(57)【要約】少なくとも１つの生物有機体の構成成分におけるパターンを検出するための方法、システム及び装置を開示する。１つの方法によると、遺伝子又はタンパク質の少なくとも一方の異なるサブセットを選択し（２１０）、選択されたサブセットに対応する生体データからクラスタを識別する（２１２）ことによって、構成成分のクラスタを決定する（２０８）。ここで、クラスタ内のメンバシップを示す構成成分のメンバシップ値は、構成成分の最終クラスタを取得するため、追加のクラスタ決定プロセス（２０８）の基礎として使用するために計算される。生体データの異なるサブセットに対する事前クラスタリングを基礎とし、メンバシップ値に基づいて高レベルのクラスタリングを定式化することにより、実施形態は、実践的かつ正確で高効率の方法で多種多様な生体データの評価を可能にすることができる。
2018530815.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１の生物有機体の構成成分におけるパターンを検出するためのシステムであって、当該システムは少なくとも１つのハードウェアプロセッサによって実装され：
前記少なくとも１つの生物有機体の構成成分のゲノム又はプロテオミクスデータの少なくとも一方から第１特徴データセットを集めるように構成されるデータプリプロセッサと；
遺伝子又はタンパク質のうちの少なくとも一方の異なるサブセットを選択し、該選択されたサブセットに対応する前記第１特徴データセットの部分から前記構成成分のクラスタを識別するように構成されるクラスタリングモジュールであって、該クラスタリングモジュールは、前記クラスタ内のメンバシップを示す前記構成成分のメンバシップ値を計算し、構成成分の最終クラスタを取得するために追加のクラスタ決定プロセスを実行するように更に構成され、前記追加のクラスタ決定プロセスが、前記メンバシップ値に基づいて前記構成成分をクラスタリングする、クラスタリングモジュールと；
を備えるシステム。
【請求項２】
前記クラスタリングモジュールは、前記最終クラスタを取得するために前記追加のクラスタ決定プロセスを反復するように更に構成され、前記追加のクラスタ決定プロセスの各反復は、前記追加のクラスタ決定プロセスの前回の実行から決定される前メンバシップ値の少なくとも一部で構成される追加特徴データセットから、前記構成成分の他のクラスタを決定することを備える、
請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
少なくとも１の生物有機体の構成成分におけるパターンを検出するための方法であって、当該方法は少なくとも１つのハードウェアプロセッサによって実施され：
前記少なくとも１の生物有機体の前記構成成分のゲノム又はプロテオミクスデータの少なくとも一方から第１特徴データセットを集めるステップと；
遺伝子又はタンパク質のうちの少なくとも一方の異なるサブセットを選択し、該選択されたサブセットに対応する前記第１特徴データセットの部分からクラスタを識別することにより、前記構成成分のクラスタを決定する決定ステップであって、当該決定ステップは、前記クラスタ内のメンバシップを示す前記構成成分のメンバシップ値を計算することを備える、ステップと；
構成成分の最終クラスタを取得するために追加のクラスタ決定プロセスを実行する実行ステップであって、前記追加のクラスタ決定プロセスは、前記メンバシップ値に基づいて前記構成成分をクラスタリングする、ステップと；
を備える方法。
【請求項４】
前記メンバシップ値は第１メンバシップ値であり、前記実行ステップは、前記第１メンバシップ値の少なくとも一部から構成される第２特徴データセットから前記構成成分の第２クラスタを識別することと、前記第２クラスタ内のメンバシップを示す前記構成成分の第２メンバシップ値を計算することを備える、
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記実行ステップは、前記第１メンバシップ値の前記少なくとも一部の異なるサブセットを選択することと、前記第１メンバシップ値の前記少なくとも一部の前記異なるサブセットの各々についてクラスタ決定サブプロセスを実行して前記第２クラスタを取得することとを備える、
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記構成成分の前記クラスタを決定する前記決定ステップは、第１クラスタのクラスタ間の冗長度を決定し、前記第１クラスタのうち閾値を超えるそれぞれの冗長度を有する少なくとも１つの対応するクラスタのメンバシップ値を取り除くことによって、前記第２特徴データセットを形成することを備える、
請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記最終クラスタを取得するために前記実行ステップを反復するステップを更に備え、前記実行ステップの各反復は、前記実行ステップの前回の実行から決定される前メンバシップ値の少なくとも一部で構成される追加特徴データセットから、前記構成成分の他のクラスタを識別することを備える、
請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記実行ステップの前記反復の少なくとも１つは、前メンバシップ値の少なくとも一部の異なるサブセットを選択することと、前記前メンバシップ値の前記少なくとも一部の前記異なるサブセットの各々についてクラスタ決定サブプロセスを実行することとを含む、
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記実行ステップの前記反復の少なくとも１つは、前記他のクラスタの間の冗長度を決定し、前記他のクラスタのうち閾値を超えるそれぞれの冗長度を有する少なくとも１つの対応するクラスタのメンバシップ値を取り除くことによって、対応する特徴データセットを形成することを備える、
請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記メンバシップ値は、対応するクラスタに対するメンバシップの確率を示す、
請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
前記決定ステップ又は前記実行ステップのうちの少なくとも一方が、クラスタ冗長計算に基づいて遺伝子又はタンパク質の少なくとも一方の前記異なるサブセットを取り除くことを備える、
請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
前記最終クラスタ、又は前記最終クラスタを示す前記遺伝子若しくはタンパク質のうちの少なくとも一方の前記サブセット、のうちの少なくとも一方の表現を表示するステップを更に備え、該表示するステップは、前記最終クラスタに対する臨床又は表現型の注釈のうちの少なくとも一方を表示することを備える、
請求項３に記載の方法。
【請求項１３】
前記注釈は、薬反応データ、疾患の再発のリスク又は疾患サブタイプデータの少なくとも１つを含む、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記最終クラスタの各々を臨床変数、臨床転帰又は臨床ラベルのうちの少なくとも１つと関連付けるステップと；
少なくとも１つの生体データサンプルを受け取るステップと；
前記サンプルを前記最終クラスタの表現と比較することによって、前記少なくとも１つの生体データサンプルに対する少なくとも１つの一致を探すステップと；
前記少なくとも１つの生体データサンプルに一致する前記最終クラスタの少なくとも１つの表現に関連付けられる臨床変数、臨床転帰又は臨床ラベルのうちの前記少なくとも１つを、診断情報として出力するステップと；
を更に備える、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】
コンピュータ上で実行されると、前記コンピュータが請求項３に記載の方法を実行することを可能にする、コンピュータ読取可能プログラムを備えるコンピュータ読取可能媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、バイオインフォマティクス技術を対象とする。より具体的には、本明細書で開示される様々な発明の方法、システム及び装置は、生体データ（biological  data）におけるパターン認識に関する。
【背景技術】
【０００２】
バイオインフォマティクス技術は、生物有機体（biological  organisms）を分析するための効率的手段を提供し、幾つかの生物学分野の重要な側面である。特に、バイオインフォマティクス技術プロセスは、ゲノミクス及びがんを含む疾患の研究と治療における大幅な進歩をもたらしている。がん及び他のゲノム疾患（genome  diseases）は、ゲノム構造変異の異種遺伝子パターン及び正常から腫瘍細胞への進行の基礎となる遺伝子発現によって特徴付けられる。臨床研究の目的のために、利用可能なゲノムデータから独特のパターンを解釈して特徴付ける能力は高い重要性を得る。ゲノム疾患に関する予後及びリスク評価を提供することができる様々な公知及び商用のゲノム技術は、OncotypeDX、Genomic  Grade  Index、MammaPrintを含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
これらの技術によって用いられる分析は、一般に、単一の遺伝子セットに基づいているため、上述の現在利用可能なゲノム技術の有効性は比較的限定されている。特に、固定された単一セットの遺伝子への依存は、がんのようなゲノム疾患の進化する性質に対処していないため、これらの方法を停滞させる。したがって、これらの方法の遺伝子サインは、疾患の特定のサブタイプを検出するのに有効であったかもしれないが、疾患の進化から発生する変異型ゲノム特性に起因して新たに発展したサブタイプを検出することには有効ではない可能性が高い。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、生体データにおけるパターンを検出するための方法、システム及び装置に関する。本明細書に説明される例示的な実施形態は、疾患の新たに進化したサブタイプのゲノム特性に適応することができるので、既存のバイオインフォマティクス技術に対する改善を提供することができる。具体的には、実施形態は、単一の固定された遺伝子セット又はプロテオミクスデータ（proteomic  data）に依存する必要はないが、例えば異なる遺伝子セットについてコピー数変異データ（copy  number  variation  data）、遺伝子発現データ及び／又は遺伝子メチル化データを含め、広範な生体データを考慮するように構成されることができる。ここで、実施形態は、例えば様々な遺伝子セット及び／又はプロテオミクスデータについての生体データのような生体データの異なるサブセットを予測特徴として可変に選択し、その特徴に基づいて、データが集められたサンプルのクラスタを検出する、マルチレベルのアーキテクチャを用いるように構成され得る。さらに、実施形態は、予測特徴が、以前に検出したクラスタ内のサンプルのメンバシップ又はメンバシップの確率を示すメンバシップ値から構成される１つ以上の追加の反復レベルのクラスタリングを実行することができる。生体データの異なるサブセットに対する事前クラスタリング（preliminary  clustering）を基礎とし、メンバシップ値に基づいて高レベルのクラスタリングを定式化することにより、実施形態は、実践的かつ正確で高効率な方法で多種多様な生体データの流動的な評価を可能にすることができ、これにより、ゲノム疾患の進化する性質に適応するための有効な手段を提供することができる。
【０００５】
一般に、一態様では、少なくとも１つの生物有機体の構成成分（constituents）におけるパターンを検出するための例示的な方法は、１つ以上の生物有機体の構成成分のゲノム又はプロテオミクスデータの少なくとも一方から第１特徴データセットを集めること（compiling）を含む。加えて、構成要素のクラスタは、遺伝子又はタンパク質の少なくとも一方の異なるサブセットを選択し、選択されたサブセットに対応する第１特徴データセットの部分からクラスタを識別することによって決定される。ここで、クラスタの決定は、クラスタ内のメンバシップを示す構成成分のメンバシップ値を計算することを含む。さらに、追加のクラスタ決定プロセスが構成成分の最終クラスタ（final  clusters）を取得するために実行され、ここで、追加のクラスタ決定プロセスは、メンバシップ値に基づいて構成要素をクラスタリングする。上記のように、遺伝子及び／又はタンパク質の異なるサブセットの選択は、疾患の進化に起因する生体データの変異に適応する方法の能力を改善する。加えて、異なるサブセットの選択はまた、いくつかの異なるタイプの生体データをクラスタリングする方法の能力を改善する。同時に、メンバシップ値に基づいて追加のクラスタ決定プロセスを実行することは、精度を維持しながら方法の効率を実質的に改善し、それにより方法が実用的な方法で広範囲の生体データを効率的に処理することを可能にする。
【０００６】
一実施形態において、追加のクラスタ決定プロセスを実行することは、第１メンバシップ値の少なくとも一部から構成される第２特徴データセットか構成成分の第２クラスタを識別することと、第２クラスタ内のメンバシップを示す構成成分の第２メンバシップ値を計算することを備える。クラスタ決定プロセスの反復は、最も関連するクラスタの描写（delineation）及び検出を改善することができる。
【０００７】
実施形態の１つのバージョンでは、追加のクラスタ決定プロセスを実行することは、第１メンバシップ値の異なるサブセットを選択することと、第１メンバシップ値の異なるサブセットの各々についてクラスタ決定サブプロセスを実行して第２クラスタを取得することとを備える。したがって、第１メンバシップ値の異なるサブセットに基づく異なるクラスタを形成して評価することができる。この態様はまた、生体データにおける分散に対する方法の適合性も改善することができる。
【０００８】
さらに、１つの任意選択の特徴によると、構成成分のクラスタを決定することは、第１クラスタのクラスタ間の冗長度（degrees  of  redundancy）を決定し、第１クラスタのうち閾値を超えるそれぞれの冗長度を有する少なくとも１つの対応するクラスタのメンバシップ値を取り除く（pruning）ことによって、第２特徴データセットを形成することを備える。このように冗長度を評価することは、冗長クラスタ及び対応する生体データを考慮から除外することができるので、方法の効率及び正確性を向上させることができる。
【０００９】
実施形態の１つのバージョンによると、最終クラスタを取得するために、追加のクラスタ決定プロセスの実行を反復することができ、この場合、実行の各反復は、追加のクラスタ決定プロセスの実行の前回の実行（preceding  execution）から決定される前メンバシップ値（preceding  membership  values）の少なくとも一部で構成される追加特徴データセットから、構成成分の他のクラスタを識別することを備える。上記のように、クラスタ決定プロセスの反復は、最も関連するクラスタの描写及び検出を改善することができ、メンバシップ値の使用は、方法の効率を改善することができる。
【００１０】
さらに、例示の実施形態によると、メンバシップ値は、対応するクラスタに対するメンバシップの確率を示す。この側面は、プロセス全体を通じて２つ以上のクラスタに所与のサンプルを割り当てることができるので、改善した柔軟性を提供することができる。
【００１１】
加えて、例示の実施形態では、最終クラスタ、又は最終クラスタを示す遺伝子及び／又はタンパク質のサブセット、のうちの少なくとも一方の表現を表示することができる。さらに、この表現は、臨床医がデータを評価することを助けるために、最終クラスタに対する臨床又は表現型注釈のうちの少なくとも１つを含むことができる。実施形態の１つのバージョンによると、注釈は、薬反応データ、疾患の再発のリスク又は疾患サブタイプデータを含む。
【００１２】
例示の実施形態は診断情報を提供することを更に含むことができる。例えば１つの方法によると、最終クラスタの各々は、臨床変数、臨床転帰又は臨床ラベルのうちの少なくとも１つに関連付けられる。加えて、方法は、少なくとも１つの生体データサンプルを受け取ることと、サンプルを最終クラスタの表現と比較することによって、生体データサンプルに対する少なくとも１つの一致を探すこととを含む。さらに、サンプルに一致する最終クラスタの少なくとも１つの表現に関連付けられる臨床変数、臨床転帰又は臨床ラベルのうちのいずれか１つ以上が診断情報として出力される。ここで、診断情報は、患者に対する特定の治療を診断又は処方する際に、医療提供者のためのガイドとしての役割を果たすことができる。例えば診断情報は、患者が罹患している特定のがんサブタイプを示すことができる。  さらに、診断情報は、１つ以上の特定の薬が、生体データサンプルと一致するクラスタの患者における疾患又は病気の治療に成功又は不成功であったことを示すことができる。上記のように、本明細書で説明される実施形態によって与えられる柔軟性及び適合性のために、多種多様な診断情報を提供することができる。
【００１３】
さらに、一側面では、コンピュータ読取可能媒体は、コンピュータ上で実行されると、コンピュータが本明細書で説明される方法のいずれか１つ以上を実行することを可能にする、コンピュータ読取可能プログラムを備える。例えばコンピュータ読取可能プログラムは、少なくとも１つの生物有機体の構成成分におけるパターンを検出するように構成され、その結果、プログラムがコンピュータ上で実行されると、プログラムは、コンピュータに、本明細書で説明される方法の実施形態のいずれか１つ以上のステップを実行させる。コンピュータ読取可能媒体は、コンピュータ読取可能記憶媒体又はコンピュータ読取可能信号媒体であり得る。あるいはまた、コンピュータ読取可能媒体は、コンピュータ読取可能プログラムのアップデート又は他の部分を含むことができる。
【００１４】
本開示の目的で本明細書において使用されるとき、「少なくとも１つの生物有機体の構成成分」という用語は、細胞、細胞株、細菌培養物、他の微生物又は患者を含むがこれらに限定されないものとして理解されたい。
【００１５】
生体データという用語は、他のタイプの生体データに加えて、例えば突然変異、全ゲノムコピー数変異、遺伝子及びノンコーディングRNA発現データ（noncoding  RNA  expression  data）、DNAメチル化データ、ヒストン変異（histone  modifications）、DNAバインディングデータ（例えばChIPseq）及び／又はRNAバインディングデータ及び／又は他のタイプのゲノムデータのうちの１つ以上を含むゲノムデータ、例えば生体サンプルのタンパク質発現データ、リン酸化データ、ユビキチン化データ及び／又はアセチル化データを含むプロテオミクスデータ、グルコースレベルデータ、血圧データ、体重データ、肥満度指数（BMI）データ、食事データ及び／又は毎日のカロリー摂取量を含むがこれらに限定されないことを理解されたい。
【００１６】
用語「コントローラ」は、本明細書では一般に、コンピューティングデバイスの動作に関連する様々な装置を説明するために使用される。コントローラは、本明細書で論じる様々な機能を実行するために、（例えば専用ハードウェアを用いる等の）多数の方法で実装され得る。「プロセッサ」は、本明細書で論じる様々な機能を実行するようにソフトウェア（例えばマイクロコード）を使用してプログラムされ得る１つ以上のマイクロプロセッサを使用するか、かつ／又は専用ハードウェアを使用するコントローラの一例である。コントローラは、プロセッサとともに又はプロセッサを用いずに実装されてよく、一部の機能を実行する専用ハードウェアと、他の機能を実行するマイクロプロセッサ（例えば１つ以上のプログラムされたマイクロプロセッサ及び関連する回路）の組合せとして実装されてもよい、本開示の様々な実施形態で使用され得るコントローラコンポーネントの例には、従来のマイクロプロセッサ、特定用途向け集積回路（ASIC）及びフィールドプログラマブルゲートアレイ（FPGA）が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
様々な実施形態において、プロセッサ又はコントローラを、１つ以上のコンピュータ読取可能記憶媒体（本明細書では「メモリ」と総称され、例えばRAM、PROM、EPROM及びEEPROM等の揮発性及び不揮発性コンピュータメモリ、フロッピーディスク、コンパクトディスク、光ディスク、磁気テープ等）に関連付けることができる。一部の実装形態では、記憶媒体は、１つ以上のプロセッサ及び／又はコントローラ上で実行されると、本明細書で説明される機能の少なくとも一部を実行する１つ以上のプログラムでエンコードされてもよい。様々な記憶媒体は、プロセッサ又はコントローラ内に固定されてもよく、あるいはその中に記憶された１つ以上のプログラムがプロセッサ又はコントローラにロードされて、本明細書で説明される本発明の様々な態様を実施するよう移送可能であってもよい。「プログラム」又は「コンピュータプログラム」という用語は、本明細書において、１つ以上のプロセッサ又はコントローラをプログラムするために使用することができる任意のタイプのコンピュータコード（例えばソフトウェア又はマイクロコード）を指すように一般的な意味で使用される。一部の実装形態では、コンピュータ読取可能信号媒体は、１つ以上のプロセッサ及び／又はコントローラ上で実行されると、本明細書で説明される機能の少なくとも一部を実行する１つ以上のプログラムでエンコード化されてもよい。例えば信号媒体は、無線周波数媒体等の電磁媒体及び／又は光媒体であってもよく、この媒体を介してデータ信号が伝播される。
【００１８】
「アドレス指定可能」という用語は、本明細書では、それ自体を含む複数のデバイスに向けられた情報（例えばデータ）を受信し、それに向けられた特定の情報に選択的に応答するように構成されたデバイス（例えばコントローラ又はプロセッサ）を指すのに使用される。「アドレス指定可能」という用語は、しばしば、いくつかの通信媒体又は媒体を介して複数のデバイスが一緒に結合されるネットワーク環境（又は以下に説明される「ネットワーク」）に関連して使用される。
【００１９】
１つのネットワーク実装では、ネットワークに結合される１つ以上のデバイスが、ネットワークに結合された１つ以上の他のデバイスのコントローラとして（例えばマスタ／スレーブ関係で）機能することができる。別の実施形態では、ネットワーク環境は、ネットワークに結合された１つ以上のデバイスを制御するように構成される１つ以上の専用コントローラを含んでもよい。一般に、ネットワークに結合された複数のデバイスはそれぞれ、通信媒体又は媒体上に存在するデータへのアクセスを有してよい。しかしながら、所与のデバイスは、例えばそれに割り当てられた１つ以上の特定の識別子（例えば「アドレス」）に基づいて、ネットワークとデータを選択的に交換する（すなわち、データを受信及び／又はデータを送信する）ように構成されているという点において、「アドレス指定可能」であってよい。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、「ネットワーク」という用語は、ネットワークに結合される任意の２つ以上のデバイスの間及び／又は複数のデバイスの間の（例えばデバイス制御、データ記憶、データ交換のための）情報の転送を容易にする２つ以上のデバイス（コントローラ又はプロセッサを含む）の任意の相互接続を指す。容易に理解されるように、複数のデバイスを相互接続するのに適したネットワークの様々な実装は、様々なネットワークトポロジのいずれかを含んでよく、様々な通信プロトコルのいずれかを使用してよい。加えて、本開示に係る様々なネットワークにおいて、２つのデバイス間の任意の１つの接続は、２つのシステム間の専用接続、あるいは非専用接続を表してもよい。そのような非専用接続は、２つのデバイスに向けられた情報を運ぶことに加えて、必ずしも２つのデバイスのいずれかに向けられていない情報（例えばオープンネットワーク接続）を運んでもよい。さらに、本明細書で論じられるデバイスの様々なネットワークは、ネットワーク全体の情報転送を容易にするために、１つ以上の無線、有線／ケーブル及び／又は光ファイバリンクを使用してもよいことを容易に理解されたい。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、「ユーザインタフェース」という用語は、人間のユーザ又はオペレータと１つ以上のデバイスとの間のインタフェースを指し、ユーザとデバイスとの間の通信を可能にする。本開示の様々な実装で用いることができるユーザインタフェースの例は、スイッチ、ポテンショメータ、ボタン、ダイヤル、スライダ、マウス、キーボード、キーパッド、様々なタイプのゲームコントローラ（例えばジョイスティック）、トラックボール、ディスプレイスクリーン、様々なタイプのグラフィカルユーザインタフェース（GUI）、タッチスクリーン、マイクロホン及び何らかの形態の人間が生成した刺激を受け取り、それに応答して信号を生成することができる他のタイプのセンサを含むが、これらに限定されない。
【００２２】
前述の概念及び以下で更に詳細に説明される追加の概念（そのような概念が相互に矛盾しないことを条件とする）の全て組合せが、本明細書に開示される本発明の主題の一部であると考えられることを理解されたい。特に、特許請求の範囲に記載される主題の全ての組合せは、本明細書で開示される本発明の主題の一部であると考えられる。また、本明細書で明示的に使用される用語が、参照によって組み込まれるいずれかの開示で現れる可能性があるが、本明細書に開示された特定の概念と最も一貫性のある意味で解釈されるべきであることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
図面では、同様の符号は一般に、異なる図を通して同じ部分を指す。また、図面は必ずしもスケーリングして描かれておらず、代わりに、一般的に本発明の原理を例示することに重点がおかれている。
【００２４】
【図１】例示の実施形態に従って、少なくとも１つの生物有機体の構成成分におけるパターンを検出するためのシステムの高レベルのブロック／フロー図である。
【００２５】
【図２】例示的な実施形態に従って、少なくとも１つの生物有機体の構成成分におけるパターンを検出するための方法の高レベルのブロック／フロー図である。
【００２６】
【図３】例示的な実施形態に従って、クラスタ表現の例を示す図である。
【００２７】
【図４】例示的な実施形態に従って、診断情報を提供するための方法４００の高レベルのブロック／フロー図である。
【００２８】
【図５】１つ以上の例示的な実施形態を実装することができる例示的なコンピュータシステムの高レベルのブロック／フロー図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
ゲノム疾患の予後診断を行うための現在のバイオインフォマティクス技術は、単一の静的ゲノムサインに依存する。これらの技術は、個々の患者の完全なゲノムプロファイルを得ること保証することはできず、コストが高く、例えばDNAコピー数データ及び／又はDNAメチル化データのような追加のゲノム情報を有益なものにしない。その結果、臨床コミュニティに役立つ可能性がある大量の重要な情報が破棄されている。さらに、これらの方法の適用は、例えばステージやリンパ節の状態のような様々な要因に基づいて、患者の特定のサブグループに限定される。したがって、これらの技術は、臨床医へのその有用性及び表現の適切な評価なしに、膨大な量の利用可能なゲノム情報を無視する。さらに、ゲノム疾患の比較的早い進行性質に起因して、これらの技術は、これらの疾患のサブタイプにおける新たに発現するパターンを分析することにおいて効果的ではない可能性がある。
【００３０】
上記を考慮して、本発明の様々な実施形態及び実装は、少なくとも１つの生物有機体の構成成分におけるパターンを検出するための方法、システム及び装置を対象とする。特に、本発明の実施形態は、ゲノム疾患の新たに発現したサブタイプのゲノム又はプロテオミクスパターンに適合させることにより、既存のバイオインフォマティクス技術に対する改善を提供することができる。したがって、本発明の実施形態は、ゲノム疾患の存在又は進行を検出するために、ゲノム又はプロテオミクスのサインの単一の固定のセットに依存する必要はない。
【００３１】
ゲノム疾患の進化する性質に適応するための有効な手段を提供するために、例示的な実施形態は、ゲノム又はプロテオミクスデータにおけるクラスタパターンを検出するためのマルチレベル階層のアーキテクチャを実装することができる。具体的には、階層の第１レベルにおいて、実施形態は、遺伝子及び／又はプロテオミクスデータの異なるセットに対応する予測特徴として広範囲の生体データの異なるサブセットを可変に選択することによって、サンプルのクラスタを検出することができる。さらに、階層のより高いレベルでは、実施形態は、反復クラスタリング手順を実行することができる。反復クラスタリング手順では、予測特徴が、メンバシップ又は以前に検出されたクラスタのメンバシップの確率を示すメンバシップ値から構成される。生体データの異なるサブセットに基づいて予備クラスタリングを実施し、メンバシップ値に基づいてより高レベルのクラスタリングを実行することによって、実施形態は、非常に効率的かつ正確な方法で多種多様な生体データを適応的に評価することができる。
【００３２】
例示的な実施形態によって検出されるクラスタパターンは、疾患の診断及び治療において医療従事者を支援するのに有効であり得る。例えばクラスタを区別するゲノム及び／又はプロテオミクスの特性を、実践者に出力又は表示して、医療従事者がクラスタに存在するゲノム疾患のサブタイプを決定することを可能にすることができる。あるいはまた、クラスタのゲノム／プロテオミクス特性を予め格納して、システムがその特徴をクラスタ内に存在するものにマッピングし、予め格納された特徴に対応する臨床データラベルでクラスタに注釈付けることができる。好ましい実施形態の適応性の性質により、非常に多様なゲノム疾患及び対応する特性を、本明細書に記載される例示的な方法及びシステムによって分析することができる。他の有益な用途は、薬物療法治療の有効性を試験することを含む。ここで、識別されたクラスタパターン及び関連する特性は、患者が治療に良好に反応しているかどうかを医療従事者が判断することを可能にし、どの治療を継続するべきか、あるいは新たなレジメンに進むべきかどうかをその実践者が決定することを可能にする情報を実践者に提供することができる。
【００３３】
例示的な態様によると、実施形態は、小さな遺伝子サブセットに対する単独の信頼性に起因する潜在的な損失なしに、患者のゲノム／プロテオミクスデータにおける重要なパターンを抽出することを目的とした教師なし／教師付き学習法のマルチレベル階層を使用して、利用可能な全てのゲノム及び／又はプロテオミクス情報を組み込むことができる。実施形態は更に、その実装のために数値的に効率的なツールを提供することができる。このツールは、患者のゲノムデータ（例えば遺伝子発現、DNAコピー数及びメチル化）及び／又はプロテオミクスデータにおける特徴的なパターンを識別し、いくつかの方法で既存のアプローチを改善することができる。例えば例示的な実施形態は、全ての利用可能なゲノム情報、すなわち全ゲノムを組み込んで考慮するように構成されることができる。さらに、例示的な実施形態は、異なるタイプのゲノム及びプロテオミクス情報を組み込んで考慮することができる。例えば例示的な実施形態によって分析される生体データは、他のタイプのゲノムデータに加えて、例えば突然変異、全ゲノムコピー数変異、遺伝子及び／又はノンコーディングRNA発現データ、DNAメチル化データ、ヒストン変異、DNAバインディングデータ（例えばChIPseq）及び／又はRNAバインディングデータを含むゲノムデータを備える。あるいはまた、クラスタを、質量分析法から抽出することができ、かつ統合分析に組み込むことができるプロテオミクスデータからクラスタを検出することができる。参照により本明細書に組み込まれるMertins等著の「Integrated  proteomic  analysis  of  post-translational  modifications  by  serial  enrichment」（Nature  Methods  10,  634-637（2013年））は質量分析法の例を説明している。プロテオミクスデータは、生体サンプルのタンパク質発現データ、リン酸化データ、ユビキチン化データ及び／又はアセチル化データを含み得る。したがって、広い範囲の生体データを考慮することにより、例示的な実施形態は、重要なゲノム情報を失うリスクを最小限に抑えることができ、より広い範囲のパターンを識別することができ、臨床医にパターンの表現及び情報を提供することができる。対照的に、単一の遺伝子サインは、いくつかの独特のパターンを表すことができない。さらに、一般的には、実際のリスク又は状態を表すためにサインが確実に機能することは、先験的にはわかっていない。したがって、好ましい実施形態に内在する柔軟性のために、多種多様な臨床的問合せに有効に対処することができ、同時に潜在的にかなりのコスト削減を提供することができる。
【００３４】
例示的な方法及びシステムの実施形態は、臨床転帰予測及びサブタイプ化のために患者データを特徴付けるよう、様々なタイプのゲノム／プロテオミクスデータにおけるパターンを組み合わせて又は別々に識別することができる。上記のように、好ましい実施形態は、様々な既知の遺伝子サインアプローチで行われるように遺伝子の単一のサブセットに依存するのではなく、全ての利用可能なモダリティのゲノム及び／又はプロテオミクス情報から有用な情報を統合及び抽出することができる。例示的なシステム及び方法の実施形態を、マルチレベルクラスタリングアーキテクチャ及び機構をゲノムパターン認識のための効率的な計算ツールとして実施して、臨床コンテキストにおけるデータ解釈のための教師付き機械学習アルゴリズムとリンクさせることができる。
【００３５】
次に図１を参照すると、例示的な実施形態に従って少なくとも１つの生物有機体の構成成分におけるパターンを検出するための例示的なシステム１００のシステムが例示的に図示されている。システム１００はプリプロセッサ（Pre-prcssr）１１０、クラスタリングモジュール（Clstr.Mod.）１１２、臨床データマッパー（Clin.D.Map.）１２２、表現ジェネレータ（Rep.Gen.）１２４及び診断マッチャー（diagnostic  matcher）（Diag.Mtchr）１２６を含むことができる。システムコンポーネント１１０、１１２、１２２、１２４及び１２６の各々をコントローラ（Cntrlr）によって実装することができる。コントローラは、ハードウェアコンピューティングシステム１０６の一部である１つ以上のハードウェアプロセッサとすることができる。コンピューティングシステム１０６は記憶媒体１０８も含むことができ、システム１００は、ユーザインタフェース（UI）１０２及びディスプレイ／出力デバイス（Dsply/Out.Dev.）１０４を含むことができる。一部の実施形態において、ユーザインタフェース及びディスプレイ／出力デバイス１０４を、例えばタッチスクリーンデバイスのような単一のデバイスに組み込むことができる。加えて、クラスタリングモジュール１１２は、特徴セット選択モジュール（FSS  Mod.）１１４、クラスタ識別子（Clstr.ID.）１１６、メンバシップ値計算モジュール（Mem.Val.Comp.Mod.）１１８及び特徴データセット定式化モジュール（FS  Form.Mod.）１２０を含むことができる。例示的な実施形態に係る様々なシステム構成要素の例示的な機能は、本明細書では、図２の方法２００及び図４の方法４００に関連して以下で説明される。
【００３６】
図１を引き続き参照しながら、図２を参照すると、少なくとも１つの生物有機体の構成成分におけるパターンを検出するための例示的な方法２００が例示的に図示されている。ここで、構成成分は、細胞、例えばクローン細胞又は１つ以上の有機体の細胞株とすることができる。あるいはまた、構成成分は、例えば患者又は細菌培養物をも含む生物有機体自体とすることもできる。方法２００を、生体データに基づいて、これらの構成成分のうちのいずれか１つ以上におけるパターン又はいずれか１つ以上のパターンを検出するために適用することができる。そのような生体データは、例えばこれらの構成成分から編集されるゲノムデータ及び／又はプロテオミクスデータを含むことができる。方法２００及び４００を、システム１００又は１０６によって実行することができることに留意されたい。例えば方法２００及び方法４００のステップは、記憶媒体１０８に格納することができ、かつ例えば下述されるように要素１１０、１１２、１２２、１２４及び／又は１２６を実装するコントローラによって実行することができる、プログラムの命令とすることができる。
【００３７】
方法２００は、ステップ２０２において開始することができ、ここでプリプロセッサ１１０は、１つ以上の生物有機体の構成成分の生体データから特徴データセットを編集することができる。例えばプリプロセッサ１１０は、ステップ２０４において生体データを受け取ることができ、一実施形態では、このデータを１つ以上の行列に直接編集することができる。また、入力データをデータ行列又はデータ行列のセットの形で受け取ることもできる。データ行列のセットをマージすることができ、あるいは別個に分析することもできる。例えば方法２００を、セット内のデータ行列の各々について実行することができる。
【００３８】
ステップ２０２において受け取られて編集される生体データは、ゲノムデータ又はプロテオミクスデータの少なくとも一方を含むことができる。コホート（cohort）の各メンバについて、ゲノムデータは、上記のように、全ゲノムコピー数変異（genome-wide  copy  number  alterations）、遺伝子発現データ、メチル化データ及び／又は他のタイプのゲノムデータのうちの１つ以上を含むことができる。あるいはまた、上記のように、プロテオミクスデータは、生物学的サンプルのタンパク質発現データ、リン酸化データ、ユビキチン化データ及び／又はアセチル化データを含むことができる。プロテオミクスデータは、ゲノムアーキテクチャ及び多くの遺伝子生物学的プロセスの機能的読出し情報（functional  readout）である。ゲノム及び／又はプロテオミクスデータは、上述のデータのタイプのうちの１つ又は異なるタイプのデータの任意の組合せで構成されてよい。コピー数変異は、コホートの各メンバについて、ゲノムの様々な領域の欠失及び増幅を示すことができる。遺伝子発現データ及びメチル化データは、遺伝子の過剰／過少発現及び所与の生物有機体における遺伝子サイレンシング又は活性化の程度に関して、更なるタイプのゲノム特性を表す。これらのデータは、測定手順から導出される定量的変数として提供され、ステップ２０２で受け取られる入力の一部とすることができる。また、ここでは例としてゲノム及びプロテオミクスデータを説明するが、生体データは、代替又は追加として、上記のように他のタイプのデータを含むことができることにも留意されたい。本明細書に基づいて当業者に理解されるように、そのようなデータを、ゲノムデータに関して本明細書中で以下に説明される実施例と同様の方法で定式化して分析することができる。
【００３９】
生体データに加えて、ユーザは任意選択で、ステップ２０２において、注釈／ラベルをシステムに入力してもよいことに留意されたい。そのような注釈／ラベルは、臨床変数、臨床転帰及び／又は他の臨床ラベルを含むことができる。注釈／ラベルは、ステップ２２２及び２２４、そして図４に示される方法４００にも関連して以下で詳細に説明される。
【００４０】
ステップ２０４では、上記のように、プリプロセッサ１１０が、生物有機体の構成成分のコホートから集められた生体データを、記憶媒体１０８の少なくとも１つのデータ構造内の行列として定式化することができる。例えばコホートから編集されたゲノムデータを、以下のように定式化することができる：
【数１】
2018530815.tif 000003
この特定の例では、ゲノムデータは、全ゲノムコピー数変異（CNA）、遺伝子発現データ（GE）、メチル化データ（M）からなる。しかしながら、行列は、これらのデータタイプの１つ又はこれらのデータタイプの任意のサブ組合せ又は上述の他のデータタイプで構成されることも可能であることを理解されたい。さらに、列の各セットはコホートの特定のメンバ、例えば所与の患者の特定の細胞又は特定の患者とすることができる。例えばコホートメンバが患者である場合、患者は行列（１）の要素内の最初の下付き文字によって示される。この場合、CNA1,m、GE1,m及びM1,mは患者１のコピー数変異データ、ゲノム発現データ及びメチル化データを示し、CNA２,m、GE２,m及びM２,mは患者２のコピー数変異データ、ゲノム発現データ及びメチル化データを示す等である。ここで、mは、ゲノムの任意の染色体領域を示し、この場合、コホート内の各患者のゲノムは、ゲノム長に沿って１、２、３．．．N領域によって描写される。描写された領域は、行列（１）の行によって示される。例えばCNA1,1、GE1,1及びM1,1はそれぞれ、患者１の領域１のコピー数変異データ、ゲノム発現データ及びメチル化データを示し、CNA1,2、GE1,2及びM1,2はそれぞれ、患者１の領域２のコピー数変異データ、ゲノム発現データ及びメチル化データを示し、CNA2,2、GE2,2及びM2,2はそれぞれ、患者２の領域２のコピー数変異データ、ゲノム発現データ及びメチル化データを示す等である。したがって、CNAn,mは、患者nのゲノムの領域mにおける正常な変異、欠失及び増幅を示すことができ、一方GEn,mは、患者nのゲノムの領域mで発現される遺伝子の値を示すことができる。ゲノムの描写された領域をステップ２０２で受け取ることができ、その後、列ベクトルとして配置することができる。列ベクトルは、記憶媒体１０８内の記憶構造内に格納されることができ、行列（１）の要素を特定のゲノム領域にマップするためにシステム１０６の要素のいずれか１つ以上に用いられる参照（a  reference）とすることができる。したがって、行列（１）において、各列はコホート内の異なる患者を示すことができ、この場合、任意の行列要素内の最初の下付き文字は、コホート内の特定の患者を示し、各領域１、２、３．．．Nはその患者のゲノムデータに対応する。
【００４１】
一実施形態によると、行列（１）は、ステップ２０４で編集された特徴データセットとすることができる。あるいは、行列（１）を更に前処理して、ステップ２０８及び後続のステップで分析される特徴データセットを取得することができる。例えば任意選択として、ステップ２０６において、プリプロセッサ１１０は、ステップ２０４で受け取られて編集されたデータに対してデータセンタリング、正規化及び／又は外れ値検出を行うことができる。ここで、データセンタリングを実行するために、プリプロセッサ１１０は、次のように、特徴ベクトルの平均値を計算して減算することができる：
X:＝X−M(X)                    （２）
ここで、Xは特徴ベクトルであり、行列（１）、行列（１）の列又は行列（１）内の列のセットとすることができ、M(X)＝Average（X）（平均（X））である。
【００４２】
さらに、データ正規化を実行するために、プリプロセッサ１１０は、特定のデータタイプに最も適切な変換を用いることができる。例えばプリプロセッサ１１０は、以下の手順のうちの１つを実行することによって正規化を実施することができる。第１手順によると、プリプロセッサ１１０は、以下のように各特徴ベクトルを最大要素で除算することができる：
X:＝X/MAX(X)                    （３）
ここで、Xは特徴ベクトルであり、行列（１）、行列（１）の列又は行列（１）内の列のセットとすることができ、MAX(X)は特徴ベクトルXの最大要素である。第２手順では、プリプロセッサ１１０は標準偏差を計算し、以下のように各特徴ベクトルを各標準偏差で除算することができる：
X:＝X/STD(X)                    （４）
ここで、Xは特徴ベクトルであり、行列（１）、行列（１）の列又は行列（１）内の列のセットとすることができ、STD(X)は特徴ベクトルXの標準偏差である。第３手順によると、プリプロセッサ１１０は、各特徴範囲を計算することができ、以下のように特徴ベクトルを範囲長（range  length）で除算することができる。
X:＝X/LENGTH(RANGE(X))                    （５）
ここで、Xは特徴ベクトルであり、行列（１）、行列（１）の列又は行列（１）内の列のセットとすることができ、RANGE(X)はベクトル特徴における値の範囲であり、LENGTH(RANGE(X))は範囲の長さである。
【００４３】
さらに、外れ値検出を実行するために、任意選択のステップ２０６において、プリプロセッサ１１０は、ステップ２０４で受け取った生体データの外れ値を識別し、外れ値を生体データから分離することができる。したがって、ステップ２０２でプリプロセッサ１１０によって編集された特徴データは、識別された外れ値を持たない集中化及び正規化されたデータセットとすることができる。例えば外れ値を決定及び分離するために、プリプロセッサ１１０は、マハラノビス距離法又は主成分分析（PCA：principal  component  analysis）法のうちの少なくとも一方を含む、様々なアプローチのうちの１つ以上を適用することができる。ここで、プリプロセッサ１１０は、これらの方法の１つ、これらの方法の双方、あるいはこれらの方法と、外れ値を識別して分離する任意の適切な方法との任意のサブ組合せを適用することができる。これらの方法の各々では、ステップ２０４で受け取った生体データはデータ行列内で構成され得る。
【００４４】
マハラノビス距離法では、プリプロセッサ１１０は、典型的には高次元を有するデータ行列を領域に分割することができる。ここで、各データカテゴリは、例えば隣接する列のように行列内でグループ化することができる。例えばゲノム全体のコピー数変異データを１組の隣接する列にグループ化することができ、遺伝子発現データを１組の隣接する列にグループ化することができ、メチル化データを１組の隣接する列にグループ化することができる。プリプロセッサ１１０は、各カテゴリが複数の領域に分割されるように行列を分割し、その結果、任意の所与の領域が１つのカテゴリのみからのデータで構成される。各領域及びデータカテゴリについて、プリプロセッサ１１０は、以下のように平均値推定値M(X)及び共分散推定値C(X)を計算することができる：
M(X)＝Average(X)                    （６）
【数２】
2018530815.tif 000004
ここで、Xは、例えばコピー数変異カテゴリ、遺伝子発現データのカテゴリ又はメチル化データカテゴリ等とすることができるデータのカテゴリを表し、xは領域内の値又は要素を表し、nは領域内の要素の数を表す。プリプロセッサ１１０は、各要素ｘについてマハラノビス距離MD(x，X)を次のように二次形式で計算することができる：
MD(x，X)＝(x−M(X))C-1(X)(x−M(X))                    （８）
さらに、プリプロセッサ１１０は、閾値を超える大きなマハラノビス距離を有する点として外れ値を検出することができる。信号定式化モジュール１１２は、領域次元（n−1）から識別される自由度のカイ二乗（x2）分布を使用して、マハラノビス距離を評価することもできる。
【００４５】
PCA分析法において、プリプロセッサ１１０は、変換された空間内で相関行列が対角化されるように、元のデータ行列を線形的に変換（回転）することができる。ここで、プリプロセッサ１１０は、例えばマハラノビス距離法に関して上述したように、相関行列を領域に分割することができ、これらの構成要素によって捕捉される分散の閾値に基づいて主成分の数を選択することができる。例えば90％となるよう閾値を選択することができる。プリプロセッサ１１０は、上記式６〜８に関して上述したように、取得した主成分に対してマハラノビス距離を計算することができ、上述のようにカイ二乗検定を適用して異常に高い値を外れ値として識別することができる。
【００４６】
任意選択のステップ２０６において、プリプロセッサ１１０は更に、サンプルにわたる特徴の分散に基づいてデータをフィルタリングすることによって、生体データを前処理することができる。ここで、プリプロセッサ１１０は、ユーザインタフェース１０２を通して受け取った生のデータ、行列（１）、あるいは上述したデータセンタリング、正規化及び／又は外れ値検出から得られる編集データをフィルタすることができる。プロセッサ１１０は、サンプルにわたる分散を評価し、最小分散閾値を適用することによって、データ特徴をフィルタすることができる。具体的には、プロセッサ１１０は、全てのサンプルにわたって特徴毎に分散を計算することができ、特徴の分散がq百分位数を下回ると判断したことに応答して、その特徴を除外することができる。計算される分散分布の特性によって、qの値を定義することができる。例示的な一実施形態によれば、プリプロセッサ１１０はqを75％に設定することができる。
【００４７】
例示的な実施形態によると、ステップ２０６又はステップ２０４から得られるデータで予備データセットを構成することができる。ステップ２０４及び／又は２０６で特徴データセットを編集した後、プリプロセッサ１１０は、クラスタリングモジュール１１２による後の取り出しのために、記憶媒体１０８内のデータ構造内に特徴データセットを格納することができ、あるいはデータセットを直接クラスタリングモジュール１１２に対して証明することができる。
【００４８】
ステップ２０８において、クラスタリングモジュール１１２は、構成成分のクラスタを決定することができる。好ましい実施形態によれば、クラスタリングは、以下に説明するようにステップ２１０〜２１６を実行することによって実装されることが可能である。ステップ２１０において、特徴セット選択モジュール１１４は、特徴データセットのサブセットを選択することができる。例えば特徴セット選択モジュール１１４は、遺伝子又はタンパク質の少なくとも一方の異なるサブセットを選択することができる。一例によれば、全ての利用可能なタイプ（例えば遺伝子発現、コピー数、メチル化、タンパク質発現データ、リン酸化データ等）の全ての遺伝子及び／又はタンパク質データの特徴は、反復サンプリング手順を実行することによって小さなサイズのグループ又はサブセットに分割される。ここでは、計算を簡略化するために、各グループ／サブセットを１つのタイプのみからのデータで構成することができる。例えば特徴セット選択モジュール１１４は、遺伝子発現データで構成されるサブセット、コピー数データで構成されるサブセット、メチル化データで構成されるサブセット、タンパク質発現データで構成されるサブセット、リン酸化データで構成されるサブセット等を選択することができる。サブセット／グループは、上述のゲノム及び／又はプロテオミクスデータのタイプのうちのいずれかで構成され得る。さらに、ステップ２０８を、例えばメチル化データ、遺伝子発現データ及びコピー数データのようなデータのタイプ毎に別々に、任意選択で並行に実行することができる。ここで、以下で説明されるステップ２２０の停止基準を、データのタイプ毎に別々に並列に適用することもできる。
【００４９】
例示的な実施形態によると、特徴セット選択モジュール１１４は、データのサブセットをランダムに選択することができる。例えばサンプリング手順の間に、特徴セット選択モジュール１１４は、遺伝子サブセットGS1＝{A，B，C，D，E，F，G，H，I，J}、遺伝子サブセットGS2＝{A，B，K，L，M，N}等を選択することができ、ここで、各構成要素、例えばA、B、C、D．．．は、特定の染色体領域又は遺伝子からのゲノムデータに対応する。例えば行列１を記述するために用いられる表記を使用して、構成要素を、コピー数データCNAn,A、CNAn,B、CNAn,C、CNAn,D等とすることができる。この場合、nは、上記のように患者とすることができる特定の構成成分を示し、A、B、C、D．．．等は染色体領域又は遺伝子を示す。同様に、サブセットの構成要素は、例えばGEn,A、GEn,B、GEn,C、GEn,D等の遺伝子発現データ、Mn,A、Mn,B、Mn,C、Mn,D等のメチル化データ、あるいは又は上記の任意の他のタイプのゲノム及び／又はプロテオミクスデータとすることができる。説明の目的のために、本方法は、以下では遺伝子発現データに関連して説明される。しかしながら、この方法は、本明細書に基づいて当技術分野の当業者によって理解されるように、他のタイプのゲノム及び／又はプロテオミ+クスデータに容易に適用され得ることを理解されたい。
【００５０】
ステップ２１２において、選択されたサブセットの各々について、クラスタ識別子１１６は、構成成分の安定したクラスタ（stable  cluster）を識別することができる。例えばクラスタ識別子１１６は、選択されたサブセットに対応する第１特徴データセットの部分からクラスタを識別することができる。例示的な実施形態によると、ファジークラスタリング手順を、特徴の各サブセットに適用し、これにより安定したクラスタを識別することができる。しかしながら、他の例示的な実施形態によると、本明細書で具体的に説明されるものと異なるクラスタリング方法をステップ２１２で適用することができることを理解されたい。ステップ２１２で実行することができる１つの例示的なファジークラスタリング手順は、Fuzzy  C-meansクラスタリング手順である。ここで、クラスタ識別子１１６は、以下の関数を最小化することによってクラスタを決定することができる：
【数３】
2018530815.tif 000005
ここで、S＝{s1,…,sn}は、ステップ２１０で決定された所与のタイプのゲノム又はプロテオミクスデータについての１組のサブセットである。C＝{c1,…,cn}は１組のcクラスタ中心であり、各クラスタ中心が特定のクラスタを示す。wi,jはi＝1,…n、j＝1,…,cについての１組のメンバシップ値の集合である。メンバシップ値は０と１の間であり、対応するサブセットSiがクラスタcjのメンバである確率を示す。mは、ファジー化の程度を示す。サブセットの組Sは、上述のように、遺伝子サブセットGS1、GS2等から構成され得る。さらに、メンバシップ関数を次のように定式化することができる：
【数４】
2018530815.tif 000006
さらに、クラスタ中心Cjを次のように表すことができる：
【数５】
2018530815.tif 000007
ここで、wkはサブセットsについてのメンバシップ関数（１０）である。好ましい実施形態によると、ファジー化の程度は２に設定されるが、他のファジー化レベルを用いることもできることを理解されたい。加えて、クラスタ識別子１１６は、例えばF検定（F  test）を適用することによりクラスタcの数を決定することができる。F検定では、合計分散（total  variance）に対するグループ分散の比率を計算して、クラスタの合計数に対してプロットする。クラスタ識別子１１６は、比率がそのカットオフ値よりも大きいクラスタ数と本質的に一致するクラスタcの数をカットオフ値として選択することができる。例えばカットオフ値は、比率が5％を超えて変化しないクラスタ数の値とすることができる。しかしながら、クラスタの数を決定する他の方法を適用することができることに留意されたい。あるいは、記憶媒体１０８に格納され、ステップ２１２を実行するためにクラスタ識別子１１６によって用いることができるクラスタcの数を、事前設定値として自由に選択することができる。クラスタリング手順を実装するために、クラスタ識別子１１６は、メンバシップ関数の予備値（preliminary  value）をランダムに選択し、収束するまで、すなわち、メンバシップ関数が反復の間で閾値を超えて変化しなくなるまで反復的に解き（９）、クラスタ中心を決定する（１１）ことができる。
【００５１】
ステップ２１４において、計算モジュール１１８は、各構成成分の各々についてメンバシップ値を計算することができる。例えば計算モジュール１１８は、ステップ２１２で決定されたクラスタ中心を用いて上記を解く（１０）ことによって、安定クラスタのメンバシップ値を計算することができる。したがって、各データサンプル又は構成成分は、関連するクラスタメンバシップ値により、決定されたクラスタに相関される。その結果、所与のデータタイプについて、M＝サンプル又は患者の数であり、N＝特徴の数として、次元N×Mの元のデータ行列が与えられると、クラスタリングモジュールは次元M×qの縮小データ行列を取得することができ、ここでq＝q1＋q2＋...＋qL<<Mであり、qiは、特徴のi番目のサブセットから識別された安定クラスタの数である。以下で説明される例では、q1は2であり、q2は3であり、５つの安定クラスタが存在する。計算モジュール１１８は、ブートストラップ法を使用し、Randインデックスにおける変化を評価することによって、クラスタの安定性を決定することもできる。したがって、縮小データ行列は、各サンプル又は構成成分及び全てのクラスタについての計算されたクラスタメンバシップ値から構成され得る。以下でより詳細に説明されるように、これらのクラスメンバシップ値を、計算されるクラスタリング階層の次のレベルに伝播される新しい特徴として更に評価することができる。
【００５２】
上述のクラスタリング手順を例示するために、２つの遺伝子サブセットが上記のようにステップ２１０で選択される例を参照する。例えば構成成分のコホートを３人の患者P1、P2、P3で構成することができ、遺伝子サブセットを、対応する遺伝子発現値を有する２つの遺伝子セット：GS1＝{A，B，C，D，E，F，G，H，I，J}及びGS2＝{A，B，K，L，M，N}で構成することができる。加えて、クラスタ識別子１１６は、ファジークラスタリング手順を遺伝子セットGS1に適用して２つの安定クラスタCL1、CL2を識別し、ファジークラスタリング手順を遺伝子セットGS2に適用して３つの安定クラスタCL3、CL4、CL5を識別することによって、ステップ２１２を実行することができる。加えて、各患者及び全てのクラスタについて、計算モジュール１１８は、以下の表１で与えられるように、関連するクラスメンバシップ値又は確率：qij>0を取得することができる。
【表１】
2018530815.tif 000008
【００５３】
したがって、１４個の遺伝子A、B、．．．、Nの遺伝子発現値を評価する代わりに、クラスタリングモジュール１１２は、データ空間を各患者について５つのデータポイントまで、すなわち関連するクラスタメンバシップ関数又は値まで縮小することができる。次の分析レベルでは、方法は、以下で詳細に説明されるように、クラスタメンバシップ値を特徴データセットとして使用して繰り返され得る。この手順は、以下で説明されるように停止基準に合致するまで反復的に継続することができる。
【００５４】
ステップ２１６において、特徴セット定式化モジュール１２０は、計算されたメンバシップ値から構成される新しい特徴データセットを形成することができる。例えば定式化モジュール１２０は、表１で構成される行列として新たな又は第２特徴データセットを定式化することができる。データ行列（１）との一貫性を維持するために、表１の行は新たな特徴データセットの列とすることができ、表１の列は新たな特徴データセットの行とすることができる。１つの例示的な態様によれば、定式化モジュール１２０は、ステップ２１２で決定されるクラスタ間の冗長性の程度を決定することによって、新たな又は第２特徴データセットを形成することができる。クラスタ分離特性（cluster  separability  properties）に応じて、定式化モジュール１２０は、ステップ２１０で決定された特定のサブセットに対応する予測特徴のそれぞれのセットを伝播するか破棄することができる。したがって、小さなサイズの特徴セット内では、定式化モジュール１２０は、クラスタ分布に及ぼす影響が低い特徴を破棄することによって、更なるフィルタリングを適用することができる。
【００５５】
例えば任意選択でステップ２１８において、定式化モジュール１２０は、冗長クラスタ及び対応する生体データを取り除くことができる。ここで、定式化モジュール１２０は、クラスタ冗長計算に基づいて、遺伝子又はタンパク質のうちの少なくとも一方の異なるサブセットを取り除くことができる。例えば２つ以上のクラスタのメンバシップ関数が類似していると判断したことに応答して、定式化モジュール１２０は、これらのクラスタを冗長とみなすことができる。加えて、サンプル、構成成分又は患者が２つのクラスタ間で等しく分散されていると判断したことに応答して、定式化モジュール１２０は、クラスタを冗長とみなすことができる。したがって、定式化モジュール１２０は、冗長クラスタのうちの１つを除く全てのメンバシップ値を取り除くか破棄して、新しい特徴データセットから除外することができる。例えば定式化モジュール１２０は、閾値を超えるそれぞれの冗長の程度を有するクラスタを取り除くことができる。冗長性の程度は、例えばユークリッド距離測度、マンハッタン距離測度等のような１つ以上の距離測度の逆数（inverse）とすることができる。したがって、２つ以上のクラスタのメンバシップ関数又は値の間の距離測度の逆数が閾値を超えると判断したことに応答して、定式化モジュール１２０は、クラスタのうち１つを除く全てのメンバシップ値を取り除くことができる。同様に、２つ以上のクラスタのメンバシップ関数又は値の間の距離測度の逆数が対応する閾値を下回ると判断したことに応答して、定式化モジュール１２０は、クラスタのうち１つを除く全てのメンバシップ値を取り除くことができる。一部の状況では、冗長クラスタのメンバシップ値を取り除くことは、本質的に、クラスタが決定された生体データを取り除く。例えば表１に関して上述した例におけるクラスタCL1及びCL2が、CL3に関して冗長である場合、クラスタの対応するメンバシップ値を取り除くことにより、遺伝子サブセットGS1を破棄する。同様に、２つ以上の遺伝子サブセットが選択されたと仮定すると、定式化モジュール１２０が、表１に関して上述した例におけるクラスタCL3、CL4又はCL5のいずれかが冗長でないと決定した場合、定式化モジュール１２０は、本質的に遺伝子サブセットGS2を伝播する新たな特徴データセット内の対応するメンバシップ値を伝播する。
【００５６】
ステップ２２０において、クラスタリングモジュール１１２は、停止基準が満たされているかどうかを判断することができる。満たされていなければ、方法はステップ２１０に進み、繰り返され得る。そうではなく、基準が満たされている場合、方法はステップ２２２に進むことができる。停止基準は、反復の回数が指定された最大値を超えないこと、かつ／又は上述のクラスタ間の距離のいずれか１つ以上として測定することができるクラスタ分離性が、N（例えばN＝100）の結果を行った（consequent  runs）後、特定のパーセンテージ（例えば5％）を越えて改善されないこと、とすることができる。
【００５７】
ステップ２２０から進むステップ２０８では、クラスタリングモジュール１１２は、追加のクラスタ決定プロセスを実行して、構成成分の最終クラスタを取得することができる。ここで、追加のクラスタ決定プロセスは、ステップ２０８の前回の反復で決定されたメンバシップ値に基づいて構成成分をクラスタリングする。例えばクラスタリングモジュール１１２はステップ２０８を実行することができるが、ただし、ステップ２０２で決定される特徴データセットを使用することとは対照的に、クラスタリングモジュール１１２は、ステップ２０８の前回の反復でステップ２１６において決定された新たな又は第２特徴データセットにステップ２０８を適用する。したがって、ステップ２１０の２回目の反復では、選択モジュール１１４は、新規又は第２特徴データセットのメンバシップ値の異なるサブセットを選択することができる。さらに、ステップ２１２の２回目の反復では、クラスタ識別子１１６は、ステップ２１０で決定されたメンバシップ値のサブセットを使用することによって、上述のように、新たな又は第２特徴データセットから構成成分の第２クラスタを識別することができる。例えばクラスタ識別子１１６は、メンバシップ値の異なるサブセットの各々について、上述のファジークラスタリング手順のようなクラスタ決定サブプロセスを実行して第２クラスタを取得することができる。さらに、ステップ２１４において、計算モジュール１１８は、第２クラスタ内のメンバシップを示す構成成分の第２メンバシップ値を計算することができる。加えて、ステップ２１６において、定式化モジュール１２０は、第２メンバシップ値から構成される新たな特徴データセットを形成することができる。定式化モジュール１２０は、任意選択のステップ２１８において、上述のように冗長クラスタ及び対応するメンバシップ値を取り除くことができる。
【００５８】
方法はステップ２２０に進むことができ、停止基準が満たされない場合、クラスタリングモジュール１１２は、停止基準が満たされるまでステップ２０８を繰り返し実行し続けて最終クラスタを取得する。ここで、方法２００の実行の各反復は、ステップ２０８の前回の実行から決定される前メンバシップ値の少なくとも一部から構成される追加又は新たな特徴データセットから構成成分の他のクラスタを識別することを備えることができる。メンバシップ値の１つ以上がステップ２１８で取り除かれることがあるので、所与の反復のステップ２１４で決定されるメンバシップ値の必ずしも全てが、後続の反復における評価のために伝播されるわけではないことに留意されたい。
【００５９】
ステップ２２０において、停止基準が満たされているとクラスタリングモジュール２０８が判断した場合、クラスタリングモジュール２０８は、ステップ２１２の最新の反復で決定されたクラスタ及び／又はステップ２１４の最新の反復で決定された対応するメンバシップ値を、それぞれ最終クラスタ及び／又は最終メンバシップ値として記憶媒体１０８に格納し、かつ／又はステップ２２６で出力することができる。したがって、最終クラスタ表現は、一連のクラスタリング及びサンプリング実行にわたって得られるメンバシップ値に基づくことができる。
【００６０】
任意選択で、ステップ２２２において、臨床データマッパー１２２は、臨床データを最終クラスタとマッピングして関連付けることができ、かつ／あるいはラベル及び／又は注釈を最終クラスタに割り当てることができる。例えば注釈は、薬反応データ、疾患の再発のリスク（例えば低リスク、中リスク、高リスク等）又は疾患のサブタイプデータのうちの少なくとも１つを含むことができる。注釈／ラベルを、ユーザからユーザインタフェース１０２を通して受け取ることができ、記憶媒体１０８に格納し、上記のステップ２０２でコホートの構成成分と相関させることができる。相関に基づいて、臨床データマッパー１２２は、注釈／ラベルをそれぞれのクラスタにマッピングすることができる。注釈／ラベルが利用可能でない場合、臨床データマッパーは、注釈／ラベルを生成して、各計算された最終クラスタに割り当てることができる。例えば方法２００に従ってクラスタ化された生体データに関する情報を格納している外部データベースから、注釈／ラベルにアクセスすることができる。注釈／ラベルは、薬が効果的であったかどうかをは医療従事者が判断することを可能にするために、どの患者が特定の薬を受け取ったか、どの患者がその薬によく反応したか、どの患者がその薬にあまり反応しなかったかを示すことができる。したがって、患者が薬に反応したことをクラスタ表現が示す場合、これらの表現は、治療を継続すべきであることを医療従事者に指示することができる。注釈／ラベルはまた、サブタイプデータを含め臨床又は表現型データを含むことができ、これらのデータは、臨床的に関連する特定のタイプのがんを含むことができる。
【００６１】
注釈は、臨床変数、臨床転帰及び／又は他の臨床ラベルを含むことができることを理解されたい。例えば例示的な態様によると、ステップ２２２において、ステップ２０８で識別された各クラスタを、１つ以上の臨床変数、臨床転帰及び／又は他の臨床ラベルに割り当てるか、関連付けることができる。例えば臨床変数は、他の変数の中でも特に、ステップ２０２で生体データが入力された患者に投与された１つ以上の薬、患者が従っている規定食及び／又は患者が受けた物理療法のレジメンとすることができる。臨床変数は、薬、食事及び／又は物理療法が治療を目指す疾患又は病気を含むことができる。次に、対応する臨床転帰は、薬、食事、物理療法の結果、患者が罹患した疾患又は疾患が治癒又は改善したかどうかの指標とすることができる。クラスタリングステップ２０８が実行される前に、臨床変数及び臨床転帰を事前に知ることができる。ここで、ステップ２２２において、患者／生体データと臨床変数及び臨床転帰との間の相関を参照することによって、臨床データマッパー１２２は、対応する臨床変数／臨床転帰をステップ２０８で識別されたクラスタにマップすることができる。ステップ２１２で決定された最終クラスタについてのGS1又はGS2のような特徴データと、重心又は他の数学的表現の値は、それぞれの最終クラスタに属する患者の対応する臨床変数及び臨床転帰にマップされ、そのような最終クラスタに属する患者は、例えば0.9等の閾値を超える最終メンバシップ値を有する患者とすることができる。さらに、重心は、上述の方程式（１１）に従って決定されるクラスタ中心とすることができる。例えば表現ジェネレータ１２４は、タンパク質セット及び／又はGS1又はGS2のような遺伝子セットと、例えばステップ２１２で決定される対応する最終クラスタの構成成分メンバの生体データの重心を形成する、そのセットについてのコピー数変異データ、遺伝子発現データ及び／又はセットのメチル化データを示す対応する値の行列として表現を定式化することができる。ここで、重心表現又は他の表現は、臨床変数／転帰注釈とともに、以下で説明されるように新たな患者の臨床管理のためのガイドとして機能することができるモデルとしての役割を果たすことができる。任意のタイプの注釈／ラベルをそれぞれのクラスタにマッピングすることができることに留意されたい。例えば臨床変数及び転帰に加えて、注釈／ラベルは、例えばがんサブタイプデータとすることができる。例えば臨床変数及び転帰と同様に、クラスタリングステップ２０８が実行される前に、臨床ラベルを事前に知ることができる。ステップ２２２において、患者／生体データと臨床ラベルとの間の相関を参照することによって、臨床データマッパー１２２は、対応する臨床ラベルを、ステップ２０８で識別された最終クラスタにマップすることができる。例えば臨床変数及び転帰と同様に、ステップ２１２で決定される最終クラスタについて、GS1又はGS2のような特徴データのサブセットと、重心又は他の数学的表現の値を、それぞれの最終クラスタに属する患者の対応するラベル／サブタイプにマップすることができる。重心／数学的表現を、臨床ラベルとともに、患者の診断を助けることができる比較目的のためのモデルとして用いることができる。ラベルは、例えば再発情報、生存率、特定の遺伝子又は遺伝子セットの突然変異データ、遺伝子の発現レベル又は特定の経路の遺伝子の発現レベル等を含む任意の臨床関連データとすることができる。
【００６２】
ステップ２２４において、表現ジェネレータ１２４は、ステップ２２２でマップ又は割り当てられた任意のデータラベル又は注釈を含め、最終クラスタの表現及び／又は対応する生体データの表現を生成することができ、生成した表現を記憶媒体内に格納することができる。例えば各クラスタ表現は、ステップ２２２に関して上述したように、特徴データの対応するサブセットの最終クラスタについて、重心又は別の適切な表現とすることができる。あるいは、クラスタの表現は、重心又は他の適切な数学的表現と、ステップ２２２でクラスタにマップされた臨床変数／転帰データ、臨床ラベル及び／又は他の注釈の組合せとすることができる。例えば１つのクラスタ表現は、クラスタの重心、該クラスタに属する患者に投与された薬の指示、その薬物治療が治療を目指す疾患又は病気、そしてその薬がうまくいったという指示を含むことができる。同様に、別のクラスタ表現は、異なるクラスタの重心、クラスタに属する患者に投与された同じ薬の指示、対応する疾患又は病気、そしてその薬がうまくいかなかったという指示を含むことができる。以下で説明されるように、クラスタ表現は、新しい患者が薬にうまく反応するかどうかを評価する際に医療提供者を助けることができるモデルとしての役割を果たすことができる。あるいは、クラスタ表現は、クラスタの重心及びがんサブタイプラベルを含むことができる。ここで、クラスタ表現を、患者が罹患している病気を診断する際に医療提供者を助けるための比較目的のために用いることができる。計算されたパターン／表現は視覚化されて、解釈のための臨床注釈が提供される。例えば表現は、点が患者又は他のタイプの構成成分を表す、グラフ、熱マップ又は2Dプロットとすることができる。さらに、表現は、最終クラスタを示すサブセット遺伝子又はタンパク質の表現を含むことができる。ここで、サブセットは、最終クラスタが決定されたゲノム又はプロテオミクスデータサブセットに対応することができる。例えば表１に関して上述した例におけるクラスタCL1及びCL2が最終クラスタの中にある場合、表現は遺伝子サブセットGS1の表現を含むことができる。
【００６３】
ステップ２２６において、表現ジェネレータ１２４は、生成された表現を表示又は出力するようディスプレイ／出力デバイス１０４に指示することができる。上記のように、表現は、最終クラスタあるいは最終クラスタを示すサブセット遺伝子又はタンパク質のうちの少なくとも一方の表現とすることができる。さらに、最終クラスタに対する臨床又は表現型注釈の少なくとも１つも表示することができる。
【００６４】
説明の目的のために、方法２００を適用して、Cancer  Genome  Atlasデータリポジトリから514人の乳がん患者のサブタイプ識別を行った。ここでは、上記の行列（１）の特徴データとして、２つの遺伝子のセットについてアジレントマイクロアレイ遺伝子発現値を用いた。この方法では、第１遺伝子セットが16個の遺伝子からなり、第２セットが17個の遺伝子からなるように、２つの遺伝子セットを選択した。さらに、上述のファジークラスタリング手順を、ファジー化度＝2として各遺伝子セットについて２回実行し、この方法は４つの安定クラスタを識別した。具体的には、本方法は、初期クラスタの各々についてクラスタメンバシップ値を計算し、第２の反復で、方法は、上述のように、初期クラスタからのメンバシップ値を新たな特徴として使用して新たなクラスタを識別した。図３は、ステップ２２６において出力／表示することができる例示の表現を図示している。ここで、がんサブタイプであるBasal（ベイサル）、Lum（Luminal（ルミナール））及びHer2は最終クラスタにマッピングされた。Lumは２つの類似するサブタイプを代表するので、３つのサブタイプが示されている。プロット３１０、３２０及び３３０において、垂直軸は、遺伝子セット２に由来する１つのクラスタ内に存在する確率（すなわちメンバシップ値）である遺伝子セット２クラスのメンバシップ値（GS  2  Cl.  Mem.）を示し、一方、水平軸、すなわち遺伝子セット１クラスのメンバシップ値（GS  2  Cl.Mem.）は、遺伝子セット１に由来する３つのクラスタのうちの別の１つのクラスタ内にある確率を示す。さらに、クラスタ３１２はLumクラスタを示し、クラスタ３１４はBasalクラスタを示し、クラスタ３２２はHer2クラスタを示し、クラスタ３２４はBasalクラスタを示し、クラスタ３３２はLumクラスタを示し、クラスタ３３４はHer2クラスタを示す。この表現は、BasalとHer2、BasalとLuminalサブタイプの間の非常に良好な分離を示す。この例では、遺伝子セット２が遺伝子セット１ほど代表的ではないことを示しているが、２つの遺伝子セットを組み合わせると、遺伝子セット１のみに基づく予測モデルの不足が解消される。
【００６５】
図１及び図２を引き続き参照しながら、図４を参照すると、例示的な実施形態に従って診断情報を提供するための方法４００が例示的に示されている。方法４００を方法２００と組み合わせることができることに留意されたい。さらに、方法４００は、診断情報を得るために集めるべき特定の特徴データを医療提供者に知らせるために実行することができ、あるいはまた、診断情報を医療提供者に提供するために実行することができる。例えば方法４００は、任意選択のステップ４０２で開始することができ、ステップ４０２において、システムプリプロセッサ１１０は、任意選択で、ユーザインタフェース１０２を介してユーザから検索基準を受け取ることができ、その基準を記憶媒体１０８に格納することができる。例えば検索基準は、特定の疾患若しくはサブタイプ、及び／又は、医療提供者が患者に処方しようと考えている特定の薬又は他の治療を示すことができる。診断情報を取得するために医療提供者が患者からどの特徴データを取得するべきかを決定する目的で、ステップ４０２において受け取られる検索基準を単独で入力することができる。あるいは、検索基準を生体データとともに入力することができる。例えば任意選択のステップ４０４において、プリプロセッサ１１０は、ユーザインタフェース１０２を介してユーザから少なくとも１つの生体データサンプルを受け取り、そのサンプルを記憶媒体１０８に格納することができる。生体データサンプルは、ステップ２０２に関して上述したような行列として定式化された生体データとすることができ、患者又は構成成分の全ゲノムから構成されるか、あるいは遺伝子のサブセット及び／又は上述のプロテオミクスデータの任意のセット若しくはサブセットから構成されることができる。例えば遺伝子サブセットは、上述のGS1又はGS2とすることができ、対応する生体データ、例えば上記の上列（１）に含まれ生体データ等を含むことができる。ステップ４０をステップ４０２とともに実行することも、ステップ４０２なしで実行することもできる。例えばプリプロセッサ１１０が検索基準と生体データサンプルの双方を受け取るようにステップ４０２とステップ４０４の双方が実行される場合、プリプロセッサ１１０は、基準を生体データに関連付けることができ、基準及び生体データを記憶媒体１０８に格納することができる。検索基準にデータサンプルを与えることにより、診断情報の検索を特定のタイプの臨床変数、結果又はラベルに制限することができる。例えば検索を、特定のサブタイプ及び／又は薬に関連する診断情報に制限することができる。あるいはステップ４０２を実行することなくステップ４０４を実行して、医療提供者が、システム１０６に提示された生体データサンプルに関連する全ての情報を取得することを可能にすることができる。
【００６６】
ステップ４０６において、診断マッチャー１２６は、記憶媒体１０８から検索基準及び／又は生体データサンプルを取り出すことができ、記憶媒体１０８に格納されたデータベース内で検索基準及び／又は生体データサンプルに対する１つ以上の一致を検索することができる。例えばステップ４０８において、診断マッチャー１２６は、検索基準を記憶媒体１０８に記憶された注釈と比較することができる。例えば診断マッチャーは、検索基準を、記憶媒体１０８のデータベース内に格納され、クラスタ表現に関連付けられた臨床変数、臨床転帰及び／又は臨床ラベルと比較することができる。格納され、クラスタ表現に関連付けられた臨床変数、臨床転帰及び／又は臨床ラベルは、ステップ２２２でマップされた注釈とすることができる。同様に、診断マッチャー１２６は、ステップ４０４で受け取った生体データを、方法２００のステップ２２４で生成されて記憶媒体１０８内のデータベースに格納された重心又は他の数学的表現又はモデルと比較することができる。加えて、検索基準及び生物学的データをステップ４０２及び４０４で受け取った場合、診断マッチャー１２６は、クラスタ表現をフィルタリングし、検索基準に関連付けられるクラスタ表現のみを検索することができる。
【００６７】
ステップ４１０において、診断マッチャー１２６は、検索基準及び／又は生体データサンプルに対するいずれかの一致又は複数の一致が見つかったか否かを判断することができる。ここで、様々な意味ベースの検索方法のいずれかを用いて、検索基準に関してステップ４０６及び４１０における検索及びマッチングを実施することができる。同様に、類似性閾値距離内に入るクラスタ表現を選択することによって、生体データサンプルをクラスタ表現に対してマッチングすることができる。類似性閾値距離は事前設定され得るか、あるいはステップ４０２で受け取った検索基準によって設定させ得る。例えば診断マッチャー１２６は、比較ステップ４０８において、ステップ４０４で受け取った生体データサンプルと記憶媒体１０８内に格納されたクラスタ表現の全て又はクラスタ表現のサブセットとの間のユークリッド距離測度、マンハッタン距離測度及び／又は他の適切な測度を決定することができ、この場合、クラスタ表現のサブセットは、上述のように検索基準を用いて表現をフィルタリングすることによって決定することができる。ステップ４０４で受け取った生体データサンプルが、上述のように重心であり得る任意の１つ以上のクラスタ表現に対して閾値距離内にあると判断したことに応答して、診断マッチャー１２６は、この表現又はこれらの表現が生体データに対する一致であると判断する。そうではなく、ステップ４０４で受け取った生体データサンプルが、格納された表現のいずれに対しても閾値距離内にないと判断したことに応答して、診断マッチャー１２６は、一致が見つからなかったと判断する。
【００６８】
検索基準及び／又は生体データとの一致が見つからなかった場合、次いで方法はステップ４１４に進み、診断マッチャー１２６は、ディスプレイ／出力デバイス１０４を通して一致が見つからなかったことを示すことができる。したがって、診断マッチャー１２６は、記憶媒体１０８に格納されたデータベースが特定の診断情報を欠いていることを示すことができ、追加の生体データを用いて方法２００を実行してデータベースを拡張するようユーザに促すことができる。
【００６９】
探索基準及び／又は生体データとの一致が見つかった場合、次いで方法はステップ４１２に進み、診断マッチャー１２６は、ステップ４０４で受け取った生体データサンプルに一致する表現／モデル、検索基準に一致する（例えば臨床変数、臨床転帰及び／又は臨床ラベルを含み得る）注釈、及び／又は、一致した表現／モデルに関連付けられる診断情報を出力することができる。例えばステップ４０２において、ユーザが、例えば特定の疾患若しくはサブタイプ及び／又は医療提供者が患者に処方しようと考えている特定の薬物若しくは他の治療を示す可能性がある検索基準を、生体データサンプルなしで入力する場合、診断マッチャー１２６は、ディスプレイ／出力デバイス１０４を通して、例えば一致する注釈に関連付けられる重心等のような特徴データセット及び／又は表現を出力することができる。例えばユーザが特定のがんサブタイプを入力する場合、診断マッチャー１２６は、遺伝子セット及び／又はタンパク質セットと、例えばコピー数変異データ、遺伝子発現データ及び／又は遺伝子メチル化データ等のように、一致した表現内の遺伝子セット／タンパク質セットに関連付けられる対応するゲノム／プロテオミクス情報とを出力することができる。出力は、患者が検索基準内のサブタイプを有するかどうかを、システム１０６を使用して判断するために医療提供者が取得すべき特定の生体データを、医療提供者に知らせることができる。加えて、医療提供者が１つ以上の生体データサンプルを入力し、１つ以上のクラスタ表現の一致が見つかった場合、診断マッチャー１２６は、一致した表現に関連するがんサブタイプを出力して、医療提供者に、患者がこの特定のサブタイプを患っている可能性が高いことを知らせることができる。したがって、このようにして、例えばシステムは、患者の臨床管理を助けることができる。さらに、医療提供者が１つ以上の生体データサンプルを入力し、１つ以上のクラスタ表現の一致が見つかった場合、診断マッチャー１２６は、代替的又は追加的に、薬物治療又は他のタイプの治療等の臨床変数と、一致した表現に関連付けられる臨床転帰を出力することができる。例えば診断マッチャー１２６は、このようにして、医療提供者の現在の患者に一致するクラスタ内の以前の患者が特定の薬物療法によって治ったか、それに反応したこと、あるいは反応しなかったことを、医療提供者に通知することができる。このように、方法２００、４００及びシステム１０６は、患者の治療計画中に医療提供者に効果的な臨床ガイダンスを提供することができる。
【００７０】
次に図５を参照すると、上述の本原理の方法の実施形態を実施することができる例示的なコンピューティングシステム５００が図示されている。コンピューティングシステム５００は、ハードウェアプロセッサ又はコントローラ５１０と、記憶媒体５０８を含む。プロセッサ５１０は、中央処理装置（CPU）バス５１４を介してランダムアクセスメモリ（RAM）５１６及び読出専用メモリ（ROM）５２０にアクセスすることができる。加えて、プロセッサ５１０は、図５に図示されるように、入出力コントローラ５１２、入出力バス５０４及びストレージインタフェース５０６を介してコンピュータ読取可能記憶媒体５０８にアクセスすることもできる。プロセッサ５１０は、要素１１０、１２６、１１２、１２２又は１２４のいずれか１つ以上又はこれらのサブ要素を実装することができる。システム５００は、システム５００へのデータの入力及びシステム５００からのデータの出力のために、ディスプレイ／出力デバイス１０４、ユーザインタフェース１０２、キーボード、マウス、タッチスクリーン、外部ドライブ又は記憶媒体等に結合することができる入出力インタフェース５０２も含むことができる。１つの例示的な実施形態によれば、プロセッサ５１０は、記憶媒体５０８に格納されたソフトウェア命令にアクセスすることができ、メモリ５１６及び５２０にアクセスして記憶媒体５０８に格納されたソフトウェア命令を実行することができる。特に、ソフトウェア命令は、方法３００及び／又は方法４００のステップを実施することができ、あるいはこれらのステップとすることができる。あるいは、方法３００及び／又は方法４００を実施するソフトウェア命令を、無線周波数信号、電気信号又は光信号のように、コンピュータ読取可能信号媒体内にエンコードすることができる。
【００７１】
いくつかの本発明の実施形態を本明細書で説明し、例示してきたが、当業者は、機能を実行するため、かつ／あるいは結果及び／又は本明細書で説明される利点の１つ以上を得るための様々な他の手段及び／又は構造を容易に想像し、そのような変形及び／又は修正の各々は、本明細書で説明される本発明の実施形態の範囲内にあるものと考えられる。より一般的には、当業者は、本明細書で説明される全てのパラメータ、寸法、材料及び／又は構成が例示的であるように意図されており、実際のパラメータ、寸法、材料及び／又は構成は、本発明の教示が使用される特定の用途に依存することになることを容易に認識するであろう。当業者は、日常的な実験を用いるだけで、本明細書で説明される特定の本発明の実施形態に対する多くの均等物を認識するか確認することができるであろう。したがって、前述の実施形態は単なる例示として提示されており、添付の特許請求の範囲及びこれと均等の範囲内で、本発明の実施形態は、具体的に説明され、特許請求されるもの以外の方法で実施されてもよいことを理解されたい。本開示の本発明の実施形態は、本明細書で説明されるそれぞれ個々の特徴、システム、製品、材料、キット及び／又は方法を対象とする。加えて、特徴、システム、製品、材料、キット及び／又は方法が相互に矛盾しない場合、そのような特徴、システム、製品、材料、キット及び／又は方法の２つ以上の任意の組合せは、本開示の範囲内に含まれる。
【００７２】
本明細書において定義され、使用される全ての定義は、辞書定義、参照により組み込まれた文献における定義及び／又は定義される用語の通常の意味を制するように理解されるべきである。本明細書及び特許請求の範囲において使用されるとき、不定冠詞「a」及び「an」は、明確に反対の指示がない限り、「少なくとも１つ」を意味するように理解されるべきである。本明細書及び特許請求の範囲において使用されるとき、「及び／又は」というフレーズは、そのように結合される要素の「いずれか又は双方」を意味する、すなわち、ある場合には一緒に存在し、他の場合には離接的に存在する要素を意味するように理解されるべきである。「及び／又は」で列挙される複数の要素は、同じように、すなわち、そのように結合される要素の「１つ又は複数」と解釈されるべきである。具体的に特定された要素に関連するか又は関連しないかにかかわらず、「及び／又は」という句によって具体的に特定される要素以外の他の要素が任意選択で存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「Ａ及び／又はＢ」への言及は、「備える（comprising）」等の開放型言語とともに使用されるとき、一実施形態では、Ａのみ（任意選択でＢ以外の要素を含む）；別の実施形態では、Ｂのみ（任意選択でＡ以外の要素を含む）；更に別の実施形態では、ＡとＢの双方（任意選択で他の要素を含む）等、を指す可能性がある。
【００７３】
本明細書及び特許請求の範囲において使用されるとき、「又は」は、上記で定義される「及び／又は」と同じ意味を有するように理解されるべきである。例えばリスト中の項目を分けるとき、「又は」や「及び／又は」は包括的であるように解釈されるものとする。すなわち、少なくとも１つを含むだけでなく、複数の要素のうち又は要素のリストのうちの２つ以上も含み、任意選択で、追加の列挙されていない項目も含む。「〜のうちの１つのみ」や「〜のうちのちょうど１つ」、あるいは「〜からなる」が特許請求の範囲で使用されるときのように、そうでないことを明確に示す用語のみが、複数の要素又は要素のリストのうちの正確に１つの要素を含むことを指すことになる。一般的に、本明細書で使用されるとき、「又は」という用語は、「いずれか」、「〜のうちの１つ」、「〜のうちの１つのみ」又は「〜のうちのちょうど１つ」のように排他的な用語によって先行されるときにのみ、排他的な代替（すなわち、「一方である又は他方であるが双方ではない」）を示すように解釈されるものとする。特許請求の範囲で使用されるとき、「本質的に〜からなる」は、特許法の分野で使用される通常の意味を有するものとする。
【００７４】
本明細書及び特許請求の範囲で使用されるとき、１つ以上の要素のリストに関連する「少なくとも１つ」というフレーズは要素リスト内の要素のうちのいずれか１つ以上から選択される少なくとも１つの要素を意味するように理解されるべきであるが、必ずしも要素リスト内に具体的に列挙された各々全ての要素の少なくとも１つを含む必要はなく、要素リスト内の要素の任意の組合せを除外しない。要素のリスト内の要素を指す。この定義は、「少なくとも１つ」というフレーズが指し示す要素リスト内で具体的に特定される要素以外の要素が、具体的に特定される要素に関連するか関連しないかにかかわらず、任意選択で存在し得ることを許容する。したがって、非限定的な例として、「Ａ及びＢのうちの少なくとも１つ」（又は同等に「Ａ又はＢのうちの少なくとも１つ」又は同等に「Ａ及び／又はＢのうちの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、少なくとも１つのＡ、任意選択で２つ以上のＡを含むが、Ｂが存在しない（及び任意選択でＢ以外の要素含む）；別の実施形態では、少なくとも１つのＢ、任意選択で２つ以上のＢを含むが、Ａが存在しない（及び任意選択でＡ以外の要素含む）；更に別の実施形態では、少なくとも１つのＡ、任意選択で２つ以上のＡと、少なくとも１つのＢ、任意選択で２つ以上のＢを含む（及び任意選択で他の要素を含む）等を指す可能性がある。
【００７５】
そうでないことが明確に示されていない限り、１つ以上のステップ又は動作を含む特許請求に係るいずれかの方法において、方法のステップ又は動作の順序は、必ずしも、記載されている方法のステップ又は動作の順序に限定されないことも理解されたい。
【００７６】
特許請求の範囲だけでなく、上述の明細書においても、「備える」、「含む」、「担持する」、「有する」、「含む」、「伴う」、「保持する」、「から構成される」といった全ての従来的なフレーズ及び同様のものは、開放型である、すなわち、非限定的に含むことを意味することが理解されよう。「〜からなる」及び「本質的に〜からなる」という移行句だけが、米国特許商標庁のManual  of  Patent  Examining  ProceduresのSection2111.03に説明されているように、それぞれ閉鎖型又は半閉鎖型移行句であるものとする。
【図１】
2018530815.tif 000009
【図２】
2018530815.tif 000010
【図３】
2018530815.tif 000011
【図４】
2018530815.tif 000012
【図５】
2018530815.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】平成30年2月20日(2018.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１の生物有機体の構成成分におけるパターンを検出するためのシステムであって、当該システムは少なくとも１つのハードウェアプロセッサによって実装され：
前記少なくとも１つの生物有機体の構成成分のゲノム又はプロテオミクスデータの少なくとも一方から第１特徴データセットを集めるように構成されるデータプリプロセッサと；
遺伝子又はタンパク質のうちの少なくとも一方の複数のサブセットを選択し、
前記選択されたサブセットに対応する前記第１特徴データセットの部分から前記構成成分のクラスタを識別し、
前記クラスタ内のメンバシップを示す前記構成成分のメンバシップ値を計算し、
構成成分の最終クラスタを取得するために追加のクラスタ決定プロセスを実行し、前記追加のクラスタ決定プロセスが、前記メンバシップ値に基づいて前記構成成分をクラスタリングする、
ように構成される、クラスタリングモジュールと；
を備えるシステム。
【請求項２】
前記クラスタリングモジュールは、前記最終クラスタを取得するために前記追加のクラスタ決定プロセスを反復するように更に構成され、前記追加のクラスタ決定プロセスの各反復は、前記追加のクラスタ決定プロセスの前回の実行から決定される前メンバシップ値の少なくとも一部で構成される追加特徴データセットから、前記構成成分の他のクラスタを決定することを備える、
請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
少なくとも１の生物有機体の構成成分におけるパターンを検出するための方法であって、当該方法は少なくとも１つのハードウェアプロセッサによって実施され：
前記少なくとも１の生物有機体の前記構成成分のゲノム又はプロテオミクスデータの少なくとも一方から第１特徴データセットを集めるステップと；
遺伝子又はタンパク質のうちの少なくとも一方の複数のサブセットを選択するステップと；
前記選択されたサブセットに対応する前記第１特徴データセットの部分からクラスタを識別するステップと；
前記クラスタ内のメンバシップを示す前記構成成分のメンバシップ値を計算するステップと；
構成成分の最終クラスタを取得するために追加のクラスタ決定プロセスを実行する実行ステップであって、前記追加のクラスタ決定プロセスは、前記メンバシップ値に基づいて前記構成成分をクラスタリングする、ステップと；
を備える方法。
【請求項４】
前記メンバシップ値は第１メンバシップ値であり、前記実行ステップは、前記第１メンバシップ値の少なくとも一部から構成される第２特徴データセットから前記構成成分の第２クラスタを識別することと、前記第２クラスタ内のメンバシップを示す前記構成成分の第２メンバシップ値を計算することを備える、
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記実行ステップは、前記第１メンバシップ値の前記少なくとも一部の異なるサブセットを選択することと、前記第１メンバシップ値の前記少なくとも一部の前記異なるサブセットの各々についてクラスタ決定サブプロセスを実行して前記第２クラスタを取得することとを備える、
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記構成成分のクラスタを決定することは、第１クラスタのクラスタ間の冗長度を決定し、前記第１クラスタのうち閾値を超えるそれぞれの冗長度を有する少なくとも１つの対応するクラスタのメンバシップ値を取り除くことによって、前記第２特徴データセットを形成することを備える、
請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記最終クラスタを取得するために前記実行ステップを反復するステップを更に備え、前記実行ステップの各反復は、前記実行ステップの前回の実行から決定される前メンバシップ値の少なくとも一部で構成される追加特徴データセットから、前記構成成分の他のクラスタを識別することを備える、
請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記実行ステップの前記反復の少なくとも１つは、前メンバシップ値の少なくとも一部の異なるサブセットを選択することと、前記前メンバシップ値の前記少なくとも一部の前記異なるサブセットの各々についてクラスタ決定サブプロセスを実行することとを含む、
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記実行ステップの前記反復の少なくとも１つは、前記他のクラスタの間の冗長度を決定し、前記他のクラスタのうち閾値を超えるそれぞれの冗長度を有する少なくとも１つの対応するクラスタのメンバシップ値を取り除くことによって、対応する特徴データセットを形成することを備える、
請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記メンバシップ値は、対応するクラスタに対するメンバシップの確率を示す、
請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
決定ステップ又は前記実行ステップのうちの少なくとも一方が、クラスタ冗長計算に基づいて遺伝子又はタンパク質の少なくとも一方の異なるサブセットを取り除くことを備える、
請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
前記最終クラスタ、又は前記最終クラスタを示す前記遺伝子若しくはタンパク質のうちの少なくとも一方の前記サブセット、のうちの少なくとも一方の表現を表示するステップを更に備え、該表示するステップは、前記最終クラスタに対する臨床又は表現型の注釈のうちの少なくとも一方を表示することを備える、
請求項３に記載の方法。
【請求項１３】
前記注釈は、薬反応データ、疾患の再発のリスク又は疾患サブタイプデータの少なくとも１つを含む、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記最終クラスタの各々を臨床変数、臨床転帰又は臨床ラベルのうちの少なくとも１つと関連付けるステップと；
少なくとも１つの生体データサンプルを受け取るステップと；
前記サンプルを前記最終クラスタの表現と比較することによって、前記少なくとも１つの生体データサンプルに対する少なくとも１つの一致を探すステップと；
前記少なくとも１つの生体データサンプルに一致する前記最終クラスタの少なくとも１つの表現に関連付けられる臨床変数、臨床転帰又は臨床ラベルのうちの前記少なくとも１つを、診断情報として出力するステップと；
を更に備える、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】
コンピュータ上で実行されると、前記コンピュータが請求項３に記載の方法を実行することを可能にする、コンピュータ読取可能プログラムを備えるコンピュータ読取可能媒体。
【国際調査報告】
2018530815.tif 000014
2018530815.tif 000015