(57)【要約】  局所進行性または転移性である肝内もしくは肝外胆管または胆嚢のカルシノーマに罹患する患者を、患者の静脈内へナノ分散液の形態でパクリタキセルを投与することによって治療する方法であって、ナノ分散液は、平均粒径３００ｎｍ未満の粒子を含んでなり、ポリオキシエチル化したヒマシ油及びたんぱく質を含有しない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所進行性または転移性である肝内もしくは肝外胆管または胆嚢のカルシノーマに罹患する患者を治療する方法であって、
前記患者の静脈内へナノ分散液の形態でパクリタキセルを投与することを含み、
前記ナノ分散液は平均粒径未満３００ｎｍである粒子を含んでなり、
前記ナノ分散液は、ポリオキシエチル化したヒマシ油及びたんぱく質を含有しない、方法。
【請求項２】
前記方法が、副腎皮質ステロイドを伴うあらゆる前投薬の前記投与に関与しない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
局所進行性または転移性である肝内もしくは肝外胆管または胆嚢のカルシノーマに罹患する前記患者が、抗がん剤（例えば、マイトマイシン、５−フルオロウラシル、シスプラチン、オキサリプラチン、ロイコボリン、カペシタビン、ベバシズマブ、エトポシド、ゲムシタビン、ジボチニブ（Divotinib）、セツキシマブ、レゴラフェニブ、カルボプラチン、リュープロン、カソデックス、ブレオマイシン、ペメトレキセド、アフィニトール、リンゴ酸スニチニブ、クリゾチニブ、またはドキソルビシンなど）を用いる１つ以上の治療の系統に応答しない、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
局所進行性または転移性である肝内もしくは肝外胆管または胆嚢のカルシノーマに罹患する前記患者が、抗がん剤を用いる２つ以上の治療の系統に応答しない、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
マイトマイシン、５−フルオロウラシル、シスプラチン、オキサリプラチン、ロイコボリン、カペシタビン、ベバシズマブ、エトポシド、ゲムシタビン、ジボチニブ、セツキシマブ、レゴラフェニブ、カルボプラチン、リュープロン、カソデックス、ブレオマイシン、ペメトレキセド、アフィニトール、リンゴ酸スニチニブ、クリゾチニブ、またはドキソルビシンから選択される抗がん剤を用いる２つ以上の治療を含んでなることができない前記治療の系統である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
パクリタキセルが、２１日間に１回の周期で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記パクリタキセルが、２９５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記パクリタキセルが３週に渡り週に１回投与され、続いて１週間休止される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記パクリタキセルが、９５ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法が、以下：
（ａ）パクリタキセル、水溶性ポリマー、界面活性剤、および水混和性溶媒を含んでなる溶液の調製、
（ｂ）軽く撹拌または振盪しながら前記溶液を無菌水溶性灌流媒体へ加えることによって、薬剤を凝集または結晶化させずに少なくとも４時間のあいだ安定させる、ナノ分散液の調製、
（ｃ）前記ナノ分散液の前記患者への静脈内投与、
を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記水溶性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリグルタミン酸またはその塩、およびヒアルロン酸またはその塩からなる群から選択され、
前記界面活性剤が、ステロールおよび脂肪酸の混合物からなり、
前記水混和性溶媒が、アルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記たんぱく質がアルブミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ナノ分散液が、以下：
（ａ）ポリビニルピロリドン、ポリグルタミン酸またはその塩、およびヒアルロン酸またはその塩からなる群から選択されるポリマー、
（ｂ）カプリル酸またはその塩、およびコレステリル硫酸塩またはコレステリル酸塩の混合物からなる界面活性剤、ならびに、
（ｃ）アルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールからなる群から選択される水混和性溶媒、
を含んでなる、請求項１〜１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所進行性または転移性である肝内もしくは肝外胆管または胆嚢のカルシノーマに罹患する患者を、治療効果のある量のパクリタキセルまたはその薬剤的に許容可能な塩を静脈内投与することによって治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
胆管のカルシノーマは珍しい疾患であり、その治療は外科および腫瘍内科のどちらにとっても主要な課題である。種々の西洋諸国におけるこれらの腫瘍の発生頻度は、１年につきおよそ２〜６／１０００００件である。胆道（bile tract）内において、胆嚢の腫瘍は管系（ductal system）の腫瘍よりも頻繁に発生する。どちらの腫瘍型もより年配の患者で優先的に発生し、５０歳代〜７０歳代で最も発生する。特徴的な初期症状がないため、治癒手術はまれである。それゆえ、疾患の経過は通常６ヶ月の生存期間と急速である。死因は主に、胃腸出血、肝不全、または進行性カヘキシーである。局所進行性または転移性疾患に罹患する患者に対して、化学療法の役割も選択肢として残されている。文献には、胆道がんに罹患する患者への化学療法に関するデータは殆ど無い。これらの研究の大半には少数の患者が包含される。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびマイトマイシン−Ｃ（Ｍｉｔ−Ｃ）は、最も研究された薬剤のうちのひとつである。第ＩＩ相研究が実証され、５−ＦＵの達成された反応率は通常未満２０％である。Ｍｉｔ−Ｃ（この疾患に対して活性を持つと考えられている）は、European Organization for Research and Treatment of Cancer（ＥＯＲＴＣ；欧州癌研究治療機関）の研究において、１０％の奏効率をもたらした。したがって、新規で活性な化学療法的薬剤送達システムに対する緊急の必要が存在する。
【０００３】
以前に、本発明の発明者は、水混和性溶媒中のパクリタキセル、水溶性ポリマー、および界面活性剤系のような抗がん剤の溶液を、水性媒体（米国特許第８，５８６，０６２号；参照により本明細書へ組み込まれる）で希釈することによって成形したナノ分散液が、乳がんといった固形腫瘍の治療に効果的であることを発見した。本発明者は、局所進行性または転移性である肝内もしくは肝外胆管または胆嚢のカルシノーマをパクリタキセルのナノ分散液を点滴静注によって投与することで治療することに成功した。本方法は、抗がん剤（ゲムシタビン、カペシタビン、およびベバシズマブマイトマイシン、５−フルオロウラシル、シスプラチン、オキサリプラチン、ロイコボリン、カペシタビン、ベバシズマブ、エトポシド、ゲムシタビン、ジボチニブ、セツキシマブ、レゴラフェニブ、カルボプラチン、リュープロン、カソデックス、ブレオマイシン、ペメトレキセド、アフィニトール、リンゴ酸スニチニブ、クリゾチニブ、またはドキソルビシンなど）を用いた治療の第１の系統に失敗した、局所進行性または転移性である肝内もしくは肝外胆管または胆嚢のカルシノーマに罹患する患者の治療にもまた効果的である点において有利である。特に、本方法は副腎皮質ステロイドを伴うあらゆる前投薬の投与とは関連しない。さらに、本方法は、抗がん剤（マイトマイシン、５−フルオロウラシル、シスプラチン、オキサリプラチン、ロイコボリン、カペシタビン、ベバシズマブ、エトポシド、ゲムシタビン、ジボチニブ、セツキシマブ、レゴラフェニブ、カルボプラチン、リュープロン、カソデックス、ブレオマイシン、ペメトレキセド、アフィニトール、リンゴ酸スニチニブ、クリゾチニブ、またはドキソルビシン）を用いた２つ以上の治療系統で治療できなかった患者にも効果的であった。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、局所進行性または転移性である肝内もしくは肝外胆管または胆嚢のカルシノーマに罹患する患者を治療する方法を提供する。該方法は患者の静脈内にナノ分散液の形態でパクリタキセルを投与することを含んでなり、該ナノ分散液は平均粒径３００ｎｍ未満の粒子を含んでなり、該ナノ分散液はポリオキシエチル化したヒマシ油を含有せず、たんぱく質を含有しない。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本明細書にて使用される用語「肝内胆管がん」とは、肝臓内部の小さな胆管分岐部にて発生するがんを意味する。
【０００６】
本明細書にて使用される用語「肝外胆管がん」とは、左肝管および右肝管が連結され、肝臓または末梢胆管がんを残すのみである、臍に発生する肺門周囲のがんのいずれかを意味する。肺門周囲がんはまた、クラツキン腫瘍とも呼ばれる。これらは胆管がんの最も一般的な型であり、全胆管がんの半数以上を占める。末梢胆管がんは、胆管のさらに下方、小腸に近い箇所でも発見されている。肺門周囲がんのように肝臓の外側から開始するため、これらは肝外胆管がんである。
【０００７】
American Joint Committee on Cancer（ＡＪＣＣ；アメリカ癌合同委員会）ＴＮＭシステムは、がん治療チームががんの範囲を総括するための標準的な方法である病期分類システムを作成した。全ての胆管がんに対するＴＮＭシステムには、以下の３つの重大な情報が含有される：Ｔは、主要（原発）腫瘍が胆管の壁を通じて侵入しているかどうか、その他の近辺の臓器または組織へ侵入しているかどうかを記述し、Ｎは、がんが隣接する（所属）リンパ節（身体全体に存在する免疫細胞の大豆状の膨らみ）へ侵入しているかどうかを記述し、Ｍは、がんが身体のその他の臓器へ転移したか（広がったか）どうかを指し示す。（最も共通する胆管がんの転移した部位は、肝臓、腹膜（腹腔の内膜）、および肺である）。数または文字はＴ、Ｎ、およびＭに続いて記載され、これらの要因各々のさらなる詳細を提供する（http://www.cancer.org/cancer/bileductcancer/detailedguide/）。
【０００８】
本発明に記載の方法によれば、肝内もしくは肝外胆管または胆嚢のカルシノーマに罹患する患者とは、局所進行性または転移性である。
【０００９】
用語「局所進行性の」とは、ステージＴ２に達するがんか、またはＴ２またはステージＮ以上を指し示し、用語「転移性のがん」とは、ステージＭに達するがんを指し示す。
【００１０】
用語「たんぱく質を含有しない（free of protein）」とは、あらゆるたんぱく質を含有しない成分を意味する。たんぱく質には、アルブミンおよび同様のものといった、薬剤安定化のため当該技術分野において通常使用されるたんぱく質が包含される。
【００１１】
本発明によれば、局所進行性または転移性である肝内もしくは肝外胆管または胆嚢のカルシノーマに罹患する患者を治療する方法が提供され、該方法はナノ分散液の形態でパクリタキセルを患者の静脈内へ投与することを含んでなり、該ナノ分散液は平均粒径３００ｎｍ未満の粒子を含んでなり、該ナノ分散液はポリオキシエチル化したヒマシ油を含有せず、たんぱく質を含有しない。本方法に従って使用したナノ分散液は、参照によって本明細書へ組み込まれる、米国特許第８５８６０６２号および同第８７７８３６４号に提供される記述によって調製することができる。好ましい実施形態のひとつにおいて、平均粒径３００ｎｍ未満のナノ粒子を含んでなるナノ分散液は水混和性溶媒および水を含んでなる媒介物中に分散されている。本実施形態において、タキサン誘導体を含んでなるナノ粒子は、パクリタキセルおよびドセタキセル、脂肪酸またはその塩の混合物を含んでなるポリマーおよび界面活性剤、ならびにステロールからなる群から選択される。好ましい実施形態において、脂肪酸はカプリル酸であり、ステロールは、コレルテリル硫酸、コレステロール、コレステリル硫酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、ウルソデオキシコール酸、およびデキサメタゾンからなる群から選択される。別の好ましい実施形態において、脂肪酸はオレイン酸であり、ステロールはコレステリル硫酸である。さらに別の好ましい実施形態において、脂肪酸はステアリン酸であり、ステロールはコレステリル硫酸である。
【００１２】
特定の実施形態において、本発明は、ヒト対象における局所進行性または転移性である肝内もしくは肝外胆管または胆嚢のカルシノーマを治療する方法を提供する。該方法は、パクリタキセル、ポリマー（ポリビニルピロリドン、ポリグルタミン酸またはその塩、およびヒアルロン酸またはその塩からなる群から選択される）、界面活性剤（カプリル酸またはその塩、およびコレステリル硫酸またはその塩の混合物からなる）、ならびに水混和性溶媒（アルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールからなる群から選択される）を含んでなるナノ分散液を、以下：
（ａ）軽く撹拌または振盪しながら薬液を無菌水溶性灌流媒体へ加えることによって、該薬剤を凝集または結晶化させずに少なくとも４時間のあいだ安定させる、ナノ分散液の形成、
（ｂ）点滴静注による患者へのナノ分散液の送達、
によって調製することを含んでなる。
【００１３】
特定の実施形態のひとつにおいて、本発明は、局所進行性または転移性である肝内もしくは肝外胆管または胆嚢のカルシノーマを治療する方法を提供する。本方法は、パクリタキセルを３週間に１度（２１日周期）、１５０ｍｇ／ｍ２〜３００ｍｇ／ｍ２の用量で点滴静注により３０分かけて投与することを含んでなり、パクリタキセルは、水混和性溶媒中にパクリタキセル、水溶性ポリマー、界面活性剤系を含んでなる溶液を、５％のブドウ糖液中で希釈することによって調製されるナノ分散液の形態である。
【００１４】
本発明によれば、本治療方法は、平均粒径３００ｎｍ未満のナノ粒子のナノ分散液の静脈内注射に関係する。一実施形態において、本発明は、局所進行性または転移性である肝内もしくは肝外胆管または胆嚢のカルシノーマに罹患する患者を治療する方法を提供し、平均粒径２００ｎｍ未満の分散された粒子を含んでなるナノ分散液の形態のパクリタキセルの点滴静注を含んでなる。別の実施形態において、本発明は局所進行性または転移性である肝内もしくは肝外胆管または胆嚢のカルシノーマに罹患する患者を治療する方法を提供し、平均粒径５０〜１５０ｎｍの範囲の分散された粒子を含んでなるナノ分散液の形態のパクリタキセルの点滴静注を含んでなる。ナノ分散液は、予備濃縮溶液を再構成するか、または乾燥粉末の形態であるナノ粒子を再構成するかのいずれかによって調製することができる。ナノ分散液が予備濃縮を用いて調製される場合、２つ以上の容器（例えば２つの容器）を有するキットとして提供されてもよく、ここで第１の容器は、パクリタキセル、ならびに脂肪酸およびステロールまたはその塩、ならびに随意に水溶性ポリマーおよび水混和性非水性媒体を含有し、第２の容器は水性媒体を含有する。別の実施形態において、キットは、乾燥粉末の形態でナノ粒子を有する第１の容器、および水性媒体を有する第２のキットを含有する。一実施形態において、溶液を凍結乾燥によって乾燥して、リオフィリセート（lyophilisate）を得る。
【００１５】
特定の実施形態のひとつにおいて、再構成媒介物とは等張性である５重量／体積％のブドウ糖注射である。本発明によれば、静脈内注射はＰＶＣまたは非ＰＶＣ静脈注射セット（IV set）を用いて３０分間かけて実施される。専門化ＤＥＨＰ非含有溶液容器または投与セットの使用は、ＰＩＣＮ点滴の調製または投与に必須ではない。全ての無菌操作は、ナノ分散液に防腐剤が入っていない際、再構成および静脈内注射の間に行われることが推奨される。
【００１６】
患者の体表面積に応じて、パクリタキセルの用量は算出される。５％のブドウ糖のような水性媒体と混合される予備濃縮の体積は、必要なパクリタキセルの用量に基づく。これは次に、患者の体表面積に基づく。一例として、患者の身長（ｃｍ）および体重（ｋｇ）が算出され、そしてＭｏｓｔｅｒｌｌａｒ式を用いてＢＳＡが決定される：式は以下の通りである：ＢＳＡ（ｍ２）＝（［身長（ｃｍ）×体重（ｋｇ）］／３６００）１／２。必要とされる総量に応じて、単位用量のパクリタキセルを含有するバイアルの数が決定される。特定の実施形態のひとつにおいて、再構成されたナノ分散液中におけるパクリタキセル濃度は約５ｍｇ／ｍＬである。再構築ナノ分散液を調製するあいだ、パクリタキセルの予備濃縮を含有するバイアルのフリップを外し、表面をアルコール消毒綿で除染する。２０Ｇの針を５ｃｃのルアーロックシリンジ上に固定する。算出した量のパクリタキセルの予備濃縮をカウントした数のバイアルから取り除き、５ｍＬのルアーロックシリンジへ加える。必要な量の予備濃縮を５％のブドウ糖バッグへ注入して、バッグを斜位（およそ４５°の角度）で保持する。予備濃縮は、上方の５％ブドウ糖バッグの連続的な旋回運動により、下方の輸液バッグへと注入され続ける。予備濃縮を含有するバッグからシリンジへのあらゆる再流は避けられる。予備濃縮溶液をバッグへ注入し終えた後、分散が完了し、注射濃縮物が注入ポートに一切見えなくなるまでバッグを穏やかに旋回させる。気泡を発生させないように注意が払われる。気泡が発生した場合は、気泡が収まるまで少なくとも１５分間ナノ分散液を静置する。このようにして形成されたナノ分散液は、白色で半透明のパクリタキセルナノ分散液で、眼に見える粒子以外は相同であり、すぐに注射することができる。粒子または沈降分離が見て取れる場合、輸液バッグを穏やかに再度反転させて、使用前の完全な分散を確実にするものとする。沈殿物が観測される場合、ナノ分散液は廃棄される。あらゆる未使用部分は廃棄される。輸液バッグは静脈注射スタンド（intravenous stand）に据え付けられ、ナノ分散液は注入され、速度は注入が３０分以内に完了するように維持される。
【００１７】
本発明によれば、ナノ分散液は種々の投与計画で投与することができる。ナノ分散液は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回（２１日周期）、または４週間に１回の化学療法的な治療レジメンのいずれかによって、種々の用量で、局所進行性または転移性である肝内もしくは肝外胆管または胆嚢のカルシノーマを包含する異なるがんに対して投与することができる。本発明の方法の好ましい実施形態のひとつにおいて、ナノ分散液は３週間に１回（すなわち、２１日周期）で点滴静注によって３０分かけて投与される。ここで、パクリタキセルは水混和性溶媒中にパクリタキセル、水溶性ポリマー、界面活性剤系を含んでなる溶液を５％のブドウ糖液中で希釈することによって調製される、ナノ分散液の形態である。
【００１８】
代替的な実施形態において、本方法は、２１日周期の１日目、８日目、および１５日目にナノ分散液を投与することを包含する。あるいは、本方法は、各２８日周期の１日目、８日目、および１５日目にナノ分散液を投与することを包含する。したがって、治療期間のパクリタキセルナノ分散液の投与計画における全ての変形例は、本発明の範囲に包含される。患者は、疾患進行、許容しがたい毒性の発生、不履行、治療の継続を妨げる併発性疾患、同意の撤回、または対象がさらなる治療を許容しがたくなるような対象状態における変化が起こるまで本発明に基づく治療方法を受け続ける。本方法によれば、一実施形態において、パクリタキセルは３週に渡り週に１回、８０ｍｇ／ｍ２〜１７５ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与され、より好ましくは９５ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２の範囲で投与され、その後１週間休止される。本発明の方法の別の実施形態において、パクリタキセルは２週間に１回、１６０ｍｇ／ｍ２〜３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。好ましい実施形態において、本発明の方法に従って使用されるナノ分散液の形態のパクリタキセルは、２１日に１回の周期（３週間に１回）で、２００ｍｇ／ｍ２〜３２５ｍｇ／ｍ２、好ましくは２５０ｍｇ／ｍ２〜３００ｍｇ／ｍ２、および最も好ましくは２９５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。用量規制毒性を示す患者については、用量が２９５ｍｇ／ｍ２〜２６０ｍｇ／ｍ２に低減される。さらに別の実施形態において、パクリタキセルは４週間に１回、２００ｍｇ／ｍ２〜３２５ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される。
【００１９】
一実施形態において、ゲムシタビン、カペシタビン、またはベバシズマブといった薬剤を用いる１つ以上の治療の系統が失敗した局所進行性または転移性である肝内もしくは肝外胆管または胆嚢のカルシノーマに罹患する患者が、研究に包含された。別の実施形態において、局所進行性または転移性である肝内もしくは肝外胆管または胆嚢のカルシノーマに罹患する患者、およびマイトマイシン、５−フルオロウラシル、シスプラチン、オキサリプラチン、ロイコボリン、カペシタビン、ベバシズマブ、エトポシド、ゲムシタビン、ジボチニブ、セツキシマブ、レゴラフェニブ、カルボプラチン、リュープロン、カソデックス、ブレオマイシン、ペメトレキセド、アフィニトール、リンゴ酸スニチニブ、クリゾチニブ、またはドキソルビシンといった抗がん剤を用いる２つの治療の系統が失敗した患者が、研究に包含された。
【００２０】
さらに、補助療法としての既往化学療法もしくは転移性の疾患に対する既往化学療法を受けた患者；またはあらゆる化学療法（骨痛に対する対症リン治療（palliative phosphate therapy）を除く）、大手術、または照射法を受けた患者が登録されている。加えて、研究へ登録される前に少なくとも４週間の化学療法（マイトマイシンＣまたはニトロン尿素で６週間）を完了した患者または対象は、薬暦の結果として陥ったあらゆる毒性を取り除かれることが要求された。
【００２１】
予備的な有効性はＲＥＣＩＳＴ第１．１版に従い、固形腫瘍を伴う対象において、および評価した最大治療量または最高用量で肝内もしくは肝外胆管または胆嚢のカルシノーマを伴う対象の拡大コホート（expansion cohort）において、奏効率（ＯＲＲ）によって測定された。対象は、標的および非標的病変を評価する画像診断への反応（一次元的に、ベースラインでの反応、および３、５、７日といった周期の１日目（±７日）への反応）を評価した。スクリーニングに際して所与の腫瘍に対して使用した画像検査法は、研究を通じ一貫してこの腫瘍に対するものであった。標的病変応答（Target lesion-response）、非病変応答（non-lesion-response）、および応答解析全体は、放射線医学的および臨床的に検出された病変の現場の放射線科医の評価に基づいた。腫瘍応答は、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に従って分類され、評価された。臓器につき最高で２つまでの測定可能な全ての病変、および全ての病変臓器に代表的な全５つの病変は、標的病変として同定され、記録され、ベースラインで測定された。標的病変は、それらの大きさ（最長径を有する病変）に基づき選択され、全ての病変臓器および再現性のある反復測定に対するそれらの適合性を代表した。全ての測定は、臨床的に評価された場合、キャリパスを用いてメートル表記で記録した。全標的病変に対する直径（非結節性病変では最長軸、結節性病変では短軸）の合計を算出し、ベースライン径和（baseline sum diameter）として記録した。この和は、疾患の測定可能な寸法におけるあらゆる客観的腫瘍縮小をさらに特徴付けるための参照として使用した。リンパ節が和に包含される場合、短軸のみが提供された。非標的病変に関しては、病理学的なリンパ節および全ての非測定可能病変を包含する標的病変として同定されていない全ての病変（または疾患の部位）は、非標的病変として同定され、ベースラインで記録された。これら病変の測定は必要とされず、その後、「存在」、「非存在」、またはまれに「明白な進行」とされた。
【００２２】
患者は、疾患進行、許容しがたい毒性の発生、不履行、治療の継続を妨げる併発性疾患、同意の撤回、または対象がさらなる治療を許容しがたくなるような対象状態における変化が起こるまで、本発明に基づく治療の方法を受け続けた。
【００２３】
一実施形態において、パクリタキセル、ならびに脂肪酸およびステロールまたはその塩、ならびに水溶性ポリマーおよび非水性水混和性溶媒の様なその他随意の構成成分を含んでなる特定量の予備濃縮溶液を、５％ブドウ糖液などの水性媒体と混合して、本発明の治療の方法で使用されるナノ分散液を達成する。パクリタキセルは細胞障害性薬物であるため、再構成のあいだ取り扱いには注意しなければならない。手袋の使用が推奨される。本発明の方法において使用したナノ分散液の余水または漏出は、好ましくは浸漬によって、希釈次亜塩素酸ナトリウム（有効塩素１％）溶液で、次いで水で処理されるべきである。予備濃縮またはナノ分散液が皮膚と接触した場合、石鹸および水で直ちにかつ完全に皮膚を洗浄することが推奨される。血管外遊走の可能性を考慮すると、薬物投与のあいだに起こりうる浸潤のために、注入部位を注意深く監視することが得策である。ナノ分散液の注入速度は、６０分未満、好ましくは４５分または３０分未満である。この最適化され減少された注入時間は、注入関連応答（infusion-related reaction）の可能性を減少させる。過敏症反応を防ぐため副腎皮質ステロイドの前投薬は、本発明のナノ分散液の投与前には一切必要とされないことが有利に判明している。
【００２４】
本発明の実施形態に従った方法で使用されるナノ分散液は、カプリル酸およびコレステリル硫酸を含んでなる。一実施形態において、オクタン酸としても知られるカプリル酸は、約０．００１重量／体積％〜約５．０重量／体積％、より好ましくは約０．０１重量／体積％〜約１．０重量／体積％、および最も好ましくは約０．０１重量／体積％〜約０．５重量／体積％の範囲の量で使用してもよく、ならびにコレステリル硫酸は、約０．００１重量／体積％〜約５．０重量／体積％、より好ましくは約０．０１重量／体積％〜約１．０重量／体積％、および最も好ましくは約０．０１重量／体積％〜約０．５重量／体積％の範囲の量で使用される。この界面活性剤の特定の混合物は驚くべきことに、約１：５〜約１：１０という低い脂質対タキサン誘導体の比率にも関わらず６時間以上安定し続ける、タキサン誘導体のナノ分散液を提供することが判明している。
【００２５】
本発明に従ったその他の実施形態は、アルコール、ポリエチレングリコールおよび／またはその混合物からなる群から選択されてもよい非水溶媒を使用する。本発明の好ましい実施形態において、エタノールおよびＰＥＧ（ポリエチレングリコール）の混合物は水混和性溶媒として使用される。エタノールは、約０．００１重量／体積％〜約１０重量／体積％、より好ましくは約０．０５重量／体積％〜約０．５重量／体積％、および最も好ましくは約０．１重量／体積％〜約０．２５重量／体積％の範囲の量の本発明のナノ分散液成分中で使用される。使用されるポリエチレングリコールは、好ましくはＰＥＧ−４００およびＰＥＧ−３３５０を包含する。ＰＥＧ−４００は、約０．０１重量／体積％〜約２０．０重量／体積％、より好ましくは約０．０５重量／体積％〜約５．０重量／体積％、および最も好ましくは約１．０重量／体積％〜約２．５重量／体積％の範囲の量で本発明の実施形態において使用される。ＰＥＧ−３３５０は、約０．００１重量／体積％〜約１０．０重量／体積％、より好ましくは約０．０５重量／体積％〜約５．０重量／体積％、および最も好ましくは約０．１重量／体積％〜約３重量／体積％の範囲の量で本発明の実施形態にて使用される。
【００２６】
さらに他の実施形態において、本発明のナノ粒子に好適な水溶性ポリマーが使用される。水溶性ポリマーの例は、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン、ポロキソマー（poloxomer）、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ゲルンガム（gellna gum）、カラギーナン（carragenan）、キタサンガム、デキストラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ペクチン酸塩（pectinates）、ヘパリン、メタクリル酸コポリマー、デルマタン硫酸、セルロースポリマー（カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および同様のもの、ならびにそれらの混合物など）を包含する。好ましい実施形態において、ポリビニルピロリドンは水溶性ポリマーとして使用される；本発明の一実施形態に従い、ナノ分散液中にて使用したポリビニルピロリドンの量は約０．００１重量／体積％〜約２０重量／体積％の範囲である。ポリマーは、好ましくは約０．０１重量／体積％〜約５．０重量／体積％の範囲の量で使用される。最も好ましくは、約０．０１重量／体積％〜約１．０重量／体積％の範囲で使用される。
【００２７】
ヒト患者における肝内もしくは肝外胆管または胆嚢のカルシノーマを、パクリタキセルのナノ分散液の静脈内注射による治療方法の改善は、米国特許出願第８５８６０６２Ｂ２号、または当該技術分野にて周知であるあらゆるその他の方法にて記述される通りに調製した全ての製剤を包括する。
【００２８】
本発明は上記で一般的に開示した通りであるが、一方で、付加的な態様がより考察され、以下の実施例の参照と共に説明される。しかしながら、実施例とは単に本発明を説明するために提供されるのであって、それに限定されるものであると考えられるべきではない。
【実施例】
【００２９】
実施例１
本発明のパクリタキセルのナノ分散液は、米国特許出願第８５８６０６２Ｂ２号の実施例１〜２４に記述される通りの方法によって調製される。
【００３０】
実施例２〜３
本発明に従い使用したナノ分散液はまた、以下の表１に示される成分の通りに調製することもできる。
【００３１】
【表１】
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【００３２】
実施例４
胆管がんを有する患者が研究に包含された。局所進行性または転移性である肝内もしくは肝外胆管または胆嚢のカルシノーマに罹患する患者、すなわち「ステージＴ２に達するか、またはＴ２以上であるか、またはステージＮおよび／もしくはステージＭであるがんに罹患する患者」が、臨床試験に登録された。少なくとも１つの既往化学療法の系統に失敗したか、または２つ以上の化学療法の系統に失敗した患者が、臨床試験に包含された。既往化学療法は、ゲムシタビン、カペシタビン、ベバシズマブロイコボリン、マイトマイシンとして、５−フルオロウラシル、シスプラチン、オキサリプラチン、ロイコボリン、エトポシド、ジボチニブ、セツキシマブ、レゴラフェニブ、カルボプラチン、リュープロン、カソデックス、ブレオマイシン、ペメトレキセド、アフィニトール、リンゴ酸スニチニブ、クリゾチニブ、またはドキソルビシンの投与を包含した。
【００３３】
さらに、補助療法としての既往化学療法もしくは転移性の疾患に対する既往化学療法を受けた患者；またはあらゆる化学療法（骨痛に対する対症リン治療を除く）、大手術、または照射法を受けた患者が登録された。加えて、研究へ登録される前に少なくとも４週間の化学療法（マイトマイシンＣまたはニトロン尿素で６週間）を完了した患者または対象は、薬暦が包含された結果として陥ったあらゆる毒性を取り除かれることが要求された。患者は、疾患進行、許容しがたい毒性の発生、不履行、治療の継続を妨げる併発性疾患、同意の撤回、または対象がさらなる治療を許容しがたくなるような対象状態における変化が起こるまで、本発明に基づく治療の方法を受け続けた。
【００３４】
応答を評価する判断基準は、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に従い提供されたプロトコルに基づいた。予備的な有効性はＲＥＣＩＳＴ第１．１版に従い、固形腫瘍を伴う対象において、および評価した最大治療量または最高用量で肝内もしくは肝外胆管または胆嚢のカルシノーマを伴う対象の拡大コホートにおいて、奏効率（ＯＲＲ）によって測定された。対象は、標的および非標的病変を評価する画像診断への反応（一次元的に、ベースラインでの反応、および３、５、７日といった周期の１日目（±７日）への反応）を評価した。スクリーニングに際して所与の腫瘍に対して使用した画像検査法は、研究を通じてこの腫瘍に対するものであり続けた。標的病変応答、非病変応答、および応答解析全体は、放射線医学的および臨床的に検出された病変の現場の放射線科医の評価に基づいた。腫瘍応答は、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版に従って分類され、評価された。
【００３５】
標的病変の評価は、全ての病変臓器に代表的であった合計最大５つの病変（臓器につき最高２つの病変）を有する、肝内および肝外胆管または胆嚢のカルシノーマの全ての測定可能な病変を評価することによって行われた。標的病変は、それらの大きさ（最長径を有する病変）に基づき選択され、全ての病変臓器および再現性のある反復測定に対するそれらの適合性を代表した。全ての測定は、臨床的に評価された場合、キャリパスを用いてメートル表記で記録した。全標的病変に対する直径（非結節性病変では最長軸、結節性病変では短軸）の合計を算出し、ベースライン径和として記録した。この和は、疾患の測定可能な寸法におけるあらゆる客観的腫瘍縮小をさらに特徴付けるための参照として使用した。リンパ節が和に包含された場合、短軸のみを提供した。
【００３６】
非標的病変の評価は、局所進行性または転移性ステージのいずれかである肝内および肝外胆管または胆嚢のカルシノーマの病変を評価するために実施された。評価は、ベースラインで記録された病理学的なリンパ節および全ての非測定可能病変を包含する、標的病変として同定されていない全ての病変（または疾患の部位）を評価することによって行われた。これら病変の測定は必要とされず、その後、「存在」、「非存在」、またはまれに「明白な進行」とされた。
【００３７】
局所進行性または転移性である肝内もしくは肝外胆管または胆嚢のカルシノーマに罹患しており、少なくとも１つの既往化学療法系統または２つ以上の２つの化学療法系統に失敗したことのある総計２４人の対象が、本治験に登録された。２４人のうち４人の患者が、スクリーニング失敗により治験から脱落した。対象は、２９５ｍｇ／ｍ２用量のパクリタキセルナノ分散液に曝露していた。２０人の患者のうち、２人は研究が進んだ際に同意を取り下げた。残る１８人の患者の各々は２１日周期で治療され、治療は、部分応答、完全寛解、または安定病態のいずれかで患者が応答するまで続けられた。１８人の患者のうち、１人は２９５ｍｇ／ｍ２の用量を許容することができず、もう１人の患者は治療の６周期目の後、２６０ｍｇ／ｍ２用量へ切り替えられた。１８人の患者に対する結果は、以下の表２において一覧にする。
【００３８】
【表２】
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【００３９】
表は、２２．２％の患者（１８人中４人）が部分応答を示し、３８．９％の患者（１８人中７人）が安定病態を示し、したがって以前１つ以上の化学療法系統に失敗した１８人中１１人の患者または６１．１％の患者が、パクリタキセルナノ分散液の投与に関する本発明の治療の方法から利益を得たということを示している。
【国際調査報告】
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