(57)【要約】  本発明は、呼吸器疾患を治療するための組成物、方法およびキットに関する。特に、該組成物、方法およびキットは、喘息および慢性閉塞性肺疾患の悪化の治療または予防に特に有用であるが、これに限定されない。本発明は、治療または予防が必要な患者の呼吸器疾患を治療または予防する方法を提供し、該方法は、患者に治療有効量のカゼインキナーゼ１の阻害剤を投与し、それによって患者の呼吸器疾患を治療または予防することを含む。本発明はまた、治療または予防が必要な患者の呼吸器疾患を治療または予防する方法を提供し、該方法は、患者に治療有効量のＡＬＫ５の阻害剤を投与し、それによって患者の呼吸器疾患を治療または予防することを含み、該方法では、該阻害剤が、直接、気道および／または肺に投与される。本発明はまた、治療または予防が必要な患者の線維症を含む気道または肺の状態を治療または予防する方法を提供し、該方法は、患者に治療有効量のカゼインキナーゼ１の阻害剤またはＡＬＫ５の阻害剤を投与し、それによって患者の線維症を含む気道または肺の状態を治療または予防することを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療または予防が必要な患者の呼吸器疾患を治療または予防する方法であって、患者に治療有効量のカゼインキナーゼ１の阻害剤を投与し、それによって患者の呼吸器疾患を治療または予防することを含む方法。
【請求項２】
阻害剤が、式Ｉ：
【化１】
2018509438.tif 000009
（式中、
「Ｈｅｔ  Ｂ」は、Ｏ、ＮまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５員の複素環系を表し、ここで、前記環系は、１個またはそれ以上（例、１〜３個）のさらなる環と合同して、４個までの環を含む多環系を形成し；
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ７ｂ）（Ｒ８ｂ）−、（ＣＨ２）２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、ＮＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）−Ｃ（Ｒ７ｂ）（Ｒ８ｂ）−、−Ｎ（Ｒ６ｂ）−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（Ｒ６ｂ）−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ−Ｎ（Ｒ６ｂ）−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＣＯ−ＣＨ２−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−ＣＨ＝、−Ｃ（Ｈ）（ＣＮ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯＣ１−６アルキル）−、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−ＣＯ−、＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｒ６ｂ）＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（＝ＣＨ−ヘテロアリール）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ７ｂ）（Ｒ８ｂ））−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６ｂ）−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−ＮＨ−ＣＯ−、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＳ−Ｓ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＳＮＨ２）−ＣＨ２−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ５ｂ）（Ｒ６ｂ）−、−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＳＯ２、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＣＨ−ＮＨ−ＳＯ２−、ＣＯ、−ＣＨ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）２−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−、−（ＣＨ２）２−ＣＯ−、ＣＯＯ、−ＣＯＯ−Ｃ（Ｒ７ｂ）ＣＯ−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ５ｂ）ＣＯＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ６ｂ）−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＣＨ−、ＣＯ−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、−Ｓ−ＣＨ−ＣＯ−、−Ｓ−ＣＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６ｂ）−、−Ｓ−ＣＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＣＨ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ６ｂ）−Ｃ（Ｒ７ｂ）（Ｒ８ｂ）−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＣＨ（−ＣＨ２−アリール）−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ（−Ｓ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ６ｂ）（ＯＨ）−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ（Ｍｅ）（Ｃ３−８シクロアルキル））−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ６ｂ）−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ６ｂ）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５ｂ）−ＣＨ２−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（−ＣＯＮＨ２）＝ＣＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＮＨ２）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（Ｍｅ）−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−、Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｈ）（−ＣＨ２−アリール）−、−Ｃ（Ｈ）（−ＣＨ２−ヘテロアリール）−、−Ｃ（ＮＨ−アリール）＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＮＨ−アリール）＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ６ｂ）−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（−アリール）−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（−アリール）−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（−ＮＨ−アリール）＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−Ｃ（−ＮＨ−アリール）＝Ｎ−ＣＯＮＨ−、Ｃ（＝ＣＨ−アリール）−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ（−ＣＨ２−アリール）−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＨ（ＯＨ）−を表し、ここで、Ｚの前記アリールまたはヘテロアリール基は、１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＯ２またはヒドロキシル基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５ｂは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはシアノを表し；
Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキレン−アリール、−ＣＯ−アリール、−Ｏ−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｒ７ｂ）（Ｒ８ｂ）−ヘテロアリールを表し、ここで、Ｒ６ｂの前記アリール基は、１個またはそれ以上のハロゲンまたはＣ１−６アルコキシ基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ７ｂおよびＲ８ｂは、独立に、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１ｂは、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、単環式若しくは二環式のヘテロシクリルまたは単環式若しくは二環式のヘテロアリール環系を表し、ここでＲ１ｂは、１個またはそれ以上（例、１、２または３個）のＲ４ｂ基で置換されていてもよく；
Ｒ４ｂは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルケニル、ハロＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２−、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−６アルケニル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｃ２−６アルケニル、−ＳＯ２−ＯＨ、アミノ、シアノ、ＮＯ２−、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）２）−ＯＭｅ、−ＮＨ−Ｃ３−５シクロアルキル、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ３−５シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯＯ−（ＣＨ２）２−ヘテロシクリル、−ＣＨ２−アリール、−ＯＣＨ２−アリール、−ＯＣＨ２−ヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−アリール、−ＮＨ−アリール、アリールまたはヘテロアリール基を表し、ここで、Ｒ４ｂの前記アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、＝Ｓまたはヒドロキシル基で任意に置換されていてもよく、およびＲ４ｂの前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニル基は、１個またはそれ以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯＮＨ２または−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル基で任意に置換されていてもよく；
ｍは、０〜３の整数を表し；
Ｒ２ｂは、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ２−６アルキニル、アミノ、シアノ、ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨｒＮ（Ｍｅ）２、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＣＯＯＨ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｅｔ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（Ｅｔ）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２または−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルを表し、ここで、Ｒ２ｂの前記Ｃ１−６アルキル基は、１個またはそれ以上のシアノまたはヒドロキシル基で任意に置換されていてもよい）
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、多形体、プロドラッグ若しくは溶媒和物である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
阻害剤が、式ＩＩ
【化２】
2018509438.tif 000010
（式中、Ａは、４〜７員の含窒素ヘテロシクロアルキルであるか、または代わりにＡは、Ｒ１を介して、それが結合している環と直接縮合していてもよく；
Ｌは、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ３−４シクロアルキルであり；
各Ｒ２は、独立に、Ｃ１−３アルキル、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、またはシアノであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｒ４は、任意に１〜３個のＲ７置換基で置換されていてもよい１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ５は、水素または−Ｎ（Ｒ８）２であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルであり；
各Ｒ７は、独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｔ−Ｆｑ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３−４シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シアノまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヒドロキシであり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ９であり；
各Ｒ８は、独立に、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−３アルキル、またはハロゲンであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｑは、１、２、または３であり；
ｔは、０、１または２である）
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、多形体、プロドラッグ若しくは溶媒和物である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
阻害剤が、式ＩＩＩ：
【化３】
2018509438.tif 000011
（式中：
Ｒ１は、ＮＲａＲａ、任意にＯＨ、ＣＮ、およびアリールで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、任意にＯＨ、ＣＮ、およびアリールで置換されていてもよいＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲ１１で置換された−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−カルボシクリル、並びに炭素原子およびＮ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、且つ０〜５個のＲ１１で置換された−（ＣＲｄＲｄ）２−ヘテロシクリルから選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮから選ばれ；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４アルキルから選ばれ；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮから選ばれ；
Ｒ５は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０〜４個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、並びに炭素原子およびＮ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、且つ０〜４個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ３−６カルボシクリルから選ばれるか；または
Ｒ５およびＲ６は、窒素原子およびそれらがそれぞれ結合する隣接炭素原子と共に、０〜５個のＲ９で置換された複素環を形成し；
Ｒ７は、０〜３個のＲｅで置換されたアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選ばれ；
Ｒ９は、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選ばれ；
Ｒ１１は、それぞれの出現ごとに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロシクリルから選ばれ；
Ｒ１２は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選ばれ；
Ｒａは、それぞれの出現ごとに独立に、Ｈ、ＣＮ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選ばれるか；またはＲａおよびＲａは、それら両方が結合する窒素原子と共に、０〜５個のＲｅで置換された複素環を形成し；
Ｒｂは、それぞれの出現ごとに独立に、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選ばれ；
Ｒｃは、それぞれの出現ごとに独立に、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれ；
Ｒｄは、それぞれの出現ごとに独立に、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選ばれ；
Ｒｅは、それぞれの出現ごとに独立に、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選ばれ；
Ｒｆは、それぞれの出現ごとに独立に、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選ばれるか、またはＲｆおよびＲｆは、それら両方が結合する窒素原子と共に、任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよい複素環を形成し；
ｐは、それぞれの出現ごとに独立に、０、１、および２から選ばれ；および
ｒは、それぞれの出現ごとに独立に、０、１、２、３、および４から選ばれる）
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
阻害剤が、以下の化合物：
【化４】
2018509438.tif 000012
のいずれか一つ、またはその薬学的に許容し得る塩、多形体若しくはプロドラッグから選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項６】
阻害剤が、以下の化合物
【化５】
2018509438.tif 000013
のいずれか一つ、またはその薬学的に許容し得る塩、多形体若しくはプロドラッグから選ばれる請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
緩和または改善が必要な患者の呼吸器疾患の症状を緩和または改善する方法であって、緩和または改善が必要な患者に治療有効量のカゼインキナーゼ１の阻害剤を投与し、それによって患者の呼吸器疾患の症状を緩和または改善することを含む方法。
【請求項８】
治療または予防が必要な患者の呼吸器疾患を治療または予防するための医薬の製造におけるカゼインキナーゼ１の阻害剤の使用。
【請求項９】
一つまたはそれ以上のグルココルチコイドを投与するステップをさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項１０】
呼吸器疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項１１】
治療または予防が必要な患者に治療有効量のカゼインキナーゼ１の阻害剤を投与し、
それによって患者の呼吸器疾患の悪化を治療または予防する
ステップを含む、患者の呼吸器疾患の悪化を治療または予防する方法。
【請求項１２】
呼吸器疾患のある患者を同定するステップをさらに含み、該患者はグルココルチコイドを含む治療に抵抗性がある請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
患者が、ウイルス性気道感染症を有する請求項１１または１２に記載の治療または予防方法。
【請求項１４】
ウイルス感染が、ライノウイルス（ＲＶ）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）またはインフルエンザウイルス（ＩｎｆＶ）のものである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
一つまたはそれ以上のグルココルチコイドを投与するステップをさらに含む請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
一つまたはそれ以上のグルココルチコイドが、吸入可能なグルココルチコイドである請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
グルココルチコイドが、ブデソニド、シクロセニドまたはモメタゾンである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
グルココルチコイドが、ブデソニドである請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
呼吸器疾患または状態が、アレルゲンと関連するか、またはアレルゲンによって引き起こされる請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
アレルゲンが、チリダニからのものである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
喘息または慢性閉塞性肺疾患を有する患者を同定し；および
治療または予防が必要な患者に治療有効量のカゼインキナーゼ１の阻害剤を投与し、
それによって喘息または慢性閉塞性肺疾患の悪化を治療または予防する
ステップを含む、喘息または慢性閉塞性肺疾患の悪化を治療または予防する方法。
【請求項２２】
患者が、グルココルチコイドを含む治療に抵抗性がある請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
グルココルチコイドが、吸入グルココルチコイドである請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
グルココルチコイドが、ブデソニドまたはエホルメロル（eformerol）である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
一つまたはそれ以上のグルココルチコイドを投与するステップをさらに含む請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
カゼインキナーゼ１の阻害剤および薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤または担体を含む、呼吸器疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項２７】
組成物中に存在する唯一の活性成分が、カゼインキナーゼ１の阻害剤である請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
カゼインキナーゼ１の阻害剤が、請求項２〜６に記載の化合物のいずれか一つである請求項２６または２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
一つまたはそれ以上のグルココルチコイドをさらに含む請求項２６または２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
治療または予防が必要な患者の線維症を含む気道または肺の状態を治療または予防する方法であって、患者に治療有効量のカゼインキナーゼ１の阻害剤を投与し、それによって患者の線維症を含む気道または肺の状態を治療または予防する方法。
【請求項３１】
カゼインキナーゼ１の阻害剤が、請求項２〜６に記載の化合物のいずれか一つである請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
治療または予防が必要な患者の呼吸器疾患を治療または予防する方法であって、患者に治療有効量のＡＬＫ５の阻害剤を投与し、それによって患者の呼吸器疾患を治療または予防することを含み、該阻害剤が、直接、気道および／または肺に投与される方法。
【請求項３３】
治療または予防が必要な患者の線維症を含む気道または肺の状態を治療または予防する方法であって、患者に治療有効量のＡＬＫ５の阻害剤を投与し、それによって患者の線維症を含む気道または肺の状態を治療または予防することを含み、該阻害剤が、直接、気道および／または肺に投与される方法。
【請求項３４】
線維症が、特発性肺線維症である請求項３０、３１または３３に記載の方法。
【請求項３５】
一つまたはそれ以上のグルココルチコイドを投与するステップをさらに含む請求項３０〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
一つまたはそれ以上のグルココルチコイドが、吸入可能なグルココルチコイドである請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
グルココルチコイドが、ブデソニド、シクロセニドまたはモメタゾンである請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
グルココルチコイドが、ブデソニドである請求項３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願のクロスリファレンス）
本願はオーストラリア仮出願ｎｏ．２０１５９０１０３２からの優先権を主張し、その全内容は、参照することによって本明細書に組み入れられる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、呼吸器疾患を治療するための組成物、方法およびキットに関する。特に、該組成物、方法およびキットは、喘息および慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患の悪化の治療または予防に特に有用であるが、これに限定されない。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
呼吸器疾患は、高等生物でガス交換を可能にする器官および組織に影響する病態を包含する。そのようなタイプの一つの呼吸器疾患は、喘息である。喘息は、生産性および生活の質の低下並びに大量の医療費の消費を引き起こす一般的な疾患である。軽度から中等度の喘息は、通常、長時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニスト（ＬＡＢＡ）と組み合わせた吸入グルココルチコイド（ＩＣＳ）、いわゆる併用療法で良好に制御される。しかしながら、重度の疾患を有する患者では、喘息が制御できなかったというエピソードがある。喘息（およびＣＯＰＤ）の悪化の多くは、下気道のウイルス感染によるものであり、ライノウイルス（ＲＶ）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）およびインフルエンザウイルス（ＩｎｆＶ）が最もよく検出される。併用療法を受けている患者の悪化の発生は、悪化をグルココルチコイドによる治療に抵抗性があると定義する。この抵抗性は、ＩＣＳ／ＬＡＢＡによる治療に対するウイルス性炎症の非感受性と、またはより具体的には急性ウイルス感染がグルココルチコイド（ＧＣ）の有益な効果のいくらかを無効にすることであると、考えることができる。この急性ＧＣ抵抗性の悪化は、気道の構造的および炎症細胞の基底状態への追加であると考えることができる。重度の閉塞性疾患を有する患者において、気道感染が無い場合でさえ、ＩＣＳ／ＬＡＢＡでの治療の際のコンプライアンスでも、肺機能は正常化しない。従って、必ずしもウイルス感染に関係しない、これらの慢性呼吸器疾患においても、ＧＣ抵抗性がある。
【０００４】
重度のステロイド抵抗性喘息の罹患率は、全喘息の５％を占めると推定される。喘息の高い罹患率（〜１０％）を考慮すると、ベストプラクティス療法に充分に適合した際に正常な肺機能を達成できない、または制御を維持するために経口ステロイドが必要であるオーストラリア人は約１２５，０００人いる。これらの患者は、喘息からのより重度の悪化／死のリスクが増大し、生活の質が低下し、入院頻度が高く、医療資源に影響を与える。中等度および重度の喘息を有する患者のいくらか、特に喫煙者は、意外にもＩＣＳに対して限られた反応を有する。
【０００５】
特にグルココルチコイドによる治療への抵抗性を経験した、または経験している患者の呼吸器疾患のための新規および／または改良した治療または予防の需要がある。
【０００６】
明細書中でのあらゆる先行技術の参照は、この先行技術が、あらゆる管轄における共通の一般知識の一部を形成するとの承認または示唆ではなく、或いはこの先行技術が合理的に理解されると期待され、関連があるとみなされ、および／または当業者によって先行技術の他の部分と組み合わせられるとの承認または示唆ではない。
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、治療または予防が必要な患者の呼吸器疾患を治療または予防する方法を提供し、該方法は、患者に治療有効量のカゼインキナーゼ１の阻害剤を投与し、それによって患者の呼吸器疾患を治療または予防することを含む。
【０００８】
本発明はまた、緩和または改善が必要な患者の呼吸器疾患の症状を緩和または改善する方法を提供し、該方法は、緩和または改善が必要な患者に治療有効量のカゼインキナーゼ１の阻害剤を投与し、それによって患者の呼吸器疾患の症状を緩和または改善することを含む。
【０００９】
本発明はまた、治療または予防が必要な患者の呼吸器疾患を治療または予防するための医薬の製造におけるカゼインキナーゼ１の阻害剤の使用を提供する。
【００１０】
本発明は、
治療または予防が必要な患者に治療有効量のカゼインキナーゼ１の阻害剤を投与し、
それによって患者の呼吸器疾患を治療または予防する
ステップを含む、患者の呼吸器疾患を治療または予防する方法を提供し、ここで該患者は、ウイルス性気道感染症、またはアレルゲンに関連するか、若しくはアレルゲンによって引き起こされる気道炎症を有する。典型的に、ウイルス感染は、ライノウイルス（ＲＶ）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）またはインフルエンザウイルス（ＩｎｆＶ）のものである。アレルゲンは、チリダニのアレルゲンであり得る。一つの実施形態において、患者は、少なくとも部分的に、グルココルチコイドを含む治療に抵抗性がある。
【００１１】
本発明は、
治療または予防が必要な患者に治療有効量のカゼインキナーゼ１の阻害剤を投与し、
それによって患者の呼吸器疾患の悪化を治療または予防する
ステップを含む、患者の呼吸器疾患の悪化を治療または予防する方法を提供する。本発明は、ウイルス性気道感染症、またはアレルゲンに関連するか、若しくはアレルゲンによって引き起こされる気道炎症を有する患者に特定の用途を有する。典型的に、ウイルス感染は、ライノウイルス（ＲＶ）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）またはインフルエンザウイルス（ＩｎｆＶ）のものである。呼吸器疾患は、チリダニのアレルゲンなどのアレルゲンに関連するものであり得る。一つの実施形態において、患者は、少なくとも部分的に、グルココルチコイドを含む治療に抵抗性がある。
【００１２】
本発明は、
呼吸器疾患のある患者を同定し、ここで該患者は、少なくとも部分的に、グルココルチコイドを含む治療に抵抗性があり；および
治療または予防が必要な患者に治療有効量のカゼインキナーゼ１の阻害剤を投与し、
それによって患者の呼吸器疾患の悪化を治療または予防するステップを含む、患者の呼吸器疾患の悪化を治療または予防する方法を提供する。本発明は、ウイルス性気道感染症を有する患者に特定の用途を有する。典型的に、ウイルス感染は、ライノウイルス（ＲＶ）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）またはインフルエンザウイルス（ＩｎｆＶ）のものである。呼吸器疾患は、チリダニのアレルゲンなどのアレルゲンに関連するものであり得る。
【００１３】
本発明は、
重度の閉塞性疾患を有する患者を同定し；および
治療が必要な患者に治療有効量のカゼインキナーゼ１の阻害剤を投与し、
それによって重度の閉塞性疾患を治療する
ステップを含む、重度の閉塞性疾患を治療する方法を提供する。
【００１４】
本発明は、
喘息または慢性閉塞性肺疾患を有する患者を同定し；および
治療または予防が必要な患者に治療有効量のカゼインキナーゼ１の阻害剤を投与し、
それによって喘息または慢性閉塞性肺疾患の悪化を治療または予防する
ステップを含む、喘息または慢性閉塞性肺疾患の悪化を治療または予防する方法を提供する。好ましくは、患者はグルココルチコイドを含む治療に抵抗性がある。好ましくは、グルココルチコイドは、グルココルチコイド受容体のアゴニスト、部分アゴニストまたはアロステリックモジュレーターである。好ましくはグルココルチコイドは、吸入グルココルチコイドである。より一層好ましくは、グルココルチコイドは、ブデソニド、シクロセニド（ciclosenide）、モメタゾン、または本明細書に記載のあらゆる他のグルココルチコイドである。本発明は、ウイルス性気道感染症を有する患者に特定の用途を有する。
【００１５】
本発明は、
重度の閉塞性疾患を有する患者を同定し；および
治療が必要な患者に治療有効量のカゼインキナーゼ１の阻害剤を投与し、
それによって重度の閉塞性疾患を治療する
ステップを含む、重度の閉塞性疾患を治療する方法。
【００１６】
本発明は、呼吸器疾患を治療または予防する方法を提供し、該方法は、治療または予防のための部位に組成物を適用するステップを含み、ここで該組成物は、カゼインキナーゼ１の阻害剤および薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤または担体を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。
【００１７】
本明細書に記載の発明のあらゆる方法または使用において、カゼインキナーゼ１の阻害剤は、呼吸器疾患の部位に直接投与され得る。カゼインキナーゼ１の阻害剤は、経口投与のために配合され得る。好ましくは、吸入投与のために配合される。典型的に、カゼインキナーゼ１の阻害剤は、ドライパウダー吸入器での使用に適したドライパウダーとして配合される。
【００１８】
本明細書に記載の発明のあらゆる方法または使用において、一つまたはそれ以上のグルココルチコイドを投与するステップが、さらに含まれる。好ましくは、グルココルチコイドは、グルココルチコイド受容体のアゴニスト、部分アゴニストまたはアロステリックモジュレーターである。好ましくは、グルココルチコイドは吸入可能なグルココルチコイドである。より一層好ましくは、グルココルチコイドは、ブデソニド、シクロセニド、モメタゾン、または本明細書に記載のあらゆる他のグルココルチコイドである。
【００１９】
本明細書に記載の発明のあらゆる方法または使用において、カゼインキナーゼ１の阻害剤は、一つまたはそれ以上のグルココルチコイドと同時にまたは連続して投与され得る。カゼインキナーゼ１の阻害剤は、一つまたはそれ以上のグルココルチコイドに先立って投与され得るか、代わりに該阻害剤は、一つまたはそれ以上のグルココルチコイドの後に投与され得る。
【００２０】
本発明は、呼吸器疾患を治療または予防するための、カゼインキナーゼ１の阻害剤および薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。一つの実施形態において、組成物中に存在する唯一の活性成分は、カゼインキナーゼ１の阻害剤である。
【００２１】
本発明は、呼吸器疾患を治療または予防するための、活性成分としてカゼインキナーゼ１の阻害剤、および薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。一つの実施形態において、組成物中に存在する唯一の活性成分は、カゼインキナーゼ１の阻害剤である。
【００２２】
本発明は、呼吸器疾患を治療または予防するための、主成分としてカゼインキナーゼ１の阻害剤、および薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。一つの実施形態において、組成物中に存在する唯一の活性成分は、カゼインキナーゼ１の阻害剤である。
【００２３】
本発明はまた、一つまたはそれ以上のグルココルチコイドをさらに含む、本明細書に記載のあらゆる医薬組成物を提供する。好ましくは、グルココルチコイドは、グルココルチコイド受容体のアゴニスト、部分アゴニストまたはアロステリックモジュレーターである。好ましくは、グルココルチコイドは、吸入可能なグルココルチコイドである。より一層好ましくは、グルココルチコイドは、ブデソニド、シクロセニド、モメタゾン、または本明細書に記載のあらゆる他のグルココルチコイドである。
【００２４】
本発明はまた、一つまたはそれ以上の気管支拡張薬をさらに含む、本明細書に記載のあらゆる医薬組成物を提供する。
【００２５】
本発明はまた、（ａ）ステロイド系または非ステロイド系グルココルチコイド受容体アゴニストまたは部分アゴニスト、および／または（ｂ）あらゆる長時間作用型または超長時間作用型の選択的β２−アドレナリン受容体アゴニストをさらに含む、本明細書に記載のあらゆる医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明はまた、（ａ）β２−アドレナリン受容体の短時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニスト、部分アゴニストまたはポジティブアロステリックモジュレーター、および／または（ｂ）ムスカリン受容体アンタゴニスト、長時間作用型ムスカリン受容体アンタゴニスト、および超長時間作用型ムスカリン受容体アンタゴニストなどの別の気管支拡張薬、またはムスカリン受容体のインバースアゴニスト、部分アゴニストまたはネガティブアロステリックモジュレータをさらに含む、本明細書に記載のあらゆる医薬組成物を提供する。例示のβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、インダカテロール、ビランテロールおよびオロダテロールを含む。
【００２７】
本発明はまた、ＳＲＣ（癌原遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＳｒｃ）キナーゼの阻害剤および／またはホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート  ３−キナーゼ（ＰＩ３ｋ）デルタの阻害剤をさらに含む、本明細書に記載のあらゆる医薬組成物を提供する。
【００２８】
本発明はまた、ヒスタミンＨ１、Ｈ３および／またはＨ４アンタゴニストをさらに含む、本明細書に記載のあらゆる医薬組成物を提供する。
【００２９】
本発明のあらゆる医薬組成物は、経口投与のために配合され得る。好ましくは、吸入投与のために配合される。典型的に、該組成物はドライパウダー吸入器における使用に適したドライパウダーとして配合され得る。
【００３０】
カゼインキナーゼ１の阻害剤およびさらなる活性成分を含むあらゆる医薬組成物は、一つの吸入器で投与され得る。例えば、さらなる活性成分は、上述したような気管支拡張薬、アゴニストおよび／またはアンタゴニストであり得る。
【００３１】
本発明はまた、呼吸器疾患の治療に使用するためのカゼインキナーゼ１の阻害剤を提供する。
【００３２】
本発明はまた、呼吸器疾患の治療に使用するための、カゼインキナーゼ１の阻害剤および薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３３】
本発明のあらゆる側面において、カゼインキナーゼ１の阻害剤は、カゼインキナーゼ  イプシロン  アイソフォームまたはカゼインキナーゼ  デルタ  アイソフォームの活性を阻害し、より好ましくは、該化合物は、カゼインキナーゼ  アイソフォーム  イプシロンおよびデルタの両方の活性を阻害する。ＰＦ６７０４６２は、カゼインキナーゼ１δ（デルタ）およびε（イプシロン）の阻害剤の一例である。
【００３４】
本発明のあらゆる側面において、カゼインキナーゼ１の阻害剤は、ＰＦ−６７０４６２、ＰＦ−４８００５６７、ＰＦ−５００６７３９およびＤ４４７６からなる群、またはその薬学的に許容し得る塩、多形体またはプロドラッグから選ばれる。
【００３５】
本発明は、治療または予防が必要な患者の呼吸器疾患を治療または予防する方法を提供し、該方法は、患者に治療有効量のＡＬＫ５の阻害剤を投与し、それによって患者の呼吸器疾患を治療または予防することを含み、ここで該阻害剤は、直接、気道および／または肺に投与される。
【００３６】
本発明はまた、治療または予防が必要な患者の呼吸器疾患を治療または予防するための医薬の製造におけるＡＬＫ５の阻害剤の使用を提供し、ここで該阻害剤は、直接、気道および／または肺に投与される。
【００３７】
本発明は、
呼吸器疾患のある患者を同定し、ここで該患者は、少なくとも部分的に、グルココルチコイドを含む治療に抵抗性があり；および
治療または予防が必要な患者に治療有効量のＡＬＫ５の阻害剤を投与し、
それによって患者の呼吸器疾患の悪化を治療または予防し、ここで該阻害剤は、直接、気道および／または肺に投与される
ステップを含む、患者の呼吸器疾患の悪化を治療または予防する方法を提供する。本発明は、ウイルス性気道感染症を有する患者に特定の用途を有する。典型的に、ウイルス感染は、ライノウイルス（ＲＶ）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）またはインフルエンザウイルス（ＩｎｆＶ）のものである。
【００３８】
本発明は、
重度の閉塞性疾患を有する患者を同定し；および
治療が必要な患者に治療有効量のＡＬＫ５の阻害剤を投与し、
それによって重度の閉塞性疾患を治療し、ここで該阻害剤は、直接、気道および／または肺に投与される
ステップを含む、重度の閉塞性疾患を治療する方法を提供する。
【００３９】
本発明は、
喘息または慢性閉塞性肺疾患を有する患者を同定し；および
治療または予防が必要な患者に治療有効量のＡＬＫ５の阻害剤を投与し、
それによって喘息または慢性閉塞性肺疾患の悪化を治療または予防し、ここで該阻害剤は、直接、気道および／または肺に投与される
ステップを含む、喘息または慢性閉塞性肺疾患の悪化を治療または予防する方法を提供する。好ましくは、グルココルチコイドは、グルココルチコイド受容体のアゴニスト、部分アゴニストまたはアロステリックモジュレーターである。好ましくは、グルココルチコイドは、吸入グルココルチコイドである。より一層好ましくは、グルココルチコイドは、ブデソニド、または本明細書に記載のあらゆる他のグルココルチコイドである。本発明は、ウイルス性気道感染症を有する患者に特定の用途を有する。
【００４０】
本発明のあらゆる側面において、ＡＬＫ５の阻害剤は、ＳＢ４３１５４２、Ｄ４４７６およびＧＷ７８８３８８からなる群、またはその薬学的に許容し得る塩、多形体またはプロドラッグから選ばれる。
【００４１】
本発明は、治療または予防が必要な患者の線維症を含む気道または肺の状態を治療または予防する方法を提供し、該方法は、治療有効量のカゼインキナーゼ１の阻害剤患者に投与し、それによって患者の線維症を含む気道または肺の状態を治療または予防することを含む。
【００４２】
本発明はまた、緩和または改善が必要な患者の線維症を含む気道または肺の状態の症状を緩和または改善する方法を提供し、該方法は、緩和または改善が必要な患者に治療有効量のカゼインキナーゼ１の阻害剤を投与し、それによって患者の線維症を含む気道または肺の状態の症状を緩和または改善することを含む。
【００４３】
本発明はまた、治療または予防が必要な患者の線維症を含む気道または肺の状態を治療または予防するための医薬の製造におけるカゼインキナーゼ１の阻害剤の使用を提供する。
【００４４】
本発明は、
線維症を含む気道または肺の状態を有する患者を同定し；および
治療または予防が必要な患者に治療有効量のカゼインキナーゼ１の阻害剤を投与し、
それによって患者の線維症を含む気道または肺の状態を治療または予防する
ステップを含む、患者の線維症を含む気道または肺の状態を治療または予防する方法を提供する。
【００４５】
本発明は、治療または予防が必要な患者の線維症を含む気道または肺の状態を治療または予防する方法を提供し、該方法は、患者に治療有効量のＡＬＫ５の阻害剤を投与し、それによって患者の線維症を含む気道または肺の状態を治療または予防することを含み、ここで該阻害剤は、直接、気道および／または肺に投与される。
【００４６】
本発明はまた、緩和または改善が必要な患者の線維症を含む気道または肺の状態の症状を緩和または改善する方法を提供し、該方法は、緩和または改善が必要な患者に治療有効量のＡＬＫ５の阻害剤を投与し、それによって患者の線維症を含む気道または肺の状態の症状を緩和または改善することを含み、ここで該阻害剤は、直接、気道および／または肺に投与される。
【００４７】
本発明はまた、治療または予防が必要な患者の線維症を含む気道または肺の状態を治療または予防するための医薬の製造におけるＡＬＫ５の阻害剤の使用を提供し、ここで該阻害剤は、直接、気道および／または肺に投与される。
【００４８】
本発明は、
線維症を含む気道または肺の状態を有する患者を同定し；および
治療または予防が必要な患者に治療有効量のＡＬＫ５の阻害剤を投与し、
それによって患者の線維症を含む気道または肺の状態を治療または予防し、ここで該阻害剤は、直接、気道および／または肺に投与される
ステップを含む、患者の線維症を含む気道または肺の状態を治療または予防する方法を提供する。
【００４９】
本発明のあらゆる側面のために、気道および肺への投与は、カゼインキナーゼ１の阻害剤またはＡＬＫ５の阻害剤が、気道、肺またはそれらの一部と接触することを可能にする、あらゆる経路を介するものである。例えば、カゼインキナーゼ１の阻害剤またはＡＬＫ５の阻害剤は、治療または予防される疾患または状態の症状が改善されるように、あらゆる経路を介して投与され得る。好ましくは、投与経路は、気道、または呼吸細気管支、肺胞管および終末細気管支を有する肺胞組織などの肺実質への暴露を可能にする。好ましくは、カゼインキナーゼ１の阻害剤またはＡＬＫ５の阻害剤は、吸入または経口投与のために配合される。
【００５０】
線維症を含む気道または肺の状態を治療または予防するための本明細書中のあらゆる方法または使用において、該方法または使用は、一つまたはそれ以上のグルココルチコイドの投与をさらに含み得る。好ましくは、グルココルチコイドは、グルココルチコイド受容体のアゴニスト、部分アゴニストまたはアロステリックモジュレーターである。好ましくは、グルココルチコイドは、吸入グルココルチコイドである。より一層好ましくは、グルココルチコイドは、ブデソニド、シクロセニド、モメタゾン、または本明細書に記載のあらゆる他のグルココルチコイドである。カゼインキナーゼ１の阻害剤は、一つまたはそれ以上のグルココルチコイドと同時にまたは連続して投与され得る。カゼインキナーゼ１の阻害剤は、一つまたはそれ以上のグルココルチコイドに先立って投与され得るか、代わりに該阻害剤は、一つまたはそれ以上のグルココルチコイドの後に投与され得る。
【００５１】
線維症を含む気道または肺の状態を治療または予防するための本明細書中のあらゆる方法または使用において、該方法または使用は、抗線維化の化合物、例えばニンテダニブ、トラニラスおよびピルフェニドンを投与することをさらに含み得る。
【００５２】
線維症を含む気道または肺の状態を治療または予防するための、本明細書に記載のあらゆる医薬組成物は、抗線維化の化合物、例えばニンテダニブム（nintedanibm）、トラニラスおよびピルフェニドンを投与することを含み得る。
【００５３】
本発明は、あらゆるカゼインキナーゼ１の阻害剤またはＡＬＫ５の阻害剤および／または本明細書に記載の医薬組成物を含むキットまたは製品を提供する。
【００５４】
本明細書で使用されるときは、文脈がそれ以外を要求する場合を除き、用語「含む（comprise）」、並びに「含む（comprising）」、「含む（comprises）」および「含まれる（comprised）」などの該用語の変形は、さらなる添加剤、成分、整数またはステップを排除することは意図しない。
【００５５】
本発明のさらなる側面および上述の段落に記載の側面のさらなる実施形態は、例として与えられ、添付図面を参照する以下の説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】コルチゾール欠損培地で２４時間増殖させたＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を、グルココルチコイド応答配列（ＧＲＥ）活性を最適に活性化させるために予め確立した濃度のデキサメタゾン（３０ｎＭ）による刺激に先立って、ＴＧＦβ１への２４時間暴露の前に、１または１０μＭのいずれかのＰＦ６７０４６２で、３０分間、前処置した。ＰＦ６７０４６２は、濃度依存的に、Ｄｅｘ（３０ｎＭ）によって刺激されたＧＲＥ活性の大きいＴＧＦβ１誘導抑制を弱めた。データを、３個の独立実験の平均およびＳＥＭとして提示する。＊Ｐ＜０．０５、対応する３０ｎＭのＤｅｘの応答を参照。
【図２】コルチゾール欠損培地で２４時間増殖させたＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を、グルココルチコイド応答配列（ＧＲＥ）依存遺伝子発現を最適に活性化させるために予め確立した濃度のデキサメタゾン（３０ｎＭ）による刺激に先立って、ＴＧＦβ１への２４時間暴露の前に、１または１０μＭのいずれかのＰＦ６７０４６２で、３０分間、前処置した。ＴＮＦα、ＩＬ−１３およびＩＬ−４（それぞれ、１または１０ｎｇ／ｍｌのいずれか）の組合せによって誘導させた、Ｄｅｘ（３０ｎＭ）に対するグルココルチコイド誘導ＧＲＥ応答の抑制は、ＰＦ６７０４６２処置によって弱められた。データを、３個の独立実験の平均およびＳＥＭとして提示する。＊Ｐ＜０．０５、対応する３０ｎＭのＤｅｘの応答を参照。
【図３】コルチゾール欠損培地で２４時間増殖させたＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を、グルココルチコイド応答配列（ＧＲＥ）依存遺伝子発現を最適に活性化させるために予め確立した濃度のデキサメタゾン（３０ｎＭ）による刺激に先立って、ＴＧＦβ１（４０ｐＭ）への２４時間暴露の前に３０分間、１または１０μＭのいずれかのＰＦ６７０４６２、ＡＬＫ５阻害剤ＳＢ４３１５４２（１μＭ）で前処置した。ＰＦ６７０４６２は、ＳＣＮＮ１ａ発現によって例示される、Ｄｅｘ（３０ｎＭ）に対する選択遺伝子発現応答の大きいＴＧＦβ１誘導抑制を濃度依存的に弱めた。さらに、ＴＮＦα、ＩＬ−１３およびＩＬ−４（それぞれ０．１）の組合せ、またはＩＬ−１３／ＩＬ−４（１０ｎｇ／ｍｌ）によって誘導させた抑制は、ＰＦ６７０４６２処置によって部分的に弱められた。データを、４個の独立実験の平均およびＳＥＭとして提示する。＊Ｐ＜０．０５、対応する３０ｎＭのＤｅｘの応答を参照。
【図４】この実験では、ＧＲＥ活性の減損への刺激が、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の０．１または１．０のＭＯＩ（感染多重度）のいずれか、またはモック条件培地での感染であったこと以外は、図１に記載したものと同じ設定で、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を使用した。培養物の接種に先立つＰＦ６７０４６２での前処置は、デキサメタゾンＺＢＴＢ１６遺伝子発現応答の減損を妨げた。データを、４個の独立実験の平均およびＳＥＭとして提示する。＊Ｐ＜０．０５、対応する３０ｎＭのＤｅｘの応答を参照。
【図５】この実験では、ＧＲＥ活性の減損（impairmenFt）への刺激がライノウイルス属ウイルス（ＲＶ１６）の０．１または１．０のＭＯＩ（感染多重度）のいずれかでの感染であったこと以外は、図１に記載したものと同じ設定で、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を使用した。培養物の接種に先立つＰＦ６７０４６２での前処置は、ＡＬＫ５阻害剤ＳＢ４３１５４２（１μＭ）での前処置のように、デキサメタゾン３０ｎＭのＧＲＥ応答の減損を妨げた。データを、４個の独立実験の平均およびＳＥＭとして提示する。＊Ｐ＜０．０５、対応する３０ｎＭのＤｅｘの応答を参照。
【図６】この実験では、ＧＲＥ活性の減損への刺激がライノウイルス属ウイルス（ＲＶ１６）の１．０のＭＯＩ（感染多重度）での感染であったこと以外は、図１に記載したものと同じ設定で、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を使用した。培養物の接種に先立つＰＦ６７０４６２での前処置は、ＡＬＫ５阻害剤ＳＢ４３１５４２での前処置のように、デキサメタゾン３０ｎＭのＧＩＬＺ遺伝子発現応答の減損を妨げた。データを、４個の独立実験の平均およびＳＥＭとして提示する。＊Ｐ＜０．０５、対応する３０ｎＭのＤｅｘの応答を参照。（Ａ）ＳＢ４３１５４２およびＰＦ６７０４６２の濃度は、それぞれ、１μＭおよび１０μＭである。（Ｂ）ＳＢ４３１５４２およびＰＦ６７０４６２の濃度は、両方とも３μＭである。＊Ｐ＜０．０５、ボンフェローニ対応のある事後の対応のあるｔ検定（Bonferroni’s paired post hoc paired t-test）。
【図７】図７は、急性ウイルス性呼吸器疾患の治療におけるＰＦ６７０４６２の潜在的有用性を証明する。それは、ＲＳＶを接種し、１日目からグルココルチコイドで処置し、並びに３、４および５日目（最後は検死の４８時間前）に３０ｍｇ／ｋｇのＰＦ６７０４６２で処置した雌Ｂａｌｂ／Ｃマウスでのインビボ実験である。このフォーマットにおいて、ＰＦ６７０４６２のみでは、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）タンパク質または細胞内含量に対して効果が無く、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）１ｍｇｋ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）／日のみでは、タンパク質または細胞数に対してほとんど効果が無いが、該組合せは、ＢＡＬＦ細胞およびタンパク質含量を有意に減少させる。
【図８】図７に示す実験からのマウスの肺組織における遺伝子発現ＲＴ−ｑＰＣＲ測定は、ウイルス感染を投与するために使用した同じ体積の条件培地（「モック」）への暴露後、ＰＦ６７０４６２およびＤｅｘで処置したマウスでは、これらいずれかの薬剤のみで処置したものよりも、グルココルチコイド誘導性遺伝子、ＧＩＬＺ、ＺＢＴＢ１６およびＭＫＰ１の発現が大きかったことを示す。図８Ｂは、ＲＳＶ感染中の変化度に対する、ｄｅｘによって制御される遺伝子発現を示す。図８Ｃは、気管支肺胞洗浄細胞および肺組織におけるインターフェロン発現を示す。各インターフェロンはＤｅｘで減少し、ＰＦ６７０４６２での併用処置によって回復する。
【図９】ビヒクル（Ｖｅｈ）または検死４時間前のＤｅｘ（１ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を受けた雌Ｂａｌｂ／ｃ未投薬マウスにおける、検死４および２４時間前の局所ＰＦ６７０４６２（０．６μｇ、鼻腔内）の２回投薬の効果。肺組織を、気管支肺胞洗浄後にＲＮＡ抽出に付し、ＧＩＬＺ、ＭＫＰ−１、ＺＢＴＢ１６およびインターフェロンβの発現レベルを測定するためにＲＴ−ｑＰＣＲを使用した。＊Ｐ＜０．０５。Ｖｅｈ／Ｖｅｈグループを参照。
【図１０】ヒト肺線維芽細胞中でのＴＧＦβおよびｂＦＧＦ間の相互作用。ｂＦＧＦと同時に添加したＴＧＦβの３０分前に、ＳＢ４３１５４２またはＰＦ４８００５６７を添加し、インキュベーションを４８ｈ続け、この時点で生存細胞数を測定した。
【図１１】図１１Ａ〜Ｄは、ＣＫ１δ（デルタ）またはＣＫ１ε（イプシロン）またはそれらの併用効果のいずれかに対する、ｓｉＲＮＡを使用する一連の実験からのデータを示す。
【図１２】Ｄｅｘによる図７および８における研究と区別される、ＲＳＶ感染の５日目モデルにおいて、ＴＧＦβ受容体キナーゼ阻害剤、ＧＷ７８８３８８およびＰＦ６７０４６２が１日目から投与される。
【図１３】図１２に示すＲＳＶ実験からのＢＡＬ細胞における、ＴＮＦαｍＲＮＡレベルの遺伝子発現。
【図１４】図１２の５日目モデルにおけるＩＦＮβ、λ２、λ３およびＴＮＦαのレベル。
【図１５】ＲＳＶ感染の業界標準のブレオマイシン５日目モデルで実施された抗線維化効果のさらなる評価。（Ａ）は、ベースライン（コントロール）での、および４０ｐＭのＴＧＦβを用いた２４時間インキュベーションでの応答におけるコラーゲン１Ａの発現を示す。示されたデータは、肺線維疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）がある両方の患者からの実質肺線維芽細胞、および非ＩＰＦドナーサンプルに由来するものに対するものである。（Ｂ）は、この場合の線維芽細胞が、２Ｄ単層培養ではなく、浮遊スフェロイドとして培養されたものであること以外は、（Ａ）と同様の実験の結果を示す。（Ｃ）は、（Ａ）で報告したのと同じ実験での、ＣＴＧＦのＴＧＦβ誘導発現の測定結果を示す。
【図１６】図１６は、３日間のｂａｌｂ／ｃブレオマイシン実験を示す。雌マウスを０日目にブレオマイシン（１０５ミリユニット）で処置し、ＰＦ６７０４６２での処置を、１回３０ｍｇ／ｋｇの用量の腹腔内注射によって毎日行った。以下のもの：ＢＡＬ細胞およびＢＡＬタンパク質レベルを調べた。
【図１７】図１７は、図１６に記載の実験のマウス形態（mice form）の肺組織における遺伝子発現の変化を示し、Ｃｏｌ１  ｍＲＮＡ、ＰＡＬ−１  ｍＲＮＡ、ＴＩＭＰ１  ｍＲＮＡおよびＩＬ−２８Ａ  ｍＲＮＡを示す。
【図１８】図１８は、雄マウスを使用し、以下のもの：肺重量、ＢＡＬ細胞、胸腺重量および脾臓重量を調べたこと以外は図１６のものと同様の実験を示す。
【図１９】図１９は、図１８に記載する実験のマウス形態（mice form）の肺組織における遺伝子発現の変化を示し、Ｃｏｌ１ａ  ｍＲＮＡ、Ｃｏｌ３  ｍＲＮＡ、ＴＩＭＰ１  ｍＲＮＡおよびＩＬ−６  ｍＲＮＡを示す。
【図２０】図２０は、ＰＦ６７０４６２での処置が３日目まで遅らされ、ブレオマイシンが０日目に投与された、より長い持続時間（１４日間）のブレオマイシン実験からのデータを示す。肺重量、ＢＡＬ細胞、Ｈｙｐ総乾燥重量および全ＢＡＬタンパク質に関して測定を行った。
【図２１】図２１は、肺重量、ＢＡＬ細胞×１０６およびＢＡＬタンパク質に関する、雌マウスでの２１日間のブレオマイシン実験の８日目から２１日目まで投与されたＰＦ６７０４６２の効果を示す。
【図２２】図２２は、図２１に記載する実験からのマウスの肺における遺伝子発現に対するＰＦ６７０４６２の効果を示し、肺組織におけるフィブロジェン（fibrogens）ＣＴＧＦ、インターロイキン−６（ＩＬ−６）およびプラスミノーゲン活性化因子阻害因子−１（ＰＡＩ−１）の発現を示す。
【図２３】図２３は、ＢＥＡＳ  ２Ｂ細胞中で一過的に発現されるＧＲＥレポーター構築物のブデソニドおよびデキサメタゾン（１〜１００ｎＭ）媒介活性化に対するＰＦ６７０４６２の濃度増加の効果を示す。
【図２４】図２４（Ａ）および（Ｂ）は、１００ｎＭの最適濃度でのＤｅｘに対する遺伝子発現応答のＴＧＦβ抑制に対する、ＰＦ６７０４６２（１〜１０μＭ）の濃度依存的効果を示す。データはＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を使用して得られた。
【図２５】図２５は、ＺＢＴＢ１６、ＧＩＬＺ、ＳＣＮＮ１ＡおよびＰＡＩ−１の（３０ｎＭのＤｅｘ）誘導発現へのＴＧＦβ抑制作用に対する３および１０μＭでのＰＦ６７０４６２の効果を示す。これらの研究は、一次ヒト気道上皮細胞のＡＬＩ分化培養で行った。
【図２６】図２６は、ＰＦ６７０４６２のエアロゾル（０．０３〜１０ｍｇ／ｍｌ、７分）に曝露されたマウス中のＺＢＴＢ１６およびＧＩＬＺの肺発現の、用量に関連する増加を示す。
【図２７】図２７（Ａ）は、ＨＤＭアレルゲン（２５μｇ／３５μＬ）の毎日の鼻腔内注入によって負荷されたマウスにおいて、３ｍｇ／ｍｌのＰＦ６７０４６２、０．５ｍｇ／ｍｌのブデソニドのエアロゾルによって、またはこれらの処置の組合せによって調節されるＢＡＬタンパク質レベルに増加があることを示す。（Ｂ）は、実施例２２および図２７（Ａ）に記載する実験のＢＡＬ中のリンパ球数を示す。ＢＡＬ中のリンパ球数は、Ｂｕｄ、ＰＦ６７０４６２または該組合せによって減少した。
【図２８】図２８は、ＨＤＭアレルゲンによって負荷され、および検死の３日前に２００万個のＲＳＶビリオンに感染させたマウス中のＢＡＬ細胞数を示す。ＢＡＬ細胞数は、ＰＦ６７０４６２またはＢｕｄのいずれかによって有意に減少しなかったが、これらの処置の組合せによって減少した。
【図２９】図２９は、ＨＤＭによって負荷され、次いでＲＳＶに感染させたマウス中のＢＡＬ細胞数の差分細胞数を示す。ＢｕｄおよびＰＦ６７０４６２の組合せは、ＢＡＬリンパ球数を有意に減少させたが、該処置は、他の白血球サブセットに対して有意な効果を有さなかった。
【図３０】図３０は、ＲＳＶ力価が、Ｂｕｄのみによって有意に増加するが、ＰＦ６７０４６２またはＢｕｄおよびＰＦ６７０４６２の組合せのいずれかによっては増加しないことを示す。
【００５７】
他の記載が無い限り、図に示し、本明細書で言及される、あらゆる統計的有意性は、＊Ｐ＜０．０５である。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
（実施形態の詳細な説明）
本明細書で開示および定義される発明が、本文または図面で言及されるか、または明らかである、二つまたはそれ以上の各特徴の全ての代替の組合せに及ぶことは理解されるであろう。全てのこれらの異なる組合せは、本発明の様々な代わりとなる側面を構成する。
【００５９】
ここで、本発明の或る実施形態を詳細に言及する。本発明を実施形態と併せて説明するが、本発明をこれら実施形態に制限する意図はないことは理解されるであろう。それどころか、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替物、修正物、および均等物を包含することが意図される。
【００６０】
当業者は、本発明の実施で使用し得る、本明細書に記載のものに類似するまたは同等の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、記載された方法および材料に決して限定されない。本明細書で開示および定義される発明が、本文または図面で言及されるか、または明らかである、二つまたはそれ以上の個々の特徴の全ての代替の組合せに及ぶことは理解されるであろう。全てのこれらの異なる組合せは、本発明の様々な代わりとなる側面を構成する。
【００６１】
本明細書で言及される全ての特許および刊行物は、参照することによってその全体が組み込まれる。
【００６２】
本明細書を理解する目的のために、単数形で使用される用語は複数形も含み、その逆も同様である。
【００６３】
喘息およびＣＯＰＤを含む様々な呼吸器疾患を制御するために現在使用されているものを含む、グルココルチコイドの活性を、本明細書に記載の方法および組成物が増強するという予期せぬ利点を、本発明は有する。これは、子供などの、ステロイド使用の制限が望まれる患者集団に特に有用であり得る。気道疾患の悪化の治療におけるさらなる利点は、感染におけるインターフェロン遺伝子発現の調節であり、これは、先天的な生体防御応答を促進する間接的作用を示唆する。
【００６４】
さらに、本明細書に記載の方法および組成物が、或る状況においてグルココルチコイドのネガティブな作用を阻害するか、または反対するという予期せぬ利点も、本発明は有する。そのような非限定例の一つは、インターフェロン発現のグルココルチコイドの抑制効果の阻害である。
【００６５】
あらゆる理論また作用様式に縛られることは無いが、本発明で使用される化合物は、ＴＧＦβ受容体／アクチビン様キナーゼ５（ＡＬＫ５）の下流にある経路の選択的阻害を介する有益なＴＧＦβ調節作用を有すると考えられる。これは、ＴＧＦβの全体的な阻害を通じて、既知の有害作用を引き起こすリスクを減少させる。
【００６６】
本明細書で使用される「カゼインキナーゼ１阻害剤」または「カゼインキナーゼ１の阻害剤」は、カゼインキナーゼ１の活性を阻害するあらゆる化合物である。好ましい形態において該化合物は、例えば酸素基質またはリン酸基と競合することによって、カゼインキナーゼ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を阻害する分子である。好ましい形態において該化合物は、カゼインキナーゼ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性に必要なシグナラソーム（signalasome）またはあらゆる他のタンパク質−タンパク質相互作用を中断することによって、カゼインキナーゼ１のセリン／スレオニンキナーゼ活性を阻害する分子である。好ましくは、該化合物は、カゼインキナーゼイプシロンアイソフォームの活性を阻害し、より好ましくは、該化合物は、カゼインキナーゼアイソフォームイプシロンおよびデルタの両方の活性を阻害する。阻害剤は、他のカゼインキナーゼ、例えばカゼインキナーゼ２に対する阻害活性も有し得る。好ましくは、カゼインキナーゼ１の阻害剤は、コントロールと比べて、カゼインキナーゼ１の活性を１０％以下に制限する物質である。コントロールは、その中で阻害剤が試験され、同量で、しかし阻害剤無しで使用される溶媒である。カゼインキナーゼ１に対する阻害活性は、例えばBain et al. Biochem. J. (2007) 408,297-315によるインビトロキナーゼアッセイ、または本明細書に記載の他の方法を用いて決定することができる。好ましい形態において、阻害剤は、低分子化合物または干渉ＲＮＡ（例、ｓｉＲＮＡ）であり得る。
【００６７】
本明細書で使用されるカゼインキナーゼ１阻害剤またはカゼインキナーゼ１の阻害剤についての言及は、その薬学的に許容し得る塩、多形体またはプロドラッグも含む。
【００６８】
カゼインキナーゼ１阻害剤は、該技術で知られている。例えば、Bain, J et al. Biochem J (2007), 408, 291-315、Long, A. M, et al J. Med. Chem. (2012) 55, 10307-10311、Walton, K. M, et al. J Pharmacol Exp Ther (2009) 330 430-439、Rena, et al. EMBO Reports, (2004), 60-65、Huang, H., ei al ACS Med Chem Lett (2012) 3, 1059-1064、Mente, S., et al. J. Med. Chem. (2013), 56, 6819-6828、Peifer, C., et al. J. Med. Chem. (2009) 52, 7618-7630、Chen, Z., et al. Cell Mol Life Sci (2013), 70, 2985-2998、Wager, T. T. et al ACS Chemical Neuroscience (2014) 5, 1253-1265、WO2011/127202、WO2014/023271、WO2012/080727、WO2011051858およびWO2014/100533に記載のカゼインキナーゼ１阻害剤が、本発明において有用であり得る。
【００６９】
本発明において有用な化合物は、例えばWO2012/080727で提供されるような、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、多形体、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含み得る：
【００７０】
【化１】
2018509438.tif 000002
【００７１】
（式中、
「Ｈｅｔ  Ｂ」は、Ｏ、ＮまたはＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５員の複素環系を表し、ここで前記環系は、１個またはそれ以上（例、１〜３個）のさらなる環と合同し、４個までの環を含む多環系を形成し；
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ７ｂ）（Ｒ８ｂ）−、（ＣＨ２）２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、ＮＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）−Ｃ（Ｒ７ｂ）（Ｒ８ｂ）−、−Ｎ（Ｒ６ｂ）−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（Ｒ６ｂ）−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ−Ｎ（Ｒ６ｂ）−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＣＯ−ＣＨ２−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−ＣＨ＝、−Ｃ（Ｈ）（ＣＮ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯＣ１−６アルキル）−、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−ＣＯ−、＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｒ６ｂ）＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（＝ＣＨ−ヘテロアリール）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ７ｂ）（Ｒ８ｂ））−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６ｂ）−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−ＮＨ−ＣＯ−、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＳ−Ｓ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＳＮＨ２）−ＣＨ２−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ５ｂ）（Ｒ６ｂ）−、−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＳＯ２、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＣＨ−ＮＨ−ＳＯ２−、ＣＯ、−ＣＨ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）２−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−、−（ＣＨ２）２−ＣＯ−、ＣＯＯ、−ＣＯＯ−Ｃ（Ｒ７ｂ）ＣＯ−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ５ｂ）ＣＯＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ６ｂ）−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＣＨ−、ＣＯ−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、−Ｓ−ＣＨ−ＣＯ−、−Ｓ−ＣＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６ｂ）−、−Ｓ−ＣＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＣＨ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ６ｂ）−Ｃ（Ｒ７ｂ）（Ｒ８ｂ）−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＣＨ（−ＣＨ２−アリール）−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ（−Ｓ−Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ６ｂ）（ＯＨ）−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ（Ｍｅ）（Ｃ３−８シクロアルキル））−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ６ｂ）−ＣＨ２−，−ＣＨ（Ｍｅ）−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ６ｂ）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５ｂ）−ＣＨ２−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（−ＣＯＮＨ２）＝ＣＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＮＨ２）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（Ｍｅ）−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−，Ｎ（Ｒ６ｂ）−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｈ）（−ＣＨ２−アリール）−、−Ｃ（Ｈ）（−ＣＨ２−ヘテロアリール）−、−Ｃ（ＮＨ−アリール）＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＮＨ−アリール）＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ６ｂ）−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（−アリール）−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（−アリール）−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（−ＮＨ−アリール）＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−Ｃ（−ＮＨ−アリール）＝Ｎ−ＣＯＮＨ−，Ｃ（＝ＣＨ−アリール）−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ（−ＣＨ２−アリール）−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＨ（ＯＨ）−を表し、ここで、Ｚの前記アリールまたはヘテロアリール基は、１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＯ２またはヒドロキシル基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５ｂは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはシアノを表し；
Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキレン−アリール、−ＣＯ−アリール、−Ｏ−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｒ７ｂ）（Ｒ８ｂ）−ヘテロアリールを表し、ここで、Ｒ６ｂの前記アリール基は、１個またはそれ以上のハロゲンまたはＣ１−６アルコキシ基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ７ｂおよびＲ８ｂは、独立に、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１ｂは、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、単環式若しくは二環式のヘテロシクリル（heterocyclyl）または単環式若しくは二環式のヘテロアリール環系を表し、ここでＲ１ｂは、１個またはそれ以上（例、１、２または３個）のＲ４ｂ基で置換されていてもよく；
Ｒ４ｂは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルケニル、ハロＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２−、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−６アルケニル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｃ２−６アルケニル、−ＳＯ２−ＯＨ、アミノ、シアノ、ＮＯ２−、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）２）−ＯＭｅ、−ＮＨ−Ｃ３−５シクロアルキル、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ３−５シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯＯ−（ＣＨ２）２−ヘテロシクリル、−ＣＨ２−アリール、−ＯＣＨ２−アリール、−ＯＣＨ２−ヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−アリール、−ＮＨ−アリール、アリールまたはヘテロアリール基を表し、ここで、Ｒ４ｂの前記アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、＝Ｓまたはヒドロキシル基で任意に置換されていてもよく、およびＲ４ｂの前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニル基は、１個またはそれ以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯＮＨ２または−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル基で任意に置換されていてもよく；
ｍは、０〜３の整数を表し；
Ｒ２ｂは、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ２−６アルキニル、アミノ、シアノ、ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル，ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨｒＮ（Ｍｅ）２、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＣＯＯＨ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｅｔ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（Ｅｔ）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２または−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルを表し、ここで、Ｒ２ｂの前記Ｃ１−６アルキル基は、１個またはそれ以上のシアノまたはヒドロキシル基で任意に置換されていてもよい）。
【００７２】
本発明において有用な別の化合物は、例えばWO2011/051858で提供されるような、式ＩＩの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、多形体、プロドラッグまたは溶媒和物を含み得る：
【００７３】
【化２】
2018509438.tif 000003
【００７４】
（式中、Ａは、４〜７員の含窒素ヘテロシクロアルキルであるか、または代わりにＡは、Ｒ１を介して、それが結合している環と直接縮合していてもよく；
Ｌは、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ３−４シクロアルキルであり；
各Ｒ２は、独立に、Ｃ１−３アルキル、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、またはシアノであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｒ４は、任意に１〜３個のＲ７置換基で置換されていてもよい１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ５は、水素または−Ｎ（Ｒ８）２であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルであり；
各Ｒ７は、独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｔ−Ｆｑ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３−４シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シアノまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヒドロキシであり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ９であり；
各Ｒ８は、独立に、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−３アルキル、またはハロゲンであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｑは、１、２、または３であり；
ｔは、０、１または２である）。
【００７５】
本発明において有用な別の化合物は、例えばWO2014/100533で提供されるような、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物を包含する、式ＩＩＩの化合物を含み得る
【００７６】
【化３】
2018509438.tif 000004
【００７７】
（式中：
Ｒ１は、ＮＲａＲａ、任意にＯＨ、ＣＮ、およびアリールで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、任意にＯＨ、ＣＮ、およびアリールで置換されていてもよいＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲ１１で置換された−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−カルボシクリル（carbocyclyl）、並びに炭素原子およびＮ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、且つ０〜５個のＲ１１で置換された−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロシクリルから選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮから選ばれ；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４アルキルから選ばれ；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮから選ばれ；
Ｒ５は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０〜４個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、並びに炭素原子およびＮ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、且つ０〜４個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、および０〜３個のＲｅで置換されたＣ３−６カルボシクリルから選ばれるか；または
Ｒ５およびＲ６は、窒素原子およびそれらがそれぞれ結合する隣接炭素原子と共に、０〜５個のＲ９で置換された複素環を形成し；
Ｒ７は、０〜３個のＲｅで置換されたアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選ばれ；
Ｒ９は、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選ばれ；
Ｒ１１は、それぞれの出現ごとに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロシクリルから選ばれ；
Ｒ１２は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選ばれ；
Ｒａは、それぞれの出現ごとに独立に、Ｈ、ＣＮ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選ばれか；またはＲａおよびＲａは、それら両方が結合する窒素原子と共に、０〜５個のＲｅで置換された複素環を形成し；
Ｒｂは、それぞれの出現ごとに独立に、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選ばれ；
Ｒｃは、それぞれの出現ごとに独立に、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれ；
Ｒｄは、それぞれの出現ごとに独立に、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選ばれ；
Ｒｅは、それぞれの出現ごとに独立に、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選ばれ；
Ｒｆは、それぞれの出現ごとに独立に、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選ばれるか、またはＲｆおよびＲｆは、それら両方が結合する窒素原子と共に、任意にＣ１−４アルキルで置換されていてもよい複素環を形成し；
ｐは、それぞれの出現ごとに独立に、０、１、および２から選ばれ；および
ｒは、それぞれの出現ごとに独立に、０、１、２、３、および４から選ばれる）。
【００７８】
好ましくは、化合物は：
【００７９】
【化４】
2018509438.tif 000005
【００８０】
からなる群、またはその薬学的に許容し得る塩、多形体若しくはプロドラッグから選ばれる。
【００８１】
一つの特に好ましい実施形態において、化合物は、
【００８２】
【化５】
2018509438.tif 000006
【００８３】
からなる群から選ばれるカゼインキナーゼ１阻害剤、またはその薬学的に許容し得る塩、多形体若しくはプロドラッグである。
【００８４】
別の好ましい実施形態において、化合物は：
【００８５】
【化６】
2018509438.tif 000007
【００８６】
から選ばれるＡＬＫ５阻害剤、またはその薬学的に許容し得る塩、多形体若しくはプロドラッグである。
【００８７】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等が無く、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適しており、妥当な利益／リスクの比に見合った塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、該技術で周知である。S. M. Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19に薬学的に許容し得る塩を記載する。該塩は、適宜、あらゆる低分子阻害剤の相対的に非毒性の無機および有機酸塩を含む。例えば、ＰＦ−６７０４６２、ＰＦ−４８００５６７、ＰＦ−５００６７３９、ＳＢ−４３１５４２、Ｄ４４７６、ＧＷ７８８３８８またはＬＨ８４６の塩。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式カルボン酸およびスルホン酸のクラスから選択することができ、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン、グルコロン酸（glucoronic）、フマル酸、マレイン酸、ピルビン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、アンボン酸、パモ酸、パントテン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲニン酸（algenic）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸である。本発明の化合物の適した薬学的に許容し得る塩基付加塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、および亜鉛から製造される金属塩、およびコリン、ジエタノールアミン、モルホリンなどの有機塩基から製造される有機塩を含む。代わりに、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎメチルグルカミン）、プロカインから製造される有機塩、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などの４級塩、グリシンおよびアルギニンとの塩などのアミノ酸付加塩。
【００８８】
例えば、構造に適切と考えられる場合、アルカリ金属塩（Ｋ、Ｎａ）およびアルカリ土類金属塩（Ｃａ、Ｍｇ）を使用し得るが、また、あらゆる薬学的に許容し得る非毒性の塩を、適宜、使用し得る。ＮａおよびＣａ塩が好ましい。
【００８９】
「プロドラッグ」は、インビボで代謝手段（例、加水分解、還元または酸化）によって本発明の化合物に変換し得る化合物を意味する。例えばヒドロキシル基を含む本発明の化合物のエステルプロドラッグは、加水分解によってインビボで親分子に変換し得る。エステルを形成し得る場合、適したエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲスチジン酸エステル（gestisates）、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミンエステルおよびキニン酸エステルである。
【００９０】
代謝的または化学的に不安定に設計された薬の開発が、肺／気道／鼻の選択性を改善し得ることが、かなり前から知られている。具体的には「ソフトドラッグ」の概念は、気道壁よび肺空間から気管支または肺循環の吸収時に、急速に分解または代謝される化合物によって実施し得る。そのような化合物の例は、Belvisi M. & Hele, D. J. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2003) 16, 321およびDruzgala, P et al J. Steroid Biochera. Molec. Biol. (1991) 38 (2), 149-154で提供される。本発明の化合物はソフトドラッグとして作用し得ることが考えられる。
【００９１】
そのような化合物および塩の、水和物を含む薬学的に許容し得る溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００９２】
固体である低分子阻害剤の場合、該化合物、薬剤および塩が異なる結晶または多形体の形態で存在し得ること、その全てが本発明および特定の式の範囲内であると意図されていることは、当業者に理解されるであろう。
【００９３】
用語「多形体」は、無水形態、含水形態、溶媒和物形態および混合溶媒和物形態などの、本明細書に記載のあらゆる化合物のあらゆる化合物結晶形態を含む。
【００９４】
【表１】
2018509438.tif 000008
【００９５】
ＳＢ４３１５４２は、ＡＬＫ５として知られているＴＧＦβ受容体キナーゼの阻害剤である。この化合物は、活性化されたＴＧＦβ受容体からの全てのシグナル伝達をブロックすると考えられる。ＧＷ７８８３８８もＡＬＫ５阻害剤である。
【００９６】
語句「治療有効量」は、本明細書に記載の、（ｉ）特定の疾患、状態または障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の一つまたはそれ以上の症状を弱める、改善する、または除く、或いは（ｉｉｉ）特定の疾患、状態または障害の一つまたはそれ以上の症状の発症を遅らせる、本発明の一つまたはそれ以上の阻害剤、或いは低分子阻害剤の場合、その薬学的に許容し得る塩、多形体またはプロドラッグの量を、一般に指す。
【００９７】
グルココルチコイドを含む治療に抵抗性がある患者は、根本的な呼吸器疾患の悪化が、グルココルチコイドを含む治療によって制御されなかった、少なくとも一つのエピソードを経験した患者である。代わりに、該患者は、グルココルチコイドを含む治療に対する反応が、肺機能または病理の他の側面を正常化するために不充分であったことを示す。典型的には、該治療は、吸入グルココルチコイド（ＩＣＳ）、または長時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニスト（ＬＡＢＡ）と組み合わせたＩＣＳである。ＩＣＳ／ＬＡＢＡ併用療法を受けている患者の悪化は、その悪化をグルココルチコイドによる治療に対する抵抗性であると定義する。
【００９８】
重度の閉塞性疾患がある患者は、典型的に、ＩＣＳまたはＩＣＳ／ＬＡＢＡによる治療の際に、気道感染が無い場合でさえ、肺機能の正常化を経験しない者である。
【００９９】
本明細書に記載の治療から恩恵を受け得る患者は、年齢または他の病状のために、グルココルチコイドの使用が禁忌であるか、または避けなければならない患者である。
【０１００】
ＡＬＫ５は、ＴＧＦＢ受容体（ＴＧＦＢＲ１；ＡＡＴ５；ＡＣＶＲＬＫ４；ＡＬＫ−５；ＡＬＫ５；ＥＳＳ１；ＬＤＳ１；ＬＤＳ１Ａ；ＬＤＳ２Ａ；ＭＳＳＥ；ＳＫＲ４；ＴＧＦＲ−１）としても知られている。本明細書で使用される用語「ＡＬＫ５」は、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ活性を有するＴＧＦ−ベータ受容体Ｉ型（本明細書でＴＧＦβＲ−１とも呼ばれる）を示すために用いられる。用語「ＴＧＦ−ベータ受容体」または「ＴＧＦβＲ」は、本明細書で、ＴＧＦβＲファミリーの三つ全てのサブタイプ（即ち、ＴＧＦβＲ−１、ＴＧＦβＲ−２、ＴＧＦβＲ−３）を包含するために使用される。ＴＧＦβ受容体は、セリン／スレオニンキナーゼ活性によって特徴づけられ、およびホモまたはヘテロ二量体性であり得るいくつかの異なるアイソフォームで存在する。
【０１０１】
本明細書で使用される「ＡＬＫ５の阻害剤」は、ＡＬＫ５の活性を阻害するあらゆる化合物である。該化合物は、ＴＧＦベータのＡＬＫ５への結合を減少させ得るか、受容体のオリゴマー化を減少させ得るか、またはＡＬＫ５のセリン／スレオニンキナーゼ活性を減少させ得る。
【０１０２】
本明細書で使用される「予防する（preventing）」または「予防（prevention）」は、少なくとも、疾患または障害を受ける（即ち、疾患にさらされるか、または感染しやすいが、まだ疾患の症状を経験していないか、または示していない患者に表れていない疾患の臨床症状の少なくとも一つを引き起こす）リスクの可能性（または罹病性）の減少を指すことが意図される。そのような患者を同定するための生物学的および生理学的パラメーターは、本明細書で提供され、また医師にとって周知である。
【０１０３】
患者の「治療（treatment）」または「治療する（treating）」との用語は、疾患または状態、疾患または状態の症状、或いは疾患または状態のリスク（または罹病性）を延期させる、遅らせる、安定化させる、治癒する、癒す、緩和する、軽減する、変化させる、直す、悪化させない、良くする、改善する、または影響を与える目的のための、本発明の化合物の患者への適用または投与（或いは患者からの細胞または組織への本発明の化合物の適用または投与）を含む。用語「治療する（treating）」は、緩和；軽減；悪化速度の減少；疾患重症度の減少；安定化、症状の減少、或いは傷害、病理または状態を患者にとってより許容し得るものにすること；減退または衰退速度の低下；減退の最終点を衰弱がより少ないものにすること；或いは患者の身体的または精神的健康を改善することなどのあらゆる客観的または主観的パラメーターを含む、傷害、病理または状態の治療または改善における成功のあらゆる表示を指す。
【０１０４】
本明細書で使用される用語「拮抗する（antagonizing）」は、「減少させる（decreasing）」または「縮小する（reducing）」を意味することが意図される。充分な期間は、１週間、または１週間から１ヶ月の間、または１〜２ヶ月間、または２ヶ月以上であり得る。慢性状態のために本発明の化合物を、生涯、有利に投与し得る。
【０１０５】
用語「呼吸」は、鼻、喉、喉頭、気管、気管支および肺を含む身体系を介して、酸素が体内に取り込まれ、二酸化炭素が排出されるプロセスを指す。
【０１０６】
用語「呼吸器疾患」または「呼吸器状態」は、炎症を含み、並びに（鼻腔、咽頭および喉頭を含む）上気道および（気管、気管支および肺を含む）下気道を含む呼吸器系の構成要素に影響を及ぼすいくつかの病気のいずれか一つを指す。そのような病気は、肺線維症（間質性肺疾患）、副鼻腔炎、インフルエンザ、サルコイドーシス、気管支カリノーマ（carinoma）、ケイ肺症、じん肺症、換気誘発性肺傷害、先天性肺気腫、気管支拡張症、鼻ポリープ、石綿症、中皮腫、肺好酸球増多症、びまん性肺出血症候群、閉塞性細気管支炎、肺胞タンパク質症、肺に影響を及ぼすコラーゲンおよび血管障害、咳を含む。好ましくは、呼吸器疾患は閉塞性気道疾患であり、そのような病気は、花粉症、アレルゲン誘発喘息、運動誘発喘息、汚染誘発喘息、風邪誘発喘息、ストレス誘発喘息およびウイルス誘発喘息を含む喘息状態、正常な気流を伴う慢性気管支炎、気道閉塞を伴う慢性気管支炎（慢性閉塞性気管支炎）、気腫、喘息性気管支炎、および水疱症を含む慢性閉塞性肺疾患、並びに嚢胞性線維症、ハト愛好家病、農夫肺、呼吸促迫症候群、肺炎、吸引または吸入傷害、肺での脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症、急性肺水腫、急性高山病、心臓手術後、急性肺高血圧症、新生児の持続性肺高血圧症、周産期吸引症候群、肺硝子膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン−プロタミン反応、敗血症、喘息発作重積状態および低酸素症を含む炎症を含む他の肺疾患を含む。上気および下気道における炎症は、ウイルス感染若しくはアレルゲンと関連するか、またはこれらによって引き起こされ得る。該化合物のいずれか単独でまたはグルココルチコイドと同時投与される場合、その抗炎症活性は、それらを、これらの疾患または状態の治療のために特に適したものにすることが期待される。
【０１０７】
呼吸器疾患または状態は、チリダニなどのアレルゲンと関連するか、またはアレルゲンによって引き起こされ得る。本発明は、気道または肺のアレルギー性疾患、およびウイルス感染（例、ＲＳＶ感染）に起因する悪化などの該疾患の悪化に対して、特定の用途を見出した。
【０１０８】
呼吸器疾患の症状は、咳、過剰な痰の産生、聞き取れる喘鳴を伴う息切れ感または胸部絞扼感を含み得る。運動能力が、かなり制限され得る。喘息では、体重、身長および年齢に基づいて計算図表学的に予測される割合としてのＦＥＶ１．０（１秒間の強制呼気量）が、強制呼気におけるピーク呼気流量と同様に低下し得る。ＣＯＰＤでは、ＦＶＣの比率としてのＦＥＶ１．０が典型的に０．７未満に低下する。ＩＰＦでは、ＦＶＣが漸進的に低下する。これらの状態のそれぞれの影響は、仕事／学校の失われた日数、睡眠障害、気管支拡張薬の必要性、経口グルココルチコイドを含むグルココルチコイドの必要性によっても測定し得る。
【０１０９】
呼吸器疾患の治療またはその予防における改善の存在は、患者またはそれからの生検のあらゆる臨床的または生化学的に関連する方法によるものであり得る。例えば、測定されるパラメーターは、肺機能の割合または程度、閉塞の徴候および症状；運動負荷；夜間の覚醒；学校または仕事の失われた日数；気管支拡張薬の使用；ＩＣＳ用量；経口ＧＣの使用；他の薬の必要性；医療の必要性；入院であり得る。
【０１１０】
本明細書で使用される用語「喘息」は、１）気管支けいれん（即ち、気道筋収縮に起因する可変的および可逆的な気道閉塞）、２）気道内層の炎症、および３）アレルゲンまたはアレルゲンの組合せ（即ち、イエダニおよびカビ）への暴露、ウイルス性または細菌性感染（即ち、風邪ウイルス）、環境汚染物質（即ち、化学煙霧または煙）、身体的な過度の努力（即ち、運動中）、ストレス、または冷気の吸入によって引き起こされ得る、気道中に過度の粘液をもたらす気管支の反応性亢進を含む、三つの主因のいずれか一つまたは組合せによって引き起こされる呼吸の一次的な困難性で特徴づけられる呼吸障害を指す。本明細書で使用される用語「喘息状態」は、個人に対するいずれか一つまたは多くのあらゆる喘息の誘因に暴露したときの喘息発作を患う個人の特性を指す。個人は、例えば、アレルゲン誘導喘息、運動誘発喘息、汚染誘導喘息、ウイルス誘発喘息、または風邪誘導喘息を患っていると特徴づけられ得る。
【０１１１】
喘息に対する治療の有効性は、該技術で周知の方法、例えば、肺機能（肺活量測定）の増加、喘息悪化の減少、朝の最大呼気流量の増加、救援薬物使用の減少、日中および夜間の喘息症状の減少、喘息が無い日数の増加、喘息悪化までの時間の増加、および１秒間の強制呼気量（ＦＥＶ１．０）の増加によって測定し得る。
【０１１２】
本明細書で互換的に使用される用語「慢性閉塞性肺疾患」および「ＣＯＰＤ」は、減少した最大呼気フロー、および数ヶ月にわたって著しく変化しないか、または伝統的な気管支拡張薬によって最低限のみの可逆性となる肺のゆっくりとした強制空化で特徴づけられる慢性障害または障害の組合せを指す。最も一般的には、ＣＯＰＤは、慢性気管支炎、即ち咳および痰が約２年連続で３ヶ月超存在することと、気腫、即ち肺胞損傷との組合せである。しかしながらＣＯＰＤは、正常な気流を伴う慢性気管支炎、気道閉塞を伴う慢性気管支炎（慢性閉塞性気管支炎）、気腫、喘息性気管支炎、および水疱性疾患、並びにこれらの組合せを含み得る。慢性閉塞性肺疾患は、通常、しかしそれのみではないが、タバコの煙への暴露によって誘発される慢性肺損傷に起因する状態である。屋内の調理排気および車の排気などの他の有害な空気中の汚染物質は、長期的に、ＣＯＰＤの原因となるか、ＣＯＰＤのリスクを高め得る。
【０１１３】
語句「線維症を含む気道または肺の状態」または「線維性成分を有する気道または肺の状態」は、気道または肺中に過剰な線維性結合組織（線維症）の形成または発生があり、それによって瘢痕（線維性）組織の発生につながる、あらゆる疾患または状態を含む。
これは、肺線維症、肺線維症または特発性肺線維症（ＩＰＦ）を含む。より正確には、肺線維症は、肺の肺胞および間質組織の腫脹および瘢痕を引き起こす慢性疾患である。瘢痕組織は、健康な組織と置き換わり、炎症を引き起こす。肺組織へのこの損傷は、肺の硬直を引き起こし、その後、呼吸がますます困難になる。
【０１１４】
「特発性肺線維症（ＩＰＦ）」は、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）の特異的症状、間質性肺疾患の一種である。びまん性実質肺疾患（ＤＰＬＤ）としても知られている間質性肺疾患は、間質に影響を与える肺疾患のグループを指す。微視的には、ＩＰＦ患者からの肺組織は、通常の間質性肺炎（ＵＩＰ）として知られている組織学的な特徴の特有なセットを示す。それゆえＵＩＰは、ＩＰＦの病理学的提示である。
【０１１５】
線維症を含む気道または肺の状態、特に肺線維症／肺線維症または特発性肺線維症の治療または予防における改善の存在は、患者またはその生検のあらゆる臨床的または生化学的に関連する方法によるものでもよい。例えば、測定されるパラメーターは、線維症の存在または程度、コラーゲン、フィブロネクチンまたは別の細胞外マトリックスタンパク質の含量、細胞中での細胞またはあらゆる細胞外マトリックス成分の増殖速度、或いは細胞の筋線維芽細胞への分化転換であり得る。
【０１１６】
製剤の治療有効量は、具体的な呼吸器疾患の徴候の重症度（例、重度の慢性喘息）、患者の臨床歴および反応、並びに担当医の裁量に依存する。製剤は、一度にまたは一連の治療にわたって患者に投与され得る。初期候補の投薬量が患者に投与され、当業者に周知の従来技術を使用して、この患者の経過を監視することによって、適切な投薬量および治療法が確立され得る。好ましくは、活性化合物の治療有効濃度は、０．１ｎＭ〜１００μＭの範囲であり得る。より好ましくは、その範囲は０．１〜１０μＭであり得る。しかしながら、吸入によるデリバリーでは、薬物が気道表面の流体で希釈され、且つ気道および肺表面から吸収される間に、気道内の細胞が、短時間、上記引用を超える濃度に暴露され得ることは認識されるであろう。
【０１１７】
単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、治療される患者および特定の投与様式に応じて変わるであろう。しかしながら、あらゆる特定患者のための具体的な投薬レベルは、使用される具体的な製剤の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、ダイエット、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組合せ、および治療を受ける特定疾患の重症度を含む様々な要因に依存し、当業者によって決定され得ることは、理解されるであろう。
【０１１８】
哺乳類における疾患の発症を予防または遅延させることができる医薬製剤の量は、「予防的有効用量」と呼ばれる。予防的な治療に必要な特定の用量は、哺乳類の医学的状態および履歴、特定疾患が予防されていること、並びに年齢、体重、性別、投与経路、有効性等などの他の要因に依存し得る。そのような予防的な治療を、例えば、以前に疾患を有していた哺乳類において疾患の再発を予防するために、または疾患発症の可能性が高いと疑われる哺乳類において使用し得る。
【０１１９】
一側面において本発明の治療方法は、さらに、対象疾患の徴候のために併用医薬を投与することを含む。例えば、本発明の方法で使用し得る（慢性および急性の両方のための）併用喘息医薬は、吸入および経口ステロイド（例、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、モメタゾン）；全身性コルチコステロイド（例、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびデフラザコート）；吸入または経口β２アゴニスト（例、サルメテロール、ホルモテロール、ビトルテロール、ピルブテロール、テルブタリン、バンブテロールおよびアルブテロール）；クロモリンおよびネドクロミル；抗アレルギー性目薬（例、デキサメタゾン）；メチルキサンチン（例、テオフィリンおよびメピラミン−テオフィリンアセテート）；ロイコトリエン修飾剤（例、ザフィルルカスト、ジロートン、モンテクラスト（montekulast）およびプランルカスト）；抗コリン薬（例、臭化イパトロピウム（ipatropium bromide））；あらゆるフォーマットのための他の治療抗体（例、細胞内接着分子またはＩｇＥに対する抗体、モノクローナル形態の抗体、Ｆａｂ、ｓｃＦＶ等）、抗体模倣物（例、アンチカリン（anticalin））またはペプチド；トロンボキサンＡ２シンテターゼ阻害剤；トロンボキサンプロスタノイド受容体アンタゴニスト；他のエイコサノイド修飾物質（例、アルプロスタジル 対 ＰＧＥ１、ジノプロストン 対 ＰＧＥ２、エポプロステノール 対 プロスタサイクリンおよびＰＧＩ２類縁体（例、ＰＧ１２ベラプロスト）、セラトロダスト、ホスホジエステラーゼ４アイソエンザイム阻害剤、トロンボキサンＡ２シンテターゼ阻害剤（例、オズマグレル（ozmagrel）、ダズメグレル（dazmegrel）またはオザグレル）；ディテック（ditec）（低用量のクロモグリク酸二ナトリウムおよびフェノテロール）；血小板活性化因子受容体アンタゴニスト; 抗ヒスタミン剤またはヒスタミンアンタゴニスト：プロメタジン、クロルフェニラミン、ロラタジン、セチラジン（cetirazine）、アゼラスチン；アンチトロンボキサンＡ２；アンチブラジキニン（例、イカチバント）；活性化好酸球およびＴ細胞の補充を阻害する薬剤（例、ケトチフェン）、ＩＬ−１３ブロッカー（例、可溶性ＩＬ−１３受容体フラグメント）、ＩＬ−４ブロッカー（例、可溶性ＩＬ−４受容体フラグメント）；ＩＬ−１３またはＩＬ−４の活性に結合およびブロックするリガンド、およびキサンチン誘導体（例、ペントキシフィリン）を含むが、これらに限定されない。
【０１２０】
本発明はまた、上述したように、吸入によって投与されるか、または経口投与のために配合されるか、またはこれらの両方である、カゼインキナーゼ１の阻害剤および対象疾患の徴候のための医薬の投与を含む。
【０１２１】
本発明はヒトにおける適用を見出すものであるが、本発明は、治療の獣医学的な目的のためにも有用である。本発明は、ウシ、ヒツジ、ウマおよび家禽などの家庭または農場の動物のため；ネコおよびイヌなどの愛玩動物のため；および動物園の動物のために有用である。
【０１２２】
医薬組成物は、例えば、局所（例えば、経皮または点眼）、経口、頬側、経鼻、膣内、直腸内または非経口投与を含むあらゆる適切な投与経路のために配合され得る。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄内、頭蓋内、髄腔内、眼内、眼周囲、眼窩内、関節滑液嚢内および腹腔内注射、並びにあらゆる類似の注射または注入技術を含む。或る実施形態において、経口使用または非経口使用に適した形態の組成物が好ましい。適した経口形態は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルション、ハードまたはソフトカプセル、またはシロップまたはエリキシルを含む。さらに他の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、凍結乾燥物として配合され得る。
【０１２３】
様々な投薬単位は、それぞれ好ましくは、個別投薬の錠剤、カプセル、ロゼンジ、糖衣錠、ガム、または他のタイプの固形製剤として提供される。カプセルは、粉末、液体、またはゲルをカプセル化し得る。固形製剤は、飲み込んでもよく、または吸引可能または咀嚼可能なタイプ（壊れやすいまたはガム様のいずれか）でもよい。本発明は、ブリスターパック以外の投薬単位の保持デバイス；例えば、ボトル、チューブ、キャニスター、パケットなどの包装を企図する。投薬単位は、さらに、結合剤、ゲル化剤、充填剤、打錠用滑剤、崩壊剤、界面活性剤および着色剤などの；並びに吸入可能または咀嚼可能な製剤のための、医薬製剤の実施において周知である従来の賦形剤を含み得る。
【０１２４】
経口使用が意図される組成物は、魅力的で口当たりの良い製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤および／または保存料などの一つまたはそれ以上の成分をさらに含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適した生理学的に許容し得る賦形剤との混合物中で活性成分を含有する。そのような賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸などの造粒および崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑剤を含む。錠剤は、非被覆でもよく、または錠剤は、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間にわたって持続作用を提供するために、既知の技術によって被覆されていてもよい。例えば、グリセリルモノステレート（glyceryl monosterate）またはグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料を使用し得る。
【０１２５】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性の固形希釈剤と混合されているハードゼラチンカプセルとして、或いは活性成分が、水、またはピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油などの油性媒体と混合されているソフトゼラチンカプセルとして存在し得る。
【０１２６】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中で活性成分を含有する。そのような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース（hydropropylmethylcellulose）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤、並びに天然由来のホスファチド（例えば、レシチン）、ポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、ヘプタデカエチレンオキシセタノール（heptadecaethyleneoxycetanol）などのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物、またはポリエチレンソルビタンソルビタンモノオレートなどのエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合物などの分散または湿潤剤を含む。水性懸濁液は、一つまたはそれ以上の保存料、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、一つまたはそれ以上の着色剤、一つまたはそれ以上の香味料、およびスクロースまたはサッカリンなどの一つまたはそれ以上の甘味料も含み得る。
【０１２７】
油性懸濁液は、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油中、または流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁させることによって配合され得る。油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有し得る。上記のような甘味剤および／または香味剤を、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加し得る。そのような懸濁液は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することによって保存し得る。
【０１２８】
水の添加によって水性懸濁液を調製するために適した分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤、および一つまたはそれ以上の保存料との混合物中で活性成分を提供する。適した分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上述したものによって例示される。甘味料、香料および着色剤などの追加の賦形剤も存在し得る。
【０１２９】
医薬組成物は、水中油型エマルションの形態でもよい。油相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物であり得る。適した乳化剤は、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然由来ガム、大豆レシチンなどの天然由来ホスファチド、およびソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸およびヘキシトール、無水物に由来するエステルまたは部分エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物を含む。エマルションは、一つまたはそれ以上の甘味料および／または香味料も含み得る。
【０１３０】
シロップおよびエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味料と配合され得る。そのような製剤は、一つまたはそれ以上の粘滑剤、保存料、香味料および／または着色剤も含み得る。
【０１３１】
化合物は、皮膚への局所適用などの局部または局所投与のために配合され得る。局所投与のための製剤は、典型的に、追加の任意成分と共に、またはこれ無しで、活性薬剤と組み合わせた局所ビヒクルを含む。
【０１３２】
適した局所ビヒクルおよび追加成分は該技術で周知であり、ビヒクルの選択が、特定の物理的形態およびデリバリー様式に依存することは明らかであろう。局所ビヒクルは、アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコールまたはグリセリン）、ブチレン、イソプレンまたはプロピレングリコールなどのグリコール、ラノリンなどの脂肪族アルコールなどの有機溶媒、水と有機溶媒との混合物、並びにアルコールおよびグリセリンなどの有機溶媒の混合物、脂肪酸などの脂質系材料、鉱油などの油を含むアシルグリセロール、および天然または合成由来の脂肪、ホスホグリセリド、スフィンゴ脂質およびワックス、コラーゲンおよびゼラチンなどのタンパク質系材料、シリコーン系材料（不揮発性および揮発性の両方）、並びにマイクロスポンジおよびポリマーマトリックスなどの炭化水素系材料を含む。
【０１３３】
組成物は、さらに、安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調整剤、ゲル化剤、保存料、酸化防止剤、皮膚浸透促進剤、保湿剤および徐放性材料などの、適用製剤の安定性または有効性を改善するために適合した一つまたはそれ以上の成分を含み得る。そのような成分の例は、Martindale - The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) およびMartin (編), Remington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルなどのマイクロカプセル、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロエマルション、ナノ粒子またはナノカプセルを含み得る。
【０１３４】
局所製剤は、例えば、固形物、ペースト、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、粉末、水性液体、エマルション、スプレーおよび皮膚パッチを含む様々な物理的形態で調製され得る。そのような形態の物理的外観および粘度は、製剤中に存在する乳化剤および粘度調整剤の存在および量によって管理し得る。固形物は、一般的に固く、非流動性であり、一般的にバーまたはスティックとして、または粒状形態で配合される。固形物は不透明または透明であってもよく、任意に溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存料および最終製品の有効性を向上または増強する他の活性成分を含有していてもよい。クリームおよびローションは、しばしば相互に類似し、主にそれらの粘度が異なる。ローションおよびクリームの両方は、不透明、半透明または透明であり得、しばしば、乳化剤、溶媒、および粘度調整剤、並びに保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存料、および最終製品の有効性を向上または増強する他の活性成分を含有する。ゲルは、濃密または高粘度から希薄または低粘度の粘度範囲で調製し得る。ローションおよびクリームのような、これらの製剤は、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存料および最終製品の有効性を向上また増強する他の活性成分も含有し得る。液体は、クリーム、ローションまたはゲルよりも薄く、しばしば乳化剤を含有しない。液状の局所製品は、しばしば、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存料、および最終製品の有効性を向上または増強する他の活性成分を含有する。
【０１３５】
局所製剤中で使用される乳化剤は、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ＰＥＧ−４０ステアレート、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ＰＥＧ−１００ステアレートおよびグリセリルステアレートのような非イオン性乳化剤を含むが、これらに限定されない。適した粘度調整剤は、保護コロイド、またはヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガムなどの非イオン性ガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、シリカ、微結晶ワックス、蜜蝋、パラフィン、およびパルミチン酸セチルを含むが、これらに限定されない。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム、ヒドロキシエチルセイルロース（hydroxyethylceilulose）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマーまたはアンモニア化グリチルリジン酸塩などのゲル化剤を添加することによって形成し得る。適した界面活性剤は、非イオン性、両性、イオン性およびアニオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。例えば、一つまたはそれ以上のジメチコンコポリオール、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ、コカミドＤＥＡ、およびコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルコカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロライド、およびアンモニウムラウレススルフェートを、局所製剤中で使用し得る。
【０１３６】
保存料は、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸、およびホルムアルデヒドなどの抗菌剤、並びにビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸および没食子酸プロピルなどの物理的安定剤および酸化防止剤を含むが、これらに限定されない。適した保湿剤は、乳酸および他のヒドロキシ酸並びにそれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール、およびブチレングリコールを含むが、これらに限定されない。適した皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ペトロラタム、ネオペンタン酸イソステアリルおよび鉱油を含む。適した香料および着色剤は、FD&C Red No. 40およびFD&C Yellow No. 5を含むが、これらに限定されない。局所製剤に含まれ得る他の適した追加成分は、研磨剤、吸収剤、凝結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収斂剤（マンサクチンキなど）、カモミールエキスなどのアルコールおよびハーブエキス、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート剤、フィルム形成剤、コンディショニング剤、噴射剤、乳白剤、ｐＨ調整剤および保護剤を含むが、これらに限定されない。
【０１３７】
局所組成物のためのデリバリーの典型的な様式は、指を使用する適用、布、ティッシュペーパー、スワブ、スティックまたはブラシなどの物理的な塗布器を使用する適用、ミスト、エアロゾルまたはフォームスプレーを含むスプレー、スポイト適用、散布、浸漬、およびリンスを含む。制御放出ビヒクルも使用することができ、組成物は、経皮投与のために（例えば、経皮パッチとして）配合され得る。
【０１３８】
医薬組成物は、スプレー、ミストまたはエアロゾルを含む吸入製剤として配合され得る。これは、本明細書に記載されるような、呼吸器疾患、線維症を含む気道または肺の状態の治療に特に好ましい。吸入製剤は、（鼻腔、咽頭および喉頭を含む）上気道および（気管、気管支および肺を含む）下気道への適用のためのものであり得る。吸入製剤のために、本明細書で提供される組成物または組合せは、当業者に知られているあらゆる吸入方法を介して送達され得る。そのような吸入方法およびデバイスは、ＨＦＡなどの噴射剤または生理学的および環境的に許容し得る噴射剤を用いる計量投薬吸入器を含むが、これに限定されない。他の適したデバイスは、呼吸式吸入器、多投薬ドライパウダー吸入器およびエアロゾルネブライザーである。対象の方法に使用するためのエアロゾル製剤は、典型的には、噴射剤、界面活性剤および共溶媒を含み、適した計量バルブによって密閉されている従来のエアロゾル容器に充填し得る。適用が、（鼻腔、咽頭および喉頭を含む）上気道または（気管、気管支および肺を含む）下気道であるか否かに応じて、異なるデバイスおよび賦形剤を使用することができ、これは当業者によって決定され得る。さらに、ドライパウダー吸入器などの吸入器で使用するための、本明細書に記載の化合物を調製するための微細化およびナノ粒子形成の方法も、当業者に知られている。
【０１３９】
吸入組成物は、噴霧および気管支内の使用に適した活性成分を含有する液状または粉末化組成物、または計量した投薬量を分配するエアロゾルユニットを介して投与されるエアロゾル組成物を含み得る。適した液状組成物は、活性成分を、等張生理食塩水または静菌水などの水性の薬学的に許容し得る吸入溶媒中に含む。溶液は、ポンプ若しくは圧搾作動型の噴霧スプレーディスペンサーの手段によって、または患者の肺に吸入される液状組成物の必要な投薬量をもたらすか、若しくは可能にするための、あらゆる他の従来の手段によって投与される。担体が、例えば鼻スプレーまたは点鼻としての投与のために液状である、適した製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。吸入ドラッグデリバリーデバイスの例は、Ibrahim et al. Medical Devices: Evidence and Research 2015:8 131-139に記載されており、それらは、本発明で使用するために意図される。
【０１４０】
医薬組成物は、直腸投与用などの坐剤の形態でも調製し得る。そのような組成物は、薬物と、常温では固体であるが、直腸温度では液状であり、それによって直腸で溶融して、薬物を放出する、適した非刺激性賦形剤とを混合することによって調製し得る。適した賦形剤は、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールを含む。
【０１４１】
医薬組成物は、投与後に修飾物質の徐放を作り出すカプセルなどの徐放性または持続的放出性の製剤として配合され得る。そのような製剤を、一般的に、周知の技術を使用して製造し、例えば、経口、直腸または皮下移植によって投与するか、または所望の標的部位への移植によって投与し得る。そのような製剤中で使用するための担体は、生体適合性であり、また、生分解性であり得る。好ましくは、製剤は、比較的に一定レベルの修飾物質の放出を提供する。徐放性製剤内に含有される修飾物質の量は、例えば、移植部位、放出の速度および期待される持続時間、並びに治療または予防される状態の性質に依存する。
【０１４２】
別の実施形態において、上述したような、カゼインキナーゼ１および／またはＡＬＫ５のいずれか一つ以上の阻害剤、またはその薬学的に許容し得る塩、多形体若しくはプロドラッグ、および／または医薬組成物を含むキットまたは製品が提供される。
【０１４３】
他の実施形態において、上述の治療または予防用途に使用するためのキットが提供され、該キットは：
−  カゼインキナーゼ１および／またはＡＬＫ５のいずれか一つ以上の阻害剤、またはその薬学的に許容し得る塩、多形体若しくはプロドラッグ、または医薬組成物の形態の治療用組成物を保持する容器；
−  使用説明書があるラベルまたは添付文書
を含む。
【０１４４】
或る実施形態においてキットは、本明細書に記載の状態または疾患の治療のための一つまたはそれ以上のさらなる有効成分または活性成分を含有し得る。
【０１４５】
キットまたは「製品」は、容器および容器に付随するラベルまたは添付文書を含み得る。適した容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、ブリスターパック等を含む。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成し得る。容器は、状態を治療するために有効な治療用組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有していてもよい（例えば容器は、静脈内溶液バッグまたは皮下注射針によって穿孔可能な栓を有するバイアルであり得る）。ラベルまたは添付文書は、治療用組成物が選択状態を治療するために使用されることを表示する。一つの実施形態において、ラベルまたは添付文書は、使用説明書を含み、本明細書に記載の線維性疾患を治療するために、治療用または予防用組成物を使用し得ることを表示する。
【０１４６】
キットは、（ａ）治療用または予防用組成物；および（ｂ）第２の有効成分または活性成分を含有する第２の容器を含み得る。本発明のこの実施形態におけるキットは、障害を治療するか、または本明細書に記載の線維性疾患に起因する合併症を予防するために、組成物および他の有効成分を使用し得ることを表示する添付文書を含み得る。代わりにまたは加えて、キットは、さらに、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容し得る緩衝剤を含む第２（または第３）の容器を含み得る。それは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、および注射器を含む、商業的およびユーザーの観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【０１４７】
或る実施形態において、治療用組成物は、治療用、予防用または医薬組成物を保持するための入れ物を含む、使い捨てまたは再利用可能なデバイスの形態で提供され得る。一つの実施形態において、デバイスは注射器である。デバイスは、１〜２ｍＬの治療用組成物を保持し得る。治療用または予防用組成物は、デバイス中に、使用の準備ができている状態、またはさらなる成分の混合若しくは追加が必要な状態で、提供され得る。
【０１４８】
あらゆる特定患者に対する具体的な投薬レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、ダイエット、投与時間、投与経路、および排出速度、薬物の組合せ（即ち、他の薬物が患者の治療に使用されること）、および治療を受ける特定障害の重症度を含む様々な要因に依存し得ることは理解されるであろう。
【０１４９】
本明細書で開示および定義される発明は、本文または図面で言及されるか、または明らかな二つまたはそれ以上の各特徴の全ての代替の組合せに及ぶことは理解されるであろう。全てのこれらの異なる組合せは、本発明の様々な代わりとなる側面を構成する。
【０１５０】
多くの略語および遺伝子産物が本文で言及される。これら用語の意味および意義の簡単な説明を提供する。
【０１５１】
ＡＬＩ  −  気相液相界面（air liquid interface）は、培養上皮細胞から体液を除去し、ヒトの気道の上皮層によく似た器官型培養物への基底上皮細胞の分化を誘導することによって生成される。
【０１５２】
Ｂｕｄ  −  ブデソニドは、喘息およびＣＯＰＤの治療に使用される吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）である。
【０１５３】
ＣＤＫＮ１Ｃ  −  グルココルチコイドのいくつかの増殖抑制作用を媒介し得る、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子、ｐ５７ｋｉｐ２をコードする。
【０１５４】
ＣＫ１  −  カゼインキナーゼ１ファミリーは７個の異なるメンバーを含み、その中でδおよびεアイソフォーム（ＣＫ１δおよびＣＫ１ε）がＰＦ６７０４６２の作用に最も関連する。
【０１５５】
Ｃｏｌ１Ａ  −  コラーゲン１ａは、線維化病変における細胞外マトリックスに過剰に沈着する原線維型コラーゲンのサブユニットである。
【０１５６】
Ｃｏｌ３  −  コラーゲン３は、線維化病変における細胞外マトリックスに過剰に沈着する原線維型コラーゲンのサブユニットである。
【０１５７】
ＣＴＧＦ  −  結合組織成長因子は、コラーゲン沈着を刺激するフィブロジェン（fibrogen）であり、ＴＧＦβの効果の主要な媒介物であると考えられる。
【０１５８】
Ｄｅｘ  −  デキサメタゾンは、通常、経口経路によって投与されるグルココルチコイドアゴニストである。それは、しばしばグルココルチコイドについてのインビトロ研究で参照化合物として使用される。
【０１５９】
ＦＫＢＰ５  −  ＦＫ結合タンパク質は、グルココルチコイド受容体のためのシャペロンとして機能し、そのレベルの低減は、重度の喘息と相関している。
【０１６０】
グルココルチコイド（ＧＣ）  −  グルココルチコイド受容体に対してコルチゾール様アゴニスト作用を有し、結果として内分泌および抗炎症作用の範囲をもたらす薬剤。
【０１６１】
ＧＩＬＺ  −  グルココルチコイド誘導ロイシンジッパータンパク質は、炎症誘導性転写因子ＮＦκＢの活性化を阻害することによって、グルココルチコイドの多くの抗炎症作用を媒介すると考えられる。
【０１６２】
ＧＲＥ  −  グルココルチコイド応答配列は、グルココルチコイドアゴニストによって発現が変えられる遺伝子のプロモーター領域中のヌクレオチド配列である。
【０１６３】
ＨＤＭ  −  チリダニ（ＨＤＭ）は、ヒトの破片物（皮膚落屑）に住んでいる微視的動物である。ＨＤＭの糞便は、アレルギー性肺／気道炎症のネズミのモデルで気道炎症を誘発するために使用される強力なアレルゲンを含有する（Bossios et al, (2008) Clin Exp Allergym, 38(10):16-15-1626）。
【０１６４】
ＩＬ−２８Ａ  −  ＩＬ−２８Ａは、インターフェロンラムダ（ＩＦＮλ）としても知られている抗ウイルス性サイトカインである。
【０１６５】
ＰＡＩ−１  −  プラスミノーゲン活性化因子阻害因子−１は、ウロキナーゼ（ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子またはｕＰＡとしても知られている）および組織型プラスミノーゲン活性化（ｔＰＡ）に対して選択性を有するセリンプロテアーゼ阻害因子である。ＰＡＩ−１は、空隙中のフィブリン蓄積を促進し、それによって浸潤性線維増殖のための仮のＥＣＭを提供することにより、線維化病変の程度を増大させ得る。
【０１６６】
ＲＶ  −  ライノウイルスは、一般的な風邪を引き起こす原因となるウイルスである。喘息およびＣＯＰＤ患者の感染症では、このウイルスは、悪化と呼ばれる症状の深刻化と関連して、下気道に広がり得る。
【０１６７】
ＲＳＶ  −  呼吸器合胞体ウイルスは、特に幼児および高齢者で、重度の急性呼吸器疾患を引き起こし得るウイルスである。小児期における重度のＲＳＶ感染は、生涯で長期の喘息ではないとしても、長引くリスク要因である。
【０１６８】
ＳＣＮＮ１ａは、上皮ナトリウムチャンネルαサブユニット（ＥＮａＣα）をコードする。ＥＮａＣαチャンネルは、気道表面上の流体の蓄積を制限する役割を有する。
【０１６９】
ＴＧＦβ  −  形質転換成長因子βは、コラーゲン産生の刺激、線維芽細胞の筋線維芽細胞形質への活性化、ＥＭＴ  （上皮間葉転換）の誘導およびコラーゲン酵素発現の調節を含む、線維形成活性を有する多面発現性サイトカインである。
【０１７０】
ＴＩＭＰ１  −  メタロプロテアーゼ−１の組織阻害剤は、活性酵素の構造／機能に寄与する亜鉛イオンを有することを特徴とするプロテアーゼクラスのタンパク分解活性の調節剤である。
【０１７１】
ＴＮＦα  −  腫瘍壊死因子αは、炎症性サイトカインである。
【０１７２】
ＰＬＺＦとしても知られているＺＢＴＢ１６  −  前骨髄球（pro-myeolocytic）ジンクフィンガータンパク質は、グルココルチコイドの抗炎症および成長調整作用に関与している転写抑制因子である。
【実施例】
【０１７３】
これらの実施例は、本発明のこれらのおよび他の側面を示すために意図されていることが理解されるであろう、且つ実施例は本発明の或る実施形態を説明するが、実施例はこれらの実施形態をこれらの事に制限しないことが理解されるであろう。様々な変更をなすことができ、均等物に置き換えることができ、上述した本発明の側面および／または原理から離れずに修正がなされる。全てのそのような変更、均等物および修正は、ここに示される特許請求の範囲内であることが意図される。
【０１７４】
実施例１
図１は、ＰＦ６７４０６２がＴＧＦβのグルココルチコイド転写促進に対する大きい抑制効果を妨げることを示す。コルチゾール欠損培地で２４時間増殖させたＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（ヒト肺／気管支上皮細胞）を、グルココルチコイド応答配列（ＧＲＥ）活性を最適に活性化させるために予め確立した濃度のデキサメタゾン（３０ｎＭ）による刺激に先立って、ＴＧＦβ１への２４時間暴露の前に、１または１０μＭのいずれかのＰＦ６７０４６２で、３０分間、前処置した。ＰＦ６７０４６２は、濃度依存的に、Ｄｅｘ（３０ｎＭ）によって刺激されたＧＲＥ活性の大きいＴＧＦβ１誘導抑制を弱めた。データを、３個の独立実験の平均およびＳＥＭとして提示する。＊Ｐ＜０．０５、対応する３０ｎＭのＤｅｘの応答を参照。
【０１７５】
実施例１〜５（および１０、１９、２０）で使用する方法は、Salem et al 2012 (Br J Pharmacol. 166:2036-2048)、およびまたKeenan et al 2014 (Respiratory Research, e15:55)で報告されたものと類似し、その中で細胞培養の方法、ＧＲＥアッセイおよび遺伝子発現測定が充分に記載されている。呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）およびライノウイルス（ＲＶ）を増殖する追加の方法は、Collins et al 2007 (Respir Physiol Neurobiol. 2007 Jun 15;156(3):345-52.) および Xatzipsalti and papdopoulos, 2007 (Contrib Microbiol. 2007;14:33-41) に記載されている。
【０１７６】
実施例２
コルチゾール欠損培地で２４時間増殖させたＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を、グルココルチコイド応答配列（ＧＲＥ）依存遺伝子発現を最適に活性化させるために予め確立した濃度のデキサメタゾン（３０ｎＭ）による刺激に先立って、ＴＧＦβ１への２４時間暴露の前に、１または１０μＭのいずれかのＰＦ６７０４６２で、３０分間、前処置した。ＴＮＦα、ＩＬ−１３およびＩＬ−４（それぞれ、１または１０ｎｇ／ｍｌのいずれか）の組合せによって誘導させた、Ｄｅｘ（３０ｎＭ）に対するグルココルチコイド誘導ＧＲＥ応答の抑制は、ＰＦ６７０４６２処置によって弱められた。データを、３個の独立実験の平均およびＳＥＭとして提示する。＊Ｐ＜０．０５、対応する３０ｎＭのＤｅｘの応答を参照。図２は、サイトカイン、ＴＮＦα、ＩＬ−１３およびＩＬ−４の組合せの様々な濃度に対する、より限定されているが、それにも関わらず有意なＰＦ６７０４６２の効果を示す。これらのサイトカインは、喘息の炎症における、およびやや少ない程度でＣＯＰＤにおける、証明された役割を有する。さらに、ヒト化モノクローナル抗体などの全身投与される生物学的製剤を使用してこれらのサイトカインを標的とする現在の取り組みがあり、患者サブセットでは限られた成功がある。
【０１７７】
実施例３
コルチゾール欠損培地で２４時間増殖させたＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を、グルココルチコイド応答配列（ＧＲＥ）依存遺伝子発現を最適に活性化させるために予め確立した濃度のデキサメタゾン（３０ｎＭ）による刺激に先立って、ＴＧＦβ１（４０ｐＭ）への２４時間暴露の前に３０分間、１または１０μＭのいずれかのＰＦ６７０４６２、ＡＬＫ５阻害剤ＳＢ４３１５４２（１μＭ）で前処置した。ＰＦ６７０４６２は、ＳＣＮＮ１ａ発現によって例示される、Ｄｅｘ（３０ｎＭ）に対する選択遺伝子発現応答の大きいＴＧＦβ１誘導抑制を濃度依存的に弱めた。さらに、それぞれ０．１ｎｇ／ｍｌでのＴＮＦα、ＩＬ−１３およびＩＬ−４の組合せ、または１０ｎｇ／ｍｌでのＩＬ−１３／ＩＬ−４によって誘導させた抑制は、部分的にＰＦ６７０４６２処置によって弱められた。データを、４個の独立実験の平均およびＳＥＭとして提示する。＊Ｐ＜０．０５、対応する３０ｎＭのＤｅｘの応答参照。図３は、ＰＦ６７０４６２は、サイトカイン混合物によって誘導させた抵抗性を弱めることができるが、ＡＬＫ５阻害剤ＳＢ４３１５４２は、有効性が少なく、ＴＮＦα／ＩＬ−４およびＩＬ−１３の混合物に対して検出可能な効果を有さないが、ＩＬ−４／ＩＬ−１３の組合せのみを抵抗性状態の誘導に使用する際にはいくらかの影響があることを示す。従って、グルココルチコイド抵抗性へのＴＮＦαの寄与は、ＴＧＦβとは独立であり得る。該抵抗性は、急性肺傷害中に浸水される空隙からの水の再吸収に寄与すると考えられるＮａチャンネルに構成される上皮ナトリウムチャンネルαサブユニットＳＣＮＮ１ａによって例示される。
【０１７８】
実施例４
この実験では、ＧＲＥ活性の減損への刺激が、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の０．１または１．０のＭＯＩ（感染多重度）のいずれかでの感染であったこと以外は、図１に記載したものと同じ設定で、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を使用した。培養物の接種に先立つＰＦ６７０４６２での前処置は、デキサメタゾンＺＢＴＢ１６遺伝子発現応答の減損を妨げた。データを、４個の独立実験の平均およびＳＥＭとして提示する。＊Ｐ＜０．０５、対応する３０ｎＭのＤｅｘの応答を参照。図４は、ＴＧＦβ、サイトカイン混合物への暴露で観察されるＧＲＥ活性減損がＲＳＶ（呼吸器合胞体ウイルス）感染でも明らかであり、非常に強力なグルココルチコイド誘導遺伝子、ＺＢＴＢ１６の発現におけるＲＳＶ誘導減損が、ＰＦ６７０４６２によってを妨げられたことを示す。ＺＢＴＢ１６は、ＰＬＺＦ、上皮における未知の機能の骨髄転写因子として知られているが、それにも関わらずＧＲＥ活性化の高感度指標として機能する。
【０１７９】
実施例５
この実験では、ＧＲＥ活性の減損への刺激が、ライノウイルス属ウイルス（ＲＶ１６）の０．１または１．０のＭＯＩ（感染多重度）のいずれかでの感染であったこと以外は実施例１／図１に記載したものと同じ設定で、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を使用した。培養物の接種に先立つＰＦ６７０４６２での前処置は、ＡＬＫ５阻害剤ＳＢ４３１５４２（１μＭ）での前処置のように、デキサメタゾン３０ｎＭのＧＲＥ応答の減損を妨げた（図５）。データを、４個の独立実験の平均およびＳＥＭとして提示する。＊Ｐ＜０．０５、対応する３０ｎＭのＤｅｘの応答を参照。
【０１８０】
培養物の接種に先立つＦ６７０４６２での前処置は、ＡＬＫ５阻害剤ＳＢ４３１５４２での前処置のように、デキサメタゾン３０ｎＭのＧＩＬＺ遺伝子発現応答の減損を大幅に小さくした（図６）。データを、４個の独立実験の平均およびＳＥＭとして提示する。＊Ｐ＜０．０５、対応する３０ｎＭのＤｅｘの応答を参照。具体的には、図６Ａにおいて、データは、ＲＶ感染細胞中のＳＢ４３１５４２（１μＭ）またはＰＦ６７０４６２（１０μＭ）のいずれかでのコインキュベーションによってＧＩＬＺのレベルが増大するが、未感染細胞では増大しないことを示す。図６Ｂに示す３個の独立実験のシリーズにおいて、ＲＶ感染はＤｅｘ誘導ＧＩＬＺ発現を有意に減少させ、この作用は、ＳＢ４３１５４２（３μＭ）またはＰＦ６７０４６２（３μＭ）のいずれかによってを妨げられた。これらの知見は、ＲＶ感染のグルココルチコイド活性に対する抑制作用における、カゼインキナーゼ１δおよび  またはεを介したＴＧＦβシグナル伝達を含意する。
【０１８１】
これらの研究は、ライノウイルス（ＲＶ１６）に感染したＢＥＡＳ−２Ｂ細胞におけるＰＦ６７０４６２の活性を調べ、この化合物の作用が、ウイルスタイプに特異的ではなく、それゆえＴＧＦβがグルココルチコイド抵抗性のウイルス性および非ウイルス性メカニズムに広く関与し得ることを確認する。発明者らは、グルココルチコイド誘導性ロイシンジッパータンパク質遺伝子（ＧＩＬＺ）発現を使用するこの研究で、抵抗性に対する該化合物の作用を例証し、この遺伝子はＧＩＬＺプロモーターにおけるＧＲＥによって調節されることが知られているので、それは、ヒトの気道におけるＧＣ活性を確認することに有用であり、ＧＣの抗炎症作用における重要な役割が与えられる。
【０１８２】
実施例６
これらの研究は、急性ウイルス性呼吸器疾患の治療におけるＰＦ６７０４６２の有用性を証明する。
【０１８３】
本実施例、実施例７および１１〜１３における実験は、軽く麻酔をかけたマウスに投与される３５マイクロリットルの培養培地中のウイルス（２００万個のビリオン）の鼻腔内注入を使用して行い、次いで該マウスは上述のように薬物で処置され、組織および細胞の採取のために５日目に殺した。
【０１８４】
インビボ実験を、ＲＳＶを接種し、１日目からグルココルチコイドで処置し、並びに３、４および５日目（最後は検死の４８時間前）に３０ｍｇ／ｋｇのＰＦ６７０４６２で処置した雌Ｂａｌｂ／Ｃマウスで行った。このフォーマットでは、ＰＦ６７０４６２のみは、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）タンパク質または細胞内含量に対して効果が無く、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）１ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）／日のみは、タンパク質レベルおよび細胞数（肺傷害の指標）に対してほとんど効果が無いが、該組合せは、ＢＡＬＦ細胞およびタンパク質含量を有意に減少させる（図７）。
【０１８５】
空隙中のタンパク質の変化は、ＢＡＬ液のタンパク質含量を測定することによって評価することができる。タンパク質の漏出は、通常、炎症した血管からの血漿漏出、間質におけるその蓄積、およびその後の、欠陥がある上皮性関門の通過を反映する。従って、増加したＢＡＬタンパク質は、傷害、および保護を示唆するその減少のサインである。
【０１８６】
ＢＡＬはまた、生理学的環境で存在するもの（主にマクロファージ）、および傷害感染またはアレルギー性炎症後に補充されるものを含む細胞を含有する。これらの異なるタイプの炎症におけるＢＡＬ細胞浸潤物の組成は、分解期間への誘導の時間経過に応じて変化する。
【０１８７】
ＢＡＬ細胞およびタンパク質のいずれかまたは両方の減少は、様々な肺病理における保護効果の証拠であると考えられる。
【０１８８】
実施例７
実施例６／図７に示す実験からのマウスの肺組織における遺伝子発現のＲＴ−ｑＰＣＲ測定は、ウイルス感染を施すために使用した同じ体積の条件培地（「モック」）への暴露後、ＰＦ６７０４６２およびＤｅｘで処置したマウスでは、いずれかの薬剤のみでで処置したものよりも、グルココルチコイド誘導性遺伝子、ＧＩＬＺ、ＺＢＴＢ１６およびＭＫＰ１の発現が大きかったことを示す。図８Ｂは、ＲＳＶ感染中の変化度に対する、Ｄｅｘによって制御される遺伝子発現を示す。図８Ｃは、気管支肺胞洗浄細胞および肺組織におけるインターフェロン発現を示す。各インターフェロンはＤｅｘでの発現において減少し、ＰＦ６７０４６２での併用処置によって回復する。
【０１８９】
この実施例は、実施例６に記載する実験のマウスからの肺組織における関連遺伝子発現の測定を示す。図８ａに示される遺伝子は、炎症促進性プロモーターにおけるＧＲＥ調節エレメントを含有することが知られており、それらは、Ｄｅｘ処置に対する応答で増大する。これらのマウスにおける応答は、ＲＳＶ投与のためのモックビヒクルを含み、それゆえモックコントロールとして使用されるＨｅｐ２細胞培養物上清への暴露によって潜在的に影響される。そのような上清は炎症促進性である。それにも関わらず、発明者らは、ｉｐ注射によって投与されるＰＦ６７０４６２は、Ｄｅｘのように、ＺＢＴＢ１６、ＧＩＬＺおよびＭＫＰ１の発現を直接刺激し、該組合せはＤｅｘのみよりも大きな効果を有し、その共同作用はＭＫＰ１調節に対して明らかであり、その中でＤｅｘまたはＰＦ６７０４６２のみのいずれも発現を増加させなかったが、その組合せはモック処置マウスにおいて有意な効果を有したことを示す。ＲＳＶ感染は、測定のために選択された時点で発現および相互作用を鈍らせる。８Ｂにおいて、肺に好中球を補充し、それらを活性化させ、そのような活性化が長引く場合には肺損傷につながる炎症性および化学誘引サイトカインであるＴＮＦα、ＣＸＣＬ５またはＫＣに対して、ＰＦ６７０４６２のみは効果が無いことが観察された。ＤｅｘおよびＰＦ６７０４６２の組合せはＴＮＦαを減少させるが、いずれかの化合物のみは効果が無い。Ｄｅｘのみによって達成されるＣＸＣＬ５およびＫＣの発現における大きい減少は、ＰＦ６７０４６２をプラスするＤｅｘ処置マウスで維持される。８Ｃにおいて、我々は選択された重要な抗ウイルス性遺伝子、ＩＦＮα、ＩＦＮβおよびＩＦＮγの発現パターンを示す。ＲＳＶ処置マウスにおけるＤｅｘによって誘導されるＩＦＮ発現の減少は、ＰＦ６７０４６２によって妨げられた。
【０１９０】
実施例８
検死４時間前にＤｅｘ（１ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を受けた雌Ｂａｌｂ／ｃ未投薬マウスにおける、検死４および２４時間前の局所ＰＦ６７０４６２（０．６μｇ、鼻腔内）２回投薬の効果。肺組織を気管支肺胞洗浄後にＲＮＡ抽出に付し、ＧＩＬＺ、ＭＫＰ−１、ＺＢＴＢ１６およびインターフェロンβの発現レベルを測定するためにＲＴ−ｑＰＣＲを使用した。
【０１９１】
未投薬Ｂａｌｂ／Ｃ雌マウス（グループあたりｎ＝３）におけるこの実験では、発明者らは、ＰＦ６７０４６２（３０μＭ）の効果を、鎮静させたマウスの鼻に５０マイクロリットル（即ち、０．６μｇ）で該化合物を適用する局所経路によって調べ、その投薬を、気道および肺表面への分配を達成するために、鼻性反射によって吹き込んだ。いくつかのＧＣ応答性遺伝子を、最大有効量のＤｅｘ（１ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）の全身投与４時間後に、インターフェロンβのように測定した。ＧＣ応答性遺伝子に対する直接刺激効果は、コルチコステロン、内在性マウスのグルココルチコイドの調節効果の増強を反映し得る。
【０１９２】
実施例９
本実施例および実施例１４に記載する実験は、ヒト実質線維芽細胞の培養、それらの増殖および遺伝子発現応答の測定を含み、このための方法は、Schuliga et al 2009 (Am J Respir Cell Mol Biol. 2009; 41(6):731-41）で詳述される。
【０１９３】
ヒト肺線維芽細胞におけるＴＧＦβおよびｂＦＧＦ間の相互作用。ｂＦＧＦと同時に添加したＴＧＦβの３０分前に、ＳＢ４３１５４２またはＰＦ４８００５６７を添加し、インキュベーションを４８ｈ続け、この時点で生存細胞数を測定した。
【０１９４】
実験を、ＩＰＦが無いドナーからの肺線維芽細胞で行い、ＡＬＫ５阻害剤ＳＢ４３１５４２の効果と、ＣＫ１ε（イプシロン）選択的阻害剤ＰＦ４８００５６７の効果とを対比した。気道平滑筋培養で予め特徴づけられた相互作用は、ＴＧＦβがｂＦＧＦの増殖効果を減少させることである。類似の知見がヒト肺線維芽細胞で観察され、これによりＴＧＦβはｂＦＧＦマイトジェン作用を減少させる。ＳＢ４３１５４２での処置は、ＴＧＦβの作用をブロックし、およびｂＦＧＦの有糸分裂誘発を回復することができる（図１０）。しかしながら、１．０μＭのＰＦ４８００５６７は、ｂＦＧＦ誘導の有糸分裂誘発を直接減少させ、これはＴＧＦβの存在下で抑制されたままであった。
【０１９５】
実施例１０
図１１Ａ〜Ｄは、ＣＫ１δ（デルタ）またはＣＫ１ε（イプシロン）またはそれらの併用効果のいずれかに対する、ｓｉＲＮＡを使用する一連の実験からのデータを示す。ＣＫ１εのノックダウンはＣＫ１δのものよりも有効であったことは明らかである。従って、データは、ＴＧＦβのＧＣ応答に対する作用での、これら二つのＣＫ１アイソフォームの役割の完全な範囲を明らかにし得ない。４０ｐＭのＴＧＦβでは、ＺＢＴＢ１６およびＳＣＮＮ１ａ発現は回復されるが、ＧＩＬＺはされない。Ｄｅｘ、より一般的に肺の健康に有害であると考えられ得るＤｅｘおよびグルココルトコイド（glucocortcoids）の効果によって、抗酸化作用を有するヘムオキシゲナーゼ−１は下方に調節される。ＣＫ１δ／εに対するｓｉＲＮＡは、ＨＯ−１発現を回復および増強した。ＭＡＰＫホスファターゼ−１（ＭＫＰ−１）酵素の発現は、ＴＧＦβ１またはｓｉＲＮＡ組合せのいずれかによって影響されない。サイトカイン発現につながるＭＡＰＫ依存性経路の失活によるＭＫＰ−１は、肺傷害を制限し得るが、肺生体防御を損なう可能性も有する。
【０１９６】
実施例１１
図１２は、実施例６に記載する研究と区別され、ＲＳＶ感染５日目モデルにおいて、Ｄｅｘによる図７および８に示される結果を示し、ＴＧＦβ受容体キナーゼ阻害剤、ＧＷ７８８３８８およびＰＦ６７０４６２が１日目から投与される。ＤｅｘまたはＰＦ６７０４６２のいずれかの処置は、ＢＡＬ液中の炎症細胞の蓄積を減少させた。該組合せは同等に有効であった。該処置は、ＢＡＬ細胞タンパク質レベルを変化させなかった。ＧＷ７８８３８８は活性を有さなかった。
【０１９７】
これらのデータは、ＰＦ６７０４６２が、Ｄｅｘに対するＲＳＶ感染誘発炎症の調節において、同様の上限効力を有し、ＡＬＫ５阻害剤ＧＷ７８８３８８によるＴＧＦβシグナル伝達の全体的な遮断よりも優れていることを示唆する。
【０１９８】
実施例１２
図１３は、実施例１１および図１２に記載するＲＳＶ実験からのＢＡＬ細胞における遺伝子発現を示し、これは、ＧＷ７８８３８８ではなく、ＤｅｘまたはＰＦ６７０４６２のいずれかが、ＴＮＦα発現レベルを直接抑制することを示す。ＧＷ７８８３８８ではなく、ＰＦ６７０４６２が、Ｄｅｘ処置に追加された際に、ＴＮＦα発現に対してさらなる効果を有した。
【０１９９】
これらの観察は、炎症性メディエーターＩＬ−６およびＴＮＦαのより大きな制御を達成する、ＰＦ６７０４６２およびＤｅｘ間の相互作用の証拠を提供する。
【０２００】
実施例１３
上記のＲＳＶ感染の５日目モデルにおいて、ＩＦＮβ、λ２および３のレベルは、ＰＦ６７０４６２によって増強されたが、ＤｅｘまたはＧＷ７８８３８８によっては増強されなかった（図１４）。ＰＦ６７０４６２によるインターフェロン産生の増強は、気道中で抗ウイルス性活性を増強することによって、ＲＳＶ感染の持続時間を制限することが期待される。
【０２０１】
実施例１４
線維形成の研究は、典型的に、げっ歯類を使用するインビボモデルで行われ得る。しかしながら、細胞タイプの挙動の違い、並びにタンパク質構造およびシグナル伝達系の種の違いは、そのようなモデルの予測値にいくらかの制限を生み出す。線維形成に対する影響のさらなる有益な証拠は、実質から単離され、細胞培養で維持されたヒト線維芽細胞の使用から得ることができる（Schuliga et al. (2009) Am J Respir Cell Mol Biol 41(6):731-741;Westergren-Thorsson et al. (2004) Int J Biochem Cell Biol 36(8): 1573-1584）。
【０２０２】
図１５Ａは、ベースライン（コントロール）での、４０ｐＭのＴＧＦβを用いた２４時間インキュベーションに対する応答におけるコラーゲン１Ａの発現を示す。示されたデータは、肺線維疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）がある両方の患者からの実質肺線維芽細胞、および非ＩＰＦドナーサンプルに由来するものに対するものである。ＰＦ６７４６２（３μＭ）は、線維芽細胞培養におけるＣｏｌ１ａの誘導を、それらの起源に関わらず有意に抑制した。Ｃｏｌ１ａは、線維化病変における細胞外マトリックスに過剰に沈着する原線維型コラーゲンのサブユニットである。
【０２０３】
図１５Ｂは、この実験の線維芽細胞が、２Ｄ単層培養ではなく、浮遊スフェロイドとして培養されたものであること以外は図１５Ａと同様にして行われた。ＰＦ６７０４６２化合物はまた、ＩＰＦにおいてＴＧＦβを阻害するが、非ＩＰＦ由来培養物でのより小さい増加は、ＰＦ６７０４６２（３μＭ）によって有意には影響されない。
【０２０４】
図１５Ｃは、図１５Ａで報告したものと同じ実験でのＣＴＧＦのＴＧＦβ誘導発現の測定結果を示す。
【０２０５】
図１５Ａ〜Ｃの観察は、ヒト実質線維芽細胞において、これらがＩＰＦまたは非ＩＰＦドナーからの物であるか否か、またはこれらが２Ｄまたは３Ｄで培養されるか否かに関わらず、ＴＧＦβの線維形成作用がＰＦ６７０４６２によって阻害されることを総括的に示す。
【０２０６】
実施例１５
ブレオマイシンは、肺線維症をモデルするためにマウスで一般的に使用される。この抗癌剤は、患者サブセットにおいて肺線維症を誘発することが知られている。マウスモデルは、初期の肺傷害、続いて広範な線維化病変を引き起こす修復を示す（Langenbach et al. (2007) Can J Pharmacol. 85(7):727-738）。最終的に線維症の強度は減少するが、完全には軽減しない。モデルにおける早期治療（最初の３日間）は、抗炎症作用を介して結果に影響を与え得る（Limjunyawong et al. (2014) Physiol Rep. 2(2): e00249）。遅延した治療は、線維形成プロセスに対する影響を具体的に調べるために使用される。
【０２０７】
本実施例および実施例１６〜１８で実施したブレオマイシン実験は、実施例および図の凡例に記載するような薬物処置療法を用いて、Langenbach et al 2007（Canadian Journal of Pharmacology and Physiology, 85(7):727-38.）に詳述される方法に従って行った。
【０２０８】
図１６は、３日間のブレオマイシン実験を示す。雌マウスを０日目にブレオマイシン（１０５ミリユニット）で処置し、ＰＦ６７０４６２での処置を、１回３０ｍｇ／ｋｇの用量の腹腔内注射によって毎日行った。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）タンパク質（細胞ではない）は、この初期の時点で増加した。ＰＦ６７０４６２はＢＡＬタンパク質レベルを有意に減少させた。３日間の処置期間中、体重は、ビヒクル処置マウスで減少したが、ＰＦ６７０４６２で処置したものでは減少しなかった。ブレオマイシンビヒクル処置マウスおよびブレオマイシンＰＦ６７０４６２処置マウスの体重は有意に異ならなかった。これは、ビヒクルに比べて、ＰＦ６７０４６２処置マウスにおけるＢＡＬタンパク質の違いは、体重減少によるものでなかったことを示唆する。
【０２０９】
図１７は、上述の図１６に示す実験からのマウスの肺組織における遺伝子発現の変化を示す。Ｃｏｌ１ａ、ＣＴＧＦ、ＰＡＩ−１およびＴＩＭＰ１のブレオマイシン誘導は、ＰＦ６７０４６２によって有意に減少した。上記で概説したように、コラーゲン１ａ（Ｃｏｌ１ａ）は、線維化病変における細胞外マトリックスに過剰に沈着する原線維型コラーゲンのサブユニットであり、結合組織成長因子は、コラーゲン沈着を刺激するフィブロジェンであり、ＰＡＩ−１は、空隙中のフィブリンの蓄積を促進し、それによって浸潤性線維増殖のための仮のＥＣＭを提供することにより、線維化病変を増大させる
。
【０２１０】
これらの知見は、ＰＦ６７０４６２が、ブレオマイシンによって誘発された肺損傷を改善すること、および線維形成に関連する遺伝子発現の変化が強く抑制されることを示唆する。
【０２１１】
実施例１６
図１８および１９は、雄マウスを使用したこと以外は上記実施例１５のものと同様の実験を示す。
【０２１２】
図１８において、ＢＡＬ細胞は、ビヒクル処置マウスではブレオマイシンによって増加したが、ＰＦ６７０４６２またはＤｅｘ処置マウスでは増加しなかった。ＤｅｘおよびＰＦの組合せで処置したマウスにおけるＢＡＬ細胞数は、ビヒクル処置マウスのものよりも有意に少なかった。さらに、ブレオマイシンに対する応答での肺重量およびＢＡＬタンパク質の増加は、胸腺重量のように、Ｄｅｘ／ＰＦ６７０４６２の組合せによって減少した。
【０２１３】
図１９は、上述の図１８に示す雄マウス実験遺伝子発現を示す。Ｃｏｌ１Ａ、Ｃｏｌ３およびＴＩＭＰ１は、ブレオマイシンによって増大し、Ｄｅｘでは無くＰＦ６７０４６２によって減少し、一方、ブレオマイシンに対する応答でのＩＬ−６増加は、Ｄｅｘ、ＰＦ６７０４６２およびその組合せによって減少した。
【０２１４】
線維形成遺伝子発現の抑制パターンは、雄および雌マウスモデルで同様であった。
【０２１５】
実施例１７
図２０は、上記実施例１５および１６に記載するものに比べてより長い持続時間（１４日間）のブレオマイシン実験からのデータを示し、この中ではＰＦ６７０４６２での処置が３日目まで遅らされ、ブレオマイシンが０日目に投与された。ＢＡＬ液の細胞蓄積、肺の湿潤重量およびヒドロキシプロリン含量（組織コラーゲン含量の指標）は、検死（１３日目）の２４時間前に行われたＰＦ６７０４６２（３０ｍｇ／ｋｇ／日）での遅延処置によって、全て有意に減少した。
【０２１６】
実施例１８
図２１は、雌マウスでの２１日間のブレオマイシン実験の８日目から２１日目まで投与されたＰＦ６７０４６２の効果を示す。肺の湿潤重量の増加のように、ＢＡＬ中の細胞およびタンパク質の蓄積は、毎日のＰＦ６７０４６２での処置によって有意に減少した。
【０２１７】
図２２は、図２１の上記実験からのマウスの肺中での遺伝子発現に対するＰＦ６７０４６２の効果を示す。フィブロジェンＣＴＧＦおよびインターロイキン−６（ＩＬ−６）、並びにプラスミノーゲン活性化因子阻害因子−１（ＰＡＩ−１）の発現が、肺組織中で有意に減少した。グルココルチコイド調節遺伝子ＧＩＬＺが、生理食塩水およびブレオマイシン処置マウス中で等しくＰＦ６７０４６２によって誘導された。
【０２１８】
実施例１６〜１８のデータは、３〜２１日の持続時間にわたる４個の独立研究および雄および雌マウスの両方において、ＰＦ６７０４６２（３０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉｐ）での処置が線維形成を減少させることができ、鍵となる線維形成遺伝子発現の抑制によってそのようになることを確立する。有効性の証拠は、このモデルでのグルココルチコイド、デキサメタゾンの有効性の欠如と対照的である。１４および２１日間の実験で得られた証拠は、処置プロトコールは、３日間の研究における前処置プロトコール使用とは対照的に、肺線維症および関連する線維形成シグナルの減少に有効であることを示す一貫した一組の知見を提供し、さらに、それが、肺線維症の究極的な抑制に基礎を与える、抗炎症効果では無い線維形成シグナルの抑制であることを示唆する。
【０２１９】
実施例１９
グルココルチコイド活性に対するＰＦ６７０４６２影響の濃度応答関係を、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞株で調べた。
【０２２０】
図２３は、ＢＥＡＳ  ２Ｂ細胞中で一過的に発現されるＧＲＥレポーター構築物のブデソニドおよびデキサメタゾン（１〜１００ｎＭ）媒介活性化に対するＰＦ６７０４６２の濃度増加の効果を示す。このアッセイ系では、最大効果が、グルココルチコイドの効力ではなく、ＰＦ６７０４６２（０．３〜１０μＭ）によって濃度依存的に増加した。
【０２２１】
図２４Ａは、１００ｎＭの最適濃度でのＤｅｘに対する遺伝子発現応答のＴＧＦβ抑制に対するＰＦ６７０４６２の濃度依存的効果を示す。ＴＧＦβ抑制は、分析のために選ばれた遺伝子と、大きさで同列であった。従って、ＧＩＬＺ、ＦＫＢＰ５、ＺＢＴＢ１６（ＰＬＺＦ）およびＳＣＮＮ１Ａ（ＥＮａＣα）発現のＤｅｘ誘導発現のＴＧＦβ抑制は、ＰＦ６７０４６２（１〜１０μＭ）での事前インキュベーションによって妨げられるが、ＣＤＫＮ１Ｃ（ｐ５７ｋｉｐ２）の抑制は影響されない。ＴＧＦβおよびＤｅｘは、ＰＡＩ−１の発現の増加において相乗効果を示す（図２４Ｂ）。この発現増加は、ＰＦ６７０４６２（１〜１０μＭ）によって濃度依存的に減少した。
【０２２２】
これらの実験セットは、グルココルチコイド活性に対するＰＦ６７０４６２効果が濃度依存的であること、およびグルココルチコイド誘導ＣＤＫＮ１ｃ（ｐ５７ｋｉｐ２）発現の抑制が影響を受けないように、その作用が、単純に、ＴＧＦβのいくつかの効果としてのＴＧＦβシグナル伝達経路の広範な拮抗によるものではないことを示すが、これらの効果は、ＡＬＫ５阻害剤ＳＢ４３１５４２によって完全にブロックされる（図示せず）。
【０２２３】
実施例２０
図２５は、ＺＢＴＢ１６、ＧＩＬＺ、ＳＣＮＮ１ＡおよびＰＡＩ−１の（３０ｎＭのＤｅｘ）誘導発現へのＴＧＦβ抑制作用に対する３および１０μＭでのＰＦ６７０４６２の効果を示す。これらの研究は、一次ヒト気道上皮細胞のＡＬＩ分化培養で行った。ＺＢＴＢ１６およびＳＣＮＮ１Ａの有意な抑制が、３および１０μＭのＰＦ６７０４６２によって妨げられた。
【０２２４】
ＡＬＩ分化ヒト気管支上皮細胞におけるＴＧＦβ作用および同じ濃度範囲のＰＦ６７０４６２によるその阻止の両方の総括は、ＢＥＡＳ２Ｂ細胞において有効であるように、この薬剤の有益な作用が、目的とする臨床用途の標的組織に類似する組織タイプにおいて明らかであることを示す。
【０２２５】
実施例２１
グルココルチコイド活性の増強およびＴＧＦβの選択作用の拮抗におけるＰＦ６７０４６２の活性は、グルココルチコイドによって部分的に制御され、且つＴＧＦβの役割があるアレルギー性疾患における有効性の可能性を示唆した。
【０２２６】
図２６は、ＰＦ６７０４６２エアロゾル（０．０３〜１０ｍｇ／ｍｌ、７分）に曝露されたマウス中のＺＢＴＢ１６およびＧＩＬＺの肺発現の、用量に関連する増加を示す。肺を採取し、抽出し、ＲＴ−ｑＰＣＲによってｍＲＮＡレベルを測定する２４および４時間前に、非麻酔Ｂａｌｂ／Ｃ雌マウスを暴露室に入れ、ＰＦ６７０４６２への７分間のエアロゾル暴露を受けさせた。
【０２２７】
ＺＢＴＢ１６およびＧＩＬＺは、マスター炎症誘導性転写因子ＮＦκＢの抑制によって抗炎症作用を発揮することが知られている。これらの知見は、これらＧＲＥ調節遺伝子の増加した発現が、おそらく内因性グルココルチコイド作用の増強の結果として、末梢気道における沈着のための粒度範囲を達成するために、標準ネブライザー（５Ｌ／分の流量で作動するハドソン（Hudson））を使用する臨床投与に適した形式で調製されたＰＦ６７０４６２によって引き出され得ることを示唆する。
【０２２８】
実施例２２
ＲＳＶ合併症を持つチリダニアレルギーモデルの実施を、本明細書に記載するように、およびFuchs and Braun 2008（Curr Drug Targets. 2008 Jun;9(6):495-502）に記載されるアプローチを使用して行った。
【０２２９】
図２７Ａは、ＨＤＭアレルゲン（２５μｇ／３５μＬ）の毎日の鼻腔内注入によって負荷されたマウスにおいて、３ｍｇ／ｍｌのＰＦ６７０４６２、０．５ｍｇ／ｍｌのブデソニドのエアロゾルによって、またはこれらの処置の組合せによって調節されるＢＡＬタンパク質レベルに増加があることを示す。図２７Ｂは、上記実験および図２７Ａの結果のＢＡＬ中のリンパ球数を示す。ＢＡＬ中のリンパ球数は、Ｂｕｄ、ＰＦ６７０４６２または該組合せによって減少した。
【０２３０】
図２８は、ＨＤＭアレルゲンによって負荷され、および検死の３日間前に、２００万個のＲＳＶビリオンに感染させたマウス中のＢＡＬ細胞数を示す。ＢＡＬ細胞数は、ＰＦ６７０４６２またはＢｕｄのいずれかによって有意に減少しなかったが、これらの処置の組合せによって減少した。
【０２３１】
図２９は、ＨＤＭよって負荷され、次いでＲＳＶに感染させたマウス中のＢＡＬ細胞数の差分細胞数を示す。ＢｕｄおよびＰＦ６７０４６２の組合せは、ＢＡＬリンパ球数を有意に減少させたが、該処置は、他の白血球サブセットに対して有意な効果を有さなかった。
【０２３２】
図３０は、ＲＳＶ力価が、Ｂｕｄのみによって有意に増加するが、ＰＦ６７０４６２またはＢｕｄおよびＰＦ６７０４６２の組合せのいずれかによって増加しないことを示すを示す。
【０２３３】
ＨＤＭモデルにおける、およびＲＳＶ感染によって悪化する場合の知見の重要性は、ＰＦ６７０４６２などのカゼインキナーゼ阻害剤およびブデソニドエアロゾルの臨床的に有効なフォーマットが、いくつかの直接検出可能な抗アレルギー性作用を発揮し、およびまた、炎症細胞流入の減少によって示されるような、悪化に関連する炎症を軽減することである。これらの知見は、気道におけるアレルギー性疾患だけでなく、ウイルス感染の際の周期的な悪化にも有益であることを示唆する。ブデソニド処置によって誘導させたウイルス価の増加は、気道におけるウイルス負荷のグルココルチコイド増強を示す他の研究と一致し、およびＰＦ６７０４６２が、この増強から保護し得ることを示唆し、ＢＡＬ細胞インターフェロンレベルを増加させるという顕著な効果と一致する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【国際調査報告】
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