(57)【要約】  本発明は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害剤であるサクビトリルの調製に有用な新規な化学合成、中間体、および触媒に関する。さらに、新規な中間体化合物、および前記新規な化学合成経路のためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＸＶ）の化合物、またはその塩
【化１】
2018538295.tif 000076
好ましくは式（ＸＶ−ａ）の化合物
【化２】
2018538295.tif 000077
（式中、
Ｒ５は、水素および基−ＣＯ−ＯＲ＊から選択され、
ＲａおよびＲ＊は互いに独立に、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）。
【請求項２】
ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその塩
【化３】
2018538295.tif 000078
好ましくは式（Ｉ−ａ）の化合物、またはその塩
【化４】
2018538295.tif 000079
（式中、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）、または
ｂ）式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、
【化５】
2018538295.tif 000080
好ましくは式（ＩＩ−ａ）の化合物、またはその塩
【化６】
2018538295.tif 000081
（式中、ＲａおよびＲ＊は互いに独立に、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）
である、請求項１に記載の式（ＸＶ）の化合物。
【請求項３】
式（ＸＶＩ）の化合物、またはその塩
【化７】
2018538295.tif 000082
好ましくは式（ＸＶＩ−ａ）の化合物
【化８】
2018538295.tif 000083
（式中、
Ｒ６は−Ｏ−Ｒａであり、Ｒ７は
・−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒｂ
・−ＯＨ
・−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃまたは−Ｏ−ＲｄであるＡ
から選択され、
ここで、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、
Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、または
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、−Ｏ−を表すか、結合を形成する）。
【請求項４】
ａ）式（Ｘ）の化合物、またはその塩
【化９】
2018538295.tif 000084
好ましくは式（Ｘ−ａ）の化合物
【化１０】
2018538295.tif 000085
（式中、
Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい）
であるか、
ｂ）式（ＸＶＩＩ）の化合物、またはその塩
【化１１】
2018538295.tif 000086
好ましくは式（ＸＶＩＩ−ａ）の化合物
【化１２】
2018538295.tif 000087
（式中、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）
であるか、
ｃ）式（ＸＶＩＩ＊）の化合物
【化１３】
2018538295.tif 000088
好ましくは式（ＸＶＩＩ＊−ａ）の化合物
【化１４】
2018538295.tif 000089
（式中、
Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい）
であるか、
ｄ）式（ＸＶＩＩ＊＊）の化合物
【化１５】
2018538295.tif 000090
好ましくは式（ＸＶＩＩ＊＊−ａ）の化合物
【化１６】
2018538295.tif 000091
（式中、
Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい）
であるか、
ｅ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物
【化１７】
2018538295.tif 000092
好ましくは式（ＸＶＩＩＩ−ａ）の化合物
【化１８】
2018538295.tif 000093
であるか、または
ｆ）式（ＸＩＸ）の化合物
【化１９】
2018538295.tif 000094
好ましくは式（ＸＩＸ−ａ）の化合物
【化２０】
2018538295.tif 000095
である、請求項３に記載の式（ＸＶＩ）の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物、またはその塩
【化２１】
2018538295.tif 000096
好ましくは式（Ｉ−ａ）の化合物、またはその塩
【化２２】
2018538295.tif 000097
（式中、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）
を製造するためのプロセスであって、
式（ＩＩ）の化合物、またはその塩
【化２３】
2018538295.tif 000098
好ましくは式（ＩＩ−ａ）の化合物、またはその塩
【化２４】
2018538295.tif 000099
（式中、ＲａおよびＲ＊は互いに独立に、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）
を、必要であれば脱保護反応条件下で、続いて脱カルボキシル化反応条件下で、任意選択で、カルボキシル保護基およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択される部分Ｒａを導入することによって反応させ、前記式（Ｉ）の化合物を得ることを含むプロセス。
【請求項６】
前記式（ＩＩ）の化合物、またはその塩
【化２５】
2018538295.tif 000100
好ましくは式（ＩＩ−ａ）の化合物、またはその塩
【化２６】
2018538295.tif 000101
（式中、ＲａおよびＲ＊は互いに独立に、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）
が、式（ＩＩＩ）の化合物
【化２７】
2018538295.tif 000102
（式中、Ｒ＊は、カルボキシル保護基およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）
を、式（ＩＶ）のプロピオン酸誘導体、
【化２８】
2018538295.tif 000103
好ましくは式（ＩＶ−ａ）のプロピオン酸誘導体
【化２９】
2018538295.tif 000104
（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒａは、カルボキシル保護基およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）
と反応させ、
必要であれば、カルボキシル保護基Ｒ＊およびＲａを、水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択される基で置き換え、前記式（ＩＩ）の化合物を得ることを含むプロセスによって調製される、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記式（ＩＩＩ）の化合物
【化３０】
2018538295.tif 000105
（式中、Ｒ＊は、カルボキシル保護基およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）
が、式（Ｖ）の化合物
【化３１】
2018538295.tif 000106
またはその反応性誘導体を、
式（ＶＩ）のマロン酸半エステルの塩
【化３２】
2018538295.tif 000107
（式中、Ｒ＊は、カルボキシル保護基およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）
と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物、またはその塩
【化３３】
2018538295.tif 000108
好ましくは式（Ｉ−ａ）の化合物、またはその塩
【化３４】
2018538295.tif 000109
（式中、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）
を製造するためのプロセスであって、
式（Ｖ）の化合物の２価陰イオン活性誘導体、またはその塩
【化３５】
2018538295.tif 000110
を、式（ＸＩＶ）の化合物、またはその塩
【化３６】
2018538295.tif 000111
好ましくは式（ＸＩＶ−ａ）の化合物
【化３７】
2018538295.tif 000112
（式中、Ｒｆは、
−  −Ｏ−Ｒ＊（ここで、Ｒ＊は、カルボキシル保護基およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはメチルから選択される）、
−  −Ｎ（ＣＨ３）−Ｏ（ＣＨ３）、
−  モルホリニル、および
−  イミダゾリニル
から選択される）
と、塩基存在下で反応させ、
続いて脱カルボキシル化反応させ、
式（Ｉ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは水素である）を得ること、
任意選択で続いて、得られた式（Ｉ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは水素である）を、カルボキシル保護基を導入する薬剤と反応させ、前記式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒａはカルボキシル保護基である）を得ること、および／または
任意選択で続いて、前記式（Ｉ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは水素である）を、カップリング試薬と、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノール、特にエタノール存在下で反応させ、前記式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルである）を得ることを含むプロセス。
【請求項９】
前記式（Ｖ）の化合物
【化３８】
2018538295.tif 000113
が、式（ＶＩＩ）のシアン化物
【化３９】
2018538295.tif 000114
を加水分解することを含むプロセスによって調製される、請求項７または８に記載のプロセス。
【請求項１０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその塩
【化４０】
2018538295.tif 000115
好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物、またはその塩
【化４１】
2018538295.tif 000116
より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩
【化４２】
2018538295.tif 000117
（式中、Ｒａは、水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、
Ｒｅは、水素および窒素保護基から選択される）
を製造するためのプロセスであって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物、またはその塩
【化４３】
2018538295.tif 000118
好ましくは式（Ｉ−ａ）の化合物、またはその塩
【化４４】
2018538295.tif 000119
（式中、Ｒａは水素である）
を、アンモニア、第１級もしくは第２級アミン、またはその塩と反応させ、式（ＶＩＩＩ）の化合物、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物（式中、ＲａおよびＲｅは水素である）、またはその塩を得るステップ、または
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物、またはその塩
【化４５】
2018538295.tif 000120
好ましくは式（Ｉ−ａ）の化合物、またはその塩
【化４６】
2018538295.tif 000121
（式中、Ｒａは、水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは水素から選択される）
を、式（ＶＩＩＩ）の化合物、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物（式中、Ｒａは、水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは水素から選択され、Ｒｅは水素である）、またはその塩に、アミンドナーおよび補酵素の存在下で（Ｓ）−選択的ω−トランスアミナーゼを接触させることによって変換するステップであって、前記式（Ｉ）の化合物から前記式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換率、好ましくは、前記式（Ｉ−ａ）の化合物から前記式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物への変換率が、５０％を超える、ステップ、または
（ｉｉｉ）
ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその塩
【化４７】
2018538295.tif 000122
好ましくは式（Ｉ−ａ）の化合物、またはその塩
【化４８】
2018538295.tif 000123
（式中、Ｒａは、カルボキシル保護基およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）
を、式（ＩＸ）のアミノスルフィニル化合物、またはその塩
【化４９】
2018538295.tif 000124
特に式（ＩＸ−ａ）のアミノスルフィニル化合物
【化５０】
2018538295.tif 000125
（式中、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい）
と反応させ、前記式（Ｘ）のスルフィンイミド化合物、またはその塩
【化５１】
2018538295.tif 000126
好ましくは式（Ｘ−ａ）のスルフィンイミド化合物
【化５２】
2018538295.tif 000127
（式中、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、
Ｒａは、カルボキシル保護基およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）
を得るステップ、
ｂ）得られた式（Ｘ）の化合物、またはその塩を、還元剤の存在下で還元し、式（ＸＩ）のスルフィンアミド化合物、またはその塩
【化５３】
2018538295.tif 000128
好ましくは式（ＸＩ−ａ）のスルフィンアミド化合物、またはその塩
【化５４】
2018538295.tif 000129
より好ましくは式（ＸＩ−ａａ）のスルフィンアミド化合物、またはその塩
【化５５】
2018538295.tif 000130
（式中、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、
Ｒａは、カルボキシル保護基およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）
を得るステップ、
ｃ）得られた式（ＸＩ）のスルフィンアミド化合物、またはその塩を、酸の存在下でスルホンアミド基を加水分解することによって反応させ、式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは、カルボキシル保護基およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Ｒｅは水素である）を得るステップ、および
ｄ）存在する場合、任意のカルボキシル保護基を、得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその塩から除去し、式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは、水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Ｒｅは水素である）を得るステップ、または
（ｉｖ）
ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその塩
【化５６】
2018538295.tif 000131
好ましくは式（Ｉ−ａ）の化合物、またはその塩
【化５７】
2018538295.tif 000132
（式中、Ｒａは水素である）
を、ヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させ、式（ＸＶＩＩ）の化合物、またはその塩
【化５８】
2018538295.tif 000133
好ましくは式（ＸＶＩＩ−ａ）の化合物
【化５９】
2018538295.tif 000134
（式中、Ｒａは水素である）
を得るステップ、
ｂ）その後、得られた式（ＸＶＩＩ）の化合物を環化し、対応する、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物
【化６０】
2018538295.tif 000135
好ましくは式（ＸＶＩＩＩ−ａ）の化合物
【化６１】
2018538295.tif 000136
を得るステップ、
ｃ）得られた式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、還元剤の存在下で還元し、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＲａおよびＲｅは、両方とも水素である）を得ることステップ、または
（ｖ）
ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその塩
【化６２】
2018538295.tif 000137
好ましくは式（Ｉ−ａ）の化合物、またはその塩
【化６３】
2018538295.tif 000138
（式中、Ｒａは水素である）
を、アンモニアまたはアンモニウム塩と反応させ、式（ＸＩＸ）の化合物
【化６４】
2018538295.tif 000139
好ましくは式（ＸＩＸ−ａ）の化合物
【化６５】
2018538295.tif 000140
を得るステップ、
ｂ）得られた式（ＸＩＸ）の、特に（ＸＩＸ−ａ）の化合物を、還元剤を用いて還元し、式（ＸＸ）のラクタム化合物
【化６６】
2018538295.tif 000141
好ましくは式（ＸＸ−ａ）のラクタム化合物
【化６７】
2018538295.tif 000142
より好ましくは式（ＸＸ−ａａ）のラクタム化合物
【化６８】
2018538295.tif 000143
を得るステップ、および
ｃ）得られた式（ＸＸ）の化合物を、開環条件下で、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ７−アルコールの存在下で反応させ、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒａは、水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Ｒｅは水素である）を得るステップ、または
（ｖｉ）
ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその塩
【化６９】
2018538295.tif 000144
好ましくは式（Ｉ−ａ）の化合物、またはその塩
【化７０】
2018538295.tif 000145
（式中、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）
を、
【化７１】
2018538295.tif 000146
から選択されるＯ−置換ヒドロキシルアミン、またはいずれの場合もその塩
（式中、ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい）
と反応させ、
式（ＸＶＩＩ＊＊＊）の化合物
【化７２】
2018538295.tif 000147
好ましくは式（ＸＶＩＩ−ａ）の化合物
【化７３】
2018538295.tif 000148
（式中、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、
Ａは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃまたは−Ｏ−Ｒｄであり、
ここで、ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい）
を得るステップ、
ｂ）得られた式（ＸＶＩＩ＊＊＊）の化合物、またはその塩を還元し、式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Ｒｅは水素である）を得るステップ、および
ｃ）存在する場合、任意のカルボキシル保護基を、得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその塩から除去するステップ
を含むプロセスによってなされ、すべての反応変形例（ｉ）〜（ｖｉ）の後に、
任意選択で、得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Ｒｅは水素である）を、アミノ保護基を導入する薬剤と反応させ、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒａは、水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Ｒｅは窒素保護基である）を得るステップ、および／または
任意選択で続いて、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒａは水素であり、Ｒｅは、水素および窒素保護基から選択される）を、カップリング試薬と、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、特にエタノール存在下で反応させ、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはエチルであり、Ｒｅは、水素または窒素保護基である）を得るステップ
が任意選択で続く、プロセス。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物が、請求項５から８のいずれか一項に記載のプロセスによって得られる、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその塩
【化７４】
2018538295.tif 000149
好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物、またはその塩
【化７５】
2018538295.tif 000150
より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩
【化７６】
2018538295.tif 000151
（式中、Ｒａは、水素およびエチルから選択され、Ｒｅは、水素および窒素保護基から選択される）
が、
任意選択で、任意の窒素保護基Ｒｅを、存在する場合、除去するステップ、
任意選択で、得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＲａおよびＲｅは水素である）を、カップリング試薬と、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノール、好ましくはエタノール存在下で反応させ、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Ｒｅは水素である）を得るステップ、
式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒａは、水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Ｒｅは水素である）を、コハク酸無水物と反応させるステップ
によって、
式（１０）の化合物
【化７７】
2018538295.tif 000152
好ましくは式（１０−ａ）の化合物
【化７８】
2018538295.tif 000153
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルである）に、特に、化合物Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸もしくはその塩、またはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩に変換される、請求項１０または１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸もしくはその塩、またはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩、またはトリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］２．５水和物の製造における、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害剤およびそのプロドラッグ、特にＮＥＰ阻害剤プロドラッグであるサクビトリルの調製に有用な新規な化学合成経路および中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＥＰ阻害剤プロドラッグであるサクビトリル（Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニル−メチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル；ＩＵＰＡＣ名４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４−エトキシ−３−メチル−４−オキソブチル］アミノ｝−４−オキソブタン酸、ＡＨＵ３７７としても公知）は、次の式（Ａ）によって表される。
【０００３】
【化１】
2018538295.tif 000002
【０００４】
サクビトリルは、公知のアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）であるバルサルタンとともに、ＬＣＺ６９６として公知のナトリウム塩水和物錯体を形成し、これは陰イオン形態のサクビトリルおよびバルサルタン、ナトリウム陽イオン、ならびに水分子を１：１：３：２．５のモル比（固体状態結晶の非対称単位格子においては６：６：１８：１５の比）でそれぞれ含み、これは式（Ｂ）で図式的に示される。
【０００５】
【化２】
2018538295.tif 000003
【０００６】
前記錯体はまた、次の化学名でも呼ばれる。トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］２．５水和物またはオクタデカナトリウムヘキサキス（４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４−エトキシ−３−メチル−４−オキソブチル］アミノ｝−４−オキソブタノエート）ヘキサキス（Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−１−ｉｄ−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−Ｌ−バリネート）−水（１／１５）（ＩＵＰＡＣ命名法）。
【０００７】
ＬＣＺ６９６はアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤（ＡＲＮＩ）として作用し、したがって、特に高血圧または慢性心不全の治療に有用である。その有用性は、臨床試験、例えばランドマークであるＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ試験で確認されている。
【０００８】
ＮＥＰ阻害剤およびそのプロドラッグ、特にサクビトリル、ならびにその前駆体を調製するための化学合成経路は、例えば、Ksander et al. J. Med. Chem. 1995, 38, pp.1689-1700；米国特許第５，２１７，９９６号明細書、以下の国際特許出願、国際公開第２００８／０３１５６７号パンフレット、国際公開第２００８／０８３９６７号パンフレット、国際公開第２００９／０９０２５１号パンフレット、国際公開第２０１０／０８１４１０号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５５６９号パンフレット、国際公開第２０１１／０８８７９７号パンフレット、国際公開第２０１２／０２５５０１号パンフレット、国際公開第２０１２／０２５５０２号パンフレット、国際公開第２０１４／０３２６２７号パンフレット、および国際公開第２０１６／１３５７５１号パンフレット、ならびに中国特許第１０４５５７６００Ａ号明細書、中国特許第１０５１５２９８０Ａ号明細書、中国特許第１０５３３０５６９Ａ号明細書、中国特許第１０５６０１５２４Ａ号明細書、中国特許第１０５７５３７４１Ａ号明細書、中国特許第１０５８８４６５６Ａ号明細書、および中国特許第１０５９２４３５５Ａ号明細書などの、最近公開された中国特許出願においてすでに記載されている。
【０００９】
しかし、経済的にかつ環境的に好ましい条件下での工業規模の製造に好適であり、化学純度が高くかつ立体化学選択性が高い薬物原料を提供する、サクビトリルを合成するための化学的プロセスを設計することが依然として必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、以下に表される式（ＸＶ）、特に（ＸＶ−ａ）の化合物を製造するための、新規な中間体、ならびにプロセスステップおよびプロセス、ならびにサクビトリルの製造におけるそのさらなる使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様において、本発明は以下の新規な化合物を提供する。
式（ＸＶ）の化合物、またはその塩
【００１２】
【化３】
2018538295.tif 000004
（式中、
Ｒ５は、水素および基−ＣＯ−ＯＲ＊から選択され、
ＲａおよびＲ＊は互いに独立に、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）。
【００１３】
その１つの実施形態において、式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶ−ａ）によって表され、次の立体化学を有する
【００１４】
【化４】
2018538295.tif 000005
（式中、
Ｒ５は、水素および基−ＣＯ−ＯＲ＊から選択され、
ＲａおよびＲ＊は互いに独立に、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）。
【００１５】
その１つの実施形態において、式（ＸＶ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩である
【００１６】
【化５】
2018538295.tif 000006
（式中、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）。
【００１７】
その１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）によって表され、次の立体化学を有する
【００１８】
【化６】
2018538295.tif 000007
（式中、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）。
【００１９】
その１つの実施形態において、式（ＸＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物、またはその塩である
【００２０】
【化７】
2018538295.tif 000008
（式中、ＲａおよびＲ＊は互いに独立に、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）。
【００２１】
その１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）によって表され、次の立体化学を有する
【００２２】
【化８】
2018538295.tif 000009
（式中、ＲａおよびＲ＊は互いに独立に、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）。
【００２３】
式（ＸＶＩ）の化合物、またはその塩
【００２４】
【化９】
2018538295.tif 000010
（式中、
Ｒ６は−Ｏ−Ｒａであり、Ｒ７は
・−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒｂ
・−ＯＨ
・−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃまたは−Ｏ−ＲｄであるＡ
から選択され、
ここで、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、
Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、または
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、−Ｏ−を表すか、結合を形成する）。
【００２５】
その１つの実施形態において、式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ−ａ）によって表され、次の立体化学を有する
【００２６】
【化１０】
2018538295.tif 000011
（式中、
Ｒ６は−Ｏ−Ｒａであり、Ｒ７は
・−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒｂ
・−ＯＨ、および
・−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃまたは−Ｏ−ＲｄであるＡ
から選択され、
ここで、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、
Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、または
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、−Ｏ−を表すか、結合を形成する）。
【００２７】
その実施形態Ａにおいて、式（ＸＶＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物、またはその塩である
【００２８】
【化１１】
2018538295.tif 000012
（式中、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい）。
【００２９】
その１つの実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘ−ａ）によって表され、次の立体化学を有する
【００３０】
【化１２】
2018538295.tif 000013
（式中、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい）。
【００３１】
その実施形態Ｂにおいて、式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物、またはその塩である
【００３２】
【化１３】
2018538295.tif 000014
（式中、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）。
【００３３】
その１つの実施形態において、式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ−ａ）によって表され、次の立体化学を有する
【００３４】
【化１４】
2018538295.tif 000015
（式中、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）。
【００３５】
その実施形態Ｃにおいて、式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ＊）の化合物、またはその塩である
【００３６】
【化１５】
2018538295.tif 000016
（式中、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい）。
【００３７】
その１つの実施形態において、式（ＸＶＩＩ＊）の化合物は、式（ＸＶＩＩ＊−ａ）によって表され、次の立体化学を有する
【００３８】
【化１６】
2018538295.tif 000017
（式中、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい）。
【００３９】
その実施形態Ｄにおいて、式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ＊＊）の化合物、またはその塩である
【００４０】
【化１７】
2018538295.tif 000018
（式中、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい）。
【００４１】
その１つの実施形態において、式（ＸＶＩＩ＊＊）の化合物は、式（ＸＶＩＩ＊＊−ａ）によって表され、次の立体化学を有する
【００４２】
【化１８】
2018538295.tif 000019
（式中、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい）。
【００４３】
その実施形態Ｅおいて、式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、またはその塩である。
【００４４】
【化１９】
2018538295.tif 000020
【００４５】
その１つの実施形態において、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ−ａ）によって表され、次の立体化学を有する。
【００４６】
【化２０】
2018538295.tif 000021
【００４７】
その実施形態Ｆにおいて、式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物、またはその塩である。
【００４８】
【化２１】
2018538295.tif 000022
【００４９】
その１つの実施形態において、式（ＸＩＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ−ａ）によって表され、次の立体化学を有する。
【００５０】
【化２２】
2018538295.tif 000023
【００５１】
第２の態様において、本発明は、本明細書において定義されるような式（Ｉ）の、特に式（Ｉ−ａ）の新規な化合物、またはその塩を製造するための新規なプロセスを提供する。本プロセスは、新規な中間体化合物を介するいくつかのステップを含み、次のスキーム１〜４でそれぞれ図示され、ここで、対応するスキーム１、２、３、または３＊で図示される各プロセスは本発明の個別の実施形態を表す。
【００５２】
【化２３】
2018538295.tif 000024
【００５３】
スキーム１およびスキーム１−ａは、式（ＩＩ）の、好ましくは式（ＩＩ−ａ）の新規な中間体化合物、またはその塩（式中、ＲａおよびＲ＊は互いに独立に、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）を、必要であれば脱保護反応条件下で、続いて脱カルボキシル化反応条件下で、任意選択で、必要であればまたは所望であれば、例えば、Ｒａが脱保護中に開裂する場合に、カルボキシル保護基およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択される部分Ｒａを導入することによって反応させ、式（Ｉ）の、好ましくは式（Ｉ−ａ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）を得ることを含むプロセスを図示する。Ｒ＊およびＲａが異なり、ＲａがすでにＣ１〜Ｃ６−アルキル、特にエチルである場合は、次いで、Ｒ＊（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）のみを選択的に開裂することができ、同時に同じ条件下で、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、例えば、エチルは結合したままである。所望であれば、スキーム１において明白に開示されていない場合は、この後に、式（Ｉ）、特に（Ｉ−ａ）の化合物を、例えば酸を用いて塩へ変換することを続けることができる。
【００５４】
１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、次のスキーム２および２ａで図示されるような反応に従って得ることができる。
【００５５】
【化２４】
2018538295.tif 000025
【００５６】
スキーム２およびスキーム２−ａは両方とも、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の、好ましくは式（ＩＶ−ａ）のプロピオン酸誘導体（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒａは、カルボキシル保護基およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）と反応させ、式（ＩＩ）の、好ましくは式（ＩＩ−ａ）の化合物（式中、ＲａおよびＲ＊は互いに独立に、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）を得ることを含むプロセスを図示する。
【００５７】
所望であれば、スキーム２において明白に開示されていない場合は、これは、カルボキシル保護基Ｒ＊およびＲａを水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択される基で置き換え、式（ＩＩ）の化合物を得ることを含むことができる。
【００５８】
１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、次のスキーム３で図示されるような反応に従って得ることができる。
【００５９】
【化２５】
2018538295.tif 000026
【００６０】
スキーム３は、式（Ｖ）の化合物またはその反応性誘導体を、式（ＶＩ）のマロン酸半エステルの塩（式中、Ｒ＊は、カルボキシル保護基およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）と反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることを含むプロセスを図示する。
【００６１】
上記のスキーム１〜３で図示されるようなプロセスの代替法として、式（Ｉ）の、特に式（Ｉ−ａ）の新規な化合物またはその塩をまた、次のスキーム３＊または３＊−ａで図示されるようなプロセスによって得ることもでき、これはまた、本発明の個別の実施形態を表す。
【００６２】
【化２６】
2018538295.tif 000027
【００６３】
スキーム３＊およびスキーム３＊−ａは、式（ＸＩＶ）の、好ましくは式（ＸＩＶ−ａ）の中間体化合物、またはその塩（式中、Ｒｆは、−Ｏ−Ｒ＊（ここで、Ｒ＊は、カルボキシル保護基およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはメチルから選択される）；−Ｎ（ＣＨ３）−Ｏ（ＣＨ３）、モルホリニル、およびイミダゾリニルから選択される）を、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製された式（Ｖ）の化合物の活性化された２価陰イオン誘導体、またはその塩、すなわち式（Ｖ＊）の化合物と塩基存在下で反応させ、続いて脱カルボキシル化反応させ、式（Ｉ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは水素である）を得ることを含むプロセスを図示する。このような式ＸＩＶの化合物は、当技術分野において公知である。必要であればまたは所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは水素である）を、カルボキシル保護基を導入する薬剤と反応させ、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒａはカルボキシル保護基である）を得ることができるか、または
得られた式（Ｉ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは水素である）を、カップリング試薬と、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノール、特にエタノール存在下で反応させ、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルである）を得る。
【００６４】
１つの実施形態において、スキーム３および３＊における出発化合物として使用されるような式（Ｖ）の化合物は、次のスキーム４で図示されるような反応に従って得ることができる。
【００６５】
【化２７】
2018538295.tif 000028
【００６６】
スキーム４は、式（ＶＩＩ）のシアン化物化合物を加水分解し、式（Ｖ）の化合物を得ることを含むプロセスを図示する。
【００６７】
好ましい実施形態において、上記のスキーム１〜４で図示されるような反応は、一方のステップが他方のステップの後に行われるように、連続的に行われる。
スキーム４→スキーム３→スキーム２→スキーム１、または
スキーム４→スキーム３＊。
【００６８】
別の実施形態において、反応順序はスキーム３から開始する。
スキーム３→スキーム２→スキーム１。
【００６９】
他の実施形態において、反応順序はスキーム２から開始する。
スキーム２→スキーム１。
【００７０】
第３の態様において、本発明は、以下に図示されるようなかつ本明細書において定義されるような式（ＶＩＩＩ）の、特に式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩を、本明細書において定義されるような式（Ｉ）の、特に式（Ｉ−ａ）の新規な化合物、またはその塩からすべてが出発するさまざまな反応によって製造するための新規なプロセスを提供する。反応全体は、次のスキーム５、５−ａ、および５−ａａに図示される。
【００７１】
【化２８】
2018538295.tif 000029
【００７２】
この反応は、以下のスキーム６〜１０でそれぞれ図示されるさまざまな反応によって達成することができ、ここで、スキーム５、６、７、８、９、および１０でそれぞれ図示されるプロセスは、本発明の個別の代替の実施形態を表す。
【００７３】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の新規な化合物は、上記のスキーム５、５−Ａ、および５−ａａで図示されるような反応（「アンモニア、第１級もしくは第２級アミン、またはその塩を用いた反応」）に従って式（ＶＩＩＩ）の化合物へ変換することができる（したがって個別に示さない）。
【００７４】
この実施形態において、スキーム５、５−Ａ、および５−ａａは、式（Ｉ）の、好ましくは式（Ｉ−ａ）の新規な中間体化合物、またはその塩（式中、Ｒａは水素である）を、アンモニア、第１級もしくは第２級アミン、またはその塩と反応させ、任意の望ましくないアミン置換基を任意選択で開裂し、式（ＶＩＩＩ）の、特に式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩（式中、ＲａおよびＲｅは水素である）を得るか、または第１級アミンが式ＮＨ２−Ｒｅ（式中、Ｒｅは窒素保護基である）を有する場合、式（ＶＩＩＩ）の、特に式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは水素であり、Ｒｅは窒素保護基である）を得ること、および
任意選択で、得られた式（ＶＩＩＩ）の、特に式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩（式中、ＲａおよびＲｅは水素である）を、アミノ保護基を導入する薬剤と反応させ、式（ＶＩＩＩ）の、特に式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物（式中、Ｒａは水素であり、Ｒｅは窒素保護基である）を得ること、および／または
任意選択で続いて、式（ＶＩＩＩ）の、特に式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物の任意選択でアミノ保護された類似体を、カップリング試薬と、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、特にエタノール存在下で反応させ、式（ＶＩＩＩ）の、特に式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはエチルであり、Ｒｅは、水素または窒素保護基である）を得ることを含むプロセスを図示する。
【００７５】
スキーム５、５−ａ、または５−ａａの１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２〜４で図示されるような反応ステップを任意選択で含む、スキーム１で図示されるようなプロセスによって、またはスキーム４で図示されるような反応ステップを任意選択で含む、スキーム３＊で図示されるようなプロセスによって得られる。
【００７６】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の新規な化合物は、次のスキーム６、６−１、６−Ａ、および６−ａａで図示されるような反応（「トランスアミナーゼを使用した反応」）に従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物へ変換することができる。
【００７７】
【化２９】
2018538295.tif 000030
【００７８】
スキーム６、６−１、６−Ａ、および６−ａａ（「トランスアミナーゼを使用した反応」）は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ−ａ）の新規な中間体化合物、またはその塩（式中、Ｒａは、水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは水素から選択される）を、式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−１）の、または式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物（式中、Ｒａは、水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは水素から選択され、Ｒｅは水素である）、またはその塩へ、一般式Ｒ’Ｒ”ＣＨ−ＮＨ２のアミンドナーおよび補酵素の存在下で、（Ｓ）−選択的ω−トランスアミナーゼを接触させることによって、変換することであって、式（Ｉ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−１）の化合物への変換率、特に、式（Ｉ−ａ）の化合物から式（ＶＩＩＩ−ａ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物への変換率が５０％を超えることを含むプロセスを図示する。
【００７９】
この後に、得られた式（ＶＩＩＩ）の、特に式（ＶＩＩＩ−ａ）の、もしくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩（式中、ＲａおよびＲｅは水素である）を、アミノ保護基を導入する薬剤と反応させ、式（ＶＩＩＩ）の、特に式（ＶＩＩＩ−１）の、または式（ＶＩＩＩ−ａ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物（式中、Ｒａは水素であり、Ｒｅは窒素保護基である）を得ることが任意選択で続く。
【００８０】
その後または代わりに、式（ＶＩＩＩ）の、特に式（ＶＩＩＩ−１）の、または式（ＶＩＩＩ−ａ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物の任意選択でアミノ保護された類似体（式中、Ｒａは水素である）を、カップリング試薬と、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノール、特にエタノール存在下で任意選択で反応させ、式（ＶＩＩＩ）の、特に式（ＶＩＩＩ−１）の、もしくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルであり、Ｒｅは、水素または窒素保護基である）を得る。
【００８１】
スキーム６、６−１、６−ａ、または６−ａａのうちの１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２、２〜３、または２〜４で図示されるような反応ステップを任意選択で含む、スキーム１で図示されるようなプロセスによって、またはスキーム４で図示されるような反応ステップを任意選択で含む、スキーム３＊で図示されるようなプロセスによって得られる。
【００８２】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の新規な化合物は、以下のスキーム７、７−ａ、および７−ａａで図示されるような反応（「式（Ｘ）の新規なスルフィンイミド化合物を介した反応」）に従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物へ変換することができる。
【００８３】
【化３０−１】
2018538295.tif 000031
【００８４】
【化３０−２】
2018538295.tif 000032
【００８５】
スキーム７、７−Ａおよび７−ａａは、式（Ｉ）の、好ましくは式（Ｉ−ａ）の新規な中間体化合物、またはその塩（式中、Ｒａは、カルボキシル保護基およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）を、式（ＩＸ）の、特に式（ＩＸ−ａ）のアミノスルフィニル化合物、またはその塩（式中、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい）と反応させ、式（Ｘ）の、好ましくは式（Ｘ−ａ）のスルフィンイミド化合物、またはその塩（式中、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｒａは、カルボキシル保護基およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）を得ること、
次いで、得られた式（Ｘ）の、好ましくは式（Ｘ−ａ）の化合物、またはその塩を、還元剤の存在下で還元し、式（ＸＩ）の、好ましくは式（ＸＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＸＩ−ａａ）のスルフィンアミド化合物、またはその塩（式中、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｒａは、カルボキシル保護基およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）を得ること、
次いで、得られた式（ＸＩ）の、好ましくは式（ＸＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＸＩ−ａａ）のスルフィンアミド化合物、またはその塩を、酸の存在下でスルホンアミド基を加水分解することによって反応させ、式（ＶＩＩＩ）の、特に式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは、カルボキシル保護基およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Ｒｅは水素である）を得ること、および
任意選択で、得られた式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩から任意のカルボキシル保護基を除去し、式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは水素であり、Ｒｅは水素である）を得ること、および／または
任意選択で、得られた式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒｅは水素である）を、アミノ保護基を導入する薬剤と反応させ、式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは水素であり、Ｒｅは窒素保護基である）を得ること、
任意選択で続いて、式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物の任意選択でアミノ保護された類似体、またはその塩を、カップリング試薬と、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、特にエタノール存在下で反応させ、式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはエチルであり、Ｒｅは、水素または窒素保護基である）を得ることを含むプロセスを図示する。
【００８６】
スキーム７、７−ａ、または７−ａａのうちの１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２〜４で図示されるような反応ステップを任意選択で含む、スキーム１で図示されるようなプロセスによって、またはスキーム４で図示されるような反応ステップを任意選択で含む、スキーム３＊で図示されるようなプロセスによって得られる。
【００８７】
他の実施形態において、式（Ｉ）の新規な化合物は、以下のスキーム８、８−ａ、および８−ａａで図示されるような反応（「式（ＸＶＩＩ）のおよび式（ＸＶＩＩＩ）の新規な化合物を介するヒドロキシルアミンを用いた反応」）に従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物へ変換することができる。
【００８８】
【化３１−１】
2018538295.tif 000033
【００８９】
【化３１−２】
2018538295.tif 000034
【００９０】
スキーム８、８−Ａ、および８−ＡＡは、式（Ｉ）の、好ましくは式（Ｉ−ａ）の新規な中間体化合物、またはその塩（式中、Ｒａは水素である）を、ヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させ、式（ＸＶＩＩ）の、好ましくは式（ＸＶＩＩ−ａ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは水素である）を得ること、
その後、得られた式（ＸＶＩＩ）の、好ましくは式（ＸＶＩＩ−ａ）の化合物、またはその塩を環化し、式（ＸＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＸＶＩＩＩ−ａ）の対応する化合物、またはその塩を得ること、
次いで、得られた式（ＸＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＸＶＩＩＩ−ａ）の化合物、またはその塩を、還元剤の存在下で還元し、式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩（式中、ＲａおよびＲｅは両方とも水素である）を得ること、および
任意選択で、得られた式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩（式中、ＲａおよびＲｅは水素である）を、アミノ保護基を導入する薬剤と反応させ、式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは水素であり、Ｒｅは窒素保護基である）を得ること、
任意選択で続いて、式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物の任意選択でアミノ保護された類似体、またはその塩を、カップリング試薬と、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、特にエタノール存在下で反応させ、式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはエチルであり、Ｒｅは、水素または窒素保護基である）を得ることを含むプロセスを図示する。
【００９１】
スキーム８、８−Ａ、または８−ＡＡのうちの１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２〜４で図示されるような反応ステップを任意選択で含む、スキーム１で図示されるようなプロセスによって、またはスキーム４で図示されるような反応ステップを任意選択で含む、スキーム３＊で図示されるようなプロセスによって得られる。
【００９２】
他の実施形態において、式（Ｉ）の新規な化合物は、次のスキーム９、９−ａ、および９−ａａで図示されるような反応（「式（ＸＩＸ）および式（ＸＸ）の新規な化合物を介するアンモニアまたはアンモニウムを用いた反応」）に従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物へ変換することができる。
【００９３】
【化３２−１】
2018538295.tif 000035
【００９４】
【化３２−２】
2018538295.tif 000036
【００９５】
スキーム９、９−Ａ、および９−ＡＡは、式（Ｉ）の、好ましくは式（Ｉ−ａ）の新規な中間体化合物、またはその塩（式中、Ｒａは水素である）を、アンモニアまたはアンモニウム塩と反応させ、式（ＸＩＸ）の、好ましくは式（ＸＩＸ−ａ）の化合物、またはその塩を得ること、
得られた式（ＸＩＸ）の、特に（ＸＩＸ−ａ）の化合物を、還元剤を用いて還元し、式（ＸＸ）の、好ましくは式（ＸＸ−ａ）の、より好ましくは式（ＸＸ−ａａ）のラクタム化合物、またはその塩を得ること、および
得られた式（ＸＸ）の化合物を、開環条件下で、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ７−アルコールの存在下で反応させ、式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは、水素およびＣ１−Ｃ〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Ｒｅは水素である）を得ること、
任意選択で、得られた式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩（式中、ＲａおよびＲｅは水素である）を、アミノ保護基を導入する薬剤と反応させ、式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物（式中、Ｒａは水素であり、Ｒｅは窒素保護基である）を得ること、
任意選択で続いて、式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物のアミノ保護された類似体、またはその塩を、カップリング試薬と、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、特にエタノール存在下で反応させ、式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはエチルであり、Ｒｅは、水素または窒素保護基である）を得ることを含むプロセスを図示する。
【００９６】
スキーム９、９−Ａ、または９−ＡＡのうちの１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２〜４で図示されるような反応ステップを任意選択で含む、スキーム１で図示されるようなプロセスによって、またはスキーム４で図示されるような反応ステップを任意選択で含む、スキーム３＊で図示されるようなプロセスによって得られる。
【００９７】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の新規な化合物は、以下のスキーム１０、１０−ａ、および１０−ａａで図示されるような反応（「式（ＸＶＩＩ＊＊＊）の、特に式（ＸＶＩＩ＊）の、および式（ＸＶＩＩ＊＊）の新規な化合物を介する、Ｏ−置換ヒドロキシルアミンを用いた反応」）に従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物へ変換することができる。
【００９８】
【化３３−１】
2018538295.tif 000037
【００９９】
【化３３−２】
2018538295.tif 000038
【０１００】
スキーム１０、１０−Ａ、および１０−ＡＡは、式（Ｉ）の、好ましくは式（Ｉ−ａ）の新規な中間体化合物、またはその塩（式中、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択される）を、
【０１０１】
【化３４】
2018538295.tif 000039
、またはいずれの場合もその塩（式中、ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい）から選択されるＯ−置換ヒドロキシルアミンと反応させ、
式（ＸＶＩＩ＊＊＊）の、好ましくは式（ＸＶＩＩ＊＊＊−ａ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Ａは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃまたは−Ｏ−Ｒｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい）を得ること、
得られた式（ＸＶＩＩ＊＊＊）の、好ましくは式（ＸＶＩＩ＊＊＊−ａ）の化合物、またはその塩を還元し、式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Ｒｅは水素である）を得ること、および
任意選択で、得られた式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩から、任意のカルボキシル保護基を除去すること、および／または
任意選択で、得られた式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒｅは水素である）を、アミノ保護基を導入する薬剤と反応させ、式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは水素であり、Ｒｅは窒素保護基である）を得ること、
任意選択で続いて、式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物のアミノ保護された類似体、またはその塩を、カップリング試薬と、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、特にエタノール存在下で反応させ、式（ＶＩＩＩ）の、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはエチルであり、Ｒｅは、水素または窒素保護基である）を得ることを含むプロセスを図示する。
【０１０２】
スキーム９、９−Ａ、または９−ＡＡのうちの１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２〜４で図示されるような反応ステップを任意選択で含む、スキーム１で図示されるようなプロセスによって、またはスキーム４で図示されるような反応ステップを任意選択で含む、スキーム３＊で図示されるようなプロセスによって得られる。
【０１０３】
さらなる実施形態において、スキーム５〜１０で図示されるようなプロセスに続いて、得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩、
【０１０４】
【化３５】
2018538295.tif 000040
好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物またはその塩、
【０１０５】
【化３６】
2018538295.tif 000041
より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物またはその塩、
【０１０６】
【化３７】
2018538295.tif 000042
（式中、Ｒａは、水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Ｒｅは、水素および窒素保護基から選択される）
を、
任意選択で、任意の窒素保護基Ｒｅが存在する場合、除去すること、
任意選択で、得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＲａおよびＲｅは水素である）を、カップリング試薬と、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノール、好ましくはエタノール存在下で反応させ、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Ｒｅは水素である）を得ること、および
式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒａは、水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Ｒｅは水素である）を、コハク酸無水物と反応させること
によって
式（１０）の、
【０１０７】
【化３８】
2018538295.tif 000043
好ましくは式（１０−ａ）
【０１０８】
【化３９】
2018538295.tif 000044
の化合物
（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルである）に、特に、化合物Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸もしくはその塩、またはＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩へ変換する。
【０１０９】
第４の態様において、本発明は、上記で図示されるような式（ＸＶ）の、特に式（Ｉ）または（ＩＩ）の新規な化合物、式（ＸＶＩ）の、特に式（Ｘ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ＊）、（ＸＶＩＩ＊＊）、（ＸＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）の新規な化合物、またはこれらの好ましい立体異性体の、式（１０）の、
【０１１０】
【化４０】
2018538295.tif 000045
好ましくは式（１０−ａ）の
【０１１１】
【化４１】
2018538295.tif 000046
の化合物
（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルである）
の製造における、
好ましくは、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸もしくはその塩、またはＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７またはサクビトリルとして当技術分野において公知）もしくはその塩の製造における使用を提供する。
【０１１２】
さらなる実施形態において、本発明は、特許請求の範囲で表されるような新規な化合物、プロセス、および使用のうちの任意の１つまたは複数に関し、これらは参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１１３】
本発明はまた、上記および下記のプロセスステップの任意の連続的な組合せに関する。
【０１１４】
また下記でより詳細に与えられる上述の態様において、本発明は、次の利点を提供する。本合成経路は、工業規模の処理に好適である。本合成経路は、経済的でありかつ環境に好ましい。サクビトリルの合成に所望される中間体である式（Ｉ）および（ＸＶＩ）の化合物は、高収率かつ高立体選択性で生成することができる。
【発明を実施するための形態】
【０１１５】
一般用語
上記および下記で使用される一般的定義は、別に定義されていない限り、以下の意味を有し、１つまたは複数またはすべての表現または記号のより具体的な定義での置き換えは、発明の実施形態ごとに独立してなされてもよく、より好ましい実施形態をもたらす可能性がある。
【０１１６】
化合物、出発材料、中間体、塩、医薬製剤、疾患、障害などに複数形が使用される場合、これは、１つ（が好ましい）または複数の、単一の化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害などを意味することを意図し、単数または不定冠詞（「ａ」、「ａｎ」）が使用される場合、これは、複数を排除することを意図するものではなく、好ましくは「１つ」を意味するにすぎない。
【０１１７】
キラル化合物
「キラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子を指すが、「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
【０１１８】
本出願の式において、Ｃ−ｓｐ３上の「
【０１１９】
【化４２】
2018538295.tif 000047
」という用語は、共有結合を表し、ここでは、その結合の立体化学は定義されない。これは、Ｃ−ｓｐ３上の「
【０１２０】
【化４３】
2018538295.tif 000048
」という用語が、それぞれのキラル中心の（Ｓ）立体配置ならびに（Ｒ）立体配置を含むことを意味する。さらに、混合物、例えば、ラセミ体などの鏡像異性体の混合物も本発明に包含される。特に、式（１）または（２）の化合物の単一の立体異性体、特に、式（１−ａ）および（１−ｂ）の特定のものが好ましい。
【０１２１】
本出願の式において、Ｃ−ｓｐ２上の「
【０１２２】
【化４４】
2018538295.tif 000049
」という用語は、共有結合を表し、ここでは、その結合の立体化学または幾何学は定義されない。これは、Ｃ−ｓｐ２上の「
【０１２３】
【化４５】
2018538295.tif 000050
」という用語が、それぞれの二重結合の（Ｚ）立体配置ならびに（Ｅ）立体配置を含むことを意味する。さらに、混合物、例えば、二重結合異性体の混合物も本発明に包含される。
【０１２４】
本出願の式において、Ｃ−ｓｐ３上の「
【０１２５】
【化４６】
2018538295.tif 000051
」という用語は、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかの絶対立体化学を示す。
【０１２６】
本出願の式において、Ｃ−ｓｐ３上の「
【０１２７】
【化４７】
2018538295.tif 000052
」という用語は、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかの絶対立体化学を示す。
【０１２８】
本本出願の式において、「
【０１２９】
【化４８】
2018538295.tif 000053
」という用語は、Ｃ−ｓｐ３−Ｃ−ｓｐ３結合またはＣ−ｓｐ２−Ｃ−ｓｐ２結合を示す。
【０１３０】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有することができる。好ましい絶対立体配置は、本明細書において具体的に示す通りである。しかし、任意の可能な純粋な鏡像異性体、純粋なジアステレオ異性体、またはこれらの混合物、例えば、ラセミ体などの鏡像異性体の混合物が、本発明に包含される。
【０１３１】
不斉中心（stereogenic center）を有する化合物は、特定の立体配置の表示を除き、それぞれの立体配置、例えばＲ，Ｒ；Ｒ，Ｓ；Ｓ，Ｒ、およびＳＳを有する化合物の、または純粋な鏡像異性体／ジアステレオマーの混合物と考えられる。
【０１３２】
立体異性体、特に鏡像異性体の純度は、言及される場合、化合物のすべてのジアステレオマーをまとめて（１００％）指している。それは、キラルクロマトグラフィー（例としては、ＨＰＬＣ、ｕＰＬＣ、およびＧＣがある）またはＮＭＲ（キラル実体およびまたは金属を添加して）によって判定される。方法の具体例としては、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ、５μｍ（株式会社ダイセル、大阪、日本）を備えた２５℃のキラルＨＰＬＣ；移動相  Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＣＮ、９０：８：２がある。
【０１３３】
本明細書において定義されるような「実質的に光学的に純粋な」化合物という用語は、本発明によるプロセスによって得られる化合物であって、少なくとも７０％の（ｅｅ＝鏡像異性体過剰率）、より好ましくは少なくとも９０％（ｅｅ）の、最も好ましくは１００％（ｅｅ）などの少なくとも９５％（ｅｅ）以上の光学純度を有する化合物を指す。光学純度は、一方の鏡像異性体の、他方の鏡像異性体に対する過剰率％として与えられる。したがって、％で示される光学純度は、（Ｒ）鏡像異性体濃度と（Ｓ）鏡像異性体濃度との間の差を、両鏡像異性体の濃度の和で割った商である（％としてのＡの光学純度＝（［Ａ］−［Ｂ］）／（［Ａ］＋［Ｂ］）×１００、ここで、ＡおよびＢは、（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体のまたはその逆の濃度を表す）。
【０１３４】
プロドラッグ
本明細書において使用される「プロドラッグ」という用語は、特に、例えば、T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", volume 14 of the ACS Symposium Series；Edward B. Roche, editor, "Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987；H Bundgaard, editor, "Design of Prodrugs", Elsevier, 1985；Judkins et al. Synthetic Communications 1996, 26, 4351-4367；および"The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", second edition, R. B. Silverman (特にchapter 8, pages 497-557), Elsevier Academic Press, 2004に記載されているように、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば血中における加水分解によって、親化合物に変換される化合物を表す。
【０１３５】
したがって、プロドラッグには、その可逆的誘導体に変換されている官能基を有する薬物が含まれる。典型的には、このようなプロドラッグは、加水分解によって活性薬物に変換される。例として、以下を挙げることができる。
【０１３６】
【表１】
2018538295.tif 000054
【０１３７】
プロドラッグはまた、酸化または還元反応によって活性薬物へ変換可能な化合物を含む。例として、次のものを挙げることができる。
酸化的活性化
・Ｎ−およびＯ−脱アルキル化
・酸化的脱アミノ化
・Ｎ−酸化
・エポキシ化
還元的活性化
・アゾ還元
・スルホキシド還元
・ジスルフィド還元
・生体内還元性アルキル化
・ニトロ還元
【０１３８】
ＮＥＰ阻害剤
「ＮＥＰ阻害剤」という用語は、酵素である中性エンドペプチターゼ（ＮＥＰ、ＥＣ３．４．２４．１１）の活性を阻害する化合物を表す。
【０１３９】
本発明において、「ＮＥＰ−阻害剤」または「ＮＥＰ−阻害剤プロドラッグ」という用語は、物質自体、またはその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩に関する。例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはアンモニウムの塩である。カルシウム塩が好ましい。
【０１４０】
ＮＥＰ阻害剤プロドラッグであるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで任意選択でさらに反応させ、活性ＮＥＰ阻害剤であるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸を得てもよい。
【０１４１】
トランスアミナーゼ
本発明との関連において、トランスアミナーゼは、第１級アミンから、アクセプター分子のカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）へ、アミノ基（ＮＨ２）が転移するのを触媒するピリドキサールリン酸依存性酵素である。トランスアミナーゼはＥ．Ｃ．２．６．１．Ｘに分類される。本発明の特定の好ましい実施形態において、トランスアミナーゼは、（Ｒ）−または（Ｓ）−選択的トランスアミナーゼであり、特に、好ましい実施形態において、ω−トランスアミナーゼ、特に（Ｓ）−選択的ω−トランスアミナーゼである。
【０１４２】
本発明との関連において、ω−トランスアミナーゼは、好ましくは分類コードＥ．Ｃ．２．６．１．１８を有する酵素である。これらのアミノトランスアミナーゼは、基質としてアミンを主に使用することを特徴とする。これらの酵素は、１超のω−トランスアミナーゼ触媒反応の平衡定数を示すことをさらに特徴とする。
【０１４３】
本発明はまた、トランスアミナーゼ、特にω−トランスアミナーゼという用語に従って、トランスアミナーゼ、特にω−トランスアミナーゼを含有する微小生物または細胞などの生物の抽出物、またはトランスアミナーゼ、特にω−トランスアミナーゼを含む生存もしくは死滅細胞または微小生物自体を理解する。このような微小生物、または細胞、または抽出物、またはトランスアミナーゼ酵素は、固定化された、または固定化されていない形態で使用してもよい。
【０１４４】
トランスアミナーゼ、特にω−トランスアミナーゼはまた、上記で識別された生物またはそれと等価のもののうちの１つに含まれる核酸配列またはその誘導体によって部分的にまたは完全にコードされている、組換えで生成された天然発生的な（野生型）、または操作されたトランスアミナーゼ、特にω−トランスアミナーゼであってもよい。
【０１４５】
本発明に従って使用してもよい、かつ／または使用するために最適化してもよい、ω−トランスアミナーゼの近年の概要は、例えば、Koszelewski et al. (2010) Trends in Biotechnology, 28(6):324-332、およびMalik at al (2012) Appl Microbiol Biotechnol.;94(5):1163-71に記載されている。このようなトランスアミナーゼは、例えば、クロモバクテリウム・ビオラセウム（Chromobacterium violaceum）、ビブリオ・フルビアリス（Vibrio fluvialis）、アルカリゲネス・デニトリフィカンス（Alcaligenes denitrificans）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、およびバチルス・チューリンゲンシス（Bacillus thuringiensis）などのような微小生物から得ることができる。
【０１４６】
１つの実施形態において、本発明において使用されるω−トランスアミナーゼは、Ｃｏｄｅｘｉｓ  Ｉｎｃ．よりＡＴＡ−２１７（Ｃｏｄｅｘ（登録商標）ＡＴＡ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｋｉｔの一部）の参照番号で得られ、ならびにそのさらに遺伝子操作されたω−トランスアミナーゼ変異体もＣｏｄｅｘｉｓ  Ｉｎｃ．から得られる。このような遺伝子操作されたω−トランスアミナーゼは、例えば、米国特許第８，４７０，５６４号明細書に記載されている。
【０１４７】
補酵素
トランスアミナーゼは、補酵素のピリドキサール−５’−リン酸（ＰＬＰ）を必要とする。「ピリドキサール−リン酸」、「ＰＬＰ」、「ピリドキサール−５’−リン酸」、「ＰＹＰ」、および「Ｐ５Ｐ」は、本明細書において同じ意味で使用され、トランスアミナーゼ反応における補酵素として作用する化合物を指す。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、ピリドキサールリン酸は、１−（４’−ホルミル−３’−ヒドロキシ−２’−メチル−５’−ピリジル）メトキシホスホン酸、ＣＡＳ番号［５４−４７−７］の構造によって定義される。ピリドキサール−５’−リン酸は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、ピリドキソール（ビタミンＢ６としても知られている）をリン酸化および酸化することによって生成することができる。トランスアミナーゼ酵素を使用するアミノ基転移反応において、アミノドナーのアミン基が補酵素に転移されることによって、ケト副生成物が生成され、一方でピリドキサール−５’−リン酸は、ピリドキサミンリン酸へ変換される。ピリドキサール−５’−リン酸は、別のケト化合物（アミノアクセプター）との反応によって再生される。アミノ基がピリドキサミンリン酸からアミノアクセプターに転移することにより、キラルアミンが生成され、補酵素が再生される。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、ピリドキサール−５’−リン酸は、ピリドキシン（ＰＮ）、ピリドキサール（ＰＬ）、ピリドキサミン（ＰＭ）、ならびにこれらのリン酸化された同等物であるリン酸ピリドキシン（ＰＮＰ）およびリン酸ピリドキサミン（ＰＭＰ）を含むビタミンＢ６ファミリーの他のメンバーによって置き換えることができる。
【０１５０】
アミンドナー
本発明との関連において、アミンドナーは、アミノ基をアミンアクセプターへ、トランスアミナーゼ、特にω−トランスアミナーゼを使用して与えることができる分子である。特定の好ましい実施形態において、アミンドナーはアミンまたはアミノ酸である。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、アミノドナーは次の一般式の分子である
【０１５２】
【化４９】
2018538295.tif 000055
（式中、各Ｒ’およびＲ”が、独立である場合、置換されていないか、１つまたは複数の酵素で阻害されない基で置換されている、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）。Ｒ’は、構造またはキラリティーの点で、Ｒ”と同じであるか異なることができる。いくつかの実施形態において、Ｒ’およびＲ”は一緒に、置換されていない、置換された、または他の環へ縮合された環を形成してもよい。使用することができる典型的なアミノドナーとしては、キラルおよびアキラルアミノ酸、ならびにキラルおよびアキラルアミンがある。使用することができるアミノドナーとしては、例としてかつ限定するものではないが、イソプロピルアミン（２−アミノプロパン）、β−アラニン、アラニン、特にＤ，Ｌ−アラニン、Ｌ−アラニンまたはＤ−アラニン、α−メチルベンジルアミン（α−ＭＢＡ）、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、３−アミノブチレート、２−アミノブタン、γ−アミノブチレート、およびこれらの任意の１つの塩、例えば塩化物がある。これらの好ましい実施形態において、イソプロピルアミン（２−アミノプロパン）はアミンドナーである。
【０１５３】
このような実施形態において、得られたケトン生成物は、アセトン、フェニルピルビン酸、その塩、ピルビン酸、その塩、グリオキシル酸、その塩、アセトフェノン、２−ケトグルタル酸塩、３−オキソブチレート（3-oxobutyrate）、２−ブタノン、３−オキソピロリジン（３−ＯＰ）、３−ピリジルメチルケトン（３−ＰＭＫ）、３−オキソ酪酸エチルエステル（３−ＯＢＥＥ）、３−オキソペンタン酸メチルエステル（３−ＯＰＭＥ）、Ｎ−１−ｂｏｃ−３−オキソピペリジノン、およびＮ−１−ｂｏｃ−３−オキソピロリジン（Ｂ３ＯＰ）、またはこれらの任意の１つの塩、例えば、塩化物であろう。その好ましい実施形態において、得られたケトン生成物はアセトンである。
【０１５４】
酵素反応条件
「好適な反応条件」とは、選択されたトランスアミナーゼが、基質化合物を生成物化合物へ変換（例えば、式（Ｉ）、好ましくは（Ｉ−ａ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）、好ましくは（ＶＩＩＩ−ａ）、特に（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物へ変換）することができる、トランスアミナーゼ触媒反応溶液における条件（例えば、酵素負荷、基質負荷、補助因子負荷、温度、ｐＨ、緩衝剤、共溶媒等の範囲）を指す。例示的な「好適な反応条件」は、本開示において提供され、実施例によって示される。
【０１５５】
「化合物負荷」、または「酵素負荷」、または「補助因子負荷」などにおける「負荷」とは、反応開始時の反応混合物における構成成分の濃度または量を指す。
【０１５６】
トランスアミナーゼ触媒反応プロセスとの関連において、「基質」とは、酵素によって作用を受ける化合物または分子を指す。例えば、本明細書において開示されるプロセスにおける、トランスアミナーゼに対する例示的な基質は、化合物（Ｉ）である。
【０１５７】
トランスアミナーゼ触媒反応プロセスとの関連において、「生成物」とは、酵素の作用から得られる化合物または分子を指す。例えば、本明細書において開示されるプロセスにおける、トランスアミナーゼに対する例示的な生成物は、化合物（ＶＩＩＩ）である。
【０１５８】
本発明との関連において、トランスアミナーゼ反応は、エナンチオ選択的であり、すなわち、望ましくない鏡像異性体を上回る所望の鏡像異性体を生成する（本発明との関連において、鏡像異性体という用語は、アミン基が導入される特定の不斉中心を指す；好ましい基質は不斉中心をすでに含むため、実際に所望の化合物はジアステレオマー的に純粋であると予想される）。いくつかの実施形態において、所望の鏡像異性体は、少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）で形成される。
【０１５９】
本発明において、アミノアクセプターは、所望のキラルアミン化合物に、５０％超の、または少なくとも６０、７０、８０、９０、９５、９９、特に１００％の変換率で変換されるのが好ましい。
【０１６０】
置換基の定義
アルキルは、直鎖状または分岐状（１回、または所望でありかつ可能な場合、複数回）の炭素鎖としてのラジカルまたはラジカルの一部として定義され、特にＣ１〜Ｃ７−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６−アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。
【０１６１】
「Ｃ１〜Ｃ７−」、「Ｃ１〜Ｃ６−」、および「Ｃ１〜Ｃ４−」という用語はそれぞれ、最大７個までのかつそれを含む、特に最大６個および４個までのかつそれをそれぞれ含む炭素原子を有する部分であって、分岐状（１回または複数回）または直鎖状の、末端または非末端炭素を介して結合された前記部分を定義する。
【０１６２】
シクロアルキルは、例えば、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルである。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
【０１６３】
アルコキシは、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシであり、また、対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、およびヘプチルオキシラジカルを含む。Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシが好ましい。
【０１６４】
アルカノイルは、例えば、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイルであり、例えば、アセチル［−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ］、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、またはピバロイルである。Ｃ２〜Ｃ５−アルカノイル、特にアセチルが好ましい。
【０１６５】
ハロまたはハロゲンは、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、最も好ましくは、クロロ、ブロモ、またはヨードである。
【０１６６】
ハロ−アルキルは、例えば、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルであり、特に、トリフルオロメチル、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル、またはクロロメチルなどの、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。好ましいハロ〜Ｃ１〜Ｃ７−アルキルは、トリフルオロメチルである。
【０１６７】
アルケニルは、二重結合を含み、好ましくは２〜１２個の炭素原子を含む、直鎖状または分岐状のアルキルであってもよく、２〜１０個の炭素原子が特に好ましい。直鎖状Ｃ２〜Ｃ７−アルケニル、より好ましくはＣ２〜Ｃ４−アルケニルが特に好ましい。アルキル基のいくつかの例は、エチル、ならびにそのそれぞれが二重結合を含む、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタシル、およびエイコシルの異性体である。特にアリルが好ましい。
【０１６８】
アルキレンは、Ｃ１〜７−アルキル由来の二価ラジカルであり、特にＣ２〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ２〜Ｃ７−アルキレンであり、任意選択で、１つまたは複数の、例えば、最大３個の酸素、ＮＲ１４、または硫黄（式中、Ｒ１４はアルキルである）によって割り込むことができ、これらそれぞれは、置換されていなくてもよいし、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、またはＣ１〜Ｃ７−アルコキシから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１６９】
アルケニレンは、Ｃ２〜７−アルケニル由来の二価ラジカルであり、１つまたは複数の、例えば、最大３個の酸素、ＮＲ１４、または硫黄（式中、Ｒ１４はアルキルである）によって割り込むことができ、置換されていないか、好ましくは、アルキレンに関する上述の置換基から独立に選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基で置換されている。
【０１７０】
ラジカル、またはラジカルの一部であるアリールは、例えば、Ｃ６〜１０−アリールであり、フェニル、ナフチル、またはフルオレニル、好ましくはフェニルなどの、６〜１０個の炭素原子を有する、好ましくは、単環式または多環式、特に単環式、二環式、または三環式のアリール部分であり、これらは置換されていなくてもよいし、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、またはＣ１〜Ｃ７−アルコキシから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１７１】
アリールアルキルという用語は、アリール−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルを指し、ここで、アリールは、本明細書において定義されるとおりであり、例えば、ベンジルである。
【０１７２】
カルボキシルという用語は−ＣＯ２Ｈを指す。
【０１７３】
アリールオキシは、アリール−Ｏ−を指し、ここで、アリールは上記で定義されたとおりである。
【０１７４】
非置換または置換ヘテロシクリルは、好ましくは３〜１４個（より好ましくは５〜１４個）の環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式、好ましくは、単環式、二環式、または三環式、最も好ましくは単環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、置換されていないか、または好ましくはハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、トリフルオロメトキシなどのハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシからなる群から独立に選択される１つまたは複数の、例えば、最大３個の置換基で置換されている。ヘテロシクリルが芳香族の環系であるときは、ヘテロアリールとも呼ばれる。ヘテロシクリルは、好ましくは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピラニル、ジアジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチエニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズアゼピニル、カルバゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジル、ジオキソラニル、ジチオラニル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、またはこれらのベンゾ縮合変異体である。
【０１７５】
ヘテロシクリルアルキルにおいて、ヘテロシクリルは、好ましくは先程定義されたとおりであり、アルキルに関して定義されたようなアルキルに連結している。例は、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、またはピペリジニルメチルである。
【０１７６】
アセチルは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。
【０１７７】
スルホニルは、メチルスルホニルなどの（非置換または置換）Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニルメタンスルホニルなどの（非置換または置換）フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、または（非置換または置換）フェニル−もしくはナフチル−スルホニルであり、１個を超える置換基、例えば１〜３個の置換基が存在する場合、置換基は、シアノ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ−、およびＣ１〜Ｃ７−アルキルオキシから独立に選択される。メチルスルホニルなどのＣ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、およびフェニルメタンスルホニルなどの（フェニル−またはナフチル）−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルが特に好ましい。
【０１７８】
スルフェニルは、（非置換または置換）Ｃ６〜１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルフェニルまたは（非置換または置換）Ｃ６〜１０−アリールスルフェニルであり、１個を超える置換基、例えば１〜４個の置換基が存在する場合、置換基は、ニトロ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルキルオキシから独立に選択される。
【０１７９】
イミドは、窒素に結合した２個のアシル基からなる（非置換または置換）官能基、好ましくはジカルボン酸由来の環状基を指す。コハク酸由来のスクシンイミジル、またはフタル酸由来のフタルイミジルが特に好ましい。イミジル基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、またはハロから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１８０】
アジドは、基−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−を指す。
【０１８１】
本明細書において使用されるシリルは、式−ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３による基（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、またはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）を指す。Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３に関する好ましい例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１〜４−アルキルである。
【０１８２】
塩
当業者が容易に理解するであろう化学的理由で塩が除外される場合を除き、塩は、特に薬学的に許容される塩、または一般的に、本明細書において述べられた中間体のうちのいずれかの塩である。これらは、例えば、水溶液中、４〜１０のｐＨ範囲で、少なくとも部分的に解離した形態で存在することができるか、特に固体形態で、特に結晶形態で単離することができる塩基性基または酸性基などの塩形成基が存在する場合に、形成することができる。
【０１８３】
このような塩は、例えば、化合物または塩基性窒素原子（例えばイミノまたはアミノ）を有する本明細書において述べられた中間体のうちのいずれかから、好ましくは有機酸または無機酸を用いて、酸付加塩、特に薬学的に許容される塩として形成される。好適な無機酸は、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸などのハロゲン酸である。好適な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸などのアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−、もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸などの他の有機プロトン酸である。
【０１８４】
また、カルボキシまたはスルホなどの負に荷電したラジカルの存在下で、塩基を用いて塩を形成してもよく、このような塩としては、例えば、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、もしくはカルシウム塩、またはアンモニア、もしくは第３級モノアミン、例えば、トリエチルアミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの好適な有機アミン、もしくはヘテロ環状塩基、例えば、Ｎ−エチル−ピペリジンもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩などの、金属塩またはアンモニウム塩が挙げられる。
【０１８５】
塩基性基および酸性基が同じ分子中に存在するときに、本明細書において述べられた中間体のうちのいずれかはまた、内部塩を形成してもよい。
【０１８６】
本明細書において述べられた中間体のうちのいずれかの単離または精製の目的に関して、薬学的に許容できない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。
【０１８７】
遊離形態としての、中間体として使用することができる塩を含むその塩の形態としての、化合物と中間体との間の密接な関係に鑑みて、例えば、化合物またはその塩の精製または同定において、上記および下記の「化合物」、「出発材料」、および「中間体」への全ての言及は、１つまたは複数のその塩、または対応する遊離化合物、中間体、もしくは出発材料と、１つまたは複数のその塩との混合物も指すと理解すべきであり、それらのそれぞれは、適切なかつ好都合な場合、および他で明白に言及がない限り、これらのうちの１つまたは複数の任意の溶媒和物または塩も含むことを意図する。異なる結晶形態が得られることもあり、ひいてはそれも含まれる。
【０１８８】
窒素保護基
「窒素保護基」という用語は、窒素官能性、好ましくは、アミンおよび／またはアミド官能性を可逆的に保護することができる任意の基を含む。好ましくは、窒素保護基は、アミン保護基および／またはアミド保護基である。好適な窒素保護基は、例えば、ペプチド化学において慣例的に使用され、例えば、J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973、P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis', fourth edition, Wiley, New Jersey, 2007、および"The Peptides"; volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、および"Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, fourth edition, volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの標準的な参考文献の関連章に記載されている。
【０１８９】
好ましい窒素保護基は、一般的に、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ２−アルキル、最も好ましくはＣ１−アルキル、非置換または置換Ｃ２〜４−アルケニルを含み、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜４−アルケニルはそれぞれ、トリアルキルシリル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ（例えば、トリメチルシリルエトキシ）、シクロアルキル、アリール、好ましくはフェニル、またはヘテロ環基、好ましくはピロリジニルで、任意選択でモノ−、ジ−またはトリ−置換されており、ここで、シクロアルキル基、アリール環、またはヘテロ環基は、置換されていないか、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３；アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル（好ましくは、フェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル）；Ｃ１〜１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜６−アルキルカルボニル（例えば、アセチルまたはピバロイル）；Ｃ６〜１０−アリールカルボニル；Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；Ｃ６〜１０−アリール−Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル；アリルまたはシンナミル；スルホニルまたはスルフェニル；スクシンイミジル基、置換シリル、例えばトリアリールシリルまたはトリアルキルシリル（例えば、トリエチルシリル）からなる群から選択される１つまた複数の、例えば２つまたは３つの残基で置換されている。
【０１９０】
好ましい窒素保護基の例は、アセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ピバロイル−オキシ−メチル（ＰＯＭ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、１−アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリメチルシリエトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチル−１，１−ジメチルベンジル、（フェニル）メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルである。最も好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリエトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ピロリジニルメチル、およびピバロイルである。
【０１９１】
より好ましい窒素保護基の例は、ピバロイル、ピロリジニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、およびシリル基、特に、式ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３基によるシリル基である（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、またはフェニル〜Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）。Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３に関する好ましい例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびフェニルである。
【０１９２】
最も好ましい窒素保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンゾイル、スチリル、１−ブテニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、およびピロリジニルメチル、特にピバロイルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
【０１９３】
１つの実施形態において、窒素保護基という用語は、次からなる群から選択される基を指す。
置換されていないか、トリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシリルＣ１〜Ｃ７−アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール基、または５〜１４個の環原子、およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式、または三環式環系環系のヘテロ環状基で、モノ−、ジ−、またはトリ−置換されており、ここで、アリール環基またはヘテロ環状基が、置換されてないか、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１つ、２つ、または３つの残基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；
Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリールカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；アリル；シンナミル；スルホニル；スルフェニル；スクシンイミジル；および各シリル基がＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３基（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、またはフェニル〜Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）であるシリル。
【０１９４】
一般的に、本出願における「窒素保護基」という用語は、アミノ官能性を可逆的に保護することができる任意の基を含む。
【０１９５】
上記で定義されたような窒素保護基の除去が実施形態において必要とされる場合、除去は通常、例えば、上記の引用文献に記載されているような、公知の方法を使用して行うことができる。好ましくは、上記で定義されたような窒素保護基は、酸性または塩基性の条件を使用して除去される。酸性条件の例は、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸である。塩基性条件の例は、水酸化リチウム、ナトリウムエトキシドである。水素化ホウ素ナトリウムなどの求核試薬を使用することができる。Ｎ−ベンジルがアミノ保護基である場合、それは、水素化によって、またはいくつかの好適な酸化剤、例えば硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を使用することによって除去することができる。
【０１９６】
カルボキシル保護基
カルボキシル保護基（例えば、本開示におけるＲａまたはＲ＊）は、当技術分野において公知の任意の基、特に、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、例えばエチル、メチル、アリル、もしくはｔｅｒｔ−ブチル、またはＣ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、例えばベンジル、またはシリル基ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、またはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）とすることができる。Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３に関する好ましい例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、またはフェニル−Ｃ１〜４−アルキルである。カルボキシル保護基自体、その導入反応、およびその除去反応は、例えば、J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999、"The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、"Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの標準的な参考文献に記載されている。
【０１９７】
例えば、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、例えばエチル、保護基Ｒ＊、またはＲａは、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムなどの塩基存在下で、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル、および水の存在下で、例えば、１０〜３０℃などの０〜５０℃の範囲の温度で加水分解することによって除去することができる。
【０１９８】
これは一般的に、「保護基」という用語が本明細書においてどこで使用されていようとも、保護基が次に続く生成物のために除去されるような場合、保護基が置換基になったまま残存するような場合のみに使用されることが暗示される。したがって、エチルなどのアルキルは、除去される場合は保護基であり、残存する場合は永続的な部分となる。
【０１９９】
保護基に言及する場合、分子に残存する基とは対照的に、それに続く反応ステップで開裂することがその特徴である。したがってエチルなどの保護基としてのアルキルは、この機能に基づいて、反応生成物中に残るエチルなどのアルキルと区別するべきである。
【０２００】
実施形態
以下の項では、上記のスキーム１〜１０で示されたような個々のプロセスステップを、必要に応じてより詳細に述べる。
【０２０１】
スキーム１および１−Ａによる反応
本発明の１つの実施形態において、脱保護および脱カルボキシル化反応は、好ましくは、無機酸、例えば塩酸などのハロゲン化水素酸などの酸の存在下で、適切な溶媒または溶媒混合物中で、例えば酢酸などの有機酸と水との混合物中で、例えば、５０℃から、９０〜１２０℃などの反応混合物の還流温度までの高温で行うか；水酸化ナトリウムなどのアルカリ性水酸化物を用い、アルコール、例えばエタノール、またはエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒または溶媒混合物中で、例えば３０℃から、反応混合物の還流温度、例えば４０〜９０℃までの範囲の温度で行い、続いて、例えばＨＣｌを用いて酸性化して、脱カルボキシル化するか；塩化ナトリウムなどのアルカリ塩化物を用い、適切な溶媒、例えばＤＭＳＯの存在下で、例えば５０℃から、９０〜１６０℃などの反応混合物の還流温度までの高温で行うか（クラプコ脱カルボキシル化）；Ｒ＊がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒａが（除去されない）エチルである場合、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下で、適切な溶媒または溶媒混合物中で、通常の温度で行うか；Ｒ＊がベンジルまたはアリルである場合、貴金属、例えばＰｄまたは木炭担持Ｐｄなどの水素化触媒の存在下で、適切な溶媒または溶媒混合物、例えばメタノールまたはエタノールなどのアルコール中で水素化によって行う。
【０２０２】
水素以外の部分Ｒａを、脱保護されかつ脱カルボキシル化された化合物（式中、部分Ｒａの代わりに、水素が存在する）に導入することは、好ましくは、式（Ｉ）、特に（Ｉ−ａ）の対応する得られた化合物（式中、Ｒａは水素である）から、式Ｒａ−ＯＨのアルコールと（式中、Ｒａは式（Ｉ）の化合物に関して定義したとおりであり、特にＲａはエチルなどのＣ１〜Ｃ６−アルキルである）、活性化剤、例えば酸をハロゲン化アシルまたは酸無水物に変換する薬剤の存在下で反応させることによって行うことができる。
【０２０３】
ハロゲン化アシルを形成するための好適な試薬は、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、塩化オキサリル、Ｍｅ２Ｃ＝Ｃ（Ｃｌ）ＮＭｅ２、ＰｈＣＯＣｌ、ＰＢｒ３、ＰＢｒ５、Ｐｈ３ＰＢｒ２、臭化オキサリル、またはＭｅ２Ｃ＝Ｃ（Ｂｒ）ＮＭｅ２から選択される。
【０２０４】
反応は、好ましくはＣ１〜Ｃ６−アルキル−アルコール、例えばメタノールまたはエタノールなどの通常の溶媒中で、例えば、０〜１００℃、例えば１０〜９０℃の範囲の適切な温度で行う。
【０２０５】
スキーム２および２−Ａによる反応
本発明の１つの実施形態において、式（ＩＶ）の、好ましくは式（ＩＶ−ａ）のプロピオン酸誘導体に関して、脱離基Ｘは、好ましくは、ハロ、例えば、ブロモ、ヨード、もしくはクロロ、または活性アルコール基、例えばメシレートまたはトシレートである。
【０２０６】
この反応は、好ましくは、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、例えばテトラブチルアンモニウムヨウ化物、および塩基、例えば、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩の存在下で、適切な溶媒、例えばアセトン中で、好ましくは−１０〜５０℃、例えば−５〜３０℃の範囲の温度で行う。この変換に関する代替条件は、例えば（ａ）テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、トルエン中、還流状態（例えば、Monatshefte fur Chemie 1990、121、173-187を参照のこと）、（ｂ）ナトリウムアルコキシド、アルコール中、高温（例えば、ナトリウムメトキシド、メタノール中、還流状態）（例えば（ａ）J. Org.Chem.1989、54、1876-1883；（ｂ）Tetrahedron Lett. 1984、25、1047-1048；（ｃ）J. Org. Chem. 1998、63、3677-3679を参照のこと）、場合によっては、銅（Ｉ）塩（例えば臭化物）およびトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）の存在下（例えば、Synthesis 1985、1043-1047を参照のこと）、または（ｃ）水素化ナトリウム、ＴＨＦ中（例えば、J. Org. Chem. 1995、60、5107-5113；（ｂ）Tetrahedron Lett. 1993、34、2051-2054を参照のこと）である。β−ジカルボニル化合物のアルキル化に関するこれらのおよび他の変換条件は、当業者には周知である。
【０２０７】
スキーム３による反応
式（ＩＩＩ）の化合物は、本発明のさらなる実施形態において、好ましくは、式（Ｖ）の酢酸化合物またはその反応性誘導体を、式（ＶＩ）のマロン酸半エステルの塩（式中、Ｒ＊はカルボキシル保護基である）と反応させることを含むプロセスによって得ることができる。
【０２０８】
適切な反応条件は、当技術分野において周知である。反応は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−カルボニルイミダゾールなどのカップリング試薬の存在下で、適切な溶媒または溶媒混合物、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル、および／またはアセトニトリルなどのニトリル中で、塩化マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、および塩基、例えば、トリメチルアミンなどの第３級窒素塩基の存在下で、−２０〜５０℃、例えば−１０〜３０℃の範囲の好ましい温度で行う。この変換に関する代替条件は（条件を組み合わせることもできる、すなわち、活性アシル化剤の調製に関する様式と活性メチレン陰イオンに関する様式を混合することができる場合）、例えば（ａ）例えば、対応する酸を、塩化オキサリルまたは塩化チオニルを用いて処理することによって調製された対応する酸塩化物を、アシルイミダゾリドの代わりに、それ以外は同一の条件下で使用し、または場合によっては、トリアルキルアミンもしくはピリジン塩基およびメルドラム酸の使用を組み合わせること（例えば、Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 149-159；(b) J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6938-6946を参照のこと）、（ｂ）カップリング試薬、例えばジシクロヘキシルジイミダゾールを、メルドラム酸と組み合わせて、ジクロロメタン中、０〜２０℃で使用し、その後の中間体生成物を、アルコール、例えばエタノールを用い、場合によっては酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下で開環すること（例えば米国特許第２００４／２５０８Ａ１号明細書を参照のこと）、または（ｃ）例えば、酸を、クロロギ酸アルキル、例えばクロロギ酸エチルを用いて処理することによって調製された活性混合無水物を使用し、場合によっては、マロン酸モノアルキルアルカリ塩を脱プロトン化するための塩基として、アルキルマグネシウムハライドまたはアルキルリチウム試薬と、ＴＨＦ中、低温、例えば−３０℃で組み合わせること（例えば、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 1663-1671；（ｂ）国際公開第２００８／３６４２０  Ａ２号パンフレットを参照のこと）である。
【０２０９】
スキーム３＊および３＊−ａによる反応
式（ＩＩＩ）の化合物は、本発明のさらなる実施形態において、好ましくは、式（ＸＩＶ）の、好ましくは式（ＸＩＶ−ａ）の中間体化合物、またはその塩（式中、Ｒｆは基−Ｏ−Ｒ＊から選択され、ここで、Ｒ＊は、カルボキシル保護基およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはメチル；−Ｎ（ＣＨ３）−Ｏ（ＣＨ３）（ワインレブアミド）；モルホリニル；およびイミダゾリニルから選択される）を、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製された式（Ｖ）の化合物の２価陰イオン活性誘導体、またはその塩、すなわち式（Ｖ＊）の化合物と、塩基存在下で反応させ、続いて脱カルボキシル化反応させ、式（Ｉ）の化合物またはその塩（式中、Ｒａは水素である）を得ることを含むプロセスによって得ることができる。
【０２１０】
式（ＸＩＶ）または（ＸＩＶ−ａ）の出発化合物は、当技術分野において公知であり、市販されており、または次の式の化合物から当技術分野において公知の方法によって容易に得ることができる。
【０２１１】
【化５０】
2018538295.tif 000056
特に、式（ＸＩＶ−ａ）の出発化合物は、例えば、キラル触媒の存在下で、不斉水素化によって得ることができる。特に好ましいＲｆ基、例えば、メトキシ基、ワインレブアミド基、または第２級アミド基を導入するプロセスはまた、当技術分野において周知である。
【０２１２】
式（Ｖ）の化合物の２価陰イオン活性誘導体、いわゆるイワノフ試薬（Ｖ＊）は、式（Ｖ）の化合物を、超強塩基、例えばアルキルリチウム試薬、リチウムアミド塩基、またはグリニャール試薬で処理し、ビス−脱プロトン化（bis-deprotonation）することによって、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができる（Synthesis 1982, 521-578およびそこに引用されている文献）。脱プロトン化は、好ましくは、イソプロピルマグネシウム塩化物またはｓｅｃ−ブチルマグネシウム臭化物などのグリニャール試薬を添加することによって、好ましくはＬｉＣｌ（例えば、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、いわゆるターボグリニャール、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能、Ｃａｔ番号６５６９８４）の存在下で、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル中で、−２０〜５０℃、例えば−１０〜４０℃の範囲の好ましい温度で行われる。
【０２１３】
次いで、式（Ｖ＊）の２価陰イオン活性誘導体を、式（ＸＩＶ）の化合物に、塩基存在下で添加するか、または式（ＸＩＶ）の化合物の塩の代替物に添加する。好適な塩基は、例えば、イソプロピルマグネシウム塩化物またはｓｅｃ−ブチルマグネシウム臭化物などのグリニャール試薬、または水素化ナトリウムのような強塩基である。添加は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル中で、−２０〜７０℃、例えば−２０〜３０℃の範囲の好ましい温度で、１時間〜２４時間で行う。
【０２１４】
次いで、その後の脱カルボキシル化反応は、好ましくは、無機酸、例えば塩酸などのハロゲン化水素酸などの酸の存在下で、適切な溶媒もしくは溶媒混合物中で、例えば酢酸などの有機酸と水との混合物中で、または有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行い、０℃〜室温の温度で行う。あるいは、脱カルボキシル化はまた、溶媒の還流温度に加熱することによって行うことができる。
【０２１５】
必要であればまたは所望であれば、例えば、上記のスキーム１で述べられたようなまたはカルボキシル保護基に関する概説部分における手順に従って、得られた式（Ｉ）の化合物またはその塩（式中、Ｒａは水素である）を、カルボキシル保護基を導入する薬剤と反応させ、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒａはカルボキシル保護基である）を得ることができるか、得られた式（Ｉ）の化合物またはその塩（式中、Ｒａは水素である）をカップリング試薬と、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノール、特にエタノール存在下で反応させ、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルである）を得ることができる。
【０２１６】
スキーム４による反応
式（Ｖ）の化合物は、例えば、本発明のさらなる実施形態において、好ましくは、式（ＶＩＩ）のシアン化物を加水分解することを含むプロセスによって得ることができる。
【０２１７】
加水分解は、好ましくは、塩基、例えば、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下で、適切な溶媒、例えば、ジオール、例えば、エチレングリコールなどのアルコール中で、高温、例えば３０℃から反応混合物の還流温度まで行うことができる。
【０２１８】
あるいは、式Ｖ（ビフェニル酢酸）の化合物はまた、市販されている（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号１９６４８７、ＣＡＳ番号５７２８−５２−９）。
【０２１９】
スキーム５〜１０による反応
上記およびまた下記で述べられるように、本発明の実施形態を形成するプロセスは、すべて順番に、個々に、または任意の組合せで、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、特にＮＥＰ阻害剤またはサクビトリルなどのそのプロドラッグの合成に使用することができる。
【０２２０】
したがって、式（Ｉ）の、特に（Ｉ−ａ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の、特に式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物、またはその塩の製造において、（さらなる発明実施形態において、単独で、または直接もしくはその他の前後する１つまたは複数のステップとともに）それぞれ使用することができる。
【０２２１】
この変換は、スキーム６〜１０で詳しく述べられたように、多数の異なる方法で行うことができる。
【０２２２】
スキーム５、５−ａ、および５−ａａによる反応
１つの実施形態において、式（Ｉ）の、特に（Ｉ−ａ）の化合物（式中、Ｒａは水素である）、またはその塩から出発する場合、変換には、式（Ｉ）の、特に（Ｉ−ａ）の化合物（式中、Ｒａは水素である）、またはその塩を、アンモニア、第１級もしくは第２級アミン、またはその塩と反応させ、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒａは水素である）を得ることを含む、（単独で、または直接もしくはその他の前後する１つまたは複数のステップとともに、発明実施形態を形成する）プロセスが含まれる。あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物はまた、式（Ｉ）の、特に式（Ｉ−ａ）の化合物から、ベンジルアミンまたはキラルベンジルアミン、例えばフェネチルアミンなどの第１級または第２級アミンを用い、対応する（ベンジル−）保護アミンを得、次いでそれを、それぞれの（ベンジル−）保護アミンを水素化分解開裂することによってアミノ酸（ＶＩＩＩ）に変換し、得ることができる。
【０２２３】
適切な反応条件は、当技術分野において周知である。反応は、好ましくは、適切な溶媒または溶媒混合物中で、例えば水、エタノールなどのアルコール、および／もしくはテトラヒドロフランなどのエーテル、またはこれらの２つ以上の混合物中で、１０〜５０℃または最大１００℃、例えば２０〜４０または最大８０℃の範囲の好ましい温度で、アンモニウム塩、例えばギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、または水酸化アンモニウムを用いて行い、それ自体単独のもしくはチタンアルコキシド、例えばチタンイソプロポキシドと組み合わせたアンモニア、またはヒドロキシルアミン塩酸塩などのヒドロキシルアミン塩を使用することもでき、後者は、水素化ホウ素ナトリウム、トリス（アセトキシ）ホウ素化水素ナトリウム、もしくはシアノホウ素化ナトリウムなどの適切な還元剤を用いた水素化と組み合わせ、または、還元はまた、水素化によって、通常、Ｐｄ−触媒（例えば１０％Ｐｄ／Ｃ）またはラネーＮｉを用い行うことができる。
【０２２４】
次いで、この式（ＶＩＩＩ）の、特に（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物、またはその塩は、例えば、式（ＶＩＩＩ）の、特に（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物（式中、Ｒａは水素である）を、アミノ保護基を導入する薬剤、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルと反応させ、続いて式（ＶＩＩＩ）の、特に（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物のアミノ保護された類似体を、活性化試薬、例えば塩化チオニルと、アルコール、特にエタノール存在下で、例えば、５０〜８０℃、例えば６５〜７５℃の範囲の温度で反応させ、式（ＶＩＩＩ）の、特に（ＶＩＩＩ−ａ）の対応する化合物（式中、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特にエチルである）を得ることによって、式（ＶＩＩＩ）の、特に（ＶＩＩＩ−ａ）の対応する化合物（式中、ＲａはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）を製造するためのさらなる発明実施形態において使用することができる。
【０２２５】
この一連のステップに関して、直接または同様に使用することができる適切な条件および試薬は、例えば、国際公開第２００８／０８３９６７Ａ号パンフレット、特にその中の実施例８および９に見出すことができる。
【０２２６】
スキーム６、６−１、６−１−ａ、および６−ａａによる反応
１つの実施形態において、変換には、式（Ｉ）の、特に（Ｉ−ａ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは、水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは水素から選択される）を、アミンドナーおよび補酵素の存在下で（Ｓ）−選択的ω−トランスアミナーゼと接触させることによって、式（ＶＩＩＩ）の、特に（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物に、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、特に（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物に（式中、Ｒａは、水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは水素から選択され、Ｒｅは水素である）、またはその塩へ変換することを含む、（単独で、または直接もしくはその他の前後する１つまたは複数のステップとともに、発明実施形態を形成する）プロセスが含まれる。
【０２２７】
式（Ｉ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物への、好ましくは式（ＶＩＩＩ−１）の化合物への変換率、特に式（Ｉ−ａ）の化合物から式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物への変換率は、５０％超、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％、またはさらに１００％である。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、トランスアミナーゼは、式（Ｉ）および（Ｉ−ａ）の基質化合物、特に化合物（Ｒ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−４−オキソペンタン酸を、式（ＶＩＩＩ−１）および（ＶＩＩＩ−ａａ）の生成物化合物、特に化合物（２Ｒ，４Ｓ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−アミノ−２−メチルペンタン酸へ、好適な反応条件下で、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％超の、または式（ＶＩＩＩ−１ｂ）
【０２２９】
【化５１】
2018538295.tif 000057
および（ＶＩＩＩ−ａｂ）
【０２３０】
【化５２】
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の対応する化合物（式中、Ｒａは、水素およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは水素から選択され、Ｒｅは水素である）をそれぞれ上回る、特に化合物（２Ｒ，４Ｒ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−アミノ−２−メチルペンタン酸を上回る（アミノ基転移の不斉中心に関する）鏡像異性体過剰率でそれぞれ変換することができる。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、本開示で使用されるトランスアミナーゼは、化合物（Ｉ）を化合物（ＶＩＩＩ−１）へ、化合物（Ｉ−ａ）を化合物（ＶＩＩＩ−ａａ）へ、好適な反応条件下でそれぞれ変換することができ、基質の存在に対して高い耐容性を有する。したがって、いくつかの実施形態において、トランスアミナーゼは、基質化合物（Ｉ）および（Ｉ−ａ）を、生成物化合物（ＶＩＩＩ−１）および（ＶＩＩＩ−ａａ）へ、少なくとも約１ｇ／Ｌ、約５ｇ／Ｌ、約１０ｇ／Ｌ、約２０ｇ／Ｌ、約３０ｇ／Ｌ、約４０ｇ／Ｌ、約５０ｇ／Ｌ、約７０ｇ／Ｌ、約１００ｇ／Ｌ、約１２５ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌ、約１７５ｇ／Ｌ、または約２００ｇ／Ｌ以上の基質負荷濃度の存在下でそれぞれ変換することができる。このような基質負荷により、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％、または１００％の変換百分率が、約１２０時間以下、約９６時間以下、約７２時間以下、約４８時間以下、約３６時間以下、または約２４時間以下の反応時間で、好適な反応条件下で、さらに達成される。
【０２３２】
このような変換率を達成するための好適な反応条件は、下記および実施例でさらに述べられるような、トランスアミナーゼの濃度もしくは量、基質、補助因子、緩衝剤、共溶媒、ｐＨ、ならびに／または温度および反応時間などの条件に対して決定することができる。
【０２３３】
トランスアミナーゼ酵素の使用の詳細な方法
前述のプロセスに関して、好ましくは、Ｃｏｄｅｘｉｓ  Ｉｎｃ．から参照番号ＡＴＡ−２１７（Ｃｏｄｅｘ（登録商標）ＡＴＡ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｋｉｔの一部）で入手可能なω−トランスアミナーゼ、ならびにそのさらに遺伝子操作されたω−トランスアミナーゼ変異体（同様に、Ｃｏｄｅｘｉｓ  Ｉｎｃ．から入手可能）を使用した。このような遺伝子操作されたω−トランスアミナーゼは、例えば、米国特許第８，４７０，５６４号明細書に記載されている。
【０２３４】
本明細書におけるかつ実施例において示される実施形態において、これらに限定されないが、アミノドナー、ｐＨ、温度、緩衝剤、溶媒系、基質負荷、酵素（トランスアミナーゼ）負荷、補助因子負荷、圧力、および反応時間の範囲を含むさまざまな範囲の好適な反応条件を、本プロセスにおいて使用することができる。特許請求されるトランスアミナーゼプロセスを行うためのさらなる好適な反応条件は、これらに限定されるものではないが、トランスアミナーゼおよび基質化合物を、実験反応条件の濃度、ｐＨ、温度、溶媒条件下で接触させ、生成物化合物を検出することを含む、本明細書において提供される指示を鑑みて、慣例的な実験によって容易に最適化することができる。
【０２３５】
本発明の１つの実施形態において、トランスアミナーゼは、イソプロピルアミン（本明細書において「ＩＰＭ」とも呼ばれる）をアミンドナーとして使用する。好適な反応条件には、アミンドナー、特にＩＰＭが、少なくとも約０．１〜約３．０Ｍ、０．２〜約２．５Ｍ、約０．５〜約２Ｍ、または約１〜約２Ｍの濃度で存在することが含まれる。いくつかの実施形態において、アミノドナーは、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、１．０、１．５、２．０、２．５、または３．０Ｍの濃度で存在する。高濃度のアミンドナー、例えば、ＩＰＭを使用し、平衡状態をアミン生成物の形成方向にシフトさせることができる。
【０２３６】
好適な反応条件はまた、典型的には、補助因子を含む。１つの実施形態において、補助因子は、ピリドキサール−５’−リン酸（ピリドキサールリン酸、ＰＬＰ、Ｐ５Ｐとしても知られている）である。いくつかの実施形態において、補助因子ＰＬＰは、細胞抽出物中に自然に存在し、補充されることを必要としない。他の実施形態において、好適な反応条件には、例えば、部分精製されたまたは精製されたトランスアミナーゼ酵素を使用するときに、酵素反応混合物に添加される補助因子が含まれる。好適な反応条件には、補助因子、好ましくはＰＬＰが、約０．１ｇ／Ｌ〜約１０ｇ／Ｌ、約０．２ｇ／Ｌ〜約５ｇ／Ｌ、約０．５ｇ／Ｌ〜約２．５ｇ／Ｌの濃度で存在することを含むことができる。いくつかの実施形態において、反応条件には、約０．１ｇ／Ｌ以下、０．２ｇ／Ｌ以下、０．５ｇ／Ｌ以下、１ｇ／Ｌ以下、２．５ｇ／Ｌ以下、５ｇ／Ｌ以下、または１０ｇ／Ｌ以下のＰＬＰ濃度が含まれる。いくつかの実施形態において、補助因子は、反応開始時に添加することができ、かつ／または追加の補助因子は反応中に添加される。
【０２３７】
反応混合物における、式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）の基質化合物の濃度は、例えば、生成物化合物の所望の量、酵素活性に対する基質濃度の効果、反応条件下での酵素の安定性、および基質の生成物への変換百分率を考慮に入れ、変えることができる。いくつかの実施形態において、好適な反応条件には、少なくとも約０．５〜約２００ｇ／Ｌ、１〜約２００ｇ／Ｌ、５〜約１５０ｇ／Ｌ、約１０〜約１００ｇ／Ｌ、２０〜約１００ｇ／Ｌ、または約５０〜約１００ｇ／Ｌの基質化合物負荷が含まれる。いくつかの実施形態において、好適な反応条件には、少なくとも約０．５ｇ／Ｌ、少なくとも約１ｇ／Ｌ、少なくとも約５ｇ／Ｌ、少なくとも約１０ｇ／Ｌ、少なくとも約１５ｇ／Ｌ、少なくとも約２０ｇ／Ｌ、少なくとも約３０ｇ／Ｌ、少なくとも約５０ｇ／Ｌ、少なくとも約７５ｇ／Ｌ、少なくとも約１００ｇ／Ｌ、少なくとも約１５０ｇ／Ｌ、または少なくとも約２００ｇ／Ｌ、またはさらにこれらを超える基質化合物負荷が含まれる。
【０２３８】
好適な反応条件には、約０．０１〜約５０ｇ／Ｌ；約０．０５〜約５０ｇ／Ｌ；約０．１〜約４０ｇ／Ｌ；約１〜約４０ｇ／Ｌ；約２〜約４０ｇ／Ｌ；約５〜約４０ｇ／Ｌ；約５〜約３０ｇ／Ｌ；約０．１〜約１０ｇ／Ｌ；約０．５〜約１０ｇ／Ｌ；約１〜約１０ｇ／Ｌ；約０．１〜約５ｇ／Ｌ；約０．５〜約５ｇ／Ｌ；または約０．１〜約２ｇ／Ｌのトランスアミナーゼ濃度が含まれる。いくつかの実施形態において、トランスアミナーゼ濃度は、約０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．５、１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、または５０ｇ／Ｌである。
【０２３９】
アミノ基転移反応の過程中は、反応混合物のｐＨは変化してもよい。反応混合物のｐＨは、所望のｐＨで，または所望のｐＨ範囲内に維持されていてもよい。これは、酸または塩基を、反応が進行する前および／または間に添加することによって、行われてもよい。あるいは、ｐＨは緩衝剤を使用して制御してもよい。いくつかの実施形態において、好適な反応条件には、溶液ｐＨが、ｐＨ約６〜約１２、ｐＨ約６〜約１０、ｐＨ約６〜約８、ｐＨ約７〜約１０、ｐＨ約７〜約９、またはｐＨ約７〜約８を含むことが含まれる。いくつかの実施形態において、反応条件には、溶液ｐＨが約６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、または１２であることが含まれる。
【０２４０】
したがって、いくつかの実施形態において、反応条件には緩衝剤が含まれる。所望のｐＨ範囲を維持するために好適な緩衝剤は、当技術分野において公知であり、例として、限定するものではないが、ホウ素酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、トリエタノールアミン緩衝剤などがある。いくつかの実施形態において、緩衝剤は、ホウ素酸塩である。本プロセスのいくつかの実施形態において、好適な反応条件には、トリエタノールアミン濃度が約０．０１〜約０．４Ｍ、０．０５〜約０．４Ｍ、０．１〜約０．３Ｍ、または約０．１〜約０．２Ｍである、トリエタノールアミン緩衝液が含まれる。いくつかの実施形態において、反応条件には、トリエタノールアミン濃度が約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０７、０．１、０．１２、０．１４、０．１６、０．１８、０．２、０．３、または０．４Ｍであることが含まれる。いくつかの実施形態において、反応条件には、好適な溶媒として、緩衝剤が存在しない水が含まれる。
【０２４１】
アミノ基転移プロセスの実施形態において、例えば、より高温での反応速度の増加、および反応時間中の酵素活性を考慮に入れた好適な温度を、反応条件に関して使用することができる。したがって、いくつかの実施形態において、好適な反応条件には、約１０℃〜約７０℃、約１０℃〜約６５℃、約１５℃〜約６０℃、約２０℃〜約６０℃、約２０℃〜約５５℃、約３０℃〜約５５℃、または約４０℃〜約５０℃の温度が含まれる。いくつかの実施形態において、好適な反応条件には、約１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、または７０℃の温度が含まれる。いくつかの実施形態において、酵素反応中の温度は、反応過程にわたってある温度を維持することができる。いくつかの実施形態において、酵素反応中の温度は、反応過程中の温度プロファイルにわたって調整することができる。
【０２４２】
本開示のプロセスは、一般的に溶媒中で行われる。好適な溶媒としては、水、水性緩衝液、有機溶媒、ポリマー溶媒、ならびに／または一般的に、水性溶媒、有機溶媒、および／もしくはポリマー溶媒を含む共溶媒系がある。水性溶媒（水または水性共溶媒系）は、ｐＨ緩衝されていても緩衝されていなくてもよい。いくつかの実施形態において、トランスアミナーゼプロセスは、一般的に、有機溶媒（例えば、エタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸ブチル、１−オクタノール、ヘプタン、オクタン、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエンなど）、イオン性または極性溶媒（例えば、１−エチル−４−メチルイミダゾリウムテトラフルオロホウ素酸塩、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロホウ素酸塩、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロリン酸塩、グリセロール、ポリエチレングリコールなど）を含む水性共溶媒系中で行われる。いくつかの実施形態において、共溶媒は、ポリオール、ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ、または低級アルコールなどの極性溶媒とすることができる。水性共溶媒系の非水性共溶媒構成成分は、水性構成成分と混和性であり、単一液体相を提供してもよく、または水性構成成分と部分的混和性または非混和性であり、２つの液体相を提供してもよい。例示的な水性共溶媒系は、水と、有機溶媒、極性溶媒、およびポリオール溶媒から選択される１つまたは複数の共溶媒とを含むことができる。一般的に、水性共溶媒系の共溶媒構成成分は、反応条件下でトランスアミナーゼ酵素を不利に不活性化しないように選択される。適切な共溶媒系は、目的とする規定の基質を用い、候補溶媒系中で、本明細書において述べられるものなどの酵素活性アッセイを利用して、特定のトランスアミナーゼ酵素の酵素活性を測定することによって、容易に識別することができる。
【０２４３】
本プロセスのいくつかの実施形態において、好適な反応条件には水性共溶媒が含まれ、その共溶媒には、ポリオール溶媒、特にグリコールが含まれる。好適なポリオール溶媒の例としては、例としてかつ限定するものではないが、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、およびポリプロピレングリコールがある。いくつかの実施形態において、水性共溶媒には、さまざまな分子量で入手可能なポリエチレングリコールが含まれる。特に有用なのは、ＰＥＧ２００〜ＰＥＧ６００などの低分子量グリコールである。したがって、いくつかの実施形態において、水性共溶媒には、約１％〜約４０％ｖ／ｖ；約１％〜約４０％ｖ／ｖ；約２％〜約４０％ｖ／ｖ；約５％〜約４０％ｖ／ｖ；２％〜約３０％ｖ／ｖ；５％〜約３０％ｖ／ｖ；１％〜約２０％ｖ／ｖ；約２％〜約２０％ｖ／ｖ；約５％〜約２０％ｖ／ｖ；約１％〜約１０％ｖ／ｖ；約２％〜約１０％ｖ／ｖのＰＥＧ２００が含まれる。いくつかの実施形態において、好適な反応条件には、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、３５％、または約４０％ｖ／ｖのＰＥＧ２００を含む水性共溶媒が含まれる。
【０２４４】
本プロセスのいくつかの実施形態において、好適な反応条件には、水性共溶媒が含まれ、その共溶媒には、約１％〜約８０％（ｖ／ｖ）、約１％〜約７０％（ｖ／ｖ）、約２％〜約６０％（ｖ／ｖ）、約５％〜約４０％（ｖ／ｖ）、１０％〜約４０％（ｖ／ｖ）、１０％〜約３０％（ｖ／ｖ）、または約１０％〜約２０％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯが含まれる。本プロセスのいくつかの実施形態において、好適な反応条件には、少なくとも約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯを含む水性共溶媒が含まれる。
【０２４５】
アミノ基転移反応で使用される反応物の量は、一般的に、所望の生成物の量、および同時に使用されるトランスアミナーゼ基質の量によって変わることになる。こうした量をどのように変化させ、それを生産性および製造規模において所望のレベルに合わせるかは、当業者であれば、容易に理解するであろう。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、反応物を添加する順序は重要ではない。反応物は、溶媒（例えば、単相溶媒、二相性水性共溶媒系など）へ同時に一緒に添加してもよく、あるいは、反応物のうちのいくつかは個別に、いくつかは異なる時点で一緒に添加してもよい。例えば、補助因子、トランスアミナーゼ、およびトランスアミナーゼ基質を、最初に溶媒へ添加してもよい。
【０２４７】
固体反応物（例えば、酵素、塩など）は、粉末（例えば、凍結乾燥粉末、噴霧乾燥粉末など）、溶液、エマルション、懸濁剤などを含む、さまざまな異なる形態で反応に提供されてもよい。反応物は、当業者に公知の方法および装置を使用して容易に凍結乾燥または噴霧乾燥することができる。例えば、タンパク質溶液は、−８０℃で、少量のアリコートで凍結し、次いで、予冷却された凍結乾燥チャンバーに添加し、続いて、真空を適用することができる。
【０２４８】
混合効率を改善するために、水性共溶媒系を使用するときに、トランスアミナーゼおよび補助因子を、最初に水性相に添加し、混合してもよい。次いで、有機相を添加し、混合し、続いてトランスアミナーゼ基質を添加してもよい。あるいは、トランスアミナーゼ基質を、有機相中で予混合してから、水性相に添加してもよい。
【０２４９】
アミノ基転移反応は、一般的に、ケトン基質からアミン生成物へのさらなる変換が反応時間とともに著しく変化しなくなる、例えば、基質の変換が１０％未満になるか、基質の変換が５％未満になるまで進行させる。いくつかの実施形態において、反応は、基質であるケトンが生成物であるアミンに完全にまたはほぼ完全に変換されるまで進行させる。基質の生成物への変換は、基質および／または生成物を検出することによる公知の方法を使用してモニターすることができる。好適な方法としては、ガスクロマトグラフィー、ＨＰＬＣなどがある。反応混合物中に生じるキラルアミン生成物の変換収率は、一般的に、約５０％超であり、また約６０％超であってもよく、また約７０％超であってもよく、また約８０％超であってもよく、また９０％超であってもよく、多くの場合、約９７％を超える。
【０２５０】
一般的に、アミノ基転移反応は、約１２０時間以下、約９６時間以下、約７２時間以下、約４８時間以下、約３６時間以下、約２４時間以下、約１８時間以下、または約１２時間以下の反応時間で、好適な反応条件下で進行されることになる。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ−１）および（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物を、トランスアミナーゼを使用し、好適な反応条件下で調製するための方法により、少なくとも約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の、ケトン基質、例えば、式（Ｉ）および（Ｉ−ａ）の化合物それぞれの、アミン生成物化合物、例えば、式（ＶＩＩＩ−１）および（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物それぞれへの変換が、約１２０時間以下で、約９６時間以下で、約７２時間以下で、約４８時間以下で、約３６時間以下で、約２４時間以下で、またはさらにこれら未満の時間で達成される。
【０２５２】
さらなる実施形態において、好適な反応条件には、第１の基質を反応溶液に負荷し、次いでこれをトランスアミナーゼと接触させることが含まれる。この反応溶液には、追加の基質である化合物が、経時的に、少なくとも約１ｇ／Ｌ／時間、少なくとも約２ｇ／Ｌ／時間、少なくとも約４ｇ／Ｌ／時間、少なくとも約６ｇ／Ｌ／時間、またはこれらを超える速度で、連続的に添加しながら、さらに補充される。したがって、これらの好適な反応条件によれば、トランスアミナーゼは、少なくとも約２０ｇ／Ｌ、３０ｇ／Ｌ、または４０ｇ／Ｌの第１の基質が負荷されている溶液へ添加される。次いで、このトランスアミナーゼの添加に続き、さらなる基質が溶液に、約２ｇ／Ｌ／時間、４ｇ／Ｌ／時間、または６ｇ／Ｌ／時間の速度で、少なくとも約３０ｇ／Ｌ、４０ｇ／Ｌ、５０ｇ／Ｌ、６０ｇ／Ｌ、７０ｇ／Ｌ、１００ｇ／Ｌ、１５０ｇ／Ｌ、２００ｇ／Ｌ以上の非常に高い最終基質負荷に達するまで連続的に添加される。したがって、本方法のいくつかの実施形態において、好適な反応条件には、トランスアミナーゼを、少なくとも約２０ｇ／Ｌ、３０ｇ／Ｌ、または４０ｇ／Ｌの基質が最初に負荷されている溶液へ添加し、続いてさらなる基質を、約２ｇ／Ｌ／時間、４ｇ／Ｌ／時間、または６ｇ／Ｌ／時間の速度で、少なくとも約３０ｇ／Ｌ、４０ｇ／Ｌ、５０ｇ／Ｌ、６０ｇ／Ｌ、７０ｇ／Ｌ、１００ｇ／Ｌ以上の最終基質負荷に達するまで溶液に添加することが含まれる。この基質補充反応条件により、高い基質負荷が達成され、同時にケトン基質のアミン生成物への高い変換率を少なくとも約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上で維持することが可能になる。本方法のいくつかの実施形態において、更なる基質が、イソプロピルアミンまたは酢酸イソプロピルアミンを、少なくとも約０．５Ｍ、少なくとも約１．０Ｍ、少なくとも約２．５Ｍ、少なくとも約５．０Ｍ、少なくとも約７．５Ｍ、少なくとも約１０．０Ｍの濃度で含む溶液に添加される。
【０２５３】
本プロセスのいくつかの実施形態において、アミノ基転移反応は、次の好適な反応条件を含むことができる。（ａ）約５ｇ／Ｌ〜２００ｇ／Ｌでの基質負荷；（ｂ）約０．１〜５０ｇ／Ｌのトランスアミナーゼ；（ｃ）約０．１〜４Ｍのイソプロピルアミン（ＩＰＭ）；（ｄ）約０．１〜１０ｇ／Ｌのピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）補助因子；（ｅ）約６〜１０のｐＨ；および（ｆ）約３０〜６０℃の温度。
【０２５４】
本プロセスのいくつかの実施形態において、アミノ基転移反応は、次の好適な反応条件を含むことができる。（ａ）約１０〜約８０ｇ／Ｌでの基質負荷；（ｂ）約０．５〜２５ｇ／Ｌのトランスアミナーゼ；（ｃ）約０〜１０％ｖ／ｖのＰＥＧ２００；（ｄ）約０．１〜２Ｍのイソプロピルアミン（ＩＰＭ）；（ｅ）約０．１〜１ｇ／Ｌのピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）補助因子；（ｆ）約８〜１０のｐＨ；（ｇ）約４０〜５５℃の温度；および（ｈ）１８時間〜３６時間の反応時間。
【０２５５】
本プロセスのいくつかの実施形態において、アミノ基転移反応は、次の好適な反応条件を含むことができる。（ａ）約２５〜約１００ｇ／Ｌの基質負荷；（ｂ）約０．５〜１０ｇ／Ｌのトランスアミナーゼ；（ｃ）約０〜１０％ｖ／ｖのＰＥＧ２００；（ｄ）約０．１〜２Ｍのイソプロピルアミン（ＩＰＭ）；（ｅ）約０．１〜１ｇ／Ｌのピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）補助因子；（ｆ）約０．００５〜約０．１Ｍのホウ素酸（または相当する）緩衝剤；（ｇ）約８〜１０のｐＨ；および（ｈ）約４０〜５５℃の温度。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、追加の反応構成成分または追加の技術が行われ、反応条件が補充される。これらは、酵素を安定化するようにまたは酵素の不活性化を阻止するように、生成物の阻害が減少するように、反応の平衡状態が生成物の形成にシフトするように手段を取ることを含むことができる。
【０２５７】
したがって、キラルアミンなどのアミンを調製するためのプロセスのいくつかの実施形態において、追加の量のアミノアクセプターを（飽和するまで）添加することができ、かつ／または形成されたアミノアクセプター（ケトン）を反応混合物から連続的に除去することができる。例えば、溶媒ブリッジ（solvent bridge）または二相性共溶媒系を使用し、アミン生成物を抽出溶液に移すことができ、その結果、アミン生成物による阻害が低下し、また平衡状態が生成物の形成方向にシフトする（例えば、Yun and Kim, 2008, Biosci. Biotechnol. Biochem. 72(11):3030-3033を参照のこと）。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、アミノドナーを選択することにより、水よりも高い蒸気圧を有するカルボニル副生成物（例えば、揮発性有機カルボニル化合物などの低沸点の副産物）が生じる場合、カルボニル副生成物は、反応溶液を非反応性気体で曝気することによって、または真空を適用し、反応圧力を低下させることによって除去することができ、気体相に存在するカルボニル副生成物は除去される。非反応性気体は、反応構成成分と反応しない任意の気体である。さまざまな非反応性気体としては、窒素および希ガス（例えば、不活性ガス）がある。いくつかの実施形態において、非反応性気体は、窒素ガスである。いくつかの実施形態において、本プロセスで使用されるアミノドナーは、アミノ基がアミノ基アクセプターへ転移するときに、カルボニル副生成物であるアセトンを形成するイソプロピルアミン（ＩＰＭ）である。アセトンは、窒素ガスで曝気することによって、または真空を反応溶液に適用することによって除去することができ、コンデンサーまたは他の冷却トラップなどのアセトントラップによって気体相からアセトンが除去される。あるいは、アセトンは、トランスアミナーゼを使用してイソプロパノールへ還元することによって除去することができる。
【０２５９】
カルボニル副生成物が除去される上記プロセスのいくつかの実施形態において、対応するアミノ基ドナーは、アミノ基転移反応中に添加し、アミノ基ドナーを補給すること、および／または反応のｐＨを維持することができる。アミノ基ドナーを補給することによりまた、平衡状態が生成物の形成方向にシフトし、その結果、基質の生成物への変換が高まる。したがって、アミノ基ドナーがイソプロピルアミンであり、アセトン生成物がｉｎ  ｓｉｔｕで除去される、いくつかの実施形態において、イソプロピルアミンを溶液に添加し、アセトン除去中に失われたアミノ基ドナーを補給することができる。
【０２６０】
さらなる実施形態において、基質化合物を生成物化合物へ変換するための上述のプロセスのうちのいずれかは、生成物化合物の抽出；単離；精製；および結晶化から選択される１つまたは複数のステップをさらに含むことができる。上記で開示された方法によって生成される生体触媒反応混合物から、生成物であるアミンを抽出、単離、精製、および／または結晶化するための方法、技術、および手順は、当業者に公知であり、および／または所定の実験を介して利用される。さらに、例示の方法が、以下の実施例で提供される。
【０２６１】
アミノ基転移反応の後に、次いで、得られた式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ−ａ）の、特に（ＶＩＩＩ−１）もしくは（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩（式中、ＲａおよびＲｅは水素である）は、例えば、式（ＶＩＩＩ）の、特に（ＶＩＩＩ−１）または（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物（式中、Ｒａは水素である）を、このようなアミノ保護基を導入する薬剤、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルと反応させることによって、式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ−ａ）の、特に（ＶＩＩＩ−１）および（ＶＩＩＩ−ａａ）の対応する化合物（式中、Ｒａは水素であり、Ｒｅはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの窒素保護基である）を製造するためのさらなる発明実施形態において使用することができる。
【０２６２】
あるいは、またはその後、次いで、式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ−ａ）の、特に（ＶＩＩＩ−１）または（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物の任意選択でアミノ保護された類似体（式中、Ｒａは水素であり、Ｒｅは、水素または窒素保護基、好ましくは水素である）は、活性化試薬、例えば塩化チオニルと、アルコール、特にエタノール存在下で、例えば、５０〜８０℃、例えば６５〜７５℃の範囲の温度で反応させ、式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ−ａ）の、特に（ＶＩＩＩ−１）または（ＶＩＩＩ−ａａ）の対応する化合物（式中、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特にエチルである）を得ることができる。
【０２６３】
この一連のステップに関して、直接または同様に使用することができる適切な条件および試薬は、例えば、国際公開第２００８／０８３９６７Ａ号パンフレット、特にその中の実施例８および９に見出すことができる。
【０２６４】
スキーム７、７−ａ、および７−ａａによる反応
他の実施形態において、変換には、式（Ｉ）の、特に（Ｉ−ａ）の化合物（式中、Ｒａは、カルボキシル保護基または特にＣ１〜Ｃ６−アルキル、例えばエチルである）を式（ＩＸ）、Ｒｂ−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、特に（ＩＸ−ａ）のスルフィンアミド化合物、および／もしくはこれらの鏡像異性体、またはその塩（式中、Ｒｂは、好ましくはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択される有機部分であり、ここで前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル；特にｔｅｒｔ−アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、またはアリール、例えばｐ−トルイル部分などの嵩高部分から独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい）とそれぞれ反応させ、式（Ｘ）の、特に式（Ｘ−ａ）のスルフィンイミド化合物（式中、Ｒｂは、式（ＩＸ）の化合物に関して先程定義されたとおりであり、Ｒａは先程定義されたとおりである）を得ることを含む（単独で、または直接もしくはその他の前後する１つまたは複数のステップとともに、発明実施形態を形成する）プロセスが含まれる。
【０２６５】
この反応は、好ましくは、例えば、エルマン反応条件下で（例えば、F.Chemla, F. Ferreira, J. Org. Chem. 2004, 69, 8244を参照のこと）、特に、適切な溶媒または溶媒混合物、例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、またはテトラヒドロフランなどのエーテル中で、好ましくは、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸などの弱活性酸性触媒、ルイス酸のようなＴｉ（ＯｉＰｒ）４またはＴｉ（ＯＥｔ）４の存在下で（例えば、T. Boultwood, D. P. Affron, A. D. Trowbridge, J. A. Bull, J. Org. Chem. 2013, 78, 6632を参照のこと）、例えば、０〜１００℃、例えば１５〜７０℃の範囲の温度で行う。
【０２６６】
反応の後に、好ましくは、式（Ｘ）の、特に（Ｘ−ａ）の化合物を還元剤の存在下で還元し、式（ＸＩ）のスルフィンアミド化合物、またはその塩、特に式（ＸＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＸＩ−ａａ）のスルフィンアミド化合物、またはその塩（式中、ＲｂおよびＲａは上記の式（Ｘ）に関して定義したとおりである）を得ることを含む（また、単独で、または直接もしくはその他の前後する１つまたは複数のステップとともに、発明実施形態を形成する）方法が続く。
【０２６７】
還元剤として、好ましくは、水素を、Ｒｕなどの触媒存在下で、例えば、転移触媒条件下で、例えば溶媒としてイソプロパノールを用い、好ましくは、４０〜９０℃の温度で、アルカリ金属ホウ化水素、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの錯体水素化物を（所望であれば、酸、例えばホウ酸、トルエンスルホン酸、または安息香酸の存在下で）、水素化アルミニウムリチウムなどのアルカリ金属アルミニウム水素化物を使用する。
【０２６８】
反応は、好ましくは、通常の溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル中で、例えば−７８℃〜４０℃、例えば−７８℃〜２０℃の範囲の適切な温度で行う。
【０２６９】
あるいは、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチル（ヒドリド）ホウ素酸塩−（１−））、またはＬｉＢＥｔ３Ｈ（リチウムトリエチルホウ化水素）を、エーテル、例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、例えば−１００〜０℃の範囲の低温で、例えば−７８℃で使用してもよい。
【０２７０】
次いで、式（ＸＩ）の、特に（ＸＩ−ａ）の化合物を、さらに反応させ、式（ＶＩＩＩ）の、特に（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物、またはその塩を得ることができる。この反応において、式（ＸＩ）のスルフィンアミド化合物、またはその塩、特に式（ＸＩ−ａ）のスルフィンアミド化合物、またはその塩（式中、Ｒｂは、式（Ｘ）の化合物に関して定義したおりであり、Ｒａは、水素、カルボキシル保護基、およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルまたは水素、より好ましくはエチルから選択される）は、酸の存在下で加水分解される。
【０２７１】
好適な酸は、好ましくは、特に、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、もしくはイソプロパノール、またはエーテル、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、もしくはジエチルエーテル、またはこれらの溶媒のうちの２つ以上の混合物などのさらなる有機溶媒を含む水溶液中の、好ましくは、例えば０〜６０℃、例えば２０〜２５℃、または最大で還流状態の範囲の温度の、酢酸もしくはクエン酸などの有機酸、または好ましくは無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などのハロゲン化水素酸、またはこれらの２つ以上の混合物である。
【０２７２】
これにより、好ましくは、式（ＶＩＩＩ）の、特に（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物の、使用した酸との塩が得られる。
【０２７３】
所望であれば、次いで、式（ＶＩＩＩ）の、特に（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物の塩を、通常のプロセスを使用して式（ＶＩＩＩ）の、特に（ＶＩＩＩ−ａ）の遊離化合物へ、または、例えばイオン交換クロマトグラフィー、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物を用いた中和反応などを使用して別の塩へ変換することができる。
【０２７４】
あるいは、化合物（ＸＩ）、特に化合物（ＸＩ−ａ）は、化合物（ＶＩＩＩ）、特に化合物（ＶＩＩＩ−ａ）（式中、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルである）へ、水の非存在下で、例えば、気体として使用するか、好適な試薬を使用してｉｎ  ｓｉｔｕで発生させる、無水無機酸、例えば、塩酸などのハロゲン化水素酸を使用することによって、式Ｒａ−ＯＨのアルコール（式中、Ｒａは、カルボキシル保護基およびＣ１〜Ｃ６−アルキル、特にエチルから選択される）の存在下でそれぞれ変換することができる。
【０２７５】
無機酸をｉｎ  ｓｉｔｕで発生させるための好適な試薬は、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、塩化オキサリル、Ｍｅ２Ｃ＝Ｃ（Ｃｌ）ＮＭｅ２、ＰｈＣＯＣｌ、ＰＢｒ３、ＰＢｒ５、Ｐｈ３ＰＢｒ２、臭化オキサリル、またはＭｅ２Ｃ＝Ｃ（Ｂｒ）ＮＭｅ２から選択される。
【０２７６】
反応は、好ましくは、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノールなどの通常の溶媒中で、例えば、０〜５０℃、例えば１０〜３０℃の範囲の適切な温度で行う。
【０２７７】
適切な反応条件に関する例は、Org. Lett. 2012, 14, 2062−2065（スルフィニルアミンの脱保護および同時に生じるエステル化；メタノール中の塩化チオニル（deprotection of sulfinyl amine and concomitant esterification; thionyl chloride in methanol））で見出すことができる。
【０２７８】
式（ＩＸ）Ｒｂ−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、特に（ＩＸ−ａ）のスルフィンアミド化合物（式中、Ｒｂはｔｅｒｔ−ブチルである）は、技術分野において周知であり、両方の立体異性形態で市販されている（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、（Ｒ）−鏡像異性体に関してはカタログ番号４９７４０１、ＣＡＳ番号１９６９２９−７８−９；（Ｓ）−鏡像異性体に関してはカタログ番号５１３２１０、ＣＡＳ番号３４３３３８−２８−３を参照のこと）。Ｒｂが別の意味を有する化合物（およびＲｂ＝ｔｅｒｔ−ブチルとしても知られているもの）は、例えば、（式（ＩＸ−ａ）の化合物を好ましくは不斉に製造するために）式（ＸＩＩ）のジスルフィド
【０２７９】
【化５３】
2018538295.tif 000059
（式中、Ｒｂは、式（ＩＸ）の、特に（ＩＸ−ａ）の化合物に関して上記で定義されたとおりである）をモノ酸化し、続いて得られた式（ＸＩＩＩ）
【０２８０】
【化５４】
2018538295.tif 000060
の、特に式（ＸＩＩＩ−ａ）
【０２８１】
【化５５】
2018538295.tif 000061
のスルフィニルスルフィド化合物、および／またはこれらの鏡像異性体（式中、Ｒｂは、先程定義したとおりである）を、金属アミドを用いてアミド化し、その後、ＳＮ２攻撃し、式Ｒａ−ＳＨのチオールおよび式（ＩＸ）の、特に（ＩＸ−ａ）の化合物が生じることによって得ることができる。
【０２８２】
式（ＸＩＩＩ−ａ）を介した式（ＩＸ−ａ）の化合物の合成に関して、不斉モノ酸化は、好ましくは、キラル配位子、例えば、式
【０２８３】
【化５６】
2018538295.tif 000062
の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジリデン）−アミノ］−インダン−２−オールと命名されるベンゾシクロペンタノールイミン、または以下の式のもの
【０２８４】
【化５７】
2018538295.tif 000063
（式中、Ｒ１は水素、ｔｅｒｔ−ブチル、またはメトキシであり、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ベンジル、またはフェニルである）から選択される他の配位子の存在下で行われる。
【０２８５】
例として、Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチルメチレン）−ｔｅｒｔ−ロイシノールの名称を有する化合物（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル）を挙げることができる。
【０２８６】
モノ酸化は、好ましくは、過酸化物、特に過酸化水素を用い、ケトン、例えばアセトンなどの適切な溶媒中で、例えばＥｌｌｍａｎらによって記載されている条件下で（D. J. Weix, J. A. Ellman, Org. Lett. 2003, 5, 1317を参照のこと）、バナジル複合体、特にバナジル−ビス−アセチルアセトネートの存在下で、適切な溶媒または溶媒混合物、例えばアセトンなどのケトン中で、好ましくは例えば、−２０〜２０℃、例えば−５〜５℃の範囲の低温で行われる。
【０２８７】
次いで、得られた式（ＸＩＩＩ）の、特に（ＸＩＩＩ−ａ）のスルフィニルスルフィド化合物を、金属アミド、特にリチウムアミドなどのアルカリ金属アミドとのＳＮ２置換下で、適切な溶媒または溶媒混合物中で、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテル中のＮＨ３中で、好ましくは、例えば、−１００〜０℃、例えば−８０〜−５０℃の範囲の低温で反応させ、式（ＩＸ）の、特に（ＩＸ−ａ）のスルフィンアミドを得る。
【０２８８】
スキーム８、８−ａ、および８−ａａによる反応
他の実施形態において、式（Ｉ）の、特に（Ｉ−ａ）の化合物（式中、Ｒａは水素である）、またはその塩から出発する場合、変換には、式（Ｉ）の、特に（Ｉ−ａ）の化合物（式中、Ｒａは水素である）、またはその塩を、ヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させ、式（ＸＶＩＩ）の、特に式（ＸＶＩＩ−ａ）の化合物（式中、Ｒａは水素である）を得ることを含む、（単独で、または直接もしくはその他の前後する１つまたは複数のステップとともに、発明実施形態を形成する）プロセスが含まれる。
【０２８９】
反応は、好ましくは、ヒドロキシルアミン塩、例えばヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、適切な溶媒または溶媒混合物中で、例えばエタノールなどのアルコール中で、塩基、例えばピリジンの存在下で、０〜１００℃の範囲の、例えば２０〜９０℃の範囲の好ましい温度で行う。
【０２９０】
反応の後に、好ましくは、式（ＸＶＩＩ）の、特に式（ＸＶＩＩ−ａ）の化合物を環化し、式（ＸＶＩＩＩ）の、特に式（ＸＶＩＩＩ−ａ）の環状Ｏ−アシルオキシム化合物を得ることを含む、（また、個別の発明実施形態を形成する）方法が続く。
【０２９１】
環化は、好ましくは、化学量論量または触媒量で、好ましくは触媒量、例えば０．０５〜０．５当量で存在する、有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸などの酸の存在下で、適切な溶媒または溶媒混合物中で、例えばトルエン中で、例えば、５０℃から、７０〜９０℃などの反応混合物の還流温度までの高温で行う。
【０２９２】
次いで、式（ＸＶＩＩＩ）の、特に（ＸＶＩＩＩ−ａ）の化合物は、環状Ｏ−アシルオキシムを還元し、式（ＶＩＩＩ）の、特に式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは、水素もしくはカルボキシル保護基、または特にＣ１〜Ｃ６−アルキル、より特にエチルである）をそれぞれ得ることを含むプロセスによって、（単一ステップとしてのまたは上記の先行する反応を伴う本発明によるさらなる方法において）さらに変換することができる。環状オキシム誘導体の、対応するアミンへの還元は、一般的に、金属触媒水素化反応（例えば、活性炭もしくは酸化アルミニウムのような固体支持体上のＰｄもしくはＲｈ、またはラネーＮｉ）または錯体水素化物（例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウム）を使用して行われる。
【０２９３】
式（ＸＶＩＩ）の、好ましくは式（ＸＶＩＩ−ａ）の遊離オキシムの、式（ＶＩＩＩ）の対応するアミンへの代替的な直接還元は、一般的に、金属触媒水素化反応（例えば、活性炭もしくは酸化アルミニウムのような固体支持体上のＰｄもしくはＲｈ、またはラネーＮｉ）または錯体水素化物（例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウム）を使用して行うことができる。
【０２９４】
還元は、水素を使用し、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３、［Ｒｕ（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（ｐ−シメン）Ｃｌ］Ｃｌ、Ｐｄ／Ｃ、またはＰｔ／Ｃなどの遷移金属触媒の存在下で（所望であれば、酸、例えば安息香酸の存在下で）、例えば最大３０ｂａｒの高圧下で、適切な溶媒または溶媒混合物、例えばＴＨＦ、メタノール、またはＴＨＦ／水中で、例えば、２５〜７０℃などの２０℃〜８０℃の温度で；または（１）水素化剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを使用してＣ−Ｎ二重結合を還元すること、続いて（２）水素および触媒、例えばＰｔもしくはＰｄ、または木炭上ＰｄもしくはＰｔなどの担体を有するか有さない貴金属触媒を使用し、例えば、アルコール、例えばメタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中で、例えば、０℃から、還流温度、例えば２０〜５０℃までの範囲の温度でＮ−Ｏ結合を還元することからなる２ステップアプローチの還元によって行うことができる。
【０２９５】
スキーム９、９−ａ、および９−ａａによる反応
他の実施形態において、変換には、式（Ｉ）の、特に（Ｉ−ａ）の化合物（式中、Ｒａは水素である）、またはその塩を、アンモニアまたはアンモニウム塩と反応させ、式（ＸＩＸ）の、特に（ＸＩＸ−ａ）の化合物を得ることを含む、（単独で、または直接もしくはその他の前後する１つまたは複数のステップとともに、発明実施形態を形成する）プロセスが含まれる。化合物はまた、任意の相対比の二重結合異性体の混合物として存在していてもよい。
【０２９６】
反応は、好ましくは、アンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムを用い、適切な溶媒または溶媒混合物中で、例えば酢酸などの有機酸中で、５０〜１５０℃の範囲の、例えば１００〜１４０℃の範囲の好ましい温度で行う。
【０２９７】
反応の後に、好ましくは、式（ＸＩＸ）の、特に（ＸＩＸ−ａ）の化合物を還元し、式（ＸＸ）の、特に式（ＸＸ−ａ）の環状ラクタム化合物を得ることを含む方法が続く。
【０２９８】
還元は、好ましくは、水素を使用し、Ｐｄ／Ｃなどの遷移金属触媒の存在下で、例えば、最大１０ｂａｒの、例えば３〜８ｂａｒの範囲の高圧下で、適切な溶媒または溶媒混合物、例えばメタノール中で、例えば、８０〜１４０℃などの２０℃〜１５０℃の温度で行う。他の可能な還元方法には、水素以外の水素化剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物塩を使用し、Ｃ−Ｎ二重結合を還元することが含まれる（例えば、Chem. Ber. 1971, 104, 2134-2142を参照のこと）。
【０２９９】
次いで、化合物（ＸＸ）、特に化合物（ＸＸ−ａ）は、例えば、国際公開第２００８／０８３９６７Ａ号パンフレット、特にその中の実施例７および１３に記載されているような化合物（ＶＩＩＩ）へ、特に化合物（ＶＩＩＩ−ａ）へ変換することができる。化合物（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒａ＝Ｈ）は、化合物（ＸＸ）を水性酸性条件下で処理することによって、例えば、化合物（ＸＸ）を酢酸および濃塩酸の混合物中、還流状態で加熱することによって得ることができる。化合物（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒａ＝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）は、化合物（ＸＸ）を、無機酸（例えば、硫酸または塩酸）または有機酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）を用い、場合によっては反応溶媒として使用されるアルコールの存在下で、高温（例えば８０〜１２０℃）で処理することって得ることができる。
【０３００】
スキーム１０、１０−ａ、および１０−ａａによる反応
他の実施形態において、変換には、式（Ｉ）の、特に（Ｉ−ａ）の化合物（式中、Ｒａは、水素もしくはカルボキシル保護基、または特にＣ１〜Ｃ６−アルキル、より特にエチルである）を、
【０３０１】
【化５８】
2018538295.tif 000064
から選択されるＯ−置換ヒドロキシルアミンまたはいずれの場合もその塩（式中、ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから独立に選択され、ここで前記ヘテロシクリルは、５〜１４環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−、またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルから独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい）、好ましくはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−アシル）−ヒドロキシルアミン、Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ヒドロキシルアミン、もしくはＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ヒドロキシルアミン、またはいずれの場合にもその塩と反応させ、式（ＸＶＩＩ＊＊＊）の、特に（ＸＶＩＩ＊＊＊−ａ）の化合物、またはその塩をそれぞれ得ることを含む、（単独で、または直接もしくはその他の前後する１つまたは複数のステップとともに、発明実施形態を形成する）プロセスが含まれる。
【０３０２】
Ｏ−置換ヒドロキシルアミンを用いた反応は、好ましくは、化学量論量または触媒量で、好ましくは触媒量、例えば０．０５〜０．５当量で存在する、有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸などの酸の存在下で、適切な溶媒または溶媒混合物中で、例えばトルエン中で、例えば、５０℃から、７０〜９０℃などの反応混合物の還流温度までの高温で行う。
【０３０３】
置換基ＲｃおよびＲｄは、好ましくは、式（ＸＶＩＩ＊＊＊）の化合物が式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に環化するのを避けるような方法で選択され（スキーム８を参照のこと）、かつ／または所望であれば除去し、対応する化合物（式中、Ａはヒドロキシルである、すなわち式（ＸＶＩＩ）の化合物）を得ることができる。
【０３０４】
あるいは、環化を避けるために、式（ＸＶＩＩ＊＊＊）の化合物のＲａは、水素以外の挙げられた意味のうちの１つを有することができる。
【０３０５】
次いで、式（ＸＶＩＩ＊＊＊）の、特に（ＸＶＩＩ＊＊＊−ａ）の化合物は、Ｏ−置換オキシム基を還元し、式（ＶＩＩＩ）の、特に式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物、またはその塩（式中、Ｒａは、水素もしくはカルボキシル保護基、または特にＣ１〜Ｃ６−アルキル、より特にエチルである）をそれぞれ得ることを含むプロセスによって、（単一ステップとしてのまたは上記の先行する反応を伴う本発明によるさらなる方法において）さらに変換することができる。オキシム誘導体の、対応するアミンへの還元は、一般的に、金属触媒水素化反応（例えば、活性炭もしくは酸化アルミニウムのような固体支持体上のＰｄもしくはＲｈ、またはラネーＮｉ）または錯体水素化物（例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウム）を使用して行われる。
【０３０６】
還元は、水素を使用し、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３、［Ｒｕ（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（ｐ−シメン）Ｃｌ］Ｃｌ、Ｐｄ／Ｃ、またはＰｔ／Ｃなどの遷移金属触媒の存在下で（所望であれば、酸、例えば安息香酸の存在下で）、例えば最大３０ｂａｒの高圧下で、適切な溶媒または溶媒混合物、例えばＴＨＦ、メタノール、またはＴＨＦ／水中で、例えば２５〜７０℃などの２０℃〜８０℃の温度で；または（１）水素化剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを使用してＣ−Ｎ二重結合を還元すること、続いて（２）水素および触媒、例えばＰｔもしくはＰｄ、または木炭上ＰｄもしくはＰｔなどの担体を有するか有さない貴金属を使用し、例えば、アルコール、例えばメタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中で、例えば０℃から、還流温度、例えば２０〜５０℃までの範囲の温度でＮ−Ｏ結合を還元することからなる２ステップアプローチの還元によって行うことができる。
【０３０７】
ＮＥＰ阻害剤を生成するための、式（ＶＩＩＩ）の化合物の反応の後続
本発明の他の実施形態において、上記で図示されるような中間体、特に新規な式（ＸＶ）の、特に式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の、および式（ＸＶＩ）の、特に式（Ｘ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ＊）、（ＸＶＩＩ＊＊）、（ＸＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）の化合物、またはこれらの好ましい立体異性体、ならびに本発明のプロセスの生成物は、ＮＥＰ阻害剤またはその塩もしくはプロドラッグの合成に使用することができ、特に、これらは、γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステルの骨格を含むＮＥＰ阻害剤の合成に使用することができる。γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステルの骨格を含むＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグとしては、例えば、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグであるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、および対応するＮＥＰ阻害剤であるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸がある。
【０３０８】
「ＮＥＰ阻害剤」という用語は、酵素である中性エンドペプチターゼ（ＮＥＰ、ＥＣ  ３．４．２４．１１）の活性を阻害する化合物を表す。
【０３０９】
本明細書における上述の、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物またはその塩、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物またはその塩は、Ksander et al. in J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700に記載されているような、または国際公開第２００８／３１５６７号パンフレットに記載されているような、ＮＥＰ阻害剤またはその塩もしくはプロドラッグへ、特にＮＥＰ阻害剤プロドラッグであるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニル−メチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、または対応するＮＥＰ阻害剤であるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸へさらに反応させることができる。
【０３１０】
本発明の好ましい実施形態において、式（ＶＩＩＩ）による、好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａ）の、より好ましくは式（ＶＩＩＩ−ａａ）の化合物、またはその塩を、コハク酸またはその誘導体、好ましくはコハク酸無水物と反応させることによって、さらに反応させ、式（１０）
【０３１１】
【化５９】
2018538295.tif 000065
の、好ましくは式（１０−ａ）
【０３１２】
【化６０】
2018538295.tif 000066
のＮＥＰ阻害剤プロドラッグが得られる（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはエチルである）。
【０３１３】
窒素官能性を脱保護し、すなわちＢｏｃ基を除去し、必要であればエチルエステル基を再導入し、その後、コハク酸無水物をカップリングすると、所望のＮＥＰ阻害剤プロドラッグ化合物が得られる。任意選択で、エステルを遊離酸に鹸化し、ＮＥＰ阻害剤薬物化合物を得ることができる。
【０３１４】
１つの実施形態において、式（１０−ａ）の化合物は、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（当技術分野においてＡＨＵ３７７として公知）またはその塩である。
【０３１５】
【化６１】
2018538295.tif 000067
【０３１６】
ＮＥＰ阻害剤プロドラッグであるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルを、任意選択でさらに反応させると、ＮＥＰ阻害剤であるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸が得られる。
【０３１７】
例えば、この変換は、例えば、下記のスキームＺ（ここで、Ｒ’、Ｒ”に相当するＢｏｃは、式（８−ａ）においてＨであり、Ｒ１はＨおよびアミノエチルエステルである）によるＢｏｃ保護されたアミノ酸を使用し行うことができる（下記のスキームＺにおける右上の式中、Ｒ’＝Ｈ、Ｒ”＝Ｈ、Ｒ１＝Ｅｔ）。Ｒ１がエチルである場合、反応は同様に進行する。Ｒ１が別のアルキル基である場合、その結果、エステル交換または鹸化を先に行うことが必要である。
【０３１８】
【化６２】
2018538295.tif 000068
【０３１９】
それぞれの塩にさらに変換することが必須である場合、それは、以下の追加のステップを行うことによって達成することができる。
【０３２０】
【化６３】
2018538295.tif 000069
【０３２１】
これらの反応に関する条件は、当業者には公知である（例えば、国際公開第２００８／０３１５６７号パンフレットを参照のこと）。
【０３２２】
化合物
本発明はまた、上記および下記で挙げられる新規な化合物に関する。実施例において、これらの化合物から特に挙げられるものが最も好ましい。
【実施例】
【０３２３】
以下の実施例は、その範囲を限定することなく、本発明を例示する助けとなるが、一方で、本発明の反応ステップ、中間体、および／またはプロセスの好ましい実施形態を表す。
略語：
Ａｑ．、ａｑ．  水溶液
Ａｃ  アセチル
Ｂｕ  ブチル
ＣＤＩ  Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール
Ｅｔ  エチル
ｈ  時間
Ｍｅ  メチル
ｍｉｎ  分
ＮＭＲ  核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ  炭素上パラジウム
Ｐｈ  フェニル
ＲＴ  室温
【０３２４】
引用されているＮＭＲデータにおいて、以下の略語が使用される。ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｑｕｉｎｔ．、クインテット；ｍ、マルチプレット。
【０３２５】
実施例において、１または２などの化合物の番号は、（１）または（２）などの上記丸括弧内のかつ特許請求の範囲内の番号によって表される化合物とは異なりかつ別であり、系列的に明確にするものにすぎない点に留意されたい。
【０３２６】
概要Ｉ
【０３２７】
【化６４】
2018538295.tif 000070
【０３２８】
［実施例１］
ステップ１  ２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸２の製造
エチレングリコール（１０００ｍＬ）中の、２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセトニトリル１（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号１３３６１２、ＣＡＳ番号３１６０３−７７−７）（１００ｇ、５１７．４６ｍｍｏｌ）溶液に、水（１０００ｍＬ）中のカリウム水酸化物（５９０ｇ、１０５１５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、得られた混合物を１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌを用い、撹拌しながら酸性化した。析出した固形物をろ過収集し、水で洗浄し、乾燥した。固形物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、白色固形物を得た。固形物を石油エーテルに入れ、約３０分間撹拌し、ろ過し、乾燥し、２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸２を白色固形物として得た。（１０７．２ｇ、９７．６％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.41 (br. s, 1 H), 7.59-7.66 (m, 4 H), 7.44-7.47 (m, 2 H); 7.34-7.37 (m, 3 H), 3.61 (s, 2 H) ppm;ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ、ＡＰＣＩ）：ネガティブモード２５７．０［Ｍ＋ＨＣＯ２］−。
【０３２９】
［実施例２］
ステップ２  エチル４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−オキソブタノエート４の製造
０℃、Ｎ２下のテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中の、２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸２（１０７ｇ、５０４．１２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（６４．１ｇ、３９５．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた混合物を同じ温度で１５分間撹拌し、次いで室温に加温し、１６時間撹拌した。別のフラスコ中で、０℃、Ｎ２下のアセトニトリル（１０００ｍＬ）中の、マロン酸エチルカリウム３（１３８ｇ  ８１０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化マグネシウム（９６ｇ、１００８．３ｍｍｏｌ）を、続いて、トリエチルアミン（１６０ｍＬ、１１４７．９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３時間、室温で２時間撹拌した。次いで、活性酸混合物を、撹拌されたマグネシウム塩懸濁液に滴下し、次いで、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２Ｌ）中の硫酸水素ナトリウム（６００ｇ）溶液を、反応混合物に添加し、５分間撹拌した。それを水でさらに希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、５％ＮａＯＨ水溶液で、最後に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、茶色固形物を得た。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ；溶出液：石油エーテル中の０〜２０％酢酸エチル）で精製した。得られた固形物を、石油エーテルおよびジエチルエーテル（８：２）の混合物中でスラリー状にし、ろ過し、石油で洗浄し、乾燥し、エチル４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−オキソブタノエート４をオフホワイト色固形物として得た（１２８ｇ、８９．９％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59-7.66 (m, 4 H), 7.42-7.47 (m, 2 H), 7.32-7.37 (m, 1 H), 7.25-7.28 (m, 2 H), 4.10 (q, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 1.18 (t, 3 H) ppm.
【０３３０】
［実施例３］
ステップ３  ジエチル２−（２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセチル）−３−メチルスクシネート６の製造
０℃、Ｎ２下のアセトン（１８００ｍＬ）中の、エチル４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−オキソブタノエート４（６４ｇ、２２６．６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３ｇ、４５５．８３ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムヨウ化物（１７ｇ、４６．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、エチル２−ブロモプロピオネート５（２６．５ｍＬ、２０４．０６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトンを除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製生成物６をワインレッド色の粘性油状物として得た（１５９ｇ）。
【０３３１】
得られた粗製生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３３２】
［実施例４］
ステップ４  ５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−４−オキソペンタン酸７の製造
ジエチル２−（２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセチル）−３−メチルスクシネート６（１５９ｇ、４１５．７３ｍｍｏｌ）、酢酸（１５００ｍＬ）、濃塩酸（１５００ｍＬ）、および水（７５０ｍＬ）の混合物を、１２０℃に加熱し、６時間撹拌した。
【０３３３】
反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得た。
【０３３４】
得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ；溶出液：石油エーテル中の０〜３５％酢酸エチル）で（２回）精製し、次いで得られた固形物を石油エーテルで洗浄し、乾燥し、５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−４−オキソペンタン酸７を白色固形物として得た（５５．３ｇ、４７．１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.13 (br. s, 1H), 7.61-7.67 (m, 4 H), 7.45-7.48 (m, 2 H), 7.34-7.38 (m, 1 H), 7.27-7.29 (m, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 2.88 (dd, 1 H), 2.72 (ddq, 1 H), 2.57 (dd, 1 H), 1.06 (d, 3 H) ppm;ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ、ＡＰＣＩ）：ネガティブモード２８１．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３５】
［実施例５］
ステップ５  ５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−４−オキソペンタン酸エチルエステル７Ｂの製造
エタノール（５００ｍＬ）中の、５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−４−オキソペンタン酸７（５５ｇ、１９４．８ｍｍｏｌ）溶液に、塩化チオニル（４３ｍＬ、５８９．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。
【０３３６】
反応混合物を減圧下で濃縮し、揮発性物質を除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得た。
【０３３７】
得られた粗製生成物を、他のバッチで得られた生成物（約１４．１ｇ）と混合し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ；溶出液：石油エーテル中の０〜３％酢酸エチル）で（２回）精製した。生成物７Ｂを、２つの分画に、淡黄色粘性油状物として収集した。（両分画をジクロロメタンに溶解し、減圧下、４５℃で濃縮した）。分画−１：５０．５ｇ（純度９９％超）；分画−２：１７ｇ（純度約９５％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.56-7.61 (m, 4 H), 7.43-7.47 (m, 2 H), 7.34-7.38 (m, 1 H), 7.27-7.30 (m, 2 H), 4.13 (q, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 2.93-3.01 (m, 2 H), 2.50-2.57 (ddq, 1 H), 1.25 (t, 3 H), 1.17 (d, 3 H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 206.3, 175.7, 140.7, 140.0, 133.0, 129.9, 128.8, 127.5, 127.3, 127.1, 60.6, 49.8, 45.1, 34.9, 17.1, 14.2 ppm;ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ、ＡＰＣＩ）：ポジティブモード３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＩＲ：３０２９、２９７７、２３６１、１７１７、１６０３、１５１９、１４８６、１４５８、１４０３、１３７５、１３３８、１２６２、１１８４、１０４１、９２５、８３７、７６０、７３７、６９７ｃｍ−１。
【０３３８】
概要ＩＩ
【０３３９】
【化６５】
2018538295.tif 000071
【０３４０】
［実施例６］
（Ｒ）−４−メトキシ−２−メチル−４−オキソブタン酸１２の合成
化合物１２は市販されており、文献手順（例えば、Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 308-322；Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1263-1266；Chem. Eur. J. 2009, 15, 3983-4010；Chem. Eur. J. 2012, 18, 14267-14271）に従って、４−メトキシ−２−メチレン−４−オキソブタン酸１１から調製することができる。
【０３４１】
［実施例７］
（Ｒ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−４−オキソペンタン酸７の合成
３５℃のＴＨＦ（３６ｍＬ）中の、４−ビフェニル酢酸２（１０．０ｇ、４５．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を、ＴＨＦ（１００ｇ、１３７．７ｍｍｏｌ、３．００当量）中の２０％ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ溶液で２０分にわたって処理する。１．５時間撹拌した後に、溶液を０℃に冷却する。別のフラスコ中で、−１５℃のＴＨＦ（４８ｍＬ）中の化合物１２（８．４５ｇ、５４．８３ｍｍｏｌ、１．２０当量）溶液を、ＴＨＦ（４１．８ｇ、５７．５６ｍｍｏｌ、１．２５当量）中の２０％ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ溶液で２０分にわたって処理する。−１５℃で１０分間撹拌した後、溶液を室温に加温し、この温度で４５分間さらに撹拌してから、１時間かけて、４−ビフェニル酢酸２の２価陰イオンのあらかじめ調製された溶液に添加する。溶液を５℃に加温し、１５時間撹拌してから、１ＭＨＣｌ水溶液（２４０ｍＬ）に添加することによってクエンチする。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでイソプロピル酢酸（２回、２００ｍＬ）で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、化合物７を粗製生成物として得た。
【０３４２】
概要ＩＩＩ
【０３４３】
【化６６】
2018538295.tif 000072
【０３４４】
［実施例８］
５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−アミノ−２−メチルペンタン酸Ｂの製造
酢酸アンモニウム（１．４５ｇ、１８．８１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦおよび水（１：１Ｖ／Ｖ、２．５ｍＬ）の混合物中の、５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−４−オキソペンタン酸７（２４２ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）溶液に、室温で添加した。黄色懸濁液をシアノホウ素化ナトリウム（５８ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で一晩撹拌した。６Ｍ塩酸水溶液（５ｍＬ）をゆっくりと添加し、気体の発生を制御し、続いて、酢酸エチル（８ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。酢酸エチルを残渣に添加し、溶媒を減圧下で除去し、５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−アミノ−２−メチルペンタン酸Ｂの対応する塩酸塩をベージュ色固形物として得た（２５０ｍｇ、９１．２％、ｄｒ４５：５５  有利なｓｙｎ−異性体）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, syn-異性体): δ12.35 (br. s, 1 H), 8.24 (br. s, 3 H), 7.64-7.68 (m, 4 H), 7.44-7.48 (m, 2 H), 7.33-7.37 (m, 3 H), 3.09 (dd, 1 H), 2.89 (dd, 1 H), 2.65 (ddq, 1 H), 1.93 (ddd, 1 H), 1.48 (ddd, 1 H), 1.01 (d, 3 H); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, anti-異性体): δ 12.31 (br. s, 1 H), 8.19 (br. s, 3 H), 7.64-7.68 (m, 4 H), 7.44-7.48 (m, 2 H), 7.34-7.38 (m, 3 H), 3.42 (br. s, 1 H), 3.05 (dd, 1 H), 2.89 (dd, 1 H), 2.65 (ddq, 1 H), 1.86 (ddd, 1 H), 1.58 (ddd, 1 H), 1.06 (d, 3 H) ppm;ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）：ポジティブモード２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
［実施例９］
（２Ｒ，４Ｓ）−エチル５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−アミノ−２−メチルペンタノエート（ＡＨＵ３７７−Ｃ４）
室温のＴＨＦ（５ｍＬ）中の、（Ｒ）−エチル５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−４−オキソペンタノエート（１００ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）溶液に、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４３ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号４９７４０１）を、続いてチタンエトキシド（２９４ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流状態で１２時間撹拌し、次いで、冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（３７ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）懸濁液に０℃で滴下した。反応混合物を、室温で１時間さらに撹拌し、次いで、０℃に冷却した。３Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を添加し、相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール（３ｍＬ）中に溶解し、続いて６Ｍ塩酸水溶液（２ｍＬ）を添加した。その後、反応混合物を、マイクロ波で３０分間、１２０℃に加熱した。真空中で濃縮した後、残渣を、水およびジクロロメタンに入れた。相を分離し、有機層を分取ＴＬＣで精製し、エチル５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−アミノ−２−メチルペンタノエート（ＡＨＵ３７７−Ｃ４）（２０ｍｇ、１９．９％；（２Ｒ，４Ｓ）：（２Ｓ，４Ｒ）：（２Ｓ，４Ｓ）：（２Ｒ，４Ｒ）５２：１０：１１：２７）をジアステレオ異性体の混合物として、主異性体としての所望の（２Ｒ，４Ｓ）−エチル５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−アミノ−２−メチルペンタノエートとともに得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 塩酸塩として(2R,4S)異性体): δ 8.30 (br. s, 3 H), 7.64-7.68 (m, 4 H), 7.44-7.48 (m, 2 H), 7.34-7.37 (m, 3 H), 3.98 (q, 2 H), 3.38 (dddd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 2.82 (dd, 1 H), 2.76 (ddq, 1 H), 1.86 (ddd, 1 H), 1.62 (ddd, 1 H), 1.09 (t, 3 H), 1.07 (d, 3 H) ppm;ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）：ポジティブモード３１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
概要ＩＶ
【０３４７】
【化６７】
2018538295.tif 000073
【０３４８】
［実施例１０］
（２Ｒ，４Ｓ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−アミノ−２−メチルペンタン酸Ｂ
イソプロピルアミン塩酸塩（１９．９５ｇ、２０８．８ｍｍｏｌ）を、０．１Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４水溶液（１００ｍＬ；ｐＨ９．３６）に溶解し、次いでピリドキサール５’−リン酸（ＰＬＰ）（２７ｍｇ）を添加した。ｐＨ値を、イソプロピルアミンを添加することによって、ｐＨ９．００に調整した。（Ｒ）−５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−４−オキソペンタン酸７（４０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を、この緩衝液１８００μＬ中に懸濁し、超音波を２分間使用して懸濁し、続いて、イソプロピルアミンを添加することによってｐＨ９．００に調整した。トランスアミナーゼＡＴＡ−４４７（３０ｍｇ；Ｃｏｄｅｘｉｓ  Ｉｎｃ．、Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ、ＵＳＡ）を緩衝液２００μＬに溶解し、５分間振とうし、次いで、反応混合物に添加した。反応混合物を、５０℃および１８０ｒｐｍで５日間振とうし、９９：１ｄｒ超の所望の生成物Ｂに７８％が変換された。
【０３４９】
概要Ｖ
【０３５０】
【化６８】
2018538295.tif 000074
【０３５１】
［実施例１１］
５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−３−メチルピロリジン−２−オンの製造
酢酸アンモニウム（３．３２ｇ、４３．０７ｍｍｏｌ）を、酢酸（１８ｍＬ）中の５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−４−オキソペンタン酸（１．５２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）溶液に添加し、懸濁液を圧力耐性マイクロ波用バイアルに入れ、それを直ちに密閉した。バイアルを、室温の油浴に入れ、その後、１３０℃に加熱した。１７時間後、バイアルを冷却して、室温に戻してから開封し、黄色溶液を二塩化メチレン（３０ｍＬ）と０．１Ｍリン酸水素二カリウム溶液（水１００ｍＬ中１．７４ｇの溶液、３０ｍＬ）との間で分離した。水性相を二塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機相を１Ｍリン酸二水素カリウム溶液（１００ｍＬの水中１７．４ｇの溶液、３０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を固形硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーションで除去し、黄色固形物を得た（１．３５ｇ、９５％粗収率）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3-d) ppm 1.20-1.40 (m, 5 H) 1.93 (t, 3 H) 2.62 (s, 1 H) 2.69-2.85 (m, 3 H) 2.94 (dd, 2 H) 3.37 (ddd, 1 H) 4.25-4.31 (m, 1 H) 5.96 (t, 1 H) 6.59 (br. s, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 7.27-7.49 (m, 14 H) 7.52-7.67 (m, 11 H) 8.32 (br. s, 1 H)
ＬＣ−ＭＳ（カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ；カラム温度：６０．０℃；流速１．０ｍＬ／分；勾配  ９．４分で５％〜９８％Ｂ；溶出液Ａ：水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸；溶出液Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸）；３つの主要シグナル、すべてのｍ／ｚはピロリノン生成物の質量に相当する：３．９２分（２７％）、４．３４分（６４％）、４．６６分（９％）。
【０３５２】
木炭上パラジウム（４ｍｇ、１０％  Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ  ＤＬＲ  ０４６２）を、メタノール（２ｍＬ）中の、先の実験で得られた粗製混合物（０．２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）溶液に添加した。懸濁液を密閉し、ヘッドスペースに窒素、続いて水素ガスを繰り返し流し、最後に圧力を４ｂａｒにした。反応物を、室温で４．５時間、続いて１３０℃で２４時間撹拌した。圧力を開放し、ヘッドスペースに窒素を流しながら、生成物混合物をろ過し、触媒を除去し、次いで、ＨＰＬＣ分析を行った。
【０３５３】
ＨＰＬＣ（ＲｅｐｒｏＳｈｅｌｌ  Ｃ１８、７５ｍｍ×３ｍｍ；カラム温度３５℃；流速０．８ｍＬ／分；溶出液Ａ：５ｍｍｏｌ  ＮａＨ２ＰＯ４、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ３に調整した；溶出液Ｂ：アセトニトリル／メタノール２：３；勾配  １５％〜９５％Ｂ）。相対的立体選択性は、入手可能な参照化合物と比較し、化合物９のトランス対シス異性体に関して５６：４４の比が示された。
【０３５４】
概要ＩＶ
【０３５５】
【化６９】
2018538295.tif 000075
【０３５６】
［実施例１２］
３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２−オキサジン−６（５Ｈ）−オンの製造
【０３５７】
ピリジン（１０．４ｍＬ、１２８．３ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（１２０ｍＬ）中の、５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−４−オキソペンタン酸（１０．０２ｇ、３５．１２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（７．００ｇ、９８．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を加熱還流し、還流状態を３０分間維持した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（８０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）で処理し、相を分離した。水層を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をトルエン（１００ｍＬおよび５０ｍＬ）と共蒸発させ、残留ピリジンを除去し、ベージュブラウン色油状物を得、それを放置しながら固化した。粗製生成物を、精製することなく次のステップで直接使用した。
【０３５８】
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．７５６ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２０ｍＬ）中の、前ステップで得られた生成物の懸濁液に添加した。活性モレキュラーシーブ４Å（６ｇ）、および反応混合物を８０℃に加熱し、続いて８０℃で２時間撹拌した。さらにｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．６５３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃でさらに４時間撹拌した。室温に冷却した後、固形物をろ過除去した。酢酸エチル（１００ｍＬ）をろ液に添加し、溶液を水（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を酢酸エチル（８０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、黄色から茶色がかった油状物を得た。生成物を、酢酸エチル／ヘプタン１：１から再結晶化し、３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２−オキサジン−６（５Ｈ）−オンを薄ベージュ色固形物として得た（３．１７ｇ、３２．０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64-7.67 (m, 4 H), 7.44-7.48 (m, 2 H), 7.34-7.41 (m, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 2.70 (ddq, 1 H), 2.60 (dd, 1 H), 2.46 (dd, 1 H), 1.07 (d, 3 H) ppm;ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）：ポジティブモード２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
［実施例１３］
５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−アミノ−２−メチルペンタン酸の製造
メタノール（３ｍＬ）中の、３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２−オキサジン−６（５Ｈ）−オン（２８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および５％Ｐｔ／Ａｌ２Ｏ３（６ｍｇ、Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ型  Ｂ３０１０９９、２０％乾燥重量）の混合物を、４０℃、水素圧３ｂａｒで３時間水素化した。反応混合物を冷却し、ＨＰＬＣで分析すると、ＨＰＬＣによって７５％の生成物が示された（ｄｒ６５：３５、有利な（２Ｒ，４Ｒ）−異性体）。
【国際調査報告】
2018538295.tif 000154
2018538295.tif 000155