(57)【要約】  その構造が式IIを含む化合物、又はその構造が式IIIを含む化合物(式中、Xは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードから選択され、R1及びR2は、それぞれ独立に、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、又は-CH(CH3)2から選択される)、それらを含有する組成物、例えば哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の処置における抗マイコバクテリア剤としてのそれらの使用を含む療法におけるそれらの使用、及びそのような化合物の調製のための方法が提供される。【化１】2018506540.tif 000214 【選択図】図１
2018506540.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式III:
【化１】
2018506540.tif 000177
(式中、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択され、R1及びR2は、それぞれ独立に、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、及び-CH(CH3)2から選択される)の構造を含む化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項２】
Xが、クロロ又はブロモである、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
以下に示す式III:
【化２】
2018506540.tif 000178
2018506540.tif 000179
の構造を含む、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
以下に示す式III:
【化３】
2018506540.tif 000180
の構造を含む、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
以下に示す式III:
【化４】
2018506540.tif 000181
の構造を含む、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
以下に示す式III:
【化５】
2018506540.tif 000182
の構造を含む、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
以下に示す式III:
【化６】
2018506540.tif 000183
の構造を含む、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
式IIIa:
【化７】
2018506540.tif 000184
(式中、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、R1及びR2は、それぞれ独立に、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、及び-CH(CH3)2から選択される)の構造を含む化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項９】
以下に示す式IIIa:
【化８】
2018506540.tif 000185
2018506540.tif 000186
の構造を含む、請求項8に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
以下に示す式IIIa:
【化９】
2018506540.tif 000187
の構造を含む、請求項9に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
以下に示す式IIIa:
【化１０】
2018506540.tif 000188
の構造を含む、請求項9に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
以下に示す式IIIa:
【化１１】
2018506540.tif 000189
の構造を含む、請求項9に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
以下に示す式IIIa:
【化１２】
2018506540.tif 000190
の構造を含む、請求項9に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
以下に示す式IIIa:
【化１３】
2018506540.tif 000191
の構造を含む、請求項9に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
以下に示す式IIIa:
【化１４】
2018506540.tif 000192
の構造又は薬学的に許容されるその塩を含む請求項9に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤。
【請求項１６】
式IIIa:
【化１５】
2018506540.tif 000193
(式中、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、R1及びR2は、それぞれ独立に、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、及び-CH(CH3)2から選択される)の構造を含む化合物、又はその塩若しくは水和物。
【請求項１７】
以下に示す式IIIa:
【化１６】
2018506540.tif 000194
の構造からなる請求項16に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される賦形剤。
【請求項１８】
以下に示す式IIIa:
【化１７】
2018506540.tif 000195
の構造からなる請求項16に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される賦形剤。
【請求項１９】
以下に示す式IIIa:
【化１８】
2018506540.tif 000196
の構造からなる請求項16に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される賦形剤。
【請求項２０】
水の存在下で、式II:
【化１９】
2018506540.tif 000197
の構造を含む閉環体と、式III
【化２０】
2018506540.tif 000198
の構造を含む開環体の間の平衡状態にあり、式中、Xは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードから選択され、R1及びR2は、それぞれ独立に、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、及び-CH(CH3)2から選択される、化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
水の存在下で、以下の式IIIの構造を有する化合物と以下の式IIIaの構造を有する化合物の間の平衡状態にあり、
【化２１】
2018506540.tif 000199
式中、Xは、クロロ又はブロモであり、R1及びR2は、独立に、H及びCH3から選択される、化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
図5に示される単結晶X線構造を有する化合物、及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
図6に実質的に示されるXRPDパターンを有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される賦形剤。
【請求項２４】
水の存在下で、式III又は式IIIa:
【化２２】
2018506540.tif 000200
(式中、Xは、クロロ又はブロモであり、R1及びR2は、独立に、H及びCH3から選択される)の構造を含む化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
以下に示す構造:
【化２３】
2018506540.tif 000201
からなる化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
以下に示す構造:
【化２４】
2018506540.tif 000202
からなる化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
以下に示す構造:
【化２５】
2018506540.tif 000203
からなる化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
以下に示す構造:
【化２６】
2018506540.tif 000204
からなる化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２９】
以下に示す構造:
【化２７】
2018506540.tif 000205
からなる化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３０】
以下に示す構造:
【化２８】
2018506540.tif 000206
からなる化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３１】
その構造が:
【化２９】
2018506540.tif 000207
である、請求項8に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
【請求項３２】
その構造が:
【化３０】
2018506540.tif 000208
である、請求項8に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
【請求項３３】
その構造が:
【化３１】
2018506540.tif 000209
である、請求項8に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
【請求項３４】
その構造が:
【化３２】
2018506540.tif 000210
を含む化合物、(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩を、薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項３５】
構造:
【化３３】
2018506540.tif 000211
を有する化合物、(3S)-S-(3-クロロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩を、薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項３６】
その構造が:
【化３４】
2018506540.tif 000212
である化合物、(S)-(3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩を、薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項３７】
その構造が:
【化３５】
2018506540.tif 000213
である化合物の薬学的に許容される塩であって、塩酸塩(HCl)又は硫酸二水素(H2SO4)塩である塩。
【請求項３８】
薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸塩、一水素炭酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、硫酸塩、一水素硫酸塩、二水素硫酸塩、又は亜リン酸塩から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
薬学的に許容される塩が、酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、ガラクツロン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トリルスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、又はメタンスルホン酸塩である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
薬学的に許容される塩が、アルギン酸塩又はリシン酸塩を含むアミノ酸の塩である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
薬学的に許容される塩が、塩酸塩又は二水素硫酸塩である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
動物において疾患を引き起こすマイコバクテリアを死滅させる及び/又はマイコバクテリアの複製を阻害する方法であって、マイコバクテリア又はマイコバクテリアに感染した動物と、治療有効量の請求項1から41のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩とを接触させて、マイコバクテリアを死滅させる及び/又はマイコバクテリアの複製を阻止する方法。
【請求項４３】
マイコバクテリアが結核菌である、請求項23に記載の方法。
【請求項４４】
疾患が結核である、請求項42に記載の方法。
【請求項４５】
動物がヒトである、請求項42に記載の方法。
【請求項４６】
動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患の処置に使用するための、その構造が請求項1から42のいずれかに記載の式III又は式IIIaを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４７】
マイコバクテリア感染が結核菌感染である、請求項46に記載の化合物。
【請求項４８】
疾患が、結核、ハンセン病、ジョーンズ疾患、Buruli若しくはBairnsdale潰瘍、クローン病、肺疾患又は肺感染、肺炎、滑液包、滑膜、腱鞘、限局性の膿瘍、リンパ節炎、皮膚及び軟組織の感染、レディーウィンダミア症候群、MAC肺疾患、伝播性マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス(DMAC)、伝播性マイコバクテリウム・アビウムイントラセルラーレ・コンプレックス(DMAIC)、ホットタブ肺、MAC乳腺炎、MAC化膿性筋炎、マイコバクテリウム・アビウム副結核、又は肉芽症から選択される、請求項46に記載の化合物。
【請求項４９】
疾患が結核である、請求項48に記載の化合物。
【請求項５０】
動物がヒトである、請求項48に記載の化合物。
【請求項５１】
動物においてマイコバクテリア感染を処置するための医薬の製造における、その構造が請求項1から41のいずれかに記載の式III若しくは式IIIaを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項５２】
マイコバクテリア感染が結核菌感染である、請求項51の使用。
【請求項５３】
動物がヒトである、請求項52の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、例えば、結核の処置における、化合物、それらを含有する組成物、抗マイコバクテリア薬としてのそれらの使用を含む療法におけるそれらの使用、及びそのような化合物の調製のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイコバクテリウム属は、マイコバクテリア科(Mycobacteriacae)として知られているそれ自体別個のファミリーを含む、放射菌門(Actinobacteria)と呼ばれる細菌のクラスにおける属である。マイコバクテリウム属は、動物の様々な偏性の日和見病原体を含有し、この病原体は、ヒトに伝播してヒトに疾患を引き起こし、こうして、深刻な人獣伝染性を示す場合もある。過去数十年間に、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium avium-intracellulare)コンプレックス(MAIC)のメンバーが、小児におけるリンパ節炎、結核様疾患、及び伝播性感染症(免疫不全者、特にAIDS患者に主に起こる)を含む、ヒト疾患の病原体として出現した。同様に、重要な動物疾患は、このグループのメンバーによる動物の感染症、例えばトリ結核及び反芻動物における副結核によりもたらされる。MAICには、M.イントラセルラーレ並びにM.アビウム(M. avium)の4腫の亜種、すなわち、M.アビウム亜種アビウム(M. avium subsp. avium)、M.アビウム亜種ホミニススイス(M. avium subsp. hominissuis)、M.アビウム亜種シルバティクム(M. avium subsp. silvaticum)、及びヨーネ菌(M. avium subsp. paratuberculosis)が含まれる。結核菌(M. tuberculosis)コンプレックスのメンバーは、宿主への直接接触により伝播される一方、MAIC種は、土壌、水、埃、及び飼料を含む環境源から主に獲得される。
【０００３】
結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(MTB)は、非常に厚く、「ワックス様」で、疎水性であり、ミコール酸に富み、且つ極度に不透過性の「外膜」を有する、小さな非運動性の好気性高GC桿菌であり、マイコバクテリア感染の処置を困難なものにしている。世界人口の三分の一が感染(潜在的なMTBを含む)していると考えられているが、この数は、アジア及びアフリカの多くの国々では、人口の80%超まで増加している。活動期のMTB感染症からの死亡率は、処置しない場合、50%を超える。加えて、HIVとMTBとが合わさると、致死的となり、MTB株数の増加により、標準治療薬物に対して耐性となる。毎年、多剤耐性(MDR)結核菌の新しい症例がおよそ300,000例、報告されている。多剤耐性(MDR)結核菌は、イソニアジド及びリファンピシンに耐性を示し、広範な薬物耐性(XDR)結核菌は、少なくとも1種のキノロン及び1種のアミノグリコシドにも耐性を示す。図1において分かる通り、XDR結核菌は、世界中の多くの地域にわたり報告されてきた。
【０００４】
これらの問題に、図2に示されている伝播の容易さ、移動の世界規模化、並びに世界人口の多くのセグメントの継続的な転居及び移住が加わり、MTBが世界規模の危機になっていることは明らかである。
【０００５】
結核(TB)を処置するための合成薬が利用可能となってから半世紀を超えるが、疾患の出現は、全世界で上昇し続けている。20億人超の人々が、現在、結核菌に感染しており、ほとんどが潜在的な症例であり、毎年、900万例を超える新しい症例が世界規模で発生しており、1年あたり、170からほぼ200万人が死亡しているものと推定される。2004年のみで、およそ24,500名の新規感染、及び5,500名に近い死亡が毎日記録された。Zignol, M.ら、Surveillance of anti-tuberculosis drug resistance in the world: an updated analysis、2007〜2010. Bull. World Health Organ 2012、90(2)、111〜119Dを参照されたい。HIVとの共感染は、発生率の増加を促進し(Williams, B. G.、Dye, C. Science、2003、301、1535)、アフリカにおけるAIDS患者の31%の死因がTBに起因し得る。Corbett, E.ら、Arch. Intl. Med.、2003、163、1009、Septkowitzら、Clin. Microbiol. Rev.、1995、8、180を参照されたい。
【０００６】
結核の治療及び予防には限界があることも周知である。現在利用可能なワクチンであるBCGは、1921年に導入され、幼児期を過ぎた人々のほとんどは保護されない。世界結核技術支援連盟(Tuberculosis Coalition for Technical Assistance)(TBCTA)(このパートナーとしては、アメリカ疾病予防管理センター(Centers for Disease Control)、米国胸部疾患学会(American Thoracic Society)、結核財団(Tuberculosis Foundation, KNCV)、国際結核肺疾患予防連合(World Health Organization and the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease)が挙げられる)により著された文書である「結核医療の国際標準(International Standards for Tuberculosis Care)」という2006年の報告書によれば、活動期の疾患を伴って感染した患者は、現在、50〜60年前の間に導入された薬、すなわちイソニアジド(1952)、リファンピン(1963)、ピラジナミド(1954)及びエタンブトール(1961)との2か月の併用療法、次いで、さらに4か月間のイソニアジド及びリファンピン(リファンピシンとしても知られている)の併用療法に耐えている。あるいは、その継続段階には、アドヒランスを課すことができない場合、6か月間のイソニアジド及びエタンブトールが含まれ得るが、この報告書によれば、より長期の継続段階は、とりわけ、HIV感染患者では、より高い失敗率及び再発率を伴う。さらに、この報告書に詳述されている通り、使用される抗結核薬の用量は、国際的な推奨に従うべきであり、とりわけ、処置剤が服用されているかを確実にするための患者の監視が不可能な場合、2種(イソニアジド及びリファンピシン)、3種(イソニアジド、リファンピシン及びピラジナミド)、及び4種(イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド及びエタンブトール)の薬物の固定用量の組合せが高く推奨されている。
【０００７】
これらの処置段階では、毎日の投与が必要とされ、服薬遵守に乏しいと、多剤耐性株の出現及び拡散を誘発し、これは、処置に対する課題である。服用頻度をより少なくすることができ、且つ耐性の出現に高い障壁を示すより活性な薬剤、すなわちTBの多剤耐性株(MDR-TB)に対して有効な薬剤の短期使用が、差し迫って必要とされている。2013年3月の報告(http://www.aidsmap.com/Once-weekly-continuation-phase-TB-treatment-equals-standard-of-care/page/2589498/)により、リファペンチン(リファンピシンの長時間作用性誘導体)とモキシフロキサシン(TB処置には、従来、使用されなかったフルオロキノロン抗生物質)の2種の薬物を組み合わせると、4か月間の継続段階の間、結核(TB)処置剤を1週間に1回服用し、イソニアジドとリファンピンとによる毎日の処置剤からなる従来的な継続処置と同じ標準治療を達成できることが示唆されている。そのような処置段階は、継続段階全体を通して、処置の監督を延長することを可能にし、これによりアドヒアランスが向上する。しかし、モキシフロキサシンはTB処置には依然として承認されておらず、1週間に1回の処置プロトコルは、依然として支持されていないか、又は代替的な標準治療処置として承認されていない。国際及び国内レベルでのガイドラインパネルは、発表された証拠を再調査して、この代替的な継続処置プロトコルが推奨及び採用されるべきであるかどうか決定する必要があろう。さらに、リファペンチンは高価であり、リファペンチンと、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)及びプロテアーゼ阻害剤のクラスの抗レトロウイルス薬との間に相互作用があると、やはりHIV陽性であり、且つ抗レトロウイルス薬を服用しているTB患者では、その使用が妨げられる場合がある。したがって、現在のところ、リファンピシンによる毎日の継続処置に対するリファペンチンによる毎週の継続処置の費用/利益の解析は、未だ、十分に評価されていない。
【０００８】
結核薬であるSirturo(商標)(ベダクイリン)は、2012年12月の後半に米国で承認され、他には、デラマニドが欧州において規制当局からの認可を得るよう試みられている。しかし、どちらも薬物耐性結核用に使用されずに残されており、新規症例のわずか5%しか占めていない。Nature Medicineにおける、2007年のEditorial and News Focusは、病因、疫学、創薬及びワクチン開発など、現在までのTBの多くの状況を議論しており(Nature Medicine、2007、Focus on Tuberculosis、13巻(3)、263〜312頁)、結核菌の発見の記念後125年で、世界の三分の一を超える人々が、結核菌に感染しており、これらの中で、10人に1人超が、その生涯において、結核として知られている疾患、以前は消耗(consumption)として知られていた疾患を発症することになろうと述べている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
結核菌の多剤耐性株(MDR-TB)の出現と相まって、問題の規模が増幅している。抗生物質及び抗微生物薬に耐性を示す細菌及び他の微生物の世界規模での増加は、一般に、大きな脅威をもたらす。過去60年間の、生物圏への多量の抗微生物剤の展開により、抗微生物薬耐性病原体の出現及び拡散に強力な選択的圧力がもたらされた。したがって、TBを処置するための新規化学物質の発見及び開発が必要とされている(最近のリード化合物は、Grosset JH、Singer TG、Bishai WR. New Drugs for the Treatment of Tuberculosis: Hope and Reality. Int J Tuberc Lung Dis.、2012年8月;16(8):1005〜14において概説されている)。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、他のベンゾオキサボロール化合物と比較して、ヒト細胞の阻害(毒性)に対する結核菌(M. tuberculosis)の複製の阻害に予想外の選択性を示し、マイコバクテリア種、特に結核菌及び結核菌コンプレックス(MTC)、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)及びマイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス(MAC)及びマイコバクテリウム・アビウムイントラセルラーレ・コンプレックス(MAIC)に対してマイクロモル以下のMIC値を示す置換ベンゾオキサボロール及びある特定のベンゾオキサボロール化合物に関する。一般的に述べれば、ベンゾオキサボロールは、以下構造及び置換基ナンバリングシステムを有する:
【００１１】
【化１】
2018506540.tif 000003
【００１２】
抗微生物剤として有用なベンゾオキサボロールなどのホウ素含有分子は、以前に記載されており、例えば、「Benzoxaboroles-Old compounds with new applications」Adamczyk-Wozniak、A.ら、Journal of Organometallic Chemistry、694巻、22号、2009年10月15日、3533〜3541頁、及び米国特許出願公開US20060234981、US20070155699、WO2012033858、及びUS2013165411を参照されたい。
【００１３】
7位で置換されているある特定のベンゾオキサボロールは、ベンゾオキサボロール化合物を形成する場合があり(US20090227541、US2013165411及びWO/KR2015/016558を参照されたい)、三環式形態及び開環体の平衡混合物としても存在する場合がある。得られた7-置換ベンゾオキサボロールが、4位においてハロゲン置換基により、及び3位においてアミノメチル置換基によりさらに置換されている場合、そのような化合物は、意外にも、結核菌を含むマイコバクテリアに対して選択的であり、且つ有効である。観察された選択性は、他のベンゾオキサボロール化合物と比較して、これらの化合物のヒト細胞への阻害(毒性)に対するそのような化合物のMIC値を比較することによって評価される。
【００１４】
出願人らは、意外にも、上記式Iでナンバリングされたように、7位で置換されているある特定の置換ベンゾオキサボロールが、水が存在する溶液中などの水の存在下では開環体及び閉環体の平衡混合物で存在し、固体状態では開環体で存在することを見出した。
【００１５】
US20090227541は、グラム陰性細菌のパネルに対して様々な抗細菌活性を有する2種のベンゾオキサボロール化合物(例えば、表1及び2を参照されたい)を含む、多数の化合物を開示しているが、ベンゾオキサボロール環にハロゲン置換基を有するベンゾオキサボロール化合物は開示していない。WO2012033858は、ある特定のベンゾオキサボロール化合物を含む、結核菌に対して活性を有するベンゾオキサボロール化合物を開示しているが(例えば、実施例1.A〜1.Vを参照されたい)、ベンゾオキサボロール環にハロゲン置換基を有するベンゾオキサボロール化合物はやはり開示していない。US2013165411は、アシネトバクター・バウマンニイ(Acinetobacter baumannii)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、大腸菌(Escherichia coli)及び肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)に対して活性を示すベンゾオキサボロール化合物を開示しているが(表1を参照されたい)、調査されたハロゲン置換三環式化合物(実施例17、18及び19)は、A.バウマンニイに対する活性を欠き、抗細菌活性がMIC値≧16μg/μLであることを具体的に述べている(US2013165411の図1B(下の囲み)の構造を説明する段落[0218]を参照のこと)。
【００１６】
本発明者らは、ベンゾオキサボロール化合物及びある特定の本明細書に記載されている置換ベンゾオキサボロールが、他のベンゾオキサボロール化合物と比較して、ヒト細胞の阻害(毒性)に対する結核菌の複製の阻害に予想外の選択性を示すことを、驚くべきことに見出した。これらの置換ベンゾオキサボロール化合物は、結核菌に対してマイクロモル以下のMIC値を示し、これは、結核菌を阻害するために現在、利用可能な療法に関するMIC値に匹敵するか、又はそれよりも優れている。さらに、他の実施形態では、本明細書に記載されている置換及びベンゾオキサボロール化合物は、現在の抗結核性化合物と組み合わせて使用するよう構想されており、ヒトを含む、結核菌に感染している動物の処置においてより高い有効性を達成するよう構想されている。
【００１７】
耐性は、結核(TB)の処置において依然として課題であり、臨床的戦略の1つは、他のTB薬との早期組合せに焦点化すること、及び患者における化合物の有効性の早期評価を速やかに行うことである。その構造が式III又は式IIIaを含む化合物は、多剤耐性、広範囲薬物耐性、多剤組合せにおける治療剤同士の反応性及び/又は有害相互作用、並びに処置期間などの、TBの処置の間に生じる深刻な課題に対処するための特有の機会を提供し、これにより、潜在的な患者の要求に対処する。
【００１８】
本発明のある特定の実施形態では、ヒトを含む動物における結核菌感染の処置に使用するための、抗結核剤とある特定のベンゾオキサボロールとの特徴的な組合せ、及び抗結核剤と置換ベンゾオキサボロールの組合せが存在する。特定の実施形態では、そのようなベンゾオキサボロール、及びそのような置換ベンゾオキサボロールは、結核菌に感染している動物対象を処置するため、特に、ヒトレトロウイルス、特にヒト免疫不全ウイルス(HIV)にさらに感染している動物対象において、他の公知の抗結核剤と組み合わせて使用される。
【００１９】
例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは水和物である。
【００２０】
特定の実施形態では、ベンゾオキサボロールは、その構造が式II:
【００２１】
【化２】
2018506540.tif 000004
(式中、Xは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードから選択され、R1及びR2は、それぞれ独立に、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、及び-CH(CH3)2から選択される)を含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含めたその塩である。
【００２２】
特定の実施形態では、置換ベンゾオキサボロールは、その閉環体が式II:
【００２３】
【化３】
2018506540.tif 000005
を含み、
その開環体構造が式III
【００２４】
【化４】
2018506540.tif 000006
を含む化合物(式中、Xは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードから選択され、R1及びR2は、それぞれ独立に、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、及び-CH(CH3)2から選択される)、又は薬学的に許容されるその塩を含めたその塩である。特定の実施形態では、置換ベンゾオキサボロールは、ある特定の環境及び/又は溶媒中で、以下に示したように、閉環体(式II)及び開環体(式III)の間の平衡状態で存在して得る。
【００２５】
【化５】
2018506540.tif 000007
(式中、Xは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードから選択され、R1及びR2は、それぞれ独立に、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、及び-CH(CH3)2から選択される)。特定の環境では、置換ベンゾオキサボロールは、固体状態で式IIIの開環体で存在してよい。
【００２６】
特定の実施形態では、Xが、クロロ又はブロモであり、R1及びR2が、それぞれ独立に、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、及び-CH(CH3)2から選択される、その構造が式II又は式IIIを含む化合物又はその塩が提供される。
【００２７】
特定の実施形態では、Xが、フルオロであり、R1及びR2が、本明細書に記載されている通りである、その構造が式II又は式IIIを含む化合物又はその塩が提供される。
【００２８】
特定の実施形態では、Xが、クロロであり、R1及びR2が、本明細書に記載されている通りである、その構造が式II又は式IIIを含む化合物又はその塩が提供される。
【００２９】
特定の実施形態では、Xが、ブロモであり、R1及びR2が、本明細書に記載されている通りである、その構造が式II又は式IIIを含む化合物又はその塩が提供される。
【００３０】
特定の実施形態では、Xが、ヨードであり、R1及びR2が、本明細書に記載されている通りである、その構造が式II又は式IIIを含む化合物又はその塩が提供される。
【００３１】
特定の実施形態では、Xが、クロロ又はブロモであり、R1及びR2が、それぞれ独立に、H、-CH3、及び-CH2CH3から選択される、その構造が式II又は式IIIを含む化合物又はその塩が提供される。
【００３２】
特定の実施形態では、Xが、クロロ又はブロモであり、R1及びR2が、それぞれ独立に、H及び-CH3から選択される、その構造が式II又は式IIIを含む化合物又はその塩が提供される。
【００３３】
特定の実施形態では、Xが、フルオロ又はヨードであり、R1及びR2が、それぞれ独立に、H及び-CH3から選択される、その構造が式II又は式IIIを含む化合物又はその塩が提供される。
【００３４】
特定の実施形態では、式IIa:
【００３５】
【化６】
2018506540.tif 000008
(式中、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、R1及びR2は、それぞれ独立に、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、及び-CH(CH3)2から選択される)の構造を含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含めたその塩が提供される。
【００３６】
特定の実施形態では、式IIIa
【００３７】
【化７】
2018506540.tif 000009
(式中、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、R1及びR2は、それぞれ独立に、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、及び-CH(CH3)2から選択される)の構造を含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含めたその塩が提供される。
【００３８】
特定の実施形態では、式IIaの化合物は、ある特定の環境及び/又は溶媒中で、以下に示したように、閉環体(式IIa)及び開環体(式IIIa)の間で平衡状態で存在し得る。
【００３９】
【化８】
2018506540.tif 000010
【００４０】
特定の実施形態では、式IIIaの化合物は、固体状態で式IIIaの開環体で存在してよい。      
【００４１】
特定の実施形態では、Xが、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、R1及びR2が、それぞれ独立に、H、-CH3、及び-CH2CH3から選択される、その構造が式IIa又は式IIIaを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含めたその塩が提供される。
【００４２】
特定の実施形態では、Xが、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、R1及びR2が、それぞれ独立に、H及び-CH3から選択される、その構造が式IIa又は式IIIaを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含めたその塩が提供される。
【００４３】
特定の実施形態では、Xが、フルオロであり、R1及びR2が、本明細書に記載されている通りである、その構造が式IIa又は式IIIaを含む化合物又はその塩が提供される。
【００４４】
特定の実施形態では、Xが、クロロであり、R1及びR2が、本明細書に記載されている通りである、その構造が式IIa又は式IIIaを含む化合物又はその塩が提供される。
【００４５】
特定の実施形態では、Xが、ブロモであり、R1及びR2が、本明細書に記載されている通りである、その構造が式IIa又は式IIIaを含む化合物又はその塩が提供される。
【００４６】
特定の実施形態では、Xが、ヨードであり、R1及びR2が、本明細書に記載されている通りである、その構造が式IIa又は式IIIaを含む化合物又はその塩が提供される。
【００４７】
特定の実施形態では、Xが、クロロ又はブロモであり、R1及びR2が、それぞれ独立に、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、及び-CH(CH3)2から選択される、その構造が式IIa又は式IIIaを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含めたその塩が提供される。
【００４８】
特定の実施形態では、Xが、クロロ又はブロモであり、R1及びR2が、それぞれ独立に、H、-CH3、及び-CH2CH3から選択される、その構造が式IIa又は式IIIaを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含めたその塩が提供される。
【００４９】
特定の実施形態では、Xが、クロロ又はブロモであり、R1及びR2が、それぞれ独立に、H及び-CH3から選択される、その構造が式IIa又は式IIIaを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含めたその塩が提供される。
【００５０】
特定の実施形態では、ベンゾオキサボロールは、その構造が以下に示す式II:
【００５１】
【化９】
2018506540.tif 000011
2018506540.tif 000012
を含む化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【００５２】
特定の実施形態では、ベンゾオキサボロールは、その構造が以下に示す式IIa:
【００５３】
【化１０】
2018506540.tif 000013
を含む化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【００５４】
他の実施形態では、ベンゾオキサボロールは、その構造が以下に示す式II:
【００５５】
【化１１】
2018506540.tif 000014
(式中、Xは、本明細書に定義されている通りである)を含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００５６】
他の実施形態では、ベンゾオキサボロールは、その構造が以下に示す式IIa:
【００５７】
【化１２】
2018506540.tif 000015
(式中、Xは、本明細書に定義されている通りである)を含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００５８】
さらに他の実施形態では、ベンゾオキサボロールは、その構造が以下に示す式II:
【００５９】
【化１３】
2018506540.tif 000016
を含む化合物及び薬学的に許容されるその塩である。
【００６０】
さらに他の実施形態では、ベンゾオキサボロールは、その構造が以下に示す式IIa:
【００６１】
【化１４】
2018506540.tif 000017
を含む化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【００６２】
別の実施形態では、以下に示す構造:
【００６３】
【化１５】
2018506540.tif 000018
を含む化合物、(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミンが提供される。
【００６４】
別の実施形態では、以下に示す構造:
【００６５】
【化１６】
2018506540.tif 000019
を含む化合物、(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００６６】
別の実施形態では、以下に示す構造:
【００６７】
【化１７】
2018506540.tif 000020
を含む化合物、(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミンの薬学的に許容される塩が提供される。
【００６８】
別の実施形態は、以下に示す構造:
【００６９】
【化１８】
2018506540.tif 000021
を含む化合物、(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミンを、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００７０】
なお別の実施形態では、以下に示す構造:
【００７１】
【化１９】
2018506540.tif 000022
を含む化合物、(S)-(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミンが提供される。
【００７２】
さらに別の実施形態は、以下に示す構造:
【００７３】
【化２０】
2018506540.tif 000023
を含む化合物、(S)-(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００７４】
別の実施形態は、以下に示す構造:
【００７５】
【化２１】
2018506540.tif 000024
を含む化合物、(S)-(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミンの薬学的に許容される塩を提供する。
【００７６】
別の実施形態は、以下に示す構造:
【００７７】
【化２２】
2018506540.tif 000025
を含む化合物、(S)-(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミンを、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００７８】
一実施形態は、
(3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン；
(S)-(3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン；
(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン；
(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン；
(3-クロロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン；
(3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン；
(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン；
(S)-(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン；
(3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン；
(S)-(3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン；
(3-フルオロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン；又は
(S)-(3-ヨード-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
である、その構造が式II若しくは式IIaを含む化合物又はその塩を提供する。
【００７９】
特定の実施形態では、置換ベンゾオキサボロールは、以下に示す式III:
【００８０】
【化２３】
2018506540.tif 000026
の構造を含む開環体の化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００８１】
他の実施形態では、置換ベンゾオキサボロールは、以下に示す式III:
【００８２】
【化２４】
2018506540.tif 000027
の構造を含む開環体の化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００８３】
他の実施形態では、置換ベンゾオキサボロールは、以下に示す式III:
【００８４】
【化２５】
2018506540.tif 000028
の構造を含む開環体の化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００８５】
他の実施形態では、置換ベンゾオキサボロールは、以下に示す式III:
【００８６】
【化２６】
2018506540.tif 000029
の構造を含む開環体の化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００８７】
他の実施形態では、置換ベンゾオキサボロールは、以下に示す式III:
【００８８】
【化２７】
2018506540.tif 000030
の構造を含む開環体の化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００８９】
特定の実施形態では、置換ベンゾオキサボロールは、以下に示す式IIIa:
【００９０】
【化２８】
2018506540.tif 000031
の構造を含む開環体の化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００９１】
他の実施形態では、置換ベンゾオキサボロールは、以下に示す式IIIa:
【００９２】
【化２９】
2018506540.tif 000032
の構造を含む開環体の化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００９３】
他の実施形態では、置換ベンゾオキサボロールは、以下に示す式IIIa:
【００９４】
【化３０】
2018506540.tif 000033
の構造を含む開環体の化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００９５】
他の実施形態では、置換ベンゾオキサボロールは、以下に示す式IIIa:
【００９６】
【化３１】
2018506540.tif 000034
の構造を含む開環体の化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００９７】
他の実施形態では、置換ベンゾオキサボロールは、以下に示す式IIIa:
【００９８】
【化３２】
2018506540.tif 000035
の構造を含む開環体の化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００９９】
【化３３】
2018506540.tif 000036
を含む開環体構造を有する化合物、(S)-(3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン又は薬学的に許容されるその塩。
【０１００】
【化３４】
2018506540.tif 000037
を含む開環体構造を有する化合物、(S)-(3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン又は薬学的に許容されるその塩を、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【０１０１】
【化３５】
2018506540.tif 000038
を含む開環体構造を有する化合物、(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン又は薬学的に許容されるその塩。
【０１０２】
【化３６】
2018506540.tif 000039
を含む開環体構造を有する化合物、(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン又は薬学的に許容されるその塩を、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【０１０３】
【化３７】
2018506540.tif 000040
を含む開環体構造を有する化合物、(S)-(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン又は薬学的に許容されるその塩。
【０１０４】
【化３８】
2018506540.tif 000041
を含む開環体構造を有する化合物、(S)-(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン又は薬学的に許容されるその塩を、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【０１０５】
特定の実施形態では、置換ベンゾオキサボロールは、式II:
【０１０６】
【化３９】
2018506540.tif 000042
の構造を含む閉環体と、式III:
【０１０７】
【化４０】
2018506540.tif 000043
の構造を含む開環体の間の平衡状態にあり、式中、Xは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードから選択され、R1及びR2は、それぞれ独立に、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、及び-CH(CH3)2から選択される、化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、水の存在下の置換ベンゾオキサボロールは、式IIの構造及び式IIIの構造を含む平衡状態にある化合物である:
【０１０９】
【化４１】
2018506540.tif 000044
【０１１０】
他の実施形態では、置換ベンゾオキサボロールは、式III:
【０１１１】
【化４２】
2018506540.tif 000045
(式中、X、R1及びR2は、本明細書で定義されている通りである)の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【０１１２】
他の実施形態では、置換ベンゾオキサボロールは、式IIIa:
【０１１３】
【化４３】
2018506540.tif 000046
(式中、X、R1及びR2は、本明細書で定義されている通りである)の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【０１１４】
特定の実施形態では、式IIIの構造を有する置換ベンゾオキサボロール及び式IIIaの構造を有する置換ベンゾオキサボロールは固体状態である。
【０１１５】
特定の実施形態では、本明細書に記載されている置換ベンゾオキサボロールは、水の存在下で、式III又は式IIIaによって記載されている開環体構造で存在する。
【０１１６】
特定の実施形態では、本明細書に記載されている置換ベンゾオキサボロールは、水性溶媒中などのある特定の環境下で、式II又は式IIaによって記載されている閉環体と式III又は式IIIaによって定義されている開環体の間の平衡状態で存在する。
【０１１７】
別の実施形態では、以下:
【０１１８】
【化４４】
2018506540.tif 000047
に示される開環体の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１１９】
別の実施形態では、以下:
【０１２０】
【化４５】
2018506540.tif 000048
に示される開環体の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１２１】
別の実施形態では、以下:
【０１２２】
【化４６】
2018506540.tif 000049
に示される開環体の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１２３】
別の実施形態では、以下:
【０１２４】
【化４７】
2018506540.tif 000050
に示される開環体の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１２５】
別の実施形態では、以下:
【０１２６】
【化４８】
2018506540.tif 000051
に示される開環体の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１２７】
別の実施形態では、以下:
【０１２８】
【化４９】
2018506540.tif 000052
に示される開環体の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１２９】
別の実施形態では、図5に示される単結晶X線構造を有する化合物が、薬学的に許容されるその塩と一緒に提供される。
【０１３０】
別の実施形態は、図6に実質的に示されるXRPDパターンを有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１３１】
さらに別の実施形態は、結晶構造が、図6に実質的に表されるピークを有するXRPDパターンを有する化合物を提供する。
【０１３２】
別の実施形態は、結晶構造が、図6に実質的に表されるピークを有するXRPDパターンを有する化合物であって、XRPDパターンに対する結晶が、水又は水性溶媒からゆっくり蒸発させることによって調製される化合物を提供する。
【０１３３】
式III又は式IIIa:
【０１３４】
【化５０】
2018506540.tif 000053
(式中、X、R1及びR2は、本明細書で定義されている通りである)の構造を含む、水の存在下での化合物。
【０１３５】
関連実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などから選択される。他の関連実施形態では、薬学的に許容される塩は、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などを含む、有機酸から誘導される。さらに他の関連実施形態では、薬学的に許容される塩には、アルギン酸、リシン酸などのアミノ酸の塩が含まれる。
【０１３６】
本発明の特定の態様では、式II若しくは式IIaを含む化合物、又は式III若しくは式IIIaを含む化合物は、ジアステレオマー混合物である。本発明の他の特定の態様では、式II又は式IIaの化合物及び式III又は式IIIaの化合物は、ジアステレオマーである。本発明の他の特定の態様では、式IIの化合物及び式IIIの化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物である。本発明のさらに他の特定の態様では、式IIの化合物は、特定の鏡像異性体である。本発明の特定の態様では、R1及びR2がどちらもH又はCH3である場合、式II又は式IIaの化合物及び式III又は式IIIaの化合物は、キラル中心において(S)立体化学を有する。一実施形態は、本明細書に記載されている化合物である第1の治療剤、又は薬学的に許容されるその塩、任意選択で第2の治療剤、任意選択で第3の治療剤、任意選択で第4の治療剤、任意選択で第5の治療剤、及び任意選択で第6の治療剤を含む組合せを提供する。
【０１３７】
関連実施形態は、任意選択の第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤が、イソニアジド(isoniazid)、リファンピン(rifampin)、ピラジナミド(pyrazinamide)、エタンブトール(ethambutol)、モキシフロキサシン(moxifloxacin)、リファペンチン(rifapentine)、クロファジミン(clofazimine)、ベダクイリン(bedaquiline)(TMC207)、ニトロイミダゾ-オキサジン(nitroimidazo-oxazine)PA-824、デラマニド(delamanid)(OPC-67683)、オキサゾリジノン(oxazolidinone)(リネゾリド(linezolid)、テジゾリド(tedizolid)、ラデゾリド(radezolid)、ステゾリド(sutezolid)(PNU-100480)又はポシゾリド(posizolid)(AZD-5847)、EMBアナログであるSQ109、ベンゾチアジノン(benzothiazinone)、ジニトロベンズアミド(dinitrobenzamide)又は抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤から独立して選択される、記載されている組合せを提供する。
【０１３８】
関連実施形態は、抗レトロウイルス剤が、ジドブジン(zidovudine)、ジダノシン(didanosine)、ラミブジン(lamivudine)、ザルシタビン(zalcitabine)、アバカビル(abacavir)、スタブジン(stavudine)、アデホビル(adefovir)、アデホビルジピボキシル(adefovir dipivoxil)、ホジブジン(fozivudine)、トドキシル(todoxil)、エムトリシタビン(emtricitabine)、アロブジン(alovudine)、アムドキソビル(amdoxovir)、エルブシタビン(elvucitabine)、ネビラピン(nevirapine)、デラビルジン(delavirdine)、エファビレンズ(efavirenz)、ロビリデ(loviride)、イムノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)、カプラビリン(capravirine)、レルシビリン(lersivirine)、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリン(etravirine)、サクイナビル(saquinavir)、リトナビル(ritonavir)、インジナビル(indinavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、アンプレナビル(amprenavir)、ホサンプレナビル(fosamprenavir)、ブレカナビル(brecanavir)、ダルナビル(darunavir)、アタザナビル(atazanavir)、チプラナビル(tipranavir)、パリナビル(palinavir)、ラシナビル(lasinavir)、エンフビルチド(enfuvirtide)、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及びBMS-626529、5-ヘリックス(5-Helix)、ラルテグラビル(raltegravir)、エルビテグラビル(elvitegravir)、GSK1349572、GSK1265744、ビクリビロック(vicriviroc)(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク(maraviroc)、TAK449、ジダノシン(didanosine)、テノホビル(tenofovir)、ロピナビル(lopinavir)、又はダルナビル(darunavir)である、記載されている組合せを提供する。
【０１３９】
本発明の別の実施形態は、第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤が、結核の処置用に承認を受けたか又は推奨される治療剤から選択される、記載されている組合せを提供する。
【０１４０】
本発明の一実施形態は、第1の治療剤を含む医薬製剤であって、前記第1の治療剤が、治療有効量の、その構造が式II若しくは式IIaを含むか又はその構造が本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる式III若しくは式IIIaを含む化合物あるいは薬学的に許容されるその塩である、医薬製剤を提供する。関連実施形態は、本明細書に記載されている組合せ、及び薬学的に許容される賦形剤、アジュバント又は希釈剤を提供する。別の実施形態では、医薬製剤は、第2の治療剤をさらに含んでよい。
【０１４１】
別の実施形態は、動物において疾患を引き起こすマイコバクテリアを死滅させる及び/又はマイコバクテリアの複製を阻害する方法であって、マイコバクテリアと、有効量の、その構造が本明細書に記載されている式II若しくは式IIaを含むか又はその構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物又は薬学的に許容されるその塩とを接触させて、マイコバクテリアを死滅させる及び/又はマイコバクテリアの複製を阻止する方法を提供する。
【０１４２】
本発明の別の実施形態は、動物においてマイコバクテリア感染を処置する方法であって、(i)治療有効量の、その構造が本明細書に記載されている式II若しくは式IIaを含むか又はその構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物又は薬学的に許容されるその塩、(ii)治療有効量の、その構造が本明細書に記載されている式II若しくは式IIaを含むか又はその構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組合せ、あるいは(iii)治療有効量の、その構造が本明細書に記載されている式II若しくは式IIaを含むか又はその構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬製剤のうちのいずれか1つを動物に投与して、動物におけるマイコバクテリア感染を処置することを含む方法を提供する。
【０１４３】
さらなる態様では、本発明は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ及びネコを含む家畜及びペット、又は免疫抑制を受けているヒトを含むヒトなどの動物において、マイコバクテリアを死滅させる及び/若しくはマイコバクテリアの複製を阻害する方法、又はマイコバクテリア感染を処置する方法であって、マイコバクテリアと、有効量の、その構造が本明細書に記載されている式II若しくは式IIaを含むか又はその構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物とを接触させて、これによりマイコバクテリアを死滅させる及び/若しくはマイコバクテリアの複製を阻害すること、あるいはマイコバクテリア感染している動物に、治療有効量の、その構造が本明細書に記載されている式II若しくは式IIaを含むか又はその構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。例示的な実施形態では、式IIの化合物又は式IIaの化合物は、本明細書に記載されている医薬製剤の一部である。別の例示的な実施形態では、式IIIの化合物又は式IIIaの化合物は、本明細書に記載されている医薬製剤の一部である。別の例示的な実施形態では、接触は、マイコバクテリアに上記組合せが侵入するのを可能にする条件下で行われる。
【０１４４】
本発明の別の実施形態は、マイコバクテリアが、結核菌、マイコバクテリウム・アビウム(亜種(subsp.)であるマイコバクテリウム・アビウム亜種アビウム(Mycobacterium avium subsp. avium)、マイコバクテリウム・アビウム亜種ホミニススイス、マイコバクテリウム・アビウム亜種シルバティクム、及びヨーネ菌を含む)、マイコバクテリウム・カンサシイ(Mycobacterium kansasii)、マイコバクテリウム・マルモエンセ(Mycobacterium malmoense)、マイコバクテリウム・シミアエ(Mycobacterium simiae)、マイコバクテリウム・スズルガイ(Mycobacterium szulgai)、マイコバクテリウム・キセノピ(Mycobacterium xenopi)、マイコバクテリウム・サクロフラセウム(Mycobacterium scrofulaceum)、マイコバクテリウム・アブスセッスス(Mycobacterium abscessus)、マイコバクテリウム・ケロナエ(Mycobacterium chelonae)、マイコバクテリウム・ハエモフィルム(Mycobacterium haemophilum)、ライ菌(Mycobacterium leprae)、マイコバクテリウム・マリヌム(Mycobacterium marinum)、マイコバクテリウム・フォーチュイタム(Mycobacterium fortuitum)、マイコバクテリウム・パラフォーチュイタム(Mycobacterium parafortuitum)、マイコバクテリウム・ゴルドネ(Mycobacterium gordonae)、マイコバクテリウム・バッカエ(Mycobacterium vaccae)、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)、マイコバクテリウム・ボビスBCG、マイコバクテリウム・アフリカヌム(Mycobacterium africanum)、マイコバクテリウム・カネッティ(Mycobacterium canetti)、マイコバクテリウム・カプラエ(Mycobacterium caprae)、マイコバクテリウム・ミクロティ(Mycobacterium microti)、マイコバクテリウム・ピンニペディ(Mycobacterium pinnipedi)、ライ菌、マイコバクテリウム・ウルセランス(Mycobacterium ulcerans)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium intracellulare)、結核菌コンプレックス(MTC)、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス(MAC)、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレコンプレックス(Mycobacterium avian-intracellulare complex)(MAIC)、マイコバクテリウム・ゴルドネ分岐群、マイコバクテリウム・カンサシイ分岐群、マイコバクテリウム・ケロナエ分岐群、マイコバクテリウム・フォーチュイタム分岐群、マイコバクテリウム・パラフォーチュイタム分岐群、及びマイコバクテリウム・バッカエ分岐群から選択される、本明細書に記載されている方法を提供する。
【０１４５】
別の実施形態は、動物においてマイコバクテリア感染を処置する方法であって、(i)治療有効量の、その構造が本明細書に記載されている式II若しくは式IIaを含むか又はその構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物又は薬学的に許容されるその塩、(ii)治療有効量の、その構造が本明細書に記載されている式II若しくは式IIaを含むか又はその構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組合せ、あるいは(iii)治療有効量の、その構造が本明細書に記載されている式II若しくは式IIaを含むか又はその構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬製剤のうちのいずれか1つを動物に投与して、動物においてマイコバクテリア感染を処置することを含み、マイコバクテリア感染が結核菌感染である方法を提供する。
【０１４６】
別の実施形態は、ヒトを含む動物において、マイコバクテリア感染に起因する疾患の処置に使用するための、その構造が本明細書に記載されている式II若しくは式IIaを含むか又はその構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。別の実施形態は、疾患が、結核、ハンセン病、ジョーンズ疾患、Buruli若しくはBairnsdale潰瘍、クローン病、肺疾患又は肺感染、肺炎、滑液包、滑膜、腱鞘、限局性の膿瘍、リンパ節炎、皮膚及び軟組織の感染、レディーウィンダミア症候群、MAC肺疾患、伝播性マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス(DMAC)、伝播性マイコバクテリウム・アビウムイントラセルラーレ・コンプレックス(DMAIC)、ホットタブ肺(hot-tub-lung)、MAC乳腺炎、MAC化膿性筋炎、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avum)副結核、又は肉芽症から選択される、本明細書に記載されている化合物を提供する。
【０１４７】
一実施形態は、動物においてマイコバクテリア感染を処置するための医薬の製造における、その構造が本明細書に記載されている式II若しくは式IIaを含むか又はその構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１４８】
別の実施形態は、動物において、特に哺乳動物において、より特定するとヒトにおいて、マイコバクテリア感染に起因する疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする動物に、本明細書に記載されている、有効量の式IIの化合物又は有効量の式IIIの化合物若しくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態は、疾患が、結核、ハンセン病、ジョーンズ疾患、Buruli若しくはBairnsdale潰瘍、クローン病、肺疾患又は肺感染、肺炎、滑液包、滑膜、腱鞘、限局性の膿瘍、リンパ節炎、皮膚及び軟組織の感染、レディーウィンダミア症候群、MAC肺疾患、伝播性マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス(DMAC)、伝播性マイコバクテリウム・アビウムイントラセルラーレ・コンプレックス(DMAIC)、ホットタブ肺、MAC乳腺炎、MAC化膿性筋炎、マイコバクテリウム・アビウム副結核、又は肉芽症から選択される、記載されている方法を提供する。
【０１４９】
別の実施形態は、動物において、特に哺乳動物において、マイコバクテリア感染を処置する方法であって、そのような処置を必要とする動物に、治療有効量の本明細書に記載されている化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態は、動物において、特に哺乳動物において、マイコバクテリア感染を処置する方法であって、マイコバクテリア感染が結核菌である方法を提供する。
【０１５０】
一実施形態では、治療有効量の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩である第1の治療剤、及び薬学的に許容される賦形剤、アジュバント又は希釈剤を含む医薬製剤を提供する。
【０１５１】
より特定すると、本明細書に記載されている任意の実施形態における、その構造が式II若しくは式IIaを含むか又はその構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物である第1の治療剤であって、治療有効量の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩である第1の治療剤、薬学的に許容される賦形剤、アジュバント又は希釈剤、及び、その構造が式II若しくは式IIaを含むか又はその構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物ではない第2の治療剤を含む医薬製剤が提供される。関連態様では、医薬製剤は、その構造が本明細書に記載されている式II若しくは式IIaを含むか又はその構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物又は薬学的に許容されるその塩である第1の治療剤を含み、任意選択で、その構造が式II若しくは式IIaを含むか又はその構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物ではない第2の治療剤を含み、任意選択で第3の治療剤を含み、任意選択で第4の治療剤を含み、任意選択で第5の治療剤を含み、任意選択で第6の治療剤を含む。関連態様では、第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤は、その構造が式II若しくは式IIaを含むか又はその構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物以外の抗マイコバクテリア剤である。関連態様では、第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤は、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、ベダクイリン(TMC207)、ニトロイミダゾ-オキサジンPA-824、デラマニド(OPC-67683)、オキサゾリジノン(リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド(PNU-100480)及びポシゾリド(AZD-5847)など)、EMBアナログであるSQ109、ベンゾチアジノン、ジニトロベンズアミド、及び抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤から選択される。関連態様では、第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤は、結核の処置に対して承認された及び/又はそれに対して推奨される治療剤である。
【０１５２】
関連実施形態は、その構造が式II若しくは式IIaを含むか又はその構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物又はその塩を含み、任意選択で第2、第3、第4、第5又は第6の治療剤を含む医薬製剤であって、これらの任意選択の第1、第2、第3、第4、第5又は第6の治療剤が、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンズ、ロビリデ、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリン、サクイナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホサンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及びBMS-626529、5-ヘリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572、GSK1265744、ビクリビロック(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク、TAK449、ジダノシン、テノホビル、ロピナビル、又はダルナビルから選択される抗レトロウイルス剤である、医薬製剤を提供する。
【０１５３】
本明細書に記載されている通り、本発明の実施形態には、本明細書に記載されている置換ベンゾオキサボロール又はその塩、好ましくは本明細書に記載されている式II若しくは式IIaの置換ベンゾオキサボロール又は式III若しくは式IIIaの置換ベンゾオキサボロール又は薬学的に許容されるその塩である第1の治療剤を、任意選択で第2の治療剤と組み合わせて、任意選択で第3の治療剤と組み合わせて、任意選択で第4の治療剤と組み合わせて、任意選択で第5及び/又は第6の治療剤と組み合わせて、結核菌属種を含めたマイコバクテリア属種に曝されているか又は感染している対象に、同時、逐次又は組合せのいずれかで共投与することが含まれる。ある特定の実施形態では、第1の治療剤は、本明細書に記載されている式II若しくは式IIaのベンゾオキサボロール化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、第2及び/又は第3及び/又は第4の治療剤は抗結核剤である。ある特定の実施形態では、マイコバクテリア属種は薬物耐性変異体であり、ある特定の実施形態では、マイコバクテリア属種は多剤耐性変異体である。
【０１５４】
他の特定の実施形態では、マイコバクテリアを死滅させる方法であって、マイコバクテリア、又はマイコバクテリアに曝されているか若しくは感染している、ヒトを含む動物に、その構造が本明細書に記載されている式II若しくは式IIaを含むか又はその構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩である第1の治療剤を接触させて、任意選択で細胞又は対象に第2の治療剤を接触させて、任意選択で細胞又は対象に第3の治療剤を接触させて、任意選択で細胞又は対象に第4の治療剤を接触させて、任意選択で細胞又は対象に第5及び/又は第6の治療剤を接触させて、その結果、接触によりマイコバクテリア細胞が死滅することを含む方法が提供される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、その構造が本明細書に記載されている式II若しくは式IIaを含むか又はその構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物である置換ベンゾオキサボロール、又は薬学的に許容されるその塩であり、任意選択の第2、第3、第4、第5及び/又は第6の治療剤は、抗結核剤又はその塩である。他の特定の実施形態では、対象は結核菌に曝されていたか又は感染している。
【０１５５】
さらに他の特定の実施形態は、マイコバクテリア細胞の複製を阻害する方法であって、マイコバクテリア細胞、又はマイコバクテリア細胞に曝されているか若しくは感染している、ヒトを含む動物に、本明細書に記載されている化合物又はその塩である第1の治療剤を接触させて、任意選択でマイコバクテリア細胞又は動物に第2の治療剤を接触させて、任意選択でマイコバクテリア細胞又は動物に第3の治療剤を接触させて、任意選択でマイコバクテリア細胞又は動物に第4の治療剤を接触させて、任意選択でマイコバクテリア細胞又は動物に第5及び/又は第6の治療剤を接触させて、その結果、接触によりマイコバクテリア細胞の複製が阻害されることを含む方法を提供する。特定の実施形態では、第1の治療剤は、本明細書に記載されている化合物である置換ベンゾオキサボロール又はその塩であり、任意選択の第2、第3、第4、第5及び/又は第6の治療剤は、抗結核剤又はその塩である。他の特定の実施形態では、対象は結核菌に曝されていたか、又は感染している。
【図面の簡単な説明】
【０１５６】
【図１】XDR-TBが地理的にどこで立証されているかを示す世界地図を示す図である。
【図２】結核の伝播を示す図である。
【図３】結核菌の臨床分離株に対する実施例4のG4-ClについてのMIC値(表1A及び1Bから)のグラフである。
【図４】結核菌の臨床分離株に対する実施例2及び実施例4(それぞれ、G2-Br及びG4-Cl)についてのMIC値(表2A、2B、2C及び2Dから)のグラフである。
【図５】G4-Cl結晶構造に由来するカチオン及びアニオンを示す図である。非水素原子に対する異方性原子転位楕円体が50%の確率水準で示される。水素原子は、任意に小さな半径で表示される。アニオンに対する第2の無秩序成分は示されていない。
【図６】ロット142384053に対する実験パターン(黒色、垂直オフセット=2000、スケール因子=5)と比較して、290Kで測定されたG4-Cl結晶構造に対するシミュレーションされたXRPDパターン(青色、垂直オフセット=0、スケール因子=1)(2〜40°  2θ、CuKα)を示す図である。
【図７】G4-Clの水和物結晶構造を示す図である。非水素原子に対する異方性原子転位楕円体が50%の確率水準で示される。水素原子は、任意に小さな半径で表示される。
【発明を実施するための形態】
【０１５７】
表Aは、G4-ClのX線回折試験に対する結晶データ及びデータ収集及び洗練された概要を示す。
【０１５８】
表1A及び1Bは、結核菌臨床分離株:感受性(A)及び耐性(B)に対して試験された実施例4のG4-Clに対するMIC値を提供する。表1Aは、公知のTB剤に感受性である結核菌株に対する実施例4でのMICの結果であり、表1Bは、1種以上の公知のTB剤に耐性である結核菌株に対する実施例4でのMICの結果である。臨床分離株の耐性パターンは、以下の略語によって示される:H:イソニアジド、R:リファンピシン、T:エチオナミド、S:ストレプトマイシン、E:エタンブトール、Z:ピラジナミド、K:カナマイシン、A:アミカシン及びCP:カプレオマイシン。
【０１５９】
表2A及び2Bは、結核菌臨床分離株:感受性(A)及び耐性(B)の種々の株に対して試験された実施例4のG4-Clに対するMIC値を提供する。表2Aは、公知のTB剤に感受性である結核菌株に対する実施例4でのMICの結果であり、表2Bは、1種以上の公知のTB剤に耐性である結核菌株に対する実施例4でのMICの結果である。
【０１６０】
表2C及び2Dは、結核菌臨床分離株:感受性(C)及び耐性(D)の40株に対して試験された実施例2のG2-Brに対するMIC値を提供する。表2Cは、公知のTB剤に感受性である結核菌株に対する実施例2でのMICの結果であり、表2Dは、1種以上の公知のTB剤に耐性である結核菌株に対する実施例2でのMICの結果である。臨床分離株の耐性パターンは、以下の略語によって示される:H:イソニアジド、R:リファンピシン、T:エチオナミド、S:ストレプトマイシン、E:エタンブトール、Z:ピラジナミド、K:カナマイシン、A:アミカシン及びCP:カプレオマイシン。
【０１６１】
表3は、式II又は式IIaの化合物に対する非マイコバクテリウム株に対するMIC値を提供する。
【０１６２】
表4Aは、ある特定の比較物のベンゾオキサボロール化合物について、LeuRS阻害IC50値、結核菌標準株Mtb H37Rvに対するMIC値、ヒトHepG2細胞に対する毒性値、及び選択性の値を提供する。
【０１６３】
表4Bは、式II又は式IIaの化合物に対する表4Aに列挙されたデータ分類を提供する。
【０１６４】
具体的な実施形態の詳細な説明
「動物」は、本明細書で使用する場合、多細胞生物(ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ及びネコを含む家畜及びペット、又は免疫抑制を受けているヒトを含むヒトを含む)を含む、生物界(動物界)のいずれかを意味する。
【０１６５】
「本発明の組合せ」は、本明細書で使用する場合、本明細書で説明されている化合物、これらの化合物の塩(例えば、薬学的に許容される塩)、プロドラッグ、溶媒和物及び水和物の組合せを指す。
【０１６６】
「ジアステレオマー」は、本明細書で使用する場合、他の立体異性体の鏡像ではない、一対の立体異性体の1つを指す。
【０１６７】
「鏡像異性体」は、本明細書で使用する場合、他の鏡像異性体の鏡像である、重なり合わせることができない、一対のラセミ化合物(ラセミ体)の1つを指す。鏡像異性体は、純粋な形態にある場合、偏光面を1つの方向又はもう一方の方向に回転する特性を有しているが、ラセミ混合物としては、この混合物は偏光面を回転しない。
【０１６８】
化合物、その組合せ又はその製剤の「有効」量は、その製剤の組合せを含めた、活性剤である化合物の量であって、その量が、所望の局所又は全身効果をもたらすのに十分な量を意味する。「治療有効」又は「薬学的に有効な」量は、組合せ又はその製剤を含む化合物の、望ましい治療結果又は薬学的結果を実現するのに十分な量を指す。
【０１６９】
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書において記載されている化合物に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される、本明細書に記載されている化合物の塩を含むことが意図される。本明細書に記載されている化合物が、比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、中性形態のそのような化合物に十分量の所望の塩基を、無溶媒又は適切な不活性溶媒中のどちらかで接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ(コリン又はジエチルアミン、又はd-アルギニン、l-アルギニン、d-リシン又はl-リシンなどのアミノ酸など)若しくはマグネシウム塩、又は類似の塩が挙げられる。本明細書に記載されている化合物が、比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、中性形態のそのような化合物に十分量の所望の酸を、無溶媒又は適切な不活性溶媒中のどちらかで接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸などのような無機酸から誘導されるもの、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。同様に、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、グルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる(例えば、Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、Journal of Pharmaceutical Science 66:1〜19 (1977)を参照されたい)。ある特定の本明細書に記載されている具体的な化合物は、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有し、これらの官能基により、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のどちらにも変換することが可能である。
【０１７０】
中性形態の化合物は、好ましくは、慣用的な方法で、塩に塩基又は酸を接触させて、親化合物を単離することにより再生成される。親形態の化合物は、極性溶媒における溶解度などの、ある特定の物理特性の点で様々な塩形態とは異なる。
【０１７１】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、生理的条件下で、化学変化を容易に受けて、本明細書に記載されている化合物をもたらす。さらに、プロドラッグは、エクスビボの環境で、化学的又は生化学的方法によって本明細書に記載されている化合物に変換することができる。
【０１７２】
ある特定の式II及び式IIaの化合物並びにある特定の式III及び式IIIaの化合物は、1当量以上の酸と酸付加塩を形成することができる。本発明には、考えられる化学量論的形態及び非化学量論的形態の全てがその範囲内に含まれる。
【０１７３】
本明細書に記載されている式II及び式IIaの置換ベンゾオキサボロールのいくつかは、ある特定の溶媒環境で、式II及び式IIaに示されている閉環体と、式III及び式IIIaに示されている開環体の間で平衡状態で存在し得る。さらに、本明細書に記載されている置換ベンゾオキサボロールのいくつかは、有機溶媒、例えばDMSO-δ6及びCD3ODに溶解させた場合、以下の合成例の1H NMRデータによって示されているように、閉環体で存在する。対照的に、単結晶X線、粉末X線回折(XRPD)、固体状態NMRは、本明細書に記載されている置換ベンゾオキサボロールのいくつかが、固体状態で、式III及び式IIIaの開環体で存在することを示している。本出願全体を通して、本明細書に記載されている置換ベンゾオキサボロールは、式II及び式IIaの閉環体、又は式III及び式IIIaの開環体のいずれかを示す場合がある。有機溶媒などのある特定の溶媒条件では、本明細書に記載されている置換ベンゾオキサボロールは、式II及び式IIaの閉環体で存在する場合があり、一方、例えばいくらかの水が存在するなどの他の溶媒条件では、本明細書に記載されている置換ベンゾオキサボロールは、式II及び式IIaの閉環体と式III及び式IIIaの開環体との間の平衡状態で存在する場合があることも理解される。本明細書に記載されている置換ベンゾオキサボロールのいくつかが、固体状態で、式III及び式IIIaの開環体で存在する場合があることも示されている。XRPDは、式II及び式IIaの化合物が、ある特定の条件下で水和物として存在する場合があることも示した。
【０１７４】
式II及び式IIaの化合物並びに式III及び式IIIaの化合物は、結晶形態又は非結晶形態で調製されてよく、結晶である場合、例えば水和物として任意選択で溶媒和されていてよい。この発明は、その範囲内に、化学量論の溶媒和物(例えば水和物)及び可変量の溶媒(例えば水)を含有する化合物を含む。主題となる本発明は、1個以上の原子が、自然界において最も一般に見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子によって置き換えられていること以外、式II及び式IIaにおいて列挙されているものと同一であるか又は式III及び式IIIaにおいて列挙されているものと同一である同位体標識化合物も含む。本明細書に記載されている化合物に取り込ませることができる同位体の例には、3H、11C、14C、18F、123I又は125Iなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体が含まれる。
【０１７５】
上記の同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含有している本発明の化合物、及び前記化合物の薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば3H又は14Cなどの放射活性同位体が取り込まれているものは、薬物及び/又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち3H、及び炭素-14、すなわち14Cの同位体は、特に、調製の容易さ及び可検出性のために好ましい。11C及び18F同位体は、PET(陽電子放射断層撮影法)に特に有用である。
【０１７６】
本明細書に記載されている式II及び式IIaの化合物並びに式III及び式IIIaの化合物は、医薬組成物における使用が意図されているので、それらは各々が、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも60%純度、より好適には少なくとも75%純度及び好ましくは少なくとも85%、とりわけ少なくとも98%純度(%は、重量基準に対する重量に基づいている)で好ましくは提供されることが、容易に理解されよう。化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物において使用されるさらに純粋な形態を調製するために使用することができる。
【０１７７】
一実施形態は、式II:
【０１７８】
【化５１】
2018506540.tif 000054
(式中、Xは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードから選択され、R1及びR2は、それぞれ独立に、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、及び-CH(CH3)2である)の構造を有するベンゾオキサボロール化合物又はその塩を提供する。
【０１７９】
一実施形態は、Xが、クロロ又はブロモであり、R1及びR2が、独立に、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、及び-CH(CH3)2から選択される、その構造が式IIを含む化合物を提供する。
【０１８０】
一実施形態は、Xが、クロロ又はブロモであり、R1及びR2が、独立に、H、-CH3、又は-CH2CH3である、その構造が式IIを含む化合物又はその塩を提供する。
【０１８１】
一実施形態は、Xが、クロロ又はブロモであり、R1及びR2が、独立に、H及び-CH3から選択される、その構造が式IIを含む化合物又はその塩を提供する。
【０１８２】
一実施形態は、Xが、フルオロ又はヨードであり、R1及びR2が、独立に、H及び-CH3から選択される、その構造が式IIを含む化合物又はその塩を提供する。
【０１８３】
別の実施形態は、その構造が式IIa
【０１８４】
【化５２】
2018506540.tif 000055
(式中、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、R1及びR2は、独立に、H又は-CH3である)を有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１８５】
一実施形態は、式III:
【０１８６】
【化５３】
2018506540.tif 000056
(式中、Xは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードから選択され、R1及びR2は、それぞれ独立に、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、及び-CH(CH3)2である)を含む構造を有するベンゾオキサボロール化合物又はその塩を提供する。
【０１８７】
一実施形態は、Xが、クロロ又はブロモであり、R1及びR2が、独立に、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、及び-CH(CH3)2から選択される、その構造が式IIIを含む化合物を提供する。
【０１８８】
一実施形態は、Xが、クロロ又はブロモであり、R1及びR2が、独立に、H、-CH3、又は-CH2CH3である、その構造が式IIIを含む化合物又はその塩を提供する。
【０１８９】
一実施形態は、Xが、クロロ又はブロモであり、R1及びR2が、独立に、H及び-CH3から選択される、その構造が式IIIを含む化合物又はその塩を提供する。
【０１９０】
一実施形態は、Xが、フルオロ又はヨードであり、R1及びR2が、独立に、H及び-CH3から選択される、その構造が式IIIを含む化合物又はその塩を提供する。
【０１９１】
別の実施形態は、その構造が式IIIa
【０１９２】
【化５４】
2018506540.tif 000057
(式中、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、R1及びR2は、独立に、H又は-CH3である)を含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１９３】
一態様では、本発明は、その構造が式IIを含むか又はその構造が式IIIを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び1種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１９４】
本発明の別の態様はさらに、哺乳動物における、特にヒトにおける、マイコバクテリア感染の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の、その構造が式IIを含む化合物若しくはその構造が式IIaを含む化合物、又はその構造が式IIIを含む化合物若しくはその構造が式IIIaを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物である第1の治療剤を投与することを含む処置方法を提供する。関連実施形態はさらに、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の、その構造が式IIを含む化合物若しくはその構造が式IIaを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩である第1の治療剤を投与すること、任意選択で有効量の第2の治療剤と組み合わせて投与すること、任意選択で有効量の第3の治療剤と組み合わせて投与すること、任意選択で有効量の第4の治療剤と組み合わせて投与すること、任意選択で有効量の第5の治療剤と組み合わせて投与すること、任意選択で有効量の第6の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
【０１９５】
関連実施形態はさらに、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の、その構造が式IIIを含む化合物若しくはその構造が式IIIaを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩である第1の治療剤を投与すること、任意選択で有効量の第2の治療剤と組み合わせて投与すること、任意選択で有効量の第3の治療剤と組み合わせて投与すること、任意選択で有効量の第4の治療剤と組み合わせて投与すること、任意選択で有効量の第5の治療剤と組み合わせて投与すること、任意選択で有効量の第6の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
【０１９６】
本実施形態の関連態様では、任意選択の第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤は、抗マイコバクテリア剤である。関連態様では、第1の治療剤を投与すること、及び任意選択で第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤を投与することは、同時に行われるか、又は第1の治療剤を投与すること及び任意選択で第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤を投与することは、逐次、行われる。本発明の他の関連する態様では、第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤のうちのいずれか1つは、抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗感染剤、鎮痛剤、ビタミン、栄養補助食品、抗炎症剤、鎮痛剤及びステロイドから選択される。
【０１９７】
本発明はさらに、哺乳動物において、特にヒトにおいて、マイコバクテリア感染の処置に使用するための、その構造が式IIを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。関連態様では、哺乳動物は、マイコバクテリア感染が結核菌感染である、ヒトである。他の態様では、結核菌感染しているヒトは、ヒト免疫不全ウイルスを含む、レトロウイルスにも感染している。
【０１９８】
本発明はさらに、哺乳動物において、特にヒトにおいて、マイコバクテリア感染の処置に使用するための医薬の製造における、その構造が式II若しくは式IIaを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、又はその構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物の使用を提供する。
【０１９９】
本発明は、哺乳動物において、特にヒトにおいて、マイコバクテリア感染の処置に使用するための、その構造が式II若しくは式IIaを含む化合物又はその構造が式II若しくは式IIaを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは溶媒和物、及び1種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【０２００】
本発明は、哺乳動物において、特にヒトにおいて、マイコバクテリア感染の処置に使用するための、その構造が式II若しくは式IIaを含む化合物又はその構造が式II若しくは式IIaを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは溶媒和物、及び1種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【０２０１】
別の特定の実施形態では、組合せにおける置換ベンゾオキサボロールは、以下に示すような構造:
【０２０２】
【化５５】
2018506540.tif 000058
2018506540.tif 000059
又は薬学的に許容されるそれらの塩を有する。
【０２０３】
特定の一実施形態では、化合物は、以下に示す構造:
【０２０４】
【化５６】
2018506540.tif 000060
又は薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【０２０５】
特定の一実施形態では、化合物は、以下に示す構造:
【０２０６】
【化５７】
2018506540.tif 000061
又は薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【０２０７】
特定の一実施形態では、化合物は、以下に示す構造:
【０２０８】
【化５８】
2018506540.tif 000062
又は薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【０２０９】
特定の一実施形態では、化合物は、以下に示す構造:
【０２１０】
【化５９】
2018506540.tif 000063
又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【０２１１】
別の特定の実施形態では、組合せにおける置換ベンゾオキサボロールは、以下に示す構造:
【０２１２】
【化６０】
2018506540.tif 000064
2018506540.tif 000065
、又は薬学的に許容されるその塩を有する。
【０２１３】
特定の一実施形態では、化合物は、以下に示す構造:
【０２１４】
【化６１】
2018506540.tif 000066
又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【０２１５】
特定の一実施形態では、化合物は、以下に示す構造:
【０２１６】
【化６２】
2018506540.tif 000067
又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【０２１７】
特定の一実施形態では、化合物は、以下に示す構造:
【０２１８】
【化６３】
2018506540.tif 000068
又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【０２１９】
特定の一実施形態では、化合物は、以下に示す構造:
【０２２０】
【化６４】
2018506540.tif 000069
又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【０２２１】
特定の一実施形態では、化合物は、以下に示す構造:
【０２２２】
【化６５】
2018506540.tif 000070
又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【０２２３】
特定の一実施形態では、化合物は、以下に示す構造:
【０２２４】
【化６６】
2018506540.tif 000071
又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【０２２５】
本発明の実施形態は、
(3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン；
(S)-(3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン；
(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン；
(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン；
(3-クロロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン；
(3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン；
(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン；
(S)-(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン；
(3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン；
(S)-(3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン；
(3-フルオロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン；
(S)-(3-ヨード-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
である化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２２６】
別の特定の実施形態では、マイコバクテリア感染又は状態の処置は、エディティング(editing)活性部位に結合することによって、アミノアシルtRNAシンテターゼのエディティングドメインの阻害により行われる。別の例示的な実施形態では、マイコバクテリア感染又は状態の処置は、アミノアシルtRNAシンテターゼのエディティングドメインの阻止により行われる。
【０２２７】
特定の実施形態では、マイコバクテリア感染及び/又は疾患は、本発明の組合せの経口投与により処置される。例示的な実施形態では、マイコバクテリア感染及び/又は疾患は、本発明の組合せの静脈内投与により処置される。
【０２２８】
医薬製剤
別の態様では、本発明は、(a)薬学的に許容される賦形剤、(b)本発明の組合せを含む医薬製剤である。別の態様では、医薬製剤は、(a)薬学的に許容される賦形剤、及び(b)本明細書に記載されている組合せを含む。別の態様では、医薬製剤は、(a)薬学的に許容される賦形剤、及び(b)本明細書に記載されている組合せ、又はその塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物を含む。別の態様では、医薬製剤は、(a)薬学的に許容される賦形剤、及び(b)本明細書に記載されている組合せ、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を含む。別の態様では、医薬製剤は、(a)薬学的に許容される賦形剤、及び(b)本明細書に記載されている組合せ、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を含む。別の態様では、医薬製剤は、(a)薬学的に許容される賦形剤、及び(b)本明細書に記載されている組合せの塩を含む。例示的な実施形態では、この塩は、薬学的に許容される塩である。別の態様では、医薬製剤は、(a)薬学的に許容される賦形剤、及び(b)本明細書に記載されている組合せのプロドラッグを含む。別の態様では、医薬製剤は、(a)薬学的に許容される賦形剤、及び(b)本明細書に記載されている組合せを含む。例示的な実施形態では、医薬製剤は単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は、単回単位剤形である。
【０２２９】
例示的な実施形態では、医薬製剤は、単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は、単回単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は、2回単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は、3回単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は、4回単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は、5回単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は、6回単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は、第1の単位剤形、並びに第2、第3、第4、第5及び/又は第6の単位剤形を含む単回、2回、3回、4回、5回、6回又は7回単位剤形であり、第1の単位剤形は、a)治療有効量の本明細書に記載されている化合物及びb)第1の薬学的に許容される賦形剤を含み、第2、第3、第4、第5及び/又は第6の単位剤形は、c)治療上許容される量の追加の抗マイコバクテリア剤である治療剤、及びd)第2の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０２３０】
本発明の製剤において使用される賦形剤に関する情報は、参照により本明細書に組み込まれている、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Pharmaceutical Press(2011)に見出すことができる。
【０２３１】
組合せ
例示的な実施形態では、本発明は、a)本明細書に記載されているベンゾオキサボロール化合物又はその塩である第1の治療剤、b)第2の治療活性を提供する。ある特定の実施形態では、第2の治療剤は抗細菌剤であり、より具体的には抗結核剤であり、より具体的には抗結核菌剤である。
【０２３２】
例示的な実施形態では、本組合せ、本明細書に記載されている医薬製剤の一部である。そのような条件は、当業者に公知であり、具体的な条件は、本明細書に添付されている実施例に説明されている。
【０２３３】
組合せの剤形
本発明の組合せ、例えば、本明細書に記載されている組合せの個々の構成成分は、単位剤形で、同時又は逐次のどちらかで投与することができる。単位剤形は、単回又は多回単位剤形であってよい。例示的な実施形態では、本発明は、単回単位剤形の組合せを提供する。単回単位剤形の一例は、カプセル剤であり、ここで、ベンゾオキサボロール化合物と追加の治療剤の両方が、同一カプセル内に含有されている。例示的な実施形態では、本発明は、2回単位剤形の組合せを提供する。2回単位剤形の一例は、ベンゾオキサボロール化合物を含有する第1のカプセル剤及び追加の治療剤を含有する第2のカプセル剤である。したがって、用語「単回単位」又は「2回単位」又は「多回単位」とは、患者が服用する対象物を指すのであって、対象物の内部成分を指すのではない。ベンゾオキサボロール化合物の適切な用量は、当業者により容易に認識されるであろう。その構造が式II若しくは式IIaを含む化合物ではない追加の治療剤の適切な用量又はその構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物ではない追加の治療剤の適切な用量は、当業者により容易に認識されるであろう。特定の一実施形態では、ベンゾオキサボロール化合物は、治療有効量で組合せ中に存在する。特定の一実施形態では、その構造が式II又は式IIaを含む化合物ではない追加の治療剤は、結核菌を含む、置換ベンゾオキサボロールに曝されるマイコバクテリアを死滅させる、又はその存在、量若しくは増加率を低下させるのに十分な量で組合せ中に存在している。特定の一実施形態では、その構造が式III又は式IIIaを含む化合物ではない追加の治療剤は、結核菌を含む、置換ベンゾオキサボロールに曝されるマイコバクテリアを死滅させる、又はその存在、量若しくは増加率を低下させるのに十分な量で組合せ中に存在している。
【０２３４】
組合せ中の追加の治療剤
本発明の組合せ、例えば本明細書に記載されている組合せは、1種以上の追加の治療剤も含んでもよい。したがって、本発明は、さらなる態様では、本明細書に記載されているベンゾオキサボロール化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1種の追加の治療剤を含む組合せを提供する。したがって、本発明は、さらなる態様では、本明細書に記載されているベンゾオキサボロール化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1種の追加の治療剤を含む組合せを提供する。例示的な実施形態では、追加の治療剤は、抗マイコバクテリア剤である。一態様では、本発明は、a)本発明の組合せ、及びb)少なくとも1種の追加の治療剤を含む。別の例示的な実施形態では、本発明は、a)本発明の組合せ、b)第1の追加の治療剤、及びc)第2の追加の治療剤を含む。別の例示的な実施形態では、本発明は、a)本発明の組合せ、b)第1の追加の治療剤、c)第2の追加の治療剤、及び第3の追加の治療剤を含む。第1の追加の治療剤又は第2の追加の治療剤又は第3の追加の治療剤は、本明細書に記載されている追加の治療剤から選択することができる。
【０２３５】
本組合せは、医薬製剤の形態で使用するよう提供されることが好都合なことがある。本発明のさらなる態様では、その構造が式IIを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、1種以上の追加の治療剤、及び1種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む医薬組合せが提供される。そのような組合せの個々の構成成分は、任意の好都合の経路によって、個別に又は組合せ医薬製剤で、逐次又は同時のいずれかで投与することができる。
【０２３６】
追加の治療剤が、同一の疾患状態に対して、本明細書に記載されている組合せと共に使用される場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合とは異なることがある。適切な用量は、当業者により容易に認識されるであろう。処置に使用するために必要な本明細書に記載されている化合物の量は、処置される状態の性質、並びに患者の年齢及び状態により様々となり、最終的には、担当医師又は獣医師の裁量になることが理解されよう。
【０２３７】
ホウ素含有化合物の調製
本発明で使用する化合物は、市販の出発材料、公知の中間体を使用し、又は本明細書に記載されている合成方法、又は米国特許第7,816,344号、同第8,461,364号、同第8,703,742号、同第9,243,003号並びにその継続出願及び分割出願、米国特許出願公開第20100292504号、同第20140315860号及びそれらから優先権を主張する出願、及びPCT国際特許出願第WO2008/157726号、同第WO2010080558号、同第WO2011127143号、同第WO2012/033858号及び同第WO2015/021396号並びにそれらから優先権を主張する出願などの本明細書で記載されている参照文献に公開されており、且つ参照により本明細書に組み込まれている合成方法を使用することによって調製することができる。式III及び式IIIaの化合物を合成するために使用される一般手順は、以下の反応スキームに記載されており、且つ本実施例中に例示されている。
【０２３８】
ある特定のベンゾオキサボロール化合物は、スキーム1に概略されている通り、Mitsunobu反応により、トリフェニルホスフィン(PPh3)、テトラヒドロフラン(THF)及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)中で、2-ブロモ-3-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドのヒドロキシル置換基をテトラヒドロピラニルオキシエタノールによりテトラヒドロピラニルオキシエトキシエーテルに変換し、次いで、パラジウム触媒(PdCl2)及び酢酸カリウム(KOAc)と共にビス(ピナコラト)ジボロンジボロン(B2pin2)を使用して、臭素置換基のMiyauraホウ素化を行い、次いで、無水メタノール(MeOH)中で水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)を使用して還元的閉環を行って三環式化合物を形成することにより調製することができる。
【０２３９】
【化６７】
2018506540.tif 000072
【０２４０】
THP-保護臭化アルキルを使用し、SN2反応により、置換基をヒドロキシベンズアルデヒドに結合させて、ベンゾオキサボロール化合物を調製することもできる。ベンゾオキサボロール化合物を調製するためのSN2反応の使用の例は、実施例1のステップ(b)及び実施例4の方法Bのステップ(c)におけるものなどの、以下に記載されている実施例において見出すことができる。
【０２４１】
本明細書に記載されている他のベンゾオキサボロール化合物は、スキーム2及び3に概略されている通りに調製することができ、ここで、塩基(NaOH)と共にニトロメタン(MeNO2)を使用して、例えば、3-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアルデヒドのアルデヒド置換基にニトロ-アルドール反応を行い、ニトロ置換ベンジル-保護ベンゾオキサボロール化合物を調製し、次に、閉環、及び氷酢酸中でPd(OH)2/Cを使用してニトロ置換基をアミンに還元すると、所望のベンゾオキサボロール化合物が形成される。
【０２４２】
【化６８】
2018506540.tif 000073
【０２４３】
【化６９】
2018506540.tif 000074
【０２４４】
本明細書に記載されている他のベンゾオキサボロール化合物は、スキーム4に概略されている通り調製することができる。
【０２４５】
【化７０】
2018506540.tif 000075
【０２４６】
本明細書に記載されている他のベンゾオキサボロール化合物は、スキーム5に概略されている通り調製することができる。
【０２４７】
【化７１】
2018506540.tif 000076
【０２４８】
明確に示されていないが、スキーム5の化合物6、7、8、及び9は、環境に依存して対応する開環との平衡状態で存在し得る。そのような平衡状態は、以下の例によって示される:
【０２４９】
【化７２】
2018506540.tif 000077
【０２５０】
さらに、本明細書に開示されているある特定の置換ベンゾオキサボロールは、固体状態で存在する場合、開環体で存在することが見出された。単結晶X線、粉末X線回折(XRPD)及び固体状態NMR分析の組合せにより、本明細書に開示されているある特定の置換ベンゾオキサボロールが、固体状態で開環体で存在することが確認される。液体状態NMR研究によっても、溶液に溶解させた場合、本明細書に記載されているある特定の置換ベンゾオキサボロール化合物が開環体と閉環体の間の平衡状態で存在すること、及び平衡状態のバランスは、使用される溶媒とH2Oの存在によって影響を受けることが示される。
【０２５１】
本明細書に開示されている置換ベンゾオキサボロールは、閉環体で示されるか開環体で示されるかにかかわらず、DMSO及びCH3OHなどの有機溶媒中では閉環体で存在し、水性溶媒環境では閉環体と開環体の間の平衡状態で存在し、固体状態では開環体で存在する場合があることが理解される。
【０２５２】
あるいは、ある特定のベンゾオキサボロール化合物は、スキーム6に概略されている通り調製することができる。ジクロロエタン(132.5L)中の(S)-tert-ブチル((7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(13.25kg)及びNCS(8.75kg)の混合物を、反応がHPLCにより完結したと判断されるまで、70℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、25℃まで冷却してアセトン(106L)を添加した。スラリーをろ過してアセトン(26.5L)により洗浄した。湿潤ケーキを水(13.25L)及び1,4-ジオキサン(66.25L)中でスラリーにし、20〜30分間、50℃に加熱し、15℃に冷却してろ過し、ケーキを1,4-ジオキサン(26.5L)で洗浄した。湿潤ケーキをメタノール(68.9L)に溶解させて、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物にメチルtertブチルエーテル(66.25L)を加え、混合物を減圧下で濃縮した。メチルtertブチルエーテル(78.7L)、イソプロパノール(8.7L)及び硫酸(4.6L)を加え、混合物を50℃に加熱し、硫酸塩の含有率が24.32〜29.72%になるまで撹拌した。混合物を25℃まで冷却し、1時間撹拌して、ろ過し、ケーキをメチルtertブチルエーテル(17.5L)で洗浄して乾燥させ、所望の生成物(42%)を得た。
【０２５３】
【化７３】
2018506540.tif 000078
【０２５４】
スキーム6において分かる通り、この経路における最終ステップ10/11及び12/13は、代替的な最終ステップにより置きかえると、保護/脱保護ステップがなくなる。
【０２５５】
化合物6、7、8及び9は、化合物9に対して例示するように、環境に依存して対応する開環を有する平衡状態で存在し得ることも留意される。
【０２５６】
組成物及び製剤
本明細書に記載されている化合物は、抗マイコバクテリア剤の製剤、又は他の抗結核剤の製剤と同様に、ヒト又は獣医向け薬において使用するための任意の好都合な方法で、投与用に製剤化することができる。
【０２５７】
本明細書に記載されている化合物は、必須ではないが、通常、患者への投与前に、医薬組成物に製剤化されることになる。一態様では、本発明は、その構造が式IIを含む化合物若しくは式IIaの化合物、又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象とする。別の態様では、本発明は、その構造が式IIを含む化合物、若しくはその構造が式IIaを含む化合物、又は薬学的に許容される塩、及び1種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物を対象としている。担体、賦形剤又は希釈剤は、製剤の他の成分と共存可能である、及びそのレシピエントに有害でないという意味において、「許容」されなければならない。
【０２５８】
本明細書に記載されている化合物は、必須ではないが、通常、患者への投与前に、医薬組成物に製剤化されることになる。一態様では、本発明は、その構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物、又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象とする。別の態様では、本発明は、その構造が式IIIを含む化合物、若しくはその構造が式IIIaを含む化合物、又は薬学的に許容される塩、及び1種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物を対象としている。担体、賦形剤又は希釈剤は、製剤の他の成分と共存可能である、及びそのレシピエントに有害でないという意味において、「許容」されなければならない。
【０２５９】
本明細書に記載されている医薬組成物は、経口、又は非経口使用に適合する形態にあるものを含み、ヒトを含む哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の処置のために使用することができる。
【０２６０】
本明細書に記載されている医薬組成物は、経口、局所又は非経口使用に適合する形態にあるものを含み、ヒトを含む哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の処置のために使用することができる。
【０２６１】
本組成物は、任意の好都合な経路による投与用に製剤化することができる。結核の処置用には、本組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、粒剤、ロゼンジ剤、エアゾール剤又は経口用若しくは滅菌非経口用溶液剤若しくは懸濁剤などの液状調製物の形態とすることができる。
【０２６２】
経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位用量の提供形態とすることができ、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、若しくはポリビニルピロリドン;充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール若しくはグリシン;錠剤用滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール若しくはシリカ;崩壊剤、例えばバレイショデンプン;又はラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤などの慣用的な賦形剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の医薬実務で周知の方法によってコーティングすることができる。経口用液体調製物は、例えば、水性又は油性懸濁剤、溶液剤、エマルション剤、シロップ剤若しくはエリキシル剤の形態であってもよく、又は使用前に、水若しくは他の適切なビヒクルにより復元するための乾燥製品として提供されてもよい。そのような液体調製物は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用油脂、乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシア;非水性ビヒクル(これは食用油を含んでいてもよい)、例えばアーモンドオイル、油性エステル(グリセリン、プロピレングリコール、又はエチルアルコールなど);保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、又はソルビン酸、及び所望の場合、慣用的な着香剤又は着色剤などの慣用的な添加物を含有してもよい。
【０２６３】
座剤は、慣用的な座剤用基剤、例えばココアバター又は他のグリセリドを含有することになる。
【０２６４】
非経口投与の場合、液状単位剤形は、化合物及び滅菌ビヒクルを利用して調製され、水が好ましい。化合物は、使用されるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁又は溶解することができる。溶液の調製の際には、本化合物は、注射用水に溶解して滅菌濾過した後、適切なバイアル又はアンプルに充填し、密封することができる。
【０２６５】
本発明の一態様では、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝化剤などの薬剤をビヒクルに溶解することができる。安定性を向上させるために、本組成物をバイアル中に充填した後に凍結させ、真空下で水を除去することができる。次に、乾燥した、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に液剤を復元するための付随する注射用水のバイアルを提供してもよい。非経口用懸濁剤は、化合物をビヒクル中に溶解させる代わりに懸濁させて、濾過による滅菌を行うことができないこと以外、実質的に同じ方法で調製される。化合物は、エチレンオキシドに曝露させることにより滅菌した後、滅菌ビヒクル中に懸濁させることができる。有利には、界面活性剤又は湿潤剤が本組成物中に含まれ、化合物の均一な分布を容易にする。
【０２６６】
本組成物は、投与方法に応じて、0.1重量%から、好ましくは10〜60重量%の活性物質を含有することができる。組成物が投与量単位を含む場合、各単位は、好ましくは、20〜1000mgの活性成分を含有することになる。成人のヒト処置用に用いられる投薬量は、投与の経路及び頻度に応じて、通常、1日あたり50〜300mg、例えば1日あたり150〜200mgの範囲となる。そのような投薬量は、1日あたり0.5〜5mg/kgに相当する。好ましくは、投薬量は1日あたり0.5〜2mg/kgであり、より好ましくは用量は1日あたり、1mg/kg未満である。
【０２６７】
その構造が式II若しくは式IIaを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、本明細書に記載されている組成物における唯一の治療剤であってもよく、又は1種以上の追加の治療剤と組み合わされた形で製剤中に存在していてもよい。したがって、本発明は、さらなる態様では、その構造が式IIを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物を、1種以上の追加の治療剤と一緒に含む組合せを提供する。
【０２６８】
その構造が式III又は式IIIaを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、本明細書に記載されている組成物における唯一の治療剤であってもよく、又は1種以上の追加の治療剤と組み合わせて製剤中に存在していてもよい。したがって、本発明は、さらなる態様では、その構造が式IIIを含む化合物又はその構造が式IIIaを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物を、1種以上の追加の治療剤と一緒に含む組合せを提供する。
【０２６９】
1種以上の追加の治療剤は、例えば、哺乳動物における結核の処置に有用な薬剤である。そのような治療剤の例には、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、ベダクイリン(TMC207)、ニトロイミダゾ-オキサジンPA-824、デラマニド(OPC-67683)、オキサゾリジノン(リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド(PNU-100480)、及びポシゾリド(AZD-5847)など)、EMBアナログであるSQ109、ベンゾチアジノン、ジニトロベンズアミド、及び抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤、又はEBAの第IIa相臨床試験においてポジティブ応答を有するTBの処置用に開発されている任意のTB剤、又は結核のグローバルアライアンス(Global Alliance for Tuberculosis)によって開発中の任意のTB剤が含まれる。
【０２７０】
その構造が式II若しくは式IIaを含む化合物又はその構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物が、1種以上の追加の治療剤と組み合わせて使用される場合、化合物又は薬剤の用量は、化合物又は薬剤が単独で使用される場合とは異なることがある。適切な用量は、当業者により容易に認識される。処置に使用するために必要な本明細書に記載されている化合物及び1種以上の追加の治療剤の量は、処置される状態の性質、並びに患者の年齢及び状態により様々となり、最終的には、担当医師又は獣医師の裁量になることが理解されよう。
【０２７１】
本組合せは、医薬製剤の形態で使用するために提供されることが好都合な場合がある。本発明のさらなる態様では、その構造が式IIを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、1種以上の追加の治療剤、及び1種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む医薬組合せが提供される。本発明のさらなる態様では、その構造が式III又は式IIIaを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、1種以上の追加の治療剤、及び1種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む医薬組合せが提供される。そのような組合せの個々の構成成分は、任意の好都合の経路によって、個別に又は組合せ医薬製剤で、逐次又は同時のいずれかで投与され得る。
【０２７２】
投与が逐次の場合、本発明の化合物又は1種以上の追加の治療剤のどちらか一方を最初に投与することができる。投与が同時の場合、組合せは、同一又は異なる医薬組成物中のどちらかで投与することができる。同一の製剤中で組み合わされている場合、化合物及び薬剤は安定であり、且つ互いに及び製剤中の他の構成成分と共存可能でなければならないことが理解されよう。これらが個別に製剤化される場合、当分野においてそのような化合物に公知のそのような方法で、都合よく、好都合な任意の製剤中で提供され得る。
【０２７３】
細菌の増加を阻害する方法又は細菌を死滅させる方法
本明細書で例示されている及び記載されている化合物、並びに記載された化合物の組合せは、マイコバクテリアに対して効力を示すことが期待され、したがって、マイコバクテリアを死滅させる及び/又はマイコバクテリアの複製を阻害する可能性を有する。本明細書に記載されている組合せは、標準治療である抗マイコバクテリア剤に対する耐性を有するマイコバクテリアに対して効力を示すことが期待され、したがって、マイコバクテリアを死滅させる、及び/又はそのような「耐性」マイコバクテリアの複製を阻害する可能性を有する。本発明の態様では、本明細書に記載されている化合物は、MDR-TB(多剤耐性TB)及びXDR-TB(広範囲薬物耐性TB)の臨床分離株を含む、薬物に感受性の高いマイコバクテリア単離株の選択に対して顕著な活性を有しており、MIC値が<0.32μMを示し、その大部分が、探索した96株において、0.04〜0.08μMの間のMIC値を有する。
【０２７４】
本明細書に記載されている化合物は、マイコバクテリアを阻害するか又は死滅させるために使用されてよい。さらなる態様では、本発明は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ及びネコを含む家畜及びペット、又は免疫抑制を受けているヒトを含むヒトなどの動物において、マイコバクテリアを死滅させる、及び/若しくはマイコバクテリアの複製を阻害する方法、又はマイコバクテリア感染を処置する方法であって、マイコバクテリアに、有効量の本明細書に記載されている化合物を接触させて、これにより、マイコバクテリアを死滅させ、及び/若しくはマイコバクテリアの複製を阻害すること、又はマイコバクテリア感染している動物に、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物が、その構造が式IIIを含む化合物、その構造が式IIIaを含む化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、方法を提供する。例示的な実施形態では、本組合せは、本明細書に記載されている医薬製剤の一部である。別の例示的な実施形態では、接触は、マイコバクテリアに組合せが侵入するのを可能にする条件下で行われる。
【０２７５】
さらなる態様では、本発明は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ及びネコを含む家畜及びペット、又は免疫抑制を受けているヒトを含むヒトなどの動物において、マイコバクテリアを死滅させる及び/若しくはマイコバクテリアの複製を阻害する方法、又はマイコバクテリア感染を処置する方法であって、マイコバクテリアと、有効量の本明細書に記載されている化合物又は組合せとを接触させて、これによりマイコバクテリアを死滅させる及び/若しくはマイコバクテリアの複製を阻害すること、又はマイコバクテリア感染している動物に、治療有効量の本明細書に記載されている化合物若しくは組合せの医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、その構造が式IIIを含む化合物若しくはその構造が式IIIaを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む方法を提供する。例示的な実施形態では、組合せは、本明細書に記載されている医薬製剤の一部である。別の例示的な実施形態では、接触は、マイコバクテリアに上記組合せが侵入するのを可能にする条件下で行われる。
【０２７６】
例示的な実施形態では、本明細書に記載されている組合せの経口投与により、マイコバクテリアが死滅させられる、又はその複製が阻害される、又はマイコバクテリア感染が処置される。例示的な実施形態では、本明細書に記載されている化合物又はその組合せの静脈内投与により、マイコバクテリアが死滅させられる、又はその複製が阻害される、又はマイコバクテリア感染が処置される。例示的な実施形態では、本明細書に記載されている組合せの皮下投与により、マイコバクテリアが死滅させられる又はその複製が阻害される、又はマイコバクテリア感染が処置され、この組合せは、その構造が式IIを含む化合物若しくはその構造が式IIaを含む化合物を含み、あるいはこの組合せは、その構造が式IIIを含む化合物若しくはその構造が式IIIaを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【０２７７】
例示的な実施形態では、任意選択の第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤のうちの任意の1種以上に耐性を与える変異を有する耐性マイコバクテリアを含むマイコバクテリアの集団において、その構造が式IIを含む化合物若しくはその構造が式IIaを含む化合物又はそれらの塩である第1の治療剤を含む本明細書に記載されている組合せとマイコバクテリアが接触させられる、又はマイコバクテリア感染がそれにより処置されるか、あるいはその構造が式IIIを含む化合物若しくはその構造が式IIIaを含む化合物又はその塩を含み、任意選択で第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤を含む組合せでマイコバクテリア感染が処置される。関連実施形態では、任意選択の第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤、又はその塩は、抗マイコバクテリア剤、特に公知の抗マイコバクテリア剤、より好ましくは標準治療の抗マイコバクテリア剤である。
【０２７８】
別の例示的な実施形態では、動物において疾患を引き起こすか若しくはそれに関連するマイコバクテリアを死滅させる及び/又はその複製を阻害する方法、あるいは動物においてマイコバクテリア感染を処置する方法であって、マイコバクテリアに有効量の、その構造が式II若しくは式IIaを含む化合物又はその塩を接触させるか、あるいはマイコバクテリアに有効量の、その構造が式III若しくは式IIIaを含む化合物又はその塩を接触させて、マイコバクテリアを死滅させる及び/又はその複製を阻止するステップ、あるいは動物に治療有効量の、その構造が式II若しくは式IIaを含む化合物又はその塩を投与するステップを含み、マイコバクテリアが、結核菌、マイコバクテリウム・アビウム(亜種(subsp.)であるマイコバクテリウム・アビウム亜種アビウム、マイコバクテリウム・アビウム亜種ホミニススイス、マイコバクテリウム・アビウム亜種シルバティクム及びヨーネ菌を含む)、マイコバクテリウム・バルネイ(Mycobacterium balnei)、マイコバクテリウム・シェルリシイ(Mycobacterium sherrisii)、マイコバクテリウム・アフリカヌム、マイコバクテリウム・ミクロティ、マイコバクテリウム・シルバティクム(Mycobacterium silvaticum)、マイコバクテリウム・コロムビエンセ(Mycobacterium colombiense)、マイコバクテリウム・インディクスプラニイ(Mycobacterium indicus pranii)、マイコバクテリウム・ガストリ(Mycobacterium gastri)、マイコバクテリウム・ゴルドネ、マイコバクテリウム・ヒベルニアエ(Mycobacterium hiberniae)、マイコバクテリウム・ノンクロマゲニクム(Mycobacterium nonchromagenicum)、マイコバクテリウム・テルラエ(Mycobacterium terrae)、マイコバクテリウム・トリビアル(Mycobacterium trivial)、マイコバクテリウム・カンサシイ、マイコバクテリウム・マルモエンセ、マイコバクテリウム・シミアエ、マイコバクテリウム・トリプレクス(Mycobacterium triplex)、マイコバクテリウム・ゲナベンセ(Mycobacterium genavense)、マイコバクテリウム・フロレンティヌム(Mycobacterium florentinum)、マイコバクテリウム・レンティフラブム(Mycobacterium lentiflavum)、マイコバクテリウム・パルストレ(Mycobacterium palustre)、マイコバクテリウム・クビカエ(Mycobacterium kubicae)、マイコバクテリウム・パラスクロフラケウム(Mycobacterium parascrofulaceum)、マイコバクテリウム・ハイデルベルゲンセ(Mycobacterium heidelbergense)、マイコバクテリウム・インテルイェクツム(Mycobacterium interjectum)、マイコバクテリウム・スズルガイ、マイコバクテリウム・ブランデリ(Mycobacterium branderi)、マイコバクテリウム・コキエ(Mycobacterium cookie)、マイコバクテリウム・ケラツム(Mycobacterium celatum)、マイコバクテリウム・ボヘミクム(Mycobacterium bohemicum)、マイコバクテリウム・ハエモフィルム、鼡らい菌(Mycobacterium lepraemurium)、マイコバクテリウム・レプロマトシス(Mycobacterium lepromatosis)、マイコバクテリウム・ボトニエンセ(Mycobacterium botniense)、マイコバクテリウム・キマエラ(Mycobacterium chimaera)、マイコバクテリウム・コンスピクム(Mycobacterium conspicuum)、マイコバクテリウム・ドリクム(Mycobacterium doricum)、マイコバクテリウム・ホルシノゲネス(Mycobacterium forcinogenes)、マイコバクテリウム・ヘケスホルネンセ(Mycobacterium heckeshornense)、マイコバクテリウム・ラクス(Mycobacterium lacus)、マイコバクテリウム・モナケンセ(Mycobacterium monacense)、マイコバクテリウム・モンテフィオレンセ(Mycobacterium montefiorense)、マイコバクテリウム・ムラレ(Mycobacterium murale)、マイコバクテリウム・ネブラスケンセ(Mycobacterium nebraskense)、マイコバクテリウム・サスカチェワネネセ(Mycobacterium saskatchewanenese)、マイコバクテリウム・サクロフラセウム、マイコバクテリウム・シモイデル(Mycobacterium shimoidel)、マイコバクテリウム・ツスキアエ(Mycobacterium tusciae)、マイコバクテリウム・キセノピ、マイコバクテリウム・インテルメディウム(Mycobacterium intermedium)、マイコバクテリウム・ボルレッティイ(Mycobacterium bolletii)、マイコバクテリウム・フォーチュイタム、マイコバクテリウム・ホルイツム亜種アセタミドリチクム(Mycobacterium foruitum subsp. acetamidolyticum)、マイコバクテリウム・ボエニケイ(Mycobacterium boenickei)、マイコバクテリウム・ペリグリヌム(Mycobacterium perigrinum)、マイコバクテリウム・ポルキヌム(Mycobacterium porcinum)、マイコバクテリウム・セネガレンセ(Mycobacterium senegalense)、マイコバクテリウム・セプチクム(Mycobacterium septicum)、マイコバクテリウム・ネウォルレアンセンセ(Mycobacterium neworleansense)、マイコバクテリウム・ホウストネンセ(Mycobacterium houstonense)、マイコバクテリウム・ムコゲニクム(Mycobacterium mucogenicum)、マイコバクテリウム・マゲリテンセ(Mycobacterium mageritense)、マイコバクテリウム・ブリスバネンセ(Mycobacterium brisbanense)、マイコバクテリウム・コスメチクム(Mycobacterium cosmeticum)、マイコバクテリウム・パラフォーチュイタム、マイコバクテリウム・アウストロアフリカヌム(Mycobacterium austroafricanum)、マイコバクテリウム・ディエルンホフェリ(Mycobacterium diernhoferi)、マイコバクテリウム・ホディエリ(Mycobacterium hodieri)、マイコバクテリウム・ネオアウルム(Mycobacterium neoaurum)、マイコバクテリウム・プレデルキスベルゲンセ(Mycobacterium prederkisbergense)、マイコバクテリウム・アウルム(Mycobacterium aurum)、マイコバクテリウム・バッカエ、マイコバクテリウム・チタエ(Mycobacterium chitae)、マイコバクテリウム・ファルラクス(Mycobacterium fallax)、マイコバクテリウム・コンフルエンティス(Mycobacterium confluentis)、マイコバクテリウム・フラベンスケンス(Mycobacterium flavenscens)、マイコバクテリウム・マダガスカリエンセ(Mycobacterium madagascariense)、マイコバクテリウム・フレイ(Mycobacterium phlei)、マイコバクテリウム・スメグマティス(Mycobacterium smegmatis)、マイコバクテリウム・ゴオディエ(Mycobacterium goodie)、マイコバクテリウム・コリンスクイ(Mycobacterium colinskui)、マイコバクテリウム・テルモレシストビレ(Mycobacterium thermoresistbile)、マイコバクテリウム・ガディウム(Mycobacterium gadium)、マイコバクテリウム・コルモッセンセ(Mycobacterium kormossense)、マイコバクテリウム・オブエンセ(Mycobacterium obuense)、マイコバクテリウム・スファグニ(Mycobacterium sphagni)、マイコバクテリウム・アグリ(Mycobacterium agri)、マイコバクテリウム・アイキエンセ(Mycobacterium aichiense)、マイコバクテリウム・アルベイ(Mycobacterium alvei)、マイコバクテリウム・アルペンセ(Mycobacterium arupense)、マイコバクテリウム・ブルマエ(Mycobacterium brumae)、マイコバクテリウム・カナリアセンセ(Mycobacterium canariasense)、マイコバクテリウム・チュブエンセ(Mycobacterium chubuense)、マイコバクテリウム・コンセプチオネンセ(Mycobacterium conceptionense)、マイコバクテリウム・デュバリイ(Mycobacterium duvalii)、マ���コバクテリウム・エレファンティス(Mycobacterium elephantis)、マイコバクテリウム・ギルブム(Mycobacterium gilvum)、マイコバクテリウム・ハッシアクム(Mycobacterium hassiacum)、マイコバクテリウム・ホルサティクム(Mycobacterium holsaticum)、マイコバクテリウム・イミュノゲヌム(Mycobacterium immunogenum)、マイコバクテリウム・マスシリエンセ(Mycobacterium massiliense)、マイコバクテリウム・モリオカエンセ(Mycobacterium moriokaense)、マイコバクテリウム・サイクロトレランセ(Mycobacterium psychrotoleranse)、マイコバクテリウム・ピレニボランス(Mycobacterium pyrenivorans)、マイコバクテリウム・バンバアレニイ(Mycobacterium vanbaalenii)、マイコバクテリウム・プルベリス(Mycobacterium pulveris)、マイコバクテリウム・アロシエンセ(Mycobacterium arosiense)、マイコバクテリウム・アウバグネンセ(Mycobacterium aubagnense)、マイコバクテリウム・カプラエ、マイコバクテリウム・クロロフェノリクム(Mycobacterium chlorophenolicum)、マイコバクテリウム・フルオロアンテニボランス(Mycobacterium fluoroanthenivorans)、マイコバクテリウム・クマモトネンセ(Mycobacterium kumamotonense)、マイコバクテリウム・ノボカストレンセ(Mycobacterium novocastrense)、マイコバクテリウム・パルメンセ(Mycobacterium parmense)、マイコバクテリウム・ホカイクム(Mycobacterium phocaicum)、マイコバクテリウム・ポリフェラエ(Mycobacterium poriferae)、マイコバクテリウム・ロデシアエ(Mycobacterium rhodesiae)、マイコバクテリウム・セオレンセ(Mycobacterium seolense)、マイコバクテリウム・トカレンセ(Mycobacterium tokalense)、マイコバクテリウム・キセノピ、マイコバクテリウム・サクロフラセウム、マイコバクテリウム・アブスセッスス、マイコバクテリウム・ケロナエ、マイコバクテリウム・ハエモフィルム、ライ菌、マイコバクテリウム・マリヌム、マイコバクテリウム・フォーチュイタム、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・ウルセランス、マイコバクテリウム・シュードショットシイ(Mycobacterium pseudoshottsii)、マイコバクテリウム・ショットシイ(Mycobacterium shottsii)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ、結核菌コンプレックス(MTC)、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレコンプレックス(MAIC)メンバー、及びマイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス(MAC)メンバーから選択される方法が提供される。
【０２７９】
関連態様では、マイコバクテリアは、結核菌である。他の態様では、マイコバクテリアは、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・カンサシイ、マイコバクテリウム・マルモエンセ、マイコバクテリウム・シミアエ、マイコバクテリウム・スズルガイ、マイコバクテリウム・キセノピ、マイコバクテリウム・サクロフラセウム、マイコバクテリウム・アブスセッスス、マイコバクテリウム・ケロナエ、マイコバクテリウム・ハエモフィルム、ライ菌、マイコバクテリウム・マリヌム、M.フォーチュイタム、マイコバクテリウム・ボビス、M.ボビスBCG、M.アフリカヌム、M.カネッティイ、M.カプラエ、M.ミクロティ、M.ピンニペディ、ライ菌又はマイコバクテリウム・ウルセランスである。関連実施形態では、マイコバクテリアは、マイコバクテリウム・アビウムの亜種(subsp.)(マイコバクテリウム・アビウム亜種アビウム、マイコバクテリウム・アビウム亜種ホミニススイス、マイコバクテリウム・アビウム亜種シルバティクム及びヨーネ菌を含む)である。別の関連実施形態では、マイコバクテリアは、マイコバクテリウム・イントラセルラーレである。さらなる関連実施形態では、マイコバクテリアは、結核菌コンプレックス(MTC)、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス(MAC)又はマイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレコンプレックス(MAIC)のメンバーである。関連実施形態では、マイコバクテリアは、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス、マイコバクテリウム・ゴルドネ分岐群、マイコバクテリウム・カンサシイ分岐群、マイコバクテリウム・ケロナエ分岐群、マイコバクテリウム・フォーチュイタム分岐群、マイコバクテリウム・パラフォーチュイタム分岐群及びマイコバクテリウム・バッカエ分岐群を含む、非結核コンプレックス又は分岐群である。
【０２８０】
例示的な実施形態では、本明細書に記載されている方法におけるマイコバクテリアは、耐性マイコバクテリアを含む。例示的な実施形態では、耐性マイコバクテリアは、本明細書に記載されているマイコバクテリアの変異体である。
【０２８１】
疾患の処置方法及び/又は予防方法
本発明の組合せは、マイコバクテリアに対して効力を示し、したがって、ヒトを含む動物において、治療的有効性を実現する可能性を有する。
【０２８２】
別の態様では、本発明は、疾患を処置及び/又は予防する方法を提供する。この方法は、動物に、疾患の処置及び/又は予防に十分な、治療有効量の本明細書に記載されている化合物、又はその組合せを投与することを含む。例示的な実施形態では、本明細書に記載されている化合物又は組合せを、ヒト又は獣医学的な医療的治療において、特に、マイコバクテリアに関連する疾患の処置又は予防において使用することができる。例示的な実施形態では、本組合せは、本明細書に記載されている。
【０２８３】
別の例示的な実施形態では、動物は本明細書で定義されている通りである。別の例示的な実施形態では、疾患は全身性疾患又は皮膚疾患である。別の例示的な実施形態では、疾患は呼吸器疾患である。
【０２８４】
略語
本発明の説明の際には、化学元素は、元素の周期表に従って特定される。本明細書で利用される略語及び記号は、化学分野の当業者による、そのような略語及び記号の一般的な使用法に従う。以下の略語が本明細書において使用される:
AcOH 酢酸
Ac2O 無水酢酸
AIBN 2-2'-アゾイソブチロニトリル
BOC N-tert-ブトキシカルボニル
BOC無水物  ジ-tert-ブチルジカーボネート
B2pin2ビス(ピナコラト)ジボロンジボロン、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロランとしても知られている
Celite(登録商標)  酸洗浄済み珪藻土からなる濾過助剤(Manville Corp.、Denver、Coloradoの商標)
CD3OD  重水素化メタノール
CTAB  臭化セチルトリメチルアンモニウム
DCM  ジクロロメタン
DIAD  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIBAL-H  水素化ジイソブチルアルミニウム
DME  ジメトキシエタン
DCE  ジクロロエタン
DMF  ジメチルホルムアミド
DMSO-d6  重水素化ジメチルスルホキシド
DMSO  ジメチルスルホキシド
ESI  エレクトロスプレーイオン化
ES MS  エレクトロスプレー質量分析法
Et2O  ジエチルエーテル
EtOH  エタノール
EtOAc、EA  酢酸エチル
h  時間
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
KOAc  酢酸カリウム
LCMS  液体クロマトグラフィー質量分光法
mCPBA  メタ-クロロ過安息香酸
MeNO2  ニトロメタン
MeOH  メタノール
NBS  N-ブロモスクシンイミド
NCS  N-クロロスクシンイミド
NIS  N-ヨードスクシンイミド
NXS  N-ハロスクシンイミド
NaBH(OAc)3  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NMR  核磁気共鳴分光法
PE  石油エーテル
PPh3  トリフェニルホスフィン
rt又はr.t.  室温
RT  保持時間
SFC  超臨界流体クロマトグラフィー
t-BuOMe  メチルt-ブチルエーテル
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
uv  紫外線
【０２８５】
[実施例]
以下の実施例は、本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、むしろ本発明の化合物、組成物、及び方法を準備及び使用するための指針を当業者に提供することを意図する。本発明の具体的な実施形態が記載されている一方で、当業者は、様々な変化及び改変を行うことができることが理解されよう。他の準備の一般的な方法と同様の方式で又はその方法によって行われる準備についての言及には、時間、温度、精製作業条件、試薬量の小さな変化など、定型のパラメーターのバリエーションが包含され得る。
【０２８６】
プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルを記録し、内部標準のテトラメチルシラン(TMS)から低磁場側への百万分率(δ)として、化学シフトを記録した。NMRデータに関する略語は以下の通りである:s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、dd=ダブレットのダブレット、dt=トリプレットのダブレット、app=明瞭、br=ブロード。エレクトロスプレー(ES)イオン化手法を使用して、質量スペクトルを取得した。全ての温度を、摂氏度にて記録した。
【０２８７】
水素化リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む、水素化金属を含む反応は、別段に特定のない限りアルゴン下で行う。
【０２８８】
合成
[実施例1]
3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(G1-Br)
【０２８９】
【化７４】
2018506540.tif 000079
【０２９０】
(a)2-ブロモ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド
【０２９１】
【化７５】
2018506540.tif 000080
【０２９２】
3-ヒドロキシベンズアルデヒド(5g、40mmol)と、鉄粉(172mg、3mmol)と、酢酸ナトリウム(6.72g、80mmol)との酢酸(40mL)懸濁液を、清澄な溶液が取得されるまで加温し、次いで、室温に冷却した。この混合物に、臭素(7.2g、45mmol)の氷酢酸(10mL)溶液を15分間にわたって、滴下添加した。添加後、反応混合物を2時間攪拌して、次いで氷水中に注いだ。結果として得られた混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合一した抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンから再結晶化して、生成物(2.3g、28%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H).
【０２９３】
(b)2-ブロモ-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)ベンズアルデヒド
【０２９４】
【化７６】
2018506540.tif 000081
【０２９５】
ジヒドロピラン(1.26g、15mmol)を、0℃で2-ブロモエタノール(1.875g、15mmol)に滴下添加した。混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、この混合物に室温で2時間、2-ブロモ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(2g、10mmol)を添加し、続いて炭酸カリウム(1.518g、11mmol)、ヨウ化カリウム(332mg、2mmol)、及び乾燥DMF(20mL)を添加した。反応物を70℃で一晩攪拌した。溶液を室温に冷却して、ジエチルエーテル(100mL)で蒸留した。無機塩を濾過によって除去し、濾過物をヘキサン(100mL)で蒸留した。有機層を水(50mL×3)で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮乾固した。酢酸エチル及び石油エーテルを溶出液として使用し、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標的化合物(3g、92%)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z =351 [M+23]+, Rf=0.7 (PE:EA=3). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 3H), 4.75 (s, 1H), 4.31-4.28 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 1.73-1.50 (m, 6H).
【０２９６】
(c)3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド
【０２９７】
【化７７】
2018506540.tif 000082
【０２９８】
2-ブロモ-3-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)ベンズアルデヒド(160g、0.49mol)と、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(249g、0.98mol)と、Pd(dppf)Cl2(20g、24.5mmol)と、KOAc(144g、1.47mol)とのDMF(2.0L)溶液を、90℃で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を水(4L)で処理し、次いでEtOAc(3×1.5L)で抽出した。合一した有機層をブライン(250mL)で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥し、真空内で濃縮乾固した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1から2:1)によって残渣を精製して、標的化合物(88g、収率48%)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z =317 [M+H]+, Rf=0.4 (PE:EA=3). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.31-7.28 (d, 1H), 4.64-4.63 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 1.73-1.50 (m, 6H), 1.29 (m, 12H).
【０２９９】
(d)2-(ニトロメチル)-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン
【０３００】
【化７８】
2018506540.tif 000083
【０３０１】
NaOH(4.8g、0.12mol)の水(100mL)溶液に、5〜10℃でニトロメタン(18.3g、0.3mol)を添加した。5〜10℃で15分間攪拌した後、セチルトリメチルアンモニウムブロミド(CTAB)(2.2g、6mmol)を反応混合物に添加し、続いて、3-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(45g、0.12mol)を5〜10℃で添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌した。希塩酸を使用して反応混合物をpH=1に酸性化し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過して、標的化合物(14.5g、51%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.50-7.45 (t, 1H), 7.16-7.13 (d, 1H), 6.91-6.88 (d, 1H), 5.91-5.88 (m, 1H), 5.37-5.31 (m, 1H), 4.69-4.61 (m, 2H), 4.41-4.14 (m, 3H).
【０３０２】
(e)(7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩
【０３０３】
【化７９】
2018506540.tif 000084
【０３０４】
2-(ニトロメチル)-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン(1.5g、6.4mmol)と、ラネーNi(200mg)と、EtOH中2M NH3(5mL)とのエタノール(40mL)溶液をH2雰囲気下、室温で2時間振盪した。混合物をセライトのベッドに通して濾過し、濾過物を真空内で濃縮した。粗製アミンをEtOH(20mL)に溶解して、HCl(気体)の飽和Et2O溶液(30mL)を直ちに添加した。1時間後、懸濁液を濾過し、結果として得られた固体をアセトニトリル/ヘキサン(2:1、2×20mL)で洗浄して、化合物(700mg、45%)を白色の固体として得た。MS(ESI) m/z=206/224[M+H]+。
【０３０５】
(f)tert-ブチル((7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
【０３０６】
【化８０】
2018506540.tif 000085
【０３０７】
(7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(700mg、2.9mmol)とトリエチルアミン(878.7mg、8.7mmol)とのジクロロメタン(10mL)中混合物に、0℃でジ-tert-ブチルジカーボネート(948mg、4.35mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応を飽和NaHCO3(15mL)でクエンチして、結果として得られた混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機層を、無水Na2SO4上で乾燥して、真空内で濃縮した。酢酸エチル及び石油エーテルを溶出液として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、所望の生成物(500mg、56%)を得た。MS(ESI) m/z=250[M-56]+。
【０３０８】
(g)tert-ブチル((3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
【０３０９】
【化８１】
2018506540.tif 000086
【０３１０】
tert-ブチル((7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(0.5mg、1.64mmol)とNBS(354mg、2.0mmol)とのアセトニトリル(15mL)溶液に、AIBN(27mg)を添加して、混合物を90℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、調製用HPLCによって残渣を精製して、所望の生成物(300mg、50%)を得た。MS(ESI) m/z=328/330[M-56]+。
【０３１１】
(h)標題化合物
【０３１２】
【化８２】
2018506540.tif 000087
【０３１３】
tert-ブチル((3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(0.2g、0.522mmol)のEt2O中飽和HCl(気体)(10mL)中の混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮乾固した(水浴温度<30℃)。残渣をアセトニトリル(2×5mL)で粉末化し、高真空下で白色の固体を乾燥して、生成物(140mg、83%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 3H), 7.64-7.61 (d, 1H), 6.93-6.90 (d, 1H), 5.51-5.49 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 284/286 [M + H]+.
【０３１４】
[実施例2]
(S)-(3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(G2-Br)
【０３１５】
【化８３】
2018506540.tif 000088
【０３１６】
方法A
【０３１７】
(a)標題化合物
【０３１８】
【化８４】
2018506540.tif 000089
【０３１９】
ラセミ化合物のtert-ブチル((3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート[実施例1、(g)]を、超臨界液体クロマトグラフィー(SFC)(キラルカラムCHIRALCEL OJ-Hを介して分離し、MeOH(15%)及びCO2(85%)で溶出して、2つのキラル化合物(S)-tert-ブチル((3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(2番目の溶出異性体、RT=3.8分)及び(R)-異性体tert-ブチル((3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(最初の溶出異性体、RT=3.3分)を取得した。Et2O中飽和HCl(気体)(20mL)中のそれぞれのキラル化合物(1.2g、3.13mmol)を室温で1時間攪拌して、濃縮乾固した(水浴<30℃)。残渣をアセトニトリル(2×5mL)で洗浄して、白色の固体を高真空下で乾燥して、生成物(900mg、90%)を白色の固体として得た。MS(ESI)m/z=284/286[M+H]+。
(S)-(3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 3H), 7.63-7.61 (d, 1H), 6.92-6.89 (d, 1H), 5.50-5.48 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.35-4.22 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.00 (m, 1H).
(R)-(3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 3H), 7.64-7.61 (d, 1H), 6.93-6.90 (d, 1H), 5.51-5.49 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H).
方法B
【０３２０】
(a)(S)-tert-ブチル((3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
【０３２１】
【化８５】
2018506540.tif 000090
【０３２２】
(S)-tert-ブチル((7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(110.0g、360.50mmol)[実施例4、方法B、(h)]とNBS(67.4g、378.53mmol)とのDCE(1.1L)中混合物を、50℃で6時間加熱した。溶液を熱水(1L)で3回洗浄し、有機溶液を真空下で濃縮して、所望の生成物(132.0g、粗製物)を黄色のゴムとして取得した(精製せずに次のステップで使用した)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.57-7.55 (d, J=8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.85-6.83 (d, J=8 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.34-4.07 (m, 3H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.17-3.16(m, 1H), 1.33 (s, 9H). LC-MS: [M-55] =327.8.
【０３２３】
(b)標題化合物
【０３２４】
【化８６】
2018506540.tif 000091
【０３２５】
(S)-tert-ブチル((3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(130.0g、粗製物)と濃HCl(100mL)との1,4-ジオキサン(500mL)溶液を、室温で8時間攪拌した。その時間の間に無色の固体が沈殿した。固体を濾過し、2-プロパノール(200mL)で洗浄した。固体を真空下、50℃で6時間乾燥して、所望の生成物の塩酸塩(2工程にわたって60.0g、総収率51.9%)を無色の固体として取得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.45 (s, 3H), 7.64-7.62 (d, J=8, 1H), 6.92-6.90 (d, J=8, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.37-4.15 (m, 3H), 3.74-3.50 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H). 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): 161.80, 151.28, 137.57, 118.64, 107.18, 80.04, 73.86, 69.18, 41.88. LC-MS: [M+1]+ =283.9.
【０３２６】
[実施例3]
3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(G3-Cl)
【０３２７】
【化８７】
2018506540.tif 000092
【０３２８】
(a) 3-クロロ-2-(ニトロメチル)-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン
【０３２９】
【化８８】
2018506540.tif 000093
【０３３０】
2-(ニトロメチル)-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン(29g、123.4mmol)[実施例1、(d)]のDMF(250mL)溶液に、80℃でNCS(16.5g、123.4mmol)のDMF(100mL)溶液を添加した。混合物を80℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷水中に注いで、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル/酢酸エチル(10:1)からの再結晶によって残渣を精製して、24gの粗生成物を得た。MS (ESI) m/z = 270 [M +H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.52-7.49 (d, 1H), 6.99-6.96 (d, 1H), 5.96-5.93 (m, 1H), 5.42-5.30 (m, 1H), 4.80-4.61 (m, 2H), 4.43-4.17 (m, 3H).
【０３３１】
(b)標題化合物
【０３３２】
【化８９】
2018506540.tif 000094
【０３３３】
3-クロロ-2-(ニトロメチル)-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン(24g、89.22mmol)と、ラネーNi(4.0g)と、MeOH(20mL)中7M NH3とのメタノール(300mL)溶液を、H2雰囲気下、室温で2時間振盪した。混合物をセライトのベッドに通して濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。粗製アミンをMeOH(20mL)に溶解し、濃HCl(5mL)を添加した。結果として得られた混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。結果として得られた固体をアセトニトリル/ヘキサン(2:1、2×200mL)で洗浄して、所望の生成物(12g、50%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (s, 3H), 7.51-7.48 (d, 1H), 6.99-6.96 (d, 1H), 5.56-5.54 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 240 [M +H]+.
【０３３４】
[実施例4-I]
(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(G4-Cl)
【０３３５】
【化９０】
2018506540.tif 000095
方法A
【０３３６】
(a)tert-ブチル((3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
【０３３７】
【化９１】
2018506540.tif 000096
【０３３８】
(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(8.0g、33.7mmol)(実施例3,(b))とトリエチルアミン(10.2g、101.2mmol)とのジクロロメタン(250mL)中混合物に、0℃でジ-tert-ブチルジカーボネート(11g、50.6mmol)を添加して、混合物を室温で2時間攪拌した。反応を飽和NaHCO3(150mL)でクエンチして、結果として得られた混合物をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合一した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。Daisogel 10μ  C18カラム(250×50mm)を使用した調製用HPLCによって、残渣を精製し、水/アセトニトリル(0.05%TFA)の勾配で溶出して、所望の生成物(4.6g、47%)を得た。MS(ESI) m/z=284[M-56]+。
【０３３９】
(b)標題化合物
【０３４０】
【化９２】
2018506540.tif 000097
【０３４１】
ラセミ化合物のtert-ブチル((3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメートを、EtOH(15%)及びCO2(85%)で溶出されるSFC(キラルカラムCHIRALCEL OJ-H)を介して分離し、2つのキラル化合物(S)-tert-ブチル((3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(2番目の溶出異性体、RT=2.9分)及び(R)-tert-ブチル((3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(最初の溶出異性体、RT=2.6分)を取得した。それぞれのキラル化合物(4.6g、13.6mmol)を、Et2O中飽和HCl(気体)80mL中、室温で1時間攪拌して濃縮乾固した(水浴温度<30℃)。残渣をアセトニトリル(2×5mL)で粉末化し、白色の固体を高真空下で乾燥して、2つの生成物(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(1.2g)及び(R)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(2.3g)を白色の固体としてそれぞれ得た。MS(ESI)m/z=240[M+H]+.
(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 3H), 7.51-7.48 (d, 1H), 6.99-6.96 (d, 1H), 5.59-5.57 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), 3.58 (s, 1H), 3.03-2.99 (m, 1H).
G4-Cl-(R)(R)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (s, 3H), 7.51-7.48 (d, 1H), 6.99-6.96 (d, 1H), 5.58-5.56 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H).
方法B
【０３４２】
(a)(Z)-1-(ピリジン-2-イル)-N-((1R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イリデン)メタンアミン
【０３４３】
【化９３】
2018506540.tif 000098
【０３４４】
(+)-カンファー(371g、2.44mol)、ピリジン-2-イルメタンアミン(277g、2.56mol)、及びBF3.Et2O(17g、0.12mol)のトルエン(3.7L)中混合物を、ディーン・スターク・トラップ、還流凝縮器、温度計、及び窒素注入口を取り付けた5L丸底フラスコ内に装入した。混合物を加熱し、水を共沸除去しながら20時間還流した。混合物を15℃に冷却し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(2.5L)でクエンチし、有機相を分離して水で洗浄し(1.25L×2)、次いで混合物を真空下で2Lに濃縮した。残渣を精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.47-8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.77-8.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.22 (dd, J = 4.8 Hz, 1H), 4.49-4.38 (dd, J = 16.4 Hz, 2H), 2.46-2.42 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.33-1.22 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LCMS: [M+H]+= 243.
【０３４５】
(b)(1R)-1,7,7-トリメチル-N-(ピリジン-2-イルメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン
【０３４６】
【化９４】
2018506540.tif 000099
【０３４７】
5%Pt/C(40g)を5L圧力容器内に装入し、続いて(Z)-1-(ピリジン-2-イル)-N-((1R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イリデン)メタンアミン(2.44mol)のトルエン(2L)溶液を装入した。100psiの水素を用いて、容器を12時間加圧した。固体をセライト(登録商標)に通して濾過し、ケークをトルエン(1L)で洗浄した。濾過物を真空下で濃縮して、所望の生成物(2ステップにわたって435gを取得、総収率:73%)を薄黄色の油として取得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.49-8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75-7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.21 (dd, J = 5.2 Hz, 1H), 3.79-3.64 (dd, J = 14.4 Hz, 2H), 2.53-2.49 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.68-1.42 (m, 5H), 1.05 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), LCMS: [M+H]+ = 245.
【０３４８】
(c)3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンズアルデヒド
【０３４９】
【化９５】
2018506540.tif 000100
【０３５０】
3-ヒドロキシベンズアルデヒド(2.90kg、23.75mol)及び((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(4.26kg、19.79mol)のDMF(9.3L)溶液に、K2CO3(3.83kg、27.70mol)を添加した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物に水(15L)及びtert-ブチルメチルエーテル(23L)を添加した。有機相を分離し、1N NaOH(2×15L)及び水(15L)で連続的に洗浄し、次いで、最小限になるまで濃縮した。エタノール(23L)を添加し、溶液を真空下で濃縮して、所望の生成物(4.7kg、93%)を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.98 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 4H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.25-4.22 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.80-3.78 (t, J = 4.4 Hz, 2H). LCMS: [M+Na]+= 279.
【０３５１】
(d)(S)-1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル)-2-ニトロエタノール
【０３５２】
【化９６】
2018506540.tif 000101
【０３５３】
酢酸銅(II)(167g、0.92mol)、(1R)-1,7,7-トリメチル-N-(ピリジン-2-イルメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(269g、1.10mol)のエタノール(19L)中混合物を室温で1時間攪拌し、次いで3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンズアルデヒド(4.70kg、18.34mol)のエタノール(5L)溶液を添加した。反応混合物を-30℃から-40℃の間の温度範囲に冷却し、次いで、-30℃を下回る温度を保ちながらニトロメタン(9.9L、183.40mol)を滴下添加した後、ジイソプロピルエチルアミン(285g、2.20mol)を添加した。反応物を-30℃で24時間攪拌し、次いで、トリフルオロ酢酸(314g、2.75mol)でクエンチした。結果として得られた溶液に、1N HCl(24L)及びTBME(47L)を添加した。分離した有機相を水(24L)で洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル=5:1(10L)の混合物に添加した。次いで、黄色の固体を沈殿させて、ブフナー漏斗を用いた濾過により採集し、真空下、40℃で6時間乾燥して、所望の生成物(5.00kg、86%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.38-7.25 (m, 6H), 7.03 (s, 1H), 7.01-6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90-6.87 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09-6.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.26-5.22 (m, 1H), 4.86-4.82 (dd, J = 12.4 Hz, 1H), 4.57-4.51 (m, 3H), 4.15-4.13 (m, 2H), 3.78-3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H). LC-MS: [M+Na]+ = 340.
【０３５４】
(e)(S)-1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル)-2-(ジベンジルアミノ)エタノール塩酸塩
【０３５５】
【化９７】
2018506540.tif 000102
【０３５６】
10%Pd/C(800g)及び10%Pt/C(200g)を圧力容器に装入した後、(S)-1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル)-2-ニトロエタノール(5.00kg、15.76mol)のエタノール(50L)溶液を装入した。容器を100psiの水素で、室温にて12時間加圧した。固体をセライト(登録商標)に通して濾過し、ケークをエタノール(5L)で洗浄した。濾過物にK2CO3(4.80kg、34.67mol)及び臭化ベンジル(5.93kg、34.67mol)を順次添加した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。固体を濾過し、エタノール(1L)で洗浄した。濾過物を水(20L)で希釈し、次いで50℃に加熱した。溶液を50℃で30分間攪拌し、次いで濃HCl(1.5L)を1時間にわたって滴下添加した。混合物を0℃に冷却して、0℃でさらに30分間保持した。生成物を濾過し、20%水性エタノール(1L)で洗浄して、所望の生成物の塩酸塩(5.00kg、2ステップにわたって63%)を無色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  10.67 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 4H), 7.47-7.45 (m, 6H), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.25-7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86-6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.77-6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.04-5.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.51-4.38 (m, 4H), 4.09-4.07 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.77-3.75 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 3.13-2.96 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+= 468.
【０３５７】
(f)(S)-7-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-3-((ジベンジルアミノ)メチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール
【０３５８】
【化９８】
2018506540.tif 000103
【０３５９】
N2雰囲気下での(S)-1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル)-2-(ジベンジルアミノ)エタノール塩酸塩(3.85kg、7.64mol)の-30℃の乾燥トルエン(39L)溶液に、6時間にわたってn-BuLi(15.3L、38.20mol)を滴下添加した。添加後、混合物を-30℃でさらに1時間攪拌し、次いで-70℃に冷却した。-60℃を下回る温度に保ちながら、ホウ酸トリメチル(3.97kg、38.20mol)を滴下添加した。添加後、反応混合物を室温にまで温まるようにして、一晩攪拌した。反応を5%水性NaHCO3(20L)でクエンチし、15分間激しく攪拌した。結果として得られた懸濁液を濾過し、濾過物を分離した。有機層を水(20L×3)で洗浄して真空下で濃縮し、石油エーテル/酢酸エチル=5:1で溶出するゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物(1.80kg、48%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  8.81 (s, 1H), 7.39-7.22 (m, 16H), 6.82-6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72-6.70 (d, J = 7.6 Hz , 1H), 5.34-5.31 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.22-4.19 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.80-3.72 (m, 6H), 2.88-2.84 (dd, J = 13.6 Hz , 1H), 2.47-2.45 (dd, J = 10 Hz, 1H). LC-MS: [M+H]+= 494.
【０３６０】
(g)(S)-(7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩
【０３６１】
【化９９】
2018506540.tif 000104
【０３６２】
10%Pd/C(180g)を圧力容器に装入した後、(S)-7-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-3-((ジベンジルアミノ)メチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール(1.80kg、3.65mol)のメタノール(18L)、トルエン(3.6L)、及び1N HCl(4L)溶液を挿入した。容器を100psiの水素で12時間の間、50℃で加圧した。固体をセライトに通して濾過し、ケークをメタノール(1L)で洗浄した。濾過物を真空下で濃縮し、残渣を2-プロパノール(3.6L)で処理して、室温で30分間攪拌した。結果として得られた固体を濾過により採集し、2-プロパノール(500mL)で洗浄し、真空下、50℃で6時間乾燥して、所望の生成物(680g、77%)を薄黄色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  8.38 (s, 3H), 7.52-7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H),  6.92-6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.71-4.68 (m, 1H), 4.38-4.22 (m, 3H), 3.53-3.50 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H). LC-MS: [M+H]+= 206.
【０３６３】
(h)(S)-tert-ブチル((7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
【０３６４】
【化１００】
2018506540.tif 000105
【０３６５】
(S)-(7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(390g、1.62mol)及びEt3N(163.4g、4.85mol)のDCM(4.6L)溶液に、(Boc)2O(353.0g、1.62mol)を、室温で2時間にわたって滴下で添加した。添加後、反応混合物を室温でさらに3時間攪拌した。反応を1N HCl(4L)でクエンチして、有機相を分離し、水(4L)で洗浄して真空下で濃縮し、所望の生成物(460g、93%)を青白い固体として取得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.46-7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02-7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87-6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.34-4.18 (m, 3H), 3.41(s, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 1.38 (s, 9H). LC-MS: [M-55] = 250.
【０３６６】
(i)(S)-tert-ブチル((3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
【０３６７】
【化１０１】
2018506540.tif 000106
【０３６８】
(S)-tert-ブチル((7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(315.0g、1.03mol)とNCS(144.5g、1.08mol)とのジクロロエタン(3.5L)中混合物を、50℃で24時間加熱した。溶液を熱水(50℃、4L×3)で洗浄し、有機相を真空下で濃縮して、所望の生成物(400.0g、粗製物)を黄色の固体として取得し、さらに精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.44-7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91-6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.72-4.69 (m, 1H), 4.35-4.19 (m, 3H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.17-3.15(m, 1H), 1.33 (s, 9H). LC-MS: [M-55] = 284.
【０３６９】
(j)標題化合物
【０３７０】
【化１０２】
2018506540.tif 000107
【０３７１】
(S)-tert-ブチル((3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(400.0g、粗製物)と濃HCl(500mL)との1,4-ジオキサン(2L)溶液を、室温で8時間攪拌した。その時間の間に無色の固体が沈殿した。固体を採集し、2-プロパノール(200mL)で洗浄した。固体をH2O及びジオキサン(400mL/2000mL)から再結晶化して、所望の生成物の塩酸塩(2ステップにわたって110.0g、39%)を取得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.48-8.35 (br, 3H), 7.52-7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00-6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.38-4.21 (m, 3H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H). 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): 161.22, 149.15, 134.61, 119.35, 118.31, 79.14, 73.92, 69.22, 41.88. LC-MS: [M+H]+ = 240.
【０３７２】
[実施例4-II]
(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン硫酸二水素塩・H2O(G4-Cl)
【０３７３】
【化１０３】
2018506540.tif 000108
【０３７４】
(S)-tert-ブチル((7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(13.25kg)とNCS(8.75kg)とのジクロロエタン(132.5L)中混合物を、HPLCによって反応の完了が判定されるまで、70℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮して25°Cに冷却し、アセトン(106L)を添加した。スラリーを濾過して、アセトン(26.5L)で洗浄した。湿ったケークを水(13.25L)と1,4-ジオキサン(66.25L)との中にスラリー化し、50°Cで20〜30分間加熱し、15°Cに冷却して濾過し、ケークを1,4-ジオキサン(26.5L)で洗浄した。湿ったケークをメタノール(68.9L)に溶解して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。メチル三級ブチルエーテル(66.25L)を残渣に添加して、混合物を減圧下で濃縮した。メチル三級ブチルエーテル(78.7L)、イソプロパノール(8.7L)、及び硫酸(4.6L)を添加して、混合物を50°Cに加熱し、硫酸塩含有量が24.32〜29.72%になるまで攪拌した。混合物を25°Cに冷却し、1時間攪拌して濾過し、ケークをメチル三級ブチルエーテル(17.5L)で洗浄し、乾燥して、所望の生成物(42%)を得た。
【０３７５】
[実施例5]
(3-フルオロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩)(G5-F)
【０３７６】
【化１０４】
2018506540.tif 000109
【０３７７】
(a)1-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-2-ブロモ-4-フルオロベンゼン
【０３７８】
【化１０５】
2018506540.tif 000110
【０３７９】
2-ブロモ-4-フルオロフェノール(1.91g、10mmol)と、((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(2.6g、12mmol)と、K2CO3(2.76g、20mmol)とのDMF 40mL溶液を、25℃で16時間攪拌した。次いで、混合物を水300mL中に注いで、酢酸エチル(200mL)で抽出し、水(200mL)及びブライン(100mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させ、酢酸エチル及び石油エーテル(1:5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、生成物(3.1g、95%)を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.55 (dd, 1H), 7.36-7.15 (m, 7H), 4.60 (s, 2H), 4.22-4.19 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 2H).
【０３８０】
(b)3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-2-ブロモ-6-フルオロベンズアルデヒド
【０３８１】
【化１０６】
2018506540.tif 000111
【０３８２】
1-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-2-ブロモ-4-フルオロベンゼン(1.6g、4.9mmol)のTHF 30mL溶液を-70℃に冷却し、LDA(THF中2.0M、3.5mL、7mmol)を滴下添加した。結果として得られた混合物を温で2時間撹拌し続けた後、DMF(1.1g、15mmol)のTHF(3mL)溶液を添加した。混合物を1時間攪拌して、次いで、0℃に昇温させた。飽和NH4Cl水溶液によってそれをクエンチして、混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル及び石油エーテル(1:3)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、生成物(1.2g、69%)を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (s, 1H), 7.48-7.27 (m, 7H), 4.60 (s, 2H), 4.29-4.26 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 2H).
【０３８３】
(c)6-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-3-フルオロ-2-ホルミルフェニルボロン酸
【０３８４】
【化１０７】
2018506540.tif 000112
【０３８５】
3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-2-ブロモ-6-フルオロベンズアルデヒド(1g、2.8mmol)、Pin2B2(1g、4mmol)と、KOAc(0.56g、6mmol)と、Pd(dppf)Cl2(0.05g)とのTHF 30mL溶液を、N2で6回脱気した。次いで、混合物を100℃(マイクロ波照射)で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル及び石油エーテル(1:5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。画分を合一して減圧下で濃縮した。残渣をTHF(20mL)及び6N HCl(4mL)に溶解し、結果として得られた混合物を室温で1時間攪拌した。それを酢酸エチル(20ml×3)で抽出した後、合一した有機層を減圧下で濃縮して粗生成物(0.5g、56%)を得た。さらに精製せずに、それを次のステップに直接使用した。LC-MS:336.0[M+H2O]+。
【０３８６】
(d)7-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-フルオロ-3-(ニトロメチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール
【０３８７】
【化１０８】
2018506540.tif 000113
【０３８８】
6-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-3-フルオロ-2-ホルミルフェニルボロン酸(0.5g、1.6mmol)とCH3NO2(0.2g、3.5mmol)とのTHF 10mL攪拌溶液に、NaOH(0.028g、0.7mmol)の水3mL溶液を室温で添加した。次いで、混合物を室温で16時間攪拌して、0℃にて濃HClでpH=1に酸性化した。混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出し、有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、酢酸エチル及び石油エーテル(1:10)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、残渣を精製して、粗生成物(0.5g、88%)を無色の油として得た。LC-MS:379.0[M+H2O]+。
【０３８９】
(e)標題化合物
【０３９０】
【化１０９】
2018506540.tif 000114
【０３９１】
7-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-フルオロ-3-(ニトロメチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール(0.5g、1.4mmol)とPd/C(10%,0.1g)とのメタノール20mL溶液を1atmのH2下、室温で48時間水素化した。次いで、それをセライトのベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、油を得た。Daisogel 10μ  C18カラム(250×50mm)を使用した調製用HPLCによって、粗生成物を精製し、水/アセトニトリル(0.05%TFA)の勾配で溶出した。採集した画分を減圧下で濃縮した。残渣をエーテル(5mL)に溶解し、2N HCl(0.2mL)を添加した。結果として得られた混合物を室温で1時間攪拌した。固体を濾過によって採集し、エーテル(10mL)で洗浄して、標題化合物(0.035g、10%)を白色の固体として得た。LC-MS: 223.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (brs, 3H), 7.33 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.69 (brs, 1H), 4.37-4.23 (m, 3H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.03 (t, 1H).
【０３９２】
[実施例6]
(S)-(3-ヨード-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(G6-I)
【０３９３】
【化１１０】
2018506540.tif 000115
【０３９４】
(a)(S)-tert-ブチル((3-ヨード-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
【０３９５】
【化１１１】
2018506540.tif 000116
【０３９６】
(S)-tert-ブチル((7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(300mg、0.98mmol)(実施例4、方法B、(h))とNIS(265mg、1.18mmol)とのAcOH 6mL溶液を、室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させた。Daisogel 10μ  C18カラム(250×50mm)を使用した調製用HPLCによって、残渣を精製し、水/アセトニトリル(0.05%TFA)の勾配で溶出して、生成物(200mg、47%)を淡黄色の油として得た。LC-MS:432[M+H]+。
【０３９７】
(b)標題化合物
【０３９８】
【化１１２】
2018506540.tif 000117
【０３９９】
(S)-tert-ブチル((3-ヨード-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(140mg、0.32mmol)とTFA(0.5ml)とのDCM 5mL溶液を、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させた。残渣をエーテル(5mL)に溶解して、2N HCl水(0.2mL)を添加した。結果として得られた混合物を、室温で15分間攪拌した。固体を濾過によって採集し、エーテル(10mL)で洗浄して、標題化合物(90mg、75%)を白色の固体として得た。LC-MS: 332.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (brs, 3H), 7.80 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.72-4.53 (m, 1H), 4.49-4.08 (m, 3H), 3.78-3.51(m, 1H), 3.06-2.78 (m, 1H).
【０４００】
[実施例7]
(3-クロロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン  塩酸塩  (G7-Cl)
【０４０１】
【化１１３】
2018506540.tif 000118
【０４０２】
(a)2-ブロモ-3-(2-ヒドロキシプロポキシ)ベンズアルデヒド
【０４０３】
【化１１４】
2018506540.tif 000119
【０４０４】
2-ブロモ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(6.0g、29.85mmol)、1-クロロプロパン-2-オール(8.46g、89.55mmol)及びK2CO3(8.24、59.7mmol)のDMF(100mL)溶液を、100℃で一晩攪拌した。次いで、水(4L)を添加することによって反応混合物をクエンチし、次いで、EtOAc(3×1.5L)で抽出した。合一した有機層をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空内で濃縮乾固した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1から2:1まで)によって残渣を精製して、標的の粗製化合物(8.77g)を得た。MS(ESI)m/z=259/261[M+H]+。
【０４０５】
(b)3-(2-ヒドロキシプロポキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド
【０４０６】
【化１１５】
2018506540.tif 000120
【０４０７】
2-ブロモ-3-(2-ヒドロキシプロポキシ)ベンズアルデヒド(8.77g、34mmol)4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(17.27g、68mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.49g、3.4mmol)及びKOAc(9.99g、102mmol)のジオキサン(200mL)溶液を、100℃で一晩攪拌した。次いで、水(200mL)を添加することによって反応混合物をクエンチし、次いで、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合一した有機層をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空内で濃縮乾固した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1から1:1)によって残渣を精製して、標的の粗製化合物(6g)を得た。MS(ESI)m/z=307[M+H]+。
【０４０８】
(c)8-メチル-2-(ニトロメチル)-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン
【０４０９】
【化１１６】
2018506540.tif 000121
【０４１０】
NaOH(261.4mg、6.54mmol)の水(8mL)溶液に、ニトロメタン(1.2g、19.6mmol)を5〜10℃で添加した。5〜10℃で15分間攪拌した後、CTAB(0.19g、0.52mmol)を反応混合物に添加し、続いて5〜10℃で3-(2-ヒドロキシプロポキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(2.0g、6.54mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌した。希塩酸を使用して反応混合物をpH=1に酸性化し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過して、標的化合物(541mg、33%)を得た。
【０４１１】
(d)(8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン酢酸塩
【０４１２】
【化１１７】
2018506540.tif 000122
【０４１３】
8-メチル-2-(ニトロメチル)-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン(541mg、2.173mmol)及び水酸化パラジウム(300mg)の酢酸(10mL)溶液を、H2雰囲気下、室温で一晩振盪した。混合物をセライトのベッドに通して濾過し、濾過物を真空内で濃縮して、粗製化合物(350mg)を得た。MS(ESI)m/z=220[M+H]+。
【０４１４】
(e)tert-ブチル((8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
【０４１５】
【化１１８】
2018506540.tif 000123
【０４１６】
0℃で、粗製化合物(8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン酢酸塩(3.0g、10.75mmol)及びトリエチルアミン(6.5g、64.5mmol)のジクロロメタン(100mL)中混合物に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(3.5g、16.13mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応を飽和NaHCO3(15mL)でクエンチして、結果として得られた混合物をEtOAc(3×80mL)で抽出し、合一した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、真空内で濃縮した。水/アセトニトリル(0.05%TFA)勾配により溶出される、Daisogel 10μ  C18カラム(250×50mm)を使用した調製用HPLCによって、残渣を精製し、生成物(700mg)を得た。MS (ESI) m/z = 264 [M-56]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.44-7.39 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.52-4.44 (m, 2H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 1.42-1.09 (m, 15H).
【０４１７】
(f)tert-ブチル((3-クロロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
【０４１８】
【化１１９】
2018506540.tif 000124
【０４１９】
tert-ブチル((8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(300mg、0.94mmol)と1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(151.4mg、1.13mmol)とのCH3CN(20mL)溶液に、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル(15.4mg、0.094mmol)を添加して、混合物を90℃で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を高真空下で濃縮して、Gemini(登録商標)5μ  C18カラム(150×21.2mm)を使用した調製用HPLCによって、残渣を精製し、水/アセトニトリル(0.05%TFA)の勾配で溶出して、所望の生成物(150mg、45%)を得た。MS(ESI)m/z=298[M-56]+。
【０４２０】
(g)標題化合物
【０４２１】
【化１２０】
2018506540.tif 000125
【０４２２】
tert-ブチル((3-クロロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(150mg、0.425mmol)のEt2O/HCl中液とEt2O(10mL)とを室温で2時間攪拌して、濃縮乾固した(水浴<30℃)。残渣をアセトニトリル(2×5mL)で洗浄し、高真空中で白色の固体を乾燥して、生成物(120mg、97%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (s, 3H), 7.51-7.48 (d, 1H), 7.02-6.99 (d, 1H), 5.58-5.56 (d, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.33-4.17 (m, 1H), 3.72-3.56 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 3H). MS (ESI) m/z = 254 [M + H]+.
【０４２３】
[実施例8]
(3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(G8-Br)
【０４２４】
【化１２１】
2018506540.tif 000126
【０４２５】
(a)tert-ブチル((3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
【０４２６】
【化１２２】
2018506540.tif 000127
【０４２７】
tert-ブチル((8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(180mg、0.564mmol)(実施例5、(e))及び1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(120mg、0.677mmol)のCH3CN(20mL)溶液を、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル(9.2mg、0.056mmol)に添加し、混合物を90℃で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を高真空で濃縮し、水/アセトニトリル(0.05% TFA)勾配により溶出されるGemini(登録商標)5u C18カラム(150×21.2mm)を使用した調製用HPLCによって残渣を精製し、生成物(60mg)を得た。MS(ESI)m/z=342/344[M-56]+。
【０４２８】
(b)標題化合物
【０４２９】
【化１２３】
2018506540.tif 000128
【０４３０】
飽和HCl(気体)を含むEt2O (10mL) 中のtert-ブチル((3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(60mg、0.15mmol)を、室温で2時間攪拌して、濃縮乾固した(水浴温度<30℃)。Gemini(登録商標)5u C18カラム(150×21.2mm)を使用した調製用HPLCによって、残渣を精製し、水/アセトニトリル(0.05%TFA)の勾配で溶出して、生成物(20mg)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (br, 3H), 7.65 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.77-3.59 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 1.29-1.21 (d, 3H). MS (ESI) m/z = 298/300 [M + H]+.
【０４３１】
[実施例9]
(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(G9-Br)
【０４３２】
【化１２４】
2018506540.tif 000129
【０４３３】
(a)2-ブロモ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ベンズアルデヒド
【０４３４】
【化１２５】
2018506540.tif 000130
【０４３５】
2-ブロモ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(7.5g、37.3mmol)、1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(9.4g、85.6mmol)及びNa2CO3(6.7g、63.2mmol)のDMSO 70mL溶液を、140℃で3時間攪拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水300mLに注いで、酢酸エチル(600mL)で抽出し、水(300mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させて、酢酸エチル及び石油エーテル(1:3)の混合物により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物(9.2g、90.3%)を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.43 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H, J1=3.0, J2=7.5), 7.40〜7.34 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H, J1=3, J2=7.5), 3.90 (s, 2H), 1.42 (s, 6H).
【０４３６】
(b)3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド
【０４３７】
【化１２６】
2018506540.tif 000131
【０４３８】
2-ブロモ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ベンズアルデヒド(9.2g、33.7mmol)、Pin2B2(17.1g、67.4mmol)、KOAc(9.9g、101.1mmol)、及びPd(dppf)Cl2(2.5g)の1,4-ジオキサン240mL溶液を、N2で6回脱気した。次いで、反応を窒素下、99oCで16時間攪拌した。反応物を冷却し、濾過し、次いで減圧下40℃で蒸発させて、酢酸エチル及び石油エーテル(1:5)の混合物により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、de-Br副産物(さらに精製せずに次ステップに直接的に使用した)を含む、標題化合物(10g、粗製物)を得た。
【０４３９】
(c)8,8-ジメチル-2-(ニトロメチル)-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン
【０４４０】
【化１２７】
2018506540.tif 000132
【０４４１】
3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(10g、31.3mmol)及びCH3NO2(5.7g、93.8mmol)のTHF 100mLの攪拌溶液を、NaOH(1.25 g、31.3mmol)の水60mL溶液に室温で添加した。次いで、反応を室温で16時間攪拌した。次いで、反応物を、濃HClにより0℃でpH=1に酸性化して、室温で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、水(30mL)と次いでブライン(30mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させて、酢酸エチル及び石油エーテル(1:10)の混合物により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標題化合物(3g、36.5%)を無色の油として得た。
【０４４２】
(d)(8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン酢酸塩
【０４４３】
【化１２８】
2018506540.tif 000133
【０４４４】
8,8-ジメチル-2-(ニトロメチル)-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン(1g、3.8mmol)及びPd(OH)2(10%,0.2g)の酢酸20mL溶液を、1atmのH2で16時間、室温で水素化した。次いで、混合物を濾過し、溶媒を減圧下、40℃で蒸発させて、標題化合物(0.9g、粗製物)を油(酢酸塩)として得た。LC-MS:234.1[M+H]+。
【０４４５】
(e)tert-ブチル((8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
【０４４６】
【化１２９】
2018506540.tif 000134
【０４４７】
0℃に冷却した(8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン酢酸塩(0.7g、2.39mmol)のCH2Cl270mL攪拌溶液に、Et3N(0.61g、6.0mmol)を添加した。次いで、Boc2O(0.98g、4.5mmol)をひとかたまり添加して、反応物を室温で16時間攪拌した。混合物を0.3N HCl(30mL)、水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させて、酢酸エチル及び石油エーテル(1:4)の混合物により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標題化合物(0.63g、79%)を油として得た。LC-MS:234.1[M+H-100]+。
【０４４８】
(f)tert-ブチル((3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
【０４４９】
【化１３０】
2018506540.tif 000135
【０４５０】
tert-ブチル((8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(232g、0.70mmol)、NBS(143mg、0.80mmol)及びAIBN(20mg)のアセトニトリル30mL溶液を、還流で1時間攪拌した。溶媒を減圧にて、40℃で蒸発させ、酢酸エチル及び石油エーテル(1:4)の混合物により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化合物(260mg、88.6%)を固体として得た。LC-MS:312.0/314.0[M+H-100]+。
【０４５１】
(g)標題化合物
【０４５２】
【化１３１】
2018506540.tif 000136
【０４５３】
tert-ブチル((3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(260mg、0.63mmol)の飽和HCl溶液の1,4-ジオキサン(20mL)溶液を、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させ、Gemini(登録商標)5u C18カラム(150×21.2mm)を使用した調製用HPLCによって、残渣を精製し、水/アセトニトリル(0.05%TFA)の勾配で溶出し、濃HCl 0.1mLで処理して、所望の生成物(20mg、9.1%)白色の固体として得た。LC-MS: 311.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.63 (d, 1H, J=8), 6.95 (d, 1H, J=8), 5.52-5.45 (m, 1H), 4.41 (d, 1H, J=12), 4.17 (d, 1H, J=16), 4.09-3.85 (m, 1H), 3.13-2.98 (m, 1H), 1.37-1.30 (m, 6H).
【０４５４】
[実施例10]
(S)-(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(G10-Br)
【０４５５】
【化１３２】
2018506540.tif 000137
【０４５６】
(a)(S)-tert-ブチル((3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
【０４５７】
【化１３３】
2018506540.tif 000138
【０４５８】
tert-ブチル((8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(5.5g、16.5mmol) (実施例9、(e))及びNBS(3.2g、18.2mmol)のジクロロエタン100mL溶液を、50℃で18時間攪拌した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させて、酢酸エチル及び石油エーテル(1:10)の混合物により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標題化合物(5.9g、86.5%)を油として得た。SFC[キラルカラムCHIRAL PAK AD-H、EtOH(20%)及びCO2(80%)で溶出]を介して、ラセミ化合物を分離し、2.2gの(S)-異性体(第1の溶出異性体、RT=3.0分)、及び2.2gの(R)-異性体(第2の溶出異性体、RT=4.1分)を得た。LC-MS:312.0/314.0[M+H-100]+。
【０４５９】
(b)標題化合物
【０４６０】
【化１３４】
2018506540.tif 000139
【０４６１】
(S)-tert-ブチル((3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(2.2g、5.34mmol)のジエチルエーテル(150mL)溶液に、乾燥HClの発泡を室温で3時間通して、次いで、18時間攪拌した。溶媒を濾過し、フィルターのケークを真空内で乾燥して、(S)-異性体(1.4g、76%)を白色の固体として得た。LC-MS: 311.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (brs, 3H), 7.64 (d, 1H, J=8), 6.96 (d, 1H, J=8), 5.48-5.46 (m, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.21-4.10 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 1.36-1.27 (ds, 6H).同様に、(R)-tert-ブチル((3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメートを酸処理することによって、対応の(R)-異性体を白色の固体として得た(1.4g、76%)。LC-MS: 312.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (brs, 3H), 7.65 (d, 1H, J=8), 6.96 (d, 1H, J=8), 5.48-5.46 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 3.75-3.50 (m, 1H), 3.03-2.93 (m, 1H), 1.36-1.27 (ds, 6H).
【０４６２】
[実施例11]
(3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(G11-Cl)
【０４６３】
【化１３５】
2018506540.tif 000140
【０４６４】
(a)tert-ブチル((3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
【０４６５】
【化１３６】
2018506540.tif 000141
【０４６６】
tert-ブチル((8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(519mg、1.56mmol)[実施例9、(e)]と、NCS(250mg、1.87mmol)と、AIBN(30mg)とのアセトニトリル50mL溶液を、還流で1時間攪拌した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させ、酢酸エチル及び石油エーテル(1:5)の混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物(300mg、52.4%、6-Cl異性体を含有)を固体として得た。LC-MS:268.1[M+H-100]+。
【０４６７】
(b)標題化合物
【０４６８】
【化１３７】
2018506540.tif 000142
【０４６９】
tert-ブチル((3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(300mg、0.82mmol)の飽和HCl溶液の1,4-ジオキサン(30mL)溶液を、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させて、Gemini(登録商標)5u C18カラム(150×21.2mm)を使用した調製用HPLCによって残渣を精製し、水/アセトニトリル(0.05%TFA)の勾配で溶出し、続いて、濃HCl 0.1mLで処理して、所望の生成物(94mg、37.9%)を白色の固体として得た。LC-MS: 268.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (brs, 3H), 7.52 (d, 1H, J=8), 7.02 (d, 1H, J=8), 5.60-5.58 (m, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.23-4.07 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 1.36-1.27 (m, 6H).
【０４７０】
[実施例12]
(S)-(3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(G12-Cl)
【０４７１】
【化１３８】
2018506540.tif 000143
【０４７２】
(a)(S)-tert-ブチル((3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
【０４７３】
【化１３９】
2018506540.tif 000144
【０４７４】
tert-ブチル((8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(4.1g、12.3mmol)[実施例9、(e)]とNCS(1.73g、13mmol)とのジクロロエタン100mL溶液を、50℃で5時間攪拌した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させて、酢酸エチル及び石油エーテル(1:10)の混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標題化合物(2.6g、58%)を油として得た。ラセミ化合物を、SFC(キラルカラムCHIRALPAK AD-H、EtOH(20%)及びCO2(80%)で溶出)を介して分離して、(S)-異性体(最初の溶出異性体、RT=2.6分)1.2g及び(R)-異性体(2番目の溶出異性体、RT=3.5分  1.2gを得た。LC-MS:268.0[M+H-100]+。
【０４７５】
(b)標題化合物
【０４７６】
【化１４０】
2018506540.tif 000145
【０４７７】
(S)-tert-ブチル((3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(1.2g、3.27mmol)のジエチルエーテル(150mL)溶液に、乾燥HClの発泡を室温で3時間通して、次いで、18時間攪拌した。溶媒を濾過し、フィルターのケークを真空内で乾燥して、(S)-異性体(0.8g、80%)を白色の固体として得た。LC-MS: 268 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (brs, 3H), 7.52 (d, 1H, J=8), 7.02 (d, 1H, J=8), 5.58-5.56 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.22-4.07 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 1.36-1.27 (ds, 6H).
【０４７８】
同様に、(R)-tert-ブチル((3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメートを酸処理することによって、対応の(R)-異性体[G25-Cl(R)]を白色の固体として得た(1.2g、80%)。LC-MS: 268 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (bs, 3H), 7.52 (d, 1H, J=8), 7.02 (d, 1H, J=8), 5.58 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.21-4.07 (m, 1H), 3.67-3.54 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 1.36-1.27 (ds, 6H).
【０４７９】
[実施例13]
((2S,8R)-2-(アミノメチル)-3-フルオロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノール塩酸塩(C15-F)
【０４８０】
【化１４１】
2018506540.tif 000146
【０４８１】
(a)(S)-5-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロベンズアルデヒド
【０４８２】
【化１４２】
2018506540.tif 000147
【０４８３】
2-フルオロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.9g、13.6mmol)と、(R)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル4-メチルベンゼン硫酸塩(4.3g、15mmol)と、K2CO3(2.37g、17.2mmol)とのDMSO 40mL溶液を、70℃で16時間攪拌した。次いで、混合物を水300mLに注いで、酢酸エチル(200mL)で抽出し、水(200mL)及びブライン(100mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させ、酢酸エチル及び石油エーテル(1:5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、生成物(2.9g、84%)を無色の油として得た。LC-MS: 255.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 10.30 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.16-7.05 (m, 2H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.18-3.85 (m, 4H), 1.45-1.40 (d, 6H).
【０４８４】
(b)(S)-1-(5-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)-2-ニトロエタノール
【０４８５】
【化１４３】
2018506540.tif 000148
【０４８６】
酢酸銅(II)(0.2g、1.1mmol)と、(1R)-1,7,7-トリメチル-N-(ピリジン-2-イルメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(0.3g、1.23mmol)[実施例4、方法B、(b)]とのエタノール(30mL)中混合物を、室温で1時間攪拌し、次いで、(S)-5-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロベンズアルデヒド(2.9g、11.4mmol)のエタノール(50mL)溶液を添加した。反応混合物を-35℃から-40℃に冷却して、次いで、-35℃を下回る温度を維持しながらニトロメタン(7g、115mmol)を滴下添加し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン(0.32g、2.50mmol)を添加した。反応物を-35℃で24時間攪拌し、次いで、トリフルオロ酢酸(0.29g、2.5mmol)でクエンチした。結果として得られた溶液にEtOAc(200mL)を添加した。分離した有機層を水(200mL)で洗浄して、次いで、真空下で濃縮した。酢酸エチル及び石油エーテル(1:10)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、残渣を精製して、生成物(3.3g、92%)を無色の油として得た。LC-MS:316.1[M+H]+。
【０４８７】
(c)(S)-2-アミノ-1-(5-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)エタノール
【０４８８】
【化１４４】
2018506540.tif 000149
【０４８９】
(S)-1-(5-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)-2-ニトロエタノール(3.2g、10.2mmol)とPd/C(10%,0.5g)とのメタノール70mL溶液を、1atmのH2下、室温で48時間水素化した。次いで、それをセライトのベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、粗生成物(2.9g、100%)を無色の油として得た。さらに精製せずに、それを次のステップに直接使用した。LC-MS:286.2[M+H]+。
【０４９０】
(d)(S)-2-(ジベンジルアミノ)-1-(5-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)エタノール
【０４９１】
【化１４５】
2018506540.tif 000150
【０４９２】
(S)-2-アミノ-1-(5-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)エタノール(2.9g、10.2mmol)のEtOH 50mL攪拌溶液に、K2CO3(2.8g、20.3mmol)及びBnBr(3.6g、21mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル及び石油エーテル(1:10)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、生成物(3.8g、80%)を無色の油として得た。LC-MS:466.2[M+H]+。
【０４９３】
(e)(S)-3-((ジベンジルアミノ)メチル)-7-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-4-フルオロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール
【０４９４】
【化１４６】
2018506540.tif 000151
【０４９５】
(S)-2-(ジベンジルアミノ)-1-(5-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)エタノール(3.3g、7.1mmol)の乾燥トルエン(40mL)溶液に、-30℃、N2雰囲気下で、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、20mL、50mmol)を30分間にわたって滴下で添加した。添加後、混合物を0℃でさらに2時間攪拌して、次いで、-70℃に冷却した。-50℃を下回る温度を保ちながら、ホウ酸トリメチル(5.2g、50mol)を滴下添加した。添加後、反応混合物を3時間かけて-40℃に昇温させ、次いで、室温に加温して、一晩攪拌した。反応を5%水性NaHCO3(20mL)でクエンチして、15分間激しく攪拌し、結果として得られた懸濁液を濾過して、濾過物を分離した。有機層を水(20mL×3)で洗浄し、真空中で濃縮して、粗生成物(3g、86%)を黄色の油として得た。LC-MS:492.2[M+1]+。
【０４９６】
(f)標題化合物
【０４９７】
【化１４７】
2018506540.tif 000152
【０４９８】
(S)-3-((ジベンジルアミノ)メチル)-7-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-4-フルオロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール(3g、6.1mmol)とPd/C(10%,0.7g)との、濃HCl 2mLを含むメタノール50mL溶液を、1atmのH2下、室温で48時間水素化した。次いで、それをセライトのベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、油を得た。Daisogel 10μ  C18カラム(250×50mm)を使用した調製用HPLCによって粗生成物を精製して、水/アセトニトリル(0.05%TFA)の勾配で溶出した。採集した画分を減圧下で濃縮した。残渣をエーテル(30mL)及びエーテル中飽和HCl(g)(30mL)に溶解して、混合物を室温で1時間攪拌した。固体を濾過によって採集し、エーテルで洗浄して、標題化合物(0.4g、23%)を白色の固体として得た。LC-MS: 254.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.20-7.16 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 5.55-5.53 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 3H), 3.70-3.62 (m, 3H), 3.19-3.14 (m, 1H).
【０４９９】
[実施例14]
((2S,8R又は2R,8S)-2-(アミノメチル)-3-クロロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノール(C16-Cl)
【０５００】
[実施例15]
((2S,8S又は2R,8R)-2-(アミノメチル)-3-クロロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノール(G17-Cl)
【０５０１】
【化１４８】
2018506540.tif 000153
【０５０２】
(a)((2-メチルアリルオキシ)メチル)ベンゼン
【０５０３】
【化１４９】
2018506540.tif 000154
【０５０４】
メトアリルアルコール(80g、1.1mol)のTHF(100mL)溶液を、アルゴン下25℃で、NaH(66g、1.65mol)のTHF(800mL)懸濁液に、滴下で添加した。1時間後、臭化ベンジル(207g、1.2mol)のTHF(100mL)溶液をゆっくりと添加して、反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(200mL)でクエンチして、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合一した有機層を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を蒸留して、所望の生成物(134g、74%)を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 - 7.29 (m, 5H), 5.05 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 1.82 (s, 3H).
【０５０５】
(2-(ベンジルオキシメチル)-2-メチルオキシラン
【０５０６】
【化１５０】
2018506540.tif 000155
【０５０７】
((2-メチルアリルオキシ)メチル)ベンゼン(41.5g、256mmol)をDCM(1200mL)に溶解して、0℃に冷却した。m-CPBA(69.7g、384mmol)を添加して、混合物を一晩12時間、室温で攪拌した。白色の沈殿を濾過で除いた後、濾過物を飽和Na2CO3溶液(200mL)、H2O(200mL)、及びブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した後、粗残渣を酢酸エチル及び石油エーテル(1:20)により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物(20g、44%)を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 - 7.29 (m, 5H), 4.60 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H).
【０５０８】
3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-ブロモベンズアルデヒド
【０５０９】
【化１５１】
2018506540.tif 000156
【０５１０】
(2-(ベンジルオキシメチル)-2-メチルオキシラン(26g、145.9mmol)のDMF(700mL)溶液に、K2CO3(42g、304.3mmol)を添加した後、2-ブロモ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(30g、149.3mmol)を添加した。懸濁液を90℃で6時間攪拌し、混合物を室温に下げて冷却し、ブラインで希釈して酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル及び石油エーテル(1:20)により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、純粋な生成物(27g、49%)を淡黄色の油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 7.512 - 7.41 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 5H), 4.91 (s, 1H), 4.53 (dd, J1= 12.4 Hz, J2 = 17.2 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H).
【０５１１】
3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド
【０５１２】
【化１５２】
2018506540.tif 000157
【０５１３】
3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-ブロモベンズアルデヒド(21.3g、56.2mmol)、Pin2B2(28.6g、112.4mmol)、KOAc(6.1g、61.9mmol)、PdCl2(dppf).DCM(1.23g、1.7mmol)のDMF(150mL)溶液を、窒素で3回脱気した。混合物を90℃で16時間加熱した。反応物を酢酸エチル及びブラインで予備精製した後、酢酸エチル及び石油エーテル(1:20)により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物(15.3g、64%)を淡黄色の油として得た。LC-MS:367.1[344+Na]+。
【０５１４】
(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3-(ニトロメチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール
【０５１５】
【化１５３】
2018506540.tif 000158
【０５１６】
3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(18.8g、44.1mmol)のTHF氷冷溶液に、NaOH(1.76g、44.1mmol)の水(100mL)溶液を添加した。15分間攪拌した後、CH3NO2(3.3g、53mmol)を添加して、混合物を室温で15時間攪拌した。反応溶液をAcOHでpH3〜5に酸性化した。懸濁液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合一した有機層を真空下で蒸発させて、酢酸エチル及び石油エーテル(1:10)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、純粋な生成物(6.8g、40%)を無色の油として得た。LC-MS:386.0[M-1]-。
【０５１７】
(2-(アミノメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノール酢酸塩
【０５１８】
【化１５４】
2018506540.tif 000159
【０５１９】
Pd(OH)2/C(200mg)を、7-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3-(ニトロメチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール(1g、粗製物)のAcOH(20mL)溶液に添加した。溶液をH2で3回脱気し、室温で12時間攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾過物を真空下で濃縮して、粗生成物(1g、粗製物)を黄色の固体として得た。
【０５２０】
tert-ブチル((8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
【０５２１】
【化１５５】
2018506540.tif 000160
【０５２２】
NaHCO3(437mg、5.2mmol)を、(2-(アミノメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノール酢酸塩(650mg、2.1mmol)のt-BuOH(10mL)及びH2O(10mL)溶液に室温で添加した。15分間攪拌した後、(Boc)2O(854mg、3.9mmol)を添加して、反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をAcOHでpH6〜7に酸性化し、DCM(30mL×3)で抽出した。合一した有機層を真空下で蒸発させて、酢酸エチル及び石油エーテル(1:3)により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、所望の生成物(400mg、55%)をコースの油として得た。LC-MS:294.1[M-55]+。
【０５２３】
tert-ブチル((3-クロロ-8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
【０５２４】
【化１５６】
2018506540.tif 000161
【０５２５】
tert-ブチル((8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(200mg、0.57mmol)のACN(10mL)溶液に、NCS(77mg、0.57mmol)を添加して、溶液を90℃で16時間攪拌した。反応をNH4Cl溶液でクエンチして、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄してNa2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。酢酸エチル及び石油エーテル(1:3)により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗製残渣を精製して、粗生成物(240mg、粗製物)を黄色の油として得た。LC-MS:284.1[283+H]+。
【０５２６】
標題化合物
【０５２７】
【化１５７】
2018506540.tif 000162
【０５２８】
tert-ブチル((3-クロロ-8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(240mg、粗製物)を、TFA(1mL)のDCM(10mL)溶液に溶解した。溶液を室温で1時間攪拌して、次いで真空中で濃縮した。Daisogel 10μ  C18カラム(250×50mm)を使用した調製用HPLCによって、粗生成物を調製し、水/アセトニトリル(0.05%TFA)の勾配で溶出した。採集した画分を減圧下で濃縮して、標題化合物((2S,8R又は2R,8S)-2-(アミノメチル)-3-クロロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノールを得た。LC-MS: 284.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 3H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.04 (s, 1H), 1.21 (s, 3H). ((2S, 8S, 又は2R, 8R)-2-(アミノメチル)-3-クロロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノールLC-MS: 284.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.24 - 3.92 (m, 1H), 3.78 - 3.29 (m, 3H), 3.02 (s, 1H), 1.25 (s, 3H).
【０５２９】
[実施例16]
((2S,8R又は2R,8S)-2-(アミノメチル)-3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノール(C18-Br)
【０５３０】
[実施例17]
((2S,8S又は2R,8R)-2-(アミノメチル)-3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノール(G19-Br)
【０５３１】
【化１５８】
2018506540.tif 000163
【０５３２】
tert-ブチル((3-ブロモ-8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
【０５３３】
【化１５９】
2018506540.tif 000164
【０５３４】
tert-ブチル((8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(200mg、0.57mmol)のACN(10mL)溶液に、NBS(102mg、0.57mmol)を添加して、溶液を90℃で1時間攪拌した。反応をNH4Cl溶液でクエンチして、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄してNa2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。酢酸エチル及び石油エーテル(1:3)により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗製残渣を精製して、生成物(230mg、粗製物)を淡色の固体として得た。LC-MS:328.1[M-Boc+H]+。
【０５３５】
標題化合物
【０５３６】
【化１６０】
2018506540.tif 000165
【０５３７】
tert-ブチル((3-ブロモ-8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート(230mg、粗製物)を、TFA(1mL)のDCM(10mL)溶液に溶解した。溶液を室温で1時間攪拌して、次いで、真空中で濃縮した。Daisogel 10μ  C18カラム(250×50mm)を使用した調製用HPLCによって、粗生成物を精製して、水/アセトニトリル(0.05%TFA)の勾配で溶出した。採集した画分を減圧下で濃縮して、標題化合物((2S,8R又は2R,8S)-2-(アミノメチル)-3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノールを得た。LC-MS: 328.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 3H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.88 (m, 1H), 5.56 - 5.39 (m, 1H), 5.36 - 5.17 (m, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 1H), 3.62 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.04 (s, 1H), 1.18 (s, 3H). ((2S, 8S, 又は2R, 8R)-2-(アミノメチル)-3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノールLC-MS: 328.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.26 - 5.06 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.19 - 3.97 (m, 1H), 3.83 - 3.56 (m, 1H), 3.51 - 3.26 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 1H), 1.25 (s, 3H).
【０５３８】
単結晶X線回折解析及びX線粉末回折パターンシミュレーション
G4-Clの塩の単結晶X線回折解析
G4-Clの水溶液をゆっくり蒸発させることによって、単結晶を調製した。G4-Clの分子構造を、290Kで三次元X線回折データから決定し、図5に示す。解析(詳細を表Aにまとめている)によって、G4-Clの原子連結性が確認され、得られた結合距離及び結合角は、想定された構造と完全に一致した。構造決定によって、絶対立体配置の明確な同定も可能となった。
【０５３９】
G4-Clの遊離塩基の単結晶X線回折解析
G4-Clの遊離塩基のエタノール溶液をゆっくり蒸発させることによって、単結晶を調製した。G4-Clの遊離塩基の分子構造を、290Kで三次元X線回折データから決定し、図7に示す。解析によって、G4-Clの遊離塩基の原子連結性が確認され、得られた結合距離及び結合角は、想定された構造と完全に一致した。
【０５４０】
【表１】
2018506540.tif 000166
【０５４１】
X線粉末回折(XRPD)シミュレーション
G4-Clの単結晶構造を解明し緻密化することに成功したので、格子乗数及び原子座標を使用して、XRPDパターンをシミュレーションした。これは、ロット142384053の実験でのパターンと一致することが見出された(図6)。このことは、単結晶の結果が、G4-Clのバルク試料を代表することを示す。
【０５４２】
単結晶構造(図5及び表A)を、シミュレーションしたXRPDパターン(図6)と組み合わせることによって、G4-Clが固体の状態では開いた形態であることが確認された。
【０５４３】
G4-Clの遊離塩基から成長した単結晶を、エタノールから成長させ、G4-Clの遊離塩基の結晶構造を取得するために使用した(図7)。この結晶構造を、シミュレーションしたXRPDパターンと組み合わせたところ、これらの解析により、G4-Clの遊離塩基が、ある条件下で水和物として存在することが確認された。
【０５４４】
In Vitroアッセイ
[実施例18]
マイコバクテリアに対するMICの決定
各試験化合物について、結核菌(M. tuberculosis)株に対する最小発育阻止濃度(MIC)の測定を、96ウェル平底ポリスチレンマイクロタータープレート中、終体積100uLで実施した。50mMで始まる薬物の10段階の2倍希釈を、無溶媒DMSOで実施した。薬物溶液をMiddlebrook 7H9培地(Difco)に添加して、イソニアジド(INH)(Sigma Aldrich)を陽性対照として使用し、160ug/mLで始まるINHの2倍希釈液を用いた。種菌をおよそ1×107cfu/mLに標準化し、Middlebrook 7H9ブロス(Difco)に100分の1希釈した。この種菌(100uL)をプレート全体に添加し、一方、G-12ウェル及びH-12ウェルを空の対照として使用した。全プレートを密閉した箱に置いて周縁のウェルからの乾燥を防ぎ、37℃、無攪拌で6日間、インキュベートした。レサズリン(乳試験用レサズリン錠;Ref 330884Y' VWR International Ltd)1錠を滅菌PBS(リン酸緩衝生理食塩水)30mLに溶解することによって、レサズリン溶液を調製した。この溶液のうち25uLを各ウェルに添加した。48時間後に蛍光を測定して(Spectramax M5 Molecular Devices、励起530nm、発光590nm)、MIC値を決定した。
【０５４５】
[実施例19]
臨床株に対するMIC
BACTEC MGIT 960 System(Becton Dickinson)を使用して、製造業者の説明書に従い、臨床単離株(Institute Carlos III)におけるMICの決定を実施した。臨床単離株の耐性パターンを、以下の略語によって示される:H:イソニアジド、R:リファンピシン、T:エチオナミド、S:ストレプトマイシン、E:エタンブトール、Z:ピラジナミド、K:カナマイシン、A:アミカシン、及びCP:カプレオマイシン。化合物の実施例4のG4-Clの結果を、表1A、表1B、表2A、及び表2B、並びに図3及び図4に示す。実施例2のG2-Brの結果を、表2C及び表2D、並びに図4に示す。
【０５４６】
表1は、供試した実施例4のG4-Clについて、結核菌(M.tuberculosis)の感受性(A)及び抵抗性(B)の臨床株に対するMIC値を提供する。
【０５４７】
【表２】
2018506540.tif 000167
【０５４８】
図3は、実施例4のG4-Clについて、表1A及び表1BのMICデータのグラフ表示を提供し、ここでは、得られたμMでの具体的なMIC値(x)に対し、具体的なMIC値を有する株の数(y)をプロットしている。図3に見ることができるように、G4-Cl(実施例4)は、供試した96株の臨床単離株(感受性及び耐性)のうちの85株に対し、0.1μMより少ないMIC値を示した。このことは、この化合物が、かなり多くの数の結核菌の臨床単離株に対し非常に良好な活性を持つことを示している。内訳は、MICの測定値≦0.2μMが1株、MICの測定値0.04μMが8株、MICの測定値0.08μMが76株、MICの測定値0.16μMが8株、及びMICの測定値0.31μMが3株である。
【０５４９】
表2A及び表2Bは、供試した実施例4のG4-Clについて、結核菌の感受性(A)及び抵抗性(B)の臨床株に対するMIC値を提供する。
【０５５０】
【表３】
2018506540.tif 000168
【０５５１】
表2C及び表2Dは、2A及び2BでG4-Clを用いて供試した同じ結核菌の感受性(A)及び抵抗性(B)の臨床株に対するMIC値を、供試した実施例2のG2-Brについて提供する。
【０５５２】
【表４】
2018506540.tif 000169
【０５５３】
図4は、G2-Br(実施例2、明色のバー)及びG2-Cl(実施例4、暗色のバー)について表2Aから表2DのMICデータのグラフ表示を提供し、ここでは、得られたμMでの具体的なMIC値(x)に対し、具体的なMIC値を有する株の数(y)をプロットしている。図4に見ることができるように、G4-Cl(実施例4)及びG2-Br(実施例2)は、本実験で供試したほぼ全ての結核菌の臨床単離株に対し、0.1μMより少ないMIC値を示した。内訳は、MICの測定値≦0.2μMがG4-Cl(実施例4)の1株、MICの測定値0.04μMが1株[G2-Br(実施例2)]、MICの測定値0.08μMが40株[G2-Br(実施例2)及びG4-Cl(実施例4)]、MICの測定値0.16μMが1株[G2-Br(実施例2)及びG4-Cl(実施例4)]であり、MICの測定値0.31μMはG2-Br(実施例2)もG4-Cl(実施例4)もどの株にもない。
【０５５４】
[実施例20]
総抗菌活性アッセイ
米国臨床検査標準委員会(CLSI)の推奨する手順、すなわち文書M7-A7「好気的に増加する細菌についての希釈感受性試験の方法」を使用して、ブロスを微量希釈することにより、全細胞抗菌活性を決定した。
【０５５５】
表3は、実施例に開示される化合物について、細菌株K12、大腸菌(E.coli)K12 tolC/Tn10、アシネトバクター・バウマニ(A.baumannii)ATCC 17978、及びシュードモナス・エルギノーサ(P.aeruginosa)PA01に対するMIC値を提供する。見てとることができるように、実施例の化合物は概して、いくつかの病原性グラム陰性細菌にわたって、また排出ポンプ欠損大腸菌に対し著しい活性を持たない。しかし、下記の表4に示されるように、実施例に開示される化合物は、結核菌に対し著しい活性を持つ。さらに、見てとることができるように、ベンゾオキサボロールの1位から7位の間にある7員環であり、かつさらに3位の(S)立体化学に4-ハロ、3-アミノメチルの置換を有する、第3の環を有するベンゾオキサボロール化合物(例えばG2-Br及びG4-Cl)は、これらの細菌に対し、極めて低い活性を有するのに対し、4-ハロゲン(例えばC2-H、C5-H、及びC12-H)を欠いた三環性比較物のベンゾオキサボロールは、これらの細菌株に対し、より大きな活性を有する。このことは、4-ハロ化合物が概して非常に良好な活性を示すものの、4-ハロゲンのないベンゾオキサボロールは活性がより乏しいという、結核菌に対するそれぞれの活性とは極めて対照的である(表4A及び表4Bにある同じ化合物のセットについての結核菌のMIC値と比較されたい)。
【０５５６】
表3は、実施例に開示されている化合物について、細菌株K12、大腸菌K12 tolC/Tn10、アシネトバクター・バウマニATCC 17978、及びシュードモナス・エルギノーサPA01に対するMIC値を提供する。
【０５５７】
【表５】
2018506540.tif 000170
【０５５８】
[実施例21]
LeuRSの発現及び精製
生化学的分析のため、N末端に6個のヒスチジンのタグを付した、ヒトのミトコンドリア及び細胞質並びに結核菌由来のLeuRSを、大腸菌(Escherichia coli)コドンを最適化した大腸菌(GenScript、ピスカタウェイ、ニュージャージー州、米国)で過剰発現した。Novagen(マディソン、ウィスコンシン州、米国)により、大腸菌BL21(DE3)T7 RNAポリメラーゼ過剰発現株を使用して、N末端に6個のヒスチジンのタグを付したLeuRSタンパク質を過剰発現して精製した。
【０５５９】
[実施例22]
アミノアシル化アッセイ
実験は、50mM HEPES-KOH(pH8.0)、30mM MgCl2、30mM KCl、13μM L-[14C]ロイシン(306mCi/mmol、Perkin-Elmer)、15uM大腸菌総tRNA(Roche、スイス)、0.02%(w/v)BSA、1mM DTT、0.2pM LeuRS、及び4mM ATPを含有する反応混合物80μLを30℃で使用して、96ウェルマイクロタイタープレートで実施した。4mM ATPを添加することによって反応を始めた。7分後、反応をクエンチして、10%(w/v)TCA 50μLを添加することによりtRNAを沈殿させて、96ウェルニトロセルロース膜フィルタープレート(Millipore Multiscreen HTS、MSHAN4B50)に転写した。次いで、各ウェルを5%TCA 100μLで3回洗浄した。次いで、フィルタープレートを加熱ランプ下で乾燥して、Wallac Micro Beta Triluxモデル1450液体シンチレーションカウンター(Perkin Elmer、ウォルサム、マサチューセッツ州、米国)を使用して、沈殿していたL-[14C]ロイシンtRNA Leuを、液体シンチレーションのカウント計測により定量した。ビール酵母から単離されたtRNA(Roche Diagnostics GmbH)を使用した際に、唯一の違いは、ヒト細胞質のLeuRSにあった。
【０５６０】
[実施例23]
IC50の決定
阻害濃度、すなわち酵素活性を50%低減する濃度(IC50)を決定するために、濃度を増加させた化合物(Anacor Pharmaceuticals Inc.、パロアルト、カリフォルニア州、米国)を、LeuRS酵素、tRNA、及びL-ロイシンと共に20分間インキュベートした。4mM ATPの添加によって、反応を開始した。7分後に反応を止め、次いで、沈殿させ、カウントを計測して放射活性を定量した。Graphpad Prismソフトウェアパッケージ(Graphpad Software Inc.(ラホヤ、カリフォルニア州、米国)を使用して、IC50値を決定した。
【０５６１】
[実施例24]
HepG2細胞毒性アッセイ
プレートの二次培養の前日に、HepG2細胞(HB-8065)に、新鮮培地(5%ウシ胎児血清及び2mM L-グルタミンを補充したイーグル最小必須培地、EMEM)を供給した。プレートの播種の日に、100,000細胞個/mLの培養培地中細胞懸濁液を調製した。コラーゲン被覆された透明底の黒色96ウェルマイクロプレート(Becton Dickinson)の各ウェルに、カラム11以外には細胞懸濁液(100uL)を添加し、カラム11には培養培地100uLのみを分注した。プレートを24時間インキュベートした。100%DMSO中のストック溶液から1:2の希釈系列を調製することによって10通りの用量の範囲の試験物質を作製し、終濃度0.5%のDMSOを達成するよう各用量の培地中1:200希釈液を作製した。24時間後、培養培地をプレートから除去して、試験化合物の希釈液150uLを2連のレプリカに添加し、0.5%DMSOを含む培養培地150uLをカラム11及び12(空の対照)に添加した。プレートを37℃、5%CO2、95%相対湿度で48インキュベートした。次いで、培地を除去し、新鮮な培養培地200uLを添加して、各ウェルにレサズリン溶液50uLを添加して、1時間半インキュベートした。プレートをインキュベーターから取り出して、室温で15分間、光から保護して蛍光を安定化させた。本発明者らは、細胞の生存率の読み取りのために、レサズリン(BDH)を使用した。レサズリンは、代謝活動に応答して比色変化及び蛍光シグナルを生ずる酸化還元標示物質として使用した。細胞が増加するのにつれて、代謝活動の結果として、非蛍光の青色から還元された蛍光ピンクの形態への変化によって標示されるレサズリンの化学的還元が生じる。そのため、レサズリンの蛍光の程度は、培養系中の生細胞数の標示となる。マイクロプレートリーダー1420 Multilabel HTSカウンターVictor2(Wallac)にて、励起波長515nm及び発光波長590nmで、蛍光を測定した。
【０５６２】
絶対値からバックグラウンド値(カラム11の平均)を差し引くことによって、各ウェルの蛍光値を修正する。DMSO対照のウェル(カラム12の平均)に対する阻害の百分率を計算する。各化合物について、IC50(Tox50)を計算するために、2連分の試料の平均値を計算して、曲線をシグモイド用量応答(可変勾配)非線形回帰曲線調整(Graph Pad)にフィッティングさせる。
【０５６３】
[実施例25]
結核菌(Mycobacterium tuberculosis)に対する本明細書に記載の化合物の効果
本発明の化合物を、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)種に対する抗細菌活性について試験し、また、ヒト肝細胞毒性についてHepG2細胞を使用して試験した。本明細書に記載されるような例示的な化合物を、表4A及び表4Bに示されるような比較化合物C1-HからC19-Brと比較した。
【０５６４】
表4は、ある特定の比較物のベンゾオキサボロール化合物について、LeuRSの阻害のIC50値、結核菌標準株Mtb H37Rvに対するMIC値、ヒトHepG2細胞に対する毒性値、及び選択性の値を提供する。
【０５６５】
【表６】
2018506540.tif 000171
2018506540.tif 000172
2018506540.tif 000173
2018506540.tif 000174
【０５６６】
表4Bは、下記に記載の実施例の化合物について、LeuRSの阻害のIC50値、結核菌標準株Mtb H37Rvに対するMIC値、ヒトHepG2細胞に対する毒性値、及び選択性の値を提供する。
【０５６７】
【表７】
2018506540.tif 000175
2018506540.tif 000176
【０５６８】
表4Bに見ることができるように、実施例2、4、10、及び12(G2-Br、G4-Cl、G10-Br、及びG12-Cl)について、ベンゾオキサボロールの1位から7位の間にある7員環であり、かつさらに3位の(S)立体化学に4-ハロ、3-アミノメチルの置換を有する、第3の環を有するベンゾオキサボロール化合物では、ヒトHepG2細胞への毒性に対する結核菌の増加の阻害に関し選択性の上昇が認められた。
【０５６９】
表4A及び表4Bは、ハロゲン置換を持つ及び持たないいくつかのベンゾオキサボロール化合物、ベンゾオキサボロール環構造の4位にハロゲンの置換を持つ及び持たないいくつかのベンゾオキサボロール化合物、並びにいくつかの二環性化合物の比較を示す。MTb H37RvのMIC値(B)、及びHepG2細胞の48時間でのTox50値(A)から、これらの化合物について、ヒト細胞の阻害(毒性)に対する結核菌の阻害について選択性を決定することができる(表4A及び4Bの一番右のカラムを参照)。
【０５７０】
実施例2のG2-Br及び実施例4のG4-Cl化合物は、結核菌に対し4177及び12,500超の選択性指標をそれぞれ有することが見出された(表4Bを参照)。さらに、表4Bに見られるように、結核菌に対するこれらの化合物のIC50値は、マイクロモルを下回り、それぞれ0.13及び0.1であることが見出された。見てとることができるように、結核菌に対する実施例2のG2-Br及び実施例4のG4-Clの選択性指標(SI)は、他のベンゾオキサボロール化合物を上回って予想外に向上した。実施例2のG2-Br及び実施例4のG4-Clは、ベンゾオキサボロール環のC-4位にハロゲン置換基を、ベンゾオキサボロール環のC3位にアミノメチル置換基を有するベンゾオキサボロール化合物であり、その立体中心には「(S)」の相対立体化学を有するが、これらの特徴のいくつかを欠いた他のベンゾオキサボロール化合物のヒト細胞の阻害(毒性)に比べた場合に、結核菌に対する活性について、これらの化合物よりも驚くほど高い選択性を有している。さらに、結核菌H37Rv株に対する実施例2のG2-Br及び実施例4のG4-ClのMIC値はどちらも<0.1μMであり、本研究の他のベンゾオキサボロール化合物とは対照的である。
【０５７１】
こうして、表4Bに見られるように、実施例2のG2-Br及び実施例4のG4-Clは、結核菌に対し、それぞれ4177(実施例2のG2-Br)及び12,500超(実施例4のG4-Cl)のSIを有することが見出された。これらのSI値は、これまでに供試されたどの比較化合物よりも驚くほどに良好である。
【０５７２】
ベンゾオキサボロール環のC4にクロロ又はブロモ置換基を付加することは、予想外の選択性指標の増加をもたらす。C2-H(ラセミであり、ベンゾオキサボロール環のC4にハロゲン置換基がない)が、26超の選択性指標を有するのに対し、実施例1のG1-Br(ラセミであり、ベンゾオキサボロール環のC-4にブロモ置換基がある)は、277超のSIを有する。同様に、26超のSIを有するC2-Hに比べて、実施例3のG3-Cl(ラセミであり、ベンゾオキサボロール環のC-4にクロロ置換基がある)は、106超のSIを有する。
【０５７３】
ベンゾオキサボロール環の1位及び7位を含む第3の環が形成されることは、予想外の選択性指標の増加をもたらす。C4-Br、すなわち、ベンゾオキサボロール環のC4位にBrを持つ非ベンゾオキサボロール比較化合物の(S)鏡像異性体は、320のSIを有するのに対し、実施例2のG2-Br、すなわち、C-4位にBrを持つベンゾオキサボロールの(S)鏡像異性体は、4177のSIを有する。同様に、C6-Cl、すなわち、ベンゾオキサボロール環のC4位にClを持つ非ベンゾオキサボロール比較化合物の(S)鏡像異性体は、363のSIを有するのに対し、実施例4のG4-Cl、すなわち、C-4位にClを持つベンゾオキサボロールの(S)鏡像異性体は、12,500超のSIを有する。
【０５７４】
実施例2のG2-Br及び実施例4のG4-ClのSIを、C5-H、すなわち、ベンゾオキサボロール環のC4位にHを持つ非ベンゾオキサボロール比較化合物の(S)鏡像異性体のSIと比較した場合、C4にハロゲン置換基を持たないそのような化合物のSIは3に過ぎないことを見てとることができ、このことは、そのような化合物が、ヒト細胞を死滅させることに比較して、結核菌を阻害することへの選択性を殆ど持たないことを示している。
【０５７５】
三環性七員環のいくつかの置換は、予想外の選択性指標の増加をもたらす。表4Bは、実施例9のG9-Br及び実施例11のG11-Clが、167超及び185超のSI指標をそれぞれ有しているのに対し、比較化合物C9-Cl(C4にクロロ置換基を、7員環のR3及びR4に-CH3置換を持つ、ベンゾオキサボロール)及びC10-H(C4に水素を、7員環のR3及びR4に-CH3置換を持つ、ベンゾオキサボロール)は、10のSI指標を有する。このことは、ほぼ間違いなく、R3位及びR4位の置換が、これらの化合物についての結核菌対ヒト細胞の阻害(毒性)のための選択性になじまないことを示す。また、ベンゾオキサボロール環のC4位のハロゲンの存在(C9-Clを参照)は、R3/R4位での7員三環のR3及びR4の両方におけるメチル置換の負の効果を克服するには充分ではないことが示唆される。
【０５７６】
他の点では、実施例2のG2-Br及び実施例4のG4-Clはまた、ベンゾオキサボロール環のC4位のハロゲン置換基を欠いた関連の開環ベンゾオキサボロール(置換ベンゾオキサボロール)よりも、予想外に高いSI値を有する。C5-H(5)のSIを実施例2のG2-Br及び実施例4のG4-ClのSIと比較されたい。ベンゾオキサボロールではないがベンゾオキサボロール環のC4位にハロゲンを有するベンゾオキサボロールは、ハロゲンのないものよりもSIの向上を示すが、依然として、実施例2のG2-Br及び実施例4のG4-ClのSIよりも大幅に低いSI値を示す(C5-HをC3-Br及びC6-Cと比較し、次いで一方で、C5-H、C3-Br、及びC6-Clの3つ全てを、実施例2のG2-Br及び実施例4のG4-ClのSI値と比較されたい)。
【０５７７】
このように、本発明のベンゾオキサボロール、特に実施例2のG2-Br及び実施例4のG4-Clは、結核菌対ヒト細胞についての関連するベンゾオキサボロールのSIよりも、驚くほど高いSIを示す。
【０５７８】
本発明は、本明細書に記載されている態様と他の適切な全ての態様及び/又は例示的な実施形態との全ての組合せを包含することが理解されよう。本発明はまた、本明細書に記載されている例示的な実施形態と他の適切な全ての態様及び/又は例示的な実施形態との全ての組合せを包含することが理解されよう。
【０５７９】
本明細書に記載されている例及び実施形態は、説明の目的のためのものに過ぎないこと、並びに、その観点での様々な改変又は変形は、当業者に示唆されるものとなり、且つ本願の趣旨及び権限並びに添付の特許請求の範囲の内に含まれるものとなることを、理解されたい。本明細書で引用された刊行物、特許、及び特許出願は全て、その全体をあらゆる目的のために参照によりここに組み入れられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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