(57)【要約】本明細書において、β−ラクタマーゼの阻害剤として有用な置換ジヒドロイソオキサゾール誘導体が提供される。本発明は更に、例えば抗菌剤などの置換ジヒドロイソオキサゾール誘導体の医療用途も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造：
【化１】
2018530553.tif 000067
（式中、
Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、アミド−、アミノ−、もしくはグアニジノ−置換アルキル、アミド−、アミノ−、もしくはグアニジノ−置換アルコキシアルキル、及び−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＮＨＲ３であるか、
Ｒ１とＲ２が結び付いてアミノ−もしくはグアニジノ−置換シクロアルキル環または任意選択的に置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリル環を形成し；
ｐは１〜６の整数であり；
Ｒ３は各存在について独立に、Ｈ、低級アルキル、及び−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される）
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１とＲ２のうちの少なくとも１つが、
【化２】
2018530553.tif 000068
（式中、ｐは１〜５の整数である）
から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２が結び付いて式Ａの構造：
【化３】
2018530553.tif 000069
（式中、Ｙ及びＺは、それぞれ独立にＣＨＲ４、ＮＲ５であるか存在せず；
Ｒ４は、各存在について独立に、Ｈ、アミド−、アミノ−、またはグアニジノ−置換低級アルキル、及びＮＨＲ３であり；
Ｒ５は、各存在について独立に、Ｈ、アミド−、アミノ−、またはグアニジノ−置換低級アルキル、及び−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
ｍ及びｎはそれぞれ独立に１〜３の整数である；
ただし、ＹとＺの両方が不存在でないことを条件とする）
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、式ＩＩ：
【化４】
2018530553.tif 000070
（及びＲ１は、アミド−、アミノ−、もしくはグアニジノ置換アルキル、アミド−、アミノ−、グアニジノ−置換アルコキシアルキル、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＮＨＲ３である）
またはその薬学的に許容可能な塩の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、式ＩＩＩ：
【化５】
2018530553.tif 000071
（及びｍはｎ以下である）
またはその薬学的に許容可能な塩の構造を有する、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（２−アミノエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（アミノメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（３−アミノプロピル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（グアニジノオキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５，５−ビス（アミノメチル）−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−オキサ−２，７，８−トリアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−オキサ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（８−カルバムイミドイル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［７−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（アミノメチル）−５−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（アミノメチル）−５−カルバモイル−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ）−２−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ）−２−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（５Ｒ）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（５Ｓ）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、またはこれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１の化合物。
【請求項７】
β−ラクタマーゼを先行請求項のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、β−ラクタマーゼの阻害方法。
【請求項８】
細菌を、β−ラクタム系抗生物質及び請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、細菌の増殖の阻害方法。
【請求項９】
治療を必要とする患者に請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、細菌感染症の治療方法。
【請求項１０】
β−ラクタム系抗生物質を投与することを更に含む、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１５年１０月２日に出願された米国特許仮出願番号第６２／２３６，２２８号に基づく優先権の利益を主張する。この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質に対する細菌の耐性は、現代の医療に対する深刻な脅威である。細菌は、新しい抗生物質を速やかに無力化する耐性を発現する驚くべき能力を有する。例えば、ペニシリンとセファロスポリンの広く普及した使用によって、様々な抗生物質に一般的なβ−ラクタム環の加水分解を触媒する細菌酵素のファミリーであるβ−ラクタマーゼが出現することとなった。β−ラクタム環の加水分解は抗生物質の不活性化をもたらし、細菌が抗生物質に耐性を有することを可能にする。β−ラクタマーゼ阻害剤は、β−ラクタマーゼ酵素の活性を不活性化するか鈍化させ、その結果細菌によるβ−ラクタム系抗生物質の分解を抑える。抗菌耐性の継続的な進化は、これに対する現在利用可能な抗菌剤を無効化させる耐性のある菌株を生じさせることになるであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
そのため、β−ラクタマーゼを阻害し、細菌感染症の治療に有用であり得る化合物を発見及び開発することが継続的に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
特定の実施形態においては、本発明は、式Ｉの構造：
【化１】
2018530553.tif 000002
（式中、Ｒ１及びＲ２は本明細書で定義する通りである）
を有する化合物及びその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０００５】
本発明は、β−ラクタマーゼを本発明の化合物と接触させることを含む、β−ラクタマーゼの阻害方法にも関する。
【０００６】
本発明は、更に、β−ラクタム系抗生物質及び本発明の化合物を細菌と接触させることを含む、細菌の増殖の阻害方法にも関する。
【０００７】
本発明は、治療を必要とする患者に本発明の化合物を投与することを含む、細菌感染症の治療方法にも関する。特定の実施形態においては、細菌感染症の治療方法は、β−ラクタム系抗生物質を投与することを更に含む。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明の代表的な化合物の薬物動態を示す３つのパネル（パネルＡ〜Ｃ）を含む。パネルＡは実施例２の化合物の薬物動態のプロットである。パネルＢは実施例５の化合物の薬物動態のプロットである。パネルＣは実施例１７の化合物の薬物動態のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
特定の態様においては、本発明は、置換ジヒドロイソオキサゾール誘導体及びその医薬組成物を提供する。特定の態様においては、化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、β−ラクタマーゼの阻害剤である。別の態様においては、化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、β−ラクタム系抗生物質との併用において、あるいは単独で、細菌の増殖を阻害するため及び細菌感染症（多剤耐性微生物などの薬剤に耐性のある微生物によって引き起こされる感染症などを含む）の治療のために有用である。
【００１０】
Ｉ．化合物
特定の実施形態においては、本発明は、式Ｉの構造：
【化２】
2018530553.tif 000003
（式中、
Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、アミド−、アミノ−、もしくはグアニジノ置換アルキル、アミド−、アミノ−、もしくはグアニジノ−置換アルコキシアルキル、及び−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＮＨＲ３であるか、
Ｒ１とＲ２が結び付いてアミノ−もしくはグアニジノ−置換シクロアルキル環または任意選択的に置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリル環を形成し；
ｐは１〜６の整数であり；
Ｒ３は各存在について独立に、Ｈ、低級アルキル、及び−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される）
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１１】
特定の実施形態においては、Ｒ１とＲ２のうちの少なくとも１つは、
【化３】
2018530553.tif 000004
（式中、ｐは１〜５の整数である）
から独立に選択される。特定のそのような実施形態においては、Ｒ１とＲ２の両方がこのリストから独立に選択される一方で、別のそのような実施形態においては、Ｒ１とＲ２のうちの他方はＨである。
【００１２】
特定の実施形態においては、ｐは独立に、１〜５、１〜４、２〜５、１〜３、２〜４、または２〜３の整数である。
【００１３】
特定の実施形態においては、Ｒ１とＲ２は、結び付いて式Ａの構造を形成する：
【化４】
2018530553.tif 000005
（式中、
Ｙ及びＺは、それぞれ独立にＣＨＲ４、ＮＲ５であるか存在せず；
Ｒ４は、各存在について独立に、Ｈ、アミド−、アミノ−、またはグアニジノ−置換低級アルキル、及びＮＨＲ３であり；
Ｒ５は、各存在について独立に、Ｈ、アミド−、アミノ−、またはグアニジノ−置換低級アルキル、及び−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
ｍ及びｎはそれぞれ独立に１〜３の整数である；
ただし、ＹとＺの両方が不存在でないことを条件とする）。
【００１４】
特定の実施形態においては、化合物は、式ＩＩの構造：
【化５】
2018530553.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、アミド−、アミノ−、もしくはグアニジノ置換アルキル、アミド−、アミノ−、もしくはグアニジノ−置換アルコキシアルキル、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＮＨＲ３であり；
Ｒ３は式Ｉについて定義した通りである）
またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【００１５】
特定の実施形態においては、化合物は、式ＩＩＩの構造：
【化６】
2018530553.tif 000007
（式中、Ｒ４及びＲ５は式Ｉについて定義した通りであり、ｍはｎ以下である）
またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【００１６】
特定の実施形態においては、化合物は、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（２−アミノエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（アミノメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（３−アミノプロピル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（グアニジノオキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５，５−ビス（アミノメチル）−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−オキサ−２，７，８−トリアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−オキサ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（８−カルバムイミドイル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［７−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（アミノメチル）−５−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（アミノメチル）−５−カルバモイル−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ）−２−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ）−２−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（５Ｒ）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（５Ｓ）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、またはこれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。
【００１７】
特定の実施形態においては、本発明の化合物はラセミ体であってもよい。特定の実施形態においては、本発明の化合物は、一方のエナンチオマーの方が豊富に存在していてもよい。例えば、本発明の化合物は、３０％ｅｅ、４０％ｅｅ、５０％ｅｅ、６０％ｅｅ、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅ超、または更には９５％超のｅｅを有していてもよい。本発明の化合物は、１つより多い立体中心を有していてもよい。結果として、本発明の化合物は、１つ以上のジアステレオマーが豊富に存在していてもよい。例えば、３０％ｄｅ、４０％ｄｅ、５０％ｄｅ、６０％ｄｅ、７０％ｄｅ、８０％ｄｅ、９０％ｄｅ、または更には９５％超のｄｅを有していてもよい。
【００１８】
本発明は、本発明の組成物及び方法における本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩の使用を含む。本明細書において、用語「薬学的に許容可能な塩」には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン−２−スルホン酸、及びその他の酸などの無機酸または有機酸由来の塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩の形態には、塩を含む分子の比率が１：１でない形態が含まれ得る。例えば、塩は、式Ｉの化合物１分子当たり２つの塩酸分子などの、塩基１分子当たり１つより多い無機酸分子または有機酸分子を含んでいてもよい。別の例として、塩は、酒石酸１分子当たり式Ｉの化合物２分子などの、塩基１分子当たり１つより少ない無機酸分子または有機酸分子を含んでいてもよい。
【００１９】
更なる実施形態においては、本発明の想定される塩としては、限定するものではないが、アルキル、ジアルキル、トリアルキル、またはテトラ−アルキルアンモニウム塩が挙げられる。特定の実施形態においては、本発明の想定される塩としては、限定するものではないが、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎメチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リシン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び亜鉛塩が挙げられる。特定の実施形態においては、本発明の想定される塩として、限定するものではないが、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属の塩が挙げられる。
【００２０】
薬学的に許容可能な酸付加塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。そのような溶媒和物の混合物もまた調製することができる。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化溶媒由来のもの、合成もしくは結晶化の溶媒に本質的なもの、またはそのような溶媒に偶発的なものであってよい。
【００２１】
式Ｉの例示的な化合物は、表１の中に描かれている。表１の化合物は、遊離塩基または共役酸として描かれている場合もある。化合物は、遊離塩基の形態、塩として（例えばナトリウム塩）、またはその両方の形態のいずれかで単離されてもよい。下に示されている化学構造中では、標準的な化学省略形が使用されている場合もある。
【表１】
2018530553.tif 000008
2018530553.tif 000009
2018530553.tif 000010
【００２２】
ＩＩ．化合物の使用
特定の態様においては、本発明は、β−ラクタマーゼの阻害方法、β−ラクタマーゼを式Ｉの化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【００２３】
特定の態様においては、本発明は、β−ラクタム系抗生物質及び式Ｉの化合物を細菌と接触させることを含む、細菌の増殖の阻害方法を提供する。
【００２４】
特定の実施形態においては、β−ラクタム系抗生物質は、限定するものではないが、クラバム、カルバペネム、モノバクタム、ペニシリン、及びまたはセファロスポリンの分類に属する任意の抗生物質を含み（ただしこれらに限定されない）、あるいはセリンβ−ラクタマーゼに感受性を有する任意の他の化合物を有する。
【００２５】
特定の実施形態においては、β−ラクタム系抗生物質はセファロスポリンである。セファロスポリンの例としては、限定するものではないが、セファセトリル（ｃｅｐｈａｃｅｔｒｉｌｅ）、セファドキシル（ｃｅｆａｄｒｏｘｙｌ）、セファレキシン（ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ）、セファログリシン（ｃｅｐｈａｌｏｇｌｙｃｉｎ）、セファロニウム（ｃｅｐｈａｌｏｎｉｕｍ）、セファロリジン（セファロラジン）、セファロチン（ｃｅｐｈａｌｏｔｈｉｎ）、セファピリン（ｃｅｐｈａｐｉｒｉｎ）、セファトリジン、セファザフルール、セファゼドン、セファゾリン（ｃｅｐｈａｚｏｌｉｎ）、セフラジン（ｃｅｐｈｒａｄｉｎｅ）、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフメタゾール、セフォニシド、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル（セフプロキシル）、セフロキシム、セフゾナム、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォタキシム、セフピミゾール、セフポドキシム、セフテラム、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフクリジン、セフェピム、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セファクロメジン（Ｃｅｆａｃｌｏｍｅｚｉｎｅ）、セファロラム、セファパロール、セフカネル、セフェドロロール、セフェムピドン（Ｃｅｆｅｍｐｉｄｏｎｅ）、セフェトリゾール、セフィビトリル、セフマチレン、セフメピジウム（Ｃｅｆｍｅｐｉｄｉｕｍ）、セフォベシン、セホキサゾール、セフロチル、セフスミド、セフタロリン、セフチオキシド、セフラセチム、セフブペラゾン、セフミノクス、セフォラニド、セフォチアム、セフピラミド、セフスロジン、セフトビプロール  ラタモキセフ、ロラカルベフ、及びセフトロザンが挙げられる。ある実施形態においては、セファロスポリンはセフトロザンまたはセフタジジムである。
【００２６】
特定の実施形態においては、β−ラクタム系抗生物質はカルバペネムである。カルバペネム系抗生物質の例としては、限定するものではないが、イミペネム、イミペネム／シラスタチン、ビアペネム、ドリペネム、メロペネム、エルタペネム、及びパニペネムが挙げられる。ある実施形態においては、カルバペネムはイミペネム／シラスタチンまたはメロペネムである。 
【００２７】
本発明の特定の実施形態においては、β−ラクタム系抗生物質はモノバクタムである。モノバクタム系抗生物質の例としては、限定するものではないが、アズトレオナム、チゲモナム、カルモナム、ＢＡＬ３００７２、及びノカルジシンＡが挙げられる。
【００２８】
本発明の特定の実施形態においては、β−ラクタム系抗生物質はペネムである。本発明のある実施形態において、β−ラクタム系抗生物質はペニシリンである。ペニシリン系抗生物質の例としては、限定するものではないが、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、メズロシリン、アパルシリン、ヘタシリン、ベカンピシリン（Ｂｅｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メシリナム、ピブメシリナム、メチシリン、シクラシリン、タランピシリン、アスポキシシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ナフシリン、及びピバンピシリンが挙げられる。
【００２９】
特定の態様においては、本発明は、治療を必要とする患者に式Ｉの化合物を投与することを含む、細菌感染症の治療方法を提供する。
【００３０】
ある態様においては、細菌感染症とは、β−ラクタム耐性菌、好ましくはグラム陰性β−ラクタム耐性菌が原因で起こる体の中の任意の器官または組織の感染を意味する場合がある。これらの器官または組織はとしては、限定するものではないが、骨格筋、皮膚、血流、腎臓、心臓、肺、及び骨が挙げられる。例えば、β−ラクタム系抗生物質と併用される本発明の化合物は、限定するものではないが、皮膚感染症及び軟部組織感染症（例えば皮膚複合感染）、菌血症、腹腔内感染症、及び尿路感染症（例えばＵＴＩ）の治療のために、患者に投与することができる。更に、本発明の化合物は、限定するものではないが、中耳炎、副鼻腔炎、慢性気管支炎、及び、薬剤耐性緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）が原因の肺炎を含む肺炎（市中肺炎、院内肺炎、及び人工呼吸器関連肺炎を含む）などの、地域感染型呼吸器感染症の治療のために使用することができる。特定の実施形態においては、β−ラクタム系抗生物質と併用される本発明の化合物は、異なる型のグラム陰性菌を含むか、グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方を含む混合感染を治療するために患者に投与することができる。これらのタイプの感染症には、腹腔内感染症及び産科／婦人科感染症が含まれる。特定の実施形態においては、β−ラクタム系抗生物質と併用される本発明の化合物は、限定するものではないが、心内膜炎、腎炎、化膿性関節炎、腹腔内敗血症、骨及び関節感染症、並びに骨髄炎を含む感染症を治療するためにも患者に投与することができる。特定の実施形態においては、β−ラクタム系抗生物質と併用される本発明の化合物は、膿瘍、室、または関節に直接注入または投与することもできる。
【００３１】
いくつかの実施形態においては、感染症は、婦人科系感染症、気道感染症（ＲＴＩ）、性感染症、梅毒、尿路感染症、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症、敗血症、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎（ＣＡＰ）、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症、単純性皮膚及び皮膚構造感染症、心内膜炎、発熱性好中球減少症、淋菌性子宮頚管炎、淋菌性尿道炎、院内肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、または腹腔内感染症（ＩＡＩ）であってもよい。
【００３２】
特定の実施形態においては、細菌感染症は、グラム陰性菌によって引き起こされる感染症（「グラム陰性感染症」とも呼ばれる）を意味する場合がある。ある態様においては、グラム陰性感染症は、１種以上の抗生物質に対して耐性を有する感染症である。ある態様においては、グラム陰性感染症は多剤耐性感染症である。β−ラクタマーゼを発現するとして公知の代表的なグラム陰性病原菌としては、限定するものではないが、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）を含む）、シトロバクター属（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、エスケリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｓｐｐ．、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）を含む）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）を含む）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）及びエンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）を含む）、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｓｐｐ．、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）を含む）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｓｐｐ．、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）を含む）、及びプロビデンシア属（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｐｐ．）が挙げられる。細菌感染症は、ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタム、及び／またはカルバペネムに対する耐性を付与し得るβ−ラクタマーゼを発現する株を含むグラム陰性菌によって引き起こされるまたは悪化する場合がある。
【００３３】
本発明のある実施形態においては、本発明は、細菌感染症の患者に対して有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、追加的な抗生剤と組み合わせて投与することを含む、上に列挙した感染症のうちの１つ以上の治療方法である。特定の実施形態においては、追加的な抗生剤はβ−ラクタム系抗生物質である。ある態様においては、追加的な抗生剤はペニシリン結合タンパク質阻害剤である。
【００３４】
本発明の別の態様においては、式Ｉの化合物は、β−ラクタム系抗生物質及び追加的な抗生物質及び／または追加的なβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。本発明のある態様においては、追加的な抗生剤は、アミノグリコシド、スペクチノマイシン、マクロライド、ケトライド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、テトラサイクリン、フルオロキノロン、クマリン、抗生物質、グリコペプチド、リポグリコペプチド、ニトロイミダゾール、アンサマイシン、フェニコール、ムピロシン、ホスホマイシン、トブラマイシン、リネゾリド、ダプトマイシン、及びバンコマイシンの分類のうちの１つから選択される。
【００３５】
本発明のある態様においては、式Ｉの化合物は、β−ラクタム系抗生物質及びβ−ラクタム耐性に対処するように設計された第２の薬剤と組み合わせて投与される。本発明のある態様においては、式Ｉの化合物は、β−ラクタム系抗生物質及び第２のセリンβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。本発明のある態様によれば、第２のβ−ラクタマーゼ阻害剤は、スルバクタム、タゾバクタム、アビバクタム、クラブラン酸、ＬＫ−１５７、ＬＫ−１７６、ＳＡ−１−２０４、ＳＡ−２−１３、ＢＬＩ−４８９（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｗｙｅｔｈ）、ＢＡＬ００２９８８０、及びＭＫ７６５５から選択される。本発明の別の態様においては、β−ラクタム耐性に対処するように設計された第２の薬剤は、メタロ−β−ラクタマーゼ（ＭＢＬ)阻害剤（別名クラスＢ阻害剤）であってもよい。
【００３６】
特定の実施形態においては、患者は哺乳類、例えばヒトである。
【００３７】
特定の実施形態においては、β−ラクタマーゼ阻害剤及びβ−ラクタム系抗生物質は、同時に投与される。代替の実施形態においては、１種以上の追加的なβ−ラクタム系抗生物質は、β−ラクタマーゼ阻害剤の投与の前後約５分以内から約１６８時間以内に投与される。
【００３８】
ＩＩＩ．定義
用語「アシル」は、当該技術分野において広く認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ)−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ)−によって表される基を意味する。
【００３９】
用語「アシルアミノ」は、当該技術分野において広く認識されており、アシル基によって置換されているアミノ基を意味し、例えば式ヒドロカルビルＣ（Ｏ)ＮＨ−よって表すことができる。
【００４０】
用語「アシルオキシ」は、当該技術分野において広く認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ)Ｏ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ)Ｏ−によって表される基を意味する。
【００４１】
用語「アルコキシ」は、それに結合している酸素を有するアルキル基、好ましくは低級アルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００４２】
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を意味し、一般式アルキル−Ｏ−アルキルによって表すことができる。
【００４３】
本明細書において、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族基を意味し、「無置換アルケニル」と「置換アルケニル」の両方を含むことが意図されており、後者はアルケニル基の１つ以上の炭素原子上の水素原子を置換する置換基を有するアルケニル部位を意味する。そのような置換は、１つ以上の二重結合の中に含まれるまたは含まれない１つ以上の炭素上で生じ得る。更に、そのような置換には、安定性が禁止的である場合を除き、以下に述べられるようなアルキル基について想定される全てのものが含まれる。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が想定される。
【００４４】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和の直鎖または分岐の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分岐のアルキル基は、別段の規定がない限り、１〜約２０個、好ましくは１〜約１０個の炭素原子を有する。直鎖または分岐のアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、及びオクチルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐のアルキル基は、「低級アルキル基」とも呼ばれる。
【００４５】
更に、本明細書、実施例、及び請求項全体を通して使用される用語「アルキル」（または「低級アルキル」）は、「無置換アルキル」と「置換アルキル」の両方を含むことが意図されており、後者は炭化水素主鎖の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部位を意味する。そのような置換基は、別段の規定がない場合には、例えばハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部位を含み得る。炭化水素鎖上の置換された部位は、適切な場合はそれ自体が置換されていてもよいことが当業者に理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基は、置換及び無置換の形態のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル（サルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、及びスルホネートを含む）、及びシリル基、並びにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、−ＣＦ３、−ＣＮ等を含み得る。例示的な置換アルキルは下に記載されている。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ等で更に置換されていてもよい。
【００４６】
用語「Ｃｘ〜ｙ」は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部位と関連して使用される場合、鎖の中にｘ〜ｙ個の炭素を有する基を含むことが意図されている。例えば、用語「Ｃｘ〜ｙアルキル」は、ハロアルキル基（トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルなど）を含む、鎖の中にｘ〜ｙ個の炭素を含む直鎖アルキル及び分岐鎖アルキル基を含む置換または無置換の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある場合の水素、または内部の場合の結合を意味する。用語「Ｃ２〜ｙアルケニル」及び「Ｃ２〜ｙアルキニル」は、上述のアルキルと長さ及び考え得る置換が類似しているがそれぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む、置換または無置換の不飽和脂肪族基を意味する。
【００４７】
本明細書において、用語「アルキルアミノ」は、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
【００４８】
本明細書において、用語「アルキルチオ」は、アルキル基で置換されたチオール基を意味し、一般式アルキルＳ−によって表すことができる。
【００４９】
本明細書において、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む脂肪族基を意味し、「無置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方を含むことが意図されており、後者はアルキニル基の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキニル部位を意味する。そのような置換は、１つ以上の三重結合の中に含まれるまたは含まれない１つ以上の炭素上で生じ得る。更に、そのような置換には、安定性が禁止的である場合を除き、上述のようなアルキル基について想定される全てのものが含まれる。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が想定される。
【００５０】
本明細書において、用語「アミド」は、基
【化７】
2018530553.tif 000011
（式中、各Ｒ１０は、独立に水素またはヒドロカルビル基を表すか、２つのＲ１０が、これらが連結しているＮ原子と一緒に環構造の中の４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成させる）
を意味する。
【００５１】
用語「アミン」または「アミノ」は、当該技術分野において広く認識されており、例えば
【化８】
2018530553.tif 000012
（式中、各Ｒ１０は、独立に水素またはヒドロカルビル基を表すか、２つのＲ１０が、これらが連結しているＮ原子と一緒に環構造の中の４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成させる）
によって表すことができる部位などの、無置換と置換のアミンの両方及びその塩を意味する。
【００５２】
本明細書において、用語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００５３】
本明細書において、用語「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【００５４】
本明細書において、用語「アリール」には、環の各元素が炭素である置換または無置換の単環芳香族基が含まれる。好ましくは、環は５〜７員環であり、より好ましくは６員環である。用語「アリール」には、その中の２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通であり、環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば他方の環式環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであってもよい、２個以上の環式環を有する多環系も含まれる。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリン等が挙げられる。
【００５５】
用語「カルバメート」は、当該技術分野において広く認識されており、基
【化９】
2018530553.tif 000013
（式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立に水素またはヒドロカルビル基（アルキル基など）を表すか、Ｒ９及びＲ１０が、介在する原子（複数可）と一緒に環構造の中の４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成させる）
を意味する。
【００５６】
本明細書において、用語「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ及びｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）は、環の各原子が炭素である飽和または不飽和の環を意味する。炭素環という用語には、芳香族炭素環と非芳香族炭素環の両方が含まれる。非芳香族炭素環には、全ての炭素原子が飽和であるシクロアルカン環と、少なくとも１つの二重結合を含むシクロアルケン環の両方が含まれる。「炭素環」には、５〜７員の単環及び８〜１２員の二環が含まれる。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和、及び芳香族の環から選択することができる。炭素環には、１個、２個、または３個、またはそれ以上の原子が２つの環の間で共有されている二環式分子が含まれる。用語「縮合炭素環」は、各環が他方の環と２つの隣接する原子を共有する二環式炭素環を意味する。縮合炭素環の各環は、飽和、不飽和、及び芳香族の環から選択することができる。例示的な実施形態においては、例えばフェニルなどの芳香環が、例えばシクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンなどの飽和または不飽和の環と縮合していてもよい。飽和、不飽和、及び芳香族の二環式環の原子価が許容する任意の組み合わせが、炭素環の定義に含まれる。例示的な「炭素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］へプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクト−３−エン、ナフタレン、及びアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環としては、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、及びビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を有することができる任意の１つ以上の位置で置換されていてもよい。
【００５７】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和の環状炭化水素である。「シクロアルキル」には単環式環及び二環式環が含まれる。典型的には、単環式シクロアルキル基は、別段の定義がない限り、３〜約１０個の炭素原子、より典型的には３〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和、不飽和、及び芳香族の環から選択することができる。シクロアルキルには、１個、２個、または３個、またはそれ以上の原子が２つの環の間で共有されている二環式分子が含まれる。用語「縮合シクロアルキル」は、各環が他方の環と２つの隣接する原子を共有する二環式シクロアルキルを意味する。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和、不飽和、及び芳香族の環から選択することができる。「シクロアルケニル」基は、１つ以上の二重結合を含む環状炭化水素である。
【００５８】
本明細書において、用語「カルボシクリルアルキル」は、炭素環基で置換されたアルキル基を意味する。
【００５９】
用語「カーボネート」は、当該技術分野において広く認識されており、基−ＯＣＯ２−Ｒ１０（Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す）を意味する。
【００６０】
本明細書において、用語「カルボキシ」は、式−ＣＯ２Ｈで表される基を意味する。
【００６１】
本明細書において、用語「エステル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０（Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す）を意味する。
【００６２】
本明細書において、用語「エーテル」は、酸素を介して別のヒドロカルビル基と連結しているヒドロカルビル基を意味する。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基はヒドロカルビル−Ｏ−であってもよい。エーテルは対照と非対照のいずれかであってもよい。エーテルの例としては、限定するものではないが、ヘテロ環−Ｏ−ヘテロ環、及びアリール−Ｏ−ヘテロ環が挙げられる。エーテルには、一般式アルキル−Ｏ−アルキルで表すことができる「アルコキシアルキル」基が含まれる。
【００６３】
本明細書において、用語「ハロ」及び「ハロゲン」はハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
【００６４】
本明細書において、用語「ヘトアラルキル」及び「ヘテロアラルキル」は、ヘトアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【００６５】
本明細書において、用語「ヘテロアルキル」は、２つのヘテロ原子が隣接しない、炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子の飽和または不飽和の鎖を意味する。
【００６６】
用語「ヘテロアリール」及び「ヘトアリール」には、その環構造が少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個ヘテロ原子を含む、置換または無置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環が含まれる。用語「ヘテロアリール」及び「ヘトアリール」には、その中の２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通であり、環の少なくとも１つがヘテロ芳香族であり、例えば他方の環式環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであってもよい、２個以上の環式環を有する多環系も含まれる。ヘテロアリール基としては、例えばピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等が挙げられる。
【００６７】
本明細書において、用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。
【００６８】
用語「ヘテロシクリル」及び「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ及びｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」は、その環構造が少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む、置換または無置換の非芳香族環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を意味する。用語「ヘテロシクリル」及び「ヘテロ環」には、その中の２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通であり、環の少なくとも１つがヘテロ環あり、例えば他方の環式環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであってもよい、２個以上の環式環を有する多環系も含まれる。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム等が挙げられる。ヘテロシクリル基は、オキソ基によって置換されていてもよい。例えば、「ヘテロシクリル」には、ピロリジンとピロリジノンの両方が包含される。
【００６９】
本明細書において、用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ環基で置換されたアルキル基を意味する。
【００７０】
本明細書において、用語「ヒドロカルビル」は、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有さず典型的には少なくとも１つの炭素−水素結合と１級炭素主鎖を有するが、任意選択的にはヘテロ原子を含んでいてもよい、炭素原子を介して結合している基を意味する。したがって、メチル、メトキシエチル、２−ピリジル、及びトリフルオロメチルのような基が本出願の目的のためのヒドロカルビルとみなされるが、アセチル（結合炭素上に＝Ｏ置換基を有する）及びエトキシ（炭素ではなく酸素を介して結合される）などの置換基はみなされない。ヒドロカルビル基としては、限定するものではないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００７１】
本明細書において、用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００７２】
用語「低級」は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部位との関連で使用される場合、置換基中に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことが意図されている。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含むアルキル基を意味する。特定の実施形態においては、本明細書で定義されているアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、これらが単独で存在するかヒドロキシアルキル及びアラルキルの記述中などの他の置換基との組み合わせで存在する（この場合、アルキル置換基中の炭素原子を数える場合には例えばアリール基の中の原子はカウントされない）かに関わらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
【００７３】
本明細書において、用語「オキソ」はカルボニル基を意味する。オキソ置換が、オキソ置換シクロアルキル基（例えば３−オキソ−シクロブチル）でなど別の飽和基上で生じる場合、置換基はその場合であっても飽和基であることが意図される。基が「オキソ」基によって置換されているとして言及される場合、これはカルボニル部位（すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−）がメチレン単位（すなわち−ＣＨ２−）を置換していることを意味し得る。
【００７４】
用語「ポリシクリル」及び「多環（ｐｏｌｙｃｙｃｌｅ及びｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ」は、２つ以上の原子が２つの隣接する環で共通している２つ以上の環（例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリル）を意味し、例えば環は「縮合環」である。多環の各環は置換されていても無置換であってもよい。特定の実施形態においては、多環の各環は環の中に３〜１０個、好ましくは５〜７個の原子を含む。
【００７５】
用語「シリル」は、これに連結している３つのヒドロカルビル部位を有するケイ素部位を意味する。
【００７６】
用語「置換された」は、主鎖の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有する部位を意味する。「置換」または「〜で置換された」には、そのような置換が、置換された原子及び置換基の許容される原子価に従うこと、及び置換が例えば転移、環化、脱離などによる自発的な変形を起こさない安定な化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。本明細書において、用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが意図されている。広い態様においては、許容される置換基には、非環状及び環状の、分岐及び非分岐の、炭素環及びヘテロ環の、芳香族及び非芳香族の有機化合物の置換基が含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物について１つまたはそれ以上であってよく、また同じまたは異なっていてもよい。本発明の目的のためには、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の任意の許容される有機化合物の置換基を有していてもよい。置換基には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部位などの本明細書に記載の任意の置換基が含まれ得る。置換基は適切な場合にはそれ自体が置換されていてもよいことが当業者に理解されるであろう。「無置換」であるとして具体的に記載のない限り、本明細書中の化学部位への言及は、置換された変形形態も含むと理解される。例えば、「アリール」基または部位への言及には、置換及び無置換の両方の変形形態が暗示的に含まれる。
【００７７】
用語「サルフェート」は、当該技術分野において広く認識されており、基−ＯＳＯ３Ｈまたはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
【００７８】
用語「スルホンアミド」は、当該技術分野において広く認識されており、一般式
【化１０】
2018530553.tif 000014
（式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立に水素またはヒドロカルビル基（アルキル基など）を表すか、Ｒ９及びＲ１０が、介在する原子（複数可）と一緒に環構造の中の４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成させる）
によって表される基を意味する。
【００７９】
用語「スルホキシド」は、当該技術分野において広く認識されており、基−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１０（Ｒ１０はヒドロカルビルを表す）を意味する。
【００８０】
用語「スルホネート」は、当該技術分野において広く認識されており、基ＳＯ３Ｈまたはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
【００８１】
用語「スルホン」は、当該技術分野において広く認識されており、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０（Ｒ１０はヒドロカルビルを表す）を意味する。
【００８２】
本明細書において、用語「チオアルキル」は、チオール基で置換されたアルキル基を意味する。
【００８３】
本明細書において、用語「チオエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０またはＳＣ（Ｏ）Ｒ１０（Ｒ１０はヒドロカルビルを表す）を意味する。
【００８４】
本明細書において、用語「チオエーテル」は、酸素が硫黄で置き換えられたエーテルの等価体である。
【００８５】
用語「尿素」は、当該技術分野において広く認識されており、一般式
【化１１】
2018530553.tif 000015
（式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立に水素またはヒドロカルビル基（アルキル基など）を表すか、いずれかの存在のＲ９が、Ｒ１０及び介在する原子（複数可）と一緒に環構造の中の４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成させる）
によって表すことができる。
【００８６】
「保護基」は、分子中の反応性官能基に結合すると、官能基の反応性を遮蔽、低下、または妨害する原子の基を意味する。典型的には、保護基は合成の途中で望みの通りに選択的に外すことができる。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ及びＨａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８，１９７１−１９９６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹの中でみることができる。代表的な窒素保護基としては、限定するものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）等が挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基としては、限定するものではないが、ヒドロキシル基がアクリレート化（エステル化）またはアルキレート化（ベンジル及びトリチルエーテル、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えばＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、エチレングリコールやプロピレングリコール誘導体などのグリコールエーテル、及びアリルエーテル等）されるものが挙げられる。
【００８７】
本発明において、疾患または状態を「予防」する治療とは、統計サンプルにおいて、未治療の対照サンプルと比較して治療サンプル中の疾患または状態の発生を減らす、または未治療の対照サンプルと比較して疾患または状態の１つ以上の症状の発症を遅らせるか重症度を低下させる、化合物を意味する。
【００８８】
用語「治療」には、予防処置及び／または治療処置が含まれる。用語「予防または治療」処置は、当該技術分野において広く認識されており、１種以上の対象組成物の被投与体への投与を含む。望ましくない状態（例えば被投与動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床症状の前にこれが投与される場合、処置は予防的である（すなわちこれは望ましくない状態の発現から被投与体を保護する）一方で、望ましくない状態の症状の後にこれが投与される場合、処置は治療的である（すなわちこれは既存の望ましくない状態またはその副作用を減らす、改善する、または安定化することを目的とする）。
【００８９】
用語「プロドラッグ」は、生理的な条件下で本発明の治療活性な薬剤（例えば式Ｉの化合物）に変換される化合物を包含することが意図されている。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、望みの分子を出現させるための生理的な条件下で加水分解される１つ以上の選択された部位を含ませることである。別の実施形態においては、プロドラックは、被投与動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えばアルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート）が本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態においては、上に示した配合物中の式Ｉの化合物の一部またはすべてが対応する適切なプロドラッグで置き換えられてもよく、例えばその場合、親化合物中のヒドロキシルはエステルまたはカーボネートとして存在し、あるいは親化合物中に存在するカルボン酸はエステルとして存在する。
【実施例】
【００９０】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の例は上の表１に列挙されている。化合物式Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩の細菌の増殖を抑制する能力は、下に記載のアッセイを使用して表１及び表２に列挙されている代表的な式Ｉの化合物を用いて立証した。
【００９１】
Ａ．化学合成
本発明の化合物を合成するための方法で使用される基本手順はスキーム１及び２に概説されており、また以下に記載されている。
【化１２】
2018530553.tif 000016
【００９２】
実施例１：
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（２−アミノエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩
【化１３】
2018530553.tif 000017
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（２−アミノエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩の合成は、スキーム３に従って、下の工程に概説されている通りに行う。
スキーム３
【化１４】
2018530553.tif 000018
【００９３】
工程１：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
【化１５】
2018530553.tif 000019
【００９４】
（２Ｓ，５Ｒ）−ベンジル６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１．６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（１０ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）溶液に、２．０ＭのＬｉＢＨ４のＴＨＦ溶液（２０．５ｍＬ，４０．９ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加した。１０分後、別の部分の２．０ＭのＬｉＢＨ４のＴＨＦ溶液（２０．５ｍＬ，４０．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−１０℃〜０℃で２時間撹拌した。０℃で飽和ＮａＨ２ＰＯ４溶液（１００ｍＬ）を添加することにより反応混合物を注意深くクエンチした。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した（２５０ｍＬ×３）。併せた有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製することで化合物２（５．８ｇ，８１％）を得た。
【００９５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６−７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ＝１１．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．６２−３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ＝ １１．６Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．６Ｈｚ， １Ｈ） ２．２３ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．０７−１．９３（ｍ， ２Ｈ）， １．５７−１．３５ （ｍ， ２Ｈ）。
【００９６】
工程２：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボアルデヒド
【化１６】
2018530553.tif 000020
【００９７】
化合物２の溶液（５ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン（１００ｍＬ）に入っているＴＥＭＰＯ（０．３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）及びトリクロロイソシアヌル酸（５．３ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、セライトを通して濾過した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、化合物３を黄色オイルとして定量的な収率で得た。
【００９８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４−７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０−１．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｍ， １Ｈ）。
【００９９】
工程３：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボアルデヒドオキシム
【化１７】
2018530553.tif 000021
【０１００】
化合物３（１９．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（１．２５ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ，５０％水溶液）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮することで、化合物４を淡黄色の泡状物質として定量的な収率で得た。
【０１０１】
工程４：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシイミドイルクロリド
【化１８】
2018530553.tif 000022
【０１０２】
化合物４（０．３ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、室温で（Ｎ−クロロコハク酸イミド（０．１５ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、淡黄色の泡状物質を定量的な収率で得た。
【０１０３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４−７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４−２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ）。
【０１０４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［３−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］エチル］カルバメート
【化１９】
2018530553.tif 000023
【０１０５】
化合物５（１．０９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルブト−３−エニルカルバメート（０．７２ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、室温でＴＥＡ（０．１８ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。併せた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製することで化合物６（０．２３ｇ，４７％）を得た。
【０１０６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４６−７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７−４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９−２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５−２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８６−１．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１０７】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［３−［（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］エチル］カルバメート
【化２０】
2018530553.tif 000024
【０１０８】
化合物６（０．２３ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＥＡ（４ｍＬ／４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を酢酸エチル（４ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた中間体は精製せずに次の工程のために使用した。
【０１０９】
未精製中間体のピリジン（２ｍＬ）溶液に、ＳＯ３・Ｐｙｒ（０．４１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＭＣ）により精製することで、化合物７（０．１５ｇ，６６％）を得た。
【０１１０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．１１−２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１１１】
工程７：［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（２−アミノエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩
化合物７（０．１５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル（６ｍＬ）で希釈し、室温で更に０．５時間撹拌した。得られた析出物を濾過により採取することで、実施例１を白色固体（０．１０ｇ，８５％）として得た。
【０１１２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７０ （ｂｒ， ３Ｈ）， ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７−２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７−２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−１．６８ （ｍ， ６Ｈ）。
【０１１３】
実施例２：
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（アミノメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩
【化２１】
2018530553.tif 000025
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（アミノメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩は、オレフィンのためにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−アリルカルバメートを使用して実施例１の工程５〜７に従って合成した。
【０１１４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．０３ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７−２．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０３−１．６５ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１１５】
実施例３：
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（３−アミノプロピル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩
【化２２】
2018530553.tif 000026
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（３−アミノプロピル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩は、オレフィンのためにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−ペント−４−エニルカルバメートを使用して実施例１の工程５〜７に従って合成した。
【０１１６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６６ （ｂｒ， ３Ｈ）， ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７−４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２−２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９−１．５８ （ｍ， ６Ｈ）。
【０１１７】
実施例４：
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（グアニジノオキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩
【化２３】
2018530553.tif 000027
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（グアニジノオキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩は、オレフィンのためにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−アリルカルバメートを使用して実施例１の工程５〜７に従って合成した。
【０１１８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６４ （ｂｒ， ３Ｈ）， ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．９２−３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２−１．６９ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１１９】
実施例５：
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５，５−ビス（アミノメチル）−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩
【化２４】
2018530553.tif 000028
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５，５−ビス（アミノメチル）−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩は、オレフィンのためにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］アリル］カルバメートを使用して実施例１の工程５〜７に従って合成した。
【０１２０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１３ （ｂｒ， ３Ｈ）， ８．０３ （ｂｒ， ３Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８−３．０７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９５−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３−１．６６ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１２１】
実施例６：
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−オキサ−２，７，８−トリアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩
【化２５】
2018530553.tif 000029
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−オキサ−２，７，８−トリアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩は、オレフィンのためにジｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチレンピラゾリジン−１，２−ジカルボキシレートを使用して実施例１の工程５〜７に従って合成した。
【０１２２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．５０−３．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９９−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−１．６８ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１２３】
実施例７：
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−オキサ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩
【化２６】
2018530553.tif 000030
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−オキサ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩は、オレフィンのためにｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチレンアゼチジン−１−カルボキシレートを使用して実施例１の工程５〜７に従って合成した。
【０１２４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８５ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．６２ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．３１−４．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５−２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７−１．５０ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１２５】
実施例８：
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩
【化２７】
2018530553.tif 000031
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩は、オレフィンのためにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−メチレンシクロブチル）カルバメートを使用して実施例１の工程５〜７に従って合成した。
【０１２６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０２ （ｂｒ， ３Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８−３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６−２．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０３−１．６６ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１２７】
実施例９：
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩
【化２８】
2018530553.tif 000032
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩は、オレフィンのためにｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチレンピロリジン−１−カルボキシレートを使用して実施例１の工程５〜７に従って合成した。
【０１２８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１３ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．９７ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．１０ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．０３ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．４９−３．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９８−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４−１．７０ （ｍ， ６Ｈ）。
【０１２９】
実施例１０：
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩
【化２９】
2018530553.tif 000033
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩は、オレフィンのためにｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレートを使用して実施例１の工程５〜７に従って合成した。
【０１３０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５５ （ｂｒ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｄ， １Ｈ）， ２．０４−１．６９ （ｍ， ８Ｈ）．
【０１３１】
実施例１１：
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（８−カルバムイミドイル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩
【化３０】
2018530553.tif 000034
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（８−カルバムイミドイル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩は、オレフィンのためにｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（４−メチレン−１−ピペリジル）メチレン］カルバメートを使用して実施例１の工程５〜７に従って合成した。
【０１３２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ４．３２ （ｄ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３６−３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｍ， ６Ｈ）。
【０１３３】
実施例１２：
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［７−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩
【化３１】
2018530553.tif 000035
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［７−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩は、オレフィンのために２−（３−メチレンピロリジン−１−イル）アセトアミドを使用して実施例１の工程５〜６に従って合成した。
【０１３４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６−３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５（ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−１．７０ （ｍ， ４Ｈ）
【０１３５】
実施例１３：
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（アミノメチル）−５−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩
【化３２】
2018530553.tif 000036
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（アミノメチル）−５−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩は、オレフィンのためにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］アリル］カルバメートを使用して実施例１の工程５〜７に従って合成した。
【０１３６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９−３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２− １．７４ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１３７】
実施例１４：
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（アミノメチル）−５−カルバモイル−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩
【化３３】
2018530553.tif 000037
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（アミノメチル）−５−カルバモイル−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩は、オレフィンのためにｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−カルバモイルアリル）カルバメートを使用して実施例１の工程５〜７に従って合成した。
【０１３８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７−３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５−３．４１ （ｍ， １．６Ｈ）， ３．３２−３．２５ （ｍ， ２．４Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ２．０６−１．７７ （ｍ， ４Ｈ）
【０１３９】
実施例１５及び１６
［（２Ｓ）−２−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩
【化３４】
2018530553.tif 000038
［（２Ｓ）−２−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩
【化３５】
2018530553.tif 000039
【０１４０】
工程１：実施例２のための中間体の立体異性体のキラルカラムを用いた分離
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［（５Ｒ）−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル］カルバメート
【化３６】
2018530553.tif 000040
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル］カルバメート
【化３７】
2018530553.tif 000041
【０１４１】
クロマトグラフィー条件
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＢ，５ｕｍ，２０×２５０ｍｍ
カラム温度：２５℃
移動相：２−プロパノール（１０％）／ｎ−ヘキサン（９０％）
流量：２０ｍＬ／分
検出：２５４ｎｍ
注入量：２ｍＬ
試料の調製：中間体−Ａ（１００ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解
保持時間：低極性異性体が２２分、高極性異性体が２７分
【０１４２】
低極性異性体−１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ ７．４４−７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７−３．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５−２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０−１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１４３】
高極性異性体−１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ ７．５２−７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７−３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２−２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１４４】
工程２：単離したキラル異性体を実施例１の工程６及び工程７と同じ手順に従って処理することで実施例１５（低極性異性体より）及び１６（高極性異性体より）を得た。
【０１４５】
低極性異性体より（実施例１５）−１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．４２−２．９６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１９−１．８７ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１４６】
高極性異性体より（実施例１６）−１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０（ｄ， Ｊ ＝ ６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， １Ｈ）， ３．４７−２．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０５−１．８７ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１４７】
実施例１７及び１８：
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（５Ｒ）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩
【化３８】
2018530553.tif 000042
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（５Ｓ）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩
【化３９】
2018530553.tif 000043
【０１４８】
工程１：キラルカラムを用いた実施例９のための中間体の立体異性体の分離
ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−７−カルボキシレート
【化４０】
2018530553.tif 000044
ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−７−カルボキシレート
【化４１】
2018530553.tif 000045
【０１４９】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＢ，５ｕｍ，２０×２５０ｍｍ
カラム温度：２５℃
移動相：エタノール（２０％）／ｎ−ヘキサン（８０％）
流量：２０ｍＬ／分
検出：２５４ｎｍ
注入量：２ｍＬ
試料の調製：中間体−Ａ（５０ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解
保持時間：低極性異性体が１０分、高極性異性体が１３分
【０１５０】
低極性異性体−１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ７．４２−７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７１−３．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１１−２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１−１．７６ （ｍ， ６Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１５１】
高極性異性体−１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ７．４２−７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８−３．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０７−２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０−１．７８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１５２】
工程２：単離したキラル異性体を実施例１の工程６及び工程７と同じ手順に従って処理することで実施例１７（低極性異性体より）及び１８（高極性異性体より）を得た。
【０１５３】
低極性異性体より（実施例１７）−１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ４．２６（ｄ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．６４−２．９６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４１−１．７７（ｍ， ６Ｈ）。
【０１５４】
高極性異性体より（実施例１８）−１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ４．３２ （ｄ， Ｊ＝ ６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９−３．０４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４７−１．８９（ｍ， ６Ｈ）。
【０１５５】
実施例１９：実施例１５のキラル合成
［（２Ｓ）−２−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩
【化４２】
2018530553.tif 000046
［（２Ｓ）−２−［（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩の合成は、スキーム４に従って、下の工程に概説されている通りに行う。５位のキラル中心は、公知の刊行物である；１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２９，（１９８８），３５５５−３５５８、２）Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４２（２００７）１０４４−１０４８から、（Ｒ）であると帰属した。
スキーム４
【化４３】
2018530553.tif 000047
【０１５６】
工程１：
（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｒ）−５−（（３ａＳ，６Ｒ，７ａＲ）−８，８−ジメチル−２，２−ジオキシドヘキサヒドロ−３Ｈ−３ａ，６−メタンベンゾ［ｃ］イソチアゾール−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
【化４４】
2018530553.tif 000048
化合物５（３．３ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）及び化合物８、（Ｒ）−２−プロペノイル−２，１０−カンファースルタム（４．２８ｇ，１５．９ｍｍｏｌ，（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムと２−プロペノイルクロリドから合成）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、室温でＴＥＡ（２．２ｍＬ，１５．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。併せた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製することで、化合物９（２．７ｇ，４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４−７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ＝ １１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６−３．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２−１．７７ （ｍ， １０Ｈ）， １．４４−１．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１５７】
工程２：（２Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
【化４５】
2018530553.tif 000049
ＮａＢＨ４（１４０ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）に入っている化合物９（１ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。０℃で飽和ＮａＨ２ＰＯ４溶液（３０ｍＬ）を添加することによって反応混合物を注意深くクエンチした。反応混合物を水で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製することで、化合物１０（５００ｍｇ，８２％）を得た。ＥｔＯＡｃを用いた再結晶の後の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２−７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５（ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１−１．７３ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１５８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［（５Ｒ）−３−［（２Ｓ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
【化４６】
2018530553.tif 000050
化合物１０（３００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−イミノジカルボキシレート（０．４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．４７ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でジイソプロピルジアゾカルボキシレート（０．３６ｍＬ，１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製することで、化合物１１（２８０ｍｇ，５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４３−７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３−４．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１−３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２（ｓ， １Ｈ）， ３．０７−２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２−１．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ （ｓ， １８Ｈ）。
【０１５９】
工程４：化合物１１を実施例１の工程６及び７と同じ手順に従って処理することで実施例１５を得た。
【０１６０】
Ｂ．バイオアッセイ
式Ｉの化合物の抗菌活性を評価するために次の分析方法を使用した。
【０１６１】
実施例２０：ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの抗菌活性アッセイ
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの抗菌活性は、実施例１〜１０のそれぞれの化合物のＭＩＣ９０（μｇ／ｍＬ）を測定することによって評価した。ＭＩＣ９０（μｇ／ｍＬ）は、抗生物質が処理されていない対照の群と比較して、インキュベーション後に９０％の微生物の目に見える増殖が阻止される最小の抗生物質濃度である。
【０１６２】
ＭＩＣ値は、臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）によって開発された微量液体希釈法によって測定した（ＣＬＳＩ  Ｍ０７−Ａ９，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０１２）：ＣＬＳＩ，Ｖｉｌｌａｎｏｖａ，ＰＡを参照）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの抗菌活性は、次の９株の臨床分離株：緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（３株）；肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（６株）について測定した。選択した化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの抗菌活性は、次の１５株の臨床分離株：肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（１５株）について測定した。
【０１６３】
簡潔には、化合物（セフタジジム、メロペネム、及びＬＣＢ１０−０２００）を５，１２０μｇ／ｍＬの濃度でＤＭＳＯに溶解させ、これをＤＭＳＯで２倍に希釈し、次いで滅菌蒸留水で２０倍に希釈した。抗菌活性試験の最終濃度は０．０３１２５μｇ／ｍＬ〜６４μｇ／ｍＬの範囲であり、アジュバントとして使用したＤＭＳＯの最終濃度は２．５％（ｖ／ｖ）であった。セフタジジム、メロペネム、またはＬＣＢ１０−０２００の併用試験のために、実施例１〜１８の各化合物の固定した４μｇ／ｍＬの濃度との組み合わせで、各化合物の２倍希釈を利用した。
【０１６４】
９株の臨床分離株：緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（３株）；肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（６株）についてのアッセイの結果は、セフタジジムについては表２及び表３に、ＬＣＢ１０−０２００（ＬｅｇｏＣｈｅｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳ  ２０１２  ０２６４７２７）については表４、５、及び６に、並びにメロペネムについては表７にまとめられている。１５株の臨床分離株：肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（１５株）についての結果は、メロペネムについては表８及び表９に、ＬＣＢ１０−０２００については表１０及び１１に、並びに、イソオキサゾール環を含むＣｕｂｉｓｔβ−ラクタマーゼ阻害剤（Ｃｕｂｉｓｔ−１，ＷＯ２０１３／１４９１３６）を有するメロペネム及びＬＣＢ１０−０２００については表１２にまとめられている。
【化４７】
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【０１６５】
表１２中で、実施例１５の化合物は、メロペネム及びＬＣＢ１０−０２００と併用したＣｕｂｉｓｔ−１よりも、様々なβ−ラクタマーゼに対するはるかに広い網羅を示した。
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【０１６６】
実施例２１−β−ラクタマーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０の決定）
４種の化合物（アビバクタム、ＯＰ−５９５、実施例１５、及び実施例１７）を、１０ｍＭでＴ．Ｄ．Ｗに溶解させた。必要に応じてより希釈したストック溶液を調製した。酵素活性は、Ｓｈｉｍａｚｕ  ＵＶ−１６５０ＰＣ分光光度計によりニトロセフィンの特徴的な分子吸光係数（Δε４９２＝１７，４００Ｍ−１ｃｍ−１）を利用して４９２ｎｍでの吸光度の変化をモニタリングすることで決定した。ニトロセフィンは、ＯＸＯＩＤから購入した。動力学測定は、１０ｍＭのＭＥＳ［２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸］緩衝液（ｐＨ６．８）または１０ｍＭのＭＥＳ［２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸］緩衝液（ｐＨ６．８）、２０ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、及び５０ｍＭの重炭酸ナトリウムの中で３０℃で行った。反応は、１００μＭのニトロセフィンが入った２．５ｍＬのキュベットの中で行い、１．５〜２．５ｎＭの酵素を添加することによって開始した。開始速度を測定するために、各反応の最初の１８０秒を使用した。データは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用して評価した。濃度に依存した酵素の阻害は、２倍の希釈系列から得られる阻害剤の異なる濃度を使用して測定した。阻害剤の全ての濃度での反応の進行は３回測定した。ＩＣ５０値は、次の式を使用してＥｘｃｅｌ用のＸＬ  Ｆｉｔカーブフィッテングソフトウェア（ｗｗｗ．ｉｄｂｓ．ｃｏｍ）を使用して４パラメータｌｏｇ近似を使用して計算した：
【数１】
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式中、ｙは残存酵素活性（％）であり、χは対応する濃度である。フィッティングしたＩＣ５０パラメータは相対的なＩＣ５０であり、曲線のフィッティングした最高（Ｂ）と最低（Ａ）との間の中間の応答を与える濃度として定義される。
【表１３】
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【表１４】
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【０１６７】
実施例２２−マウス薬物動態
薬物動態の値はマウスモデルで評価した。体重約２６〜３０ｇの８週齢のＩＣＲマウスの尾静脈の中に試験化合物（５０ｍｇ／ｋｇ）を注射した。投与後５分、１５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、及び８時間の時点で下大静脈から血液サンプルを採取し、血漿を分離し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して定量した。図１、パネルＡ〜Ｃを参照のこと。実験室条件は、２２±３℃の温度及び５０±２０％の湿度であった。
【０１６８】
実施例２、５、及び１７の化合物からの結果は表１５にまとめられている。
【表１５】
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【０１６９】
参照による組み込み
本明細書に記載の全ての刊行物及び特許は、個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に指示されているかのように、参照によりこれらの全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書中の全ての定義を含む本出願が優先されるものとする。
【０１７０】
均等物
主題の発明の特定の実施形態について記述してきたが、上の詳述は例示的であり限定的ではない。本明細書及び下の請求項を検討することで本発明の多くの変形形態が当業者に明らかになるであろう。本発明の完全な範囲は、均等物の完全な範囲と共に請求項を参照することにより、及びそのような変形形態と共に明細書を参照することにより、決定すべきである。
【図１】
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【国際調査報告】
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