(57)【要約】  本発明は、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための方法であって、
前記対象が処置前に次の状態：
（Ａ）少なくとも１本の脚において０．９以上１．０以下の安静時足関節上腕血圧指数（ＡＢＩ）および
（ａ）少なくとも１本の脚において運動に伴ったＡＢＩの２０％以上の減少
（ｂ）少なくとも１本の脚において運動に伴った足首血圧の３０ｍｍＨｇ以上の減少
の少なくとも１つ
（Ｂ）少なくとも１本の脚において０．９０以上のＡＢＩおよび少なくとも１本の脚において０．７０未満の異常な足趾上腕血圧指数（ＴＢＩ）
の少なくとも１つを示している、方法。
【請求項２】
前記対象が症候性間欠性跛行を伴うＰＡＤを有する、前記請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象が３ヶ月の処置後に血管構造および機能の改善を有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記対象が１２ヶ月の処置後に血管構造および機能の改善を有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
少なくとも３ヶ月の処置後に前記対象の末梢動脈壁においてプラーク負荷の低減が観察される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
少なくとも１２ヶ月の処置後に前記対象の末梢動脈壁においてプラーク負荷の低減が観察される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
少なくとも３ヶ月の処置後に前記対象の処置前と比較してプラーク負荷の低減が浅大腿動脈において決定される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
少なくとも１２ヶ月の処置後に前記対象の処置前と比較してプラーク負荷の低減が浅大腿動脈において決定される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記改善が磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって決定される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が、処置前と比較して、少なくとも３ヶ月の処置後に、６分間歩行検査（６ＭＷＴ）によって決定される、
−  ６分間歩行距離の増加、
−  無痛歩行距離の増加、
−  最大歩行距離の増加
の少なくとも１つの身体活動が改善される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が、処置前と比較して、少なくとも１２ヶ月の処置後に、６分間歩行検査（６ＭＷＴ）によって決定される、
−  ６分間歩行距離の増加、
−  無痛歩行距離の増加、
−  最大歩行距離の増加
の少なくとも１つの身体活動が改善される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が最初の投与から２週間ごと、月２回、月１回、６週間ごと、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、５ヶ月ごとまたは６ヶ月ごとに投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が月１回投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片の約２５、５０、７５、８０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００ｍｇまたはその任意の組合せを投与するステップを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約５０ｍｇを投与するステップを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約８０ｍｇを投与するステップを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約１５０ｍｇを投与するステップを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２００ｍｇを投与するステップを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約３００ｍｇを投与するステップを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
最初の投与から２週間目、４週間目または６週間目に前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇの追加的用量を前記患者に投与するステップをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記追加的用量が前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約５０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１５０ｍｇであることをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片がＩＬ−１β結合抗体である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片がＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害でき、ＩＬ−１βへの結合について約５０ｐＭ以下のＫＤを有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記ＩＬ−１β結合抗体が、
ａ）成熟ＩＬ−１βのＧｌｕ６４残基を含むループを含む、ヒトＩＬ−１βの抗原性エピトープに対するＩＬ−１β結合抗体であって、ＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害でき、ＩＬ−１βへの結合について約５０ｐＭ以下のＫＤをさらに有するＩＬ−１β結合抗体；
ｂ）配列番号１を含むＶＨドメインおよび配列番号２を含むＶＬドメインを含む、ＩＬ−１β結合抗体の結合と競合するＩＬ−１β結合抗体；
ｃ）配列番号３、配列番号４、配列番号５の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｄ）配列番号６、配列番号７、配列番号８の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｅ）配列番号３、配列番号４、配列番号５の３個のＣＤＲおよび配列番号６、配列番号７、配列番号８の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｆ）配列番号１を含むＶＨドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｇ）配列番号２を含むＶＬドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｈ）配列番号１を含むＶＨドメインおよび配列番号２を含むＶＬドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体
からなる群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
配列番号１の３個のＣＤＲが配列番号３、４および５で示されており、配列番号２の３個のＣＤＲが配列番号６、７および８で示されている、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＩＬ−１β結合抗体がカナキヌマブである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片がゲボキズマブ、ＬＹ−２１８９１０２またはＡＭＧ−１０８からなる群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が皮下に投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
カナキヌマブが、濃度１０〜２００ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、２７０ｍＭショ糖、３０ｍＭヒスチジンおよび０．０６％ポリソルベート８０を含む再構成製剤で投与され、製剤のｐＨが６．５である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
カナキヌマブが、濃度１０〜２００ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、マンニトール、ヒスチジンおよびポリソルベート８０を含む液体製剤で投与され、製剤のｐＨが６．１〜６．９である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片があらかじめ充填されたシリンジに含有された液体形態または再構築用の凍結乾燥形態で前記患者に投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記あらかじめ充填されたシリンジが自己注射器に含まれている、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記患者がロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンなどのスタチンを同時に受ける、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記患者がシンバスタチンまたはロスバスタチンを同時に受ける、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
前記患者がアスピリンを同時に受ける、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記患者がシロスタゾールまたはペントキシフィリンを同時に受ける、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記患者が、エスモロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロールなどのβアドレナリン遮断薬；またはラミプリル、ラミプリラト、カプトプリル、リシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；またはロサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤；またはクロピドグレル、エリノグレル、プラスグレル、カングレロル、チカグレロル、チクロピジン、ジピリダモール、ピコダミド  エプチフィバチド、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバンもしくはテルトロバンなどの血小板凝集の阻害剤；または三硝酸グリセリン（ＧＴＮ）／ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビドなどの硝酸塩；またはメチルキサンチンコフェイン、テオフィリン、テオブロミン、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、アバナフィルなどのホスホジエステラーゼ−５阻害剤（ＰＤＥ−５阻害剤）を同時に受ける、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための薬物としての使用のためのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片であって、
対象が処置前に次の状態：
（Ａ）少なくとも１本の脚において０．９以上１．０以下の安静時足関節上腕血圧指数（ＡＢＩ）および
（ａ）少なくとも１本の脚において運動に伴ったＡＢＩの２０％以上の減少
（ｂ）少なくとも１本の脚において運動に伴った足首血圧の３０ｍｍＨｇ以上の減少
の少なくとも１つ
（Ｂ）少なくとも１本の脚において０．９０以上のＡＢＩおよび少なくとも１本の脚において０．７０未満の異常な足趾上腕血圧指数（ＴＢＩ）
の少なくとも１つを示している、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片。
【請求項３９】
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための薬物の製造のためのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片の使用であって、
対象が処置前に次の状態：
（Ａ）少なくとも１本の脚において０．９以上１．０以下の安静時足関節上腕血圧指数（ＡＢＩ）および
（ａ）少なくとも１本の脚において運動に伴ったＡＢＩの２０％以上の減少
（ｂ）少なくとも１本の脚において運動に伴った足首血圧の３０ｍｍＨｇ以上の減少
の少なくとも１つ
（Ｂ）少なくとも１本の脚において０．９０以上のＡＢＩおよび少なくとも１本の脚において０．７０未満の異常な足趾上腕血圧指数（ＴＢＩ）
の少なくとも１つを示している、使用。
【請求項４０】
前記対象が症候性間欠性跛行を伴うＰＡＤを有する、請求項３８から３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記対象が３ヶ月の処置後に血管構造および機能の改善を有する、請求項３８から４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記対象が１２ヶ月の処置後に血管構造および機能の改善を有する、請求項３８から４１に記載の使用。
【請求項４３】
少なくとも３ヶ月の処置後に前記対象の末梢動脈壁においてプラーク負荷の低減が観察される、請求項３８から４２に記載の使用。
【請求項４４】
少なくとも１２ヶ月の処置後に前記対象の末梢動脈壁においてプラーク負荷が観察される、請求項３８から４３に記載の使用。
【請求項４５】
少なくとも３ヶ月の処置後に前記対象の処置前と比較してプラーク負荷の低減が浅大腿動脈において決定される、請求項３８から４４に記載の使用。
【請求項４６】
少なくとも１２ヶ月の処置後に前記対象の処置前と比較してプラーク負荷の低減が浅大腿動脈において決定される、請求項３８から４５に記載の使用。
【請求項４７】
前記改善が磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって決定される、請求項３８から４６に記載の使用。
【請求項４８】
前記対象が、処置前と比較して、少なくとも３ヶ月の処置後に、前記６分間歩行検査（６ＭＷＴ）によって決定される、
−  ６分間歩行距離の増加、
−  無痛歩行距離の増加、
−  最大歩行距離の増加
の少なくとも１つの身体活動が改善される、請求項３８から４７に記載の使用。
【請求項４９】
前記対象が、処置前と比較して、少なくとも１２ヶ月の処置後に、前記６分間歩行検査（６ＭＷＴ）によって決定される、
−  ６分間歩行距離の増加、
−  無痛歩行距離の増加、
−  最大歩行距離の増加
の少なくとも１つの身体活動が改善される、請求項３８から４７に記載の使用。
【請求項５０】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が最初の投与から２週間ごと、月２回、月１回、６週間ごと、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、５ヶ月ごとまたは６ヶ月ごとに投与される、請求項３８から４９に記載の使用。
【請求項５１】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が月１回投与される、請求項３８から５０に記載の使用。
【請求項５２】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片の約２５、５０、７５、８０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００ｍｇまたはその任意の組合せが投与される、請求項３８から５１に記載の使用。
【請求項５３】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約５０ｍｇが投与される、請求項３８から５２に記載の使用。
【請求項５４】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約８０ｍｇが投与される、請求項３８から５３に記載の使用。
【請求項５５】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約１５０ｍｇが投与される、請求項３８から５４に記載の使用。
【請求項５６】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２００ｍｇが投与される、請求項３８から５５に記載の使用。
【請求項５７】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約３００ｍｇが投与される、請求項３８から５６に記載の使用。
【請求項５８】
最初の投与から２週間目、４週間目または６週間目に前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇの追加的用量を前記患者に投与するステップをさらに含む、請求項３８から５７に記載の使用。
【請求項５９】
前記追加的用量が前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約５０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１５０ｍｇであることをさらに含む、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片がＩＬ−１β結合抗体である、請求項３８から５９に記載の使用。
【請求項６１】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片がＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害でき、ＩＬ−１βへの結合について約５０ｐＭ以下のＫＤを有する、請求項３８から６０に記載の使用。
【請求項６２】
前記ＩＬ−１β結合抗体が、
ａ）成熟ＩＬ−１βのＧｌｕ６４残基を含むループを含む、ヒトＩＬ−１βの抗原性エピトープに対するＩＬ−１β結合抗体であって、ＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害でき、ＩＬ−１βへの結合について約５０ｐＭ以下のＫＤをさらに有するＩＬ−１β結合抗体；
ｂ）配列番号１を含むＶＨドメインおよび配列番号２を含むＶＬドメインを含む、ＩＬ−１β結合抗体の結合と競合するＩＬ−１β結合抗体；
ｃ）配列番号３、配列番号４、配列番号５の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｄ）配列番号６、配列番号７、配列番号８の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｅ）配列番号３、配列番号４、配列番号５の３個のＣＤＲおよび配列番号６、配列番号７、配列番号８の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｆ）配列番号１を含むＶＨドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｇ）配列番号２を含むＶＬドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｈ）配列番号１を含むＶＨドメインおよび配列番号２を含むＶＬドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体
からなる群から選択される、請求項３８から６１に記載の使用。
【請求項６３】
配列番号１の３個のＣＤＲが配列番号３、４および５で示されており、配列番号２の３個のＣＤＲが配列番号６、７および８で示されている、請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
前記ＩＬ−１β結合抗体がカナキヌマブである、請求項３８から６３に記載の使用。
【請求項６５】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片がゲボキズマブ、ＬＹ−２１８９１０２またはＡＭＧ−１０８からなる群から選択される、請求項３８から６４に記載の使用。
【請求項６６】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が皮下に投与される、請求項３８から６５に記載の使用。
【請求項６７】
カナキヌマブが、濃度１０〜２００ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、２７０ｍＭショ糖、３０ｍＭヒスチジンおよび０．０６％ポリソルベート８０を含む再構成製剤で投与され、製剤のｐＨが６．５である、請求項６４から６６に記載の使用。
【請求項６８】
カナキヌマブが、濃度１０〜２００ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、マンニトール、ヒスチジンおよびポリソルベート８０を含む液体製剤で投与され、製剤のｐＨが６．１〜６．９である、請求項６４から６６に記載の使用。
【請求項６９】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片があらかじめ充填されたシリンジに含有された液体形態または再構築用の凍結乾燥形態で前記患者に投与される、請求項３８から６８に記載の使用。
【請求項７０】
前記あらかじめ充填されたシリンジが自己注射器に含まれている、請求項６９に記載の使用。
【請求項７１】
前記患者がロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンなどのスタチンを同時に受ける、請求項３８から７０に記載の使用。
【請求項７２】
前記患者がシンバスタチンまたはロスバスタチンを同時に受ける、請求項３８から７１に記載の使用。
【請求項７３】
前記患者がアスピリンを同時に受ける、請求項３８から７２に記載の使用。
【請求項７４】
前記患者がシロスタゾールまたはペントキシフィリンを同時に受ける、請求項３８から７３に記載の使用。
【請求項７５】
前記患者が、エスモロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロールなどのβアドレナリン遮断薬；またはラミプリル、ラミプリラト、カプトプリル、リシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；またはロサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤；またはクロピドグレル、エリノグレル、プラスグレル、カングレロル、チカグレロル、チクロピジン、ジピリダモール、ピコダミド  エプチフィバチド、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバンもしくはテルトロバンなどの血小板凝集の阻害剤；または三硝酸グリセリン（ＧＴＮ）／ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビドなどの硝酸塩；またはメチルキサンチンコフェイン、テオフィリン、テオブロミン、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、アバナフィルなどのホスホジエステラーゼ−５阻害剤（ＰＤＥ−５阻害剤）を同時に受ける、請求項３８から７４に記載の使用。
【請求項７６】
対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための薬物としての使用のためのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片２５ｍｇ／ｍｌから約３００ｍｇ／ｍｌを含む医薬組成物であって；
処置前に前記対象が次の状態：
（Ａ）少なくとも１本の脚において０．９以上１．０以下の安静時足関節上腕血圧指数（ＡＢＩ）および
（ａ）少なくとも１本の脚において運動に伴ったＡＢＩの２０％以上の減少
（ｂ）少なくとも１本の脚において運動に伴った足首血圧の３０ｍｍＨｇ以上の減少
の少なくとも１つ
（Ｂ）少なくとも１本の脚において０．９０以上のＡＢＩおよび少なくとも１本の脚において０．７０未満の異常な足趾上腕血圧指数（ＴＢＩ）
の少なくとも１つを示している、医薬組成物。
【請求項７７】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５、５０、７５、８０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００ｍｇ／ｍｌを含む、請求項７６に記載の組成物。
【請求項７８】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約５０ｍｇ／ｍｌを含む、請求項７６から７７に記載の組成物。
【請求項７９】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約８０ｍｇ／ｍｌを含む、請求項７６から７７に記載の組成物。
【請求項８０】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約１５０ｍｇ／ｍｌを含む、請求項７６から７７に記載の組成物。
【請求項８１】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２００ｍｇ／ｍｌを含む、請求項７６から７７に記載の組成物。
【請求項８２】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約３００ｍｇ／ｍｌを含む、請求項７６から７７に記載の組成物。
【請求項８３】
前記ＩＬ−１β結合抗体がカナキヌマブである、請求項７６から８２に記載の組成物。
【請求項８４】
濃度１０〜２００ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、マンニトール、ヒスチジンおよびポリソルベート８０を含む液体製剤であり、製剤のｐＨが６．１〜６．９である、請求項８３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、末梢動脈疾患の症状を処置または緩和するためのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片の新規使用および投与計画に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢動脈疾患ＰＡＤは、末梢血管疾患（ＰＶＤ）または末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）としても周知であり、冠状動脈、大動脈弓脈管構造または脳の内部以外の大動脈の閉塞を指す。ＰＡＤは、アテローム性動脈硬化、狭窄に至る炎症性工程、塞栓または血栓形成から生じる場合がある。急性または慢性のいずれかの虚血（血液供給の欠如）が生じる。ＰＡＤは、末梢動脈に影響を与えるアテローム硬化性疾患の一形態である。それは一般に跛行として脚の血管において、運動に伴っておよび／または安静時に生じる間欠痛として明らかになる。ＰＡＤは喫煙者および糖尿病患者において蔓延しており；その発症率は年齢と共に上昇する。ＰＡＤは米国だけでも約１０００万人を冒している。ＰＡＤの管理は冠状動脈疾患のリスク軽減と重複するが、ＰＡＤに対して承認されている医学療法は末梢筋肉への血流を改善するために血小板粘度に影響を与え、疾患を軽減しない。ＰＡＤは、慢性血管炎症などの冠状動脈アテローム性動脈硬化と病理学的特質を共有する。インターロイキン（ＩＬ）は、慢性血管炎症性応答における鍵となるメディエーターである。ＩＬ−１βは、内皮細胞を活性化し、血管壁への炎症性細胞接着を促進する接着分子の上方制御をもたらす。ＩＬ−１βは、細胞外マトリクスおよびコラーゲン沈着も増大し、それによりプラーク負荷および動脈壁肥厚に寄与する。ＩＬ−１βの拮抗作用は、アテローム性動脈硬化に関連する血管壁炎症を回復させるための魅力的な標的である。
【０００３】
ＩＬ−１活性の阻害は、さまざまな機序を介して多数の心血管系の徴候について現在調査されている。アナキンラ（Kineret）は、有効性のために毎日およそ１００ｍｇの皮下投与を必要とするヒトインターロイキン−１受容体アンタゴニストである。ＭＲＣ−ＩＬＡ−ＨＥＡＲＴ研究は、非ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）を有する患者における炎症のマーカーへのアナキンラの有効性を調査する臨床試験である（Crossman, et al., 2008）。
【０００４】
ＡＣＺ８８５（カナキヌマブ）は、インターロイキン−１βに対して高度に親和性の全長ヒトモノクローナル抗体であり、ＩＬ−１β駆動性炎症性疾患の処置のために最初は開発された。カナキヌマブは、クリオピン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、［家族性感冒関連症候群（Familial Cold-Associated Syndrome）（ＦＣＡＳ）およびマックル−ウェルズ症候群（ＭＷＳ）表現型は含まれる、を有する患者≧４歳について米国において商標ＩＬＡＲＩＳ（登録商標）で承認されている。カナキヌマブは、ＳＪＩＡおよび痛風の処置についても規制当局の承認を受けている。
【０００５】
国際公開第２０１４／０７８５０２号パンフレットの開示は、ＩＬ−１β結合抗体を投与するステップを含む、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための方法であって、対象が少なくとも１本の脚において０．９未満の足関節上腕血圧指数を示す方法を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって一態様では本開示は、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための方法であって、
対象が処置前に次の状態：
（Ａ）少なくとも１本の脚において０．９以上１．０以下の安静時足関節上腕血圧指数（ＡＢＩ）（ankle-brachial-index）および
（ａ）少なくとも１本の脚において運動に伴ったＡＢＩの２０％以上の減少
（ｂ）少なくとも１本の脚において運動に伴った足首血圧の３０ｍｍＨｇ以上の減少
の少なくとも１つ
（Ｂ）少なくとも１本の脚において０．９０以上のＡＢＩおよび少なくとも１本の脚において０．７０未満の異常な足趾上腕血圧指数（toe-brachial index）（ＴＢＩ）
の少なくとも１つを示している、方法を対象とする。
【０００７】
本発明の療法は、末梢動脈におけるプラークの量を減少させる、および／またはさらなる血流を促進する内皮機能も改善でき、それにより疼痛を伴わずに歩行する患者の能力を改善する。
【０００８】
したがって別の態様では本開示は、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための薬物としての使用のためのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片であって、
対象が処置前に次の状態：
（Ａ）少なくとも１本の脚において０．９以上１．０以下の安静時足関節上腕血圧指数（ＡＢＩ）および
（ａ）少なくとも１本の脚において運動に伴ったＡＢＩの２０％以上の減少
（ｂ）少なくとも１本の脚において運動に伴った足首血圧の３０ｍｍＨｇ以上の減少
の少なくとも１つ
（Ｂ）少なくとも１本の脚において０．９０以上のＡＢＩおよび少なくとも１本の脚において０．７０未満の異常な足趾上腕血圧指数（ＴＢＩ）
の少なくとも１つを示している、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片を対象とする。
【０００９】
したがってさらに別の態様では本開示は、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための薬物の製造のためのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片の使用であって、
対象が処置前に次の状態：
（Ａ）少なくとも１本の脚において０．９以上１．０以下の安静時足関節上腕血圧指数（ＡＢＩ）および
（ａ）少なくとも１本の脚において運動に伴ったＡＢＩの２０％以上の減少
（ｂ）少なくとも１本の脚において運動に伴った足首血圧の３０ｍｍＨｇ以上の減少
の少なくとも１つ
（Ｂ）少なくとも１本の脚において０．９０以上のＡＢＩおよび少なくとも１本の脚において０．７０未満の異常な足趾上腕血圧指数（ＴＢＩ）
の少なくとも１つを示している、使用を対象とする。
【００１０】
本開示のさらなる特質および有利点は、次の本発明の詳細な記載から明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
末梢動脈疾患ＰＡＤは、末梢血管疾患（ＰＶＤ）または末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）としても周知であり、冠状動脈、大動脈弓脈管構造または脳の内部以外の大動脈の閉塞を指す。ＰＡＤは、アテローム性動脈硬化、狭窄に至る炎症性工程、塞栓または血栓形成から生じる場合がある。急性または慢性のいずれかの虚血（血液供給の欠如）が生じる。ＰＡＤは、下肢において見出されるアテローム硬化性の封鎖を指すためにしばしば使用される用語である。
【００１２】
本発明は、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための方法を提供する。本発明の任意の方法の一実施形態では、対象は中等度のＰＡＤまたは症候性間欠性跛行を伴うＰＡＤを有する。中等度のＰＡＤまたは症候性間欠性跛行を伴うＰＡＤは、０．９以上１．０以下の足関節上腕血圧指数（ＡＢＩ）および（ａ）少なくとも１本の脚において運動に伴ったＡＢＩの２０％以上の減少または（ｂ）少なくとも１本の脚において運動に伴った足首血圧の３０ｍｍＨｇ以上の減少、の少なくとも１つに関連する。さらに中等度のＰＡＤまたは症候性間欠性跛行を伴うＰＡＤは、０．９０以上のＡＢＩおよび０．７０未満の異常な足趾上腕血圧指数（ＴＢＩ）にも関連する。ＡＢＩまたはＡＢＰＩ（足関節上腕血圧指数（ankle brachial pressure index））は、足首で測定した血圧と腕で測定した血圧とを比較することによって決定される。ＴＢＩは、足指で測定した血圧と腕で測定した血圧とを比較することによって決定される。
【００１３】
一実施形態では対象は、処置前に次の状態：
（Ａ）少なくとも１本の脚において０．９以上１．０以下の安静時足関節上腕血圧指数（ＡＢＩ）および
（ａ）少なくとも１本の脚において運動に伴ったＡＢＩの２０％以上の減少
（ｂ）少なくとも１本の脚において運動に伴った足首血圧の３０ｍｍＨｇ以上の減少
の少なくとも１つ
（Ｂ）少なくとも１本の脚において０．９０以上のＡＢＩおよび少なくとも１本の脚において０．７０未満の異常な足趾上腕血圧指数（ＴＢＩ）
の少なくとも１つを示している。
【００１４】
本明細書において、状態（Ａ）において述べられる０．９以上１．０以下のＡＢＩは、安静時または運動前ＡＢＩ、すなわち対象が十分な身体運動、例えば６分間歩行検査（６ＭＷＴ）を実施した後、十分に長時間、例えば２時間後、好ましくは４時間後、より好ましくは６時間後に測定されたＡＢＩである。
【００１５】
本明細書において状態（ａ）および（ｂ）で述べられる用語「運動に伴った」は、患者の運動後状態、すなわち十分な身体運動、例えば６ＭＷＴ、好ましくは６ＭＷＴを実施した直後、すなわち３０分以内、好ましくは２０分以内、より好ましくは１０分以内、さらにより好ましくは５分以内の患者の状態を指す。（ａ）の下で述べられるＡＢＩの減少および（ｂ）の下で述べられる足首血圧の減少は、安静時または運動前値から始め、対応する運動後値で終える減少を指す。
【００１６】
本明細書において述べる６ＭＷＴは、例えば医学会、例えばＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｔｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙによって提供される最新の診療ガイドライン、例えばATS Statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test、Am J Respir Crit Care Med Vol 166. pp 111-117、2002に記載のとおりに定義される最新の臨床診療により実施される標準的身体運動検査を指す。好ましくは６ＭＷＴは、前記２００２年のATS Statementに従って実施される。
【００１７】
ＡＢＩおよびＴＢＩの決定／算出は、医薬品の臨床試験の実施の基準およびその基準において確立された最新のガイドラインに従って通常の方法で実施される。
【００１８】
脚についてＡＢＩを算出するために次の式を適用できる：
右脚のＡＢＩ＝（右脚後脛骨（posterior tibialis）または足背動脈収縮期血圧の高い方）／（右または左腕上腕収縮期血圧の高い方）
左脚のＡＢＩ＝（左脚後脛骨または足背動脈収縮期血圧の高い方）／（右または左腕上腕収縮期血圧の高い方）
式中「／」は「で割る」を意味する。
【００１９】
脚についてＴＢＩを算出するために次の式を適用できる：
右脚のＴＢＩ＝（右第一趾収縮期血圧）／（右または左腕上腕収縮期血圧の高い方）
左脚のＴＢＩ＝（左第一趾収縮期血圧）／（右または左腕上腕収縮期血圧の高い方）
式中「／」は「で割る」を意味する。
【００２０】
中等度のＰＡＤは、症候性間欠性跛行を有する対象、すなわち比較的短い距離、例えば５０ｍ未満、１５０ｍ未満または４００ｍ未満の歩行時に重度の疼痛を示している患者に関連する。
【００２１】
本発明の任意の方法の一実施形態では対象は、３ヶ月の処置後または１２ヶ月の処置後に血管構造および機能の改善を有する。一実施形態では、少なくとも３ヶ月の処置後または少なくとも１２ヶ月の処置後に前記対象の末梢動脈壁においてプラーク負荷の低減が観察される。少なくとも３ヶ月の処置後または少なくとも１２ヶ月の処置後に前記対象の処置前と比較してプラーク負荷の低減が浅大腿動脈において決定できる。血管構造および機能の改善は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって決定できる。
【００２２】
６分間歩く対象の能力は、本発明による方法および使用での処置後に改善される。
【００２３】
一実施形態では処置の方法は、処置前（ベースライン）と比較して少なくとも１２、９、６または３ヶ月の処置後に、
−  好ましくは少なくとも２０ｍ、より好ましくは少なくとも５０ｍまたは少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、さらにより好ましくは少なくとも２０％の６分間歩行距離の増大、
−  少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、さらにより好ましくは少なくとも２０％の無痛歩行距離の増加、
−  少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、さらにより好ましくは少なくとも２０％の最大歩行距離の増加
の少なくとも１つに関して６分間歩行検査（６ＭＷＴ）によって決定される対象の身体活動を改善する。
【００２４】
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、最初の投与から２週間ごと、月２回、月１回、６週間ごと、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、５ヶ月ごとまたは６ヶ月ごとに投与される。一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は月１回投与される。
【００２５】
一実施形態では、前記方法は、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片の約２５、５０、７５、８０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００ｍｇまたはその任意の組合せを投与するステップを含む。前記方法は、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約５０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約２００ｍｇまたは約３００ｍｇを投与するステップを含む。一実施形態では、前記方法は、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約１５０ｍｇを投与するステップを含む。
【００２６】
別の実施形態では、前記方法は、最初の投与から２週間目、４週間目または６週間目にＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇの追加的用量を患者に投与するステップを含む。
【００２７】
本発明の任意の方法の一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ＩＬ−１β結合抗体である。本発明の任意の方法の一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害でき、ＩＬ−１βへの結合について約５０ｐＭ以下のＫＤを有する。
【００２８】
本発明の任意の方法の他の実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体は、
ａ）成熟ＩＬ−１βのＧｌｕ６４残基を含むループを含む、ヒトＩＬ−１βの抗原性エピトープに対するＩＬ−１β結合抗体であって、ＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害でき、ＩＬ−１βへの結合について約５０ｐＭ以下のＫＤをさらに有するＩＬ−１β結合抗体；
ｂ）配列番号１を含むＶＨドメインおよび配列番号２を含むＶＬドメインを含む、ＩＬ−１β結合抗体の結合と競合するＩＬ−１β結合抗体；
ｃ）配列番号３、配列番号４、配列番号５の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｄ）配列番号６、配列番号７、配列番号８の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｅ）配列番号３、配列番号４、配列番号５の３個のＣＤＲおよび配列番号６、配列番号７、配列番号８の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｆ）配列番号１を含むＶＨドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｇ）配列番号２を含むＶＬドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｈ）配列番号１を含むＶＨドメインおよび配列番号２を含むＶＬドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体
からなる群から選択される。
本発明の任意の方法の一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその断片は、配列番号３、４および５で示されている配列番号１の３個のＣＤＲを含み、配列番号２の３個のＣＤＲは配列番号６、７および８で示されている。
本発明の任意の方法の他の実施形態ではＩＬ−１β結合抗体は、
ａ）配列番号３に記載のＣＤＲと比較して０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第１のＣＤＲ、配列番号４に記載のＣＤＲと比較して０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第２のＣＤＲ、配列番号５に記載のＣＤＲと比較しての０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第３のＣＤＲを有するＶＨ；ならびに
ｂ）配列番号６に記載のＣＤＲと比較して０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第１のＣＤＲ、配列番号７に記載のＣＤＲと比較して０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第２のＣＤＲ、および配列番号８に記載のＣＤＲと比較して０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第３のＣＤＲを有するＶＬであって、前記抗体がＩＬ−１βについて約５０ｐＭ以下のＫＤを有し、前記抗体がＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害するＶＬ
を含む。
【００２９】
置換アミノ酸は、理想的には保存的置換であり、置換されると当業者は国際公開第０２／１６４３６号パンフレットに記載のものなどのアッセイを使用できる。
【００３０】
上に記載の任意の方法のいくつかの実施形態では抗体または断片は、ヒトＩＬ−１βに約５０ｐＭ以下の解離定数で結合する。いくつかの実施形態では抗体または断片は、ヒトＩＬ−１βに約５００ｐＭ以下の解離定数で結合する。いくつかの実施形態ではＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ヒトＩＬ−１βに約２５０ｐＭ以下の解離定数で結合する。いくつかの実施形態ではＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ヒトＩＬ−１βに約１００ｐＭ以下の解離定数で結合する。上に記載の任意の方法のいくつかの実施形態ではＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ヒトＩＬ−１βに約５ｐＭ以下の解離定数で結合する。いくつかの実施形態ではＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ヒトＩＬ−１βに約１ｐＭ以下の解離定数で結合する。いくつかの実施形態ではＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ヒトＩＬ−１βに約０．３ｐＭ以下の解離定数で結合する。
【００３１】
上に記載の任意のおよび／またはすべての方法のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は中和抗体である。
【００３２】
ＩＬ−１β結合抗体の一例は、配列表の配列番号１として記載の重鎖可変領域（heavy chain variable region）（ＶＨ）を有するカナキヌマブである。カナキヌマブのＶＨのＣＤＲ１は、配列表の配列番号３として記載されている。カナキヌマブのＶＨのＣＤＲ２は、配列表の配列番号４として記載されている。カナキヌマブのＶＨのＣＤＲ３は、配列表の配列番号５として記載されている。
【００３３】
カナキヌマブ軽鎖可変領域（light chain variable region）（ＶＬ）は、配列表の配列番号２として記載されている。カナキヌマブのＶＬのＣＤＲ１は、配列表の配列番号６として記載されている。カナキヌマブのＶＬのＣＤＲ２は、配列表の配列番号７として記載されている。カナキヌマブのＶＬのＣＤＲ３は、配列表の配列番号８として記載されている。
【００３４】
上に記載の任意のおよび／またはすべての方法のいくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１β結合抗体またはその結合断片は、配列番号１の重鎖可変領域および配列番号２の軽鎖可変領域を有する抗体の結合と競合する。
【００３５】
いくつかの実施形態では開示された方法は、配列番号１の３個のＣＤＲを有する抗ＩＬ−１β結合抗体を投与するステップを含む。さらなる実施形態では、配列番号１の３個のＣＤＲは配列番号３〜５として記載されている。いくつかの実施形態では開示された方法は、配列番号２の３個のＣＤＲを有する抗ＩＬ−１β結合抗体を投与するステップを含む。さらなる実施形態では、配列番号２の３個のＣＤＲは配列番号６〜８として記載されている。
【００３６】
好ましくはＩＬ−１β結合抗体は、カナキヌマブである。カナキヌマブはＩｇＧ１／ｋアイソタイプの全長ヒトモノクローナル抗ヒトＩＬ−１β抗体であり、ＩＬ−１β駆動性炎症性疾患の処置のために開発されている。それは、ヒトＩＬ−１βに結合するように設計され、それによりこのサイトカインとその受容体との相互作用を遮断する。高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）および他の炎症マーカーレベルの低下における、カナキヌマブを使用するＩＬ−１β媒介炎症の拮抗作用は、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）および関節リウマチを有する患者において急性相応答を示している。この証拠は、カナキヌマブを使用して２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する患者で、および開発中の他のＩＬ−１β抗体療法で再現されている。
【００３７】
カナキヌマブは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第０２／１６４３６号パンフレットに開示されている。本発明の任意の方法の他の実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ゲボキズマブ、ＬＹ−２１８９１０２またはＡＭＧ−１０８からなる群から選択される。
【００３８】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、非経口で、例えば静脈内または皮下に投与される。好ましくはカナキヌマブは、皮下に投与される。カナキヌマブは、濃度１０〜２００ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、２７０ｍＭショ糖、３０ｍＭヒスチジンおよび０．０６％ポリソルベート８０を含む再構成製剤で投与されてよく、製剤のｐＨは６．５である。カナキヌマブは、濃度１０〜２００ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、マンニトール、ヒスチジンおよびポリソルベート８０を含む液体製剤で投与されてもよく、製剤のｐＨは５．５〜７．０である。カナキヌマブは、濃度１０〜２００ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、２７０ｍＭマンニトール、２０ｍＭヒスチジンおよび０．０４％ポリソルベート８０を含む液体製剤で投与されてもよく、製剤のｐＨは６．５である。
【００３９】
前記ＩＬ−１β結合抗体、例えばカナキヌマブまたは機能性断片は、あらかじめ充填されたシリンジに含有された液体形態または再構築用の凍結乾燥形態で患者に投与されてよい。一実施形態では、あらかじめ充填されたシリンジは自己注射器に含まれている。
【００４０】
本発明の任意の方法の他の実施形態では、前記患者は、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンなどのスタチンを同時に受ける。好ましくは前記患者は、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはアスピリンを同時に受ける。一態様では、前記患者は、シロスタゾールまたはペントキシフィリンを同時に受ける。他の態様では、前記患者は、エスモロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロールなどのβアドレナリン遮断薬；またはラミプリル、ラミプリラト、カプトプリル、リシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；またはロサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤；またはクロピドグレル、エリノグレル、プラスグレル、カングレロル、チカグレロル、チクロピジン、ジピリダモール、ピコダミド  エプチフィバチド（picodamide eptifibatide）、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバンもしくはテルトロバンなどの血小板凝集の阻害剤；または三硝酸グリセリン（ＧＴＮ）／ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビドなどの硝酸塩；またはメチルキサンチンコフェイン（methylxanthine coffein）、テオフィリン、テオブロミン、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、アバナフィルなどのホスホジエステラーゼ−５阻害剤（ＰＤＥ−５阻害剤）を同時に受ける。
【００４１】
本発明の別の態様により、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための薬物としての使用のためのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片であって、
対象が処置前に次の状態：
（Ａ）少なくとも１本の脚において０．９以上１．０以下の安静時足関節上腕血圧指数（ＡＢＩ）および
（ａ）少なくとも１本の脚において運動に伴ったＡＢＩの２０％以上の減少
（ｂ）少なくとも１本の脚において運動に伴った足首血圧の３０ｍｍＨｇ以上の減少
の少なくとも１つ
（Ｂ）少なくとも１本の脚において０．９０以上のＡＢＩおよび少なくとも１本の脚において０．７０未満の異常な足趾上腕血圧指数（ＴＢＩ）
の少なくとも１つを示している、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片。
【００４２】
本発明のさらに別の態様により、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片の使用は、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための薬物の製造であって、
対象は処置前に次の状態：
（Ａ）少なくとも１本の脚において０．９以上１．０以下の安静時足関節上腕血圧指数（ＡＢＩ）および
（ａ）少なくとも１本の脚において運動に伴ったＡＢＩの２０％以上の減少
（ｂ）少なくとも１本の脚において運動に伴った足首血圧の３０ｍｍＨｇ以上の減少
の少なくとも１つ
（Ｂ）少なくとも１本の脚において０．９０以上のＡＢＩおよび少なくとも１本の脚において０．７０未満の異常な足趾上腕血圧指数（ＴＢＩ）
の少なくとも１つを示している、薬物の製造のために提供される。
【００４３】
次に、上の２つの段落に述べられた２つの使用の種々の態様が記載され、これらすべての態様は合わせて組み合わせることができる。当業者は、次の６ページにおける教示がすべて相互に組合せ可能であり、これらのページの種々の部分からの特性を組み合わせた具体的な態様が当業者に適切に開示されることを認識する。付加的に、ＩＬ−１β結合抗体またはカナキヌマブと同じ可変ドメインを含有する機能性断片としてカナキヌマブを選択することを伴って、下のすべての種々の態様を組み合わせるすべての実施形態は、特に好ましいとみなされる。
【００４４】
一態様では対象は、中等度のＰＡＤまたは症候性間欠性跛行を伴うＰＡＤを有する。中等度のＰＡＤまたは症候性間欠性跛行を伴うＰＡＤは、０．９以上１．０以下の足関節上腕血圧指数（ＡＢＩ）および（ａ）少なくとも１本の脚において運動に伴ったＡＢＩの２０％以上の減少または（ｂ）少なくとも１本の脚において運動に伴った足首血圧の３０ｍｍＨｇ以上の減少、の少なくとも１つに関連する。さらに中等度のＰＡＤまたは症候性間欠性跛行を伴うＰＡＤは、０．９０以上のＡＢＩおよび０．７０未満の異常な足趾上腕血圧指数（ＴＢＩ）に関連する。ＡＢＩまたはＡＢＰＩ（足関節上腕血圧指数）は、足首で測定した血圧と腕で測定した血圧とを比較することによって決定される。ＴＢＩは、足指で測定した血圧と腕で測定した血圧とを比較することによって決定される。
【００４５】
別の実施形態では対象は、処置前に次の状態：
（Ａ）少なくとも１本の脚において０．９以上１．０以下の安静時足関節上腕血圧指数（ＡＢＩ）および
（ａ）少なくとも１本の脚において運動に伴ったＡＢＩの２０％以上の減少
（ｂ）少なくとも１本の脚において運動に伴った足首血圧の３０ｍｍＨｇ以上の減少
の少なくとも１つ
（Ｂ）少なくとも１本の脚において０．９０以上のＡＢＩおよび少なくとも１本の脚において０．７０未満の異常な足趾上腕血圧指数（ＴＢＩ）
の少なくとも１つを示している。
【００４６】
本明細書において、状態（Ａ）において述べられる０．９以上１．０以下のＡＢＩは、安静時または運動前ＡＢＩ、すなわち対象が十分な身体運動、例えば６分間歩行検査（６ＭＷＴ）を実施した後、十分に長時間、例えば２時間後、好ましくは４時間後、より好ましくは６時間後に測定されたＡＢＩである。
【００４７】
本明細書において状態（ａ）および（ｂ）で述べられる用語「運動に伴った」は、患者の運動後状態、すなわち十分な身体運動、例えば６ＭＷＴを実施した直後、すなわち３０分以内、好ましくは２０分以内、より好ましくは１０分以内、さらにより好ましくは５分以内の患者の状態を指す。（ａ）の下で述べられるＡＢＩの減少および（ｂ）の下で述べられる足首血圧の減少は、安静時または運動前値から始め、対応する運動後値で終える減少を指す。
【００４８】
本明細書において述べる６ＭＷＴは、例えば医学会、例えばＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｔｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙによって提供される最新の診療ガイドライン、例えばATS Statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test、Am J Respir Crit Care Med Vol 166. pp 111-117、2002に記載のとおりに定義される最新の臨床診療により実施される標準的身体運動検査を指す。好ましくは６ＭＷＴは、前記２００２年のATS Statementに従って実施される。
【００４９】
ＡＢＩおよびＴＢＩの決定／算出は、医薬品の臨床試験の実施の基準およびその基準において確立された最新のガイドラインによる通常の方法で実施される。
脚についてＡＢＩを算出するために次の式を適用できる：
右脚のＡＢＩ＝（右脚後脛骨または足背動脈収縮期血圧の高い方）／（右または左腕上腕収縮期血圧の高い方）
左脚のＡＢＩ＝（左脚後脛骨または足背動脈収縮期血圧の高い方）／（右または左腕上腕収縮期血圧の高い方）
式中「／」は「で割る」を意味する。
【００５０】
中等度のＰＡＤは、症候性間欠性跛行を有する対象、すなわち例えば５０ｍもしくは１００ｍ未満、または例えば１５０ｍ未満もしくは４００ｍ未満の比較的短い距離の歩行時に重度の疼痛を示す患者と関連する。
【００５１】
本発明の任意の使用の一実施形態では対象は、３ヶ月の処置後または１２ヶ月の処置後に血管構造および機能の改善を有する。一実施形態では、少なくとも３ヶ月の処置後または少なくとも１２ヶ月の処置後に前記対象の末梢動脈壁においてプラーク負荷の低減が観察される。少なくとも３ヶ月の処置後または少なくとも１２ヶ月の処置後に前記対象の処置前と比較してプラーク負荷の低減が浅大腿動脈において決定できる。血管構造および機能の改善は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって決定できる。
【００５２】
６分間歩く対象の能力は、本発明による方法および使用での処置後に改善する。
【００５３】
一実施形態では処置の方法は、処置前（ベースライン）と比較して少なくとも１２、好ましくは９、より好ましくは６、さらにより好ましくは３ヶ月の処置後に、
−  好ましくは少なくとも２０ｍ、より好ましくは少なくとも５０ｍまたは少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、さらにより好ましくは少なくとも２０％の６分間歩行距離の増大、
−  少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、さらにより好ましくは少なくとも２０％の無痛歩行距離の増加、
−  少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、さらにより好ましくは少なくとも２０％の最大歩行距離の増加、
の少なくとも１つに関して６分間歩行検査（６ＭＷＴ）によって決定される対象の身体活動を改善する。
【００５４】
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、最初の投与から２週間ごと、月２回、月１回、６週間ごと、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、５ヶ月ごとまたは６ヶ月ごとに投与される。一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は月１回投与される。
【００５５】
上に記載の使用の他の実施形態では、前記患者は、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片の約２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００ｍｇまたはその任意の組合せを投与される。
【００５６】
一実施形態では使用は、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片の約２５、５０、７５、８０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００ｍｇまたはその任意の組合せを投与するステップを含む。使用は、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約５０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約２００ｍｇまたは約３００ｍｇを投与するステップを含む。一実施形態では使用は、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約１５０ｍｇを投与するステップを含む。
【００５７】
別の実施形態では使用は、最初の投与から２週間目、４週間目または６週間目にＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇの追加的用量を患者に投与するステップを含む。
【００５８】
本発明の任意の使用の一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ＩＬ−１β結合抗体である。本発明の任意の使用の一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害でき、ＩＬ−１βへの結合について約５０ｐＭ以下のＫＤを有する。
【００５９】
本発明の任意の使用の他の実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体は、
ａ）成熟ＩＬ−１βのＧｌｕ６４残基を含むループを含む、ヒトＩＬ−１βの抗原性エピトープに対するＩＬ−１β結合抗体であって、ＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害でき、ＩＬ−１βへの結合について約５０ｐＭ以下のＫＤをさらに有するＩＬ−１β結合抗体；
ｂ）配列番号１を含むＶＨドメインおよび配列番号２を含むＶＬドメインを含む、ＩＬ−１β結合抗体の結合と競合するＩＬ−１β結合抗体；
ｃ）配列番号３、配列番号４、配列番号５の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｄ）配列番号６、配列番号７、配列番号８の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｅ）配列番号３、配列番号４、配列番号５の３個のＣＤＲおよび配列番号６、配列番号７、配列番号８の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｆ）配列番号１を含むＶＨドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｇ）配列番号２を含むＶＬドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｈ）配列番号１を含むＶＨドメインおよび配列番号２を含むＶＬドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体
からなる群から選択される。
本発明の任意の使用の一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその断片は配列番号３、４および５で示されている配列番号１の３個のＣＤＲを含み、配列番号６、７および８で示されている配列番号２の３個のＣＤＲを含む。
本発明の任意の使用の他の実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、
ａ）配列番号３に記載のＣＤＲと比較して０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第１のＣＤＲ、配列番号４に記載のＣＤＲと比較して０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第２のＣＤＲ、配列番号５に記載のＣＤＲと比較しての０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第３のＣＤＲを有するＶＨ；ならびに
ｂ）配列番号６に記載のＣＤＲと比較して０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第１のＣＤＲ、配列番号７に記載のＣＤＲと比較して０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第２のＣＤＲ、および配列番号８に記載のＣＤＲと比較して０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第３のＣＤＲを有するＶＬであって、前記抗体がＩＬ−１βについて約５０ｐＭ以下のＫＤを有し、前記抗体がＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害するＶＬ
を含む。
【００６０】
置換アミノ酸は、理想的には保存的置換であり、置換されると当業者は国際公開第０２／１６４３６号パンフレットに記載のものなどのアッセイを使用できる。
【００６１】
本発明の任意の使用の一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体は、カナキヌマブである。本発明の任意の使用の他の実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ゲボキズマブ、ＬＹ−２１８９１０２またはＡＭＧ−１０８からなる群から選択される。
【００６２】
上に記載の任意の使用のいくつかの実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ヒトＩＬ−１βに約５０ｐＭ以下の解離定数で結合する。いくつかの実施形態では抗体または断片は、ヒトＩＬ−１βに約５００ｐＭ以下の解離定数で結合する。いくつかの実施形態ではＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ヒトＩＬ−１βに約２５０ｐＭ以下の解離定数で結合する。いくつかの実施形態ではＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ヒトＩＬ−１βに約１００ｐＭ以下の解離定数で結合する。上に記載の任意の使用のいくつかの実施形態ではＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ヒトＩＬ−１βに約５ｐＭ以下の解離定数で結合する。いくつかの実施形態ではＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ヒトＩＬ−１βに約１ｐＭ以下の解離定数で結合する。いくつかの実施形態ではＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ヒトＩＬ−１βに約０．３ｐＭ以下の解離定数で結合する。
【００６３】
上に記載の任意の使用のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１β結合抗体またはその断片は中和抗体である。
【００６４】
一態様ではＩＬ−１β結合抗体、カナキヌマブ重鎖可変領域（ＶＨ）は配列表の配列番号１として記載されている。カナキヌマブのＶＨのＣＤＲ１は、配列表の配列番号３として記載されている。カナキヌマブのＶＨのＣＤＲ２は、配列表の配列番号４として記載されている。カナキヌマブのＶＨのＣＤＲ３は、配列表の配列番号５として記載されている。
【００６５】
カナキヌマブ軽鎖可変領域（ＶＬ）は、配列表の配列番号２として記載されている。カナキヌマブのＶＬのＣＤＲ１は、配列表の配列番号６として記載されている。カナキヌマブのＶＬのＣＤＲ２は、配列表の配列番号７として記載されている。カナキヌマブのＶＬのＣＤＲ３は、配列表の配列番号８として記載されている。
【００６６】
上に記載の任意の使用のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１β結合抗体またはその断片は、配列番号１の重鎖可変領域および配列番号２の軽鎖可変領域を有する抗体の結合と競合する。
【００６７】
いくつかの実施形態では開示された使用は、配列番号１の３個のＣＤＲおよび配列番号２の３個のＣＤＲを有する抗ＩＬ−１β結合抗体を投与するステップを含む。さらなる実施形態では、配列番号１の３個のＣＤＲは配列番号３〜５として記載されており、配列番号２の３個のＣＤＲは配列番号６〜８として記載されている。
【００６８】
上に記載の任意の使用のいくつかの実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は皮下にまたは静脈内に投与される。
【００６９】
皮下に投与される場合カナキヌマブは、濃度１０〜１５０ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、２７０ｍＭショ糖、３０ｍＭヒスチジンおよび０．０６％ポリソルベート８０を含む凍結乾燥物からの再構成製剤で投与されてよく、製剤のｐＨは６．１〜６．９、好ましくは約６．５である。
【００７０】
皮下に投与される場合、カナキヌマブは濃度１０〜２００ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、マンニトール、ヒスチジンおよびポリソルベート８０（またはポリソルベート２０）を含む液体製剤で投与されてよく、製剤のｐＨは５．５〜７．０またはより好ましくは６．１〜６．９、好ましくは約６．５である。一態様では製剤は、１０〜１５０ｍｇ／ｍｌ、２７０ｍＭマンニトール、２０ｍＭヒスチジンおよび０．０４％ポリソルベート８０（またはポリソルベート２０）を含み、製剤のｐＨは６．１〜６．９、好ましくは約６．５である。
【００７１】
皮下に投与される場合、カナキヌマブまたは任意の前記ＩＬ−１β結合抗体もしくはその機能性断片は、あらかじめ充填されたシリンジに含有された液体形態または再構築用の凍結乾燥形態で患者に投与されてよい。一実施形態では、前記あらかじめ充填されたシリンジは自己注射器に含まれてよい。そのような自己注射器は、患者が簡単なやり方で液体製剤を皮下に自己投与できるようにする。
【００７２】
本発明による任意の使用の他の実施形態では、前記患者はロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンなどのスタチンを同時に受ける。好ましくは前記患者は、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはアスピリンを同時に受ける。一態様では、前記患者は、シロスタゾールまたはペントキシフィリンを同時に受ける。他の態様では、前記患者は、エスモロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロールなどのβアドレナリン遮断薬；またはラミプリル、ラミプリラト、カプトプリル、リシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；またはロサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤；またはクロピドグレル、エリノグレル、プラスグレル、カングレロル、チカグレロル、チクロピジン、ジピリダモール、ピコダミド  エプチフィバチド、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバンもしくはテルトロバンなどの血小板凝集の阻害剤；または三硝酸グリセリン（ＧＴＮ）／ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビドなどの硝酸塩；またはメチルキサンチンコフェイン、テオフィリン、テオブロミン、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、アバナフィルなどのホスホジエステラーゼ−５阻害剤（ＰＤＥ−５阻害剤）を同時に受ける。
【００７３】
別の態様では本発明は、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための薬物としての使用のための２５ｍｇ／ｍｌから約３００ｍｇ／ｍｌのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片を含む医薬組成物であって、
対象が処置前に次の状態：
（Ａ）少なくとも１本の脚において０．９以上１．０以下の安静時足関節上腕血圧指数（ＡＢＩ）および
（ａ）少なくとも１本の脚において運動に伴ったＡＢＩの２０％以上の減少
（ｂ）少なくとも１本の脚において運動に伴った足首血圧の３０ｍｍＨｇ以上の減少
の少なくとも１つ
（Ｂ）少なくとも１本の脚において０．９０以上のＡＢＩおよび少なくとも１本の脚において０．７０未満の異常な足趾上腕血圧指数（ＴＢＩ）
の少なくとも１つを示している、医薬組成物を提供する。
【００７４】
本明細書において、状態（Ａ）において述べられる０．９以上１．０以下のＡＢＩは、安静時または運動前ＡＢＩ、すなわち対象が十分な身体運動、例えば６分間歩行検査（６ＭＷＴ）を実施した後、十分に長時間、例えば２時間後、好ましくは４時間後、より好ましくは６時間後に測定されたＡＢＩである。
【００７５】
本明細書において状態（ａ）および（ｂ）で述べる用語「運動に伴った」は、患者の運動後状態、すなわち十分な身体運動、例えば６ＭＷＴを実施した直後、すなわち３０分以内、好ましくは２０分以内、より好ましくは１０分以内、さらにより好ましくは５分以内の患者の状態を指す。（ａ）の下で述べられるＡＢＩの減少および（ｂ）の下で述べられる足首血圧の減少は、安静時または運動前値から始め、対応する運動後値で終える減少を指す。
【００７６】
本明細書において述べる６ＭＷＴは、例えば医学会、例えばＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｔｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙによって提供される最新の診療ガイドライン、例えばATS Statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test、Am J Respir Crit Care Med Vol 166. pp 111-117、2002に記載のとおりに定義される最新の臨床診療により実施される標準的身体運動検査を指す。好ましくは６ＭＷＴは、前記２００２年のATS Statementに従って実施される。
【００７７】
ＡＢＩおよびＴＢＩの決定／算出は、医薬品の臨床試験の実施の基準およびその基準において確立された最新のガイドラインによる通常の方法で実施される。
脚についてＡＢＩを算出するために次の式を適用できる：
右脚のＡＢＩ＝（右脚後脛骨または足背動脈収縮期血圧の高い方）／（右または左腕上腕収縮期血圧の高い方）
左脚のＡＢＩ＝（左脚後脛骨または足背動脈収縮期血圧の高い方）／（右または左腕上腕収縮期血圧の高い方）
式中「／」は「で割る」を意味する。
【００７８】
いくつかの態様では、前記組成物は、約２５、５０、７５、８０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００ｍｇ／ｍｌのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片を含む。
【００７９】
前記組成物は、約５０ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌまたは約３００ｍｇ／ｍｌのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片を含む。好ましくは前記組成物は、約５０または１５０ｍｇ／ｍｌのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片を含む。好ましくは前記ＩＬ−１β結合抗体は、カナキヌマブである。一態様では、前記組成物は、１０〜２００ｍｇ／ｍｌカナキヌマブ、２７０ｍＭショ糖、３０ｍＭヒスチジンおよび０．０６％ポリソルベート８０を含む再構成製剤であり、製剤のｐＨは６．５である。
別の態様では、前記組成物は、１０〜２００ｍｇ／ｍｌカナキヌマブ、マンニトール、ヒスチジンおよびポリソルベート８０を含む液体製剤であり、製剤のｐＨは６．１〜６．９の間である。別の態様では、前記組成物は１０〜２００ｍｇ／ｍｌカナキヌマブ、２７０ｍＭマンニトール、２０ｍＭヒスチジンおよび０．０４％ポリソルベート８０を含む液体製剤であり、製剤のｐＨは６．５である。
【００８０】
全般
本明細書に参照するすべての特許、公開された特許出願、出版物、参考文献および他の材料は、参照によりその全体が組み込まれる。
本明細書において使用される用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」を包含し、例えばＸを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」組成物は、排他的にＸからなる（ｃｏｎｓｉｓｔ）場合がある、または追加的なものを含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）場合がある、例えばＸ＋Ｙ。
【００８１】
本明細書において使用される用語「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は化合物、例えばＩＬ−１β結合抗体または標準的治療剤との関連において、任意の送達経路によるその化合物の送達を指して使用される。
【００８２】
本明細書において使用される用語「アッセイする（ａｓｓａｙｉｎｇ）」は、その操作が任意の従来の手段によって実行できる検出、同定、スクリーニングまたは決定を指して使用される。例えば試料は、具体的なマーカーの存在についてＥＬＩＳＡアッセイ、ノーザンブロット、画像化などを使用することによって試料中にマーカーが存在するかどうかを検出するためにアッセイされてよい。
【００８３】
本明細書において使用される用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、数値ｘに関連して、例えば＋／−１０％を意味する。
【００８４】
本明細書において使用される用語「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」は「完全に（ｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙ）」を排除せず、例えばＹを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まなくてよい。必要に応じて用語「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」は開示の定義から除外されてよい。
【００８５】
本明細書において使用される、「Ｃ反応性タンパク質（Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ）」および「ＣＲＰ」は、炎症への急性相応答の指標として使用される血清Ｃ反応性タンパク質を指す。血漿中のＣＲＰのレベルは、任意の濃度、例えばｍｇ／ｄｌ、ｍｇ／Ｌ、ｎｍｏｌ／Ｌで示されてよい。ＣＲＰのレベルは、十分周知の種々の方法、例えば放射状免疫拡散、電気免疫測定法、免疫比濁法、ＥＬＩＳＡ、比濁法、蛍光偏光免疫測定法およびレーザー比濁分析によって測定できる。ＣＲＰについての検査は、標準的ＣＲＰ検査または高感度ＣＲＰ（ｈｓＣＲＰ）検査（すなわち、レーザー比濁分析を使用して試料中の低レベルのＣＲＰを測定できる高感度検査）を用いることができる。ＣＲＰのレベルを検出するためのキットは、種々の企業から購入できる、例えばＣａｌｂｉｏｔｅｃｈ、Ｉｎｃ、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｂａｚｙｍｅ、ＤＡＤＥ  Ｂｅｈｒｉｎｇ、Ａｂｎｏｖａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｎｉａｒａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｏ−Ｑｕａｎｔ  Ｉｎｃ．、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓなど。
【００８６】
本明細書において使用される用語「ｈｓＣＲＰ」は、高感度ＣＲＰ検査によって測定した血液中のＣＲＰのレベルを指す。
【００８７】
各検査施設（local laboratory）は、正常最大ＣＲＰを算出するための検査室の規定に基づいて、異常（高）ＣＲＰについてのカットオフ値を用いる。一般に医師は、検査施設にＣＲＰ検査を依頼し、検査施設は、具体的な施設が正常ＣＲＰを算出するために用いる規定を使用して正常または異常（低もしくは高）ＣＲＰを報告する。
【００８８】
「ＩＬ−１β結合抗体」によって、単独でまたは他の分子と会合してのいずれかでＩＬ−１β抗原に結合できる任意の抗体が意味される。結合反応は、例えばＩＬ−１βのその受容体への結合阻害を決定するためのバイオアッセイまたは任意の種類の結合アッセイを含む標準的方法（定性アッセイ）によって、同じアイソタイプだが無関係の特異性の抗体、例えば抗ＣＤ２５抗体が使用される陰性対照検査を参照して示すことができる。有利には、本発明の方法において使用されるＩＬ−１β結合抗体のＩＬ−１βへの結合は、競合的結合アッセイにおいて示すことができる。
【００８９】
本明細書において使用される用語「抗体」は本明細書を参照して、全抗体および任意の抗原結合断片もしくはその１本鎖（すなわち「機能性断片」）を含む。天然に存在する「抗体」は、ジスルフィド結合によって内部で繋がれた少なくとも２本の重鎖（Ｈ）および２本の軽鎖（Ｌ）を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略す）および重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、３個のドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略す）および軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１個のドメイン、ＣＬから構成される。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存的な領域に組み入れられている相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される高頻度可変性の領域にさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端へ次の順序、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置される３個のＣＤＲおよび４個のＦＲからできている。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞（例えばエフェクター細胞）および古典的補体系の第１の因子（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を調節できる。
【００９０】
本明細書において使用される用語、本明細書において使用される抗体の「機能性断片」は、抗原（例えばＩＬ−１β）に特異的に結合する能力を保持している抗体の部分または断片を指す。抗体の抗原結合機能が全長抗体の断片によって実施できることは示されている。用語、抗体の「機能性断片」に包含される結合断片の例は、Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片；Ｆ（ａｂ）２断片、ヒンジ領域でジスルフィド結合によって連結された２個のＦａｂ断片を含む二価断片；ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の１本の腕のＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ward et al., 1989）；ならびに単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。例示的抗原結合部位は、配列番号３〜５および配列番号６〜８に記載のカナキヌマブのＣＤＲを含む。Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨは別の遺伝子によってコードされているが、それらは、組換え方法を使用して、それらをＶＬおよびＶＨ領域が一価分子を形成するように対になる１本のタンパク質鎖として作ることができる合成リンカーによって繋がれてよい（１本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として周知である；例えばBird et al., 1988およびHuston et al., 1988を参照されたい）。そのような１本鎖抗体も用語、抗体の「機能性断片」に包含されることが意図される。これらの抗体断片は、当業者に周知の従来の技術を使用して得られ、断片は未処置抗体と同じやり方で有用性についてスクリーニングされる。
【００９１】
本明細書において使用される用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、本明細書において使用される際に単一分子組成物の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、具体的なエピトープに対する単一の結合特異性および親和性を示す。
【００９２】
本明細書において使用される用語「ヒト抗体」は、本明細書において使用される際に、フレームワークおよびＣＤＲ領域の両方がヒト由来の配列由来である可変領域を有する抗体を含むことを意図する。さらに抗体が定常領域を含有する場合、定常領域もそのようなヒト配列、例えば、ヒト生殖系列配列、またはヒト生殖系列配列の変異バージョンまたは、Ｋｎａｐｐｉｋらに記載のヒトフレームワーク配列分析由来コンセンサスフレームワーク配列を含有する抗体由来である。「ヒト抗体」は、ヒト、ヒト組織またはヒト細胞によって産生される必要はない。本開示のヒト抗体は、ヒト配列によってコードされてないアミノ酸残基（例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏ無作為もしくは部位特異的変異導入によってまたはｉｎ  ｖｉｖｏ体細胞変異で導入された変異）を含んでよい。しかし本明細書において使用される用語「ヒト抗体」は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことを意図しない。
【００９３】
本明細書において使用される用語「ＫＤ」は、ＫｄのＫａに対する比（すなわちＫｄ／Ｋａ）から得られ、モル濃度（Ｍ）として表される解離定数を指すことが意図される。抗体に対するＫＤ値は、当技術分野において十分確立された方法を使用して決定できる。抗体のＫＤを決定するための方法は、表面プラズモン共鳴を使用すること、またはＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムなどのバイオセンサー系を使用することである。
【００９４】
本明細書において使用される、用語「患者」は、任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」はすべての脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、は虫類などの哺乳動物および非哺乳動物を含む。
【００９５】
本明細書において使用され、当業者に周知および本明細書に記載の方法により決定されるこれらのＩＬ−１β機能特質（例えば、生化学、免疫化学、細胞性、生理学的または他の生物学的活性など）の１つまたは複数を「阻害する」抗体は、抗体の不在時（または無関係な特異性の対照抗体が存在する場合）にみられるものと比較して具体的な活性における統計的に有意な減少に関連することが理解される。ＩＬ−１β活性を阻害する抗体は、統計的に有意な減少に影響を与える、例えば測定されたパラメーターの少なくとも１０％まで、少なくとも５０％、８０％または９０％まで、および特定の実施形態では本開示の抗体は、ＩＬ−１β機能活性の９５％、９８％または９９％より多くを阻害できる。
【００９６】
本明細書において使用される用語「ポリペプチド」は、本明細書において他に規定がない限り、ペプチド結合によって相互に繋がれたアミノ酸を含み、Ｎ末端で開始し、Ｃ末端で終結するアミノ酸配列を有する任意のペプチドまたはタンパク質を含む。
【実施例１】
【００９７】
間欠性跛行を有する患者におけるＡＣＺ８８５の安全性、認容性ならびに動脈構造および機能への効果の多施設、無作為、二重盲検、プラセボ対照研究
ＡＣＺ８８５（カナキヌマブ）は、げっ歯類、イヌまたはブタＩＬ−１βと交差反応しないことから、他の種でのこの抗体の前臨床有効性データは得られていない。しかし、支持的データは、ＩＬ−１ノックアウトまたはＩＬ−１Ｉ型受容体ノックアウトマウスにおけるアテローム性動脈硬化の低減の報告から得られる（Kirii, et al., 2003）。ＩＬ−１受容体アンタゴニスト欠損マウスは、内皮損傷後に新生内膜発生をおこしやすく、アテローム発生をさらにおこしやすい（Isoda et al, 2003、Isoda and Ohsuzu, 2006）。アテローム性動脈硬化の依存性、冠状動脈連結または虚血灌流後の梗塞サイズへのＩＬ−１β遮断の効果をＩＬ−１Ｒ１ノックアウトマウスにおいて、およびアナキンラまたはＩＬ−１β抗体で処置したマウスにおいて判定した。これらの研究においてＩＬ−１シグナル伝達の遮断は、防御的または中性である（Abbate et al 2008、Salloum et al 2009）。１つの報告（Hwang et al 2001）は、抗ＩＬ−１β抗体の同時投与がＣ５７ＢＬ／６マウスの梗塞モデルにおいて死亡率を悪化させ、心室壁の破裂を増加させたが、対照群における正常より高い２４時間周術期死亡率によって複雑化していた。マウスは、限定的な側副冠状動脈循環を有し、これらの側副血管の程度は系統依存的である。したがってこれらのｉｎ  ｖｉｖｏ研究はヒトにおいてＩＬ−１β応答を調節する複雑な多因子相互作用を反映する能力が限定的である可能性がある。
【００９８】
本研究では対象は、適切な創傷治癒を考慮するために、治癒過程を必要とする前の事象、例えば心筋梗塞、冠状動脈バイパス移植、発作または頸動脈内膜剥離術から少なくとも３ヶ月であるように選択される。
【００９９】
本研究の目的は、
・末梢動脈全プラーク負荷へのＡＣＺ８８５の効果をＭＲＩ技術を使用してベースライン、３ヶ月および１２ヶ月時に判定すること、
・血清アミロイドＡタンパク質、高感度Ｃ反応性タンパク質およびインターロイキン−６レベルへのＡＣＺ８８５の効果を判定すること、
・無痛歩行距離および最大歩行距離を含む６分間歩行検査によって測定される機能的能力パラメーターへのＡＣＺ８８５の効果を判定すること、
・外来患者活動レベル（ａｃｔｉｖＰＡＬデバイスによって記録される毎日の平均歩数および毎日の直立平均時間）によって測定される機能的能力へのＡＣＺ８８５の効果を調査すること
である。
【０１００】
ＡｃｔｉｖＰＡＬ（商標）モニター（ＰＡＬ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ．、Ｇｌａｓｇｏｗ、ＵＫ）を使用する。このデバイスの正確性は、十分に記載されており、いくつかの他のモニターより詳細な情報を提供し、がん研究において使用されている（Maddocks et al 2011）。デバイスは、粘着性ＰＡＬＳｔｉｃｋｉｅｓ（商標）およびＴｅｇａｄｅｒｍ（商標）被覆層を使用して大腿前部に適用される小さく軽量な（２０×３０×５ｍｍ、２０ｇ）一軸性加速度計である。ＡｃｔｉｖＰＡＬ（商標）は、完全に充電した新しい充電池で最大１０日間の期間にわたって、座る、立つおよび歩くに費やされた時間、座るから立つへの移行、歩数ならびにステッピング速度（リズム）を記録する。
【０１０１】
付随のソフトウェアは、これらの結果のそれぞれを時間ごと、日ごとまたは週ごとに表示できるようにする。研究の際にデバイスは、６日間連続で装着される。これらのデバイスは夜間は外しても外さなくてもよいが、入浴、シャワーまたは水泳時は外さなければならない。モニターは、代謝当量時時間（ＭＥＴｈ）でのエネルギー消費の概算も、座る、立つ、歩くに費やされた時間およびリズムに基づいて提供するが；しかしこの結果は確認されていない。
・血清Ｄ二量体レベルおよびｅｘ  ｖｉｖｏコレステロール排出ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイへのＡＣＺ８８５の効果を調査する
・宣告された主要心血管系事象の発症率へのおよび末梢動脈事象へのＡＣＺ８８５の効果を調査する
【０１０２】
これは、間欠性跛行を有する患者での非確証的、二重盲検、無作為、プラセボ対照、並行群間研究である。研究は、２８日間のスクリーニング期、標準化された運動治療計画の開始を含む２８日間の実行期（run-in period）、１２ヶ月の処置期および１ヶ月の経過観察期からなる。末梢血管のＭＲＩは、実行期（「ベースライン」とみなす）の終了時ならびに３および１２ヶ月の処置後に得る。追加的判定は、１、２、３、６、９および１２ヶ月の処置後の機能性検査（６分間歩行検査）および機能的能力の他の客観的尺度（ＡｃｔｉｖＰＡＬ記録された外来患者活動度）を含む。この設計は、これらの患者における末梢動脈疾患へのＡＣＺ８８５の潜在的急性および慢性の両方の効果の判定を可能にし、同様にいかなる安全性への懸念の迅速な判定も可能にする。スクリーニング時の適格性基準に合致する患者は、ベースライン評価に入れられる。すべてのベースライン安全性評価結果は、投薬の前に利用可能でなければならない。患者は、ベースライン評価のために各時期の投薬の前日に研究施設を訪問する。ＡＣＺ８８５の単回投薬に続いて、薬物動態学的、薬力学的、および安全性の判定を行う。患者は、その最後の投与のおよそ３０日後に研究終了の評価を受ける。安全性判定は、理学的検査、ＥＣＧ、バイタルサイン、標準的臨床検査室評価（血液学、血液化学、尿検査）有害事象および重度の有害事象モニタリングを含む。
【０１０３】
スクリーニングで対象／除外基準に合致した対象はベースライン評価に入れられる。すべてのベースライン安全性評価結果は、投薬の前に利用可能でなければならない。
【０１０４】
対象は、ベースライン評価のために各時期の投薬の前日に研究施設を訪問する。ＡＣＺ８８５の単回投薬に続いて、薬物動態学的、薬力学的、および安全性の判定は１２ヶ月にわたる月１回の訪問の際に行う。次いで対象は、その最後の投与のおよそ３０日後に研究終了の評価を受ける。
【０１０５】
安全性判定は、理学的検査、ＥＣＧ、バイタルサイン、標準的臨床検査室評価（血液学、血液化学、尿検査）、有害事象および深刻な有害事象モニタリングを含む。
【０１０６】
本研究は無作為、プラセボ対照、二重盲検研究である。本研究の設計は、末梢動脈疾患および間欠性跛行を有する患者におけるＡＣＺ８８５での処置の結果としての血管構造および機能的能力での変化を評価する主な目的に取り組む。ＡＢＩが下肢への血管血流の障害の予測測定であることから、０．５０から０．８５（包括的）の間の足関節上腕血圧指数を有する患者は、登録される。この集団において患者は、６分間歩行距離≦４００ｍ（ＭＲＩを介して測定可能なプラーク容積を有する対象が４００ｍ以下の歩行距離を有することの公表されたデータに基づく（McDermott 2011））であるものに追加的に選択される。末梢動脈疾患重症度のいくつかの測定値（例えば歩行距離）は、言葉による激励または疼痛の知覚または薬物投与の知識などの心理社会的きっかけによって影響を受ける場合がある。したがって本研究は、これらの影響を軽減するために二重盲検である。本研究への登録は、患者の運動する意欲によい影響を与え、結果として歩行距離を改善することも周知である。したがって研究に登録することからの変動を最小化するためにすべての患者を、実行期１ヶ月目までに開始する標準化された在宅訓練プログラムに登録し、処置期を通じて継続する。
【０１０７】
ＰＡＤにおける疾患進行を調節することが周知であり、現在承認されたまたは有効な治療法はないことから、プラセボがＰＡＤでのＡＣＺ８８５の効果を実証する目的で使用される。患者は、ＰＡＤリスク軽減のために推奨されるとおりアスピリンおよびスタチンを含む彼らの安定な処方計画で維持される。
【０１０８】
本研究に組み込まれる適格な患者は、他に述べる場合を除いてスクリーニング時にだけ次の基準をすべて満たす必要がある：
１．男性および女性患者、スクリーニング時に年齢１８から８５歳（包括的）、末梢動脈疾患の臨床的証拠を有する。
２．症候性間欠性跛行、労作での任意の脚の筋肉における疼痛および／または疲労ならびに
・少なくとも１本の脚における安静時足関節上腕血圧指数０．４０〜０．９０（包括的）、または
・安静時足関節上腕血圧指数＞０．９０かつ≦１．０、少なくとも１本の脚において運動に伴う足関節上腕血圧指数の≧２０％減少もしくは少なくとも１本の脚において運動に伴う足首血圧の≧３０ｍｍＨｇ減少を有する患者、または
・足関節上腕血圧指数＞０．９０、異常足趾上腕血圧指数（ＴＢＩ）＜０．７０を有する患者、スクリーニングの３ヶ月以内に文書化された値は、一時的な末梢血行再建がない限り許容可能である
のいずれか１つによって定義される。
ＰＡＤ（上記のとおり）を認定する生理学的証拠を有する患者について、これだけに限らないが歩行に伴う下肢の感覚異常および脱力ならびに休息によって改善しない症状を含む非定型的跛行症状は、治験責任医師の自由裁量で考慮される場合もある。
３．スクリーニングの少なくとも６週間前についての安定なスタチン療法、またはスタチン不耐用もしくは禁忌症の文書を有する。
４．スクリーニングの少なくとも６週間前についての安定なアスピリン療法、またはアスピリン不耐用もしくは禁忌症の文書を有する。アスピリン不耐用または局所標準治療によりアスピリンではないが代替的抗血小板療法（クロピドグレルなど）にある患者も試験に含まれてよい。これらの患者は、スクリーニング前６週間について抗血小板剤の安定な投薬になければならない。
６．プラーク負荷および狭窄の領域を決定するための浅大腿動脈の血管壁形態計測を判定するための投与前の評価可能なＭＲＩ画像の取得。
７．スクリーニングおよびベースライン時に、バイタルサイン（収縮期および拡張期血圧ならびに脈拍数）は、患者が少なくとも５（５）分間休息した後に座位で判定される。患者に適切な大きさのＢＰ測定バンドを使用すべきである。バイタルサインは
口腔体温３５．０〜３７．５℃
収縮期血圧９０〜１７０ｍｍＨｇ
拡張期血圧５０〜１００ｍｍＨｇ
脈拍数、４０〜１００ｂｐｍ
の範囲内でなければならない。
【０１０９】
バイタルサインが範囲外である場合、治験責任医師は２回までの追加的読み値を得なければならない、すなわちそれぞれ少なくとも５分後で、患者は評価前の５分間静かに着席して合計３回の連続的評価を行う。患者を認定するために少なくとも最後の読み値は上に提供される範囲内になければならない。
【０１１０】
手順設計において他に規定がない限り他の時点のすべての血圧測定値は、着席した患者で、各決定について同じ腕を利用して評価されなければならない。高血圧患者（研究登録組み込みに合致するかどうかに関わらず）は、彼らの高血圧についての治療の必要性の決定についてかかりつけ医に照会されなければならない。血圧目標はかかりつけ医によって決定されなければならない。
【０１１１】
調査用薬物、ＡＣＺ８８５および合致するプラセボは、Ｎｏｖａｒｔｉｓによってガラスバイアル中の凍結乾燥粉末としてまたはあらかじめ充填されたシリンジ中の注射用溶液（強度：１５０ｍｇ／１ｍＬまたはプラセボ１ｍＬ）として調製され、臨床現場に供給される。薬物は、１２ヶ月間の処置期について１５０ｍｇの用量で皮下に月に１回送達される。
【０１１２】
対象は１：１の比で次の２つの処置の内の１つに割り当てられる。
研究処置は、
・ＡＣＺ８８５  １５０ｍｇの月１回投与
・プラセボからＡＣＺ８８５  １５０ｍｇの月１回投与
と規定される。
【０１１３】
６ＭＷＴから得られるパラメーターは、６分間歩行距離、無痛歩行距離、および最大歩行距離を含む。足関節上腕血圧指数は、歩行検査の前および終了直後にも得られ；これらはそれぞれ安静時および運動後ＡＢＩである。
【０１１４】
ＡｃｔｉｖＰＡＬ（商標）モニター（ＰＡＬ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ．、Ｇｌａｓｇｏｗ、ＵＫ）を使用する。このデバイスの正確性は十分に立証されており、いくつかの他のモニターより詳細な情報を提供し、がん研究において使用されている（Maddocks et al 2011）。デバイスは、粘着性ＰＡＬＳｔｉｃｋｉｅｓ（商標）およびＴｅｇａｄｅｒｍ（商標）被覆層を使用して大腿前部に適用される小さく軽量な（２０×３０×５ｍｍ、２０ｇ）一軸性加速度計である。ＡｃｔｉｖＰＡＬ（商標）は、完全に充電した新しい充電池で最大１０日間の期間にわたって、座る、立つおよび歩くに費やされた時間、座るから立つへの移行、歩数ならびにステッピング速度（歩調）を記録する。付随のソフトウェアは、これらの結果のそれぞれを時間ごと、日ごとまたは週ごとに表示できるようにする。研究の際にデバイスは、６日間連続で装着される。これらのデバイスは夜間は外しても着けていてもよいが、入浴、シャワーまたは水泳時は外さなければならない。
【０１１５】
脚の認定では、ＭＲＩ断面血管壁画像が分析され、平均血管壁面積が原始変数を提供するために算出される。両脚が認定脚である場合、主要評価項目を決定および報告する目的のためにどちらの脚が使用されるかを決定するために次の値がスクリーニング時に使用される：１）安静時ＡＢＩに基づいて認定される患者について、スクリーニング時により低いＡＢＩ値を有する脚が主要評価項目を決定する目的のために選ばれる、２）運動に伴うＡＢＩまたは足首血圧における減少に基づいて認定される患者について、ＡＢＩまたは足首血圧のより大きな減少を有する脚が主要評価項目を決定する目的のために選ばれる（そのような患者が運動に伴うＡＢＩおよび足首血圧の両方の減少に基づいて認定される場合、ＡＢＩの減少がこの決定の目的のために使用される）、３）ＴＢＩに基づいて認定される患者について、より低いＴＢＩを有する脚が主要評価項目を評価する目的のために選ばれる。留意すべきことに、１つより多い基準に基づいて認定される患者について、どちらの認定脚が主要評価項目を決定する目的のために使用されるかを決定する目的のために、基準は次のとおり優先順位付けされる：安静時ＡＢＩ＞運動に伴うＡＢＩまたは足首血圧における減少＞ＴＢＩ。留意すべきことに、試験実施の際に末梢介入は許容され、介入は（治験依頼者の自由裁量で）元の認定脚の次のＭＲＩ画像の解釈を遅らせて実施されるべきであり、反対側の脚もスクリーニング時に認定基準に合致していた場合は、分析は主要評価項目を評価する目的のためにこの脚を使用して実施されてよい。
【０１１６】
平均血管壁面積のベースラインからの絶対的変化は、反復測定に関する線形混合効果モデル（ＭＭＲＭ）に供される。異なる来診時のデータは、モデルに含まれる。モデルは、処置、来診時、処置と来診時の交互作用およびベースラインを固定効果として、および処置内にネストした患者を変量効果として含む。標準適合統計（Standard fit statistics）は、最良の分散−共分散構造を決定するために使用する。点推定値および９０％信頼区間を各処置群についておよび各来診時の処置群間の平均における差異についても算出する。付加的に３ヶ月および１２ヶ月時の処置比較についての片側Ｐ値を算出する。
【０１１７】
機能的能力変数は、これだけに限らないが：６分間歩行距離、無痛歩行距離および最大歩行距離を含む。
【０１１８】
各機能的能力変数について回収されたデータは、患者、処置群および時点ごとに列挙される。したがってデータは記述的にも要約されてもよい。記述的要約は、各処置群および時点のごとの平均、標準偏差および９０％信頼区間を含む。反復測定ＭＭＲＭモデルは、ベースライン、処置、来診時および来診時交流ごとの処置を固定効果として、および処置内にネストした患者を変量効果として含む各機能的能力変数についてデータ（介入後データは除外される）に適合されてよい。最終観測値繰越法（Last Observation Carried Forward）（ＬＯＣＦ）、多重代入などの欠測データ技術は使用できる。標準適合統計は、最良の分散−共分散構造を決定するために使用される。各時点での２つの処置群間の比較は、モデルから推定される。時間も、感度分析としてのＭＭＲＭモデルにおいて連続的変数として扱われる。
【０１１９】
処置群あたり患者６０名では、０．０５検定の片側α水準を使用して平均血管壁形態計測における１０％改善の８０％の検出力がある。Lee et al (2008)によって発表されたデータに基づいて、平均血管壁形態計測についての変動係数は２１％である。
【０１２０】
（参考文献）
Abbate A, Salloum FN, Veci E. et al (2008) Anakinra, a recombinant human interleukin-1 recptor antagonist, inhibits apoptosis in experimental acute myocardial infarction. Circulation 117:2670-2683
Crossman DC, Morton AC, Gunn JP et al (2008) Investigation of the effect of Interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra) on markers of inflammation in non-ST elevation acute coronary syndromes. (The MRC-ILA-HEART study). Trials; 9:8-21
Hwang MW, Matsumori A, Furukawa Y, et al (2001) Neutralizaqtion of interleukin-1 beta in the acute phase of myocardial infarction promotes the progression of left ventricular remodeling. J Am Coll Cardiol; 38:1546-53
Isoda K and Ohsuzu F (2006) The effect of interleukin-1 receptor antagonist on arteries and cholesterol metabolism. J Atheroscler Thromb; 13:21-30
Isoda K, Shiigai M, Ishigami H et al (2003) Deficiency of interleukin-1 receptor antagonist promotes neointimal formation after injury. Circulation 108:516-8
Kirii H, Niwa T, Yamada Y, et al (2003) Lack of interleukin-1 beta decreases the severity of atherosclerosis in ApoE-deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23:656-60
Maddocks M, Murton AJ, Wilcock A (2011) Improving muscle mass and functioin in cachexia: non-drug approaches. Curr Opin Support Palliat Care 5:361-4.
McDermott MM, Liu K, Guralnik JM, et al (2013) Home-based walking exercise intervention in peripheral artery disease: a randomized clinical trial. JAMA 310(1):57-65.
Salloum FN, Chau V, Varma A et al (2009) Anakinra in experimental acute myocardial infarction - does dosage or duration of treatment matter? Cardiovasc Drugs Ther 23:129-135
Lee JMS, Wiesmann F, Shirodaria C, et al (2008) Early changes in arterial structure and function following statin initiation: Quantification by magnetic resonance imaging. Atherosclerosis 197(2): 951-958.
【配列表】
2018516931000001.app
【国際調査報告】
2018516931.tif 000002
2018516931.tif 000003
2018516931.tif 000004
2018516931.tif 000005