(57)【要約】  本発明は、式１又は式１’［式中、Ａは、Ｎ又はＣＨのいずれかであり、式中、Ｒ２は、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌからなる群より選択され、式中、Ｙは、−Ｏ−又は−ＣＨ２−から選択され、式中、Ｒ３は、請求項１に定義されたとおりである］で示される新規な置換ヘテロアリール及びその薬学的に許容し得る塩、並びに喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、エリテマトーデス、ループス腎炎及び関節リウマチなどの疾患の処置のためのこれら上記化合物の使用に関する。
2018529679.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2018529679.tif 000118
［式中、Ａは、Ｎ又はＣＨのいずれかであり、
式中、Ｙは、−Ｏ−又はＣＨ２のいずれかであり、
式中、Ｒ３は、式１のピラゾリル環のオルト−又はメタ−位における置換基であり、かつ、直鎖又は分岐鎖の−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル；Ｏ、Ｓ、又はＮからそれぞれ独立して選択される、１つ、２つ、又は３つのヘテロ原子を有する５又は６員の単環式複素環；Ｏ、Ｓ、又はＮからそれぞれ独立して選択される、１つ、２つ、又は３つのヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式複素環からなる群より選択され、
式中、Ｒ３は、ハロゲン（Ｆ）、−Ｃ１−３−アルキル、オキソ、−ＣＮからなる群より互いに独立してそれぞれ選択される、１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基により場合により置換されており、
式中、Ｒ２は、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌからなる群より選択される］
で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
式１’：
【化２】
2018529679.tif 000119
［式中、Ａ、Ｙ、Ｒ２、及びＲ３が、請求項１で定義されたとおりである］
で示される請求項１に記載の化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
式中、Ａが、Ｎ又はＣＨのいずれかであり、
式中、Ｙが、−Ｏ−又はＣＨ２のいずれかであり、
式中、Ｒ３が、式１のピラゾリル環のオルト−又はメタ−位における置換基であり、かつ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−Ｃ１−６−フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−Ｃ１−２−アルキレン−Ｃ３−６−シクロプロピル、−Ｃ１−２−アルキレン−Ｃ３−６−シクロブチル、−Ｃ１−２−アルキレン−Ｃ３−６−シクロペンチル；１つの酸素原子を有する５又は６員の単環式複素環；Ｏ、Ｓ、又はＮからそれぞれ独立して選択される、１又は２つのヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式複素環からなる群より選択され、
式中、Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、−ＣＮからなる群より互いに独立してそれぞれ選択される、１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基により場合により置換されており、
式中、Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌからなる群より選択される、
請求項１に記載の式１で示される化合物又は請求項２に記載の式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
式中、Ａが、Ｎ又はＣＨのいずれかであり、
式中、Ｙが、−Ｏ−又は−ＣＨ２−のいずれかであり、
式中、Ｒ３が、式１のピラゾリル環のオルト−又はメタ−位における置換基であり、かつ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−（ＣＨ２）２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−メチレン−Ｃ３−６−シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロフロピラニルからなる群より選択され、
式中、Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、−ＣＮからなる群より互いに独立してそれぞれ選択される、１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基により場合により置換されており、
式中、Ｒ２が、メチル及びＦからなる群より選択される、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ２が、メチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｆである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ３が、式１のピラゾリル環のメタ−位における置換基である、請求項１〜６の少なくとも一項に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ３が、式１のピラゾリル環のオルト−位における置換基である、請求項１〜６の少なくとも一項に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｆ、メチル、及び−ＣＮからなる群より互いに独立してそれぞれ選択される、１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基により置換されている、請求項１〜８の少なくとも一項に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
式中、Ａが、Ｎ又はＣＨのいずれかであり、
式中、Ｙが、−ＣＨ２−であり、
式中、Ｒ３が、式１のピラゾリル環のオルト−又はメタ−位における置換基であり、かつ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−（ＣＨ２）２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆからなる群より選択され、
式中、Ｒ３が、Ｆ、メチル、及び−ＣＮからなる群より互いに独立してそれぞれ選択される、１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基により場合により置換されている、
請求項１〜６の少なくとも一項に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
下記：
【化３】
2018529679.tif 000120
からなる群より選択される、請求項１〜６の少なくとも一項に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
式中、Ａが、Ｎ又はＣＨのいずれかであり、
式中、Ｙが、−Ｏ−又はＣＨ２のいずれかであり、
Ｒ３が、式１のピラゾリル環のオルト−又はメタ−位における置換基であり、かつ、イソプロピル、イソブチル、及びｔ−ブチルからなる群より選択され、
式中、Ｒ３が更には置換されていない、
請求項１〜６の少なくとも一項に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
下記：
【化４】
2018529679.tif 000121
からなる群より選択される、請求項１２に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
下記：
【化５】
2018529679.tif 000122
である、請求項１３に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
下記：
【化６】
2018529679.tif 000123
である、請求項１３に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
下記：
【化７】
2018529679.tif 000124
である、請求項１３に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
下記：
【化８】
2018529679.tif 000125
である、請求項１３に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
下記：
【化９】
2018529679.tif 000126
である、請求項１３に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
下記：
【化１０】
2018529679.tif 000127
である、請求項１３に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
下記：
【化１１】
2018529679.tif 000128
である、請求項１３に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
式中、Ａが、Ｎ又はＣＨのいずれかであり、
式中、Ｙが、−ＣＨ２−であり、
式中、Ｒ３が、式１のピラゾリル環のオルト−又はメタ−位における置換基であり、かつ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−メチレン−Ｃ３−６−シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロフロピラニルからなる群より選択され、
式中、Ｒ３が、Ｆ、メチル、及び−ＣＮからなる群より互いに独立してそれぞれ選択される、１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基により場合により置換されている、
請求項１〜６の一項に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
下記：
【化１２】
2018529679.tif 000129
からなる群より選択される、請求項２１に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項２３】
下記：
【化１３】
2018529679.tif 000130
である、請求項２２に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項２４】
下記：
【化１４】
2018529679.tif 000131
である、請求項２２に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項２５】
下記：
【化１５】
2018529679.tif 000132
である、請求項２２に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項２６】
下記：
【化１６】
2018529679.tif 000133
である、請求項２２に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項２７】
下記：
【化１７】
2018529679.tif 000134
である、請求項２２に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項２８】
下記：
【化１８】
2018529679.tif 000135
である、請求項２２に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項２９】
下記：
【化１９】
2018529679.tif 000136
である、請求項２２に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項３０】
下記：
【化２０】
2018529679.tif 000137
である、請求項２３に記載の式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項３１】
式７
【化２１】
2018529679.tif 000138
式８
【化２２】
2018529679.tif 000139
式１１
【化２３】
2018529679.tif 000140
［式中、Ｒ２は、Ｆ又はメチルであり、
式中、Ｙは、−Ｏ−又はＣＨ２のいずれかであり、
式中、Ｒ３は、請求項１〜３の一項で定義されたとおりであり、
式中、Ｈａｌは、Ｃｌ又はＢｒであり、
式中、ＰＧは、ベンジル、１−フェニルエチル、１−（４−メトキシフェニル）エチルからなる群より選択される保護基である］
からなる群より選択される、中間体化合物。
【請求項３２】
下記：
【化２４】
2018529679.tif 000141
からなる群より選択される、中間体化合物。
【請求項３３】
ＳＹＫ酵素の阻害により処置され得る疾患の処置のための、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚炎及び接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻結膜炎、関節リウマチ、抗リン脂質症候群、バージャー病、エバンス症候群、潰瘍性大腸炎、アレルギー性抗体型糸球体腎炎、顆粒球減少症、グッドパスチャ症候群、肝炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、免疫溶血性貧血、自己免疫溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、カワサキ症候群、アレルギー性結膜炎、エリテマトーデス、ループス腎炎、被膜細胞リンパ腫、好中球減少症、非家族性側索硬化症、動脈硬化症、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、骨粗しょう症、溶骨性疾患、骨減少症、乾癬、シェーグレン症候群、強皮症、Ｔ細胞リンパ腫、蕁麻疹／血管浮腫、ウェゲナー肉芽腫症、セリアック病、ワルデンストレームマクログロブリン血症、全身性硬化症（ＳＳｃ）、マラリア、及びデング熱からなる群より選択される疾患の処置のための、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、エリテマトーデス、ループス腎炎、全身性硬化症（ＳＳｃ）、及びアレルギー性鼻結膜炎からなる群より選択される疾患の処置のための、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、特発性血小板減少性紫斑病、アレルギー性皮膚炎、エリテマトーデス、ループス腎炎、及び関節リウマチからなる群より選択される疾患の処置のための、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
請求項１〜３０の一項に記載の化合物の１つ以上と薬学的に許容し得る賦形剤とを含有することを特徴とする、医薬処方物。
【請求項３８】
抗コリン作動薬、ベータミメティクス、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＣＣＲ３阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ及びＶＥＧＦＲに対するトリプルキナーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、並びにＮＳＡＩＤからなる群より選択される活性物質と組み合わせて、請求項１〜３０の一項に記載の化合物の１つ以上を含有することを特徴とする、医薬処方物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式１
【化１】
2018529679.tif 000003
又は式１’
【化２】
2018529679.tif 000004
［式中、Ａは、Ｎ又はＣＨのいずれかであり、
式中、Ｙは、−Ｏ−又は−ＣＨ２−のいずれかであり、
式中、Ｒ３は、式１のピラゾリル環のオルト−又はメタ−位における置換基であり、かつ、直鎖又は分岐鎖の−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル；Ｏ、Ｓ、又はＮからそれぞれ独立して選択される、１つ、２つ、又は３つのヘテロ原子を有する５又は６員の単環式複素環；Ｏ、Ｓ、又はＮからそれぞれ独立して選択される、１つ、２つ、又は３つのヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式複素環からなる群より選択され、
式中、Ｒ３は、ハロゲン（Ｆ）、−Ｃ１−３−アルキル、オキソ、−ＣＮからなる群より互いに独立してそれぞれ選択される、１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基により場合により置換されており、
式中、Ｒ２は、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌからなる群より選択される］
で示される新規な置換ヘテロアリール、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
１．発明の背景
１．１  ＳＹＫ阻害剤
本発明は、タンパク質キナーゼＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）を阻害する新規な化合物、それの製造及び配合、並びに医薬を製造するためのその使用を記載する。
【０００３】
ＳＹＫは、Ｂ細胞、マスト細胞、単球、マクロファージ、好中球、Ｔ細胞、樹状細胞、及び上皮細胞における種々のレセプターのシグナル伝達において重要なメディエーター機能を有する、細胞内チロシンキナーゼである。ＳＹＫがシグナル伝達において重要な機能を遂行するレセプターは、例えば、マスト細胞及びＢ細胞上のＩｇＥ用のレセプター（ＦｃεＲＩ）及びＩｇＧ用のレセプター（ＦｃγＲ１）、Ｂ細胞及びＴ細胞上のＢ細胞レセプター（ＢＣＲ）及びＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）、気道の上皮細胞におけるＩＣＡＭ１レセプター（ＩＣＡＭ１Ｒ）、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、及び破骨細胞におけるＤＡＰ１２レセプター、Ｔヘルパー細胞（Ｔｈ−１７細胞）の部分集団におけるデクチン１レセプター、並びに、好中球、単球、及びマクロファージにおけるβ１、β２、β３インテグリン用のインテグリンレセプターを含む（非特許文献１〜５）。分子プロセスは、ＦｃεＲＩのシグナル伝達について最もよく記載されている。マスト細胞において、ＩｇＥのＦｃεＲＩへの結合は、ＩｇＥレセプターの架橋並びにＬｙｎ（Ｓｒｃファミリーのチロシンキナーゼ）のリクルート及び活性化を生じさせる。活性なＬｙｎは、いわゆるＩＴＡＭモチーフをリン酸化する。同モチーフは、上記列記されたレセプターの多くに存在するため、ＳＹＫのＳＨ２ドメイン用の結合部位を生じさせる。ＩＴＡＭモチーフへの結合の結果として、ＳＹＫが活性化され、次いで、アレルギー性及び炎症性メディエーター、例えば、ヒスタミン及びβ−ヘキソサミダーゼ（βＨＡ）等の放出並びに脂質メディエーター、例えば、プロスタグランジン及びロイコトリエン等の合成に必要とされる種々の基質をリン酸化する。
【０００４】
種々のシグナル伝達経路におけるその中心的な機能を考慮すると、ＳＹＫは、種々の疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、喘息、自己免疫疾患、関節リウマチ、骨減少症、骨粗しょう症、ＣＯＰＤ、並びに白血病及びリンパ腫等についての治療ターゲットとして検討されてきた（非特許文献１、２、６〜１０）。
【０００５】
アレルギー性鼻炎及び喘息は、アレルギー反応及び炎症プロセスに関連する疾患であり、種々の細胞種、例えば、マスト細胞、好酸球、Ｔ細胞、及び樹状細胞が関与する。アレルゲンに対する曝露が生じた後に、ＩｇＥ及びＩｇＧに対する高親和性の免疫グロブリンレセプター（ＦｃεＲＩ及びＦｃγＲ１）が活性化され、炎症促進性メディエーター及び気管支収縮物質の放出を誘引する。このため、ＳＹＫキナーゼ活性の阻害剤は、これらの工程を阻害できるだろう。
【０００６】
関節リウマチ（ＲＡ）は、骨及び関節周囲の靭帯構造が進行的に破壊される、自己免疫疾患である。ＲＡの病態生理において、Ｂ細胞は、例えば、Ｂ細胞枯渇抗体であるリツキシマブの治療的使用により説明されているように、重要な役割を果たす。ＢＣＲのシグナル伝達におけるＳＹＫの機能に加えて（ＢＣＲは、刺激された後に、炎症促進性メディエーターの放出も誘引する）、ＳＹＫは、Ｂ細胞の成熟及び増殖における重要な部分も果たす（非特許文献１１、１２）。このため、ＳＹＫキナーゼ活性の阻害剤は、ＲＡ等の自己免疫疾患、及び、例えばＢ細胞リンパ腫等のＢ細胞の増殖の増大を伴う疾患の処置のための治療的選択肢を提供し得る。
【０００７】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、全ての種類の有害物質により開始され、生じ、一連の疾患の継続の原因となる、肺機能の継続的な悪化及び気道の慢性的な炎症により特徴付けられる。細胞レベルでは、ＣＯＰＤにおいて、特に、Ｔリンパ球、好中球、顆粒球、及びマクロファージが増殖する。特に、肺機能の機能不全に直接関連付けられるＣＤ８陽性リンパ球数が増加する。ＣＯＰＤの別の特徴は、ウイルス（例えば、ライノウイルス）又は細菌（例えば、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、及びMoraxella catarrhalis）感染により特徴付けられる、肺機能の急性な悪化（憎悪）である。
【０００８】
上記されたマクロファージ、Ｔ細胞、及び好中球におけるＳＹＫの炎症促進性機能の観点から（非特許文献１及びそれに引用された参考文献を参照のこと）、ＳＹＫキナーゼ活性の阻害剤は、ＣＯＰＤの基礎となる炎症プロセスの処置への新しい治療アプローチであり得るだろう。また、気道の上皮細胞におけるＳＹＫは、ライノウイルスのＩＣＡＭ１Ｒ媒介性取込み及びその後の複製に関与していること、及び、ＳＹＫに対するｓｉ−ＲＮＡが、これらの工程をブロックすることも示されてきた（非特許文献３、１３）。このため、ＳＹＫキナーゼ活性の阻害剤は、ライノウイルスに起因する悪化に治療的に使用され得るだろう。
【０００９】
種々の研究により、ＳＹＫは、リンパ球のガン化に関与することが示唆されている（非特許文献６に概説されている）。構成的なＳＹＫ活性を有するＴＥＬ−ＳＹＫ融合タンパク質が、骨髄異形成症候群を有する患者のＢ細胞にトランスフォーメーションされ、構成的に活性なＩＴＫ−ＳＹＫ融合タンパク質が、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を有する患者から単離された。更に、構成的に活性なＳＹＫが、特に、Ｂ系統急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、及びＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、並びに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）における患者のＢ細胞リンパ腫細胞において見られた。これらのデータに基づいて、ＳＹＫは、造血細胞における癌原遺伝子であり、特定の白血病及びリンパ腫の処置に可能性のあるターゲットを提示すると考えられる。
【００１０】
特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）は、血小板に存在する抗原に対するＩｇＧ自己抗体が血小板に結合し、血小板を破壊する、自己免疫疾患である。ＩＴＰを有する患者は、脾臓及び肝臓における、マクロファージによる循環性ＩｇＧコート血小板の加速されたクリアランスを有する。マクロファージにおけるＳＹＫの炎症促進性ＦｃγＲ媒介性機能の観点から、ＳＹＫの阻害剤は、ＩＴＰ等のＦｃγＲ媒介性血球減少症における治療的利益を有すると考えられる。実際に、ＳＹＫ阻害剤Ｒ７８８（Ｒ４０６）により、ＩＴＰを有する患者における一施設非盲検研究において、血小板数が改善された（非特許文献１４）。
【００１１】
類天疱瘡（非特許文献１５）は、粘膜に稀に関与する慢性の自己免疫性表皮下水疱形成皮膚疾患である。類天疱瘡は、半接着斑類天疱瘡抗原ＢＰ２３０（ＢＰＡｇ１）及びＢＰ１８０（ＢＰＡｇ２）に特異的な免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）自己抗体の存在により特徴付けられる。尋常性天疱瘡（非特許文献１６）は、稀にそう痒性であるが、多くの場合は、痛みを伴う皮膚病変を伴う慢性の水疱形成皮膚疾患である。尋常性天疱瘡は、デスモグレイン１及びデスモグレイン３の両方に指向性を有するＩｇＧ自己抗体に起因し、表皮におけるケラチノサイト間の結合を失わせる、自己免疫疾患である。尋常性天疱瘡は、広汎弛緩性水疱及び粘膜皮膚浸食により特徴付けられる。両疾患において、ＩｇＧ自己抗体は、Ｆｃレセプターガンマ（ＦｃＲγ）に結合し、ＳＹＫキナーゼによるＦｃＲγ及び下流のシグナル伝達を活性化する。このため、ＦｃＲγの下流シグナル伝達をブロックするＳＹＫキナーゼ活性の阻害剤は、類天疱瘡及び尋常性天疱瘡を有する患者を処置するのに治療的に使用される可能性がある。
【００１２】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、身体のあらゆる臓器に基本的に影響を及ぼす恐れがある、慢性の自己免疫疾患である。全身性エリテマトーデスは、微小血管の多系統炎症及び自己抗体の存在により特徴付けられる。ＦｃγＲ欠失マウスは、疾患関連前臨床モデルにおいて、複数の態様のＳＬＥから保護される。このことから、ＳＹＫの阻害剤は、種々の細胞におけるＳＹＫの炎症促進性ＦｃγＲ媒介性機能の観点から、ＳＬＥにおける治療的利益を有する可能性があることが示唆される。
【００１３】
１．２  従来技術
１，６−ナフチリジンは、ＳＹＫ阻害剤として公知である。例えば、特許文献１〜４には、抗真菌及び抗菌活性を有する、５−アミノ−１，６−ナフチリジンが記載されている。更に、特許文献５には、５−ピペラジニル−１，６−ナフチリジンが、セロトニンアンタゴニストとして記載されている。加えて、特許文献６には、置換１，６−ナフチリジンが、ＳＹＫ阻害剤として記載されているが、これらの１，６−ナフチリジンは、本発明に係る化合物とは完全に異なる置換パターンを有する。また、特許文献７には、５位及び７位において置換されている１，６−ナフチリジンも開示されている。
【００１４】
特許文献８〜１０には、他のナフチリジン誘導体、例えば、５位及び７位においても置換されているピリド［３，４−ｂ］ピラジンが、ＳＹＫ阻害剤として開示されている。
【００１５】
加えて、特許文献１１には、置換イミダゾピリミジン及びトリアゾロピリミジンが、ＳＹＫ阻害剤として開示されている。一方、特許文献１２には、置換イミダゾ及びトリアゾロピリミジンが、ＧＳＫ−３β阻害剤として開示されている。
【００１６】
また、キノロンも、ＳＹＫ阻害剤として公知である。例えば、特許文献１３及び特許文献１４の両方には、５位及び７位において置換されているキノリン化合物が開示されている。ただし、特に、７位における置換パターンは、本発明の式１で示される化合物の置換パターンとは完全に異なっている。
【００１７】
加えて、特許文献１５〜１７も出願されている（まだ公開されていない）。これらの出願には、全てがその化合物の３位において置換されていない、多様なピラゾリル置換ヘテロアリールが開示されている。
【００１８】
更に、特許文献１８にも、本発明の化合物と比べて全てが母核の改変を有するピラゾリル置換ヘテロアリールが開示されている。
【００１９】
更に、非特許文献１７ http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2015.08037（記事は印刷中）は、オンラインで公表されており、そこには、類似するベンゾ及びピリドチアゾール／イソチアゾール構造を有するＳＹＫ阻害剤が開示されている。ただし、満足するＳＹＫ阻害能を有する最も有力な化合物番号５は、化合物番号５のＳＹＫ選択性をひどく損なわせるオーロラＢ（ＡＵＲＢ）も化合物番号５が阻害したという事実のために、更に追求されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】米国特許第３９２８３６７号明細書
【特許文献２】米国特許第４０１７５００号明細書
【特許文献３】米国特許第４１１５３９５号明細書
【特許文献４】米国特許第４２６０７５９号明細書
【特許文献５】国際公開第９９／１８０７７号
【特許文献６】米国特許第７３２１０４１号明細書
【特許文献７】国際公開第２０１１／０９２１２８号
【特許文献８】国際公開第２０１２／１６７７３３号
【特許文献９】国際公開第２０１２／１６７４２３号
【特許文献１０】国際公開第２０１２／１２３３１２号
【特許文献１１】国際公開第０１／８３４８５号
【特許文献１２】国際公開第２００８／１１３４６９号
【特許文献１３】国際公開第２００６／０３８０４１号
【特許文献１４】国際公開第２０１３／０１４０６０号
【特許文献１５】国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０５５２２８号
【特許文献１６】国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０５５２３７号
【特許文献１７】国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０５５２４２号
【特許文献１８】国際公開第２０１５／０１７６１０号
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762
【非特許文献２】Ulanova et al.; Expert Opion.  Ther.  Target (2005) 9(5); 901-921
【非特許文献３】Wang et al.; J.  Immunol. (2006) 177, 6859-6870
【非特許文献４】Leib und Gut-Landmann et al.; Nature Immunology (2007) 8, 630-638
【非特許文献５】Slack et al., European J. Immunol. (2007) 37, 1600-1612
【非特許文献６】Sigh and Masuda.  Annual Reports in Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391
【非特許文献７】Bajpai et al.; Expert Opin.  Investig. Drugs (2008) Vol 15 (5); 641-659
【非特許文献８】Masuda and Schmitz; PPT (2008) Vol 21; 461-467
【非特許文献９】Riccaboni et al., Drug Discovery Today (2010) Vol 00 (0); 517-530
【非特許文献１０】Efremov and Luarenti, Expert Opin Investig Drugs. (2011) 20(5):623-36
【非特許文献１１】Cheng et al. Nature (1995) 378, 303-306
【非特許文献１２】Cornall et al., PNAS (2000) 97(4), 1713-1718
【非特許文献１３】Lau et al.; J. Immunol. (2008) 180, 870-880
【非特許文献１４】Podolanczuk et al; Blood (2009) 113, 3154-3169
【非特許文献１５】Ujiie et al. Journal of Dermatology 2010; 37: 194-204
【非特許文献１６】Venugopal et al. Dermatol. Clin. 2011; 29: 373-80
【非特許文献１７】Thoma et al 「Orally bioavailabe SYK inhibitors with activity in a rat PK/PD model」, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2015)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
結果として、本発明の目的は、優れたＳＹＫ阻害能を有し、十分なＳＹＫ選択性も示す、有効なＳＹＫ阻害剤を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
驚くべきことに、本発明の式１及び１’で示される化合物は、呼吸器の症状、アレルギー性疾患、骨粗しょう症、消化器疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、及び、末梢又は中枢神経系の疾患の処置、特に、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、アレルギー性皮膚炎、エリテマトーデス（ＳＬＥ）、及びＣＯＰＤの処置に特に十分適していることが、ここで見出された。特に、本発明のこれら全ての化合物が、下記望ましい能力を同時に示すためである。
・高いＳＹＫ阻害（ＳＹＫ阻害に関して「低い」ＩＣ５０値（「ＳＹＫ阻害アッセイ法」において、ＩＣ５０値＜１０nMol、及び「ＣＤ６３アッセイ法」において、ＥＣ５０＜１５０nMol）により反映される）
・他のキナーゼ、例えば、オーロラＢ（ＡＵＲＢの阻害に関して「高い」ＩＣ５０値により反映される）、ＦＬＴ３（ＦＬＴ３の阻害に関して「高い」ＩＣ５０値により反映される）、ＧＳＫ３β（ＧＳＫ３βの阻害に関して「高い」ＩＣ５０値により反映される）等の非常に低い阻害を意味する、優れたＳＹＫ選択性
・ヒト肝細胞における低い％Ｑｈにより測定することができる、良好な代謝安定性（％Ｑｈ＜２０）
【発明を実施するための形態】
【００２４】
２．発明の説明
本発明は、式１：
【化３】
2018529679.tif 000005
［式中、Ａは、Ｎ又はＣＨのいずれかであり、
式中、Ｙは、−Ｏ−又はＣＨ２のいずれかであり、
式中、Ｒ３は、式１のピラゾリル環のオルト−又はメタ−位における置換基であり、かつ、直鎖又は分岐鎖の−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル；Ｏ、Ｓ、又はＮからそれぞれ独立して選択される、１つ、２つ、又は３つのヘテロ原子を有する５又は６員の単環式複素環；Ｏ、Ｓ、又はＮからそれぞれ独立して選択される、１つ、２つ、又は３つのヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式複素環からなる群より選択され、
式中、Ｒ３は、ハロゲン（Ｆ）、−Ｃ１−３−アルキル、オキソ、−ＣＮからなる群より互いに独立してそれぞれ選択される、１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基により場合により置換されており、
式中、Ｒ２は、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌからなる群より選択される］
で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２５】
好ましい実施態様では、本発明は、式１’
【化４】
2018529679.tif 000006
［式中、
Ａ、Ｙ、Ｒ２、及びＲ３が、上記で定義されたとおりである］
で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２６】
更に好ましい実施態様では、本発明は、
式中、Ａが、Ｎ又はＣＨのいずれかであり、
式中、Ｙが、−Ｏ−又はＣＨ２のいずれかであり、
式中、Ｒ３が、式１のピラゾリル環のオルト−又はメタ−位における置換基であり、かつ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−Ｃ１−６−フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−Ｃ１−２−アルキレン−Ｃ３−６−シクロプロピル、−Ｃ１−２−アルキレン−Ｃ３−６−シクロブチル、−Ｃ１−２−アルキレン−Ｃ３−６−シクロペンチル；１つの酸素原子を有する５又は６員の単環式複素環；Ｏ、Ｓ、又はＮからそれぞれ独立して選択される、１又は２つのヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式複素環からなる群より選択され、
式中、Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、−ＣＮからなる群より互いに独立してそれぞれ選択される、１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基により場合により置換されており、
式中、Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌからなる群より選択される、
式１又は式１’で示される化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩を指す。
【００２７】
別の好ましい実施態様では、本発明は、
式中、Ａが、Ｎ又はＣＨのいずれかであり、
式中、Ｙが、−Ｏ−又は−ＣＨ２−のいずれかであり、
式中、Ｒ３が、式１のピラゾリル環のオルト−又はメタ−位における置換基であり、かつ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−（ＣＨ２）２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−メチレン−Ｃ３−６−シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロフロピラニルからなる群より選択され、
式中、Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、−ＣＮからなる群より互いに独立してそれぞれ選択される、１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基により場合により置換されており、
式中、Ｒ２が、メチル及びＦからなる群より選択される、
式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２８】
別の好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ２が、メチルである、式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩を指す。
【００２９】
更に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ２が、Ｆである、式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３０】
更に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ３が、式１のピラゾリル環のメタ−位における置換基である、式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩を指す。
【００３１】
別の好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ３が、式１のピラゾリル環のオルト−位における置換基である、式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３２】
更に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ３が、Ｆ、メチル、及び−ＣＮからなる群より互いに独立してそれぞれ選択される、１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基により置換されている、式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩を指す。
【００３３】
別の好ましい実施態様では、本発明は、
式中、Ａが、Ｎ又はＣＨのいずれかであり、
式中、Ｙが、−ＣＨ２−であり、
式中、Ｒ３が、式１のピラゾリル環のオルト−又はメタ−位における置換基であり、かつ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−（ＣＨ２）２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆからなる群より選択され、
式中、Ｒ３が、Ｆ、メチル、及び−ＣＮからなる群より互いに独立してそれぞれ選択される、１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基により場合により置換されている、
式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３４】
特に好ましい実施態様では、本発明は、下記：
【化５】
2018529679.tif 000007
からなる群より選択される、式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３５】
更に好ましい実施態様では、本発明は、
式中、Ａが、Ｎ又はＣＨのいずれかであり、
式中、Ｙが、−Ｏ−又はＣＨ２のいずれかであり、
式中、Ｒ３が、式１のピラゾリル環のオルト−又はメタ−位における置換基であり、かつ、イソプロピル、イソブチル、及びｔ−ブチルからなる群より選択され、
式中、Ｒ３が更には置換されていない、
式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩を指す。
【００３６】
別の特に好ましい実施態様では、本発明は、下記：
【化６】
2018529679.tif 000008
からなる群より選択される、式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３７】
別の特に好ましい実施態様では、本発明は、下記：
【化７】
2018529679.tif 000009
である、式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３８】
別の特に好ましい実施態様では、本発明は、下記：
【化８】
2018529679.tif 000010
である、式１又は式１’で示される上記化合物及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３９】
別の特に好ましい実施態様では、本発明は、下記：
【化９】
2018529679.tif 000011
である、式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００４０】
別の特に好ましい実施態様では、本発明は、下記：
【化１０】
2018529679.tif 000012
である、式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００４１】
別の特に好ましい実施態様では、本発明は、下記：
【化１１】
2018529679.tif 000013
である、式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００４２】
別の特に好ましい実施態様では、本発明は、下記：
【化１２】
2018529679.tif 000014
である、式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００４３】
別の特に好ましい実施態様では、本発明は、下記：
【化１３】
2018529679.tif 000015
である、式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００４４】
別の特に好ましい実施態様では、本発明は、
式中、Ａが、Ｎ又はＣＨのいずれかであり、
式中、Ｙが、−ＣＨ２−であり、
式中、Ｒ３が、式１のピラゾリル環のオルト−又はメタ−位における置換基であり、かつ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−メチレン−Ｃ３−６−シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロフロピラニルからなる群より選択され、
式中、Ｒ３が、Ｆ、メチル、及び−ＣＮからなる群より互いに独立してそれぞれ選択される、１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基により場合により置換されている、
式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００４５】
別の特に好ましい実施態様では、本発明は、下記：
【化１４】
2018529679.tif 000016
からなる群より選択される、式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００４６】
別の特に好ましい実施態様では、本発明は、下記：
【化１５】
2018529679.tif 000017
である、式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００４７】
別の特に好ましい実施態様では、本発明は、下記：
【化１６】
2018529679.tif 000018
である、式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００４８】
別の特に好ましい実施態様では、本発明は、下記：
【化１７】
2018529679.tif 000019
である、
式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００４９】
別の特に好ましい実施態様では、本発明は、下記：
【化１８】
2018529679.tif 000020
である、式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００５０】
別の特に好ましい実施態様では、本発明は、下記：
【化１９】
2018529679.tif 000021
である、式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００５１】
別の特に好ましい実施態様では、本発明は、下記：
【化２０】
2018529679.tif 000022
である、式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００５２】
別の特に好ましい実施態様では、本発明は、下記：
【化２１】
2018529679.tif 000023
である、式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００５３】
別の特に好ましい実施態様では、本発明は、下記：
【化２２】
2018529679.tif 000024
である、式１又は式１’で示される上記化合物、及び上記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
【００５４】
更に好ましい実施態様では、本発明は、ＳＹＫ酵素の阻害により処置され得る疾患の処置のための、上記化合物に関する。
【００５５】
別の好ましい実施態様では、本発明は、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚炎及び接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻結膜炎、関節リウマチ、抗リン脂質症候群、バージャー病、エバンス症候群、潰瘍性大腸炎、アレルギー性抗体型糸球体腎炎（allergic antibody-based glomerulonephritis）、顆粒球減少症、グッドパスチャ症候群、肝炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、免疫溶血性貧血、自己免疫溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、カワサキ症候群、アレルギー性結膜炎、エリテマトーデス、ループス腎炎、被膜細胞リンパ腫、好中球減少症、非家族性側索硬化症、動脈硬化症、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、骨粗しょう症、溶骨性疾患、骨減少症、乾癬、シェーグレン症候群、強皮症、Ｔ細胞リンパ腫、蕁麻疹／血管浮腫、ウェゲナー肉芽腫症、セリアック病、ワルデンストレームマクログロブリン血症、全身性硬化症（ＳＳｃ）、マラリア、及びデング熱からなる群より選択される疾患の処置のための、上記化合物に関する。
【００５６】
更に好ましい実施態様では、本発明は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、エリテマトーデス、ループス腎炎、全身性硬化症（ＳＳｃ）、及びアレルギー性鼻結膜炎からなる群より選択される疾患の処置のための、上記化合物に関する。
【００５７】
別の好ましい実施態様では、本発明は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、特発性血小板減少性紫斑病、アレルギー性皮膚炎、エリテマトーデス、ループス腎炎、及び関節リウマチからなる群より選択される疾患の処置のための、上記化合物に関する。
【００５８】
更に好ましい実施態様では、本発明は、上記化合物の１つ以上と薬学的に許容し得る賦形剤とを含有する、医薬処方物に関する。
【００５９】
別の好ましい実施態様では、本発明は、抗コリン作動薬、ベータミメティクス、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＣＣＲ３阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ、及びＶＥＧＦＲに対するトリプルキナーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、並びにＮＳＡＩＤからなる群より選択される活性物質と組み合わせて、上記化合物の１つ以上を含有する、医薬処方物に関する。
【００６０】
別の好ましい実施態様では、本発明は、
式７
【化２３】
2018529679.tif 000025
式８
【化２４】
2018529679.tif 000026
式１１
【化２５】
2018529679.tif 000027
［式中、Ｒ２は、Ｆ又はメチルであり、
式中、Ｙは、−Ｏ−又はＣＨ２のいずれかであり、
式中、Ｒ３は、請求項１〜３の一項で定義されたとおりであり、
式中、Ｈａｌは、Ｃｌ又はＢｒであり、
式中、ＰＧは、ベンジル、１−フェニルエチル、１−（４−メトキシフェニル）エチルからなる群より選択される保護基である］
からなる群より選択される、中間体化合物に関する。
【００６１】
別の好ましい実施態様では、本発明は、下記：
【化２６】
2018529679.tif 000028
からなる群より選択される、中間体化合物に関する。
【００６２】
３．使用される用語及び定義
特に断りない限り、全ての置換基は、互いに独立している。例えば、数多くのＣ１−６−アルキル基が、１つの基において可能性のある置換基であるとすると、３つの置換基の場合には、例えば、Ｃ１−６−アルキルは、互いに独立して、メチル、ｎ−プロピル、及びtert−ブチルを表わすことができる。
【００６３】
本願の範囲内で、可能性のある置換基の定義において、これらは、構造式の形式でも表現することができる。置換基の構造式中のアスタリスク（＊）は、分子の残り部分への結合点であると理解されたい。更に、該結合点に続く置換基の原子は、位置番号１の原子であると理解される。このため、例えば、Ｎ−ピペリジニル（Ｉ）、４−ピペリジニル（ＩＩ）、２−トリル（ＩＩＩ）、３−トリル（ＩＶ）、及び４−トリル（Ｖ）の基は、下記：
【化２７】
2018529679.tif 000029
のように表わされる。
【００６４】
置換基の構造式中にアスタリスク（＊）が存在しない場合、各水素原子が、その置換基において除去されている場合があり、このため、自由な価が、分子の残り部分に対する結合部位として作用する場合がある。このため、例えば、ＶＩ
【化２８】
2018529679.tif 000030
は、２−トリル、３−トリル、４−トリル、及びベンジルを表わすことができる。
【００６５】
本願の範囲内で、＊に代えて、Ｘ１は、式１で示される構造に対する基Ｒ１の結合点であり、Ｘ２は、式１で示される構造に対する基Ｒ２の結合点であるとも理解される。
【００６６】
「Ｃ１−６−アルキル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、１〜６個の炭素原子を有する、分岐及び非分岐アルキル基を意味する。「Ｃ１−３−アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を有する、分岐及び非分岐アルキル基を意味する。したがって、「Ｃ１−４−アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する、分岐及び非分岐アルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。これらの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、又はへキシルを含む。Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ等の略語も、上記基に場合により使用することもできる。特に断りない限り、プロピル、ブチル、ペンチル、及びへキシルという定義は、当該基の可能性ある異性体型を全て含む。このため、例えば、プロピルは、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含み、ブチルは、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びtert−ブチル等を含む。
【００６７】
「Ｃ１−６−アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、１〜６個の炭素原子を有する、分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。「Ｃ１−４−アルキレン」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する、分岐及び非分岐アルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。これらの例は、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１、３−ジメチルプロピレン、又はヘキシレンを含む。特に断りない限り、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、及びヘキシレンという定義は、同じ数の炭素を有する、当該基の可能性ある異性体型を全て含む。このため、例えば、プロピルは、１−メチルエチレンも含み、ブチレンは、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレンを含む。
【００６８】
炭素鎖が、アルキレン鎖の１つ又は２つの炭素原子と共に、３、５、又は６個の炭素原子を有する炭素環を形成している基により置換されている場合、これは、特に、下記例の環：
【化２９】
2018529679.tif 000031
を含む。
【００６９】
「Ｃ２−６−アルケニル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、２〜６個の炭素原子を有する、分岐及び非分岐アルケニル基を意味し、「Ｃ２−４−アルケニル」という用語は、２〜４個の炭素原子を有する、分岐及び非分岐アルケニル基を意味する。ただし、それらは、少なくとも１つの二重結合を有する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例は、エテニルもしくはビニル、プロぺニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルを含む。特に断りない限り、プロぺニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルという定義は、当該基の可能性ある異性体型を全て含む。このため、例えば、プロぺニルは、１−プロぺニル及び２−プロぺニルを含み、ブテニルは、１−、２−、及び３−ブテニル、１−メチル−１−プロぺニル、１−メチル−２−プロぺニル等を含む。
【００７０】
「Ｃ２−６−アルケニレン」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、２〜６個の炭素原子を有する、分岐及び非分岐アルケニレン基を意味する。「Ｃ２−４−アルケニレン」という用語は、２〜４個の炭素原子を有する、分岐及び非分岐アルケニレン基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニレン基が好ましい。これらの例は、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１、３−ジメチルプロペニレン、又はヘキセニレンを含む。特に断りない限り、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、及びヘキセニレンという用語は、同じ数の炭素を有する、当該基の可能性ある異性体型を全て含む。このため、例えば、プロぺニルは、１−メチルエテニレンも含み、ブテニレンは、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレンを含む。
【００７１】
「アリール」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、６又は１０個の炭素原子を有する芳香環系を意味する。例は、フェニル又はナフチルを含み、好ましいアリール基は、フェニルである。特に断りない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素の中から選択される、１つ以上の基により置換されている場合がある。
【００７２】
「アリール−Ｃ１−６−アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、１〜６個の炭素原子を有し、同炭素原子が６又は１０個の炭素原子を有する芳香環系により置換されている、分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。例は、ベンジル、１−もしくは２−フェニルエチル、又は１−もしくは２−ナフチルエチルを含む。特に断りない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素の中から選択される、１つ以上の基により置換されている場合がある。
【００７３】
「ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、「アリール−Ｃ１−６−アルキレン」に既に含まれているが、１〜６個の炭素原子を有し、同炭素原子がヘテロアリールにより置換されている、分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。
【００７４】
他の方法で具体的に定義されなければ、この種のヘテロアリールは、酸素、硫黄、及び窒素の中から選択される、１つ、２つ、３つ、又は４つのヘテロ原子を含有する場合があり、芳香族系が形成されるほど多くの共役二重結合を含有する、５−又は６−員の複素環式芳香族基又は５〜１０員の二環式ヘテロアリール環を含む。下記は、５−又は６−員の複素環式芳香族基又は５〜１０員の二環式ヘテロアリール環の例である。
【化３０】
2018529679.tif 000032
【００７５】
特に断りない限り、これらのヘテロアリールは、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素の中から選択される、１つ以上の基により置換されている場合がある。
【００７６】
下記は、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキレンの例である。
【化３１】
2018529679.tif 000033
【００７７】
「Ｃ１−６−ハロアルキル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、１〜６個の炭素原子を有し、同炭素原子が１つ以上のハロゲン原子により置換されている、分岐及び非分岐アルキル基を意味する。「Ｃ１−４−ハロアルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有し、同炭素原子が１つ以上のハロゲン原子により置換されている、分岐及び非分岐アルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基が好ましい。例は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３を含む。
【００７８】
「Ｃ３−７−シクロアルキル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、他の方法で具体的に定義されなければ、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、又はシクロヘプチルを含む。特に断りない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素の中から選択される、１つ以上の基により置換されている場合がある。
【００７９】
他の方法で具体的に定義されなければ、「Ｃ３−１０−シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を有する単環式アルキル基及び７〜１０個の炭素原子を有する二環式アルキル基、又は、少なくとも１つのＣ１−３炭素ブリッジによりブリッジされている単環式アルキル基も意味する。
【００８０】
「複素環」又は「複素環式」という用語は、特に断りない限り、５−、６−、又は７−員の飽和、部分飽和、又は不飽和複素環を意味する。同環は、酸素、硫黄、及び窒素の中から選択される、１つ、２つ、又は３つのヘテロ原子を含有することができる。一方、該環は、炭素原子を介して、又は、窒素原子が存在する場合には、窒素原子を介して、分子に結合することができる。「複素環」又は「複素環系」という用語に含まれるが、「飽和複素環」という用語は、５−、６−、又は７−員の飽和環を意味する。例は、
【化３２】
2018529679.tif 000034
を含む。
【００８１】
「複素環」又は「複素環基」という用語に含まれるが、「部分飽和複素環基」という用語は、他の方法で具体的に定義されない限り、１つ又は２つの二重結合を含有し、芳香族系が形成されるほど多くの二重結合を生じない、５−、６−、又は７−員の部分飽和環を意味する。例は、
【化３３】
2018529679.tif 000035
を含む。
【００８２】
「複素環」又は「複素環式」という用語に含まれるが、「複素環式芳香族環」、「不飽和複素環基」、又は「ヘテロアリール」という用語は、他の方法で具体的に定義されない限り、酸素、硫黄、及び窒素の中から選択される、１つ、２つ、３つ、又は４つのヘテロ原子を含有することができ、芳香環系が形成されるほど多くの共役二重結合を含有する、５−又は６−員の複素環式芳香族基又は５〜１０員の二環式ヘテロアリール環を意味する。５−又は６−員の複素環式芳香族基の例は、
【化３４】
2018529679.tif 000036
を含む。
【００８３】
特に断りない限り、複素環（又は複素環式）は、ケト基を有して提供することができる。例は、
【化３５】
2018529679.tif 000037
を含む。
【００８４】
「シクロアルキル」という用語によりカバーされるが、「二環式シクロアルキル」という用語は、一般的には、８−、９−、又は１０−員の炭素環を指す。例は、
【化３６】
2018529679.tif 000038
を含む。
【００８５】
「複素環式」という用語に既に含まれているが、「二環式複素環系」という用語は、一般的には、他の方法で具体的に定義されない限り、酸素、硫黄、及び窒素の中から選択される、１つ以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、更により好ましくは１〜２個、特に１つのヘテロ原子を含有することができる、８−、９−、又は１０−員の二環式環を指す。該環は、該環の炭素原子を介して、又は、該環の窒素原子が存在する場合には、窒素原子を介して、分子に結合することができる。例は、
【化３７】
2018529679.tif 000039
を含む。
【００８６】
「アリール」という用語に既に含まれているが、「二環式アリール」という用語は、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する、５〜１０員の二環式アリール環を指す。
【００８７】
「ヘテロアリール」に既に含まれているが、「二環式へテロアリール」という用語は、他の方法で具体的に定義されない限り、酸素、硫黄、及び窒素の中から選択される、１つ、２つ、３つ、又は４つのヘテロ原子を含有することができ、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する、５〜１０員の二環式アリール環を指す。
【００８８】
「二環式シクロアルキル」又は「二環式アリール」という用語に含まれているが、「縮合シクロアルキル」又は「縮合アリール」という用語は、二環式環（ここで、該環を分離するブリッジが、直接単結合を指す）を指す。下記は、縮合二環式シクロアルキルの例である。
【化３８】
2018529679.tif 000040
【００８９】
「二環式複素環系」又は「二環式ヘテロアリール」という用語に含まれるが、「縮合二環式複素環系」又は「縮合二環式ヘテロアリール」という用語は、酸素、硫黄、及び窒素の中から選択される、１つ、２つ、３つ、又は４つのヘテロ原子を含有し、ここで、環を分離するブリッジが、直接単結合を指す、二環式で、５〜１０員の複素環を指す。「縮合二環式ヘテロアリール」は、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を更に含む。例は、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジンを含む。
【化３９】
2018529679.tif 000041
【００９０】
本発明の範囲内において、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。反対に示されない限り、フッ素、塩素、及び臭素は、好ましいハロゲンであるとみなされる。
【００９１】
一般式１又は１’で示される化合物は、酸性基、主にカルボキシル基、及び／又は塩基性基、例えば、アミノ官能基等を有する場合がある。したがって、一般式１又は１’で示される化合物は、分子内塩として、薬学的に有用な無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸、もしくは、有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、又は酢酸等）との塩として、又は、薬学的に有用な塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物もしくは炭酸塩、亜鉛もしくはアンモニウム水酸化物もしくは有機アミン、例えば、特にジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等との塩として、存在することができる。
【００９２】
先で言及されたように、式１又は１’で示される化合物は、特に、医薬用途のためのその塩、その生理学的及び薬理学的に許容し得るその塩に変換することができる。これらの塩は、一方で、式１で示される化合物と無機酸又は有機酸との、生理学的及び薬理学的に許容し得る酸付加塩として存在することができる。一方、式１又は１’で示される化合物（式中、Ｒは、水素である）は、無機塩基との反応により、カウンターイオンとしてのアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンとの、生理学的及び薬理学的に許容し得る塩に変換することができる。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、又はマレイン酸を使用して調製することができる。また、上記酸の混合物を使用することもできる。式１又は１’（式中、Ｒは、水素を指す）で示される化合物のアルカリ及びアルカリ土類金属塩を調製するために、アルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物及び水素化物を使用するのが好ましい。中でも、アルカリ金属、特に、ナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、水酸化ナトリウム及びカリウムが特に好ましい。
【００９３】
一般式１又は１’で示される化合物は、その塩に、特に、医薬用途のために、無機酸又は有機酸との薬学的に許容し得る酸付加塩に、場合により変換することができる。この目的に適した酸の例は、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸、又はクエン酸を含む。また、上記酸の混合物も使用することもできる。
【００９４】
本発明は、場合により、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物、又はラセミ体の形態、互変異体の形態、及び、遊離塩基又は薬理学的に許容し得る酸との対応する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸等、又は、有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸、もしくはメタンスルホン酸等との酸付加塩の形態にある、当該式１又は１’で示される化合物に関する。
【００９５】
本発明に係る式１又は１’で示される化合物は、場合により、ラセミ体として存在することができるが、純粋なエナンチオマーとしても、すなわち、（Ｒ）又は（Ｓ）型でも得ることができる。式１’の固有の立体化学を有する化合物が好ましい。
【００９６】
本発明は、場合により、個々の光学異性体、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマーの混合物、又はラセミ体の形態、互変異体の形態、及び、遊離塩基又は薬理学的に許容し得る酸との対応する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸等、又は、有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸、もしくはメタンスルホン酸等との酸付加塩の形態にある、目的の化合物に関する。
【００９７】
本発明は、その薬理学的に許容し得る塩の形態にある、式１又は１’で示される各化合物に関する。式１又は１’で示される化合物のこれらの薬理学的に許容し得る塩は、その各水和物（例えば、一水和物、二水和物等）の形態、及び、その各溶媒和物の形態でも存在することができる。
【００９８】
式１又は１’で示される化合物の水和物は、本発明の目的で、結晶化の水を含有する、式１又は１’で示される化合物の結晶性塩を意味する。
【００９９】
式１又は１’で示される化合物の溶媒和物は、本発明の目的で、結晶格子中に溶媒分子（例えば、エタノール、メタノール等）を含有する、式１又は１’で示される化合物の結晶性塩を意味する。
【０１００】
当業者であれば、水和物及び溶媒和物を得る標準的な方法（例えば、対応する溶媒又は水からの再結晶化）に精通しているであろう。
【０１０１】
４．調製方法
本発明に係る実施例を、スキーム１、２、又は３で示すように調製した。
【０１０２】
【化４０】
2018529679.tif 000042
Ａは、Ｎ、ＣＨであり、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ２であり、
Ｈａｌは、Ｂｒ又はＣｌであり、
Ｈａｌ１は、Ｃｌ、Ｆであり、
ここで、Ｘは、−Ｂ（ＯＨ）２、−ボロン酸ピナコールエステルであり、
ＰＧは、保護基（例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、１−（４−メトキシフェニル）エチル）であり、
Ｒ２及びＲ３は、本明細書において先に定義したとおりである。
【０１０３】
【化４１】
2018529679.tif 000043
Ｈａｌは、Ｂｒ又はＣｌであり、
ここで、Ｘは、−Ｂ（ＯＨ）２、−ボロン酸ピナコールエステルであり、
ＰＧは、保護基（例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、１−（４−メトキシフェニル）エチル）であり、
Ｒ２及びＲ３は、本明細書において先に定義したとおりである。
【０１０４】
【化４２】
2018529679.tif 000044
Ｈａｌは、Ｂｒ又はＣｌであり、
ＰＧは、保護基（例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、１−（４−メトキシフェニル）エチル）であり、
Ｒ２及びＲ３は、本明細書において先に定義したとおりである。
【０１０５】
４．１．式２、３、４、５、及び６で示される開始材料
４．１．１．スキーム１、２及び３からの式２で示される化合物の合成
実施例１、２、４〜１２、１４、１５、１７、１９用の（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン（２．１）、及び、実施例１３、１６、１８、２０、２１、２２用の（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン（２．２）の合成
【０１０６】
工程１：（１’Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−１−（１’−（４−メトキシフェニルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジン  カルボン酸（ジアステレオマーの混合物）の合成
【化４３】
2018529679.tif 000045
１−メチル−２−ピロリジノン ０．５Ｌ中の１００ｇの（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン及び９５ｇのイタコン酸の懸濁液を、８０℃に１時間加熱した。この溶液を、１２０℃で更に４時間撹拌した。この反応混合物を、２５℃に冷却し、脱塩水 １．５Ｌに注いだ。沈殿物をろ過し、脱塩水で洗浄し、５０℃で乾燥させた。
収量：ジアステレオマーの混合物として、１９５ｇの固体（定量収量）
分析（方法Ｇ）：Ｒｔ：２．６分及び２．７分、（Ｍ＋Ｈ）＋：２６４
【０１０７】
工程２：ジアステレオマーの混合物としての（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−メトキシ−５−オキソ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−３−カルボキサミドの合成
【化４４】
2018529679.tif 000046
２６０ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を、２０℃での２−メチルテトラヒドロフラン １．４Ｌ中の２８５ｇの（１’Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−１−（１’−（４−メトキシフェニルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジン  カルボン酸（ジアステレオマーの混合物）の溶液に加えた。この懸濁液を、２０℃で８０分間撹拌した。エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ） ２３５mL及び１３０ｇのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン  塩酸塩を加えた。この懸濁液を、２０℃で３時間撹拌した。冷却下において、４M 塩酸 ８５０mLを加えた。有機相を分離し、１N 塩酸５００mLで２回洗浄した。水相を、酢酸エチル５００mLで２回再度抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過後、溶媒を、減圧下で蒸発させた。
収量：油状物として、２７１ｇ（理論値の８２％） （Ｒ／Ｓ）−Ｎ−メトキシ−５−オキソ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−３−カルボキサミド（ジアステレオマーの混合物）
分析（方法Ｈ）：Ｒｔ：１１．１分（４１面積％）及び１３．８分（５９面積％）、（Ｍ＋Ｈ）＋：３０７
【０１０８】
工程３：ジアステレオマーの混合物としての（Ｒ／Ｓ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンの合成
【化４５】
2018529679.tif 000047
ジエチルエーテル中の３M 臭化メチルマグネシウムの溶液５３０mLを、２−メチルテトラヒドロフラン １．４Ｌ中の２７１ｇの（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−メトキシ−５−オキソ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−３−カルボキサミド（ジアステレオマーの混合物）の冷えた溶液に、温度が０℃以下のままであるように、ゆっくり加えた。添加の完了後、温度を、０℃で７５分間維持し、次いで、２０℃に温めた。この懸濁液を、２０℃で１６時間撹拌した。冷却下において、４M 塩酸 ６５０mLを加えた。有機相を分離し、炭酸ナトリウム飽和溶液５００mL及び飽和ブライン５００mLで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過後、溶媒を、減圧下で蒸発させた。
収量：油状物として、１８８ｇ（理論値の８１％） （Ｒ／Ｓ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン（ジアステレオマーの混合物）
分析（方法Ｈ）：Ｒｔ：７．４分及び９．６分、（Ｍ＋Ｈ）＋：２６２
【０１０９】
工程４：塩基誘引エピメリ化条件下での（Ｒ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンの結晶化
【化４６】
2018529679.tif 000048
１０３ｇのジアステレオマーの混合物（Ｒ／Ｓ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンを、１−ブタノール １５５mL中に、２５℃で溶解させた。ベンジルトリメチルアンモニウム水酸化物（メタノール中の４０％溶液） １８mLを加えた。この溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。この溶液を、０℃に冷却した。沈殿が開始した。この懸濁液を、０℃で１５分間撹拌した。ｎ−ヘプタン １００mLを、ゆっくり加えた。この懸濁液を、０℃で３０分間撹拌した。ｎ−ヘプタン １００mL部分の添加を、４回繰り返し、その後、この懸濁液を、０℃で３０分間撹拌した。沈殿物を単離し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、５０℃で乾燥させた。
収量：７７．１ｇのベージュ色の固体（理論値の７５％）、ジアステレオマー純度約９５：５（方法Ｈ）
【０１１０】
更なる精製のために、粗生成物を、２−メチル−２−ブタノール ３１０mL中において、４０℃（温度＜５０℃）で溶解させた。この溶液を、ゆっくり０℃に冷却した。沈殿が開始した。０℃のｎ−ヘプタン ３８５mLを加えた。この懸濁液を、１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、５０℃で乾燥させた。
収量：６８．７ｇ（理論値の６７％） 無色の固体、ジアステレオマー純度＞９９：１
分析（方法Ｈ）：Ｒｔ：６．８分、（Ｍ＋Ｈ）＋：２６２
【０１１１】
工程４：塩基誘引エピメリ化条件下での（Ｒ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンの結晶化
【化４７】
2018529679.tif 000049
１３．２ｇのジアステレオマーの混合物（Ｒ／Ｓ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンを、１−ブタノール １８mL中において、２５℃で溶解させた。この溶液を、３℃に冷却し、１００mg （Ｒ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンで処理した。得られた混合物を、３℃で１５分間振とうした。その時点で、ベンジルトリメチルアンモニウム水酸化物（メタノール中の４０％溶液） ２．３mLを加えた。この溶液を、３℃で３０分間撹拌した。ｎ−ヘプタン ６４mLを、０〜３℃で１時間にわたってゆっくり加えた。この懸濁液を、０℃で６０分間撹拌した。沈殿物を単離し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、３０℃で乾燥させた。
収量：１０．６ｇのベージュ色の固体（理論値の８０％）、ジアステレオマー純度  約９８：２（方法Ｈ）
分析（方法Ｈ）：Ｒｔ：６．８分、（Ｍ＋Ｈ）＋：２６２
【０１１２】
工程５：（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン  ２．１の合成
【化４８】
2018529679.tif 000050
９４．６mg ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）−イリジウム（ＩＩＩ）二量体及び１０５mg （Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］を、アセトニトリル ２０mL中において溶解させ、その後、水５００mL中の５０ｇの（Ｒ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン及び６５ｇのギ酸ナトリウムのスラリーに、２５℃で充填した。このスラリーを、６０℃に加熱し、窒素を注入しながら、この温度で３時間振とうした。この反応を、イソプロピルアセタート５００mLにより、６０℃で希釈し、その後、周囲温度に冷却した。層を分離した。有機部分を、水 ３００mLで２回洗浄した。有機部分を、油状の固体に濃縮した。残留物質を、酢酸エチル及びヘキサンから、３回結晶化させ、続けて、窒素流下での真空オーブン中において、３０℃で乾燥させた。
２５．４ｇのベージュ色の固体、ジアステレオマー純度＞９９：１
【０１１３】
工程５：（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン（２．２）の合成
【化４９】
2018529679.tif 000051
９．４６mg ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）−イリジウム（ＩＩＩ）二量体及び１０．５２mg （Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］を、アセトニトリル １mL中において溶解させ、その後、水５０mL中の５ｇの（Ｒ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン及び６．５ｇのギ酸ナトリウムのスラリーに、２５℃で充填した。このスラリーを、６０℃に加熱し、窒素を注入しながら、この温度で３時間振とうした。この反応を、イソプロピルアセタート５０mLにより、６０℃で希釈し、その後、周囲温度に冷却した。層を分離した。有機部分を、水 ２０mLで洗浄した。有機部分を、油状物に濃縮した。この油状物を、イソプロピルアセタート ８mL中において、還流で溶解させた。この溶液を、周囲温度で冷却した。ここで、結晶化が生じた。この混合物を、周囲温度において、ヘプタン １０mLを滴下して希釈した。この混合物を、３０分間振とうした。この固体を、ろ過により収集し、ヘプタン中の２０vol% イソプロピルアセタート溶液で洗浄し、窒素流下での真空オーブン中において、５５℃で乾燥させた。
３．８２ｇのベージュ色の固体、ジアステレオマー純度  ９９：１
分析（方法Ｉ）：Ｒｔ：１２．９分、（Ｍ＋Ｈ）＋：２６４
【０１１４】
実施例１３、１６、１８、２０、２１、２２用の［（１Ｓ）−１−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］  ４−メチルベンゼンスルホナート（２．３）の合成
【化５０】
2018529679.tif 000052
（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン  ２．２（２０．０ｇ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２１．６７ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．９２ｇ）の混合物に、ピリジン４２mL及びジクロロメタン（４２mL/ＤＣＭ）を加えた。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下において、３４℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を、イソプロピルアセタートで希釈し、水及び２M ＨＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、イソプロピルアセタート及びｎ−ヘプタン中に溶解させた。沈殿物をろ過し、ｎ−ヘプタン／イソプロピルアセタートで洗浄して、固体として、［（１Ｓ）−１−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］  ４−メチルベンゼンスルホナート（２．３）（１９．８３ｇ）を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６８０分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝４１８
【０１１５】
実施例３用の５−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン（２．４）の合成
【化５１】
2018529679.tif 000053
工程１：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−コハク酸（１０ｇ）に、冷却下において、トリフルオロ酢酸無水物（２５mL）を加えた。この混合物を、周囲温度において撹拌した。４時間後、この溶液を、真空下において濃縮した。これに、ベンジルアルコールを加えた。この混合物を、一晩撹拌した。この溶液を、真空下（３mbar、６０℃）で濃縮した。残留した油状物（２８ｇ）を、更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分（方法Ｅ）、Ｍ＋Ｈ＝２２５
【０１１６】
工程２：先の工程からの生成物（２３ｇ）を、トルエン（３５０mL）中において溶解させ、トリエチルアミン（１６mL）及びジフェニルホスホリルアジド（２４．５mL）を加えた。この混合物を、還流下で３時間撹拌し、次いで、部分的に濃縮し、水（２５０mL）及びＥｔＯＡｃ（２５０mL）で抽出した。相を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で２回抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：２）により精製して、７．４ｇの白色の固体を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９５分（方法Ｅ）、Ｍ＋Ｈ＝２２２
【０１１７】
工程３：アセトニトリル（２０mL）中の（Ｒ）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル（１．５ｇ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３１ｇ）を加え、１０分後に、１−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼン（１．８６ｇ）を加えた。この混合物を、４５℃で１４時間撹拌した。水（２０mL）及びＤＣＭ（６０mL）を加えた。この混合物を、１０分間撹拌した。次いで、相を分離した。有機相を濃縮し、生成物を、分取用ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として、（Ｒ）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル（３４９mg）を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８５分（Ｘ０１８＿Ｓ０３）、Ｍ＋Ｈ＝３４２
【０１１８】
工程４：水 ２．５mL及びジオキサン（２．５mL）中の（Ｒ）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル（３４５mg）に、ＬｉＯＨ（２．５N） ０．４８５mLを加えた。この混合物を、周囲温度で１．５時間撹拌した。アセトニトリル（１０mL）、水（２０mL）、及び１M ＨＣｌ水溶液（１．２mL）を加えた。生成物を凍結乾燥させて、白色の固体（３１０mg）を得た。同固体を、更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．５２分（Ｘ０１８＿Ｓ０１）、Ｍ＋Ｈ＝２５２
【０１１９】
工程５：０℃でのＤＭＦ（５mL）中の（Ｒ）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸（３１０mg）及びジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（２１０mg）に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４０mg）、Ｎ−メチルモルホリン（３００μL）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド×ＨＣｌ（２００mg）を加えた。この混合物を、３．５時間撹拌し、ｉＰｒＯＡｃ（５０mL）及び１０％ クエン酸溶液（２０mL）を加えた。相を分離した。水相を、ｉＰｒＯＡｃ（２０mL）で２回抽出した。合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５％、２０mL）で洗浄した。乾燥させた有機相を濃縮し、分取用ＨＰＬＣにより精製して、無色の油状物の（Ｒ）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸  メトキシ−メチル−アミド（１４７mg）を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６０分（Ｘ０１８＿Ｓ０３）、Ｍ＋Ｈ＝２９５
【０１２０】
工程６：ＴＨＦ ２mL中の（Ｒ／Ｓ）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸  メトキシ−メチル−アミド（１４５mg）に、冷却下において、臭化メチルマグネシウム（１．４N、４９０μL）を、−１０℃で２０分にわたって加えた。この混合物を、３０分間撹拌した。この混合物に、１N ＫＨＳＯ４水溶液（１６０μL）、ＮａＢＨ４（５６mg）、及びＥｔＯＨ（３００μL）を、−１℃で加えた。この混合物を、３０分間撹拌した。ジクロロメタン（２０mL）及び水（１５mL）を加えた。相を分離した。水相を、ＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／ＮＨ３）により精製して、無色の油状物として、５−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン（９０mg）２．４を得た。同油状物は、４つ全ての立体異性体を同等量で含有する。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４２分（Ｘ０１１＿Ｓ０３）、Ｍ＋Ｈ＝２５０
キラルＨＰＬＣ：Chirlapak AS-H  ４，６×２５０mm、５μm  ４ml/分、ｓｃＣＯ２／イソプロパノール、２０mM ＮＨ３、２０％ｉｎ  １０分、１５０bar．Ｒｔ＝２．５７７分（生成物ａ）、Ｒｔ＝２．９８６分（生成物ｂ）、Ｒｔ＝３．３６２分（生成物ｃ）、Ｒｔ＝３．６５５分（生成物ｄ）
【０１２１】
４．１．２．式３及び４で示されるピラゾールの合成
４．１．２．１．ハロゲン化ピラゾール３の合成
実施例３、１３、１５用の４−ブロモ−１−tert−ブチル−ピラゾール（３．１）の合成
【０１２２】
工程１：１−tert−ブチル−ピラゾールの合成
【化５２】
2018529679.tif 000054
エタノール ２３０mL中の３４．４８ｇの１，１，３，３−テトラメトキシ−プロパン及び２６．２０ｇのtert．−ブチルヒドラジン  塩酸塩の撹拌混合物に、濃塩酸４０．０mLを、５０℃以下で滴下した。次いで、この混合物を、還流下で２時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈した。溶媒を、蒸留によりほぼ除去した。残留した水溶液を、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた水相を、１０N 水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、油状物として、２１．９０ｇの１−tert−ブチル−ピラゾールを得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４１２分（方法Ａ）、Ｍ＋Ｈ＝１２５
【０１２３】
工程２：４−ブロモ−１−tert−ブチル−ピラゾールの合成
【化５３】
2018529679.tif 000055
ＤＣＭ １５０mL中の２１．９ｇの１−tert−ブチル−ピラゾールの混合物に、３１．５ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを、０℃と１０℃との間で少量ずつ加えた。得られた混合物を、３０分間撹拌した。この反応混合物を、周囲温度にした。沈殿物をろ過し、ＤＣＭで洗浄した。合わせた有機抽出物を、水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、油状物として、３４．０ｇの４−ブロモ−１−tert−ブチル−ピラゾールを得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３５分（方法Ｂ）、Ｍ＋Ｈ＝２０３／２０５
【０１２４】
実施例１４、１６用の４−ブロモ−１−（２，２，５，５−テトラメチル−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．２）の合成
【化５４】
2018529679.tif 000056
ＤＣＭ １５mL中の１−（２，２，５，５−テトラメチル−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９００mg）の混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８３０mg）を、室温で加えた。得られた混合物を、２時間撹拌した。次いで、この反応混合物に、飽和ブライン １５mLを加えた。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、油状物として、１．２６ｇの３．２を得た。同油状物を、その後結晶化させた。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６０１分（方法Ｘ０１８＿Ｓ０３）、Ｍ＋Ｈ＝２７３／２７５
【０１２５】
実施例１７用の２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオニトリル（３．３）の合成
【化５５】
2018529679.tif 000057
工程１：酸（４ｇ）を、メタノール（４０mL）中に溶解させ、チオニルクロリド（４．５mL）を、１０℃で加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで、蒸発させ、ＤＣＭ中に溶解させた。有機相を、重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した後、真空下で濃縮して、工程２用の４ｇのメチルエステルを得た。
分析：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４７／２４９、Ｒｔ＝１．１２１分（方法Ｚ００１＿００５）
【０１２６】
工程２：メチルエステル（１ｇ）を、１０％ ＮＨ３を含有するメタノール（４mL）中に溶解させ、０．５ｇの塩化カルシウムを加えた。この混合物を、室温で２０時間撹拌した。この混合物を濃縮し、イソプロピルアセタート（５０mL）と水（２０mL）間に分散させた。水相を、イソプロピルアセタート（２０mL）で再度抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、８３０mgのアミドを得た。
分析：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３２／２３４、Ｒｔ＝０．７０５分（方法Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０１２７】
工程３：アミド（３３６mg）を、ＰＯＣｌ３ ４００μL中に溶解させ、９０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を、水に注ぎ、ｐＨを、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより、７〜８に調整した。水相を、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を、真空中で濃縮して、２８４mgの３．３を得た。
分析：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１４、Ｒｔ＝０．５８分（方法Ｘ０１１＿Ｓ０３）
【０１２８】
実施例７、２２用の４−ブロモ−１−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール  ３．４の合成
【化５６】
2018529679.tif 000058
工程１：４−ブロモピラゾール（１２ｇ）及び２−シクロペンテン−１−オン（７．１ｇ）を、アセトニトリル（１００mL）中に懸濁させた。次いで、スカンジウムトリフルオロメタンスルホナート（０．５ｇ）を加えた（わずかに発熱）。この混合物を、室温で一晩及び４０℃で２時間攪拌した。この混合物を濃縮した。黄色の油状物を、シリカゲル（２kg ＳｉＯ２、勾配  シクロヘキサン→シクロヘキサン：酢酸エチル  ７：３）により精製して、１６．８ｇのケトンを得た。
分析：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２９／２３１、Ｒｔ＝０．６２２分（方法Ｘ０１８＿Ｓ０３）
【０１２９】
工程２：ケトン（５ｇ）を、ジクロロメタン（８０mL）中に溶解させ、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］スルフトリフルオリド（４５mL、ＴＨＦ中の５０％）を、少量ずつ３０℃で加えた。この混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過後に、４０mbarで濃縮して、３．６７ｇの３．４を得た。
分析：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５１／２５３、Ｒｔ＝０．８４８分（方法Ｘ０１８＿Ｓ０３）
【０１３０】
下記ハロゲン化物は市販されていた。
・実施例１２用の４−ブロモ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール  ３．５
・実施例１１用の４−クロロ−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール  ３．６
・実施例４用の−４−ブロモ−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール  ３．７
【０１３１】
４．１．３．式４で示される化合物の合成（スキーム１及び２）
実施例３、１３、１５用の１−tert−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（４．１）の合成
【化５７】
2018529679.tif 000059
ＴＨＦ ２３０mL中の４−ブロモ−１−tert−ブチル−ピラゾール  ３．１（５０ｇ）の攪拌混合物に、２．５M Ｎ−ブチルリチウム（１００mL、ヘキサン）を、アルゴン雰囲気下において、−６０℃以下で滴下した。次いで、この混合物を、この温度で５分間攪拌した。その後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５２mL）を、−６０℃以下で滴下した。この反応混合物を、周囲温度にした。この混合物を、氷浴で冷却し、リン酸バッファー水溶液及び水で希釈し、２M 塩酸水溶液で中和した。有機溶媒を、蒸留により除去した。残留物を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、固体として、１−tert−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（４４．２６ｇ）を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９０４分（方法Ｆ）、Ｍ＋Ｈ＝２５１
【０１３２】
実施例４用の３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−４−ボロン酸（４．２）の合成
【化５８】
2018529679.tif 000060
工程１：４−ブロモ−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール  ３．７（５８０mg）を、ジクロロメタン（２０mL）及びトリエチルアミン（４７７μL）及びジ−tert−ブチルジカーボナート（６２３mg）中に、室温で４８時間溶解させた。この混合物を、水で抽出した。有機相を分離し、濃縮して、無色の油状物として、８３３mgを得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８０分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）、Ｍ＋Ｈ＝２４９
【０１３３】
工程２：４−ブロモ−３−tert−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル（３６９mg）を、ＴＨＦ（６mL）中に溶解させ、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（８３７μL、１．６M）を加えた。この混合物を、２０分間攪拌した。次いで、２−メトキシ−４，４，４，４−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２３９μL）を加えた。この混合物を、室温に一晩温めた。水及びＤＣＭを、この反応混合物に加えた。有機相を分離した。水相を、分取用ＨＰＬＣにより精製して、３９mgの４．２を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４７分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）、Ｍ＋Ｈ＝１６９
【０１３４】
下記ボロン酸、ボロン酸エステルは市販されていた。
・実施例６、８用の１−（シクロプロピルメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール  ４．４
・実施例５、２０用の１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール  ４．５
・実施例２、１８用の１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸  ピナコールエステル  ４．６
・実施例１、２１用の１−シクロブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール  ４．８
・実施例９、１０用の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール  ４．９
・実施例１９用のイソブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール  ４．１０
【０１３５】
４．１．４．式５で示される化合物の合成
実施例１０用のトルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−（ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピラン−３−イル）エステル（５．１）の合成
【化５９】
2018529679.tif 000061
（３Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピラン−３−オール（３００mg）を、ジクロロメタン（３mL）及びピリジン（０．４４５ｇ）中に溶解させた。ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（０．５２４ｇ）及びＤＭＡＰ（１５mg）を加えた。この混合物を、室温で６８時間攪拌した。次いで、水（２０mL）及びジクロロメタン（２０mL）を加え、１５分間攪拌を継続した。相を分離した。有機相を濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）により精製して、無色の油状物として、５．１（０．４５１ｇ）を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．５２分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）、Ｍ＋Ｈ＝２９９
【０１３６】
下記トシラートは市販されていた。
・実施例９用の（Ｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ４−メチルベンゼンスルホナート  ５．２
【０１３７】
４．１．５．スキーム１、２及び３からの複素環６の合成
実施例８〜１１、１３、１６〜２２用の６−ブロモ−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−４−オール（６．１）の合成
【化６０】
2018529679.tif 000062
【０１３８】
工程１：１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１００ｇ）を、ＴＨＦ（６００mL）中に溶解させ、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（３００mL、２ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２N）を、２０分にわたって加えた。この混合物を、１時間攪拌した。この混合物を、輸送カニューレにより、酢酸無水物（２５０mL、−７８℃に冷却）に、３０分以内に加えた。次いで、この混合物を、−３０℃に温めた。ＴＨＦを、真空中で除去し、ジクロロメタン（３００mL）を加えた。この混合物を、重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にし、ジクロロメタン（３００mL）で３回抽出した。有機相を、塩化アンモニウム飽和溶液及び飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中において、１００mbar／５０℃で濃縮した。残留物を、真空中において、３０〜１０mbar／７０〜１００℃で分留して、５７．８ｇ及び７４．７ｇ（含有率８０％）の所望の生成物を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９７４分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）、Ｍ＋Ｈ＝２３５
【０１３９】
工程２：ＴＨＦ（８０mL）中に溶解させた１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）エタノン（２２．０５ｇ）に、ヒドラジン水和物（１０mL）を、周囲温度で加えた。この混合物を、一晩攪拌した。水（５０mL）及び２−Ｍｅ−ＴＨＦ（７０mL）を加えた。有機相を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル（７０mL）中において、８０℃で溶解させ、室温に２日間冷却した。沈殿物をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、真空下４５℃で４５分間乾燥させて、１５．６ｇの白色の針状物を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．５８分（Ｘ０１１＿Ｓ０３）、Ｍ＋Ｈ＝２２９／２３１
【０１４０】
工程３：先の工程からのインダゾール（３２ｇ）を、ジクロロメタン（４００mL）中に懸濁させ、トリメチルオキソニウム  テトラフルオロボラート（２６．７５ｇ）を加えた。この混合物を、室温で２４時間攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液（１５０mL）を加えた。この混合物を、炭酸ナトリウム（１０mL）で、ｐＨ９に塩基性にした。沈殿物をろ過した。相を分離した。水相を、ｉＰｒＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空中で濃縮して、３３．１ｇの原材料を得た。同原材料を、メチル−tert−ブチルエーテル（１００mL）中に溶解させ、還流に過熱し、室温に冷却した。沈殿物を、２日後にろ過し、淡い黄色の結晶として、６．１（２２．４ｇ）を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６７３分（Ｘ０１８＿Ｓ０２）、Ｍ＋Ｈ＝２４３／２４５
【０１４１】
実施例３、４、１５用の４，６−ジクロロ−２，３−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（６．２）の合成
【化６１】
2018529679.tif 000063
【０１４２】
工程１：テトラヒドロフラン（無水、５０，００mL）中の２，４，６−トリクロロ−ピリジン（５．００ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５M）（１０，９６mL）を滴下した。この混合物を、−７８℃で１時間攪拌し、次いで、ピペリジン−１−カルバルデヒド（３．０４mL）を滴下した。この反応を、−７８℃で１時間攪拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ml）で停止させた。この混合物を、ＴＢＭＥ（３×４０mL）で抽出した。有機相を、１M ＨＣｌ（７５mL）及び炭酸アンモニウム飽和溶液（７５mL）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、Biotage Isolera FCC（ＳｉＯ２：５０ｇ）により、シクロヘキサン中の１０〜５０％ ＴＢＭＥで溶出して精製し、黄色の固体として、２．９４ｇの生成物を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２７分（方法Ｐ）
1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ 8.07 (1H, s), 10.28 (1H, s)
【０１４３】
工程２：臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の３M、３．８３mL）を、テトラヒドロフラン（無水、４４mL）中の２，４，６−トリクロロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（２．２０ｇ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下−７８℃で滴下した。この反応を、−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、室温に温めた。この反応を、ＮＨ４Ｃｌ（２５mL）で停止させ、１M ＨＣｌでｐＨ７〜８に中和した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製材料を、Biotage Isolera（ＳｉＯ２；５０ｇ）により、シクロヘキサン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、無色の油状物として、１．３９ｇ（５８．７％）を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９分（方法Ｐ）、Ｍ＋Ｈ＝２２６／２２８
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.64 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.67 (1H, d, J=9.2 Hz), 5.51 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.33 (1H, s)
【０１４４】
工程３：ジクロロメタン（５１．４mL）中の１−（２，４，６−トリクロロ−ピリジン−３−イル）−エタノール（２，５７ｇ）の攪拌溶液に、Ｎ−メチル  モルホリン−Ｎ−オキサイド（１．９９４ｇ）を加えた。この反応を、室温で１０分間攪拌した。その後、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム  ペルルテナート（ＴＰＡＰ）（１３５．６mg）を加え、７日間攪拌を継続した。この混合物を、celiteを通してろ過した。ろ液を濃縮し、Biotage Isolera FCC（ＳｉＯ２；２５ｇ）により、７：１  シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、無色の油状物として、１．７４ｇを得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２７分（方法Ｐ）、Ｍ＋Ｈ＝２２４／２２６
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 2.59 (3H, s), 7.38 (1H, s)
【０１４５】
工程４：１−（２，４，６−トリクロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン（エタノール中の１，７５ｇ、無水（８，７５mL））の溶液に、ヒドラジン水和物（０，７６mL）を加えた。この反応を、室温で週末にわたって（４０時間）攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（１０mL）を加えた。水相を、ＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製材料を、Biotage Isolera FCC（ＳｉＯ２；５０ｇ）により、シクロヘキサン中の１０〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、オフホワイト色の固体として、０．７４ｇの生成物を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１５分（方法Ｐ）、Ｍ＋Ｈ＝２０２／２０４
1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 2.64 (3H, s), 7.64 (1H, s)
【０１４６】
工程５：ジオキサン（１１．００mL）中の４，６−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（５５０．００mg）の溶液に、窒素雰囲気下で、トリメチルオキソニウム  テトラフルオロボラート（５６３．７０mg）を加えた。この反応を、室温で１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（１０mL）を加えた。この混合物を、ＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製残留物を、Biotage Isolera FCC（ＳｉＯ２；１０ｇ）、５０／５０  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンにより精製して、白色の固体として、３８０mgの６．２（６４．６％）を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６分（方法Ｐ）、Ｍ＋Ｈ＝２１６／２１８
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 2.84 (3H, s), 4.10 (3H, s), 7.39 (1H, s)
【０１４７】
実施例１、２、５〜７、１２、１４用の６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−オール（６．３）の合成
【化６２】
2018529679.tif 000064
【０１４８】
工程１：２５ｇの６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（JW-PharmLabから市販されている）を、ジクロロメタン４００mL中に懸濁させ、２０ｇのトリメチルオキソニウム  テトラフルオロボラートを加えた。この混合物を、室温で４時間攪拌した。この反応混合物を、水（３００mL）で希釈し、セルロース及び珪藻土を通してろ過した。有機相を、重炭酸ナトリウムの半飽和水溶液で抽出した。有機相を乾燥させ、真空中で濃縮して、２４．６ｇを得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９３８分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）、Ｍ＋Ｈ＝２４１／２４３
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 3.90 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.51 (1H, s), 7.38 (1H, s), 8.37 (1H, s)
【０１４９】
工程２：先の工程からのインダゾール（５ｇ）を、ＴＨＦ ７０mL中に溶解させ、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（１３．５mL、ＴＨＦ中の２M）を、ゆっくり加えた。この混合物を、３０分間攪拌した。その後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（９．１６ｇ）を加えた。３０分後、この反応混合物を温めた。次いで、水及びジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、濃縮した。残留物を、ＤＭＦ／水／ＴＦＡ中に溶解させ、分取用ＨＰＬＣにより精製して、２．９５ｇを得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．５６分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）、Ｍ＋Ｈ＝２５９／２６１
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 3.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.49 (1H, s), 7.26 (1H, s)
【０１５０】
工程３：先の工程からの２−フルオロインダゾール（２．９ｇ）を、ＤＣＭ（１０mL）及びボロントリブロミド（３．２４mL）中に溶解させた。この混合物を、還流下で一晩加熱した。その後、水を加えた。この混合物を、１N ＮａＯＨで塩基性にした。水相を分離し、４N ＨＣｌで酸性にした。沈殿物をろ過し、真空下６０℃で２時間乾燥させて、６．３（２．４ｇ）を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４１分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）、Ｍ＋Ｈ＝２４５／２４６
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 3.92 (3H, s), 6.34 (1H, s), 7.08 (1H, s), 10.80 (1H, s)
【０１５１】
実施例１３、１６、１８、２０−２２用の６−ブロモ−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−４−オール（６．４）の合成
【化６３】
2018529679.tif 000065
【０１５２】
工程１：ブロモ−２，６  ジフルオロベンズアルデヒド（２００ｇ）を、メタノール １Ｌ中に溶解させ、Ｃｓ２ＣＯ３（３００ｇ）を、１０℃での冷却下で加え、３０℃で一晩攪拌を継続した。この混合物を、ＨＣｌ水溶液で、ｐＨ６に酸性にした。形成された沈殿物をろ過した。沈殿物を、ＥｔＯＨ／水  ３：１（８００mL）に懸濁させ、加熱して溶解させ、周囲温度に２日間冷却した。沈殿物（９１ｇ）を収集し、ＳｉＯ２（ＭＰＬＣ、シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）により精製して、６５．５ｇの生成物を得た。母液を濃縮し、ＤＣＭで抽出し、これも、ＳｉＯ２（ＭＰＬＣ、シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）により精製して、２９．４ｇの生成物を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９８７分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 3.91 (3H, s), 7.25-7.33 (2H, m), 10.23 (1H, s)
【０１５３】
工程２：４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド（６５．５ｇ）を、ＴＨＦ（２５０mL）中に溶解させ、臭化メチルマグネシウム（２２０mL、トルエン／ＴＨＦ中の１．４N）を、０℃で加え、室温で４８時間攪拌した。更なる臭化メチルマグネシウム（６０mL、トルエン／ＴＨＦ中の１．４N）を加え、４時間攪拌を継続した。この混合物を濃縮し、ＤＣＭ中に懸濁させ、水（５０mL）及びＨＣｌ（４N、２０mL）を、氷冷下で加えた。沈殿物をろ過した。相を分離した。水相を、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して、７０ｇの生成物を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９５０分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）、Ｍ＋Ｈ＋＝２３１／２３３
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.37-1.38 (3H, d), 3.82 (3H, s), 4.95-4.96 (1H, d), 5.10-5.13 (1H, dt), 7.02-7.06 (2H, m)
【０１５４】
工程３：１−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）エタノール（９０ｇ）を、ＤＣＭ（５００mL）及びテトラプロピルアンモニウムペルルテナート（０．６ｇ、ＴＰＡＰ）及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイド（４２ｇ、ＮＭＯ）中に溶解させた。この混合物を、室温で３時間攪拌した。更なるＴＰＡＰ（０．５ｇ）及びＮＭＯ（１０ｇ）を加えた。この混合物を、３時間攪拌した。その後、この混合物を、ＤＣＭ及び水で希釈した。有機相を分離した。２，４，６トリメルカプトトリアジン樹脂（９ｇ、０．５mmol/g）を、有機相に加え、３０分間攪拌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、セルロース及び珪藻土を通してろ過し、真空中で濃縮して、１００ｇ（含有率７０％）の生成物を得た。同生成物を、次の工程に、更なる精製をすることなく使用した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９９３分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）、Ｍ＋Ｈ＋＝２４７／２４９
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 2.45 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.22-7.23 (2H, m)
【０１５５】
工程４：先の工程からの１００ｇの生成物（含有率７０％）を、エチレングリコール及びヒドラジン水和物（２００mL）中に懸濁させた。この混合物を、１００℃で４時間、次いで、７０℃で４８時間攪拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、黄色の固体として、８５ｇの生成物を得た。同固体を、次の工程に、更なる精製をすることなく使用した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４０分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）、Ｍ＋Ｈ＋＝２４１／２４３
【０１５６】
工程５：先の工程からの５０ｇの生成物を、ＤＣＭ（２００mL）中に溶解させ、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（３０ｇ）を、０℃で少量ずつ加え、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ｐＨを、Ｎａ２ＣＯ３で９に調整した。次いで、この混合物を、ＤＣＭで３回及び酢酸エチルで２回抽出した。有機相を乾燥させた。残留物を、ＳｉＯ２（ＭＰＬＣ、２．５kG、シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：１）により精製した。所望の画分を組み合わせて、１８ｇの生成物を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４４分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）、Ｍ＋Ｈ＋＝２５５／２５７
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 2.66 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.40 (1H, s), 7.26 (1H, s)
【０１５７】
工程６：ＤＣＭ（２０mL）中の６−ブロモ−４−メトキシ−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール（２．３ｇ）に、ボロントリブロミド（２５mL、ＤＣＭ中の１M）を加えた。この混合物を、４０℃で２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、水及びＤＣＭで抽出した。沈殿物を収集し、乾燥させて、１．６２ｇの６．４を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７６１分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）、Ｍ＋Ｈ＋＝２４１／２４３
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 2.67 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.28 (1H, s), 7.08 (1H, s), 10.40 (1H, s)
【０１５８】
４．２．スキーム１及び２からの中間体７、８、及び９の合成
実施例８〜１１、１３、１６〜２２用の（（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−（６−ブロモ−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）−エチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン（７．１）の合成
【化６４】
2018529679.tif 000066
【０１５９】
６．１（３２．８ｇ）を、ＤＭＡ（４００mL）中に溶解させ、次いで、２．１（３９ｇ）を加えた。この混合物を、８０℃に加熱した。カリウム  tert−ブチラート（Potassium tert-butylat）（２５ｇ）を加えた。この混合物を、８０℃で２０分間攪拌し、その後、室温に冷却した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００mL）及び水（２００mL）を加えた。次いで、この混合物を、ｉ−ＰｒＯＡｃ（３００mL）で３回抽出した。合わせた有機相を、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、７５．１ｇ（含有率８８％）の生成物を得た。同生成物から、１２ｇを、分取用ＨＰＬＣにより精製して、１０．０ｇの７．１を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．５９７分（Ｘ０１６＿Ｓ０１）、Ｍ＋Ｈ＝４８６／４８４
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1,16 (3H, d, J=6.1 Hz), 1,41 (3H, d, J=7.2 Hz), 2.33-2.39 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.73 (1H, s), 2.78-2.82 (1H, m), 2.89 (1H, s), 3.18 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.49 (1H, t, J=9.2 Hz), 3.64 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.60-4.66 (1H, m), 5.18-5.23 (1H, q, J=7.2 Hz), 6.37 (1H, s), 6.57-6.60 (2H, m), 7.09-7.11 (2H, m), 7.21 (1H, d, J=1.2 Hz)
【０１６０】
或いは、７．１を、下記のように合成した。
【化６５】
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６−ブロモ−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−４−オール  ６．４（１０．５ｇ）、炭酸カリウム（１６．８ｇ）、及び２．３（１８．６ｇ）を、無水ＤＭＦ中に懸濁させ、７０℃で２時間及び５０℃で一晩攪拌した。更なる２．３（５ｇ）及び炭酸カリウム（５ｇ）を加えた。この混合物を、７０℃で３時間攪拌した。この混合物を濃縮した。水及びＤＣＭを加えた。水相を、ＤＣＭ（２５０mL）で３回抽出した。有機相を、ＫＨＳＯ４で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この混合物を、ＳｉＯ２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、１２．７ｇの７．１を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０２９分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）、Ｍ＋Ｈ＝４８６／４８８
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1,16 (3H, d, J=6.1 Hz), 1,41 (3H, d, J=7.2 Hz), 2.33-2.39 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.73 (1H, s), 2.78-2.82 (1H, m), 2.89 (1H, s), 3.18 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.49 (1H, t, J=9.2 Hz), 3.64 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.60-4.66 (1H, m), 5.18-5.23 (1H, q, J=7.2 Hz), 6.37 (1H, s), 6.57-6.60 (2H, m), 7.09-7.11 (2H, m), 7.21 (1H, d, J=1.2 Hz)
【０１６１】
実施例３、４、１５用の（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−エチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン（７．２）の合成
【化６６】
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２．１（３．２ｇ）を、ＴＨＦ（５０mL）中に溶解させ、ＮａＨ（１．０８ｇ、鉱油中に６０％分散）を加えた。この混合物を、５分間撹拌し、次いで、６．２（２．５ｇ）を加え、５０℃で３時間撹拌を継続した。冷却後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０mL）を加えた。この混合物を、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。生成物を、分取用ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として、７．２（３．６５ｇ）を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６０分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）、Ｍ＋Ｈ＝４４３
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.22 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.40 (3H, d, J=7.2 Hz), 2.37-2.43 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.51-2.56 (1H, m), 2.64-2.72 (1H, m), 2.76-2.80 (1H, m), 3.53 (1H, t, J=9.3 Hz), 3.62 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.16-5.18 (1H, q, J=7.2 Hz), 5.33-5.35 (1H, m), 6.47-6.49 (2H, m), 7.01-7.03 (3H, m)
【０１６２】
実施例１、２、５〜７、１２、１４用の（１Ｒ，４Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）−エチル］−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン（７．３）の合成
【化６７】
2018529679.tif 000069
２．４ｇの６．３を、ＤＭＦ（２０mL）中に溶解させ、炭酸カリウム（５．４１ｇ）及び２．３（６．１３ｇ）を加えた。この混合物を、７０℃で一晩撹拌した。この混合物を、真空中で濃縮し、水を加えた。この混合物を、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を分離して、５．５ｇ（含有率８０％）の生成物７．３を得た。同生成物を、更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６１分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）、Ｍ＋Ｈ＝４９０／４９２
【０１６３】
実施例３用の（Ｒ）−５−［（Ｒ）−１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−エチル］−３−（４−メトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン（７．４）の合成
【化６８】
2018529679.tif 000070
６．２（７５mg）及びＮａＨ（３２mg）に、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ；２mL）中に溶解させた２．４（９０mg）を加えた。この溶液を、５時間撹拌した。この混合物を、分取用ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／ＮＨ３）により精製して、白色の固体として、７．４（３８mg）及び７．５（４６mg）を提供した（エナンチオマーの混合物としての７．４及び７．５）。
分析  ７．４：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８３分（Ｘ０１８＿Ｓ０３）、Ｍ＋Ｈ＝４３１
分析  ７．５：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８７分（Ｘ０１８＿Ｓ０３）、Ｍ＋Ｈ＝４３１
【０１６４】
実施例８、１３、１８、１９、２０用の（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−（６−ブロモ−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−２−オン（８．１）の合成
【化６９】
2018529679.tif 000071
ＴＦＡ（４０mL）中の７．１（２．３ｇ）とアニソール（５mL）との混合物を、８０℃で１５時間及び室温で８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、アセトニトリル（８mL）で希釈し、２５％ ＮＨ３で塩基性にし、水で希釈し、分取用ＨＰＬＣにより分離した。黄色の油状物を、メチルtert−ブチルエーテル中に溶解させ、白色の沈殿物が形成された。同沈殿物を、３日後に収集して、８．１（１．３５ｇ）を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４５分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）、Ｍ＋Ｈ＝３５２／３５４
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.28 (3H, d, J=6.1 Hz), 2.15-2.35 (2H, m), 2.63 (3H, s), 2.72-2.82 (1H, m), 3.07-3.11 (1H, m), 3.37 (1H, t, J=8.9 Hz), 3.95 (3H, s), 4.63-4.69 (1H, m), 6.45 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.55 (1H, s)
【０１６５】
実施例４、１５用の（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−２−オン（８．２）の合成
【化７０】
2018529679.tif 000072
７．２（２．４ｇ、含有率８５％）を、ＴＦＡ（２０mL）中において、８０℃で４時間撹拌した。その後、これを濃縮した。残留物を、ｉＰｒＯＡｃ中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０mL）及び水（２０mL）を加えた。沈殿物を収集し、水、ｉＰｒＯＡｃ、及び石油エーテルで洗浄して、８９０mg 白色の固体８．２を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４８分（Ｘ０１２＿Ｓ０２）、Ｍ＋Ｈ＝３０９
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.41 (3H, d, J=6.3 Hz), 2.43-2.57 (2H, m), 2.86 (1H, ddd, J=14.1, 8.3, 6.0 Hz), 3.32 (1H, dd, J=9.6, 6.4 Hz), 3.55 (1H, t, J=9.1 Hz), 4.00 (3H, s), 5.59 (1H, m), 5.72 (1H, s), 7.03 (1H, s)
【０１６６】
実施例１、２、５、６用の（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−２−オン（８．３）の合成
【化７１】
2018529679.tif 000073
ＴＦＡ １０mL中の７．３（２．８ｇ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を、水に注ぎ、ＮａＯＨ（４N）で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機相を濃縮し、ＳｉＯ２により精製した。所望の画分を組み合わせて、８．３（０．８６８ｇ）を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４６分（Ｘ０１２＿Ｓ０２）、Ｍ＋Ｈ＝３５７／３５９
【０１６７】
４．１．６．スキーム１及び２からのボロン酸及びボロン酸エステル９及び１２の合成
実施例１１、１６、１７、２２用の（Ｒ）−４−｛（Ｒ）−１−［２，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ］−エチル｝−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン（９．１）の合成
【化７２】
2018529679.tif 000074
７．１（５０mg）、ビス−（ピナコラト）−ジボロン（３１mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２４mg）、及び酢酸カリウム（３０mg）を、ジオキサン（２mL）中に懸濁させた。この混合物を、１００℃で１．５時間撹拌した。この混合物を、ＤＣＭ（２０mL）及び水（２０mL）で希釈した。有機相を分離し、濃縮して、油状物として、９．１（８４mg、含有率５０％）を得た。同油状物を、次の工程に、更なる精製をすることなく使用した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４１（酸）＋０．６１（エステル、９．１）分（Ｘ０１６＿Ｓ０１）、Ｍ＋Ｈ＝４５２及び５３４
【０１６８】
実施例１２、１４用の（Ｒ）−４−｛（Ｒ）−１−［３−フルオロ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ］−エチル｝−ピロリジン−２−オン（１２．１）の合成
【化７３】
2018529679.tif 000075
８．３（４００mg）、ビス−（ピナコラト）−ジボロン（３４２mg）、及び酢酸カリウム（３３０mg）を、ジオキサン（５mL）中に懸濁させ、窒素で５分間脱気した。（２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（９５mg）を加えた。この混合物を、７５℃で一晩撹拌した。その後、この混合物を、Agilent StratoSpheres PL-Thiol MP SPEを通して、溶出液としてＭｅＯＨを使用してろ過し、濃縮して、油状物として、１２．１（４００mg）を得た。同油状物を、更なる精製をすることなく使用した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．５１分  Ｍ＋Ｈ：４０４（方法Ｘ０１２＿Ｓ０１）
【０１６９】
４．３  式８〜１１で示される中間体を介した式１で示される特許実施例の合成
（Ｒ）−４−｛（Ｒ）−１−［６−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ］−エチル｝−ピロリジン−２−オン（実施例１）の合成
【化７４】
2018529679.tif 000076
ジオキサン（１mL）中の８．３（７０mg）及び２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２９５μL）に、ボロラン４．８（４８．７mg）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａ）、７．２mg）を加えた。この混合物を、７０℃で４５分間撹拌した。この混合物を、Agilent StratoSpheres PL-Thiol MP SPEを通して、溶出液としてＭｅＯＨを使用してろ過し、分取用ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後に、４３mgの実施例１を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６８分（００１＿ＣＡ０２）、Ｍ＋Ｈ＝３９８
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.31 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.78-1.85 (2H, m), 2.17-2.32 (2H, m), 2.38-2.44 (3H, m), 2.75-2.77 (1H, m), 3.09-3.13 (1H, m), 3.37 (1H, t, J=9.0 Hz), 3.92 (3H, s), 4.73-4.85 (2H, m), 6.66 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.33 (1H, s)
【０１７０】
下記実施例を、下記パラジウム触媒系を使用して、実施例１と同様の方法で合成した。
Ａ）１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）又は
Ｂ）ジシクロへキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−メチルスルホニルオキシ−パラジウム
【０１７１】
【表１】
2018529679.tif 000077
2018529679.tif 000078
2018529679.tif 000079
2018529679.tif 000080
【０１７２】
実施例１３を、下記合成手法により、代替的に合成した。
【化７５】
2018529679.tif 000081
【０１７３】
工程１：イソプロピル  塩化マグネシウム  塩化リチウム複合体（ＴＨＦ中の１．３M、２８．４mL、３７mmol）を、無水ＴＨＦ（２５mL）中の４−ブロモ−１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、２５mmol）の溶液に、アルゴン下で周囲温度において充填した。無水ジオキサン（３．３ｇ、３７mmol）を、この反応に充填した。この反応を、４５℃で４時間振とうした。得られた混合物を、周囲温度に冷却し、ＴＨＦ（２５mL）中の酢酸無水物（７．５ｇ、７３mmol）の無水溶液に−２０℃で充填した。得られた混合物を、周囲温度に温め、残留物に濃縮した。この混合物を、メチルｔ−ブチルエーテル（５０mL）中に溶解させ、水（２５mL）で洗浄した。有機部分を濃色して、油状物として、粗製の１−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オン（７．６ｇ、３６wt%）を得た。収率６７％。メチルｔ−ブチルエーテルとヘプタンとの混合物中での結晶化により、分析的に純粋な材料である１−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オンを得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d = 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)
【０１７４】
工程２：脱気した１，４ジオキサン（１０mL）を、パラジウムアセタート（５１mg、０．２３mmol）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウム  テトラフルオロボラート（１２８mg、０．４４mmol）、リチウム  ｔ−ブトキシド（１．４７ｇ、１８mmol）、３−ヨード−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、３．７mmol、Organic Letters (2015), 17(12), 2964-2967）、及び１−（１−ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オン（０．６８ｇ、４．１mmol）の混合物に、アルゴン下で周囲温度において充填した。この振とう混合物を、８０℃に約１５分にわたって加熱し、この温度で３０分間撹拌した。この反応を、周囲温度に冷却し、トリフルオロ酢酸（３０mL）及びアセトニトリル（１５mL）で希釈した。この混合物を、７８℃で１０時間振とうした。この反応を、周囲温度に冷却し、固体の残留物に濃縮した。この残留物を、イソプロピルアセタートと水との混合物中に溶解させた。水層のｐＨを、３M ＮａＯＨで、ｐＨ約１０に調整した。層を分離した。有機部分を水で２回洗浄した。この有機部分を、固体に濃縮した（１．９２ｇ）。この固体を、熱ｎ−プロパノール（７mL）中に溶解させ、周囲温度に冷却した。ここで、結晶化が生じた。この混合物を、水（１０mL）を滴下することにより希釈し、３０分間振とうした。固体を、ろ過により収集し、水中の２０vol% ｎ−プロパノールの溶液で洗浄した。この固体を、５０℃での窒素流下の真空オーブン中において乾燥させて、約９４wt% 純度（収率４９％）の固体として、６−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジメチルピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オンを得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz), d =7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.8 9 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.62 (s, 9H)
【０１７５】
工程３：ジメチル  メチルホスホナート（１．２ｇ、１０mmoL）を、ＴＨＦ（１５mL）中のリチウム  ジイソプロピルアミド（２．０M、４．６mL、９．２mmol）の無水スラリーに、アルゴン下−７８℃で、滴下して充填した。５０分間の振とう後、ＴＨＦ（１０mL）中の６−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジメチルピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オン（０．８９ｇ、３．１１mmol）の無水スラリーを、上記リチウム化ホスホナート溶液に、−７８℃で充填した。この反応混合物を、−７８℃で１時間振とうし、周囲温度に１時間にわたって温めた。この反応を、メタノール（３mL）で停止させ、１時間振とうした。３M ＨＣｌ水溶液（４mL）を、この反応に充填した。この反応を、周囲温度で一晩振とうした。この反応を、水（１５mL）で希釈し、真空中で濃縮して、有機溶媒を除去した。得られたスラリーを、イソプロピルアセタート及び水で希釈した。水層のｐＨを、３M ＨＣｌで３〜４に調整した。層を分離した。水性部分を、イソプロピルアセタートで抽出し直した。合わせた有機層を、真空中で固体に濃縮した。この固体を、熱ｎ−プロパノール（６mL）中に溶解させ、周囲温度に冷却し、撹拌しながら、水（３５mL）を滴下して希釈した。この混合物を、周囲温度で１時間振とうした。固体を、ろ過により収集し、水で洗浄し、５０℃での窒素流下の真空オーブン中において乾燥させて、６−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−４−オール（７６０mg、８４wt%、収率７２％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), d = 9.86 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.6 7(s, 3H), 1.55 (s, 9H)
【０１７６】
工程４：無水ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の炭酸カリウム（６１０mg、４．４mmol）、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−５−オキソピロリジン−３−イル）エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート（８１０mg、１．９mmol）、及び６−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−４−オール（４１８mg、１．５mmol）の混合物を、窒素下７０℃で１８時間振とうした。更なる（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−５−オキソピロリジン−３−イル）エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート（０．２８０mg、０．６６mmol）を、この反応に充填した。この反応を、７０℃で２０時間振とうした。この反応を、イソプロピルアセタート及び水で希釈した。層を分離した。有機部分を２回洗浄した。この有機部分を、油状の固体に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中のメタノール）による精製により、純度約９０％の泡状物として、意図した生成物である（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）エチル）−１−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン（１０．５）を得た（７６９mg、８９％）。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz), d = 7.77 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (d,  J = 8.74 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.46 (q,  J  = 7.41 Hz, 1H), 4.50-4.56 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.48 (t, J  = 9.0 Hz, 1H), 2.93-3.0 (m, 1H), 2.62-2.80 (m, 2H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.64 (s, 9H), 1.50 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.31 (d,  J  = 6.3 Hz, 3H)
【０１７７】
工程５：トリフルオロ酢酸（３mL）及びアニソール（１．５mL）中の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（１−（tert−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）エチル）−１−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン（５８５mg、１．１mmol）の溶液を、窒素下７５℃で１８時間振とうした。この反応を、周囲温度に冷却し、イソプロピルアセタート及び水で希釈した。水性部分のｐＨを、３M ＮａＯＨ水溶液で６に調整した。層を分離した。有機部分を、油状物に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中のＥｔＯＨ）による精製により、泡状物として、実施例１３（４２０mg、９４％）を得た。
【０１７８】
（Ｒ）−５−｛（Ｒ）−１−［６−（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ］−エチル｝−オキサゾリジン−２−オン（実施例３）の合成
【化７６】
2018529679.tif 000082
【０１７９】
工程１：４．１（４６mg）及びジシクロへキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン  ［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−メチルスルホニルオキシ−パラジウム（１５mg）に、７．４（３８mg）を加え、ジオキサン（１mL）及びＭｅＯＨ（０．２mL）及び２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．１７５mL）中に溶解させた。この混合物を、９０℃で５０分間加熱した。その後、ＭｅＯＨ（１０mL）を加えた。この混合物を、Agilent StratoSpheres PL-Thiol MP SPEを通してろ過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（２０mL）中に溶解させ、水（２０mL）で抽出した。水相を、ＤＣＭ（１０mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮して、１０．１（７４mg）を得た。これを、更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８６分（Ｘ０１８＿Ｓ０３）、Ｍ＋Ｈ＝５１９
【０１８０】
工程２：１０．１（７４mg）に、トリフルオロ酢酸（２．９５６ｇ）を加えた。この混合物を、７５℃で３０分間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／ＮＨ３）により精製して、白色の固体を得た。次いで、同固体を、Chiral SFC（Knauer Eurocel 01；８０％ ｓｃＣＯ２／２０％ ＭｅＯＨ＋２０mM ＮＨ３；１２０bar ＢＰＲ；４０℃）により分離して、白色の固体として、実施例３（１３mg）を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９２分（Ｖ０１１＿Ｓ０１）、Ｍ＋Ｈ＝３９９
【０１８１】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−｛６−［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ｝−エチル）−ピロリジン−２−オン（実施例９）の合成
【化７７】
2018529679.tif 000083
【０１８２】
工程１：７．１（２００mg）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール  ４．９（１２０mg）、ジシクロへキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン  ［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−メチルスルホニルオキシ−パラジウム（４０mg）に、ジオキサン（３mL）及び２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．７mL）を加えた。この混合物を、９０℃で２時間撹拌した。この混合物を、ＤＣＭ（５０mL）及び水（３０mL）で希釈した。相分離後、水相を、ＤＣＭ（２５mL）で２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、分取用ＨＰＬＣにより精製して、黄色の油状物として、１１．１を提供した（１３７mg）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４４分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）、Ｍ＋Ｈ＝４７４
【０１８３】
工程２：５．２（６１mg）及びＣｓ２ＣＯ３（９３mg）に、ＤＭＦ（１mL）中に溶解させた１１．１（６８mg）を加えた。この懸濁液を、７０℃に３時間加熱した。更なる５．２（４５mg）及びＣｓ２ＣＯ３（９３mg）を加え、７０℃で５時間撹拌を継続した。次いで、更なる５．２（４５mg）及びＣｓ２ＣＯ３（９３mg）を加え、８０℃で１０時間及び周囲温度で３日間撹拌を継続した。この混合物を、ＤＣＭ（２０mL）及び水（２０mL）で希釈した。相を分離した。水相を、ＤＣＭ（２０mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、分取用ＨＰＬＣにより精製して、無色の油状物として、１０．２（５７mg）を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６５分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）、Ｍ＋Ｈ＝５８６
【０１８４】
工程３：１０．２（５７mg）に、トリフルオロ酢酸（２mL）を加えた。この混合物を、８０℃で３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣにより精製して、実施例９（２３．７mg）を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９０分（００３＿ＣＡ０３）、Ｍ＋Ｈ＝４５２
【０１８５】
４−（１−｛６−［（Ｒ）−（３Ｓ，３ａＲ，７ａＲ）−１−（ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ｝−エチル）−ピロリジン−２−オン（実施例１０）の合成
【化７８】
2018529679.tif 000084
【０１８６】
工程１：５．１（６４mg）及びＣｓ２ＣＯ３（９３mg）に、ＤＭＦ（１mL）中に溶解させた１１．１（６８mg）を加えた。この懸濁液を、７０℃に３時間加熱した。更なる５．１（４５mg）及びＣｓ２ＣＯ３（９３mg）を加え、７０℃で５時間撹拌を継続した。次いで、更なる５．１（４５mg）及びＣｓ２ＣＯ３（９３mg）を加え、８０℃で１０時間及び周囲温度で３日間及び１００℃で３時間撹拌を継続した。この混合物を、ＤＣＭ（２０mL）及び水（２０mL）で希釈した。相を分離した。水相を、ＤＣＭ（２０mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、分取用ＨＰＬＣにより精製して、無色の油状物として、１０．３（４２mg）を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６４分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）、Ｍ＋Ｈ＝６００
【０１８７】
工程２：１０．３（４１mg）に、トリフルオロ酢酸（２mL）を加えた。この混合物を、８０℃で３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣにより精製して、実施例１０（１７．１mg）を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８８分（００３＿ＣＡ０３）、Ｍ＋Ｈ＝４６６
【０１８８】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−｛６−［１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ｝−エチル）−ピロリジン−２−オン（実施例１１）の合成
【化７９】
2018529679.tif 000085
【０１８９】
ジオキサン（１mL）中の９．１（１５０mg）、３．６（３５mg）、及びジシクロへキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン  ［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−メチルスルホニルオキシ−パラジウム（１７mg）並びに２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３９４μL）を、１００℃で３時間加熱した。水を加えた。水相を、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、Agilent StratoSpheres PL-Thiol MP SPEを通してろ過し、濃縮して、１０．４を得た。これを、更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．５３分（Ｘ０１１＿Ｓ０３）、Ｍ＋Ｈ＝５２０
【０１９０】
工程２：１０．４（１０７mg）に、トリフルオロ酢酸（１．５mL）を加え、７０℃で２．５時間加熱した。この混合物に、水及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えた。水相を、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、分取用ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として、実施例１１（１２mg）を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４１分（Ｘ０１１＿Ｓ０３）、Ｍ＋Ｈ＝３８６
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ  1.32 (3H, d, J=6.0 Hz), 2.19-2.37 (2H, m), 2.63 (3H, s), 2.75-2.84 (1H, m), 3.11-3.15 (1H, m), 3.40 (1H, t, J=9.1 Hz), 3.94 (3H, s), 4.40 (1H, t, J=4.7 Hz), 4.47 (1H, t, J=4.7 Hz), 4.73-4.78 (2H, m), 4.86 (1H, t, J=4.7 Hz), 6.56 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.23 (1H, s)
【０１９１】
下記実施例を、中間体９．１及び下記パラジウム触媒系の内の１つを使用して、実施例１１と同様の方法で合成した。
Ａ）１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）又は
Ｂ）ジシクロへキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン  ［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−メチルスルホニルオキシ−パラジウム
【０１９２】
【表２】
2018529679.tif 000086
【０１９３】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−｛３−フルオロ−２−メチル−６−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ｝−エチル）−ピロリジン−２−オン（実施例１２）の合成
ジオキサン（１mL）中の１２．１（４０mg）、３．５（１９mg）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．９mg）並びに２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１１９μL）を、４５℃で一晩加熱した。この混合物を、ＭｅＯＨで希釈し、Agilent StratoSpheres PL-Thiol MP SPEを通してろ過し、濃縮し、分取用ＨＰＬＣにより精製して、実施例１２（８mg）を得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４８分（Ｘ０１１＿Ｓ０３）、Ｍ＋Ｈ＝４４０
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ  1.31 (3H, d, J=6.1 Hz), 2.17-2.32 (2H, m), 2.71-2.81 (1H, m), 2.85-2.98 (2H, m), 3.09-3.13 (1H, m), 3.37 (1H, t, J=901 Hz), 3.92 (3H, d, J=1.2 Hz), 4.39 (2H, t, J=6.9 Hz), 4.70-4.76 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.53 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.32 (1H, s)
【０１９４】
下記実施例１４を、実施例１２と同様の方法で合成した。
【０１９５】
【表３】
2018529679.tif 000087
【０１９６】
４．５  分析方法
前述の合成スキームに従って調製された実施例化合物を、下記クロマトグラフィー法及び／又はＮＭＲ分光法によりキャラクタライズした。
【０１９７】
４．５．１  クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ−ＭＳ法）
【表４】
2018529679.tif 000088
【０１９８】
【表５】
2018529679.tif 000089
【０１９９】
【表６】
2018529679.tif 000090
【０２００】
【表７】
2018529679.tif 000091
【０２０１】
方法Ｈ：
溶出液Ａ：ヘキサン
溶出液Ｂ：２−プロパノール
時間［分］  ％Ａ    ％Ｂ    流速［mL/分］ 
００．００  ９０    １０    １．０
２０．００  ９０    １０    １．０
使用された固定相を、Chiralpak AD-H（Daicel）、５μm；寸法：１５０×４．６mm（カラム温度：１０℃で一定）とした。検出ＤＡＤ  ２２５nm
【０２０２】
方法Ｉ：
溶出液Ａ：ヘキサン
溶出液Ｂ：２−プロパノール
時間［分］  ％Ａ    ％Ｂ    流速［mL/分］ 
００．００  ９０    １０    １．０
２５．００  ９０    １０    １．０
使用された固定相を、Chiralpak AD-H（Daicel）、５μm；寸法：１５０×４．６mm（カラム温度：１０℃で一定）とした。
検出ＤＡＤ  ２２５nm
【０２０３】
【表８】
2018529679.tif 000092
【０２０４】
【表９】
2018529679.tif 000093
【０２０５】
【表１０】
2018529679.tif 000094
【０２０６】
【表１１】
2018529679.tif 000095
【０２０７】
【表１２】
2018529679.tif 000096
【０２０８】
【表１３】
2018529679.tif 000097
【０２０９】
【表１４】
2018529679.tif 000098
【０２１０】
【表１５】
2018529679.tif 000099
【０２１１】
方法Ｐ：
カラム：Supelco Ascentis Express（２．１×３０mm、２．７μmカラム）
流速：１ml/分
溶媒Ａ：０．１％ ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ ギ酸／アセトニトリル
注入量：３μL
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶出液：０〜１．５分、９５％ 溶媒Ａ＋５％ 溶媒Ｂから１００％ 溶媒Ｂへの一定勾配；１．５〜１．６分、１００％ 溶媒Ｂ；１．６０〜１．６１分、１００％ 溶媒Ｂから９５％ 溶媒Ａ＋５％ 溶媒Ｂへの一定勾配；１．６１〜２．００分、９５％ 溶媒Ａ＋５％ 溶媒Ｂ。
Waters LCT Premier, QTof micro, ZQ又はShimadzu LCMS2010EVを使用するＭＳ検出
Waters 2996 photodiode array、Waters 2998 photodiode array、Waters 2487 UV、又はShimadzu SPD-M20A PDAを使用するＵＶ検出
【０２１２】
【表１６】
2018529679.tif 000100
【０２１３】
【表１７】
2018529679.tif 000101
【０２１４】
【表１８】
2018529679.tif 000102
【０２１５】
【表１９】
2018529679.tif 000103
【０２１６】
【表２０】
2018529679.tif 000104
【０２１７】
【表２１】
2018529679.tif 000105
【０２１８】
【表２２】
2018529679.tif 000106
【０２１９】
【表２３】
2018529679.tif 000107
【０２２０】
方法Ｇ：
溶出液Ａ：水／０．２％ ＫＨ２ＰＯ４  ｐＨ＝３
溶出液Ｂ：アセトニトリル
時間［分］  ％Ａ    ％Ｂ    流速［mL/分］ 
０．００    ８０    ２０    １．５０
５．００    ２０    ８０    １．５０
８．００    ２０    ８０    １．５０
使用された固定相を、Inertsil C8-3（GL Sciences）、５μm；寸法：１００×４．０mm（カラム温度：３０℃で一定）とした。検出ＵＶ  ２２０nm
【０２２１】
４．５．２  ＮＭＲ分光法
Bruker DRX 500 MHz NMRの構成
高性能デジタルＮＭＲ分光計、２チャンネルマイクロベイコンソール、及びWindows XPホストワークステーション（Topspin version 1.3で動作）。
下記を備える：
・Oxford instruments magnet 11.74 Tesla（５００MHz プロトン共鳴周波数）
・B-VT 3000温度コントローラー
・２Ｄパルスシーケンスの素早い取得のためのGRASP II gradient spectroscopy accessory
・勾配シミング用の重水素ロックスイッチ
・自動チューニング及びマッチングを備える５mm広帯域反転形状二重共鳴プローブ（ＢＢＩ  ＡＴＭＡ）。２Ｈロック及び遮蔽ｚ−勾配コイルによる、１５Ｎ及び３１Ｐからの周波数範囲における核のパルシング／デカップリングにより１Ｈの観察が可能である。
【０２２２】
Bruker DPX 400 MHz NMRの構成
高性能ワンベイBruker  ４００MHzデジタル２チャンネルＮＭＲ分光計コンソール及びWindows XPホストワークステーション（XwinNMR version 3.5で動作）。
下記を備える：
・Oxford instruments magnet 9.39 Tesla（４００MHz プロトン共鳴周波数）
・B-VT 3300可変温度コントローラーユニット
・２Ｈロックによる１Ｈ、１３Ｃ、１９Ｆ、及び３１Ｐ観察用の４核（ＱＮＰ）スイッチプローブ
【０２２３】
Bruker 500 MHz NMRの構成
高性能デジタルＮＭＲ分光計、２チャンネルワンベイコンソール、及びLinuxホストワークステーション（Topspin version 2.1 PL6で動作）。
下記を備える：
・Bruker-Biospin AVANCE III 500A magnet 11.75 Tesla（５００MHz プロトン共鳴周波数）
・B-VT 3000温度コントローラー
・１Ｈデカップリングによる１５Ｎ及び３１Ｐ並びに１９Ｆからの範囲をカバーする、デジタルチューニングを備えた、５mm 多核広帯域フッ素観察（ＢＢＦＯ）プローブ
【０２２４】
Bruker DPX 400 MHz NMRの構成
高性能デジタルＮＭＲ分光計、２チャンネルマイクロベイコンソール、及びLinuxホストワークステーション（Topspin version 2.1 PL6で動作）。
下記を備える：
・Bruker-Biospin AVANCE III DPX400C magnet 9.40 Tesla（４００MHz プロトン共鳴周波数） 
・B-VT 3200可変温度コントローラーユニット
・１Ｈデカップリングによる１５Ｎ及び３１Ｐ並びに１９Ｆからの範囲をカバーする、デジタルチューニングを備えた、５mm 多核広帯域フッ素観察（ＢＢＦＯ）プローブ
【実施例】
【０２２５】
５．実施例
下記実施例を、上記合成法と同様に調製した。これらの化合物は、ＳＹＫ阻害剤として適しており、ＳＹＫ阻害アッセイ法における１０nMol未満のＳＹＫ阻害に関するＩＣ５０値及びＣＤ６３アッセイ法における１５０nMol未満のＥＣ５０値を有する。加えて、これらの化合物は、非常に良好なＳＹＫ選択性（ＳＹＫが効果的に阻害される一方で、他のキナーゼ、例えば、オーロラＢ（ＡＵＲＢ）、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３β等（効果的に阻害されるべきではない更なるキナーゼは、ＲＥＴ、ＦＬＴ４  ＲＰＳ６ＫＡ３、ＳＴＫ２２Ｄ、及びＥＰＨＡ２である）は、全く又はほとんど阻害されないことを意味する）を示す。結果として、本発明のこれらの有効なＳＹＫ阻害剤の望ましくない副作用は最少化される。
【０２２６】
ＡＵＲＢは、ヒストンＨ３におけるＳｅｒ１０及びＳｅｒ２８をリン酸化する。同リン酸化は、有糸分裂及び細胞増殖における重要なイベントである。したがって、ＡＵＲＢ阻害は、細胞増殖をブロックするおそれがあり、高い細胞ターンオーバーを示す組織、例えば、腸又は骨髄を損なうおそれがある。したがって、化合物の臨床的安全性プロファイルを全体的に改善するには、有効なＳＹＫ阻害剤の並行ＡＵＲＢ阻害を避けるのが望ましい。結果として、全ての実施例化合物は、１００００nMol超のオーロラＢ阻害に関するＩＣ５０値を示し、全ての実施例化合物のＩＣ５０（ＡＵＲＢ）／ＩＣ５０（ＳＹＫ）比は、１００００超であり、好ましくは、１５０００超でもある。
【０２２７】
ＦＬＴ３は、チロシンキナーゼレセプターである。ＦＬＴ３リガンドがこのレセプターに結合すると、このレセプター固有のチロシンキナーゼ活性が活性化され、次に、シグナル伝達分子（例えば、ＳＨＣ）をリン酸化し、活性化し、次に、シグナルを細胞中に伝達する。ＦＬＴ３を介したシグナル伝達は、細胞生存、増殖、及び分化における役割を果たし、リンパ球（Ｂ細胞及びＴ細胞）の成長に重要である。したがって、化合物の臨床的安全性プロファイルを全体的に改善するには、有効なＳＹＫ阻害剤の並行ＦＬＴ３阻害を避けるのが望ましい。結果として、本発明の全ての実施例化合物は、１０００nMol超のＦＬＴ３阻害に関するＩＣ５０値を示す。
【０２２８】
グルカゴンシンターゼキナーゼ３ベータ（ＧＳＫ３β）は、ＴＧＦ−β及びＷｎｔ細胞内シグナル伝達経路において顕著なプロリン指向性セリン−スレオニンキナーゼである。ＧＳＫ３βは、β−カテニン複合体の活性化を含めた、数多くの細胞内シグナル伝達経路を促進する。成人において、ＧＳＫ３βは、細胞増殖及びエネルギー代謝に関与しており、一方、新生児では、神経細胞発達及び身体パターン形成に関与している。したがって、化合物の臨床的安全性プロファイルを全体的に改善するには、有効なＳＹＫ阻害剤の並行ＧＳＫ３β阻害を避けるのが望ましい。結果として、本発明の全ての実施例化合物は、５０００nMol超、好ましくは、１００００nMol超のＧＳＫ３β阻害に関するＩＣ５０値を示す。
【０２２９】
個々の実施例物質それぞれについての、ＳＹＫ阻害、オーロラＢ及びＦＬＴ３阻害に関するＩＣ５０値を、下記表１に示す。これらは、以下のように実験的に決定した。
【０２３０】
５．１  ＳＹＫキナーゼ阻害試験
組換えヒトＳＹＫ（アミノ酸３４２〜６３５）を、Ｎ末端ＧＳＴタグとの融合タンパク質として発現させ、アフィニティー精製し、使用するまで、−８０℃において、保存バッファー（２５mM ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５；２５mM ＭｇＣｌ２；５mM ＭｎＣｌ２；５０mM ＫＣｌ；０．２％ ＢＳＡ；０．０１％ ＣＨＡＰＳ；１００μM Ｎａ３ＶＯ４；０．５mM ＤＴＴ、１０％ グリセロール）中の濃度約５０〜１００μMで冷凍保存した。
【０２３１】
ＧＳＴ−ＳＹＫキナーゼ融合タンパク質の触媒活性を、Kinase Glo（登録商標） Luminescence Kinase test（Promega; V6712）を使用して測定した。この均一な試験において、キナーゼ反応後に残存するＡＴＰ量を、ルシフェリン−ルシフェラーゼ反応により、発光を使用して定量する。得られた発光シグナルは、未だに存在するＡＴＰ量と相関するため、キナーゼ活性と逆相関する。
【０２３２】
方法
試験化合物を、１００％ ＤＭＳＯ中に、濃度１０mMで溶解させ、ＤＭＳＯ中において、濃度１mMに希釈した。段階希釈を、１００％ ＤＭＳＯ中で行う。物質の更なる全ての希釈を、試験バッファー（２５mM ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５；２５mM ＭｇＣｌ２；５mM ＭｎＣｌ２；５０mM ＫＣｌ；０．２％ ＨＳＡ；０．０１％ ＣＨＡＰＳ；１００μM Ｎａ３ＶＯ４；０．５mM ＤＴＴ）により行った。希釈工程及び濃度範囲を、必要に応じて適応させた。これらの希釈液のアリコート ７μlを、３８４ウェルのOptiplate（Perkin Elmer, # 6007290）に移した。ＧＳＴ−ＳＹＫを、試験バッファー中に１２nMに希釈した。この希釈液５μlを、キナーゼ試験に使用した（総量１５μlにおけるＳＹＫの終濃度＝４nM）。室温での１５分間のインキュベーション後、試験バッファー中の７５０nM ＡＴＰ及び１００μg/mL ポリ（Ｌ−グルタミン酸  Ｌ−チロシン  ４：１）、Fluka # 81357）の混合物３μlを、各ウェルに加えた。インキュベーションを、室温において、更に６０分間継続した。
【０２３３】
ポジティブ対照を、試験物質を含有しない反応混合物とする。ネガティブ対照（ブランク）を、キナーゼを含有しない反応混合物とする。
【０２３４】
６０分後、（室温に温めた）Kinase Glo（登録商標）溶液（Promega, Cat. # V6712） １０μlを、各ウェルに加えた。インキュベーションを、更に１５分間継続した。このプレートを、Envision Luminescence Reader（Perkin-Elmer）において読み取った。
【０２３５】
データ評価及び計算：
リーダーの出力ファイルを、十分な数を含み、相対光単位（RLU）で測定されたｃｓｖファイルとする。データ評価及び計算について、ネガティブ対照の測定値を、１００％対照として設定した。ポジティブ対照の測定値を、０％対照として設定した。この値に基づいて、各物質濃度の測定についての％値を、Assay Explorer software（Accelrys）を使用して算出した。通常、算出された％対照値は、０％と１００％との間の値であるが、ばらつき又は化合物の特性に基づいて、個々の場合に、これらの範囲外に生じる場合もある。ＩＣ５０値を、％対照値から、Assay Explorer softwareを使用して算出した。計算［ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ］、ａ＝低値、ｄ＝高値；ｘ＝濃度M；ｃ＝ＩＣ５０ M；ｂ＝傾斜；ｙ＝％対照。
【０２３６】
ＳＹＫ阻害能を満たすことは、このアッセイ法により測定されたＩＣ５０（ＳＹＫ）値が１０nMol未満であることにより表わされる。
【０２３７】
５．２  ＣＤ６３アッセイ法（ＳＹＫ阻害についての細胞アッセイ法）
ＳＹＫは、ＦｃεＲ１媒介性活性化並びにマスト細胞及び好塩基球の脱顆粒に必須である。このアッセイ法において、ジニトロフェノール（ＤＮＰ）に対して生じるＩｇＥを、全血中でインキュベーションする。ここで、ＩｇＥは、好塩基球上のＦｃεＲ１に結合する。その後に、抗原であるＤＮＰを加える。ＤＮＰは、ＦｃεＲ１結合ＩｇＥに結合し、ＳＹＫ依存的好塩基球脱顆粒をもたらす。ＣＤ６３は、通常、好塩基球内の細胞内顆粒膜状に存在しており、好塩基球の脱顆粒に基づいて、次いで、その表面に現れる。ここで、ＣＤ６３は、フローサイトメトリーにより検出することができる。ＣＤ６３の表面出現は、好塩基球からのヒスタミン放出と極めてよく相関する。ＣＤ６３アッセイ法は、Fostamatinib SYK program（Braselmann et al, J. Pharm. Exp. Therap. 319:998-1008, 2006)において、臨床ターゲット結合バイオマーカーとして以前に検証されている。
【０２３８】
方法：
ヘパリン処理された全血を、ゆっくり混合する（ボルテックスミキサー）。試験あたりに１００μLを、９６ウェルプレートにアリコートした。抗ＤＮＰ（１mg/ml）を、ＰＢＳ／０．１％ ＨＳＡにより１：１００で希釈して、１０μg/mlにする（終濃度：１μg/mL）。希釈前ＤＮＰ／ＢＳＡ（５mg/ml）を、洗浄液により、濃度６０ng/mlにする。
【０２３９】
化合物：１mM；１００μM；１０μM；１μM、及び０．１μM 溶液を、１００％ ＤＭＳＯにより調製する。ＰＢＳ／０．１％ ＨＳＡにより１：１００で希釈して、濃度１０μM；１μM；０．１μM；０．０１μM；０．００１μM（終濃度：１０００；１００；１０；１；０．１nM）を作製した。
【０２４０】
試薬は、Basotest（登録商標）キットにより提供される。
【０２４１】
１０μg/mL 抗ＤＮＰ １０μl及び化合物１０μlを、全血１００μlと３７℃の予め温めた水浴中でインキュベーションする。３０分後、STIMULATION BUFFER ２０μlを、全血サンプルに加え、穏やかにボルテックスし、サンプルを、水浴中において３７℃でインキュベーションする。試験当たりにＤＮＰ／ＢＳＡ １００μlを、全血に加える。WASHING SOLUTION １００μlを、更なる試験チューブに、ネガティブ対照として加える。ＤＮＰ／ＢＳＡ １００μl（最終３０ng/ml）を、化合物チューブに加える。全てのチューブを、もう一度混合する。サンプルを、水浴中において３７℃で、２０分間インキュベーションする。
【０２４２】
サンプルを氷上で５分間インキュベーションすることにより、脱顆粒を停止させる。STAINING REAGENT ２０μl を各チューブに加える。チューブをボルテックスし、氷浴中において、２０分間インキュベーションし、光への暴露を避けるためにカバーする。全血サンプルを溶解し、予め温めた（室温）１×LYSING SOLUTION ２mlにより固定した。ボルテックスし、室温で１０分間インキュベーションする。細胞をスピンダウンする（５分、２５０×ｇ、４℃）。上清を捨てる。
【０２４３】
WASHING SOLUTION ３mlをチューブに加える。このチューブを遠心分離する（５分、２５０×ｇ、４℃）。上清を吸引する。WASHING SOLUTION ２００μlを、細胞ペレットに加え、ボルテックスする。カバーされた氷浴中において、分析まで、このチューブをインキュベーションする。
【０２４４】
細胞を、青色−緑色励起光（４８８nm アルゴン−イオンレーザ）を使用するフローサイトメトリーにより分析する。多量のＩｇＥを表わしている好塩基性顆粒球についてゲーティングするための、ＦＬ２チャネル（ＰＥ）においてトリガーする蛍光を使用することにより、データを取得する。この生きたゲーティングにより、データ量を減らし、メモリ能を節約する。サンプル当たりに少なくとも５００個の好塩基球を取得する。
【０２４５】
データ評価及び計算：
データ評価及び計算について、ネガティブ対照（非刺激血液）の測定値を、１００％対照として設定した。ポジティブ対照（ＤＮＰ／抗ＤＮＰ刺激血液）の測定値を、０％対照として設定した。これらの値に基づいて、各物質濃度の測定についての％値を算出した。Windows用のGraphPad Prism version 6.01を使用して、濃度−効果曲線をフィットさせ、ＥＣ５０値を算出した。ＥＣ５０値を、非線形フィッティング（ｌｏｇ（阻害剤）ｖｓ応答−可変傾斜）を使用して算出した。通常、算出された％対照値は、０％と１００％との間の値であるが、ばらつき又は化合物の特性に基づいて、個々の場合に、これらの範囲外に生じる場合もある。
【０２４６】
ＣＤ６３阻害能を満たすことは、このアッセイ法により測定されたＥＣ５０値が１５０nMol未満であることにより表わされる。
【０２４７】
５．３  オーロラＢキナーゼ試験
組換えヒトオーロラＢ（アミノ酸１〜３４４、クローン番号ＤＵ１７７３、分子量４０．２kDa、University of Dundee）を、Ｎ末端Ｈｉｓタグとの融合タンパク質として発現させ、アフィニティー精製し、使用するまで、−８０℃において、保存バッファー（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８；２５mM Ｎａ−β−グリセロリン酸；０．１mM ＥＧＴＡ；１５０mM ＮａＣｌ；０．０３％ Ｂｒｉｊ−３５；１mM ＤＴＴ、及び１０％ グリセロール）中の濃度約０．２５〜０．５mg/mlで冷凍保存した。
【０２４８】
オーロラＢキナーゼ融合タンパク質の活性を、ADP Glo（登録商標） Luminescence Kinase test（Promega; V9103X）を使用して測定した。この同種の試験において、キナーゼ反応後に残存するＡＤＰ量を、ルシフェリン−ルシフェラーゼ反応により、発光を使用して定量する。得られた発光シグナルは、未だに存在するＡＤＰ量と相関するため、このタンパク質キナーゼの活性と相関する。
【０２４９】
方法
試験化合物を、１００％ ＤＭＳＯ中に、濃度１０mMで溶解させ、ＤＭＳＯ中において、濃度５mMに希釈した。段階希釈を、１００％ ＤＭＳＯ中において、１：１０段階で行う。物質の更なる全ての希釈を、試験バッファー（５０mM Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、６０μM Ultra Pure ATP、０．０１％ Ｂｒｉｊ３５、０．１％ ＢＳＡ、５mM β−グリセロリン酸）により、濃度が最終試験濃度（化合物の終濃度：５０μM〜０．００５nM）の２．５倍に達するまで行った。これらの希釈液のアリコート４μlを、３８４ウェルのOptiplate（Perkin Elmer, # 6007290）に移した。Ｈｉｓ−オーロラＢを、試験バッファー中に１２５nMに希釈した。この希釈液４μlを、キナーゼ試験に使用した（総量 １０μlにおけるオーロラＢの終濃度＝５０nM）。室温での１５分間のインキュベーション後、試験バッファー中の２５０nM 基質（［LRRLSLGLRRLSLGLRRLSLGLRRLSLG］; University of Dundee） ２μlを、各ウェルに加えた。インキュベーションを、室温において、更に６０分間継続した。
【０２５０】
ポジティブ対照を、試験物質を含有しない反応混合物とする。ネガティブ対照（ブランク）を、キナーゼを含有しない反応混合物とする。
【０２５１】
６０分後、（室温に温めた）ADP Glo（登録商標）溶液（ADP-Glo Reagent #V912B Promega） １０μlを、各ウェルに加えた。インキュベーションを、更に４０分間継続した。次いで、キナーゼ検出ミックス（Detection Buffer #V913B Promega；Kinase Detection Substrate #V914B Promega） ２０μlを加え、室温で４０分間インキュベーションした。このプレートを、Envision Luminescence Reader（Perkin-Elmer）において読み取った。
【０２５２】
データ評価及び計算：
リーダーの出力ファイルを、十分な数を含み、RLUで測定されたｃｓｖファイルとする。データ評価及び計算について、ネガティブ対照の測定値を、０％対照として設定した。ポジティブ対照の測定値を、１００％対照として設定した。この値に基づいて、各物質濃度の測定についての％値を、Assay Explorer software（例えば、Accelrys）を使用して算出することができる。通常、算出された％対照値は、０％と１００％との間の値であるが、ばらつき又は化合物の特性に基づいて、個々の場合に、これらの範囲外に生じる場合もある。ＩＣ５０値を、％対照値から、Assay Explorer softwareを使用して算出した。計算［ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ］、ａ＝低値、ｄ＝高値；ｘ＝濃度M；ｃ＝ＩＣ５０ M；ｂ＝傾斜；ｙ＝％対照。
【０２５３】
本発明の化合物は、ＳＹＫ阻害剤であり、他のキナーゼ、例えば、ＡＵＲＢに影響を及ぼさないべきである。同影響を及ぼさないことは、一般的には、大きなＩＣ５０（ＡＵＲＢ）値、好ましくは、１００００nMol超、及びより好ましくは、１５０００nMol超、特に好ましくは、２００００nMol超のＩＣ５０（ＡＵＲＢ）値により、並びに、１００００超、より好ましくは、１５０００超、特に好ましくは、２００００超のＩＣ５０（ＡＵＲＢ）／ＩＣ５０（ＳＹＫ）比により反映される。
【０２５４】
５．４  ＦＬＴ３キナーゼ試験
組換えヒトＦＬＴ３（アミノ酸５６４〜９５８、分子量４８．６kDa、Invitrogen #PR4666C）を、ヒスチジンタグと共に発現させ、アフィニティー精製し、使用するまで、−８０℃において、保存バッファー（５０mM Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００mM ＮａＣｌ、０．０５mM ＥＤＴＡ、０．０５％ ＮＰ−４０、２mM ＤＴＴ、及び５０％ グリセロール）中の濃度約０．３５mg/mlで冷凍保存した。ＦＬＴ３キナーゼタンパク質の活性を、ADP Glo（登録商標） Luminescence Kinase test（Promega; V9103X）を使用して測定した。この同種の試験において、キナーゼ反応後に残存するＡＤＰ量を、ルシフェリン−ルシフェラーゼ反応により、発光を使用して定量する。得られた発光シグナルは、未だに存在するＡＤＰ量と相関するため、このタンパク質キナーゼの活性と相関する。
【０２５５】
方法
試験化合物を、１００％ ＤＭＳＯ中に、濃度１０mMで溶解させ、ＤＭＳＯ中において、濃度５mMに希釈した。段階希釈を、１００％ ＤＭＳＯ中において、１：１０段階で行う。物質の更なる全ての希釈を、試験バッファー（５０mM Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、０．０１％ Ｂｒｉｊ３５、０．１％ ＢＳＡ）により、濃度が最終試験濃度（化合物の終濃度：５０μM〜０．００５nM）の２．５倍に達するまで行った。これらの希釈液のアリコート４μlを、３８４ウェルのOptiplate（Perkin Elmer, # 6007290）に移した。ＦＬＴ３酵素を、試験バッファー中に５nMに希釈した。この希釈液４μlを、キナーゼ試験に使用した（総量 １０μlにおけるＦＬＴ３の終濃度＝２nM）。室温での６０分間のインキュベーション後、試験バッファー中の２．５mg/ml 基質（ポリ−Ｇｌｕ／Ｔｙｒ；Sigma #P0275）及び２．５mM Ultra Pure ATP（Promega #V915B）の混合物 ２μlを、各ウェルに加えた。インキュベーションを、室温において、更に９０分間継続した。
【０２５６】
ポジティブ対照を、試験物質を含有しない反応混合物とする。ネガティブ対照（ブランク）を、キナーゼを含有しない反応混合物とする。
【０２５７】
９０分後、（室温に温めた）ADP Glo（登録商標）溶液（ADP-Glo Reagent #V912B Promega） １０μlを、各ウェルに加えた。インキュベーションを、更に６０分間継続した。次いで、キナーゼ検出ミックス（Detection Buffer #V913B Promega；Kinase Detection Substrate #V914B Promega） ２０μlを加え、室温で４０分間インキュベーションした。このプレートを、Envision Luminescence Reader（Perkin-Elmer）において読み取った。
【０２５８】
データ評価及び計算：
リーダーの出力ファイルを、十分な数を含み、RLUで測定されたｃｓｖファイルとする。データ評価及び計算について、ネガティブ対照の測定値を、０％対照として設定した。ポジティブ対照の測定値を、１００％対照として設定した。この値に基づいて、各物質濃度の測定についての％値を、Assay Explorer software（例えば、Accelrys）を使用して算出することができる。通常、算出された％対照値は、０％と１００％との間の値であるが、ばらつき又は化合物の特性に基づいて、個々の場合に、これらの範囲外に生じる場合もある。ＩＣ５０値を、％対照値から、Assay Explorer softwareを使用して算出した。計算［ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ］、ａ＝低値、ｄ＝高値；ｘ＝濃度 M；ｃ＝ＩＣ５０ M；ｂ＝傾斜；ｙ＝％対照。
【０２５９】
本発明の化合物は、ＳＹＫ阻害剤であり、他のキナーゼ、例えば、ＦＬＴ３に影響を及ぼさないべきである。同影響を及ぼさないことは、一般的には、大きなＩＣ５０（ＦＬＴ３）値、好ましくは、１０００nMol超のＩＣ５０により反映される。
【０２６０】
５．５  ＧＳＫ３βキナーゼ試験
ＧＳＫ３ベータの阻害を、ADP-Glo kinase Assay, Custom, #V9103X, Promegaにおいて測定する。
【０２６１】
（ＳＦ２１細胞から発現され、精製された）ヒトＧＳＫ３βを、the University Dundee / Scotland（Dr. James Hastie - Dept. of Biochemistry、51.05 KDa、#899）から、５０mM Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）；１５０mM ＮａＣｌ；０．１mM ＥＧＴＡ、２７０mM スクロース、０，１％ β−メルカプトエタノール、１mM ベンズアミジン、０，２mM ＰＭＳＦ中において得た。
【０２６２】
この酵素を、０．６３mg/ml（１２．３４μM）に希釈し、アリコートで−８０℃において保存する。
【０２６３】
方法：
アッセイバッファー（５０mM Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、０．０１％ Ｂｒｉｊ３５、０．１％ ＢＳＡ）を、保存溶液から調製する。同バッファーを、４℃で保存する。全てのバッファー及び試薬を、室温に平衡化させる。酵素及びＡＴＰを、使用直前に希釈する。
【０２６４】
試験化合物を、ＤＭＳＯ中において、濃度１０mMに溶解し、−２０℃で保存する。
【０２６５】
１０mM 化合物ストックの段階希釈を、ＤＭＳＯ中において、希釈因子６で調製する。化合物ストックを、最終的なアッセイ開始濃度５０μMをもたらす前希釈１：２又は他の有用な前希釈因子による段階希釈に使用する。ＤＭＳＯの終濃度を、１％とする。
【０２６６】
段階希釈（８つの濃度）を、アッセイバッファーに、１：４０の希釈で移す。
【０２６７】
化合物のこれらのバッファー希釈液４μlを、３８４ウェルのOptiplate（３８４ウェルプレート、optiplate white、平底、#6007290, Perkin Elmer）に加える。
【０２６８】
ポジティブ及びネガティブ対照は、アッセイバッファー中に１：４０希釈されたＤＭＳＯも含有する。４μl/ウェル。
【０２６９】
Ｈｉｓ−ＧＳＫ３ベータを、アッセイバッファー中に、終濃度（最終＝２nM）より２．５倍高い濃度に希釈する。４μl/ウェルを、化合物の前希釈及び高い値に加えた。酵素を含まないアッセイバッファーを、ネガティブ対照に加える。
【０２７０】
酵素上での自己リン酸化のために、基質を含まないものが必要である。
【０２７１】
Optiplateを遠心分離し（短くスピン）、穏やかに振とうし、蓋で覆い、室温で６０分間インキュベーションする。
【０２７２】
ＡＴＰ（Ultra Pure ATP、１０mM、#V915B, Promega）を、アッセイバッファー中に、終濃度（最終＝７μM）より５倍高い濃度に希釈する。２μl/ウェルを、化合物と酵素との混合物に加え、高値及び低値にも加える。
【０２７３】
Optiplateを遠心分離し（短くスピン）、穏やかに振とうし、蓋で覆い、室温で９０分間インキュベーションする。
【０２７４】
ADP Glo試薬（ADP-Glo Reagent #V912B Promega） １０μlを、全てのウェルに加えて、未使用のＡＴＰを枯渇させる。プレートを、穏やかな振とうにより混合し、６０分間インキュベーションし、蓋で覆う。
【０２７５】
キナーゼ検出試薬（Kinase Detection Buffer #V913B Promeg中に溶解させたKinase Detection Substrate #V914B Promega） ２０μlを、全てのウェル加えて、ＡＤＰをＡＴＰに変換する。同変換は、キナーゼ反応中に生じた。プレートを、穏やかな振とうにより混合し、上部シールによりシールし、光から保護して、４０分間インキュベーションする。
【０２７６】
このプレートを、Envision Luminescence Reader（Perkin-Elmer）において読み取った。
【０２７７】
データ評価及び計算：
リーダーの出力ファイルを、十分な数を含み、RLUで測定されたｃｓｖファイルとする。データ評価及び計算について、ネガティブ対照の測定値を、０％対照として設定した。ポジティブ対照の測定値を、１００％対照として設定した。この値に基づいて、各物質濃度の測定についての％値を、Assay Explorer software（例えば、Accelrys）を使用して算出することができる。通常、算出された％対照値は、０％と１００％との間の値であるが、ばらつき又は化合物の特性に基づいて、個々の場合に、これらの範囲外に生じる場合もある。ＩＣ５０値を、％対照値から、Assay Explorer softwareを使用して算出した。計算［ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ］、ａ＝低値、ｄ＝高値；ｘ＝濃度 M；ｃ＝ＩＣ５０ M；ｂ＝傾斜；ｙ＝％対照。
【０２７８】
本発明の化合物は、ＳＹＫ阻害剤であり、他のキナーゼ、例えば、ＧＳＫ３βに影響を及ぼさないべきである。同影響を及ぼさないことは、一般的には、大きなＩＣ５０（ＧＳＫ３β）値、好ましくは、５０００nMol超、及びより好ましくは、１００００nMol超のＩＣ５０（ＧＳＫ３β）値により反映される。
【０２７９】
５．６  ヒト肝臓ミクロソーム安定性試験
更に、上記のように十分にＳＹＫ特異的であるＳＹＫ阻害剤については、例えば、ヒト肝臓ミクロソームの存在下において測定された場合、Ｑｈ＜２３％に相当する特定の代謝安定性を有するのが望まれる。ここで、Ｑｈは、肝臓血流の割合である（安定性が良好であるほど、Ｑｈ値は低くなる）。対象となるＳＹＫ阻害剤についてのＱｈ値が高すぎる（２３％より高い）と、処置される患者において、対応するＳＹＫ阻害剤の十分な血漿レベルに達するのが困難であろう。
【０２８０】
方法：
特異的なＳＹＫ阻害剤についての代謝分解を、プールされたヒト肝臓ミクロソームを使用して、３７℃で行う（ヒト肝臓ミクロソームは、Corning Life Sciences, Fogostraat 12, 1060 LJ Amsterdam, The Netherlandsにより、「BD UltraPool（商標）」として市販されている）。時点あたりに、最終インキュベーション量 １００μlには、ＲＴでのＴＲＩＳバッファー  ｐＨ７．６（０．１M）、塩化マグネシウム（５mM）、ミクロソームタンパク質（１mg/ml）、及び、終濃度１μMでの試験化合物が含有される。
【０２８１】
３７℃での短いプレイキュベーション期間後に、反応を、その還元型にあるベータ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ、１mM）の添加により開始させ、種々の時点後に、アリコートを溶媒に移すことにより終了させる。加えて、ＮＡＤＰＨ独立的分解を、ＮＡＤＰＨを含ませないインキュベーションにおいてモニターし、最後の時点で終了させる。
【０２８２】
次いで、停止させた（終了させた）インキュベーションを、遠心分離（１００００ｇ、５分）によりペレット化する。
【０２８３】
上清のアリコートを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより、親化合物の残存量についてアッセイする。半減期（ｔ１／２  ＩＮＶＩＴＲＯ）を、濃度−時間プロファイルの片対数プロットの傾斜により決定する。
【０２８４】
データ評価及び計算：
固有クリアランス（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ）を、インキュベーション中のタンパク質量を考慮することにより算出する。
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μl/分/mg タンパク質］＝（Ｌｎ２／（ｔ１／２  ＩＮＶＩＴＲＯ［分］×タンパク質含量［mg/mL］））×１０００
【０２８５】
タンパク質含量［mg/mL］を、Sigma Aldrichの「Bicinchoninic Acid kit」（市販）により決定した。
【０２８６】
スケールアップ固有クリアランス（ＣＬ＿ＵＰ＿ＩＮＴ）を、肝臓重量［g 乾燥/kg 体重］及びミクロソーム回収量［mg タンパク質/g 肝臓］を考慮することにより算出する。
ＣＬ＿ＵＰ＿ＩＮＴ［mL/分/kg］＝０．００１×ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ×肝臓重量×ミクロソーム回収量
ここで、ミクロソーム回収量＝４５mg タンパク質／g 肝臓
ここで、肝臓重量＝２５．７g 肝臓/kg 体重
【０２８７】
％肝臓血流（％Ｑｈ）を、ヒト肝臓血流Ｑ［ml/分/kg］を考慮することにより最後に算出する。
％Ｑｈ［％］＝（（Ｑ×ＣＬ＿ＵＰ＿ＩＮＴ）／（Ｑ＋ＣＬ＿ＵＰ＿ＩＮＴ）／Ｑ）×１００
ここで、肝臓血流（Ｑ）＝２０．７ml/分/kg
【０２８８】
５．７  ヒト肝細胞安定性試験
本発明の化合物の代謝安定性を測定するための、ミクロソーム安定性（セクション５．６）より総合的な方法は、以下に記載されたヒト肝細胞安定性試験である。本明細書において、対象となる化合物についての代謝分解を、ヒト肝細胞懸濁液中で行う。
【０２８９】
ヒト肝細胞（典型的には、凍結保存）を、５％ ヒト血清を含有する適切なバッファー系（例えば、ダルベッコ改変イーグル培地＋３．５μg グルカゴン／５００mL、２．５mg インスリン／５００mL、及び３．７５mg／５００mL ヒドロコルチゾン）中においてインキュベーションする。
【０２９０】
（典型的には）インキュベーター（３７℃、１０％ ＣＯ２）中での３０分のプレインキュベーション後、試験される化合物溶液５μl（８０μM；ＤＭＳＯストック溶液中の２mMから、培地による１：２５希釈）を、肝細胞懸濁液 ３９５μlに加える（細胞密度を、０．２５〜５Mio cell/mLの範囲、典型的には、１Mio cell/mLとする；対象となる化合物の終濃度を、１μMとし、ＤＭＳＯの終濃度を、０．０５％とする）。
【０２９１】
細胞を、６時間インキュベーションし（インキュベーター、オービタル振とう機）、サンプル（２５μl）を、０、０．５、１、２、４、及び６時間で採取する。サンプルを、アセトニトリルに移し、遠心分離（５分）によりペレット化する。上清を、新しい９６ディープウェルプレートに移し、窒素下で蒸発させ、再懸濁させる。
【０２９２】
試験された化合物の減少を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析する。
【０２９３】
データ評価及び計算：
ＣＬｉｎｔを、下記のように算出する。
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＝用量／ＡＵＣ＝（Ｃ０／ＣＤ）／（ＡＵＤ＋ｃｌａｓｔ／ｋ）×１０００／６０
Ｃ０：インキュベーションにおける初濃度［μM］
ＣＤ：生きた細胞の細胞密度［１０６個/mL］
ＡＵＤ：データ下面積［μM×ｈ］
ｃｌａｓｔ：最終データの濃度［μM］
ｋ：対象となる化合物の減少についての回帰線の傾斜［ｈ−１］
【０２９４】
算出されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ肝固有クリアランスを、固有ｉｎ  ｖｉｖｏ肝クリアランスにスケールアップすることができ、肝ｉｎ  ｖｉｖｏ血液クリアランス（ＣＬ）を、肝臓モデル（十分撹拌されたモデル）の使用により予測するのに使用することができる。
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ml/分/kg］＝（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μL/分/１０６個］×肝細胞充実性［１０６個/g 肝臓］×肝臓因子［g/kg 体重］／１０００
ＣＬ［mL/分/kg］＝ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ml/分/kg］×肝臓血流［mL/分/kg］／（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ml/分/kg］＋肝臓血流［ml/分/kg］）
Ｑｈ［％］＝ＣＬ［ml/分/kg］／肝臓血流［ml/分/kg］
肝細胞充実性、ヒト：１２０×１０６個／g 肝臓
肝臓因子、ヒト：２５．７g/kg 体重
血流、ヒト：２１ml/(分×kg)
【０２９５】
このアッセイ法により測定された対象となる化合物についてのヒト肝細胞安定性を満たすことは、Ｑｈ＜２０％により表わされる（ここで、安定性が良好であるほど、Ｑｈ値は小さい）。
【０２９６】
【表２４】
2018529679.tif 000108
2018529679.tif 000109
2018529679.tif 000110
2018529679.tif 000111
2018529679.tif 000112
2018529679.tif 000113
2018529679.tif 000114
2018529679.tif 000115
【０２９７】
【表２５】
2018529679.tif 000116
2018529679.tif 000117
【０２９８】
本発明の実施例化合物Ｎｏ．１〜２２（表１を参照のこと）を、チャプター４に従って合成した。次いで、実施例化合物を、以下を決定するために、チャプター５に記載された種々のアッセイ法に供した。
・ＳＹＫ阻害能（低いＩＣ５０値は、良好なＳＹＫ阻害を意味する。特に、「ＳＹＫ阻害アッセイ法」における１０nMol未満のＩＣ５０値及び「ＣＤ６３アッセイ法」における１５０nMol未満のＥＣ５０値は、ＳＹＫ阻害特性を満たすことを意味する。
・他のキナーゼの非常に低い阻害を意味するＳＹＫ選択性、例えば、
ａ）オーロラＢ（良好なＳＹＫ選択性は、ＡＵＲＢの阻害に関する「高い」ＩＣ５０値により反映される。
ＩＣ５０（ＡＵＲＢ）＞１００００又はＩＣ５０（ＡＵＲＢ）／ＩＣ５０（ＳＹＫ）比＞１００００nMolが望ましく、良好なＳＹＫ選択性を意味する）
ｂ）ＦＬＴ３（良好なＳＹＫ選択性は、ＦＴＬ３の阻害に関する「高い」ＩＣ５０値により反映される。ＩＣ５０（ＦＬＴ３）＞１０００nMolが望ましく、良好なＳＹＫ選択性を意味する）
・例えば、ヒト肝細胞における％Ｑｈにより測定することができる代謝安定性（％Ｑｈ＜２０は、医薬として開発されるＳＹＫ阻害剤についての十分な代謝安定性を意味する）
【０２９９】
国際公開第１５／０１７６１０号に開示された構造的に最も近い従来技術の化合物も合成し、ＳＹＫ阻害能、ＣＤ６３活性、ＳＹＫ選択性、及び代謝安定性に関するこれらの構造的に最も近い従来技術の化合物の特性を決定し、それらを本発明の実施例化合物と比較するために、チャプター５に記載されたのと同じアッセイ法に供した。
【０３００】
国際公開第１５／０１７６１０号の第５０６頁における実施例５．２０、同第１５／０１７６１０号の第１９６頁における実施例３Ａ．０２、同第１５／０１７６１０号の第５５９頁における実施例６．０９、及び同第１５／０１７６１０号の第２１９頁における実施例３Ｂ．２２は全て、「ＳＹＫ阻害アッセイ法」におけるＩＣ５０（ＳＹＫ）＜１０nMol、及び、「ＣＤ６３アッセイ法」におけるＥＣ５０＜１５０nMolを伴う、許容可能なＩＣ５０（ＳＹＫ）値を有するが、これらの従来技術の化合物は全て、ＡＵＲＢに関するＳＹＫ選択性を満たすことを示さない。これらの従来技術の化合物のＩＣ５０（ＡＵＲＢ）は、本発明の実施例化合物のＩＣ５０（ＡＵＲＢ）より明らかに小さい、１６２nMol、１６９２nMol、３７nMol、及び７７１nMolである。本発明の実施例化合物は全て、ＩＣ５０（ＡＵＲＢ）＞１００００nMolを有する（それらの内のほとんどは、ＩＣ５０（ＡＵＲＢ）＞１５０００nMolをも有する）。同じことが、従来技術の実施例５．２０、３Ａ．０２、６．０９、及び３Ｂ．２２についての、ＩＣ５０（ＡＵＲＢ）／ＩＣ５０（ＳＹＫ）比に当てはまる（８１０、８９１、３７０、及び９６４は全て、１００００より明らかに低い）。一方、本発明の実施例化合物は、１００００未満、非常に多くの場合、更に１５０００未満のＩＣ５０（ＡＵＲＢ）／ＩＣ５０（ＳＹＫ）比を有する。
【０３０１】
更に、国際公開第１５／０１７６１０号の第５０６頁における実施例５．２０、同第１５／０１７６１０号の第１９６頁における実施例３Ａ．０２、同第１５／０１７６１０号の第５５９頁における実施例６．０９、及び同第１５／０１７６１０号の第２１９頁における実施例３Ｂ．２２は全て、ＦＬＴ３に関するＳＹＫ選択性を満たすことを示さない。
【０３０２】
国際公開第１５／０１７６１０号の第５０６頁における従来技術化合物の実施例５．２０、同第１５／０１７６１０号の第１９６頁における実施例３Ａ．０２、同第１５／０１７６１０号の第５５９頁における実施例６．０９、及び同第１５／０１７６１０号の第２１９頁における実施例３Ｂ．２２のＩＣ５０（ＦＬＴ３）は、本発明の実施例化合物のＩＣ５０（ＦＬＴ３）より明らかに小さい、４３nMol、３８４nMol、２５nMol、及び３０７nMolである。本発明の実施例化合物は全て、ＩＣ５０（ＦＬＴ３）＞１０００nMolを有する（それらの内のほとんどは、ＩＣ５０（ＦＬＴ３）＞２０００nMolをも有する）。
【０３０３】
国際公開第１５／０１７６１０号の第５８７頁における従来技術化合物６．６０が、絶対値測定に関して少なくとも十分な選択性である、ＩＣ５０（ＡＵＲＢ）＞５００００nMol及びＩＣ５０（ＦＬＴ３）＝６６７７nMolを有すると考えられるのとは対照的に、（国際公開第１５／０１７６１０号の第５８７頁における）この従来技術化合物６．６０について、ＳＹＫ阻害能が、１０．３nMolのＩＣ５０（ＳＹＫ）（１０nMolより大きいＩＣ５０（ＳＹＫ））及び４８３nMolのＣＤ６３アッセイ法におけるＥＣ５０（ＳＹＫ）（ＣＤ６３アッセイ法におけるＥＣ５０が、１５０nMolより大きい）で、十分ではない。
【０３０４】
その結果として、本発明の化合物のみが、
ａ）優れたＳＹＫ阻害能（ＩＣ５０（ＳＹＫ）＜１０nMol、ＥＣ５０＜１５０nMol）
ｂ）良好なＳＹＫ選択性（ＩＣ５０（ＡＵＲＢ）＞１００００nMol及びＩＣ５０（ＡＵＲＢ）／ＩＣ５０（ＳＹＫ）＞１００００、並びに、ＩＣ５０（ＦＬＴ３）＞１０００nMol）、及び
ｃ）十分な代謝安定性（ヒト肝細胞における、％Ｑｈ＜２０）
を、同時に有する。
【０３０５】
上記ａ）〜ｃ）は、ＳＹＫ関連疾患を処置するための医薬として、ＳＹＫ阻害剤を使用するのに非常に有意義な全ての特性である。
【０３０６】
６．適用症
見出されたように、式１又は１’で示される化合物は、治療分野において、その適用範囲により特徴付けられる。本発明に係る式１又は１’で示される化合物がＳＹＫ阻害剤としてのその薬学的活性に基づいて好ましく使用されるような用途への、特定の言及がなされるであろう。例は、呼吸器の症状、アレルギー性疾患、骨粗しょう症、消化器疾患又は症状、免疫又は自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、例えば、関節、皮膚、及び眼の炎症性疾患、並びに、末梢又は中枢神経系の疾患を含む。
【０３０７】
気道の粘膜生成増大、炎症、及び／又は閉塞性疾患を伴う気道及び肺疾患の予防及び治療への、特定の言及がなされるであろう。これらの例は、喘息、小児喘息、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性、アレルギー性、又は慢性の気管支炎、自己免疫溶血性貧血、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）（ライノウイルス誘引性悪化の処置を含む）、咳、アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、アレルギー性鼻結膜炎、慢性鼻炎又は副鼻腔炎、肺胞炎、農夫肺、過活動気道、感染性気管支炎又は肺炎、気管支拡張症、肺動脈高血圧、肺線維症、気管支浮腫、肺浮腫、種々の原因、例えば、毒性ガスの吸引、吸入によりトリガーされる肺炎もしくは間質性肺炎、又は、急性心不全、放射線、化学療法、嚢胞性線維症、又はムコビシドーシスによりトリガーされる気管支炎、肺炎、又は間質性肺炎、アルファ１−抗トリプシン欠損を含む。
【０３０８】
本発明に係る化合物は、好ましくは、アレルギー性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻結膜炎、アレルギー性結膜炎、及び接触性皮膚炎、蕁麻疹／血管浮腫、及びアレルギー性皮膚炎等の処置にも適している。
【０３０９】
好ましくは、消化管の炎症性疾患の処置への、言及もなされるであろう。これらの例は、クローン病及び潰瘍性大腸炎である。
【０３１０】
本発明に係る化合物は、好ましくは、関節、血管、及び腎臓の炎症性疾患、又は、皮膚及び眼の炎症性疾患の処置にも適している。これらの例は、関節リウマチ、抗体型糸球体腎炎、乾癬、カワサキ症候群、セリアック病（スプルー）、動脈硬化症、及びウェゲナー肉芽腫症、骨関節炎、全身性強皮症、強直性脊椎炎である。
【０３１１】
本発明に係る化合物は、好ましくは、自己免疫疾患の処置にも適している。これらの例は、肝炎（自己免疫型）、エリテマトーデス、ループス腎炎、全身紅斑性、全身性エリテマトーデス、円板状紅斑性、皮膚エリテマトーデス（急性、亜急性、慢性）、抗リン脂質症候群、バージャー病、エバンス症候群、免疫溶血性貧血、ＩＴＰ（特発性血小板減少性紫斑病；成人、新生児、及び小児）、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、水疱性類天疱瘡、及び尋常性天疱瘡である。
【０３１２】
本発明に係る化合物は、好ましくは、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、慢性リンパ球性白血病及び非ホジキンリンパン腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（Clinical Cancer Research (2015), 21(11), 2538-2545）、又はＴ細胞リンパ腫の処置にも適している。
【０３１３】
本発明に係る化合物は、好ましくは、移植片対宿主病の処置にも適している。
【０３１４】
好ましくは、末梢又は中枢神経系の疾患の予防及び治療にも、言及することができる。これらの例は、急性及び慢性多発性硬化症又は非家族性側索硬化症である。
【０３１５】
好ましくは、全身性硬化症（ＳＳｃ）の処置への、言及もなされるであろう。Pamuk Omer Nuri; Can Guray; Ayvaz Suleyman; Karaca Turan; Demirtas Selim; Pamuk Gulsum E; Tsokos George, Clinical and experimental rheumatology (2015); ISSN:0392-856X。
【０３１６】
好ましくは、感染性疾患の処置への、言及もなされるであろう。これらの例は、マラリア（Abstracts, Joint 41st Great Lakes and 46th Central Regional Meeting of the American Chemical Society, GrandRapids, MI, United States, May 27-30 (2015), JGLCRM-283；国際公開第２０１４／１００１１３号）及びデング熱（Journal of Biological Chemistry, Volume: 290, Issue: 28, Pages: 17306-17320）である。
【０３１７】
好ましくは、例えば、疾患関連骨減少症、骨粗しょう症、及び溶骨性疾患等の骨粗しょう症疾患の予防及び治療にも、言及することができる。
【０３１８】
本発明は、特に好ましくは、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、ＩＴＰ、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、及びアレルギー性鼻結膜炎の中から選択される疾患の処置のための医薬組成物を製造するための、式１で示される化合物の使用に関する。
【０３１９】
最も好ましくは、式１で示される化合物は、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、アレルギー性皮膚炎、及びＣＯＰＤの中から選択される疾患の処置に使用することができる。
【０３２０】
７．組み合わせ
式１又は１’で示される化合物を、それ自体、又は、本発明に係る式１もしくは１’の他の活性物質と共に使用することができる。また、式１又は１’で示される化合物は、場合により、他の薬理上活性物質と共に使用することもできる。好ましくは、本明細書で使用される活性物質は、例えば、ベータミメティクス、抗コリン作動薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤、ドーパミンアゴニスト、Ｈ１−抗ヒスタミン、ＰＡＦアンタゴニスト、ｉＮｏｓ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＣＣＲ２アンタゴニスト、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＩＫＫ２阻害剤、Ａ２ａアゴニスト、アルファ−４−インテグリン阻害剤、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ヒスタミン１、Ｈ１／Ｈ３アンタゴニストの組み合わせ、ｐ３８キナーゼ阻害剤、メチルキサンチン、ＥＮａＣ阻害剤、ＣＸＣＲ１アンタゴニスト、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、ＩＣＥ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニスト、５−ＬＯアンタゴニスト、ＦＬＡＰアンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト；クロモグリク酸（ｃｒｏｍｏｇｌｙｃｉｎｅ）、非会合グルココルチコイド類似物、免疫抑制剤、細胞分裂停止剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、抗ＴＮＦ抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗ＣＤ４６抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ６抗体、抗ＩＬ６レセプター抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ＿１８抗体、抗ＣＤ３０Ｌ抗体、抗Ｏｘ４０Ｌ抗体、抗ＩＬ−４／ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−２３（ｐ１９）抗体、抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３（ｐ４０）抗体、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ１５４抗体、ＣＤ８９抗体、抗ＩＬ−２レセプター／ＣＤ２５抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗インターフェロン抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＢＡＦＦ／ＢＬｙＳ抗体、抗ＣＤ１８抗体、抗ＣＤ６２Ｌ抗体、抗ＣＤ１４７抗体、抗インテグリン抗体、ＬＦＡ−１と干渉する作用物質、ＩＬ−３６経路モデュレーター、Ｍ−ＣＳＦ／ｃ−ｆｍｓアンタゴニスト、ＣＴＬＡ−４融合物、ｍＴｏｒモデュレーター、Ｔｏｌｌ様レセプター７阻害剤（ＴＬＲ７阻害剤）、Ｔｏｌｌ様レセプター９阻害剤（ＴＬＲ９阻害剤）、Ｔ細胞−同時刺激モデュレーター、例えば、ＣＴＬＡ−４融合物，ＪＡＫ阻害剤、ＩＲＦモデュレーター、ＣＸ３ケモカインレセプターアンタゴニスト（ＣＸ３ＣＲ１アンタゴニスト）、ＩＲＡＫ阻害剤（特に、ＩＲＡＫ１−及びＩＲＡＫ４−阻害剤）、スフィンゴシン−１−リン酸モデュレーター（Ｓ１Ｐ経路モデュレーター）、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ、及びＶＥＧＦＲに対するトリプルキナーゼ阻害剤、例えば、ニンテダニブ、或いは、これらの二重又は三重の組み合わせ、例えば、下記
・式１又は１’で示されるＳＹＫ阻害剤、ベータミメティクス、コルチコステロイド、ＥＧＦＲ阻害剤、及びＰＤＥ４アンタゴニスト、
・式１又は１’で示されるＳＹＫ阻害剤、抗コリン作動薬、ベータミメティクス、コルチコステロイド、ＥＧＦＲ阻害剤、及びＰＤＥ４アンタゴニスト、
・式１又は１’で示されるＳＹＫ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイド、及びＥＧＦＲ阻害剤、
・式１又は１’で示されるＳＹＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、及びＰＤＥ４阻害剤、
・式１又は１’で示されるＳＹＫ阻害剤及びＥＧＦＲ阻害剤、
・式１で示されるＳＹＫ阻害剤、ベータミメティクス、及び抗コリン作動薬、
・式１又は１’で示されるＳＹＫ阻害剤、抗コリン作動薬、ベータミメティクス、コルチコステロイド、及びＰＤＥ４阻害剤、
・式１又は１’で示されるＳＹＫ阻害剤、抗コリン作動薬、ベータミメティクス、コルチコステロイド、ｉＮＯＳ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
の中から選択される１つ、２つ、又は３つの化合物の組み合わせ等の中から選択することができる。
【０３２１】
上記カテゴリーの化合物の内の１つからそれぞれ選択された３つの活性物質の組み合わせも、本発明の目的である。
【０３２２】
使用されるのに適したベータミメティクスは、好ましくは、アルフォルモテロール、カルモテロール、フォルモテロール、インダカテロール、サルメテロール、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、ミルベテロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチルプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−６−フルオロ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−６−メトキシ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−４，４−ジプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド；８−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（６−フェネチルアミノ−へキシルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；５−［（１Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；［３−（４−｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−へキシルオキシ｝−ブチル）−５−メチル−フェニル］−尿素；４−（（１Ｒ）−２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ−］−へキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール；３−（４−｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−へキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド；３−（３−｛７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘプチルオキシ｝−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド；４−（（１Ｒ）−２−｛６−［４−（３−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−ブトキシ］−へキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール、４−（２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−へキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール；ビランテロール；Ｎ−１−アダマンタニル−２−｛３−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝アセトアミド；２−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ビニル−ペンタ−２，４−ジエニル］−アセトアミド；（１Ｒ）−５−｛２−［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−へキシルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）へキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）へキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）へキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（４，４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）へキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）へキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；（Ｒ，Ｓ）−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルフェニル）エトキシ］へキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；４−（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）へキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（１−ヒドロキシ−２−｛［４，４，５Ｉ５−テトラフルオロ−６−（３−フェニルプロポキシ）−へキシル］アミノ｝エチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−［５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）へキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエトキシ］へキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ、Ｓ）−Ｎ−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）へキシル］オキシ｝エチル）フェニル］−尿素；３−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）へキシル］オキシ｝エチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ−］へキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；５−（（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）へキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−（（１Ｒ）−２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）へキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）へキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−４，４−ジフルオロへキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）へキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−プロピオンアミド；Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−プロピオンアミド；７−［２−（２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピルスルファニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの中から選択される化合物である。これらの化合物は、場合により、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態にあり、場合により、その薬理学的に許容し得る酸付加塩、溶媒和物、又は水和物の形態にある。
【０３２３】
本発明によれば、ベータミメティクスの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩（hydrosulphate）、ヒドロリン酸塩（hydrophosphate）、ヒドロメタンスルホン酸塩（hydromethanesulphonate）、ヒドロ硝酸塩（hydronitrate）、ヒドロマレイン酸塩（hydromaleate）、ヒドロ酢酸塩（hydroacetate）、ヒドロクエン酸塩（hydrocitrate）、ヒドロフマル酸塩（hydrofumarate）、ヒドロ酒石酸塩（hydrotartrate）、ヒドロシュウ酸塩（hydrooxalate）、ヒドロコハク酸塩（hydrosuccinate）、ヒドロ安息香酸塩（hydrobenzoate）、及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（hydro-p-toluenesulphonate）、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩、及びヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される。上記言及された酸付加塩の中でも、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸、及び酢酸の塩が、本発明に特に好ましい。
【０３２４】
使用される抗コリン作動薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、特に、臭化物塩、オキシトロピウム塩、特に、臭化物塩、フルトロピウム塩、特に、臭化物塩、イプラトロピウム塩、特に、臭化物塩、アクリジニウム塩、特に、臭化物塩、グリコピロニウム塩、特に、臭化物塩、トロスピウム塩、特に、塩化物塩、トルテロジン、（３Ｒ）−１−フェネチル−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−塩；２，２−ジフェニルプロピオン酸  トロペノールエステル−メトブロミド；２，２−ジフェニルプロピオン酸  スコピンエステル−メトブロミド；２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸  スコピンエステル−メトブロミド；２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸  トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸  トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸  スコピンエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸  トロペノールエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸  スコピンエステル−メトブロミド；３，３’−ジフルオロベンジル酸  トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’−ジフルオロベンジル酸  スコピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸  トロペノールエステル−メトブロミド；９−フルオロ−フルオレン−９−カルボン酸  トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸  スコピンエステル−メトブロミド；９−フルオロ−フルオレン−９−カルボン酸  スコピンエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸  トロペノールエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸  スコピンエステル−メトブロミド；ベンジル酸  シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；２，２−ジフェニルプロピオン酸  シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸  シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸  シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸  シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸  シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸メチルエステル  シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸  トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸  スコピンエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸  トロペノールエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸  スコピンエステル−メトブロミド；９−エチル−キサンテン−９−カルボン酸  トロペノールエステル−メトブロミド；９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボン酸  トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボン酸  スコピンエステル−メトブロミド；３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−プロピオンアミド；Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−プロピオンアミド；７−［２−（２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピルスルファニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、及びダロトロピウムの中から選択される化合物である。これらの化合物は、場合により、その溶媒和物又は水和物の形態にある。
【０３２５】
上記言及された塩において、カチオンチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム、アクリジニウム、及びトロスピウムは、薬理活性成分である。アニオンとしては、上記言及された塩は、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩を含有することができるが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩が、カウンターイオンとして好ましい。全ての塩の中でも、塩化物、臭化物、ヨウ化物、及びメタンスルホン酸塩が、特に好ましい。
【０３２６】
中でも、特に重要なものは、チオトロピウム臭化物である。チオトロピウム臭化物の場合、本発明に係る薬学的組み合わせは、好ましくは、チオトロピウム臭化物を、チオトロピウム臭化物一水和物の結晶の形態で含有する。このことは、国際公開第０２／３０９２８号から公知である。チオトロピウム臭化物が、本発明に係る薬学的組み合わせにおいて、無水物の形態で使用される場合、チオトロピウム臭化物の無水結晶を使用するのが好ましい。このことは、国際公開第０３／０００２６５号から公知である。
【０３２７】
本明細書で使用されるコルチコステロイドは、好ましくは、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコルト、シクレソニド、デフラザコルト、デキサメタゾン、エチプレドノール、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、チプレダン；プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）］−２１−［［４−［（ニトロオキシ）メチル］ベンゾイル］オキシ］−，（６−アルファ，１１−ベータ，１６−アルファ）−（９ＣＩ）；１６，１７−ブチリデンジオキシ−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（メチルチオ）アンドロスト−４−エン−３−オン；６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオン酸  （Ｓ）−フルオロメチルエステル；（Ｓ）−フルオロメチル  ６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオナート；６−アルファ，９−アルファ−ジフルオロ−１１−ベータ−ヒドロキシ−１６アルファ−メチル−３−オキソ−１７アルファ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７ベータ−カルボン酸  シアノメチルエステルの中から選択される化合物である。これらの化合物はそれぞれ、場合により、そのラセミ体、エナンチオマー、又はジアステレオマーの形態にあり、場合により、その塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態にある。
【０３２８】
特に好ましくは、ステロイドは、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、及び（Ｓ）−フルオロメチル  ６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオナートの中から選択される。これらは、場合により、そのラセミ体、エナンチオマー、又はジアステレオマーの形態にあり、場合により、その塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態にある。
【０３２９】
ステロイドに対するあらゆる言及は、存在し得るその任意の塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物への言及を含む。ステロイドの可能性のある塩及び誘導体の例は、そのアルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩、又はフロ酸塩等であることができる。
【０３３０】
使用することができるＰＤＥ４阻害剤は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アプレミラスト、アロフィリン、アチゾラム、オグレミラスト、テトミラスト、５−［（Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−キノリン（Ｄ−４４１８）；５−［Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−キノリン（Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１））；Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−インドール３−イル］グリオキシル酸アミド（ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０））；９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（ＮＣＳ−６１３）；４−［（２Ｒ）−２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエチル］−ピリジン（ＣＤＰ−８４０）；Ｎ−［（３Ｒ）−３，４，６，７−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−ピリジンカルボキサミド（ＰＤ−１６８７８７）；４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−１−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｔ−４４０）；２−［４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−２−ピリジニル］−４−（３−ピリジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（Ｔ−２５８５）；（３−（３−シクロペニルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン（Ｖ−１１２９４Ａ）；ベータ−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド（ＣＤＣ−８０１）；イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、９−エチル−２−メトキシ−７−メチル−５−プロピル−（Ｄ−２２８８８）；５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−［（３−メチルフェニル）メチル］−，（３Ｓ，５Ｓ）−２−ピペリジノン（ＨＴ−０７１２）；４−［１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−メチル−１−オキシド−４−ピリジニル）エチル］−アルファ，アルファ−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼンメタノール（Ｌ−８２６１４１）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド；（−）ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン；３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ’−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン；ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］；２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン；ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセタート；（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセタート；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（tert−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択される化合物である。これらの化合物は、場合により、ラセミ体、エナンチオマー、又はジアステレオマーの形態にあり、場合により、その薬理学的に許容し得る酸付加塩、溶媒和物、及び／又は水和物の形態にある。
【０３３１】
上記言及されたＰＤＥ４阻害剤が適切に形成することができる、薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩、及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩、及びヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される塩を意味する。
【０３３２】
使用することができるＬＴＤ４アンタゴニストは、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト；（Ｅ）−８−［２−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］フェニル］エテニル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＭＥＮ−９１５０７）；４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］−酪酸（ＭＮ−００１）；１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸；１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸；［２−［［２−（４−tert−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸の中から選択される化合物である。これらの化合物は、場合により、ラセミ体、エナンチオマー、又はジアステレオマーの形態にあり、場合により、薬理学的に許容し得る酸付加塩の形態にあり、場合により、その塩及び誘導体、溶媒和物、及び／又は水和物の形態にある。
【０３３３】
ＬＴＤ４アンタゴニストが形成することができる薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩、及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩、及びヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される塩を意味する。ＬＴＤ４アンタゴニストが形成することができる塩又は誘導体は、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩等、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩、又はフロ酸塩等を意味する。
【０３３４】
使用されるＥＧＦＲ阻害剤は、好ましくは、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６．７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、
４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］−アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５．５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イル-オキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−エチル｝−６−メチル−モルホリン−２−オン、４−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロへキシル｝−１−メチル−ピペラジン−２−オン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［trans−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、［４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（ホモモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ（＝ＡＢＸ−ＥＧＦ）、Ｍａｂ  ＩＣＲ−６２、ゲフィチニブ、ペリチニブ、カネルチニブ、及びエルロチニブの中から選択される化合物である。これらの化合物は、場合により、そのラセミ体、エナンチオマー、又はジアステレオマーの形態にあり、場合により、その薬理学的に許容し得る酸付加塩、その溶媒和物、及び／又は水和物の形態にある。
【０３３５】
ＥＧＦＲ阻害剤が形成することができる薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩、及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩、及びヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される塩を意味する。
【０３３６】
使用することができるドーパミンアゴニストの例は、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ−ジヒドロ−エルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、ペラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド、及びビオザンの中から選択される化合物を含む。本発明の範囲内で上記言及されたドーパミンアゴニストへのあらゆる言及は、任意の薬理学的に許容し得る酸付加塩、及び場合により、存在し得るその水和物への言及を含む。上記言及されたドーパミンアゴニストにより形成することができる生理学的に許容し得る酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、及びマレイン酸の塩から選択される薬学的に許容し得る塩を意味する。
【０３３７】
Ｈ１−抗ヒスタミンの例は、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セキスクロロフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、オロパタジン、デスロラチジン、及びメクロジンの中から選択される化合物を含む。本発明の範囲内で上記言及されたＨ１−抗ヒスタミンへのあらゆる言及は、存在し得る任意の薬理学的に許容し得る酸付加塩への言及を含む。
【０３３８】
ＰＡＦアンタゴニストの例は、好ましくは、レキシパファント、４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ−［３，２−ｆ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロ−ペンタ−［４，５］チエノ−［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンの中から選択される化合物を含む。本発明の範囲内で上記言及されたＰＡＦアンタゴニストへのあらゆる言及は、存在し得る任意のその薬理学的に許容し得る酸付加塩への言及を含む。
【０３３９】
非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の例は、好ましくは、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸（Acetylsalicylsaure）、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アンピロキシカム、アントルメチングアシル、アニロラク、アントラフェニン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベルモプロフェン、ビンダリット、ブロムフェナク、ブクロキシ酸（Bucloxinsaure）、ブコローム、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブチブフェン、ブチキシラト、カルバサラートカルシウム、カルプロフェン、コリンマグネシウムトリサリチラート、セレコキシブ、シンメタシン、シンノキシカム、クリダナク、クロブザリト、デボキサメット、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エルテナク、エンフェナム酸（Enfenaminsaure）、エテルサラト、エトドラク、エトフェナメート、エトリコキシブ、フェクロブゾン、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロブフェン、フロクタフェニン、フルフェナム酸（Flufenaminsaure）、フルフェニサール、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、フロフェナク、フルプロフェン、グルカメタシン、イブフェナク、イブプロフェン、インドブフェン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、インドプロフェン、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロベンザリット、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸（Meclofenaminsaure）、メクロフェン、メフェナム酸（Mefenaminsaure）、メロキシカム、メサラジン、ミロプロフェン、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸（Nifluminsaure）、オルサラジン、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ペルビプロフェン、ピメプロフェン、ピラゾラク、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プリフェロン、プリノモド、プログルメタシン、プロカゾン、プロチジン酸（Protizininsaure）、ロフェコキシブ、ロマザリット、サリチルアミド、サリチル酸（Salicylsaure）、サルミステイン、サルナセジン、サルサラート、スリンダク、スドキシカム、スプロフェン、タルニフルマート、テニダップ、テノサール、テノキシカム、テポキサリン、チアプロフェン酸（Tiaprofensaure）、タラミド、チルノプロフェンアルバメル、チメガジン、チノリジン、チオピナク、トルフェナム酸（Tolfenaminsaure）、トルメチン、ウフェナマート、バルデコキシブ、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、及びゾリプロフェンの中から選択される化合物を含む。
【０３４０】
使用されるＭＲＰ４阻害剤は、好ましくは、Ｎ−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、ｃＧＭＰ、コール酸塩、ジクロフェナク、デヒドロエピアンドロステロン  ３−グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン  ３−サルファート、ジラゼプ、ジニトロフェニル−ｓ−グルタチオン、エストラジオール  １７−ベータ−グルクロニド、エストラジオール  ３，１７−ジサルファート、エストラジオール  ３−グルクロニド、エストラジオール  ３−サルファート、エストロン  ３−サルファート、フルルビプロフェン、葉酸塩、Ｎ５−ホルミル−テトラヒドロ葉酸、グリコール酸塩、グリコリトコール酸サルファート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸サルファート、メトトレキサート、（（Ｅ）−３−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−［［３−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］チオ］メチル］チオ］−プロパン酸）、アルファ−ナフチル−ベータ−Ｄ−グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロケノデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、タウロリトコール酸塩、タウロリトコール酸サルファート、トポテカン、トレキンシン、及びザプリナスト、ジピリダモールの中から選択される化合物である。これらの化合物は、場合により、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、並びに、その薬理学的に許容し得る酸付加塩及び水和物の形態にある。
【０３４１】
ＪＡＫ阻害剤の例は、好ましくは、トファシチニブ及びルキソリチニブの中から選択される化合物を含む。
【０３４２】
免疫抑制剤の例は、好ましくは、ミコフェノーラート  モフェチル、ミコフェノール酸、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、アベチムス、グスペリムス、及びレフルノミドの中から選択される化合物を含む。
【０３４３】
細胞増殖抑制剤の例は、シクロホスファミドである。
【０３４４】
本発明は、より好ましくは、本発明に係る式１又は１’で示されるＳＹＫ−阻害剤とＭＲＰ４阻害剤とを含有する呼吸器の症状を処置するための医薬組成物を製造するための、ＭＲＰ４阻害剤の使用に関する。ＭＲＰ４阻害剤は、好ましくは、デヒドロエピアンドロステロン  ３−サルファート、エストラジオール  ３，１７−ジサルファート、フルルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、タウロコラートの中から選択される。これらは、場合により、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、並びに、その薬理学的に許容し得る酸付加塩及び水和物の形態にある。ラセミ体からのエナンチオマーの分離は、当技術分野において公知の方法（例えば、キラル相におけるクロマトグラフィー等）を使用して行うことができる。
【０３４５】
薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩、及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩、及びヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される塩を意味する。
【０３４６】
更に、本発明は、本発明に係る式１又は１’で示されるＳＹＫ阻害剤とＭＲＰ４阻害剤と別の活性物質（例えば、抗コリン作動薬、ＰＤＥ４阻害剤、ステロイド、ＬＴＤ４アンタゴニスト、又はベータミメティクス等）との三重組み合わせを含有する医薬調製物、並びに、その製造及び呼吸器の症状を処置するためのその使用に関する。
【０３４７】
ｉＮＯＳ阻害剤として使用することができる化合物は、Ｓ−（２−アミノエチル）イソチオ尿素、アミノグアニジン、２−アミノメチルピリジン、５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（＝ＡＭＴ）、Ｌ−カナバニン、２−イミノピペリジン、Ｓ−イソプロピルイソチオ尿素、Ｓ−メチルイソチオ尿素、Ｓ−エチルイソチオ尿素、Ｓ−メチルチオシトルリン、Ｓ−エチルチオシトルリン、Ｌ−ＮＡ（Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル）、Ｌ−ＮＭＭＡ（ＮＧ−モノメチル−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＩＯ（Ｎω−イミノエチル−Ｌ−オルニチン）、Ｌ−ＮＩＬ（Ｎω−イミノエチル−リシン）、（Ｓ）−６−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−ヘキサン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（ＳＣ−５１）（J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689）、Ｎ−［［３−（アミノメチル）フェニル］メチル］−エタンイミドアミド（＝１４００Ｗ）、（Ｓ）−４−（２−アセトイミドイルアミノ−エチルスルファニル）−２−アミノ−酪酸（ＧＷ２７４１５０）（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600）、２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＢＹＫ１９１０２３）（Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337）、２−（（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（国際公開第０１／６２７０４号）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（同第２００４／０４１７９４号）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−４−クロロ−ベンゾニトリル（同第２００４／０４１７９４号）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ベンゾニトリル（同第２００４／０４１７９４号）、（２Ｓ．４Ｒ）−２−アミノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−４−チアゾール−５−イル−ブタン−１−オール（同第２００４／０４１７９４号）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ニコチノニトリル（同第２００４／０４１７９４号）、４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−ブチルスルファニル）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（同第０２／０９０３３２号）、置換されている３−フェニル−３，４−ジヒドロ−１−イソキノリンアミン、例えば、（１Ｓ．５Ｓ．６Ｒ）−７−クロロ−５−メチル−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−２−エン−３−イルアミン（ＯＮＯ−１７１４）（Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667）、（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン（Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101）、（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−セレナゾリジン−２−イリデンアミン（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361）、４−アミノテトラヒドロビオプテリン（Curr. Drug metabol. 2002, 3, 119-121）、（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−｛２−オキソ−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−２−ピリジン−２−イル−エチル）−アクリルアミド（ＦＲ２６０３３０）（Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76）、３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−フェニル−ピリジン（ＰＰＡ２５０）（J. Pharmaco Exp. Ther. 2002, 303, 52-57）、３−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−４−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート（ＢＢＳ−１）（Drugs Future 2004, 29, 45-52）、（Ｒ）−１−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミド（ＢＢＳ−２）（Drugs Future 2004, 29, 45-52）、及びその薬学的塩、プロドラッグ、又は溶媒和物の中から選択される化合物である。
【０３４８】
本発明の範囲内でのｉＮＯＳ阻害剤の例は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ｉＮＯＳコード核酸に結合するようなアンチセンスオリゴヌクレオチドも含むことができる。例えば、国際公開第０１／５２９０２号には、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ｉＮＯＳの発現をモデュレーションするために、ｉＮＯＳコード核酸に結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドが記載されている。したがって、国際公開第０１／５２９０２号に特に記載されたｉＮＯＳ−アンチセンスオリゴヌクレオチドを、ｉＮＯＳ阻害剤と類似するその作用を考慮して、本発明のＰＤＥ４阻害剤と組み合わせることもできる。
【０３４９】
式１で示される化合物との二重又は三重の組み合わせに好ましく使用することができる、適切なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチンとも呼ばれる）は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンの中から選択される。これらは、場合により、その薬学的に利用可能な酸付加塩、そのプロドラッグ、溶媒和物、又は水和物の形態にある。
【０３５０】
８．処方物
本発明に係る式１又は１’で示される化合物は、適切な薬学的剤形の製造に必要とされる特性も有する。これらの特性は、活性成分の十分なバイオアベイラビリティに関連する即時性、特に、その十分に高い溶解性、例えば、ｐＨ６．８での水溶液中で測定された２μg/ml超の溶解性等を含む。
【０３５１】
適切な投与形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、又は吸入用散剤もしくはエアロゾル剤である。各場合において、薬学的に有効な化合物の含有量は、組成物全体の０．１〜９０wt%、好ましくは、０．５〜５０wt%の範囲、すなわち、以下で特定された用量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。
【０３５２】
調製物は、錠剤の形態、散剤、カプセル剤（例えば、硬質ゼラチンカプセル剤）中の散剤、液剤、又は懸濁剤として、経口投与することができる。吸入により投与される場合、活性物質の組み合わせは、散剤、水性液剤もしくは水性エタノール液剤として、又は、噴射ガス製剤を使用して与えることができる。
【０３５３】
したがって、好ましくは、医薬製剤は、上記好ましい実施態様の１つ以上の式１又は１’で示される化合物の含有量により特徴付けられる。
【０３５４】
式１又は１’で示される化合物が、経口投与されるのが特に好ましく、また、式１又は１’で示される化合物が、１日１回又は２回投与されるのも特に好ましい。適切な錠剤は、例えば、活性物質を公知の賦形剤、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸、バインダー、例えば、デンプンもしくはゼラチン、滑材、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルク、並びに／又は、放出を遅延させるための作用物質、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセタートフタラート、もしくはポリビニルアセタートと混合することにより得ることができる。また、錠剤は、複数の層を含むこともできる。
【０３５５】
したがって、コート錠剤は、錠剤と同様に製造されたコアを錠剤コーティングに通常使用される物質、例えば、コリドンもしくはシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン、又は糖によりコートすることにより調製することができる。遅延放出を達成し、又は、不適合性を避けるために、コアは、数多くの層からなることもできる。同様に、錠剤のコーティングは、遅延放出を達成するために、錠剤について上記言及された賦形剤を可能な限り使用して、数多くの層からなることができる。
【０３５６】
本発明に係る活性物質又はその組み合わせを含有するシロップ剤は、甘味剤、例えば、サッカリン、シクラマート、グリセロール、又は糖、及び、フレーバー強化剤、例えば、バニリン又はオレンジ抽出物等の着香剤を、更に含有することができる。また、シロップ剤は、懸濁補助剤又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成物等、又は保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾアートも含有することができる。
【０３５７】
１つ以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を、不活性な担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに封入することにより調製することができる。適切な坐剤は、例えば、この目的で提供される担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール、又はその誘導体と混合することにより製造することができる。
【０３５８】
使用することができる賦形剤は、例えば、水、薬学的に許容し得る有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油画分）、植物油（例えば、ピーナッツ又はゴマ油）、単官能もしくは多官能アルコール（例えば、エタノールもしくはグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレイ、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散ケイ酸及びシリカート）、糖類（ショ糖、ラクトース、及びグルコース）等、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン、及びポリビニルピロリドン）、及び滑材（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、及びラウリル硫酸ナトリウム）を含む。
【０３５９】
経口投与のために、錠剤は、上記言及された担体とは別に、添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸二カルシウムを、種々の添加剤、例えば、デンプン、好ましくは、ジャガイモデンプン、ゼラチン等と共に、当然含有することができる。更に、滑材、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクを、錠剤化プロセスに同時に使用することができる。水性懸濁剤の場合、活性物質を、上記言及された賦形剤に加えて、種々のフレーバー強化剤又は着色剤と組み合わせることができる。
【０３６０】
また、式１又は１’で示される化合物は、吸入により投与されるのが好ましく、特に好ましくは、式１又は１’で示される化合物は、１日に１回又は２回投与される。この目的で、式１又は１’で示される化合物は、吸入に適した形態で利用可能になる必要がある。吸入可能な調製物は、吸入可能な散剤、噴射剤含有定量エアロゾル剤、又は噴射剤を含まない吸入可能な液剤を含む。これらは、場合により、従来の生理学的に許容し得る賦形剤との混合物で存在する。
【０３６１】
本発明の範囲内において、噴射剤を含まない吸入可能な液剤という用語は、濃縮物又は無菌のすぐ使用できる吸入可能液剤も含む。本発明に従って使用することができる調製物は、本明細書の次の部分でより詳細に説明される。
【０３６２】
吸入可能散剤
式１又は１’で示される活性物質が生理学的に許容し得る賦形剤との混合物で存在する場合、下記生理学的に許容し得る賦形剤：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、キシリトール）、オリゴ糖類又は多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、又は、これらの賦形剤同士の混合物を、本発明に係る吸入可能散剤を調製するのに使用することができる。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース又はグルコースを、特に排他的ではないが、それらの水和物の形態で使用するのが好ましい。本発明の目的で、ラクトースが、特に好ましい賦形剤である。一方、ラクトース一水和物は、最も特に好ましい。成分同士をすり潰し、微小化し、最終的に混合することによって本発明に係る吸入可能散剤を調製する方法は、従来技術から公知である。
【０３６３】
噴射剤含有吸入可能エアロゾル剤
本発明に従って使用することができる噴射剤含有吸入可能エアロゾル剤は、噴射ガスに溶解され、又は、分散状態にある、式１又は１’で示される化合物を含有することができる。本発明に係る吸入可能エアロゾル剤を調製するのに使用することができる噴射ガスは、従来技術から公知である。適切な噴射ガスは、炭化水素、例えば、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン、又はイソブタン、及び、ハロ炭化水素、例えば、好ましくは、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン、又はシクロブタンのフッ化誘導体の中から選択される。上記言及された噴射ガスは、それ自体又はそれらの混合物で使用することができる。特に好ましい噴射ガスは、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）から選択されるフッ化アルカン誘導体、及びそれらの混合物である。本発明に従う使用の範囲内で使用される噴射剤駆動吸入エアロゾル剤は、他の成分、例えば、共溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑材、及びｐＨ調整剤も含有することができる。これらの成分は全て、当技術分野において公知である。
【０３６４】
噴射剤を含まない吸入可能液剤
本発明に係る式１又は１’で示される化合物は、好ましくは、噴射剤を含まない吸入可能液剤又は吸入可能懸濁剤を調製するのに使用される。この目的で使用される溶媒は、水性又はアルコール性、好ましくは、アルコール性溶液を含む。溶媒は、水自体、又は、水とエタノールとの混合物であることができる。液剤又は懸濁剤は、２〜７、好ましくは、２〜５のｐＨに、適切な酸を使用して調整される。ｐＨを、無機酸又は有機酸から選択される酸を使用して調整することができる。特に適切な無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、及び／又はリン酸を含む。特に適切な有機酸の例は、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、及び／又はプロピオン酸等を含む。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。また、活性物質のうちの１つと酸付加塩を既に形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中でも、アスコルビン酸、フマル酸、及びクエン酸が好ましい。必要に応じて、特に、その酸性化品質に加えて、他の特性、例えば、着香剤、酸化防止剤、又は錯化剤を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸等の場合には、上記酸の混合物も使用することができる。本発明によれば、塩酸をｐＨの調整に使用するのが特に好ましい。
【０３６５】
共溶媒及び／又は他の賦形剤を、本発明の目的で使用される噴射剤を含まない吸入可能液剤に加えることができる。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含有するもの、例えば、アルコール、特に、イソプロピルアルコール、グリコール、特に、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール、及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈における賦形剤及び添加剤という用語は、活性物質製剤の質的特性を改善するために、活性物質ではないが、薬理学的に適切な溶媒中において、１つ以上の活性物質と共に配合することができる、任意の薬理学的に許容し得る物質を意味する。好ましくは、これらの物質は、薬理学的作用を有さず、又は、所望の治療に関して、明らかでないか、もしくは、望ましくなくはない薬理学的作用を有さない。賦形剤及び添加剤は、例えば、界面活性剤、例えば、ダイズレシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、最終的な医薬製剤の貯蔵期間を保証し又は延長する酸化防止剤及び／もしくは保存剤、着香剤、ビタミン、並びに／又は、当技術分野において公知の他の添加剤を含む。また、添加剤は、等張剤として、薬理学的に許容し得る塩、例えば、塩化ナトリウムも含む。好ましい賦形剤は、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸（ただし、ｐＨを調整するのに既に使用されているものでは）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び、人体において生じる同様のビタミン又はプロビタミン等を含む。保存剤は、病原体による汚染から製剤を保護するのに使用することができる。適切な保存剤は、当技術分野において公知のもの、特に、従来技術から公知の濃度における、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、又は安息香酸もしくは安息香酸塩、例えば、安息香酸ナトリウムである。
【０３６６】
上記された処置形態について、式１又は１’のイミダゾリル−ピリミジン及び１つ以上の上記されたものから選択される組み合わせパートナーと共に、例えば、呼吸器疾患、ＣＯＰＤ、又は喘息の語を含む同梱の説明書が含まれる、呼吸器の症状の処置のための医薬のすぐに使用できるパックが提供される。
【国際調査報告】
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