(57)【要約】ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３中の様々な異なる点変異が、様々な異なるがんを有する対象由来の生検試料において同定された。がんを有する対象を処置する方法、対象のための治療有効量のＴｒｋ阻害剤を含む処置を選択する方法、がんを有する対象が、Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法、がんを有する対象におけるＴｒｋ阻害剤の効力を予測する方法、がんを発症する対象のリスクを判定する方法、ならびにＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／もしくはＮＴＲＫ３中の点変異の少なくとも１個を有する細胞を有する対象の同定、または対象がＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／もしくはＮＴＲＫ３中の点変異の少なくとも１個を有する細胞を有するとの判定に基づくがんの診断を支援する方法が本明細書に提供されている。
2018526324.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんを有する対象を処置する方法であって、
（ａ）２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；
２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；ならびに／または
２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異；
を有するがん細胞を有する対象を同定するステップと、
（ｂ）前記同定された対象に治療有効量のＴｒｋ阻害剤を投与するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；ならびに／または２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異
を有するがん細胞を有すると同定された対象を処置する方法であって、前記対象に治療有効量のＴｒｋ阻害剤を投与するステップを含む、方法。
【請求項３】
がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、
（ａ）２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；
２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；ならびに／または
２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異
を有するがん細胞を有する対象を同定するステップと；
（ｂ）前記同定された対象のための治療有効量のＴｒｋ阻害剤を含む処置を選択するステップと
を含む、方法。
【請求項４】
がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；
２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；ならびに／または
２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異
を有するがん細胞を有すると同定された対象のための治療有効量のＴｒｋ阻害剤を含む処置を選択するステップを含む、方法。
【請求項５】
がんを有する対象がＴｒｋ阻害剤を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、
（ａ）前記対象から得た試料中のがん細胞が、２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；
２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；ならびに／または
２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異
を有するか否かを判定するステップと、
（ｂ）ＮＴＲＫ１遺伝子中の前記少なくとも１個の点変異、ＮＴＲＫ２遺伝子中の前記少なくとも１個の点変異、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の前記少なくとも１個の点変異を有するがん細胞を有する対象が、Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性が増大すると判定するステップと
を含む、方法。
【請求項６】
がんを有する対象がＴｒｋ阻害剤を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；
２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；ならびに／または
２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異
を有するがん細胞を有する対象が、Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性が増大すると判定するステップを含む、方法。
【請求項７】
がんを有する対象におけるＴｒｋ阻害剤の効力を予測する方法であって、
（ａ）対象から得た試料中のがん細胞が、２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；
２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；ならびに／または
２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異
を有するか否かを判定するステップと、
（ｂ）Ｔｒｋ阻害剤が、ＮＴＲＫ１遺伝子中の前記少なくとも１個の点変異、ＮＴＲＫ２遺伝子中の前記少なくとも１個の点変異、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の前記少なくとも１個の点変異を有する対象から得た試料中のがん細胞を有する前記対象において有効となる可能性が高いと判定するステップとを含む、方法。
【請求項８】
がんを有する対象におけるＴｒｋ阻害剤の効力を予測する方法であって、Ｔｒｋ阻害剤が、２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；
２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；ならびに／または
２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異
を有する対象から得た試料中のがん細胞を有する前記対象において有効となる可能性が高いと判定するステップを含む、方法。
【請求項９】
前記がんが、腺癌、副腎皮質癌、副腎神経芽細胞腫、肛門扁平上皮癌、虫垂腺癌、膀胱尿路上皮癌、胆管腺癌、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、骨脊索腫、リンパ球性慢性骨髄白血病、非リンパ球性急性骨髄球性骨髄白血病、骨髄リンパ増殖性疾患、骨髄多発性骨髄腫、骨肉腫、脳星細胞腫、脳神経膠芽腫、脳髄芽腫、脳髄膜腫、脳乏突起膠腫、乳房腺様嚢胞癌、乳癌、乳管内癌、乳房浸潤性乳管癌、乳房浸潤性小葉癌、乳房化生性癌、子宮頸神経内分泌癌、子宮頸部扁平上皮癌、結腸腺癌、結腸カルチノイド腫瘍、十二指腸腺癌、子宮内膜性腫瘍（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｉｄ  ｔｕｎｏｒ）、食道腺癌、食道および胃癌、眼内黒色腫、眼内扁平上皮癌、眼涙管癌、ファロピウス管漿液性癌、胆嚢腺癌、胆嚢グロムス腫瘍、胃食道接合部腺癌、頭頸部腺様嚢胞癌、頭頸部癌、頭頸部神経芽細胞腫、頭頸部扁平上皮癌、腎臓色素嫌性癌、腎髄様癌、腎細胞癌、腎乳頭癌、腎肉腫様癌、腎尿路上皮癌、腎癌、リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓胆管癌、肝細胞癌、肝癌、肺腺癌、肺腺扁平上皮癌、肺非定型カルチノイド、肺癌肉腫、肺大細胞神経内分泌癌、肺非小細胞肺癌、肺肉腫、肺肉腫様癌、肺小細胞癌、肺小細胞未分化癌、肺扁平上皮癌、上気道消化管扁平上皮癌、上気道消化管癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ節リンパ腫、リンパ節リンパ腫濾胞性リンパ腫、縦隔Ｂ細胞リンパ節リンパ腫、リンパ節リンパ腫形質芽球性肺腺癌、リンパ腫濾胞性リンパ腫、リンパ腫、非ホジキン、上咽頭および副鼻腔未分化癌、卵巣癌、卵巣癌肉腫、卵巣明細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣顆粒膜細胞腫瘍、卵巣漿液性癌、膵臓癌、膵管腺癌、膵臓神経内分泌癌、腹膜中皮腫、腹膜漿液性癌、胎盤絨毛癌、胸膜中皮腫、前立腺腺房腺癌、前立腺癌、直腸腺癌、直腸扁平上皮癌、皮膚付属器癌、皮膚基底細胞癌、皮膚黒色腫、皮膚メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、小腸腺癌、小腸消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、大腸／結腸癌、大腸腺癌、軟組織血管肉腫、軟組織ユーイング肉腫、軟組織血管内皮腫、軟組織炎症性筋線維芽細胞腫瘍、軟組織平滑筋肉腫、軟組織脂肪肉腫、軟組織神経芽細胞腫、軟組織傍神経節腫、軟組織血管周囲類上皮細胞腫瘍、軟組織肉腫、軟組織滑膜肉腫、胃腺癌、びまん型胃腺癌、腸型胃腺癌、腸型胃腺癌、胃平滑筋肉腫、胸腺癌、リンパ球性胸腺腫、甲状腺乳頭癌、原発不明腺癌、原発不明癌、原発不明悪性新生物、リンパ様新生物、原発不明黒色腫、原発不明肉腫様癌、原発不明扁平上皮癌、未知未分化神経内分泌癌、原発不明未分化小細胞癌、子宮癌肉腫、子宮内膜腺癌、類内膜性子宮内膜腺癌、乳頭漿液性子宮内膜腺癌、および子宮平滑筋肉腫からなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が、前記がんを有すると以前に同定または診断される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ＮＴＲＫ１遺伝子中の前記少なくとも１個の点変異、ＮＴＲＫ２遺伝子中の前記少なくとも１個の点変異、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の前記少なくとも１個の点変異を有するがん細胞を有する対象を同定する前記ステップが、前記対象由来の試料中のがん細胞内のＮＴＲＫ１遺伝子中の前記少なくとも１個の点変異、ＮＴＲＫ２遺伝子中の前記少なくとも１個の点変異、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の前記少なくとも１個の点変異の存在を判定するアッセイを実施することを含む、請求項１、３、５、および７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記アッセイが、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）、温度勾配ゲル電気泳動（ＴＧＧＥ）、温度勾配キャピラリー電気泳動、一本鎖高次構造多型アッセイ、分子ビーコンアッセイ、動的ハイブリダイゼーションアッセイ、ＰＣＲに基づくアッセイ、および変性高速液体クロマトグラフィーからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アッセイが、前記少なくとも１個の点変異を含む前記ＮＴＲＫ１遺伝子のセグメント、前記少なくとも１個の点変異を含む前記ＮＴＲＫ２遺伝子のセグメント、および／または前記少なくとも１個の点変異を含む前記ＮＴＲＫ３遺伝子のセグメントをシーケンシングするステップを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｔｒｋ阻害剤が、式Ｉ：
【化１０１】
2018526324.tif 000103
の化合物の結晶形、またはその硫酸水素塩である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記同定された対象に治療有効量の前記選択された処置を投与するステップをさらに含む、請求項３または４に記載の方法。
【請求項１６】
前記同定された対象のカルテに前記選択された処置を記録するステップをさらに含む、請求項３、４、および１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象のカルテが、コンピューター可読媒体である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性が増大すると判定された対象に治療有効量のＴｒｋ阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項５または６に記載の方法。
【請求項１９】
がんを発症する対象のリスクを判定する方法であって、
（ａ）前記対象から得た試料中の細胞が、２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；
２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；ならびに／または
２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異
を有するか否かを判定するステップと、
（ｂ）ＮＴＲＫ１遺伝子中の前記少なくとも１個の点変異、ＮＴＲＫ２遺伝子中の前記少なくとも１個の点変異、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の前記少なくとも１個の点変異を有する細胞を有する対象が、がんを発症する可能性が増大すると同定するステップと
を含む、方法。
【請求項２０】
がんを発症する対象のリスクを判定する方法であって、２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；
２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；ならびに／または
２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異；
を有する細胞を有する対象が、がんを発症する可能性が増大すると同定するステップを含む、方法。
【請求項２１】
対象におけるがんの診断を支援する方法であって、
（ａ）前記対象から得た試料中の細胞が、２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；
２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；ならびに／または
２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異
を有するか否かを判定するステップと、
（ｂ）ＮＴＲＫ１遺伝子中の前記少なくとも１個の点変異、ＮＴＲＫ２遺伝子中の前記少なくとも１個の点変異、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の前記少なくとも１個の点変異を有する細胞を有する対象が、がんを有する可能性が増大すると判定するステップと
を含む、方法。
【請求項２２】
対象におけるがんの診断を支援する方法であって、２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；
２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；ならびに／または
２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０からなる群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異
を有する細胞を有する対象が、がんを有する可能性が増大すると判定するステップを含む、方法。
【請求項２３】
前記対象が、著しいレベルの発癌物質に曝露されていると同定される、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象が、がんを有すると疑われる、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象が、がんの１つまたは複数の症状を有する、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記がんが、腺癌、副腎皮質癌、副腎神経芽細胞腫、肛門扁平上皮癌、虫垂腺癌、膀胱尿路上皮癌、胆管腺癌、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、骨脊索腫、リンパ球性慢性骨髄白血病、非リンパ球性急性骨髄球性骨髄白血病、骨髄リンパ増殖性疾患、骨髄多発性骨髄腫、骨肉腫、脳星細胞腫、脳神経膠芽腫、脳髄芽腫、脳髄膜腫、脳乏突起膠腫、乳房腺様嚢胞癌、乳癌、乳管内癌、乳房浸潤性乳管癌、乳房浸潤性小葉癌、乳房化生性癌、子宮頸神経内分泌癌、子宮頸部扁平上皮癌、結腸腺癌、結腸カルチノイド腫瘍、十二指腸腺癌、子宮内膜性腫瘍（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｉｄ  ｔｕｎｏｒ）、食道腺癌、食道および胃癌、眼内黒色腫、眼内扁平上皮癌、眼涙管癌、ファロピウス管漿液性癌、胆嚢腺癌、胆嚢グロムス腫瘍、胃食道接合部腺癌、頭頸部腺様嚢胞癌、頭頸部癌、頭頸部神経芽細胞腫、頭頸部扁平上皮癌、腎臓色素嫌性癌、腎髄様癌、腎細胞癌、腎乳頭癌、腎肉腫様癌、腎尿路上皮癌、腎癌、リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓胆管癌、肝細胞癌、肝癌、肺腺癌、肺腺扁平上皮癌、肺非定型カルチノイド、肺癌肉腫、肺大細胞神経内分泌癌、肺非小細胞肺癌、肺肉腫、肺肉腫様癌、肺小細胞癌、肺小細胞未分化癌、肺扁平上皮癌、上気道消化管扁平上皮癌、上気道消化管癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ節リンパ腫、リンパ節リンパ腫濾胞性リンパ腫、縦隔Ｂ細胞リンパ節リンパ腫、リンパ節リンパ腫形質芽球性肺腺癌、リンパ腫濾胞性リンパ腫、リンパ腫、非ホジキン、上咽頭および副鼻腔未分化癌、卵巣癌、卵巣癌肉腫、卵巣明細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣顆粒膜細胞腫瘍、卵巣漿液性癌、膵臓癌、膵管腺癌、膵臓神経内分泌癌、腹膜中皮腫、腹膜漿液性癌、胎盤絨毛癌、胸膜中皮腫、前立腺腺房腺癌、前立腺癌、直腸腺癌、直腸扁平上皮癌、皮膚付属器癌、皮膚基底細胞癌、皮膚黒色腫、皮膚メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、小腸腺癌、小腸消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、大腸／結腸癌、大腸腺癌、軟組織血管肉腫、軟組織ユーイング肉腫、軟組織血管内皮腫、軟組織炎症性筋線維芽細胞腫瘍、軟組織平滑筋肉腫、軟組織脂肪肉腫、軟組織神経芽細胞腫、軟組織傍神経節腫、軟組織血管周囲類上皮細胞腫瘍、軟組織肉腫、軟組織滑膜肉腫、胃腺癌、びまん型胃腺癌、腸型胃腺癌、腸型胃腺癌、胃平滑筋肉腫、胸腺癌、リンパ球性胸腺腫、甲状腺乳頭癌、原発不明腺癌、原発不明癌、原発不明悪性新生物、リンパ様新生物、原発不明黒色腫、原発不明肉腫様癌、原発不明扁平上皮癌、未知未分化神経内分泌癌、原発不明未分化小細胞癌、子宮癌肉腫、子宮内膜腺癌、類内膜性子宮内膜腺癌、乳頭漿液性子宮内膜腺癌、および子宮平滑筋肉腫からなる群から選択される、請求項１９から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記対象から得た試料中の細胞が、ＮＴＲＫ１遺伝子中の前記少なくとも１個の点変異、ＮＴＲＫ２遺伝子中の前記少なくとも１個の点変異、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の前記少なくとも１個の点変異を有するか否かを判定する前記ステップが、前記試料中の細胞内のＮＴＲＫ１遺伝子中の前記少なくとも１個の点変異の存在、ＮＴＲＫ２遺伝子中の前記少なくとも１個の点変異の存在、および／または前記ＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定するアッセイを実施することを含む、請求項２１または２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記アッセイが、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）、温度勾配ゲル電気泳動（ＴＧＧＥ）、温度勾配キャピラリー電気泳動、一本鎖高次構造多型アッセイ、分子ビーコンアッセイ、動的ハイブリダイゼーションアッセイ、ＰＣＲに基づくアッセイ、変性高速液体クロマトグラフィーからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記アッセイが、前記少なくとも１個の点変異を含む前記ＮＴＲＫ１遺伝子のセグメント、前記少なくとも１個の点変異を含む前記ＮＴＲＫ２遺伝子のセグメント、および／または前記少なくとも１個の点変異を含む前記ＮＴＲＫ３遺伝子のセグメントをシーケンシングするステップを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
がんを有する可能性が増大すると判定された対象におけるがんの前記診断を確認するステップをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＴｒｋＡタンパク質が、Ｓ２４１Ｆ、Ｓ２４１Ｈ、Ｓ２４１Ｙ、Ｒ３１４Ｇ、Ｒ３１４Ｈ、Ｒ３１４Ｌ、Ｒ３１４Ｐ、Ｎ３１８Ｓ、Ｇ３１９Ｓ、Ｓ３２０Ｆ、Ｖ３２１Ｍ、Ｉ５１０Ｔ、Ｖ５１１Ｍ、Ｌ５１２Ｆ、Ｌ５１２Ｒ、Ｓ５５２Ｒ、Ａ５５３Ｔ、Ｒ５５４Ｐ、Ｒ５５４Ｑ、Ｒ５５４Ｗ、Ａ６３６Ｅ、Ａ６３６Ｔ、Ａ６３６Ｖ、Ｇ６３７Ｅ、Ｇ６３７Ｗ、Ｍ６３８Ｖ、Ｒ６４９Ｌ、Ｒ６４９Ｗ、Ｒ６５４Ｃ、Ｒ６５４Ｈ、Ｎ６５５Ｙ、Ｄ６７９Ｎ、Ｄ６７９Ｙ、Ｙ６８０Ｈ、Ｔ６８７Ｉ、Ｍ６８８Ｉ、Ｌ６８９Ｍ、Ｐ６９０Ｈ、Ｒ６９２Ｃ、Ｒ６９２Ｈ、Ｐ６９５Ｓ、Ｐ６９６Ｌ、Ｅ６９７Ｋ、Ｅ７４７Ｋ、Ｒ７４８Ｌ、Ｒ７４８Ｑ、Ｒ７４８Ｗ、Ｐ７４９Ｑ、Ｒ７５０Ｃ、Ｒ７５０ＨおよびＲ７５０Ｌからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸位置で変異を含み；
前記ＴｒｋＢタンパク質が、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｒ２５１Ｇ、Ｒ２５１Ｋ、Ｉ２５２Ｖ、Ｓ２５６Ｌ、Ｓ２５７Ｆ、Ｄ２５８Ｎ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０Ｖ、Ｒ５９８Ｃ、Ｒ５９８Ｓ、Ｋ５９９Ｍ、Ｄ６００Ｈ、Ｈ６０２Ｎ、Ｒ６０３Ｓ、Ｌ６６４Ｍ、Ｔ６６５Ｍ、Ｔ６６５Ｓ、Ｑ６６６Ｌ、Ｑ６６６Ｒ、Ａ６７７Ｔ、Ａ６７８Ｔ、Ａ６７８Ｖ、Ｇ６７９Ｄ、Ｍ６８０Ｉ、Ｖ６８９Ｍ、Ｒ６９１Ｃ、Ｄ６９２Ｎ、Ｆ７４６Ｉ、Ｔ７４７Ｍ、Ｔ７４８Ｍ、Ｅ７４９Ｋ、Ｑ７８４Ｈ、Ｇ７８５Ｖ、Ｒ７８６Ｑ、Ｖ７８７Ｆ、Ｌ７８８Ｍ、Ｑ７８９Ｅ、Ｇ８０４Ｅ、Ｃ８０５ＲおよびＣ８０５Ｙからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸位置で変異を含み；かつ／または
前記ＴｒｋＣタンパク質が、Ｖ２２１Ｉ、Ｒ２２２Ｑ、Ｅ２２３Ｄ、Ｄ２４２Ｎ、Ｗ２４３Ｃ、Ｉ２４４Ｔ、Ｔ２６９Ａ、Ｔ２６９Ｍ、Ｔ２７０Ｍ、Ｔ２７０Ｑ、Ｔ２７０Ｖ、Ｖ２７１Ｌ、Ｖ２７１Ｍ、Ｅ２７６Ｄ、Ｄ２７７Ｅ、Ｄ２７７Ｇ、Ｄ２７７Ｎ、Ｔ２８１Ｉ、Ｔ２８１Ｐ、Ｔ２８２Ｍ、Ｔ２８３Ａ、Ｔ２８３Ｋ、Ｔ２８３Ｍ、Ｓ２９６Ｉ、Ｓ２９６Ｒ、Ｖ２９７Ｉ、Ｖ３２５Ｍ、Ｒ３２６Ｃ、Ｒ３２６Ｇ、Ｒ３２６Ｈ、Ｒ３２６Ｌ、Ｒ３２６Ｐ、Ｎ３２８Ｓ、Ｐ３２９Ｎ、Ｐ３２９Ｓ、Ｐ３３０Ｑ、Ｅ３４４Ｇ、Ｅ３４４Ｖ、Ｓ３４５Ｆ、Ｋ３４６Ｎ、Ｈ３４９Ｙ、Ｖ３５０Ｅ、Ｅ３５１Ｄ、Ｙ３５３Ｆ、Ｑ３５４Ｋ、Ｄ５３７Ｅ、Ｄ５３７Ｙ、Ｉ５３８Ｎ、Ｖ５３９Ｍ、Ｌ５４０Ｍ、Ｇ５４５Ｃ、Ｇ５４５Ｄ、Ｇ５５０Ｒ、Ｋ５５１Ｅ、Ｌ５６０Ｖ、Ｐ５６２Ｌ、Ｐ５６２Ｑ、Ｐ５６２Ｒ、Ｐ５６２Ｔ、Ｋ５７５Ｅ、Ｄ５７６Ｎ、Ｐ５７７Ｓ、Ｐ５８２Ｑ、Ｐ５８２Ｗ、Ｋ５８３％、Ｄ５８４Ｅ、Ｄ５８４Ｎ、Ｖ６０１Ａ、Ｖ６０１Ｉ、Ｋ６０２Ｒ、Ｆ６０３Ｌ、Ｙ６０４Ｆ、Ｙ６０４Ｈ、Ｙ６０４Ｎ、Ｃ６０７Ｆ、Ｇ６０８Ｃ、Ｇ６０８Ｅ、Ｇ６０８Ｓ、Ｄ６０９Ｇ、Ｄ６０９Ｈ、Ｄ６０９Ｎ、Ｄ６０９Ｖ、Ｇ６１０Ｒ、Ｐ６１２Ａ、Ｐ６１２Ｌ、Ｐ６１２Ｓ、Ｐ６１２Ｔ、Ｄ６２４Ｙ、Ｌ６２５Ｍ、Ｎ６２６Ｋ、Ｋ６２７Ｎ、Ｋ６２７Ｒ、Ｆ６２８Ｌ、Ｌ６２９Ｆ、Ｌ６２９Ｉ、Ｐ６３４Ｌ、Ｐ６３４Ｔ、Ｄ６３５Ｈ、Ａ６３６Ｅ、Ａ６３６Ｖ、Ｍ６３７Ｉ、Ｍ６３７Ｋ、Ｍ６３７Ｖ、Ｅ６５０Ｖ、Ｌ６５１Ｐ、Ｇ６５２Ｒ、Ｇ６５２Ｖ、Ｌ６５３Ｆ、Ｌ６５３Ｐ、Ｈ６７７Ｙ、Ｒ６７８Ｑ、Ｄ６７９Ｇ、Ｄ６７９Ｎ、Ｖ６８７Ａ、Ｖ６８７Ｉ、Ｇ６８８Ｒ、Ａ６８９Ｅ、Ａ６８９Ｖ、Ｙ７０５Ｎ、Ｓ７０６Ｉ、Ｔ７０７Ｍ、Ｄ７０８Ｎ、Ｐ７１５Ｌ、Ｐ７１５Ｓ、Ｓ７１６Ｙ、Ｇ７１７Ｒ、Ｔ７３０Ｎ、Ｍ７３１Ｉ、Ｍ７３１Ｌ、Ｌ７３２Ｉ、Ｐ７３８Ｈ、Ｐ７３８Ｓ、Ｙ７４４Ｆ、Ｒ７４５Ｐ、Ｒ７４５Ｗ、Ｋ７４６Ｒ、Ｋ７４６Ｔ、Ｇ７８６Ｃ、Ｇ７８６Ｓ、Ｒ７８７Ｃ、Ｒ７８７Ｈ、Ｒ７８７Ｓ、Ｐ７９６Ｌ、Ｐ７９６Ｓ、Ｄ８０１Ｎ、Ｑ８０８Ｈ、Ｒ８０９ＷおよびＥ８１０Ｋからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸位置で変異を含む、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
それぞれが、
ＴｒｋＡタンパク質中のアミノ酸位置２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０の１つで変異をコードするＮＴＲＫ１遺伝子のセグメント；
ＴｒｋＢタンパク質中のアミノ酸位置２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５の１つで変異をコードするＮＴＲＫ２遺伝子のセグメント；または
ＴｒｋＣタンパク質中のアミノ酸位置２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０の１つで変異をコードするＮＴＲＫ３遺伝子のセグメント
に特異的にハイブリダイズする１つまたは複数のプローブを含むキット。
【請求項３３】
それぞれが、
ＴｒｋＡタンパク質中のＳ２４１Ｆ、Ｓ２４１Ｈ、Ｓ２４１Ｙ、Ｒ３１４Ｇ、Ｒ３１４Ｈ、Ｒ３１４Ｌ、Ｒ３１４Ｐ、Ｎ３１８Ｓ、Ｇ３１９Ｓ、Ｓ３２０Ｆ、Ｖ３２１Ｍ、Ｉ５１０Ｔ、Ｖ５１１Ｍ、Ｌ５１２Ｆ、Ｌ５１２Ｒ、Ｓ５５２Ｒ、Ａ５５３Ｔ、Ｒ５５４Ｐ、Ｒ５５４Ｑ、Ｒ５５４Ｗ、Ａ６３６Ｅ、Ａ６３６Ｔ、Ａ６３６Ｖ、Ｇ６３７Ｅ、Ｇ６３７Ｗ、Ｍ６３８Ｖ、Ｒ６４９Ｌ、Ｒ６４９Ｗ、Ｒ６５４Ｃ、Ｒ６５４Ｈ、Ｎ６５５Ｙ、Ｄ６７９Ｎ、Ｄ６７９Ｙ、Ｙ６８０Ｈ、Ｔ６８７Ｉ、Ｍ６８８Ｉ、Ｌ６８９Ｍ、Ｐ６９０Ｈ、Ｒ６９２Ｃ、Ｒ６９２Ｈ、Ｐ６９５Ｓ、Ｐ６９６Ｌ、Ｅ６９７Ｋ、Ｅ７４７Ｋ、Ｒ７４８Ｌ、Ｒ７４８Ｑ、Ｒ７４８Ｗ、Ｐ７４９Ｑ、Ｒ７５０Ｃ、Ｒ７５０ＨおよびＲ７５０Ｌからなる群から選択される変異をコードするＮＴＲＫ１遺伝子のセグメント；
ＴｒｋＢタンパク質中のＭ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｒ２５１Ｇ、Ｒ２５１Ｋ、Ｉ２５２Ｖ、Ｓ２５６Ｌ、Ｓ２５７Ｆ、Ｄ２５８Ｎ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０Ｖ、Ｒ５９８Ｃ、Ｒ５９８Ｓ、Ｋ５９９Ｍ、Ｄ６００Ｈ、Ｈ６０２Ｎ、Ｒ６０３Ｓ、Ｌ６６４Ｍ、Ｔ６６５Ｍ、Ｔ６６５Ｓ、Ｑ６６６Ｌ、Ｑ６６６Ｒ、Ａ６７７Ｔ、Ａ６７８Ｔ、Ａ６７８Ｖ、Ｇ６７９Ｄ、Ｍ６８０Ｉ、Ｖ６８９Ｍ、Ｒ６９１Ｃ、Ｄ６９２Ｎ、Ｆ７４６Ｉ、Ｔ７４７Ｍ、Ｔ７４８Ｍ、Ｅ７４９Ｋ、Ｑ７８４Ｈ、Ｇ７８５Ｖ、Ｒ７８６Ｑ、Ｖ７８７Ｆ、Ｌ７８８Ｍ、Ｑ７８９Ｅ、Ｇ８０４Ｅ、Ｃ８０５ＲおよびＣ８０５Ｙからなる群から選択される変異をコードするＮＴＲＫ２遺伝子のセグメント；または
ＴｒｋＣタンパク質中のＶ２２１Ｉ、Ｒ２２２Ｑ、Ｅ２２３Ｄ、Ｄ２４２Ｎ、Ｗ２４３Ｃ、Ｉ２４４Ｔ、Ｔ２６９Ａ、Ｔ２６９Ｍ、Ｔ２７０Ｍ、Ｔ２７０Ｑ、Ｔ２７０Ｖ、Ｖ２７１Ｌ、Ｖ２７１Ｍ、Ｅ２７６Ｄ、Ｄ２７７Ｅ、Ｄ２７７Ｇ、Ｄ２７７Ｎ、Ｔ２８１Ｉ、Ｔ２８１Ｐ、Ｔ２８２Ｍ、Ｔ２８３Ａ、Ｔ２８３Ｋ、Ｔ２８３Ｍ、Ｓ２９６Ｉ、Ｓ２９６Ｒ、Ｖ２９７Ｉ、Ｖ３２５Ｍ、Ｒ３２６Ｃ、Ｒ３２６Ｇ、Ｒ３２６Ｈ、Ｒ３２６Ｌ、Ｒ３２６Ｐ、Ｎ３２８Ｓ、Ｐ３２９Ｎ、Ｐ３２９Ｓ、Ｐ３３０Ｑ、Ｅ３４４Ｇ、Ｅ３４４Ｖ、Ｓ３４５Ｆ、Ｋ３４６Ｎ、Ｈ３４９Ｙ、Ｖ３５０Ｅ、Ｅ３５１Ｄ、Ｙ３５３Ｆ、Ｑ３５４Ｋ、Ｄ５３７Ｅ、Ｄ５３７Ｙ、Ｉ５３８Ｎ、Ｖ５３９Ｍ、Ｌ５４０Ｍ、Ｇ５４５Ｃ、Ｇ５４５Ｄ、Ｇ５５０Ｒ、Ｋ５５１Ｅ、Ｌ５６０Ｖ、Ｐ５６２Ｌ、Ｐ５６２Ｑ、Ｐ５６２Ｒ、Ｐ５６２Ｔ、Ｋ５７５Ｅ、Ｄ５７６Ｎ、Ｐ５７７Ｓ、Ｐ５８２Ｑ、Ｐ５８２Ｗ、Ｋ５８３％、Ｄ５８４Ｅ、Ｄ５８４Ｎ、Ｖ６０１Ａ、Ｖ６０１Ｉ、Ｋ６０２Ｒ、Ｆ６０３Ｌ、Ｙ６０４Ｆ、Ｙ６０４Ｈ、Ｙ６０４Ｎ、Ｃ６０７Ｆ、Ｇ６０８Ｃ、Ｇ６０８Ｅ、Ｇ６０８Ｓ、Ｄ６０９Ｇ、Ｄ６０９Ｈ、Ｄ６０９Ｎ、Ｄ６０９Ｖ、Ｇ６１０Ｒ、Ｐ６１２Ａ、Ｐ６１２Ｌ、Ｐ６１２Ｓ、Ｐ６１２Ｔ、Ｄ６２４Ｙ、Ｌ６２５Ｍ、Ｎ６２６Ｋ、Ｋ６２７Ｎ、Ｋ６２７Ｒ、Ｆ６２８Ｌ、Ｌ６２９Ｆ、Ｌ６２９Ｉ、Ｐ６３４Ｌ、Ｐ６３４Ｔ、Ｄ６３５Ｈ、Ａ６３６Ｅ、Ａ６３６Ｖ、Ｍ６３７Ｉ、Ｍ６３７Ｋ、Ｍ６３７Ｖ、Ｅ６５０Ｖ、Ｌ６５１Ｐ、Ｇ６５２Ｒ、Ｇ６５２Ｖ、Ｌ６５３Ｆ、Ｌ６５３Ｐ、Ｈ６７７Ｙ、Ｒ６７８Ｑ、Ｄ６７９Ｇ、Ｄ６７９Ｎ、Ｖ６８７Ａ、Ｖ６８７Ｉ、Ｇ６８８Ｒ、Ａ６８９Ｅ、Ａ６８９Ｖ、Ｙ７０５Ｎ、Ｓ７０６Ｉ、Ｔ７０７Ｍ、Ｄ７０８Ｎ、Ｐ７１５Ｌ、Ｐ７１５Ｓ、Ｓ７１６Ｙ、Ｇ７１７Ｒ、Ｔ７３０Ｎ、Ｍ７３１Ｉ、Ｍ７３１Ｌ、Ｌ７３２Ｉ、Ｐ７３８Ｈ、Ｐ７３８Ｓ、Ｙ７４４Ｆ、Ｒ７４５Ｐ、Ｒ７４５Ｗ、Ｋ７４６Ｒ、Ｋ７４６Ｔ、Ｇ７８６Ｃ、Ｇ７８６Ｓ、Ｒ７８７Ｃ、Ｒ７８７Ｈ、Ｒ７８７Ｓ、Ｐ７９６Ｌ、Ｐ７９６Ｓ、Ｄ８０１Ｎ、Ｑ８０８Ｈ、Ｒ８０９Ｗ、およびＥ８１０Ｋからなる群から選択される変異をコードするＮＴＲＫ３遺伝子のセグメント
に特異的にハイブリダイズする１つまたは複数のプローブを含む、請求項３２に記載のキット。
【請求項３４】
前記１つまたは複数のプローブが、検出可能なプローブで標識される、請求項３２または３３に記載のキット。
【請求項３５】
前記１つまたは複数のプローブが、基材に共有結合的に付着される、請求項３２から３４に記載のキット。
【請求項３６】
前記基材が、フィルム、プレート、またはビーズである、請求項３５に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本願は、２０１５年６月１日に出願された米国仮特許出願第６２／１６９、４４３号の優先権を主張し、その内容全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、遺伝学、診断学、および遺伝薬理学の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
トロポミオシン関連キナーゼ（ＴＲＫ）は、複数の組織型において見出されるニュートロフィン受容体の受容体チロシンキナーゼファミリーである。ＴＲＫプロトオンコジーンファミリーの３つのメンバー：それぞれＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３遺伝子でコードされるＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣが記載されている。ＴＲＫ受容体ファミリーは、ニューロンのシナプスの増殖および機能を含めたニューロン発達、記憶の発達および維持、ならびに虚血または他のタイプの傷害後のニューロンの保護に関与する（Ｎａｋａｇａｗａｒａ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．  １６９巻：１０７〜１１４頁、２００１年）。
【０００４】
ＴＲＫは、トロポミオシン−３（ＴＰＭ３）遺伝子由来の５’配列および神経栄養チロシンキナーゼ受容体１型遺伝子（ＮＴＲＫ１）の３’領域がコードするキナーゼドメインを含有する発癌遺伝子融合物として結腸直腸がんから元来同定されたものである（Ｐｕｌｃｉａｎｉら、Ｎａｔｕｒｅ  ３００巻：５３９〜５４２頁、１９８２年；Ｍａｒｔｉｎ−Ｚａｎｃａら、Ｎａｔｕｒｅ  ３１９巻：７４３〜７４８頁、１９８６年）。ＴＲＫ遺伝子融合物は、腫瘍増殖を推進することが示されており、かつ標的薬により診療所において順調に阻害され得るＡＬＫおよびＲＯＳ１を伴うものなどの他の発癌性融合物の十分に確立したパラダイムに従う（Ｓｈａｗら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３７１巻：１９６３〜１９７１頁、２０１４年；Ｓｈａｗら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３７０巻：１１８９〜１１９７頁、２０１４年）。発癌性ＴＲＫ融合物は、がん細胞増殖を誘導し、ＭＡＰＫおよびＡＫＴなどの極めて重要ながん関連下流シグナル伝達経路に関わる（Ｖａｉｓｈｎａｖｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．  ５巻：２５〜３４頁、２０１５年）。ＮＴＲＫ１ならびにその関連ＴＲＫファミリーメンバーＮＴＲＫ２およびＮＴＲＫ３を伴う多数の発癌性再構成（ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）が発見された（Ｖａｉｓｈｎａｖｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃ．  ５巻：２５〜３４頁、２０１５年；Ｖａｉｓｈｎａｖｉら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  １９巻：１４６９〜１４７２頁、２０１３年）。多数の異なる５’遺伝子融合パートナーが同定されているが、すべては、インフレームのインタクトなＴＲＫキナーゼドメインを共有する。様々な異なるＴｒｋ阻害剤が、がんを処置するのに開発された（例えば、米国特許出願公開第６２／０８０、３７４号、国際出願公開第ＷＯ１１／００６０７４号、同第ＷＯ１１／１４６３３６号、同第ＷＯ１０／０３３９４１号、および同第ＷＯ１０／０４８３１４号、ならびに米国特許第８、９３３、０８４号、同第８、７９１、１２３号、同第８、６３７、５１６号、同第８、５１３、２６３号、同第８、４５０、３２２号、同第７、６１５、３８３号、同第７、３８４、６３２号、同第６、１５３、１８９号、同第６、０２７、９２７号、同第６、０２５、１６６号、同第５、９１０、５７４号、同第５、８７７、０１６号、および同第５、８４４、０９２号を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第６２／０８０、３７４号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１１／００６０７４号
【特許文献３】国際公開第２０１１／１４６３３６号
【特許文献４】国際公開第２０１０／０３３９４１号
【特許文献５】国際公開第２０１０／０４８３１４号
【特許文献６】米国特許第８、９３３、０８４号明細書
【特許文献７】米国特許第８、７９１、１２３号明細書
【特許文献８】米国特許第８、６３７、５１６号明細書
【特許文献９】米国特許第８、５１３、２６３号明細書
【特許文献１０】米国特許第８、４５０、３２２号明細書
【非特許文献１１】米国特許第７、６１５、３８３号明細書
【非特許文献１２】米国特許第７、３８４、６３２号明細書
【非特許文献１３】米国特許第６、１５３、１８９号明細書
【非特許文献１４】米国特許第６、０２７、９２７号明細書
【非特許文献１５】米国特許第６、０２５、１６６号明細書
【非特許文献１６】米国特許第５、９１０、５７４号明細書
【非特許文献１７】米国特許第５、８７７、０１６号明細書
【非特許文献１８】米国特許第５、８４４、０９２号明細書
【０００６】
【非特許文献１】Ｎａｋａｇａｗａｒａ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．  １６９巻：１０７〜１１４頁、２００１年
【非特許文献２】Ｐｕｌｃｉａｎｉら、Ｎａｔｕｒｅ  ３００巻：５３９〜５４２頁、１９８２年
【非特許文献３】Ｍａｒｔｉｎ−Ｚａｎｃａら、Ｎａｔｕｒｅ  ３１９巻：７４３〜７４８頁、１９８６年
【非特許文献４】Ｓｈａｗら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３７１巻：１９６３〜１９７１頁、２０１４年
【非特許文献５】Ｓｈａｗら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３７０巻：１１８９〜１１９７頁、２０１４年
【非特許文献６】Ｖａｉｓｈｎａｖｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．  ５巻：２５〜３４頁、２０１５年
【非特許文献７】Ｖａｉｓｈｎａｖｉら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  １９巻：１４６９〜１４７２頁、２０１３年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、様々な異なるがんを有する対象由来の生検試料が、１つまたは複数のアミノ酸位置で変異（例えば、置換または欠失）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異を有するがん細胞を含むという発見に基づく。本発見を考慮して、がんを有する対象を処置する方法であって、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中に少なくとも１個の点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中の点変異のいずれか）を有するがん細胞を有すると同定された対象に、治療有効量のＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載または当技術分野で公知のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を投与するステップを含む、方法、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ中に少なくとも１個の点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中の点変異のいずれか）を有するがん細胞を有すると同定された対象のための、治療有効量のＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載または当技術分野で公知のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を含む処置を選択する方法、がんを有する対象が、対象がＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中に少なくとも１個の点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中の点変異のいずれか）を有するがん細胞を有するか否かに基づいて、処置に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法、対象がＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中に少なくとも１個の点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中の点変異のいずれか）を有するがん細胞を有するか否かに基づいて、がんを有する対象におけるＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載または当技術分野で公知のＴｒｋ阻害剤のいずれか）の効力を予測する方法、対象がＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中に少なくとも１個の点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中の点変異のいずれか）を有する細胞を有するか否かに基づいて、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を発症する対象のリスクを判定する方法、ならびに対象がＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中に少なくとも１個の点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中の点変異のいずれか）を有する細胞を有するか否かに基づいて、対象におけるがん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）の診断を支援する方法が本明細書に提供されている。
【０００８】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象を処置する方法であって、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中に少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有するがん細胞を有する対象を同定するステップと；同定された対象に治療有効量のＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を投与するステップとを含む、方法が本明細書に提供されている。
【０００９】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象を処置する方法であって、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するがん細胞を有する対象を同定するステップと；同定された対象に治療有効量のＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を投与するステップとを含む、方法も本明細書に提供されている。
【００１０】
１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有するがん細胞を有すると同定された対象を処置する方法であって、対象に治療有効量のＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を投与するステップを含む、方法も提供されている。
【００１１】
２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するがん細胞を有すると同定された対象を処置する方法であって、対象に治療有効量のＴｒｋ阻害剤を投与するステップを含む、方法も提供されている。
【００１２】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象のための処置を選択する方法であって、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有するがん細胞を有する対象を同定するステップと、同定された対象のための治療有効量のＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を含む処置を選択するステップとを含む、方法も提供されている。
【００１３】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象のための処置を選択する方法であって、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するがん細胞を有する対象を同定するステップと、同定された対象のための治療有効量のＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を含む処置を選択するステップとを含む、方法も提供されている。
【００１４】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象のための処置を選択する方法であって、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有するがん細胞を有すると同定された対象のための治療有効量のＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を含む処置を選択するステップを含む、方法も提供されている。
【００１５】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象のための処置を選択する方法であって、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するがん細胞を有すると同定された対象のための治療有効量のＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を含む処置を選択するステップを含む、方法も提供されている。
【００１６】
これらの方法の一部の実施形態は、同定された対象に治療有効量の選択された処置を投与するステップをさらに含む。これらの方法の一部の実施形態は、同定された対象のカルテ（例えば、コンピューター可読媒体）に選択された処置を記録するステップをさらに含む。
【００１７】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象が、Ｔｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、対象から得た試料（例えば、生検試料）中のがん細胞が、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するか否かを判定するステップと、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有するがん細胞を有する対象が、Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性が増大していると判定するステップとを含む、方法も提供されている。
【００１８】
がんを有する対象が、Ｔｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、対象から得た試料（例えば、生検試料）中のがん細胞が、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するか否かを判定するステップと、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するがん細胞を有する対象が、Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性が増大していると判定するステップとを含む、方法も提供されている。
【００１９】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象が、Ｔｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有するがん細胞を有する対象が、Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性が増大していると判定するステップとを含む、方法も提供されている。
【００２０】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象が、Ｔｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するがん細胞を有する対象が、Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性が増大していると判定するステップを含む、方法も提供されている。
【００２１】
これらの方法の一部の実施形態は、Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性が増大していると判定された対象に治療有効量のＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を投与するステップをさらに含む。
【００２２】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象におけるＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）の効力を予測する方法であって、対象から得た試料（例えば、生検試料）中のがん細胞が、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有するか否かを判定するステップと、Ｔｒｋ阻害剤が、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有する対象から得た試料中のがん細胞を有する対象において有効となる可能性が高いと判定するステップを含む、方法も提供されている。
【００２３】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象におけるＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）の効力を予測する方法であって、対象から得た試料中のがん細胞が、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）アミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有すると判定するステップと、Ｔｒｋ阻害剤が、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有する対象から得た試料中のがん細胞を有する対象において有効となる可能性が高いと判定するステップとを含む、方法も提供されている。
【００２４】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象におけるＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）の効力を予測する方法であって、Ｔｒｋ阻害剤が、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有する対象から得た試料中のがん細胞を有する対象において有効となる可能性が高いと判定するステップを含む、方法も提供されている。
【００２５】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象におけるＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）の効力を予測する方法であって、Ｔｒｋ阻害剤が、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有する対象から得た試料中のがん細胞を有する対象において有効となる可能性が高いと判定するステップを含む、方法も提供されている。
【００２６】
これらの方法のいずれかの一部の実施形態では、対象は、がんを有すると以前に同定または診断されている。
【００２７】
一部の実施形態では、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有するがん細胞を有する対象を同定するステップは、対象由来の試料中のがん細胞内のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定するアッセイを実施することを含む。
【００２８】
一部の実施形態では、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９の群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するがん細胞を有する対象を同定するステップは、対象由来の試料中のがん細胞内のＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定するアッセイを実施することを含む。
【００２９】
これらの方法の一部の実施形態では、アッセイは、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）、温度勾配ゲル電気泳動（ＴＧＧＥ）、温度勾配キャピラリー電気泳動、一本鎖高次構造多型アッセイ、分子ビーコンアッセイ、動的ハイブリダイゼーションアッセイ、ＰＣＲに基づくアッセイ、および変性高速液体クロマトグラフィーの群から選択される。これらの方法の一部の実施形態では、少なくとも１個の点変異を含むＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子のセグメントをシーケンシングするステップを含む。
【００３０】
本明細書に記載の方法のいずれにおいても、Ｔｒｋ阻害剤は、式Ｉ：
【化１】
2018526324.tif 000003
の化合物の結晶形、またはその硫酸水素塩である。
【００３１】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を発症する対象のリスクを判定する方法であって、対象から得た試料中の細胞が、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有するか否かを判定するステップと、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有する細胞を有する対象を、がんを発症する可能性が増大していると同定するステップとを含む、方法も提供されている。
【００３２】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を発症する対象のリスクを判定する方法であって、対象から得た試料中の細胞が、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するか否かを判定するステップと、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有する細胞を有する対象を、がんを発症する可能性が増大していると同定するステップとを含む、方法も提供されている。
【００３３】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を発症する対象のリスクを判定する方法であって、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有する細胞を有する対象を、がんを発症する可能性が増大していると同定するステップを含む、方法も提供されている。
【００３４】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を発発症する対象のリスクを判定する方法であって、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有する細胞を有する対象を、がんを発症する可能性が増大していると同定するステップを含む、方法も提供されている。
【００３５】
対象におけるがん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）の診断を支援する方法であって、対象から得た試料中の細胞が、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有するか否かを判定するステップと、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有する細胞を有する対象が、がんを有する可能性が増大していると判定するステップとを含む、方法も提供されている。
【００３６】
対象におけるがん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）の診断を支援する方法であって、対象から得た試料中の細胞が、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）アミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するか否かを判定するステップと、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有する細胞を有する対象が、がんを有する可能性が増大していると判定するステップとを含む、方法も提供されている。
【００３７】
対象におけるがん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）の診断を支援する方法であって、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有する細胞を有する対象が、がんを有する可能性が増大していると判定するステップを含む、方法も提供されている。
【００３８】
対象におけるがん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）の診断を支援する方法であって、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有する細胞を有する対象が、がんを有する可能性が増大していると判定するステップを含む、方法も提供されている。
【００３９】
これらの方法の一部の実施形態では、対象は、著しいレベルの発癌物質に曝露されていると同定されている。これらの方法の一部の実施形態では、対象は、がんを有すると疑われている。これらの方法の一部の実施形態では、対象は、がんの１つまたは複数の症状を有する。
【００４０】
本明細書中に記載の任意の方法において、がんは、腺癌、副腎皮質癌、副腎神経芽細胞腫、肛門扁平上皮癌、虫垂腺癌、膀胱尿路上皮癌、胆管腺癌、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、骨脊索腫、リンパ球性慢性骨髄白血病、非リンパ球性急性骨髄球性骨髄白血病、骨髄リンパ増殖性疾患、骨髄多発性骨髄腫、骨肉腫、脳星細胞腫、脳神経膠芽腫、脳髄芽腫、脳髄膜腫、脳乏突起膠腫、乳房腺様嚢胞癌、乳癌、乳管内癌、乳房浸潤性乳管癌、乳房浸潤性小葉癌、乳房化生性癌、子宮頸神経内分泌癌、子宮頸部扁平上皮癌、結腸腺癌、結腸カルチノイド腫瘍、十二指腸腺癌、子宮内膜性腫瘍（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｉｄ  ｔｕｎｏｒ）、食道腺癌、食道および胃癌、眼内黒色腫、眼内扁平上皮癌、眼涙管癌、ファロピウス管漿液性癌、胆嚢腺癌、胆嚢グロムス腫瘍、胃食道接合部腺癌、頭頸部腺様嚢胞癌、頭頸部癌、頭頸部神経芽細胞腫、頭頸部扁平上皮癌、腎臓色素嫌性癌、腎髄様癌、腎細胞癌、腎乳頭癌、腎肉腫様癌、腎尿路上皮癌、腎癌、リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓胆管癌、肝細胞癌、肝癌、肺腺癌、肺腺扁平上皮癌、肺非定型カルチノイド、肺癌肉腫、肺大細胞神経内分泌癌、肺非小細胞肺癌、肺肉腫、肺肉腫様癌、肺小細胞癌、肺小細胞未分化癌、肺扁平上皮癌、上気道消化管扁平上皮癌、上気道消化管癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ節リンパ腫、リンパ節リンパ腫濾胞性リンパ腫、縦隔Ｂ細胞リンパ節リンパ腫、リンパ節リンパ腫形質芽球性肺腺癌、リンパ腫濾胞性リンパ腫、リンパ腫、非ホジキン、上咽頭および副鼻腔未分化癌、卵巣癌、卵巣癌肉腫、卵巣明細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣顆粒膜細胞腫瘍、卵巣漿液性癌、膵臓癌、膵管腺癌、膵臓神経内分泌癌、腹膜中皮腫、腹膜漿液性癌、胎盤絨毛癌、胸膜中皮腫、前立腺腺房腺癌、前立腺癌、直腸腺癌、直腸扁平上皮癌、皮膚付属器癌、皮膚基底細胞癌、皮膚黒色腫、皮膚メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、小腸腺癌、小腸消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、大腸／結腸癌、大腸腺癌、軟組織血管肉腫、軟組織ユーイング肉腫、軟組織血管内皮腫、軟組織炎症性筋線維芽細胞腫瘍、軟組織平滑筋肉腫、軟組織脂肪肉腫、軟組織神経芽細胞腫、軟組織傍神経節腫、軟組織血管周囲類上皮細胞腫瘍、軟組織肉腫、軟組織滑膜肉腫、胃腺癌、びまん型胃腺癌、腸型胃腺癌、腸型胃腺癌、胃平滑筋肉腫、胸腺癌、リンパ球性胸腺腫、甲状腺乳頭癌、原発不明腺癌、原発不明癌、原発不明悪性新生物、リンパ様新生物、原発不明黒色腫、原発不明肉腫様癌、原発不明扁平上皮癌、未知未分化神経内分泌癌、原発不明未分化小細胞癌、子宮癌肉腫、子宮内膜腺癌、類内膜性子宮内膜腺癌、乳頭漿液性子宮内膜腺癌、および子宮平滑筋肉腫の群から選択される。
【００４１】
これらの方法の一部の実施形態では、対象から得た試料中の細胞が、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有するか否かを判定するするステップは、試料中の細胞内のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定するアッセイを実施することを含む。
【００４２】
これらの方法の一部の実施形態では、対象から得た試料中の細胞が、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９の群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するか否かを判定するステップは、試料中の細胞内のＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定するアッセイを実施することを含む。
【００４３】
一部の実施形態では、アッセイは、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）、温度勾配ゲル電気泳動（ＴＧＧＥ）、温度勾配キャピラリー電気泳動、一本鎖高次構造多型アッセイ、分子ビーコンアッセイ、動的ハイブリダイゼーションアッセイ、ＰＣＲに基づくアッセイ、および変性高速液体クロマトグラフィーの群から選択される。一部の実施形態では、アッセイは、少なくとも１個の点変異を含むＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子のセグメントをシーケンシングするステップを含む。
【００４４】
一部の方法は、がんを有する可能性が増大していると判定された対象におけるがんの診断を確認するステップをさらに含む。
【００４５】
本明細書に記載の方法請求項のいずれかの一部の実施形態では、ＴｒｋＢタンパク質は、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異を含む。
【００４６】
それぞれが、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣ中のアミノ酸位置の１つで変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の特異的変異のいずれか）をコードするＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、またはＮＴＲＫ３遺伝子のセグメントに特異的にハイブリダイズする１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）プローブを含むキットも提供されている。
【００４７】
それぞれがＴｒｋＢタンパク質中のアミノ酸位置２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９の１つで変異をコードするＮＴＲＫ３遺伝子のセグメントに特異的にハイブリダイズする１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）プローブを含むキットも提供されている。一部の例では、キットは、それぞれがＴｒｋＢタンパク質中のＭ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの群から選択される変異をコードするＮＴＲＫ３遺伝子のセグメントに特異的にハイブリダイズする１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）プローブを含む。
【００４８】
キットの一部の実施形態では、１つまたは複数のプローブは、検出可能なプローブで標識されている。キットの一部の実施形態では、１つまたは複数のプローブは、基材（例えば、フィルム、プレート、またはビーズ）に共有結合的に付着している。
【００４９】
がんを有する対象を処置する方法であって、（ａ）２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；および／または２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異を有するがん細胞を有する対象を同定するステップと、（ｂ）同定された対象に治療有効量のＴｒｋ阻害剤を投与するステップとを含む、方法も本明細書に提供されている。
【００５０】
２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；および／または２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異を有するがん細胞を有すると同定された対象を処置する方法であって、対象に治療有効量のＴｒｋ阻害剤を投与するステップを含む、方法も本明細書に提供されている。
【００５１】
がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、（ａ）２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；および／または２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異を有するがん細胞を有する対象を同定するステップと；（ｂ）同定された対象のための治療有効量のＴｒｋ阻害剤を含む処置を選択するステップとを含む、方法も本明細書に提供されている。
【００５２】
がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；および／または２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異を有するがん細胞を有すると同定された対象のための治療有効量のＴｒｋ阻害剤を含む処置を選択するステップを含む、方法も本明細書に提供されている。
【００５３】
がんを有する対象が、Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、（ａ）対象から得た試料中のがん細胞が、２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；および／または２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異を有するか否かを判定するステップと；（ｂ）ＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異、ＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異を有するがん細胞を有する対象が、Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性が増大していると判定するステップとを含む、方法も本明細書に提供されている。
【００５４】
がんを有する対象がＴｒｋ阻害剤を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；および／または２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異を有するがん細胞を有する対象が、Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性が増大していると判定するステップを含む、方法も本明細書に提供されている。
【００５５】
がんを有する対象におけるＴｒｋ阻害剤の効力を予測する方法であって、（ａ）対象から得た試料中のがん細胞が、２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；および／または２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異を有するか否かを判定するステップと；（ｂ）Ｔｒｋ阻害剤が、ＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異、ＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異を有する対象から得た試料中のがん細胞を有する対象において有効となる可能性が高いと判定するステップとを含む、方法も本明細書に提供されている。
【００５６】
がんを有する対象におけるＴｒｋ阻害剤の効力を予測する方法であって、Ｔｒｋ阻害剤が、２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；および／または２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異を有する対象から得た試料中のがん細胞を有する対象において有効となる可能性が高いと判定するステップを含む、方法も提供されている。
【００５７】
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、がんは、腺癌、副腎皮質癌、副腎神経芽細胞腫、肛門扁平上皮癌、虫垂腺癌、膀胱尿路上皮癌、胆管腺癌、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、骨脊索腫、リンパ球性慢性骨髄白血病、非リンパ球性急性骨髄球性骨髄白血病、骨髄リンパ増殖性疾患、骨髄多発性骨髄腫、骨肉腫、脳星細胞腫、脳神経膠芽腫、脳髄芽腫、脳髄膜腫、脳乏突起膠腫、乳房腺様嚢胞癌、乳癌、乳管内癌、乳房浸潤性乳管癌、乳房浸潤性小葉癌、乳房化生性癌、子宮頸神経内分泌癌、子宮頸部扁平上皮癌、結腸腺癌、結腸カルチノイド腫瘍、十二指腸腺癌、子宮内膜性腫瘍（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｉｄ  ｔｕｎｏｒ）、食道腺癌、食道および胃癌、眼内黒色腫、眼内扁平上皮癌、眼涙管癌、ファロピウス管漿液性癌、胆嚢腺癌、胆嚢グロムス腫瘍、胃食道接合部腺癌、頭頸部腺様嚢胞癌、頭頸部癌、頭頸部神経芽細胞腫、頭頸部扁平上皮癌、腎臓色素嫌性癌、腎髄様癌、腎細胞癌、腎乳頭癌、腎肉腫様癌、腎尿路上皮癌、腎癌、リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓胆管癌、肝細胞癌、肝癌、肺腺癌、肺腺扁平上皮癌、肺非定型カルチノイド、肺癌肉腫、肺大細胞神経内分泌癌、肺非小細胞肺癌、肺肉腫、肺肉腫様癌、肺小細胞癌、肺小細胞未分化癌、肺扁平上皮癌、上気道消化管扁平上皮癌、上気道消化管癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ節リンパ腫、リンパ節リンパ腫濾胞性リンパ腫、縦隔Ｂ細胞リンパ節リンパ腫、リンパ節リンパ腫形質芽球性肺腺癌、リンパ腫濾胞性リンパ腫、リンパ腫、非ホジキン、上咽頭および副鼻腔未分化癌、卵巣癌、卵巣癌肉腫、卵巣明細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣顆粒膜細胞腫瘍、卵巣漿液性癌、膵臓癌、膵管腺癌、膵臓神経内分泌癌、腹膜中皮腫、腹膜漿液性癌、胎盤絨毛癌、胸膜中皮腫、前立腺腺房腺癌、前立腺癌、直腸腺癌、直腸扁平上皮癌、皮膚付属器癌、皮膚基底細胞癌、皮膚黒色腫、皮膚メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、小腸腺癌、小腸消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、大腸／結腸癌、大腸腺癌、軟組織血管肉腫、軟組織ユーイング肉腫、軟組織血管内皮腫、軟組織炎症性筋線維芽細胞腫瘍、軟組織平滑筋肉腫、軟組織脂肪肉腫、軟組織神経芽細胞腫、軟組織傍神経節腫、軟組織血管周囲類上皮細胞腫瘍、軟組織肉腫、軟組織滑膜肉腫、胃腺癌、びまん型胃腺癌、腸型胃腺癌、腸型胃腺癌、胃平滑筋肉腫、胸腺癌、リンパ球性胸腺腫、甲状腺乳頭癌、原発不明腺癌、原発不明癌、原発不明悪性新生物、リンパ様新生物、原発不明黒色腫、原発不明肉腫様癌、原発不明扁平上皮癌、未知未分化神経内分泌癌、原発不明未分化小細胞癌、子宮癌肉腫、子宮内膜腺癌、類内膜性子宮内膜腺癌、乳頭漿液性子宮内膜腺癌、および子宮平滑筋肉腫の群から選択される。
【００５８】
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、対象は、がんを有すると以前に同定または診断されている。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異、ＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異を有するがん細胞を有する対象を同定するステップは、対象由来の試料中のがん細胞内のＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異、ＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定するアッセイを実施することを含む。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、アッセイは、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）、温度勾配ゲル電気泳動（ＴＧＧＥ）、温度勾配キャピラリー電気泳動、一本鎖高次構造多型アッセイ、分子ビーコンアッセイ、動的ハイブリダイゼーションアッセイ、ＰＣＲに基づくアッセイ、および変性高速液体クロマトグラフィーの群から選択される。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、アッセイは、少なくとも１個の点変異を含むＮＴＲＫ１遺伝子のセグメント、少なくとも１個の点変異遺伝子を含むＮＴＲＫ２のセグメント、および／または少なくとも１個の点変異を含むＮＴＲＫ３遺伝子のセグメントをシーケンシングするステップを含む。
【００５９】
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、Ｔｒｋ阻害剤は、式Ｉ：
【化２】
2018526324.tif 000004
の化合物の結晶形、またはその硫酸水素塩である。
【００６０】
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態は、同定された対象に治療有効量の選択された処置を投与するステップをさらに含む。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態は、同定された対象のカルテ（例えば、コンピューター可読媒体）に選択された処置を記録するステップをさらに含む。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態は、Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性が増大していると判定された対象に治療有効量のＴｒｋ阻害剤を投与するステップをさらに含む。
【００６１】
がんを発症する対象のリスクを判定する方法であって、（ａ）対象から得た試料中の細胞が、２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；および／または２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異を有するか否かを判定するステップと；（ｂ）ＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異、ＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異を有する細胞を有する対象を、がんを発症する可能性が増大していると同定するステップとを含む、方法も本明細書に提供されている。
【００６２】
がんを発症する対象のリスクを判定する方法であって、２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；および／または２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異を有する細胞を有する対象を、がんを発症する可能性が増大していると同定するステップを含む、方法も本明細書に提供されている。
【００６３】
対象におけるがんの診断を支援する方法であって、（ａ）対象から得た試料中の細胞が、２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；および／または２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異を有するか否かを判定するステップと；（ｂ）ＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異、ＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異を有する細胞を有する対象が、がんを有する可能性が増大していると判定するステップとを含む、方法も本明細書に提供されている。
【００６４】
対象におけるがんの診断を支援する方法であって、２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異；２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異；および／または２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０の群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異を有する細胞を有する対象が、がんを有する可能性が増大していると判定するステップを含む、方法も提供されている。
【００６５】
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、対象は、著しいレベルの発癌物質に曝露されていると同定されている。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、対象は、がんを有すると疑われている。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、対象は、がんの１つまたは複数の症状を有する。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、がんは、腺癌、副腎皮質癌、副腎神経芽細胞腫、肛門扁平上皮癌、虫垂腺癌、膀胱尿路上皮癌、胆管腺癌、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、骨脊索腫、リンパ球性慢性骨髄白血病、非リンパ球性急性骨髄球性骨髄白血病、骨髄リンパ増殖性疾患、骨髄多発性骨髄腫、骨肉腫、脳星細胞腫、脳神経膠芽腫、脳髄芽腫、脳髄膜腫、脳乏突起膠腫、乳房腺様嚢胞癌、乳癌、乳管内癌、乳房浸潤性乳管癌、乳房浸潤性小葉癌、乳房化生性癌、子宮頸神経内分泌癌、子宮頸部扁平上皮癌、結腸腺癌、結腸カルチノイド腫瘍、十二指腸腺癌、子宮内膜性腫瘍（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｉｄ  ｔｕｎｏｒ）、食道腺癌、食道および胃癌、眼内黒色腫、眼内扁平上皮癌、眼涙管癌、ファロピウス管漿液性癌、胆嚢腺癌、胆嚢グロムス腫瘍、胃食道接合部腺癌、頭頸部腺様嚢胞癌、頭頸部癌、頭頸部神経芽細胞腫、頭頸部扁平上皮癌、腎臓色素嫌性癌、腎髄様癌、腎細胞癌、腎乳頭癌、腎肉腫様癌、腎尿路上皮癌、腎癌、リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓胆管癌、肝細胞癌、肝癌、肺腺癌、肺腺扁平上皮癌、肺非定型カルチノイド、肺癌肉腫、肺大細胞神経内分泌癌、肺非小細胞肺癌、肺肉腫、肺肉腫様癌、肺小細胞癌、肺小細胞未分化癌、肺扁平上皮癌、上気道消化管扁平上皮癌、上気道消化管癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ節リンパ腫、リンパ節リンパ腫濾胞性リンパ腫、縦隔Ｂ細胞リンパ節リンパ腫、リンパ節リンパ腫形質芽球性肺腺癌、リンパ腫濾胞性リンパ腫、リンパ腫、非ホジキン、上咽頭および副鼻腔未分化癌、卵巣癌、卵巣癌肉腫、卵巣明細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣顆粒膜細胞腫瘍、卵巣漿液性癌、膵臓癌、膵管腺癌、膵臓神経内分泌癌、腹膜中皮腫、腹膜漿液性癌、胎盤絨毛癌、胸膜中皮腫、前立腺腺房腺癌、前立腺癌、直腸腺癌、直腸扁平上皮癌、皮膚付属器癌、皮膚基底細胞癌、皮膚黒色腫、皮膚メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、小腸腺癌、小腸消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、大腸／結腸癌、大腸腺癌、軟組織血管肉腫、軟組織ユーイング肉腫、軟組織血管内皮腫、軟組織炎症性筋線維芽細胞腫瘍、軟組織平滑筋肉腫、軟組織脂肪肉腫、軟組織神経芽細胞腫、軟組織傍神経節腫、軟組織血管周囲類上皮細胞腫瘍、軟組織肉腫、軟組織滑膜肉腫、胃腺癌、びまん型胃腺癌、腸型胃腺癌、腸型胃腺癌、胃平滑筋肉腫、胸腺癌、リンパ球性胸腺腫、甲状腺乳頭癌、原発不明腺癌、原発不明癌、原発不明悪性新生物、リンパ様新生物、原発不明黒色腫、原発不明肉腫様癌、原発不明扁平上皮癌、未知未分化神経内分泌癌、原発不明未分化小細胞癌、子宮癌肉腫、子宮内膜腺癌、類内膜性子宮内膜腺癌、乳頭漿液性子宮内膜腺癌、および子宮平滑筋肉腫の群から選択される。
【００６６】
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、対象から得た試料中の細胞が、ＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異、ＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異を有するか否かを判定するステップは、ＮＴＲＫ１遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在、ＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定するアッセイを実施することを含む。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、アッセイは、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）、温度勾配ゲル電気泳動（ＴＧＧＥ）、温度勾配キャピラリー電気泳動、一本鎖高次構造多型アッセイ、分子ビーコンアッセイ、動的ハイブリダイゼーションアッセイ、ＰＣＲに基づくアッセイ、および変性高速液体クロマトグラフィーの群から選択される。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、アッセイは、少なくとも１個の点変異を含むＮＴＲＫ１遺伝子のセグメント、少なくとも１個の点変異を含むＮＴＲＫ２遺伝子のセグメント、および／または少なくとも１個の点変異を含むＮＴＲＫ３遺伝子のセグメントをシーケンシングするステップを含む。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態は、がんを有する可能性が増大していると判定された対象におけるがんの診断を確認するステップをさらに含む。
【００６７】
本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴｒｋＡタンパク質は、Ｓ２４１Ｆ、Ｓ２４１Ｈ、Ｓ２４１Ｙ、Ｒ３１４Ｇ、Ｒ３１４Ｈ、Ｒ３１４Ｌ、Ｒ３１４Ｐ、Ｎ３１８Ｓ、Ｇ３１９Ｓ、Ｓ３２０Ｆ、Ｖ３２１Ｍ、Ｉ５１０Ｔ、Ｖ５１１Ｍ、Ｌ５１２Ｆ、Ｌ５１２Ｒ、Ｓ５５２Ｒ、Ａ５５３Ｔ、Ｒ５５４Ｐ、Ｒ５５４Ｑ、Ｒ５５４Ｗ、Ａ６３６Ｅ、Ａ６３６Ｔ、Ａ６３６Ｖ、Ｇ６３７Ｅ、Ｇ６３７Ｗ、Ｍ６３８Ｖ、Ｒ６４９Ｌ、Ｒ６４９Ｗ、Ｒ６５４Ｃ、Ｒ６５４Ｈ、Ｎ６５５Ｙ、Ｄ６７９Ｎ、Ｄ６７９Ｙ、Ｙ６８０Ｈ、Ｔ６８７Ｉ、Ｍ６８８Ｉ、Ｌ６８９Ｍ、Ｐ６９０Ｈ、Ｒ６９２Ｃ、Ｒ６９２Ｈ、Ｐ６９５Ｓ、Ｐ６９６Ｌ、Ｅ６９７Ｋ、Ｅ７４７Ｋ、Ｒ７４８Ｌ、Ｒ７４８Ｑ、Ｒ７４８Ｗ、Ｐ７４９Ｑ、Ｒ７５０Ｃ、Ｒ７５０ＨおよびＲ７５０Ｌの群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含み；ＴｒｋＢタンパク質は、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｒ２５１Ｇ、Ｒ２５１Ｋ、Ｉ２５２Ｖ、Ｓ２５６Ｌ、Ｓ２５７Ｆ、Ｄ２５８Ｎ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０Ｖ、Ｒ５９８Ｃ、Ｒ５９８Ｓ、Ｋ５９９Ｍ、Ｄ６００Ｈ、Ｈ６０２Ｎ、Ｒ６０３Ｓ、Ｌ６６４Ｍ、Ｔ６６５Ｍ、Ｔ６６５Ｓ、Ｑ６６６Ｌ、Ｑ６６６Ｒ、Ａ６７７Ｔ、Ａ６７８Ｔ、Ａ６７８Ｖ、Ｇ６７９Ｄ、Ｍ６８０Ｉ、Ｖ６８９Ｍ、Ｒ６９１Ｃ、Ｄ６９２Ｎ、Ｆ７４６Ｉ、Ｔ７４７Ｍ、Ｔ７４８Ｍ、Ｅ７４９Ｋ、Ｑ７８４Ｈ、Ｇ７８５Ｖ、Ｒ７８６Ｑ、Ｖ７８７Ｆ、Ｌ７８８Ｍ、Ｑ７８９Ｅ、Ｇ８０４Ｅ、Ｃ８０５ＲおよびＣ８０５Ｙの群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含み；かつ／またはＴｒｋＣタンパク質は、Ｖ２２１Ｉ、Ｒ２２２Ｑ、Ｅ２２３Ｄ、Ｄ２４２Ｎ、Ｗ２４３Ｃ、Ｉ２４４Ｔ、Ｔ２６９Ａ、Ｔ２６９Ｍ、Ｔ２７０Ｍ、Ｔ２７０Ｑ、Ｔ２７０Ｖ、Ｖ２７１Ｌ、Ｖ２７１Ｍ、Ｅ２７６Ｄ、Ｄ２７７Ｅ、Ｄ２７７Ｇ、Ｄ２７７Ｎ、Ｔ２８１Ｉ、Ｔ２８１Ｐ、Ｔ２８２Ｍ、Ｔ２８３Ａ、Ｔ２８３Ｋ、Ｔ２８３Ｍ、Ｓ２９６Ｉ、Ｓ２９６Ｒ、Ｖ２９７Ｉ、Ｖ３２５Ｍ、Ｒ３２６Ｃ、Ｒ３２６Ｇ、Ｒ３２６Ｈ、Ｒ３２６Ｌ、Ｒ３２６Ｐ、Ｎ３２８Ｓ、Ｐ３２９Ｎ、Ｐ３２９Ｓ、Ｐ３３０Ｑ、Ｅ３４４Ｇ、Ｅ３４４Ｖ、Ｓ３４５Ｆ、Ｋ３４６Ｎ、Ｈ３４９Ｙ、Ｖ３５０Ｅ、Ｅ３５１Ｄ、Ｙ３５３Ｆ、Ｑ３５４Ｋ、Ｄ５３７Ｅ、Ｄ５３７Ｙ、Ｉ５３８Ｎ、Ｖ５３９Ｍ、Ｌ５４０Ｍ、Ｇ５４５Ｃ、Ｇ５４５Ｄ、Ｇ５５０Ｒ、Ｋ５５１Ｅ、Ｌ５６０Ｖ、Ｐ５６２Ｌ、Ｐ５６２Ｑ、Ｐ５６２Ｒ、Ｐ５６２Ｔ、Ｋ５７５Ｅ、Ｄ５７６Ｎ、Ｐ５７７Ｓ、Ｐ５８２Ｑ、Ｐ５８２Ｗ、Ｋ５８３％、Ｄ５８４Ｅ、Ｄ５８４Ｎ、Ｖ６０１Ａ、Ｖ６０１Ｉ、Ｋ６０２Ｒ、Ｆ６０３Ｌ、Ｙ６０４Ｆ、Ｙ６０４Ｈ、Ｙ６０４Ｎ、Ｃ６０７Ｆ、Ｇ６０８Ｃ、Ｇ６０８Ｅ、Ｇ６０８Ｓ、Ｄ６０９Ｇ、Ｄ６０９Ｈ、Ｄ６０９Ｎ、Ｄ６０９Ｖ、Ｇ６１０Ｒ、Ｐ６１２Ａ、Ｐ６１２Ｌ、Ｐ６１２Ｓ、Ｐ６１２Ｔ、Ｄ６２４Ｙ、Ｌ６２５Ｍ、Ｎ６２６Ｋ、Ｋ６２７Ｎ、Ｋ６２７Ｒ、Ｆ６２８Ｌ、Ｌ６２９Ｆ、Ｌ６２９Ｉ、Ｐ６３４Ｌ、Ｐ６３４Ｔ、Ｄ６３５Ｈ、Ａ６３６Ｅ、Ａ６３６Ｖ、Ｍ６３７Ｉ、Ｍ６３７Ｋ、Ｍ６３７Ｖ、Ｅ６５０Ｖ、Ｌ６５１Ｐ、Ｇ６５２Ｒ、Ｇ６５２Ｖ、Ｌ６５３Ｆ、Ｌ６５３Ｐ、Ｈ６７７Ｙ、Ｒ６７８Ｑ、Ｄ６７９Ｇ、Ｄ６７９Ｎ、Ｖ６８７Ａ、Ｖ６８７Ｉ、Ｇ６８８Ｒ、Ａ６８９Ｅ、Ａ６８９Ｖ、Ｙ７０５Ｎ、Ｓ７０６Ｉ、Ｔ７０７Ｍ、Ｄ７０８Ｎ、Ｐ７１５Ｌ、Ｐ７１５Ｓ、Ｓ７１６Ｙ、Ｇ７１７Ｒ、Ｔ７３０Ｎ、Ｍ７３１Ｉ、Ｍ７３１Ｌ、Ｌ７３２Ｉ、Ｐ７３８Ｈ、Ｐ７３８Ｓ、Ｙ７４４Ｆ、Ｒ７４５Ｐ、Ｒ７４５Ｗ、Ｋ７４６Ｒ、Ｋ７４６Ｔ、Ｇ７８６Ｃ、Ｇ７８６Ｓ、Ｒ７８７Ｃ、Ｒ７８７Ｈ、Ｒ７８７Ｓ、Ｐ７９６Ｌ、Ｐ７９６Ｓ、Ｄ８０１Ｎ、Ｑ８０８Ｈ、Ｒ８０９ＷおよびＥ８１０Ｋの群から選択される１つもしくは複数のアミノ酸位置で変異を含む。
【００６８】
それぞれがＴｒｋＡタンパク質中のアミノ酸位置２４１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、５１０、５１１、５１２、５５２、５５３、５５４、６３６、６３７、６３８、６４９、６５４、６５５、６７９、６８０、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、７４７、７４８、７４９および７５０の１つで変異をコードするＮＴＲＫ１遺伝子のセグメント；ＴｒｋＢタンパク質中のアミノ酸位置２４０、２４１、２４２、２５１、２５２、２５６、２５７、２５８、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６６４、６６５、６６６、６７７、６７８、６７９、６８０、６８９、６９１、６９２、７４６、７４７、７４８、７４９、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、８０４および８０５の１つで変異をコードするＮＴＲＫ２遺伝子のセグメント；またはＴｒｋＣタンパク質中のアミノ酸位置２２１、２２２、２２３、２４２、２４３、２４４、２６９、２７０、２７１、２７６、２７７、２８１、２８２、２８３、２９６、２９７、３２５、３２６、３２８、３２９、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、５３７、５３８、５３９、５４０、５４５、５５０、５５１、５６０、５６２、５７５、５７６、５７７、５８２、５８３、５８４、６０１、６０２、６０３、６０４、６０７、６０８、６０９、６１０、６１２、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３４、６３５、６３６、６３７、６５０、６５１、６５２、６５３、６７７、６７８、６７９、６８７、６８８、６８９、７０５、７０６、７０７、７０８、７１５、７１６、７１７、７３０、７３１、７３２、７３８、７４４、７４５、７４６、７８６、７８７、７９６、８０１、８０８、８０９および８１０の１つで変異をコードするＮＴＲＫ３遺伝子のセグメントに特異的にハイブリダイズする１つまたは複数のプローブを含むキットも提供されている。
【００６９】
本明細書に提供されるキットのいずれかの一部の実施形態では、キットは、それぞれが、ＴｒｋＡタンパク質中のＳ２４１Ｆ、Ｓ２４１Ｈ、Ｓ２４１Ｙ、Ｒ３１４Ｇ、Ｒ３１４Ｈ、Ｒ３１４Ｌ、Ｒ３１４Ｐ、Ｎ３１８Ｓ、Ｇ３１９Ｓ、Ｓ３２０Ｆ、Ｖ３２１Ｍ、Ｉ５１０Ｔ、Ｖ５１１Ｍ、Ｌ５１２Ｆ、Ｌ５１２Ｒ、Ｓ５５２Ｒ、Ａ５５３Ｔ、Ｒ５５４Ｐ、Ｒ５５４Ｑ、Ｒ５５４Ｗ、Ａ６３６Ｅ、Ａ６３６Ｔ、Ａ６３６Ｖ、Ｇ６３７Ｅ、Ｇ６３７Ｗ、Ｍ６３８Ｖ、Ｒ６４９Ｌ、Ｒ６４９Ｗ、Ｒ６５４Ｃ、Ｒ６５４Ｈ、Ｎ６５５Ｙ、Ｄ６７９Ｎ、Ｄ６７９Ｙ、Ｙ６８０Ｈ、Ｔ６８７Ｉ、Ｍ６８８Ｉ、Ｌ６８９Ｍ、Ｐ６９０Ｈ、Ｒ６９２Ｃ、Ｒ６９２Ｈ、Ｐ６９５Ｓ、Ｐ６９６Ｌ、Ｅ６９７Ｋ、Ｅ７４７Ｋ、Ｒ７４８Ｌ、Ｒ７４８Ｑ、Ｒ７４８Ｗ、Ｐ７４９Ｑ、Ｒ７５０Ｃ、Ｒ７５０ＨおよびＲ７５０Ｌからなる群から選択される変異をコードするＮＴＲＫ１遺伝子のセグメント；ＴｒｋＢタンパク質中のＭ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｒ２５１Ｇ、Ｒ２５１Ｋ、Ｉ２５２Ｖ、Ｓ２５６Ｌ、Ｓ２５７Ｆ、Ｄ２５８Ｎ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０Ｖ、Ｒ５９８Ｃ、Ｒ５９８Ｓ、Ｋ５９９Ｍ、Ｄ６００Ｈ、Ｈ６０２Ｎ、Ｒ６０３Ｓ、Ｌ６６４Ｍ、Ｔ６６５Ｍ、Ｔ６６５Ｓ、Ｑ６６６Ｌ、Ｑ６６６Ｒ、Ａ６７７Ｔ、Ａ６７８Ｔ、Ａ６７８Ｖ、Ｇ６７９Ｄ、Ｍ６８０Ｉ、Ｖ６８９Ｍ、Ｒ６９１Ｃ、Ｄ６９２Ｎ、Ｆ７４６Ｉ、Ｔ７４７Ｍ、Ｔ７４８Ｍ、Ｅ７４９Ｋ、Ｑ７８４Ｈ、Ｇ７８５Ｖ、Ｒ７８６Ｑ、Ｖ７８７Ｆ、Ｌ７８８Ｍ、Ｑ７８９Ｅ、Ｇ８０４Ｅ、Ｃ８０５ＲおよびＣ８０５Ｙからなる群から選択される変異をコードするＮＴＲＫ２遺伝子のセグメント；またはＴｒｋＣタンパク質中のＶ２２１Ｉ、Ｒ２２２Ｑ、Ｅ２２３Ｄ、Ｄ２４２Ｎ、Ｗ２４３Ｃ、Ｉ２４４Ｔ、Ｔ２６９Ａ、Ｔ２６９Ｍ、Ｔ２７０Ｍ、Ｔ２７０Ｑ、Ｔ２７０Ｖ、Ｖ２７１Ｌ、Ｖ２７１Ｍ、Ｅ２７６Ｄ、Ｄ２７７Ｅ、Ｄ２７７Ｇ、Ｄ２７７Ｎ、Ｔ２８１Ｉ、Ｔ２８１Ｐ、Ｔ２８２Ｍ、Ｔ２８３Ａ、Ｔ２８３Ｋ、Ｔ２８３Ｍ、Ｓ２９６Ｉ、Ｓ２９６Ｒ、Ｖ２９７Ｉ、Ｖ３２５Ｍ、Ｒ３２６Ｃ、Ｒ３２６Ｇ、Ｒ３２６Ｈ、Ｒ３２６Ｌ、Ｒ３２６Ｐ、Ｎ３２８Ｓ、Ｐ３２９Ｎ、Ｐ３２９Ｓ、Ｐ３３０Ｑ、Ｅ３４４Ｇ、Ｅ３４４Ｖ、Ｓ３４５Ｆ、Ｋ３４６Ｎ、Ｈ３４９Ｙ、Ｖ３５０Ｅ、Ｅ３５１Ｄ、Ｙ３５３Ｆ、Ｑ３５４Ｋ、Ｄ５３７Ｅ、Ｄ５３７Ｙ、Ｉ５３８Ｎ、Ｖ５３９Ｍ、Ｌ５４０Ｍ、Ｇ５４５Ｃ、Ｇ５４５Ｄ、Ｇ５５０Ｒ、Ｋ５５１Ｅ、Ｌ５６０Ｖ、Ｐ５６２Ｌ、Ｐ５６２Ｑ、Ｐ５６２Ｒ、Ｐ５６２Ｔ、Ｋ５７５Ｅ、Ｄ５７６Ｎ、Ｐ５７７Ｓ、Ｐ５８２Ｑ、Ｐ５８２Ｗ、Ｋ５８３％、Ｄ５８４Ｅ、Ｄ５８４Ｎ、Ｖ６０１Ａ、Ｖ６０１Ｉ、Ｋ６０２Ｒ、Ｆ６０３Ｌ、Ｙ６０４Ｆ、Ｙ６０４Ｈ、Ｙ６０４Ｎ、Ｃ６０７Ｆ、Ｇ６０８Ｃ、Ｇ６０８Ｅ、Ｇ６０８Ｓ、Ｄ６０９Ｇ、Ｄ６０９Ｈ、Ｄ６０９Ｎ、Ｄ６０９Ｖ、Ｇ６１０Ｒ、Ｐ６１２Ａ、Ｐ６１２Ｌ、Ｐ６１２Ｓ、Ｐ６１２Ｔ、Ｄ６２４Ｙ、Ｌ６２５Ｍ、Ｎ６２６Ｋ、Ｋ６２７Ｎ、Ｋ６２７Ｒ、Ｆ６２８Ｌ、Ｌ６２９Ｆ、Ｌ６２９Ｉ、Ｐ６３４Ｌ、Ｐ６３４Ｔ、Ｄ６３５Ｈ、Ａ６３６Ｅ、Ａ６３６Ｖ、Ｍ６３７Ｉ、Ｍ６３７Ｋ、Ｍ６３７Ｖ、Ｅ６５０Ｖ、Ｌ６５１Ｐ、Ｇ６５２Ｒ、Ｇ６５２Ｖ、Ｌ６５３Ｆ、Ｌ６５３Ｐ、Ｈ６７７Ｙ、Ｒ６７８Ｑ、Ｄ６７９Ｇ、Ｄ６７９Ｎ、Ｖ６８７Ａ、Ｖ６８７Ｉ、Ｇ６８８Ｒ、Ａ６８９Ｅ、Ａ６８９Ｖ、Ｙ７０５Ｎ、Ｓ７０６Ｉ、Ｔ７０７Ｍ、Ｄ７０８Ｎ、Ｐ７１５Ｌ、Ｐ７１５Ｓ、Ｓ７１６Ｙ、Ｇ７１７Ｒ、Ｔ７３０Ｎ、Ｍ７３１Ｉ、Ｍ７３１Ｌ、Ｌ７３２Ｉ、Ｐ７３８Ｈ、Ｐ７３８Ｓ、Ｙ７４４Ｆ、Ｒ７４５Ｐ、Ｒ７４５Ｗ、Ｋ７４６Ｒ、Ｋ７４６Ｔ、Ｇ７８６Ｃ、Ｇ７８６Ｓ、Ｒ７８７Ｃ、Ｒ７８７Ｈ、Ｒ７８７Ｓ、Ｐ７９６Ｌ、Ｐ７９６Ｓ、Ｄ８０１Ｎ、Ｑ８０８Ｈ、Ｒ８０９ＷおよびＥ８１０Ｋからなる群から選択される変異をコードするＮＴＲＫ３遺伝子のセグメントに特異的にハイブリダイズする１つまたは複数のプローブを含む。
【００７０】
本明細書に提供されるキットのいずれかの一部の実施形態では、１つまたは複数のプローブは、検出可能なプローブで標識されている。本明細書に提供されるキットのいずれかの一部の実施形態では、１つまたは複数のプローブは、基材に共有結合的に付着している。本明細書に提供されるキットのいずれかの一部の実施形態では、基材は、フィルム、プレート、またはビーズである。
【００７１】
本明細書では、名詞の前の単語「１つの（ａ）」は、特定の名詞の１つまたは複数を表す。例えば、語句「細胞（ａ  ｃｅｌｌ）」は、「１つまたは複数の細胞」を表す。
【００７２】
用語「対象」は、ヒト、競技動物またはペット動物、例えば、ウマ（例えば、競走馬）またはイヌ（例えば、競争犬）など、および高等霊長類を含めた哺乳綱の任意のメンバーを含む脊椎動物を意味する。好適な実施形態では、対象は、ヒトである。
【００７３】
用語「処置する」または「処置に対する陽性の応答」は、がんを有する対象の状態の改善、例えば、対象における１つまたは複数の腫瘍のサイズの低下、対象における１つまたは複数の腫瘍の増殖速度の低下または実質的な変化無し、対象における転移の減少、および対象の緩解の期間の増大（例えば、処置を受けていない、もしくは異なる処置を受けている同様のがんを有する対象における１つもしくは複数の測定基準と比較して、または処置前の同じ対象における１つもしくは複数の測定基準と比較して）の１つまたは複数を意味する。がんを有する対象における処置に対する応答を査定する追加の測定基準は、当技術分野で公知である。
【００７４】
用語「点変異」は、遺伝子がコードするタンパク質中の単一アミノ酸変化をもたらす遺伝子のヌクレオチド配列の変化を意味する。例えば、遺伝子中の点変異は、遺伝子がコードするタンパク質中の単一アミノ酸の欠失をもたらし得、または野生型バージョンのコードされるタンパク質中のアミノ酸の異なるアミノ酸との置換をもたらし得る。ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３遺伝子中の点変異の非限定的な例は、本明細書に記載されている。
【００７５】
語句「著しいレベルの発癌物質」は、がんを発症する対象の可能性が増大する（例えば、統計的に有意な増大）（例えば、発癌物質の同じレベルの曝露に曝露されていない、または非検出可能量の発癌物質に曝露された対象と比較して）ことが知られている発癌物質の曝露のレベルを意味する。
【００７６】
別段の定義のない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解する同じ意味を有する。本発明で使用するための方法および材料が本明細書に記載されており；当技術分野で公知の他の適当な方法および材料も使用され得る。材料、方法、および例は、一例にすぎず、限定的であるように意図されていない。本明細書で述べるすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー、および他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれている。矛盾する場合、本明細書が、定義を含めて支配する。
【００７７】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】図１は、ＮＴＲＫ３遺伝子において検出された異なる点変異（概要）と、特定の組織学に関連する、ＮＴＲＫ３遺伝子における点変異（下の９列）との位置を示す図である。
【図２】図２は、バックグランドを超える発現が確認されたＮＴＲＫ３遺伝子において検出されたすべての異なる点変異（概要）と、特定の組織学に関連する、バックグランドを超える発現が確認されたＮＴＲＫ３遺伝子における点変異（下の９列）との位置を示す図である。
【図３】図３は、ＴｒｋＢタンパク質において、アミノ酸位置５２９でのアスパラギンに対して、アミノ酸位置６８９でのバリンまたはアミノ酸位置６８９でのメチオニンの位置を示すグラフィックである。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
様々な異なるＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３点変異が、様々な異なるがんを有する対象由来の生検試料において発見された。この発見を考慮して、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象を処置する方法であって、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中の少なくとも１個の点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中の点変異のいずれか）を有するがん細胞を有すると同定された対象に治療有効量のＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を投与するステップを含む、方法、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ中の少なくとも１個の点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中の点変異のいずれか）を有するがん細胞を有すると同定された対象のための治療有効量のＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を含む処置を選択する方法、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象が、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中の少なくとも１個の点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中の点変異のいずれか）を有するがん細胞を有するか否かに基づいて処置に対する陽性の応答を有する可能性を判定する方法、対象がＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中の少なくとも１個の点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中の点変異のいずれか）を有するがん細胞を有するか否かに基づいて、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象におけるＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）の効力を予測する方法、対象がＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中の少なくとも１個の点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中の点変異のいずれか）を有する細胞を有するか否かに基づいて、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を発症する対象のリスクを判定する方法、ならびに対象がＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中の少なくとも１個の点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中の点変異のいずれか）を有する細胞を有するか否かに基づいて、対象におけるがん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）の診断を支援する方法が本明細書に提供されている。当技術分野で察知され得るように、以下に記載する様々な態様を、限定することなく任意の組合せで使用することができる。
【００８０】
トロポミオシン受容体キナーゼ（Ｔｒｋ）
３種の異なるＮＴＲＫ遺伝子：ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３が、がんにおける役割について関係付けられている（例えば、構成的活性Ｔｒｋ融合タンパク質をもたらす染色体転座の発見によって）。ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３遺伝子は、それぞれＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣをコードする。野生型ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣの限定されない例示的なアミノ酸およびｃＤＮＡ配列を以下に提供する。以下に提供する例示的な野生型タンパク質およびｃＤＮＡ配列を、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、もしくはＮＴＲＫ３遺伝子中の点変異を同定するのに使用することができ、またはそれぞれＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、もしくはＮＴＲＫ３遺伝子中の点変異が引き起こすＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、もしくはＴｒｋＣタンパク質中の変異を判定するのに使用することができる。ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣの追加の野生型タンパク質およびｃＤＮＡ配列は、当技術分野で公知である。
野生型ヒトＴｒｋＡタンパク質アイソフォームＡ（ＮＰ＿００２５２０）（配列番号１）
野生型ヒトＴｒｋＡ  ｃＤＮＡアイソフォームＡ（ＮＭ＿００２５２９）（配列番号２）
野生型ヒトＴｒｋＡタンパク質アイソフォームＢ（ＮＰ＿００１００７７９３）（配列番号３）
野生型ヒトＴｒｋＡ  ｃＤＮＡアイソフォームＢ（ＮＭ＿００１００７７９２）（配列番号４）
野生型ヒトＴｒｋＢタンパク質（ＮＰ＿００６１７１）（配列番号５）
野生型ヒトＴｒｋＢ  ｃＤＮＡ（ＮＭ＿００６１８０）（配列番号６）
野生型ヒトＴｒｋＣタンパク質（ＮＰ＿００１０１２３３８）（配列番号７）
野生型ヒトＴｒｋＣ  ｃＤＮＡ（ＮＭ＿００１０１２３３８）（配列番号８）
【００８１】
ＮＴＲＫ点変異
異なる点変異が、様々な異なるがんを有する対象由来の生検試料中のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３遺伝子において発見された。ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、またはＮＴＲＫ３遺伝子中の点変異は、例えば、野生型バージョンのＴｒｋタンパク質中のアミノ酸の異なるアミノ酸との置換を含むＴｒｋタンパク質（それぞれ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣタンパク質）をもたらすことができる。他の例では、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、またはＮＴＲＫ３遺伝子中の点変異は、例えば、野生型バージョンのＴｒｋタンパク質中の１つのアミノ酸の欠失を伴ったＴｒｋタンパク質（それぞれ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣタンパク質）をもたらすことができる。
【００８２】
ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、またはＮＴＲＫ３点変異を有するがん細胞内のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣタンパク質中に変異（例えば、置換または欠失）を有すると発見された特定のアミノ酸位置の非限定的な例を以下に列挙する。それぞれＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、またはＮＴＲＫ３点変異を有するがん細胞内で産生されるＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣタンパク質に存在する異なる特異的アミノ酸変異（例えば、置換または欠失）も以下に列挙する。
【００８３】
ＮＴＲＫ１遺伝子中の点変異は、アミノ酸位置：３、４、５、６、７、８、１０、１３、１５、１７、１８、２０、２２、２４、２５、３０、３１、３３、３４、３８、３９、４１、４２、４３、４９、５０、５２、５５、５６、５９、６２、６３、６６、６９、７１、７４、７９、８０、８５、８６、８８、８９、９０、９１、９２、９６、９７、１０１、１０４、１０６、１０７、１１０、１１２、１１３、１１５、１１６、１１７、１１９、１２６、１２９、１３２、１３４、１３８、１３９、１４２、１４７、１４９、１５０、１５５、１５６、１５７、１５８、１６１、１６５、１６６、１６７、１６９、１７０、１７１、１７９、１８５、１８６、１８９、１９３、１９５、１９７、１９８、２０１、２０２、２０６、２０８、２１０、２１１、２１２、２１４、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２８、２３１、２３３、２３８、２３９、２４１、２４３、２４５、２４６、２４７、２４８、２５１、２５２、２５３、２５８、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６６、２７０、２７３、２７５、２７７、２８２、２８７、２９２、２９３、２９４、２９６、２９７、２９８、３００、３０２、３０４、３０６、３０７、３０９、３１０、３１１、３１４、３１８、３１９、３２０、３２１、３２３、３２４、３２６、３２８、３２９、３３０、３３５、３３６、３３７、３４０、３４１、３４２、３４４、３４６、３４７、３４９、３５７、３５９、３６０、３６１、３６６、３６８、３７１、３７２、３７４、３７５、３７９、３８０、３８１、３８８、３８９、３９２、３９３、３９５、３９７、３９８、４０２、４０４、４０６、４０７、４０８、４１０、４１１、４１３、４１５、４１６、４１７、４１９、４２１、４２２、４２５、４２６、４３２、４３４、４４０、４４４、４４７、４５２、４５３、４５４、４５５、４５７、４６０、４６１、４６５、４６８、４７１、４７２、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９４、４９５、５００、５０２、５０３、５０７、５０８、５１０、５１１、５１２、５１５、５１７、５１８、５２０、５２２、５２６、５２７、５３０、５３３、５３７、５３９、５４０、５４１、５４３、５４７、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５６、５５９、５６１、５６６、５７０、５７３、５７４、５７５、５７７、５７８、５８０、５８３、５８５、５８７、５９１、５９３、５９４、５９５、５９９、６０２、６０３、６０６、６０７、６０９、６１２、６１４、６１５、６１６、６１８、６２０、６２３、６２６、６３０、６３１、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４４、６４７、６４９、６５１、６５４、６５５、６５７、６６０、６６１、６６３、６６４、６６６、６７１、６７４、６７７、６７９、６８０、６８２、６８３、６８４、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９２、６９５、６９６、６９７、６９９、７０２、７０５、７０６、７０９、７１０、７１２、７１５、７１９、７２３、７２５、７２８、７３３、７３４、７３６、７４１、７４３、７４４、７４７、７４８、７４９、７５０、７５１、７５３、７５４、７５５、７６０、７６１、７６２、７６３、７６６、７６８、７７１、７７２、７７６、７７７、７７９、７８０、７８８、７９０および７９１（例えば、野生型配列ＮＰ＿００２５２０（配列番号１）またはＮＰ＿００１００７７９３（配列番号３）中のものに対応するアミノ酸位置）で１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、または９個の）アミノ酸置換または欠失を含むＴｒｋＡタンパク質をもたらすことが発見された。がん細胞内で産生されるＴｒｋＡタンパク質中に存在する異なる特異的アミノ酸置換または欠失は、以下：Ｒ３Ｐ、Ｒ３Ｑ、Ｇ４Ａ、Ａ５Ｔ、Ａ５Ｖ、Ｒ６Ｗ、Ｒ７Ｓ、Ｇ８Ｅ、Ａ１０Ｅ、Ａ１０Ｔ、Ｖ１３Ｉ、Ｗ１５Ｃ、Ａ１７Ｔ、Ｔ１８Ｍ、Ｇ２０Ｄ、Ｗ２２Ｒ、Ｌ２２Ｑ、Ａ２４Ｓ、Ｗ２５Ｃ、Ｓ３０Ｐ、Ｒ３１Ｉ、Ａ３３Ｓ、Ａ３３Ｖ、Ａ３４Ｔ、Ｌ３８Ｗ、Ｄ３８Ｎ、Ａ３９Ｓ、Ｃ４１Ｗ、Ｐ４２Ｔ、Ｈ４３Ｑ、Ｒ４９Ｇ、Ｒ４９Ｐ、Ｒ４９Ｑ、Ｃ５０Ｙ、Ｒ５２Ｌ、Ｒ５２Ｑ、Ａ５５Ｄ、Ｌ５６Ｍ、Ｌ５９Ｆ、Ｌ６２Ｐ、Ｐ６３Ｓ、Ｅ６６Ｄ、Ｔ６９Ｉ、Ｌ７１Ｉ、Ｅ７４Ｋ、Ｌ７９Ｑ、Ｑ８０Ｒ、Ｒ８５Ｃ、Ｄ８６Ｎ、Ｄ８６Ｙ、Ｒ８８Ｋ、Ｒ８８Ｓ、Ｇ８９Ｓ、Ｌ９０Ｍ、Ｌ９０ｄｅｌ、Ｇ９１Ｒ、Ｅ９２Ｋ、Ｌ９６Ｖ、Ｔ９７Ｉ、Ｓ１０１Ｃ、Ｓ１０１Ｎ、Ｓ１０１Ｒ、Ｒ１０４Ｈ、Ｖ１０６Ｍ、Ａ１０７Ｖ、Ａ１１０Ｖ、Ｈ１１２Ｙ、Ｆ１１３Ｌ、Ｐ１１５Ｓ、Ｒ１１６Ｌ、Ｒ１１６Ｑ、Ｒ１１６Ｗ、Ｌ１１７Ｐ、Ｒ１１９Ｃ、Ｒ１１９Ｈ、Ｒ１１９Ｐ、Ａ１２６Ｄ、Ａ１２６Ｐ、Ａ１２６Ｔ、Ｓ１２９Ｆ、Ｗ１３２Ｆ、Ｗ１３２Ｒ、Ｔ１３４Ｎ、Ｌ１３８Ｈ、Ｓ１３９Ｆ、Ｅ１４２Ｋ、Ｇ１４７Ｅ、Ｐ１４９Ａ、Ｐ１４９Ｈ、Ｌ１５０Ｐ、Ａ１５５Ｖ、Ｌ１５６Ｑ、Ｒ１５７Ｃ、Ｒ１５７Ｌ、Ｒ１５７Ｐ、Ｗ１５８Ｒ、Ｒ１６１Ｃ、Ｒ１６１Ｐ、Ｅ１６５Ｄ、Ｅ１６５ｄｅｌ、Ｇ１６６Ｒ、Ｌ１６７Ｍ、Ｇ１６９Ｅ、Ｇ１６９Ｒ、Ｖ１７０Ｌ、Ｐ１７１Ｓ、Ｐ１７１Ｔ、Ｇ１７９Ｒ、Ｈ１８５Ｎ、Ｍ１８６Ｔ、Ａ１８９Ｖ、Ｖ１９３Ｌ、Ｔ１９５Ｍ、Ｋ１９７Ｒ、Ｖ１９８Ｆ、Ｐ２０１Ｈ、Ｐ２０１ｄｅｌ、Ｎ２０２Ｓ、Ｄ２０６Ｎ、Ｇ２０８Ｅ、Ｇ２０８Ｒ、Ｄ２１０Ｎ、Ｖ２１１Ｅ、Ｖ２１１Ｌ、Ｌ２１２Ｖ、Ｒ２１４Ｑ、Ｒ２１４Ｗ、Ｒ２２０Ｗ、Ｇ２２１Ｄ、Ｇ２２１Ｖ、Ｌ２２２Ｑ、Ｅ２２３Ｑ、Ｑ２２４Ｈ、Ａ２２５Ｓ、Ｇ２２６Ｄ、Ｇ２２６Ｓ、Ｉ２２８Ｖ、Ｅ２３１Ｋ、Ｅ２３３Ｋ、Ｅ２３３Ｑ、Ｖ２３８Ｍ、Ｍ２３９Ｉ、Ｓ２４１Ｆ、Ｓ２４１Ｈ、Ｓ２４１Ｙ、Ｇ２４３Ｄ、Ｐ２４５Ｓ、Ｓ２４６Ｆ、Ｌ２４７Ｖ、Ｇ２４８Ｅ、Ｇ２４８Ｒ、Ｌ２５１Ｍ、Ａ２５２Ｓ、Ｎ２５３Ｄ、Ｌ２５８Ｉ、Ｌ２５８Ｖ、Ｒ２６０Ｇ、Ｒ２６０Ｍ、Ｋ２６１Ｅ、Ｋ２６１Ｎ、Ｎ２６２Ｋ、Ｖ２６３Ｍ、Ｔ２６４Ｋ、Ｔ２６４Ｍ、Ｗ２６６Ｓ、Ｄ２７０Ｇ、Ｄ２７０Ｎ、Ｒ２７３Ｑ、Ｒ２７３Ｗ、Ｅ２７５Ａ、Ｓ２７７Ｆ、Ｖ２８２Ｉ、Ｓ２８７Ｉ、Ｔ２９２Ｍ、Ａ２９３Ｖ、Ｖ２９４Ａ、Ｍ２９６Ｋ、Ｈ２９７Ｑ、Ｈ２９８Ｑ、Ｃ３００Ｒ、Ｃ３００Ｙ、Ｐ３０２Ｌ、Ｓ３０４Ｙ、Ｄ３０６Ｅ、Ｇ３０７Ａ、Ｐ３０９Ｓ、Ａ３１０Ｅ、Ａ３１０Ｓ、Ｐ３１１Ｌ、Ｒ３１４Ｇ、Ｒ３１４Ｈ、Ｒ３１４Ｌ、Ｒ３１４Ｐ、Ｎ３１８Ｓ、Ｇ３１９Ｓ、Ｓ３２０Ｆ、Ｖ３２１Ｍ、Ｎ３２３Ｓ、Ｅ３２４Ｄ、Ｅ３２４Ｋ、Ｓ３２６Ｒ、Ｉ３２８Ｖ、Ｆ３２９Ｖ、Ｔ３３０Ａ、Ｐ３３５Ｌ、Ａ３３６Ｅ、Ａ３３７Ｐ、Ａ３３７Ｔ、Ｔ３４０Ｉ、Ｖ３４１Ｍ、Ｒ３４２Ｑ、Ｒ３４２Ｗ、Ｇ３４４Ｅ、Ｇ３４４Ｗ、Ｌ３４６Ｐ、Ｒ３４７Ｃ、Ｒ３４７Ｇ、Ｒ３４７Ｈ、Ｎ３４９Ｋ、Ｎ３４９Ｓ、Ｇ３５７Ｓ、Ｙ３５９Ｃ、Ｔ３６０Ｍ、Ｌ３６１Ｒ、Ｐ３６６Ｌ、Ｐ３６６Ｒ、Ｐ３６６Ｓ、Ｐ３６６Ｔ、Ｇ３６８Ｃ、Ｓ３７１Ｆ、Ａ３７２Ｓ、Ａ３７２Ｔ、Ｉ３７４Ｎ、Ｍ３７５Ｉ、Ｍ３７５Ｖ、Ｍ３７９Ｔ、Ｄ３８０Ｇ、Ｎ３８１Ｓ、Ｅ３８８Ｄ、Ｅ３８８Ｋ、Ｄ３８９Ｙ、Ｐ３９２Ｓ、Ｖ３９３Ｆ、Ｆ３９５Ｌ、Ｐ３９７Ｌ、Ｖ３９８Ｌ、Ｓ４０２Ｉ、Ｓ４０２Ｒ、Ｓ４０４Ｐ、Ｄ４０６Ｙ、Ｐ４０７Ｌ、Ｐ４０７Ｒ、Ｖ４０８Ｇ、Ｋ４１０Ｎ、Ｋ４１１Ｎ、Ｋ４１１ｄｅｌ、Ｅ４１３Ｋ、Ｅ４１３Ｑ、Ｐ４１５Ｓ、Ｆ４１６Ｓ、Ｇ４１７Ｖ、Ｓ４１９Ｌ、Ａ４２１Ｔ、Ｖ４２２Ｌ、Ａ４２５Ｓ、Ｖ４２６Ｉ、Ｌ４３２Ｒ、Ｔ４３４Ｍ、Ｎ４４０Ｋ、Ｎ４４０Ｓ、Ｒ４４４Ｐ、Ｒ４４４Ｑ、Ｒ４４４Ｗ、Ｋ４４７Ｍ、Ｋ４４７Ｎ、Ｋ４４７Ｔ、Ｒ４５２Ｃ、Ｒ４５２Ｇ、Ｐ４５３Ｌ、Ｐ４５３Ｑ、Ｐ４５３Ｔ、Ａ４５４Ｔ、Ｖ４５５Ｍ、Ａ４５７Ｖ、Ｄ４６０Ｎ、Ｇ４６１Ｒ、Ｓ４６５Ｆ、Ｓ４６５ｄｅｌ、Ｆ４６８Ｌ、Ｌ４７１Ｆ、Ｇ４７２Ｓ、Ｓ４７５Ｃ、Ｓ４７５Ｆ、Ｓ４７５Ｔ、Ｌ４７６Ｍ、Ｓ４７７Ｙ、Ｓ４７７＿ｉｎｓＳ、Ｐ４７８Ｌ、Ｔ４７９Ｉ、Ｅ４８０Ｋ、Ｅ４８０Ｑ、Ｓ４８４Ｙ、Ｇ４８５Ｒ、Ｌ４８６Ｉ、Ｑ４８７Ｌ、Ｇ４８８Ｃ、Ｇ４８８Ｓ、Ｈ４８９Ｑ、Ｈ４８９Ｙ、Ｐ４９４Ｔ、Ｑ４９５Ｒ、Ａ５００Ｔ、Ｖ５０２Ａ、Ｈ５０３Ｎ、Ｈ５０３Ｙ、Ｒ５０７Ｃ、Ｒ５０７Ｈ、Ｒ５０８Ｑ、Ｒ５０８Ｗ、Ｉ５１０Ｔ、Ｖ５１１Ｍ、Ｌ５１２Ｆ、Ｌ５１２Ｒ、Ｅ５１５Ｋ、Ｇ５１７Ｒ、Ｅ５１８Ｋ、Ａ５２０Ｔ、Ｇ５２２Ｗ、Ｌ５２６Ｆ、Ｌ５２６Ｐ、Ａ５２７Ｔ、Ｈ５３０Ｙ、Ｌ５３３Ｑ、Ｄ５３７Ｅ、Ｄ５３７Ｎ、Ｍ５３９Ｌ、Ｍ５３９Ｒ、Ｌ５４０Ｑ、Ｖ５４１Ｍ、Ｖ５４３Ａ、Ｋ５４７Ｔ、Ａ５４９Ｔ、Ａ５４９Ｖ、Ｓ５５０Ｙ、Ｅ５５１Ｄ、Ｅ５５１Ｖ、Ｓ５５２Ｒ、Ａ５５３Ｔ、Ｒ５５４Ｐ、Ｒ５５４Ｑ、Ｒ５５４Ｗ、Ｄ５５６Ｎ、Ｒ５５９Ｈ、Ａ５６１Ｔ、Ｍ５６６Ｋ、Ｑ５７０Ｒ、Ｖ５７３Ｍ、Ｒ５７４Ｃ、Ｒ５７４Ｈ、Ｆ５７５Ｌ、Ｇ５７７Ｓ、Ｖ５７８Ｉ、Ｔ５８０Ｉ、Ｒ５８３Ｃ、Ｒ５８３Ｌ、Ｌ５８５Ｒ、Ｍ５８７Ｔ、Ｙ５９１Ｃ、Ｒ５９３Ｗ、Ｈ５９４Ｑ、Ｇ５９５Ｒ、Ｒ５９９Ｈ、Ｒ６０２Ｑ、Ｓ６０３Ｐ、Ｐ６０６Ｈ、Ｄ６０７Ｎ、Ｋ６０９Ｎ、Ａ６１２Ｓ、Ａ６１２Ｖ、Ｇ６１４Ａ、Ｇ６１４Ｖ、Ｅ６１５Ｋ、Ｅ６１５Ｑ、Ｄ６１６Ｈ、Ｄ６１６Ｎ、Ａ６１８Ｖ、Ｇ６２０Ｃ、Ｇ６２３Ｃ、Ｑ６２６Ｋ、Ｖ６３０Ａ、Ａ６３１Ｄ、Ａ６３６Ｅ、Ａ６３６Ｔ、Ａ６３６Ｖ、Ｇ６３７Ｅ、Ｇ６３７Ｗ、Ｍ６３８Ｖ、Ｖ６３９Ｌ、Ｖ６３９Ｍ、Ｙ６４０Ｃ、Ｌ６４１Ｍ、Ａ６４２Ｓ、Ａ６４２Ｖ、Ｌ６４４Ｍ、Ｖ６４７Ｇ、Ｖ６４７Ｌ、Ｒ６４９Ｌ、Ｒ６４９Ｗ、Ｌ６５１Ｍ、Ｒ６５４Ｃ、Ｒ６５４Ｈ、Ｎ６５５Ｙ、Ｌ６５７Ｐ、Ｌ６５７Ｖ、Ｑ６６０Ｌ、Ｇ６６１Ｅ、Ｖ６６３Ｅ、Ｖ６６４Ｉ、Ｉ６６６Ｔ、Ｍ６７１Ｔ、Ｄ６７４Ｅ、Ｄ６７４Ｎ、Ｓ６７７Ｎ、Ｄ６７９Ｎ、Ｄ６７９Ｙ、Ｙ６８０Ｈ、Ｒ６８２Ｃ、Ｒ６８２Ｈ、Ｒ６８２Ｓ、Ｖ６８３Ｇ、Ｇ６８４Ｅ、Ｒ６８６Ｇ、Ｒ６８６Ｈ、Ｔ６８７Ｉ、Ｍ６８８Ｉ、Ｌ６８９Ｍ、Ｐ６９０Ｈ、Ｒ６９２Ｃ、Ｒ６９２Ｈ、Ｐ６９５Ｓ、Ｐ６９６Ｌ、Ｅ６９７Ｋ、Ｉ６９９Ｖ、Ｒ７０２Ｃ、Ｒ７０２Ｈ、Ｒ７０２Ｌ、Ｒ７０２Ｓ、Ｔ７０５Ｓ、Ｔ７０６Ｋ、Ｄ７０９Ｎ、Ｄ７０９Ｙ、Ｖ７１０Ｍ、Ｓ７１２Ｒ、Ｖ７１５Ｍ、Ｅ７１９Ｄ、Ｅ７１９Ｋ、Ｙ７２３Ｃ、Ｋ７２５Ｍ、Ｋ７２５Ｔ、Ｗ７２８Ｒ、Ｎ７３３Ｓ、Ｔ７３４Ｍ、Ａ７３６Ｅ、Ａ７３６Ｔ、Ｔ７４１Ｍ、Ｇ７４３Ｒ、Ｒ７４４Ｃ、Ｒ７４４Ｈ、Ｅ７４７Ｋ、Ｒ７４８Ｌ、Ｒ７４８Ｑ、Ｒ７４８Ｗ、Ｐ７４９Ｑ、Ｒ７５０Ｃ、Ｒ７５０Ｈ、Ｒ７５０Ｌ、Ａ７５１Ｄ、Ｐ７５３Ｑ、Ｐ７５４Ｔ、Ｅ７５５Ｑ、Ｍ７６０Ｉ、Ｍ７６０Ｖ、Ｒ７６１Ｑ、Ｒ７６１Ｗ、Ｇ７６２Ｒ、Ｃ７６３Ｆ、Ｒ７６６Ｌ、Ｒ７６６Ｗ、Ｐ７６８Ｓ、Ｒ７７１Ｈ、Ｈ７７２Ｒ、Ｄ７７６Ｅ、Ｄ７７６Ｎ、Ｖ７７７Ａ、Ａ７７９Ｔ、Ｒ７８０Ｇ、Ｒ７８０Ｗ、Ｐ７８８Ｌ、Ｐ７８８Ｓ、Ｖ７９０Ｉ、Ｖ７９０ＬおよびＹ７９１Ｈのうちの１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、または９）を含む（例えば表１および２に示した、例えば、野生型配列ＮＰ＿００２５２０（配列番号１）またはＮＰ＿００１００７７９３（配列番号３）と比較して）。
【００８４】
ＮＴＲＫ２遺伝子中の点変異は、アミノ酸位置：７、９、１０、１４、２３、２６、２８、２９、３１、３４、３５、３７、４２、４５、４６、４７、５１、５３、５６、５７、６０、６５、６６、６９、７０、７２、７４、７５、７８、８０、８１、８２、８４、８８、８９、９７、９８、１００、１０１、１０５、１１０、１１３、１２０、１２２、１２４、１２５、１３２、１３３、１３６、１３８、１３９、１４６、１４７、１５８、１５９、１６６、１６９、１７２、１７３、１７５、１８５、１８７、１８７、１９１、１９３、１９５、１９６、１９８、１９９、２０２、２０３、２０７、２０９、２０９、２１０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２８、２３０、２３４、２４０、２４１、２４２、２４９、２５１、２５２、２５４、２５６、２５７、２５８、２６１、２６４、２６６、２６８、２７２、２７９、２８０、２８６、２８９、２９２、２９３、２９３、２９４、２９５、２９６、３０４、３１０、３１１、３１４、３１５、３１９、３２１、３２６、３２８、３３１、３３５、３４１、３４３、３４９、３５０、３５４、３５７、３５８、３７０、３７３、３７７、３７９、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９４、３９５、３９８、４０１、４０８、４１０、４１４、４１６、４１９、４２３、４２３、４２６、４２７、４２８、４３０、４３２、４３５、４４０、４４２、４４６、４４９、４５２、４５４、４５５、４５８、４６０、４６４、４７５、４７６、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８６、４９６、４９８、５０１、５０３、５１４、５１５、５１７、５１９、５２１、５２４、５２８、５３０、５３９、５４５、５４７、５４９、５５２、５５３、５５８、５５９、５６１、５６２、５６３、５６４、５６６、５６９、５７４、５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、５８２、５８４、５８９、５９２、５９５、５９８、５９９、６００、６０２、６０３、６０８、６１５、６１５、６１６、６１８、６２２、６２４、６２４、６２５、６２７、６２９、６３０、６３２、６３４、６３８、６３９、６４６、６４８、６４９、６５２、６５３、６５４、６５６、６５７、６５８、６６０、６６２、６６４、６６５、６６６、６６８、６７０、６７１、６７３、６７４、６７７、６７８、６７９、６８０、６８２、６８４、６８５、６８９、６９１、６９２、６９８、６９８、６９９、７００、７０２、７０６、７０９、７１０、７１４、７１５、７１６、７２５、７２６、７２７、７２９、７３６、７３７、７４１、７４２、７４４、７４６、７４７、７４８、７４９、７５０、７５２、７５４、７５５、７５６、７５８、７６０、７６１、７６２、７６６、７６９、７７３、７７７、７７９、７８２、７８３、７８４、７８５、７８６、７８７、７８８、７８９、７９２、７９３、７９５、７９７、７９９、８０２、８０４、８０５、８１０、８１２、８１８、８２１、８２２、８２５、８２９および８３１（例えば、野生型配列ＮＰ＿００６１７１（配列番号５）中のものに対応するアミノ酸位置）で１個または複数のアミノ酸置換または欠失を含むＴｒｋＢタンパク質をもたらすことが発見された。がん細胞内で産生されるＴｒｋＢタンパク質中に存在する異なる特異的アミノ酸置換または欠失は、以下：Ｗ７Ｒ、Ｇ９Ｅ、Ｇ９Ｖ、Ｐ１０Ｈ、Ｒ１４Ｗ、Ｖ２３Ａ、Ｖ２３Ｍ、Ｗ２６Ｒ、Ａ２８Ｄ、Ａ２９Ｔ、Ａ３１Ｔ、Ｔ３４Ａ、Ｔ３４Ｒ、Ｓ３５Ｆ、Ｋ３７Ｒ、Ｒ４２Ｑ、Ｃ４５Ｆ、Ｃ４５Ｒ、Ｃ４５Ｙ、Ｓ４６Ｒ、Ｄ４７Ｎ、Ｇ５１Ｄ、Ｖ５３Ａ、Ｐ５６Ｌ、Ｐ５６Ｓ、Ｒ５７Ｓ、Ｐ６０Ｈ、Ｐ６５Ｈ、Ｐ６５Ｔ、Ｅ６６Ｄ、Ｔ６９Ｐ、Ｔ６９Ｓ、Ｅ７０Ｋ、Ｆ７２Ｌ、Ａ７４Ｓ、Ｎ７５Ｋ、Ｒ７８Ｋ、Ｅ８０Ｑ、Ｉ８１Ｆ、Ｉ８２Ｖ、Ｅ８４Ｋ、Ｅ８８Ｋ、Ｅ８８Ｑ、Ａ８９Ｔ、Ｔ９７Ａ、Ｉ９８Ｖ、Ｄ１００Ｎ、Ｓ１０１Ｆ、Ｆ１０５Ｌ、Ａ１１０Ｅ、Ｋ１１３Ｒ、Ｉ１２０Ｎ、Ｉ１２０Ｖ、Ｆ１２２Ｉ、Ｒ１２４Ｑ、Ｎ１２５Ｋ、Ｒ１３２Ｓ、Ｋ１３３Ｎ、Ｒ１３６Ｃ、Ｒ１３６Ｈ、Ｌ１３８Ｆ、Ｄ１３９Ｈ、Ｖ１４６Ａ、Ｖ１４６Ｌ、Ｇ１４７Ｓ、Ｗ１５８Ｃ、Ｉ１５９Ｆ、Ｉ１５９Ｍ、Ｋ１６６Ｔ、Ｐ１６９Ｓ、Ｑ１７２Ｋ、Ｄ１７３Ｙ、Ｙ１７５Ｈ、Ｐ１８５Ｌ、Ａ１８７Ｅ、Ａ１８７Ｓ、Ｉ１９１Ｔ、Ｎ１９３Ｓ、Ｇ１９５Ａ、Ｌ１９６Ｆ、Ｓ１９８Ｔ、Ａ１９９Ｔ、Ａ２０２Ｄ、Ａ２０３Ｓ、Ｔ２０７Ｉ、Ｅ２０９Ｄ、Ｅ２０９Ｋ、Ｅ２１０Ｖ、Ａ２２１Ｖ、Ｇ２２２Ｄ、Ｄ２２３Ｈ、Ｐ２２４Ｓ、Ｖ２２５Ｉ、Ｍ２２８Ｔ、Ｗ２３０Ｌ、Ｎ２３４Ｙ、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｓ２４９Ｆ、Ｓ２４９Ｙ、Ｒ２５１Ｇ、Ｒ２５１Ｋ、Ｉ２５２Ｖ、Ｎ２５４Ｓ、Ｓ２５６Ｌ、Ｓ２５７Ｆ、Ｄ２５８Ｎ、Ｇ２６１Ｒ、Ｉ２６４Ｍ、Ｃ２６６Ｓ、Ｃ２６６Ｙ、Ａ２６８Ｖ、Ｖ２７２Ｅ、Ｖ２７９Ａ、Ｎ２８０Ｉ、Ａ２８６Ｐ、Ａ２８６Ｔ、Ｉ２８９Ｖ、Ｌ２９２Ｉ、Ｅ２９３Ｄ、Ｅ２９３Ｋ、Ｓ２９４Ｆ、Ｐ２９５Ｓ、Ｔ２９６Ｉ、Ｐ３０４Ｌ、Ｎ３１０Δ（欠失）、Ｐ３１１Ｈ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｙ３１９Ｃ、Ｇ３２１Ｖ、Ｅ３２６Ｄ、Ｋ３２８Ｑ、Ｃ３３１Ｆ、Ｃ３３１Ｙ、Ｈ３３５Ｌ、Ｅ３４１Ｋ、Ｅ３４１Ｖ、Ｈ３４３Ｄ、Ｄ３４９Ｙ、Ｎ３５０Ｉ、Ｎ３５０Ｋ、Ｍ３５４Ｉ、Ｇ３５７Ｒ、Ｄ３５８Ｙ、Ｄ３７０Ｙ、Ｑ３７３Ｌ、Ｈ３７７Ｙ、Ｍ３７９Ｔ、Ｍ３７９Ｖ、Ｄ３８５Ｇ、Ｄ３８６Ｎ、Ｇ３８７Ｃ、Ａ３８８Ｖ、Ｎ３８９Ｉ、Ｐ３９０Ｒ、Ｄ３９４Ｈ、Ｄ３９４Ｎ、Ｄ３９４Ｙ、Ｖ３９５Δ、Ｅ３９８Ｋ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｇ４０８Ｒ、Ｔ４１０Ｎ、Ｓ４１４Ｉ、Ｅ４１６Ｇ、Ｓ４１９Ｆ、Ｔ４２３Ｉ、Ｔ４２３Ｓ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ｈ４３０Ｙ、Ｓ４３２Ｌ、Ａ４３５Ｖ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０Ｖ、Ｖ４４２Ｌ、Ｖ４４２Ｍ、Ｃ４４６Ｙ、Ｖ４４９Ｉ、Ｆ４５２Ｌ、Ｌ４５４Ｉ、Ｋ４５５Ｎ、Ｒ４５８Ｇ、Ｓ４６０Ｆ、Ｓ４６０Ｔ、Ｓ４６０Ｙ、Ｍ４６４Ｖ、Ｖ４７５Ａ、Ｋ４７６Ｅ、Ｋ４７６Ｉ、Ｇ４８０Ｄ、Ｖ４８１Ｉ、Ｇ４８２Ｒ、Ｇ４８２Ｖ、Ｐ４８３Ｔ、Ａ４８４Ｔ、Ｖ４８６Ｆ、Ｖ４８６Ｉ、Ｐ４９６Ｒ、Ｐ４９６Ｓ、Ｈ４９８Ｎ、Ｈ４９８Ｙ、Ｓ５０１Ｃ、Ｇ５０３Ｗ、Ｐ５１４Ｌ、Ｐ５１４Ｓ、Ｄ５１５Ｎ、Ｖ５１７Ｉ、Ｉ５１９Δ、Ｍ５２１Ｌ、Ｉ５２４Ｆ、Ｅ５２８Ｋ、Ｐ５３０Ｌ、Ｑ５３９Ｈ、Ｆ５４５Ｖ、Ｑ５４７Ｒ、Ｉ５４９Ｍ、Ｈ５５２Ｑ、Ｎ５５３Ｓ、Ｒ５５８Ｋ、Ｅ５５９Ｄ、Ｅ５５９Ｋ、Ｇ５６１Ｓ、Ｅ５６２Ｋ、Ｇ５６３Ｒ、Ｇ５６３Ｖ、Ａ５６４Ｔ、Ｇ５６６Ｅ、Ｆ５６９Ｌ、Ｙ５７４Ｈ、Ｃ５７７Ｓ、Ｐ５７８Ｈ、Ｐ５７８Ｌ、Ｐ５７８Ｓ、Ｐ５７８Ｔ、Ｅ５７９Ｄ、Ｑ５８０Ｐ、Ｄ５８１Ｎ、Ｋ５８２Ｔ、Ｌ５８４Ｆ、Ｔ５８９Ｓ、Ｄ５９２Ａ、Ｄ５９５Ｅ、Ｒ５９８Ｃ、Ｒ５９８Ｓ、Ｋ５９９Ｍ、Ｄ６００Ｈ、Ｈ６０２Ｎ、Ｒ６０３Ｓ、Ｌ６０８Ｍ、Ｈ６１５Ｌ、Ｈ６１５Ｙ、Ｉ６１６Ｔ、Ｋ６１８Ｒ、Ｖ６２２Ｉ、Ｖ６２４Ｌ、Ｖ６２４Ｍ、Ｅ６２５Ｋ、Ｄ６２７Ｎ、Ｌ６２９Ｉ、Ｉ６３０Ｖ、Ｖ６３２Ｉ、Ｅ６３４Ｑ、Ｈ６３８Ｌ、Ｇ６３９Ｒ、Ｇ６３９Ｖ、Ｒ６４６Ｍ、Ｈ６４８Ｑ、Ｇ６４９Ｓ、Ａ６５２Ｖ、Ｖ６５３Ｍ、Ｌ６５４Ｖ、Ａ６５６Ｄ、Ｅ６５７Ｋ、Ｅ６５７Ｑ、Ｇ６５８Ｄ、Ｐ６６０Ｌ、Ｐ６６０Ｔ、Ｔ６６２Ｍ、Ｌ６６４Ｍ、Ｔ６６５Ｍ、Ｔ６６５Ｓ、Ｑ６６６Ｌ、Ｑ６６６Ｒ、Ｑ６６８Ｌ、Ｌ６７０Ｍ、Ｈ６７１Ｒ、Ａ６７３Ｇ、Ｑ６７４Ｈ、Ａ６７７Ｔ、Ａ６７８Ｔ、Ａ６７８Ｖ、Ｇ６７９Ｄ、Ｍ６８０Ｉ、Ｙ６８２Ｃ、Ａ６８４Ｅ、Ａ６８４Ｔ、Ａ６８４Ｖ、Ｓ６８５Ｙ、Ｖ６８９Ｍ、Ｒ６９１Ｃ、Ｄ６９２Ｎ、Ｃ６９８Ｒ、Ｃ６９８Ｗ、Ｌ６９９Ｐ、Ｖ７００Ｆ、Ｅ７０２Ｄ、Ｖ７０６Ｍ、Ｇ７０９Ｒ、Ｄ７１０Ｙ、Ｓ７１４Ａ、Ｒ７１５Ｑ、Ｒ７１５Ｗ、Ｄ７１６Ｎ、Ｖ７２５Ｇ、Ｇ７２６Ｃ、Ｇ７２７Ｄ、Ｔ７２９Ｓ、Ｍ７３６Ｉ、Ｐ７３７Ｔ、Ｉ７４１Ｎ、Ｉ７４１Ｖ、Ｍ７４２Ｌ、Ｒ７４４Ｋ、Ｆ７４６Ｉ、Ｔ７４７Ｍ、Ｔ７４８Ｍ、Ｅ７４９Ｋ、Ｓ７５０Ｎ、Ｖ７５２Ｉ、Ｓ７５４Ｔ、Ｌ７５５Ｍ、Ｇ７５６Ｗ、Ｖ７５８Ｅ、Ｖ７５８Ｌ、Ｖ７５８Ｍ、Ｗ７６０Ｒ、Ｅ７６１Ｄ、Ｅ７６１Ｑ、Ｉ７６２Ｍ、Ｇ７６６Ｄ、Ｇ７６６Ｓ、Ｐ７６９Ｔ、Ｌ７７３Ｍ、Ｅ７７７Ｑ、Ｉ７７９Ｍ、Ｉ７８２Ｍ、Ｔ７８３Ｉ、Ｑ７８４Ｈ、Ｇ７８５Ｖ、Ｒ７８６Ｑ、Ｖ７８７Ｆ、Ｌ７８８Ｍ、Ｑ７８９Ｅ、Ｒ７９２Ｃ、Ｔ７９３Ａ、Ｔ７９３Ｍ、Ｐ７９５Ｔ、Ｅ７９７Ｋ、Ｙ７９９Ｎ、Ｍ８０２Ｌ、Ｇ８０４Ｅ、Ｃ８０５Ｒ、Ｃ８０５Ｙ、Ｐ８１０Ｔ、Ｍ８１２Ｉ、Ｇ８１８Ｄ、Ｔ８２１Ｎ、Ｔ８２１Ｓ、Ｌ８２２Ｆ、Ｎ８２５Ｄ、Ａ８２９ＳおよびＰ８３１Ｌのうちの１つまたは複数を含む（例えば、野生型配列ＮＰ＿００６１７１（配列番号５）と比較して）。
【００８５】
ＮＴＲＫ３遺伝子中の点変異は、アミノ酸位置：４、５、７、８、９、１４、１９、２１、２５、２７、３５、３６、３７、３９、４５、４６、４８、４９、５５、６３、６４、６７、６９、７１、７５、７６、７８、８２、８３、８５、８９、９０、９５、９６、９８、９９、１０１、１１１、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１９、１２０、１２１、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１３０、１３３、１３４、１３８、１４０、１４７、１４８、１４９、１５２、１５３、１５４、１５６、１５７、１５８、１５９、１６１、１６３、１６４、１６５、１６９、１７１、１７２、１７４、１７６、１７８、１７９、１８４、１８８、１８９、１９２、１９４、１９５、１９６、１９９、２００、２０１、２０２、２０５、２０８、２０９、２１０、２１２、２１５、２１７、２１８、２２１、２２２、２２３、２２７、２３０、２３２、２３５、２３９、２４０、２４２、２４３、２４４、２４８、２４９、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２６０、２６２、２６６、２６９、２７０、２７１、２７３、２７６、２７７、２７９、２８１、２８２、２８３、２８７、２８９、２９０、２９２、２９３、２９４、２９６、２９７、２９９、３０１、３０４、３０５、３０６、３０８、３０９、３１２、３１３、３１４、３１６、３２０、３２２、３２３、３２５、３２６、３２８、３２９、３３０、３３２、３３４、３３６、３３７、３３９、３４０、３４３、３４４、３４５、３４６、３４９、３５０、３５１、３５３、３５４、３５６、３５７、３５９、３６１、３６２、３６４、３７０、３７２、３７６、３７８、３７９、３８０、３８２、３８４、３８８、３８９、３９２、３９３、３９４、３９６、３９７、３９８、３９９、４０１、４０４、４０５、４０８、４１１、４１２、４１５、４１６、４１７、４１８、４２１、４２３、４２５、４２６、４２９、４３０、４３１、４３３、４３５、４３６、４３７、４３９、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５５、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６３、４６４、４６６、４６７、４６８、４６９、４７３、４７４、４７７、４７８、４８７、４８８、４９０、４９１、４９２、４９４、４９６、４９７、４９９、５０１、５０６、５０７、５０８、５０９、５１１、５１２、５１３、５１４、５１６、５１８、、５１９、５２０、５２１、５２２、５２６、５２７、５２９、５３１、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４２、５４３、５４５、５４７、５５０、５５１、５６０、５６２、５６５、５６６、５６７、５６８、５６９、５７２、５７５、５７６、５７７、５７９、５８１、５８２、５８３、５８４、５８６、５８８、５９０、５９２、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０５、６０７、Ｇ６０８、６０９、６１０、６１２、６１５、６２１、６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６３７、６４３、６４４、６４５、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５５、６５６、６５８、６６０、６６１、６６３、６６４、６６５、６６７、６６８、６６９、６７２、６７５、６７７、６７８、６７９、６８３、６８５、６８７、６８８、６８９、６９３、６９４、６９５、６９６、６９７、６９９、７００、７０１、７０２、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７１０、７１２、７１４、７１５、７１６、７１７、７１９、７２０、７２３、７２４、７２６、７３０、７３１、７３２、７３５、７３６、７３８、７４１、７４４、７４５、７４６、７４９、７５１、７５２、７５３、７５４、７５５、７５７、７５９、７６０、７６２、７６４、７６６、７６８、７７２、７７３、７７７、７７８、７８１、７８２、７８３、７８４、７８６、７８７、７８９、７９０、７９１、７９１、７９２、７９３、７９６、８０１、８０５、８０６、８０７、８０８、８０９、８１０、８１２、８１３、８１４、８１５、８１９、８２２、８２４、８２５、８２６、８２７、８２８、８３０、８３２、８３３、８３４および８３６（例えば、野生型配列ＮＰ＿００１０１２３３８（配列番号７）中のものに対応するアミノ酸位置）で１個または複数のアミノ酸置換または欠失を含むＴｒｋＣタンパク質をもたらすことが発見された。がん細胞内で産生されるＴｒｋＣタンパク質中に存在する異なる特異的アミノ酸置換または欠失は、以下：Ｓ４Ｃ、Ｓ４Ｆ、Ｌ５Ｉ、Ｐ７Ｌ、Ｐ７Ｒ、Ａ８Ｄ、Ｋ９Ｅ、Ｋ９Ｎ、Ｒ１４Ｐ、Ｇ１９Ｅ、Ｖ２１Ｆ、Ｖ２１Ｉ、Ｙ２５Ｃ、Ｇ２７Ａ、Ｎ３５Ｓ、Ｃ３６Ｗ、Ｖ３７Ａ、Ｓ３９Ｒ、Ｃ４５Ｗ、Ｒ４６Ｐ、Ｒ４６Ｗ、Ｐ４８Ｌ、Ｄ４９Ｇ、Ｐ５５Ｓ、Ｇ６３Ｗ、Ｎ６４Ｋ、Ｇ６７Ｅ、Ａ６９Ｔ、Ｉ７１Ｖ、Ｄ７５Ｇ、Ｄ７５Ｎ、Ｉ７６Ｔ、Ｒ７８Ｋ、Ｒ７８Ｓ、Ｓ８２Ｆ、Ｉ８３Ｖ、Ｉ８５Ｍ、Ｒ８９Ｃ、Ｒ８９Ｈ、Ｒ８９Ｓ、Ｓ９０Ｎ、Ｎ９５Ｓ、Ａ９６Ｓ、Ａ９６Ｔ、Ｄ９８Ｇ、Ｄ９８Ｎ、Ｍ９９Ｉ、Ｌ１０１Ｉ、Ｋ１１１Ｎ、Ｓ１１３Ｔ、Ｇ１１４Ｅ、Ｌ１１５Ｆ、Ｌ１１５Ｐ、Ｌ１１５Ｒ、Ｒ１１６Ｑ、Ｒ１１６Ｗ、Ｓ１１７Ｎ、Ｑ１１９Ｈ、Ｑ１１９Ｋ、Ｐ１２０Ｈ、Ｒ１２１Ｇ、Ｒ１２１Ｋ、Ｆ１２３Ｌ、Ａ１２４Ｖ、Ｋ１２５Ｅ、Ｋ１２５Ｎ、Ｎ１２６Ｋ、Ｐ１２７Ｈ、Ｒ１３０Ｃ、Ｒ１３０Ｈ、Ｎ１３３Ｈ、Ｌ１３４Ｑ、Ｒ１３８Ｑ、Ｒ１３８Ｗ、Ｔ１４０Ｎ、Ｆ１４７Ｌ、Ｑ１４８Ｈ、Ｔ１４９Ｍ、Ｔ１４９Ｒ、Ｌ１５２Ｉ、Ｒ１５３Ｑ、Ｅ１５４Ｋ、Ｑ１５６Ｈ、Ｑ１５６Ｒ、Ｌ１５７Ｍ、Ｅ１５８Ｋ、Ｑ１５９Ｈ、Ｑ１５９Ｋ、Ｆ１６１Ｉ、Ｎ１６３Ｔ、Ｃ１６４Ｇ、Ｃ１６４Ｓ、Ｓ１６５Ｎ、Ｒ１６９Ｓ、Ｍ１７１Ｌ、Ｑ１７２Ｈ、Ｗ１７４Ｌ、Ｅ１７６Ｋ、Ｇ１７８Ｅ、Ｇ１７８Ｖ、Ｅ１７９Ｋ、Ｓ１８４Ｃ、Ｓ１８４Ｎ、Ｓ１８４Ｒ、Ｙ１８８Ｃ、Ｙ１８８Ｆ、Ｙ１８８Ｈ、Ｃ１８９Ｆ、Ａ１９２Ｔ、Ｇ１９４Ｄ、Ｓ１９５Ｃ、Ｓ１９５Ｆ、Ｑ１９６Ｋ、Ｌ１９９Ｈ、Ｌ１９９Ｐ、Ｌ１９９Ｖ、Ｆ２００Ｖ、Ｒ２０１Ｃ、Ｍ２０２Ｉ、Ｓ２０５Ｇ、Ｄ２０８Ｅ、Ｄ２０８Ｎ、Ｌ２０９Ｉ、Ｌ２０９Ｐ、Ｌ２０９Ｒ、Ｌ２０９Ｖ、Ｐ２１０Ｓ、Ｉ２１２Ｍ、Ｓ２１５Ｔ、Ｖ２１７Ａ、Ｖ２１７Ｉ、Ｎ２１８Ｓ、Ｖ２２１Ｉ、Ｒ２２２Ｑ、Ｅ２２３Ｄ、Ａ２２７Ｔ、Ｔ２３０Ｓ、Ｎ２３２Ｓ、Ｇ２３５Ｅ、Ｇ２３５Ｒ、Ｐ２３９Ｈ、Ｐ２３９Ｓ、Ｐ２３９Ｔ、Ｄ２４０Ｇ、Ｄ２４０Ｈ、Ｄ２４２Ｎ、Ｗ２４３Ｃ、Ｉ２４４Ｔ、Ｌ２４８Ｍ、Ｑ２４９Ｈ、Ｎ２５２Ｓ、Ｎ２５２Ｔ、Ｔ２５３Ｎ、Ｈ２５４Ｑ、Ｑ２５５Ｈ、Ｔ２５６Ｎ、Ｗ２６０Ｒ、Ｎ２６２Ｓ、Ｉ２６６Ｖ、Ｔ２６９Ａ、Ｔ２６９Ｍ、Ｌ２７０Ｍ、Ｌ２７０Ｑ、Ｌ２７０Ｖ、Ｖ２７１Ｌ、Ｖ２７１Ｍ、Ｖ２７３Ｍ、Ｖ２７３Δ、Ｅ２７６Ｄ、Ｄ２７７Ｅ、Ｄ２７７Ｇ、Ｄ２７７Ｎ、Ｇ２７９Ｄ、Ｔ２８１Ｉ、Ｔ２８１Ｐ、Ｌ２８２Ｍ、Ｔ２８３Ａ、Ｔ２８３Ｋ、Ｔ２８３Ｍ、Ｅ２８７Ｄ、Ｅ２８７Ｑ、Ｖ２８９Ａ、Ｖ２９０Ａ、Ｍ２９２Ｉ、Ｍ２９２Ｖ、Ｓ２９３Ｒ、Ｎ２９４Ｔ、Ｓ２９６Ｉ、Ｓ２９６Ｒ、Ｖ２９７Ｉ、Ｌ２９９Δ、Ｖ３０１Ｆ、Ｐ３０４Ｌ、Ｐ３０４Ｓ、Ｐ３０４Ｔ、Ｐ３０５Ｑ、Ｐ３０５Ｒ、Ｐ３０５Ｓ、Ｐ３０５Ｔ、Ｒ３０６Ｃ、Ｒ３０６Ｈ、Ｒ３０６Ｐ、Ｖ３０８Ｌ、Ｓ３０９Ｉ、Ｅ３１２Ｋ、Ｅ３１２Ｑ、Ｐ３１３Ｔ、Ｅ３１４Ａ、Ｅ３１４Ｄ、Ｅ３１４Ｑ、Ｒ３１６Ｃ、Ｒ３１６Ｈ、Ｃ３２０Ｆ、Ｅ３２２Ａ、Ｅ３２２Ｋ、Ｅ３２２Ｑ、Ｆ３２３Ｌ、Ｖ３２５Ｍ、Ｒ３２６Ｃ、Ｒ３２６Ｇ、Ｒ３２６Ｈ、Ｒ３２６Ｌ、Ｒ３２６Ｐ、Ｎ３２８Ｓ、Ｐ３２９Ｎ、Ｐ３２９Ｓ、Ｐ３３０Ｑ、Ｔ３３２Ｍ、Ｈ３３４Ｑ、Ｌ３３６Ｒ、Ｈ３３７Ｒ、Ｇ３３９Ｋ、Ｑ３４０Ｈ、Ｑ３４０Ｋ、Ｒ３４３Ｌ、Ｅ３４４Ｇ、Ｅ３４４Ｖ、Ｓ３４５Ｆ、Ｋ３４６Ｎ、Ｈ３４９Ｙ、Ｖ３５０Ｅ、Ｅ３５１Ｄ、Ｙ３５３Ｆ、Ｑ３５４Ｋ、Ｇ３５６Ｅ、Ｇ３５６Ｒ、Ｇ３５６Ｙ、Ｅ３５７Ｄ、Ｓ３５９Ｆ、Ｇ３６１Ｎ、Ｇ３６１Ｓ、Ｃ３６２Ｆ、Ｌ３６４Ｆ、Ｈ３７０Ｎ、Ｎ３７２Ｋ、Ｙ３７６Ｎ、Ｌ３７８Ｖ、Ｉ３７９Ｖ、Ａ３８０Ｐ、Ａ３８０Ｖ、Ｎ３８２Ｈ、Ｎ３８２Ｉ、Ｎ３８２Ｔ、Ｌ３８４Ｍ、Ｎ３８８Ｋ、Ｑ３８９Ｅ、Ｑ３８９Ｈ、Ｎ３９２Ｓ、Ｇ３９３Ｄ、Ｇ３９３Ｓ、Ｈ３９４Ｑ、Ｌ３９６Ｉ、Ｋ３９７Ｎ、Ｅ３９８Ｄ、Ｅ３９８Ｋ、Ｐ３９９Ｌ、Ｐ４０１Ｑ、Ｐ４０１Ｓ、Ｔ４０４Ｍ、Ｔ４０４Ｓ、Ｄ４０５Ｎ、Ｄ４０５Ｖ、Ｉ４０８Ｍ、Ｄ４１１Ｅ、Ｄ４１１Ｎ、Ｅ４１２Ｋ、Ｐ４１５Ｈ、Ｐ４１５Ｓ、Ｔ４１６Ｉ、Ｐ４１７Ｌ、Ｐ４１８Ｈ、Ｖ４２１Ｌ、Ｈ４２３Ｑ、Ｐ４２５Ｓ、Ｅ４２６Ｋ、Ｔ４２９Ｉ、Ｆ４３０Ｖ、Ｇ４３１Ｖ、Ｇ４３１Ｗ、Ｓ４３３Ｆ、Ａ４３５Ｅ、Ｖ４３６Ａ、Ｖ４３６Ｆ、Ｇ４３７Ｅ、Ａ４３９Ｐ、Ｖ４４８Ａ、Ｌ４４９Ｐ、Ｆ４５０Ｌ、Ｖ４５１Ｉ、Ｍ４５２Ｉ、Ｍ４５２Ｋ、Ｍ４５２Ｌ、Ｍ４５２Ｖ、Ｋ４５５Ｎ、Ｋ４５５Ｒ、Ｇ４５７Ｃ、Ｇ４５７Ｖ、Ｒ４５８Ｐ、Ｒ４５９Ｇ、Ｒ４５９Ｗ、Ｓ４６０Ｔ、Ｋ４６１Ｒ、Ｇ４６３Ｒ、Ｇ４６３Ｖ、Ｍ４６４Ｉ、Ｇ４６６Ｃ、Ｐ４６７Ｈ、Ｐ４６７Ｓ、Ｖ４６８Ｌ、Ｖ４６８Ｍ、Ａ４６９Ｄ、Ｇ４７３Ｃ、Ｅ４７４Ｇ、Ｓ４７７Ｌ、Ａ４７８Ｇ、Ｇ４８７Ｃ、Ｇ４８７Ｓ、Ｉ４８８Ｔ、Ｔ４９０Ｋ、Ｔ４９０Ｍ、Ｐ４９１Ｈ、Ｓ４９２Ｌ、Ｌ４９４Ｍ、Ａ４９６Ｅ、Ａ４９６Ｖ、Ｇ４９７Ｒ、Ｇ４９７Ｖ、Ｇ４９７Ｗ、Ｄ４９９Ｎ、Ｖ５０１Ｌ、Ｔ５０６Ａ、Ｔ５０６Ｓ、Ｒ５０７Ｃ、Ｒ５０７Ｈ、Ｒ５０７Ｐ、Ｉ５０８Ｔ、Ｐ５０９Ｌ、Ｐ５０９Ｓ、Ｉ５１１Ｔ、Ｅ５１２Ｋ、Ｎ５１３Ｉ、Ｎ５１３Ｋ、Ｐ５１４Ｈ、Ｐ５１４Ｓ、Ｙ５１６Ｆ、Ｒ５１８Ｃ、Ｒ５１８Ｈ、Ｑ５１９Ｅ、Ｑ５１９Ｌ、Ｇ５２０Ｅ、Ｈ５２１Ｎ、Ｎ５２２Ｋ、Ｐ５２��Ａ、Ｐ５２６Ｑ、Ｄ５２７Ｅ、Ｙ５２９Ｎ、Ｑ５３１Ｒ、Ｉ５３３Ｆ、Ｉ５３３Ｌ、Ｋ５３４Ｅ、Ｋ５３４Ｒ、Ｒ５３５Ｍ、Ｒ５３６Ｉ、Ｒ５３６Ｔ、Ｄ５３７Ｅ、Ｄ５３７Ｙ、Ｉ５３８Ｎ、Ｖ５３９Ｍ、Ｌ５４０Ｍ、Ｒ５４２Ｌ、Ｒ５４２Δ、Ｅ５４３Ｄ、Ｇ５４５Ｃ、Ｇ５４５Ｄ、Ｇ５４７Ｅ、Ｇ５４７Ｖ、Ｇ５５０Ｒ、Ｋ５５１Ｅ、Ｌ５６０Ｖ、Ｐ５６２Δ、Ｐ５６２Ｌ、Ｐ５６２Ｑ、Ｐ５６２Ｒ、Ｐ５６２Ｔ、Ｄ５６５Ｈ、Ｋ５６６Ｎ、Ｍ５６７Ｔ、Ｌ５６８Ｆ、Ｖ５６９Ｌ、Ｋ５７２Ｎ、Ｋ５７５Ｅ、Ｄ５７６Ｎ、Ｐ５７７Ｓ、Ｌ５７９Ｍ、Ａ５８１Ｄ、Ｒ５８２Ｑ、Ｒ５８２Ｗ、Ｋ５８３Ｔ、Ｄ５８４Ｅ、Ｄ５８４Ｎ、Ｑ５８６Ｋ、Ｑ５８６Ｌ、Ｅ５８８Ｑ、Ｅ５９０Ｄ、Ｅ５９０Ｋ、Ｌ５９２Ｉ、Ｌ５９５Ｐ、Ｑ５９６Ｋ、Ｈ５９７Ｎ、Ｈ５９７Ｑ、Ｅ５９８Ｇ、Ｈ５９９Ｌ、Ｈ５９９Ｙ、Ｉ６００Ｖ、Ｖ６０１Ａ、Ｖ６０１Ｉ、Ｋ６０２Ｒ、Ｆ６０３Ｌ、Ｙ６０４Ｆ、Ｙ６０４Ｈ、Ｙ６０４Ｎ、Ｇ６０５Ｖ、Ｃ６０７Ｆ、Ｇ６０８Ｃ、Ｇ６０８Ｅ、Ｇ６０８Ｓ、Ｄ６０９Ｇ、Ｄ６０９Ｈ、Ｄ６０９Ｎ、Ｄ６０９Ｖ、Ｇ６１０Ｒ、Ｐ６１２Ａ、Ｐ６１２Ｌ、Ｐ６１２Ｓ、Ｐ６１２Ｔ、Ｍ６１５Ｉ、Ｋ６２１Ｎ、Ｇ６２３Ｅ、Ｄ６２４Ｙ、Ｌ６２５Ｍ、Ｎ６２６Ｋ、Ｋ６２７Ｎ、Ｋ６２７Ｒ、Ｆ６２８Ｌ、Ｌ６２９Ｆ、Ｌ６２９Ｉ、Ａ６３１Ｖ、Ｈ６３２Ｎ、Ｈ６３２Ｙ、Ｐ６３４Ｌ、Ｐ６３４Ｔ、Ｄ６３５Ｈ、Ａ６３６Ｅ、Ａ６３６Ｖ、Ｍ６３７Ｉ、Ｍ６３７Ｋ、Ｍ６３７Ｖ、Ｑ６４３Ｅ、Ｑ６４３Ｈ、Ｐ６４４Ｔ、Ｒ６４５Ｃ、Ｒ６４５Ｌ、Ｒ６４５Ｓ、Ａ６４７Ｄ、Ａ６４７Ｉ、Ｋ６４８Ｎ、Ｇ６４９Ｓ、Ｇ６４９Ｖ、Ｅ６５０Ｖ、Ｌ６５１Ｐ、Ｇ６５２Ｒ、Ｇ６５２Ｖ、Ｌ６５３Ｆ、Ｌ６５３Ｐ、Ｑ６５５Ｋ、Ｑ６５５Δ、Ｍ６５６Ｒ、Ｈ６５８Ｎ、Ｈ６５８Ｙ、Ａ６６０Ｔ、Ｓ６６１Ｇ、Ｉ６６３Ｖ、Ａ６６４Ｐ、Ａ６６４Ｓ、Ｓ６６５Ｌ、Ｍ６６７Ｉ、Ｍ６６７Ｌ、Ｖ６６８Ｍ、Ｙ６６９Ｃ、Ｙ６６９Ｓ、Ｓ６７２Ｙ、Ｆ６７５Ｓ、Ｈ６７７Ｙ、Ｒ６７８Ｑ、Ｄ６７９Ｇ、Ｄ６７９Ｎ、Ｒ６８３Ｓ、Ｃ６８５Ｆ、Ｖ６８７Ａ、Ｖ６８７Ｉ、Ｇ６８８Ｒ、Ａ６８９Ｅ、Ａ６８９Ｖ、Ｖ６９３Ｌ、Ｋ６９４Ｎ、Ｉ６９５Ｆ、Ｉ６９５Ｔ、Ｇ６９６Ｒ、Ｇ６９６Ｗ、Ｄ６９７Ｎ、Ｇ６９９Ｓ、Ｍ７００Ｔ、Ｓ７０１Ｆ、Ｒ７０２Ｉ、Ｖ７０４Ｆ、Ｙ７０５Ｎ、Ｓ７０６Ｉ、Ｔ７０７Ｍ、Ｄ７０８Ｎ、Ｙ７１０Ｃ、Ｙ７１０Ｈ、Ｌ７１２Ｆ、Ｌ７１２Ｐ、Ｎ７
１４Ｓ、Ｐ７１５Ｌ、Ｐ７１５Ｓ、Ｓ７１６Ｙ、Ｇ７１７Ｒ、Ｄ７１９Ｎ、Ｆ７２０Ｉ、Ｆ７２０Ｌ、Ｗ７２３Ｒ、Ｃ７２４Ｆ、Ｖ７２６Ｌ、Ｔ７３０Ｎ、Ｍ７３１Ｉ、Ｍ７３１Ｌ、Ｌ７３２Ｉ、Ｒ７３５Ｃ、Ｒ７３５Ｈ、Ｒ７３５Ｓ、Ｗ７３６Ｃ、Ｐ７３８Ｈ、Ｐ７３８Ｓ、Ｓ７４１Ｃ、Ｓ７４１Ｉ、Ｙ７４４Ｆ、Ｒ７４５Ｐ、Ｒ７４５Ｗ、Ｋ７４６Ｒ、Ｋ７４６Ｔ、Ｔ７４９Ｋ、Ｓ７５１Ｎ、Ｄ７５２Ｎ、Ｖ７５３Ｌ、Ｗ７５４Ｃ、Ｗ７５４Ｌ、Ｓ７５５Ｒ、Ｇ７５７Ｅ、Ｇ７５７Ｒ、Ｇ７５７Ｗ、Ｉ７５９Ｍ、Ｌ７６０Ｆ、Ｅ７６２Ｄ、Ｅ７６２Ｋ、Ｆ７６４Ｉ、Ｙ７６６Ｆ、Ｋ７６８Ｅ、Ｋ７６８Ｒ、Ｆ７７２Ｌ、Ｑ７７３Ｋ、Ｔ７７７Ｍ、Ｅ７７８Ｋ、Ｅ７７８Ｖ、Ｅ７８１Ｋ、Ｃ７８２Ｒ、Ｃ７８２Ｓ、Ｉ７８３Ｎ、Ｔ７８４Ｓ、Ｇ７８６Ｃ、Ｇ７８６Ｓ、Ｒ７８７Ｃ、Ｒ７８７Ｈ、Ｒ７８７Ｓ、Ｌ７８９Ｆ、Ｅ７９０Ｖ、Ｒ７９１Ｑ、Ｒ７９１Ｗ、Ｐ７９２Ｈ、Ｒ７９３Ｌ、Ｒ７９３Ｑ、Ｐ７９６Ｌ、Ｐ７９６Ｓ、Ｄ８０１Ｎ、Ｇ８０５Ｒ、Ｇ８０５Ｗ、Ｃ８０６Ｓ、Ｗ８０７Ｇ、Ｑ８０８Ｈ、Ｒ８０９Ｗ、Ｅ８１０Ｋ、Ｑ８１２Ｈ、Ｑ８１３Ｅ、Ｑ８１３Ｋ、Ｒ８１４Ｑ、Ｌ８１５Ｍ、Ｅ８１９Ｋ、Ｋ８２２Ｒ、Ｌ８２４Ｆ、Ｈ８２５Ｒ、Ｈ８２５Ｙ、Ａ８２６Ｇ、Ａ８２６Ｓ、Ａ８２６Ｖ、Ｌ８２７Ｆ、Ｇ８２８Ｅ、Ｇ８２８Ｗ、Ａ８３０Ｄ、Ｐ８３２Ａ、Ｐ８３２Ｒ、Ｐ８３２Ｔ、Ｉ８３３Ｖ、Ｙ８３４Ｃ、Ｙ８３４Ｎ、Ｄ８３６ＥおよびＤ８３６Ｎのうちの１つまたは複数を含む（例えば、野生型配列ＮＰ＿００１０１２３３８と比較して）。一部の生検試料では、ＮＴＲＫ３遺伝子中の変異は、野生型ＴｒｋＣタンパク質中のアミノ酸５４８〜５６２を欠く（例えば、ＮＰ＿００１０１２３３８（配列番号７）と比較して）ＴｒｋＣタンパク質をもたらす。
【００８６】
当業者が察知することができるように、上記に列挙した特異的置換は、例示的である。例えば、アミノ酸位置の天然に存在するアミノ酸が異なるアミノ酸と置換されるとき、化学的に関連するアミノ酸側鎖を有するアミノ酸も置換され得る（かつがん細胞内で検出され得る）ことが理解される。化学的に関連するアミノ酸側鎖を有するアミノ酸を表Ａに列挙する。
【表Ａ】
2018526324.tif 000005
【００８７】
本明細書に記載の点変異のいずれかは、例えば、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼの触媒活性の増大をもたらし得る。本明細書に記載の点変異のいずれかは、例えば、Ｔｒｋキナーゼ（例えば、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼ）の自己阻害コンホメーションの低下をもたらし得る。本明細書に記載の点変異のいずれかは、例えば、Ｔｒｋキナーゼ（例えば、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼ）の活性化コンホメーションの増大をもたらし得る。
【００８８】
生検試料からのゲノムＤＮＡの単離
生検試料からゲノムＤＮＡを単離する方法は、当技術分野で周知である。例えば、いくつかの市販キットを使用して、哺乳動物細胞を含有する試料（例えば、生検試料）からゲノムＤＮＡを単離することができる。哺乳動物細胞を含有する試料からゲノムＤＮＡを単離するための市販キットの非限定的な例としては：ＣｈａｒｇｅＳｗｉｔｃｈ（登録商標）ｇＤＮＡ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、Ｇｅｎｏｍｉｃ  ＤＮＡ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｎｏｒｇｅｎ  Ｂｉｏｔｅｋ  Ｃｏｒｐ．、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）、ＱＩＡｍｐ  ＤＮＡ  ＦＦＰＥ（Ｑｉａｇｅｎ）、ＱＩＡｓｙｍｐｈｏｎｙ  ＤＳＰ  ＤＮＡ  ｋｉｔｓ（Ｑｉａｇｅｎ）、ＲＥＰＬＩ−ｇ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）、Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｐｌａｔｅ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）、ＱＩ  Ａｍｐ  ９６  ＤＮＡ  Ｂｌｏｏｄ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）、ＱＩＡｍｐ  ＤＮＡ  Ｍｉｎｉ  ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）、Ｂｉｏｓｐｒｉｎｔ  １５  ＤＮＡ  Ｂｌｏｏｔ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）、Ｂｉｏｓｐｒｉｎｔ  ９６  ＤＮＡ  Ｂｌｏｏｄ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）、ＭａｇＡｔｔｒａｃｔ  ＤＮＡ  Ｍｉｎｉ  Ｍ４８  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）、ＱＩＡｍｐ  ＤＮＡ  Ｂｌｏｏｄ  ＢｉｏＲｏｂｏｔ  ９６０４  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）、ＱＩＡｍｐ  ＤＮＡ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）、ＱＩＡｍｐ  ＤＮＡ  Ｍｉｃｒｏ  Ｋｉｔ、Ｘｔｒｅｍｅ  ＤＮＡ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｉｓｏｈｅｌｉｘ；Ｈａｒｒｉｅｔｓｈａｍ、Ｋｅｎｔ、ＵＫ）、ＤＤＫ  ＤＮＡ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｉｓｏｈｅｌｉｘ）、およびＸｔｒａＣｌｅａｎ  ＤＮＡ  ｋｉｔ（Ｉｓｏｈｅｌｉｘ）がある。ゲノムＤＮＡは、製造者の指示に従って、これらおよび他の市販のゲノムＤＮＡ単離キットを使用して試料（例えば、生検試料）から単離することができる。
【００８９】
試料（例えば、生検試料）からゲノムＤＮＡを単離する例示的方法は、試料中に存在する哺乳動物細胞を溶解させるステップ、溶解産物中のタンパク質を沈殿させるステップ、上清を取り出すステップ、ゲノムＤＮＡを上清から沈殿させるステップ、ゲノムＤＮＡペレットをエタノールで洗浄するステップ、および薬学的に許容されるバッファー（例えば、滅菌もしくは濾水、または緩衝液）中でゲノムＤＮＡペレットを再水和させるステップを含む。
【００９０】
点変異の存在を判定するアッセイ
本明細書に提供する方法の一部は、対象由来の試料（例えば、生検試料）中の細胞（例えば、がん細胞）におけるＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中の点変異のいずれか）の存在を判定するアッセイを実施するステップを含む。
【００９１】
細胞（例えば、がん細胞）内の１個または複数の点変異の存在を判定する様々なアッセイが当技術分野で公知である。このようなアッセイの非限定的な例（本明細書に記載の方法のいずれにおいても使用することができる）としては：変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）（Ｎｏｌｌａｕら、Ｃｌｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  ４３巻：１１１４〜１１２８頁、１９９７年）、温度勾配ゲル電気泳動（ＴＧＧＥ）（Ｎｏｌｌａｕら、Ｃｌｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  ４３巻：１１１４〜１１２８頁、１９９７年）、温度勾配キャピラリー電気泳動、一本鎖高次構造多型アッセイ（例えば、Ｔａｈｉｒａら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔ．  ２６巻：６９〜７７頁、２００５年を参照）、分子ビーコンアッセイ（例えば、Ｔｏｔｏｗａ、ＮＪ  ２１２巻、１１１〜１２８頁、２００３年を参照）、動的ハイブリダイゼーション（例えば、Ｈｏｗｅｌｌら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  １７巻：８７〜８８頁、１９９９年を参照）、ＰＣＲに基づくアッセイ（例えば、テトラプライマーＡＲＭＳ−ＰＣＲ（例えば、Ｚｈａｎｇら、Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ  ８巻：ｅ６２１２６頁、２０１３年を参照）、リアルタイムＰＣＲ、対立遺伝子特異的ＰＣＲ（例えば、Ｇａｕｄｅｔら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ５７８巻：４１５〜４２４頁、２００９年を参照）、ならびにＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製ＴａｑＭａｎ  Ａｓｓａｙ  Ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ（例えば、Ｗｏｏｄｗａｒｄ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  １１４５巻：６７〜７４頁、２０１４年およびＴａｑＭａｎ（登録商標）ＯｐｅｎＡｒｒａｙ（登録商標）Ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  Ｐｌａｔｅｓを参照））、フラップエンドヌクレアーゼアッセイ（インベーダーアッセイとも呼ばれる）（例えば、Ｏｌｉｖｉｅｒら、Ｍｕｔａｔ．  Ｒｅｓ．  ５７３巻：１０３〜１１０頁、２００５年を参照）、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ（例えば、Ｂｒｕｓｅら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４５巻：５５９〜５７１頁、２００８年を参照）、または変性高速液体クロマトグラフィー（例えば、Ｙｕら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐａｔｈｏｌ．  ５８巻：４７９〜４８５頁、２００５年を参照）、点変異を含有する増幅配列の高解像度融解（例えば、Ｗｉｔｔｗｅｒら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４９巻：８５３〜８６０頁、２００３年を参照）、またはシーケンシング（例えば、マクサム−ギルバートシーケンシング、チェーンターミネーション法、ショットガンシーケンシング、ブリッジＰＣＲ、ならびに次世代シーケンシング法（例えば、超並列シグネチャーシーケンシング、ポロニーシーケンシング、４５４ピロシーケンシング、Ｉｌｌｕｍｉｎａ（Ｓｏｌｅｘａ）シーケンシング、ＳＯＬｉＤシーケンシング、イオントレント半導体シーケンシング、ＤＮＡナノボールシーケンシング、ヘリスコープ単一分子シーケンシング、および単一分子リアルタイムシーケンシング））がある。様々な次世代シーケンシング法の追加の詳細及び概要は、Ｋｏｂｏｌｄｔら、Ｃｅｌｌ  １５５巻：２７〜３８頁、２０１３年に記載されている。
【００９２】
一部の実施形態では、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中の少なくとも１個の点変異の存在を判定するのに使用されるアッセイは、ＰＣＲアッセイ（例えば、リアルタイムＰＣＲ−アッセイ、例えば、リアルタイムＰＣＲに基づく遺伝子型同定アッセイ）（事前のプレ増幅ステップの有無にかかわらず）を含む。本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中の少なくとも１個の点変異の存在を判定するのに使用されるアッセイは、ＴａｑＭａｎ（登録商標）に基づくシーケンシング（例えば、ＴａｑＭａｎ（登録商標）に基づくＯｐｅｎＡｒｒａｙ（登録商標）シーケンシング、例えば、ハイスループットＴａｑＭａｎ（登録商標）に基づくＯｐｅｎ  Ａｒｒａｙ（登録商標）シーケンシング）を使用して実施される（事前のプレ増幅ステップの有無にかかわらず）。本明細書に記載のアッセイで使用するためのプライマーを設計する方法は、当技術分野で周知である。例えば、いくつかの供給業者は、本明細書に記載のアッセイのいずれかに使用するための順方向および逆方向プライマーを設計するためのフリーソフトウェアを提供している。本明細書に記載のアッセイのいずれかに使用するための順方向または逆方向プライマーは、少なくとも１０（例えば、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０ヌクレオチド）を含有し得る。一部の例では、本明細書に記載のアッセイのいずれかに使用される順方向または逆方向プライマーは、標識（例えば、本明細書に記載の例示的な標識のいずれか）を含むことができ、または対象のゲノム（例えば、ヒトゲノム）内の配列にハイブリダイズしない連続するタグ配列（例えば、約５ヌクレオチドから約２５ヌクレオチドの間、約１０ヌクレオチドから約２５ヌクレオチドの間、約１０ヌクレオチドから２０ヌクレオチドの間、約５ヌクレオチドから約２０ヌクレオチドの間）を含むことができる。
【００９３】
一部の実施形態では、アッセイは、点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中の点変異のいずれか）を含むＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子の１つまたは複数のセグメントに特異的にハイブリダイズする１つまたは複数のプローブ（例えば、検出可能に標識されたプローブ）の使用を含む。例えば、１つまたは複数のプローブは、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５ヌクレオチドを有し得る。例示的なアッセイで使用することができるプローブの追加の説明は、本明細書に記載されている。
【００９４】
対象
本明細書に記載の方法の様々な実施形態では、対象は、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有すると以前に同定または診断されている場合がある。対象は、例えば、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有するがん細胞を有すると以前に同定されている場合がある。例えば、対象は、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、または５つの）アミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＢタンパク質（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０Ｖ、およびＶ６８９Ｍのうちの１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）を含むＴｒｋＢタンパク質）の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の）点変異を有すると以前に同定されている場合がある。
【００９５】
がんを発症する対象のリスクを予測する方法およびがんの診断を支援する方法において、対象は、未診断の対象であり得、対象は、著しいレベルの発癌物質に曝露されていると同定されている場合があり、対象は、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有すると疑われている場合があり、対象は、１つまたは複数の（例えば、２、３、４、もしくは５つの）がんの症状（例えば、本明細書に記載のがんの症状のいずれか）を提示し得、かつ／または対象は、がんを発症するリスクが上昇していると分かっている（例えば、がんの家族歴）。
【００９６】
がん
がんを処置する方法が本明細書に提供されている。ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中の点変異は、それだけに限らないが、腺癌、副腎皮質癌、副腎神経芽細胞腫、肛門扁平上皮癌、虫垂腺癌、膀胱尿路上皮癌、胆管腺癌、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、骨脊索腫、リンパ球性慢性骨髄白血病（ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｃｈｒｏｎｉｃ）、非リンパ球性急性骨髄球性骨髄白血病（ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｎｏｎ−ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ）、骨髄リンパ増殖性疾患、骨髄多発性骨髄腫、骨肉腫、脳星細胞腫、脳神経膠芽腫、脳髄芽腫、脳髄膜腫、脳乏突起膠腫、乳房腺様嚢胞癌、乳癌、乳管内癌、乳房浸潤性乳管癌、乳房浸潤性小葉癌、乳房化生性癌、子宮頸神経内分泌癌、子宮頸部扁平上皮癌、結腸腺癌、結腸カルチノイド腫瘍、十二指腸腺癌、子宮内膜性腫瘍、食道腺癌、食道および胃癌、眼内黒色腫、眼内扁平上皮癌（ｅｙｅ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、眼涙管癌（ｅｙｅ  ｌａｃｒｉｍａｌ  ｄｕｃｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ファロピウス管漿液性癌（ｆａｌｌｏｐｉａｎ  ｔｕｂｅ  ｓｅｒｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆嚢腺癌、胆嚢グロムス腫瘍、胃食道接合部腺癌、頭頸部腺様嚢胞癌、頭頸部癌、頭頸部神経芽細胞腫、頭頸部扁平上皮癌、腎臓色素嫌性癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎髄様癌、腎細胞癌、腎乳頭癌、腎肉腫様癌、腎尿路上皮癌、腎癌、リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓胆管癌、肝細胞癌、肝癌、肺腺癌、肺腺扁平上皮癌、肺非定型カルチノイド、肺癌肉腫、肺大細胞神経内分泌癌、肺非小細胞肺癌、肺肉腫、肺肉腫様癌、肺小細胞癌、肺小細胞未分化癌、肺扁平上皮癌、上気道消化管扁平上皮癌、上気道消化管癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ節リンパ腫（ｌｙｍｐｈ  ｎｏｄｅ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ  ｃｅｌｌ）、リンパ節リンパ腫濾胞性リンパ腫（ｌｙｍｐｈ  ｎｏｄｅ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、縦隔Ｂ細胞リンパ節リンパ腫（ｌｙｍｐｈ  ｎｏｄｅ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｍｅｄｉａｓｔｉｎａｌ  Ｂ−ｃｅｌｌ）、リンパ節リンパ腫形質芽球性肺腺癌（ｌｙｍｐｈ  ｎｏｄｅ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｐｌａｓｍａｂｌａｓｔｉｃ  ｌｕｎｇ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、リンパ腫濾胞性リンパ腫（ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、リンパ腫、非ホジキン、上咽頭および副鼻腔未分化癌、卵巣癌、卵巣癌肉腫、卵巣明細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣顆粒膜細胞腫瘍、卵巣漿液性癌、膵臓癌、膵管腺癌、膵臓神経内分泌癌、腹膜中皮腫、腹膜漿液性癌、胎盤絨毛癌、胸膜中皮腫、前立腺腺房腺癌、前立腺癌、直腸腺癌、直腸扁平上皮癌、皮膚付属器癌、皮膚基底細胞癌、皮膚黒色腫、皮膚メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、小腸腺癌、小腸消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、大腸／結腸癌、大腸腺癌、軟組織血管肉腫、軟組織ユーイング肉腫、軟組織血管内皮腫、軟組織炎症性筋線維芽細胞腫瘍、軟組織平滑筋肉腫、軟組織脂肪肉腫、軟組織神経芽細胞腫、軟組織傍神経節腫、軟組織血管周囲類上皮細胞腫瘍、軟組織肉腫、軟組織滑膜肉腫、胃腺癌、びまん型胃腺癌、腸型胃腺癌、腸型胃腺癌、胃平滑筋肉腫、胸腺癌、リンパ球性胸腺腫、甲状腺乳頭癌、原発不明腺癌、原発不明癌、原発不明悪性新生物、リンパ様新生物、原発不明黒色腫、原発不明肉腫様癌、原発不明扁平上皮癌、未知未分化神経内分泌癌（ｕｎｋｎｏｗｎ  ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、原発不明未分化小細胞癌、子宮癌肉腫、子宮内膜腺癌、類内膜性子宮内膜腺癌、乳頭漿液性子宮内膜腺癌、および子宮平滑筋肉腫を含めた様々な異なるがんを有する対象から得た生検試料中で検出された。例えば、表１〜４を参照。
【００９７】
がんの追加の例としては、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂癌、神経膠星状細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、Ｂ細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（例えば、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、およびユーイング肉腫）、脳腫瘍（例えば、神経膠星状細胞腫、脳脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、および上衣細胞腫）、乳がん、気管支原性癌、気管支がん、血液学的組織のがん、口腔または咽頭のがん、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん、小児癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性新生物、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌、胚芽腫、子宮内膜がん（ｅｎｄｒｏｍｅｔｒｉａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、上衣細胞腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん（例えば、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫）、ファロピウス管がん、線維肉腫、骨の線維性組織球腫、骨肉腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠芽腫（例えば、多形性神経膠芽腫）、神経膠腫（例えば、低悪性度神経膠腫）、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、肝内の胆管癌、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、腎がん（例えば、腎細胞がんまたはウィルムス腫瘍）、腎癌、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、大細胞神経内分泌がん、喉頭がん、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病）、口唇および口腔癌、肝がん、肝癌、肺がん（例えば、肺腺癌）、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫）、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口のがん（ｍｏｕｔｈ  ｃａｎｃｅｒ）、口の癌、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔がん、上咽頭癌、新生物（例えば、メラニン細胞新生物（ｍｅｌａｎｏｃｙｓｔｉｃ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）またはリンパ様新生物）、腎腫瘍、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口のがん（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、口腔がん、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭甲状腺癌、傍神経節腫、副甲状腺癌、小児神経膠腫、陰茎がん、咽頭癌、褐色細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、原発性腹膜がん、前立腺がん、直腸癌、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、唾液腺がん、肉腫（例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、軟組織肉腫、子宮肉腫、および未分化肉腫）、分泌性乳癌、セザリー症候群、皮膚がん（例えば、黒色腫およびメルケル細胞癌）、小腸がん（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ  ｃａｎｃｅｒ）、小細胞肺がん、小腸がん（ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ  ｃａｎｃｅｒ）、大腸／結腸癌、大腸腺癌、軟組織���腫、スピッツ母斑、スピッツ腫瘍、スピッツ様黒色腫、胃がん、扁平上皮癌、扁平上皮頸部癌、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道がん、子宮がん、子宮体部類内膜癌、膀胱がん、尿路癌、膣がん、外陰がん、ならびにウィルムス腫瘍がある。
【００９８】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を診断する方法は、当技術分野で公知である。例えば、ヘルスケアの専門家（例えば、医師）は、対象におけるがんの１つまたは複数の症状を観察することでがんを有すると対象を診断することができる。がんの症状の非限定的な例としては、発熱、疲労、疼痛、色素沈着過剰、黄疸、紅斑、心因痒み、過剰発毛、長期便秘、下痢症、糞便のサイズの変化、排尿時の痛み、尿中の血液、膀胱機能の変化、治癒しない腫れ物、口内部または舌上の白斑、異常な出血または排泄、消化不良、嚥下困難、疣贅、黒あざ、または雀斑の変化、収まらない咳、皮膚下に感じることができる塊または肥厚の範囲、体重変化、呼吸困難、食後の不快感、持続性の原因不明の筋肉または関節痛、持続性の原因不明の発熱および寝汗、ならびに原因不明の挫傷形成がある。ヘルスケアの専門家（例えば、医師）によるがんの診断として、実験室試験（例えば、尿または血液検査、例えば、完全血球算定）、イメージング試験（例えば、コンピューター断層撮影（ＣＴ）、骨のスキャン、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、超音波、およびＸ線）の実施、ならびに対象からの生検試料の取得および／または検査を挙げることができる。
【００９９】
対象におけるがんの診断を支援する代表的方法およびがんを発症する対象のリスクを予測する代表的方法が、本明細書に提供されている。
【０１００】
Ｔｒｋ阻害剤
様々なＴｒｋ阻害剤が当技術分野で公知である。Ｔｒｋ阻害剤の非限定的な例を以下に記載する。
【０１０１】
Ｔｒｋ阻害剤の非限定的な例は、ともに本明細書にその全体が参照により組み込まれている米国特許第８、５１３、２６３号および国際公開第ＷＯ２０１０／０４８３１４号に記載されており、式Ｉ：
【化３】
2018526324.tif 000006
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ｒ１は、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり；
Ｒ２は、ＮＲｂＲｃ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、ＣＦ３、（１〜４Ｃ）ヒドロキシアルキル、−（１〜４Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１、−（１〜４Ｃアルキル）ＮＨ２、−（１〜４Ｃアルキル）ＮＨ（１〜４Ｃアルキル）、−（１〜４Ｃアルキル）Ｎ（１〜４Ｃアルキル）２、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２、ＮＨＳＯ２（１〜４Ｃアルキル）で任意選択で置換されたフェニル、または（１〜４Ｃアルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、ＣＦ３、ＣＯ２（１〜４Ｃアルキル）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、もしくはＣ（＝Ｏ）ＯＲｇで任意選択で置換された（３〜６Ｃ）ｅシクロアルキルであり；
Ｒｂは、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり；
Ｒｃは、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ヒドロキシアルキル、ｈｅｔＡｒ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、および−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されており、
あるいはＮＲｂＲｃは、環窒素原子を有する４員複素環を形成し、前記複素環は、ハロゲン、ＯＨ、（１〜４Ｃアルキル）、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１〜４Ｃアルキル）、ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃアルキル）、および（１〜４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されており、
またはＮＲｂＲｃは、窒素である環ヘテロ原子を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳＯ２から選択される第２の環ヘテロ原子もしくは基を任意選択で有する５〜６員複素環を形成し、複素環は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（１〜４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１〜４Ｃアルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃアルキル）、およびオキソから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されており、
またはＮＲｂＲｃは、環窒素原子を有し、ＮおよびＯから選択される第２の環ヘテロ原子を任意選択で有する７〜８員複素環を形成し、前記環は、ＣＯ２（１〜４Ｃアルキル）で任意選択で置換されており；
ｈｅｔＡｒ１は、１〜３環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ２は、少なくとも１個の窒素環原子を有し、ＮおよびＳから独立に選択される第２の環ヘテロ原子を任意選択で有する５〜６員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、（１〜４Ｃアルキル）、ハロゲン、−（１〜４Ｃ）アルコキシ、およびＮＨ（１〜４Ｃアルキル）から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されており；
ｈｅｔＣｙｃ１は、（１〜４Ｃアルキル）およびＣＯ２（１〜４Ｃアルキル）から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された炭素連結４〜６員アザサイクリック環であり；
ｈｅｔＣｙｃ２は、（１〜４Ｃ）アルキルから選択される置換基で任意選択で置換されたピリジノンまたはピリダジノン環であり；
ｈｅｔＡｒ３は、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、（１〜４Ｃ）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒｅは、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒｆは、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、もしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
またはＮＲｅＲｆは、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意選択で有する５〜６員アザサイクリック環を形成し、アザサイクリック環は、ＯＨで任意選択で置換されており；
Ｒｇは、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｙは、（ｉ）ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３、およびＣＨＦ２から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニル、または（ｉｉ）ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、１個または複数のハロゲン原子で任意選択で置換されており；
Ｘは、無し、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ２ＮＲｄ−であり；
Ｒｄは、Ｈまたは（１〜４Ｃアルキル）であり；
Ｒ３は、Ｈまたは（１〜４Ｃアルキル）であり；
各Ｒ４は、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜４Ｃアルキル）、およびＣＨ２ＯＨから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０１０２】
例えば、Ｔｒｋ阻害剤として、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２、５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）−２−メチルピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（５−（２−（２、５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−フェニル尿素；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１、６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２、５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｒ、４Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２、５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３、４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（２、５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド；および
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（５−（２−（２、５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−イル）尿素
からなる群から選択される１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を挙げることができる。
【０１０３】
一部の実施形態では、Ｔｒｋ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２、５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドスルフェートであり得る。例えば、Ｔｒｋ阻害剤は、米国特許出願公開第２０１６／０１３７６５４号および国際公開第ＷＯ２０１６／０７７８４１号に記載されたものなどの多形であり得、これらの文献はともに、本明細書にその全体が参照により組み込まれている。Ｔｒｋ阻害剤に関する追加の開示は、例えば、米国仮出願第６２／３２９、６５３号、同第６２／３２９、５６１号、および同第６２／３３８、３５９号に見出すことができ、これらの文献のすべては、その全体が参照により組み込まれている。
【０１０４】
Ｔｒｋ阻害剤の追加の例は、米国特許第８、９３３、０８４号および国際公開第ＷＯ２０１１／１４６３３６号に記載された大環状化合物であり、これらの文献はともに、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。例えば、Ｔｒｋ阻害剤は、式Ｉ：
【化４】
2018526324.tif 000007
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、式中：
環Ａは、構造：
【化５】
2018526324.tif 000008
（式中、波線が付いた１は、環Ａの環Ｂへの付着点を示し、波線が付いた２は、環ＡのＷへの付着点を示す）を有する環Ａ−１、Ａ−２、およびＡ−３から選択され、
；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＨまたはＦであり；
Ｒ１は、Ｈ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり；
環Ｂは、構造：
【化６】
2018526324.tif 000009
（式中、波線が付いた３は、環Ａへの付着点を示し、波線が付いた４は、式Ｉのピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン環への付着点を示す）を有する環Ｂ−１およびＢ−２から選択され；
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、環ＡがＡ−２であるとき、Ｗは、ＣＨ２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｄは、炭素であり、Ｒ２およびＲ２ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、（１〜３Ｃ）アルキル、もしくはＯＨであり（ただしＲ２およびＲ２ａは、両方がＯＨではなく）、Ｒ３およびＲ３ａは、独立に、Ｈ、（１〜３Ｃ）アルキルもしくはヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキルであり、または
Ｄは、炭素もしくは窒素であり、Ｒ２およびＲ３は、存在せず、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、これらが付着している原子と一緒に、１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環を形成し；
Ｚは、＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−、または＊−ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、アステリスクは、Ｒ３を持つ炭素へのＺの付着点を示す）であり；
Ｒ４ａは、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２〜６Ｃアルキル）であり；
Ｒ４ｂは、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３〜６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１〜６Ｃアルキル）スルホニル、（３〜６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、または（１〜６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり；
Ａｒ１は、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、および（１〜６Ｃ）アルコキシから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、および（１〜６Ｃ）アルコキシから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルである。
【０１０５】
例えば、Ｔｒｋ阻害剤は、
（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２、１１、１７、２１、２２、２５−ヘキサアザペンタシクロ［１７．５．２．０２、６．０７、１２．０２２、２６］ヘキサコサ−１（２５）、７、９、１１、１９（２６）、２０、２３−ヘプタエン−１８−オン；
（６Ｒ）−９−フルオロ−１５−ヒドロキシ−１３−オキサ−２、１１、１７、２１、２２、２５−ヘキサアザペンタシクロ［１７．５．２．０２、６．０７、１２．０２２、２６］ヘキサコサ−１（２５）、７、９、１１、１９（２６）、２０、２３−ヘプタエン−１８−オン；
（６Ｒ、１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−ヒドロキシ−１３−オキサ−２、１１、１７、２１、２２、２５−ヘキサアザペンタシクロ−［１７．５．２．０２、６．０７、１２．０２２、２６］ヘキサコサ−１（２５）、７、９、１１、１９（２６）、２０、２３−ヘプタエン−１８−オン；
（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２、１１、１６、２０、２１、２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２、６．０７、１２．０２１、２５］ペンタコサ−１（２４）、７、９、１１、１８（２５）、１９、２２−ヘプタエン−１７−オン；
（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２、１１、１８、２２、２３、２６−ヘキサアザペンタシクロ［１８．５．２．０２、６．０７、１２．０２３、２７］ヘプタコサ−１（２６）、７、９、１１、２０（２７）、２１、２４−ヘプタエン−１９−オン；
（６Ｒ、１３Ｓ）−９−フルオロ−１３−メチル−２、１１、１５、１９、２０、２３−ヘキサアザペンタシクロ［１５．５．２．１７、１１．０２、６．０２０、２４］ペンタコサ−１（２３）、７、９、１７（２４）、１８、２１−ヘキサエン−１６、２５−ジオン；
（６Ｒ）−９−フルオロ−２、１１、１３、１６、２０、２１、２４−ヘプタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２、６．０７、１２．０２１、２５］ペンタコサ−１（２４）、７、９、１１、１８（２５）、１９、２２−ヘプタエン−１７−オン；
（６Ｒ）−９−フルオロ−２、１１、１３、１７、２１、２２、２５−ヘプタアザペンタシクロ［１７．５．２．０２、６．０７、１２．０２２、２６］ヘキサコサ−１（２５）、７、９、１１、１９（２６）、２０、２３−ヘプタエン−１８−オン；
（６Ｒ）−９−フルオロ−１７−メチル−１３−オキサ−２、１１、１７、２１、２２、２５−ヘキサアザペンタシクロ［１７．５．２．０２、６．０７、１２．０２２、２６］ヘキサコサ−１（２５）、７、９、１１、１９（２６）、２０、２３−ヘプタエン−１８−オン；
（６Ｒ）−９、１５、１５−トリフルオロ−１３−オキサ−２、１１、１７、２１、２２、２５−ヘキサアザペンタシクロ［１７．５．２．０２、６．０７、１２．０２２、２６］ヘキサコサ−１（２５）、７、９、１１、１９（２６）、２０、２３−ヘプタエン−１８−オン；
（６Ｒ）−９−フルオロ−２、１１、１６、２０、２１、２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２、６．０７、１２．０２１、２５］ペンタコサ−１（２４）、７、９、１１、１８（２５）、１９、２２−ヘプタエン−１７−オン；
（６Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２、１１、１６、２０、２１、２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２、６．０７、１２．０２１、２５］ペンタコサ−１（２４）、７、９、１１、１８（２５）、１９、２２−ヘプタエン−１７−オン；
（６Ｒ）−９−フルオロ−（１５Ｒ）−メチル−２、１１、１６、２０、２１、２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２、６．０７、１２．０２１、２５］ペンタコサ−１（２４）、７、９、１１、１８（２５）、１９、２２−ヘプタエン−１７−オン；
（６Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２、１１、１６、２０、２１、２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２、６．０７、１２．０２１、２５］ペンタコサ−１（２４）、７、９、１１、１８（２５）、１９、２２−ヘプタエン−１７−オン；
（６Ｒ）−９−フルオロ−１５、１５−ジメチル−１３−オキサ−２、１１、１７、２１、２２、２５−ヘキサアザペンタシクロ［１７．５．２．０２、６．０７、１２．０２２、２６］ヘキサコサ−１（２５）、７、９、１１、１９（２６）、２０、２３−ヘプタエン−１８−オン；および
（６Ｒ）−９−フルオロ−１５、１５−ジメチル−２、１１、１６、２０、２１、２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２、６．０７、１２．０２１、２５］ペンタコサ−１（２４）、７、９、１１、１８（２５）、１９、２２−ヘプタエン−１７−オン
からなる群から選択される１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１０６】
Ｔｒｋ阻害剤の追加の例は、米国特許第８、７９１、１２３号および国際公開第ＷＯ２０１１／００６０７４号に記載された置換ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン化合物であり、これらの文献はともに、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。例えば、Ｔｒｋ阻害剤は、式Ｉ：
【化７】
2018526324.tif 000010
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み得、
式中：
Ｒ１は、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり；
Ｒ２は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、−（１〜６Ｃ）フルオロアルキル、−（１〜６Ｃ）ジフルオロアルキル、−（１〜６Ｃ）トリフルオロアルキル、−（１〜６Ｃ）クロロアルキル、−（２〜６Ｃ）クロロフルオロアルキル、−（２〜６Ｃ）ジフルオロクロロアルキル、−（２〜６Ｃ）クロロヒドロキシアルキル、−（１〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、−（２〜６Ｃ）ジヒドロキシアルキル、−（１〜６Ｃアルキル）ＣＮ、−（１〜６Ｃアルキル）ＳＯ２ＮＨ２、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＳＯ２（１〜３Ｃアルキル）、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＨ２、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＨ（１〜４Ｃアルキル）、−（１〜６Ｃアルキル）Ｎ（１〜４Ｃアルキル）２、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃアルキル）、−（１〜６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１、−（１〜６Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ２、ハロゲン、ＯＨ、もしくは（１〜４Ｃ）アルコキシで任意選択で置換された−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、−Ｏ（３〜６Ｃシクロアルキル）、Ｃｙｃ１、−（１〜６Ｃアルキル）（３〜６Ｃシクロアルキル）、−（１〜６Ｃアルキル）（１〜４Ｃアルコキシ）、−（１〜６Ｃヒドロキシアルキル）（１〜４Ｃアルコキシ）、（１〜６Ｃ）ヒドロキシアルキルで任意選択で置換された架橋７員シクロアルキル環、または１〜２個の環窒素原子を有する架橋７〜８員複素環であり；
あるいはＮＲ１Ｒ２は、（１〜６Ｃ）アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、（１〜３Ｃアルキル）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、および（１〜６Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された４〜６員アザサイクリック環を形成し；
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環であり、ｈｅｔＣｙｃ１は、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、または（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換されており；
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する６員炭素連結複素環であり、ｈｅｔＣｙｃ２は、Ｆ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（１〜３Ｃアルキル）、またはハロゲンで任意選択で置換されており；
ｈｅｔＡｒ１は、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、（１〜４Ｃ）アルキルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ２は、１〜２個の環窒素原子を有し、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、およびＯＨから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｃｙｃ１は、−（１〜４Ｃアルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、−（１〜４Ｃアルキル）ＯＨ、ハロゲン、およびＣＦ３から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された３〜６員シクロアルキル環であり；
Ｙは、（ｉ）ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、−（１〜４Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）Ｏ（１〜３Ｃアルキル）、および−Ｏ（３〜６Ｃジヒドロキシアルキル）から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニル、または（ｉｉ）ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環（ヘテロアリール環は、ハロゲン、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）、（１〜４Ｃ）アルキル、およびＮＨ２から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されている）、または（ｉｉｉ）ハロゲンおよび（１〜４Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたピリド−２−オン−３−イル環であり；
ｈｅｔＣｙｃ３は、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された５〜６員複素環であり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ２ＮＲｄ−であり；
Ｒｄは、Ｈまたは−（１〜４Ｃアルキル）であり；
Ｒ３は、Ｈまたは−（１〜４Ｃアルキル）であり；
各Ｒ４は、ハロゲン、−（１〜４Ｃ）アルキル、−ＯＨ、−（１〜４Ｃ）アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（１〜４Ｃアルキル）、および−ＣＨ２ＯＨから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０１０７】
例えば、Ｔｒｋ阻害剤は、
（Ｒ）−５−（２−（２、５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（２−（２、５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（２、５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（２−（２、５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）ピラゾール［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
５−（（Ｒ）−２−（２、５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２、３−ジヒドロキシプロピル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（２−（２、５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；および
５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１、１、１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
からなる群から選択される１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１０８】
Ｔｒｋ阻害剤の追加の例は、米国特許第８、４５０、３２２号および国際公開第ＷＯ２０１０／０３３９４１号に記載された置換イミダゾ［１、２−ｂ］ピリダジン化合物であり、これらの文献はともに、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。例えば、Ｔｒｋ阻害剤は、式Ｉ：
【化８】
2018526324.tif 000011
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み得、式中：
Ｒ１は、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり；
Ｒ２は、ＮＲｂＲｃ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルオロアルキル、ＣＦ３、（１〜４Ｃ）ヒドロキシアルキル、−（１〜４Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１、−（１〜４Ｃアルキル）ＮＨ（１〜４Ｃアルキル）、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２、ＮＨＳＯ２（１〜４Ｃアルキル）で任意選択で置換されたフェニル、または（１〜４Ｃアルキル）、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＯ２（１〜４Ｃアルキル）、もしくはＣＯ２Ｈで任意選択で置換された（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒｂは、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり；
Ｒｃは、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ヒドロキシアルキル、ｈｅｔＡｒ３、またはフェニルであり、前記フェニルは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、および−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されており、
あるいはＮＲｂＲｃは、環窒素原子を有する４員複素環を形成し、前記複素環は、ハロゲン、ＯＨ、（１〜４Ｃアルキル）、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（１〜４Ｃアルキル）、ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃアルキル）、および（１〜４Ｃ）ヒドロキシアルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されており、
またはＮＲｂＲｃは、窒素である環ヘテロ原子を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳＯ２から選択される第２の環ヘテロ原子もしくは基を任意選択で有する５〜６員複素環を形成し、複素環は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（１〜４Ｃ）アルキル、ＣＯ２（１〜４Ｃアルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃアルキル）、およびオキソから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されており、
またはＮＲｂＲｃは、１〜２個の環窒素原子を有し、ＣＯ２（１〜４Ｃアルキル）で任意選択で置換された７〜８員架橋複素環を形成し；
ｈｅｔＡｒ１は、１〜３個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ２は、少なくとも１個の窒素環原子を有し、ＮおよびＳから独立に選択される第２の環ヘテロ原子を任意選択で有する５〜６員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、（１〜４Ｃアルキル）、ハロゲン、−（１〜４Ｃ）アルコキシ、およびＮＨ（１〜４Ｃアルキル）から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されており；
ｈｅｔＣｙｃ１は、（１〜４Ｃアルキル）、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２（１〜４Ｃアルキル）から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された炭素連結４〜６員アザサイクリック環であり；
ｈｅｔＣｙｃ２は、（１〜４Ｃ）アルキルから選択される置換基で置換されたピリジノンまたはピリダジノン環であり；
ｈｅｔＡｒ３は、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、（１〜４Ｃ）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｙは、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３、およびＣＨＦ２から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニル環、またはＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｘは、無し、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ２ＮＲｄ−であり；
Ｒｄは、Ｈまたは（１〜４Ｃアルキル）であり；
Ｒ３は、Ｈまたは（１〜４Ｃアルキル）であり；
各Ｒ４は、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜４Ｃアルキル）、およびＣＨ２ＯＨから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０１０９】
追加のＴｒｋ阻害剤は、米国特許出願公開第２０１５／０１６６５６４号およびＷＯ２０１２／１５８４１３号に見出すことができ、これらの文献はともに、本明細書にその全体が参照により組み込まれている。例えば、Ｔｒｋ阻害剤は、式Ｉ：
【化９】
2018526324.tif 000012
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり得、式中：
Ｙ−Ｂ部分およびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分は、トランス構成にあり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｈおよび（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
Ｒ１は、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃスルファニル）（１〜６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、シアノ（１〜６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルキルアミノ）（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルコキシカルボニル）（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、ジ（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシトリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルコキシカルボニル）（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ５（ＣＨ２）０〜１、またはＡｒ５（ＣＨ２）０〜１であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり；
Ｙは、結合、−Ｏ−、または−ＯＣＨ２−であり；
Ｂは、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、１〜６Ｃアルキル、または（１〜６Ｃ）アルコキシであり；
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル、およびＣＮから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、およびヒドロキシ（１〜２Ｃ）アルキルから独立に選択される１〜２つの基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリールであり；
環Ｃは、式Ｃ−１、Ｃ−２、またはＣ−３
【化１０】
2018526324.tif 000013
であり；
Ｒ３は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、Ａｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒ２であり；
Ａｒ２は、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、およびヒドロキシメチルから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員飽和または部分不飽和複素環であり；
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、シアノ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−カルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１〜６Ｃ）アルキル、スルファミド（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシル−カルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１〜６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ  トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルコキシ  シアノ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２〜６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１〜６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃアルキルスルホニル）（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル［Ｆ、ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃ）アルコキシ、または（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された］、ｈｅｔＡｒ４、Ａｒ４、ｈｅｔＣｙｃ２（Ｏ）ＣＨ２−、（１〜４Ｃアルコキシカルボニル）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルアミド（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジ（１〜３Ｃアルキル）アミノカルボキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ヒドロキシジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキルカルボキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（１〜３Ｃアルコキシ）アミノ−カルボニル、ｈｅｔＣｙｃ３、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−（１〜３Ｃアルキル）ピリジノニル、Ｎ−（１〜３Ｃトリフルオロアルキル）ピリジノニル、（１〜４Ｃアルキルシロキシ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、イソインドリン−１、３−ジオニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、またはＮ−（１〜３Ｃアルキル）オキサジアゾロニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキルカルボキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、および（１〜６Ｃ）アシルから独立に選択される１〜２つの基で任意選択で置換された４〜６員複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ３は、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アシル−、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、および（１〜４Ｃアルコキシ）カルボニルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された４〜７員複素環であり；
ｈｅｔＡｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール環であり；
Ａｒ３は、（１〜４Ｃ）アルコキシで任意選択で置換されたフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ４は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３〜６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、（１〜３Ｃトリフルオロアルコキシ）、（１〜３Ｃ）トリフルオロアルキル、およびメトキシベンジルから独立に選択される１〜２つの置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環；または１〜３個の環窒素原子を有する９〜１０員二環式ヘテロアリールであり；
Ａｒ４は、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒ５は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、フェニル［ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、および（１〜６Ｃ）アルコキシから独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された］、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、またはトリフルオロ（１〜３Ｃアルキル（ａｌｋｙ））アミドであり；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、これらが付着している原子と一緒に、（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員飽和、部分不飽和、もしくは不飽和炭素環を形成し、または
Ｒ４およびＲ５は、これらが付着している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和、もしくは不飽和複素環を形成し、前記複素環は、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（１〜６）アシル、（１〜６Ｃ）アルキル、およびオキソから独立に選択される１または２つの置換基で任意選択で置換されており、前記硫黄環原子は、Ｓ（＝Ｏ）またはＳＯ２に任意選択で酸化されており；
ｈｅｔＡｒ５は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、環は、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、およびＣＦ３から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されており；
Ａｒ５は、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３Ｏ−、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒ３ａは、水素、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、およびヒドロキシメチルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ３ｂは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、およびヒドロキシメチルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ４ａは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル［（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された］、またはＮ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３〜６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、（１〜３Ｃトリフルオロアルコキシ）（１〜３Ｃ）トリフルオロアルキル、およびメトキシベンジルから独立に選択される１〜２つの置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、およびヒドロキシメチルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環である。
【０１１０】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例は、国際公開第ＷＯ２０１４０７８４５４号に見出すことができ、この文献は、本明細書にその全体が参照により組み込まれている。例えば、Ｔｒｋ阻害剤は、式Ｉ：
【化１１】
2018526324.tif 000014
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であり得、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＣＮであり；
環Ａは、式Ａ−１またはＡ−２
【化１２】
2018526324.tif 000015
であり；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、シアノ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、ＣＮ、アミノカルボニル、または（１〜４Ｃアルコキシ）カルボニルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、Ｈ、ハロゲン、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、およびＣＮから独立に選択され；
Ｂは、ＮＲ１、Ｏ、結合、ＣＲｄＲｅ、Ｓ、またはＳＯ２であり；
Ｄは、ＮＲ１、Ｏ、結合、ＣＲｆＲ８、またはＳＯ２であり；
Ｅは、ＮＲ１、Ｏ、結合、またはＣＲｈＲｉ、ＳもしくはＳＯ２であり；
Ｆは、ＣＲｊＲｋであり；
ただし、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦが形成する環は、これらが付着している原子と一緒に、少なくとも５個の原子を含有し、Ｂ、Ｄ、またはＥのうちのゼロまたは１つは、ＮＲ１またはＯであり；
Ｇは、ＣＲｍＲｎであり；
Ｋは、ＮＲ１であり；Ｒ１は、（１〜６Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、（１〜６Ｃ）シクロアルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、（１〜３Ｃアルコキシ）（２〜６Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、（１〜６Ｃ）アルキルＣ（＝Ｏ）−、または（１〜６Ｃアルコキシ）Ｃ＝Ｏ−であり；
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋは、独立に、Ｈ、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、（３〜６Ｃ）シクロアルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、（１〜３Ｃアルコキシ）（２〜６Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、（２〜６Ｃ）シアノアルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、もしくは（１〜３Ｃアルコキシ）（２〜６Ｃ）アルコキシ［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］であり、またはＲｄとＲｅ、もしくはＲｆとＲ８、もしくはＲｈとＲ１、もしくはＲ＊とＲｋの対のうちの１つは、これらが付着している炭素原子と一緒に、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、オキセタニル、もしくはアゼチジニル環を形成し、またはＲｄとＲｅ、もしくはＲｆとＲ８、もしくはＲｈとＲ１、もしくはＲ＊とＲｋの対のうちの１つは、オキソ基を形成し、ＲｄおよびＲｅの一方のみがＯＨであり得、Ｂがヘテロ原子に接続されている場合、どちらもＯＨでなく、ＲｆおよびＲ８の一方のみがＯＨであり得、Ｄがヘテロ原子に接続されている場合、どちらもＯＨでなく、ＲｈおよびＲ’の一方のみがＯＨであり得、Ｅがヘテロ原子に接続されている場合、どちらもＯＨでなく、ＲｊおよびＲｋの一方のみがＯＨであり得、Ｆがヘテロ原子に接続されている場合、どちらもＯＨでなく；
Ｒｍは、Ｈ、（１〜３Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ”は、Ｈもしくは（１〜３Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］であり、または
ＲｍおよびＲｎは、一緒にオキソ基を形成し；
Ｒｐは、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、（３〜６Ｃ）シクロアルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、（１〜３Ｃアルコキシ）（２〜６Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、または（２〜６Ｃ）シアノアルキルであり；
環Ｃは、式Ｃ−１またはＣ−２
【化１３】
2018526324.tif 000016
であり；
Ｒ３は、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、Ａｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒ２であり；
Ａｒ２は、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルであり；ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員飽和または部分不飽和複素環であり；
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（ｔｅｔｒａｆｌｕｒｏ）（２〜６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（ｐｅｎｔａｆｌｕｒｏ）（２〜６Ｃ）アルキル、シアノ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１〜６Ｃ）アルキル、スルファミド（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１〜６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシル−カルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１〜６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃアルキルスルホニル）（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル［Ｆ、ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃ）アルコキシ、もしくは（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された］、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ４−Ｏ−、Ａｒ４、ｈｅｔＣｙｃ２（Ｏ）ＣＨ２−、（１〜４Ｃアルコキシカルボニル）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルアミド（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジ（１〜３Ｃアルキル）アミノ−カルボキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ヒドロキシジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキルカルボキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（１〜３Ｃアルコキシ）アミノカルボニル、ｈｅｔＣｙｃ３、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−（１〜３Ｃアルキル）オキサジアゾロニル、ｈｅｔＡｒ５、またはｈｅｔＣｙｃ４−Ｏ−であり；
ｈｅｔＣｙｃは、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキルカルボキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、および（１〜６Ｃ）アシルから独立に選択される１〜２つの基で任意選択で置換された４〜６員複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ３は、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、Ｆ、ＣＮ、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アシル−、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、および（１〜４Ｃアルコキシ）カルボニルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された４〜７員複素環であり；ｈｅｔＡｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール環であり；
Ａｒ３は、（１〜４Ｃ）アルコキシで任意選択で置換されたフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ４は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３〜６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、（１〜３Ｃトリフルオロアルコキシ）、フルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジフルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、トリフルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、および（３〜４Ｃシクロアルキル）アミノから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ５は、構造：
【化１４】
2018526324.tif 000017
（式中、Ｒｚは、（３〜４Ｃ）シクロアルキルまたは（１〜３Ｃ）アルキル（１〜３つのフルオロで任意選択で置換された）である）から選択される基であり、前記ｈｅｔＡｒ５基のそれぞれは、Ｆ、および１〜３つのフルオロで任意選択で置換された（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択でさらに置換されており；
ｈｅｔＣｙｃ４は、環窒素原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換された７〜８員架橋複素環であり；
Ａｒ４は、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒ５は、（１〜６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、トリフルオロ（１〜３Ｃアルキル）アミド、またはフェニル（ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、および（１〜６Ｃ）アルコキシから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換された）；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、これらが付着している原子と一緒に、（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員飽和、部分不飽和、もしくは不飽和炭素環を形成し、またはＲ４およびＲ５は、これらが付着している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和、もしくは不飽和複素環を形成し、前記複素環は、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（１〜６Ｃ）アシル、（１〜６Ｃ）アルキル、およびオキソから独立に選択される１または２つの置換基で任意選択で置換されており、前記硫黄環原子は、Ｓ（＝Ｏ）またはＳＯ２に任意選択で酸化されており；
Ｒ３ａは、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ４ａは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル［（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された］、またはＮ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３〜６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１〜６Ｃアルキル）アミノおよび（１〜３Ｃトリフルオロアルコキシ）（１〜３Ｃ）トリフルオロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ５ａは、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環である。
【０１１１】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例は、国際公開第ＷＯ２０１４０７８４１７号に見出すことができ、この文献は、本明細書にその全体が参照により組み込まれている。例えば、Ｔｒｋ阻害剤は、式Ｉ：
【化１５】
2018526324.tif 000018
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり得、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＣＮであり；
環Ａは、
【化１６】
2018526324.tif 000019
であり；
Ｒ１は、ハロゲンおよび（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、（１〜３Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］または（３〜４Ｃ）シクロアルキル［１もしくは２つのフルオロで任意選択で置換された］であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり；
環Ｃは、式Ｃ−１またはＣ−２
【化１７】
2018526324.tif 000020
であり；
Ｒ３は、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、Ａｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒ２であり；
Ａｒ２は、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員飽和または部分不飽和複素環であり；
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；Ｒ４は、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ５、またはヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルコキシであり；
ｈｅｔＡｒ４は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３〜６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、（１〜３Ｃトリフルオロアルコキシ）、フルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジフルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、トリフルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、および（３〜４Ｃシクロアルキル）アミノから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ５は、構造：
【化１８】
2018526324.tif 000021
（式中、Ｒｚは、（３〜４Ｃ）シクロアルキルまたは（１〜３Ｃ）アルキル（１〜３つのフルオロで任意選択で置換された）である）から選択される基であり、前記ｈｅｔＡｒ５基のそれぞれは、Ｆ、および１〜３つのフルオロで任意選択で置換された（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択でさらに置換されており；
Ｒ５は、（１〜６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（ｍｏｎｏｆｉｕｏｒｏ）（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、トリフルオロ（１〜３Ｃアルキル）アミド、またはフェニル（ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、および（１〜６Ｃ）アルコキシから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換された）であり；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、これらが付着している原子と一緒に、（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換された、５〜６員飽和、部分不飽和、もしくは不飽和炭素環を形成し、または
Ｒ４およびＲ５は、これらが付着している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和、もしくは不飽和複素環を形成し、前記複素環は、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（１〜６Ｃ）アシル、（１〜６Ｃ）、アルキルおよびオキソから独立に選択される１または２つの置換基で任意選択で置換されており、前記硫黄環原子は、Ｓ（＝Ｏ）またはＳＯ２に任意選択で酸化されており；Ｒは、水素、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ４ａは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル［（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ（ａ！ｋｙｌｔｈｉｏ）、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換された］、またはＮ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３〜６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１〜６Ｃアルキル）アミノおよび（１〜３Ｃトリフルオロアルコキシ）（１〜３Ｃ）トリフルオロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり、
Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環である。
【０１１２】
Ｔｒｋ阻害剤の追加の例は、国際公開第ＷＯ２０１４０７８４０８号に見出すことができ、この文献は、本明細書にその全体が参照により組み込まれている。例えば、Ｔｒｋ阻害剤は、式Ｉ：
【化１９】
2018526324.tif 000022
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり得、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または−Ｎ−ＣＮであり；
環Ａは、式Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、またはＡ−４
【化２０】
2018526324.tif 000023
であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（１〜３Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、（１〜３Ｃ）アルコキシ［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、または（３〜５Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｙは、Ａｒ１またはｈｅｔＡｒ１であり；
Ａｒ１は、ハロゲン、（１〜３Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、および（１〜３Ｃ）アルコキシ［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ１は、ハロゲン、（１〜３Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、および（１〜３Ｃ）アルコキシ［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたピリジルであり；
環Ｃは、式Ｃ−１またはＣ−２
【化２１】
2018526324.tif 000024
であり；
Ｒ３は、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、Ａｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒ２であり；Ａｒは、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり；ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員飽和または部分不飽和複素環であり；
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、シアノ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１〜６Ｃ）アルキル、スルファミド（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１〜６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシル−カルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１〜６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃアルキルスルホニル）（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル［Ｆ、ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃ）アルコキシ、もしくは（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された］、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ４−Ｏ−、Ａｒ４、ｈｅｔＣｙｃ２（Ｏ）ＣＨ２−、（１〜４Ｃアルコキシカルボニル）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルアミド（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジ（１〜３Ｃアルキル）アミノカルボキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ヒドロキシジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキルカルボキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（１〜３Ｃアルコキシ）アミノカルボニル、ｈｅｔＣｙｃ３、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−（１〜３Ｃアルキル）オキサジアゾロニル、またはｈｅｔＡｒ５であり；
ｈｅｔＣｙｃは、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキルカルボキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、および（１〜６Ｃ）アシルから独立に選択される１〜２つの基で任意選択で置換された４〜６員複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃは、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、Ｆ、ＣＮ、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アシル−、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、および（１〜４Ｃアルコキシ）カルボニルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された４〜７員複素環であり；
ｈｅｔＡｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール環であり；ＡＴ３は、（１〜４Ｃ）アルコキシで任意選択で置換されたフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ４は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３〜６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、（１〜３Ｃトリフルオロアルコキシ）、フルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジフルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、トリフルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、および（３〜４Ｃシクロアルキル）アミノから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ５は、構造：
【化２２】
2018526324.tif 000025
（式中、Ｒｚは、（３〜４Ｃ）シクロアルキルまたは（１〜３Ｃ）アルキル（１〜３つのフルオロで任意選択で置換された）である）から選択される基であり、前記ｈｅｔＡｒ５基のそれぞれは、Ｆ、および１〜３つのフルオロで任意選択で置換された（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択でさらに置換されており；
Ａｒ４は、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒ５は、（１〜６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、トリフルオロ（１〜３Ｃアルキル）アミド、またはフェニル（ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、および（１〜６Ｃ）アルコキシから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換された）であり；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、これらが付着している原子と一緒に、（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員飽和、部分不飽和、もしくは不飽和炭素環を形成し、またはＲ４およびＲ５は、これらが付着している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和、もしくは不飽和複素環を形成し、前記複素環は、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（１〜６Ｃ）アシル、（１〜６Ｃ）アルキル、およびオキソから独立に選択される１または２つの置換基で任意選択で置換されており、前記硫黄環原子は、Ｓ（＝Ｏ）またはＳＯ２に任意選択で酸化されており；
Ｒ３ａは、水素、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ４ａは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル［（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換された］、またはＮ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３〜６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１〜６Ｃアルキル）アミノおよび（１〜３Ｃトリフルオロアルコキシ）（１〜３Ｃ）トリフルオロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環である。
【０１１３】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例は、国際公開第ＷＯ２０１４０７８３７８号に見出すことができ、この文献は、本明細書にその全体が参照により組み込まれている。例えば、Ｔｒｋ阻害剤は、式Ｉ：
【化２３】
2018526324.tif 000026
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり得、式中：
環ＢおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分は、トランス構成にあり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｈおよび（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択され、
またはＲｃおよびＲｄは、Ｈおよび（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択され、ＲａおよびＲｂは、これらが付着している原子と一緒に、シクロプロピル環を形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＣＮであり；
Ｒ１は、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃスルファニル）（１〜６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、シアノ（１〜６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルキルアミノ）（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルコキシカルボニル）（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、ジ（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシトリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルコキシカルボニル）（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシカルボニル（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり；
環Ｂは、Ａｒ１またはｈｅｔＡｒ１であり；
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル、およびＣＮから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり；ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、およびヒドロキシ（１〜２Ｃ）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリールであり；
環Ｃは、式Ｃ−１〜Ｃ−１３：
【化２４】
2018526324.tif 000027
から選択され；
Ｒは、Ｈ、ＮＨ２、ＣＮ、ハロゲン、（１〜３Ｃ）アルキル［１〜３つのフルオロで任意選択で置換された］、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ジ（１〜３Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝ＯＫヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキル、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、または（１〜３Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ３ａは、Ｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２、ＨＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＦＣＣＨ２ＣＨ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＨＯＣＨ２ＣＨ２、ＭｅＯＣＨ２ＣＨ２、または（３〜４Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、シアノ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１〜６Ｃ）アルキル、スルファミド（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１〜６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、シアノ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−カルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１〜６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃアルキルスルホニル）（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル［Ｆ、ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃ）アルコキシ、もしくは（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された］、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ４−Ｏ−、Ａｒ４、ｈｅｔＣｙｃ２（Ｏ）ＣＨ２−、（１〜４Ｃアルコキシカルボニル）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルアミド（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジ（１〜３Ｃアルキル）アミノ−カルボキシ、ｈｅｔＣｙｃＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ヒドロキシジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキルカルボキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（１〜３Ｃアルコキシ）アミノカルボニル、ｈｅｔＣｙｃ、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−（１〜３Ｃアルキル）オキサジアゾロニル、またはｈｅｔＡｒ５であり；
Ｒ４ａは、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２、ＨＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＦＣＣＨ２ＣＨ２、ＣＦ３ＣＨ２、シアノ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１〜６Ｃ）アルキル、スルファミド（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１〜６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル［Ｆ、ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃ）アルコキシ、もしくは（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された］、ｈｅｔＡｒ４、Ａｒ４、ヒドロキシジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキルカルボキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃ３、Ｎ−（１〜３Ｃアルキル）オキサジアゾロニル、またはｈｅｔＡｒ５であり；
ｈｅｔＣｙｃは、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキルカルボキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、および（１〜６Ｃ）アシルから独立に選択される１〜２つの基で任意選択で置換された４〜６員複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃは、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、Ｆ、ＣＮ、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アシル−、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、および（１〜４Ｃアルコキシ）カルボニルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された４〜７員複素環であり；
ｈｅｔＡｒは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール環であり；
Ａｒは、（１〜４Ｃ）アルコキシで任意選択で置換されたフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ４は、独立に、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル［１〜３つのフルオロで任意選択で置換された］、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３〜６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、（１〜３Ｃトリフルオロアルコキシ）、フルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジフルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、トリフルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、および（３〜４Ｃシクロアルキル）アミノから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ５は、構造：
【化２５】
2018526324.tif 000028
（式中、Ｒｚは、（３〜４Ｃ）シクロアルキルまたは（１〜３Ｃ）アルキル（１〜３つのフルオロで任意選択で置換された）である）から選択される基であり、前記ｈｅｔＡｒ５基のそれぞれは、Ｆ、および１〜３つのフルオロで任意選択で置換された（１〜３）Ｃアルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択でさらに置換されており；
Ａｒ４は、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒ５は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、ハロゲン、ＣＮ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、トリフルオロ（１〜３Ｃアルキル）アミド、またはフェニル［ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、および（１〜６Ｃ）アルコキシから独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された］であり；
Ｒ５ａは、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２、ＨＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＦＣＣＨ２ＣＨ２、ＣＦ３ＣＨ２、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、またはフェニル［ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、および（１〜６Ｃ）アルコキシから独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された］であり；
Ｒは、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、またはフェニル［ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、およびトリフルオロ（１〜３Ｃ）アルキルアミドから独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された］であり；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、（１〜６Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）スルホニル、（３〜６Ｃシクロアルキル）スルホニル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、（１〜６Ｃアルキル）ＮＨ−、フェニル［（１〜６Ｃアルキル）ＳＯ２−で任意選択で置換された］、またはｈｅｔＡｒ４であり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの一方のみがフェニル［（１〜６Ｃアルキル）ＳＯ２−で任意選択で置換された］またはｈｅｔＡｒ４であり得；
Ｒ９は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、ＣＦ３ＣＨ２−、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、または（３〜４Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ１０は、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたはフェニル［ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、およびトリフルオロ（１〜３Ｃアルキル）アミドから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換された］である。
【０１１４】
Ｔｒｋ阻害剤の追加の例は、国際公開第ＷＯ２０１４０７８３７２号に見出すことができ、この文献は、本明細書にその全体が参照により組み込まれている。例えば、Ｔｒｋ阻害剤は、式Ｉ：
【化２６】
2018526324.tif 000029
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり得、式中：
環ＢおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分は、トランス構成にあり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、およびＲｄは、独立に、Ｈおよび（１〜３Ｃ）アルキルから選択され、
またはＲｃおよびＲｄは、Ｈおよび（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択され、ＲａおよびＲｂは、これらが付着している原子と一緒に、シクロプロピル環を形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＣＮであり；
Ｒ１は、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃスルファニル）（１〜６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（ｍｏｎｏｆｉｕｏｒｏ）（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、シアノ（１〜６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルキルアミノ（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、ジ（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシトリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルコキシカルボニル）（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシカルボニル（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり；
環Ｂは、Ａｒ１またはｈｅｔＡｒ１であり；
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル、およびＣＮから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり；ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、およびヒドロキシ（１〜２Ｃ）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリールであり；
環Ｃは、式Ｃ−１〜Ｃ−９
【化２７】
2018526324.tif 000030
から選択され；
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、またはフェニル［ハロゲンおよび（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換された］であり；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立に、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはフェニル［ハロゲンおよび（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換された］であり、Ｒ７ａおよびＲ７ｂの一方のみがハロゲンおよび（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり得；
Ｒ８は、ハロゲン、（１〜３Ｃ）アルキル、および（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、または（１〜６Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ１０は、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルである。
【０１１５】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例は、国際公開第ＷＯ２０１４０７８３３１号に見出すことができ、この文献は、本明細書にその全体が参照により組み込まれている。例えば、Ｔｒｋ阻害剤は、式Ｉ−Ｃ：
【化２８】
2018526324.tif 000031
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり得、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＣＮであり；
環Ａは、式Ａ−１またはＡ−２
【化２９】
2018526324.tif 000032
（式中、点線は、任意選択の二重結合である）であり；
環Ａが式Ａ−１であるときｎは０または１であり、環Ａが式Ａ−２であるときｎは０であり；
Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３は、独立に、ＣＲＸまたはＮであり、Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３のうちの２つ以下がＮであり得え；
各Ｒｘは、独立に、Ｈ、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、または（１〜４Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（１〜３Ｃ）アルコキシ（１〜３Ｃ）アルキル（１〜５つのフルオロで任意選択で置換された）、（１〜３Ｃアルキル）スルファニル（１〜３Ｃ）アルキル（１〜５つのフルオロで任意選択で置換された）、（１〜３Ｃ）アルキル（１〜５つのフルオロで任意選択で置換された）、（１〜３Ｃ）アルコキシ（１〜５つのフルオロで任意選択で置換された）、（１〜３Ｃアルキル）スルファニル（１〜５つのフルオロで任意選択で置換された）、シアノ（１〜３Ｃ）アルキル（１〜５つのフルオロで任意選択で置換された）、ヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキル（１〜５つのフルオロで任意選択で置換された）、（１〜４Ｃ）アルキル（１〜５つのフルオロで任意選択で置換された）、ＣＨ３ＣＨ２ＮＲｙ、ＣＦ３ＣＨ２ＮＲｙ、ＨＣＦ２ＣＨ２ＮＲｙ、Ｈ２ＣＦＣＨ２ＮＲｙ、ＣＨ３ＮＲｙＣＨ２、ＲｙＲｙＮＣＨ２ＣＨ２、ＲｙＲｙＮＣＨ２ＣＦＨ、またはＲｙＲｙＮＣＨ２ＣＦ２であり；
各Ｒｙは、独立に、Ｈまたはメチルであり；
ｎが０であるとき、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、（１〜６Ｃ）アルコキシ［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２Ｏ−、アミノ（１〜３Ｃ）アルキル、ＣＦ３ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＨＣＦ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２、Ｃ５〜Ｃ８架橋シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃａＣＨ２、Ｃｙｃａ、ｈｅｔＡｒ１、およびＡｒ１からなる群から選択され、
ｎが１であるとき、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｆ２ＣＨ、ＦＣＨ２、メチル、およびメトキシからなる群から選択され、
ｈｅｔＣｙｃ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される環ヘテロ原子を有し、ＯＨ、Ｆ、（１〜６Ｃ）アルコキシまたは（１〜６Ｃ）アルキル［１〜３つのフルオロで任意選択で置換された］から独立にされる１〜３つの基で任意選択で置換された４〜６員複素環であり；
Ｃｙｃａは、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、Ｆ、またはＯＨで任意選択で置換された（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、およびヒドロキシ（１〜２Ｃ）アルキルから独立に選択される１〜２つの基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリールであり；
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）スルファニル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル、およびＣＮから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒａは、Ｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、またはＣＦ３であり、
Ｒｂは、Ｈ、メチル、もしくはエチルであり、
またはＲａおよびＲｂは、これらが付着している炭素原子と一緒に、３〜６員シクロアルキル環を形成し；
Ｒｃは、Ｈ、メチル、またはエチルであり、
Ｒｄは、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２、フェニル、またはフェニルＣＨ２−であり、各フェニル環は、ハロゲン、メトキシ、およびメトキシメチルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されており；
環Ｃは、式Ｃ−１またはＣ−２
【化３０】
2018526324.tif 000033
であり、
Ｒ３は、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、Ａｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８架橋シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒ２であり；
Ａｒ２は、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員飽和または部分不飽和複素環であり；
ｈｅｔＡｒは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、シアノ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１〜６Ｃ）アルキル、スルファミド（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１〜６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシル−カルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１〜６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃアルキルスルホニル）（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル［Ｆ、ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃ）アルコキシ、もしくは（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された］、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ４−Ｏ−、Ａｒ４、ｈｅｔＣｙｃ２（Ｏ）ＣＨ２−、（１〜４Ｃアルコキシカルボニル）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルアミド（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジ（１〜３Ｃアルキル）アミノカルボキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ヒドロキシジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキルカルボキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（１〜３Ｃアルコキシ）アミノカルボニル、ｈｅｔＣｙｃ３、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−（１〜３Ｃアルキル）オキサジアゾロニル、ｈｅｔＡｒ５、Ａｒ４−Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ４−Ｏ−、Ｃｙｃ’−Ｏ−、またはアミノヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルコキシであり；ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルコキシ）カルボニル、（１〜６Ｃ）アシル、ハロゲン、およびオキソから独立に選択される１〜２つの基で任意選択で置換された４〜６員複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃは、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、Ｆ、ＣＮ、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アシル−、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、および（１〜４Ｃアルコキシ）カルボニルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された４〜７員複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ４は、環窒素原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換された５〜８員単環式、スピロ環式、または架橋複素環であり；
Ｃｙｃ１は、アミノ基で任意選択で置換された３〜６員炭素環であり；ｈｅｔＡｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール環であり；
Ａｒは、（１〜４Ｃ）アルコキシで任意選択で置換されたフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ４は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３〜６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、（１〜３Ｃトリフルオロアルコキシ）、フルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジフルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、トリフルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、および（３〜４Ｃシクロアルキル）アミノから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ５は、構造：
【化３１】
2018526324.tif 000034
（式中、Ｒｚは、（３〜４Ｃ）シクロアルキルまたは（１〜３Ｃ）アルキル（１〜３つのフルオロで任意選択で置換された）である）から選択される基であり、前記ｈｅｔＡｒ５基のそれぞれは、Ｆ、および１〜３つのフルオロで任意選択で置換された（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択でさらに置換されており；
Ａｒ４は、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒ５は、（１〜６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、トリフルオロ（１〜３Ｃアルキル）アミド、またはフェニル（ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、および（１〜６Ｃ）アルコキシ）から独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された）であり；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、これらが付着している原子と一緒に、（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員飽和、部分不飽和、もしくは不飽和炭素環を形成し、または
Ｒ４およびＲ５は、これらが付着している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和、または不飽和複素環を形成し、前記複素環は、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（１〜６Ｃ）アシル、（１〜６Ｃ）アルキル、およびオキソから独立に選択される１もしくは２つの置換基で任意選択で置換されており、前記硫黄環原子は、Ｓ（＝Ｏ）またはＳＯ２に任意選択で酸化されており；
Ｒ３ａは、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ４ａは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル［（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された］、またはＮ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３〜６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、および（１〜３Ｃトリフルオロアルコキシ）（１〜３Ｃ）トリフルオロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ５ａは、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環である。
【０１１６】
Ｔｒｋ阻害剤の追加の例は、国際公開第ＷＯ２０１４０７８３２８号に見出すことができ、この文献は、本明細書にその全体が参照により組み込まれている。例えば、Ｔｒｋ阻害剤は、式Ｉ−１：
【化３２】
2018526324.tif 000035
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり得、式中：
環Ａは、式Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、またはＡ−４：
【化３３】
2018526324.tif 000036
であり、
【０１１７】
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（１〜３Ｃ）アルコキシ（１〜３Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、（１〜３Ｃアルキル）スルファニル（１〜３Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、（１〜３Ｃ）アルコキシ［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、（１〜３Ｃアルキル）スルファニル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、シアノ（１〜３Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、ヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、（１〜４Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］、ＣＨ３ＣＨ２ＮＲａ、ＣＦ３ＣＨ２ＮＲａ、ＨＣＦ２ＣＨ２ＮＲａ、Ｈ２ＣＦＣＨ２ＮＲａ、ＣＨ３ＮＲａＣＨ２、Ｒ＾＾ＣＨｚＣＨｓ、またはＲ＾＾ＣＨｚＣＦｚであり；
各Ｒａは、独立に、Ｈまたはメチルであり；
ＲｘおよびＲｙは、Ｈ、ハロゲン、（１〜３Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］または（１〜３Ｃ）アルコキシ［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］から独立に選択され；
ｎは、０、１、または２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＣＮであり；
環Ｃは、式Ｃ−１またはＣ−２
【化３４】
2018526324.tif 000037
であり、
Ｒ３は、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、Ａｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒ２であり；
Ａｒは、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員飽和または部分不飽和複素環であり；
ｈｅｔＡｒは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、シアノ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１〜６Ｃ）アルキル、スルファミド（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１〜６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ  トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−カルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１〜６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃアルキルスルホニル）（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル［Ｆ、ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃ）アルコキシ、または（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された］、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ４−Ｏ−、Ａｒ４、ｈｅｔＣｙｃ２（Ｏ）ＣＨ２−、（１〜４Ｃアルコキシカルボニル）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルアミド（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジ（１〜３Ｃアルキル）アミノ−カルボキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ヒドロキシジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキルカルボキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（１〜３Ｃアルコキシ）アミノカルボニル、ｈｅｔＣｙｃ３、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−（１〜３Ｃアルキル）オキサジアゾロニル、またはｈｅｔＡｒ５であり；
ｈｅｔＣｙｃは、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキルカルボキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、および（１〜６Ｃ）アシルから独立に選択される１〜２つの基で任意選択で置換された４〜６員複素環であり；ｈｅｔＣｙｃは、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、Ｆ、ＣＮ、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル（ａｉｋｙｌ）、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アシル−、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、および（１〜４Ｃアルコキシ）カルボニルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された４〜７員複素環であり；ｈｅｔＡｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール環であり；
Ａｒ３は、（１〜４Ｃ）アルコキシで任意選択で置換されたフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ４は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３〜６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、（１〜３Ｃトリフルオロアルコキシ）、フルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジフルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、トリフルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、および（３〜４Ｃシクロアルキル）アミノから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ５は、構造：
【化３５】
2018526324.tif 000038
（式中、Ｒｚは、（３〜４Ｃ）シクロアルキルまたは（１〜３Ｃ）アルキル（１〜３つのフルオロで任意選択で置換された）である）から選択される基であり、前記ｈｅｔＡｒ５基のそれぞれは、Ｆ、および１〜３つのフルオロで任意選択で置換された（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択でさらに置換されており；
Ａｒ４は、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒ５は、（１〜６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、トリフルオロ（１〜３Ｃアルキル）アミド、またはフェニル（ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、および（１〜６Ｃ）アルコキシから独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された）であり；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、これらが付着している原子と一緒に、（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員飽和、部分不飽和、もしくは不飽和炭素環を形成し、またはＲ４およびＲ５は、これらが付着している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和、または不飽和複素環を形成し、前記複素環は、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（−Ｏ）Ｏ−、（１〜６Ｃ）アシル、（１〜６Ｃ）アルキル、およびオキソから独立に選択される１もしくは２つの置換基で任意選択で置換されており、前記硫黄環原子は、Ｓ（＝Ｏ）またはＳＯ２に任意選択で酸化されており；
Ｒ３ａは、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ４ａは、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル［（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された］、またはＮ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３〜６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、および（１〜３Ｃトリフルオロアルコキシ）（１〜３Ｃ）トリフルオロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ５ａは、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環である。
【０１１８】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例は、国際公開第ＷＯ２０１４０７８３２５号に見出すことができ、この文献は、本明細書にその全体が参照により組み込まれている。例えば、Ｔｒｋ阻害剤は、式Ｉ：
【化３６】
2018526324.tif 000039
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり得、式中：
環Ａは、式Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、またはＡ−６
【化３７】
2018526324.tif 000040
であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ１は、式Ｒ１−１、Ｒ１−２、またはＲ１−３
【化３８】
2018526324.tif 000041
であり、
Ｙ１は、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＦ３ＣＨ２−、ＣＨ３Ｏ−、Ｆ３ＣＯ−、Ｆ２ＣＨＯ−、ＦＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３Ｓ−、Ｆ３ＣＳ−、Ｆ２ＣＨＳ−、またはＦＣＨ２Ｓ−であり；
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＭｅＮ−、またはＣＨ２であり；
Ｙ３は、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３Ｓ−、ＭｅＮＨ−、またはＭｅ２Ｎ−であり；
Ｙ４は、ＣＨ２であり、Ｙ５は、ＳもしくはＯであり、またはＹ４は、ＳもしくはＯでありＹ５は、ＣＨ２であり；
Ｒ２は、ハロゲン、（１〜３Ｃ）アルキル（１〜３つのフルオロで任意選択で置換された）、（１〜３Ｃ）アルコキシ（１〜３つのフルオロで任意選択で置換された）、ＣＨ３ＯＣＨ２−（１〜３つのフルオロで任意選択で置換された）、（１〜３Ｃアルキル）スルファニル、ジ（１〜３Ｃ）アルキルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、またはアゼチジニルであり、前記シクロプロピル、シクロブチル、およびアゼチジニルのそれぞれは、１〜２つのフルオロで任意選択で置換されており；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＣＮであり；
環Ｃは、式Ｃ−１またはＣ−２
【化３９】
2018526324.tif 000042
であり、
Ｒ３は、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、Ａｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒ２であり；
Ａｒ２は、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員飽和または部分不飽和複素環であり；
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、シアノ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１〜６Ｃ）アルキル、スルファミド（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１〜６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ  トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルコキシ  シアノ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシル−カルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１〜６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃアルキルスルホニル）（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル［Ｆ、ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃ）アルコキシ、もしくは（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された］、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ４−Ｏ−、Ａｒ４、ｈｅｔＣｙｃ２（Ｏ）ＣＨ２−、（１〜４Ｃアルコキシカルボニル）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルアミド（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジ（１〜３Ｃアルキル）アミノカルボキシ、ｈｅｔＣｙｃＣ（＝Ｏ）Ｏ−、ヒドロキシジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキルカルボキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（１〜３Ｃアルコキシ）アミノカルボニル、ｈｅｔＣｙｃ、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−（１〜３Ｃアルキル）オキサジアゾロニル、またはｈｅｔＡｒ５であり；
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキルカルボキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アシル、およびハロゲンから独立に選択される１〜２つの基で任意選択で置換された４〜６員複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ３は、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、Ｆ、ＣＮ、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アシル−、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、および（１〜４Ｃアルコキシ）カルボニルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された４〜７員複素環であり；
ｈｅｔＡｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール環であり；
Ａｒは、（１〜４Ｃ）アルコキシで任意選択で置換されたフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ４は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３〜６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、（１〜３Ｃトリフルオロアルコキシ）、フルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジフルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、トリフルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、および（３〜４Ｃシクロアルキル）アミノから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ５は、構造：
【化４０】
2018526324.tif 000043
（式中、Ｒｚは、（３〜４Ｃ）シクロアルキルまたは（１〜３Ｃ）アルキル（１〜３つのフルオロで任意選択で置換された）である）から選択される基であり、前記ｈｅｔＡｒ５基のそれぞれは、Ｆ、および１〜３つのフルオロで任意選択で置換された（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択でさらに置換されており；ＡＴ４は、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒ５は、（１〜６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、トリフルオロ（１〜３Ｃアルキル）アミド、またはフェニル（ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、および（１〜６Ｃ）アルコキシから独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された）であり；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、これらが付着している原子と一緒に、（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員飽和、部分不飽和、もしくは不飽和炭素環を形成し、または
Ｒ４およびＲ５は、これらが付着している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和、もしくは不飽和複素環を形成し、前記複素環は、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（１〜６Ｃ）アシル、（１〜６Ｃ）アルキル、およびオキソから独立に選択される１または２つの置換基で任意選択で置換されており、前記硫黄環原子は、Ｓ（＝Ｏ）またはＳＯ２に任意選択で酸化されており；
Ｒ３ａは、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ４ａは、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル［（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された］、またはＮ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３〜６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、および（１〜３Ｃトリフルオロアルコキシ（１〜３Ｃ）トリフルオロアルキルから独立に選択される１〜２つの置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；Ｒ５ａは、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環である。
【０１１９】
Ｔｒｋ阻害剤の追加の例は、国際公開第ＷＯ２０１４０７８３２３号に見出すことができ、この文献は、本明細書にその全体が参照により組み込まれている。例えば、Ｔｒｋ阻害剤は、式Ｉ：
【化４１】
2018526324.tif 000044
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり得、式中：
環ＢおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分は、トランス構成にあり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｈおよび（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択され、
またはＲＣおよびＲｄは、Ｈおよび（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択され、ＲａおよびＲｂは、これらが付着している原子と一緒に、シクロプロピル環を形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＣＮであり；
Ｒ１は、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃスルファニル）（１〜６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、シアノ（１〜６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルキルアミノ）（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルコキシカルボニル）（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、ジ（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシトリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルコキシカルボニル）（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキルまたはヒドロキシカルボニル（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり；
環Ｂは、Ａｒ１またはｈｅｔＡｒ１であり；
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル、およびＣＮから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり；ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、およびヒドロキシ（１〜２Ｃ）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリールであり；
環Ｃは、
【化４２】
2018526324.tif 000045
であり、
Ｒ３は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、Ａｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ２、またはＣ５〜Ｃ８架橋炭素環であり；
Ａｒ２は、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員飽和または部分不飽和複素環であり；
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−から、および構造：
【化４３】
2018526324.tif 000046
【化４４】
2018526324.tif 000047
から選択され；
Ｒｍは、１〜３つのフルオロで置換された（１〜３Ｃ）アルキル、または（３〜４Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒｎは、（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｒｑは、１〜３つのフルオロで任意選択で置換された（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｒｘは、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（ｔｒｉｆｉｕｏｒｏ）（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−、（３〜６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、トリフルオロ（１〜３Ｃ）アルコキシ、またはトリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
Ｒｙは、Ｆ、または１〜３つのフルオロで任意選択で置換された（１〜３Ｃ）アルキルであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒｚは、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、または１〜３つのフルオロで任意選択で置換された（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｒ５は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１〜６Ｃ）アルキルスルファニル、フェニル［ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、および（１〜６Ｃ）アルコキシから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換された］、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、またはトリフルオロ（１〜３Ｃアルキル）アミドである。
【０１２０】
Ｔｒｋ阻害剤の追加の例は、国際公開第ＷＯ２０１４０７８３２２号に見出すことができ、この文献は、本明細書にその全体が参照により組み込まれている。例えば、Ｔｒｋ阻害剤は、式Ｉ：
【化４５】
2018526324.tif 000048
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり得、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−ＣＮであり；
環Ａは、
【化４６】
2018526324.tif 000049
であり、
Ｄは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、ハロゲンおよび（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒは、（１〜６Ｃ）アルキル［１〜５つのフルオロで任意選択で置換された］または（３〜６Ｃ）シクロアルキル［１つもしくは２つのフルオロで任意選択で置換された］であり；
環Ｃは、式Ｃ−１またはＣ−２
【化４７】
2018526324.tif 000050
であり、
Ｒ３は、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、Ａｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒ２であり；
Ａｒは、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員飽和または部分不飽和複素環であり；ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（ｔｅｔｒａｆｌｕｒｏ）（２〜６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（ｐｅｎｔａｆｌｕｒｏ）（２〜６Ｃ）アルキル、シアノ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ（１〜６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１〜６Ｃ）アルキル、スルファミド（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１〜６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１〜６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−カルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１〜６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃアルキルスルホニル）（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル［Ｆ、ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃ）アルコキシ、または（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された］、ｈｅｔＡｒ４、ｈｅｔＡｒ４−Ｏ−、Ａｒ４、ｈｅｔＣｙｃ２（Ｏ）ＣＨ２−、（１〜４Ｃアルコキシカルボニル）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１〜６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルアミド（１〜６Ｃ）アルコキシ、ジ（１〜３Ｃアルキル）アミノ−カルボキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ヒドロキシジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキルカルボキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（１〜３Ｃアルコキシ）アミノカルボニル、ｈｅｔＣｙｃ、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−（１〜３Ｃアルキル）オキサジアゾロニル、またはｈｅｔＡｒ５であり；
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキルカルボキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、および（１〜６Ｃ）アシルから独立に選択される１〜２つの基で任意選択で置換された４〜６員複素環であり；ｈｅｔＣｙｃは、ＮおよびＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、Ｆ、ＣＮ、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アシル−、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、および（１〜４Ｃアルコキシ）カルボニルから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された４〜７員複素環であり；
ｈｅｔＡｒは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール環であり；
Ａｒは、（１〜４Ｃ）アルコキシで任意選択で置換されたフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ４は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３〜６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、（１〜３Ｃトリフルオロアルコキシ）、フルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジフルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、トリフルオロ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、および（３〜４Ｃシクロアルキル）アミノから独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ５は、構造：
【化４８】
2018526324.tif 000051
（式中、Ｒｚは、（３〜４Ｃ）シクロアルキルまたは（１〜３Ｃ）アルキル（１〜３つのフルオロで任意選択で置換された）である）から選択される基であり、前記ｈｅｔＡｒ５基のそれぞれは、Ｆ、および１〜３つのフルオロで任意選択で置換された（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択でさらに置換されており；
Ａｒ４は、（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＣ（Ｏ）−、アミノカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（Ｏ）−、および（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒ５は、（１〜６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、トリフルオロ（１〜３Ｃアルキル）アミド、またはフェニル（ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、および（１〜６Ｃ）アルコキシ）から独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された）であり；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、これらが付着している原子と一緒に、（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換された５〜６員飽和、部分不飽和、もしくは不飽和炭素環を形成し、または
Ｒ４およびＲ５は、これらが付着している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和、もしくは不飽和複素環を形成し、前記複素環は、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（１〜６Ｃ）アシル、（１〜６Ｃ）アルキル、およびオキソから独立に選択される１または２つの置換基で任意選択で置換されており、前記硫黄環原子は、Ｓ（＝Ｏ）またはＳＯ２に任意選択で酸化されており；３ａは、水素、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ４ａは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル［（１〜６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、および（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された］、またはＮ、Ｓ、およびＯから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−（３〜６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１〜６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１〜６Ｃアルキル）アミノ、および（１〜３Ｃトリフルオロアルコキシ）（１〜３Ｃ）トリフルオロアルキル（ｔｒｉｆＩｕｏｒｏａｌｋｙｌ）から独立に選択される１〜２つの置換基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１〜６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１つもしくは複数の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環である。
【０１２１】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例は、国際公開第ＷＯ２０１５１７５７８８号に見出すことができ、この文献は、本明細書にその全体が参照により組み込まれている。例えば、Ｔｒｋ阻害剤は、化合物１−（（３Ｓ、４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、またはその薬学的に許容される塩であり得る。一部の実施形態では、化合物は、塩化物塩である。
【０１２２】
例示的なＴｒｋ阻害剤としては、ＡＲ−７７２、ＡＲ−７８６、ＡＲ−２５６、およびＡＲ−６１８がある。
【０１２３】
Ｔｒｋ阻害剤の非限定的な例は、米国特許第８、２９９、０５７号および国際公開第ＷＯ２００９／０１３１２６号に見出すことができ、これらの文献はともに、その全体が参照により組み込まれている。例えば、Ｔｒｋ阻害剤は、式（Ｉ）：
【化４９】
2018526324.tif 000052
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲ’）−、または−Ｃ（Ｒ’Ｒ”）−（式中：
Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ”は、水素である）であり；
Ａｒは、ハロゲン、ニトロ、ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヘテロシクリルアルキルにより任意選択で置換されたヘテロシクリルにより任意選択で置換された直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは
ヘテロシクリルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルにより任意選択で置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノにより任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立に選択される１つあるいは複数の置換基により任意選択で置換されたフェニル、ピラゾリル、あるいはピリジルであり：
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、あるいは直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノにより任意選択でさらに置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン、フェニル、ヒドロキシ、もしくはヘテロシクリルであって、アルキルにより任意選択で置換された、ヘテロシクリルにより任意選択でさらに置換された直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシもしくはトリフルオロＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲンもしくはヘテロシクリルにより任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されたヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、またはフェニルであり、
あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルにより任意選択で置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されたヘテロシクリル基、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、またはヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより置換されたＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはヘテロシクリルにより任意選択で置換された直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、任意選択でさらに置換された直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は、任意選択でさらに置換された直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒは、ハロゲンまたは直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されたフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素である）；
の化合物、あるいはその光学異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩であり得る。
【０１２４】
例えば、Ｔｒｋ阻害剤は、エントレクチニブ（Ｎ−［５−（３、５ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド）、またはその薬学的に許容される塩であり得る。例えば、Ｔｒｋ阻害剤は、米国特許出願公開第２０１５／００５１２２２号または国際公開第ＷＯ２０１３／１７４８７６号に記載されたものなどの多形であり得、これらの文献はともに、本明細書にその全体が参照により組み込まれている。一部の実施形態では、Ｔｒｋ阻害剤は、米国特許出願公開第２０１５／０２８３１３２号、国際公開第ＷＯ２０１５／１２４６９７号、米国特許第８、９４６、２２６号、国際公開第ＷＯ２０１０／０１２７３３号、米国特許第８、９１２、１９４号、および国際公開第ＷＯ２０１０／０５８００６号に開示された任意のものであり得、これらの文献のすべては、本明細書にその全体が参照により組み込まれている。
【０１２５】
Ｔｒｋ阻害剤の追加の例は、本明細書にその全体が参照により組み込まれている国際公開第ＷＯ２０１５／０１７５３３号に見出すことができる。
【０１２６】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例は、国際公開第ＷＯ２０１５／１１２８０６号に見出すことができ、この文献は、本明細書にその全体が参照により組み込まれている。例えば、Ｔｒｋ阻害剤は、式（Ｉ−Ａ）：
【化５０】
2018526324.tif 000053
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中：
環Ａ’および環Ｂ’は、それぞれ独立して、単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールであり；環Ａ’および環Ｂ’の一方は、単環式アリールまたはヘテロアリールであり、他方は、二環式ヘテロアリールであり；環Ａ’および環Ｂ’の少なくとも一方は、少なくとも１個の窒素環員を含み；
各Ｌ１およびＬ２は、独立に、−Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ２’）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｋ’）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２であり；各Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、または単もしくは二環式ヘテロアリール、−ＯＲａ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ’、−ＳＲａ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ’、−ＮＲａ’Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｓ（Ｏ）Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｓ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲａ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＰＲａ’Ｒｂ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒａ’Ｒｂ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒａ’Ｒｂ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲａ’、−ＣＮまたは−Ｎ０２であり、あるいはＲ１’およびＲ２’は、これらが付着している１個または複数の炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、単または二環式ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は、独立に、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｅ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＰＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｅ’、−ＣＮまたは−ＮＯ２により任意選択で置換されており；
各Ｒｋ’は、独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、または単もしくは二環式ヘテロアリールであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、または単もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は、独立に、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＳＲｅ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＰＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｅ’、−ＣＮまたは−ＮＯ２により任意選択で置換されており；
各Ｒ３’およびＲ４’は、独立に、重水素、ハロゲン、−ＯＲｃ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＯＣ（＝Ｎ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＳＲｃ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ’、−ＮＲｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＮＲｃ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＰＲｃ’Ｒｄ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒｃ’Ｒｄ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒｃ’Ｒｄ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｃ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｃ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、または単もしくは二環式ヘテロアリールであり、あるいは任意の２つのＲ３’基または任意の２つのＲ４’基は、これらが付着している環と一緒になって、Ｃ５〜８シクロアルキルまたは５〜８員ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、単もしくは二環式ヘテロアリールＣ５〜８シクロアルキル、または５〜８員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は、独立に、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＳＲｅ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＮＲｅ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＮＲｅ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−ＰＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲｅ’Ｒｆ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲＥ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｅ’、−ＣＮまたは−ＮＯ２により任意選択で置換されており；
Ｒ７’は、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、または単もしくは二環式ヘテロアリールであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、または単もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は、独立に、重水素、ハロゲン、−ＯＲｉ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｉ’、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｉ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＳＲｉ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｉ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｃ（Ｏ）Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ’、−ＮＲｉ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｓ（Ｏ）Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｓ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＮＲｉ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉ’Ｒｊ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−ＰＲｉ’Ｒｊ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒｉ’Ｒｊ’、−Ｐ（Ｏ）２Ｒｉ’Ｒｊ’、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｉ’Ｒｊ’、−Ｐ（Ｏ）２ＮＲｉ’Ｒｊ’、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｉ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｉ’、−ＣＮまたは−ＮＯ２により任意選択で置換されており；
各Ｒａ’、Ｒｂ’、Ｒｃ’、Ｒｄ’、Ｒｅ’、Ｒｆ’、Ｒｉ’、およびＲｊ’は、独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
ｍ’は、２、３、４、または５であり；
ｎ’は、２、３、または４であり；
ｐ’は、０、１、２、３、または４であり；
ｑ’は、０、１、２、３、もしくは４；またはその薬学的に許容される塩である。例示的なＴｒｋ阻害剤には、ＴＰＸ−０００５が含まれる。
【０１２７】
Ｔｒｋ阻害剤は、米国特許第９、１８７、４８９号および国際公開第ＷＯ２０１３／１８３５７８号に見出されるものであり得、これらの文献はともに、本明細書にその全体が参照により組み込まれている。例示的なＴｒｋ阻害剤には、ＰＬＸ７４８６およびＤＳ−６０５１が含まれる。
【０１２８】
Ｔｒｋ阻害剤の非限定的な例は、米国特許出願公開第２０１５／０３０６０８６号および国際公開第ＷＯ２０１３／０７４５１８号に見出すことができ、これらの文献はともに、本明細書にその全体が参照により組み込まれている。例示的なＴｒｋ阻害剤には、ＴＳＲ−０１１が含まれる。
【０１２９】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例は、米国特許第８、６３７、５１６号、国際公開第ＷＯ２０１２／０３４０９１号、米国特許第９、１０２、６７１号、国際公開第ＷＯ２０１２／１１６２１７号、米国特許出願公開第２０１０／０２９７１１５号、国際公開第ＷＯ２００９／０５３４４２号、米国特許第８、６４２、０３５号、国際公開第ＷＯ２００９０９２０４９号、米国特許第８、６９１、２２１号、国際公開第ＷＯ２００６１３１９５２号に見出すことができ、これらの文献のすべては、本明細書にその全体が参照により組み込まれている。例示的なＴｒｋ阻害剤としては、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ７５巻（１号）：１３１〜１４１頁、２０１５年に記載されたＧＮＦ−４２５６；およびＡＣＳ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ３巻（２号）：１４０〜１４５頁、２０１２年に記載されたＧＮＦ−５８３７（Ｎ−［３−［［２、３−ジヒドロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ］−４−メチルフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−尿素）があり、これらの文献のそれぞれは、本明細書にその全体が参照により組み込まれている。
【０１３０】
Ｔｒｋ阻害剤の追加の例としては、米国特許出願公開第２０１０／０１５２２１９号、米国特許第８、１１４、９８９号、および国際公開第ＷＯ２００６／１２３１１３号に開示されたものがあり、これらの文献のすべては、本明細書にその全体が参照により組み込まれている。例示的なＴｒｋ阻害剤としては、Ｃａｎｃｅｒ  １１７巻（６号）：１３２１〜１３９１頁、２０１１年に記載されたＡＺ６２３；Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．  Ｔｈｅｒ．  １６巻（３号）：４７７〜４８３頁、２０１５年に記載されたＡＺＤ６９１８；Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ７０巻：４７７〜４８６頁、２０１２年に記載されたＡＺ６４；Ｍｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ８巻：１８１８〜１８２７頁、２００９年に記載されたＡＺ−２３（（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２、４−ジアミン）；およびＡＺＤ７４５１があり；これらの文献のそれぞれは、その全体が参照により組み込まれている。
【０１３１】
Ｔｒｋ阻害剤として、米国特許第７、６１５、３８３号；同第７、３８４、６３２号；同第６、１５３、１８９号；同第６、０２７、９２７号；同第６、０２５、１６６号；同第５、９１０、５７４号；同第５、８７７、０１６号；および同第５、８４４、０９２号に記載されたものを挙げることができ、これらの文献のそれぞれは、その全体が参照により組み込まれている。
【０１３２】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例としては、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ７２巻：６７２〜６７９頁、１９９７年に記載されたＣＥＰ−７５１；Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ．  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．  ９５巻：５４２〜５４８頁、２０１５年に記載されたＣＴ３２７；国際公開第ＷＯ２０１２／０３４０９５号に記載された化合物；米国特許第８、６７３、３４７号および国際公開第ＷＯ２００７／０２２９９９号に記載された化合物；米国特許第８、３３８、４１７号に記載された化合物；国際公開第ＷＯ２０１６／０２７７５４号に記載された化合物；米国特許第９、２４２、９７７号に記載された化合物；米国特許出願公開第２０１６／００００７８３号に記載された化合物；ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９巻：ｅ９５６２８頁、２０１４年に記載されたスニチニブ（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２、４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）；国際公開第ＷＯ２０１１／１３３６３７号に記載された化合物；米国特許第８、６３７、２５６号に記載された化合物；Ｅｘｐｅｒｔ．  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔ．  ２４巻（７号）：７３１〜７４４頁、２０１４年に記載された化合物；Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔ．  １９巻（３号）：３０５〜３１９頁、２００９年に記載された化合物；ＡＣＳ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ６巻（５号）：５６２〜５６７頁、２０１５年に記載された（Ｒ）−２−フェニルピロリジン置換イミダゾピリダジン（ｉｍａｄｉｚｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）、例えば、（４−（（５−クロロ−４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン；ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ８巻（１２号）：ｅ８３３８０頁、２０１３年に記載されたＧＴｘ−１８６など；Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ３３９巻（１〜２号）：２０１〜２１３頁、２０１０年に記載されたＫ２５２ａ（（９Ｓ−（９α、１０β、１２α））−２、３、９、１０、１１、１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−１０−（メトキシカルボニル）−９−メチル−９、１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１、２、３−ｆｇ：３’、２’、１’−ｋｌ］ピロロ［３、４−ｉ］［１、６］ベンゾジアゾシン−１−オン）；Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ５１巻（１５号）：４６７２〜４６８４頁、２００８年に記載された４−アミノピラゾリルピリミジン、例えば、ＡＺ−２３（（（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２、４−ジアミン））；Ｍｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ６巻：３１５８頁、２００７年に記載されたＰＨＡ−７３９３５８（ダヌセルチブ）；Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  ７２巻：９１９〜９２４頁、１９９９年に記載されたＧｏ６９７６（５、６、７、１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５−オキソ−１２Ｈ−インドロ［２、３−ａ］ピロロ［３、４−ｃ］カルバゾール−１２−プロパンニトリル）；ＩＪＡＥ  １１５巻：１１７頁、２０１０年に記載されたＧＷ４４１７５６（（３Ｚ）���３−［（１−メチルインドール−３−イル）メチリデン］−１Ｈ−ピロロ［３、２−ｂ］ピリジン−２−オン）；Ｊ．  Ｃａｒｃｉｎｏｇ．  １２巻：２２頁、２０１３年に記載されたミルシクリブ（ＰＨＡ−８４８１２５ＡＣ）；ＡＧ−８７９（（２Ｅ）−３−［３、５−ビス（１、１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−シアノ−２−プロペンチオアミド）；アルチラチニブ（Ｎ−（４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１、１−ジカルボキサミド）；カボザンチニブ（Ｎ−（４−（（６、７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１、１−ジカルボキサミド）；レスタウルチニブ（（５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７、８、１４、１５−テトラヒドロ−５Ｈ−１６−オキサ−４ｂ、８ａ、１４−トリアザ−５、８−メタノジベンゾ［ｂ、ｈ］シクロオクタ［ｊｋｌ］シクロペンタ［ｅ］−ａｓ−インダセン−１３（６Ｈ）−オン）；ドビチニブ（ｄｏｖａｔｉｎｉｂ）（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンモノ２−ヒドロキシプロパノエート水和物）；シトラバチニブ（Ｎ−（３−フルオロ−４−（（２−（５−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３、２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１、１−ジカルボキサミド）；ＯＮＯ−５３９０５５６；レゴラフェニブ（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド水和物）；ＶＳＲ−９０２Ａがある。上記参考文献のすべては、本明細書にその全体が参照により組み込まれている。
【０１３３】
ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ阻害剤として作用するＴｒｋ阻害剤の能力は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第８、５１３、２６３号の実施例ＡおよびＢに記載のアッセイを使用して試験することができる。
【０１３４】
がんを有する対象を処置する方法
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象を処置する方法であって、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するがん細胞を有する対象を同定するステップと、同定された対象に治療有効量のＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を投与するステップとを含む、方法が本明細書に提供されている。がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象を処置する方法であって、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異のうちの１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するがん細胞を有する対象を同定するステップと；同定された対象に治療有効量のＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を投与するステップとを含む、方法も本明細書に提供されている。
【０１３５】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有し、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有するがん細胞を有すると同定された対象を処置する方法であって、同定された対象に治療有効量のＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を投与するステップを含む、方法も提供されている。がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有し、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するがん細胞を有すると同定された対象を処置する方法であって、同定された対象に治療有効量のＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を投与するステップを含む、方法も提供されている。
【０１３６】
一部の例では、Ｔｒｋ阻害剤は、経口、皮下、腹腔内、静脈内、または筋肉内投与される。Ｔｒｋ阻害剤は、約１ｍｇから約２５０ｍｇの間、約１ｍｇから約２００ｍｇの間、約１ｍｇから約１８０ｍｇの間、約１ｍｇから約１６０ｍｇの間、約１ｍｇから約１４０ｍｇの間、約１ｍｇから約１２０ｍｇの間、約１ｍｇから約１００ｍｇの間、約１ｍｇから約８０ｍｇの間、約１ｍｇから約６０ｍｇの間、約１ｍｇから約４０ｍｇの間、約１ｍｇから約４０ｍｇの間、約１０ｍｇから約２００ｍｇの間、約１０ｍｇから約１８０ｍｇの間、約１０ｍｇから約１６０ｍｇの間、約１０ｍｇから約１４０ｍｇの間、約１０ｍｇから約１２０ｍｇの間、約１０ｍｇから約１００ｍｇの間、約１０ｍｇから約８０ｍｇの間、約１０ｍｇから約６０ｍｇの間、約１０ｍｇから約４０ｍｇの間、約１０ｍｇから約２０ｍｇの間、約２０ｍｇから約２００ｍｇの間、約２０ｍｇから約１８０ｍｇの間、約２０ｍｇから約１６０ｍｇの間、約２０ｍｇから約１４０ｍｇの間、約２０ｍｇから約１２０ｍｇの間、約２０ｍｇから約１００ｍｇの間、約２０ｍｇから約８０ｍｇの間、約２０ｍｇから約６０ｍｇの間、約２０ｍｇから約４０ｍｇの間、約４０ｍｇから約２００ｍｇの間、約４０ｍｇから約１８０ｍｇの間、約４０ｍｇから約１６０ｍｇの間、約４０ｍｇから約１４０ｍｇの間、約４０ｍｇから約１２０ｍｇの間、約４０ｍｇから約１００ｍｇの間、約４０ｍｇから約８０ｍｇの間、約４０ｍｇから約６０ｍｇの間、約６０ｍｇから約２００ｍｇの間、約６０ｍｇから約１８０ｍｇの間、約６０ｍｇから約１４０ｍｇの間、約６０ｍｇから約１２０ｍｇの間、約６０ｍｇから約１００ｍｇの間、約６０ｍｇから約８０ｍｇの間、約８０ｍｇから約２００ｍｇの間、約８０ｍｇから約１８０ｍｇの間、約８０ｍｇから約１６０ｍｇの間、約８０ｍｇから約１４０ｍｇの間、約８０ｍｇから約１２０ｍｇの間、約８０ｍｇから約１００ｍｇの間、約９０ｍｇから約１１０ｍｇの間、約９５ｍｇから約１０５ｍｇの間、約１００ｍｇから約２００ｍｇの間、約１００ｍｇから約１８０ｍｇの間、約１００ｍｇから約１６０ｍｇの間、約１００ｍｇから約１４０ｍｇの間、約１００ｍｇから約１２０ｍｇの間、約１２０ｍｇから約２００ｍｇの間、約１２０ｍｇから約１８０ｍｇの間、約１２０ｍｇから約１６０ｍｇの間、約１２０ｍｇから約１４０ｍｇの間、約１４０ｍｇから約２００ｍｇの間、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇの間、約１４０ｍｇから約１６０ｍｇの間、約１６０ｍｇから約２００ｍｇの間、約１６０ｍｇから約２００ｍｇの間、約１６０ｍｇから約１８０ｍｇの間、または約１８０ｍｇから約２００ｍｇの間を含む１つまたは複数の用量で投与することができる。対象に投与されるべきＴｒｋ阻害剤の適切な用量は、例えば、対象の質量、対象の条件、対象の性別、および対象が有し得る他の疾患の１つまたは複数に基づいて専門家が判定することができる。
【０１３７】
Ｔｒｋ阻害剤の複数回用量（例えば、本明細書に記載の用量のいずれか）を、６カ月に１回、５カ月に１回、４カ月に１回、３カ月に１回、２カ月に１回、６週間に１回、１カ月に１回、３週間に１回、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に３回、１日おきに、１日１回、１日２回、または１日３回投与することができる。Ｔｒｋ阻害剤は、自己投与することができ（例えば、がんを有する対象により）、またはヘルスケアの専門家（例えば、医師、看護師、医師の助手、または薬剤師）により投与することができる。一部の例では、対象は、入院させられ、または入院患者として処置される。他の例では、対象は、外来患者として処置される。
【０１３８】
がんは、本明細書に記載の例示的ながんのいずれかであり得る。一部の実施形態では、対象は、がんを有すると以前に同定または診断されたことがある。一部の例では、対象は、がんのための処置を以前に投与されており、がんのための処置は、失敗に終わっている（例えば、がんのための以前に投与された処置に対して対象における毒性高くまたは陽性の応答なし）。
【０１３９】
これらの方法の一部の例は、対象が、将来治療有効量のＴｒｋ阻害剤を含む処置を投与されるべきであることを対象のカルテ（例えば、コンピューター可読媒体）に記録するステップをさらに含む。
【０１４０】
一部の例では、１つまたは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異（例えば、本明細書に記載の点変異のいずれか）を有するがん細胞を有する対象を同定するステップは、対象由来の試料（例えば、生検試料）におけるがん細胞内のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定するアッセイを実施することを含む。本明細書に記載のアッセイのいずれかを使用して、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定することができる。さらに、本明細書に提供されるキットのいずれかをアッセイにおいて使用して、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定することができる。一部の例では、アッセイは、少なくとも１個の点変異を含むＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子のセグメントをシーケンシングするステップを含む。
【０１４１】
対象のための処置を選択する方法
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象のための処置を選択する方法であって、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するがん細胞を有する対象を同定するステップと、同定された対象のための治療有効量のＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を含む処置を選択するステップとを含む、方法も本明細書に提供されている。がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象のための処置を選択する方法であって、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するがん細胞を有する対象を同定するステップと、同定された対象のための治療有効量のＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を含む処置を選択するステップとを含む、方法も提供されている。
【０１４２】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象のための処置を選択する方法であって、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するがん細胞を有すると同定された対象のための治療有効量のＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を含む処置を選択するステップを含む、方法も提供されている。がんを有する対象のための処置（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を選択する方法であって、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するがん細胞を有すると同定された対象のための治療有効量のＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を含む処置を選択するステップを含む、方法も提供されている。
【０１４３】
これらの方法の一部の例は、同定された対象に選択された処置を投与するステップ（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか、投与経路のいずれか、用量のいずれか、および／または投与頻度のいずれかを使用して）をさらに含む。一部の例では、選択された処置は自己投与される。他の例では、選択された処置は、医療専門家（例えば、本明細書に記載の医療専門家のいずれか）により投与される。これらの方法の一部の例は、同定された対象のカルテ（例えば、コンピューター可読媒体）に選択された処置を記録するステップをさらに含む。
【０１４４】
がんは、本明細書に記載の例示的ながんのいずれかであり得る。一部の実施形態では、対象は、がんを有すると以前に同定または診断されたことがある。一部の例では、対象は、がんのための処置を以前に投与されており、がんのための処置は、失敗に終わっている（例えば、がんのための以前に投与された処置に対して対象における毒性が高くまたは陽性の応答なし）。
【０１４５】
一部の例では、１つまたは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異（例えば、本明細書に記載の点変異のいずれか）を有するがん細胞を有する対象を同定するステップは、対象由来の試料（例えば、生検試料）におけるがん細胞内のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定するアッセイを実施することを含む。本明細書に記載のアッセイのいずれかを使用して、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定することができる。さらに、本明細書に提供されるキットのいずれかをアッセイにおいて使用して、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定することができる。一部の例では、アッセイは、少なくとも１個の点変異を含むＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子のセグメントをシーケンシングするステップを含む。
【０１４６】
Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置のための対象を選択する方法
Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置のためのがんを有する対象を選択する方法であって、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有し、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するがん細胞を有する対象を同定するステップと、Ｔｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を用いた処置のための同定された対象を選択するステップとを含む、方法も提供されている。Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置のためのがんを有する対象を選択する方法であって、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有し、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するがん細胞を有する対象を同定するステップと、Ｔｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を用いた処置のための同定された対象を選択するステップとを含む、方法も提供されている。
【０１４７】
Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置のためのがんを有する対象を選択する方法であって、Ｔｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を用いた処置のために、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有し、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するがん細胞を有すると同定された対象を選択するステップを含む、方法も提供されている。Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置のためのがんを有する対象を選択する方法であって、Ｔｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を用いた処置のために、がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有し、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するがん細胞を有すると同定された対象を選択するステップを含む、方法も提供されている。
【０１４８】
これらの方法の一部の例は、選択された対象に治療有効量のＴｒｋ阻害剤を投与するステップ（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか、投与経路のいずれか、用量のいずれか、および／または投与頻度のいずれかを使用して）をさらに含む。一部の例では、Ｔｒｋ阻害剤は、自己投与される。他の例では、Ｔｒｋ阻害剤は、医療専門家により、選択された対象に投与される。一部の例では、選択された対象は、入院させられる。他の例では、対象は、外来患者としてＴｒｋ阻害剤を投与される。一部の方法は、対象がＴｒｋ阻害剤を用いた処置のために選択されていることを対象のカルテ（例えば、コンピューター可読媒体）に記録するステップをさらに含む。
【０１４９】
がんは、本明細書に記載の例示的ながんのいずれかであり得る。一部の実施形態では、対象は、がんを有すると以前に同定または診断されたことがある。一部の例では、対象は、がんのための処置を以前に投与されており、がんのための処置は、失敗に終わっている（例えば、がんのための以前に投与された処置に対して対象における毒性が高くまたは陽性の応答なし）。
【０１５０】
一部の例では、１つまたは複数のアミノ酸位置で変異を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異（例えば、本明細書に記載の点変異のいずれか）を有するがん細胞を有する対象を同定するステップは、対象由来の試料（例えば、生検試料）におけるがん細胞内のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定するアッセイを実施することを含む。本明細書に記載のアッセイのいずれかを使用して、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定することができる。さらに、本明細書に提供されるキットのいずれかをアッセイにおいて使用して、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定することができる。一部の例では、アッセイは、少なくとも１個の点変異を含むＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子のセグメントをシーケンシングするステップを含む。
【０１５１】
対象がＴｒｋ阻害剤に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象が、Ｔｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、対象から得た試料中のがん細胞が、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有するか否かを判定するステップと、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有するがん細胞を有する対象が、Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性が増大している（例えば、１個または複数の変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の点変異を有さないがん細胞を有する対象と比較して）と判定するステップとを含む、方法も提供されている。がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象が、Ｔｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、患者から得た試料中のがん細胞が、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するか否かを判定するステップと、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するがん細胞を有する対象が、Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性が増大している（例えば、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の点変異を有さないがん細胞を有する対象と比較して））と判定するステップとを含む、方法も提供されている。
【０１５２】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象が、Ｔｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらす）を有するがん細胞を有する対象が、Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性が増大している（例えば、１個または複数の変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有さないがん細胞を有する対象と比較して）と判定するステップを含む、方法も提供されている。がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象が、Ｔｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するがん細胞を有する対象が、Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性が増大している（例えば、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異を有さないがん細胞を有する対象と比較して）と判定するステップを含む、方法も提供されている。
【０１５３】
これらの方法の一部の例は、Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性が増大していると判定された対象に、治療有効量のＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）を投与するステップ（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか、投与経路のいずれか、用量のいずれか、および／または投与頻度のいずれかを使用して）を含む。一部の例では、Ｔｒｋ阻害剤は、自己投与される。他の例では、Ｔｒｋ阻害剤は、医療専門家により、選択された対象に投与される。一部の例では、選択された対象は、入院させられる。他の例では、対象は、外来患者としてＴｒｋ阻害剤を投与される。一部の方法は、対象がＴｒｋ阻害剤を用いた処置に対して陽性の応答を有する可能性が増大していることを対象のカルテ（例えば、コンピューター可読媒体）に記録するステップをさらに含む。
【０１５４】
がんは、本明細書に記載の例示的ながんのいずれかであり得る。一部の実施形態では、対象は、がんを有すると以前に同定または診断されたことがある。一部の例では、対象は、がんのための処置を以前に投与されており、がんのための処置は、失敗に終わっている（例えば、がんのための以前に投与された処置に対して対象における毒性が高くまたは陽性の応答なし）。
【０１５５】
一部の例では、対象から得た試料中のがん細胞が、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するか否かを判定するステップは、対象由来の試料（例えば、生検試料）におけるがん細胞内のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定するアッセイを実施することを含む。本明細書に記載のアッセイのいずれかを使用して、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定することができる。さらに、本明細書に提供されるキットのいずれかをアッセイにおいて使用して、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定することができる。一部の例では、アッセイは、少なくとも１個の点変異を含むＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子のセグメントをシーケンシングするステップを含む。
【０１５６】
対象におけるＴｒｋ阻害剤を用いた処置の効力を予測する方法
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象におけるＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）の効力を予測する方法であって、対象から得た試料中のがん細胞が、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有するか否かを判定するステップと、Ｔｒｋ阻害剤が、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有する対象から得た試料中のがん細胞を有する対象において有効となる可能性が高い（例えば、１個または複数の変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれも）を有さない対象から得た試料中のがん細胞を有する対象と比較して）と判定するステップとを含む、方法も提供されている。
【０１５７】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象におけるＴｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）の効力を予測する方法であって、対象から得た試料中のがん細胞が、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するか否かを判定するステップと、Ｔｒｋ阻害剤が、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有する対象から得た試料中のがん細胞を有する対象において有効となる可能性が高い（例えば、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ３遺伝子中の点変異を有さない対象から得た試料中のがん細胞を有する対象と比較して）と判定するステップとを含む、方法も提供されている。
【０１５８】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象におけるＴｒｋ阻害剤の効力を予測する方法であって、Ｔｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）が、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有する対象から得た試料中のがん細胞を有する対象において有効となる可能性が高い（例えば、１個または複数の変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれも）を有さない対象から得た試料中のがん細胞を有する対象と比較して）と判定するステップを含む、方法も提供されている。
【０１５９】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を有する対象におけるＴｒｋ阻害剤の効力を予測する方法であって、Ｔｒｋ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか）が、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異を有する対象から得た試料中のがん細胞を有する対象において有効となる可能性が高い（例えば、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を有さない対象から得た試料中にがん細胞を有さない対象から得た試料中のがん細胞を有する対象と比較して）と判定するステップとを含む、方法も提供されている。
【０１６０】
一部の方法は、がんを有する対象におけるＴｒｋ阻害剤の予測された効力を対象のカルテ（例えば、コンピューター可読媒体）に記録するステップをさらに含む。これらの方法の一部の例は、対象におけるＴｒｋ阻害剤の予測された効力に基づいて対象のための処置を選択するステップをさらに含む。一部の例は、対象に選択された処置を投与するステップ（例えば、本明細書に記載のＴｒｋ阻害剤のいずれか、投与経路のいずれか、用量のいずれか、および／または投与頻度のいずれかを使用して）をさらに含む。
【０１６１】
がんは、本明細書に記載の例示的ながんのいずれかであり得る。一部の実施形態では、対象は、がんを有すると以前に同定または診断されたことがある。一部の例では、対象は、がんのための処置を以前に投与されており、がんのための処置は、失敗に終わっている（例えば、がんのための以前に投与された処置に対して対象における毒性が高くまたは陽性の応答なし）。
【０１６２】
一部の例では、対象から得た試料中のがん細胞が、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するか否かを判定するステップは、対象由来の試料（例えば、生検試料）におけるがん細胞内のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定するアッセイを実施することを含む。本明細書に記載のアッセイのいずれかを使用して、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定することができる。さらに、本明細書に提供されるキットのいずれかをアッセイにおいて使用して、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定することができる。一部の例では、アッセイは、少なくとも１個の点変異を含むＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子のセグメントをシーケンシングするステップを含む。
【０１６３】
がんを発症するリスクを予測する方法
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を発症する対象のリスクを判定する方法であって、対象から得た試料中の細胞が、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有するか否かを判定するステップと、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有する細胞を有する対象を、がんを発症する可能性が増大している（例えば、１個または複数の変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれも）を有さない対象と比較して）と同定するステップとを含む、方法も提供されている。
【０１６４】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を発症する対象のリスクを同定する方法であって、対象から得た試料中の細胞が、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するか否かを判定するステップと、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有する細胞を有する対象を、がんを発症する可能性が増大している（例えば、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の点変異を有さない対象と比較して）と同定するステップとを含む、方法も提供されている。
【０１６５】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を発症する対象のリスクを判定する方法であって、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有する細胞を有する対象を、がんを発症する可能性が増大している（例えば、１個または複数の変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれも）を有さない細胞を有する対象と比較して）と同定するステップを含む、方法も提供されている。
【０１６６】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）を発症する対象のリスクを判定する方法であって、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有する細胞を有する対象を、がんを発症する可能性が増大している（例えば、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の点変異を有さない細胞を有する対象と比較して）と同定するステップを含む、方法も提供されている。
【０１６７】
一部の方法は、がんを発症する対象のリスクを対象のカルテ（例えば、コンピューター可読媒体）を記録するステップをさらに含む。がんは、本明細書に記載の例示的ながんのいずれかであり得る。
【０１６８】
一部の例では、対象は、著しいレベルの発癌物質（例えば、タバコ煙、ＵＶＢ放射線、およびガンマ照射）に曝露されていると同定されている。一部の例では、対象は、がんを有すると疑われており、がんの１つまたは複数の症状（例えば、本明細書に記載のがんの症状のいずれか）を提示し、かつ／またはがんの家族歴を有する。
【０１６９】
一部の例では、対象から得た試料中のがん細胞が、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するか否かを判定するステップは、対象由来の試料（例えば、生検試料）におけるがん細胞内のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定するアッセイを実施することを含む。本明細書に記載のアッセイのいずれかを使用して、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定することができる。さらに、本明細書に提供されるキットのいずれかをアッセイにおいて使用して、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定することができる。一部の例では、アッセイは、少なくとも１個の点変異を含むＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子のセグメントをシーケンシングするステップを含む。
【０１７０】
対象におけるがんの診断を支援する方法
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）の診断を支援する方法であって、対象から得た試料中の細胞が、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有するか否かを判定するステップと、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有する細胞を有する対象が、がん有するリスク可能性が増大している（例えば、１個または複数の変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれも）を有さない対象と比較して）と判定するステップとを含む、方法も提供されている。
【０１７１】
がん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）の診断を支援する方法であって、対象から得た試料中の細胞が、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するか否かを判定するステップと、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有する細胞を有する対象が、がんを有するリスクの可能性が増大している（例えば、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の点変異を有さない対象と比較して）と判定するステップとを含む、方法も提供されている。
【０１７２】
対象におけるがん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）の診断を支援する方法であって、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３点変異のいずれか）を有する細胞を有する対象が、がんを有する可能性が増大している（例えば、１個または複数の変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の点変異を有さない細胞を有する対象と比較して）と判定するステップを含む、方法も提供されている。
【０１７３】
対象におけるがん（例えば、本明細書に記載のがんのいずれか）の診断を支援する方法であって、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の）アミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の少なくとも１個の点変異を有する細胞を有する対象が、がんを有する可能性が増大している（例えば、２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸位置で変異（例えば、Ｍ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの変異の１個または複数）を含むＴｒｋＢタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ２遺伝子中の点変異を有さない細胞を有する対象と比較して）と判定するステップを含む、方法も提供されている。
【０１７４】
一部の実施形態は、がんを有する可能性が増大していると判定された対象におけるがんの診断を確認するステップをさらに含む。対象におけるがんの診断を確認するステップは、例えば、追加の実験室試験（例えば、尿もしくは血液検査、例えば、完全血球算定）、イメージング試験（例えば、コンピューター断層撮影（ＣＴ）、骨のスキャン、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、超音波、およびＸ線）、ならびに／または身体検査を実施して、対象におけるがんの１つまたは複数の症状の存在を判定することを含むことができる。
【０１７５】
一部の方法は、がんを有する対象の可能性を対象のカルテ（例えば、コンピューター可読媒体）を記録するステップをさらに含む。がんは、本明細書に記載の例示的ながんのいずれかであり得る。
【０１７６】
一部の例では、対象は、著しいレベルの発癌物質（例えば、タバコ煙、ＵＶＢ放射線、およびガンマ照射）に曝露されていると同定されている。一部の例では、対象は、がんを有すると疑われており、がんの１つまたは複数の症状（例えば、本明細書に記載のがんの症状のいずれか）を提示し、かつ／またはがんの家族歴を有する。
【０１７７】
一部の例では、対象から得た試料中のがん細胞が、１個または複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）変異（例えば、本明細書に記載のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ中の変異のいずれか）を含むＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣタンパク質の発現をもたらすＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の）点変異を有するか否かを判定するステップは、対象由来の試料（例えば、生検試料）におけるがん細胞内のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定するアッセイを実施することを含む。本明細書に記載のアッセイのいずれかを使用して、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定することができる。さらに、本明細書に提供されるキットのいずれかをアッセイにおいて使用して、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子中の少なくとも１個の点変異の存在を判定することができる。一部の例では、アッセイは、少なくとも１個の点変異を含むＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子のセグメントをシーケンシングするステップを含む。
【０１７８】
キット
本明細書に記載の点変異（例えば、本明細書に記載のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３中の点変異のいずれか）の１つを含むＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、および／またはＮＴＲＫ３遺伝子のセグメントに特異的にハイブリダイズする１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８の）プローブを含むキットも本明細書に提供されている。例えば、本明細書に提供されるキットは、ＴｒｋＢタンパク質中のアミノ酸位置２４０、２４１、２４２、２６４、３１４、３１５、４０１、４２６、４２７、４２８、４４０、および６８９の１つで変異をコードする（例えば、ＴｒｋＢタンパク質中のＭ２４０Ｉ、Ｎ２４１Ｄ、Ｅ２４２Ｋ、Ｉ２６４Ｍ、Ａ３１４Ｅ、Ａ３１４Ｇ、Ａ３１４Ｖ、Ｌ３１５Ｆ、Ｇ４０１Ａ、Ｇ４０１Ｅ、Ｇ４０１Ｒ、Ｔ４２６Ｉ、Ｇ４２７Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ａ４４０Ｓ、Ａ４４０Ｔ、Ａ４４０ＶおよびＶ６８９Ｍの群から選択される変異をコードする）ＮＴＲＫ２遺伝子のセグメントに特異的にハイブリダイズする１つまたは複数のプローブを含むことができる。
【０１７９】
１つまたは複数のプローブのそれぞれは、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５ヌクレオチドの長さを有し得る。一部の実施形態では、１つまたは複数のプローブは、検出可能標識（例えば、フルオロフォア、クエンチャー、放射性同位体、または金属）を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のプローブは、基材（例えば、フィルム、プレート、またはビーズ）に共有結合的に付着することができる。
【０１８０】
本発明を以下の実施例においてさらに記載する。これらの実施例は、特許請求の範囲に記載の発明の射程を限定しない。
【実施例】
【０１８１】
（実施例１）
がん生検試料におけるＴＲＫ点変異の同定
一連の実験を実施して、様々な異なるがんを有する患者由来の生検試料において、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３遺伝子の点変異を同定した。
【０１８２】
方法
ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３遺伝子における１、８２３の変異が４２、１５５種の腫瘍生検試料からの次世代配列データにおいて同定された。同義であった変異、基準終止コドンの喪失をもたらす変異、キナーゼドメインのトランケーションを引き起こす変異、または完全なキナーゼドメインを含有しない代替の転写にマッピングされている変異はふるいにかけて除外された。所与の、その前およびその後のコドン内のすべての変異は一緒にクラスター化した。次いで重複したクラスターを除去した。
【０１８３】
増殖を介して、いくつかのコンポーネントスコアを合わせて単一スコアにすることによって、変異のクラスターをフォローアップのためにランク付けした。ホットスポットスコアは、変異クラスターの優勢（クラスターのサイズ／最大クラスターのサイズ）を記録する。ドメインスコアは、培養物を宿しているタンパク質領域の腫瘍形成への機能的関連性を記録する（キナーゼドメイン＝１、Ｉｇ様ドメイン＝０．９、ロイシンが豊富な反復＝０．３、なし＝０．０５）。同時変更スコアは、他のがん遺伝子における同時発生変異の存在に基づき、変異クラスターがドライバーを含有する可能性を記録する。ｅｘａｃスコアは、腫瘍形成への関連性の尺度として、生殖細胞系列試料の大きな収集物における変異の希薄さを記録する。保存スコアは、機能的関連性の尺度として、タンパク質の領域が、有胎盤哺乳動物の全域でどのように保存されているか記録する。
【０１８４】
発現フィルタリングはまた、クラスタリング後、所与のクラスターの中の少なくとも１つの変異がバックグランドを超える関連ＮＴＲＫ遺伝子の発現に関連していることを裏付けるためにも使用した。
【０１８５】
特定のアミノ酸残基をＴｒｋＢタンパク質結晶構造（ＰＤＢエントリー４ＡＳＺ）にマッピングすることにより、構造モデリングを実施し、キナーゼ調節の構造および知識に基づき、活性化の可能性について判断を下した。
【０１８６】
結果
ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３のそれぞれの点変異が様々な異なるがんを有する異なる患者由来の生検試料中で検出された。表１はＮＴＲＫ１において同定された点変異を列挙し、表２はＮＴＲＫ２において同定された点変異を列挙し、表３は、生検試料中のがん細胞において発現することが確認された、ＮＴＲＫ２において同定された点変異を列挙し、表４はＮＴＲＫ３において同定された点変異を列挙している。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表３】
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【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
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【表４−６】
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【表４−７】
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【表４−８】
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【表４−９】
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【表４−１０】
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【表４−１１】
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【表４−１２】
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【表４−１３】
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【表４−１４】
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【表４−１５】
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【表４−１６】
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【表４−１７】
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【表４−１８】
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【表４−１９】
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【０１８７】
ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３において観察された点変異は、点変異を生じることが公知の癌原物質（例えば、タバコおよびＵＶへの曝露）に関連したがんにおいてより一般的であるようにみえる。例として、ＮＴＲＫ３において検出された点変異の位置が図１に示されており、バックグランドを超えた発現が確認された、ＮＴＲＫ３において検出された点変異の位置が図２に示されている。
【０１８８】
表１および２のデータは、ＴｒｋＢタンパク質のアミノ酸位置６８９における、異なるアミノ酸によるバリンの置換をもたらすＮＴＲＫ２の点変異が、がん組織に存在することを示している。ＴｒｋＢの結晶構造の検査は、ＴｒｋＢのアミノ酸位置６８９のバリンが、傍膜ドメインのアミノ酸位置５２９のアスパラギンと相互作用し、これによって、自動阻害されたＴｒｋＢキナーゼの構造の安定化が可能となることを示唆している（図３）。アミノ酸位置６８９のバリンがメチオニンに変異した場合、大きな側鎖がＣ末端ドメインのアミノ酸７４６〜７４８と衝突し、自動阻害されたＴｒｋＢキナーゼの構造を不安定にし得る構造変化をもたらすことが予測される（図３）。
【０１８９】
ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、およびＮＴＲＫ３遺伝子において同定された点変異は、例えば、Ｔｒｋ阻害剤の処置の対象を選択するために使用する、Ｔｒｋ阻害剤を用いた処置にポジティブな応答を有する可能性がより高い対象を特定するために使用する、対象のがんを発症するリスクを判定するために使用する、および対象におけるがんの診断を支援するために使用することができる。
【０１９０】
他の実施形態
本発明は、その詳述された記載と併せて記載されているが、前述の記載は、例示することを意図し、添付の特許請求の範囲により定義されている本発明の範囲を制限するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、および修正は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年7月27日(2018.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
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【国際調査報告】
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