(57)【要約】  本開示は、哺乳動物における癌などの疾患の治療に役立つ、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オンの多形に関する。本開示はまた、そのような多形を含む組成物、および哺乳動物、特にヒトにおける癌などの疾患の治療にこのような組成物を使用する方法に関する。
2018529633.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オンの結晶多形体。
【請求項２】
前記結晶形態が、前記（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オンの遊離塩基の多形体である、請求項１に記載の結晶多形体。
【請求項３】
前記結晶多形体が、２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１または２に記載の結晶多形体。
【請求項４】
前記結晶多形体が、９．４±０．１および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶多形体。
【請求項５】
前記結晶多形体が、９．４±０．１、１８．８±０．１、および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶多形体。
【請求項６】
前記結晶多形体が、９．４±０．１、１６．５±０．１、１８．８±０．１、および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶多形体。
【請求項７】
前記結晶多形体が、９．４±０．１、１６．５±０．１、１８．８±０．１、２２．８±０．１、および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶多形体。
【請求項８】
前記結晶多形体が、９．４±０．１、１６．１±０．１、１６．５±０．１、１８．８±０．１、２２．８±０．１、および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の結晶多形体。
【請求項９】
前記結晶多形体が、９．４±０．１、１６．１±０．１、１６．５±０．１、１８．８±０．１、２１．２±０．１、２２．８±０．１、および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の結晶多形体。
【請求項１０】
（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オンの結晶多形体であって、粉末Ｘ線回折パターンが、図１に示されるものと実質的に同じである、結晶多形体。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の結晶多形体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳動物における疾患を治療する方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の結晶多形体の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
疾患が、癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患、および炎症からなる群より選択される、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
疾患が癌である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌は、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、肝細胞癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、胃・食道胃癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、未分化大細胞型リンパ腫などのリンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系新生物（ＣＮＳ）、膠芽腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌は、非小細胞肺癌である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式ＩＩの化合物、
【化１】
2018529633.tif 000091
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＨまたはＰＧであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＣ１−Ｃ４アルキルである、化合物。
【請求項１９】
Ｒ１およびＲ２がＰＧである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２がＨである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がＨである、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がＰＧである、請求項１８または２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２がＰＧである、請求項１８または２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３およびＲ４がメチルである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＰＧは、ＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓよりなる群から選ばれる、請求項１８〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＰＧがＢｏｃである、請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
下記式の化合物。
【化２】
2018529633.tif 000092
【請求項２８】
式Ｉの化合物を調製する方法であって、
【化３】
2018529633.tif 000093
（ａ）式Ａの化合物を、
【化４】
2018529633.tif 000094
式Ｂ−１４の化合物と塩基の存在下で接触させて、
【化５】
2018529633.tif 000095
式Ｃの化合物を得る、または
【化６】
2018529633.tif 000096
（ｂ）式Ｃの化合物を無機塩基と接触させて式Ｄの化合物を得る、または
【化７】
2018529633.tif 000097
（ｃ）式Ｄの化合物を酸と接触させて式Ｅの化合物を得る、または
【化８】
2018529633.tif 000098
（ｄ）式Ｅの化合物をホスフィナート試薬の存在下で塩基と接触させて式Ｉの化合物を得ることを含む、方法。
【請求項２９】
式Ｂの化合物を調製する方法であって、
【化９】
2018529633.tif 000099
式中、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、
（ａ）式Ｂ−１の化合物を
【化１０】
2018529633.tif 000100
式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルであり、式Ｂ−２Ｒの化合物と接触させて、
【化１１】
2018529633.tif 000101
式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、アゾジカルボン酸試薬およびホスフィン試薬の存在下で、式Ｂ−３の化合物を得る、
【化１２】
2018529633.tif 000102
式中、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルである、または
（ｂ）式Ｂ−３の化合物を、
【化１３】
2018529633.tif 000103
式中、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドと接触させて、式Ｂ−５の化合物を得る、
【化１４】
2018529633.tif 000104
式中、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルである、または
（ｃ）式Ｂ−５の化合物を、
【化１５】
2018529633.tif 000105
式中、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、還元剤と接触させて、式Ｂ−６の化合物を得る、
【化１６】
2018529633.tif 000106
式中、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルである、または
（ｄ）式Ｂ−６の化合物を、
【化１７】
2018529633.tif 000107
式中、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、ヨウ素試薬と接触させて式Ｂの化合物を得る、方法。
【請求項３０】
式Ｂの化合物を調製する方法であって、
【化１８】
2018529633.tif 000108
式中、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、
（ａ）式Ｂ−７の化合物を、
【化１９】
2018529633.tif 000109
式中、Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキルであり、式Ｂ−８の化合物を調製するのに適した条件下で反応させ、
【化２０】
2018529633.tif 000110
式中、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧは、ＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、または
（ｂ）式Ｂ−８の化合物を、
【化２１】
2018529633.tif 000111
式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、前記式Ｂ−２Ｒの化合物と接触させて、
【化２２】
2018529633.tif 000112
式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、アゾジカルボン酸試薬およびホスフィン試薬の存在下で、式Ｂ−９の化合物を得る、
【化２３】
2018529633.tif 000113
式中、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＣ１−Ｃ４アルキルである、または
（ｃ）式Ｂ−９の化合物を、
【化２４】
2018529633.tif 000114
式中、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、無機塩基と接触させて式Ｂの化合物を得る、方法。
【請求項３１】
式Ｂの化合物を調製する方法であって、
【化２５】
2018529633.tif 000115
式中、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、
（ａ）式Ｂ−１０の化合物を、
【化２６】
2018529633.tif 000116
式Ｂ−２Ｓの化合物と反応させ、
【化２７】
2018529633.tif 000117
式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、塩基の存在下で式Ｂ−１１の化合物を得る、
【化２８】
2018529633.tif 000118
式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択される、または
（ｂ）式Ｂ−１１の化合物を、
【化２９】
2018529633.tif 000119
式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧは、ＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、求核剤と接触させて式Ｂ−１２の化合物を得る、
【化３０】
2018529633.tif 000120
式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデンおよびＴｓからなる群より選択される、または
（ｃ）式Ｂ−１２の化合物を、
【化３１】
2018529633.tif 000121
式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデンおよびＴｓからなる群より選択され、還元剤と接触させて式Ｂの化合物を得る、方法。
【請求項３２】
式Ｂの化合物を調製する方法であって、
【化３２】
2018529633.tif 000122
式中、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、
（ａ）式Ｂ−１２の化合物を、
【化３３】
2018529633.tif 000123
式中、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、式Ｂ−１３の化合物を調整するのに適した条件下で、反応させ、
【化３４】
2018529633.tif 000124
式中、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルであり、または
（ｂ）式Ｂ−１３の化合物を、
【化３５】
2018529633.tif 000125
式中、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルであり、還元剤と接触させて式Ｂ−９の化合物を得る、
【化３６】
2018529633.tif 000126
式中、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、または、
（ｃ）式Ｂ−９の化合物を、
【化３７】
2018529633.tif 000127
式中、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、無機塩基と接触させて前記式Ｂの化合物を得る、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２０１５年７月６日に出願された米国仮特許出願第６２／１８８，８４６号および２０１５年９月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／２１８，６７２号の利益を主張し、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、哺乳動物における癌などの疾患の治療に役立つ、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オンの多形に関する。本開示はまた、そのような多形を含む組成物、および哺乳動物、特にヒトにおける癌などの疾患の治療にこのような組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
式Ｉで表される化合物（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（本明細書において「化合物Ｉ」とも称する）は、
【化１】
2018529633.tif 000003
【０００４】
野生型および変異型ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）、野生型および変異型ＲＯＳ１（ＲＯＳ１癌原遺伝子受容体チロシンキナーゼ）、キナーゼのＴＲＫファミリー（トロポミオシン関連受容体チロシンキナーゼ）、キナーゼのＪａｎｕｓファミリーのＪＡＫ２、ＳＲＣ（プロテインチロシンキナーゼのＳｒｃファミリー（ＳＦＫ））およびＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）に対して活性を示す強力な低分子多標的キナーゼ阻害剤である。化合物Ｉは、抗腫瘍特性を含め、チロシンキナーゼ受容体の阻害を介して薬理学的に媒介される特性を有する。化合物Ｉは国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１２５９７号に開示されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００５】
プロテインキナーゼは、細胞の成長、増殖および生存にとって重要な調節因子である。癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患、および炎症のような種々の疾患は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴＲＫ、ＪＡＫ２、ＳＲＣおよびＦＡＫのような受容体チロシンキナーゼによって媒介されることが示されている。例えば、遺伝的およびエピジェネティックな変化が癌細胞に蓄積し、悪性プロセスを引き起こすシグナル伝達経路の異常な活性化につながることがある。Ｍａｎｎｉｎｇ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２，２９８，１９１２−１９３４。これらのシグナル伝達経路の薬理学的阻害は、標的癌治療において有望な治療介入の機会を提供している。Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｃ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００４，４３２，２９４−２９７。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
化合物Ｉは、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴＲＫ、ＪＡＫ２、ＳＲＣ及びＦＡＫのような受容体チロシンキナーゼに関連する疾患を治療する用途があることを見出したが、化学的及び鏡像体の安定性を維持しながら、改良された結晶性、溶解特性及び／又は吸湿性の低下のような改良された特性を有する多形体を有することが有利である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つの態様において、本開示は、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサ−トリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オンの結晶形態を提供する。
【０００８】
別の実施形態において、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサ−トリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オンの結晶多形体は無水である。
【０００９】
別の実施形態において、化合物Ｉの結晶多形体１は、下記式で表すことができる。
【化２】
2018529633.tif 000004
【００１０】
さらなる実施形態において、結晶多形体は、２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる実施形態において、結晶多形体は、９．４±０．１および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる実施形態において、結晶多形体は、９．４±０．１、１８．８±０．１および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる実施形態において、結晶多形体は、９．４±０．１、１６．５±０．１、１８．８±０．１、および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる実施形態において、結晶多形体は、９．４±０．１、１６．５±０．１、１８．８±０．１、２２．８±０．１および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる実施形態において、結晶多形体は、９．４±０．１、１６．１±０．１、１６．５±０．１、１８．８±０．１、２２．８±０．１および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。さらなる態様において、結晶多形体は、９．４±０．１、１６．１±０．１、１６．５±０．１、１８．８±０．１、２１．２±０．１、２２．８±０．１および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００１１】
さらなる態様において、結晶形態は、図１に示されるのと本質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００１２】
本開示はさらに、下記式の化合物Ｉの多形体１を含む医薬組成物を提供する。
【化３】
2018529633.tif 000005
【００１３】
本開示はさらに、本明細書に記載される医薬組成物を含むカプセルを提供する。
【００１４】
別の態様において、本開示は、ヒトを含む哺乳動物における疾患、とりわけ癌を治療する方法を提供し、該方法は、本明細書に記載するように、（７Ｓ、１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサ−トリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オンの治療有効量の多形体１、または本明細書に記載するように、（７Ｓ、１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサ−トリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オンの多形体１を含む医薬組成物を、哺乳動物に投与することを含む。
【００１５】
１つの実施形態において、本開示は、このような治療を必要とする際に、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞増殖を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の化合物Ｉの遊離塩基多形体１を該哺乳動物に投与することを含む。別の実施形態において、異常な細胞増殖は、少なくとも１つの遺伝子的に改変されたチロシンキナーゼによって媒介される。
【００１６】
別の実施形態において、異常な細胞増殖は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴＲＫ、ＪＡＫ２、ＳＲＣ、ＦＡＫまたはそれらの組合せによって媒介される。別の実施形態において、異常な細胞増殖は、野生型の突然変異体ＡＬＫによって媒介される。別の実施形態において、異常な細胞増殖は、野生型の突然変異体ＲＯＳ１によって媒介される。別の実施形態において、異常な細胞増殖は、野生型の突然変異体ＴＲＫによって媒介される。別の実施形態において、異常な細胞増殖は、野生型の突然変異体ＪＡＫ２によって媒介される。別の実施形態において、異常な細胞増殖は、野生型変異体ＳＲＣにより媒介される。別の実施形態において、異常な細胞増殖は、野生型の突然変異体ＦＡＫによって媒介される。
【００１７】
別の実施形態では、異常な細胞増殖は癌である。別の実施形態では、癌としては、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、肝細胞癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、胃・食道胃癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、未分化大細胞型リンパ腫などのリンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系新生物（ＣＮＳ）、膠芽腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００１８】
別の態様では、本開示は、式ＩＩの化合物を提供する。
【化４】
2018529633.tif 000006
【００１９】
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨまたはＰＧであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００２０】
別の態様では、本開示が式Ｂの化合物を調製する方法を提供する。
【化５】
2018529633.tif 000007
【００２１】
本開示のさらなる実施形態、特徴、および利点は、以下の詳細な説明および開示の実践から明らかであろう。本開示の化合物は、以下の列挙された条項のいずれかにおいて、実施形態として記載することができる。本明細書に記載する実施形態のいずれも、実施形態が互いに矛盾しない限り、本明細書に記載する他の実施形態に結合させて使用できることが理解されるであろう。
【００２２】
１．（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オンの結晶多形体。
【００２３】
２．前記結晶形態が、前記（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オンの遊離塩基の多形体である、第１項に記載の結晶多形体。
【００２４】
３．前記結晶多形体が、２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、第１項または第２項に記載の結晶多形体。
【００２５】
４．前記結晶多形体が、９．４±０．１および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、第１項から第３項までのいずれか一項に記載の結晶多形体。
【００２６】
５．前記結晶多形体が、９．４±０．１、１８．８±０．１および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、第１項から第４項までのいずれか一項に記載の結晶多形体。
【００２７】
６．前記結晶多形体が、９．４±０．１、１６．５±０．１、１８．８±０．１および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、第１項から第５項までのいずれか一項に記載の結晶多形体。
【００２８】
７．前記結晶多形体が、９．４±０．１、１６．５±０．１、１８．８±０．１、２２．８±０．１および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、第１項から第６項までのいずれか一項に記載の結晶多形体。
【００２９】
８．前記結晶多形体が、９．４±０．１、１６．１±０．１、１６．５±０．１、１８．８±０．１、２２．８±０．１および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、第１項から第７項までのいずれか一項に記載の結晶多形体。
【００３０】
９．前記結晶多形体が、９．４±０．１、１６．１±０．１、１６．５±０．１、１８．８±０．１、２１．２±０．１、２２．８±０．１および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、第１項から第８項までのいずれか一項に記載の結晶多形体。
【００３１】
１０．（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オンの結晶多形体であって、図１に示されるものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶多形体。
【００３２】
１１．前記請求項のいずれか一項に記載の結晶多形体を含む医薬組成物。
【００３３】
１２．第１項〜第１０項までのいずれか一項に記載の結晶多形体を哺乳動物に治療有効量投与することを含む、哺乳動物における疾患を治療する方法。
【００３４】
１３．哺乳動物がヒトである、第１２項に記載の方法。
【００３５】
１４．疾患が、癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患、および炎症からなる群より選択される、第１２項または第１３項に記載の方法。
【００３６】
１５．前記疾患が、癌である、第１２項〜第１４項のいずれか一項に記載の方法。
【００３７】
１６．前記癌は、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、肝細胞癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、胃・食道胃癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、未分化大細胞型リンパ腫などのリンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系新生物（ＣＮＳ）、膠芽腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、第１５項に記載の方法。
【００３８】
１７．前記癌が非小細胞肺癌である、第１６項に記載の方法。
【００３９】
１８．式ＩＩの化合物、
【化６】
2018529633.tif 000008
【００４０】
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨまたはＰＧであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００４１】
１９．Ｒ１およびＲ２がＰＧである、第１８項に記載の化合物。
【００４２】
２０．Ｒ２がＨである、第１８項に記載の化合物。
【００４３】
２１．Ｒ１がＨである、第１８項または第１９項に記載の化合物。
【００４４】
２２．Ｒ１がＰＧである、第１８項または第２０項に記載の化合物。
【００４５】
２３．Ｒ２がＰＧである、第１８項または第２１項に記載の化合物。
【００４６】
２４．Ｒ３およびＲ４がメチルである、第１８項〜第２３項のいずれか一項に記載の化合物。
【００４７】
２５．ＰＧが、ＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択される、第１８項〜第２４項のいずれか一項に記載の化合物。
【００４８】
２６．ＰＧがＢｏｃである、第１８項〜第２５項のいずれか一項に記載の化合物。
【００４９】
２７．式Ｂ−１４の化合物。
【化７】
2018529633.tif 000009
【００５０】
２８．式Ｉの化合物を調整するプロセスであって、
【化８】
2018529633.tif 000010
【００５１】
以下を含むものであり、
【００５２】
ａ．式Ａの化合物を、
【化９】
2018529633.tif 000011
【００５３】
式Ｂ−１４の化合物と塩基の存在下で接触させて、
【化１０】
2018529633.tif 000012
【００５４】
式Ｃの化合物を得る、または
【化１１】
2018529633.tif 000013
【００５５】
ｂ．前記式Ｃの化合物を無機塩基と接触させて式Ｄの化合物を得る、または
【化１２】
2018529633.tif 000014
【００５６】
ｃ．前記式Ｄの化合物を酸と接触させて式Ｅの化合物を得る、または
【化１３】
2018529633.tif 000015
【００５７】
ｄ．前記式Ｅの化合物をホスフィナート試薬の存在下で塩基と接触させて前記式Ｉの化合物を得る、プロセス。
【００５８】
２９．式Ｂの化合物を調製するプロセスであって、
【化１４】
2018529633.tif 000016
【００５９】
ここで、
【００６０】
ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、
【００６１】
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、
【００６２】
以下を含むものであり、
【００６３】
ａ．式Ｂ−１の化合物を
【化１５】
2018529633.tif 000017
【００６４】
ここで、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルであり、式Ｂ−２Ｒの化合物と接触させて、
【化１６】
2018529633.tif 000018
【００６５】
ここで、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、アゾジカルボン酸試薬およびホスフィン試薬の存在下で、式Ｂ−３の化合物を得る、
【化１７】
2018529633.tif 000019
【００６６】
ここで、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、または
【００６７】
ｂ．式Ｂ−３の化合物を、
【化１８】
2018529633.tif 000020
【００６８】
ここで、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドと接触させて式Ｂ−５の化合物を得る、
【化１９】
2018529633.tif 000021
【００６９】
ここで、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルである、または
【００７０】
ｃ．式Ｂ−５の化合物を、
【化２０】
2018529633.tif 000022
【００７１】
ここで、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、還元剤と接触させて式Ｂ−６の化合物を得る、
【化２１】
2018529633.tif 000023
【００７２】
ここで、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルである、または
【００７３】
ｄ．式Ｂ−６の化合物を、
【化２２】
2018529633.tif 000024
【００７４】
ここで、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、ヨウ素試薬と接触させて式Ｂの化合物を得る、プロセス。
【００７５】
３０．式Ｂの化合物を調製するプロセスであって、
【化２３】
2018529633.tif 000025
【００７６】
ここで、
【００７７】
ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、
【００７８】
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、
【００７９】
以下を含むものであり、
【００８０】
ａ．式Ｂ−７の化合物を、
【化２４】
2018529633.tif 000026
【００８１】
ここで、Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキルであり、式Ｂ−８の化合物を調製するのに適した条件下で反応させる、
【化２５】
2018529633.tif 000027
【００８２】
ここで、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧは、ＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、または
【００８３】
ｂ．式Ｂ−８の化合物を、
【化２６】
2018529633.tif 000028
【００８４】
ここで、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、式Ｂ−２Ｒの化合物と接触させて、
【化２７】
2018529633.tif 000029
【００８５】
ここで、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、アゾジカルボン酸試薬およびホスフィン試薬の存在下で、式Ｂ−９の化合物を得る、
【化２８】
2018529633.tif 000030
【００８６】
ここで、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、または
【００８７】
ｃ．式Ｂ−９の化合物を、
【化２９】
2018529633.tif 000031
【００８８】
ここで、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、無機塩基と接触させて前記式Ｂの化合物を得る、プロセス。
【００８９】
３１．式Ｂの化合物を調製するプロセスであって、
【化３０】
2018529633.tif 000032
【００９０】
ここで、
【００９１】
ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、
【００９２】
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、
【００９３】
以下を含むものであり、
【００９４】
ａ．式Ｂ−１０の化合物を、
【化３１】
2018529633.tif 000033
【００９５】
式Ｂ−２Ｓの化合物と反応させ、
【化３２】
2018529633.tif 000034
【００９６】
ここで、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、塩基の存在下で式Ｂ−１１の化合物を得る、
【化３３】
2018529633.tif 000035
【００９７】
ここで、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択される、または
【００９８】
ｂ．式Ｂ−１１の化合物を、
【化３４】
2018529633.tif 000036
【００９９】
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧは、ＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、求核剤と接触させて式Ｂ−１２の化合物を得る、
【化３５】
2018529633.tif 000037
【０１００】
ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデンおよびＴｓからなる群より選択される、または
【０１０１】
ｃ．式Ｂ−１２の化合物を、
【化３６】
2018529633.tif 000038
【０１０２】
ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデンおよびＴｓからなる群より選択され、還元剤と接触させて式Ｂの化合物を得る、プロセス。
【０１０３】
３０．式Ｂの化合物を調製するプロセスであって、
【化３７】
2018529633.tif 000039
【０１０４】
ここで、
【０１０５】
ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、
【０１０６】
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、
【０１０７】
以下を含むものであり、
【０１０８】
ａ．式Ｂ−１２の化合物を、
【化３８】
2018529633.tif 000040
【０１０９】
ここで、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、式Ｂ−１３の化合物を調整するのに適した条件下で、反応させ、
【化３９】
2018529633.tif 000041
【０１１０】
ここで、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルであり、または
【０１１１】
ｂ．式Ｂ−１３の化合物を、
【化４０】
2018529633.tif 000042
【０１１２】
ここで、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルであり、還元剤と接触させて式Ｂ−９の化合物を得る、
【化４１】
2018529633.tif 000043
【０１１３】
ここで、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、または
【０１１４】
ｃ．式Ｂ−９の化合物を、
【化４２】
2018529633.tif 000044
【０１１５】
ここで、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、無機塩基と接触させて、前記式Ｂの化合物を得る、プロセス。
【０１１６】
定義
本明細書中で使用する場合、用語「アルキル」は任意に分枝し、１〜４個の炭素原子を含有する炭素原子の鎖を含み、同様なものは「低級アルキル」と称することができる。例示的なアルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
本明細書中で用いる場合、特に断らない限り、用語「異常な細胞増殖」は正常な調節機構（例えば、接触阻害の喪失）に依存しない細胞増殖を指す。
【０１１８】
本明細書中で用いる「治療」という用語は特に指示のない限り、当該用語が適用される障害や状態または当該障害や状態の１つ以上の症状を逆転させ、緩和し、進行を阻害し（すなわち、治癒的治療）、または予防することを意味する。本明細書で用いる「治療」という用語は特に断らない限り、直前に定義した「治療」として扱う行為を指す。「予防的」治療とは、疾患、疾患の症状、または医学的状態の発現を延期すること、現れる可能性のある症状を抑制すること、または疾患または症状の発現または再発のリスクを低減することを意味する。「治癒的」治療には、既存の疾患、症状または状態の重症度の軽減または悪化の抑制が含まれる。従って、治療は既存の疾患症状の改善または悪化の予防、追加の症状の発生の予防、症状の基礎となる全身性の原因の改善または予防、障害または疾患の抑制、例えば、障害または疾患の発現の阻止、障害または疾患の軽減、障害または疾患の退行を引き起こす、疾患または障害によって引き起こされる状態の緩和、または疾患または障害の症状の停止を含む。
【０１１９】
用語「対象」は、ヒトのような治療を必要とする哺乳動物患者を指す。
【０１２０】
本明細書中で使用する場合、Ｘ線回折ピーク位置に関して「本質的に同じ」という用語は、典型的なピーク位置および強度変動性が考慮されることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置（２θ）が典型的には０．１°程度の装置間変動性を示すことを理解するのであろう。さらに、当業者であれば、相対ピーク強度は結晶性の程度、好ましい配向、調製された試料表面、および当業者に公知の他の因子による変動と同様に、装置間の変動性を示し、定性的手段としてのみとられることを理解するのであろう。
【０１２１】
本明細書中で使用する場合、用語「保護基」または「ＰＧ」は、アミンまたはヒドロキシルなどの官能基の化学修飾によって分子に導入され、その後の化学反応において化学選択性を得ることができる当業者に公知の任意の基を指す。このような保護基は、合成の後の段階で官能基から順次除去されて、そのような官能基での反応のさらなる機会を提供するか、または最終生成物の場合にはそのような官能基をマスク解除することができることが理解されよう。例えば、保護基は、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、＆Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓに記載されている。（２００６）。Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｍｔｈｅｓｉｓ（グリーンの有機合成における保護基）。Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ。当業者であれば、そのような保護基が官能基上に設置され得る化学プロセス条件を容易に理解するのであろう。本開示に関連して有用な好適なアミン保護基としては９−フルオレニルメチルカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｔ−ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（トリチル、Ｔｒ）、ベンジリデン、およびｐ−トルエンスルホニル（トシルアミド、Ｔｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】本発明の（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オンの遊離塩基の多形体１の結晶形態における、粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】本発明の（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オンの遊離塩基の多形体１の結晶形態における、（ａ）ＴＧ曲線および（ｂ）ＴＧ％曲線の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１２３】
本開示をさらに説明する前に、本開示は、説明した特定の実施形態に限定されるものではなく、もちろん、変更し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用する用語は特定の実施形態のみを記述する目的のものであり、本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定することを意図したものではないことも理解されたい
【０１２４】
別段の定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において言及されるすべての特許、出願、公開された出願、およびその他の出版物は、その全体が参照により組み込まれる。本条に記載される定義が参照により本明細書に組み込まれる特許、出願、または他の刊行物に記載される定義に反する、またはそうでなくても矛盾する場合、本条に記載される定義は、参照により本明細書に組み込まれる定義に優先する。
【０１２５】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は文脈が明確に他を指示しない限り、複数の参照を含む。特許請求の範囲が、任意の選択的な要素を排除するために書かれていることもさらに留意されたい。したがって、この記述は、特許請求の範囲の要素の列挙と関連して、「単に」、「唯一の」などのような排他的専門用語を使用するための、または「消極的な」限定を使用するための前提として働くように意図される。
【０１２６】
本明細書に記載の方法に従って、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オンの遊離塩基の独特の物理的形態を調製した。遊離塩基多形体１の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを図１に示し、対応する表データを表１に示す。
【表１−１】
2018529633.tif 000045
【表１−２】
2018529633.tif 000046
【０１２７】
結晶多形体１のＤＳＣサーモグラムを図２に示す。
【０１２８】
１つの態様において、本発明の化合物および医薬組成物は、チロシン受容体キナーゼ、特にＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴＲＫ、ＪＡＫ２、ＳＲＣまたはＦＡＫを特異的に標的とする。従って、これらの化合物および薬学的組成物は、これらのキナーゼの１つ以上の活性を予防、逆転、遅延または阻害するために使用することができる。いくつかの実施形態において、１つ以上の受容体チロシンキナーゼによって媒介される疾患の治療方法が、本明細書に記載される。
【０１２９】
例示的な疾患には、癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患、および炎症が含まれる。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の癌を治療する方法は、治療有効量の化合物Ｉの結晶多形体１を投与することを含む。癌としては、非小細胞肺癌や小細胞肺癌などの肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、肝細胞癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、胃・食道胃癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、未分化大細胞型リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系新生物（ＣＮＳ）、膠芽腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマなど、下垂体腺腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍などのリンパ球性リンパ腫、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限られない。他の実施形態においては、肺癌または非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される、疼痛を治療または予防する方法は、治療有効量の化合物Ｉの結晶多形体１を投与することを含む。例えば、疼痛には、癌性疼痛、化学療法による疼痛、神経痛、外傷による疼痛、または他の原因を含む、あらゆる原因または病因による疼痛が含まれる。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、自己免疫疾患を治療する方法は、治療有効量の化合物Ｉの結晶多形体１を投与することを含むことが本明細書に記載される。例えば、自己免疫疾患には、関節リウマチ、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、およびループスが含まれる。例示的な神経疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、およびハンチントン病が含まれる。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、炎症性疾患を治療する方法は、治療有効量の化合物Ｉの結晶多形体１を投与することを含むことが本明細書に記載される。例示的な炎症性疾患には、アテローム性動脈硬化症、アレルギー、および感染または損傷による炎症が含まれる。
【０１３４】
本発明による治療方法において、「有効量」とは、そのような治療を必要とする対象において所望の治療的利益を一般的にもたらすのに十分な量または用量を意味する。本発明の化合物の有効量または用量はルーチンの要因、例えば、投与または薬物送達の様式または経路、薬剤の薬物動態、感染の重症度および経過、被験者の健康状況、状態、および体重、ならびに治療担当医の判断などを考慮に入れて、モデル化、用量漸増、または臨床試験のようなルーチンの方法によって確認し得る。例示的な用量は、約０．１ｍｇ〜１ｇ／日、または約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、または約５０〜２５０ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ〜１ｇ／日の範囲である。総投与量は単回または分割投与単位（例えば、１日２回、１日３回、１日４回）で投与し得る。
【０１３５】
患者の病気が一旦改善したら、予防的または維持療法として投与量を調節してもよい。例えば、投与量または投与の頻度、またはその両方は、所望の治療効果または予防効果が維持されるレベルまで、症状の関数として低減し得る。もちろん、症状が適切なレベルに緩和された場合、治療は中止され得る。しかし、症状が再発した場合には、患者が長期間断続的な治療を必要とすることがある。また、患者にとって、長期的な治療が必要な場合もある。
【０１３６】
医薬組成物
本開示はまた、本明細書に記載される化合物Ｉの遊離塩基多形体１を含む医薬組成物に関する。例えば、本開示の医薬組成物は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液としての経口投与、滅菌溶液、懸濁液または乳剤としての非経口注射、軟膏またはクリームとしての局所投与、または坐剤としての直腸投与に適した形態であってもよい。医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位投与形態であってもよい。医薬組成物は、従来、医薬上許容される賦形剤を含み得る。さらに、本明細書に記載される医薬組成物は、他の医薬または医薬剤、担体、アジュバントなどを含み得る。
【０１３７】
薬学的に許容される賦形剤は、対象への投与に非毒性で、さもなければ生物学的に適した物質である。このような賦形剤は本明細書に記載の化合物の投与を容易にし、活性成分と適合する。薬学的に許容される賦形剤の例には、安定剤、潤滑剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、増量剤、乳化剤、または味覚変性剤が含まれる。好ましい態様において、本発明による医薬組成物は、無菌組成物である。医薬組成物は、公知のまたは当業者に利用可能となる配合技術を用いて調製することができる。
【０１３８】
無菌組成物はまた、そのような組成物を統治する国及び地方の規則に従う組成物を含む、本発明によって企図される。
【０１３９】
本明細書に記載される医薬組成物および化合物は、適切な医薬溶媒または担体中の溶液、エマルジョン、懸濁液、または分散液、またはピル、錠剤、ロゼンジ、坐剤、サシェ剤、糖衣剤、顆粒剤、粉末剤、再構成用粉末剤、またはカプセル剤として、種々の投与形態の調製のための当技術分野において公知の従来方法に従って、固体担体と共に処方され得る。本発明の薬学的組成物は、経口、非経口、直腸、鼻、局所、または眼経路のような適切な送達経路によって、または吸入によって投与することができる。いくつかの実施形態において、組成物は、静脈内または経口投与用に製剤化される。
【０１４０】
経口投与のために、本発明の化合物は、錠剤またはカプセルのような固体形態で、または溶液、エマルジョンまたは懸濁液として提供され得る。経口組成物を調製するために、本発明の化合物は、例えば約０．１ｍｇ〜１ｇ／日、または約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、または約５０〜２５０ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ〜１ｇ／日の投与量を得るように製剤化することができる。経口錠剤は、有効成分を、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤などの相溶性の薬学的に許容される賦形剤と混合してもよい。好適な不活性充填剤には、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。例示的な液体経口賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、およびアルギン酸は、例示的な崩壊剤である。結合剤は、デンプンおよびゼラチンを含み得る。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであり得る。所望により、錠剤は消化管における吸収を遅延させるために、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような物質で被覆されてもよく、または腸溶性被覆で被覆されてもよい。
【０１４１】
経口投与用のカプセルには、硬質および軟質ゼラチンカプセルが含まれる。硬質ゼラチンカプセルを調製するために、活性成分を固体、半固体、または液体希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチンカプセルは、活性成分を水、ピーナッツ油またはオリーブ油のような油、液体パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００、またはプロピレングリコールと混合することによって調製することができる。
【０１４２】
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、エマルジョンまたはシロップの形態であってもよく、または使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として凍結乾燥または提供されてもよい。このような液体組成物は、懸濁剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）などの薬学的に許容される賦形剤、非水性ビヒクル（例えば、油（例えば、アーモンド油または分画ココナッツ油）、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水、防腐剤（例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）、レシチンなどの湿潤剤、および所望であれば着香剤または着色剤などを任意に含有し得る。
【０１４３】
静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、または皮下経路を含む非経口的使用のために、本発明の薬剤は、好適なｐＨおよび等張性に緩衝化された滅菌水溶液または懸濁液中で、または非経口的に許容される油中で提供され得る。適切な水性ビヒクルには、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウムが含まれる。このような形態は、アンプルまたは使い捨て注射装置のような単位投与形態、好適な投与量を取り出すことができるバイアルのような多投与形態、または注射製剤の調製に使用することができる固体形態または予備濃縮物で提供され得る。例示的な注入用量は、薬学的担体と混合された薬剤の約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲で、数分から数日の範囲にわたる。
【０１４４】
例えば、鼻、吸入、または経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、同様に好適な担体を含むスプレー製剤を使用して投与することができる。本発明の組成物は、坐剤として直腸投与用に製剤化することができる。
【０１４５】
局所適用のために、本発明の化合物は、好ましくは局所投与に適したクリームまたは軟膏または類似のビヒクルとして処方される。局所投与のために、本発明の化合物は、薬物対ビヒクルの約０．１％〜約１０％の濃度の薬学的担体と混合され得る。本発明の薬剤を投与する別の態様としては、経皮送達を行うためのパッチ製剤を利用することができる
【０１４６】
特定の量の活性化合物を有する種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者には公知であるか、または明らかである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｅｒ，  Ｐａ．，  １５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７５）を参照されたい。
【０１４７】
薬物併用
本明細書に記載される本発明の化合物は、本明細書に記載される疾患および障害の治療における１つ以上の追加の活性成分と組み合わせて、医薬組成物または方法において使用され得る。さらなる追加の有効成分には、意図された疾患標的に対する治療の有害作用を緩和する他の治療薬または薬剤が含まれる。このような組み合わせは、効力を増大させ、他の疾患症状を改善し、１つ以上の副作用を減少させ、または本発明化合物の所要量を減少させるのに役立ち得る。追加の活性成分は、本発明の化合物から分離した医薬組成物中で投与されてもよく、または単一の医薬組成物中に本発明の化合物と共に含まれてもよい。追加の活性成分は本発明の化合物の投与と同時に、投与の前に、または投与後に投与することができる。
【０１４８】
配合剤は、疾患と関連する別の標的に対して活性なものを含む、本明細書に記載される疾患および障害を治療するのに有効であることが知られている、または発見されている追加の活性成分を含む。例えば、本発明の組成物および製剤、ならびに治療方法は他の薬物または薬剤、例えば、標的疾患または関連症状または状態に対する治療または緩和に有用な他の活性剤をさらに含み得る。癌適応に関してはさらなるそのような薬剤には限定されるものではないが、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ）、Ｒａｆ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、スニチニブ）、ＡＬＫ阻害剤（例えば、クリゾチニブ）、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、プラチナ製剤、有糸分裂阻害剤、抗体、ホルモン療法、またはコルチコステロイドなどの標準的化学療法薬剤などのキナーゼ阻害剤が含まれる。疼痛の適応症については、適切な組合せ剤がＮＳＡＩＤのような抗炎症剤を含む。本発明の医薬組成物は、このような活性剤の１つ以上をさらに含んでもよく、治療方法はさらに、有効量のそのような活性剤の１つ以上を投与することを含んでもよい。
【０１４９】
合成法
いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物を調製する方法を提供するものであって、
【化４３】
2018529633.tif 000047
【０１５０】
以下を含むものであり、
【０１５１】
（ａ）式Ａの化合物を、
【化４４】
2018529633.tif 000048
【０１５２】
式Ｂの化合物と塩基の存在下で接触させて、
【化４５】
2018529633.tif 000049
【０１５３】
式Ｃの化合物を得る、
【化４６】
2018529633.tif 000050
【０１５４】
（ｂ）前記式Ｃの化合物を無機塩基と接触させて式Ｄの化合物を得る、
【化４７】
2018529633.tif 000051
【０１５５】
（ｃ）前記式Ｄの化合物を酸と接触させて式Ｅの化合物を得る、
【化４８】
2018529633.tif 000052
【０１５６】
（ｄ）前記式Ｅの化合物をホスフィナート試薬の存在下で塩基と接触させて前記式Ｉの化合物を得る、方法。
【０１５７】
本開示は上記パラグラフで説明した式Ｉの化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、代替法に列挙した工程のうちの２つ以上を含むことが理解されよう。従って、本開示は、工程（ａ）および（ｂ）を含む、式Ｉの化合物を調製するプロセスを提供する。あるいは、本開示は、工程（ｂ）および（ｃ）を含む、式Ｉの化合物を調製するプロセスを提供する。あるいは、本開示は、工程（ｃ）および（ｄ）を含む、式Ｉの化合物を調製するプロセスを提供する。あるいは、本開示は、工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含む、式Ｉの化合物を調製するプロセスを提供する。あるいは、本開示は、工程（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含む、式Ｉの化合物を調製するプロセスを提供する。あるいは、本開示は、工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含む、式Ｉの化合物を調製するプロセスを提供する。
【０１５８】
最初の工程（ａ）において、塩基は、アミノ塩基などの有機塩基であり得る。好適なアミン塩基としてはＤＩＥＡ、ＴＥＡ、トリブチルアミン、２，６―ルチジン、２，２，６，６−テトラメチルグアニジン，などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、工程（ａ）は、アルコール溶媒のような極性プロトン性溶媒の存在下で行うことができる。適切な極性プロトン性溶媒には限定されるものではないが、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨ、ｓｅｃ−ＢｕＯＨなどが含まれる。いくつかの実施形態において、極性プロトン性溶媒は、ｎ−ＢｕＯＨである。いくつかの実施形態において、工程（ａ）は、約５０℃〜約１５０℃の温度で行うことができる。いくつかの実施形態において、温度は、約１２０℃である。
【０１５９】
工程（ｂ）において、無機塩基は、水酸化物塩などの任意の無機塩基であり得る。好適な水酸化物塩基は限定されるものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどが含まれる。いくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒またはそれらの混合物の存在下で行うことができる。好適な極性プロトン性溶媒は限定されるものではないが、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨ、ｓｅｃ−ＢｕＯＨ、Ｈ２Ｏなどが含まれる。好適な極性非プロトン性溶媒としてはＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、アセトン、ＨＭＰＴ、ＤＭＳＯなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏのような溶媒の混合物中で行うことができる。いくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、約３０℃〜約１００℃の温度で行うことができる。いくつかの実施形態において、温度は約７０℃である。
【０１６０】
工程（ｃ）において、酸は、２Ｍ  ＨＣｌのようなＨＣｌのような強無機酸であり得る。いくつかの実施形態において、酸は、Ｅｔ２Ｏのような極性非プロトン性溶媒中の強酸の溶液であり得る。例えば、工程（ｃ）に使用するのに適した酸は、Ｅｔ２Ｏ中の塩酸２Ｍを含み得る。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）は、さらなる極性非プロトン性溶媒の存在下で行うことができる。好適な極性非プロトン性溶媒としてはＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、アセトン、ＨＭＰＴ、ＤＭＳＯなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態において、工程（ａ）は、約０℃〜約５０℃の温度で行うことができる。いくつかの実施形態において、前記温度は約２５℃である。
【０１６１】
第一段階（ｄ）において、塩基は、アミン塩基のような任意の有機塩基であり得る。好適なアミン塩基にはＤＩＥＡ、ＴＥＡ、トリブチルアミン、２，６−ルチジン、２，２，６，６−テトラメチルグアニジン，などが含まれるが、これらに限定されない。好適なホスフィネート試薬には、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（ＦＤＰＰ）のようなカルボン酸の活性化エステルを調製するのに有用な当業者に公知のものが含まれる。いくつかの実施形態において、工程（ｄ）は、さらなる極性非プロトン性溶媒または極性非プロトン性溶媒の混合物の存在下で行うことができる。好適な極性非プロトン性溶媒としてはＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、アセトン、ＨＭＰＴ、ＤＭＳＯなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、ＤＭＦ及びＤＣＭの混合物である。いくつかの実施形態において、工程（ａ）は、約−２０℃〜約５０℃の温度で行うことができる。いくつかの実施形態において、温度は、約０℃〜約２５℃である。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｂの化合物を調製するためのプロセス（方法Ａ）を提供するものであって、
【化４９】
2018529633.tif 000053
【０１６３】
ここで、
【０１６４】
ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、
【０１６５】
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、
【０１６６】
以下を含むものであり、
【０１６７】
（ａ）式Ｂ−１の化合物を
【化５０】
2018529633.tif 000054
【０１６８】
ここで、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルであり、式Ｂ−２Ｒの化合物と接触させて、
【化５１】
2018529633.tif 000055
【０１６９】
ここで、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、アゾジカルボン酸試薬およびホスフィン試薬の存在下で、式Ｂ−３の化合物を得る、
【化５２】
2018529633.tif 000056
【０１７０】
ここで、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルである、または
【０１７１】
（ｂ）式Ｂ−３の化合物を、
【化５３】
2018529633.tif 000057
【０１７２】
ここで、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドと接触させて式Ｂ−５の化合物を得る、
【化５４】
2018529633.tif 000058
【０１７３】
ここで、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルである、または
【０１７４】
（ｃ）式Ｂ−５の化合物を、
【化５５】
2018529633.tif 000059
【０１７５】
ここで、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、還元剤と接触させて式Ｂ−６の化合物を得る、
【化５６】
2018529633.tif 000060
【０１７６】
ここで、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルである、または
【０１７７】
（ｄ）式Ｂ−６の化合物を、
【化５７】
2018529633.tif 000061
【０１７８】
ここで、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、ヨウ素試薬と接触させて式Ｂの化合物を得る、プロセスである。
【０１７９】
本開示は上記パラグラフに記載した方法Ａに従って式Ｂの化合物を調製するプロセスを提供し、代替法に列挙した工程の１つ以上を含むことを理解されたい。従って、本開示は、工程（ａ）および（ｂ）を含む、式Ｂの化合物を調製するプロセスを提供する。あるいは、本開示は、工程（ｂ）および（ｃ）を含む、式Ｂの化合物を調製するプロセスを提供する。あるいは、本開示は、工程（ｃ）および（ｄ）を含む式Ｂの化合物を調製するプロセスを提供する。あるいは、本開示は、工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含む、式Ｂの化合物を調製するプロセスを提供する。あるいは、本開示は、工程（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含む、式Ｂの化合物を調製するプロセスを提供する。あるいは、本開示は、工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含む、式Ｂの化合物を調製するプロセスを提供する。
【０１８０】
方法Ａの工程（ａ）において、アゾジカルボン酸塩試薬は、当該分野で公知の任意のそのような試薬であり得る。好適なアゾジカルボン酸塩試薬は限定されるものではないが、ＤＥＡＤ、ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（ＤＩＡＤ）、ジ−（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシラート（ＤＣＡＤ）、等を包含する。方法Ａの工程（ａ）において、ホスフィン試薬はトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等を含むがこれらに限定されない、当該技術分野で一般的に知られている任意の有機ホスフィン試薬であり得る。いくつかの実施形態において、方法Ａの工程（ａ）は、極性非プロトン性溶媒の存在下で行うことができる。好適な極性非プロトン性溶媒としてはＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、アセトン、ＨＭＰＴ、ＤＭＳＯなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態において、方法Ａの工程（ａ）は、約−２０℃〜約５０℃の温度で行うことができる。いくつかの実施形態において、前記温度は、約０℃〜約２５℃である。いくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれメチルである。いくつかの実施形態において、ＰＧはＢｏｃである。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、式Ｂ−２の化合物は、アミンの塩基の存在下で（Ｂｏｃ）２Ｏと（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを接触させることによって調製することができる。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、方法Ａの工程（ｂ）は、ルイス酸の存在下で行うことができる。いくつかの実施形態において、方法Ａの工程（ｂ）は、水スカベンジャーの存在下で行うことができる。いくつかの実施形態において、ルイス酸および水スカベンジャーは、同じ試薬となり得る。いくつかの実施形態において、ルイス酸および水スカベンジャーは、異なる試薬となり得る。好適なルイス酸は限定されるものではないが、硫酸銅（ＩＩ）、硫酸マグネシウム、テトラエトキシチタン、テトライソプロキシチタンなどが含まれる。好適な水スカベンジャーは限定されるものではないが、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、テトラエトキシチタン、テトライソプロピキシチタン等を包含する。いくつかの実施形態において、ルイス酸及び水スカベンジャーは、テトラエトキシチタンである。いくつかの実施形態において、方法Ａの工程（ｂ）は、極性非プロトン性溶媒の存在下で行うことができる。いくつかの実施形態において、方法Ａの工程（ｂ）は、極性非プロトン性溶媒の混合物の存在下で行うことができる。好適な極性非プロトン性溶媒としてはＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、アセトン、ＨＭＰＴ、ＤＭＳＯなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、ＴＨＦ及び２−メチル−ＴＨＦの混合物である。いくつかの実施形態において、方法Ａの工程（ｂ）は、約０℃〜約８０℃の温度で行うことができる。いくつかの実施形態において、温度は、約１５℃〜約６５℃である。いくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれメチルである。いくつかの実施形態において、ＰＧはＢｏｃである。
【０１８３】
方法Ａの工程（ｃ）において、還元剤は限定されるものではないが、水素化物試薬、元素水素、シラン試薬、Ｈａｎｔｚｓｃｈエステル試薬などを含む、酸化還元化学反応において他の化学種に電子を失う（または「供与する」）当該技術分野で一般的に知られている任意の元素または化合物であり得る。好適な還元剤としてはＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、およびＨ２が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、方法Ａの工程（ｃ）における還元剤は、ＮａＢＨ４である。いくつかの実施形態において、方法Ａの工程（ｃ）は、極性有機溶媒の存在下で行うことができる。いくつかの実施形態において、方法Ａの工程（ｃ）は、極性有機溶媒の混合物の存在下で行うことができる。いくつかの実施形態において、極性有機溶媒又は極性有機溶媒の混合物は、極性非プロトン性又は極性プロトン性であり得る。好適な極性非プロトン性溶媒としてはＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、アセトン、ＨＭＰＴ、ＤＭＳＯなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適な極性プロトン性溶媒は限定されるものではないが、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨ、ｓｅｃ−ＢｕＯＨ、Ｈ２Ｏなどが含まれる。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、ＴＨＦ及びＨ２Ｏの混合物である。いくつかの実施形態において、方法Ａの工程（ｃ）は、約−７８℃から約３０℃の温度で行うことができる。いくつかの実施形態において、温度は、約−５０℃〜約２５℃である。いくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれメチルである。いくつかの実施形態において、ＰＧはＢｏｃである。
【０１８４】
方法Ａの工程（ｄ）において、ヨウ素試薬は、スルフィンアミドの脱保護に有効な当該分野で公知の任意のヨウ素試薬であり得る。いくつかの実施形態においては、ヨウ素試薬はＩ２である。また、いくつかの実施形態においては、方法Ａの工程（ｄ）は、極性有機溶媒の存在下で行うことができる。また、いくつかの実施形態においては、方法Ａの工程（ｄ）は、極性有機溶媒の混合液の存在下で行うことができる。また、いくつかの実施形態において、極性有機溶媒又は極性有機溶媒の混合液は、極性非プロトン性又は極性プロトン性であり得る。好適な極性非プロトン性溶媒としてはＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、アセトン、ＨＭＰＴ、ＤＭＳＯなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適な極性プロトン性溶媒としては、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨ、ｓｅｃ−ＢｕＯＨ、Ｈ２Ｏなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、ＴＨＦ及びＨ２Ｏの混合液である。また、いくつかの実施形態において、方法Ａの工程（ｄ）は、約０℃〜約８０℃の温度で行うことができる。また、いくつかの実施形態において、前記温度は、約２５℃〜約６０℃である。また、いくつかの実施形態において、温度は約０℃である。いくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれメチルである。いくつかの実施形態において、ＰＧはＢｏｃである。
【０１８５】
あるいは、いくつかの実施形態において、本開示は式Ｂの化合物を調製するためのプロセス（方法Ｂ）を提供するものであって、
【化５８】
2018529633.tif 000062
【０１８６】
ここで、
【０１８７】
ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、
【０１８８】
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、
【０１８９】
以下を含むものであり、
【０１９０】
（ａ）式Ｂ−７の化合物を、
【化５９】
2018529633.tif 000063
【０１９１】
ここで、Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキルであり、式Ｂ−８の化合物を調製するのに適した条件下で反応させる、
【化６０】
2018529633.tif 000064
【０１９２】
ここで、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧは、ＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、または
【０１９３】
（ｂ）式Ｂ−８の化合物を、
【化６１】
2018529633.tif 000065
【０１９４】
ここで、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、式Ｂ−２Ｒの化合物と接触させて、
【化６２】
2018529633.tif 000066
【０１９５】
ここで、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、アゾジカルボン酸試薬およびホスフィン試薬の存在下で、式Ｂ−９の化合物を得る、
【化６３】
2018529633.tif 000067
【０１９６】
ここで、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、または
【０１９７】
（ｃ）前記式Ｂ−９の化合物を、
【化６４】
2018529633.tif 000068
【０１９８】
ここで、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、無機塩基と接触させて前記式Ｂの化合物を得る、プロセスである。
【０１９９】
本開示は上記パラグラフに記載した方法Ｂに従って式Ｂの化合物を調製するプロセスを提供し、代替法に列挙した工程の１つ以上を含むことを理解されたい。従って、本開示は、工程（ａ）および（ｂ）を含む、式Ｂの化合物を調製するプロセスを提供する。あるいは、本開示が工程（ｂ）および（ｃ）を含む、式Ｂの化合物を調製するプロセスを提供する。あるいは、本開示が工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含む、式Ｂの化合物を調製するプロセスを提供する。
【０２００】
方法Ｂの工程（ａ）において、式Ｂ−７の化合物を、アミン保護基（またはＰＧ）を導入するのに適した条件下で反応させることができる。このような条件は当業者に周知であり、式Ｂ−７の化合物の機能性および方法Ｂに記載されるプロセスの残りの部分と両立する任意のそのような条件を使用することができることが理解されよう。適切な保護基（またはＰＧ）としては限定されるものではないが、ＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓが含まれる。いくつかの実施形態において、ＰＧは、トリフルオロアセチルである。いくつかの実施形態において、式Ｂ−７の化合物は、トリフルオロアセチルを導入するのに適した条件下で反応させることができる。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、方法Ｂの工程（ａ）は、アミン塩基のような有機塩基の存在下で、式Ｂ−７の化合物を無水トリフルオロ酢酸と接触させることを含む。好適なアミン塩基としてはＤＩＥＡ、ＴＥＡ、トリブチルアミン、２，６−ルチジン、２，２，６，６−テトラメチルグアニジン，などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、方法Ｂの工程（ａ）は、極性非プロトン性溶媒中で行うことができる。好適な極性非プロトン性溶媒としてはＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、アセトン、ＨＭＰＴ、ＤＭＳＯなどが挙げられるが、これらに限定されない。また、いくつかの実施形態においては、極性非プロトン性溶媒はＤＣＭである。また、いくつかの実施形態において、方法Ｂの工程（ａ）は、約−２０℃〜約２５℃の温度で行うことができる。また、いくつかの実施形態において、前記温度は約０℃である。また、いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルである。また、いくつかの実施形態において、ＰＧは、トリフルオロアセチルである。
【０２０２】
方法Ｂの工程（ｂ）において、アゾジカルボン酸塩試薬は、当該分野で公知の任意のそのような試薬であり得る。好適なアゾジカルボン酸塩試薬は限定されるものではないが、ＤＥＡＤ、ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（ＤＩＡＤ）、ジ−（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシラート（ＤＣＡＤ）などを含む。方法Ｂの工程（ｂ）において、ホスフィン試薬はトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等を含むがこれらに限定されず、当該技術分野で一般的に知られている任意の有機ホスフィン試薬であり得る。いくつかの実施形態において、方法Ｂの工程（ｂ）は、極性非プロトン性溶媒の存在下で行うことができる。好適な極性非プロトン性溶媒としてはＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、アセトン、ＨＭＰＴ、ＤＭＳＯなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態において、方法Ｂの工程（ｂ）は、約−２０℃〜約５０℃の温度で行うことができる。いくつかの実施形態において、温度は、約０℃〜約２５℃である。いくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれメチルである。いくつかの実施形態において、１つのＰＧはトリフルオロアセチルであるならば、もう１つのＰＧはＢｏｃである。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、方法Ｂの工程（ｃ）は式Ｂ−９の化合物中のＰＧ基の１つを除去するのに適した条件下で行うことができ、他方のＰＧ基は無傷のままである。方法Ｂの工程（ｃ）において、無機塩基は、水酸化物塩基のような任意の無機塩基であり得る。好適な水酸化物塩基としては、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、方法Ｂの工程（ｃ）は、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、またはそれらの混合液の存在下で行うことができる。好適な極性プロトン性溶媒としては、これらに限定されないが、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨ、ｓｅｃ−ＢｕＯＨ、Ｈ２Ｏなどが挙げられる。好適な極性非プロトン性溶媒としては、これらに限定されないが、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、アセトン、ＨＭＰＴ、ＤＭＳＯなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、方法Ｂの工程（ｃ）は、ＴＨＦ／ＭｅＯＨのような溶媒の混合液中で行うことができる。また、いくつかの実施形態において、方法Ｂの工程（ｃ）は、約３０℃〜約１００℃の温度で行うことができる。また、いくつかの実施形態において、前記温度は約５０℃である。また、いくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれメチルである。また、いくつかの実施形態において、１つのＰＧがトリフルオロアセチルであるならばもう１つのＰＧはＢｏｃである。
【０２０４】
あるいは、いくつかの実施形態において、本開示は式Ｂの化合物を調製するためのプロセス（方法Ｃ）を提供するものであって、
【化６５】
2018529633.tif 000069
【０２０５】
ここで、
【０２０６】
ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、
【０２０７】
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、
【０２０８】
以下を含むものであり、
【０２０９】
（ａ）式Ｂ−１０の化合物を、
【化６６】
2018529633.tif 000070
【０２１０】
式Ｂ−２Ｓの化合物と反応させ、
【化６７】
2018529633.tif 000071
【０２１１】
ここで、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、塩基の存在下で式Ｂ−１１の化合物を得る、
【化６８】
2018529633.tif 000072
【０２１２】
ここで、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、または
【０２１３】
（ｂ）前記式Ｂ−１１の化合物を、
【化６９】
2018529633.tif 000073
【０２１４】
ここで、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧは、ＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、求核剤と接触させて式Ｂ−１２の化合物を得る、
【化７０】
2018529633.tif 000074
【０２１５】
ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデンおよびＴｓからなる群より選択される、または
【０２１６】
（ｃ）前記式Ｂ−１２の化合物を、
【化７１】
2018529633.tif 000075
【０２１７】
ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデンおよびＴｓからなる群より選択され、還元剤と接触させて式Ｂの化合物を得る、プロセスである。
【０２１８】
本開示は上記パラグラフに記載した方法Ｃに従って式Ｂの化合物を調製するプロセスを提供し、代替法に列挙した工程の１つ以上を含むことを理解されたい。従って、本開示は、工程（ａ）および（ｂ）を含む、式Ｂの化合物を調製するプロセスを提供する。あるいは、本開示は、工程（ｂ）および（ｃ）を含む、式Ｂの化合物を調製するプロセスを提供する。あるいは、本開示は、工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含む、式Ｂの化合物を調製するプロセスを提供する。
【０２１９】
方法Ｃの工程（ａ）において、塩基は、当業者に公知の任意の強い非求核性塩基であり得る。好適な強力な非求核塩基としては、これらに限られないが、ＫＨＭＤＳ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、１，５，７−トリアザビシクロ（４．４．０）デカ−５−エン（ＴＢＤ）、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ（４．４．０）デカ−５−エン（ＭＴＢＤ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）などが挙げられる。いくつかの実施形態において、強力な非求核塩基はＫＨＭＤＳである。いくつかの実施形態において、方法Ｃの工程（ａ）は、極性非プロトン性溶媒の存在下で行うことができる。好適な極性非プロトン性溶媒としては、これらに限られないが、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、アセトン、ＨＭＰＴ、ＤＭＳＯなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態において、方法Ｃの工程（ａ）は、約−２０℃〜約４０℃の温度で行うことができる。また、いくつかの実施形態において、前記温度は、約０℃〜約２５℃である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施形態において、一つのＰＧはＢｏｃである。
【０２２０】
方法Ｃの工程（ｂ）において、求核剤は、ニトリル官能基に求核性炭素原子を送達することができる任意の求核剤であり得る。好適な求核剤としては、これらに限定されるものではないが、グリニャール試薬のようなアルキル金属ハロゲン化物試薬および有機リチウム試薬が挙げられる。いくつかの実施形態において、方法Ｃの工程（ｂ）における求核剤は、Ｃ１−Ｃ４アルキルＭｇＢｒである。また、いくつかの実施形態において、方法Ｃの工程（ｂ）における求核剤は、ＭｅＭｇＢｒである。また、いくつかの実施形態において、方法Ｃの工程（ｂ）は、極性非プロトン性溶媒の存在下で行うことができる。好適な極性非プロトン性溶媒としては、これらに限られないが、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、アセトン、ＨＭＰＴ、ＤＭＳＯなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態において、方法Ｃの工程（ｂ）は更に、反応をクエンチするために、メタノール又はエタノールのようなアルコール溶媒の添加を含む。また、いくつかの実施形態において、方法Ｃの工程（ｂ）は、強力な無機酸を添加してインミニウム塩を形成することをさらに含む。また、いくつかの実施形態において、強酸はＨＣｌエーテル溶液である。また、いくつかの実施形態において、方法Ｃの工程（ｂ）は、約−８０℃〜約４０℃の温度で行うことができる。また、いくつかの実施形態において、前記温度は、約−７８℃〜約２５℃である。また、いくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４はメチルである。また、いくつかの実施形態において、１つのＰＧはＢｏｃである。
【０２２１】
方法Ｃの工程（ｃ）において、還元剤は限定されるものではないが、水素化物試薬、元素水素、シラン試薬、Ｈａｎｔｚｓｃｈエステル試薬などを含む、酸化還元化学反応において他の化学種に電子を失う（または「供与する」）当該技術分野で一般的に知られている任意の元素または化合物であり得る。好適な還元剤としては、Ｈ２およびＨａｎｔｚｓｃｈエステルが挙げられる。いくつかの実施形態において、還元剤を、イリジウム触媒、ルテニウム触媒、ロジウム触媒、パラジウム触媒等のような触媒の存在下で接触させることが便利である。当業者であれば、この触媒は、インミニウム塩のアミンへの還元を促進することができる当該分野で公知の任意の触媒系であり得ることが理解されよう。いくつかの実施形態において、触媒は、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２／（Ｓ、Ｓ）−ｆ−ビナファンである。いくつかの実施形態において、方法Ｃの工程（ｃ）における還元剤は、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２および（Ｓ，Ｓ）−ｆ−ビナファンの存在下でＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｈ２は、約２気圧から約１５気圧まで適用される。いくつかの実施形態において、Ｈ２は、約１０気圧で印加される。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、方法Ｃの工程（ｃ）は、アルコール溶媒のような極性プロトン性溶媒の存在下で行うことができる。適切な極性プロトン性溶媒には限定されるものではないが、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨ、ｓｅｃ−ＢｕＯＨなどが含まれる。いくつかの実施形態において、極性プロトン性溶媒はＭｅＯＨである。また、いくつかの実施形態において、方法Ｃの工程（ｃ）は、極性非プロトン性溶媒の存在下で行うことができる。好適な極性非プロトン性溶媒としては、これらに限られないが、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、アセトン、ＨＭＰＴ、ＤＭＳＯなどが挙げられる。また、いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒はＤＣＭである。また、いくつかの実施形態において、方法Ｃの工程（ｃ）は、極性プロトン性溶媒と極性非プロトン性溶媒との混合液中で行うことができる。いくつかの実施形態において、方法Ｃの工程（ｃ）は、ＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合液中で行うことができる。
【０２２３】
あるいはいくつかの実施形態において、本開示は式Ｂの化合物を調製するためのプロセス（方法Ｄ）を提供するものであって、
【化７２】
2018529633.tif 000076
【０２２４】
ここで、
【０２２５】
ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、
【０２２６】
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、
【０２２７】
以下を含むものであり、
【０２２８】
（ａ）式Ｂ−１２の化合物を、
【化７３】
2018529633.tif 000077
【０２２９】
ここで、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、式Ｂ−１３の化合物を調整するのに適した条件下で、反応させ、
【化７４】
2018529633.tif 000078
【０２３０】
ここで、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルであり、または
【０２３１】
（ｂ）式Ｂ−１３の化合物を、
【化７５】
2018529633.tif 000079
【０２３２】
ここで、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルであり、還元剤と接触させて式Ｂ−９の化合物を得る、
【化７６】
2018529633.tif 000080
【０２３３】
ここで、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、または
【０２３４】
（ｃ）式Ｂ−９の化合物を、
【化７７】
2018529633.tif 000081
【０２３５】
ここで、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、無機塩基と接触させて前記式Ｂの化合物を得る、プロセスである。
【０２３６】
本開示は上記パラグラフに記載した方法Ｄに従って式Ｂの化合物を調製するプロセスを提供し、代替法に列挙した工程の１つ以上を含むことを理解されたい。従って、本開示は、工程（ａ）および（ｂ）を含む、式Ｂの化合物を調製するプロセスを提供する。あるいは、本開示は、工程（ｂ）および（ｃ）を含む、式Ｂの化合物を調製するプロセスを提供する。あるいは、本開示は、工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含む、式Ｂの化合物を調製するプロセスを提供する。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、方法Ｄの工程（ａ）は、アミン塩基のような有機塩基の存在下で、式Ｂ−１２の化合物を無水トリフルオロ酢酸と接触させることを含む。好適なアミン塩基には以下のものが挙げられるが、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、トリブチルアミン、２，６‐ルチジン、２，２，６，６テトラメチルグアニジン等に限定されない。いくつかの実施形態において、方法Ｄの工程（ａ）は、極性非プロトン性溶媒中で行うことができる。好適な極性非プロトン性溶媒としては、これらに限られないが、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、アセトン、ＨＭＰＴ、ＤＭＳＯなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態において、方法Ｄの工程（ａ）は、約−２０℃〜約２５℃の温度で行うことができる。いくつかの実施形態において、前記温度は約０℃である。いくつかの形態において、Ｒ４はメチルである。いくつかの形態において、ＰＧは、トリフルオロアセチルである。
【０２３８】
方法Ｄの工程（ｂ）において、還元剤は限定されるものではないが、水素化物試薬、元素水素、シラン試薬、Ｈａｎｔｚｓｃｈエステル試薬などを含む、酸化還元化学反応において他の化学種に電子を失う（または「供与する」）当該技術分野で一般的に知られている任意の元素または化合物であり得る。好適な還元剤としては、Ｈ２およびＨａｎｔｚｓｃｈエステルが挙げられる。いくつかの実施形態において、還元剤を、イリジウム触媒、ルテニウム触媒、ロジウム触媒、パラジウム触媒等のような触媒の存在下で接触させることが便利である。当業者であれば、この触媒は、インミニウム塩のアミンへの還元を促進することができる当該分野で公知の任意の触媒系であり得ることが理解されよう。いくつかの実施形態において、触媒は、［（（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳ）−Ｒｈ−（ＣＯＤ）］ＢＦ４である。いくつかの形態において、方法Ｄの工程（ｂ）における還元剤は、［（（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳ）−Ｒｈ−（ＣＯＤ）］ＢＦ４の存在下でＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｈ２は、約２ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉで適用される。いくつかの実施形態において、Ｈ２は、約９０ｐｓｉで適用される。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、方法Ｄの工程（ｂ）は、アルコール溶媒などの極性プロトン性溶媒の存在下で行うことができる。適切な極性プロトン性溶媒としては、これらに限られないが、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨ、ｓｅｃ−ＢｕＯＨなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、極性プロトン性溶媒はＭｅＯＨである。いくつかの実施形態において、方法Ｄの工程（ｂ）は、極性非プロトン性溶媒の存在下で行うことができる。好適な極性非プロトン性溶媒としては、これらに限られないが、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、アセトン、ＨＭＰＴ、ＤＭＳＯなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒はＤＣＭである。また、いくつかの実施形態において、方法Ｄの工程（ｂ）は、極性プロトン性溶媒と極性非プロトン性溶媒との混合液中で行うことができる。また、いくつかの実施形態において、方法Ｄの工程（ｂ）は、ＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合液中で行うことができる。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、方法Ｄの工程（ｃ）は式Ｂ−９の化合物中のＰＧ基の１つを除去するのに適した条件下で行うことができ、他方のＰＧ基は無傷のままである。方法Ｄの工程（ｃ）において、無機塩基は、炭酸塩塩基または水酸化物などの任意の無機塩基であり得る。好適な水酸化物塩基としては、これらに限られないが、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。好適な炭酸塩塩基としては、これらに限られないが、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、無機塩基は、炭酸カリウムである。いくつかの実施形態において、方法Ｄの工程（ｃ）は、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、またはそれらの混合物の存在下で行うことができる。好適な極性プロトン性溶媒としては、これらに限られないが、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨ、ｓｅｃ−ＢｕＯＨ、Ｈ２Ｏなどが挙げられる。好適な極性非プロトン性溶媒としては、これらに限られないが、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、アセトン、ＨＭＰＴ、ＤＭＳＯなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、方法Ｄの工程（ｃ）は、ＭｅＯＨ中で行うことができる。いくつかの実施形態において、方法Ｄの工程（ｃ）は、約３０℃〜約１００℃の温度で行うことができる。いくつかの実施形態において、前記温度は約５０℃である。いくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれメチルである。いくつかの実施形態において、１つのＰＧがトリフルオロアセチルであるならば、もう１つのＰＧはＢｏｃである。
【０２４１】
実施例
以下に提供される実施例および調製物は本開示の実施形態の特定の形態をさらに図示し、例証する。本開示の範囲は、以下の実施例の範囲によって決して限定されないことを理解されたい。
【０２４２】
略語
本明細書に記載される実施例は、当業者に公知の以下の略号によって記載されるものを含むがこれらに限定されない物質を使用する：
【表２】
2018529633.tif 000082
【０２４３】
化合物Ｉの結晶多形体１の合成
化合物Ｉは以下の合成スキームに従って調製した。
【化７８】
2018529633.tif 000083
【０２４４】
実施例１：５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１）の調製
工程１：５−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルの（１−２）の調製
ＤＭＦ（３．２Ｌ）中の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、１５０．００ｇ、１．０８ミリモル）およびエチル（Ｅ）−３−エトキシプロパ−２−エノアート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、２９２．１６ｇ、２．０３モル）の混合物に、Ｎ２下２０℃にてＣｓ２ＣＯ３（６５６．７７ｇ、２．０２モル）を一度に添加した。混合物を１１０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は反応が完了したことを示した。混合物を２０℃に冷却し、セライトパッドで濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ（２Ｌ）に加え、ＨＯＡｃでｐＨ＝４に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、白色固体１−２（１７３．００ｇ、８３４．９８ミリモル、収率８６．３６％）を得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５４（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４５】
工程２：５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１）の調製
ＭｅＣＮ（１．６Ｌ）中の１〜２（１５８．００ｇ、７６２．５９ミリモル）の混合物に、Ｎ２下２０℃でＰＯＣｌ３（５８４．６４ｇ、３．８１モル）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は反応が完了したことを示した。混合物を２０℃に冷却し、氷水（５０００ｍＬ）に０℃で分けて注ぎ、２０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、乾燥して白色固体１（１１０．００ｇ、４８７．５２ミリモル、収率６３．９３％）を得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３３（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４６】
実施例２：（Ｒ）−２−（１−アミノエチル）−４−フルオロフェノール（２）の調製。
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２−２）の調製
ＤＣＭ（２．００Ｌ）中の（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、１５０．００ｇ、１．２４ｍｏｌ、１．００当量）および５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２−１）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、１７３．７４ｇ、１．２４ｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６４６．４３ｇ、１．９８ｍｏｌ、１．６０当量）を添加した。混合物を１６時間１６℃で攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は反応が完了したことを示した。反応混合物を０℃でＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）を添加してクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−２（２３０．００ｇ、９４５．３３ミリモル、収率７６．２４％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．６４（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。
【０２４７】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２−３Ｒ）の調製
ＴＨＦ（２．５Ｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２−２）（２００．００ｇ、８２２．０３ミリモル、１．００当量）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（４９０．０９ｇ、４．１１モル、５．００当量）を−６５℃で３０分間Ｎ２下にて滴下した。次いで、混合物を周囲温度まで加温し、１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は２つのジアステレオマーの生成で反応が完結することを示した。反応混合物を０℃でＨ２Ｏ（２Ｌ）を添加してクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜１：１）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２−３Ｒ）（１２５ｇ、Ｒｆ：０．５の上部の極性の低いスポット、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）９．１７（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）。
【０２４８】
工程３：（Ｒ）−２−（１−アミノエチル）−４−フルオロフェノール（２）の調製
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２−３Ｒ）（１２５ｇ、４８１．９９ミリモル、１．００当量）のＨＣｌ／ジオキサン（１．５Ｌ，４Ｎ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）は反応が完了したことを示した。この混合物を濾過して、白色固体として（Ｒ）−２−（１−アミノエチル）−４−フルオロフェノール（２）塩酸塩（８５ｇ、４４３．５６ミリモル、収率９０．０３％）を得た。１ＨＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ）、４．５９−４．４５（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４９】
実施例３：（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（化合物Ｉ）の調製。
工程１：エチル（Ｒ）−５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボキシラート（３）の調製
ｎ−ＢｕＯＨ（２Ｌ）中の（Ｒ）−２−（１−アミノエチル）−４−フルオロフェノール（２）（８５ｇ、４４３．５６ミリモル、１．００当量）およびエチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１）（１００．０８ｇ、４４３．５６ミリモル、１．００当量）の溶液にＤＩＥＡ（３４３．９６ｇ、２．６６モル、６．００当量）を添加した。この混合物を１２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で１６℃で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１：３）により精製して、白色固体としてエチル（Ｒ）−５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−３−カルボキシラート（３）（１２２ｇ、３４９．３４ミリモル、収率７８．７６％、ｅｅ＞９９％純度）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）９．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５０】
工程２：５−（（（Ｒ）−１−（（２−（（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（４）の調製
エチル（Ｒ）−５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（３）（１０．００ｇ，２９．０４ミリモル）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，７．６３ｇ，４３．５６ミリモル）の混合物を、ＤＣＭ／トルエンからアゼトロープ乾燥し、次いでＤＣＭ（１１．６２ｍＬ）に再溶解した。溶液にＰＰｈ３（１１．４３ｇ、４３．５６ミリモル）を添加し、混合物を出発物質が完全に溶解するまで撹拌した。溶液に、混合しながら５分間、ＤＥＡＤ（８．８１ｇ、４３．５６ミリモル）を添加した。反応物を３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１２５ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＯＨ水溶液（２Ｍ，１００ｍＬ）を加えた。混合物を１２時間激しく撹拌し、層を分離した。水層を更にＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（テレダインＩＳＣＯ系）を用いて、シリカ（３３０ｇ）およびヘキサン中の０〜４０％の酢酸エチルにより精製して、エチル５−（（（Ｒ）−１−（２−（（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（４）（８．８８ｇ、６０．９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２．２（Ｍ＋Ｈ）+。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ（クロロホルム−ｄ）８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｂｒ、ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３−４．２８）（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．３４（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４７−１．３６（ｍ，１２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５１】
工程３：５−（（（Ｒ）−１−（２−（（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５）の調製
メタノール（６５ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル５−（（（Ｒ）−１−（（２−（（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（４）（６．９８ｇ、１３．９２ミリモル、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ、４７．９ｍＬ、９５．８ミリモル）を加えた。混合物を７０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、次いで塩酸水溶液（２Ｍ，９５．８ｍＬ）でクエンチしてｐＨ＜５に調節した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ過、蒸発、高真空乾燥後、５−（（（（Ｒ）−１−（（２−（（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５）の白色固体を得、更に精製することなく次工程で使用した。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
工程４：５−（（Ｒ）−１−（２−（（（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（６）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中の５−（（（Ｒ）−１−（２−（（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５）（６．５９ｇ、１３．９２ミリモル）の溶液に、ジオキサン（４Ｍ，３０．４ｍＬ）中のＨＣｌを添加した。反応がＬＣ−ＭＳによって完了することが示されるまで、室温で２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、高真空乾燥して白色固体として化合物６を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
工程５：（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（化合物Ｉ）の調製
５−（（（Ｒ）−１−（２−（（（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（６）（５．２０ｇ、１３．９３ミリモル）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶かしてＡ液とした。ＤＭＦ（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（３５０ｍＬ）中のＨｕｎｉｇ塩基（ＤＩＰＥＡ）（１４．４０ｇ、１１１．４ミリモル）の溶液に、Ａ溶液（２５ｍＬ）および全ＦＤＰＰ（５．６２ｇ、１４．６３ミリモル）の１／３を順次添加した。反応物を１時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳはカップリングの反応の完了を示した。同じプロセスをさらに２回繰り返した。最終溶液を周囲温度で６３時間（または反応がＬＣ−ＭＳによって完了することが示されるまで）撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ，１５０ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、混合物を１５分間撹拌し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（テレダインＩＳＣＯ系、シリカ（２２０ｇ）、ジクロロメタン中の０〜７．５％メタノール）で精製して、白色固体として（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（化合物Ｉ）（４．３８ｇ，１２．３３ミリモル、収率８８．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］+３５６．２。１ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ９．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，２．２９Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．４５，３．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４６，８．３１，４．０１Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．１７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５４】
実施例４：化合物Ｉの結晶多形体１の形成
実施例３、工程５の精製画分から直接得られた固体化合物Ｉ（５．５５ｇ）をＥＡ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２００：１５０：４０）に再溶解し、その溶液を約７０ｍＬの容量に濃縮し、大部分のＤＣＭおよびメタノールを除去した。白色の結晶性固体を形成した。白色の結晶性固体を濾過して、化合物Ｉの結晶多形体１を得る。分析。Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２の計算：Ｃ，６０．８４；Ｈ，５．１１；Ｎ，１９．７１。発見：Ｃ，６０．５４；Ｈ，５．４８；Ｎ，１９．８８。
【０２５５】
化合物Ｉの大規模合成
【化７９】
2018529633.tif 000084
【０２５６】
実施例５：化合物Ｃの合成
ｎ―ＢｕＯＨ（１．７０Ｌ）中のＡ（１２６．４０ｇ、５６０．２２ミリモル、１．００当量）およびＢ−１４（１７５．００ｇ、５６０．２２ミリモル、１．００当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（４８５．０９ｇ、３．７５ｍｏｌ、６５５．５３ｍＬ、６．７０当量）を２５℃で添加した。混合物を１２０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒を除去し、残渣に水（１Ｌ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１：１）により精製して、標記Ｃ化合物（１７４．００ｇ、３４６．９２ミリモル、収率６１．９３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルムｄ）８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０−４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．３１（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４７−１．３２（ｍ，１２Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５７】
実施例６：化合物Ｄの合成
メタノール（６４４ｍＬ）およびＴＨＦ（２５２ｍＬ）中の５−（（（Ｒ）−１−（２−（（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（Ｃ）（１４０．００ｇ、２７９．１３ミリモル、１当量）の溶液にＬｉＯＨ（３．３Ｍ、５０４ｍＬ、１．６６３２モル、５．９５当量）水溶液を添加した。透明溶液を７０℃で２．５時間加熱した。反応物を氷浴中で冷却し、次いで水性ＨＣｌ（３．３Ｍ，５０４ｍＬ）でクエンチしてｐＨ＜５に調節した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌおよび２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ過、蒸発、高真空乾燥後、５−（（（Ｒ）−１−（２−（（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル））オキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（Ｄ）の白色固体を得た（１４０．７８ｇ）。生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
【０２５８】
実施例７：化合物Ｅの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（６５９ｍＬ）中の５−（（Ｒ）−１−（２−（（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（Ｄ）（１３２．１７ｇ、２７９．１３ミリモル）の溶液に、ジエチルエーテル（２Ｍ，４９７ｍＬ）中のＨＣｌを周囲温度で添加した。この反応物を室温で２２時間撹拌し、さらに塩酸ジエチルのエーテルの溶液（２Ｍ，１００ｍＬ）を加え、５時間撹拌した。固体生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して３ＨＣｌ塩として化合物Ｅを得、これを次の工程で直接使用した。
【０２５９】
実施例８：化合物Ｅからの化合物Ｉの合成
５−（（（Ｒ）−１−（２−（（（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（Ｅ）（２０８ｇ、５５７．０７ミリモル）（Ｃ  ２８０ｇから得た）をＤＭＦ（１．１Ｌ）及びＨｕｎｉｇ’Ｓ  Ｂａｓｅ（３００ｍＬ）に溶かし、溶液Ａ（〜１７００ｍＬ）とした。４Ｌ反応フラスコ２本に、それぞれＤＭＦ（６０８ｍＬ）、ＤＣＭ（３．１９Ｌ）およびＨｕｎｉｇ’ｓ  Ｂａｓｅ（５００ｍＬ）を添加した。各反応フラスコに、Ａ溶液（１６０ｍＬ）を添加し、続いてＦＤＰＰ（２０ｇ、３６．６１ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、ＬＣＭＳは化合物Ｅの完全消費を示した。同じ工程を２本の反応フラスコに溶液Ａを全て添加するまで繰り返した。最後の添加の後、各々のフラスコに追加のＦＤＰＰ（１０ｇ）を添加し、最終溶液を周囲温度の一晩で撹拌した。１つの反応フラスコからの反応溶液を１．５Ｌまで濃縮し、次いでＤＣＭ（４Ｌ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ，３Ｌ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３Ｘ７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ，２Ｌ）、水（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。同じ精密検査法を第２反応のフラスコに適用した。合わせた溶液を濾過し、減圧下で約６００ｍＬまで濃縮した。０℃で０．５時間撹拌し、次いで濾過して固体生成物（１４５グラム）を得る濃度中に大量の沈殿を観察した。濾液を濃縮乾固し、残渣をＤＣＭ（１Ｌ）に再溶解し、塩酸水溶液（０．４Ｍ，５００ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ，１Ｌ）、水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、溶液を約１００ｍＬまで濃縮し、固体を沈殿させ、これを濾過し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して付加生成物（１０．７グラム）を得た。合わせた固体をＤＣＭ（２Ｌ）中の１０％メタノールに再溶解し、濾過して透明な溶液を得、これを更にメタノール（５００ｍＬ）で希釈した。この溶液を約４００ｍＬまで減圧濃縮し、０℃で１時間冷却した。固体を濾過し、冷メタノール（２×６０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２×７５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥して（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（化合物Ｉ）（１４５．３０２ｇ）を得た。濾液を約１２０ｍＬまで濃縮し、次いで、０℃で３０分間冷却して、２番目の作物（４．８１５グラム）を得た。（化合物Ｉ）の合計１５０．１２グラム（加水分解、脱ボックスおよび環化、３段階で収率７５．８％）を、純度＞９８％で得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．２。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ９．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，２．２９Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．４５  Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．４５，３．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４６，８．３１，４．０１Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．１７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６０】
化合物Ａの合成：
【化８０】
2018529633.tif 000085
【０２６１】
実施例９：５−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（Ａ−２）の調製
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（Ａ−１）（Ｌａｎｇｃｈｅｍ  Ｉｎｃ，２．０ｋｇ，１２．９ｍｏｌ）を５０Ｌジャッキ反応器に装填した。次いで、ＤＭＦ（工業グレード、２０Ｌ）を添加し、次いで、３−エトキシアクリル酸エチル（ＬｉｇｈｔＣｈｅｍ，３．５ｋｇ，２４．５ｍｏｌ，１．９当量）およびＣｓ２ＣＯ３（ＮｕｏＴａｉ  Ｃｈｅｍ，８．０ｋｇ，２４．５ｍｏｌ，１．９当量）を添加した。反応混合物を４０分間で１１０〜１１５℃に加熱し、この温度一晩で撹拌した。ＬＣＭＳによるＩＰＣは、ほとんどすべての出発物質が消費されたことを示した。次いで、溶液を１時間かけて周囲温度に冷却し、混合物を得た。得られた固体を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃ（６Ｌ）で洗浄した。固体を回収し、水（２０Ｌ）に溶解した。次いで、この溶液を氷酢酸（６．５Ｌ）でｐＨ４に酸性化した。酸性化中に発熱は認められなかった。得られた固体を濾過により収集し、水（１０Ｌ）で洗浄した。固体を真空下５０℃で１５時間乾燥し、Ａ−２（２．３ｋｇ、＞９９．９％、収率８７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５４（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６２】
実施例１０：５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（Ａ）の調製
Ａ−２（２．３ｋｇ，１１．１ｍｏｌ）を５０Ｌジャッキ反応槽に装填した。ＭｅＣＮ（工業グレード２３Ｌ）を加え、攪拌しながら１５〜２０℃に冷却した。ネアＰＯＣｌ３（８．５ｋｇ，５５．５ｍｏｌ，５．０当量）を１０分間かけて混合物に添加し、反応器の温度は変化しなかった。反応混合物を１００〜１０５℃に１時間加熱し、次いでこの温度で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによるＩＰＣは出発物質が消費されたことを示した。反応溶液を氷水（５０Ｌ，５℃）１時間以上を含む１００Ｌジャケット反応槽に移送した。添加速度を制御し、発熱反応を３０℃の内部温度を超えないように制御した。得られたスラリーを１５〜２０℃で３０分間撹拌した。生成した固体を濾過し、４５℃で真空下３６時間乾燥し、白色固体としてＡ（１．８ｋｇ、ＬＣＭＳにより純度９９．９％、収率７２％）を得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３３（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６３】
化合物Ｂの合成−方法Ａ：
【化８１】
2018529633.tif 000086
【０２６４】
実施例１１：ｔ−ブチル（Ｒ）−（２−ヒドロキシプロピル）カルバマート（Ｂ−２ａ）の調製
ＤＣＭ（３．００Ｌ）中の（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（６００．００ｇ、７．９９ｍｏｌ、６３１．５８ｍＬ、１．００当量）およびＴＥＡ（８０８．３３ｇ、７．９９ｍｏｌ、１．１１Ｌ、１．００当量）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．７４ｋｇ、７．９９ｍｏｌ、１．８４Ｌ、１．００当量）を加えた。反応混合物をＮ２下２５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）とＤＣＭ（１Ｌ）との間に分配し、次いでブライン（１Ｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発して標記Ｂ−２ａ化合物（１．３７ｋｇ，７．８２ｍｏｌ、収率９７．８６％）を油状物で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）５．００（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．８，１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１−２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６５】
実施例１２：ｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（２−アセチル−４−フルオロフェノキシ）プロピル）カルバメート（Ｂ−３ａ）の調製
ジクロロメタン（１．５Ｌ）中のＢ−１ａ（５００．００ｇ、３．２４ｍｏｌ、１．００当量）、Ｂ−２ａ（８５１．５７ｇ、４．８６モル、１．５０当量）、およびＰＰｈ３（１．２７ｋｇ、４．８６モル、１．５０当量）の溶液に、０℃でＤＥＡＤ（９０２．７９ｇ、５．１８モル、９４０．４１ｍＬ、１．６０当量）を滴下した。溶液を４時間２５℃で攪拌した。ＴＬＣは、より大きな極性を有する一つの主要な新しいスポットが検出され、出発物質は完全に消費されたことを示した。混合物に石油エーテル（１．５Ｌ）を加え、次いで固体を濾過し、濾液の溶媒を除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０：１）により精製して、Ｂ−３ａ（６８０．００ｇ、２．１８ｍｏｌ、収率６７．２８％）を赤色油状物で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，７．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｂｒ，ｓ．，１Ｈ）、４．６３−４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６６】
実施例１３：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（２−（（Ｅ）−１−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−エチル）−４−フルオロフェノキシ）プロピル）カルバメート（Ｂ−５ａ）の調製
ＴＨＦ（１．８８Ｌ）および２−メチルテトラヒドロフラン（１．８８Ｌ）中のＢ−４（２１９．９８ｇ、１．８２ｍｏｌ、１．５０当量）、ジグリム（１６２．３５ｇ、１．２１ｍｏｌ、１７２．７１ｍＬ、１．００当量）およびＢ−３ａ（３７６．００ｇ、１．２１ｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、テトラエトキシチタニウム（５５２．０３ｇ、２．４２ｍｏｌ、５０１．８５ｍＬ、２．００当量）をＮ２下に２０℃で一度に加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは約１５％の出発物質が残っていることを示した。混合物を２０℃に冷却した。水（２Ｌ）を添加した。水相を酢酸エチル（２０００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、赤色油状物としてＢ−５ａ（５２０．００ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２６７】
実施例１４：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（２−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−エチル）−４−フルオロフェノキシ）プロピル）カルバメート（Ｂ−６ａ）の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３．８２Ｌ／７８ｍＬ）中のＢ−５ａ（５２０．００ｇ、１．２５ｍｏｌ、１．００当量）の溶液に−５０℃でＮａＢＨ４（１４２．３７ｇ、３．７６ｍｏｌ、３．００当量）を加え、反応物を２５℃に加温し、次いで２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。水（１Ｌ）を混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ×２）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０：１）により精製して、Ｂ−６ａ（２７０．００ｇ、５７０．４０ミリモル、収率４５．４７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄＴ，Ｊ＝３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７−４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．２７−１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，９Ｈ）。
【０２６８】
実施例１５：ｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（２−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−フルオロフェノキシ）−プロピルカルバメート（Ｂ−１４）の調製
Ｂ−６ａ（２７０．００ｇ、５７０．４０ミリモル、１．００当量）およびヨウ素分子（２８．９５ｇ、１１４．０８ミリモル、２２．９８ｍＬ、０．２０当量）のＴＨＦ（２．１６Ｌ）溶液に、Ｎ２中、２５℃でＨ２Ｏ（５４０．００ｍＬ）を加えた。混合物を３時間５０℃で攪拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮してＢ−１４（３３０．００ｇ、粗製原料）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１−６．７９（ｍ，２Ｈ）、５．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．５５−４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．１９（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６９】
化合物Ｂ−１４の合成方法Ｂ
【化８２】
2018529633.tif 000087
【０２７０】
実施例１６：（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−エチル）アセトアミド（Ｂ−８ａ）の調製
ＤＣＭ（２６．１０ｍＬ）中の塩酸（Ｒ）−２−（１−アミノエチル）−４−フルオロフェノール（ネットケム、１．００ｇ、５．２２ミリモル）およびトリエチルアミン（１．５８ｇ、１５．６６ミリモル）の溶液に、０℃で無水トリフルオロ酢酸（１．２６ｇ、６．００ミリモル）を滴下した。反応溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）に添加してクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を０．５Ｍ  ＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮してＢ−８ａ（１．２０３ｇ、収率９１．５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７１】
実施例１７：ｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）フェノキシ）プロピル）カルバメート（Ｂ−９ａ）の調製
（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル）アセトアミド（１．２０ｇ、４．７８ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１．６８ｇ、９．５６ミリモル）の混合物を、ＤＣＭから共にアゼトロープ乾燥した：トルエン。次いで、残渣をＤＣＭ（２．００ｍＬ）に再溶解し、ＰＰｈ３（２．５７ｇ、９．８０ミリモル）を溶液に添加した。混合物を全反応物が完全に溶解するまで撹拌した。溶液を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（１．９８ｇ、９．８０ミリモル）を混合しながら非常にゆっくりと添加した。反応物を周囲温度に温め、２時間撹拌し、次いで３５℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、精製することなく次の段階で使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２７２】
実施例１８：ｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（２−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−フルオロフェノキシ）プロピル）カルバメート（Ｂ−１４）の調製
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の粗ｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）フェノキシ）プロピル）カルバマート（１．９５ｇ、４．７７ミリモル）の溶液に、２Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（７．０３ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で６時間加熱し、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）および２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥した。残渣を１：１のＤＣＭ：ヘキサン（１００ｍＬ）に溶解し、９：１の水対ＭｅＯＨ（３ｘ６０ｍＬ）中で０．５Ｍ  ＨＣｌで抽出した。合わせた水性抽出物を１：３のＤＣＭ：ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、２ＭのＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥して、白色固体Ｂ−１４（７９７．６ｍｇ、合わせた３段階の収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１−６．７９（ｍ，２Ｈ）、５．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．５５−４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．１９（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７３】
化合物Ｂ−１４の合成方法Ｃ
【化８３】
2018529633.tif 000088
【０２７４】
実施例１９：ｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（２−シアノ−４−フルオロフェノキシ）プロピル）カルバメート（Ｂ−１１ａ）の調製
０℃でＴＨＦ（４８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１．３２ｇ、７．５５ミリモル）および２，５−ジフルオロベンゾニトリル（アルドリッチ、１．００ｇ、７．１９ミリモル）の溶液にＫＨＭＤＳ（１Ｍ，７．５５ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温に温め、窒素下で１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ系、シリカ（２４ｇ）、ヘキサン中の０〜２５％酢酸エチル）により、Ｂ−１１ａ（１．４３ｇ、４．８６ミリモル、収率６７．５８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｎａ＋）。（５００ＭＨｚ，１ＨＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ６中）δｐｐｍ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，３．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．４５，４．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｓｘｔ，Ｊ＝５．９６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．１３（ｍ，１Ｈ）１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７５】
実施例２０：ｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（４−フルオロ−２−（１−イミノエチル）フェノキシ）プロピルカルバメート塩酸塩（Ｂ−１２ａ）の調製
ＴＨＦ（１．７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（２−シアノ−４−フルオロフェノキシ）プロピル）カルバメート（１００．００ｍｇ、０．３４ミリモル）の溶液に−７８℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ，０．３４ｍＬ）を添加した。溶液を室温に温め、４時間撹拌した。反応物を−７８℃でＭｅＯＨ（４７５．２０ｍｇ、１４．８３ミリモル）でクエンチし、次いで室温に加温し、２時間撹拌した。反応溶液をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮乾固し、高真空下で乾燥した。次に残渣をＭＴＢＥ：ＤＣＭ（１：３、５ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却した後、ＨＣｌエーテル溶液（２Ｍ、０．１７ｍＬ）を加える。反応溶液を周囲温度に温め、１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＭＴＢＥ（４ｍＬ）に懸濁し、濾過した。固体をＭＴＢＥで洗浄し、高真空下で乾燥してＢ−１２ａを得た（６２．７ｍｇ、収率５２．７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋Ｎａ＋）、１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６中）δｐｐｍ１２．６１（ｂｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｂｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．４５，３．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．４５，４．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８−４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．１４−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７６】
実施例２１：ｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（２−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−フルオロフェノキシ）−プロピル）カルバメート塩酸塩（Ｂ−１４）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、２．１ｍｇ、０．００３ミリモル）および（Ｓ，Ｓ）−ｆ−Ｂｉｎａｐｈａｎｅ（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、５．１ｍｇ、０．００６ミリモル）のよく混合した溶液に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（４−フルオロ−２−（１−イミノエチル）フェノキシ）プロピル）カルバメート塩酸塩（０．３ミリモル）を添加した。次いで、反応容器を鋼製オートクレーブに入れる。不活性雰囲気をＨ２で置き換え、反応混合物を室温で１２時間Ｈ２（１５０ｐｓｉ）の１０気圧下で撹拌する。得られた混合物を真空下で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）に溶解する。１０分間攪拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、高真空下で乾燥して化合物Ｂ−１４を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１−６．７９（ｍ，２Ｈ）、５．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．５５−４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．１９（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７７】
化合物Ｂ−１４の合成方法Ｄ
【化８４】
2018529633.tif 000089
【０２７８】
実施例２２：ｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（４−フルオロ−２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−ビニル）フェノキシ）プロピルカルバメート（Ｂ−１３ａ）の調製
ＤＣＭ（０．３６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（４−フルオロ−２−（１−イミノエチル）フェノキシ）プロピル）カルバメート塩酸塩（２５．００ｍｇ、０．０７２ミリモル）および無水トリフルオロ酢酸（１７．４１ｍｇ、０．０８３ミリモル）の溶液に０℃でトリエチルアミン（４３．７６ｍｇ、０．４３２ミリモル）を添加した。反応溶液を０℃で３時間撹拌し、０．５ＭのＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）を加えてクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を０．５Ｍ塩酸水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ系、シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により、Ｂ−１３ａ（１５．７０ｍｇ、０．０３８ミリモル、収率５３．６０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｎａ＋）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．７０（ｓ、１Ｈ）７．１３−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０６−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｓ，１Ｈ）５．１８（ｓ，１Ｈ）４．４２（ｑ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，１Ｈ）３．１７（ｄｔ，Ｊ＝１３．７５，６．０１Ｈｚ，１Ｈ）２．９１−３．０１（ｍ，１Ｈ）１．３５（ｓ，９Ｈ）１．１３（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７９】
実施例２３：ｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）フェノキシ）プロピル）カルバメート（Ｂ−９ａ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（４−フルオロ−２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ビニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート（３．００ミリモル）および［（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳ）−Ｒｈ−（ＣＯＤ）］ＢＦ４（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，０．２ｍｏｌ％）をガラス製圧力容器に入れ、次いで水素で３回パージした。次に脱気したメタノール（１０ｍＬ）を加え、容器をさらに水素でパージし、９０ｐｓｉの水素を充填した。２０時間攪拌した後、反応混合物を蒸発させて残渣を得る。この残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、溶液を短いシリカプラグで濾過して触媒残渣を除去した。次いで、溶媒を蒸発させて、化合物Ｂ−９ａを得る。
【０２８０】
実施例２４：ｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（２−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−フルオロフェノキシ）プロピル）カルバメート塩酸塩（Ｂ−１４）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−（（Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）−フェノキシ）プロピル）カルバメート（１．００ミリモル）のメタノール（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．００ミリモル）を添加した。この混合物を加水分解が完了するまで６０℃で加熱する。この反応混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で三回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして高真空下で乾燥して化合物Ｂ−１４を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１−６．７９（ｍ，２Ｈ）、５．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．５５−４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．１９（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８１】
化合物Ｉの結晶多形体１の試験
実施例２５：化合物Ｉの結晶多形体１の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
化合物Ｉの試料、結晶多形体１を、１−Ｄ  Ｌｙｎｘｅｙｅシリコンストリップ検出器およびＣｕ放射（１．５４１７８Å）を備えたブルカーＤ８アドバンス上でＰＸＲＤに対して行った。試料は好ましい配向ピークを制限するために、収集中にスピンした。０．０２°のステップサイズおよび０．２５ｓ／ステップのスキャンレートを用いて、２θとして２°から５０°までデータを収集した。結果を図１に示す。
【０２８２】
実施例２６：化合物Ｉの結晶多形体１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ測定はセイコーモデルＳＳＣ／５２００示差走査熱量計を用いて行った。化合物Ｉの７．１６ｍｇ試料、結晶多形体１を３０℃で平衡化させ、次いで１０℃／分の速度で３８０℃に傾斜させた。化合物Ｉの試料、結晶多形体１は、３４５．５℃の融点を示した。結果を図２に示す。
【０２８３】
生物学的実施例
実施例２７：キナーゼ結合アッセイ
キナーゼ結合アッセイは、一般的なＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ  Ｋｄプロトコルを用いて、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘにおいて実行した（Ｆａｂｉａｎ，Ｍ．Ａｅｔａｌ．，"Ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｍａｐ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，"Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２００５，２３（３）：３２９−３６）。ほとんどのアッセイでは、キナーゼタグを付けたＴ７ファージ株を、ＢＬ２１株由来のＥ．ｃｏｌｉ宿主中で調製した。Ｅ．大腸菌を対数増殖期まで増殖させ、Ｔ７ファージに感染させ、溶解するまで３２℃で振盪しながらインキュベートした。溶解物を遠心分離し、濾過して細胞残渣を除去した。残りのキナーゼは、ＨＥＫ−２９３細胞中で産生され、続いて、ｑＰＣＲ検出のためにＤＮＡでタグ付けされた。ストレプトアビジン被覆磁気ビーズを室温で３０分間ビオチン化小分子リガンドで処理し、キナーゼアッセイのためのアフィニティー樹脂を生成した。リガンドビーズを過剰のビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）で洗浄して、非結合リガンドを除去し、非特異的結合を減少させた。結合反応は、１ｘ結合緩衝液（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７ｘＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０、６ｍＭ  ＤＴＴ）中のキナーゼ、リガンド結合親和性ビーズ、および試験化合物を組み合わせることによって集めた。全ての反応は、０．１３５ｍＬの最終容量のポリスチレン９６ウェルプレート中で行った。アッセイプレートを室温で振盪しながら１時間インキュベートし、アフィニティービーズを洗浄緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次いで、ビーズを溶出緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭの非ビオチン化アフィニティーリガンド）中に再懸濁し、３０分間振盪しながら室温でインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲで測定した。この方法により、化合物Ｉは、Ｋｄ＝０．０８２ｎＭのＪＡＫ２およびＫｄ＝５．７ｎＭのＡＬＫと結合親和性を有した。
【０２８４】
実施例２８：ＥＭＬ４−ＡＬＫ  Ｂａ／Ｆ３安定細胞株の作製および細胞増殖アッセイ
ＥＭＬ４−ＡＬＫ野生型遺伝子（変異体１）をＧｅｎＳｃｒｉｐｔで合成し、ｐＣＤＨ−ＣＭＶ−ＭＣＳ−ＥＦ１−プロープラスミドにクローン化した（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）。Ｂａ／Ｆ３−ＥＭＬ４−ＡＬＫ野生型細胞株を、ＥＭＬ４−ＡＬＫワイド型を含むレンチウイルスでＢａ／Ｆ３細胞を感染させることにより作製した。安定な細胞株はピューロマイシン処理により選択し、その後ＩＬ−３を中止した。化合物処理の前に、５０００細胞を３８４ウェル白色プレートに一晩播種した。細胞増殖は様々な濃度の化合物インキュベーションの４８時間後に、製造者のプロトコルに従って、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏルシフェラーゼベースのＡＴＰ検出アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。ＩＣ５０測定はＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフト（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ．）を用いて行った。化合物Ｉのデータを表２に示す。
【０２８５】
実施例２９：細胞増殖アッセイ
大腸細胞株ＫＭ１２（内因性ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合遺伝子を有する）細胞を、１０％ウシ胎児血清および１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ培地中で培養し、５０００細胞を３８４ウェル白色プレートに２４時間播種し、化合物処理した。細胞増殖は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏルシフェラーゼベースのＡＴＰ検出アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、７２時間のインキュベーション後に製造者のプロトコルに従って測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフト（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｉｎｃ．，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いてＩＣ５０測定を行った。
【０２８６】
大腸細胞株ＫＭ１２（内因性ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合遺伝子を有する）細胞を、１０％ウシ胎児血清および１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ培地中で培養した。本態性血小板血症細胞株ＳＥＴ−２細胞（内因性ＪＡＫ２  Ｖ６１８Ｆ点突然変異を有する）またはＴ細胞リンパ腫Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞株（内因性ＮＰＭ−ＡＬＫ融合遺伝子を有する）を、１０％ウシ胎児血清および１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ培地で培養し、化合物処理前に、５０００細胞を３８４ウェル白色プレートに２４時間播種した。細胞増殖は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏルシフェラーゼベースのＡＴＰ検出アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、７２時間のインキュベーション後に製造者のプロトコルに従って測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフト（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｉｎｃ．，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いてＩＣ５０測定を行った。
【０２８７】
化合物Ｉのデータを表２に示す。
【表３】
2018529633.tif 000090
【図１】
2018529633.tif 000128
【図２】
2018529633.tif 000129
【国際調査報告】
2018529633.tif 000130
2018529633.tif 000131