(57)【要約】  本開示は、一般に、ＡＡＫ１（アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１）を阻害しうる化合物、かかる化合物を含む組成物、およびＡＡＫ１を阻害する方法を対象とする。2018529731.tif 000524
2018529731.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018529731.tif 000510
［式中：
Ａは
【化２】
2018529731.tif 000511
より選択され；ここで
【化３】
2018529731.tif 000512
はＢとの結合点を示し；
Ｂは
【化４】
2018529731.tif 000513
より選択され；
ここで、「＊」はＲ５との結合点を示し、「＊＊」は環Ａとの結合点を示し；
Ｒ１は、水素、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、シクロプロピル、ジフルオロメチル、エチル、ハロ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシメチル、メチル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ３、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、
【化５】
2018529731.tif 000514
より選択され；
ここでＲａは水素、ハロおよびメチルより選択され；
Ｒ２は、水素、シアノ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、およびメチルより選択され；
Ｒ３は、水素、シアノ、シクロプロピル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ハロ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルスルホニル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ならびに窒素、酸素および硫黄より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環より選択され；
Ｒ４は、水素、ハロ、およびメチルより選択され；
Ｒ５は、
【化６】
2018529731.tif 000515
より選択され；および
Ｒ６は、水素、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、およびトリフルオロメチルより選択される；
ただし、Ａが
【化７】
2018529731.tif 000516
である場合、その時にはＢが
【化８】
2018529731.tif 000517
であるか；
Ｒ１が、シクロプロピル、メトキシメチル、
【化９】
2018529731.tif 000518
より選択されるか；または
Ｒ５が、
【化１０】
2018529731.tif 000519
より選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが
【化１１】
2018529731.tif 000520
より選択されるところの、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｂが
【化１２】
2018529731.tif 000521
より選択されるところの、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ａが
【化１３】
2018529731.tif 000522
より選択されるところの、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｂが
【化１４】
2018529731.tif 000523
より選択されるところの、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
（Ｓ）−１−（４−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２,３−ジメチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（ピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド；
（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン；
（Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｒ）−１−（（３−クロロ−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｒ）−１−（（５−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（（２−（フルオロメチル）−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
２−アミノ−２−（（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）メチル）−４−メチルペンタン−１−オール；
（Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
２−メチル−１−（（２−メチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）プロパン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロシクロペンチル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
１−（（（３−メチル−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）シクロブタナミン；
（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−（フルオロメチル）−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イルオキシ）ペンタン−２−アミン；
６−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−シクロペンチルピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチルアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチルプロパナミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）フラン−２−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−ブロモフラン−２−カルボキシアミド；
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−メチルニコチンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピリダジン−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン；
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン；
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン；
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン；
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン；
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン；
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
６−（６−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル ；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−２−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−５−（２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（４−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（４−（６,７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
４−（４−（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−３−（５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）イソニコチノニトリル；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２,５−ジフルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
１,１,１−トリフルオロ−４−メチル−２−（（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−１−（４−（２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−１−（４−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（４−（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
（Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；および
（Ｓ）−６−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
医薬的に許容される量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む、組成物。
【請求項８】
アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）活性を阻害する方法であって、ＡＡＫ１を請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
【請求項９】
ＡＡＫ１活性が介在する疾患または障害を治療または管理する方法であって、その治療または管理を必要とする患者に、治療的に効果的な量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
疾患または障害が、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病、および統合失調症より選択されるところの、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
疼痛が神経因性疼痛であるところの、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
神経因性疼痛が線維筋痛または末梢神経障害であるところの、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１５年１０月１日付け出願のインド国仮出願番号３１６９／ＤＥＬ／１５の優先権を主張するものであり、そのすべての内容は出典を明示することにより本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（adaptor associated kinase 1）（ＡＡＫ１）を阻害しうる化合物、かかる化合物を含む組成物、およびＡＡＫ１を阻害する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）はセリン／トレオニンキナーゼのＡｒｋ１／Ｐｒｋ１ファミリーのメンバーである。ＡＡＫ１  ｍＲＮＡは、ショートおよびロングと称される、２種のスプライス形態で存在する。ロング形態が優勢であり、脳および心臓で高度に発現される（HendersonおよびConner、Mol. Biol. Cell. 2007、18、2698-2706）。ＡＡＫ１はシナプトソームの調製物中に豊富に存在し、培養細胞ではエンドサイトーシスの構造物と共局在化する。ＡＡＫ１は、シナプス小胞リサイクルおよび受容体介在のエンドサイトーシスにて重要である、クラスリンコートのエンドサイトーシス過程を調整する。ＡＡＫ１は、積み荷受容体をクラスリンコートに連結するヘテロ四量体である、ＡＰ２複合体と結合する。クラスリンのＡＡＫ１との結合はＡＡＫ１キナーゼ活性を刺激する（Connerら、Traffic 2003、4、885-890；Jacksonら、J. Cell. Biol. 2003、163、231-236）。ＡＡＫ１はＡＰ−２のｍｕ−２サブユニットをリン酸化し、そのことはｍｕ−２と積み荷受容体でのチロシン含有の仕分けモチーフとの結合を促進する（Ricottaら、J. Cell Bio. 2002、156、791-795；ConnerおよびSchmid、J. Cell Bio. 2002、156、921-929）。ｍｕ２のリン酸化は受容体摂取には必要とされないが、リン酸化は内在化の効率を強化する（Motelyら、Mol. Biol. Cell. 2006、17、5298-5308）。
【０００４】
ＡＡＫ１は、ＰＣ１２細胞におけるニューレグリン−１／ＥｒｂＢ４シグナル化の阻害剤であることが、確かめられた。ＲＮＡ干渉を介在する遺伝子サイレンシングあるいはキナーゼ阻害剤Ｋ２５２ａ（ＡＡＫ１キナーゼ活性を阻害する）での処理を介するＡＡＫ１発現の喪失はニューレグリン−１誘発の神経突起派生物の増強をもたらす。これらの処理は、原形質膜内またはその付近でのＥｒｂＢ４の発現の強化およびＥｒｂＢ４の蓄積をもたらす（Kuaiら、Chemistry and Biology 2011、18、891-906）。ＮＲＧ１およびＥｒｂＢ４は統合失調症の感受性推定遺伝子である（Buonanno、Brain Res. Bull. 2010、83、122-131）。両遺伝子におけるＳＮＰが統合失調症の複数のエンドフェノタイプと関連付けられた（Greenwoodら、Am. J. Psychiatry 2011、168、930-946）。ニューレグリン−１およびＥｒｂＢ４のＫＯマウス実験で、統合失調症に関連する形態的変化および行動的表現型が明らかとなった（Jaaro−Peledら、Schizophrenia Bulletin 2010、36、301-313；Wenら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010、107、1211-1216）。さらに、ＡＡＫ１遺伝子のイントロンにおける一塩基変異多型が、パーキンソン病の発症年齢と結び付けられた（Latourelleら、BMC Med. Genet. 2009、10、98）。これらの結果は、ＡＡＫ１活性の阻害が、統合失調症、統合失調症における認知障害、パーキンソン病、神経因性疼痛、双極性障害およびアルツハイマー病の治療にて有用性のあり得ることを示唆する。
【０００５】
第１の態様において、本開示は、式（Ｉ）：
【化１】
2018529731.tif 000003
［式中：
Ａは
【化２】
2018529731.tif 000004
より選択され；ここで
【化３】
2018529731.tif 000005
はＢとの結合点を示し；
Ｂは
【化４】
2018529731.tif 000006
より選択され；ここで、「＊」はＲ５との結合点を示し、「＊＊」は環Ａとの結合点を示し；
Ｒ１は、水素、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、シクロプロピル、ジフルオロメチル、エチル、ハロ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシメチル、メチル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ３、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、
【化５】
2018529731.tif 000007
より選択され；ここでＲａは水素、ハロおよびメチルより選択され；
Ｒ２は、水素、シアノ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、およびメチルより選択され；
Ｒ３は、水素、シアノ、シクロプロピル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ハロ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルスルホニル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ならびに窒素、酸素、および硫黄より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環より選択され；
Ｒ４は、水素、ハロ、およびメチルより選択され；
Ｒ５は、
【化６】
2018529731.tif 000008
より選択され；および
Ｒ６は、水素、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、およびトリフルオロメチルより選択される；
ただし、Ａが
【化７】
2018529731.tif 000009
である場合、その時にはＢが
【化８】
2018529731.tif 000010
であるか；
Ｒ１が、シクロプロピル、メトキシメチル、
【化９】
2018529731.tif 000011
より選択されるか；または
Ｒ５が、
【化１０】
2018529731.tif 000012
より選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００６】
第１の態様の第１の実施態様において、本開示は、Ａが
【化１１】
2018529731.tif 000013
より選択されるところの、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００７】
第１の態様の第２の実施態様において、Ｂは
【化１２】
2018529731.tif 000014
より選択される。
【０００８】
第１の態様の第３の実施態様において、本開示は、Ａが
【化１３】
2018529731.tif 000015
より選択されるところの、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００９】
第４の実施態様において、Ｂは
【化１４】
2018529731.tif 000016
より選択される。
【００１０】
第２の態様において、本開示は、医薬的に許容される量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、組成物を提供する。
【００１１】
第３の態様において、本開示は、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）活性を阻害する方法であって、ＡＡＫ１を式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
【００１２】
第４の態様において、本開示は、ＡＡＫ１活性により介在される疾患または障害を治療または管理する方法であって、その治療または管理を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。第４の態様の第１の実施態様において、疾患または障害は、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病、および統合失調症より選択される。第２の実施態様において、疼痛は神経因性疼痛である。第３の実施態様において、神経因性疼痛は線維筋痛または末梢神経障害である。
【００１３】
本開示の他の態様として、本明細書に開示の実施態様の適当な組み合わせを挙げてもよい。
【００１４】
さらに別の態様および実施態様は、本明細書にて提供される記載において見出されうる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本開示の態様を、図１にて、ＡＡＫ１ホモ接合性（−／−）ノックアウトマウスおよびその野生型（＋／＋）同腹子を用いて、ホルマリン疼痛モデルより得られた結果を示す図において説明する。ＡＡＫ１ホモ接合性（−／−）ノックアウトマウスは、その野生型（＋／＋）同腹子と比べて、激痛および持続的疼痛の両方にて明らかな減少を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
この開示は、一部には、ＡＡＫ１ノックアウトマウスが疼痛に対して高い耐性を示すという知見に基づく。その知見により学術研究が刺激され、最終的に、ＡＡＫ１阻害剤、該阻害剤を含む組成物、およびそれらの使用方法が発見されるに至った。
【００１７】
本明細書における本開示の記載は、化学結合の法則および原理と適合させて解釈する必要がある。ある場合には、所定のいずれかの位置に置換基を配置するのに水素原子を除去する必要があるかもしれない。
【００１８】
本開示によって包含される化合物は、医薬として使用するのに適宜安定している化合物である、と認識すべきである。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、次の用語はその指摘される意味を有する：
【００２０】
明細書中に引用されるすべての特許、特許出願および参考文献は、出典明示によりその内容のすべてを本明細書の一部とする。定義を含め、不一致のあった場合、本開示が優先するであろう。
【００２１】
本明細書で使用される場合に、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないと明示されない限り、複数形を包含する。
【００２２】
ある場合には、特定の基における炭素原子の数がその基を列挙する前に示される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」なる語は、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。これらの指定がある場合には、それらがその中に含まれる他の全ての定義に取って代わることとなる。
【００２３】
本明細書で使用される場合に、「ハロ」なる語は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆおよび／またはＩをいう。
【００２４】
不斉中心が本開示の化合物にあってもよい。本開示は、ＡＡＫ１の阻害能を有する、すべての立体化学的異性体またはその混合物を包含すると理解すべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発物質から合成的に調製されるか、または混合したエナンチオマーの生成物を調製し、つづいてジアステレオマーの混合物に変換するなどの分離を行い、つづいて分離または再結晶化、クロマトグラフィー技法に付すか、あるいはエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーカラムで直接分離してもよい。個々の立体化学形態の出発化合物は市販されているか、あるいは当業者に公知の技法により製造かつ分割され得るかのいずれかである。
【００２５】
本開示の特定の化合物はまた、分離することのできる、安定した異なる立体構造の形態で存在してもよい。非対称の単結合の回りでは回転が制限されるため、例えば立体障害または環ひずみのため、ねじれの非対称は、異なる立体構造異性体の分離を可能とするかもしれない。本開示はこれらの化合物の各立体構造異性体およびその混合物を包含する。
【００２６】
「本開示の化合物」なる語およびその同等の表現は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を包含するものとする。同様にして、中間体への言及はその文脈が許す場合にはそれらの塩も包含するものとする。
【００２７】
本開示は、本発明の化合物に存する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体としては、原子番号は同じであるが、質量数の異なるそのような原子が挙げられる。一般的な例示であり、限定されるものではないものとして、水素の同位体は重水素および三重水素を包含する。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。同位体で標識される本開示の化合物は、一般に、当業者に公知の従来の方法により、あるいはそうでなければ利用される非標識の試薬の代わりに同位体で標識される適切な試薬を用いて、本明細書に記載の方法と同様の方法により、調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性があり、例えば生物学的活性の決定における標体および試薬として用いられる可能性がある。安定した同位体の場合には、かかる化合物は、生物学的、薬理学的または薬物動態学的特性を有利に修飾する可能性がある。
【００２８】
本開示の化合物は医薬的に許容される塩として存在しうる。本明細書中で使用される場合の「医薬的に許容される塩」なる語は、正当な医薬的判断の範囲内で、合理的な利益／危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、患者の組織と接触して使用するのに適する、水または油に可溶的または分散的であり、その意図する使用に効果的である、本開示の化合物の塩または両性イオンの形態を意味する。塩は、適切な窒素原子と適切な酸を反応させることにより、化合物を最終的に単離かつ精製する間に、あるいは別々に調製することができる。典型的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩、カンフルスルホン酸塩；ジグルコン酸塩、ジ臭化水素酸塩、ジ塩酸塩、ジヨウ化水素酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、スクシン酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩を形成するのに利用され得る酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
【００２９】
塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの適切な塩基と、あるいはアンモニア、または有機第一、第二または第三アミンと反応させることにより、化合物を最終的に単離かつ精製する間に調製することができる。医薬的に許容される塩のカチオンとして、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに非毒性のアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、およびＮ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの四級アミンのカチオンが挙げられる。塩基付加塩を形成するのに有用な典型的な他の有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
【００３０】
本開示の一の実施態様は、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）をインビトロおよびインビボの両方で阻害する方法であって、ＡＡＫ１を式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法を包含する。
【００３１】
療法にて用いる場合に、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩を原料の化学物質として投与できる場合、活性成分を医薬組成物として付与することも可能である。従って、本開示は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および１種または複数の医薬的に許容される担体、希釈体または賦形剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。
【００３２】
特記されない限り、化合物の「治療上有効量」とは、疾患または症状の治療または管理において治療的利益を提供するのに、あるいは該疾患または症状に付随する１または複数の徴候を遅らせるか、最小とするのに十分な量である。「治療上有効量」なる語は、治療全体を改善するか、疾患または症状の徴候または原因を減少または回避するか、あるいは他の治療剤の治療的効能を強化する量を包含しうる。
【００３３】
本明細書中で使用される場合の「治療上有効量」なる語は、疾患または症状の治療または管理において治療的利益を提供するのに、あるいは該疾患または症状に付随する１または複数の徴候を遅らせるか、最小とするのに十分な化合物の量をいう。化合物の「治療上有効量」は、治療剤を、単独で、あるいは他の治療剤と合わせた量であって、疾患または症状の治療または管理にて治療的利益を提供する量を意味する。「治療上有効量」なる語は、治療全体を改善するか、疾患または症状の徴候または原因を減少または回避するか、あるいは他の治療剤の治療的効能を強化する量を包含しうる。個々の活性成分を単独で投与して適用される場合には、該用語はその成分単独の量をいう。併合して適用される場合、該用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで、その治療的効果をもたらす活性成分を合わせた量をいう。式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容塩は上記されるとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害でないという意味で許容されなければならない。本発明のもう一つ別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を１または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に混合することを含む医薬製剤の調製方法も提供される。本明細書中で使用される場合の「医薬的に許容される」なる語は、正当な医薬的判断の範囲内で、合理的な利益／危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、患者の組織と接触して使用するのに適し、その意図する使用に効果的である、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいう。
【００３４】
医薬製剤は、単位用量に付き所定量の活性成分を含有する単位用量の形態にて投与されてもよい。疾患の予防および治療の単独療法においては、本発明に開示の化合物を１日に付き体重１キログラム当たり約０.０１と約２５０ミリグラム（「ｍｇ／ｋｇ」）の間にある用量レベルで、好ましくは約０.０５と約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量レベルで投与するのが典型的である。典型的には、本発明の医薬組成物は、一日に約１ないし約５回投与されるか、あるいはまた連続注入で投与される。かかる投与は慢性または急性療法に使用され得る。担体と組み合わせて単一剤形を生成しうる活性成分の量は、治療される症状、その症状の重篤度、投与間隔、投与経路、使用される化合物の排泄速度、治療期間、ならびに患者の年齢、性別、体重および状態に応じて変化するであろう。好ましい単位投与製剤は、上記されるように、活性成分を日用量またはそれ以下の用量で、あるいはその適切なフラクションで含有する製剤である。治療は、該化合物の最適用量よりも実質的に少ない、少量で開始する。その後で、該投与量を、その状況下で最適な効果に達するまで、少しずつ増やしていく。一般に、化合物は、いずれの有害または有毒な副作用を生じさせることなく、一般にて効果的な結果をもたらすであろう濃度レベルで投与されるのが最も望ましい。
【００３５】
本開示の組成物が、本開示の化合物と、１または複数のさらなる治療剤または予防剤との組み合わせからなる場合、該化合物とさらなる薬剤とは共に、単独療法計画にて一般に投与される投与量の約１０〜１５０％の投与量レベルで、より好ましくは約１０〜８０％の投与量レベルで投与されるのが一般的である。
【００３６】
本開示の化合物は、１または複数のさらなる治療剤または予防剤と組み合わせて投与されてもよい。例えば、疼痛の治療に使用される場合、可能性のあるさらなる薬剤として、免疫抑制剤、抗炎症剤および／または疼痛の治療に使用される他の薬剤が挙げられる。
【００３７】
本開示の方法および組成物における使用に適する免疫抑制剤は当該分野にて公知の薬剤を包含する。例として、アミノプテリン、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシルアミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノクリン、ラパマイシン、スルファサラジン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、およびその医薬的に許容される塩が挙げられる。特定の免疫抑制剤がメトトレキサートである。
【００３８】
免疫抑制剤のさらなる例として、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプトおよびインフリキシマブなどの抗ＴＮＦ抗体が挙げられる。他に、アナキンラなどのインターロイキン−１遮断剤が挙げられる。他はリツキシマブなどの抗Ｂ細胞（ＣＤ２０）抗体を包含する。他はアバタセプトなどのＴ細胞活性化遮断剤を包含する。
【００３９】
他の免疫抑制剤として、ミコフェノール酸モフェチル（セルセプト（登録商標））およびミコフェノール酸（マイフォーティック（登録商標））などのイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤が挙げられる。
【００４０】
本開示の方法および組成物における使用に適する抗炎症薬は当該分野にて公知の薬剤を包含する。例として、グルココルチコイドおよびＮＳＡＩＤが挙げられる。グルココルチコイドの例は、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、およびその医薬的に許容される塩を包含する。
【００４１】
ＮＳＡＩＤの例として、サリチラート（例えば、アスピリン、アモキシプリン、ベノリラート、コリンサリチル酸マグネシウム、ジフルニサル、ファイスラミン（faislamine）、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、およびその医薬的に許容される塩）、アリールアルカン酸（例えば、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、およびその医薬的に許容される塩）、アリールプロピオン酸（例えば、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン、およびその医薬的に許容される塩）、アリールアントラニル酸（例えば、メクロフェナム酸、メフェナム酸、およびその医薬的に許容される塩）、ピラゾリジン誘導体（例えば、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、スルフィンプラゾン、およびその医薬的に許容される塩）、オキシカム（例えば、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、およびその医薬的に許容される塩）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、およびその医薬的に許容される塩）、およびスルホンアニリド（例えば、ニメスリド、およびその医薬的に許容される塩）が挙げられる。
【００４２】
疼痛（神経因性疼痛または炎症性疼痛を含むが、これらに限定されない）の治療にて使用される他の薬剤は、プレガバリン、リドカイン、デュロキセチン、ガバペンチン、カルバマゼピン、カプサイシン、および他のセロトニン／ノルエピネフリン／ドパミン再取り込み阻害剤、および鎮静剤（オキシコンチン、モルヒネおよびコデイン等）などの薬剤を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
糖尿病、感染症（例えば、帯状ヘルペスまたはＨＩＶ感染症）またはがんなどの既知の疾患または症状により惹起される疼痛の治療にて、本開示の化合物は、その根幹をなす疾患または症状を対象とする１または複数のさらなる治療剤または予防剤と組み合わせて投与されてもよい。例えば、糖尿病性神経障害の治療に使用される場合、本発明に開示の化合物は、１または複数の抗糖尿病薬、血糖降下薬、抗高脂血症薬／脂質低下薬、抗肥満薬、抗高血圧薬または食欲抑制薬と組み合わせて投与されてもよい。抗糖尿病薬の例として、ビグアニド（例、メトホルミン、フェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例、アカルボース、ミグリトール）、インスリン（インスリン分泌促進剤およびインスリン増感剤を含む）、メグリチニド（例、レパグリニド）、スルホニルウレア（例、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロロプロパミド、およびグリピジド）、ビグアニド／グリブリドの組み合わせ（例、グルコバンス）、チアゾリジンジオン（例、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファ作動剤、ＰＰＡＲＲ−ガンマ作動剤、ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ二元性作動剤、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合蛋白の阻害剤（ａＰ２）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）またはＧＬＰ−１受容体の他の作動剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤、およびナトリウム−グルコースのコトランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、およびＬＸ−４２１１）が挙げられる。
【００４４】
医薬製剤は、いずれか適切な経路による、例えば経口（バッカルまたは舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所（バッカル、舌下、または経皮を含む）、経膣、または非経口（皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内、静脈内、または皮内注射または注入を含む）経路による投与用に適合させてもよい。かかる製剤は製薬の分野において公知のいずれの方法で、例えば活性成分と担体または賦形剤とを連結させることで調製されてもよい。経口投与または注射による投与が好ましい。
【００４５】
経口投与に適合させる医薬製剤は、カプセルまたは錠剤；散剤または顆粒；水性または非水性液中溶液または懸濁液；可食性フォームまたはホイップ；または水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンなどの個別の単位として提供されてもよい。
【００４６】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与では、活性な薬物の成分を、エタノール、グリセロール、水等などの経口用で非毒性の医薬的に許容される不活性な担体と組み合わせることができる。散剤は、化合物を適当な大きさに細かく砕き、そして例えばデンプンまたはマンニトールなどの可食性炭水化物等の同様に細かく砕かれた医薬用担体と混合することにより調製される。矯味矯臭剤、保存剤、分散剤または着色剤もまた配合され得る。
【００４７】
カプセルは、上記されるように、粉末の混合物を調製し、次に成形されたゼラチンのシースに充填することにより製造される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールなどの滑剤および滑沢剤を、充填操作の前に、該粉末の混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加し、カプセルを摂取する際の医薬のアベイラビリティを改善することもできる。
【００４８】
その上、所望により、あるいは必要ならば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤をその混合物に配合することもできる。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然または人工ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、限定されるものではなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラグ化し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、打錠することにより処方される。粉末混合物は、適宜細かく粉砕した化合物を、上記される希釈剤または基剤と一緒に混合して調製され、所望によりカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解抑制剤、四級塩などの吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸カルシウムなどの吸収剤と混合して調製されてもよい。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘液、またはセルロース性またはポリマー性材料の溶液などの結合剤で湿らし、スクリーンに押し通すことで造粒され得る。造粒についての別法として、粉末混合物を錠剤機に通し、完全に形成されていないスラグを得、それを顆粒に切断することもできる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することで、顆粒を滑沢処理に付し、錠剤成形ダイにくっつかないようにすることもできる。次にその滑沢処理に付した混合物を錠剤に圧縮する。本開示の化合物はまた、易流動性の不活性な担体と合わされ、造粒またはスラグ化工程を介することなく、直接錠剤に圧縮することもできる。シェラックのシールコーティング剤、糖またはポリマー材料のコーティング剤、またはワックスのつや出しコーティング剤からなる透明または不透明な保護コーティング剤を施すこともできる。これらのコーティング剤に染料を加え、異なる単位剤形を区別することもできる。
【００４９】
液剤、シロップまたはエリキシルなどの経口用流体は、一定量の中に所定量の化合物を含有するような、単位剤形にて調製され得る。シロップは化合物を適宜香味付けした水溶液に溶かすことで調製され、一方でエリキシルは非毒性ベヒクルを用いて調製され得る。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤または乳化剤、保存剤、ペパーミント油または天然甘味剤、あるいはサッカリンまたは他の人工甘味剤等を添加することもできる。
【００５０】
適切ならば、経口投与用の投与単位製剤はマイクロカプセル化され得る。該製剤はまた、例えば、粒子状物質をポリマー、ワックス等でコーティングするか、そこに埋め込むことにより、調製され、放出を長期化または持続させることができる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソームデリバリーシステムの形態にて投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質より形成され得る。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、モノクローナル抗体を、その化合物の分子をカップリングさせる個々の担体として用いることによってもデリバリーされ得る。該化合物はまた、標的となりうる薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングしてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパリトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含し得る。さらには、該化合物を、薬物の放出の制御を達成するのに有用な一連の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせてもよい。
【００５３】
経皮投与に適合する医薬製剤は、受容者の表皮との密接な接触を長期にわたって維持することを意図とする個々のパッチとして付与されてもよい。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research 1986、3（6）、318において一般的に記載されるようにイオントホレシスにより、パッチからデリバリーされてもよい。
【００５４】
局所投与に適合する医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方されてもよい。
【００５５】
経直腸投与に適合する医薬製剤は、坐剤または浣腸剤として提供されてもよい。
【００５６】
経鼻投与に適合する医薬製剤（担体が固体である）は、かぎたばこを吸い込むように、すなわち粉末の容器を鼻に近づけてそこから鼻腔を通して急速に吸入することで投与される、粒径が、例えば２０〜５００ミクロンである一連の粉末を包含する。鼻内スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適する製剤（担体が液体である）は活性成分の水性または油性溶液を包含する。
【００５７】
吸入投与に適合する医薬製剤は、種々の型の計量した用量の加圧エアロゾル、噴霧器または注入器によって作り出される微粒子のダストまたはミストを包含する。
【００５８】
経膣投与に適合する医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供されてもよい。
【００５９】
非経口投与に適合する医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質（該製剤を意図する受容者の血液と等張にする物質）を含有してもよい水性または非水性滅菌注射溶液；および沈殿防止剤および増粘剤を含んでもよい水性または非水性滅菌懸濁液を包含する。該製剤は単位用量の容器または複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルまたはバイアルで提供されてもよく、かつ使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加だけを要件とする凍結して乾燥させる（凍結乾燥の）条件にて貯蔵されてもよい。即席の注射溶液および懸濁液が滅菌粉末、顆粒および錠剤より調製されてもよい。
【００６０】
上記に具体的に示される成分の他に、該製剤は目的とする製剤の型に関連する分野にて慣用的な他の薬剤を含んでもよいこと、例えば経口投与に適する製剤は矯味矯臭剤を含んでもよいことを理解すべきである。
【００６１】
「患者」なる語は、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する。
【００６２】
特記しない限り、「管理する」、「管理している」および「管理」なる語は、特定の疾患または障害に既に罹患している患者においてその疾患または障害の再発を防止すること、および／または疾患または障害に罹患している患者が緩解し続ける時間を長くすることを包含する。該用語は疾患または障害の閾値、発展および持続期間を調整すること、または患者が疾患または障害に応答するように改変することを包含する。
【００６３】
「治療する」なる語は、（ｉ）疾患、障害および／または症状に罹りやすくなっているかもしれないが、今のところ罹患していると診断されていない患者において、該疾患、障害または症状の発症を防止すること；（ｉｉ）疾患、障害または症状を阻害すること、すなわちその進行を阻止すること；および（ｉｉｉ）疾患、障害または症状を和らげること、すなわち疾患、障害および／または症状の退行を惹起することをいう。
【００６４】
本開示は、合成工程によって、あるいは代謝工程（ヒトまたは動物の体内にて（インビボにて）生じる工程を含む）により、またはインビトロにて生じる工程によって調製される場合の式（Ｉ）の化合物を包含するものとする。
【００６５】
実施例
本開示は、ここでは、特定の実施態様（その範囲を限定しないものとする）との関連で記載される。それどころか、本開示は、特許請求の範囲に含まれ得る、すべての変形、修飾および均等な発明にも及ぶ。かくして、以下の実施例（特定の実施態様を含む）は、本開示の一つの実施行為を説明するものであり、実施例は、その目的として、特定の実施態様を説明するものであり、最も有用であって、その操作および観念的態様の記載が容易に理解されると考えられることを提供するのに示されると理解される。
【００６６】
本願（特に後記する具体的なスキームおよび実施例を含め）にて使用される略語は当業者に周知である。使用されてもよい略語のいくつかは次のとおりである：ＭｅＯＨはメタノールについて；ｍｉｎは分について；ＥｔＯＡｃまたはＥＴＯＡＣは酢酸エチルについて；ｈまたはｈｒは時間について；Ｐｈ３Ｐはトリフェニルホスフィンについて；ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシラートについて；ＲＴまたはｒｔまたはｒ.ｔ.は室温または保持時間について（前後関係で決定する）；ｔＲは保持時間について；ＥｔＯＨはエタノールについて；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドについて；ＴＨＦはテトラヒドロフランについて；ｄｐｐｆはジフェニルホスフィノフェロセンについて；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸について；ＮＭＰはＮ−メチルピロリジンについて；ＣＢｚまたはＣｂｚはベンジルオキシカルボニルについて；ＤＣＭはジクロロメタンについて；ＩＰＡはイソプロピルアルコールについて；ＤＭＡＰはＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンについて；ＢＯＣまたはＢｏｃはtert−ブトキシカルボニルについて；（ＢＯＣ）２Ｏはジ−tert−ブチルジカーボナートについて；ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドについて；ＯＡｃはアセタートについて；Ｃｂｚはカルボベンジルオキシについて；ＴＭＳはトリメチルシランについて；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドについて；ＭＯＭ−Ｃｌはクロロメチルメチルエーテルについて；ＫＨＭＤＳはカリウムヘキサメチルジシラジンについて；ＫＯｔＢｕはカリウムtert−ブトキシドについて；ＤＡＳＴはジエチルアミノ硫黄トリフルオリドについて；ＢｕＯＨはｎ−ブタノールについて；ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウム；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド；ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムについて；ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドについて；ｄｐｐｆは１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンについて；ＴｏｓＭＩＣまたはＴＯＳＭＩＣはトシルメチルイソシアニドについて；ＴＥＡはトリエチルアミンについて；ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルについて；Ａｃはアセチルについて；ＤＤＱは２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンについて；およびＡＩＢＮは２,２’−アゾイソブチロニトリルについての略語である。
【００６７】
本開示の化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて、ならびに当業者に公知の他の合成方法を用いて調製されてもよい。反応は、使用される試薬および材料に適切であり、変形を行うのに適する溶媒中でなされる。また、以下に記載の合成方法の記載において、提案されるすべての反応条件（溶媒の選択、反応温度、実験期間、および後処理操作を含む）は、その反応について標準的な条件であるように選択され、当業者であれば容易に理解するものと解される。分子の様々な部分に存する官能基が提案される試薬および反応と適合しうるものでなければならないことは有機合成の分野における当業者であれば理解する。そのような反応条件と適合する置換基に対する制限は当業者にとって明らかであり、その場合には別の方法を使用しなければならない。
【００６８】
式Ｉａの化合物は、次の一般スキームＩに従って合成され得る。２つの極めて重要な反応、スズキ（Suzuki）カップリング反応およびエーテル形成反応を、図示されるように、商業的に利用可能な出発材料に応じて交互に行うことができた。スズキカップリング基質、ボロン酸／ボロン酸エステルは、商業的に利用可能であるか、または種々の文献に記載の標準的条件を用いて対応するハロゲン中間体（Ｃｌ／Ｂｒ／Ｉ）より調製されるかのいずれかであった。エーテル形成は、フッ素中間体（式ＩＶ）が利用可能である場合、ＳＮＡＲによって、ＯＨが利用可能である場合（式ＩＩＩ／Ｖ）、ミツノブ（Mitsunobu）反応または適切なアミノアルコールとのアルキル化反応により、Ｃｌ中間体（式ＩＩＩ／Ｖ）が利用可能である場合、ブッフバルト（Buchwald）Ｐｄ触媒のエーテル形成反応により達成され得る。Ｒ５がＨよりも大きい場合には、ＯＨのアルキル化剤としてアミノアルコールの活性化された形態（式ＶＩＩ）が用いられた。時に、ＮＨ２およびＯＨは反応経路の間に保護および脱保護された。
【００６９】
一般スキームＩ：
【化１５】
2018529731.tif 000017
【００７０】
以下の実施例において、プロトンＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Bruker）４００または５００ＭＨｚのいずれかのＮＭＲ分光計で記録された。化学シフトをテトラメチルシランに対するδ値で報告する。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）／質量スペクトルは、島津（Shimazu）ＬＣをウォーターズ・マイクロマス（Waters Micromass）ＺＱに連結させ、以下の少なくとも１つの方法を用いて測定された。
【００７１】
分取性ＬＣ／ＭＳ方法：
方法Ａ：
ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters Xbridge）Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；ガードカラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ＝５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ＝９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２５分間にわたって１０−３５％Ｂとし、つづいて３５％Ｂで１０分間保持し、１００％Ｂで５分間保持する；流速：１５ｍＬ／分
【００７２】
方法Ｂ：
ウォーターズ・エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；ガードカラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ＝５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ＝９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２５分間にわたって１０−４０％Ｂとし、つづいて４０％Ｂで１０分間保持し、１００％Ｂで５分間保持する；流速：１５ｍＬ／分
【００７３】
方法Ｃ：
ウォーターズ・エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；ガードカラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ＝５：９５  メタノール：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ＝９５：５  メタノール：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２５分間にわたって１０−４０％Ｂとし、つづいて４０％Ｂで１０分間保持し、１００％Ｂで５分間保持する；流速：１５ｍＬ／分
【００７４】
分析性ＬＣ／ＭＳ方法：
方法Ａ１：
アスセンティス・エクスプレス（Ascentis Express）Ｃ１８カラム（５０ｘ２.１ｍｍ−２.７μｍ）；移動相：Ａ＝水／ＡＣＮ（９８：２）中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ＝水／ＡＣＮ（２：９８）中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；作業：１.７分で０−１００％Ｂとし、ついで１.３分間にわたって１００％Ｂとし、次に０.２分間にわたって１００−０％Ｂとする；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ
【００７５】
方法Ａ２：
フェノメネックス（Phenomenex）Ｃ１８  ２ｘ３０ｍｍ（３μｍ）、Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ；勾配＝２分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１分間保持する；流速＝１.０ｍＬ／分
【００７６】
方法Ｂ：
カラム−アクイティ（ACQUITY）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）、１.７μｍ；移動相Ａ＝水中０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ＝アセトニトリル；勾配＝％Ｂ：１.６分間にわたって０−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで０.６５分間保持する；流速＝１ｍＬ／分
【００７７】
方法Ｃ：
カラム−アクイティ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）、１.７μｍ；移動相Ａ＝水中０.１％ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ＝アセトニトリル；勾配＝％Ｂ：１.１分間にわたって５−９５％Ｂとし、次に９５％Ｂで１.４分間保持する；流速＝１ｍＬ／分
【００７８】
方法Ｃ１：
アスセンティス・エクスプレス  Ｃ１８カラム（５０ｘ４.６ｍｍ−２.７μｍ）；移動相：Ａ＝５％ＡＣＮ、９５％水、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ＝９５％ＡＣＮ、５％水、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；作業：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速＝４ｍＬ／分；オーブン温度＝５０℃；λ＝２５４ｎｍ
【００７９】
方法Ｄ：
アスセンティス・エクスプレス  Ｃ１８カラム（５０ｘ２.１ｍｍ−２.７μｍ）；移動相：Ａ＝水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ＝ＡＣＮ；作業：１.７分で０−１００％Ｂとし、次に２.３分間にわたって１００％Ｂとする；流速＝１ｍＬ／分
【００８０】
方法Ｅ：
アスセンティス・エクスプレス  Ｃ１８カラム（５０ｘ２.１ｍｍ−２.７μｍ）；移動相：Ａ＝９５％水：５％アセトニトリル；０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝５％水：９５％アセトニトリル；０.１％ＴＦＡ；作業：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂを１.２分間；流速＝１.１ｍＬ／分；オーブン温度＝５０℃
【００８１】
方法Ｆ：
アスセンティス・エクスプレス  Ｃ１８カラム（５０ｘ２.１ｍｍ−２.７μｍ）；移動相：Ａ＝０.１％ＨＣＯＯＨ／水：アセトニトリル；作業：１.７分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂを２.３分間；流速＝１.０ｍＬ／分
【００８２】
方法Ｇ：
カラム−キネテックス（Kinetex）ＸＢ−Ｃ１８（７５ｘ３ｍｍ−２.６μｍ）；移動相：Ａ＝水／ＡＣＮ（９８：２）中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ＝水／ＡＣＮ（２：９８）中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；作業：４.０分で２０−１００％Ｂとし、ついで０.６分間にわたって１００％Ｂとし、次に０.１分間にわたって１００−２０％Ｂとする；流速＝１ｍＬ／分
【００８３】
方法Ｈ：
アスセンティス・エクスプレス  Ｃ１８カラム（５０ｘ２.１ｍｍ−２.７μｍ）；移動相：Ａ＝９５％水：５％アセトニトリル；１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ＝５％水：９５％アセトニトリル；１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；作業：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂを１.２分間；流速＝１.１ｍＬ／分；オーブン温度＝５０℃
【００８４】
方法Ｉ：
アスセンティス・エクスプレス  Ｃ１８カラム（５０ｘ２.１ｍｍ−２.７μｍ）；移動相：Ａ＝９５％水：５％アセトニトリル；０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝５％水：９５％アセトニトリル；０.１％ＴＦＡ；作業：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂを１.２分間；流速＝１.１ｍＬ／分；オーブン温度＝５０℃
【００８５】
方法Ｊ：
アスセンティス・エクスプレス  Ｃ１８カラム（５０ｘ４.６ｍｍ−２.７μｍ）；移動相：Ａ＝９５％水：５％アセトニトリル；０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝５％水：９５％アセトニトリル；０.１％ＴＦＡ；作業：４.０分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂを１.１分間；流速＝４.０ｍＬ／分；オーブン温度＝５０℃
【００８６】
実施例２５１
（Ｓ）−１−（４−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１６】
2018529731.tif 000018
【００８７】
【化１７】
2018529731.tif 000019
パートＡ：４−メチル−５Ｈ−１,２,３−オキサチアゾール・２,２−ジオキシド
【００８８】
工程１  塩化スルファモイルの形成：１０００ｍＬの４つ口丸底フラスコに機械攪拌機および滴下漏斗を装着し、そこにＤＣＭ（４００ｍＬ）およびクロロスルホニル  イソシアナート（１２４ｍＬ、１４３０ミリモル）を充填した。この溶液を、Ｎ２下で０℃に冷却した。次にギ酸（５３.９ｍＬ、１４３０ミリモル）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に加え、この溶液を滴下漏斗に移し、その溶液を激しく攪拌しながら反応混合物にゆっくりと添加した。徐々に粘度の高いスラリーを形成した。さらにドライアイスがアセトン浴に添加されたため、ゆっくりとした発熱反応が観察された。温度が安定化されれば、ギ酸の添加を持続した。添加は約２５分間においてなされた。混合物を室温までの加温に徐々に供し、一夜攪拌した。
【００８９】
工程２：分離式の５Ｌの４つ口反応フラスコに、ヒドロキシアセトン（７２.５ｍＬ、９５３ミリモル）、ピリジン（１１６ｍＬ、１４３０ミリモル）およびＤＣＭ（２０００ｍＬ）を充填した。この溶液をＮ２下にて−５℃に冷却した。塩化スルファモイル溶液をテフロン（登録商標）管を通して１０分間にわたってゆっくりと添加した。添加後に、該反応物を１５分間攪拌し、次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温までの加温に供した。反応が進行するにつれて、ガム状材料が形成された。該材料をシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇシリカゲル、ＤＣＭで溶出）に付して精製した。４−メチル−５Ｈ−１,２,３−オキサチアゾール・２,２−ジオキシド（７２.４ｇ、５３６ミリモル、５６％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ５.０９（ｓ，２Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １３６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ３Ｈ６ＮＯ３Ｓとしての計算値：１３６.０］
【００９０】
【化１８】
2018529731.tif 000020
パートＢ：２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２,４−ジメチルペンタン酸  ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン・２,２−ジオキシド
【００９１】
４−メチル−５Ｈ−１,２,３−オキサチアゾール・２,２−ジオキシド（０.５４１ｇ、４ミリモル）のメチルtert−ブチルエーテル（３０ｍＬ）中懸濁液を氷／ＩＰＡ浴を用いて０℃より下に冷却した。その冷却した溶液に、塩化（２−メチルアリル）マグネシウムの０.５Ｍ／ＴＨＦ（９.６０ｍＬ、４.８０ミリモル）を添加した。反応混合物を一夜にわたって室温までの加温に供した。次にそれをＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２,４−ジメチルペンタン酸  ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン・２,２−ジオキシド（０.５６７ｇ、２.９６ミリモル、７４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ５.０６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８７（ｄｄ，Ｊ＝１.７、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.４０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０−２.３０（ｍ，１Ｈ）、１.８６（ｂｒ.ｓ，３Ｈ）、１.４９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １９２.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ１４ＮＯ３Ｓとしての計算値：１９２.１］
【００９２】
【化１９】
2018529731.tif 000021
パートＣ：ベンジル  ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド
【００９３】
１００ｍＬの丸底フラスコをＮ２でフラッシュ処理に付し、それに４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン・２,２−ジオキシド（０.５５ｇ、２.８８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。カリウムtert−ブトキシド（４.３１ｍＬ、４.３１ミリモル）のＴＨＦ中溶液を添加した。温度が２７℃に上がり、溶液が懸濁液となった。その混合物を室温で１時間攪拌した。ベンジル  カルボノクロリダート（１.０２６ｍＬ、７.１９ミリモル）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次に該反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、ベンジル  ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（０.６６ｇ、２.０２８ミリモル、７１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.５８−７.３２（ｍ，５Ｈ）、５.４３−５.２５（ｍ，２Ｈ）、５.０１（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７８（ｂｒ.ｓ，３Ｈ）、１.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３２６.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ２０ＮＯ５Ｓとしての計算値：３２６.１］
【００９４】
ラセミ化合物をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＯＪ−Ｈ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（９０／１０））に付して分離し、２種のエナンチオマーを得た。
【００９５】
分析用超臨界流体クロマトグラフィー条件：カラム：ＯＪ−Ｈ（０.４６ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；ＢＰＲ圧：１００バール；温度：３５℃；流速：３.０ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（９０／１０）；検出器の波長：ＵＶ  ２００−４００ｎｍ
【００９６】
エナンチオマー１：（Ｓ）−ベンジル  ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド：ＨＰＬＣ保持時間＝２.５３分
【００９７】
エナンチオマー２：（Ｒ）−ベンジル  ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド：ＨＰＬＣ保持時間＝２.９７分
【００９８】
【化２０】
2018529731.tif 000022
パートＤ：（Ｓ）−４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン・２,２−ジオキシド
【００９９】
（Ｓ）−ベンジル  ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（８００ｍｇ、２.４５９ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２６２ｍｇ、０.２４６ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１ａｔｍの水素圧の下で１６時間攪拌した。反応混合物を珪藻土パッドに通し、その珪藻土パッドをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、（Ｓ）−４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン・２,２−ジオキシド（４６２ｍｇ、２.３９ミリモル、９７％収率、９５％純度）を無色の油として得た。該材料をさらに精製することなく次に持ち越した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ７.６９（ｂｒ，１Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７−４.２６（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）、０.８１−１.００（ｍ，６Ｈ）
【０１００】
【化２１】
2018529731.tif 000023
パートＥ：（Ｓ）−tert−ブチル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド
【０１０１】
（Ｓ）−４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン・２,２−ジオキシド（７ｇ、１５.２１ミリモル）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、そこにＤＭＡＰ（１.８５８ｇ、１５.２１ミリモル）および（ＢＯＣ）２Ｏ（５.３０ｍＬ、２２.８２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）含有の分離漏斗に移し、ＤＣＭ（２ｘ６０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（４.４ｇ、１４.７０ミリモル、９７％収率）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ４.４５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０７−１.９８（ｍ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.８３−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.５９（ｓ，３Ｈ）、１.５６（ｓ，９Ｈ）、０.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.０、６.５Ｈｚ，６Ｈ）
【０１０２】
【化２２】
2018529731.tif 000024
パートＦ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１０３】
４−ブロモ−２−フルオロフェノール（０.６５１ｇ、３.４１ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液をＣｓ２ＣＯ３（２.２２ｇ、６.８２ミリモル）で処理した。混合物を室温で４０分間攪拌した。（Ｓ）−tert−ブチル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（１ｇ、３.４１ミリモル）を該溶液に加え、該混合物を８０℃で一夜加熱した。それを濃縮し、ブラインおよび酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１.１３ｇ、９４％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３０４.０［（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋、Ｃ１８Ｈ２８ＢｒＦＮＯ３としての計算値：４０４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.８１分。Ｂｏｃ脱離の質量がＬＣＭＳにより検出された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７.１を１−７.２８（ｍ，２Ｈ）、６.８４−６.９３（ｍ，１Ｈ）、３.９６−４.１８（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.４９−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）、１.３１−１.３８（ｍ，９Ｈ）、０.９１−１.０１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０１０４】
【化２３】
2018529731.tif 000025
パートＧ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１０５】
３,５−ジメチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０.４５０ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１８２ｍｇ、０.４５０ミリモル）、およびＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（３３３ｍｇ、０.４５０ミリモル）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液に、アルゴンを５分間パージした。炭酸セシウム（２９３ｍｇ、０.９０１ミリモル）の水（１ｍＬ）中溶液を添加し、その反応混合物を７０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させた。水（１５ｍＬ）を添加し、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＴＬＣ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。生成物含有のフラクションを集め、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中で攪拌し、珪藻土パッドに通し、該珪藻土パッドをＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を集め、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０.２３１ミリモル、５１％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３５ＦＮ３Ｏ３としての計算値：４２０.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.５９分
【０１０６】
【化２４】
2018529731.tif 000026
パートＨ：（Ｓ）−１−（４−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０１０７】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０.２３１ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、それにＴＦＡ（０.３ｍＬ、３.８９ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、３時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、黄色の油として得られた残渣を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製した。（Ｓ）−１−（４−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２７ｍｇ、０.０８４ミリモル、３６％収率）を淡黄色の固体として得た。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.２４（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｓ，２Ｈ）、４.１２（ｄ，Ｊ＝１５.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.２４（ｓ，６Ｈ）、１.９１−１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.７３−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｄｄ，Ｊ＝６.６、７.４Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  −１３５.４；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３２０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２７ＦＮ３Ｏとしての計算値：３２０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）  ｔＲ＝１.０６分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３２０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２７ＦＮ３Ｏとしての計算値：３２０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）  ｔＲ＝０.８４分
【０１０９】
実施例２５２
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２,３−ジメチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）ベンゾニトリル
【化２５】
2018529731.tif 000027
【０１１０】
【化２６】
2018529731.tif 000028
パートＡ：８−ブロモ−２,３−ジメチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン
【０１１１】
ビアセチル（６８.７ｍｇ、０.７９８ミリモル）および４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン（１５０ｍｇ、０.７９８ミリモル）のエタノール（４ｍＬ）中の攪拌した溶液に窒素雰囲気下で酢酸（０.２ｍＬ）を添加した。該反応混合物を９５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮した。水（１０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して８−ブロモ−２,３−ジメチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン（１２５ｍｇ、０.５２５ミリモル、６６％収率）を褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８.１６（ｄ，Ｊ＝１１.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝１１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、２.８０（ｓ，３Ｈ）、２.７６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０１１２】
【化２７】
2018529731.tif 000029
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１１３】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.５７ｇ、１.３８６ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（０.４２２ｇ、１.６６３ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.０５１ｇ、０.０６９ミリモル）、酢酸カリウム（０.４０８ｇ、４.１６ミリモル）、およびジオキサン（５ｍＬ）を圧力定格のバイアルに充填した。該バイアルに酸素をパージし、該混合物を８０℃の窒素下で一夜攪拌した。混合物を外界温度に冷却し、真空濾過に付し、減圧下で濃縮した。（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（６００ｍｇ、１.３０ミリモル、１００％の粗収率）を褐色の油として得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８１.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２５Ｈ３９ＢＮ２ＮａＯ５としての計算値：４８１.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝２.４９分
【０１１４】
【化２８】
2018529731.tif 000030
パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２,３−ジメチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１１５】
８−ブロモ−２,３−ジメチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン（７５ｍｇ、０.３１５ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１４２ｍｇ、０.３１５ミリモル）およびＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（１２.３９ｍｇ、０.０１６ミリモル）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の攪拌した溶液に窒素を２分間パージした。この混合物に、炭酸セシウム（２０５ｍｇ、０.６３０ミリモル）の水（０.５ｍＬ）中溶液を添加し、該反応混合物を７５℃の窒素雰囲気下で１４時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＴＬＣ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃの移動相）に付して精製した。生成物含有のフラクションを集め、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中で攪拌し、珪藻土パッドに通し、その珪藻土床パッドをＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を集め、減圧下で濃縮して（（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２,３−ジメチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１０６ｍｇ、０.１４９ミリモル、４７％収率）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４９０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ３６Ｎ５Ｏ３としての計算値：４９０.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.３８分
【０１１６】
【化２９】
2018529731.tif 000031
パートＤ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２,３−ジメチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）ベンゾニトリル
【０１１７】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２,３−ジメチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０.１４１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、それにＴＦＡ（０.２５ｍＬ、３.２４ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、褐色の油を得た。その粗材料を分取性ＨＰＬＣに付し、方法Ｂを用いて精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２,３−ジメチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）ベンゾニトリル（２２ｍｇ、３９％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７１−８.６０（ｍ，２Ｈ）、８.５６−８.４６（ｍ，１Ｈ）、８.４０−８.３２（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.８６（ｓ，３Ｈ）、２.８３（ｓ，３Ｈ）、２.０２−１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.８０−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｓ，３Ｈ）、１.１０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏとしての計算値：３９０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.１５分
【０１１８】
実施例２５３
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（ピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３０】
2018529731.tif 000032
【０１１９】
【化３１】
2018529731.tif 000033
パートＡ：８−ブロモピリド［２,３−ｂ］ピラジン
【０１２０】
４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン（１００ｍｇ、０.５３２ミリモル）およびオキサルアルデヒド（３０.９ｍｇ、０.５３２ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で酢酸（０.４ｍＬ）を添加した。反応混合物を９５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。その溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して８−ブロモ−２,３−ジメチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン（１２５ｍｇ、０.５２５ミリモル、６６％収率）を１Ｈ  ＮＭＲに基づき高い純度で褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９.０８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.９８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０１２１】
【化３２】
2018529731.tif 000034
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１２２】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１.７５１ｇ、４.３３ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（１.１ｇ、４.３３ミリモル）および酢酸カリウム（０.８５０ｇ、８.６６ミリモル）の１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を９０℃で一夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水および酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色がかった半固体を得た。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５−１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１.７ｇ、３.７７ミリモル、８７％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５２.２［（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋、Ｃ２４Ｈ４０ＢＦＮＯ５としての計算値：４５２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.３３分；Ｂｏｃ脱離の質量がＬＣＭＳによって検出された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７.４５−７.４９（ｍ，２Ｈ）、６.９４−６.９８（ｍ，１Ｈ）、４.６０（ｂｓ，ＮＨ、１Ｈ）、４.１６（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｍ，１Ｈ）、１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.５９（ｓ，３Ｈ）、１.３９（ｓ，９Ｈ）、１.２４（ｓ，１２Ｈ）、０.９２−０.９９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０１２３】
【化３３】
2018529731.tif 000035
パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（ピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１２４】
８−ブロモピリド［２,３−ｂ］ピラジン（７５ｍｇ、０.３５７ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１６１ｍｇ、０.３５７ミリモル）およびＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（１４.０５ｍｇ、０.０１８ミリモル）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の攪拌した溶液に窒素を２分間パージした。この混合物に、炭酸セシウム（２３３ｍｇ、０.７１４ミリモル）の水（０.５ｍＬ）中溶液を添加し、該反応混合物を７５℃の窒素雰囲気下で１４時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＴＬＣ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃの移動相）に付して精製した。生成物含有のフラクションを集め、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中で攪拌し、珪藻土パッドに通し、その珪藻土床パッドをＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を集め、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（ピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１１０ｍｇ、０.１４５ミリモル、４１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５５.２［（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ４Ｏ３としての計算値：４５５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.４０分
【０１２５】
【化３４】
2018529731.tif 000036
パートＤ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（ピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０１２６】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（ピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０.２２０ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、それにＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、３時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮して褐色の油を得、それを分取性ＨＰＬＣに付し、方法Ａを用いて精製した。その精製により、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（ピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２.７ｍｇ、７.０８マイクロモル、３％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.１０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、９.００（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６６−８.５６（ｍ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄｄ，Ｊ＝２.５、１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５−８.１２（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４−３.９０（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ４Ｏとしての計算値：３５５.１；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.０９分
【０１２７】
実施例２５４
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化３５】
2018529731.tif 000037
【０１２８】
【化３６】
2018529731.tif 000038
パートＡ：４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン
【０１２９】
４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン（１ｇ、４.５９ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、塩化スズ（ＩＶ）（３.００ｇ、１１.５２ミリモル）を１分間にわたって添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却させ、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン（４６０ｍｇ、２.４４６ミリモル、５３％収率）を淡褐色の固体として得た。該化合物をさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １８７.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ５Ｈ７ＢｒＮ３としての計算値：１８７.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）  ｔＲ＝０.５２分
【０１３０】
【化３７】
2018529731.tif 000039
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１３１】
２０ｍＬのバイアルに、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（８１ｍｇ、０.４０３ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（１０７.４ｍｇ、０.３６６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１.０９８ミリモル）をＤＭＦ（１.２ｍＬ）中で添加し、白色の懸濁液を得た。そのバイアルを密封し、該混合物を８０℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（最大で４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１１５ｍｇ、０.２７８ミリモル、７６％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  １０.４３（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，１Ｈ）、４.２９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.９４−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.４８（ｄｄ，Ｊ＝１３.９、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）、０.９８（ｄｄ，Ｊ＝６.６、４.８Ｈｚ，６Ｈ）；（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３１４.０、３１６.０：Ｂｒパターン［（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮＯ２としての計算値：４１４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝２.３９分
【０１３２】
【化３８】
2018529731.tif 000040
パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２,３−ジアミノピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１３３】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０.２１８ミリモル）、４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン（４１.０ｍｇ、０.２１８ミリモル）および炭酸セシウム（１４２ｍｇ、０.４３６ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（１７.１６ｍｇ、０.０２２ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を９５℃で２時間加熱した。該溶液を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加し、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２,３−ジアミノピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（９２ｍｇ、０.１８０ミリモル、８３％収率）を得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３４Ｎ５Ｏ３としての計算値：４４０.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.９１分
【０１３４】
【化３９】
2018529731.tif 000041
パートＤ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１３５】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２,３−ジアミノピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（９０ｍｇ、０.１７６ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で臭化シアン（２４.２５ｍｇ、０.２２９ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１２時間攪拌させた。該溶液を減圧下で濃縮した。水（１５ｍＬ）を添加し、その溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８３ｍｇ、０.１６８ミリモル、９５％収率）を淡褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６５.３［（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２５Ｈ３３Ｎ６Ｏ３としての計算値：４６５.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.９３分
【０１３６】
【化４０】
2018529731.tif 000042
パートＥ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
【０１３７】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８２ｍｇ、０.１６６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、それにＴＦＡ（０.３ｍＬ、３.８９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌させた。その溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル（１９ｍｇ、０.０５２ミリモル、３１％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.３７−８.２０（ｍ，２Ｈ）、７.７０−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.９３−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｎ６Ｏとしての計算値：３６５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝０.９５分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｎ６Ｏとしての計算値：３６５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.７８分
【０１３８】
実施例２５５
（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−アミン
【化４１】
2018529731.tif 000043
【０１３９】
【化４２】
2018529731.tif 000044
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１４０】
４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノール（４ｇ、１６.６０ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を０℃に冷却し、それにＫ２ＣＯ３（６.８８ｇ、４９.８ミリモル）を少しずつ加え、つづいて（Ｓ）−tert−ブチル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（５.３６ｇ、１８.２６ミリモル）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。該反応混合物を室温までのゆっくりとした加温に供し、ついで８０℃で１２時間攪拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチさせた。該反応混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（６.５ｇ、１３.１６ミリモル、７９％収率）を無色の油として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７.７４−７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｓ，１Ｈ）、４.０２−４.２４（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.４１−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）、１.２５（ｓ，３Ｈ）、０.８３−０.９６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０１４１】
【化４３】
2018529731.tif 000045
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０１４２】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（６.５ｇ、１４.３１ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７.２７ｇ、２８.６ミリモル）、酢酸カリウム（４.２１ｇ、４２.９ミリモル）の１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液にアルゴンを５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１.１６８ｇ、１.４３１ミリモル）を反応混合物にアルゴン下で添加し、８４℃で１４時間加熱した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を再び酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマートを得た。該粗生成物を５０ｍＬのＤＣＭに溶かし、シリカゲル（６０−１２０）に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（６.０１ｇ、１１.９９ミリモル、８４％収率）をオフホワイトの半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７.８７−７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５３（ｓ，１Ｈ）、４.０７−４.２５（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.４５−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.２６−１.３５（ｍ，９Ｈ）、１.０８−１.２０（ｍ，１２Ｈ）、０.８２−０.９１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０１４３】
【化４４】
2018529731.tif 000046
パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２,３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１４４】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０.１９９ミリモル）、４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン（３７.５ｍｇ、０.１９９ミリモル）および炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０.３９９ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（１５.６９ｍｇ、０.０２０ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を９５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２,３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（７１ｍｇ、０.０６８ミリモル、３４％収率）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：４８３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.９７分
【０１４５】
【化４５】
2018529731.tif 000047
パートＤ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１４６】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２,３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（７０ｍｇ、０.１４５ミリモル）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、臭化シアン（２３.０５ｍｇ、０.２１８ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌させた。該溶液を減圧下で濃縮した。得られた褐色の固体をジエチルエーテル（２ｘ８ｍＬ）で洗浄し、該固体を真空濾過により集め、真空下の室温で乾燥させ、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８３ｍｇ、０.０８２ミリモル、５６％収率）を褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５０８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ５Ｏ３としての計算値：５０８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.０６分
【０１４７】
【化４６】
2018529731.tif 000048
パートＥ：（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−アミン
【０１４８】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.０７９ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、それにＴＦＡ（０.２５ｍＬ、３.２４ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ａを用いて精製し、（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−アミン（５.９ｍｇ、０.０１４ミリモル、１８％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.３２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７−８.１８（ｍ，１Ｈ）、７.５９−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０−４.１３（ｍ，２Ｈ）、１.９８−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.７１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏとしての計算値：４０８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.２３分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏとしての計算値：４０８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.９１分
【０１４９】
実施例２５６
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【化４７】
2018529731.tif 000049
【０１５０】
【化４８】
2018529731.tif 000050
パートＡ：４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−アミン
【０１５１】
４−クロロピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０.７７８ミリモル）および（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１７１ｍｇ、０.７７８ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に窒素を２分間パージした。この混合物に、ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（６１.２ｍｇ、０.０７８ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、該反応混合物を９５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、水（１５ｍＬ）を加え、その溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−アミン（１４５ｍｇ、０.４９２ミリモル、６３％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２６９.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏとしての計算値：２６９.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間ｔＲ＝０.７０分
【０１５２】
【化４９】
2018529731.tif 000051
パートＢ：Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド
【０１５３】
４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−アミン（１４０ｍｇ、０.５２２ミリモル）のアセトン（３０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（９４ｍｇ、０.５７４ミリモル）を窒素雰囲気下の室温で滴下して加えた。反応混合物を６５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、５０ｇの氷に注いだ。得られた固体を真空濾過により集めた。その固体を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、次に真空下の室温で乾燥させ、Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（２２０ｍｇ、０.４０８ミリモル、７８％収率）を黄色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３０.０［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓとしての計算値：４３０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝３.２０分
【０１５４】
【化５０】
2018529731.tif 000052
パートＣ：１−（４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チオ尿素
【０１５５】
Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（２１０ｍｇ、０.４８７ミリモル）のメタノール（２５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、水酸化ナトリウム（７８ｍｇ、１.９４７ミリモル）の水（５ｍＬ）中溶液を室温にて添加し、その反応混合物を６５℃で２時間加熱した。反応混合物を４０ｇの氷に注ぎ、該混合物をｐＨを（１.５Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いて）ｐＨ７に調整した。得られた固体を真空濾過で集め、真空下で乾燥させて１−（４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チオ尿素（１６９ｍｇ、０.４５４ミリモル、９３％収率）を淡褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３２８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ３ＯＳとしての計算値：３２８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.１８分
【０１５６】
【化５１】
2018529731.tif 000053
パートＤ：Ｎ−（４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０１５７】
１−（４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チオ尿素（１６７ｍｇ、０.４４９ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、クロロアセトアルデヒド（水中５０％溶液）（１.５ｍＬ、０.４４９ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を８５℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮した。該混合物を２０ｇの氷に加え、得られた固体を真空濾過で集めた。固体を水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、次に真空下で乾燥させ、Ｎ−（４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（１６２ｍｇ、０.４２４ミリモル、９４％収率）をオフホワイトの固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５２.０［（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ３ＯＳとしての計算値：３５２.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.８４分
【０１５８】
【化５２】
2018529731.tif 000054
パートＥ：４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノール
【０１５９】
Ｎ−（４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（１６０ｍｇ、０.４１９ミリモル）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、それにＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ））（１.２ｍＬ、１.２００ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。該反応混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）をゆっくりと添加した。次に該反応混合物を１０分間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノール（１２５ｍｇ、０.２７４ミリモル、６６％収率）を淡黄色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ３ＯＳとしての計算値：３３８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.９９分
【０１６０】
【化５３】
2018529731.tif 000055
パートＦ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０１６１】
４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノール（１２０ｍｇ、０.３５６ミリモル）および炭酸カリウム（４９.２ｍｇ、０.３５６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液を窒素雰囲気下で１５分間攪拌した。（Ｓ）−tert−ブチル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（１０４ｍｇ、０.３５６ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を８０℃で１４時間加熱した。その溶液を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（１１０ｍｇ、０.０８６ミリモル、２４％収率）を褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣ／ＭＳ 方法L、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５５１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓとしての計算値：５５１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間ｔＲ＝２.７２分
【０１６２】
【化５４】
2018529731.tif 000056
パートＧ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０１６３】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（１０８ｍｇ、０.１９６ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の攪拌した溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、ＴＦＡ（０.１５ｍＬ、１.９６ミリモル）を添加し、反応混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ａを用いて精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（５４.８ｍｇ、０.１１４ミリモル、５８％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ＝８.３８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４−７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄｄ，Ｊ＝１.５、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７−６.９３（ｍ，１Ｈ）、４.０８−３.９８（ｍ，２Ｈ）、１.９６−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｓ，３Ｈ）、１.０２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５１.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ４ＯＳとしての計算値：４５１.２］；波長  ２２０ｎｍ、ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.０４分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５１.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ４ＯＳとしての計算値：４５１.２］；波長  ２２０ｎｍ、ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.１８分
【０１６４】
実施例２５７
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【化５５】
2018529731.tif 000057
【０１６５】
【化５６】
2018529731.tif 000058
パートＡ：４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン
【０１６６】
４−クロロピリジン−２−アミン（１ｇ、７.７８ミリモル）および（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（１.４５０ｇ、７.７８ミリモル）の１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に窒素を２分間パージした。この混合物に、ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（０.６１２ｇ、０.７７８ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を９５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させた。水（１００ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン（１.６２ｇ、４.６２ミリモル、５９％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２３５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏとしての計算値：２３５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.７０分
【０１６７】
【化５７】
2018529731.tif 000059
パートＢ：Ｎ−（（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド
【０１６８】
４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン（１.５ｇ、６.３９ミリモル）のアセトン（３０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（１.１４７ｇ、７.０３ミリモル）を窒素雰囲気下の室温で滴下して加えた。反応混合物を６５℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、５０ｇの氷に注いだ。該固体を真空濾過で集め、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、次に真空下の室温で乾燥させ、Ｎ−（（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（２.１ｇ、２.２１７ミリモル、３５％収率）を黄色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ２Ｓとしての計算値：３９８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.４７分
【０１６９】
【化５８】
2018529731.tif 000060
パートＣ：１−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）チオ尿素
【０１７０】
Ｎ−（（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（２ｇ、５.０３ミリモル）のメタノール（２５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、水酸化ナトリウム（０.８０４ｇ、２０.１１ミリモル）の水（５ｍＬ）中溶液を室温で添加した。反応混合物を６５℃で２時間加熱した。該反応混合物を４０ｇの氷に注ぎ、該混合物のｐＨを１.５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で７に調整した。得られた固体を真空濾過により集め、真空下で乾燥させ、１−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）チオ尿素（７００ｍｇ、１.６９２ミリモル、３４％収率）を淡褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２９４.０［（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ３ＯＳとしての計算値：２９４.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.８７分
【０１７１】
【化５９】
2018529731.tif 000061
パートＤ：Ｎ−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０１７２】
１−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）チオ尿素（４００ｍｇ、１.３６２ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、クロロアセトアルデヒド（水中５０％）（１.５ｍＬ、１.３６２ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を８５℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ついで減圧下で濃縮した。この残渣に、２０ｇの氷を加え、得られた固体を真空濾過により集めた。該固体を水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、Ｎ−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（２１０ｍｇ、０.４７６ミリモル、３５％収率）をオフホワイトの固体として得た。生成物をさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３１８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ３ＯＳとしての計算値：３１８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.７９分
【０１７３】
【化６０】
2018529731.tif 000062
パートＥ：２−クロロ−４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）フェノール
【０１７４】
Ｎ−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（２００ｍｇ、０.４５３ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液を−１０℃に冷却し、それにＢＢｒ３（１ｍＬ、１０.５８ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、１０時間攪拌した。該反応混合物を−１０℃に冷却し、乾燥ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を滴下して加え、該溶液を１０分間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。その黄色の固体をさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３０４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ３ＯＳとしての計算値：３０４.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.６８分
【０１７５】
【化６１】
2018529731.tif 000063
パートＦ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１７６】
２−クロロ−４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）フェノール（１２０ｍｇ、０.２６１ミリモル）および炭酸カリウム（３６.０ｍｇ、０.２６１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で１５分間撹拌した。この混合物に、（Ｓ）−tert−ブチル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（７６ｍｇ、０.２６１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を添加し、該反応混合物を８０℃で１４時間加熱した。該溶液を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（６０ｍｇ、０.０７８ミリモル、３０％収率）を無色の油として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５１７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＮ４Ｏ３Ｓとしての計算値：５１７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０９分
【０１７７】
【化６２】
2018529731.tif 000064
パートＧ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０１７８】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５５ｍｇ、０.０７１ミリモル）のＤＣＭ中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、それにＴＦＡ（０.２ｍＬ、２.６０ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ａを用いて精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（７.２ｍｇ、０.０１７ミリモル、２４％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ＝８.３９−８.３１（ｍ，１Ｈ）、７.８６−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.２８−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.１７（ｍ，１Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、４.０７−３.９８（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.７８−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.３７（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ４ＯＳとしての計算値：４１７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.８４分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ４ＯＳとしての計算値：４１７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.１２分
【０１７９】
実施例２５８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド
【化６３】
2018529731.tif 000065
【０１８０】
【化６４】
2018529731.tif 000066
パートＡ：Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド
【０１８１】
４−クロロピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、１.５５６ミリモル）、チアゾール−２−カルボアルデヒド（１９７ｍｇ、１.７４２ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（８９ｍｇ、０.４６７ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させた。水（３０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、固体を真空濾過で集め、真空下の室温で乾燥させ、Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド（２４０ｍｇ、０.８６１ミリモル、５５％収率）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２４０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ３ＯＳとしての計算値：２３９.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.１５分
【０１８２】
【化６５】
2018529731.tif 000067
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（チアゾール−２−カルボキシアミド）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０１８３】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（１０５ｍｇ、０.２０９ミリモル）（実施例２５５、パートＢの記載に従って調製した）、Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０.２０９ミリモル）、炭酸セシウム（１３６ｍｇ、０.４１７ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に窒素気体を通気した。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（２４.６２ｍｇ、０.０３１ミリモル）を一度に添加し、該反応混合物を８５℃で２時間加熱した。該溶液を減圧下で濃縮した。水（３０ｍＬ）を加え、その溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（チアゾール−２−カルボキシアミド）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（６２ｍｇ、０.０６４ミリモル、３１％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５７９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓとしての計算値：５７９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.２２分
【０１８４】
【化６６】
2018529731.tif 000068
パートＣ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド
【０１８５】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（チアゾール−２−カルボキシアミド）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（６０ｍｇ、０.０６２ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ＴＦＡ（０.２１ｍＬ、２.７３ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。該反応混合物を室温で４時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ａを用いて精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド（７.４ｍｇ、０.０１５ミリモル、２４％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３−８.０６（ｍ，３Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２６−４.１５（ｍ，２Ｈ）、１.９４−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.７４−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓとしての計算値：４７９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.０６分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓとしての計算値：４７９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.４５分
【０１８６】
実施例２５９
（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−アミン
【化６７】
2018529731.tif 000069
【０１８７】
【化６８】
2018529731.tif 000070
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１８８】
４−ブロモ−２−メチルフェノール（０.２ｇ、１.０６９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０.４４３ｇ、３.２１ミリモル）および（Ｓ）−tert−ブチル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（０.３７６ｇ、１.２８３ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチさせた。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.３ｇ、０.７４９ミリモル、７０％収率）を得た。該材料をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３４６.０［（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋、Ｃ１９Ｈ３１ＢｒＮＯ３としての計算値：４００.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝３.２７分
【０１８９】
【化６９】
2018529731.tif 000071
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０１９０】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.３ｇ、０.７４９ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０.２０９ｇ、０.８２４ミリモル）、酢酸カリウム（０.２２１ｇ、２.２４８ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０３１ｇ、０.０３７ミリモル）の１,４−ジオキサン（２５ｍＬ）中混合物を９０℃で一夜加熱した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で再抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.２ｇ、０.４４７ミリモル、６０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７.６１（ｔ，Ｊ＝１４.４０Ｈｚ，２Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝１０.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１（ｂｓ，１Ｈ）、４.０８（ｄ，Ｊ＝１１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｄ，Ｊ＝１１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、１.７６−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.６１−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）、１.３３−１.４３（ｍ，１２Ｈ）、０.９５−０.９８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０１９１】
【化７０】
2018529731.tif 000072
パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２,３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１９２】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（１５０ｍｇ、０.３３５ミリモル）、４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン（６３.０ｍｇ、０.３３５ミリモル）および炭酸セシウム（２１８ｍｇ、０.６７１ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（２６.４ｍｇ、０.０３４ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を９５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.３ｇ、０.７４９ミリモル、７０％収率）を淡黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３７Ｎ４Ｏ３としての計算値：４２９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝２.１１分
【０１９３】
【化７１】
2018529731.tif 000073
パートＤ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１９４】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２,３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（７０ｍｇ、０.１０１ミリモル）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、臭化シアン（１６.０９ｍｇ、０.１５２ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌させた。該溶液を減圧下で濃縮した。得られた褐色の固体をジエチルエーテル（２ｘ８ｍＬ）で洗浄し、真空濾過により集め、真空下の室温で乾燥させ、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５８ｍｇ、０.０８１ミリモル、８０％収率）を褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５４.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３６Ｎ５Ｏ３としての計算値：４５４.２］ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.９７分
【０１９５】
【化７２】
2018529731.tif 000074
パートＥ：（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−アミン
【０１９６】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５５ｍｇ、０.０７６ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、それにＴＦＡ（０.２５ｍＬ、３.２４ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ｃを用いて精製し、（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−アミン（６.９ｍｇ、０.０１９ミリモル、２５％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.８７−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.５８−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.４５−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９−３.９９（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、１.８９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.７０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）、１.０７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２８Ｎ５Ｏとしての計算値：３５４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝０.９９分：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２８Ｎ５Ｏとしての計算値：３５４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.８５分
【０１９７】
実施例２６０
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド
【化７３】
2018529731.tif 000075
【０１９８】
【化７４】
2018529731.tif 000076
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０１９９】
４−ブロモ−２−クロロフェノール（１.２ｇ、５.７８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２.３９８ｇ、１７.３５ミリモル）および（Ｓ）−tert−ブチル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（２.０３６ｇ、６.９４ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を８０℃で一夜加熱した。該反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチさせた。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１.５ｇ、３.４５ミリモル、６０％収率）を淡い黄色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  = ３６６.０［（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋、Ｃ１８Ｈ２８ＢｒＣｌＮＯ３としての計算値：４２０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝２.５１分
【０２００】
【化７５】
2018529731.tif 000077
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０２０１】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１.２ｇ、２.８５ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０.７９７ｇ、３.１４ミリモル）、酢酸カリウム（０.８４０ｇ、８.５６ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.１１６ｇ、０.１４３ミリモル）の１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を９０℃で一夜加熱した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で再抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１.２ｇ、２.５７ミリモル、９０％収率）を無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７.７８（ｄ，Ｊ＝１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.６３（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−４.１９（ｍ，１Ｈ）、４.６３（ｓ，１Ｈ）、４.０２（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７９−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.５７−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）、１.３３−１.４１（ｍ，１２Ｈ）、０.９６−０.９８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０２０２】
【化７６】
2018529731.tif 000078
パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（２−（チアゾール−２−カルボキシアミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０２０３】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（９８ｍｇ、０.２０９ミリモル）、Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０.２０９ミリモル）、炭酸セシウム（１３６ｍｇ、０.４１７ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、窒素気体を１０分間パージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（２４.６２ｍｇ、０.０３１ミリモル）を１回で添加し、該反応混合物を８５℃で２時間加熱した。該溶液を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（２−（チアゾール−２−カルボキシアミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.０７６ミリモル、３７％収率）を淡褐色の油として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５４５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３４ＣｌＮ４Ｏ４Ｓとしての計算値：５４５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.８９分
【０２０４】
【化７７】
2018529731.tif 000079
パートＤ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド
【０２０５】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（２−（チアゾール−２−カルボキシアミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（７８ｍｇ、０.０７４ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（０.２ｍＬ、２.６０ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、３時間攪拌した。その溶液を減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ａを用いて精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド（７ｍｇ、０.０１５ミリモル、２０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４４５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ２Ｓとしての計算値：４４５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.８５分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４４５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ２Ｓとしての計算値：４４５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.３６分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ＝８.５４（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝２.０、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝１.８、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８（ｍ，２Ｈ）、１.７−１.９（ｍ，２Ｈ）、１.５−１.６（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｓ，３Ｈ）、０.９０−０.９５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０２０６】
実施例２６１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド
【化７８】
2018529731.tif 000080
【０２０７】
【化７９】
2018529731.tif 000081
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−（チアゾール−２−カルボキシアミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０２０８】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（９６ｍｇ、０.２０９ミリモル）（prepared as in 実施例２５４、パートＢ−Ｇ）、Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０.２０９ミリモル）、炭酸セシウム（１３６ｍｇ、０.４１７ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に窒素気体を５分間通気した。この混合物に、ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（２４.６２ｍｇ、０.０３１ミリモル）を一度に添加し、反応混合物を８５℃に加熱し、２時間攪拌した。該反応混合物を室温に冷却させ、次に減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−（チアゾール−２−カルボキシアミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５７ｍｇ、０.０９５ミリモル、４５％収率）を、ＬＣＭＳからのＵＶに基づき８９％の純度で、淡褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５３６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ３４Ｎ５Ｏ４Ｓとしての計算値：５３６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.６３分
【０２０９】
【化８０】
2018529731.tif 000082
パートＢ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド
【０２１０】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−（チアゾール−２−カルボキシアミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５５ｍｇ、０.０９１ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（０.２ｍＬ、２.６０ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、３時間攪拌した。その溶液を減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ａを用いて精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド（１３ｍｇ、０.０２９ミリモル、３２％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.５４（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１−８.０６（ｍ，２Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝１.８、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.８８（ｓ，１Ｈ）、１.７１−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ２Ｓとしての計算値：４３６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.６２分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ２Ｓとしての計算値：４３６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.２６分
【０２１１】
実施例２６２
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【化８１】
2018529731.tif 000083
【０２１２】
【化８２】
2018529731.tif 000084
パートＡ：Ｎ−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０２１３】
１−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）チオ尿素（４００ｍｇ、０.９６７ミリモル）（実施例２５７、パートＣの記載に従って調製した）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−クロロプロパン−２−オン（１.５ｍＬ、０.９６７ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を８５℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ついで減圧下で濃縮した。該残渣に、２０ｇの氷を加え、該固体を真空濾過で集めた。固体を水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、Ｎ−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１３０ｍｇ、０.１５７ミリモル、１６％収率）をオフホワイトの固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３２.０［（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ３ＯＳとしての計算値：３３２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.８４分
【０２１４】
【化８３】
2018529731.tif 000085
パートＢ：２−クロロ−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノール
【０２１５】
Ｎ−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１２５ｍｇ、０.１５１ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液を−１０℃に冷却し、それにＢＢｒ３（１.００ｍＬ、１０.５８ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を滴下して加え、該反応混合物を１５分間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、得られた固体を真空濾過により集め、真空下で乾燥させ、２−クロロ−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノール（６２ｍｇ、０.１３７ミリモル、９１％収率）を得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３１８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ３ＯＳとしての計算値：３１８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.０２分
【０２１６】
【化８４】
2018529731.tif 000086
パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０２１７】
２−クロロ−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノール（１０２ｍｇ、０.３２１ミリモル）および炭酸カリウム（４４４ｍｇ、３.２１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液を窒素雰囲気下で１５分間攪拌した。この混合物に、（Ｓ）−tert−ブチル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（１２２ｍｇ、０.４１７ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を添加し、該反応混合物を８０℃で１４時間加熱した。該溶液を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（９２ｍｇ、０.０７１ミリモル、２２％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５３１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３６ＣｌＮ４Ｏ３Ｓとしての計算値：５３１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.７３分
【０２１８】
【化８５】
2018529731.tif 000087
パートＤ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０２１９】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（９０ｍｇ、０.０６９ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、それにＴＦＡ（０.３６ｍＬ、４.６７ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、３時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ｂを用いて精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１.１ｍｇ、２.５３マイクロモル、４％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４０−８.２８（ｍ，１Ｈ）、７.８４−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.７２−７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｓ，２Ｈ）、７.２６−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、３.８９−３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.３４−３.３０（ｍ，２Ｈ）、３.１４−３.１２（ｍ，３Ｈ）、１.４８−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.２７−１.２３（ｍ，１Ｈ）、１.１８（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３１.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ４ＯＳとしての計算値：４３１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.８９分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３１.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ４ＯＳとしての計算値：４３１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.２０分
【０２２０】
実施例２６４
（Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【化８６】
2018529731.tif 000088
【０２２１】
【化８７】
2018529731.tif 000089
パートＡ：７−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
【０２２２】
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、０.３２６ミリモル）、（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（５０.４ｍｇ、０.３２６ミリモル）および炭酸セシウム（２１２ｍｇ、０.６５１ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、窒素をパージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（３８.４ｍｇ、０.０４９ミリモル）を１回で添加し、該反応混合物を８５℃に加熱し、２時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、７−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（３８ｍｇ、０.１６５ミリモル、５１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２２９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１０ＦＮ４としての計算値：２２９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.８６分
【０２２３】
【化８８】
2018529731.tif 000090
パートＢ：（Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【０２２４】
（Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（５ｍｇ、０.０１３ミリモル）および（Ｒ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（２７.４ｍｇ、０.２０９ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、炭酸セシウム（５２.３ｍｇ、０.１６０ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を８５℃で６時間加熱した。反応混合物を珪藻土に通し、その珪藻土床パッドをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ａを用いて精製し、（Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（５ｍｇ、０.０１３ミリモル、８％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.８２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄｄ，Ｊ＝１.０、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、１.９３−１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.６７（ｄｄ，Ｊ＝５.５、１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）、１.０７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３４０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ５Ｏとしての計算値：３４０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法J）：ｔＲ＝１.６８分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３４０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ５Ｏとしての計算値：３４０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.８６分
【０２２５】
実施例２６５
（Ｒ）−１−（（３−クロロ−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化８９】
2018529731.tif 000091
【０２２６】
【化９０】
2018529731.tif 000092
パートＡ：７−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
【０２２７】
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、０.６５１ミリモル）、（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（１１４ｍｇ、０.６５１ミリモル）および炭酸セシウム（４２４ｍｇ、１.３０２ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に窒素をパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（８０ｍｇ、０.０９８ミリモル）を１回で添加し、該反応混合物を８５℃に加熱し、２時間攪拌した。該溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、７−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５６ｍｇ、０.１２２ミリモル、１９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２４９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ７ＣｌＦＮ４としての計算値：２４９.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.９５分
【０２２８】
【化９１】
2018529731.tif 000093
パートＢ：（Ｒ）−１−（（３−クロロ−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０２２９】
（Ｒ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（１５.３９ｍｇ、０.１１７ミリモル）および７−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５４ｍｇ、０.１１７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、炭酸セシウム（３８.２ｍｇ、０.１１７ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を８０℃で加熱し、１２時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ａを用いて精製し、（Ｒ）−１−（（３−クロロ−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２ｍｇ、５.２８マイクロモル、５％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ＝８.９８−８.８６（ｍ，１Ｈ）、８.７９−８.７２（ｍ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８−４.５８（ｍ，２Ｈ）、１.９９−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.７２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６０.２、［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏとしての計算値：３６０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.１２分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏとしての計算値：３６０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.５０分
【０２３０】
実施例２６６
（Ｒ）−１−（（５−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化９２】
2018529731.tif 000094
【０２３１】
【化９３】
2018529731.tif 000095
パートＡ：ナトリウム  （Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート
【０２３２】
酢酸エチル（５ｇ、５６.８ミリモル）を室温でＮａＨ（６０％）（３.４０ｇ、１４２ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物の内部温度を４０℃に調整し、ギ酸エチル（８.４１ｇ、１１４ミリモル）を滴下して加え、内部温度を４０−４２℃の間に維持した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をアルゴン下で濾過し、得られた白色の固体をヘキサンで洗浄した。得られた白色の固体を乾燥させ、ナトリウム  （Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（４.８ｇ、３４.８ミリモル、６１％収率）を得た。該生成物をさらに精製することなく次の工程に適用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.０６（ｄ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６−３.８８（ｍ，２Ｈ）、１.０３−１.１２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０２３３】
【化９４】
2018529731.tif 000096
パートＢ：２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【０２３４】
５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１ｇ、８.１２ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ナトリウム  （Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（１.１２１ｇ、８.１２ミリモル）を少しずつ添加し、その混合物を５分間攪拌した。反応混合物を８８℃で１４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを該残渣に加え、該混合物を２０分間攪拌した。オフホワイトの固体を形成し、それを真空濾過で集め、乾燥させて２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（０.８ｇ、４.５７ミリモル、５６％収率）を得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １７６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ１０Ｎ３Ｏとしての計算値：１７６.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.４３分
【０２３５】
【化９５】
2018529731.tif 000097
パートＣ：７−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
【０２３６】
２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−７−オール（０.５ｇ、２.８５ミリモル）を１００ｍＬの丸底フラスコにおいて０℃に冷却した。ＰＯＣｌ３（１.３３０ｍＬ、１４.２７ミリモル）を反応混合物に滴下して加え、つづいてＤＩＰＥＡ（０.７４８ｍＬ、４.２８ミリモル）をゆっくりと加え、０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温までの加温に供し、１０５℃で１２時間加熱した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。褐色の残渣を得、氷水で希釈し、炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にし、酢酸エチル（３x２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗７−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（粗収量）（０.４８ｇ、２.４７９ミリモル、８７％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １９４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ３としての計算値：１９４.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.９５分
【０２３７】
【化９６】
2018529731.tif 000098
パートＤ：２−シクロプロピル−７−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
【０２３８】
７−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、０.５１６ミリモル）、（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（８０ｍｇ、０.５１６ミリモル）および炭酸セシウム（３３７ｍｇ、１.０３３ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に窒素をパージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（６１.０ｍｇ、０.０７７ミリモル）を１回で添加し、該反応混合物を８５℃に加熱し、２時間攪拌した。該反応混合物を室温に冷却させた。水（５０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２−シクロプロピル−７−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５２ｍｇ、０.０８１ミリモル、１６％収率）を得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２６９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ４としての計算値：２６９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.３１分
【０２３９】
【化９７】
2018529731.tif 000099
パートＥ：（Ｒ）−１−（（５−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０２４０】
（Ｒ）−１−（（５−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（３ｍｇ、７.６７マイクロモル）および（Ｒ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（２２.２５ｍｇ、０.１７０ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、カリウムtert−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）（０.１３０ｍＬ、０.１３０ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ａを用いて精製し、（Ｒ）−１−（（５−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（３ｍｇ、７.６７マイクロモル、６％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.８６（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８−８.３２（ｍ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６（ｓ，１Ｈ）、４.５０（ｓ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.２２−２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.９３−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.６７（ｄｄ，Ｊ＝５.５、１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，３Ｈ）、１.１３−１.０４（ｍ，８Ｈ）、０.９７−０.９２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３０Ｎ５Ｏとしての計算値：３８０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.９８分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３０Ｎ５Ｏとしての計算値：３８０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.３０分
【０２４１】
実施例２６７
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【化９８】
2018529731.tif 000100
【０２４２】
【化９９】
2018529731.tif 000101
パートＡ：１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）チオ尿素
【０２４３】
５−ブロモ−２−メトキシアニリン（１ｇ、４.９５ミリモル）の濃ＨＣｌ（５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、チオシアン酸カリウム（０.４８１ｇ、４.９５ミリモル）を添加し、該反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させた。水（１５０ｍＬ）を加え、該溶液をＣＨＣｌ３（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）チオ尿素（９６０ｍｇ、２.９４ミリモル、５９％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２６１.０［（Ｍ＋２Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮ２ＯＳとしての計算値：２６０.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.０９分
【０２４４】
【化１００】
2018529731.tif 000102
パートＢ：７−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【０２４５】
１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）チオ尿素（９６０ｍｇ、２.９４ミリモル）のＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、臭素（０.３０３ｍＬ、５.８８ミリモル）を窒素雰囲気下で３分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を外界温度で３０分間攪拌し、ついで加熱して７０℃で１時間還流させた。該反応混合物を室温に冷却させた。得られた固体を真空濾過により集めた。固体を真空下の室温で乾燥させ、７−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（９４０ｍｇ、２.７９ミリモル、９５％収率）を淡黄色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２５９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ８ＢｒＮ２ＯＳとしての計算値：２５８.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.７８分
【０２４６】
【化１０１】
2018529731.tif 000103
パートＣ：７−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール
【０２４７】
７−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０.３８６ミリモル）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の攪拌した溶液に、亜硝酸tert−ブチル（０.２５ｍＬ、２.０８５ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を５５℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させた。水（１０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、７−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（８９ｍｇ、０.３５０ミリモル、９１％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.２２（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２４４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ７ＢｒＮＯＳとしての計算値：２４４.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.１７分
【０２４８】
【化１０２】
2018529731.tif 000104
パートＤ：７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール
【０２４９】
７−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（８０ｍｇ、０.３１５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、１Ｍ  ＢＢｒ３／ＤＣＭ（０.６２９ｍＬ、０.６２９ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、５０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）でゆっくりとクエンチさせ、次に１０分間攪拌し、該溶液を減圧下で濃縮した。７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（７８ｍｇ、０.３１２ミリモル、９９％収率）を褐色の固体として得た。該固体をさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２２９.８［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ５ＢｒＮＯＳとしての計算値、２２９.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.０９分
【０２５０】
【化１０３】
2018529731.tif 000105
パートＥ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０２５１】
７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（７５ｍｇ、０.３００ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１.２００ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１０分間攪拌した。（Ｓ）−tert−ブチル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（８８ｍｇ、０.３００ミリモル）のDMF（０.５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を８０℃で加熱し、１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却させ、次に減圧下で濃縮した。水（１５ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１０５ｍｇ、０.１５６ミリモル、５２％収率）を得た。該材料をさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４４３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２８ＢｒＮ２Ｏ３Ｓとしての計算値：４４３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）  ｔＲ＝２.５６分
【０２５２】
【化１０４】
2018529731.tif 000106
パートＦ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０２５３】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（４０ｍｇ、０.０６０ミリモル）、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（８.１５ｍｇ、０.０６０ミリモル）および炭酸セシウム（３８.８ｍｇ、０.１１９ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液にアルゴンを２分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（２.４３１ｍｇ、２.９８マイクロモル）を１回で添加し、該反応混合物を８５℃で１２時間加熱した。
【０２５４】
反応混合物を室温に冷却させた。水（５０ｍＬ）を添加し、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（２６ｍｇ、０.０５５ミリモル、９３％収率）をＬＣＭＳからのＵＶに基づき９７％の純度で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３４Ｎ３Ｏ３Ｓとしての計算値：４５６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.５８分
【０２５５】
【化１０５】
2018529731.tif 000107
パートＧ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【０２５６】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（２５ｍｇ、０.０５３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ＴＦＡ（４.１０μｌ、０.０５３ミリモル）を窒素雰囲気下の室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ｂを用いて精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（５ｍｇ、８.４８マイクロモル、１６％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.５２（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９−８.０７（ｍ，２Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４−４.３６（ｍ，２Ｈ）、２.８５（ｓ，３Ｈ）、２.００−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.７９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９（ｓ，３Ｈ）、１.１４−０.９７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ３ＯＳとしての計算値：３５６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.８９分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ３ＯＳとしての計算値：３５６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.３５分
【０２５７】
実施例２６９
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【化１０６】
2018529731.tif 000108
【０２５８】
【化１０７】
2018529731.tif 000109
パートＡ：（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−（Ｂｏｃ−アミノ）−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【０２５９】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（４０ｍｇ、０.０６０ミリモル）（実施例２６７、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）、メチル  （４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート（１６.５６ｍｇ、０.０６０ミリモル）および炭酸セシウム（３８.８ｍｇ、０.１１９ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、アルゴンを２分間にわたってパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（２.４３１ｍｇ、２.９８マイクロモル）を１回で添加し、該反応混合物を８５℃で１０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−（Ｂｏｃ−アミノ）−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート（９６ｍｇ、０.０３９ミリモル、６６％収率）を得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５１５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３５Ｎ４Ｏ５Ｓとしての計算値：５１５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.５７分
【０２６０】
【化１０８】
2018529731.tif 000110
パートＢ：（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート
【０２６１】
（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−（Ｂｏｃ−アミノ）−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート（９６ｍｇ、０.０３９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ＴＦＡ（０.１５ｍＬ、１.９４７ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を外界温度で３時間攪拌させた。該溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ｂを用いて精製し、（Ｓ）−メチル  （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート（７ｍｇ、１０.５７マイクロモル、２８％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ９.４４（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝１.８、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、１.９１（ｓ，２Ｈ）、１.８３−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｓ，３Ｈ）、１.１５−０.９８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１５.２［Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｓとしての計算値：４１５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.８７分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１５.２［Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｓとしての計算値：４１５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.６０分
【０２６２】
実施例２７０
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【化１０９】
2018529731.tif 000111
【０２６３】
【化１１０】
2018529731.tif 000112
パートＡ：５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−チオール
【０２６４】
４,６−ジクロロピリミジン−５−アミン（２５０ｍｇ、１.５２４ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に、硫化水素ナトリウム・水和物（１１３ｍｇ、１.５２４ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加した。酢酸を添加してそのｐＨを５に調整した。該溶液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−チオール（２７０ｍｇ,１.１８６ミリモル、７８％収率）を淡褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １６２.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ４Ｈ５ＣｌＮ３Ｓとしての計算値：１６２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.５５分
【０２６５】
【化１１１】
2018529731.tif 000113
パートＢ：７−クロロ−２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン
【０２６６】
５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−チオール（２００ｍｇ、１.２３８ミリモル）およびトリエチルオルトアセタート（５ｍＬ、２７.１ミリモル）の混合物を１３０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温までの冷却に供し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル／酢酸エチル（０−２５％）で溶出して精製し、７−クロロ−２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン（６５ｍｇ、０.３５０ミリモル、２８％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １８６.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ５ＣｌＮ３Ｓとしての計算値：１８５.９８］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.７２分
【０２６７】
【化１１２】
2018529731.tif 000114
パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０２６８】
７−クロロ−２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、０.２１５ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（１０８ｍｇ、０.２１５ミリモル）、炭酸セシウム（１４０ｍｇ、０.４３１ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に窒素気体を５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（８.８０ｍｇ,１０.７７マイクロモル）を反応混合物に添加し、該反応混合物を８５℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、該残渣に水（５０ｍＬ）を添加し、該溶液を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中３０％酢酸エチルを用いる分取性ＴＬＣに付して精製した。必要とされるスポットを集め、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（５６ｍｇ、０.０４９ミリモル、２３％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５２５.６［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓとしての計算値：５２５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４２分
【０２６９】
【化１１３】
2018529731.tif 000115
パートＤ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【０２７０】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（５０ｍｇ、０.０４４ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.３ｍＬ、３.８９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（５ｍｇ、０.０１２ミリモル、２６％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ４ＯＳとしての計算値：４２５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.９６分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝２.２９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ９.１８（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、９.１１−９.１６（ｍ，１Ｈ）、９.０６（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｄ，Ｊ＝６.０２Ｈｚ，２Ｈ）、２.９８（ｓ，３Ｈ）、１.８３−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０２７１】
実施例２７１
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化１１４】
2018529731.tif 000116
【０２７２】
【化１１５】
2018529731.tif 000117
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０２７３】
７−クロロ−２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン（実施例２７０の記載に従って調製した）（４０ｍｇ、０.２１５ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５４、パートＢ−Ｇにあるように調製）（９９ｍｇ、０.２１５ミリモル）、炭酸セシウム（１４０ｍｇ、０.４３１ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に窒素気体を５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（８.８０ｍｇ、１０.７７マイクロモル）を反応混合物に加え、該反応混合物を８５℃で１２時間加熱した。該反応混合物を濃縮し、残渣に水（５０ｍＬ）を加え、その溶液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中３０％酢酸エチルを用いる分取性ＴＬＣに付して精製した。必要とされるスポットを集め、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８２ｍｇ、０.０９５ミリモル、４４％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８２.６［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ５Ｏ３Ｓとしての計算値：４８２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.３３分
【０２７４】
【化１１６】
2018529731.tif 000118
パートＢ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【０２７５】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.０８６ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６.６５μｌ、０.０８６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌させ、ついで減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル（１５ｍｇ、０.０３８ミリモル、４４％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５ＯＳとしての計算値：３８２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.５６分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝２.１７分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ９.２０（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、９.１４（ｄｄ，Ｊ＝９.０４、２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、９.０８（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，２Ｈ）、２.９９（ｓ，３Ｈ）、１.９６ −１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.７７（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０２７６】
実施例２７２
（Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１１７】
2018529731.tif 000119
【０２７７】
【化１１８】
2018529731.tif 000120
パートＡ：７−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
【０２７８】
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（６５ｍｇ、０.４２３ミリモル）、（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（７４.２ｍｇ、０.４２３ミリモル）、炭酸セシウム（２７６ｍｇ、０.８４７ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中溶液に窒素気体を５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１７.２８ｍｇ、０.０２１ミリモル）を反応混合物に加え、該反応混合物を８５℃で９０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、該残渣に水（１５ｍＬ）を加え、該溶液を酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗７−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（９５ｍｇ、０.１９１ミリモル、４５％収率）を淡黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２４９.５［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ７ＣｌＦＮ４としての計算値：２４９.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.８９分
【０２７９】
【化１１９】
2018529731.tif 000121
パートＢ：（Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０２８０】
７−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、０.１６１ミリモル）および（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（２１.１１ｍｇ、０.１６１ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、カリウムtert−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）（０.１６１ｍＬ、０.１６１ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌させ、ついで減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（１０ｍｇ、０.０２１ミリモル、１３％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ・ＴＦＡとしての計算値：３６０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.１４分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.９４分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.８７−８.９４（ｍ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝４.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝４.５２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｄ，Ｊ＝４.０２Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.７３（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０２８１】
実施例２７５
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【化１２０】
2018529731.tif 000122
【０２８２】
【化１２１】
2018529731.tif 000123
パートＡ：７−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
【０２８３】
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（６５ｍｇ、０.４２３ミリモル）、（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（６５.６ｍｇ、０.４２３ミリモル）、炭酸セシウム（２７６ｍｇ、０.８４７ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に窒素を５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１７.２８ｍｇ、０.０２１ミリモル）を１回で添加し、該反応混合物を８５℃で加熱し、２時間攪拌した、その反応混合物を室温に冷却させた。水（５０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（７０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、７−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（７９ｍｇ、０.２１１ミリモル、５０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２２９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１０ＦＮ４としての計算値：２２９.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.７０分
【０２８４】
【化１２２】
2018529731.tif 000124
パートＢ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【０２８５】
７−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、０.１０７ミリモル）および（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（１４.０３ｍｇ、０.１０７ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の攪拌した溶液に、カリウムtert−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）（０.２６７ｍＬ、０.２６７ミリモル）を窒素雰囲気下の外界温度で添加した。反応混合物を２時間攪拌させた。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を反応混合物に加え、該反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ａを用いて精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（２５ｍｇ、０.０７２ミリモル、６８％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.７３−８.９５（ｍ，１Ｈ）、８.５３−８.６６（ｍ，１Ｈ）、８.３１−８.４６（ｍ，１Ｈ）、８.１８−８.３０（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.２７（ｍ，１Ｈ）、６.６７−６.８７（ｍ，１Ｈ）、４.５１−４.６６（ｍ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）、１.８２−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.６１−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３４０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ５Ｏとしての計算値：３４０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.１５分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３４０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ５Ｏとしての計算値：３４０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.９７分
【０２８６】
実施例２７６
（Ｓ）−１−（（２−（フルオロメチル）−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１２３】
2018529731.tif 000125
【０２８７】
【化１２４】
2018529731.tif 000126
パートＡ：（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メタノール
【０２８８】
６−ブロモ−３−フルオロピコリンアルデヒド（２５０ｍｇ、１.２２６ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、次に水素化ホウ素ナトリウム（４６.４ｍｇ、１.２２６ミリモル）を２回に分けて添加した。反応混合物を３０分間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。水（１５ｍＬ）を該反応混合物に添加し、該溶液を酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（２３６ｍｇ、１.１００ミリモル、９０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２０６.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ６ＢｒＦＮＯとしての計算値：２０５.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｇ）：ｔＲ＝１.１７分
【０２８９】
【化１２５】
2018529731.tif 000127
パートＢ：６−ブロモ−３−フルオロ−２−（フルオロメチル）ピリジン
【０２９０】
（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（２３０ｍｇ、１.０７２ミリモル）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液を−２０℃に冷却し、ＤＡＳＴ（０.１４２ｍＬ、１.０７２ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌させた。反応混合物を０℃に冷却し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗６−ブロモ−３−フルオロ−２−（フルオロメチル）ピリジン（１７０ｍｇ、０.６６２ミリモル、６２％収率）を褐色の油として得た。該生成物をさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２０８.０、２１０.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ５ＢｒＦ２Ｎとしての計算値：２０８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.８１分
【０２９１】
【化１２６】
2018529731.tif 000128
パートＣ：７−（５−フルオロ−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
【０２９２】
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（７５ｍｇ、０.４８８ミリモル）、６−ブロモ−３−フルオロ−２−（フルオロメチル）ピリジン（１０２ｍｇ、０.４８８ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８.２ｍｇ、０.０２４ミリモル）およびヘキサメチル二スズ（０.１０１ｍＬ、０.４８８ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に窒素気体を２分間パージし、マイクロ波を１３０℃で９０分間照射した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水（１０ｍＬ）を加え、該溶液を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル）に付して精製し、７−（５−フルオロ−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（７２ｍｇ、０.１２０ミリモル、２５％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２４７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ９Ｆ２Ｎ４としての計算値：２４７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝０.７９分
【０２９３】
【化１２７】
2018529731.tif 000129
パートＤ：（Ｓ）−１−（（２−（フルオロメチル）−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０２９４】
（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（２７.７ｍｇ、０.２１１ミリモル）および７−（５−フルオロ−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５２ｍｇ、０.２１１ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、カリウムtert−ブトキシド（０.３１７ｍＬ、０.３１７ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（（２−（フルオロメチル）−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（６ｍｇ、０.０１７ミリモル、８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５８.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５ＦＮ５Ｏとしての計算値：３５８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.２６分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.０８分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ９.２９−９.３５（ｍ，１Ｈ）、８.６３−８.６７（ｍ，１Ｈ）、８.２５−８.３４（ｍ，１Ｈ）、７.８２−７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.７６−７.８２（ｍ，１Ｈ）、６.８３−６.８８（ｍ，１Ｈ）、５.５９−５.８７（ｍ，２Ｈ）、４.３４−４.４１（ｍ，１Ｈ）、４.２４−４.３２（ｍ，１Ｈ）、１.８５−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.５７（ｓ，３Ｈ）、１.１０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０２９５】
実施例２７７
２−アミノ−２−（（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）メチル）−４−メチルペンタン−１−オール
【化１２８】
2018529731.tif 000130
【０２９６】
【化１２９】
2018529731.tif 000131
パートＡ：３−tert−ブチル  ４−メチル  ２,２−ジメチルオキサゾリジン−３,４−ジカルボキシラート
【０２９７】
メチル  ２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパノアート（２ｇ、９.１２ミリモル）および２,２−ジメトキシプロパン（１０ｍＬ、９.１２ミリモル）のアセトン（５０ｍＬ）中溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０.２ｍＬ、１.５７８ミリモル）を室温の窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を２時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。水（１５０ｍＬ）を残渣に加え、溶液を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル）に付して精製し、３−tert−ブチル  ４−メチル  ２,２−ジメチルオキサゾリジン−３,４−ジカルボキシラート（１.９２ｇ、７.４０ミリモル、８１％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４.５０−４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.２０−４.１０（ｍ，１Ｈ）、４.１０−４.００（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、１.６２（ｓ，３Ｈ）、１.５２（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ
【０２９８】
【化１３０】
2018529731.tif 000132
パートＢ：３−tert−ブチル  ４−メチル  ２,２−ジメチル−４−（２−メチルアリル）オキサゾリジン−３,４−ジカルボキシラート
【０２９９】
ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（５.３７ｍＬ、５.３７ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を−８０℃に冷却し、３−tert−ブチル  ４−メチル  ２,２−ジメチルオキサゾリジン−３,４−ジカルボキシラート（０.８７ｇ、３.３６ミリモル）／ＴＨＦ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を−８０℃に冷却し、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（１.４０９ｇ、１０.４３ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応物を−８０℃で２時間、そして室温で１４時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル）に付して精製し、３−tert−ブチル  ４−メチル  ２,２−ジメチル−４−（２−メチルアリル）オキサゾリジン−３,４−ジカルボキシラート（４００ｍｇ、１.２７６ミリモル、３８％収率）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ５.００（ｍ，１Ｈ）、４.７８（ｍ，１Ｈ）、４.１５−４.１０（ｍ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.１９−２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６（ｍ，１Ｈ）、１.８３（ｍ，３Ｈ）、１.６２（ｓ，３Ｈ）、１.５７（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ
【０３００】
【化１３１】
2018529731.tif 000133
パートＣ：tert−ブチル  ４−（ヒドロキシメチル）−２,２−ジメチル−４−（２−メチルアリル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート
【０３０１】
３−tert−ブチル  ４−メチル  ２,２−ジメチル−４−（２−メチルアリル）オキサゾリジン−３,４−ジカルボキシラート（５６０ｍｇ、１.７８７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、次にＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２.５ｍＬ、２.５００ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を０℃で２０分間攪拌した。該反応混合物に水（２５ｍＬ）を滴下して加えることで注意してクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗tert−ブチル  ４−（ヒドロキシメチル）−２,２−ジメチル−４−（２−メチルアリル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート（３２０ｍｇ、１.１２１ミリモル、６３％収率）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４.９５−４.８５（ｍ，２Ｈ）、４.７５−４.６５（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７−３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.８５−３.７５（ｍ，１Ｈ）、３.６０−３.４０（ｍ，２Ｈ）、２.２２−２.１０（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.７０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.４５−１.３５（ｓ，１５Ｈ）ｐｐｍ
【０３０２】
【化１３２】
2018529731.tif 000134
パートＤ：（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ボロン酸
【０３０３】
ジボロン酸（５７６ｍｇ、６.４２ミリモル）、酢酸カリウム（１２６０ｍｇ、１２.８４ミリモル）、および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル（２０４ｍｇ、０.４２８ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液に窒素を５分間パージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（１６８ｍｇ、０.２１４ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して懸濁液を得、その反応混合物に窒素を５分間パージした。４−クロロ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（７００ｍｇ、４.２８ミリモル）を加え、該反応混合物を８０℃で３時間加熱した。該反応混合物を珪藻土に通し、その珪藻土床パッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発乾固させた。（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ボロン酸（７４０ｍｇ、４.２８ミリモル、定量的な粗収率）を得た。さらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １７４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ７ＢＦ２ＮＯ２としての計算値：１７４.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝０.４３分
【０３０４】
【化１３３】
2018529731.tif 000135
パートＥ：４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン
【０３０５】
（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ボロン酸（４.５９ｇ、２６.５ミリモル）、２−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン（３ｇ、１３.２７ミリモル）、リン酸三カリウム（水中２Ｍ）（１９.９１ｍＬ、３９.８ミリモル）およびＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（０.３１３ｇ、０.３９８ミリモル）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に窒素を５分間パージした。次に該溶液を８０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０分間攪拌した。反応混合物を珪藻土に通し、その珪藻土床パッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かし、水（１２０ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−２,４’−ビピリジン（２.５ｇ、７.３９ミリモル、５５.６％収率）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２７５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ７Ｆ５Ｎ２としての計算値：２７５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５９分
【０３０６】
【化１３４】
2018529731.tif 000136
パートＦ：tert−ブチル  ４−（（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）メチル）−２,２−ジメチル−４−（２−メチルアリル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート
【０３０７】
２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−２,４’−ビピリジン（４５ｍｇ、０.１６４ミリモル）およびtert−ブチル  ４−（ヒドロキシメチル）−２,２−ジメチル−４−（２−メチルアリル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート（４６.８ｍｇ、０.１６４ミリモル）のテトラヒドロフラン中溶液に、カリウムtert−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）（０.７ｍＬ、０.７００ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物のtert−ブチル  ４−（（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）メチル）−２,２−ジメチル−４−（２−メチルアリル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート（７５ｍｇ、０.０９３ミリモル、５７％収率）を黄色の油として得、それをさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５４０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３４Ｆ４Ｎ３Ｏ４としての計算値：５４０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｇ）：ｔＲ＝４.０９分
【０３０８】
【化１３５】
2018529731.tif 000137
パートＧ：tert−ブチル  ４−（（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）メチル）−４−イソブチル−２,２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート
【０３０９】
tert−ブチル  ４−（（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）メチル）−２,２−ジメチル−４−（２−メチルアリル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート（６２ｍｇ、０.０７７ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、パラジウム／炭素（１５ｍｇ、０.０１４ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１ａｔｍの水素気体の下で１８時間攪拌した。該反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床をメタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、tert−ブチル  ４−（（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）メチル）−４−イソブチル−２,２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（７３ｍｇ、０.０４７ミリモル、６１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５４２.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３６Ｆ４Ｎ３Ｏ４としての計算値：５４２.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.２４分
【０３１０】
【化１３６】
2018529731.tif 000138
パートＨ：２−アミノ−２−（（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）メチル）−４−メチルペンタン−１−オール
【０３１１】
tert−ブチル  ４−（（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）メチル）−４−イソブチル−２,２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（７２ｍｇ、０.０４７ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）中溶液を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次に減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、２−アミノ−２−（（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）メチル）−４−メチルペンタン−１−オール（１.５ｍｇ、３.６２マイクロモル、８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４Ｆ４Ｎ３Ｏ２としての計算値：４０２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.４７分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.１６分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.７５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、８.２１−８.１６（ｍ，１Ｈ）、７.３３−６.６７（ｍ，２Ｈ）、４.２８（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.９１（ｓ，１Ｈ）、１.５９（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.０２（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０３１２】
実施例２８１
（Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１３７】
2018529731.tif 000139
【０３１３】
【化１３８】
2018529731.tif 000140
パートＡ：（Ｓ）−ベンジル  （１−（４−ブロモフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート
【０３１４】
４−ブロモフェノール（０.３ｇ、１.７３４ミリモル）、（Ｓ）−ベンジル  ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（０.７３３ｇ、２.２５４ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０.５９９ｇ、４.３４ミリモル）のＤＭＦ（６.９４ｍＬ）中混合物を窒素下の８０℃で一夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、水（７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−ベンジル  （１−（４−ブロモフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート（０.８ｇ、１.６８３ミリモル、９７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１８.３；４２０.３（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＮＯ３としての計算値：４１８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.２２分
【０３１５】
【化１３９】
2018529731.tif 000141
パートＢ：（Ｓ）−ベンジル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート
【０３１６】
（Ｓ）−ベンジル  （１−（４−ブロモフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート（０.２ｇ、０.４７８ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０.１８２ｇ、０.７１７ミリモル）および酢酸カリウム（０.１４１ｇ、１.４３４ミリモル）の１,４−ジオキサン（２.３９ｍＬ）中溶液にアルゴンを５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０３９ｇ、０.０４８ミリモル）を反応混合物に加え、８０℃のアルゴン下で一夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−ベンジル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート（０.１３ｇ、０.２６３ミリモル、５５％収率）をガム状の液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３７ＢＮＯ５としての計算値：４６６.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.５５分
【０３１７】
【化１４０】
2018529731.tif 000142
パートＣ：（Ｓ）−ベンジル  （１−（４−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート
【０３１８】
８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（０.０５ｇ、０.２１５ミリモル）、（Ｓ）−ベンジル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート（０.１１０ｇ、０.２３７ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（水中２Ｍ）（０.３２３ｍＬ、０.６４５ミリモル）の１,４−ジオキサン（１.０７５ｍＬ）中溶液にアルゴンを５分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０１２ｇ、１０.７５マイクロモル）を該反応混合物にアルゴン下で加え、該混合物を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−ベンジル  （１−（４−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート（０.０５ｇ、０.０９２ミリモル、４３％収率）をガム状の流体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４９１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ３としての計算値：４９１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.８８分
【０３１９】
【化１４１】
2018529731.tif 000143
パートＤ：（Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０３２０】
（Ｓ）−ベンジル  （１−（４−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート（０.０５５ｇ、０.１００ミリモル）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液に、パラジウム／炭素（０.０２７ｇ、０.０２５ミリモル）を添加した。反応混合物を１ａｔｍの水素下の室温で一夜攪拌した。該反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床パッドをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.０２４ｇ、０.０７０ミリモル、７０％収率）を褐色のガム状液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３２５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４Ｏとしての計算値：３２５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.８０分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.４８（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２−８.１９（ｍ，１Ｈ）、８.１８−８.１３（ｍ，２Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.２２（ｍ，２Ｈ）、４.２２（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.９４−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０３２１】
実施例２８２
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１４２】
2018529731.tif 000144
【０３２２】
【化１４３】
2018529731.tif 000145
パートＡ：７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン
【０３２３】
４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン（０.１５ｇ、０.７９８ミリモル）、ＡｃＯＨ（０.０６９ｍＬ、１.１９７ミリモル）およびＰＰＡ（０.３４０ｍＬ、０.７９８ミリモル）の混合物を１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、そのｐＨを水性ＮａＯＨ（１０％）で１３に調整した。該溶液を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.１３０ｇ、０.４６０ミリモル、５８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２１２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ７ＢｒＮ３としての計算値：２１２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.４９分
【０３２４】
【化１４４】
2018529731.tif 000146
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０３２５】
７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.１ｇ、０.４７２ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２６０、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.２６５ｇ、０.５６６ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（０.１９６ｇ、１.４１５ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液にアルゴンを５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０１９ｇ、０.０２４ミリモル）をアルゴン下で該反応混合物に添加し、該混合物を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０８ｇ、０.１６９ミリモル、３６％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＮ４Ｏ３としての計算値：４７３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.９８分
【０３２６】
【化１４５】
2018529731.tif 000147
パートＣ：（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０３２７】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０５ｇ、０.１０６ミリモル）の０℃に冷却したジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０.６６１ｍＬ、２.６４ミリモル）を窒素下で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・２ＴＦＡ（０.０１７ｇ、０.０２９ミリモル、２７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏとしての計算値：３７３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝０.８３分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.９２分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.１９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄｄ，Ｊ＝２.３、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、１.９７−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０３２８】
実施例２８３
（Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１４６】
2018529731.tif 000148
【０３２９】
【化１４７】
2018529731.tif 000149
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０３３０】
８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（０.０３ｇ、０.１２９ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.０６５ｇ、０.１２９ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（水中２Ｍ）（０.１９４ｍＬ、０.３８７ミリモル）の１,４−ジオキサン（０.６４５ｍＬ）中溶液にアルゴンを１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７.４６ｍｇ、６.４５マイクロモル）を該反応混合物にアルゴン下で加え、該混合物を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４２ｇ、０.０７３ミリモル、５７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５２７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：５２７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝１.２８分
【０３３１】
【化１４８】
2018529731.tif 000150
パートＢ：（Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０３３２】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４ｇ、０.０７６ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、パラジウム／炭素（０.０２０ｇ、０.０１９ミリモル）を添加した。反応混合物を１ａｔｍのＨ２下で１時間水素添加に供した。該反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床をメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、ＴＦＡ（０.０８８ｍＬ、１.１３９ミリモル）を窒素下で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その粗化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ／水 およびアセトニトリル）に付して精製し、（Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（０.０３０ｇ、０.０５５ミリモル、７２％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：３９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.０２分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.５７（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄｄ，Ｊ＝２.２、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.９５−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.７９−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.５６（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０３３３】
実施例２８４
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１４９】
2018529731.tif 000151
【０３３４】
【化１５０】
2018529731.tif 000152
パートＡ：４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
【０３３５】
２−フルオロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（０.２ｇ、０.７９７ミリモル）の２−プロパノール（２ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン・一水和物（０.２ｍＬ、６.３７ミリモル）を添加し、該反応混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該残渣に水および酢酸エチル（８ｍＬ）を添加した。酢酸エチル層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ６ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（０.１５０ｇ、０.６１２ミリモル、７７％収率）をオフホワイトの固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２４６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ５ＩＮ３としての計算値：２４６.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝１.６５分
【０３３６】
【化１５１】
2018529731.tif 000153
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０３３７】
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（０.０３０ｇ、０.１２２ミリモル）,（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２６０、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.０５７ｇ、０.１２２ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.０４３ｇ、０.２４５ミリモル）の１,４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液にアルゴンを１０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１０.００ｍｇ、０.０１２ミリモル）をアルゴン下で反応混合物ぶ添加し、６０℃で３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中４０％酢酸エチルを用いる分取性ＴＬＣに付して精製した。必要とされるスポットを集め、１０％メタノール／ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３２ｇ、０.０６３ミリモル、５２％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ３としての計算値：４５９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝２.１６分
【０３３８】
【化１５２】
2018529731.tif 000154
パートＣ：（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０３３９】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３２ｇ、０.０６３ミリモル）の０℃に冷却したジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ）（０.０１６ｍＬ、０.０６３ミリモル）を添加し、その混合物を０℃で１０分間攪拌した。反応混合物を室温までの加温に供し、３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、その残渣にジエチルエーテル（５ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。溶媒を分離し、その固体を高真空下で乾燥させ、（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・０.５ＨＣｌ（０.０２３ｇ、０.０５９ミリモル、９３％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏとしての計算値：３５９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.９１分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.６７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１−４.２３（ｍ，２Ｈ）、１.９８−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、１.０８−１.０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０３４０】
実施例２８６
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル
【化１５３】
2018529731.tif 000155
【０３４１】
【化１５４】
2018529731.tif 000156
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０３４２】
８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（０.０４ｇ、０.１７２ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２８５の記載に従って調製した）（０.０７９ｇ、０.１７２ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（２M in 水）（０.２５８ｍＬ、０.５１６ミリモル）の１,４−ジオキサン（０.８６０ｍＬ）中溶液にアルゴンを５分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９.９４ｍｇ、８.６０マイクロモル）を該反応混合物にアルゴン下で添加し、該混合物を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２x３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％of 酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０５５ｇ、０.０９１ミリモル、５３％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ３としての計算値：４８４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.１８分
【０３４３】
【化１５５】
2018529731.tif 000157
パートＢ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル
【０３４４】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０１５ｇ、０.０３１ミリモル）の０℃に冷却したジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.０４８ｍＬ、０.６２０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌させた。該混合物を減圧下で濃縮した。トルエン（３ｍＬ）を加え、該混合物を減圧下で濃縮した（２回以上繰り返した）。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル（７.８ｍｇ、０.０２０ミリモル、６６％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏとしての計算値：３８４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.６３分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.２９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.６６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８−８.４９（ｍ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７−４.１９（ｍ，２Ｈ）、１.９４−１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）、１.１０−１.０２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０３４５】
実施例２８７
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル
【化１５６】
2018529731.tif 000158
【０３４６】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２８６の記載に従って調製した）（０.０３５ｇ、０.０７２ミリモル）のメタノール（６ｍＬ）中の攪拌した溶液に、パラジウム／炭素（０.０１９ｇ、０.０１８ミリモル）を加えた。該混合物を１ａｔｍの水素気体の下で１時間攪拌した。該反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床をメタノール（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０.１１１ｍＬ、１.４４６ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌させた。該混合物を減圧下で濃縮した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル（１３ｍｇ、０.０３７ミリモル、５１％収率）を淡黄色のガム状の液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏとしての計算値：３５０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.７０分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.５７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｄｄ，Ｊ＝２.４、８.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.３９（ｍ，２Ｈ）、４.１３−４.０７（ｍ，２Ｈ）、１.９２−１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｓ，３Ｈ）、１.０６−１.０１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０３４７】
実施例２８８
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１５７】
2018529731.tif 000159
【０３４８】
【化１５８】
2018529731.tif 000160
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０３４９】
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（実施例２８４の記載に従って調製した）（０.０３０ｇ、０.１２２ミリモル）の１,４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５３、パートＢにあるように調製）（０.０５５ｇ、０.１２２ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.０４３ｇ、０.２４５ミリモル）を添加した。反応混合物にアルゴンを１０分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１０.００ｍｇ、０.０１２ミリモル）を添加した。反応混合物に再びアルゴンを１０分間パージし、６０℃で３時間加熱した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃを用いる分取性ＴＬＣに付して精製した。必要とされるスポットを集め、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３８ｇ、０.０８６ミリモル、７０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４４３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ４Ｏ３としての計算値：４４３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.１３分
【０３５０】
【化１５９】
2018529731.tif 000161
パートＢ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０３５１】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３８ｇ、０.０８６ミリモル）のジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、１,４−ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ）（０.５ｍＬ、２.００ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該残渣にジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、該混合物を３０分間攪拌した。形成した固体を真空濾過で集め、高真空下で乾燥させ、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・１.２ＨＣｌ（０.０３１ｇ、０.０７６ミリモル、８８％収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３４３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ４Ｏとしての計算値：３４３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.８４分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.６６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.  ５１（ｓ，１Ｈ）、７.８１−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.４９−７.４２（ｍ，２Ｈ）、４.３１−４.２０（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.７４−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，３Ｈ）、１.０８−１.０４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０３５２】
実施例２８９
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１６０】
2018529731.tif 000162
【０３５３】
【化１６１】
2018529731.tif 000163
パートＡ：４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
【０３５４】
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（実施例２８４の記載に従って調製した）（０.０５０ｇ、０.２０４ミリモル）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（８.１６ｍｇ、０.２０４ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ヨードメタン（０.０２９ｇ、０.２０４ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間、そして室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチさせ、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離した。水層を再び酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）に付して精製し、４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（０.０３０ｇ、０.１１４ミリモル、５６％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２５９.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ７ＩＮ３としての計算値：２５９.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝０.８７分
【０３５５】
【化１６２】
2018529731.tif 000164
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０３５６】
４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（０.０３０ｇ、０.１１４ミリモル）の１,４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２８５の記載に従って調製した）（０.０５２ｇ、０.１１４ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.０４０ｇ、０.２２９ミリモル）を添加した。反応混合物にアルゴンを１０分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（９.３３ｍｇ、０.０１１ミリモル）を添加した。反応混合物に再びアルゴンを１０分間パージし、６０℃で３時間加熱した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を分取性ＴＬＣ（ヘキサン中３０％酢酸エチル）に付して精製した。必要とされるスポットを集め、１０％メタノール／ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４２ｇ、０.０９０ミリモル、７９％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３４ＦＮ４Ｏ３としての計算値：４５７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝２.３１分
【０３５７】
【化１６３】
2018529731.tif 000165
パートＣ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０３５８】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４０ｇ、０.０８６ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中ＨＣｌ（０.６ｍＬ、１９.７５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１.５時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。固体をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、１６時間にわたって凍結乾燥させた。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.０２０２ｇ、０.０５７ミリモル、６６％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ４Ｏとしての計算値：３５７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.１６分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.９９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.５９（ｍ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.７３−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.３５（ｍ，２Ｈ）、４.２９−４.２６（ｍ，１Ｈ）、４.２０−４.２４（ｍ，１Ｈ）、４.１８（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０３５９】
実施例２９１
２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【化１６４】
2018529731.tif 000166
【０３６０】
【化１６５】
2018529731.tif 000167
パートＡ：７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン
【０３６１】
４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン（０.２ｇ、１.０６４ミリモル）、ＰＰＡ（０.６８０ｍＬ、１.０６４ミリモル）およびＡｃＯＨ（０.０６１ｍＬ,１.０６４ミリモル）の溶液を１５０℃で３時間加熱した。該反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液（１８ｍＬ）でクエンチさせ、ｐＨ−１４に維持し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をＫ２ＣＯ３飽和溶液（５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.１７０ｇ、０.８０１ミリモル、７５％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２１２.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ７ＢｒＮ３としての計算値：２１２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝１.３５分
【０３６２】
【化１６６】
2018529731.tif 000168
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０３６３】
７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.０３０ｇ、０.１４１ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２９０の記載に従って調製した）（０.０７１ｇ、０.１４１ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.０４９ｇ、０.２８３ミリモル）の１,４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液にアルゴンを２０分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０１２ｇ、０.０１４ミリモル）を添加した。反応混合物に再びアルゴンを１０分間パージし、６０℃で１９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＴＬＣ（３％メタノール／ジクロロメタンを用いる）に付して精製した。必要とされるスポットを集め、１５％メタノール／ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３５ｇ、０.０３９ミリモル、２７％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５０７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：５０７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０１分
【０３６４】
【化１６７】
2018529731.tif 000169
パートＣ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【０３６５】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３０ｇ、０.０３３ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ）（０.５ｍＬ、２.０００ミリモル）を添加し、該反応混合物を０℃で１０分間攪拌させた。反応混合物を室温で１時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（０.００４５ｇ、１０.９８マイクロモル、３３％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：４０７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.３７分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.９３分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ  ８.４４（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｍ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２６（ｍ，２Ｈ）、２.７５（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.００Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０３６６】
実施例２９２
（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１６８】
2018529731.tif 000170
【０３６７】
【化１６９】
2018529731.tif 000171
パートＡ：４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
【０３６８】
２−フルオロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（０.２ｇ、０.７９７ミリモル）の２−プロパノール（２ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン・一水和物（０.２ｍＬ、６.３７ミリモル）を添加し、その反応混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（８ｍＬ）および水で希釈した。酢酸エチル層を分離し、水層を再び酢酸エチル（２ｘ６ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（０.１１７ｇ、０.４７８ミリモル、６０％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２４６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ５ＩＮ３としての計算値：２４６.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.５６分
【０３６９】
【化１７０】
2018529731.tif 000172
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０３７０】
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（０.０３０ｇ、０.１２２ミリモル）の１,４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.０６１ｇ、０.１２２ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.０４３ｇ、０.２４４ミリモル）を添加した。反応混合物にアルゴンを１０分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（９.９８ｍｇ、０.０１２ミリモル）を加えた。反応混合物に再びアルゴンを１０分間パージし、６０℃で４時間加熱した。該反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（２ｘ８ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物を分取性ＴＬＣ（ヘキサン中７０％酢酸エチル）に付して精製した。必要とされるスポットを集め、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３１ｇ、０.０５８ミリモル、４７％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４９３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：４９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.１１分
【０３７１】
【化１７１】
2018529731.tif 000173
パートＣ：（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０３７２】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３０ｇ、０.０５６ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中ＨＣｌ（０.５μＬ、０.０１６ミリモル）を添加し、その反応混合物を０℃で１０分間攪拌させた。反応混合物を室温で１時間攪拌させ、ついで減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.００５５ｇ、０.０１３ミリモル、２４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：３９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.４３分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.０６分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ  ８.５８（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｍ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｍ，２Ｈ）、１.８１−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.６６（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｓ，３Ｈ）、１.０１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０３７３】
実施例２９３
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化１７２】
2018529731.tif 000174
【０３７４】
【化１７３】
2018529731.tif 000175
パートＡ：７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン
【０３７５】
４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン（０.２ｇ、１.０６４ミリモル）、ＰＰＡ（０.６８０ｍＬ、１.０６４ミリモル）およびＡｃＯＨ（０.０６１ｍＬ,１.０６４ミリモル）の溶液を１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液（１８ｍＬ）でクエンチさせ、ｐＨを１４に維持し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をＫ２ＣＯ３飽和溶液（５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.１７０ｇ、０.８０１ミリモル、７５％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２１２.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ７ＢｒＮ３としての計算値：２１２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝１.３５分
【０３７６】
【化１７４】
2018529731.tif 000176
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０３７７】
７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.０３０ｇ、０.１４１ミリモル）の１,４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２８５の記載に従って調製した）（０.０６５ｇ、０.１４１ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.０４９ｇ、０.２８３ミリモル）を添加した。反応混合物にアルゴンを３０分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０１２ｇ、０.０１４ミリモル）を添加した。反応混合物に再びアルゴンを１０分間パージし、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層を再び酢酸エチル（２ｘ８ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物を分取性ＴＬＣ（ヘキサン中７０％酢酸エチル）に付して精製した。必要とされるスポットを集め、１５％メタノール／ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４０ｇ、０.０８１ミリモル、５７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６４.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３４Ｎ５Ｏ３としての計算値：４６４.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.９５分
【０３７８】
【化１７５】
2018529731.tif 000177
パートＣ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
【０３７９】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４０ｇ、０.０８１ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中ＨＣｌ（０.８ｍＬ、３.２０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌させ、ついで減圧下で濃縮した。固形の残渣をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル・１.５ＨＣｌ（０.０３２ｇ、０.０７４ミリモル、９１％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｎ５Ｏとしての計算値：３６４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.２８分；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ  ８.５１−８.４５（ｍ，２Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２（ｍ，２Ｈ）、２.８７（ｓ，３Ｈ）、１.８７−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.２９（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０３８０】
実施例２９４
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【化１７６】
2018529731.tif 000178
【０３８１】
【化１７７】
2018529731.tif 000179
パートＡ：４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン
【０３８２】
２−ニトロピリジン−３−アミン（４ｇ、２８.８ミリモル）のＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（２.８２ｇ、２８.８ミリモル）を添加し、該混合物を室温で１時間攪拌した。Ｂｒ２（１.４８１ｍＬ、２８.８ミリモル）を反応混合物にゆっくりと添加し、該混合物を室温で１６時間攪拌した。形成した固体を真空濾過で集め、ジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン（６ｇ、２７.５ミリモル、９６％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２１８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ５Ｈ５ＢｒＮ３Ｏ２としての計算値：２１８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.６１分
【０３８３】
【化１７８】
2018529731.tif 000180
パートＢ：４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン
【０３８４】
４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン（２ｇ、９.１６ミリモル）のエタノール（６０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（８.６９ｇ、４５.８ミリモル）を添加し、該反応混合物を８０℃で４５分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過し、エマルジョンを取り除いた。酢酸エチル層を分離し、水層を再び酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン（１５ｍＬ）で洗浄し、着色した不純物を除去し、４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン（０.９ｇ、４.４４ミリモル、４９％収率）を黒色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １８８.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ５Ｈ７ＢｒＮ３としての計算値：１８８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.９０分
【０３８５】
【化１７９】
2018529731.tif 000181
パートＣ：７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン
【０３８６】
４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン（０.９ｇ、４.４４ミリモル）、ＰＰＡ（０.６８０ｍＬ、４.４４ミリモル）のＡｃＯＨ（０.２５４ｍＬ,４.４４ミリモル）中混合物を１５０℃で３時間加熱した。室温で該反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）を用いて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＫ２ＣＯ３飽和溶液（１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して固体を得た。該固体をｎ−ヘキサン（１５ｍＬ）で洗浄し、該固体を高真空下で乾燥させ、７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.５４０ｇ、２.５３ミリモル、５７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２１２.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ７ＢｒＮ３としての計算値：２１２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.０７分
【０３８７】
【化１８０】
2018529731.tif 000182
パートＤ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０３８８】
７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.０３０ｇ、０.１４０ミリモル）の１,４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２８５の記載に従って調製した）（０.０６９ｇ、０.１５４ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.０７３ｇ、０.４２１ミリモル）を添加した。反応混合物にアルゴンを３０分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０１１ｇ、０.０１４ミリモル）を添加した。反応混合物に再びアルゴンを１０分間パージし、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（８ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層を再び酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取性ＴＬＣ（ヘキサン中７０％酢酸エチル）に付して精製した。必要とされるスポットを集め、１５％メタノール／ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（４ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４０ｇ、０.０６６ミリモル、４７％収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３７Ｎ４Ｏ３としての計算値：４５３.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.９８分
【０３８９】
【化１８１】
2018529731.tif 000183
パートＥ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【０３９０】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４０ｇ、０.０６６ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（０.８ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中ＨＣｌ（０.８ｍＬ、３.２０ミリモル）を添加し、０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で１時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン・２ＴＦＡ（０.０１５ｇ、０.０２８ミリモル、４２％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２９Ｎ４Ｏとしての計算値：３５３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.０８分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.８３分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ  ８.０９（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１−７.９６（ｍ，３Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｍ，Ｊ＝ １０.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｄ，Ｊ＝１０.４０Ｈｚ，１Ｈ）、２.８０（ｓ，３Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０３９１】
実施例２９５
（Ｓ）−１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１８２】
2018529731.tif 000184
【０３９２】
【化１８３】
2018529731.tif 000185
パートＡ：４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン
【０３９３】
２−ニトロピリジン−３−アミン（４ｇ、２８.８ミリモル）のＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（２.８２ｇ、２８.８ミリモル）を添加し、室温で１時間攪拌した。Ｂｒ２（１.４８１ｍＬ、２８.８ミリモル）を該反応混合物にゆっくりと添加し、室温で１６時間攪拌した。形成した固体を濾過し、ジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン（６ｇ、２７.５ミリモル、９６％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２１７.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ５Ｈ５ＢｒＮ３Ｏ２としての計算値：２１７.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.６７分
【０３９４】
【化１８４】
2018529731.tif 000186
パートＢ：Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０３９５】
４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン（０.５５０ｇ、２.５２ミリモル）のピリジン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。２−メトキシアセチルクロリド（０.４１０ｇ、３.７８ミリモル）を該反応混合物に添加し、該混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を室温で６時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１ｍＬ）で希釈した。有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ８ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（０.３ｇ、１.０１３ミリモル、４０％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２９０.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ３Ｏ４としての計算値：２９０.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.３５分
【０３９６】
【化１８５】
2018529731.tif 000187
パートＣ：Ｎ−（２−アミノ−４−ブロモピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０３９７】
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（０.０５０ｇ、０.１６９ミリモル）のメタノール（１.５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中溶液に、鉄（０.０７５ｇ、１.３５０ミリモル）を、つづいて塩化アンモニウム（０.０９０ｇ、１.６８８ミリモル）を添加し、該反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を１０％メタノール／ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）を該残渣に添加した。化合物を酢酸エチル（２ｘ８ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎ−（２−アミノ−４−ブロモピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（０.０３０ｇ、０.１１５ミリモル、６８％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２６０.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ２としての計算値：２６０.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.４９分
【０３９８】
【化１８６】
2018529731.tif 000188
パートＤ：７−ブロモ−２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン
【０３９９】
Ｎ−（２−アミノ−４−ブロモピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（０.１６５ｇ、０.６２１ミリモル）、ＣｓＦ（０.９ｇ、５.９２ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物を密封した管に入れ、１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷水（１５ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水層を再び酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該固体をヘキサン（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、７−ブロモ−２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.１ｇ、０.３９７ミリモル、６４％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２４２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ３Ｏとしての計算値：２４２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.５２分
【０４００】
【化１８７】
2018529731.tif 000189
パートＥ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０４０１】
７−ブロモ−２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.０２５ｇ、０.０９９ミリモル）の１,４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.０５５ｇ、０.１０９ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.０５２ｇ、０.２９８ミリモル）を添加した。該反応混合物にアルゴンを３０分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（８.１０ｍｇ、９.９２マイクロモル）を添加した。該反応混合物に再びアルゴンを１０分間パージし、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（８ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層を再び酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取性ＴＬＣ（ヘキサン中７０％酢酸エチル）に付して精製した。必要とされるスポットを集め、ジクロロメタン中１５％メタノール（３０ｍＬ）に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（４ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３０ｇ、０.０５６ミリモル、５６％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５３７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ４Ｏ４としての計算値：５３７.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０５分
【０４０２】
【化１８８】
2018529731.tif 000190
パートＦ：（Ｓ）−１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０４０３】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３０ｇ、０.０５６ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.６ｍＬ、７.７９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。該残渣に水（２ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃に冷却し、次にＮａＨＣＯ３飽和溶液（８ｍＬ）で塩基性にし、酢酸エチル（２ｘ６ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、（Ｓ）−１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.０２０ｇ、０.０４６ミリモル、８２％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏ２としての計算値：４３７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.１３分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.４０（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄｄ，Ｊ＝８.７８、２.２６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７６（ｓ，２Ｈ）、３.９４−４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.５３（ｓ，３Ｈ）、１.８５（ｄｔ，Ｊ＝１２.８０、６.１５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１−１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.２８（ｓ，３Ｈ）、１.０１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０４０４】
実施例２９６
（Ｓ）−１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化１８９】
2018529731.tif 000191
【０４０５】
【化１９０】
2018529731.tif 000192
パートＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０４０６】
４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン（０.５５０ｇ、２.５２ミリモル）のピリジン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、塩化２−メトキシアセチル（０.４１０ｇ、３.７８ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間、そして室温で６時間攪拌した。反応混合物を高真空に付して濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ８ｍＬ）で再び抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（０.３ｇ、１.０１３ミリモル、４０％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２９０.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ３Ｏ４としての計算値：２９０.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.３５分
【０４０７】
【化１９１】
2018529731.tif 000193
パートＢ：Ｎ−（２−アミノ−４−ブロモピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０４０８】
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（０.０５０ｇ、０.１６９ミリモル）のメタノール（１.５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中溶液に、鉄（０.０７５ｇ、１.３５０ミリモル）を、つづいて塩化アンモニウム（０.０９０ｇ、１.６８８ミリモル）を添加し、該反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を１０％メタノール／ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）をその残渣に添加した。化合物を酢酸エチル（２ｘ８ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎ−（２−アミノ−４−ブロモピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（０.０３０ｇ、０.１１５ミリモル、６８％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２６０.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ２としての計算値：２６０.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.４９分
【０４０９】
【化１９２】
2018529731.tif 000194
パートＣ：７−ブロモ−２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン
【０４１０】
Ｎ−（２−アミノ−４−ブロモピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（０.１６５ｇ、０.６２１ミリモル）、ＣｓＦ（０.９ｇ、５.９２ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物を密封した管に入れ、１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷水（１５ｍＬ）でクエンチさせ、次に酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。ついで有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を水（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体をヘキサン（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、７−ブロモ−２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.１ｇ、０.３９７ミリモル、６４％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２４２.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ３Ｏとしての計算値：２４２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.５２分
【０４１１】
【化１９３】
2018529731.tif 000195
パートＤ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０４１２】
７−ブロモ−２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.０３０ｇ、０.１１９ミリモル）の１,４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液中溶液に、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５９、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.０５９ｇ、０.１３１ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.０６２ｇ、０.３５７ミリモル）を添加した。反応混合物にアルゴンを３０分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（９.７２ｍｇ、０.０１２ミリモル）を添加した。反応混合物に再びアルゴンを１０分間パージし、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（８ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物を分取性ＴＬＣ（ヘキサン中７０％酢酸エチルの使用）に付して精製した。必要とされるスポットを集め、１５％メタノール／ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３５ｇ、０.０５６ミリモル、４７％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３９Ｎ４Ｏ４としての計算値：４８３.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.００分
【０４１３】
【化１９４】
2018529731.tif 000196
パートＥ：（Ｓ）−１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０４１４】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３０ｇ、０.０４８ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.６ｍＬ、７.７９ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で２時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.００５５ｇ、０.０１４ミリモル、２９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３１Ｎ４Ｏ２としての計算値：３８３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.１１分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.００分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ  ７.９７（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７４（ｓ，２Ｈ）、４.０４（ｄ，Ｊ＝１０.００Ｈｚ,１Ｈ）、３.９９（ｄ，Ｊ＝９.６０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｓ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、１.８２−１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.６１−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０４１５】
実施例３０２
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化１９５】
2018529731.tif 000197
【０４１６】
【化１９６】
2018529731.tif 000198
パートＡ：３,３−ジブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【０４１７】
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（１ｇ、６.５５ミリモル）のｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、ピリジニウムトリブロミド（５.２４ｇ、１６.３８ミリモル）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で一夜にわたって攪拌した。該反応混合物を濃縮し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して３,３−ジブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（２.１ｇ、５.７９ミリモル、８８％収率）をオフホワイトの固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３２４.８ Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ４Ｂｒ２ＣｌＮ２Ｏとしての計算値：３２４.８］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.８２分
【０４１８】
【化１９７】
2018529731.tif 000199
パートＢ：４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【０４１９】
３,３−ジブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（３５０ｍｇ、１.０７２ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、酢酸（５ｍＬ）を、ついで亜鉛末（３５１ｍｇ、５.３６ミリモル）を数回に分けて添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。該反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過し、濾液を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色がかった固体を得た。該固体をヘキサン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１６４ｍｇ、０.９７３ミリモル、９１％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １６８.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ６ＣｌＮ２Ｏとしての計算値：１６９.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.５８分
【０４２０】
【化１９８】
2018529731.tif 000200
パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０４２１】
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０.０５ｇ、０.２９７ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５４、パートＢ−Ｇにあるように調製された）（０.１３６ｇ、０.２９７ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０.８５ｍｇ、０.０１５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０.２９０ｇ、０.８９０ミリモル）の溶液を１,４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０.４ｍＬ）に溶かし、９０℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、ブラインおよび酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その褐色の固体をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１２０ｍｇ、０.２５８ミリモル、８７％収率）を淡色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３３Ｎ４Ｏ４としての計算値：４６５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.００分
【０４２２】
【化１９９】
2018529731.tif 000201
パートＤ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０４２３】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.１２ｇ、０.２５８ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中塩化水素（０.６４６ｍＬ、２.５８ミリモル）を添加し、該混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（６ｍｇ、０.０１５ミリモル、６％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ２としての計算値：３６５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.００分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.９７分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.１４−８.１６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.９４−７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.３９−７.４２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１−７.１２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９−４.３３（ｍ，２Ｈ）、３.３（ｓ，２Ｈ）、１.８８−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.０１−１.０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０４２４】
実施例３０３
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【化２００】
2018529731.tif 000202
【０４２５】
【化２０１】
2018529731.tif 000203
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０４２６】
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０.０５ｇ、０.２９７ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.１７８ｇ、０.３５６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.１９３ｇ、０.５９３ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０.８５ｍｇ、０.０１５ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中溶液を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、ブラインおよび酢酸エチルで希釈した。.  The 有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の固体を得、それを酢酸エチルに溶かし、シリカゲルのパッドに通し、その濾液を濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（１２０ｍｇ、０.２３６ミリモル、７９％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５０８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ４としての計算値：５０８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.１７分
【０４２７】
【化２０２】
2018529731.tif 000204
パートＢ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【０４２８】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.１２ｇ、０.２３６ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中塩化水素（０.５９１ｍＬ、２.３６４ミリモル）を添加した。混合物を室温で一夜にわたって攪拌し、ついで減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物をオフホワイトの固体として得た。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（６ｍｇ、０.０１４ミリモル、６％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４０８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.３８分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.０５分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.１７−８.１８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２−７.９６（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.４４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４−７.１６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２−４.３１（ｍ，２Ｈ）、３.３（ｓ，２Ｈ）、１.８７−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０４２９】
実施例３２１
２−メチル−１−（（２−メチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）プロパン−２−アミン
【化２０３】
2018529731.tif 000205
【０４３０】
【化２０４】
2018529731.tif 000206
パートＡ：４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン
【０４３１】
マイクロ波用管において、４−クロロ−２−メチルピリミジン（５０ｍｇ、０.３８９ミリモル）、６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン（７３.９ｍｇ、０.３８９ミリモル）、１,１,１,２,２,２−ヘキサメチルジスタンナン（１２７ｍｇ、０.３８９ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２２.４７ｍｇ、０.０１９ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）に組み入れた。反応混合物に窒素をパージし、マイクロ波の下の１６０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ブラインおよび酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色がかった油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０−４０％酢酸エチル−ヘキサン）に付して精製し、４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン（７２ｍｇ、０.３５４ミリモル、９１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２０４.５［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ１１ＦＮ３としての計算値：２０４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.７５分
【０４３２】
【化２０５】
2018529731.tif 000207
パートＢ：２−メチル−１−（（２−メチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）プロパン−２−アミン
【０４３３】
２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（８.７７ｍｇ、０.０９８ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（２.３６２ｍｇ、０.０９８ミリモル）を添加した。該混合物を１０分間攪拌し、次に４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン（２０ｍｇ、０.０９８ミリモル）を該溶液に添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、ブラインおよび酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、２−メチル−１−（（２−メチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）プロパン−２−アミン（１１ｍｇ、０.０４０ミリモル、４１％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２７３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ２１Ｎ４Ｏとしての計算値：２７３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝０.７６分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.５６分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.７４（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、１.１９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０４３４】
実施例３２２
（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２０６】
2018529731.tif 000208
【０４３５】
【化２０７】
2018529731.tif 000209
パートＡ：６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン
【０４３６】
６−ブロモ−３−フルオロピコリンアルデヒド（２ｇ、９.８０ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＤＡＳＴ（１.２９５ｍＬ、９.８０ミリモル）を滴下して加え、該混合物を０℃で５分間攪拌した。該反応混合物を室温までの加温に付し、１２時間撹拌した。該反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）、水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン（１.２ｇ、５.３１ミリモル、５４％収率）を明黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２２５.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ４ＢｒＦ３Ｎとしての計算値：２２５.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.７３分
【０４３７】
【化２０８】
2018529731.tif 000210
パートＢ：７−（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン
【０４３８】
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.１ｇ、０.６５１ミリモル）、６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン（０.１６２ｇ、０.７１６ミリモル）および１,１,１,２,２,２−ヘキサメチルジスタンナン（０.２３５ｇ、０.７１６ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に窒素気体を１０分間パージした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０７５ｇ、０.０６５ミリモル）を該反応混合物に添加し、その溶液に窒素気体をさらに１０分間パージした。反応混合物を１５０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（０−４０％））に付して精製し、７−（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン（４０ｍｇ、０.１５１ミリモル、２３％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２６５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｎ４としての計算値：２６５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.０８分
【０４３９】
【化２０９】
2018529731.tif 000211
パートＣ：（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０４４０】
（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（０.０１６ｇ、０.１２５ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＮａＨ（３.００ｍｇ、０.１２５ミリモル）を添加し、つづいて７−（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０３３ｇ、０.１２５ミリモル）をゆっくりと加え、０℃で５分間撹拌した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を取り出した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（４ｍｇ、１０.２３マイクロモル、８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏとしての計算値：３７６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.２１分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.７７分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  ９.３１（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.４７（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝２.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，２Ｈ）、１.８０−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｓ，３Ｈ）、０.９２−０.９７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０４４１】
実施例３３２
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２１０】
2018529731.tif 000212
【０４４２】
実施例２８２の記載に従って、最終工程において（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４ｇ、０.０３１ミリモル）を用いて粗生成物を得た。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（ １１ｍｇ、０.０３１ミリモル、８９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５９.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏとしての計算値：３５９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）；ｔＲ＝２.１４分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）；ｔＲ＝１.８４分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ   ８.９５（ｄｄ，Ｊ＝１.６０、７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｄｄ，Ｊ＝１.６０、４.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄｄ，Ｊ＝２.４０、８.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝４.００、７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｄ，Ｊ＝１０.００Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝１０.００Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、１.０６−１.１０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０４４３】
実施例３３３
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【化２１１】
2018529731.tif 000213
【０４４４】
実施例２８２の記載に従って、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４ｇ、０.０８２ミリモル）を用いて調製し、粗生成物を得た。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン・２ＴＦＡ（ １７ｍｇ、０.０８２ミリモル、３７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２７Ｎ４Ｏとしての計算値：３３９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）；ｔＲ＝１.９６；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）；ｔＲ＝１.９９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.９２（ｄｄ，Ｊ＝１.６０、７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｄｄ，Ｊ＝１.６０、４.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、７.９０−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.０２−７.０７（ｍ，２Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝１０.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｄ，Ｊ＝１０.００Ｈｚ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、１.８７−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.０４−１.１０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０４４５】
実施例３３４
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロシクロペンチル）ピリジン−２−アミン
【化２１２】
2018529731.tif 000214
【０４４６】
【化２１３】
2018529731.tif 000215
パートＡ：４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロシクロペンチル）ピリジン−２−アミン
【０４４７】
３−フルオロシクロペンタナミン・ＴＦＡ（特許出願公報：ＷＯ２００９／６３２４４Ａ１、２００９に記載に従って合成）（０.０６６ｇ、０.３０４ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、０℃で５分間攪拌した。この溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０.１９８ｇ、０.６０８ミリモル）を添加し、５分間攪拌した。４−クロロ−２−フルオロピリジン（０.０５ｇ、０.３０４ミリモル）を添加し、該混合物を９０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルおよび石油エーテル）に付して精製し、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロシクロペンチル）ピリジン−２−アミン（０.０２ｇ、０.０７８ミリモル、２６％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２１５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＦＮ２としての計算値：２１５.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）；ｔＲ＝１.９１分
【０４４８】
【化２１４】
2018529731.tif 000216
パートＢ：tert−ブチル  （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（３−フルオロシクロペンチル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０４４９】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２８５の記載に従って調製した。）（０.０３７ｇ、０.０７８ミリモル）、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロシクロペンチル）ピリジン−２−アミン（０.０２ｇ、０.０７８ミリモル）およびリン酸三カリウム（２Ｍ溶液）（０.４ｍＬ、０.８００ミリモル）／ＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に窒素を１５分間パージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（９.２４ｍｇ、０.０１２ミリモル）を添加し、該混合物に窒素をさらに５分間パージした。次に反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。その珪藻土床を過剰量のＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルおよび石油エーテル）に付して精製し、tert−ブチル  （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（３−フルオロシクロペンチル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０１３ｇ、０.０１５ミリモル、１９％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５２０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ４０ＣｌＦＮ３Ｏ３としての計算値：５２０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）；ｔＲ＝３.１４
【０４５０】
【化２１５】
2018529731.tif 000217
パートＣ：４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロシクロペンチル）ピリジン−２−アミン
【０４５１】
tert−ブチル  （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（３−フルオロシクロペンチル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０１３ｇ、０.０１５ミリモル）のＤＣＭ（０.８ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、それにＴＦＡ（２.５ｍＬ、３２.４ミリモル）を１分間にわたって滴下して加えた。混合物を室温までの加温に供し、２.５時間攪拌した。反応混合物を低温（２８℃）の減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロシクロペンチル）ピリジン−２−アミン（１ｍｇ、１.０７３マイクロモル、７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＦＮ３としての計算値：４２０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）；ｔＲ＝２.４９. ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）；ｔＲ＝１.５９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ７.７７−７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝２.４０、８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３−７.０５（ｍ，２Ｈ）、５.０９−５.２５（ｍ，１Ｈ）、４.２４−４.２７（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝１０.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｄ，Ｊ＝１０.４０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２５−２.４１（ｍ，２Ｈ）、１.７５−２.００（ｍ，５Ｈ）、１.５８−１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｓ，３Ｈ）、０.７８−０.９７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０４５２】
実施例３３５
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２１６】
2018529731.tif 000218
【０４５３】
【化２１７】
2018529731.tif 000219
パートＡ：２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【０４５４】
５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１.５ｇ、９.９３ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ナトリウム（Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（実施例２６６の記載に従って調製した）（１.５０８ｇ、１０.９２ミリモル）を小分けして添加し、該混合物を５分間攪拌した。反応混合物を９０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮した。反応混合物をクエン酸飽和溶液（４０ｍＬ）で酸性にした。形成した固体を焼成ガラス漏斗に通して濾過し、ヘキサンおよび水で洗浄し、次に真空下で２時間乾燥させ、２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１ｇ、４.５８ミリモル、４３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２０４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ５Ｆ３Ｎ３Ｏとしての計算値：２０４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）；ｔＲ＝１.４５分
【０４５５】
【化２１８】
2018529731.tif 000220
パートＢ：７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
【０４５６】
２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１ｇ、４.５８ミリモル）のＰＯＣｌ３（１２ｍＬ、１２９ミリモル）中懸濁液を１０８℃で１６時間加熱した。次に該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を氷冷した炭酸水素ナトリウム飽和溶液（６０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合液に加え、その温度を０℃で２０分間維持した。水層を酢酸エチル（５ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.８ｇ、３.０３ミリモル、６６％収率）を褐色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２２２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ４ＣｌＦ３Ｎ３としての計算値：２２２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）；ｔＲ＝４.３５分
【０４５７】
【化２１９】
2018529731.tif 000221
パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０４５８】
７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０２ｇ、０.０７６ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５３、パートＢにあるように調製）（０.０３４ｇ、０.０７６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０.０４９ｇ、０.１５２ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０.６６７ｍＬ）中混合物に窒素を１５分間パージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（８.９５ｍｇ、０.０１１ミリモル）を添加し、さらに５分間パージし、次に反応混合物を６５℃で１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、ついで珪藻土に通して濾過した。その珪藻土床を２０ｍＬのＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルおよび石油エーテル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２ｇ、０.０２１ミリモル、２７％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５１１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３１Ｆ４Ｎ４Ｏ３としての計算値：５１１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）；ｔＲ＝２.７８分
【０４５９】
【化２２０】
2018529731.tif 000222
パートＤ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０４６０】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２ｇ、０.０２１ミリモル）のＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、ＴＦＡ（１.５ｍＬ、１９.４７ミリモル）を１分間にわたって滴下して加えた。次に該混合物を室温までの加温に供し、４時間攪拌させた。反応混合物を低温（２８℃）の減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（１ｍｇ、０.０２１ミリモル、８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２３Ｆ４Ｎ４Ｏとしての計算値：４１１.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）；ｔＲ＝２.５６；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）；ｔＲ＝２.１１分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.７１（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄｄ，Ｊ＝２.４０、１２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４−８.０７（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｓ，１Ｈ）、４.２５（ｄ，Ｊ＝１０.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝１０.４０Ｈｚ，１Ｈ）、１.８７−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.０５−１.１０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０４６１】
実施例３３６
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２２１】
2018529731.tif 000223
【０４６２】
実施例２８２の記載に従って、（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（１ｍｇ、０.０３９ミリモル、４％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ４Ｏとしての計算値：４２７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）；ｔＲ＝２.７５分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）；ｔＲ＝２.１９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.５９（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄｄ，Ｊ＝２.００、８.６０Ｈｚ,１Ｈ）、７.２６−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、４.０７−４.０９（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.５７−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｓ，３Ｈ）、０.８８−０.９５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０４６３】
実施例３３８
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
【化２２２】
2018529731.tif 000224
【０４６４】
【化２２３】
2018529731.tif 000225
パートＡ：４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
【０４６５】
４−クロロ−２−フルオロピリジン（１ｇ、６.０８ミリモル）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、Ｃｓ２ＣＯ３（３.９６ｇ、１２.１６ミリモル）を添加した。混合物を５分間攪拌した。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（０.６７７ｇ、６.６９ミリモル）を加え、該混合物を９０℃で１４時間加熱した。水を加え、該溶液を酢酸エチル（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルおよび石油エーテル）に付して精製し、４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン（０.５８ｇ、２.５０９ミリモル、４１％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２１３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏとしての計算値：２１３.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）；ｔＲ＝１.７９分
【０４６６】
【化２２４】
2018529731.tif 000226
パートＢ：tert−ブチル  （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０４６７】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２８５の記載に従って調製した）（０.１２１ｇ、０.２６０ミリモル）、４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン（０.０５ｇ、０.２１６ミリモル）およびリン酸三カリウム（２Ｍ溶液）（０.３２４ｍＬ、０.６４９ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物に窒素を１５分間パージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（０.０２６ｇ、０.０３２ミリモル）を添加し、該混合物をさらに５分間パージし、次に８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。その珪藻土床を１５ｍＬの酢酸エチルで希釈した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣに付して精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮し、ラセミ体のtert−ブチル  （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−−イル）カルバマート（５５ｍｇ、０.１０６ミリモル、４９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５１８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ４１ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値：５１８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）；ｔＲ＝２.２８分
【０４６８】
【化２２５】
2018529731.tif 000227
パートＣ：４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
【０４６９】
tert−ブチル  （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０１ｇ、０.０１９ミリモル）のメタノール（０.５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。該溶液を０℃で１０分間攪拌した。ＴＦＡ（１.５ｍＬ、１９.４７ミリモル）を１分間にわたって滴下して加え、該混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌させた。反応混合物を低温（２８℃）の減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で１０分間乾燥させた。水を該反応混合物に加え、−７８℃のドライアイス浴中に凍結させ、次に凍結乾燥させて４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン・ＴＦＡ（０.００９ｇ、０.０１６ミリモル、８５％収率）を淡黄色の固体として、およびジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ２としての計算値：４１８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）；ｔＲ＝１.８４分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.９３（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝１.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄｄ，Ｊ＝６.７８、１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９−４.２８（ｍ，２Ｈ）、３.７５−３.９７（ｍ，３Ｈ）、３.６１−３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.４７−３.５４（ｍ，１Ｈ）、２.１−２.２（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.９６（ｍ，６Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、１.００−１.０６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０４７０】
実施例３３９
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
【化２２６】
2018529731.tif 000228
【０４７１】
【化２２７】
2018529731.tif 000229
パートＡ：tert−ブチル  （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート−ジアステレオマー１
【０４７２】
ラセミ体のtert−ブチル  （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−−イル）カルバマート（実施例３３８、パートＡおよびＢにあるように調製）（４０ｍｇ、０.０７７ミリモル）をキラルＳＦＣ（方法：カラム／寸法：ラックスセルロース（Luxcellulose）−４（２５０ｘ２１.５）ｍｍ、５μ、％ＣＯ２：７０％、％共溶媒：３０％（０.２５％ＤＥＡ／メタノール）、全流速：６０ｇ／分、背圧：１００バール、温度：２５℃、ＵＶ：２５７ｎｍ）に付して２つのジアステレオマーに分割した。
【０４７３】
異性体１を減圧下で濃縮し、tert−ブチル  （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０１５ｇ、０.０２９ミリモル、１４％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５１８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ４１ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値：５１８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）；ｔＲ＝２.２８分
【０４７４】
異性体２を減圧下で濃縮し、tert−ブチル  （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０１２ｇ、０.０２３ミリモル、１０％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５１８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ４１ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値：５１８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）；ｔＲ＝２.２９分
【０４７５】
【化２２８】
2018529731.tif 000230
パートＢ：４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
【０４７６】
tert−ブチル  （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（異性体１）（０.０１５ｇ、０.０２８ミリモル）のメタノール（０.５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。該溶液を０℃で１０分間攪拌した。ＴＦＡ（１.５ｍＬ、１９.４７ミリモル）を１分間にわたって滴下して加え、該混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌させた。反応混合物を低温（２８℃）の減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で１０分間乾燥させた。水を反応混合物に加え、−７８℃ドライアイス浴中に凍結させ、次に凍結乾燥させて４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン・ＴＦＡ（０.０１２ｇ、０.０１２ミリモル、７９％収率）を淡黄色の固体として、および単一のジアステレオマーとして得た。ピランリンケージの絶対立体化学は付与されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ２としての計算値：４１８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.５３分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.８１分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ＝７.９２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄｄ，Ｊ＝６.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８−４.１９（ｍ，２Ｈ）、３.９８−３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.８９−３.７６（ｍ，２Ｈ）、３.７６−３.６０（ｍ，１Ｈ）、３.５３−３.４２（ｍ，１Ｈ）、２.１３（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９７−１.８２（ｍ，３Ｈ）、１.７９−１.６７（ｍ，３Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、１.０７−１.０１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０４７７】
実施例３４０
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
【化２２９】
2018529731.tif 000231
【０４７８】
【化２３０】
2018529731.tif 000232
パートＡ：tert−ブチル  （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート−ジアステレオマー１
【０４７９】
ラセミ体のtert−ブチル  （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−−イル）カルバマート（実施例３３８、パートＡおよびＢにあるように調製）（４０ｍｇ、０.０７７ミリモル）をキラルＳＦＣ（方法：カラム／寸法：ラックスセルロース−４（２５０ｘ２１.５）ｍｍ、５μ、％ＣＯ２：７０％、％共溶媒：３０％（０.２５％ＤＥＡ／メタノール）、全流速：６０ｇ／分、背圧：１００バール、温度：２５℃、ＵＶ：２５７ｎｍ）に付して２つのジアステレオマーに分割した。
【０４８０】
異性体１を減圧下で濃縮し、tert−ブチル  （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０１５ｇ、０.０２９ミリモル、１４％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５１８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ４１ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値：５１８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）；ｔＲ＝２.２８分
【０４８１】
異性体２を減圧下で濃縮し、tert−ブチル  （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０１２ｇ、０.０２３ミリモル、１０％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５１８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ４１ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値：５１８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）；ｔＲ＝２.２９分
【０４８２】
【化２３１】
2018529731.tif 000233
パートＢ：４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
【０４８３】
tert−ブチル  （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（異性体２）（０.０１ｇ、０.０１９ミリモル）（０.０１２ｇ、０.０２３ミリモル）のメタノール（０.５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。該溶液を０℃で１０分間攪拌した。ＴＦＡ（１.５ｍＬ、１９.４７ミリモル）を１分間にわたって滴下して加え、該混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌させた。反応混合物を低温（２８℃）の減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で１０分間乾燥させた。水を反応混合物に加え、−７８℃ドライアイス浴中に凍結させ、次に凍結乾燥させて４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン・ＴＦＡ（０.００７ｇ、０.０１３ミリモル、５７％収率）を淡黄色の固体として、および単一のジアステレオマーとして得た。ピランリンケージの絶対立体化学は付与されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ２としての計算値：４１８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.５５分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.８０分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ＝７.９３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝６.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８−４.２０（ｍ，２Ｈ）、４.００−３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.８９−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.６７−３.５７（ｍ，１Ｈ）、３.５４−３.４０（ｍ，１Ｈ）、２.１７−２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.９８−１.８０（ｍ，３Ｈ）、１.７９−１.６４（ｍ，３Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、１.０７−１.０４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０４８４】
実施例３４１
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【化２３２】
2018529731.tif 000234
【０４８５】
【化２３３】
2018529731.tif 000235
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（（７−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０４８６】
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０２ｇ、０.１３０ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（（７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２６７の記載に従って調製した）（０.０７７ｇ、０.１５６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６.８３ｍｇ、０.０２６ミリモル）およびリン酸三カリウム（０.０５５ｇ、０.２６０ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（４.６９μＬ、０.２６０ミリモル）中混合物に窒素を１５分間パージした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２.９２ｍｇ、０.０１３ミリモル）を加え、該混合物をさらに５分間パージし、次に該反応混合物を１００℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。その珪藻土床を１５ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣに付して精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮し、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（（７−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２５ｇ、０.０５１ミリモル、３１％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ５Ｏ３Ｓとしての計算値：４８２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）；ｔＲ＝２.８１分
【０４８７】
【化２３４】
2018529731.tif 000236
パートＢ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【０４８８】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（（７−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２５ｇ、０.０５１ミリモル）の０℃に冷却した窒素雰囲気下でのＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１.５ｍＬ、１９.４７ミリモル）を１分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌させた。反応混合物を低温（２８℃）の減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で１０分間乾燥させた。水を該反応混合物に加え、それを−７８℃のドライアイス浴中に凍結させ、次に凍結乾燥させて（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（１７.２４ｍｇ、０.０３８ミリモル、７５％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５ＯＳとしての計算値：３８２.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）；ｔＲ＝１.７３分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ９.４２（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝４.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝４.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｄ，Ｊ＝１０.０４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６（ｄ，Ｊ＝１０.５４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｓ，３Ｈ）、１.０１−１.１１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０４８９】
実施例３４２
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【化２３５】
2018529731.tif 000237
【０４９０】
【化２３６】
2018529731.tif 000238
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０４９１】
４−クロロ−２−メチルピリミジン（０.０１８ｇ、０.１４０ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（（７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０６９ｇ、０.１４０ミリモル）（実施例２６７の記載に従って調製した）、トリフェニルホスフィン（７.３４ｍｇ、０.０２８ミリモル）およびリン酸三カリウム（０.０５９ｇ、０.２８０ミリモル）の１,４−ジオキサン（１.５ｍＬ）および水（５.０４μＬ、０.２８０ミリモル）中混合物に窒素を１５分間パージした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３.１４ｍｇ、０.０１４ミリモル）を加え、その混合物をさらに５分間パージした。反応混合物を１００℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。その珪藻土床を１５ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）に付して精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮し、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２４ｇ、０.０５０ミリモル、３５％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３３Ｎ４Ｏ３Ｓとしての計算値：４５７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）；ｔＲ＝２.８９
【０４９２】
【化２３７】
2018529731.tif 000239
パートＢ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【０４９３】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２４ｇ、０.０５０ミリモル）の０℃に冷却した窒素雰囲気下でのＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１.５ｍＬ、１９.４７ミリモル）を１分間にわたって滴下して加え、室温への加温に供した。反応混合物を２時間攪拌させた。溶媒を低温（２８℃）の減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で１０分間乾燥させた。水を該反応混合物に加え、−７８℃のドライアイス浴中に凍結させ、ついで凍結乾燥させて（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（０.０２３ｇ、０.０４５ミリモル、９１％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４ＯＳとしての計算値：３５７.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）；ｔＲ＝２.０２分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ９.４５（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｄ，Ｊ＝１０.０４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４（ｄ，Ｊ＝１０.５４Ｈｚ，１Ｈ）、２.８６（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.７２−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.５７（ｓ，３Ｈ）、０.９８−１.１１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０４９４】
実施例３４５
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
【化２３８】
2018529731.tif 000240
【０４９５】
【化２３９】
2018529731.tif 000241
パートＡ：４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
【０４９６】
４−クロロ−２−フルオロピリジン（０.０９４ｇ、０.５７４ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、Ｃｓ２ＣＯ３（０.３７４ｇ、１.１４８ミリモル）を添加し、該混合物を５分間攪拌した。テトラヒドロフラン−３−アミン（０.０５ｇ、０.５７４ミリモル）を加え、該混合物を９０℃で１４時間加熱した。水を加え、該溶液を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルおよび石油エーテル）に付して精製し、４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−アミン（０.０５ｇ、０.２０９ミリモル、３６％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １９９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏとしての計算値：１９９.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）；ｔＲ＝１.７３分
【０４９７】
【化２４０】
2018529731.tif 000242
パートＢ：tert−ブチル  （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０４９８】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２６０、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.１１３ｇ、０.２４２ミリモル）、４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−アミン（０.０４ｇ、０.２０１ミリモル）およびリン酸三カリウム（２Ｍ溶液）（０.３０２ｍＬ、０.６０４ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物に窒素を１５分間パージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（０.０２４ｇ、０.０３０ミリモル）を加え、該混合物をさらに５分間パージし、次に８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。その珪藻土床を１０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、tert−ブチル  （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（３０ｍｇ、０.０６０ミリモル、２９％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５０４.６［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３９ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値：５０４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）；ｔＲ＝１.１１分
【０４９９】
【化２４１】
2018529731.tif 000243
パートＣ：４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
【０５００】
tert−ブチル  （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３ｇ、０.０６０ミリモル）の０℃に冷却した窒素雰囲気下でのＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１.５ｍＬ、１９.４７ミリモル）を１分間にわたって滴下して加え、該混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌させた。反応混合物を低温（２８℃）の減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ）に付して精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０４.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ２としての計算値：４０４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）；ｔＲ＝１.５１分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）；ｔＲ＝０.８３分１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ７.８９−７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.７８、２.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.２０−７.２４（ｍ，２Ｈ）、４.３９−４.４１（ｍ，１Ｈ）、４.１９−４.２８（ｍ，２Ｈ）、３.８３−４.０６（ｍ，４Ｈ）、２.３８−２.４８（ｍ，１Ｈ）、２.０３−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.８１−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、１.００−１.１４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０５０１】
実施例３４６
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
【化２４２】
2018529731.tif 000244
【０５０２】
実施例３４５の記載に従って、４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−アミン・ＴＦＡを調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３４Ｎ３Ｏ２としての計算値：３８４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）；ｔＲ＝２.２７分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）；ｔＲ＝１.７７分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ７.８７（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.１２−７.２３（ｍ，３Ｈ）、４.３−４.３９（ｍ，１Ｈ）、４.１０−４.２１（ｍ，２Ｈ）、３.６８−４.０６（ｍ，４ Ｈ）、２.３３−２.４８（ｍ，４ Ｈ）、１.９７−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，３Ｈ）、０.９８−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０５０３】
実施例３４７
１−（（（３−メチル−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）シクロブタナミン
【化２４３】
2018529731.tif 000245
【０５０４】
実施例２６３の記載に従って調製した。１−（（（３−メチル−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）シクロブタナミン・ＴＦＡ（０.０１８ｇ、０.０４５ミリモル、５１％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２８５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２１Ｎ４Ｏとしての計算値：２８５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝０.９２分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.７０分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ  ８.８４（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３−８.３７（ｍ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２（ｓ，２Ｈ）、２.７６（ｓ，３Ｈ）、２.３３−２.４４（ｍ，７Ｈ）、２.０５−２.１５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０５０５】
実施例３５１
（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２４４】
2018529731.tif 000246
【０５０６】
実施例３５１の記載に従って調製した。粗最終生成物を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（０.０２８ｇ、０.０５６ミリモル、最終の２工程にわたって３０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７５.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏとしての計算値：３７５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.４６分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.２０分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ  ８.５６（ｄ，Ｊ＝４.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝１.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２−７.４２（ｍ，３Ｈ）６.７９（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、１.８０−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、０.９９−１.１０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０５０７】
実施例３５３
（Ｓ）−１−（２−（フルオロメチル）−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２アミン
【化２４５】
2018529731.tif 000247
【０５０８】
実施例２９０の記載に従って調製した。粗最終生成物を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−（フルオロメチル）−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（０.００１ｇ、０.０００２ミリモル、最終の２工程にわたって２％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ４Ｏとしての計算値：３５７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.２６分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.２９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ  ８.５７（ｄ，Ｊ＝４.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１−８.２９（ｍ，３Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝４.５２Ｈｚ，１Ｈ）６.８０（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）５.６７−５.７７（ｍ，１Ｈ）５.５５−５.６５（ｍ，１Ｈ）、４.３０（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.８２−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、１.０１−１.１２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０５０９】
実施例３５７
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イルオキシ）ペンタン−２−アミン
【化２４６】
2018529731.tif 000248
【０５１０】
【化２４７】
2018529731.tif 000249
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２、４−ジメチル−１−（（５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０５１１】
エチル  ５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−オール（０.０８ｇ、０.４１６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（０.１７３ｇ、１.２４８ミリモル）を反応混合物に小分けして加え、つづいて（Ｓ）−tert−ブチル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（０.１４７ｇ、０.４９９ミリモル）／ＤＭＦ（１ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温までの加温にゆっくりと供し、８８℃で１２時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチさせた。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （２、４−ジメチル−１−（（５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.１１ｇ、０.２７１ミリモル、６５％収率）を褐色の半固体として得た。その褐色の固体をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ３２Ｎ３Ｏ３Ｓとしての計算値：４０６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.５５分
【０５１２】
【化２４８】
2018529731.tif 000250
パートＢ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イルオキシ）ペンタン−２−アミン
【０５１３】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（（５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.１１ｇ、０.２７１ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.４１８ｍＬ、５.４２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イルオキシ）ペンタン−２−アミン（７６ｍｇ、０.１７８ミリモル、６６％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３０６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２４Ｎ３ＯＳとしての計算値：３０６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.２１分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.７０分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.７２−８.７４（ｍ，２Ｈ）、８.１８−８.１９（ｍ，２Ｈ）、４.４４−４.５４（ｍ，２Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、１.８３−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.５０（ｓ，３Ｈ）、１.０３−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０５１４】
実施例３５８
６−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
【化２４９】
2018529731.tif 000251
【０５１５】
【化２５０】
2018529731.tif 000252
パートＡ：６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
【０５１６】
４,６−ジクロロピリミジン（０.３５ｇ、２.３４９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃にてＮａＨ（０.２８２ｇ、７.０５ミリモル）を添加した。それを５分間攪拌し、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（０.２３８ｇ、２.３４９ミリモル）を添加した。次に該混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０.２２ｇ、０.６３４ミリモル、２７％収率）をガム状の残渣として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２１４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏとしての計算値：２１４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.６４分
【０５１７】
【化２５１】
2018529731.tif 000253
パートＢ：tert−ブチル  （（２Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０５１８】
６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０.０５ｇ、０.１４３ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.０７２ｇ、０.１４３ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０１６ｇ、０.０１４ミリモル）およびリン酸カリウム（０.２１４ｍＬ、０.４２８ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却後、該反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してtert−ブチル  （（２Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０５ｇ、０.０５３ミリモル、３７％収率）を黄色がかった半固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５５３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ４０Ｆ３Ｎ４Ｏ４としての計算値：５５３.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.７７分
【０５１９】
【化２５２】
2018529731.tif 000254
パートＣ：６−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
【０５２０】
tert−ブチル  （（２Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.１ｇ、０.１８１ミリモル）の０℃でのＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０.４５２ｍＬ、１.８１０ミリモル）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、６−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０.０１ｇ、０.０２１ミリモル、１２％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ４Ｏ２としての計算値：４５３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.５４分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.４０分；.  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｂｓ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７−７.０７（ｍ，１Ｈ）、４.２３−４.３８（ｍ，３Ｈ）、３.９６（ｄｄ，Ｊ＝１１.０４、２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.５７−３.６９（ｍ，１Ｈ）、３.４３−３.５２（ｍ，１Ｈ）、２.０５（ｓ，１Ｈ）、１.６４−１.９４（ｍ，６Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０５２１】
実施例３６１
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２５３】
2018529731.tif 000255
【０５２２】
【化２５４】
2018529731.tif 000256
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０５２３】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２６０、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（１６８ｍｇ、０.３５８ミリモル）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０.３２６ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１８.８１ｍｇ、０.０１６ミリモル）およびリン酸カリウムの２Ｍ水溶液（０.４８８ｍＬ、０.９７７ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中混合物に窒素をパージし、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得た。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル−ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（７５ｍｇ、０.０４２ミリモル、１３％収率）を黒色がかったガム状固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ３としての計算値：４５９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.９８分
【０５２４】
【化２５５】
2018529731.tif 000257
パートＢ：（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０５２５】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（６０ｍｇ、０.１３１ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に０℃にて１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ、６５.８ミリモル）を加え、該混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１３.７ｍｇ、０.０３８ミリモル、２９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏとしての計算値：３５９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.２５分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝２.２０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄｄ，Ｊ＝８.６０、２.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.６６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−４.１９（ｍ，２Ｈ）、１.７９−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）、δ  １.０３−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０５２６】
実施例３６２
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２５６】
2018529731.tif 000258
【０５２７】
【化２５７】
2018529731.tif 000259
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０５２８】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５４、パートＢ−Ｇにあるように調製）（９０ｍｇ、０.１９５ミリモル）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ、０.１９５ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１.２９ｍｇ、９.７７マイクロモル）および２Ｍ水性リン酸カリウム（０.２９３ｍＬ、０.５８６ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中混合物に窒素をパージし、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル−ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（４５ｍｇ、０.０４７ミリモル、２４％収率）を褐色のガム状固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ５Ｏ３としての計算値：４５０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.９４分
【０５２９】
【化２５８】
2018529731.tif 000260
パートＢ（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０５３０】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（４０ｍｇ、０.０８９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ、６５.８ミリモル）を添加し、３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（５.８ｍｇ、０.０１７ミリモル、１９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏとしての計算値：３５０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.１１分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.４２−８.４９（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝３.５８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝９.６０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｄ，Ｊ＝２.２６Ｈｚ，２Ｈ）、１.８６−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.７２−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.６１−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.４１（ｓ，３Ｈ）、１.０７−１.０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０５３１】
実施例３６３
（Ｓ）−１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２５９】
2018529731.tif 000261
【０５３２】
【化２６０】
2018529731.tif 000262
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブタ（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０５３３】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（１２６ｍｇ、０.２５１ミリモル）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ、０.２２８ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３.１７ｍｇ、０.０１１ミリモル）および２Ｍ水性リン酸カリウム（０.３４２ｍＬ、０.６８４ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中混合物に窒素をパージし、１００℃で１２時間加熱して攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黒色がかった残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.０７１ミリモル、３１％収率）を黒色がかったガム状固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４９３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：４９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０２分
【０５３４】
【化２６１】
2018529731.tif 000263
パートＢ：（Ｓ）−１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０５３５】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.１６２ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ、８.００ミリモル）を添加した。該溶液を３０分間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（４１.８ｍｇ、０.１０２ミリモル、６３％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：３９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.４０分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.３８−８.４４（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.４１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５−４.１３（ｍ，２Ｈ）、１.８１−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０５３６】
実施例３６４
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２６２】
2018529731.tif 000264
【０５３７】
【化２６３】
2018529731.tif 000265
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０５３８】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５４、パートＢ−Ｇにあるように調製）（１２０ｍｇ、０.２６３ミリモル）、４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（J. Med. Chem., 2012, 55, 7193において前記される合成物）（４０ｍｇ、０.２３９ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３.７９ｍｇ、０.０１２ミリモル）および２Ｍ水性リン酸カリウム（０.３５８ｍＬ、０.７１６ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中混合物に窒素をパージし、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黒色がかった残渣を得た。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８５ｍｇ、０.１４５ミリモル、６１％収率）を黒色がかったガム状固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３４Ｎ５Ｏ３としての計算値：４６４.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.１４分
【０５３９】
【化２６４】
2018529731.tif 000266
パートＢ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０５４０】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８５ｍｇ、０.１４５ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ、１３２ミリモル）を添加し、該混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（２０ｍｇ、０.０５３ミリモル、３６％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｎ５Ｏとしての計算値：３６４.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.２５分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.４１−８.４６（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝２.４５Ｈｚ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、１.８５−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０５４１】
実施例３６５
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化２６５】
2018529731.tif 000267
【０５４２】
【化２６６】
2018529731.tif 000268
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０５４３】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５３、パートＢにあるように調製）（１１９ｍｇ、０.２６３ミリモル）、４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、０.２３９ミリモル）（J. Med. Chem., 2012, 55, 7193にて前記される合成物）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３.７９ｍｇ、０.０１２ミリモル）および２Ｍ水性リン酸カリウム（０.３５８ｍＬ、０.７１６ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中混合物に窒素をパージし、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黒色がかった残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.１１６ミリモル、４９％収率）を褐色のガム状固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３４ＦＮ４Ｏ３としての計算値：４５７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.１８分
【０５４４】
【化２６７】
2018529731.tif 000269
パートＢ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０５４５】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.１７５ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ、１３２ミリモル）を添加し、該溶液を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（６.５ｍｇ、０.０１８ミリモル、１０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ４Ｏとしての計算値：３５７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.８３分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.８４（ｓ，１Ｈ）、７.９２−８.００（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝８.６３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３−４.２５（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、１.７９−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，３Ｈ）、１.０５−１.０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０５４６】
実施例３６６
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【化２６８】
2018529731.tif 000270
【０５４７】
【化２６９】
2018529731.tif 000271
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０５４８】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（９９ｍｇ、０.１９７ミリモル）、４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（J. Med. Chem., 2012, 55, 7193にて前記される合成物）（３０ｍｇ、０.１７９ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１０.３４ｍｇ、８.９５マイクロモル）およびリン酸カリウムの２Ｍ水溶液（０.２６９ｍＬ、０.５３７ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中混合物に窒素をパージし、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５−１０％酢酸エチル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.１１５ミリモル、６４％収率）を褐色のガム状固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５０７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：５０７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０６分
【０５４９】
【化２７０】
2018529731.tif 000272
パートＢ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【０５５０】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.１１１ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ、１３２ミリモル）を添加し、該溶液を２時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（１３.２ｍｇ、０.０３２ミリモル、２９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：４０７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.７０分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.３７−８.４５（ｍ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝３.７０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.４７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７−４.２２（ｍ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、１.８３−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.５７−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.３８（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０５５１】
実施例３６８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【化２７１】
2018529731.tif 000273
【０５５２】
【化２７２】
2018529731.tif 000274
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０５５３】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例３６７の記載に従って調製した）（３０ｍｇ、０.０６９ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、チアゾール−２−アミン（９.００ｍｇ、０.０９０ミリモル）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１６.００ｍｇ、０.０２８ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５.０ｍｇ、０.１３８ミリモル）およびＰｄ２ｄｂａ３（１２.６６ｍｇ、０.０１４ミリモル）を添加した。混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（３０ｍｇ、０.０３９ミリモル、５７％収率）を褐色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４９８.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３６Ｎ５Ｏ３Ｓとしての計算値：４９８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０５分
【０５５４】
【化２７３】
2018529731.tif 000275
パートＢ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０５５５】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（３０ｍｇ、０.０３９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ、２０.００ミリモル）を添加し、該溶液を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（６.３ｍｇ、０.０１５ミリモル、３９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ５ＯＳとしての計算値：３９８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.０７分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.５６（ｄ，Ｊ＝５.７７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、２.０７Ｈｚ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝５.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝４.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５−７.２３（ｍ，２Ｈ）、４.１６−４.２７（ｍ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、１.８５−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.５６（ｓ，３Ｈ）、１.０６−１.０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０５５６】
実施例３６９
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−２−アミン
【化２７４】
2018529731.tif 000276
【０５５７】
【化２７５】
2018529731.tif 000277
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０５５８】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例３６７の記載に従って調製した）（２０ｍｇ、０.０４６ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、シクロプロパンアミン（５.２６ｍｇ、０.０９２ミリモル）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１０.６７ｍｇ、０.０１８ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０.０ｍｇ、０.０９２ミリモル）およびＰｄ２ｄｂａ３（８.４４ｍｇ、９.２２マイクロモル）を添加した。混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１０ｍｇ、０.０１６ミリモル、３５％収率）を褐色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５５.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３９Ｎ４Ｏ３としての計算値：４５５.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０１分
【０５５９】
【化２７６】
2018529731.tif 000278
パートＢ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−２−アミン
【０５６０】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１０ｍｇ、０.０２２ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ、８.００ミリモル）を添加し、室温で１時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−２−アミン（３ｍｇ、８.３８マイクロモル、３８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ３１Ｎ４Ｏとしての計算値：３５５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.５５分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.２８（ｄ，Ｊ＝５.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６−８.０１（ｍ，２Ｈ）、７.０５−７.１３（ｍ，２Ｈ）、４.０６−４.１５（ｍ，２Ｈ）、２.７７（ｓ，１Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、１.８４−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.４９（ｓ，３Ｈ）、１.０６−１.０９（ｍ，６Ｈ）、０.８４−０.８６（ｍ，２Ｈ）、０.５５−０.６０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０５６１】
実施例３７１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【化２７７】
2018529731.tif 000279
【０５６２】
【化２７８】
2018529731.tif 000280
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０５６３】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例３６７の記載に従って調製した）（３５ｍｇ、０.０７２ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中の攪拌した溶液に、チアゾール−２−アミン（９.３４ｍｇ、０.０９３ミリモル）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１６.６０ｍｇ、０.０２９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（４６.７ｍｇ、０.１４３ミリモル）およびＰｄ２ｄｂａ３（１３.１４ｍｇ、０.０１４ミリモル）を添加し、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（６０ｍｇ、０.０４９ミリモル、６８％収率）を褐色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５５２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓとしての計算値：５５２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.１９分
【０５６４】
【化２７９】
2018529731.tif 000281
パートＢ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０５６５】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（６０ｍｇ、０.１０９ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ、２０.００ミリモル）を添加し、攪拌を室温で１時間続けた。該反応混合物を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（１２ｍｇ、０.０２６ミリモル、２４％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ５ＯＳとしての計算値：４５２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.５６分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.６８（ｄ，Ｊ＝２.０７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝５.３３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.７２、２.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝５.３３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝３.７０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２−４.１０（ｍ，２Ｈ）、１.７９−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.６７（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｓ，３Ｈ）、１.０２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０５６６】
実施例３７６
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【化２８０】
2018529731.tif 000282
【０５６７】
【化２８１】
2018529731.tif 000283
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０５６８】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例３６７の記載に従って調製した）（５０ｍｇ、０.１０２ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中の攪拌した溶液に、４−メチルチアゾール−２−アミン（１２.８７ｍｇ、０.１１３ミリモル）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（２３.７２ｍｇ、０.０４１ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（６６.８ｍｇ、０.２０５ミリモル）およびＰｄ２ｄｂａ３（１８.７７ｍｇ、０.０２０ミリモル）を添加し、該混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得た。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（２５ｍｇ、０.０４４ミリモル、４３％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５６６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓとしての計算値：５６６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.３２分
【０５６９】
【化２８２】
2018529731.tif 000284
パートＢ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０５７０】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（２５ｍｇ、０.０４４ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ、２０.００ミリモル）を添加し、１時間攪拌した。次に該混合物を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１１ｍｇ、０.０２２ミリモル、４９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ５ＯＳとしての計算値：４６６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ１）：ｔＲ＝２.７７分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.６９（ｄ，Ｊ＝２.１３Ｈｚ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝５.３３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.８２、２.３５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝５.３３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝１.０７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８−４.１２（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｄ，Ｊ＝１.００Ｈｚ，３Ｈ）、１.８１−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.３３（ｓ，３Ｈ）、１.０２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０５７１】
実施例３７７
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−シクロペンチルピリミジン−２−アミン
【化２８３】
2018529731.tif 000285
【０５７２】
【化２８４】
2018529731.tif 000286
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０５７３】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例３６７の記載に従って調製した）（５０ｍｇ、０.１０２ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中の攪拌した溶液に、シクロペンタナミン（９.６０ｍｇ、０.１１３ミリモル）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（２３.７２ｍｇ、０.０４１ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（６６.８ｍｇ、０.２０５ミリモル）およびＰｄ２ｄｂａ３（１８.７７ｍｇ、０.０２０ミリモル）を添加し、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得た。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中７％酢酸エチル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１０ｍｇ、０.０１８ミリモル、１８％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５３７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ４０Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：５３７.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.４５分
【０５７４】
【化２８５】
2018529731.tif 000287
パートＢ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−シクロペンチルピリミジン−２−アミン
【０５７５】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１０ｍｇ、０.０１９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ、２０.００ミリモル）を添加し、１時間攪拌した。該混合物を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−シクロペンチルピリミジン−２−アミン（４ｍｇ、８.８９ミリモル、４８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：４３７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝３.１４分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.４５（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３−８.３８（ｍ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝５.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝５.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９−４.３８（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｑ，Ｊ＝９.５８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４−２.１４（ｍ，２Ｈ）、１.５４−１.８９（ｍ，９Ｈ）、１.４１（ｓ，３Ｈ）、１.０３−１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０５７６】
実施例３８０
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２８６】
2018529731.tif 000288
【０５７７】
【化２８７】
2018529731.tif 000289
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０５７８】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例３６７の記載に従って調製した）（５０ｍｇ、０.１１２ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中の攪拌した溶液に、４−メチルチアゾール−２−アミン（１４.１１ｍｇ、０.１２４ミリモル）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１３.００ｍｇ、０.０２２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（７３.２ｍｇ、０.２２５ミリモル）およびＰｄ２ｄｂａ３（１０.２９ｍｇ、０.０１１ミリモル）を添加した。混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、ついで珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得た。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（２５ｍｇ、０.０４０ミリモル、３６％収率）を褐色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５２３.６［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３５Ｎ６Ｏ３Ｓとしての計算値：５２３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０９分
【０５７９】
【化２８８】
2018529731.tif 000290
パートＢ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０５８０】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（２５ｍｇ、０.０４８ミリモル）のＤＣＭ中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ、８.００ミリモル）を添加し、該混合物を１時間攪拌した。該混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（１０ｍｇ、０.０２３ミリモル、４８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ６ＯＳとしての計算値：４２３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.４６分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.５７−８.６７（ｍ，３Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝５.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.８５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝１.１３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.８４−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.３５（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０５８１】
実施例３８１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【化２８９】
2018529731.tif 000291
【０５８２】
【化２９０】
2018529731.tif 000292
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０５８３】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例３６７の記載に従って調製した）（５０ｍｇ、０.１１５ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中の攪拌した溶液に、４−メチルチアゾール−２−アミン（１４.４７ｍｇ、０.１２７ミリモル）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１３.３３ｍｇ、０.０２３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０.２３０ミリモル）およびＰｄ２ｄｂａ３（１０.５５ｍｇ、０.０１２ミリモル）を添加し、該混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（２５ｍｇ、０.０３９ミリモル、３４％収率）を褐色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５１２.６［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３８Ｎ５Ｏ３Ｓとしての計算値：５１２.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.１５分
【０５８４】
【化２９１】
2018529731.tif 000293
パートＢ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０５８５】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（２５ｍｇ、０.０４９ミリモル）のＤＣＭ中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ、８.００ミリモル）を添加し、該混合物を１時間攪拌した。該混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（４ｍｇ、０.０９４３ミリモル、１９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３０Ｎ５ＯＳとしての計算値：４１２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.３８分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.５３−８.５８（ｍ，１Ｈ）、８.１２−８.２２（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.０６−７.１４（ｍ，１Ｈ）、６.６１−６.６６（ｍ，１Ｈ）、３.９５−３.９９（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.８２−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｓ，３Ｈ）、１.０１−１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０５８６】
実施例３８９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシアミド
【化２９２】
2018529731.tif 000294
【０５８７】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（２０ｍｇ、０.０４３ミリモル）（実施例２９０の記載に従って調製した）を含有するフラスコに、シクロプロパンカルボン酸（０.０５１ミリモル、１.２当量）、ＨＡＴＵ（２４.４０ｍｇ、０.０６４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０.０２２ｍＬ、０.１２８ミリモル）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。該残渣に０℃にて３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）を添加し、該混合物を３０分間攪拌した。溶媒を除去し、該粗材料を逆相分取性ＨＰＬＣ（方法Ｅ）に付して精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシアミド（１３.４ｍｇ、０.０３０ミリモル、７２％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４３６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.５４分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.９３（ｓ，１Ｈ）、８.４０−８.３７（ｍ，２Ｈ）、８.０６−８.０１（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４５（ｍ，２Ｈ）、４.２０（ｓ，２Ｈ）、２.０８−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.８７−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.７６−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｓ，３Ｈ）、０.９５−０.９１（ｍ，６Ｈ）、０.８６−０.８１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ
【０５８８】
実施例３９０
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキシアミド
【化２９３】
2018529731.tif 000295
【０５８９】
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキシアミド（１８ｍｇ、０.０４０ミリモル、２工程にわたって９３％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４５０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.７３分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.４５（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９−７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４５（ｍ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，２Ｈ）、３.４０（ｄｔ，Ｊ＝１６.９、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８−２.１８（ｍ，２Ｈ）、２.１６−２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.９８−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.８２（ｄｔ，Ｊ＝１２.２、６.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.７６−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｓ，３Ｈ）、０.９５−０.９２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０５９０】
実施例３９１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキシアミド
【化２９４】
2018529731.tif 000296
【０５９１】
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキシアミド（３.５ｍｇ、７.５５マイクロモル、２工程にわたって１８％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４６４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.９０分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５２（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２−３.８５（ｍ，２Ｈ）、２.９７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０−１.６２（ｍ，７Ｈ）、１.５９−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.４３−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９４−０.９０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０５９２】
実施例３９２
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチルアセトアミド
【０５９３】
【化２９５】
2018529731.tif 000297
【０５９４】
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチルアセトアミド（３.３ｍｇ、６.９１マイクロモル、２工程にわたって１６％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３５Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４７８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝３.０８分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５０（ｓ，１Ｈ）、８.４０−８.３４（ｍ，２Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.３７（ｍ，２Ｈ）、３.９３−３.８６（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.２４（ｄｔ，Ｊ＝１５.２、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.８４−１.７１（ｍ，３Ｈ）、１.６５−１.３９（ｍ，６Ｈ）、１.２４−１.１３（ｍ，５Ｈ）、０.９２−０.９０（ｄｄ，Ｊ＝６.５、２.５Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０５９５】
実施例３９３
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチルプロパナミド
【化２９６】
2018529731.tif 000298
【０５９６】
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチルプロパナミド（６.７ｍｇ、０.０１４ミリモル、２工程にわたって３２％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４９２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３７Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４９２.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝３.２３分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５５（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４−３.８７（ｍ，２Ｈ）、２.４６−２.４０（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.７０（ｍ，４Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，４Ｈ）、１.５３−１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、１.１０（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、６.８Ｈｚ，２Ｈ）、０.９４−０.８９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０５９７】
実施例３９４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド
【化２９７】
2018529731.tif 000299
【０５９８】
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド（７.６ｍｇ、０.０１５ミリモル、２工程にわたって３６％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４９２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３７Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４９２.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝３.１３分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５２（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４−３.８６（ｍ，２Ｈ）、２.３１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.８６−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.７４−１.５８（ｍ，５Ｈ）、１.４２（ｄｄ，Ｊ＝５.５、２.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.２８−１.１７（ｍ，３Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、１.０４−０.９５（ｍ，２Ｈ）、０.９４−０.８９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０５９９】
実施例３９８
Ｎ−（４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボキシアミド
【化２９８】
2018529731.tif 000300
【０６００】
実施例３８９の記載に従って、Ｎ−（４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボキシアミド（８.０ｍｇ、０.０１７ミリモル、２工程にわたって４０％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６６.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ３Ｏ３としての計算値：４６６.２２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.８７分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.８８（ｓ，１Ｈ）、８.４２−８.３５（ｍ，２Ｈ）、８.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｄｔ，Ｊ＝８.０、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１−３.８２（ｍ，３Ｈ）、２.２８−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.９５−１.７４（ｍ，３Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、０.９３−０.９１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６０１】
実施例３９９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド
【化２９９】
2018529731.tif 000301
【０６０２】
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド（２.７ｍｇ、５.３４マイクロモル、２工程にわたって１２％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５０６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ３９Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：５０６.２９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝３.３１分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５０（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８−３.８１（ｍ，２Ｈ）、２.３４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.８７−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.７４−１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.３５（ｍ，１０Ｈ）、１.２８−１.１３（ｍ，２Ｈ）、１.１１（ｓ，３Ｈ）、０.９２−０.９０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６０３】
実施例４００
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）フラン−２−カルボキシアミド
【化３００】
2018529731.tif 000302
【０６０４】
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）フラン−２−カルボキシアミド（１０.４ｍｇ、０.０２３ミリモル、２工程にわたって５２％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ３としての計算値：４６２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.６７分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.６９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.４７−８.４１（ｍ，２Ｈ）、８.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１−７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５−６.７０（ｍ，１Ｈ）、３.９４−３.８６（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９３−０.９１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６０５】
実施例４０１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−ブロモフラン−２−カルボキシアミド
【化３０１】
2018529731.tif 000303
【０６０６】
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−ブロモフラン−２−カルボキシアミド（２.５ｍｇ、４.６３マイクロモル、２工程にわたって１１％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５４０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２６ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ３としての計算値：５４０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.９５分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.８６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１−３.９３（ｍ，２Ｈ）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５４−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｓ，３Ｈ）、０.９４−０.９１（ｄｄ，Ｊ＝６.８、３.８Ｈｚ，４Ｈ）ｐｐｍ
【０６０７】
実施例４０２
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３０２】
2018529731.tif 000304
【０６０８】
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（７.７ｍｇ、０.０１７ミリモル、２工程にわたって３８％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：４６７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.０３分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５９（ｓ，１Ｈ）、８.４２−８.３３（ｍ，２Ｈ）、８.２０（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.００−３.８８（ｍ，４Ｈ）、１.９２−１.８６（ｍ，３Ｈ）、１.８６−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９２−０.９０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６０９】
実施例４０３
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシアミド
【化３０３】
2018529731.tif 000305
【０６１０】
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシアミド（５.６ｍｇ、０.０１２ミリモル、２工程にわたって２７％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓとしての計算値：４７８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.７７分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.０３（ｓ，１Ｈ）、８.４７−８.４３（ｍ，２Ｈ）、８.２８（ｄｄ，Ｊ＝３.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝４.９、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄｄ，Ｊ＝４.９、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８−３.９１（ｍ，２Ｈ）、１.８６−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，３Ｈ）、０.９５−０.８９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６１１】
実施例４０４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド
【化３０４】
2018529731.tif 000306
【０６１２】
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド（８.７ｍｇ、０.０１８ミリモル、２工程にわたって４３％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ２としての計算値：４７４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.６５分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.４５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、９.３８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、９.００（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.８７（ｄｄ，Ｊ＝２.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８−３.８９（ｍ，２Ｈ）、１.８１（ｔｔ，Ｊ＝１２.４、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９５−０.９０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６１３】
実施例４０５
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−メチルニコチンアミド
【化３０５】
2018529731.tif 000307
【０６１４】
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−メチルニコチンアミド（９.０ｍｇ、０.０１８ミリモル、２工程にわたって４３％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ２としての計算値：４８７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.３９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.１０（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.０、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７−３.９０（ｍ，２Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）、１.８５−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９３−０.９１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６１５】
実施例４０６
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−カルボキシアミド
【化３０６】
2018529731.tif 000308
【０６１６】
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−カルボキシアミド（４.７ｍｇ、１０.１６マイクロモル、２工程にわたって２４％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ２としての計算値：４６３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.４４分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.１４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.５０−８.４７（ｍ，２Ｈ）、８.４５−８.４２（ｍ，１Ｈ）、８.０７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２−３.９５（ｍ，２Ｈ）、１.８６−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.２１（ｓ，３Ｈ）、０.９５−０.９２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６１７】
実施例４０７
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピリダジン−３−カルボキシアミド
【化３０７】
2018529731.tif 000309
【０６１８】
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピリダジン−３−カルボキシアミド（４.９ｍｇ、９.９７マイクロモル、２工程にわたって２３％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４９２.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ３としての計算値：４９２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.５８分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.３８（ｓ，１Ｈ）、９.６６（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５−７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｓ，２Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８５−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.７７−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）、０.９６−０.９２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６１９】
実施例４０８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール−３−カルボキシアミド
【化３０８】
2018529731.tif 000310
【０６２０】
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール−３−カルボキシアミド（８.３ｍｇ、０.０１７ミリモル、２工程にわたって４１％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：４７７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.８２分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.１２−１０.００（ｍ，１Ｈ）、８.４７−８.４４（ｍ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６−３.８６（ｍ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、１.７９（ｔｔ，Ｊ＝１２.６、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７−１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９２−０.８９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６２１】
実施例４０９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
【化３０９】
2018529731.tif 000311
【０６２２】
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（４.５ｍｇ、８.９４マイクロモル、２工程にわたって２１％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５０４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３Ｎ５Ｏ２としての計算値：５０４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.７６分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３.３０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、９.６０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.９６−３.８７（ｍ，２Ｈ）、３.０７−２.９７（ｍ，１Ｈ）、１.８４−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９４−０.９１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６２３】
実施例４１０
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン
【化３１０】
2018529731.tif 000312
【０６２４】
バイアルに、塩化亜鉛（５.８３ｍｇ、０.０４３ミリモル）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８.０６ｍｇ、０.１２８ミリモル）およびメタノール（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、この溶液に（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２９０の記載に従って調製した）（２０ｍｇ、０.０４３ミリモル）およびニコチンアルデヒド（５.０ｍｇ、０.０４７ミリモル）を添加した。該反応混合物を６０℃で一夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０６２５】
その粗中間体を０℃に冷却し、それに３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）を加え、該混合物を３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗材料を逆相分取性ＨＰＬＣ（方法Ｅ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミンを淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５９.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：４５９.２３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.７０分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.０５（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｓ，１Ｈ）、６.３９−６.３７（ｍ，１Ｈ）、６.２８−６.２５（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.００−３.９３（ｍ，２Ｈ）、１.８０（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５４−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｓ，３Ｈ）、０.９３−０.９０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６２６】
実施例４１１
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）ピリジン−２−アミン
【化３１１】
2018529731.tif 000313
【０６２７】
実施例４１２の記載に従って、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）ピリジン−２−アミン（４.７ｍｇ、１０.５０マイクロモル、２工程にわたって２４％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４４８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４４８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.７６分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，Ｊ＝４.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.２１−７.１６（ｍ，１Ｈ）、６.８４（ｄｄ，Ｊ＝５.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｓ，１Ｈ）、４.５５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９６−３.８９（ｍ，２Ｈ）、１.８３−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，３Ｈ）、０.９２−０.９０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６２８】
実施例４１２
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【化３１２】
2018529731.tif 000314
【０６２９】
マイクロ波用バイアルに、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（２０ｍｇ、０.０４３ミリモル）、５−ブロモベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール（０.０４３ミリモル、１当量）、炭酸セシウム（２７.９ｍｇ、０.０８６ミリモル）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１２.３８ｍｇ、０.０２１ミリモル）および１,４−ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。反応混合物に窒素をパージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９.５９ｍｇ、０.０２１ミリモル）を添加した。ついで反応混合物にマイクロ波を１００℃で１時間照射した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。その粗中間体に、０℃で３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）を添加し、該混合物を３０分間攪拌した。溶媒を除去し、粗材料を逆相分取性ＨＰＬＣ（方法Ｅ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−アミンを淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ３としての計算値：４８８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.８８分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝９.２５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７−８.０２（ｍ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.２４−７.０６（ｍ，２Ｈ）、７.０２−６.９６（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９９（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，２Ｈ）、１.８６−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.７６−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）、０.９８−０.９０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６３０】
実施例４１３
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化３１３】
2018529731.tif 000315
【０６３１】
【化３１４】
2018529731.tif 000316
パートＡ：メチル  ２−（ブロモメチル）−４−クロロニコチナート
【０６３２】
メチル  ４−クロロ−２−メチルニコチナート（０.５ｇ、２.６９ミリモル）のＣＣｌ４（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（０.６２３ｇ、３.５０ミリモル）を、つづいてＡＩＢＮ（０.０４４ｇ、０.２６９ミリモル）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、メチル  ２−（ブロモメチル）−４−クロロニコチナート（０.３ｇ、１.０９０ミリモル、４０％収率）をワインレッドの油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２６４.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ８ＢｒＣｌＮＯ２としての計算値：２６４.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.１３分
【０６３３】
【化３１５】
2018529731.tif 000317
パートＢ：４−クロロ−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
【０６３４】
メチル  ２−（ブロモメチル）−４−クロロニコチナート（０.０７５ｇ、０.２８４ミリモル）のＴＨＦ中２Ｍメチルアミン（０.７０９ｍＬ、１.４１８ミリモル）中溶液を圧力管中にて７０℃で３０分間加熱した。該混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して４−クロロ−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.０３ｇ、０.１６４ミリモル、５８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １８３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ２Ｏとしての計算値：１８３.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.４３分
【０６３５】
【化３１６】
2018529731.tif 000318
パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０６３６】
４−クロロ−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.０３ｇ、０.１６４ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５３、パートＢにあるように調製）（０.０７４ｇ、０.１６４ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０１３ｇ、０.０１６ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.０５７ｇ、０.３２９ミリモル）の１,４−ジオキサン（６ｍＬ）−水（２ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０１５ｇ、０.０２４ミリモル、１５％収率）をガム状液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３５ＦＮ３Ｏ４としての計算値：４７２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.２９分
【０６３７】
【化３１７】
2018529731.tif 000319
パートＤ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
【０６３８】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０１２ｇ、０.０２５ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０.１２７ｍＬ、０.５０９ミリモル）を添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.００７ｇ、０.０１９ミリモル、７４％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ３Ｏ２としての計算値：３７２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.９５分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.１３分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.７２（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝１２.３０、２.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、４.１５−４.３１（ｍ，２Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、１.８３−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.７２（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.１４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６３９】
実施例４１４
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化３１８】
2018529731.tif 000320
【０６４０】
実施例４１３に記載の方法と同様にして最終工程にて（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０５ｇ、０.０４２ミリモル）を用いて（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（０.００５ｇ、０.０１３ミリモル、３０％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ２としての計算値：３７９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.９６分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.１２分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.７５（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、８.００−８.０６（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｓ，２Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、１.８５−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.５７（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６４１】
実施例４１５
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化３１９】
2018529731.tif 000321
【０６４２】
実施例４１３に記載の方法と同様にして最終工程にて（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０５ｇ、０.１０８ミリモル）を用い、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（０.０３ｇ、０.０８２ミリモル、７６％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ２としての計算値：３６５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.８９分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝０.９９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.７９（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１−８.１４（ｍ，２Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｓ，２Ｈ）、４.２８−４.３７（ｍ，２Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、１.８５−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.５７（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６４３】
実施例４１６
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化３２０】
2018529731.tif 000322
【０６４４】
実施例４１３に記載の方法と同様にして最終工程にて（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２８５の記載に従って調製した）（０.０５ｇ、０.１０９ミリモル）を用い、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.０２５ｇ、０.０６８ミリモル、６３％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ３Ｏ２としての計算値：３５８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.９０分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.０１分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.７４（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.４７−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｓ，２Ｈ）、３.９９−４.１２（ｍ，２Ｈ）、１.８２−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.３７（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６４５】
実施例４１７
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化３２１】
2018529731.tif 000323
【０６４６】
【化３２２】
2018529731.tif 000324
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０６４７】
４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.０５ｇ、０.２９７ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２６０、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.１３９ｇ、０.２９７ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０３４ｇ、０.０３０ミリモル）、ＫＢｒ（０.０４６ｇ、０.３８６ミリモル）およびリン酸カリウム（０.４４５ｍＬ、０.８９０ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０６ｇ、０.１２４ミリモル、４２％収率）を黄色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値：４７４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.３０分
【０６４８】
【化３２３】
2018529731.tif 000325
パートＢ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
【０６４９】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０５ｇ、０.１０５ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０.５２７ｍＬ、２.１１０ミリモル）で処理し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（２８ｍｇ、０.０７３ミリモル、６９％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ２としての計算値：３７４.２］；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.１３分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.７４（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３（ｓ，２Ｈ）、４.０１−４.１２（ｍ，２Ｈ）、１.８２−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６５０】
実施例４１８
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化３２４】
2018529731.tif 000326
【０６５１】
【化３２５】
2018529731.tif 000327
パートＡ：４−クロロ−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
【０６５２】
メチル  ２−（ブロモメチル）−４−クロロニコチナート（０.５ｇ、１.８９０ミリモル）をＴＨＦ中２Ｍエチルアミン（４.７３ｍＬ、９.４５ミリモル）で処理し、密封した管中にて７０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次に水（１５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して４−クロロ−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.３５ｇ、１.３０４ミリモル、６９％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １９７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏとしての計算値：１９７.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.５６分
【０６５３】
【化３２６】
2018529731.tif 000328
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（６−エチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０６５４】
４−クロロ−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.０５ｇ、０.１８６ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.０９３ｇ、０.１８６ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０２２ｇ、０.０１９ミリモル）、ＫＢｒ（０.０２９ｇ、０.２４２ミリモル）およびリン酸カリウム（０.２７９ｍＬ、０.５５９ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（６−エチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.２２ｇ、０.１６６ミリモル、８９％収率）を淡色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８０.２［（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋、Ｃ２８Ｈ３７Ｆ３Ｎ３Ｏ４としての計算値：５３６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.６６分
【０６５５】
【化３２７】
2018529731.tif 000329
パートＣ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
【０６５６】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（６−エチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.２２ｇ、０.１６６ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃で１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０.８２９ｍＬ、３.３２ミリモル）で処理し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.０７ｇ、０.１５９ミリモル、９６％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４３６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.３６分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.４８分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ＝８.７５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４−４.２２（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.３（ｓ，２Ｈ）、１.９４−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、１.３４−１.３０（ｍ，３Ｈ）、１.１１−１.０１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６５７】
実施例４１９
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化３２８】
2018529731.tif 000330
【０６５８】
【化３２９】
2018529731.tif 000331
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（６−エチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０６５９】
４−クロロ−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（実施例４１８の記載に従って調製した）（０.０５ｇ、０.１８６ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５３、パートＢにあるように調製）（０.０８４ｇ、０.１８６ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０２２ｇ、０.０１９ミリモル）、ＫＢｒ（０.０２９ｇ、０.２４２ミリモル）およびリン酸カリウム（０.２７９ｍＬ、０.５５９ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（６−エチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.１６ｇ、０.１１３ミリモル、６１％収率）を淡色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３７ＦＮ３Ｏ４としての計算値：４８６.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.５８分
【０６６０】
【化３３０】
2018529731.tif 000332
パートＢ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
【０６６１】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（６−エチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.１６ｇ、０.１１３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃で１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０.５６４ｍＬ、２.２５７ミリモル）で処理し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.０２５ｇ、０.０６５ミリモル、５８％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ３Ｏ２としての計算値：３８６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.２１分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.１３分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８.６９（ｄ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.２６（ｍ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，２Ｈ）、４.０６−４.１６（ｍ，２Ｈ）、３.６２−３.７２（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.６１−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，３Ｈ）、１.２８−１.３１（ｍ，３Ｈ）、１.０１−１.０６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６６２】
実施例４２０
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３３１】
2018529731.tif 000333
【０６６３】
【化３３２】
2018529731.tif 000334
パートＡ：１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン４−オキシド
【０６６４】
１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン（０.８５ｇ、７.２０ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２.７１ｇ、８.６３ミリモル）を添加し、その混合物を室温で一夜攪拌した。該溶液を室温までの加温に供し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して精製し、１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン４−オキシド（０.８５ｇ、６.３４ミリモル、８８％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.７９（ｂｓ，１Ｈ）、８.０３（ｄｄ，Ｊ＝６.０４、０.７６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.９３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝８.３１、６.０４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３−６.６９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０６６５】
【化３３３】
2018529731.tif 000335
パートＢ：７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン
【０６６６】
１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン４−オキシド（０.８５ｇ、６.３４ミリモル）のＰＯＣｌ３（１１.８１ｍＬ、１２７ミリモル）中溶液を還流温度で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチさせ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン（０.８５ｇ、４.９０ミリモル、７７％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １５３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ６ＣｌＮ２としての計算値：１５３.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.８０分
【０６６７】
【化３３４】
2018529731.tif 000336
パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０６６８】
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン（０.０５ｇ、０.３２８ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５３、パートＢにあるように調製）（０.１４８ｇ、０.３２８ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０１９ｇ、０.０１６ミリモル）、ＫＢｒ（０.０５１ｇ、０.４２６ミリモル）およびリン酸カリウム（０.４９２ｍＬ、０.９８３ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.２５ｇ、０.１２５ミリモル、３８％収率）を褐色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４４０.２［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ３Ｏ３としての計算値：４４０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.７９分
【０６６９】
【化３３５】
2018529731.tif 000337
パートＤ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０６７０】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.２５ｇ、０.１３６ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を０℃で１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０.６７９ｍＬ、２.７２ミリモル）を用いて処理し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.０１ｇ、０.０２９ミリモル、２１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３４２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ３Ｏとしての計算値：３４２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０７５；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.１７分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.３８（ｂｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝４.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.４９−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１−６.６８（ｍ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，２Ｈ）、１.８４（ｓ，１Ｈ）、１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，３Ｈ）、０.８９−１.０２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６７１】
実施例４２１
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化３３６】
2018529731.tif 000338
【０６７２】
【化３３７】
2018529731.tif 000339
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０６７３】
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン（実施例４２０の記載に従って調製した）（０.０５ｇ、０.３２８ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５４、パートＢ−Ｇにあるように調製）（０.１５０ｇ、０.３２８ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０３８ｇ、０.０３３ミリモル）、ＫＢｒ（０.０５１ｇ、０.４２６ミリモル）およびリン酸カリウム（０.４９２ｍＬ、０.９８３ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.２５ｇ、０.１２８ミリモル、３９％収率）を褐色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４４９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３３Ｎ４Ｏ３としての計算値：４４９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.４９分
【０６７４】
【化３３８】
2018529731.tif 000340
パートＢ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
【０６７５】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.２５ｇ、０.５５７ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃にて１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２.７９ｍＬ、１１.１５ミリモル）で処理し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル（０.０１ｇ、０.０２７ミリモル、５％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３４９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏとしての計算値：３４９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.７３分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.１７分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.４６（ｂｓ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.７８、２.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝３.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｄｄ，Ｊ＝３.２６、１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｂｓ，２Ｈ）、１.７８−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，３Ｈ）、１.０１、０.９６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６７６】
実施例４２３
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化３３９】
2018529731.tif 000341
【０６７７】
【化３４０】
2018529731.tif 000342
パートＡ：７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン
【０６７８】
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン（実施例４２０の記載に従って調製した）（０.３ｇ、１.６１２ミリモル）の０℃でのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０.１２９ｇ、３.２２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、次にヨウ化メチル（０.３０２ｍＬ、４.８４ミリモル）を添加し、該混合物を一夜攪拌した。該混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン（０.１６ｇ、０.４６３ミリモル、２９％収率）を褐色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １６７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ２としての計算値：１６７.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.６５分
【０６７９】
【化３４１】
2018529731.tif 000343
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０６８０】
７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン（０.０６ｇ、０.１７４ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５４、パートＢ−Ｇにあるように調製）（０.０８ｇ、０.１７６ミリモル）、ＫＢｒ（０.０２７ｇ、０.２２６ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０２０ｇ、０.０１７ミリモル）リン酸カリウム（０.２６１ｍＬ、０.５２１ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２ｇ、０.０３１ミリモル、１８％収率）を褐色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ３としての計算値：４６３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.２１分
【０６８１】
【化３４２】
2018529731.tif 000344
パートＣ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
【０６８２】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３ｇ、０.０６５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０.３２４ｍＬ、１.２９７ミリモル）を用いて処理し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル（０.００５ｇ、０.０１４ミリモル、２１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏとしての計算値：３６３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.８２分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.４４分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.２７−８.３３（ｍ，２Ｈ）、７.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、１.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝３.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６−６.７１（ｍ，１Ｈ）、４.２９（ｄ，Ｊ＝４.５２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、１.９３（ｓ，２Ｈ）、１.７３（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.５９（ｍ，３Ｈ）、１.０９（ｍ，６.５３Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６８３】
実施例４２４
（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３４３】
2018529731.tif 000345
【０６８４】
【化３４４】
2018529731.tif 000346
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０６８５】
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン（実施例４２０の記載に従って調製した）（０.０３ｇ、０.１９７ミリモル、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.３３７ｇ、０.６７１ミリモル）、ＫＢｒ（０.０２ｇ、０.１９７ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０２３ｇ、０.０２０ミリモル）およびリン酸カリウム（０.２９５ｍＬ、０.５９０ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３ｇ、０.０５９ミリモル、３０％収率）を褐色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４９２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ３としての計算値：４９２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.１０分
【０６８６】
【化３４５】
2018529731.tif 000347
パートＢ：（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０６８７】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３ｇ、０.０６１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０.３０５ｍＬ、１.２２１ミリモル）を用いて処理し、該混合物を室温で２時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.００５ｇ、０.０１３ミリモル、２１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏとしての計算値：３９２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.８９分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.５５分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.４２（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１−８.０７（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝３.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝３.５１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５−４.３５（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５６（ｓ，３Ｈ）、１.０７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６８８】
実施例４２５
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化３４６】
2018529731.tif 000348
【０６８９】
【化３４７】
2018529731.tif 000349
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０６９０】
４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（実施例４１５の記載に従って調製した）（０.０３ｇ、０.１７８ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２９０の記載に従って調製した）（０.０３４ｇ、０.１７８ミリモル）、ＫＢｒ（０.０２８ｇ、０.２３１ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０２１ｇ、０.０１８ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.２６７ｍＬ、０.５３４ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３ｇ、０.０５７ミリモル、３２％収率）を褐色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５０８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ４としての計算値：５０８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.４０分
【０６９１】
【化３４８】
2018529731.tif 000350
パートＢ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
【０６９２】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２５ｇ、０.０４９ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０.２４６ｍＬ、０.９８５ミリモル）用いて処理し、４時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.００５ｇ、０.０１２ミリモル、２４％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４０８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.０７分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.３０分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.７７（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２−４.６１（ｍ，２Ｈ）、４.０１−４.１３（ｍ，２Ｈ）、１.９４（ｓ，１Ｈ）、１.８１−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.３６（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６９３】
実施例４２６
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化３４９】
2018529731.tif 000351
【０６９４】
【化３５０】
2018529731.tif 000352
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０６９５】
４−クロロ−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（実施例４１３の記載に従って調製した）（０.０４ｇ、０.２１９ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２９０の記載に従って調製した）（０.０４５ｇ、０.２１９ミリモル）、ＫＢｒ（０.０３４ｇ、０.２８５ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０２５ｇ、０.０２２ミリモル）およびリン酸カリウム（０.３２９ｍＬ、０.６５７ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中溶液を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３ｇ、０.０５５ミリモル、２５％収率）を褐色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５２２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ３Ｏ４としての計算値：５２２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.４９分
【０６９６】
【化３５１】
2018529731.tif 000353
パートＢ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
【０６９７】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２５ｇ、０.０４８ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を０℃にて１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０.２４０ｍＬ、０.９５９ミリモル）で処理し、４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.００５ｇ、０.０１２ミリモル、２４％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４２２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.４３分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.７４（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.７８、２.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、１.８８（ｓ，１Ｈ）、１.７６（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０６９８】
実施例４２７
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【化３５２】
2018529731.tif 000354
【０６９９】
【化３５３】
2018529731.tif 000355
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０７００】
７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン（実施例４２３の記載に従って調製した）（０.０６ｇ、０.１７４ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５９、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（８０ｍｇ、０.１７６ミリモル）、ＫＢｒ（０.０２７ｇ、０.２２６ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０２０ｇ、０.０１７ミリモル）およびリン酸カリウム（０.２６１ｍＬ、０.５２１ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１００℃で一夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２５ｇ、０.０４６ミリモル、２６％収率）を褐色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３Ｏ３としての計算値：４５２.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.１３分
【０７０１】
【化３５４】
2018529731.tif 000356
パートＢ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【０７０２】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３ｇ、０.０６６ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０.３３２ｍＬ、１.３２９ミリモル）を用いて処理し、３時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（０.００５ｇ、０.０１４ミリモル、２１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３０Ｎ３Ｏとしての計算値：３５２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.９０分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.４６分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７.８９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２（ｍ，１Ｈ）、４.０２−４.１２（ｍ，２Ｈ）、３.９０（ｂｓ，３Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、１.７３−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.５７−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０７０３】
実施例４２８
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化３５５】
2018529731.tif 000357
【０７０４】
【化３５６】
2018529731.tif 000358
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０７０５】
４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（実施例４１５の記載に従って調製した）（０.０３ｇ、０.１７８ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５９、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（８０ｍｇ、０.１７８ミリモル）、ＫＢｒ（０.０２８ｇ、０.２３１ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０２１ｇ、０.０１８ミリモル）およびリン酸カリウム（０.２６７ｍＬ、０.５３４ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２５ｇ、０.０３７ミリモル、２１％収率）を褐色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３６Ｎ３Ｏ４としての計算値：４５４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.３４分
【０７０６】
【化３５７】
2018529731.tif 000359
パートＢ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
【０７０７】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２５ｇ、０.０５５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０.２７６ｍＬ、１.１０２ミリモル）で処理し、３時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.００５ｇ、０.０１４ミリモル、２５％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ２としての計算値：３５４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.９７分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.０６分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.７０（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、４.０３（ｑ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、１.７４−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６４（ｄｄ，Ｊ＝１４.０６、５.５２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０７０８】
実施例４２９
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化３５８】
2018529731.tif 000360
【０７０９】
【化３５９】
2018529731.tif 000361
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０７１０】
４−クロロ−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（実施例４１３の記載に従って調製した）（０.０３ｇ、０.１６４ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２８５の記載に従って調製した）（０.１２１ｇ、０.２６０ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０１９ｇ、０.０１６ミリモル）、ＫＢｒ（０.０２０ｇ、０.１６４ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.０２９ｇ、０.１６４ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０６ｇ、０.０７４ミリモル、４５％収率）を褐色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値：４８８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.８７分
【０７１１】
【化３６０】
2018529731.tif 000362
パートＢ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
【０７１２】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０５ｇ、０.１０２ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０.５１２ｍＬ、２.０４９ミリモル）を用いて処理し、４時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.０３ｇ、０.０７７ミリモル、７５％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ２としての計算値：３８８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.１４；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.２０分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.７１（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，２Ｈ）、４.０５−４.２１（ｍ，２Ｈ）、３.２２（ｓ，３Ｈ）、１.７６−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.５８−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０７１３】
実施例４３０
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化３６１】
2018529731.tif 000363
【０７１４】
【化３６２】
2018529731.tif 000364
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０７１５】
４−クロロ−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（実施例４１３の記載に従って調製した）（０.０３ｇ、０.１６４ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５９、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（８０ｍｇ、０.１７６ミリモル）、ＫＢｒ（０.０２５ｇ、０.２１４ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０１９ｇ、０.０１６ミリモル）およびリン酸カリウム（０.２４６ｍＬ、０.４９３ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０６ｇ、０.０５４ミリモル、３３％収率）を褐色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１２.２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋、Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３Ｏ４としての計算値：４６８.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.７３分
【０７１６】
【化３６３】
2018529731.tif 000365
パートＢ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
【０７１７】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０５ｇ、０.１０７ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０.５３５ｍＬ、２.１３９ミリモル）を用いて処理し、該混合物を４時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.０２５ｇ、０.０６７ミリモル、６２％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３０Ｎ３Ｏ２としての計算値：３６８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.１３分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.１３分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.６７（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６（ｓ，２Ｈ）、４.０１−４.１４（ｍ，２Ｈ）、３.２２（ｓ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、１.８１−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.６１−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０７１８】
実施例４４８
６−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
【化３６４】
2018529731.tif 000366
【０７１９】
【化３６５】
2018529731.tif 000367
パートＡ：６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
【０７２０】
４,６−ジクロロピリミジン（０.３ｇ、２.０１４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃でＮａＨ（０.２４２ｇ、６.０４ミリモル）を添加した。５分間攪拌した後、テトラヒドロフラン−３−アミン（０.１７５ｇ、２.０１４ミリモル）を加え、室温で一夜攪拌した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、（４０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０.３ｇ、０.８７２ミリモル、４３％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２００.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏとしての計算値：２００.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.６０分
【０７２１】
【化３６６】
2018529731.tif 000368
パートＢ：tert−ブチル  （（２Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０７２２】
６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０.０５ｇ、０.１４０ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.０７０ｇ、０.１４０ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２−アダクツ（０.０１１ｇ、０.０１４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０.１３７ｇ、０.４２１ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を８０℃で一夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、次に珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）に付して精製し、tert−ブチル  （（２Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.１２ｇ、０.１１８ミリモル、８４％収率）を黄色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５３９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３８Ｆ３Ｎ４Ｏ４としての計算値：５３９.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝３.０５分
【０７２３】
【化３６７】
2018529731.tif 000369
パートＣ：６−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
【０７２４】
tert−ブチル  （（２Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.１２ｇ、０.２２３ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃でＴＦＡ（０.１７２ｍＬ、２.２２８ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌させた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その残渣を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、６−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０.００８ｇ、０.０１７ミリモル、７％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ２としての計算値：４３９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.７８分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.３９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.５０（ｄ，Ｊ＝１.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄｄ，Ｊ＝８.７８、２.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝１.５１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８（ｂｓ，２Ｈ）、３.９６−４.１１（ｍ，４Ｈ）、３.８８（ｔｄ，Ｊ＝８.５３、５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｄｄ，Ｊ＝９.０４、３.５１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０−２.４０（ｍ，１Ｈ）、１.９５−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）、０.９７−１.０７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０７２５】
実施例４４９
６−（６−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
【化３６８】
2018529731.tif 000370
【０７２６】
【化３６９】
2018529731.tif 000371
パートＡ：６−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
【０７２７】
（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（０.０３５ｇ、０.２００ミリモル）、６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０.０４ｇ、０.２００ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２−アダクツ（０.０１６ｇ、０.０２０ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０.１９６ｇ、０.６０１ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中混合物を８０℃で３時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して６−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０.０７ｇ、０.０８８ミリモル、４４％収率）を黄色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２９３.０［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＦＮ４Ｏとしての計算値：２９３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.２４分
【０７２８】
【化３７０】
2018529731.tif 000372
パートＢ：６−（６−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
【０７２９】
６−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０.０４ｇ、０.１３６ミリモル）、（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（０.０１８ｇ、０.１３６ミリモル）およびＮａＨ（１５ｍｇ、０.６２５ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中混合物を室温で一夜攪拌した。該反応混合物を室温に冷却し、珪藻土に通して濾過した。その珪藻土床を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、６−（６−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０.００５ｇ、０.０１２ミリモル、８％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２９ＣｌＮ５Ｏ２としての計算値：４０６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.６８分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.１４分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.６８（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝１.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝１.００Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｓ，２Ｈ）、３.９７−４.０３（ｍ，２Ｈ）、３.８４−３.９４（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｄｄ，Ｊ＝９.０４、３.５１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９−２.４２（ｍ，１Ｈ）、１.８５−２.００（ｍ，３Ｈ）、１.７６−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.５９−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０７３０】
実施例４５２
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【化３７１】
2018529731.tif 000373
【０７３１】
【化３７２】
2018529731.tif 000374
パートＡ：４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン
【０７３２】
６−クロロピリダジン−３−アミン（５.０ｇ、３８.６ミリモル）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（６.４８ｇ、７７ミリモル）を加え、室温で１０分間攪拌した。臭素（１.９８８ｍＬ、３８.６ミリモル）を該反応混合物に滴下して加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を３０℃の減圧下で濃縮した。該残渣に水（１５０ｍＬ）を加え、該混合物を１０分間攪拌した。沈殿した褐色の固体を真空濾過により集め、真空下で一夜乾燥させ、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（３.７５ｇ、１３.８５ミリモル、３６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２０８.４；２１０.４（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ４Ｈ４ＢｒＣｌＮ３としての計算値：２０８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.５８分
【０７３３】
【化３７３】
2018529731.tif 000375
パートＢ：６,８−ジクロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン
【０７３４】
密封した管中の４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（２.５ｇ、１１.９９ミリモル）に、１−クロロプロパン−２−オン（７.７７ｇ、８４ミリモル）を加え、該反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル（１００ｍＬ）を添加した。沈殿した固体を真空濾過により集め、真空下で乾燥させた。水（１０ｍＬ）を該固体に添加し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、該溶液のｐＨを９に調整した。沈殿した淡褐色の固体を真空濾過により集め、真空下で一夜乾燥させ、６,８−ジクロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（１.０ｇ、４.２１ミリモル、３５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２０１.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ６Ｃｌ２Ｎ３としての計算値：２０１.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝０.７５分
【０７３５】
【化３７４】
2018529731.tif 000376
パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０７３６】
６,８−ジクロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（０.３ｇ、１.４８５ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−ヨード−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例３４３の記載と同様の方法にて調製される）（０.６６６ｇ、１.４８５ミリモル）、およびヘキサメチル二スズ（０.３０８ｍＬ、１.４８５ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を窒素を用いる５分間のフラッシュ処理に付した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０８６ｇ、０.０７４ミリモル）を加え、該溶液を再び窒素でさらに５分間フラッシュ処理に付した。反応混合物をマイクロ波にて１５０℃で９０分間加熱した。ついで該反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.２８ｇ、０.２５２ミリモル、１７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８８.７［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３５ＣｌＮ５Ｏ３としての計算値：４８８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０４分
【０７３７】
【化３７５】
2018529731.tif 000377
パートＤ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０７３８】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.２８ｇ、０.２５５ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、パラジウム／炭素（０.０４３ｇ、０.０４１ミリモル）を加え、該混合物を１ａｔｍのＨ２の下で室温にて一夜にわたって攪拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.２５ｇ、０.２２８ミリモル、８９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３６Ｎ５Ｏ３としての計算値：４５４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｇ）：ｔＲ＝１.６２分
【０７３９】
【化３７６】
2018529731.tif 000378
パートＥ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【０７４０】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.２５ｇ、０.２４３ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０.６０６ｍＬ、２.４２５ミリモル）を加え、室温で攪拌した。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（０.０３８ｇ、０.１０７ミリモル、４４％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５４.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２８Ｎ５Ｏとしての計算値：３５４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.４８分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.７９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.７０（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｄ，Ｊ＝２６.４０Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）、１.８３−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０７４１】
実施例４５３
（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３７７】
2018529731.tif 000379
【０７４２】
【化３７８】
2018529731.tif 000380
パートＡ：６−クロロ−８−（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン
【０７４３】
６,８−ジクロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（実施例４５２の記載に従って調製した）（０.１２ｇ、０.５９４ミリモル）、６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン（実施例３２２の記載に従って調製した）（０.１３４ｇ、０.５９４ミリモル）、およびヘキサメチル二スズ（０.１２３ｍＬ、０.５９４ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を窒素を用いて５分間のフラッシュ処理に付した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０３４ｇ、０.０３０ミリモル）を加え、該反応混合物をマイクロ波にて１５０℃で９０分間加熱した。次に該反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。該濾液を減圧下で濃縮し、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、６−クロロ−８−（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（０.０４ｇ、０.１２５ミリモル、２１％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３１３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ４としての計算値：３１３.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.０９分
【０７４４】
【化３７９】
2018529731.tif 000381
パートＢ：８−（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン
【０７４５】
６−クロロ−８−（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（０.０４ｇ、０.１２８ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、パラジウム／炭素（０.０２２ｇ、０.０２０ミリモル）を添加した。次に該混合物を１ａｔｍのＨ２下にて室温で一夜攪拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床をメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、８−（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（０.０３ｇ、０.０７５ミリモル、５８％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２７９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ４としての計算値：２７９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｇ）：ｔＲ＝２.５１分
【０７４６】
【化３８０】
2018529731.tif 000382
パートＣ：（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０７４７】
８−（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（０.０３ｇ、０.０７５ミリモル）、（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（９.７９ｍｇ、０.０７５ミリモル）、およびＮａＨ（５.９７ｍｇ、０.１４９ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を室温で一夜撹拌した。ついで該反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。該濾液を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.００８ｇ、０.０２０ミリモル、２７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９０.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏとしての計算値：３９０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.６５分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.８４分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ  ９.１７（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝９.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｔ，Ｊ＝１０８.００Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７−４.１８（ｍ，２Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、１.８２−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.５７−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｓ，３Ｈ）、０.９９−１.０４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０７４８】
実施例４５５
（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン
【化３８１】
2018529731.tif 000383
【０７４９】
【化３８２】
2018529731.tif 000384
パートＡ：５−クロロ−７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
【０７５０】
５,７−ジクロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.５ｇ、２.６６ミリモル）、（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（０.４５２ｇ、２.６６ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（１.７３３ｇ、５.３２ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.２１７ｇ、０.２６６ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。該反応混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。その二相混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を褐色の固体として得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、５−クロロ−７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン（０.５２ｇ、１.８７３ミリモル、７０％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２７８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＦＮ３Ｏとしての計算値：２７８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.０５分
【０７５１】
【化３８３】
2018529731.tif 000385
パートＢ：Ｎ−（７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【０７５２】
５−クロロ−７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.３ｇ、１.０８０ミリモル）、アセトアミド（０.０７７ｇ、１.２９６ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（０.７０４ｇ、２.１６１ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＯＡｃ２（０.０１２ｇ、０.０５４ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を褐色の固体として得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、Ｎ−（７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−５−イル）アセトアミド（０.２２ｇ、０.６６７ミリモル、６２％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３０１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ４Ｏ２としての計算値：３０１.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.２１分
【０７５３】
【化３８４】
2018529731.tif 000386
パートＣ：４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロフェノール
【０７５４】
ＡｃＯＨ中ＨＢｒ（３４％）（５ｍＬ、９２ミリモル）を、Ｎ−（７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（０.１５ｇ、０.５００ミリモル）含有の丸底フラスコに０℃で添加した。反応混合物を１０５℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（５：５ｍＬ）で復元し、濾過し、乾燥させて４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロフェノール（０.１３ｇ、０.３３５ミリモル、６７％収率）をオフホワイトの固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２４５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１０ＦＮ４Ｏとしての計算値：２４５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.５０分
【０７５５】
【化３８５】
2018529731.tif 000387
パートＤ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０７５６】
エチル  ４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロフェノール（０.１３ｇ、０.５３２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（０.２２１ｇ、１.５９７ミリモル）を該反応混合物に小分けして添加し、つづいて（Ｓ）−tert−ブチル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（０.１８７ｇ、０.６３９ミリモル）／ＤＭＦ（１ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。次に該反応混合物を８８℃で１２時間加熱した。該反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチさせた。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.１７５ミリモル、３３％収率）を褐色の半固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３３ＦＮ５Ｏ３としての計算値：４５８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.４２分
【０７５７】
【化３８６】
2018529731.tif 000388
パートＥ：（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン
【０７５８】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（２０ｍｇ、０.０４４ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.０６７ｍＬ、０.８７４ミリモル）を添加し、その溶液を０℃で５分間攪拌させた。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン（８ｍｇ.  ０.０２２ミリモル、５０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５８.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５ＦＮ５Ｏとしての計算値：３５８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.００分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.７８分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ７.８０（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｔ，Ｊ＝１６.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２−７.０７（ｍ，２Ｈ）、６.３４（ｓ，１Ｈ）、６.１０（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８−４.１９（ｍ，２Ｈ）、１.７９−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，３Ｈ）、１.０４−１.０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０７５９】
実施例４５６
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３８７】
2018529731.tif 000389
【０７６０】
【化３８８】
2018529731.tif 000390
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０７６１】
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０５ｇ、０.３２６ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２６０、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.１５２ｇ、０.３２６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.２１２ｇ、０.６５１ミリモル）、およびＫＢｒ（０.０３９ｇ、０.３２６ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０２７ｇ、０.０３３ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を褐色の固体として得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０８ｇ、０.１７４ミリモル、５４％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ３としての計算値：４５９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝３.２８分
【０７６２】
【化３８９】
2018529731.tif 000391
パートＢ：（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０７６３】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０８ｇ、０.１７４ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.２６９ｍＬ、３.４９ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（７３.１ｍｇ.  ０.１５３ミリモル、８８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏとしての計算値：３５９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.２２分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ   ８.５９（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５−８.１８（ｍ，１Ｈ）、７.３０−７.３７（ｍ，２Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９−３.９２（ｍ，２Ｈ）、１.７９−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，３Ｈ）、０.９２−０.９５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０７６４】
実施例４５７
（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン
【化３９０】
2018529731.tif 000392
【０７６５】
【化３９１】
2018529731.tif 000393
パートＡ：５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【０７６６】
エチル  ３−エトキシ−３−イミノプロパノアート・塩酸塩（５ｇ、２５.６ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、それにＴＥＡ（３.５６ｍＬ、２５.６ミリモル）を滴下して加え、該反応混合物を室温で３０分間撹拌した。１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２.３３６ｇ、２８.１ミリモル）／エタノール（１０ｍＬ）を該反応混合物に滴下して加え、該混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成した白色の沈殿物を真空濾過により集め、過剰量の冷却したエタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２ｇ、１３.３２ミリモル、５２％収率）をオフホワイトの固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １４９.０［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ６Ｈ５Ｎ４Ｏとしての計算値：１４９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝０.２１分
【０７６７】
【化３９２】
2018529731.tif 000394
パートＢ：７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン
【０７６８】
５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２ｇ、１３.３２ミリモル）を０℃に冷却し、それにＰＯＣｌ３（１.２４２ｍＬ、１３.３２ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で５分間、ついで１０５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の残渣を得た。該残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ約１２）で塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン（１.５ｇ、８.９０ミリモル、６７％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １６７.０［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ６Ｈ５ＣｌＮ４としての計算値：１６７.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝０.２６分
【０７６９】
【化３９３】
2018529731.tif 000395
パートＣ：Ｎ−（７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【０７７０】
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン（０.６ｇ、３.５６ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０.６２２ｍＬ、３.５６ミリモル）を加え、つづいてＡｃＣｌ（０.２５３ｍＬ、３.５６ミリモル）をゆっくりと添加し、該混合物を０℃で１０分間攪拌した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得た。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（５ｍＬ／１５ｍＬ）で洗浄し、ついで乾燥させてＮ−（７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（０.７ｇ、３.１０ミリモル、８７％収率）を褐色の半固体として得、それを精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.９４（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０７７１】
【化３９４】
2018529731.tif 000396
パートＤ：Ｎ−（７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドおよび７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン
【０７７２】
Ｎ−（７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（０.４ｇ、１.８９９ミリモル）、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（０.３２３ｇ、１.８９９ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（１.２３８ｇ、３.８０ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.１５５ｇ、０.１９０ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、２つの生成物：Ｎ−（７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（０.２８ｇ、０.９３２ミリモル、４９％収率）を明黄色の固体として（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３０１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ４Ｏ２としての計算値：３０１.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.０２分）および７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン（０.１２ｇ、０.４６５ミリモル、２４％収率）を褐色の固体として（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２５９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１２ＦＮ４Ｏとしての計算値：２５９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.９０分）得た。
【０７７３】
【化３９５】
2018529731.tif 000397
パートＥ：４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノール
【０７７４】
Ｎ−（７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（０.２８ｇ、０.９３２ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、それにＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３４％）（５ｍＬ、９２ミリモル）を添加した。反応混合物を１０５℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（５：５ｍＬ）で復元し、濾過し、乾燥して４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノール（０.３４ｇ、０.３９０ミリモル、４２％収率）をオフホワイトの固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２４５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１０ＦＮ４Ｏとしての計算値：２４５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.６９分
【０７７５】
【化３９６】
2018529731.tif 000398
パートＦ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０７７６】
エチル  ４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノール（０.３４ｇ、０.４１８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（０.１７３ｇ、１.２５３ミリモル）を小分けして加え、つづいて（Ｓ）−tert−ブチル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（０.１４７ｇ、０.５０１ミリモル）／ＤＭＦ（１ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を８８℃で１２時間加熱した。該反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチさせた。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０９２ｇ、０.２０１ミリモル、４８％収率）を褐色の半固体として得た。残渣をさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３３ＦＮ５Ｏ３としての計算値：４５８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.０９分
【０７７７】
【化３９７】
2018529731.tif 000399
パートＧ：（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン
【０７７８】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（２０ｍｇ、０.０４４ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.０６７ｍＬ、０.８７４ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン（２.７５ｍｇ.  ７.６９マイクロモル、１８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５ＦＮ５Ｏとしての計算値：３５８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.０５分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ７.８５−７.８９（ｍ，２Ｈ）、７.７４−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝１７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３９（ｓ，１Ｈ）、６.１１（ｓ，１Ｈ）、４.１６−４.２５（ｍ，２Ｈ）、１.８２−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.４９（ｓ，３Ｈ）、１.０４−１.０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０７７９】
実施例４５９
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３９８】
2018529731.tif 000400
【０７８０】
【化３９９】
2018529731.tif 000401
パートＡ：２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−オール
【０７８１】
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１０ｇ、１０３ミリモル）の１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、エチル  ３−オキソブタノアート（１６.０８ｇ、１２４ミリモル）を滴下して加え、つづいてＡｃＯＨ（５.８９ｍＬ、１０３ミリモル）をゆっくりと添加した。反応混合物を８０℃で１４時間加熱した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を氷水と混合した。形成した固体を真空濾過により集め、２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−７−オール（７.５ｇ、４５.５ミリモル、４４％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １６４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ１０Ｎ３Ｏとしての計算値：１６４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝０.５８分
【０７８２】
【化４００】
2018529731.tif 000402
パートＢ：７−クロロ−２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
【０７８３】
２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−オール（３ｇ、１８.３８ミリモル）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、０℃に冷却した。ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０７ミリモル）を滴下して加え、該反応混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を１０５℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の残渣を得た。残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ約１２）で塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して７−クロロ−２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（１.８ｇ、９.９１ミリモル、５４％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １８２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ３としての計算値：１８２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.７７分
【０７８４】
【化４０１】
2018529731.tif 000403
パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０７８５】
７−クロロ−２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０４ｇ、０.２２０ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２６０、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.１０３ｇ、０.２２０ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（０.０３８ｇ、０.２２０ミリモル）、およびＫＢｒ（０.０２６ｇ、０.２２０ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０１８ｇ、０.０２２ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を１００℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（粗収量）（０.０６４ｇ、０.１３１ミリモル、６０％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８７.２［（Ｍ＋２Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３６ＣｌＮ４Ｏ３としての計算値：４８７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.９１分
【０７８６】
【化４０２】
2018529731.tif 000404
パートＤ：（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０７８７】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０８４ｇ、０.１７２ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.２６６ｍＬ、３.４５ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、ついで減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（５２.５ｍｇ.  ０.１３４ミリモル、７８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８７.０［（Ｍ＋２Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏとしての計算値：３８７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.６８分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ））：ｔＲ＝１.２９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.２７（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７−８.０９（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、６.４４（ｓ，１Ｈ）、４.１６−４.２２（ｍ，２Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、１.８５−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，３Ｈ）、１.０４−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０７８８】
実施例４６０
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル 
【化４０３】
2018529731.tif 000405
【０７８９】
【化４０４】
2018529731.tif 000406
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０７９０】
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０４ｇ、０.２６０ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５４、パートＢ−Ｇにあるように調製された）（０.１１９ｇ、０.２６０ミリモル）、ＫＢｒ（０.０３１ｇ、０.２６０ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（０.０４５ｇ、０.２６０ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０２１ｇ、０.０２６ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（粗収量）（６２ｍｇ、０.１３８ミリモル、５３％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ５Ｏ３としての計算値：４５０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０９分
【０７９１】
【化４０５】
2018529731.tif 000407
パートＢ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【０７９２】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２８５の記載に従って調製した）（０.０６ｇ、０.１３３ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.２０６ｍＬ、２.６７ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル（４１.５ｍｇ.  ０.１１９ミリモル、８９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏとしての計算値：３５０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.２８分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.０５分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４：δ  ８.５９−８.６３（ｍ，２Ｈ）、８.４９−８.５１（ｍ，１Ｈ）、８.２５−８.２８（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２−６.８５（ｍ，１Ｈ）、４.３５−４.４７（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.７３−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５６（ｓ，３Ｈ）、１.０６−１.１１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０７９３】
実施例４６１
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４０６】
2018529731.tif 000408
【０７９４】
【化４０７】
2018529731.tif 000409
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０７９５】
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０４ｇ、０.２６０ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５３、パートＢにあるように調製された）（０.１１８ｇ、０.２６０ミリモル）、ＫＢｒ（０.０３１ｇ、０.２６０ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（０.０４５ｇ、０.２６０ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に窒素気体を１０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０２１ｇ、０.０２６ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を８８℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次に酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（６２ｍｇ、０.０９８ミリモル、３８％収率）をオフホワイトの固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４４３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ４Ｏ３としての計算値：４４３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.３３分
【０７９６】
【化４０８】
2018529731.tif 000410
パートＢ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０７９７】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５０ｍｇ、０.１１３ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１７４ｍＬ、２.２６０ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１５.３ｍｇ、０.０４４、３９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３４３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ４Ｏとしての計算値：３４３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.２９分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.０９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.５５（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１−８.１５（ｍ，１Ｈ）、７.９７−８.００（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝１７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５−４.２５（ｍ，２Ｈ）、１.８０−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０７９８】
実施例４６３
（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４０９】
2018529731.tif 000411
【０７９９】
【化４１０】
2018529731.tif 000412
パートＡ：５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【０８００】
エチル  ３−エトキシ−３−イミノプロパノアート・塩酸塩（５ｇ、２５.６ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＴＥＡ（３.５６ｍＬ、２５.６ミリモル）を滴下して加え、該反応混合物を室温で３０分間攪拌した。１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２.３３６ｇ、２８.１ミリモル）／エタノール（１０ｍＬ）を該反応混合物に滴下して加え、該混合物を加熱して１６時間還流させた。反応混合物を室温に冷却させ、形成した白色の沈殿物を真空濾過により集めた。その白色の固体を過剰量の冷エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２ｇ、１３.３２ミリモル、５２％収率）をオフホワイトの固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １４９.０［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ６Ｈ５Ｎ４Ｏとしての計算値：１４９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝０.２１分
【０８０１】
【化４１１】
2018529731.tif 000413
パートＢ：７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン
【０８０２】
５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２ｇ、１３.３２ミリモル）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、０℃に冷却した。ＰＯＣｌ３（１.２４２ｍＬ、１３.３２ミリモル）を滴下して加え、該反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次に１０５℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して白色の残渣を得た。該残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ約１２）で塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン（１.５ｇ、８.９０ミリモル、６７％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １６７.０［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ６Ｈ５ＣｌＮ４としての計算値：１６７.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝０.６分
【０８０３】
【化４１２】
2018529731.tif 000414
パートＣ：Ｎ−（７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【０８０４】
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン（０.６ｇ、３.５６ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０.６２２ｍＬ、３.５６ミリモル）を加え、つづいてＡｃＣｌ（０.２５３ｍＬ、３.５６ミリモル）をゆっくりと添加し、該混合物を０℃で１０分間、次に室温で１２時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得た。固形残渣を酢酸エチル／石油エーテル（５ｍＬ／１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させてＮ−（７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（０.７ｇ、３.１０ミリモル、８７％収率）を褐色の半固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  １１.９４（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０８０５】
【化４１３】
2018529731.tif 000415
パートＤ：Ｎ−（７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドおよび７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン
【０８０６】
Ｎ−（７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（０.４ｇ、１.８９９ミリモル）、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（０.３２３ｇ、１.８９９ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（１.２３８ｇ、３.８０ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.１５５ｇ、０.１９０ミリモル）を反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、２つの生成物：Ｎ−（７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（０.２８ｇ、０.９３２ミリモル、４９％収率）を明黄色の固体として（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３０１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ４Ｏ２としての計算値：３０１.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.０２分）および７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン（０.１２ｇ、０.４６５ミリモル、２４％収率）を褐色の固体として（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２５９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１２ＦＮ４Ｏとしての計算値：２５９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.９０分）得た。
【０８０７】
【化４１４】
2018529731.tif 000416
パートＥ：４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノール
【０８０８】
Ｎ−（７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−５−イル）アセトアミド（０.２８ｇ、０.９３２ミリモル）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、０℃に冷却し、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３４％）（５ｍＬ、９２ミリモル）を添加した。該反応混合物を１０５℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（５ｍＬ／５ｍＬ）で復元し、濾過し、乾燥させて４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノール（０.３４ｇ、０.３９０ミリモル、４２％収率）をオフホワイトの固体として得、それを
さらに精製することなく次に進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２４５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１０ＦＮ４Ｏとしての計算値：２４５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.６９分
【０８０９】
【化４１５】
2018529731.tif 000417
パートＦ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０８１０】
エチル  ４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノール（０.３４ｇ、０.４１８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（０.１７３ｇ、１.２５３ミリモル）を小分けして加え、つづいて（Ｓ）−tert−ブチル  ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（０.１４７ｇ、０.５０１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加した。該反応混合物を８８℃で１２時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチさせた。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０９２ｇ、０.２０１ミリモル、４８％収率）を褐色の半固体として得た。残渣をさらに精製することなく次に進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３３ＦＮ５Ｏ３としての計算値：４５８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.０９分
【０８１１】
【化４１６】
2018529731.tif 000418
パートＧ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（５−アセトアミドピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０８１２】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０５ｇ、０.１０９ミリモル）のピリジン（２ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＡｃＣｌ（７.７７μｌ、０.１０９ミリモル）を滴下して加えた。該反応混合物を０℃で１０分間攪拌させ、次に室温で４時間攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得た。該残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（５−アセトアミドピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０６ｇ、０.０５５ミリモル、５１％収率）をオフホワイトの固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５００.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３５ＦＮ５Ｏ４としての計算値：５００.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.５４分
【０８１３】
【化４１７】
2018529731.tif 000419
パートＨ：（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【０８１４】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（５−アセトアミドピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５２ｍｇ、０.０４８ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.０７４ｍＬ、０.９５８ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（２ｍｇ.  ５.０１マイクロモル、１０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４００.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ５Ｏ２としての計算値：４００.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.１４分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.１１分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.０９（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２−８.０５（ｍ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.８５−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝１７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５０（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４−４.２４（ｍ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.７９−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０８１５】
実施例４６４
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化４１８】
2018529731.tif 000420
【０８１６】
【化４１９】
2018529731.tif 000421
パートＡ：２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−オール
【０８１７】
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１０ｇ、１０３ミリモル）の１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、エチル  ３−オキソブタノアート（１６.０８ｇ、１２４ミリモル）を滴下して加え、つづいてＡｃＯＨ（５.８９ｍＬ、１０３ミリモル）をゆっくりと添加した。反応混合物を８０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を氷水と混合し、オフホワイト色の固体として得、それを真空濾過により集め、乾燥させて２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−オール（７.５ｇ、４５.５ミリモル、４４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １６４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ１０Ｎ３Ｏとしての計算値：１６４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝０.５８分
【０８１８】
【化４２０】
2018529731.tif 000422
パートＢ：７−クロロ−２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
【０８１９】
２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−オール（３ｇ、１８.３８ミリモル）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、０℃に冷却した。ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０７ミリモル）を滴下して加え、該反応混合物を０℃で５分間攪拌した。該反応混合物を１０５℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の残渣を得た。該残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ約１２）で塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して７−クロロ−２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（１.８ｇ、９.９１ミリモル、５４％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １８２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ３としての計算値：１８２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.７７分
【０８２０】
【化４２１】
2018529731.tif 000423
パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０８２１】
７−クロロ−２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０４ｇ、０.２２０ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５４、パートＢ−Ｇにあるように調製された）（０.１０１ｇ、０.２２０ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（０.０３８ｇ、０.２２０ミリモル）、およびＫＢｒ（０.０２６ｇ、０.２２０ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０１８ｇ、.０２２ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。該反応混合物を１００℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の固体を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５２ｍｇ、０.１０９ミリモル、４９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ５Ｏ３としての計算値：４７８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.６６分
【０８２２】
【化４２２】
2018529731.tif 000424
パートＤ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【０８２３】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５２ｍｇ、０.１０９ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１６８ｍＬ、２.１７８ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。該反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル（１２.３ｍｇ.  ０.０３２ミリモル、３０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ５Ｏとしての計算値：３７８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.３８分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ））：ｔＲ＝１.３１分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.５２（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０−８.４３（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝９.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、６.４５（ｓ，１Ｈ）、４.１６−４.２２（ｍ，２Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、１.７６−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.６３−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，３Ｈ）、１.０４−１.０７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０８２４】
実施例４６６
（Ｓ）−２−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−５−（２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化４２３】
2018529731.tif 000425
【０８２５】
【化４２４】
2018529731.tif 000426
パートＡ：tert−ブチル  ４−（（４−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０８２６】
２−ブロモ−４−クロロピリジン（０.０５ｇ、０.２６０ミリモル）、tert−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（０.０６２ｇ、０.３１２ミリモル）、tert−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（０.０６２ｇ、０.３１２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.１６９ｇ、０.５２０ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（０.１６２ｇ、０.２６０ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）中混合物に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＯＡｃ２（０.０５８ｇ、０.２６０ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージし、該混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、二相混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土床を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、tert−ブチル  ４−（（４−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３２ｍｇ、０.１０３ミリモル、４０％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３１２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２としての計算値：３１２.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.６３分
【０８２７】
【化４２５】
2018529731.tif 000427
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  ４−（（４−（４−（（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０８２８】
tert−ブチル  ４−（（４−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０.０５ｇ、０.１６０ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５４、パートＢ−Ｇにあるように調製）（０.０８８ｇ、０.１９２ミリモル）および三塩基性リン酸カリウム（０.０８５ｇ、０.４０１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中混合物に窒素気体を３０分間パージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（７.４３ｍｇ、０.０２４ミリモル）を該反応混合物に添加し、その溶液に再び窒素気体をさらに１０分間パージした。該反応混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。二相混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  ４−（（４−（４−（（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（８０ｍｇ、０.０２６ミリモル、１６％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ６０８.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ３４Ｈ５０Ｎ５Ｏ５としての計算値：６０８.４］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝３.５１分
【０８２９】
【化４２６】
2018529731.tif 000428
パートＣ：（Ｓ）−２−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−５−（２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０８３０】
（Ｓ）−tert−ブチル  ４−（（４−（４−（（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（６０ｍｇ、０.０９９ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１５２ｍＬ、１.９７４ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−５−（２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（１７ｍｇ、０.０２３ミリモル、２３％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３４Ｎ５Ｏとしての計算値：４０８.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝０.９５分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.６６分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.０２−８.０５（ｍ，２Ｈ）、７.９６−７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５−６.８７（ｍ，１Ｈ）、６.７８（ｓ，１Ｈ）、４.２５−４.３０（ｍ，２Ｈ）、３.４５−３.５１（ｍ，２Ｈ）、３.１３−３.２０（ｍ，２Ｈ）、２.２４−２.２９（ｍ，２Ｈ）、１.８６−１.９９（ｍ，３Ｈ）、１.６９−１.７８（ｍ，３Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、１.０３−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０８３１】
実施例４６７
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【化４２７】
2018529731.tif 000429
【０８３２】
【化４２８】
2018529731.tif 000430
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０８３３】
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.１５ｇ、０.９７７ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.５８８ｇ、１.１７２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.９５５ｇ、２.９３ミリモル）、およびＫＢｒ（０.１１６ｇ、０.９７７ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０８０ｇ、０.０９８ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。該反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の固体を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.１３ｇ、０.２６４ミリモル、２７％収率）をオフホワイトの半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４９３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：４９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.２７分
【０８３４】
【化４２９】
2018529731.tif 000431
パートＢ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【０８３５】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０６ｇ、０.１２２ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１８８ｍＬ、２.４３６ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。該反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（９ｍｇ、０.０１８ミリモル、１５％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：３９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.６７分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.２７分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.５４−８.５７（ｍ，２Ｈ）、８.４０−８.４２（ｍ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝９.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−４.１７（ｍ，２Ｈ）、１.８２−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.３８（ｓ，３Ｈ）、０.９９−１.０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０８３６】
実施例４６８
（Ｓ）−２−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化４３０】
2018529731.tif 000432
【０８３７】
【化４３１】
2018529731.tif 000433
パートＡ：４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０８３８】
２−ブロモ−４−クロロピリジン（０.５ｇ、２.６０ミリモル）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０.３１５ｇ、３.１２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１.６９３ｇ、５.２０ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（１.６１８ｇ、２.６０ミリモル）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物に窒素気体を３０分間パージし、ＰｄＯＡｃ２（０.５８３ｇ、２.６０ミリモル）を添加した。反応混合物に再び窒素気体を別に１０分間パージし、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。二相混合液を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０.７０５ミリモル、２７％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２１３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏとしての計算値：２１３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.４８分
【０８３９】
【化４３２】
2018529731.tif 000434
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０８４０】
４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（０.０４ｇ、０.１８８ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５４、パートＢ−Ｇにあるように調製された）（０.１０３ｇ、０.２２６ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（０.０３３ｇ、０.１８８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に窒素を５分間パージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（８.７２ｍｇ、０.０２８ミリモル）を窒素下で反応混合物に添加した。反応混合物に再び窒素気体を１０分間パージし、７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。二相の層を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（６０ｍｇ、０.１１８ミリモル、６３％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５０９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２９Ｈ４１Ｎ４Ｏ４としての計算値：５０９.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.２８分
【０８４１】
【化４３３】
2018529731.tif 000435
パートＣ：（Ｓ）−２−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【０８４２】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（６０ｍｇ、０.１１８ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１８２ｍＬ、２.３５９ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（６４.１ｍｇ、０.０９９ミリモル、８４％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３３Ｎ４Ｏ２としての計算値：４０９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.３５分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.８２分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.１９（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９−８.１１（ｍ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６−７.２０（ｍ，２Ｈ）、４.３３（ｓ，２Ｈ）、３.９８−４.０３（ｍ，２Ｈ）、３.９０−３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.５４−３.６０（ｍ，２Ｈ）、１.８６−２.０４（ｍ，４Ｈ）、１.６５−１.７５（ｍ，３Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.０３−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０８４３】
実施例４７０
（Ｓ）−４−（４−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
【化４３４】
2018529731.tif 000436
【０８４４】
【化４３５】
2018529731.tif 000437
パートＡ：tert−ブチル  ４−（（４−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０８４５】
２−ブロモ−４−クロロピリジン（０.０５ｇ、０.２６０ミリモル）、tert−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（０.０６２ｇ、０.３１２ミリモル）、tert−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（０.０６２ｇ、０.３１２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.１６９ｇ、０.５２０ミリモル）、およびＢＩＮＡＰ（０.１６２ｇ、０.２６０ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）中混合物に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＯＡｃ２（０.０５８ｇ、０.２６０ミリモル）を反応混合物に加え、該溶液に再び窒素気体を別に１０分間パージした。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。二相混合液を珪藻土に通して濾過した。該珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の残渣を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％石油エーテル／酢酸エチル）に付して精製し、tert−ブチル  ４−（（４−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３２ｍｇ、０.１０３ミリモル、４０％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３１２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ２としての計算値：３１２.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.６３分
【０８４６】
【化４３６】
2018529731.tif 000438
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  ４−（（４−（４−（（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０８４７】
tert−ブチル  ４−（４−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０.０３５ｇ、０.１１２ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.０６７ｇ、０.１３４ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（０.１１２ｍＬ、０.５５９ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（１５ｍｇ、０.０４９ミリモル）を該反応混合物に添加し、該溶液に再び窒素気体をさらに１０分間にわたってパージした。該反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物の（Ｓ）−tert−ブチル  ４−（（４−（４−（（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（６０ｍｇ、０.０９２ミリモル、８２％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ６５１.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ３４Ｈ５０Ｆ３Ｎ４Ｏ５としての計算値：６５１.４］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.４２分
【０８４８】
【化４３７】
2018529731.tif 000439
パートＣ：（Ｓ）−４−（４−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０８４９】
（Ｓ）−tert−ブチル  ４−（（４−（４−（（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３０ｍｇ、０.０４６ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.０７１ｍＬ、０.９２２ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、ついで減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（１.５ｍｇ、１.９４マイクロモル、４％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：４５１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.２１分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.９３分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.０２−８.０８（ｍ，３Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４−７.１８（ｍ，２Ｈ）、４.２６−４.３４（ｍ，２Ｈ）、４.０９−４.１３（ｍ，１Ｈ）、３.５０−３.５６（ｍ，２Ｈ）、３.１５−３.２４（ｍ，２Ｈ）、２.３０−２.３４（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.９３（ｍ，４Ｈ）、１.７２−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、１.０３−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０８５０】
実施例４７１
（Ｓ）−１−（４−（６,７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４３８】
2018529731.tif 000440
【０８５１】
【化４３９】
2018529731.tif 000441
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  １−（４−（６,７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イルカルバマート
【０８５２】
４−クロロ−６,７−ジフルオロキナゾリン（０.０４ｇ、０.１９９ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.１２０ｇ、０.２３９ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（０.１２７ｇ、０.５９８ミリモル）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル（０.０４１ｇ、０.１００ミリモル）のトルエン（４ｍＬ）中混合物に窒素気体を３０分間パージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.０４６ｇ、０.０５０ミリモル）を加えた。反応混合物に再び窒素気体を１０分間パージし、マイクロ波にて１１０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。二相混合液を珪藻土に通して濾過した。該珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  １−（４−（６,７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イルカルバマート（５２ｍｇ、０.０９６ミリモル、４８％収率）を褐色の固体として得た。その固体をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５４０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３１Ｆ５Ｎ３Ｏ３としての計算値：５４０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝３.１１分
【０８５３】
【化４４０】
2018529731.tif 000442
パートＢ：（Ｓ）−１−（４−（６,７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０８５４】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（６,７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５２ｍｇ、０.０９６ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１４９ｍＬ、１.９２８ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、ついで減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（４−（６,７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１.５ｍｇ、０.００３ミリモル、３％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４４０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２３Ｆ５Ｎ３Ｏとしての計算値：４４０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.０２分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.４６分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ９.２９（ｓ，１Ｈ）、８.０８−８.１４（ｍ，２Ｈ）、７.９６−８.０１（ｍ，２Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８−４.２５（ｍ，２Ｈ）、１.７６−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）、１.０５−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０８５５】
実施例４７２
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【化４４１】
2018529731.tif 000443
【０８５６】
【化４４２】
2018529731.tif 000444
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０８５７】
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０５ｇ、０.３２６ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５９、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.１４６ｇ、０.３２６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.２１２ｇ、０.６５１ミリモル）、およびＫＢｒ（０.０３９ｇ、０.３２６ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０２７ｇ、０.０３３ミリモル）を反応混合物に添加し、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。該反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の固体を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（４０ｍｇ、０.０９１ミリモル、２８％収率）を明黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３９.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３５Ｎ４Ｏ３としての計算値：４３９.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.６０分
【０８５８】
【化４４３】
2018529731.tif 000445
パートＢ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【０８５９】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（３５ｍｇ、０.０８０ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１２３ｍＬ、１.５９６ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、ついで減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（１１ｍｇ.  ０.０２４ミリモル、３０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２７Ｎ４Ｏとしての計算値：３３９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.０３分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.５２（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９−８.０４（ｍ，２Ｈ）、７.０９−７.１６（ｍ，２Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２−４.０９（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、１.７５−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.６１−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，３Ｈ）、１.００−１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０８６０】
実施例４７３
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【化４４４】
2018529731.tif 000446
【０８６１】
【化４４５】
2018529731.tif 000447
パートＡ：３−ブロモピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
【０８６２】
ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（１ｇ、８.３９ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１.４９４ｇ、８.３９ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、３−ブロモピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（１.２ｇ、６.０６ミリモル、７２％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １９８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ５ＢｒＮ３としての計算値：１９８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝１.４３分
【０８６３】
【化４４６】
2018529731.tif 000448
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０８６４】
３−ブロモピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０４ｇ、０.２０２ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.１２２ｇ、０.２４２ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（０.１０６ｇ、０.６０６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（９.３７ｍｇ、０.０３０ミリモル）を反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。該反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（５０ｍｇ、０.１０２ミリモル、５０％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４９３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：４９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.８３分
【０８６５】
【化４４７】
2018529731.tif 000449
パートＣ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【０８６６】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（４０ｍｇ、０.０８１ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６.２６μｌ、０.０８１ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、ついで減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（１０ｍｇ、０.０２４ミリモル、３０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：３９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.６３分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.９５−８.９８（ｍ，１Ｈ）、８.６７−８.６８（ｍ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３−８.３６（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７−７.１０（ｍ，１Ｈ）、４.１９−４.２８（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、１.０４−１.０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０８６７】
実施例４７５
４−（４−（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
【化４４８】
2018529731.tif 000450
【０８６８】
【化４４９】
2018529731.tif 000451
パートＡ：４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
【０８６９】
４−クロロ−２−フルオロピリジン（０.５ｇ、３.８０ミリモル）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（０.４６１ｇ、４.５６ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２.４７７ｇ、７.６０ミリモル）を添加し、該反応混合物をマイクロ波にて９０℃で２時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却させ、氷水でクエンチさせ、次に酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。水層を再び酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン（０.３５、１.６４６ミリモル、４３％収率）を明黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７.９２（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝９.６０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２−６.５６（ｍ，２Ｈ）、３.８１−３.８８（ｍ，２Ｈ）、３.６６−３.７３（ｍ，１Ｈ）、３.３１−３.３９（ｍ，１Ｈ）、３.０８−３.１５（ｍ，１Ｈ）、１.８５−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.６０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０８７０】
【化４５０】
2018529731.tif 000452
パートＢ：tert−ブチル  （（２Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０８７１】
４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン（０.０４ｇ、０.１８８ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.１１３ｇ、０.２２６ミリモル）および三塩基性リン酸カリウム（０.０３３ｇ、０.１８８ミリモル）の１,４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物に窒素気体を３０分間パージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（８.７２ｍｇ、０.０２８ミリモル）を反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージし、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。二相混合液を珪藻土に通して濾過した。珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してtert−ブチル  （（２Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（６８ｍｇ、０.１２３ミリモル、６６％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５５２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２９Ｈ４１Ｆ３Ｎ３Ｏ４としての計算値：５５２.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.８６分
【０８７２】
【化４５１】
2018529731.tif 000453
パートＣ：４−（４−（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
【０８７３】
tert−ブチル  （（２Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（５０ｍｇ、０.０９１ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１４０ｍＬ、１.８１３ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）に付して精製し、４−（４−（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン（２０ｍｇ、０.０４４ミリモル、４８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４５２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.８７分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ７.８７−７.９９（ｍ，３Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７−６.８２（ｍ，２Ｈ）、３.９２−４.１２（ｍ，４Ｈ）、３.７７−３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.５１−３.５４（ｍ，１Ｈ）,１.９８−２.０７（ｍ，３Ｈ）、１.５８−１.８５（ｍ，５Ｈ）、１.３８（ｓ，３Ｈ）、０.９８−１.０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０８７４】
実施例４７６および４７７
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン、および
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
【化４５２】
2018529731.tif 000454
【０８７５】
ラセミ体の４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン（１２ｍｇ、０.０２６ミリモル）を実施例４７５にて調製し、キラルＨＰＬＣ（方法Ａ）によって分割し、２つのジアステレオマーを得た。ピランリンケージの絶対立体化学は測定されなかった。
【０８７６】
ジアステレオマー：１
パートＢ：４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン（１ｍｇ、２.１４８マイクロモル、８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４５２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.９５分；ＨＰＬＣ純度：９８％；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝５.４９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ７.９０−８.００（ｍ，１Ｈ）、７.８６−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６−６.８２（ｍ，２Ｈ）、３.９４−４.０７（ｍ，４Ｈ）、３.４８−３.８１（ｍ，２Ｈ）、２.０３−２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.５５−１.６９（ｍ，５Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）、０.８８−０.９９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０８７７】
ジアステレオマー：２
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン（４ｍｇ、８.５９ミリモル、３３％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４５２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.９５分；ＨＰＬＣ純度：９８％；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝５.４９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ７.９６−８.００（ｍ，１Ｈ）、７.８５−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、６.７６−６.８１（ｍ，２Ｈ）、３.９４−４.０５（ｍ，４Ｈ）、３.４７−３.８１（ｍ，２Ｈ）、２.０１−２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.７６−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.５５−１.７５（ｍ，５Ｈ）、１.４１（ｓ，３Ｈ）、０.９２−１.０１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０８７８】
実施例４７８
（Ｓ）−３−（５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化４５３】
2018529731.tif 000455
【０８７９】
【化４５４】
2018529731.tif 000456
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−（６−シアノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０８８０】
３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（０.０４ｇ、０.１４８ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−ヨード−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例３４３の記載に従って調製した）（０.０８０ｇ、０.１７８ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（０.０４ｇ、０.１４８ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.１２１ｇ、０.１４８ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の固体を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−（６−シアノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１０ｍｇ、０.０２２ミリモル、１５％収率）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３３Ｎ６Ｏ３としての計算値：４６５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.７０分
【０８８１】
【化４５５】
2018529731.tif 000457
パートＢ：（Ｓ）−３−（５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【０８８２】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（（６−（６−シアノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（４０ｍｇ、０.０８６ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６.６３μｌ、０.０８６ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−３−（５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１ｍｇ、２.７４マイクロモル、３％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｎ６Ｏとしての計算値：３６５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.２７分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.８０分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ９.６７（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３−４.１１（ｍ，２Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、１.７９−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）、１.０３−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０８８３】
実施例４８１
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【化４５６】
2018529731.tif 000458
【０８８４】
【化４５７】
2018529731.tif 000459
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０８８５】
４−クロロ−２−メチルチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン（０.０３ｇ、０.１６２ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.０９０ｇ、０.１７９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.１５９ｇ、０.４８７ミリモル）、およびＫＢｒ（０.０１９ｇ、０.１６２ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０１３ｇ、０.０１６ミリモル）を反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土（ダイアトマセウス・アース（Diatomaceous earth）（登録商標））に通して濾過し、該床を酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（粗収量）（０.０６ｇ、０.１１５ミリモル、７１％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５２４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓとしての計算値：５２４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.６０分
【０８８６】
【化４５８】
2018529731.tif 000460
パートＢ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【０８８７】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３ｇ、０.０５７ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.０８８ｍＬ、１.１４６ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（６ｍｇ、０.０１４ミリモル、２４％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ３ＯＳとしての計算値：４２４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.８３分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝２.０８分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.２６−８.２９（ｍ，２Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝６.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝６.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４−４.２１（ｍ，２Ｈ）、２.８６（ｓ，３Ｈ）、１.８５−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０８８８】
実施例４８２
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４５９】
2018529731.tif 000461
【０８８９】
【化４６０】
2018529731.tif 000462
パートＤ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０８９０】
７−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（実施例２６６、パートＡ−Ｃの記載に従って調製した）（４０ｍｇ、０.２０７ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２６０、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（９７ｍｇ、０.２０７ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０.４１３ミリモル）、およびＫＢｒ（２４.５８ｍｇ、０.２０７ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１６.８７ｍｇ、０.０２１ミリモル）を該反応混合物に添加し、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土（ダイアトマセウス・アース（登録商標））に通して濾過し、該床を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（６０ｍｇ、０.０６４ミリモル、３１％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４９９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３６ＣｌＮ４Ｏ３としての計算値：４９９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.８５分
【０８９１】
【化４６１】
2018529731.tif 000463
パートＥ：（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０８９２】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０５ｇ、０.１００ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１５４ｍＬ、２.００４ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−４］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（２１ｍｇ、０.０４０ミリモル、４０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ・ＴＦＡとしての計算値：３９９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.６２分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝２.０７分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：  δ  ８.４５（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４−８.１６（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｓ，１Ｈ）、４.０５−４.１５（ｍ，２Ｈ）、２.１５−２.２０（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｓ，３Ｈ）、１.０３−１.１１（ｍ，８Ｈ）、０.９４−０.９５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０８９３】
実施例４８３
（Ｓ）−１−（４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４６２】
2018529731.tif 000464
【０８９４】
【化４６３】
2018529731.tif 000465
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０８９５】
７−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（実施例２６６、パートＡ−Ｃの記載に従って調製した）（４０ｍｇ、０.２０７ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（１０４ｍｇ、０.２０７ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０.４１３ミリモル）、およびＫＢｒ（２４.５８ｍｇ、０.２０７ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１６.８７ｍｇ、０.０２１ミリモル）を反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土（ダイアトマセウス・アース（登録商標））に通して濾過し、該床を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.０３３ミリモル、１６％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５３３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ３６Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：５３３.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝３.２３分
【０８９６】
【化４６４】
2018529731.tif 000466
パートＢ：（Ｓ）−１−（４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０８９７】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.０３３ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.０５１ｍＬ、０.６６１ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（３ｍｇ.  ６.９４マイクロモル、２１％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：４３３.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.０８分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.４７分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.５９（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９−８.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６（ｓ，１Ｈ）、４.０６−４.１２（ｍ，２Ｈ）、２.１１−２.１７（ｍ，１Ｈ）、１.８１−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）、０.９８−１.１０（ｍ，８Ｈ）、０.９０−０.９５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０８９８】
実施例４８５
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化４６５】
2018529731.tif 000467
【０８９９】
【化４６６】
2018529731.tif 000468
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０９００】
７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（２５ｍｇ、０.１１３ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５４、パートＢ−Ｇにあるように調製された）（５６.９ｍｇ、０.１２４ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（７１.９ｍｇ、０.３３８ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１６.６７ｍｇ、０.０２３ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土（ダイアトマセウス・アース（登録商標））に通して濾過し、該床を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（粗収量）（４０ｍｇ、０.０７７ミリモル、６９％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.８０（ｄ，Ｊ＝２.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３−８.５０（ｍ，２Ｈ）、７.１７−７.５６（ｍ，３Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、４.０３−４.１８（ｍ，２Ｈ）、１.５６−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.４６−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，３Ｈ）、１.２８−１.３５（ｍ，９Ｈ）、０.８９−０.９６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０９０１】
【化４６７】
2018529731.tif 000469
パートＢ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
【０９０２】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−シアノ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４ｇ、０.０７７ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１１９ｍＬ、１.５４６ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル・２ＴＦＡ（９ｍｇ、０.０１５ミリモル、１９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏとしての計算値：４１８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.７８分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.３７分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール）：δ  ８.７４（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２−８.５６（ｍ，２Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、４.３６−４.４２（ｍ，２Ｈ）、１.９０−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.７３−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｓ，３Ｈ）、１.０７−１.１１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０９０３】
実施例４８６
（Ｓ）−５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）イソニコチノニトリル
【化４６８】
2018529731.tif 000470
【０９０４】
【化４６９】
2018529731.tif 000471
パートＡ：２−ブロモ−５−フルオロイソニコチンアルデヒド オキシム
【０９０５】
２−ブロモ−５−フルオロイソニコチンアルデヒド（２ｇ、９.８０ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１.０２２ｇ、１４.７１ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を６０℃で５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、該溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２−ブロモ−５−フルオロイソニコチンアルデヒド オキシム（１.８ｇ、８.２２ミリモル、８４％収率）をオフホワイトの固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２１９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ５ＢｒＦＮ２Ｏとしての計算値：２１９.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.６３分
【０９０６】
【化４７０】
2018529731.tif 000472
パートＢ：２−ブロモ−５−フルオロイソニコチノニトリル
【０９０７】
２−ブロモ−５−フルオロイソニコチンアルデヒド オキシム（１ｇ、４.５７ミリモル）／クロロホルム（２０ｍＬ）を０℃に冷却した。ＰＯＣｌ３（２.１２８ｍＬ、２２.８３ミリモル）を滴下して加え、反応混合物を０℃で５分間攪拌した。該反応混合物を６５℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得た。その残渣を氷水で希釈し、飽和水性炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて２−ブロモ−５−フルオロイソニコチノニトリル（０.８ｇ、３.９８ミリモル、８７％収率）を褐色の固体として得、さらに精製することなく次の工程に適用した。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  ８.８１（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１−８.４３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０９０８】
【化４７１】
2018529731.tif 000473
パートＣ：５−フルオロ−２−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）イソニコチノニトリル
【０９０９】
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０５ｇ、０.３２６ミリモル）、２−ブロモ−５−フルオロイソニコチノニトリル（０.０６５ｇ、０.３２６ミリモル）および１,１,１,２,２,２−ヘキサメチルジスタンナン（０.１０７ｇ、０.３２６ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に窒素気体を１０分間パージした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０３８ｇ、０.０３３ミリモル）を添加し、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物をマイクロ波にて１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土（ダイアトマセウス・アース（登録商標））に通して濾過し、該床を酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の固体を得た。該固体をシリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、５−フルオロ−２−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）イソニコチノニトリル（３０ｍｇ、０.１２５ミリモル、３９％収率）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２４０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ７ＦＮ５としての計算値：２４０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.９７分
【０９１０】
【化４７２】
2018529731.tif 000474
パートＤ：（Ｓ）−５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）イソニコチノニトリル
【０９１１】
（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（０.０１６ｇ、０.１２５ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、５−フルオロ−２−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）イソニコチノニトリル（０.０３０ｇ、０.１２５ミリモル）を加え、つづいてＮａＨ（９.０３ｍｇ、０.３７６ミリモル）を少しずつ添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を２５℃で４時間攪拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）イソニコチノニトリル（５ｍｇ、０.０１４ミリモル、９５％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２３Ｎ６Ｏとしての計算値：３５１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.５０分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝２.５０分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ９.４６（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８−３.８２（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，３Ｈ）、０.９８−１.０２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０９１２】
実施例４８８
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【化４７３】
2018529731.tif 000475
【０９１３】
【化４７４】
2018529731.tif 000476
パートＡ：２−フルオロ−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ニコチノニトリル
【０９１４】
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.１ｇ、０.６５１ミリモル）、５−ブロモ−２−フルオロニコチノニトリル（実施例４８７の記載に従って調製した）（０.１３１ｇ、０.６５１ミリモル）および１,１,１,２,２,２−ヘキサメチルジスタンナン（０.２１３ｇ、０.６５１ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に窒素気体を１０分間パージした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０７５ｇ、０.０６５ミリモル）を反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物をマイクロ波にて１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土（ダイアトマセウス・アース（登録商標））に通して濾過し、該床を酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の固体を得た。該固体をシリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、２−フルオロ−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ニコチノニトリル（０.０３２ｇ、０.１３４ミリモル、２１％収率）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２３９.０［（Ｍ）＋、Ｃ１２Ｈ６ＦＮ５としての計算値：２３９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.３３分
【０９１５】
【化４７５】
2018529731.tif 000477
パートＢ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【０９１６】
（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（０.０１９ｇ、０.１４５ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＮａＨ（３.４７ｍｇ、０.１４５ミリモル）を加え、つづいて７−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０３３ｇ、０.１４５ミリモル）をゆっくりと添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温までの加温に供し、６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（２３ｍｇ、０.０６８ミリモル、４７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３４０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ５Ｏとしての計算値：３４０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.９９分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.６６分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ９.０３（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２−４.２０（ｍ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、１.８０−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０９１７】
実施例４８９
（Ｓ）−１−（２,５−ジフルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４７６】
2018529731.tif 000478
【０９１８】
【化４７７】
2018529731.tif 000479
パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２,５−ジフルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０９１９】
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（２５ｍｇ、０.１６３ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２,５−ジフルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２８５の記載に従って調製した）（７６ｍｇ、０.１６３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、０.３２６ミリモル）、およびＫＢｒ（１９.３７ｍｇ、０.１６３ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１３.２９ｍｇ、０.０１６ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物をマイクロ波にて８８℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土（ダイアトマセウス・アース（登録商標））に通して濾過し、該床を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２,５−ジフルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（４０ｍｇ、０.０８７ミリモル、５３％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３１Ｆ２Ｎ４Ｏ３としての計算値：４６１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.７３分
【０９２０】
【化４７８】
2018529731.tif 000480
パートＢ：（Ｓ）−１−（２,５−ジフルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【０９２１】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２,５−ジフルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４ｇ、０.０８７ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１３４ｍＬ、１.７３７ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（（Ｓ）−１−（２,５−ジフルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（７ｍｇ、０.０１５ミリモル、１７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏとしての計算値：３６１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.０４分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.７１分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.５９（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.２７−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.１１−７.１３（ｍ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５−４.２５（ｍ，２Ｈ）、１.７９−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，３Ｈ）、１.０４−１.０８（ｍ，６Ｈ）
【０９２２】
実施例４９０
１,１,１−トリフルオロ−４−メチル−２−（（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ペンタン−２−アミン
【化４７９】
2018529731.tif 000481
【０９２３】
【化４８０】
2018529731.tif 000482
パートＡ：７−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
【０９２４】
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.１ｇ、０.６５１ミリモル）、６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン（０.１２４ｇ、０.６５１ミリモル）および１,１,１,２,２,２−ヘキサメチルジスタンナン（０.２１３ｇ、０.６５１ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に窒素気体を１０分間パージした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０７５ｇ、０.０６５ミリモル）を反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物をマイクロ波にて１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土（ダイアトマセウス・アース（登録商標））に通して濾過し、該床を酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の固体を得た。該固体をシリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、７−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０６ｇ、０.２６３ミリモル、４０％収率）明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２２８.２２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ９ＦＮ４としての計算値：２２９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.２０分
【０９２５】
【化４８１】
2018529731.tif 000483
パートＢ：４−メチル−Ｎ−（１,１,１−トリフルオロ−４−メチル−２−（（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ペンタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９２６】
４−メチル−Ｎ−（１,１,１−トリフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルペンタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５３.５ｍｇ、０.１５８ミリモル）（実施例２７３の記載に従って調製した）（５３.５ｍｇ、０.１５８ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＮａＨ（３.１５ｍｇ、０.１３１ミリモル）を加え、つづいて７−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（３０ｍｇ、０.１３１ミリモル）をゆっくりと添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して４−メチル−Ｎ−（１,１,１−トリフルオロ−４−メチル−２−（（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ペンタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４５ｍｇ、０.０８２ミリモル、６３％収率）をオフホワイトの半固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５４７.５９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓとしての計算値：５４８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.２２分
【０９２７】
【化４８２】
2018529731.tif 000484
パートＣ：１,１,１−トリフルオロ−４−メチル−２−（（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ペンタン−２−アミン
【０９２８】
４−メチル−Ｎ−（１,１,１−トリフルオロ−４−メチル−２−（（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ペンタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４５ｍｇ、０.０８２ミリモル）を０℃に冷却し、硫酸（２ｍＬ、３７.５ミリモル）を滴下して加え、次に該混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却炭酸水素ナトリウム飽和溶液（ｐＨ約８−９）で塩基性にした。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、１,１,１−トリフルオロ−４−メチル−２−（（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ペンタン−２−アミン（１１ｍｇ、０.０２８ミリモル、９５％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９３.４０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏとしての計算値：３９４.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.０４分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.４５分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ９.０３（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５−４.３１（ｍ，２Ｈ）、２.５９−０.００（ｍ，３Ｈ）、１.９８−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.０１−１.０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０９２９】
実施例４９２
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル
【化４８３】
2018529731.tif 000485
【０９３０】
実施例４５２に記載されるのと同様の方法にて調製され、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル（１６.６ｍｇ、０.０４５ミリモル、６４％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３６４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｎ５Ｏとしての計算値：３６４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.３４分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.０１分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.５０（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７−８.４１（ｍ，２Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝０.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝９.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５−４.１０（ｍ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、１.８３−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.３３（ｓ，３Ｈ）、１.００−１.０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０９３１】
実施例４９３
（Ｓ）−１−（４−（２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４８４】
2018529731.tif 000486
【０９３２】
実施例４５２に記載されるのと同様の方法にて調製され、（Ｓ）−１−（４−（２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（３７ｍｇ、０.０９１ミリモル、８８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３８３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ４Ｏとしての計算値：３８３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.６５分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.２０分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.３７（ｄ，Ｊ＝５.２０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１−８.１５（ｍ，１Ｈ）、８.００−８.０３（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.２９−７.３４（ｍ，２Ｈ）、４.０３−４.１０（ｍ，２Ｈ）、２.１４−２.２１（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０８（ｍ，８Ｈ）、０.９５−０.９８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０９３３】
実施例４９４
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル
【化４８５】
2018529731.tif 000487
【０９３４】
実施例４５２に記載されるのと同様の方法にて調製され、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル（１１ｍｇ、０.０２６ミリモル、６７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４２４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ５Ｏとしての計算値：４２４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.００分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.５９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.８０−８.８４（ｍ，２Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８−３.９９（ｍ，２Ｈ）、２.０９−２.１５（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.４０−１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９９−１.０６（ｍ，２Ｈ）、０.８８−０.９５（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ
【０９３５】
実施例４９５
（Ｓ）−１−（４−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４８６】
2018529731.tif 000488
【０９３６】
実施例４５２に記載されるのと同様の方法にて調製され、（Ｓ）−１−（４−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１４ｍｇ、０.０３１ミリモル、５７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４４１.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ４Ｏとしての計算値：４４１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.１５分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.４９分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.５５（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２−８.４４（ｍ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.４６（ｍ，２Ｈ）、４.２０−４.２７（ｍ，２Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）、１.８２−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.４９（ｓ，３Ｈ）、１.０３−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０９３７】
実施例４９６
（Ｓ）−１−（４−（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４８７】
2018529731.tif 000489
【０９３８】
実施例４５２に記載されるのと同様の方法にて調製され、（Ｓ）−１−（４−（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（６.１ｍｇ、０.０１３ミリモル、２９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４６７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ４Ｏとしての計算値：４６７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.４４分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.７５分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.９４（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.６９−８.７２（ｍ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.５２（ｍ，１Ｈ）、４.１８（ｓ，２Ｈ）、２.０９−２.１５（ｍ，１Ｈ）、１.８１−１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.５７−１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.３３（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０４（ｍ，２Ｈ）、０.９６−１.０２（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ
【０９３９】
実施例４９７
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４８８】
2018529731.tif 000490
【０９４０】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例４５２にて記載される方式と同様にして調製される）（４０ｍｇ、０.０８８ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０.２１９ｍＬ、０.８７６ミリモル）を添加した。混合物を室温への加温に供し、５時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（３.８ｍｇ、９.８１マイクロモル、１１％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ４Ｏとしての計算値：３５７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.４３分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.７８分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.４０（ｄ，Ｊ＝５.２０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２−８.０６（ｍ，１Ｈ）、７.９２−７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.３４（ｍ，２Ｈ）、４.００−４.０７（ｍ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）、１.０１−１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０９４１】
実施例４９８
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【化４８９】
2018529731.tif 000491
【０９４２】
実施例４５２に記載されるのと同様の方法にて調製され、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（１１.２ｍｇ、０.０２７ミリモル、３５％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：４０７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.７８分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.９７分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.３４−８.４３（ｍ，３Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝０.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４−４.１０（ｍ，２Ｈ）、２.４９（ｄ，Ｊ＝０.８０Ｈｚ，３Ｈ）、１.８１−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）、０.９８−１.０２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０９４３】
実施例４９９
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル
【化４９０】
2018529731.tif 000492
【０９４４】
実施例４５２に記載されるのと同様の方法にて調製され、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル（４.９ｍｇ、０.０１２ミリモル、２５％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ５Ｏとしての計算値：３９０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.７０分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.０８分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.６１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３−８.４９（ｍ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.１９−２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.９３−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｓ，３Ｈ）、１.０９−１.０２（ｍ，８Ｈ）、０.９８−０.９４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０９４５】
実施例５００
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【化４９１】
2018529731.tif 000493
【０９４６】
【化４９２】
2018529731.tif 000494
パートＡ：８−ブロモ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン
【０９４７】
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（１ｇ、４.８０ミリモル）および３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オン（２.７５ｇ、１４.３９ミリモル）の混合物を圧力管において９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、８−ブロモ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（６００ｍｇ、１.９１７ミリモル、４０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３００.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ３ＢｒＣｌＦ３Ｎ３としての計算値：３００.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝２.０５分
【０９４８】
【化４９３】
2018529731.tif 000495
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０９４９】
８−ブロモ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、０.１６６ミリモル）および（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（７４.５ｍｇ、０.１６６ミリモル）の１,４−ジオキサン（１ｍＬ）中の攪拌した溶液に、水中３Ｍリン酸三カリウム（０.１６６ｍＬ、０.４９９ミリモル）を添加した。混合物にアルゴンを５分間パージし、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１９.２３ｍｇ、０.０１７ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を珪藻土（ダイアトマセウス・アース（登録商標））に通して濾過し、該床を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５０ｍｇ、０.０９１ミリモル、５５％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５４１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：５４１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.７１分
【０９５０】
【化４９４】
2018529731.tif 000496
パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
【０９５１】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（４−（６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５０ｍｇ、０.０９２ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ギ酸アンモニウム（２３.３１ｍｇ、０.３７０ミリモル）を、つづいてパラジウム／炭素（１９.６７ｍｇ、０.０１８ミリモル）を添加した。反応混合物を１ａｔｍのＨ２気体の下にて７０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土（ダイアトマセウス・アース（登録商標））に通して濾過し、該床を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶かした。酢酸エチル層を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（４０ｍｇ、０.０６０ミリモル、６５％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ５０７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：５０７.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.３４分
【０９５２】
【化４９５】
2018529731.tif 000497
パートＤ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【０９５３】
（Ｓ）−tert−ブチル  （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（３５ｍｇ、０.０５３ミリモル）の０℃でのＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０.２６３ｍＬ、１.０５０ミリモル）を添加した。混合物を室温までの加温に供し、６時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（１４.２ｍｇ、０.０３４ミリモル、６４％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：４０７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.８５分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.５８分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.５７（ｄ，Ｊ＝０.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８−８.２１（ｍ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝５.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２−３.９８（ｍ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、１.８１−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.３３（ｓ，３Ｈ）、１.０１−１.０２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０９５４】
実施例５０１
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
【化４９６】
2018529731.tif 000498
【０９５５】
実施例５００の記載と同様の方法にて調製され、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（２３.５ｍｇ、０.０５９ミリモル、９６％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：３９３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.７１分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.４４分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.５４−８.５９（ｍ，２Ｈ）、８.３０−８.３２（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.２２（ｍ，２Ｈ）、４.０２−４.１２（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.６０−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.４１（ｓ，３Ｈ）、１.００−１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０９５６】
実施例５０２
（Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４９７】
2018529731.tif 000499
【０９５７】
実施例４７３の記載と同様の方法にて調製され、（Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（３ｍｇ、８.７８マイクロモル、１０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３９.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２７Ｎ４Ｏとしての計算値：３３９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.３６分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.９５分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.５６−８.５７（ｍ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８−４.０５（ｍ，２Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、１.７６−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.６２−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０９５８】
実施例５０３
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
【化４９８】
2018529731.tif 000500
【０９５９】
実施例４７３の記載と同様の方法にて調製され、（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（６ｍｇ、０.０１６ミリモル、２１％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３５９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏとしての計算値：３５９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.０２分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.４２分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ８.５８−８.５９（ｍ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３−８.１０（ｍ，３Ｈ）、７.２８−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.００−４.０６（ｍ，２Ｈ）、１.８３−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.３７（ｓ，３Ｈ）、１.００−１.０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０９６０】
実施例５０４
（Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
【化４９９】
2018529731.tif 000501
【０９６１】
実施例５００の記載と同様の方法にて調製され、（Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（１１ｍｇ、０.０２６ミリモル、１７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏとしての計算値：４０８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.５１分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝２.１６分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ９.００−９.０１（ｍ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝１.２０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９−８.４０（ｍ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｓ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.７７−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０９６２】
実施例５０９
（Ｓ）−６−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化５００】
2018529731.tif 000502
【０９６３】
【化５０１】
2018529731.tif 000503
パートＡ：６−クロロピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０９６４】
４,６−ジクロロピリミジン（２ｇ、１３.４２ミリモル）の４Ｎ  ＨＣｌ（１０.４９ｍＬ、１２１ミリモル）−１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）−水（１０ｍＬ）の混合液中溶液を７０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して桃色の固体を得た。エタノール（２５ｍＬ）を該固体に加え、該混合物を５０℃で該固体が溶解するまで加熱した。得られた桃色の溶液を室温で一夜放置し、形成した沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させ、６−クロロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１ｇ、７.５１ミリモル、５６％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １３０.８［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ４Ｈ４ＣｌＮ２Ｏとしての計算値：１３０.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝０.５１分
【０９６５】
【化５０２】
2018529731.tif 000504
パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
【０９６６】
６−クロロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０.１９２ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２６０、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（９０ｍｇ、０.１９２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（７９ｍｇ、０.５７５ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１.０７ｍｇ、９.５８マイクロモル）の１,４−ジオキサン（１ｍＬ）−水（０.１ｍＬ）中混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そのｐＨが４に達するまで１.５Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。該溶液を酢酸エチルで抽出し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ 減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１２０ｍｇ、０.０６６ミリモル、３５％収率）を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値：４３６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.１３分
【０９６７】
【化５０３】
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パートＣ：（Ｓ）−６−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０９６８】
（Ｓ）−tert−ブチル  （１−（２−クロロ−４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（３０ｍｇ、０.０６９ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１,４−ジオキサン中１Ｍ  ＨＣｌ（０.１７２ｍＬ、０.６８８ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で８時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）に付して精製し、（Ｓ）−６−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２ｍｇ、５.４２マイクロモル、８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３３６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ２としての計算値：３３６.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.６６分：ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.４７分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：  δ  ７.２５（ｄ，Ｊ＝０.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８−８.０１（ｍ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝３.２０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７−４.２５（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，３Ｈ）、１.０１−１.０７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０９６９】
生物学的データ
方法
ＡＡＫ１キナーゼアッセイ
該アッセイはＵ字型底の３８４ウェルプレートで行われた。最終アッセイ容量は、アッセイ緩衝液（１０ｍＭトリス−ＨＣＬ  ｐＨ７.４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.０１％ツゥーン２０および１.０ｍＭ  ＤＴＴ）に１５μｌの酵素と基質（蛍光標識されたペプチド（５−ＦＡＭ）−Ａｈａ−ＫＥＥＱＳＱＩＴＳＱＶＴＧＱＩＧＷＲ−ＮＨ２およびＡＴＰ）および試験化合物を添加して調製した、３０μｌであった。細菌を用いて発現されたＧＳＴ−Ｘａ−ｈＡＡＫ１を基質および試験化合物と合わせることで反応を開始させた。反応物を室温で３時間インキュベートし、６０μｌの３５ｍＭ  ＥＤＴＡ緩衝液を各サンプルに添加することで反応を終わらせた。反応体を、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ３０００（Caliper、Hopkinton、MA）を用い、蛍光基質とリン酸化生成物を電気泳動で分離することで分析した。１００％阻害としてＥＤＴＡでクエンチさせた対照反応、および０％阻害としてビヒクルだけの反応を比較することで、阻害データを計算した。該アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ、２２μＭ；（５−ＦＡＭ）−Ａｈａ−ＫＥＥＱＳＱＩＴＳＱＶＴＧＱＩＧＷＲ−ＮＨ２、１.５μＭ；ＧＳＴ−Ｘａ−ｈＡＡＫ１、３.５ｎＭ；およびＤＭＳＯ、１.６％である。用量応答曲線を作成し、キナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を決定した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０ｍＭで溶かし、１１種の濃度で評価した。ＩＣ５０値は非線形回帰分析によって誘導された。結果を表１に示す。
【０９７０】
表１
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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ＡＡＫ１ノックアウトマウス
ＡＡＫ１遺伝子の破壊についてホモ接合性（−／−）のマウスを２種の方法：遺伝子トラッピング法および相同組換え技法により調製した。
【０９７１】
遺伝子トラッピング法は、レポーターまたは選択的マーカー遺伝子をコードするＤＮＡのフラグメントを変異源として用いる、ランダム挿入変異誘発の方法である。遺伝子トラップベクターは、細胞スプライシング機構がベクターコード化されたエクソンを細胞ｍＲＮＡにスプライスすることを可能とする方法で、イントロンまたは遺伝子に組み込まれるように設計された。一般に、遺伝子トラップベクターは、強力なスプライス受容体配列によって先行され、プロモータが先行していない、選択可能なマーカー配列を含有する。このように、かかるベクターが遺伝子に組み込まれると、細胞スプライシング機構はエクソンを捕捉された遺伝子から選択可能なマーカー配列の５’末端にスプライスする。典型的には、かかる選択可能なマーカー遺伝子は、遺伝子をコードするベクターがイントロンに組み込まれた場合にのみ発現され得る。得られた遺伝子トラップ事象は、選択的培養に耐え得る細胞を選択することでその後で同定される。
【０９７２】
胚幹細胞（マウス系統Ａ１２９より由来のＬｅｘ−１細胞）を、遺伝子操作されたベクター配列の少なくとも一部を目的とする遺伝子に挿入することを含む方法により変異させ、その変異した胚幹細胞を胚盤胞に微小注射し、それをその後で偽妊娠の雌宿主に導入し、確立された方法で出産させた。例えば、「マウス変異誘発（Mouse Mutagenesis）」、1998, Zambrowiczら編、Lexicon Press, The Woodlands, TXを参照のこと。次に得られたキメラ動物を繁殖させ、目的とする遺伝子において遺伝子操作された変異を含有する対立遺伝子の生殖細胞系伝達能を有する子孫を産生した。
【０９７３】
ＡＡＫ１遺伝子破壊のマウスを相同組換え技法によっても作製した。この場合、マウスＡＡＫ１遺伝子の第２コード化エキソン（GenBank Accession Number ＮＭ １７７７６２を参照）が当該分野にて公知の方法により除去された。例えば、米国特許第５,４８７,９９２号、第５,６２７,０５９号および第５,７８９,２１５号を参照のこと。
【０９７４】
ＡＡＫ１遺伝子の破壊についてホモ接合性（−／−）のマウスを、ＡＡＫ１遺伝子の破壊についてヘテロ接合性（＋／−）のマウス、および野生型（＋／＋）の同腹子と併せて研究した。この分析の間に、哺乳動物の対象における主要な器官系の機能を評価するように設計された一連の統合医療診断操作を用い、該マウスを医学的精密検査に供した。ホモ接合性（−／−）の「ノックアウト」マウスを、そのヘテロ接合性（＋／−）、および野生型（＋／＋）の同腹子と併せて研究した。ＡＡＫ１遺伝子の破壊がサザーン分析によって確認された。ＡＡＫ１のマウス相同体の発現が、ＲＴ−ＰＣＲによって、マウスの脳；脊髄；眼；胸腺；脾臓；肺；腎臓；肝臓；骨格筋；骨；胃、小腸臣袂臣Ꞥ藨鮼뿥鎇볯芄苨鮼雥꾁苨鮼볯낼볯鶂蟨鮼ꇨ늶볯꾸諧꺁뿥鎇볯Ꞥ该袄菣ꪃ菣鮼觥讫藨鮼臣袂臣뎹藨袼볯놀菣벃苣뎃胣邈蛧邃菣뢂菣膀볯銼볯낼볯膀蟥ꎔ臣鎼韦貾볯뎹裥貳鳦覼胣ꊛ매鞁臣鎼韦貾볯鶈鳦肀룧覼臣袂臣ꊛ매鞁臣鞼韦貾볯貾鳦肀룧覼볯ꮁ臣鲤蟥閁苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†뿦鮗臣袂臣膌뛧蒚뻤뎮뿥钭苣閩뻤馁苣龁苣ꮁ菣ꮃ菣ꪃ菣뎶ꧨ鎨苣ꢔ臣ꚁ볯ꆼ볯醼菣ꊃ軦袐胦袼裢込裢覼臣麃苣릂臣袂臣鶁臣躇铧讞볯讼볯讼볯꺁郥릅귥銂ꧨ鎨臣龁胣鎁苣覂臣ꚩ꣩꺁臣膂臣膀蟨開뻤뎮苣誃菣ꒂ苣벃볯떂菣螃苣ꢂ苣膀苣ꪃ菣ꦂ菣讃苣Ꞥ귥꺁苣뚂苣钠ꧧ꒮苣誂藥讉볯銂뷤ꢔ臣龁胣ꚩ꣩馁苣鎼볯蚈觥ꮁ胣蒐菣Ꚃ苣꺁럥貾뛨ꮁ蟩麱菣뎃菣銂迥誂믤醁臣芀볯邼裥꺁ꃩ鲿鳦鎖臣貵臩貾胣銼볯캐貽臣閼볯鮃菣麃菣뎃苣鶁臣ꚷ뻥뎶臣貃鷩ꮁ髧许돦蒰臣龁胣麃苣릂苣钼볯蚈雩讀胣ꮁ蛥銭뷥膃菣뎃菣벃臣躏껥鞁臣芀菣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃볯鮃菣ꂃ苣ꮃ菣袼潆浲污敤볯銈菣것菣랂菣銼볯薼胣閃苣莃苣ꎃ菣뮃苣ꒂ苣뎃菣ꎂ菣ꎂ菣꾂胣閃苣ꊂ菣벃菣膀볯ꪼ볯銂鋨馕냦ꞁ룥袇臣讂臣ꢁ臣袂苣낖臣ꪁ볯薼菣ꮃ菣ꪃ菣뚺뛦銂ꫨ붣臣龁胣뾪鿦隌郥ꦉ苣鮃菣麃菣뎃돦蒰臣鎼볯蚈觥ꮁ諦躸臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣뎃菣ꖃ菣뾂菣ꮁ苣誂胣醼裥鎽臣誂臣꾌苣麛臣꺁鯥낕胣閃苣벃苣ꦼ臣꺁賦誂鯥鞁臣辷闦袼胦Ꞁ鳦鶼鳦鶈臣颼裥鎖볯膀菣Ꞃ菣몂볯ꦼ臣꺁賦誂鯥鞁臣辷闦袼볥뒛鳦鶼볯邼裥ꢁ볯邼裥꺁雩꺁鳦鎖볯銂鯩膣ꃥ銂胩鞁臣風賩鞁臣芀慙獫⁨䱔胣侁慺楫䜠胣䶁⁣畃扭牥䐠胣劁瑡扨湵䴠胣厁敶獮潳⁮膀慍歬畭⁳膀慙獫⁨䍍‮菣ꮃ菣ꪃ菣떾껥邃苣ꪂ苣莃苣ꒂ臣ꚁ铧蒁苣龁苣꺁蟨開賦誂鯥鞁ꓦ몇苣릂菣ꂃ볯䆈⁮畡潴慭整⁤汦湩档搠瑥捥楴杮猠獹整⁭潦⁲獵⁥湩琠敨映牯慭楬⁮潮楣散瑰癩⁥楢慯獳祡볯膀⁊灁汰倠票楳汯膀〲㄰볯㦛骼㌲㘸㐭㈰苣芏藧꺁臣ꢁ胣뎛볯ꮁꓧ閁苣讂苣蚁臣膀菣Ꞃ菣몂볯誁苣뎁菣Ꞃ菣몂볯ꦼ臣螃菣뾂苣膀菣ꊃ軦袐胦袼裢込裢覼臣貛菣Ꚃ苣袼뷯鶼볯隼볯膀蟩龔黥꺁鯩麃苣릂볯躽볯醼볯覼胣鮃菣ꖎ郥Ꞁ볯銈볯銈볯꺁鯩麃苣릂볯躽볯馼볯誁苣뎁蟩龔黥꺁鯩麃苣릂볯躽볯醼볯覼苣ꢔ臣ꚁ뻥龁胣芁苣蚂苣꒾臣ꚁ胣誁苣뎁룤릖臣閃苣벃苣ꮁ臣膀볯ꆼ볯醼菣ꊃ軦袐胦袼裢込裢覼臣麃苣릂臣膀蟩龔黥袼볯込볯覼臣貐藨邭苣誂苣風賩閁苣龁뛨꺁賦誂鯥鞁臣麛闦貁鳦辄臣醰臣蒁臣ꢁ苣몤臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†뷥궥胨ꞁ臣貂臣膀鳦讖ꓧ貁룤風臣设ꓧ蒚臣龮雦设臣邙껥閁苣ꪁ臣鎁臣膀臣꺁鳦ꪳ髧ꪁ뇥Ꞁ臣覂胩놄臣讂臣ꢁ臣辁믤꺁觧骮臣ꊽ藦ꞁ껥뺏臣貂뻥讂臣ꢁ臣躘苣讁臣芁苣蚁胣鎾臣ꚁ胣龮雦设臣芁苣蚂苣릂臣设ꓧ蒚臣节臣ꞁ臣誂胣邙껥馁苣节臣ꞁ臣ꪁ臣ꢁ胨袁胣鶁臣誸꣨鞁臣龮雦设苣誂苣肂臣趂럦颻臣龁觧놨ꯨ花臣蒯鯥ꮁ꣨誏臣讂臣貁鳦뺁臣辁胣릉꣨讫뇦꺁꿧늛臣辄뻧誁苣뎁臣꺁鷥覭臣蒯鯥薆臣芁苣芁苣蚂苣覤뷥꾁胣겜雩몤臣ꮐ臣貂苣节臣ꢁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㤲㌷⸱楴≦㈾㄰㔸㤲㌷⸱楴쉦゠〰㈵㰵愯㰾䐯噉ਾ††††⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀藩鞈ꇨ醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦⸢㈯㄰㔸㤲㌷⼱⸲㄰㔸㤲㌷䔱〫㔱㈯㄰㔸㤲㌷〱〰〰⸱灡≰㈾㄰㔸㤲㌷〱〰〰⸱灡㱰愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㤲㌷⸱楴≦㈾㄰㔸㤲㌷⸱楴쉦゠〰㈵㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㈵㜹ㄳ琮晩㸢〲㠱㈵㜹ㄳ琮晩ꃂ〰㔰㜲⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬