(57)【要約】  本発明は、ペプチドと小分子などの活性薬剤の経口送達に適した医薬組成物、および必要とする患者を治療する方法を提供する。  本発明の医薬組成物は、治療活性薬剤の生物学的利用能を高める。【選択図】図２７
2018501292.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）（ｉ）有効量の活性医薬成分、（ｉｉ）ｐＨ低下剤、（ｉｉｉ）吸収促進剤、（ｉｖ）ヒドロゲル形成ポリマーを有するフィラー、および（ｖ）１０重量％以下の崩壊剤、を有しているコアと、（ｂ）前記コアを囲む腸溶性コーティングとからなる改良された放出固体経口組成物（ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｏｌｉｄ  ｏｒａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）であって、
前記組成物は、Ｔｌａｇが投与後１．０時間以上で１６時間以下、Ｔｍａｘが投与後（Ｔｌａｇ＋０．５時間）以上で２０時間以下、の活性薬剤の薬物動態プロファイルをもつことを特徴とする放出固体経口組成物。
【請求項２】
さらに、前記腸溶性コーティングの下に水溶性バリヤ層を有することを特徴とする請求項１に記載の放出固体経口組成物。
【請求項３】
前記吸収促進剤が、約１．０ｍＭから約４０ｍＭの臨界ミセル濃度を有することを特徴とする請求項１に記載の放出固体経口組成物。
【請求項４】
前記吸収促進剤が、約１．０ｍＭから約１５ｍＭの臨界ミセル濃度を有することを特徴とする請求項１に記載の放出固体経口組成物。
【請求項５】
前記吸収促進剤が、２０℃で約３，０００ｃＰから約１２０，０００ｃＰの粘度を有することを特徴とする請求項１に記載の放出固体経口組成物。
【請求項６】
前記フィラーが、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサン、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項１に記載の放出固体経口組成物。
【請求項７】
前記ヒドロゲル形成ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項１に記載の放出固体経口組成物。
【請求項８】
前記活性医薬成分が、ペプチド、ペプチド模倣物、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項１に記載の放出固体経口組成物。
【請求項９】
前記活性医薬成分が、小分子であることを特徴とする請求項１に記載の放出固体経口組成物。
【請求項１０】
前記吸収促進剤が、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項１に記載の放出固体経口組成物。
【請求項１１】
前記カチオン性界面活性剤が、アシルカルニチンであることを特徴とする請求項１０に記載の放出固体経口組成物。
【請求項１２】
前記アニオン性界面活性剤が、ドデシル硫酸ナトリウムであることを特徴とする請求項１０に記載の放出固体経口組成物。
【請求項１３】
前記吸収促進剤が、ドデシル硫酸ナトリウムであることを特徴とする請求項１に記載の放出固体経口組成物。
【請求項１４】
前記ｐＨ低下剤が、クエン酸、酒石酸、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項１に記載の放出固体経口組成物。
【請求項１５】
前記ｐＨ低下剤が、コーティングされた酸粒子の形状であることを特徴とする請求項１に記載の放出固体経口組成物。
【請求項１６】
前記酸粒子が、水溶性コーティング剤でコーティングされていることを特徴とする請求項１５に記載の放出固体経口組成物。
【請求項１７】
前記ｐＨ低下剤が、コーティングされたクエン酸粒子の形状であることを特徴とする請求項１に記載の放出固体経口組成物。
【請求項１８】
約５０ｍｇから約５００ｍｇのクエン酸を有することを特徴とする請求項１に記載の放出固体経口組成物。
【請求項１９】
約２５０ｍｇから約５００ｍｇのクエン酸を有することを特徴とする請求項１に記載の放出固体経口組成物。
【請求項２０】
前記ペプチドが、リュープロリド、インスリン、バソプレッシン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、副甲状腺ホルモン、デスモプレシン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、黄体形成ホルモン放出因子、エリスロポイエチン、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒト成長ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、インターロイキン、エンケファリン、グルカゴン様ペプチド−１、デスモプレシン、２，６−ジメチルチロシン−Ｄ−アルギニン−フェニルアラニン−リシンアミド、およびそれらの類似体のうちの１つであることを特徴とする請求項８に記載の放出固体経口組成物。
【請求項２１】
前記小分子が、ＢＣＳクラスＩＩ、ＢＣＳクラスＩＩＩまたはＢＣＳクラスＩＶとして分類されることを特徴とする請求項９に記載の放出固体経口組成物。
【請求項２２】
前記小分子が、チゲサイクリン、ザナミビル、カナマイシン、トブラマイシン、およびフェノフィブレートのうちの１つであることを特徴とする請求項２１に記載の放出固体経口組成物。
【請求項２３】
約５ｍｇ／ｃｍ２から約２５ｍｇ／ｃｍ２の腸溶性コーティングを有することを特徴とする請求項１に記載の放出固体経口組成物。
【請求項２４】
前記水溶性バリヤ層が、約６重量％から約１５重量％の量であることを特徴とする請求項２に記載の放出固体経口組成物。
【請求項２５】
前記水溶性バリヤ層が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびそれらの組み合わせのうちの１つであることを特徴とする請求項２に記載の放出固体経口組成物。
【請求項２６】
前記薬物動態プロファイルが、医薬活性成分の空腸、回腸、または空腸と回腸への放出をターゲットとすることを特徴とする請求項１に記載の放出固体経口組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、投与後、胃、十二指腸、または胃と十二指腸において活性医薬成分を実質的に放出しないように設計されることを特徴とする請求項１に記載の放出固体経口組成物。
【請求項２８】
（ａ）（ｉ）有効量の活性医薬成分、（ｉｉ）ｐＨ低下剤、（ｉｉｉ）吸収促進剤、および（ｉｖ）ヒドロゲル形成ポリマーを有するフィラー、を有しているコアと、（ｂ）前記コアを囲む腸溶性コーティング、からなる改善された放出固体経口組成物であって、
前記組成物が、Ｔｌａｇが、投与後１．０時間以上で１６時間以下、Ｔｍａｘが投与後（Ｔｌａｇ＋０．５時間）以上で２０時間以下、の活性薬剤の薬物動態プロファイルをもつことを特徴とする放出固体経口組成物。
【請求項２９】
さらに、前記腸溶性コーティングの下に水溶性バリヤ層を有することを特徴とする請求項２８に記載の放出固体経口組成物。
【請求項３０】
前記吸収促進剤が、約１．０ｍＭから約４０ｍＭの臨界ミセル濃度を有することを特徴とする請求項２８に記載の放出固体経口組成物。
【請求項３１】
前記吸収促進剤が、約１．０ｍＭから約１５ｍＭの臨界ミセル濃度を有することを特徴とする請求項２８に記載の放出固体経口組成物。
【請求項３２】
前記吸収促進剤が、２０℃で約３，０００ｃＰから約１２０，０００ｃＰの粘度を有することを特徴とする請求項２８に記載の放出固体経口組成物。
【請求項３３】
前記フィラーが、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサン、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項２８に記載の放出固体経口組成物。
【請求項３４】
前記ヒドロゲル形成ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項２８に記載の放出固体経口組成物。
【請求項３５】
前記活性医薬成分が、ペプチド、ペプチド模倣物、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項２８に記載の放出固体経口組成物。
【請求項３６】
前記活性医薬成分が、小分子であることを特徴とする請求項２８に記載の放出固体経口組成物。
【請求項３７】
前記吸収促進剤が、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項２８に記載の放出固体経口組成物。
【請求項３８】
前記カチオン性界面活性剤がアシルカルニチンであることを特徴とする請求項３７に記載の放出固体経口組成物。
【請求項３９】
前記アニオン性界面活性剤が、ドデシル硫酸ナトリウムを含むことを特徴とする請求項３７に記載の放出固体経口組成物。
【請求項４０】
前記吸収促進剤がドデシル硫酸ナトリウムを含むことを特徴とする請求項２８に記載の放出固体経口組成物。
【請求項４１】
前記ｐＨ低下剤が、クエン酸、酒石酸またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項２８に記載の放出固体経口組成物。
【請求項４２】
前記ｐＨ低下剤が、コーティングされた酸性粒子の形状であることを特徴とする請求項２８に記載の放出固体経口組成物。
【請求項４３】
前記酸性粒子が、水溶性コーティング剤でコーティングされていることを特徴とする請求項４２に記載の放出固体経口組成物。
【請求項４４】
前記ｐＨ低下剤が、コーティングされたクエン酸粒子の形状であることを特徴とする請求項２８に記載の放出固体経口組成物。
【請求項４５】
約５０ｍｇから約５００ｍｇのクエン酸を有することを特徴とする請求項２８に記載の放出固体経口組成物。
【請求項４６】
約２５０ｍｇから約５００ｍｇのクエン酸を有することを特徴とする請求項２８に記載の放出固体経口組成物。
【請求項４７】
前記ペプチドが、リュープロリド、インスリン、バソプレシン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、副甲状腺ホルモン、デスモプレシン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、黄体形成ホルモン放出因子、エリスロポエチン、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒト成長ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、インターロイキン、エンケファリン、グルカゴン様ペプチド−１、デスモプレシン、２，６−ジメチルチロシン−Ｄ−アルギニン−フェニルアラニン−リシンアミド、およびその類似体のうちの１つであることを特徴とする請求項３５に記載の放出固体経口組成物。
【請求項４８】
前記小分子が、ＢＣＳクラスＩＩ、ＢＣＳクラスＩＩＩ、またはＢＣＳクラスＩＶとして分類されることを特徴とする請求項３６に記載の放出固体経口組成物。
【請求項４９】
前記小分子が、チゲサイクリン、ザナミビル、カナマイシン、トブラマイシンおよびフェノフィブレートのうちの１つであることを特徴とする請求項４８に記載の放出固体経口組成物。
【請求項５０】
５ｍｇ／ｃｍ２から約２５ｍｇ／ｃｍ２の腸溶性コーティングを有することを特徴とする請求項２８に記載の放出固体経口組成物。
【請求項５１】
前記水溶性バリヤ層が、約６重量％から約１５重量％の量であることを特徴とする請求項２９に記載の放出固体経口組成物。
【請求項５２】
前記水溶性バリヤ層が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびこれらの組み合わせのうちの１つであることを特徴とする請求項２９に記載の放出固体経口組成物。
【請求項５３】
前記薬物動態プロファイルが、医薬活性成分の空腸、回腸または空腸および回腸への放出をターゲットにすることを特徴とする請求項２８に記載の放出固体経口組成物。
【請求項５４】
前記組成物が、投与後に、胃、十二指腸、または胃と十二指腸において活性医薬成分を実質的に放出しないように設計されることを特徴とする請求項２８に記載の放出固体経口組成物。
【請求項５５】
（ａ）（ｉ）有効量の活性医薬成分、ｐＨ低下剤、吸収促進剤、ヒドロゲル形成ポリマーを有するフィラー、および１０重量％以下の崩壊剤を有するコアと、（ｉｉ）前記コアを囲む腸溶性コーティング、を有している固体経口剤形を準備する、（ｂ）前記固体経口剤形を患者に経口投与する、とからなる患者を治療する方法であって、
前記固体経口剤形が、Ｔｌａｇが、投与後１．０時間以上で１６時間以下、Ｔｍａｘが、投与後（Ｔｌａｇ＋０．５時間）以上で２０時間以下の活性薬剤の薬物動態放出プロファイルをもつことを特徴とする治療方法。
【請求項５６】
前記薬物動態放出プロファイルが、前記医薬活性成分の空腸、回腸、または空腸と回腸への放出をターゲットにすることを特徴とする請求項５５に記載の治療方法。
【請求項５７】
前記固体経口剤形が、崩壊剤を実質的に含まないことを特徴とする請求項５５に記載の治療方法。
【請求項５８】
前記固体経口剤形が、さらに、前記腸溶性コーティングの下に水溶性バリヤ層をもつことを特徴とする請求項５５に記載の治療方法。
【請求項５９】
前記吸収促進剤が、約１．０ｍＭから約４０ｍＭの臨界ミセル濃度を有することを特徴とする請求項５５に記載の治療方法。
【請求項６０】
前記吸収促進剤が、約１．０ｍＭから約１５ｍＭの臨界ミセル濃度を有することを特徴とする請求項５５に記載の治療方法。
【請求項６１】
前記ヒドロゲル形成ポリマーが、２０℃で約３，０００ｃＰから約１２０，０００ｃＰの粘度を有することを特徴とする請求項５５に記載の治療方法。
【請求項６２】
前記フィラーが、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサン、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項５５に記載の治療方法。
【請求項６３】
前記ヒドロゲル形成ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項５５に記載の治療方法。
【請求項６４】
前記活性医薬成分が、ペプチド、ペプチド模倣物またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項５５に記載の治療方法。
【請求項６５】
前記活性医薬成分が、小分子であることを特徴とする請求項５５に記載の治療方法。
【請求項６６】
前記吸収促進剤が、ドデシル硫酸ナトリウムであることを特徴とする請求項５５に記載の治療方法。
【請求項６７】
前記ｐＨ低下剤が、クエン酸、酒石酸またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項５５に記載の治療方法。
【請求項６８】
前記ｐＨ低下剤が、コーティングされた酸性粒子の形状であることを特徴とする請求項５５に記載の治療方法。
【請求項６９】
前記ｐＨ低下剤が、コーティングされたクエン酸粒子の形状であることを特徴とする請求項５５に記載の治療方法。
【請求項７０】
前記剤形が、約５０ｍｇから約５００ｍｇのクエン酸を有することを特徴とする請求項５５に記載の治療方法。
【請求項７１】
前記ペプチドが、リュープロリド、インスリン、バソプレッシン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、副甲状腺ホルモン、デスモプレシン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、黄体形成ホルモン放出因子、エリスロポイエチン、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒト成長ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、インターロイキン、エンケファリン、グルカゴン様ペプチド−１、デスモプレシン、２，６−ジメチルチロシン−Ｄ−アルギニン−フェニルアラニン−リシンアミド、およびその類似体のうちの１つであることを特徴とする請求項６４に記載の治療方法。
【請求項７２】
前記小分子が、ＢＣＳクラスＩＩ、ＢＣＳクラスＩＩＩ、またはＢＣＳクラスＩＶとして分類されることを特徴とする請求項６５に記載の治療方法。
【請求項７３】
前記小分子が、チゲサイクリン、ザナミビル、カナマイシン、トブラマイシンおよびフェノフィブレートのうちの１つであることを特徴とする請求項７２に記載の治療方法。
【請求項７４】
固体経口剤形が、約５ｍｇ／ｃｍ２から約２５ｍｇ／ｃｍ２の腸溶性コーティングを有することを特徴とする請求項５５に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔関連出願の相互参照〕
本出願は、２０１５年１月１２日に出願された米国仮出願第６２／１０２，２６３号に優先権を主張し、その利益を主張しており、その内容はその全体を参照によりここに組み込んでいる。
〔発明の技術分野〕
本発明は、薬理学的活性薬剤の経口送達のための組成物、特にペプチドまたは小分子活性薬剤の送達のための組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
活性医薬成分の経口送達は、他の送達様式と比較して、便宜的で、比較的容易で、一般的に無痛であるため、患者の薬剤服用順守がより良好になり、一般的に選択される送達経路である。しかしながら、ＡＰＩの全身前分解がある、腸上皮を通しての浸透が良くない、溶解性が低い、および胃腸管（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ）中のｐＨ変化のために、生物学的利用能が低くまたは不安定になる、ことにより、ペプチドまたは小分子などの活性医薬成分の効果的な経口送達には大きな課題がある。そこで、投与されたペプチドおよび小分子薬剤の適切な生物学的利用能をもつ経口処方が必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
ここに、固体経口剤形（Ｓｏｌｉｄ  ｏｒａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ）を開示している。ある態様によれば、ここに開示しているのは、ペプチド、ホルモンまたは小分子などの治療有効量の活性医薬成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）を含有する固体経口剤形である。そのような経口剤形は、それを必要とする患者の疾患を治療または予防するに全身生物学的利用能が最大に達成できるよう、胃腸管（ＧＩ  ｔｒａｃｔ）の適切な部分に放出するように設計されている。
【０００４】
ある態様によれば、改良された放出固体経口組成物（ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｏｌｉｄ  ｏｒａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）を開示している。ある実施形態で、この改良された放出固体剤形組成物（ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）は、（ａ）（ｉ）有効量の活性医薬成分、（ｉｉ）ｐＨ低下剤、（ｉｉｉ）吸収促進剤、（ｉｖ）ヒドロゲル形成ポリマーからなるフィラー、および（ｖ）１０重量％以下の崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）、（ｂ）コアを囲む腸溶性コーティング（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇ）からなり、この組成物は、Ｔｌａｇが服用後１．０時間以上で１６時間以下、およびＴｍａｘが投与後（Ｔｌａｇ＋０．５時間）以上で２０時間以下の活性薬剤（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）の薬物動態プロファイルをもっている。
【０００５】
ある実施形態で、薬物動態放出プロファイルは、空腸、回腸または空腸および回腸に対する医薬活性成分の放出をターゲットとする。ある実施形態で、組成物は、活性医薬成分が投与後に胃、十二指腸または胃および十二指腸に実質的に放出されないように設計される。
【０００６】
ある実施形態で、組成物は、さらに腸溶性コーティングの下に水溶性バリヤ層を有している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、約６重量％から約１５重量％の量である。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびこれらの組み合わせのうちの１つである。
【０００７】
ある実施形態で、吸収促進剤は、約１．０ｍＭから約４０ｍＭの臨界ミセル濃度を有している。ある実施形態において、吸収促進剤は、約１．０ｍＭから約１５ｍＭの臨界ミセル濃度を有している。ある実施形態で、ヒドロゲル形成ポリマーは、２０℃で約３，０００ｃＰから約１２０，０００ｃＰの粘度を有している。ある実施形態において、フィラーは、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサン、またはそれらの組み合わせである。ある実施形態で、ヒドロゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはそれらの組み合わせである。
【０００８】
ある実施形態で、活性医薬成分は、ペプチドまたはペプチド模倣物（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）である。ある実施形態で、ペプチドは、リュープロリド、インスリン、バソプレシン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、副甲状腺ホルモン、デスモプレシン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、黄体形成ホルモン放出因子、エリスロポエチン、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒト成長ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、インターロイキン、エンケファリン、グルカゴン様ペプチド−１、デスモプレシン、２，６−ジメチルチロシン−Ｄ−アルギニン−フェニルアラニン−リシンアミド、およびそれらの類似体の１つである。
【０００９】
ある実施形態で、活性医薬成分は、小分子である。ある実施形態において、小分子は、ＢＣＳクラスＩＩ、ＢＣＳクラスＩＩＩまたはＢＣＳクラスＩＶとして分類される。ある実施形態で、小分子が、チゲサイクリン、ザナミビル、カナマイシン、トブラマイシン、およびフェノフィブレートのうちの１つである。
【００１０】
ある実施形態で、吸収促進剤は、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、またはそれらの組み合わせである。ある実施形態で、カチオン界面活性剤が、アシルカルニチンである。ある実施形態で、アニオン性界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウムである。ある実施形態で、吸収促進剤が、ドデシル硫酸ナトリウムである。
【００１１】
ある実施形態で、ｐＨ低下剤は、クエン酸、酒石酸、またはそれらの組み合わせである。ある実施形態で、ｐＨ低下剤は、コーティングされた酸粒子の形状である。ある実施形態で、酸粒子は、水溶性コーティング剤でコーティングされている。ある実施形態で、ｐＨ低下剤は、コーティングされたクエン酸粒子の形状である。ある実施形態で、組成物が、約５０ｍｇから約５００ｍｇのクエン酸を含有している。ある実施形態で、組成物は、約２５０ｍｇから約５００ｍｇのクエン酸を含有している。ある実施形態で、クエン酸は、コーティングされたクエン酸の形状である。ある実施形態において、組成物は、約５ｍｇ／ｃｍ２から約２５ｍｇ／ｃｍ２の腸溶性コーティングを含有している。
【００１２】
ある態様で、改善された放出固体経口組成物（ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｏｌｉｄ  ｏｒａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）は、（ａ）（ｉ）有効量の活性医薬成分、（ｉｉ）ｐＨ低下剤、（ｉｉｉ）吸収促進剤、（ｉｖ）ハイドロゲル生成ポリマーを含むフィラーを有し、崩壊剤を実質的に含まないコア、（ｂ）コアを囲む腸溶性コーティングでなっていて、Ｔｌａｇが投与後１．０時間以上で１６時間以下、Ｔｍａｘが投与後（Ｔｌａｇ＋０．５時間）以上で２０時間以下である活性薬剤（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）の薬物動態プロファイルを示す。
【００１３】
ある実施形態で、薬物動態放出プロファイルは、医薬活性成分の空腸、回腸、または空腸と回腸への放出をターゲットとしている。ある実施形態で、この組成物が、活性医薬成分が、投与後に胃、十二指腸、または胃と十二指腸に実質的に放出しないように設計される。
【００１４】
ある実施形態で、組成物が、さらに腸溶性コーティングの下に水溶性バリヤ層を有している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層が、約６重量％から約１５重量％の量である。ある実施形態で、水溶性バリヤ層が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびこれらの組み合わせのうちの１つである。
【００１５】
ある実施形態で、吸収促進剤が、約１．０ｍＭから約４０ｍＭ、または約１．０ｍＭから約１５ｍＭの臨界ミセル濃度を有している。ある実施形態で、ヒドロゲル形成ポリマーは、２０℃で約３，０００ｃＰから約１２０，０００ｃＰの粘度を有している。ある実施形態で、フィラーが、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサン、またはそれらの組み合わせを有している。
【００１６】
ある実施形態で、活性医薬成分は、ペプチドまたはペプチド模倣物である。ある実施形態で、ペプチドは、リュープロリド、インスリン、バソプレシン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、副甲状腺ホルモン、デスモプレシン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、黄体形成ホルモン放出因子、エリスロポエチン、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒト成長ホルモン、エンケファリン、グルカゴン様ペプチド−１、デスモプレシン、２，６−ジメチルチロシン−Ｄ−アルギニン−フェニルアラニン−リシンアミドおよびそれらの類似体からなる群から選ばれる。
【００１７】
ある実施形態で、活性医薬成分は、小分子を含む。ある実施形態において、小分子は、ＢＣＳクラスＩＩ、ＢＣＳクラスＩＩＩまたはＢＣＳクラスＩＶとして分類される。ある実施形態において、小分子は、チゲサイクリン、ザナミビル、カナマイシン、トブラマイシンおよびフェノフィブレートのうちの１つである。
【００１８】
ある実施形態で、吸収促進剤は、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤またはそれらの組み合わせである。ある実施形態で、カチオン界面活性剤は、アシルカルニチンである。ある実施形態において、アニオン性界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウムである。ある実施形態で、吸収促進剤は、ドデシル硫酸ナトリウムである。
【００１９】
ある実施形態において、ｐＨ低下剤は、クエン酸、酒石酸またはそれらの組み合わせを含有している。ある実施形態で、ｐＨ低下剤はコーティングされた酸粒子の形状である。ある実施形態において、酸粒子は、水溶性コーティング剤でコーティングされる。ある実施形態において、ｐＨ低下剤は、コーティングされたクエン酸粒子の形状である。ある実施形態において、組成物は、約５０ｍｇから約５００ｍｇのクエン酸を含有している。ある実施形態において、組成物が、約２５０ｍｇから約５００ｍｇのクエン酸を含有している。ある実施形態において、クエン酸は、コーティングされたクエン酸の形状である。ある実施形態で、組成物は、約５ｍｇ／ｃｍ２から約２５ｍｇ／ｃｍ２の腸溶性コーティングを含有している。
【００２０】
ここに説明する態様によれば、ペプチド、ホルモンまたは小分子などの活性医薬成分の血漿中濃度を増加させる方法を開示おり、この方法は、本開示の医薬組成物を必要とする患者に経口投与することにある。ある実施形態で、この治療方法は、（ａ）（ｉ）有効量の活性医薬成分と、ｐＨ低下剤と、吸収促進剤と、ヒドロゲル形成ポリマーからなるフィラーと、および１０重量％以下の崩壊剤を含有するコア、（ｉｉ）コアを囲む腸溶性コーティング、からなる固体経口剤形を準備する、そして（ｂ）この固体経口剤形を患者に経口投与する、からなっている。ここで、この固体経口剤形は、Ｔｌａｇが投与後１．０時間以上１６時間以下、Ｔｍａｘが投与後（Ｔｌａｇ＋０．５時間）以上で２０時間以下である活性薬剤薬物動態放出プロファイルとなるものである。
【００２１】
ある実施形態で、薬物動態放出プロファイルは、空腸、回腸、または空腸および回腸への医薬活性成分放出をターゲットとしている。ある実施形態で、固体経口剤形は、実質的に崩壊剤を含まない。ある実施形態で、固体経口剤形は、さらに腸溶性コーティングの下に水溶性バリヤ層を有している。ある実施形態で、吸収促進剤は、臨界ミセル濃度が約１．０ｍＭから約４０ｍＭである。ある実施形態で、吸収促進剤は、臨界ミセル濃度が約１．０ｍＭから約１５ｍＭである。
【００２２】
ある実施形態で、ヒドロゲル形成ポリマーは、２０℃での粘度が約３，０００ｃＰから約１２０，０００ｃＰである。ある実施形態で、フィラーは、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサン、またはこれらの組み合わせである。ある実施形態で、ヒドロゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはそれらの組み合わせである。
【００２３】
ある実施形態で、活性医薬成分は、ペプチドまたはペプチド模倣物である。ある実施形態で、ペプチドは、リュープロリド、インスリン、バソプレシン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、副甲状腺ホルモン、デスモプレシン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、黄体形成ホルモン放出因子、エリスロポエチン、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒト成長ホルモン、エンケファリン、グルカゴン様ペプチド−１、デスモプレシン、２，６−ジメチルチロシン−Ｄ−アルギニン−フェニルアラニン−リシンアミド，およびそれらの類似体からの１つである。
【００２４】
ある実施形態で、活性医薬成分は、小分子である。ある実施形態で、小分子は、ＢＣＳクラスＩＩ、ＢＣＳクラスＩＩＩ、またはＢＣＳクラスＩＶとして分類される。ある実施形態で、小分子は、チゲサイクリン、ザナミビル、カナマイシン、トブラマイシン、およびフェノフィブレートの１つである。
【００２５】
ある実施形態で、吸収促進剤は、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、またはそれらの組み合わせである。ある実施形態で、カチオン界面活性剤がアシルカルニチンである。ある実施形態で、アニオン性界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウムである。ある実施形態で、吸収促進剤は、ドデシル硫酸ナトリウムである。
【００２６】
ある実施形態で、ｐＨ低下剤は、クエン酸、酒石酸またはそれらの組み合わせである。ある実施形態で、ｐＨ低下剤は、コーティングされた酸粒子の形状である。ある実施形態で、酸粒子は、水溶性コーティング剤でコーティングされている。ある実施形態で、ｐＨ低下剤は、コーティングされたクエン酸粒子の形状である。ある実施形態で、組成物は、約５０ｍｇから約５００ｍｇのクエン酸を含有している。ある実施形態で、組成物は、約２５０ｍｇから約５００ｍｇのクエン酸を含有している。ある実施形態で、クエン酸は、コーティングされたクエン酸の形状である。ある実施形態で、組成物は、約５ｍｇ／ｃｍ２から約２５ｍｇ／ｃｍ２の腸溶性コーティングを含有している。
本発明のこれらおよびその他の態様は、以下の詳細な説明を参照すれば明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
本発明を添付の図面を参照してさらに説明する。
【図１】リュープロリドを等分目盛り曲線（ＲＰ−ＨＰＬＣ）で示している。
【図２】水、抽出プラシーボ錠剤、およびリュープロリドをスパイクしたプラシーボ抽出物のＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラムを示している。
【図３】水、０．９％塩化ナトリウム溶液（ＳＣビヒクル）、およびリュープロリドをスパイクしたＳＣビヒクルのＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラムを示している。
【図４】本開示の種々のリュープロリド錠剤の平均溶出プロファイルを示している。
【図５】本開示の種々のリュープロリド錠剤の平均溶出プロファイルを示している。
【図６】本開示の種々のリュープロリド錠剤の安定性を示している。
【図７】ビーグル犬に、０．１ｍｇ／ｋｇのリュープロリドを皮下投与した後の等分目盛り時間−濃度曲線を示している。
【図８】ビーグル犬に、０．１ｍｇ／ｋｇのリュープロリドを皮下投与した後の片対数目盛り時間−濃度曲線を示している。
【図９】ビーグル犬に３．０ｍｇのリュープロリドを含有する本開示の“プロトタイプＡ”錠剤を経口投与した後の等分目盛り時間−濃度曲線を示している。プロトタイプＡ錠剤は、５００ｍｇのクエン酸と５０ｍｇのＬＬＣを含有し、腸溶性コーティングされている。
【図１０】ビーグル犬に、３．０ｍｇのリュープロリドを含有する本開示の“プロトタイプＡ”錠剤を経口投与した後の片対数目盛り時間−濃度曲線を示している。プロトタイプＡ錠剤は、５００ｍｇのクエン酸と５０ｍｇのＬＬＣを含有し、腸溶性コーティングされている。
【図１１】ビーグル犬に、１．０ｍｇのリュープロリドを含有する本開示の“プロトタイプＢ”錠剤を経口投与した後の等分目盛り時間−濃度曲線を示している。プロトタイプＢ錠剤は、５００ｍｇのクエン酸と５０ｍｇのＬＬＣを含有し、腸溶性コーティングされている。
【図１２】ビーグル犬に、１．０ｍｇのリュープロリドを含有する本開示の“プロトタイプＢ”錠剤を経口投与した後の片対数目盛り時間−濃度曲線を示している。プロトタイプＢ錠剤は、５００ｍｇのクエン酸と５０ｍｇのＬＬＣを含有し、腸溶性コーティングされている。
【図１３】ビーグル犬に、３．０ｍｇのリュープロリドを含有する本開示の“プロトタイプＣ”錠剤を経口投与した後の等分目盛り時間−濃度曲線を示している。プロトタイプＣ錠剤は、２５０ｍｇのクエン酸と５０ｍｇのＬＬＣを含有し、腸溶性コーティングされている。
【図１４】ビーグル犬に、３．０ｍｇのリュープロリドを含有する本開示の“プロトタイプＣ”錠剤を経口投与した後の片対数目盛り時間−濃度曲線を示している。プロトタイプＣ錠剤は、２５０ｍｇのクエン酸と５０ｍｇのＬＬＣを含有し、腸溶性コーティングされている。
【図１５】ビーグル犬に、３．０ｍｇのリュープロリドを含有し、処方なしで経口投与した後の等分目盛り時間−濃度曲線を示している。
【図１６】ビーグル犬に、３．０ｍｇのリュープロリドを含有し、処方なしで経口投与した後の片対数目盛り形時間−濃度曲線を示している。
【図１７】ビーグル犬に、３．０ｍｇのリュープロリドを含有する本開示の“プロトタイプＥ”錠剤を経口投与した後の等分目盛り時間−濃度曲線を示している。プロトタイプＥ錠剤は、２５０ｍｇのクエン酸と５０ｍｇのＬＬＣを含み、腸溶性コーティングされている。
【図１８】ビーグル犬に、３．０ｍｇのリュープロリドを含有する本開示の“プロトタイプＥ”錠剤を経口投与した後の半対数時間−濃度曲線を示している。プロトタイプＥ錠剤は、２５０ｍｇのクエン酸と５０ｍｇのＬＬＣを含み、腸溶性コーティングされている。
【図１９】ビーグル犬に、３．０ｍｇのリュープロリドを含有する本開示の“プロトタイプＧ”錠剤を経口投与した後の等分目盛り時間−濃度曲線を示している。プロトタイプＧ錠剤は、２５０ｍｇのクエン酸と５０ｍｇのＬＬＣを含有し、腸溶性コーティングされている。
【図２０】ビーグル犬に、３．０ｍｇのリュープロリドを含有する本開示の“プロトタイプＧ”錠剤を経口投与した後の片対数目盛り時間−濃度曲線を示している。プロトタイプＧ錠剤は、２５０ｍｇのクエン酸と５０ｍｇのＬＬＣを含有し、腸溶性コーティングされている。
【図２１】ビーグル犬に、本開示の種々のリュープロリド錠剤を経口投与した後の等分目盛り時間−濃度曲線を示している。
【図２２】リュープロリド錠剤プロトタイプのＴｍａｘに対するＣｍａｘの値を示している。
【図２３】Ｔｍａｘに対してのＣｍａｘを示すリュープロリドデータのバブルプロット表示を示している。バブルの大きさは、絶対生物学的利用能（データ点上にラベルを付している）に対応している。
【図２４】静脈内（ＩＶ）と皮下（ＳＣ）投与の平均ＰＫ曲線を示している。
【図２５Ａ】Ｔｍａｘを補正したＰＯ投与の平均曲線を示している。ＪＳＶ−００３−１７８：２５０ＣＡ／５０ＬＬＣ／ＭＲ、６％ＥＣ（ｐＨ：２．３）、ＪＳＶ−００３−１８０：２５０ＣＡ／５０ＬＬＣ、１０％ＥＣ（ｐＨ：２．３）、ＪＳＶ−００３−１８２：０ＣＡ／０ＬＬＣ、１０％ＥＣ（ｐＨ：２．３）、ＵＬＢ−２３１−２０１：２５０ＣＡ／５０ＬＬＣ／キトサン、６％ＥＣ（ｐＨ：５．２）、ＵＬＢ−２３１−２０４：２５０ＣＡ／５０ＬＬＣ／ＭＲ、６％ＥＣ（ｐＨ：５．２）、ＵＬＢ−２３１−２５４：２５０ＣＡ／５０ＬＬＣ／キトサン、６％ＥＣ（ｐＨ：５．３）、ＵＬＢ−２３１−２５４：２５０ＣＡ／５０ＬＬＣ／キトサン、６％ＥＣ（ｐＨ：５．３）、ＵＬＢ−２３１−２５６：２５０ＣＡ／５０ＬＬＣ／ＭＲ，６％ＥＣ（ｐＨ：５．３）、ＥＬＢ−０２０−０１４：２５０ＣＡ／５０ＳＤＳ，６％ＥＣ（ｐＨ：５．３）
【図２５Ｂ】Ｔｍａｘを補正したＰＯ投与の平均曲線を示している。ＪＳＶ−００３−１７８：２５０ＣＡ／５０ＬＬＣ／ＭＲ、６％ＥＣ（ｐＨ：２．３）、ＪＳＶ−００３−１８０：２５０ＣＡ／５０ＬＬＣ、１０％ＥＣ（ｐＨ：２．３）、ＪＳＶ−００３−１８２：０ＣＡ／０ＬＬＣ、１０％ＥＣ（ｐＨ：２．３）、ＵＬＢ−２３１−２０１：２５０ＣＡ／５０ＬＬＣ／キトサン、６％ＥＣ（ｐＨ：５．２）、ＵＬＢ−２３１−２０４：２５０ＣＡ／５０ＬＬＣ／ＭＲ、６％ＥＣ（ｐＨ：５．２）、ＵＬＢ−２３１−２５４：２５０ＣＡ／５０ＬＬＣ／キトサン、６％ＥＣ（ｐＨ：５．３）、ＵＬＢ−２３１−２５４：２５０ＣＡ／５０ＬＬＣ／キトサン、６％ＥＣ（ｐＨ：５．３）、ＵＬＢ−２３１−２５６：２５０ＣＡ／５０ＬＬＣ／ＭＲ，６％ＥＣ（ｐＨ：５．３）、ＥＬＢ−０２０−０１４：２５０ＣＡ／５０ＳＤＳ，６％ＥＣ（ｐＨ：５．３）
【図２６】Ｔｍａｘに対する生物学的利用能を示している。“従来品”は、崩壊剤を含有するコアを指し、“改変放出”または“ＭＲ”コアは、ＨＰＣまたはＨＰＭＣを含有し（そして、崩壊剤を含有しない）、“キトサン”コアは、中程度重量のキトサンを含有している（そして、崩壊剤を含有しない）。浸透促進剤は、ＬＬＣ（ラウロイル−Ｌ−カルニチン）またはＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）のいずれかである。
【図２７】Ｔｌａｇに対するＴｍａｘを示す、トリプトレリンデータのバブルプロット図である。バブルの大きさは絶対生物学的利用能（データポイントにラベルを付している）に対応している。  上記で特定された図面は、現在開示されている実施形態を記載しているが、他の実施形態もまた、考察で述べたように考えられる。この開示は、代表として例示的な実施形態を提示しており、限定ではない。多くの他の修正および実施形態が、当業者によって考案され得るが、これらは、ここに開示した発明の原理の範囲および精神に含まれるものである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、組成物、方法、条件は変わることがあるので、記載した特定の組成物、方法および実験条件に限定されないことを理解されたい。本明細書で使用する用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、本発明の範囲は、限定することを意図するものではなく、添付の特許請求の範囲に限定されるものであることも理解されたい。
【００２９】
この明細書と添付の請求の範囲で使用するように、単数形の“ａ”“ａｎ”、及び“ｔｈｅ”は、文脈上他に明確に指示しない限り、複数の参照物をも包含している。したがって、例えば、“方法”への言及は、本明細書に記載された１つ以上の方法及び／又はステップを含み、これらは、本開示を読む際に当業者に明らかになるであろう。
【００３０】
他に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有している。本明細書に記載されているものと類似または等価な任意の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法および材料をここに説明する。
【００３１】
［医薬組成物］
ここで使用するように、用語“処方”および“組成物”は、互換的に使用され、２つ以上の化合物、成分、または分子の混合物を指している。いくつかの態様において、用語“処方”および“組成物”は、１つまたは複数の活性薬剤（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ）を、ｐＨ低下剤、吸収促進剤、またはその他の医薬品添加物の混合物を指すに使用している。胃腸管（ＧＩＴ）での滞留時間に関する全ての言及は絶食状態を想定している。特に明記しない限り、生物学的利用能（％Ｆ）は、絶対的生物学的利用能（静脈注射と比較して）を示している。
【００３２】
“ＡＰＩ”、“活性薬剤”および“薬剤”という用語は、本明細書において互換的に使用され、生理学的、薬学的、薬理学的または治療的効果を有する治療的及び／又は予防的に活性な化合物を指す。この用語は、ＡＰＩを、医薬的に許容される塩、錯体、溶媒和物またはプロドラッグのような任意の適切な形態で、あるいは該当する場合にはエナンチオマーまたはラセミ体のいずれかの立体異性体形態、または上記のいずれかの組合せでのＡＰＩを含むことを意図している。ＡＰＩの例としては、ホルモン、ペプチド、小分子またはそのプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
ここで使用するように、用語“剤形”および“医薬組成物”は、互換的に使用され、ヒト患者および他の哺乳動物に適切な単位用量として物理的に別個の単位を指し、各単位は、期待する開始、耐容性および治療効果を生じると計算された諸定量の治療薬剤を、１つまたは複数の適切な医薬医薬品添加物と組み合わせている。このような剤形を調製するための方法は公知であるか、または当業者には明らかであろう。
本発明の剤形は、錠剤、丸薬、カプセル剤などの形状を取ることができる。ある実施形態で、剤形が錠剤である。他の実施形態では、剤形がカプセルである。
【００３４】
ここで使用するとき、ＡＰＩの“有効量”または“治療有効量”は、ＡＰＩが有効であることが知られている状態を治療して治療結果を達成するための無毒性で十分な量のＡＰＩを指している。種々の生物学的因子が、物質がその意図した作業を行う能力に影響を及ぼし得ることが理解される。
【００３５】
多くのヒトホルモン、神経伝達物質、および他の重要な生物学的化合物は、その分子構造の実質的な部分としてペプチドをもっている。多くの疾患は、患者体内にこれらのペプチド化合物のレベルを上げることに対してポジティブに応答している。小分子活性薬剤のような治療上活性なその他の薬剤は、ペプチドベース薬剤で行う治療の進行を積極的に補完している。そのような生物学的に関連する治療上活性な薬剤の治療上の有効量は、様々な方法で、例えば経口経路で患者に投与することができる。
【００３６】
治療的に活性なペプチドおよび小分子を経口経路によって送達することは、何十年もの間挑戦されてきたし、また目標でもあった。挑戦されてきたことは、限定するものではないが、胃の消化酵素と強酸性環境、腸内消化酵素、膵液および胆管系分泌物の成分、および腸の外側と内側粘液層の組成および厚さがある。さらに、腸成分の組成および濃度は、均一でない上、腸のセグメント（十二指腸、空腸、回腸、結腸）内で異なることがある。
これら要因の全て、およびそれ以上のものは、ペプチドおよび小分子を経口送達して全身循環させることに対する化学的および物理的ハードルとなっている。例えば、胃および腸の両方のタンパク質分解酵素は、血流に吸収される前に、ペプチドを分解し、不活性にしてしまう。胃のプロテアーゼ（典型的には、最適ｐＨが酸性である）によるタンパク質分解で生き残ったある量のペプチドは、その後、小腸のプロテアーゼおよび膵臓によって分泌された酵素（典型的には、最適ｐＨが中性〜塩基性である）と会うことになる。
【００３７】
薬学的に活性なペプチドおよび小分子の経口送達の問題は、ペプチドおよび小分子が異なると、全電荷、溶解度、疎水性、分子量、およびペプチドペプチドではプロテアーゼ感性、およびその他など、物理化学的特性が異なっているという事実がある。したがって、生物学的利用能を最大限にして活性薬剤の経口送達を可能にする剤形の重要な側面をコントロールする必要性がある。
【００３８】
当業者であれば、効率および全身生物学的利用能を高めるために、剤形は、活性薬剤（例えば、ペプチドまたは小分子）および任意の吸収促進剤を、その特定活性薬剤を吸収させるに化学的および物理的に最も適した胃腸管の部分に送達させなければならないことを理解するであろう。
【００３９】
本発明の態様は、胃腸（ＧＩ）管内で医薬組成物からの医薬品添加物を、活性薬剤の位置および放出速度を可能にし、効果を高める医薬組成物（例えば、経口剤形）を提供することにある。ある実施形態で、剤形がコア（ＡＰＩを含有している）および腸溶性コーティングを有していて、コア、コーティング、またはコアとコーティングが、胃腸管の適切な部分に放出されて全身生物学的利用能を上げて、それを必要とする患者の疾患を治療または予防するように設計されている。本発明の態様は、治療上の活性物質を、上部ＧＩ管に早過ぎて送達することなく、十二指腸を越えて正確にターゲットに送ることができる経口送達剤形に関するものである。
【００４０】
本発明による組成物は、腸溶性コーティング、ある実施形態で錠剤コアの溶出速度によってコントロールされる遅延放出形態を有し、空腸及び／又は回腸及び／又は結腸などの十二指腸の遠位部分の先に達することができる。そのような経口剤形は、多くの点で利益がある。ある実施形態で、そのような剤形は、上部ＧＩ管を通っての分解および吸収を少なくして、十二指腸、例えば空腸、回腸または結腸を越えて送達される治療上の活性薬剤量を多くするに使用できる。ペプチドおよび小分子薬剤については、このような経口剤形を使用して、これらの活性薬剤の全体的な全身吸収を多くすることができる。当業者が理解するように、タンパク質またはペプチド活性剤が上部ＧＩ管に直接の接触を避けることによって、ペプチド活性剤の管腔内分解および開裂を大幅に小さく抑えることができる。
【００４１】
従来の処方原理の１つは、胃を通過した後にできるだけ早く溶出する錠剤を作ることであった。この原理は、一部には、薬剤および促進剤を、濃厚ボーラスとして十二指腸内に非常に速く、濃厚に放出して吸収を大きくし、そして変動を小さくして、全体的な生物学的利用能をより高くするという期待から出ている。しかしながら、ここに記載した実験データは、最も遅く開裂して溶出する固体経口剤形（例えば、錠剤）が、最も正確な個々の吸収をもった最大の活性薬剤吸収を示したという点で、予想外の驚くべき傾向を示した。即時（急速）に溶出する処方は、個々の吸収が最高であるが、遅い（緩慢）溶出性の剤形と比較したとき、％Ｆ値の平均値および中央値は低く、正確でない。理論に縛られることなく、実験データでは、溶出前の長い遅延時間は、従来のより即時に溶出する錠剤で一般的に観察される極端な高いおよび低い吸収値を緩和している可能性があることを示唆している。
【００４２】
ある実施形態で、耐酸性コーティング膜の厚さ、コーティング膜の緩衝能、コアの組成、またはそれらの組み合わせを使用して、特に、剤形に影響する要因をコントロールすることによって、活性薬剤の全身生物学的利用能を最大にすることができる。
１．Ｔｌａｇ−経口投与と、全身循環における活性物質の最初の測定可能濃度の間の遅延時間。
２．Ｔｍａｘ−全身循環におけるＡＰＩの最大濃度（Ｃｍａｘ）となる時間。
３．使用した浸透促進剤の化学的性質、具体的には、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）。このＣＭＣは、この値以下では水性相の表面張力が界面活性剤の濃度に直線的に依存し、この値で界面活性剤溶液の平衡が、ミセルに対して界面活性剤モノマーとなる。したがって、遊離界面活性剤は溶液にして利用可能で、ＡＰＩ及び／又はＧＩＴと相互作用する。
【００４３】
ある実施形態で、剤形は、ヒトにおけるＧＩＴ通過時間の典型的な範囲に基づいて、活性成分（例えば、ＡＰＩ、吸収促進剤）が、結腸に入る前に確実に放出するように設計される。結腸での吸収は非常に制限されており、水分が低く（これは、錠剤の溶出を遅らせる可能性がある）、剤形が糞便中に閉じ込められ、物理的にＡＰＩおよび促進剤を送達できない。
【００４４】
ある態様では、Ｔｌａｇは、従来のコア及び／又は腸溶性コーティングを有する剤形よりも大きい（例えば、少なくとも約０．５時間大きい）。ある態様では、Ｔｍａｘが、（Ｔｌａｇ＋０．５時間）より大きい。ある実施形態で、（ａ）固体経口剤形のＴｌａｇが、投与後約１．０時間、または約１．０時間以上で約１６時間以下であり、そして（ｂ）Ｔｍａｘが、投与後Ｔｌａｇ＋０．５時間以上で、２０時間以下である。
ある実施形態で、固体経口投薬量のＴｌａｇが、１．５時間以上で、約１６時間以下である。ある実施形態で、固体経口投薬量のＴｌａｇが、２．０時間以上で、約１６時間以下である。ある実施形態で、Ｔｍａｘが、投与後Ｔｌａｇ＋１．０時間以上で、２０時間以下である。ある実施形態で、Ｔｍａｘが、投与後Ｔｌａｇ＋１．５時間以上で、２０時間以下である。ある実施形態で、Ｔｍａｘが、投与後Ｔｌａｇ＋２．０時間以上で、２０時間以下である。ある実施形態で、（ａ）固体経口剤形のＴｌａｇが、投与後約１．０時間以上で、投与後約１６時間以下であり；そして（ｂ）Ｔｍａｘが、投与後１．５時間以上で、２０時間以下である。ある実施形態で、（ａ）固体経口剤形のＴｌａｇが、投与後約１．０時間以上で、投与後約１６時間以下であり；そして（ｂ）Ｔｍａｘが、投与後２時間以上で、２０時間以下である。ある実施形態で、（ａ）固体経口剤形のＴｌａｇが、投与後約１．０時間以上で、約１６時間以下であり；そして（ｂ）Ｔｍａｘが、投与後３時間以上で、２０時間以下である。ある実施形態で、（ａ）固体経口剤形のＴｌａｇが、投与後約１．５時間以上で、約１６時間以下であり；そして（ｂ）Ｔｍａｘが、投与後２時間以上で、２０時間以下である。ある実施形態で、（ａ）固形経口剤形のＴｌａｇが、投与後約１．５時間以上で、約１６時間以下であり、そして（ｂ）Ｔｍａｘが、投与後２．５時間以上で、２０時間以下である。ある実施形態で、（ａ）固形経口剤形のＴｌａｇが、投与後約１．５時間以上で、約１６時間以下であり、そして（ｂ）Ｔｍａｘが、投与後３時間以上で、２０時間以下である。ある実施形態で、（ａ）固形経口剤形のＴｌａｇが、投与後約２．０時間以上で、約１６時間以下であり、そして（ｂ）Ｔｍａｘが、投与後２．５時間以上で、２０時間以下である。ある実施形態で、（ａ）固形経口剤形のＴｌａｇが、投与後約２．０時間以上で、約１６時間以下であり、そして（ｂ）Ｔｍａｘが、投与後３時間以上で、２０時間以下である。ある実施形態で、（ａ）固体経口剤形のＴｌａｇが、投与後約２．０時間以上で、約１６時間以下であり；そして（ｂ）Ｔｍａｘが、投与後３．５時間以上で、２０時間以下である。ある実施形態で、（ａ）固体経口剤形のＴｌａｇが、投与後約２．０時間以上で、約１６時間以下であり；そして（ｂ）Ｔｍａｘが、投与後４．０時間以上で、２０時間以下である。
【００４５】
理論に拘束されるものではないが、これらの範囲の幅は、特定のＡＰＩを吸収するのに最適な腸の適切な部分で、ＡＰＩ（これは、ＡＰＩ自体の物理的および化学的性質に依る）と吸収促進剤を放出できるようにするために必要である。
【００４６】
［腸溶性コーティング］
ある実施形態で、固体剤形は、剤形のコアを囲んで腸溶性コーティング（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔ）を有することができる。ある実施形態で、腸溶性コーティングは、ｐＨ依存の放出特性および遅延時間特性（遅延放出）をもつポリマーであることができる。ある実施形態で、固体経口剤形（例えば、錠剤）の溶出プロファイルは、適切な腸溶性コーティング膜（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔ  ｆｉｌｍ）の厚さを有して、改善された精度で高い平均全身生物学的利用能をもたらしている。ある実施形態で、剤形は、約５ｍｇ／ｃｍ２から２５ｍｇ／ｃｍ２の腸溶性コーティングを有している。ある実施形態で、剤形は、約１０ｍｇ／ｃｍ２から２５ｍｇ／ｃｍ２の腸溶性コーティングを有している。ある実施形態で、剤形は、約１５ｍｇ／ｃｍ２から２５ｍｇ／ｃｍ２の腸溶性コーティングを有している。ある実施形態で、剤形は、約２０ｍｇ／ｃｍ２から２５ｍｇ／ｃｍ２の腸溶性コーティングを有している。ある実施形態で、剤形は、約５ｍｇ／ｃｍ２から２０ｍｇ／ｃｍ２の腸溶性コーティングを有している。ある実施形態で、剤形は、約５ｍｇ／ｃｍ２から約１５ｍｇ／ｃｍ２の腸溶性コーティングを有している。ある実施形態で、剤形は、約５ｍｇ／ｃｍ２から１０ｍｇ／ｃｍ２の腸溶性コーティングを有している。ある実施形態で、固形経口剤形は、約１５ｍｇ／ｃｍ２の腸溶性コーティングを、あるいは約１０％の体重増加に対応した腸溶性コーティングを有している。ある実施形態で、剤形は、約１０ｍｇ／ｃｍ２から１５ｍｇ／ｃｍ２の腸溶性コーティングを有している。ある実施形態で、剤形は、約１０ｍｇ／ｃｍ２から２０ｍｇ／ｃｍ２の腸溶性コーティングを有している。ある実施形態で、剤形は、約１５ｍｇ／ｃｍ２から２０ｍｇ／ｃｍ２の腸溶性コーティングを有している。ある実施形態で、剤形は、約７％の体重増加に対応する腸溶性コーティングを有している。ある実施形態で、剤形は、約１０％の体重増加に対応する腸溶性コーティングを有している。ある実施形態で、剤形は、約１５％の体重増加に対応する腸溶性コーティングを有している。ある実施形態で、剤形は、約２０％の体重増加に対応する腸溶性コーティングを有している。ある実施形態で、剤形は、約５％の体重増加に対応する腸溶性コーティングを有している。ある実施形態で、剤形は、約１５ｍｇ／ｃｍ２からの腸溶性コーティング、または約１０％の体重増加に対応する腸溶性コーティングを有している。
【００４７】
ある実施形態で、ＣＶが約５０〜６０％で約１〜２０％の生物学的利用能を達成することができる。ある実施形態で、ＣＶが約１０〜１６０％で約０．１〜６０％の生物学的利用能を達成することができる。ある実施形態で、１０〜２０％の生物学的利用能を達成することができる。ある実施形態で、１０〜３０％の生物学的利用能を達成することができる。ある実施形態で、１０〜４０％の生物学的利用能を達成することができる。ある実施形態で、１０〜５０％の生物学的利用能を達成することができる。ある実施形態で、１０〜６０％の生物学的利用能を達成することができる。ある実施形態で、１〜２０％の生物学的利用能を達成することができる。ある実施形態で、１〜３０％の生物学的利用能を達成することができる。ある実施形態で、１〜４０％の生物学的利用能を達成することができる。ある実施形態で、１〜５０％の生物学的利用能を達成することができる。ある実施形態で、１〜６０％の生物学的利用能を達成することができる。ある実施形態で、２０〜３０％の生物学的利用能を達成することができる。ある実施形態で、２０〜４０％の生物学的利用能を達成することができる。ある実施形態で、２０〜５０％の生物学的利用能を達成することができる。ある実施形態で、２０〜６０％の生物学的利用能を達成することができる。ある実施形態で、３０〜４０％の生物学的利用能を達成することができる。ある実施形態で、３０〜５０％の生体利用性を達成することができる。ある実施形態で、３０〜６０％の生物学的利用能を達成することができる。ある実施形態で、４０〜５０％の生物学的利用能を達成することができる。ある実施形態で、４０〜６０％の生物学的利用能を達成することができる。
【００４８】
理論に縛られることなく、コーティング材料の厚さ、したがって溶出前の遅延時間をより長くすることは、より軽くコーティングされ、したがってより急速に溶出する錠剤で一般的に観察される極端な高いおよび低い吸収値を緩和することができると考えられる。
【００４９】
ある実施形態で、剤形は、厚さ及び／又は緩衝能の異なる耐酸性腸溶性コーティング剤（ａｃｉｄ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇ）でコーティングすることができる。ここで使用するように、用語“緩衝能”は、腸溶性コーティング（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔ）の溶出を開始させるに必要とされる塩基の当量数を意味する。腸溶性コーティングのｐＨが低いほど、緩衝能が高くなり、その逆も言える。厚く（例えば、約７重量％から約２０重量％）腸溶性コーティングされた、及び／又は高い緩衝能（例えば、ｐＨが約２．３から約４．７）を有する剤形は、胃腸管内で遅く開裂すると予想され、したがって、比較的に薄く腸溶性コーティングされた、及び／又は低い緩衝能（例えば、ｐＨが約４．８から約５．４）の錠剤と比較して、より大きなＴｌａｇ値をもつ。ある実施形態で、約１０重量％に腸溶性コーティングされた、及び／又は緩衝能を高めた（例えば、約ｐＨ２．３）剤形は、胃腸管で遅く開裂すると予想され、したがって、比較的に薄い（例えば、約６重量％）の腸溶性コーティング及び／又は緩衝能を低くした（ｐＨが約５．２〜５．３）錠剤と比べて、Ｔｌａｇの値が大きくなる。
【００５０】
ある実施形態で、剤形は、ｐＨが約５．５以上で溶出する腸溶性コーティングと、ｐＨが約７．４以上で溶出する腸溶性コーティングとの混合物を有している。ある実施形態で、腸溶性コーティングは、アクリレートコポリマーまたはその混合物である。ある実施形態で、そのような混合物は、溶出の開始を小腸よりさらに下流に遅らせることができる。ある実施形態で、腸溶性コーティングは、オイドラギットＦＳ３０Ｄ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ）およびオイドラギットＬ３０Ｄ５５（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５）の混合物である。オイドラギットＦＳ３０Ｄは、７．０を超えるｐＨで可溶性のメチルアクリレート、メチルメタクリレートとメタクリル酸のコポリマーである。オイドラギットＬ３０Ｄ５５は、５．５を超えるｐＨで可溶性のポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）コポリマーである。例えば、腸溶性コーティングは、オイドラギットＦＳ３０ＤとオイドラギットＬ３０Ｄ５５が約７５：２５から９５：５の比での混合物である。ある実施形態で、腸溶性コーティングは、オイドラギットＦＳ３０ＤとオイドラギットＬ３０Ｄ５５が約７５：２５の比での混合物である。ある実施形態で、腸溶性コーティングは、オイドラギットＦＳ３０ＤとオイドラギットＬ３０Ｄ５５が、約８０：２０の比の混合物である。ある実施形態で、腸溶性コーティングは、オイドラギットＦＳ３０ＤとオイドラギットＬ３０Ｄ５５が、約９０：１０の比の混合物である。
【００５１】
［コア］
本発明の態様は、活性薬剤、少なくとも１つのｐＨ低下剤、少なくとも１つの浸透促進剤を有するコアを含有し、そのコアは、耐酸性保護コーティング膜と水溶性バリヤ層で包まれている剤形に関するものである。ある実施形態で、剤形は、最終の剤形を製造するのに適したフィラー、バインダー、滑剤、潤滑剤などの１つ以上を含有することができる。
【００５２】
ある実施形態で、剤形は、活性薬剤、ｐＨ低下剤、および吸収促進剤を含有している。ある実施形態で、剤形のコアは、フィラー／バインダーを含有することができ、ペプチドと促進剤の放出速度を変えるために、崩壊剤を含有するまたは無しとすることができる。他の実施形態では、剤形は、小分子、ｐＨ低下剤、および吸収促進剤を含有している。ある実施形態で、剤形のコアは、フィラー／バインダーを含有することができ、小分子と促進剤の放出速度を変えるために、崩壊剤の有りあるいは無しで製造することができる。
【００５３】
遅延した溶出と所望の放出プロファイルを達成するために、固体経口剤形は、（１）コアが、標準条件下でポリマーの２％溶液が、２０℃で３，０００から１２０，０００ｃＰの間の粘度を有するヒドロゲル形成ポリマー（例えば、ＨＰＣまたはＨＰＭＣ）を含有するフィラーを有する、（２）コアが、崩壊剤を実質的に含有しない、（３）腸溶性コーティング膜（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔ  ｆｉｌｍ）が、ここに記載したような適切な厚さ、の１つ以上としている。
【００５４】
ここで使用するように、用語“実質的に”は、否定的な意味で使用する場合、成分、構造特性、特性、状態または結果を完全にまたはほぼ完全に欠いていることを指している。例えば、崩壊剤を“実質的に含有しない”組成物は、崩壊剤を完全に欠くか、または崩壊剤をほぼ完全に欠いてその効果が崩壊剤を完全に含有しない場合と同じであるかのいずれかである。
【００５５】
ある実施形態で、固体経口剤形は、崩壊剤の量を減らしている。ある実施形態で、固形経口剤形は、崩壊剤を１０重量％以下、９重量％以下、８重量％以下、７重量％以下、６重量％以下、５重量％以下、４重量％以下、３．５重量％以下、３重量％以下、２．５重量％以下、２重量％以下、１．５重量％以下、１重量％以下、０．５重量％以下、０．０１重量％以下、０．００１重量％で含有している。ある実施形態で、固体経口剤形は、錠剤崩壊剤を含有していない。
【００５６】
ある実施形態で、固体経口剤形は、コーティング膜層が溶出した後に錠剤コアの崩壊を遅らせるために、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）フィラー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）フィラー、及び／又は他の粘性添加剤を含有している。
【００５７】
ある実施形態で、固体経口剤形は、（１）腸溶性コーティング膜の厚さ（約１５ｍｇ／ｃｍ２、または約１０％重量増加）、および（２）減量または実質的に無しにした崩壊剤、（３）粘性添加剤（例えば、限定するものではないが、ＨＰＣまたはＨＰＭＣフィラー）、からの１つ以上としている。
【００５８】
ある実施形態で、固体経口剤形は、（１）オイドラギットＬ３０Ｄ５５とオイドラギットＦＳ３０Ｄとの混合物、および（２）減量または実質的に無しにした錠剤崩壊剤、（３）粘性添加剤（例えば、限定するものではないが、ＨＰＣまたはＨＰＭＣフィラー）、からの１つ以上としている。
【００５９】
ある実施形態で、フィラー／バインダーは、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびキトサンの１つ以上である。当業者には理解されるように、キトサンは、粘膜付着効果を有するポリマーである。ある実施形態で、キトサンは、約１０重量％まで、約１５重量％まで、約２０重量％まで、約２５重量％まで、約３０重量％まで、約３５重量％まで、約４０重量％までの範囲であり、その結果、処方は粘膜付着性となる。ある実施形態で、フィラー／バインダーは、粘度を変えないが、他の物理的及び／又は化学的相互作用（例えば、ゆっくりとした溶解性）によって、ＡＰＩの放出を変えるフィラーを含有している。ある実施形態で、フィラー／バインダーは、薬学的に許容されるワックス（例えば、カルナバワックス）、ガム（例えばアカシア、グアー）、アルギン酸またはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）またはヒアルロン酸を含有している。剤形からの放出速度が遅いことは、Ｔｍａｘの遅延となることが予想される。
【００６０】
ある実施形態で、フィラー／バインダーは、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサン、薬学的に許容されるワックス（例えばカルナウバワックス）、ガム（例えばアカシア、グアー）、アルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）、およびヒアルロン酸からの１つ以上である。
【００６１】
ある実施形態で、剤形は、より強い界面活性特性をもたらす高い臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を有する浸透促進剤を含有している。例えば、剤形は、約１．０ｍＭから約４０ｍＭの臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を有する浸透促進剤を含有している。ある実施形態で、剤形は、約１．０ｍＭから約１５ｍＭの臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を有する浸透促進剤を含有している。ある実施形態で、浸透促進剤は、ドデシル硫酸ナトリウムＳＤＳまたは同様のＣＭＣを有する薬学的に許容される界面活性剤である。
【００６２】
ある実施形態で、剤形は、異なる厚さと緩衝能を有する耐酸性腸溶性コーティング剤でコーティングしている。薄い腸溶性コーティング（例えば、６重量％以下）及び／又は低緩衝能（ｐＨが約４．８〜５．４）でコーティングされた錠剤と比較して、厚い腸溶性コーティング（例えば、約１０重量％〜約２０重量％）及び／又は高緩衝能（例えば、ｐＨが約２．３〜約４．７）の剤形は、遅く胃腸管中で開裂し、Ｔｌａｇの値が大きくなると予想される
【００６３】
ある実施形態で、活性薬剤の全身生物学的利用能は、剤形のＴｌａｇおよびＴｍａｘをコントロールすることによって調整できる。ある実施形態で、腸溶性コーティングの厚さまたは緩衝能を増すことによって、Ｔｌａｇを大きくすることができる。ある実施形態で、崩壊剤なしで粘性フィラー（ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、キトサン）の使用で錠剤コアの粘度を増加させることによって、Ｔｍａｘを大きくすることができる。ある実施形態で、本発明の剤形に十分な量の活性薬剤を含有させて、治療上適切なレベルに達成させている。
【００６４】
ある実施形態で、活性薬剤の全身生物学的利用能は、（１）Ｔｌａｇ（経口投与と全身循環における活性薬剤の最初の測定可能な濃度との間の時間遅延）を増加させる、（２）Ｔｍａｘを増加させる、及び／又は（３）浸透促進剤の界面活性剤強度を増加させる、の１つまたはその組み合わせで高めることができる。
【００６５】
ある実施形態で、Ｔｌａｇは、腸溶性コーティングの厚さ及び／又は緩衝能を高めることによって増加させることができる。ある実施形態で、Ｔｍａｘは、剤形のコアの粘度を増加させることによって増加させることができる。ある実施形態で、界面活性剤は、約１．０ｍＭから約４０ｍＭのＣＭＣを有する界面活性剤である。
【００６６】
［ペプチド］
ある実施形態で、ペプチド化合物は、分子構造中に複数のアミノ酸および少なくとも１つのペプチド結合をもつ化合物である。ある実施形態で、ペプチド化合物の分子量は、約５００ダルトンから約１０，０００ダルトンの範囲である。ある実施形態で、ペプチド化合物は、ペプチドホルモンまたはその類似体である。ある実施形態で、ホルモンまたはその類似体は、限定するものではないが、トリプトレリン、リュープロレリン、およびゴセレリンを含むゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体から選ばれる。ある実施形態で、ホルモン類似体は、リュープロレリンである。
【００６７】
本開示による経口送達で利点のあるペプチド化合物は、生理学的に活性で、その分子構造の一部として複数のアミノ酸と少なくとも１つのペプチド結合を有する任意の治療剤である。用語“ポリペプチド”、“ペプチド”、および“タンパク質”は、ここでは互換的に使用され、アミノ酸残基のポリマーを指している。この用語は、天然に存在するアミノ酸ポリマー、ならびに１つ以上のアミノ酸残基が非天然アミノ酸であるアミノ酸ポリマーに適用している。さらに、このような“ポリペプチド”、“ペプチド”、および“タンパク質”は、任意の長さのアミノ酸鎖であり、全長に亘りアミノ酸残基が共有ペプチド結合によって連結されているタンパク質を包含している。ある実施形態で、ペプチドは環状ペプチドである。ある実施形態で、ＡＰＩはペプチド模倣物である。ここで使用するように、用語“ペプチド模倣物”は、ペプチドを模倣して設計された小さなタンパク質様鎖を指している。
【００６８】
“非天然アミノ酸”は、２０種の一般的なアミノ酸、すなわちアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、リシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、およびチロシン、またはピロリジンまたはセレノシステイン、の１つではない。用語“非天然アミノ酸”と同義的に使用され得る他の用語は、“非天然にコードされたアミノ酸”、“天然でないアミノ酸”、“天然に存在しないアミノ酸”である。用語“非天然アミノ酸”は、限定するものではないが、天然にコードされたアミノ酸（限定するものではないが、２０個の一般的なアミノ酸またはピロリジンおよびセレノシステインを含む）が改変されて天然にあるが、それ自身が翻訳コンプレックスによって成長するポリペプチド鎖に組み込まれないアミノ酸である。天然にコードされない天然にあるアミノ酸の例は、限定するものではないが、Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｌ−セリン、Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｌ−スレオニン、およびＯ−ホスホチロシンがある。さらに、用語“非天然アミノ酸”は、限定するものではないが、天然に存在せず、合成によって得ることができる、または非天然アミノ酸の改変によって得ることができるアミノ酸である。大部分のタンパク質は、殆どまたは全てのアミノ酸がＬ−異性体コンフィギュレーションでなっているので、非天然アミノ酸は、Ｄ−異性体コンフィギュレーションを含むアミノ酸である。Ｄ−アミノ酸などの非天然アミノ酸を含むペプチド、および側鎖が置換されたペプチドは、タンパク質分解が少ない結果として、胃腸管における安定性に改善がみられる。
【００６９】
ある実施形態で、ペプチドは、大きさに基づいてタンパク質と区別され、任意の基準では、約９０個以下のアミノ酸を含んでいると理解できる。ある実施形態で、本開示のペプチドは、９アミノ酸など１０以下のアミノ酸である。ある実施形態で、本開示のペプチドは、約１０のアミノ酸と約９０のアミノ酸の間である。ある実施形態で、本開示のペプチドは、約１５のアミノ酸と約８５のアミノ酸の間である。ある実施形態で、本開示のペプチドは、約２０のアミノ酸と約８０のアミノ酸の間である。ある実施形態で、本開示のペプチドは、約２５のアミノ酸と約７５のアミノ酸の間である。ある実施形態で、本開示のペプチドは、約３０のアミノ酸と約７０のアミノ酸の間である。ある実施形態で、本開示のペプチドは、約３５のアミノ酸と約６５のアミノ酸の間である。ある実施形態で、本開示のペプチドは、約４０のアミノ酸と約６０のアミノ酸の間である。ある実施形態で、ペプチド化合物の分子量は、約１０００ダルトンから約１０，０００ダルトンの範囲である。本開示のある実施形態で、プロテアーゼによる活性成分の分解は、別の意味で活性成分の１つ以上のペプチド結合を開裂する傾向があるいくつかのメカニズムによって抑制される。天然アミノ酸に加えて、アミノ酸は、Ｄ−アミノ酸、または非天然アミノ酸であってもよく、そのいくつかの例を以下に議論する。その分子構造は、さらに他の置換基を有していても、または改変されていてもよい。例えば、ペプチド活性成分が鮭カルシトニンであるとき、この鮭カルシトニンは、Ｃ末端でアミド化されていてもよい。あるペプチドは、天然にアミド化されていない位置でアミド化されていてもよいし、あるいは改変されていてもよい。
【００７０】
本開示のペプチド活性成分は、限定するものではないが、リュープロリド、インスリン、バソプレシン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、副甲状腺ホルモン、デスモプレシン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）またはその類似体、黄体形成ホルモン放出因子、エリスロポエチン、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒト成長ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、種々のインターロイキン、エンケファリン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）またはその類似体、デスモプレシン（ＤＤＡＶＰ）、２，６−ジメチルチロシン−Ｄ−アルギニン−フェニルアラニン−リシンアミド（ＤＭＴ−ＤＡＬＤＡ）、およびペプチド模倣物である。
【００７１】
ある実施形態で、本開示の固体経口剤形は、タキキニンペプチド、血管作動性腸管ペプチド、インスリンペプチド、膵臓ポリペプチド関連ペプチド、オピオイドペプチド、およびカルシトニンペプチドの１つから選ばれるペプチド活性成分を含有している。タキキニンペプチドファミリーの一員であるペプチドの限定しない例は、サブスタンスＰ、カッシニン、ニューロキニンＡ、エルドイシン、およびニューロキニンＢがある。血管作用性腸管ペプチドファミリーの一員であるペプチドの限定しない例には、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、ペプチド・ヒスチジン・イソロイシン２７（ペプチドＰＨＩ２７）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、およびグルカゴンがある。インスリンペプチドファミリーの一員であるペプチドの限定しない例には、インスリン、インスリン様成長因子、およびリラキシンファミリーペプチドがある。膵臓ポリペプチド関連ペプチドファミリーの一員であるペプチドの限定しない例には、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、鳥類膵臓ポリペプチド（ＡＰＰ）、および膵臓ポリペプチド（ＰＰＹ）がある。オピオイドペプチドファミリーの一員であるペプチドの限定しない例としては、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）ペプチド、エンセファリン・ペンタペプチド、およびプロジノルフィン・ペプチドがある。カルシトニンペプチドファミリーの一員であるペプチドの限定しない例としては、カルシトニンおよびアミリンがある。ある実施形態で、ホルモンまたはその類似体は、限定するものではないが、トリプトレリン、リュープロレリン、およびゴセレリンを含むゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体から選ばれる。ここで使用するように、用語“リュープロリド”は、リュープロレリンまたはリュープロリドアセテートをいう。リュープロリドアセテートは、黄体形成ホルモン放出因子の合成ノナペプチドアゴニスト類似体である。リュープロリドを使用するとき、好ましくは、全固体経口剤形（耐酸性保護コーティング膜を除く）の総重量に対して約０．０１重量％から約２０．０重量％である。ある実施形態で、固体経口剤形中に、約０．１重量％から約１５．０重量％のリュープロリドが存在している（耐酸性保護コーティング膜を除く）。ある実施形態で、固体経口剤形中に、約１．０重量％から約１０．０重量％のリュープロリドが存在している（耐酸性保護コーティング膜を除く）。リュープロリドアセテートは市販されている〔例えば、バッケム（ＢＡＣＨＥＭ）、トレンセ（Ｔｏｒｒｅｎｃｅ）、カリフォルニア州から〕。
【００７２】
［小分子］
本発明の態様は、ＢＣＳクラスＩＩ、ＢＣＳクラスＩＩＩまたはＢＣＳクラスＩＶに分類される少なくとも１つの化合物を含有する、経口送達に適した剤形を提供する。
【００７３】
Ｇ．アミドン（Ｇ．Ａｍｉｄｏｎ）によって最初に開発された生物薬剤学分類システム（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ：ＢＣＳ）は、経口投与医薬品を水溶性、および腸細胞層への浸透性に応じて４つのクラスに分けている。ＢＣＳによれば、薬剤物質は以下のように分類される：クラスＩ−高浸透性、高溶解性；クラスＩＩ−高浸透性、低溶解性；クラスＩＩＩ−低浸透性、高溶解性；クラスＩＶ−低浸透性、低溶解性。
【００７４】
薬剤は、以下のパラメータに基づいてＢＣＳに分類される：１．溶解性；２．浸透性；３．溶出性。溶解性のクラス境界は、即時放出製品の最高投与量に基づいている。薬剤は、最高投与量が、１〜７．５のｐＨ範囲で、２５０ｍＬ（ミリリットル）以下の水性媒体に可溶である場合に高溶解性であると考えられる。浸透性のクラス境界は、間接的にはヒトにおける薬剤物質の吸収程度に基づいて、および直接的にはヒトの腸膜を通過する物質移動速度の測定に基づいている。ヒトにおける薬剤吸収を予測することができる代替の非ヒトシステム（例えば、インビトロ培養法）を使用することができる。薬剤物質は、ヒトにおける吸収程度が、マスバランスの決定に基づいて、または静脈内投与と比較して、投与量の９０％以上であると決定された場合、高浸透性であると考えられる。即時放出製品の溶出のクラス境界は、０．１Ｎ・ＨＣｌ、または模擬胃液（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｆｌｕｉｄ）、またはｐＨ４．５緩衝液とｐＨ６．８緩衝液、または模擬腸液の容量９００ｍＬ中で、ＵＳＰ溶出装置１を１００ＲＰＭ、または装置２を５０ＲＰＭで使用して、標識された薬剤物質の量の８５％以上が３０分間以内に溶出したとき、急速溶出と考えられる。
【００７５】
ここで使用するように、化合物は、最高有効成分含量が、１から７．５のｐＨ範囲で２５０ｍＬ以下の水に溶解するとき、高溶解性であると考えられる。ここで使用するように、ヒトにおける吸収程度が、マスバランスに基づいて、または静脈内基準用量と比較して、投与量の９０％以上であると決定されるとき、化合物は高浸透性であると考えられる。ここで使用するように、ＵＳＰ装置ＩまたはＩＩを使用して、薬剤物質の標識された量の８５％以上が、９００ｍＬ以下の容量の緩衝溶液中に３０分以内に溶出するとき、化合物は急速溶出すると考えられる。
【００７６】
ある実施形態で、活性薬剤は、小分子を含むことができる。ここで使用するように、ここで使用する小分子という用語は、その分子構造中にペプチド結合をもたない低分子の有機、無機、または有機金属化合物を指している。小分子は、約２０００ダルトン以下、約１５００ダルトン以下、約１０００ダルトン以下、または約５００ダルトン以下の分子量を有することができる。小分子は、約５０ダルトンから約５００ダルトン、約５０ダルトンから約１０００ダルトン、約５０ダルトンから約１５００ダルトン、または約５０ダルトンから約２０００ダルトンの分子量を有することができる。
【００７７】
ある実施形態で、この活性薬剤は、細菌機能または成長プロセスをターゲットとする化合物、例えば抗生物質であることができる。ある実施形態で、この抗生物質は、中心に４環の炭素環骨格をもつ抗生物質であることができる。ある実施形態で、抗生物質は、テトラサイクリンである。ある実施形態で、抗生物質はチゲサイクリンである。この活性薬剤は、細菌のリボソームサブユニットに結合することができる。ある実施形態で、活性薬剤は、抗ウイルス剤または化合物であってよく、ウイルスまたはウイルス粒子をターゲットとすることができる。
【００７８】
この活性薬剤は、ＢＣＳクラスＩＩ薬剤、クラスＩＩＩ薬剤、またはＢＣＳクラスＩＶ薬剤として分類できる。ＢＣＳクラスＩＩ薬剤の限定しない例には、グリベンクラミド、ビカルタミド、エゼチミブ、フェノフィブラート、グリピジド、アトバクオン、カルバマゼピン、ダナゾール、グリセオフルビン、ケトコナゾール、トグリタゾン、イブプロフェン、ニフェジピン、ニトロフラントイン、フェニロイン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、ヴァルプロン酸、プラジクァンテル、レチノール・パルミテート、およびスルファサラジンがある。ＢＣＳクラスＩＩＩ薬剤の限定しない例には、シメチジン、アシクロビル、アテノロール、ラニチジン、アバカビル、カポトプリル、クロラムフェニコール、コデイン、コルチシン、ダプソン、エルゴタミン、カナマイシン、トバマイシン、チゲサイクリン、ザナミビル、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、レボチロキシン、ベンジダゾール、ジダノシン、エタムブトール、エトスクシミド、葉酸、ニコチンアミド、ニフルチモックス、および硫酸サルブタモールがある。ＢＣＳクラスＩＶ薬剤の限定しない例には、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、シクロスポリンＡ、イトラコナゾール、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、ニトロフラントイン、アルベンダゾール、アセタゾラミド、アジスロマイシンがある
【００７９】
本発明のある態様で、活性薬剤は、チゲサイクリンである。チゲサイクリンは、グリシルサイクリン−ベースのテトラサイクリン系抗生物質の新しいクラスで初めて承認されたメンバーである。チゲサイクリンは、限定しない例として、メチシリン−耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア、ヘモフィラス・インフルエンザ菌、淋菌（ＭＩＣ値が２ｍｃｇ／ｍＬで報告されている）、およびアシネトバクター・バウマニの多剤耐性株に対しての活性を含め、種々のグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌病原体に対しての活性を示す。これら細菌の多くは、既存の抗生物質に耐性がある。チゲサイクリンは、皮膚と軟組織感染ならびに腹腔内感染の治療に認可されており、過去には、本質的に固有の低浸透性により、病院内で静脈内注入用に再構成するための凍結乾燥粉末として利用されてきた。チゲサイクリンの水溶性は、約３００ｍｇ／ｍＬであり、その浸透性の故に、経口投与が困難になる。既知の処方は、最大経口生物学的利用能％（％Ｆ）が５％以下である。その高い水溶性および低い膜浸透性に相応して、チゲサイクリンは広範囲に代謝されない。この薬剤は、殆ど変化しない薬剤として、主に胆道を通って排出される。ある実施形態で、本発明の医薬組成物は、改善されたチゲサイクリンの経口剤形である。１つの態様で、本発明の医薬組成物は、患者の臨床徴候が安定した後、治療の経口変換のためのチゲサイクリンの経口投与処方であり、感染をコントロールしている。１つの態様で、本発明のチゲサイクリンの経口投与処方を使用して、肝障害がないかまたは最小の患者において、再発性感染症をコントロールしている。
【００８０】
本発明のある態様で、活性薬剤はトブラマイシンである。ある実施形態で、本発明の医薬組成物は、トブラマイシンの改善された経口投与処方である。ある実施形態で、医薬組成物は、約５０ｍｇから約４００ｍｇのトブラマイシンを含有している。
【００８１】
吸収促進剤を使用している実施形態で、溶解促進剤及び／又は輸送促進剤（以下により詳細に記載する）である促進剤は、ペプチド剤が腸から血液に輸送するのを助け、腸内ｐＨが低下し、腸内タンパク質分解活性が低下している時にこのプロセスが良好となるように促進している。多くの表面活性剤は、溶解促進剤と輸送（取り込み）促進剤の両方として作用することができる。理論に拘束されるつもりはないが、溶解性を高めることは、腸壁に沿う粘液層中へのＡＰＩの溶解性を向上させ、および粘液層を通しての輸送を向上させると考えられる。ＡＰＩが腸壁に到達すると、取り込み促進剤は、腸の刷子縁膜を経て、経細胞輸送または傍細胞輸送のいずれかを介して血液中により良好に輸送できるようにする。以下により詳細に議論するように、多くの好ましい化合物でこれら両方の機能を提供し得る。そのような場合、これら両方の機能を利用する好ましい実施形態は、医薬組成物に追加の化合物を１つだけ加えることによって実現できる。別の実施形態では、別々の吸収促進剤が、２つの別々の機能を提供している。
【００８２】
任意の成分を加えた本開示の固体経口剤形の成分は、以下の別の項で論じている。各成分について示唆する種類は、単独で、または他の種類と組み合わせて使用することができる。例えば、単一ｐＨ低下剤及び／又は単一促進剤を用いるだけでなく、複数のｐＨ低下剤の組み合わせ、または複数の促進剤（吸収促進剤が使用される場合）の組み合わせを使用することができる。好ましい組み合わせについても以下に説明する。１つ以上の任意に加える成分を、他の任意成分と組み合わせて含有させることができる。
【００８３】
［ｐＨ低下剤（酸）］
胃および腸の両方のタンパク質分解酵素は、ペプチドを分解し、ペプチドを不活性にして血流中に吸収させている。
胃のプロテアーゼ（典型的に、ｐＨ最適値が酸性である）によるタンパク質分解で生き残ったペプチドは、その後、小腸のプロテアーゼおよび膵臓によって分泌される酵素（典型的に、ｐＨ最適値が中性〜塩基性である）に接する。ペプチドのタンパク質分解は、ペプチドの全身生物学的利用能を制限するために貢献するであろう。
【００８４】
この酸は、局所的な腸のｐＨ（ここでは、活性薬剤が放出されている）を、多くの腸プロテアーゼの最適範囲よりも低いレベルまで低下させると考えられている。このｐＨの低下は、腸内プロテアーゼのタンパク質分解活性を低下させると考えられ、従って、ペプチドを潜在的な分解から保護している。これらプロテアーゼの活性は、本発明によって提供される一時的な酸性環境によってなくなる。
【００８５】
ペプチド活性成分と共に投与されるｐＨ低下剤の総量は、好ましくは、腸に放出されたときに、局所的な腸のｐＨを、そこにあるプロテアーゼの最適ｐＨよりも実質的に低く下げるに十分な量である。必要とされる量は、使用されるｐＨ低下剤の種類（“ｐＨ低下剤”の項で説明する）および与えられたｐＨ低下剤によってもたらされたプロトンの価数などいくつかの要因によって必然的に変わってくる。実用上では、生物学的利用能を高くすると予想されるｐＨ低下剤の量は、本発明の医薬組成物を１０ｍＬの０．１Ｍ重炭酸ナトリウムの溶液に加えたときに、その重炭酸ナトリウム溶液のｐＨを５．５以下、好ましくは４．７以下、最も好ましくは３．５以下に低下させる量である。前述の十分な酸性に関する試験は、本明細書の“重炭酸ナトリウム試験”を参照し、医薬組成物が実質的完全に溶出し、重炭酸ナトリウム溶液と混合するに十分な時間をかけるのを前提としている。
【００８６】
本発明のある態様で、この酸は、小分子などの非ペプチド活性物質と共に用いることができる。
【００８７】
この酸は、例えば、中和、およびＧＩ管粘液層の崩壊を促進し、それにより吸収を高めている。ある実施形態で、この酸剤は、その環境のｐＨに基づいて腸内腔でのキレート活性を実質的に有していない。当業者であれば、クエン酸（ＣＡ）などの酸のキレート特性は、ｐＨに強く依存していることを理解するであろう。例えば、クエン酸のカルシウムをキレート能は、ｐＨ３．０からｐＨ６．０の各ｐＨ単位で約１０倍に増加する。キレート錯体を形成できるには、クエン酸のカルボン酸基が脱プロトンしてクエン酸アニオンを形成しなければならない。完全に脱プロトン化クエン酸アニオンは、カルシウムの強力なキレート剤となりえるが、モノ−プロトン化、ジ−プロトン化、および完全−プロトン化クエン酸は、指数関数的に弱いキレート剤である。脱プロトンされるには、ｐＨは，酸性基のｐＫａよりも高くなければならない。クエン酸の例では、報告されているＣＡのｐＫは、３．１、４．７および６．４である。したがって、高ｐＨでは、クエン酸塩アニオンが多く、低ｐＨでは、完全−プロトン化クエン酸が多く存在している。言い換えると、クエン酸のカルシウムキレート能は、低ｐＨよりも高ｐＨで大きいと予想される。
【００８８】
チゲサイクリンなどのテトラサイクリン類似体は、カルシウムイオンと相互作用し、カルシウム−チゲサイクリンキレート複合体となることが知られている。カルシウムとチゲサイクリンとのキレート化は、カルシウム−チゲサイクリン複合体が不溶性である故に、浸透性が低くなることが知られている。クエン酸（ＣＡ）は、強力なカルシウムキレート剤であることが知られている。チゲサイクリンなどの小分子の全身生物学的利用能は、ｐＨが高くなる（すなわち、塩基の付加）と高くなり、逆に、ｐＨが下がる（すなわち、酸の付加）と低くなると予想されてきた。チゲサイクリンの全身生物学的利用能は、ｐＨ６．０に対してｐＨ３．５では高くなることが示されていた。クエン酸塩アニオンによる管腔内カルシウムのキレート化は、予想されたようにチゲサイクリンのような小分子の生物学的利用能を高める主要要因ではなく、低ｐＨ条件が、吸収促進剤と相乗的に作用してチゲサイクリンのような小分子の全身生物学的利用能を高めている、と考えられる（参照としてその全体を本明細書に挙げた係属中の米国特許出願第２０１４／０２５５４７９号を参照）。
【００８９】
ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約５０ｍｇから約５００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約１００ｍｇから約５００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約１５０ｍｇから約５００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約２００ｍｇから約５００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約２５０ｍｇから約５００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約３００ｍｇから約５００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約３５０ｍｇから約５００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約４００ｍｇから約５００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約４５０ｍｇから約５００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約５０ｍｇから約４５０ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約１００ｍｇから約４５０ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約１５０ｍｇから約４５０ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約２００ｍｇから約４５０ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約２５０ｍｇから約４５０ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約３００ｍｇから約４５０ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約３５０ｍｇから約４５０ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約４００ｍｇから約４５０ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約５０ｍｇから約４００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約１００ｍｇから約４００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約１５０ｍｇから約４００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約２００ｍｇから約４００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約２５０ｍｇから約４００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約３５０ｍｇから約４００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約５０ｍｇから約３５０ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約１００ｍｇから約３５０ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約１５０ｍｇから約３５０ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約２００ｍｇから約３５０ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約２５０ｍｇから約３５０ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約３００ｍｇから約３５０ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約５０ｍｇから約３００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約１００ｍｇから約３００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約１５０ｍｇから約３００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約２００ｍｇから約３００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約２５０ｍｇから約３００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約５０ｍｇから約２５０ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約１００ｍｇから約２５０ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約１５０ｍｇから約２５０ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約２００ｍｇから約２５０ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約５０ｍｇから約２００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約１００ｍｇから約２００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約１５０ｍｇから約２００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約５０ｍｇから約１５０ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約１００ｍｇから約１５０ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約１００ｍｇから約１００ｍｇの範囲である。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約５０ｍｇである。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約７５ｍｇである。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約１００ｍｇである。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約１２５ｍｇである。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約１５０ｍｇである。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約１７５ｍｇである。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約２００ｍｇである。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約２２５ｍｇである。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約２５０ｍｇである。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約３００ｍｇである。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約３２５ｍｇである。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約３５０ｍｇである。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約３７５ｍｇである。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約４００ｍｇである。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約４２５ｍｇである。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約４５０ｍｇである。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約４７５ｍｇである。ある実施形態で、本開示の固体経口剤形に使用されるｐＨ低下剤の量は、約５００ｍｇ以上である。上記の好ましい条件は、そのような薬剤を２つ以上組み合わせて使用する全ｐＨ低下剤の合計重量に係ってくる。
【００９０】
本発明のｐＨ低下剤は、胃腸管において毒性がなく、水素イオン（伝統的な酸）を送達することができ、または局所環境からより高濃度の水素イオンを誘導することができる任意の薬学的に許容される化合物である。このような化合物の任意の組み合わせであってもよい。ある実施形態で、少なくとも１つのｐＨ低下剤は、ｐＫａが４．２以下、またはｐＫａが３．０以下である。ある実施形態で、ｐＨ低下剤は、室温で水１００ｍＬ当たり少なくとも３０ｇの水中溶解度を有している。ある実施形態で、有機酸を使用している。
【００９１】
より高濃度の水素イオンを誘導する化合物の例は、塩化アルミニウムおよび塩化亜鉛がある。薬学的に許容される従来からある酸としては、限定するものではないが、アミノ酸酸性塩（例えば、アミノ酸塩酸塩）、またはその誘導体がある。これらの例として、アセチルグルタミン酸の酸性塩、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、ベタイン、カルニチン、カルノシン、シトルリン、クレアチン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシリシン、ヒドロキシプロリン、ヒポタウリン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチルヒスチジン、ノルロイシン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、サルコシン、セリン、タウリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンがある。
【００９２】
有用なｐＨ低下化合物の他の例は、アセチルサリチル酸、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、グルクロン酸、グルタル酸、グリセリン酸、グリココール酸、グリオキシル酸、イソクエン酸、イソ吉草酸、乳酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、オキサロコハク酸、プロピオン酸、ピルビン酸、コハク酸、酒石酸、吉草酸などのカルボン酸がある。
【００９３】
当技術分野において通常“酸”と呼ばないが、本発明に従って有用である他の有用なｐＨ低下剤は、リン酸エステル（例えば、フルクトース−１，６−ジホスフェート、グルコース−１，６−ジホスフェート、ホスホグリセリン酸、およびジホスホグリセリン酸）がある。カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）〔ビーエフ・グッドリッチ（ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）の商標〕、およびポリカルボフィルのようなポリマーもまた、ｐＨを低下させるに使用できる。
【００９４】
上記の重炭酸ナトリウム試験において５．５以下の必要なｐＨレベルを達成するｐＨ低下剤の任意の組み合わせを使用することができる。ある実施形態は、医薬組成物のｐＨ低下剤の少なくとも１つとして、クエン酸、酒石酸およびアミノ酸の酸性塩からなる群から選択される酸を利用している。
【００９５】
ある実施形態で、選ばれた酸に拘わらず、酸は、以下の別の項で論じる保護コーティングされた酸粒子の形状である。ある実施形態で、ＡＰＩに対するｐＨ低下剤の重量比は、０．１：１から１０，０００：１である。ある実施形態で、ＡＰＩに対する酸低下剤の重量比は、２０：１、２００：１または８００：１、または２０００：１以上である。
【００９６】
［水溶性バリヤ層］
水溶性バリヤ層は、酸性と塩基性の両方の環境において水溶性である化合物で構成することができる。この目的に有用な化合物の例は、限定するものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンがある。好ましくは、水溶性は、室温で１００ｍＬ当たり少なくとも１ｇ、より好ましくは少なくとも１１ｇである。ポリビニルピロリドンは、ある実施形態で好ましいものである。ある実施形態で、ｐＨ６．０およびｐＨ８．０の両方での水溶性は、室温で水１００ｍＬ当たり１２ｇを超えている。酸性および塩基性のｐＨの両方においての良好な溶解性は、ｐＨが一般に塩基性である腸領域において即時溶出して望ましいが、医薬組成物の有意な量の酸の放出は、水性酸環境において易溶解性の物質の溶出を少なくとも一時的に妨げる。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残り重量の約７．０％から約１２．０％で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残り重量の約７．０％で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残り重量の約１２．０％で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残り重量の約６．０％から約１５．０％で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残り重量の約１３．０％から約１５．０％で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、約１２ｍｇ／ｃｍ２から約１９ｍｇ／ｃｍ２で存在している。
【００９７】
［コーティングされた酸粒子］
ある実施形態で、酸は、少なくとも一部が、保護コーティングされた酸粒子で提供され、ペプチド活性剤と、使用している場合には外側を腸溶性コーティング剤など処方中の他の成分との望ましくない酸相互作用を少なくしている。ある実施形態で、このコーティングは、親水性コーティングである。ある実施形態で、このコーティングは、水溶性コーティング剤でコーティングされる。
【００９８】
コーティングされた酸粒子を使用するとき、粒子は、非酸性で、好ましくは、室温で水１００ｍＬ当たり少なくとも１ｇ、好ましくは少なくとも１０ｇの水溶解度を有する薬学的に許容される保護コーティング剤でコーティングする。コーティングは医薬組成物の他の成分との酸相互作用を減らす目的であるので、このコーティングは、それ自体が、望ましくない酸相互作用をしてコーティングの目的を抑えるような酸性でないことが重要である。
【００９９】
適切なコーティング材料には、限定するものではないが、単糖類（例えば、グルコースおよびフルクトース）、多糖類（例えば、マルトデキストリン）、および酸性塩（例えば、クエン酸ナトリウム）がある。酸性塩を使用するとき、必須ではないが、コーティングされる酸の塩である（例えば、クエン酸粒子をクエン酸ナトリウムでコーティング）のが好ましい。ある実施形態で、本開示の固体剤形で使用されるコーティングされたクエン酸粒子は、ユングブンツラウエル（Ｊｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ）から入手できる。シトロ・ＤＣ（Ｃｉｔｒｏ  ＤＣ）は、マルトデキストリンの薄層でコーティングされた直接圧縮可能なタイプのクエン酸である。ある実施形態で、本開示の固体剤形に使用されるコーティングされたクエン酸粒子は、ユングブンツラウエル（Ｊｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ）から入手可能なシトロコート−Ｎ（ＣＩＴＲＯＣＯＡＴ  Ｎ）である。酸として使用するとき、クエン酸またはその他有機酸は、例えば、グルコースまたはクエン酸ナトリウムを含むコーティング溶液を、流動床乾燥機内で有機酸の顆粒上に噴霧することによってコーティングすることができる。ここで論じたコーティングは、ここで論じた他の酸粒子に使用することができる。酸−コーティングされた粒子の好ましい平均サイズは、３０メッシュから１４０メッシュである。
【０１００】
［吸収／浸透促進剤］
ある実施形態で、吸収促進剤（ここでは、浸透促進剤も）は、固体経口剤形中に含有されている。吸収促進剤は、固体経口剤形の全重量（任意の腸溶性コーティングを除く）に対して０．１重量％から２０．０重量％となる量で存在している。ある実施形態で、吸収促進剤は、溶解促進剤および取り込み促進剤の両方として作用する界面活性剤である。一般的に言うと、“溶解促進剤”は、本開示の成分を、それらが最初に放出される水性環境と、腸壁にある粘膜層の親油性環境のいずれか、またはその両方において溶解させる能力を改善するものである。“輸送（取り込み）促進剤”（しばしば、溶解促進剤として使用される界面活性剤と同じ）は、ＡＰＩの腸壁通過を容易にするものである。
【０１０１】
１つ以上の吸収促進剤は、本開示の範囲内で、１つの機能のみ（例えば、溶解性）を達成してもよく、または１つ以上の吸収促進剤が、別の機能（例えば、取り込み）のみを達成してもよい。溶解性を改善する化合物、取り込みを改善する化合物、及び／又は両方の機能を行う化合物のいくつかの化合物の混合物を有することも可能である。
理論に拘束するつもりはないが、取り込み促進剤は、（１）腸細胞外膜の疎水性領域を乱して、経細胞輸送を増す；または（２）膜プロティンを浸出させて、経細胞輸送を増す；または（３）細胞間の細孔半径を広げて傍細胞輸送を増す、ことにより作用する。
【０１０２】
表面活性剤は、溶解性促進剤および取り込み促進剤の両方として有用であると考えられている。例えば、界面活性剤は、（１）全ての活性成分を、本来放出される水性環境中に迅速に溶解させる、（２）本開示の成分、特にＡＰＩの親油性を高め、腸粘液への移動を助ける、（３）通常極性のＡＰＩが刷子縁膜の上皮障壁を通り抜ける能力を高める、（４）上記のような経細胞輸送及び／又は傍細胞輸送を増す、に有用である。
【０１０３】
ある実施形態で、界面活性剤が吸収促進剤として使用するとき、それらは、製造プロセス中での混合および装填を促進するための流動性粉末である。ペプチド活性成分の固有の特性（例えば、等電点、分子量、アミノ酸組成など）のために、ある特定の界面活性剤は、ある特定のペプチドと最もよく相互作用する。ある実施形態で、使用される界面活性剤は、（ｉ）アニオン性界面活性剤、（ｉｉ）カチオン性表面剤、（ｉｉｉ）非イオン性界面活性剤、および（ｉｖ）アニオン性界面活性剤（特に、線状炭化水素領域を有するもの）と負電荷中和剤との混合物、からなる群から選択される吸収促進剤である。負電荷中和剤としては、限定するものではないが、アシルカルニチン、塩化セチルピリジニウム塩酸塩などがある。ある実施形態で、アニオン性界面活性剤は、コレステロール誘導体（例えば、胆汁酸）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）としても知られている）、またはこれらの組み合わせ、である。ある実施形態で、カチオン性表面剤は、アシルカルニチンなどである。
【０１０４】
ある実施形態で、吸収促進剤は、酸性ｐＨ、特に３．０から５．０の範囲で可溶性である。
【０１０５】
ある実施形態で、共に酸性ｐＨで可溶性のコレステロール誘導体であるカチオン性界面活性剤とアニオン性界面活性剤の混合物を使用する。
【０１０６】
ある実施形態で、酸可溶性胆汁酸を、カチオン性界面活性剤と共に使用する。ある実施形態で、アシルカルニチンとスクロースエステルを使用する。ある実施形態で、特定の吸収促進剤を単独で使用するとき、それはカチオン性界面活性剤である。アシルカルニチン（例えば、ラウロイルカルニチン）、リン脂質、および胆汁酸は、特に良好な吸収促進剤であり、特にアシルカルニチンは良好な吸収促進剤である。ある実施形態で、コレステロール誘導体またはＳＬＳなどのアニオン性界面活性剤も使用される。ラウリル硫酸ナトリウムは、疎水性界面活性剤である。ある実施形態で、この浸透促進剤は、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）または適切なＣＭＣを有する薬学的に許容される界面活性剤である。
【０１０７】
好ましいとする意図は、活性成分の血液への吸収を妨害するＡＰＩとの相互作用を避けることにある。例えば、ＡＰＩは、界面活性剤のミセルに閉じ込められ、したがって、腸上皮への浸透が物理的にできない。
【０１０８】
副作用の可能性を低減するために、好ましい界面活性剤は、本開示の吸収促進剤として使用するとき、生分解性または再吸収性（例えば、胆汁酸、リン脂質及び／又はアシルカルニチンなどの生物学的に再利用可能な化合物）であり、好ましくは生分解性であることである。アシルカルニチンは、傍細胞輸送を促進するのに特に有用であると考えられている。胆汁酸（または線状炭化水素をもたない別のアニオン性界面活性剤）をカオン性界面活性剤と組み合わせて使用するとき、鮭カルシトニンなどのいくつかのペプチドは、腸壁へおよび腸壁を通してより良好に輸送できる。ある実施形態で、理論に拘束されることを意図しないが、カチオン性イオン交換剤（例えば、界面活性剤）が加えられ、別の可能なメカニズムによって溶解性を強めている。特に、カチオン性イオン交換剤は、ペプチド有効成分が粘液と結合するのを妨げることができる。好ましいカチオン性イオン交換剤には、塩化プロタミンまたはその他ポリカチオンがある。
【０１０９】
好ましい吸収促進剤は、（ａ）サリチル酸ナトリウムなどのサリチル酸塩、３−メトキシサリチル酸塩、５−メトキシサリチル酸塩、およびホモバニレート；（ｂ）タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、デオキシコール酸、コール酸、グリコール酸、リトコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、ウルソコール酸、デヒドロコール酸、フシジン酸などの胆汁酸；（ｃ）ポリオキシエチレンエーテル〔例えば、ブリジ３６Ｔ（Ｂｒｉｊ  ３６Ｔ）、ブリジ５２（Ｂｒｉｊ  ５２）、ブリジ５６（Ｂｒｉｊ  ５６）、ブリジ７６（Ｂｒｉｊ  ７６）、ブリジ９６（Ｂｒｉｊ  ９６）、テキサフォールＡ６（Ｔｅｘａｐｈｏｒ  Ａ６）、テキサフォールＡ１４（Ｔｅｘａｐｈｏｒ  Ａ１４）、テキサフォールＡ６０（Ｔｅｘａｐｈｏｒ  Ａ６０）など〕、ｐ−ｔ−オクチルフェノールポリオキシエチレン〔トライトンＸ−４５（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−４５）、トライトンＸ−１００（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）、トライトンＸ−１１４（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１１４）、トライトンＸ−３０５（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−３０５など〕、ノニルフェノキシポリオキシエチレン〔例えば、Ｉｇｅｐａｌ  ＣＯシリーズ〕、ポリオキシエチレンソルビタンエステル〔例えば、トウィーン２０（Ｔｗｅｅｎ−２０）〕、トウィーン８０（Ｔｗｅｅｎ−８０）など〕などの非イオン性界面活性剤；（ｄ）スルホコハク酸ジオクチルナトリウムなどのアニオン性界面活性剤；（ｅ）リソレシチンおよびリソホスファチジルエタノールアミンなどのリソ−リン脂質；（ｆ）ラウロイル−Ｌ−カルニチン、ミリストイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ラウロイルコリン、ミリストイルコリン、パルミトイルコリン、ヘキサデシルリシン、Ｎ−アシルフェニルアラニン、Ｎ−アシルグリシンなどのアシルカルニチン、アシルコリンおよびアシルアミノ酸；ｇ）ジヘプタノイルホスファチジルコリン、ジオクチルホスファチジルコリンなどの水溶性リン脂質；（ｈ）中鎖脂肪酸（カプリル酸、カプリン酸、およびラウリン酸）を含むモノ−、ジ−，およびトリ−グリセリドの混合物である中鎖グリセリド；（ｉ）エチレンジアミン四酢酸；（ｊ）セチルピリジニウム塩化塩などのカチオン性界面活性剤；（ｋ）ラブラソール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、ラブラファック（Ｌａｂｒａｆａｃ）などのポリエチレングリコールの脂肪酸誘導体；（ｌ）ラウリルマルトサイド、ラウリルスクロース、ミリストイルスクロース、パルミトイルスクロースなどのアルキルサッカライド；（ｍ）ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、または同様のＣＭＣまたは上記の任意の組み合わせを有する薬学的に許容される界面活性剤、である。
【０１１０】
［酸耐性保護ビヒクル］
耐酸性保護ビヒクル（ａｃｉｄ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｖｅｈｉｃｌｅ）は、ペプチド化合物を胃プロテアーゼから分離するに使用される。任意の担体またはビヒクルは、ペプチドを胃プロテアーゼから保護し、次いで溶出して本発明の他の成分が腸で放出されるようにする。例としては、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルエチルセルロースサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシルメチルエチルセルロース、およびメタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマーがある。ある実施形態で、ペプチド、溶解及び／又は取り込み促進剤（含有している場合）などの吸収促進剤、およびｐＨ低下剤は、充分に粘性がある保護シロップに加えられ、本発明の構成成分を保護して胃を通過できるようにする。
【０１１１】
胃プロテアーゼからペプチドを保護するのに適した腸溶性コーティングは、例えば、本発明の残りの成分をカプセル内に充填した後に、カプセルに適用する。他の実施形態で、腸溶性コーティングは、錠剤の外側にコーティングするか、または活性成分の粒子の外面にコーティングしてから圧縮して錠剤形態にする、または腸溶性コーティングされたカプセルに充填する。
【０１１２】
本開示の全ての成分は、担体またはビヒクルから放出され、腸環境において可能な限り同時に溶解されるのが望ましい。ある実施形態で、ビヒクルまたは担体は、小腸内で活性成分を放出する。小腸では、経細胞または傍細胞輸送を増加させる取り込み促進剤は、同じ取り込み促進剤が後で結腸で放出される場合に比べて、所望しない副作用を引き起こし難い。しかし、本開示は、結腸においてでも小腸においてでも有効であると考えられることが強調される。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約３．０％から約１０．０％の間の重量存在している（この“残部”は、腸溶性コーティング自体を除いた固体経口剤形である）。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約３．６％で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約１０．０％で存在している。ある実施形態で、本開示の組成物は、腸溶性コーティングカプセルであって、これは、本開示の固体経口剤形が、０．１Ｎ塩酸中少なくとも２時間は分解が抑えられ、次いで、固形の経口剤形の全成分が、ｐＨが６．８にまたはｐＨ６．８から７．５に上昇した後の３０分以内に、毎分１００回転以上で回転している溶出浴中に完全に放出できるものである。本開示の水溶性バリヤ層を使用する実施形態で、腸溶性コーティングは、必要性が少なく、しばしば、水溶性バリヤ層の量より少なくする。
【０１１３】
ある実施形態で、本開示の組成物は、本開示の固体経口剤形が、０．１Ｎ塩酸中で少なくとも２時間は分解が防止され、次いで、装置２（パドル）中でｐＨを６．８（例えば、ｐＨ６．８−７．５）に上昇させ、１００回転／分より速く回転させたときに３６時間以内に全成分を放出できることを満たす腸溶性コーティング錠剤である。
【０１１４】
［フィラー（Ｆｉｌｌｅｒ）］
ある実施形態で、フィラーは、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体である。所望の放出プロファイルを得るには、高分子量（高粘度）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を使用する。高分子量（高粘度）ヒドロキシプロピルセルロースは、薬物の放出を効果的にすることが知られている。ある実施形態で、フィラーは、２０℃で約３，０００ｃＰから１２０，０００ｃＰの粘度である。
【０１１５】
ある実施形態で、ＪＲＳファーマ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ）から入手可能なプロソルブ（ＰＲＯＳＯＬＶ）などのセルロースフィラーなどのフィラーを利用する。ある実施形態で、ＦＭＣバイオポリマー（ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ）から入手可能なアビセル−ＰＨ（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ）（微結晶セルロース）などのセルロースフィラーを利用する。ある実施形態で、ＦＭＣ−バイオポリマーから入手可能なアビセル−ＨＦＥ（Ａｖｉｃｅｌ  ＨＦＥ）（微結晶セルロース、マンニトールと共処理された）などのセルロースフィラーを利用する。ある実施形態で、ロケッテ・フレール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ）から入手可能なパーリトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ）（マンニトール）などのフィラーを利用する。他のフィラーは、当該技術分野において公知である。
【０１１６】
［任意に加える医薬バインダー］
ある実施形態で、固体経口剤形は、錠剤形状であり、医薬バインダーを加えている。好ましいバインダーは、限定するものではないが、コリドン−ＶＡ６４（ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ＶＡ６４）、コリドン−ＶＡ６４−ファイン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ＶＡ６４  ｆｉｎｅ）、コリドン−３０（ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ３０）、アビセル−ＰＨ−１０１（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ−１０１）、ＨＰＣ、ファーマコート−６０６（ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ  ６０６）、およびマルデックス（ＭＡＬＤＥＸ）がある。
【０１１７】
［任意に加える医薬崩壊剤］
ある実施形態で、医薬錠剤は、好ましい単一経口剤形として使用される。ある実施形態で、薬学的に許容される崩壊剤が加えられる。溶出速度を向上させる機能をもつ崩壊剤が使用される。ある実施形態で、崩壊剤は、限定するものではないが、インターナショナル・スペシャリティ・プロダクツ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、ＪＲＳ・ファーマ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ）およびＦＭＣ・バイオポリマー（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）からそれぞれ入手可能なコリドン−ＣＬ（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）、ポリラプスドン（ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）、エクスロタブ（ＥＸＰＬＯＴＡＢ）、およびＡＣ−ＤＣ−ゾル（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ）がある。ある実施形態で、崩壊剤は、水溶性バリヤ層および耐酸性保護ビヒクルを除く錠剤総重量に対して１重量％と１５重量％（錠剤使用時の重量％）の間の重量ある。ある実施形態で、固体経口剤形は、崩壊剤の量を減らしてもよい。ある実施形態で、固体経口剤形は、崩壊剤を４重量％以下、３．５重量％以下、３重量％以下、２．５重量％以下、２重量％以下、１．５重量％以下、１重量％以下、０．５重量％以下、０．０１重量％以下、０．００１重量％以下で含んでいる。ある実施形態で、固体経口投与量は、錠剤崩壊剤を含んでいない。
【０１１８】
［任意に加える医薬滑剤］
ある実施形態で、薬学的に許容される滑剤を加えている。粉体の流動性を高める機能をする滑剤が使用できる。好ましい滑剤は、限定するものではないが、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素がある。好ましくは、滑剤は、水溶性バリヤ層と耐酸性保護ビヒクルを除く医薬組成物の重量に対して０．１重量％と２．０重量％の間の量である。
【０１１９】
［任意に加える医薬潤滑剤］
ある実施形態で、薬学的に許容される潤滑剤を加えている。粉体が工具に付着するのを防ぐ機能をする潤滑剤が使用できる。好ましい潤滑剤は、限定するものではないが、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、および水素化植物油タイプ１がある。ある実施形態で、潤滑剤は、水溶性バリヤ層と耐酸性保護ビヒクルを除く固体経口剤形の重量に対して０．２重量％と５．０重量％の間の重量ある。
【０１２０】
［任意に加える酸化防止剤］
ある実施形態で、薬学的に許容される酸化防止剤を加えている。メチオニンやトリプトファンなどペプチド中の不安定なアミノ酸の酸化を抑える機能をする酸化防止剤が使用できる。好ましい酸化防止剤は、限定するものではないが、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸ナトリウム誘導体、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、重亜硫酸ナトリウム、およびメタ重亜硫酸ナトリウムがある。ある実施形態で、酸化防止剤は、１錠当たり０．５ｍｇと５ｍｇの間の量である。
【０１２１】
［その他任意に加える成分］
ある実施形態で、別のペプチド（アルブミン、カゼイン、大豆タンパク質、他の動物または植物タンパク質など）が加えられて、非特異的な吸着（例えば、ペプチドの腸粘液障壁への結合）を減少させ、それにより高価なペプチド活性成分の必要濃度を下げている。加える場合、ある実施形態で、ペプチドは、固体経口剤形（水溶性バリヤ層と任意の耐酸性保護ビヒクルを除く）の全体重量に対して１．０重量％から１０．０重量％である。好ましくは、この追加のペプチドは、生理学的に活性ではなく、最も好ましくは、大豆ペプチドなどの食品ペプチドである。理論に拘束される意図はないが、この追加の非生理活性ペプチドは、プロテアーゼ相互作用でペプチド活性成分と望ましく競合するプロテアーゼスカベンジャーとして作用することによって生物学的利用能を高めることができる。この第２のペプチドは、活性化合物が肝臓を通過するのを助けている。
【０１２２】
本開示の全ての固体経口剤形は、任意に、一般的な医薬担体、希釈剤またはフィラーを加えてよい。固体経口剤形は、ゼラチンカプセル、保存剤、着色剤などを、通常の公知のサイズと量で加えることができる。
【０１２３】
本明細書で論じる任意成分は、占有的なものでない。他の薬学的に許容される薬剤もまた加えることができる。任意の成分は、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本明細書で述べている殆どの好ましい形態は、異なるメカニズムによって利益をもたらすので、そのような組み合わせは有益であろう。
【０１２４】
［活性剤のタンパク質分解阻止剤］
活性剤がタンパク質またはペプチドであるとき、胃腸管の環境条件下で起りうる活性剤のタンパク質分解を阻止または低減するプロテアーゼ阻止剤を加えることができる。好ましくは、活性剤のタンパク質分解を防止または減らすプロテアーゼ阻止剤は、動物またはヒトへの適用に関連して薬学的に許容されるものでなければならない。ある実施形態で、トリプシンまたはキモトリプシンの阻止剤を加えている。
【０１２５】
［その他の任意の好ましいもの］
錠剤の形態に調製するとき、破砕試験中の最大重量損失が１％以下であることが好ましい。ここで使用するとき、脆砕性試験は、“錠剤脆弱性”、チャプター１２１６、ＵＳＰ２８ページ２７４５に記載の技術を参照する。
【０１２６】
吸収促進剤を使用するとき、吸収促進剤に対するｐＨ低下剤（使用されるコーティングされた酸粒子上のコーティング膜を除く）の重量比は、５：２と２０：１の間、４：１と１２：１の間、または５：１と１０：１の間であるのが好ましい。ある固体経口剤形中のｐＨ低下剤の総重量および吸収促進剤の総重量は、前述の好ましい比率で含有している。例えば、固体の経口剤形が２つのｐＨ低下剤と３つの吸収促進剤を含む場合、上記の比率は、ｐＨ低下剤の合計重量と３つの吸収促進剤の合計重量で計算する。
【０１２７】
ある実施形態で、ｐＨ低下剤、吸収促進剤は、使用される場合（各カテゴリーで単一化合物であっても複数の化合物であっても）、固体経口剤形に均一に分散される。ある実施形態で、固体経口剤形は、ＡＰＩ、ｐＨ低下剤および吸収促進剤を医薬バインダー内に均一に分散させた医薬バインダーを含有する顆粒である。ある実施形態で、顆粒は、有機酸の均一な層で囲まれた酸性コア、促進剤層、および外側を有機酸層で囲まれたＡＰＩ層でなっている。顆粒は、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの医薬バインダーと、ｐＨ低下剤、任意の吸収促進剤、および本開示のＡＰＩとからなる水性混合物から調製できる。
【０１２８】
ある実施形態で、ＡＰＩ、酸（好ましくはコーティングされた酸）、吸収促進剤、医薬バインダー（必要な場合）、崩壊剤（使用される場合）、滑剤、安定化剤（必要な場合）、および潤滑剤を完全に混ぜ合せ、加圧成型して錠剤形状とし、水溶性バリヤ層（好ましくは、錠剤重量に対して少なくとも約３％（例えば、約３〜６％）を加える）でコーティングし、次いで、腸溶性コーティング（錠剤重量に対してさらに４〜１５％（例えば、４〜７％））する。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、腸溶性コーティングよりも多く（例えば、それぞれ６％と４％）加える。
【０１２９】
ある実施形態で、単一錠剤がＡＰＩ、ｐＨ低下剤、吸収促進剤を同時に放出するに最もよいので、投薬毎に１つの単一錠剤を用いている。これは、酸が、ペプチドの放出に近接して放出されたとき、ペプチドに対する望ましくないタンパク質分解を最もよく減らすことができて望ましい。殆ど同時の放出は、本発明の全成分を単一錠剤として投与することで最もよく行われる。しかしながら、本発明は、例えば、必要量の酸と促進剤を２つ以上の錠剤に分割し、これらを一緒に服用して必要量の全成分を一緒に提供することも包含している。本明細書で使用する“医薬組成物”と“固体経口剤形”は、実質的に同時に服用することになる限り、それがどのように分割されているかに拘わらず、ヒト患者への特定の服用に適した完全な投薬である。
【０１３０】
ある実施形態で、ＡＰＩの経口送達のための単一剤形は、約２５０ｍｇから約５００ｍｇのクエン酸、約１１ｍｇ／ｃｍ２から約１９ｍｇ／ｃｍ２の水溶性アンダーコーティング、約５ｍｇ／ｃｍ２から約１５ｍｇ／ｃｍ２の腸溶性コーティングでなっていて、ＡＰＩとクエン酸は、剤形の同じ層にある。
【０１３１】
ある実施形態で、固体経口剤形は、酸粒子と混合したＡＰＩ、酸性保護ビヒクル、および水溶性バリヤ層からなっていて、酸粒子は、酸を薬学的に許容される保護コーティング剤でコーティングされて固体経口剤形中の酸とＡＰＩを分離し、水溶性バリヤ層は、ｐＨ低下剤を耐酸性保護ビヒクルから分離している。耐酸性保護ビヒクルは、約７％から約１０％の間の重量で、水溶性バリヤ層は約３．０％から約１２．０％の間の重量で存在している。
【０１３２】
ある実施形態で、コーティングされた酸粒子は、約２５０ｍｇから約５００ｍｇの範囲で存在することができる。ある実施形態で、酸は、アセチルサリチル酸、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、グルクロン酸、グルタル酸、グリセリン酸、グリココール酸、グリオキシル酸、イソクエン酸、イソ吉草酸、乳酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、オキサロコハク酸、プロピオン酸、ピルビン酸、コハク酸、吉草酸などである。ある実施形態で、酸は、クエン酸、酒石酸、およびアミノ酸の酸性塩から選ばれる。
【０１３３】
ある実施形態で、吸収促進剤は、アシルカルニチン、またはＳＤＳである。
【０１３４】
ある実施形態で、本開示の固体経口剤形は、腸溶性コーティング外層などの酸保護ビヒクルを含有している。そのようなビヒクルは、生物学的利用能を高めるには望ましいが、ＡＰＩが血流中に取り込まれるのを遅くすることがある。ある実施形態で、固体経口剤形の酸が溶出するとき酸をビヒクルから遠ざけることによって、腸内の酸保護ビヒクルの均一溶出が容易になる。これは、本発明に従って、以下の方法の１つ以上で達成することができる。第１に、固体経口剤形の酸保護ビヒクルと酸（ｐＨ低下剤）との間の保護水溶性バリヤ層の使用により、殆どの酸保護ビヒクルが腸内に溶出した後に、固体経口剤形の酸（ｐＨ低下剤）が溶出できることにより、全ての固体経口剤形が腸内に均一に放出されることを強めている。バリヤ層がないと、酸は酸保護ビヒクルと接触している。そうでないと、酸（ｐＨ低下剤）は、酸保護ビヒクル（これは、酸性環境には不溶性である）の溶出に悪影響を与える可能性がある。この水溶性バリヤ層は、酸（ｐＨ低下剤）が供給される剤形であっても、またコーティングされた酸粒子（本発明の他の実施形態で使用している）が存在しない場合であっても、利点となると期待される。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、任意に加える酸保護ビヒクルを除く固体経口剤形の重量に対し、少なくとも３％を加える。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、酸保護ビヒクルを除く固形経口剤形の重量の約３％から約１２％加える。
【０１３５】
第２に、組成物の酸（ｐＨ低下剤）は、酸粒子がコーティングされた形状で提供される。これらの粒子上のコーティングは、非酸性で、室温で水１００ｍＬ当たり少なくとも１ｇの水溶解性をもつ薬学的に許容される保護コーティングである。
【０１３６】
医薬酸（ｐＨ低下剤）をペプチド化合物から分離することに加え、この酸粒子上のコーティングは、固体経口剤形の耐酸性保護ビヒクルを、酸が腸内で外側コーティング膜を即時に均一溶出させるという好ましくない副作用から護っている。これは、保護水溶性バリヤ層をもたない本開示の実施形態においても当てはまる。本開示の全てではないがある実施形態で、（１）保護水溶性バリヤ層が存在している、（２）酸（ｐＨ低下剤）が少なくとも一部が酸粒子がコーティングされた形状で提供される、の両方である。同様に、酸（ｐＨ低下剤）を、上記した酸粒子がコーティングされた形状の固体経口剤形に提供することは、腸溶性コーティングに及ぼす影響とは別の、保護水溶性バリヤ層が使用されているかどうかとは別の多くの利点をもたらしている。したがって、このようなコーティングされた酸粒子は、酸保護ビヒクルの外側コーティングも保護バリヤ層ももたない本開示の実施形態においても有利に使用できる。特に、コーティングされた粒子形態の酸（ｐＨ低下剤）は、ペプチド化合物と望ましく完全に混合でき、望ましくない酸−ペプチド相互作用を最小限に抑えられる。理論に縛られる意図はないが、この完全な混合は、各成分を一緒に均一に放出するのを容易にして、酸（ｐＨ低下剤）が、最適ｐＨが中性または塩基性である局所のプロテアーゼの作用からペプチド分解を少なくすることで、腸環境におけるペプチド化合物をより良く保護すると考えられる。
【０１３７】
全てではないがある実施形態で、固体経口剤形に吸収促進剤が加えられて、生物学的利用能をさらに高めている。ある実施形態で、コーティングされた酸粒子、ＡＰＩ、吸収促進剤、酸保護ビヒクルおよび保護水溶性バリヤ層が全て存在している。コーティングされた酸粒子の使用は、ここで論じた他の成分との望ましくない酸相互作用を低減することに加えて、吸収促進剤（使用された場合）または界面活性剤（使用された場合）との酸相互作用を望ましく減らしている。
【０１３８】
ある実施形態で、コーティングされた酸、ＡＰＩ、および任意に、ここで論じた１つ以上の任意成分、例えば、吸収促進剤を完全に混合する。この混合物は、次いで、保護水溶性バリヤ層と外側酸保護ビヒクルの両方でコーティングする。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、酸保護ビヒクル層のすぐ内側に位置し、このビヒクル層を混合された残りの成分から分離している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約３．０％から約１０．０％の間の重量で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約３．６％で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約１０．０％で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約６．０％から約１５．０％の間の重量で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％から約１２．０％の間の重量で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約１２．０％で存在している。
【０１３９】
酸保護ビヒクルは、好ましくは、固体経口剤形の残りを囲む最外保護層を構成する。ビヒクルは、酸性の胃環境において溶出せず、このようにしてペプチド化合物を胃プロテアーゼから保護している。理論に拘束される意図はないが、このビヒクルが酸粒子上のバリヤ層またはコーティング膜のいずれかによって酸粒子から分離していることから、後の腸の塩基性ｐＨ環境において、ビヒクルが薬学的酸からの妨害なしに即時に溶出すると考えられる。保護ビヒクルが溶出すると、酸粒子を囲む水溶性バリヤ層とコーティング膜が、組成物の残りの成分を放出すると考えられる。
【０１４０】
酸（また、ｐＨ低下剤とも呼ばれる）は、局所的な腸ｐＨ（活性剤が放出された）を、多くの腸プロテアーゼの最適範囲より低いレベルまで低下させると考えられる。このｐＨの低下は、腸内プロテアーゼのタンパク質分解活性を低下させ、したがって、ペプチド化合物の潜在的な分解から保護すると考えられている。本開示の固体経口剤形によって提供される一時的な酸性環境によって、これらのプロテアーゼの活性はなくなる。ある実施形態で、局所的な腸のｐＨが一時的に５．５以下に低下するように十分な酸を提供している。ある実施形態で、局所的な腸のｐＨが一時的に４．７以下に低下するように十分な酸を提供している。ある実施形態で、局所的な腸のｐＨが一時的に３．５以下に低下するに十分な酸を提供している。“ｐＨ低下剤”の項に記載している重炭酸ナトリウム試験は、必要な酸量を指示している。好ましくは、腸内ｐＨが低下した状態は、ＡＰＩ（例えば、ペプチド、ホルモン、またはその類似体）を、少なくともあるペプチド化合物が腸壁を通り抜けて血流に入る機会をもつ迄、タンパク質分解から保護するに十分な時間持続させている。任意に、吸収促進剤は、使用される場合、ペプチドの血液中への吸収を相乗的に促進するが、タンパク質分解活性が低下する条件は続いている。好ましい吸収促進剤およびその使用は、別の項でより詳細に議論する。
【０１４１】
酸およびＡＰＩ（例えば、ペプチド化合物）、存在する場合に吸収促進剤は、可能な限り一緒に放出させるべきである。酸は、ペプチド化合物が腸壁を通り抜けて血流に入る迄、中性または塩基性プロテアーゼの作用によるペプチド化合物の分解を低下させることにより、例えば、ペプチド化合物を保護することができる。吸収促進剤（用いた場合）の同時放出により、腸壁の通り抜けをさらに高めることができる。本開示の錠剤では、別の項で論じる追加の任意材料により、適切な硬さの錠剤を形成して、服用前には耐崩壊性で、服用後には適切な時間で一貫した完全な溶出ができるようにする。
【０１４２】
ある実施形態で、ＡＰＩは、ペプチド化合物である。ある実施形態で、ＡＰＩは、その分子構造中に複数のアミノ酸および少なくとも１つのペプチド結合を有するペプチド化合物である。ある実施形態で、ペプチド化合物の分子量は、約５００ダルトンから約１０，０００ダルトンの範囲である。ある実施形態で、ペプチド化合物は、ペプチドホルモンまたはその類似体である。ある実施形態で、ホルモンまたはその類似体は、限定するものではないが、トリプトレリン、リュープロレリン、およびゴセレリンを含むゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体から選ばれる。ある実施形態で、ホルモン類似体は、リュープロレリンである。ある実施形態で、単一経口剤形は、単一の錠剤またはカプセルである。ある実施形態で、コーティングされた酸粒子の平均粒子サイズは、３０メッシュと１４０メッシュの間である。
【０１４３】
ペプチド化合物の経口送達のための単一剤形は、約１ｍｇから約３ｍｇのゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体、約２５０ｍｇから約５００ｍｇのクエン酸、約１１ｍｇ／ｃｍ２から約１９ｍｇ／ｃｍ２の水溶性アンダーコーティング、約５ｍｇ／ｃｍ２から約１５ｍｇ／ｃｍ２の腸溶性コーティングを含有しており、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体とクエン酸は、剤形の同じ層にある。ある実施形態で、吸収促進剤は、アシルカルニチンである。ある実施形態で、吸収促進剤は、ラウロイル−Ｌ−カルニチンである。ある実施形態で、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体は、トリプトレリン、ロイプロレリンおよびゴセレリンからなる群から選ばれる。ある実施形態で、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体は、リュープロレリンである。
【０１４４】
ある実施形態で、固体経口剤形は、コーティングされた酸粒子と混合されたペプチド化合物、耐酸性保護ビヒクル、およびｐＨ低下剤を耐酸性保護ビヒクルから分離する水溶性バリヤ層を有している。このコーティングされた酸粒子は、クエン酸を、医薬的に許容される保護コーティング剤でコーティングして固体経口剤形中のペプチド化合物から分離していて、約２５０ｍｇから約５００ｍｇの範囲である。耐酸性保護ビヒクルは、約７％から約１０％の間の重量で存在し、水溶性バリヤ層は、約３．０％から約１２．０％の間の重量で存在している。ある実施形態で、固体経口剤形は、さらにセルロースフィラーを有している。ある実施形態で、セルロースフィラーは、高粘度セルロースフィラーである。ある実施形態で、固体経口剤形は、さらに吸収促進剤を含有している。ある実施形態で、固体経口投薬形態は、さらに医薬バインダーを有している。ある実施形態で、固体経口剤形が摂取されると、酸耐性保護ビヒクルが十二指腸遠位部、空腸、回腸または結腸で腸内で開裂し、コーティングされた酸粒子からクエン酸が放出される。ある実施形態で、クエン酸は、腸内プロテアーゼの活性を低下させる。
【０１４５】
本開示が生物学的利用能を高める目的に叶うと考えられるメカニズムの１つは、適切な厚さの腸溶性コーティングを有し、医薬組成物の活性成分を可能な限り均一にして一緒に放出することによっていることにある。耐酸性保護ビヒクルは、通常、残りの固形経口剤形（すなわち、耐酸性保護ビヒクルを除く組成物のその他成分）の重量の約３０％以下で加える。酸耐性保護ビヒクルに加えて水溶性バリヤ層を使用するときには、耐酸性の比較的低い保護ビヒクルが必要となることがある。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約３．０％から約１０．０％の間の重量で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約３．６％で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約１０．０％で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％から約１２．０％の間の重量で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約１２．０％で存在している。
【０１４６】
ここに説明した態様によれば、治療上有効量の少なくとも１つのホルモンまたはその類似体と、少なくとも１つの薬学的に許容されるｐＨ低下剤と、耐酸性保護ビヒクルと、ｐＨ低下剤を耐酸性保護ビヒクルから分離する水溶性バリヤ層を有する固体経口剤形を開示している。ある実施形態で、ｐＨ低下剤は、固体経口剤形を０．１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬに加えたときにその溶液ｐＨを５．５以下にするに十分な量で固体経口剤形中に存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約３．０％から約１０．０％の間の重量で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約３．６％で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約１０．０％で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％から約１２．０％の間で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約１２．０％で存在している。ある実施形態で、固体経口投薬形態は、さらに吸収促進剤を含有している。ある実施形態で、吸収促進剤は、界面活性剤である。ある実施形態で、界面活性剤は、吸収性または生分解性である。ある実施形態で、界面活性剤は、アシルカルニチン、リン脂質および胆汁酸からなる群から選ばれる。ある実施形態で、界面活性剤はアシルカルニチンである。ある実施形態で、固体経口投薬形態は、さらに医薬バインダーを含有している。ある実施形態で、ホルモンまたはその類似体は、限定するものではないが、トリプトレリン、リュープロレリンおよびゴセレリンを含むゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体から選ばれる。ある実施形態で、ホルモン類似体は、リュープロレリンである。ある実施形態で、酸は、クエン酸、酒石酸およびアミノ酸の酸性塩から選ばれる。ある実施形態で、単一の経口剤形は、単一錠剤またはカプセルである。ある実施形態において、コーティングされた酸粒子の平均粒子サイズは、３０メッシュと１４０メッシュの間である。
【０１４７】
ここに説明した態様によれば、約５％から約１０％の絶対経口生物学的利用能となるリュープロリドの固体経口剤形を開示している。ある実施形態で、本発明の剤形は、血清レベル（Ｃｍａｘ）が約４５，０００から約１３１，０００（ｐｇ／ｍＬ）（ｍｇ／ｋｇ）に達するのに十分な量の活性剤を含有している。
【０１４８】
ある実施形態で、約５００ｍｇのクエン酸と５０ｍｇのＬＬＣを含有する固体経口剤形は、１ｍｇから３ｍｇのリュープロリドの範囲で投与量に対して線形である。
【０１４９】
ここに説明した態様によれば、治療上有効量の少なくとも１つのペプチド有効成分と、少なくとも１つの薬学的に許容されるｐＨ低下剤と、耐酸性保護ビヒクルと、そしてｐＨ低下剤を耐酸性保護ビヒクルから分離する水溶性バリヤ層を含有するペプチド有効成分を経口送達する固体経口剤形を開示している。ある実施形態で、ｐＨ低下剤は、固体経口剤形中に、固体経口剤形を０．１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬに加えたとき、その溶液のｐＨを５．５以下に下げる十分な量で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約３．０％から約１０．０％の間の重量で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約３．６％で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約１０．０％で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％から約１２．０％の間の重量で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約１２．０％で存在している。ある実施形態で、固体経口投薬形態は、さらに吸収促進剤を有している。ある実施形態で、吸収促進剤は、界面活性剤である。ある実施形態で、界面活性剤は、吸収性または生分解性である。ある実施形態で、界面活性剤は、アシルカルニチン、リン脂質および胆汁酸からなる群から選ばれる。ある実施形態で、界面活性剤は、アシルカルニチンである。ある実施形態で、固体経口剤形は、さらに医薬バインダーを含有している。ある実施形態で、ペプチド有効成分は、ヒトカルシトニンである。ある実施形態で、ペプチド有効成分は、鮭カルシトニンである。ある実施形態で、ペプチド有効成分は、ウナギカルシトニンである。ある実施形態で、ｐＨ低下剤は、クエン酸、酒石酸およびアミノ酸の酸性塩から選ばれる。ある実施形態で、単一の経口剤形は、単一錠剤またはカプセルである。
【０１５０】
ここに説明した態様によれば、治療上有効量の少なくとも１つのホルモンまたはその類似体と、耐酸性保護ビヒクルと、そして水溶性バリヤ層を有する固体経口剤形を開示している。ホルモンまたはその類似体は、固形経口剤形中で薬学的に許容される酸を薬学的に許容される保護コーティング剤でコーティングされてホルモンまたはその類似体から分離しているコーティングされた酸粒子と混合され、水溶性バリヤ層は、ｐＨ低下剤を耐酸性保護ビヒクルから分離している。そして、ホルモンまたはその類似体とコーティングされた酸粒子は、固体経口剤形の同じ層にあり、固体経口剤形中の全酸は、０．１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬに加えたとき、その溶液のｐＨを５．５以下に下げるに十分な量である。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約３．０％から約１０．０％の間の重量で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約３．６％で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約１０．０％で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％から約１２．０％の間の重量で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約１２．０％で存在している。ある実施形態で、固体経口剤形は、セルロースフィラーをさらに含有する。ある実施形態で、固体経口剤形は、吸収促進剤をさらに含有する。ある実施形態で、吸収促進剤は、アシルカルニチンである。ある実施形態で、吸収促進剤は、ラウロイル−Ｌ−カルニチンである。ある実施形態で、固体経口投薬形態は、さらに医薬バインダーを含有している。ある実施形態で、固体経口剤形を摂取すると、腸内で酸耐性保護ビヒクルが開裂し、コーティングされた酸粒子から酸を放出し、その酸が腸プロテアーゼの活性を低下させる。ある実施形態で、ホルモンまたはその類似体は、限定するものではないが、トリプトレリン、リュープロレリン、およびゴセレリンを含むゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体から選ばれる。ある実施形態で、ホルモン類似体は、リュープロレリンである。ある実施形態で、酸は、クエン酸、酒石酸、およびアミノ酸の酸性塩から選ばれる。ある実施形態で、単一経口剤形は、単一錠剤またはカプセルである。ある実施形態において、コーティングされた酸粒子の平均粒子サイズは、３０メッシュと１４０メッシュの間である。
【０１５１】
ここに説明した態様によれば、コーティングされた酸粒子と混合された治療上有効量の少なくとも１つのペプチド活性成分と、耐酸性保護ビヒクルと、ｐＨ低下剤を耐酸性保護ビヒクルから分離する水溶性バリヤ層を含有する固体経口剤形を開示している。コーティングされた酸粒子は、薬学的に許容される保護コーティング剤でコーティングされて固体経口剤形中で酸をペプチド活性成分から分離している少なくとも１つの薬学的に許容される酸であり、ペプチド活性成分とコーティングされた酸粒子は、固形経口剤形の同じ層にあり、固体経口剤形中の酸は、０．１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬに加えたとき、その溶液のｐＨを５．５以下に下げるに十分な量である。ある実施形態において、コーティングされた酸粒子の保護コーティングは、マルトデキストリンである。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約３．０％から約１０．０％の間の重量で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約３．６％で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約１０．０％で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％から約１２．０％の間の重量で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約１２．０％で存在している。ある実施形態で、固体経口剤形は、さらにセルロースフィラーを含有している。ある実施形態で、固体経口剤形は、さらに吸収促進剤を含有している。ある実施形態で、吸収促進剤は、アシルカルニチンである。ある実施形態において、吸収促進剤は、ラウロイル−Ｌ−カルニチンである。ある実施形態で、固体経口投薬形態は、さらに医薬バインダーを含有している。ある実施形態で、固体経口剤形が摂取されると、腸内で酸耐性保護ビヒクルが開裂し、コーティングされた酸粒子から酸を放出し、酸が腸プロテアーゼの活性を低下させる。ある実施形態で、ペプチド有効成分は、ヒトカルシトニンである。ある実施形態で、ペプチド有効成分は、鮭カルシトニンである。ある実施形態で、ペプチド有効成分は、ウナギカルシトニンである。ある実施形態で、酸は、クエン酸、酒石酸およびアミノ酸の酸性塩から選ばれる。ある実施形態で、単一の経口剤形は、単一の錠剤またはカプセルである。ある実施形態において、コーティングされた酸粒子の平均粒子サイズは、３０メッシュと１４０メッシュの間である。
【０１５２】
ここに示す態様によれば、（Ａ）ホルモンまたはその類似体、（Ｂ）剤形中に存在し、０．１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬに加えたとき、その溶液のｐＨを５．５以下に下げるに十分な量の少なくとも１つの薬学的に許容される酸、（Ｃ）患者の胃を通って、ホルモンまたはその類似体と胃プロテアーゼとの接触を防止して、この剤形を輸送させるに有効な保護ビヒクル、（Ｄ）この酸を保護ビヒクルから分離する水溶性バリヤ層、の成分からなり、ホルモンまたはその類似体と酸が剤形の同じ層に存在しているホルモンまたはその類似体の単一経口送達剤形を開示している。ある実施形態で、固体経口剤形中の全酸は、０．１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬに加えたとき、その溶液のｐＨを５．５以下に下げるに十分な量である。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約３．０％から約１０．０％の間の重量で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約３．６％で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約１０．０％で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％から約１２．０％の間の重量で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約１２．０％で存在している。ある実施形態で、固体経口剤形は、さらにセルロースフィラーを含有している。ある実施形態で、固体経口剤形は、さらに吸収促進剤を含有している。ある実施形態で、吸収促進剤は、アシルカルニチンである。ある実施形態において、吸収促進剤は、ラウロイル−Ｌ−カルニチンである。ある実施形態で、固体経口投薬形態は、さらに医薬バインダーを含有している。ある実施形態で、固体経口剤形が摂取されると、腸内で酸耐性保護ビヒクルが開裂し、コーティングされた酸粒子から酸を放出して、その酸が腸プロテアーゼの活性を下げる。ある実施形態で、ホルモンまたはその類似体は、限定するものではないが、トリプトレリン、リュープロレリンおよびゴセレリンを含むゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体から選ばれる。ある実施形態で、ホルモン類似体がリュープロレリンである。
【０１５３】
ここに示す態様によれば、ペプチド活性成分の単一固体経口剤形を開示していて、この固体経口剤形は、（Ａ）ペプチド活性成分、（Ｂ）固体経口剤形中に、０．１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬに加えたとき、その溶液のｐＨを５．５以下に下げるのに十分な量で存在する少なくとも１種の薬学的に許容される酸、（Ｃ）ペプチド活性成分と胃プロテアーゼの間の接触を防止しながら、この剤形を患者の胃を通って輸送させるに有効な耐酸性保護ビヒクル、（Ｄ）酸を保護ビヒクルから分離する水溶性バリヤ層、でなっていて、ペプチド活性成分と酸が剤形の同じ層に存在している。ある実施形態で、固体経口剤形中の全酸は、０．１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬに加えたとき、その溶液のｐＨを５．５以下に下げるに十分な量である。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約３．０％から約１０．０％の間の重量で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約３．６％で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％で存在している。ある実施形態で、耐酸性保護ビヒクルは、固体経口剤形の残りの重量の約１０．０％で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％から約１２．０％の間の重量で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約７．０％で存在している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、固体経口剤形の残りの重量の約１２．０％で存在している。ある実施形態において、水溶性バリヤ層の量は、酸保護ビヒクルの量を超えている。
【０１５４】
ある実施形態で、固体経口剤形は、さらにセルロースフィラーを含有している。ある実施形態で、固体経口剤形は、さらに吸収促進剤を含有している。ある実施形態で、吸収促進剤は、アシルカルニチンである。ある実施形態において、吸収促進剤は、ラウロイル−Ｌ−カルニチンである。ある実施形態で、固体経口投薬形態は、さらに医薬バインダーを含有している。ある実施形態で、固体経口剤形が摂取されると、酸耐性保護ビヒクルが腸内で開裂し、コーティングされた酸粒子から酸を放出し、その酸が腸プロテアーゼの活性を下げる。ある実施形態で、ペプチド有効成分は、ヒトカルシトニンである。ある実施形態で、ペプチド有効成分は、鮭カルシトニンである。ある実施形態で、ペプチド有効成分は、ウナギカルシトニンである。ある実施形態で、酸は、クエン酸、酒石酸およびアミノ酸の酸性塩から選ばれる。ある実施形態で、単一経口剤形は、単一錠剤またはカプセルである。ある実施形態で、コーティングされた酸粒子の平均粒子サイズは、３０メッシュと１４０メッシュの間である。
【０１５５】
ここに示す態様によれば、生理活性ペプチド剤の経口送達のための医薬錠剤を開示している。この医薬錠剤は、（Ａ）活性ペプチド剤、（Ｂ）Ｌ−ラウロイルカルニチン、（Ｃ）活性ペプチド剤と混合されて、コーティングにより組成物中でクエン酸を活性ペプチド剤から分離し、コーティング膜を除いた全クエン酸が錠剤当たり１００ｍｇを超えているコーティングされたクエン酸粒子、（Ｄ）少なくとも１つのキモトリプシン阻止剤、（Ｅ）セルロースフィラー、（Ｆ）医薬バインダー、（Ｇ）医薬錠剤を、活性ペプチド剤と胃プロテアーゼとの接触を防止しつつ患者の胃を通って輸送させるに有効な耐酸性腸溶性コーティング外層、（Ｈ）腸溶性コーティング外層の下にあり、腸溶性コーティングをコーティングされた酸から分離し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびポリビニルピロリドンから選ばれる化合物でなる水溶性バリヤ層、からなっていて、活性ペプチド剤が外層とバリヤ層を除く医薬品の全重量に対して３重量％より多い量で存在し、錠剤が錠剤脆弱性試験中の最大重量損失が１％以下となるように圧縮されており、腸のｐＨ低下によって錠剤が小腸に溶出すると、中性〜塩基性プロテアーゼの活性を低下させる。
【０１５６】
ここに示す態様によれば、ホルモンまたはその類似体の経口送達のための医薬錠剤を開示している。この医薬錠剤は、（Ａ）ホルモンまたはその類似体、（Ｂ）Ｌ−ラウロイルカルニチン、（Ｃ）ホルモンまたはその類似体と混合されて、コーティングにより組成物中でクエン酸をホルモンまたはその類似体から分離し、そのコーティング膜を除いた全クエン酸が、錠剤当たり１００ｍｇを超えているコーティングされたクエン酸粒子、（Ｄ）セルロースフィラー；（Ｅ）医薬バインダー、（Ｆ）医薬錠剤を、ホルモンまたはその類似体と胃プロテアーゼとの接触を防止しつつ患者の胃を通って輸送させるに有効な耐酸性腸溶性コーティング外層、（Ｇ）腸溶性コーティング外層の下にあり、腸溶性コーティングをコーティングされた酸から分離し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびポリビニルピロリドンから選ばれる化合物でなる水溶性バリヤ層、からなっていて、ホルモンまたはその類似体が外層とバリヤ層を除く医薬錠剤の全重量に対して３重量％より多く存在し、錠剤が錠剤脆弱性試験で最大重量損失が１％以下となるように圧縮されており、錠剤が腸のｐＨ低下によって小腸に溶出すると、中性〜塩基性プロテアーゼの活性を低下させる。
【０１５７】
ここに示す態様によれば、ペプチド活性成分の経口送達のための医薬錠剤を開示している。この医薬錠剤は、（Ａ）ペプチド活性成分、（Ｂ）Ｌ−ラウロイルカルニチン、（Ｃ）ペプチド活性成分と混合されて、コーティングにより組成物中でペプチド活性成分から分離し、そのコーティング膜を除いた全クエン酸が、錠剤当たり１００ｍｇを超えている、コーティングされたクエン酸粒子、（Ｄ）セルロースフィラー、（Ｅ）医薬バインダー、（Ｆ）医薬錠剤を、ペプチド活性成分と胃プロテアーゼとの接触を防止しつつ患者の胃を通って輸送させるに有効な耐酸性腸溶性コーティング外層、（Ｇ）腸溶性コーティング外層の下にあり、腸溶性コーティングをコーティングされた酸から分離し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびポリビニルピロリドンから選ばれる化合物でなる水溶性バリヤ層、からなっていて、ペプチド活性成分が外層とバリヤ層を除く医薬錠剤の全重量に対して３重量％より多く存在し、錠剤が錠剤脆弱性試験で最大重量損失が１％以下となるように圧縮されており、錠剤が腸のｐＨ低下によって小腸に溶出すると、中性〜塩基性プロテアーゼの活性を低下させる。
【０１５８】
ここに示す態様によれば、必要とする患者に適切な期間経口投与することを含む前立腺癌を治療する方法を開示している。この医薬錠剤は、（Ａ）ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体、（Ｂ）吸収促進剤、（Ｃ）ＧｎＲＨ類似体と混合され、コーティングにより錠剤中のクエン酸をＧｎＲＨ類似体から分離しているコーティングされた酸粒子、（Ｄ）医薬錠剤を、ＧｎＲＨ類似体と胃プロテアーゼとの接触を防止しつつ患者の胃を通って輸送させるに有効な耐酸性腸溶性コーティング外層、（Ｅ）腸溶性コーティング外層の下にあって、腸溶性コーティングをコーティングされた酸粒子から分離する水溶性バリヤ層、からなっている。
【０１５９】
ここに説明した態様によれば、必要とする患者に適切な期間経口投与することを含む子宮内膜症を治療する方法を開示している。この医薬錠剤は、（Ａ）ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体、（Ｂ）吸収促進剤、（Ｃ）ＧｎＲＨ類似体と混合され、コーティングにより錠剤中のクエン酸をＧｎＲＨ類似体から分離しているコーティングされた酸粒子、（Ｄ）医薬錠剤を、ＧｎＲＨ類似体と胃プロテアーゼとの接触を防止しつつ患者の胃を通って輸送させるに有効な耐酸性腸溶性コーティング外層、（Ｅ）腸溶性コーティング外層の下にあって、腸溶性コーティングをコーティングされた酸粒子から分離する水溶性バリヤ層、からなっている。
【０１６０】
ここに説明した態様によれば、必要とする患者に適切な期間経口投与することを含む子宮筋腫を治療する方法を開示している。この医薬錠剤は、（Ａ）ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体、（Ｂ）吸収促進剤、（Ｃ）ＧｎＲＨ類似体と混合されたコーティング酸粒子であって、錠剤中のクエン酸をＧｎＲＨ類似体から分離するコーティングされた酸粒子、（Ｄ）医薬錠剤を、ＧｎＲＨ類似体と胃プロテアーゼとの接触を防止しつつ患者の胃を通って輸送させるに有効な耐酸性腸溶性コーティング外層、（Ｅ）腸溶性コーティング外層の下にあって、腸溶性コーティングをコーティングされた酸粒子から分離する水溶性バリヤ層、からなっている。
【０１６１】
ここに説明した態様によれば、必要とする患者に適切な期間経口投与することを含む乳癌を治療する方法を開示している。この医薬錠剤は、
（Ａ）ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体、（Ｂ）吸収促進剤、（Ｃ）ＧｎＲＨ類似体と混合されたコーティング酸粒子であって、錠剤中のクエン酸をＧｎＲＨ類似体から分離するコーティングされた酸粒子、（Ｄ）医薬錠剤を、ＧｎＲＨ類似体と胃プロテアーゼとの接触を防止しつつ患者の胃を通って輸送させるに有効な耐酸性腸溶性コーティング外層、（Ｅ）腸溶性コーティング外層の下にあって、腸溶性コーティングをコーティングされた酸粒子から分離する水溶性バリヤ層、からなっている。
【０１６２】
ここに説明した態様によれば、必要とする患者に適切な期間経口投与することを含む思春期早発症を治療する方法を開示している。この医薬錠剤は、（Ａ）ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体、（Ｂ）吸収促進剤、（Ｃ）ＧｎＲＨ類似体と混合されたコーティング酸粒子であって、錠剤中のクエン酸をＧｎＲＨ類似体から分離するコーティングされた酸粒子、（Ｄ）医薬錠剤を、ＧｎＲＨ類似体と胃プロテアーゼとの接触を防止しつつ患者の胃を通って輸送させるに有効な耐酸性腸溶性コーティング外層、（Ｅ）腸溶性コーティング外層の下にあって、腸溶性コーティングをコーティングされた酸粒子から分離する水溶性バリヤ層、からなっている。
【０１６３】
ある態様によれば、改良された放出固体剤形組成物を開示している。ある実施形態で、この放出固体剤形組成物は、（ａ）（１）有効量の活性医薬成分、（２）ｐＨ低下剤、（３）吸収促進剤、（４）ヒドロゲル形成ポリマーからなるフィラー、および（５）１０重量％以下の崩壊剤、（ｂ）コアを囲む腸溶性コーティングからなり、この組成物は、Ｔｌａｇが服用後１．０時間以上で１６時間以下、およびＴｍａｘが投与後（Ｔｌａｇ＋０．５時間）以上で２０時間以下の活性薬剤の薬物動態プロファイルをもっている。
【０１６４】
ある実施形態で、薬物動態放出プロファイルは、空腸、回腸または空腸および回腸への医薬活性成分の放出をターゲットとしている。ある実施形態で、組成物は、投与後、活性医薬成分が、胃、十二指腸または胃、および十二指腸に実質的に放出されないように設計される。
【０１６５】
ある実施形態で、組成物は、さらに腸溶性コーティングの下に水溶性バリヤ層を有している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、約６重量％から約１５重量％の量である。ある実施形態で、水溶性バリヤ層は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびこれらの組み合わせのうちの１つである。
【０１６６】
ある実施形態で、吸収促進剤は、約１．０ｍＭから約４０ｍＭの臨界ミセル濃度を有している。ある実施形態において、吸収促進剤は、約１．０ｍＭから約１５ｍＭの臨界ミセル濃度を有している。
【０１６７】
ある実施形態で、ヒドロゲル形成ポリマーは、２０℃で約３，０００ｃＰから約１２０，０００ｃＰの粘度を有している。ある実施形態において、フィラーは、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサン、またはそれらの組み合わせである。ある実施形態で、ヒドロゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはそれらの組み合わせである。
【０１６８】
ある実施形態で、活性医薬成分は、ペプチドまたはペプチド模倣物である。
ある実施形態で、ペプチドは、リュープロリド、インスリン、バソプレシン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、副甲状腺ホルモン、デスモプレシン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、黄体形成ホルモン放出因子、エリスロポエチン、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒト成長ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、インターロイキン、エンケファリン、グルカゴン様ペプチド−１、デスモプレシン、２，６−ジメチルチロシン−Ｄ−アルギニン−フェニルアラニン−リシンアミド、およびそれらの類似体の１つである。
【０１６９】
ある実施形態で、活性医薬成分は、小分子である。ある実施形態において、小分子は、ＢＣＳクラスＩＩ、ＢＣＳクラスＩＩＩまたはＢＣＳクラスＩＶとして分類される。ある実施形態で、小分子が、チゲサイクリン、ザナミビル、カナマイシン、トブラマイシン、およびフェノフィブレートのうちの１つである。
【０１７０】
ある実施形態で、吸収促進剤は、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、またはそれらの組み合わせである。ある実施形態で、カチオン界面活性剤が、アシルカルニチンである。ある実施形態で、アニオン性界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウムである。ある実施形態で、吸収促進剤が、ドデシル硫酸ナトリウムである。
【０１７１】
ある実施形態で、ｐＨ低下剤は、クエン酸、酒石酸、またはそれらの組み合わせである。ある実施形態で、ｐＨ低下剤は、コーティングされた酸粒子の形状である。ある実施形態で、酸粒子は、水溶性コーティング剤でコーティングされている。ある実施形態で、ｐＨ低下剤は、コーティングされたクエン酸粒子の形状である。ある実施形態で、組成物が、約５０ｍｇから約５００ｍｇのクエン酸を含有している。ある実施形態で、組成物は、約２５０ｍｇから約５００ｍｇのクエン酸を含有している。ある実施形態で、クエン酸は、コーティングされたクエン酸の形状である。
【０１７２】
ある実施形態において、組成物は、約５ｍｇ／ｃｍ２から約２５ｍｇ／ｃｍ２の腸溶性コーティングを有している。
【０１７３】
ある態様で、改善された放出固体経口組成物は、（ａ）（ｉ）有効量の活性医薬成分、（ｉｉ）ｐＨ低下剤、（ｉｉｉ）吸収促進剤、（ｉｖ）ハイドロゲル生成ポリマーを含むフィラーを含み、崩壊剤を実質的に含まないコア、（ｂ）コアを囲む腸溶性コーティングでなっていて、Ｔｌａｇが投与後１．０時間以上で１６時間以下、Ｔｍａｘが投与後（Ｔｌａｇ＋０．５時間）以上で２０時間以下である活性薬剤の薬物動態プロファイルを示す。
【０１７４】
ある実施形態で、薬物動態放出プロファイルは、医薬活性成分の空腸、回腸、または空腸と回腸への放出をターゲットとしている。ある実施形態で、この組成物が、活性医薬成分が、投与後に胃、十二指腸、または胃と十二指腸に実質的に放出しないように設計される。
【０１７５】
ある実施形態で、組成物が、さらに腸溶性コーティングの下に水溶性バリヤ層を有している。ある実施形態で、水溶性バリヤ層が、約６重量％から約１５重量％の量である。ある実施形態で、水溶性バリヤ層が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびこれらの組み合わせのうちの１つである。
【０１７６】
ある実施形態で、吸収促進剤が、約１．０ｍＭから約４０ｍＭ、または約１．０ｍＭから約１５ｍＭの臨界ミセル濃度を有している。
【０１７７】
ある実施形態で、ヒドロゲル形成ポリマーは、２０℃で約３，０００ｃＰから約１２０，０００ｃＰの粘度を有している。ある実施形態で、フィラーが、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサン、またはそれらの組み合わせである。ある実施形態で、ヒドロゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはそれらの組み合わせである。
【０１７８】
ある実施形態で、活性医薬成分は、ペプチドまたはペプチド模倣物である。ある実施形態で、ペプチドは、リュープロリド、インスリン、バソプレシン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、副甲状腺ホルモン、デスモプレシン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、黄体形成ホルモン放出因子、エリスロポエチン、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒト成長ホルモン、エンケファリン、グルカゴン様ペプチド−１、デスモプレシン、２，６−ジメチルチロシン−Ｄ−アルギニン−フェニルアラニン−リシンアミドおよびそれらの類似体からなる群から選ばれる。
【０１７９】
ある実施形態で、活性医薬成分は、小分子を有している。ある実施形態において、小分子は、ＢＣＳクラスＩＩ、ＢＣＳクラスＩＩＩまたはＢＣＳクラスＩＶとして分類される。ある実施形態において、小分子は、チゲサイクリン、ザナミビル、カナマイシン、トブラマイシンおよびフェノフィブレートのうちの１つである。
【０１８０】
ある実施形態で、吸収促進剤は、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤またはそれらの組み合わせである。ある実施形態で、カチオン界面活性剤は、アシルカルニチンである。ある実施形態において、アニオン性界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウムである。ある実施形態で、吸収促進剤は、ドデシル硫酸ナトリウムである。
【０１８１】
ある実施形態において、ｐＨ低下剤は、クエン酸、酒石酸またはそれらの組み合わせを含有している。ある実施形態で、ｐＨ低下剤はコーティングされた酸粒子の形態である。ある実施形態において、酸粒子は、水溶性コーティング剤でコーティングされる。ある実施形態において、ｐＨ低下剤は、コーティングされたクエン酸粒子の形状である。ある実施形態において、組成物は、約５０ｍｇから約５００ｍｇのクエン酸を含有している。ある実施形態において、組成物が、約２５０ｍｇから約５００ｍｇのクエン酸を含有している。ある実施形態において、クエン酸は、コーティングされたクエン酸の形状である。
【０１８２】
ある実施形態で、組成物が、約５ｍｇ／ｃｍ２から約２５ｍｇ／ｃｍ２の腸溶性コーティングを含有している。
【０１８３】
［治療方法］
患者を治療する方法に関するある態様を示す。ある実施形態で、この治療方法は、（ａ）（ｉ）有効量の活性医薬成分と、ｐＨ低下剤と、吸収促進剤と、ヒドロゲル形成ポリマーからなるフィラーと、および１０重量％以下の崩壊剤を含有するコア、（ｉｉ）コアを囲む腸溶性コーティング、からなる固体経口剤形を準備する、そして（ｂ）この固体経口剤形を患者に経口投与する、からなっている。ここで、この固体経口剤形は、Ｔｌａｇが投与後１．０時間以上１６時間以下、Ｔｍａｘが投与後（Ｔｌａｇ＋０．５時間）以上で２０時間以下である活性薬剤薬物動態放出プロファイルとなるものである。
【０１８４】
ある実施形態で、薬物動態放出プロファイルは、空腸、回腸、または空腸および回腸への医薬活性成分放出をターゲットとしている。
【０１８５】
ある実施形態で、固体経口剤形は、実質的に崩壊剤を含まない。ある実施形態で、固体経口剤形は、さらに腸溶性コーティングの下に水溶性バリヤ層を有している。
【０１８６】
ある実施形態で、吸収促進剤は、臨界ミセル濃度が約１．０ｍＭから約４０ｍＭである。ある実施形態で、吸収促進剤は、臨界ミセル濃度が約１．０ｍＭから約１５ｍＭである。
【０１８７】
ある実施形態で、ヒドロゲル形成ポリマーは、２０℃での粘度が約３，０００ｃＰから約１２０，０００ｃＰである。ある実施形態で、フィラーは、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサン、またはこれらの組み合わせである。ある実施形態で、ヒドロゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはそれらの組み合わせである。
【０１８８】
ある実施形態で、活性医薬成分は、ペプチドまたはペプチド模倣物である。ある実施形態で、ペプチドは、リュープロリド、インスリン、バソプレシン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、副甲状腺ホルモン、デスモプレシン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、黄体形成ホルモン放出因子、エリスロポエチン、組織プラスミノーゲン活性化因子、ヒト成長ホルモン、エンケファリン、グルカゴン様ペプチド−１、デスモプレシン、２，６−ジメチルチロシン−Ｄ−アルギニン−フェニルアラニン−リシンアミド，およびそれらの類似体からの１つである。
【０１８９】
ある実施形態で、活性医薬成分は、小分子である。ある実施形態で、小分子は、ＢＣＳクラスＩＩ、ＢＣＳクラスＩＩＩ、またはＢＣＳクラスＩＶとして分類される。ある実施形態で、小分子は、チゲサイクリン、ザナミビル、カナマイシン、トブラマイシン、およびフェノフィブレートの１つである。
【０１９０】
ある実施形態で、吸収促進剤は、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、またはそれらの組み合わせである。ある実施形態で、カチオン界面活性剤がアシルカルニチンである。ある実施形態で、アニオン性界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウムである。ある実施形態で、吸収促進剤は、ドデシル硫酸ナトリウムである。
【０１９１】
ある実施形態で、ｐＨ低下剤は、クエン酸、酒石酸またはそれらの組み合わせである。ある実施形態で、ｐＨ低下剤は、コーティングされた酸粒子形状である。ある実施形態で、酸粒子は、水溶性コーティング剤でコーティングされている。ある実施形態で、ｐＨ低下剤は、コーティングされたクエン酸粒子形状である。ある実施形態で、組成物は、約５０ｍｇから約５００ｍｇのクエン酸を含有している。ある実施形態で、組成物は、約２５０ｍｇから約５００ｍｇのクエン酸を含有している。ある実施形態で、クエン酸は、コーティングされたクエン酸の形状である。
【０１９２】
ある実施形態で、組成物は、約５ｍｇ／ｃｍ２から約２５ｍｇ／ｃｍ２の腸溶性コーティングを含有している。
【０１９３】
本発明の組成物は、毎日１回または複数回（２回など）、または週に１回または複数回、ここに記載の投与量範囲内の有効量で経口投与する。ある実施形態で、本発明の組成物は、それを必要とする患者の疾患を治療するに適切な期間、有効量で経口投与する。ここで使用するとき、用語“適切な期間”は、患者が、本開示の方法を使用して症状の治療を始め、治療を続け、そして患者がその状態に関連する症状の軽減、またはその状態がコントロールされていることを示す検査室の診断のいずれかにより治療を中止する迄の期間を指している。１つの実施形態で、適切な期間は、１週間である。ある実施形態で、適切な期間は、１週間から２週間の間である。ある実施形態で、適切な期間は、２週間である。ある実施形態で、適切な期間は、２週間から３週間の間である。ある実施形態で、適切な期間は、３週間である。１つの実施形態で、適切な期間は、３週間と４週間の間である。１つの実施形態で、適切な期間は、４週間である。ある実施形態で、適切な期間は、４週間と５週間の間である。ある実施形態で、適切な期間は、５週間である。ある実施形態で、適切な期間は、５週間と６週間の間である。ある実施形態で、適切な期間は、６週間である。ある実施形態で、適切な期間は、６週間と７週間の間である。ある実施形態で、適切な期間は、７週間である。ある実施形態で、適切な期間は、７週間と８週間の間である。ある実施形態で、適切な期間は、８週間である。ある実施形態で、適切な期間は、１ヶ月と８ヶ月との間である。ある実施形態で、適切な期間は、２ヶ月と６ヶ月の間である。ある実施形態で、適切な期間は、３ヶ月と５ヶ月の間である。
【０１９４】
本発明の態様によれば、本発明の組成物は、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および最大血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）で、患者間変動が驚くほど低い活性薬剤の予測可能な送達を表している。ある実施形態で、治療薬の送達は、十二指腸を越えての吸収を最適化している。
【０１９５】
ある実施形態で、本開示による固体経口剤形は、限定するものではないが、細菌性またはウイルス性感染症、代謝障害、心臓血管疾患、神経疾患、内分泌疾患、肺疾患、または腫瘍学的疾患を患っている患者の治療に使用できる。
【０１９６】
ある実施形態で、本開示によるゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体の固体経口剤形を用いて、ホルモン応答性癌に罹患している患者を治療することができる。本開示は、例えば、前立腺癌または乳癌を治療するに使用できる。本開示の特定の実施形態で、本開示によるＧｎＲＨ類似体の固体経口剤形を使用して、エストロゲン依存状態の患者を治療することができる。本開示は、例えば、子宮内膜症または子宮筋腫の治療に、思春期早発症の治療に、および体外受精の卵巣刺激のコントロールに使用できる。
【０１９７】
ここに示す態様によれば、本開示の固体経口剤形で、前立腺癌を患う患者を治療できる。１つの実施形態で、この治療には、患者に対し、（Ａ）ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体、（Ｂ）吸収促進剤、（Ｃ）ＧｎＲＨ類似体と混合され、錠剤中でコーティング膜によりクエン酸をＧｎＲＨ類似体から分離しているコーティングされた酸粒子、（Ｄ）医薬錠剤を、ＧｎＲＨ類似体と胃プロテアーゼとの接触を防止して患者の胃を通して輸送させるに有効な耐酸性の腸溶性コーティング外層、（Ｅ）腸溶性コーティング外層下にあって、腸溶性コーティングをコーティングされた酸粒子から分離する水溶性バリヤ層、の成分を含有する医薬錠剤を適切な期間経口投与することがある。例を示す実施形態で、前立腺癌の治療を受けている患者に投与するリュープロリドの量は、１日に１〜２０ｍｇの間、１日に１回または２回で、４，１２，１６または２４週間評価し、必要に応じて継続する。
【０１９８】
ここに示す態様によれば、本開示の固体経口剤形で、子宮内膜症を患う患者を治療できる。１つの実施形態で、この治療には、患者に対し、（Ａ）ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体、（Ｂ）吸収促進剤、（Ｃ）ＧｎＲＨ類似体と混合され、錠剤中でコーティングによりクエン酸をＧｎＲＨ類似体から分離しているコーティングされた酸粒子、（Ｄ）医薬錠剤を、ＧｎＲＨ類似体と胃プロテアーゼとの接触を防止して患者の胃を通して輸送させるに有効な耐酸性の腸溶性コーティング外層、（Ｅ）腸溶性コーティング外層の下にあって、腸溶性コーティングをコーティングされた酸粒子から分離する水溶性バリヤ層、の成分を含有する医薬錠剤を適切な期間経口投与することがある。例を示す実施形態で、子宮内膜症を治療している患者に投与されるリュープロリドの量は、１日に０．５〜２０ｍｇの間、１日に１回または２回で、６ヶ月まで評価する。
【０１９９】
ここに示す態様によれば、本開示の固体経口剤形で、子宮筋腫を患う患者を治療できる。１つの実施形態で、この治療には、患者に対し、（Ａ）ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体、（Ｂ）吸収促進剤、（Ｃ）錠剤中でのクエン酸とＧｎＲＨ類似体をコーティング膜で分離しているコーティングされたＧｎＲＨ類似体と混合した酸粒子、（Ｄ）医薬錠剤を患者の胃を通って、ＧｎＲＨ類似体と胃プロテアーゼとの接触を防止して輸送させるに有効な耐酸性腸溶性コーティング外層、（Ｅ）腸溶性コーティングをコーティングされた酸粒子から分離する腸溶性コーティング外層下の水溶性バリヤ層、の成分を含有する医薬錠剤を適切な期間経口投与することがある。例を示す実施形態で、子宮筋腫の治療を受けている患者に投与されるリュープロリドの量は、１日に０．５〜２０ｍｇの間、１日に１回または２回で、３ヶ月まで評価する。
【０２００】
ここに示す態様によれば、本開示の固体経口剤形で、乳癌を患う患者を治療できる。１つの実施形態で、この治療には、患者に対し、（Ａ）ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体、（Ｂ）吸収促進剤、（Ｃ）ＧｎＲＨ類似体と混合され、錠剤中でコーティング膜によりクエン酸をＧｎＲＨ類似体から分離しているコーティングされた酸粒子、（Ｄ）医薬錠剤を、ＧｎＲＨ類似体と胃プロテアーゼとの接触を防止して患者の胃を通して輸送させるに有効な耐酸性の腸溶性コーティング外層、（Ｅ）腸溶性コーティング外層下にあって、腸溶性コーティングをコーティングされた酸粒子から分離する水溶性バリヤ層、の成分を有する医薬錠剤を適切な期間経口投与することがある。例に示す実施形態で、乳癌の治療を受けている患者に投与することができるリュープロリドの量は、１日に０．５〜２０ｍｇの間、１日に１回または２回で、２４ヶ月まで評価する。
【０２０１】
ここに示す態様によれば、本開示の固体経口剤形で、思春期早発症を患う患者を治療することができる。１つの実施形態で、この治療には、患者に対し、（Ａ）ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体、（Ｂ）吸収促進剤、（Ｃ）ＧｎＲＨ類似体と混合され、錠剤中でコーティングによりクエン酸をＧｎＲＨ類似体から分離しているコーティングされた酸粒子、（Ｄ）医薬錠剤を、ＧｎＲＨ類似体と胃プロテアーゼとの接触を防止して患者の胃を通して輸送させるに有効な耐酸性の腸溶性コーティング外層、（Ｅ）腸溶性コーティング外層下にあって、腸溶性コーティングをコーティングされた酸粒子から分離する水溶性バリヤ層、の成分を有する医薬錠剤を適切な期間経口投与することがある。例に示す実施形態で、思春期早発症の治療を受ける患者に投与されるリュープロリドの量は、１日に１〜４０ｍｇの間、１日に１回または２回で評価する。治療は、医師の裁量で、思春期早発症の発症する適切な年齢まで継続する。
【０２０２】
［製造方法］
適切な方法を用いて、ＡＰＩを含む処方を混合する。ある実施形態で、固体剤形は、錠剤などである。ある実施形態で、固体剤形のコアは、種々の量の活性剤、活性医薬品添加物（ｐＨ低下剤、浸透促進剤）、バインダー／フィラーを、崩壊剤と共にあるいは崩壊剤なしで製造する。ある実施形態で、コアは、即時放出水溶性膜のバリヤ層でシールコーティングし、次いで腸溶性コーティングする。
【０２０３】
ある実施形態で、ＡＰＩおよび活性医薬品添加物は、不活性医薬品添加物（バインダー、フィラー、任意に崩壊剤）とドライブレンドされ、任意に潤滑剤を加え、次いでハンドプレスを用いて直接圧縮して錠剤コアなどにする。
【０２０４】
ある実施形態で、固体剤形は、錠剤であり、その錠剤は、インプロセス試験（重量、硬度、砕け易さ、崩壊時間）について試験し、次いで即時放出コーティングでコーティングし、その後腸溶性コーティングする。
本発明を、限定しない以下の実施例によってさらに説明する。
【実施例】
【０２０５】
〔実施例１：腸溶性コーティング膜（Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｃｏａｔ  Ｆｉｌｍ）層の厚さ〕
機能性医薬品添加物であるクエン酸の量を変え、ラウロイル−Ｌ−カルニチン（ＬＬＣ）の有りと無しで錠剤を製造した。非促進の錠剤、プロトタイプＤを、非機能性医薬品添加物で製造した。このコアは、即時放出性の水溶性フィルムバリヤー層でシールコーティングし、次いで腸溶性コーティングした。簡潔に説明すれば、薬剤物質および活性医薬品添加物を、不活性医薬品添加物（バインダー、フィラー、崩壊剤）とドライブレンドし、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム）を加え、その後ハンドプレスを用いて錠剤コアに直接圧縮した。
【０２０６】
プロトタイプＥは、中性媒体に移したとき緩慢に溶出（ｄｉｓｓｏｌｖｅ  ｓｌｏｗｌｙ）するように処方し、その他はプロトタイプＣと同様にした。プロトタイプＧは、中性培地に移したとき急速に溶出（ｄｉｓｓｏｌｖｅ  ｒａｐｉｄｌｙ）するように処方し、その他はプロトタイプＣと同様とした。プロトタイプＣは、中心点として用いた。
【０２０７】
表１は、錠剤処方での活性医薬品添加物含有量を示している。コーティング量は、主に、異なる大きさの錠剤との尺度と比較のために重量／表面積で、ならびにバッチ毎の目標重量／表面積に基づいて計算した全重量増加で記載している。
【０２０８】
【表１】
2018501292.tif 000003
【０２０９】
［錠剤化インプロセスコントロール］
錠剤製造操作中のインプロセスのキャラクタリゼーションは、以下のＵＳＰ比較試験に従って実施した：
・ＵＳＰ＜１２１６＞  錠剤の脆弱性（ディステック・モデルＤＦ３自動化フライアビレーター（Ｄｉｓｔｅｋ  ｍｏｄｅｌ  ＤＦ３  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｆｒｉａｂｉｌａｔｏｒ））
・ＵＳＰ＜１２１７＞  錠剤破砕力（ファーマトロン・モデル６Ｄ（Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ  ｍｏｄｅｌ  ６Ｄ）またはＭＴ５０錠剤試験機）
・ＵＳＰ＜７０１＞  崩壊、コーティングしていない錠剤について記載された方法（ディステック・モデル３１００シリーズ浴なし崩壊システム（Ｄｉｓｔｅｋ  ３１００  ｓｅｒｉｅｓ  ｂａｔｈｌｅｓｓ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ））
【０２１０】
［ＲＰ−ＨＰＬＣによる錠剤およびＳＣ溶液のアッセイ］
この方法は、Ｃ１８カラムと水／ＭｅＣＮ／ＩＰＡ／ＴＦＡ緩衝系を用いて、２２０ｎｍで検出するリュープロリドの勾配溶出である（表２参照）。
希釈剤：３．３３ｍｇ／ｍＬのラウロイル−Ｌ−カルニチン水溶液。
３ｍｇ錠剤標準：参照標準液（１．０ｍｇ／ｍＬ）を、希釈剤で０．２ｍｇ／ｍＬに希釈した。
１ｍｇ錠剤標準：参照標準液（１．０ｍｇ／ｍＬ）を、希釈剤で０．０６７ｍｇ／ｍＬに希釈した。
錠剤の抽出：それぞれの錠剤を、風袋を計ったバイアルに入れて計量した。処方中にＬＬＣを含有する錠剤については、錠剤を同じバイアル中で粉砕し、１５ｍＬの水を加えた。非処方錠剤（ＬＬＣなし）については、水の代りに希釈剤を使用した。混合物を撹拌プレート上に置き、３０分間混合した。約２ｍＬの混合物をポリプロピレンのマイクロチューブに移し、遠心分離して清澄化した。
錠剤アッセイの計算：試験項目毎のアッセイを、作業標準における応答と比較して測定した。錠剤の可溶性物と抽出溶液密度を計算で考慮した。
ＳＣ溶液標準：参照標準（１．０ｍｇ／ｍＬ）を、０．９％の塩化ナトリウム溶液を用いて１：１０に希釈した。
ＳＣ試験品：そのまま注入した。
【０２１１】
【表２】
2018501292.tif 000004
【０２１２】
リュープロリドアッセイについて行う高速ＲＰ−ＨＰＬＣ法を、水／アセトニトリル／２−プロパノール／ＴＦＡ溶媒とＣ１８固定相を用いて確立した。この方法は、カラムの広い範囲の負荷にわたって直線性を示し、種々の濃度の試験品の分析に対して適合性を示している（図１参照）。同じ方法を用いて、注入量と標準調製に僅かの変更を加えて、ＳＣ溶液と錠剤のアッセイおよび濃度均一性を決定した。参考までに、ＳＣと錠剤試験品のカラム負荷は、１．３３μｇから１．５μｇの範囲であった。代表的なクロマトグラムを図２と図３に示す。ブランク注入と重ねると、図は、リュープロリドが錠剤およびビヒクルマトリックス中の潜在的に干渉するピークから完全に分かれていることを示している。リュープロリドは、約２．２分で溶出する。
【０２１３】
［溶出方法］
溶出手順は、遅延放出剤形に関するＵＳＰチャプター＜７１１＞・装置２（パドル）に従って実施した。酸段階は、０．１Ｎ塩酸３００ｍＬ中、パドル速度５０ｒｐｍで１２０分間行った。緩衝液段階は、５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ：６．８）５０ｍＬを用い、パドル速度５０ｒｐｍで６０分間（＋無限時点）行った。サンプルは、酸段階の終わりと、緩衝段階の１０分後、２０分後、３０分後、４５分後および６０分後に、そして無限時点で採取した。サンプルは、希釈された溶液に合わせるために、標準調製物と注入量を変えて、上記の高速ＲＰ−ＨＰＬＣ法に従って、アッセイした。
【０２１４】
皮下（ＳＣ）の比較品は、アイソトニック塩化ナトリウム溶液中、最終濃度０．１ｍｇ／ｍＬまで調合した。簡潔に言うと、酢酸リュープロリドを、０．９％塩化ナトリウム中０．１ｍｇ／ｍＬ濃度まで溶解し、冷蔵保存した。この比較品を、氷に載せて動物試験場に輸送し、犬の投与直前に滅菌濾過した。この処方を、投与前の週に試験し、残りの溶液が戻ったときに再試験した。分析試験結果を表３にまとめて示す。
【０２１５】
【表３】
2018501292.tif 000005
【０２１６】
錠剤は、以下のように、インプロセスおよび最終製品試験によって特徴付けた。
インプロセス試験：破砕性、破断力、崩壊時間。
最終製品試験：濃度均一性、アッセイ（ＣＵから計算）、溶出。
プロトタイプの安定性を、投与後に確認した（アッセイのみ試験）。ＳＱ溶液の濃度を、投与前と投与後に確認した。
【０２１７】
少量のプロトタイプＡ（３ｍｇ強度、５００ｍｇのクエン酸と５０ｍｇのＬＬＣ）錠剤を、乾燥剤と共にＨＤＰＥボトルに充填し、短時間の安定性試験（６ヶ月、５℃と２５℃、アッセイと分解のみ）に付した。
【０２１８】
錠剤を、アッセイ、濃度均一性、および溶出（酸段階および緩衝液段階）について分析した。アッセイおよび濃度均一性の結果を、表４Ａおよび４Ｂにまとめた。全体的に回収が良好であり、濃度均一性が優れていることを示している。
【０２１９】
【表４Ａ】
2018501292.tif 000006
【０２２０】
コーティングされたプロトタイプＥ錠剤のアッセイと濃度均一性の結果を、表４Ｂにまとめた。全体的な回収が良好で、濃度均一性が優れていることを示している。プロトタイプＧはプロトタイプＥと同じ錠剤コアから作られたので、アッセイと均一性は、両方のバッチに割り当てた。
【０２２１】
【表４Ｂ】
2018501292.tif 000007
【０２２２】
各バッチについての溶出結果を図４および図５にまとめる。この結果は、全バッチの耐酸性（０分で報告）を確認し、錠剤が大きい程溶出速度が遅かった。錠剤を冷蔵保存し、氷上で動物試験場に輸送した。表５および図６にまとめたように、余った錠剤を戻して投与量を検証した。データは、溶出プロフィールおよび最終の溶出パーセント（アッセイ）が、時間または輸送によって有意な影響を受けなかったことを示している。試験品は、試験期間中安定であった。
【０２２３】
【表５】
2018501292.tif 000008
【０２２４】
［インビボ研究］
この研究は、犬に１ｍｇまたは３ｍｇのリュープロリドを種々の量の医薬品添加物と共に含む単一皮下（ＳＣ）投与（０．０１ｍｇ／ｋｇ）および腸溶性コーティングした錠剤の単一経口投与した後に、リュープロリドの薬物動態を評価した。評価した活性医薬品添加物は、ラウロイル−Ｌ−カルニチン（ＬＬＣ）とクエン酸であった。試験したパラメータは、ＬＬＣに対するクエン酸の比率およびクエン酸の絶対量である。処方していない錠剤（クエン酸なし、ＬＬＣなし）を対照として含めた。
【０２２５】
［材料および方法］
［薬剤］
２．０ｇのＧＭＰ品質酢酸リュープロリドを購入し、ポリペプチドグループ（ＰｏｌｙＰｅｐｔｉｄｅ  Ｇｒｏｕｐ）から受領した。
【０２２６】
［参照標準］
およそ６０ｍｇの酢酸リュープロリドを使用して、１ｍｇ／ｍＬ水性参照標準とした。
【０２２７】
［分析の確立］
市販のＥＬＩＳＡキットは、血漿サンプル中のリュープロリド濃度を測定するに適格であった。アッセイ中のリュープロリド濃度、濃度均一性、プロトタイプ試験品の溶出（ＵＳＰ＜７１１＞による）サンプルを測定するのに、高速ＨＰＬＣ方法を確立した。
【０２２８】
ビーグル犬に、それぞれのプロトタイプの単一錠剤を投与して評価した。６匹の犬にプロトタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、およびＧを、３匹の犬にプロトタイプＤを投与した。〔ＳＱ＝２４の合計犬に、プラス３匹の犬〕。血漿サンプルを、投与前、０．５時間、１時間、１．３３時間、１．６６時間、２時間、２．３３時間、２．６６時間、３時間、３．３３時間、３．６６時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間の時間ポイントで、２４時間にわたって収集した［１６サンプル／犬×犬２１匹＝３３６サンプル］。
【０２２９】
［動物］
体重が約８ｋｇから１６ｋｇの成育したビーグル犬を研究に使用した。一次囲いは、ＵＳＤＡ福祉法（９ＣＦＲ・パート１，２および３）に指定され、および実験動物のケアと使用のガイド（ナショナル・アカデミー・プレス（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  Ｐｒｅｓｓ）、ワシントン（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）、Ｓ．Ｃ、１９９６）に記載されている。１２−時間明／１２時間−暗の光期間を維持した。室温を約２０±５℃に維持した。相対湿度はモニターしたが、コントロールしなかった。動物室および檻の洗浄は、試験施設（Ｓｉｎｃｌａｉｒ）標準操作手順（ＳＯＰ）に従って実施した。
【０２３０】
プリナ・ドッグ・チョウ・カニン・ダイエット（Ｐｕｒｉｎａ  Ｄｏｇ  Ｃｈｏｗ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｄｉｅｔ）を、動物の大きさと年齢に適した量（〜２５０ｇ）で１日１回与えた。水道水は、自動給水装置または水鉢から自由に利用可能にした。動物は、薬物投与の前に一晩絶食させ、投与後６時間に給餌した。
【０２３１】
［投与量と投与経路］
リュープロリドの皮下投与は、ビーグル犬に、０．１ｍＬ／ｋｇの投与量でボーラス注射して投与した。これは、１０ｋｇの犬にとって０．１ｍｇの投与量となる。錠剤経口投与は、犬の口の後部に錠剤をおき、次いで１．０ｍＬ／ｋｇの水を与えて行った。
【０２３２】
［研究設計および薬物動態サンプル採集］
成育したビーグル犬に、錠剤プロトタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、またはＧのそれぞれを投与した。その後の段階で、３匹の犬にＳＣ処方で投与した。
【０２３３】
試験に先立ち、試験品の投与前に犬を一晩絶食させたが、水は自由に摂取させた。その翌日、各動物から約２ｍＬの投与前血液サンプルを採取した。続いて、各グループの動物に、特定処方にブレンドしたリュープロリド含有の単一ＳＣ注射または錠剤を与えた。犬には投与６時間後に食事を与えた。
【０２３４】
薬剤（０．０１ｍｇ／ｋｇ）のＳＣ投与後、投与後０．１７、０．３３、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、および２４時間に、上腕静脈から２ｍＬの血液サンプルを採取した。経口投与後、投与後０．５、１、１．３３、１．６７、２、３、２．３３、２．６７、３、３．３３、３．６７、４、６、８、１２、および２４時間に、上腕静脈から２ｍＬの血液サンプルを採取した。
【０２３５】
［薬物動態ソフトウェア］
リュープロリドの薬物動態（ＰＫ）プロファイルは、血漿アッセイデータを用いて決定した。個々の被験体の血漿濃度−時間データを、実際の採血時間を用いて、非区画法により分析し、台形公式で曲線下面積（ＡＵＣ）を推定した。マイクロソフト・エクセル２０１０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  ２０１０）を、全ての計算に使用した。セクション０は、血漿濃度−時間データから決定したＰＫパラメータのリストとなる。
【０２３６】
［薬物動態データ］
以下のＰＫ基準は、名目血液サンプリング時間を用いた血漿濃度−時間経過データの非区画分析に基づいて推定した。
・  Ｔｌａｇ−最初の測定できる血漿濃度値の時間。
・  Ｔｍａｘ−最大血漿濃度になる時間。
・  Ｔ１／２−血漿中の薬剤濃度が半分だけ減るに要する時間。
・  Ｃｍａｘ−観測されたｐｇ／ｍＬでの最大血漿濃度。
・  ＡＵＣ（０〜２４ｈｒ）−ゼロ時間から最後の測定可能な血漿濃度の時間までの血漿濃度−時間曲線の下の領域。式１で計算されたＡＵＣをアッセイデータと被検体体重（ｍｇ／ｋｇ）に基づいて補正し、与えられた実際の投与量とした。これらの値をアッセイと個々の犬の体重に基づいて補正し、実際の投与量とした。
・  ％Ｆ−絶対的な生物学的利用能（静脈内投与に対し相対的な吸収割合）を、標準化されたＡＵＣを用い、平均皮下応答から計算した。皮下注射によるリュープロリドの生物学的利用能は、静脈内投与によるものと同等である。生物学的利用能は、ｍｇ／ｋｇ−補正したＡＵＣ［（ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬ）／（ｍｇ／ｋｇ）］：式２を用いて計算した。
【０２３７】
【数１】
2018501292.tif 000009
【０２３８】
【数２】
2018501292.tif 000010
【０２３９】
全てのＰＫパラメータを、治療毎に記述統計（平均および％変動係数（％ＣＶ））でまとめた。個々の犬からの全てのデータを分析に供した。
【０２４０】
ＰＫ結果のまとめを表６Ａおよび６Ｂに示す。
【０２４１】
【表６Ａ】
2018501292.tif 000011
【０２４２】
【表６Ｂ】
2018501292.tif 000012
【０２４３】
［リュープロリドの皮下（ＳＣ）投与］
全体の時間−濃度プロットを、等分目盛で図７に示し、片対数目盛に書き直して図８に示す。
【０２４４】
［５００ｍｇのクエン酸と５０ｍｇのＬＬＣを用いた３ｍｇリュープロリド錠剤（プロトタイプＡ）］
６匹の犬に、促進処方のプロトタイプＡ（３ｍｇ強度、腸溶性コーティングあり、クエン酸５００ｍｇとＬＬＣ５０ｍｇ）の単一ユニットで投与した。全ての時間−濃度プロットを、等分目盛で示し（図９）、片対数目盛に書き直して示している（図１０）。このデータは、非促進処方（プロトタイプＤ）と比較して生物学的利用能が１０倍に増加したことを示している。
【０２４５】
［５００ｍｇのクエン酸と５０ｍｇのＬＬＣを用いた１ｍｇリュープロリド錠剤（プロトタイプＢ）］
６匹の犬に、促進処方のプロトタイプＢ（３ｍｇ強度、腸溶性コーティングあり、５００ｍｇのクエン酸と５０ｍｇのＬＬＣ）の単一ユニットで投与した。全ての時間−濃度プロットを、等分目盛で示し（図１１）、片対数目盛に書き直して示している（図１２）。プロトタイプＢは、強度を除いて、プロトタイプＡと同じ処方である。データは、ＰＫ応答が、１ｍｇから３ｍｇの範囲で、投与量に関してリニアーであることを示した。
【０２４６】
［２５０ｍｇのクエン酸と５０ｍｇのＬＬＣを用いた３ｍｇリュープロリド錠剤（プロトタイプＣ）］
６匹の犬に、促進のリュープロリド３ｍｇプロトタイプＣ錠剤（強度３ｍｇ、腸溶性コーティングあり、クエン酸２５０ｍｇとＬＬＣ５０ｍｇ）の個々のユニットで投与した。全体の時間−濃度プロットを、等分目盛で示し（図１３）、片対数目盛に書き直して示している（図１４）。この中で、ロトタイプＣ錠剤は、クエン酸の量が半分（僅か２５０ｍｇ）であり、錠剤サイズが実質的に小さいという点で、ロトタイプＡとは異なっている。プロトタイプＣの平均生物学的利用能は、プロトタイプＡの結果と一致する４６％ＣＶで、５．６％であった。
【０２４７】
［非促進の３ｍｇリュープロリド錠剤（プロトタイプＤ）］
３匹の犬は、促進されていない３ｍｇのリュープロリド錠剤（腸溶性コーティングあり、クエン酸またはＬＬＣは含まない）を投与した。全体の時間−濃度プロットを、等分目盛で示し（図１５）、片対数目盛に書き直して示している（図１６）。
【０２４８】
［５０ｍｇのクエン酸と５０ｍｇのＬＬＣを用いた緩い溶出の錠剤（プロトタイプＥ）］
６匹の犬に、促進処方のプロトタイプＥ（強度３ｍｇ、ＣＡ２５０ｍｇとＬＬＣ５０ｍｇ、ＩＲ１９ｍｇ／ｃｍ２、ＥＣ１５ｍｇ／ｃｍ２）を単一ユニットで投与した。全時間−濃度プロットを、等分目盛で示し（図１７）、片対数目盛に書き直して示している（図１８）。
【０２４９】
［２５０ｍｇのクエン酸と５０ｍｇのＬＬＣを含む急速溶出錠剤（プロトタイプＧ）］
６匹の犬に、促進処方のプロトタイプＥ（強度３ｍｇ、ＣＡ２５０ｍｇとＬＬＣ５０ｍｇ、ＩＲ１１ｍｇ／ｃｍ２、ＥＣ５ｍｇ／ｃｍ２）を単一ユニットで投与した。全時間−濃度プロットを、等分目盛で示し（図１９）、片対数目盛に書き直して示している（図２０）。
【０２５０】
いくつかの理由から、２５０ｍｇのクエン酸処方（プロトタイプＣ、ＥおよびＧ）が５００ｍｇのクエン酸処方（プロトタイプＡおよびＢ）よりも好まれることがある。しかしながら、プロトタイプＣの結果に説明したように、この処方は、５００ｍｇクエン酸物（プロトタイプＡおよびＢ）よりも適度に高い変動を示した。小さいサイズの錠剤（プロトタイプＣ）は、クエン酸を多く含有する大きな錠剤（プロトタイプＡおよびＢ）と類似または僅かに低い中央値の吸収レベルを示したが、しばしば１つまたは２つの非常に高い値を有し、試験された他の錠剤より平均値を高く歪めている。本研究は、他の点でプロトタイプＣに類似している錠剤の吸収に及ぼしている溶出プロファイルの意図的な変化の影響を解明するために行った。
【０２５１】
図２１は、本開示の様々なリュープロリド錠剤をビーグル犬に経口投与した後の等分目盛での時間−濃度曲線を示している。試験管内で中性培地、インビトロで開裂する前の遅延時間（Ｔｌａｇ）で最短を示した錠剤（プロトタイプＧ、表６Ａ参照）は、犬での最初の測定可能な応答と最大濃度になる平均時間が最も早いことを示した。同様に、インビトロで遅延時間（Ｔｌａｇ）で最長を示した錠剤（プロトタイプＥ、表６Ａ参照）は、犬での最初の測定可能な応答と最大濃度になる平均時間が最も長いことを示した。
【０２５２】
吸収に及ぼすＴｌａｇとＴｍａｘの影響を、図２２と図２３に示している。図２２には、Ｔｍａｘに対してのＣｍａｘの応答を示している。５００ｍｇのＣＡ／５０ｍｇのＬＬＣ（プロトタイプＡおよびＢ、「リュープロリド５００／５０」）と２５０ｍｇのＣＡ／５０ｍｇのＬＬＣ（プロトタイプＣ、ＥおよびＧ、「リュープロリド２５０／５０」）を含む処方の両方について、Ｔｍａｘが大きくなるとＣｍａｘが増加している。図２３は、ＴｌａｇとＴｍａｘの両方に及ぼすＣｍａｘの依存を示している。このバブルプロットでは、バブルのサイズがＣｍａｘの大きさに対応している（データポイントにもラベルを付している）。このデータは、各処方について、Ｔｌａｇ、Ｔｍａｘ、またはＴｌａｇとＴｍａｘの両方の増加が吸収を増加させることを実証している。
【０２５３】
この研究を行うに先立つ処方原理の１つは、ＡＰＩと吸収促進剤が高度に局在化したボーラス濃度になるように、胃を通過した後にできるだけ急速に溶出する剤形（例えば、錠剤）であった。その原則は、部分的には文献から、十二指腸における薬剤の溶出が最も高い吸収をもたらし、その全体的な生物学的利用能が高い結果として変動が小さくなると予想される。ということに由来していた。しかしながら、本研究のデータは、開裂が最も遅い錠剤（プロトタイプＥ）が、個々の吸収が最も正確であると共に、最大の平均リュープロリド吸収を示したという予期せぬ驚くべき傾向を示した。急速に溶出する処方（プロトタイプＧ）は、リュープロリドの個々の吸収が最高であった（２３．０％Ｆ）が、％Ｆ値の平均値および中央値は、プロトタイプＥと比較したとき、低く、正確でなかった。この結果は、コーティング材料を追加し、溶出前の緩和時間を長くしたことは、軽くコーティングされ、従って急速に溶出する錠剤で一般的に観察される極端に高いおよび極端に低い吸収を緩和したのかもしれないことを示唆するものである。
【０２５４】
この結果は、錠剤の溶出プロファイルを操作することで、犬の薬物動態学的応答に測定できるほどの差異が生じることを示唆している。具体的には、データは、コーティングが比較的少ないプロトタイプと比較して、腸溶性コーティング膜（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔ  ｆｉｌｍ）層の厚さが最大のもの（１５ｍｇ／ｃｍ２、または約１０％の重量増加）は、改善された精度で、より高い平均生物学的利用能をもたらすことを実証した。生物学的利用能は、５０〜６０％のＣＶで９〜１１％にすることができる。
【０２５５】
エボニク研究所（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から入手可能なオイドラギットＬ３０Ｄ５５（ＥｕｄｒａｇｉｔＬ  ３０Ｄ−５５）（ｐＨ５．５以上で溶出する腸溶性コート）とエボニク研究所から入手可能なオイドラギットＦＳ３０Ｄ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ３０Ｄ）（ｐＨ７．４以上で溶出する腸溶性コート）の混合物、例えば、オイドラギットＦＳ３０：オイドラギットＬ３０Ｄ５５が７５：２５の比率の混合物は、上記の少なくとも１つの実施例（例えば、限定するものではないが、プロトタイプＥ）と比べて、溶出の開始を小腸よりもさらに下流に遅らせることができると考えられる。この結果得られた遅延溶出は、オイドラギットＬ３０Ｄ５５を１５ｍｇ／ｃｍ２以上の層にコーティングした錠剤に匹敵するものである。
【０２５６】
本開示の錠剤は、限定するものではないが、ここに記載した例に比べて錠剤崩壊剤を減量（例えば、約０．１％から約９９％減量または約１％から約９９％の減量）している。あるいは、本開示の錠剤は、錠剤崩壊剤を含有していない。
【０２５７】
本開示の錠剤は、ＨＰＣ／ＨＰＭＣフィラー及び／又は他の粘性添加剤または低溶解性添加剤を含有させて、コーティング膜層が溶出した後の錠剤コアの崩壊を遅延させてもよい。
【０２５８】
あるいは、本開示の錠剤は、（１）オイドラギットＬ３０Ｄ５５とオイドラギットＦＳ３０Ｄの混合物、および（２）減量した錠剤崩壊剤及び／又は粘性添加剤（限定するものではないが、ＨＰＭＣフィラー）、を含有していてもよい。
【０２５９】
〔実施例２：改変コア〕
［材料および方法］
ペプチド、トリプトレリンを含有した錠剤を、表７に記載した方法で製造した。トリプトレリンは、デカペプチド（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）であり、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストの合成類似体である。錠剤は、崩壊剤〔コリドンＣＬ（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）〕の有りか無しで、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、またはキトサンの有りか無しで製造した。
【０２６０】
モデルペプチドＡＰＩとしてトリプトレリン、ｐＨ低下剤、および吸収促進剤を含有するいくつかの処方の錠剤を製造した。錠剤コアは、ペプチドＡＰＩと促進剤の放出速度を変えるために、フィラー／バインダー（微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはキトサン）のタイプと量を変え、スーパー崩壊剤（コリドンＣＬ）の有りか無しとした。剤形からの緩い放出は、Ｔｍａｘの遅延となっていると予想される。さらに、錠剤は、耐酸性腸溶性コーティングを厚さと緩衝能が変えてコーティングした。腸溶性コーティングを厚く（１０重量％）または緩衝能を上げた（ｐＨ２．３）錠剤は、胃腸管で遅く開裂すると予想され、したがって腸溶性コーティングが６重量％または緩衝能が低い（ｐＨ５．２〜５．３）錠剤と比較して、Ｔｌａｇ値が大きくなると予想される。また、促進医薬品添加物を含まない錠剤、および浸透促進剤ＬＬＣをＳＤＳ（高臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）の界面活性剤）で置き換えてより強い界面活性特性とした錠剤を試験した。
【０２６１】
【表７】
2018501292.tif 000013
【０２６２】
［結果］
ＰＫデータのまとめを、表８Ａおよび８Ｂに示す。
【０２６３】
【表８Ａ】
2018501292.tif 000014
【０２６４】
【表８Ｂ】
2018501292.tif 000015
【０２６５】
静脈内（ＩＶ）および皮下（ＳＣ）投与の平均ＰＫ曲線を図２４に示す。
【０２６６】
Ｔｍａｘを補正したＰＯ投与の平均曲線を、図２５Ａおよび２５Ｂに示す。
【０２６７】
図２６は、Ｔｍａｘに対しての生物学的利用能を示している。“従来の”は、崩壊剤を含有するコアを指し、“改変放出”または“ＭＲ”コアは、ＨＰＣまたはＨＰＭＣを含有し（そして、崩壊剤を含有しない）、“キトサン”コアは、中程度重量のキトサンを含有している（そして、崩壊剤を含有しない）。浸透促進剤は、ＬＬＣ（ラウロイル−Ｌ−カルニチン）またはＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）のいずれかであった。％Ｆは、急速な、そしてより即時に放出する従来のコア及び／又は腸溶性コーティングを有する剤形とは反対に、Ｔｍａｘが増すと増加することに留意されたい。
【０２６８】
図２７は、ＴｌａｇとＴｍａｘの影響を示すデータのバブルプロット図である。バブルの大きさは、％Ｆの値に対応している（データポイントにもラベルを付している）。
【０２６９】
ＬＬＣを有する従来の錠剤（ＪＳＶ−００３−１８０、ここに参照によりその全体を組み込んでいる米国特許第８，３７７，８６３号参照）は、ＬＬＣを含有する全ての処方を比較するベースラインである。この処方はスーパー崩壊剤を含有する。従って、錠剤コアは、溶液中で崩壊する。対照的に、ＭＲコア（ＪＳＶ−００３−１７８、ＵＬＢ−２３１−２０４、およびＵＬＢ−２３１−２５６）、およびキトサンコア（ＵＬＢ−２３１−２０１およびＵＬＢ−２３１−２５４）はスーパー崩壊剤を含有しない。これらのコアは、溶液中で崩壊するのではなく、徐々に浸食していく粘性ヒドロゲルを形成している。
【０２７０】
キトサンコアは、遅延したＴｍａｘの利点がある。バッチＵＬＢ−２３１−２５４のデータは、比較的早いＴｌａｇとＴｍａｘ（対ＪＳＶ−００３−１８０）を示し、生物学的利用能が低くなる。然しながら、バッチＵＬＢ−２３１−２０１は、（上述のバッチよりも）僅かに早いＴｌａｇを有するにも拘わらず、ＵＬＢ−２３１−２５４やＪＳＶ−００３−１８０よりＴｍａｘが長い。これにより、ＵＬＢ−２３１−２０１では、ＵＬＢ−２３１−２５４に対して％Ｆが８倍に増加した。
【０２７１】
ＭＲコアはまた、ＴｌａｇとＴｍａｘが長い程、％Ｆが大きくなることも示している。バッチＵＬＢ−２３１−２０４は、ＴｌａｇとＴｍａｘの両方がＪＳＶ−００３−１８０より早く、そして生物学的利用能が低い。ＴｌａｇとＴｍａｘを長くすることにより、バッチＵＬＢ−２３１−２５６は、％ＦがバッチＵＬＢ−２３１−２０４より３倍大きくなる。バッチＪＳＶ−００３−１７８では、ＴｌａｇとＴｍａｘの両方が再び上昇し、％Ｆでさらに２倍（対ＵＬＢ−２３１−２５６）の増加に、またはＵＬＢ−２３１−２０４に対して全体的に６倍の増加に、または従来の処方ＪＳＶ−００３−１８０より全体的に２．３倍の増加となった。
【０２７２】
従来のＳＤＳでのコア（スーパー超崩壊剤を含むバッチＥＬＢ−０２０−０１４）は、ＴｌａｇとＴｍａｘが（“従来型／ＬＬＣ”であるＪＳＶ−００３−１８０と比較して）比較的早いために、ＬＬＣより強力な（より高いＣＭＣを有する）界面活性剤を使用して同様の％Ｆを達成することができることを示している。この場合、ＬＬＣのＣＭＣが約１．２ｍＭであるのと比較して、ＳＤＳのＣＭＣは約１０ｍＭである。
【０２７３】
このデータは、１つの処方内でおよび異なる処方間で、ペプチドの生物学的利用能（例えば、トリプトレリン）が、剤形のＴｌａｇとＴｍａｘをコントロールすることで調整できることを示している。腸溶性コーティングの厚さまたは緩衝能を増加させることによって、Ｔｌａｇをより長くすることができる。スーパー崩壊剤なしで粘性フィラー（ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、キトサン）を使用して錠剤コアの粘度を増加させることによって、Ｔｍａｘを長くすることができる。一般に、ＴｌａｇとＴｍａｘをより長くする程、全身生物学的利用能を高めることができる。
【０２７４】
加えて、このデータは、これらのパラメータを微調整することで、全身生物学的利用能をさらに高めることができることを示している。例えば、“ＭＲ／ＬＬＣ”処方の場合に、腸溶性コーティングの緩衝能を高めることで達成されたＴｌａｇの増加（ＪＳＶ−００３−１７８）は、（“ＭＲ／ＬＬＣ”処方、ＵＬＢ−２３１−２５６と比較して）Ｔｍａｘが僅かな増加であるに拘わらず、生物学的利用能を増加させている。これら両方のバッチは、３つのうちＴｌａｇとＴｍａｘが最短であるＵＬＢ−２３１−２０４よりも優れている。
【０２７５】
ＴｌａｇとＴｍａｘが従来のコアＪＳＶ−００３−１８０と比較して比較的短い“従来の”錠剤コアＥＬＢ−０２０−０１４では、より大きなＣＭＣをもつ浸透促進剤を用いることによって生物学的利用能を高めることができる。この場合、ＬＬＣをＳＤＳで置き換えると、ＴｌａｇとＴｍａｘの値が小さいにも拘わらず、同等の生物学的利用能を得ることができた。
【０２７６】
Ｔｍａｘは、錠剤コアの溶出を遅くすることによって増加させることができ、これは、コア処方を通して多くの方法で行うことができる。例えば、ＨＰＣまたはＨＰＭＣからなり、崩壊剤（“ＭＲ”）を含有しないコアは、従来のコアよりも完全に溶出するのにより長い時間がかかることがある。
【０２７７】
これらのデータに基づいて、医薬活性成分（例えば、ペプチド）、ｐＨ低下剤および浸透促進剤を有する錠剤は、次の方策を組み合わせでることで全身生物学的利用能を高めることができる。
（１）Ｔｌａｇ（経口投与と全身循環における最初の測定可能なＡＰＩ濃度との間の時間遅れ）を大きくする。
（２）ＡＰＩの最大濃度（Ｃｍａｘ）が全身循環している時間であるＴｍａｘを大きくする。
（３）浸透促進剤の界面活性剤強度を大きくする。
ここで、（１）は、腸溶性コーティングの厚さまたは緩衝能を増加させることによって達成することができ、（２）は、錠剤コアの粘度を増すことによって達成することができ、（３）は、浸透促進剤を、別のより高いＣＭＣ（例えば、約１．０から約４０ｍＭ）をもつものに代えることによって達成することができる。
【０２７８】
〔実施例３〕
当業の通常の知識をもつ者は、ここに記載した追加の活性薬剤（すなわち、種々のペプチドまたはそれらのプロドラッグ、例えばエステル類または塩類、および小分子類）が、ターゲットとした送達を達成し、ここに開示した剤形で投与したとき、生物学的利用能を高めることができる。理論に縛られることなく、ＴｌａｇとＴｍａｘをさらに遅らせると、生物学的利用能がさらに増加すると考えられる。これは、腸溶性コーティングの組成を変えて、以下の表９に列挙するポリマーの混合物を含有させることによって達成することができる。
【０２７９】
【表９】
2018501292.tif 000016
【０２８０】
これらのポリマーの組み合わせは、混合物の可塑性および溶出ｐＨの変化による異なった溶出特性をもたらす可能性がある。腸のｐＨは、十二指腸の約５．５から回腸の約７まで高くなり、空腸では中間の値である。このように、ｐＨが５．５と７の間で溶出する腸溶性コーティングを使用して、コーティング膜が溶出する前の腸通過時間をより長くすることで、Ｔｌａｇを大きくすることができる。
【０２８１】
オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）組成物を選ぶことで、ｐＨ５．５からｐＨ７までの異なるｐＨ値で溶出することが知られている。オイドラギット組成物の選択に応じて、このようなコーティング膜は、胃および十二指腸の酸性環境を避け、十二指腸および空腸液のｐＨが５．５以上で最初の溶出が最大になる。
【０２８２】
ここに記載した実施例と実施形態は、説明の目的のためのみであり、これらの様々な変更は、本出願の精神および範囲内、および添付の特許請求の範囲内に含まれると理解される。本明細書で引用したすべての刊行物、特許および特許出願は、あらゆる目的のためにその全体を参照により本明細書に組み込む。
【図１】
2018501292.tif 000017
【図２】
2018501292.tif 000018
【図３】
2018501292.tif 000019
【図４】
2018501292.tif 000020
【図５】
2018501292.tif 000021
【図６】
2018501292.tif 000022
【図７】
2018501292.tif 000023
【図８】
2018501292.tif 000024
【図９】
2018501292.tif 000025
【図１０】
2018501292.tif 000026
【図１１】
2018501292.tif 000027
【図１２】
2018501292.tif 000028
【図１３】
2018501292.tif 000029
【図１４】
2018501292.tif 000030
【図１５】
2018501292.tif 000031
【図１６】
2018501292.tif 000032
【図１７】
2018501292.tif 000033
【図１８】
2018501292.tif 000034
【図１９】
2018501292.tif 000035
【図２０】
2018501292.tif 000036
【図２１】
2018501292.tif 000037
【図２２】
2018501292.tif 000038
【図２３】
2018501292.tif 000039
【図２４】
2018501292.tif 000040
【図２５Ａ】
2018501292.tif 000041
【図２５Ｂ】
2018501292.tif 000042
【図２６】
2018501292.tif 000043
【図２７】
2018501292.tif 000044
【国際調査報告】
2018501292.tif 000045
2018501292.tif 000046
2018501292.tif 000047
2018501292.tif 000048