(57)【要約】本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を、第２の治療剤を含む組成物と組み合わせて投与することによって、血液学的悪性疾患を処置するための方法および組成物に関する。一局面において、個体における血液学的悪性疾患を処置する方法が提供され、この方法は、上記個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含み、上記第２の治療剤が、免疫調節剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、およびがんワクチンからなる群より選択される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における血液学的悪性疾患を処置する方法であって、前記個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含み、前記第２の治療剤が、免疫調節剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、およびがんワクチンからなる群より選択される、方法。
【請求項２】
前記血液学的悪性疾患が、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、または急性骨髄性白血病である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記血液学的悪性疾患が、再発性であるか、または前記血液学的悪性疾患のための標準治療に対して不応性である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の量が、約１０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の量が、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の量が、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、毎週投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、４週間毎に３週間にわたって投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および前記第２の治療剤が、前記個体に逐次、投与される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および前記第２の治療剤が、前記個体に同時に投与される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がリムス薬物である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記リムス薬物がシロリムスである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が、約１５０ｎｍ以下である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物中の前記ナノ粒子の前記平均直径が、約１２０ｎｍ以下である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ナノ粒子組成物中の前記アルブミンと前記ｍＴＯＲ阻害剤との重量比が、約９：１以下である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ナノ粒子が、前記アルブミンと関連する前記ｍＴＯＲ阻害剤を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ナノ粒子が、前記アルブミンでコーティングされた前記ｍＴＯＲ阻害剤を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、静脈内、動脈内、腹腔内、膀胱内、皮下、髄腔内、肺内、筋肉内、気管内、眼内、経皮、経口に、または吸入により投与される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、静脈内投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記個体がヒトである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化性異常の存在に基づいて、処置について前記個体を選択するステップをさらに含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ｍＴＯＲ関連遺伝子における変異を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子に存在する、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記第２の治療剤が免疫調節剤である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記免疫調節剤がＩＭｉＤ（登録商標）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記免疫調節剤が、ポマリドマイドおよびレナリドマイドからなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記血液学的悪性疾患が、多発性骨髄腫であり、前記第２の治療剤が、ポマリドマイドである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記血液学的悪性疾患が、マントル細胞リンパ腫であり、前記第２の治療剤が、レナリドマイドである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
免疫調節剤による処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について前記個体を選択するステップをさらに含む、請求項２４から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１つのバイオマーカーが、免疫調節剤関連遺伝子における変異を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記第２の治療剤がヒストンデアセチラーゼ阻害剤である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記血液学的悪性疾患が、Ｔ細胞リンパ腫であり、前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、ロミデプシンである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）による処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について前記個体を選択するステップをさらに含む、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＨＤＡＣ関連遺伝子における変異を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記第２の治療剤がキナーゼ阻害剤である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記キナーゼ阻害剤が、ニロチニブおよびソラフェニブからなる群より選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記血液学的悪性疾患が、慢性骨髄性白血病であり、前記キナーゼ阻害剤が、ニロチニブである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記血液学的悪性疾患が、急性骨髄性白血病であり、前記キナーゼ阻害剤が、ソラフェニブである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
キナーゼ阻害剤を用いる処置に対して好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について前記個体を選択するステップをさらに含む、請求項３７から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記第２の治療剤ががんワクチンである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記がんワクチンが、自己腫瘍細胞から調製されるワクチン、同種異系腫瘍細胞から調製されるワクチン、および少なくとも１つの腫瘍関連抗原から調製されるワクチンからなる群より選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
がんワクチンによる処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について前記個体を選択するステップをさらに含む、請求項４２または４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記少なくとも１つのバイオマーカーが、がんワクチン関連遺伝子における変異を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記血液学的悪性疾患が、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫、およびＴ細胞リンパ腫からなる群より選択される、請求項４２から４５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２０１５年６月２９日に出願された米国仮出願第６２／１８６，３２０号（これは、その全体が参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を第２の治療剤と組み合わせて投与することによる、血液学的悪性疾患を処置するための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）は、細胞内および細胞外シグナルを統合して、細胞成長およびホメオスタシスを調節する、細胞におけるシグナル伝達の中心として働く、保存されたセリン／スレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲ経路の活性化は、細胞増殖および生存と関連する一方、ｍＴＯＲシグナル伝達の阻害は、炎症および細胞死をもたらす。ｍＴＯＲシグナル伝達経路の調節不全は、がんおよび自己免疫性障害を含めた、ますます増えつつあるヒト疾患に関与している。したがって、ｍＴＯＲ阻害剤は、固形腫瘍、血液学的悪性疾患、臓器移植、再狭窄および関節リウマチなどの多様な病理学的状態の処置において幅広く利用されてきた。
【０００４】
ラパマイシンとしても知られているシロリムス（ＩＮＮ／ＵＳＡＮ）は、臓器移植における拒絶を予防するために使用される、免疫抑制薬である。それは、腎臓移植においてとりわけ有用である。シロリムスを溶出するステントは、冠動脈の再狭窄を処置するため、米国で承認された。さらに、シロリムスは、様々な細胞系および動物モデルにおける、腫瘍増殖の有効な阻害剤として実証された。シロリムスのアナログなどの他のリムス薬物は、シロリムスの薬物動態特性および薬力学特性を改善するために設計された。例えば、テムシロリムスは、腎細胞癌の処置のために、米国および欧州で承認された。エベロリムスは、進行性乳がん、膵神経内分泌腫瘍、進行性腎細胞癌、および結節硬化症と関連する上衣下巨細胞星状細胞腫（ＳＥＧＡ）を処置するため、米国において承認された。シロリムスの作用様式は、細胞質ゾルタンパク質であるＦＫ−結合タンパク質１２（ＦＫＢＰ１２）に結合することであり、シロリムス−ＦＫＢＰ１２複合体は、次に、ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）に直接、結合することにより、ｍＴＯＲ経路を阻害する。
【０００５】
アルブミンをベースとするナノ粒子組成物は、実質的に水に不溶な薬物を送達するための薬物送達系として開発された。例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，５０６，４０５号、同第６，７４９，８６８号および同第６，５３７，５７９号、同第７，８２０，７８８号および同第７，９２３，５３６号を参照のこと。パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子処方物であるＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、転移性乳がんを処置するため、２００５年、米国、次いで他の様々な国において承認された。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、米国において非小細胞肺がんを処置するために最近、承認され、膀胱がんおよび黒色腫などの難治性がんを処置するために、様々な臨床試験において治療的効力がやはり示されている。ヒト血液に由来するアルブミンは、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、および他の様々なアルブミンをベースとするナノ粒子組成物を製造するために使用されてきた。
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、特許出願、および特許出願公開の開示は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５，９１６，５９６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５０６，４０５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，７４９，８６８号明細書
【特許文献４】米国特許第６，５３７，５７９号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、個体における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、相乗的に作用して細胞増殖を阻害する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、アルブミンは、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたシロリムスまたはその誘導体を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）におけるナノ粒子の平均粒子サイズは、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）におけるナノ粒子の平均粒子サイズは、約１２０ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）中のナノ粒子は、滅菌ろ過可能である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、シロリムスのアルブミン安定化ナノ粒子処方物（ヒトアルブミン（米国薬局方）で安定化されたシロリムスの処方物であるｎａｂ−シロリムスであり、ヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約８：１〜約９：１である）を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内、動脈内、腹腔内、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｙ）、皮下、髄腔内、肺内、筋肉内、気管内、眼内、経皮、経口に、または吸入により投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、皮下に投与される。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【０００８】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）、およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原から調製されたワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤ（登録商標）（小分子免疫調節剤、例えばレナリドマイドおよびポマリドマイド）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体ベースのＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫系を刺激する免疫調節剤（本明細書で以下「免疫賦活薬」とも呼ぶ）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、Ｔ細胞上の活性化受容体（同時刺激性受容体を含む）を標的とするアゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ポマリドマイドおよびレナリドマイドからなる群より選択される免疫調節剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタット、およびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、キナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブおよびソラフェニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、がんワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、腫瘍細胞から調製されたワクチンまたは少なくとも１つの腫瘍関連抗原から調製されたワクチンである。
【０００９】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、および急性骨髄性白血病からなる群より選択される。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、再発性血液学的悪性疾患である。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、血液学的悪性疾患のための標準治療に対して不応性である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）、またはがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されたワクチン）である。
【００１０】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、多発性骨髄腫であり、第２の治療剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、マントル細胞リンパ腫であり、第２の治療剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、多発性骨髄腫であり、第２の治療剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、Ｔ細胞リンパ腫であり、第２の治療剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、慢性骨髄性白血病であり、第２の治療剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、急性骨髄性白血病であり、第２の治療剤は、ソラフェニブである。
【００１１】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、同時に投与される。他の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、同時に投与されない。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、逐次に投与される。
【００１２】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、それを必要とする個体における、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）の処置において相乗効果を生じる量で存在する。
【００１３】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、この方法は、新補助療法の状況で実施される。一部の実施形態では、この方法は、付加療法の状況で実施される。
【００１４】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、標準治療に対して不応性である、または標準治療後に再発性である。一部の実施形態では、処置は、第一選択処置である。一部の実施形態では、処置は、第二選択処置である。
【００１５】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体は、血液学的悪性疾患の早期治療から進行している。一部の実施形態では、個体は、血液学的悪性疾患に対する早期治療に対して不応性である。一部の実施形態では、個体は、再発性血液学的悪性疾患を有する。
【００１６】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）中のナノ粒子の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２または約２００ｍｇ／ｍ２のいずれかであり、これらの値の間の任意の範囲を含む）である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）におけるナノ粒子の量は、約４５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）におけるナノ粒子の量は、約７５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）におけるナノ粒子の量は、約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンのナノ粒子組成物）は、毎週投与される（例えば、４週間のうち３週間にわたって、例えば２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目）。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、２８日サイクルで少なくとも２回（例えば、少なくとも２回、３回または４回）、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれより多い）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、２８日サイクルの１週間間隔で（例えば、２８日サイクルの１日目、８日目および１５日目）、少なくとも２回（例えば、少なくとも２回、３回または４回）、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれより多い）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、２８日サイクルで３回（例えば、２８日サイクルの１日目、８日目および１５日目）、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれより多い）サイクルの間、投与される。
【００１７】
上記方法のいずれかに従う、血液学的悪性疾患を処置する方法も提供され、処置は少なくとも１つのバイオマーカーのレベルに基づく。一部の実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化性異常の存在に基づいて処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子における変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ／Ａｋｔ）、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３内部タンデム重複（ＦＬＴ−３ＩＴＤ）、ラパマイシンの機構的標的（ｍＴＯＲ）、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、カーステンラット肉腫ウイルス発がん遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）、神経芽細胞腫ＲＡＳウイルス（ｖ−ｒａｓ）発がん遺伝子ホモログ（ＮＲＡＳ）およびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子に存在する。一部の実施形態では、処置は、薬物代謝遺伝子、がん遺伝子および薬物標的遺伝子からなる群より選択される遺伝子における、少なくとも１つの遺伝的バリアントの存在に基づいている。
【００１８】
免疫調節剤の投与を含む上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、この方法は、免疫調節剤を用いる処置に対して好都合の応答を示す少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について、個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の変異を含む。
【００１９】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の投与を含む上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）を用いる処置に対して好都合の応答を示す少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について、個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＨＤＡＣ関連遺伝子の変異を含む。
【００２０】
キナーゼ阻害剤の投与を含む上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、この方法は、キナーゼ阻害剤を用いる処置に対して好都合の応答を示す少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について、個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、キナーゼ関連遺伝子の変異を含む。
【００２１】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、この方法は、がんワクチンによる処置に好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、異常発現されたタンパク質またはネオ抗原などの、個体において腫瘍細胞で発現された腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を含む。
【００２２】
本明細書に記載される方法は、以下の目的のうちの任意の１または複数のために使用され得る：血液学的悪性疾患の１または複数の症状を軽減する、血液学的悪性疾患の進行を遅延させる、血液学的悪性疾患患者における腫瘍サイズを縮小させる、血液学的悪性疾患の増殖を阻害する、全生存期間を延長する、無病生存期間を延長する、腫瘍進行までの時間を延長する、転移を予防または遅延させる、既存の転移を低減（例えば、根絶）させる、既存の転移の発生率または負荷を低減させる、および血液学的悪性疾患の再発を予防する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（本明細書で以下「ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物」とも呼ぶ）を、第２の治療剤と併せて個体に投与することによる、個体における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法および組成物を提供する。第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）またはがんワクチン（例えば、腫瘍細胞から調製されるワクチン、または少なくとも１つの腫瘍関連抗原から調製されるワクチン）とすることができる。
【００２４】
したがって、本出願は、併用治療の方法を提供する。本明細書に記載される併用治療の方法は、１種の薬剤または組成物が別の薬剤と併せて投与されることを必要とすることが、当業者により理解されるべきである。
【００２５】
同様に、本明細書に記載される方法に有用な、組成物（例えば、医薬組成物）、キットおよび単位投与量も提供される。
【００２６】
定義
「アルキル」基は、１〜１０個の炭素原子、典型的に１〜８個の炭素、または一部の実施形態では、１〜６個、１〜４個もしくは２〜６個の炭素原子を有する、飽和、部分的に飽和または不飽和の直鎖または分岐の非環式炭化水素である。代表的なアルキル基として、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチルおよび−ｎ−ヘキシルが挙げられ、飽和分岐アルキルには、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル等が含まれる。不飽和アルキル基の例として、中でもビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるアルキル基が「置換されている」とされる場合、そのアルキル基は、本明細書に開示の例示的な化合物および実施形態に見出されるものとしての任意の１または複数の置換基、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ）；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート（phosphonato）；ホスフィン；チオカルボニル；スルホニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；Ｂ（ＯＨ）２；またはＯ（アルキル）アミノカルボニルで置換されていてよい。
【００２７】
「シクロアルキル」基は、１〜３個のアルキル基により任意選択で置換されていてよい単一の環式環または複数の縮合もしくは架橋環を有する、３〜１０個の炭素原子の飽和、部分的に飽和または不飽和の環式アルキル基である。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜８個の環員を有する一方、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３〜５、３〜６、または３〜７の範囲である。このようなシクロアルキル基には、例として、単一の環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチル等、または複数のもしくは架橋された環構造、例えばアダマンチル等が含まれる。不飽和シクロアルキル基の例として、中でもシクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。このような置換シクロアルキル基には、例として、シクロヘキサノン等が含まれる。
【００２８】
「アリール」基は、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６〜１４個の炭素原子の芳香族炭素環式基である。一部の実施形態では、アリール基は、その基の環部分に、６〜１４個の炭素、他では６〜１２個またはさらには６〜１０個の炭素原子を含有する。特定のアリールには、フェニル、ビフェニル、ナフチル等が含まれる。アリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。また句「アリール基」には、縮合環を含有する基、例えば縮合芳香族−脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等）が含まれる。
【００２９】
「ヘテロアリール」基は、芳香族複素環系中の環原子として１〜４個のヘテロ原子を有し、原子の残部が炭素原子であるアリール環系である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、その基の環部分に、５〜６個の環原子、他では６〜９個またはさらには６〜１０個の原子を含有する。適切なヘテロ原子には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール環系は、単環式または二環式である。非限定的な例として、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル（pyrolyl）、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル（例えば、イソベンゾフラン−１，３−ジイミン）、インドリル、アザインドリル（例えば、ピロロピリジルまたは１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、イミダゾピリジル（例えば、アザベンズイミダゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジルまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル）、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソキサゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル（xanthinyl）、アデニニル（adeninyl）、グアニニル（guaninyl）、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「ヘテロシクリル」は、環の炭素原子の１〜４個が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からのヘテロ原子で独立に置き換えられている、芳香族（ヘテロアリールとも呼ばれる）または非芳香族シクロアルキルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、３〜１０個の環員を含む一方、他のこのような基は、３〜５個、３〜６個、または３〜８個の環員を有する。またヘテロシクリルは、任意の環原子において（即ち、複素環式環の任意の炭素原子またはヘテロ原子において）他の基に結合することができる。ヘテロシクリルアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。ヘテロシクリル基は、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニル基などの不飽和、部分的に飽和および飽和の環系を包含する。ヘテロシクリルという句には、例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソリルなどの縮合芳香族および非芳香族基を含むものを含めた、縮合環種が含まれる。またこの句には、ヘテロ原子を含有する架橋された多環式環系、例えばキヌクリジル（quinuclidyl）が含まれるが、これに限定されない。ヘテロシクリル基の代表例として、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル（アザベンズイミダゾリル、例えば１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、または１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル）、トリアゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズ���ミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、およびテトラヒドロキノリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換であってよく、または１回超置換されていてもよく、例えばこれに限定されるものではないが、２回、３回、４回、５回もしくは６回置換されているピリジルもしくはモルホリニル基であり得、または以下に列挙されるものなどの様々な置換基で二置換されていてもよい。
【００３１】
「シクロアルキルアルキル」基は、式−アルキル−シクロアルキルのラジカルであり、アルキルおよびシクロアルキルは、先に定義されている。置換シクロアルキルアルキル基は、基のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはアルキル部分とシクロアルキル部分の両方において置換されていてよい。代表的なシクロアルキルアルキル基として、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換シクロアルキルアルキル基は、一置換であってよく、または１回超置換されていてもよい。
【００３２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００３３】
「ヒドロキシアルキル」基は、１または複数のヒドロキシ基で置換されている、上述のアルキル基である。
【００３４】
「アルコキシ」基は、−Ｏ−（アルキル）であり、アルキルは、先に定義されている。
【００３５】
「アミノ」基は、式−ＮＨ２のラジカルである。
【００３６】
「カルボキシ」基は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨのラジカルである。
【００３７】
本明細書に記載される基が、アルキル基を除いて「置換されている」とされる場合、それらの基は、任意の適切な１または複数の置換基で置換されていてよい。置換基の例示的な例は、本明細書に開示の例示的な化合物および実施形態に見出されるもの、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルホニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；酸素（＝Ｏ）；Ｂ（ＯＨ）２、Ｏ（アルキル）アミノカルボニル；単環式、または縮合もしくは非縮合多環式であってよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）、あるいは単環式、または縮合もしくは非縮合多環式であってよいヘテロシクリル（例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）；単環式、または縮合もしくは非縮合多環式アリールもしくはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）アリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；およびヘテロシクリルアルコキシである。
【００３８】
本明細書で用いられる「ｎａｂ」は、ナノ粒子アルブミン結合を表し、「ｎａｂ−シロリムス」は、シロリムスのアルブミン安定化ナノ粒子処方物である。ｎａｂ−シロリムスは、既に記載されている、ｎａｂ−ラパマイシンとしても知られている。例えば、それらのそれぞれの全体が、参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００８１０９１６３Ａ１、ＷＯ２０１４１５１８５３、ＷＯ２００８１３７１４８Ａ２およびＷＯ２０１２１４９４５１Ａ１を参照のこと。
【００３９】
本明細書で用いられる「処置」または「処置すること」とは、臨床的な結果を含めた有益な結果または所望の結果を得るための手法である。本発明の目的では、有益または所望の臨床結果に、以下：疾患から結果として生じる１またはそれより多くの症状を緩和すること、疾患の程度を軽減すること、疾患を安定化させること（例えば、疾患の増悪を予防するかまたは遅延させること）、疾患の拡大（例えば、転移）を予防するかまたは遅延させること、疾患の再発を予防するかまたは遅延させること、疾患の再発率を低減すること、疾患の進行を遅延させるかまたは緩徐にすること、疾患状態を改善すること、疾患の寛解（部分寛解または完全寛解）をもたらすこと、疾患を処置するのに必要とされる１またはそれより多くの他の医薬の用量を低減すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および／または生存を延長することのうちの１または複数が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、処置は、処置前の同一被験体における対応する症状に比べて、または処置を受けない他の被験体における対応する症状に比べて、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％または約１００％のうちのいずれかで、がんと関連する１または複数の症状の重症度を軽減する。同様に、「処置」とは、がんの病理学的帰結の低下が包含される。本発明の方法は、処置のこれらの態様のうちの任意の１または複数を企図する。
【００４０】
用語「再発（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ）」、「再発（ｒｅｌａｐｓｅ）」または「再発した」とは、疾患の消失の臨床的評価の後にがんまたは疾患が戻ることを指す。遠隔転移または局所再発の診断は、再発と考えることができる。
【００４１】
用語「不応性の」または「抵抗性」は、処置に応答しなかったがんまたは疾患を指す。
【００４２】
本明細書で用いられる「危険性がある」個体とは、癌を発症する危険性がある個体である。「危険性がある」個体は、検出可能な疾患を有する場合もあり、有さない場合もあり、本明細書に記載される処置法の前に、検出可能な疾患を示している場合もあり、示していない場合もある。「危険性がある」とは、個体が１またはそれより多くのいわゆる危険因子を有することを意味し、これらは、本明細書に記載の癌の発症と相関する測定可能なパラメーターである。これらの危険因子のうちの１または複数を有する個体は、これらの危険因子（複数可）を伴わない個体よりも高い、がんを発症する可能性がある。
【００４３】
「補助の状況（ａｄｊｕｖａｎｔ  ｓｅｔｔｉｎｇ）」とは、個体が、癌の既往歴を有し、個体に治療が全般的に応答性である（しかし、必ずしもそうである必要はない）臨床状況を指し、これには、手術（例えば、手術による切除）、放射線療法、および化学療法が含まれるがこれらに限定されない。しかし、彼らの癌の既往歴のために、これらの個体は、疾患を発症する危険性があると考えられる。「補助の状況」における処置または投与は、後続の処置方式を指す。危険性の程度（例えば、補助の状況にある個体が「高危険性」または「低危険性」とみなされる場合の）は、複数の因子に依存し、最初に処置された時における疾患の程度に依存することが最も通常である。
【００４４】
「新補助療法の状況（ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ  ｓｅｔｔｉｎｇ）」とは、方法を、主要／根治的（ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ）治療の前に実施する臨床状況を指す。
【００４５】
本明細書で用いられる、癌の発症を「遅延させること」とは、がんの発症を延期するか、阻害するか、緩徐化するか、遅滞させるか、安定化させるか、かつ／または遅らせることを意味する。この遅延は、疾患の既往歴および／または処置される個体に応じて、様々な長さの時間でありうる。当業者に明らかである通り、十分な遅延または顕著な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点で、予防を包含しうる。癌の発症を「遅延させる」方法とは、所与の時間枠における疾患発症の可能性を低減し、かつ／またはこの方法を用いない場合と比較して、所与の時間枠内で疾患の程度を軽減する方法である。このような比較は、統計学的に有意な数の被験体を用いる臨床試験に基づくことが典型的である。癌の発症は、コンピュータ断層撮影法（ＣＡＴスキャン）、磁気共鳴画像診断法（ＭＲＩ）、超音波法、凝血検査、動脈造影法、生検、尿細胞検査および細胞検査が含まれるがこれらに限定されない標準的な方法を用いて検出することができる。発症とは、初期において検出されず、発生、再発および発病（ｏｎｓｅｔ）を含む癌の進行を指す場合がある。
【００４６】
本明細書で用いられる「有効量」という用語は、その症状のうちの１または複数を改善するか、緩和するか、軽減するか、かつ／または遅延させるなど、指定された障害、状態、または疾患を処置するのに十分な量の化合物または組成物を指す。癌について、有効量は、腫瘍を縮小させ、かつ／もしくは腫瘍の増殖速度を減少させる（腫瘍の増殖を抑制するなど）か、または癌における望ましくない他の細胞増殖を予防するかもしくは遅延させるのに十分な量を含む。一部の実施形態では、有効量が、癌の発症を遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態では、有効量が、再発を予防するかまたは遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態では、有効量は、個体における再発率を低下するのに十分な量である。有効量は、単回または複数回投与で投与することができる。薬物または組成物の有効量は、（ｉ）がん細胞の数を低下させること、（ｉｉ）腫瘍サイズを縮小すること、（ｉｉｉ）末梢器官へのがん細胞の浸潤をある程度、阻害する、遅らせる、減速させる、好ましくは停止させること、（ｉｖ）腫瘍転移を阻害すること（すなわち、ある程度まで減速させ、好ましくは停止させること）、（ｖ）腫瘍増殖を阻害すること、（ｖｉ）腫瘍の発生および／もしくは再発を予防または遅延させること、（ｖｉｉ）腫瘍の再発率を低下させること、および／または（ｖｉｉｉ）がんと関連する症状の１または複数をある程度、軽減することができる。
【００４７】
当分野において理解されている通り、「有効量」は、１または複数の用量であってもよく、すなわち、単回用量または複数回用量が、処置の所望のエンドポイントを達成するために必要となり得る。有効量は、１または複数の治療剤を投与する文脈において考慮することができ、ナノ粒子組成物（例えば、シロリムスおよびアルブミンを含む組成物）は、１または複数の他の薬剤と併せて、所望のまたは有益な結果となり得る、または達成される場合、有効量で投与されると見なすことができる。本発明の併用治療における成分（例えば、第１および第２の治療）は、各成分について同一または異なる投与経路を使用して、逐次に、同時にまたは同時発生的に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、投与され得る。したがって、併用治療の有効量は、逐次に、同時にまたは同時発生的に投与された場合に、所望の転帰を生じる、第１の治療の量および第２の治療の量を含む。
【００４８】
「と併せて」または「と組み合わせて」とは、同一の処置計画のもとで、同一個体に、本明細書に記載されるナノ粒子組成物を、他の薬剤の投与に加えて投与するなどの、１つの処置モダリティを、別の処置モダリティに加えて投与することを指す。したがって、「と併せて」または「と組み合わせて」とは、個体への１つの処置モダリティの投与であって、別の処置モダリティの送達前、その最中またはその後の、投与を指す。
【００４９】
本明細書で用いられる用語「同時投与」は、併用治療における第１の治療と第２の治療が、約１５分、例えば、約１０分、約５分または約１分のうちのいずれかを超えない時間を離して投与されることを意味する。第１および第２の治療が同時に投与される場合、第１の治療と第２の治療は、同一の組成物（例えば、第１の治療と第２の治療の両方を含む組成物）中に、または別個の組成物中に含まれてもよい（例えば、第１の治療がある組成物中に、第２の治療が別の組成物中に含まれる）。
【００５０】
本明細書で用いられる用語「逐次投与」は、併用治療における第１の治療および第２の治療が、約１５分、例えば、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分またはそれより長い時間のいずれかを超える時間を離して投与されることを意味する。第１の治療または第２の治療のいずれかが、最初に投与されてもよい。第１の治療および第２の治療は、別個の組成物中に含まれ、それらは、同一もしくは異なるパッケージまたはキット中に含まれてもよい。
【００５１】
本明細書で用いられる用語「同時発生的投与」は、併用治療における第１の治療の投与と第２の治療の投与が、互いに重なることを意味する。
【００５２】
本明細書で使用する場合、阻害剤としての化合物を記載する際に使用される「特異的」、「特異性」、または「選択的」もしくは「選択性」は、該化合物が、非標的よりも、特定の標的（例えば、タンパク質および酵素）と好ましくは相互作用する（例えば、特定の標的に結合する、これをモジュレートおよび阻害する）ことを意味する。例えば、化合物は、特定の標的に対して、より高い親和性、より高いアビディティ、より高い結合係数またはより低い解離係数を有する。特定の標的に対する化合物の特異性または選択性は、当分野において周知の様々な方法を使用することにより、測定、決定または評価することができる。例えば、特異性または選択性は、標的に対する化合物のＩＣ５０を測定することによって、測定、決定または評価することができる。標的に対する化合物のＩＣ５０が、非標的に対する同一化合物のＩＣ５０の２分の１、４分の１、６分の１、８分の１、１０分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、５００分の１、１０００分の１またはそれ未満である場合、その化合物はその標的に対して特異的または選択的である。例えば、ＨＤＡＣに対する本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤のＩＣ５０は、非ＨＤＡＣに対する同一ヒストンデアセチラーゼ阻害剤のＩＣ５０の２分の１、４分の１、６分の１、８分の１、１０分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、５００分の１、１０００分の１またはそれ未満である。例えば、クラスＩのＨＤＡＣに対する本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤のＩＣ５０は、他のＨＤＡＣ（例えば、クラスＩＩのＨＤＡＣ）に対する同一ヒストンデアセチラーゼ阻害剤のＩＣ５０の２分の１、４分の１、６分の１、８分の１、１０分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、５００分の１、１０００分の１またはそれ未満である。例えば、ＨＤＡＣ３に対する本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤のＩＣ５０は、他のＨＤＡＣ（例えば、ＨＤＡＣ１、２または６）に対する同一ヒストンデアセチラーゼ阻害剤のＩＣ５０の２分の１、４分の１、６分の１、８分の１、１０分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、５００分の１、１０００分の１またはそれ未満である。ＩＣ５０は、当分野において一般に公知の方法により決定することができる。
【００５３】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」または「薬理学的に適合性の」とは、生物学的でも他の点でも望ましい材料を意味し、例えば、材料は、あらゆる顕著に望ましくない生物学的作用を引き起こさず、またはそれが含有される組成物の他の成分のうちのいずれかとも有害な様式で相互作用もせずに、患者に投与される医薬組成物へと組み込むことができる。薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤は、好ましくは、毒性試験および製造試験の要求基準を満たし、かつ／または米国食品医薬品局により作成された「不活性成分についての指針」に含まれるものである。
【００５４】
本明細書に記載される本発明の実施形態は、態様および実施形態「からなる」こと、および／または実施形態「から本質的になる」ことを包含することを理解されたい。
【００５５】
本明細書における「おおよその」値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体を対象とするばらつきを包含（および記載）する。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を包含する。
【００５６】
本明細書で使用する場合、ある値またはパラメーター「ではない」という言及は、一般にある値またはパラメーター「以外」を意味および記載する。例えば、この方法が、タイプＸのがんを処置するために使用されないということは、この方法は、Ｘ以外のタイプのがんを処置するために使用されることを意味する。
【００５７】
本明細書および付属の特許請求の範囲で用いられる単数形の「ある」、「または」、および「その」は、文脈が別段に決定することが明らかでない限り、複数の指示を包含する。
【００５８】
血液学的悪性疾患を処置する方法
本発明は、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）、およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原から調製されたワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬または免疫チェックポイント阻害剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫系を直接的に刺激する免疫賦活薬である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、Ｔ細胞上の活性化受容体を標的とするアゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤ（登録商標）（小分子免疫調節剤、例えばレナリドマイドおよびポマリドマイド）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時発生的に投与される。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、および急性骨髄性白血病からなる群より選択される。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、再発性または不応性の血液学的悪性疾患である。
【００５９】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含み、ナノ粒子組成物および第２の治療剤が同時発生的に投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および第２の治療剤の投与は、ほぼ同じ時間（例えば、１、２、３、４、５、６または７日以内のいずれか１つ）に開始される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および第２の治療剤の投与は、ほぼ同じ時間（例えば、１、２、３、４、５、６または７日以内のいずれか１つ）に終了される。一部の実施形態では、第２の治療剤の投与は、ナノ粒子組成物の投与の終了後（例えば、約０．５ヵ月間、約１ヵ月間、約２ヵ月間、約３ヵ月間、約４ヵ月間、約５ヵ月間、約６ヵ月間、約７ヵ月間、約８ヵ月間、約９ヵ月間、約１０ヵ月間、約１１ヵ月間または約１２ヵ月間のいずれか１つ）、継続される。一部の実施形態では、第２の治療剤の投与は、ナノ粒子組成物の投与の開始後（例えば、約０．５ヵ月後、約１ヵ月後、約２ヵ月後、約３ヵ月後、約４ヵ月後、約５ヵ月後、約６ヵ月後、約７ヵ月後、約８ヵ月後、約９ヵ月後、約１０ヵ月後、約１１ヵ月後または約１２ヵ月のいずれか１つ）に開始される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および第２の治療剤の投与は、ほぼ同じ時間に開始されて、そして終了する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および第２の治療剤の投与は、ほぼ同時に開始され、第２の治療剤の投与は、ナノ粒子組成物の投与の終了後（例えば、約０．５ヵ月間、約１ヵ月間、約２ヵ月間、約３ヵ月間、約４ヵ月間、約５ヵ月間、約６ヵ月間、約７ヵ月間、約８ヵ月間、約９ヵ月間、約１０ヵ月間、約１１ヵ月間または約１２ヵ月間のいずれか１つ）、継続される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および第２の治療剤の投与は、ほぼ同時に停止され、第２の治療剤の投与は、ナノ粒子組成物の投与の開始後（例えば、約０．５ヵ月後、約１ヵ月後、約２ヵ月後、約３ヵ月後、約４ヵ月、約５ヵ月後、約６ヵ月後、約７ヵ月後、約８ヵ月後、約９ヵ月後、約１０ヵ月後、約１１ヵ月後または約１２ヵ月後のいずれか１つ）に開始される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および第２の治療剤の投与は、ほぼ同時に停止され、ナノ粒子組成物の投与は、第２の治療剤の投与の開始後（例えば、約０．５ヵ月後、約１ヵ月後、約２ヵ月後、約３ヵ月後、約４ヵ月後、約５ヵ月後、約６ヵ月後、約７ヵ月後、約８ヵ月後、約９ヵ月後、約１０ヵ月後、約１１ヵ月後または約１２ヵ月のいずれか１つ）に開始される。
【００６０】
本明細書で使用される「ｍＴＯＲ阻害剤」は、ｍＴＯＲの阻害剤を指す。ｍＴＯＲは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ（タンパク質キナーゼＢ）経路の下流のセリン／スレオニン特異的タンパク質キナーゼであり、細胞生存、増殖、ストレスおよび代謝の重要な調節因子である。ｍＴＯＲ経路の調節不全は、多くのヒト癌において見出されており、ｍＴＯＲ阻害は、腫瘍進行に対する実質的な阻害効果を生じている。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である。本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤には、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、エベロリムス（ＲＡＤ００１、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ、ＣｅｒｔｉｃａｎおよびＡｆｉｎｉｔｏｒとしても公知）、ラパマイシン（シロリムスまたはＲａｐａｍｕｎｅとしても公知）、ＡＺＤ８０５５、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９およびＴｏｒｉｓｅｌとしても公知）、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＰＩ−１０３、Ｋｕ−００６３７９４、ＩＮＫ  １２８、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＨ５１３２７９９、ＧＤＣ−０９８０（ＲＧ７４２２）、Ｔｏｒｉｎ  １、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−１２５１３２、ＷＹＥ−６８７、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＦ−０５２１２３８４（ＰＫＩ−５８７）、ＰＰ−１２１、ＯＳＩ−０２７、Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９、ＰＰ２４２、ＸＬ７６５、ＧＳＫ１０５９６１５、ＷＹＥ−３５４およびリダフォロリムス（デフォロリムスとしても公知）が含まれるがこれらに限定されない。
【００６１】
一部の実施形態では、このｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスおよびそのアナログを含むリムス薬物である。リムス薬物の例には、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムスおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６）が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、このリムス薬物は、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムスおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６）からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＣＣ−１１５またはＣＣ−２２３などのｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
【００６２】
したがって、例えば、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ｍＴＯＲ阻害剤が、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、エベロリムス（ＲＡＤ００１、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ、ＣｅｒｔｉｃａｎおよびＡｆｉｎｉｔｏｒとしても知られている）、ラパマイシン（シロリムスまたはＲａｐａｍｕｎｅとしても知られている）、ＡＺＤ８０５５、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９およびＴｏｒｉｓｅｌとしても知られている）、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＰＩ−１０３、Ｋｕ−００６３７９４、ＩＮＫ１２８、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＨ５１３２７９９、ＧＤＣ−０９８０（ＲＧ７４２２）、Ｔｏｒｉｎ１、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−１２５１３２、ＷＹＥ−６８７、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＦ−０５２１２３８４（ＰＫＩ−５８７）、ＰＰ−１２１、ＯＳＩ−０２７、パロミド５２９、ＰＰ２４２、ＸＬ７６５、ＧＳＫ１０５９６１５、ＷＹＥ−３５４およびリダフォロリムス（デフォロリムスとしても知られている）からなる群より選択される、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。
【００６３】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ｍＴＯＲ阻害剤が、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムスおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６）からなる群より選択されるリムス薬物である、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。
【００６４】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫賦活薬である。一部の実施形態では、免疫賦活薬は、免疫系を直接的に刺激する。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤ（登録商標）（Ｃｅｌｇｅｎｅ）である。ＩＭｉＤ（登録商標）化合物は、専売の小分子、免疫系をモジュレートする経口利用可能な化合物、および複数の作用機序を介する他の生物学的標的である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、サイトカイン、ケモカイン、幹細胞増殖因子、リンホトキシン、造血因子、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、エリスロポエチン、トロンボポエチン、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ）、ＴＮＦ−ベータ、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン−ラムダ、「Ｓ１因子」と表される幹細胞増殖因子、ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、チロキシン、インスリン、プロインスリン、リラキシン、プロレラキシン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、肝細胞増殖因子（ｈｅｐａｔｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、プロスタグランジン、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、ＯＢタンパク質、ミュラー管抑制物質、マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮細胞増殖因子、インテグリン、ＮＧＦ−ベータ、血小板増殖因子、ＴＧＦ−アルファ、ＴＧＦ−ベータ、インスリン様成長因子−Ｉ、インスリン様成長因子−ＩＩ、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２５、ＬＩＦ、ＦＬＴ−３、アンジオスタチン、トロンボスポンジン、エンドスタチン、リンホトキシン、サリドマイド、レナリドマイドおよびポマリドマイドからなる群より選択される。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、Ｔ細胞上の活性化受容体（同時刺激性受容体を含む）を標的とするアゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、抗ＣＤ２８、抗ＯＸ４０（例えば、ＭＥＤＩ６４６９）、抗ＩＣＯＳ（例えば、ＪＴＸ−２０１１、Ｊｏｕｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＧＩＴＲ（例えば、ＴＲＸ５１８）、抗４−１ＢＢ（例えば、ＢＭＳ−６６３５１３およびＰＦ−０５０８２５６６）、抗ＣＤ２７（例えば、ＶａｒｌｉｌｕｍａｂおよびｈＣＤ２７．１５）、抗ＣＤ４０（例えば、ＣＰ８７０，８９３）、および抗ＨＶＥＭからなる群より選択されるアゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、抗ＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブ）、抗ＰＤ−１（例えば、ニボルマブ、ピディリズマブ、およびペンブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、およびアベルマブ）、抗ＰＤ−Ｌ２、抗ＬＡＧ３（例えば、ＢＭＳ−９８６０１６またはＣ９Ｂ７Ｗ）、抗Ｂ７−１、抗Ｂ７−Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、抗Ｂ７−Ｈ４、抗ＴＩＭ３、抗ＢＴＬＡ、抗ＶＩＳＴＡ、抗ＫＩＲ（例えば、ＬｉｒｉｌｕｍａｂおよびＩＰＨ２１０１）、抗Ａ２ａＲ、抗ＣＤ５２（例えば、アレムツズマブ）、抗ＩＬ−１０、抗ＩＬ−３５、抗ＦａｓＬ、および抗ＴＧＦ−β（例えば、フレソリムマブ（Fresolumimab））からなる群より選択されるアンタゴニスト性抗体である。
【００６５】
したがって、例えば、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫賦活剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）個体の免疫系を直接刺激する有効量の免疫賦活剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のＩＭｉＤｓ（登録商標）（レナリドマイドおよびポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。
【００６６】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）サイトカイン、ケモカイン、幹細胞増殖因子、リンホトキシン、造血因子、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、エリスロポエチン、トロンボポエチン、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ）、ＴＮＦ−ベータ、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン−ラムダ、「Ｓ１因子」と表される幹細胞増殖因子、ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、チロキシン、インスリン、プロインスリン、リラキシン、プロレラキシン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、肝細胞増殖因子、プロスタグランジン、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、ＯＢタンパク質、ミュラー管抑制物質、マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮細胞増殖因子、インテグリン、ＮＧＦ−ベータ、血小板増殖因子、ＴＧＦ−アルファ、ＴＧＦ−ベータ、インスリン様成長因子−Ｉ、インスリン様成長因子−ＩＩ、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２５、ＬＩＦ、ＦＬＴ−３、アンジオスタチン、トロンボスポンジン、エンドスタチン、リンホトキシン、サリドマイド、レナリドマイドおよびポマリドマイドからなる群より選択される有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。
【００６７】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）Ｔ細胞上の活性化受容体（同時刺激性受容体を含む）の有効量のアゴニストを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、Ｔ細胞上の活性化受容体（同時刺激性受容体を含む）のアゴニストは、抗ＣＤ２８、抗ＯＸ４０（例えば、ＭＥＤＩ６４６９）、抗ＩＣＯＳ（例えば、ＪＴＸ−２０１１、Ｊｏｕｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＧＩＴＲ（例えば、ＴＲＸ５１８）、抗４−１ＢＢ（例えば、ＢＭＳ−６６３５１３およびＰＦ−０５０８２５６６）、抗ＣＤ２７（例えば、ＶａｒｌｉｌｕｍａｂおよびｈＣＤ２７．１５）、抗ＣＤ４０（例えば、ＣＰ８７０，８９３）、および抗ＨＶＥＭからなる群より選択されるアゴニスト性抗体である。
【００６８】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブ）、抗ＰＤ−１（例えば、ニボルマブ、ピジリズマブおよびペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６およびアベルマブ）、抗ＰＤ−Ｌ２、抗ＬＡＧ３（例えば、ＢＭＳ−９８６０１６またはＣ９Ｂ７Ｗ）、抗Ｂ７−１、抗Ｂ７−Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、抗Ｂ７−Ｈ４、抗ＴＩＭ３、抗ＢＴＬＡ、抗ＶＩＳＴＡ、抗ＫＩＲ（例えば、リリルマブおよびＩＰＨ２１０１）、抗Ａ２ａＲ、抗ＣＤ５２（例えば、アレムツズマブ）、抗ＩＬ−１０、抗ＩＬ−３５、抗ＦａｓＬおよび抗ＴＧＦ−β（例えば、フレソルミマブ）からなる群より選択されるアンタゴニスト抗体である。
【００６９】
一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１、ＣＡＳ４１４８６４−００−９）、タセジナリン（ｔａｃｅｄｉｎａｌｉｎｅ）（Ｎ−アセチルジナリン、ＣＩ−９９４）、ギビノスタット（ガビノスタット、ＩＴＦ２３５７）、ＦＲＭ−０３３４（ＥＶＰ−０３３４）、レスベラトロール（ＳＲＴ５０１）、ＣＵＤＣ−１０１、クイシノスタット（ｑｕｉｓｉｎｏｓｔａｔ）（ＪＮＪ−２６４８１５８５）、アベキシノスタット（ａｂｅｘｉｎｏｓｔａｔ）（ＰＣＩ−２４７８１）、ダシノスタット（ｄａｃｉｎｏｓｔａｔ）（ＬＡＱ８２４、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４）、バルプロ酸、４−（ジメチルアミノ）Ｎ−［６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル］−ベンズアミド（ＨＤＡＣ１阻害剤）、４−ヨードスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６阻害剤）、ロミデプシン（クラス−ＩのＨＤＡＣを主に対象とするＨＤＡＣ阻害活性を有する環式テトラペプチド）、１−ナフトヒドロキサム酸（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６阻害剤）、アミノ−ベンズアミドバイアスエレメントをベースとするＨＤＡＣ阻害剤（例えば、モセチノスタット（ＭＧＣＤ１０３）およびエンチノスタット（ＭＳ２７５）であり、これらは、ＨＤＡＣ１、２および３に対して非常に選択的である）、ＡＮ−９（ＣＡＳ１２２１１０−５３−６）、ＡＰＨＡ化合物８（ＣＡＳ６７６５９９−９０−９）、アピシジン（ＣＡＳ１８３５０６−６６−３）、ＢＭＬ−２１０（ＣＡＳ５３７０３４−１７−６）、サレルマイド（ｓａｌｅｒｍｉｄｅ）（ＣＡＳ１１０５６９８−１５−４）、スベロイルビス−ヒドロキサム酸（ＣＡＳ３８９３７−６６−５）（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ３阻害剤）、ブチリルヒドロキサム酸（ＣＡＳ４３１２−９１−８）、ＣＡＹ１０６０３（ＣＡＳ１０４５７９２−６６−２）（ＨＤＡＣ６阻害剤）、ＣＢＨＡ（ＣＡＳ１７４６６４−６５−４）、リコリノスタット（ＡＣＹ１２１５、ロシリノスタット）、トリコスタチン−Ａ、ＷＴ−１６１、ツバシン（ｔｕｂａｃｉｎ）およびＭｅｒｃｋ６０からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤であるロミデプシンである。
【００７０】
したがって、例えば、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ボリノスタット（スベロイルアニリドヒドロキサム酸または「ＳＡＨＡ」）、トリコスタチンＡ（「ＴＳＡ」）、ＬＢＨ５８９（パノビノスタット）、ＰＸＤ１０１（ベリノスタット）、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ）、ツバシン、セリプタイド（ｓｅｒｉｐｔａｉｄ）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、桂皮酸ヒドロキサム酸（ＣＢＨＡ）、ＣＢＨＡ誘導体およびＩＴＦ２３５７が含まれるがこれらに限定されないヒドロキサム酸である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、ベンズアミドＭ３４４、ＢＭＬ−２１０、エンチノスタット（ＳＮＤＸ−２７５またはＭＳ−２７５）、ピメリン酸ジフェニルアミド４ｂ、ピメリン酸ジフェニルアミド１０６、ＭＳ−９９４、ＣＩ−９９４（アセチルジナリン、ＰＤ１２３６５４および４−アセチルアミノ−Ｎ−（ウアミノフェニル）−ベンズアミド）（４−ａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏ−Ｎ−（Ｕａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）−ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）が含まれるがこれらに限定されないベンズアミドである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。
【００７１】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、アパチニブ、カボザニチニブ、カネルチニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ホスタマチニブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、ラパチニブ、リニファニブ、モテサニブ、ムブリチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、ラドチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バタラニブおよびベムラフェニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤はキナーゼ阻害剤であるニロチニブである。一部の実施形態では、第２の治療剤はキナーゼ阻害剤であるソラフェニブである。
【００７２】
したがって、例えば、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、アパチニブ、カボザニチニブ、カネルチニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ホスタマチニブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、ラパチニブ、リニファニブ、モテサニブ、ムブリチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、ラドチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バタラニブおよびベムラフェニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。
【００７３】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、がんワクチン、例えば自家または同種腫瘍細胞を使用して調製されたワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、自家腫瘍細胞を使用して調製されたワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種腫瘍細胞を使用して調製されたワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を使用して調製されたワクチンである。
【００７４】
したがって、例えば、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を使用して調製されるワクチンである。
【００７５】
本明細書における第２の治療剤を言う場合、第２の治療剤またはその誘導体が該当し、したがって、本発明は、これらの実施形態のいずれか（第２の治療剤；第２の治療剤またはその誘導体）を企図して含む。薬剤の「誘導体」もしくは「アナログ」、または他の化学部分は、この薬剤または部分に構造的に類似している化合物が含まれるがこれらに限定されず、またはこの薬剤もしくは部分と同じ一般的な化学クラスである。一部の実施形態では、第２の治療剤もしくは部分の誘導体もしくはアナログは、第２の治療剤または部分の類似の化学的および／または物理的特性（例えば、官能基を含む）を保持する。
【００７６】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかによれば、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、１または複数の追加の治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。したがって、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の第２の治療剤、およびｃ）第２の治療剤による標準併用治療において使用される、有効量の少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。
【００７７】
本明細書で提供される方法は、血液学的悪性疾患を有すると診断されたまたは血液学的悪性疾患を有する疑いがある個体（例えば、ヒト）を処置するために使用され得る。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、臨床患者、臨床試験ボランティア、実験動物等である。一部の実施形態では、個体は、約６０歳未満である（例えば、約５０歳未満、約４０歳未満、約３０歳未満、約２５歳未満、約２０歳未満、約１５歳未満、または約１０歳未満のいずれかを含む）。一部の実施形態では、個体は、約６０歳を超える（例えば、約７０歳超、約８０歳超、約９０歳超、または約１００歳超のいずれかを含む）。一部の実施形態では、個体は、本明細書に記載される疾患または障害（例えば、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、および急性骨髄性白血病）の１または複数を有すると診断されるか、またはそれらに遺伝的に罹患しやすい。一部の実施形態では、個体は、本明細書に記載される１または複数の疾患または障害と関連する１または複数の危険因子を有する。
【００７８】
がん処置は、例えば、腫瘍退縮、腫瘍重量またはサイズの縮小、進行までの時間、生存期間、無増悪生存期間、全奏効率、奏効期間、クオリティオブライフ、タンパク質の発現および／または活性によって評価することができる。例えば、放射線学的イメージングによる応答の測定を含めた、治療の効力を決定する手法が使用され得る。
【００７９】
一部の実施形態では、処置の効力は、式１００−（Ｔ／Ｃ×１００）を使用して算出される、腫瘍増殖阻害率（％ＴＧＩ）として測定され、式中、Ｔは、処置された腫瘍の平均相対腫瘍体積であり、Ｃは、非処置腫瘍の平均相対腫瘍体積である。一部の実施形態では、％ＴＧＩは、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％または９５％超である。
【００８０】
形質細胞腫
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における形質細胞腫（例えば、多発性骨髄腫）を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと関連している（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬または免疫チェックポイント阻害剤）およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫系を直接的に刺激する免疫賦活薬である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、Ｔ細胞上の活性化受容体を標的とするアゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤ（登録商標）（小分子免疫調節剤、例えばレナリドマイドおよびポマリドマイド）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体ベースのＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタット、およびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、１つ超のクラスのキナーゼを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼ、およびセリン／スレオニンキナーゼの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、およびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、がんワクチン、例えば腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されたワクチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）である。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、並行して投与される。形質細胞腫には、骨髄腫が含まれるが、これに限定されない。骨髄腫には、髄外性形質細胞腫、孤立性骨髄腫、および多発性骨髄腫が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、形質細胞腫は、多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性であるか、または標準治療に対して不応性である。
【００８１】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、第２の治療剤を用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、多発性骨髄腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、ボルテゾミブ、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘ）、およびメルファランに対して不応性である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫、ＩｇＡ多発性骨髄腫、ＩｇＤ多発性骨髄腫、ＩｇＥ多発性骨髄腫、および非分泌性多発性骨髄腫からなる群より選択される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＡ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、くすぶり型または緩徐進行性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、進行性多発性��髄腫である。
【００８２】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬、例えば、ポマリドマイド）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬、例えば、ポマリドマイド）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬、例えば、ポマリドマイド）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬、例えば、ポマリドマイド）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬、例えば、ポマリドマイド）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、免疫調節剤を用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接的に刺激する免疫賦活薬である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化受容体を標的とするアゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤ（登録商標）化合物（小分子免疫調節剤、例えばレナリドマイドまたはポマリドマイド）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体ベースのＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、多発性骨髄腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、ボルテゾミブ、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘ）、およびメルファランに対して不応性である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫、ＩｇＡ多発性骨髄腫、ＩｇＤ多発性骨髄腫、ＩｇＥ多発性骨髄腫、および非分泌性多発性骨髄腫からなる群より選択される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＡ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、くすぶり型または緩徐進行性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、進行性多発性骨髄腫である。
【００８３】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量のポマリドマイドを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量のポマリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のポマリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のポマリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量のポマリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ポマリドマイド、例えばデキサメタゾンを用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、多発性骨髄腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、ボルテゾミブ、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘ）、およびメルファランに対して不応性である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫、ＩｇＡ多発性骨髄腫、ＩｇＤ多発性骨髄腫、ＩｇＥ多発性骨髄腫、および非分泌性多発性骨髄腫からなる群より選択される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＡ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、くすぶり型または緩徐進行性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、進行性多発性骨髄腫である。
【００８４】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、多発性骨髄腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、ボルテゾミブ、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘ）、およびメルファランに対して不応性である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫、ＩｇＡ多発性骨髄腫、ＩｇＤ多発性骨髄腫、ＩｇＥ多発性骨髄腫、および非分泌性多発性骨髄腫からなる群より選択される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＡ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、くすぶり型または緩徐進行性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、進行性多発性骨髄腫である。
【００８５】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量のロミデプシンを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ロミデプシンを用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、多発性骨髄腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、ボルテゾミブ、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘ）、およびメルファランに対して不応性である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫、ＩｇＡ多発性骨髄腫、ＩｇＤ多発性骨髄腫、ＩｇＥ多発性骨髄腫、および非分泌性多発性骨髄腫からなる群より選択される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＡ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、くすぶり型または緩徐進行性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、進行性多発性骨髄腫である。
【００８６】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量の抗ＣＤ３８抗体を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量の抗ＣＤ３８抗体を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量の抗ＣＤ３８抗体を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量の抗ＣＤ３８抗体を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量の抗ＣＤ３８抗体を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、抗ＣＤ３８抗体を用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、多発性骨髄腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、ボルテゾミブ、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘ）、およびメルファランに対して不応性である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫、ＩｇＡ多発性骨髄腫、ＩｇＤ多発性骨髄腫、ＩｇＥ多発性骨髄腫、および非分泌性多発性骨髄腫からなる群より選択される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＡ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、くすぶり型または緩徐進行性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、進行性多発性骨髄腫である。
【００８７】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬、例えば、ポマリドマイド）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬、例えば、ポマリドマイド）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬、例えば、ポマリドマイド）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬、例えば、ポマリドマイド）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスナノ粒子組成物におけるアルブミンとシロリムスまたはその誘導体の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬、例えば、ポマリドマイド）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、免疫調節剤を用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫系を直接的に刺激する免疫賦活薬である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、Ｔ細胞上の活性化受容体を標的とするアゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤ（登録商標）（小分子免疫調節剤、例えばレナリドマイドおよびポマリドマイド）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体ベースのＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、多発性骨髄腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、ボルテゾミブ、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘ）、およびメルファランに対して不応性である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫、ＩｇＡ多発性骨髄腫、ＩｇＤ多発性骨髄腫、ＩｇＥ多発性骨髄腫、および非分泌性多発性骨髄腫からなる群より選択される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＡ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、くすぶり型または緩徐進行性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、進行性多発性骨髄腫である。
【００８８】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量のポマリドマイドを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量のポマリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のポマリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のポマリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスナノ粒子組成物におけるアルブミンとシロリムスまたはその誘導体の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量のポマリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ポマリドマイド、例えばデキサメタゾンを用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、多発性骨髄腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、ボルテゾミブ、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘ）、およびメルファランに対して不応性である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫、ＩｇＡ多発性骨髄腫、ＩｇＤ多発性骨髄腫、ＩｇＥ多発性骨髄腫、および非分泌性多発性骨髄腫からなる群より選択される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＡ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、くすぶり型または緩徐進行性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、進行性多発性骨髄腫である。
【００８９】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）約１〜約４ｍｇ／日（例えば、約１ｍｇ／日、約１．５ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約３．５ｍｇ／日、または約４ｍｇ／日のいずれかを含む）のポマリドマイドを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体は、アルブミンと関連し（例えば、アルブミンでコーティングされ）、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）約１〜約４ｍｇ／日（例えば、約１ｍｇ／日、約１．５ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約３．５ｍｇ／日、または約４ｍｇ／日のいずれかを含む）のポマリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）約１〜約４ｍｇ／日（例えば、約１ｍｇ／日、約１．５ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約３．５ｍｇ／日、または約４ｍｇ／日のいずれかを含む）のポマリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）約１〜約４ｍｇ／日（例えば、約１ｍｇ／日、約１．５ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約３．５ｍｇ／日、または約４ｍｇ／日のいずれかを含む）のポマリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスナノ粒子組成物におけるアルブミンとシロリムスまたはその誘導体の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）であり、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）約１〜約４ｍｇ／日（例えば、約１ｍｇ／日、約１．５ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約３．５ｍｇ／日、または約４ｍｇ／日のいずれかを含む）のポマリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ポマリドマイド、例えばこれに限定されるものではないが、約２０〜約４０（例えば、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）ｍｇ／週のデキサメタゾンを用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、皮下投与される。一部の実施形態では、ポマリドマイドは、経口投与される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、多発性骨髄腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、ボルテゾミブ、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘ）、およびメルファランに対して不応性である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫、ＩｇＡ多発性骨髄腫、ＩｇＤ多発性骨髄腫、ＩｇＥ多発性骨髄腫、および非分泌性多発性骨髄腫からなる群より選択される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＡ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、くすぶり型または緩徐進行性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、進行性多発性骨髄腫である。
【００９０】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ｂ）約４ｍｇ／日のポマリドマイド；ならびにｃ）約４０ｍｇ／週のデキサメタゾンを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ｂ）約４ｍｇ／日のポマリドマイド；ならびにｃ）約４０ｍｇ／週のデキサメタゾンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ｂ）約４ｍｇ／日のポマリドマイド；ならびにｃ）約４０ｍｇ／週のデキサメタゾンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ｂ）約４ｍｇ／日のポマリドマイド；ならびにｃ）約４０ｍｇ／週のデキサメタゾンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスナノ粒子組成物におけるアルブミンとシロリムスまたはその誘導体の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）であり、この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ｂ）約４ｍｇ／日のポマリドマイド；ならびにｃ）約４０ｍｇ／週のデキサメタゾンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、皮下投与される。一部の実施形態では、ポマリドマイドは、経口投与される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、多発性骨髄腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、ボルテゾミブ、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘ）、およびメルファランに対して不応性である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫、ＩｇＡ多発性骨髄腫、ＩｇＤ多発性骨髄腫、ＩｇＥ多発性骨髄腫、および非分泌性多発性骨髄腫からなる群より選択される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＡ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、くすぶり型または緩徐進行性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、進行性多発性骨髄腫である。
【００９１】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、多発性骨髄腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、ボルテゾミブ、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘ）、およびメルファランに対して不応性である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫、ＩｇＡ多発性骨髄腫、ＩｇＤ多発性骨髄腫、ＩｇＥ多発性骨髄腫、および非分泌性多発性骨髄腫からなる群より選択される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＡ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、くすぶり型または緩徐進行性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、進行性多発性骨髄腫である。
【００９２】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量のロミデプシンを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスナノ粒子組成物におけるアルブミンとシロリムスまたはその誘導体の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ロミデプシンを用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、多発性骨髄腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、ボルテゾミブ、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘ）、およびメルファランに対して不応性である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫、ＩｇＡ多発性骨髄腫、ＩｇＤ多発性骨髄腫、ＩｇＥ多発性骨髄腫、および非分泌性多発性骨髄腫からなる群より選択される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＡ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、くすぶり型または緩徐進行性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、進行性多発性骨髄腫である。
【００９３】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）約５〜約１４ｍｇ／ｍ２（例えば、約５ｍｇ／ｍ２、約６ｍｇ／ｍ２、約７ｍｇ／ｍ２、約８ｍｇ／ｍ２、約９ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約１１ｍｇ／ｍ２、約１２ｍｇ／ｍ２、約１３ｍｇ／ｍ２、または約１４ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）のロミデプシンを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体は、アルブミンと関連し（例えば、アルブミンでコーティングされ）、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）約５〜約１４ｍｇ／ｍ２（例えば、約５ｍｇ／ｍ２、約６ｍｇ／ｍ２、約７ｍｇ／ｍ２、約８ｍｇ／ｍ２、約９ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約１１ｍｇ／ｍ２、約１２ｍｇ／ｍ２、約１３ｍｇ／ｍ２、または約１４ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）約５〜約１４ｍｇ／ｍ２（例えば、約５ｍｇ／ｍ２、約６ｍｇ／ｍ２、約７ｍｇ／ｍ２、約８ｍｇ／ｍ２、約９ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約１１ｍｇ／ｍ２、約１２ｍｇ／ｍ２、約１３ｍｇ／ｍ２、または約１４ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）約５〜約１４ｍｇ／ｍ２（例えば、約５ｍｇ／ｍ２、約６ｍｇ／ｍ２、約７ｍｇ／ｍ２、約８ｍｇ／ｍ２、約９ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約１１ｍｇ／ｍ２、約１２ｍｇ／ｍ２、約１３ｍｇ／ｍ２、または約１４ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスナノ粒子組成物におけるアルブミンとシロリムスまたはその誘導体の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）であり、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）約５〜約１４ｍｇ／ｍ２（例えば、約５ｍｇ／ｍ２、約６ｍｇ／ｍ２、約７ｍｇ／ｍ２、約８ｍｇ／ｍ２、約９ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約１１ｍｇ／ｍ２、約１２ｍｇ／ｍ２、約１３ｍｇ／ｍ２、または約１４ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ロミデプシンを用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、皮下投与される。一部の実施形態では、ロミデプシンは、静脈内投与される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、多発性骨髄腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、ボルテゾミブ、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘ）、およびメルファランに対して不応性である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫、ＩｇＡ多発性骨髄腫、ＩｇＤ多発性骨髄腫、ＩｇＥ多発性骨髄腫、および非分泌性多発性骨髄腫からなる群より選択される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＡ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、くすぶり型または緩徐進行性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、進行性多発性骨髄腫である。
【００９４】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ならびにｂ）約１４ｍｇ／ｍ２のロミデプシンを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体は、アルブミンと関連し（例えば、アルブミンでコーティングされ）、この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ならびにｂ）約１４ｍｇ／ｍ２のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ならびにｂ）約１４ｍｇ／ｍ２のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ならびにｂ）約１４ｍｇ／ｍ２のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスナノ粒子組成物におけるアルブミンとシロリムスまたはその誘導体の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）であり、この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ならびにｂ）約１４ｍｇ／ｍ２のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ロミデプシンを用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、皮下投与される。一部の実施形態では、ロミデプシンは、静脈内投与される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、多発性骨髄腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、ボルテゾミブ、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘ）、およびメルファランに対して不応性である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫、ＩｇＡ多発性骨髄腫、ＩｇＤ多発性骨髄腫、ＩｇＥ多発性骨髄腫、および非分泌性多発性骨髄腫からなる群より選択される。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩｇＡ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、くすぶり型または緩徐進行性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、進行性多発性骨髄腫である。
【００９５】
本明細書に記載される個体における多発性骨髄腫を処置する方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体は、多発性骨髄腫と関連する１または複数の症状を示すヒトである。一部の実施形態では、個体は、多発性骨髄腫の初期ステージにある。一部の実施形態では、個体は、多発性骨髄腫の進行性ステージにある。実施形態の一部では、個体は、遺伝的にまたは他のように、多発性骨髄腫を発症する素因がある（例えば、危険因子を有する）。多発性骨髄腫の危険がある個体には、例えば、多発性骨髄腫を経験した親戚を有する個体、およびその危険が遺伝的または生化学的マーカーの分析によって決定される個体が含まれる。一部の実施形態では、個体は、多発性骨髄腫と関連する遺伝子、遺伝的変異、もしくは多型（例えば、ｒａｓ、ＰＴＥＮ、ＲｂＩ、ＭＴＳｌ／ｐｌ６ＩＮＫ４Ａ／ＣＤＫＮ２、ＭＴＳ２／ｐｌ５ＩＮＫ４Ｂ、および／またはｐ５３）を有するか、または多発性骨髄腫と関連する遺伝子の１もしくは複数の過剰コピーを有するヒトであり得る。一部の実施形態では、個体は、ｒａｓまたはＰＴＥＮ変異を有する。一部の実施形態では、がん細胞は、１または複数のｍＲＮＡを翻訳するｍＴＯＲ経路に依存する。一部の実施形態では、がん細胞は、ｍＴＯＲ非依存性経路によってはｍＲＮＡを合成することができない。一部の実施形態では、がん細胞は、非がん性細胞と比較して、ＰＴＥＮ活性が低いか、もしくはＰＴＥＮ活性を有しておらず、またはＰＴＥＮの発現が少ないか、もしくはＰＴＥＮを発現しない。一部の実施形態では、個体は、ＰＩ３Ｋ活性の上昇、ｍＴＯＲ活性の上昇、ＦＬＴ−３ＩＴＤの存在、ＡＫＴ活性の上昇、ＫＲＡＳ活性の上昇、およびＮＲＡＳ活性の上昇からなる群より選択される少なくとも１つの腫瘍バイオマーカーを有する。一部の実施形態では、個体は、薬物代謝遺伝子、がん遺伝子、および薬物標的遺伝子からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子にバリエーションを有する。
【００９６】
リンパ系新生物
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるリンパ系新生物を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、第２の治療剤を用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬または免疫チェックポイント阻害剤）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）、およびがんワクチン（例えば、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原から調製されたワクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫系を直接的に刺激する免疫賦活薬である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、Ｔ細胞上の活性化受容体を標的とするアゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤ（登録商標）（小分子免疫調節剤、例えばレナリドマイドおよびポマリドマイド）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体ベースのＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つのＨＤＡＣだけに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つのクラスのＨＤＡＣだけに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれ超のＨＤＡＣ、または２つもしくはそれ超のクラスのＨＤＡＣに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩのＨＤＡＣに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩのＨＤＡＣに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタット、およびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、１つ超のクラスのキナーゼを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼ、およびセリン／スレオニンキナーゼの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、およびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、がんワクチン、例えば腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されたワクチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、並行して投与される。一部の実施形態では、リンパ系新生物（例えば、リンパ腫または白血病）は、Ｂ細胞新生物である。一部の実施形態では、リンパ系新生物（例えば、リンパ腫または白血病）は、Ｔ細胞および／または推定ＮＫ細胞新生物である。
【００９７】
本明細書に記載される個体におけるリンパ系新生物を処置する方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、リンパ系新生物（例えば、リンパ腫または白血病）は、Ｂ細胞新生物である。Ｂ細胞新生物の例として、前駆Ｂ細胞新生物（例えば、前駆Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫）および末梢Ｂ細胞新生物（例えば、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病／前リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫／免疫細胞腫、マントル（mantel）細胞リンパ腫、濾胞中心リンパ腫、濾胞性リンパ腫（細胞学的グレード：Ｉ（小細胞）、ＩＩ（小細胞および大細胞の混合）、ＩＩＩ（大細胞）および／またはサブタイプ：びまん性および小細胞優位型）、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（節外性（ＭＡＬＴ型＋／−単球様Ｂ細胞）および／または結節性（＋／−単球様Ｂ細胞））、脾性辺縁帯リンパ腫（＋／−絨毛リンパ球）、有毛細胞白血病、形質細胞腫／形質細胞骨髄腫（例えば、骨髄腫および多発性骨髄腫）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（原発性縦隔（胸腺）Ｂ細胞リンパ腫）、中悪性度びまん性ＮＨＬ、バーキットリンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、バーキット様、高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非切れ込み核細胞性ＮＨＬ、巨大腫瘤病変ＮＨＬ、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ならびにワルデンストレームマクログロブリン血症）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、リンパ系新生物は、再発性であるか、または標準治療に対して不応性である。
【００９８】
本明細書に記載される個体におけるリンパ系新生物を処置する方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、リンパ系新生物（例えば、リンパ腫または白血病）は、Ｔ細胞および／または推定ＮＫ細胞新生物である。Ｔ細胞および／または推定ＮＫ細胞新生物の例として、前駆Ｔ細胞新生物（前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病）ならびに末梢Ｔ細胞およびＮＫ細胞新生物（Ｔ細胞慢性リンパ球性白血病／前リンパ球性白血病、大型顆粒リンパ球白血病（ＬＧＬ）（Ｔ細胞型および／またはＮＫ細胞型）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉症／セザリー症候群）、不特定の原発性Ｔ細胞リンパ腫（細胞学的分類：中サイズの細胞、中細胞および大細胞の混合、大細胞、ならびにリンパ類上皮（lymphoepitheloid）細胞および／またはサブタイプの肝脾γδＴ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎（panniculitic）Ｔ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＬＤ）、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞リンパ腫（＋／−腸症関連）、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病（ＡＴＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）（ＣＤ３０＋、Ｔおよびヌル細胞型）、未分化大細胞リンパ腫、およびホジキン様）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
本明細書に記載される個体におけるリンパ系新生物を処置する方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、リンパ系新生物（例えば、リンパ腫または白血病）は、ホジキン病である。例えば、ホジキン病は、リンパ球優性型、結節硬化型、混合細胞型、リンパ球枯渇型、および／またはリンパ球豊富型であり得る。
【０１００】
本明細書に記載される個体におけるリンパ系新生物を処置する方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、リンパ系新生物は、白血病、例えば慢性白血病である。慢性白血病の例として、慢性骨髄球性Ｉ（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および慢性リンパ球性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、白血病は、急性白血病である。急性白血病の例として、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病、および急性骨髄球性白血病（例えば、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、および赤白血病）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
マントル細胞リンパ腫
従って、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるマントル細胞リンパ腫を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、第２の治療剤を用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接的に刺激する免疫賦活薬である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化受容体を標的とするアゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤ（登録商標）化合物（小分子免疫調節剤、例えばレナリドマイドまたはポマリドマイド）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体ベースのＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つのＨＤＡＣだけに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つのクラスのＨＤＡＣだけに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれ超のＨＤＡＣ、または２つもしくはそれ超のクラスのＨＤＡＣに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩのＨＤＡＣに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩのＨＤＡＣに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタット、およびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、１つ超のクラスのキナーゼを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼ、およびセリン／スレオニンキナーゼの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、およびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、がんワクチン、例えば腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されたワクチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、並行して投与される。一部の実施形態では、マントル細胞リンパ腫は、再発性であるか、または標準治療に対して不応性である。
【０１０２】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるマントル細胞リンパ腫を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬、例えば、レナリドマイド）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬、例えば、レナリドマイド）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬、例えば、レナリドマイド）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬、例えば、レナリドマイド）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬、例えば、レナリドマイド）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、免疫調節剤を用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫系を直接的に刺激する免疫賦活薬である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、Ｔ細胞上の活性化受容体を標的とするアゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤ（登録商標）（小分子免疫調節剤、例えばレナリドマイドおよびポマリドマイド）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体ベースのＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、マントル細胞リンパ腫は、再発性マントル細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、マントル細胞リンパ腫は、マントル細胞リンパ腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、ボルテゾミブ、シタラビン、メトトレキセート、ベンダムスチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、およびシスプラチンに対して不応性である。
【０１０３】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるマントル細胞リンパ腫を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量のレナリドマイドを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量のレナリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のレナリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のレナリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量のレナリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、レナリドマイドを用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、マントル細胞リンパ腫は、再発性マントル細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、マントル細胞リンパ腫は、マントル細胞リンパ腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、ボルテゾミブ、シタラビン、メトトレキセート、ベンダムスチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、およびシスプラチンに対して不応性である。
【０１０４】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるマントル細胞リンパ腫を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬、例えば、レナリドマイド）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬、例えば、レナリドマイド）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬、例えば、レナリドマイド）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬、例えば、レナリドマイド）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスナノ粒子組成物におけるアルブミンとシロリムスまたはその誘導体の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量の免疫調節剤（例えば、免疫賦活薬、例えば、レナリドマイド）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、免疫調節剤を用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫系を直接的に刺激する免疫賦活薬である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、Ｔ細胞上の活性化受容体を標的とするアゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤ（登録商標）（小分子免疫調節剤、例えばレナリドマイドおよびポマリドマイド）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体ベースのＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、マントル細胞リンパ腫は、再発性マントル細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、マントル細胞リンパ腫は、マントル細胞リンパ腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、ボルテゾミブ、シタラビン、メトトレキセート、ベンダムスチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、およびシスプラチンに対して不応性である。
【０１０５】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるマントル細胞リンパ腫を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量のレナリドマイドを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量のレナリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のレナリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のレナリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスナノ粒子組成物におけるアルブミンとシロリムスまたはその誘導体の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量のレナリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、レナリドマイドを用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、マントル細胞リンパ腫は、再発性マントル細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、マントル細胞リンパ腫は、マントル細胞リンパ腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、ボルテゾミブ、シタラビン、メトトレキセート、ベンダムスチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、およびシスプラチンに対して不応性である。
【０１０６】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるマントル細胞リンパ腫を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）約１５〜約２５ｍｇ／日（例えば、約１５ｍｇ／日、約１６ｍｇ／日、約１７ｍｇ／日、約１８ｍｇ／日、約１９ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２１ｍｇ／日、約２２ｍｇ／日、約２３ｍｇ／日、約２４ｍｇ／日、または約２５ｍｇ／日のいずれかを含む）のレナリドマイドを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体は、アルブミンと関連し（例えば、アルブミンでコーティングされ）、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）約１５〜約２５ｍｇ／日（例えば、約１５ｍｇ／日、約１６ｍｇ／日、約１７ｍｇ／日、約１８ｍｇ／日、約１９ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２１ｍｇ／日、約２２ｍｇ／日、約２３ｍｇ／日、約２４ｍｇ／日、または約２５ｍｇ／日のいずれかを含む）のレナリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）約１５〜約２５ｍｇ／日（例えば、約１５ｍｇ／日、約１６ｍｇ／日、約１７ｍｇ／日、約１８ｍｇ／日、約１９ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２１ｍｇ／日、約２２ｍｇ／日、約２３ｍｇ／日、約２４ｍｇ／日、または約２５ｍｇ／日のいずれかを含む）のレナリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）約１５〜約２５ｍｇ／日（例えば、約１５ｍｇ／日、約１６ｍｇ／日、約１７ｍｇ／日、約１８ｍｇ／日、約１９ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２１ｍｇ／日、約２２ｍｇ／日、約２３ｍｇ／日、約２４ｍｇ／日、または約２５ｍｇ／日のいずれかを含む）のレナリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスナノ粒子組成物におけるアルブミンとシロリムスまたはその誘導体の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）であり、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）約１５〜約２５ｍｇ／日（例えば、約１５ｍｇ／日、約１６ｍｇ／日、約１７ｍｇ／日、約１８ｍｇ／日、約１９ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２１ｍｇ／日、約２２ｍｇ／日、約２３ｍｇ／日、約２４ｍｇ／日、または約２５ｍｇ／日のいずれかを含む）のレナリドマイドを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、レナリドマイドを用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、皮下投与される。一部の実施形態では、レナリドマイドは、経口投与される。一部の実施形態では、マントル細胞リンパ腫は、再発性マントル細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、マントル細胞リンパ腫は、マントル細胞リンパ腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、ボルテゾミブ、シタラビン、メトトレキセート、ベンダムスチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、およびシスプラチンに対して不応性である。
【０１０７】
本明細書に記載される個体におけるマントル細胞リンパ腫を処置する方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体は、マントル細胞リンパ腫と関連する１または複数の症状を示すヒトである。一部の実施形態では、個体は、マントル細胞リンパ腫の初期ステージにある。一部の実施形態では、個体は、マントル細胞リンパ腫の進行性ステージにある。実施形態の一部では、個体は、遺伝的にまたは他のように、マントル細胞リンパ腫を発症する素因がある（例えば、危険因子を有する）。マントル細胞リンパ腫の危険がある個体には、例えば、マントル細胞リンパ腫を経験した親戚を有する個体、およびその危険が遺伝的または生化学的マーカーの分析によって決定される個体が含まれる。一部の実施形態では、個体は、マントル細胞リンパ腫と関連する遺伝子、遺伝的変異、もしくは多型（例えば、サイクリンＤ１、サイクリンＤ２、サイクリンＤ３、β−２ミクログロブリン、ｔ（１１；１４））を有するか、またはマントル細胞リンパ腫と関連する遺伝子の１もしくは複数の過剰コピーを有するヒトであり得る。一部の実施形態では、個体は、染色体転座ｔ（１１；１４）（例えば、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２））を有する。一部の実施形態では、がん細胞は、非がん性細胞と比較して、サイクリンＤ１の発現が多い。一部の実施形態では、個体は、ＰＩ３Ｋ活性の上昇、ｍＴＯＲ活性の上昇、ＦＬＴ−３ＩＴＤの存在、ＡＫＴ活性の上昇、ＫＲＡＳ活性の上昇、およびＮＲＡＳ活性の上昇からなる群より選択される少なくとも１つの腫瘍バイオマーカーを有する。一部の実施形態では、個体は、薬物代謝遺伝子、がん遺伝子、および薬物標的遺伝子からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子にバリエーションを有する。
【０１０８】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるマントル細胞リンパ腫を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ｂ）約２５ｍｇ／日のレナリドマイド；ならびにｃ）約４０ｍｇ／週のデキサメタゾンを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体は、アルブミンと関連し（例えば、アルブミンでコーティングされ）、この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ｂ）約２５ｍｇ／日のレナリドマイド；ならびにｃ）約４０ｍｇ／週のデキサメタゾンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ｂ）約２５ｍｇ／日のレナリドマイド；ならびにｃ）約４０ｍｇ／週のデキサメタゾンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ｂ）約２５ｍｇ／日のレナリドマイド；ならびにｃ）約４０ｍｇ／週のデキサメタゾンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスナノ粒子組成物におけるアルブミンとシロリムスまたはその誘導体の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）であり、この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ｂ）約２５ｍｇ／日のレナリドマイド；ならびにｃ）約４０ｍｇ／週のデキサメタゾンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、レナリドマイドを用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、皮下投与される。一部の実施形態では、レナリドマイドは、経口投与される。一部の実施形態では、マントル細胞リンパ腫は、再発性マントル細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、マントル細胞リンパ腫は、マントル細胞リンパ腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、ボルテゾミブ、シタラビン、メトトレキセート、ベンダムスチン、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、およびシスプラチンに対して不応性である。
【０１０９】
Ｔ細胞リンパ腫
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＴ細胞リンパ腫を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時発生的に投与される。Ｔ細胞リンパ腫には、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉症およびセザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、腸症関連の腸管Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、腸症関連の腸��Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、未分化大細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、再発性であるか、または標準治療に対して不応性である。
【０１１０】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＴ細胞リンパ腫を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つのＨＤＡＣだけに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つのクラスのＨＤＡＣだけに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれ超のＨＤＡＣ、または２つもしくはそれ超のクラスのＨＤＡＣに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩのＨＤＡＣに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩのＨＤＡＣに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタット、およびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、再発性Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、Ｔ細胞リンパ腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、インターフェロン、ジドブジン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、シスプラチン、エトポシド、イホスファミド、カルボプラチン、デキサメタゾン、メトトレキセート、ブレンツキシマブベドチン、プララトレキセート、ボルテゾミブ、ベリノスタット、アレムツズマブ、デニロイキンジフチトクス、およびロミデプシンに対して不応性である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉症およびセザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、腸症関連の腸管Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）からなる群より選択される。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、腸症関連の腸管Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、未分化大細胞リンパ腫である。
【０１１１】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＴ細胞リンパ腫を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量のロミデプシンを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ロミデプシンを用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、再発性Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、Ｔ細胞リンパ腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、インターフェロン、ジドブジン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、シスプラチン、エトポシド、イホスファミド、カルボプラチン、デキサメタゾン、メトトレキセート、ブレンツキシマブベドチン、プララトレキセート、ボルテゾミブ、ベリノスタット、アレムツズマブ、デニロイキンジフチトクス、およびロミデプシンに対して不応性である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉症およびセザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、腸症関連の腸管Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）からなる群より選択される。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、腸症関連の腸管Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、未分化大細胞リンパ腫である。
【０１１２】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＴ細胞リンパ腫を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスナノ粒子組成物におけるアルブミンとシロリムスまたはその誘導体の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つのＨＤＡＣだけに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つのクラスのＨＤＡＣだけに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれ超のＨＤＡＣ、または２つもしくはそれ超のクラスのＨＤＡＣに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩのＨＤＡＣに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩのＨＤＡＣに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタット、およびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、再発性Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、Ｔ細胞リンパ腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、インターフェロン、ジドブジン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、シスプラチン、エトポシド、イホスファミド、カルボプラチン、デキサメタゾン、メトトレキセート、ブレンツキシマブベドチン、プララトレキセート、ボルテゾミブ、ベリノスタット、アレムツズマブ、デニロイキンジフチトクス、およびロミデプシンに対して不応性である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉症およびセザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、腸症関連の腸管Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）からなる群より選択される。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、腸症関連の腸管Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、未分化大細胞リンパ腫である。
【０１１３】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＴ細胞リンパ腫を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量のロミデプシンを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスナノ粒子組成物におけるアルブミンとシロリムスまたはその誘導体の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ロミデプシンを用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、再発性Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、Ｔ細胞リンパ腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、インターフェロン、ジドブジン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、シスプラチン、エトポシド、イホスファミド、カルボプラチン、デキサメタゾン、メトトレキセート、ブレンツキシマブベドチン、プララトレキセート、ボルテゾミブ、ベリノスタット、アレムツズマブ、デニロイキンジフチトクス、およびロミデプシンに対して不応性である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉症およびセザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、腸症関連の腸管Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）からなる群より選択される。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、腸症関連の腸管Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、未分化大細胞リンパ腫である。
【０１１４】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＴ細胞リンパ腫を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）約５〜約１４ｍｇ／ｍ２（例えば、約５ｍｇ／ｍ２、約６ｍｇ／ｍ２、約７ｍｇ／ｍ２、約８ｍｇ／ｍ２、約９ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約１１ｍｇ／ｍ２、約１２ｍｇ／ｍ２、約１３ｍｇ／ｍ２、または約１４ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）のロミデプシンを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体は、アルブミンと関連し（例えば、アルブミンでコーティングされ）、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）約５〜約１４ｍｇ／ｍ２（例えば、約５ｍｇ／ｍ２、約６ｍｇ／ｍ２、約７ｍｇ／ｍ２、約８ｍｇ／ｍ２、約９ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約１１ｍｇ／ｍ２、約１２ｍｇ／ｍ２、約１３ｍｇ／ｍ２、または約１４ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）約５〜約１４ｍｇ／ｍ２（例えば、約５ｍｇ／ｍ２、約６ｍｇ／ｍ２、約７ｍｇ／ｍ２、約８ｍｇ／ｍ２、約９ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約１１ｍｇ／ｍ２、約１２ｍｇ／ｍ２、約１３ｍｇ／ｍ２、または約１４ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）約５〜約１４ｍｇ／ｍ２（例えば、約５ｍｇ／ｍ２、約６ｍｇ／ｍ２、約７ｍｇ／ｍ２、約８ｍｇ／ｍ２、約９ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約１１ｍｇ／ｍ２、約１２ｍｇ／ｍ２、約１３ｍｇ／ｍ２、または約１４ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスナノ粒子組成物におけるアルブミンとシロリムスまたはその誘導体の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）であり、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）約５〜約１４ｍｇ／ｍ２（例えば、約５ｍｇ／ｍ２、約６ｍｇ／ｍ２、約７ｍｇ／ｍ２、約８ｍｇ／ｍ２、約９ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約１１ｍｇ／ｍ２、約１２ｍｇ／ｍ２、約１３ｍｇ／ｍ２、または約１４ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ロミデプシンを用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、皮下投与される。一部の実施形態では、ロミデプシンは、静脈内投与される。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、再発性Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、Ｔ細胞リンパ腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、インターフェロン、ジドブジン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、シスプラチン、エトポシド、イホスファミド、カルボプラチン、デキサメタゾン、メトトレキセート、ブレンツキシマブベドチン、プララトレキセート、ボルテゾミブ、ベリノスタット、アレムツズマブ、デニロイキンジフチトクス、およびロミデプシンに対して不応性である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉症およびセザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、腸症関連の腸管Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）からなる群より選択される。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、腸症関連の腸管Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、未分化大細胞リンパ腫である。
【０１１５】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＴ細胞リンパ腫を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ならびにｂ）約１４ｍｇ／ｍ２のロミデプシンを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体は、アルブミンと関連し（例えば、アルブミンでコーティングされ）、この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ならびにｂ）約１４ｍｇ／ｍ２のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ならびにｂ）約１４ｍｇ／ｍ２のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ならびにｂ）約１４ｍｇ／ｍ２のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスナノ粒子組成物におけるアルブミンとシロリムスまたはその誘導体の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）であり、この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ならびにｂ）約１４ｍｇ／ｍ２のロミデプシンを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ロミデプシンを用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、皮下投与される。一部の実施形態では、ロミデプシンは、静脈内投与される。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、再発性Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、Ｔ細胞リンパ腫のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、インターフェロン、ジドブジン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、シスプラチン、エトポシド、イホスファミド、カルボプラチン、デキサメタゾン、メトトレキセート、ブレンツキシマブベドチン、プララトレキセート、ボルテゾミブ、ベリノスタット、アレムツズマブ、デニロイキンジフチトクス、およびロミデプシンに対して不応性である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉症およびセザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、腸症関連の腸管Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）からなる群より選択される。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、腸症関連の腸管Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、未分化大細胞リンパ腫である。
【０１１６】
本明細書に記載される個体におけるＴ細胞リンパ腫を処置する方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体は、Ｔ細胞リンパ腫と関連する１または複数の症状を示すヒトである。一部の実施形態では、個体は、Ｔ細胞リンパ腫の初期ステージにある。一部の実施形態では、個体は、Ｔ細胞リンパ腫の進行性ステージにある。実施形態の一部では、個体は、遺伝的にまたは他のように、Ｔ細胞リンパ腫を発症する素因がある（例えば、危険因子を有する）。Ｔ細胞リンパ腫の危険がある個体には、例えば、Ｔ細胞リンパ腫を経験した親戚を有する個体、およびその危険が遺伝的または生化学的マーカーの分析によって決定される個体が含まれる。一部の実施形態では、個体は、Ｔ細胞リンパ腫と関連する遺伝子、遺伝的変異、もしくは多型（例えば、ＮＰＭ１、ＡＬＫ、ｔ（２；５））を有するか、またはＴ細胞リンパ腫と関連する遺伝子の１もしくは複数の過剰コピーを有するヒトであり得る。一部の実施形態では、個体は、染色体転座ｔ（２；５）（例えば、ｔ（２；５）（ｐ２３；ｑ３５））を有する。一部の実施形態では、がん細胞は、ＮＰＭ１−ＡＬＫ融合タンパク質を発現する。一部の実施形態では、個体は、ＰＩ３Ｋ活性の上昇、ｍＴＯＲ活性の上昇、ＦＬＴ−３ＩＴＤの存在、ＡＫＴ活性の上昇、ＫＲＡＳ活性の上昇、およびＮＲＡＳ活性の上昇からなる群より選択される少なくとも１つの腫瘍バイオマーカーを有する。一部の実施形態では、個体は、薬物代謝遺伝子、がん遺伝子、および薬物標的遺伝子からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子にバリエーションを有する。
【０１１７】
慢性骨髄性白血病
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における慢性骨髄性白血病を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、第２の治療剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、逐次投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時発生的に投与される。慢性骨髄性白血病には、慢性期ＣＭＬ、移行期ＣＭＬ、および急性転化ＣＭＬが含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、慢性期ＣＭＬである。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、移行期ＣＭＬである。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、急性転化ＣＭＬである。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、再発性であるか、または標準治療に対して不応性である。
【０１１８】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における慢性骨髄性白血病を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブ）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤がアルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、キナーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、再発性慢性骨髄性白血病である。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、慢性骨髄性白血病のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、シタラビン、ヒドロキシ尿素、インターフェロンアルファ−２ｂ、イマチニブ、ダサチニブ、およびニロチニブに対して不応性である。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、慢性期ＣＭＬ、移行期ＣＭＬ、および急性転化ＣＭＬからなる群より選択される。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、慢性期ＣＭＬである。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、移行期ＣＭＬである。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、急性転化ＣＭＬである。
【０１１９】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における慢性骨髄性白血病を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量のニロチニブを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量のニロチニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のニロチニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のニロチニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量のニロチニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ニロチニブを用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、再発性慢性骨髄性白血病である。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、慢性骨髄性白血病のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、シタラビン、ヒドロキシ尿素、インターフェロンアルファ−２ｂ、イマチニブ、ダサチニブ、およびニロチニブに対して不応性である。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、慢性期ＣＭＬ、移行期ＣＭＬ、および急性転化ＣＭＬからなる群より選択される。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、慢性期ＣＭＬである。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、移行期ＣＭＬである。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、急性転化ＣＭＬである。
【０１２０】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における慢性骨髄性白血病を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブ）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体がアルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子が、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、シロリムスのナノ粒子組成物中のアルブミンとシロリムスまたはその誘導体との重量比が約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である、組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ニロチニブ）を個体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、キナーゼ阻害剤による標準併用治療において使用される、少なくとも１つの治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスのナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、再発性慢性骨髄性白血病である。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、慢性骨髄性白血病のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、シタラビン、ヒドロキシ尿素、インターフェロンアルファ−２ｂ、イマチニブ、ダサチニブ、およびニロチニブに対して不応性である。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、慢性期ＣＭＬ、移行期ＣＭＬ、および急性転化ＣＭＬからなる群より選択される。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、慢性期ＣＭＬである。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、移行期ＣＭＬである。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、急性転化ＣＭＬである。
【０１２１】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における慢性骨髄性白血病を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量のニロチニブを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量のニロチニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のニロチニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のニロチニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスナノ粒子組成物におけるアルブミンとシロリムスまたはその誘導体の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量のニロチニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ニロチニブを用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、再発性慢性骨髄性白血病である。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、慢性骨髄性白血病のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、シタラビン、ヒドロキシ尿素、インターフェロンアルファ−２ｂ、イマチニブ、ダサチニブ、およびニロチニブに対して不応性である。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、慢性期ＣＭＬ、移行期ＣＭＬ、および急性転化ＣＭＬからなる群より選択される。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、慢性期ＣＭＬである。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、移行期ＣＭＬである。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、急性転化ＣＭＬである。
【０１２２】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における慢性骨髄性白血病を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）１日２回の約２００〜約４００ｍｇ（１日２回の、例えば約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、または約４００ｍｇのいずれかを含み、これらの値の間の任意の範囲を含む）のニロチニブを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体は、アルブミンと関連し（例えば、アルブミンでコーティングされ）、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）１日２回の約２００〜約４００ｍｇ（１日２回の、例えば約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、または約４００ｍｇのいずれかを含み、これらの値の間の任意の範囲を含む）のニロチニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）１日２回の約２００〜約４００ｍｇ（１日２回の、例えば約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、または約４００ｍｇのいずれかを含み、これらの値の間の任意の範囲を含む）のニロチニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）１日２回の約２００〜約４００ｍｇ（１日２回の、例えば約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、または約４００ｍｇのいずれかを含み、これらの値の間の任意の範囲を含む）のニロチニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスナノ粒子組成物におけるアルブミンとシロリムスまたはその誘導体の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）であり、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）１日２回の約２００〜約４００ｍｇ（１日２回の、例えば約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、または約４００ｍｇのいずれかを含み、これらの値の間の任意の範囲を含む）のニロチニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ニロチニブを用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、皮下投与される。一部の実施形態では、ニロチニブは、経口投与される。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、再発性慢性骨髄性白血病である。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、慢性骨髄性白血病のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、シタラビン、ヒドロキシ尿素、インターフェロンアルファ−２ｂ、イマチニブ、ダサチニブ、およびニロチニブに対して不応性である。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、慢性期ＣＭＬ、移行期ＣＭＬ、および急性転化ＣＭＬからなる群より選択される。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、慢性期ＣＭＬである。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、移行期ＣＭＬである。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、急性転化ＣＭＬである。
【０１２３】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における慢性骨髄性白血病を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ならびにｂ）１日２回の約４００ｍｇのニロチニブを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体は、アルブミンと関連し（例えば、アルブミンでコーティングされ）、この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ならびにｂ）１日２回の約４００ｍｇのニロチニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ならびにｂ）１日２回の約４００ｍｇのニロチニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ならびにｂ）１日２回の約４００ｍｇのニロチニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスナノ粒子組成物におけるアルブミンとシロリムスまたはその誘導体の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）であり、この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ならびにｂ）１日２回の約４００ｍｇのニロチニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ニロチニブを用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、皮下投与される。一部の実施形態では、ニロチニブは、経口投与される。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、再発性慢性骨髄性白血病である。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、慢性骨髄性白血病のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、シタラビン、ヒドロキシ尿素、インターフェロンアルファ−２ｂ、イマチニブ、ダサチニブ、およびニロチニブに対して不応性である。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、慢性期ＣＭＬ、移行期ＣＭＬ、および急性転化ＣＭＬからなる群より選択される。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、慢性期ＣＭＬである。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、移行期ＣＭＬである。一部の実施形態では、慢性骨髄性白血病は、急性転化ＣＭＬである。
【０１２４】
本明細書に記載される個体における慢性骨髄性白血病を処置する方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体は、慢性骨髄性白血病と関連する１または複数の症状を示すヒトである。一部の実施形態では、個体は、慢性骨髄性白血病の初期ステージにある。一部の実施形態では、個体は、慢性骨髄性白血病の進行性ステージにある。実施形態の一部では、個体は、遺伝的にまたは他のように、慢性骨髄性白血病を発症する素因がある（例えば、危険因子を有する）。慢性骨髄性白血病の危険がある個体には、例えば、慢性骨髄性白血病を経験した親戚を有する個体、およびその危険が遺伝的または生化学的マーカーの分析によって決定される個体が含まれる。一部の実施形態では、個体は、慢性骨髄性白血病と関連する遺伝子、遺伝的変異、もしくは多型（例えば、ＡＢＬ１、ＢＣＲ、ＪＡＫ２、ＴＥＬ、ｔ（９；１２）（ｐ２４；ｐ１３）、ｔ（９；２２）（ｑ３４；ｑ１１））を有するか、または慢性骨髄性白血病と関連する遺伝子の１もしくは複数の過剰コピーを有するヒトであり得る。一部の実施形態では、個体は、染色体転座ｔ（９；１２）（ｐ２４；ｐ１３）を有する。一部の実施形態では、個体は、染色体転座ｔ（９；２２）（ｐ３４；ｐ１１）を有する。一部の実施形態では、がん細胞は、ＢＣＲ−ＡＢＬ１融合タンパク質を発現する。一部の実施形態では、がん細胞は、ＴＥＬ−ＪＡＫ２融合タンパク質を発現する。一部の実施形態では、個体は、ＰＩ３Ｋ活性の上昇、ｍＴＯＲ活性の上昇、ＦＬＴ−３ＩＴＤの存在、ＡＫＴ活性の上昇、ＫＲＡＳ活性の上昇、およびＮＲＡＳ活性の上昇からなる群より選択される少なくとも１つの腫瘍バイオマーカーを有する。一部の実施形態では、個体は、薬物代謝遺伝子、がん遺伝子、および薬物標的遺伝子からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子にバリエーションを有する。
【０１２５】
急性骨髄性白血病
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における急性骨髄性白血病を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、第２の治療剤を用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接的に刺激する免疫賦活薬である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化受容体を標的とするアゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤ（登録商標）化合物（小分子免疫調節剤、例えばレナリドマイドまたはポマリドマイド）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体ベースのＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つのＨＤＡＣだけに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つのクラスのＨＤＡＣだけに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれ超のＨＤＡＣ、または２つもしくはそれ超のクラスのＨＤＡＣに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩのＨＤＡＣに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩのＨＤＡＣに対して特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタット、およびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、１つ超のクラスのキナーゼを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼ、およびセリン／スレオニンキナーゼの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、およびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、がんワクチン、例えば腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されたワクチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤およびナノ粒子組成物は、並行して投与される。急性骨髄性白血病には、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加症を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）、および巨核芽球性白血病（Ｍ７）が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加症を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、単球性白血病（Ｍ５）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、赤白血病（Ｍ６）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、巨核芽球性白血病（Ｍ７）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、再発性であるか、または標準治療に対して不応性である。
【０１２６】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における急性骨髄性白血病を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、キナーゼ阻害剤を用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、１つ超のクラスのキナーゼを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼ、およびセリン／スレオニンキナーゼの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、およびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、再発性急性骨髄性白血病である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、急性骨髄性白血病のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、フルダラビン、デシタビン、シタラビン、ブスルファン、アザシチジン、イダルビシン、およびダウノルビシンに対して不応性である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加症を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）、および巨核芽球性白血病（Ｍ７）からなる群より選択される。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加症を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、単球性白血病（Ｍ５）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、赤白血病（Ｍ６）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、巨核芽球性白血病（Ｍ７）である。
【０１２７】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における急性骨髄性白血病を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量のソラフェニブを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量のソラフェニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のソラフェニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のソラフェニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量のソラフェニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ソラフェニブを用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、再発性急性骨髄性白血病である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、急性骨髄性白血病のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、フルダラビン、デシタビン、シタラビン、ブスルファン、アザシチジン、イダルビシン、およびダウノルビシンに対して不応性である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加症を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）、および巨核芽球性白血病（Ｍ７）からなる群より選択される。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加症を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、単球性白血病（Ｍ５）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、赤白血病（Ｍ６）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、巨核芽球性白血病（Ｍ７）である。
【０１２８】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における急性骨髄性白血病を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ）を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスナノ粒子組成物におけるアルブミンとシロリムスまたはその誘導体の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ）を投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、キナーゼ阻害剤を用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、１つ超のクラスのキナーゼを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼ、およびセリン／スレオニンキナーゼの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、およびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、再発性急性骨髄性白血病である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、急性骨髄性白血病のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、フルダラビン、デシタビン、シタラビン、ブスルファン、アザシチジン、イダルビシン、およびダウノルビシンに対して不応性である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加症を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）、および巨核芽球性白血病（Ｍ７）からなる群より選択される。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加症を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、単球性白血病（Ｍ５）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、赤白血病（Ｍ６）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、巨核芽球性白血病（Ｍ７）である。
【０１２９】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における急性骨髄性白血病を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量のソラフェニブを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる））；ならびにｂ）有効量のソラフェニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のソラフェニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する）；ならびにｂ）有効量のソラフェニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスナノ粒子組成物におけるアルブミンとシロリムスまたはその誘導体の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）である）；ならびにｂ）有効量のソラフェニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ソラフェニブを用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、再発性急性骨髄性白血病である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、急性骨髄性白血病のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、フルダラビン、デシタビン、シタラビン、ブスルファン、アザシチジン、イダルビシン、およびダウノルビシンに対して不応性である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加症を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）、および巨核芽球性白血病（Ｍ７）からなる群より選択される。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加症を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、単球性白血病（Ｍ５）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、赤白血病（Ｍ６）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、巨核芽球性白血病（Ｍ７）である。
【０１３０】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における急性骨髄性白血病を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）１日２回の約２５０〜約４００ｍｇ（１日２回の、例えば約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇのいずれかを含み、これらの値の間の任意の範囲を含む）のソラフェニブを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体は、アルブミンと関連し（例えば、アルブミンでコーティングされ）、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）１日２回の約２５０〜約４００ｍｇ（１日２回の、例えば約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇのいずれかを含み、これらの値の間の任意の範囲を含む）のソラフェニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）１日２回の約２５０〜約４００ｍｇ（１日２回の、例えば約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇのいずれかを含み、これらの値の間の任意の範囲を含む）のソラフェニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）１日２回の約２５０〜約４００ｍｇ（１日２回の、例えば約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇのいずれかを含み、これらの値の間の任意の範囲を含む）のソラフェニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスナノ粒子組成物におけるアルブミンとシロリムスまたはその誘導体の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）であり、このシロリムスまたはその誘導体は、投与量範囲が約１０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、およびこれらの値の間の任意の範囲のいずれかを含む）である）；ならびにｂ）１日２回の約２５０〜約４００ｍｇ（１日２回の、例えば約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇのいずれかを含み、これらの値の間の任意の範囲を含む）のソラフェニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ソラフェニブを用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、皮下投与される。一部の実施形態では、ソラフェニブは、経口投与される。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、再発性急性骨髄性白血病である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、急性骨髄性白血病のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、フルダラビン、デシタビン、シタラビン、ブスルファン、アザシチジン、イダルビシン、およびダウノルビシンに対して不応性である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加症を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）、および巨核芽球性白血病（Ｍ７）からなる群より選択される。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加症を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、単球性白血病（Ｍ５）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、赤白血病（Ｍ６）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、巨核芽球性白血病（Ｍ７）である。
【０１３１】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における急性骨髄性白血病を処置する方法であって、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ならびにｂ）１日２回の約４００ｍｇのソラフェニブを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子中のシロリムスまたはその誘導体は、アルブミンと関連し（例えば、アルブミンでコーティングされ）、この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ならびにｂ）１日２回の約４００ｍｇのソラフェニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ならびにｂ）１日２回の約４００ｍｇのソラフェニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ならびにｂ）１日２回の約４００ｍｇのソラフェニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（これらのナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスまたはその誘導体を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、このシロリムスナノ粒子組成物におけるアルブミンとシロリムスまたはその誘導体の重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１または約８：１）であり、この組成物におけるシロリムスまたはその誘導体の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約４５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、および約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）であり、この組成物は、少なくとも１つ（例えば、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはそれ超のいずれか）のサイクルの間、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に投与される）；ならびにｂ）１日２回の約４００ｍｇのソラフェニブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、個体に、ソラフェニブを用いる標準的組合せ治療で使用される少なくとも１つの治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、シロリムスまたはその誘導体は、シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、シロリムスナノ粒子組成物は、皮下投与される。一部の実施形態では、ソラフェニブは、経口投与される。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、再発性急性骨髄性白血病である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、急性骨髄性白血病のための標準治療で使用される１または複数の薬物、例えばこれらに限定されるものではないが、フルダラビン、デシタビン、シタラビン、ブスルファン、アザシチジン、イダルビシン、およびダウノルビシンに対して不応性である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加症を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）、および巨核芽球性白血病（Ｍ７）からなる群より選択される。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加症を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、単球性白血病（Ｍ５）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、赤白血病（Ｍ６）である。一部の実施形態では、急性骨髄性白血病は、巨核芽球性白血病（Ｍ７）である。
【０１３２】
本明細書に記載される個体における急性骨髄性白血病を処置する方法のいずれかに従う一部の実施形態では、個体は、急性骨髄性白血病と関連する１または複数の症状を示すヒトである。一部の実施形態では、個体は、急性骨髄性白血病の初期ステージにある。一部の実施形態では、個体は、急性骨髄性白血病の進行性ステージにある。実施形態の一部では、個体は、遺伝的にまたは他のように、急性骨髄性白血病を発症する素因がある（例えば、危険因子を有する）。急性骨髄性白血病の危険がある個体には、例えば、急性骨髄性白血病を経験した親戚を有する個体、およびその危険が遺伝的または生化学的マーカーの分析によって決定される個体が含まれる。一部の実施形態では、個体は、急性骨髄性白血病と関連する遺伝子、遺伝的変異、もしくは多型（例えば、ＥＴＯ、ＡＭＬ１、ＴＥＬ、ＴｒｋＣ、ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、ｔ（１２；１５）（ｐ１３；ｑ２５）、またはｔ（１；１２）（ｑ２１；ｐ１３））を有するか、または急性骨髄性白血病と関連する遺伝子の１もしくは複数の過剰コピーを有するヒトであり得る。一部の実施形態では、個体は、染色体転座ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）を有する。一部の実施形態では、個体は、染色体転座ｔ（１２；１５）（ｐ１３；ｑ２５）を有する。一部の実施形態では、個体は、染色体転座ｔ（１；１２）（ｑ２１；ｐ１３）を有する。一部の実施形態では、がん細胞は、ＥＴＯ−ＡＭＬ１融合タンパク質を発現する。一部の実施形態では、がん細胞は、ＴＥＬ−ＴｒｋＣ融合タンパク質を発現する。一部の実施形態では、個体は、ＰＩ３Ｋ活性の上昇、ｍＴＯＲ活性の上昇、ＦＬＴ−３ＩＴＤの存在、ＡＫＴ活性の上昇、ＫＲＡＳ活性の上昇、およびＮＲＡＳ活性の上昇からなる群より選択される少なくとも１つの腫瘍バイオマーカーを有する。一部の実施形態では、個体は、薬物代謝遺伝子、がん遺伝子、および薬物標的遺伝子からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子にバリエーションを有する。
【０１３３】
また、本明細書に記載される血液学的悪性疾患を処置する方法のいずれかで使用するための、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子および／または第２の治療剤を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子、およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミン）を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、第２の治療剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミン）を含むナノ粒子；ならびにｂ）第２の治療剤を含む。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニ��からなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。
【０１３４】
医薬組成物
本明細書に記載される、ナノ粒子組成物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物）および／または第２の治療剤は、上記のナノ粒子組成物または第２の治療剤と、本明細書に記載される処置方法、投与方法および投与レジメにおける使用に関して、当分野において公知の、薬学的に許容される担体、賦形剤、安定化剤および／または別の薬剤とを混合することによる、医薬組成物などの処方物の調製に使用され得る。
【０１３５】
医薬組成物中のナノ粒子の負のゼータ電位を向上させることによって安定性を増大させるために、ある種の負に荷電している成分を加えることができる。このような負に荷電している成分には、胆汁酸塩、胆汁酸、グリコール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸および他のもの、ならびにレシチン（卵黄）をベースとするリン脂質を含むリン脂質が含まれ、リン脂質には、以下のホスファチジルコリン：パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリンおよびジパルミトイルホスファチジルコリンが含まれるがこれらに限定されない。他のリン脂質には、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、水素化ダイズホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、および他の関連化合物が含まれる。負に荷電している界面活性剤または乳化剤、例えば、コレステリル硫酸ナトリウムなどもまた、添加物として好適である。
【０１３６】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、ヒトへの投与に好適である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、獣医学的文脈では、家庭用ペットおよび農業用動物などの哺乳動物への投与に好適である。本発明の組成物の幅広い好適な処方物（例えば、それらの全体が参照により組み込まれている、米国特許第５，９１６，５９６号および同第６，０９６，３３１号を参照のこと）が存在する。以下の処方物および方法は、単に例示に過ぎず、決して限定ではない。経口投与に好適な処方物は、（ａ）水、食塩水またはオレンジジュースなどの希釈剤に溶解した、有効量の活性成分（例えば、ナノ粒子組成物または第２の治療剤）などの液体溶液、（ｂ）それぞれ、固体または顆粒として所与の量の活性成分を含有している、カプセル、小袋（ｓａｃｈｅｔ）または錠剤、（ｃ）適切な液体中の懸濁物、（ｄ）好適なエマルジョン、および（ｅ）粉末を含むことができる。錠剤形態は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝化剤、保湿剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、保存剤、矯味矯臭剤、および薬理学的に適合可能な賦形剤のうちの１または複数を含むことができる。ロセンジ形態は、矯味矯臭薬、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むことができ、香錠は、活性成分に加えて、当分野において公知のこのような賦形剤を含有する、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア、エマルジョン、ゲルなどの活性成分を不活性基剤中に含む。
【０１３７】
非経口投与に好適な処方物には、水性および非水性の、等張性無菌注射溶液が含まれ、これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および意図されるレシピエントの血液と処方物を適合させる溶質、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、安定化剤および保存剤を含むことができる水性および非水性の無菌懸濁物を含むことができる。この処方物は、アンプルおよびバイアルなどの単位用量または複数回用量の密封容器中で提供され得、使用直前に、注射用の滅菌液体賦形剤（例えば、水）を添加することしか必要としない、フリーズドライ（凍結乾燥）条件で保管可能である。即席の注射溶液および懸濁物は、以前に記載されている種類の滅菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１３８】
上記の本発明の組成物を含む、エアゾール投与に好適な処方物が提供される。一部の実施形態では、エアゾール投与に好適な処方物は、水性または非水性の等張性滅菌溶液であり、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および／または溶質を含有することができる。一部の実施形態では、エアゾール投与に好適な処方物は、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および／または保存剤を、単独でまたは好適な他の成分と組み合わせて含むことができる、水性または非水性滅菌懸濁物である。これらのエアゾール処方物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの、加圧された許容可能な噴霧体に入れることができる。これらのエアゾール処方物は、ネブライザーまたは噴霧器で使用するためなどの、非加圧調製物用の医薬品として処方することもできる。
【０１３９】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、例えば、約５．０〜約８．０、約６．５〜約７．５および約６．５〜約７．０の任意の範囲のｐＨを含めた、約４．５〜約９．０の範囲のｐＨを有するよう処方される。一部の実施形態では、本医薬組成物のｐＨは、例えば、約６．５、約７または約８（例えば、約８）のいずれか以上を含む、約６以上に処方される。本医薬組成物はまた、グリセロールなどの、好適な張度調節剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）の添加によって血液と等張にすることもできる。
【０１４０】
本発明のナノ粒子は、硬質カプセルまたは軟質カプセルに封入することができ、錠剤に圧縮することができ、または飲料もしくは食物に組み込むことができ、または他の方法で食事に組み込むことができる。カプセルは、ナノ粒子と不活性な医薬用希釈剤とを混合し、この混合物を適切なサイズの硬質ゼラチンカプセルに挿入することによって処方することができる。軟質カプセルが所望される場合、許容可能な植物油、軽質石油（ｌｉｇｈｔ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）または他の不活性油とのナノ粒子のスラリーを、ゼラチンカプセル中に機械によって封入することができる。
【０１４１】
同様に、この組成物および本明細書に記載される処方物を含む単位剤形も提供される。これらの単位剤形は、単回または複数回単位投与量中の適切なパッケージ中で保管することができ、やはりさらに滅菌および密封されてもよい。例えば、本医薬組成物（例えば、ある投与量または単位剤形の医薬組成物）は、（ｉ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子、ならびに（ｉｉ）薬学的に許容される担体を含むことができる。他の例では、本医薬組成物（例えば、ある投与量または単位剤形の医薬組成物）は、ａ）シロリムスまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子、ならびにｂ）少なくとも１つの他の治療剤を含む。一部の実施形態では、他の治療剤は、本明細書に記載される第２の治療剤のいずれかを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物はまた、がんを処置するために有用な、１または複数の他の化合物（または、薬学的に許容されるその塩）を含む。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の量は、以下の範囲：約２０〜約５０ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約１００〜約１２５ｍｇ、約１２５〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約２００ｍｇ、約２００〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇまたは約３００〜約３５０ｍｇのいずれかに含まれる。一部の実施形態では、組成物（例えば、投与量または単位剤形）中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤約５４ｍｇ〜約５４０ｍｇ、例えば、約１８０ｍｇ〜約２７０ｍｇまたは約２１６ｍｇの範囲にある。一部の実施形態では、担体は、非経口投与（例えば、静脈内投与）に適切である。一部の実施形態では、タキサンは、組成物中に含まれない。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）は、組成物中に含有されている、固形腫瘍の処置のための唯一の医薬活性剤である。
【０１４２】
したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載される固形腫瘍を処置する方法のいずれかにおいて使用するための、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子および／または第２の治療剤を含む上記の医薬組成物のいずれかにしたがう医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、本医薬組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミン）を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は第２の治療剤を含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミン）を含むナノ粒子、ならびにｂ）第２の治療剤を含む。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は免疫賦活剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ポマリドマイドおよびレナリドマイドからなる群より選択される免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、��ロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、腫瘍細胞または少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を使用して調製されるワクチンなどのがんワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、自家腫瘍細胞を使用して調製されたワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種腫瘍細胞を使用して調製されたワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＴＡＡを使用して調製されたワクチンである。
【０１４３】
処置される疾患
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含む方法が提供される。
【０１４４】
血液系悪性腫瘍は、血液または骨髄のがんである。血液学的（または血行性）悪性腫瘍の例として、急性白血病（例えば、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性骨髄性白血病ならびに骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性および赤白血病）、慢性白血病（例えば、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、および慢性リンパ球性白血病）、真性赤血球増加症、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、脾性辺縁帯リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫）、Ｔ細胞および／またはＮＫ細胞リンパ腫（例えば、成人Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、末梢Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（緩徐進行性および高悪性度形態）、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、有毛細胞白血病、ならびに脊髄形成異常症を含めた白血病が挙げられる。
【０１４５】
多発性骨髄腫
最終的に骨病変、高カルシウム血症、腎疾患、貧血、および免疫不全を引き起こす、骨髄内への形質細胞の蓄積および多量のモノクローナル抗体の分泌によって特徴付けられた、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍（Raab M S、Podar K、BreitkreutzI、Richardson P G、Anderson K C.、Lancet ３７４巻：３２４〜３９頁、２００９年）は、米国で２番目に多い血液疾患であり、男性では１００，０００人あたり７．１人、女性では１００，０００人あたり４．６人に影響を及ぼしている。
【０１４６】
ＭＭは、骨髄内での悪性形質細胞（ＰＣ）のモノクローナル増殖、高レベルのモノクローナル血清抗体の存在、溶骨性骨病変の発生、ならびに血管新生、好中球減少症、アミロイドーシスおよび高カルシウム血症の誘発によって特徴付けられる（Vanderkerken K、Asosingh K、Croucher P、Van Camp B.、Immunol Rev １９４巻：１９６〜２０６頁、２００３年；Raab M S、Podar K、Breitkreutz I、Richardson P G、Anderson K C.、Lancet ３７４巻：３２４〜３９頁、２００９年）。ＭＭは、多段階の形質転換プロセスとみなされている（G. Pratt.、J. Clin. Pathol: Molec. Pathol.５５巻：２７３〜８３頁、２００２年）。不死化および初期の形質転換事象についてはほとんど知られていないが、初期事象は、クローンを形成する形質細胞の不死化であると考えられており、これは、無活動で非蓄積性であり、骨髄内の形質細胞の蓄積（ＭＧＵＳ）に起因する終末器官損傷を引き起こさない。また、くすぶり型ＭＭ（ＳＭＭ）では、検出可能な終末器官損傷はないが、３ｇ／ｄｌを超える血清ｍＩｇレベル、または１０％を超えるＢＭ  ＰＣ含量および１年に１０％の症候性ＭＭへの平均進行速度によって、ＭＧＵＳとは異なっている。現在、進行を予測する腫瘍細胞上の表現型または遺伝子型マーカーを測定する試験は存在しない（W. Michael KuehlおよびP. Leif Bergsagel、J. Clin. Invest. １２２巻（１０号）：３４５６〜６３頁、２０１２年）。異常な免疫表現型によって、健康な形質細胞（ＰＣ）は腫瘍細胞と区別される。健康なＢＭ  ＰＣは、ＣＤ３８＋ＣＤ１３８＋ＣＤ１９＋ＣＤ４５＋ＣＤ５６−である。同文献参照。また、ＭＭ腫瘍細胞は、ＣＤ３８＋ＣＤ１３８＋であるが、９０％はＣＤ１９−であり、９９％はＣＤ４５−またはＣＤ４５ｌｏであり、７０％はＣＤ５６＋である。同文献参照。
【０１４７】
この疾患の予後および処置は、免疫調節剤およびプロテアソーム阻害剤として作用する新しい薬剤の組込みに起因して、過去十年間にわたって大幅に発展してきた。いくつかの新規な処置による最近の進歩にもかかわらず（Raab M S、Podar K、BreitkreutzI、Richardson P G、Anderson K C.、Lancet ３７４巻：３２４〜３９頁、２００９年；Schwartz R N、Vozniak M.、J. Manag. Care Pharm. １４巻：１２〜１９頁、２００８年）、患者は、いくらか長い寛解期間を経験するだけである。ＭＭは、薬物耐性の発生または再発ゆえに、不治の疾患であり（Schwartz R N、Vozniak M.、J. Manag. Care Pharm. １４巻：１２〜９頁、２００８年；Kyle RA.、Blood １１１巻：４４１７〜８頁、２００８年）、生存期間中央値は、３〜４年である。
【０１４８】
疾患の管理は、現在、患者の併存症因子および疾患のステージに基づいて調整されている（処置の完全な一覧およびそれらの実施については、Raab M S、Podar K、BreitkreutzI、Richardson P G、Anderson K C.、Lancet ３７４巻：３２４〜３９頁、２００９年、およびSchwartz R N、Vozniak M.、J. Manag. Care Pharm. １４巻：１２〜９頁、２００８年を参照のこと）。
【０１４９】
慢性骨髄性白血病
また、慢性骨髄性（myeloid）（または骨髄性（myelogenous）または骨髄球性（myelocytic））白血病（ＣＭＬ）は、慢性顆粒球性白血病（ＣＧＬ）としても公知であり、白血球のがんである。これは、骨髄内での未調節の骨髄細胞の増殖増大、および過度の白血球の蓄積によって引き起こされる血液幹細胞障害である。ＣＭＬは、フィラデルフィア染色体と呼ばれる特徴的な染色体転座と関連しており、明らかな遺伝的異常性と関連付けられた最初のがんであった（Nowell PC、J. Clin. Investigation １１７巻（８号）：２０３３〜２０３５頁、２００７年）。ＣＭＬ患者の９５％では、９番染色体からのＡＢＬ遺伝子が、２２番染色体からの切断点クラスター（ＢＣＲ）遺伝子と縮合して、フィラデルフィア染色体が生じている。このフィラデルフィア染色体は、制御されていない細胞増殖を引き起こす構成的に活性なチロシンキナーゼであるＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質の生成の原因である。ＡＢＬ阻害剤であるイマチニブは、ＣＭＬの処置に対してＦＤＡによって承認され、現在、ファーストライン治療として使用されている。ＣＭＬ患者の８０％がイマチニブに応答し、５年以内に３％未満が進行性疾患に進むことが報告されている。しかし、臨床応答の耐久性は、薬物治療に対する抵抗性の発生によって有害な影響を受ける。過去十年の間、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）の臨床使用によってＣＭＬの処置は大きく進歩し、それによって疾患の予後が変わり、生存期間が延長した。ＣＭＬは、西洋諸国では、全ての成人の白血病の１５〜２０％および全体的な（小児集団を含む）白血病の１４％を占めている。
【０１５０】
ＣＭＬは、しばしば、臨床的特徴および実験室知見に基づいて、三相に分けられる。ＣＭＬは典型的に、介入の非存在下では、慢性期で始まり、数年かけて移行期に進行し、最終的に急性転化に至る。急性転化は、ＣＭＬの終末期であり、臨床的に急性白血病のように挙動する。薬物処置は、通常、早期に開始すればこの進行を停止させる。慢性期から移行および急性転化への進行を駆動するものの１つは、新しい染色体異常の獲得である（フィラデルフィア染色体に加えて）。（Faderlら、Annals of Internal Medicine １３１巻（３号）：２０７〜２１９頁、１９９９年）。一部の患者は、診断を受けるまでには、既に移行期または急性転化にある場合がある（Tefferi A、Hematology Am. Soc. Hematol. Educ.Program. ２００６巻（１号）：２４０〜２４５頁、２００６年）。
【０１５１】
急性骨髄性白血病
急性白血病は、リンパ芽球性（ＡＬＬ）および非リンパ芽球性（ＡＮＬＬ）タイプに分けられる。The Merck Manual、９４６〜９４９頁（第１７版、１９９９年）。急性白血病は、Ｆｒｅｎｃｈ−Ａｍｅｒｉｃａｎ−Ｂｒｉｔｉｓｈ（ＦＡＢ）分類に従って、またはそれらのタイプおよび分化の程度に従って、それらの形態的および細胞化学的外観によってさらに細分することができる。特異的Ｂ細胞およびＴ細胞、ならびに骨髄−抗原モノクローナル抗体の使用は、分類のために最も役に立つ。ＡＬＬは、主に、小児期疾患であり、実験室知見および骨髄検査によって確立される。ＡＮＬＬは、急性骨髄性（myeloid）（または骨髄性（myelogenous）または骨髄芽球性）白血病（ＡＭＬ）としても公知であり、あらゆる年齢で生じ、成人ではより一般的な急性白血病であり、通常、原因となる作用物質としての照射と関連する形態である。
【０１５２】
マントル細胞リンパ腫
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の一種であり、ＮＨＬ症例の約６％を構成する（Skarbnik APおよびGoy AH、Clin Adv Hematol Oncol １３巻（１号）：４４〜５５頁、２０１５年）。ＭＣＬは、正常な胚中心濾胞を取り囲むマントル帯域内の、ＣＤ５陽性抗原未感作の前胚（pregerminal）中心Ｂ細胞から生じる、Ｂ細胞リンパ腫のサブタイプである。ＭＣＬ細胞は、一般に、ｔ（１１：１４）染色体転座に起因して、サイクリンＤ１を過剰発現する（Li JYら、Am. J. Pathol. １５４巻（５号）：１４４９〜５２頁、１９９９年；Barouk-Simonet E.ら、Ann. Genet. ４５巻（３号）：１６５〜８頁、２００２年）。
【０１５３】
ＭＣＬは、ほとんどの悪性腫瘍と同様に、体細胞における遺伝子変異の組合せの獲得から生じる。これによって、悪性Ｂリンパ球のクローン増殖が生じる。遺伝的変化を開始する因子は、典型的に同定不可能であり、通常、リンパ腫の発生に関する特定の危険因子がないヒトにおいて生じる。ＭＣＬは後天性遺伝障害なので、伝染性でも遺伝性でもない。ＭＣＬの明確な特徴は、悪性細胞の異常増殖に寄与する、細胞周期遺伝子であるサイクリンＤ１の変異および過剰発現である。ＭＣＬ細胞はまた、薬物誘発性アポトーシスに対して抵抗性を示す場合があり、それによって、化学療法または放射線を用いてＭＣＬを治癒することがより困難となる。ＭＣＬにより影響を受けた細胞は、典型または芽細胞の２つの主な細胞学的バリアントを伴って結節性またはびまん性パターンで増殖する。典型の場合は、不規則な核を有する小から中のサイズの細胞である。芽細胞（芽球様細胞としても公知である）バリアントは、微細分散したクロマチンを有する中から大のサイズの細胞を有し、より侵襲性が高い性質である。腫瘍細胞は、リンパ節および脾臓を含むリンパ系内に、最終的にその系を機能不全にする有用でない細胞と共に蓄積する。ＭＣＬはまた、骨髄内の正常細胞に置き換わることができ、それによって正常な血液細胞の生成が損なわれる。
【０１５４】
Ｔ細胞リンパ腫
Ｔ細胞リンパ腫には、Ｔ細胞に影響を及ぼすリンパ腫の４つのタイプが含まれる。これらは、非ホジキンリンパ腫の１０の症例のうちおよそ１つの原因となる。Ｔ細胞リンパ腫の４つのクラスは、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型（血管中心性Ｔ細胞リンパ腫）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、および血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫である。
【０１５５】
節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型（ＥＮＫＬ）は、ＲＥＡＬ分類の血管中心性リンパ腫として公知であり、鼻型−ＮＫ型リンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、および多形性／悪性正中細網内皮症としても公知である。ＥＮＫＬは、口蓋および鼻窩の正中線構造が弱まることがない侵襲的な破壊によって臨床的に特徴付けられた侵襲性非ホジキン型リンパ腫であり、全ての鼻リンパ腫の約７５％を占める（Metgud RSら、J. Oral Maxillofac. Pathol. １５巻（１号）：９６〜１００頁、２０１１年）。
【０１５６】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）は、最初に皮膚に遊走して、様々な病変を出現させる悪性Ｔ細胞によって引き起こされる。これらの病変は、疾患が進行するにつれて形を変え、典型的に、非常に痒い場合がある発疹であるように見えるものとして始まり、最終的に、プラークおよび腫瘍を形成した後、身体の他の部分に転移する。ＣＴＣＬは、以下のタイプ、菌状息肉症、パジェット様細網症、セザリー症候群、肉芽腫性の弛緩皮膚、リンパ腫様丘疹症、慢性苔癬状粃糠疹、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、ＣＤ３０＋皮膚Ｔ細胞リンパ腫、続発性皮膚ＣＤ３０＋大細胞型リンパ腫、非菌状息肉症ＣＤ３０−皮膚大Ｔ細胞リンパ腫、多形性Ｔ細胞リンパ腫、レンネルリンパ腫、および皮下Ｔ細胞リンパ腫に分けることができる。
【０１５７】
未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）は、異常Ｔ細胞を伴う非ホジキンリンパ腫の一種である。ＡＬＣＬという用語は、全て同じ名称を共有している少なくとも４つの異なる臨床的実体を包含する。組織学的には、これらは、ＣＤ３０およびＴ細胞マーカーを発現する大きい多形性細胞を、共通に有する。全身性疾患として、２つのタイプのＡＬＣＬが存在し、侵襲性リンパ腫とみなされており、一方、その他の２つのタイプは、局所性疾患として存在し、局所的に進行し得る。
【０１５８】
症例の９０％を超える大部分は、Ｔ細胞受容体のクローン性の再構成を含有する。癌遺伝子の潜在的可能性は、２番染色体上のチロシンキナーゼ遺伝子の上方調節によって付与される。この遺伝子を伴ういくつかの異なる転座が、このリンパ腫の異なる症例で同定されている。最も一般的なものは、ｔ（２；５）（ｐ２３；ｑ３５）によって特徴付けられた５番染色体上のヌクレオフォスミン遺伝子を伴う染色体転座である。これは、ＮＰＭ１−ＡＬＫ融合タンパク質の細胞質および核発現をもたらす。変異原性および機能の研究では、最終的に、転写（ＳＴＡＴ）経路のＲＡＳ／Ｅｒｋ、ＰＬＣ−γ、ＰＩ３Ｋ、およびＪａｋ／シグナル伝達物質および活性化物質を含む非常に重要な経路を活性化し、それによって、細胞の増殖および生存、ならびに細胞骨格再構成を調節する、多数のＮＰＭ１−ＡＬＫ相互作用分子が同定されている。ＮＰＭ−ＡＬＫの発癌作用は、ＳＴＡＴ３活性化によって持続することが実証されている。ＳＴＡＴ３の活性化は、特異的シグネチャーと関連しており、それには、いくつかの転写因子（即ち、ＣＥＢＰ／β）、細胞周期タンパク質（即ち、サイクリンＤ、ｃ−ｍｙｃ等）、生存／アポトーシス分子（Ｂｃｌ−Ａ２、Ｂｃｌ−ＸＬ、サバイビン、ＭＣＬ−１）、ならびに細胞接着タンパク質および可動性タンパク質が含まれる。
【０１５９】
血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ、かつては「タンパク異常血症を伴う血管免疫芽球性リンパ節腫大」として公知）は、濾胞樹状細胞（ＦＤＣ）および高内皮細静脈（ＨＥＶ）の著しい増大、ならびに全身的な関与を示す多形性リンパ節浸潤物によって特徴付けられた、血管またはリンパ管免疫芽細胞の成熟Ｔ細胞リンパ腫である。このリンパ腫は、免疫芽球性リンパ節腫大（Ｌｕｋｅｓ−Ｃｏｌｌｉｎｓ分類）およびＡＩＬＤタイプ（リンパ肉芽腫症Ｘ）のＴ細胞リンパ腫（Ｋｉｅｌ分類）としても公知である。クローン性のＴ細胞受容体遺伝子再構成は、症例の７５％において検出され、免疫グロブリン遺伝子の再構成は、症例の１０％において見られ、これらの症例は、ＥＢＶ駆動性Ｂ細胞集団の拡大に起因すると考えられる。同様に、ＥＢＶに関係する配列は、ほとんどの場合、通常はＢ細胞において、時折Ｔ細胞において検出され得る。
【０１６０】
バイオマーカーの存在に基づく処置方法
本発明は、一態様では、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子における、１または複数のｍＴＯＲ活性化性異常の状態に基づいて、個体における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、１または複数のバイオマーカーは、ｍＴＯＲ阻害剤による処置に対する好都合な応答を示すバイオマーカー、免疫調節剤（例えば、免疫賦活剤または免疫チェックポイント阻害剤）による処置に対する好都合な応答を示すバイオマーカー、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による処置に対する好都合な応答を示すバイオマーカー、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）による処置に対する好都合な応答を示すバイオマーカーおよびがんワクチンによる処置に対する好都合な応答を示すバイオマーカーからなる群より選択される。
【０１６１】
したがって、一部の実施形態では、個体における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型（ｃｏｐｙ  ｎｕｍｂｅｒ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ）を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連バイオマーカーは、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子に存在する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料における循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学によって決定される。
【０１６２】
一部の実施形態では、個体における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、ならびに（ｂ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｉｉ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連バイオマーカーは、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子に存在する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料における循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
【０１６３】
一部の実施形態では、個体における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択（例えば、特定または推薦）するステップ、および（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連バイオマーカーは、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子に存在する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料における循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
【０１６４】
一部の実施形態では、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の第２の治療剤による処置について、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体を選択（特定または推薦を含む）する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、および（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連バイオマーカーは、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子に存在する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料における循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
【０１６５】
一部の実施形態では、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体を選択（特定または推薦を含む）および処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ、ならびに（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連バイオマーカーは、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子に存在する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料における循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
【０１６６】
本明細書では、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置に応答する可能性がより高いか、または処置に応答する可能性がより低いかを評価する方法であって、この処置が、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の第２の治療剤を含み、この方法は、個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、この方法は、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の第２の治療剤を、処置に応答する可能性が高いと決定される個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常の存在は、その個体が処置に応答する可能性がより高いことを示し、ｍＴＯＲ活性化性異常の非存在は、その個体が処置に応答する可能性がより低いことを示す。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）の量は、ｍＴＯＲ活性化性異常の状態に基づいて決定される。
【０１６７】
一部の実施形態では、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置に応答する可能性が高いか、またはその処置に好適であるかの評価を補助する方法であって、この処置は、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の第２の治療剤を含み、この方法は、個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常の存在は、その個体が処置に応答する可能性が高いことを示し、ｍＴＯＲ活性化性異常の非存在は、その個体が処置に応答する可能性がより低いことを示す。一部の実施形態では、この方法は、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。
【０１６８】
一部の実施形態では、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の第２の治療剤を含む処置に応答する可能性がある、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体を特定する方法であって、ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、ならびにｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて個体を特定するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の第２の治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の量は、ｍＴＯＲ活性化性異常の状態に基づいて決定される。
【０１６９】
本明細書では、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の第２の治療剤を受容している血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体の治療的処置を調整する方法であって、個体から単離した試料におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、およびｍＴＯＲ活性化性異常の状態に基づいて治療的処置を調整するステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の量が調整される。
【０１７０】
本明細書では、個体の部分集団において、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）に使用するための、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の第２の治療剤を含む治療を市場に出す（ｍａｒｋｅｔ）方法であって、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する試料を有する部分集団の個体を特徴とする個体の部分集団を処置するための治療の使用に関して、標的とする大衆（ａｕｄｉｅｎｃｅ）に情報を提供するステップを含む、方法が提供される。
【０１７１】
「ＭＴＯＲ活性化性異常」とは、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の過剰活性化をもたらし得る、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の、遺伝的異常、異常な発現レベルおよび／または異常な活性レベルを指す。「過剰活性化する」とは、参照活性レベルまたは範囲を上回る、例えば、参照活性レベルまたは参照活性範囲の中央値を少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約５００％またはそれよりも高くのいずれか上回るレベルまで、分子（例えば、タンパク質またはタンパク質複合体）またはシグナル伝達経路（例えば、ｍＴＯＲシグナル伝達経路）の活性レベルの向上を指す。一部の実施形態では、参照活性レベルは、標準化された試験における臨床的に許容される正常な活性レベル、またはｍＴＯＲ活性化性異常のない健常な個体（または個体から単離した組織もしくは細胞）における活性レベルである。
【０１７２】
本明細書に企図されているｍＴＯＲ活性化性異常には、１つのｍＴＯＲ関連遺伝子において１つのタイプの異常、１つのｍＴＯＲ関連遺伝子において１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のタイプの異常、１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のｍＴＯＲ関連遺伝子において１つのタイプの異常、または１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のｍＴＯＲ関連遺伝子において１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のタイプの異常が含まれ得る。異なるタイプのｍＴＯＲ活性化性異常には、これらに限定されないが、遺伝的異常、異常な発現レベル（例えば、過剰発現または過少発現）、異常な活性レベル（例えば、高活性レベルまたは低活性レベル）、および異常なリン酸化レベルが含まれ得る。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコード化、非コード化、調節、エンハンサー、サイレンサー、プロモーター、イントロン、エクソン、および非翻訳領域が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子と関連する核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、またはタンパク質配列（すなわち変異）、または異常なエピジェネティック特徴への変化を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、欠失、フレームシフト、挿入、ミスセンス変異、ナンセンス変異、点変異、サイレント変異、スプライス部位の変異および転座が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、変異は、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の負の調節因子に対する機能喪失変異、またはｍＴＯＲシグナル伝達経路の正の調節因子の機能獲得変異とすることができる。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型は、欠失、重複、逆位および転座を含めた、ゲノムの構造再編成によって引き起こされる。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＤＮＡメチル化、ヒドロキシメチル化、ヒストン結合の増加または低下、クロマチン再構成などが含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なエピジェニック特徴を含む。
【０１７３】
ｍＴＯＲ活性化性異常は、参照配列（例えば、核酸配列またはタンパク質配列）、対照発現（例えば、ＲＮＡまたはタンパク質発現）レベル、対照活性（例えば、下流での標的の活性化または阻害）レベルまたは対照タンパク質のリン酸化レベルなどの対照または参照と比較して決定される。ｍＴＯＲ関連遺伝子における異常な発現レベルまたは異常な活性レベルは、ｍＴＯＲ関連遺伝子がｍＴＯＲシグナル伝達経路の正の調節因子（すなわち、アクチベーター）である場合、対照レベルを（例えば、対照レベルより約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約５００％またはそれよりも高くのいずれか）上回ってもよく、またはｍＴＯＲ関連遺伝子がｍＴＯＲシグナル伝達経路の負の調節因子（すなわち、阻害剤）である場合、対照レベルを（例えば、対照レベルより約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％またはそれ未満のいずれか）下回ってもよい。一部の実施形態では、対照レベル（例えば、発現レベルまたは活性レベル）は、対照集団のレベル（例えば、発現レベルまたは活性レベル）の中央値である。一部の実施形態では、対照集団は、処置されている個体と同じ血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する集団である。一部の実施形態では、対照集団は、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有しておらず、場合により、処置されている個体と、比較可能な人口統計的特性（例えば、性別、年齢、民族性など）を有する健常な集団である。一部の実施形態では、対照レベル（例えば、発現レベルまたは活性レベル）は、同一個体に由来する健常な組織のレベル（例えば、発現レベルまたは活性レベル）である。遺伝的異常は、対照試料における参照配列のエピジェニックなパターンを含めた、参照配列との比較により決定することができる。一部の実施形態では、参照配列は、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有していないが、処置されている個体と、類似の人口統計的特性（性別、年齢、民族性など）を場合により有することがある個体の健常な集団に存在しているｍＴＯＲ関連遺伝子の対立遺伝子（例えば、一般的な対立遺伝子）などの、ｍＴＯＲ関連遺伝子の完全な機能性対立遺伝子に対応する配列（ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質配列）である。
【０１７４】
ｍＴＯＲ活性化性異常の「状態」は、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子におけるｍＴＯＲ活性化性異常、もしくは異常なレベル（タンパク質のリン酸化レベルを含む、発現または活性レベル）の存在または非存在を指すことができる。一部の実施形態では、対照と比較した１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子における遺伝的異常（例えば、変異またはコピー数多型）の存在は、（ａ）個体は、処置に応答する可能性がより高いこと、または（ｂ）個体は、処置について選択されることを示している。一部の実施形態では、対照と比較したｍＴＯＲ関連遺伝子または野生型ｍＴＯＲ関連遺伝子における遺伝的異常の非存在は、（ａ）個体は、処置に応答する可能性がより低いこと、または（ｂ）個体は、処置について選択されないことを示している。一部の実施形態では、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベル（例えば、タンパク質のリン酸化レベルを含む発現レベルまたは活性レベル）は、個体が処置に応答する可能性があることと関連する。例えば、ｍＴＯＲシグナル伝達経路を過剰活性化する方向への、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（例えば、タンパク質のリン酸化レベルを含めた、発現レベルまたは活性レベル）のより大きな逸脱は、個体が処置に応答する可能性がより高いことを示している。一部の実施形態では、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（例えば、タンパク質のリン酸化レベルを含めた、発現レベルまたは活性レベル）に基づいた予測モデルが使用されて、（ａ）個体が処置に応答する可能性、および（ｂ）処置について個体を選択するかどうかを予測される。例えば、各レベルに対する係数を含めた、予測モデルは、臨床試験データを使用して、回帰分析などの統計学的分析により得ることができる。
【０１７５】
１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の発現レベルおよび／もしくは活性レベル、ならびに／または１もしくは複数のｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる１または複数のタンパク質のリン酸化レベル、ならびに／または１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の１または複数の遺伝的異常の存在または非存在は、（ａ）個体が最初に処置を受けることが適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｂ）個体が最初に処置を受けることが不適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｃ）処置に対する応答性、（ｄ）個体が処置を受け続けることが適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｅ）個体が処置を受け続けることが不適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｆ）投与量の調整、（ｇ）臨床的利益の可能性の予測のいずれかを決定するために有用となり得る。
【０１７６】
本明細書で用いられる「に基づいて」は、本明細書に記載される、個体の特徴を評価すること、決定することまたは測定することを含む（および、好ましくは、処置を受けるのに好適な個体を選択すること）を含む。ｍＴＯＲ活性化性異常の状態が、本明細書に記載される処置方法を、選択する、評価する、測定するまたは決定するための「根拠として使用される」場合、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子におけるｍＴＯＲ活性化性異常は、処置の前および／またはその最中に決定され、得られた状態（ｍＴＯＲ活性化性異常の存在、非存在、発現レベルおよび／または活性レベルを含む）は、以下のいずれかを評価する際に、臨床医により使用される：（ａ）個体が最初に処置を受けることが適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｂ）個体が最初に処置を受けることが不適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｃ）処置に対する応答性、（ｄ）個体が処置を受け続けることが適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｅ）個体が処置を受け続けることが不適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｆ）投与量の調整、または（ｇ）臨床的利益の可能性の予測。
【０１７７】
個体におけるｍＴＯＲ活性化異常は、個体からの生物学的試料（例えば、組織または体液）を分析することによって、評価または決定することができる。評価は、新鮮な生物学的試料または保存された生物学的試料に基づき得る。適切な生物学的試料には、血液学的悪性疾患を含有する体液（例えば、血液または骨髄液）、血液学的悪性疾患を含有する組織（例えば、骨髄組織またはリンパ節）、血液学的悪性疾患に隣接する正常組織、血液学的悪性疾患と遠位にある正常組織、または末梢血リンパ球が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、生物学的試料は、血液学的悪性疾患を含有する組織である。一部の実施形態では、生物学的試料は、血液学的悪性疾患を含有する体液である。一部の実施形態では、生物学的試料は、血液学的悪性疾患細胞、例えば血液学的悪性疾患細胞の細針吸引物または腹腔鏡検査によって得られた血液学的悪性疾患細胞を含有する生検である。一部の実施形態では、生検細胞は、分析前に遠心分離されてペレットにされ、固定され、パラフィン包埋される。一部の実施形態では、生検細胞は、分析前に瞬間凍結される。一部の実施形態では、生物学的試料は、血漿試料である。
【０１７８】
一部の実施形態では、試料は、循環がん細胞（例えば、転移性がん細胞）を含む。一部の実施形態では、試料は、血液から循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を選別することによって得られる。一部のさらなる実施形態では、ＣＴＣは、原発腫瘍から脱離しており、体液中を循環する。一部のさらなる実施形態では、ＣＴＣは、原発腫瘍から脱離しており、血流中を循環する。一部の実施形態では、ＣＴＣは、転移の徴候である。
【０１７９】
一部の実施形態では、試料は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされる分子（例えば、タンパク質）またはその断片を認識する抗体と混合される。一部の実施形態では、試料は、ｍＴＯＲ関連遺伝子（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）と関連する核酸またはその断片を認識する核酸と混合される。一部の実施形態では、試料は、次世代ＤＮＡ、ＲＮＡおよび／またはエキソーム配列決定分析などの、配列決定分析のために使用される。
【０１８０】
ｍＴＯＲ活性化性異常は、処置の開始前、処置の間の任意の時間、および／または処置の終了時に評価することができる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、投与の各サイクルにおいて、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の投与の約３日前から、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物の投与の約３日後まで評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、投与の各サイクルの１日目に評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、サイクル１、サイクル２およびサイクル３に評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、サイクル３の後、２サイクル毎にさらに評価される。
【０１８１】
一部の実施形態では、個体における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の免疫調節剤を個体に投与するステップを含み、個体が、免疫調節剤による処置に対する好都合な応答を示す少なくとも１つのバイオマーカー（本明細書で以下「免疫調節剤関連バイオマーカー」とも呼ぶ）を有する個体に基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤による、個体における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）の処置に対する応答に影響を及ぼす遺伝子（本明細書で以下「免疫調節剤関連遺伝子」とも呼ぶ）における異常を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、免疫調節剤関連遺伝子は、ＨｂＦ、ＲＡＮＫＬ、ＰＵ．１、ＥＲＫ、カテプシンＫ、ＯＰＧ、ＭＩＰ−１α、ＢＡＦＦ、ＡＰＲＩＬ、ＣＲＢＮ、Ｉｋａｒｏｓ、Ａｉｏｌｏｓ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−１２、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ｅｒｋ１／２、Ａｋｔ２、αＶβ３−インテグリン、ＩＲＦ４、Ｃ／ＥＢＰβ（ＮＦ−ＩＬ６）、ｐ２１およびＶＥＧＦからなる群より選択される。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。
【０１８２】
一部の実施形態では、個体における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを評価するステップ、および（ｂ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｉｉ）有効量の免疫調節剤を個体に投与するステップを含み、個体が、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、免疫調節剤関連遺伝子は、ＨｂＦ、ＲＡＮＫＬ、ＰＵ．１、ＥＲＫ、カテプシンＫ、ＯＰＧ、ＭＩＰ−１α、ＢＡＦＦ、ＡＰＲＩＬ、ＣＲＢＮ、Ｉｋａｒｏｓ、Ａｉｏｌｏｓ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−１２、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ｅｒｋ１／２、Ａｋｔ２、αＶβ３−インテグリン、ＩＲＦ４、Ｃ／ＥＢＰβ（ＮＦ−ＩＬ６）、ｐ２１およびＶＥＧＦからなる群より選択される。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。
【０１８３】
一部の実施形態では、個体における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを評価するステップ、（ｂ）少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択（例えば、特定または推薦）するステップ、および（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の免疫調節剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、免疫調節剤関連遺伝子は、ＨｂＦ、ＲＡＮＫＬ、ＰＵ．１、ＥＲＫ、カテプシンＫ、ＯＰＧ、ＭＩＰ−１α、ＢＡＦＦ、ＡＰＲＩＬ、ＣＲＢＮ、Ｉｋａｒｏｓ、Ａｉｏｌｏｓ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−１２、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ｅｒｋ１／２、Ａｋｔ２、αＶβ３−インテグリン、ＩＲＦ４、Ｃ／ＥＢＰβ（ＮＦ−ＩＬ６）、ｐ２１およびＶＥＧＦからなる群より選択される。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。
【０１８４】
一部の実施形態では、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の免疫調節剤による処置について、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体を選択（特定または推薦を含む）する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを評価するステップ、および（ｂ）少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、免疫調節剤関連遺伝子は、ＨｂＦ、ＲＡＮＫＬ、ＰＵ．１、ＥＲＫ、カテプシンＫ、ＯＰＧ、ＭＩＰ−１α、ＢＡＦＦ、ＡＰＲＩＬ、ＣＲＢＮ、Ｉｋａｒｏｓ、Ａｉｏｌｏｓ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−１２、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ｅｒｋ１／２、Ａｋｔ２、αＶβ３−インテグリン、ＩＲＦ４、Ｃ／ＥＢＰβ（ＮＦ−ＩＬ６）、ｐ２１およびＶＥＧＦからなる群より選択される。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。
【０１８５】
一部の実施形態では、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体を選択（特定または推薦を含む）および処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを評価するステップ、（ｂ）少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ、および（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の免疫調節剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、免疫調節剤関連遺伝子は、ＨｂＦ、ＲＡＮＫＬ、ＰＵ．１、ＥＲＫ、カテプシンＫ、ＯＰＧ、ＭＩＰ−１α、ＢＡＦＦ、ＡＰＲＩＬ、ＣＲＢＮ、Ｉｋａｒｏｓ、Ａｉｏｌｏｓ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−１２、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ｅｒｋ１／２、Ａｋｔ２、αＶβ３−インテグリン、ＩＲＦ４、Ｃ／ＥＢＰβ（ＮＦ−ＩＬ６）、ｐ２１およびＶＥＧＦからなる群より選択される。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。
【０１８６】
血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体が、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置に応答する可能性がより高い、またはその処置に応答する可能性がより低いかを評価する方法も、本明細書で提供され、この処置は、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の免疫調節剤を含み、この方法は、個体における少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを評価するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、処置に応答する可能性があると決定された個体に、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の免疫調節剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーの存在は、個体が処置に応答する可能性がより高いことを示し、少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーの非存在は、個体が処置に応答する可能性がより低いことを示す。一部の実施形態では、免疫調節剤の量は、個体における少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーの存在に基づいて決定される。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）上の活性化性受容体を標的とするアゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤｓ（登録商標）化合物（レナリドマイドまたはポマリドマイドなどの小分子免疫調節剤）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。
【０１８７】
ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の免疫調節剤を受容する、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体の治療的処置を調整する方法も、本明細書で提供され、この方法は、個体から単離した試料における少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを評価するステップ、および少なくとも１つの免疫調節剤関連バイオマーカーを有する個体に基づいて治療的処置を調整するステップを含む。一部の実施形態では、免疫調節剤の量が調整される。
【０１８８】
一部の実施形態では、個体における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）を個体に投与するステップを含み、個体が、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による処置に対する好都合な応答を示す少なくとも１つのバイオマーカー（本明細書で以下「ＨＤＡＣｉ関連バイオマーカー」とも呼ぶ）を有する個体に基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による、個体における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）の処置に対する応答に影響を及ぼす遺伝子（本明細書で以下「ＨＤＡＣｉ関連遺伝子」とも呼ぶ）における異常を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、ＳＩＲＴ７、ＣＢＰ、ＭＯＺ、ＭＯＦ、ＭＯＲＦ、Ｐ３００およびＰＣＡＦからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。
【０１８９】
一部の実施形態では、個体における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーを評価するステップ、ならびに（ｂ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｉｉ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を個体に投与するステップを含み、個体が、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーを有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、ＳＩＲＴ７、ＣＢＰ、ＭＯＺ、ＭＯＦ、ＭＯＲＦ、Ｐ３００およびＰＣＡＦからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。
【０１９０】
一部の実施形態では、個体における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーを評価するステップ、（ｂ）少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択（例えば、特定または推薦）するステップ、ならびに（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｉｉ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、ＳＩＲＴ７、ＣＢＰ、ＭＯＺ、ＭＯＦ、ＭＯＲＦ、Ｐ３００およびＰＣＡＦからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。
【０１９１】
一部の実施形態では、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤による処置について、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体を選択（特定または推薦を含む）する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーを評価するステップ、および（ｂ）少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、ＳＩＲＴ７、ＣＢＰ、ＭＯＺ、ＭＯＦ、ＭＯＲＦ、Ｐ３００およびＰＣＡＦからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。
【０１９２】
一部の実施形態では、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体を選択（特定または推薦を含む）および処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーを評価するステップ、（ｂ）少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ、および（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーは、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ＨＤＡＣｉ関連遺伝子は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、ＳＩＲＴ７、ＣＢＰ、ＭＯＺ、ＭＯＦ、ＭＯＲＦ、Ｐ３００およびＰＣＡＦからなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。
【０１９３】
血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体が、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、およびｉｉ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤による処置に応答する可能性がより高い、またはその処置に応答する可能性がより低いかを評価する方法も、本明細書で提供され、この方法は、個体における少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーを評価するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、処置に応答する可能性があると決定された個体に、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のＨＤＡＣｉを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーの存在は、個体が処置に応答する可能性がより高いことを示し、少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーの非存在は、個体が処置に応答する可能性がより低いことを示す。一部の実施形態では、ＨＤＡＣｉの量は、個体における少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーの存在に基づいて決定される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。
【０１９４】
ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のＨＤＡＣｉを受容する、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体の治療的処置を調整する方法も、本明細書で提供され、この方法は、個体から単離した試料における少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーを評価するステップ、および少なくとも１つのＨＤＡＣｉ関連バイオマーカーを有する個体に基づいて治療的処置を調整するステップを含む。一部の実施形態では、ＨＤＡＣｉの量が調整される。
【０１９５】
一部の実施形態では、個体における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）を個体に投与するステップを含み、個体が、キナーゼ阻害剤による処置に対する好都合な応答を示す少なくとも１つのバイオマーカー（本明細書で以下「キナーゼ阻害剤関連バイオマーカー」とも呼ぶ）を有する個体に基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤による、個体における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）の処置に対する応答に影響を及ぼす遺伝子（本明細書で以下「キナーゼ阻害剤関連遺伝子」とも呼ぶ）における異常を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤関連遺伝子は、ＥＲＫ、ＭＣＬ−１およびＰＩＮ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブおよびソラフェニブからなる群より選択される。
【０１９６】
一部の実施形態では、個体における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーを評価するステップ、ならびに（ｂ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｉｉ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）を個体に投与するステップを含み、個体が、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーを有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤関連遺伝子は、ＥＲＫ、ＭＣＬ−１およびＰＩＮ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブおよびソラフェニブからなる群より選択される。
【０１９７】
一部の実施形態では、個体における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーを評価するステップ、（ｂ）少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択（例えば、特定または推薦）するステップ、および（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤関連遺伝子は、ＥＲＫ、ＭＣＬ−１およびＰＩＮ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブおよびソラフェニブからなる群より選択される。
【０１９８】
一部の実施形態では、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）による処置について、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体を選択（特定または推薦を含む）する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーを評価するステップ、および（ｂ）少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤関連遺伝子は、ＥＲＫ、ＭＣＬ−１およびＰＩＮ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブおよびソラフェニブからなる群より選択される。
【０１９９】
一部の実施形態では、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体を選択（特定または推薦を含む）および処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーを評価するステップ、（ｂ）少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ、および（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーは、キナーゼ阻害剤関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤関連遺伝子は、ＥＲＫ、ＭＣＬ−１およびＰＩＮ１からなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブおよびソラフェニブからなる群より選択される。
【０２００】
血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体が、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）による処置に応答する可能性がより高い、またはその処置に応答する可能性がより低いかを評価する方法も、本明細書で提供され、この方法は、個体における少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーを評価するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、処置に応答する可能性があると決定された個体に、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のキナーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーの存在は、個体が処置に応答する可能性がより高いことを示し、少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーの非存在は、個体が処置に応答する可能性がより低いことを示す。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤の量は、個体における少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーの存在に基づいて決定される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブおよびソラフェニブからなる群より選択される。
【０２０１】
ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のキナーゼ阻害剤を受容する、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体の治療的処置を調整する方法も、本明細書で提供され、この方法は、個体から単離した試料における少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーを評価するステップ、および少なくとも１つのキナーゼ阻害剤関連バイオマーカーを有する個体に基づいて治療的処置を調整するステップを含む。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤の量が調整される。
【０２０２】
一部の実施形態では、個体における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含み、個体が、がんワクチンによる処置に対する好都合な応答を示す少なくとも１つのバイオマーカー（本明細書で以下「がんワクチン関連バイオマーカー」とも呼ぶ）を有する個体に基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、がんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチンによる、個体における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）の処置に対する応答に影響を及ぼす遺伝子（例えば、がんワクチンの調製において使用される抗原をコードする遺伝子であり、本明細書において「がんワクチン関連性遺伝子」とも呼ぶ）における異常を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、ネオ抗原をもたらす変異などの、がんワクチン関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、異常なリン酸化レベルの、がんワクチン関連遺伝子によりコードされるタンパク質を含む。一部の実施形態では、がんワクチン関連遺伝子は、ネオ抗原などの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）をコードする。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＴＡＡを使用して調製されるワクチンである。
【０２０３】
一部の実施形態では、個体における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーを評価するステップ、ならびに（ｂ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｉｉ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含み、個体が、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーを有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、ネオ抗原をもたらす変異などの、がんワクチン関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、異常なリン酸化レベルの、がんワクチン関連遺伝子によりコードされるタンパク質を含む。一部の実施形態では、がんワクチン関連遺伝子は、ネオ抗原などの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）をコードする。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＴＡＡを使用して調製されるワクチンである。
【０２０４】
一部の実施形態では、個体における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーを評価するステップ、（ｂ）少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択（例えば、特定または推薦）するステップ、ならびに（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｉｉ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、異常なリン酸化レベルの、がんワクチン関連遺伝子によりコードされるタンパク質を含む。一部の実施形態では、がんワクチン関連遺伝子は、ネオ抗原などの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）をコードする。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＴＡＡを使用して調製されるワクチンである。
【０２０５】
一部の実施形態では、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のがんワクチンによる処置について、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体を選択（特定または推薦を含む）する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーを評価するステップ、および（ｂ）少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、異常なリン酸化レベルの、がんワクチン関連遺伝子によりコードされるタンパク質を含む。一部の実施形態では、がんワクチン関連遺伝子は、ネオ抗原などの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）をコードする。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＴＡＡを使用して調製されるワクチンである。
【０２０６】
一部の実施形態では、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体を選択（特定または推薦を含む）および処置する方法であって、（ａ）個体における少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーを評価するステップ、（ｂ）少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーを有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ、ならびに（ｃ）ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、およびｉｉ）有効量のがんワクチンを個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーは、異常なリン酸化レベルの、がんワクチン関連遺伝子によりコードされるタンパク質を含む。一部の実施形態では、がんワクチン関連遺伝子は、ネオ抗原などの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）をコードする。一部の実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、ＴＡＡを使用して調製されるワクチンである。
【０２０７】
血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体が、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のがんワクチンによる処置に応答する可能性がより高い、またはその処置に応答する可能性がより低いかを評価する方法も、本明細書で提供され、この方法は、個体における少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーを評価するステップを含む。一部の実施形態では、この方法は、処置に応答する可能性があると決定された個体に、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のがんワクチンを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーの存在は、個体が処置に応答する可能性がより高いことを示し、少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーの非存在は、個体が処置に応答する可能性がより低いことを示す。一部の実施形態では、がんワクチンの量は、個体における少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーの存在に基づいて決定する。一部の実施形態では、がんワクチンは、ニロチニブおよびソラフェニブからなる群より選択される。
【０２０８】
ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のがんワクチンを受容する、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体の治療的処置を調整する方法も、本明細書で提供され、この方法は、個体から単離した試料における少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーを評価するステップ、および少なくとも１つのがんワクチン関連バイオマーカーを有する個体に基づいて治療的処置を調整するステップを含む。一部の実施形態では、がんワクチンの量が調整される。
【０２０９】
個体の処置が、本明細書に記載される、ｍＴＯＲ活性化性異常、ならびに免疫調節剤関連バイオマーカー、ＨＤＡＣｉ関連バイオマーカー、キナーゼ阻害剤関連バイオマーカーまたはがんワクチン関連バイオマーカーのいずれかの存在に依存し得るよう、この項目において記載されている方法の組み合わせがさらに企図される。
【０２１０】
ｍＴＯＲ活性化性異常
本出願は、参照配列からの逸脱（すなわち遺伝的異常）、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルおよび／または異常な活性レベルを含めた、いずれか１または複数の上記のｍＴＯＲ関連遺伝子における、ｍＴＯＲ活性化性異常を企図する。本出願は、本明細書において開示されているｍＴＯＲ活性化性異常の任意の１または複数の状態に基づく処置および方法を企図する。
【０２１１】
本明細書に記載されるｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲシグナル伝達レベルまたは活性レベルの向上（すなわち、過剰活性化）に関係している。本出願において記載されているｍＴＯＲシグナル伝達レベルまたはｍＴＯＲ活性レベルは、上記の上流のシグナルのいずれか１つまたはいずれかの組み合わせに応答する、ｍＴＯＲシグナル伝達を含むことができ、ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２によるｍＴＯＲシグナル伝達を含むことができ、これにより、下流の分子プロセス、細胞プロセスまたは生理学的プロセス（例えば、タンパク質合成、オートファジー、代謝、細胞周期停止、アポトーシスなど）のいずれか１つまたは組み合わせの測定可能な変化がもたらされ得る。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ活性化性異常のないｍＴＯＲ活性のレベルよりも、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約５００％またはそれよりも高くのいずれか１つだけｍＴＯＲ活性を過剰活性化する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性の過剰活性化は、ｍＴＯＲＣ１によってのみ媒介される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性の過剰活性化は、ｍＴＯＲＣ２によってのみ媒介される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性の過剰活性化は、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方によって媒介される。
【０２１２】
ｍＴＯＲ活性を決定する方法は、当分野において公知である。例えば、Ｂｒｉａｎ  ＣＧら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１４年、４巻：５５４〜５６３頁を参照のこと。ｍＴＯＲ活性は、上記のｍＴＯＲシグナル伝達経路の下流の出力（例えば、分子レベル、細胞レベルおよび／または生理学的レベルにおけるもの）のいずれか１つを定量することにより測定することができる。例えば、ｍＴＯＲＣ１によるｍＴＯＲ活性は、リン酸化４ＥＢＰ１（例えばＰ−Ｓ６５−４ＥＢＰ１）のレベル、および／またはリン酸化Ｓ６Ｋ１（例えばＰ−Ｔ３８９−Ｓ６Ｋ１）のレベル、および／またはリン酸化ＡＫＴ１（例えばＰ−Ｓ４７３−ＡＫＴ１）のレベルを決定することにより測定することができる。ｍＴＯＲＣ２によるｍＴＯＲ活性は、リン酸化ＦｏｘＯ１および／またはＦｏｘＯ３ａのレベルの決定により測定することができる。リン酸化タンパク質のレベルは、目的のリン酸化タンパク質を特異的に認識する抗体を使用して、ウエスタンブロットアッセイなどの、当分野において公知の任意の方法を使用して決定することができる。
【０２１３】
候補となるｍＴＯＲ活性化性異常は、様々な方法によって、例えば、文献の探索によって、または遺伝子発現プロファイリング実験（例えばＲＮＡ配列決定実験またはマイクロアレイ実験）、定量的プロテオミクス実験および遺伝子配列決定実験が含まれるがこれらに限定されない、当分野において公知の実験方法によって特定することができる。例えば、対照試料と比較した、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体から採集した試料に行われる遺伝子発現プロファイリング実験および定量的プロテオミクス実験により、異常なレベルで存在する遺伝子および遺伝子産物（例えば、ＲＮＡ、タンパク質およびリン酸化タンパク質）のリストが提示され得る。一部の例では、対照試料と比較した、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体から採集した試料に行われた遺伝子配列決定（例えば、エキソーム配列決定）実験により、遺伝的異常のリストが提示され得る。統計的関連性解析（例えば、ゲノムワイド関連解析）が、血液学的悪性疾患を有する個体の集団から採集された実験データに関して行われ、この実験において、血液学的悪性疾患と特定される異常（異常なレベルまたは遺伝的異常）を関係づけることができる。一部の実施形態では、標的化配列決定実験（例えば、ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験）が行われ、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体における遺伝的異常のリストが提示される。
【０２１４】
ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験が、種々の供給源の試料（例えば、腫瘍生検または血液試料）由来のＤＮＡにおける、体細胞変異、コピー数多型および構造的再編成を含む遺伝的異常の検出のために、がん関連遺伝子のエクソンＤＮＡ配列およびイントロン領域を調査するために使用され得、それによって、ｍＴＯＲ活性化性異常であり得る遺伝的異常の候補リストを提供する。一部の実施形態では、このｍＴＯＲ関連遺伝子の異常は、ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験（ＣＬＩＡ認証）から選択される遺伝子における遺伝的異常または異常なレベル（例えば、発現レベルまたは活性レベル）である。例えば、Ｗａｇｌｅ  Ｎ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２巻、１号（２０１２年）：８２〜９３頁を参照のこと。
【０２１５】
ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験の例示的なバージョンは、３００のがん遺伝子、および３５の遺伝子にわたる１１３のイントロンを含む。例示的なＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験に含まれる３００の遺伝子は、ＡＢＬ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＯＸ１２Ｂ、ＡＰＣ、ＡＲ、ＡＲＡＦ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＳＸＬ１、ＡＴＭ、ＡＴＲＸ、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＬ、Ｂ２Ｍ、ＢＡＰ１、ＢＣＬ２、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１２、ＢＣＬ６、ＢＣＯＲ、ＢＣＯＲＬ１、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＤ４、ＢＲＩＰ１、ＢＵＢ１Ｂ、ＣＡＤＭ２、ＣＡＲＤ１１、ＣＢＬ、ＣＢＬＢ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１、ＣＤ２７４、ＣＤ５８、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ１Ｃ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＨＥＫ２、ＣＩＩＴＡ、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＫＬ、ＣＲＬＦ２、ＣＲＴＣ１、ＣＲＴＣ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＸ１、ＣＹＬＤ、ＤＤＢ２、ＤＤＲ２、ＤＥＰＤＣ５、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＳ３、ＤＭＤ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＥＤ、ＥＧＦＲ、ＥＰ３００、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ７、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ２、ＥＲＣＣ３、ＥＲＣＣ４、ＥＲＣＣ５、ＥＳＲ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ４、ＥＴＶ５、ＥＴＶ６、ＥＷＳＲ１、ＥＸＴ１、ＥＸＴ２、ＥＺＨ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＳ、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＨ、ＦＫＢＰ９、ＦＬＣＮ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＵＳ、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４、ＧＡＴＡ６、ＧＬＩ１、ＧＬＩ２、ＧＬＩ３、ＧＮＡ１１、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＮＢ２Ｌ１、ＧＰＣ３、ＧＳＴＭ５、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＲＡＳ、ＩＤ３、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＮＳＩＧ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＣＮＩＰ１、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＤＭ６Ｂ、ＫＤＲ、ＫＥＡＰ１、ＫＩＴ、ＫＲＡＳ、ＬＩＮＣ００８９４、ＬＭＯ１、ＬＭＯ２、ＬＭＯ３、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰＫ１、ＭＣＬ１、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＥＮ１、ＭＥＴ、ＭＩＴＦ、ＭＬＨ１、ＭＬＬ（ＫＭＴ２Ａ）、ＭＬＬ２（ＫＴＭ２Ｄ）、ＭＰＬ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＴＯＲ、ＭＵＴＹＨ、ＭＹＢ、ＭＹＢＬ１、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ１（ＭＹＣＬ）、ＭＹＣＮ、ＭＹＤ８８、ＮＢＮ、ＮＥＧＲ１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＮＦＫＢＩＺ、ＮＫＸ２−１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＰＭ１、ＮＰＲＬ２、ＮＰＲＬ３、ＮＲＡＳ、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＰＡＬＢ２、ＰＡＲＫ２、ＰＡＸ５、ＰＢＲＭ１、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＨＦ６、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＭ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＰＮＲＣ１、ＰＲＡＭＥ、ＰＲＤＭ１、ＰＲＦ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＣＩ、ＰＲＫＣＺ、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＰＦ４０Ｂ、ＰＲＰＦ８、ＰＳＭＤ１３、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＫ２、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＲＤ、ＱＫＩ、ＲＡＤ２１、ＲＡＦ１、ＲＡＲＡ、ＲＢ１、ＲＢＬ２、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＬ、ＲＥＴ、ＲＦＷＤ２、ＲＨＥＢ、ＲＨＰＮ２、ＲＯＳ１、ＲＰＬ２６、ＲＵＮＸ１、ＳＢＤＳ、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＥＴＢＰ１、ＳＥＴＤ２、ＳＦ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＨ２Ｂ３、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＳＭＯ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＸ２、ＳＯＸ９、ＳＱＳＴＭ１、ＳＲＣ、ＳＲＳＦ２、ＳＴＡＧ１、ＳＴＡＧ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ６、ＳＴＫ１１、ＳＵＦＵ、ＳＵＺ１２、ＳＹＫ、ＴＣＦ３、ＴＣＦ７Ｌ１、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＥＲＣ、ＴＥＲＴ、ＴＥＴ２、ＴＬＲ４、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＰ５３、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、Ｕ２ＡＦ１、ＶＨＬ、ＷＲＮ、ＷＴ１、ＸＰＡ、ＸＰＣ、ＸＰＯ１、ＺＮＦ２１７、ＺＮＦ７０８、ＺＲＳＲ２である。例示的なＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験において調査されるイントロン領域は、ＡＢＬ１、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＢＲＡＦ、ＣＩＩＴＡ、ＥＧＦＲ、ＥＲＧ、ＥＴＶ１、ＥＷＳＲ１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＵＳ、ＩＧＨ、ＩＧＬ、ＪＡＫ２、ＭＬＬ、ＭＹＣ、ＮＰＭ１、ＮＴＲＫ１、ＰＡＸ５、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＰＡＲＧ、ＲＡＦ１、ＲＡＲＡ、ＲＥＴ、ＲＯＳ１、ＳＳ１８、ＴＲＡ、ＴＲＢ、ＴＲＧ、ＴＭＰＲＳＳ２の特定のイントロン上に敷き詰められる。上に列挙した遺伝子およびイントロン領域が含まれるがこれらに限定されない、ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験の任意の実施形態またはバージョン中に含まれる遺伝子のいずれかのｍＴＯＲ活性化性異常（例えば、遺伝的異常および異常なレベル）は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物による処置について個体を選択するための根拠として機能することが、本出願によって企図される。
【０２１６】
候補となる遺伝的異常または異常なレベルがｍＴＯＲ活性化性異常であるかどうかは、当分野において公知の方法を用いて決定することができる。細胞（例えば、細胞系）または動物モデルにおける遺伝的実験が行われ、実験において観察されたすべての異常から特定される血液学的悪性疾患関連異常が、ｍＴＯＲ活性化性異常であるということが確認され得る。例えば、遺伝的異常は、細胞系または動物モデルにおいてクローニングおよび作出され得、これらの作出された細胞系または動物モデルのｍＴＯＲ活性を測定して、遺伝的異常を有していない対応する細胞系または動物モデルと比較することができる。このような実験でのｍＴＯＲ活性の上昇は、遺伝的異常が、臨床試験で試験され得る候補ｍＴＯＲ活性化性異常であることを示すことができる。
【０２１７】
遺伝的異常
１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコード化、非コード化、調節、エンハンサー、サイレンサー、プロモーター、イントロン、エクソン、および非翻訳領域が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子と関連する核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、またはタンパク質配列（すなわち変異）、またはエピジェネティック特徴への変化を含むことができる。
【０２１８】
遺伝的異常は、生殖細胞系列変異（染色体再構成を含む）、または体細胞変異（染色体再構成を含む）であり得る。一部の実施形態では、遺伝的異常は、個体の正常組織および血液学的悪性疾患組織を含むあらゆる組織に存在する。一部の実施形態では、遺伝的異常は、個体の血液学的悪性疾患組織（例えば、腫瘍組織、または肺高血圧症もしくは再狭窄における異常増殖性細胞）だけに存在する。一部の実施形態では、遺伝的異常は、血液学的悪性疾患組織のごく一部だけに存在する。
【０２１９】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、欠失、フレームシフト、挿入、インデル、ミスセンス変異、ナンセンス変異、点変異、一塩基多様性（ＳＮＶ）、サイレント変異、スプライス部位変異、スプライスバリアントおよび転座が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、変異は、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の負の調節因子に対する機能喪失変異、またはｍＴＯＲシグナル伝達経路の正の調節因子の機能獲得変異とすることができる。
【０２２０】
一部の実施形態では、遺伝的異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。通常、ゲノムあたり各ｍＴＯＲ関連遺伝子の２つのコピーが存在する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数は、遺伝的異常によって増幅され、ゲノムにおけるｍＴＯＲ関連遺伝子の少なくとも約３、約４、約５、約６、約７、約８またはそれより多いコピーのいずれかをもたらす。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、ゲノムにおけるｍＴＯＲ関連遺伝子のコピーの一方またはその両方の喪失をもたらす。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異型接合性の喪失である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の欠失である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型は、染色体またはその断片の欠失、重複、逆位および転座を含めた、ゲノムの構造再編成によって引き起こされる。
【０２２１】
一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＤＮＡメチル化、ヒドロキシメチル化、異常なヒストン結合、クロマチン再構成などが含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子と関連する異常なエピジェネティック特徴を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のプロモーターは、対照レベル（例えば、標準化された試験における臨床的に共用された正常レベル）と比べて、例えば、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％またはそれよりも高くのいずれかだけ、個体において過剰メチル化される。
【０２２２】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、上記のｍＴＯＲ関連遺伝子のいずれか１つにおいて、遺伝的異常（例えば、変異またはコピー数多型）である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４およびＢＡＰ１から選択される、１または複数の遺伝子における、変異またはコピー数多型である。
【０２２３】
ｍＴＯＲ関連遺伝子における遺伝的異常は、遺伝性がんおよび散発性がんを含めた、様々なヒトがんにおいて特定された。例えば、ＴＳＣ１／２における生殖細胞系不活性化変異は結節硬化症を引き起こし、この状態を有する患者は、皮膚および脳過誤腫、腎血管筋脂肪腫および腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む病変を呈する（Ｋｒｙｍｓｋａｙａ  ＶＰら  ２０１１年、ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２５巻（６号）：１９２２〜１９３３頁）。ＰＴＥＮ過誤腫性症候群（ＰＴＥＮ  ｈａｍａｒｔｏｍａ  ｔｕｍｏｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＰＨＴＳ）は、不活性化生殖細胞系ＰＴＥＮ変異にリンクしており、乳がん、子宮内膜がん、濾胞性甲状腺がん、過誤腫およびＲＣＣを含めた、臨床的症状発現の範囲と関連する（Ｌｅｇｅｎｄｒｅ  Ｃ．ら、２００３年、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ３５巻（補遺３）：１５１Ｓ〜１５３Ｓ頁）。さらに、散発性腎臓がんもまた、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ経路（例えばＡＫＴ１、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、ＲＨＥＢ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２）におけるいくつかの遺伝子の体細胞変異を保持することが示されている（Ｐｏｗｅｒ  ＬＡ、１９９０年、Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｏｓｐ．  Ｐｈａｒｍ．  ４７５巻、５号：１０３３〜１０４９頁；Ｂａｄｅｓｃｈ  ＤＢら  ２０１０年、Ｃｈｅｓｔ  １３７巻（２号）：３７６〜３８７ｌ頁；Ｋｉｍ  ＪＣおよびＳｔｅｉｎｂｅｒｇ  ＧＤ、２００１年、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｕｒｏｌｏｇｙ、１６５巻（３号）：７４５〜７５６頁；ＭｃＫｉｅｒｎａｎ  Ｊ．ら、２０１０年、Ｊ．  Ｕｒｏｌ．  １８３巻（補遺４））。明細胞型腎細胞癌におけるＣａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓにより特定された上位５０種のかなりの変異を受けた遺伝子のうち、変異率は、ｍＴＯＲＣ１活性化に収束する遺伝子変異について約１７％である（Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｎｅｔｗｏｒｋ．、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．」、２０１３年  Ｎａｔｕｒｅ  ４９９巻：４３〜４９頁）。ｍＴＯＲ関連遺伝子における遺伝的異常は、リムス薬物による処置に対してがんを有する個体の感受性を付与することが分かった。例えば、Ｗａｇｌｅら、Ｎ．  Ｅｎｇ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２０１４年、３７１巻：１４２６〜３３頁；Ｉｙｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１２年、３３８巻：２２１頁；Ｗａｇｌｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１４年、４巻：５４６〜５５３頁；Ｇｒａｂｉｎｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１４年、４巻：５５４〜５６３頁；Ｄｉｃｋｓｏｎら．  Ｉｎｔ  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１３年、１３２巻（７号）：１７１１〜１７１７頁およびＬｉｍら、Ｊ  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ３３巻、２０１５年、補遺；抄録１１０１０を参照のこと。上記の参照文献によって記載されているｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、本明細書に組み込まれている。一部のｍＴＯＲ関連遺伝子における例示的な遺伝的異常が以下に記載されており、本出願は、本明細書に記載される例示的な遺伝的異常に限定されないことが理���される。
【０２２４】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＭＴＯＲにおける遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＭＴＯＲの活性化変異を含む。一部の実施形態では、ＭＴＯＲの活性化変異は、Ｎ２６９、Ｌ１３５７、Ｎ１４２１、Ｌ１４３３、Ａ１４５９、Ｌ１４６０、Ｃ１４８３、Ｅ１５１９、Ｋ１７７１、Ｅ１７９９、Ｆ１８８８、Ｉ１９７３、Ｔ１９７７、Ｖ２００６、Ｅ２０１４、Ｉ２０１７、Ｎ２２０６、Ｌ２２０９、Ａ２２１０、Ｓ２２１５、Ｌ２２１６、Ｒ２２１７、Ｌ２２２０、Ｑ２２２３、Ａ２２２６、Ｅ２４１９、Ｌ２４３１、Ｉ２５００、Ｒ２５０５、およびＤ２５１２からなる群より選択されるＭＴＯＲのタンパク質配列における、１または複数の位置（例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６またはそれより多い位置のいずれか１つ）におけるものである。一部の実施形態では、ＭＴＯＲの活性化変異は、Ｎ２６９Ｓ、Ｌ１３５７Ｆ、Ｎ１４２１Ｄ、Ｌ１４３３Ｓ、Ａ１４５９Ｐ、Ｌ１４６０Ｐ、Ｃ１４８３Ｆ、Ｃ１４８３Ｒ、Ｃ１４８３Ｗ、Ｃ１４８３Ｙ、Ｅ１５１９Ｔ、Ｋ１７７１Ｒ、Ｅ１７９９Ｋ、Ｆ１８８８Ｉ、Ｆ１８８８Ｉ  Ｌ、Ｉ１９７３Ｆ、Ｔ１９７７Ｒ、Ｔ１９７７Ｋ、Ｖ２００６Ｉ、Ｅ２０１４Ｋ、Ｉ２０１７Ｔ、Ｎ２２０６Ｓ、Ｌ２２０９Ｖ、Ａ２２１０Ｐ、Ｓ２２１５Ｙ、Ｓ２２１５Ｆ、Ｓ２２１５Ｐ、Ｌ２２１６Ｐ、Ｒ２２１７Ｗ、Ｌ２２２０Ｆ、Ｑ２２２３Ｋ、Ａ２２２６Ｓ、Ｅ２４１９Ｋ、Ｌ２４３１Ｐ、Ｉ２５００Ｍ、Ｒ２５０５Ｐ、およびＤ２５１２Ｈからなる群より選択される、１または複数のミスセンス変異（例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６またはそれより多い変異のいずれか１つ）である。一部の実施形態では、ＭＴＯＲの活性化変異は、ＭＴＯＲがＲＨＥＢに結合するのを撹乱する。一部の実施形態では、ＭＴＯＲの活性化変異は、ＭＴＯＲがＤＥＰＴＯＲに結合するのを撹乱する。
【０２２５】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における異型接合性の喪失を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における、フレームシフト変異またはナンセンス変異である。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ１における、フレームシフト変異ｃ．１９０７＿１９０８ｄｅｌである。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ１：ｃ．１０１９＋１Ｇ＞Ａのスプライスバリアントである。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ２におけるナンセンス変異ｃ．１０７３Ｇ＞Ａおよび／またはＴＳＣ１におけるナンセンス変異ｐ．Ｔｒｐ１０３＊である。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における、ミスセンス変異を含む。一部の実施形態では、ミスセンス変異は、ＴＳＣ１のＡ２５６位、および／またはＴＳＣ２のＹ７１９位にある。一部の実施形態では、ミスセンス変異は、ＴＳＣ１におけるＡ２５６ＶまたはＴＳＣ２におけるＹ７１９Ｈを含む。
【０２２６】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＲＨＥＢにおける遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＲＨＥＢにおける機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、Ｙ３５およびＥ１３９から選択される、ＲＨＥＢのタンパク質配列における１または複数の位置にある。一部の実施形態では、ＲＨＥＢにおける機能喪失変異は、Ｙ３５Ｎ、Ｙ３５Ｃ、Ｙ３５ＨおよびＥ１３９Ｋから選択される。
【０２２７】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＮＦ１における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＮＦ１における機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、ＮＦ１における機能喪失変異は、ＮＦ１におけるＤ１６４４位のミスセンス変異である。一部の実施形態では、ミスセンス変異は、ＮＦ１におけるＤ１６４４Ａである。
【０２２８】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＮＦ２における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＮＦ２における機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、ＮＦ２における機能喪失変異は、ナンセンス変異である。一部の実施形態では、ＮＦ２におけるナンセンス変異は、ｃ．８６３Ｃ＞Ｇである。
【０２２９】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＰＴＥＮにおける遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ゲノムにおけるＰＴＥＮの欠失を含む。
【０２３０】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＰＩ３Ｋにおける遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＰＩＫ３ＣＡまたはＰＩＫ３ＣＧにおける機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、Ｅ５４２、Ｉ８４４およびＨ１０４７からなる群より選択される、ＰＩＫ３ＣＡのある位置におけるミスセンス変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、Ｅ５４２Ｋ、Ｉ８４４ＶおよびＨ１０４７Ｒからなる群より選択される、ＰＩＫ３ＣＡにおけるミスセンスを含む。
【０２３１】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＡＫＴ１における活性化変異を含む。一部の実施形態では、活性化変異は、ＡＫＴ１のＨ２３８位におけるミスセンス変異である。一部の実施形態では、ミスセンス変異は、ＡＫＴ１におけるＨ２３８Ｙである。
【０２３２】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＴＰ５３における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＴＰ５３における機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、Ａ３９ｆｓ＊５などの、ＴＰ５３における、フレームシフト変異である。
【０２３３】
ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、個体に由来する試料および／または参照試料などの試料に基づいて評価することができる。一部の実施形態では、試料は、組織試料、または組織試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、細胞試料（例えば、ＣＴＣ試料）、または細胞試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、腫瘍の生検である。一部の実施形態では、試料は、腫瘍試料、または腫瘍試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、生検試料、または生検試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、ホルムアルデヒド固定化パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料、またはＦＦＰＥ試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、血液試料である。一部の実施形態では、無細胞ＤＮＡは、血液試料から単離される。一部の実施形態では、生物学的試料は血漿試料、または血漿試料から抽出された核酸である。
【０２３４】
ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、当分野において公知の任意の方法により決定することができる。例えば、Ｄｉｃｋｓｏｎら．Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、２０１３年、１３２巻（７号）：１７１１〜１７１７頁；Ｗａｇｌｅ  Ｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１４年、４巻：５４６〜５５３頁；およびＣａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｎｅｔｗｏｒｋ．  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１３年、４９９巻：４３〜４９頁を参照のこと。例示的な方法には、サンガー配列決定もしくは次世代配列決定プラットフォームを使用するゲノムＤＮＡ配列決定、亜硫酸水素塩配列決定、または他のＤＮＡ配列決定をベースとする方法；ポリメラーゼ連鎖反応アッセイ；ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーションアッセイ；およびＤＮＡマイクロアレイが含まれるがこれらに限定されない。個体から単離した試料に由来する１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子のエピジェネティック特徴（例えば、ＤＮＡメチル化、ヒストン結合またはクロマチン改変）は、対照試料に由来する１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子のエピジェネティック特徴と比較してもよい。試料から抽出された核酸分子が、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮの野生型配列などの、参照配列と比べた、ｍＴＯＲ活性化遺伝的異常の存在について、配列決定または解析が行われ得る。
【０２３５】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、無細胞ＤＮＡ配列決定方法を使用して評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、次世代配列決定を使用して評価される。一部の実施形態では、血液試料から単離されたｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、次世代配列決定を使用して評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、エキソーム配列決定を使用して評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、蛍光ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション分析を使用して評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、本明細書に記載される処置方法の開始前に評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、本明細書に記載される処置方法の開始後に評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、本明細書に記載される処置方法の開始前および開始後に評価される。
【０２３６】
異常なレベル
ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルは、異常な発現レベルまたは異常な活性レベルを指すことができる。
【０２３７】
ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルは、対照レベルと比べて、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる分子のレベルの増加または低下を含む。ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる分子は、ＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ）、タンパク質アイソフォーム、タンパク質アイソフォームのリン酸化および／または脱リン酸化状態、タンパク質アイソフォームのユビキチン化および／または脱ユビキチン化状態、タンパク質アイソフォームの膜局在化（例えば、ミリストイル化、パルミトイル化など）状態、タンパク質アイソフォームの他の転写後改変状態、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる。
【０２３８】
ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルは、下流の標的遺伝子のエピジェネティック調節、転写調節、翻訳調節、翻訳後調節またはそれらの任意の組み合わせを含めた、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の任意の標的遺伝子によってコードされる分子の増強または抑制を含む。さらに、ｍＴＯＲ関連遺伝子の活性は、タンパク質合成、細胞成長、増殖、シグナル伝達、ミトコンドリア代謝、ミトコンドリア生合成、ストレス応答、細胞周期停止、オートファジー、微小管組織化および脂質代謝が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ活性化性異常に応答する、下流の細胞作用および／または生理学的作用を含む。
【０２３９】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常（例えば、異常な発現レベル）は、異常なタンパク質リン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、ＡＫＴ、ＴＳＣ２、ｍＴＯＲ、ＰＲＡＳ４０、Ｓ６Ｋ、Ｓ６および４ＥＢＰ１からなる群より選択される、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるタンパク質中に存在する。関連するバイオマーカーとして働くことができるｍＴＯＲ関連遺伝子の例示的なリン酸化種には、ＡＫＴ  Ｓ４７３リン酸化、ＰＲＡＳ４０  Ｔ２４６リン酸化、ｍＴＯＲ  Ｓ２４４８リン酸化、４ＥＢＰ１  Ｔ３６リン酸化、Ｓ６Ｋ  Ｔ３８９リン酸化、４ＥＢＰ１  Ｔ７０リン酸化およびＳ６  Ｓ２３５リン酸化が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、個体は、個体におけるタンパク質がリン酸化されている場合に、処置について選択される。一部の実施形態では、個体は、個体におけるタンパク質がリン酸化されていない場合に、処置について選択される。一部の実施形態では、タンパク質のリン酸化状態は、免疫組織化学によって決定される。
【０２４０】
個体におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（例えば、発現レベルおよび／または活性レベル）は、試料（例えば、個体由来の試料または参照試料）に基づいて決定することができる。一部の実施形態では、試料は、組織、器官、細胞、または腫瘍に由来する。一部の実施形態では、試料は、生物学的試料である。一部の実施形態では、生物学的試料は、生物学的体液試料または生物学的組織試料である。さらなる実施形態では、生物学的体液試料は、体液である。一部の実施形態では、試料は、血液学的悪性疾患、前記血液学的悪性疾患組織に隣接する正常組織、前記血液学的悪性疾患組織と遠位にある正常組織、血液試料、または他の生物学的試料を含有する組織である。一部の実施形態では、試料は、固定試料である。固定試料には、ホルマリン固定試料、パラフィン包埋試料、または凍結試料が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、試料は、血液学的悪性疾患細胞を含有する生検である。さらなる実施形態では、生検は、血液学的悪性疾患細胞の細針吸引物である。さらなる実施形態では、生検は、腹腔鏡検査によって得られた血液学的悪性疾患細胞である。一部の実施形態では、生検細胞は、遠心分離されてペレットにされ、固定され、パラフィン包埋される。一部の実施形態では、生検細胞は、瞬間凍結される。一部の実施形態では、生検細胞は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされた分子を認識する抗体と混合される。一部の実施形態では、生検は、個体が血液学的悪性疾患を有するかどうかを決定するために採取され、次いで試料として使用される。一部の実施形態では、試料は、外科的に得られた血液学的悪性疾患細胞を含む。一部の実施形態では、試料は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の発現レベルの決定が行われるときとは異なる時点に得ることができる。
【０２４１】
一部の実施形態では、試料は、循環転移性がん細胞を含む。一部の実施形態では、試料は、血液からの循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を選別することにより得られる。さらなる実施形態では、ＣＴＣは、原発性腫瘍から剥がれて、体液中を循環する。さらなる実施形態では、ＣＴＣは、原発性腫瘍から剥がれて、血流中を循環する。さらなる実施形態では、ＣＴＣは、転移の指標である。
【０２４２】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルは、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを評価するために決定される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の標的遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルは、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを評価するために決定される。一部の実施形態では、タンパク質レベルは、個体のタンパク質またはそのタンパク質分解断片の１または複数のエピトープに特異的な１または複数の抗体を使用して決定される。本発明の実施に使用するのに好適な検出方法には、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）、ウェスタンブロット法、質量分析および免疫ＰＣＲが含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、試料中のｍＴＯＲ関連遺伝子および／またはその下流の標的遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルは、同一試料における、ハウスキーピングタンパク質（例えば、グリセルアルデヒド３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、すなわちＧＡＰＤＨ）のレベルによって正規化（例えば、除算する）される。
【０２４３】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるｍＲＮＡのレベルを決定して、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを評価する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の標的遺伝子によってコードされるｍＲＮＡのレベルを決定して、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを評価する。一部の実施形態では、逆転写（ＲＴ）ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイ（定量的ＲＴ−ＰＣＲアッセイを含む）を使用して、ｍＲＮＡレベルを決定する。一部の実施形態では、遺伝子チップまたは次世代配列決定方法（例えば、ＲＮＡ（ｃＤＮＡ）配列決定またはエキソーム配列決定）を使用して、ｍＴＯＲ関連遺伝子および／またはその下流の標的遺伝子によってコードされるＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）のレベルを決定する。一部の実施形態では、試料中のｍＴＯＲ関連遺伝子および／またはその下流の標的遺伝子のｍＲＮＡレベルは、同一試料における、ハウスキーピングタンパク質（例えば、ＧＡＰＤＨ）のｍＲＮＡレベルによって正規化（例えば、除算する）される。
【０２４４】
ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、対照または参照と比べて、高いレベルまたは低いレベルであり得る。ｍＴＯＲ関連遺伝子がｍＴＯＲ活性（例えば、ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２活性）の正の調節因子である一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルは、対照と比べて高レベルである。ｍＴＯＲ関連遺伝子がｍＴＯＲ活性（例えば、ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２活性）の負の調節因子である一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルは、対照と比べて低レベルである。
【０２４５】
一部の実施形態では、個体中のｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、対照試料におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルと比較される。一部の実施形態では、個体におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、複数の対照試料におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルと比較される。一部の実施形態では、複数の対照試料は、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を有する個体における、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルを分類するために使用される統計量を生成するために使用される。
【０２４６】
ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（すなわち、高いまたは低い）の分類または順位付けは、対照レベルの統計的分布に対して決定することができる。一部の実施形態では、分類または順位付けは、個体から得られた、正常組織（例えば、末梢血単核細胞）、または正常な上皮細胞試料（例えば、口腔内スワップ（ｂｕｃｃａｌ  ｓｗａｐ）または皮膚パンチ）などの対照試料に対するものである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、対照レベルの統計的分布に対して、分類または順位付けされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、個体から得られる対照試料に由来するレベルに対して、分類または順位付けされる。
【０２４７】
対照試料は、非対照試料と同じ供給源および方法を使用して得ることができる。一部の実施形態では、対照試料は、様々な個体（例えば、血液学的悪性疾患を有しない個体、血液学的悪性疾患に対応する疾患の良性形態またはそれほど進行していない形態を有する個体、および／または類似した民族性、年齢および性別を共有する個体）から得られる。一部の実施形態では、試料が腫瘍組織試料である場合、対照試料は、同じ個体に由来する非がん性試料とすることができる。一部の実施形態では、複数の対照試料（例えば、異なる個体に由来）を使用して、特定の組織、器官または細胞集団におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルの範囲を決定する。
【０２４８】
一部の実施形態では、対照試料は、適切な対照であると決定された培養組織または細胞である。一部の実施形態では、対照は、ｍＴＯＲ活性化性異常を有していない細胞である。一部の実施形態では、標準化された試験における臨床的に許容された正常レベルが、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルを決定するための対照レベルとして使用される。一部の実施形態では、個体における、ｍＴＯＲ関連遺伝子またはその下流の標的遺伝子のレベルは、免疫組織化学に基づいたスコアリング系などの、スコアリング系に従い、高い、中間または低いに分類される。
【０２４９】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、個体におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルを測定し、対照または参照と比較することによって決定される（例えば、所与の患者集団の中央値レベル、または第２の個体のレベル）。例えば、単一個体のｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルが、患者集団の平均レベルより上にあることが決定された場合、その個体は、高い発現レベルのｍＴＯＲ関連遺伝子を有すると決定される。あるいは、単一個体のｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルが、患者集団の中央値レベルより下にあることが決定された場合、その個体は、低い発現レベルのｍＴＯＲ関連遺伝子を有すると決定される。一部の実施形態では、個体を、処置に応答する第２の個体および／または患者集団と比較する。一部の実施形態では、個体を、処置に応答しない第２の個体および／または患者集団と比較する。一部の実施形態では、レベルは、ｍＴＯＲ関連遺伝子および／またはその下流の標的遺伝子によってコードされる核酸のレベルを測定することによって決定される。例えば、単一個体について、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされた分子（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質）のレベルが、患者集団の中央値レベルより上にあることが決定された場合、その個体は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされた、高い発現レベルの分子（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質）を有すると決定される。あるいは、単一個体について、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされた分子（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質）のレベルが、患者集団の中央値レベルより下にあることが決定された場合、その個体は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされた、低いレベルの分子（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質）を有すると決定される。
【０２５０】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の対照レベルは、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルの統計的分布を得ることによって決定される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、対照レベル、または対照レベルの統計的分布に対して、分類または順位付けされる。
【０２５１】
一部の実施形態では、バイオインフォーマティクス方法は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の活性レベルの尺度として、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の標的遺伝子のレベルを含めた、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルを決定および分類するために使用される。遺伝子発現プロファイリングデータを使用して遺伝子セット発現プロファイルを評価するために、多数のバイオインフォーマティクス手法が開発された。方法としては、Ｓｅｇａｌ，  Ｅ．ら、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  ３４：６６−１７６  （２００３年）；Ｓｅｇａｌ，  Ｅ．ら、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  ３６：１０９０−１０９８頁（２００４年）；Ｂａｒｒｙ，  Ｗ．  Ｔ．ら、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２１：１９４３−１９４９頁（２００５年）；Ｔｉａｎ，  Ｌ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０２：１３５４４−１３５４９頁（２００５年）；Ｎｏｖａｋ  Ｂ  ＡおよびＪａｉｎ  Ａ  Ｎ．  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２２：２３３−４１頁（２００６年）；Ｍａｇｌｉｅｔｔａ  Ｒら、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２３：２０６３−７２頁（２００７年）；Ｂｕｓｓｅｍａｋｅｒ  Ｈ  Ｊ，  ＢＭＣ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ８  Ｓｕｐｐｌ  ６：Ｓ６頁（２００７年）に記載されるものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２５２】
一部の実施形態では、対照レベルは、予め決定された閾値レベルである。一部の実施形態では、ｍＲＮＡが決定され、低レベルは、臨床的に正常と見なされるもの、または対照から得られたレベルのものよりも、約１倍、約０．９倍、約０．８倍、約０．７倍、約０．６倍、約０．５倍、約０．４倍、約０．３倍、約０．２倍、約０．１倍、約０．０５倍、約０．０２倍、約０．０１倍、約０．００５倍、約０．００２倍、約０．００１倍またはそれ未満のいずれかより低いｍＲＮＡレベルである。一部の実施形態では、高レベルは、臨床的に正常と見なされるもの、または対照から得られたレベルのものよりも、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．５倍、約１．７倍、約２倍、約２．２倍、約２．５倍、約２．７倍、約３倍、約５倍、約７倍、約１０倍、約２０倍、約５０倍、約７０倍、約１００倍、約２００倍、約５００倍、約１０００倍または１０００倍超を超えるｍＲＮＡレベルである。
【０２５３】
一部の実施形態では、タンパク質発現レベルは、例えばウエスタンブロットまたは酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）によって決定される。例えば、低レベルまたは高レベルに関する基準は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質を特異的に認識する抗体によってブロットされるｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質に対応するタンパク質ゲル上のバンドの全強度に基づいてなされ、ハウスキーピングタンパク質（例えば、ＧＡＰＤＨ）を特異的に認識する抗体によってブロットされたハウスキーピングタンパク質（例えば、ＧＡＰＤＨ）に対応する同一試料の同一タンパク質ゲルのバンドによって正規化（例えば、除算する）することができる。一部の実施形態では、タンパク質レベルが、臨床的に正常と見なされるもの、または対照から得られたレベルのものの、約１倍、約０．９倍、約０．８倍、約０．７倍、約０．６倍、約０．５倍、約０．４倍、約０．３倍、約０．２倍、約０．１倍、約０．０５倍、約０．０２倍、約０．０１倍、約０．００５倍、約０．００２倍、約０．００１倍またはそれ未満のいずれかより低い場合、このタンパク質レベルは低い。一部の実施形態では、タンパク質レベルが、臨床的に正常と見なされるもの、または対照から得られたレベルのものの、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．５倍、約１．７倍、約２倍、約２．２倍、約２．５倍、約２．７倍、約３倍、５倍、約７倍、約１０倍、約２０倍、約５０倍または１００倍または１００倍超のいずれかより高い場合、このタンパク質レベルは高い。
【０２５４】
一部の実施形態では、タンパク質発現レベルは、例えば、免疫組織化学によって決定される。例えば、低いレベルまたは高いレベルについての基準は、例えばｍＴＯＲ関連遺伝によってコードされるタンパク質を特異的に認識する抗体を使用することによる、陽性染色細胞の数および／または染色の強度に基づいて作成され得る。一部の実施形態では、このバイオマ−カーレベルは、約１％未満、約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約４５％未満または約５０％未満の細胞が陽性染色を有する場合、低い。一部の実施形態では、このバイオマ−カーレベルは、染色が、陽性対照染色よりも、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％低い強度である場合、低い。一部の実施形態では、このバイオマ−カーレベルは、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超または約９０％超の細胞が陽性染色を有する場合、高い。一部の実施形態では、このバイオマ−カーレベルは、染色が陽性対照染色と同等の強度である場合、高い。一部の実施形態では、このバイオマ−カーレベルは、染色が陽性対照染色の強度の８０％、８５％または９０％である場合、高い。
【０２５５】
一部の実施形態では、スコアリングは、米国特許出願第２０１３／０００５６７８号に記載されている「Ｈ−スコア」に基づく。Ｈ−スコアは、式：３×染色が強力な細胞の割合＋２×染色が中程度の細胞の割合＋染色が弱い細胞の割合によって得られ、０〜３００の範囲で与えられる。
【０２５６】
一部の実施形態では、強い染色、中程度の染色および弱い染色は、範囲が確立され、染色の強度がその範囲内にビニングされる（ｂｉｎｎｅｄ）、較正されたレベルの染色である。一部の実施形態では、強い染色は、７５パーセンタイルを上回る強度範囲の染色であり、中程度の染色は、２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの強度範囲の染色であり、低い染色は、２５パーセンタイルを下回る強度範囲の染色である。一部の態様では、特定の染色技術に精通している当業者は、ビンのサイズを調整し、染色カテゴリーを定義する。
【０２５７】
一部の実施形態では、染色された細胞の５０％超が強力な反応性を示す場合、高い染色という標識が割りあてられ、染色された細胞の５０％未満に染色が観察されない場合、染色がないという標識が割りあてられ、他の場合のすべてについて、低い染色という標識が割りあてられる。
【０２５８】
一部の実施形態では、試料、患者などにおけるｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常もしくはレベルの評価および／またはスコアリングは、１または複数の経験の豊富な臨床医、すなわち、ｍＴＯＲ関連遺伝子発現およびｍＴＯＲ関連遺伝子の産物の染色パターンに経験のある臨床医によって行われる。例えば、一部の実施形態では、臨床医は、評価およびスコアリングされる試料、患者などに関する臨床的特徴および転帰について盲検にされる。
【０２５９】
一部の実施形態では、タンパク質リン酸化のレベルが決定される。タンパク質のリン酸化状態は、様々な試料供給源から評価され得る。一部の実施形態では、試料は、腫瘍の生検である。タンパク質のリン酸化状態は、様々な方法により評価され得る。一部の実施形態では、リン酸化状態は免疫組織化学を使用して評価される。タンパク質のリン酸化状態は、部位特異的となり得る。タンパク質のリン酸化状態は、対照試料と比較され得る。一部の実施形態では、リン酸化状態は、本明細書に記載される処置方法の開始前に評価される。一部の実施形態では、リン酸化状態は、本明細書に記載される処置方法の開始後に評価される。一部の実施形態では、リン酸化状態は、本明細書に記載される処置方法の開始前および開始後に評価される。
【０２６０】
ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルを決定するために、診断用研究室に試料を送達することによる、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）の処置を指示する；ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルが既知の対照試料を提供する；ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる分子に対する抗体、またはｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の標的遺伝子によりコードされる分子に対する抗体を提供する；これらの試料および対照試料を上記の抗体に個々に接触させる、ならびに／または抗体結合の相対量を検出する方法が、本明細書においてさらに提供され、試料のレベルを使用して、本明細書に記載される方法のいずれか１つによる処置を患者は受けるべきであるという結論を提示する。
【０２６１】
血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）の処置を指示する方法であって、試料におけるｍＴＯＲ活性化性異常の状態（例えば、この存在／非存在、またはレベル）と関連するデータを検討または分析するステップ、医療提供者または医療管理者などの個体に、処置に応答する個体の可能性または適性に関して、データの検討または分析に基づいた結論を提示するステップをさらに含む方法も、本明細書で提供される。本発明の一態様では、結論は、ネットワーク上でのデータの送信である。
【０２６２】
抵抗性バイオマーカー
ある種の遺伝子の遺伝的異常および異常なレベルは、本明細書に記載される処置方法に対する抵抗性と関連することがある。一部の実施形態では、抵抗性バイオマーカーにおける異常（例えば、遺伝的異常または異常なレベル）を有する個体は、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子を使用する処置方法から除外される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常の１または複数の状態と組み合わせた抵抗性バイオマーカーの状態は、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子を使用した処置方法のいずれか１つに関して個体を選択するための根拠として使用される。
【０２６３】
例えば、ＩＧＨＭエンハンサー３、ＴＦＥＡ、ＲＣＣＰ２、ＲＣＣＸ１またはｂＨＬＨｅ３３に結合する転写因子としても知られているＴＦＥ３は、遺伝子のプロモーターにおけるＭＵＥ３−タイプのＥボックス配列を特異的に認識して結合する転写因子である。ＴＦＥ３は、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ−ベータ）シグナル伝達の下流の遺伝子の発現を促進する。ＴＦＥ３の転座は、腎細胞癌および他のがんと関連する。一部の実施形態では、野生型ＴＦＥ３遺伝子の核酸配列は、ヒトゲノムのＧＲＣｈ３８．ｐ２アセンブリによれば、Ｘ染色体の補体鎖のヌクレオチド４９０２８７２６からヌクレオチド４９０４３５１７までのＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＣ＿００００２３．１１によって特定される。本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子を使用する処置に対する抵抗性と関連し得るＴＦＥ３の例示的な転座には、ｔ（Ｘ；１）（ｐ１１．２；ｑ２１）、ｔ（Ｘ；１）（ｐ１１．２；ｐ３４）、（Ｘ；１７）（ｐ１１．２；ｑ２５．３）およびｉｎｖ（Ｘ）（ｐ１１．２；ｑ１２）などのＸｐ１１転座が含まれるがこれらに限定されない。ＴＦＥ３座の転座は、免疫組織化学的方法または蛍光ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を使用して評価することができる。
【０２６４】
投薬および投与方法
併用治療における、個体（例えば、ヒト）に投与されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の用量は、特定の組成物、投与方法および処置される血液学的悪性疾患の具体的なステージにより様々となり得る。その量は、血液学的悪性疾患に対する治療的応答または予防的応答などの望ましい応答を生じるのに十分であるべきである。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が個体に投与される場合、毒性学的作用（例えば、臨床的に許容されるレベルの毒性を超える作用）を誘発するレベル未満である、または潜在的な副作用が制御され得る、もしくは許容され得るレベルである。
【０２６５】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、第２の治療剤と同時に個体に投与される。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および第２の治療剤は、約１５分間以下、例えば、約１０分間、約５分間または約１分間のいずれかの時間を離して投与される。一例では、化合物が溶液中に存在する場合、同時投与は、化合物の組み合わせを含有する溶液を投与することによって達成することができる。別の例では、別個の溶液の同時投与であって、その一方がｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を含有し、そのもう一方が、第２の治療剤を含有する、同時投与を使用することができる。一例では、同時投与は、化合物の組み合わせを含有する組成物を投与することによって達成することができる。別の例では、同時投与は、２つの別個の組成物を投与することにより達成することができ、一方は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を含み、もう一方は、第２の治療剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）および第２の治療剤の同時投与は、ｍＴＯＲ阻害剤および／または第２の治療剤の補充的用量と組み合わせることができる。
【０２６６】
他の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、同時に投与されない。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、第２の治療剤の前に投与される。他の実施形態では、第２の治療剤は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の前に投与される。非同時投与における時間差は、１分間、５分間、１０分間、１５分間、３０分間、４５分間、６０分間、２時間、３時間、６時間、９時間、１２時間、２４時間、３６時間または４８時間超とすることができる。他の実施形態では、最初に投与される化合物は、２番目に投与される化合物が投与される前に、患者に効果が現れる時間が与えられる。一部の実施形態では、時間差は、最初に投与された化合物が、患者におけるその作用を完了する時間を超えて、または最初に投与された化合物が、患者において、完全にもしくは実質的に排出または脱活性化される時間を超えて、延びることはない。
【０２６７】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の投与は同時発生的である。すなわち、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物の投与期間および第２の治療剤の投与期間は互いに重なる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、第２の治療剤の投与前に少なくとも１サイクル（例えば、少なくとも２、３または４サイクルのいずれか）の間、投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、少なくとも１、２、３または４週間のうちのいずれかの間、投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の投与は、ほぼ同じ時間（例えば、１、２、３、４、５、６または７日以内のいずれか１つ）に開始される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の投与は、ほぼ同じ時間（例えば、１、２、３、４、５、６または７日以内のいずれか１つ）に終了される。一部の実施形態では、第２の治療剤の投与は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の投与の終了後も（例えば、約１ヵ月間、約２ヵ月間、約３ヵ月間、約４ヵ月間、約５ヵ月間、約６ヵ月間、約７ヵ月間、約８ヵ月間、約９ヵ月間、約１０ヵ月間、約１１ヵ月間または約１２ヵ月間のいずれか１つ）、継続される。一部の実施形態では、第２の治療剤の投与は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の投与の開始後（例えば、約１ヵ月後、約２ヵ月後、約３ヵ月後、約４ヵ月後、約５ヵ月後、約６ヵ月後、約７ヵ月後、約８ヵ月後、約９ヵ月後、約１０ヵ月後、約１１ヵ月後または約１２ヵ月後のいずれか１つ）に開始される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の投与は、ほぼ同じ時間に開始されて、終了する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の投与は、ほぼ同時に開始され、第２の治療剤の投与は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物の投与の終了後（例えば、約１ヵ月間、約２ヵ月間、約３ヵ月間、約４ヵ月間、約５ヵ月間、約６ヵ月間、約７ヵ月間、約８ヵ月間、約９ヵ月間、約１０ヵ月間、約１１ヵ月間または約１２ヵ月間のいずれか１つ）、継続される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の投与は、ほぼ同時に停止され、第２の治療剤の投与は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物の投与の開始後（例えば、約１ヵ月後、約２ヵ月後、約３ヵ月後、約４ヵ月後、約５ヵ月後、約６ヵ月後、約７ヵ月後、約８ヵ月後、約９ヵ月後、約１０ヵ月後、約１１ヵ月後または約１２ヵ月後のいずれか１つ）に開始される。
【０２６８】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、同時発生的に投与されない。例えば、一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、第２の治療剤が投与される前に終了される。一部の実施形態では、第２の治療剤の投与が終了した後、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）が投与される。これらの同時発生的ではない２つの投与の間の期間は、約２〜８週間の範囲、例えば、約４週間とすることができる。
【０２６９】
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の投薬頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の経過中に調整することができる。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、別々に投与される場合、異なる投薬頻度または間隔で投与することができる。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、毎週投与することができる一方、第２の治療剤は、より高い頻度またはより低い頻度で投与され得る。一部の実施形態では、ナノ粒子および／または第２の治療剤の持続的な連続放出処方物が使用され得る。持続放出を達成するための様々な処方物およびデバイスが、当分野において公知である。本明細書に記載される投与構成の組み合わせも、使用され得る。
【０２７０】
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、同一投与経路または異なる投与経路を使用して投与することができる。一部の実施形態では、（同時および逐次投与の両方の場合）、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）および第２の治療剤は、所定の比で投与される。例えば、一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）と第２の治療剤との重量比は、約１：１である。一部の実施形態では、重量比は、約０．００１：約１および約１０００：約１の間、または約０．０１：約１および１００：約１の間とすることができる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）と第２の治療剤との重量比は、約１００：１、約５０：１、約３０：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１および約１：１のいずれか未満である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）と第２の治療剤との重量比は、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約３０：１、約５０：１、約１００：１のいずれかより大きい。他の比が企図される。
【０２７１】
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）および／または第２の治療剤に必要な用量は、各薬剤が単独で投与される場合に通常、必要とされるものと同じでもよく、またはそれより少なくてもよい（しかし、必ずしもそうではない）。したがって、一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）および／または第２の治療剤の治療量未満の量が投与される。「治療量未満の量（ｓｕｂｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｍｏｕｎｔ）」または「治療レベル未満のレベル（ｓｕｂｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｌｅｖｅｌ）」とは、治療量に満たない、すなわちｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および／または第２の治療剤が単独で投与される場合に、通常、使用される量に満たない量を指す。この低減は、所与の投与時に投与される量、および／または所与の期間にわたり投与される量（頻度の低下）に関して反映され得る。
【０２７２】
一部の実施形態では、同じ程度の処置を発揮するのに必要な、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の通常の用量の少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％またはそれよりも高くのいずれかだけの減少を可能にするように、十分な第２の治療剤が投与される。一部の実施形態では、同じ程度の処置を発揮するのに必要な第２の治療剤の通常の用量の少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％またはそれよりも高くのいずれかだけの減少を可能にするように、十分なｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）が投与される。
【０２７３】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）と第２の治療剤の両方の用量が、単独で投与される場合のそれぞれの対応する通常の用量と比べて、低減される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）および第２の治療剤のどちらも、治療レベル未満、すなわち低減されたレベルで投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）および／または第２の治療剤の用量は、確立された最大毒性量（ＭＴＤ）よりも実質的に少ない。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および／または第２の治療剤の用量は、ＭＴＤの約５０％、約４０％、約３０％、約２０％または約１０％未満である。
【０２７４】
本明細書に記載される投与構成の組み合わせを使用することができる。本明細書に記載される併用治療方法は、単独で行われてもよく、または手術、放射線、遺伝子治療、免疫療法、骨髄移植、幹細胞移植、ホルモン療法、標的化療法、寒冷療法、超音波療法、光線力学療法および／または化学療法などの別の療法と組み合わせてもよい。さらに、血液学的悪性疾患を発症するリスクがより大きなヒトは、疾患の発症を阻害するおよび／または遅延させるために処置を受けてもよい。
【０２７５】
当業者によって理解される通り、第２の化学治療剤の適切な用量は、臨床的治療において既に使用されているおよその量であり、この場合、第２の治療剤は、単独、または他の化学治療剤と組み合わせて投与される。投与量の変動は、処置される状態に依存して発生する可能性がある。上記の通り、一部の実施形態では、第２の化学治療剤は、低減されたレベルで投与され得る。
【０２７６】
したがって、一部の実施形態では、第２の治療剤がポマリドマイドである本明細書に記載される方法のいずれかによれば、ポマリドマイドは、２８日サイクルのうちの１〜２１日目に、約１〜約４ｍｇ（例えば、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇまたは約４ｍｇのいずれかを含み、これらの値の間の任意の範囲を含む）の１日経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、ポマリドマイドは、２８日サイクルのうちの１〜２１日目に、約４ｍｇ以下（例えば、約４ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１ｍｇまたはそれ未満のいずれか以下）の１日経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、ポマリドマイドは、２８日サイクルのうちの１〜２１日目に、約４ｍｇの１日経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、ポマリドマイドは、血液学的悪性疾患が進行するまで投与される。一部の実施形態では、この方法は、個体へのデキサタサゾンの投与をさらに含む。一部の実施形態では、デキサタサゾンは、２８日サイクルのうちの１、８、１５および２２日目に、約２０〜約４０ｍｇ（例えば、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇまたは約４０ｍｇのいずれかを含み、これらの値の間の任意の範囲を含む）の１日用量（例えば、経口用量）として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、デキサタサゾンは、２８日サイクルのうちの１、８、１５および２２日目に、約４０ｍｇの１日用量（例えば、経口用量）として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。ポマリドマイドの用量は、薬物有害反応を管理するために、用量低減を伴って、またはそれを伴わずに、中止または中断されてもよい。一部の実施形態では、ポマリドマイドは、ポマリドマイドの承認ブランドの処方情報に従って投与される。
【０２７７】
一部の実施形態では、第２の治療剤がレナリドマイドである本明細書に記載される方法のいずれかによれば、レナリドマイドは、２８日サイクルのうちの１〜２１日目に、約１５〜約２５ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇまたは約２５ｍｇのいずれかを含み、これらの値の間の任意の範囲を含む）の１日経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、レナリドマイドは、２８日サイクルのうちの１〜２１日目に、約２５ｍｇ以下（例えば、約２５ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１０ｍｇまたはそれ未満のいずれか以下）の１日経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、レナリドマイドは、２８日サイクルのうちの１〜２１日目に、約２５ｍｇの１日経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、レナリドマイドは、血液学的悪性疾患が進行するまで投与される。一部の実施形態では、この方法は、個体へのデキサタサゾンの投与をさらに含む。一部の実施形態では、デキサタサゾンは、２８日サイクルのうちの１、８、１５および２２日目に、約２０〜約４０ｍｇ（例えば、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇまたは約４０ｍｇのいずれかを含み、これらの値の任意の範囲を含む）の１日用量（例えば、経口用量）として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、デキサタサゾンは、２８日サイクルのうちの１、８、１５および２２日目に、約４０ｍｇの１日用量（例えば、経口用量）として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。レナリドマイドの用量は、薬物有害反応を管理するために、用量低減を伴って、またはそれを伴わずに、中止または中断されてもよい。一部の実施形態では、レナリドマイドは、レナリドマイドの承認ブランドの処方情報に従って投与される。
【０２７８】
一部の実施形態では、第２の治療剤がロミデプシンである本明細書に記載される方法のいずれかによれば、ロミデプシンは、２８日サイクルのうちの１、８および１５日目に、約５〜約１４ｍｇ／ｍ２（例えば、約５ｍｇ／ｍ２、約６ｍｇ／ｍ２、約７ｍｇ／ｍ２、約８ｍｇ／ｍ２、約９ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約１１ｍｇ／ｍ２、約１２ｍｇ／ｍ２、約１３ｍｇ／ｍ２または約１４ｍｇ／ｍ２のいずれかを含み、これらの値の間の任意の範囲を含む）のＩＶ用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、ロミデプシンは、２８日サイクルのうちの１、８および１５日目に、約１４ｍｇ／ｍ２以下（例えば、約１４ｍｇ／ｍ２、約１２ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約８ｍｇ／ｍ２、約６ｍｇ／ｍ２、約４ｍｇ／ｍ２、約２ｍｇ／ｍ２またはそれ未満のいずれか以下）のＩＶ用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、レナリドマイドは、２８日サイクルのうちの１、８および１５日目に、約１４ｍｇ／ｍ２のＩＶ用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。ロミデプシンの用量は、薬物有害反応を管理するために、用量低減を伴って、またはそれを伴わずに、中止または中断されてもよい。一部の実施形態では、ロミデプシンは、ロミデプシンの承認ブランドの処方情報に従って投与される。
【０２７９】
一部の実施形態では、第２の治療剤がニロチニブである本明細書に記載される方法のいずれかによれば、ニロチニブは、２８日サイクルのうちの１〜２８日目に、約２００〜約４００ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇまたは約４００ｍｇのいずれかを含み、これらの値の間の任意の範囲を含む）の１日２回の経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、ニロチニブは、２８日サイクルのうちの１〜２８日目に、約４００ｍｇ以下（例えば、約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇまたはそれ未満のいずれか以下）の１日２回の経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、ニロチニブは、２８日サイクルのうちの１〜２８日目に、約３００ｍｇの１日２回の経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、ニロチニブは、２８日サイクルのうちの１〜２８日目に、約４００ｍｇの１日２回の経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、２つの毎日用量のニロチニブは、約１２時間空けて投与される。ニロチニブの用量は、薬物有害反応を管理するために、用量低減を伴って、またはそれを伴わずに、中止または中断されてもよい。一部の実施形態では、ニロチニブは、ニロチニブの承認ブランドの処方情報に従って投与される。
【０２８０】
一部の実施形態では、第２の治療剤がソラフェニブである本明細書に記載される方法のいずれかによれば、ソラフェニブは、２８日サイクルのうちの１〜２８日目に、約２５０〜約４００ｍｇ（例えば、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇまたは約４００ｍｇのいずれかを含み、これらの値の間の任意の範囲を含む）の１日２回の経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、ソラフェニブは、２８日サイクルのうちの１〜２８日目に、約４００ｍｇ以下（例えば、約４００ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３００ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２５０ｍｇまたはそれ未満のいずれか以下）の１日２回の経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。一部の実施形態では、ソラフェニブは、２８日サイクルのうちの１〜２８日目に、約４００ｍｇの１日２回の経口用量として、少なくとも１（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多くのいずれか）サイクルの間、投与される。ソラフェニブの用量は、薬物有害反応を管理するために、用量低減を伴って、またはそれを伴わずに、中止または中断されてもよい。一部の実施形態では、ソラフェニブは、ソラフェニブの承認ブランドの処方情報に従って投与される。
【０２８１】
治療量または治療量未満の量で投与されるかにかかわらず、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）と第２の治療剤との組み合わせは、血液学的悪性疾患の処置に有効であるべきである。例えば、治療量未満の量のｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、第２の治療剤と組み合わさせた場合にこの組み合わせが血液学的悪性疾患の処置に有効であるならば、有効量とすることができ、その逆も同様である。
【０２８２】
個体（例えば、ヒト）に投与されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の用量および第２の治療剤の用量は、特定の組成物、投与形式および処置される疾患のタイプにより様々となり得る。一部の実施形態では、この用量は、客観的応答（例えば、部分的応答または完全応答）を生じるのに有効である。一部の実施形態では、この用量は、個体において完全応答を生じるのに十分である。一部の実施形態では、この用量は、個体において部分的応答を生じるのに十分である。一部の実施形態では、この投与される用量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミン粒子組成物）および第２の治療剤で処置される個体の集団において、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％。約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６４％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％または約９０％のいずれかよりも高い全体的な応答率を生じるのに十分である。本明細書に記載される方法の処置に対する個体の応答は、例えば、ＲＥＣＩＳＴレベルに基づいて決定され得る。
【０２８３】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の量は、個体の無増悪生存期間を延長するのに十分である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の量は、個体の全生存期間を延長するのに十分である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および第２の治療剤により処置された個体の集団の中で、約５０％、約６０％、約７０％または約７７％のいずれかを超えるものに臨床的利益を生じるのに十分である。
【０２８４】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の量は、処置前の同一個体における対応する腫瘍サイズ、がん細胞数もしくは腫瘍増殖速度と比べて、または処置を受けていない他の個体における対応する活性と比べて、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％または約１００％のいずれかだけ、腫瘍サイズが縮小する、がん細胞数が低下する、または腫瘍増殖速度が低下するのに十分である。精製酵素、細胞をベースとするアッセイ、動物モデルまたはヒトへの試験によるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイなどの標準方法を使用して、この効果の大きさを測定することができる。
【０２８５】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および第２の治療剤が個体に投与される場合に、毒性学的作用（すなわち、臨床的に許容されるレベルの毒性を超える作用）を誘発するレベル未満である、または潜在的な副作用が制御され得る、もしくは許容され得るレベルである。
【０２８６】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の量は、第２の治療剤と一緒に投与される場合、同じ投薬レジメンに従って、この組成物の最大耐量（ＭＴＤ）に近い。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の量は、第２の治療剤と一緒に投与される場合、ＭＴＤの約８０％、約９０％、約９５％または約９８％のいずれかを超える。
【０２８７】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量は、以下の範囲：約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２．５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇまたは約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約９００ｍｇまたは約９００ｍｇ〜約１０００ｍｇ（これらの値のいずれかの範囲を含む）のいずれかに含まれる。一部の実施形態では、有効量の組成物（例えば、単位剤形）中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、約３０〜約４００ｍｇ、３０ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲にある。一部の実施形態では、有効量のｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、単位剤形）中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量は、例えば、約１５０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇまたは約５００ｍｇを含めた、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の濃度は、例えば、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ〜約６ｍｇ／ｍｌまたは約５ｍｇ／ｍｌのいずれかを含めて、希薄（約０．１ｍｇ／ｍｌ）であるかまたは濃縮（約１００ｍｇ／ｍｌ）されている。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の濃度は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ、約３ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約７ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約９ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌまたは約５０ｍｇ／ｍｌのいずれかである。
【０２８８】
上記の態様のいずれかの一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量は、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇまたは約６０ｍｇ／ｋｇのいずれかである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の有効量は、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇまたは約１ｍｇ／ｋｇのいずれか未満である。
【０２８９】
上記態様のうちのいずれかの一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）のとして、少なくとも２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２、５４０ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、１０００ｍｇ／ｍ２、または１０８０ｍｇ／ｍ２のおよそいずれかのｍＴＯＲ阻害剤である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、３５０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、または３０ｍｇ／ｍ２のおよそいずれか未満のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）を含む。一部の実施形態では、投与毎のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量は、２５ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２、または１ｍｇ／ｍ２のおよそいずれか未満である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の有効量は以下の範囲：約１〜約５ｍｇ／ｍ２、約５〜約１０ｍｇ／ｍ２、約１０〜約２５ｍｇ／ｍ２、約２５〜約５０ｍｇ／ｍ２、約５０〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００〜約１２５ｍｇ／ｍ２、約１２５〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５０〜約１７５ｍｇ／ｍ２、約１７５〜約２００ｍｇ／ｍ２、約２００〜約２２５ｍｇ／ｍ２、約２２５〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約２５０〜約３００ｍｇ／ｍ２、約３００〜約３５０ｍｇ／ｍ２、または約３５０〜約４００ｍｇ／ｍ２のいずれかに含まれる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の有効量は、約３０〜約３００ｍｇ／ｍ２、例えば、約１００〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、または約１４０ｍｇ／ｍ２である。
【０２９０】
一部の実施形態では、化合物を組み合わせると、血液学的悪性疾患の処置において、相乗効果（すなわち、相加効果を超える）を示す。用語「相乗効果」とは、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤などの２種の薬剤の作用を指し、例えば、がんまたはその症状の症候性進行を減速させるという効果を生じ、これは、単独で投与される各薬物の効果の単純な和を超える。相乗効果は、例えば、シグモイド−Ｅｍａｘ式（Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｈｏｌｆｏｒｄ，  Ｎ．  Ｈ．  Ｇ．およびＳｃｈｅｉｎｅｒ，  Ｌ．  Ｂ．、Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．  ６巻：４２９〜４５３頁（１９８１年））、Ｌｏｅｗｅの相加式（ｅｑｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｏｅｗｅ  ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ）（Ｌｏｅｗｅ，  Ｓ．およびＭｕｉｓｃｈｎｅｋ，  Ｈ．、Ａｒｃｈ．  Ｅｘｐ．  Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １１４巻：３１３〜３２６頁（１９２６年））および中央値効果式（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｃｈｏｕ，  Ｔ．  Ｃ．およびＴａｌａｌａｙ，  Ｐ．、Ａｄｖ．  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．  ２２巻：２７〜５５頁（１９８４年））などの好適な方法を使用して算出することができる。上に言及されている各式を実験データに当てはめて、薬物の組み合わせの効果を評価する一助とするための対応するグラフを生成することができる。上に言及されている式と関連する、対応するグラフは、それぞれ、濃度−効果曲線、イソボログラム曲線および組み合わせ指数曲線である。
【０２９１】
異なる実施形態では、使用される組み合わせおよび有効量に応じて、化合物の組み合わせは、がんの増殖を阻害する、がんの停滞を達成する、または実質的なもしくは完全ながんの退縮さえ達成することができる。
【０２９２】
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の量は、血液学的悪性疾患の有効な処置をもたらすべきである一方、それらの量は、組み合わされると、個体に対して好ましくは過度な毒性がない（すなわち、これらの量は、好ましくは、医療的指針によって確立されている毒性限界以内である）。一部の実施形態では、過度の毒性の防止および／または血液学的悪性疾患の一層効果的な処置の提供のどちらかのために、投与される総投与量に対する制限が設けられる。
【０２９３】
様々な投与量レジメンを使用して、血液学的悪性疾患を処置することができる。一部の実施形態では、上記の例示的な投与量のうちのいずれかなどの毎日の投与量が、３、４、５、６、７、８、９または１０日間、１日あたり１回、２回、３回または４回、投与される。がんのステージおよび重症度に応じて、より短い処置期間（例えば、最大５日まで）が、高投与量で使用されてもよく、またはより長い処置期間（例えば、１０日またはそれより長い、または数週間、または１ヵ月、またはそれより長い）が、低投与量で使用されてもよい。一部の実施形態では、１日１回または１日２回の投与量が、２日毎に投与される。
【０２９４】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を投与するための投与頻度には、毎日、隔日、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、休みなく毎週、４週間のうちの３回（例えば、２０日サイクルのうちの第１日目、第８日目、および第１５日目）、３週間ごとに１回、２週間ごとに１回、または３週間のうちの２週間が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を、２週間ごとに約１回、３週間ごとに約１回、４週間ごとに約１回、６週間ごとに約１回、または８週間ごとに約１回投与する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を、一週間に少なくとも約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回（すなわち、毎日）のうちのいずれかで投与する。一部の実施形態では、各投与間の間隔が、約６カ月間、３カ月間、１カ月間、２０日間、１５日間、１４日間、１３日間、１２日間、１１日間、１０日間、９日間、８日間、７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間、または１日間のうちのいずれか未満である。一部の実施形態では、各投与間の間隔が、約１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、８カ月間、または１２カ月間のうちのいずれかより長い。一部の実施形態では、投与スケジュールに休みがない。一部の実施形態では、各投与間の間隔が、約１週間以下である。
【０２９５】
一部の実施形態では、投与頻度が、２日間ごとに１回であり、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、または１１回にわたる。一部の実施形態では、投与頻度が、２日間ごとに１回であり、５回にわたる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）を、少なくとも１０日間にわたり投与し、各投与間の間隔が、約２日間以下であり、各回の投与におけるｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２、または約２５ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２など、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２である。
【０２９６】
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の投与は、約１カ月間〜約７年間など、長期間にわたり延長することができる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２、または８４カ月間のうちのいずれかの期間にわたり投与する。
【０２９７】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）の投与量が、３週間のスケジュールで与える場合、５〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲にあり得るか、毎週のスケジュールで与える場合、５〜２５０ｍｇ／ｍ２（８０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２、例えば、１００〜１２０ｍｇ／ｍ２など）の範囲にあり得る。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）の量は、３週間のスケジュールで約６０〜約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約２６０ｍｇ／ｍ２）である。
【０２９８】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を投与するための例示的な投薬スケジュールには、休止しないで毎週１００ｍｇ／ｍ２、４週間のうち３週間にわたって毎週１０ｍｇ／ｍ２（例えば、２８日サイクルの１、８および１５日目）、４週間のうち３週間にわたって毎週４５ｍｇ／ｍ２（例えば、２８日サイクルの１、８および１５日目）、４週間のうち３週間にわたって毎週７５ｍｇ／ｍ２（例えば、２８日サイクルの１、８および１５日目）、４週間のうち３週間にわたって毎週１００ｍｇ／ｍ２、４週間のうち３週間にわたって毎週１２５ｍｇ／ｍ２、３週間のうち２週間にわたって毎週１２５ｍｇ／ｍ２、休止しないで毎週１３０ｍｇ／ｍ２、２週間毎に１回１７５ｍｇ／ｍ２、２週間毎に１回２６０ｍｇ／ｍ２、３週間毎に１回２６０ｍｇ／ｍ２、３週間毎に１８０〜３００ｍｇ／ｍ２、休止しないで毎週６０〜１７５ｍｇ／ｍ２、１週間に２回２０〜１５０ｍｇ／ｍ２、および１週間に２回１５０〜２５０ｍｇ／ｍ２が含まれるがこれらに限定されない。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の投薬頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の経過中に調整することができる。
【０２９９】
一部の実施形態では、個体を、少なくとも約１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０の処置サイクルのうちのいずれかにわたり処置する。
【０３００】
本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、約２４時間より短い注入時間にわたり、個体にｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物を注入することを可能とする。例えば、一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を、約２４時間、１２時間、８時間、５時間、３時間、２時間、１時間、３０分間、２０分間、または１０分間のうちのいずれか未満の注入期間にわたり投与する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を、約３０分間の注入期間にわたり投与する。
【０３０１】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物におけるｍＴＯＲ阻害剤（一部の実施形態では、リムス薬物、例えばシロリムス）の例示的な用量には、約５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、および３００ｍｇ／ｍ２のうちのいずれかが含まれるがこれらに限定されない。例えば、ナノ粒子組成物におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）の投与量は、３週間のスケジュールで与える場合、約１００〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲であり得、毎週のスケジュールで与える場合、約１０〜２５０ｍｇ／ｍ２の範囲にあり得る。
【０３０２】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の投与量は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇである。一部の実施形態では、リムス薬物は、毎週約１００ｍｇ、毎週約２００ｍｇ、毎週約３００ｍｇ、１週間に２回、約１００ｍｇ、または１週間に２回、約２００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、この投与は、毎月の維持用量がさらに続く（この維持用量は、毎週の用量と同じまたは異なることができる）。
【０３０３】
一部の実施形態では、リムスナノ粒子組成物が静脈内投与される場合、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の投与量は、約３０ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲とすることができる。本明細書に記載される、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）により、約２４時間よりも短い注入時間にわたる、個体へのｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物の注入が可能になる。例えば、一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、約２４時間、約１２時間、約８時間、約５時間、約３時間、約２時間、約１時間、約３０分間、約２０分間または約１０分間のいずれか未満の注入期間にわたって投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、約３０分間〜約４０分間の注入期間にわたり、投与される。
【０３０４】
一部の実施形態では、各投与量は、単回投与量として送達されることになる、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）と第２の治療剤の両方を含有する一方、他の実施形態では、各投与量は、別個の投与量として送達されることになる、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物または第２の治療剤の一方を含有する。
【０３０５】
純粋な形態または適切な医薬組成物のｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、当分野において公知の、許容される投与形式または薬剤のいずれかにより投与することができる。組成物および／または薬剤は、例えば、経口、鼻、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、局所的、経皮、膣内、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌｌｙ）、槽内または直腸に投与することができる。剤形は、好ましくは、正確な投与量を単回投与するのに好適な単位剤形で、例えば、錠剤、丸剤、軟質の弾性または硬質のゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁物、坐剤、エアゾール剤などの固体、半固体、凍結乾燥粉末または液体の剤形とすることができる。
【０３０６】
上で議論した通り、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、単回単位用量または別個の剤形で投与することができる。したがって、語句「薬学的組み合わせ」は、単回剤形または別個の剤形のどちらかの２種の薬物の組み合わせを含む。すなわち、出願全体を通して記載されている薬学的に許容される担体および賦形剤は、単回単位用量のｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤と組み合わせることができ、これらの化合物が別々に投与される場合、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および第２の治療剤と個別に組み合わせることができる。
【０３０７】
補助剤およびアジュバント剤は、例えば、保存剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、芳香剤、乳化剤および分散剤を含むことができる。微生物の作用の予防は、一般に、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの、様々な抗菌剤および抗真菌剤によって提供される。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤も、やはり含まれていてもよい。注射可能な薬学的形態の吸収の延長は、吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって引き起こすことができる。これらの補助剤はまた、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝化剤および抗酸化剤を含むことができる。
【０３０８】
固形剤形は、腸溶コーティングおよび当分野において周知の他のものなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、緩和剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有することができ、それらは、遅延した様式で腸管のある部分で活性化合物（単数または複数）を放出するような組成物であり得る。使用することができる包埋された組成物の例は、ポリマー基材およびワックスである。活性化合物はまた、適宜、上記の賦形剤の１または複数を含む、マイクロ封入形態とすることができる。
【０３０９】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。このような剤形は、担体、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど；可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド；油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物中、例えば、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）または第２の治療剤、または薬学的に許容されるその塩および任意選択の薬学的アジュバントの溶解、分散などにより溶液または懸濁物を形成することによって調製される。
【０３１０】
一部の実施形態では、意図される投与形式に応じて、薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載される化合物または薬学的に許容されるその塩を約１重量％〜約９９重量％、および薬学的に許容される賦形剤を９９重量％〜１重量％含有する。一例では、この組成物は、本明細書に記載される化合物または薬学的に許容されるその塩が約５重量％〜約７５重量％の間にあり、その残りは、好適な薬学的賦形剤である。
【０３１１】
このような剤形を調製する実際の方法は、公知であり、当業者には明らかとなろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９０年）が参照される。
【０３１２】
ｍＴＯＲナノ粒子組成物（例えばシロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）は、例えば、静脈内経路、動脈内経路、腹腔内経路、肺内経路、経口経路、吸入経路、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒ）経路、筋肉内経路、気管内経路、皮下経路、眼内経路、髄腔内経路、経粘膜（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）経路、および経皮経路を含めた各種の経路を介して、個体（ヒトなど）に投与することができる。一部の実施形態では、組成物の持続放出処方物を用いることができる。一部の実施形態では、組成物を、静脈内投与する。一部の実施形態では、組成物を、門脈内投与する。一部の実施形態では、組成物を、動脈内投与する。一部の実施形態では、組成物を、腹腔内投与する。
【０３１３】
ナノ粒子組成物
本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含む（様々な実施形態では、これらから本質的になる、またはこれらからなる）ナノ粒子を含む。水への溶解性に乏しい薬物のナノ粒子（例えば、マクロライド）は、例えば、それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，５０６，４０５号、同第６，７４９，８６８号、同第６，５３７，５７９号、同第７，８２０，７８８号およびやはり米国特許公開第２００６／０２６３４３４号および同第２００７／００８２８３８号、ＰＣＴ特許出願Ｗ００８／１３７１４８に開示されている。
【０３１４】
一部の実施形態では、この組成物は、約１０００ナノメートル（ｎｍ）以下、例えば、約９００、約８００、約７００、約６００、約５００、約４００、約３００、約２００および約１００ｎｍ以下のいずれかの平均（ａｖｅｒａｇｅ）または平均（ｍｅａｎ）直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１５０ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１０〜約４００ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１０〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子は約５０ｎｍ以上である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、滅菌ろ過可能である。
【０３１５】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物におけるナノ粒子の平均直径が、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍのうちのいずれか以下を含む、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子のうちの少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つ）の直径が、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍのうちのいずれか以下を含む、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子のうちの少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つ）が、例えば、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍ、約２０ｎｍ〜約２００ｎｍ、約３０ｎｍ〜約１８０ｎｍ、約４０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍおよび約６０ｎｍ〜約１００ｎｍを含む、約１０ｎｍ〜約４００ｎｍの範囲内に収まる。
【０３１６】
一部の実施形態では、アルブミンが、ジスルフィド結合を形成しうるスルフヒドリル基を有する。一部の実施形態では、組成物のナノ粒子部分におけるアルブミンのうちの少なくとも約５％（例えば、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のうちのいずれか１つを含む）が、架橋されている（例えば、１またはそれより多くのジスルフィド結合を介して架橋されている）。
【０３１７】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子が、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合される（例えば、これでコーティングされる）。一部の実施形態では、組成物が、ナノ粒子形態および非ナノ粒子形態の両方でのｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含み（例えば、溶液の形態、または可溶性質アルブミン／ナノ粒子複合体の形態での）、組成物におけるｍＴＯＲ阻害剤（のうちの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれかがナノ粒子形態である。一部の実施形態では、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）が、ナノ粒子の重量で約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれかを構成する。一部の実施形態では、ナノ粒子が、非ポリマーマトリックスを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子が、ポリマー材料（ポリマーマトリックスなど）を実質的に含まないｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）のコアを含む。
【０３１８】
一部の実施形態では、組成物が、その組成物のナノ粒子部分および非ナノ粒子部分の両方においてアルブミンを含み、組成物におけるアルブミンのうちの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれかが、組成物の非ナノ粒子部分にある。
【０３１９】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比が、約１５：１以下、例えば、約１０：１以下など、約１８：１以下である。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比が、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１３：１、約４：１〜約１２：１、または約５：１〜約１０：１のうちのいずれかの範囲内に収まる。一部の実施形態では、組成物のナノ粒子部分におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比が、約１：２、１：３、１：４、１：５、１：９、１：１０、１：１５以下のうちのいずれかである。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）の重量比が、以下：約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、または約１：１〜約１：１のうちのいずれかである。
【０３２０】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）が、上記の特徴のうちの１または複数を含む。
【０３２１】
本明細書に記載されるナノ粒子は、乾燥処方物（凍結乾燥組成物など）で存在させる場合もあり、生体適合性媒体中に懸濁させる場合もある。適切な生体適合性媒体には、水、水性緩衝媒体、生理食塩液、緩衝生理食塩液、アミノ酸の必要に応じて緩衝化させた溶液、タンパク質の必要に応じて緩衝化させた溶液、糖の必要に応じて緩衝化させた溶液、ビタミンの必要に応じて緩衝化させた溶液、合成ポリマーの必要に応じて緩衝化させた溶液、脂質含有エマルジョンなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０３２２】
一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含む。アルブミンは、天然の起源または合成的に調製されたもののいずれかであってもよい。一部の実施形態では、アルブミンは、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、アルブミンは、組換えアルブミンである。
【０３２３】
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）とは、Ｍｒ６５Ｋの高度に可溶性の球状タンパク質であり、５８５アミノ酸からなる。ＨＳＡは、血漿中で最も豊富なタンパク質であり、ヒト血漿のコロイド浸透圧のうちの７０〜８０％を占める。ＨＳＡのアミノ酸配列は、合計１７個のジスルフィド架橋、１個の遊離チオール（Ｃｙｓ３４）、および単一のトリプトファン（Ｔｒｐ２１４）を含有する。ＨＳＡ溶液の静脈内使用は、血液量減少性ショック（ｈｙｐｏｖｏｌｕｍｉｃ  ｓｈｏｃｋ）の予防および処置に適用があり（例えば、Ｔｕｌｌｉｓ、ＪＡＭＡ、２３７巻、３５５〜３６０頁、４６０〜４６３頁（１９７７年）、およびＨｏｕｓｅｒら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ、１５０巻、８１１〜８１６頁（１９８０年）を参照されたい）、新生児高ビリルビン血症の処置における交換輸血と共に行われる（例えば、Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ、６巻、８５〜１２０頁（１９８０年）を参照されたい）。ウシ血清アルブミンなど、他のアルブミンも意図される。このような非ヒトアルブミンの使用は、例えば、獣医学（家庭用ペットおよび農業上の状況を含む）など、非ヒト哺乳動物においてこれらの組成物を使用する状況で適切でありうる。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、複数の疎水性結合部位（ＨＳＡの内因性リガンドである脂肪酸について、合計８つ）を有し、薬物の多様なセット、特に、中性の疎水性化合物および負に荷電した疎水性化合物に結合する（Ｇｏｏｄｍａｎら、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９６年））。極性リガンド特徴に対する結合点として機能する表面近傍の荷電リシン残基および荷電アルギニン残基を伴う、極めて細長い疎水性ポケットである、ＨＳＡのＩＩＡサブドメインおよびＩＩＩＡサブドメインでは、２つの高アフィニティーの結合部位が提起されている（例えば、Ｆｅｈｓｋｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍｃｏｌ．、３０巻、６８７〜９２頁（１９８ａ）、Ｖｏｒｕｍ、Ｄａｎ．  Ｍｅｄ．  Ｂｕｌｌ．、４６巻、３７９〜９９頁（１９９９年）、Ｋｒａｇｈ−Ｈａｎｓｅｎ、Ｄａｎ．  Ｍｅｄ．  Ｂｕｌｌ．、１４４１巻、１３１〜４０頁（１９９０年）、Ｃｕｒｒｙら、Ｎａｔ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｂｉｏｌ．、５巻、８２７〜３５頁（１９９８年）、Ｓｕｇｉｏら、Ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｅｎｇ．、１２巻、４３９〜４６頁（１９９９年）、Ｈｅら、Ｎａｔｕｒｅ、３５８巻、２０９〜１５頁（１９９ｂ）、およびＣａｒｔｅｒら、Ａｄｖ．  Ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｃｈｅｍ．、４５巻、１５３〜２０３頁（１９９４年）を参照されたい）。ラパマイシンおよびプロポフォールは、ＨＳＡに結合することが示されている（例えば、Ｐａａｌら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２６８巻（７号）、２１８７〜９１頁（２００ａ）、Ｐｕｒｃｅｌｌら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ、１４７８（ａ）、６１〜８頁（２０００年）、Ａｌｔｍａｙｅｒら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、４５巻、１０５３〜６頁（１９９５年）、およびＧａｒｒｉｄｏら、Ｒｅｖ．  Ｅｓｐ．  Ａｎｅｓｔｅｓｔｉｏｌ．  Ｒｅａｎｉｍ、４１巻、３０８〜１２頁（１９９４年）を参照されたい）。さらに、ドセタキセルは、ヒト血漿タンパク質に結合することが示されている（例えば、Ｕｒｉｅｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ、１４（ｂ）、１４７〜５１頁（１９９６年）を参照）。
【０３２４】
組成物におけるアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）は一般に、ｍＴＯＲ阻害剤のキャリアとして役立つ、すなわち、組成物におけるアルブミンは、アルブミンを含まない組成物と比較してｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を、水性媒体中でより容易に懸濁可能とするか、またはこの懸濁物を維持する一助となる。これは、ｍＴＯＲ阻害剤を可溶化するための毒性溶媒（または界面活性剤）の使用を回避することが可能であり、これにより、個体（ヒトなど）にｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を投与することによる１またはそれより多くの副作用を軽減しうる。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物が、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（またはポリオキシエチル化ヒマシ油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ）を含む）などの界面活性剤を実質的に含まない（界面活性剤を含まないなど）。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）が、界面活性剤を実質的に含まない（界面活性剤を含まないなど）。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を個体に投与するとき、組成物におけるＣｒｅｍｏｐｈｏｒまたは界面活性剤の量が、その個体において１またはそれより多くの副作用を引き起こすのに十分でない場合は、その組成物は、「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを実質的に含まない」か、または「界面活性剤を実質的に含まない」。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）が、約２０％、１５％、１０％、７．５％、５％、２．５％、または１％のうちのいずれか未満の有機溶媒または界面活性剤を含有する。一部の実施形態では、アルブミンはヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、アルブミンは組換えアルブミンである。
【０３２５】
本明細書に記載される組成物におけるアルブミンの量は、その組成物における他の成分に応じて変化する。一部の実施形態では、組成物が、水性懸濁物、例えば、安定的なコロイド状懸濁物（ナノ粒子の安定的な懸濁物など）の形態でｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を安定化させるのに十分な量でアルブミンを含む。一部の実施形態では、アルブミンが、水性媒体におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の沈降速度を低減する量である。粒子含有組成物の場合、アルブミンの量はまた、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子のサイズおよび密度にも依存する。
【０３２６】
ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）は、少なくとも約０．１時間、０．２時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、または７２時間のうちのいずれかにわたるなど、長時間にわたり水性媒体において懸濁されたままである（目視可能な沈殿も沈降もないなど）場合、タキサンは、水性懸濁物中で「安定化」されている。懸濁物は一般に、個体（ヒトなど）への投与に適するが、必ずしもそうではない。懸濁物の安定性は一般に、保存温度（室温（２０〜２５℃など）または冷蔵条件（４℃など）など）で評価する（しかし、必ずしもそうではない）。例えば、懸濁物の調製後約１５分で、懸濁物が、肉眼で目視可能なフロキュレーションも粒子凝集も、または１０００倍の光学顕微鏡下で観察したときにフロキュレーションも粒子凝集も示さない場合、その懸濁物は、保存温度で安定的である。安定性はまた、約４０℃より高温の温度など、加速試験条件下でも評価することができる。
【０３２７】
一部の実施形態では、アルブミンが、特定の濃度の水性懸濁物においてｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を安定化させるのに十分な量で存在する。例えば、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の濃度は、例えば、０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌまたは約５ｍｇ／ｍｌのうちのおよそいずれかを含む、約０．１〜約１００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の濃度が、約１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、および５０ｍｇ／ｍｌのうちのいずれかである。一部の実施形態では、組成物が、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）を含まないか、または実質的に含まないように、アルブミンが、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）の使用を回避する量で存在する。
【０３２８】
一部の実施形態では、液体形態にある組成物が、約０．１％〜約５０％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）、または約５０％（ｗ／ｖ））のアルブミンを含む。一部の実施形態では、液体形態にある組成物が、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）のアルブミンを含む。
【０３２９】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物におけるアルブミン対ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比が、十分な量のｍＴＯＲ阻害剤が、細胞に結合するか、または細胞により輸送されるような重量比である。アルブミンとｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）との異なる組合せに対して、アルブミン対ｍＴＯＲ阻害剤の重量比を最適化しなければならないが、一般に、アルブミン対ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比（ｗ／ｗ）は、約０．０１：１〜約１００：１、約０．０２：１〜約５０：１、約０．０５：１〜約２０：１、約０．１：１〜約２０：１、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、約５：１〜約９：１、または約９：１である。一部の実施形態では、アルブミン対ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比が、約１８：１以下、１５：１以下、１４：１以下、１３：１以下、１２：１以下、１１：１以下、１０：１以下、９：１以下、８：１以下、７：１以下、６：１以下、５：１以下、４：１以下、および３：１以下のうちのいずれかである。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）の重量比が、以下：約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、または約１：１〜約１：１のうちのいずれか１つである。
【０３３０】
一部の実施形態では、アルブミンにより、組成物を、個体（ヒトなど）に、重大な副作用なしに投与することが可能となる。アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミンまたはヒトアルブミン）は、ヒトへのｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）投与の１またはそれより多くの副作用を軽減するのに有効な量である。ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）投与の「１またはそれより多くの副作用を軽減すること」という用語は、ｍＴＯＲ阻害剤により引き起こされる１またはそれより多くの望ましくない作用、ならびにｍＴＯＲ阻害剤を送達するのに用いられる送達ビヒクル（リムス薬物を注射に適するものとする溶媒など）により引き起こされる副作用の軽減、緩和、除去、または回避をいう。このような副作用には、例えば、骨髄抑制、神経毒性、過敏症、炎症、静脈刺激、静脈炎、疼痛、皮膚刺激、末梢性神経障害、好中球減少性発熱（ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉｃ  ｆｅｖｅｒ）、アナフィラキシー反応、静脈血栓症（ｖｅｎｏｕｓ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）、管外遊出、およびこれらの組合せが含まれる。しかし、これらの副作用は、例示的なものであるに過ぎず、リムス薬物（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）と関連する他の副作用または副作用の組合せも軽減することができる。
【０３３１】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、シロリムスおよびヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、シロリムスおよびヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１０〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、シロリムスおよびヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０〜約１２０ｎｍである。
【０３３２】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有しており、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有しており、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有しており、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、シロリムスおよびヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有しており、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１または約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。
【０３３３】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）と関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）と関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）と関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍの平均直径を有する。
【０３３４】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有しており、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有しており、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有しており、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）と関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有しており、組成物中のアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１または約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。
【０３３５】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、これらのナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）で安定化されたシロリムスを含むナノ粒子を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。
【０３３６】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、この組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、この組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有し、この組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有し、この組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）で安定化されたシロリムスを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、この組成物におけるアルブミンとシロシムスの重量比は、約９：１または約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。
【０３３７】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、ｎａｂ−シロリムスである。ｎａｂ−シロリムスとは、ヒトアルブミンＵＳＰにより安定化させたシロリムスの処方物であり、直接注射可能な生理学的溶液中で分散させることができる。ヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は約８：１〜約９：１である。０．９％塩化ナトリウム注射液または５％デキストロース注射液など、適切な水性媒体中で分散させると、ｎａｂ−シロリムスは、シロリムスの安定的なコロイド状懸濁物を形成する。コロイド状懸濁物におけるナノ粒子の平均粒子サイズは、約１００ナノメートルである。ＨＳＡは、水中で際限なく（ｆｒｅｅｌｙ）可溶性であるので、例えば、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌを含む、希釈（約０．１ｍｇ／ｍｌのシロリムスまたはその誘導体）〜濃縮（約２０ｍｇ／ｍｌのシロリムスまたはその誘導体）の範囲にわたる広範な濃度で、ｎａｂ−シロリムスを再構成することができる。
【０３３８】
当技術分野では、ナノ粒子組成物を作製する方法が公知である。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ｌｉｍｕｓ薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（ヒト血清アルブミンまたはヒトアルブミンなど）を含有するナノ粒子は、高せん断力条件（例えば、超音波処理、高圧ホモジナイゼーションなど）下で調製することができる。これらの方法は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；同第６，５０６，４０５号；同第６，７４９，８６８号；同第６，５３７，５７９号および同第７，８２０，７８８号において開示され、また、米国特許出願公開第２００７／００８２８３８号、同第２００６／０２６３４３４号、ならびにＰＣＴ出願第ＷＯ０８／１３７１４８号においても開示されている。
【０３３９】
簡潔に言うと、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）を、有機溶媒中に溶解させ、この溶液を、アルブミン溶液へと添加することができる。この混合物を、高圧ホモジナイゼーションに供する。次いで、蒸発により有機溶媒を除去することができる。得られた分散物を、さらに凍結乾燥させることができる。適切な有機溶媒には、例えば、ケトン、エステル、エーテル、塩素化溶媒、および当技術分野で公知の他の溶媒が含まれる。例えば、有機溶媒は、塩化メチレンまたはクロロホルム／エタノール（例えば、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、または９：１の比による）でありうる。
【０３４０】
ｍＴＯＲ阻害剤
本明細書に記載される方法は、一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物の投与を含む。本明細書で使用される「ｍＴＯＲ阻害剤」は、ｍＴＯＲの阻害剤を指す。ｍＴＯＲは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ（タンパク質キナーゼＢ）経路の下流のセリン／スレオニン特異的タンパク質キナーゼであり、細胞生存、増殖、ストレスおよび代謝の重要な調節因子である。ｍＴＯＲ経路の調節不全は、多くのヒト癌において見出されており、ｍＴＯＲ阻害は、腫瘍進行に対する実質的な阻害効果を生じている。
【０３４１】
ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）（ラパマイシンの機構的標的またはＦＫ５０６結合タンパク質１２−ラパマイシン関連タンパク質１（ＦＲＡＰ１）としても公知）は、２つの別個の複合体、ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）およびｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）中に存在する非定型セリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ｍＴＯＲＣ１は、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲの調節関連タンパク質（Ｒａｐｔｏｒ）、哺乳動物致死性ＳＥＣ１３タンパク質８（ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｌｅｔｈａｌ  ｗｉｔｈ  ＳＥＣ１３  ｐｒｏｔｅｉｎ  ８）（ＭＬＳＴ８）、ＰＲＡＳ４０およびＤＥＰＴＯＲから構成される（Ｋｉｍら（２００２年）．Ｃｅｌｌ  １１０巻：１６３〜７５頁；Ｆａｎｇら（２００１年）．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９４巻（５５４８号）：１９４２〜５頁）。ｍＴＯＲＣ１は、４つの主要なシグナルインプットを統合する：栄養素（例えば、アミノ酸およびホスファチジン酸）、増殖因子（インスリン）、エネルギーおよびストレス（例えば、低酸素およびＤＮＡ損傷）。アミノ酸の入手可能性は、ＲａｇおよびＲａｇｕｌａｔｏｒ（ＬＡＭＴＯＲ１〜３）が関与する経路を介してｍＴＯＲＣ１にシグナル伝達され、増殖因子およびホルモン（例えば、インスリン）は、ＴＳＣ２を不活性化してｍＴＯＲＣ１の阻害を防止するＡｋｔを介してｍＴＯＲＣ１へとシグナル伝達する。あるいは、低いＡＴＰレベルは、ＴＳＣ２のＡＭＰＫ依存的活性化およびｒａｐｔｏｒのリン酸化をもたらして、ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達タンパク質を低減させる。
【０３４２】
活性ｍＴＯＲＣ１は、下流の標的（４Ｅ−ＢＰ１およびｐ７０  Ｓ６キナーゼ）のリン酸化を介したｍＲＮＡの翻訳、オートファジーの抑制（Ａｔｇ１３、ＵＬＫ１）、リボソーム新生、およびミトコンドリア代謝または脂肪生成をもたらす転写の活性化を含む、いくつかの下流の生物学的効果を有する。したがって、ｍＴＯＲＣ１活性は、条件が好ましい場合には細胞増殖を促進し、またはストレスの間もしくは条件が好ましくない場合には、異化プロセスを促進する。
【０３４３】
ｍＴＯＲＣ２は、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲのラパマイシン非感受性コンパニオン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ−ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｏｆ  ｍＴＯＲ）（ＲＩＣＴＯＲ）、ＧβＬおよび哺乳動物ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互作用タンパク質１（ｍＳＩＮ１）から構成される。多くの上流シグナルおよび細胞機能が定義された（上を参照のこと）ｍＴＯＲＣ１とは対照的に、ｍＴＯＲＣ２の生物学について知られていることは比較的少ない。ｍＴＯＲＣ２は、Ｆ−アクチン張線維、パキシリン、ＲｈｏＡ、Ｒａｃ１、Ｃｄｃ４２およびタンパク質キナーゼＣα（ＰＫＣα）のその刺激を介して細胞骨格組織化を調節する。ｍＴＯＲＣ２成分をノックダウンすることは、アクチン重合に影響を与え、細胞の形態を乱すことが観察されている（Ｊａｃｉｎｔｏら（２００４年）．  Ｎａｔ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ６巻、１１２２〜１１２８頁；Ｓａｒｂａｓｓｏｖら（２００４年）．  Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．  １４巻、１２９６〜１３０２頁）。これは、タンパク質キナーゼＣα（ＰＫＣα）のリン酸化、パキシリンのリン酸化および接着斑へのその再局在化、ならびにＲｈｏＡおよびＲａｃ１のＧＴＰ負荷を促進することによって、ｍＴＯＲＣ２がアクチン細胞骨格を制御することを示唆している。ｍＴＯＲＣ２がこれらのプロセスを調節する分子機構は、決定されていない。
【０３４４】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）は、ｍＴＯＲＣ１の阻害剤である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）は、ｍＴＯＲＣ２の阻害剤である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）は、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の阻害剤である。
【０３４５】
一部の実施形態では、このｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスおよびそのアナログが含まれるリムス薬物である。リムス薬物の例には、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムスおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６）が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、このリムス薬物は、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムスおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６）からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＣＣ−１１５またはＣＣ−２２３などのｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
【０３４６】
一部の実施形態では、このｍＴＯＲ阻害剤はシロリムスである。シロリムスは、ＦＫＢＰ−１２と複合体化し、ｍＴＯＲＣ１を結合することによってｍＴＯＲ経路を阻害するマクロライド系抗生物質である。
【０３４７】
一部の実施形態では、このｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムス（ラパマイシン）、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、エベロリムス（ＲＡＤ００１、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ、ＣｅｒｔｉｃａｎおよびＡｆｉｎｉｔｏｒとしても公知）、ＡＺＤ８０５５、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９およびＴｏｒｉｓｅｌとしても公知）、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＰＩ−１０３、Ｋｕ−００６３７９４、ＩＮＫ  １２８、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＨ５１３２７９９、ＧＤＣ−０９８０（ＲＧ７４２２）、Ｔｏｒｉｎ  １、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−１２５１３２、ＷＹＥ−６８７、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＦ−０５２１２３８４（ＰＫＩ−５８７）、ＰＰ−１２１、ＯＳＩ−０２７、Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９、ＰＰ２４２、ＸＬ７６５、ＧＳＫ１０５９６１５、ＷＹＥ−３５４およびリダフォロリムス（デフォロリムスとしても公知）からなる群より選択される。
【０３４８】
ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）は、ｍＴＯＲＣ１触媒性阻害剤であるイミダゾキノリン（ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｌｏｎｉｎｅ）誘導体である（Ｒｏｐｅｒ  Ｊら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ、２０１１年、６巻（９号）、ｅ２５１３２頁）。エベロリムスは、シロリムスの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）誘導体であり、シクロフィリンＦＫＢＰ−１２を結合し、これは、ｍＴＯＲＣ１とも複合体化する。ＡＺＤ８０５５は、ｍＴＯＲＣ１（ｐ７０Ｓ６Ｋおよび４Ｅ−ＢＰ１）のリン酸化を阻害する小分子である。テムシロリムスは、ＦＫ５０６結合タンパク質と複合体を形成し、それがｍＴＯＲＣ１複合体中にある場合にはｍＴＯＲの活性化を阻害する小分子である。ＰＩ−１０３は、ラパマイシン感受性（ｍＴＯＲＣ１）複合体の活性化を阻害する小分子である（Ｋｎｉｇｈｔら（２００６年）Ｃｅｌｌ．  １２５巻：７３３〜４７頁）。ＫＵ−００６３７９４は、用量依存的および時間依存的様式で、Ｓｅｒ２４４８におけるｍＴＯＲＣ１のリン酸化を阻害する小分子である。ＩＮＫ  １２８、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＣＨ５１３２７９９、ＷＹＥ−６８７は各々、ｍＴＯＲＣ１の小分子阻害剤である。ＰＦ−０４６９１５０２は、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する。ＧＤＣ−０９８０は、クラスＩ  ＰＩ３キナーゼおよびＴＯＲＣ１を阻害する経口的に生体利用可能な小分子である。Ｔｏｒｉｎ  １は、ｍＴＯＲの強力な小分子阻害剤である。ＷＡＹ−６００は、ｍＴＯＲの、強力なＡＴＰ競合性の選択的な阻害剤である。ＷＹＥ−１２５１３２は、ｍＴＯＲＣ１のＡＴＰ競合性の小分子阻害剤である。ＧＳＫ２１２６４５８は、ｍＴＯＲＣ１の阻害剤である。ＰＫＩ−５８７は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ｋγおよびｍＴＯＲの高度に強力な二重阻害剤である。ＰＰ−１２１は、ＰＤＧＦＲ、Ｈｃｋ、ｍＴＯＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＳｒｃおよびＡｂｌの多標的阻害剤である。ＯＳＩ−０２７は、それぞれ２２ｎＭおよび６５ｎＭのＩＣ５０を有する、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の選択的で強力な二重阻害剤である。Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９は、ＡＢＣＢ１／ＡＢＣＧ２に対する親和性を欠き、良好な脳透過性を有するｍＴＯＲＣ１の小分子阻害剤である（Ｌｉｎら（２０１３年）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ＤＯＩ：  １０．１００２／ｉｊｃ．２８１２６（印刷前の電子公開））。ＰＰ２４２は、選択的ｍＴＯＲ阻害剤である。ＸＬ７６５は、ｍＴＯＲ、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γおよびｐ１１０δについての、ｍＴＯＲ／ＰＩ３ｋの二重阻害剤である。ＧＳＫ１０５９６１５は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫγおよびｍＴＯＲの新規二重阻害剤である。ＷＹＥ−３５４は、ＨＥＫ２９３細胞（０．２μＭ〜５μＭ）およびＨＵＶＥＣ細胞（１０ｎＭ〜１μＭ）においてｍＴＯＲＣ１を阻害する。ＷＹＥ−３５４は、ｍＴＯＲの強力で特異的なＡＴＰ競合性阻害剤である。デフォロリムス（リダフォロリムス、ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９）は、選択的ｍＴＯＲ阻害剤である。
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中の他の成分
【０３４９】
本明細書に記載されるナノ粒子は、他の薬剤、賦形剤、または安定化剤を含む組成物中に存在させることができる。例えば、ナノ粒子の負のゼータ電位を増大させることにより安定性を増大させるために、ある特定の負に荷電した成分を添加することができる。負に荷電したこのような成分には、グリココール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸などからなる胆汁酸による胆汁酸塩、以下のホスファチジルコリン：パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリン、およびジパルミトイルホスファチジルコリンが含まれるレシチン（卵黄）ベースのリン脂質を含めたリン脂質が含まれるがこれらに限定されない。他のリン脂質は、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ｄｉｓｔｅａｒｙｏｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＳＰＣ）、水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、および他の関連化合物を含む。例えば、硫酸コレステリルナトリウムなど、負に荷電した界面活性剤または乳化剤もまた、添加剤として適する。
【０３５０】
一部の実施形態では、組成物が、ヒトへの投与に適する。一部の実施形態では、組成物が、獣医学の状況において、家庭用ペットおよび農業用動物などの哺乳動物への投与に適する。多種多様なｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）の適切な処方物が存在する（例えば、米国特許第５，９１６，５９６号および同第６，０９６，３３１号を参照されたい）。以下の処方物および方法は、例示的なものであるに過ぎず、全く限定的なものではない。経口投与に適する処方物は、（ａ）水、生理食塩液、またはオレンジジュースなどの希釈剤中に溶解させた有効量の化合物などの液体溶液、（ｂ）各々が、固体または顆粒として、所定量の有効成分を含有する、カプセル、小袋（ｓａｃｈｅｔ）、または錠剤、（ｃ）適切な液体中の懸濁物、および（ｄ）適切なエマルジョンからなる場合がある。錠剤形態は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、微晶質セルロース、アカシアガム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、保湿剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、防腐剤、矯味矯臭剤、および薬理学的に適合性の賦形剤のうちの１または複数を包含しうる。ロゼンジ形態は、矯味矯臭薬（通常はスクロースおよびアカシアガムまたはトラガカントガム）中の有効成分、ならびに、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアガムなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠、有効成分に加えて当技術分野で公知の賦形剤などの賦形剤を含有するエマルジョン、ゲルなどを含み得る。
【０３５１】
適するキャリア、賦形剤、および希釈剤の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、生理食塩溶液、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシ安息香酸塩およびプロピルヒドロキシ安息香酸塩、滑石、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油が含まれるがこれらに限定されない。処方物は、さらに、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、または矯味矯臭剤も含み得る。
【０３５２】
非経口投与に適する処方物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および処方物を、意図されるレシピエントの血液と適合性にする溶質を含有しうる水性および非水性で等張性の滅菌注射液と、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、安定化剤、および防腐剤を包含しうる水性および非水性の滅菌懸濁物とが含まれる。処方物は、アンプルおよびバイアルなど、単位用量または複数回用量の密封容器内に存在させることが可能であり、使用の直前に、注射用の滅菌液体賦形剤、例えば、水の添加だけを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ  （ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））条件下で保存することが可能である。既に説明した種類の滅菌粉末、滅菌顆粒、および滅菌錠剤から、即席の注射液および懸濁物を調製することができる。注射用処方物が好ましい。
【０３５３】
一部の実施形態では、例えば、５．０〜約８．０、約６．５〜約７．５、および約６．５〜約７．０のうちのおよそいずれかのｐＨ範囲を含む、ｐＨ範囲が約４．５〜約９．０となるように組成物を処方する。一部の実施形態では、例えば、約６．５、７、または８（約８など）のうちのいずれか以上を含む、組成物のｐＨを約６以上となるように処方する。また、グリセロールなど、適切な張度修飾剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を添加することにより、組成物を血液と等張性とすることもできる。
【０３５４】
免疫調節剤
本明細書に記載される方法は、一部の実施形態では、免疫調節剤と組み合わせたｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物の投与を含む。本明細書において使用される「免疫調節剤」とは、存在する場合、身体の免疫系を改変する、抑制するまたは刺激する治療剤を指す。免疫調節剤は、免疫系を活性化する組成物もしくは処方物（例えば、アジュバントまたはアクチベーター）、または免疫系を下方調節する組成物もしくは処方物を含むことができる。アジュバントは、アルミニウムをベースとする組成物、および細菌またはマイコバクテリアの細胞壁の成分を含む組成物を含むことができる。アクチベーターは、細胞免疫応答を刺激する抗原提示細胞を活性化する分子を含むことができる。例えば、アクチベーターは、免疫賦活剤ペプチドとすることができる。アクチベーターは、Ｔｏｌｌ様受容体ＴＬＲ−２、３、４、６、７、８もしくは９のアゴニスト、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ＴＮＦ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ２８、ＦＬＴ−３リガンド、またはＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５またはＩＬ−２１などのサイトカインが含まれ得るがこれらに限定されない。アクチベーターは、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＧＩＴＲ、４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＣＤ４０またはＨＶＥＭのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体）などの、Ｔ細胞上の活性化性受容体（共刺激受容体を含む）のアゴニストを含むことができる。アクチベーターはまた、免疫抑制剤である、ＩＬ−１０、ＩＬ−３５、ＦａｓＬ、ＴＧＦ−β、インドールアミン−２，３ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）またはシクロホスファミドの阻害剤などの免疫抑制剤の活性を阻害する化合物、またはＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、Ｂ７−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲまたはＴＩＭ３のアンタゴニスト（例えば、アンタゴニスト抗体）などの免疫チェックポイントの活性を阻害する化合物を含むことができる。アクチベーターはまた、ＣＤ４０、ＣＤ８０またはＣＤ８６などの共刺激分子を含むことができる。免疫調節剤はまた、ＩＬ−１２ｐ７０に対する抗体、Ｔｏｌｌ様受容体ＴＬＲ−２、３、４、５、６、８または９のアンタゴニスト、またはシクロホスファミド、シクロスポリンＡもしくはＦＫ５０６などの免疫機能の一般的な抑制剤などの免疫系を下方調節する薬剤を含むことができる。目的の他の抗体には、例えば、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）を含めた、腫瘍細胞の標的に指向されたものが含まれる。これらの薬剤（例えば、アジュバント、アクチベーターまたは下方調節剤）は、最適な免疫応答を形成するよう組み合わせることができる。
【０３５５】
インドールアミン−２，３ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）酵素は、必須アミノ酸であるトリプトファンの分解を触媒し、がんを免疫系から逃れさせ得るその役割のため、がん免疫療法における重要な標的として出現した。ＩＤＯ活性は、トリプトファンの欠損をもたらし、これは、腫瘍の微小環境内での細胞傷害性Ｔ細胞を飢えさせる。さらに、得られたトリプトファン代謝産物は、制御性Ｔ細胞を活性化し、これにより、腫瘍への免疫応答がさらに抑制される。ＩＤＯは、多数のがんにおいて、抗原提示細胞によって過剰発現され、高いＩＤＯ発現は、卵巣がん、ＡＭＬ、子宮内膜癌、結腸がんおよび黒色腫を含めた、いくつかのがんにおいて、不良な転帰に相関しているように思われる。ＩＤＯを遮断すると、腫瘍に対する免疫応答が増強される。ＩＤＯ阻害剤には、１−メチル−［Ｄ］−トリプトファン（Ｄ−１ＭＴ、ＮＳＣ−７２１７８２）、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）（ＩＮＣＢ２４３６０）、ノルハルマン（β−カルボリン）、ロスマリン酸およびＣＯＸ−２阻害剤などの、小分子または抗体をベースとする阻害剤が含まれるがこれらに限定されない。
【０３５６】
本明細書で用いられる用語「免疫チェックポイント阻害剤」、「チェックポイント阻害剤」などは、免疫系の制御機構の活性を阻害する化合物を指す。免疫系チェックポイントまたは免疫チェックポイントは、自己寛容を維持するよう、または付随的な組織損傷を最小化するために生理学的免疫応答の期間および大きさをモジュレートするように、一般に作用する免疫系における阻害性経路である。チェックポイント阻害剤は、その経路においてタンパク質の活性を阻害することにより、免疫系チェックポイントを阻害することができる。免疫系チェックポイントタンパク質には、細胞傷害性Ｔ−リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４）、プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）、プログラム細胞死１リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）、Ｂ７−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｔ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ３）、Ｂ−およびＴ−リンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、Ｔ細胞活性化のＶ−ドメイン免疫グロブリン（Ｉｇ）含有サプレッサ（ＶＩＳＴＡ）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）およびＡ２Ａアデノシン受容体（Ａ２ａＲ）が含まれるがこれらに限定されない。したがって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、Ｂ７−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲまたはＴＩＭ３のアンタゴニストを含む。例えば、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、Ｂ７−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲまたはＴＩＭ３に結合して、それらの機能を拮抗する抗体が、チェックポイント阻害剤である。さらに、免疫系チェックポイントの阻害機能を阻害する任意の分子（例えば、ペプチド、核酸、小分子など）が、免疫チェックポイント阻害剤である。
【０３５７】
シロリムス、その誘導体および他のｍＴＯＲ阻害剤は、免疫抑制剤として一般に見なされ、したがって、治療の主目的は、標的細胞または疾患に対する免疫系を活性化することなので、がん免疫抗体薬（例えば、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１）とｍＴＯＲ阻害剤とを組み合わせることには関心が持たれてこなかった。しかし、本発明者らは、ｍＴＯＲ阻害剤、具体的にはＡＢＩ−００９（シロリムスのアルブミン結合性ナノ粒子）を使用すると、例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはメモリーＴ細胞などのＴ細胞を含めた免疫系を活性化して、疾患に対するこのようながん免疫薬剤の活性がさらに改善され得ることを提案する。
【０３５８】
ＣＴＬＡ−４は、免疫のチェックポイント分子であり、この分子は、活性化されたＴ細胞上で上方調節される。抗ＣＴＬＡ４  ｍＡｂは、ＣＴＬＡ−４とＣＤ８０／８６との相互作用を遮断して、免疫抑制機構をオフにして、ＤＣによるＴ細胞の連続的な刺激を可能にすることができる。ＣＴＬＡ−４、イピリムマブおよびトレメリムマブを対象とする、２種のＩｇＧ  ｍＡｂが、いくつかの適応症に関して臨床試験において試験されている。イピリムマブは、黒色腫を処置するために、ＦＤＡによって承認されている。
【０３５９】
ＰＤ−１は、Ｔ細胞活性化および耐性を調節する、共刺激分子のＢ７／ＣＤ２８ファミリーの一部であり、したがって、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体は、耐性の克服に有用となり得る。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の関わりにより、Ｔ細胞エフェクター機能、サイトカイン分泌および増殖が阻害される（Ｔｕｒｎｉｓら、ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １巻（７号）：１１７２〜１１７４頁、２０１２年）。高レベルのＰＤ−１は、Ｔ細胞の消耗、または慢性的な刺激を伴う。さらに、ＰＤ−１発現の増加は、がん患者における生存の低下に相関している。ニボルマブは、切除不能なまたは転移性の黒色腫、および扁平上皮非小細胞肺がんを処置するためにＦＤＡに承認されたＰＤ−１に対するヒトｍＡｂである。
【０３６０】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体における免疫応答を増強し、サイトカイン、ケモカイン、幹細胞増殖因子、リンホトキシン、造血因子、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、エリスロポエチン、トロンボポエチン、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ）、ＴＮＦ−ベータ、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン−ラムダ、「Ｓ１因子」と表される幹細胞増殖因子、ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、チロキシン、インスリン、プロインスリン、リラキシン、プロレラキシン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、肝細胞増殖因子、プロスタグランジン、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、ＯＢタンパク質、ミュラー管抑制物質、マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮細胞増殖因子、インテグリン、ＮＧＦ−ベータ、血小板増殖因子、ＴＧＦ−アルファ、ＴＧＦ−ベータ、インスリン様成長因子−Ｉ、インスリン様成長因子−ＩＩ、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２５、ＬＩＦ、ＦＬＴ−３、アンジオスタチン、トロンボスポンジン、エンドスタチン、リンホトキシン、サリドマイド、レナリドマイドまたはポマリドマイドが含まれ得るがこれらに限定されない。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドもしくはその鏡像異性体または鏡像異性体の混合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体または多形である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドもしくはその鏡像異性体または鏡像異性体の混合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体または多形である。
【０３６１】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫応答を増強し、抗ＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブ）、抗ＰＤ−１（例えば、ニボルマブ、ピジリズマブおよびペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６およびアベルマブ）、抗ＰＤ−Ｌ２、抗ＬＡＧ３（例えば、ＢＭＳ−９８６０１６またはＣ９Ｂ７Ｗ）、抗Ｂ７−１、抗Ｂ７−Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、抗Ｂ７−Ｈ４、抗ＴＩＭ３、抗ＢＴＬＡ、抗ＶＩＳＴＡ、抗ＫＩＲ（例えば、リリルマブおよびＩＰＨ２１０１）、抗Ａ２ａＲ、抗ＣＤ５２（例えば、アレムツズマブ）、抗ＩＬ−１０、抗ＩＬ−３５、抗ＦａｓＬおよび抗ＴＧＦ−β（例えば、フレソルミマブ）からなる群より選択されるアンタゴニスト抗体が含まれ得るがこれらに限定されない。一部の実施形態では、抗体は、アンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ヒトである、またはヒト化されている。
【０３６２】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体における免疫応答を増強し、抗ＣＤ２８、抗ＯＸ４０（例えば、ＭＥＤＩ６４６９）、抗ＩＣＯＳ（例えば、ＪＴＸ−２０１１、Ｊｏｕｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＧＩＴＲ（例えば、ＴＲＸ５１８）、抗４−１ＢＢ（例えば、ＢＭＳ−６６３５１３およびＰＦ−０５０８２５６６）、抗ＣＤ２７（例えば、ＶａｒｌｉｌｕｍａｂおよびｈＣＤ２７．１５）、抗ＣＤ４０（例えば、ＣＰ８７０，８９３）、および抗ＨＶＥＭからなる群より選択される抗体を含み得るが、これらに限定されない。一部の実施形態では、抗体は、アゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である。
【０３６３】
従って、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量の免疫調節剤を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫賦活薬である。一部の実施形態では、免疫賦活薬は、免疫系を直接的に刺激する。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＩＭｉＤ（登録商標）（Ｃｅｌｇｅｎｅ）である。ＩＭｉＤ（登録商標）化合物は、専売の小分子、免疫系をモジュレートする経口利用可能な化合物、および複数の作用機序を介する他の生物学的標的である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、小分子または抗体をベースとするＩＤＯ阻害剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、サイトカイン、ケモカイン、幹細胞増殖因子、リンホトキシン、造血因子、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、エリスロポエチン、トロンボポエチン、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ）、ＴＮＦ−ベータ、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン−ラムダ、「Ｓ１因子」と表される幹細胞増殖因子、ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、チロキシン、インスリン、プロインスリン、リラキシン、プロレラキシン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、肝細胞増殖因子、プロスタグランジン、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、ＯＢタンパク質、ミュラー管抑制物質、マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮細胞増殖因子、インテグリン、ＮＧＦ−ベータ、血小板増殖因子、ＴＧＦ−アルファ、ＴＧＦ−ベータ、インスリン様成長因子−Ｉ、インスリン様成長因子−ＩＩ、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２５、ＬＩＦ、ＦＬＴ−３、アンジオスタチン、トロンボスポンジン、エンドスタチン、リンホトキシン、サリドマイド、レナリドマイドおよびポマリドマイドからなる群より選択される。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドもしくはその鏡像異性体または鏡像異性体の混合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体または多形である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドもしくはその鏡像異性体または鏡像異性体の混合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体または多形である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、Ｔ細胞上の活性化受容体（同時刺激性受容体を含む）を標的とするアゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、抗ＣＤ２８、抗ＯＸ４０（例えば、ＭＥＤＩ６４６９）、抗ＩＣＯＳ（例えば、ＪＴＸ−２０１１、Ｊｏｕｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＧＩＴＲ（例えば、ＴＲＸ５１８）、抗４−１ＢＢ（例えば、ＢＭＳ−６６３５１３およびＰＦ−０５０８２５６６）、抗ＣＤ２７（例えば、ＶａｒｌｉｌｕｍａｂおよびｈＣＤ２７．１５）、抗ＣＤ４０（例えば、ＣＰ８７０，８９３）、および抗ＨＶＥＭからなる群より選択されるアゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト性抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、抗ＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブ）、抗ＰＤ−１（例えば、ニボルマブ、ピディリズマブ、およびペンブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、およびアベルマブ）、抗ＰＤ−Ｌ２、抗ＬＡＧ３（例えば、ＢＭＳ−９８６０１６またはＣ９Ｂ７Ｗ）、抗Ｂ７−１、抗Ｂ７−Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、抗Ｂ７−Ｈ４、抗ＴＩＭ３、抗ＢＴＬＡ、抗ＶＩＳＴＡ、抗ＫＩＲ（例えば、ＬｉｒｉｌｕｍａｂおよびＩＰＨ２１０１）、抗Ａ２ａＲ、抗ＣＤ５２（例えば、アレムツズマブ）、抗ＩＬ−１０、抗ＩＬ−３５、抗ＦａｓＬ、および抗ＴＧＦ−β（例えば、フレソリムマブ）からなる群より選択されるアンタゴニスト性抗体である。
【０３６４】
一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、個体の免疫系を直接、刺激する免疫賦活剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするアンタゴニスト抗体である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、サイトカイン、ケモカイン、幹細胞増殖因子、リンホトキシン、造血因子、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、エリスロポエチン、トロンボポエチン、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ）、ＴＮＦ−ベータ、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン−ラムダ、「Ｓ１因子」と表される幹細胞増殖因子、ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、チロキシン、インスリン、プロインスリン、リラキシン、プロレラキシン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、肝細胞増殖因子、プロスタグランジン、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、ＯＢタンパク質、ミュラー管抑制物質、マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮細胞増殖因子、インテグリン、ＮＧＦ−ベータ、血小板増殖因子、ＴＧＦ−アルファ、ＴＧＦ−ベータ、インスリン様成長因子−Ｉ、インスリン様成長因子−ＩＩ、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２５、ＬＩＦ、ＦＬＴ−３、アンジオスタチン、トロンボスポンジン、エンドスタチン、リンホトキシン、サリドマイド、レナリドマイドおよびポマリドマイドからなる群より選択される。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドもしくはその鏡像異性体または鏡像異性体の混合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体または多形である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドもしくはその鏡像異性体、または鏡像異性体の混合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体または多形である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、抗ＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブ）、抗ＰＤ−１（例えば、ニボルマブ、ピジリズマブおよびペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６およびアベルマブ）、抗ＰＤ−Ｌ２、抗ＬＡＧ３（例えば、ＢＭＳ−９８６０１６またはＣ９Ｂ７Ｗ）、抗Ｂ７−１、抗Ｂ７−Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、抗Ｂ７−Ｈ４、抗ＴＩＭ３、抗ＢＴＬＡ、抗ＶＩＳＴＡ、抗ＫＩＲ（例えば、リリルマブおよびＩＰＨ２１０１）、抗Ａ２ａＲ、抗ＣＤ５２（例えば、アレムツズマブ）、抗ＩＬ−１０、抗ＩＬ−３５、抗ＦａｓＬおよび抗ＴＧＦ−β（例えば、フレソルミマブ）からなる群より選択されるアンタゴニスト抗体である。
【０３６５】
一部の実施形態では、免疫調節剤は、式Ｉ
【化１】
2018526334.tif 000002
の化合物またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマー混合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは多形である［式中、
Ｒ１は、Ｈ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれハロであり、
Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、Ｑは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）または−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素またはアルキルである］。
【０３６６】
一部の実施形態では、免疫調節剤は、式Ｉの化合物またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマー混合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは多形である［式中、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれハロであり、
Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、Ｑは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル；シクロアルキルアルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）または−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
各Ｒ１は、独立に、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素またはアルキルである］。
【０３６７】
一部の実施形態では、免疫調節剤は、
【化２】
2018526334.tif 000003
【化３】
2018526334.tif 000004
【化４】
2018526334.tif 000005
からなる群より選択される化合物である。
【０３６８】
一部の実施形態では、免疫調節剤は、アリールメトキシイソインドリン化合物である。本明細書で提供される特定のアリールメトキシイソインドリン化合物には、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第８，５１８，９７２号に記載されるものなどの化合物が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、代表的なアリールメトキシイソインドリン化合物は、式ＩＩ
【化５】
2018526334.tif 000006
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体である｛式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ１は、−Ｙ−Ｒ３であり、
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリールもしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリール［ここで、アリールは、以下の１または複数により任意選択で置換されている：それ自体が１もしくは複数のハロゲンにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；それ自体が１もしくは複数のハロゲンにより置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；オキソ；アミノ；カルボキシル；シアノ；ヒドロキシル；ハロゲン；６〜１０員のアリールもしくはヘテロアリール（１または複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはハロゲンにより任意選択で置換されている）；−ＣＯＮＨ２；または−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキルは、１または複数のハロゲンにより任意選択で置換されていてよい）］；
−（ＣＨ２）−複素環、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−複素環もしくは−（ＣＨ２）ｎ、−Ｏ−複素環［ここで、複素環は、以下の１または複数により任意選択で置換されている：それ自体が１もしくは複数のハロゲンにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；それ自体が１もしくは複数のハロゲンにより置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；オキソ；アミノ；カルボキシル；シアノ；ヒドロキシル；ハロゲン；６〜１０員のアリールもしくはヘテロアリール（１または複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはハロゲンにより任意選択で置換されている）；−ＣＯＮＨ２；または−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキルは、１または複数のハロゲンにより任意選択で置換されていてよい）］；または
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールもしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロアリール［ここで、ヘテロアリールは、以下の１または複数により任意選択で置換されている：それ自体が１もしくは複数のハロゲンにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；それ自体が１もしくは複数のハロゲンにより置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；オキソ；アミノ；カルボキシル；シアノ；ヒドロキシル；ハロゲン；６〜１０員のアリールもしくはヘテロアリール（１または複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはハロゲンにより任意選択で置換されている）；−ＣＯＮＨ２；または−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキルは、１または複数のハロゲンにより任意選択で置換されていてよい）］であり、
ｎは、０、１、２または３である｝。
【０３６９】
一部の実施形態では、免疫調節剤は、式
【化６】
2018526334.tif 000007
を有する式ＩＩの化合物である。
【０３７０】
一部の実施形態では、免疫調節剤は、置換キナゾリノン化合物である。本明細書で提供される特定の置換キナゾリノン化合物には、各々その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第７，６３５，７００号、２０１２年９月１３日公開の米国特許公開第２０１２／０２３０９８３号、および２０１４年１１月６日公開の米国特許公開第２０１４／０３２８８３２号に記載されるものなどの化合物が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、代表的な置換キナゾリノン化合物は、式ＩＩＩ
【化７】
2018526334.tif 000008
【０３７１】
の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および立体異性体である［式中、
Ｒ１は、水素；ハロ；−（ＣＨ２）ｎＯＨ；１もしくは複数のハロにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；１もしくは複数のハロにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；または−（ＣＨ２）ｎＮＨＲａ（ここで、Ｒａは、水素；１もしくは複数のハロにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員のアリール）；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員のアリール）または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員のヘテロアリール）（ここで、アリールまたはヘテロアリールは、以下の１または複数により任意選択で置換されている：ハロ；−ＳＣＦ３；それ自体が１もしくは複数のハロにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；またはそれ自体が１もしくは複数のハロにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）；−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル（ここで、アルキルは、１または複数のハロにより任意選択で置換されている）；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル）；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＲｃ（ここで、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立に、水素；１もしくは複数のハロにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；１もしくは複数のハロにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；または以下の１もしくは複数により任意選択で置換されている６〜１０員のアリール：ハロ；それ自体が１もしくは複数のハロにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；またはそれ自体が１もしくは複数のハロにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）である）；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員のアリール）であり、
Ｒ２は、水素；−（ＣＨ２）ｎＯＨ；フェニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；または１もしくは複数のハロにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３は、水素；または１もしくは複数のハロにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎは、０、１、または２である］。
【０３７２】
一部の実施形態では、代表的な置換キナゾリノン化合物は、式ＩＶ
【化８】
2018526334.tif 000009
の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および立体異性体である［式中、
Ｒ４は、水素；ハロ；−（ＣＨ２）ｎＯＨ；１もしくは複数のハロにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；または１もしくは複数のハロにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ５は、水素；−（ＣＨ２）ｎＯＨ；フェニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；または１もしくは複数のハロにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ６は、水素；または１もしくは複数のハロにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎは、０、１、または２である］。
【０３７３】
一実施形態では、Ｒ４は、水素である。別の実施形態では、Ｒ４は、ハロである。別の実施形態では、Ｒ４は、１または複数のハロにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＯＨまたはヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ４は、１または複数のハロにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【０３７４】
一実施形態では、Ｒ５は、水素である。別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎＯＨまたはヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ５は、フェニルである。別の実施形態では、Ｒ５は、１または複数のハロにより任意選択で置換されている−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ５は、１または複数のハロにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０３７５】
一実施形態では、Ｒ６は、水素である。別の実施形態では、Ｒ６は、１または複数のハロにより任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０３７６】
一実施形態では、ｎは、０である。別の実施形態では、ｎは、１である。別の実施形態では、ｎは、２である。
【０３７７】
本明細書で提供される化合物は、上述のＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎの組合せのいずれかを包含する。
【０３７８】
特定の一実施形態では、Ｒ４は、メチルである。別の実施形態では、Ｒ４は、メトキシである。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ４は、ＦまたはＣｌである。
【０３７９】
別の特定の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＦ３である。
【０３８０】
従って、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）式Ｉ〜ＩＶの化合物からなる群より選択される有効量の免疫調節剤を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量の式Ｉの化合物またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマー混合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは多形を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、個体にａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量の式ＩＩの化合物またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマー混合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは多形を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量の式ＩＩＩの化合物またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマー混合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは多形を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量の式ＩＶの化合物またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマー混合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレートもしくは多形を投与するステップを含む方法が提供される。
【０３８１】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
本明細書に記載される方法は、一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と組み合わせたｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物の投与を含む。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、皮膚および末梢性Ｔ細胞リンパ腫において、単剤として大きな臨床的利益があることを実証しており、これらの適応症に関してＦＤＡによる承認を受けている。
【０３８２】
ヒストンデアセチラーゼは、４つのクラス：クラス−Ｉ（ＨＤＡＣ１、２、３、８）、クラス−ＩＩａ（ＨＤＡＣ４、５、７、９）、クラス−ＩＩｂ（ＨＤＡＣ６、１０）、クラス−ＩＩＩ（ＳＩＲＴ１−７）およびクラス−ＩＶ（ＨＤＡＣ１１）に分類される。これらのクラスは、細胞内局在化（クラス−Ｉ  ＨＤＡＣは、核内に存在しており、クラス−ＩＩ酵素は、細胞質である）およびそれらの細胞内標的の点で異なる。ＨＤＡＣは、通常、標的ヒストンタンパク質に会合しているが、最近の研究により、がん細胞において、遺伝子発現、ＤＮＡ複製および修復、ｃｄｌ周期進行、細胞骨格再構築およびタンパク質シャペロン活性を含めた、様々な機能と関連する１，７５０の非ヒストンタンパク質上に少なくとも３，６００のアセチル化部位があることが明らかになっている。非選択的なＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）を用いる臨床試験は、効力があることを示したが、疲労、下痢および血小板減少症などの副作用により制限される。
【０３８３】
ＨＤＡＣ阻害剤には、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１、ＣＡＳ４１４８６４−００−９）、タセジナリン（Ｎ−アセチルジナリン、ＣＩ−９９４）、ギビノスタット（ガビノスタット、ＩＴＦ２３５７）、ＦＲＭ−０３３４（ＥＶＰ−０３３４）、レスベラトロール（ＳＲＴ５０１）、ＣＵＤＣ−１０１、クイシノスタット（ＪＮＪ−２６４８１５８５）、アベキシノスタット（ＰＣＩ−２４７８１）、ダシノスタット（ＬＡＱ８２４、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４）、バルプロ酸、４−（ジメチルアミノ）Ｎ−［６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル］−ベンズアミド（ＨＤＡＣ１阻害剤）、４−ヨードスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６阻害剤）、ロミデプシン（クラス−ＩのＨＤＡＣを主に対象とするＨＤＡＣ阻害活性を有する環式テトラペプチド）、１−ナフトヒドロキサム酸（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６阻害剤）、アミノ−ベンズアミドバイアスエレメントをベースとするＨＤＡＣ阻害剤（例えば、モセチノスタット（ＭＧＣＤ１０３）およびエンチノスタット（ＭＳ２７５）であり、これらは、ＨＤＡＣ１、２および３に対して非常に選択的である）、ＡＮ−９（ＣＡＳ１２２１１０−５３−６）、ＡＰＨＡ化合物８（ＣＡＳ６７６５９９−９０−９）、アピシジン（ＣＡＳ１８３５０６−６６−３）、ＢＭＬ−２１０（ＣＡＳ５３７０３４−１７−６）、サレルマイド（ＣＡＳ１１０５６９８−１５−４）、スベロイルビス−ヒドロキサム酸（ＣＡＳ３８９３７−６６−５）（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ３阻害剤）、ブチリルヒドロキサム酸（ＣＡＳ４３１２−９１−８）、ＣＡＹ１０６０３（ＣＡＳ１０４５７９２−６６−２）（ＨＤＡＣ６阻害剤）、ＣＢＨＡ（ＣＡＳ１７４６６４−６５−４）、リコリノスタット（ＡＣＹ１２１５、ロシリノスタット）、トリコスタチン−Ａ、ＷＴ−１６１、ツバシンおよびＭｅｒｃｋ６０が含まれるがこれらに限定されない。
【０３８４】
一部の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣの、ヌクレオチドをベースとする、またはタンパク質／ペプチドをベースとする阻害剤である。例えば、ＨＤＡＣのヌクレオチドをベースとする阻害剤には、短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ロックされた核酸（ＬＮＡ）、ＤＮＡ、ペプチド−核酸（ＰＮＡ）、モルホリノおよびアプタマーが含まれ得るがこれらに限定されない。一部の実施形態では、ヌクレオチドをベースとする阻害剤は、少なくとも１つの修飾塩基からなる。一部の実施形態では、ヌクレオチドをベースとする阻害剤は、ＨＤＡＣのｍＲＮＡに結合し、その翻訳を低減するもしくは阻害する、またはその分解を増加させる。一部の実施形態では、ヌクレオチドをベースとする阻害剤は、細胞および／または被験体における、ＨＤＡＣの発現（例えば、ｍＲＮＡ転写物および／またはタンパク質レベルにおいて）を低下させる。一部の実施形態では、ヌクレオチドをベースとする阻害剤は、ＨＤＡＣに結合して、その酵素活性を低下させる。
【０３８５】
ＨＤＡＣのタンパク質またはペプチドをベースとする阻害剤には、ペプチド、組換えタンパク質および抗体またはその断片が含まれ得るがこれらに限定されない。タンパク質またはペプチドをベースとする阻害剤は、少なくとも１つの非天然アミノ酸からなることができる。一部の実施形態では、タンパク質またはペプチドをベースとする阻害剤は、細胞および／または被験体における、ＨＤＡＣの発現（例えば、ｍＲＮＡ転写物および／またはタンパク質レベルにおいて）を低下させる。一部の実施形態では、タンパク質またはペプチドをベースとする阻害剤は、ＨＤＡＣに結合して、その酵素活性を低下させる。
【０３８６】
本明細書に記載されるタンパク質に対する、ヌクレオチドをベースとする阻害剤もしくはタンパク質／ペプチドをベースとする阻害剤を特定および／または生成する方法は、一般に、当分野において公知である。
【０３８７】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１、ＣＡＳ４１４８６４−００−９）、タセジナリン（Ｎ−アセチルジナリン、ＣＩ−９９４）、ギビノスタット（ガビノスタット、ＩＴＦ２３５７）、ＦＲＭ−０３３４（ＥＶＰ−０３３４）、レスベラトロール（ＳＲＴ５０１）、ＣＵＤＣ−１０１、クイシノスタット（ＪＮＪ−２６４８１５８５）、アベキシノスタット（ＰＣＩ−２４７８１）、ダシノスタット（ＬＡＱ８２４、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４）、バルプロ酸、４−（ジメチルアミノ）Ｎ−［６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル］−ベンズアミド（ＨＤＡＣ１阻害剤）、４−ヨードスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６阻害剤）、ロミデプシン（クラス−ＩのＨＤＡＣを主に対象とするＨＤＡＣ阻害活性を有する環式テトラペプチド）、１−ナフトヒドロキサム酸（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６阻害剤）、アミノ−ベンズアミドバイアスエレメントをベースとするＨＤＡＣ阻害剤（例えば、モセチノスタット（ＭＧＣＤ１０３）およびエンチノスタット（ＭＳ２７５）であり、これらは、ＨＤＡＣ１、２および３に対して非常に選択的である）、ＡＮ−９（ＣＡＳ１２２１１０−５３−６）、ＡＰＨＡ化合物８（ＣＡＳ６７６５９９−９０−９）、アピシジン（ＣＡＳ１８３５０６−６６−３）、ＢＭＬ−２１０（ＣＡＳ５３７０３４−１７−６）、サレルマイド（ＣＡＳ１１０５６９８−１５−４）、スベロイルビス−ヒドロキサム酸（ＣＡＳ３８９３７−６６−５）（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ３阻害剤）、ブチリルヒドロキサム酸（ＣＡＳ４３１２−９１−８）、ＣＡＹ１０６０３（ＣＡＳ１０４５７９２−６６−２）（ＨＤＡＣ６阻害剤）、ＣＢＨＡ（ＣＡＳ１７４６６４−６５−４）、リコリノスタット（ＡＣＹ１２１５、ロシリノスタット）、トリコスタチン−Ａ、ＷＴ−１６１、ツバシンおよびＭｅｒｃｋ６０が含まれ得るがこれらに限定されない。
【０３８８】
したがって、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つだけのＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＨＤＡＣの１つだけのクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、２つもしくはそれよりも多いＨＤＡＣ、またはＨＤＡＣの２つもしくはそれよりも多いクラスに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに特異的である。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１、ＣＡＳ４１４８６４−００−９）、タセジナリン（Ｎ−アセチルジナリン、ＣＩ−９９４）、ギビノスタット（ガビノスタット、ＩＴＦ２３５７）、ＦＲＭ−０３３４（ＥＶＰ−０３３４）、レスベラトロール（ＳＲＴ５０１）、ＣＵＤＣ−１０１、クイシノスタット（ＪＮＪ−２６４８１５８５）、アベキシノスタット（ＰＣＩ−２４７８１）、ダシノスタット（ＬＡＱ８２４、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４）、バルプロ酸、４−（ジメチルアミノ）Ｎ−［６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル］−ベンズアミド（ＨＤＡＣ１阻害剤）、４−ヨードスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６阻害剤）、ロミデプシン（クラスＩのＨＤＡＣを主に対象とするＨＤＡＣ阻害活性を有する環式テトラペプチド）、１−ナフトヒドロキサム酸（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６阻害剤）、アミノ−ベンズアミドバイアスエレメントをベースとするＨＤＡＣ阻害剤（例えば、モセチノスタット（ＭＧＣＤ１０３）およびエンチノスタット（ＭＳ２７５）であり、これらは、ＨＤＡＣ１、２および３に対して非常に選択的である）、ＡＮ−９（ＣＡＳ１２２１１０−５３−６）、ＡＰＨＡ化合物８（ＣＡＳ６７６５９９−９０−９）、アピシジン（ＣＡＳ１８３５０６−６６−３）、ＢＭＬ−２１０（ＣＡＳ５３７０３４−１７−６）、サレルマイド（ＣＡＳ１１０５６９８−１５−４）、スベロイルビス−ヒドロキサム酸（ＣＡＳ３８９３７−６６−５）（ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ３阻害剤）、ブチリルヒドロキサム酸（ＣＡＳ４３１２−９１−８）、ＣＡＹ１０６０３（ＣＡＳ１０４５７９２−６６−２）（ＨＤＡＣ６阻害剤）、ＣＢＨＡ（ＣＡＳ１７４６６４−６５−４）、リコリノスタット（ＡＣＹ１２１５、ロシリノスタット）、トリコスタチン−Ａ、ＷＴ−１６１、ツバシンおよびＭｅｒｃｋ６０からなる群より選択される。一部の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。
【０３８９】
キナーゼ阻害剤
本明細書に記載される方法は、一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）と組み合わせたｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物の投与を含む。キナーゼ阻害剤は、非小細胞肺がん、腎細胞癌および慢性骨髄性白血病を含めたいくつかの適応症に対して、単剤として有意な臨床的利益があることを実証しており、これらの適応症に対してＦＤＡによる承認を受けている。
【０３９０】
キナーゼは、高エネルギーのホスフェート供与分子から特定の基質へのホスフェート基の移動を触媒する酵素である。キナーゼは、ホスホトランスフェラーゼのより大きなファミリーの一部である。分子のリン酸化状態は、それがタンパク質、脂質または炭水化物であるかにかかわらず、その活性、反応性および／またはその他の分子への結合能力に影響を及ぼすことができる。したがって、キナーゼは、代謝、細胞シグナル伝達、タンパク質調節、細胞輸送、分泌プロセス、および他の多くの細胞経路において重要である。
【０３９１】
タンパク質キナーゼは、タンパク質に作用し、セリン、スレオニン、チロシンおよび／またはヒスチジン残基上で、そのタンパク質をリン酸化する。リン酸化は、多くの方法において、タンパク質の機能を改変することができる。リン酸化は、タンパク質の活性を向上または低下させることができる、タンパク質を安定化することができる、または破壊のためにタンパク質に印を付けることができる、特定の細胞コンパートメント内にタンパク質を局在化することができる、およびリン酸化は、他のタンパク質との相互作用を開始または撹乱することができる。タンパク質キナーゼは、すべてのキナーゼの大部分を構成し、幅広く研究されている。これらのキナーゼは、ホスファターゼと組み合わされて、タンパク質および酵素調節、ならびに細胞におけるシグナル伝達において大きな役割を果たす。
【０３９２】
「キナーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、分子および医薬品を指し、その被験体への投与によりキナーゼが阻害される。チロシンキナーゼ阻害剤の例には、アパチニブ、カボザニチニブ、カネルチニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ホスタマチニブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、ラパチニブ、リニファニブ、モテサニブ、ムブリチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、ラドチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バタラニブおよびベムラフェニブが含まれるがこれらに限定されない。
【０３９３】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤には、アパチニブ、カボザニチニブ、カネルチニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ホスタマチニブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、ラパチニブ、リニファニブ、モテサニブ、ムブリチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、ラドチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バタラニブおよびベムラフェニブが含まれ得るがこれらに限定されない。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、キナーゼの１つ超のクラスを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのうちの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤はニロチニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤はソラフェニブである。
【０３９４】
従って、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスまたはその誘導体）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；ならびにｂ）有効量のキナーゼ阻害剤を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、１つ超のクラスのキナーゼを阻害する（例えば、チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼ、およびセリン／スレオニンキナーゼの１つ超の阻害剤）。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、アパチニブ、カボザンチニブ、カネルチニブ、クレノラニブ（crenolanib）、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ（foretinib）、フォスタマチニブ（fostamatinib）、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、ラパチニブ、リニファニブ、モテサニブ、ムブリチニブ（mubritinib）、ニロチニブ、ニンテダニブ、ラドチニブ（radotinib）、ソラフェニブ、スニチニブ、バタラニブ、およびベムラフェニブからなる群より選択される。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。
【０３９５】
がんワクチン
一部の実施形態の本明細書に記載される方法は、がんワクチン（例えば、自家もしくは同種腫瘍細胞、またはＴＡＡを使用して調製されたワクチン）と組み合わされたｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物の投与を含む。がんワクチンは、急性骨髄性白血病および濾胞性リンパ腫を含めたいくつかの血液学的悪性疾患のための治療における著しい臨床的な利益を実証した。
【０３９６】
がんワクチンは、個体の免疫系がＴＡＡに応答して悪性細胞を除去する免疫応答を開始する能力を高める活性な免疫療法の形態である（Ｍｅｌｅｒｏ，Ｉ．ら（２０１４年）．Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１１巻（９号）、５０９〜５２４頁）。がんワクチンは、複数の不確定な抗原を標的とするよう、または所与の抗原もしくは抗原の群を特異的に標的とするよう設計され得る。多価ワクチンは、腫瘍細胞全体に由来するもの、あるいは腫瘍細胞と融合された、腫瘍に由来するＤＮＡもしくはＲＮＡでトランスフェクトされた、または腫瘍細胞に由来する溶解物を負荷された樹状細胞に由来するものなどの、自己細胞または同種異系細胞から調製することができる。抗原特異的ワクチンは、狭いエピトープ特異性を有する短鎖ペプチドもしくは複数エピトープを有する長鎖ペプチドを含めた単一抗原から、またはいくつかの異なる抗原の混合物から調製することができる。
【０３９７】
がんワクチンにおける抗原の免疫原性は、抗原を１または複数のアジュバントと組み合わせるなどによって、いくつかの方法で高めることができる。アジュバントは、タイプ１Ｔヘルパー細胞（ＴＨ１）および細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の活性化などの、がん免疫療法に対する所望の免疫応答を誘発するよう選択することができる。がんワクチンに有用なアジュバントには、例えば、ミョウバン（水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウム）、微生物および細菌性誘導体（カルメット−ゲラン杆菌、ＣｐＧ、Ｄｅｔｏｘ  Ｂ、モノホスホリル脂質Ａ、およびポリＩ：Ｃ）、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、油エマルジョンまたは界面活性剤（例えば、ＡＳ０２、ＡＳ０３、ＭＦ５９、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡー５１（商標）およびＱＳ２１）、微粒子（例えば、ＡＳ０４、ポリラクチドｃｏ−グリコリドおよびウイロソーム）、ウイルスベクター（例えば、アデノウイルス、ワクシニアおよび鶏痘）、デルタイヌリンをベースとする合成多糖類、イミダゾキノリン（ｉｍｉｄｚａｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）、サポニン、フラジェリンおよび天然または合成サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−αおよびＧＭ−ＣＳＦ）が含まれる。例えば、Ｂａｎｄａｙ，  Ａ．  Ｈ．ら（２０１５年）．  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、３７巻（１号）、１〜１１頁およびＭｅｌｅｒｏ，Ｉ．ら（上記）を参照のこと。抗原およびアジュバントはまた、がんワクチンの効力を向上させるために、免疫原性送達ビヒクルにパッケージされ得る。このような送達ビヒクルには、リポソームマイクロスフィア、組換えウイルスベクターおよび培養成熟樹状細胞が含まれるがこれらに限定されない。免疫原性は、初回刺激／追加刺激ストラテジを使用することによって高めることもでき、この場合、この免疫系は、抗原を標的とする第１のがんワクチンを用いて初回刺激され、次に、同じ抗原を標的とするが、異なるベクター中の第２のがんワクチンにより追加刺激される。
【０３９８】
がんワクチンは、任意の分子および医薬品を含むことができ、これらの被験体への投与により、少なくとも１つの腫瘍関連抗原に対する免疫応答を開始する被験体の免疫系の能力を高める。がんワクチンの例には、自己腫瘍細胞から調製される多価ワクチン、同種異系腫瘍細胞から調製される多価ワクチン、および少なくとも１つの腫瘍関連抗原から調製される抗原特異的ワクチンが含まれるがこれらに限定されない。抗原特異的ワクチンは、少なくとも１つの腫瘍関連抗原、その断片または少なくとも１つの腫瘍関連抗原もしくはその断片をコードする核酸（例えば、組換えウイルスベクター）を含むことができる。
【０３９９】
上記方法のいずれかに従う一部の実施形態では、がんワクチンには、自己腫瘍細胞を使用して調製されるワクチン、同種異系腫瘍細胞を使用して調製されるワクチン、および少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を使用して調製されるワクチンが含まれ得るがこれらに限定されない。一部の実施形態では、ＴＡＡは、例えば、熱ショックタンパク質、メラノサイト抗原ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、Ｍｅｌａｎ−Ａ、ＰＳＡ、ＨＥＲ２、ｈＴＥＲＴ、ｐ５３、サバイビン、ＫＲＡＳ、ＷＴ１、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ−１２５、ＧＭ２、ＭＵＣ−１、上皮性腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼおよびＴｒｐ−２からなる群より選択される。一部の実施形態では、ＴＡＡは、ｂｃｒ−ａｂｌ、またはβ−カテニン、ＨＳＰ７０−２、ＣＤＫ４、ＭＵＭ１、ＣＴＮＮＢ１、ＣＤＣ２７、ＴＲＡＰＰＣ１、ＴＰＩ、ＡＳＣＣ３、ＨＨＡＴ、ＦＮ１、ＯＳ−９、ＰＴＰＲＫ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ−Ａ１１、ＧＡＳ７、ＧＡＰＤＨ、ＳＩＲＴ２、ＧＰＮＭＢ、ＳＮＲＰ１１６、ＲＢＡＦ６００、ＳＮＲＰＤ１、Ｐｒｄｘ５、ＣＬＰＰ、ＰＰＰ１Ｒ３Ｂ、ＥＦ２、ＡＣＴＮ４、ＭＥ１、ＮＦ−ＹＣ、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＳＰ７０−２、ＫＩＡＡ１４４０およびＣＡＳＰ８からなる群より選択される、タンパク質の変異形態などの、ネオ抗原である（ネオ抗原を特定する例に関しては、Ｇｕｂｉｎ，  Ｍ．  Ｍ．ら（２０１５年）．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、１２５巻（９号）、３４１３〜３４２１頁；Ｌｕ，  Ｙ．  Ｃ．およびＲｏｂｂｉｎｓ，  Ｐ．  Ｆ．（２０１６年２月）、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２８巻（１号）：２２〜２７頁；およびＳｃｈｕｍａｃｈｅｒ，  Ｔ．  Ｎ．およびＳｃｈｒｅｉｂｅｒ，  Ｒ．  Ｄ．（２０１５年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３４８巻（６２３０号）、６９〜７４頁を参照のこと）。一部の実施形態では、ＴＡＡは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶおよびＨＣＶ）、ヒトＴ−リンパ向性ウイルス（ＨＴＬＶ）、メルケル細胞ポリオーマウイルス、エプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）およびカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）などの、ヒトがんに関与しているウイルスに由来するポリペプチドである。
【０４００】
適切ながんワクチンには、例えば、ＰＶＸ−４１０マルチペプチドワクチンが含まれる。
【０４０１】
製造物品およびキット
本発明の一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤を含む、血液学的悪性疾患の処置に有用な材料を含有する製造物品が提供される。製造物品は、容器、および容器上もしくは容器に付随されたラベルまたは添付文書を含むことができる。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。一般に、容器は、本明細書に記載される疾患または障害を処置するのに有効な組成物を保持しており、滅菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、皮下用注射針によって貫通可能な栓を有する静脈内溶液バッグまたはバイアルとすることができる）。組成物中の少なくとも１つの活性剤は、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子処方物、またはｂ）第２の治療剤である。ラベルまたは添付文書は、この組成物が、個体における特定の状態を処置するために使用されることを表示する。ラベルまたは添付文書は、個体に組成物を投与するための指示をさらに含むであろう。本明細書に記載される併用治療を含む製造物品およびキットも企図される。
【０４０２】
添付文書とは、適応症、用法、投与量、投与、禁忌および／またはこのような治療製品の使用に関する注意事項に関する情報を含む、治療製品の市販パッケージに慣用的に含まれている指示を指す。一部の実施形態では、添付文書は、この組成物が、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）を処置するために使用されることを表示する。
【０４０３】
さらに、製造物品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液などの、薬学的に許容される緩衝液を含む、第２の容器をさらに含み得る。製造物品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針およびシリンジを含めた、市販および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【０４０４】
例えば、血液学的悪性疾患（例えば、リンパ腫、白血病、および骨髄腫）の処置のために、様々な目的に有用なキットも提供される。本発明のキットは、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）（または単位剤形および／または製造物品）を含む１または複数の容器を含み、一部の実施形態では、第２の治療剤（例えば、本明細書に記載される薬剤）および／または本明細書に記載される方法のいずれかによる使用のための指示をさらに含む。キットは、処置に好適な個体を選択する説明をさらに含むことがある。本発明のキット中に供給される指示は、通常、ラベルまたは添付文書（例えば、キットに含まれる紙シート）上の書面による指示であるが、機械による読み取り可能な指示（例えば、磁気または光記憶ディスクに保持された指示）も許容される。
【０４０５】
例えば、一部の実施形態では、キットは、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンのナノ粒子組成物）を含む組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンのナノ粒子組成物）を含む組成物、およびｂ）第２の治療剤を含む。一部の実施形態では、キットは、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンのナノ粒子組成物）を含む組成物、ならびにｂ）血液学的悪性疾患、例えば多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、および急性骨髄性白血病の処置のために、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物を第２の治療剤と組み合わせて個体に投与するための指示書を含む。一部の実施形態では、キットは、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンのナノ粒子組成物）を含む組成物、ｂ）第２の治療剤、ならびにｃ）血液学的悪性疾患、例えば多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、および急性骨髄性白血病の処置のために、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物および第２の治療剤を個体に投与するための指示書を含む。ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンのナノ粒子組成物）および第２の治療剤は、別々のコンテナまたは単一のコンテナ中に存在し得る。例えば、キットは、１つの別個の組成物を含むことができ、または１つの組成物がｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンのナノ粒子組成物）を含み、別の組成物が第２の治療剤を含む、２つもしくはそれ超の組成物を含むことができる。
【０４０６】
本発明のキットは、適切なパッケージ（ｐａｃｋａｇｉｎｇ）中に存在する。適切なパッケージには、バイアル、ボトル、ジャー、可撓性のパッケージ（例えば、密封されたＭｙｌａｒバッグまたはプラスティック製のバッグ）などが含まれるがこれらに限定されない。キットは場合によって、緩衝剤および解釈情報など、さらなる構成要素も提供しうる。したがって、本出願はまた、バイアル（密封バイアルなど）、ボトル、ジャー、可撓性パッケージなどを含む製品も提供する。
【０４０７】
ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤の使用と関連する指示は、一般に、意図される処置のための投与量、投薬スケジュールおよび投与経路に関する情報を含む。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）、または部分単位用量（ｓｕｂ−ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）であってもよい。長期間、例えば、１週間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヵ月間、４ヵ月間、５ヵ月間、７ヵ月間、８ヵ月間、９ヵ月間、またはそれよりも長いもののいずれかの間、個体の有効な処置を提供するために、十分な投与量の、本明細書において開示されているｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤を含有するキットが提供され得る。キットはまた、複数の単位用量のｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）および第２の治療剤、ならびに使用のための指示を含んでいてもよく、薬局、例えば病院薬局および調剤薬局において保管および使用するのに十分な量で包装されてもよい。
【０４０８】
当業者は、本発明の範囲および精神の範囲内では、複数の実施形態が可能であることを認識する。ここで、本発明を、以下の非限定的な例に言及することにより、より詳細に記載する。以下の実施例は、本発明をさらに例示するが、当然ながら、いかなる形でもその範囲を限定するものとしてみなすべきではない。
【０４０９】
例示的な実施形態
実施形態１。個体における血液学的悪性疾患を処置する方法であって、個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含み、第２の治療剤が、免疫調節剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、およびがんワクチンからなる群より選択される、方法。
【０４１０】
実施形態２。実施形態１の一部のさらなる実施形態では、血液学的悪性疾患は、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、または急性骨髄性白血病である。
【０４１１】
実施形態３。実施形態１または２の一部のさらなる実施形態では、血液学的悪性疾患は、再発性であるか、または血液学的悪性疾患のための標準治療に対して不応性である。
【０４１２】
実施形態４。実施形態１〜３のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２である。
【０４１３】
実施形態５。実施形態４の一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。
【０４１４】
実施形態６。実施形態４の一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の量は、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である。
【０４１５】
実施形態７。実施形態１〜６のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、毎週、投与される。
【０４１６】
実施形態８。実施形態１〜６のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、４週間毎に３週間にわたって投与される。
【０４１７】
実施形態９。実施形態１〜８のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および第２の治療剤は、個体に逐次、投与される。
【０４１８】
実施形態１０。実施形態１〜８のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および第２の治療剤は、個体に同時に投与される。
【０４１９】
実施形態１１。実施形態１〜１０のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。
【０４２０】
実施形態１２。実施形態１１の一部のさらなる実施形態では、リムス薬物はシロリムスである。
【０４２１】
実施形態１３。実施形態１〜１２のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約１５０ｎｍ以下である。
【０４２２】
実施形態１４。実施形態１３の一部のさらなる実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約１２０ｎｍ以下である。
【０４２３】
実施形態１５。実施形態１〜１４のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、ナノ粒子組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下である。
【０４２４】
実施形態１６。実施形態１〜１５のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、ナノ粒子はアルブミンと関連するｍＴＯＲ阻害剤を含む。
【０４２５】
実施形態１７。実施形態１６の一部のさらなる実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたｍＴＯＲ阻害剤を含む。
【０４２６】
実施形態１８。実施形態１〜１７のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内、動脈内、腹腔内、膀胱内、皮下、髄腔内、肺内、筋肉内、気管内、眼内、経皮、経口に、または吸入により投与される。
【０４２７】
実施形態１９。実施形態１８の一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、静脈内に投与される。
【０４２８】
実施形態２０。実施形態１〜１９のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、個体はヒトである。
【０４２９】
実施形態２１。実施形態１〜２０のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、この方法は、少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化性異常の存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。
【０４３０】
実施形態２２。実施形態２１の一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子における変異を含む。
【０４３１】
実施形態２３。実施形態２１または２２の一部のさらなる実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子に存在する。
【０４３２】
実施形態２４。実施形態１〜２３のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、第２の治療剤は免疫調節剤である。
【０４３３】
実施形態２５。実施形態２４の一部のさらなる実施形態では、免疫調節剤はＩＭｉＤ（登録商標）である。
【０４３４】
実施形態２６。実施形態２４の一部のさらなる実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。
【０４３５】
実施形態２７。実施形態２４の一部のさらなる実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドおよびレナリドマイドからなる群より選択される。
【０４３６】
実施形態２８。実施形態２７の一部のさらなる実施形態では、血液学的悪性疾患は、多発性骨髄腫であり、第２の治療剤は、ポマリドマイドである。
【０４３７】
実施形態２９。実施形態２７の一部のさらなる実施形態では、血液学的悪性疾患は、マントル細胞リンパ腫であり、第２の治療剤は、レナリドマイドである。
【０４３８】
実施形態３０。実施形態２４〜２９のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、この方法は、免疫調節剤による処置に対して好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。
【０４３９】
実施形態３１。実施形態３０の一部のさらなる実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、免疫調節剤関連遺伝子における変異を含む。
【０４４０】
実施形態３２。実施形態１〜２３のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、第２の治療剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。
【０４４１】
実施形態３３。実施形態３２の一部のさらなる実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される。
【０４４２】
実施形態３４。実施形態３３の一部のさらなる実施形態では、血液学的悪性疾患は、Ｔ細胞リンパ腫であり、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシンである。
【０４４３】
実施形態３５。実施形態３２〜３４のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）による処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。
【０４４４】
実施形態３６。実施形態３５の一部のさらなる実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＨＤＡＣ関連遺伝子における変異を含む。
【０４４５】
実施形態３７。実施形態１〜２３のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、第２の治療剤はキナーゼ阻害剤である。
【０４４６】
実施形態３８。実施形態３７の一部のさらなる実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブおよびソラフェニブからなる群より選択される。
【０４４７】
実施形態３９。実施形態３８の一部のさらなる実施形態では、血液学的悪性疾患は、慢性骨髄性白血病であり、キナーゼ阻害剤は、ニロチニブである。
【０４４８】
実施形態４０。実施形態３８の一部のさらなる実施形態では、血液学的悪性疾患は、急性骨髄性白血病であり、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。
【０４４９】
実施形態４１。実施形態３７〜４０のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、方法は、キナーゼ阻害剤を用いる処置に対して好都合の応答を示す少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について、個体を選択するステップをさらに含む。
【０４５０】
実施形態４２。実施形態１〜２３のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、第２の治療剤はがんワクチンである。
【０４５１】
実施形態４３。実施形態４２の一部のさらなる実施形態では、がんワクチンは、自己腫瘍細胞から調製されるワクチン、同種異系腫瘍細胞から調製されるワクチン、および少なくとも１つの腫瘍関連抗原から調製されるワクチンからなる群より選択される。
【０４５２】
実施形態４４。実施形態４２または４３の一部のさらなる実施形態では、この方法は、がんワクチンによる処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。
【０４５３】
実施形態４５。実施形態４４の一部のさらなる実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーは、がんワクチン関連遺伝子における変異を含む。
【０４５４】
実施形態４６。実施形態４２〜４５のいずれか１つの一部のさらなる実施形態では、血液学的悪性疾患は、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫、およびＴ細胞リンパ腫からなる群より選択される。
【実施例】
【０４５５】
（実施例１）
再発性／不応性多発性骨髄腫のためにＡＢＩ−００９処置を標準治療と組み合わせて受ける患者での第Ｉｂ／ＩＩ相研究
多施設非盲検第Ｉｂ／ＩＩ相臨床試験を設計して、異なる再発性／不応性血液学的悪性疾患を有する患者において、ｍＴＯＲ阻害剤ＡＢＩ−００９（ｎａｂ−シロリムス）を選択された抗がん薬物と組み合わせて評価する。研究の一次的な目的は、進行性血液系悪性腫瘍を有する患者において、異なる独立な組合せのＡＢＩ−００９の安全性および忍容性を評価すること、ＡＢＩ−００９の漸増用量レベルおよび組合せごとの関連する投与スケジュールの用量制限毒性（ＤＬＴ）および全体的な安全性プロファイルを特徴付けること、ならびに組合せごとのＡＢＩ−００９の最大耐用量（ＭＴＤ）を決定することである。研究の二次的な目的は、ｍＴＯＲ阻害に対して潜在的に感受性がある血液系悪性腫瘍（再発性／不応性多発性骨髄腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病または急性骨髄性白血病）を有する患者において、標準治療と組み合わせたｍＴＯＲ阻害剤ＡＢＩ−００９の有効性を調査すること、および他の薬物と組み合わせたＡＢＩ−００９の薬物動態（ＰＫ）を評価することである。研究の探索目的には、安全性および／または有効性エンドポイントに関して薬力学的効果を評価すること、安全性および／または有効性エンドポイントについてＰＫ／薬力学的関係を探索すること、臨床応答性に対するいくつかの腫瘍バイオマーカー（これらに限定されるものではないが、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、ＦＬＴ−３ＩＴＤ、ＡＫＴ、ＫＲＡＳ、およびＮＲＡＳを含む）の予測的な役割を探索すること、ならびにＡＢＩ−００９への対象の応答に対する、薬物代謝遺伝子、がん遺伝子、および薬物標的遺伝子の遺伝的バリエーションの効果を調査することが含まれる。
【０４５６】
この研究は、組合せごとに、パート１−第Ｉｂ相用量漸増およびパート２−２ステージの第ＩＩ相研究の、２パートで実施する。およそ１１７人の患者が研究に登録される。研究の各パートでは、対象は、６つの異なる独立なアームの１つに並行して登録される。
【０４５７】
用量漸増のパート１では、およそ７２人の患者が、以下の予め特定された名目上の用量を用いる６つの独立なアームに登録される（必要に応じて追加用量も評価し、または出現データによって裏付ける）。
【表１−１】
2018526334.tif 000010
【表１−２】
2018526334.tif 000011
【０４５８】
パート１−用量漸増
選択された抗がん薬物と組み合わせた場合の、ＡＢＩ−００９のＭＴＤを決定することを目的とする研究の用量漸増パートの患者は、標準ケア１回当たり固定用量の選択された組合せ薬物（複数可）を受ける。安全性、忍容性、ＰＫおよび薬力学を、組合せごとに評価する。
【０４５９】
ＡＢＩ−００９を、３週間のオンおよび１週間のオフで週１回ＩＶ投与し、計画される名目上のＡＢＩ−００９用量は、４５ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、および１００ｍｇ／ｍ２とする。追加の用量を探索することができる。各アームのコホート１について推定される第１のＡＢＩ−００９のＭＴＤは、推奨総用量の選択抗がん薬物（複数可）を伴う。他のＡＢＩ−００９スケジュールは、出現臨床データに基づいて探索することができる。
【０４６０】
用量漸増決定では、サイクル１（２８日の期間）の間に生じる、ＤＬＴを評価可能な対象における用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率を考慮する。用量レベルごとに、ＤＬＴを評価可能な対象３〜４人のコホートが登録される。
【０４６１】
毒性確率区間（ＴＰＩ）ベイジアンモデル設計を使用して、アームごとに選択抗がん薬物（複数可）と組み合わせたＡＢＩ−００９のＭＴＤを推定し、ここで「毒性」は、ＤＬＴを指す（Neuenschwanderら、２００８年）。
【０４６２】
ＤＬＲＭは、アームごとに以下の規則の１つを満たした場合、パート１を完了したとみなすことができる。ｉ）計画された最高用量レベルが、サイクル１において任意の用量レベルでＤＬＴを伴わないと評価される（このように評価される場合、投与された最大用量は、パート２のために使用することができる）；ｉｉ）ベイジアンモデルによって、同じ用量＞２回（必ずしも逐次的ではない）が推奨される；またはｉｉｉ）ＤＬＴを評価可能な対象が合計１２人登録された。
【０４６３】
パート２−第ＩＩ相研究
安全性および忍容性を確認し、臨床的な活性を評価するために、合計４５人の患者について最大３つのアームが、２ステージの第ＩＩ相研究に登録される。
【０４６４】
アームを、研究の用量漸増パートの安全性および有効性プロファイルに基づいて、第ＩＩ相のために選択する。アームは、許容される安全性プロファイルを有し、少なくとも２つの証明された臨床的な有効性事象が観測されない限り（ＴＢＣ）、用量拡大には選択されない。第ＩＩ相に参加しているアームごとに、対応するアームの用量漸増相からの結果に基づいて、用量を評価する。疾患の進行以外の理由により、３カ月間の研究を完了する前に研究から脱落した対象は、置き換えることができる。第ＩＩ相の完了時、全てのパート１および２のＤＬＴを評価可能な対象を利用して、ベイジアンモデルからＭＴＤの最終的な推定値を決定する。
【０４６５】
出現臨床データに基づいて、組合せアームを停止させることができる。他方では、文献に報告されている新しい相乗作用データ、および／または現在の標準ケアに基づいて、パート１またはパート２において、追加のまたは異なる組合せを探索することができる。
【０４６６】
研究対象集団
患者は、以下の基準の全てが満たされる場合にのみこの研究への組み入れに適格である。ｉ）年齢＞１８歳；ｉｉ）ａ）絶対好中球数＞１．０×１０９／Ｌ、ｂ）血小板数＞７５×１０９／Ｌ；およびｃ）ヘモグロビン＞９ｇ／ｄＬ（輸血は許可されるが、直近の輸血は、スクリーニングヘモグロビンを得る≧７日前でなくてはならない）と定義される適切な器官および骨髄機能；ｉｉｉ）ＭＤＲＤ（腎疾患における食事の改変）の算出に基づく推定糸球体濾過率が、≧４５ｍｌ／分／１．７３ｍ２；ｉｖ）以下の通り、適切な肝臓の実験室評価：ａ）ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ（肝臓転移が存在する場合、≦５×ＵＬＮ）；ｂ）ＡＬＴ＜２．５×ＵＬＮ（肝臓転移が存在する場合、≦５×ＵＬＮ）；ｃ）アルカリホスファターゼ＜２．０×ＵＬＮ（肝臓または骨転移が存在する場合、＜３．０×ＵＬＮ）；およびｄ）総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ（立証されたジルベール症候群を有する対象では、＜２．０×ＵＬＮ、または間接的ビリルビンレベルが、肝外の上昇の源を示唆する対象では、＜３．０×ＵＬＮ）；ｖ）米国東海岸がん臨床試験グループパフォーマンスステータス０〜２；ｖｉ）少なくとも１２週間の平均余命；ｖｉｉ）現在処置されている基底細胞、皮膚の扁平上皮癌、または子宮頸部もしくは乳房の「上皮内」癌を除いて、過去１年間またはそれ超にわたって悪性腫瘍がない疾患；ｖｉｉｉ）空腹時血清コレステロール≦３００ｍｇ／ｄＬまたは≦７．７５ｍｍｏｌ／Ｌ、および空腹時トリグリセリド≦２．５×ＵＬＮ；ｉｘ）催奇性および他の危険性に関するカウンセリングを受けることに同意しなければならない；ｘ）インフォームドコンセントフォームを理解し、自発的にサインする；ｘｉ）研究訪問スケジュールおよび他のプロトコール要件に確実に従うことができる；ｘｉｉ）プロトコールによって必要とされる妊娠予防に従わなければならない；ならびにｘｉｉｉ）血液または精液を供与しないことに同意しなければならない。
【０４６７】
患者は、以下の基準の全てが満たされる場合にのみこの研究のアーム１および３への組み入れに適格である。ｉ）事前の多発性骨髄腫の治療的処置またはレジメンから少なくとも１年、但し３年以下が経過した後の、病理学的に立証され、決定的に診断された、再発性または進行性疾患である多発性骨髄腫；ｉｉ）事前の治療的処置またはレジメンに、数ある薬剤の中でもボルテゾミブ、レナリドマイド、および／またはサリドマイドが含まれていた場合がある；ｉｉｉ）プロトコールに従って骨髄吸引を受ける意思があり、受けることができなくてはならない（施設指針によって骨髄生検を伴うまたは伴わない）；ｉｖ）以下の１または複数によって示される測定可能な疾患：ａ）血清Ｍタンパク質≧０．５ｇ／ｄｌ；ｂ）尿中Ｍタンパク質≧２００ｍｇ／２４時間または異常な遊離軽鎖（ＦＬＣ）比（血清タンパク質電気泳動法が、日常的なＭタンパク質測定について、特にＩｇＡ  ＭＭを有する患者について信頼できないと思われる場合、定量的免疫グロブリンレベルを受容することができる）；またはｃ）血清遊離軽鎖（ｓＦＬＣ）アッセイ：ＩＭＷＧ基準の通り、関与するＦＬＣアッセイ≧１０ｍｇ／ｄＬ（≧１００ｍｇ／Ｌ）および異常なｓＦＬＣ比（＜０．２６または＞１．６５）；ｖ）測定可能な形質細胞腫（事前の生検は許容される）；ｖｉ）低分泌または非分泌骨髄腫の対象は、骨髄生検で測定可能な形質細胞増加症または測定可能な髄外性疾患がある場合に含まれ得る；ならびにｖｉｉ）登録前に、骨髄腫の進行／再発の証拠が、直近の処置レジメンの開始日および停止日、ならびに全ての事前の処置レジメンに対する最良の腫瘍応答と共に提供されなければならない。
【０４６８】
患者は、以下の基準の全てが満たされる場合にのみこの研究のアーム２への組み入れに適格である。ｉ）再発性および／または標準化学療法に対して不応性の、病理組織学的に確認されたＭＣＬ；ならびにｉｉ）二次元測定可能な結節性病変または事前の結節性病変［コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）スキャンによって最大横径が＞１．５ｃｍ］。
【０４６９】
患者は、以下の基準の全てが満たされる場合にのみこの研究のアーム４への組み入れに適格である。ｉ）再発性および／または標準化学療法に対して不応性の、病理組織学的に確認されたＭＣＬ；ｉｉ）少なくとも２つの事前の全身細胞傷害性化学療法の後、再発したか、または進行していなくてはならない；ならびにｉｉｉ）二次元測定可能な結節性病変または事前の結節性病変［コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）スキャンによって最大横径が＞１．５ｃｍ］。
【０４７０】
患者は、以下の基準の全てが満たされる場合にのみこの研究のアーム５への組み入れに適格である。ｉ）少なくとも標準用量のイマチニブ（即ち、≧４００ｍｇで１日１回）を用いる治療が失敗したＣＰにおけるＢＣＲ−ＡＢＬ陽性ＣＭＬ。イマチニブの失敗は、ａ）３カ月間のイマチニブの後、ＣＨＲの達成不能もしくは喪失；ｂ）６カ月間のイマチニブの後、少なくとも最小限の細胞遺伝学的応答の達成不能もしくは喪失；またはｃ）１２カ月間のイマチニブの後、ＭＣｙＲの達成不能もしくは喪失と定義される。
【０４７１】
患者は、以下の基準の全てが満たされる場合にのみこの研究のアーム６への組み入れに適格である。ｉ）標準治療が利用不可能であるか、または対象が標準治療を拒絶している、病理学的に立証され、決定的に診断された、再発性または標準処置に対して不応性であるＦＬＴ３−ＩＴＤのＡＭＬ；およびｉｉ）２つ以下の連続的な事前の治療（一連の治療は、治療の処置過程と定義され、それには、疾患の進行の証拠を伴わずに行われる、骨髄移植または化学療法の連続過程が含まれ得る）。
【０４７２】
患者は、以下の基準のいずれかが満たされる場合、この研究への組み入れに不適格である。１）事前のｍＴＯＲ阻害剤；ｉｉ）ＭＭ、ＭＣＬ、Ｔ細胞リンパ腫、ＣＭＬまたはＡＭＬ以外の事前のがんの既往歴。但し、対象が、その疾患を≧１年有していなかった場合を除く。（皮膚の基底細胞癌、子宮頸部上皮内癌、またはステージＴ１ａもしくはＴ１ｂの前立腺がんは許容される）；ｉｉｉ）腎不全（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ法によってＣｒＣ１＜４０ｍＬ／分）；ｉｖ）制御されていない甲状腺機能亢進症もしくは甲状腺機能低下症；ｖ）間質性肺疾患もしくは肺炎の既往歴；ｖｉ）グレード≧２のニューロパチー；ｖｉｉ）過去３年以内の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）もしくは肺塞栓（ＰＥ）の既往歴；ｖｉｉｉ）過去６カ月以内の著しく活動性の心疾患；ｉｘ）既知のＨＩＶ感染症；既知のＣ型肝炎感染症もしくは活動性のＢ型肝炎感染症；ｘ）対象がインフォームドコンセントフォームにサインできないようにするおそれがある任意の重篤な病状、実験室異常、もしくは精神病；ｘｉ）実験室異常の存在を含む任意の状態；ｘｉｉ）登録の３０日以内の、実験的なものを含む任意の他の抗がん薬物もしくは治療の使用；ｘｉｉｉ）ＨＩＶの既知の陽性、もしくは感染性肝炎、タイプＡ、ＢもしくはＣ；ｘｉｖ）妊娠中のもしくは授乳中の女性；またはｘｖ）他の抗がん剤もしくは処置の同時使用。
【０４７３】
患者は、以下の基準のいずれかが満たされる場合、この研究のアーム１または３への組み入れに不適格である。ｉ）免疫抑制治療を必要とする活動性の移植片対宿主病を伴う同種幹細胞移植の履歴および／もしくは末梢グレード≧２は、治験から除外される；ｉｉ）ポマリドマイド（アーム１）もしくはＨＤＡＣ阻害剤（アーム３）を用いる事前の処置；ｉｉｉ）血清中＜０．５ｇ／ｄＬのＭタンパク質、＜２００ｍｇ／２４時間の尿中Ｍタンパク質、もしくはｓＦＬＣによってのみ測定された疾患と定義される、非分泌もしくは低分泌多発性骨髄腫；ｉｖ）任意の事前の治療に対して少なくとも耐久性のある最小応答（少なくとも６週間にわたる、Ｍタンパク質の≧２５％の低減）を達成したことがない対象；ｖ）研究１日目の前の３週間以内の、デキサメタゾン≧４ｍｇ／日もしくはプレドニゾン≧３０ｍｇ／日に等価な用量の副腎皮質ステロイド治療；ｖｉ）研究１日目から２８日以内の任意の他の実験的な薬物もしくは治療の使用；ｖｉｉ）ＰＯＥＭＳ症候群（多発ニューロパチー、臓器肥大症、内分泌病、モノクローナルタンパク質、および皮膚変化）；またはｖｉｉｉ）形質細胞白血病もしくはワルデンストレームマクログロブリン血症。
【０４７４】
患者は、以下の基準のいずれかが満たされる場合、この研究のアーム２への組み入れに不適格である。ｉ）免疫抑制治療を必要とする活動性の移植片対宿主病を伴う同種幹細胞移植の履歴および／もしくは末梢グレード≧２は、治験から除外される；またはｉｉ）レナリドマイドを用いる事前の処置。
【０４７５】
患者は、以下の基準のいずれかが満たされる場合、この研究のアーム４への組み入れに不適格である。ｉ）高用量の化学療法および幹細胞移植の候補であり、幹細胞移植をまだ受けていない患者は、登録すべきではない；またはｉｉ）ＨＤＡＣ阻害剤を用いる事前の処置。
【０４７６】
患者は、以下の基準のいずれかが満たされる場合、この研究のアーム５への組み入れに不適格である。ｉ）ニロチニブを用いる事前の処置。
【０４７７】
患者は、以下の基準のいずれかが満たされる場合、この研究のアーム６への組み入れに不適格である。ｉ）急性前骨髄球性白血病または活動性の中枢神経系白血病；ｉｉ）対象が全身免疫抑制を受けているか、もしくは移植片対宿主病の徴候を示す、１日目から８週間以内の任意の事前の骨髄移植；またはｉｉｉ）網膜静脈閉塞（ＲＶＯ）の既往歴危険性。
【０４７８】
処置
この研究で使用される調査対象の生成物は、以下を指す。ＡＢＩ−００９を、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に静脈内（ＩＶ）投与し、出発用量４５ｍｇ／ｍ２、ならびに計画的用量漸増４５ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、および１００ｍｇ／ｍ２とする。パート１の用量漸増は、標準ケア１回当たり固定用量の組合せ薬物（複数可）を伴うＡＢＩ−００９のＭＴＤを決定することを目的とする。
【０４７９】
組合せ薬物（複数可）の固定出発用量レベルは、以下の通りである。ｉ）ポマリドマイド、４ｍｇ、経口摂取、反復される２８日サイクルの１〜２１日目＋低用量のデキサメタゾン（週１回４０ｍｇ）；ｉｉ）レナリドマイド、２５ｍｇ、反復される２８日サイクルの１〜２１日目に１日１回で経口；ｉｉｉ）ロミデプシン、１４ｍｇ／ｍ２、反復される２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に４時間かけてＩＶ；ｉｖ）ニロチニブ、３００ｍｇ、経口ＢＩＤ；ならびにｖ）ソラフェニブ、４００ｍｇ、経口ＢＩＤ。
【０４８０】
患者は、疾患の進行まで治療を継続する。治験の終了は、研究を完了するための最後の患者の最終訪問日、またはプロトコールで予め特定される通り、一次、二次および／もしくは探索的分析に必要な最後の患者から最後のデータ点を得た日のいずれかとして定義される。
【０４８１】
多発性骨髄腫
多発性骨髄腫を有する患者では、ＩＭＷＧ応答基準に修正および改善を加えて、有効性評価のために使用し、それらの修正および改善には、測定される疾患がない対象のＦＬＣ応答および進行基準の追加、ＣＲを有する対象の疾患の進行に関する定義の改変、ならびに非常に良好な部分応答（ＶＧＰＲ）および厳密な応答分類の追加が含まれる。ＣＲをコード化するために、骨髄の確認が必要である（Rajkumarら、２０１１年；Durieら、２００６年）。髄外性疾患の既往歴がない対象では、スクリーニングにおける身体検査による評価が許容される。処置中に、ＰＲの応答もしくはそれより良好な応答を確認するため、ＰＤを確認するため、または臨床的に示された場合にだけ、形質細胞腫の評価を反復する。髄外性疾患の既往歴に起因して臨床的に示された場合には、測定ごとに同じ技術（ＣＴスキャンまたはＭＲＩ）を用いなければならない。有効性評価のために、以下の検査を実施する。ｉ）血清タンパク質電気泳動法（ＳＰＥＰ）および２４時間の蓄尿による尿中タンパク質電気泳動法（ＵＰＥＰ）を、スクリーニングにおいて行わなければならない（その後、ＳＰＥＰを、各サイクルにおいて投与前に行い、各サイクルにおけるＵＰＥＰは、ＵＰＥＰのスクリーニングが測定可能な尿中Ｍタンパク質を示す場合にのみ必要である）；ｉｉ）血清免疫グロブリンの定量化；ｉｉｉ）ＳＰＥＰまたはＵＰＥＰの結果が検出不可能な場合、ｓＦＬＣアッセイおよび比率のみが必要である；ならびにｉｖ）血清β−２ミクログロブリンおよび乳酸デヒドロゲナーゼを、各サイクルにおいて投与前に行う。
【０４８２】
マントル細胞およびＴ細胞リンパ腫
有効性の評価は、Revised Response Criteria forMalignant Lymphoma（Cheson BDら、２００７年）に基づき、コントラストを用いるＰＥＴ、ＣＴ、またはＭＲＩスキャンを、ベースライン、サイクル１の１日目から４週間後、サイクル１の１日目から８週間後、およびその後疾患の進行まで、８週間ごとに得る。さらに、客観的応答（ＲＥＣＩＳＴ１．１によるＣＲまたはＰＲ）を、応答基準が最初に満たされて２８日後以降に継続的な反復スキャンを実施することによって確認する。厚さ５ｍｍまたはそれ未満の切片を用いて、スキャンを得る。ベースラインの画像診断を、研究１日目の前の４週間以内に実施するが、できる限り登録日近くに実施することが推奨される。
【０４８３】
慢性骨髄性白血病
処置の有効性を、毎月の処置後に完全な血液学的応答率、血液学的応答の生存曲線分析、および白血球（ＷＢＣ）数によって評価する。
【０４８４】
急性骨髄性白血病
疾患応答評価は、細胞遺伝学、骨髄吸引液、および末梢血球数の再検討に基づく。改訂されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）応答基準を参照する。計数の不完全な回復（ＣＲｉ）を伴う完全応答／完全回復は、好中球、血小板、および末梢芽球数を補足した骨髄試料評価から確立する。
【０４８５】
移植の場合、ＣＲまたはＣＲｉは、移植前の４週以内に確認する。
【０４８６】
安全性
安全性および忍容性を、有害事象（ＡＥ）、特に目的のＡＥ（類似の集団における過去の経験に基づいて同定される）、実験室異常、ならびにＡＥに起因する用量改変、用量遅延／与えられなかった用量、用量中断、および／または中途での調査対象の生成物の中断を経験する患者の発生率の継続的な報告を介してモニタリングする。対象がインフォームドコンセントにサインした時点から調査対象の生成物の最後の用量の２８日後までの全てのＡＥ、および調査対象の生成物に関係することが疑われる、その後の任意の時点において研究者に知らせられた重篤な有害事象（ＳＡＥ）を、研究者が記録する。毒性を、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０によってグレード分けする。
【０４８７】
身体検査（立証された源だけ）、バイタルサイン、実験室評価（例えば、血清化学、血液学）、およびＥＣＯＧパフォーマンスステータスをモニタリングする。全てのＳＡＥ（調査対象の生成物との関連性にはかかわらない）を、解決まで追跡する。実験室分析を、研究スケジュールに従い実施する。
【０４８８】
統計的方法
研究の第Ｉｂ相用量漸増パートでは、３＋３用量漸増規則を使用して、アーム当たり最大１２人の患者が登録される。
【０４８９】
第ＩＩ相研究では、６つのうち３つのアームを選択し、探索する。各アームにおいて、適応ステージ２の設計を使用して、第Ｉ相で見出された組合せレジメンの最適な用量の有効性を決定する。ステージ１では、患者の初期コホートが登録される（ｎ＝２４）。ステージ２で追加の患者２３人を登録するのに、ステージ１において少なくとも４つの応答が必要である。予め定義された無益性基準が満たされない場合（ステージ１において＜４の応答）、ステージ２のそれぞれのアームを拡大する。
【０４９０】
標本サイズを、２ステージ設計に基づいて推定して、応答率Ｐ≦１０％の帰無仮説、対、応答率Ｐ＞１０％の対立仮説を試験する。片側Ｉ型誤差率０．０５および検出力８０％を使用すると、研究には４７人の評価可能な患者が必要である。ステージ２で追加の患者２３人を登録するのに、ステージ１において少なくとも４つの応答が必要であり（ｎ＝２４）、ステージ２の最後において帰無仮説を退けるためには、患者４７人のうち少なくとも９人が必要である。追加の統計的試験を、両側有意水準．０５で実施する。点推定値および正確な９５％信頼区間を、応答率について算出し、カプラン−マイヤー推定値を使用して、ＰＦＳおよびＯＳをまとめる。
【０４９１】
（実施例２）
ｎａｂ−シロリムスおよび抗ＣＤ３８抗体の組合せを用いる血液学的悪性疾患の処置
血液学的悪性疾患のマウスモデルを、ＡＢＩ−００９および抗ＣＤ３８抗体の組合せを用いて処置する。血液学的悪性疾患細胞株、例えばヒト多発性骨髄腫細胞系ＮＣＩ−Ｈ９２９を、例えば１０％ＦＢＳ、２ｍｍｏｌ／Ｌグルタミン、および１％ペニシリン−ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中、３７℃で５％ＣＯ２を用いて培養する。雌性ＣＢ．１７ＳＣＩＤマウスなどのマウスに、例えば、少なくとも１×１０６個のＮＣＩ−Ｈ９２９細胞を皮下により（例えば、１×１０７個のＮＣＩ−Ｈ９２９細胞を皮下により）接種する。
【０４９２】
例えば腫瘍が、少なくとも５０ｍｍ３の平均体積に増殖したら（例えば、腫瘍が約１００ｍｍ３の平均体積に増殖したら）、処置を開始する。例えば、マウスを、例えばＡＢＩ−００９および抗ヒトＣＤ３８抗体の組合せを並行して用いて処置される少なくとも１つの実験群と、処置を受けないまたは模擬処置を受ける１つの対照群に分ける。ＡＢＩ−００９は、例えば少なくとも５ｍｇ／ｋｇの用量で週２回静脈内（ＩＶ）投与する（例えば、約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で週２回のＩＶ）。抗ＣＤ３８抗体は、例えば少なくとも５ｍｇ／ｋｇの用量で週２回、３週間腹腔内（ＩＰ）投与する（例えば、１０ｍｇ／ｋｇの用量で週２回、ＩＰで３週間）。各群の動物を、例えば、腫瘍体積、有害な応答、腫瘍の組織病理、体重および全体的な健康状態（食餌、歩行、毎日の活動）についてモニタリングする。
【０４９３】
（実施例３）
ｎａｂ−シロリムスおよび抗ＰＤ−１抗体の組合せを用いる血液学的悪性疾患の処置
同系腫瘍を担持している免疫担当マウスを、ＡＢＩ−００９および抗ＰＤ−１抗体（例えば、米国、ニューハンプシャー州、ウェストレバノンのＢｉｏ  Ｘ  Ｃｅｌｌ製のクローンＲＭＰ１−１４）の組合せを用いて処置する。血液学的悪性疾患細胞株、例えばヒト多発性骨髄腫細胞株ＮＣＩ−Ｈ９２９を、例えば１０％ＦＢＳ、２ｍｍｏｌ／Ｌグルタミン、および１％ペニシリン−ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中、３７℃で５％ＣＯ２を用いて培養する。雌性ＣＢ．１７ＳＣＩＤマウスなどのマウスに、例えば、少なくとも１×１０６個のＮＣＩ−Ｈ９２９細胞を皮下により（例えば、１×１０７個のＮＣＩ−Ｈ９２９細胞を皮下により）接種する。
【０４９４】
例えば、腫瘍が平均体積１００ｍｍ３まで成長したときに、処置を開始する。マウスを、例えば、ＡＢＩ−００９と抗ＰＤ−１抗体との組み合わせにより処置した少なくとも１つの実験群、および未処置のまたはモック処置を受けた１つの対照群に分ける。ＡＢＩ−００９は、例えば、５ｍｇ／ｋｇで１週間に３回、静脈内（ＩＶ）に投与する。抗ＰＤ１抗体は、例えば、２５０μｇで１週間に３回、腹腔内（ＩＰ）に投与する。組み合わせ処置に関して、ＡＢＩ−００９は、例えば、抗ＰＤ−１抗体の投与と同時発生的に、その１週間前、またはその１週間後に投与する。各群中の動物は、例えば、腫瘍体積、有害応答、腫瘍の病理組織学、体重および一般的な健康状態（摂食、歩行、日々の活動）についてモニタリングする。
【０４９５】
（実施例４）
ｎａｂ−シロリムスおよびがんワクチンの組合せを用いる血液学的悪性疾患の処置
同系腫瘍を担持している免疫担当マウスを、ＡＢＩ−００９およびがんワクチンの組合せで処置する。血液学的悪性疾患細胞株、例えばヒト多発性骨髄腫細胞株ＮＣＩ−Ｈ９２９に、腫瘍関連抗原、例えばヒトｇｐ１００遺伝子を形質導入して、例えばＮＣＩ−Ｈ９２９−ｇｐ１００細胞株を作製し、それを、例えば１０％ＦＢＳ、２ｍｍｏｌ／Ｌグルタミン、および１％ペニシリン−ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中、３７℃で５％ＣＯ２を用いて培養する。０日目に、例えば雌性ＣＢ．１７ＳＣＩＤマウスなどのマウスに、例えば、少なくとも１×１０６個のＮＣＩ−Ｈ９２９−ｇｐ１００細胞を皮下により（例えば、１×１０７個のＮＣＩ−Ｈ９２９細胞を皮下により）接種する。
【０４９６】
がんワクチンは、例えば、組換え熱ショックタンパク質（ＨＳＰ；ｈｓｐ１１０）などのアジュバントを含む、タンパク質ｇｐ１００などの、組換え腫瘍関連抗原を含有する。ＨＳＰをベースとする抗腫瘍ｇｐ１００ワクチンなどのアジュバントをベースとするワクチンは、例えば、ｇｐ１００およびｈｓｐ１１０組換えタンパク質を等モル比でインキュベートして非共有結合により複合体化させることにより生成する。
【０４９７】
処置は、例えば、１０日目に開始する。マウスを、例えば、ＡＢＩ−００９とｇｐ１００がんワクチンなどのがんワクチンとの組み合わせにより、１０日目および１７日目に処置した少なくとも１つの実験群、および未処置のまたはモック処置を受けた１つの対照群に分ける。ＡＢＩ−００９は、例えば、５ｍｇ／ｋｇでＩＶに投与する。ｇｐ１００ワクチンなどのがんワクチンは、例えば、２５μｇで皮内に投与する。各群中の動物は、例えば、腫瘍体積、有害応答、腫瘍の病理組織学、体重および一般的な健康状態（摂食、歩行、日々の活動）についてモニタリングする。
【手続補正書】
【提出日】平成30年3月1日(2018.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における血液学的悪性疾患を処置するための組合せ物であって、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を含み、前記第２の治療剤が、免疫調節剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、およびがんワクチンからなる群より選択され、前記組合せ物は、前記個体に投与されることを特徴とする、組合せ物。
【請求項２】
前記血液学的悪性疾患が、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、または急性骨髄性白血病である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項３】
前記血液学的悪性疾患が、再発性であるか、または前記血液学的悪性疾患のための標準治療に対して不応性である、請求項１または２に記載の組合せ物。
【請求項４】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の量が、約１０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項５】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の量が、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である、請求項４に記載の組合せ物。
【請求項６】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の量が、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である、請求項４に記載の組合せ物。
【請求項７】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、毎週投与されることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項８】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、４週間毎に３週間にわたって投与されることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項９】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および前記第２の治療剤が、前記個体に逐次、投与されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１０】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および前記第２の治療剤が、前記個体に同時に投与されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１１】
前記ｍＴＯＲ阻害剤がリムス薬物である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１２】
前記リムス薬物がシロリムスである、請求項１１に記載の組合せ物。
【請求項１３】
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が、約１５０ｎｍ以下である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１４】
前記組成物中の前記ナノ粒子の前記平均直径が、約１２０ｎｍ以下である、請求項１３に記載の組合せ物。
【請求項１５】
前記ナノ粒子組成物中の前記アルブミンと前記ｍＴＯＲ阻害剤との重量比が、約９：１以下である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１６】
前記ナノ粒子が、前記アルブミンと関連する前記ｍＴＯＲ阻害剤を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１７】
前記ナノ粒子が、前記アルブミンでコーティングされた前記ｍＴＯＲ阻害剤を含む、請求項１６に記載の組合せ物。
【請求項１８】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、静脈内、動脈内、腹腔内、膀胱内、皮下、髄腔内、肺内、筋肉内、気管内、眼内、経皮、経口に、または吸入により投与されることを特徴とする、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１９】
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、静脈内投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の組合せ物。
【請求項２０】
前記個体がヒトである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項２１】
少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化性異常の存在に基づいて、処置について前記個体が選択されることを特徴とする、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項２２】
前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ｍＴＯＲ関連遺伝子における変異を含む、請求項２１に記載の組合せ物。
【請求項２３】
前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子に存在する、請求項２１または２２に記載の組合せ物。
【請求項２４】
前記第２の治療剤が免疫調節剤である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項２５】
前記免疫調節剤がＩＭｉＤ（登録商標）である、請求項２４に記載の組合せ物。
【請求項２６】
前記免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項２４に記載の組合せ物。
【請求項２７】
前記免疫調節剤が、ポマリドマイドおよびレナリドマイドからなる群より選択される、請求項２４に記載の組合せ物。
【請求項２８】
前記血液学的悪性疾患が、多発性骨髄腫であり、前記第２の治療剤が、ポマリドマイドである、請求項２７に記載の組合せ物。
【請求項２９】
前記血液学的悪性疾患が、マントル細胞リンパ腫であり、前記第２の治療剤が、レナリドマイドである、請求項２７に記載の組合せ物。
【請求項３０】
免疫調節剤による処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について前記個体が選択されることを特徴とする、請求項２４から２９のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項３１】
前記少なくとも１つのバイオマーカーが、免疫調節剤関連遺伝子における変異を含む、請求項３０に記載の組合せ物。
【請求項３２】
前記第２の治療剤がヒストンデアセチラーゼ阻害剤である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項３３】
前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される、請求項３２に記載の組合せ物。
【請求項３４】
前記血液学的悪性疾患が、Ｔ細胞リンパ腫であり、前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、ロミデプシンである、請求項３３に記載の組合せ物。
【請求項３５】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）による処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について前記個体が選択されることを特徴とする、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項３６】
前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＨＤＡＣ関連遺伝子における変異を含む、請求項３５に記載の組合せ物。
【請求項３７】
前記第２の治療剤がキナーゼ阻害剤である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項３８】
前記キナーゼ阻害剤が、ニロチニブおよびソラフェニブからなる群より選択される、請求項３７に記載の組合せ物。
【請求項３９】
前記血液学的悪性疾患が、慢性骨髄性白血病であり、前記キナーゼ阻害剤が、ニロチニブである、請求項３８に記載の組合せ物。
【請求項４０】
前記血液学的悪性疾患が、急性骨髄性白血病であり、前記キナーゼ阻害剤が、ソラフェニブである、請求項３８に記載の組合せ物。
【請求項４１】
キナーゼ阻害剤を用いる処置に対して好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について前記個体が選択されることを特徴とする、請求項３７から４０のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項４２】
前記第２の治療剤ががんワクチンである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項４３】
前記がんワクチンが、自己腫瘍細胞から調製されるワクチン、同種異系腫瘍細胞から調製されるワクチン、および少なくとも１つの腫瘍関連抗原から調製されるワクチンからなる群より選択される、請求項４２に記載の組合せ物。
【請求項４４】
がんワクチンによる処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について前記個体が選択されることを特徴とする、請求項４２または４３のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項４５】
前記少なくとも１つのバイオマーカーが、がんワクチン関連遺伝子における変異を含む、請求項４４に記載の組合せ物。
【請求項４６】
前記血液学的悪性疾患が、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫、およびＴ細胞リンパ腫からなる群より選択される、請求項４２から４５のいずれか一項に記載の組合せ物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本明細書に記載される方法は、以下の目的のうちの任意の１または複数のために使用され得る：血液学的悪性腫瘍の１または複数の症状を軽減する、血液学的悪性腫瘍の進行を遅延させる、血液学的悪性腫瘍患者における腫瘍サイズを縮小させる、血液学的悪性腫瘍の増殖を阻害する、全生存期間を延長する、無病生存期間を延長する、腫瘍進行までの時間を延長する、転移を予防または遅延させる、既存の転移を低減（例えば、根絶）させる、既存の転移の発生率または負荷を低減させる、および血液学的悪性腫瘍の再発を予防する。
特定の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
個体における血液学的悪性疾患を処置する方法であって、前記個体に、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）有効量の第２の治療剤を投与するステップを含み、前記第２の治療剤が、免疫調節剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、およびがんワクチンからなる群より選択される、方法。
（項目２）
前記血液学的悪性疾患が、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、または急性骨髄性白血病である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記血液学的悪性疾患が、再発性であるか、または前記血液学的悪性疾患のための標準治療に対して不応性である、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の量が、約１０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２である、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の量が、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の量が、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である、項目４に記載の方法。
（項目７）
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、毎週投与される、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、４週間毎に３週間にわたって投与される、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および前記第２の治療剤が、前記個体に逐次、投与される、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物および前記第２の治療剤が、前記個体に同時に投与される、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記ｍＴＯＲ阻害剤がリムス薬物である、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記リムス薬物がシロリムスである、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が、約１５０ｎｍ以下である、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記組成物中の前記ナノ粒子の前記平均直径が、約１２０ｎｍ以下である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記ナノ粒子組成物中の前記アルブミンと前記ｍＴＯＲ阻害剤との重量比が、約９：１以下である、項目１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記ナノ粒子が、前記アルブミンと関連する前記ｍＴＯＲ阻害剤を含む、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記ナノ粒子が、前記アルブミンでコーティングされた前記ｍＴＯＲ阻害剤を含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、静脈内、動脈内、腹腔内、膀胱内、皮下、髄腔内、肺内、筋肉内、気管内、眼内、経皮、経口に、または吸入により投与される、項目１から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物が、静脈内投与される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記個体がヒトである、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化性異常の存在に基づいて、処置について前記個体を選択するステップをさらに含む、項目１から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ｍＴＯＲ関連遺伝子における変異を含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ＡＫＴ１、ＦＬＴ−３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＰＴＥＮからなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子に存在する、項目２１または２２に記載の方法。
（項目２４）
前記第２の治療剤が免疫調節剤である、項目１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記免疫調節剤がＩＭｉＤ（登録商標）である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記免疫調節剤が、ポマリドマイドおよびレナリドマイドからなる群より選択される、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
前記血液学的悪性疾患が、多発性骨髄腫であり、前記第２の治療剤が、ポマリドマイドである、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記血液学的悪性疾患が、マントル細胞リンパ腫であり、前記第２の治療剤が、レナリドマイドである、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
免疫調節剤による処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について前記個体を選択するステップをさらに含む、項目２４から２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記少なくとも１つのバイオマーカーが、免疫調節剤関連遺伝子における変異を含む、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記第２の治療剤がヒストンデアセチラーゼ阻害剤である、項目１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、ロミデプシン、パノビノスタット、リコリノスタットおよびベリノスタットからなる群より選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記血液学的悪性疾患が、Ｔ細胞リンパ腫であり、前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、ロミデプシンである、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）による処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について前記個体を選択するステップをさらに含む、項目３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記少なくとも１つのバイオマーカーが、ＨＤＡＣ関連遺伝子における変異を含む、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記第２の治療剤がキナーゼ阻害剤である、項目１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記キナーゼ阻害剤が、ニロチニブおよびソラフェニブからなる群より選択される、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記血液学的悪性疾患が、慢性骨髄性白血病であり、前記キナーゼ阻害剤が、ニロチニブである、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記血液学的悪性疾患が、急性骨髄性白血病であり、前記キナーゼ阻害剤が、ソラフェニブである、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
キナーゼ阻害剤を用いる処置に対して好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について前記個体を選択するステップをさらに含む、項目３７から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記第２の治療剤ががんワクチンである、項目１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記がんワクチンが、自己腫瘍細胞から調製されるワクチン、同種異系腫瘍細胞から調製されるワクチン、および少なくとも１つの腫瘍関連抗原から調製されるワクチンからなる群より選択される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
がんワクチンによる処置に対する好都合の応答を示す、少なくとも１つのバイオマーカーの存在に基づいて、処置について前記個体を選択するステップをさらに含む、項目４２または４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記少なくとも１つのバイオマーカーが、がんワクチン関連遺伝子における変異を含む、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記血液学的悪性疾患が、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫、およびＴ細胞リンパ腫からなる群より選択される、項目４２から４５のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
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