(57)【要約】  本発明は、気管支収縮を阻止又は改善することができるデバイス及び方法を提供する。特に、本発明は、シグナルが迷走神経又は迷走神経の肺枝に送出されるデバイス及び方法を提供する。シグナルは、気管支収縮を治療し、かつ気管支収縮を阻止及び／又は改善することができる。【選択図】図１０
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の迷走神経の神経活動を抑制するための装置であって、
各々が前記患者の迷走神経にシグナルを印加するように構成された１又は２以上の変換器と、
前記１又は２以上の変換器に結合されて、該１又は２以上の変換器の各々によって印加される前記シグナルを該シグナルが前記迷走神経の前記神経活動を抑制して前記患者内の副交感神経性緊張反応を低減するように制御するコントローラと、
を含むことを特徴とする装置。
【請求項２】
患者内の気管支収縮を治療するための装置であって、
各々が前記患者の迷走神経にシグナルを印加するように構成された１又は２以上の変換器と、
前記１又は２以上の変換器に結合されて、該１又は２以上の変換器の各々によって印加される前記シグナルを該シグナルが前記迷走神経の前記神経活動を抑制し、それによって前記患者内の副交感神経性緊張を低減して気管支収縮を軽減するように制御するコントローラと、
を含むことを特徴とする装置。
【請求項３】
前記１又は２以上の変換器の各々によって印加される前記シグナルは、非破壊的シグナルであることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記シグナルは、前記迷走神経内の神経活動を少なくとも部分的に抑制し、任意的に該神経内の神経活動を完全に抑制することを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５】
前記シグナルは、前記神経内の神経活動を少なくとも部分的に遮断し、任意的に該神経内の神経活動を完全に遮断することを特徴とする請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記１又は２以上の変換器の各々によって印加される前記シグナルは、電気シグナル、光シグナル、超音波シグナル、機械的シグナル、及び熱シグナルから独立に選択されることを特徴とする請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７】
前記１又は複数のシグナルは、電気シグナルであり、該シグナルを印加するように構成された前記１又は２以上の変換器は、電極であることを特徴とする請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記シグナルは、キロヘルツ周波数の交流（ＡＣ）波形を含むことを特徴とする請求項７に記載の装置。
【請求項９】
前記シグナルは、電荷均衡式直流（ＤＣ）波形を含むことを特徴とする請求項７又は請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記シグナルは、実質的に順番に、
（ｉ）ＤＣランプ、及びそれに続いてプラトー及び電荷均衡を印加する段階と、
（ｉｉ）波形が印加される期間中に波形の振幅が増大する第１のＡＣ波形を印加する段階と、
（ｉｉｉ）前記第１の波形よりも低い周波数及び／又は小さい振幅を有する第２のＡＣ波形を印加する段階と、
を含む、
ことを特徴とする請求項７から請求項９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１１】
前記シグナルが１又は２以上のＡＣ波形を含むときに、該１又は２以上のＡＣ波形は、各々が５〜２５ｋＨｚ、任意的に１０〜２５ｋＨｚ、任意的に１５〜２５ｋＨｚ、任意的に２０〜２５ｋＨｚの周波数を有することを特徴とする請求項７から請求項１０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１２】
前記シグナルは、１〜１５Ｖ、３〜１５Ｖ、５〜１５Ｖ、任意的に１０〜１５Ｖの電圧を有することを特徴とする請求項７から請求項１１のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１３】
前記電圧は、３Ｖ、５Ｖ、１０Ｖ、及び１５Ｖから選択されることを特徴とする請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
副交感神経性緊張の前記低減は、気道平滑筋緊張の低下、血中酸素飽和度の増大、血中二酸化炭素濃度の低下、呼吸数の低下、全肺気量の増加、及び努力肺活量の増加のうちの１又は２以上から選択される生理学的反応を生成することを特徴とする請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１５】
前記迷走神経内の活動電位又は活動電位のパターンが、前記シグナルの前記印加の前よりも健常者によって示されるものにより厳密に似ていることを特徴とする請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１６】
前記患者内の１又は２以上の生理学的パラメータを検出する検出器要素を更に含むことを特徴とする請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１７】
前記コントローラは、前記検出器要素に結合され、かつ前記生理学的パラメータが事前定義閾値に適合するか又はそれを超えることが検出されたときに前記１又は２以上の変換器の各々に前記シグナルを印加させることを特徴とする請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
前記検出される生理学的パラメータのうちの１又は２以上が、副交感神経性緊張、ＡＳＭ緊張、血中酸素飽和度、血中二酸化炭素濃度、呼吸数、全肺気量、及び努力肺活量から選択されることを特徴とする請求項１６又は請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
前記神経活動が変調される前記迷走神経は、迷走神経の少なくとも１つの肺枝、任意的に迷走神経の少なくとも１つの肺枝の遠心性線維であることを特徴とする請求項１から請求項１８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２０】
前記１又は２以上の変換器が前記シグナルを印加する結果としての神経活動の前記変調は、実質的に永続的であることを特徴とする請求項１から請求項１９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２１】
神経活動の前記変調は、一時的であることを特徴とする請求項１から請求項２０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２２】
神経活動の前記変調は、是正的であることを特徴とする請求項１から請求項２１のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２３】
前記患者内への少なくとも部分的な埋め込みに、任意的に該患者内への完全な埋め込みに適切であることを特徴とする請求項１から請求項２２のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２４】
患者のＣＯＰＤ又は喘息を治療する方法であって、
ｉ．前記患者内に請求項１から請求項２３のいずれか１項に記載の装置を埋め込む段階と、
ｉｉ．前記装置の少なくとも１つの変換器を前記患者の迷走神経とシグナリング接触して位置決めする段階と、
ｉｉｉ．前記装置を起動する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２５】
段階（ｉｉ）は、第１の変換器を前記患者の第１の迷走神経とシグナリング接触して位置決めする段階と、第２の変換器を該患者の同側又は反対側迷走神経とシグナリング接触して位置決めする段階とを更に含むことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記第１及び第２の変換器は、同じ装置の一部であることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記１又は複数の迷走神経は、各々が迷走神経の少なくとも１つの肺枝、任意的に迷走神経の該少なくとも１つの肺枝の遠心性線維であることを特徴とする請求項２４から請求項２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
患者のＣＯＰＤ又は喘息を治療する方法であって、
前記患者の迷走神経の一部又は全部にシグナルを印加して該患者内の該神経の神経活動を変調する段階、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２９】
前記シグナルは、迷走神経の肺枝に、任意的に迷走神経の肺枝の遠心性線維に印加されることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記シグナルは、該シグナルを印加するように構成された１又は２以上の変換器を含む神経変調デバイスによって印加されることを特徴とする請求項２８又は請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記神経変調デバイスは、前記患者内に少なくとも部分的に埋め込まれ、任意的に該患者内に全体的に埋め込まれることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記病態の治療が、測定可能生理学的パラメータの改善によって示され、
前記測定可能生理学的パラメータは、副交感神経性緊張、ＡＳＭ緊張、血中酸素飽和度、血中二酸化炭素濃度、呼吸数、全肺気量、努力肺活量、前記シグナルが印加される前記神経内の神経活動のプロファイルのうちの少なくとも１つである、
ことを特徴とする請求項２８から請求項３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記シグナルを印加する結果としての神経活動の前記変調は、該シグナルが印加される前記神経内の神経活動の少なくとも部分的な抑制、任意的に該シグナルが印加される該神経内の神経活動の完全な抑制であることを特徴とする請求項２８から請求項３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記シグナルを印加する結果としての神経活動の前記変調は、該シグナルが印加される前記神経内の神経活動の少なくとも部分的な遮断、任意的に神経活動の完全な遮断であることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
神経活動の前記変調は、実質的に永続的であることを特徴とする請求項２８から請求項３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
神経活動の前記変調は、一時的であることを特徴とする請求項２８から請求項３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
神経活動の前記変調は、是正的であることを特徴とする請求項２８から請求項３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記印加されるシグナルは、非破壊的シグナルであることを特徴とする請求項２８から請求項３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記印加されるシグナルは、電気シグナル、光シグナル、超音波シグナル、機械的シグナル、又は熱シグナルであることを特徴とする請求項２８から請求項３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記シグナルは、電気シグナルであり、かつキロヘルツ周波数の交流（ＡＣ）波形を含むことを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記シグナルは、電気シグナルであり、かつ電荷均衡式直流（ＤＣ）波形を含むことを特徴とする請求項３９又は請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記シグナルは、電気シグナルであり、かつ実質的に順番に、
（ｉ）ＤＣランプと、それに続いてプラトー及び電荷均衡を印加する段階と、
（ｉｉ）波形が印加される期間中に波形の振幅が増大する第１のＡＣ波形を印加する段階と、
（ｉｉｉ）前記第１のＡＣ波形よりも小さい振幅及び／又は低い周波数を有する第２のＡＣ波形を印加する段階と、
を含むことを特徴とする請求項３９から請求項４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記シグナルが１又は２以上のＡＣ波形を含むときに、該１又は２以上のＡＣ波形は、各々が５〜２５ｋＨｚ、任意的に１０〜２５ｋＨｚ、任意的に１５〜２５ｋＨｚ、任意的に２０〜２５ｋＨｚの周波数を有することを特徴とする請求項４０から請求項４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記シグナルは、１〜１５Ｖ、３〜１５Ｖ、５〜１５Ｖ、任意的に１０〜１５Ｖの電圧を有することを特徴とする請求項４１から請求項４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記電圧は、３Ｖ、５Ｖ、１０Ｖ、及び１５Ｖから選択されることを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記患者の１又は２以上の生理学的パラメータを検出する段階を更に含み、
前記シグナルは、前記検出された生理学的パラメータが事前定義閾値に適合するか又はそれを超えるときにのみ印加される、
ことを特徴とする請求項２８から請求項４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
１又は２以上の検出される生理学的パラメータが、副交感神経性緊張、ＡＳＭ緊張、血中酸素飽和度、血中二酸化炭素濃度、呼吸数、全肺気量、及び努力肺活量から選択されることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記１又は２以上の検出された生理学的パラメータは、前記患者の神経内の活動電位又は活動電位のパターンを含み、
前記活動電位又は活動電位のパターンは、気管支収縮に関連付けられる、
ことを特徴とする請求項４６又は請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記活動電位は、前記患者の迷走神経、任意的に迷走神経の少なくとも１つの肺枝、任意的に該患者の迷走神経の少なくとも１つの肺枝の遠心性線維におけるものであることを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記シグナルは、前記１又は２以上の生理学的パラメータを検出するように構成された１又は２以上の検出器を更に含む神経変調デバイスによって印加されることを特徴とする請求項２８から請求項４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
第１のシグナルが、前記患者の第１の迷走神経の一部又は全部に、任意的に該第１の迷走神経の少なくとも１つの肺枝に印加され、第２のシグナルが、該患者の同側又は反対側迷走神経の一部又は全部に、任意的に該同側又は反対側神経の少なくとも１つの肺枝に印加されることを特徴とする請求項２８から請求項５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記第１のシグナル及び第２のシグナルは、独立に選択されることを特徴とする請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記第１のシグナル及び前記第２のシグナルは、同じシグナルであることを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記シグナルが神経変調デバイスによって印加されるときに、各シグナルが、同じ神経変調デバイスによって印加されることを特徴とする請求項５１から請求項５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記シグナルが神経変調デバイスによって印加されるときに、各シグナルが、異なる神経変調デバイスによって印加されることを特徴とする請求項５１から請求項５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記患者に抗炎症薬を投与する段階を更に含むことを特徴とする請求項２８から請求項５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記抗炎症薬は、吸入によって投与されることを特徴とする請求項５７に記載の方法。
【請求項５８】
前記抗炎症薬は、ステロイド、非ステロイド抗炎症薬、抗体、又はサイトカインであることを特徴とする請求項５６又は請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記ステロイドは、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、モメタゾン、及びトリアムシノロンアセトニドから構成される群から選択されることを特徴とする請求項５９に記載の方法。
【請求項６０】
ＣＯＰＤ、喘息、又は慢性咳を治療する方法に使用するための抗炎症薬であって、
前記方法は、患者の迷走神経の一部又は全部にシグナルを印加して該患者内の該神経の神経活動を変調する段階と、該患者に抗炎症薬を投与する段階とを含む、
ことを特徴とする抗炎症薬。
【請求項６１】
請求項６０に記載の方法に使用するための抗炎症薬であって、
ステロイド、非ステロイド抗炎症薬、抗体、又はサイトカインである、
ことを特徴とする抗炎症薬。
【請求項６２】
請求項６１に記載の方法に使用するための抗炎症薬であって、
ステロイドが、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、モメタゾン、及びトリアムシノロンアセトニドから構成される群から選択される、
ことを特徴とする抗炎症薬。
【請求項６３】
前記患者は、哺乳類患者、任意的にヒト患者であることを特徴とする請求項１から請求項６２のいずれか１項に記載の装置又は方法。
【請求項６４】
患者のＣＯＰＤ、喘息、又は慢性咳、特にＣＯＰＤ関連又は喘息関連の気管支収縮を治療する際に使用するための神経変調電気波形であって、
前記患者の迷走神経、好ましくは該迷走神経の肺枝に印加されたときに波形が該神経内の神経シグナリングを抑制するような５〜２５ｋＨｚの周波数を有するＡＣ波形である、
ことを特徴とする神経変調電気波形。
【請求項６５】
患者のＣＯＰＤ、喘息、又は慢性咳、特にＣＯＰＤ関連又は喘息関連の気管支収縮を該患者の迷走神経、好ましくは該迷走神経の肺枝、より好ましくは該迷走神経の該肺枝の遠心性線維内の神経活動を変調することによって治療するための神経変調デバイスの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療デバイスに関し、より具体的には、神経変調療法を実行する医療デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
喘息及びＣＯＰＤにおける主要な症状は、肺内への制限された空気流れを招く気管支収縮によって引き起こされる息切れ及び呼吸困難である。これらのような病態では、これらの気道を取り囲む気道平滑筋（ＡＳＭ）の収縮に起因して気管支及び細気管支の直径サイズが縮小されるので、空気流れが制限を受けるようになる。殆どがコリン作用性神経及びＡＳＭの対応する受容体を通じた過度の副交感神経シグナリングが、そのような病理学的気管支収縮に寄与すると考えられる。
【０００３】
小さい分子の「気管支拡張薬」は、交感神経伝達物質（例えば、ノルエピネフリン及びエピネフリン等のカテコールアミン）受容体に対する作動薬として又は副交感神経伝達物質であるアセチルコリンに対する拮抗剤としてのいずれかで作用することによって気道平滑筋の収縮を逆転させる。例えば、ベータアドレナリン受容体作動薬（例えば、サルブタモール）は、活性化された時に気道平滑筋の弛緩をもたらす気道平滑筋内のベータ２アドレナリン受容体を活性化することによって気管支拡張剤として作用する。抗ムスカリン気管支拡張剤（抗コリン作動薬としても公知）は、気道平滑筋内でそうでなければ活性化アセチルコリン媒介性副交感神経シグナリング時に気管支収縮をもたらすことになるムスカリン受容体を遮断することによって作用する。
【０００４】
気管支拡張性シグナリングと気管支収縮性シグナリングの間の均衡を加減することにより、喘息及びＣＯＰＤ等の気管支収縮によって特徴付けられる疾患のいくつかの治療に対する基礎が形成されている。２０世紀初頭には、肺を神経支配する神経を切断する除神経が、これらの疾患に対する治療手法として研究された。しかし、そのような方法は大雑把であり、迷走神経が肺及び呼吸に加えて多くの臓器及び身体を制御していることで重大な副作用をもたらしている。神経の部分的又は全体的な融除等の破壊的処理によって神経シグナリングにおける均衡に影響を及ぼす近年の試みは類似の欠点を有する場合がある。更に別の手法は、副腎髄質にシグナルを伝達し、それによって気管支拡張をもたらすカテコールアミンの放出を引き起こすように迷走神経の求心性神経枝を刺激することであった（全体が引用によって本明細書に組み込まれているＨｏｆｆｍａｎｎ他著「神経変調（Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）」、２０１２年、第１５巻：５２７５３６）。しかし、循環するカテコールアミンの系統的な増加は、心拍数増大及び血圧増大等の関連する副作用を有する可能性が高い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＵＳ  ７，３８９，１４５
【特許文献２】ＵＳ  ８，７３１，６７６
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｈｏｆｆｍａｎｎ他著「神経変調（Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）」、２０１２年、第１５巻：５２７５３６
【非特許文献２】Ｍａｚｚｏｎｅ及びＣａｎｎｉｎｇ、Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｏｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２年５月１日；第５章：ユニット５．２６
【非特許文献３】Ｆｒｉｅｄａ  Ａ．Ｋｏｏｐｍａｎ他著「リウマチ性関節炎を有する患者における埋込可能迷走神経刺激デバイスを用いたコリン作用性抗炎症経路の刺激の予備研究（Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｗｉｔｈ  ａｎ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｖａｇｕｓ  Ｎｅｒｖｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）」、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、第６４巻、第１０号（相補）、Ｓ１９５ページ（要約番号４５１）、２０１２年１０月
【非特許文献４】Ｐａｔｂｅｒｇ他（引用によって本明細書に組み込まれている「動物実験における常套手法としての局所冷却による末梢神経内のインパルス伝達の遮断（Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｏｆ  ｉｍｐｕｌｓｅ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｒｖｅｓ  ｂｙ  ｌｏｃａｌ  ｃｏｏｌｉｎｇ  ａｓ  ａ  ｒｏｕｔｉｎｅ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９８４年；１０：２６７〜２７５
【非特許文献５】Ｄｕｋｅ他、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｅｎｇ．２０１２年６月；９（３）：０３６００３、「電気−光混成刺激に応答する空間的かつ時間的変動（Ｓｐａｔｉａｌ  ａｎｄ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｈｙｂｒｉｄ  ｅｌｅｃｔｒｏ−ｏｐｔｉｃａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）」
【非特許文献６】Ｒｉｔｔｅｒ  ＬＭ他著「発作を抑止し、てんかん発生の機構を調査するためのオプトジェネティクスツール（Ｏｐｔｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｔｏｏｌｓ  ｔｏ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｅｘｐｌｏｒｅ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）」、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、２０１４年１０月９日．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｅｐｉ．１２８０４．ＷＯＮＯＥＰ評価
【非特許文献７】Ｋｒａｍｅｒ  ＲＨ他著「天然神経細胞シグナリング蛋白質の制御のためのオプトジェネティクス薬理作用（Ｏｐｔｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎａｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）」、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２０１３年７月；１６（７）：８１６−２３．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｎ．３４２４
【非特許文献８】Ｂｏｙｄｅｎ  ＥＳ  ２００５年
【非特許文献９】Ｌａｎｄ  ＢＢ  ２０１４年
【非特許文献１０】Ｒｏｂｅｒｔ  Ｆｅｒｎ及びＰ．Ｊ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ著「単離されたカエルの坐骨神経の有髄軸索内の伝達に対する圧縮効果（Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｕｐｏｎ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｙｅｌｉｎａｔｅｄ  ａｘｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｇ  ｓｃｉａｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ）」、Ｂｒ．ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ（１９７５年）、４７、１１２３
【非特許文献１１】Ｂｈａｄｒａ及びＫｉｌｇｏｒｅ、ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｎｅｕｒａｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、２００４年、１２（３）、３１３〜３２４ページ
【非特許文献１２】Ｋｉｌｇｏｒｅ及びＢａｄｒａ著「医療及び生体の工学及びコンピュータ（Ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ）」、２００４年
【非特許文献１３】Ｂｈａｄｒａ，Ｎ．他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００７年、２２（３）、３１３〜３２６ページ
【非特許文献１４】Ｃａｎｎｉｎｇ他、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２年８月；２８３（２）：Ｒ３２０−３０
【非特許文献１５】Ｍａｚｚｏｎｅ及びＣａｎｎｉｎｇ、Ｃｕｒｒ  Ｐｒｏｔｏｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００２年５月１日；第５章：ユニット５．２６；Ａｕｔｏｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２年８月３０日；９９（２）：９１〜１０１
【非特許文献１６】Ｈｏｆｆｍａｎｎ他、神経変調、２０１２年；１５；５２７〜５３６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
気管支収縮を軽減する追加の方法が望ましいと考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、喘息及び／又はＣＯＰＤの症状としての気管支収縮を治療するための上述の大雑把で時間を消費するか又は具体性の低い介入に対して改善を図るものである。本発明は、気管支収縮を阻止又は改善することができるデバイス及び方法を提供する。これらの方法又はデバイスは、反応的に又はオンデマンドで作用することができ、神経細胞の構造及び機能を維持することができ、かつ最小の肺外副作用に関連付けられることになる。特に、本発明は、シグナルを迷走神経又はその肺枝に送出するデバイス及び方法を提供する。シグナルは、通常は気管支収縮をもたらす副交感神経内の神経活動を変調する。シグナルは、ＡＳＭの収縮前及び／又は中の印加時に気管支収縮を治療することができる。従って、そのようなシグナルは、気管支収縮を阻止及び／又は改善することができる。
【０００９】
従って、第１の態様では、本発明は、患者の迷走神経（「ｖａｇｕｓ  ｎｅｒｖｅｓ」又は「ｖａｇａｌ  ｎｅｒｖｅｓ」、これらの用語は交換可能に使用することができる）の神経活動を変調するための装置を提供し、装置は、各々が患者の迷走神経にシグナルを印加するように構成された１又は２以上の変換器と、１又は２以上の変換器に結合されて、１又は２以上の変換器の各々によって印加されるシグナルをこのシグナルが迷走神経の神経活動を変調して患者内に生理学的反応を生成するように制御するコントローラとを含む。
【００１０】
ある一定の実施形態では、シグナルは電気シグナルである。ある一定のそのような実施形態では、シグナルは、キロヘルツ周波数、任意的に５〜２５ｋＨｚ、任意的に１０〜２５ｋＨｚ、任意的に１５〜２５ｋＨｚ、任意的に２０〜２５ｋＨｚのＡＣ電流を含む。ある一定の実施形態では、シグナルは、迷走神経内の神経活動を少なくとも部分的に抑制し、任意的に神経内の神経活動を完全に抑制する。ある一定の実施形態では、神経は迷走神経の肺枝であり、任意的に迷走神経の肺枝の遠心性神経線維である。
【００１１】
ある一定の実施形態では、生理学的反応は、副交感神経性緊張の低減、気道平滑筋緊張の低下、血中酸素飽和度の増大、血中二酸化炭素濃度の低下、呼吸数の低下、全肺気量の増加、努力肺活量の増加、健常者が示すものにシグナルの印加前よりも近似する迷走神経内の活動電位又は活動電位パターンのうちの１又は２以上である。
【００１２】
ある一定の実施形態では、装置は、ＣＯＰＤ及び／又は喘息、並びに慢性咳、特にＣＯＰＤ関連及び喘息関連の気管支収縮を治療するために使用することができる。
【００１３】
第２の態様では、本発明は、患者内に第１の態様による装置を埋め込む段階と、装置の少なくとも１つの変換器を患者の迷走神経とシグナリング接触して位置決めする段階と、装置を起動する段階とを含む患者のＣＯＰＤ及び／又は喘息、特に特にＣＯＰＤ関連及び喘息関連の気管支収縮を治療する方法を提供する。ある一定の実施形態では、第１の変換器は、患者の第１の迷走神経（例えば、左の迷走神経）とシグナリング接触して位置決めされ、第２の変換器は、患者の反対側（例えば、右の迷走神経）の迷走神経とシグナリング接触して位置決めされる。これに代えて、第１の変換器と第２の変換器は、同じか又は同側の迷走神経上に位置決めすることができる。ある一定の実施形態では、１又は２以上の迷走神経の各々は、迷走神経の１つの肺枝（又は複数の枝）であり、任意的に迷走神経の１つの肺枝（又は複数の枝）の遠心性線維である。
【００１４】
第３の態様では、本発明は、患者のＣＯＰＤ、喘息、又は慢性咳を治療する方法を提供し、本方法は、患者内の迷走神経の神経活動を変調するために患者の神経の一部又は全部にシグナルを印加する段階を含む。ある一定の実施形態では、シグナルは、迷走神経の肺枝に印加され、任意的に迷走神経の肺枝の遠心性線維に印加される。ある一定の実施形態では、シグナルは、それを印加するように構成された１又は２以上の変換器を含む神経変調デバイスによって印加される。ある一定の実施形態では、神経変調デバイスは、患者内に少なくとも部分的に埋め込まれ、任意的に患者内に全体的に埋め込まれる。ある一定の実施形態では、シグナルを印加する結果としての神経活動の変調は、シグナルが印加される神経内の神経活動の少なくとも部分的な抑制であり、任意的にシグナルが印加される神経内の神経活動の完全な抑制である。ある一定の実施形態では、シグナルは電気シグナルである。ある一定のそのような実施形態では、シグナルは、キロヘルツ周波数、任意的に５〜２５ｋＨｚ、任意的に１０〜２５ｋＨｚ、任意的に１５〜２５ｋＨｚ、任意的に２０〜２５ｋＨｚのＡＣ電流を含む。
【００１５】
第４の態様では、本発明は、患者のＣＯＰＤ、喘息、及び慢性咳、特にＣＯＰＤ関連又は喘息関連の気管支収縮を治療する際の使用のための神経変調電気波形を提供し、波形は、患者の迷走神経、好ましくは、迷走神経の肺枝に印加された時に神経内の神経シグナリングを抑制するような５〜２５ｋＨｚの周波数を有するＡＣ波形である。
【００１６】
第５の態様では、本発明は、患者のＣＯＰＤ、喘息、又は慢性咳、特にＣＯＰＤ関連又は喘息関連の気管支収縮を患者の迷走神経内、好ましくは、迷走神経の肺枝内、より好ましくは、迷走神経の肺枝の遠心性線維内の神経活動を変調することによって治療するための神経変調デバイスの使用を提供する。
【００１７】
第６の態様では、本発明は、患者のＣＯＰＤ、喘息、又は慢性咳、特にＣＯＰＤ関連又は喘息関連の気管支収縮を治療する方法に使用するための抗炎症薬、特に吸入抗炎症薬、特に吸入ステロイドを提供し、本方法は、患者内の迷走神経の神経活動を変調するために患者の神経の一部又は全部にシグナルを印加する段階と、抗炎症薬を患者に投与する段階とを含む。
【００１８】
本発明の全ての態様の好ましい実施形態では、患者は人間である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】気管支樹の迷走神経支配を示す概略図である。矢印は、右迷走神経の肺枝を示す。
【図２】本発明による装置、デバイス、及び方法をどのように実施することができるかを示す概略図である。
【図３】迷走神経に印加された遮断シグナル（交流２５ｋＨｚ、５Ｖ）による迷走神経内の神経伝達の遮断を示す図である。遮断は、完全可逆である。
【図４】迷走神経に印加された遮断シグナル（交流、２５ｋＨｚ、１５Ｖ）が生体外で神経活性化によって誘導された気道平滑筋収縮（気管支収縮）を完全に阻止した（Ａ）及びほぼ完全に逆転させた（Ｂ）図である。
【図５】生体内で迷走神経によって誘導された気管支痙攣（肺膨張圧の増大として測定された）を示す図である。
【図６】迷走神経に印加された遮断シグナル（交流、５ｋＨｚ、５Ｖ）による生体内の迷走神経を通じた気管支収縮の遮断を示す図である。
【図７】迷走神経の肺枝に印加された遮断シグナル（交流、５ｋＨｚ、３Ｖ）による迷走神経の肺枝内の肺神経線維の完全可逆遮断を示す図である。
【図８】Ａ波（上側パネル）及びＣ波（下側パネル）の複合活動電位（μＡ）が印加前（左）、印加中（中央）、及び遮断シグナルが停止された後（右）に記録された直流（ＤＣ）遮断シグナルの印加による生体外モルモット迷走神経内の複合活動電位振幅の抑制を示す図である。
【図９】キロヘルツ周波数遮断シグナルの印加による生体外ヒト胸迷走神経枝内の複合活動電位振幅の抑制を示す図である。
【図１０】麻酔をかけたモルモットにおける迷走神経を通じた気道平滑筋緊張を評価する方法（Ｍａｚｚｏｎｅ及びＣａｎｎｉｎｇ、Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｏｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２年５月１日；第５章：ユニット５．２６に記載されている）の概略図である。
【図１１】左右の迷走神経への遮断シグナルの印加又は気道平滑筋へのアトロピンの直接投与による生体内のモルモット気道平滑筋の抑制を示す図である。上側トレースは、気道平滑筋緊張の記録である。中段トレースは、血圧の記録であり、下側トレースは、心拍数の記録である。
【図１２】麻酔をかけたモルモット（ｎ＝４〜５）におけるベースライン気道音、心拍数、及び血圧に対する左右の迷走神経に印加された神経変調シグナル（ＫＦＡＣ、交流、２０ｋＨｚ、５〜７ｍＡ、ｎ＝５）の影響を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
下記で別途定めない限り、本明細書に使用する用語には、当業者が理解する当業技術における従来定義が与えられる。いずれかの矛盾又は疑問の場合に、本明細書で提供する定義が優先するものとする。
【００２１】
本明細書に使用する場合に、シグナルの印加は、意図するシグナル効果を実施するのに適する形態におけるエネルギ伝達と同等とすることができる。すなわち、１又は複数の神経へのシグナル印加は、所期効果を実施するための神経への（からの）エネルギ伝達と同等とすることができる。例えば、伝達されるエネルギは、電気エネルギ、機械（超音波等の音響を含む）エネルギ、電磁（例えば、光）エネルギ、磁気エネルギ、又は熱エネルギとすることができる。本明細書に使用するシグナル印加は薬剤介入を含まないことに注意されたい。
【００２２】
本明細書に使用する場合に、「非破壊的シグナル」は、印加された時に根底にある神経シグナリング機能を不可逆に損傷しない上記に定めたシグナルである。すなわち、非破壊的シグナルの印加は、このシグナルの印加が停止した時に活動電位を伝達する１又は複数の神経（又はその線維）の機能をこの伝達が実際には非破壊的シグナルの印加の結果として抑制又は遮断される場合であっても維持する。神経の少なくとも一部分の融除及び焼灼が破壊的シグナルの例である。
【００２３】
本明細書に使用する場合に、神経の「神経活動」は、神経のシグナリング活動、例えば、神経内の活動電位の振幅、周波数、及び／又はパターンを意味するように理解される。
【００２４】
本明細書に使用する神経活動の変調は、神経のシグナリング活動が、ベースライン神経活動、すなわち、いずれかの介入の前の患者内の神経のシグナリング活動から変更されることを意味するように理解される。そのような変調は、神経活動をベースライン活動と比較して増強する、抑制（例えば、遮断）する、又は他に変化させることができる。
【００２５】
神経活動の変調が神経活動の増強である場合に、これは、全体神経の全シグナリング活動の増強、又は神経の神経線維の部分集合の全シグナリング活動が神経の当該部分におけるベースライン神経活動と比較して増強されることとすることができる。
【００２６】
神経活動の変調が神経活動の抑制である場合に、そのような抑制は、部分的抑制とすることができる。部分的抑制は、全体神経の全シグナリング活動が部分的に低減されるようなもの、神経の神経線維の部分集合の全シグナリング活動が完全に低減されるようなもの（すなわち、神経の線維の当該部分集合内で神経活動が存在しない）、又は神経の神経線維の部分集合の全シグナリングが介入の前の神経の線維の当該部分集合内の神経活動と比較して部分的に低減されるようなものとすることができる。神経活動の変調が神経活動の抑制である場合に、これは、神経内の神経活動の完全抑制も包含する。
【００２７】
神経活動の抑制は、神経活動に対する遮断とすることができる。そのような遮断は、部分遮断、すなわち、神経の神経線維の部分集合内の神経活動の遮断とすることができる。これに代えて、そのような遮断は、完全遮断、すなわち、全体神経にわたる神経活動の遮断とすることができる。神経活動に対する遮断は、神経活動が遮断点を通して続行するのを遮断することと理解される。すなわち、遮断が印加された状態で、活動電位は、神経又は神経線維の部分集合に沿って遮断点まで進行することはできるが、遮断を超えて進行することはできない。
【００２８】
神経活動の変調は、活動電位のパターンの変更とすることができる。活動電位のパターンは、必ずしも全体の周波数又は振幅を変化させることなく変調することができることは認められるであろう。例えば、神経活動の変調は、活動電位パターンが、疾患状態ではなく健康状態に近似するように変更されるようなものとすることができる。
【００２９】
神経活動の変調は、様々な他の方法で神経活動を変更する段階、例えば、神経活動の特定の部分を増強又は抑制する段階、及び／又は新しい活動要素、例えば、特に時間間隔、特に周波数帯域を特定のパターンに従って刺激する段階などを含むことができる。神経活動のそのような変更は、例えば、ベースライン活動に対する増強及び／又は低下の両方を表すことができる。
【００３０】
神経活動の変調は一時的とすることができる。本明細書に使用する場合に、「一時的」は、神経活動の変調（それが増強、抑制、遮断、又は神経活動の他の変調、又はベースライン活動に対するパターン変化のいずれであるかに関わらず）が永続的なものではないことを意味するように理解される。すなわち、シグナル停止に続く神経活動は、シグナルが印加される前、すなわち、変調の前の神経活動と実質的に同じである。
【００３１】
神経活動の変調は永続的とすることができる。本明細書に使用する場合に、「永続的」は、神経活動の変調（それが増強、抑制、遮断、又は神経活動の他の変調、又はベースライン活動に対するパターン変化のいずれであるかに関わらず）が長引く効果を有することを意味するように理解される。すなわち、シグナル停止後に、神経内の神経活動は、シグナルが印加されていた時と実質的に同じに留まり、すなわち、その後の変調は実質的に同じである。
【００３２】
神経活動の変調は、是正的なものとすることができる。本明細書に使用する場合に、「是正的」は、神経活動の変調（それが増強、抑制、遮断、又は神経活動の他の変調、又はベースライン活動に対するパターン変化のいずれであるかに関わらず）が神経活動を健常者における神経活動パターンに向けて変更することを意味するように理解される。すなわち、シグナル停止後に、神経内の神経活動は、健常者において観察される神経内の活動電位パターンに変調の前よりも近似し、好ましくは、健常者において観察される神経内の活動電位パターンに実質的に酷似する。
【００３３】
シグナルによって引き起こされるそのような是正的変調は、本明細書で定めるいずれかの変調とすることができる。例えば、シグナルの印加は、神経活動に対する遮断をもたらすことができ、シグナル停止後に、神経内の活動電位パターンは、健常者において観察される活動電位パターンに似る。更に別の例として、シグナルの印加は、神経活動が健常者において観察される活動電位パターンに似るような変調をもたらすことができ、シグナル停止後に、神経内の活動電位パターンは、健常者において観察される活動電位パターンに似る。
【００３４】
本明細書に使用する場合に、気管支収縮と気管支痙攣は、気道平滑筋（ＡＳＭ）の異常収縮を意味するために交換可能に使用される。当業者は、健常者には定常的に発生する背景レベルのＡＳＭ収縮が存在することを認めるであろう。ＡＳＭの異常収縮は、この背景レベルよりも大きいレベルの収縮である。気管支収縮は、急性又は慢性の一時的又は永続的なものとすることができる。気道平滑筋（ＡＳＭ）の異常収縮は、例えば、息切れ又は喘鳴によって特徴付けることができる。気道平滑筋（ＡＳＭ）の異常収縮の原因は、肺炎症、肺感染、ストレス、感覚刺激、及びアレルゲンを含む（しかし、これらに限定されない）。気管支収縮は、慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）と喘息の両方の症状のうちの一方である。
【００３５】
本明細書に使用する場合に、健常者の迷走神経内の神経活動は、気管支収縮を受けていない患者が示す神経活動である。
【００３６】
本明細書に使用する場合に、「測定可能生理学的パラメータの改善」は、いずれか所与の生理学的パラメータに関して、改善が、当該値に対する正常値又は正常範囲に向う、すなわち、健常者において予想される値に向う患者内の当該パラメータの値の変化であることを意味するように理解される。
【００３７】
例えば、喘息又はＣＯＰＤを被る患者において、測定可能パラメータの改善は、副交感神経性緊張の低減、気道平滑筋緊張の低下、血中酸素飽和度の増大、血中二酸化炭素濃度の低下、呼吸数の低下、全肺気量の増加、努力肺活量の増加とすることができる。
【００３８】
生理学的パラメータは、患者の神経内の活動電位又は活動電位パターンを含むことができる。そのようなパラメータの改善は、健常者が示すものに介入の前よりも近似する神経内の活動電位又は活動電位パターンによって特徴付けられる。
【００３９】
本明細書に使用する場合に、生理学的パラメータは、パラメータが、介入が実施されなかった場合に被検体又は患者が示すそのパラメータの平均値から変調の結果として変化しない場合に、すなわち、当該パラメータに対するベースライン値から逸脱しない場合に、神経活動の変調による影響を受けない。
【００４０】
当業者は、個人におけるいずれかの神経活動又は生理学的パラメータに対するベースラインが固定値又は特定値である必要はなく、正常範囲で変化することができるか又は関連する誤差及び信頼区間を有する平均値とすることができることを認めるであろう。ベースライン値を決定するための適切な方法は、当業者には公知であろう。
【００４１】
本明細書に使用する場合に、測定可能生理学的パラメータは、検出時に患者が示した当該パラメータに対する値が決定される時に患者内で検出される。
【００４２】
生理学的パラメータに対する「事前定義閾値」は、介入が適用される前に被検体又は患者によってこの値又はそれよりも大きい値が示されなければならない当該パラメータに対する値である。いずれか所与のパラメータに対して、この閾値は、差し迫った又は現在進行中の気管支痙攣を示す値とすることができる。そのような事前定義閾値の例は、閾値副交感神経性緊張よりも強いか又は健常者における副交感神経性緊張よりも強い副交感神経性緊張（神経バイオマーカ、血行動態（例えば、心拍数、血圧、心拍変化）バイオマーカ、又は循環血漿／尿バイオマーカ）、閾値ＡＳＭ緊張よりも大きいか又は健常者におけるＡＳＭ緊張よりも大きいＡＳＭ緊張、健常者の特性よりも低い血中酸素飽和度、健常者の特性よりも高い血中二酸化炭素濃度、健常者の特性よりも小さい全肺気量、健常者の特性よりも小さい努力肺活量を含む。いずれか所与のパラメータに対する適切な値は、単純に当業者によって決定することになる。
【００４３】
所与の生理学的パラメータに対するそのような閾値は、患者が示す値が閾値を超えた場合に、すなわち、示された値が、当該パラメータに関する正常値又は健康値から事前定義閾値よりも大きくずれる場合に超えられる。
【００４４】
本明細書に使用するＣＯＰＤの治療及び喘息の治療は、少なくともこれらの病態に関する気管支収縮の治療によって特徴付けられる。治療は、予防的又は治療的なものとすることができる。予防処置は、患者が治療前よりも低い頻度又は重篤度の気管支収縮発作しか示さないことによって特徴付けることができる。治療処置は、現在進行中の気管支痙攣の改善によって特徴付けることができる。例えば、治療処置は、患者が気管支収縮を体験している時に適用され、気管支収縮の少なくとも部分的な緩和、好ましくは、気管支収縮の完全な緩和（すなわち、健康レベルへの復帰）をもたらす。
【００４５】
本明細書に使用する「神経変調デバイス」は、神経の神経活動を変調するように構成されたデバイスである。本明細書で説明する神経変調デバイスは、シグナルを神経に有効に印加することができる少なくとも１つの変換器を含む。神経変調デバイスが患者内に少なくとも部分的に埋め込まれる実施形態では、患者内に埋め込むべきデバイスの要素は、そのような埋め込みに適するように構成される。そのような適切な建築は、当業者には公知であろう。実際に、リウマチ性関節炎の治療に向けて臨床開発中のＳｅｔＰｏｉｎｔ  Ｍｅｄｉｃａｌの迷走神経刺激器（Ｆｒｉｅｄａ  Ａ．Ｋｏｏｐｍａｎ他著「リウマチ性関節炎を有する患者における埋込可能迷走神経刺激デバイスを用いたコリン作用性抗炎症経路の刺激の予備研究（Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｗｉｔｈ  ａｎ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｖａｇｕｓ  Ｎｅｒｖｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）」、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、第６４巻、第１０号（相補）、Ｓ１９５ページ（要約番号４５１）、２０１２年１０月）、及び過活動膀胱の治療において仙骨神経変調に向けて利用される完全埋込可能デバイスであるＩＮＴＥＲＳＴＩＭ（登録商標）デバイス（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ）等の様々な完全埋込可能神経変調デバイスが現在利用可能である。
【００４６】
本明細書に使用する場合に、「埋め込まれる」は、患者の身体内に少なくとも部分的に位置決めされることを意味するように理解される。部分埋め込みは、デバイスの一部分のみが埋め込まれること、すなわち、患者の身体内にデバイス一部分しか埋め込まれず、デバイスの他の要素が患者の身体の外部にあることを意味する。全体的に埋め込まれることは、デバイス全体が患者の身体に位置決めされることを意味する。
【００４７】
本明細書に使用する場合に、ＤＣ電流に関して「電荷均衡」は、ＤＣ電流が印加されていることの結果としていずれかの組織（例えば、神経）内に導入される正又は負の電荷が、全体的な（すなわち、差し引きの）中立状態をもたらすために反対の電荷の導入によって均衡させられることを意味するように理解される。
【００４８】
本明細書に示すように、ＣＯＰＤ関連及び喘息関連の気管支収縮等の気管支収縮は、迷走神経、すなわち、第１０脳神経（ＣＮ  Ｘ）及びその枝から最終的に派生する神経又は神経線維の神経活動の変調によって緩和及び／又は阻止することができることが明らかになっている。驚くべきことに、この気管支収縮を治療するためには迷走神経の肺枝の神経活動を変調することが特に有利である。そうすることにより、迷走神経によって制御される他の身体組織に対する望ましくない副作用可能性が限られる。更に、本明細書では、驚くべきことに、迷走神経の肺枝のエフェクター線維が気道平滑筋（ＡＳＭ）に対して直接作用する神経線維であるので、これらの神経線維を変調することが有利であることが明らかになっている。従って、これらの神経線維にターゲットを定めることによって神経変調に関連付けられた副作用及び交差反応性を更に制限することが意図される。
【００４９】
従って、迷走神経内の副交感神経活動を変調する神経変調デバイスは、ＣＯＰＤ及び喘息に対する有効な治療を提供することになる。
【００５０】
そのようなデバイスは、気管支収縮、ＣＯＰＤ、及び慢性咳の治療に向けて薬理的手法と有利に併用することができる。特に、そのようなデバイスは、吸入治療薬の良好な送出を可能にすることになる。一部の実施形態では、吸入によって送出される治療薬は、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド等の吸入可能抗炎症薬とし、任意的にステロイドとすることができる。これに代えて、そのようなデバイスは、ステロイド性又は非ステロイド性の抗炎症薬、抗炎症効果を有する治療抗体、及び／又は抗炎症効果を有するサイトカインの投与と併用することができる。各々そのような投与は従来の手段によるとすることができる。
【００５１】
従って、本発明の第１の態様により、患者の迷走神経の神経活動を変調するための装置を提供し、装置は、神経にシグナルを印加するように構成された１又は２以上の変換器、任意的に少なくとも２つのそのような変換器と、１又は複数の変換器に結合されて、シグナルが神経の神経活動を変調して患者内の生理学的反応を生成するように１又は２以上の変換器によって印加されるシグナルを制御するコントローラとを含む。
【００５２】
ある一定の実施形態では、１又は２以上の変換器によって印加されるシグナルは非破壊的シグナルである。
【００５３】
ある一定のそのような実施形態では、１又は２以上の変換器によって印加されるシグナルは、電気シグナル、光シグナル、超音波シグナル、又は熱シグナルである。装置が少なくとも２つの変換器を有する実施形態では、変換器の各々が印加するように構成されるシグナルは、電気シグナル、光シグナル、超音波シグナル、及び熱シグナルから独立に選択される。すなわち、各変換器は、異なるシグナルを印加するように構成することができる。これに代えて、ある一定の実施形態では、各変換器は、同じシグナルを印加するように構成される。
【００５４】
ある一定の実施形態では、１又は２以上の変換器の各々は、１又は２以上の電極、１又は２以上の光子源、１又は２以上の超音波変換器、１又は２以上の熱源、又はシグナルを達成するように位置決めされた１又は２以上の他のタイプの変換器で構成することができる。
【００５５】
ある一定の実施形態では、１又は２以上の変換器によって印加される１又は複数のシグナルは、電気シグナル、例えば、電圧又は電流である。ある一定のそのような実施形態では、印加シグナルは、電荷均衡式直流波形等の直流（ＤＣ）波形、又は交流（ＡＣ）波形、又はＤＣ波形とＡＣ波形の両方を含む。ある一定の実施形態では、シグナルは、キロヘルツ周波数のＡＣ波形を含む。
【００５６】
ある一定の実施形態では、シグナルは、ＤＣランプと、それに続くプラトー及び電荷均衡と、それに続く印加期間中に振幅が増大する第１のＡＣ波形と、それに続く第１のＡＣ波形よりも小さい振幅及び／又は低い周波数を有する第２のＡＣ波形とを含む。ある一定のそのような実施形態では、ＤＣランプ、第１のＡＣ波形、及び第２のＡＣ波形は実質的に順番に印加される。
【００５７】
シグナルが１又は２以上のＡＣ波形を含むある一定の好ましい実施形態では、各ＡＣ波形は、５〜２５ｋＨｚ、任意的に１０〜２５ｋＨｚ、任意的に１５〜２５ｋＨｚ、任意的に２０〜２５ｋＨｚのＡＣ波形から独立に選択される。ある一定の好ましい実施形態では、シグナルは５ｋＨｚのＡＣ波形シグナルを含む。ある一定の別の好ましい実施形態では、シグナルは２５ｋＨｚのＡＣ波形を含む。
【００５８】
ある一定の実施形態では、シグナルは、１〜２０Ｖの電圧を有するＤＣ波形及び／又はＡＣ波形を含む。ある一定の好ましい実施形態では、シグナルは、１〜１５Ｖ、３〜１５Ｖ、５〜１５Ｖ、任意的に１０〜１５Ｖの電圧を有する。ある一定の好ましい実施形態では、電圧は、３Ｖ、５Ｖ、１０Ｖ、及び１５Ｖから選択される。
【００５９】
ある一定の好ましい実施形態では、シグナルは、５ｋＨｚ  ３ＶのＡＣ波形、５ｋＨｚ  １５ＶのＡＣ波形、２５ｋＨｚ  ５ＶのＡＣ波形、又は２５ｋＨｚ  １０ＶのＡＣ波形を含む。
【００６０】
当業技術ではこれまで高い周波は、神経を損傷する可能性がある望ましくないＤＣ効果をもたらし、活動電位を伝達する機能を阻害すると考えられていたので、神経に印加される高周波ＡＣシグナルは欠点であると考えられていた。本明細書では、驚くべきことに、上記に示した高周波電気シグナルが、神経を損傷することなく神経の神経活動を有効に変調することができることが明らかになっている（シグナル停止に続く神経活動の回復によって示されるように（実施例を参照されたい））。
【００６１】
１又は２以上の変換器によって印加されるシグナルが電気シグナルである実施形態では、１又は２以上の変換器のうちの少なくとも１つは、電気シグナルを印加するように構成された電極である。ある一定のそのような実施形態では、全ての変換器は、電気シグナルを印加し、任意的に同じ電気シグナルを印加するように構成された電極である。
【００６２】
１又は２以上の変換器によって印加されるシグナルが熱シグナルであるある一定の実施形態では、シグナルは、神経の温度を低下させる（すなわち、神経を冷却する）。ある一定の別の実施形態では、シグナルは、神経の温度を上昇させる（すなわち、神経を加熱する）。ある一定の実施形態では、シグナルは、神経に対して加熱と冷却の両方を行う。
【００６３】
１又は２以上の変換器によって印加されるシグナルが熱シグナルである実施形態では、１又は２以上の変換器のうちの少なくとも１つは、熱シグナルを印加するように構成された変換器である。ある一定のそのような実施形態では、全ての変換器は、熱シグナルを印加し、任意的に同じ熱シグナルを印加するように構成される。
【００６４】
ある一定の実施形態では、１又は２以上の変換器のうちの１又は２以上は、熱シグナルを印加するように構成されたペルチェ素子を含み、任意的に１又は２以上の変換器の全てがペルチェ素子を含む。ある一定の実施形態では、１又は２以上の変換器のうちの１又は２以上は、熱シグナルを印加するように構成されたレーザダイオードを含み、任意的に１又は２以上の変換器の全てが、熱シグナルを印加するように構成されたレーザダイオードを含む。ある一定の実施形態では、１又は２以上の変換器のうちの１又は２以上は、熱シグナルを印加するように構成された電気抵抗要素を含み、任意的に１又は２以上の変換器の全てが、熱シグナルを印加するように構成された電気抵抗要素を含む。
【００６５】
ある一定の実施形態では、１又は２以上の変換器によって印加されるシグナルは機械的シグナルであり、任意的に超音波シグナルである。ある一定の別の実施形態では、１又は２以上の変換器によって印加される機械的シグナルは圧力シグナルである。
【００６６】
ある一定の実施形態では、１又は２以上の変換器によって印加されるシグナルは電磁シグナルであり、任意的に光シグナルである。ある一定のそのような実施形態では、１又は２以上の変換器は、光シグナルを印加するように構成されたレーザ及び／又は発光ダイオードを含む。
【００６７】
ある一定の実施形態では、患者内に生成される生理学的反応は、副交感神経性緊張の低減、気道平滑筋緊張の低下、血中酸素飽和度の増大、血中二酸化炭素濃度の低下、呼吸数の低下、全肺気量の増加、努力肺活量の増加、ピーク呼気流の増加、呼吸困難の低減、咳の低減、及び健常者が示すものに介入の前よりも近似する迷走神経内の活動電位パターンのうちの１又は２以上である。
【００６８】
ある一定の実施形態では、装置は、患者内の１又は２以上の生理学的パラメータを検出するための検出器要素を更に含む。そのような検出器要素は、１又は２以上の生理学的パラメータを検出するように構成することができる。すなわち、そのような実施形態では、各検出器は、１よりも多い生理学的パラメータ、例えば、全ての検出される生理学的パラメータを検出することができる。これに代えて、そのような実施形態では、１又は２以上の検出器要素の各々は、検出される１又は２以上の生理学的パラメータのうちの個別のパラメータを検出するように構成される。
【００６９】
そのようなある一定の実施形態では、コントローラは、１又は２以上の生理学的パラメータを検出するように構成された検出器要素に結合され、生理学的パラメータが事前定義閾値に適合するか又はそれを超えることが検出された時に１又は複数の変換器にシグナルを印加させる。
【００７０】
ある一定の実施形態では、１又は２以上の検出される生理学的パラメータは、副交感神経性緊張、ＡＳＭ緊張、血中酸素飽和度、血中二酸化炭素濃度、呼吸数、全肺気量、及び努力肺活量から選択される。
【００７１】
ある一定の実施形態では、１又は２以上の検出される生理学的パラメータは、患者の神経内の活動電位又は活動電位パターンを含み、活動電位又は活動電位パターンは気管支収縮に関連付けられる。ある一定のそのような実施形態では、神経は迷走神経である。ある一定のそのような実施形態では、神経は迷走神経の肺枝である。ある一定の実施形態では、活動電位又は活動電位パターンは、迷走神経の遠心性線維内、好ましくは、迷走神経の肺枝の遠心性線維内で検出される。これに代えて、ある一定の実施形態では、活動電位又は活動電位パターンは、迷走神経の求心性線維内、好ましくは、迷走神経の肺枝の求心性線維内で検出される。
【００７２】
上述の生理学的パラメータのうちのいずれか２又は３以上を並行又は連続して検出することができることは認められるであろう。例えば、ある一定の実施形態では、コントローラは、迷走神経の肺枝内の活動電位パターンを検出し、更に患者の血中酸素飽和度を検出するように構成された１又は複数の検出器に結合される。
【００７３】
本発明者は、迷走神経の神経活動の変調により、すなわち、第１０脳神経（ＣＮ  Ｘ）及びその枝から最終的に派生する神経内の神経活動を変調することによって気管支収縮を緩和及び／又は阻止することができることを明らかにした。驚くべきことに、ＣＯＰＤ又は喘息に関連付けられた気管支収縮を治療するためには迷走神経の肺枝の神経活動を変調することが特に有利である。そうすることにより、迷走神経によって制御される他の身体組織に対する望ましくない副作用可能性が限られることになる。更に、迷走神経の肺枝のエフェクター線維がＡＳＭに対して直接作用する神経線維であるので、これらの神経線維を変調することが有利であることになる。従って、これらの神経線維にターゲットを定めることによって神経変調に関連付けられた副作用及び交差反応性を更に制限することが意図される。
【００７４】
従って、ある一定の実施形態では、シグナルは、迷走神経の肺枝に印加される。ある一定の好ましい実施形態では、シグナルは、迷走神経の肺枝の遠心性線維に印加される。ある一定の実施形態では、シグナルは、患者の左側で指定される神経、患者の右側で指定される神経、又はこれらの両方に印加される。任意的なシグナルを患者の同じ側にある１よりも多い点に印加することができる。
【００７５】
ある一定の実施形態では、シグナルを印加する結果としての神経活動の変調は、シグナルが印加された１又は複数の神経内の神経活動の増強である。すなわち、そのような実施形態では、シグナルの印加の結果として、１又は複数の神経の少なくとも一部分が、神経のうちのこの部分内のベースライン神経活動と比較して増強される。そのような活動の増強は、全体の神経にわたって同等なものとすることができ、この場合に、神経活動は１又は複数の神経を通して増強されることになる。従って、ある一定のそのような実施形態では、シグナルを印加する結果は、１又は複数の神経内の神経活動の増強である。ある一定の実施形態では、シグナルを印加する結果は、１又は複数の神経にわたる神経活動の増強である。
【００７６】
ある一定の実施形態では、シグナルを印加する結果としての神経活動の変調は、１又は複数の神経内の活動電位パターンに対する変更である。ある一定のそのような実施形態では、神経活動は、１又は複数の神経内で得られる活動電位パターンが健常者において観察される１又は複数の神経内の活動電位パターンに似るように変調される。
【００７７】
更に、本明細書では、驚くべきことに、抑制シグナルを印加することによって肺膨張圧が回復する（図６）ので、患者の迷走神経内の神経活動を抑制することが、気管支収縮を治療するのに特に有効であることが明らかになっている。
【００７８】
従って、ある一定の実施形態では、シグナルを印加する結果としての神経活動の変調は、１又は複数の神経のうちでシグナルが印加された部分内の神経活動の抑制である。すなわち、そのような実施形態では、シグナルの印加の結果として、神経活動は、シグナルが印加される前の神経の当該部分内の神経活動と比較して低減される。
【００７９】
ある一定の実施形態では、シグナルを印加する結果としての神経活動の抑制は、１又は複数の神経のうちでシグナルが印加された部分内の神経活動に対する遮断である。すなわち、そのような実施形態では、シグナルの印加は、活動電位が遮断点を超えて進行するのを遮断する。ある一定のそのような実施形態では、変調は部分遮断であり、すなわち、神経活動は、神経のうちでシグナルが印加された部分、例えば、神経線維の部分集合内で遮断される。ある一定の別の実施形態では、変調は完全遮断であり、すなわち、神経活動は、シグナルが印加された神経の全てにおいて遮断される。
【００８０】
本発明者は、ある一定のシグナル（例えば、いずれかの高周波ＡＣシグナル）の印加が、一部の場合は神経の初期刺激、いわゆる開始効果をもたらすことを明らかにした。この開始効果は、シグナルが神経活動を抑制することが意図される一部の事例では望ましくない場合がある。
【００８１】
従って、ある一定の実施形態では、神経に印加されるシグナルは、神経活動を抑制（例えば、遮断）し、開始効果を制限又は阻止するシグナルである。
【００８２】
開始効果を制限又は阻止するそのようなシグナルの例は、上述のように、ＤＣランプと、それに続くプラトー及び電荷均衡と、それに続く印加期間中に振幅が増大する第１のＡＣ波形と、それに続く第１のＡＣ波形よりも小さい振幅及び／又は低い周波数を有する第２のＡＣ波形とを含む。
【００８３】
ある一定の好ましい実施形態では、神経に印加されるシグナルは、神経内の神経活動が抑制、好ましくは、遮断されるようなキロヘルツ周波数のＡＣ波形を含む電気シグナルである。そのような特定の好ましい実施形態では、神経は、迷走神経の肺枝、好ましくは、迷走神経の肺枝の遠心性線維である。ある一定の好ましい実施形態では、シグナルは、５ｋＨｚ  ３ＶのＡＣ波形、任意的に５ｋＨｚ  １５ＶのＡＣ波形、任意的に２５ｋＨｚ  ５ＶのＡＣ波形、任意的に２５ｋＨｚ  １０ＶのＡＣ波形を含む。
【００８４】
神経活動の変調は、様々な他の方法で神経活動を変更する段階、例えば、神経活動の特定の部分を増強又は抑制する段階、及び新しい活動要素、例えば、特に時間間隔、特に周波数帯域を特定のパターンに従って刺激する段階などを含むことができる。神経活動のそのような変更は、例えば、ベースライン活動に対する増強及び／又は低下の両方を表すことができる。
【００８５】
ある一定の実施形態では、コントローラは、シグナルを断続的に印加させる。ある一定のそのような実施形態では、コントローラは、シグナルを第１の期間にわたって印加させ、次いで、第２の期間にわたって停止させ、更に第３の期間にわたって再度印加させ、次いで、第４の期間にわたって停止させる。そのような実施形態では、第１、第２、第３、及び第４の間隔は順次連続して進行する。一連の第１、第２、第３、及び第４の間隔は、１つの印加サイクルになる。ある一定のそのような実施形態では、シグナルは、フェーズで印加されるように複数の印加サイクルが連続して進行することができ、これらのフェーズ間ではシグナルが印加されない。
【００８６】
そのような実施形態では、第１、第２、第３、及び第４の間隔の持続時間は独立に選択される。すなわち、各期間の持続時間は、他の期間のうちのいずれかと同じか又は異なるとすることができる。ある一定のそのような実施形態では、第１、第２、第３、及び第４の間隔の各々の持続時間は、５秒（５ｓ）から２４時間（２４ｈ）まで、３０ｓから１２ｈまで、１ｍｉｎから１２ｈまで、５ｍｉｎから８ｈまで、５ｍｉｎから６ｈまで、１０ｍｉｎから６ｈまで、１０ｍｉｎから４ｈまで、３０ｍｉｎから４ｈまで、１ｈから４ｈまでのうちからのいずれかの時間である。ある一定の実施形態では、第１、第２、第３、及び第４の間隔の各々の持続時間は、５ｓ、１０ｓ、３０ｓ、６０ｓ、２ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４０ｍｉｎ、５０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、９０ｍｉｎ、２ｈ、３ｈ、４ｈ、５ｈ、６ｈ、７ｈ、８ｈ、９ｈ、１０ｈ、１１ｈ、１２ｈ、１３ｈ、１４ｈ、１５ｈ、１６ｈ、１７ｈ、１８ｈ、１９ｈ、２０ｈ、２１ｈ、２２ｈ、２３ｈ、２４ｈである。
【００８７】
コントローラがシグナルを断続的に印加させるある一定の実施形態では、シグナルは、毎日特定の時間量にわたって印加される。ある一定のそのような実施形態では、シグナルは、毎日１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４０ｍｉｎ、５０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、９０ｍｉｎ、２ｈ、３ｈ、４ｈ、５ｈ、６ｈ、７ｈ、８ｈ、９ｈ、１０ｈ、１１ｈ、１２ｈ、１３ｈ、１４ｈ、１５ｈ、１６ｈ、１７ｈ、１８ｈ、１９ｈ、２０ｈ、２１ｈ、２２ｈ、２３ｈにわたって印加される。ある一定のそのような実施形態では、シグナルは、指定時間量にわたって連続的に印加される。ある一定の別のそのような実施形態では、シグナルは、合計印加時間が指定時間に等しいことを前提として１日にわたって非連続的に印加することができる。
【００８８】
コントローラがシグナルを断続的に印加させるある一定の実施形態では、シグナルは、患者が特定の生理学的状態にある時にのみ印加される。ある一定のそのような実施形態では、シグナルは、患者が気管支痙攣状態にある時にのみ印加される。
【００８９】
ある一定のそのような実施形態では、装置は、患者のステータス（例えば、患者が気管支痙攣を体験していること）を患者又は医者が示すことを可能にする通信要素又は入力要素を更に含む。別の実施形態では、装置は、患者のステータスを検出するように構成された検出器を更に含み、シグナルは、患者が特定の状態にあることを検出器が検出した時にのみ印加される。
【００９０】
ある一定の別の実施形態では、コントローラは、シグナルを永続的に印加させる。すなわち、開始された状態で、シグナルは１又は複数の神経に連続的に印加される。シグナルが一連のパルスである実施形態では、パルス間の間隙は、シグナルが連続的に印加されないことを意味するわけではないことは認められるであろう。
【００９１】
装置のある一定の実施形態では、シグナルの印加によって引き起こされる神経活動の変調（それが増強、抑制、遮断、又は神経活動の他の変調のいずれであるかに関わらず）は一時的である。すなわち、シグナル停止後に、１又は複数の神経内の神経活動は、１秒〜６０秒以内、１分〜６０分以内、１時間〜２４時間以内、任意的に１時間〜１２時間以内、任意的に１時間〜６時間以内、任意的に１時間〜４時間以内、任意的に１時間〜２時間以内に実質的にベースライン神経活動に向けて復帰する。ある一定のそのような実施形態では、神経活動は、実質的に完全にベースライン神経活動に復帰する。すなわち、シグナル停止に続く神経活動は、シグナルが印加される前、すなわち、変調前の神経活動と実質的に同じである。
【００９２】
ある一定の別の実施形態では、１又は複数のシグナルの印加によって引き起こされる神経活動の変調は実質的に持続的である。すなわち、シグナル停止後に、１又は複数の神経内の神経活動は、シグナルが印加されていた時と実質的に同じに留まり、すなわち、変調中の神経活動と変調に続く神経活動とは実質的に同じである。
【００９３】
ある一定の実施形態では、シグナルの印加によって引き起こされる神経活動の変調は、部分的に是正的、好ましくは、実質的に是正的である。すなわち、シグナル停止後に、１又は複数の神経内の神経活動は、健常者において観察される神経内の活動電位パターンに変調前よりも近似し、好ましくは、健常者において観察される神経内の活動電位パターンに実質的に酷似する。そのような実施形態では、シグナルによって引き起こされる変調は、本明細書において定めるいずれかの変調とすることができる。例えば、シグナルの印加は、神経活動に対する遮断をもたらすことができ、シグナル停止後に、１又は複数の神経内の活動電位パターンは、健常者において観察される活動電位パターンに似る。更に別の例として、シグナルの印加は、神経活動が健常者において観察される活動電位パターンに似るようなかつシグナル停止後に１又は複数の神経内の活動電位パターンが健常者において観察される活動電位パターンに似るような変調をもたらすことができる。そのような是正効果が正のフィードバックループの結果であり、すなわち、喘息又はＣＯＰＤによって引き起こされる気管支収縮の根底にある素因が、デバイス及び本請求の方法における使用結果として治療されると仮定する。
【００９４】
ある一定の実施形態では、装置は、患者内への少なくとも部分的な埋め込みに適している。ある一定のそのような実施形態では、装置は、患者内に全体的に埋め込まれるのに適している。
【００９５】
ある一定の実施形態では、装置は、１又は２以上の電源要素、例えば、バッテリ、及び／又は１又は２以上の通信要素を更に含む。
【００９６】
第２の態様では、本発明は、患者のＣＯＰＤ又は喘息、特にＣＯＰＤ又は喘息に関連付けられた気管支収縮を治療する方法を提供し、本方法は、患者内に第１の態様による装置を埋め込む段階と、装置の少なくとも１つの変換器を患者の迷走神経とシグナリング接触して位置決めする段階と、装置を起動する段階とを含む。そのような実施形態では、変換器は、シグナルを神経に有効に印加することができるように位置決めされた時に神経とシグナリング接触している。装置は、コントローラによって決定された通りにシグナルが印加されるような作動状態にある時に起動される。
【００９７】
ある一定のそのような実施形態では、第１の変換器は、患者内の第１（例えば、左）の迷走神経の神経活動を変調するためにこの患者のこの第１（例えば、左）の神経とシグナリング接触して位置決めされ、第２の変換器は、患者内の反対側（例えば、右）の迷走神経の神経活動を変調するためにこの患者のこの反対側（例えば、右）の神経とシグナリング接触して位置決めされる。これに代えて、第１及び第２の変換器は、同じ（同側の）迷走神経上の異なる部位とシグナリング接触して位置決めすることができる。ある一定のそのような実施形態では、第１及び第２の変換器は、第１の態様による１つの装置の一部である。別のそのような実施形態では、第１の変換器と第２の変換器とは、第１の態様による個別の装置の一部である。
【００９８】
ある一定の実施形態では、１又は複数の迷走神経は、迷走神経の肺枝である。ある一定のそのような実施形態では、装置は、迷走神経の肺枝の遠心性線維とシグナリング接触している。
【００９９】
本発明の全ての態様の実施（上記と下記の両方で解説する）は、図２Ａ〜図２Ｃを参照することによって更に深く認められるであろう。
【０１００】
図２Ａ〜図２Ｃは、本明細書で説明する様々な方法のうちのいずれかを実施するために患者内に埋め込まれる、患者上に位置付けられる、又は他に患者に対して配置される１又は２以上の神経変調デバイスを用いて本発明をどのように実施することができるかを示している。このようにして、少なくとも１つの迷走神経内、例えば、迷走神経の肺枝内、任意的に迷走神経の肺枝の遠心性線維内の神経活動を変調することによって患者のＣＯＰＤ又は喘息、特にこれらに関連付けられた気管支収縮を治療するために１又は２以上の神経変調デバイスを使用することができる。
【０１０１】
図２Ｂ〜図２Ｃの各々において、左右の気管支の各々に対して個別の神経変調デバイス１００が設けられているが、本明細書で解説するように左右の気管支の一方だけに対してデバイスを設けるか又は使用することができる。各そのような神経変調デバイスは、１又は複数のそれぞれの神経の神経変調をもたらすために、患者内に完全又は部分的に埋め込む又は位置付けることができる。左右の神経変調デバイス１００の各々は、独立に作動することができ、又は互いに通信して作動することができる。
【０１０２】
図２Ａは、互いに単一ユニット内にグループ分けされて患者内に埋め込まれたいくつかの構成要素又は機能をデバイスが含む埋め込まれた神経変調デバイス１００の構成要素を更に略示している。第１のそのような要素は、患者の迷走神経９０の近くに示す変換器１０２である。変換器１０２は、コントローラ要素１０４によって作動させることができる。デバイスは、通信要素１０６、検出器要素１０８、電源要素１１０など等の１又は２以上の更に別の要素を含むことができる。
【０１０３】
各神経変調デバイス１００は、必要とされる神経変調を独立に又は１又は２以上の制御シグナルに応答して実施することができる。そのような制御シグナルは、１又は２以上の検出器要素１０８の出力に応答して、及び／又は通信要素を用いて受信された１又は２以上の外部送信源からの通信に応答してコントローラ１０４がアルゴリズムに従って供給することができる。本明細書で解説するように、検出器要素は、様々な異なる生理学的パラメータに応答性を有することができる。
【０１０４】
図２Ｂは、図２Ａの装置を別様に分配することができるいくつかの方式を示している。例えば、図２Ｂでは、神経変調デバイス１００は、迷走神経９０の近くに埋め込まれた変換器１０２を含むが、コントローラ１０４、通信要素１０６、及び電源１１０等の他の要素は、同じく埋め込むことができるか又は患者が携帯することができる個別の制御ユニット１３０に実施される。この場合に、制御ユニット１３０は、例えば、シグナル及び／又は電力を変換器に送出するための電気線及び／又は光ファイバを含むことができる接続部１３２を通して神経変調デバイスの両方のもの内の変換器を制御する。
【０１０５】
図２Ｂの配置では、１又は２以上の検出器１０８は、制御ユニットとは個別に設けられるが、１又は２以上のそのような検出器は、同じく又は代わりに制御ユニット１３０、及び／又は神経変調デバイス１００の一方又は両方内に位置付けることができる。検出器は、患者の１又は２以上の生理学的パラメータを検出するために使用することができ、次いで、コントローラ要素又は制御ユニットは、例えば、検出された生理学的パラメータが事前定義閾値に適合した時又はそれを超えた時にのみ検出されたパラメータに応答して変換器にシグナルを印加させる。そのような目的で検出することができる生理学的パラメータは、副交感神経性緊張、ＡＳＭ緊張、血中酸素飽和度、血中二酸化炭素濃度、呼吸数、全肺気量、及び努力肺活量を含む。同様に、検出される生理学的パラメータは、患者の神経内、例えば、迷走神経内、任意的に迷走神経の肺枝又はその遠心性線維内の活動電位又は活動電位パターンとすることができ、この場合に、活動電位又は活動電位パターンは気管支痙攣に関連付けられる。
【０１０６】
様々な機能要素を神経変調デバイス、制御ユニット１３０、及び他の場所内に位置付けてグループ分けすることができる様々な他の方法が当然ながら可能である。例えば、図２Ｂの１又は２以上のセンサは、図２Ａ又は図２Ｃの配置又は他の配置で使用することができる。
【０１０７】
図２Ｃは、図２Ａ又は図２Ｂの装置の一部の機能が患者内に埋め込まれずに設けられるいくつかの方式を示している。例えば、図２Ｃでは、当業者に馴染み深い方式で装置の埋め込み要素に電力を供給することができる体外電源１４０が設けられ、体外コントローラ１５０が、コントローラ１０４の機能の一部又は全部を提供し、装置の他の制御態様を提供し、装置からのデータ読み取りを可能にし、及び／又はデータ入力機構１５２を提供する。データ入力機構は、例えば、患者の呼吸ステータス（例えば、患者が気管支痙攣を体験しているか否か、患者の努力肺活量）に関するデータを入力するために患者又は他の操作者が様々な方式で使用することができる。
【０１０８】
各神経変調デバイスは、迷走神経、その肺枝、又はこの肺枝の遠心性線維に一般的に神経への（又はそこからの）エネルギの伝達を含むようなシグナルを印加する段階を一般的に含む１又は２以上の物理的作動モードを用いて必要とされる神経変調を実施するように適応させることができる。既に解説したように、そのようなモードは、電気シグナル、光シグナル、超音波シグナル又は他の機械的シグナル、熱シグナル、磁気シグナル又は電磁シグナルを用いて、又は必要とされる変調を実施するためのあらゆる他のエネルギ使用によって１又は複数の神経を変調する段階を含むことができる。そのようなシグナルは、非破壊的シグナルとすることができる。そのような変調は、１又は複数の神経内の神経活動を増強する段階、抑制する段階、遮断する段階、又は他にそのパターンを変化させる段階を含むことができる。この目的に対して、図２Ａに示す変換器９０は、１又は２以上の電極、１又は２以上の光子源、１又は２以上の超音波変換器、１又は２以上の熱源、又は必要とされる神経変調を実施するように位置決めされた１又は２以上の他のタイプの変換器で構成することができる。
【０１０９】
神経変調デバイス又は神経変調装置は、変換器を用いて電圧又は電流、例えば、電荷均衡式直流等の直流（ＤＣ）、ＡＣ波形、又はこれらの両方を印加することによって迷走神経、その肺枝、又はこの肺枝の遠心性線維の神経活動を抑制するように位置決めすることができる。デバイス又は装置は、変換器を用いてＤＣランプを印加し、次いで、印加期間中に振幅が増大する第１のＡＣ波形を印加し、更に第２のＡＣ波形を印加する。
【０１１０】
シグナルが１又は２以上のＡＣ波形を含むある一定の好ましい実施形態では、各ＡＣ波形は、５〜２５ｋＨｚ、任意的に１０〜２５ｋＨｚ、任意的に１５〜２５ｋＨｚ、任意的に２０〜２５ｋＨｚのＡＣ波形から独立に選択される。ある一定の好ましい実施形態では、シグナルは、５ｋＨｚのＡＣ波形シグナルを含む。ある一定の別の好ましい実施形態では、シグナルは、２５ｋＨｚのＡＣ波形を含む。
【０１１１】
ある一定の実施形態では、シグナルは、１〜２０Ｖの電圧を有するＤＣ波形及び／又はＡＣ波形を含む。ある一定の好ましい実施形態では、シグナルは、１〜１５Ｖ、３〜１５Ｖ、５〜１５Ｖ、任意的に１０〜１５Ｖの電圧を有する。ある一定の好ましい実施形態では、電圧は、３Ｖ、５Ｖ、１０Ｖ、及び１５Ｖから選択される。
【０１１２】
ある一定の好ましい実施形態では、シグナルは、５ｋＨｚ  ３ＶのＡＣ波形、５ｋＨｚ  １５ＶのＡＣ波形、２５ｋＨｚ  ５ＶのＡＣ波形、又は２５ｋＨｚ  １０ＶのＡＣ波形を含む。
【０１１３】
一般的に神経変調の熱的方法は、シグナル伝播を抑制するために神経の温度を操作する。例えば、Ｐａｔｂｅｒｇ他（引用によって本明細書に組み込まれている「動物実験における常套手法としての局所冷却による末梢神経内のインパルス伝達の遮断（Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｏｆ  ｉｍｐｕｌｓｅ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｒｖｅｓ  ｂｙ  ｌｏｃａｌ  ｃｏｏｌｉｎｇ  ａｓ  ａ  ｒｏｕｔｉｎｅ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９８４年；１０：２６７〜２７５）は、最大でも数十秒の開始部しか伴わない可逆性と即効性の両方のものであるシグナリングの遮断が、開始反応なく冷却によってどのように行われるかを解説している。伝達を遮断するために神経加熱を使用することができ、一般的に加熱は、例えば、高速、可逆、かつ空間的に非常に局所化された加熱効果を与えるために使用することができるレーザダイオード又は電気抵抗要素等の熱源からの赤外線放射線を用いて小型の埋込可能な又は局所化された変換器又はデバイスに実施することが容易である（例えば、引用によって本明細書に組み込まれているＤｕｋｅ他、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｅｎｇ．２０１２年６月；９（３）：０３６００３、「電気−光混成刺激に応答する空間的かつ時間的変動（Ｓｐａｔｉａｌ  ａｎｄ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｈｙｂｒｉｄ  ｅｌｅｃｔｒｏ−ｏｐｔｉｃａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）」を参照されたい）。加熱又は冷却のいずれか又はこれらの両方は、ペルチェ素子を用いて提供することができる。
【０１１４】
オプトジェネティクスは、後に細胞機能を変調するために光によって活性化することができる感光特徴を示すように細胞を遺伝子操作で変調する技術である。神経発火を抑制するために使用することができる多くの異なるオプトジェネティクスツールが開発されている。神経活動を抑止するためのオプトジェネティクスツールのリストが編纂されている（引用によって本明細書に組み込まれているＲｉｔｔｅｒ  ＬＭ他著「発作を抑止し、てんかん発生の機構を調査するためのオプトジェネティクスツール（Ｏｐｔｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｔｏｏｌｓ  ｔｏ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｅｘｐｌｏｒｅ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）」、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、２０１４年１０月９日．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｅｐｉ．１２８０４．ＷＯＮＯＥＰ評価）。アクリルアミン−アゾベンゼン−第四級アンモニウム（ＡＡＱ）は、多くのタイプのＫ＋チャネルを遮断するフォトクロミック配位子であり、Ｋ＋チャネル遮断の解除は発火を抑制する（引用によって本明細書に組み込まれているＫｒａｍｅｒ  ＲＨ他著「天然神経細胞シグナリング蛋白質の制御のためのオプトジェネティクス薬理作用（Ｏｐｔｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎａｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）」、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２０１３年７月；１６（７）：８１６−２３．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｎ．３４２４）。チャネルロドプシン−２を適応化し、それをレンチウイルスを有する哺乳類神経細胞内に導入することにより、抑制性シナプス伝達を制御することができる（Ｂｏｙｄｅｎ  ＥＳ  ２００５年）。レーザ又は発光ダイオード等の体外光源を使用する代わりに、ホタルルシフェラーゼに基づく遺伝子を導入することによって光を体内で生成することができる（Ｌａｎｄ  ＢＢ  ２０１４年）。体内生成光は、抑制を生成するのに十分である。
【０１１５】
神経変調の機械的形態は、埋め込み超音波変換器の代わりに体外超音波変換器を用いて都合良く実施することができる超音波の使用を含むことができる。他の形態の機械的神経変調は、圧力の使用を含む（例えば、引用によって本明細書に組み込まれているＲｏｂｅｒｔ  Ｆｅｒｎ及びＰ．Ｊ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ著「単離されたカエルの坐骨神経の有髄軸索内の伝達に対する圧縮効果（Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｕｐｏｎ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｙｅｌｉｎａｔｅｄ  ａｘｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｇ  ｓｃｉａｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ）」、Ｂｒ．ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ（１９７５年）、４７、１１２３を参照されたい）。
【０１１６】
一部の電気形態の神経変調は、１又は２以上の電極を用いて神経に印加される直流（ＤＣ）又は交流（ＡＣ）を使用することができる。ＤＣ遮断は、ＤＣ波形振幅を徐々に起動することによって達成することができる（Ｂｈａｄｒａ及びＫｉｌｇｏｒｅ、ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｎｅｕｒａｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、２００４年、１２（３）、３１３〜３２４ページ）。一部のＡＣ技術は、可逆遮断を提供するためのＨＦＡＣ又はＫＨＦＡＣ（高周波数又はキロヘルツ周波数）を含む（例えば、内容が全ての目的で引用によって本明細書に組み込まれているＫｉｌｇｏｒｅ及びＢａｄｒａ著「医療及び生体の工学及びコンピュータ（Ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ）」、２００４年を参照されたい）。Ｋｉｌｇｏｒｅ及びＢｈａｄｒａの研究では、提案された波形は、３〜５ｋＨｚの正弦波又は矩形波であり、遮断が引き起こされた典型的なシグナル振幅は、ピーク間で３〜５ボルト又は０．５〜２．０ミリアンペアであった。
【０１１７】
一般的に、ＨＦＡＣは、１００％の負荷サイクルで１ｋＨｚと５０ｋＨｚの間の周波数で印加することができる（引用によって本明細書に組み込まれているＢｈａｄｒａ，Ｎ．他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００７年、２２（３）、３１３〜３２６ページ）。５〜１０ｋＨｚの周波数を有する波形の印加によって神経の活動を選択的に遮断する方法は、ＵＳ  ７，３８９，１４５（引用によって本明細書に組み込まれている）に記載されている。同じくＵＳ  ８，７３１，６７６（引用によって本明細書に組み込まれている）は、５〜５０ｋＨｚ周波数の波形を神経に印加することによって感覚神経の痛みを改善する方法を記載している。
【０１１８】
上記で解説した技術は、主として神経細胞活動の遮断に関するものである。様々な方式で活動を増強するか又は他に活動を加減することによる変調を必要とする場合に、当業者によって理解されるように、電気シグナルを与えて活動を様々な方式で刺激するために神経又はその特定の部分に隣接するか又はそれと接触している、例えば、特定の神経線維と接触している電極を使用することができる。
【０１１９】
第３の態様では、本発明は、患者のＣＯＰＤ又は喘息、特にＣＯＰＤ又は喘息に関連付けられた気管支収縮を治療する方法を提供し、本方法は、患者内の神経の神経活動を変調するためにこの患者の迷走神経の一部又は全部にシグナルを印加する段階を含む。ある一定の実施形態では、シグナルは、迷走神経の肺枝に印加される。ある一定の実施形態では、シグナルは、迷走神経の肺枝の遠心性線維に印加される。
【０１２０】
ある一定の実施形態では、シグナルは、シグナルを印加するように構成された１又は２以上の変換器を含む神経変調デバイスによって印加される。ある一定の好ましい実施形態では、神経変調デバイスは、患者内に少なくとも部分的に埋め込まれる。ある一定の好ましい実施形態では、神経変調デバイスは患者内に全体的に埋め込まれる。
【０１２１】
ある一定の実施形態では、ＣＯＰＤ又は喘息、特にＣＯＰＤ関連又は喘息関連の気管支収縮の治療は予防処置である。すなわち、本発明の方法は、気管支収縮発作の頻度を低減する。ある一定の好ましいそのような実施形態では、本方法は、気管支収縮の開始を阻止する。
【０１２２】
ある一定の実施形態では、ＣＯＰＤ又は喘息、特にＣＯＰＤ関連又は喘息関連の気管支収縮の治療は治療処置である。すなわち、本発明の方法は、気管支収縮発作の深刻度を少なくとも部分的に緩和又は改善する。ある一定のそのような実施形態では、本発明の方法は、気管支収縮発作を完全に緩和し、すなわち、本方法の使用によって発作は停止し、患者は正常に呼吸することができる。
【０１２３】
ある一定の実施形態では、ＣＯＰＤ又は喘息、特にＣＯＰＤ関連又は喘息関連の気管支収縮の治療は、測定可能生理学的パラメータの改善、例えば、副交感神経性緊張の低減、気道平滑筋緊張の低下、血中酸素飽和度の増大、血中二酸化炭素濃度の低下、呼吸数の低下、全肺気量の増加、努力肺活量の増加によって示される。
【０１２４】
いずれか所与のパラメータに対する値を決定するのに適する方法は、当業者には明らかであろう。
【０１２５】
ある一定の実施形態では、病態の治療は、シグナルが印加された１又は複数の神経内の神経活動のプロファイルの改善によって示される。すなわち、病態の治療は、神経内の神経活動が健常者内の神経活動に近づくこと、すなわち、神経内の活動電位パターンが健常者によって示されるものに介入の前よりも近似することによって示される。
【０１２６】
ある一定の実施形態では、シグナルを印加する結果としての神経活動の変調は、シグナルが印加された１又は複数の神経内の神経活動の抑制である。すなわち、そのような実施形態では、シグナルの印加の結果として、神経の少なくとも一部分内の神経活動が、シグナルが印加される前の神経のこの部分内の神経活動と比較して低減される。従って、ある一定の実施形態では、シグナルを印加する結果は、１又は複数の神経内の神経活動の少なくとも部分的な抑制である。ある一定の実施形態では、シグナルを印加する結果は、１又は複数の神経内の神経活動の完全な抑制である。
【０１２７】
ある一定の実施形態では、シグナルを印加する結果としての神経活動の抑制は、シグナルが印加される神経内の神経活動に対する遮断である。すなわち、そのような実施形態では、シグナルの印加は、活動電位が、シグナルが印加された神経の部分内の遮断点を超えて進行するのを遮断する。ある一定のそのような実施形態では、変調は部分遮断であり、すなわち、神経活動は、神経のうちでシグナルが印加された部分、例えば、神経線維の部分集合内で遮断される。ある一定の別の実施形態では、変調は完全遮断であり、すなわち、神経活動は、シグナルが印加された神経の全てにおいて遮断される。
【０１２８】
ある一定の実施形態では、神経に印加されるシグナルは、神経活動を抑制し（例えば、遮断）、かつ開始効果を制限又は阻止するシグナルである。
【０１２９】
開始効果を制限又は阻止するそのようなシグナルの例は、ＤＣランプと、それに続くプラトー及び電荷均衡と、それに続く印加期間中に振幅が増大する第１のＡＣ波形と、それに続く第１のＡＣ波形よりも小さい振幅及び／又は低い周波数を有する第２のＡＣ波形とを含む。
【０１３０】
ある一定の実施形態では、シグナルを印加する結果としての神経活動の変調は、１又は複数の神経内の神経活動の増強である。すなわち、そのような実施形態では、シグナルの印加の結果として、神経の少なくとも一部分内の神経活動が、神経のうちのこの部分内のベースライン神経活動と比較して増強される。
【０１３１】
ある一定の実施形態では、シグナルを印加する結果としての神経活動の変調は、シグナルが印加される１又は複数の神経内の活動電位パターンへの変更である。ある一定のそのような実施形態では、神経活動は、１又は複数の神経内で得られる活動電位パターンが健常者において観察される神経内の活動電位パターンに似るように変調される。
【０１３２】
ある一定の実施形態では、シグナルは断続的に印加される。ある一定の実施形態では、シグナルは第１の期間にわたって印加され、次いで、第２の期間にわたって停止され、更に第３の期間にわたって再度印加され、次いで、第４の期間にわたって停止される。そのような実施形態では、第１、第２、第３、及び第４の間隔は順次連続して進行する。一連の第１、第２、第３、及び第４の間隔は、１つの印加サイクルになる。ある一定のそのような実施形態では、シグナルは、フェーズで印加されるように複数の印加サイクルが連続して進行することができ、これらのフェーズ間ではシグナルが印加されない。
【０１３３】
そのような実施形態では、第１、第２、第３、及び第４の間隔の持続時間は独立に選択される。すなわち、各期間の持続時間は、他の期間のうちのいずれかと同じか又は異なるとすることができる。ある一定のそのような実施形態では、第１、第２、第３、及び第４の間隔の各々の持続時間は、５秒（５ｓ）から２４時間（２４ｈ）まで、３０ｓから１２ｈまで、１ｍｉｎから１２ｈまで、５ｍｉｎから８ｈまで、５ｍｉｎから６ｈまで、１０ｍｉｎから６ｈまで、１０ｍｉｎから４ｈまで、３０ｍｉｎから４ｈまで、１ｈから４ｈまでのうちからのいずれかの時間である。ある一定の実施形態では、第１、第２、第３、及び第４の間隔の各々の持続時間は、５ｓ、１０ｓ、３０ｓ、６０ｓ、２ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４０ｍｉｎ、５０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、９０ｍｉｎ、２ｈ、３ｈ、４ｈ、５ｈ、６ｈ、７ｈ、８ｈ、９ｈ、１０ｈ、１１ｈ、１２ｈ、１３ｈ、１４ｈ、１５ｈ、１６ｈ、１７ｈ、１８ｈ、１９ｈ、２０ｈ、２１ｈ、２２ｈ、２３ｈ、２４ｈである。
【０１３４】
シグナルが断続的に印加されるある一定の実施形態では、シグナルは、毎日特定の時間量にわたって印加される。ある一定のそのような実施形態では、シグナルは、毎日１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４０ｍｉｎ、５０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、９０ｍｉｎ、２ｈ、３ｈ、４ｈ、５ｈ、６ｈ、７ｈ、８ｈ、９ｈ、１０ｈ、１１ｈ、１２ｈ、１３ｈ、１４ｈ、１５ｈ、１６ｈ、１７ｈ、１８ｈ、１９ｈ、２０ｈ、２１ｈ、２２ｈ、２３ｈにわたって印加される。ある一定のそのような実施形態では、シグナルは、指定時間量にわたって連続的に印加される。ある一定の別のそのような実施形態では、シグナルは、合計印加時間が指定時間に等しいことを前提として１日にわたって非連続的に印加することができる。
【０１３５】
シグナルが断続的に印加されるある一定の実施形態では、シグナルは、患者が特定の状態にある時にのみ印加される。ある一定のそのような実施形態では、シグナルは、患者が気管支痙攣状態にある時にのみ印加される。そのような実施形態では、患者のステータス（例えば、患者が気管支痙攣を体験していること）を患者が示すことができる。別のそのような実施形態では、患者のステータスは、患者からのいずれの入力とも独立に検出することができる。シグナルが神経変調デバイスによって印加されるある一定の実施形態では、デバイスは、患者のステータスを検出するように構成された検出器を更に含み、シグナルは、患者が特定の状態にあることを検出器が検出した時にのみ印加される。
【０１３６】
本発明による方法のある一定の実施形態では、本方法は、患者の１又は２以上の生理学的パラメータを検出する段階を更に含み、シグナルは、検出された生理学的パラメータが事前定義閾値に適合した時又はそれを超えた時にのみ印加される。１よりも多い生理学的パラメータが検出されるそのような実施形態では、シグナルは、検出されたパラメータのうちのいずれか１つがその閾値に適合した時又はそれを超えた時に印加するか又は検出されたパラメータの全てがこれらの閾値に適合した時又はそれを超えた時にのみ印加することができる。シグナルが神経変調デバイスによって印加されるある一定の実施形態では、デバイスは、１又は２以上の生理学的パラメータを検出するように構成された少なくとも１つの検出器要素を更に含む。
【０１３７】
ある一定の実施形態では、１又は２以上の検出される生理学的パラメータは、副交感神経性緊張、ＡＳＭ緊張、血中酸素飽和度、血中二酸化炭素濃度、呼吸数、全肺気量、及び努力肺活量から選択される。
【０１３８】
同様に、ある一定の実施形態では、検出される生理学的パラメータは、患者の神経内、例えば、迷走神経内、任意的に迷走神経の肺枝又はその遠心性線維内の活動電位又は活動電位パターンとすることができ、この場合に、活動電位又は活動電位パターンは気管支痙攣に関連付けられる。
【０１３９】
上述の生理学的パラメータのうちのいずれか２又は３以上を並行又は連続して検出することができることは認められるであろう。例えば、ある一定の実施形態では、迷走神経の肺枝の遠心性線維内の活動電位パターンは、血中酸素飽和度と同時に検出することができる。
【０１４０】
ある一定の実施形態では、シグナルは永続的に印加される。すなわち、開始された状態で、シグナルは１又は複数の神経に連続的に印加される。シグナルが一連のパルスである実施形態では、パルス間の間隙は、シグナルが連続的に印加されないことを意味するわけではないことは認められるであろう。
【０１４１】
本方法のある一定の実施形態では、シグナルの印加によって引き起こされる神経活動の変調（それが増強、抑制、遮断、又は神経活動の他の変調のいずれであるかに関わらず）は一時的である。すなわち、シグナル停止後に、１又は複数の神経内の神経活動は、１秒〜６０秒以内、１分〜６０分以内、１時間〜２４時間以内、任意的に１時間〜１２時間以内、任意的に１時間〜６時間以内、任意的に１時間〜４時間以内、任意的に１時間〜２時間以内に実質的にベースライン神経活動に向けて復帰する。ある一定のそのような実施形態では、神経活動は、実質的に完全にベースライン神経活動に復帰する。すなわち、シグナル停止に続く神経活動は、シグナルが印加される前、すなわち、変調前の神経活動と実質的に同じである。
【０１４２】
ある一定の別の実施形態では、シグナルの印加によって引き起こされる神経活動の変調は実質的に持続的である。すなわち、シグナル停止後に、１又は複数の神経内の神経活動は、シグナルが印加されていた時と実質的に同じに留まる、すなわち、変調中の神経活動と変調に続く神経活動とは実質的に同じである。
【０１４３】
ある一定の実施形態では、シグナルの印加によって引き起こされる神経活動の変調は、部分的に是正的、好ましくは、実質的に是正的である。すなわち、シグナル停止後に、１又は複数の神経内の神経活動は、健常者において観察される活動電位パターンに変調前よりも近似し、好ましくは、健常者において観察される活動電位パターンに実質的に酷似する。そのような実施形態では、シグナルによって引き起こされる変調は、本明細書において定めるいずれかの変調とすることができる。例えば、シグナルの印加は、神経活動に対する遮断をもたらすことができ、シグナル停止後に、１又は複数の神経内の活動電位パターンは、健常者において観察される活動電位パターンに似る。更に別の例として、シグナルの印加は、神経活動が健常者において観察される活動電位パターンに似るようなかつシグナル停止後に神経内の活動電位パターンが健常者において観察される活動電位パターンに似るような変調をもたらすことができる。そのような是正効果は、正のフィードバックループの結果であると仮定する。
【０１４４】
ある一定のそのような実施形態では、最初に印加された状態で、シグナルは、上述の実施形態で説明したように断続的又は永続的に印加することができる。
【０１４５】
ある一定の実施形態では、シグナルは、患者内の１又は複数の神経内の神経活動を変調するために、この患者の迷走神経の１又は２以上の肺枝、好ましくは、これらの１又は複数の神経の遠心性神経線維に印加される。
【０１４６】
当業者に公知であるように、哺乳動物は、各々が迷走神経の肺枝によって神経支配される左右の気管支樹を有する。従って、ある一定の実施形態では、シグナルは両側に印加される。すなわち、そのような実施形態では、シグナルは、患者の左右両側にある迷走神経の肺枝にシグナルが印加された神経内の神経活動が変調されるように印加され、すなわち、変調は両側性のものである。そのような実施形態では、各神経に印加されるシグナル、従って、変調のタイプ及び程度は、他方の１又は複数の神経に印加されるものから独立に選択される。ある一定の実施形態では、右の１又は複数の神経に印加されるシグナルは、左の１又は複数の神経に印加されるシグナルと同じである。ある一定の別の実施形態では、右の１又は複数の神経に印加されるシグナルは、左の１又は複数の神経に印加されるシグナルとは異なっている。
【０１４７】
変調が両側性のものであるある一定の実施形態では、各シグナルは、シグナルを印加するための１又は２以上の変換器を含む神経変調デバイスによって印加される。ある一定のそのような実施形態では、全てのシグナルは、１つが左の神経にシグナルを印加し、１つが右の神経にシグナルを印加する少なくとも２つの変換器を有する同じ神経変調デバイスによって印加される。ある一定の別の実施形態では、各シグナルは、個別の神経変調デバイスによって印加される。
【０１４８】
ある一定の実施形態では、印加シグナルは非破壊的シグナルである。
【０１４９】
本発明による方法のある一定の実施形態では、印加シグナルは、電気シグナル、電磁シグナル（任意的に光シグナル）、機械的（任意的に超音波）シグナル、熱シグナル、磁気シグナル、又はあらゆる他のタイプのシグナルである。
【０１５０】
例えば、変調が両側性のものである場合に１よりも多いシグナルを印加することができるある一定のそのような実施形態では、各シグナルは、電気シグナル、光シグナル、超音波シグナル、及び熱シグナルから独立に選択することができる。２つのシグナルが１つの変調デバイスによって印加されるそのような実施形態では、２つのシグナルは、同じタイプのシグナルとすることができ、又は電気シグナル、光シグナル、超音波シグナル、及び熱シグナルから独立に選択される異なるタイプのシグナルとすることができる。各々が個別の神経変調デバイスによる２つのシグナルが印加される実施形態では、２つのシグナルは、同じタイプのシグナルとすることができ、又は電気シグナル、光シグナル、超音波シグナル、及び熱シグナルから独立に選択される異なるタイプのシグナルとすることができる。
【０１５１】
シグナルが少なくとも１つの変換器を含む神経変調デバイスによって印加されるある一定の実施形態では、変換器は、１又は２以上の電極、１又は２以上の光子源、１又は２以上の超音波変換器、１又は２以上の熱源、又はシグナルを達成するように位置決めされた１又は２以上の他のタイプの変換器で構成することができる。
【０１５２】
ある一定の実施形態では、シグナルは、電気シグナル、例えば、電圧又は電流である。ある一定のそのような実施形態では、シグナルは、電荷均衡式ＤＣ波形等の直流（ＤＣ）波形、又は交流（ＡＣ）波形、又はＤＣ波形とＡＣ波形の両方を含む。
【０１５３】
ある一定の実施形態では、シグナルは、ＤＣランプと、それに続くプラトー及び電荷均衡と、それに続く印加期間中に振幅が増大する第１のＡＣ波形と、それに続く第１のＡＣ波形よりも小さい振幅及び／又は低い周波数を有する第２のＡＣ波形とを含む。ある一定のそのような実施形態では、ＤＣランプ、第１のＡＣ波形、及び第２のＡＣ波形は、実質的に順番に印加される。そのようなシグナルは、神経活動を抑制（例えば、遮断）するのに使用されるキロヘルツ周波ＡＣ波形に関連付けられることができる開始効果を制限又は阻止するのに有利であることになる。
【０１５４】
シグナルが１又は２以上のＡＣ波形を含むある一定の好ましい実施形態では、各ＡＣ波形は、５〜２５ｋＨｚ、任意的に１０〜２５ｋＨｚ、任意的に１５〜２５ｋＨｚ、任意的に２０〜２５ｋＨｚのＡＣ波形から独立に選択される。ある一定の好ましい実施形態では、シグナルは、５ｋＨｚのＡＣ波形シグナルを含む。ある一定の別の好ましい実施形態では、シグナルは、２５ｋＨｚのＡＣ波形を含む。
【０１５５】
ある一定の実施形態では、シグナルは、１〜２０Ｖの電圧を有するＤＣ波形及び／又はＡＣ波形を含む。ある一定の好ましい実施形態では、シグナルは、１〜１５Ｖ、３〜１５Ｖ、５〜１５Ｖ、任意的に１０〜１５Ｖの電圧を有する。ある一定の好ましい実施形態では、電圧は、３Ｖ、５Ｖ、１０Ｖ、及び１５Ｖから選択される。
【０１５６】
ある一定の好ましい実施形態では、シグナルは、５ｋＨｚ  ３ＶのＡＣ波形、５ｋＨｚ  １５ＶのＡＣ波形、２５ｋＨｚ  ５ＶのＡＣ波形、又は２５ｋＨｚ  １０ＶのＡＣ波形を含む。
【０１５７】
シグナルが熱シグナルであるある一定の実施形態では、シグナルは、神経の温度を低下させる（すなわち、神経を冷却する）。ある一定の別の実施形態では、シグナルは、神経の温度を上昇させる（すなわち、神経を加熱する）。ある一定の実施形態では、シグナルは、神経に対して加熱と冷却の両方を行う。
【０１５８】
シグナルが機械的シグナルであるある一定の実施形態では、シグナルは超音波シグナルである。ある一定の別の実施形態では、機械的シグナルは圧力シグナルである。
【０１５９】
第４の態様では、本発明は、患者のＣＯＰＤ又は喘息、特にＣＯＰＤ関連又は喘息関連の気管支収縮を治療する際の使用のための神経変調電気波形を提供し、波形は、患者の迷走神経、好ましくは、その肺枝に印加された時に波形が神経内の神経シグナリングを抑制するような５〜２５ｋＨｚの周波数を有するキロヘルツ交流（ＡＣ）波形である。ある一定の実施形態では、波形は、神経に印加された時に気管支収縮を緩和又は阻止する。
【０１６０】
第５の態様では、患者のＣＯＰＤ又は喘息、特にＣＯＰＤ関連又は喘息関連の気管支収縮を患者の迷走神経内、好ましくは、その肺枝内、より好ましくは、迷走神経のこの肺枝の遠心性線維内の神経活動を変調することによって治療するための神経変調デバイスの使用を提供する。
【０１６１】
本発明の全ての態様の好ましい実施形態では、被検体又は患者は、哺乳動物、より好ましくは、人間である。
【０１６２】
本発明の全ての態様の好ましい実施形態では、１又は複数のシグナルは、指定された神経又は神経線維に実質的に専ら印加され、他の神経又は神経線維には印加されない。
【０１６３】
上述の詳細説明は、説明及び例示の目的で提示したものであり、添付の特許請求の範囲を限定するように意図したものではない。当業者には本明細書で例示した現時点で好ましい実施形態における多くの変形が明らかであろうし、これらの変形は、添付の特許請求の範囲及びそれらの均等物の範囲に留まる。
【０１６４】
実施例
【実施例１】
【０１６５】
実施例１：気管支収縮の生体外モデル
迷走神経を通じた気管支収縮を研究する方法は、他の文献で詳細に記載されている（Ｃａｎｎｉｎｇ他、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２年８月；２８３（２）：Ｒ３２０−３０）。気道及び関連の神経を無関係な全ての組織を取り除いて解剖し、加温酸素注入Ｋｒｅｂｓ緩衝液を用いて絶えず灌流される水ジャケット付き解剖皿に置く。関連する神経に傷を付けないように主幹気管支を単離する。気管支のいずれの側にもスターラップを置き、１つを記録チャンバの底部に固定し、第２のものを等尺性力変換器に取り付ける。関連の迷走神経を双極電極を用いて電気的に刺激し（０．１〜６４Ｈｚ）、筋肉の収縮がもたらされる。
【０１６６】
単離された生体外モルモット迷走神経−気管支調製において、全体迷走神経の低周波電気刺激が節前副交感神経を活性化し、それによって気管支の急激なコリン作用性収縮がもたらされる。生体外モルモットモデル内に気管支収縮を誘起するのに最適なシグナルは、２分毎に１０ｓにわたる１６Ｈｚ、１０Ｖのシグナルである。そのような刺激は、迷走神経内にＡＳＭの収縮をもたらす複合活動電位を誘導する（図３Ａ）。
【０１６７】
迷走神経への電気シグナル（２５ｋＨｚ、５Ｖ）の印加は、誘導活動電位を遮断することができる（図３Ｂ）。低周波刺激シグナルが印加される場合に、シグナルが印加されなくなっても活動電位を変わらずに誘導することができるので、活動電位に対するこの高周波キロヘルツ遮断は一時的である
【０１６８】
気道平滑筋（ＡＳＭ）収縮を阻止し、逆転させる際のキロヘルツ電気遮断の効果を生体外モデルで例証した（図４）。２５ｋＨｚ  １５Ｖの神経変調遮断シグナルを収縮誘導刺激（１６Ｈｚ、１０ｓ）の前及び最中に印加すると、ＡＳＭ収縮が阻止された（図４Ａ）。同様に、永続的誘導ＡＳＭ収縮の期間中に同じキロヘルツ遮断（２５ｋＨｚ、１５Ｖ）を印加すると、収縮のレベルは、正常な非誘導レベルに復帰した（図４Ｂ）。
【実施例２】
【０１６９】
実施例２：全体迷走神経及び胸枝内の複合活動電位伝達に対するＫＦＡＣの生体外評価
モルモットから取得した迷走神経及びヒト臓器ドナーから取得した迷走神経胸枝を周囲の組織を取り除くように解剖した。切断した迷走神経又は枝の一端を単一矩形パルスを送出する刺激器に接続された吸引電極を通して刺激した。迷走神経又は胸枝神経の他端において従来の記録吸引電極を用いて複合活動電位を記録した。得られたシグナルを増幅し（ＡＭ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｏｄｅｌ  １８００）、オシロスコープ上に表示し、コンピュータ上に格納した。刺激電極と記録電極の間への神経変調電気シグナルの印加中に、複合活動電位における波の振幅は、神経変調シグナルの印加の前に記録した振幅と比較して低減した（図８、直流、及び図９、交流）。この抑制効果は、神経変調シグナルの印加を停止した時には不在である（図８及び図９）。これは、シグナルの印加が神経を不可逆に損傷しなかったことを示している。
【実施例３】
【０１７０】
実施例３：気管支収縮の生体内モデル
麻酔をかけたモルモットにおいて迷走神経を通じた気管支収縮を研究する方法は、他の文献で詳細に記載されており（Ｍａｚｚｏｎｅ及びＣａｎｎｉｎｇ、Ｃｕｒｒ  Ｐｒｏｔｏｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００２年５月１日；第５章：ユニット５．２６；Ａｕｔｏｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２年８月３０日；９９（２）：９１〜１０１）、かつ図１０に示している。モルモットにウレタン（１．５ｇ／ｋｇ  ｉｐ）を用いて麻酔をかけた。気管及び迷走神経は、頚部正中切開によって目視可能にされる。気管にカニューレ挿入し、定容量人工呼吸器（６ｍＬ／ｋｇ体重）に接続する。次いで、これらの動物をサクシニルコリン（２．５ｍｇ／ｋｇ  ｓｃ）を用いて麻痺させる。心血管パラメータをモニタするために及び薬品送出のために動脈及び静脈にカニューレ挿入する。迷走神経を双極電極上に置く。気管カニューレのサイドポートに接続された圧力変換器を用いて肺膨張圧をモニタする。気管支痙攣を肺膨張圧の百分率増大として記録する。
【０１７１】
同じく気管支収縮の生体内モルモットモデルを開発した。麻酔をかけ、麻痺させて機械的に人工呼吸させたモルモットの迷走神経の肺枝を露出して電極を付加した。気管支収縮を誘導するために１０ｓにわたる１６Ｈｚ、１０Ｖの刺激シグナルを露出した迷走神経に印加した。気管支収縮は、増強した副交感神経活動を示す肺膨張圧（ＰＩＰ）の増大によって示された（図５Ａ及び図５Ｂ）。同じく７ｓにわたる２５Ｈｚの刺激も気管支収縮を誘導することができる（全体が引用によって本明細書に組み込まれているＨｏｆｆｍａｎｎ他、神経変調、２０１２年；１５；５２７〜５３６）。
【０１７２】
気管支収縮を示すＰＩＰの増大を誘導する低周波（１６Ｈｚ）刺激シグナルの機能を図６（対照）に同じく示している。迷走神経の肺枝に神経変調電気シグナル（５ｋＨｚ、１５Ｖのキロヘルツ遮断）を印加すると、気管支収縮誘導のＰＩＰ増大が阻止される（図６、遮断）。神経変調遮断が印加されなくなると、この動物は、低周波刺激に対する実質的に正常な収縮反応を示すので、この効果は一時的である（図６、回復）。これは、シグナルの印加が、活動電位を伝播させる神経の機能に悪影響を及ぼさなかったことを示している。
【０１７３】
同じく迷走神経活動の高周波電気遮断を埋め込み電極を用いて達成することができる。右の迷走神経の１又は２以上の肺枝上に位置決めされたトンネル電極又はスリングカフ電極（例えば、ＭｉｃｒｏＰｒｏｂｅｓ（登録商標）及びＣｏｒＴｅｃ（登録商標）によって生産されているもの）は、キロヘルツ電気遮断シグナル（５ｋＨｚ、３Ｖ）を印加することによって誘導活動電位を遮断することができた（図７）。
【実施例４】
【０１７４】
実施例４：ベースライン気道平滑筋緊張の生体内モデル
図１０に示す方法を用いて、等尺性張力を測定した気管の部分（喉頭の後部にある第６及び第７の気管輪）を加温し（３７℃）、酸素注入したＫｒｅｂｓ緩衝液で灌流し、これを気管へのアトロピン（１μＭ）の選択的送出に用いた。副交感迷走神経の定常的に発生する緊張活動は、気道平滑筋のベースライン緊張をもたらす。左右両方の迷走神経にアトロピンを投与するか又は神経変調電気シグナル（交流２０ｋＨｚ、７ｍＡ）を印加すると、ベースライン気道平滑筋緊張の低下が見られる（図１１）。この効果は、シグナル印加が停止されるまで維持され、停止時に、ベースライン緊張は、その治療前のレベルに向けて増大する（図１１）。この抑制の大きさは、アトロピンの投与からもたらされる抑制の７７±８％であった（図１１及び図１２）。しかし、ベースライン気道平滑緊張の抑制の開始は、アトロピンを用いた治療に続いて見られるものよりも早かった（図１１）。神経変調シグナルは、心拍数又は血圧に対してごく僅かな効果しか持たなかった（図１２）。
【符号の説明】
【０１７５】
１  脳室内
２  喉頭
３  気管
４  静脈内
５  微量注入
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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