(57)【要約】  本発明の主題は、インダカテロールの合成における重要な中間体の製法にある。本発明の主題は、新規の合成中間体にもある。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018529700.tif 000012
（ここで、Ｒは、水素又はアミンの保護基又は活性化基である）の化合物又はその塩の製法であって、式（ＩＩ）
【化２】
2018529700.tif 000013
の１Ｈ−インデン−２−イル−アミン又はその塩を、水中において、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）と反応させ、及び任意に、得られた臭素化化合物を脱塩し及び／又は他の塩に及び／又は誘導体（ここで、Ｒは、アミン保護又は活性化基である）に転化することを含んでなる製法。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物が、その臭化水素酸塩又は塩酸塩の形であることを特徴とする請求項１に記載の製法。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物が、その塩酸塩の形であることを特徴とする請求項２に記載の製法。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物とＮＢＳとの間のモル比が、１：１．８〜２．５であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の製法。
【請求項５】
反応を酸の存在下で行うことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製法。
【請求項６】
酸が硫酸であることを特徴とする請求項５に記載の製法。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）
【化３】
2018529700.tif 000014
（ここで、Ｒ’は、アミンの保護基又は活性化基である）の化合物又はその塩の製法であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩を、水中において、酸の存在下、ＮＢＳと反応させ、及びついで、得られた式（Ｉ）の化合物を、アルキル化によって、式（ＩＩＩ）の化合物に転化することを含んでなる製法。
【請求項８】
式（Ｉ）に化合物を、カップリング反応によって、同時二重アルキル化に供することを特徴とする請求項７に記載の製法。
【請求項９】
式（ＩＶ）
【化４】
2018529700.tif 000015
（ここで、Ｒ’は、請求項７において定義したとおりである）の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ’が水素である請求項９に記載の式（ＩＶ）の化合物又はその塩。
【請求項１１】
インダカテロールの調製における、式（Ｉ）の化合物又はその塩及び／又は式（ＩＶ）の化合物又はその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、インダカテロールの合成における重要な中間体の製法にある。本発明の主題は、新規の中間体にもある。
【背景技術】
【０００２】
インダカテロールは、下記の式
【化１】
2018529700.tif 000002
を有する、国際一般名称（Ｒ）−５−［２−［（５，６−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの化合物である。
【０００３】
インダカテロールは、β−２受容体の選択的拮抗薬として作用する薬剤であり、気管支痙攣において及び気管支喘息のような他の気管支の病態及び慢性の閉塞性肺疾患において推奨されている。
【０００４】
インダカテロールのいくつかの公知の合成法は、中間体として、下記の式
【化２】
2018529700.tif 000003
を有する４，５−ジエチル−１Ｈ−インデン−２−イル−アミン又はそのＮ−置換誘導体、特に、Ｎ−ベンジル誘導体を、重要な中間体として使用する。例えば、国際公開ＷＯ０３／０７６３８７には、トリフルオロアセチルによって保護されたインダンアミンを原料とする、２つの連続するフリーデル・クラフツ反応、続く、それぞれ、導入されたケトン基の還元による４，５−ジエチル−１Ｈ−インデン−２−イル−アミンの合成法が記載されている。前記の方法は、各反応工程後において、得られた化合物の単離及び精製を必要とするとの欠点があり、これにより、中間体の各自の単離に関するプロセスの複雑さ、及び明らかに、収率損失を生ずる。さらに、このような方法は、塩素化溶媒の幅広い使用を必要とし、ついで、これらは適切に廃棄されなければならず、工業的コストに影響を及ぼす。
【０００５】
国際公開ＷＯ００／７５１１４には、ジエチルベンゼンを原料とする４，５−ジエチル−１Ｈ−インデン−２−イル−アミンの合成法が記載されている。この方法は、非常に低い収率を示し、さらに、原料化合物（ジエチルベンゼン）が特に高価である。これらの欠点のため、国際公開ＷＯ００／７５１１４に記載された方法は、工業的には興味のないものとなっている。
【０００６】
文献Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００１，３４３、４６１−４７２には、１Ｈ−インデン−２−イル−アミンのＢｒ２及びＨＢｒによる直接臭素化による４，５−ジブロモ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミンの合成法が記載されている。出願人は、このような文献に記載された方法を再現したところ、報告された収率は、実際には、純粋な化合物に相当するものではなく、臭化物の混合物（主に、モノ臭化物誘導体）に相当し、ついで、該混合物は精製されなければならないことが観察された。最終的には、前記文献に報告された方法を再現することによって、表示された質量を有する沈殿物が実際に得られたが、精製後の所望の生成物の収率は、わずかに約２５％であった。従って、このような文献に記載された方法は、異なった様々に臭素化された化合物が得られ、これらは精製されなければならず、このようにして、上述したように、非常に低い収率を提供するため、オルト位におけるジブロモ化化合物、すなわち、４，５−ジブロモ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミンを形成するには選択的ではないことが明らかである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、４，５−ジブロモ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミンの合成法及び４，５−ジエチル−１Ｈ−インデン−２−イル−アミンの合成法であって、簡単に実現され、中間体の複雑な単離及び精製の工程を必要としない合成法を見出したいとの要求がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の目的は、非常に優秀な収率及び純度を提供するが、合成副生物からの精製を必要としない４，５−ジブロモ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミンの製法を提供することにある。
【０００９】
本発明の他の目的は、新規かつ簡便な４，５−ジエチル−１Ｈ−インデン−２−イル−アミン又はそのＮ−誘導体の合成法を提供することにある。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明者らは、新たに、１Ｈ−インデン−２−イル−アミンを原料とし、臭素化プロセスによる簡単な合成法によって、４，５−ジブロモ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミンを合成でき、文献に記載されたものに反して、優れた収率及び純度を有する化合物を提供できるとの知見を得た。
【００１１】
従って、本発明の目的は、その態様の１つによれば、式（Ｉ）
【化３】
2018529700.tif 000004
（ここで、Ｒは、水素又はアミンの保護基又は活性化基である）の化合物又はその塩の製法であって、式（ＩＩ）
【化４】
2018529700.tif 000005
（ここで、Ｒは、上記の定義のとおりである）の１Ｈ−インデン−２−イル−アミン又はその塩を、水中において、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）と反応させ、及び任意に、得られた臭素化化合物を脱塩し及び／又は他の塩に及び／又はアミンにおいて保護化されたその誘導体に転化することを含んでなる製法にある。
【００１２】
有利には、原料化合物（ＩＩ）は、塩化されたものである。好ましくは、臭化水素酸塩又は塩酸塩であり、後者が好適である。
【００１３】
好適な具体例によれば、Ｒは水素である。
【００１４】
「アミンの保護基又は活性化基」は、アミンを保護化するに適した基から選ばれる保護基であり、しかし、基は、反応の間に臭素化されるものではなく、例えば、アセチル基又はトリフルオロアセチル基である。
【００１５】
式（ＩＩ）の化合物とＮＢＳとの間のモル比は約１：２であり、好ましくは、ＮＢＳを、式（ＩＩ）の化合物のモル比の２倍に対してわずかに過剰で使用し、例えば、好適なモル比は、１：１．８〜２．５であり、有利には、１：２．２である。
【００１６】
好ましい具体例によれば、反応は、酸、有利には、強酸、例えば、濃硫酸の存在下で生ずる。反応が水中で生ずるため、使用する酸の濃度は、必ずしも重要ではない。
【００１７】
酸の存在は、反応に対して触媒として作用し、式（ＩＩ）の化合物の所望化合物への転化を増大させ、反応をより迅速に進行させ、完了させることが観察された。しかし、所望の生成物が得られるケースでは、酸を全く使用することなく、反応を行うこともできる。
【００１８】
任意の酸は、式（ＩＩ）の化合物に対して、わずかに過剰量で使用され、例えば、化合物（ＩＩ）：酸の好適なモル比は約１：２である。
【００１９】
反応は水中で行われる。出願人は、当該明細書の実験に関する部分において報告する実施例及び比較例を検討する際に下記に吟味するように、他の溶媒の使用、又は全く溶媒を使用しない反応過程は、同等の結果を導かないことに気づいた。
【００２０】
水の使用は、コスト及び環境に対する衝撃の点では、明らかに有利である。
【００２１】
さらに、水の使用により、反応生成物のみが沈殿し、一方、少量の副生物は溶液中に残留するため、直接、式（Ｉ）の純粋な化合物を得ることが可能になる。これは、本発明の更なる利点である。式（Ｉ）の化合物は、反応混合物からの精製によって、７０％より高い収率及び９８％より高い純度、９９％の純度（ＵＰＬＣ又はＨＰＬＣのようなクロマトグラフ法によって測定）で単離される。
【００２２】
反応は、好ましくは、室温から反応混合物の還流温度までの範囲の温度、有利には、４０〜８０℃の温度、好ましくは、約６０℃において行われる。しかし、温度は反応にとって必ずしも重要ではなく、下記に報告する実施例から良好に強調されるように、反応は、開始時から、式（ＩＩ）の化合物に対して少なくとも２倍のモル量のＮＢＳを添加することによっても、副生物を発生することなく進行し、常に所望の生成物を提供する。
【００２３】
反応は数時間で完了し、当業者であれば、公知の技術、例えば、クロマトグラフィーを使用することによって、その進展を追跡可能である。上述のように、酸の使用は反応の進行を容易にする。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、濾過によって、その臭化水素酸塩の形で、反応混合物から単離され、必要又は望まれる場合には、公知の技術に従って、塩基又は他の塩に転化される。
【００２５】
本発明の主題は、その他の態様によれば、インダカテロールの調製のために、式（Ｉ）の化合物又はその塩を使用することにある。
【００２６】
好適な１具体例によれば、インダカテロールの調製のために、式（Ｉ）の化合物を、同時二重アルキル化反応に供して、式（ＩＩＩ）
【化５】
2018529700.tif 000006
（ここで、Ｒ’は、アミン保護又は活性化基であり、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル又は置換ベンジルが含まれ、未置換のベンジルが好ましい保護基である）の３，５−ジエチル−１Ｈ−インデン−２−イル−アミン又はその塩を得る。
【００２７】
アルキル化反応は、例えば、Ｓｕｚｕｋｉ又はＫｕｍａｄａカップリングを行うことによって実現される。
【００２８】
好適な１具体例によれば、式（Ｉ）の化合物をＳｕｚｕｋｉカップリング反応に供して、初めに２つのビニル基を結合し、ついで、二重結合を還元して、所望の化合物を提供する。或いは、Ｋｕｍａｄａカップリングを実施することができ、いずれも、ビニル基及び続く還元反応により、直接、２つのエチル基を結合する。
【００２９】
Ｋｕｍａｄａカップリンは一般的ではないとしても、上記カップリング反応は当分野において公知である。さらに、出願人は、通常行われているように、芳香族分子の代わりに、脂肪族分子について、グリニャール化合物を出発化合物とするＫｕｍａｄａカップリンを実施できるとの知見を得た。
【００３０】
これらのカップリング反応の詳細な実施例については、当該明細書の実験に関する部分に提示する。
【００３１】
本発明の他の態様によれば、本発明の主題は、式（ＩＶ）
【化６】
2018529700.tif 000007
（ここで、Ｒ’は、上記の定義のとおりである）の化合物又はその塩、及びインダカテロールの調製における合成中間体としてのその使用にある。
【００３２】
式（ＩＩ）及び／又は（ＩＶ）の化合物の調製が望まれる場合において、保護基Ｒ及びＲ’が異なる際、例えば、Ｒ’＝ベンジル基が使用される際には、Ｒ基を除去し、アルキル化反応前又は後に、Ｒ’基と交換することができる。
【００３３】
本発明の主題は、その他の態様によれば、式（ＩＩＩ）の化合物の製法であって、上記のとおり定義される式（ＩＩ）の化合物を、水中、有利には、酸の存在下で、ＮＢＳと反応させ、及びついで、得られた式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物に転化することを含んでなる製法にある。
【００３４】
好適な１具体例によれば、反応は、上述した有利かつ好ましい条件下で行われる。
実験部分
【実施例１】
【００３５】
２つの臭素化工程による４，５−ジブロモ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミン（式（Ｉ）の化合物；ここで、Ｒは水素である）の調製
【化７】
2018529700.tif 000008
還流装置を具備する２頸フラスコに、インダンアミン塩酸塩５．２６ｇ（３１ミリモル、１当量（ｅｑ））及びＨ２Ｏ４５ｍｌを充填した。室温において１０分間撹拌し、ＮＢＳ５．５２ｇ（３１ミリモル、１当量）及び濃Ｈ２ＳＯ４３．５２ｍｌ（６２ミリモル、２当量）を添加した。室温において、１時間、撹拌下に放置し、さらに、ＮＢＳ６．６２ｇ（３７．２ミリモル、１．２当量）を添加し、２時間、６０℃まで加熱した。室温に冷却し、ブフナーロート上で濾過し、固体をＨ２Ｏ４０ｍｌで洗浄した。固体をＥｔＯＨ１６ｍｌ中に懸濁し、１５分間、撹拌下に放置し、ブフナーロートで濾過した。所望の化合物８．４９ｇが得られた（収率＝７３％、純度９８〜９９％）。反応をＵＰＬＣ／ＭＳによってチェックした。
このケースでは、初めに（室温において）、モノ臭素化物誘導体が形成され、ついで、２回目のＮＢＳを添加し、加熱して、１回目の臭素化位置に対してオルト位で生ずる２回目の臭素化を促進する。
【実施例２】
【００３６】
１つの臭素化工程による４，５−ジブロモ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミン（式（Ｉ）の化合物；ここで、Ｒは水素である）の調製
還流装置を具備する単頸フラスコに、インダンアミン塩酸塩５００ｍｇ（２．９５ミリモル、１当量）及びＨ２Ｏ５ｍｌを充填した。室温において１０分間撹拌した。ＮＢＳ１．１５５ｇ（６．４９ミリモル、２．２当量）及び濃Ｈ２ＳＯ４３３５μｌ（５．９ミリモル、２当量）を添加した。室温において、１時間、撹拌下に放置し、ついで、１．５時間、６０℃まで加熱した。室温に冷却し、ブフナーロート上で濾過し、固体をＨ２Ｏ４ｍｌで洗浄することによって、所望の化合物７７０ｍｇを得た（収率＝７０％、純度９８〜９９％）。
このテストは、開始時に、臭素の化学量論のためのＮＢＳを必ずしも充填する必要はなく、第２の臭素化用を残しておくことを明示している。しかし、開始時の標準テストの温度プロフィールは維持されるが、この場合、第１の臭素化は、温和な条件下、室温において生じ、第２の臭素化は、６０℃に加熱することによって生ずる。
【実施例３】
【００３７】
１つの臭素化工程による４，５−ジブロモ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミン（式（Ｉ）の化合物；ここで、Ｒは水素である）の調製
還流装置を具備する単頸フラスコに、インダンアミン塩酸塩５００ｍｇ（２．９５ミリモル、１当量）及びＨ２Ｏ５ｍｌを充填した。室温において１０分間撹拌した。ＮＢＳ１．１５５ｇ（６．４９ミリモル、２．２当量）及び濃Ｈ２ＳＯ４３３５μｌ（５．９ミリモル、２当量）を添加した。ついで、３．５時間、６０℃まで加熱した。室温に冷却し、ブフナーロート上で濾過し、固体をＨ２Ｏ４ｍｌで洗浄した。所望の化合物７７５ｍｇを得た（収率＝７１％、純度９８〜９９％）。
このテストは、２つの臭素原子が所望の位置に同時に結合するため、温度は本発明にとって必ずしも重要ではないことを明示している。
【実施例４】
【００３８】
Ｓｕｚｕｋｉ反応による４，５−ジビニル−１Ｈ−インデン−２−イル−アミンの調製
【化８】
2018529700.tif 000009
還流装置を具備するフラスコに、ジブロモインダンアミン臭化水素酸塩２００ｍｇ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２１２ｍｇ、ＰＰｈ３３５ｍｌ、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン−ピリジンコンプレックス１９３ｍｇ及びＫ２ＣＯ３約３００ｍｇを充填した。ジメトキシエタン９ｍｌ及び水２．６ｍｌを添加した。２時間、９０℃まで加熱した。室温に冷却し、トルエン１０ｍｌ及び２Ｍ  ＨＣｌ５ｍｌを添加した。相が分離し、水相をＮａＯＨによって塩基化した。ＤＣＭによって抽出し、生成物９０ｍｇを得た（収率＝９０％）。
題記化合物を、例えば、接触水素化により還元することによって、４，５−ジエチルインダンアミンを調製した。
【実施例５】
【００３９】
Ｋｕｍａｄａ反応による４，５−ジビニル−１Ｈ−インデン−２−イル−アミンの調製
【化９】
2018529700.tif 000010
生成物１００ｍｇを、室温において、ＴＨＦ２ｍｌ中に懸濁させ、ＰｄＣｌ２（０．０５当量）を添加した。５分間でグリニャール化合物（１０当量）を滴加し、還流温度に４．５時間加熱した。生成物４５ｍｇを得た。
題記化合物を、例えば、接触水素化により還元することによって、４，５−ジエチルインダンアミンを調製した。
【実施例６】
【００４０】
Ｋｕｍａｄａ反応による４，５−ジエチル−１Ｈ−インデン−２−イル−アミンの調製
【化１０】
2018529700.tif 000011
ジブロモインダンアミン臭化水素酸塩１００ｍｇを、ＴＨＦ２ｍｌ中に懸濁させ、ＰｄＣｌ２（０．０５当量）を添加した。グリニャール化合物（１０当量）を滴加し、還流温度に４時間加熱した。４，５−ジエチルインダンアミン４６ｍｇを得た。
【００４１】
比較例Ａ
溶媒を使用しない４，５−ジブロモ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミン（式（Ｉ）の化合物；ここで、Ｒは水素である）の調製
還流装置を具備する単頸フラスコに、インダンアミン塩酸塩５００ｍｇ（２．９５ミリモル、１当量）を充填した。ＮＢＳ１．１５５ｇ（６．４９ミリモル、２．２当量）及び濃Ｈ２ＳＯ４３３５μｌ（５．９ミリモル、２当量）を添加した。ついで、５時間、６０℃まで加熱したところ、撹拌不能の相が得られたため、溶解性についての問題が生じた。
１時間後のＵＰＬＣ／ＭＳコントロールは、モノブロモ生成物１８％、ジブロモ生成物６９％、臭素３つを有する生成物９．５％及び臭素４つを有する生成物３％が生成したことを示した。
【００４２】
比較例Ｂ
アセトニトリル中における４，５−ジブロモ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミン（式（Ｉ）の化合物；ここで、Ｒは水素である）の調製
還流装置を具備する単頸フラスコに、インダンアミン塩酸塩５００ｍｇ（２．９５ミリモル、１当量）及びＣＨ３ＣＮ５ｍｌを充填した。室温において１０分間撹拌した。ＮＢＳ１．１５５ｇ（６．４９ミリモル、２．２当量）及び濃Ｈ２ＳＯ４３３５μｌ（５．９ミリモル、２当量）を添加した。ついで、ＵＰＬＣ／ＭＳにて反応をチェックしながら、４．５時間、６０℃まで加熱した。４．５時間後、モノブロモ生成物３６％、ジブロモ化合物（所望のもの６６％）及び他の不要な臭素含有化合物の混合物５０％でなる混合物が生成した。
【００４３】
比較例Ｃ
酸を使用しないアセトニトリル中における４，５−ジブロモ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミン（式（Ｉ）の化合物；ここで、Ｒは水素である）の調製
還流装置を具備する単頸フラスコに、インダンアミン塩酸塩５００ｍｇ（２．９５ミリモル、１当量）及びＣＨ３ＣＮ５ｍｌを充填した。室温において１０分間撹拌した。ＮＢＳ１．１５５ｇ（６．４９ミリモル、２．２当量）を添加した。ついで、ＵＰＬＣ／ＭＳにて反応をチェックしながら、４．５時間、６０℃まで加熱した。１時間後、ＵＰＬＣ／ＭＳによりチェックしたところ、原料化合物５１％、モノブロモ混合物１０％、及び同じ質量を有するが、臭素を含有しない３つの生成物の混合物４０％が認めらえた。
【００４４】
比較例Ｄ
エタノール中における４，５−ジブロモ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミン（式（Ｉ）の化合物；ここで、Ｒは水素である）の調製
還流装置を具備する単頸フラスコに、インダンアミン塩酸塩５００ｍｇ（２．９５ミリモル、１当量）及びＥｔＯＨ５ｍｌを充填した。室温において１０分間撹拌した。ＮＢＳ１．１５５ｇ（６．４９ミリモル、２．２当量）及び濃Ｈ２ＳＯ４３３５μｌ（５．９ミリモル、２当量）を添加した。ついで、ＵＰＬＣ／ＭＳにて反応をチェックしながら、４．５時間、６０℃まで加熱した。１時間後の反応混合物は、原料化合物７０％、モノ臭素化混合物２１％、及び他の不純物を含有しており、時間内は、実質的に不変のままであった。
【００４５】
比較例Ｅ
Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００１，３４３、４６１−４７２に報告された反応の再現
記載された手続を使用して、モノブロモインダンアミンを調製することができ、ジブロモ誘導体の調製については、２倍の量の臭素のみが必要であることが明記されている。
Ｂｒ２の量のみを２倍にして実施したテスト
還流装置及び温度計を具備する３頸フラスコに、インダンアミン塩酸塩１ｇ（５．８９ミリモル、１当量）及びＨ２Ｏ５ｍｌを充填した。溶解するまで６０℃に加熱した。Ｂｒ２７６０μｌ（１４．７２ミリモル、２．５当量）を添加し、６０℃において１時間加熱した。ついで、ＨＢｒ９１６μｌ（８．２５ミリモル、１．４当量）を添加し、さらに１５分間、６０℃まで加熱した。室温に冷却し、ブフナーロート上で濾過し、固体をイソプロパノール１０ｍｌで洗浄した。モノブロモ誘導体の混合物５１％及びジブロモ誘導体の混合物（所望の異性体５７％を有する）４９％を含有する生成物１．５ｇが得られた。
Ｂｒ２及びＨＢｒの量を２倍にして実施したテスト
還流装置及び温度計を具備する３頸フラスコに、インダンアミン塩酸塩１ｇ（５．８９ミリモル、１当量）及びＨ２Ｏ５ｍｌを充填した。溶解するまで６０℃に加熱し、Ｂｒ２７６０μｌ（１４．７２ミリモル、２．５当量）を添加した。６０℃において１時間加熱し、ついで、ＨＢｒ１．８２ｍｌ（１６．５ミリモル、２．８当量）を添加し、さらに１５分間、６０℃まで加熱した。室温に冷却し、ブフナーロート上で濾過し、固体をイソプロパノール１０ｍｌで洗浄した。モノブロモ誘導体の混合物５４％及びジブロモ誘導体の混合物（所望の異性体７４％を有する）４６％を含有する生成物１．５ｇが得られた。
【国際調査報告】
2018529700.tif 000016