(57)【要約】本発明は、式（ＩＩ）で表されるニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶、それを含む結晶組成物、医薬組成物、並びにそれらの製造方法および使用に関する。本発明におけるニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶のＸ線粉末回折スペクトルが２θ値で示されて約１４．６４、１８．７９、１９．３１、２０．１１、２１．２０、２２．４５、２６．７１°のところに回折ピークを有する。本発明に係るニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶は、性質が安定で、分解しにくく、非吸湿性であり、特に医薬の製造に適する。2018509421.tif 000011【選択図】なし
2018509421.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
2018509421.tif 000010
で表され、Ｘ線粉末回折スペクトルが２θ値で示されて約１４．６４、１８．７９、１９．３１、２０．１１、２１．２０、２２．４５、２６．７１°のところに回折ピークを有することを特徴とする、
ニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶。
【請求項２】
Ｘ線粉末回折スペクトルが２θ値で示されて約５．８４、１２．２７、１４．６４、１７．２７、１７．６１、１８．１２、１８．７９、１９．３１、２０．１１、２１．２０、２２．４５、２４．５７、２６．７１°のところに回折ピークを有することを特徴する、請求項１に記載のニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶。
【請求項３】
Ｘ線粉末回折スペクトルが２θ値で示されて約５．８４、１２．２７、１３．２２、１４．６４、１５．５４、１７．２７、１７．６１、１８．１２、１８．７９、１９．３１、２０．１１、２１．２０、２１．８８、２２．４５、２３．１３、２３．９５、２４．５７、２６．７１°のところに回折ピークを有することを特徴する、請求項２に記載のニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶。
【請求項４】
ＤＳＣ測定図は約２５７℃のところに吸収ピークを有する、請求項１〜３のいずれかに記載のニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶。
【請求項５】
結晶組成物であって、請求項１〜４のいずれかに記載のニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶は、当該結晶組成物の重量の５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上を占める、結晶組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載のニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶または請求項５に記載の結晶組成物を含む、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれかに記載のニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶、請求項５に記載の結晶組成物、または請求項６に記載の医薬組成物は、腫瘍性疾患、免疫疾患または免疫成分に関する病的状態、および線維症からなる群より選ばれる疾患または障害の予防または治療するための医薬の製造における使用。
【請求項８】
（ａ）ニンテダニブとエタンスルホン酸とを有機溶媒に溶解し、またはニンテダニブジエタンスルホン酸塩を有機溶媒に溶解するステップと、
（ｂ）前記混合物を４０〜６０℃まで加熱し、アセトンを加えて結晶化をさせるステップとを含む、
請求項１〜４のいずれかに記載のニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶の製造方法。
【請求項９】
前記ステップ（ａ）の中、前記有機溶媒はＣ１−Ｃ６アルカノール、好ましくはメタノールまたはエタノール、より好ましくはメタノールである、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記ステップ（ａ）の中、前記ニンテダニブまたはニンテダニブジエタンスルホン酸塩の１モルごとに有機溶媒１０〜４０ｍＬ、好ましくは有機溶媒１０〜１５ｍＬを加える、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記ステップ（ａ）の中、前記エタンスルホン酸とニンテダニブとのモル比は２〜５：１であり、好ましくは３：１である、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記ステップ（ｂ）の中、前記アセトンの体積は、前記ステップ（ａ）の中の前記有機溶媒の体積の２倍以上であり、好ましくは２〜８倍である、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記ステップ（ｂ）の中、前記アセトンを加えて結晶化させる過程において、温度が４０〜６０℃に維持される、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１４】
（ｃ）濾過するステップと、（ｄ）乾燥するステップとをさらに含む、請求項８に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１５年３月１３日に中国国家知的財産局に出願された出願番号がＣＮ２０１５１０１１２９０９．０である中国特許出願に基づく優先権および利益を主張し、当該中国特許出願の内容のすべてを本願に援用する。
【０００２】
本発明は医薬化学分野に関する。具体的には、本発明はニンテダニブジエタンスルホン酸塩結晶、結晶組成物、医薬組成物、並びにそれらの製造方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ニンテダニブ（ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ／ｉｎｔｅｄａｎｉｂ）は、化学名称が３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチルピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノンであり、その構造式は次の式（Ｉ）で表される。
2018509421.tif 000003
【０００４】
ニンテダニブは、各種のキナーゼ、特にＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲ  α、ＰＤＧＦＲ  β、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ｃ−Ｋｉｔ、ＩＧＦ１Ｒ、Ｆｌｔ−３、およびＨＧＦＲのような受容体チロシンキナーゼに対して阻害作用を持ち、腫瘍性疾患、免疫疾患または免疫成分に関する病的状態、或いは線維症、特に特発性肺線維症の治療に用いることができる。
【０００５】
ＷＯ２０１２０６８４４１では、式（ＩＩ）で表されたニンテダニブジエタンスルホン酸塩（Ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ  ｄｉｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ  ｓａｌｔ）の非晶形および結晶（晶形）が開示された。
2018509421.tif 000004
【０００６】
しかしながら、上記ニンテダニブジエタンスルホン酸塩の結晶は、貯蔵の場合に不安定で吸湿しやすいだけでなく、貯蔵期間に不純物の含有量も著しく増加する。商業的に実行可能な製造方法を得る観点から、または活性化合物を含む医薬組成物を製造する観点から、活性成分の化学的な安定性、固形安定性および貯蔵寿命は、いずれも非常に重要な要素である。したがって、所望な性質を有する医薬の適切な形態を提供することは、製薬および貯蔵に対してとても大切なことである。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の一態様では、式（ＩＩ）で表されるニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶を提供する。
2018509421.tif 000005
それは、そのＸ線粉末回折スペクトルが２θ値で示されて約１４．６４、１８．７９、１９．３１、２０．１１、２１．２０、２２．４５、２６．７１°のところに回折ピークを有することを特徴とする。
【０００８】
本発明の他の一態様では、上記ニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶は、前記結晶組成物の重量の５０％以上を占め、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上を占めている結晶組成物を提供する。
【０００９】
本発明の別の態様では、治療有効量の上記ニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶または上記結晶組成物を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明の別の態様では、前記ニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶、前記結晶組成物、または前記医薬組成物の腫瘍性疾患、免疫疾患または免疫成分に関する病的状態、および線維症からなる群より選ばれる疾患または障害（病症）の予防または治療するための医薬の製造における使用、特に、非小細胞肺癌または特発性肺線維症を治療する医薬の製造における使用を提供する。
【００１１】
本発明の別の態様では、治療有効量の前記ニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶、前記結晶組成物または前記医薬組成物を需要のある哺乳類に投与することを含む、腫瘍性疾患、免疫疾患または免疫成分に関する病的状態、および線維症からなる群より選ばれる疾患または障害を予防または治療する方法を提供する。
【００１２】
本発明の別の態様では、腫瘍性疾患、免疫疾患または免疫成分に関する病的状態、および線維症からなる群より選ばれる疾患または障害の予防または治療するための、前記ニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶、前記結晶組成物、または前記医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明の別の態様では、（ａ）ニンテダニブおよびエタンスルホン酸を有機溶媒に溶解し、またはニンテダニブジエタンスルホン酸塩を有機溶媒に溶解するステップと、（ｂ）前記混合物を４０〜６０℃まで加熱し、アセトンを加えて結晶化（晶析）させるステップを含む、前記ニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶または前記結晶組成物の製造方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１で製造されたニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶のＸ線粉末回折パターンである。
【図２】実施例１で製造されたニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶の示差走査熱量（ＤＳＣ）測定の図である。
【００１５】
〔発明の詳細な説明〕
定義
下記の用語は、本発明の明細書および添付の請求項に用いられる場合、特に断らない限り、以下に記載の通りの意味を示す。
【００１６】
用語「哺乳類」とは、ヒト、および実験室の哺乳類やペット（例えば、猫、犬、豚、牛、綿羊、ヤギ、馬、兎）のような家畜、並びに野生哺乳類のような食い慣らされていない哺乳類を含むことである。
【００１７】
用語「医薬組成物」とは、本発明の化合物と当該技術分野に通常に許容される生物活性化合物を哺乳類（例えば、ヒト）に伝達するための媒質とを含む製剤を意味する。前記媒質はそれに用いられる全ての薬学的に許容される担体を含む。医薬組成物は、化合物が生体に投与することに有利である。
【００１８】
用語「担体」は、化合物を細胞や組織に導入することに有利である化合物として定義される。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、ある有機化合物を生体の細胞や組織に導入しやすいため、一般的に担体として用いられる。
【００１９】
「薬学的に許容される担体」は、ヒトや家畜に用いられることが国家薬品管理機関により許可された佐剤、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染剤／着色剤、香味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒または、乳化剤を含むが、これらに限られない。
【００２０】
「治療有効量」とは、哺乳類（好ましくはヒト）へ投与される場合、後文に定義の通りに、本発明の化合物が哺乳類（好ましくはヒト）においてウイルス感染への治療を実現するに足る量を意味する。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、症状およびその重症度、投与形式並びに治療待ちの哺乳類の年齢によって変わるが、通常当業者自身の知識および本発明に開示された内容によって決められる。
【００２１】
本発明で用いられる用語「治療」は、ウイルス感染を患う哺乳類（好ましくはヒトのウイルス感染）への治療を包含し、且つ
（ｉ）ウイルス感染を阻害し、すなわちその進行を阻止すること、
（ｉｉ）ウイルス感染を緩和し、すなわちウイルス感染の回復を引き起こすこと、あるいは
（ｉｉｉ）ウイルス感染で引き起こされた症状を緩和することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の一態様では、式（ＩＩ）で表されるニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶を提供する。
2018509421.tif 000006
【００２３】
その特徴としては、そのＸ線粉末回折スペクトルが２θ値で示されて約１４．６４、１８．７９、１９．３１、２０．１１、２１．２０、２２．４５、２６．７１°のところに回折ピークを有し、典型的に、５．８４、１２．２７、１４．６４、１７．２７、１７．６１、１８．１２、１８．７９、１９．３１、２０．１１、２１．２０、２２．４５、２４．５７、２６．７１°のところに回折ピークを有し、さらに典型的に、５．８４、１２．２７、１３．２２、１４．６４、１５．５４、１７．２７、１７．６１、１８．１２、１８．７９、１９．３１、２０．１１、２１．２０、２１．８８、２２．４５、２３．１３、２３．９５、２４．５７、２６．７１°のところに回折ピークを有する。
【００２４】
本発明の一実施形態において、本発明のニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶のＸ線粉末回折スペクトルは、下記の表に示される回折ピークを有する。
2018509421.tif 000007
【００２５】
本発明の一実施形態において、本発明のニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶のＸ線粉末回折スペクトルは図１のように示される。
【００２６】
本発明の一実施形態において、本発明のニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶の示差走査熱量（ＤＳＣ）測定図は約２５７℃のところに吸収ピークを有する。
【００２７】
本発明の一実施形態において、本発明のニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶の示差走査熱量（ＤＳＣ）測定図は図２のように示される。
【００２８】
本発明の他の一態様では、上記ニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶は、前記結晶組成物の重量の５０％以上を占め、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上を占めている結晶組成物を提供する。
【００２９】
本発明の別の態様では、治療有効量の上記ニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶または上記結晶組成物を含む医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は少なくとも１種の薬学に許容される担体を含んでもよい。
【００３０】
本発明の別の態様では、前記ニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶、前記結晶組成物、または前記医薬組成物の腫瘍性疾患、免疫疾患、または免疫成分に関する病的状態、および線維症の疾患または障害（病症）の予防または治療するための医薬の製造における使用、特に、非小細胞肺癌または特発性肺線維症を治療する医薬の製造における使用を提供する。
【００３１】
本発明の別の態様では、治療有効量の前記ニンテダニブジエタンスルホン酸塩Ａ型結晶、前記結晶組成物、または前記医薬組成物を需要のある哺乳類に投与することを含む、腫瘍性疾患、免疫疾患または免疫成分に関する病的状態、および線維症からなる群より選ばれる疾患または障害を予防・治療する方法を提供する。好ましくは、哺乳類はヒトである。
【００３２】
本発明の別の態様では、腫瘍性疾患、免疫疾患または免疫成分に関する病的状態、および線維症からなる群より選ばれる疾患または障害の予防または治療するための、前記ニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶、前記結晶組成物、または前記医薬組成物を提供する。
【００３３】
本発明の別の態様では、（ａ）ニンテダニブおよびエタンスルホン酸を有機溶媒に溶解し、またはニンテダニブジエタンスルホン酸塩を有機溶媒に溶解するステップと、（ｂ）前記混合物を４０〜６０℃まで加熱し、アセトンを加えて結晶化させるステップとを含む、前記ニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶または前記結晶組成物の製造方法を提供する。
【００３４】
一実施形態において、前記ステップ（ａ）の中、有機溶媒はＣ１−Ｃ６アルカノールであり、好ましくはメタノールまたはエタノールであり、より好ましくはメタノールである。有機溶媒の用量は、ニンテダニブおよびエタンスルホン酸、またはニンテダニブジエタンスルホン酸塩を溶解させることができればよい。いくつかの実施形態において、ニンテダニブまたはニンテダニブジエタンスルホン酸塩の１モルごとに有機溶媒１０〜４０ｍＬ、好ましくは１０〜１５ｍＬを加える。
【００３５】
いくつかの実施形態において、前記ステップ（ａ）の中、エタンスルホン酸とニンテダニブとのモル比は２〜５：１、好ましくは３：１である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、上記ステップ（ａ）の中、ニンテダニブジエタンスルホン酸塩は、非晶形のニンテダニブジエタンスルホン酸塩、またはＷＯ２０１２０６８４４１により製造されたニンテダニブジエタンスルホン酸塩結晶のような他の結晶形のニンテダニブジエタンスルホン酸塩である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、上記ステップ（ｂ）の中、アセトンの体積は、ステップ（ａ）の中の有機溶媒の体積の２倍以上、好ましくは２〜８倍である。また、好ましくは５０℃まで加熱する。
【００３８】
いくつかの実施形態において、上記ステップ（ｂ）の中、保温（４０〜６０℃）で撹拌しながら、アセトンを加えて結晶化させる。すなわち、アセトンを加えて結晶化させる過程において、温度は４０〜６０℃に維持される。
【００３９】
一実施形態において、上記ニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶または上記結晶組成物の製造方法は、さらに、
（ｃ）濾過するステップと、
（ｄ）乾燥するステップとを含む。
【００４０】
本発明において、サンプルのＸ線粉末回折スペクトルは、下記条件で測定される。計器：Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ２  Ｘ線回折計、測定条件：３０ｋｖ  １０ｍＡ、スリット：０．６ｍｍ／３ｍｍ／０．８ｍｍ、ターゲットタイプ：Ｃｕ、角度範囲：５〜４０°、ステップ幅：０．１ｓ／０．０２°。
【００４１】
本発明において、ＤＳＣスペクトルは下記条件で測定され、すなわち、計器：Ｍｅｔｔｌｅｒ  １型示差熱分析計、温度範囲：３０〜２７０℃、昇温速度：１０℃／ｍｉｎ。
【００４２】
説明すべきであることは、以下の通り、Ｘ線粉末回折スペクトル（ＸＲＤ）において、結晶化合物から得られた回折スペクトは、特定の結晶形に対して特徴的なものである場合が多く、その中で、スペクトル帯（特に低角度において）の相対強度は、結晶条件、粒径、およびその他の測定条件の差異に起因した優位配向効果（ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ  ｅｆｆｅｃｔｓ）によって変化する可能性がある。したがって、回折ピークの相対強度は、相応の結晶形に対して特徴的ではなく、既知の結晶形と同じか否かを判断する際に、ピークの相対強度ではなくピークの相対位置をさらに注意すべきである。また、任意の所定の結晶形に対して、ピークの位置に少しの誤差が存在する可能性があることは、結晶学の分野で知られていることである。例えば、サンプルを分析する際の温度の変化、サンプルの移動、または計器の較正などにより、ピークの位置は移動することができ、２θ値の測定誤差は、約±０．２°となる場合がある。したがって、各種の結晶構造を決定する場合、このような誤差を考慮に入れるべきである。ＸＲＤパターンにおいて、通常、２θ角または格子面間隔ｄでピーク位置を示し、両方の間に簡単な換算関係：ｄ＝λ／２ｓｉｎθを持っており、式中、ｄは格子面間隔を表し、λは入射Ｘ線の波長を表し、θは回折角を表す。同種の化合物の同種の結晶形には、それらのＸＲＤパターンのピーク位置が全体的に類似性を有し、相対強度の誤差は比較的大きい可能性がある。特に注意すべきは、混合物の同定において、含有量低下等の要素に起因して一部の回折線の欠失を引き起こし、この際に、高純度サンプルから観察された全てのスペクトル帯に頼る必要がなく、ひいては、所定の結晶に対して１本のスペクトル帯だけでも特徴的なものになる可能性がある。
【００４３】
ＤＳＣにより、結晶の結晶構造の変化が発生する、または結晶の熔融によって熱を吸収したり放出したりする際の転移温度を測定する。同種の化合物の同種の結晶形には、連続的な分析において、熱転移温度および融点の誤差が典型的に５℃程度以内にあり、通常３℃程度以内にあり、ある化合物がある所定のＤＳＣピークまたは融点を有すると言われる場合、それは当該ＤＳＣピークまたは融点が±５℃以内に変化できることを指す。ＤＳＣは異なる結晶形を判別するための補助方法を提供する。異なる結晶形態は、それらの異なる転移温度特徴によって識別することができる。混合物については、そのＤＳＣピークまたは融点がより広い範囲に変動している可能性があることを留意すべきである。また、物質溶融の過程において分解に伴うため、溶融温度と昇温速度とが互いに関連する。
【００４４】
本発明において、ニンテダニブはＣＮ１６７１６６０Ａに開示された方法を参照して得られてもよい。
【００４５】
本発明に係るニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶は、高湿（２５℃、９２．５％ＲＨ）および促進試験（４０±２℃、７５％±５％ＲＨ）の条件下で、１０日間置かれた後、含水量が基本的に変わらない。それに対し、ＷＯ２０１２０６８４４１で製造されたニンテダニブジエタンスルホン酸塩の結晶は、同じ条件下で含水量が著しく増加し、性状から見ても、吸湿によって凝集になることが明らかにされる。
【００４６】
以下、本発明は、実施例によりさらに詳しく説明されるが、下記実施例に限定されるものではない。
【００４７】
実施例１  ニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶の製造
ニンテダニブ５．４ｇをメタノール１１ｍＬに加え、撹拌しながらエタンスルホン酸約３．３ｇを加え、溶解して清澄化させた後、５０℃まで加熱し、保温で撹拌しながらアセトン４５ｍＬをゆっくり加えて結晶化させ、濾過してニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶を得た。
【００４８】
上記で得られたニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶のＸＲＤパターンは図１のように示され、ＤＳＣパターンは図２のように示される。
【００４９】
実施例２  ニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶の製造
ＷＯ２０１２０６８４４１で製造されたニンテダニブジエタンスルホン酸塩の結晶７．６ｇをメタノール１５ｍＬに加え、加熱して溶解させ、保温５０℃で撹拌しながらアセトン４０ｍＬをゆっくり加えて結晶化させ、濾過してニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶を得た。
【００５０】
実施例３  安定性試験
中国薬局方（中国薬典）２０１０年版（二部）の付録ＸＩＸ  Ｃに記載の原料薬影響要素試験の方法を参照して、実施例１で製造されたニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶およびＷＯ２０１２０６８４４１で製造されたニンテダニブジエタンスルホン酸塩の結晶（従来結晶）を、高湿（２５℃、９２．５％ＲＨ）、照明（１００００  ｌｘ±５００  ｌｘ）および促進試験（４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％）を行った。その安定性を考察するために、考察時間を１０日間とし、それぞれ０日目、５日目および１０日目にサンプリングしてサンプル純度を検出し、試験結果を表１に示す。
【００５１】
2018509421.tif 000008
【００５２】
実施例４  ニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶の溶出速度
米国薬局方１０８７章節に記載の固有溶出試験回転ディスク法（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｏｔａｔｉｎｇ  ｄｉｓｋ  ｍｅｔｈｏｄ）を用い、実施例１で製造されたニンテダニブジエタンスルホン酸塩のＡ型結晶と、ＷＯ２０１２０６８４４１で製造されたニンテダニブジエタンスルホン酸塩の結晶（従来結晶）との固有溶出の測定を行った。結果を表２に示す。溶出媒質：０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液７００ｍＬ、回転数：３００ｒｐｍ、検出波長：２８７ｎｍ、媒質温度：３７℃。
【００５３】
2018509421.tif 000009
【００５４】
本発明の明細書に引用された全ての特許、特許出願の開示、特許出願および非特許出版物は、参考のために、いずれもそれらの全文として本明細書に組み込まれている。
【００５５】
上記から理解できるように、よく説明するために本発明の具体的な実施形態を説明したが、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り、各種の修正を行ってもよい。したがって、本発明の範囲は、ただ添付の特許請求の範囲により限定されるべきである。
【図１】
2018509421.tif 000012
【図２】
2018509421.tif 000013
【国際調査報告】
2018509421.tif 000014
2018509421.tif 000015
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