(57)【要約】本明細書において開示されるシステムおよび方法は、流体流プレートとマイクロ流体バルブアセンブリとを含む機器に関する。流体流プレートは、マイクロ流体バルブアセンブリを通る流体流通路を画定する複数のポリマー層を含む。マイクロ流体バルブアセンブリは、バルブシート、可撓性膜、バルブキャビティ、バルブヘッド、およびアクチュエータを含む。第一のアクチュエータ状態において、バルブヘッドが可撓性膜をバルブキャビティ内へ押圧してバルブシートと接触させ、それによって、バルブアセンブリを通る流体流を防止するように、および第二の状態において、バルブヘッドおよび可撓性膜がバルブキャビティから実質的に後退し、これにより流体がバルブアセンブリを通って流れることを可能にするように、アクチュエータは、バルブヘッドによって可撓性膜に加えられる圧力を選択的に制御するように構成されている。様々な実施形態において、バルブシートおよび／または可撓性膜は、エラストマー層を含む。2018516065.tif 000003
2018516065.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のポリマー層を含み、マイクロ流体バルブアセンブリを通る流体流通路を画定する流体流プレートと、
バルブシート、
エラストマー層を含む可撓性膜、
該バルブシートと該可撓性膜との間に位置づけられたバルブキャビティ、
バルブヘッド、および
第一のアクチュエータ状態において、該バルブヘッドが該可撓性膜を該バルブキャビティ内へ押圧して該バルブシートと接触させ、それによって、該バルブアセンブリを通る流体流を防止するように、および第二の状態において、該バルブヘッドおよび該可撓性膜が該バルブキャビティから実質的に後退し、これにより流体が該バルブアセンブリを通って流れることを可能にするように、該バルブヘッドによって該可撓性膜に加えられる圧力を選択的に制御するように構成されたアクチュエータ
を含む、バルブアセンブリと
を含む、機器。
【請求項２】
可撓性膜が波形である、請求項1記載の機器。
【請求項３】
バルブシートが環形状であり、前記膜の波形が、該バルブシートの環と同軸でありかつ該バルブシートの環の外側にある、同心の環形状として形成される、請求項2記載の機器。
【請求項４】
流体流プレートが、可撓性膜のバルブシート対向面に結合された、該バルブシートの上方に切欠きを有する可撓性の荷重分散層を含み、該荷重分散層の切欠きの直径が、該バルブシートの外径より大きくかつバルブキャビティの直径より小さい、請求項1記載の機器。
【請求項５】
バルブヘッドフットプリントに対応する区域にわたる可撓性膜のバルブヘッド対向表面、バルブシートフットプリントに対応する区域にわたる該可撓性膜のバルブシート対向表面、および該バルブシートの膜対向表面のうちの少なくとも一つの上に配置された反スティクションコーティングを含む、請求項1記載の機器。
【請求項６】
気密ハウジングと可撓性膜のバルブヘッド対向表面とによって画定される真空チャンバをさらに含む、請求項1記載の機器。
【請求項７】
可撓性膜が、第二の状態における約0.25％〜約2.0％の引張歪みを有する、請求項1記載の機器。
【請求項８】
バルブシートが、第二の状態における約0.25％〜約2.0％の静止引張歪みを有する、請求項1記載の機器。
【請求項９】
可撓性膜が、生体適合性金属の層をさらに含む、請求項1記載の機器。
【請求項１０】
エラストマー層が、該エラストマー層のバルブシートフットプリントに対応する区域のまわりに放射状に配置された複数の横方向歪み逃がし切欠きを含む、請求項1記載の機器。
【請求項１１】
バルブシートがエラストマー層を含む、請求項1記載の機器。
【請求項１２】
複数のポリマー層を含み、マイクロ流体バルブアセンブリを通る流体流通路を画定する流体流プレートと、
エラストマー層を含むバルブシート、
可撓性膜、
該バルブシートと該可撓性膜との間に位置づけられたバルブキャビティ、
バルブヘッド、および
第一のアクチュエータ状態において、該バルブヘッドが該可撓性膜を該バルブキャビティ内へ押圧して該バルブシートと接触させ、それによって、該バルブアセンブリを通る流体流を防止するように、および第二の状態において、該バルブヘッドおよび該可撓性膜が該バルブキャビティから実質的に後退し、これにより流体が該バルブアセンブリを通って流れることを可能にするように、該バルブヘッドによって該可撓性膜に加えられる圧力を選択的に制御するように構成されたアクチュエータ
を含む、バルブアセンブリと
を含む、機器。
【請求項１３】
可撓性膜が波形である、請求項12記載の機器。
【請求項１４】
バルブシートが環形状であり、前記膜の波形が、該バルブシートの環と同軸でありかつ該バルブシートの環の外側にある、同心の環形状として形成される、請求項13記載の機器。
【請求項１５】
流体流プレートが、可撓性膜のバルブシート対向面に結合された、該バルブシートの上方に切欠きを有する可撓性の荷重分散層を含み、該荷重分散層の切欠きの直径が、該バルブシートの外径より大きくかつバルブキャビティの直径より小さい、請求項12記載の機器。
【請求項１６】
バルブヘッドフットプリントに対応する区域にわたる可撓性膜のバルブヘッド対向表面、バルブシートフットプリントに対応する区域にわたる該可撓性膜のバルブシート対向表面、および該バルブシートの膜対向表面のうちの少なくとも一つの上に配置された反スティクションコーティングを含む、請求項12記載の機器。
【請求項１７】
気密ハウジングと可撓性膜のバルブヘッド対向表面とによって画定される真空チャンバをさらに含む、請求項12記載の機器。
【請求項１８】
可撓性膜が、第二の状態における約0.25％〜約2.0％の引張歪みを有する、請求項12記載の機器。
【請求項１９】
バルブシートが、第二の状態における約0.25％〜約2.0％の静止引張歪みを有する、請求項12記載の機器。
【請求項２０】
可撓性膜が、エラストマーおよび生体適合性金属の少なくとも一つから形成される、請求項12記載の機器。
【請求項２１】
前記膜が第二のエラストマー層を含み、該第二のエラストマー層が、該エラストマー層のバルブシートフットプリントに対応する区域のまわりに放射状に配置された複数の横方向歪み逃がし切欠きを含む、請求項12記載の機器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照により全体として本明細書に組み入れられる、2015年2月4日に出願された米国特許仮出願第62/111,978号への優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
開示の背景
ヒト組織のインビトロモデルは一般に、隔離環境において単独の培養物として培養される。組織培養物の隔離は、インビボ系に存在する組織培養物間の相互作用を除去する。隔離された組織環境は、全身性の問題、たとえば薬物投与をインビトロ培養物において研究することを困難にする。
【発明の概要】
【０００３】
開示の概要
本開示の一つの実施形態にしたがって、機器は、複数のポリマー層を有する流体流プレートを含む。流体流プレートは、マイクロ流体バルブアセンブリを通る流体流通路を画定する。バルブアセンブリは、バルブシート、エラストマー層を含む可撓性膜、バルブシートと可撓性膜との間に位置づけられたバルブキャビティ、およびバルブヘッドを含む。バルブアセンブリはまた、バルブヘッドによって可撓性膜に加えられる圧力を選択的に制御するように構成されたアクチュエータを含む。第一のアクチュエータ状態において、バルブヘッドは、可撓性膜をバルブキャビティ内へ押圧してバルブシートと接触させ、それによって、バルブアセンブリを通る流体流を防止する。第二の状態において、バルブヘッドおよび可撓性膜は、バルブキャビティから実質的に後退し、これにより流体がバルブアセンブリを通って流れることを可能にする。
【０００４】
いくつかの実施形態において、可撓性膜は波形である。いくつかの実施形態において、バルブシートは環形状であり、膜の波形は、バルブシートの環と同軸でありかつバルブシートの環の外側にある、同心の環形状として形成される。
【０００５】
いくつかの実施形態において、流体流プレートは、可撓性膜のバルブシート対向面に結合された可撓性の荷重分散層を含む。荷重分散層は、バルブシートの上方に切欠きを有することができる。荷重分散層の切欠きの直径は、バルブシートの外径より大きくかつバルブキャビティの直径より小さい。
【０００６】
いくつかの実施形態において、機器は、バルブヘッドフットプリントに対応する区域にわたる可撓性膜のバルブヘッド対向表面、バルブシートフットプリントに対応する区域にわたる可撓性膜のバルブシート対向表面、およびバルブシートの膜対向表面のうちの少なくとも一つの上に配置された反スティクションコーティングを含む。いくつかの実施形態において、機器は、気密ハウジングと可撓性膜のバルブヘッド対向表面とによって画定される真空チャンバを含む。
【０００７】
いくつかの実施形態において、可撓性膜は、第二の状態における約0.25％〜約2.0％の引張歪みを有する。いくつかの実施形態において、バルブシートは、第二の状態における約0.25％〜約2.0％の静止引張歪みを有する。いくつかの実施形態において、可撓性膜は、生体適合性金属を含む。
【０００８】
いくつかの実施形態において、エラストマー層は、エラストマー層のバルブシートフットプリントに対応する区域のまわりに放射状に配置された複数の横方向歪み逃がし切欠きを含む。いくつかの実施形態において、バルブシートは、エラストマー層を含む。
【０００９】
別の実施形態にしたがって、機器は、ポンプアセンブリを含む。ポンプアセンブリは、エラストマー層を含む可撓性膜、アクチュエータ、可撓性膜の第一の側にあるポンプヘッド、およびポンプヘッドに対して可撓性膜の反対側にあるポンプキャビティを含むことができる。第一のアクチュエータ状態において、ポンプアセンブリのポンプヘッドは、可撓性膜をポンプキャビティ内へ押圧し、流体をポンプキャビティから駆動する。第二の状態において、ポンプヘッドおよび可撓性膜はポンプキャビティから実質的に後退し、ポンプキャビティ内に流体を引き込む。
【００１０】
開示の別の局面にしたがって、機器は、複数のポリマー層を含む流体流プレートを含む。流体流プレートは、マイクロ流体バルブアセンブリを通る流体流通路を画定する。バルブアセンブリは、エラストマー層を含むバルブシート、可撓性膜、バルブシートと可撓性膜との間に位置づけられたバルブキャビティ、およびバルブヘッドを含む。バルブアセンブリはまた、バルブヘッドによって可撓性膜に加えられる圧力を選択的に制御するように構成されたアクチュエータを含む。第一のアクチュエータ状態において、バルブヘッドは、可撓性膜をバルブキャビティ内へ押圧してバルブシートと接触させ、それによって、バルブアセンブリを通る流体流を防止する。第二の状態において、バルブヘッドおよび可撓性膜は、バルブキャビティから実質的に後退し、これにより流体がバルブアセンブリを通って流れることを可能にする。
【００１１】
いくつかの実施形態において、可撓性膜は波形である。いくつかの実施形態において、バルブシートは環形状であり、膜の波形は、バルブシートの環と同軸でありかつバルブシートの環の外側にある、同心の環形状として形成される。
【００１２】
いくつかの実施形態において、流体流プレートは、可撓性膜のバルブシート対向面に結合された可撓性の荷重分散層を含む。荷重分散層は、バルブシートの上方に切欠きを有することができる。荷重分散層の切欠きの直径は、バルブシートの外径より大きくかつバルブキャビティの直径より小さくすることができる。
【００１３】
いくつかの実施形態において、反スティクションコーティングが、バルブヘッドフットプリントに対応する区域にわたる可撓性膜のバルブヘッド対向表面、バルブシートフットプリントに対応する区域にわたる可撓性膜のバルブシート対向表面、およびバルブシートの膜対向表面のうちの少なくとも一つの上に配置される。
【００１４】
いくつかの実施形態において、機器は、気密ハウジングと可撓性膜のバルブヘッド対向表面とによって画定された真空チャンバを含む。いくつかの実施形態において、可撓性膜は、第二の状態における約0.25％〜約2.0％の引張歪みを有する。いくつかの実施形態において、バルブシートは、第二の状態における約0.25％〜約2.0％の静止引張歪みを有する。いくつかの実施形態において、可撓性膜は、エラストマーおよび生体適合性金属の少なくとも一つから形成される。いくつかの実施形態において、膜は第二のエラストマー層を含み、第二のエラストマー層は、エラストマー層のバルブシートフットプリントに対応する区域のまわりに放射状に配置された複数の横方向歪み逃がし切欠きを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
当業者は、本明細書に記載される図面が、例示目的のみのためであることを理解するであろう。いくつかの例において、記載される実施形態の様々な局面が、記載される実施形態の理解を容易にするために誇張または拡大されて示される場合があることを理解すべきである。図面において、類似の参照表記は、概して、様々な図面を通して、類似の特徴、機能的に同様のおよび／または構造的に同様の要素を指す。図面は必ずしも一定の拡大縮小率ではなく、代わりに教示の原理を例示することに重点が置かれている。図面は、いかなる方法においても、本教示の範囲を限定することを意図したものではない。システムおよび方法は、以下の図面に関する以下の例示的説明からより深く理解されるであろう。
【００１６】
【図１】細胞培養システムの概略図である。
【図２】図1の細胞培養システムにおいて使用されることができる例示的な細胞培養プラットフォームの概略図である。
【図３】図3Aおよび図3Bは、図1の細胞培養システムにおいて使用されることができる例示的な細胞培養プラットフォームのソリッドモデルを示す。
【図４Ａ】図1の細胞培養システムにおいて使用されることができる例示的な制御プレートのソリッドモデルを示す。
【図４Ｂ】図1の細胞培養システムにおいて使用されることができる例示的な制御プレートのソリッドモデルを示す。
【図４Ｃ】図1の細胞培養システムにおいて使用されることができる例示的な制御プレートのソリッドモデルを示す。
【図５】図5Aおよび図5Bは、図1の細胞培養システムにおいて使用されることができる例示的な流体流プレートのソリッドモデルを示す。
【図６】図6A〜6Dは、図1の細胞培養システムにおいて使用されることができる細胞培養容器の例示的な構成を示す。
【図７】図7Aおよび図7Bは、例示的な細胞培養容器のソリッドモデルを示す。
【図８】例示的な細胞培養容器のソリッドモデルを示す。
【図９Ａ】図1の細胞培養システムにおいて使用されることができる例示的なアクチュエータの概略図である。
【図９Ｂ】図1の細胞培養システムにおいて使用されることができる流体サンプルを注入および抜き取るように構成されたアクチュエータの例示的な実施形態の概略図である。
【図１０】図1の細胞培養システムにおいて細胞を培養する例示的方法のフローチャートである。
【図１１】図1の細胞培養システムの例示的な使用事例の概略図である。
【図１２】図12Aおよび図12Bは、例示的な配設による、バルブアセンブリの二つの構成の断面図である。
【図１３Ａ】応力低減層を組み込んだ第二のバルブアセンブリの概略図である。
【図１３Ｂ】波形バルブ膜を組み込んだ第二のバルブアセンブリの概略図である。
【図１４】エラストマー層の図である。
【図１５】第三のバルブアセンブリの断面図である。
【図１６】ポンプアセンブリの断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
詳細な説明
先に概説し、以下でさらに詳細に説明する様々な概念は、任意の特定の実施方法に限定されないため、数多くの方法のうちのどの方法によっても実施され得る。特定の実施形態および適用の例は、主として例示目的のために提供される。
【００１８】
開示されるシステムおよび方法は、概して細胞培養システムに関する。より詳細には、システムおよび方法は、生体模倣的な環境において複数の組織タイプを培養および相互接続することを可能にする。生体模倣的な環境内で器官特有の組織タイプを培養すること、および生理的に意味のある方法で器官系の各々を相互接続することにより、インビボ細胞集団の応答を実質的に模倣するインビトロ細胞において実験を行うことができる。いくつかの実施形態において、システムは、器官系が毒素または薬剤のような作用物質にどのように反応するのかをモニタリングするために使用される。システムは、これらの作用物質の正確かつ制御された送達を可能にして、いくつかの実施形態において、ヒトにおける薬物の生体模倣的な投与を模倣することを可能にする。
【００１９】
図1は、細胞培養システム100を示す。細胞培養システム100は、インキュベーター104内に細胞培養プラットフォーム102を含む。細胞培養システム100はまた、細胞培養プラットフォーム102内の細胞をモニタリングするための、複数のセンサ106、および顕微鏡108を含む。制御コンピュータ110は、細胞培養プラットフォーム102を通る流体および気体の流れを制御するためにコントローラ112を使用する。流体流および気体流はそれぞれ、少なくとも一つの流体ポンプ114および少なくとも一つの気体ポンプ116によって生じる。流体は、細胞培養プラットフォーム102を通って流れる前に、流体貯留部118に保管され、該流体は、細胞培養プラットフォーム102を通って流れるのに応じて、廃物貯留部120に保管される。
【００２０】
上記のように、細胞培養システム100は、細胞培養プラットフォーム102を含む。細胞培養プラットフォーム102およびその構成要素は、図2〜9に関連してさらに記載されるが、簡潔に述べると、細胞培養プラットフォーム102は、細胞および／または組織を培養するためのモジュール式プラットフォームである。以下で説明するように、細胞培養プラットフォーム102は、制御プレート、流体流プレート、および複数の細胞培養容器を含む。いくつかの実施形態において、制御プレートは、再使用可能であり、細胞の培養およびモニタリングの際に使用されるアクチュエータ、バルブ、およびセンサを含む。いくつかの実施形態において、流体流プレートおよび／または細胞培養容器は、使い捨てである。
【００２１】
細胞培養プラットフォーム102は、インキュベーター104内に収容される。インキュベーター104は、細胞および／または組織の培養を促す細胞培養プラットフォーム102内の環境を維持する。いくつかの実施形態において、インキュベーター104は、所定の温度、湿度、二酸化炭素レベル、酸素レベル、またはそれらの任意の組み合わせを制御および／または維持する。たとえば、インキュベーター104は、ヒトの呼吸器系の状態を模倣する細胞培養プラットフォーム102内の状態を維持するように構成可能であり得る。別の例において、インキュベーター104は、細胞培養プロトコルによって概説されるような、標準細胞培養環境を維持するように構成されている。たとえば、インキュベーター104は、約50％〜約100％の湿度で約32℃〜約37℃の温度を維持することができる。いくつかの実施形態において、インキュベーター104は、細胞培養プラットフォーム102内で細胞が発生させる気体を除去する。インキュベーター104はまた、複数のアクセスポート（図示せず）を含む。ポートは、センサ接続、フローライン、および他のラインがインキュベーター104内の制御された環境に影響を及ぼさずに外部環境からインキュベーター104の内部に通過することを可能にする。
【００２２】
これらの実施形態のいくつかにおいて、細胞培養システム100は、独立型インキュベーター104を含まない。それらの実施形態において、細胞培養プラットフォーム102の細胞培養容器は、可逆的に密閉され、各細胞培養容器内の適切な環境状態を維持する加熱要素および他の要素を含む。
【００２３】
細胞培養システム100はまた、複数のセンサ106を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるセンサ106の一つまたは複数は、細胞培養プラットフォーム102（または細胞培養プラットフォーム102の構成要素）内に収容される。以下、センサ106を、その使用および配置を含めて、さらに説明する。簡潔に述べると、センサ106は、細胞培養プラットフォーム102内の一つまたは複数のパラメータをモニタリングするために使用することができる。たとえば、センサ106は、バイオマーカー、流量、圧力、温度、気体組成（たとえば、酸素および二酸化炭素のレベル）、化学組成（たとえば、薬物、毒素、および代謝産物の濃度）、pHレベル、電気パラメータ（たとえば、経上皮電気抵抗）、またはそれらの任意の組み合わせをモニタリングすることができる。いくつかの実施形態において、センサは、細胞培養プラットフォーム102および／またはインキュベーター104内のシステムパラメータ（たとえば、環境状態）を制御する際の制御コンピュータ110によるフィードバックのために使用される。
【００２４】
また、図1に示すように、細胞培養システム100は、顕微鏡108を含む。いくつかの実施形態において、細胞培養プラットフォーム102の少なくとも一部分は、細胞培養プラットフォーム102内の細胞および／または組織の視覚的検査を可能にするように構成されている。たとえば、細胞培養プラットフォーム102の構成要素は、実質的に透明な材料から製造されるか、および／またはビューポートを含む。顕微鏡108を使用して、細胞培養プラットフォーム102において培養される細胞および／または組織を観察する。いくつかの実施形態において、顕微鏡108は、細胞培養プラットフォーム102内の細胞および／または組織の静止画像または動画像を記録するように構成されている。いくつかの実施形態において、顕微鏡108は、光学光顕微鏡、共焦点顕微鏡、蛍光顕微鏡、または、一般に、細胞イメージングおよび解析の分野で使用される任意のタイプの顕微鏡である。
【００２５】
細胞培養システム100はさらに、制御コンピュータ110およびコントローラ112を含む。概して、制御コンピュータ110は、細胞培養システム100の本明細書に記載される構成要素を制御する。いくつかの実施形態において、制御コンピュータ110は、汎用計算装置である。たとえば、制御コンピュータ110は、ラップトップ、タブレットコンピュータ、またはスマートフォンであることができる。他の実施形態において、制御コンピュータ110は、専用コンピュータ装置であり、一つまたは複数のプロセッサ、および少なくとも一つのコンピュータ可読媒体、たとえばハードドライブ、コンパクトディスク、または他の記憶装置を含む。プロセッサ実行可能命令は、コンピュータ可読媒体に記憶される。命令は、実行されると、制御コンピュータ110に、本明細書に記載される機能および方法を行わせる。たとえば、制御コンピュータ110は、流体ポンプ114を制御することにより、細胞培養プラットフォーム102に出入りする流体の流れを制御する。上記のように、いくつかの実施形態において、制御コンピュータ110は、複数のセンサ106からデータを受け取り、受け取ったデータに応答してシステム状態を維持する。制御コンピュータ110は、ユーザからの要求に応じてコンピュータ可読媒体にセンサデータおよび他のデータを記憶する。いくつかの実施形態において、制御コンピュータ110は、ユーザがユーザインターフェースを介して特定のシステムパラメータを設定することを可能にする。
【００２６】
制御コンピュータ110は、コントローラ112を介して細胞培養システム100のその他の構成要素とインターフェースする。いくつかの実施形態において、コントローラ112は、制御コンピュータ110または細胞培養プラットフォーム102の構成要素であり、ハードウェアおよび／またはソフトウェアとして実現される。他の実施形態において、コントローラ112は、USB、Firewire、または同様の接続を介して制御コンピュータ110および細胞培養システム100の様々な構成要素とインターフェースする独立型装置である。
【００２７】
コントローラは、細胞培養システム100の様々な構成要素とインターフェースする複数の入力および複数の出力を含む。コントローラ112の複数の入力および出力は、デジタルおよび／またはアナログの入力および出力であることができる。いくつかの実施形態において、コントローラ112は、少なくとも一つのプロセッサを含む。コントローラ112は、少なくとも一つのプロセッサを使用して、入力を制御コンピュータ112に送る前に該入力を前処理する。たとえば、コントローラ112は、センサデータを制御コンピュータ110に送る前に、該センサデータを「プリフィルタリング」または圧縮し得る。さらに他の実施形態において、コントローラ112が制御コンピュータ110からの命令なしで細胞培養システム100を制御することができるように、命令が、コントローラ112にロードされる。いくつかの実施形態において、細胞培養システム100の挙動が所定の範囲を逸脱するとき、コントローラ112および／またはコンピュータ110は、ユーザに警告する。たとえば、制御コンピュータ110がインキュベーター104内の温度低下を検出するとき、制御コンピュータ110は、ユーザに警告を送り得る。
【００２８】
図1を再度参照すると、細胞培養システム100は、少なくとも一つの流体ポンプ114および少なくとも一つの気体ポンプ116を含む。流体ポンプ114および気体ポンプ116（まとめて単純にポンプと呼ぶ）は、細胞培養プラットフォーム102内を通して液体および／または気体を流す。余分な流体は、流体貯留部118内に保管され、細胞培養プラットフォーム102を通って流れた後は廃物貯留部内に蓄積させることができる。他の実施形態において、流体は、細胞培養プラットフォーム102を通って再循環される。図示するように、ポンプは、細胞培養プラットフォーム102から独立している。以下に記載するように、いくつかの実施形態において、ポンプは、細胞培養プラットフォーム102内に収容される。ポンプは、蠕動ポンプ、シリンジポンプ、一連のアクチュエータ（すなわち空気ポンプ）、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態において、ポンプは、細胞培養プラットフォーム102を通る滑らかな流れ、脈動流、周期的な流れ、またはそれらの任意の組み合わせを生成するように構成されている。さらに他の実施形態において、ポンプは指向性であり、細胞培養プラットフォーム102内で一方向バルブとして機能することができる。たとえば、一方向ポンプは、細胞培養プラットフォーム102内に含まれて、所定の方法で流れを強制し、脈動流中に逆流を許さないようにすることができる。
【００２９】
上記のポンプは、流体を、細胞培養プラットフォーム102を通って以下に記載する細胞培養容器内へ流す。例示的な流体は、増殖培地（もしくは細胞増殖および維持のための他の流体）、被検物質、毒素、医薬（たとえば、抗生物質、ワクチン、生物製剤、および医学的対抗手段）、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、ポンプは、細胞培養プラットフォーム102内で細胞に対して所定の剪断力を生じさせるように構成されている。剪断力は、生理状態を模倣するようにまたは実験目的のために選択され得る。たとえば、上皮細胞は、適切な剪断力下で培養されるとき、より生理学的に典型的な細胞バリアを形成し得る。いくつかの実施形態において、ポンプが流体を流す流量は、循環系の一部に一般に見られる血液流量を模倣するように選択される。場合によっては、システムは、腸管の内側を覆う微生物叢のような生物学的使用事例を模倣するための細胞タイプ（原核および／または真核）の組み合わせを含み得る。他の場合には、ウイルス、細菌、またはファージが、病態のような生物学的過程を模倣するために導入される。
【００３０】
図2をここで参照すると、図2は、細胞培養プラットフォーム102の構成要素を示した概略図である。細胞培養プラットフォーム102の個々の構成要素は、図4〜9に関連して詳細に記載される。簡潔な説明として、細胞培養プラットフォーム102は、制御プレート202、流体流プレート204、および複数の細胞培養容器206(1)〜(n)を含む。流体流プレート204は、制御プレート202に結合され、複数の細胞培養容器206(1)〜206(n)は、流体流プレート204の上に結合されている。細胞培養プラットフォーム102はさらに、複数の流体および／または気体の入口／出口ポート208を含む。図示するように、ポート208は、制御プレート202の構成要素である。他の実施形態において、制御プレート202、流体流プレート204、および／または細胞培養容器206(1)〜206(n)はそれぞれ、一つまたは複数のポート208を含む。
【００３１】
細胞培養プラットフォーム102の概説を続けると、細胞培養プラットフォーム102は、細胞および／または組織を培養するために使用される。いくつかの実施形態において、これは、異なる器官系からの複数のタイプの細胞および／または組織の培養を含む。いくつかの実施形態において、以下に記載するように、細胞培養容器206は、細胞および／または組織を支持および培養するために三次元細胞培養足場を含むように構成されている。細胞培養プラットフォーム102の残りのプレートは、細胞培養容器206(1)〜206(n)内で培養される細胞／組織間の相互作用（たとえば、流体連通）を促進し、細胞培養容器206が生理的に意味のある方法で相互接続されることを可能にする。
【００３２】
いくつかの実施形態において、細胞培養プラットフォーム102の構成要素は、互いに可逆的に結合されている。たとえば、細胞培養プラットフォーム102の構成要素は、クランプを用いて、ネジを用いて、真空により、接着剤により、またはそれらの任意の組み合わせによって、互いに結合させることができる。いくつかの実施形態において、細胞培養容器206を流体流プレート204に結合させるために使用される結合要素（たとえば、ネジ）は、流体流プレート204を通過して、流体流プレート204を制御プレート202に同様に結合させる。
【００３３】
特定の実施形態において、細胞培養プラットフォーム102の構成要素の一つまたは複数は、使い捨ておよび／または再使用可能である。たとえば、制御プレート202は、コントローラ112への制御接続部、センサ接続部、アクチュエータ、カスタム構成要素、またはそれらの任意の組み合わせを収容し得、使い捨ての流体流プレート204および使い捨ての細胞培養容器206と共に再使用されることが意図される。
【００３４】
いくつかの実施形態において、使い捨ての要素は、機械加工、射出成形、またはエンボス加工のような低コスト過程を使用して製造される受動構造体を含む。いくつかの実施形態において、これらの受動構造体は、制御プレート202内のアクチュエータを介して制御される。いくつかの実施形態において、制御プレート202は、使い捨ての流体流プレート204および細胞培養容器206がモジュール式に付加され得る基礎を提供する。
【００３５】
図3Aは、細胞培養プラットフォーム102をより詳細に示したソリッドモデルである。図示するように、八つの細胞培養容器206は、流体流プレート204に結合され、他方、流体流プレート204は、制御プレート202に結合されている。制御プレート202は、第一のタイプの細胞培養容器206(a)および第二のタイプの細胞培養容器206(b)を含む。
【００３６】
図3Bは、細胞培養プラットフォーム102を示した図3Aのモデルの側面図である。いくつかの実施形態において、細胞培養容器206は、可逆的に結合された蓋302および306によって密閉される。蓋302は、ポート304を含み、ポート304は、いくつかの実施形態において、細胞培養容器206(b)内へ気体および／または液体を流すために使用される。蓋306は、密閉用の蓋であり、ポートを含まない。図示するように、細胞培養容器206は、ネジ308によって流体流プレート204に結合されている。
【００３７】
以下、図2、図3A、および図3Bの制御プレート202、流体流プレート204、および細胞培養容器206の各々が、図4〜9に関して、順に、より詳細に記載される。
【００３８】
図2、図3A、および図3Bに関して上記したように、細胞培養プラットフォーム102は、制御プレート202を含む。概して、制御プレート202は、流体流プレート204および／または細胞培養容器206とインターフェースする再使用可能なコネクタ、アクチュエータ、および／またはセンサを含む。いくつかの実施形態において、再使用可能な制御プレート202にコネクタ、アクチュエータ、および／またはセンサを配置することは、細胞と直接相互作用する細胞培養プラットフォーム102の部分は実験後に廃棄することができる一方で、より高価な構成要素は再使用することができるので、省コストを提供する。以下に記載するように、いくつかの実施形態において、制御プレート202は、プラスチックまたは多層プリント回路基板から製造される。
【００３９】
いくつかの実施形態において、制御プレート202は、5〜10個、10〜30個、30〜50個、50〜100個、または100〜200個のアクチュエータを含む。アクチュエータは、流体流プレート204および／または細胞培養容器206を通る流体流を制御するために使用され、いくつかの実施形態において、ポンプとして使用される。アクチュエータは、制御プレート202、流体流プレート204、および／または細胞培養容器206内のバルブを作動させることにより流体流を制御する。アクチュエータがポンプとして構成されているいくつかの実施形態において、アクチュエータは、チャネルを通る流体の約100nL〜約500nL／分を、約500nL〜1000nL／分を、または約1000nL〜約2000nL／分をポンピングする。他の実施形態において、ポンプは、最大480,000nL／分の流量をもたらすことができる。アクチュエータポンプによって引き起こされる流れは、連続的な、単発の、および／または往復する流れプロフィールを有することができる。
【００４０】
いくつかの実施形態において、ポンプは、流体流プレート204および／または細胞培養容器206内に所定の投与量の毒素、被検物質、医薬（たとえば、抗生物質、ワクチン、生物製剤、および医学的対抗手段）、またはそれらの任意の組み合わせを注入するように構成されている。たとえば、所定のサイクル（たとえば、一日あたり一回、一日あたり三回、一時間あたり一回など）で、ポンプ構成のアクチュエータは、肝細胞を含む細胞培養容器にインシュリン一用量を送達するように構成され得る。いくつかの実施形態において、ポンプ構成のアクチュエータは、流体流プレート204および／または細胞培養容器206から所定の流体サンプル量を抜き取る。たとえば、医薬、被分析物、もしくは毒素、または他の生物学的に関連する物質の濃度を細胞培養容器中で決定することができるように、アクチュエータは、細胞培養容器から毎時100nLを抜き取り得る。
【００４１】
様々な実施形態において、アクチュエータは、空気圧アクチュエータ、電磁アクチュエータ、バルブ、またはそれらの組み合わせである。アクチュエータ作動の機序はさらに、図9Aに関連して記載され、流体サンプルを注入または抜き取るためにポンプとして機能するときのアクチュエータの機序は、図9Bに関連して記載される。簡潔に述べると、アクチュエータは膜を含み、膜は、ピストンによって駆動される。アクチュエータは、作動されると、アクチュエータの上に配置されたチャネル内にピストンおよび膜を駆動する。膜は、チャネルを通る流体の流れを他へそらす。いくつかの実施形態において、電磁アクチュエータの作動が、経上皮電気抵抗のような特定のセンサ用途に対して干渉し得る熱または電磁ノイズを引き起こし得るので、いくつかの実施形態において、空気圧アクチュエータが使用される。
【００４２】
アクチュエータは、細胞培養プラットフォーム102を通る流体のカスタマイズされた制御を可能にする。アクチュエータにおける膜の使用は、生物学的液体を制御プレート202の再使用可能な構成要素から分離することを可能にする。いくつかの実施形態において、アクチュエータ（および／またはポンプ構造）において使用される可撓性膜は、ポリイミドおよびポリウレタン系材料から製造されるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの実施形態において、制御プレート202の上部表面の実質的に全体または少なくとも大部分が、膜で覆われている。
【００４３】
いくつかの実施形態において、制御プレート202は、細胞培養容器206および／または流体流プレート204と結合（または嵌合）する固定された形状因子を含む。以下に記載するように、流体流プレート204および細胞培養容器206は、所与の実験の必要性に応じて、異なるように構成されることができる。これらの実施形態において、制御プレート202の標準化された形状因子は、制御プレート202に対する他のモジュール式構成要素の混合および整合を可能にする。
【００４４】
先に概説したように、制御プレート202は、一つまたは複数のセンサ106および／またはセンサ接続部を含む。たとえば、制御プレート202は、流量計、気体センサ、pHセンサ、温度センサ、経上皮電気抵抗（TEER）センサ、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態において、流量センサは、熱式流量センサである。特定の実施形態において、センサ206は、ポリイミド基板へ実装され、上記膜によって流体から分離される。
【００４５】
センサ接続部（またはセンサ拡張ポート）を含む実施形態において、本明細書に記載されるセンサ106は、実験の要件に基づいて制御プレート202に付加される。たとえば、流動実験を行う研究者は、制御プレート202に流量センサのみを取り付けることを選んでもよく、pHセンサのような他のセンサを省略してもよい。いくつかの実施形態において、センサ106を拡張ポートから切り離すことによるセンサ106の除去は、制御プレート202の繊細な構成要素が制御プレート202の滅菌処理の前に除去されることを可能にすることにより、制御プレート202の再使用性を促進する。いくつかの実施形態において、センサ拡張ポートは、コントローラ112のための入出力ポートであり、制御プレート202へのカスタムセンサの接続を可能にする。
【００４６】
いくつかの実施形態において、制御プレート202は、少なくとも一つの加熱要素を含む。加熱要素は、一つまたは複数の細胞培養容器206内の構成可能な温度を維持するために使用される。いくつかの実施形態において、加熱要素および閉鎖された細胞培養容器206の使用は、所定のマイクロ状態（microcondition）を各細胞培養容器206内で維持することができるので、インキュベーター104なしで実験を行うことを可能にする。
【００４７】
さらに他の実施形態において、制御プレート202は、補助剤送達モジュールを含む。モジュールは、制御プレートに接続し、一つまたは複数の細胞培養容器206への特定の剤投与を可能にする。
【００４８】
上述の制御プレート202をさらに記載するために、図4A〜図4Cは、制御プレート202の例示的な実施形態を示す。当業者は、以下に記載する様々な制御プレートの特徴が本明細書に記載されるその他の制御プレートのいずれかに適用され得ることを認識するであろう。
【００４９】
図4Aは、空気圧式制御プレート400を示した上面図である。制御プレート400は、流体流プレート204内の流れチャネルに作用するための複数のアクチュエータ402を含む。制御プレート400はまた、複数のアクチュエータ402を制御するための複数の空気ポート404を含む。制御プレート400はさらに、その動作については以下でさらに詳細に説明される、ポート開口に架けわたされた可撓性のバルブ膜またはポンプ膜を有する、流体キャパシタとして機能する複数のキャパシタポート410を含む。加えて、真空入口408は、制御プレート400全体に分布した複数の真空ポート406と流体受容的に連通する。動作時、制御プレート400を流体流プレート204上に配置した後に、吸引が、真空入口108に対して行われ、真空ポート406を通って行き渡らせることができる。次いで、制御プレート400は、真空ポート406を介して流体流プレート204を吸引係合し得る。いくつかの実施形態において、機械的クランプまたは締め具（たとえば、ネジ、クリップなど）を使用して、流体流プレート204に対する制御プレート400の係合をさらに強化することができる。
【００５０】
上記のように、制御プレート400は、複数の空気圧アクチュエータ402を含む。図示するように、制御プレート400は、四つの4ポート定量ポンプ412に分配された20個のアクチュエータを含む。各定量ポンプ412は、流体流プレート204における二つのチャネルの交差点に対応する。アクチュエータ402(a)は、定量ポンプ412の中心に配置され、交差点の四つのブランチを通る流体（たとえば、気体または液体）を駆動する。各アクチュエータ402(b)〜405(e)は、交差点のそのそれぞれのブランチ内への流体の流れを制御する。
【００５１】
いくつかの実施形態において、キャパシタポート410の一つまたは複数はまた、観察ポートとして機能する。観察ポートは、最終的に細胞培養プラットフォーム102に結合されている細胞培養容器206の背面への光学的なアクセスを可能にするパススルー（またはビア）である。そのような実施形態において、いくつかの観察ポートはまた、流体キャパシタとして機能し得（たとえば、光透過性のバルブまたはポンプ膜を含み得る）、一方で、他の観察ポートは、単なる観察ポートにすぎない（たとえば、膜を含まない）。いくつかの実施形態において、細胞培養が観察ポートなしで光学的にアクセス可能であるように、制御プレート400、流体流プレート204、および／または細胞培養容器206は、光学的に透明な材料から製造される。いくつかの実施形態において、細胞培養システム100の構成要素は、実質的に光学的に透明であり、複数の観察ポートを含む。
【００５２】
図4Bは、制御プレート400の内部空気流チャネルを示した断面図である。図示するように、制御プレート400は、チャネル414(1)〜414(6)を含む。チャネル414(1)は、真空入口408に対応する。チャネル414(2)〜414(6)はそれぞれ、空気ポート404の一つに対応して、上記アクチュエータ402(a)〜402(e)のための制御チャネルとして作用する。図4Bは、各定量ポンプ412が同じ制御チャネル414(2)〜414(6)に接続することを示し、したがって、連動して動作する。いくつかの実施形態において、制御プレート202の定量ポンプ412内の各アクチュエータ402は、個別に制御可能である。
【００５３】
チャネル414(1)は、真空ポート406へ流体（たとえば、液体または気体）を送るための複数の幹を含む。第一の真空ポート406(b)は、第二の真空ポート406(a)に比べて相対的に大きい直径を含む。したがって、より大きい第一の真空ポート406(b)に対応する幹416は、真空ポート406(b)を通る増加した流れを支持するためのより大きい直径を含む。比較すると、真空ポート406(a)に対応する幹418は、相対的に小さい直径を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される幹416および418ならびに流体流チャネルは、約1〜5mm、約5〜10mm、および約15〜25mmの直径を有する。
【００５４】
上記のように、いくつかの実施形態において、アクチュエータは、電磁アクチュエータである。図4Cは、電磁アクチュエータ452を有する制御プレート450の等角図である。制御プレート450は、プリント回路基板454上に製造されて、制御プレート400と同様に、複数のキャパシタポート410を含む。さらに、制御プレート450は、制御プレート450の電子装置を上部の層に含まれる流体から保護する膜456を含む。膜456はまた、制御プレート450と流体流プレート204との間のシールが電子装置を環境水分（たとえばインキュベーターにおける、湿度）から保護することを可能にする。制御プレート450はまた、複数の電気コネクタ458を含む。図示するように、制御プレート450は、流体流チャネルを含まない。
【００５５】
いくつかの実施形態において、電磁アクチュエータは、制御プレート400に比べて小さい相対的なフットプリントを可能にする。いくつかの実施形態において、アクチュエータ452は、それらが組み込むピストンのための固定された機械的止め部による双安定動作のために実装される。これは、アクチュエータが再現性のあるストローク量を有し、係合−非係合の移行中にだけ力を必要とすることを可能にする。先に示唆したように、いくつかの実施形態において、細胞培養プラットフォーム102内に電気的構成要素がないことまたは電気的構成要素の個数の低減が望まれるときに、空気圧アクチュエータを有する制御プレート400が使用される。たとえば、実験者が電気生理学的実験を行い、制御プレート202の電気的構成要素が電気生理学の記録に対して干渉する場合に、実験者は、空気圧ベースのシステムを使用することを選んでもよい。
【００５６】
制御プレート450はまた、複数のコネクタ458を含む。いくつかの実施形態において、コネクタ458を使用して、アクチュエータ452を作動させる目的のために制御プレート450をコントローラ112に電気的に結合する。他の実施形態において、コネクタ458を使用して、センサ106を制御プレート450に接続し、最後的に制御コンピュータ110に接続する。いくつかの実施形態において、空気圧式の実施形態もまた、センサ106の接続のためのコネクタ458を含む。
【００５７】
図2、図3A、および図3Bに戻って参照すると、細胞培養プラットフォーム102は、流体流プレート204を含む。流体流プレート204は、複数の流れチャネルおよびそれらを通って画定されるポンプチャンバを含む。流体流プレート204は、制御プレート202と細胞培養容器206との間のインターフェースとして作用する。たとえば、流体流プレート204は、その背面で制御プレート400のアクチュエータとインターフェースする。次いで、流体流は、制御プレート202によって流体流プレート204を通って送られて、そこで流体が、細胞培養容器206に送られることができる。
【００５８】
いくつかの実施形態において、流体流プレート204は、透明で、化学的に安定し、かつ機械的に堅牢な熱可塑性材料、たとえばポリスチレン、ポリエーテルイミド、ポリイミド、ポリスルホン、または他の同様の材料から構築される。流体流プレート204の材料は、化学的不安定さおよび化学吸収を回避するように選択される。
【００５９】
いくつかの実施形態において、流体流プレート204を通る流れの動的制御は、制御プレート202の上記アクチュエータを使用して達成される。たとえば、ユーザは特定のアクチュエータを作動させて、チャネルを閉鎖する、チャネルの流量を制御する、または流体をチャネル外へ送ることができる。
【００６０】
いくつかの実施形態において、流体流プレート204は、使い捨てである。他の実施形態において、流体流プレート204はまた、本明細書に記載されるようなアクチュエータ、センサ、および／または「再使用可能な」構成要素を含む。
【００６１】
ここで、例示的な流体流プレート500の等角図である図5Aを参照する。流体流プレート500の上部表面は、複数の凹み（またはほぞ穴）504を含む。以下に記載するように、細胞培養容器206は、一致する突起（またはほぞ）を含む。ほぞ穴504およびほぞは、かみ合って、細胞培養容器206を流れポート502と正しく整合させる。図示するように、流れポート502は、ほぞ穴504の一部に含まれる。いくつかの実施形態において、各ほぞ穴504は、流れポート502を含む。
【００６２】
図示するように、図3Aおよび図3Bに戻って参照すると、流体流プレート500は、六つの細胞培養容器206を支持する。いくつかの実施形態において、流体流プレート500は、1〜10個、10〜20個、20〜50個、50〜100個の細胞培養容器206を支持する。
【００６３】
図5Bは、図5Aの流体流プレート500の断面図である。断面図によって明らかにされるように、流体流プレート500は、複数の流体流チャネル508を含む。いくつかの実施形態において、流体流チャネル508は、一つまたは複数の流れポート502を他の流体流チャネル508に接続する。したがって、いくつかの実施形態において、流体流チャネル508は、一つまたは複数の細胞培養容器206を接続する、かつ／または一つの細胞培養容器206の異なる部分を相互接続する。いくつかの実施形態において、流体流プレート500は、各々がさらなる流体流チャネル508を含む複数の層を含む。たとえば、流体流プレート500は、第一の軸に沿って延びる流体流チャネル508の第一の層、および第一の軸と直交して延びる流体流チャネル508の第二のセットを含み得る。
【００６４】
図2、図3A、および図3Bに戻って参照すると、細胞培養プラットフォーム102は、複数の細胞培養容器206(1)〜(n)（ここで、nは、細胞培養容器の数である）を含む。上記のように、様々な細胞培養プラットフォーム102は、1〜10個、10〜20個、20〜50個、または50〜100個の細胞培養容器206を支持することができる。いくつかの実施形態において、細胞培養容器206は、特定の細胞タイプおよび／または特定の器官タイプ由来の細胞を収容するように構成されている。いくつかの実施形態において、特定の器官タイプ由来の細胞は、特定の器官に関連した複数の細胞タイプを含む。たとえば、細胞培養容器206が器官細胞を収容するように構成されているとき、細胞培養容器は、ヘンレ係蹄の細い部分の細胞、尿細管細胞、集合管細胞、および糸球体壁細胞を培養するように構成されることができる。特定の器官タイプに関連する複数の細胞タイプを用いるいくつかの実施形態において、器官に関連した第一の細胞タイプは、透過膜より上で培養され、器官に関連した第二の細胞タイプは、透過膜より下で培養される。
【００６５】
いくつかの実施形態において、細胞培養容器206は、細胞培養容器206の内部構成とは無関係に、共通の外部形状因子を含む。たとえば、各細胞培養容器206は、所定の場所に上記ほぞおよび流体ポートを含むことができるので、細胞培養容器206は、流体流プレート202上の任意の細胞培養容器スロットに配置することができる。
【００６６】
いくつかの実施形態において、細胞培養容器206は、特定の細胞および／または器官組織タイプを支持するように構成されている。いくつかの実施形態において、細胞培養容器206は、特定の細胞および／または器官タイプの三次元細胞増殖を可能にするための特定の足場または構造を含み得る。他の実施形態において、細胞培養容器206は、細胞培養容器206に所定の流量を提供することによりおよび／または細胞培養容器206に所定の流体（たとえば、特定の培地混合物）を提供することにより、特定の細胞および／または器官組織タイプを支持するように構成されている。たとえば、高い剪断力を必要とする細胞タイプは、複数の入力ポートおよび複数の出力ポートを有する細胞培養容器206において培養することができる。複数の入出力ポートは、相対的に大きい体積の流体が細胞培養容器206を通って流れることを可能にし、したがって、細胞培養容器206内の細胞に相対的に大きい剪断力を加える。いくつかの実施形態において、剪断力をほとんどまたはまったく必要としない細胞は、一つのポートを有する細胞培養容器において培養され得、したがって、栄養分が、流体流からの力を受けずに一つのポートを通って細胞培養容器内に拡散する。
【００６７】
他の実施形態において、それらの生理学的要件に基づいて、細胞は、培地に浸漬された足場において、または空気−液体境界面にある膜上で培養される。たとえば、肺由来の肺胞細胞は、細胞の背側に栄養分を供給しながら細胞の上側へ空気を提供するように設計された細胞培養容器206内に配置され得る。別の例において、拡散が肝細胞層および膜を通って貯留部へと起こることができるように、肝細胞は、貯留部より上の透過膜上で培養され得る。
【００６８】
以下により詳細に記載するように、いくつかの実施形態において、細胞培養容器206は、一つまたは複数の細胞培養インサートのためのスロットを含む。細胞培養インサートは、細胞培養容器206中で培養される細胞を収容する。細胞培養インサートは、取り外し可能であり、個々の培養物を細胞培養システム100外で播種し増殖させることを可能にする。たとえば、会社は、予め播種された細胞培養インサートを販売してもよく、研究者は、細胞培養インサートを購入して、次いで細胞培養システム100に挿入する。
【００６９】
いくつかの実施形態において、細胞培養容器206は、半透膜によって分離された複数の区画を含む。いくつかの実施形態において、膜は、インビボ組織の表面の化学的性質、機械的剛性、および多孔性を表す特定のマトリックス構成要素を含むことができる。いくつかの実施形態において、細胞は、膜上で直接培養される。
【００７０】
細胞培養プラットフォーム102のその他の構成要素と同様に、いくつかの実施形態において、細胞培養容器206は、使い捨てである。細胞培養容器206は、ポリスチレンおよび／またはポリイミドのような光透過性材料から製造される。細胞培養容器206の材料は、従来のマイクロ流体材料と比べて安定的であり、かつ細胞培養物および生物学的流体と適合性である。たとえば、いくつかの実施形態において、細胞培養容器206は、PDMSから製造される。いくつかの実施形態において、使い捨ての細胞培養容器構成要素は、ポリスチレン、ポリカーボネート、環状オレフィンコポリマー（COC）、またはそれらの任意の組み合わせのような熱可塑性樹脂から製造される。いくつかの実施形態において、細胞培養容器206は、直接機械加工によって製造され、エンボス加工、射出成形、またはそれらの任意の組み合わせを使用し得る。いくつかの実施形態において、制御プレート202および／または流体流プレート204は、上記と同様の材料を用いて同様の過程により製造される。
【００７１】
いくつかの実施形態において、細胞培養容器206および／または流体流プレート204は、一方向バルブを含む。一方向バルブは、実験中に細胞培養容器206を流体流プレート204から一時的に取り出すことを可能にする。たとえば、ユーザは、細胞培養プラットフォーム102から細胞培養容器206を取り出して、取り出された細胞培養容器206内の細胞に対して別個の実験またはテストを行ってもよい。
【００７２】
いくつかの実施形態において、上記流体貯留部118および／または廃物貯留部120は、細胞培養容器206と同じ形状因子を有することができ、流体貯留部118および／または廃物貯留部120を細胞培養プラットフォーム102にモジュール式に付加することを可能にする。次いで、流体流プレート204および制御プレート202は、貯留部から細胞培養プラットフォーム102のその他の構成要素へ増殖培地または他の流体（たとえば、薬剤または毒素）を流すことができる。
【００７３】
以下に記載するように、いくつかの実施形態において、細胞培養容器206は、各生理学的システムモデル用にカスタマイズされた足場構造を含む。いくつかの実施形態において、足場（細胞培養インサートとも呼ばれる）は、個々のモデルが細胞培養プラットフォーム102とは別個に開発され、その後、実用的な実装のために個別に供給されることを可能にする。
【００７４】
いくつかの実施形態において、特殊化された薬物貯蔵および送達が、特定の細胞培養容器206のために必要とされ得る（たとえば、肝細胞を培養する細胞培養容器206にインシュリンを送達する）。これらの実施形態は、特定の培養ウェルの上記蓋に装着されたカスタムモジュールを含むことができる。たとえば、図3Bを参照すると、蓋302上のポート304は、細胞培養容器206(b)の内部への作用物質の送達を可能にするために使用し得る。いくつかの実施形態において、送達モジュールは、制御プレート202によっておよび／またはコントローラ112によって直接制御される。
【００７５】
図6A〜6Dは、様々な例示的な細胞培養容器の概略図を示す。図示するように、各細胞培養容器600、610、620、および630は、入口ポート602および出口ポート604を含む。いくつかの実施形態において、細胞培養容器は、複数の入口ポート602および／または複数の出口ポート604を含む。特定の実施形態において、細胞培養容器206の各ポートは、流体流プレート204を制御プレート202内の一つまたは複数のアクチュエータと構成することにより、入口ポート602または出口ポート604であるように構成されている。
【００７６】
各細胞培養容器600、610、620、および630はまた、細胞培養インサート606を含む。上記のように、細胞培養インサート606は、プラットフォームから離れた細胞の培養を可能にする。細胞培養容器は、定位置に細胞培養インサート606を固定するスロットを含む。いくつかの実施形態において、細胞培養インサートの底部表面は、細胞が培養される半透膜を含む。
【００７７】
図6Aは、基底流608のために構成された細胞培養容器600を示す。上記のように、いくつかの細胞は、特定の流れおよび／または剪断力に対して反応性である。たとえば、肝細胞の細胞集団は、剪断力に曝露される場合に、インビボ肝細胞をより厳密に模倣し得る。透過膜を有する細胞培養インサート606を使用することにより、細胞培養容器600の構成は、細胞の基底膜を、流れに、したがって記載された剪断力に曝露する。いくつかの実施形態において、基底流は、背側表面が気体に曝露されることを可能にする。たとえば、このタイプの構成は、肺胞組織を模倣するために使用することができる。この例において、肺胞上皮細胞は、細胞培養インサート606において培養される。前記細胞がそれらの上部表面に沿って気体に曝露されながら、栄養分が基底流608により細胞に供給される。
【００７８】
図6Bおよび図6Cはそれぞれ、細胞培養容器610および620を示す。細胞培養容器610および620は、上部流を提供するように構成されている。細胞培養容器610は、高架式の細胞培養インサート606を含む。高架式の細胞培養インサート606は、細胞を通って、インサート606(b)の下に位置する貯留空間611内への拡散を可能にする。いくつかの実施形態において、細胞培養容器620の細胞培養構成を使用して、腸上皮細胞を培養する。図6Dは、細胞培養容器630を示す。細胞培養容器630は、細胞培養インサート606より上および下の流れを可能にするように構成されている。
【００７９】
図7Aは、図3Aの細胞培養容器206(b)と同様の、細胞培養容器630の一つの例示的な実施形態の等角図を示す。細胞培養容器700の各壁は、外部に、蝶ネジによって細胞培養容器700を流体流プレート204に固定するために使用される凹みを含む。細胞培養容器700の内部は、上部流区域704および細胞培養区域706を含む。いくつかの実施形態において、細胞培養区域704の床は、半透膜である。
【００８０】
図7Bは、細胞培養容器700の等角切欠図を示す。切欠図によって明らかにされるように、細胞培養容器700は、下方流区域708を含む。流体は、ポート710を通って下方流区域708の内外へ流れる。矢印712は、細胞培養容器700を通る一つの可能性のある流れのパターンを示す。蓋714は、細胞培養容器700に任意に結合されている。蓋714は、細胞培養容器700と同様の材料によって製造される。蓋714は、気体交換を可能にするが、滅菌性を同様に維持する。いくつかの実施形態において、蓋714は透明であり、細胞培養区域706内の細胞への光学的アクセスを提供する。蓋714はまた、複数のアクセスポート716を含む。いくつかの実施形態において、アクセスポート716を使用して、気体および／または液体を上部流区域704内へ導入する。気体および／または液体は、いくつかの実施形態における制御プレート202および／または流体流プレート204を通ってアクセスポート716に供給される。他の実施形態において、アクセスポート716への気体および／または液体の供給は、細胞培養プラットフォーム102から独立している。いくつかの実施形態において、細胞培養容器700を使用して、肺組織を培養する。たとえば、肺細胞は、細胞培養区域706内で培養される。下方流区域における栄養分は、細胞培養区域706の半透膜を通って細胞へ拡散する。気体は、ヒトの肺内の気体を倣って、アクセスポート716を通って上部流区域704内へ通される。
【００８１】
図8は、細胞培養容器206の別の実施形態を示す。図8は、図3Aの細胞培養容器206(a)と同様の細胞培養容器800の上面図である。細胞培養容器800は、入口ポート802を含む。細胞培養容器800に入った流体流は、壁804の周囲に、および出口806の方へ向けられる。出口806は、細胞培養インサートを固定するための上記スロットと同様の、スロット808内に凹設される。細胞培養容器800において、流体流の一部分は、細胞培養インサートの細胞および膜を通って流れて、出口806に達する。凹み810は、過剰な流体が細胞培養インサートを迂回して出口806に直接流れることを可能にする。いくつかの実施形態において、細胞培養容器800と同様の細胞培養容器が、剪断力の存在下で肝細胞のような細胞を培養するために使用される。
【００８２】
図9Aは、流体流プレート204における流体経路を制御するための制御プレート202内に含めるのに適したアクチュエータ900の断面図を示す。アクチュエータ900は、制御プレート902内に収容される。流れチャネル906を含む流体流プレート904は、制御プレート902に結合されている。流れチャネル906を閉鎖するために、アクチュエータ900は、そのピストンを上に駆動する。上記のように、膜908は、アクチュエータを流体流プレート904の流体から分離する。ピストンは、配置されると、流れチャネルの上部の凹み910内へと進む。これはシールを形成し、チャネル906を閉鎖する。
【００８３】
図9Aはまた、流体キャパシタ912を示す。いくつかの実施形態において、一つまたは複数の流体キャパシタ912が、細胞培養プラットフォーム102の流れチャネル内に含まれる。流体キャパシタ912は、それが取り付けられたチャネルを通る流体流を滑らかにする。流体キャパシタ912は、キャビティ916の上方に膜914を含む。脈動する波（または他の滑らかではない流れ）に応答して、膜914は、変形してキャビティ916内に入る。キャビティ916内へのチャネルの拡張は、脈動する波を遅らせて、チャネルを通る流れを滑らかにする。
【００８４】
図9Bは、細胞培養システムのために流体サンプルを注入および／または抜き取るように構成された例示的なアクチュエータの断面図を示す。図9Bに示すように、流体チャネル950は、細胞培養容器952より下に延びる。注入／抜き取り（I/W）モジュール954は、チャネル950の一端に結合されている。I/Wモジュール954は、第一のアクチュエータ956を含み、第一のアクチュエータ956は、作動すると、流体チャネル950からI/Wモジュール954を封鎖する。第一のアクチュエータ956の機序は、図9Aに示された上記アクチュエータ908と同様である。簡潔に述べると、第一のアクチュエータ956は、流体チャネル950の上部の凹み内に膜962を駆動し、それがシールを形成して、流体チャネル950からI/Wモジュール954を閉鎖する。I/Wモジュール954はまた、第二のアクチュエータ958を含み、それは第二の膜964に結合されている。I/Wモジュール954はまた、注入のためにおよび／または抜き取り後に流体を蓄積するための貯留部960を含む。いくつかの実施形態において、I/Wモジュール954はまた、貯留部960からの流体の注入および／または抜き取りを可能にするためのアクセスポート（図示せず）を含む。
【００８５】
流体チャネル950からサンプルを抜き取る（シッピング（sipping）とも呼ばれる）ために、第一のアクチュエータ954は降下する。第一のアクチュエータ954を降下させると、流体は、I/Wモジュール954に入ることができる。第二のアクチュエータ958は、そのピストンを後退させて、第二の膜964を上に駆動する。膜964の上への移動は、貯留部960内に真空を作り出し、流体チャネル950から貯留部960内へ流体を引き込む。流体チャネル950内に流体を注入するためには、同様の過程が行われる。流体注入の間、第二のアクチュエータ958は、そのピストンを延出させ、貯留部960内に圧力増加をもたらす。第一のアクチュエータ956の流体チャネル950へのアクセス開放に応じて、前記圧力増加が、貯留部960内の流体を、I/Wモジュール954から流体チャネル950内へ駆動する。
【００８６】
いくつかの実施形態において、I/Wモジュール954は、流体チャネル950から流体を抜き取るための第二のアクチュエータ958を必要としない。たとえば、流体チャネル950に存在する流れが、貯留部960内へ流体を駆動し得る。いくつかの実施形態において、I/Wモジュール954は、上記流体流プレート、細胞培養容器、または制御プレートの構成要素である。たとえば、I/Wモジュール954は、細胞培養容器の構成要素であり、細胞培養容器から流体を直接注入または抜き取り得る。他の実施形態において、I/Wモジュール954は、細胞培養プラットフォームとは別個のモジュールであり、細胞培養容器および／または流体流プレートのいずれかにモジュール式に付加され得る。
【００８７】
図10は、複数の細胞を培養する方法1000のフローチャートを示す。いくつかの実施形態において、方法1000を使用して、インビトロで器官系の相互作用をテストする。方法1000は、第一および第二の細胞培養容器を提供する工程（工程1001）を含む。方法1000はまた、細胞培養プラットフォームを提供する工程（工程1002）を含む。第一のタイプの細胞を第一の細胞培養容器内に配置し、第二のタイプの細胞を第二の細胞培養容器内に配置する（工程1003）。次いで、細胞培養容器を細胞培養プラットフォームに結合して（工程1004）、流体経路（流体回路とも呼ばれる）を第一および／または第二の細胞培養容器に構成する（工程1005）。方法1000はまた、細胞培養プラットフォームを通って第一および第二の細胞培養容器に流体を流す工程（工程1006）を含む。
【００８８】
上記したように、方法1000は、第一および第二の細胞培養容器（工程1001）ならびに細胞培養プラットフォーム（工程1002）の提供から始まる。第一および第二の細胞培養容器は、図2〜3Bおよび図6A〜8に関連して上記した細胞培養容器と同様であることができる。いくつかの実施形態において、第一および第二の細胞培養容器は、異なるように構成されている。たとえば、第一の細胞培養容器は、第一の器官由来の組織（たとえば、肺組織）を培養するように構成することができ、第二の細胞培養容器は、第二の器官由来の組織（たとえば、肝組織）を培養するように構成することができる。たとえば、第一の細胞培養容器は、図7Aに示される細胞培養容器700であり得、第二の細胞培養容器は、図8に示される細胞培養容器800であり得る。いくつかの実施形態において、細胞培養プラットフォームは、上述の細胞培養プラットフォーム102である。いくつかの実施形態において、一つまたは複数の細胞培養容器は、方法1000を始める前に既に細胞培養プラットフォーム102に結合されている。
【００８９】
次に、第一のタイプの細胞を第一の細胞培養容器内に配置し、第二のタイプの細胞を第二の細胞培養容器内に配置する（工程1003）。いくつかの実施形態において、工程1001において選択する細胞培養容器構成は、ユーザが工程1003で使用しようとする細胞のタイプに応じたものである。いくつかの実施形態において、ユーザは、特定の細胞タイプを特定の細胞培養容器構成と組み合わせることによって器官系を模倣することが可能である。たとえば、ユーザは、肺胞細胞と、液体−気体境界面を提供する細胞培養容器構成（たとえば、図7Aおよび図7Bに示される細胞培養容器700）とを組み合わせることを選択し得る。
【００９０】
いくつかの実施形態において、第一および第二の細胞タイプは、異なる細胞タイプである。これらの実施形態において、ユーザは、複数の器官系を模倣するために異なる細胞タイプと細胞培養容器構成とを組み合わせ得る。いくつかの実施形態において、器官系は、肝臓、肺、または腎臓のうちの二つ以上に対応する。以下に記載するように、いくつかの実施形態において、複数の器官系をモジュール式に組み合わせることにより、ユーザがそれらの器官系間の相互作用を研究することが可能になる。他の実施形態において、ユーザは、薬物投与および薬物取り込みを研究するために複数の相互接続した器官系を培養する細胞培養プラットフォームを使用することができる。
【００９１】
次に、第一および第二の細胞培養容器を、細胞培養プラットフォームに結合する（工程1004）。いくつかの実施形態において、図2〜3Bに関連して上記したように、細胞培養容器は、流体流プレートに結合されており、流体流プレートが、制御プレートと細胞培養容器との間のインターフェースとして作用する。いくつかの実施形態において、細胞培養容器は、制御プレートおよび／または流体流プレートに可逆的に結合されている。
【００９２】
方法1000はさらに、第一および第二の細胞培養容器間に流体回路を構成する工程（工程1005）を含む。上記のように、いくつかの実施形態において、アクチュエータが、制御プレートに（または制御プレート内に）結合されている。アクチュエータの作動は、流体流プレートおよび／または細胞培養容器における少なくとも一つのバルブを制御する。細胞培養プラットフォームにおいて一つまたは複数のアクチュエータを作動することにより、ユーザは、第一および第二の細胞培養容器間に流体流を送る流体回路を構成する。
【００９３】
制御プレートへ第一および第二の細胞培養容器を結合することに応じて、流体を、細胞培養プラットフォームを通って第一および第二の細胞培養容器に流す（工程1006）。いくつかの実施形態において、流体は、流体流プレートとの境界面で細胞培養プラットフォームに入る。さらに他の実施形態において、流体は、細胞培養容器の一つまたは複数を通って細胞培養プラットフォームに入る。いくつかの実施形態において、流体を細胞培養プラットフォームを通って流す工程は、流体を細胞培養プラットフォームを通って再循環させることを構成する。いくつかの実施形態において、流体は、増殖培地、血液、気体、またはそれらの任意の組み合わせである。
【００９４】
いくつかの実施形態において、方法1000はさらに、第三の細胞培養容器内に第三の細胞タイプを配置して、次いで、第一および第二の細胞培養容器に加えてまたは第一および第二の細胞培養容器の代わりに、第三の細胞培養容器を細胞培養プラットフォームに結合する工程を含む。他の実施形態において、方法1000はまた、一つまたは複数のアクチュエータを作動することにより、工程1006において形成された流体回路を再構成する工程を含む。たとえば、アクチュエータの一つまたは複数を作動することにより、上記流体回路は、第三の細胞培養容器を含むように再構成されることができる。他の実施形態において、方法1000は、細胞培養プラットフォーム内の第一、第二、および／または第三の細胞培養容器を再配置するおよび／または取り出す工程を含む。さらに他の実施形態において、方法1000は、細胞培養プラットフォーム102内のパラメータを計測する工程を含む。たとえば、細胞培養容器のうちの一つにおける温度および／または流体回路を通る流量を計測し得る。いくつかの実施形態において、細胞培養容器を細胞培養プラットフォーム102から一時的に取り出して、計測を行う。他の実施形態において、細胞培養容器は永久的に取り出されて、同様または異なる細胞または器官組織タイプを収容する細胞培養容器と置き換えられる。
【００９５】
当業者は、いくつかの実施形態において方法1000の上記方法の工程を異なる順序で実施してもよく、または該方法の工程の一つもしくは複数を省略してもよいことを認識するであろう。たとえば、一実施形態において、流体回路は、細胞培養容器の細胞培養プラットフォームへの結合の前に構成され得る。同様の例において、ユーザは、予め構成された流体流チャネルを含んでいるためにひとたび細胞培養プラットフォームに結合されると構成される必要がない、流体流プレートを購入し得る。
【００９６】
図11は、上記システムの使用事例の例示的な概略図を示す。概略図は、いくつかの実施形態において、薬物候補を調べるために使用されるシステム1100を示す。システム1100は、四つの器官系に対応する細胞を培養する細胞培養プラットフォームに対応する。いくつかの実施形態において、一つまたは複数の細胞培養容器は、各器官系に対応する。システム1100の四つの器官系は、気管気管支組織1102、肺胞組織1104、小腸組織1106および肝組織1108を含む。制御プレート中のアクチュエータに対応する、複数のバルブ1110および定量ポンプ1112を使用して、システム1100を実現するために使用される流体流プレート内に二つの循環回路が形成される。第一の回路1114は、循環系（または心血管系）を表す。第一の回路1114は、栄養分を器官系1102、1104、1106、および1108の各々に提供する。いくつかの実施形態において、器官系1102、1104、1106、および1108の各々に対する栄養分および他の化学物質の輸送において使用される流体は、増殖培地、血液、または血液被分析物である。第二の回路1116（点線で示される）は、小腸組織1106および肝組織1108だけに結合している。第二の回路1116、小腸組織1106、および肝組織1108は、リンパ系に対応しており、第一の回路1114から老廃物および他の物質を濾過する。
【００９７】
システム1100において、システム1100を実現するために使用される細胞培養容器の各々は、図6Dに示される細胞培養容器630と同様に、上部流および底部流を提供する。たとえば、肺胞組織1104および気管気管支組織1102に対応する細胞培養容器において、細胞は、細胞培養容器の下方チャンバを通って流れる第一の回路1114の流体により栄養分を提供される。細胞培養容器の上部チャンバにおいて、肺胞組織1104および気管気管支組織1102は、酸素に曝露される。一方の側での酸素への曝露およびもう一方の側での第一の回路1114の流体への曝露は、肺胞組織1104および気管気管支組織1102の細胞が、流体に酸素を与えると同時にCO2を除去することを可能にする。
【００９８】
小腸組織1106および肝組織1108に対応する細胞培養容器における底部流もまた、第一の回路1114から生じる。上記のように、第一の回路1114からの流体を使用して、それぞれの組織に栄養分を供給する。小腸組織1106および肝組織1108に対応する細胞培養容器において、上部流は、第二の回路1116からの流れの一部である。小腸組織1106および肝組織1108は、第一の回路1114の流体から栄養分を受け取ることに加えて、第一の回路1114の流体を濾過して、濾過した老廃物を第二の回路1116の流体へ移送し、そこで老廃物をシステム1100から除去することができる。
【００９９】
生体模倣的な環境内で（たとえば、温度、湿度、および他のパラメータがインビボ状態を模倣する上記のような細胞培養容器内で）器官特有の組織タイプを培養し、生理的に意味のある方法で器官系の各々を相互接続することにより、インビボ細胞集団の応答を実質的に模倣するインビトロ細胞において実験を行うことができる。たとえば、所定の用量の薬物を、薬物送達システム1120を介してシステム1100に導入することができる。システム1100の第一の回路1114は、薬物送達システム1120から出発して、薬物を器官系1102、1104、1106、および1108の各々へ輸送する。矢印1250は、第一の回路1114を通る薬物が取る経路を示す。細胞は、薬物が第一の回路1114を通って流れる際に薬物を取り込む。加えて、流体がシステム1100を通って循環する際に、薬物の一部は、第一の回路1114の流体から濾過される。たとえば、肺胞細胞が第一の回路1114の流体からCO2を除去するときに、肺胞組織1104は、排気として薬物の一部を除去し得る。肝組織1108もまた、第一の回路1114の流体から薬物を濾過し得、次いで第二の回路1116の流体へ薬物を移送し得る。
【０１００】
薬物がシステム1100を通って流れる際に、いくつかの計測を行うことができる。たとえば、ユーザは、第一の回路1114中の流体のpHをモニタリングして、薬物が流体を塩基性または酸性にしているかどうかを判定し得る。ユーザは、第二の回路1116の流体中に捕集された老廃物をサンプリングして、薬物投与量が高過ぎるかどうかを判定し得る。たとえば、ユーザは、薬物が第二の回路1116の流体中に実質的に存在しないところまで薬物投与量を低下させる実験を実施し得る。いくつかの実施形態において、第二の回路1116の流体におけるかなりの量の薬物は、多過ぎる薬物がシステム1100内に導入されていることを示す。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、ユーザは、組織系の一つに対応する細胞培養容器の一つを一時的に取り出して、上記顕微鏡で細胞培養容器における細胞を検査し得る。たとえば、ユーザは、顕微鏡で細胞を検査して、薬物が細胞に損傷を引き起こしているかを判定し得る。いくつかの実施形態において、ユーザは、細胞培養プラットフォームから細胞培養容器を取り出さずに、細胞培養容器内の細胞を検査することができる。
【０１０２】
図12Aおよび図12Bは、例示的な配設による、バルブアセンブリ1200の二つの構成の断面図である。バルブアセンブリ1200は、細胞培養プラットフォーム、たとえば図1〜3Bに示される細胞培養プラットフォーム102の流体チャネル内に一つまたは複数の能動要素と対になるように組み込み得る。たとえば、バルブアセンブリ1200を使用して、流体流プレート204内に含まれるバルブまたは図11に示されるバルブ1110のバルブのいずれかを実現することができる。バルブアセンブリ1200は、バネ1212、電磁石1214、ワッシャ1216、バルブヘッド1218、バルブ膜1220、および積層体1222を含む。
【０１０３】
積層体1222は、第一の端の入口部分および第二の端の出口部分からの流体流1224のための経路を画定するマイクロ流体構造を形成する複数の接合または積層された層を含む。流体流1224は、流体流の方向を（たとえば、入口部分から出口部分へ、または出口部分から入口部分へ）変化させるのに十分な流体圧の変化を受け得、したがって、流体流1224は、動作中双方向であり得る。すなわち、いくつかの実施形態において、いくつかの動作状態で、入口は出口として機能し、出口は入口として機能し得る。いくつかの実施形態において、積層体1222は、細胞培養プラットフォーム102の流体流プレート204を形成し得る。
【０１０４】
積層体1222はさらに、積層体1222を通る流体流1224を遮断するための（たとえば、流体流1224が第二の端の出口部分に到達するのを防止するための）バルブ膜1220との係合動作のために構成されたバルブシート1223のような、バルブアセンブリ1200の他の構成要素と相互作用するように構成された特徴を画定し得る。積層体1222の層は、非限定的に、ポリイミド、ポリエーテルイミド、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリカーボネート、環状オレフィンコポリマー、およびマイクロ流体装置で一般に使用される他のポリマーを含む材料から形成され得る。層は、（たとえば、プラズマ処理により）接合されるか、または接着剤（たとえば、フェノールブチラール、R/flex（登録商標）1000、アクリル系接着剤、ウレタン系接着剤、またはシリコーン系接着剤）もしくはホットプレス（たとえば、熱接合）を使用して積層され得る。バルブ膜1220は、バルブヘッド1218とバルブシート1223との間で積層体1222の上部に重ねられる。バルブ膜1220とバルブシートとの間の空間は、本明細書において「バルブキャビティ」と呼ばれる。様々な実施形態において、バルブ膜1220は、ポリイミドおよびポリウレタン系材料または生体適合性金属（たとえば、チタン、ステンレス鋼、コバルト、タンタルなど）の一つまたは複数の薄い層（たとえば、約25ミクロン未満の厚さを有する）として形成され得る。いくつかの実施形態において、生体適合性材料は、生体安定性で非腐食性である。一つの配設において、バルブ膜1220は、約12〜約50ミクロンの厚さを有するポリイミド層である。いくつかの配設において、バルブ膜1220は、（たとえば、0.25〜2.0％の）静止引張歪み特性を有する。そのような配設のために、バルブアセンブリ1200の製造中、バルブ膜1220は、所望の静止引張歪み特性を満たすまで、引き伸ばされるかまたは引っ張られ、その後、積層体1222の上部表面に適用および接合され得る。
【０１０５】
バネ1212は、その末端（すなわち、積層体1222のより近くに位置するバネの端）で、バルブヘッド1218およびワッシャ1216に動作可能に結合されている。バネ1212は、バルブヘッド1218の位置をバルブシート1223に向けて付勢するように構成されている。バネ1212は、様々な付勢要素、たとえばコイルバネ、板バネ、空気バネなどのいずれかとして実現し得る。示される配設において、バネ1212は、弾性材料および／または形状記憶材料（たとえば、バネ鋼）から形成されたコイルバネとして提供される。バルブヘッド1218は、末端でバネ1212の終端に結合されて、選択的に流体シールを提供するためにバルブシート1223の形状およびサイズを補完するように形成される。ワッシャ1216は、バルブヘッド1218に近接してバネ1212のまわりに環状に配置されかつバネ1212に結合される磁気応答性材料のプレートである。バネ1212は、電磁石1214を貫通して移動可能に配置され、電磁石1214は、ワッシャ1216に近接して配置される。電磁石1214は、電気入力に応じて選択的に磁場を発生させるように構成されている。特に、電磁石1214は、電気入力を受け取ると、ワッシャ1216を磁気的に吸引して係合するように構成されている。
【０１０６】
動作時、バルブアセンブリ1200は、開放構成1210と閉鎖構成1230との間を選択的に切り替わる。開放構成において、電気入力が、電磁石1214に提供され、電磁石1214は、ワッシャ1216を磁気的に吸引して係合する。ワッシャ1216は、次いで、バネ1212を圧縮し、バルブヘッド1218をバルブシート1223から引き離し、バルブキャビティから引き出す。このように、流体流1224は、積層体1222の入口部分からバルブシート1223を通って出口部分まで通過し得る。閉鎖構成において、電気入力は電磁石1214にまったく提供されず、したがって、電磁石1214とワッシャ1216との間には磁気的吸引がほとんどまたはまったくない。バネ1212は、バルブヘッド1218をバルブ膜1220に押し込み、バルブ膜1220をバルブキャビティに押し込み、バルブシート1223と接触させる。バルブシート1223に対するバルブ膜1220の係合は、流体流1224が積層体1222の出口部分に到達することを遮断する。バルブアセンブリ1200のさらなる特徴および配設は、以下で説明する。
【０１０７】
図13Aは、例示的な配設による、荷重分散層1316を組み込んだ第二のバルブアセンブリ1310の概略図である。第二のバルブアセンブリ1310は、アクチュエータ1314、バルブヘッド1218、バルブ膜1220、および積層体1222の配設を含む。バルブアセンブリ1200のバネ1212および電磁石1214と同様に、アクチュエータ1314は、流体流1224が第二のバルブアセンブリ1310を通って流れるのを遮断するために、バルブヘッド1218を介してバルブ膜1220に選択的に圧力を加えるように構成された構造である。バルブヘッド1218が、バルブ膜1220をバルブキャビティ（積層体1222内でバルブ膜1220とバルブシート1322との間に形成される）内に押し込み、バルブシート1322と接触させることによって、流体流1224は遮断される。しかしながら、バルブアセンブリ1200とは対照的に、第二のバルブアセンブリにおいて、アクチュエータ1314は、バルブヘッド1218がオフ状態で開放位置にあるように付勢され得、アクチュエータ1314の作動は、バルブアセンブリを閉鎖状態に入らせる。
【０１０８】
いくつかの配設において、アクチュエータ1314は、細胞培養プラットフォーム100のような細胞培養プラットフォームの制御層202内に含まれ、バルブ膜1220のバルブヘッド対向表面と周囲の気密ハウジング1326とによって画定された真空チャンバ1312内に配置され得る。いくつかの配設において、気密ハウジング1326は、制御プレート202の部分を含み得る。そのような配設において、真空チャンバ1312内の流体圧を（たとえば、1/2〜1/4気圧に）低減して維持するために、流体（たとえば気体）が、真空チャンバ1312に結合された一つまたは複数の流体チャネルを介して（たとえば、真空チャンバ1312に結合された流体チャネルに制御プレート202の一つまたは複数のポートを介して連通可能に結合された真空ポンプを介して）真空チャンバ1312から排出され得る。いくつかのそのような配設において、真空チャンバ1312内の流体圧は、積層体1222によって画定される流体通路1324内の流体圧より低くてもよい。バルブ膜1220を横切る圧力差の結果として、バルブ膜1220は、真空チャンバ1312に向かって付勢され、アクチュエータ1314によって提供される圧力が存在しない場合、真空チャンバ1312内に（すなわち、バルブヘッド1218に向かって）膨張し得る。次いで、アクチュエータ1314から圧力が加えられると、バルブヘッド1218は、バルブ膜1220をバルブキャビティ内に押し込んで、バルブシート1322と接触させ得る。他の配設において、バルブ膜1220を横切る圧力差は、動作時にバルブ膜1220上に復元力を提供し得る。そのような配設において、アクチュエータをオフにした後で、圧力差は、バルブ膜1220を平坦な静止位置（すなわち、図13Aに示されるように）に戻るように付勢し得る。いくつかの実施形態において、バルブ膜1220をバルブシート1322から離れた開放位置に戻すために、真空チャンバ1312内の真空の存在をバネの代わりに使用することができる。いくつかの実施形態において、真空の復元力は、バネと併せて使用し得る。
【０１０９】
第二のバルブアセンブリ1310において、積層体1222は、荷重分散層1316、支持層1318、およびバルブシート層1320を含む。積層体1222の前記層は、共に接合または積層されるときに上述の流体通路1324内にバルブキャビティを画定する、切欠き部分を含む。バルブシート層1320は、流体通路1324の一部分、バルブシート1322、および出口1327を画定する切欠きを含む。動作時、アクチュエータ1314は、バルブヘッド1218をして、バルブ膜1220および荷重分散層1316の縁部分をバルブキャビティ内に押し込んで、バルブ膜1220をバルブシート1322に係合することによってバルブを閉鎖する。いくつかの配設において、バルブシート1322は、構築中または動作中の下部層からの剥離を防止するかまたは低減するための（たとえば、バルブ膜1220に関して上述したような）静止引張歪み特性を有する。
【０１１０】
支持層1318は、バルブシート層1320の上部に配置され、流体通路1324の別の部分を画定する、バルブシート1322の上方の少なくとも一つの切欠きを含む。荷重分散層1316は、バルブ膜1220と支持層1318との間に挟まれた可撓性層（たとえば、弾性またはエラストマー層）であり、応力集中を低減させて動作の間にバルブ膜1220に加わる曲げ荷重を分散するように構成されている少なくとも一つの切欠きを含む。荷重分散層1316の切欠きは、支持層1318の切欠き（たとえば、支持層1318の切欠きの一方の縁から切欠きの反対の縁まで計測して、直径約3.2mm）より小さくなるようにサイズ決めされている（たとえば、荷重分散層1316の切欠きの一方の縁から切欠きの反対の縁まで計測して、直径約2.5mm〜約3.0mm）。荷重分散層1316内の切欠きは、いくつかの実施形態において、バルブシート1322の上方に中心を持つ。このように、バルブヘッド1218がバルブ膜1220をバルブシート1322に向かって押し込むと、荷重分散層1316の支持されていない部分は、バルブ膜1220と共に撓み、それによって、バルブ膜1220がバルブシート1322に向かって膨張する際に、バルブ膜1220の支持されていない縁に増加した曲げ半径を提供する。対照的に、荷重分散層1316の非存在下では、バルブ膜1220がバルブシート1322に向かって膨張する際に、バルブ膜1220の応力は、支持層1318の切欠きの縁により強く集中し得る。
【０１１１】
様々な実施形態において、図13Aに示される荷重分散層1316と同様の荷重分散層および／または真空チャンバ1312と同様の真空チャンバは、開示の範囲から逸脱することなく、本明細書において説明される様々な他のバルブアセンブリ構成に組み込まれることができる。
【０１１２】
図13Bは、例示的な配設による、波形バルブ膜1325を組み込んだ第三のバルブアセンブリ1350の概略図である。第二のバルブアセンブリ1310と同様に、第三のバルブアセンブリ1350は、真空チャンバ1312、アクチュエータ1314、バルブヘッド1218、ならびに支持層1318およびバルブシート層1320を含む積層体1222を含む。しかしながら、第二のバルブアセンブリ1310の荷重分散層1316およびバルブ膜1220の代わりに、波形バルブ膜1325が、支持層1318の上部に配置される。いくつかの実施形態において、第三のバルブアセンブリはまた、波形バルブ膜1325と支持層1318との間に、荷重分散層1316と同様の荷重分散層を含むことができる。先に説明したバルブアセンブリと同様に、波形バルブ膜1325とバルブシート層1320に含まれるバルブシートとの間の空間は、バルブキャビティと呼ばれる。波形バルブ膜1325は、動作中の応力を緩和するための複数の波形を含む。いくつかの配設において、波形バルブ膜1325は、支持層1318の切欠き部分1317の上方に配置され、かつ波形バルブ膜1325の平坦部分1319のまわりに環状に配置された、同心の波形を含む。波形バルブ膜1325の平坦部分1319は、いくつかの実施形態において、バルブシート1322の上方に中心を持ち、かつバルブシート1322の外径とほぼ同じ直径を有する。いくつかの実施形態において、平坦部分1319の直径は、バルブシート1322の外径より大きい。いくつかの実施形態において、平坦部分1319は、平坦部分の曲げを制限するために、波形部の厚さより大きい厚さ−いくつかの実施形態において、数倍大きい厚さ−を有する。波形は、エンボス加工、塑性変形、または成形により波形バルブ膜1325に形成し得る。波形バルブ膜1325が金属から形成されるいくつかの配設において、波形は、電鋳またはスタンピングにより形成し得る。いくつかの配設において、波形バルブ膜1325は、平坦部分1319と支持層1318の外縁との間に、約2〜約10個の波形を含み得る。加えて、様々な配設において、各波形の深さは、波形バルブ膜1325の最大撓みより小さい、たとえば約100ミクロン未満〜約30,000ミクロンの範囲であり得る。動作時、波形バルブ膜1325の平坦部分1319上へのバルブヘッド1218による加圧に応じて、正弦曲線バルブ膜1325の平坦部分1319は、バルブシート1322に向かって変位する。変位に対応するために膜が引き伸ばされる代わりに、正弦曲線バルブ膜1325の波形は、波形のそれぞれの角で外側へ曲がることによって拡張することができる。したがって、そのような実施形態における正弦曲線バルブ膜1325への荷重は、主に（図12A〜13Aに示されるバルブ膜1220に加わるような）伸び荷重ではなく曲げ荷重の形態であることができる。曲げによる拡張は、膨張による曲げより少ない力を必要とすることができる。その上、特定の膜材料は、曲げよりも膨張で損傷しやすい場合がある。加えて、波形構造は、特に、最大曲げ応力が波形の非存在下で予想され得る、切欠き1318の縁において、最大曲げ応力を低減させるように設計し得る。したがって、波形バルブ膜1325を含む実施形態は、より耐久性があり得る。図13Bは概して正弦曲線形状を有する波形を示す一方で、他の実施形態において、波形は、他のプロフィール、たとえば鋸歯または三角形プロフィール、方形波または長方形プロフィール、半円形または他の弓状プロフィールを有し得る。加え���、特に図13Bにのみ示されているが、本開示の範囲から逸脱することなく、本明細書において説明される他のバルブアセンブリに示される膜は波形バルブ膜と置き換えることができることが理解されよう。
【０１１３】
図14は、例示的な配設による、エラストマー層1400の図である。様々な配設において、エラストマー層1400は、バルブ膜および／または積層体の部分としてバルブアセンブリに含まれ得る。たとえば、エラストマー層1400は、バルブ膜1220、バルブシート層1320、荷重分散層1316、および支持層1318（たとえば、積層体1222のその他の層のいずれか）のうちの一つまたは複数として使用されるかまたは一つまたは複数の上に配置され得る。エラストマー層1400の一つまたは複数の実例の組み込みは、それぞれのバルブシートに対するバルブ膜の改善された適合性を提供し、かつバルブアセンブリ摩耗特性を改善し得る。加えて、バルブアセンブリ内へのエラストマーの組み込みは、より密接したシールを提供し、したがって動作時の漏洩率を低くし得る。エラストマーは、バルブアセンブリを通る流体流を構成する流体培地成分の吸着および吸収を最小化するように選択され得る。いくつかの実施形態において、エラストマー層1400は、様々なフルオロシリコーン、Viton（登録商標）、またはフルオロポリマーエラストマー（たとえば、Kalrez（登録商標））から形成され得る。様々な実施形態において、エラストマー層は、約0.25mm〜約0.5mmの範囲の厚さを有することができる。
【０１１４】
加えて、様々な配設において、エラストマー層1400は、関連するバルブアセンブリの耐久性および動作効率を改善するように構成されたさらなる特徴、たとえば横方向逃がし切欠き1402および反スティクションコーティング1404を含み得る。横方向逃がし切欠き1402は、バルブヘッド1218および／またはバルブシート1322のフットプリントを取り囲む部分（たとえば、バルブヘッド1218および／またはバルブシート1322がエラストマー層1400と直接または動作可能に係合するそれらの表面の周囲）に対応するエラストマー層1400の切欠き部である。横方向逃がし切欠き1402は、曲げ荷重または歪みを受け得るバルブアセンブリのそれらの部分（たとえば、バルブ膜1220の膨張部分、バルブシート1322に近接したバルブシート層1320の部分）におけるエラストマー材料の量を低減するように構成されている。結果として、横方向逃がし切欠き1402は、関連するバルブアセンブリの特定の場所でエラストマー層1400の正味の剛性を低減し、その弾性を増加し得る。たとえば、エラストマー層1400がバルブ膜1220に結合されている場合には、横方向逃がし切欠き1402は、膨張に供されるバルブ膜1220の部分に増加した弾性を提供し得る。別の例として、エラストマー層1400がバルブシート層1320を形成する場合には、横方向逃がし切欠き1402は、加工中または動作中のバルブシート1322の剥離を防止し得る。様々な配設において、横方向逃がし切欠き1402は、インタクトな中心部分（たとえば、バルブヘッド1218のフットプリントの場所に対応する）を残りのエラストマー層1400に接続するエラストマー層1400の部分を残す。
【０１１５】
反スティクションコーティング1404は、関連するバルブアセンブリの別の構成要素と周期的で物理的な接触に供され得るエラストマー層1400の外面上の、スティクション低減材料の薄いコートまたはフィルム（たとえば、厚さ約5.0〜約50.0ナノメートル）である。たとえば、バルブ膜1220は、第一の面でバルブヘッド1218と周期的な接触に供され得、かつ／または第二の面でバルブシート1322と周期的な接触に供され得る。次いで、バルブシート1322は、バルブ膜1220の第二の面と周期的な接触に供され得る。反スティクションコーティング1404は、接触の際のスティクションを低減させるために、これらの境界面のフットプリント表面のいずれかに適用され得る。反スティクションコーティング1404は、様々なタイプのスティクション低減材料、たとえば、チタン、アルミニウム、金、白金、もしくはクロム、または金属酸化物、たとえばアルミナもしくはチタニアから形成され得る。有機反スティクションコーティングもまた可能である（たとえばフルオロポリマーコーティング）。反スティクションコーティング1404は、蒸着、原子層堆積、またはスパッタリングによりエラストマー層1400に付加され得る。反スティクションコーティング1404が金または白金から作られるいくつかの配設において、チタンまたはクロムから形成される付着層が、接着を促進するために、反スティクションコーティング1404とエラストマー層1400との間に使用され得る。いくつかの配設において、反スティクションコーティング1404は、厚さ約10.0ナノメートルの金属コートとして形成される。
【０１１６】
図15は、例示的な配設による、第四のバルブアセンブリ1500の断面図である。第四のバルブアセンブリ1500は、第一のエラストマー層1502、バルブ膜1220、および積層体1222の配設を含む。第一のエラストマー層1502は、バルブ膜1220の第一の面の上部に配置され（すなわち、バルブヘッド1218（図示せず）に向けて配置され）、かつ第一のセットの横方向逃がし切欠き1504を含む。積層体は、バルブ膜1220の第二の面の下方に配置されて、かつ荷重分散層1316、第二のエラストマー層1506、および複数の支持層1510を含む。荷重分散層1316は、バルブ膜1220と第二のエラストマー層1506との間に挟まれる。いくつかの実施形態において、エラストマー層1506は、第一のセットの横方向逃がし切欠き1504に対応しかつ整合する第二のセットの横方向逃がし切欠き1508を含む。荷重分散層1316は、第二のセットの横方向逃がし切欠き1508の縁から部分的に延出し、動作時に第二のセットの横方向逃がし切欠き1508内に撓んでバルブ膜1220の曲げ半径を増加させ得る。いくつかの配設において、第二のセットの横方向逃がし切欠き1508のうちの一つまたは複数の切欠きは、流体流に経路の一部分を提供し得る（たとえば、出口1327と流体連通し得る）。エラストマー層1506はさらに、バルブシート1322、および出口1327の一部分を含む流体通路の一部分を画定する。様々な配設において、第一のエラストマー層1502の上面は、バルブヘッドとの周期的な係合によって引き起こされる摩耗を低減させるための、（たとえば、バルブヘッドのフットプリントに対向し、これに対応する）反スティクションコーティングを含む。加えて、様々な配設において、バルブ膜1220の第二の面は、バルブシート1322に対向しバルブシート1322のサイズに対応する反スティクションコーティングを含み得る。または、バルブシート1322の上部表面は、バルブ膜1220の第二の面に対向し、バルブシート1322のフットプリントに対応する反スティクションコーティングを含む。
【０１１７】
図16は、例示的な配設による、ポンプアセンブリ1600の断面図である。いくつかの実施形態において、ポンプアセンブリ1600は、制御プレート、たとえば上記した制御プレート202内に形成される。ポンプアセンブリ1600は、第一のバルブアセンブリ1602（1）および第二のバルブアセンブリ1602（2）（各々概してバルブアセンブリ1602と呼ばれる）を含む。ポンプアセンブリ1600はまた、流体移動アセンブリ1630を含む。
【０１１８】
図12Aに関連して上記したバルブアセンブリ1200と同様に、各バルブアセンブリ1602は、バネ1612、電磁石1614、ワッシャ1616、バルブヘッド1618、バルブ膜1620、および積層体1622を含む。図13Aに関連して上述したバルブアセンブリ1310と同様に、電磁石1614は、真空チャンバ1613内に配置される。ポンプアセンブリ1600の外部の真空は、真空ラインを介して真空チャンバ1613に真空を適用する。各バルブアセンブリ1602はまた、積層体1622を通る流体流を遮断するための、バルブ膜1620との係合動作のために構成されたバルブシート1623（エラストマーから形成することができるが、必ずしもそうする必要はない）を含む。
【０１１９】
流体移動アセンブリ1630は、流体移動アセンブリ1630がバルブシート1623を含まないことを除き、バルブアセンブリ1602と同様の方法で構成されている。加えて、流体移動アセンブリ1630は、バルブヘッド1618の代わりにポンプヘッド1619を含む。ポンプヘッド1619が下へ駆動されるとき、バルブ膜1620は、積層体1622中に画定された流体通路1624の一部を封鎖するようにバルブシート1623内に駆動されることはない。むしろ、流体移動アセンブリ1630のポンプヘッド1619の動きは、ポンプチャンバ1632内に相対的な陽圧または陰圧を発生させる。
【０１２０】
上記のように、電磁石1614は、バルブヘッド1618の状態を制御する。図16に示すように、電気入力は流体移動アセンブリ1630の電磁石1614にまったく提供されず、したがって、電磁石1614と対応するワッシャ1616との間には磁気的吸引がほとんどまたはまったくない。このように、流体移動アセンブリ1630のバネ1612は、バルブ膜1620にポンプヘッド1619を押し込み、これがポンプチャンバ1632内に陽圧をもたらす。ポンプチャンバ1632内の陽圧は、次いで、ポンプチャンバ1632から流体を押し出して、積層体1622を通り、開放している第二のバルブアセンブリ1602（2）へ向かう流体流1634を生成し、第二のバルブアセンブリ1602（2）では、対応する電磁石1614に電気入力が提供されている。積層体1622を通る流体の逆流を防止するために、第一のバルブアセンブリ1602（1）は、閉鎖位置にある。
【０１２１】
ポンプチャンバ1632を再充填するためには、過程は逆にされる。第一のバルブアセンブリ1602（1）は開放され、第二のバルブアセンブリ1602（2）は閉鎖される。電気入力が流体移動アセンブリ1630の電磁石1614に提供されて、そのワッシャ1616を磁気的に吸引して係合する。ワッシャ1616は、次いで、バネ1612を圧縮して、バルブヘッド1618をポンプチャンバ1632から引き離す。バルブ膜1620の上向きの変形は、ポンプチャンバ1632内に陰圧を発生させ、それが開放している第一のバルブアセンブリ1602（1）を介してポンプチャンバ1632内に流体を引き込む。
【０１２２】
図16に示されるように、ポンプアセンブリはまた、膜の一部として、または膜とバルブヘッド1618およびポンプヘッド1620との間に、エラストマー層1621を含むことができる。いくつかの実施形態において、バルブヘッド1618の各々においておよびポンプヘッド1620において、エラストマー層1621は、図14に示されるものと同様の歪み逃がし切欠きおよび／または反スティクションコーティングを有することができる。加えてまたは代替的に、ポンプアセンブリ1600のいくつかの実施形態において、バルブアセンブリ1602の各々のバルブ膜および／または流体移動アセンブリ1630のバルブ膜は、図13Bに関連して説明したものと同様の波形を含むことができる。
【０１２３】
本発明は、その精神または本質的特性を逸脱することなく、他の特定の形態で具現化されてもよい。したがって、前記実施形態は、すべての点で、本発明を限定するものではなく、例示的であるとみなされるべきである。
【０１２４】
本明細書で使用されるように、用語「実質的に」および同様の用語は、本開示の主題が関連する当技術分野の当業者によって許容される共通の使用法と一致した広い意味を有することを意図する。これらの用語は、記載された特定の特徴の範囲を、提供される正確な数値範囲に限定することなく、これらの特徴の説明を可能にすることを意図することを、本開示を精査する当業者は理解すべきである。したがって、これらの用語は、記載された主題のごくわずかのまたは重要ではない修正または変更が開示の範囲内であるとみなされることを示すものと解釈すべきである。
【０１２５】
さらに、本明細書で使用されるように、用語「流体」は、本開示の主題が関連する当技術分野の当業者によって許容される共通の使用法と一致した広い意味を有することを意図する。特に、「流体」が流れを示すことが可能な物体を包含し、気体の状態、液体の状態の物体、または物体の様々な状態の構成要素のいくつかの組み合わせを含むことができることを、本開示を精査する当業者は理解すべきである。
【０１２６】
様々な要素の配向が、他の例示的な態様によって異なってもよいこと、およびそのような変化が、本開示によって包含されることを意図することに留意されたい。開示された態様の特徴は、他の開示された態様に組み込むことができることが認識される。
【０１２７】
様々な例示的な態様に示されるような機器またはその構成要素の構築および配設は、単なる例示であることに留意することが重要である。ごくわずかの態様が、本開示において詳細に記載されたが、本開示を精査する当業者は、開示された主題の新規な教示および利点を著しく逸脱することなく、多くの修正（たとえば、様々な要素のサイズ、寸法、構造、形状、および比率、パラメータの値、実装配設、材料の使用、色、配向などの変化）が可能であることを容易に理解するであろう。たとえば、一体的に形成されるように示された要素は、複数の部分または要素から構築され得、要素の位置は、逆転または別途変更され得、個々の要素または位置の性質または数は、改変または変更され得る。任意の過程または方法工程の順序または手順は、代替の態様によって、変更または再順序付けされ得る。本開示の範囲を逸脱することなく、他の置き換え、修正、変更、および省略はまた、様々な例示的な態様の設計、動作状態、および配設において行い得る。
【０１２８】
様々な本発明の態様を、本明細書に記載し説明してきたが、当業者は、本明細書に記載された機能を行い、ならびに／または結果および／もしくは一つもしくは複数の利点を得るための、多様な他の機序および／または構造を容易に想定するであろう。そのような変化および／または修正の各々は、本明細書に記載された本発明の態様の範囲内にあるとみなされる。より一般的には、当業者は、別途留意しない限り、本明細書に記載された任意のパラメータ、寸法、材料、および構成が例示的であるべきで、実際のパラメータ、寸法、材料、および／または構成が、本発明の教示が使用される特定の一つまたは複数の用途に左右されることを容易に理解するであろう。当業者は、通常の実験だけを用いて、本明細書に記載された特定の本発明の態様についての多くの等価物を認識しまたは確認することができるであろう。したがって、上記の態様は、単なる例示としてのみ提示され、添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内において、本発明の態様は、具体的に記載および請求される以外のもの／方法で実施することができることを理解されるべきである。本開示の本発明の態様は、本明細書に記載された個々の特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法に関する。加えて、そのような特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法が互いに矛盾しない場合、二つ以上のそのような特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法の任意の組み合わせは、本開示の本発明の範囲内に含まれる。
【０１２９】
明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用する際に、不定冠詞「a」および「an」は、明確にそれとは反対に指示しない限り、「少なくとも一つ」を意味すると理解されるべきである。
【０１３０】
特許請求の範囲は、その旨の記述がない限り、記載された順序または要素に限定されるものと解釈するべきではない。添付の特許請求の範囲の精神および範囲を逸脱することなく、当業者によって形態および詳細の様々な変更が行われ得ることを理解すべきである。添付の特許請求の範囲およびその等価物の趣旨および範囲に入るすべての態様が、請求される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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