(57)【要約】  本発明は、ＰＤ−１受容体とそのリガンドＰＤ−Ｌ１との相互作用の阻害剤の治療上有効量を対象に投与することを含む、対象におけるがんを治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤ−１受容体とそのリガンドＰＤ−Ｌ１との相互作用の阻害剤の治療上有効量を対象に投与することを含む、対象におけるがんを治療する方法。
【請求項２】
前記がんが、肺がん、膀胱がん、頭頚部の扁平上皮癌、腎細胞癌、胃がん、メルケル細胞癌、胃／食道胃接合部がん、乳がん、結腸直腸がん、去勢抵抗性前立腺がん、黒色腫、卵巣がん、副腎皮質癌、中皮腫、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）、胸腺腫、副腎皮質癌、または尿路上皮癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象がヒトであり、ＰＤ−１受容体がヒトＰＤ−１受容体であり、およびＰＤ−Ｌ１がヒトＰＤ−Ｌ１である、請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記阻害剤がＰＤ−Ｌ１に結合する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記がんがＰＤ−Ｌ１陽性がんとして同定される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記阻害剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、その重鎖に配列番号１、２および３に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、その軽鎖に配列番号４、５、および６に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、配列番号７または８に従う重鎖配列と、配列番号９に従う軽鎖配列とを有するアベルマブである、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、隔週で投与される、請求項６、７、または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が静脈内注入として投与される、請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、１時間の静脈内注入として投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
客観的奏効、好ましくは完全奏効または部分奏効が得られる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象が過去に化学療法を受けている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記化学療法がプラチナ含有化学療法剤を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記化学療法がプラチナ含有ダブレット化学療法である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記がんが非小細胞肺がんである、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記非小細胞肺がんが化学療法後に増悪している、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記がんが、局所進行切除不能、転移性、または再発性の非小細胞肺がんである、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記がんがメルケル細胞癌である、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記メルケル細胞癌が転移性である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記メルケル細胞癌が化学療法後に増悪している、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記がんが中皮腫である、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記中皮腫が進行して切除不能である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記がんが卵巣がんである、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記卵巣がんが多様な治療歴を有する、再発性、または難治性である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記がんが胃がんまたは食道胃接合部がんである、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記胃がんまたは食道胃接合部がんが、化学療法後に増悪している、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記がんが尿路上皮癌である、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記尿路上皮癌が局所進行、または転移性である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記がんが乳がんである、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記乳がんが局所進行または転移性である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象が、過去に化学療法を受けている、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記化学療法が、タキサンおよび／またはアントラサイクリンの使用を含んでいた、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記癌治療が切除不能、再発性、または転移性の胃または食道胃接合部の腺癌のサードライン治療である、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項３５】
前記局所進行または転移性の尿路上皮がんがファーストライン化学療法の間または終了後に増悪していない、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記がんが胸腺腫である、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象が、過去に化学療法および／または放射線療法を受けている、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記がんが副腎皮質癌である、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記副腎皮質癌が転移性である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記転移性の副腎皮質癌がプラチナベースの化学療法後に増悪している、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＤ−１受容体とそのリガンドＰＤ−Ｌ１との相互作用の阻害剤の治療上有効量を対象に投与することを含む、対象におけるがんを治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
がん
がんは、制御されずに増殖する傾向があり、場合によっては転移する（広がる）傾向がある細胞の異常な増殖である。がんは１つの疾患ではない。がんは、１００超の異なる特有の疾患の集団である。がんには、体の任意の組織が関わり、それぞれの体の領域において多くの異なる型があり得る。ほとんどのがんは、それらが発生する細胞または臓器のタイプによって名付けられる。がんが広がる（転移する）場合、新しい腫瘍は当初の（原発）腫瘍と同じ名称を有する。特定のがんの頻度は性別に依存し得る。皮膚がんは、男女共に最も一般的なタイプの悪性がんであり、男性において次に最も一般的なタイプは前立腺がんであり、女性では乳がんである。
【０００３】
肺がん
肺がんは、米国において男女共にがんによる死因の第１位であり、肺がんによる死亡例は、乳がん、前立腺がん、および結腸直腸がんを合わせた死亡例より多い。全米がん学会は、２０１４年に米国だけでも肺がんの新規症例が２２４，２１０例であり、１５９，２６０人が肺がんのために死亡するであろうと推定した（www.cancer.org: American Cancer Society Fact Sheet for 2014）。
【０００４】
世界全体では、２０１２年に推定で１８０万人の肺がんの新規症例が診断されたが、これは診断された全ての新規がんの全体のおよそ１３％を占める（Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, et al. GLOBOCAN 2012 v 1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No. 11 [Internet]. Lyon, France:International Agency for Research on Cancer; 2013）。
【０００５】
非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）は、肺がんの全ての症例のおよそ８０％を占める。ＮＳＣＬＣでは、手術および／または併用モダリティ治療が小さい割合の患者に治癒をもたらすことができる最も局所に限定されたがんを除き、標準治療の結果は不良である。
【０００６】
ステージが進行した疾患の場合、化学療法は適度の恩典を提供するが、全生存は不良である（Chemotherapy for non-small cell lung cancer. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Cochrane Database Syst Rev (2): CD002139, 2000; Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer. BMJ 1995;311 (7010):899-909）。セカンドラインの設定で進行ＮＳＣＬＣの治療に適応される５つの薬剤、すなわちドセタキセル、ペメトレキセド、ならびにチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）エルロチニブ、ゲフィチニブ、およびクリゾチニブが存在する。これらの薬剤の非選択患者集団での全奏効率は１０％未満であり（Ｔａｘｏｔｅｒｅ処方情報、ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ  Ｕ．Ｓ．  ＬＬＣ；Ａｌｉｍｔａ処方情報、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ；Ｔａｒｃｅｖａ処方情報、ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．およびＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．；Ｉｒｅｓｓａ処方情報、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＬＰ）、特にその腫瘍が上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）活性化変異を有しない患者では、エルロチニブおよびゲフィチニブより化学療法が好ましいことを示唆するエビデンスが数多く存在する（Carnio S, Novelo S, Mele T, Levra MG, Scagliotti GV. Extending survival of Stage IV non-small cell lung cancer. Semin Oncol 2014;41 :69-92）。
【０００７】
プログラムされた細胞死１（ＰＤ−１）受容体ならびにＰＤ−１リガンド１および２（ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２）は、免疫の調節において必須の役割を有する。活性化Ｔ細胞において発現されると、ＰＤ−１は、間質細胞、腫瘍細胞、またはその両方によって発現されるＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２によって活性化されて、Ｔ細胞死および局所的な免疫抑制を開始させ（Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med 1999;5:1365-69; Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, et al. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med 2000;192:1027-34; Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med 2002; 8:793-800. [Erratum, Nat Med 2002;8:1039; Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Targeting the PD-1/B7-H1 (PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity. Curr Opin Immunol 2012;24:207-12）、腫瘍が発生および増殖するための免疫寛容の環境をおそらくもたらす。逆に、この相互作用を阻害すると、非臨床動物モデルにおいて局所Ｔ細胞応答を増強して、抗腫瘍活性を媒介することができる（Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Nat Med 2002; 8:793-800. [Erratum, Nat Med 2002;8:1039; Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, et al. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:12293-97）。臨床の設定では、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１相互作用を遮断する抗体による治療は、進行性または転移性の固形腫瘍を有する患者において７％〜３８％の客観的奏効率を生じ、安全性プロファイルが忍容可能であることが報告されている（Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (Anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013;369:134-44; Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 2012;366(26):2455-65; Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012;366(26):2443-54; Herbst RS, Soria J-C, Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature 2014;515:563-67）。特に、反応は持続するように思われ、患者の大多数において１年またはそれより長く持続する。
【０００８】
ＮＳＣＬＣにおいてＰＤ−Ｌ１発現を調べた試験は比較的少なく、ＰＤ−Ｌ１陽性（ＰＤ−Ｌ１＋）腫瘍を有する患者の割合の推定値は、２５％から６０％近くまで大きく変動する（Velcheti V, Schalper KA, Carvajal DE, et al. Programmed death ligand-1 expression in nonsmall cell lung cancer. Lab Invest 2014;94:107-16; Chen YB, Mu CY, Huang JA. Clinical significance of programmed death-1 ligand-1 expression in patients with non-small cell lung cancer: a 5-year-follow-up study. Tumori 2012;98(6):751-55）；しかし、ＮＳＣＬＣを有する非選択患者集団をＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に対する抗体によって治療すると、何らかの臨床活性を示し、患者１８８人において３０例の反応が記録された（Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, et al. N Engl J Med 2012;366(26):2455-65; Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. N Engl J Med 2012;366(26):2443-54; Herbst RS, Soria J-C, Kowanetz M, et al. Nature 2014;515:563-67）。
【０００９】
メルケル細胞癌
メルケル細胞癌は、まれで非常に侵襲性の強い皮膚がんであり、ほとんどの場合、２００８年にピッツバーグ大学の科学者によって発見されたメルケル細胞ポリオーマウイルス（ＭＣＶ）によって引き起こされる。メルケル細胞癌はまた、皮膚アプドーマ、皮膚の原発性神経内分泌癌、皮膚の原発性小細胞癌、皮膚の柱状細胞癌としても知られる。メルケル細胞癌の治療選択肢は最適ではない（Rabinowits G. Cancers 2014;6:1180-94）。
【００１０】
メルケル細胞癌のおよそ８０％がＭＣＶによって引き起こされる。このウイルスは、がん様のメルケル細胞にクローン性に組み込まれる。さらに、ウイルスは、がん細胞において見出される場合に限って特定の変異を有し、健康な皮膚細胞において検出される場合には、変異を有しない。この腫瘍形成メカニズムに関する直接的なエビデンスは、ＭＣＶタンパク質の産生を阻害するとＭＣＶ感染メルケル癌細胞を死滅させるが、このウイルスに感染していない悪性メルケル細胞には効果を有しないことを示す研究に由来する。ＭＣＶ非感染腫瘍は、メルケル細胞癌のおよそ２０％を占め、個別の、現時点では未知の原因を有するように思われる。これまでのところ、このウイルスによって引き起こされることが確認されている他のがんはない。このがんは、神経内分泌型であると考えられている。所属リンパ節にまだ転移していない小さい腫瘍（２ｃｍ未満）を有する患者は、８０％超の予想５年生存率を有するが、病変が局所転移すると、生存率は約５０％に低下する。おそらく治療が成功したと思われる（すなわち、当初は癌を有しないように思われる）患者の半数までが、その後この疾患を再発する。最近の論評は、全てのＭＣＣを合わせた５年全生存率は約６０％であると引用している。
【００１１】
胃がん
胃がん（ＧＣ）は、最も一般的な悪性疾患の第５位であるが、世界での癌による死因の第３位である（Globocan Cancer Fact Sheet 2012）。ＧＣの地域発生率が最も高いのは東アジアおよび東南アジアである。日本では、年齢標準化罹患率は男性および女性に関してそれぞれ、４５．７および１６．５である。歴史的に、ＧＣは２つの主要なタイプ（ローレン分類）、すなわち腸型および未分化型からなる。腸型は、血液およびリンパ経路の両方に広がる傾向があるが、未分化型は、癌性腹膜炎またはリンパ節転移を示す傾向がある。
【００１２】
プラチナ製剤であるシスプラチン、またはフルオロピリミジンは、ＧＣの治療のための化学療法レジメンに主として含められる。米国および中国における５年相対生存率はそれぞれ、２９％および３０％であるが、日本では、病院および診療所へのアクセスが容易であることから早期診断が可能であることにより６４％という５年相対生存率が達成されている。
【００１３】
転移性疾患に関して観察された５年全生存（ＯＳ）は不良である（およそ４〜５％）。
【００１４】
中皮腫
中皮腫は、胸膜および腹膜などの漿膜表面の侵襲性のがんであり、不良な予後に関連する（Robinson BW, Lake RA., N Engl J Med 2005; 353: 1591-1603）。胸膜中皮腫はしばしば、肺および隣接する胸腔構造に浸潤して、大多数の患者において胸膜滲出液を呈するが、腹膜中皮腫はしばしば腹水を呈する。切除不能胸膜中皮腫を有する患者に関して、シスプラチンとペメトレキセドの併用レジメンを使用する化学療法は標準治療であり、全生存の中央値は１年である。
【００１５】
尿路上皮癌
移行上皮癌（ＴＣＣ、同様に尿路上皮癌またはＵＣＣとも呼ばれる）は、典型的に尿路系、すなわち腎臓、膀胱および付属器官に発生するタイプのがんである。尿路上皮癌は膀胱がん、ならびに尿管、尿道、および尿膜管のがんの最も一般的なタイプである。これは、腎臓がんの最も一般的なタイプの第２位のがんであるが、全ての原発性の腎悪性腫瘍の５〜１０％を占めるに過ぎない（en.wikipedia.org）。
【００１６】
ＴＣＣは、これらの中空の臓器の内表面を覆う組織である移行上皮から生じる。ＴＣＣは、腎集合系から膀胱まで拡がり得る。移行上皮癌（ＴＣＣ）は、治療が非常に難しい癌であり得る。限局ステージＴＣＣの治療は、腫瘍の外科的切除であるが、再発が一般的である。何人かの患者には、術直後の期間（２４時間以内）に１回限りまたは術後数週間の間の６回投与レジメンとしてマイトマイシン（化学療法剤）を膀胱内に投与する。
【００１７】
卵巣がん
女性の場合、世界全体で卵巣がんは、最も一般的ながんの第７位であり、がんによる死因の第８位である（Globocan Population Fact Sheet 2012）。米国において、２００７〜２０１１年の症例に基づく年齢標準化罹患率（ＡＳＲ）は、女性１００，０００人あたり１２．３人であり、これは２０００年〜２００９年の症例に基づく１００，０００人あたり８．１人という推定ＡＳＲから増加している。疾患は、初期段階では認識可能な症状を有しないことから、患者は典型的に進行疾患を呈する。
【００１８】
５年生存率は、およそ３０％〜５０％の範囲である（SEER Stat Fact Sheet Ovary Cancer 2014）。プラチナベースの化学療法にパクリタキセルを追加すると、進行疾患を有する患者において無増悪生存（ＰＦＳ）および全生存（ＯＳ）の両方を改善した。ベバシズマブおよびパゾパニブなどの抗血管新生剤は、ＰＦＳを延長させることが示されているが、ＯＳは延長しない。ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ）を化学療法に追加すると、有望であることが示されているが、主に維持の設定で使用される。患者の大多数は、典型的にプラチナ耐性に関連する再発を経験し、このため卵巣がんは、しばしば、承認されたまたは有効な治療選択肢がほとんどない致死的な疾患である（Luvero D, et al. Ther Adv Med Oncol. 2014;6(5):229-239）。
【００１９】
乳がん
乳がんは、先進国および発展途上国のいずれにおいても女性の最も一般的ながんである。２０１１年に世界全体で５０８０００人超の女性が乳がんのために死亡したと推定されている（Global Health Estimates, WHO 2013）。乳がんは、先進国の疾患であると考えられているが、乳がんの症例のほぼ５０％および死亡の５８％は、発展途上国で起こっている（GLOBOCAN 2008）。
【００２０】
乳がんの主な治療は、手術、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、および生物療法（標的化療法）である。
【００２１】
局所ならびに転移性乳がん（ＭＢＣ）の治療では、アントラサイクリンまたはタキサンベースの化学療法レジメンが使用される。より最近では、これらの２剤は、ＭＢＣのファーストライン療法として併用されている。アントラサイクリンおよびタキサン療法が成功しなかった場合、進行またはＭＢＣを有する患者が利用可能な治療の選択肢は非常に少ない。ゲムシタビン、カペシタビン、およびビノレルビンなどのより新規の薬剤による化学療法は、有効な緩和およびより長い生存に関して試験中である。
【００２２】
胸腺腫
胸腺腫（胸腺上皮腫瘍、ＴＥＴ）は、胸腺の上皮細胞を起源とする腫瘍である。胸腺腫は、神経筋障害である重症筋無力症に関連することがよく知られている珍しい腫瘍である；胸腺腫は、重症筋無力症患者の２０％に見出される。
【００２３】
副腎皮質癌
副腎皮質癌は、副腎皮質癌（ａｄｒｅｎａｌ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（ＡＣＣ）および副腎皮質がんとも呼ばれ、副腎皮質（ステロイドホルモン産生組織）を起源とする侵襲性のがんである。副腎皮質癌は、まれな腫瘍であり、その発生率は年間で１００万人の集団に対し１〜２人である。副腎皮質癌は、年齢による二相性の分布を有し、症例は５歳未満の幼児と３０〜４０歳の成人に集中する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１ａ：（配列番号７）は、アベルマブの完全長の重鎖配列を示す図である。図１ｂ：（配列番号８）は、Ｃ−末端リジンを有しないアベルマブの重鎖配列を示す図である。
【図２】（配列番号９）は、アベルマブの軽鎖配列を示す図である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
したがって、本発明の１つの態様は、ＰＤ−１受容体とそのリガンドＰＤ−Ｌ１との相互作用の阻害剤の治療上有効量を対象に投与することを含む、対象におけるがんを治療する方法を提供することである。
【００２６】
本発明に従って治療されるがんの特異的タイプには、肺がん、膀胱がん、頭頚部の扁平上皮癌、腎細胞癌、胃がん、メルケル細胞癌、胃／食道胃接合部がん、乳がん、結腸直腸がん、去勢抵抗性前立腺がん、黒色腫、卵巣がん、副腎皮質癌、中皮腫、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）、胸腺腫、副腎皮質癌および尿路上皮癌が含まれるがこれらに限定されるわけではなく、がんは、未治療であってもまたは既治療であってもよく、原発性または転移性、難治性、または再発性であってもよい。
【００２７】
本発明の１つの実施形態において、対象はヒトであり、ＰＤ−１受容体はヒトＰＤ−１受容体であり、およびＰＤ−Ｌ１はヒトＰＤ−Ｌ１である。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態において、阻害剤はＰＤ−Ｌ１に結合する。より好ましい実施形態において、阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、図１ａ（配列番号７）および１ｂ（配列番号８）に示される重鎖アミノ酸配列からの３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）（配列番号１、２および３）、ならびに図２（配列番号９）に示される軽鎖アミノ酸配列からの３つのＣＤＲ（配列番号４、５、および６）を含み、これらは下線で強調され、国際公開第２０１３０７９１７４号パンフレットにさらに詳しく記載されている。いくつかの好ましい実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、図１ａまたは１ｂ、および２（配列番号７または８および９）に示される重鎖および軽鎖配列を有するアベルマブである。
【００２９】
図１ａ（配列番号７）は、アベルマブの完全長の重鎖配列を示す。しかし、抗体産生の過程において、重鎖のＣ−末端リジン（Ｋ）が切断されて除去されることがしばしば観察される。この修飾は、抗体−抗原結合に影響を及ぼさない。したがって、いくつかの実施形態において、アベルマブの重鎖配列のＣ−末端リジン（Ｋ）は存在しない。Ｃ−末端リジンを有しないアベルマブの重鎖配列を図１ｂ（配列番号８）に示す。
【００３０】
本発明のもう１つの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、）１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、隔週で（すなわち２週間毎にまたは「Ｑ２Ｗ」で）投与される。
【００３１】
１つの実施形態において、方法によって、対象において客観的奏効、好ましくは完全奏効または部分奏効が起こる。
【００３２】
１つの実施形態において、阻害剤は、静脈内投与される（例えば、静脈内注入として）。好ましくは、阻害剤は、１時間の静脈内注入として投与される。
【００３３】
１つの態様において、がんは、ＰＤ−Ｌ１陽性がんとして同定される。
【００３４】
１つの態様において、がんは、局所進行切除不能、転移性、または再発性のがんである。
【００３５】
１つの実施形態において、局所進行切除不能、転移性、または再発性の非小細胞肺がんは、好ましくはプラチナ含有化学療法剤を含む化学療法、より好ましくはプラチナ含有ダブレット化学療法後に増悪している。
【００３６】
さらなる態様において、治療されるがんは、非小細胞肺がんである。
【００３７】
１つの実施形態において、非小細胞肺がんを有する対象は、過去に化学療法を受けている。好ましい実施形態において、化学療法は、プラチナ含有化学療法剤を含む。より好ましい実施形態において、化学療法はプラチナ含有ダブレット化学療法である。
【００３８】
もう１つの実施形態において、非小細胞肺がんは、化学療法後に増悪している。好ましい実施形態において、化学療法は、プラチナ含有化学療法剤を含む。より好ましい実施形態において、化学療法はプラチナ含有ダブレット化学療法である。
【００３９】
さらなる態様において、治療されるがんは、転移性であるかおよび／または化学療法後に増悪したメルケル細胞癌である。
【００４０】
なおもう１つの特定の態様において、治療されるがんは、進行して切除不能である中皮腫である。
【００４１】
なおもう１つの態様において、治療されるがんは、多様な治療歴のある、再発性、または難治性の卵巣がんである。
【００４２】
なおもう１つの特定の態様において、治療されるがんは、化学療法後に増悪した胃がんまたは食道胃接合部がんである。
【００４３】
なおもう１つの特定の態様において、治療されるがんは、局所進行または転移性の尿路上皮癌である。
【００４４】
なおもう１つの特定の態様において、治療されるがんは、乳がんである。なおもう１つの特定の態様において、治療されるがんは、局所進行または転移性の乳がんである。
【００４５】
個体におけるがんの治療のための薬剤の製造における抗ＰＤ−Ｌ１抗体の使用も同様に提供される。同様に、がんの治療に使用するための抗ＰＤ−Ｌ１抗体も提供される。
【００４６】
「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を通して、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチド等などの標的に対して特異的に結合することができる免疫グロブリン分子である。本明細書において使用される用語「抗体」は、インタクトのポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体を包含するのみならず、特に明記していない限り、特異的結合に関してインタクト抗体と競合するその任意の抗原結合断片、抗原結合部分を含む融合タンパク質（例えば、抗体−薬物コンジュゲート）、抗原認識部位を含む他の任意の改変された立体配置の免疫グロブリン分子、多数のエピトープ特異性を有する抗体組成物、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）を包含する。
【００４７】
抗原結合断片には、例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ドメイン抗体（ｄＡｂ、例えばサメおよびラクダ抗体）、相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む断片、一本鎖可変断片抗体（ｓｃＦｖ）、マキシボディ、ミニボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ−ＮＡＲ、およびビス−ｓｃＦｖ、ならびにポリペプチドに対する特異的抗原結合を付与するために十分な免疫グロブリンの少なくとも一部を含有するポリペプチドが含まれる。
【００４８】
用語「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、本明細書において「抗体」と互換的に使用される。基本的な鎖４本の抗体単位は、２つの同一の軽（Ｌ）鎖と２つの同一の重（Ｈ）鎖で構成されるヘテロ４量体の糖タンパク質である。ＩｇＭ抗体は、Ｊ鎖と呼ばれる追加のポリペプチドと共に基本的なヘテロ４量体単位の５個からなり、抗原結合部位１０個を含有するが、ＩｇＡ抗体は、基本的な鎖４本の単位２〜５個を含み、これらは重合化してＪ鎖と共に多価集合体を形成することができる。ＩｇＧの場合、鎖４本の単位は一般的に約１５０，０００ダルトンである。それぞれのＬ鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によってＨ鎖に結合するが、２つのＨ鎖は、Ｈ鎖のアイソタイプに応じて、１つまたは複数のジスルフィド結合によって互いに結合する。それぞれのＨおよびＬ鎖はまた、鎖内ジスルフィド架橋によって規則的に離れている。それぞれのＨ鎖は、Ｎ末端で可変ドメイン（ＶＨ）の後にαおよびγ鎖に関してそれぞれ３つの定常ドメイン（ＣＨ）を有し、μおよびεアイソタイプに関して４つのＣＨドメインを有する。それぞれのＬ鎖は、Ｎ末端で可変ドメイン（ＶＬ）の後に他の末端で定常ドメインが続く。ＶＬは、ＶＨと整列し、ＣＬは、重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）と整列する。特定のアミノ酸残基が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間の境界部を形成すると考えられている。ＶＨとＶＬが対を形成すると、共に１つの抗原結合部位を形成する。抗体の異なるクラスの構造および特性に関しては、例えば、Basic and Clinical Immunology, 8th Edition, Daniel P. Sties, Abba I. Terr and Tristram G. Parsolw (eds), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, page 71 and Chapter 6を参照されたい。任意の脊椎動物種のＬ鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、２つの明らかに異なるタイプ、すなわちκおよびλの１つに割付することができる。その重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に基づいて、免疫グロブリンを異なるクラスまたはアイソタイプに割付することができる。免疫グロブリンには５つのクラス、すなわちＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭが存在し、それぞれα、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる重鎖を有する。γおよびαクラスはさらに、ＣＨ配列の相対的に軽微な差および機能に基づいてサブクラスに分けられ、例えばヒトは以下のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＫ１を発現する。
【００４９】
「単離」抗体は、その産生環境（例えば、天然または組み換え）の成分から同定、分離、および／または回収されている抗体である。好ましくは、単離ポリペプチドは、その産生環境の他の全ての成分との会合を有しない。組み換えトランスフェクト細胞に起因する成分などのその産生環境の混入成分は、典型的に抗体の研究的、診断的または治療的使用を妨害する材料であり、これには酵素、ホルモン、および他のタンパク質様または非タンパク質様の溶質が含まれ得る。好ましい実施形態において、ポリペプチドは、（１）例えばローリー法によって決定した場合に９５重量％超の抗体となるように、（２）スピニングカップシーケネーターの使用によりＮ−末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るために十分な程度に、または（３）クーマシーブルーもしくは好ましくは銀染色を使用して非還元もしくは還元条件下のＳＤＳ−ＰＡＧＥによって均一となるまで、精製される。単離抗体は、抗体の天然の環境の少なくとも１つの成分が存在しないことから、組み換え細胞内の本来の場所の抗体を含む。しかし、通常、単離ポリペプチドまたは抗体は、少なくとも１つの精製ステップによって調製される。
【００５０】
抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖および軽鎖の可変ドメインはそれぞれ、「ＶＨ」および「ＶＬ」と称され得る。これらのドメインは一般的に、抗体の最も可変の部分（同じクラスの他の抗体と比較して）であり、抗原結合部位を含有する。
【００５１】
用語「可変」は、可変ドメインの特定のセグメントが、抗体間で配列が広範囲に異なるという事実を指す。Ｖドメインは、抗原結合を媒介して、その特定の抗原に対する特定の抗体の特異性を定義する。しかし、可変性は、可変ドメイン全体に均一に分布しているわけではない。そうではなくて、可変性は、軽鎖および重鎖可変ドメインの両方において超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。ネイティブの重鎖および軽鎖の可変ドメインはそれぞれ、４つのＦＲ領域を含み、これらはほとんどがβ−シート立体配置をとり、３つのＨＶＲで接続され、これらはβ−シート構造を接続するループ、いくつかの場合ではβ−シート構造の一部を形成するループを形成する。それぞれの鎖におけるＨＶＲは、ＦＲ領域によって非常に近接して結合し、他の鎖からのＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Kabat et al, Sequences of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)を参照されたい）。定常ドメインは、抗原に対する抗体の結合に直接関係しないが、抗体依存性細胞障害性における抗体の関与などの様々なエフェクター機能を示す。
【００５２】
本明細書において使用される用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体、すなわち微量で存在し得る天然で起こり得る変異および／または翻訳後改変（例えば、異性化、アミド化）を除き、集団を構成する個々の抗体が同一であることを指す。モノクローナル抗体は、非常に特異的で、１つの抗原性部位に対するものである。典型的に種々の決定基（エピトープ）に対する種々の抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、それぞれのモノクローナル抗体は、抗原上の１つの決定基に対するものである。その特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらがハイブリドーマ培養物から合成され、他の免疫グロブリンが混入していないという点において有利である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られているという抗体の特徴を示しており、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈すべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えばハイブリドーマ法（例えば、Kohler and Milstein., Nature, 256:495-97 (1975); Hongo et al, Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995), Harlow et al, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Hammerling et al, in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N. Y., 1981)）、組み換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号明細書を参照されたい）、ファージディスプレイ技術（例えば、Clackson et al, Nature, 352: 624-628 (1991); Marks et al, J. Mol Biol. 222: 581-597 (1992); Sidhu et al, J. Mol Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al, J. Mol Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci USA 101 (34): 12467-12472 (2004);およびLee et al, J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004)を参照されたい）、およびヒト免疫グロブリン座の一部もしくは全てまたはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子を有する動物におけるヒトまたはヒト様の抗体を産生する技術（例えば、国際公開第１９９８／２４８９３号パンフレット；国際公開第１９９６／３４０９６号パンフレット；国際公開第１９９６／３３７３５号パンフレット；国際公開第１９９１／１０７４１号パンフレット; Jakobovits et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA 90: 2551 (1993); Jakobovits et al, Nature 362: 255-258 (1993); Bruggemann et al, Year in Immunol. 7:33 (1993); 米国特許第５，５４５，８０７号明細書；第５，５４５，８０６号明細書；第５，５６９，８２５号明細書；第５，６２５，１２６号明細書；第５，６３３，４２５号明細書；および第５，６６１，０１６号明細書; Marks et al, Bio/Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg et al, Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368: 812-813 (1994); Fishwild et al, Nature Biotechnol 14: 845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996);およびLonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995)を参照されたい）を含む多用な技術によって作製され得る。
【００５３】
抗体の「抗原結合断片」または「抗体断片」は、抗原に結合することができるインタクト抗体の一部、および／またはインタクト抗体の可変領域を含む。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片；ダイアボディ；リニア抗体（米国特許第５，６４１，８７０号明細書、実施例２；Zapata et al, Protein Eng. 8HO): 1057-1062 [1995]を参照されたい）；一本鎖抗体分子および抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれる。抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片と残りの「Ｆｃ」断片とを産生し、Ｆｃという名称は容易に結晶化できることを表す。Ｆａｂ断片は、Ｈ鎖（ＶＨ）の可変領域ドメインと共に完全なＬ鎖と、１つの重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）とからなる。それぞれのＦａｂ断片は、抗原結合に関して１価であり、すなわち１つの抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理は、１つの大きいＦ（ａｂ’）２断片を生じ、これは異なる抗原結合活性を有する２つのジスルフィド結合したＦａｂ断片にほぼ対応し、抗原をなおも架橋することができる。Ｆａｂ’断片は、ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端で抗体ヒンジ領域からの１つまたは複数のシステインを含むいくつかの追加の残基を有するという点で、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が遊離のチオール基を有するＦａｂ’に関する本明細書での呼称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は当初、それらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として産生された。抗体断片の他の化学カップリングも同様に公知である。
【００５４】
Ｆｃ断片は、ジスルフィドによって結合された両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、特定のタイプの細胞に見出されるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によっても認識されるＦｃ領域の配列によって決定される。
【００５５】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識および結合部位を含有する最小の抗体断片である。この断片は、堅固に非共有結合した１つの重鎖と１つの軽鎖可変領域ドメインの二量体からなる。これらの２つのドメインのフォールディングにより、６個の超可変ループ（それぞれＨ鎖およびＬ鎖に由来する３つのループ）が生成され、これらは、抗原結合のためのアミノ酸残基を与え、抗体に抗原結合特異性を付与する。しかし、１つの可変ドメイン（または抗原に対して特異的な３つのみのＨＶＲを含むＦｖの半分）であっても、結合部位全体より親和性が低いものの、抗原の認識および結合能を有する。「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも省略される「一本鎖Ｆｖ」は、１つのポリペプチド鎖に接続されたＶＨおよびＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドはさらに、ＶＨとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーを含み、それによってｓＦｖは抗原結合にとって望ましい構造を形成することができる。ｓＦｖの論評に関しては、Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer- Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)を参照されたい。本発明の抗体の「機能的断片」は、一般的にインタクト抗体の抗原結合もしくは可変領域、または改変されたＦｃＲ結合能を保持もしくは有する抗体のＦｃ領域を含む、インタクト抗体の一部を含む。抗体断片の例には、リニア抗体、一本鎖抗体分子、および抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれる。
【００５６】
用語「ダイアボディ」は、Ｖドメインの鎖間対形成が起こるが鎖内対形成が起こらないようにＶＨとＶＬドメインとの間の短いリンカー（約５〜１０残基）によってｓＦｖ断片（先の段落を参照されたい）を構築して、それによって二価の断片、すなわち２つの抗原結合部位を有する断片を得ることによって調製された小さい抗体断片を指す。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶＨおよびＶＬドメインが異なるポリペプチド鎖に存在する２つの「交叉」ｓＦｖ断片のヘテロ二量体である。ダイアボディは、例えば欧州特許第４０４，０９７号明細書；国際公開第９３／１１１６１号パンフレット; Hollinger et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA 90: 6444-6448 (1993)にかなり詳細に記述されている。
【００５７】
用語「ナノボディ」は、１つの単量体可変抗体ドメインからなる断片であるシングルドメイン抗体を指す。抗体全体と同様に、それらは特異的抗原に選択的に結合することができる。分子量はわずか１２〜１５ｋＤａであり、シングルドメイン抗体は、一般的な抗体（１５０〜１６０ｋＤａ）よりかなり小さい。最初のシングルドメイン抗体は、ラクダに見出される重鎖抗体から工学操作された。Gibbs, W. Wayt (August 2005). "Nanobodies". Scientific American Magazine。
【００５８】
本明細書におけるモノクローナル抗体は、具体的には、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来するまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一もしくは相同であるが、鎖の残りは別の種に由来するまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一もしくは相同である、「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、ならびにそれらが所望の生物活性を示す限りそのような抗体の断片を含む（米国特許第４，８１６，５６７号明細書; Morrison et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA, 81 :6851-6855 (1984)）。本明細書において使用される「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして使用される。
【００５９】
非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」型は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有するキメラ抗体である。１つの実施形態において、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲ（本明細書において後に定義する）からの残基が、所望の特異性、親和性、および／または能力を有する、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）のＨＶＲからの残基に交換されているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの例において、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（「ＦＲ」）残基は、対応する非ヒト残基に交換されている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体に見出されない残基を含み得る。これらの改変は、結合親和性などの抗体の性能をさらに精密化するために行われ得る。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的に２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、超可変ループの全てまたは実質的に全てが非ヒト免疫グロブリン配列の超可変ループに対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のＦＲ領域であるが、ＦＲ領域は、結合親和性、異性化、免疫原性等などの抗体の性能を改善する１つまたは複数の個々のＦＲ残基の置換を含み得る。ＦＲにおけるこれらのアミノ酸置換の数は、典型的にＨ鎖では６個以下であり、Ｌ鎖では３個以下である。ヒト化抗体は任意選択により、免疫グロブリン、典型的にヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部（Ｆｃ）を含む。さらなる詳細に関しては、例えば、Jones et al, Nature 321 :522-525 (1986); Riechmann et al, Nature 332:323-329 (1988);およびPresta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)を参照されたい。同様に例えば、Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1 :105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995); Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994);および米国特許第６，９８２，３２１号明細書および第７，０８７，４０９号明細書も参照されたい。
【００６０】
「ヒト抗体」は、ヒトによって産生された抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を保有する抗体、および／または本明細書に開示されるヒト抗体を作製するための任意の技術を使用して作製されている抗体である。ヒト抗体のこの定義は、具体的には、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む当技術分野で公知の様々な技術を使用して産生することができる。Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol, 227:381 (1991); Marks et al, J. Mol. Biol, 222:581 (1991)。同様に、Cole et al, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al, J. Immunol, 147(1):86-95 (1991)に記述される方法も、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol, 5: 368-74 (2001)もまた参照されたい。
【００６１】
ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してその抗体を産生するように改変されているが、その内因性の座が無能力化されているトランスジェニック動物、例えば免疫されたＸｅｎｏｍｉｃｅ（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号明細書および第６，１５０，５８４号明細書を参照されたい）に抗原を投与することによって調製することができる。同様に、例えばヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術によって生成されたヒト抗体に関する、Li et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)も参照されたい。
【００６２】
アベルマブ（これまでＭＳＢ００１０７１８Ｃと呼ばれていた）は、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１アイソタイプの完全なヒトモノクローナル抗体である。アベルマブは、ＰＤ−Ｌ１に選択的に結合して、ＰＤ−１とのその相互作用を競合的に遮断する。
【００６３】
Ｔ細胞を標的とする抗ＰＤ−１抗体と比較すると、アベルマブは、腫瘍細胞を標的とし、したがってＰＤ−Ｌ１が遮断されてもＰＤ−Ｌ２−ＰＤ−１経路は無傷のままであり、末梢の自己寛容を促進することから、自己免疫に関連する安全性の問題のリスクがより低いことを含む、より少ない副作用を有すると予想される（Latchman Y, Wood CR, Chernova T, et al. PD-L1 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol 2001 ;2(3):261-68）。
【００６４】
アベルマブ、その配列、およびその特性の多くは、国際公開第２０１３０７９１７４号パンフレットに記述されており、ここではアベルマブはＡ０９−２４６−２と呼ばれており、本特許出願の図１（配列番号７）および図２（配列番号９）に示されているように、配列番号３２および３３に従う重鎖および軽鎖配列を有する。国際公開第２０１３０７９１７４号パンフレットに示されるように、アベルマブの特性の１つは、抗体依存性細胞媒介性細胞障害性（ＡＤＣＣ）を発揮するその能力であり、それによって、いかなる有意な毒性も示すことなく腫瘍細胞の溶解を誘導することによってＰＤ−Ｌ１を有する腫瘍細胞に直接作用する。
【００６５】
典型的に、阻害剤、例えば本発明に従う抗体または抗体断片は、対象に投与するために適した薬学的組成物に組み入れられ、薬学的組成物は、阻害剤、例えば抗体または抗体断片と薬学的に許容される担体とを含む。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合性であるあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。薬学的に許容される担体の例には、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどの１つまたは複数、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。
【００６６】
多くの場合、等張剤、例えば糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、または塩化ナトリウムを組成物に含めることが好ましい。薬学的に許容される担体はさらに、有効期限を延長する、または阻害剤、例えば抗体もしくは抗体断片の有効性を増強する、湿潤剤または乳化剤、保存剤、または緩衝剤などの補助物質の微量を含み得る。
【００６７】
本発明の組成物は、多様な剤形であり得る。これらには、例えば液体溶液（例えば、注射可能および注入可能溶液）、分散剤または懸濁剤、錠剤、丸剤、散剤、リポソーム、および坐剤などの、液体、半固体、および固体投与剤形が含まれる。好ましい剤形は、意図される投与方法および治療応用に依存する。典型的な好ましい組成物は、ヒトの受動免疫のために使用される組成物と類似の組成物などの、注射可能または注入可能溶液の剤形である。好ましい投与方法は、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。好ましい実施形態において、阻害剤、例えば抗体または抗体断片は、静脈内注入または注射によって投与される。もう１つの好ましい実施形態において、阻害剤、例えば抗体または抗体断片は、筋肉内または皮下注射によって投与される。
【００６８】
治療組成物は典型的に、製造および保存の条件で無菌的で安定でなければならない。組成物は、液剤、マイクロ乳剤、分散剤、リポソーム、または高い薬物濃度に適した他の規則構造として処方され得る。滅菌注射可能溶液は、活性化合物（すなわち、阻害剤、例えば抗体または抗体断片）の必要量を、上記で列挙した成分の１つまたは組み合わせと共に適切な溶媒に組み入れて、必要に応じてその後濾過滅菌することによって調製され得る。一般的に、分散剤は、活性化合物を、基本の分散媒体と上記で列挙した成分からの必要な他の成分とを含有する滅菌媒体に組み入れることによって調製される。滅菌注射可能溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、その予め濾過滅菌した溶液から、活性成分に加えて任意の追加の所望の成分の粉末を生じる真空乾燥およびフリーズドライである。溶液の適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングを使用することによって、分散剤の場合には必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。注射可能組成物の持続的な吸収は、吸収を遅らせる物質、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物に含めることによってもたらされ得る。
【００６９】
阻害剤、例えば本発明の抗体または抗体断片の「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するために必要な用量および期間で有効な量を指す。そのような治療上有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに阻害剤、例えば抗体または抗体断片が個体において所望の応答を誘発する能力などの要因に従って変動し得る。治療上有効量はまた、阻害剤、例えば抗体または抗体断片の任意の毒性または有害な効果を、治療上有益な効果が上回る量でもある。
【００７０】
「化学療法」は、がんの治療において有用な化学化合物である「化学療法剤」を含む治療である。化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミドなど；アルキルスルホン酸塩、例えばブスルファン、イムプロスルファン、およびピポスルファンなど；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど；エチレンイミン、ならびにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミンを含むメチルメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール）；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成アナログであるトポテカン（ＣＰＴ−１１（イリノテカン））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成アナログを含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；ＴＬＫ−２８６；ＣＤＰ３２３、経口α−４インテグリン阻害剤；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロフォスファミド（chlolophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン（novembichin）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンなど；抗生物質、例えばエネジイン系抗生物質（例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンγ１Ｉ、カリケアミシンωＩ１（例えば、Nicolaou et al, Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)を参照されたい）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン系抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（authrarmycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシンリポソーム注射剤およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣなど、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプト���シン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート、ゲムシタビン、テガフール、カペシタビン、エポチロン、および５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、およびイマチニブ（２−フェニルアミノピリミジン誘導体）、ならびに他のｃ−Ｋｉｔ阻害剤；抗副腎皮質ホルモン剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補給剤、例えば、フォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えば、メイタンシンおよびアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ多糖複合体（JHS Natural Products, Eugene, OR）；ラゾキサン；リゾキシン；ジゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’−２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン結合ナノ粒子製剤、およびドセタキセル；クロラムブシル；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；プラチナアナログ、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；プラチナ；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；オキサリプラチン；ロイコボリン；ビノレルビン；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチン酸；上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体、ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語であるＣＨＯＰ、ならびに５−ＦＵおよびロイコボリンと併用したオキサリプラチンの治療レジメンの略語であるＦＯＬＦＯＸなどの、上記の２つまたはそれより多くの組み合わせが含まれる。
【００７１】
本明細書において使用される「プラチナベースの化学療法」は、任意選択により１つまたは複数の他の化学療法剤と併用した１つまたは複数のプラチナベースの化学療法剤による治療を指す。
【００７２】
本明細書において使用される「プラチナ含有ダブレット化学療法」は、シスプラチンまたはカルボプラチンなどのプラチナ含有化学療法と、ゲムシタビン、ビノレルビン、イリノテカン、パクリタキセル、またはドセタキセルなどの第２の化学療法剤とからなる併用療法である。
【００７３】
本明細書において使用される「ペメトレキセドベースの化学療法」は、任意選択により１つまたは複数の他の化学療法剤と併用した１つまたは複数のペメトレキセドベースの化学療法剤による治療を指す。
【００７４】
語句「化学療法後に増悪した」とは、化学療法を受けている間の癌の増悪（すなわち、難治性）、または化学療法レジメンの終了後１２ヶ月以内（例えば、６ヶ月以内）の癌の増悪を指す。
【００７５】
「客観的奏効」は、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な反応を指す。
【００７６】
「完全奏効」または「完全寛解」は、治療に反応してがんの全ての兆候が消失することを指す。これは、がんが治癒していることを必ずしも意味しない。
【００７７】
「部分奏効」は、治療に反応した、１つもしくは複数の腫瘍または病変のサイズの減少、または体におけるがんの程度の減少を指す。
【００７８】
「ＰＤ−Ｌ１陽性」がんは、その細胞表面にＰＤ−Ｌ１が存在する細胞を含むがんである。好ましくは、がんの細胞の少なくとも０．１％から少なくとも１０％の細胞表面にＰＤ−Ｌ１が存在する場合、がんは、本発明に従う「ＰＤ−Ｌ１陽性」である。より好ましくは、がんの細胞の少なくとも０．５％から５％の細胞表面にＰＤ−Ｌ１が存在する場合、がんは「ＰＤ−Ｌ１陽性」である。最も好ましくは、がんの細胞の少なくとも１％の細胞表面にＰＤ−Ｌ１が存在する場合、がんは「ＰＤ−Ｌ１陽性」である。
【００７９】
用語「ＰＤ−Ｌ１陽性」はまた、抗ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、抗体）が、前記抗ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、抗体）のＰＤ−Ｌ１に対する結合によって媒介される治療効果を有するように、その細胞表面にＰＤ−Ｌ１の十分なレベルを産生するがんも指す。
【００８０】
好ましい実施形態において、ＰＤ−Ｌ１発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって決定される。
【００８１】
「化学療法後に増悪」した非小細胞肺がんを有する対象は、化学療法を受けている間に非小細胞肺がんが増悪した対象、または化学療法レジメンの終了後、例えば化学療法の終了後１２ヶ月（または６ヶ月）以内に非小細胞肺がんが増悪した対象を含む。
【００８２】
「進行」がんは、局所浸潤または転移のいずれかによって起源の部位または臓器の外部に広がったがんである。したがって、用語「進行」がんは、局所進行疾患と転移性疾患の両方を含む。
【００８３】
「再発性の」がんは、手術などの初回治療に対する反応後に原発部位または遠位部位のいずれかで再増殖したがんである。「局所再発」がんは、治療後に、既治療のがんと同じ場所に戻るがんである。
【００８４】
「切除不能」がんは、手術によって除去（切除）することができない。
【００８５】
「転移性」がんは、体の１つの部分（例えば、肺）から体の別の部分へと広がったがんを指す。
【００８６】
「局所進行」がんは、近位の組織またはリンパ節に広がっているが転移していないがんを指す。
【００８７】
「進行した切除不能」がんは、局所浸潤または転移のいずれかによって起源の部位または臓器の外部に広がって、手術によって除去（切除）することができないがんである。
【００８８】
「対象」は、ヒト患者を含む。患者は、「がん患者」であり得て、すなわちがん、特に非小細胞肺がんの１つまたは複数の症状に罹患している、または罹患するリスクを有する患者であり得る。
【００８９】
「注入」または「注入する」は、治療目的のために静脈を通して体に薬物含有溶液を導入することを指す。一般的に、これは静注用（ＩＶ）バッグによって行われる。
【００９０】
「治療する」または「治療」という言及は、病態の確立された症状の予防ならびに軽減を含むと認識されるべきである。状態、障害、または病態を「治療する」または「治療」は、（１）状態、障害、もしくは病態に罹り得るもしくは素因を有し得るが、まだ状態、障害、もしくは病態の臨床症状もしくは臨床下症状を経験もしくは示していないヒトに発生する状態、障害、もしくは病態の臨床症状の出現を予防もしくは遅延させること、（２）状態、障害、もしくは病態を阻害すること、すなわち疾患の発生もしくはその再発（維持療法の場合）、またはその少なくとも１つの臨床もしくは臨床下症状を停止、低減、もしくは遅らせること、または（３）疾患を軽減、もしくは減少させる、すなわち状態、障害、もしくは病態、またはその臨床もしくは臨床下症状の少なくとも１つの後退を引き起こすことを含む。
【００９１】
「抗体依存性細胞媒介性細胞障害性」またはＡＤＣＣは、分泌されたＩｇが特定の細胞障害性の細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、およびマクロファージ）に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合して、これらの細胞障害性エフェクター細胞を、抗原を有する標的細胞に特異的に結合させて、その後細胞毒によって標的細胞を死滅させることができる細胞障害性の型を指す。抗体は、細胞障害性細胞を「武装」させ、この作用機序による標的細胞の殺細胞にとって必要である。ＡＤＣＣを媒介する主要な細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＩＩＩのみを発現するが、単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、およびＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞上でのＦｃ発現は、Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991)の４６４ページの表３に要約されている。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
非小細胞肺がん
１つの特定の態様において、本発明は、ＰＤ−１受容体とそのリガンドＰＤ−Ｌ１との相互作用の阻害剤の治療上有効量を対象に投与することを含む、対象における非小細胞肺がんを治療する方法を提供する。
【００９３】
この態様の１つの実施形態において、非小細胞肺がんが治療される対象はヒトであり、ＰＤ−１受容体はヒトＰＤ−１受容体であり、およびＰＤ−Ｌ１はヒトＰＤ−Ｌ１である。
【００９４】
１つの実施形態において、阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１に結合する。好ましくは、阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片である。より好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片は、その重鎖に配列番号１、２および３に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、その軽鎖に配列番号４、５、および６に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。最も好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、図１ａまたは１ｂおよび２（配列番号７または８および９）に示される重鎖および軽鎖配列を有するアベルマブ、またはその抗原結合断片である。
【００９５】
１つの実施形態において、非小細胞肺がんは、扁平上皮癌である。あるいは、非小細胞肺がんは、非扁平上皮癌である。
【００９６】
１つの実施形態において、非小細胞肺がんは、再発性の非小細胞肺がんである。あるいはまたはさらに、非小細胞肺がんは、ステージＩＶの非小細胞肺がんである。
【００９７】
ＮＳＣＬＣは、ステージＩ〜ＩＶに従って分類され、Ｉは初期段階であり、ＩＶは最も進行している。ＮＳＣＬＣの治療は、がんのステージ分類に依存する。本明細書において使用される語句「ステージＩＶ非小細胞肺がん」は、以下の特徴の１つまたは複数を有する非小細胞肺がんを指す：ｉ）両方の肺に１つまたは複数の腫瘍が存在する；ｉｉ）がんが肺または心臓の周囲の液体に見出される；および／またはｉｉｉ）がんが脳、肝臓、副腎、腎臓、または骨などの体の他の部分に広がっている。さらに、腫瘍はいかなる大きさであってもよく、がんはリンパ節に広がっていてもよい。
【００９８】
１つの実施形態において、対象は転移性または再発性疾患に関して過去に治療を受けていない。あるいはまたはさらに、対象は過去に自己免疫疾患の診断を受けていない。あるいはまたはさらに、対象は過去に免疫チェックポイント療法による治療を受けていない。
【００９９】
本明細書において使用される語句「自己免疫疾患」は、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、強皮症、糖尿病、炎症性腸疾患、乾癬、およびアテローム性動脈硬化症を含むがこれらに限定されるわけではない、自己免疫成分を有する疾患または障害を指す。
【０１００】
本明細書において使用される語句「免疫チェックポイント療法」は、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｔｉｍ３、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＣＤ２００および／またはＰＤ−１経路を含む免疫チェックポイントの機能を変化させることができる１つまたは複数の薬剤による治療を指す。例示的な免疫チェックポイント調節剤には、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）、抗ＬＡＧ−３抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗Ａ２ａＲ抗体、抗ＣＤ２００抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−ＬＩ抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ８０または抗ＣＤ８６抗体、抗Ｂ７ＲＰＩ抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ１３７または抗ＣＤ１３７Ｌ抗体、抗ＯＸ４０または抗ＯＸ４０Ｌ抗体、抗ＣＤ４０または抗ＣＤ４０Ｌ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＩＬ−１０抗体、およびＡ２ａＲ薬が含まれる。
【０１０１】
１つの実施形態において、非小細胞肺がんは、ＰＤ−Ｌ１陽性がんとして同定される。あるいはまたはさらに、非小細胞肺がんは、活性化ＥＧＦＲ変異に関して陰性として同定される。あるいはまたはさらに、非小細胞肺がんはＡＬＫ再配列に関して陰性として同定される。
【０１０２】
活性化変異の存在または非存在は、患者の試料において決定することができる。この点において、ＮＳＣＬＣのＥＧＦＲのステータスは、当技術分野で周知のアッセイを使用して容易に決定することができる。ＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）は、肺の特定のタイプのがん（気管支肺胞癌（ＢＡＣ）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む腺癌）において過剰発現されることが示されている。腫瘍細胞の膜におけるＥＧＦ受容体の増幅および／または過剰発現は、予後不良に関連する。
【０１０３】
本明細書において使用される用語「ＡＬＫ再配列」は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子の任意の再配列または融合を指す。この点において、ＮＳＣＬＣのＡＬＫ遺伝子のステータスは、当技術分野で周知の技術（例えば、ＦＩＳＨおよびＰＣＲ分析）を使用して容易に決定することができる。
【０１０４】
１つの実施形態において、阻害剤は、およそ１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、隔週で投与される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１０５】
１つの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は静脈内注入として投与される。好ましくは、抗体は、１時間の静脈内注入として投与される。
【０１０６】
１つの実施形態において、方法によって、客観的奏効、好ましくは完全奏効または部分奏効が得られる。
【０１０７】
尿路上皮癌
１つの特異的態様において、本発明は、ＰＤ−１受容体とそのリガンドＰＤ−Ｌ１との相互作用の阻害剤の治療上有効量を対象に投与することを含む、対象における尿路上皮癌を治療する方法を提供する。
【０１０８】
この態様の１つの実施形態において、尿路上皮癌が治療される対象はヒトであり、ＰＤ−１受容体はヒトＰＤ−１受容体であり、およびＰＤ−Ｌ１はヒトＰＤ−Ｌ１である。
【０１０９】
１つの実施形態において、阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１に結合する。好ましくは、阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片である。より好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片は、その重鎖に配列番号１、２および３に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、その軽鎖に配列番号４、５、および６に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。最も好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、図１ａまたは１ｂおよび２（配列番号７または８および９）に示される重鎖および軽鎖配列を有するアベルマブ、またはその抗原結合断片である。
【０１１０】
１つの実施形態において、尿路上皮癌は、局所進行または転移性である。
【０１１１】
１つの実施形態において、癌は、膀胱癌、尿道癌、腎盂癌、または尿管癌である。
【０１１２】
１つの実施形態において、対象は化学療法既治療である。
【０１１３】
１つの実施形態において、尿路上皮癌は、化学療法後に増悪している。
【０１１４】
１つの実施形態において、局所進行または転移性尿路上皮癌は、ファーストライン化学療法の間または終了後に増悪していない。
【０１１５】
１つの実施形態において、尿路上皮癌は、ＰＤ−Ｌ１陽性がんとして同定される。
【０１１６】
１つの実施形態において、阻害剤は、およそ１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、隔週で投与される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１１７】
１つの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、静脈内注入として投与される。
【０１１８】
１つの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、１時間の静脈内注入として投与される。
【０１１９】
１つの実施形態において、方法によって客観的奏効、好ましくは完全奏効または部分奏効が起こる。
【０１２０】
中皮腫
１つの特異的態様において、本発明は、ＰＤ−１受容体とそのリガンドＰＤ−Ｌ１との相互作用の阻害剤の治療上有効量を対象に投与することを含む、対象における中皮腫を治療する方法を提供する。
【０１２１】
この態様の１つの実施形態において、中皮腫が治療される対象はヒトであり、ＰＤ−１受容体はヒトＰＤ−１受容体であり、およびＰＤ−Ｌ１はヒトＰＤ−Ｌ１である。
【０１２２】
１つの実施形態において、阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１に結合する。好ましくは、阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片である。より好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片は、その重鎖に配列番号１、２および３に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、その軽鎖に配列番号４、５、および６に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。最も好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、図１ａまたは１ｂおよび２（配列番号７または８および９）に示される重鎖および軽鎖配列を有するアベルマブ、またはその抗原結合断片である。
【０１２３】
１つの実施形態において、対象は過去に化学療法を受けている。１つの実施形態において、化学療法はプラチナベースの化学療法を含む。１つの実施形態において、化学療法はペメトレキセドベースの化学療法を含む。１つの実施形態において、化学療法はプラチナベースの化学療法を含み、ペメトレキセドベースの化学療法を含む。例えば、化学療法レジメンはプラチナ−ペメトレキセドの併用レジメンを含み得る。あるいは、化学療法レジメンは、プラチナベースの化学療法とペメトレキセドベースの化学療法の連続投与、例えばプラチナベースの化学療法の投与後ペメトレキセドベースの化学療法の投与を含み得る。
【０１２４】
１つの実施形態において、中皮腫は化学療法後に増悪している。
【０１２５】
１つの実施形態において、中皮腫は、胸膜中皮腫である。１つの実施形態において、中皮腫は腹膜中皮腫である。
【０１２６】
１つの実施形態において、中皮腫は進行切除不能中皮腫である。
【０１２７】
１つの実施形態において、中皮腫はＰＤ−Ｌ１陽性がんとして同定される。
【０１２８】
１つの実施形態において、阻害剤は、およそ１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、隔週で投与される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１２９】
１つの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、静脈内注入として投与される。
【０１３０】
１つの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、１時間の静脈内注入として投与される。
【０１３１】
１つの実施形態において、方法によって客観的奏効、好ましくは完全奏効または部分奏効が起こる。
【０１３２】
メルケル細胞癌
１つの特異的態様において、本発明は、ＰＤ−１受容体とそのリガンドＰＤ−Ｌ１との相互作用の阻害剤の治療上有効量を対象に投与することを含む、対象におけるメルケル細胞癌を治療する方法を提供する。
【０１３３】
この態様の１つの実施形態において、メルケル細胞癌が治療される対象はヒトであり、ＰＤ−１受容体はヒトＰＤ−１受容体であり、およびＰＤ−Ｌ１はヒトＰＤ−Ｌ１である。
【０１３４】
１つの実施形態において、阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１に結合する。好ましくは、阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片である。より好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片は、その重鎖に配列番号１、２および３に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、その軽鎖に配列番号４、５、および６に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。最も好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、図１ａまたは１ｂおよび２（配列番号７または８および９）に示される重鎖および軽鎖配列を有するアベルマブ、またはその抗原結合断片である。
【０１３５】
１つの実施形態において、対象は過去に化学療法を受けている。
【０１３６】
１つの実施形態において、メルケル細胞癌は化学療法後に増悪している。
【０１３７】
１つの実施形態において、メルケル細胞癌はＰＤ−Ｌ１陽性がんとして同定される。
【０１３８】
１つの実施形態において、メルケル細胞癌は、転移性である。
【０１３９】
１つの実施形態において、阻害剤は、およそ１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、隔週で投与される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１４０】
１つの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、静脈内注入として投与される。
【０１４１】
１つの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、１時間の静脈内注入として投与される。
【０１４２】
１つの実施形態において、方法によって客観的奏効、好ましくは完全奏効または部分奏効が起こる。
【０１４３】
胃がんまたは食道胃接合部がん
１つの態様において、本発明は、ＰＤ−１受容体とそのリガンドＰＤ−Ｌ１との相互作用の阻害剤の治療上有効量を対象に投与することを含む、対象における胃がんまたは食道胃接合部がんを治療する方法を提供する。
【０１４４】
この態様の１つの実施形態において、胃がんまたは食道胃接合部がんが治療される対象はヒトであり、ＰＤ−１受容体はヒトＰＤ−１受容体であり、およびＰＤ−Ｌ１はヒトＰＤ−Ｌ１である。
【０１４５】
１つの実施形態において、阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１に結合する。好ましくは、阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片である。より好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片は、その重鎖に配列番号１、２および３に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、その軽鎖に配列番号４、５、および６に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。最も好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、図１ａまたは１ｂおよび２（配列番号７または８および９）に示される重鎖および軽鎖配列を有するアベルマブ、またはその抗原結合断片である。
【０１４６】
１つの実施形態において、対象は過去に化学療法を受けている。
【０１４７】
１つの実施形態において、胃がんまたは食道胃接合部がんは化学療法後に増悪している。あるいは、胃がんまたは食道胃接合部がんは化学療法後に増悪しておらず、阻害剤は、維持療法として、好ましくはスイッチ維持療法として投与される。
【０１４８】
対象が過去に化学療法を受けており、胃がんまたは食道胃接合部がんが化学療法後に増悪していない場合、阻害剤は維持療法として投与され得る。本明細書において使用される語句「維持療法」は、対象が安定なまたは反応性のがん様疾患（すなわち、非進行性）のいずれかを有する場合に、ファーストラインレジメン後に受ける治療を指す。維持療法は、ファーストラインの設定で使用されたレジメンの成分ではない維持療法に切り替えることを伴う「スイッチ維持」、またはファーストラインの設定で使用された治療の継続を伴う「継続的維持」のいずれかであり得る。
【０１４９】
１つの実施形態において、胃がんまたは食道胃接合部がんは、ＰＤ−Ｌ１陽性がんとして同定される。
【０１５０】
１つの実施形態において、胃がんまたは食道胃接合部がんは、局所進行切除不能または転移性の胃がんまたは食道胃接合部がんである。
【０１５１】
１つの実施形態において、がんの治療は、切除不能、再発性、または転移性の胃または食道胃接合部の腺癌のサードライン治療である。
【０１５２】
１つの実施形態において、阻害剤は、およそ１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、隔週で投与される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１５３】
１つの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、静脈内注入として投与される。
【０１５４】
１つの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、１時間の静脈内注入として投与される。
【０１５５】
１つの実施形態において、方法によって客観的奏効、好ましくは完全奏効または部分奏効が起こる。
【０１５６】
卵巣がん
１つの態様において、本発明は、ＰＤ−１受容体とそのリガンドＰＤ−Ｌ１との相互作用の阻害剤の治療上有効量を対象に投与することを含む、対象における卵巣がんを治療する方法を提供する。
【０１５７】
この態様の１つの実施形態において、卵巣がんが治療される対象はヒトであり、ＰＤ−１受容体はヒトＰＤ−１受容体であり、およびＰＤ−Ｌ１はヒトＰＤ−Ｌ１である。
【０１５８】
１つの実施形態において、阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１に結合する。好ましくは、阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片である。より好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片は、その重鎖に配列番号１、２および３に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、その軽鎖に配列番号４、５、および６に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。最も好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、図１ａまたは１ｂおよび２（配列番号７または８および９）に示される重鎖および軽鎖配列を有するアベルマブ、またはその抗原結合断片である。
【０１５９】
１つの実施形態において、対象は過去に化学療法を受けている。
【０１６０】
１つの実施形態において、対象は、多様な治療歴を有する。
【０１６１】
本明細書において使用される語句「多様な治療歴を有する」は、３つまたはそれ超の治療を過去に受けている患者を指す。より詳しくは、語句「多様な治療歴を有する」は、プラチナもしくはアルキル化剤を含有する化学療法の６回もしくはそれ超のコース、またはニトロソウレアもしくはマイトマイシンの少なくとも２コースを受けた患者を指す。
【０１６２】
１つの実施形態において、卵巣がんは化学療法後に増悪している。
【０１６３】
１つの実施形態において、卵巣がんは、ステージＩＩＩ〜ＩＶのがんである。
【０１６４】
１つの実施形態において、卵巣がんは、再発性または難治性卵巣がんである。
【０１６５】
１つの実施形態において、卵巣がんは、再発性または難治性卵巣がんのステージＩＩＩ〜ＩＶのがんである。
【０１６６】
卵巣がんは、ステージＩ〜ＩＶに従って分類され、Ｉは初期段階であり、ＩＶは最も進行している。卵巣がんの治療は、がんのステージ分類に依存する。本明細書において使用される語句「ステージＩＩＩ卵巣がん」は、がんが１つまたは両方の卵巣またはファロピー管に存在し、以下の１つまたは両方が存在する卵巣がんを指す：ｉ）がんが骨盤を超えて腹部の内壁に広がっている；および／またはｉｉ）がんが腹部後部のリンパ節（後腹膜リンパ節）に広がっている。本明細書において使用される語句「ステージＩＶ卵巣がん」は、がんが脾臓、肝臓、肺、または腹腔外部に位置する他の臓器の内部へと広がっている卵巣がんを指す。
【０１６７】
１つの実施形態において、阻害剤は、およそ１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、隔週で投与される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１６８】
１つの実施形態において、阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、静脈内注入として投与される。
【０１６９】
１つの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、１時間の静脈内注入として投与される。
【０１７０】
１つの実施形態において、方法によって客観的奏効、好ましくは完全奏効または部分奏効が起こる。
【０１７１】
乳がん
１つの態様において、本発明は、ＰＤ−１受容体とそのリガンドＰＤ−Ｌ１との相互作用の阻害剤の治療上有効量を対象に投与することを含む、対象における乳がんを治療する方法を提供する。
【０１７２】
この態様の１つの実施形態において、乳がんが治療される対象はヒトであり、ＰＤ−１受容体はヒトＰＤ−１受容体であり、およびＰＤ−Ｌ１はヒトＰＤ−Ｌ１である。
【０１７３】
１つの実施形態において、阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１に結合する。好ましくは、阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片である。より好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片は、その重鎖に配列番号１、２および３に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、その軽鎖に配列番号４、５、および６に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。最も好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、図１ａまたは１ｂおよび２（配列番号７または８および９）に示される重鎖および軽鎖配列を有するアベルマブ、またはその抗原結合断片である。
【０１７４】
１つの実施形態において、対象は過去に化学療法を受けている。好ましい実施形態において、前記化学療法は、タキサンおよび／またはアントラサイクリンの使用を含む。
【０１７５】
１つの実施形態において、乳がんは局所進行または転移性である。
【０１７６】
１つの実施形態において、乳がんは化学療法後に増悪している。
【０１７７】
１つの実施形態において、乳がんは再発性または難治性乳がんである。
【０１７８】
１つの実施形態において、阻害剤は、およそ１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、隔週で投与される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１７９】
１つの実施形態において、阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、静脈内注入として投与される。
【０１８０】
１つの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、１時間の静脈内注入として投与される。
【０１８１】
１つの実施形態において、方法によって客観的奏効、好ましくは完全奏効または部分奏効が起こる。
【０１８２】
胸腺腫
１つの態様において、本発明は、ＰＤ−１受容体とそのリガンドＰＤ−Ｌ１との相互作用の阻害剤の治療上有効量を対象に投与することを含む、対象における胸腺腫を治療する方法を提供する。
【０１８３】
この態様の１つの実施形態において、胸腺腫が治療される対象はヒトであり、ＰＤ−１受容体はヒトＰＤ−１受容体であり、およびＰＤ−Ｌ１はヒトＰＤ−Ｌ１である。
【０１８４】
１つの実施形態において、阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１に結合する。好ましくは、阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片である。より好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片は、その重鎖に配列番号１、２および３に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、その軽鎖に配列番号４、５、および６に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。最も好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、図１ａまたは１ｂおよび２（配列番号７または８および９）に示される重鎖および軽鎖配列を有するアベルマブ、またはその抗原結合断片である。
【０１８５】
１つの実施形態において、対象は、過去に化学療法および／または放射線療法を受けている。好ましい実施形態において、対象は過去に化学療法を受けている。もう１つの好ましい実施形態において、対象は過去に放射線療法を受けている。第３の好ましい実施形態において、対象は過去に化学療法および放射線療法を受けている。
【０１８６】
１つの実施形態において、阻害剤は、およそ１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、隔週で投与される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１８７】
１つの実施形態において、阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、静脈内注入として投与される。
【０１８８】
１つの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、１時間の静脈内注入として投与される。
【０１８９】
１つの実施形態において、方法によって客観的奏効、好ましくは完全奏効または部分奏効が起こる。
【０１９０】
副腎皮質癌
１つの態様において、本発明は、ＰＤ−１受容体とそのリガンドＰＤ−Ｌ１との相互作用の阻害剤の治療上有効量を対象に投与することを含む、対象における副腎皮質癌を治療する方法を提供する。
【０１９１】
この態様の１つの実施形態において、副腎皮質癌が治療される対象はヒトであり、ＰＤ−１受容体はヒトＰＤ−１受容体であり、およびＰＤ−Ｌ１はヒトＰＤ−Ｌ１である。
【０１９２】
１つの実施形態において、阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１に結合する。好ましくは、阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片である。より好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片は、その重鎖に配列番号１、２および３に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、その軽鎖に配列番号４、５、および６に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。最も好ましくは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、図１ａまたは１ｂおよび２（配列番号７または８および９）に示される重鎖および軽鎖配列を有するアベルマブ、またはその抗原結合断片である。
【０１９３】
１つの実施形態において、対象は過去に化学療法を受けている。好ましい実施形態において、前記化学療法はプラチナベースである。
【０１９４】
１つの実施形態において、副腎皮質癌は、局所進行または転移性である。
【０１９５】
１つの実施形態において、副腎皮質癌は、化学療法後に増悪している。
【０１９６】
１つの実施形態において、副腎皮質癌は、再発性または難治性副腎皮質癌である。
【０１９７】
１つの実施形態において、阻害剤は、およそ１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、隔週で投与される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１９８】
１つの実施形態において、阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、静脈内注入として投与される。
【０１９９】
１つの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、１時間の静脈内注入として投与される。
【０２００】
１つの実施形態において、方法によって客観的奏効、好ましくは完全奏効または部分奏効が起こる。
【０２０１】
省略語
ＡＥ        有害事象
ＡＵＣ      曲線下面積
Ａｖ        アベルマブ
ＢＯＲ      最良総合効果
ＣＲ        完全奏効
ＣＴＣＡＥ  有害事象共通用語規準
ＥＣＯＧ    米国東海岸癌臨床試験グループ
ＥＧＦＲ    上皮増殖因子受容体
ＥＯＲＴＣ  欧州がん研究治療機関
ＥＱ−５Ｄ  欧州ＱＯＬ５項目質問票
ＩＥＲＣ    独立エンドポイント審査委員会
ＩＨＣ      免疫組織化学
ＩＶ        静脈内
ＩＴＴ      治療企図
ＬＡ        局所進行
ＮＳＣＬＣ  非小細胞肺がん
ＯＲＲ      客観的奏効率
ＯＳ        全生存
ＰＤ        進行
ＰＦＳ      無増悪生存
ＰＲ        部分奏効
ＱＬＱ−ＬＣ１３  クオリティオブライフ質問票−肺がん
ＲＥＣＩＳＴ１．１  固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン
ＳＡＥ      重篤な有害事象
ＳＤ        不変
ＳＯＣ      標準治療
ＴＥＡＥ    治療下で発現した有害事象
【実施例】
【０２０２】
[実施例１]
【０２０３】
本実施例は、プラチナベースの化学療法後に増悪した転移性または再発性の非小細胞肺がんを有する患者においてアベルマブを試験するフェーズＩｂ治験に関する。
【０２０４】
患者を、進行確定、許容できない毒性、または任意の中止基準が起こるまでアベルマブ１０ｍｇ／ｋｇの２週間毎の投与によって治療した。腫瘍を６週間毎に評価した（ＲＥＣＩＳＴ１．１）。未確定最良総合効果（ＢＯＲ）、無増悪生存（ＰＦＳ）、および全生存（ＯＳ）を評価した。免疫組織化学によって評価したベースラインでの組織学および腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現に基づいて、サブグループ解析を実施した。
【０２０５】
プラチナベースのダブレット化学療法後に増悪した転移性または再発性ＮＳＣＬＣを有する患者１８４人を、アベルマブ１０ｍｇ／ｋｇの１時間注入としての２週間毎の投与によって治療して、６ヶ月以上追跡した。治療期間の中央値は１２．２週間（範囲２〜６４週間）であった。年齢の中央値は６５歳（範囲３１〜８３歳）であり、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは、０［２９．９％］、１［６９．６％］、または１超［０．５％］であった。組織学は、腺癌（６２％）、扁平上皮癌（２９％）、またはその他（９％）であった。腫瘍は、評価可能患者（ｎ＝１４２；１％腫瘍発現カットオフ）の８６％においてＰＤ−Ｌ１＋であった。発生率が１０％超の、治療関連の治療下で出現したＡＥ（ＴＥＡＥ；全てのグレード）は、疲労（２５．０％）、注入に伴う反応（ＩＲＲ；２０．７％）；および悪心（１３．０％）であった。治療関連のグレード３以上のＴＥＡＥは、患者２３人（１２．５％）に起こり、このうちグレード３／４のＩＲＲは４人およびグレード５の事象（放射線肺炎、急性呼吸不全）は２人であった。客観的奏効は、患者２５人（１３．６％）（９５％ＣＩ；９．０、１９．４）において観察され、ＣＲは１人およびＰＲは２４人であり、これらの患者では、３０％超の腫瘍の退縮が観察され、１９人の反応が、データカットオフ時進行中であった。反応は、全ての組織学において報告された：腺癌（患者１３人；ＯＲＲ、１１．４％［９５％ＣＩ：６．２、１８．７］）、扁平上皮細胞（患者７人；１３．２％［５．５、２５．３］）、およびその他（患者５人；２９．４％［１０．３、５６．０］）。不変は、患者６８人（３７．０％）に観察された。ＰＦＳの中央値は、１１．６週間（９５％ＣＩ：８．４、１３．７）であり、１年ＰＦＳ率は１８．１％（９５％ＣＩ：１２．０、２５．２）であった。ＯＳの中央値は、８．４ヶ月であった。ＰＤ−Ｌ１＋患者（ｎ＝１２２）におけるＯＲＲは１５．６％（９５％ＣＩ：９．６、２３．２）であり、ＰＤ−Ｌ１−患者（ｎ＝２０）では１０．０％（９５％ＣＩ：１．２、３１．７）であった。ＰＤ−Ｌ１＋患者のＰＦＳ中央値は、１２．０週間であったが、ＰＤ−Ｌ１−患者では５．９週間であった。ＰＤ−Ｌ１＋集団のＯＳの中央値は、８．６ヶ月（９５％ＣＩ：８．１、推定不能）であり、ＰＤ−Ｌ１−患者では４．９ヶ月（９５％ＣＩ：２．７６、推定不能）であった。
【０２０６】
結論：アベルマブは、腫瘍の組織学とは無関係に、進行したＮＳＣＬＣ患者において管理可能な安全性プロファイルおよび予備的な臨床活性を示した。ＰＤ−Ｌ１の腫瘍での発現は、ＰＤ−Ｌ１−腫瘍と比較してより高いＲＲおよびより長いＰＦＳ中央値に関連した（１％腫瘍発現カットオフを使用して）。
[実施例２]
【０２０７】
本実施例は、プラチナダブレット後に増悪した局所進行切除不能、転移性、または再発性ＮＳＣＬＣを有する対象においてアベルマブとドセタキセルを比較する多施設国際無作為非盲検フェーズＩＩＩ治験に関する。本治験において、うち５２２人がＰＤ−Ｌ１アッセイ陽性対象である対象約６５０人を１：１の比率に無作為化して、アベルマブ１０ｍｇ／ｋｇの用量を２週間毎に１回、または開始用量７５ｍｇ／ｍ２のドセタキセルを３週間毎に１回投与した。ＰＤ−Ｌ１アッセイステータス（腫瘍細胞における発現陽性と陰性を比較）、ならびにＮＳＣＬＣ組織学およびＥＧＦＲステータス（扁平上皮細胞と、非扁平上皮細胞ＥＧＦＲ正常と、非扁平上皮細胞ＥＧＦＲ活性化変異とを比較する）に従って対象を層化した。
【０２０８】
対象は、評価のために定期的に診療所で診察を受ける。コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンまたは磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）による腫瘍の測定を、６週間毎に実施して、治療に対する反応を決定する。集中画像診断サービス（Central Imaging laboratory）を使用して、全てのＣＴ／ＭＲＩデータを読み取って解釈する。反応を、ＲＥＣＩＳＴ１．１を使用して評価して、盲検のＩＥＲＣが判定する。治療は、病勢進行、有意な臨床的悪化（臨床的進行）、許容できない毒性まで、または治験もしくは治験薬の任意の中止基準を満たすまで、継続する。
【０２０９】
アベルマブを投与されてＣＲを経験した対象は、少なくとも６ヶ月間治療して、治験責任医師の裁量に従って、確定後最大で１２ヶ月間治療する。
【０２１０】
ドセタキセルに割付された対象は、病勢進行、許容できない毒性まで、または治験治療の任意の中止基準を満たすまで治療する。
【０２１１】
対象は、定期的に診療所で診察を受け、治験治療ならびに有効性および安全性の評価を受ける。
【０２１２】
治験の主要エンドポイントは、無作為化から死亡までの期間として定義されるＯＳ時間である。
【０２１３】
副次的エンドポイントには、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従ってＩＥＲＣが判定するＰＦＳ時間、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従ってＩＥＲＣが判定するＢＯＲ、ＥＱ−５Ｄ、ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０、およびモジュールＱＬＱ−ＬＣ１３質問票によって評価する対象報告アウトカム／クオリティオブライフの変化、ならびにＡＥ、ＳＡＥ、死亡、および臨床検査値異常の発生によって測定する治験薬の安全性および忍容性が含まれる。
【０２１４】
探索的エンドポイントには、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従ってＩＥＲＣが判定する奏効期間、ベースラインからの時点毎の標的病変における腫瘍の退縮、抗アベルマブ抗体の血清中力価、抗薬物抗体の中和効果、アベルマブのＰＫプロファイル、すなわち投与−安全性および投与−有効性関係の決定、腫瘍細胞および腫瘍の微小環境の細胞（例えば、浸潤リンパ球）におけるＰＤ−Ｌ１発現レベルと、ＯＳ、ＰＦＳ、およびＯＲＲとの関係、可溶性因子（例えば、サイトカインプロファイル）の変化、および遺伝子発現の変化（遺伝子発現プロファイリング）が含まれる。
【０２１５】
アベルマブは、静脈内投与として企図される無菌的で透明無色の溶液である。これは、ゴム栓で蓋をして、アルミニウムポリプロピレン製のフリップオフシールで密封された１回使用のガラスバイアル中に濃度２０ｍｇ／ｍＬとして提供される。ドセタキセルは、白色からほぼ白色の粉末である。ドセタキセルは、ポリソルベート８０／無水アルコール懸濁液中に２０ｍｇ／２ｍＬおよび１６０／１６ｍＬとして市販されている（Hospira, Lake Forest, Illinois）。
【０２１６】
この治験において、治療は、ＰＤ、有意な臨床的悪化（臨床的進行）、許容できない毒性まで、または治験もしくは治験薬の任意の中止基準を満たすまで行われる。
[実施例３]
【０２１７】
本実施例は、過去に１回または複数回の化学療法を受けている、転移性メルケル細胞癌を有する患者におけるアベルマブの有効性および安全性を評価するための多施設国際シングルアーム非盲検フェーズＩＩ治験に関する。
【０２１８】
８４人までの適格な対象に、アベルマブ１０ｍｇ／ｋｇの用量を１時間の静脈内注入として２週間毎に１回投与する。治療は、病勢進行、許容できない毒性、または任意の中止基準が起こるまで継続する。
【０２１９】
治験の主要目的は、独立エンドポイント審査委員会がＲＥＣＩＳＴ１．１に従って客観的奏効率によって決定したアベルマブの臨床活性を評価することである。反応を決定するための腫瘍の測定を、６週間毎に実施する。副次的目的には、奏効期間、無増悪生存期間、全生存、および安全性の評価が含まれる。探索的目的には、免疫関連反応の評価、ならびにＰＤ−Ｌ１発現およびその可能性がある反応との関連の評価が含まれる。
[実施例４ａ]
【０２２０】
本実施例は、転移性または再発性疾患の治療を過去に受けていない組織学的に確認されたステージＩＶ（ＩＡＳＬＣに従う）または再発性ＮＳＣＬＣを有する患者を登録する治験に関する。加えて、このコホートは、活性化ＥＧＦＲ変異またはＡＬＫ再配列を有しない患者に限定される。ＥＧＦＲまたはＡＬＫのステータスが不明である患者は、スクリーニングの際に試験して、参加のためには陰性のステータスを有することが必要である。適格患者もまた、保管した腫瘍材料または新しい生検、治験登録時のＥＣＯＧパフォーマンスステータス０または１、およびＲＥＣＩＳＴ１．１に従う少なくとも１つの測定可能な病変を有する疾患、を有しなければならない。
【０２２１】
除外基準は、免疫チェックポイント薬による過去の治療または自己免疫疾患の公知の既往を含む。
【０２２２】
１５０人までの適格患者に、アベルマブ１０ｍｇ／ｋｇを注入として２週間毎に投与する。治療は、病勢進行、許容できない毒性、または任意の中止基準が起こるまで継続する。治療は、患者の臨床状況が安定である場合にはＲＥＣＩＳＴ１．１に従って、およびサルベージ療法を開始する必要がない場合には治験責任医師の意見に従って、増悪していても継続され得る。治験の主要な目的は、ファーストライン治療としてのアベルマブの安全性および忍容性を評価することである。選択される副次的目的には：ＲＥＣＩＳＴ１．１に従う最良総合効果（ＢＯＲ）および無増悪生存（ＰＦＳ）の評価；免疫関連ＢＯＲおよび免疫関連ＰＦＳ（改変免疫関連効果判定基準を使用して）；および全生存の評価が含まれる。腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現と有効性との関連を評価する。細胞マーカーおよび可溶性マーカーの免疫学的モニタリングおよび腫瘍内細胞監視も同様に行う。治療相での各診察時に、有害事象を評価して、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０に従って評点する。腫瘍の評価は、増悪まで６週間毎に実施する。
[実施例４ｂ]
【０２２３】
本実施例は、アベルマブをファーストラインのプラチナベース化学療法と比較する、化学療法未治療の（ファーストラインの）転移性または再発性のＰＤ−Ｌ１陽性ＮＳＣＬＣ対象における多施設国際無作為非盲検フェーズＩＩＩ治験に関する。本治験は、北米、南米、アジア、アフリカ、およびヨーロッパにおいて全世界でおよそ２４３箇所の施設で実施される。
【０２２４】
本治験は、２８日間のスクリーニング期間の後に、治療相（無作為化後４日間）からなる。診察は、アベルマブに割付された対象では２週間毎（−３／＋１日）に、および化学療法を受けるように割付された対象では３週間毎（−３／＋１日）に行う。
【０２２５】
およそ５７０人の対象をスクリーニングして、そのうち４２０人を１：１の比率で無作為化して、以下のいずれかを投与する：
●  アベルマブ１０ｍｇ／ｋｇの用量を１時間の静脈内（ＩＶ）注入として２週間毎に１回を、病勢進行もしくは許容できない毒性まで、または
●  以下の１つからなる治験責任医師が選択するプラチナ含有化学療法レジメンを、病勢進行または許容できない毒性まで、３週間のサイクルで最大で６サイクルの静脈内注射によって投与する：
○  その腫瘍が非扁平上皮組織学の腫瘍である患者では：ペメトレキセド（５００ｍｇ／ｍ２）と、シスプラチン（７５ｍｇ／ｍ２を各サイクルの１日目に投与する）またはカルボプラチン（ＡＵＣ６ｍｇ／ｍＬ＊分を各サイクルの１日目に投与する）との併用
○  その腫瘍が扁平上皮組織学の腫瘍である患者では：
・  パクリタキセル（２００ｍｇ／ｍ２）とカルボプラチン（ＡＵＣ６ｍｇ／ｍＬ＊分を各サイクルの１日目に投与）の併用；または
・  ゲムシタビン（１２５０ｍｇ／ｍ２を１日目および８日目に投与）とシスプラチン（７５ｍｇ／ｍ２）の併用、または
・  ゲムシタビン（１０００ｍｇ／ｍ２を１日目および８日目に投与）とカルボプラチン（ＡＵＣ５ｍｇ／ｍＬ＊分）の併用。
【０２２６】
対象を、ＮＳＣＬＣ組織学（扁平上皮細胞と非扁平上皮細胞の比較）に従って層化する。コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンまたは磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）による腫瘍の測定を６週間毎に実施して、治療に対する反応を決定する。反応は、固形がんの治療効果判定のためのガイドラインバージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ１．１）を使用して評価する。
【０２２７】
アベルマブによる治療は、病勢進行または許容できない毒性まで継続する。化学療法による治療は、病勢進行もしくは許容できない毒性まで、または化学療法の６サイクルの終了後まで継続する。非扁平上皮組織学を有する患者は、たとえプラチナ塩とペメトレキセドの併用療法の６サイクルを終了していない場合であっても、維持療法としてペメトレキセドの投与を継続することが認められる。
【０２２８】
プラチナベースの化学療法に割付された患者は、独立した放射線医によって病勢進行が確定された後に限って、アベルマブ（１０ｍｇ／ｋｇの２週間毎を病勢進行または許容できない毒性まで）の投与を受ける選択肢を有する。
【０２２９】
対象の医学的管理に関する決定は、治験責任医師が行う；しかし、副次的エンドポイントの決定（奏効および進行［ＰＤ］）は、集中画像診断サービスの評価に従い、盲検の独立審査委員会（ＩＲＣ）によって審査される。
【０２３０】
有害事象（ＡＥ）は、治験を通して評価して、米国国立がん研究所（ＮＣＩ）の有害事象共通用語規準バージョン４．０３（ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０３）を使用して評価する。
【０２３１】
独立データモニタリング委員会（ＩＤＭＣ）が治験データの定期的評価を行って、対象の安全性、治験の妥当性および科学的利点を確定する。
【０２３２】
中止時の診察：ＡＥのために治験治療を中止する対象は全員、中止時に完全な安全性評価を行わなければならない（中止時の診察）。
【０２３３】
追跡相：追跡相は、治験薬治療を中止する決定を行った時から始まる。対象は：
・  治験治療の最後の投与の２８日（±５日）後または他の任意の抗がん剤治療の開始前に治療終了時診察を受ける、および
・  治験治療の最後の投与の１２週間（±２週間）後に安全性追跡診察を受ける。
【０２３４】
計画対象人数：およそ５７０人の対象をスクリーニングする。目標人数４２０人の対象を登録するまで登録数を増加させる。
【０２３５】
主要エンドポイント：治験の主要エンドポイントは、無作為化の日から独立効果判定委員会／放射線医によって決定された（ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って）ＰＤの最初の報告日までの期間として定義されるＰＦＳ、またはＰＤの報告がない任意の原因による死亡のいずれか早いほうである。
【０２３６】
副次的エンドポイント：副次的エンドポイントには、以下が含まれる：
・  ＰＤ−Ｌ１＋＋対象におけるＰＦＳ時間、
・  ＲＥＣＩＳＴ１．１に従ってＩＲＣが判定するＢＯＲ、
・  ＯＳ時間（無作為化から死亡日までの期間として定義される）、
・  対象報告アウトカム／クオリティオブライフの変化（ＥＱ−５ＤおよびＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０、ならびにモジュールＱＬＱ−ＬＣ１３質問票によって評価）、
・  安全性エンドポイント（ＡＥ、臨床検査評価、バイタルサイン、身体検査、心電図［ＥＣＧ］パラメータ、およびＥＣＯＧ  ＰＳを含む）。
【０２３７】
探索的エンドポイント：探索的エンドポイントには、以下が含まれる：
・  ＲＥＣＩＳＴ１．１に従う反応の持続、
・  ＲＥＣＩＳＴ１．１に従う反応までの期間（無作為化からＣＲまたはＰＲを示す最初の評価日までの期間）、
・  ベースラインからの時点毎の標的病変における腫瘍の退縮、
・  ベースラインでの腫瘍細胞および腫瘍の微小環境の細胞におけるＰＤ−Ｌ１発現レベルと、選択された臨床反応パラメータとのその関連、
・  アベルマブのＰＫプロファイル、
・  アベルマブの免疫原性、
・  アベルマブの作用機序に関連し得る、またはアベルマブの反応／耐性に関連し得る、末梢血および／または腫瘍組織における分子、細胞、および可溶性マーカー
【０２３８】
選択基準：年齢１８歳以上の男女対象で、治験登録時のＥＣＯＧ  ＰＳが０または１であり、腫瘍組織を含有するホルマリン固定パラフィン包埋ブロックまたはＰＤ−Ｌ１＋の非染色の腫瘍のスライドガラス７枚（好ましくは１０枚）を利用でき、少なくとも１つの測定可能な腫瘍病変、および組織学的に確認された転移性または再発性ＮＳＣＬＣを有する対象。対象は肺がんのいかなる全身治療も受けていてはならず、推定余命が１２週間超でなければならない。
【０２３９】
除外基準：疾患が活性化ＥＧＦＲ変異を有する対象、または疾患が未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）再配列を有する非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する対象は不適格である。他の除外基準には、Ｔ細胞共調節タンパク質を標的とする任意の抗体または薬物による過去の治療、同時の抗がん剤による治療、または免疫抑制剤、モノクローナル抗体に対する公知の重度の過敏反応（ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０３のグレード３以上）、アナフィラキシーの既往、またはコントロール不十分な喘息（すなわち、部分的にコントロールされた喘息の３つまたはそれ超の特徴）、および過去の治療に関連するＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０３のグレード１超の持続性の毒性（ニューロパシーを除く）が含まれる。脳転移を有する対象は、以下の基準を満たしている対象を除き、除外される：局所で治療されていて、治療終了後少なくとも２ヶ月間増悪しておらず、ステロイド維持療法を必要とせず、疾患の脳局在に関連する進行中の神経学的症状を有しない脳転移。
【０２４０】
治験薬：用量／投与方法／投与スケジュール：アベルマブは、進行または許容できない毒性まで、１０ｍｇ／ｋｇの１時間の静脈内注入として２週間に１回投与される。注入に伴う反応を和らげるために、全ての対象に、毎回のアベルマブ注入の３０〜６０分前に、ヒスタミンＨ１受容体（Ｈ１）遮断剤およびアセトアミノフェンによる前処置を行う。アベルマブの各用量のおよそ３０〜６０分前の抗ヒスタミン剤およびパラセタモール（アセトアミノフェン）による前投薬（例えば、２５〜５０ｍｇジフェンヒドラミンおよび５００〜６５０ｍｇパラセタモール［アセトアミノフェン］の静脈内または経口同等量）は必須である。このレジメンは、それがコルチコステロイドの全身投与を含まないことを条件として、必要に応じて地域の治療標準およびガイドラインに基づいて修正してもよい。
【０２４１】
対照治療：用量／投与方法／投与スケジュール：化学療法に無作為化された対象は、治験責任医師が選択した化学療法レジメンを、最大で６サイクルのプロトコールに従って、または進行もしくは許容できない毒性まで投与される。ラベル表示および地域の診療に従って、用量の調節を行うことができる。
【０２４２】
対象毎の予定治験および治療期間：本治験において、アベルマブによる治療は、病勢進行または許容できない毒性まで継続する。加えて、アベルマブを投与されてＣＲを経験した対象は、治験責任医師の裁量に基づいて確定後最大２４ヶ月間治療すべきである。化学療法は、病勢進行もしくは許容できない毒性まで、または最大６サイクルの化学療法まで投与される。
【０２４３】
統計学的方法：治験の主要エンドポイントであるＰＦＳ時間を、ＩＴＴ集団において無作為化の階層を考慮に入れて、片側２．５％の有意水準で片側の層別ログランク検定を使用して分析する。無作為化を、組織学（扁平上皮／非扁平上皮）によって層化する。２５６例の事象を観察した後、分析を行って、対象４２０人の症例数を計画する。ＩＴＴ集団におけるＰＦＳの分析により、プラチナベースのダブレットと比較してアベルマブの優越性が証明される場合、片側０．０２５で全体の有意水準を制御するために、階層試験技法を使用して、ＩＴＴ集団のＰＤ−Ｌ１＋＋サブセットにおけるＰＦＳ、ＢＯＲ、およびＯＳの確認分析を計画する。安全性データを要約して、ＡＥを、発生率、重症度、重篤度、および治験薬との関連性によって要約する。
[実施例４ｃ]
【０２４４】
本実施例は、進行ＮＳＣＬＣ患者においてアベルマブを試験するフェーズＩｂ治験に関する。進行したＮＳＣＬＣを有し、転移性または再発性疾患に関して過去に治療されておらず、活性化ＥＧＦＲ変異またはＡＬＫ再配列を有しておらず、ＰＤ−Ｌ１発現に関して選択されていない患者を、増悪、許容できない毒性、または中止まで、アベルマブ１０ｍｇ／ｋｇの２週間毎の静脈内投与によって治療した。反応を６週間毎に評価した（ＲＥＣＩＳＴ１．１）。有害事象（ＡＥ）を、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０によって評点した。ＰＤ−Ｌ１発現はＩＨＣが評価した。
【０２４５】
２０１５年１０月２３日現在、患者１４５人にアベルマブ（中央値１０週間［範囲２〜３０週間］）を投与した。年齢の中央値は７０歳（範囲４１〜９０歳）であり、ＥＣＯＧ  ＰＳは０（３１．０％）または１（６９．０％）であり、組織学は、腺癌（６３．４％）、扁平上皮癌（２６．９％）、その他（３．４％）、または不明（６．２％）であった。治療関連（ＴＥ）ＡＥは、患者８２人（５６．６％、全てのグレード）に起こり、発生率が１０％以上のＡＥは、注入に伴う反応（ＩＲＲ；２４人［１６．６％］）および疲労（２１人［１４．５％］）であった。グレード３以上のＴＲＡＥが患者１３人（９．０％）に報告され、ＩＲＲおよび疲労のみが患者１人超に起こった（それぞれ３人［２．１％］）。治療関連死は認められなかった。３ヶ月以上追跡した患者７５人において、未確定ＯＲＲは、ＣＲ１人およびＰＲ１３人に基づき、１８．７％（９５％ＣＩ：１０．６、２９．３）であり、カットオフ時進行中は１２人であった。不変は、患者３４人（４５．３％）に報告された；疾患制御率は、６４．０％であった。ＰＤ−Ｌ１発現は、患者７５人中４５人（６０．０％）において評価可能であった。腫瘍細胞染色の１％以上のカットオフに基づくと、４５人中３５人（７７．８％）がＰＤ−Ｌ１＋であり、ＯＲＲは、ＰＤ−Ｌ１＋において２０．０％（３５人中７人；９５％ＣＩ：８．４、３６．９）であったのに対し、ＰＤ−Ｌ１−患者では１０人中０人（０．０、３０．８）であった。ＰＦＳの中央値は、全ての治療患者に関して１１．６週間（９５％ＣＩ：６．７、１７．９）であった。
【０２４６】
結論：単剤としてのアベルマブは、ＥＧＦＲ野生型およびＡＬＫ陰性で、進行疾患に関して過去に治療されておらず、ＰＤ−Ｌ１発現に関して選択されていないＮＳＣＬＣ患者において、許容可能な安全性プロファイルおよび臨床活性を示した。ＰＤ−Ｌ１＋腫瘍においてＯＲＲがより高い傾向が示唆される。
[実施例５]
【０２４７】
中皮腫患者の腫瘍試料、およびＩＦＮ−γ産生ＰＤ−１＋Ｔ細胞によって誘導された悪性の滲出液由来の腫瘍細胞における高いＰＤ−Ｌ１発現は、中皮腫の免疫抑制環境の維持におけるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の顕著な役割を示している。
【０２４８】
本実施例は、進行した切除不能中皮腫を有する患者においてアベルマブを試験するフェーズＩｂ治験に関する。
【０２４９】
患者に、アベルマブ１０ｍｇ／ｋｇを１時間の注入として２週間に１回、増悪、完全奏効（ＣＲ）の確定、または許容できない毒性、または他の中止基準が起こるまで投与した。腫瘍を６週間毎に評価した（ＲＥＣＩＳＴ１．１）。予め指示された反応の分析を、２０番目の患者の最初の治療後１３週目に実施した。未確定最良総合効果（ＢＯＲ）および無増悪生存（ＰＦＳ）を評価した。有害事象（ＡＥ）は、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０によって評点した。
【０２５０】
プラチナ−ペメトレキセド含有レジメンまたはプラチナベースのレジメン後にペメトレキセドの投与を行った後に増悪した、組織学または細胞学により確認された切除不能中皮腫（胸膜または腹膜）を有する患者全体で２０人をアベルマブで治療した。２０１５年２月１３日現在、治療期間の中央値は１２週間（範囲４〜２４週間）であり、患者８人が治療中であった。年齢の中央値は６７歳（範囲３２〜８４歳）であった。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは、０（１５％）または１（８５％）であり、患者は、中央値で２回の過去の治療（範囲、１〜４回以上）を受けていた。組織学は、上皮（６５％）、混合（１５％）、または肉腫様（５％）であった。任意のグレードの治療関連の治療下で出現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、患者１７人（８５％）に起こり、最も一般的（１０％超）なＡＥは、注入に伴う反応（９人［４５％］）、疲労（３人［１５％］）、発熱（３人［１５％］）、および掻痒症（３人［１５％］）であった。患者３人（１５％）が、治療関連のグレード３以上のＴＥＡＥ（下痢、大腸炎、リンパ球数の減少、および血中クレアチニンホスホキナーゼの増加；各１事象）を経験したが、致死的アウトカムを有した治療関連ＴＥＡＥはなかった。客観的奏効は患者３人（１５％）（９５％ＣＩ：３．２、３７．９）に観察された；全てが部分奏効であり、データカットオフ時に進行中であった。不変（ＳＤ）はさらに９人の患者（４５％）に観察された。全疾患制御率（ＰＲ＋ＳＤ）は、６０．０％（患者２０人中１２人）であった。ＲＥＣＩＳＴによるＰＦＳの中央値は、１６．３週間（９５％ＣＩ：６．１、推定不能）であり、１２週においてＰＦＳ率は６６．７％（９５％ＣＩ：４０．４、８３．４）であった。
【０２５１】
結論：アベルマブは、腫瘍のＰＤ−Ｌ１陽性に関して選択されていない進行切除不能中皮腫を有する過去に治療を受けた患者において予備的な臨床活性および管理可能な安全性プロファイルを示した。
【０２５２】
更新：２０１５年１０月２３日現在、患者５３人をアベルマブで治療した。年齢の中央値は６６歳（範囲３２〜８４歳）であり、ＥＣＯＧ  ＰＳは、０（２６．４％）または１（７３．６％）であり、ＬＡ／Ｍ疾患の過去の治療回数の中央値は１．５回（範囲０〜７回）であった。組織学は、上皮（８１．１％）、混合（１１．３％）、肉腫様（３．８％）、または不明（３．８％）であった。治療関連（ＴＲ）ＡＥは、患者４１人（７７．４％）に起こり、最も一般的な（１０％超）ＡＥは、グレード１／２の注入に伴う反応（２０人［３７．７％］）、疲労（８人［１５．１％］）、悪寒（８人［１５％］）、および発熱（６人［１１．３％］）であった。グレード３以上のＴＲＡＥは、患者４人（７．５％；大腸炎、リンパ球の減少、およびＧＧＴまたはＣＰＫの増加［各１事象］）に起こったが、治療関連死は認められなかった。未確定ＯＲＲは、９．４％（ＰＲ５人；９５％ＣＩ：３．１、２０．７）、カットオフ時に進行中４例であった。不変は、患者２５人（４７．２％）に観察され、疾患制御率は５６．６％であった。ＰＦＳの中央値は１７．１週間（９５％ＣＩ：６．１、３０．１）であり、２４週においてＰＦＳ率は、３８．４％（９５％ＣＩ：２３．３、５３．４）であった。腫瘍細胞染色に関して５％以上のカットオフを使用して、評価可能な患者３９人中１４人（３５．９％）がＰＤ−Ｌ１＋であり、ＯＲＲは、ＰＤ−Ｌ１＋において１４．３％（１４人中２人）であったのに対し、ＰＤ−Ｌ１−患者では８．０％（２５人中２人）であり、ＰＦＳの中央値はＰＤ−Ｌ１＋患者では１７．１週間（９５％ＣＩ：５．４、推定不能）であったのに対し、ＰＤ−Ｌ１−患者では７．４週間（９５％ＣＩ：６．０、３０．１）であった。
【０２５３】
結論：アベルマブは、進行切除不能中皮腫を有するＰＤ−Ｌ１＋およびＰＤ−Ｌ１−患者において許容可能な安全性プロファイルおよび臨床活性を示した。
[実施例６]
【０２５４】
本実施例は、多様な治療歴のある再発性または難治性の卵巣がんを有する患者においてアベルマブを試験するフェーズＩｂ治験に関する。
【０２５５】
再発性または難治性のステージＩＩＩ〜ＩＶ卵巣がんを有する女性７５人を、アベルマブで治療した。２０１５年２月１３日現在、治療期間の中央値は１２週間（範囲、２〜５４週間）であり、患者８人は治療中であった。年齢の中央値は６２歳（範囲３８〜８４歳）であり、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは０［４１．３％］または１［５８．７％］であり、患者は、過去の治療を中央値で４回（範囲１〜５回以上）受けていた。任意のグレードの治療関連の治療下で出現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、患者５２人（６９．３％）に起こり、最も一般的な（１０％超）ＡＥは、疲労（１２人［１６．０％］）、悪寒（９人［１２．０％］）、悪心（８人［１０．７％］）、および下痢（８人［１０．７％］）であった。患者６人（８．０％）がグレード３／４の治療関連ＴＥＡＥ（患者１人超に起こったものはなかった）を報告したが、グレード５の治療関連ＴＥＡＥを報告した患者はなかった。客観的奏効は患者８人（１０．７％）（９５％ＣＩ：４．７、１９．９）に観察された。全てが部分奏効であり、５人（６２．５％）はデータカットオフ時に進行中であった。標的病変における３０％以上の腫瘍の退縮がさらに患者３人（４．０％）に観察されたが、これらの患者は、治験責任医師によりＲＥＣＩＳＴ基準による奏効基準を満たしていなかった。不変は患者さらに３３人（４４．０％）に観察された。ＰＦＳの中央値は１１．４週間（９５％ＣＩ：６．３、１２．０）であり、２４週目でのＰＦＳ率は、１７．２％（９５％ＣＩ：８．１、２９．２）であった。腫瘍は、評価可能な患者（ｎ＝６７；１％腫瘍発現カットオフ）の７４．６％においてＰＤ−Ｌ１＋であった。ＰＤ−Ｌ１＋患者（ｎ＝５０）におけるＯＲＲは１２．０％であり、ＰＤ−Ｌ１−患者（ｎ＝１７）では５．９％であった。ＯＳデータはこの時点では不完全である。
【０２５６】
結論：アベルマブは、抗ＰＤ−（Ｌ）１治療によって治療した、多様な治療歴のある進行卵巣がんを有する患者のこの今日まで最大のコホートにおいて許容可能な安全性プロファイルおよび有望な臨床活性を示した。ＰＤ−Ｌ１発現の分析により、ＰＤ−Ｌ１＋腫瘍では反応がより良好である傾向が示される。
[実施例７]
【０２５７】
本実施例は、進行した胃がんまたは食道胃接合部がんを有する患者においてアベルマブを試験する、セカンドラインおよびスイッチ維持療法（ＳｗＭ）の設定でのフェーズＩｂ治験に関する。
【０２５８】
患者に、アベルマブ１０ｍｇ／ｋｇを１時間の注入として２週間毎に、増悪、完全奏効（ＣＲ）の確定、または許容できない毒性まで投与した。腫瘍は、６週間毎（ＲＥＣＩＳＴ１．１）に評価した。未確定最良総合効果（ＢＯＲ）および無増悪生存（ＰＦＳ）を評価した。有害事象（ＡＥ）は、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０によって評点した。
【０２５９】
２０１５年２月１３日現在、切除不能ＬＡ／Ｍ（局所進行または転移性ＧＧＥＪＣ）を有する患者７５人：セカンドラインの設定の患者２０人およびＳｗＭ群の患者５５人をアベルマブで治療した。追跡期間の中央値は６ヶ月（範囲３〜１１ヶ月）であり、治療期間の中央値は１２週間（範囲２〜３６週間）であった。年齢の中央値は５７歳（範囲２９〜８５歳）であり、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは０（４０％）または１（６０％）であり、患者は過去の化学療法を中央値で１回（範囲１〜４回以上）受けていた。任意のグレードの治療関連の治療下で出現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、患者４７人（６２．７％）に起こり、最も一般的な（９％超）ＡＥは、注入に伴う反応（１２人［１６．０％］）、悪心（７人［９．３％］）、ＡＳＴの増加（７人［９．３％］）、およびＡＬＴの増加（７人［９．３％］）であった。患者９人（１２．０％）がグレード３以上の治療関連ＴＥＡＥを報告し、最も頻繁なものは疲労、血小板減少症、および貧血（それぞれ、患者２人［２．７％］）であった。グレード５の治療関連ＴＥＡＥが１人に認められた（自己免疫性肝炎に関連した肝不全）。セカンドライン群の患者では、奏効率（ＯＲＲ）は１５％（患者２０人中３人；９５％ＣＩ：３．２、３７．９；３人全てが部分奏効［ＰＲ］であり；１人はカットオフ時進行中）であった。ＳｗＭ集団では、ＯＲＲは７．３％（患者５５人中４人；９５％ＣＩ：２．０、１７．６；ＣＲ１人、ＰＲ３人；３人はカットオフ時進行中）であった。不変（ＳＤ）は、セカンドライン群の患者でさらに７人（３５．０％）において観察され、ＳｗＭ患者ではさらに２６人（４７．３％）において観察された。ＰＦＳ期間の中央値および２４週においてＰＦＳ率はそれぞれ、セカンドライン群の患者に関して１１．６週間（９５％ＣＩ：６．０、２１．９）および１９．３％（９５％ＣＩ：３．７、４４．１）であった。ＳｗＭ群では、これらの値は１４．１週間（９．９、１８．０）、および３４．０％（１９．８、４８．６）であった。
【０２６０】
結論：アベルマブは、セカンドラインおよびＳｗＭの設定のいずれにおいても管理可能な安全性プロファイルを示した。客観的奏効および疾患の安定化が、ＰＤ−Ｌ１発現レベルに基づいて選択されていない両方の群で観察された。
[実施例８]
【０２６１】
本実施例は、転移性の尿路上皮癌を有する患者においてアベルマブを試験するフェーズＩｂ治験に関する。
【０２６２】
ＰＤ−Ｌ１発現に関して選択していない患者に、アベルマブ１０ｍｇ／ｋｇを１時間注入として２週間毎に、進行の確定、許容できない毒性または他の中止基準が起こるまで投与した。腫瘍を６週間毎に評価した（ＲＥＣＩＳＴ１．１）。最良総合効果および無増悪生存（ＰＦＳ）を評価した。有害事象（ＡＥ）は、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０によって評点した。ＰＤ−Ｌ１発現は、様々なカットオフ基準を使用して免疫組織化学によって評価した。
【０２６３】
２０１５年３月１９日現在、ＵＣを有する患者４４人をアベルマブで治療して（中央値１３週間［範囲２〜２８週間］）、中央値で３．５ヶ月間（範囲３．０〜５．０ヶ月）追跡した。年齢の中央値は６８歳（範囲３０〜８４歳）であり、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは、０（４３．２％）または１（５６．８％）であり、全員が、過去の治療を中央値で２回（範囲１〜４回以上）受けていた。任意のグレードの治療関連の治療下で出現したＡＥ（ＴＲ−ＴＥＡＥ）は、患者２６人（５９．１％）に起こり、発生率１０％以上のＡＥは、注入に伴う反応（８人［１８．２％］）および疲労（７人［１５．９％］）であった。治療関連死は認められなかった：グレード３以上のＴＲ−ＴＥＡＥ（無力症）が１人に観察された。全ＯＲＲは１５．９％（患者７人；９５％ＣＩ：６．６、３０．１）であり、ＣＲは１人およびＰＲは６人であった。６人の反応がカットオフ時進行中であった。不変は、患者１９人（４２．３％）に観察され、疾患制御率は５９．１％であった。ＰＤ−Ｌ１発現は、反応者７人中６人を含む患者３２人において評価可能であった。５％以上／１以上の強度カットオフ（腫瘍細胞の５個以上が任意の強度（１＋以上）の染色を示す）を使用すると、ＯＲＲは、ＰＤ−Ｌ１＋患者において４０．０％（１０人中４人）であったのに対し、ＰＤ−Ｌ１−患者では９．１％（２２人中２人；ｐ＝０．０６０）であった。１２週においてＰＦＳは、ＰＤ−Ｌ１＋腫瘍では７０．０％（９５％ＣＩ：３２．９、８９．２）であったのに対し、ＰＤ−Ｌ１−腫瘍では４５．５％（９５％ＣＩ：２２．７、６５．８）であった。
【０２６４】
結論：アベルマブは、ＵＣを有する患者において許容可能な安全性プロファイルを示し、臨床活性を有した。ＰＤ−Ｌ１＋腫瘍を有する患者では、１２週においてＯＲＲがより高い傾向があり、ＰＦＳがより長い傾向があった。
[実施例９]
【０２６５】
本実施例は、標準治療に難治性のまたは標準治療後に増悪した局所進行または転移性乳がん（ＭＢＣ）を有する患者においてアベルマブを試験するフェーズＩｂ治験に関する。
【０２６６】
患者に、アベルマブ１０ｍｇ／ｋｇを２週間毎に、進行確定、許容できない毒性、または他の任意の中止基準が起こるまで投与した。腫瘍を６週間毎に評価した（ＲＥＣＩＳＴ１．１）。未確定最良総合効果を評価した。有害事象（ＡＥ）を、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０によって評点した。バイオマーカー分析のために、生検または外科標本をアベルマブの初回投与前の９０日以内に得た。腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現を様々なカットオフ基準を使用して免疫組織化学によって評価した。
【０２６７】
２０１５年２月２７日現在、乳管がん（５６．５％）、特定不能の癌（９．５％）、小葉がん（３．６％）、またはその他（３０．４％）を含むＭＢＣを有する患者１６８人（女性１６７人、男性１人）をアベルマブで治療した後、中央値で１０ヶ月間（範囲６〜１５ヶ月）追跡した。年齢の中央値は５５歳（範囲３１〜８１歳）であり、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは０（４９．４％）または１（５０．６％）であり、患者は、ＬＡ疾患に関して過去の治療を中央値で３回（範囲０〜１０回；患者は禁忌である場合を除き、タキサンおよびアントラサイクリンによる過去の治療を受けていなければならない）受けていた。患者はＨＥＲ２−／ＥＲ＋またはＰＲ＋（６９人［４１．１％］）、トリプルネガティブ（ＴＮＢＣ＝ＨＥＲ２−／ＥＲ−／ＰＲ−；５７人［３３．９％］）、ＨＥＲ２＋（２６人［１５．５％］）であったか、またはバイオマーカーステータスが不明（１６人［９．５％］）であった。治療期間の中央値は８週間（範囲、２〜５０週間）であり、患者９人（５．４％）は、アベルマブによる治療中であった。任意のグレードの治療関連の治療下で出現したＡＥ（ＴＥＡＥ）が患者１２０人（７１．４％）に起こり、最も一般的な（１０％超）ＡＥは、疲労（３３人［１９．６％］）、悪心（２４人［１４．３％］）、および注入に伴う反応（２０人［１１．９％］）であった。グレード３以上の治療関連ＴＥＡＥは、患者２４人（１４．３％）に起こり、これには（１％以上）疲労、貧血、ＧＧＴの上昇、および自己免疫性肝炎（各３人［１．８％］）、および関節痛（２人［１．２％］）が含まれた。２例の治療関連死（急性肝不全、呼吸促迫）が認められた。コホート全体での未確定客観的奏効率（ＯＲＲ）は５．４％（患者９人：９５％ＣＩ：２．５、９．９）であり、ＣＲは１人およびＰＲは８人であった。反応９例中５例がカットオフ時進行中であった。不変は、さらに患者４０人（２３．８％）に観察され、全疾患制御率は２９．２％であった。腫瘍の３０％以上の低減のエビデンスが患者１５人（８．９％）に認められた。ＴＮＢＣにおけるＰＲ５人（ｎ＝５７［８．８％；９５％ＣＩ：２．９、１９．３］）を含む、全てのバイオマーカーサブグループにおいて反応者が認められた。ＰＤ−Ｌ１発現は患者１３６人において評価可能であった。腫瘍内にＰＤ−Ｌ１発現免疫細胞を有する全ての患者において、３３．３％（１２人中４人）がＰＲを示した。腫瘍内にＰＤ−Ｌ１＋免疫細胞を有するＴＮＢＣを有する患者では、４４．４％（９人中４人）がＰＲを示したのに対し、ＰＤ−Ｌ１−免疫細胞を有するＴＮＢＣではＰＲを示したのは２．６％（３９人中１人）であった。
【０２６８】
結論：アベルマブは、ＭＢＣを有する患者のサブセットにおいて許容可能な安全性プロファイルを示し、臨床活性を有する。ＴＮＢＣを有する患者では、腫瘍内のＰＤ−Ｌ１発現免疫細胞の存在は、アベルマブに対する臨床反応に関連し得る。
[実施例１０]
【０２６９】
本実施例は、切除不能、局所進行または転移性の胃または食道胃接合部（ＧＥＪ）の腺癌を有する対象において、アベルマブによる維持療法をファーストライン化学療法の継続と比較する、多施設国際無作為化非盲検フェーズＩＩＩ治験に関する。およそ６２９人の対象を登録して、オキサリプラチンと５−ＦＵまたはカペシタビン（導入相）のいずれかで構成される１２週間のファーストライン治療を行う。
【０２７０】
導入相の後、１２週間後にＣＲ、ＰＲ、またはＳＤを経験した対象（対象およそ４４０人）を無作為化して、アベルマブ、または導入相と同じ化学療法レジメンの継続（維持相）のいずれかを投与する。
【０２７１】
導入相の化学療法の用量およびスケジュールは以下の通りである：
・  オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２を１日目に静脈内注射し、５−ＦＵ２６００ｍｇ／ｍ２を１日目に２４時間持続的静脈内注入し、これに加えてロイコボリン２００ｍｇ／ｍ２を１日目に静脈内注射し、これを２週間毎に（最大１２週間）行う、または
・  オキサリプラチン１３０ｍｇ／ｍ２を１日目に静脈内注射して、カペシタビン１０００ｍｇ／ｍ２を１日２回２週間投与後に１週間の休薬期間を空けて３週間毎に（最大１２週間）行う。導入相の化学療法の終了後、病勢進行が認められない対象（ＳＤ、ＰＲまたはＣＲを示す対象）は、アベルマブを投与するかまたは導入相と同じ化学療法レジメンを継続する、維持相に無作為化するために適格である。
【０２７２】
維持相の治療は以下の通りである：
１．アベルマブに無作為化した対象に関して：アベルマブ１０ｍｇ／ｋｇの用量を１時間の静脈内注入として２週間毎に１回投与する。
２．化学療法に無作為化された対象に関して：導入相と同じオキサリプラチン−フルオロピリミジンダブレットのレジメンをさらに２サイクル継続する。
・  維持相でのオキサリプラチン−フルオロピリミジンダブレットの終了後、患者全員が最善の支持療法（ＢＳＣ）を受け続ける。
・  Ｓ１単剤療法が治験責任医師の施設で標準治療（ＳＯＣ）としての使用が承認されている限り、患者は、オキサリプラチン−フルオロピリミジンダブレット２サイクル後に維持療法としてＳ１単剤療法を受けてもよい。
・  化学療法を受ける患者に関しては、オキサリプラチン−フルオロピリミジンダブレットが毒性により継続できない場合、開始用量後の用量の改変が許容される。
【０２７３】
対象は、評価のために定期的な間隔で、診療所で診察を受ける。コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンまたは磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）による腫瘍の測定を、６週間毎に実施して、治療に対する反応を決定する。臨床判断は、治験責任医師によるスキャンの評価に基づく。しかし、集中画像診断サービスを使用して全てのＣＴ／ＭＲＩスキャンを収集し、独立審査委員会（ＩＲＣ）が、試験エンドポイントの目的に関して、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１を使用して反応を評価する。
【０２７４】
試験治療は：
・  病勢進行
・  治験責任医師の意見による有意な臨床上の悪化（臨床的進行）
・  治験責任医師の意見による許容できない毒性
・  治験または治験治療からの任意の中止基準を満たす
まで継続する。
【０２７５】
アベルマブを投与される対象に関しては、治療は、以下の基準を満たす限り、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１に従って病勢進行が最初に決定された後も継続する：
・  いかなる急速な病勢進行も伴わない、治験責任医師が評価した臨床上の恩典
・  治験治療に対する忍容性
・  安定な米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ＝０または１）
・  増悪後に治療を継続しても、病勢進行の重篤な合併症（例えば、中枢神経系の転移）を防止するための緊急の介入は直ちに行う。
【０２７６】
アベルマブを投与されてＣＲを経験した対象は、反応の確定後、少なくとも１２ヶ月および／または病勢進行もしくは許容できない毒性が起こるまで治療すべきである。確定されたＣＲを有する対象が治療の中止後に再発したが、治験終了前であった場合、治験責任医師の裁量により、メディカルモニターの同意を得て、治療の再開が１回認められる。再治療に適格となるためには、対象は初回のアベルマブ治療で治療中止に至るいかなる毒性も経験していてはならない。治療を再開した対象は、治験に留まり、プロトコールおよび評価スケジュールの「増悪まで」のスケジュールに従って治療およびモニターされる。維持相の対象は、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従って進行（ＰＤ）、有意な臨床上の悪化（臨床的進行）、許容できない毒性、同意の撤回、または治験もしくは治験治療の任意の中止基準が満たされるまで治験治療を受ける。
【０２７７】
試験中の対象の管理は、治験責任医師の評価に基づくが、試験のエンドポイントはＩＲＣの評価に基づく。対象は、定期的に診療所で診察を受け、治験治療を受けて有効性および安全性評価を受ける。維持相の終了後、対象は、追跡相に入る。
【０２７８】
計画対象人数：対象およそ６２９人が化学療法導入相に登録すると計画して、対象４４０人が維持相に無作為化されると計画する。
【０２７９】
主要エンドポイント：治験の主要エンドポイントは、対象の実際の死因によらず、無作為化から死亡日時までの期間（月数）として定義されるＯＳである。
【０２８０】
副次的エンドポイント：副次的エンドポイントは、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従ってＩＲＣが判定するＰＦＳおよび最良総合効果（ＢＯＲ）を含む。他の副次的エンドポイントは、対象報告アウトカム／クオリティオブライフ（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ、ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０、およびＥＯＲＴＣモジュールＱＬＱ−ＳＴＯ２２質問票によって評価する）を含む。
【０２８１】
探索的エンドポイント：
・  ベースラインからの各時点での標的病変における腫瘍の退縮
・  選択した臨床反応パラメータと関連させた、ベースラインでの腫瘍細胞および腫瘍微小環境の細胞におけるＰＤ−Ｌ１発現レベル
・  アベルマブの作用機序またはアベルマブに対する反応／耐性に関連し得る末梢血および／または腫瘍組織における分子、細胞、および可溶性マーカー
・  アベルマブの反応持続時間
・  アベルマブの反応までの時間
・  回数の少ないＰＫサンプリングに基づくアベルマブおよび個々の薬物投与の集団のＰＫ
・  選択された安全性および有効性エンドポイントに関するアベルマブの投与反応（投与の安全性および投与の有効性）
・  アベルマブの免疫原性
【０２８２】
安全性エンドポイント：安全性エンドポイントには、治験を通して評価され、米国国立がん研究所（ＮＣＩ）の有害事象共通用語規準バージョン４．０３（ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０３）を使用して評価される有害事象（ＡＥ）、身体検査、臨床検査評価、併用薬、バイタルサイン、心電図パラメータおよびＥＣＯＧ  ＰＳが含まれる。
【０２８３】
選択基準：年齢１８歳以上の男女対象で、治験登録時のＥＣＯＧ  ＰＳが０または１であり、腫瘍組織を含有するホルマリン固定パラフィン包埋ブロックまたはＰＤ−Ｌ１発現評価に適した非染色の腫瘍のスライドガラス７枚（好ましくは１０枚）を利用でき、少なくとも１つの測定可能な腫瘍病変、および胃またはＧＥＪの組織学的に確認された切除不能、局所進行または転移性の腺癌を有する対象。
【０２８４】
除外基準：Ｔ−細胞共調節タンパク質を標的とする任意の抗体または薬物による過去の治療、同時の抗がん剤治療、または免疫抑制剤。他の除外基準は、モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応（グレードクルージョン（clusion）基準は、アナフィラキシーの既往またはコントロール不十分な喘息（すなわち、部分的にコントロールされた喘息の３つまたはそれ超の特徴）、過去の治療に関連するグレードｒｅ  ｆｅａｔｕｒＴＣＡＥｖ４．０３の持続性の毒性、および胃またはＧＥＪの切除不能局所進行または転移性腺癌に関する過去の化学療法を含む。
【０２８５】
治験薬：用量／投与方法／投与スケジュール：アベルマブは、１０ｍｇ／ｋｇの１時間の静脈内注入として２週間毎に１回の治療サイクルでＰＤまたは許容できない毒性まで投与される。注入に伴う反応を和らげるために、対象に、毎回のアベルマブ注入の３０〜６０分前に、ヒスタミンＨ１受容体（Ｈ１）遮断剤およびアセトアミノフェンによる前処置を行う。アベルマブの各用量のおよそ３０〜６０分前の抗ヒスタミン剤およびパラセタモール（アセトアミノフェン）による前投薬（例えば、２５〜５０ｍｇジフェンヒドラミンおよび５００〜６５０ｍｇパラセタモール［アセトアミノフェン］の静脈内または経口同等量）は必須である。このレジメンは、それがコルチコステロイドの全身投与を含まないことを条件として、必要に応じて地域の治療標準およびガイドラインに基づいて修正してもよいが、併用薬として記録しなければならない。
【０２８６】
対照治療：維持相の間の化学療法は、以下の決まりに従って投与される：
１．アベルマブに無作為化された対象に関しては、アベルマブを１０ｍｇ／ｋｇの用量の１時間静脈内注入として２週間毎に１回投与する
２．化学療法に無作為化された対象に関しては、導入相と同じオキサリプラチン−フルオロピリミジンダブレットのレジメンをさらに２サイクル継続する：
・  維持相でのオキサリプラチン−フルオロピリミジンダブレットの終了後、全ての患者がＢＳＣを継続して受ける。
・  Ｓ１単剤療法が治験責任医師の施設でＳＯＣとしての使用が承認されている限り、患者は、オキサリプラチン−フルオロピリミジンダブレットの２サイクル後に維持療法としてＳ１単剤療法を受けてもよい。
・  化学療法を受ける患者に関しては、オキサリプラチン−フルオロピリミジンダブレットが毒性により継続できない場合、開始用量後の用量の改変が許容される。
【０２８７】
治療は、病勢進行、許容できない毒性まで、または選択された薬剤の容認される最大期間、投与される。
【０２８８】
対象あたりの計画される治験および治療期間：本治験において、導入相の間の化学療法による治療は、１２週間持続し、その後、アベルマブまたは導入相と同じ化学療法レジメンの継続のいずれかによる維持相が続き、これは病勢進行または許容できない毒性まで継続する。アベルマブを投与されてＣＲを経験した対象は、反応の確定後、少なくとも１２ヶ月間および／または病勢進行または許容できない毒性まで治療すべきである。
【０２８９】
統計学的方法：主要エンドポイントはＯＳであり、有効性の確証的エビデンスとして考えられている。主たる解析セットは、ＩＴＴ分析セットであろう。主要エンドポイント（ＯＳ）および２つの副次的エンドポイント（ＰＦＳおよびＢＯＲ）の第一種過誤の確率は、階層試験技法を使用して２．５％（片側）の水準で制御される。主要エンドポイント（ＯＳ）の仮説に関連する検定が有意である場合に限って、副次的エンドポイントＰＦＳを検定する。同様に、副次的エンドポイントＰＦＳの仮説に関連する検定が有意である場合に限って、副次的エンドポイントＢＯＲを検定する。層化因子は地域（アジアと非アジアの比較）である。
【０２９０】
症例数：本試験の症例数は、主要エンドポイント−ＯＳによって駆動される。試験はイベント駆動である。ＯＳに関する主たる解析は、維持相および長期追跡相の間に３３６例の死亡が起こった後に行われる。同様に、２５２例の死亡（すなわち、ＯＳ事象の計画された最大数の７５％）が観察された後に、Ｏ’Ｂｒｉｅｎ−Ｆｌｅｍｉｎｇの有効性境界値のＬａｎ−ＤｅＭｅｔｓα消費関数を使用して有効性の中間分析を行う。３３６例の死亡により、試験は、主要エンドポイント解析に関して約９０％の検定力を提供する。名目上の片側のα値は、中間分析および最終分析に関してそれぞれ、０．００９６および０．０２２１である。導入相に登録した対象のおよそ７０％が導入相の終了後に維持相に関して適格であると仮定すると、およそ６２９人の対象が導入相に登録され、それによって４４０人の適格対象が維持相に無作為化されて３３６例のＯＳ事象を観察することとなる。
[実施例１１]
【０２９１】
本実施例は、切除不能、再発性、または転移性の胃または食道胃接合部腺癌のサードライン治療としてのアベルマブのフェーズＩＩＩ非盲検多施設治験に関する。本治験の目的は、医師が選択した治療と最善の支持化学療法の併用と比較して、アベルマブによる治療と最善の支持療法の併用の優越性を証明することである。
【０２９２】
ＰＤ−Ｌ１発現に関して予め選択していないおよそ３３０人の適格患者（他にも選択／除外基準はあるが、中でもとりわけ、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０〜１、組織学的に確認された切除不能で局所進行または転移性の胃または食道胃接合部［ＧＥＪ］の腺癌、ＰＤ−Ｌ１発現評価のための新たなまたは保管された組織、切除不能、再発性または転移性の胃またはＧＥＪの腺癌に関する過去２回の全身治療、Ｔ細胞共調節タンパク質を標的とする抗体または薬物による過去の治療なし、および同時の抗がん剤治療または免疫抑制剤なし）を無作為化して、ＢＳＣ＋アベルマブ１０ｍｇ／ｋｇ用量の１時間静脈内注入を２週間毎またはＢＳＣ±化学療法（化学療法を受けることが適格である患者において、医師が選択したイリノテカン［１５０ｍｇ／ｍ２］またはパクリタキセル［８０ｍｇ／ｍ２］）のいずれかを投与する。化学療法に適格でない患者には、ＢＳＣを３週間毎に投与する。
【０２９３】
第１群：実験群：アベルマブ＋最善の支持療法（ＢＳＣ）
アベルマブ１０ｍｇ／ｋｇを１時間の静脈内（ＩＶ）注入として２週間毎に１回の治療サイクルで、進行の確定または許容できない毒性が起こるまで、最善の支持療法（ＢＳＣ）と共に投与する。
【０２９４】
最善の支持療法は、特異的な抗がん剤レジメンを行わずにクオリティオブライフを最大限にすることを意図して投与される治療として定義され、治験責任医師の裁量に基づく。
【０２９５】
第２群：活性対照群：医師が選択する化学療法
医師が選択する化学療法は以下を含む：
・  パクリタキセル＋ＢＳＣまたは
・  イリノテカン＋ＢＳＣまたは
・  ＢＳＣ単独：明記された用量およびスケジュールでのパクリタキセルまたはイリノテカンを投与されるには適格でないように思われる対象には、治験責任医師の裁量に従って３週間毎に１回ＢＳＣを投与する。
【０２９６】
イリノテカンは、１日目および１５日目に１５０ｍｇ／ｍ２の用量で４週間の治療サイクルで、病勢進行または許容できない毒性までＢＳＣと共に投与される。パクリタキセルは、１、８、および１５日目に８０ｍｇ／ｍ２の用量で４週間の治療サイクルで、進行または許容できない毒性が起こるまでＢＳＣと共に投与される。最善の支持療法は、特異的な抗がん剤レジメンを行わずにクオリティオブライフを最大限にすることを意図して投与される治療として定義され、治験責任医師の裁量に基づく。
【０２９７】
アウトカム測定：
１．全生存：対象の実際の死因によらず、無作為化から死亡日までの期間（月数）。
２．無増悪生存（ＰＦＳ）：ＰＦＳは、無作為化日から進行（ＰＤ）の最初の報告日またはＰＤの報告がない中での任意の原因による死亡のいずれか早いほうの日までの期間として定義される。ＰＦＳは、固形がんの治療効果判定のための新ガイドラインバージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴｖ１．１）に従って評価される。ＰＤは、ベースラインで記録された最小のＳＬＤを参照として長径の合計（ＳＬＤ）の少なくとも２０％の増加、または１つもしくは複数の新規病変の出現として定義される。
３．最良総合効果（ＢＯＲ）：ＢＯＲは、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って決定され、独立審査委員会（ＩＲＣ）が判定する。ＢＯＲは、無作為化日から病勢進行または再発までの間に記録された（治療開始以降に記録された最小の測定を参照とする）、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、不変（ＳＤ）および進行（ＰＤ）のいずれかの最善の反応として定義される。ＣＲ：標的および非標的病変の全てのエビデンスの消失。ＰＲ：全ての病変の長径の合計（ＳＬＤ）のベースラインからの少なくとも３０％低減。不変（ＳＤ）＝ＰＤであるとするほど十分な増加がなく、ＰＲであるとするほど十分な退縮がない。ＰＤは、ベースラインで記録された最小のＳＬＤを参照としてＳＬＤの少なくとも２０％の増加、または１つもしくは複数の新規病変の出現として定義される。
４．欧州クオリティオブライフ５項目（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）健康アウトカム質問票のベースラインからの変化：ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ健康アウトカム質問票は、単純な記述式プロファイルおよび１つの指標値を提供する健康状況の測定である。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌは、可動性、自己管理、日常活動、疼痛／不快感および不安／抑うつに関して健康を定義する。５項目を併せて、健康プロファイルを作成する。１対１のマッチングを使用して、これらのプロファイルを連続する１つの指標スコアに変換する。起こりうる最低スコアは−０．５９（歩行できない、自己管理できない、日常活動ができない、極度の疼痛または不快感、極度の不安または抑うつ）であり、最高は１．００（５項目全てに問題なし）である。
５．欧州がん研究治療機関のクオリティオブライフ（ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０）の全身健康状況のベースラインからの変化：ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０は、がんの対象における全体的なクオリティオブライフ（ＱＯＬ）を評価するために使用される３０項目の質問ツールである。これは１５のドメイン：１つの全身健康状況（ＧＨＳ）尺度、５つの機能的尺度（身体、役割、認知、感情、社会）、および９つの症状尺度／項目（疲労、悪心および嘔吐、疼痛、呼吸困難、睡眠障害、食欲喪失、便秘、下痢、財務的影響）からなる。ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０  ＧＨＳ／ＱｏＬスコアは０〜１００の範囲である。高いスコアは良好なＧＨＳ／ＱｏＬを示している。スコア０は、非常に不良な身体状態およびＱｏＬを表す。スコア１００は、優れた全身状態およびＱｏＬを表す。
６．欧州がん研究治療機関のクオリティオブライフ質問票−胃がん特異的（ＥＯＲＴＣ  ＳＴＯ２２）質問票スコアのベースラインからの変化：ＱＬＱ−ＳＴＯ２２は、胃がんのクオリティオブライフの質問票である。疾患、治療関連症状、副作用、嚥下障害、栄養局面および胃がんの情緒面の問題（嚥下障害、疼痛、逆流、摂食制限、不安、ドライマウス、身体像、および脱毛）に関する２２の質問がある。症状の尺度または単一項目に関して、参加者は４点尺度（１＝全くない；２＝少しある；３＝かなりある；４＝非常にある）を使用して評価する。全ての尺度および単一項目スコアは０〜１００の範囲であった。症状尺度または単一項目に関して、高スコアは、高レベルの症状および問題を示しており、すなわち、０＝症状なし、１００＝最も重度の症状である。
【０２９８】
選択基準：
・  年齢１８歳以上の男女対象
・  疾患はＲＥＣＩＳＴ１．１によって測定可能でなければならない
・  組織学的に確認された切除不能局所進行または転移性の胃または食道胃接合部（ＧＥＪ）の腺癌を有する対象
・  試験登録時の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）が０または１である
・  推定余命が１２週間超である
・  プロトコールによって定義される適切な血液、肝、および腎機能
・  妊娠可能年齢の女性の場合、スクリーニング時に妊娠血液検査陰性
・  男女対象に関して有効な避妊、妊娠のリスクがある場合には、他のプロトコール定義基準を適用する。
【０２９９】
除外基準
・  Ｔ−細胞共調節タンパク質を標的とする任意の抗体または薬物による過去の治療
・  同時の抗がん治療
・  大手術
・  任意の理由で免疫抑制剤（ステロイドなど）を投与されている対象は、治験治療の開始前にこれらの薬剤を漸減させなければならない（但し、１日１０ｍｇ未満のプレドニゾンに等しい生理的な補充用量のコルチコステロイドを継続してもよい副腎不全の対象を除く）
・  脳転移を有する全ての対象、但し以下の基準を満たす対象を除く：ａ．脳転移が局所で治療されている：およびｂ．疾患の脳局在に関連する進行中の神経学的症状がない（脳転移の治療の結果である続発症は許容可能である）
・  過去５年以内の悪性疾患（胃がん以外）の既往、但し、皮膚基底細胞癌もしくは扁平上皮癌、または上皮内癌（膀胱、子宮頚部、結腸直腸、乳房）を除く
・  同種異系幹細胞移植を含む過去の臓器移植
・  有意な急性または慢性感染症
・  免疫刺激剤を投与すると悪化し得る活動性の自己免疫疾患
・  モノクローナル抗体に対する公知の重度の過敏反応、アナフィラキシーの任意の既往、またはコントロール不十分な喘息（すなわち、部分的にコントロールされた喘息の３つまたはそれ超の特徴）
・  脱毛を除く過去の治療に関連する持続性の毒性
・  グレード３超のニューロパシー
・  妊娠または授乳
・  公知のアルコールまたは薬物乱用
・  高血圧症、活動性感染症、糖尿病を含むコントロール不十分な併発疾患の既往
・  臨床的に有意な（すなわち、活動性の）心血管疾患
・  治験治療に対する対象の忍容性を障害し得る他の全ての有意な疾患
・  インフォームドコンセントの理解または提出を妨げる、および試験の要件の遵守を制限する任意の精神状態
・  アベルマブの初回用量の４週間以内および治験中のワクチン接種は、不活化ワクチンの投与を除き、禁止される
・  法的無能力または法的行為能力制限
[実施例１２]
【０３００】
本実施例は、ファーストラインプラチナ含有化学療法の終了後に疾患が増悪しなかった局所進行または転移性尿路上皮がんを有する患者において、維持療法としてのＢＳＣ単独と比較したアベルマブと最善の支持療法（ＢＳＣ）の併用に関するフェーズＩＩＩ多施設多国間無作為非盲検平行アーム試験に関する。本治験の主目的は、ファーストライン化学療法の間または終了後に悪化しなかった局所進行または転移性尿路上皮がんを有する患者の生存に対してアベルマブが効果を有するか否かを決定するために、アベルマブと最善の支持療法（ＢＳＣ）との併用による維持療法をＢＳＣ単独と比較することである。
【０３０１】
主要アウトカム測定：
・  全生存：全生存は、無作為化日から任意の原因による死亡日までの期間として定義される。生存していないことがわかった患者は最後の診察日で観察打ち切りとする。
【０３０２】
副次的アウトカム測定
・  無増悪生存（ＰＦＳ）：ＰＦＳは、無作為化から客観的進行（ＰＤ）の最初の報告日または任意の原因による死亡日のいずれか早いほうの日までの期間として定義される。
・  客観的奏効（ＯＲ）：客観的奏効は、無作為化日から病勢進行または任意の原因による死亡が起こるまでに記録されたＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従う完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）として定義される。
・  奏効期間：奏効期間（ＤＲ）は、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従って客観的奏効を示す患者に関して、客観的腫瘍反応（ＣＲまたはＰＲ）の最初の報告から、客観的腫瘍進行の最初の報告または任意の原因による死亡のいずれか早いほうまでの時間として定義される。
・  疾患コントロール：疾患コントロール（ＤＣ）は、無作為化から病勢進行または任意の原因による死亡までに記録されたＲＥＣＩＳＴｖ１．１に従うＣＲ、ＰＲ、または不変（ＳＤ）として定義される。
・  悪化するまでの時間（ＴＴＤ）：ＴＴＤは、ベースラインから、ＦＡＣＴ膀胱がん患者用疾患関連症状サブセット−身体（ＦＢＩＳＩ−ＤＲＳ−Ｐ）における患者のスコアが、３ポイントまたはそれ超の増加を示す最初の日までの期間として定義される。
・  欧州ＱｏＬ  ＥＱ−５Ｄ：欧州クオリティオブライフ６項目患者記入質問表は、１つの指標値または有用性スコアに関して健康状態を評価するために設計された。欧州ＱｏＬ  ＥＱ−５Ｄには２つの成分、すなわち個人が５つのエリア（可動性、自己管理、日常活動、疼痛／不快感、および不安／抑うつ）での自身の問題のレベル（なし、いくらか、中等度、極度）を採点する健康状態プロファイル、および患者が自身の全身健康状態を０（考えられる最悪）から１００（考えられる最善）まで採点する視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）がある。
・  Ｃｍａｘ：Ｃｍａｘは、アベルマブの最高血漿中濃度として定義される。
・  Ｃｔｒｏｕｇｈ：Ｃｔｒｏｕｇｈは、アベルマブの投与間隔の終了時での谷の血漿中濃度として定義される。
・  抗薬物抗体（ＡＤＡ）の発生率：アベルマブを投与されている患者のＡＤＡ陽性および中和抗体陽性の百分率
・  腫瘍組織バイオマーカー：ＰＤ−Ｌ１発現を含むがこれらに限定されるわけではないアベルマブに対する感受性または耐性の候補予測バイオオマーカーを評価するための分析
・  有害事象発生率：ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０３に従って評点した、治療下で出現した有害事象を経験した患者の発生率。
・  臨床検査異常の発生率：ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０３に従って評点した、臨床検査異常を有する患者の発生率。
【０３０３】
他の予め明記されたアウトカム測定：
・  ｉｒＲＥＣＩＳＴに従う抗腫瘍活性：客観的奏効およびＰＦＳを、免疫関連奏効基準（ｉｒＲＥＣＩＳＴ）に従って評価する。
【０３０４】
推定登録者数：６６８人
【０３０５】
Ａ群：アベルマブと最善の支持療法（ＢＳＣ）の併用
生物製剤：ワクチン：アベルマブ
１０ｍｇ／ｋｇを１時間の静脈内注入として２週間毎（Ｑ２Ｗ）に４週間サイクル。
【０３０６】
その他：最善の支持療法
ＢＳＣは、治療担当医が適切と考える場合に投与され、抗生物質、栄養支持、代謝障害の修正、最適な症状コントロールおよび疼痛管理（緩和的放射線治療を含む）等による治療を含み得る。ＢＳＣは、いかなる活性な抗腫瘍治療も含まないが、緩和を意図した孤立性病変の局所放射線治療は許容される。
【０３０７】
Ｂ群：最善の支持療法（ＢＳＣ）単独
その他：最善の支持療法
ＢＳＣは、治療担当医が適切と考える場合に投与され、抗生物質、栄養支持、代謝障害の修正、最適な症状コントロールおよび疼痛管理（緩和的放射線治療を含む）等による治療を含み得る。ＢＳＣは、いかなる活性な抗腫瘍治療も含まないが、緩和を意図した孤立性病変の局所放射線治療は許容される。
[実施例１３]
【０３０８】
本実施例は、ＰＤ−Ｌ１発現レベルに基づく進行した胃または食道胃接合部の腺癌（ＧＣ／ＧＥＪ）を有する日本人患者におけるアベルマブのフェーズＩｂ治験に関する。本治験の目的は、安全性および臨床活性を証明することである。
【０３０９】
患者に、アベルマブ１０ｍｇ／ｋｇの静脈内注入を２週間毎に、進行の確定、許容できない毒性、または中止まで投与する。腫瘍を６週間毎に評価する（ＲＥＣＩＳＴ１．１）。最良総合効果（ＯＲＲ）および無増悪生存（ＰＦＳ）を評価した。有害事象（ＡＥ）は、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０によって評点した。治験前の６ヶ月までに採取した新たな組織試料および保管試料でのＰＤ−Ｌ１発現を、様々なカットオフ基準を使用して免疫組織化学によって評価した。２０１５年３月１１日現在、患者２０人を治療して、追跡期間の中央値は６ヶ月間であった。任意のグレードの治療関連ＡＥ（ＴＲＡＥ）が患者２０人中１８人（９０％）に起こり、患者１人（５％）はグレード３のＴＲＡＥ（アラニンアミノトランスフェラーゼの増加）を報告した。治療関連の死亡は認められなかった。確定ＯＲＲは、部分奏効（ＰＲ）３人に基づいて１５．０％であり、疾患制御率（ＰＲ＋不変）は６５．０％であった。腫瘍細胞染色に関して１％以上のカットオフに基づくと、ＰＤ−Ｌ１＋試料を有する患者（ｎ＝６［３０．０％］）は、ＰＤ−Ｌ１−試料を有する患者（ｎ＝１４［７０．０％］）における奏効なしと比較して５０．０％のＯＲＲを示した。ＰＦＳの中央値は、ＰＤ−Ｌ１＋に関して１２．３週間（９５％ＣＩ：３．１、推定不能）、およびＰＤ−Ｌ１−に関して１１．１週間（６．０、１２．１）であった（同様に１％以上のカットオフ）。１２週においてＰＦＳ率は、ＰＤ−Ｌ１＋およびＰＤ−Ｌ１−患者に関してそれぞれ、６６．７％（９５％ＣＩ：１９．５、９０．４）および３２．１％（１０．２、５６．９）であった。ＰＤ−Ｌ１陽性は、腫瘍内の浸潤免疫細胞において観察されなかった（１０％以上のカットオフ）。
【０３１０】
結論：単剤のアベルマブは、ＧＣ／ＧＥＪ患者において許容可能な安全性プロファイルおよび臨床活性を示した。この小さいコホートでは、ＰＤ−Ｌ１＋患者ではＰＤ−Ｌ１−患者と比較してＯＲＲがより高い傾向が観察された。解析は進行中であり、このコホートの患者４０人への拡大が進行中である。
[実施例１４]
【０３１１】
本実施例は、進行した胸腺上皮腫瘍（ＴＥＴ、胸腺腫）におけるアベルマブのフェーズＩ治験に関する。本治験の目的は、フェーズＩ治験で登録した再発したＴＥＴを有する患者における安全性および有効性を証明することである。
【０３１２】
適格基準：１回超の過去の標準治療、過去の免疫チェックポイント阻害剤の使用なし、自己免疫（ＡＩ）疾患の既往なし。治療：増悪または許容できない毒性まで、アベルマブ１０〜２０ｍｇ／ｋｇの１時間の注入を２週間毎。反応は免疫関連ＲＥＣＩＳＴ１．１によって６週間毎に評価した。相関試験：腫瘍試料および末梢血免疫サブセット分析におけるＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１  ＩＨＣ。
【０３１３】
胸腺腫（Ｔ；Ｂ１  １人、Ｂ２  ３人、Ｂ３  ２人、Ｂ２／Ｂ３  １人）を有する患者７人および胸腺癌（ＴＣ）を有する患者１人を登録した。年齢の中央値は５３歳（３９〜７６歳）であった。Ｔ（Ｂ３  ２人、Ｂ２／Ｂ３  １人）を有する患者３人に、アベルマブ２０ｍｇ／ｋｇを投与して、Ｔ（Ｂ１  １人、Ｂ２  ３人）を有する患者４人およびＴＣを有する患者１人にアベルマブ１０ｍｇ／ｋｇを投与した。
【０３１４】
反応：Ｔを有する患者４人（５７％）がＰＲ（２０ｍｇ／ｋｇで２人、１０ｍｇ／ｋｇで２人）を示し、２人（２９％）がＳＤを示し、１人（１４％）がＰＤを示した：ＴＣを有する患者１人はＳＤを有した。ＰＲを示した患者４人中３人では、アベルマブの１回投与後に奏効が観察された。１５人超の患者における治療関連有害事象（ＡＥ、全てのグレード）は、患者５人（６３％）におけるＡｌ障害および患者４人（５０％）における疲労であった。グレード３以上のＡＥは、Ａｌ障害（患者３人（３８％）においてグレード３、患者２人（２５％）においてグレード４）、および低カリウム血症（患者１人（１３％）においてグレード４）であった。Ａｌ  ＡＥは、以下の１つまたは複数を含んだ：筋力低下、筋痛、筋炎、呼吸筋不全、嗄れ声、感覚異常、嚥下障害、呼吸困難、下痢、およびクレアチニンキナーゼ上昇。Ａｌ  ＡＥは、患者３人において経口ステロイドによって急速におよび完全に可逆的であり、患者１人では経口ステロイドによる消散は不完全であり、患者１人では追加の投薬（ＩＶＩＧ、シクロスポリンＡ）によって徐々に消散した。反応者は全員、Ａｌ  ＡＥ（患者３人において筋炎、全てアベルマブの１回投与後、および患者１人において腸炎）を経験し、反応は患者３人においてステロイドの開始前または開始後まもなく認められ、反応がアベルマブに関連することを示唆した。ＣＴＬＡ４＋調節性Ｔ細胞の低減および顆粒球性骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の単球性ＭＤＳＣに対する比率の減少が治療後に観察された。
【０３１５】
結論：アベルマブは胸腺腫において活性である。反応は、Ａｌ  ＡＥの発生を伴うが、これらは一般的に経口ステロイドにより可逆的である。
[実施例１５]
【０３１６】
本実施例は、切除不能、局所進行または転移性胃がんを有する患者における、アベルマブによる維持療法をファーストライン化学療法の継続と比較するフェーズＩＩＩ国際多施設治験に関する。
【０３１７】
本国際多施設非盲検治験の主目的は、ファーストライン化学療法の継続と比較して、アベルマブによる維持療法の、全生存または無増悪生存によって定義される優越性を証明することである。およそ６６６人の適格患者に導入化学療法を行い、終了後、病勢進行がないおよそ４６６人の患者を無作為化して、維持相の治療を投与する。
【０３１８】
主たる適格基準は：組織学的に確認された切除不能局所進行または転移性（ＬＡ／Ｍ）の胃または食道胃接合部の腺癌（ＡＳ／ＧＥＪ）、ＥＣＯＧ  ＰＳ  ０〜１、ＬＡ／Ｍ疾患に対する過去の化学療法なし、Ｔ細胞共調節タンパク質を標的とする任意の薬物による過去の治療なし、および同時の抗がん治療または免疫抑制剤なし、を含む。患者はＰＤ−Ｌ１発現に関して予め選択されていない；ＨＥＲ２＋患者は除外する。
【０３１９】
導入相の間、患者に化学療法（オキサリプラチン＋５−フルオロウラシル＋ロイコボリンまたはオキサリプラチン＋カペシタビン）を１２週間行う。維持相に入る患者を無作為化して、アベルマブ１０ｍｇ／ｋｇの１時間の静脈内注入として２週間毎、またはファーストライン化学療法を継続のいずれかを投与する。
【０３２０】
病勢進行、許容できない毒性、または同意の撤回まで治療を行う。副次的エンドポイントは、最良総合効果、クオリティオブライフ（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ、ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０、およびＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−ＳＴ０２２によって評価）、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０３に従う安全性、および腫瘍バイオマーカーを含む。反応は、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って評価して、盲検の独立審査委員会が判定した。治験の登録は２０１５年１２月に開始した。
[実施例１６]
【０３２１】
本実施例は、ステージＩＩＩｂ／ＩＶまたは再発性の非小細胞肺がんのセカンドライン治療としてアベルマブとドセタキセルを比較する、フェーズＩＩＩ国際多施設無作為非盲検治験に関する。
【０３２２】
治験の主要エンドポイントは、プラチナ含有ダブレットによる治療後に疾患が増悪した、および腫瘍がＰＤ−Ｌ１を発現する、局所進行切除不能、転移性、または再発性ＮＳＣＬＣ患者（主たる解析集団）において、ドセタキセルと比較して、全生存によって定義されるアベルマブの優越性を証明することである。およそ６５０人の患者を無作為化する。
【０３２３】
適格性基準は、組織学的に確認されたＮＳＣＬＣ、ＰＤ−Ｌ１発現を評価するための新しいまたは保管された腫瘍組織、ＥＧＦＲ変異／ＡＬＫ再配列ステータスの公知の陰性、およびＥＣＯＧパフォーマンスステータス０〜１が含まれる。患者に、アベルマブ１０ｍｇ／ｋｇの２週間毎の静脈内投与、またはドセタキセルの開始用量７５ｍｇ／ｍ２（ラベルに従って）の３週間毎の静脈内投与のいずれかを行う。患者はＰＤ−Ｌ１ステータスおよびＮＳＣＬＣ組織学（扁平上皮と非扁平上皮の比較）に従って層化する。
【０３２４】
治療は、病勢進行、許容できない毒性、または同意の撤回まで行う。
【０３２５】
副次的エンドポイントは、無増悪生存期間、客観的奏効率、クオリティオブライフ（ＥＱ−５Ｄ、ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０、およびＱＬＱ−ＬＣ１３によって評価）、およびＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０３に従う安全性を含む。反応は、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って評価して、盲検の独立エンドポイント審査委員会が判定する。主要エンドポイントが、予定される分析において満たされていない間は、ドセタキセルで治療した患者をアベルマブ群に交叉させてはならない。治験の登録は２０１５年４月に開始した。
[実施例１７]
【０３２６】
本実施例は、転移性副腎皮質癌患者においてアベルマブを試験するフェーズＩｂ治験に関する。
【０３２７】
プラチナベースの治療後に増悪し、ＰＤ−Ｌ１発現に関して選択されていないｍＡＣＣを有する患者を、アベルマブ１０ｍｇ／ｋｇの２週間毎の静脈内投与によって増悪、許容できない毒性、または試験中止まで治療した。ミトタンによる過去のおよび進行中の治療は許容された。腫瘍を６週間毎に評価した（ＲＥＣＩＳＴ１．１）。客観的奏効率（ＯＲＲ）および無増悪生存（ＰＦＳ）を評価した。有害事象（ＡＥ）をＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０によって評点した。
【０３２８】
２０１５年１０月２３日現在、ＩＴＴ集団の患者３７人をアベルマブで治療した（中央値８週間［範囲２〜４８週間］）。治療した全患者の中で、年齢の中央値は５０歳（範囲２３〜７１歳）であり、ＥＣＯＧ  ＰＳは０（３７．８％）または１（６２．２％）であり、転移性疾患に関する過去の治療回数の中央値は１回（範囲０〜５回）であった。治療関連（ＴＲ）ＡＥは患者２３人（６２．２％）に起こり、最も一般的な（１０％超）ＡＥは、グレード１／２の悪心（６人［１６．２％］）、疲労（５人［１３．５％］）、発熱（５人［１３．５％］）、および注入に伴う反応（５人［１３．５％］）であった。グレード３以上のＴＲＡＥは、患者５人（１３．５％；各１事象）に起こり：低カリウム血症、ＡＬＴ、ＧＧＴ、またはトランスアミナーゼの増加、敗血症、脊髄感染症、および肺炎であった。可能性がある免疫関連ＴＲＡＥは、消散したグレード３の肺炎を有する患者１人を含む患者４人（１０．８％）に起こった。治療関連死は認められなかった。１３週以上追跡した患者１９人において、未確定ＯＲＲは１０．５％（ＰＲ  ２人；９５％ＣＩ：１．３、３３．１）であった。不変（ＳＤ）は、患者５人（２６．３％）に観察され；疾患制御率は３６．８％（１９人中７人）であった。ＰＦＳの中央値は７．６週間（９５％ＣＩ：５．９、２３．９）であり、１２週においてＰＦＳ率は、３０．３％（９５％ＣＩ：１２．３、５０．７）であった。
【０３２９】
結論：アベルマブは、ｍＡＣＣを有する患者において許容可能な安全性プロファイルおよび臨床活性を示し、データセットは、このまれな腫瘍タイプにおける抗ＰＤ−（Ｌ）１剤の今日までにおける最初の試験を表している。
【図１】
2018508512.tif 000002
【図２】
2018508512.tif 000003
【配列表】
2018508512000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成29年12月26日(2017.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む、対象における非小細胞肺がんを治療するための医薬組成物。
【請求項２】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、その重鎖に配列番号１、２および３に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、その軽鎖に配列番号４、５、および６に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、配列番号７または８に従う重鎖配列と、配列番号９に従う軽鎖配列とを有するアベルマブである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で隔週で投与されるものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が静脈内注入として投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、１時間の静脈内注入として投与される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記非小細胞肺がんが化学療法後に増悪している、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記非小細胞肺がんが、局所進行切除不能、転移性、または再発性の非小細胞肺がんである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記対象がヒトであり、ＰＤ−１受容体がヒトＰＤ−１受容体であり、およびＰＤ−Ｌ１がヒトＰＤ−Ｌ１である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記対象が過去に化学療法を受けている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記化学療法がプラチナ含有化学療法剤を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記化学療法がプラチナ含有ダブレット化学療法である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記化学療法が、タキサンおよび／またはアントラサイクリンの使用を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
治療上有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む、対象におけるメルケル細胞癌を治療するための医薬組成物。
【請求項１５】
前記メルケル細胞癌が転移性である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記メルケル細胞癌が化学療法後に増悪している、請求項１４または１５に記載の組成物。
【請求項１７】
治療上有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む、対象における中皮腫を治療するための医薬組成物。
【請求項１８】
前記中皮腫が進行して切除不能である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
治療上有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む、対象における卵巣がんを治療するための医薬組成物。
【請求項２０】
前記卵巣がんが多様な治療歴を有する、再発性、または難治性である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
治療上有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む、対象における胃がんまたは食道胃接合部がんを治療するための医薬組成物。
【請求項２２】
前記胃がんまたは食道胃接合部がんが化学療法後に増悪している、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記胃がんまたは食道胃接合部がんが、局所進行切除不能または転移性の胃がんまたは食道胃接合部がんである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
治療上有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む、対象における尿路上皮癌を治療するための医薬組成物。
【請求項２５】
前記尿路上皮癌が局所進行、または転移性である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記局所進行または転移性の尿路上皮がんがファーストライン化学療法の間または終了後に増悪していない、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
治療上有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む、対象における乳がんを治療するための医薬組成物。
【請求項２８】
前記乳がんが局所進行または転移性である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
治療上有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む、対象における胸腺腫を治療するための医薬組成物。
【請求項３０】
治療上有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む、対象における副腎皮質癌を治療するための医薬組成物。
【請求項３１】
前記副腎皮質癌が転移性である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記転移性の副腎皮質癌がプラチナベースの化学療法後に増悪している、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、その重鎖に配列番号１、２および３に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、その軽鎖に配列番号４、５、および６に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１４〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、配列番号７または８に従う重鎖配列と、配列番号９に従う軽鎖配列とを有するアベルマブである、請求項１４〜３３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、隔週で投与される、請求項１４〜３４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が静脈内注入として投与される、請求項１４〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、１時間の静脈内注入として投与される、請求項１４〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
客観的奏効、好ましくは完全奏効または部分奏効を生じる、請求項１４〜３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
前記対象が過去に化学療法および／または放射線療法を受けている、請求項１４〜３８のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２７】
結論：アベルマブは、ｍＡＣＣを有する患者において許容可能な安全性プロファイルおよび臨床活性を示し、データセットは、このまれな腫瘍タイプにおける抗ＰＤ−（Ｌ）１剤の今日までにおける最初の試験を表している。
本発明は以下を提供する。
［１］
ＰＤ−１受容体とそのリガンドＰＤ−Ｌ１との相互作用の阻害剤の治療上有効量を対象に投与することを含む、対象におけるがんを治療する方法。
［２］
前記がんが、肺がん、膀胱がん、頭頚部の扁平上皮癌、腎細胞癌、胃がん、メルケル細胞癌、胃／食道胃接合部がん、乳がん、結腸直腸がん、去勢抵抗性前立腺がん、黒色腫、卵巣がん、副腎皮質癌、中皮腫、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）、胸腺腫、副腎皮質癌、または尿路上皮癌である、請求項１に記載の方法。
［３］
前記対象がヒトであり、ＰＤ−１受容体がヒトＰＤ−１受容体であり、およびＰＤ−Ｌ１がヒトＰＤ−Ｌ１である、請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
［４］
前記阻害剤がＰＤ−Ｌ１に結合する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
［５］
前記がんがＰＤ−Ｌ１陽性がんとして同定される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
［６］
前記阻害剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項４または５に記載の方法。
［７］
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、その重鎖に配列番号１、２および３に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、その軽鎖に配列番号４、５、および６に従う３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項６に記載の方法。
［８］
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、配列番号７または８に従う重鎖配列と、配列番号９に従う軽鎖配列とを有するアベルマブである、請求項６または７に記載の方法。
［９］
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、隔週で投与される、請求項６、７、または８に記載の方法。
［１０］
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が静脈内注入として投与される、請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法。
［１１］
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、１時間の静脈内注入として投与される、請求項１０に記載の方法。
［１２］
客観的奏効、好ましくは完全奏効または部分奏効が得られる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
［１３］
前記対象が過去に化学療法を受けている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
［１４］
前記化学療法がプラチナ含有化学療法剤を含む、請求項１３に記載の方法。
［１５］
前記化学療法がプラチナ含有ダブレット化学療法である、請求項１４に記載の方法。
［１６］
前記がんが非小細胞肺がんである、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
［１７］
前記非小細胞肺がんが化学療法後に増悪している、請求項１６に記載の方法。
［１８］
前記がんが、局所進行切除不能、転移性、または再発性の非小細胞肺がんである、請求項１６または１７に記載の方法。
［１９］
前記がんがメルケル細胞癌である、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
［２０］
前記メルケル細胞癌が転移性である、請求項１９に記載の方法。
［２１］
前記メルケル細胞癌が化学療法後に増悪している、請求項１９または２０に記載の方法。
［２２］
前記がんが中皮腫である、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
［２３］
前記中皮腫が進行して切除不能である、請求項２２に記載の方法。
［２４］
前記がんが卵巣がんである、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
［２５］
前記卵巣がんが多様な治療歴を有する、再発性、または難治性である、請求項２４に記載の方法。
［２６］
前記がんが胃がんまたは食道胃接合部がんである、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
［２７］
前記胃がんまたは食道胃接合部がんが、化学療法後に増悪している、請求項２６に記載の方法。
［２８］
前記がんが尿路上皮癌である、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
［２９］
前記尿路上皮癌が局所進行、または転移性である、請求項２８に記載の方法。
［３０］
前記がんが乳がんである、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
［３１］
前記乳がんが局所進行または転移性である、請求項３０に記載の方法。
［３２］
前記対象が、過去に化学療法を受けている、請求項３０または３１に記載の方法。
［３３］
前記化学療法が、タキサンおよび／またはアントラサイクリンの使用を含んでいた、請求項３２に記載の方法。
［３４］
前記癌治療が切除不能、再発性、または転移性の胃または食道胃接合部の腺癌のサードライン治療である、請求項２６または２７に記載の方法。
［３５］
前記局所進行または転移性の尿路上皮がんがファーストライン化学療法の間または終了後に増悪していない、請求項２９に記載の方法。
［３６］
前記がんが胸腺腫である、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
［３７］
前記対象が、過去に化学療法および／または放射線療法を受けている、請求項３６に記載の方法。
［３８］
前記がんが副腎皮質癌である、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
［３９］
前記副腎皮質癌が転移性である、請求項３８に記載の方法。
［４０］
前記転移性の副腎皮質癌がプラチナベースの化学療法後に増悪している、請求項３９に記載の方法。
【国際調査報告】
2018508512.tif 000004
2018508512.tif 000005