(57)【要約】  組成物は、1つ以上のR官能成分に共有結合により接続された1つ以上の官能化ビニルベンジル成分、および、官能化ビニルベンジル成分とR官能成分とを接続するエーテル連結を含み、1つ以上のR官能成分は、1つ以上のヒドロキシルメチル（-CHOH-）部分および／またはその誘導体、1つ以上のエトキシ（-CH2-CH2-O-）部分および／またはその誘導体、ならびに1つ以上のベンゼン（C6H6）および／またはその誘導体から選択される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の1つ以上の官能化ビニルベンジル成分が1つ以上のR官能成分に共有結合により接続されたものと、
前記官能化ビニルベンジル成分と前記R官能成分とを接続するエーテル連結と
を含む組成物であって、
【化１】
2018508541.tif 000004
1つ以上のR官能基は、
1つ以上のヒドロキシルメチル（-CHOH-）部分および／またはその誘導体、
1つ以上のエトキシ（-CH2-CH2-O-）部分および／またはその誘導体、ならびに
1つ以上のベンゼン（C6H6）誘導体
からなる群から選択される、
組成物。
【請求項２】
官能化ビニルベンジルオキシとR成分とが、
アルキル（-CH2-、-CH2CH2-、-C3H6-、-C(イソ-プロピル)2-、および-C4H8-）、
アルコキシ（-OCH2-、-CH2CH2O-、-OC3H6-、および-OC4H8-）、-C(CN)2-、
ヒドロキシル置換アルキル（-(CHOH)-）、および
ハライド置換アルキル（-C(CCl3)2-、-C(CBr3)2-、および-C(CF3)2-）
からなる群から選択される1つ以上の部分を介して連結されている、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
Xが水素原子である、請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
前記ビニルベンジル成分上の1つ以上の水素原子が（重合の速度を速めまたは遅めるために）官能基に置き換えられており、
その官能基は、-CH3、-C2H5、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-OC2H5、-OC3H7、および-OC4H9からなる群から選択される1つ以上の化合物または元素からなる、請求項3に記載の組成物。
【請求項５】
前記R官能成分は、1つまたは複数のエトキシ（-CH2-CH2-O-）部分およびその誘導体であり、それらのエーテル連結は、強塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下におけるハロゲン化物とアルコールの反応を通して形成される、請求項1に記載の組成物。
【請求項６】
前記R官能成分は、ヒドロキシルメチル（-CHOH-）部分を含み、そのエーテル連結は、強塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下において、官能化ビニルベンジルハライドと、グリセロール、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、およびソルビトールからなる群の化合物のうちの1つの一級ヒドロキシル部分との反応を通して形成され、
ここで、エーテル連結が形成されるあいだ二級ヒドロキシル基は保護基で保護され、エーテル連結が形成された後に前記保護基が除去される、
請求項1に記載の組成物。
【請求項７】
前記R官能成分はヒドロキシルメチル（-CHOH-）部分を含み、そのエーテル連結は、強塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下において、官能化ビニルベンジルハライドと、グリセロール、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、およびソルビトールからなる群の化合物のうちの1つのヒドロキシル部分との反応を通して形成され、
ここで、官能化ビニルベンジルハライドのモル量は、一級ヒドロキシルのモル量、および、一級ヒドロキシル＋二級ヒドロキシル部分（-CHOH-）のモル量の範囲内に調節される、
請求項1に記載の組成物。
【請求項８】
前記R官能成分は、N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(p-スチリル)グリシン、N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(フェニル)グリシン、N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(p-トリル)グリシン（NTG-VBGE）、N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(3,5-ジメチルフェニル)グリシン、およびN-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(ビニルベンジル)グリシンからなる群から選択され、
前記R官能成分の各々が、酸性、アニオン性、または好ましくは、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、およびストロンチウムからなる群の1つ以上の要素の塩であり得、
エーテル連結が、官能化ビニルベンジル基の各々をR官能基の各々に接続する、
請求項1に記載の組成物。
【請求項９】
前記エーテル連結は、好ましくは、官能化ビニルベンジルグリシジルエーテルと、N(H)-(p-スチリル)グリシン、N(H)-(フェニル)グリシン、N(H)-(p-トリル)グリシン、N(H)-(3,5-ジメチルフェニル)グリシン、およびN(H)-(ビニルベンジル)グリシンからなる群の要素との反応から形成され、
各々が、アニオン性、または、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、およびストロンチウムからなる群の1つ以上の要素の塩であり得、
エーテル連結が、官能化ビニルベンジル基の各々をこれらR官能部分の各々に接続する、
請求項8に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項1および請求項2に記載される1つのモノマーまたは複数のモノマーの混合物からなる組成物。
【請求項１１】
前記レジンモノマーは、シアノアクリレートベース、メタクリレートベース、またはエポキシベースのモノマーまたはポリマーと共に使用される、請求項10に記載の組成物。
【請求項１２】
前記モノマーは、補強フィラーを伴ってまたは伴わずに、修復材、ラミネートベニアの構成、義歯修理材、歯科接着剤、レジン強化セメント、セラミック修復ボンディングのためのレジン、およびシーラントとしての歯科材料として使用される、請求項10に記載の組成物。
【請求項１３】
前記レジンモノマーは、フィラーを伴ってまたは伴わずに、修復材、ラミネートベニア、義歯修理材、歯科接着剤、レジン強化セメント、セラミック修復の配置、およびシーラントとして使用される歯科材料として使用される、請求項11に記載の組成物。
【請求項１４】
フリーラジカル重合、カチオン重合、またはアニオン重合を含む方法を使用して請求項10に記載のレジンモノマーを重合することにより作製される組成物。
【請求項１５】
フリーラジカル重合、カチオン重合、またはアニオン重合を含む方法を使用して請求項11に記載のレジンモノマーを重合することにより作製される組成物。
【請求項１６】
修復材、ラミネートベニア、義歯修理材、およびシーラントとして使用される歯科材料として使用される、請求項14に記載の組成物。
【請求項１７】
修復材、ラミネートベニア、義歯修理材、歯科接着剤、レジン強化セメント、セラミック修復のレジンボンディング、およびシーラントとして使用される歯科材料として使用される、請求項15に記載の組成物。
【請求項１８】
少なくとも1つのビニルベンジルエーテル基がマルチヒドロキシルメチル部分に結合したものからなる、レジンモノマー。
【請求項１９】
ビニルベンジル基の1つ以上の水素原子が、OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、-C3H7、-C4H9、-OC2H5、-OC3H7、および-OC4H9からなる群から選択される1つ以上の基に置き換えられている、請求項18に記載のレジンモノマー。
【請求項２０】
下記式の1つ以上のビニルベンジルエーテル基nを有するレジンモノマーの反応産物を含み、
【化２】
2018508541.tif 000005
前記R基はマルチヒドロキシルメチル基である、
重合性歯科レジン組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本願は、2015年3月17日に出願され「ENZYMATICALLY AND HYDROLYTICALLY STABLE RESINS, RESIN MONOMERS, AND RESIN COMPOSITES FOR USE IN DENTAL PREVENTIVE AND RESTORATIVE APPLICATIONS」と題され現在係属中の米国特許出願第14/660,466号に対する利益を主張し、その米国特許出願は、2014年3月17日に出願され「ENZYMATICALLY AND HYDROLYTICALLY STABLE RESINS RESIN MONOMERS, AND RESIN COMPOSITES FOR USE IN DENTAL PREVENTIVE AND RESTORATIVE APPLICATIONS」と題され既に期限切れとなっている米国仮出願第61/953,956号の利益を主張するものであり、参照によりその開示が組み入れられる。
【０００２】
［背景］
現行の歯科修復的アプリケーションのいくつかは、1)レジンネットワークを提供するための、ビスフェノールAグリシジルメタクリレート／トリエチレングリコールジメタクリレート（Bis-GMA/TEG-DMA）（図1参照）、および／またはウレタンジメタクリレート系ポリマー、2)レジンを粒子に結合させるためにカップリング剤（加水分解可能なエステル接続基を含む）で処理された補強フィラー粒子、ならびに3)ボンディング剤（やはり加水分解可能なエステル接続基を含む）を含み得る。これらのシステムおよびそれらに付随する使用法は、長期的に満足な耐久性および美観を生じないことがあり得る。平均耐用寿命が短いことに加え、これらのシステムは未反応モノマーであるビスフェノールA（BPA）およびシステム分解産物の浸出を起こしやすい。
【発明の概要】
【０００３】
歯科的アプリケーションのための酵素的および加水分解的に安定なレジン、ならびに、高度に架橋された強くて耐久性のあるポリマーを生じることができる、そのようなレジンのモノマーを製造する方法が開示される。修復的歯科学における使用のためのこれらのレジンおよびレジンモノマーは、口腔環境の過酷な条件に耐える。しかしながら、これらのレジンおよびレジンモノマーは、さらなる戦略的アプリケーションにおいて有用となり得る。
【０００４】
一実施形態において、組成物は、1つ以上のR官能成分に共有結合により接続された1つ以上の下記式の官能化ビニルベンジル成分であって、その1つ以上のR官能基は、1つ以上のヒドロキシルメチル（-CHOH-）部分および／またはその誘導体、1つ以上のエトキシ（-CH2-CH2-O-）部分および／またはその誘導体、ならびに1つ以上のベンゼン（C6H6）および／またはその誘導体を含む群から選択されるものと、その官能化ビニルベンジル成分およびR官能成分を接続するエーテル連結とを含む。
【化１】
2018508541.tif 000002
【０００５】
1つ以上のR官能成分に共有結合により接続された1つ以上の下記式の官能化ビニルベンジルオキシ成分を含む単一モノマーまたはモノマー混合物からなる組成物も開示される。
【化２】
2018508541.tif 000003
その1つ以上のR官能成分は、1つ以上のヒドロキシルメチル（-CHOH-）部分および／またはその誘導体、1つ以上のエトキシ（-CH2-CH2-O-）部分および／またはその誘導体、ならびに1つ以上のベンゼン（C6H6）誘導体からなる群から選択され、エーテル連結が、官能化ビニルベンジル成分とR官能成分とを接続する。さらに、官能化ビニルベンジルオキシ成分とR成分とは、-CH2-、-CH2CH2-、-C3H6-、-C(イソ-プロピル)2-、-C4H8-、-OCH2-、-CH2CH2O-、-OC3H6-、-OC4H8-、-C(CN)2-、-(CHOH)-、-C(CCl3)2-、-C(CBr3)2-、および-C(CF3)2-部分からなる群から選択される1つ以上の部分を介して連結され得る。
【０００６】
フリーラジカル重合、カチオン重合、またはアニオン重合を含む方法を使用してレジンモノマーを重合することにより作製される上記のような組成物がさらに開示される。
【０００７】
様々な実施形態において、組成物は、修復材、ラミネートベニア、義歯修理材、およびシーラントとして使用される歯科材料であり得る。
【０００８】
別の実施形態において、組成物は、歯科接着剤、レジン強化セメント、およびレジンボンディングまたはセラミック修復として使用される歯科材料である。
【０００９】
詳細な説明は以下の図面を参照し、図面において類似の記号は類似の項目を表す。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図1は、ビスフェノールAグリシジルメタクリレート／トリエチレングリコールジメタクリレート（Bis-GMA/TEG-DMA）化合物を示す。
【００１１】
【図２】図2は、加水分解性のメタクリレート系成分がBPA非含有かつ加水分解的に安定なビニルベンジルエーテル系成分に置き換えられた、歯科コンポジット修復システムとしての応用例を示す。
【００１２】
【図３】図3A〜3Gは、レジンモノマーの化学構造／式を示す。
【００１３】
【図４】図4A〜4Fは、図3B〜3Gに示されたレジンモノマーについての合成プラン例を略述する。
【００１４】
【図５】図5は、本明細書で開示されるレジンモノマーの酵素分解性能を評価するための実験プロセスを示す。
【００１５】
【図６】図6は、現行のレジンモノマーとエステラーゼ酵素の相互作用により産生される分解産物を示す。
【００１６】
【図７】図7は、エステラーゼ分解に対するTEG-DVBEモノマーの抵抗性を示す。
【００１７】
【図８】図8Aおよび8Bは、それぞれ、異なるインキュベーション時間でのエステラーゼによるBis-GMAおよびTEG-DMAモノマーについての分解プロファイルを示す。
【００１８】
【図９】図9Aおよび9Bは、それぞれ、エステラーゼ酵素の存在下でのBis-GMA /TEG-DMAポリマーの分解およびTEG-DVBEポリマーの分解抵抗性を示す。
【００１９】
【図１０】図10Aおよび10Bは、Bis-GMA/TEG-DMAポリマーの分解およびTEG-DVBEポリマーの分解抵抗性を示すHPLCプロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
図1は、様々なアプリケーションにおいて使用される現行のビスフェノールAグリシジルメタクリレート／トリエチレングリコールジメタクリレート（Bis-GMA/TEG-DMA）化合物を示す。そのようなアプリケーションの1つは、虫歯に関する歯科コンポジット修復システムの構成成分としてのものである。この現行の歯科コンポジット修復システムは、1)レジンを粒子に結合させるためにカップリング剤（加水分解可能なエステル接続基を含む）で処理された補強フィラー粒子、および2) 象牙質／エナメル質ボンディング剤（やはり加水分解可能なエステル接続基を含む）をさらに含む。しかしながら、メタクリレート系レジンで作られた現行の歯科コンポジット修復システムは、長期的に満足な耐久性および美観を伴わず耐用寿命が短すぎる。これらのシステムの耐用寿命の短さは、これらのシステムから未反応モノマーであるビスフェノールA（BPA）および分解産物が浸出することと合わさって、頻繁な歯科再処置を要求し得、他の健康問題を生じさせ得る。コンポジットポリマーおよびフィラーの特性において改善がなされてきてはいるが（米国特許第7,241,856号参照）、そのポリマー化学（メタクリレート系レジン）は、1960年代初期の導入以来、根本的には変わっていない（米国特許第3,066,112号、第3,179,623号、および第3,194,784号参照）。
【００２１】
現行の歯科コンポジット修復システムにおける固有の問題を克服するために、本明細書では、BPA非含有であり、収縮性が低く、酵素的および加水分解的分解を受けない、レジンモノマーおよびレジンコンポジットが開示される。そのレジンモノマーを製造するための方法も開示される。
【００２２】
一実施形態において、本開示に係るレジンは、加水分解性メタクリレート系レジンを、BPA非含有かつ加水分解的に安定なビニルベンジルエーテル系レジンに置き換える。一例として、共重合可能な3つの化合物、エリスリトールジビニルベンジルエーテル（E-DVBE）、トリエチレングリコールジビニルベンジルエーテル（TEG-DVBE）、および、ビニルベンジルグリシジルエーテルとN-トリルグリシン塩の反応産物（NTG-VBGE）（これらの構造の例については図2参照）を合成し、精製し、それぞれ、現在使用されているBis-GMA、TEG-DMA、およびNTG-GMA（グリシン, N-2-ヒドロキシ-3-(2-メチル-1-オキソ-2-プロペニル)-オキシプロピル-N-(4-メチルフェニル),一ナトリウム塩）［CAS No. 133736-31-9］の代替物として評価した。本明細書に開示されるレジン、レジンコンポジット、および付属接着剤を用いて調製した歯科コンポジット修復システムは、現在利用可能なBis-GMA/TEG-DMA系システムと比べてより優れた耐久性を有する。
【００２３】
図2は、本明細書に開示される例示的なレジンおよびレジンモノマーを使用する歯科コンポジット修復システムのアプリケーションの一例を示す。この歯科コンポジット修復システムは、歯物質上に配置される以下のものを含む：補強フィラー、シランカップリング剤、ポリマー相レジンネットワーク、および表面活性モノマー。
図2に示された例示的材料について以下のことが言える。
【００２４】
１）取り扱いが容易なレジンモノマーを含む。E-DVBEおよびTEG-DVBEは、それぞれ容易に共重合できる2つの末端二重結合を有し、ポリマー相レジンネットワークにおいて使用することができる。TEG-DVBEは、モノマーの粘度を調節および制御して、歯科コンポジット修復システムの良好な取り扱い特性を得るために使用される。ナトリウム、マグネシウム、または他の塩の形態で組み入れられるNTG-VBGEは、象牙質とエナメル質のボンディングにおける活性成分であり、表面活性コモノマーとして働く。
【００２５】
２）BPA部分をすべて排除する。多くの刊行物が、歯科コンポジットおよびシーラントから浸出するBPAの危険性を主張している。このことは、必要な歯科ケアを得る患者の意思を削ぐことになり得る。
【００２６】
３）コンポジットの架橋性モノマーまたはそれに付随する接着剤ボンディング配合物のいずれにおいても、潜在的に加水分解可能なエステル基（Bis-GMA、TEG-DMA、およびNTG-GMAには含まれている―図1参照）を排除する。本明細書に開示される材料は、唾液または他のエステラーゼの影響を受けないエーテル基を有し、そのことによって、口腔内での分解に対する抵抗性がより高い。
【００２７】
４）現行のレジンでは達成できない物理的および化学的特性を向上させる。例えば、E-DVBEは、末端における2つの疎水性ビニルベンジル基と柔軟な親水性中央部（メソ−エリスリトール由来の2つのヒドロキシル基）とを有する両親和性（ambiphilic）化合物である。隣接したこれらのヒドロキシル基は、他のそのようなモノマーの容易にアクセス可能なヒドロキシル基と、より容易に水素結合のクラスターを形成することができる。モデリングによって、そのようなクラスター化はモノマー密度をポリマーに比して増加させることが示唆されており、これは重合収縮の減少に寄与するはずである。
【００２８】
図3A〜3Gは、本明細書に開示される例示的なレジンモノマーの化学構造／式を示す。図3A〜3Gはまた、本明細書に開示されるレジンシステムがBis-GMA/TEG-DMA系レジンシステムからいかに異なるかを示している。Bis-GMA/TEG-DMAに基づくシステムは、望ましくないエステル基[-C(=O)O-C-]を含んでいる。これらの連結エステル基の多く、特にポリマーと歯の境界面またはその付近におけるものは、ストレスの多い口腔内環境における酸性、塩基性、または酵素誘導性の加水分解または鹸化により最終的に壊れ得る。ヒトの唾液は、エステル含有化合物を加水分解できるエステラーゼを含んでいる。熱的、機械的、および生化学的負荷に晒された場合、現行のコンポジット歯科修復は境界面−シーリングの統合性を失い、着色および二次的う蝕をもたらし得る。本明細書に開示されるレジンシステムは、全てのエステル基を取り払って、加水分解的および酵素的に安定なエーテル基のみを使用する。
【００２９】
図3A〜3Gに示された例示的レジンモノマーは、同じ環境および条件下で全ての修復システムの同時かつ並行による比較試験を可能にするように合成された。
【００３０】
図3Aは、本明細書に開示されるレジンモノマーについての一般的化学構造／式を示す。見て取れるように、このレジンモノマーはビニルベンジルエーテル基を含み得る。付属的なRおよびX基は、図3B〜3Gとの関係で定義される。例えば、1つのビニルベンジルエーテル基を有するレジンモノマーについては、X1（図3Bにおける番号付けによる）は、-H、-CH3、または-C2H5であり得、-Hが好ましい。
【００３１】
図3Bは、1つのビニルベンジルエーテル基（n = 1）がマルチヒドロキシルメチル部分に付属しているレジンモノマーの化学的構造／式を示す。これらのモノマーは両親媒性の化合物であり、これらもヒドロキシエチルメタクリレート（HEMA）のように希釈機能を有し得る。図3Bのレジンモノマーに関して、m1 = 2、3、または4であり；X1は-H、-CH3、または-C2H5であり得；X2、X3、X6および／またはX7は-H、-CH3、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-OC2H5、-OC3H7、またはOC4H9であり得；X4および／またはX5は-H、-CH3、-OCH3、-CF3、-F、-CL、-Br、-CN、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-OC2H5、-OC3H7、または-OC4H9であり得る。X基の全てが-Hでありm1 = 2である場合には化合物はエリスリトールビニルベンジルエーテル（E-VBE）である。E-VBEについての合成プランを図4Aに示す。
【００３２】
図3Cは、やはり1つのビニルベンジルエーテル基（n = 1）が、グリシンの誘導体に取り付けられているレジンモノマーの化学構造／式を示す。これらの化合物は、酸または対応するその塩であり得、塩としてはナトリウム、マグネシウム、カルシウム、およびストロンチウムが挙げられる。図3Cのレジンモノマーに関して、X1は-H、-CH3、または-C2H5であり得；X2、X3、X6および／またはX7は-CH3、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-OC2H5、-OC3H7、または-OC4H9であり得；X4および／またはX5は-H、-CH3、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-OC2H5、-OC3H7、または-OC4H9であり得；X8および／またはX9は-H、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、-C2H5、-C3H7、または-OC2H5であり得；X10および／またはX11は-H、-CH3、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、-C2H5、または-OC2H5 であり得；X12、X13、および／またはX14は-H、-CH3、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-OC2H5、-OC3H7、または-OC4H9であり得；Y = H、Na、Ca、Mg、またはSrであり；R1= 無し（すなわち、官能基なし）、-(CH2)m2-、または-(CH2CH2O)m3-であり得；m2、m3 =1、2、3、4、または5である。より具体的には、X10およびX11については-Hが好ましく；X14については-CH3が好ましく；X12およびX13については-Hが好ましく；そしてX12とX13= -CH3かつX14 = -Hが非常に好ましい。これらのレジンモノマーは界面活性物質である。これらは、現行の歯科修復コンポジットシステムにおける界面活性剤（例えば、NTG-GMA）に取って代わることができ、例えば、歯科レジンコンポジットのための接着ボンディング成分における表面活性モノマーとして取って代わることができる。化合物NTG-VBEは、X1〜X13が-Hであり、X14が-CH3であり、R1が無しである場合の例である。NTG-VBGEについての合成プランを図4 Bに示す。
【００３３】
図3Dは、2つのビニルベンジルエーテル基（n = 2）がエトキシル基（複数可）に取り付けられたレジンモノマーの化学構造／式を示す。図3Dのレジンモノマーに関して、m4 = 1、2、3、または4であり；X1は -H、-CH3、または-C2H5であり得；X2、X3、X6および／またはX7は-CH3、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-OC2H5、-OC3H7、または-OC4H9であり得；そしてX4および／またはX5は-H、-CH3、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-OC2H5、-OC3H7、または-OC4H9であり得る。X基の全てが-Hでありm4 = 2である場合にはこの化合物はトリエチレングリコールジビニルベンジルエーテル（TEG-DVBE）である。TEG-DVBEについての合成プランを図4 Cに示す。
【００３４】
図3Eは、2つのビニルベンジルエーテル基（n = 2）がヒドロキシルメチル基（複数可）に取り付けられたレジンモノマーの化学構造／式を示す。図3Eのレジンモノマーに関して、m5 = 1、2、3、または4であり；X1は-H、-CH3、または-C2H5であり得；X2、X3、X6、および／またはX7は-CH3、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-OC2H5、-OC3H7、または-OC4H9であり得；X4および／またはX5は-H、-CH3、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-OC2H5、-OC3H7、または-OC4H9であり得る。X基の全てが-Hでありm5 = 2である場合にはこの化合物はエリスリトールジビニルベンジルエーテル（E-DVBE）である。E-DVBEについての合成プランを図4 Dに示す。
【００３５】
2つのビニルベンジル基エーテル（n = 2）を有するこれらのレジンモノマーはBis-GMA/TEG-DMAベースのジメタクリレートレジンに取って代わる。一例として、トリエチレングリコールジビニルベンジルエーテル（TEG-DVBE）およびエリスリトールジビニルベンジルエーテル（E-DVBE）を合成し精製し、現在使用されているBis-GMAおよびTEG-DMAと置き換えた。
【００３６】
図3Fは、ベンジル環を含む官能基に2つのビニルベンジルエーテル基（n = 2）が取り付けられたレジンモノマーの化学構造／式を示す。これらのモノマーは堅固な中心部を有し、従ってレジンの機械的性能をさらに向上させ得る。X9〜X12上の官能基を調節すること（例えば、-CH3基の代わりに-CF3を使用して）、およびR2とR3の鎖長を調節することにより、レジンモノマーの親水性／疎水性を改変して、他のレジンモノマーとの混和性を改善させ口腔内環境における水分吸収を低減させ得る。図3 Fのレジンモノマーに関して、X1は-H、-CH3、または-C2H5であり得；X2、X3、X6および／またはX7は-CH3、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-OC2H5、-OC3H7、または-OC4H9であり得；X4および／またはX5は-H、-CH3、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-OC2H5、-OC3H7、または-OC4H9であり得；X9、X10、X11、および／またはX12は-H、-CH3、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-OC2H5、-OC3H7、または-OC4H9であり得る。R2および／またはR3は、無し、-(CH2)m6-、または-(CH2CH2O)m7-であり得；m6は1、2、3、・・・または18であり得；そしてm7は1、2、3、4、または5であり得る。X9、X10、X11およびX12が-CF3であり、R2およびR3が無しであり、その他のX基の全てが-Hである場合には、この化合物は1,4-ビス(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-((4-ビニルベンジル)オキシ)プロパン-2-イル)ベンゼン（HF-DVBE）である。HF-DVBEについての合成プランを図4 Dに示す。
【００３７】
図3Gは、3つのビニルベンジルエーテル基（n = 3）がRに取り付けられたレジンモノマーの化学構造／式を示す。これらのモノマーは各分子に3つの重合可能な二重結合を有して、一分子を使用してより多くの架橋を創出し、従ってレジンネットワークにおける架橋の規模および組成を変える。結果として、より強く、より固く、より耐久性のあるレジン材料が形成され得る。図3 Gのレジンモノマーに関して、X1は-H、-CH3、または-C2H5であり得；X2、X3、X6および／またはX7は-CH3、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-OC2H5、-OC3H7、または-OC4H9であり得；X4および／またはX5は-H、-CH3、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-OC2H5、-OC3H7、または-OC4H9であり得；X8、X9および／またはX10は-H、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、-C2H5、-C3H7、または-OC2H5であり得；R4、R5、および／またはR6は、無し、-(CH2)m8-、または-(CH2CH2O)m9-であり得；m8は1、2、3、・・・または18であり得； m9は1、2、3、4、または5であり得る。R4、R5、およびR6が無しであり、X基の全てが-Hである場合にはこの化合物は4,4',4"-((((2-メチルベンゼン-1,3,5-トリイル)トリス(メチレン))トリス(オキシ))トリス(メチレン))トリス(ビニルベンゼン)（B-TVBE）である。B-TVBEについての合成プランを図4 Fに示す。
【００３８】
図3A〜3Gの内容は、（例えば歯科アプリケーションにおいて）使用され得る様々な組成物を定義する。例えば、組成物は、図3Aに示される式の1つ以上の官能化ビニルベンジル成分が1つ以上のR官能成分に共有結合により接続されたものを含み得る。1つ以上のR官能成分は、1つ以上のヒドロキシルメチル（-CHOH-）部分および／またはその誘導体、1つ以上のエトキシ（-CH2-CH2-O-）部分および／またはその誘導体、ならびに1つ以上のベンゼン（C6H6）および／またはその誘導体からなる群から選択される基であり得、エーテル連結が官能化ビニルベンジル成分とR官能成分を接続する。
【００３９】
これらの組成物に関して、官能化ビニルベンジルオキシ（複数可）とR成分（複数可）は、アルキル（-CH2-、-CH2CH2-、-C3H6-、-C(イソプロピル)2-、および-C4H8-）；アルコキシ（-OCH2-、-CH2CH2O-、-OC3H6-、および-OC4H8-）；-C(CN)2-；ヒドロキシ置換アルキル（-(CHOH)-）；および ハライド置換アルキル（-C(CCl3)2-、-C(CBr3)2-、および-C(CF3)2-）からなる群から選択される1つ以上の部分を介して連結され得る。
【００４０】
図3A〜3Gにおいて、一実施形態では、記号Xは水素原子を表し得る。いくつかの実施形態では、ビニルベンジル成分上の1つ以上の水素原子が（重合の速度を速めるまたは遅めるために）官能基に置き換えられ得る。その官能基は、-CH3、-C2H5、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-OC2H5、-OC3H7、および-OC4H9からなる群から選択される1つ以上の化合物または元素であり得る。
【００４１】
他の実施形態において、R官能成分は、1つまたは複数のエトキシ（-CH2-CH2-O-）部分およびその誘導体であり得る。これら他の実施形態では、エーテル連結は、強塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下におけるハロゲン化物（複数可）とアルコール（複数可）の反応を通して形成され得る。
【００４２】
さらに別の実施形態において、R官能成分はヒドロキシルメチル（-CHOH-）部分を含み、エーテル連結は、強塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下において、官能化ビニルベンジルハライドと、グリセロール、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、およびソルビトールからなる群の化合物のうちの1つの一級ヒドロキシル部分との反応を通して形成され、ここで、エーテル連結が形成されるあいだ二級ヒドロキシル基（複数可）は保護基で保護され、エーテル連結が形成された後に保護基が除去される。
【００４３】
さらに別の実施形態において、R官能成分はヒドロキシルメチル（-CHOH-）部分を含み、エーテル連結は、強塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下において、官能化ビニルベンジルハライドと、グリセロール、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、およびソルビトールからなる群の化合物のうちの1つのヒドロキシル部分との反応を通して形成され、ここで、官能化ビニルベンジルハライドのモル量は、一級ヒドロキシルのモル量、および、一級ヒドロキシル＋二級ヒドロキシル部分（-CHOH-）のモル量の範囲内に調節される。
【００４４】
さらに別の実施形態において、R官能成分は、N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(p-スチリル)グリシン、N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(フェニル)グリシン、N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(p-トリル)グリシン、N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(3,5-ジメチルフェニル)グリシン、およびN-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(ビニルベンジル)グリシンからなる群から選択され、各々が、酸性、アニオン性、または好ましくは、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、およびストロンチウムからなる群の1つ以上の要素の塩として存在し得る。これらの実施形態では、エーテル連結は、官能化ビニルベンジル基の各々をこれらR官能基の各々に接続する。
【００４５】
図3A〜3Gの組成物のいくつかの実施形態において、エーテル連結は、好ましくは、官能化ビニルベンジルグリシジルエーテルと、N(H)-(p-スチリル)グリシン、N(H)-(フェニル)グリシン、N(H)-(p-トリル)グリシン、N(H)-(3,5-ジメチルフェニル)グリシン、およびN(H)-(ビニルベンジル)グリシンからなる群の要素との反応から形成される。それぞれが、アニオン性、または、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、およびストロンチウムからなる群の1つ以上の要素の塩であり得る。エーテル連結が、官能化ビニルベンジル基の各々をこれらR官能部分の各々に接続する。
【００４６】
さらなる実施形態において、組成物は、図3A〜3Gに定義される1つのモノマーまたは複数のモノマーの混合物からなり得る。
【００４７】
上述した組成物において、レジンモノマー（複数可）は、シアノアクリレートベース、メタクリレートベース、またはエポキシベースのモノマーまたはポリマーと共に使用され得る。
【００４８】
図4A〜4Fは、それぞれ、図3B〜3Gの例示的レジンモノマーについての合成プランを概説する。これらのプランについては、アルファエイサー、シグマ・アルドリッチ、およびTCIアメリカから購入された市販の材料を、受領された状態で使用した。プロトンおよび炭素の核磁気共鳴（1Hおよび13C NMR）スペクトルは、5 mm管を用いて、ブルカー（600 MHz）およびJOEL GSX（270 MHz）分光計で記録した。化学シフトは、テトラメチルシラン（δ 0.00）、ジメチルスルホキシド-d5（d = 2.50）、またはクロロホルム（d = 7.26）に対して百万分率（ppm、δ）で記録した。1H NMR分裂パターンは、シングレット（s）、ダブレット（d）、トリプレット（t）、カルテット（q）、dd（ダブレットのダブレット）、m（マルチプレット）等に指定される。全ての一次解析分裂パターンは、マルチプレットの外見に基づいて割り当てられた。容易に解釈できない分裂パターンはマルチプレット（m）またはブロード（br）に指定される。フーリエ変換赤外分光法（FTIR）はサーモ・ニコレットNEXUS 670 FTIR分光計で行った。分析的薄層クロマトグラフィー（TLC）はEMDミリポア60 F254プレコートシリカゲルプレート（厚さ0.2 mm）で行った。可視化はUV照射（254 nm）を用いて行った。
【００４９】
詳細な合成手順を、以下の実施例1〜5に関して説明する。
【実施例】
【００５０】
実施例1．NTG-VBEのナトリウム塩の合成。
N (p-トリル)グリシンのナトリウム塩（0.05256 mol）を100 gの蒸留水と混合した。混合物のpHを測定し、1 NのNaOH水溶液を一滴ずつ加えることにより約9に調節した。混合物は透明な溶液になった。撹拌されたこの溶液に、100 mLメタノール中にビニルベンジルグリシジルエーテル（0.05256 mol）および0.0020 gの2,4,6-トリ-tert-ブチルフェノール（尚早な重合を防ぐための安定化剤として）を含む溶液を一滴ずつ加えた。2,4,6-トリ-tert-ブチルフェノールは有効であるためには空気中の酸素を必要とするため、この合成において真空は使用しなかった。メタノールおよびいくらかの水が蒸発するとNTG-VBEのナトリウム塩の沈殿が生じた。それからNTG-VBEのナトリウム塩を吸引濾過により回収し、アセトンを用いて再結晶化させた。化学構造は1HNMRおよび13CNMRにより決定した。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, 2 H), 7.23 (d, 2 H), 6.97 (d, 2 H), 6.72 (d, 1 H), 6.63 (d, 2 H), 5.76 (d, 1 H), 5.37 (s, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.38-3.75 (m, 5H), 2.32 (s, 3 H); 13C NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 147.6, 137.0, 136.7, 130.7, 129.9, 129.6, 128.5, 1 14.3, 1 12.8, 75.5, 73.3, 66.5, 63.3, 62.1 , 21 .3
【００５１】
実施例2．1,12-ビス(4-ビニルフェニル)-2,5,8,11-テトラオキサドデカンの合成。
DMF（30 mL）中のトリエチレングリコール（8.02 mL、9.01 g、60 mmol）を、0〜4℃にてAr2雰囲気下で30分間に渡って、DMF（120 mL）中のNaH（95%）（3.79 g、150 mmol）の撹拌懸濁液に一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、DMF（50 mL）中の4-ビニルベンジルクロリド（90%）（20.3 mL、22.0 g、120 mmol）を30分間に渡って一滴ずつ加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。室温において飽和NH4Cl水溶液（50 mL）をゆっくり加えることにより反応混合物をクエンチした。得られた溶液を蒸留水（600 mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（3 x 200 mL）。酢酸エチル層をまとめたものを蒸留水で洗浄した（2 x 200 mL）。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、濃いオレンジ色の油として粗製産物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中30%酢酸エチル）により、淡い黄色の油としての純粋産物が産出された（27.5 g、60%）。化学構造は1HNMRおよび13CNMRにより決定した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 4 H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 4 H), 6.72 (dd, J = 17.8, 1 1.0 Hz, 2 H), 5.81 (d, J = 17.8, 2 H), 5.24 (d, J = 1 1 .0 Hz, 2 H), 4.47 (s, 4 H), 3.55 (m, 12 H); 13C NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ138.7, 136.9, 136.7, 128.2, 126.5, 1 14.5, 72.2, 70.4, 70.3, 69.6.
【００５２】
実施例3．1,4-ビス(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-((4-ビニルベンジル)オキシ)プロパン-2-イル)ベンゼンの合成。
1,4-ビス(2-ヒドロキシヘキサフルオロ-イソプロピル)ベンゼン（10 g、24.4 mmol）を、Ar2雰囲気下で、DMF（70 mL）中のK2CO3の撹拌懸濁液（10.1 g、73.2 mmol）に加えた。反応混合物を60℃にて熱した後、DMF（20 mL）中の4-ビニルベンジルクロリド（90%）（7.99 mL、8.66 g、51.2 mmol）を30分間に渡り一滴ずつ加え、反応混合物を60℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、その後ジエチルエーテル（500 mL）で希釈した。得られた混合物を塩酸溶液で洗浄し（1M、3 x 250 mL）、その後、蒸留水による洗浄（2 x 250 mL）を行った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、黄色固形物として粗製産物を得た。この粗製産物をヘキサン中で再結晶化させて、白色固形物として純粋産物を得た（13.5 g、86%）。化学構造は1HNMRおよび13CNMRにより決定した。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 4 H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 4 H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 4 H), 6.75 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 2 H), 5.87 (d, J = 17.6, 2 H), 5.28 (d, J = 10.9 Hz, 2 H), 4.64 (s, 4 H); 13C NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 137.8, 136.5, 135.7, 130.1 , 129.5, 128.7, 126.9, 1 15.3, 68.2.
【００５３】
実施例4．(4R,5R)-2,2-ジメチル-4,5-ビス(((4-ビニルベンジル)オキシ)メチル)-1,3-ジオキソランの合成。
DMF（20 mL）中の(-)-2,3-O-イソプロピリデン-D-トレイトール（5 g、30.8 mmol）を、0〜4℃にてAr2雰囲気下で30分間に渡って、DMF（60 mL）中のNaH撹拌懸濁液（95%）（1 .95 g、77.1 mmol）に一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、DMF（50 mL）中の4-ビニルベンジルクロリド（90%）（9.60 mL、10.4 g、61.2 mmol）を30分間に渡って一滴ずつ加え、室温にて18時間、反応混合物を撹拌した。室温において飽和NH4Cl水溶液（20 mL）をゆっくり加えることにより反応混合物をクエンチした。得られた溶液を蒸留水（300 mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（3 x 100 mL）。酢酸エチル層をまとめたものを蒸留水で洗浄した（2 x 200 mL）。有機層を無水炭酸カリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、濃いオレンジ色の油として粗製産物を得た。
【００５４】
実施例5．(2R,3R)-1,4-ビス((4-ビニルベンジル)オキシ)ブタン-2,3-ジオールの合成。
(4R,5R)-2,2-ジメチル-4,5-ビス(((4-ビニルベンジル)オキシ)メチル)-1,3-ジオキソラン粗製物（実施例4）を、室温で、MeOH（200 mL）中のDowex（登録商標）50W2X（10g,）の撹拌懸濁液に加えた。それから反応混合物を70℃で18時間撹拌して還流させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた混合物を蒸留水で希釈し、CH2Cl2（3 x 150 mL）で抽出し、有機層をまとめたものを蒸留水で洗浄した（3 x 200 mL）。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、黄色固形物として粗製産物を得た。
【００５５】
これらのレジンは、コンポジットおよび上記で説明したような特定の機能を有する対応する接着剤において利用され得る。様々な非限定的実施形態において、図2に示したもののような歯科コンポジット修復システムのレジン成分を提供するようにレジンモノマーの異なる組合せを組み入れて重合させ得る。これらのレジンは、コンポジットとその接着ボンディング成分との両方のモノマーの重合性ビニルベンジル基を結びつける、（加水分解可能なエステル基ではなく）酵素的および加水分解的に安定なエーテル接続を有する
【００５６】
本明細書で開示される歯科コンポジット修復システムのための例示的な指示書は、処置されるべき歯面上のスメア層のエッチング、洗浄、および除去を求める。スメア層は、破壊され断片化された歯構造だけでなく外因性の唾液ペリクル、バイオフィルム成分、および齲蝕原性微生物をも含有する、構造的に弱い層を表す。スメア層は象牙質の管状開口を塞ぐこともするため、接着促進性モノマー成分の浸透を妨害する。
【００５７】
これらビニルベンジルエーテル基は、容易にホモ重合し、メタクリレート基、およびビニル基をはじめとするその他の重合性基と共重合する。ビニルベンジル化合物の重合は、メタクリレート系において現在使用されている開始剤、例えば波長400〜540 nmのための光開始剤または光および化学的開始の両方のためのデュアルキュア開始剤を使用して開始することができる。光開始剤の一例は、それぞれポリマーマトリックスの0.2 重量%および0.8重量%の濃度におけるカンファーキノン（CQ）およびエチル4-N,N-ジメチルアミノベンゾエート（4E）の混合物である。上記化合物はカチオン性およびアニオン性重合機序を使用しても重合可能である。
【００５８】
本明細書で開示されるレジンコンポジットは、フィラー有りでも無しでも使用され得る。コンポジットの補強フィラー粒子は、共有結合により取り付けられた異なるカップリング剤による表面処理によって、最大限のフィラー／レジン比を可能にする形状、大きさ、および表面処理を有し、その例として、モノマー相との共有結合および架橋を提供する重合性ビニル基を含むビニルベンジルトリメトキシシランと、レオロジー的特性向上のためのオクチルトリメトキシシランと、クラスター化やブリッジングを最小限化し相間架橋にも貢献するビニルベンジルジメチルアンモニウムプロピルトリメトキシシランクロリドとを含む3種類のシランの組合せが挙げられる。
【００５９】
本明細書で開示されるレジン、レジンモノマー、およびレジンコンポジットは、ここに列挙されるように、多数の性能試験および評価に付された。
【００６０】
ビニル変換の度合い（DC）：
光重合後の試料ディスクにおけるレジンについてのビニル変換の度合いを、FTIR反射顕微分光法（FTIR-RM）を使用して決定した。反射モードで作動しNicolet 6700 FT-IR分光光度計のインターフェースを有するNicolet Continuμm FT-IR顕微鏡（サーモサイエンティフィック社、ウィスコンシン州マディソン）に、液体窒素冷却された2つのテルル化カドミウム水銀検出器（MCT-A：11,700 - 650 cm-1およびMCT-B：11,700 - 400 cm-1）、ビデオカメラ、およびコンピュータ制御x-y平行移動ステージを備え付けた。スペクトルは、90μm x 90μmのビームスポットサイズで8 cm-1スペクトル分解能における650 cm-1から4000 cm-1までの64スキャンを用いて採取した。レジンの全ての組合せについて3つのディスク（直径8 mm、厚さ1 mm）ごとに10のスペクトルを、ディスクの平坦な最上部と最下部から取得した。データ採取の前に各スポットに手動で焦点を合わせた。反射スペクトルは、金コーティングスライドの背景に対して比例され、反射スペクトルを吸光様スペクトルに転換する分散補正のためのクラマース・クローニッヒ変換アルゴリズムを使用して吸光スペクトルに変換された。ビニル変換の度合い（DC：degree of vinyl conversion）は、内的標準としてフェニル吸光ピーク（1610 cm-1）を使用して、ビニルピーク（1634 cm-1）の高さの減少分として算出した。ピークの高さはISysソフトウェア（スペクトラルダイメンションズ社、米国メリーランド州オルニー）を使用して決定した。DCは、各試料の3つのディスクの30スペクトルの平均とした。
【００６１】
酵素分解試験：
図5は、本明細書に開示されるレジンモノマーの酵素分解性能を評価するための実験プロセスを示す。この評価プロセスは、エステラーゼまたは齲蝕原性細菌を含む環境においては従来型のBis-GMAおよびTEG-DMAのモノマーは分解産物へと変換される一方、本明細書に開示されるTEG-DVBEは同じ環境においても分解しないという仮説に基づいている。図5において、方法500は、ブロック505において、エステラーゼ活性についての適切なモデルを決定することにより開始する。例えば、コレステロールエステラーゼ（CE：cholesteral esterase）活性は、基質の分解、および結果としての、分解により形成される吸光度（OD：optical density）の変化により定量化され得る。偽コリンエステラーゼ活性は、ヨウ化ブチリルチオコリン（BTC：butyrylthiocholin iodide）の分解により、そして405 nmの波長におけるODの変化を測定することにより、試験され得る。この観察によって、pH 7.0、25℃にて405 nmにおける1分間当たりの光学的変化に相当する酵素活性を定義することができる。この定義は、同様の単位の定義および基質を使用していた過去の分解試験間の比較を可能にする。
【００６２】
コレステロールエステル活性は、410 nmの波長におけるODの変化を測定し、pH 7.0、25℃にて410 nmにおける1分間当たり0.01 ODの吸光変化としてCE活性を定義することによって、4つのニトロフェニル異性体、すなわちo-ニトロフェニルアセテート（o-NPA）、p-ニトロフェニルアセテート（p-NPA）、o-ニトロフェニルブチレート（o-NPB）、およびp-ニトロフェニルブチレート（p-NPB）の分解により試験することができる。
【００６３】
ブロック510においてモデル酵素のエステラーゼ活性が測定され、ブロック515においてHPLC測定のための標的分子が決定される。
【００６４】
図6を参照すると、現行のレジンモノマー、具体的にはBis-GMAおよびTEG-DMAとエステラーゼ酵素との相互作用により生じる分解産物が示されており、メタクリル酸（MA）、および2,2-ビス[4(2,3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]プロパン（bis-HPPP）がHPLC分析のために可能な候補（標的分子）として見出されている。Bis-HPPPはビスフェノールAと構造的に関連した有機化合物である。
【００６５】
図5に戻って、方法500は、ブロック520においてHPLC較正で続行する。ブロック525ではモノマーとポリマーが調製され、ブロック530では、そのモノマーとポリマーがモデル酵素とインキュベートされる。最後に、ブロック540において、現行のレジンおよび本開示に係るレジンの分解が比較される。
【００６６】
本開示に係るレジンモノマー（TEG-DVBE）の発明者らは、上記方法500を行って、エステラーゼ酵素の存在により引き起こされるTEG-DVBEおよび従来型レジンモノマー（Bis-GMAとTEG-DMA）の分解を比較した。分解化合物はHPLCにより検出され定量化された。酵素との24時間のインキュベーション後、新規レジンモノマーにおいては分解が見出されなかった。Bis-GMAとTEG-DMAは両方とも酵素により劇的に分解された。TEG-DVBEで作られた新規ポリマーと、Bis-GMAおよびTEG-DMAの1 : 1質量比の混合物で作られた従来型ポリマーの、エステラーゼ酵素に対する抵抗性も評価された。酵素による16日間のチャレンジの後、新規ポリマーにおいては分解が見出されなかった。従来型ポリマーは酵素による著しい分解を示した。試験の材料および方法を以下に説明する。酵素調製は、シュードモナス細菌由来のコレステロールエステラーゼ（CE、C9281、シグマ社、米国ミズーリ州セントルイス）およびウマ血清からの偽コリンエステラーゼ（PCE、C4290、シグマ社、米国ミズーリ州セントルイス）から始めて、これらをリン酸緩衝食塩水（D-PBS、14190-144、ギブコ（登録商標）、米国ニューヨーク州グラントアイランド）中に所望の濃度に再構成し、0.22μmフィルターを用いて滅菌フィルター処理した。生分解実験において酵素活性を補充するために使用した、この調製された酵素溶液は、必要になるまで-20℃で保存した。
【００６７】
酵素活性アッセイ（すなわちCE活性）は、パラ-ニトロフェニルアセテート（p-NPA）加水分解アッセイにより決定した。P-NPA基質（N8130、シグマ社、米国ミズーリ州セントルイス）は、p-NPAをメタノール中に溶解し（100 mM p-NPA）、100 mM酢酸ナトリウム緩衝液（pH 5.0）で希釈して、1 mMの最終p-NPA濃度を得ることにより調製した。典型的なCE活性アッセイにおいては、50μLのp-NPA溶液、50μLのCE溶液（1ユニット/mL）、および100μLのリン酸ナトリウム緩衝液（50 mM、pH 8.8）を96ウェルプレートに加えて最終pHを7.0とし、SpectraMaxマイクロプレートリーダー（モレキュラーデバイス社、米国カリフォルニア州サニーベール）を使用して25℃で410 nmにおいて経時的な吸光の変化を測定した。CE活性の1ユニットは、1分間当たり0.01の吸光の変化として定義される。CE酵素阻害は、4μLのフッ化フェニルメチルスルホニル（PMSF、無水エタノール中50 mM）の添加により評価した。PCE（1ユニット/mL）活性は、アセチルコリンエステラーゼ活性アッセイキット（MAK119、シグマ社、米国ミズーリ州セントルイス）により、基質としてブチルチオコリン（BTC）を使用して412 nmにおける吸光の変化を測定することにより決定した。PCE活性の1ユニットは、pH 7.5、25℃において1 mLの酵素につき1分間当たりに放出される1.0μmolのブチレートの形成として定義した。
【００６８】
ポリマー調製のための、従来型レジンの組成は、光開始系としての0.2重量%のカンファーキノン（CQ、124893、アルドリッチ社、米国ミズーリ州セントルイス）および0.8重量%のエチル4-(ジアメチルアミノ)ベンゾエート（DMAEMA、E24905、アルドリッチ社、米国ミズーリ州セントルイス）を伴う50:50重量% Bis-GMA:TEG-DMA（ESSテック社、米国ペンシルバニア州エシントン）であった。TEG-DVBEは、光開始系としての1重量% IIRGACURE 819（I-819）および1重量% ビス(4-tert-ブチルフェニル)ヨードニウムヘキサフルオロホスフェート（DPI）と混合した。各組成についての光開始系は、高度な変換を伴ってレジンが達成されるように選択された。モノマー試料を、表面層の酸素阻害を防ぐために頂部と底部にてマイラーフィルムで挟んで半径3 mm高さ1 mmの円柱状テフロン（登録商標）型に充填した。さらに、表面を平坦にするためにスライドガラスを使用した。Triad 2000可視光硬化ユニット（Dentsply Trubyte社、米国ペンシルバニア州ヨーク）を用いて各側1分間、試料を光硬化させた。75 mm2の表面積を有する固化ペレットを、60℃における真空オーブン中で一晩、硬化後処理し、それから37℃で24時間に渡り撹拌しながらD-PBS中にインキュベートして、未反応モノマーを除去した。それからペレットを蒸留水でリンスして、定常質量に達するまで真空乾燥させた。
【００６９】
モノマー分解については、Bis-GMA、TEG-DMA、およびTEG-DVBEのモノマーをそれぞれDMSO中に溶解し（20 mMモノマー）、D-PBS中に希釈して0.4 mMのモノマー濃度を得た。モノマー溶液（750μL）を37℃にて24時間、CEまたはPCE（750μL、2ユニット/mL）と共にインキュベートした（n = 3）。1.0 mMおよび0.5 mMにおけるPMSFを、それぞれCEおよびPCEのための陰性対照として使用した。1、8、および24時間のインキュベーション時点において、各試料から400μLの培体を取り除き、266μLのメタノールの添加により酵素活性を阻害した。試料を16000 rcfにて30分間遠心分離して大きな粒子を除去し、HPLCによる分析時まで4℃で保存した。
【００７０】
ポリマー分解については、硬化したポリマーのペレットを、ポリマーレジン表面積に対する媒体体積の比をmm当たり6.6μlとしながら、1ユニット/mLのCEまたはPCE 500μLと37℃で最大16日間インキュベートした（n=3）。1.0 mMおよび0.5 mMにおけるPMSFを、それぞれCEおよびPCEのための陰性対照として使用した。わずかながらの酵素活性を維持するためにインキュベーション媒体を48時間ごとに交換した。まとめた媒体のそれぞれを、400μLのメタノールの添加によりクエンチした。2、8、および16日間のインキュベーション期間からの媒体をHPLC分析のためにまとめた．まとめたものを16000 rcfにて30分間遠心分離し、HPLCによる分析時まで4℃で保存した。試料も30分間遠心分離して大きな粒子を除去し、HPLCによる分析時まで4℃で保存した。
【００７１】
HPLC分析については、アジレント1290インフィニティバイナリーHPLCシステムを、分解産物のクロマトグラフィー分離および定量化のために使用した。具体的には、TEG-DMA、Bis-GMA、およびTEG-DVBEのモノマーの消失、ならびに、分解産物としてTEG-DMAおよびBis-GMAに由来するメタクリル酸（MA、155721、アルドリッチ社、米国ミズーリ州セントルイス）およびBis-GMAに由来するビスヒドロキシプロポキシフェニルプロパン（bis-HPPP、15137、フルカ社、米国ミズーリ州セントルイス）の出現が関心事項であった。Zorbex Extend 5μm C18 4.6 x 250 mmカラム（770450-902、アジレントテクノロジー社、米国カリフォルニア州サンタクララ）を産物の分離のために使用した。移動相は、6.0 N塩酸（A144-500、フィッシャーサイエンティフィック社、米国ニュージャージー州フェアローン）でpHを3.0に調節したHPLCグレードの酢酸アンモニウム（AX1222、EMDケミカルズ社、米国マサチューセッツ州ビレリカ）の2 mM緩衝溶液とHPLグレードのメタノール（MX0475、EMDケミカルズ社、米国マサチューセッツ州ビレリカ）からなるものであった。現行モノマーについての報告されている試験結果との比較を提供するために、酢酸アンモニウム緩衝液中50%〜100%のメタノールの勾配を用いて30分間で分離を達成した。分解産物は、1290インフィニティ可変波長UV検出器を使用して215 nmにおける吸光により検出した。メタノール中の既知濃度の分析物に対するピーク面積の直線相関により較正曲線を作成し、モノマーおよびポリマーの両方の分解から形成された産物の量を分析した。
【００７２】
図7のHPLCプロファイルは、エステラーゼ分解に対するTEG-DVBEモノマーの耐性を示している。図7は、酵素CEおよびPCEならびに溶媒D-PBSの環境に晒されたTEG-DVBEモノマーのクロマトグラムであり、経時的にこれら分子の吸光を示している。明らかなように、いずれの条件においても分解産物は見出されなかった。
【００７３】
図8Aおよび8Bは、それぞれ、24時間までのBis-GMAおよびTEG-DMAモノマーの分解プロファイルを示す。図8Aは、CE酵素の存在下でのBis-GMAモノマーの分解を示す。最初のプロットはMAの吸光を示す。2つ目のプロットはBis-HPPPの吸光を示す。3つ目のプロットはBis-GMAの吸光を示す。
【００７４】
図8Bは、PCE 酵素の存在下24時間までのTEG-DMAの分解を示す。最初のプロットはMAの吸光を示し、2つ目のプロットはTEG-DMAの吸光を示す。
【００７５】
図9Aと9Bは、それぞれ、エステラーゼ酵素の存在下におけるBis-GDMAおよびTEG-DMAモノマーの分解とTEG-DVBEモノマーの分解とを示す。どちらの図も、CE、PCE、およびD-PBSの存在下における、インキュベーション時間（日）に対するMAの累積的吸光をプロットしている。明らかなように、Bis-GDMAおよびTEG-DMAのモノマーはMAの著しい蓄積を示す一方、TEGVBE（図9B）はMAの蓄積が無いに等しい。
【００７６】
図10Aおよび10Bは、Bis-GDMAおよびTEG-DMAのモノマーならびにTEG-DVBEのモノマーの分解を示すクロマトグラムである。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
上記の説明は、歯科コンポジット修復システムにおける使用のためのレジン、レジンコンポジット、および接着剤に言及している。しかしながら、これらの材料は、様々な組合せにおいて、エステル系分解および無BPA条件が関心事となる他のシステムにおいて使用され得る。例えば、これらの材料は、ある種の食品包装アプリケーションにおいて、および補装具において使用され得る。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図３Ｇ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年11月15日(2017.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の1つ以上の官能化ビニルベンジル成分が1つ以上のR官能成分に共有結合により接続されたものと、
前記官能化ビニルベンジル成分と前記R官能成分とを接続するエーテル連結と
を含む組成物であって、
【化１】
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nは整数であり、
1つ以上のR官能基は、
1つ、2つ、または3つのヒドロキシルメチル（-CHOH-）部分および／またはその誘導体、
1つ、2つ、または4つ以上のエトキシ（-CH2-CH2-O-）部分および／またはその誘導体、ならびに
1つ以上のベンゼン（C6H6）および／またはその誘導体
からなる群から選択される、
組成物。
【請求項２】
官能化ビニルベンジルオキシとR成分とが、
アルキル（-CH2-、-CH2CH2-、-C3H6-、-C(イソ-プロピル)2-、および-C4H8-）、
アルコキシ（-OCH2-、-CH2CH2O-、-OC3H6-、および-OC4H8-）、-C(CN)2-、
ヒドロキシル置換アルキル（-(CHOH)-）、および
ハライド置換アルキル（-C(CCl3)2-、-C(CBr3)2-、および-C(CF3)2-）
からなる群から選択される1つ以上の部分を介して連結されている、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
Xが水素原子である、請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
前記ビニルベンジル成分上の1つ以上の水素原子が（重合の速度を速めまたは遅めるために）官能基に置き換えられており、
その官能基は、-CH3、-C2H5、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-OC2H5、-OC3H7、および-OC4H9からなる群から選択される1つ以上の化合物または元素からなる、請求項3に記載の組成物。
【請求項５】
前記R官能成分は、1つまたは複数のエトキシ（-CH2-CH2-O-）部分およびその誘導体であり、それらのエーテル連結は、強塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下におけるハロゲン化物とアルコールの反応を通して形成される、請求項1に記載の組成物。
【請求項６】
前記R官能成分は、ヒドロキシルメチル（-CHOH-）部分を含み、そのエーテル連結は、強塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下において、官能化ビニルベンジルハライドと、グリセロール、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、およびソルビトールからなる群の化合物のうちの1つの一級ヒドロキシル部分との反応を通して形成され、
ここで、エーテル連結が形成されるあいだ二級ヒドロキシル基は保護基で保護され、エーテル連結が形成された後に前記保護基が除去される、
請求項1に記載の組成物。
【請求項７】
前記R官能成分はヒドロキシルメチル（-CHOH-）部分を含み、そのエーテル連結は、強塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下において、官能化ビニルベンジルハライドと、グリセロール、エリスリトール、キシリトール、およびマンニトールからなる群の化合物のうちの1つのヒドロキシル部分との反応を通して形成され、
ここで、官能化ビニルベンジルハライドのモル量は、一級ヒドロキシルのモル量、および、一級ヒドロキシル＋二級ヒドロキシル部分（-CHOH-）のモル量の範囲内に調節される、
請求項1に記載の組成物。
【請求項８】
前記R官能成分は、N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(p-スチリル)グリシン、N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(フェニル)グリシン、N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(p-トリル)グリシン、N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(3,5-ジメチルフェニル)グリシン、およびN-(2-ヒドロキシプロピル)-N-(ビニルベンジル)グリシンからなる群から選択され、
各々が、酸性、アニオン性、または好ましくは、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、およびストロンチウムからなる群の1つ以上の要素の塩であり得、
エーテル連結が、官能化ビニルベンジル基の各々をR官能基の各々に接続する、
請求項1に記載の組成物。
【請求項９】
前記エーテル連結は、好ましくは、官能化ビニルベンジルグリシジルエーテルと、N(H)-(p-スチリル)グリシン、N(H)-(フェニル)グリシン、N(H)-(p-トリル)グリシン、N(H)-(3,5-ジメチルフェニル)グリシン、およびN(H)-(ビニルベンジル)グリシンからなる群の要素との反応から形成され、
各々が、アニオン性、または、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、およびストロンチウムからなる群の1つ以上の要素の塩であり得、
エーテル連結が、官能化ビニルベンジル基の各々をこれらR官能部分の各々に接続する、
請求項8に記載の組成物。
【請求項１０】
1つのレジンモノマー、または、複数のレジンモノマーの混合物からなる、請求項1に記載の組成物。
【請求項１１】
前記レジンモノマーは、シアノアクリレートベース、メタクリレートベース、またはエポキシベースのモノマーまたはポリマーと共に使用される、請求項10に記載の組成物。
【請求項１２】
前記レジンモノマーは、補強フィラーを伴ってまたは伴わずに、修復材、ラミネートベニアの構成、義歯修理材、歯科接着剤、レジン強化セメント、セラミック修復ボンディングのためのレジン、およびシーラントとしての歯科材料として使用される、請求項10に記載の組成物。
【請求項１３】
前記レジンモノマーは、フィラーを伴ってまたは伴わずに、修復材、ラミネートベニア、義歯修理材、歯科接着剤、レジン強化セメント、セラミック修復の配置、およびシーラントとして使用される歯科材料として使用される、請求項11に記載の組成物。
【請求項１４】
前記レジンモノマーは、フリーラジカル重合、カチオン重合、またはアニオン重合を含む方法を使用して重合される、請求項10に記載の組成物。
【請求項１５】
前記レジンモノマーは、フリーラジカル重合、カチオン重合、またはアニオン重合を含む方法を使用して重合される、請求項11に記載の組成物。
【請求項１６】
修復材、ラミネートベニア、義歯修理材、およびシーラントとして使用される歯科材料として使用される、請求項14に記載の組成物。
【請求項１７】
修復材、ラミネートベニア、義歯修理材、歯科接着剤、レジン強化セメント、セラミック修復のレジンボンディング、およびシーラントとして使用される歯科材料として使用される、請求項15に記載の組成物。
【請求項１８】
少なくとも1つのビニルベンジルエーテル基がマルチヒドロキシルメチル部分に結合したものからなり、マルチヒドロキシルメチル部分が、
1つ、2つ、または3つのヒドロキシルメチル（-CHOH-）部分および／またはその誘導体、
1つ、2つ、または4つ以上のエトキシ（-CH2-CH2-O-）部分および／またはその誘導体、ならびに
1つ以上のベンゼン（C6H6）および／またはその誘導体
からなる、
レジンモノマー。
【請求項１９】
ビニルベンジル基の1つ以上の水素原子が、OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、-C3H7、-C4H9、-OC2H5、-OC3H7、および-OC4H9からなる群から選択される1つ以上の基に置き換えられている、請求項18に記載のレジンモノマー。
【請求項２０】
前記レジンモノマーは、シアノアクリレートベース、メタクリレートベース、またはエポキシベースのモノマーまたはポリマーと共に使用される、請求項19に記載のレジンモノマー。
【国際調査報告】
2018508541.tif 000024
2018508541.tif 000025