(57)【要約】  本明細書において、内側表面および外側疎水性表面を有するバルーン、バルーンの外側疎水性表面の直接上の付着バランス層（親水性ポリマーおよび／または親水性化合物を含み、ここで、親水性化合物は、１，０００ダルトン未満の分子量を有する）、および、付着バランス層の直接上の治療層（治療剤および薬学的に許容できる担体を含み、ここで、治療剤は、１つまたは複数の水素結合基を有する疎水性治療剤であり、治療層内の別個の薬剤粒子として提供されて、薬剤粒子は、２５μｍ未満である少なくとも１つの寸法を有し、バルーンの表面上に均一に分配されて、および、薬学的に許容できる担体は、親水性であり、１，０００ダルトン未満の分子量を有する）の形状での、薬剤がコーティングされた医療機器が開示される。また、薬剤がコーティングされた医療機器を製造する方法およびその使用も開示される。【選択図】  図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤がコーティングされた医療機器であって、
内側表面および外側疎水性表面を有するバルーン；
親水性ポリマーおよび／または親水性化合物を含む、前記バルーンの前記外側疎水性表面の直接上の付着バランス層（前記親水性化合物は、１，０００ダルトン未満の分子量を有する）；および
治療剤および薬学的に許容できる担体を含む、前記付着バランス層の直接上の治療層
を含み、ここで：
前記治療剤は、１つまたは複数の水素結合基を有する疎水性治療剤であり、前記治療層内の別個の薬剤粒子として提供されて；
前記薬剤粒子は、２５μｍ未満である少なくとも１つの寸法を有し、前記バルーンの表面上に均一に分配されて；および
前記の薬学的に許容できる担体は、親水性であり、１，０００ダルトン未満の分子量を有する、
医療機器。
【請求項２】
請求項１に記載の医療機器であって、
前記医療機器は、バルーンカテーテルのためのカテーテルバルーンであり、または、バルーンカテーテルである、
医療機器。
【請求項３】
請求項１または２に記載の医療機器であって、
付着バランス層の厚さは、０．０１〜３０μｍであり、場合によりここで、前記付着バランス層の厚さは、乾燥状態で測定した場合、０．０１〜１０μｍ（例えば０．１〜２μｍ）である、
医療機器。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の医療機器であって、
（ａ）前記付着バランス層内の前記親水性ポリマーおよび／または親水性化合物は、水素結合部分を含む；および／または
（ｂ）前記薬剤粒子は、１５μｍ未満（例えば１０μｍ未満）である少なくとも１つの寸法を有する；および／または
（ｃ）粒子状針、マイクロ粒子およびナノ粒子から選択される群の１つまたは複数、
医療機器。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の医療機器であって、
前記治療層における治療剤に対する担体の量は、１：８〜８：１  ｗｔ／ｗｔ（例えば、１：４〜３：１  ｗｔ／ｗｔ）である、
医療機器。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の医療機器であって、
前記付着バランス層は、水と接触すると膨張または吸水する、
医療機器。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の医療機器であって、
前記親水性ポリマーは、ポリ（ラクタム類）、ポリウレタン類、アクリル酸およびメタクリル酸のホモ−および共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル類、ポリエーテル類、無水マレイン酸に基づく共重合体、ビニルアミン類、ポリエチレンイミン類、ポリ（カルボン酸類）、ポリアミド類、ポリ酸無水物類、ポリホスファゼン類、セルロース類、ヘパリン、デキストラン、ポリペプチド、多糖類、ポリエステル類、オリゴペプチド、オリゴヌクレオチド、および、それらの共重合体および誘導体からなる群の１つまたは複数から選択される、
医療機器。
【請求項８】
請求項７に記載の医療機器であって、
前記親水性ポリマーは、ポリエーテル、その誘導体または共重合体である、
医療機器。
【請求項９】
請求項８に記載の医療機器であって、
前記ポリエーテルは、ポリオキシメチレン（ＰＯＭ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリテトラヒドロフラン（ＰＴＨＦ）、それらの誘導体およびそれらの共重合体からなる群の１つまたは複数から選択される、
医療機器。
【請求項１０】
請求項９に記載の医療機器であって、
前記ポリエーテルは、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール誘導体、およびそれらの共重合体の１つまたは複数から選択される、
医療機器。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の医療機器であって、
前記付着バランス層は、疎水性ポリマーをさらに含む、
医療機器。
【請求項１２】
請求項１１に記載の医療機器であって、
前記ポリマー層は、前記疎水性ポリマーの３０ｗｔ％未満を含み、および／または、前記親水性ポリマーおよび／または疎水性ポリマーは、シェラックでない、
医療機器。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の医療機器であって、
前記親水性ポリマーは、疎水性および親水性ブロックを含むブロック共重合体であり、
場合によりここで、前記疎水性ポリマーおよび前記疎水性ポリマーブロックは、前記親水性ポリマーの３０ｗｔ％未満である、
医療機器。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の医療機器であって、
前記親水性ポリマーは、１０，０００〜１０，０００，０００ダルトン、例えば１００，０００〜５，０００，０００ダルトン、例えば５００，０００〜２，０００，０００ダルトンの数平均分子量を有する、
医療機器。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の医療機器であって、
前記治療剤層の前記治療剤は、抗増殖剤、免疫抑制剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、および、抗血栓剤からなる群の１つまたは複数から選択される、
医療機器。
【請求項１６】
請求項１５に記載の医療機器であって、
前記治療剤は、パクリタキセル、ラパマイシン、エベロリムス、ゾタロリムス、ウミロリムス、タクロリムス、およびピメクロリムスからなる群の１つまたは複数から選択される（例えば、パクリタキセル、ラパマイシン、ゾタロリムスおよびウミロリムス、例えば、パクリタキセルおよびラパマイシンからなる群の１つまたは複数から選択される）、
医療機器。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の医療機器であって、
前記付着バランス層は、治療剤をさらに含んでよく、
場合によりここで、前記付着バランス層内の前記治療剤は、請求項１５または１６に定義される、
医療機器。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の医療機器であって、
１，０００ダルトン未満の分子量を有する前記親水性化合物は、糖、糖アルコール、および、ポリエチレングリコールからなる群の１つまたは複数から選択される、
医療機器。
【請求項１９】
請求項１８に記載の医療機器であって、
１，０００ダルトン未満の分子量を有する前記親水性化合物は、フルクトース、グルコース、スクロース、ラクトース、マルトース、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、マンニトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、マルトトリイトール、マルトテトライトール、キシリトール、ソルビトールおよびポリエチレングリコールからなる群の１つまたは複数から選択される（例えば、フルクトース、グルコース、スクロース、キシリトール、マンニトール、およびソルビトールからなる群の１つまたは複数から選択される）、
医療機器。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の医療機器であって、
前記の薬学的に許容できる担体は、酒石酸、糖、および、糖アルコールからなる群の１つまたは複数から選択される、
医療機器。
【請求項２１】
請求項２０に記載の医療機器であって、
前記の薬学的に許容できる担体は、フルクトース、グルコース、スクロース、ラクトース、マルトース、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、マンニトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、マルトトリイトール、マルトテトライトール、キシリトール、酒石酸、ソルビトールからなる群の１つまたは複数から選択される（例えば、フルクトース、グルコース、スクロース、マンニトール、キシリトール、酒石酸、およびソルビトールからなる群の１つまたは複数から選択される）、
医療機器。
【請求項２２】
請求項２１に記載の医療機器であって、
前記の薬学的に許容できる担体は、キシリトールおよび酒石酸からなる群の１つまたは複数から選択される、
医療機器。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれか一項に記載の医療機器であって、
前記治療剤は、前記バルーンに、１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２（例えば、１．５μｇ／ｍｍ２〜４μｇ／ｍｍ２、例えば、２μｇ／ｍｍ２〜３μｇ／ｍｍ２）の合計ローディングで存在する、
医療機器。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれか一項に記載の医療機器であって、
前記治療層および付着バランス層は、前記バルーンの前記外側表面にわたって均一なコーティングを提供し、
場合によりここで、前記の均一な表面は、前記バルーン内の折り畳みに起因するラインによって遮断される、
医療機器。
【請求項２５】
請求項１から２４のいずれか一項に記載の医療機器であって、
前記バルーンは、バルーンカテーテルの不可欠または着脱可能部分を形成する、
医療機器。
【請求項２６】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の薬剤がコーティングされた医療機器を製造する方法であって、
前記方法は：
（ａ）コーティングされていないバルーンを提供するステップ；
（ｂ）付着バランス層前駆体混合物を提供するステップ、バルーンの前記外側表面の少なくとも一部を、前記付着バランス層前駆体混合物でコーティングして、付着バランス層前駆体層を形成するステップ、および、前記付着バランス層前駆体層を乾燥させて、付着バランス層でコーティングされたバルーンを提供するステップ；
（ｃ）治療剤混合物を提供するステップ、および、付着バランス層でコーティングされた前記バルーンの前記外側表面上に前記治療剤溶液をコーティングして、その後に、前記のコーティングされたバルーンを乾燥させて、前記の薬剤がコーティングされたカテーテルバルーンを提供するステップ、
を含み、ここで、
治療剤混合物は、１つまたは複数の水素結合基を有する疎水性治療剤、溶媒、および、１，０００ダルトン未満の分子量を有する親水性の薬学的に許容できる担体を含み；および
前記付着バランス層前駆体混合物は、親水性ポリマーおよび／または親水性化合物を含み、前記親水性化合物は、１，０００ダルトン未満の分子量を有する、
方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、
前記方法は、
（ｉ）ステップ（ａ）と（ｂ）の間で前記バルーンを膨張させるステップ、場合によりここで、前記膨張は、２気圧（２．０２６５×１０５Ｐ）の圧力である；
（ｉｉ）ステップ（ｃ）の後に前記バルーンを収縮させるステップ；および
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に前記バルーンを折り畳むステップ、
をさらに含む、
方法。
【請求項２８】
請求項２６または２７に記載の方法であって、
前記付着バランス層前駆体混合物は、前記親水性ポリマーおよび／または前記親水性化合物を、水、アセトン、アセトニトリルまたはＣ１−４アルコールからなる群の１つまたは複数から選択される溶媒と組み合わせて含む、
方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法であって、
前記親水性ポリマーは、前記付着バランス層前駆体混合物において、０．１６７ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．２ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度で存在する、
方法。
【請求項３０】
請求項２８または２９に記載の方法であって、
前記付着バランス層前駆体混合物は、疎水性ポリマーをさらに含む、
方法。
【請求項３１】
請求項２６から３０のいずれか一項に記載の方法であって、
前記治療剤混合物は、パクリタキセル、ラパマイシン、エベロリムス、ゾタロリムス、ウミロリムス、タクロリムス、およびピメクロリムスからなる群の１つまたは複数から選択される治療剤、および、ジクロロメタン、水、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはＣ１−４アルコール（例えばエタノールまたはメタノール）からなる群の１つまたは複数から選択される溶媒を含み、
場合によりここで、前記治療剤は、前記治療剤混合物において、５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、
方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、
（ａ）前記担体は、前記治療剤混合物において、０．５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、２０ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬ）の濃度で存在する；および／または
（ｂ）前記治療剤は、前記治療剤混合物において、０．５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、２０ｍｇ／ｍＬ〜８０ｍｇ／ｍＬ、例えば、３５ｍｇ／ｍＬ〜６５ｍｇ／ｍＬ）の濃度で存在する、
方法。
【請求項３３】
請求項２６から３２のいずれか一項に記載の方法であって、
ステップ（ｂ）および（ｃ）のコーティングするステップは、はけ塗り、噴霧、浸漬、シリンジ・ディスポジットまたはピペット・ディスポジットからなる群の１つまたは複数によって達成されて、場合によりここで：
（ｉ）ステップ（ｂ）のコーティングするステップは、浸漬コーティングによって達成される；および／または
（ｉｉ）ステップ（ｃ）のコーティングするステップは、噴霧コーティングによって達成される、
方法。
【請求項３４】
請求項２６から３３のいずれか一項に記載の方法であって、
請求項２６のステップ（ｃ）における、前記のコーティングされたバルーンを乾燥させるステップは、３５℃〜１００℃、例えば、４０℃〜６０℃（例えば４５℃）の温度を用いる、
方法。
【請求項３５】
請求項２６から３４のいずれか一項に記載の方法であって、
（ａ）前記医療機器は、バルーンカテーテルであって、前記バルーンは、前記バルーンカテーテルの部分として不可欠に形成される；または
（ｂ）前記プロセスは、前記バルーンをバルーンカテーテル上に、前記バルーンカテーテルの着脱可能または不可欠部分のいずれかとして固定して、前記医療機器を形成するステップをさらに含む、
方法。
【請求項３６】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の薬剤がコーティングされた医療機器の使用であって、
医学での使用のための、
使用。
【請求項３７】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の薬剤がコーティングされた医療機器を用いた処置の方法であって、
前記処置を必要とする組織へ薬剤を送達するための、
方法。
【請求項３８】
請求項３７の処置の方法であって、
前記方法は、
（ａ）対象の中空組織へ前記の薬剤がコーティングされた医療機器を挿入するステップ；
（ｂ）組織内の標的部位へ前記医療機器を進行させるステップ；
（ｃ）前記バルーンを膨張させて、前記治療剤が前記標的部位に付着するのに十分な期間、前記の膨張した状態を維持するステップ；
（ｄ）前記バルーンを収縮させて、前記医療機器を前記対象から取り除くステップ、
をさらに含む、
方法。
【請求項３９】
請求項３７または３８の方法であって、
前記方法は、狭窄または再狭窄を処置および／または予防することを目的とする、
方法。
【請求項４０】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の薬剤がコーティングされた医療機器の使用であって、
前記処置を必要とする組織への薬剤の送達での使用のための、
使用。
【請求項４１】
請求項４０の使用のための医療機器であって、
前記処置は、狭窄または再狭窄の処置または予防である、
医療機器。
【請求項４２】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の薬剤がコーティングされた医療機器の使用であって、
前記処置を必要とする組織への薬剤の送達での使用のための薬品の調製における、
使用。
【請求項４３】
請求項４２の使用であって、
前記処置は、再狭窄の処置または予防である、
使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤がコーティングされた医療機器、具体的には、カテーテルバルーン、および、それらの調製のための方法および医学的処置での使用の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
冠動脈／末梢動脈疾患は、一般的な循環上の問題であり、動脈内にプラークを作り上げて、体の部分への血流を制限する。この状態の典型的な処置は、動脈バイパス外科的処置、ステント留置術またはバルーン血管形成術を含む。
【０００３】
ステント留置術およびバルーン血管形成術の場合では、一部の患者は、数ヶ月後に、介入部位において、狭窄と呼ばれる血管壁の新たな狭小化を発症する。元のステント留置術およびバルーン血管形成術に起因して、または、元のステントの除去または新たなステントのフィッティングに起因して、狭窄が再度生じたならば、その結果、生じる血管壁の狭小化は再狭窄として知られる。狭窄および再狭窄と関連する問題の認識は、薬剤溶出ステントの開発をもたらした。薬剤溶出ステントは、細胞過剰増殖（したがって狭窄／再狭窄）を阻害するのに十分長い期間、１つまたは複数の薬剤を放出するように設計される。しかしながら、薬剤溶出ステントの使用は、永久移植による慢性刺激に起因して、炎症のリスクを引き起こす。したがって、処置部位への治療量の迅速放出が可能なデバイスが、永久移植よりも好ましい。
【０００４】
典型的に、薬剤溶出ステントは、送達のために圧迫され得る、および、溶出のための１つまたは複数の薬剤を含む支柱上のコーティング層および動脈内腔内の所望の作用部位に到達した際に拡張し得る、支柱の繰り返し単位格子を備える。この典型的なデザインは、薬剤溶出ステントの使用に対して別の重要な制限をもたらし、それは、コーティングのポリマーマトリックスにおける薬剤の不均一な分配である。薬剤は、ステントの支柱上に効率的に集められて、血管壁の組織への不均一な薬剤放出をもたらし、過剰薬剤および過形成に曝される領域内の組織損傷および血栓、および、処置中の領域における狭窄または再狭窄（対象が既に狭窄になっている場合）を引き起こし得る。それ故に、標的組織への均一な薬剤移行が可能なデバイスに関する必要性がある。
【０００５】
より最近では、血管形成術バルーンが活性剤によってコーティングされている、薬剤溶出バルーン（ＤＥＢ）のコンセプトが導入されている。実際には、ＤＥＢは、バルーンが膨張されて血管壁に対して圧迫されると、活性剤を血管壁へ移行させる。
【０００６】
いくつかのＤＥＢは、実際に効果的であることが証明されたが、このクラスのデバイスは、新たな挑戦および問題を提示する。これらの問題および挑戦は以下に要約され得る。
・バルーンが標的部位に到達する前に活性剤が失われるのを低減させるように、操作および送達プロセス中にバルーン表面上に十分に薬剤が保持されることが重要である。
・血管形成術の手順の非常に短い接触時間のあいだ、治療薬の投与が標的血管へ急速に放出されることが重要である。理想的には、薬剤は、血管を通る血流によって希釈され／洗い落とされ得る前に血管壁中に吸収され、治療量は、一定期間（すなわち、狭窄／再狭窄が低減または抑制されるのを確実にするのに必要な期間）、標的部位に維持される。
・コーティングされた薬剤粒子が、良好に制御された様式で放出されることも重要である。バルーン膨張後に多くの大きな粒子または粒子凝集体が生成される場合は、コーティング粒子物が、微小血管の塞栓形成を引き起こす懸念が常に存在する。
・また、薬剤コーティングは、デバイスの拡張および収縮の際に割れたり送達中に剥がれ落ちたりしないように、安定でなければならない。薬剤コーティングの割れまたは剥がれは、活性の粒子（例えば活性成分の粒子）を血流中に放出し得て、全身性毒性または遠位塞栓形成に起因する望ましくなくて潜在的に重度の反応をもたらし得る。
【０００７】
前述した薬剤がコーティングされたバルーンは、コーティングの薬剤移行効率の改善または薬剤喪失の低減のための様々な方法を検証している。前述したバルーンのほとんどは、単一の治療層からなり、担体として小さい親水性分子の使用を伴う（例えば、尿素、ソルビトール、ポリソルベート、ミセル、油または脂質賦形剤、造影剤、イオプロミド、イオベルソール（ｌｏｖｅｒｓｏｌ）、レスベラトロール（ｒｅｓｅｖｅｒａｔｏｌ）、界面活性剤、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ８０およびアルギン酸ナトリウム多糖類）。通例、薬剤移行効率の改善は薬剤喪失を増大させて、逆も同様であり、２つの間のバランスは、このアプローチを用いて達成されていない。
【０００８】
国際出願公開番号ＷＯ２０１３／００７２７３では、シェラックのベースコートの使用が記載される。このコーティングは、シェラックの第一のベースコート、濃度勾配を有する活性剤の第二の層、および、シェラックの上層を含む。そこに記載されるベースコート技術は、標的血管への薬剤移行を改善するための担体としてより機能する。したがって、ＷＯ２０１３／００７２７３によって記載される技術は、現行のデザインに限定されて、治療層が担体を必要とする場合は効果的でないかもしれない。加えて、このデザインが直面する問題は、ベース層および薬剤層の両方におけるポリマーの存在に起因して、配置後の大きな薬剤パッチまたは大きな薬剤粒子凝集体の除去を含み得る。
【０００９】
従来技術の薬剤がコーティングされたバルーンが直面する他の問題は、一貫していない薬剤粒子分配および一貫していない治療的成果を含む。理想的なＤＥＢは、放出される粒子の量を最小限にし、最小限の血管毒性で最大の薬剤保持を提供する、均一なコーティングの達成として定義され得る。したがって、以前に記載の、薬剤がコーティングされたバルーンは、低い薬剤喪失（例えば、対象の血流中へのパッチ、大きな凝集体粒子などの喪失による）および高い薬剤移行を有する均一なコーティングの間のバランスをとることができなかった。それ故に、所望の作用部位への途中での薬剤の喪失が少ない、配置後に粒子凝集体または大きなパッチではなく個々の粒子の形態で、効果的および効率的な様式で、治療剤を急速に放出することのできるバルーンのための安定および均一なコーティングを開発する必要性が残っている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、驚くべきことに、バルーンの表面上により均一なコーティングを提供し、それは、配置後に、小さな、別個の薬剤粒子の均一なコーティングになり、体腔内において、大きな凝集体としておよび／またはパッチでの薬剤粒子の喪失をより起こしにくい。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の第一の態様では、以下を備える、薬剤がコーティングされた医療機器が提供される：
内側表面および外側疎水性表面を有するバルーン；
親水性ポリマーおよび／または親水性化合物を含む、バルーンの外側疎水性表面の直接上の付着バランス層（親水性化合物は、１，０００ダルトン未満の分子量を有する）；
および
治療剤および薬学的に許容できる担体を含む、付着バランス層の直接上の治療層、ここで：
治療剤は、１つまたは複数の水素結合基を有する疎水性治療剤であり、治療層内の別個の薬剤粒子として提供されて；
薬剤粒子は、２５μｍ未満である少なくとも１つの寸法を有し、バルーンの表面上に均一に分配されて；および
薬学的に許容できる担体は、親水性であり、１，０００ダルトン未満の分子量を有する。
【００１２】
本発明の実施態様では、医療機器は、バルーンカテーテルのためのカテーテルバルーンであってよく、または、バルーンカテーテルであってよい。
【００１３】
さらに、本発明のさらなる実施態様では：
（ｉ）付着バランス層の厚さは、乾燥状態で測定した場合、０．０１〜３０μｍ、例えば０．０１〜１０μｍ（例えば０．０１〜４μｍ、例えば０．１〜２μｍ）であってよい；
（ｉｉ）付着バランス層内の親水性ポリマーおよび／または親水性化合物は、水素結合部分を含む；
（ｉｉｉ）薬剤粒子は、１５μｍ未満（例えば１０μｍ未満）である少なくとも１つの寸法を有してよい；
（ｉｖ）治療層における治療剤に対する担体の量は、１：８〜８：１  ｗｔ／ｗｔ（例えば１：４〜３：１  ｗｔ／ｗｔ）であってよい；
（ｖ）付着バランス層は、水と接触すると膨張または吸水してよい；
（ｖｉ）親水性ポリマーは、ポリ（ラクタム類）、ポリウレタン類、アクリル酸およびメタクリル酸のホモ−および共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル類、ポリエーテル類、無水マレイン酸に基づく共重合体、ビニルアミン類、ポリエチレンイミン類、ポリ（カルボン酸類）、ポリアミド類、ポリ酸無水物類、ポリホスファゼン類、セルロース類、ヘパリン、デキストラン、ポリペプチド、多糖類、ポリエステル類、オリゴペプチド、オリゴヌクレオチド、および、それらの共重合体および誘導体からなる群の１つまたは複数から選択されてよい（例えば、ポリエーテル、その誘導体または共重合体、例えば、ポリオキシメチレン（ＰＯＭ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリテトラヒドロフラン（ＰＴＨＦ）、それらの誘導体およびそれらの共重合体からなる群の１つまたは複数から選択される、ポリエーテル（例えばポリエーテルはポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール誘導体、およびそれらの共重合体の１つまたは複数から選択されてよい））；
（ｖｉｉ）付着バランス層は、疎水性ポリマーをさらに含んでよい（例えば、ポリマー層は、疎水性ポリマーの３０ｗｔ％未満を含んでよく、および／または、ここで、親水性ポリマーおよび／または疎水性ポリマーは、シェラックでなくてよい）；
（ｖｉｉｉ）親水性ポリマーは、疎水性および親水性ブロックを含むブロック共重合体であってよく、場合によりここで、疎水性ポリマーおよび疎水性ポリマーブロックは、親水性ポリマーの３０ｗｔ％未満であってよい；
（ｉｘ）親水性ポリマーは、１０，０００〜１０，０００，０００ダルトン、例えば、１００，０００〜５，０００，０００ダルトン、例えば、５００，０００〜２，０００，０００ダルトンの数平均分子量を有してよい；
（ｘ）治療剤層の治療剤は、抗増殖剤、免疫抑制剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、および、抗血栓剤からなる群の１つまたは複数から選択されてよい（例えば、治療剤は、パクリタキセル、ラパマイシン、エベロリムス、ゾタロリムス、ウミロリムス、タクロリムス、およびピメクロリムスからなる群の１つまたは複数から選択されてよい（例えば、パクリタキセル、ラパマイシン、ゾタロリムスおよびウミロリムス、例えば、パクリタキセルおよびラパマイシンからなる群の１つまたは複数から選択される治療剤））；
（ｘｉ）付着バランス層は、治療剤をさらに含んでよく、場合によりここで、付着バランス層内の治療剤は、本明細書において以前に定義されたものであってよい；
（ｘｉｉ）１，０００ダルトン未満の分子量を有する親水性化合物は、糖、糖アルコール、およびポリエチレングリコールからなる群の１つまたは複数から選択されてよい（例えば、１，０００ダルトン未満の分子量を有する親水性化合物は、フルクトース、グルコース、スクロース、ラクトース、マルトース、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、マンニトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、マルトトリイトール、マルトテトライトール、キシリトール、ソルビトールおよびポリエチレングリコールからなる群の１つまたは複数から選択されてよい（例えば、フルクトース、グルコース、スクロース、キシリトール、マンニトール、およびソルビトールからなる群の１つまたは複数から選択される））；
（ｘｉｉｉ）薬学的に許容できる担体は、酒石酸、糖、および、糖アルコールからなる群の１つまたは複数から選択されてよい（例えば、薬学的に許容できる担体は、フルクトース、グルコース、スクロース、ラクトース、マルトース、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、マンニトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、マルトトリイトール、マルトテトライトール、より具体的には、キシリトール、酒石酸、およびソルビトールからなる群の１つまたは複数から選択されてよい（例えば、フルクトース、グルコース、スクロース、マンニトール、またはより具体的には、ソルビトール、またはさらにより具体的には、キシリトール、および酒石酸からなる群の１つまたは複数から選択される））；
（ｘｉｖ）治療剤は、バルーンに、１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２（例えば、１．５μｇ／ｍｍ２〜４μｇ／ｍｍ２、例えば、２μｇ／ｍｍ２〜３μｇ／ｍｍ２）の合計ローディングで存在してよい；
（ｘｖ）治療層および付着バランス層は、バルーンの外側表面にわたって均一なコーティングを提供してよく、場合によりここで、均一な表面は、バルーン内の折り畳みに起因するラインによって遮断されてよい；
（ｘｖｉ）バルーンは、バルーンカテーテルの不可欠または着脱可能部分を形成してよい；
（ｘｖｉｉ）薬剤粒子は、粒子状針、マイクロ粒子およびナノ粒子から選択される群の１つまたは複数の形状で提供されてよい。
【００１４】
本発明の上記の実施態様は、当業者によって技術的に理解できる任意の様式で組み合わせられ得ることが理解されよう。そのような技術的に理解できる組み合わせの全てが、本発明の部分を形成するとして明示的に検討される。
【００１５】
本発明の第二の態様では、薬剤がコーティングされた医療機器を製造する方法が提供されて、当該方法は以下を含む：
（ａ）コーティングされていないバルーンを提供するステップ；
（ｂ）付着バランス層前駆体混合物を提供するステップ、バルーンの外側表面の少なくとも一部を、付着バランス層前駆体混合物でコーティングして、付着バランス層前駆体層を形成するステップ、および、付着バランス層前駆体層を乾燥させて、付着バランス層でコーティングされたバルーンを提供するステップ；
（ｃ）治療剤混合物を提供するステップ、および、付着バランス層でコーティングされたバルーンの外側表面上に治療剤溶液をコーティングして、その後に、コーティングされたバルーンを乾燥させて、薬剤がコーティングされたカテーテルバルーンを提供するステップ、ここで
治療剤混合物は、１つまたは複数の水素結合基を有する疎水性治療剤、溶媒、および、１，０００ダルトン未満の分子量を有する親水性の薬学的に許容できる担体を含み；および
付着バランス層前駆体混合物は、親水性ポリマーおよび／または親水性化合物を含み、親水性化合物は、１，０００ダルトン未満の分子量を有する。
【００１６】
本明細書において使用されるバルーンは折り畳まれた状態で提供され得て、したがって、この折り畳まれた状態でコーティングされ得ることが理解されよう。あるいは、当該方法は、以下のステップをさらに含んでよい：
（ｉ）ステップ（ａ）と（ｂ）の間でバルーンを膨張させるステップ、場合によりここで、膨張は、２気圧（２．０２６５×１０５Ｐ）の圧力である；
（ｉｉ）ステップ（ｃ）の後にバルーンを収縮させるステップ；および
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後にバルーンを折り畳むステップ。
【００１７】
本発明の実施態様では、付着バランス層前駆体混合物は、親水性ポリマーおよび／または親水性化合物を、水、アセトン、アセトニトリルまたはＣ１−４アルコール（例えばエタノール）からなる群の１つまたは複数から選択される溶媒と組み合わせて含んでよい。親水性ポリマーは、付着バランス層前駆体混合物において、０．１６７ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．２ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度で存在してよい。特定の実施態様では、付着バランス層前駆体混合物は、疎水性ポリマーをさらに含んでよい。
【００１８】
さらに、本発明のさらなる実施態様では、治療剤混合物は、治療剤、および、ジクロロメタン、またはより具体的には、水、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはＣ１−４アルコール（例えばエタノールまたはメタノール）からなる群の１つまたは複数から選択される溶媒を含んでよく、場合によりここで、治療剤は、治療剤混合物において、５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。治療剤層の治療剤は、抗増殖剤、免疫抑制剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、および、抗血栓剤からなる群の１つまたは複数から選択されてよい（例えば、治療剤は、パクリタキセル、ラパマイシン、エベロリムス、ゾタロリムス、ウミロリムス、タクロリムス、およびピメクロリムスからなる群の１つまたは複数から選択されてよい（例えば、パクリタキセル、ラパマイシン、ゾタロリムスおよびウミロリムス、例えば、パクリタキセルおよびラパマイシンからなる群の１つまたは複数から選択される治療剤））。
【００１９】
さらに、本発明のさらなる実施態様では、
（ａ）担体は、治療剤混合物において、０．５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、２０ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬ）の濃度で存在してよい；および／または
（ｂ）治療剤は、治療剤混合物において、０．５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、２０ｍｇ／ｍＬ〜８０ｍｇ／ｍＬ、例えば、３５ｍｇ／ｍＬ〜６５ｍｇ／ｍＬ）の濃度で存在してよい。
【００２０】
さらに、本発明のさらなる実施態様では、ステップ（ｂ）および（ｃ）のコーティングするステップは、はけ塗り、噴霧、浸漬、シリンジ・ディスポジットまたはピペット・ディスポジットからなる群の１つまたは複数によって達成され得て、場合によりここで：
（ｉ）ステップ（ｂ）のコーティングするステップは、浸漬コーティングによって達成される；および／または
（ｉｉ）ステップ（ｃ）のコーティングするステップは、噴霧コーティングによって達成される。
【００２１】
さらに、本発明のさらなる実施態様では、本発明の第二の態様のステップ（ｃ）における、コーティングされたバルーンを乾燥させるステップは、３５℃〜１００℃、例えば、４０℃〜６０℃（例えば４５℃）の温度を使用してよい。
【００２２】
さらに、本発明のさらなる実施態様では：
（ａ）医療機器は、バルーンカテーテルであってよく、バルーンは、バルーンカテーテルの部分として不可欠に形成される；または
（ｂ）方法は、バルーンをバルーンカテーテル上に、前記バルーンカテーテルの着脱可能または不可欠部分のいずれかとして固定して、医療機器を形成するステップをさらに含んでよい。
【００２３】
本発明の第三の態様では、本発明の第一の態様に係る薬剤がコーティングされた医療機器の使用、および、医学での使用のためのその実施態様の任意の技術的に理解できる組み合わせが提供される。
【００２４】
本発明の第四の態様では、本発明の第一の態様に記載の薬剤がコーティングされた医療機器を用いた処置の方法、および、前記処置を必要とする組織へ薬剤を送達するためのその実施態様の任意の技術的に理解できる組み合わせが提供される。例えば、当該方法は、以下のステップをさらに含んでよい：
（ａ）対象の中空組織へ、薬剤がコーティングされた医療機器を挿入するステップ；
（ｂ）組織内の標的部位へ、医療機器を進行させるステップ；
（ｃ）バルーンを膨張させて、治療剤が標的部位に付着するのに十分な期間、膨張した状態を維持するステップ；
（ｄ）バルーンを収縮させて、医療機器を対象から取り除くステップ。
【００２５】
特定の実施態様では、期間は、１秒〜２分、例えば、３０秒〜１分であってよい。
【００２６】
本発明の実施態様では、当該方法は、狭窄または再狭窄を処置および／または予防する目的であってよい。
【００２７】
本発明の第五の態様では、本発明の第一の態様に記載の薬剤がコーティングされた医療機器の使用、および、前記処置を必要とする組織への薬剤の送達での使用のためのその実施態様の任意の技術的に理解できる組み合わせが提供される。例えば、処置は、狭窄または再狭窄の処置または予防であってよい。
【００２８】
本発明の第六の態様では、本発明の第一の態様に記載の薬剤がコーティングされた医療機器の使用、および、前記処置を必要とする組織への薬剤の送達での使用のための薬品の調製での、その実施態様の任意の技術的に理解できる組み合わせが提供される。例えば、処置は、狭窄または再狭窄の処置または予防であってよい。
【００２９】
ここで本発明の実施態様は、付随する図面を参照して、非限定的な例としてのみ説明される。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】バルーンカテーテル上の従来技術／比較例の薬剤コーティングの横断面を示し、コーティングは、治療剤および担体を含む単一フィルム層を有する。
【図２】バルーンカテーテル上の従来技術／比較例の薬剤コーティングの横断面を示し、コーティングは、治療剤を含む単一フィルム層を有する。
【図３】本発明の一実施態様に係るバルーンカテーテル上の薬剤コーティングの横断面を示し、コーティングは２つの層を有し、一方は付着バランス層であり、他方は、治療剤および担体を含む良好に制御された粒子層である。
【図４】本発明の一実施態様に係るバルーンカテーテル上の薬剤コーティングの横断面を示し、コーティングは２つの層を有し、一方は、治療剤を含む付着バランス層であり、他方は、治療剤および担体を含む良好に制御された粒子層である。
【図５】本発明および比較例のバルーンに関するインビトロの薬剤喪失を比較するグラフである。図５Ａは、薬剤コーティングされたバルーン１（ＤＣＢ１）をＤＣＢ３と比較し；図５Ｂは、ＤＣＢ２をＤＣＢ４と比較し；図５Ｃは、ＤＣＢ２をＤＣＢ５と比較する。
【図６】本発明および比較例のバルーンに関するインビトロの薬剤取り込みを比較するグラフである。図６Ａは、ＤＣＢ１をＤＣＢ３と比較し；図６Ｂは、ＤＣＢ２をＤＣＢ４と比較し；図６Ｃは、ＤＣＢ２をＤＣＢ５と比較する。
【図７】本発明および比較例のバルーンに関するインビボの薬剤喪失を比較するグラフである。
【図８】本発明および比較例のバルーンに関するインビボの薬剤取り込みを比較するグラフである。
【図９】本発明のバルーン上のコーティング形態のＳＥＭ画像を提供する。図９Ａおよび９Ｂは、薬剤溶出バルーン８（ＤＥＢ８）のＳＥＭ画像に関し；図９Ｃおよび９Ｄは、ＤＥＢ９に関する。図９Ｂおよび９Ｄは、図９Ａおよび９Ｃにそれぞれ示される画像のさらなる拡大である。
【図１０】本発明のバルーン上のコーティング形態のＳＥＭ画像を提供する。図１０Ａおよび１０Ｂは、薬剤溶出バルーン１０（ＤＥＢ１０）のＳＥＭ画像に関し；図１０Ｃおよび１０Ｄは、ＤＥＢ１１に関する。図１０Ｂおよび１０Ｄは、図１０Ａおよび１０Ｃにそれぞれ示される画像のさらなる拡大である。
【図１１】本発明のバルーン内の薬剤喪失粒子サイズの画像を提供する。図１１Ａは、薬剤溶出バルーン８（ＤＥＢ８）のＳＥＭ画像に関し；図１１Ｂは、ＤＥＢ９に関し；図１１Ｃは、ＤＥＢ１０に関し；図１１Ｄは、ＤＥＢ１１に関する。
【図１２】本発明および比較例のバルーン（ＤＥＢ１２〜１４）に関する、配置後のバルーンに残っているインビトロの薬剤を比較するグラフである。
【図１３】本発明および比較例（ＤＥＢ１２〜１４）のバルーンに関するインビトロの輸送薬剤喪失を比較するグラフである。
【図１４】本発明および比較例（ＤＣＢ１２〜１４）のバルーンに関するインビトロの薬剤取り込みを比較するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明は、付着バランス層および疎水性治療層からなる、薬剤がコーティングされた（または薬剤溶出）バルーンカテーテルに関する。付着バランス層は、操作および送達プロセスのあいだ、バルーンの疎水性表面上の疎水性治療層の制御可能な付着を達成するのに必要である。治療層を形成するのに用いられるコーティング溶液は、バルーン表面のものと比較して異なる表面エネルギーを有することが通例である。これを考慮すれば、治療層が単独で用いられる場合、バルーンの表面に対する強い一貫性または非常に弱い一貫性のいずれかを有する不均一な層を形成しがちであり、バルーンの表面から治療的コーティングを除去するのを、それぞれ、非常に困難または非常に簡単のいずれかにさせる。担体が治療層の一部として用いられる場合でさえ、薬剤の除去のある程度の制御を得るのは容易でなく、一貫していない薬剤放出性能をもたらす。
【００３２】
驚くべきことに、低い放出性能のこの問題は、バルーンの表面上に、別個の層を、疎水性バルーン表面と治療層との間になるように導入することによって解決することができることが見いだされた。この別個の層は、親水性高分子材料または親水性化合物（例えば、１０００ダルトン未満）のいずれかを含んでよく、「付着バランス層」として本明細書中に記載される。付着バランス層は、治療層とバルーン表面との間の疎水性相互作用のバランスをとる役割を果たすと考えられる（治療層が親水性担体材料をさらに含む場合）。したがって、それは、乾燥状態において安定したコーティング層を形成して、そして、制御可能な様式で吸水して、バルーンが対象内に配置されたときに治療層との緩んだ付着を達成する。換言すれば、付着バランス層は、バルーン表面の表面エネルギーを増大させて、したがって、バルーン上の治療層の湿潤を改善させて、それは次々に、より均一な治療コーティング層を提供する。付着バランス層の化学的性質の制御を通して、治療層の付着を良好に調整することができる。すなわち、治療層の付着は、用いられる特定の薬剤のニーズに合うように適合され得る。結果として、薬剤喪失、薬剤放出および薬剤の組織取り込みを調整することができ、より多くの薬剤が所望の作用部位で放出されかつ潜在的に有害な副作用を引き起こさないように、良好にバランスがとられる。
【００３３】
治療層は、単一分子内に、１つまたは複数の水素結合基を有する親水性担体と混合された疎水性薬剤の両方を含む。この親水性担体材料の機能は、薬剤粒子間の強い付着を防ぐことであり、したがって、所望の作用部位への途中、または作用部位への薬剤の配置後のいずれかの場合に、薬剤の大きなパッチまたは大きな粒子凝集体の放出を防ぐのを助け得る。加えて、担体の使用は、付着バランス層と組み合わせて、効率的な薬剤輸送を確保するのを助け得る。加えて、驚くべきことに、治療層の形成状態を制御することにより、バルーン表面上の治療層の形態を制御することが可能であることが見いだされた。薬剤の形態は、薬剤放出、溶解および薬剤産物の取り込みに重大な影響を有し得るので、このことは重要である。薬剤の溶解速度は、バルーンの表面上に形成された粒子／結晶の表面−対−容積の比によって主に決定される。治療層の形成状態を制御することにより、針状結晶の層、針状結晶によって形成された粒子の層、ナノ粒子の層、マイクロ粒子の層、およびそれらの混合物のような、良好にパターン化された形態が達成され得る。この文脈において、驚くべきことに、フィルムの形成は、薬剤が本質的に粒子物形状よりむしろフィルム形状である場合、薬剤コーティング、所望の作用部位への途中または作用部位における配置後のいずれかに、薬剤コーティングの大きなパッチの喪失をもたらし得るので、望ましくないことが見いだされたことに注意すべきである。したがって、付着バランス層および制御された形成のバルーンの表面上の薬剤の粒子の両方の使用は（担体材料と組み合わせて）、驚くべきことに、薬剤の溶解の制御において効果的であり、遠位塞栓形成を引き起こす体の内腔（例えば、対象の血管毛管系）の閉塞を潜在的にもたらし得る大きな粒子、粒子凝集体、または、薬剤コーティングのパッチの喪失を防止するのにも効果的である。
【００３４】
それ故に、本発明の実施態様では、付着バランス層および治療層によってコーティングされた、薬剤コーティングされたバルーンカテーテルは、十分な、均一かつ迅速な治療剤の放出を可能にして、標的組織における狭窄／再狭窄を低減させ得る。
【００３５】
したがって、以下を備える、薬剤がコーティングされた医療機器が提供される：
内側表面および外側疎水性表面を有するバルーン；
親水性ポリマーおよび／または親水性化合物を含む、バルーンの外側疎水性表面の直接上の付着バランス層（親水性化合物は、１，０００ダルトン未満の分子量を有する）；および
治療剤および薬学的に許容できる担体を含む、付着バランス層の直接上の治療層、ここで：
治療剤は、１つまたは複数の水素結合基を有する疎水性治療剤であり、治療層内の別個の薬剤粒子として提供されて；
薬剤粒子は、２５μｍ未満である少なくとも１つの寸法を有し、バルーンの表面上に均一に分配されて；および
薬学的に許容できる担体は、親水性であり、１，０００ダルトン未満の分子量を有する。
【００３６】
明らかなように、本明細書において言及される医療機器は、バルーンカテーテルのためのカテーテルバルーンであってよく、または、バルーンカテーテルであってよい。それぞれの場合において、コーティングされた構成要素は、バルーンに関する。
【００３７】
バルーンは、バルーンの外側表面上を、小さな親水性分子および／または親水性ポリマーを含む層でコーティングされる。このコーティングは、本明細書において「付着バランス層」とも呼ばれ得る。理論によって拘束されることを望まずに、付着バランス層は、乾燥状態において治療層およびバルーン表面の両方に強く結合することが推測されるが、輸送および送達中に付着バランス層が吸水すると、その付着は落ちて、それにより、バルーンが標的部位において膨張したときに、標的血管への有効量の治療剤の迅速な放出および移行を可能にする。したがって、付着バランス層の吸水能を制御することによって、付着バランス層により与えられる付着の喪失が制御され得て、したがって、付着バランス層および均一に分配された治療層（薬剤および担体）を備える、薬剤がコーティングされたバルーン内の薬剤粒子の喪失および放出は、薬剤喪失および薬剤移行を効果的に最小化するように調整され得る。
【００３８】
本明細書において以前に述べたように、治療剤を作用部位へ送達するためのバルーンカテーテルの使用での問題は、薬剤付着（輸送中）および効果的な薬剤移行（作用部位において）の間のバランスをとることが難しいことである。薬剤がコーティングされたバルーンカテーテルまたは本発明のバルーンカテーテルは、安定的なコーティングを有し、それ故に、操作および標的部位への送達中の薬剤喪失を低減させる。付着バランス層の親水性は、治療層の湿潤を改善するのを助けることが推測されて、したがって、治療剤のより均一なコーティングを提供する。このより低い薬剤喪失およびより均一なコーティング形態を考慮すれば、本発明のバルーンは、より一貫していて予測可能な処置、ならびに、遠位塞栓形成および全身性毒性のリスクの低減を確実にする。理論によって拘束されることを望まずに、付着バランス層の特性は、乾燥して、それから、水と接触したときに膨張（すなわち吸水）したときに、付着バランス層が、バルーンおよび活性物質（治療）層に強く付着するという点で、これらの良い効果を提供し、それ故に、血管壁上へ活性物質層を効果的に放出すると考えられる。このことは、血管壁への効率的な薬剤移行を可能にし、治療量を達成するためのデバイス上の高い薬剤投与量に関する必要性を低減させる。
【００３９】
本明細書において用いられる場合、用語「親水性」および「疎水性」は、水の存在下で、それぞれ、膨張する（すなわち吸水する）または膨張／収縮しない（すなわち吸水しない）物質を指す。追加的または代替的に、本明細書において用いられる場合、用語「親水性」および「疎水性」は、式（１）を用いたＤａｖｉｅｓ法に従って計算される親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値に関する。ポリマーは、ＨＬＢ＞１０である場合に親水性と考えられ、ＨＬＢ＜１０である場合に疎水性と考えられる。
【００４０】
【数１】
2018529484.tif 000003
ここで：
ｍは、分子内の親水基の数であり；
Ｈｉは、ｉ番目の（ｉｔｈ）親水基の値であり（例えば、Ｄａｖｉｅｓによって提供される表に基づく）；および
ｎは、分子内の親油基の数である。
【００４１】
本明細書において用いられる用語「含む」は、言及される全ての構成要素が存在することを要求することが意図されるが、さらなる構成要素が加わることを許す。用語「含む」は、それぞれ、言及された構成要素のみ、または、少しの不純物と一緒に、言及される構成要素のみに制限される用語、「からなる」および「から本質的になる」をサブセットとしてカバーすることも理解されよう。誤解を避けるために、単語「含む」の使用の全ては、「からなる」および「から本質的になる」およびそれらの変形で置き換えられ得ることが明示的に検討される。
【００４２】
本発明のバルーンカテーテルは、それが対象の組織内の所望の作用部位に到達したときに、その表面上に含まれる活性剤の迅速放出が可能であり得る。さらに、バルーンカテーテルによって与えられる投与量は、持続可能な治療的有効量であり得る。本明細書において用いられる場合、用語「迅速放出」は、１秒〜２分、例えば３０秒〜１分の範囲の短期間でのバルーン表面からの放出を意味する。本明細書において用いられる場合、用語「持続的な治療的有効量」は、２８日までの期間の、処置された組織（例えば血管組織）の疾患または状態（例えば狭窄／再狭窄）に対する治療的または予防効果を意味する。
【００４３】
図１（従来技術）は、治療剤および担体を含む単一フィルム層１５０によってコーティングされたバルーン１３０の横断面図を示す。図２（従来技術）は、治療剤のみを含む単一フィルム層１５５によってコーティングされたバルーン１３０の横断面図を示す。上記に述べたとおり、そのようなコーティングと関連する問題は、所望の作用部位に到達する前の薬剤の喪失、および／または、作用部位に到達した時点での（ｏｎｃｅ  ａｔ  ｔｈｅ  ｓｉｔｅ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ）薬剤の少なすぎる取り込み、および／または、微小血管の塞栓形成を引き起こす大きな薬剤パッチまたは粒子の放出を含む。これらの問題は、同一の製造バッチまたは異なる製造バッチ由来であろうと、バルーンからバルーンへの薬剤の均一な送達を提供する任意の度合いの確実性を提供することを困難にする。
【００４４】
図３は、本発明に係るバルーン１３０の横断面を示し、ここで、バルーンは、２つの層１５６および１６０を備える。層１６０は、バルーン１３０の外側表面上に直接置かれた、親水性ポリマーおよび／または親水性化合物（すなわち１０００ダルトン未満）を含む付着バランス層であり、治療層１５６は、治療剤および担体を含み、治療剤は、望ましいサイズ（すなわち、少なくとも１つの寸法が２５μｍ未満）を有する均一な粒子の形状である。
【００４５】
図４は、本発明に係るバルーン１３０の横断面を示し、ここで、バルーンは、２つの層１５６および１６５を備える。層１６５は、親水性ポリマーおよび／または親水性化合物（すなわち１０００ダルトン未満）およびバルーン１３０の外側表面上に直接置かれた治療剤を含む付着バランス層であり、治療層１５６は、治療剤および担体を含み、治療剤は、望ましいサイズ（すなわち、任意の１つの寸法が２５μｍ未満、例えば、任意の１つの（すなわち任意の）寸法が２５μｍ未満）を有する均一な粒子の形状である。
【００４６】
図３および図４における付着バランス層の厚さは、乾燥状態で測定した場合、０．０１〜１０μｍ（例えば０．０１〜４μｍ、例えば０．１〜２μｍ）であってよい。
【００４７】
本発明のバルーンのポリマー層で用いられる親水性ポリマーおよび／または親水性化合物（すなわち１０００ダルトン未満）は、水（例えば血中の水）と接触したときに吸水する（すなわち膨張する）バルーン表面上の層の形状で提供され得る。本発明の追加または代替の実施態様では、親水性ポリマーおよび／または親水性化合物（すなわち１０００ダルトン未満）は、１０よりも大きいＨＬＢを有してよい。付着バランス層内の親水性ポリマーおよび／または親水性化合物は、水素結合部分を含むことが理解されよう。理論に拘束されることを望まずに、本明細書に述べられる良好な効果を付着バランス層が提供することを可能にするのは、これらの部分の存在であることが推測される。
【００４８】
付着バランス層を形成するために用いられ得る親水性化合物は、糖、糖アルコール、およびポリエチレングリコールからなる群から選択される１つまたは複数を含む。本明細書において用いられる親水性化合物の分子量は、１０００ダルトン未満であってよい。化合物が高分子材料（またはオリゴマー材料）の形状である場合は、その結果、分子量に対する言及は、数平均分子量に対する言及であると捉えられるべきである。付着バランス層を形成するために用いられ得る特定の親水性化合物は、フルクトース、グルコース、スクロース、ラクトース、マルトース、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、マンニトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、マルトトリイトール、マルトテトライトール、キシリトール、ソルビトールおよびポリエチレングリコールからなる群の１つまたは複数から選択され得るものを含む。付着バランス層を形成するために用いられ得るさらなる特定の親水性化合物は、フルクトース、グルコース、スクロース、キシリトール、マンニトール、およびソルビトールからなる群の１つまたは複数から選択され得るものを含む。
【００４９】
本明細書において言及され得る親水性ポリマーは、ポリ（ラクタム類）（例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、ポリウレタン類、アクリル酸およびメタクリル酸のホモ−および共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル類、ポリエーテル類、無水マレイン酸に基づく共重合体、ビニルアミン類、ポリエチレンイミン類、ポリ（カルボン酸類）、ポリアミド類、ポリ酸無水物類、ポリホスファゼン類、セルロース類（例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース）、ヘパリン、デキストラン、多糖類、ポリエステル類、オリゴペプチド、オリゴヌクレオチド、および、それらの共重合体および誘導体からなる群の１つまたは複数より選択されるものを含む。本明細書において言及され得る特定の親水性ポリマーは、ポリ酸無水物類、ポリホスファゼン類、ポリテトラヒドロフラン、ポリアミド類（特にポリペプチド（例えばタンパク質、コラーゲン類（例えばコラーゲン）、アルブミン、フィブリン類（例えばフィブリン）、およびエラスチン）、ポリエステル類（例えば、ポリラクチド類（例えばポリ乳酸（ＰＬＡ））、ポリグリコリド類（ポリグリコリド（ＰＧＡ））、乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ（ジオキサノン）（ＰＤＯ、ＰＤＳ）およびポリカプロラクトン類（例えばポリカプロラクトン（ＰＣＬ））、多糖類（例えばキトサン、スターチ、ヒアルロン酸、アルギン酸、ゼラチン、およびキチン）、または、そのような誘導体、共重合体および混合物、好ましくはＰＥＧおよびその誘導体および共重合体からなる群の１つまたは複数から選択されるものを含む。
【００５０】
本発明の特定の実施態様では、親水性ポリマーは、ポリエーテル、ポリエーテル誘導体またはポリエーテル共重合体であってよい。本明細書において言及され得るポリエーテル類は、パラホルムアルデヒド、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリテトラメチレングリコール（ＰＴＭＧ）または、それぞれ、それらの高分子量形態のポリオキシメチレン（ＰＯＭ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯＸ）、ポリテトラヒドロフラン（ＰＴＨＦ）、ならびに、それらの誘導体およびそれらの共重合体を含む。本発明の特定の実施態様では、ポリエーテルは、ポリエチレングリコール／ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール／ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）誘導体、およびそのポリエチレングリコール／ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）共重合体の１つまたは複数から選択され得る。
【００５１】
本明細書において用いられる場合、用語「ポリエチレングリコール／ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）誘導体、およびそのポリエチレングリコール／ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）共重合体」は、ジブロック共重合体（例えばＰＥＧ−ＰＬＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＣＬ）、トリ−ブロック共重合体（例えばＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧ、ＰＰＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ、ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ、ＰＧＡ−ＰＥＧ−ＰＧＡ）、マルチ−ブロック共重合体（例えばＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧ）、ランダム共重合体、単機能性ＰＥＧ（例えば、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル２−ブロモイソブチラート、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルアセチレン、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルアクリレート、メトキシポリエチレングリコールアジド、メトキシポリエチレングリコールアミン、メトキシポリエチレングリコールマレイミド）、ホモ二機能性ＰＥＧ（例えばポリ（エチレングリコール）ビス（２−ブロモイソブチラート）、ポリ（エチレングリコール）ジアセチレン、ポリ（エチレングリコール）ジメチルエーテル、ポリ（エチレングリコール）ビス（アミン）、ポリ（エチレングリコール）ビスアジド、ポリ（エチレングリコール）ジグリシジルエーテル）、ヘテロ二機能性ＰＥＧ（例えば、アミンＰＥＧカルボキシル、ｔ−ｂｏｃアミンＰＥＧアミン）、およびメトキシＰＥＧ（例えば、メトキシＰＥＧスクシンイミジルカルボキシメチルエステル、メトキシＰＥＧスクシンイミジルカーボネート、メトキシＰＥＧチオール、メトキシＰＥＧアミン）からなる群の１つまたは複数を指し得る。上記の段落で言及される場合、「ＰＥＧ」は、「ＰＥＯ」によって置き換えられ得る。
【００５２】
本発明の実施態様では、親水性ポリマーは、１０，０００〜１０，０００，０００ダルトン、例えば、１００，０００〜５，０００，０００ダルトン、例えば、５００，０００〜２，０００，０００ダルトンの数平均分子量を有し得る。
【００５３】
ポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキシドは、それらが同じタイプのポリマーに関するように相互交換可能に言及され得る。ポリエチレングリコールは典型的に、２０，０００ダルトン以下の数平均分子量を有するポリマーを指し、ポリエチレンオキシドは典型的に、２０，０００ダルトンよりも大きな数平均分子量を有するポリマーを指す。しかしながら、本発明の実施態様では、これらの用語は相互交換可能に用いられ得て、上記に述べた全ての分子量をカバーすることが意図されることが理解される。これは、本明細書において言及される他の疎水性ポリマーにも当てはまる。
【００５４】
さらに、本発明のさらなる実施態様では、付着バランス層は、疎水性ポリマーをさらに含んでよい。本発明のさらなる実施態様では、疎水性ポリマーは、水と接触したときに膨張しないポリマーであってよい。本発明の追加または代替の実施態様では、親水性ポリマーは、１０未満のＨＬＢを有し得る。本明細書において言及され得る疎水性ポリマーの例は、ポリ酸無水物類、ポリエーテル類（例えばポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリテトラヒドロフラン（ポリＴＨＦ））、ポリエステル類（例えばポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（ジオキサノン）（ＰＤＯ、ＰＤＳ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリヒドロキシ酪酸（ＰＨＢ））、多糖類（例えばスターチ）、および、それらの誘導体、共重合体および混合物からなる群の１つまたは複数から選択され得る。
【００５５】
本発明の特定の実施態様では、付着バランス層は、疎水性ポリマーの３０ｗｔ％未満を含んでよい。本発明の実施態様では、親水性ポリマーおよび／または疎水性ポリマーは、シェラックでなくてよい。
【００５６】
さらに、本発明のさらなる実施態様では、親水性ポリマーは、疎水性および親水性ブロックを含むブロック共重合体であってよい。ブロック共重合体の分子量は、疎水性ポリマーに関して上記に提供されるとおりである。本明細書において言及され得る特定の実施態様では、疎水性ポリマーおよび疎水性ポリマーブロックは、ポリマー層の合計３０ｗｔ％未満であってよい。
【００５７】
本発明の実施態様では、治療剤層内の治療剤は、抗増殖剤、免疫抑制剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、および、抗血栓剤からなる群の１つまたは複数から選択され得る。例えば、治療剤は、パクリタキセル、ラパマイシン、エベロリムス、ゾタロリムス、ウミロリムス、タクロリムス、およびピメクロリムスからなる群の１つまたは複数から選択され得る（例えば、パクリタキセル、ラパマイシン、ゾタロリムスおよびウミロリムスからなる群の１つまたは複数より選択される）。本発明の特定の実施態様では、治療剤は、パクリタキセルであってよい。
【００５８】
さらに、本発明のさらなる実施態様では、付着バランス層は、治療剤をさらに含んでよく、場合によりここで、治療剤は、抗増殖剤、免疫抑制剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、および、抗血栓剤から選択され得る。例えば、治療剤は、パクリタキセル、ラパマイシン、エベロリムス、ゾタロリムス、ウミロリムス、タクロリムス、およびピメクロリムスからなる群の１つまたは複数から選択され得る（例えば、パクリタキセル、ラパマイシン、ゾタロリムスおよびウミロリムスからなる群の１つまたは複数から選択される）。本発明の特定の実施態様では、治療剤は、パクリタキセルであってよい。本明細書において言及される場合、「治療剤」は、疎水性治療剤であり、それにもかかわらず、１つまたは複数の水素結合基を保有する。
【００５９】
本明細書において以前に述べたように、治療剤層は、薬学的に許容できる担体を含む。薬学的に許容できる担体は、酒石酸、糖、および糖アルコールからなる群の１つまたは複数から選択され得る。本発明の特定の実施態様では、薬学的に許容できる担体は、フルクトース、グルコース、スクロース、ラクトース、マルトース、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、マンニトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、マルトトリイトール、マルトテトライトール、より具体的には、キシリトール、酒石酸、およびソルビトールからなる群の１つまたは複数から選択され得る。本明細書において以前に述べたように、担体は、１０００ダルトン未満の分子量を有する。担体がポリマーである場合は、分子量に対する言及は、数平均分子量に対する言及である。本明細書において用いられる場合、治療層における治療剤に対する担体の量は、１：８〜８：１  ｗｔ／ｗｔ（例えば、１：４〜３：１  ｗｔ／ｗｔ）であってよい。
【００６０】
本発明の実施態様では、治療剤は、バルーンに、１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２（例えば、１．５μｇ／ｍｍ２〜４μｇ／ｍｍ２、例えば、２μｇ／ｍｍ２〜３μｇ／ｍｍ２）の合計ローディングで存在してよい。前記の合計ローディングは、治療層および（特定の実施態様では）付着バランス層内の治療剤の合計ローディングとして決定され得る。
【００６１】
本明細書において以前に述べたように、疎水性治療剤と組み合わせた親水性担体材料の使用は、薬剤粒子などの凝集体の形成を防止し得る。したがって、薬剤粒子は、少なくとも１つの寸法が２５μｍ未満（例えば１５μｍ未満または１０μｍ未満）であるサイズを有し得る。薬剤粒子は、任意の１つの（すなわち全ての）寸法が２５μｍ未満（例えば、任意の１つの寸法が１５μｍ未満または１０μｍ未満）であるサイズを有し得ることが理解されよう。
【００６２】
薬剤粒子は、バルーンの表面にわたって均等に分配され得る。本明細書において以前に述べたように、薬剤粒子は、粒子状針、マイクロ粒子およびナノ粒子から選択される群の１つまたは複数の形状をとり得る。本明細書において言及され得る特定の実施態様では、薬剤粒子は、ベシクルが少なくとも部分的にナノ粒子によって充填されている場合、マイクロ粒子がベシクル様の二次元構造の多様性を提供する場合は、「セル」の形状で提供され得る（例えば、図１０ＣおよびＤを参照）。
【００６３】
本発明の実施態様では、治療層および付着バランス層は、バルーンの外側表面にわたって均一なコーティングを提供し得て、場合によりここで、均一な表面は、バルーン内の折り畳みに起因するラインによって遮断される。
【００６４】
さらに、本発明のさらなる実施態様では、カテーテルバルーンは、バルーンカテーテルの不可欠または着脱可能部分を形成し得る。
【００６５】
本明細書において以前に説明される薬剤がコーティングされた医療機器は、以下によって調製され得る：
（ａ）コーティングされていないバルーンを提供するステップ；
（ｂ）付着バランス層前駆体混合物を提供するステップ、バルーンの外側表面の少なくとも一部を、付着バランス層前駆体混合物でコーティングして、付着バランス層前駆体層を形成するステップ、および、付着バランス層前駆体層を乾燥させて、付着バランス層でコーティングされたバルーンを提供するステップ；
（ｃ）治療剤混合物を提供するステップ、および、付着バランス層でコーティングされたバルーンの外側表面上に治療剤溶液をコーティングして、その後に、コーティングされたバルーンを乾燥させて、薬剤がコーティングされたカテーテルバルーンを提供するステップ、ここで
治療剤混合物は、１つまたは複数の水素結合基を有する疎水性治療剤、溶媒、および、１，０００ダルトン未満の分子量を有する親水性の薬学的に許容できる担体を含み；および
付着バランス層前駆体混合物は、親水性ポリマーおよび／または親水性化合物を含み、親水性化合物は、１，０００ダルトン未満の分子量を有する。
【００６６】
上述される、疎水性治療剤、親水性の薬学的に許容できる担体、親水性ポリマー、および、親水性化合物は、コーティングされた医療機器に関して本明細書において以前に説明したものと同一であることが意図される。
【００６７】
本明細書において用いられるバルーンは、折り畳まれた状態で提供され得て、したがって、この折り畳まれた状態でコーティングされ得ることが理解されよう。あるいは、方法は、以下のステップをさらに含んでよい：
（ｉ）ステップ（ａ）と（ｂ）の間でバルーンを膨張させるステップ、場合によりここで、膨張は、２気圧（２．０２６５×１０５Ｐ）の圧力である；
（ｉｉ）ステップ（ｃ）の後にバルーンを収縮させるステップ；および
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後にバルーンを折り畳むステップ。
【００６８】
上記に述べたとおり、バルーンは、配置および膨張された状態で、または、折り畳まれた状態で折り畳みの下でバルーンをコーティングすることによって、コーティングすることができる。
【００６９】
本発明の実施態様では、付着バランス層前駆体混合物は、親水性ポリマーおよび／または親水性化合物を、水、アセトン、アセトニトリルまたはＣ１−４アルコール（例えば、本明細書において言及され得る非限定のＣ１−４アルコールは、エタノールである）からなる群の１つまたは複数から選択される溶媒と組み合わせて含んでよい。親水性ポリマーは、付着バランス層前駆体混合物において、０．１６７ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．２ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度で存在してよい。特定の実施態様では、付着バランス層前駆体混合物は、疎水性ポリマーをさらに含んでよく、本明細書において用いられる疎水性材料の種類および量は、医療機器に関して本明細書において以前に説明される。
【００７０】
さらに、本発明のさらなる実施態様では、治療剤混合物は、治療剤、および、ジクロロメタンまたはより具体的には水、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはＣ１−４アルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）からなる群の１つまたは複数より選択される溶媒を含んでよく、場合によりここで、治療剤は、治療剤混合物内に、５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【００７１】
親水性担体は、医療機器に関して本明細書において以前に説明されたものの１つまたは複数であってよい。担体は、治療剤混合物内に、０．５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ（例えば１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、例えば２０ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬ）の濃度で存在してよい。
【００７２】
治療剤層の治療剤は、抗増殖剤、免疫抑制剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、および、抗血栓剤からなる群の１つまたは複数から選択され得る（例えば、治療剤は、パクリタキセル、ラパマイシン、エベロリムス、ゾタロリムス、ウミロリムス、タクロリムス、およびピメクロリムスからなる群の１つまたは複数から選択され得る（例えば、パクリタキセル、ラパマイシン、ゾタロリムスおよびウミロリムス、例えば、パクリタキセルおよびラパマイシンからなる群の１つまたは複数から選択される治療剤））。治療剤は、治療剤混合物内に、０．５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、２０ｍｇ／ｍＬ〜８０ｍｇ／ｍＬ、例えば、３５ｍｇ／ｍＬ〜６５ｍｇ／ｍＬ）の濃度で存在してよい。
【００７３】
特定の実施態様では、ステップ（ｂ）および（ｃ）のコーティングするステップは、はけ塗り、噴霧、浸漬  シリンジ・ディスポジットまたはピペット・ディスポジットからなる群の１つまたは複数によって達成され得る。例えば、ステップ（ｂ）のコーティングするステップは、浸漬コーティングによって達成されて、および／または、ステップ（ｃ）のコーティングするステップは、噴霧コーティングによって達成される。
【００７４】
本発明の実施態様では、本明細書において以前に説明されるプロセスのステップ（ｃ）の乾燥温度を制御して、針状結晶の層、針状結晶によって形成された粒子の層、ナノ粒子の層、マイクロ粒子の層、およびそれらの混合物のような形態を達成することができる（例えば、図９および図１０を参照）。例えば、ステップ（ｃ）で用いられる温度は、３０℃〜１００℃、例えば３５℃〜８０℃、４０℃〜６０℃（例えば４５℃）の範囲であってよい。
【００７５】
プロセスの特定の実施態様では、医療機器はバルーンカテーテルであってよく、バルーンは、バルーンカテーテルの部分として一体的に形成されてよい。代替の実施態様では、プロセスは、前記バルーンカテーテルの着脱可能または不可欠部分のいずれかとしてバルーンをバルーンカテーテル上に固定して、医療機器を形成するステップをさらに含んでよい。
【００７６】
理解されるように、本発明のバルーンは、消費可能な薬剤のコーティングとともに提供される。したがって、本明細書において以前に説明される、薬剤がコーティングされた医療機器は、医学で用いられ得る。すなわち、医学での使用のための、本発明の第一の態様に係る薬剤がコーティングされた医療機器、および、その実施態様の任意の技術的に理解できる組み合わせの使用が提供される。
【００７７】
本発明の態様では、以下が提供される：
（ａ）前記処置を必要とする組織へ薬剤を送達するための、本明細書において以前に説明される薬剤がコーティングされた医療機器を用いた処置の方法；
（ｂ）前記処置を必要とする組織への薬剤の送達での使用のための、本明細書において以前に説明される薬剤がコーティングされた医療機器；および
（ｃ）前記処置を必要とする組織への薬剤の送達での使用のための薬品の調製における、本明細書において以前に説明される薬剤がコーティングされた医療機器の使用。
【００７８】
本発明の実施態様では、活性剤の使用／送達は、狭窄または再狭窄を処置または予防するためであってよく、場合により、本明細書において言及される１つまたは複数の治療剤を用いる。さらなる実施態様では、処置されるべき組織は、中空組織（例えば、内腔を有する組織）であってよい。本明細書において言及され得る特定の組織は、血管組織を含む。
【００７９】
本発明の特定の実施態様では、対象の処置の方法は、以下のステップを含んでよい：
（ａ）薬剤がコーティングされた医療機器を、対象の中空組織へ挿入するステップ；
（ｂ）組織内の標的部位へ医療機器を進行させるステップ；
（ｃ）バルーンを膨張させて、治療剤が標的部位に付着するのに十分な期間、膨張した状態を維持するステップ；
（ｄ）バルーンを収縮させて、医療機器を対象から取り除くステップ。
【００８０】
特定の実施態様では、期間は、１秒〜２分、例えば３０秒〜１分であってよい。
【実施例】
【００８１】
一般的な調製１
付着バランス層前駆体混合物（ＡＢＬ）
示された成分を一緒に加えて従来の方法を用いて混合することによって、ＡＢＬ溶液を調製した。詳細は以下の表１に提供される。
【００８２】
【表１】
2018529484.tif 000004
【００８３】
一般的な調製２
治療剤混合物（ＴＡＭ）
示された成分を一緒に加えて従来の方法を用いて混合することによって、ＴＡＭ溶液を調製した。詳細は以下の表２に提供される。
【００８４】
【表２】
2018529484.tif 000005
【００８５】
一般的な調製３
バルーンをＴＡＭのみでコーティングする
以下のステップに従った：
１）折り畳まれた、コーティングされていないバルーンを提供した；
２）前記バルーンを、空気を用いて２気圧まで膨張させた；
３）一般的な調製２によるＴＡＭ１〜８の１つの溶液を、ステップ（２）のバルーンの表面上に適用して３μｇ／ｍｍ２の投与量を与えて、そして、コーティングされたバルーン表面を、それから乾燥させた；
４）ステップ（３）のバルーンを収縮させた；および
５）ステップ（４）の収縮したバルーンを、使用に備えて折り畳んだ。
【００８６】
ステップ（３）におけるコーティングおよび適用するステップは、はけ塗りのような従来のコーティング方法によって、または、より具体的には、噴霧、浸漬、シリンジ・ディスポジットまたはピペット・ディスポジットによって、達成した。
【００８７】
（３）における乾燥させるステップは、室温または上昇した温度で、気圧または減圧下で、行なわれ得る。
【００８８】
一般的な調製４
ＡＢＬおよびＴＡＭを用いてバルーンをコーティングする
１）折り畳まれた、コーティングされていないカテーテルバルーンを提供した；
２）前記バルーンを、空気を用いて２気圧まで膨張させた；
３）一般的な手順１に記載のＡＢＬ１〜９の１つを、ステップ（２）のバルーンの表面に適用して、その後に、コーティングされたバルーン表面を乾燥させた；
４）一般的な調製２によるＴＡＭ１〜８の１つの溶液を、ステップ（３）のバルーンの表面上に適用して３μｇ／ｍｍ２の投与量を与えて、コーティングされたバルーン表面を、それから乾燥させた；
５）ステップ（４）のバルーンを収縮させた；および
６）ステップ（５）の収縮したバルーンを、使用に備えて折り畳んだ。
【００８９】
ステップ（３）および（４）で行われたコーティングおよび適用するステップは、はけ塗りのような従来のコーティング方法によって、または、より具体的には、噴霧、浸漬  シリンジ・ディスポジットまたはピペット・ディスポジットによって、達成した。
【００９０】
（３）および（４）における乾燥させるステップは、室温または上昇した温度で、気圧または減圧下で、行なわれ得る。
【００９１】
実施例１
以下のＴＡＭを調製した。
ａ）７０ｍｇのパクリタキセル、２ｍＬのエタノール、５０ｍｇのソルビトールを一緒に混合した。
ｂ）７０ｍｇのパクリタキセル、２ｍＬのエタノール、５０ｍｇの尿素を混合した。
【００９２】
バルーン１〜２（ポリマー層無し）
バルーン１〜２を、一般的な調製３に従って調製して、ここで治療剤混合物は、コーティングされていないカテーテルバルーンの表面上に直接コーティングされる。バルーンの詳細は、以下の表３に提供される。
【００９３】
【表３】
2018529484.tif 000006
【００９４】
図１に対応するバルーン１および２の構築
【００９５】
バルーン３〜５（付着バランス層を含む）
バルーン３〜５を、一般的な調製４に従って調製して、ここでＡＢＬは、コーティングされていないカテーテルバルーンの表面上に直接コーティングされて、治療剤混合物は、生じた付着バランス層の上部にコーティングされる。バルーンの詳細は以下の表４に提供される。
【００９６】
【表４】
2018529484.tif 000007
【００９７】
図３に対応するバルーン３〜５の構築
【００９８】
全ての試験バルーン（１〜５）は、３ｍｍ×１５ｍｍである。
【００９９】
方法
インビトロの試験方法は、Ｓｅｉｄｌｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｆｒｏｍ  Ｄｒｕｇ−Ｃｏａｔｅｄ  Ｂａｌｌｏｏｎｓ  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ８（１２）：ｅ８３９９２（ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００８３９９２）から適用された。
【０１００】
以下の変更をした：
・シリコンチューブをモデル血管壁のために用いた。
・モデル血管壁のイメージングは行なわず、およびしたがって、バルーンは、蛍光物質によって処理されなかった。
・薬剤含有量をアセトニトリル（ＡＣＮ）中で抽出して、２２７ｎｍでＵＶ分光計を用いて分析した。
・バルーンを、１２ａｔｍの圧力まで膨張させた。
・それから、バルーンの導入および輸送中の薬剤喪失も推量するようにバルーン上に残っている薬剤も分析した。
【０１０１】
結果
図５に示されるように、付着バランス層（すなわち親水性ポリマー、または１０００ダルトン未満の親水性分子）をバルーン表面と治療層との間に有する、薬剤がコーティングされたバルーン３〜５は、付着バランス層を有さない、薬剤がコーティングされたバルーン１〜２と比較した場合に、有意により低い薬剤喪失を有する。これは、治療層に担体を追加したまたは追加しない全ての治療層に関して当てはまる。図５に示される結果は、付着バランス層が、治療的コーティングの安定性を有意に改善することを明らかに示す。
【０１０２】
また、図６に示されるように、バルーン表面と治療層との間に付着バランス層を有する、薬剤がコーティングされたバルーン３〜５は、付着バランス層を有さないバルーン（バルーン１〜２）と比較した場合、治療層に担体を追加した全ての治療層に関して、５０％までの、より多くの薬剤取り込みも、もたらした。これらの結果は、付着バランス層の追加が、所望の標的部位への途中の薬剤の喪失を低減させて、作用部位での薬剤取り込みも改善させることを示す。
【０１０３】
実施例２
表５は、インビボ試験での使用のために調製されたバルーンを列挙する。
【０１０４】
【表５】
2018529484.tif 000008
【０１０５】
バルーン６を、一般的な調製３に提供される手順に従って調製した（図２に対応するバルーン６の構築）。バルーン７を、一般的な調製４に提供される手順に従って調製した（図３に対応するバルーン７の構築）。全てのバルーンは、３ｍｍ×１５ｍｍであった。
【０１０６】
サンプルを動物試験で評価した。３〜４ｋｇ体重の７匹のニュージーランド白ウサギが試験に含まれて、１２個のバルーンをそれぞれ配置した。それぞれの動物の左右の腸骨動脈が無作為に割り当てられた。
【０１０７】
バルーンの１つのグループ（グループ１）は、コーティングの薬剤移行を試験するために配置されて、一方で、他のグループ（グループ２）は、輸送中の薬剤喪失の量を試験するために配置された。
【０１０８】
方法
試験プロトコルは、Ｇｒａｎａｄａ  ＪＦ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ    ｕｐｔａｋｅ  ａｎｄ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ−ｃｏａｔｅｄ  ｂａｌｌｏｏｎｓ：ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ．Ｏｐｅｎ  Ｈｅａｒｔ（２０１４）Ａｕｇ６；１（１）：ｅ０００１１７（ｄｏｉ：１０．１１３６／ｏｐｅｎｈｒｔ−２０１４−０００１１７．ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ２０１４）から適用された。
【０１０９】
グループ１に関して、上記に与えられたプロトコルに対する適応は、以下のとおりである。
【０１１０】
・より小さなバルーンを用いたことに起因して、腹部大動脈の代わりにウサギ腸骨動脈を使用した。
・急性（５分時点）のデータのみを集めた。
・バルーン上に残っている薬剤の量をさらに分析した。バルーンをメタノール中に抽出して、ＬＣ／ＭＳによって分析した。
【０１１１】
グループ２について、薬剤がコーティングされたバルーンを、同様の手順で配置した。しかしながら、バルーンは、６０秒間、膨張させずに腸骨動脈内に維持した。それからバルーンをゆっくり除去して、カテーテルから切断して、分析のために維持した。
【０１１２】
結果
図７に示されるように、付着バランス層（すなわち親水性ポリマー、または１０００ダルトン未満の分子量を有する親水性分子）をバルーン表面と治療層との間に有する、薬剤がコーティングされたバルーン７は、中間の付着バランス層を有さないバルーン６と比較して、インビボ試験において、ほぼ１００％、より低い薬剤喪失を有する。これは、実施例１に示した以前のインビトロ実験の試験中に見られたように、中間の付着バランス層を有する、薬剤がコーティングされたバルーン７の、改善された安定性を反映する。
【０１１３】
加えて、図８に示されるように、バルーン６サンプルと比較して、約６０％、より多くの薬剤が、バルーン７サンプルから標的血管に移行された。これは、中間のポリマー層は、薬剤がコーティングされたバルーンの薬剤移行効率を改善しただけでなく、バルーンに対するコーティングの乾燥付着を非常に高めて、それ故に、薬剤喪失を低減させたことを示す。
【０１１４】
実施例３
表６は、インビトロ試験での使用のために調製されたバルーンを列挙する。バルーン８〜１１は、一般的な調製４に従って調製されて、ここで、ＡＢＬは、コーティングされていないカテーテルバルーンの表面上に直接コーティングされて、治療剤混合物は、生じた付着バランス層の上部にコーティングされる。一般的な調製４でのステップ４の乾燥温度も、以下の表６に提供される。インビトロの薬剤喪失および取り込みの試験方法は、実施例１でのものと同一である。
【０１１５】
【表６】
2018529484.tif 000009
【０１１６】
図９および図１０（ＪＥＯＬ  ＪＳＭ−５６００ＬＶ  ＳＥＭを用いて撮った写真）に示されるように、薬剤がコーティングされたバルーン８〜１１は、溶媒、担体のタイプ、担体濃度および乾燥温度を変更することによって、異なる形態を示す。バルーン８の治療層は、２５℃で乾燥されて、担体を有さず、フィルムの形成をもたらす。バルーン９〜１１の治療層は、上昇した温度で乾燥されて、より高い担体濃度および異なる溶媒を有する。これらの条件は、溶媒の蒸発速度を調整し、針状結晶（ＤＥＢ９）、ナノ粒子（ＤＥＢ１０）およびマイクロ粒子／ナノ粒子の混合物（ＤＥＢ１１）のような異なる構造を表面上にもたらす。これは、表面形態が、採用されるコーティング処方（前記溶媒における、溶媒、活性、担体およびそれらの濃度）および一般的な調製のステップ（４）での乾燥温度の組み合わせを通して制御され得ることを示す。これらの形態が、治療層の浸漬コーティング、はけ塗り、噴霧コーティングまたはピペッティングのいずれかを通して達成され得ることは留意に値する。
【０１１７】
実施例４
表７は、インビトロ試験での使用のために調製されたバルーンを列挙する。全てのバルーンは、一般的な調製４に従って調製された。インビトロ薬剤喪失および取り込みの試験方法は、実施例１でのものと同一である。
【０１１８】
【表７】
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【０１１９】
図１１、１２および１３に示されるように、担体体薬剤比を変更することにより、薬剤取り込みおよび薬剤喪失が最適化され得る。２：１の担体体薬剤比によって調製されたバルーン１３は、残りのサンプルよりも、高い薬剤移行、少ない薬剤残存、および、少ない薬剤喪失を提供する。これらの結果は、特定の量の担体が、薬剤粒子間の表面相互作用、ならびに、薬剤粒子と付着層との間の表面相互作用のバランスをとることができることを示す。担体量が高すぎる場合は、薬剤層の安定性に影響し、高い薬剤喪失および低い薬剤取り込みをもたらす。
【０１２０】
薬剤コーティングの性能に影響する必要因子は、当業者によって調節されて、本明細書において提供される教示に従って移行を最適化することができることが理解されよう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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