(57)【要約】  本発明は、電位開口型カルシウムチャネル遮断薬としてのピラゾリル置換テトラヒドロピラニルスルホンに関し、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関し、疼痛ならびにさらなる疾患及び／または障害の治療及び／または予防に使用するためのこれらの化合物にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2018530567.tif 000070
式中、
Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜６−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜６−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｌ−Ｒ５を表し、
式中、Ｌが、結合、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）２であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
前記３〜７員ヘテロシクリルは、それが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｓ（＝Ｏ）、及びＳ（＝Ｏ）２から選択される１個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含むことを特徴とし、
前記Ｃ１〜６−アルキルが、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つ、もしくは２つ、もしくは３つ、もしくは４つの置換基により置換され、
ならびに
前記Ｃ３〜６−シクロアルキルまたは前記３〜７員ヘテロシクリルが、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つ、もしくは２つ、もしくは３つ、もしくは４つの置換基により置換され、
Ａｒ１が、アリールまたはヘテロアリールを表し、前記アリールまたは前記ヘテロアリールが、ゼロもしくは１つ、もしくは２つ、もしくは３つの置換基Ｒ７により置換され、
各Ｒ７が独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、Ｃ（Ｏ）−Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）−Ｈ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１３）−（３〜７員ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｒ１３）−アリール、Ｎ（Ｒ１３）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−（３〜７員ヘテロシクリル）、Ｓ（Ｏ）２−アリール、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（３〜７員ヘテロシクリル）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−アリール、及びＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−ヘテロアリールからなる群から選択され、式中、Ｒ１３が、ＨまたはＣ１〜６−アルキルを表すが、
但し、一般式（Ｉ）の前記化合物が、５−（トリフルオロ−メチル）−３−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールではないことを条件とし、
任意に、単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容される塩及び／もしくは生理学的に許容される溶媒和物の形態である、前記化合物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）の前記化合物が、一般式（ＩＩ）に従う化合物であり、
【化２】
2018530567.tif 000071
式中、Ａｒ１、Ｒ３、及びＲ４が、請求項１に定義されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１が、ゼロもしくは１つ、もしくは２つ、もしくは３つの置換基Ｒ７により置換されるフェニルまたはピリジニルを表し、
各Ｒ７が独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル、及びＯ−（３〜７員ヘテロシクリル）からなる群から選択されることを特徴とする、先行請求項の１項以上に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１が、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−ジフルオロメチル−フェニル、３−フルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−フルオロメトキシ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−シアノフェニル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、３−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、または３−シアノ−ピリジン−２−イルからなる群から選択されることを特徴とする、先行請求項の１項以上に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが、結合であり、
Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルからなる群から選択され、
前記シクロプロピル、前記シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、または前記オキセタニルが、非置換であるか、またはＯＨ、ＯＣＨ３、もしくＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されるか、
または
Ｌが、ＣＨ２であり、
Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルからなる群から選択され、
前記シクロプロピル、前記シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、または前記オキセタニルが、非置換であるか、またはＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、もしくはＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されるか、
または
Ｌが、Ｃ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ５が、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルからなる群から選択され、
前記シクロプロピル、前記シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、または前記オキセタニルが、非置換であるか、またはＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、もしくはＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されるか、
または
Ｌが、Ｏであり、
Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルからなる群から選択され、
前記シクロプロピル、前記シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、または前記オキセタニルが、非置換であるか、またはＣＨ３、ＯＣＨ３、もしくはＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されるか、
または
Ｌが、Ｓ（＝Ｏ）２であり、
Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルからなる群から選択され、
前記シクロプロピル、前記シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、または前記オキセタニルが、非置換であるか、またはＣＨ３、ＯＣＨ３、もしくはＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されることを特徴とする、先行請求項の１項以上に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、
ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ｃ−プロピル（シクロプロピル−オキシ）、ＣＨ２ＯＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｓ（＝Ｏ）２−オキセタン−３−イル）、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、Ｃ（ＣＨ２）２（ＣＨ３）（１−メチル−シクロプロプ−１−イル）、Ｃ（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３（１−メチルスルホニル−シクロプロプ−１−イル）、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）２Ｏ（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）、及びシクロブチルからなる群から選択されることを特徴とする、先行請求項の１項以上に記載の化合物。
【請求項７】
一般式（Ｉ）の前記化合物が、一般式（ＩＩＩ）を有し、
【化３】
2018530567.tif 000072
式中、Ｒ４が、請求項５または６に定義されるが、但し、Ｒ４がＣＦ３ではないことを条件とすることを特徴とする、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）の前記化合物が、１つのジアステレオマーであることを特徴とする、先行請求項の１項以上に記載の化合物。
【請求項９】
一般式（Ｉ）の前記化合物が、１つの鏡像異性体であることを特徴とする、先行請求項の１項以上に記載の化合物。
【請求項１０】
【表１】
2018530567.tif 000073
2018530567.tif 000074
からなる群から選択され、任意に、単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物及び／またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の形態である、先行請求項の１項以上に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０の１項以上に記載の少なくとも１つの化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
疼痛、脳卒中、気分障害、癲癇、統合失調症、及び神経変性障害からなる群から選択される１つ以上の障害の治療及び／または予防に使用するための、請求項１〜１０の１項以上に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１３】
急性疼痛及び／または慢性疼痛及び／または内臓痛及び／または頭痛及び／または炎症性疼痛及び／または混合性疼痛からなる群から選択される疼痛の治療及び／または予防に使用するための、請求項１〜１０の１項以上に記載の少なくとも１つの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電位開口型カルシウムチャネル（ＣａＶ）遮断薬としてのピラゾリル置換テトラヒドロピラニルスルホンに関し、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関し、疼痛、ならびにさらなる疾患及び／または障害の治療及び／または予防に使用するためのこれらの化合物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、生体細胞の膜に孔を形成し、かつイオンがそれらの電気化学的勾配で下降する流れを制御するタンパク質である。それらは、興奮性細胞及び非興奮性細胞の両方における幅広い範囲の細胞機能の調節に関与し、多様な疾患の治療に魅力的な治療標的を提供する。
【０００３】
体性感覚の文脈において、電位開口型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）の多様なスーパーファミリーに属するＣａＶ２．２チャネルである、特異的な細胞原形質膜カルシウムチャネルは、脊髄の侵害受容プロセシングにおいて重要な役割を果たすことが示された。
【０００４】
髄腔内に送達された選択的ＣａＶ２．２チャネルアンタゴニストジコノチド（ＳＮＸ−１１１、Ｐｒｉａｌｔ（商標））である、ω−（オメガ）−コノトキシンペプチドを由来とする合成ペプチドの臨床的有効性により、疼痛プロセシングにおけるＣａＶ２．２の重大な役割が明確に示された（Ｍｉｌｊａｎｉｃｈ，２００４，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１（２３），ｐ．３０２９−４０、Ｓｔａａｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，ＪＡＭＡ，２９１（１），ｐ．６３−７０）。脊髄内の感覚神経のシナプス前終末内のイオンチャネルに到達するために、ジコノチドの髄腔内投与が必要とされる。ジコノチドの一般的な副作用には、記憶障害、めまい、眼振、会話障害、神経過敏、嗜眠、及び歩行異常が含まれ（Ｒａｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｐａｉｎ  Ｐｒａｃｔ．，９，ｐ．３２７−３７）、ジコノチドによる脳内のＣａＶ２．２チャネルの阻害が起因とされている。
【０００５】
したがって、所望の品質を示し、侵害受容シグナル伝達経路においてＣａＶ２．２カルシウムチャネルを効果的に遮断する経口的に利用可能なＣａＶ２．２カルシウムチャネル遮断薬の開発に対する要求が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、小分子ＣａＶ２．２チャネル遮断薬を記載する。スルホンアミド系ＣａＶ２．２チャネルモジュレートロス（ｍｏｄｕｌａｔｒｏｓ）は、ＷＯ２００７／１２５３９８により既知である。
【０００７】
したがって、好ましくは先行技術の化合物を上回る利点を有する新規の化合物を提供することが本発明の目的であった。本化合物は、薬学的組成物中、好ましくは、ＣａＶ２．２カルシウムチャネルにより少なくとも部分的に媒介される障害または疾患の治療及び／または予防のための薬学的組成物中の薬理活性成分として特に好適であるはずである。
【０００８】
この目的は、本明細書に記載される主題により達成される。
【０００９】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって、
【００１０】
【化１】
2018530567.tif 000002
式中、
Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜６−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜６−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｌ−Ｒ５を表し、
式中、Ｌが、結合、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）２であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
前記３〜７員ヘテロシクリルは、それが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｓ（＝Ｏ）、及びＳ（＝Ｏ）２から選択される１個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含むことを特徴とし、
前記Ｃ１〜６−アルキルが、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つ、もしくは２つ、もしくは３つ、もしくは４つの置換基により置換され、
ならびに
前記Ｃ３〜６−シクロアルキルまたは前記３〜７員ヘテロシクリルが、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つ、もしくは２つ、もしくは３つ、もしくは４つの置換基により置換され、
Ａｒ１が、アリールまたはヘテロアリールを表し、前記アリールまたは前記ヘテロアリールが、ゼロもしくは１つ、もしくは２つ、もしくは３つの置換基Ｒ７により置換され、
各Ｒ７が独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、Ｃ（Ｏ）−Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）−Ｈ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１３）−（３〜７員ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｒ１３）−アリール、Ｎ（Ｒ１３）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−（３〜７員ヘテロシクリル）、Ｓ（Ｏ）２−アリール、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（３〜７員ヘテロシクリル）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−アリール、及びＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−ヘテロアリールからなる群から選択され、式中、Ｒ１３が、ＨまたはＣ１〜６−アルキルを表すが、
但し、一般式（Ｉ）の化合物が、５−（トリフルオロ−メチル）−３−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール［Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ４がＣＦ３であり、Ａｒ１が３−トリフルオロメチル−フェニルである］ではないことを条件とし、
任意に、個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、
遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容される塩及び／もしくは生理学的に許容される溶媒和物の形態である、化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
「単一の立体異性体」という用語は好ましくは、本発明の意味では、個々の鏡像異性体またはジアステレオマーを意味する。「立体異性体の混合物」という用語は、本発明の意味では、任意の混合比での鏡像異性体及び／またはジアステレオマーのラセミ体及び混合物を意味する。
【００１２】
一般式（Ｉ）に従う化合物は、ピラゾールサブユニットを含み、ここで、ピラゾールは、Ｎ−ピラゾールで非置換である。故に、一般式（Ｉ）に従う化合物は、２つの互変異性形態で表され得る。
【００１３】
【化２】
2018530567.tif 000003
明確にするために、１つの互変異性形態のみが本発明内で提供される。しかしながら、１つの提供される互変異性形態は、両方の互変異性形態を表すことが本発明の範囲内で理解される。かかる互変異性は、例えば、可溶化形態で急速に相互変換し得る。
【００１４】
例として、化合物、３−（メチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールは、３−（メチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール及び５−（メチルスルホニル）−３−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールの両方を表すと理解される。
【００１５】
一般式（Ｉ）に従う化合物は、炭素原子がＲ１を持ち、炭素原子がＲ２を持つ、少なくとも２つのステレオジェニックな炭素原子を有する。
【００１６】
式（Ｉ）に従う化合物は、それらの相対的構造配向に従って立体化学的に区別され得る。残基Ｒ１及びＲ２が同じ相対的配向を有する化合物、例えば、両方ともに上向き（「太線くさび」）または両ともに下向き（「破線くさび」）である化合物は、本発明の範囲内で、「シス」ジアステレオマーと称される（スキーム１）。残基Ｒ１及びＲ２が区別された相対的配向を有する化合物、例えば、Ｒ１が上向き（「太線くさび」）及びＲ２が下向き（「破線くさび」）またはその逆である化合物は、本発明の範囲内で、「トランス」ジアステレオマーと称される（スキーム２）。
【００１７】
ジアステレオ異性体は、それらの物理的及び化学的特性に関して異なる。ジアステレオマー比（ｄｒ）を決定するための方法は、当業者に周知されており、ＮＭＲ法が含まれるが、これに限定されない。
【００１８】
ジアステレオマー的に純粋な化合物または本発明によるジアステレオマーは、９０：１０超、特に９２：８超、好ましくは９５：５超、より好ましくは９８：２超、及びさらにより好ましくは９９：１超のジアステレオマー比を有する立体異性体を指す。
【００１９】
両方のジアステレオマーに関して、２つの鏡像異性体が可能である。鏡像異性体的に純粋な化合物または本発明による鏡像異性体は、９０％超のｅｅ、特に９２％超のｅｅ、好ましくは９５％超のｅｅ、より好ましくは９８％超のｅｅ、及びさらにより好ましくは９８％超のｅｅの鏡像異性体過剰率を有する立体異性体を指す。ラセミ混合物またはラセミ体は、２つの対応する鏡像異性体の等しい割合の混合物を指す。
【００２０】
鏡像異性体過剰率を決定するための方法は、当業者に周知されており、光回転散乱、円偏光二色性、キラル補助剤（「シフト試薬」）、またはキラルＨＰＬＣ（キラル固定相を使用する高速液体クロマトグラフィー）、キラルＧＬＣ（キラル固定相相を使用するガス−液体クロマトグラフィー）、もしくはキラルＳＦＣ（キラル固定相を使用する超臨界流体クロマトグラフィー）による分離を使用するＮＭＲ法が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
絶対立体化学構造の決定は、当業者に周知されており、ｘ線回折法が含まれるが、これに限定されない。
【００２２】
本発明の化合物のステレオジェニック情報は、以下に詳述されるようにようにそれらの相対化学構造に従って記載される。
１）シスラセミ化合物（シス−ｒａｃ）は、スキーム１に描写されるような２つの鏡像異性体のラセミ混合物を指す。
【００２３】
【化３】
2018530567.tif 000004
２）トランスラセミ化合物（トランス−ｒａｃ）は、スキーム２に描写されるような２つの鏡像異性体のラセミ混合物を指す。
【００２４】
【化４】
2018530567.tif 000005
３）シス鏡像異性体１化合物（シス−ＥＮ１）は、スキーム３に描写されるような一方の単一の鏡像異性体を指す。
【００２５】
【化５】
2018530567.tif 000006
４）シス鏡像異性体２化合物（シス−ＥＮ２）は、スキーム３に描写されるようなシス−ＥＮ１ではない他方の単一の鏡像異性体を指す。
【００２６】
【化６】
2018530567.tif 000007
５）トランス鏡像異性体１化合物（トランス−ＥＮ１）は、スキーム４に描写されるような一方の単一の鏡像異性体を指す。
【００２７】
【化７】
2018530567.tif 000008
６）トランス鏡像異性体２化合物（トランス−ＥＮ２）は、スキーム４に描写されるようなトランス−ＥＮ１ではない他方の単一の鏡像異性体を指す。
【００２８】
【化８】
2018530567.tif 000009
【００２９】
「生理学的に許容される塩」という用語は好ましくは、本発明の意味では、本発明による少なくとも１つの化合物の塩、及び少なくとも１つの生理学的に許容される酸または塩基を含む。
【００３０】
「生理学的に許容される溶媒和物」という用語は好ましくは、本発明の意味では、本発明による１つの化合物の付加物、及び／または異なる分子当量の１つ以上の溶媒を有する本発明による少なくとも１つの化合物の生理学的に許容される塩を含む。
【００３１】
本発明は、本発明の化合物の全ての好適な同位体変化も含み、ここで、本化合物の少なくとも１つの無作為的または特定の原子が、それぞれの元素の１つ以上のある特定の同位体により部分的または完全に置き換えられ、この元素に対して自然発生する同位体分布と異なる。好ましい同位体は、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、及び１４Ｃである。本発明の化合物の同位体変化は、当業者に既知の従来の手順により調製され得る。
【００３２】
「Ｃ１〜６−アルキル」という用語は、本発明の意味では、非環式飽和脂肪族炭化水素残基を含み、それぞれ分岐または未分岐であり得、かつ１〜６個の炭素原子、すなわち、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含有する。好ましいＣ１〜６−アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びｎ−へキシルからなる群から選択される。
【００３３】
「Ｃ１〜６−アルキル」という用語に関係して、「一置換の」、または二置換もしくは三置換などの「多置換の」という用語は、本発明の意味では、対応する基に対して、単一の置換、または少なくとも１つの置換基による各々が互いに独立した１つ以上の水素原子の複数の置換、例えば、二置換もしくは三置換を指す。二置換または三置換基などの多置換基に関する二置換または三置換などの「多置換の」という用語は、ＣＦ３もしくはＣＨ２ＣＦ３の場合のような、または多様な点における、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ２の場合のような、異なる原子上または同じ原子上のこれらの基の多置換、例えば、同じ炭素原子上の三置換を含む。複数の置換は、同じ置換基を使用してか、または異なる置換基を使用して行われ得る。
【００３４】
「Ｃ３〜６−シクロアルキル」という用語は、本発明の目的に関して、それぞれ３、４、５、または６個の炭素原子を含有する環式脂肪族炭化水素を意味し、ここで、各々の場合において炭化水素は、飽和または不飽和であり得る（が、芳香族ではない）。シクロアルキル基は、任意の所望され、かつ可能性のあるシクロアルキル基の環員によりそれぞれの上位の一般構造に結合され得る。Ｃ３〜６−シクロアルキルは、さらなる飽和、（部分的に）不飽和、（ヘテロ）環式、芳香族、またはヘテロ芳香族環系、すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール残基で凝縮もされ得る。さらに、Ｃ３〜６−シクロアルキルは、例えば、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、またはビシクロ［２．２．２］オクチルの場合において単純橋かけまたは多重橋かけされ得る。好ましいＣ３〜６−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、頑固に、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、
【００３５】
【化９】
2018530567.tif 000010
からなる群から選択される。特に好ましいＣ３〜６−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニル、特にシクロプロピルなどのＣ３〜６−シクロアルキル基である。
【００３６】
「３〜７員ヘテロシクリル」という用語は、本発明の目的に関して、３〜７、すなわち、それぞれ３、４、５、６、または７環員を有するヘテロシクロ脂肪族飽和または不飽和である（が芳香族ではない）残基を意味し、それらの各々の場合において、少なくとも１つ、適切な場合は、２個または３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ、ＮＨ、及びＮ（ＣＨ３）などのＮ（Ｃ１〜６−アルキル）からなる群から各々が互いに独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基により置き換えられる。シクロアルキル基は、さらなる飽和または部分的に）不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系でも凝縮され得る。ヘテロシクリル基は、別途示されない限り、任意の所望され、かつ可能性のあるヘテロシクロ脂肪族残基の環員により上位の一般構造に結合され得る。
【００３７】
「アリール」という用語は、本発明の目的に関して、フェニル及びナフチルを含む、６〜１４、すなわち、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４環員を有する芳香族炭化水素、好ましくは６〜１０、すなわち、６、７、８、９、または１０環員を有する芳香族炭化水素を意味する。各アリール残基は、非置換、または一置換、または多置換され得る。アリールは、任意の所望され、かつ可能性のあるアリール残基の環員により上位の一般構造に結合され得る。アリール残基は、さらなる飽和または（部分的に）不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系で凝縮もされ得、次に、非置換、または一置換、または多置換され得る。凝縮されたアリール残基の例は、ベンゾジオキソラニル及びベンゾジオキサニルである。好ましくは、アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニル、及びアントラセニルからなる群から選択され、それらの各々は、それぞれ、非置換、または一置換、または多置換され得る。特に好ましいアリールは、非置換、または一置換、または多置換フェニルである。
【００３８】
「ヘテロアリール」という用語は、本発明の目的に関して、少なくとも１個、適切な場合、２、３、４、または５個のヘテロ原子も含有する５−、６−、８−、９−、または１０員環式芳香族残基を表し、ここで、ヘテロ原子は、群Ｓ、Ｎ、及びＯから各々が互いに独立して選択され、ヘテロアリール残基は、非置換、または一置換、または多置換され得、ヘテロアリール上の置換の場合において、置換基は、同じでも、異なってよく、任意の所望され、かつ可能性のあるヘテロアリールの位置にあり得る。上位の一般構造への結合は、別途示されない限り、任意の所望され、かつ可能性のあるヘテロアリール残基の環員により行われ得る。ヘテロアリールは、最大１０環員を有する二環式または多環式系の一部分であり得、ここで、環系は、さらなる飽和または（部分的に）不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系で形成され得、次に、非置換、または一置換、または多置換され得る。ヘテロアリール残基は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フリル（フラニル）、イミダゾリル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソキサゾイル（ｉｓｏｘａｚｏｙｌ）、イソチアゾリル、インドリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、プリニル、フェナジニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、及びトリアジニルからなる群から選択されることが好ましい。
【００３９】
本発明の範囲内において、式で使用される記号
【００４０】
【化１０】
2018530567.tif 000011
は、対応する残基のそれぞれの上位の一般構造へのリンクを意味する。
【００４１】
本発明の第１の態様の一実施形態において、一般式（Ｉ）に従う化合物は、Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２を表すことを特徴とする。好ましくは、Ｒ２は、Ｈを表す。
【００４２】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）に従う化合物は、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２を表すことを特徴とする。好ましくは、Ｒ１は、ＣＨ３を表す。
【００４３】
本発明の第１の態様別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に従う化合物は、Ｒ１が、ＣＨ３を表し、Ｒ２が、Ｈを表し、よって、本化合物は、一般式（ＩＩ）により表されることを特徴とし、
【００４４】
【化１１】
2018530567.tif 000012
式中、Ａｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書の通りに定義される。
【００４５】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、本発明による化合物は、１つのジアステレオマーである。好ましくは、本発明による化合物は、シス−ジアステレオマーである。さらに好ましくは、本発明による化合物は、トランス−ジアステレオマーである。
【００４６】
よって、本発明の第１の態様の１つの好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、１つのジアステレオマーであることを特徴とする。
【００４７】
シス−ジアステレオマーまたはトランス−ジアステレオマーは、単一の鏡像異性体の形態、または好ましくはラセミ体の鏡像異性体混合物の形態であり得る。
【００４８】
本発明の第１の態様のなお別の実施形態において、本発明による化合物は、１つのみの鏡像異性体形態である。好ましくは、本発明による化合物は、シス−ジアステレオマー（シス−ｒａｃ）のラセミ体またはシス−ジアステレオマー（シス−ＥＮ１またはシス−ＥＮ２）の単一の鏡像異性体である。さらに好ましくは、本発明による化合物は、トランス−ジアステレオマー（トランス−ｒａｃ）のラセミ体またはトランス−ジアステレオマー（トランス−ＥＮ１またはトランス−ＥＮ２）の単一の鏡像異性体である。
【００４９】
よって、本発明の第１の態様の１つの好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、１つの鏡像異性体であることを特徴とする。
【００５０】
本発明の第１の態様の１つの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物（ＩＩａ）が、鏡像異性体であることを特徴とし、室温及び５８９ｎｍ（Ｎａ−Ｄライン）の波長で、ジクロロメタンまたはメタノール中で正の旋光を呈する。
【００５１】
本発明の第１の態様の別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物（ＩＩａ）が、鏡像異性体であることを特徴とし、室温及び５８９ｎｍ（Ｎａ−Ｄライン）の波長で、ジクロロメタンまたはメタノール中で負の旋光を呈する。
【００５２】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）に従う化合物は、Ａｒ１が、ゼロ、または１つ、または２つ、または３つの置換基Ｒ７により置換されたフェニルまたはピリジニルを表すことを特徴とする。
【００５３】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に従う化合物は、Ａｒ１が、ゼロ、１つ、または２つの置換基Ｒ７により置換されたフェニルまたはピリジニルを表すことを特徴とし、ここで、各Ｒ７は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル、及びＯ−（３〜７員ヘテロシクリル）からなる群から選択される。
【００５４】
好ましくは、Ｒ７は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル、及びＯ−（３〜７員ヘテロシクリル）からなる群から選択される。
【００５５】
本発明の第１の態様のなお別の実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う化合物は、Ａｒ１が、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−ジフルオロメチル−フェニル、３−フルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−フルオロメトキシ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−シアノフェニル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、３−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、または３−シアノ−ピリジン−２−イルからなる群から選択されることを特徴とする。本発明による特に好ましい化合物は、Ａｒ１が、３−トリフルオロメチル−フェニルを表すことを特徴とする。
【００５６】
本発明の第１の態様のなお別の実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う化合物は、Ｒ４が、Ｌ−Ｒ５を表すことを特徴とし、ここで、Ｌは、結合、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）２である。好ましくは、Ｌは、結合、またはＣＨ２、またはＳＯ２、またはＣ（ＣＨ３）２である。
【００５７】
本発明の第１の態様のなお別の実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う化合物は、
Ｒ５が、Ｃ１〜６−アルキルであることを特徴とし、
ここで、該Ｃ１〜６−アルキルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つ、もしくは２つ、もしくは３つ、もしくは４つの置換基により置換される。
【００５８】
本発明の第１の態様のなお別の実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う化合物は、
該Ｃ３〜６−シクロアルキルが、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つ、もしくは２つ、もしくは３つ、もしくは４つの置換基により置換されることを特徴とする。
【００５９】
好ましくは、Ｒ５は、Ｃ３〜６−シクロアルキルであり、
ここで、該Ｃ３〜６−シクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
該シクロプロピルまたは該シクロブチルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つ、もしくは２つ、もしくは３つ、もしくは４つの置換基により置換される。
【００６０】
より好ましくは、Ｒ５は、以下からなる群から選択される：
【００６１】
【化１２】
2018530567.tif 000013
2018530567.tif 000014
【００６２】
本発明の第１の態様のなお別の実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う化合物は、
Ｒ５が、３〜７員ヘテロシクリルであり、
ここで、該３〜７員ヘテロシクリルは、それが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｓ（＝Ｏ）、及びＳ（＝Ｏ）２から選択される１個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含むことを特徴とし、
該３〜７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つ、もしくは２つ、もしくは３つ、もしくは４つの置換基により置換されることを特徴とする。
【００６３】
好ましくは、Ｒ５は、３〜７員ヘテロシクリルであり、
ここで、該３〜７員ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、またはモルフォリニルからなる群から選択され、
該３〜７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つ、もしくは２つ、もしくは３つ、もしくは４つの置換基により置換される。
【００６４】
好ましくは、
Ｌは、結合、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）２から選択され、
Ｒ５は、
【００６５】
【化１３】
2018530567.tif 000015
からなる群から選択されるか、または
Ｌは、結合、ＣＨ２及びＣ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：
【００６６】
【化１４】
2018530567.tif 000016
【００６７】
本発明の第１の態様のなお別の実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う化合物は、
Ｌが、結合であり、
Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルからなる群から選択され、
該シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルが、非置換であるか、またはＯＨ、ＯＣＨ３、もしくＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されるか、
または
Ｌが、ＣＨ２であり、
Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルからなる群から選択され、
前記シクロプロピル、前記シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、または前記オキセタニルが、非置換であるか、またはＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、もしくはＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されるか、
または
Ｌが、Ｃ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ５が、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルからなる群から選択され、
前記シクロプロピル、前記シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、または前記オキセタニルが、非置換であるか、またはＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、もしくはＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されるか、
または
Ｌが、Ｏであり、
Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルからなる群から選択され、
前記シクロプロピル、前記シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、または前記オキセタニルが、非置換であるか、またはＣＨ３、ＯＣＨ３、もしくはＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されるか、
または
Ｌが、Ｓ（＝Ｏ）２であり、
Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルからなる群から選択され、
前記シクロプロピル、前記シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、または前記オキセタニルが、非置換であるか、またはＣＨ３、ＯＣＨ３、もしくはＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されることを特徴とする。
【００６８】
本発明の第１の態様のなお別の実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う化合物は、
Ｒ４が、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ｃ−プロピル（シクロプロプ−１−イル−オキシ）、ＣＨ２ＯＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３，Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｓ（＝Ｏ）２−オキセタン−３−イル）、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、Ｃ（ＣＨ２）２（ＣＨ３）（１−メチル−シクロプロプ−１−イル）、Ｃ（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３（１−メチルスルホニル−シクロプロプ−１−イル）、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）２Ｏ（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）、シクロブチルからなる群から選択されることを特徴とする。
【００６９】
本発明の第１の態様のなお別の実施形態は、一般式（Ｉ）の化合物が、一般式（ＩＩＩ）を有することを特徴とし、
【００７０】
【化１５】
2018530567.tif 000017
式中、Ｒ４は、上記の通りに定義されるが、但し、Ｒ４がＣＦ３ではないことを条件とし、任意に、単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容される塩及び／もしくは生理学的に許容される溶媒和物の形態であることを条件とする。
【００７１】
特に好ましい実施形態において、本発明による化合物は、一般式（ＩＩＩ）に従い、式中、Ｒ４は、Ｌ−Ｒ５を表し、
Ｌは、結合、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）２であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜６−アルキルであり、
ここで、該Ｃ１〜６−アルキルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つ、もしくは２つ、もしくは３つ、もしくは４つの置換基により置換される。
【００７２】
本発明による特に好ましい化合物は、
【００７３】
【表１】
2018530567.tif 000018
2018530567.tif 000019
からなる群から選択され、任意に、単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物及び／またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の形態である。
【００７４】
本発明の範囲内において、前述された化合物が、単一の立体異性体または立体異性体の任意の混合物の形態であり得ることが理解される。
【００７５】
例えば、所定の化合物３−（ジフルオロ−メチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例１）は、
【００７６】
【化１６】
2018530567.tif 000020
シス−ｒａｃ−３−（ジフルオロ−メチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール、
【００７７】
【化１７】
2018530567.tif 000021
［（２Ｒ、４Ｓ）及び（２Ｓ、４Ｒ）−３−（ジフルオロ−メチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール、
ならびに
トランス−ｒａｃ−３−（ジフルオロ−メチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール、
【００７８】
【化１８】
2018530567.tif 000022
［（２Ｓ、４Ｓ）及び（２Ｒ、４Ｒ）−３−（ジフルオロ−メチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール、ならびに各個々の立体異性体またはその任意の他の混合物を表す。
【００７９】
さらに、ＨＥＫ２９３細胞を用いたＣａＶ２．２チャネルのための蛍光アッセイにおいて少なくとも５０％の阻害を引き起こす、３μＭの濃度で存在する本発明による化合物が好ましい場合があり、このアッセイにおいて、ヒトＣａＶ２．２チャネルが、３μＭより少ない、好ましくは１０００ｎＭ未満、特に好ましくは３００ｎＭ未満、最も特に好ましくは１００ｎＭ未満、さらにより好ましくは７５ｎＭ未満、さらに好ましくは５０ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で安定して発現された。
【００８０】
処理において、Ｃａ２＋の流入は、本明細書に後述されるように、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて、蛍光画像化プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＵＳＡ）でＣａ２＋−感受性染料（種類、Ｆｌｕｏ−４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ，Ｌｅｉｄｅｎ，ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて定量化される。
【００８１】
本発明はさらに、ＣａＶ２．２カルシウムチャネル調節のため、好ましくはＣａＶ２．２カルシウムチャネル遮断で使用するための本発明による化合物に関する。したがって、本発明はさらに、ＣａＶ２．２チャネルにより少なくとも部分的に媒介される障害及び／または疾患の治療及び／または予防で使用するための本発明による化合物に関する。「ＣａＶ２．２チャネルにより少なくとも部分的に媒介される障害及び／または疾患」という用語は、疾患状態の各々または全てを含むことが意図される。
【００８２】
本発明の別の態様において、本発明は、したがって、本発明による少なくとも１つの化合物、及び任意に１つ以上の好適な薬学的に適合する補助剤、ならびに／または適切な場合、１つ以上のさらなる薬理学的に活性な化合物を含有する薬学的組成物も提供する。
【００８３】
本発明による薬学的組成物は、液体、半固形、または固形薬学的形態、例えば、注入液、ドロップ、ジュース、シロップ、スプレー、懸濁液、錠剤、貼付剤、カプセル、膏薬、坐薬、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、乳剤、エアロゾルの形態で、または多粒子形態、例えば、ペレットもしくは顆粒の形態として見出され得、適切な場合、圧下して錠剤にされるか、カプセルに注入されるか、または液体中で懸濁され、その量が投与され得る。
【００８４】
適切な場合、その純粋な立体異性体、特に鏡像異性体、もしくはジアステレオマー、そのラセミ体のうちの１つの形態で、または任意の所望の混合比での立体異性体、特に鏡像異性体、もしくはジアステレオマーの混合物の形態で、または適切な場合、対応する塩の形態で、またはそれぞれ対応する溶媒和物の形態にある本発明による少なくとも１つの化合物に加えて、本発明による薬学的組成物は従来、さらなる生理学的に適合する薬学的補助剤を含有し、それは、例えば、賦形剤、充填剤、溶媒、希釈剤、界面活性物質、染料、防腐剤、爆破剤、スリップ添加剤、潤滑剤、芳香剤、及び結合剤からなる群から選択され得る。
【００８５】
使用される生理学的に適合する補助剤及びその量の選択は、薬学的組成物が、経口的に、皮下的に、非経口的に、静脈内に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、鼻腔内に、口腔に、直腸内に、または局所的に、例えば、皮膚、粘膜、及び目の感染症に適用されるかどうかに応じる。錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、ドロップ、ジュース、及びシロップの形態の調製物は好ましくは、経口適用に好適であり、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物、及びスプレーは好ましくは、非経口、局所的、及び吸入適用に好適である。溶解形態で、または膏薬中で持続される、適切な場合添加されている皮膚浸透を促進する薬剤である、本発明による薬学的組成物中で使用される本発明による化合物は、好適な経皮適用調製物である。経口的または経皮的に適用可能な調製物形態は、本発明によるそれぞれの化合物を遅延様式でも放出し得る。
【００８６】
本発明による薬学的組成物は、当技術分野で既知の従来の手段、デバイス、方法、及び工程を用いて調製される。患者に投与される上述の一般式Ｉの本発明によるそれぞれの化合物の量は、変化し得、例えば、患者の体重または年齢及び適用の種類、適応症、ならびに障害の重症度に応じる。患者の体重１ｋｇにつき、従来０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０．０５〜５０ｍｇの本発明による少なくとも１つのかかる化合物が適用される。
【００８７】
ＣａＶ２．２チャネルは、ヒトなどの哺乳動物における多様な疾患または障害に関与すると考えられている。これらには、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛、混合性疼痛）、脳卒中（頭部外傷を起因とする神経傷害）、癲癇、気分障害、統合失調症、神経変性障害が含まれる。
【００８８】
本発明の別の実施形態は、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛、及び混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中（頭部外傷を起因とする神経傷害）；気分障害；癲癇；統合失調症；ならびに神経変性障害からなる群から選択される１つ以上の障害の治療及び／または予防で使用するための本発明による少なくとも１つの化合物である。
【００８９】
本発明の別の実施形態は、疼痛、特に急性疼痛及び／または慢性疼痛及び／または内臓痛及び／または頭痛及び／または炎症性疼痛及び／または混合性疼痛の治療及び／または予防で使用するための本発明による少なくとも１つの化合物である。本発明による急性疼痛には、侵害受容性疼痛、及び術後（ｐｏｓｔ−ｏｐｅｒａｔｉｖｅ）または術後（ｐｏｓｔ−ｓｕｒｇｉｃａｌ）疼痛が含まれることがある。本発明による慢性疼痛には、帯状疱疹後神経痛、外傷性神経損傷、神経圧迫または神経絞扼、小径線維神経障害、糖尿病性神経障害、神経障害性癌疼痛、腰椎術後疼痛症候群、三叉神経痛、幻想肢痛などの末梢性神経障害性疼痛；神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節炎疼痛及び関連神経痛、ならびに癌、化学療法、ＨＩＶ、及びＨＩＶ治療により誘発される神経障害に関連付けられる疼痛；多発性硬化症に関連する疼痛、パーキンソン病に関連する疼痛、脳卒中後疼痛、外傷性脊髄損傷後疼痛、及び認知症における疼痛などの中枢神経障害性疼痛；骨関節炎疼痛及び線維筋痛症候群などの筋骨格疼痛が含まれることがある。骨関節炎疼痛を治療すると、根源の慢性疼痛が低減されるため関節可動性も改善するであろう。よって、骨関節炎疼痛の治療のための少なくとも１つの化合物は本質的に、骨関節炎を患う患者における関節可動性も改善するであろう。本発明による内臓痛には、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、クローン病、及び慢性骨盤痛症候群が含まれることがある。本発明による炎症性疼痛には、リウマチ性関節炎及び子宮内膜症が含まれることがある。本発明による頭痛には、偏頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛症候群、顔面痛、及び他の疾患により引き起こされる頭痛が含まれることがある。本発明による混合性疼痛には、下背部痛、首と肩の疼痛、口腔内灼熱症候群、及び複合性局所疼痛症候群が含まれることがある。
【００９０】
本発明の別の実施形態において、本発明による少なくとも１つの化合物は、気分障害の治療及び／または予防で使用するのに特に好適である。本発明による気分障害には、不安障害、社会不安障害、パニック障害、限局性恐怖症、例えば、特定の動物恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、中毒（オピオイドを含む薬剤、さらにコカイン、オピオイド、アルコール、及びニコチンなどの薬物の依存、離脱、及び／または再発を含む）、全般性不安障害、単一エピソードまたは反復性大うつ病障害、ならびに気分変調性障害または双極性障害、例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、及び循環病が含まれることがある。
【００９１】
本発明の別の実施形態において、本発明による少なくとも１つの化合物は、癲癇の治療及び／または予防で使用するのに特に好適である。本発明による癲癇には、側頭葉癲癇などの部分発作、欠神発作全般発作、及び強直／間代性発作が含まれることがある。
【００９２】
本発明のなお別の実施形態において、本発明による少なくとも１つの化合物は、神経変性障害の治療及び／または予防で使用するのに特に好適である。本発明による神経変性障害には、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、神経障害、ハンチントン病、老人性難聴、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）が含まれることがある。
【００９３】
特に好ましくは、本発明による少なくとも１つの化合物は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛、及び混合性疼痛かなる群から選択される疼痛；偏頭痛；うつ病；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知欠損状態、特に好ましくは記憶障害；薬剤依存；薬剤の誤用；薬剤依存における離脱症状；薬剤に対する耐性の発達、好ましくは天然または合成オピオイドに対する耐性の発達；薬物依存；薬物の誤用；薬物依存における離脱症状；アルコール依存；アルコールの誤用；ならびにアルコール依存における離脱症状からなる群から選択される１つ以上の障害及び／または疾患の治療及び／または予防で使用するのに好適である。
【００９４】
本発明の別の実施形態は、したがって、特に、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛、及び混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中；気分障害；癲癇；統合失調症；ならびに神経変性障害からなる群から選択される１つ以上の障害または疾患の治療及び／または予防のための薬学的組成物の調製に対する、本発明による少なくとも１つの化合物の使用に関する。
【００９５】
本発明の別の態様は、哺乳動物における障害及び／または疾患、好ましくは、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛、及び混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中；気分障害；癲癇；統合失調症；ならびに神経変性障害からなる群から選択される障害及び／または疾患の治療及び／または予防の方法であり、それは、有効量の本発明による少なくとも１つの化合物を哺乳動物に投与することを含む。
【００９６】
本発明の第１の態様の全ての好ましい実施形態は、他の態様及び実施形態に対しても同様に好ましい。
【００９７】
疼痛に対する有効性は、例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｏｒ  Ｃｈｕｎｇ  ｍｏｄｅｌ（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｘｉｅ，Ｙ．Ｋ．，Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ，  Ｐａｉｎ  １９８８，３３（１），８７−１０７、Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．，Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，Ｐａｉｎ  １９９２，５０（３），３５５−３６３）に、テイルフリック実験により（例えば、Ｄ’Ａｍｏｕｒ  ｕｎｄ  Ｓｍｉｔｈ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２，７４−７９（１９４１）に従う）またはホルマリン試験により（例えば、Ｄ．Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  １９７７，４，１６１−１７４に従う）示され得る。
【実施例】
【００９８】
本発明による化合物は、以下に記載される様式で調製され得る。以下の実施例は、本発明をさらに例示するが、その範囲を制限すると解釈されるべきではない。
【００９９】
明確に記載されていない全ての開始材料は、市販されている（例えば、Ａｃｒｏｓ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｐｏｌｌｏ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｆｌｕｋａ、ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｒｏｖａｔｈｉｎ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｏａｋｗｏｏｄなどの供給業者の詳細は、例えば、それぞれ、ＭＤＬ，Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ，ＵＳのＳｙｍｙｘ（登録商標）Ａｖａｉｌａｂｌｅ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓデータベースまたはＡＣＳ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ，ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースで見ることができる）か、またはそれらの合成は既に、専門文献に詳細に記載されている（実験ガイドラインは、例えば、それぞれ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）データベースまたはＡＣＳ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ，ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースで見ることができる）か、もしくは当業者に既知の従来の方法を使用して調製され得る。
【０１００】
反応は、必要な場合、不活性大気（大半がＮ２）下で行われた。用いられた試薬の当量数及び溶媒の量、ならびに反応温度及び時間は、同様の方法により行われる異なる反応間でわずかに変化し得る。研究及び精製方法は、各化合物の特徴特性に従って適合され、同様の方法に対してわずかに変化し得る。調製された化合物の収率を最適化しない。
【０１０１】
全ての中間生成物及び代表的な化合物を、１Ｈ−ＮＭＲ分光法の手段により分析的に特徴付けた。加えて、質量分析試験（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ）を、全ての代表的な化合物及び選択した中間生成物に関して行った。
【０１０２】
表示「当量」（「当量（ｅｑ．）」または「当量（ｅｑ）」または「当量（ｅｑｕｉｖ．）」）は、モル当量を意味し、「室温（ＲＴ）」または「室温（ｒｔ）」は、室温Ｔ（２３±７℃）を意味し、「Ｍ」は、ｍｏｌ／ｌである濃度の表示であり、「水溶液（ａｑ．）」は、水溶液（ａｑ．）を意味し、「飽和（ｓａｔ．）」は、飽和（ｓａｔ．）を意味し、「溶液（ｓｏｌ．）」は、溶液を意味し、「濃縮（ｃｏｎｃ．）」は、濃縮されていることを意味し、「無水物（ａｎｈｙｄｒ．）」は、無水物（ａｎｈｙｄｒ．）を意味する。溶媒の混合比は通常、体積／体積比で記述される。
【０１０３】
さらなる略語：
ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノスルファートリフルオリド、ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥｔＯＡｃ＝エチルアセテート、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｈ＝時間（複数可）、ｉＰｒＯＨ＝イソ−プロパノール、ＫＯｔＢｕ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド（Ｌｉｔｈｉｕｍｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｄ）、ｍ−ＣＰＢＡ＝３−クロロペルオキシ安息香酸、ｍｉｎ＝分（複数可）、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＭＳ＝メタンスルホニル、ＭＯＭ＝メトキシメチルアセタール、ＭｓＯＨ＝メタンスルホン酸、ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＮＯＥ＝核オーバーハウザー効果、ＮＯＥＳＹ＝核オーバーハウザー効果分光法、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２＝［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＰＥ＝石油エーテル、ＰＭＢ＝パラ−メトキシベンジル、ＳＥＭ＝［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアセタール、ＲＭ＝反応混合物、ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｆｌｕｏｒｉｄ）、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｘａｎｔｐｈｏｓ＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｅｎｅ）。
【０１０４】
器具：
分析ＳＦＣをＴｈａｒ  ＳＦＣ分析で行ったか、またはＨＰＬＣをＧ１３１５Ｂ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  ２６９５分離モジュール検出器２９９６＆Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズで行った。
分取ＳＦＣを、ＴＨＡＲ−ＳＦＣ８０もしくは２００、またはＷａｔｅｒｓ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ１００ｑで行った。
１Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル（ＮＯＥＳＹを含む）を、Ａｇｉｌｅｎｔ  ３００ＭＨｚもしくは４００ＭＨｚ、またはＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚもしくは５００ＭＨｚ分光計で記録した。
ＬＣＭＳ分析を、以下の器具で行った。
１）器具−１  Ａｇｉｌｅｎｔ−１２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ６１５０四重極型ｌｃｍｓ源：ＥＳＩ（Ａｇｉｌｅｎｔジェット噴霧源）
２）器具−２  Ａｇｉｌｅｎｔ−１２００シリーズ６１３０四重極型ｌｃｍｓ源：複数モード（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）
【０１０５】
シス／トランス割り当て
カラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣを使用したメチル化ステップの後に、シスラセミ［シス−ｒａｃ］及びトランスラセミ［トランス−ｒａｃ］化合物をほとんど分離した。シスラセミ［シス−ｒａｃ］対トランスラセミ［トランス−ｒａｃ］の割り当てをＮＯＥ研究により行った。反応性シス立体化学の場合、ＮＯＥが、ＯＣＨとＳＣＣＨ３陽子との間で観察された。対応するトランス異性体に関して、ＮＯＥは、ＯＣＨとＳＣＣＨ３陽子との間で観察されなかった。シスラセミ［シス−ｒａｃ］異性体の形成は概して、トランスラセミ［トランス−ｒａｃ］異性体の形成よりも好都合である。
【０１０６】
位置化学の割り当て
Ｎ−置換ピラゾール中間生成物の位置化学を、ＮＯＥ研究により割り当てた。
【０１０７】
実施例化合物の合成
Ｒ４＝−ＳＯ２−Ｒ５を有する化合物の一般的な反応スキーム：
【０１０８】
【化１９】
2018530567.tif 000023
３−（ジフルオロ−メチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例１）
【０１０９】
【化２０】
2018530567.tif 000024
【０１１０】
ステップ１：３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の３，４，５−トリブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２５ｇ、８１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６５．６ｍｌ、１６４ｍｍｏｌ、２．０当量）を−７８℃で３０分にわたって添加し、反応混合物をこの温度で３０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃でＭｅＯＨ−ＴＨＦ（２：３、１２５ｍｌ）の液滴添加によりクエンチし、それを徐々に室温に温めながら追加の１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（６００ｍｌ）で希釈し、水溶液のＨＣｌ（０．５Ｎ、６０ｍｌ）及び塩水（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して主題の生成物（１６ｇ、８６％）をもたらした。
【０１１１】
ステップ２：１−ベンジル−３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１６ｇ、１１１．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で６０％のＮａＨ（７．１ｇ、１７６．９９ｍｍｏｌ、２．５当量）及びベンジルブロミドを添加した。次いで、混合物を室温に温め、１２時間攪拌した。反応混合物を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ２００ｍｌ）及び塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して主題の生成物（１４ｇ）をもたらした。
【０１１２】
ステップ３：１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の１−ベンジル−３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２０ｇ、６３．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液を、−７８℃でｉＰｒＭｇＣｌ（１．０Ｍ、７６．４３ｍｌ、７６．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて処理した。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（３５ｍｌ、４４５．８３ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加し、反応混合物を徐々に室温にし、４．５時間攪拌した。反応混合物を水溶液のＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３００ｍｌ）及び塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して主題の化合物をもたらした（１６ｇ、９５％）。
【０１１３】
ステップ４：２−（１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（１０ｇ、３７．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液を、０℃でＭｓＯＨ（２４ｍｌ、３７７．３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を用いて処理し、１０分間攪拌し、ブタ−３−エン−１−オル（２．９ｍｌ、３７．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を飽和水溶液のＮａ２ＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１５０ｍｌ）及び塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して主題の化合物（８ｇ、３６％）をもたらした。
【０１１４】
ステップ５：１−ベンジル−３−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１２ｇ、５７．９４ｍｍｏｌ、１．２当量）の攪拌溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１３ｇ、９６．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を用いて処理し、室温で２０分間攪拌した後に、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−（１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（２０ｇ、４８．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。得られた反応混合物を５０℃に加熱し、６時間攪拌し、次いで、室温にし、追加の１０時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ３００ｍｌ）及び塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＰＥ中の２０％のＥｔＯＡｃ）、主題の生成物（２０ｇ）がもたらされた。
【０１１５】
ステップ６：１−ベンジル−３−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
水（１５ｍｌ）中のオキソン（７．３ｇ、３０２．２ｍｍｏｌ、２．５当量）を、室温でＭｅＯＨ（４８ｍｌ）中の１−ベンジル−３−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４．８ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、１８時間攪拌した。反応の完了後、ＭｅＯＨを減圧下で蒸留した。飽和水溶液のＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）の添加により、残渣をアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１５０ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＰＥ中の１８％のＥｔＯＡｃ）、主題の生成物（３．２ｇ、６３％）がもたらされた。
【０１１６】
ステップ７：１−ベンジル−３−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１−ベンジル−３−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、１８．９０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を−７８℃に冷却し、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の１Ｍ、２６．９ｍｌ、２６．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を液滴添加した。混合物を３０分間攪拌し、次いで、ＭｅＩ（２．０ｍｌ、３３．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた反応混合物を室温に温め、１８時間攪拌した。混合物を飽和水溶液のＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ２００ｍｌ）及び塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＰＥ中の２５〜３０％のＥｔＯＡｃ）、主題のシス及びトランスラセミ体がもたらされた。
［シス−ｒａｃ］１−ベンジル−３−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール：６ｇ（５８％）、ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、４：６、Ｒｆ：０．２４
［トランス−ｒａｃ］１−ベンジル−３−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール：１．３２ｇ、ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、４：６、Ｒｆ：０．３２。
【０１１７】
ステップ８：［シス−ｒａｃ］１−ベンジル−３−（（４−メトキシベンジル）チオ）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−ベンジル−３−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６ｇ、２９．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３７ｍｌ、２０６．２６ｍｍｌ、７．０当量）、ＰＭＢ−ＳＨ（６．２ｍｌ、４４．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物をＡｒで２０分間脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．９ｇ、２．０６２ｍｍｏｌ、０．０７当量）、続いてキサントホス（１．２ｇ、２．０６２ｍｍｏｌ、０．０７当量）を添加し、それを２０分間再度脱気した。得られた反応混合物を１００℃に加熱し、１８時間攪拌した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＰＥ中の２５％のＥｔＯＡｃ）、主題の化合物（１２ｇ、６６％）がもたらされた。
【０１１８】
ステップ９：［シス−ｒａｃ］１−ベンジル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−チオール
ＴＦＡ（３ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−ベンジル−３−（（４−メトキシベンジル）チオ）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．３ｇ、２．１０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に、室温でアニソール（１．３ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を１００℃に加熱し、１８時間攪拌した。反応をＬＣＭＳにより監視し、溶媒を下方蒸留により蒸留して主題の化合物（１．３ｇ）をもたらした。
【０１１９】
ステップ１０：［シス−ｒａｃ］１−ベンジル−３−（（ジフルオロメチル）チオ）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−ベンジル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−チオール（１．３ｇ、２．６２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液を０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ、ｐＨ＝９）を添加した。次いで、混合物を１００℃で１８時間フレオンガスでパージした。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ５０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＰＥ中の１５％のＥｔＯＡｃ）、主題の生成物（２つのステップにわたって６００ｍｇ、５２％）がもたらされた。
【０１２０】
ステップ１１：［シス−ｒａｃ］１−ベンジル−３−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−ベンジル−３−（（ジフルオロメチル）チオ）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、１．８２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（９５５ｍｇ、５．４８４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を飽和水溶液のＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍｌ）及び塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（塩基性アルミナ、ＰＥ中の３０％のＥｔＯＡｃ）、主題の化合物（７４０ｍｇ、７０％）がもたらされた。
【０１２１】
ステップ１２：［シス−ｒａｃ］３−（ジフルオロ−メチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例１）
５％のパラジウム炭素（１．６ｇ）と、ＴＦＡ（３０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−ベンジル−３−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８ｇ、１．３８４ｍｍｏｌ、１．０当量）との混合物を、８０℃及び１００ｐｓｉで１８時間水素化した。反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を用いてシーライトのベッド上で濾過し、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３（ｐＨ約１０）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍｌ）及び塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＰＥ中の４０％のＥｔＯＡｃ）、主題の生成物（７００ｍｇ、６４％）がもたらされた。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１：１、Ｒｆ：０．１７。ＮＯＥ：ＯＣＨ陽子を照射すると、ＮＯＥがＳＣＣＨ３と共に観察された。
［シス−ｒａｃ］３−（ジフルオロ−メチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、１６０ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例１及び１１０ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例１を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例１−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０℃、３ｇ／分、１００バール、３０％ＭｅＯＨ、保持時間３．５６分；ｍ／ｚ＝４８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［シス−ＥＮ２］実施例１−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２６℃、３ｇ／分、１００バール、３０％ＭｅＯＨ、保持時間６．９６分、ｍ／ｚ＝４８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２２】
［トランス−ｒａｃ］３−（ジフルオロ−メチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例１）
対応する［トランスｒａｃ］異性体を、［トランスｒａｃ］１−ベンジル−３−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．３ｇ、ステップ７を参照されたい）から開始して、ステップ８〜１０と同様に調製し、以下に記載されるようなステップ１１＆１２が続いた。
【０１２３】
ステップ１１：［トランス−ｒａｃ］１−ベンジル−３−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
水（５ｍｌ）中のオキソン（１．１２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１０当量）を、室温でＭｅＯＨ（５０ｍｌ）及び酢酸（３ｍｌ）中の［トランス−ｒａｃ］１−ベンジル−３−（（ジフルオロメチル）チオ）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、混合物を１８時間攪拌した。反応の完了後、ＭｅＯＨを減圧下で蒸留し、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）の添加により、残渣をアルカリ性にし、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＰＥ中の２６％のＥｔＯＡｃ）、主題の化合物（１５０ｍｇ、７１％）がもたらされた。
【０１２４】
ステップ１２：［トランス−ｒａｃ］３−（ジフルオロ−メチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例１）
ＴＦＡ（１０ｍｌ）中の５％のパラジウム炭素（３００ｍｇ）［トランス−ｒａｃ］１−ベンジル−３−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１５ｇ、０．２５９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、８０℃及び１００ｐｓｉで１８時間水素化した。反応の完了後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を用いてシーライトのベッド上で濾過し、次いで、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３（ｐＨ約１０）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＰＥ中の４０％のＥｔＯＡｃ）、主題の生成物（４０ｍｇ、３２％）がもたらされた。
［トランス−ｒａｃ］実施例１−ｍ／ｚ＝４８７．０［Ｍ−Ｈ］−、ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、３：７、Ｒｆ：０．１５。ＮＯＥ：ＯＣＨ陽子を照射すると、ＮＯＥはＳＣＣＨ３と共に観察されなかった。
【０１２５】
［シス−ｒａｃ］１−ベンジル−３−（（ジフルオロメチル）チオ）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ステップ１０）の代替的な調製
代替的に、［シス−ｒａｃ］１−ベンジル−３−（（ジフルオロメチル）チオ）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ステップ１０）を以下の通りに調製することができる。
【０１２６】
【化２１】
2018530567.tif 000025
【０１２７】
ステップ１０：［シス−ｒａｃ］１−ベンジル−３−（（ジフルオロメチル）チオ）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
［シス−ｒａｃ］１−ベンジル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−チオール（２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を、アニソール（１４．９２ｍｍｏｌ、１．６３０ｍｌ）、ＴｆＯＨ（０．６ｍｌ、６．７６ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（７．５ｍｌ、９８ｍｍｏｌ）の窒素フラッシュ及び脱気した混合物中に溶解した。溶液を室温で２時間攪拌した。次いで、反応を、Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（１６．１４ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の脱気した溶液でアルカリ化し、続いてＤＭＦ（３０ｍｌ）中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム塩（１．９７８ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）の脱気した溶液を添加した。得られた溶液を１５０℃（浴）で１．５時間攪拌し、反応混合物を室温に冷却した。混合物を、それぞれ、飽和水溶液のＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）、及びＤＣＭ（１００ｍｌ）で慎重に希釈した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（複数可）上で乾燥させ、真空中で濃縮して２．６ｇの粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１：９→２：３）による精製は、主題の化合物（１．４ｇ２．５６ｍｍｏｌ、７９％）ＬＣＭＳを提供した。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．５８、実測値５４７．１。
【０１２８】
ステップ１１及び１２を上述される手順と同様に行って、［シス−ｒａｃ］３−（ジフルオロ−メチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例１）（９３０ｍｇ、１．８４７ｍｍｏｌ、７１％）を提供した。
［シス−ｒａｃ］３−（ジフルオロ−メチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールをキラル分取ＳＦＣ精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘアミロース−１（２５０ｘ２１．２ｍｍ、５μｍ）、流れ：１００ｍｌ／分、カラム温度：４０℃、ＢＰＲ：１２０バール、溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：イソプロパノール）にかけて、３８５ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例１及び３８２ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例１を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例１−ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８９．４４、実測値４８９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝５３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７、２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）。
［シス−ＥＮ２］実施例１−ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８９．４４、実測値４８９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝５３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔｄ，Ｊ＝１２．４、２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０１２９】
上述される手順と同様に以下の化合物を得ることができる。
３−（２，２−ジフルオロ−エチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例３）
【０１３０】
【化２２】
2018530567.tif 000026
実施例３の合成を以下の通りに行った。
【０１３１】
【化２３】
2018530567.tif 000027
【０１３２】
ステップ１：［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（（トリイソプロピルシリル）チオ）−１Ｈ−ピラゾール
トルエン（２０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール［実施例１２、ステップ６］（１．０ｇ、２．０１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７２ｍｌ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間脱気した。反応混合物に、キサントホス（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間再度脱気した。トリイソプロピルシランチオール（１．０ｍｌ、４．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それを５分間さらに脱気した。反応混合物を１２０℃で１２時間、アルゴン下で加熱した。次いで、それをシーライトベッドに通して濾過し、濾過液を減圧下で濃縮して（浴温度４０℃）、主題の化合物（０．６ｇ）を提供した。
【０１３３】
ステップ２：［シス−ｒａｃ］３−（（２，２−ジフルオロエチル）チオ）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ）（１．７０ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ中の［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（（トリイソプロピルシリル）チオ）−１Ｈ−ピラゾール（０．６ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物に、０℃で炭酸カリウム（０．４０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及び１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（０．２ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、生成物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、続いて塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて粗生成物を提供し、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の０〜３５％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物を提供した。
【０１３４】
ステップ３：［シス−ｒａｃ］３−（（２，２−ジフルオロエチル）スルホニル）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
水（１２．５ｍｌ）中のオキソン（０．９５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１８ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］３−（（２，２−ジフルオロエチル）チオ）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物をもたらし、それを、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（０．３５ｇ、８２％）を提供した。
【０１３５】
ステップ４：［シス−ｒａｃ］３−（２，２−ジフルオロ−エチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例３）
ジオキサン（１０．０ｍｌ）中の４ＮのＨＣｌを、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］３−（（２，２−ジフルオロエチル）スルホニル）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を４時間攪拌しながら、６０℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。得られた混合物を０℃に冷却し、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ１００ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物をもたらし、それを、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の０〜７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（０．３０ｇ、９３％）を提供した。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、３：７、Ｒｆ：０．２６）。
［シス−ｒａｃ］＿３−（２，２−ジフルオロ−エチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、３７ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例３及び６８ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例３を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例３−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２９．９℃、３ｇ／分、１００バール、２０％ＭｅＯＨ、保持時間３．００分；ｍ／ｚ＝５０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．４０−６．１０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７０（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，４Ｈ）。
［シス−ＥＮ２］実施例３−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０．１℃、３ｇ／分、１００バール、２０％ＭｅＯＨ、保持時間４．０７分；ｍ／ｚ＝５０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．４０−６．１０（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７０（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，４Ｈ）。
【０１３６】
５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（オキセタン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例４）
【０１３７】
【化２４】
2018530567.tif 000028
【０１３８】
ステップ１：１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリイソプロピルシリルチオ）−１Ｈ−ピラゾール
トルエン（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７３ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間脱気した。反応混合物に、キサントホス（１７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（９１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間再度脱気した。トリイソプロピルシランチオール（７６７ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、５分間さらに脱気した。得られた混合物を１２０℃で６時間、Ａｒ下で加熱した。反応混合物を中性アルミナベッドに通して濾過し、濾過液を減圧下で濃縮して（浴温度３５℃）、１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリイソプロピルシリルチオ）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、粗製物）を半固形物として得、次のステップのためにすぐに使用した。
【０１３９】
ステップ２＆３：１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（オキセタン−３−イルチオ）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ）（３．３０ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ中の１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリイソプロピルシリルチオ）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、０℃で３０分間攪拌し、中間１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−チオ−１Ｈ−ピラゾールを得た。１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−チオ−１Ｈ−ピラゾールを含有する反応混合物を、０℃でＴＨＦ中の３−ヨードオキセタン（６５４ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４８９ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温にし、１６時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、続いて塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて粗製物を得、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル、溶離液としてのＰＥ中の０〜７５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（オキセタン−３−イルチオ）−１Ｈ−ピラゾール（３つのステップにわたって２５０ｍｇ、２４％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０１４０】
ステップ４：１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニルスルホニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（オキセタン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール
水（２ｍＬ）中のオキソン（６０６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１−（メトキシルトメチル（ｍｅｔｈｏｘｙｒｔｍｅｔｈｙｌ））−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（オキセタン−３−イルチオ）−１Ｈ−ピラゾール（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニルスルホニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（オキセタン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール（２２０ｍｇ、８３％）を白い固形物として得た。
【０１４１】
ステップ５：３−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール及び３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニルスルホニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（オキセタン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール（２２０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を攪拌条件下で、６０℃に８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ１０ｍｌ）、塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、有機層を濾過し、溶媒を圧下で濃縮して粗生成物をもたらした。粗化合物を分取ＴＬＣにより精製して、５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（オキセタン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１ｇ、４９％）を固形物として得た。
［シス−ｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（オキセタン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾールをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、［シス−ＥＮ１］実施例４及び［シス−ＥＮ２］実施例４を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例４−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２９．７℃、３ｇ／分、１００バール、３５％ＭｅＯＨ、保持時間３．２５分；ｍ／ｚ＝４９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８０〜７．７８（ｔ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｔ，２Ｈ），４．８９−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ）。
［シス−ＥＮ２］実施例４−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０．４℃、３ｇ／分、１００バール、３５％ＭｅＯＨ、保持時間４．０７分；ｍ／ｚ＝４９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｔ，２Ｈ），４．８９−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ）。
【０１４２】
３−（２−メトキシ−エチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例５）
実施例４と同様に調製した。
【０１４３】
【化２５】
2018530567.tif 000029
［シス−ｒａｃ］３−（２−メトキシ−エチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、［シス−ＥＮ１］実施例５及び［シス−ＥＮ２］実施例５を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例５−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２６℃、３ｇ／分、１００バール、４５％ｉＰｒＯＨ、保持時間４．５７分；ｍ／ｚ＝４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９５−７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｔ，１Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．５２（ｍ，４Ｈ）。ＳＣＣＨ３陽子を照射すると、ＮＯＥがＯＣＨ陽子と共に観察された。
［シス−ＥＮ２］実施例５−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２６℃、３ｇ／分、１００バール、４５％ｉＰｒＯＨ、保持時間６．５６分；ｍ／ｚ＝４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９８−７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｔ，１Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，４Ｈ）。
【０１４４】
２−［［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］スルホニル］エタノール（実施例６）
【０１４５】
【化２６】
2018530567.tif 000030
実施例４と同様に調製した。
［シス−ｒａｃ］２−［［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］スルホニル］エタノールをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、［シス−ＥＮ１］実施例５及び［シス−ＥＮ２］実施例６を提供した。
ＳＣＣＨ３陽子を照射すると、ＮＯＥがＯＣＨ陽子と共に観察された。
［シス−ＥＮ１］実施例６−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２６℃、３ｇ／分、１００バール、４５％ｉＰｒＯＨ、保持時間５．０９分；ｍ／ｚ＝４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９８−７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｔ，１Ｈ），１．９３−１．９０（ｄ，１Ｈ），１．５７−１．５４（ｍ，４Ｈ）。
［シス−ＥＮ２］実施例６−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２６℃、３ｇ／分、１００バール、４５％ｉＰｒＯＨ、保持時間８．９４分；ｍ／ｚ＝４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９８−７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３９−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８９（ｄ，１Ｈ），１．５７−１．５４（ｍ，４Ｈ）。
【０１４６】
３−（１−メチル−１−メチルスルホニル−エチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例７）
【０１４７】
【化２７】
2018530567.tif 000031
【０１４８】
ステップ１：エチル１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
スチールボンベ内で、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．８５ｍＬ  ６．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、触媒ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１４５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びパラジウムアセテート（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、ＣＯで充填した（ガス、約３００ｐｓｉ）。反応混合物を攪拌条件下で、１２０℃で１９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２ｘ２０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の０〜１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．７０ｇ、７１％）をもたらした。
【０１４９】
ステップ２：２−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オル
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．７０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１．４５ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ）を液滴添加した。得られた反応混合物を０℃〜１０℃で１時間攪拌し、次いで、飽和水溶液のＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）でクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２ｘ２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗製物を得た。Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を用いた倍散は、４９０ｍｇの粗製２−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オルをもたらした。
【０１５０】
ステップ３：１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を、０℃でＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の２−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オル（４５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（０．３７５ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、２７時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、有機生成物をＣＨＣｌ３（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２ｘ２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗製物を得た。化合物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ＰＥ（１：１体積／体積）を使用して分取ＴＬＣにより精製して、８ｍｇの純粋な１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール及び１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールとの２８０ｍｇの混合物を得た。
【０１５１】
ステップ４：３−（１−メチル−１−メチルスルホニル−エチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール
ジオキサン・ＨＣｌ溶液（５．０ｍＬ、４Ｍ溶液）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール及び５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（合わせて２８０ｍｇ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を攪拌条件下で、６０℃に５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２ｘ１０ｍｌ）、塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、粗製５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを薄茶色の固形物（１１０ｍｇ）としてもたらした。
［シス−ｒａｃ］実施例７−ｍ／ｚ＝４９５．０
［シス−ｒａｃ］５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、［シス−ＥＮ１］実施例７及び［シス−ＥＮ２］実施例７を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例７−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０℃、３ｇ／分、１００バール、２０％ＭｅＯＨ、保持時間７．０５分；ｍ／ｚ＝４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９６−７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．５０（ｍ，４Ｈ）。
［シス−ＥＮ２］実施例７−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０．２℃、３ｇ／分、１００バール、２０％ＭｅＯＨ、保持時間１０．９７分；ｍ／ｚ＝４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９６−７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０１５２】
３−（２−メチルスルホニル−エチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例９）
【０１５３】
【化２８】
2018530567.tif 000032
ステップ１：２−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノール
ＢＨ３・ＴＨＦ（１．０Ｍ、７．２０ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１６ｍＬ）中の１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾール（１．６０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に液滴添加した。次いで、反応混合物を同じ温度で４５分間攪拌した。反応混合物に、０℃で１０％のＮａＯＨ溶液（７．２ｍＬ）、続いて３０％のＨ２Ｏ２（７．２ｍＬ）を液滴添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（３５ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（７０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗製物を得、それを、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液としてのＰＥ中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により、続いて分取ＴＬＣにより精製して、２−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノール（０．３ｇ、１８％）を厚い固形物として得た。
【０１５４】
ステップ２：２−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチルメタンスルホネート
ＴＥＡ（０．２７ｍｌ、１．９４ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（６ｍＬ）中の２−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノール（０．３０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物に、同じ温度でメタンスルホニルクロリド（０．０７５ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）に注ぎ、有機層を分離した。水溶液の層を、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で再度抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍＬ）、及び塩水（２０ｍｌ）で連続して洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチルメタンスルホネート（０．３５ｇ、粗製物）を濃い液体として提供した。この生成物をさらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。
【０１５５】
ステップ３：１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２−（メチルチオ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール
ナトリウムチオメトキシド（９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチルメタンスルホネート（０．３５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた反応混合物を攪拌条件下で、６０℃に６時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ１０ｍｌ）、塩水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、粗生成物をもたらし、それを、分取ＴＬＣにより精製して、０．２５ｇ（６４％）の１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２−（メチルチオ）エチル）−１Ｈ−ピラゾールを濃い液体として提供した。
【０１５６】
ステップ４：１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール
水（６．２５ｍＬ）中のオキソン（０．６２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中の１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２−（メチルチオ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、有機生成物をＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１７ｇ、６５％）を濃い液体として提供した。
【０１５７】
ステップ５：５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール
ジオキサン・ＨＣｌ溶液（１０．０ｍＬ、４Ｍ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を攪拌条件下で、６０℃に４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を添加し、有機生成物をＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ１０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、６０ｍｇの５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾールをオフホワイトの固形物として提供した。
［シス−ラセミ］実施例９−ｍ／ｚ＝４８１．０
［シス−ｒａｃ］３−（２−メチルスルホニル−エチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、［シス−ＥＮ１］実施例９及び［シス−ＥＮ２］実施例９を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例９−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０℃、３ｇ／分、１００バール、３５％ＭｅＯＨ、保持時間６．８２分；ｍ／ｚ＝４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｔ，１Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．５３（ｓ，４Ｈ）。
［シス−ＥＮ２］実施例９−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２９．９℃、３ｇ／分、１００バール、３５％ＭｅＯＨ、保持時間１１．０４分；ｍ／ｚ＝４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．５３（ｓ，４Ｈ）。
【０１５８】
５−（ジフルオロ−メチル）−３−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例１２）
【０１５９】
【化２９】
2018530567.tif 000033
【０１６０】
ステップ１：３，５−ジブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２５ｇ、１１１．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃でＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＮａＨ（６０％、５．８９ｇ、２４５ｍｍｏｌ、２．２当量）の懸濁液に添加した。混合物を１時間攪拌した後に、クロロメチルメチルエーテル（１３．５７ｍｌ、１６７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで、室温に温め、１２時間攪拌した。混合物を冷水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ２００ｍｌ）及び塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して主題の化合物（１５ｇ、５１％）をもたらした。
【０１６１】
ステップ２：３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の３，５−ジブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１５ｇ、５６．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液を、−７８℃でｉＰｒＭｇＣｌ（１．０Ｍ、６７．２ｍｌ、６７．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて処理した。混合物を３０分間攪拌した後に、ＤＭＦ（３０．９ｍｌ、３９７ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加し、徐々に室温に温め、１４時間攪拌した。反応混合物を水溶液ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ１５０ｍｌ）及び塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して主題の化合物（１６．０ｇ）をもたらした。
【０１６２】
ステップ３：２−（３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート及び２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（１６．０ｇ、粗製物、５８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液を、０℃でＭｓＯＨ（３６．４ｍｌ、５８５．１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を用いて処理した。混合物を１０分間攪拌し、ブタ−３−エン−１−オル（４．８ｍｌ、５８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温に温め、１８時間攪拌した。反応混合物を飽和水溶液のＮａ２ＣＯ３（１５０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ１５０ｍｌ）及び塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して主題の化合物（１８ｇ）をもたらした。
【０１６３】
ステップ４：３−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール及び３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１７．３ｇ、９７．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）の攪拌溶液を、Ｋ２ＣＯ３（２０．１９ｇ、１４６．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を用いて処理し、室温で１０分間攪拌した。ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の２−（３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート及び２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（１８ｇ、４８．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。得られた反応混合物を５０℃に加熱し、６時間攪拌し、次いで、室温にし、追加の１０時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ２００ｍｌ）及び塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、２０：８０→３０：７０）、主題の化合物（３つのステップにわたって９ｇ、２ｇ）がもたらされた。
注：ステップ１に記載される方法を用いて、３−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、６０％）に変換した。
【０１６４】
ステップ５：３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
水（５０ｍｌ）中のオキソン（２７．２ｇ、８８．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を、室温でＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、混合物を１８時間攪拌した。反応の完了後、ＭｅＯＨを減圧下で蒸留した。飽和水溶液のＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）の添加により、残渣をアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２ｘ１５０ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１０：９０→３０：７０）、主題の化合物（６．５ｇ、７６％）がもたらされた。
【０１６５】
ステップ６：３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６．５ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を−７８℃に冷却し、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の１Ｍ、２６．９ｍｌ、２６．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を液滴添加した。混合物を３０分間攪拌し、ＭｅＩ（２．０ｍｌ、３３．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた反応混合物を室温にし、１８時間攪拌した。次いで、それを飽和水溶液のＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ２００ｍｌ）及び塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を精製フラッシュクロマトグラフィーすると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１５：８５→３０：７０）、主題のシスラセミ体及びトランスラセミ体がもたらされた。
［シス−ｒａｃ］３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール：３．５ｇ（５２％）、ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１：１、Ｒｆ：０．５０
［トランス−ｒａｃ］３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール：１．５ｇ、ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１：１、Ｒｆ：０．６０。
【０１６６】
ステップ７：［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ（１５０ｍｌ＆２０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、カリウムビニルトリフルオロボレート（３．７ｇ、２８．２２ｍｍｏｌ、４．０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（６．８９ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）の攪拌溶液を、Ａｒで２０分間脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２．ＤＣＭ（５７５ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を１０分間脱気した。得られた反応混合物を１２０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２ｘ１００ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、３０：７０  →６０：４０）、主題の化合物（２．５ｇ、８０％）がもたらされた。
【０１６７】
ステップ８：［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
オゾンガスを、−２０〜０℃で３０分間、アセトン−Ｈ２Ｏ（６０ｍｌ＆４ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾール（２．５ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液により発泡させた。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ１００ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して主題の化合物（１．５ｇ）をもたらした。
【０１６８】
ステップ９：［シス−ｒａｃ］３−（ジフルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１．５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液を−７８℃に冷却し、ＤＡＳＴ（１．７ｍｌ、１３．４ｍｍｌ、４．０当量）を用いて処理した。得られた反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ２０ｍｌ）及び塩水（７５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、３０：７０→６０：４０）、主題の化合物（２つのステップにわたって７００ｍｇ、３０％）がもたらされた。
【０１６９】
ステップ１０：［シス−ｒａｃ］３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１２）
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］３−（ジフルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．７ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に、４ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）を添加し、得られた反応混合物を６０℃に加熱し、１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。混合物を０℃に冷却し、次いで、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ２０ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、３５：７０→７０：３０）、主題の生成物（４３０ｍｇ、６８％）がもたらされた。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１：１、Ｒｆ：０．４０。ＮＯＥ：ＯＣＨ陽子を照射すると、ＮＯＥがＳＣＣＨ３と共に観察された。
［シス−ｒａｃ］３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、８３ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例１２及び８５ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例１２を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例１２−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＤ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２９．９℃、３ｇ／分、１００バール、２５％ＭｅＯＨ、保持時間２．６１分；ｍ／ｚ＝４２５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
［シス−ＥＮ２］実施例１２−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＤ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２９．９℃、３ｇ／分、１００バール、２５％ＭｅＯＨ、保持時間４．８７分；ｍ／ｚ＝４２５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７０】
［トランス−ｒａｃ］３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１２）
対応する［トランスｒａｃ］１−メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾール異性体を、［トランスｒａｃ］３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、ステップ６を参照されたい）から開始して、ステップ７と同様に調製した。
実施例１２の対応する［トランスｒａｃ］異性体を、［トランスｒａｃ］１−メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾール（ステップ７を参照されたい）から開始して、ステップ８〜１０と同様に調製した。
［トランス−ｒａｃ］実施例１２−ｍ／ｚ＝４２５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１：１、Ｒｆ：０．４５、ＮＯＥ：ＯＣＨ陽子を照射すると、ＮＯＥはＳＣＣＨ３と共に観察されなかった。
【０１７１】
３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例１３）
【０１７２】
【化３０】
2018530567.tif 000034
【０１７３】
ステップ１：エチル５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
水（３００ｍＬ）中のＩｎＣｌ３（６．５０ｇ、２９．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルジアゾアセテート（１８．５ｍＬ、１７６．２６ｍｍｏｌ）及びブタ−３イン−２−オン（１０．０ｇ、１４６．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。固形物を沈降させ、それを濾過し、水で洗浄した。生成物を８時間、吸水下で乾燥し続けて、エチル５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１８．５０ｇ、７０％）を黄色の固形物として提供した。
【０１７４】
ステップ２：エチル５−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
ＤＡＳＴ（５１．４９ｍＬ、３９３．４４ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（２００ｍＬ）中のエチル５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１８．０ｇ、９８．３６ｍｍｏｌ）の透明な溶液に添加した。反応混合物を室温に温め、さらに１２時間攪拌した。反応混合物を氷水でゆっくりとクエンチし、有機生成物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、続いて水及び塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製物を得、それを、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液としてのＰＥ中の０〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物エチル５−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（９．０ｇ、４０％）を薄い黄色の油性液体として提供した。（ＴＬＣシステムＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１：９、Ｒｆ：０．５２）。
【０１７５】
ステップ３：（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
０℃の乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．８４ｇ、４８．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のエチル５−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（９．０ｇ、４４．１２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で液滴添加した。反応混合物を室温に温め、さらに１時間攪拌した。反応混合物を、０℃で水溶液のＮａ２ＳＯ４溶液（５００ｍＬ）を用いてゆっくりとクエンチし、懸濁液を濾過し、濾過液をＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄した。生成物のＴＨＦ溶液を、化合物の単離をすることなく次のステップで直接使用した。
【０１７６】
ステップ４：５−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
活性化ＭｎＯ２（３０．０ｇ、３３３．３３ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（およそ９．０ｇ、５５．５５ｍｍｏｌ）中の（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールの攪拌溶液に添加し、１６時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、シーライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。透明な濾過液を減圧下で濃縮して粗製物を得、それを、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液としてのＰＥ中の０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（２つのステップ後に２．５ｇ、２９％）を白い固形物として提供した。
【０１７７】
ステップ５：２−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
メタンスルホン酸（２４．３０ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の５−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（６．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、同じ温度で３−ブテン−１−オル（５．６２ｍＬ、５６．２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に液滴添加した。反応混合物を室温にし、１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２００ｍｌ）、水溶液のＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、２−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（１２．０ｇ、粗製物）を濃い液体として提供した。（ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、５：５  Ｒｆ：０．２５）。粗製物を次のステップでそのまま使用した。
【０１７８】
ステップ６：５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１０．６０ｍＬ、７７．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１０．６０ｇ、７７．４１ｍｍｏｌ）、２−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（１２．０ｇ、３８．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、５５℃で６時間及び室温で６時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製物を得、それを、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液としてのＰＥ中の０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０．０ｇ、６８％）を濃い液体として提供した。
【０１７９】
ステップ７：５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
水（２５０ｍＬ）中のオキソン（３１．３２ｇ、５１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中の５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０．０ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。有機生成物をＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製物を提供し、それを、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュのシリカゲル、溶離液としてのＰＥ中の０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９．０ｇ、８８％）をオフホワイトの固形物として提供した。
【０１８０】
ステップ８：５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール及び３−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
ＮａＨ（鉱物油中の６０％）（１．５２ｇ、６３．６７ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９．０ｇ、２１．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、３０分間攪拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４．５１ｍＬ、２５．４７ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加し、ゆっくりと室温に温め、１２時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、有機層を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製物を提供し、それを、カラムクロマトグラフィーにより精製した（１００〜２００メッシュのシリカゲル、画分１を得るための溶離液としてのＰＥ中の１５〜１７％のＥｔＯＡｃ及び画分２を得るための溶離液としてのＰＥ中の１７〜２０％のＥｔＯＡｃ）。画分１及び画分２の溶媒蒸発後、単離５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール及び３−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（合計２．５ｇ＋５．５ｇ、全体で６８％）を黄色の粘着性固形物として有した。
【０１８１】
ステップ９：５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール及び３−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
ＫＯｔＢｕ（２０．０ｍＬ、１９．８５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を、−７８℃でＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の３−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（５．５０ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、３０分間攪拌した。ＭｅＩ（１．５６ｍＬ、２４．８１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それをゆっくりと室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製物を提供し、それを、１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液としてのＰＥ中の１５〜３０％のＥｔＯＡｃのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（４．４ｇ、７８％）をオフホワイトの固形物として提供した。（ＴＬＣシステム：３：ＰＥ中の７％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．５８）。
【０１８２】
ステップ１０：３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール
ＴＦＡ（８．８ｍＬ）を、０℃でＤＣＭ（４４ｍＬ）中に溶解された３−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（４．４０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の透明な溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応塊を減圧下で濃縮し、残渣を水溶液のＮａＨＣＯ３（ｐＨ約８）で希釈し、有機生成物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の５０〜６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．１ｇ、９１％）を固形物として得た。（ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、３：７、Ｒｆ：０．３０）
【０１８３】
ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を、０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解された５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の透明な溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水溶液のＮａＨＣＯ３（ｐＨ約８）で希釈し、有機生成物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の５０〜６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、７３％）を固形物として得た。（ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、３：７、Ｒｆ：０．３０）。
［シス−ラセミ］実施例１３−ｍ／ｚ＝４３９．１
ＳＣＣＨ３陽子を照射すると、ＮＯＥがＯＣＨ陽子と共に観察された。
【０１８４】
［シス−ｒａｃ］３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、［シス−ＥＮ１］実施例１３及び［シス−ＥＮ２］実施例１３を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例１３−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２９．９℃、３ｇ／分、１００バール、１５％のＥｔＯＨ、保持時間６．５８分；ｍ／ｚ＝４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［シス−ＥＮ２］実施例１３−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２９．９℃、３ｇ／分、１００バール、１５％のＥｔＯＨ、保持時間８．８４分；ｍ／ｚ＝４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８５】
アルデヒドの合成：
３−シクロプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドの合成のための反応スキーム：
【０１８６】
【化３１】
2018530567.tif 000035
上述されるアルデヒド合成と同様に以下のアルデヒドを得ることができる。
●３−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
●３−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
●３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
【０１８７】
３−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例１４）
【０１８８】
【化３２】
2018530567.tif 000036
実施例１４の合成を以下の通りに行った。
【０１８９】
【化３３】
2018530567.tif 000037
【０１９０】
２，２−ジフルオロ−２−（トリフェニルホスホニオ）アセテートの調製
トリフェニルホスフィン（３．６９ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（１５ｍｌ）中のカリウムブロモジフルオロアセテート（３．００ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた溶液を１５時間攪拌した。粗生成物を溶液から沈降させた。濾過後、固形生成物をＤＭＦ（２ｘ２ｍｌ）、水（２ｘ２ｍｌ）、及びジエチルエーテル（３ｘ３ｍｌ）で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させて所望の生成物（２．５０ｇ、５１％）を提供した。
【０１９１】
ステップ１：［シス−ｒａｃ］３−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
（トリフェニルホスフィノ）ジフルオロアセテート（１．９０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド［実施例１２、ステップ８］（１．２０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、窒素下で１５分間脱気した。溶液を８０℃で４時間攪拌した。同様に、別の８００ｍｇのバッチを繰り返し、両方のバッチを研究及び精製のために組み合わせた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２ｘ５０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物をもたらした。残渣を、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（０．７０ｇ、３３％、６３％純度）を提供した。
【０１９２】
ステップ２：［シス−ｒａｃ］３−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１０％のパラジウム炭素（０．１０ｇ）を、室温で４時間、Ｈ２バルーン大気下でＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］３−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４０ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。同様に、別の０．３０ｇのバッチを繰り返し、両方を研究及び精製のために組み合わせた。反応混合物をシーライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。透明な濾過液を減圧下で濃縮して主題の化合物（０．１０ｇ、１９％）を提供した。
【０１９３】
ステップ３：［シス−ｒａｃ］３−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例１４）
ジオキサン溶液（５．０ｍｌ）中の４ＮのＨＣｌを、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］３−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を攪拌条件下で、６０℃に４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）に添加し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ５０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物をもたらし、それを、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ中の４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（０．０９ｇ）を提供した。（ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、３：７、Ｒｆ：０．２６）。
［シス−ｒａｃ］３−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、２５ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例１４及び３４ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例１４を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例１４−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２９．９℃、３ｇ／分、１００バール、１５％ＭｅＯＨ、保持時間３．３６分；ｍ／ｚ＝４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９５−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｔ，１Ｈ），６．１２−５．８１（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８６（ｄ，１Ｈ），１．５５−１．５４（ｍ，４Ｈ）。ＮＯＥ：ＯＣＨ陽子を照射すると、ＮＯＥがＳＣＣＨ３と共に観察された。
［シス−ＥＮ２］実施例１４−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２９．９℃、３ｇ／分、１００バール、１５％ＭｅＯＨ、保持時間７．１分；ｍ／ｚ＝４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９５−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｔ，１Ｈ），６．１３−５．８１（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８６（ｄ，１Ｈ），１．５５−１．５４（ｍ，４Ｈ）。
【０１９４】
５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１５）：
【０１９５】
【化３４】
2018530567.tif 000038
実施例１５の合成を以下の通りに行った。
【０１９６】
【化３５】
2018530567.tif 000039
【０１９７】
ステップ１：エチル３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
０℃のＤＣＭ（４００ｍｌ）中の３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（９．１５ｇ、６１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水溶液のＮａＮＯ２溶液（２０ｍｌの水中の７．０４ｇ、１０２．０４ｍｍｏｌ）、続いてプロピオル酸エチル（２．０ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、７２時間攪拌した。反応転換をＬＣ−ＭＳにより監視した。窒素ガスを反応混合物に通して３０分間パージした。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて主題の化合物（２．１ｇ）を提供した。
【０１９８】
ステップ２：（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
０℃の乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（１．７４ｇ、４５．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のエチル３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３．４０ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）の溶液を液滴添加した。反応混合物を室温に温め、２時間攪拌した。反応混合物を水溶液のＮａ２ＳＯ４溶液（２０ｍｌ）でゆっくりとクエンチした。懸濁液を濾過し、濾過液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を提供し、それを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ＰＥ中の５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（２つのステップにわたって１．２５ｇ、２１％）を提供した。
【０１９９】
ステップ３：３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
活性化ＭｎＯ２（２．８９ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）を、室温で１，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）中の（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、混合物を１６時間還流した。反応混合物をシーライトに通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄した。濾過液を減圧下で濃縮して主題の化合物（０．６０ｇ）を提供した。
【０２００】
ステップ４：２−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
メタンスルホン酸（２．１８ｍｌ、３３．７０ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（２０ｍｌ）中の３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（０．６０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。３−ブテン−１−オル（０．４３ｍｌ、５．０５ｍｍｏｌ）を、同じ温度を維持しながら反応混合物に液滴添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水（５０ｍｌ）、水溶液のＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）、及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下で濃縮して主題の化合物（０．６０ｇ）を提供した。
【０２０１】
ステップ５：３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
３−トリフロロメチルチオフェノール（Ｔｒｉｆｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｏｌ）（０．４９ｍｌ、３．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（０．５０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及び２−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（０．６０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を５５℃で６時間、さらに室温で追加の６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を提供し、それを、カラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（２つのステップにわたって０．４８ｇ、３５％）を提供した。
【０２０２】
ステップ６：３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
水（１０ｍｌ）中のオキソン（１．７９ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．６０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を提供して、それを、カラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（０．５０ｇ、７８％）を提供した。
【０２０３】
ステップ７：３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％）（０．１３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、次いで、混合物を３０分間攪拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．２３ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加した。混合物をゆっくりと室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を提供し、それを、カラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の１５〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（０．５０ｇ）を提供した。
【０２０４】
ステップ８：５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７４ｍｌ、１．７４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を、−７８℃でＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。次いで、混合物を３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．１３ｍｌ、２．１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それをゆっくりと室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈した。有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を提供し、それを、カラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（０．３５ｇ）を提供した。
【０２０５】
ステップ９：［シス−ｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１５）：
５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＦＡ−ＤＣＭ（１：１体積／体積）（５：５ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、水溶液のＮａＨＣＯ３（ｐＨ約８）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ−ＰＨＥＮＹＬ−ＨＥＸＹＬ−Ｃ１８、水：アセトニトリル、０／５０→１２／５０中の０．０１Ｍの重炭酸アンモニウム）により精製して主題の化合物（３つのステップにわたって０．０３６ｇ、７％）を得た。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、７：３、Ｒｆ：０．３。
［シス−ラセミ］実施例１５−ｍ／ｚ＝４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，１Ｈ），１．５６−１．５２（ｍ，４Ｈ）。ＮＯＥ：ＯＣＨ陽子を照射すると、ＮＯＥがＳＣＣＨ３と共に観察された。
【０２０６】
５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１６）：
【０２０７】
【化３６】
2018530567.tif 000040
実施例１６の合成を以下の通りに行った。
【０２０８】
【化３７】
2018530567.tif 000041
【０２０９】
ステップ１：［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ）−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール［実施例１２、ステップ６］（２．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、カリウムアセテート（１．１８ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラト）ジボロン（５．０９ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間脱気した。反応混合物に、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、それを１０分間再度脱気した。得られた混合物を１２０℃で４８時間、アルゴン下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シーライトベッドに通して濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣を水（１００ｍｌ）で希釈した。有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２ｘ１００ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して主題の化合物（３．０ｇ）をもたらした。
【０２１０】
ステップ２：［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オル
１０℃のＴＨＦ（７５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ）−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水溶液の水酸化ナトリウム（１．１０ｇ、１２．５ｍの水中の２７．５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３０％の水溶液の過酸化水素溶液（３．１２ｍｌ、２７．５７ｍｍｏｌ）を液滴添加した。次いで、混合物を室温でもう１６時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎの水溶液のＨＣｌを用いてｐＨ約３〜４に酸性化した。有機生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２ｘ５０ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物を短いカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨ）により精製して主題の化合物（０．８５ｇ）を提供した。
【０２１１】
ステップ３：［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オル（０．４０ｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、続いて２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．２６ｍｌ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌条件下で、７０℃に６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（７０ｍｌ）で希釈した。有機生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ５０ｍｌ）及び塩水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（０．２０ｇ、４２％）を提供した。
【０２１２】
ステップ４：［シス−ｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１６）
ジオキサン（１０．０ｍｌ）中の４ＮのＨＣｌを、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を攪拌条件下で、６０℃に１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）を添加した。有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ１０ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物をもたらし、それを、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨ）により精製して主題の化合物（０．１５ｇ、８２％）を提供した。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ペットエーテル、５：５、Ｒｆ：０．２。
［シス−ｒａｃ］実施例１６−ＮＯＥがＯＣＨとＳＣＣＨ３陽子との間で観察された。
［シス−ｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾールをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、５０ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例１６及び５２ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例１６を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例１６−分析ＳＦＣ：ＬｕｘＡｍｙｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０．１℃、３ｇ／分、１００バール、３５％ＭｅＯＨ、保持時間２．０５分；ｍ／ｚ＝４７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９７−７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．５２（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｔ，１Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，４Ｈ）。
［シス−ＥＮ２］実施例１６−分析ＳＦＣ：ＬｕｘＡｍｙｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０℃、３ｇ／分、１００バール、３５％ＭｅＯＨ、保持時間３．６２分；ｍ／ｚ＝４７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９７−７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．５２（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．１２（ｑ、１Ｈ），３．７１−３．６５（ｔ，１Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｔ，１Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．５３（ｓ，４Ｈ）。
【０２１３】
３−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−オキセタン−３−オル（実施例１８）
【０２１４】
【化３８】
2018530567.tif 000042
【０２１５】
ステップ１：３−ブロモ−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ジオキサン・ＨＣｌ溶液（４０．０ｍＬ、ジオキサン中の４Ｍの溶液）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を攪拌条件下で、６０℃に４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を添加し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、１．５０ｇ（８３％）の３−ブロモ−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを黄色の様な粘着性固形物として提供した。
【０２１６】
ステップ２：３−ブロモ−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％）（０．２３ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、３０分間攪拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．７０ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加し、ゆっくりと室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製物を提供し、それを、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、１５〜２０％）溶離液としてのＰＥ中のＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ブロモ−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．７０ｇ、８８％）を白い固形物として提供した。
【０２１７】
ステップ３：３−（５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキセタン−３−オル
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（０．８２ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１０分間攪拌した。反応混合物に、３−オキセタノン（２．０ｍＬ、３４．３６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、ゆっくりと室温に温め、４時間攪拌した。反応混合物を０℃に再度冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水、続いて塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて粗製物を提供し、それを、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液としてのＰＥ中の０〜６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキセタン−３−オル（０．５２ｇ、５２％）を黄色の粘着性固形物として得た（ＴＬＣシステムＥｔＯＡｃ−ＰＥ、６：４、Ｒｆ：０．２８）。
【０２１８】
ステップ４：３−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−オキセタン−３−オール
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を、０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキセタン−３−オル（０．５２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水溶液のＮａＨＣＯ３（ｐＨ約８）で希釈し、有機生成物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキセタン−３−オル（０．０９ｇ、２２％）を固形物として得た。（ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、３：７、Ｒｆ：０．３０）
【０２１９】
［シス−ラセミ］実施例１８−ｍ／ｚ＝４４７．１
［シス−ｒａｃ］３−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−オキセタン−３−オルをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、［シス−ＥＮ１］実施例１８及び［シス−ＥＮ２］実施例１８を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例１８−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２９．９℃、３ｇ／分、１００バール、３０％ＭｅＯＨ、保持時間２．８３分；ｍ／ｚ＝４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．９１−４．８９（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ）。
［シス−ＥＮ２］実施例１８−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２９．９℃、３ｇ／分、１００バール、３０％ＭｅＯＨ、保持時間４．９５分；ｍ／ｚ＝４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．９１−４．８９（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ）。
【０２２０】
２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−２−オル（実施例１９）：
【０２２１】
【化３９】
2018530567.tif 000043
実施例１９の合成を以下の通りに行った。
【０２２２】
【化４０】
2018530567.tif 000044
【０２２３】
ステップ１：［シス−ｒａｃ］エチル５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
ジオキサン溶液（５．０ｍｌ、４Ｍの溶液）中のＨＣｌを、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中のエチル１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート［実施例７、ステップ１］（４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を攪拌条件下で、６０℃に３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）を添加し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２ｘ１０ｍｌ）及び塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して主題の化合物（３２０ｍｇ、８８％）をもたらした。
【０２２４】
ステップ２：［シス−ｒａｃ］２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−２−オル（実施例１９）：
０℃のＴＨＦ（５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］エチル５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．３２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（０．７１ｍｌ、２．１５ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ）を液滴添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、追加のメチルマグネシウムブロミド（０．５ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間攪拌した。反応混合物を飽和水溶液のＮＨ４Ｃｌ（６０ｍｌ）でクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２ｘ２０ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を提供し、それを、分取ＴＬＣにより精製して主題の化合物（１２０ｍｇ、３８％）をもたらした。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１：１、Ｒｆ：０．２。
［シス−ｒａｃ］実施例１９−ＮＯＥがＯＣＨとＳＣＣＨ３陽子との間で観察された。
［シス−ｒａｃ］２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−２−オル＿をキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、３０ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例１９及び４０ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例１９を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例１９−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２９．９℃、４ｇ／分、１００バール、４０％ＭｅＯＨ、保持時間３．２７分；ｍ／ｚ＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５４（ｍ，１０Ｈ）。
［シス−ＥＮ２］実施例１９−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２９．９℃、４ｇ／分、１００バール、４０％ＭｅＯＨ、保持時間４．９８分；ｍ／ｚ＝４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５４（ｍ，１０Ｈ）。
【０２２５】
３−（トリフルオロ−メチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例２７）
【０２２６】
【化４１】
2018530567.tif 000045
【０２２７】
ステップ１０：［シス−ｒａｃ］１−ベンジル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（（トリフルオロメチル）チオ）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（１８ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−ベンジル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−チオール［上記の実施例１のステップ９を参照されたい］（１．８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でＮａＨ（１９１ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。次いで、ＣＦ３Ｉガスを３０分間発泡させた。反応混合物を室温で１２時間、ＣＦ３Ｉガス大気下で攪拌した。反応をＴＬＣにより監視した。それを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の生成物（２つのステップにわたって０．７ｇ、４５％）をもたらした。
【０２２８】
ステップ１１：［シス−ｒａｃ］１−ベンジル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール
ＣＨＣｌ３（１５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−ベンジル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（（トリフルオロメチル）チオ）−１Ｈ−ピラゾール（１．４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ（１．７２ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を０℃で飽和水溶液のＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍｌ）及び塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（塩基性アルミナ、ＰＥ中の３０％のＥｔＯＡｃ）、主題の生成物（１ｇ、６８％）がもたらされた。
【０２２９】
ステップ１２：［シス−ｒａｃ］３−（トリフルオロ−メチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例２７）
酢酸（３３％、３００ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−ベンジル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）とＨＢｒとの混合物を、１２０℃で９６時間攪拌した。進捗をＴＬＣにより監視した。反応混合物を０℃で水溶液のＮａＨＣＯ３溶液を用いて塩基性に変化させ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＰＥ中の４０％のＥｔＯＡｃ）、主題の生成物（３３０ｍｇ、２０％）がもたらされた。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１：１、Ｒｆ：０．２。
［シス−ｒａｃ］３−（トリフルオロ−メチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、８２ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例２７及び８６ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例２７を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例２７−分析ＳＦＣ：ＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２９．９℃、３ｇ／分、１００バール、２０％ＭｅＯＨ、保持時間３．２７分；ｍ／ｚ＝５０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，１Ｈ），１．９０（ｄ，１Ｈ），２．０９−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｔ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，２Ｈ），１４．７８（ｂｓ，１Ｈ）。
［シス−ＥＮ２］実施例２７−分析ＳＦＣ：ＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２９．９℃、３ｇ／分、１００バール、２０％ＭｅＯＨ、保持時間４．３６分；ｍ／ｚ＝５０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４７（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，１Ｈ），１．９０（ｄ，１Ｈ），２．０８−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，２Ｈ），１４．８１（ｓ，１Ｈ）。ＮＯＥ：ＯＣＨ陽子を照射すると、ＮＯＥがＳＣＣＨ３と共に観察された。
【０２３０】
３−［（ジフルオロ−メチルスルホニル）−メチル］−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例２８）
【０２３１】
【化４２】
2018530567.tif 000046
【０２３２】
ステップ１：（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
水素化ホウ素ナトリウム（０．１１６ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１．４ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で１時間、Ａｒ下で攪拌した。反応をＴＬＣにより監視した。開始材料の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮して、（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（１．０ｇ、７１．５％）を固形物として得た。（ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、７：３、Ｒｆ：０．２）。
【０２３３】
ステップ２：（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルメタンスルホネート
ＴＥＡ（０．７５ｍＬ、５．３５７ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（０．８０ｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物に、同じ温度でメタンスルホニルクロリド（０．２２ｍＬ、２．６７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、１時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製物（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルメタンスルホネート（０．８ｇ、粗製物）を粘着液体として提供した。粗生成物を次のステップですぐに使用した。（ＴＬＣシステム：１：１、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．４）。
【０２３４】
ステップ３：Ｓ−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルエタンチオエート
カリウムチオアセテート（０．３６７ｇ、２．７３７ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルメタンスルホネート（０．８ｇ、１．５１９ｍｍｏｌ）に添加し、ゆっくりと室温に温め、さらに２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物をもたらし、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル、溶離液としてのＰＥ中の２０〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、０．５ｇ（６５％）のＳ−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルエタンチオエートを得た（ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、４：６、Ｒｆ：０．４）。
【０２３５】
ステップ４＆５：３−（（ジフルオロメチルチオ）メチル）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＭｅＯＨ（０．４３ｍＬ、１．９７６２ｍｍｏｌ）中の２５％のＮａＯＭｅを、０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＳ−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルエタンチオエート（０．５０ｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１５分間攪拌した。反応をＴＬＣにより監視した。開始材料の完了後、フレオンガスを０℃で３０分間、反応混合物中にパージした。完了後、Ｎ２ガスを反応混合物に通してパージし、水（５０ｍＬ）で希釈した。有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物をもたらし、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル、溶離液としてのＰＥ中の２０〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、０．２５ｇ（２つのステップにわたって５０％）の３−（（ジフルオロメチルチオ）メチル）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。（ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、４：６、Ｒｆ：０．５）。
【０２３６】
ステップ６：３−（（ジフルオロメチルスルホニル）メチル）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
３−（（ジフルオロメチルチオ）メチル）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２５ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、水（８ｍＬ）中のオキソン（０．８９５ｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を濃縮して粗生成物を得た。粗化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の３０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、０．１２ｇ（４５％）の３−（（ジフルオロメチルスルホニル）メチル）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを白い固形物として得た。（ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、４：６、Ｒｆ：０．３０）。
【０２３７】
ステップ７：３−（（ジフルオロメチルスルホニル）メチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１，４−ジオキサン溶液（８．０ｍＬ）の４ＭのＨＣｌを、ＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）中の３−（（ジフルオロメチルスルホニル）メチル）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１２ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を攪拌条件下で、６０℃に４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を添加し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ２５ｍｌ）、塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、７０ｍｇ（６３％）の３−（（ジフルオロメチルスルホニル）メチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
【０２３８】
［シス−ラセミ］実施例２８−ｍ／ｚ＝５０３．０
［シス−ｒａｃ］３−（（ジフルオロメチルスルホニル）メチル）−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、［シス−ＥＮ１］実施例２８及び［シス−ＥＮ２］実施例２８を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例２８−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０．１℃、３ｇ／分、１００バール、２０％ＭｅＯＨ、保持時間２．２６分；ｍ／ｚ＝５０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９４（ｔ，１Ｈ），７．２４−６．９８（ｔ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．６５（ｄ，１Ｈ），４．０１−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６６（ｔ，１Ｈ），２．１３−２．０７（ｔ，２Ｈ），１．７８−１．７４（ｄ，１Ｈ），１．４８−１．４６（ｍ，４Ｈ）。
［シス−ＥＮ２］実施例２８−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２９．９℃、３ｇ／分、１００バール、２０％ＭｅＯＨ、保持時間２．７８分；ｍ／ｚ＝５０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９４（ｔ，１Ｈ），７．２４−６．９８（ｔ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．６５（ｄ，１Ｈ），４．０１−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６６（ｔ，１Ｈ），２．１３−２．０７（ｔ，２Ｈ），１．７８−１．７４（ｄ，１Ｈ），１．４８−１．４６（ｍ，４Ｈ）。
【０２３９】
５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例２９）
【０２４０】
【化４３】
2018530567.tif 000047
実施例１及び実施例２７のための上述される手順または上述される手順の一部と同様に化合物２９を得ることができる。
【０２４１】
実施例２９の合成を以下の通りに行った。
【０２４２】
【化４４】
2018530567.tif 000048
【０２４３】
ステップ１：［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ）−１Ｈ−ピラゾール
トルエン（１０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール［実施例１２、ステップ６］（０．５０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４０ｍｌ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間脱気した。反応混合物に、キサントホス（０．０４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、それを１０分間再度脱気した。２，２，２−トリフルオロエタンチオール（０．２ｍｌ、２．０１ｍｍｏｌ）を密封管内で反応混合物に添加した。得られた反応混合物を１２０℃で１６時間、アルゴン下で加熱した。反応混合物をシーライトベッドに通して濾過し、濾過液を減圧下で濃縮して粗生成物を提供した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（０．５０ｇ、４１％純度）を得た。生成物をさらに精製することなく次のステップを通して使用した。開始材料の第２のバッチ（０．７０ｇ）を同様に主題の化合物（０．６５ｇ）に変換した。
【０２４４】
ステップ２：［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール
水（１５ｍｌ）中のオキソン（１．１５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（２１ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ）−１Ｈ−ピラゾール（０．５０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈した。有機生成物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物をもたらし、それを、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（２つのステップにわたって０．１５ｇ、２６．４％）を提供した。開始材料の第２のバッチ（０．６５ｇ）を同様に主題の化合物（０．３２ｇ）に変換した。
【０２４５】
ステップ３：［シス−ｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例２９）
ジオキサン溶液（１０．０ｍｌ）の４ＮのＨＣｌを、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を攪拌条件下で、６０℃に４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）を添加し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ５０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物をもたらし、それを、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ中の４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（０．０３９ｇ）を提供した。開始材料の第２のバッチ（０．３２ｇ）を同様に主題の化合物（０．２ｇ）に変換した。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１：１、Ｒｆ：０．２６）。
［シス−ｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール＿をキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、８０ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例２９及び８１ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例２９を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例２９−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０．１℃、３ｇ／分、１００バール、２０％のＥｔＯＨ、保持時間４．５６分；ｍ／ｚ＝５２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ）。ＮＯＥ：ＯＣＨ陽子を照射すると、ＮＯＥがＳＣＣＨ３と共に観察された。
［シス−ＥＮ２］実施例２９−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２９．９℃、３ｇ／分、１００バール、２０％のＥｔＯＨ、保持時間６．５４分；ｍ／ｚ＝５２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ）。
【０２４６】
２−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（実施例３０）及び２−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオニトリル（実施例３１）
【０２４７】
【化４５】
2018530567.tif 000049
【０２４８】
ステップ１：［シス−ｒａｃ］（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド［実施例１２、ステップ８］（１．５０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間、アルゴン下で攪拌した。反応をＴＬＣにより監視した。完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮して主題の化合物（１．０ｇ、６７％）を得た。
【０２４９】
ステップ２＆３：［シス−ｒａｃ］２−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトニトリル
トリエチルアミン（１．３９ｍｌ、１０．０４ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（１．５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物に、同じ温度でメタンスルホニルクロリド（０．３８８ｍｌ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、１時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、有機生成物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物（１．５ｇ）を提供し、それを次の反応を通して使用した。
シアン化ナトリウム（０．２７９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（１５ｍｌ）中の溶液１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルメタンスルホネート（１．５０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物をもたらし、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の２０〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（２つのステップにわたって０．７ｇ、４６％）を提供した。
【０２５０】
ステップ４：［シス−ｒａｃ］２−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル
鉱油中の６０％の水素化ナトリウム（０．１８３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］２−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトニトリル（０．７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加し、混合物を同じ温度で１０分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．２４ｍｌ、３．８２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、それをゆっくりと室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を冷水（２０ｍｌ）でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ４０ｍｌ）及び塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して主題の化合物（０．６ｇ、８０％）をもたらした。
【０２５１】
ステップ５：［シス−ｒａｃ］２−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオニトリル（実施例３１）
トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を、室温で［シス−ｒａｃ］２−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル（０．６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に添加し、得られた反応混合物を６０℃に２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）を添加した。有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ１０ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物をもたらし、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル）により精製して主題の化合物（０．５ｇ、９０％）を提供した。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、５：５、Ｒｆ：０．４。
［シス−ｒａｃ］実施例３１−ＮＯＥがＯＣＨとＳＣＣＨ３陽子との間で観察された。
［シス−ｒａｃ］２−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオニトリルをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、［シス−ＥＮ１］実施例３１及び［シス−ＥＮ２］実施例３１を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例３１−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０．２℃、４ｇ／分、１００バール、４０％ＭｅＯＨ、保持時間１．３２分；ｍ／ｚ＝４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１９（ｔ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９４（ｔ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．６２（ｄ，１Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．４８−１．４５（ｍ，４Ｈ）。ＮＯＥ：ＯＣＨ陽子を照射すると、ＮＯＥがＳＣＣＨ３と共に観察された。
［シス−ＥＮ２］実施例３１−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２９．９℃、４ｇ／分、１００バール、４０％ＭｅＯＨ、保持時間２．１５分；ｍ／ｚ＝４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９４（ｔ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．４８−１．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０２５２】
ステップ６：［シス−ｒａｃ］２−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミド（実施例３０）
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］２−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオニトリル（実施例３１）（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（２ｍｌ）中のＫＯＨ（０．３１７ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（３０％の水溶液）（１ｍｌ）を１０℃で添加した。反応混合物を１０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル）により精製して主題の化合物（０．１５ｇ、５８％）をもたらした。ＴＬＣシステム：８０％のＥｔＯＡｃ−ＰＥ、Ｒｆ：０．１．
［シス−ｒａｃ］実施例３０−ＮＯＥがＯＣＨとＳＣＣＨ３陽子との間で観察された。
［シス−ｒａｃ］２−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオンアミドをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、４５ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例３０及び４５ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例３０を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例３０−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０℃、３ｇ／分、１００バール、３０％ＭｅＯＨ、保持時間５．８１分；ｍ／ｚ＝４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［シス−ＥＮ２］実施例３０−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０．２℃、３ｇ／分、１００バール、３０％ＭｅＯＨ、保持時間８．９１分；ｍ／ｚ＝４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５３】
５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例３２）
【０２５４】
【化４６】
2018530567.tif 000050
ステップ１：［シス−ｒａｃ］３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（２４ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オル［実施例１６、ステップ２］（０．８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（０．７６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）及び１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（０．３２ｍｌ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。反応混合物を水（７０ｍｌ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ５０ｍｌ）及び塩水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（０．６ｇ、６５％）を提供した。
【０２５５】
ステップ２：［シス−ｒａｃ］５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例３２）
ジオキサン溶液（１６．０ｍｌ）中の４ＮのＨＣｌを、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を攪拌条件下で、６０℃に５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水及び飽和水溶液のＮａＨＣＯ３（３５ｍｌ）で希釈した。有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３５ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ３０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を提供し、それを、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨ）により精製して主題の化合物（０．２９ｇ、６４％）をもたらした。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、５：５、Ｒｆ：０．２５。
［シス−ｒａｃ］５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、６０ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例３２及び５８ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例３２を提供した。
［シス−ｒａｃ］実施例３２−ＮＯＥがＯＣＨとＳＣＣＨ３陽子との間で観察された。
［シス−ＥＮ１］実施例３２−分析ＳＦＣ：ＬｕｘＡｍｙｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０．２℃、３ｇ／分、１００バール、４０％ＭｅＯＨ、保持時間１．９５分；ｍ／ｚ＝４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９６−７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），６．２４−５．９４（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｔ，１Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．５３（ｍ，４Ｈ）。
［シス−ＥＮ２］実施例３２−分析ＳＦＣ：ＬｕｘＡｍｙｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０．１℃、３ｇ／分、１００バール、４０％ＭｅＯＨ、保持時間３．７８分；ｍ／ｚ＝４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９６−７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），６．２３−５．９５（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｔ，１Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．５３（ｍ，４Ｈ）。
【０２５６】
３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例３３）
【０２５７】
【化４７】
2018530567.tif 000051
【０２５８】
ステップ１：［シス−ｒａｃ］メチル２−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパノエート
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール［実施例１２、ステップ６］（２．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を３０分間脱気した。溶液を、密封管内でＤＭＦ（２０ｍｌ）中のメチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（４．１２ｍｌ、２０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．２３１ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）及びｔ−Ｂｕ３ＰＨＢＦ４（０．０７２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物に、室温でＺｎＦ２（０．４１６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で４８時間攪拌した。反応混合物をシーライトに通して濾過し、濾過液を減圧下で濃縮して粗生成物を提供し、それを、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の０〜３５％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（１．２ｇ）を提供した。
【０２５９】
ステップ２：［シス−ｒａｃ］２−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オル
−３０℃のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］メチル２−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパノエート（１．２ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）（１１．５８ｍｌ、１１．５８ｍｍｏｌ）を液滴添加した。反応混合物を−３０°〜−５℃で３時間攪拌し、次いで、飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物をシーライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍｌ）で洗浄した。濾過液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（０．７ｇ、７２％）を提供した。
【０２６０】
ステップ３：［シス−ｒａｃ］３−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＮａＨ（０．１２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、鉱油において６０％の懸濁液）を、０℃でＴＨＦ（７０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］２−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オル（０．５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の透明な溶液に少しずつ添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．１５８ｍｌ、２．５５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次いで、それをゆっくりと室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を冷水（１００ｍｌ）でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ６０ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の０〜６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（０．４ｇ、９８％）を提供した。
【０２６１】
ステップ４：［シス−ｒａｃ］３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例３３）
ジオキサン溶液（３０．０ｍｌ）の４ＮのＨＣｌを、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］３−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を６０℃に６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。混合物を、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３（４５ｍｌ）を使用することによりｐＨ約８．０の塩基性に変化させ、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２ｘ２０ｍｌ）及び塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の０〜６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（０．４ｇ、８６％）を提供した。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、７：３、Ｒｆ：０．３
［シス−ｒａｃ］３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールをキラル分取ＨＰＬＣ精製にかけて、５６ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例３３及び６０ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例３３を提供した。
［シス−ｒａｃ］実施例３３−ＮＯＥがＯＣＨとＳＣＣＨ３陽子との間で観察された。
［シス−ＥＮ１］実施例３３−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２９．９℃、３ｇ／分、１００バール、３５％ＭｅＯＨ、保持時間１．９２分；ｍ／ｚ＝４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．５８−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）。
［シス−ＥＮ２］実施例３３−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０℃、３ｇ／分、１００バール、３５％ＭｅＯＨ、保持時間３．１３分；ｍ／ｚ＝４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．５８−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）。
【０２６２】
２−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−１−オル（実施例３４）
【０２６３】
【化４８】
2018530567.tif 000052
ステップ１：［シス−ｒａｃ］メチル２−（１−ベンジル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパノエート
実験をグローブボックス内で行った。オーブンに、ＬｉＮＣｙ２（１５５ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）を収容する乾燥バイアル瓶を付加し、脱気し、トルエン（１０ｍｌ）、続いてメチルイソブチラート（０．０７９ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）を乾燥させた。混合物を室温で１０分間で攪拌した。次いで、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１３．２３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）と、［シス−ｒａｃ］１−ベンジル−３−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール［実施例１、ステップ７］（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）との混合物を添加した。最後に、トルエン（０．０４６ｍｌ、０．０４６ｍｍｏｌ）中のＰ（ｔＢｕ）３の１Ｍの溶液を添加し、混合物を室温で１５分間攪拌し、続いて８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和水溶液のＮＨ４Ｃｌ（１５ｍｌ）で希釈し、有機層を真空中で蒸発させた。ＤＣＭ（３０ｍｌ）を添加し、層を、相分離装置を使用して分離した。水性層をＤＣＭ（１０ｍｌ）で複数回洗浄した。組み合わせた有機層を真空中で濃縮した。同じ手順を使用して、別のバッチ（２５０ｍｇスケール）を合成した。組み合わせた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１：１９→１：２）により精製して主題の化合物（３５０ｍｇ（６４％純粋））を得た。
【０２６４】
ステップ２：［シス−ｒａｃ］２−（１−ベンジル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オル
絶対的ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］メチル２−（１−ベンジル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパノエート（３３９ｍｇ（６４％純粋））のＡｒ（ｇ）でフラッシュした溶液に、室温でＴＨＦ（１．４４１ｍｌ、２．８８ｍｍｏｌ）中の２ＭのＬｉＢＨ４の溶液を添加した。混合物を７０℃に３０分間加熱した。次いで、ＴＨＦ（４．８０ｍｌ、９．６１ｍｍｏｌ）中の２ＭのＬｉＢＨ４の追加の溶液を７０℃で添加した。攪拌を３０分間継続した。ＴＨＦ（０．９６１ｍｌ、１．９２１ｍｍｏｌ）中の追加の２ＭのＬｉＢＨ４を７０℃で添加し、混合物を３０分間攪拌した。ＴＬＣによる転換が完了すると、反応を飽和水溶液のＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）で慎重にクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水溶液の層をＤＣＭ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。水層を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で２回抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン３：７→７：３）により精製して主題の化合物（１７９ｍｇ、８７％）を提供した。
【０２６５】
ステップ３：［シス−ｒａｃ］２−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−１−オル（実施例３４）
４Ｎの水溶液のＨＣｌ溶液（０．１２７ｍｍｏｌ、０．０３２ｍｌ）を含有するＭｅＯＨ（９ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］２−（１−ベンジル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オル（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＡｒ（ｇ）でフラッシュした溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（２３．８０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２（ｇ）大気（バルーン）下で２時間攪拌した。次いで、混合物をＡｒ（ｇ）でフラッシュし、ＤＣＭ（３ｍｌ）で希釈した。次いで、それを、０．４５μｍのナイロンＬＣＭＳフィルター上で濾過し、フィルターをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２ｘ２ｍｌ）ですすいだ。組み合わせた濾過液を乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１→１：３）による精製は、主題の化合物（２８ｍｇ、６７％）を提供した。
［シス−ｒａｃ］２−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−１−オルをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘアミロース−１（２５０ｘ２１．２ｍｍ、５μｍ）、流れ：１００ｍｌ／分、カラム温度：４０℃、ＢＰＲ：１２０バール、溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：イソプロパノール）、４．８ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例３４及び４．０ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例３４を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例３４−ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４７．４９、実測値４４７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ＋ｍ，３Ｈ＋２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）。
［シス−ＥＮ２］実施例３４−ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４７．４９、実測値４４７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ＋ｍ，３Ｈ＋２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０２６６】
３−（２−メチル−プロピルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例３５）
【０２６７】
【化４９】
2018530567.tif 000053
ステップ１：［シス−ｒａｃ］３−（イソブチルチオ）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
トルエン（１５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール［実施例１２、ステップ６］（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、密封管内で２−メチルプロパン−１−チオール（０．３ｍｌ、３．０３ｍｍｏｌ、３当量）及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍｌ、２．０２ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンガスで１０分間パージし、次いで、キサントホス（１１７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンガスで５分間再度パージした。得られた反応混合物を１１０℃に加熱し、１１０℃で１８時間攪拌した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、シーライトに通して濾過し、シーライトベッドをＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で洗浄した。濾過液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、溶離液、４５％のＥｔＯＡｃ−ＰＥ）により精製して主題の化合物（８００ｍｇ）をもたらした。
【０２６８】
ステップ２：［シス−ｒａｃ］３−（イソブチルスルホニル）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（２：１）（１５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］３−（イソブチルチオ）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、オキソン（１．４５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させた。残渣を氷水（１００ｍｌ）で希釈し、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）を用いてｐＨ約９の塩基性に変化させた。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して主題の化合物（２つのステップにわたって２１０ｍｇ、３９％）をもたらした。
【０２６９】
ステップ３：［シス−ｒａｃ］３−（２−メチル−プロピルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例３５）
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］３−（イソブチルスルホニル）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌを室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、８０℃で１８時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を氷に注ぎ、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３（２５ｍｌ）を使用してｐＨ約９の塩基性に変化させた。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を水（１００ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、溶離液、４％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して主題の化合物（１３０ｍｇ、６７％）をもたらした。ＴＬＣシステム：５％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ：０．１４
［シス−ｒａｃ］３−（２−メチル−プロピルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、２６ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例３５及び２８ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例３５を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例３５−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０℃、３ｇ／分、１００バール、３０％ＭｅＯＨ、保持時間５．６４分；ｍ／ｚ＝４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９５（ｄ，６Ｈ），１．４６−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｄ，１Ｈ），１．９９−２．１３（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｄ，２Ｈ），３．７１（ｔ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，２Ｈ），１３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［シス−ＥＮ２］実施例３５−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０．１℃、３ｇ／分、１００バール、３０％ＭｅＯＨ、保持時間９．７４分；ｍ／ｚ＝４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９５（ｄ，６Ｈ），１．４６−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｄ，１Ｈ），２．００−２．１４（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｄ，２Ｈ），３．６９（ｔ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｔ，２Ｈ），１３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０２７０】
３−（２，２−ジメチル−プロピルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例３６）
【０２７１】
【化５０】
2018530567.tif 000054
ステップ１：［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（ネオペンチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール
トルエン（１５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール［実施例１２、ステップ６］（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、密封管内でトルエン（１５ｍｌ）中の２−メチルプロパン−１−チオール（７５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１当量）、２，２−ジメチルプロパン−１−チオール（７８６ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ、５当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ、３．０２ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を１０分間アルゴンガスでパージし、次いで、キサントホス（１７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンガスで５分間再度パージした。得られた反応混合物を１１０℃に加熱し、１１０℃で１８時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、シーライトに通して濾過し、シーライトベッドをＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で洗浄した。濾過液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、溶離液、４２％のＥｔＯＡｃ−ＰＥ）により精製して主題の化合物（８３０ｍｇ）をもたらした。
【０２７２】
ステップ２：［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（ネオペンチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール
ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（２：１）（１５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（ネオペンチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール（８３０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、オキソン（１．４７ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させた。残渣を氷水（１００ｍｌ）で希釈し、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）を用いてｐＨ約９の塩基性に変化させた。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６５％のＥｔＯＡｃ−ＰＥ）により精製して主題の化合物（２つのステップにわたって１８０ｍｇ、２１％）をもたらした。
【０２７３】
ステップ３：［シス−ｒａｃ］３−（２，２−ジメチル−プロピルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例３６）
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（ネオペンチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌを室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、８０℃で１８時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を氷に注ぎ、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３（２５ｍｌ）を使用してｐＨ約９の塩基性に変化させた。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を水（１００ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、溶離液、４％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して主題の化合物（１１０ｍｇ、６６％）をもたらした。ＴＬＣシステム：５％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ：０．１４．
［シス−ｒａｃ］３−（２，２−ジメチル−プロピルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、２８ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例３５及び２３ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例３６を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例３６−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０℃、３ｇ／分、１００バール、３５％ＭｅＯＨ、保持時間５．２５分；ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０４（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｄ，１Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２１（ｔ，２Ｈ）。
［シス−ＥＮ２］実施例３６−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０℃、３ｇ／分、１００バール、３０％ＭｅＯＨ、保持時間８．５８分；ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０４（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｄ，１Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ），８．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２１（ｔ，２Ｈ）。
【０２７４】
５−メチルスルホニル−３−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例３７）
【０２７５】
【化５１】
2018530567.tif 000055
ステップ１：［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール
トルエン（１５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール［実施例１２、ステップ６］（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、密封管内でＮａＳＭｅ（１７６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ、３．０３ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンガスで１０分間パージし、次いで、キサントホス（１１７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンガスで５分間再度パージした。得られた反応混合物を１１０℃に加熱し、１１０℃で１８時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を水（３ｘ８０ｍｌ）及び塩水（８０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（１００〜２００メッシュ）、３９％のＥｔＯＡｃ−ＰＥ）により精製して主題の化合物（４００ｍｇ、粗製物）をもたらした。別のバッチにおいて、５００ｍｇの開始材料を主題の化合物（４００ｍｇ）に形質転換させた。
【０２７６】
ステップ２：［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール
ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（２：１）（１５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、オキソン（７９４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。別のバッチにおいて、４００ｍｇの開始材料を同様に形質転換させた。反応の完了後、両方のバッチを組み合わせ、溶媒を蒸発させた。残渣を氷水（１００ｍｌ）で希釈し、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）を用いてｐＨ約９の塩基性に変化させた。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５７％のＥｔＯＡｃ−ＰＥ）により精製して主題の化合物（２つのステップにわたって２５０ｍｇ、２５％）をもたらした。
【０２７７】
ステップ３：［シス−ｒａｃ］５−メチルスルホニル−３−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例３７）
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌを室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、８０℃で１８時間攪拌した。完了後、反応混合物を氷に注ぎ、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３（２５ｍｌ）を使用してｐＨ約９の塩基性に変化させた。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を水（１００ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して主題の化合物（１６０ｍｇ）をもたらした。ＴＬＣシステム：５％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ：０．１９。
［シス−ｒａｃ］５−メチルスルホニル−３−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、３２ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例３７及び３７ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例３７を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例３７−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２９．９℃、３ｇ／分、１００バール、３０％ＭｅＯＨ、保持時間４．２７分；ｍ／ｚ＝４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４６−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｄ，１Ｈ），２．１１（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｔ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，２Ｈ），１３．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
［シス−ＥＮ２］実施例３７−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０℃、３ｇ／分、１００バール、３０％ＭｅＯＨ、保持時間６．３１分；ｍ／ｚ＝４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４６−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｄ，１Ｈ），２．１１（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｔ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，２Ｈ），１３．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２７８】
２−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオニトリル（実施例３８）
【０２７９】
【化５２】
2018530567.tif 000056
ステップ１：２−（３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
メタンスルホン酸（１４９．０ｍｌ、２．２９ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００ｍｌ）中の３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド［実施例１２、ステップ２］（５０．０ｇ、２２９．３５ｍｍｏｌ）及び３−ブテン−１−オル（３４．０ｍｌ、３４４．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で３０分の間にわたって添加し、混合物を同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２ｘ３００ｍｌ）で希釈した。得られた混合物を水（２００ｍｌ）、水溶液のＮａＨＣＯ３（２ｘ２００ｍｌ）、及び塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して主題の化合物（６５ｇ）を提供した。
【０２８０】
ステップ２：２−（（２−（ブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
６−（トリフルオロメチル）ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）−２−チオール（６３．２９ｇ、２６４．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０００ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（４８．７４ｇ、３５３．２６ｍｍｏｌ）及び２−（３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（６５．０ｇ、１７６．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を８０℃で４時間及び室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１０００ｍｌ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を提供し、それを、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の０〜１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（５つのステップにわたって６．５ｇ、５％）を得た。
【０２８１】
ステップ３：２−（（２−（３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
水（１６３ｍｌ）中のオキソン（１７．６８ｇ、２８．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（２３０ｍｌ）中の２−（（２−（３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）（６．５０ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、有機生成物をＤＣＭ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を提供し、それを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜１２０メッシュ、ＰＥ中の０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（５．０ｇ、７２％）を提供した。
【０２８２】
ステップ４：２−（（２−（３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
ＫＯｔＢｕ溶液（２１．０ｍｌ、２０．６６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を、−７８℃で（ＴＨＦ−ＤＭＦ）（２：１体積／体積）（５０ｍｌ）中の２−（（２−（３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）（５．０ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、混合物を３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（１．６３ｍｌ、２５．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をゆっくりと室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を提供し、それを、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の０〜２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物を提供した。［シス−ｒａｃ］（１．０ｇ、２０％）及び［トランス−ｒａｃ］（１．２０ｇ、２４％）。
【０２８３】
ステップ５：［シス−ｒａｃ］２−（（２−（１−（メトキシメチル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ〜５ｍｌ）中の化合物［シス−ｒａｃ］２−（（２−（３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）（１．０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（１．７０ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．９６ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、アルゴンで１５分間脱気した。反応混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．４９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、それを５分間再度脱気した。得られた反応混合物を１２０℃に加熱し、３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（５０ｍｌ）で希釈した。有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２ｘ５０ｍｌ）及び塩水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を提供し、それを、フラッシュクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の０〜４５％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（０．７５ｇ、８４％）をもたらした。
【０２８４】
ステップ６：［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
オゾンガスを、アセトン−Ｈ２Ｏ（３：１体積／体積）（１５ｍｌ〜５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］２−（（２−（１−（メトキシメチル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）（０．７５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液により、０℃で１５分間発泡させた。反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ２０ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して主題の化合物（０．７ｇ）を提供した。
【０２８５】
ステップ７：［シス−ｒａｃ］（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
水素化ホウ素ナトリウム（０．１１９ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（０．７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加した。得られた反応混合物を室温で２時間、アルゴン下で攪拌した。反応をＴＬＣにより監視した。開始材料が消費されると、反応混合物を氷水でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮して主題の化合物（０．５５ｇ、７３％）を得た。
【０２８６】
ステップ８：［シス−ｒａｃ］（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルメタンスルホネート
トリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．６７ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（０．５５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物に、同じ温度でメタンスルホニルクロリド（０．１５ｍｌ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、１時間攪拌した。反応混合物を水（２５ｍｌ）で希釈し、有機生成物をＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて主題の化合物（０．６ｇ）を提供した。
【０２８７】
ステップ９：［シス−ｒａｃ］２−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトニトリル
シアン化ナトリウム（０．１０５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルメタンスルホネート（０．６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して主題の化合物（０．４５ｇ）をもたらした。
【０２８８】
ステップ１０：［シス−ｒａｃ］２−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル
６０％の水素化ナトリウム（０．１２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（１０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］２−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトニトリル（０．４５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加し、混合物を同じ温度で１０分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．１５ｍｌ、２．４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これをゆっくりと室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を冷水（２０ｍｌ）でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ４０ｍｌ）及び塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物をもたらし、それを、分取ＴＬＣ（ＰＥ中の４５％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（６つのステップにわたって０．２ｇ、２４％）を提供した。
【０２８９】
ステップ１１：［シス−ｒａｃ］２−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオニトリル（実施例３８）
トリフルオロ酢酸（５．０ｍｌ）を、室温で［シス−ｒａｃ］２−（１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に添加し、得られた反応混合物を６０℃に２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水溶液のＮａＨＣＯ３ｓ（１５ｍｌ）を添加した。有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ１０ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して主題の化合物をもたらした。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、６：４、Ｒｆ：０．３。
［シス−ｒａｃ］２−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオニトリルをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、４４ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例３８及び４２ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例３８を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例３８−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０．１℃、３ｇ／分、１００バール、３５％ＭｅＯＨ、保持時間２．４２分；ｍ／ｚ＝４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［シス−ＥＮ２］実施例３８−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０℃、３ｇ／分、１００バール、３５％ＭｅＯＨ、保持時間３．５８分；ｍ／ｚ＝４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９０】
［トランス−ｒａｃ］２−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオニトリル（実施例３８）
［トランス−ｒａｃ］異性体を、ステップ４の［トランス−ｒａｃ］生成物から開始して、［シス−ｒａｃ］異性体と同様に調製し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２９１】
５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−［（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例３９）
【０２９２】
【化５３】
2018530567.tif 000057
ステップ２：［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール
ステップ１＆ステップ２を実施例３６と同様に行った。
【０２９３】
ステップ３：［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＨＭＰＡ（１ｍｌ）及びヨウ化メチル（２ｍｌ）を−７８℃で添加した。次いで、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ）（０．３ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ、３当量）を−７８℃で添加し、反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和水溶液のＮＨ４Ｃｌ（５ｍｌ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、有機層を水（２ｘ１００ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して主題の化合物（１２０ｍｇ）をもたらした。
【０２９４】
ステップ４：［シス−ｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−［（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例３９）
ステップ４を実施例３６のステップ３と同様に行った。［シス−ラセミ］実施例３９−ｍ／ｚ＝５４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例４０）
【０２９５】
【化５４】
2018530567.tif 000058
ステップ１：３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オル
水素化ナトリウム（２．５０ｇ、１０５．６２ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０％）を乾燥ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中で０℃で懸濁し、ＤＭＦ（５０．０ｍｌ）中の２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（１０．０ｇ、９６．０２ｍｍｏｌ）の溶液を液滴添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に、ベンジルブロミド（１１．５０ｍｌ、９６．０２ｍｍｏｌ）を液滴添加し、反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を水（３００ｍｌ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて粗生成物を提供し、それを、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の０〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（１２．５０ｇ）を得た。
【０２９６】
ステップ２：３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロパナール
デス−マーチンペルヨージナン（１０．９０ｇ、２５．７７ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ−ＤＭＳＯ（１：１体積／体積、２００ｍｌ）中の３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オル（５．０ｇ、２５．７７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加し、混合物をゆっくりと室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物をシーライトベッドに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ１００ｍｌ）及び塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ粗生成物を提供し、それを、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の０〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（３．３ｇ、６６％）を提供した。
【０２９７】
ステップ３：（（（２，２−ジメチルブタ−３−イン−１−イル）オキシ）メチル）ベンゼン
ベストマン−大平試薬（４．５０ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ）を、０℃でＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（２．１５ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）及び３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロパナール（３．０ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を提供し、それを、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の０〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（１．３０ｇ、４４％）を提供した。
【０２９８】
ステップ４：エチル５−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
エチルジアゾアセテート（０．６ｍｌ、５．３１ｍｍｏｌ）を、室温でトルエン（２０ｍｌ）中の（（（２，２−ジメチルブタ−３−イン−１−イル）オキシ）メチル）ベンゼン（１．０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を提供し、それを、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（４００ｍｇ、２５％）を提供した。
【０２９９】
ステップ５：（５−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
ＬｉＡｌＨ４溶液（１．９８ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を、０℃でＴＨＦ（１０ｍｌ）中のエチル５−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液でクエンチし、シーライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて粗生成物を提供した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の０〜５％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（３００ｍｇ、８７％）を提供した。
【０３００】
ステップ６：５−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
活性化ＭｎＯ２（５．４０ｇ、６２．５０ｍｍｏｌ）を、室温で１，２−ジメトキシエタン（６０ｍｌ）中の（５−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（４．０ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、混合物を１６時間還流した。反応混合物をシーライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。透明な濾過液を減圧下で濃縮して主題の化合物（４．３０ｇ）を提供した。
【０３０１】
ステップ７：２−（５−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
メタンスルホン酸（９．５０ｍｌ、１４７．２８ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の５−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（４．３０ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）及び３−ブテン−１−オル（２．１０ｍｌ、２２．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で３０分の間にわたって添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２ｘ２００ｍｌ）で希釈した。有機層を水（２００ｍｌ）、水溶液のＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ１００ｍｌ）、及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して主題の化合物（４．５０ｇ）を提供した。
【０３０２】
ステップ８：５−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
３−トリフルオロメチルチオフェノール（５．４０ｍｌ、２２．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（３．０ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ）及び２−（５−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（４．５０ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を５０℃で６時間及び室温で６時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて粗生成物を提供し、それを、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の０〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（３．０ｇ、５５％）を提供した。
【０３０３】
ステップ９：５−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
水（２０．０ｍｌ）中のオキソン（７．５０ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の５−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、有機生成物をＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて粗生成物を提供し、それを、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（２．５ｇ、７８％）を提供した。
【０３０４】
ステップ１０：３−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール及び５−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中のＮａＨ（６９．０ｍｇ、２．８７３ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散液）の懸濁液に０℃で１０分の間にわたって添加し、混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。２（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．１６ｍｌ、０．９５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物をゆっくりと室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を冷水（５０ｍｌ）でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ２０ｍｌ）及び塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、所望の位置異性体の粗製物混合物を得た（５００ｍｇ）。
【０３０５】
ステップ１１：［シスｒａｃ］３−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール及び５−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
ＫＯｔＢｕ溶液（１．５３ｍｌ、１．５３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を、−７８℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール及び５−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）の混合物の攪拌溶液に添加し、混合物を３０分間攪拌した。反応混合物に、ヨウ化メチル（０．１１ｍｌ、１．９１７ｍｍｏｌ）を添加した。それをゆっくりと室温に温め、１６時間攪拌した。同様に、１．５ｇから開始する別のバッチを繰り返し、２つのバッチを組み合わせ様式で研究した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて所望の位置異性体の混合物を提供した。位置異性体をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＫＲＯＭＯＳＩＬ−Ｃ１８、水中の１０ｍＭの重炭酸アンモニウム：アセトニトリル；０／８０→１４．５／８０）、続いてキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＥ、９０％のＣＯ２、１０％のＭｅＯＨ）により分離して、９０ｍｇの［シスｒａｃ］３−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール［ＮＯＥ：ＯＣＨ陽子を照射すると、ＮＯＥがＳＣＣＨ３と共に観察された］及び４１０ｍｇの［シスｒａｃ］５−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールを提供した。
【０３０６】
ステップ１２：［シスｒａｃ］２−メチル−２−（３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−１−オル
１０％のパラジウム炭素（５０ｍｇ）を、室温で４時間、Ｈ２バルーン圧下でＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）中の［シスｒａｃ］５−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。同様に、３００ｍｇから開始する別のバッチを繰り返し、両方のバッチを組み合わせ様式で研究した。反応混合物をシーライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。透明な濾過液を減圧下で主題の化合物（２００ｍｇ）に濃縮した。
【０３０７】
ステップ１３：［シスｒａｃ］５−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＡＳＴ（０．１８ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（５ｍｌ）中の［シスｒａｃ］２−メチル−２−（３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−１−オル（２００ｍｇ、０．３４ｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をゆっくりと室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて粗生成物を提供し、それを、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュのシリカゲル、ＰＥ中の０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して主題の化合物（１７０ｍｇ）を提供した。
【０３０８】
ステップ１４：［シスｒａｃ］３−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例４０）
トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）を、０℃でＤＣＭ（２．０ｍｌ）中に溶解された［シスｒａｃ］５−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を提供し、それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液と共に攪拌した。有機生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、溶媒を減圧下で濃縮して主題の化合物（１５０ｍｇ）を提供した。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、５：５、Ｒｆ：０．４。
［シス−ｒａｃ］３−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、４０ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例４０及び４０ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例４０を提供した。［シス−ＥＮ１］実施例４０を、ＲＰ分取ＨＰＬＣ（ＫＲＯＭＯＳＩＬ−Ｃ１８、水中の０．１％のギ酸：アセトニトリル；  ０／４０→１１／４０）によりさらに精製して２０ｍｇの純粋な所望の生成物を得た。
［シス−ＥＮ１］実施例４０−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、３０．１℃、３ｇ／分、１００バール、２０％ＭｅＯＨ、保持時間２．６９分；ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ１２．４５（ｂｒ  ｍ，１  Ｈ），８．２３−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｔ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）。
［シス−ＥＮ２］実施例４０−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、２９．９℃、３ｇ／分、１００バール、２０％ＭｅＯＨ、保持時間４．９２分；ｍ／ｚ＝４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ１２．５４−１２．４６（ｂｒ  ｍ，１  Ｈ），８．２３−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９４（ｔ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０３０９】
予言的な実施例：
上述される手順または上述される手順の一部と同様に以下の化合物を得ることができる。必要なアルデヒドは、本明細書に記載される手順と同様であり得る：
３−（１，１−ジフルオロ−エチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例２）
【０３１０】
【化５５】
2018530567.tif 000059
３−（１−メチルスルホニル−シクロプロピル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例８）。
【０３１１】
【化５６】
2018530567.tif 000060
５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチルオキシ−メチル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１７）の合成：
【０３１２】
【化５７】
2018530567.tif 000061
３−シクロプロピル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例２０）：
【０３１３】
【化５８】
2018530567.tif 000062
３−シクロブチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例２１）：
【０３１４】
【化５９】
2018530567.tif 000063
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例２２）：
【０３１５】
【化６０】
2018530567.tif 000064
３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例２３）：
【０３１６】
【化６１】
2018530567.tif 000065
３−シクロプロピルオキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例２４）：
【０３１７】
【化６２】
2018530567.tif 000066
３−（ジフルオロ−メトキシ）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例２５）：
【０３１８】
【化６３】
2018530567.tif 000067
５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（実施例２６）：
【０３１９】
【化６４】
2018530567.tif 000068
【０３２０】
２．アッセイの説明及び生物学データ：
２．１チャネル開口を誘発するためのカリウム脱分極を使用するＣａＶ２．２チャネルのための蛍光アッセイ
ヒトＣａＶ２．２チャネルを、電位開口型カルシウムチャネルのアルファ２−デルタ及びベータサブユニットと一緒にＨＥＫ２９３細胞内で安定して発現させた。加えて、内向き整流性カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．３）を、これらの細胞内で安定して発現させて、細胞外カリウムイオンの濃縮により細胞膜電位の制御を増強する。細胞外カリウム濃度の上昇により、膜電位の脱分極がもたらされ、よって、ＣａＶ２．２チャネルの電位依存性状態を調節する。調製に関して、細胞を、黒いポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｏａｔ  ４６４０）内で、ウェル１つ当たり３０．０００細胞の細胞密度で１００μＬの培地［５００ｍＬのＤＭＥＭ／Ｆ−１２プラスＧｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ３１３３１−０９３）、プラス５．５ｍＬのＭＥＭ  ＮＥＡＡ１００ｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １１１４０−０３５）、プラス５０ｍＬの補体除去ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １０２７０−１０６）、プラス２００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １０１３１−０２７）、プラス５０μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １０６８７−０１０）、プラス２μｇ／ｍＬのブラストサイジン（抗ｂｌ５ｂ、Ｉｎｖｉｖｏ−Ｇｅｎ）、プラス０．２μｇ／ｍＬのピューロマイシン（Ａ  １１１３８−０３）］中に播種した。プレートを３７℃（５％のＣＯ２）で２０〜２３時間インキュベートした。実験の当日、培地を廃棄し、細胞を、２μＭのフルオ４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｆ−１４２０１）、０．０１％のプルロニック酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｐ−６８６６）、及び２．５ｍＭのプロベネシド（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｐ３６４００）を含有する１００μＬの塩基性アッセイ緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＫＣｌ、１４９ｍＭのＮａＣｌ、０．８ｍＭのＣａＣｌ２、１．７ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＧｌｕｃｏｓｅ、０．１％のＢＳＡ．  ｐＨ７．４）の添加によりフルオ４と共に入れた。細胞を暗闇で、２５℃で６０分間インキュベートした。次いで、緩衝液を含有する染料を廃棄し、１００μＬの塩基性（１ｍＭのＫＣｌ）または代替的な（３０ｍＭのＫＣｌ）アッセイ緩衝液を添加した。代替的なアッセイ緩衝液は、改変濃度のＫＣｌ（３０ｍＭ）及びＮａＣｌ（１２０ｍＭ）を含有し、不活性化チャネル状態を促進するために使用された。その後、試験化合物を含むか、または含まない２５μＬの塩基性または代替的なアッセイ緩衝液を添加し、細胞を暗闇で、２５℃で１５分間再度インキュベートした。蛍光強度を、４８０ｎｍの励起及び５３５ｎｍの放射でＦＬＩＰＲ３器具（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）で測定した。蛍光を３０秒間継続して読み取った後、２１０ｍＭのＫＣｌ（ＮａＣｌは除去）を含有する５０μＬの塩基性アッセイ緩衝液を脱分極のために添加した。ピーク蛍光シグナル強度を決定し、ベースラインに正規化されたピークシグナルの振幅を使用して、試験化合物によるチャネル阻害を測定した。
【０３２１】
以下の表は、本発明による例示化合物の阻害活性を要約する。
【０３２２】
【表２】
2018530567.tif 000069
【０３２３】
２．２カルシウムチャネル活性の電気生理学的評価
ヒトＣａｖ２．２を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を使用して、パッチクランプ記録を行った。細胞をＴ１５０フラスコ内に播種し、加湿したインキュベーター内の３７℃及び５％のＣＯ２下で、およそ５０〜６０％の培養密度に成長させた。細胞を３０℃で４８時間維持し、その後、記録した。実験の当日、細胞を、リン酸緩衝生理食塩水で２５％に希釈されたＴｒｙｐＬＥ細胞剥離溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて採取し、５０％の細胞培養培地、５０％のＮａＣｌ系細胞外生理食塩水（１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）内で最大数時間維持し、その後、実験した。
パッチライナープラナアレイ技術（Ｎａｎｉｏｎ）を使用して、室温（２１〜２３℃）での電流を記録した。パッチライナーは、完全に統合された流体素子と非同期的に動作する複数のウェルの全細胞自動化パッチクランプデバイスである。静電容量及び直列抵抗補正を自動化し、液界電位の訂正を用いなかった。漏出はオンラインで減じた。全細胞パッチクランプ記録を、１４５ｍＭのＴＥＡ−Ｃｌ、１０ｍＭのＢａＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコースからなる（ｍＭ）細胞外生理食塩水を使用して得た。ｐＨをＮａＯＨで７．３５に調整し、モル浸透圧濃度をショ糖で３１０ｍＯｓｍに調整した。細胞内溶液は、５０ｍＭのＣｓＣｌ、６０ｍＭのＣｓＦ、１０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＢＡＰＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳから（ｍＭ）構成された。実験の前に、５ｍＭのＭｇＡＴＰ及び０．３ｍＭのＮａＧＴＰを添加し、ｐＨをＣｓＯＨで７．２に調整し、モル浸透圧濃度をショ糖で２９０ｍＯｓｍに調整した。
電位パルスプロトコルを利用して化合物阻害を評価した。細胞を−６０ｍＶの保持電位で保持し、１０ｍｓの試験パルスを使用してチャネルを１０秒毎に＋３０ｍＶ活性化まで活性化した（０．１Ｈｚ）。増加濃度の化合物を個々の細胞に、各試験濃度で５分適用した。化合物を１０ｍＭの保存溶液としてのＤＭＳＯ中で調製し、その後、１：３の段階希釈を行った。細胞外溶液中の１：１０００の最終希釈は、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度をもたらした。各細胞に関して、電流感度をジメチルスルホキシド溶媒対照に正規化して、濃度感度曲線を生成した。細胞当たり複数回用量が達成されると、データに対するヒルの等式の適合度からＩＣ５０値を計算した。使用したヒルの等式の形式は、以下の通りであった：相対電流＝（１００／（１＋（ＩＣ５０／ｃｏｎｃ）＾Ｓｌｏｐｅ））。前に例示した選択された化合物を、これらの条件下で試験した。複数の化合物は、強力な阻害剤（ＩＣ５０＜５μＭ）またはさらに強力な阻害剤（ＩＣ５０＜２μＭ）であった。
【国際調査報告】
2018530567.tif 000075
2018530567.tif 000076
2018530567.tif 000077