(57)【要約】  本開示は、化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）、ならびにホルモン受容体アンタゴニストと併せて該化合物の投与を含む、代謝性障害および過剰増殖性障害を処置するための使用のためのそれらの化合物を提供する。2018507235.tif 000176【選択図】なし
2018507235.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化１】
2018507235.tif 000152
（式中、
Ａは、
ｉｉｉ．１つもしくは複数のＲ１もしくはＲ２で置換されている、ただ１つの環を有するヘテロアリール；または
ｉｖ．各々が、１つもしくは複数のＲ１もしくはＲ３で任意選択により置換されている、１個より多い環を有するアリールもしくはヘテロアリール
のいずれかであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり；各々は、１つまたは複数のＲ３で任意選択により置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（アルキル）、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（アルキル）、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１であり；
各ＲＣ４、ＲＣ５、およびＲＣ６は、独立して、水素、Ｒ１もしくはＲ２である；またはＲＣ４は、ＲＣ７と一緒になって、１つもしくは複数のＲ３で任意選択により置換されているヘテロシクリルを形成し；
各ＲＣ７およびＲＣ８は、独立して、水素、Ｒ１もしくは−ＳＯ２ＲＣ１２である；またはＲＣ７およびＲＣ８は、それらが付着されているＮと一緒になって、１つもしくは複数のＲ１もしくはＲ３で任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロ環を形成する；またはＲＣ７は、ＲＣ４と一緒になって、１つもしくは複数のＲ３で任意選択により置換されているヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ１２、−Ｃ（Ｏ）２ＲＣ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１２）２、−ＳＯ２ＲＣ１２である、またはそれらが付着されているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルを形成し；
ＲＣ１２は、水素、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはアリールであり；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアリール基は、１個もしくは複数のハロゲン原子、１個もしくは複数の−ＮＨ２基、または１個もしくは複数の−ＯＨ基で任意選択により置換されており；
Ｖは、−Ｃ（＝Ｏ）−部分または−Ｓ（＝Ｏ）２−部分であり；ならびに
Ｗ、ＸおよびＹを含む環は、５員の複素芳香族であり、ここでＷおよびＹは、ＣＲＡ、Ｎ、ＮＲＢ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択され；Ｘは、ＮＲＢ、ＯおよびＳからなる群から選択され；ここでＲＡは、水素、Ｒ１またはＲ２であり；ＲＢは、水素またはＲ１であり；
ただし、ＷがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣである場合、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つは、Ｈ以外であることを条件とする）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが、
【化２−１】
2018507235.tif 000153
【化２−２】
2018507235.tif 000154
からなる群から選択される部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、
【化３】
2018507235.tif 000155
からなる群から選択される部分である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、
【化４】
2018507235.tif 000156
からなる群から選択される部分である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗ、ＸおよびＹ、ならびにそれらが付着されている炭素原子を含む環が、
【化５】
2018507235.tif 000157
からなる群から選択される５員の複素芳香族基である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ、ＸおよびＹ、ならびにそれらが付着されている炭素原子を含む環が、
【化６】
2018507235.tif 000158
からなる群から選択される５員の複素芳香族基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＢが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルから選択される直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＢが、ｉｓｏ−プロピル、ｉｓｏ−ペンチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ７ＲＣ８基を含有するフェニル環が、
【化７】
2018507235.tif 000159
から選択される部分である、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ７ＲＣ８基を含有するフェニル環が、
【化８】
2018507235.tif 000160
から選択される部分である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６が、独立して、水素、Ｒ１またはＲ２である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の少なくとも１つが水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つが水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６が水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の少なくとも１つがハロゲンである、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つがハロゲンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６がハロゲンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つが水素であり、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の残り２つがハロゲンである、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つが水素であり、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の残り１つがハロゲンである、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６が各々ハロゲンである、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
ＲＣ４が、ＲＣ７と一緒になって、１つまたは複数のＲ３で任意選択により置換されているヘテロシクリルを形成する、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
ＲＣ４が、ＲＣ７と一緒になって、
【化９】
2018507235.tif 000161
から選択される部分を形成する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａが、
【化１０】
2018507235.tif 000162
から選択される部分であり、
Ｗ、ＸおよびＹを含む５員の複素芳香族基が、
【化１１】
2018507235.tif 000163
から選択され；ならびに
ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ７ＲＣ８基を含有するフェニル環が、
【化１２】
2018507235.tif 000164
から選択される部分である、
請求項１から２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ａが、
【化１３】
2018507235.tif 000165
から選択される部分であり；
Ｗ、ＸおよびＹを含む５員の複素芳香族基が、
【化１４】
2018507235.tif 000166
から選択され；ならびに
ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ７ＲＣ８基を含有するフェニル環が、
【化１５】
2018507235.tif 000167
から選択される部分である、
請求項１から２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ａが、
【化１６】
2018507235.tif 000168
であり；
Ｗ、ＸおよびＹを含む５員の複素芳香族基が、
【化１７】
2018507235.tif 000169
から選択され；ならびに
ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ７ＲＣ８基を含有するフェニル環が、
【化１８】
2018507235.tif 000170
である、
請求項１から２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
ＲＣ７およびＲＣ８が、それらが付着されているＮと一緒になって、１つまたは複数のＲ３で任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロ環を形成する、請求項１から２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ａが、
【化１９】
2018507235.tif 000171
であり；
Ｗ、ＸおよびＹを含む５員の複素芳香族基が、
【化２０】
2018507235.tif 000172
から選択され；ならびに
ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ７ＲＣ８基を含有するフェニル環が、
【化２１】
2018507235.tif 000173
である、
請求項１から２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
式（ＩＩａ）：
【化２２】
2018507235.tif 000174
（式中、ＲＣ５は、ハロゲンであり、各ＲＣ７およびＲＣ８は、独立して、水素、Ｒ１もしくは−ＳＯ２ＲＣ１２である；またはＲＣ７およびＲＣ８は、それらが付着されているＮと一緒になって、１つもしくは複数のＲ１もしくはＲ３で任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロ環を形成する）
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
ＲＣ５がクロロである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ＲＣ７およびＲＣ８が、それらが付着されているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロ環を形成し、ここでＣ３〜Ｃ８ヘテロ環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、各々は、１つまたは複数のＲ１またはＲ３で任意選択により置換されている、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３１】
式（ＩＩｂ）：
【化２３】
2018507235.tif 000175
（式中、ＲＣ５は、ハロゲンであり、各ＲＣ７およびＲＣ８は、独立して、水素、Ｒ１もしくは−ＳＯ２ＲＣ１２である；またはＲＣ７およびＲＣ８は、それらが付着されているＮと一緒になって、１つもしくは複数のＲ１もしくはＲ３で任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロ環を形成する）
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲＣ５がクロロである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ＲＣ７およびＲＣ８が、それらが付着されているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロ環を形成し、ここでＣ３〜Ｃ８ヘテロ環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、各々は、１つまたは複数のＲ１またはＲ３で任意選択により置換されている、請求項３１または３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｎ−メチル−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンズアミド；
４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンズアミド；
４−｛４−［２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ピリジン；
３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン−２−オン；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−シクロブチルベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンズアミド；
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−４−メチルピペラジン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ピリジン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ピリジン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ピリジン；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンズアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−イル｝ピリジン；
４−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾイル）モルホリン；
３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル］カルバメート；
４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−１λ６，４−チオモルホリン−１，１−ジオン；
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−アミン；
（３Ｒ）−１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−アミン；
４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝モルホリン；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−フェニルベンズアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン；
６−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン；
１−（４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−４−メタンスルホニルピペラジン；
Ｎ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（プロパン−２−イル）ベンズアミド；
１−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン；
６−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−２−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン；
２−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）−１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）カルバメート；
Ｎ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−１−エチルピペラジン−２−オン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−［２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル］チオフェン−３−イル｝ピリジン；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；
４−｛４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロフェニル］チオフェン−２−イル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン；
６−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
エチルＮ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）カルバメート；
エチル４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
Ｎ−［２−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロフェニル｝−Ｎ−エチルホルムアミド）エチル］アセトアミド；
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−オール；
（３Ｒ）−１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−オール；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド；
（２Ｓ，６Ｒ）−４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−２，６−ジメチルモルホリン；
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；
６−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−７−クロロ−２−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］ベンズアミド；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド
Ｎ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
１−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）−３−シクロプロピル尿素；
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−オール；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−｛８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝ベンズアミド；
エチルＮ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−クロロ−４−｛５−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］チオフェン−３−イル｝ベンゾイル）ピペリジン−３−イル］カルバメート；
１−（３−クロロ−４−｛５−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］チオフェン−３−イル｝ベンゾイル）ピペリジン−３−アミン；
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−２−メチルチオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−アミン；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−２−メチルチオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−フェニルベンズアミド；
（３Ｓ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピロリジン−３−オール；
（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピロリジン−３−オール；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンズアミド｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−アミン；
６−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−５−クロロ−Ｎ−フェニルピリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−アミン；
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−Ｎ−メチルピペリジン−３−アミン；
Ｎ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
４−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−５−メチルチオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン−２−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンズアミド｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−５−メチルチオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−５−メチルチオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル］カルバメート；
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−３−アミン；
（３Ｒ）−１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−３−アミン；
（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−３−アミン；
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−３−アミン；
（３Ｒ）−１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピロリジン−３−オール；
７−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（２−クロロ−４−｛オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジン−２−カルボニル｝フェニル）チオフェン−２−イル］ピリジン；
１−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−アミン；
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−オール；
（３Ｓ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−５−メチルチオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−アミン；
（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−５−メチルチオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−アミン；
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−オール；
（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−オール；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピロリジン−３−イル］カルバメート；
（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−（２−クロロ−４−｛３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル｝フェニル）チオフェン−３−イル］ピリジン；
４−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン−２−オン；
１−［（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン；
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝−３−メチルピペリジン−３−アミン；
（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝−３−メチルピペリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝−３−メチルピペリジン−３−アミン；
（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピロリジン−３−アミン；
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン；
１−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−オール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−［２−クロロ−４−（３−メトキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル］チオフェン−３−イル｝ピリジン；
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝−４−メチルピペリジン−４−オール；
（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝−３−メチルピペリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝−３−メチルピペリジン−３−オール；
４−（３−クロロ−４−｛５−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］チオフェン−３−イル｝ベンゾイル）モルホリン；
１−（３−クロロ−４−｛５−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］チオフェン−３−イル｝ベンゾイル）−４，４−ジフルオロピペリジン；
１−（３−クロロ−４−｛４−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］チオフェン−２−イル｝ベンゾイル）ピペリジン−３−オール；および
３−（１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロフェニル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ホルムアミド）プロパン酸
からなる群から選択される化合物。
【請求項３５】
ピペリジン−１−イル（４−（５−（２−プロピルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）メタノン；
ピペリジン−１−イル（３−（５−（２−プロピルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）メタノン；
（４−（５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−プロピルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（３−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（１，２−ジプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（６−（ブチルアミノ）−２−イソブチルピリミジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（６−（ジブチルアミノ）−２−イソブチルピリミジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（６−アミノ−２−イソブチルピリミジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−（プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−（ブチル（プロピル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−プロピルチアゾール−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（５−プロピル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−プロピルチアゾール−５−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（５−プロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
５−（４−（２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−１−イソブチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（３−クロロ−４−（５−（２−モルホリノピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−３−クロロ−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３，５−ジクロロ−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−シクロプロピル−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−２−メチルフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−２−イソプロピルフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−エチニル−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−３−エチニル−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−６−クロロ−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−６−メチルフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−５−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３，５−ジクロロ−４−（５−（２−プロピルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
Ｎ−（４−（４−（２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
（３−クロロ−４−（５−（２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（１−メチル−２−（２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ヒドロキシ−４−（５−（２−プロピルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−２−ヒドロキシフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−メトキシ−４−（５−（２−プロピルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−２−メトキシフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−２−メトキシフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−ネオペンチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−メトキシ−４−（１−メチル−２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−ベンジルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−アミノピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
Ｎ−（４−（４−（２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
（２−ヒドロキシ−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル）フラン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−メトキシ−４−（５−（２−ネオペンチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
Ｎ−（４−（４−（２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１−（４−（４−（４−（２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（３−クロロ−４−（５−（１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（ナフタレン−１−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（１Ｈ−インドール−６−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（イソキノリン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（３−メチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（１Ｈ−インドール−３−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（キノリン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）フラン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フルオロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−４−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）フラン−２−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）イソチアゾール−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）イソチアゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−フルオロ−４−（５−（２−プロピルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−（メトキシメチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（４，６−ジプロピルピリジン−２−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
ピペリジン−１−イル（４−（５−（４−プロピルピリジン−２−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）メタノン；
（４−（５−（２，６−ジプロピルピリジン−３−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−メトキシフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−（（トリフルオロメチルスルホニル）メチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（１−メチル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
４−（４−（２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピコリンアミド；
４−（４−（２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシルピコリンアミド；
（４−（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）フェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−５−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
ピペリジン−１−イル（４−（５−（２−プロピルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−プロピルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−４−（５−（２−プロピルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
５−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−２−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンゾニトリル；
ピペリジン−１−イル（４−（５−（６−プロピルピリジン−３−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）メタノン；
（４−（５−（２−ペンチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；および
（２−ブロモ−４−（１−メチル−２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン
からなる群から選択される、化合物。
【請求項３６】
請求項１から３５のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項３７】
代謝性障害を処置する方法であって、請求項１から３５のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする個体に投与するステップを含む、方法。
【請求項３８】
個体が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有すると診断されるまたは疑いがある、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
過剰増殖性障害を処置する方法であって、請求項１から３５のいずれに記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする個体に投与するステップを含む、方法。
【請求項４０】
過剰増殖性障害が癌である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
癌が乳癌、前立腺癌または卵巣癌である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
代謝性障害または過剰増殖性障害を処置するための医薬の製造における、請求項１から３５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４３】
代謝性障害または過剰増殖性障害を処置するための、請求項１から３５のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[001]本出願は、２０１５年３月４日に出願されたインド出願第６１５／ＤＥＬ／２０１５号および２０１５年３月９日に出願された同第６４０／ＤＥＬ／２０１５号の優先権を請求し、参照により組み込む。本開示において引用されている各文献は、参照によりその全体で本明細書に組み込む。
【０００２】
[002]本開示は、一般に、過剰増殖性障害、代謝性障害および膵炎の処置のための治療剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
[003]ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）は、コレステロール、脂肪酸およびトリグリセリドの生合成を調節する主要な転写因子である。それらは、脂質の生合成および取込みに関与する不可欠な遺伝子の発現を制御する。ＳＲＥＢＰ経路の阻害は、脂質生合成を低減することができ、したがって、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、脂肪肝およびアテローム動脈硬化症などの代謝性疾患を処置するための戦略であり得る［Ｘｉａｏら  Ａｃｔａ  Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｓｉｎ（２０１３）４５：１、２〜１０ページ］。哺乳動物において、ＳＲＥＢＰ−１ａ、ＳＲＥＢＰ−１ｃおよびＳＲＥＢＰ−２と指定される３種のＳＲＥＢＰアイソフォームが公知である。ＳＲＥＢＰ−１ａは、脂肪酸、トリグリセリド、リン脂質およびコレステロールの産生を含めて、広域範囲のＳＲＥＢＰ標的を制御する。ＳＲＥＢＰ−１ｃは、優先的には、脂肪酸およびトリグリセリドの代謝の遺伝子を活性化し、一方でＳＲＥＢＰ−２は、優先的には、コレステロール代謝の遺伝子を活性化し、これらの両方が、ヒトおよびマウスモデル［Ｈｏｒｔｏｎら  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００２）１０９：９、１１２５〜１１３１ページ］、ならびにショウジョウバエ属（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）［Ｒａｗｓｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（２００３）４：８、６３１〜６４０ページ］において研究されてきた。
【０００４】
[004]近年の研究は、脂質合成の上方調節と前立腺癌との間のリンクも示した［Ｓｕｂｕｒｕら  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔ．（２０１２）９８：０、１〜１０ページ］。異化代謝から同化代謝への代謝転換は、癌細胞の特徴である。多くの癌は、脂肪酸、およびコレステロールなどの他の脂質の合成を必要とし、アンドロゲンは前立腺癌に関わる。ＳＲＥＢＰ−１ｃは、脂肪酸合成経路における酵素の主要な転写調節因子であり、その発現は、前立腺癌細胞におけるアンドロゲンおよび上皮成長因子（ＥＧＦ）によって刺激され得る。ＳＲＥＢＰ−１ｃの過剰発現は、前立腺癌細胞の腫瘍原性および侵襲を引き起こすのに十分である。ＳＲＥＢＰ−１は、反応性酸素種（ＲＯＳ）の顕著な産生因子および前立腺癌細胞成長の調節因子であるＮＯＸ５の発現を増加させることもできる［Ｂｒａｒら  Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．（２００３）２８５：２、Ｃ３５３〜３６９ページ；Ｈｕａｎｇら  Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０１２）１０：１、１３３〜１４２ページ；Ｈｕａｎｇら  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１２）７２：８、補遺１；Ｈｕａｎｇら  Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０１４）１３：４、８５５〜８６６ページ］。
【０００５】
[005]アンドロゲン合成の調節因子であるＳＲＥＢＰ−２は、それ自体、アンドロゲンによっても調節されて、アンドロゲン産生の調節のための直接的フィードバック回路を実証する。ＳＲＥＢＰ−２発現は、疾患進行中に増加し、去勢術後に著しくより高い。この転写因子は、その上、前立腺癌細胞におけるそのフィードバック阻害を欠如し、前立腺癌におけるコレステロールおよびアンドロゲンの合成のための役割を暗示している［Ｅｂｅｒｌｅら  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ（２００４）８６：１１、８３９〜８４８ページ；Ｅｔｔｉｎｇｅｒら  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００４）、６４：６、２２１２〜２２２１ページ；Ｃｈｅｎら  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２００１）、９１：１、４１〜４５ページ］。
【０００６】
[006]疾患状態に連結されるＳＲＥＢＰ機能を遮断することは、そのため、代謝性疾患においておよび癌進行において、ならびにウイルス病原性において発生する膜産生における脂質／コレステロール合成を制限するための重要な治療的手法を表す［Ｎａａｒら  Ｃｌｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．（２０１２）７：１、２７〜３６ページ］。ラパマイシン、メトホルミンまたはレスベラトロールを含む、ｍＴＯＲ、ＡＭＰＫまたはＳＩＲＴ１などの代謝調節因子に影響する小分子治療剤は、それぞれ、ＳＲＥＢＰの転写活性に作用し得る。近年、２つの非ステロール小分子、ファトスタチンおよびベツリンは、ＳＲＥＢＰプロセッシングを阻害することが見出された［Ｋａｍｉｓｕｋｉら  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２００９）１６：８、８８２〜８９２ページ；Ｔａｎｇら  Ｃｅｌｌ．Ｍｅｔａｂ．（２０１１）１３：１、４４〜５６ページ］。ＳＲＥＢＰ阻害剤を使用して乳癌細胞などのｐ５３突然変異を有する癌の処置のための方法が示された［Ｆｒｅｅｄ−Ｐａｓｔｏｒら  ＰＣＴ．公報ＷＯ２０１３−１１０００７Ａ１］。
【０００７】
[007]ファトスタチン類似体は、近年、代謝性障害の処置のための潜在的治療剤として記載された［Ｕｅｓｕｇｉら  米国特許第８，２０７，１９６号］。そこで示された鍵となる化合物は、式Ｘ：
【０００８】
【化１】
2018507235.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＢｚ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨｉＰｒ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ［ベンジル］、ＮＨ［シクロプロピル］、ＮＨ［ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル］、ＮＨ［シクロヘキシル］、ＮＨ［トシル］、ＮＨ［キノリン−８−イル］およびＮＨ［チオフェン−２−イル］である）
に基づく。特に、１種の化合物（ＦＧＨ１００１９）、ＲがＮＨＳＯ２Ｍｅである上記のファトスタチンのメタンスルホンアミド誘導体は、リード候補として記載されている［Ｋａｍｉｓｕｋｉら  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１１）５４：１３、４９２３〜４９２７ページ］。ファトスタチン類似体のさらなる例が示された［Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙら、ＰＣＴ公報ＷＯ２０１５／０３１６５０Ａ１］。
【発明の概要】
【００１０】
[008]本開示は、一般に、過剰増殖性障害、代謝性障害および膵炎の処置のための治療剤に関する。本開示は、下に記載されている通り、良性および悪性の過剰増殖性障害、ならびに代謝性障害および膵炎を処置するための化合物およびそれらの化合物を使用する方法を提供する。開示されている化合物は、癌を処置する際における使用を見出すこともできる。
【００１１】
[009]本明細書に開示されている化合物は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）：
【００１２】
【化２】
2018507235.tif 000004
【００１３】
（式中：
Ａは、
ｉ．１つもしくは複数のＲ１もしくはＲ２で置換されている、ただ１つの環を有するヘテロアリール；または
ｉｉ．各々が、１つもしくは複数のＲ１もしくはＲ３で任意選択により置換されている、１個より多い環を有するアリールもしくはヘテロアリール
のいずれかであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり；各々は、１つまたは複数のＲ３で任意選択により置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（アルキル）、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（アルキル）、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１であり；
各ＲＣ４、ＲＣ５、およびＲＣ６は、独立して、水素、Ｒ１もしくはＲ２である；またはＲＣ４は、ＲＣ７と一緒になって、１つもしくは複数のＲ３で任意選択により置換されているヘテロシクリルを形成し；
各ＲＣ７およびＲＣ８は、独立して、水素、Ｒ１もしくは−ＳＯ２ＲＣ１２である；またはＲＣ７およびＲＣ８は、それらが付着されているＮと一緒になって、１つもしくは複数のＲ１もしくはＲ３で任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロ環を形成する；またはＲＣ７は、ＲＣ４と一緒になって、１つもしくは複数のＲ３で任意選択により置換されているヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ１２、−Ｃ（Ｏ）２ＲＣ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１２）２、−ＳＯ２ＲＣ１２である、またはそれらが付着されているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルを形成し；
ＲＣ１２は、水素、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはアリールであり；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアリール基は、１個もしくは複数のハロゲン原子、１個もしくは複数の−ＮＨ２基、または１個もしくは複数の−ＯＨ基で任意選択により置換されており；
Ｖは、−Ｃ（＝Ｏ）−部分または−Ｓ（＝Ｏ）２−部分であり；ならびに
Ｗ、ＸおよびＹを含む環は、５員の複素芳香族であり、ここでＷおよびＹは、ＣＲＡ、Ｎ、ＮＲＢ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択され；Ｘは、ＮＲＢ、ＯおよびＳからなる群から選択され；ここでＲＡは、水素、Ｒ１またはＲ２であり；ＲＢは、水素またはＲ１であり；
ただし、ＷがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣである場合、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つは、Ｈ以外であることを条件とする）
またはその薬学的に許容される塩に属す。
【００１４】
[010]開示されている化合物の一部の例は、化合物番号１から１０４からなる群から選択される化合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくはＮ−オキシドなど、表１に記載されている。
【００１５】
[011]開示されている化合物の他の例は、化合物番号２．１から２．１５２からなる群から選択される化合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくはＮ−オキシドなど、表２に記載されている。
【００１６】
[012]さらに提供されるのは、本明細書に記載されている式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または任意の変形形態の化合物、またはその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物である。
【００１７】
[013]さらに提供されるのは、本明細書に記載されている式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または任意の変形形態の化合物、またはその塩、および使用のための指示を含むキットである。
【００１８】
[014]さらに提供されるのは、ヒトなどそれを必要とする個体における、以下：過剰増殖性障害、代謝性障害および／または膵炎の１つまたは複数を処置する方法であって、本明細書に記載されている式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または任意の変形形態の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする個体に投与するステップを含む、方法である。
【００１９】
[015]さらに提供されるのは、ＳＲＥＢＰのモジュレーションが有益であると思われるまたは有益である任意の疾患または状態を処置する方法であって、本明細書に記載されている式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または任意の変形形態の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする個体に投与するステップを含む、方法である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
定義
[016]本明細書における使用のため、別段に明示されていない限り、「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」などという用語の使用は、１つまたは複数を指す。
【００２１】
[017]本明細書で使用される場合、本明細書における「約」値またはパラメーターへの言及には、その値またはパラメーターそれ自体を対象とする実施形態が含まれる（および記載する）。例えば、「約Ｘ」に関する記載には、「Ｘ」の記載が含まれる。
【００２２】
[018]「アルキル」は、飽和の直鎖状または分岐状の一価の炭化水素構造およびその組合せを指すとともにこれらが含まれる。特別なアルキル基は、１個から６個の炭素原子を有するものである（「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）。別段に定義されていない限り、「Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキル」は、メチル、エチル、ならびにＣ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５、Ｃ５〜Ｃ６、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６の直鎖状または分岐状アルキルを意味する。特定の炭素数を有するアルキル残基の名前が挙げられる場合、別段に定義されていない限り、その炭素数を有する全ての幾何異性体が包含および記載されていると意図され；したがって、例えば、「ブチル」には、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれることが意味され；「プロピル」には、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルが含まれる。アルキルの例としては、メチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチルおよびオクチルなどが挙げられる。
【００２３】
[019]「アルケニル」は、オレフィン性不飽和の少なくとも１つの部位を有する（即ち、式Ｃ＝Ｃの少なくとも１つの部分を有する）不飽和炭化水素基を指す。別段に定義されていない限り、「Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニル」は、エテニル、ならびにＣ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５、Ｃ５〜Ｃ６、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６の直鎖状または分岐状アルケニルを意味する。アルケニルの例としては、以下に限定されないが、エテニル「−ＣＨ＝ＣＨ２」、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
【００２４】
[020]「アルキニル」は、アセチレン不飽和の少なくとも１つの部位を有する（即ち、式Ｃ≡Ｃの少なくとも１つの部分を有する）不飽和炭化水素基を指す。別段に定義されていない限り、「Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニル」は、エチニル、ならびにＣ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５、Ｃ５〜Ｃ６、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６の直鎖状または分岐状アルキニルを意味する。アルキニルの例としては、以下に限定されないが、エチニル「−Ｃ≡ＣＨ」、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３および−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
【００２５】
[021]「シクロアルキル」は、環式の一価の炭化水素構造を指すとともにこれが含まれる。シクロアルキルは、シクロヘキシルなど１つの環またはアダマンチルなど複数の環からなり得る。１個より多い環を含むシクロアルキルは、縮合、スピロもしくは架橋、またはそれらの組合せであってよい。好ましいシクロアルキルは、３個から１３個の環構成炭素原子を有する飽和環式炭化水素である。より好ましいシクロアルキルは、３個から６個の環構成炭素原子を有する飽和環式炭化水素である（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）。シクロアルキル基の例としては、アダマンチル、デカヒドロナフタレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが挙げられる。別段に定義されていない限り、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５、Ｃ５〜Ｃ６、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のシクロアルキルを意味する。
【００２６】
[022]「シクロアルケニル」は、オレフィン性不飽和の少なくとも１つの部位を有する（即ち、式Ｃ＝Ｃの少なくとも１つの部分を有する）シクロアルキル内の不飽和炭化水素基を指す。シクロアルケニルは、シクロヘキシルなど１つの環またはノルボルネニルなど複数の環からなり得る。より好ましいシクロアルケニルは、３個から８個の環構成炭素原子を有する不飽和環式炭化水素である（例えば、「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル」、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル」）。別段に定義されていない限り、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル」は、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５、Ｃ５〜Ｃ６、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のシクロアルケニルを意味する。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００２７】
[023]「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」は、単環または多重縮合環を有するとともに１個から１０個の環構成炭素原子および窒素、硫黄または酸素などの１個から４個の環構成ヘテロ原子を有する飽和または不飽和非芳香族基を指す。１個より多い環を含むヘテロ環は、縮合、スピロもしくは架橋、またはその任意の組合せであってよい。縮合環系において、環の１つまたは複数は、アリールまたはヘテロアリールであってよい。少なくとも１個の環が芳香族である１個より多い環を有するヘテロ環は、非芳香族環位または芳香族環位のいずれかで親構造に接続されていてよい。１つの変形形態において、少なくとも１個の環が芳香族である１個より多い環を有するテロ環は、非芳香族環位で親構造に接続されている。別段に定義されていない限り、「Ｃ３〜Ｃ８ヘテロ環」（または「ヘテロシクリル」もしくは「ヘテロ環式」）は、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ７、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ４〜Ｃ８  Ｃ４〜Ｃ７、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５、Ｃ５〜Ｃ８、Ｃ５〜Ｃ７、Ｃ５〜Ｃ６、Ｃ６〜Ｃ８，Ｃ６〜Ｃ７、Ｃ７〜Ｃ８、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８のヘテロ環（またはヘテロシクリルまたはヘテロ環式）を意味する。
【００２８】
[024]「アリール」は、本明細書で使用される場合、単環（例えば、フェニル）、または縮合環が芳香族であってもなくてもよい多重縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する不飽和芳香族炭素環式基を指す。アリール基は、任意選択により、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立して置換されていてよい。特別なアリール基は、６個から１４個の環構成（即ち、環）炭素原子を有するものである（「Ｃ６〜Ｃ１４アリール」）。少なくとも１個の環が非芳香族である１個より多い環を有するアリール基は、芳香族環位または非芳香族環位のいずれかで親構造に接続されていてよい。１つの変形形態において、少なくとも１個の環が非芳香族である１個より多い環を有するアリール基は、芳香族環位で親構造に接続されている。
【００２９】
[025]「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、１個から１４個の環構成（即ち、環）炭素原子ならびに以下に限定されないが窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含めた少なくとも１つの環構成ヘテロ原子を有する不飽和芳香族環式基を指す。ヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル、フリル）、または縮合環が芳香族であってもなくてもよい多重縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）を有することができる。ヘテロアリール基は、任意選択により、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立して置換されていてよい。特別なヘテロアリール基は、１個から１２個の環構成（即ち、環）炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個から６個の環構成（即ち、環）ヘテロ原子を有する５員から１４員の環；１個から８個の環構成炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個から４個の環構成ヘテロ原子を有する５員から１０員の環；ならびに１個から５個の環構成炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個から４個の環構成ヘテロ原子を有する５員、６員または７員の環である。１つの変形形態において、ヘテロアリールとしては、１個から６個の環構成炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個から４個の環構成ヘテロ原子を有する単環式芳香族の５員、６員または７員の環が挙げられる。別の変形形態において、ヘテロアリールとしては、１個から１２個の環構成炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個から６個の環構成ヘテロ原子を有する多環式芳香族環が挙げられる。少なくとも１個の環が非芳香族である１個より多い環を有するヘテロアリール基は、芳香族環位または非芳香族環位のいずれかで親構造に接続されていてよい。１つの変形形態において、少なくとも１個の環が非芳香族である１個より多い環を有するヘテロアリール基は、芳香族環位で親構造に接続されている。
【００３０】
[026]「アルコキシ」は、例としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられるアルキル−Ｏ−基を指す。
【００３１】
[027]「ヒドロキシアルキル」は、例としてヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−ヒドロキシプロパ−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチルおよび６−ヒドロキシヘキシルなどが挙げられるアルキル−ＯＨ基を指す。
【００３２】
[028]「ハロゲン」は、原子番号９から８５を有する第１７族系列の元素を指す。好ましいハロ基としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の基が挙げられる。残基が１つより多いハロゲンで置換されている場合、それは、付着されているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって言及することができ、例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、２つ（「ジ」）または３つの（「トリ」）ハロ基であるが必ずしも同じハロゲンでなくてよいハロ基で置換されているアリールおよびアルキルを指し；したがって、４−クロロ−３−フルオロフェニルはジハロアリールの範囲内である。各Ｈがハロ基で置き換えられているアルキル基は、「ペルハロアルキル」と称される。各Ｈがハロ基で置き換えられているアルケニル基は、「ペルハロアルケニル」と称される。各Ｈがハロ基で置き換えられているアルキニル基は、「ペルハロアルキニル」と称される。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル（−ＣＦ３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、ハロゲンが、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素における各Ｈに取って代わるアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）である。
【００３３】
[029]本明細書に記載されている化合物の幾何異性体（シス／トランスまたはＥ／Ｚ異性体）を含めた任意および全ての立体異性体、互変異性体、塩、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物は、該開示方法において使用することができる。本開示は、こうした化合物を作製する方法も提供する。
化合物
[030]本明細書に開示されている化合物は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）：
【００３４】
【化３】
2018507235.tif 000005
【００３５】
（式中：
Ａは、
ｉ．１つもしくは複数のＲ１もしくはＲ２で置換されている、ただ１つの環を有するヘテロアリール；または
ｉｉ．各々が、１つもしくは複数のＲ１もしくはＲ３で任意選択により置換されている、１個より多い環を有するアリールもしくはヘテロアリール
のいずれかであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり；各々は、１つまたは複数のＲ３で任意選択により置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（アルキル）、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（アルキル）、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１であり；
各ＲＣ４、ＲＣ５、およびＲＣ６は、独立して、水素、Ｒ１もしくはＲ２である；またはＲＣ４は、ＲＣ７と一緒になって、１つもしくは複数のＲ３で任意選択により置換されているヘテロシクリルを形成し；
各ＲＣ７およびＲＣ８は、独立して、水素、Ｒ１もしくは−ＳＯ２ＲＣ１２である；またはＲＣ７およびＲＣ８は、それらが付着されているＮと一緒になって、１つもしくは複数のＲ１もしくはＲ３で任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロ環を形成する；またはＲＣ７は、ＲＣ４と一緒になって、１つもしくは複数のＲ３で任意選択により置換されているヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ１２、−Ｃ（Ｏ）２ＲＣ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１２）２、−ＳＯ２ＲＣ１２である、またはそれらが付着されているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルを形成し；
ＲＣ１２は、水素、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはアリールであり；ここで、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアリール基は、１個もしくは複数のハロゲン原子、１個もしくは複数の−ＮＨ２基、または１個もしくは複数の−ＯＨ基で任意選択により置換されており；
Ｖは、−Ｃ（＝Ｏ）−部分または−Ｓ（＝Ｏ）２−部分であり；ならびに
Ｗ、ＸおよびＹを含む環は、５員の複素芳香族であり、ここでＷおよびＹは、ＣＲＡ、Ｎ、ＮＲＢ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択され；Ｘは、ＮＲＢ、ＯおよびＳからなる群から選択され；ここでＲＡは、水素、Ｒ１またはＲ２であり；ＲＢは、水素またはＲ１であり；
ただし、ＷがＮであり、ＸがＳであり、ＹがＣである場合、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つは、Ｈ以外であることを条件とする）
またはその薬学的に許容される塩に属す。
Ａが１つの環のみを有するヘテロアリールである変形形態
[031]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、Ａは、１つのＲ１で置換されている（即ち、第１のＲ１がある）ただ１つの環を有するヘテロアリールである。一部の変形形態において、Ａは、２つのＲ１で置換されている（即ち、第１のＲ１および第２のＲ１がある）ただ１つの環を有するヘテロアリールである。一部の変形形態において、Ａは、３つのＲ１で置換されている（即ち、第１のＲ１、第２のＲ１および第３のＲ１がある）ただ１つの環を有するヘテロアリールである。
【００３６】
[032]一部の変形形態において、第１のＲ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、非置換アリールである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、非置換ヘテロアリールである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているアリールである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているヘテロアリールである。
【００３７】
[033]一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換アリールである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換ヘテロアリールである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているアリールである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているヘテロアリールである。
【００３８】
[034]一部の変形形態において、第３のＲ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、非置換アリールである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、非置換ヘテロアリールである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているアリールである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているヘテロアリールである。
【００３９】
[035]一部の変形形態において、少なくとも１つのＲ３は、ハロゲンである。一部の変形形態において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＮである。一部の変形形態において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｏ（Ｒ１２）である。一部の変形形態において、少なくとも１つのＲ３は、＝Ｏである。一部の変形形態において、少なくとも１つのＲ３は、−ＮＯ２である。一部の変形形態において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｒ１２）である。一部の変形形態において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１２）である。一部の変形形態において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）である。一部の変形形態において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。一部の変形形態において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＢｎである。一部の変形形態において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯ２Ｈである。一部の変形形態において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯ２（Ｒ１２）である。一部の変形形態において、少なくとも１つのＲ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。一部の変形形態において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。一部の変形形態において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００４０】
[036]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、Ａは、１つのＲ２（第１のＲ２）で置換されているただ１つの環を有するヘテロアリールである。一部の変形形態において、Ａは、２つのＲ２（第１のＲ２および第２のＲ２）で置換されているただ１つの環を有するヘテロアリールである。一部の変形形態において、Ａは、３つのＲ２（第１のＲ２、第２のＲ２および第３のＲ２）で置換されているただ１つの環を有するヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−ＣＮである。これらの変形形���の一部において、第３のＲ２は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。
Ａがアリールまたはヘテロアリールであり、各々が１個より多い環を有する変形形態
[037]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は１個より多い環を有する。
Ａが１個より多い環を有するアリールである変形形態
[038]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、Ａは、１つのＲ１（第１のＲ１）で置換されている１個より多い環を有するアリールである。一部の変形形態において、Ａは、２つのＲ１（第１のＲ１および第２のＲ１）で置換されている１個より多い環を有するアリールである。一部の変形形態において、Ａは、３つのＲ１（第１のＲ１、第２のＲ１および第３のＲ１）で置換されている１個より多い環を有するアリールである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換アリールである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換ヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているアリールである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換アリールである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換ヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複���のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているアリールである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、非置換アリールである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、非置換ヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているアリールである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｏ（���ルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、＝Ｏである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００４１】
[039]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、Ａは、１つのＲ３（第１のＲ３）で置換されている１個より多い環を有するアリールである。一部の変形形態において、Ａは、２つのＲ３（第１のＲ３および第２のＲ３）で置換されている１個より多い環を有するアリールである。一部の変形形態において、Ａは、３つのＲ３（第１のＲ３、第２のＲ３および第３のＲ３）で置換されている１個より多い環を有するアリールである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、＝Ｏである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、＝Ｏである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、���３のＲ３は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、＝Ｏである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。
Ａが１個より多い環を有するヘテロアリールである変形形態
[040]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、Ａは、１つのＲ１（第１のＲ１）で置換されている１個より多い環を有するヘテロアリールである。一部の変形形態において、Ａは、２つのＲ１（第１のＲ１および第２のＲ１）で置換されている１個より多い環を有するヘテロアリールである。一部の変形形態において、Ａは、３つのＲ１（第１のＲ１、第２のＲ１および第３のＲ１）で置換されている１個より多い環を有するヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、非置換アリールである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、非置換ヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているアリールである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換アリールである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換ヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ���は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているアリールである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、非置換アリールである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、非置換ヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているアリールである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１���のＲ３は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、＝Ｏである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００４２】
[041]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、Ａは、１つのＲ３（第１のＲ３）で置換されている１個より多い環を有するヘテロアリールである。一部の変形形態において、Ａは、２つのＲ３（第１のＲ３および第２のＲ３）で置換されている１個より多い環を有するヘテロアリールである。一部の変形形態において、Ａは、３つのＲ３（第１のＲ３、第２のＲ３および第３のＲ３）で置換されている１個より多い環を有するヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、＝Ｏである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、＝Ｏである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形���の一部において、第３のＲ３は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、＝Ｏである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００４３】
[042]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、Ａは、
【００４４】
【化４−１】
2018507235.tif 000006
【００４５】
【化４−２】
2018507235.tif 000007
【００４６】
からなる群から選択される部分である。
[043]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、Ａは、
【００４７】
【化５】
2018507235.tif 000008
【００４８】
からなる群から選択される部分である。
[044]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、Ａは、
【００４９】
【化６】
2018507235.tif 000009
【００５０】
からなる群から選択される部分である。
[045]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、Ｖは、−Ｃ（＝Ｏ）−部分である。
【００５１】
[046]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、Ｖは、−Ｓ（＝Ｏ）２−部分である。
[047]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、Ｗ、ＸおよびＹならびにそれらが付着されている炭素原子を含む環は、
【００５２】
【化７】
2018507235.tif 000010
【００５３】
（式中、ＲＡは、水素、Ｒ１またはＲ２であり；ＲＢは、水素またはＲ１である）
からなる群から選択される５員の複素芳香族基である。一部の変形形態において、５員の基は、
【００５４】
【化８】
2018507235.tif 000011
【００５５】
である。特別な変形形態において、５員の基は、
【００５６】
【化９】
2018507235.tif 000012
【００５７】
である。これらの実施形態の一部において、ＲＡは、水素であり、ＲＢは、水素である。これらの実施形態の一部において、ＲＡは、水素であり、ＲＢは、第１のＲ１である。これらの実施形態の一部において、ＲＡは、第１のＲ１であり、ＲＢは、水素である。これらの実施形態の一部において、ＲＡは、第１のＲ１であり、ＲＢは、第２のＲ１である。これらの実施形態の一部において、ＲＡは、Ｒ２であり、ＲＢは、水素である。これらの実施形態の一部において、ＲＡは、Ｒ２であり、ＲＢは、第１のＲ１である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換またはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換またはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、＝Ｏである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００５８】
[048]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ７ＲＣ８基を含有するフェニル環は、
【００５９】
【化１０】
2018507235.tif 000013
【００６０】
からなる群から選択される部分である。
[049]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の特別な変形形態において、ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ７ＲＣ８基を含有するフェニル環は、
【００６１】
【化１１】
2018507235.tif 000014
【００６２】
から選択される部分である。
[050]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つは水素である。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つは、水素である。一部の変形形態において、各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６は、水素である。
【００６３】
[051]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つは、Ｒ１である。これらの変形形態の一部において、ＲＣ４は、Ｒ１である。これらの変形形態の一部において、ＲＣ５は、Ｒ１である。これらの変形形態の一部において、ＲＣ６は、Ｒ１である。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、Ｒ１は、非置換アリールである。一部の変形形態において、Ｒ１は、非置換ヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているアリールである。一部の変形形態において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、＝Ｏである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−���Ｏ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００６４】
[052]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つは、Ｒ１である。これらの変形形態の一部において、ＲＣ４は、第１のＲ１であり、ＲＣ５は、第２のＲ１である。これらの変形形態の一部において、ＲＣ４は、第１のＲ１であり、ＲＣ６は、第２のＲ１である。これらの変形形態の一部において、ＲＣ５は、第１のＲ１であり、ＲＣ５は、第２のＲ１である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、非置換アリールである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、非置換ヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているアリールである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換アリールである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換ヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ���直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているアリールである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、＝Ｏである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００６５】
[053]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６は、Ｒ１である（即ち、ＲＣ４は、第１のＲ１であり、ＲＣ５は、第２のＲ１であり、ＲＣ６は、第３のＲ１である）。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、非置換アリールである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、非置換ヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているアリールである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換アリールである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換ヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形���態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているアリールである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、非置換アリールである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、非置換ヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているアリールである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、＝Ｏである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ���は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００６６】
[054]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、＝Ｏである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。
【００６７】
[055]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つは、Ｒ２である。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００６８】
[056]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つは、Ｒ２である。一部の変形形態において、ＲＣ４は、第１のＲ２であり、ＲＣ５は、第２のＲ２である。一部の変形形態において、ＲＣ４は、第１のＲ２であり、ＲＣ６は、第２のＲ２である。一部の変形形態において、ＲＣ５は、第１のＲ２であり、ＲＣ６は、第２のＲ２である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。
【００６９】
[057]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６は、Ｒ２である（即ち、第１のＲ２、第２のＲ２および第３のＲ２がある）。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−ＳＨである。これらの変形形態の一���において、第３のＲ２は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００７０】
[058]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、ハロゲンである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、−ＣＮである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、−ＯＨである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、−Ｏ（アルキル）である。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、−ＮＯ２である。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、−ＳＨである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、−Ｓ（アルキル）である。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、−ＯＢｎである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、−ＣＯ２Ｈである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、−ＣＯ２（アルキル）である。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００７１】
[059]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つは、ハロゲンである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つは、ハロゲンである。一部の変形形態において、各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６は、ハロゲンである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つは、水素であり、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の残り２つは、ハロゲンである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つは、水素であり、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の残り１つは、ハロゲンである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６は、各々ハロゲンである。一部の実施形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つは、フルオロ、クロロまたはブロモである。一部の実施形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つは、フルオロ、クロロまたはブロモである。一部の実施形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つは、クロロである。一部の実施形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つは、クロロであり、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つは、ブロモである。一部の実施形態において、ＲＣ４は、クロロである。一部の実施形態において、ＲＣ５は、クロロである。一部の実施形態において、ＲＣ４は、ブロモである。一部の実施形態において、ＲＣ５は、ブロモである。
【００７２】
[060]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ４はＲＣ７と一緒になって、１つまたは複数のＲ３で任意選択により置換されているヘテロシクリルを形成する。一部の変形形態において、ＲＣ４はＲＣ７と一緒になって、
【００７３】
【化１２】
2018507235.tif 000015
【００７４】
から選択される部分を形成する。
[061]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ７は、水素である。一部の変形形態において、ＲＣ７は、Ｒ１である。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、Ｒ１は、非置換アリールである。一部の変形形態において、Ｒ１は、非置換ヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているアリールである。一部の変形形態において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、＝Ｏである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも���つのＲ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００７５】
[062]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ７は、−ＳＯ２ＲＣ１２である。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、非置換の直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、非置換の直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、非置換の直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、アリールである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１個または複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１個または複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１個または複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアリールである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１つまたは複数の−ＮＨ２基で置換されている直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１つまたは複数の−ＮＨ２基で置換されている直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１つまたは複数の−ＮＨ２基で置換されている直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１つまたは複数の−ＮＨ２基で置換されているアリールである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１つまたは複数の−ＯＨ基で置換されている直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１つまたは複数の−ＯＨ基で置換されている直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１つまたは複数の−ＯＨ基で置換されている直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１つまたは複数の−ＯＨ基で置換されているアリールである。
【００７６】
[063]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ８は、水素である。一部の変形形態において、ＲＣ８は、Ｒ１である。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、Ｒ１は、非置換アリールである。一部の変形形態において、Ｒ１は、非置換ヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているアリールである。一部の変形形態において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、＝Ｏである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも���つのＲ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００７７】
[064]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ８は、−ＳＯ２ＲＣ１２である。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、非置換の直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、非置換の直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、非置換の直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、アリールである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１個または複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１個または複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１個または複数のハロゲン原子で置換されている直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアリールである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１つまたは複数の−ＮＨ２基で置換されている直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１つまたは複数の−ＮＨ２基で置換されている直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１つまたは複数の−ＮＨ２基で置換されている直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１つまたは複数の−ＮＨ２基で置換されているアリールである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１つまたは複数の−ＯＨ基で置換されている直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１つまたは複数の−ＯＨ基で置換されている直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１つまたは複数の−ＯＨ基で置換されている直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ１２は、１つまたは複数の−ＯＨ基で置換されているアリールである。
【００７８】
[065]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ７およびＲＣ８は、それらが付着されているＮと一緒になって、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロ環を形成する。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、Ｒ１は、非置換アリールである。一部の変形形態において、Ｒ１は、非置換ヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。これらの変形形態の一部において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているアリールである。一部の変形形態において、Ｒ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているヘテロアリールである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、＝Ｏである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３���、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００７９】
[066]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ７およびＲＣ８は、それらが付着されているＮと一緒になって、１つまたは複数のＲ３で任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロ環を形成する。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、＝Ｏである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、少なくとも１つのＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００８０】
[067]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方は水素である。一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方はＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方は−Ｃ（Ｏ）ＲＣ１２である。一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方は−Ｃ（Ｏ）２ＲＣ１２である。一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１２）２である。一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方は−ＳＯ２ＲＣ１２である。一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロ環を形成する。
【００８１】
[068]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ１２は、水素である。一部の変形形態において、ＲＣ１２は、直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の変形形態において、ＲＣ１２は、直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。一部の変形形態において、ＲＣ１２は、直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである。一部の変形形態において、ＲＣ１２は、アリールである。
【００８２】
[069]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ１２は、少なくとも２つのハロゲン原子を有する直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の変形形態において、ＲＣ１２は、少なくとも２つのハロゲン原子を有する直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。一部の変形形態において、ＲＣ１２は、少なくとも２つのハロゲン原子を有する直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである。
【００８３】
[070]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ１２は、
【００８４】
【化１３】
2018507235.tif 000016
【００８５】
から選択される。
[071]一部の変形形態において、ＲＣ１２は、
【００８６】
【化１４】
2018507235.tif 000017
【００８７】
から選択される。
[072]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、Ａは、
【００８８】
【化１５】
2018507235.tif 000018
【００８９】
から選択される部分であり、
Ｗ、ＸおよびＹを含む５員の複素芳香族基は、
【００９０】
【化１６】
2018507235.tif 000019
【００９１】
から選択され、
ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ７ＲＣ８基を含有するフェニル環は、
【００９２】
【化１７】
2018507235.tif 000020
【００９３】
から選択される部分である。
[073]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、Ａは、
【００９４】
【化１８】
2018507235.tif 000021
【００９５】
から選択される部分であり；
Ｗ、ＸおよびＹを含む５員の複素芳香族基は、
【００９６】
【化１９】
2018507235.tif 000022
【００９７】
から選択され、
ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ７ＲＣ８基を含有するフェニル環は、
【００９８】
【化２０】
2018507235.tif 000023
【００９９】
から選択される部分である。
[074]式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の一部の変形形態において、Ａは、
【０１００】
【化２１】
2018507235.tif 000024
【０１０１】
であり；
Ｗ、ＸおよびＹを含む５員の複素芳香族基は、
【０１０２】
【化２２】
2018507235.tif 000025
【０１０３】
から選択され；
ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ７ＲＣ８基を含有するフェニル環は、
【０１０４】
【化２３】
2018507235.tif 000026
【０１０５】
である。
[075]一部の変形形態において、該化合物は、
Ａが、
【０１０６】
【化２４】
2018507235.tif 000027
【０１０７】
から選択される部分であり、
Ｗ、ＸおよびＹを含む５員の複素芳香族基が、
【０１０８】
【化２５】
2018507235.tif 000028
【０１０９】
から選択され；
ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ７ＲＣ８基を含有するフェニル環が、
【０１１０】
【化２６】
2018507235.tif 000029
【０１１１】
から選択される部分である、式（Ｉａ）のものである。
[076]一部の変形形態において、該化合物は、
Ａが、
【０１１２】
【化２７】
2018507235.tif 000030
【０１１３】
であり；
Ｗ、ＸおよびＹを含む５員の複素芳香族基が、
【０１１４】
【化２８】
2018507235.tif 000031
【０１１５】
から選択され；
ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ７ＲＣ８基を含有するフェニル環が、
【０１１６】
【化２９】
2018507235.tif 000032
【０１１７】
である、式（Ｉａ）のものである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６は、各々独立して、Ｈまたはハロゲンである。これらの変形形態の一部において、ＲＣ４およびＲＣ６は、各々Ｈであり、ＲＣ５は、ハロゲンである。
【０１１８】
[077]一部の変形形態において、式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩａ）：
【０１１９】
【化３０】
2018507235.tif 000033
【０１２０】
（式中、ＲＣ５は、ハロゲンであり、各ＲＣ７およびＲＣ８は、独立して、水素、Ｒ１もしくは−ＳＯ２ＲＣ１２であり；またはＲＣ７およびＲＣ８は、それらが付着されているＮと一緒になって、１つもしくは複数のＲ１もしくはＲ３で任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロ環を形成する。一部の変形形態において、ＲＣ５は、クロロである。一部の変形形態において、ＲＣ７およびＲＣ８は、それらが付着されているＮと一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、各々は、１つまたは複数のＲ１またはＲ３で任意選択により置換されている）
の化合物である。
【０１２１】
[078]一部の変形形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、式（ＩＩｂ）：
【０１２２】
【化３１】
2018507235.tif 000034
【０１２３】
（式中、ＲＣ５は、ハロゲンであり、各ＲＣ７およびＲＣ８は、独立して、水素、Ｒ１もしくは−ＳＯ２ＲＣ１２であり；またはＲＣ７およびＲＣ８は、それらが付着されているＮと一緒になって、１つもしくは複数のＲ１もしくはＲ３で任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロ環を形成する。一部の変形形態において、ＲＣ５は、クロロである）
の化合物である。一部の変形形態において、ＲＣ７およびＲＣ８は、それらが付着されているＮと一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、各々は、１つまたは複数のＲ１またはＲ３で任意選択により置換されている。
ＲＣ７およびＲＣ８が、それらが付着されているＮと一緒になって、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロ環を形成する、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の変形形態
[079]式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ７およびＲＣ８は、それらが付着されているＮと一緒になって、１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロ環を形成する。これらの変形形態の一部において、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロ環は非置換である。これらの変形形態の一部において、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロ環は、第１のＲ１で置換されている。これらの変形形態の一部において、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロ環は、第１のＲ１および第２のＲ１で置換されている。これらの変形形態の一部において、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロ環は、第１のＲ１、第２のＲ１および第３のＲ１で置換されている。これらの変形形態の一部において、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロ環は、第１のＲ３１で置換されている。これらの変形形態の一部において、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロ環は、第１のＲ３および第２のＲ３で置換されている。これらの変形形態の一部において、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロ環は、第１のＲ３、第２のＲ３および第３のＲ３で置換されている。これらの変形形態の一部において、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロ環は、第１のＲ１および第１のＲ３で置換されている。これらの変形形態の一部において、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロ環は、第１のＲ１、第２のＲ１および第１のＲ３で置換されている。これらの変形形態の一部において、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロ環は、第１のＲ１、第１のＲ３および第２のＲ３で置換されている。
【０１２４】
[080]一部の変形形態において、第１のＲ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、非置換アリールである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、非置換ヘテロアリールである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているアリールである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているヘテロアリールである。一部の変形形態において、第１のＲ１は、少なくとも１つのハロゲンで置換されている。一部の変形形態において、第１のＲ１は、少なくとも１つの−ＣＮで置換されている。一部の変形形態において、第１のＲ１は、少なくとも１つの−ＯＨで置換されている。一部の変形形態において、第１のＲ１は、少なくとも１つの−Ｏ（アルキル）で置換されている。一部の変形形態において、第１のＲ１は、少なくとも１つの＝Ｏで置換されている。一部の変形形態において、第１のＲ１は、少なくとも１つの−ＮＯ２で置換されている。一部の変形形態において、第１のＲ１は、少なくとも１つの−ＳＨで置換されている。一部の変形形態において、第１のＲ１は、少なくとも１つの−Ｓ（アルキル）で置換されている。一部の変形形態において、第１のＲ１は、少なくとも１つの−Ｓ（Ｏ）（アルキル）で置換されている。一部の変形形態において、第１のＲ１は、少なくとも１つの−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）で置換されている。一部の変形形態において、第１のＲ１は、少なくとも１つの−ＣＨ２ＯＣＨ３で置換されている。一部の変形形態において、第１のＲ１は、少なくとも１つの−ＯＢｎで置換されている。一部の変形形態において、第１のＲ１は、少なくとも１つの−ＣＯ２Ｈで置換されている。一部の変形形態において、第１のＲ１は、少なくとも１つの−ＣＯ２（アルキル）で置換されている。一部の変形形態において、第１のＲ１は、少なくとも���つの−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている。一部の変形形態において、第１のＲ１は、少なくとも１つの−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１で置換されている。一部の変形形態において、第１のＲ１は、少なくとも１つの−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている。
【０１２５】
[081]一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換アリールである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、非置換ヘテロアリールである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているアリールである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているヘテロアリールである。一部の変形形態において、第２のＲ１は、少なくとも１つのハロゲンで置換されている。一部の変形形態において、第２のＲ１は、少なくとも１つの−ＣＮで置換されている。一部の変形形態において、第２のＲ１は、少なくとも１つの−ＯＨで置換されている。一部の変形形態において、第２のＲ１は、少なくとも１つの−Ｏ（アルキル）で置換されている。一部の変形形態において、第２のＲ１は、少なくとも１つの＝Ｏで置換されている。一部の変形形態において、第２のＲ１は、少なくとも１つの−ＮＯ２で置換されている。一部の変形形態において、第２のＲ１は、少なくとも１つの−ＳＨで置換されている。一部の変形形態において、第２のＲ１は、少なくとも１つの−Ｓ（アルキル）で置換されている。一部の変形形態において、第２のＲ１は、少なくとも１つの−Ｓ（Ｏ）（アルキル）で置換されている。一部の変形形態において、第２のＲ１は、少なくとも１つの−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）で置換されている。一部の変形形態において、第２のＲ１は、少なくとも１つの−ＣＨ２ＯＣＨ３で置換されている。一部の変形形態において、第２のＲ１は、少なくとも１つの−ＯＢｎで置換されている。一部の変形形態において、第２のＲ１は、少なくとも１つの−ＣＯ２Ｈで置換されている。一部の変形形態において、第２のＲ１は、少なくとも１つの−ＣＯ２（アルキル）で置換されている。一部の変形形態において、第２のＲ１は、少なくとも���つの−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている。一部の変形形態において、第２のＲ１は、少なくとも１つの−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１で置換されている。一部の変形形態において、第２のＲ１は、少なくとも１つの−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている。
【０１２６】
[082]一部の変形形態において、第３のＲ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、非置換アリールである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、非置換ヘテロアリールである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキニルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているアリールである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、１つまたは複数のＲ３で置換されているヘテロアリールである。一部の変形形態において、第３のＲ１は、少なくとも１つのハロゲンで置換されている。一部の変形形態において、第３のＲ１は、少なくとも１つの−ＣＮで置換されている。一部の変形形態において、第３のＲ１は、少なくとも１つの−ＯＨで置換されている。一部の変形形態において、第３のＲ１は、少なくとも１つの−Ｏ（アルキル）で置換されている。一部の変形形態において、第３のＲ１は、少なくとも１つの＝Ｏで置換されている。一部の変形形態において、第３のＲ１は、少なくとも１つの−ＮＯ２で置換されている。一部の変形形態において、第３のＲ１は、少なくとも１つの−ＳＨで置換されている。一部の変形形態において、第３のＲ１は、少なくとも１つの−Ｓ（アルキル）で置換されている。一部の変形形態において、第３のＲ１は、少なくとも１つの−Ｓ（Ｏ）（アルキル）で置換されている。一部の変形形態において、第３のＲ１は、少なくとも１つの−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）で置換されている。一部の変形形態において、第３のＲ１は、少なくとも１つの−ＣＨ２ＯＣＨ３で置換されている。一部の変形形態において、第３のＲ１は、少なくとも１つの−ＯＢｎで置換されている。一部の変形形態において、第３のＲ１は、少なくとも１つの−ＣＯ２Ｈで置換されている。一部の変形形態において、第３のＲ１は、少なくとも１つの−ＣＯ２（アルキル）で置換されている。一部の変形形態において、第３のＲ１は、少なくとも���つの−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている。一部の変形形態において、第３のＲ１は、少なくとも１つの−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１で置換されている。一部の変形形態において、第３のＲ１は、少なくとも１つの−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている。
【０１２７】
[083]これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、＝Ｏである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第１のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【０１２８】
[084]これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、＝Ｏである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第２のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【０１２９】
[085]これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、ハロゲンである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＣＮである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＯＨである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−Ｏ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、＝Ｏである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＮＯ２である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＳＨである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−Ｓ（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＯＢｎである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＣＯ２Ｈである。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＣＯ２（アルキル）である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。これらの変形形態の一部において、第３のＲ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【０１３０】
[086]存在する場合に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のために記載されているＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、Ｒ１０、Ｒ１１、ＲＣ１２、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＲＡおよびＲＢの各々およびあらゆる変形形態は、各々およびあらゆる組合せが個々に記載されているかのように、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、Ｒ１０、Ｒ１１、ＲＣ１２、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＲＡおよびＲＢの各々およびあらゆる変形形態と組み合わせることができると意図および理解される。
【０１３１】
[087]一部の実施形態において、該化合物は、以下からなる群から選択される：
Ｎ−メチル−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンズアミド；
４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンズアミド；
４−｛４−［２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ピリジン；
３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン−２−オン；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−シクロブチルベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンズアミド；
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−４−メチルピペラジン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ピリジン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ピリジン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ピリジン；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンズアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−イル｝ピリジン；
４−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾイル）モルホリン；
３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル］カルバメート；
４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−１λ６，４−チオモルホリン−１，１−ジオン；
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−アミン；
（３Ｒ）−１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−アミン；
４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝モルホリン；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−フェニルベンズアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン；
６−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン；
１−（４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−４−メタンスルホニルピペラジン；
Ｎ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（プロパン−２−イル）ベンズアミド；
１−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン；
６−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−２−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン；
２−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）−１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）カルバメート；
Ｎ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−１−エチルピペラジン−２−オン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−［２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル］チオフェン−３−イル｝ピリジン；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド；
４−｛４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロフェニル］チオフェン−２−イル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン；
６−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
エチルＮ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）カルバメート；
エチル４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
Ｎ−［２−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロフェニル｝−Ｎ−エチルホルムアミド）エチル］アセトアミド；
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−オール；
（３Ｒ）−１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−オール；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド；
（２Ｓ，６Ｒ）−４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−２，６−ジメチルモルホリン；
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；
６−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−７−クロロ−２−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］ベンズアミド；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド
Ｎ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
１−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）−３−シクロプロピル尿素；
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−オール；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−｛８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝ベンズアミド；
エチルＮ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−クロロ−４−｛５−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］チオフェン−３−イル｝ベンゾイル）ピペリジン−３−イル］カルバメート；
１−（３−クロロ−４−｛５−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］チオフェン−３−イル｝ベンゾイル）ピペリジン−３−アミン；
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−２−メチルチオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−アミン；
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−２−メチルチオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−フェニルベンズアミド；
（３Ｓ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピロリジン−３−オール；
（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピロリジン−３−オール；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンズアミド｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−アミン；
６−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−５−クロロ−Ｎ−フェニルピリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−アミン；
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−Ｎ−メチルピペリジン−３−アミン；
Ｎ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
４−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−５−メチルチオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン−２−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンズアミド｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−５−メチルチオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−５−メチルチオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル］カルバメート；
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−３−アミン；
（３Ｒ）−１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−３−アミン；
（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−３−アミン；
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−３−アミン；
（３Ｒ）−１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピロリジン−３−オール；
７−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（２−クロロ−４−｛オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジン−２−カルボニル｝フェニル）チオフェン−２−イル］ピリジン；
１−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−アミン；
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−オール；
（３Ｓ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−５−メチルチオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−アミン；
（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−５−メチルチオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−アミン；
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−オール；
（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−オール；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピロリジン−３−イル］カルバメート；
（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−（２−クロロ−４−｛３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル｝フェニル）チオフェン−３−イル］ピリジン；
４−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン−２−オン；
１−［（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン；
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝−３−メチルピペリジン−３−アミン；
（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝−３−メチルピペリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝−３−メチルピペリジン−３−アミン；
（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピロリジン−３−アミン；
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン；
１−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−オール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−［２−クロロ−４−（３−メトキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル］チオフェン−３−イル｝ピリジン；
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝−４−メチルピペリジン−４−オール；
（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝−３−メチルピペリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝−３−メチルピペリジン−３−オール；
４−（３−クロロ−４−｛５−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］チオフェン−３−イル｝ベンゾイル）モルホリン；
１−（３−クロロ−４−｛５−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］チオフェン−３−イル｝ベンゾイル）−４，４−ジフルオロピペリジン；
１−（３−クロロ−４−｛４−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］チオフェン−２−イル｝ベンゾイル）ピペリジン−３−オール；および
３−（１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロフェニル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ホルムアミド）プロパン酸。
【０１３２】
[088]一部の実施形態において、該化合物は、以下からなる群から選択される：
ピペリジン−１−イル（４−（５−（２−プロピルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）メタノン；
ピペリジン−１−イル（３−（５−（２−プロピルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）メタノン；
（４−（５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−プロピルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（３−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（１，２−ジプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（６−（ブチルアミノ）−２−イソブチルピリミジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（６−（ジブチルアミノ）−２−イソブチルピリミジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（６−アミノ−２−イソブチルピリミジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−アミノピリミジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−（プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−（ブチル（プロピル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−プロピルチアゾール−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（５−プロピル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−プロピルチアゾール−５−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（５−プロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
５−（４−（２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−１−イソブチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（３−クロロ−４−（５−（２−モルホリノピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−３−クロロ−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３，５−ジクロロ−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−シクロプロピル−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−２−メチルフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−２−イソプロピルフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−エチニル−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−３−エチニル−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−６−クロロ−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−６−メチルフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−５−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３，５−ジクロロ−４−（５−（２−プロピルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
Ｎ−（４−（４−（２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
（３−クロロ−４−（５−（２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（１−メチル−２−（２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ヒドロキシ−４−（５−（２−プロピルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−２−ヒドロキシフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−メトキシ−４−（５−（２−プロピルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−２−メトキシフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−２−メトキシフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−ネオペンチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−メトキシ−４−（１−メチル−２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−ベンジルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−アミノピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
Ｎ−（４−（４−（２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
（２−ヒドロキシ−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル）フラン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−メトキシ−４−（５−（２−ネオペンチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
Ｎ−（４−（４−（２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１−（４−（４−（４−（２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（３−クロロ−４−（５−（１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フラン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（ナフタレン−１−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（１Ｈ−インドール−６−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（イソキノリン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（１Ｈ−インドール−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（３−メチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（１Ｈ−インドール−３−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（キノリン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）フラン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フルオロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−４−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）フラン−２−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）イソチアゾール−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）イソチアゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−フルオロ−４−（５−（２−プロピルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−（メトキシメチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（４，６−ジプロピルピリジン−２−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
ピペリジン−１−イル（４−（５−（４−プロピルピリジン−２−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）メタノン；
（４−（５−（２，６−ジプロピルピリジン−３−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−メトキシフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−（（トリフルオロメチルスルホニル）メチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（１−メチル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
４−（４−（２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピコリンアミド；
４−（４−（２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシルピコリンアミド；
（４−（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）フェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−５−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
ピペリジン−１−イル（４−（５−（２−プロピルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（３−クロロ−４−（５−（２−プロピルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メタノン；
（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（２−ブロモ−４−（５−（２−プロピルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
５−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−２−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンゾニトリル；
ピペリジン−１−イル（４−（５−（６−プロピルピリジン−３−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）メタノン；
（４−（５−（２−ペンチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；および
（２−ブロモ−４−（１−メチル−２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン。
【０１３３】
[089]一部の実施形態において、該化合物は、以下からなる群から選択される：
（４−（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
４−（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド；
（４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メタノン；
（４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン；
４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；および
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロベンズアミド。
【０１３４】
[090]下に記載されている化合物は、限定していると意図されず；むしろ、これらの実施形態および変形形態は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の範囲内の化合物の例を提供すると意図される。
【０１３５】
[091]代表的な化合物を表１および表２に示す。
【０１３６】
【表１−１】
2018507235.tif 000035
【０１３７】
【表１−２】
2018507235.tif 000036
【０１３８】
【表１−３】
2018507235.tif 000037
【０１３９】
【表１−４】
2018507235.tif 000038
【０１４０】
【表１−５】
2018507235.tif 000039
【０１４１】
【表２−１】
2018507235.tif 000040
【０１４２】
【表２−２】
2018507235.tif 000041
【０１４３】
【表２−３】
2018507235.tif 000042
【０１４４】
【表２−４】
2018507235.tif 000043
【０１４５】
【表２−５】
2018507235.tif 000044
【０１４６】
【表２−６】
2018507235.tif 000045
【０１４７】
[092]一部の実施形態において、該化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３もしくは１０４、またはその立体異性体である。
【０１４８】
[093]一部の実施形態において、該化合物は、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、２．１０、２．１１、２．１２、２．１３、２．１４、２．１５、２．１６、２．１７、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１、２．２２、２．２３、２．２４、２．２５、２．２６、２．２７、２．２８、２．２９、２．３０、２．３１、２．３２、２．３３、２．３４、２．３５、２．３６、２．３７、２．３８、２．３９、２．４０、２．４１、２．４２、２．４３、２．４４、２．４５、２．４６、２．４７、２．４８、２．４９、２．５０、２．５１、２．５２、２．５３、２．５４、２．５５、２．５６、２．５７、２．５８、２．５９、２．６０、２．６１、２．６２、２．６３、２．６４、２．６５、２．６６、２．６７、２．６８、２．６９、２．７０、２．７１、２．７２、２．７３、２．７４、２．７５、２．７６、２．７７、２．７８、２．７９、２．８０、２．８１、２．８２、２．８３、２．８４、２．８５、２．８６、２．８７、２．８８、２．８９、２．９０、２．９１、２．９２、２．９３、２．９４、２．９５、２．９６、２．９７、２．９８、２．９９、２．１００、２．１０１、２．１０２、２．１０３、２．１０４、２．１０５、２．１０６、２．１０７、２．１０８、２．１０９、２．１１０、２．１１１、２．１１２、２．１１３、２．１１４、２．１１５、２．１１６、２．１１７、２．１１８、２．１１９、２．１２０、２．１２１、２．１２２、２．１２３、２．１２４、２．１２５、２．１２６、２．１２７、２．１２８、２．１２９、２．１３０、２．１３１、２．１３２、２．１３３、２．１３４、２．１３５、２．１３６、２．１３７、２．１３８、２．１３９、２．１４０、２．１４１、２．１４２、２．１４３、２．１４４、２．１４５、２．１４６、２．１４７、２．１４８、２．１４９、２．１５０、２．１５１または２．１５２である。
【０１４９】
[094]中間体および最終化合物を含む、本明細書において詳述されている化合物の代表例は、本明細書における表１および他所に図示されている。一態様において、該化合物のいずれかは、適用可能な場合、単離されるとともに個体に投与される得る中間体化合物を含めて、本明細書において詳述されている方法において使用することができると理解される。
【０１５０】
[095]本開示には、記載されている化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含む、立体化学的形態の任意または全ても含まれる。構造または名前は、図示されている化合物の全ての可能な立体異性体を包含すると意図され、各々の独特の立体異性体は、接尾辞「ａ」、「ｂ」などがつく化合物番号を有する。該化合物の結晶性または非結晶性形態など、該化合物の全ての形態も、本開示によって包含される。その特定の立体化学的形態を含めた実質的に純粋な化合物の組成物、またはラセミもしくは非ラセミ混合物など２つ以上の立体化学的形態を含めた任意の比における化合物の混合物を含む組成物など、１種または複数の開示されている化合物を含む組成物も意図される。
【０１５１】
[096]本明細書において図示されている化合物は、塩が図示されていなくても塩として存在することができ、本明細書において提供されている組成物および方法は、当業者によってよく理解されている通りに、本明細書に図示されている化合物の全ての塩および溶媒和物、ならびに該化合物の非塩および非溶媒和物形態を包含すると理解される。一部の実施形態において、本明細書において提供されている化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。
【０１５２】
[097]一実施形態において、該化合物は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の薬学的に許容される塩、または本明細書に示されている任意の変形形態、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【０１５３】
[098]開示されている化合物には、該化合物の同位体標識化および／または同位体富化形態が含まれ得る。本発明における化合物は、こうした化合物を構成する原子の１つまたは複数で、非天然割合の原子同位体を含有することができる。一部の実施形態において、該化合物は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の同位体標識化化合物または本明細書に記載されているその変形形態など、同位体標識化されており、ここで、１個または複数の原子の一部が、同じ元素の同位体によって置き換えられている。開示されている化合物に組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体が挙げられる。ある特定の同位体標識化化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃ）は、化合物または基質組織の分布研究において有用である。重水素（２Ｈ）など、より重い同位体の組込みは、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要求の低減を与えることができ、それゆえに、一部の例において好ましいことがある。
【０１５４】
[099]同位体標識化化合物は、一般に、当業者に公知の標準的方法および技法によって、または対応する非標識化試薬の代わりに適切な同位体標識化試薬を代用する添付の実施例に記載されているものと同様の手順によって調製することができる。
【０１５５】
[0100]本開示には、記載されている化合物のいずれかの任意または全ての代謝物も含まれる。該代謝物には、該化合物の代謝の中間体および生成物など、記載されている化合物のいずれかの生体内転換によって発生された任意の化学種が含まれ得る。
【０１５６】
[0101]一部の実施形態において、本明細書に示されているある特定の化合物は、本発明における他の化合物の「プロドラッグ」形態であると考えられる。プロドラッグは、例えば、患者への投与で、化合物の活性形態−「親」化合物を放出する加水分解などインビボにて代謝を受ける前駆体誘導体である。プロドラッグ形態それ自体は、不活性であるまたは親よりも活性ではないのいずれかである。プロドラッグは、生物学的利用能を改善するように、または肝臓などの特別な器官への選択的投与を改善するように設計されている［例えば、Ｅｒｉｏｎら  ＰＮＡＳ（２００７）１０４：３９、１５４９０〜１５４９５ページ；Ｅｒｉｏｎら  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００５）３１２：２、５５４〜５６０ページ；Ｍｅｙｅｒら  特許公報ＵＳ２００６−０２８１６９５Ａ１を参照されたい］。一部の実施形態において、本明細書に示されている化合物のプロドラッグ形態が提供される。適当なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、編集Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５；Ｂｅａｕｍｏｎｔ；Ｋ．ら  Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．（２００３）４、４６１〜４８５ページ；Ｍｉｚｅｎ、Ｌら  Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．（１９９８）１１、３４５〜３６５ページに記載されている。プロドラッグに加えて、本開示は、記載されている化合物の塩、エステル、アミド、および他の保護されたまたは誘導体化形態を提供する。
薬学的に許容される塩
[0102]「薬学的に許容される塩」は、遊離（非塩）化合物の生物学的活性の少なくとも一部を保持するとともに薬物または医薬品として個体へ投与することができるような塩である。こうした塩としては、例えば、以下が挙げられる：（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などで形成される；または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、および酒石酸などで形成される酸付加塩；（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンによって置き換えられる；または有機塩基と配位するのいずれかの場合に形成される塩。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムなどが挙げられる。薬学的に許容される塩のさらなる例としては、Ｂｅｒｇｅら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７  Ｊａｎ；６６（１）：１〜１９ページに列挙されているものが挙げられる。薬学的に許容される塩は、製造プロセスにおいてその場で、あるいは本明細書に開示されている精製化合物を、その遊離酸またはそれぞれ適当な有機もしくは無機の塩基もしくは酸との塩基形態で、別々に反応させること、および後続の精製中にこうして形成された塩を単離することによって調製することができる。一実施形態において、薬学的に許容される塩には、溶媒添加形態またはその結晶形態、特に溶媒和物または多形体が含まれる。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、しばしば、結晶化のプロセス中に形成される。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、またはアルコレートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。多形体には、化合物の同元素組成の異なる結晶充填配置（ｃｒｙｓｔａｌ  ｐａｃｋｉｎｇ  ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ）が含まれる。多形体は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、ならびに可溶性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度および貯蔵温度などの様々な因子が、単結晶形態を優勢にさせることがある。
医薬組成物
[0103]本明細書に示されている式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または任意の変形形態の化合物は、典型的に、薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物中に提供される。「薬学的に許容される」担体または賦形剤は、生物学的にまたはその他で望ましくなくない材料であり、例えば、該材料は、重大な望ましくない生物学的影響を引き起こすことなく、またはそれが含有されている組成物の他の構成成分のいずれかと有害な方式で相互作用することなく、個体に投与される医薬組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される担体または賦形剤は、毒物学的試験および製造試験の必要とされる標準を満たし、および／または米国食品医薬品局によって作成された非活性成分ガイドに挙げられている。
【０１５７】
[0104]医薬組成物は、本明細書に示されている式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または任意の変形形態の１種または複数の化合物を含むことができる。一部の実施形態において、医薬組成物は、下に記載されている通りの化学療法剤をさらに含む。
【０１５８】
[0105]好ましくは、本明細書に示されている式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または任意の変形形態の化合物は、経口的に生物が利用可能である。しかしながら、該化合物は、非経口（例えば、静脈内）投与のために製剤化することもできる。
【０１５９】
[0106]本明細書に示されている式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または任意の変形形態の化合物は、活性成分としての該化合物（単数または複数）を当技術分野において公知の薬理学的に許容される担体と組み合わせることによって、医薬の調製において使用することができる。薬物療法の治療形態に依存して、担体は様々な形態であってよい。１つの変形形態において、医薬の製造は、本明細書に開示されている方法のいずれかにおける使用のためである。
【０１６０】
[0107]本明細書において提供されている通りの方法は、有効量の本明細書に示されている式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または任意の変形形態の化合物、および薬学的に許容される担体を含有する薬理学的組成物を個体に投与するステップを含むことができる。該化合物の有効量は、一態様において、約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの間の用量であってよい。
【０１６１】
[0108]該化合物は、経口、粘膜（例えば、経鼻、舌下、腟内、口内頬側または直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下または静脈内）、局所的または経皮的送達形態を含む、任意の利用可能な送達経路のために製剤化することができる。化合物は、以下に限定されないが、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（硬質ゼラチンカプセル剤または軟質弾性ゼラチンカプセル剤など）、カシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、ガム剤、分散剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤（湿布剤）、ペースト剤、粉末剤、ドレッシング剤、クリーム剤、溶液剤、パッチ剤、エアゾール剤（例えば、経鼻スプレーまたは吸入器）、ゲル剤、懸濁剤（例えば、水性または非水性液体懸濁剤、水中油乳剤または油中水型液体乳剤）、溶液剤およびエリキシル剤が含まれる送達形態を提供するために適当な担体とともに製剤化することができる。
【０１６２】
[0109]本明細書に示されている式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または任意の変形形態の化合物は、活性成分としての該化合物（単数または複数）を上に記述されているものなどの薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、医薬製剤などの製剤の調製において使用することができる。系の治療形態（例えば、経皮パッチ剤対経口錠剤）に依存して、担体は様々な形態であってよい。加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤（ｅｍｕｌｇａｔｏｒｓ）、甘味剤、染料、調整剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含有することができる。該化合物を含む製剤は、貴重な治療的特性を有する他の物質も含有することができる。医薬製剤は、公知の薬学的方法によって調製することができる。適当な製剤は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、第２０版（２０００）において見出すことができ、これを参照により本明細書に組み込む。
【０１６３】
[0110]本明細書に示されている式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または任意の変形形態の化合物は、錠剤、コーティング錠剤、硬質もしくは軟質殻中のゲルカプセル剤、乳剤または懸濁剤など、一般に認められている経口用組成物の形態で個体に投与することができる。こうした組成物の調製のために使用することができる担体の例は、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアレートまたはその塩などである。軟質殻を用いるゲルカプセル剤のための許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味剤、染料、調整剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含有することができる。
【０１６４】
[0111]本明細書に示されている式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または任意の変形形態の化合物は、記載されている任意の剤形における錠剤中に製剤化することができ、例えば、本明細書に記載されている通りの化合物またはその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇの錠剤として製剤化することができる。
【０１６５】
[0112]本明細書に示されている式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または任意の変形形態の化合物は、一部の変形形態において個体の人生の持続期間の間であり得る、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月もしくは少なくとも約１２カ月、またはそれより長いなど、所望の時間期間または持続期間のための有効な投薬レジメンに従って個体に投与することができる。１つの変形形態において、本明細書に示されている式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または任意の変形形態の化合物は、日単位または間欠スケジュールで投与される。該化合物は、時間期間をかけて（例えば、少なくとも１日１回）連続的に個体に投与することができる。投薬頻度は、１日１回未満、例えば、毎週約１回の投薬であってもよい。投薬頻度は、１日１回より多い、例えば、１日の２回または３回であってよい。投薬頻度は間欠的であってもよい（例えば、１日１回の投薬を７日間、その後投薬なしで７日間が続き、任意の１４日の時間期間、例えば約２カ月、約４カ月、約６カ月またはそれ以上反復される）。該投薬頻度のいずれかは、本明細書に記載されている化合物のいずれかを、本明細書に記載されている投与量のいずれかと一緒に用いることができる。
【０１６６】
[0113]一部の実施形態において、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、または個々にパッケージされた容器（例えば、アンプル、シリンジまたはバイアル）などの単位剤形として提供される。
【０１６７】
[0114]一部の実施形態において、単位剤形は、本明細書に示されている式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または任意の変形形態の化合物の日用量を含有する。一部の実施形態において、単位剤形は、該化合物のサブ日用量を含有する。
【０１６８】
[0115]一部の実施形態において、単位剤形は、本明細書に示されている式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または任意の変形形態の２種以上の化合物の各々の日用量を含有する。一部の実施形態において、単位剤形は、２種以上の化合物の各々のサブ日用量を含有する。
【０１６９】
[0116]一部の実施形態において、単位剤形は、本明細書に示されている式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または任意の変形形態の化合物の日用量、および１種または複数の化学療法剤の各々の日用量を含有する。一部の実施形態において、単位剤形は、該化合物のサブ日用量、および１種または複数の化学療法剤の各々のサブ日用量を含有する。
【０１７０】
[0117]一部の実施形態において、単位剤形は、本明細書に示されている式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または任意の変形形態の２種以上の化合物の各々の日用量、および１種または複数の化学療法剤の各々の日用量を含有する。一部の実施形態において、単位剤形は、２種以上の化合物の各々のサブ日用量、および１種または複数の化学療法剤の各々の日用量を含有する。
製造キットおよび製造物品
[0118]本開示は、本明細書に示されている式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または任意の変形形態の１種もしくは複数の化合物、または本明細書に示されている式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または任意の変形形態の化合物を含む薬理学的組成物を含む製造キットおよび製造物品も提供する。キットは、本明細書に開示されている化合物のいずれかを用いることができる。１つの変形形態において、キットは、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩を用いる。
【０１７１】
[0119]キットは一般に、適当なパッケージを含む。キットは、本明細書に記載されている任意の化合物を含む１つまたは複数の容器を含むことができる。各構成成分（１種より多い構成成分がある場合）は、別々の容器にパッケージ化することができる、または一部の構成成分は、交差反応性および有効期限が許せば１つの容器において組み合わせることができる。
【０１７２】
[0120]キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、多用量パッケージ）またはサブ単位用量であってよい。例えば、１週、２週、３週、４週、６週、８週、３カ月、４カ月、５カ月、７カ月、８カ月、９カ月、またはそれ以上のいずれかなどの長期間の間、個体の有効な処置を提供するために、本明細書に開示されている通りの化合物および／または本明細書において詳述されている疾患に有用な第２の薬学的に活性な化合物の十分な投与量を含有するキットが提供され得る。キットには、該化合物の多回単位用量および使用のための指示も含まれ、薬局（例えば、病院薬局および配合薬局）における貯蔵および使用に十分な分量でパッケージ化することができる。
【０１７３】
[0121]キットには任意選択により、一連の指示、一般には指示書が含まれ得るが、開示方法の構成成分（単数または複数）の使用に関して指示を含有する電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光学ディスク）も許容される。キットとともに含まれる指示には、一般に、構成成分および個体へのそれらの投与に関する情報が含まれる。
治療的使用
[0122]別段に定義されていない限り、「処置する」は、本明細書で使用される場合、障害に関連する１つもしくは複数の症状の低減または１つもしくは複数のこうした症状の進行を減速することを指す。
【０１７４】
[0123]本明細書に示されている式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または任意の変形形態の化合物は、過剰増殖性障害を処置するために使用することができる。「過剰増殖性障害」は、ある程度の異常細胞増殖に関連する障害である。過剰増殖性障害は、良性（前癌性障害を含める）または悪性であってよい。
【０１７５】
[0124]一部の実施形態において、過剰増殖性障害は、良性前立腺肥大、神経線維腫症、光線性角化症、肥厚性光線性角化症、ボーエン様光線性角化症、ヒ素性角化症、炭化水素角化症、熱角化症、放射線角化症、慢性瘢痕角化症、ウイルス性角化症、光線性口唇炎、ボーエン病、ケイラー紅板症（ｅｒｙｔｈｒｏｐｌａｑｕｉａ  ｏｆ  ｑｕｅｙｒａｔ）、口腔紅板症（ｏｒａｌ  ｅｒｙｔｈｒｏｐｌａｑｕｉａ）、白板症、表皮内上皮腫、乾癬、ポリープ、バレット食道、萎縮性胃炎、子宮頸部異形成、良性髄膜腫および良性卵巣上皮性腫瘍（例えば、漿液性腺腫、粘液性腺腫、ブレンナー腫瘍）など良性である。
【０１７６】
[0125]一部の実施形態において、過剰増殖性障害は、悪性、例えば、腺癌腫、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管腺癌腫、ＣＮＳ癌（例えば、星状細胞腫、デンドロマ（ｄｅｎｄｒｏｍａ）、上衣細胞腫、神経膠腫、悪性髄膜腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、神経グリオーマ（ｎｅｕｒｏｇｌｉｏｍａ）、乏突起神経膠腫）、消化管癌（例えば、胃腸間質性癌腫（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、結腸直腸癌）、腎臓癌、白血病（例えば、急性リンパ性白血病；急性骨髄性白血病；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病）、肝臓癌（例えば、肝癌、肝細胞癌腫）、肺癌（例えば、肺扁平癌腫（ｌｕｎｇ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小細胞肺癌腫、非小細胞肺癌腫、中皮腫）、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、メラノーマ、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫、プラズマ細胞腫）、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎癌、甲状腺癌および子宮癌である。
【０１７７】
[0126]一部の実施形態において、乳癌は、ＡＲ＋、ＥＲ＋、およびＨｅｒ２＋である。一部の実施形態において、乳癌は、ＡＲ＋、ＥＲ＋およびＰＲ＋である。一部の実施形態において、乳癌は、ＡＲ＋、ＥＲ＋、Ｈｅｒ２＋およびＰＲ＋である。一部の実施形態において、乳癌は、ＡＲ−、ＥＲ＋およびＨｅｒ２＋である。一部の実施形態において、乳癌は、ＡＲ−、ＥＲ＋およびＰＲ＋である。一部の実施形態において、乳癌は、ＡＲ−、ＥＲ＋、Ｈｅｒ２＋およびＰＲ＋である。
【０１７８】
[0127]一部の実施形態において、乳癌は、腺管上皮内癌腫である。一部の実施形態において、乳癌は、浸潤性腺管癌腫である。一部の実施形態において、乳癌は、三重陰性乳癌（例えば、基底様１型（ＢＬ１）、基底様２型（ＢＬ２）、免疫モジュレート性（ＩＭ）、間葉系（Ｍ）、間葉系幹様（ＭＳＬ）および管腔アンドロゲン受容体（ＬＡＲ）サブタイプ）である。一部の実施形態において、乳癌は炎症性乳癌である。一部の実施形態において、乳癌はＢＲＣＡ１関連乳癌である。一部の実施形態において、乳癌は髄質乳癌、化生性乳癌である。一部の実施形態において、乳癌は特殊組織学的型の乳癌である。一部の実施形態において、乳癌は内分泌治療に対して抵抗性である。
【０１７９】
[0128]一部の実施形態において、前立腺癌はホルモン感受性前立腺癌である。一部の実施形態において、前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌である。
[0129]一部の実施形態において、卵巣癌は上皮癌腫である。一部の実施形態において、卵巣癌は生殖細胞腫瘍である。一部の実施形態において、卵巣癌は卵巣間質性腫瘍（例えば、顆粒膜−卵胞膜腫瘍およびセルトリ・ライディッヒ細胞腫）である。
【０１８０】
[0130]本明細書に開示されている化合物は、遺伝因子（例えば、ニーマン・ピック病、ファブリー病、ゴーシェ病、フォーブス病、タンジール病）および環境因子（例えば、脂肪および／または糖が豊富な食餌）によって媒介される代謝性障害を含む、様々な代謝性障害を処置するために使用することもできる。化合物は、心血管疾患、非アルコール性脂肪肝、高脂血症および肥満など、代謝性疾患の合併症の処置においても有用であり得る。
【０１８１】
[0131]本明細書に開示されている化合物は、膵炎を処置するために使用することもできる。
[0132]化合物は、肝臓線維症、コレステロールレベルの上昇およびインスリン抵抗性を処置するために使用することができる。
肝臓線維症
[0133]本明細書に開示されている化合物は、肝臓線維症を処置するために個体に投与することができる。一部の実施形態において、肝臓線維症は、慢性肝炎Ｃウイルス感染に続発する。一部の実施形態において、肝臓線維症は、アルコール乱用に続発する。一部の実施形態において、肝臓線維症は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に続発する。
【０１８２】
[0134]肝臓線維症がＮＡＳＨに続発する一部の実施形態において、個体は、脂肪症、肝細胞バルーニング、小葉炎症、マロリーヒアリン体、混合炎症性浸潤、細胞周囲線維症および類洞周囲線維症の１つまたは複数が検出される肝生検に続いてＮＡＳＨを診断されている。
【０１８３】
[0135]肝臓線維症がＮＡＳＨに続発する他の実施形態において、個体は、肝臓酵素（例えば、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、γ−グルタミルトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）の血清レベルの上昇；磁気共鳴分光法、超音波検査法、コンピューター断層撮影などの画像化技術によって検出された場合の脂質の巣状または散在蓄積；腹部不快感、黒色表皮腫、腸運動不全（ｄｉｓｍｏｔｉｌｉｔｙ）、昏睡、便秘症、播種性血管内凝血異常、上腹部疼痛、疲労、体液貯留、肝腫大、低血糖、腸出血、黄疸、脂肪腫症、脂肪萎縮症、リポジストロフィー、筋消耗、悪心、神経学的欠陥、手掌紅斑（Ｐａｌｍｅｒ  ｅｒｙｔｈｅｍａ）、脂肪織炎、臍周囲疼痛、小腸細菌過剰繁殖、クモ状血管腫、脾腫、亜急性肝臓不全または嘔吐などの１つまたは複数の症状に基づくＮＡＳＨを有する疑いがある。
【０１８４】
[0136]一部の実施形態において、個体は過体重または肥満である。一部の実施形態において、個体は、下に記載されている通りのインスリン抵抗性の症状を有し；即ち、個体は前糖尿病であるか、またはＩＩ型糖尿病を有する。
【０１８５】
[0137]一部の実施形態において、１種または複数の開示されている化合物の投与は、ＮＡＳＨを有する患者における肝臓線維症の組織学的進行および肝硬変への臨床的進行を防止または遅くする。
【０１８６】
[0138]処置は、以下の１つまたは複数によって判定することができる：
平均肝臓脂肪濃度における低減（例えば、ＮＭＲＳまたはＭＲＩによって測定される）；
血清ＡＬＴの低減；
血清ＡＳＴの低減；
血清γ−グルタミルトランスフェラーゼの低減；
血清アルカリホスファターゼの低減；
コレステロール合成中間体ラソステロールの血漿濃度における増加；
ＮＡＳＨ活性指数もしくはＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）の改善（Ｋｌｅｉｎｅｒら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ４１、１３１３〜２１ページ、２００５）；
ＳＡＦスコアの改善（Ｂｅｄｏｓｓａら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ５６、１７５１〜５９ページ、２０１２；
インスリン抵抗性における変化（例えば、インスリン抵抗性指数（ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｓ  ｍｏｄｅｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）（ＨＯＭＡ−ＩＲ）によって測定される；
ヘモグロビンＡ１ｃレベルの低減；
アディポネクチンレベル；
レプチン：アディポネクチン比（ＬＡＲ）；
フィブリノーゲン、ＣＫ−１８、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＴＮＦα、ＩＬ−６などの炎症もしくは線維症の１つもしくは複数のマーカーにおける低減；
体重における低減；または
胆汁うっ滞、脂肪嚢胞、線維症、顆粒状鉄、肝細胞バルーニング、好酸球数の増加、炎症、小葉の錯綜配列、小葉炎症、大滴性脂肪肝、マロリー体、巨大ミトコンドリア、壊死、過ヨウ素酸−シッフ染色グロブリン、門脈炎症、小滴性脂肪症もしくは脂肪症などの組織学的特色の低減。
ｂ．コレステロールレベルの上昇
[0139]本明細書に開示されている化合物は、コレステロールレベルの上昇、例えば、２００〜２３９ｍｇ／ｄＬ（５．２〜６．２ｍｍｏｌ／Ｌ）または２４０ｍｇ／ｄＬ（６．２ｍｍｏｌ／Ｌ）およびそれを超えるなど、２００ｍｇ／ｄＬ（５．２ｍｍｏｌ／Ｌ）を超えるコレステロールレベルを処置するために個体に投与することができる。一部の実施形態において、個体は、１３０〜１５９ｍｇ／ｄＬ（３．４〜４．１ｍｍｏｌ／Ｌ）の範囲のＬＤＬコレステロールレベルを有する。一部の実施形態において、個体は、１６０〜１８９ｍｇ／ｄＬ（４．１〜４．９ｍｍｏｌ／Ｌ）の範囲のＬＤＬコレステロールレベルを有する。一部の実施形態において、個体は、１９０ｍｇ／ｄＬ（４．９ｍｍｏｌ／Ｌ）およびそれを超える範囲のＬＤＬコレステロールレベルを有する。一部の実施形態において、個体は、４０ｍｇ／ｄＬ（１ｍｍｏｌ／Ｌ；男性）より低い、または５０ｍｇ／ｄＬ（１．３ｍｍｏｌ／Ｌ；女性）より低いＨＤＬコレステロールレベルを有する。一部の実施形態において、個体は、５０〜５９ｍｇ／ｄＬ（１．３〜１．５ｍｍｏｌ／Ｌ）の範囲のＨＤＬコレステロールレベルを有する。一部の実施形態において、個体は、１５０〜１９９ｍｇ／ｄＬ（１．７〜２．２ｍｍｏｌ／Ｌ）の範囲のトリグリセリドレベルを有する。一部の実施形態において、個体は、２００〜４９９ｍｇ／ｄＬ（２．３〜５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）の範囲のトリグリセリドレベルを有する。一部の実施形態において、個体は、５００ｍｇ／ｄＬ（５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）およびそれを超える範囲のトリグリセリドレベルを有する。
【０１８７】
[0140]一部の実施形態において、個体は、上に記載されている通りのＮＡＳＨを有するまたはＮＡＳＨを有する疑いがある。
[0141]一部の実施形態において、個体は、下に記載されている通りのインスリン抵抗性の症状を有する。
ｃ．インスリン抵抗性
[0142]本明細書に開示されている化合物は、インスリン抵抗性を処置するために個体に投与することができる。一部の実施形態において、個体は前糖尿病を有し、例えば個体は、５．７パーセントから６．４パーセントの間のヘモグロビンＡ１Ｃレベルおよび／または１００〜１２５ｍｇ／ｄＬ（５．６〜６．９ｍｍｏｌ／Ｌ）の空腹時血糖レベルを有する。一部の実施形態において、個体はＩＩ型糖尿病を有し、例えば個体は、６．５パーセントもしくはそれより高いヘモグロビンＡ１Ｃレベルおよび／または１２６ｍｇ／ｄＬ（７ｍｍｏｌ／Ｌ）もしくはそれより高い空腹時血糖レベルを有する。
【０１８８】
[0143]一部の実施形態において、個体は、本明細書に開示されている１種または複数の化合物を用いる処置で改善し得る以下の症状の１つまたは複数を有する：口渇感増強および頻尿、空腹感増強；体重減少；疲労；霧視；治癒の遅いただれまたは頻回感染；ならびに黒色表皮腫。
【０１８９】
[0144]一部の実施形態において、個体は、上に記載されている通りのＮＡＳＨを有するまたはＮＡＳＨを有する疑いがある。
組合せ治療
[0145]本明細書に開示されている化合物は、コレステロールレベルの上昇、肝臓線維症またはインスリン抵抗性を処置するための他の治療的介入との組合せで投与することができる。別段に定義されていない限り、「組合せで」には、逐次投与、交互投与、および実質的に同時の投与を含む、本明細書に開示されている１種または複数の治療的化合物とともにこうした治療的介入の任意の協調投与が含まれる。
【０１９０】
[0146]コレステロールレベルの上昇を処置するための治療的介入としては、以下に限定されないが、スタチン、例えばアトルバスタチン（例えば、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、フルバスタチン（例えば、ＬＥＳＣＯＬ（登録商標））、ロバスタチン（例えば、ＡＬＴＯＰＲＥＶ（登録商標）、ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、ピタバスタチン（例えば、ＬＩＶＡＬＯ（登録商標））、プラバスタチン（例えば、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、ロスバスタチン（例えば、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））およびシンバスタチン（例えば、ＺＯＣＯＲ（登録商標））；胆汁酸結合性樹脂、例えばコレスチラミン（例えば、ＰＲＥＶＡＬＩＴＥ（登録商標））、コレセベラム（例えば、ＷＥＬＣＨＯＬ（登録商標））およびコレスチポール（例えば、ＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標））；およびコレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ（例えば、ＺＥＴＩＡ（登録商標））が挙げられる。
【０１９１】
[0147]肝臓線維症を処置するための治療的介入としては、以下に限定されないが、アンジオテンシン阻害剤、コルヒチン、副腎皮質ステロイド、エンドセリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン１０、ペントキシフィリンまたはオクスペンチフィリン（例えば、ＴＲＥＮＴＡＬ（登録商標））、ホスファチジルコリン、ＰＰＡＲアンタゴニスト、Ｓ−アデノシル−メチオニン、ＴＧＦ−β阻害剤およびトコフェロールが挙げられる。
【０１９２】
[0148]インスリン抵抗性を処置するための治療的介入としては、以下に限定されないが、インスリン抵抗性改善剤、例えばメトホルミン（例えば、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））、チアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾン（例えば、ＡＣＴＯＳ（登録商標））およびロシグリタゾン（例えば、ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標））；およびレプチン）；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール（例えば、ＧＩＹＳＥＴ（登録商標））；インスリン；メグリチニド、例えばレパグリニド（例えば、ＰＲＡＮＤＩＮ（登録商標））およびナテグリニド（例えば、ＳＴＡＲＬＩＸ（登録商標））；スルホニル尿素剤、例えばグリブリド（例えば、ＯＲＩＮＡＳＥ（登録商標）、ＴＯＬＩＮＡＳＥ（登録商標）、ＭＩＣＲＯＮＡＳＥ（登録商標）、ＧＬＹＮＡＳＥ（登録商標）、ＤＩＡＢＥＴＡ（登録商標）、ＡＭＡＲＹＬ（登録商標））およびクロルプロパミド（例えば、ＤＩＡＢＩＮＡＳＥ（登録商標）、ＧＬＵＴＲＯＬ（登録商標）、ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ  ＸＬ（登録商標）；ならびに組合せ、例えばＡＶＡＮＤＡＭＥＴ（登録商標）（メトホルミンおよびロシグリタゾン）が挙げられる。
処置レジメン
[0149]化合物は、単独でまたは他の治療的介入と併せて投与することができる。開示されている化合物は、細胞膜および細胞分裂の必須構成要素であるコレステロールおよび脂肪酸の合成を減少させ；したがって、化合物の投与は、細胞分裂の速度を減少させるはずである。これらの効果は、脂質媒介細胞シグナリング経路における変更と相まって、細胞死を誘発する。
【０１９３】
[0150]別の治療的介入「と併せて」本明細書に示されている式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または任意の変形形態の化合物の投与には、以下のレジメンのいずれかを含み得る。
投薬および投与の方法
[0151]個体（ヒトなど）に投与される化合物の用量は、特別な化合物またはその塩、投与の方法、および処置されている過剰増殖障害または代謝性障害の特別な段階によって変動することがある。治療目的のため、「有効用量」または「有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を導出する、単独でまたは組合せでの各活性化合物または医薬剤の量を指し、この応答には、処置されている疾患または障害の症状の軽減が含まれる。予防の目的（即ち、障害の発症または進行を防止または阻害すること）のため、「有効用量」または「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている通りに障害の発症または進行を対象において阻害する、単独でまたは組合せでの各活性化合物または医薬剤の量を指し、この障害の遅延は、少なくとも一部において、ＳＲＥＢＰ機能の遮断によって媒介される。該量は、該障害に対する治療的または予防的応答などの望ましい応答を生成するのに十分であるべきである。一部の実施形態において、化合物またはその塩の量は治療有効量である。一部の実施形態において、該化合物またはその塩の量は予防有効量である。一部の実施形態において、該化合物またはその塩の量は、毒物学的効果（例えば、毒性の臨床的に許容されるレベルを超える効果）を誘発するレベルより低いか、または該組成物が個体に投与されると潜在的な副作用が制御され得るもしくは忍容性を示すレベルである。
【０１９４】
[0152]一部の実施形態において、該化合物またはその塩の量は、癌細胞の成長および／もしくは増殖または癌細胞のアポトーシスの増加を阻害するのに十分な量である。
[0153]該化合物の有効量は、一態様において、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間の用量であり得る。
【０１９５】
[0154]本明細書において提供されている方法のいずれかは、一態様において、本明細書において提供されている化合物またはその塩の有効量および薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物を個体に投与するステップを含むことができる。
【０１９６】
[0155]本明細書において提供されている化合物または組成物は、所望の時間期間または持続期間、例えば少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月もしくは少なくとも約１２カ月、またはそれより長い間、有効な投薬レジメンに従って個体に投与することができ、これは一部の変形形態において個体の人生の持続期間の間であり得る。１つの変形形態において、該化合物は日単位または間欠スケジュールで投与される。該化合物は、時間期間にわたり連続的に（例えば、少なくとも１日１回）個体に投与することができる。投薬頻度は、１日１回未満、例えば、毎週約１回の投薬であってもよい。投薬頻度は、１日１回より多い、例えば、１日２回または３回であってよい。投薬頻度は、間欠的（例えば、１日１回の投薬を７日間、その後用量なしで７日間が続き、任意の１４日の時間期間、例えば約２カ月、約４カ月、約６カ月またはそれ以上反復される）であってもよい。該投薬頻度のいずれかは、本明細書に記載されている投与量のいずれかと一緒に本明細書に記載されている化合物のいずれかを用いることができる。
【０１９７】
[0156]本明細書において提供されている化合物またはその塩は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口および経皮を含む、様々な経路を介して個体に投与することができる。
[0157]一態様において、提供されるのは、化合物またはその塩の有効量を個体に（例えば、ヒト）非経口投与することによって、個体における癌を処置する方法である。一部の実施形態において、投与の経路は、静脈内、動脈内、筋肉内または皮下である。一部の実施形態において、投与の経路は経口である。また他の実施形態において、投与の経路は経皮である。一態様において、提供されるのは、過剰増殖または代謝性障害、例えば癌（例えば、前立腺癌）を処置する際における使用のための、本明細書に記載されている通りの組成物（医薬組成物を含める）である。
【０１９８】
[0158]その上提供されるのは、癌の発症および／または進行を処置、防止および／または遅延させる際における使用のための、本明細書に記載されている通りの組成物（医薬組成物を含める）、ならびに本明細書に記載されている他の方法である。ある特定の実施形態において、該組成物は、単位剤形で存在する医薬製剤を含む。
【０１９９】
[0159]その上提供されるのは、本明細書に記載されている方法における使用のための適当なパッケージングで、本明細書において提供されている化合物またはその塩、組成物、および本明細書に記載されている単位投与量を含む製造物品である。適当なパッケージングは、当技術分野において公知であり、例えば、バイアル、器、アンプル、瓶、ジャーおよび可撓性パッケージングなどが挙げられる。製造物品は、さらに、滅菌および／または密封することができる。
抗増殖剤
[0160]「抗増殖剤」は、過剰増殖性細胞のアポトーシスを増加させる介入物である。一部の実施形態において、本明細書に示されている式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または任意の変形形態の化合物は、化学療法剤である抗増殖剤と併せて使用される。化学療法剤としては、癌を含めた過剰増殖性障害のための薬理的処置としての使用のためにＵ．Ｓ．におけるＦＤＡによって（または他の場所では任意の他の規制機関によって）現在承認されている、または臨床治験プログラムの一部として実験的に現在使用されている任意の薬理学的薬剤が挙げられる。
一般合成方法
[0161]化合物は、以下の一般合成スキームにおいて一般的に、以下の実施例においてより具体的に記載するとおりの多くのプロセスにより調製することができる。以下のプロセスの記載において、示された式で使用される場合の記号は、本明細書における式に関連して上述した基を表すものと理解されるべきである。
【０２００】
[0162]化合物の特定の異性体を得ること、またはそうでなければ反応の生成物を精製することが望ましい場合には、クロマトグラフィー、再結晶化および他の従来の分離手順を中間体または最終生成物について使用することもできる。
【０２０１】
[0163]本明細書において、以下の略語を使用する：薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；ｈ（ｈ）；分（ｍｉｎ）；秒（ｓｅｃ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；規定（Ｎ）；水溶液（ａｑ．）；メタノール（ＭｅＯＨ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；保持係数（Ｒｆ）；室温（ＲＴ）。
【０２０２】
[0164]以下の一般合成スキームおよび実施例は、例証するために提供されるが、本開示の範囲を限定するものではない。当業者であれば、記載した反応ステップの多くに精通しているであろう。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１５／０３１６５０も参照のこと。
一般合成スキーム１
[0165]一般合成スキーム１は、本明細書において提示されるとおりのチアゾールまたはイミダゾールＢ環を有する化合物を調製するための方法を提供する。置換基Ｒ１〜Ｒ６は、下記の実施例において例示されているとおりである。本明細書において提示されるものなどの三環式置換チアゾール、オキサゾールおよびイミダゾールの合成は、当業者にはよく知られているであろう。置換チアゾールの合成を例証する一例を以下に提示する。本明細書において提示される化合物の合成に関する完全な詳細を、実施例において提供する。
【０２０３】
【化３２】
2018507235.tif 000046
【０２０４】
[0166]一般手順：対応する置換ピリジン−４−カルボチオアミドまたはイソニコチンアミドおよび対応する置換２−ブロモアセチルベンゼンをＥｔＯＨに溶解する。得られた反応混合物を室温から７０℃の間で３０分から２時間の間撹拌する。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターする。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより、またはＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０２０５】
［実施例］
【実施例１】
【０２０６】
化合物番号１の調製
Ｎ−メチル−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンズアミドの合成
【０２０７】
【化３３】
2018507235.tif 000047
【０２０８】
[0167]ＤＣＭ（２ｍＬ）に、塩化オキサリル（０．０４ｍＬ、０．４６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０１ｍＬ）をそれぞれ０℃で滴下添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物に、４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にした。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．２３ｍＬ、０．４６２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、混合物を１０分間撹拌した。この反応混合物に、水（２ｍＬ）を添加し、次いで反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−メチル−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンズアミド（１０ｍｇ）を得た。
【０２０９】
[0168]１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｍ，３Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｈ，２Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）．
【実施例２】
【０２１０】
化合物番号２の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンズアミドの合成
【０２１１】
【化３４】
2018507235.tif 000048
【０２１２】
[0169]ＤＣＭ（２ｍＬ）に、塩化オキサリル（０．０４ｍＬ、０．４６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０１ｍＬ）をそれぞれ０℃で滴下添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。この反応混合物に、４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にした。次いで、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物に、液体アンモニアを（ｐＨが塩基性になるまで）０℃で滴下添加し、混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物に水（２ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を化合物番号３との混合物として得た。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンズアミド（１１ｍｇ）を得た。
【０２１３】
[0170]１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ（ｐｐｍ）：８．７８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（Ｓ，１Ｈ），８．４７（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．０８（ｍ，８Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ  ３Ｈ）．
【実施例３】
【０２１４】
化合物番号３の調製
４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンズアミドの合成
【０２１５】
【化３５】
2018507235.tif 000049
【０２１６】
[0171]ＤＣＭ（２ｍＬ）に、塩化オキサリル（０．０４ｍＬ、０．４６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０１ｍＬ）をそれぞれ０℃で滴下添加した。得られた混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。この撹拌反応混合物に、４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にした。混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物に、液体アンモニアを（ｐＨが塩基性になるまで）０℃で滴下添加し、混合物を１０分間撹拌した。水（２ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を化合物番号２との混合物として得た。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ベンズアミド（１２ｍｇ）を得た。
【０２１７】
[0172]１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ（ｐｐｍ）：８．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−２．７７（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）．
【実施例４】
【０２１８】
化合物番号４の調製
４−｛４−［２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールの合成
【０２１９】
【化３６】
2018507235.tif 000050
【０２２０】
ステップ−１：［２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］ボロン酸の合成
[0173]２５０ｍＬのフラスコに、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−ボロノ（ｂｏｒｏｍｏ）−３−クロロ−安息香酸（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、続いてＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、ＨＡＴＵ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ、２当量）およびピペリジン（１．７ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応（ＴＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲ／ＬＣＭＳによりモニターした）の完了後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これをアセトン：ヘキサン（０〜３５％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物を半固体として溶出し、これを冷蔵庫内で終夜固化させた（１．０ｇ）。
ステップ２：４−ブロモ−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾールの合成
[0174]１００ｍＬのガラス瓶に、２，４ジブロモチアゾール（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１当量）を（３０ｍＬ）のＴＨＦ中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（２．１８ｇ、２．５当量）とともに入れた。次いで、これを窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（１６７ｍｇ、０．０７当量）およびテトラキス（３３３ｍｇ、０．０７当量）を添加し、さらに５分間再パージし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応（ＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした）の完了後、混合物を室温に冷却し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を（５０ｍＬ）のブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾールの純粋な化合物を黄色固体（９５０ｍｇ）として得た。
ステップ−３：［３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾール−４−イル］フェニル］−（１−ピペリジル）メタノンの合成
[0175]２５ｍＬのガラス瓶に、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾール（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）および［２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］ボロン酸（３１３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）および炭酸ナトリウム（水（１．０ｍＬ）に溶解した２３８ｍｇ、２．５当量）を入れ、窒素ガスで５分間パージした。テトラキス（１０３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、７０℃に４時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗粘性化合物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、［３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾール−４−イル］フェニル］−（１−ピペリジル）メタノン（５３ｍｇ）を白色固体、遊離塩基として得た。
【０２２１】
[0176]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．４９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），１．５３（ｓ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４２２．１．
【実施例５】
【０２２２】
化合物番号５の調製
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ピリジンの合成
【０２２３】
【化３７】
2018507235.tif 000051
【０２２４】
ステップ−１：［２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］ボロン酸の合成
[0177]２５０ｍＬのフラスコに、ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、続いてＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を５分間撹拌した。次いで、ＨＡＴＵ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ、２当量）およびピペリジン（１．７ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応（ＴＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲ／ＬＣＭＳによりモニターした）の完了後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これをアセトン：ヘキサン（０〜３５％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物を半固体として溶出し、これを冷蔵庫内で終夜固化させた（１．０ｇ）。
ステップ−２：４−ブロモ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）チアゾールの合成
[0178]１００ｍＬのガラス瓶に、２，４ジブロモチアゾール（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）を、１０ｍＬのＴＨＦに溶解した２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２１５、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（３４９ｍｇ、２．５当量）とともに入れた。混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（４７ｍｇ、０．１当量）およびテトラキス（９５ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物を５分間再パージし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした）、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１５％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾールの純粋な化合物を黄色固体（２００ｍｇ）として得た。
ステップ−３：［４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）チアゾール−４−イル］−３−クロロ−フェニル］−（１−ピペリジル）メタノンの合成
[0179]２５ｍＬのガラス瓶に、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）チアゾール（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）、［２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］ボロン酸（２３４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．３当量）および炭酸ナトリウム（水（１．０ｍＬ）に溶解した１８０ｍｇ、２．５当量）を入れた。混合物を窒素ガスで５分間パージした。テトラキス（７８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、次いで７０℃に４時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、［４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）チアゾール−４−イル］−３−クロロ−フェニル］−（１−ピペリジル）メタノン（３５ｍｇ）をオフホワイトの固体、遊離塩基として得た。
【０２２５】
[0180]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，４Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４４０．２．
【実施例６】
【０２２６】
化合物番号６の調製
３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成
【０２２７】
【化３８】
2018507235.tif 000052
【０２２８】
ステップ−１：［２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸の合成
[0181]２５０ｍＬのフラスコに、４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（６．９ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、次いで得られた混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、ＨＡＴＵ（５．７ｇ、１５、ｍｍｏｌ、２当量）およびジメチルアミン塩酸塩（２．４３ｇ、３０ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応（ＴＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲ／ＬＣＭＳによりモニターした）の完了後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これをアセトン：ヘキサン（０〜３５％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物を半固体として溶出し、これを冷蔵庫内で終夜固化させた（１．０５ｇ）。
ステップ−２：４−ブロモ−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾールの合成
[0182]１００ｍＬのガラス瓶に、２，４ジブロモチアゾール（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１当量）を３０ｍＬのＴＨＦ中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（２．１８ｇ、２．５当量）とともに入れた。次いで、混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（１６７ｍｇ、０．０７当量）およびテトラキス（３３３ｍｇ、０．０７当量）を混合物に添加し、５分間再パージした。次いで、反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応（ＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした）の完了後、混合物を室温に冷却し、続いて水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾールの純粋な化合物を黄色固体（９５０ｍｇ）として得た。
ステップ−３：３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの合成
[0183]２５ｍＬのガラス瓶に、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾール（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）および［２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（２６５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）、炭酸ナトリウム（水（１．０ｍＬ）に溶解した２５８ｍｇ、２．５当量）を入れ、窒素ガスで５分間パージした。テトラキス（１０４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、７０℃に終夜加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（遊離塩基として５３ｍｇ）をオフイエローの固体として得た。
【０２２９】
[0184]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），３．００（ｍ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）３８２．１．
【実施例７】
【０２３０】
化合物番号７の調製
４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン−２−オンの合成
【０２３１】
【化３９】
2018507235.tif 000053
【０２３２】
ステップ−１：４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
[0185]１００ｍＬのガラス瓶に、２，４−ジブロモチオフェン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を２５ｍＬのＴＨＦ中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５２ｍｇ、１当量）およびリン酸カリウム（１．３２５ｇ、２．５当量）とともに入れた。次いで、混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（１４５ｍｇ、０．１当量）およびテトラキス（２８９ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物を５分間再パージし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンを無色半固体（５００ｍｇ）として得た。
ステップ−２：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸の合成
[0186]２５ｍＬのガラス瓶に、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）および４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（３９７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．３当量）を入れ、続いて炭酸ナトリウム（水（２．０ｍＬ）に溶解した４０４ｍｇ、２．５当量）を添加し、反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１７６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、９０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９０：１０）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、半固体化合物の３−クロロ−４−［５−［３−（１−ピペリジル）フェニル］−３−チエニル］安息香酸（５００ｍｇ）を得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−３：４−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペラジン−２−オンの合成
[0187]１００ｍＬのフラスコに、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（２５５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、ピペラジン−２−オン（１６８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを逆相ＨＰＬＣプロセスにより精製して、４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン−２−オン（２５ｍｇ）をオフホワイトの固体、遊離塩基として得た。
【０２３３】
[0188]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４５４．１．
【実施例８】
【０２３４】
化合物番号８の調製
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−シクロブチルベンズアミドの合成
【０２３５】
【化４０】
2018507235.tif 000054
【０２３６】
ステップ−１：４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
[0189]１００ｍＬのガラス瓶に、２，４ジブロモチオフェン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を２５ｍＬのＴＨＦ中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５２ｍｇ、１当量）およびリン酸カリウム（１．３２５ｇ、２．５当量）とともに入れた。次いで、混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（１４５ｍｇ、０．１当量）およびテトラキス（２８９ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物を５分間再パージし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンを無色半固体（５００ｍｇ）として得た。
ステップ−２：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸の合成
[0190]２５ｍＬのガラス瓶に、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）および４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（３９７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．３当量）を入れ、続いて炭酸ナトリウム（水（２．０ｍＬ）に溶解した４０４ｍｇ、２．５当量）を添加し、反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１７６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、９０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９０：１０）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、半固体化合物の３−クロロ−４−［５−［３−（１−ピペリジル）フェニル］−３−チエニル］安息香酸（５００ｍｇ）を得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−３：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−Ｎ−シクロブチル−ベンズアミドの合成
[0191]１００ｍＬのフラスコに、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（４０９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、シクロブチルアミン（１９１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを逆相ＨＰＬＣプロセスにより精製して、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−シクロブチルベンズアミド（１３ｍｇ）をオフホワイトの固体、遊離塩基として得た。
【０２３７】
[0192]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．４７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｐ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４２５．２．
【実施例９】
【０２３８】
化合物番号９の調製
３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンズアミドの合成
【０２３９】
【化４１】
2018507235.tif 000055
【０２４０】
ステップ−１：［２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸の合成
[0193]２５０ｍＬのフラスコに、（２５ｍＬ）のＤＭＦ中の４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、次いで室温でＤＩＰＥＡ（６．９ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、次いで室温で５分間撹拌し、ＨＡＴＵ（５．７ｇ、１５ｍｍｏｌ、２当量）およびジメチルアミン塩酸塩（２．４３ｇ、３０ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲ／ＬＣＭＳによりモニターした）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、アセトン：ヘキサン（０〜３５％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物を半固体として溶出し、これを冷蔵庫内で終夜固化させた（１．０５ｇ）。
ステップ−２：４−ブロモ−２−［３−（１−ピペリジル）フェニル］チアゾールの合成
[0194]１００ｍＬのガラス瓶に、２，４ジブロモチアゾール（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）を、１５ｍＬのＴＨＦに溶解した［２−（１−ピペリジル）−４−ピリジル］ボロン酸（３４０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（６９７ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、２．５当量）とともに入れた。次いで、混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（９５ｍｇ、０．１当量）およびテトラキス（１９０ｍｇ、０．１当量）を添加し、次いで窒素で５分間再パージし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応（ＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした）の完了後、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾールの純粋な化合物を黄色固体（３２５ｍｇ）として得た。
ステップ−３：３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−［２−（１−ピペリジル）−４−ピリジル］チアゾール−４−イル］ベンズアミドの合成
[0195]２５ｍＬのガラス瓶に、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−ブロモ−２−［３−（１−ピペリジル）フェニル］チアゾール（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１当量）および［２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（２９５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．４当量）、炭酸ナトリウム（水（１．５ｍＬ）に溶解した２４６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）を入れ、窒素ガスで５分間パージした。テトラキス（１０７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、８０℃に終夜加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−［２−（１−ピペリジル）−４−ピリジル］チアゾール−４−イル］ベンズアミド（１００ｍｇ）を黄色固体、遊離塩基として得た。
【０２４１】
[0196]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，６Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），１．６（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４２７．２．
【実施例１０】
【０２４２】
化合物番号１０の調製
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−４−メチルピペラジンの合成
【０２４３】
【化４２】
2018507235.tif 000056
【０２４４】
ステップ−１：４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
[0197]１００ｍＬのガラス瓶に、２，４ジブロモチオフェン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を２５ｍＬのＴＨＦ中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５２ｍｇ、１当量）およびリン酸カリウム（１．３２５ｇ、２．５当量）とともに入れた。次いで、混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（１４５ｍｇ、０．１当量）およびテトラキス（２８９ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物を５分間再パージし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンを無色半固体（５００ｍｇ）として得た。
ステップ−２：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸の合成
[0198]２５ｍＬのガラス瓶に、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）および４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（３９７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．３当量）を入れ、続いて炭酸ナトリウム（水（２．０ｍＬ）に溶解した４０４ｍｇ、２．５当量）を添加し、反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１７６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、９０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９０：１０）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、半固体化合物の３−クロロ−４−［５−［３−（１−ピペリジル）フェニル］−３−チエニル］安息香酸（５００ｍｇ）を得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−３：［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンの合成
[0199]１００ｍＬのフラスコに、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（４０９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、４−メチルピペリジン（２６９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを逆相ＨＰＬＣプロセスにより精製して、１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−４−メチルピペラジン（２０ｍｇ）をオフホワイトの固体、遊離塩基として得た。
【０２４５】
[0200]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４５４．１．
【実施例１１】
【０２４６】
化合物番号１１の調製
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ピリジンの合成
【０２４７】
【化４３】
2018507235.tif 000057
【０２４８】
ステップ−１：４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
[0201]１００ｍＬのガラス瓶に、２５ｍＬのＴＨＦ中の２，４ジブロモチオフェン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５２ｍｇ、１当量）およびリン酸カリウム（１．３２５ｇ、２．５当量）を入れた。次いで、混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（１４５ｍｇ、０．１当量）およびテトラキス（２８９ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物を５分間再パージし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンを無色半固体（５００ｍｇ）として得た。
ステップ−２：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸の合成
[0202]２５ｍＬのガラス瓶に、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）および４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（３９７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．３当量）を入れ、続いて炭酸ナトリウム（水（２．０ｍＬ）に溶解した４０４ｍｇ、２．５当量）を添加し、反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。テトラキス（１７６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、９０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９０：１０）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、半固体化合物の３−クロロ−４−［５−［３−（１−ピペリジル）フェニル］−３−チエニル］安息香酸（５００ｍｇ）を得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−３：［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（１−ピペリジル）メタノンの合成
[0203]１００ｍＬのフラスコに、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ、５当量）およびＨＡＴＵ（３０７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌した。ピペリジン（１３７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを逆相ＨＰＬＣプロセスにより精製して、［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（１−ピペリジル）メタノン（４０ｍｇ）をオフホワイトの固体、遊離塩基として得た。
【０２４９】
[0204]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４３９．２．
【実施例１２】
【０２５０】
化合物番号１２の調製
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ピリジンの合成
【０２５１】
【化４４】
2018507235.tif 000058
【０２５２】
ステップ−１：４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
[0205]１００ｍＬのガラス瓶に、２，４ジブロモチオフェン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を２５ｍＬのＴＨＦ中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５２ｍｇ、１当量）およびリン酸カリウム（１．３２５ｇ、２．５当量）とともに入れた。次いで、混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（１４５ｍｇ、０．１当量）およびテトラキス（２８９ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物を５分間再パージし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンを無色半固体（５００ｍｇ）として得た。
ステップ−２：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸の合成
[0206]２５ｍＬのガラス瓶に、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）および４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（３９７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．３当量）を入れ、続いて炭酸ナトリウム（水（２．０ｍＬ）に溶解した４０４ｍｇ、２．５当量）を添加し、反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１７６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、９０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９０：１０）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、半固体化合物の３−クロロ−４−［５−［３−（１−ピペリジル）フェニル］−３−チエニル］安息香酸（５００ｍｇ）を得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−３：［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メタノンの合成
[0207]１００ｍＬのフラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、続いてＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ、５当量）およびＨＡＴＵ（３０７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌し、３，３−ジフルオロピロリジン（１７３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを逆相ＨＰＬＣプロセスにより精製して、［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メタノン（３３ｍｇ）をオフホワイトの固体、遊離塩基として得た。
【０２５３】
[0208]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４６１．１．
【実施例１３】
【０２５４】
化合物番号１３の調製
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル］チオフェン−２−イル｝ピリジンの合成
【０２５５】
【化４５】
2018507235.tif 000059
【０２５６】
ステップ−１：４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
[0209]１００ｍＬのガラス瓶に、２，４ジブロモチオフェン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を２５ｍＬのＴＨＦ中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５２ｍｇ、１当量）およびリン酸カリウム（１．３２５ｇ、２．５当量）とともに入れた。次いで、混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（１４５ｍｇ、０．１当量）およびテトラキス（２８９ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物を５分間再パージし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンを無色半固体（５００ｍｇ）として得た。
ステップ−２：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸の合成
[0210]２５ｍＬのガラス瓶に、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）および４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（３９７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．３当量）を入れ、続いて炭酸ナトリウム（水（２．０ｍＬ）に溶解した４０４ｍｇ、２．５当量）を添加し、反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１７６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、９０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９０：１０）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、半固体化合物の３−クロロ−４−［５−［３−（１−ピペリジル）フェニル］−３−チエニル］安息香酸（５００ｍｇ）を得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−３：［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）メタノンの合成
[0211]１００ｍＬのフラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、続いてＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ、５当量）およびＨＡＴＵ（３０７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌し、３，３−ジフルオロピペリジン（１９６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを逆相ＨＰＬＣプロセスにより精製して、［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）メタノン（５０ｍｇ）をオフホワイトの固体、遊離塩基として得た。
【０２５７】
[0212]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｔ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４７５．２．
【実施例１４】
【０２５８】
化合物番号１４の調製
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドの合成
【０２５９】
【化４６】
2018507235.tif 000060
【０２６０】
ステップ−１：４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
[0213]１００ｍＬのガラス瓶に、２，４ジブロモチオフェン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を２５ｍＬのＴＨＦ中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５２ｍｇ、１当量）およびリン酸カリウム（１．３２５ｇ、２．５当量）とともに入れた。次いで、混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（１４５ｍｇ、０．１当量）およびテトラキス（２８９ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物を５分間再パージし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンを無色半固体（５００ｍｇ）として得た。
ステップ−２：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸の合成
[0214]２５ｍＬのガラス瓶に、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）および４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（３９７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．３当量）を入れ、続いて炭酸ナトリウム（水（２．０ｍＬ）に溶解した４０４ｍｇ、２．５当量）を添加し、反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１７６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、９０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９０：１０）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、半固体化合物の３−クロロ−４−［５−［３−（１−ピペリジル）フェニル］−３−チエニル］安息香酸（５００ｍｇ）を得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−３：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミドの合成
[0215]１００ｍＬのフラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、続いてＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ、５当量）およびＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌し、シクロプロピルアミン（９８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを逆相ＨＰＬＣプロセスにより精製して、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（１８ｍｇ）をオフホワイトの固体、遊離塩基として得た。
【０２６１】
[0216]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．６７（ｔ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４１１．１．
【実施例１５】
【０２６２】
化合物番号１５の調製
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンズアミドの合成
【０２６３】
【化４７】
2018507235.tif 000061
【０２６４】
ステップ−１：４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
[0217]１００ｍＬのガラス瓶に、２，４ジブロモチオフェン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を２５ｍＬのＴＨＦ中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５２ｍｇ、１当量）およびリン酸カリウム（１．３２５ｇ、２．５当量）とともに入れた。次いで、混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（１４５ｍｇ、０．１当量）およびテトラキス（２８９ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物を５分間再パージし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンを無色半固体（５００ｍｇ）として得た。
ステップ−２：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸の合成
[0218]２５ｍＬのガラス瓶に、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）および４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（３９７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．３当量）を入れ、続いて炭酸ナトリウム（水（２．０ｍＬ）に溶解した４０４ｍｇ、２．５当量）を添加し、反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１７６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、９０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９０：１０）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、半固体化合物の３−クロロ−４−［５−［３−（１−ピペリジル）フェニル］−３−チエニル］安息香酸（５００ｍｇ）を得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−３：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンズアミドの合成
[0219]１００ｍＬのフラスコに、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ、５当量）およびＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌し、イソブチルアミン（１２７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを逆相ＨＰＬＣプロセスにより精製して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンズアミド（１６ｍｇ）をオフホワイトの固体、遊離塩基として得た。
【０２６５】
[0220]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４２７．２．
【実施例１６】
【０２６６】
化合物番号１６の調製
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−イル｝ピリジンの合成
【０２６７】
【化４８】
2018507235.tif 000062
【０２６８】
ステップ−１：４−（４−ブロモ−５−メチル−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
[0221]１００ｍＬのガラス瓶に、３，５−ジブロモ−２−メチル−チオフェン（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）を１５ｍＬのＴＨＦ中の（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）ボロン酸（３５０ｍｇ、１当量）およびリン酸カリウム（１．０３ｇ、２．５当量）とともに入れた。次いで、混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（９０ｍｇ、０．０８当量）およびテトラキス（１８０ｍｇ、０．０８当量）を添加し、混合物を５分間再パージし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−５−メチル−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンを無色半固体（５００ｍｇ）として得た。
ステップ−２：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−メチル−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸の合成
[0222]２５ｍＬのガラス瓶に、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−５−メチル−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（３５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）および４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（２９２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．３当量）を入れ、続いて炭酸ナトリウム（水（１．５ｍＬ）に溶解した２９８ｍｇ、２．５当量）を添加し、反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１３０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、９０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９０：１０）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、半固体化合物の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−メチル−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（３５０ｍｇ）を得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−３：［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−メチル−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（１−ピペリジル）メタノンの合成
[0223]１００ｍＬのフラスコに、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−メチル−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（３９４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、ピペリジン（２２１ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを逆相ＨＰＬＣプロセスにより精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−５−メチルチオフェン−２−イル｝ピリジン（３４ｍｇ）をオフホワイトの固体、遊離塩基として得た。
【０２６９】
[0224]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．２２（ｍ，８Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４５３．２．
【実施例１７】
【０２７０】
化合物番号１７の調製
４−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾイル）モルホリンの合成
【０２７１】
【化４９】
2018507235.tif 000063
【０２７２】
[0225]ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−クロロ−４−［２−［２−（１−ピペリジル）−４−ピリジル］チアゾール−４−イル］安息香酸（２３０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３０５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（３９４ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、モルホリン（１２５ｍｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗化合物を得、これをＨＰＬＣにより精製して、［３−クロロ−４−［２−［２−（１−ピペリジル）−４−ピリジル］チアゾール−４−イル］フェニル］−モルホリノ−メタノン（７０ｍｇ）遊離塩基を固体として得た。
【０２７３】
[0226]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．２１−８．０７（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：−４６９（Ｍ＋１）．
【実施例１８】
【０２７４】
化合物番号１８、１８ａおよび１８ｂの調製
３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンズアミドの合成
【０２７５】
【化５０】
2018507235.tif 000064
【０２７６】
[0227]ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−クロロ−４−［２−［２−（１−ピペリジル）−４−ピリジル］チアゾール−４−イル］安息香酸（２３０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３０５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（３９４ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｓ）１−アミノプロパン−２−オール（１０８ｍｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗化合物を得、これをＨＰＬＣにより精製して、３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−［２−［２−（１−ピペリジル）−４−ピリジル］チアゾール−４−イル］ベンズアミド（３４ｍｇ）遊離塩基を固体として得た。エナンチオマーは、ラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製することができる。
【０２７７】
[0228]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．３１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，６Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：−４５７（Ｍ＋１）．
【実施例１９】
【０２７８】
化合物番号１９、１９ａおよび１９ｂの調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）カルバメートの合成
【０２７９】
【化５１】
2018507235.tif 000065
【０２８０】
[0229]ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ピペリジル）カルバメート（１３４ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗化合物を得、これをＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（１５ｍｇ）遊離塩基を固体として得た。このラセミ体の各エナンチオマーを、カルバメート試薬の（Ｒ）形態および（Ｓ）形態の両方を使用して調製して、化合物１９ａ［ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロベンゾイル）ピペリジン−３−イル）カルバメート］および化合物１９ｂ［ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロベンゾイル）ピペリジン−３−イル）カルバメート］を得た。
【０２８１】
[0230]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，１８Ｈ）．ＬＣＭＳ：−５５４（Ｍ＋１）．
【実施例２０】
【０２８２】
化合物番号２０の調製
４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−１λ６，４−チオモルホリン−１，１−ジオンの合成
【０２８３】
【化５２】
2018507235.tif 000066
【０２８４】
[0231]ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、１，４−チアジナン１，１−ジオキシド（９１ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗化合物を得、これをＨＰＬＣにより精製して、４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−１λ６，４−チオモルホリン−１，１−ジオン（１１．５ｍｇ）遊離塩基を固体として得た。
【０２８５】
[0232]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），，４．０８（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：−４８９（Ｍ＋１）．
【実施例２１】
【０２８６】
化合物番号２１、２１ａおよび２１ｂの調製
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−アミンの合成
【０２８７】
【化５３】
2018507235.tif 000067
【０２８８】
[0233]エタノール性ＨＣｌ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメート（１０ｍｇ、０．０１８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮して、１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−アミンＨＣｌ（８ｍｇ）を固体として得た。エナンチオマーをラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製して、化合物２１ａ［（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）メタノン］および化合物２１ｂ［（Ｓ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）メタノン］を得た。
【０２８９】
[0234]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．６０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，３Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：−４５４（Ｍ＋１）．
【実施例２２】
【０２９０】
化合物番号２２の調製
４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝モルホリンの合成
【０２９１】
【化５４】
2018507235.tif 000068
【０２９２】
ステップ−１：４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
[0235]１００ｍＬのガラス瓶に、２，４ジブロモチオフェン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を２５ｍＬのＴＨＦ中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５２ｍｇ、１当量）およびリン酸カリウム（１．３２５ｇ、２．５当量）とともに入れた。次いで、混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（１４５ｍｇ、０．１当量）およびテトラキス（２８９ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物を５分間再パージし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンを無色半固体（５００ｍｇ）として得た。
ステップ−２：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸の合成
[0236]２５ｍＬのガラス瓶に、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）および４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（３９７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．３当量）を入れ、続いて炭酸ナトリウム（水（２．０ｍＬ）に溶解した４０４ｍｇ、２．５当量）を添加し、反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１７６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、９０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９０：１０）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、半固体化合物の３−クロロ−４−［５−［３−（１−ピペリジル）フェニル］−３−チエニル］安息香酸（５００ｍｇ）を得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−３：［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−モルホリノ−メタノンの合成
[0237]１００ｍＬのフラスコに、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（２５５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、ピペリジン（１４６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを逆相ＨＰＬＣプロセスにより精製して、ギ酸塩としての４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝モルホリン（５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０２９３】
[0238]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，５Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４４１．０．
【実施例２３】
【０２９４】
化合物番号２３の調製
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−フェニルベンズアミドの合成
【０２９５】
【化５５】
2018507235.tif 000069
【０２９６】
[0239]ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（２０４ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで、アニリン（１２５ｍｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗化合物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド（４５ｍｇ）遊離塩基を固体として得た。
【０２９７】
[0240]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄｍｓｏ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．８（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４４６．９（Ｍ＋１）．
【実施例２４】
【０２９８】
化合物番号２４の調製
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジンの合成
[0241]ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−クロロ−フェニル）−（−４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）メタノン（３６０ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｍ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を添加し、８０℃で２時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で塩基性化し（ｐＨ約７）、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、（４０ｍｇ）の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジンを得た。
【０２９９】
[0242]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｓ，４Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ  −（Ｍ＋１）４５９．３．
【実施例２５】
【０３００】
化合物番号２５の調製
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジンの合成
[0243]（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−クロロ−フェニル）−（１−ピペリジル）メタノン（４００ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、３Ｍ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で塩基性化し（ｐＨ約７）、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、（３０ｍｇ）の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［２−クロロ−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジンを得た。
【０３０１】
[0244]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｓ，４Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４２３．２（Ｍ＋１）．
【実施例２６】
【０３０２】
化合物番号２６の調製
６−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オンの合成
【０３０３】
【化５６】
2018507235.tif 000070
【０３０４】
ステップ−１：６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
[0245]ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−ブロモインダン−１−オン（４ｇ、０．０１８９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホン酸（２０ｍＬ）を添加し、窒素雰囲気下０℃で２分間撹拌した。次いで、アジ化ナトリウム（２．４６ｇ、０．０３７９ｍｏｌ）を少量ずつ添加し、同じ温度で２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を２０％ＮａＯＨ溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃの溶離液を用いるクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３．５９ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ−２：６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンの合成
[0246]ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３．５ｇ、０．０１５４８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油）（１．２ｇ、０．０３０９ｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（１．５ｍＬ、０．０２３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＨＮＭＲによりモニターした。反応の完了後、混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（３．３ｇｍ）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ−３：２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンの合成
[0247]６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（１ｇ、０．００４１８ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５９ｇ、０．００６２７ｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．２ｇ、０．０１２５ｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素で１５分間脱気した。次いで、触媒量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１７ｇ、０．０００２ｍｏｌ）を添加し、窒素によるパージを５分間続けた。次いで、混合物を８０℃で２時間加熱した。反応をＴＬＣおよび１ＨＮＭＲによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃの溶離液を用いるクロマトグラフィーにより精製して、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（８９０ｍｇ）を薄黄色油状物として得た。
ステップ−４：６−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンの合成
[0248]ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（２００ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）および２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（２９１ｍｇ、１．０１３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（４ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１７９ｍｇ、１．６８９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を窒素で２０分間脱気した。次いで、テトラキス（６２．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素によるパージを５分間続けた。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃの溶離液を用いるクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得、これをｎ−ペンタン（１０ｍＬ）とすり混ぜ、乾燥させて、６−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（９５ｍｇ）を遊離塩基、オフホワイトの固体として得た。
【０３０５】
[0249]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝３７７（Ｍ＋１）．
【実施例２７】
【０３０６】
化合物番号２７の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【０３０７】
【化５７】
2018507235.tif 000071
【０３０８】
[0250]ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（７００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１．２８６ｇ、３．３８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．７５ｇ、９．４１１ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗化合物（８２０ｍｇ）を得、８０ｍｇの粗化合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ）遊離塩基を固体として得た。
【０３０９】
[0251]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．４０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：−５４０（Ｍ＋１）．
【実施例２８】
【０３１０】
化合物番号２８の調製
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジンの合成
【０３１１】
【化５８】
2018507235.tif 000072
【０３１２】
[0252]エタノール性ＨＣｌ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．２９６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮して、６５０ｍｇの粗化合物を得、１００ｍｇの粗化合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（２８ｍｇ）を固体として得た。
【０３１３】
[0253]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．４１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：−４４０（Ｍ＋１）．
【実施例２９】
【０３１４】
化合物番号２９の調製
１−（４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンの合成
【０３１５】
【化５９】
2018507235.tif 000073
【０３１６】
[0254]ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（１５０ｍｇ、０．３４０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルアミン（０．２３７ｍＬ、１．７０４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で添加した。次いで、臭化アセチル（７６ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−［４−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］エタノン（４６ｍｇ）を遊離塩基、白色固体として得た。
【０３１７】
[0255]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．４２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：−４８２（Ｍ＋１）．
【実施例３０】
【０３１８】
化合物番号３０の調製
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−４−メタンスルホニルピペラジンの合成
【０３１９】
【化６０】
2018507235.tif 000074
【０３２０】
[0256]ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（１５０ｍｇ、０．３４０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２３７ｍＬ、１．７０４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で添加した。次いで、メタンスルホニルクロリド（６９ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン（４６ｍｇ）を遊離塩基、白色固体として得た。
【実施例３１】
【０３２１】
化合物番号３１、３１ａおよび３１ｂの調製
Ｎ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの合成
【０３２２】
【化６１】
2018507235.tif 000075
【０３２３】
ステップ１．  ４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成：
[0257]１００ｍＬのガラス瓶内で、２，４ジブロモチオフェン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５２ｍｇ、１当量）およびリン酸カリウム（１．３２５ｇ、２．５当量）とともにＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れた。混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（１４５ｍｇ、０．１当量）およびテトラキス（２８９ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物を５分間再パージし、得られた溶液を６０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンを純粋な形態で無色半固体（５００ｍｇ）として得た。
ステップ２．  ４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸の合成：
[0258]２５ｍＬのガラス瓶内で、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）および４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（３９７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．３当量）をＤＭＦ（７ｍＬ）に入れ、続いて炭酸ナトリウム（水（２．０ｍＬ）に溶解した４０４ｍｇ、２．５当量）を添加し、反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。テトラキス（１７６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、９０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９０：１０）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、半固体化合物の３−クロロ−４−［５−［３−（１−ピペリジル）フェニル］−３−チエニル］安息香酸（５００ｍｇ）を得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメートの合成：
[0259]１００ｍＬのフラスコ内で、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（７００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（１．４ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ピペリジル）カルバメート（１．５ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、Ｎ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメート（７００ｍｇ）を粗粘性化合物として得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ４．  （３−アミノ−１−ピペリジル）−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノンの合成：
[0260]１００ｍＬのフラスコ内で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメート（７００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に入れ、反応混合物を０℃に維持し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して、（３−アミノ−１−ピペリジル）−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノンを粗粘性化合物（５７０ｍｇ）として得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ５．  Ｎ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］メタンスルホンアミドの合成：
[0261]２５ｍＬのフラスコ内で、（３−アミノ−１−ピペリジル）−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に懸濁させ、次いでピリジン（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を０℃条件に維持し、塩化メシル（６３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下添加し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲ／ＬＣＭＳによりモニターした。出発物質から生成物への最大転化後、混合物を（１００ｍＬ）の水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性所望化合物を得、これを精製のために逆相ＨＰＬＣに供して、遊離塩基（１０ｍｇ）としてのＮ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］メタンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。エナンチオマーは、ラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製することができる。
【０３２４】
[0262]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ  −（Ｍ＋１）５３２．１．
【実施例３２】
【０３２５】
化合物番号３２、３２ａおよび３２ｂの調製
Ｎ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］アセトアミドの合成
【０３２６】
【化６２】
2018507235.tif 000076
【０３２７】
ステップ１〜４：実施例３１を参照のこと。
[0263]ステップ５：２５ｍＬのフラスコ内で、（３−アミノ−１−ピペリジル）−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に懸濁させ、次いでピリジン（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を０℃条件に維持し、塩化アセチル（２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲ／ＬＣＭＳによりモニターした。出発物質から生成物への最大転化後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性所望化合物を得、これを精製のために逆相ＨＰＬＣに供して、遊離塩基（５０ｍｇ）としてのＮ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］アセトアミドをオフホワイトの固体として得た。エナンチオマーは、ラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製することができる。
【０３２８】
[0264]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ  −（Ｍ＋１）４９６．２．
【実施例３３】
【０３２９】
化合物番号３３の調製
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（プロパン−２−イル）ベンズアミドの合成
[0265]２５ｍＬのフラスコ内で、４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル）−３−クロロ−安息香酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に懸濁させ、次いでこれに、ジイソプロピルエチルアミン（１３９．８ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１３６ｍｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲ／ＬＣＭＳによりモニターし、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性所望化合物を得、これを精製のために逆相ＨＰＬＣに供して、遊離塩基（１２ｍｇ）としての４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル）−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た。
【０３３０】
[0266]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，１２Ｈ）．ＬＣＭＳ  −（Ｍ＋１）４５５．１．
【実施例３４】
【０３３１】
化合物番号３４、３４ａおよび３４ｂの調製
１−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）ピロリジン−２−オンの合成
【０３３２】
【化６３】
2018507235.tif 000077
【０３３３】
[0267]ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３−アミノ−１−ピペリジル）−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノン（１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％）（１６ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、４−クロロブタノイルクロリド（４３ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］ピロリジン−２−オン（２２ｍｇ）遊離塩基であるオフホワイトの固体を得た。エナンチオマーは、ラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製することができる。
【０３３４】
[0268]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：−５２２（Ｍ＋１）．
【実施例３５】
【０３３５】
化合物番号３５の調製
６−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−２−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オンの合成
【０３３６】
【化６４】
2018507235.tif 000078
【０３３７】
ステップ−１．  ６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成：
[0269]ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−ブロモインダン−１−オン（４ｇ、０．０１８９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホン酸（２０ｍＬ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下０℃で２分間撹拌した。次いで、アジ化ナトリウム（２．４６ｇ、０．０３７９ｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を２０％ＮａＯＨ溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃの溶離液を用いるクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３．５９ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ−２．  ６−ブロモ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンの合成：
[0270]ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１ｇ、０．００４４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油）（３５４ｍｇ、０．００８８ｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化イソプロピル（１．１２ｇ、０．００６６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＨＮＭＲによりモニターした。反応の完了後、混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、６６−ブロモ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（１．２ｇ）を薄褐色固体として得た。
ステップ−３．  ２−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンの合成：
[0271]６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（１．２ｇ、０．００４４ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７０４ｇ、０．００６７ｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．２９３ｇ、０．０１３２ｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素で１５分間脱気した。次いで、触媒量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１７９ｇ、０．０００２２ｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で５分間さらにパージした。次いで、混合物を８０℃で２時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＨＮＭＲによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーにより精製して、２−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（６００ｍｇ）を薄黄色油状物として得た。
ステップ−４．  ６−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンの合成：
[0272]ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（２８１ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）および２−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（２００ｍｇ、０６４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１４０ｍｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を窒素で２０分間脱気した。次いで、テトラキス（６２．４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素によるパージを５分間続けた。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得、これをｎ−ペンタン（１０ｍＬ）とすり混ぜて、６−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（２０ｍｇ）を遊離塩基、オフホワイトの固体として得た。
【０３３８】
[0273]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｐ，Ｊ＝６．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：−４０５（Ｍ＋１）．
【実施例３６】
【０３３９】
化合物番号３６、３６ａおよび３６ｂの調製
２−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）−１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオンの合成
【０３４０】
【化６５】
2018507235.tif 000079
【０３４１】
[0274]ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３−アミノ−１−ピペリジル）−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノン（１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％）（１６ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド（５４ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−［３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−１−ピペリジル］メタノン（１２ｍｇ）遊離塩基であるオフホワイトの固体を得た。エナンチオマーは、ラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製することができる。
【０３４２】
[0275]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，３Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：−５５８（Ｍ＋１）．
【実施例３７】
【０３４３】
化合物番号３７の調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
【０３４４】
【化６６】
2018507235.tif 000080
【０３４５】
[0276]ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（２００ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．１５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（４０８ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ピペリジル）カルバメート（４０９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−４−ピペリジル］カルバメート（１５ｍｇ）遊離塩基を固体として得た。
【０３４６】
[0277]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，１８Ｈ）．ＬＣＭＳ：−５５４（Ｍ＋１）．
【実施例３８】
【０３４７】
化合物番号３８の調製
Ｎ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミドの合成
【０３４８】
【化６７】
2018507235.tif 000081
【０３４９】
[0278]ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（４−アミノ−１−ピペリジル）−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル）３−クロロ−フェニル］メタノン（１００ｍｇ、０．２２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。塩化アセチル（１７．２ｍｇ、０．２２０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−４−ピペリジル］アセトアミド（２４ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３５０】
[0279]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３８（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ  −（Ｍ＋１）４９５．
【実施例３９】
【０３５１】
化合物番号３９の調製
４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−１−エチルピペラジン−２−オンの合成
【０３５２】
【化６８】
2018507235.tif 000082
【０３５３】
ステップ−１．  ４−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペラジン−２−オンの合成：
[0280]４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に入れ、続いてＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０９ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、続いてピペラジン−２−オン（２１５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペラジン−２−オンの粗製物（５００ｍｇ）を褐色油状物として得た。
ステップ−２．  ４−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−１−エチル−ピペラジン−２−オンの合成：
[0281]４−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペラジン−２−オン（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に入れ、これに、ＮａＨ（６０％）（５２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ヨウ化エチル（０．０５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）、最後にブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−１−エチル−ピペラジン−２−オン（３７ｍｇ）を遊離塩基、オフホワイトの固体として得た。
【０３５４】
[0282]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：−（Ｍ＋１）４８２．１．
【実施例４０】
【０３５５】
化合物番号４０の調製
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−［２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル］チオフェン−３−イル｝ピリジンの合成
【０３５６】
【化６９】
2018507235.tif 000083
【０３５７】
ステップ−１．  （４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−３−クロロフェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノンの合成：
[0283]２５ｍＬのガラス瓶に、［２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル］ボロン酸（２００ｍｇ、０．６６０１ｍｍｏｌ）、２，４−ジブロモチオフェン（１８９．２ｍｇ、０．７９２１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１７３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（７ｍＬ）、水（２ｍＬ）を入れ、窒素ガスで５分間パージした。テトラキス（７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３８．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１００℃に加熱した。反応混合物を終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、（４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−３−クロロフェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（３００ｍｇ）を褐色粗生成物として得た。
ステップ−２．  ［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）メタノンの合成：
[0284]（４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−３−クロロフェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（３００ｍｇ、０．７１６０ｍｍｏｌ）、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）ボロン酸（１５３．９ｍｇ、０．８５９２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１８８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで５分間パージした。テトラキス（８２．７ｍｇ、０．０７１６ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１００℃に加熱した。反応混合物を終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、（４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−３−クロロフェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（２０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３５８】
[0285]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４７５．１（Ｍ＋１）．
【実施例４１】
【０３５９】
化合物番号４１の調製
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミドの合成
【０３６０】
【化７０】
2018507235.tif 000084
【０３６１】
[0286]ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（２００ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．１５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（４０８ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ−メチルアニリン（２１９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド（１０ｍｇ）遊離塩基を固体として得た。
【０３６２】
[0287]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４２（ｍ，５Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４６１．１（Ｍ＋１）．
【実施例４２】
【０３６３】
化合物番号４２の調製
４−｛４−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロフェニル］チオフェン−２−イル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンの合成
【０３６４】
【化７１】
2018507235.tif 000085
【０３６５】
ステップ−１：４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
[0288]１００ｍＬのガラス瓶内で、２，４ジブロモチオフェン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５２ｍｇ、１当量）およびリン酸カリウム（１．３２５ｇ、２．５当量）とともに２５ｍＬのＴＨＦに入れた。混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（１４５ｍｇ、０．１当量）およびテトラキス（２８９ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物を５分間再パージし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンを純粋な形態で無色半固体（５００ｍｇ）として得た。
ステップ−２：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸の合成
[0289]２５ｍＬのガラス瓶内で、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１当量）および４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（７００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．３当量）をＤＭＦ（１３ｍＬ）に入れ、続いて炭酸ナトリウム（水（２．０ｍＬ）に溶解した８９８ｍｇ、２．５当量）を添加し、反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。テトラキス（３１１ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、８０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９５：０５）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、固体化合物の３−クロロ−４−［５−［３−（１−ピペリジル）フェニル］−３−チエニル］安息香酸（７００ｍｇ）を得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−３：アゼチジン−１−イル−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノンの合成
[0290]１００ｍＬのフラスコ内で、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ、５当量）およびＨＡＴＵ（４１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、アゼチジン塩酸塩（２００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、これをその精製のために逆相ＨＰＬＣプロセスに供して、アゼチジン−１−イル−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノン（遊離塩基として６４ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０３６６】
[0291]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔｔ，Ｊ＝１４．３，７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４１１．１（Ｍ＋１）．
【実施例４３】
【０３６７】
化合物番号４３の調製
６−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンの合成
【０３６８】
【化７２】
2018507235.tif 000086
【０３６９】
ステップ−１：４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
[0292]１００ｍＬのガラス瓶内で、２，４ジブロモチオフェン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５２ｍｇ、１当量）およびリン酸カリウム（１．３２５ｇ、２．５当量）とともに２５ｍＬのＴＨＦに入れた。混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（１４５ｍｇ、０．１当量）およびテトラキス（２８９ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物を５分間再パージし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンを純粋な形態で無色半固体（５００ｍｇ）として得た。
ステップ−２：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸の合成
[0293]２５ｍＬのガラス瓶内で、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１当量）および４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（７００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．３当量）をＤＭＦ（１３ｍＬ）に入れ、続いて炭酸ナトリウム（水（２．０ｍＬ）に溶解した８９８ｍｇ、２．５当量）を添加し、反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。テトラキス（３１１ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、８０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９５：０５）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、固体化合物の３−クロロ−４−［５−［３−（１−ピペリジル）フェニル］−３−チエニル］安息香酸（７００ｍｇ）を得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−３：［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メタノンの合成
[0294]１００ｍＬのフラスコ内で、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ、５当量）およびＨＡＴＵ（３０７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、６−オキサ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサレート（３０５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、これをその精製のために逆相ＨＰＬＣプロセスに供して、［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メタノン（遊離塩基として５４ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０３７０】
[0295]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝５．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，４Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：−４５３．１．
【実施例４４】
【０３７１】
化合物番号４４、４４ａおよび４４ｂの調製
エチルＮ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）カルバメートの合成
【０３７２】
【化７３】
2018507235.tif 000087
【０３７３】
[0296]（３−アミノ−１−ピペリジル）−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノン（２００ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＤＣＭ（２ｍＬ）に入れた。ピリジン（１．０ｍＬ）を０℃で添加し、続いてエチルカルボノクロリド（７１ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、エチル−Ｎ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメート（２０ｍｇ）を遊離塩基、オフホワイトの固体として得た。エナンチオマーは、ラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製することができる。
【０３７４】
[0297]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．１８−３．８１（ｍ，６Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：−（Ｍ＋１）５２６．２．
【実施例４５】
【０３７５】
化合物番号４５の調製
エチル４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【０３７６】
【化７４】
2018507235.tif 000088
【０３７７】
[0298]ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（１５０ｍｇ、０．３４０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（６８．９ｍｇ、０．６８１８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で添加した。次いで、クロロギ酸エチル（５５．４９ｍｇ、０．５１１３ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、エチル４−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３８．８７ｍｇ）を得た。これをエタノール性ＨＣｌに溶解し、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、エチル４−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボキシレートＨＣｌ（４０ｍｇ）であるオフホワイトの固体を得た。
【０３７８】
[0299]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．１４（ｍ，３Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，１０Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ＝５１２（Ｍ＋１）．
【実施例４６】
【０３７９】
化合物番号４６の調製
１−（４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンの合成
【０３８０】
【化７５】
2018507235.tif 000089
【０３８１】
[0300]ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（１５０ｍｇ、０．３４０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（６８．９ｍｇ、０．６８１８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で添加した。次いで、塩化ピバロイル（６１．６５ｍｇ、０．５１１３ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、１−［４−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（３６ｍｇ）を得た。これをエタノール性ＨＣｌに溶解し、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、１−［４−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンＨＣｌ（３８ｍｇ）であるオフホワイトの固体を得た。
【０３８２】
[0301]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．５８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝５２４（Ｍ＋１）．
【実施例４７】
【０３８３】
化合物番号４７の調製
Ｎ−［２−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロフェニル｝−Ｎ−エチルホルムアミド）エチル］アセトアミドの合成
【０３８４】
【化７６】
2018507235.tif 000090
【０３８５】
ステップ−１：Ｎ−［２−（エチルアミノ）エチル］アセトアミドの合成
[0302]Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（５００ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）を窒素雰囲気下で５０ｍＬの二口フラスコに入れ、これにＮａＨ（６０％）（３９２ｍｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ヨウ化エチル（０．２９ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の−Ｎ−［２−（エチルアミノ）エチル］アセトアミド（５００ｍｇ）を褐色油状物として得た。
ステップ−２：Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−Ｎ−エチル−ベンズアミド
[0303]４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れ、続いてＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、続いてＮ−［２−（エチルアミノ）エチル］アセトアミド（２１０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−Ｎ−エチル−ベンズアミド（１２ｍｇ）を遊離塩基、オフホワイトの固体として得た。
【０３８６】
[0304]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：−（Ｍ＋１）４８５．１．
【実施例４８】
【０３８７】
化合物番号４８、４８ａおよび４８ｂの調製
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−オールの合成
【０３８８】
【化７７】
2018507235.tif 000091
【０３８９】
ステップ−１：４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
[0305]１００ｍＬのガラス瓶内で、２，４ジブロモチオフェン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５２ｍｇ、１当量）およびリン酸カリウム（１．３２５ｇ、２．５当量）を２５ｍＬのＴＨＦに入れた。混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（１４５ｍｇ、０．１当量）およびテトラキス（２８９ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物を５分間再パージし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンを純粋な形態で無色半固体（５００ｍｇ）として得た。
ステップ−２：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸の合成
[0306]２５ｍＬのガラス瓶内で、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１当量）および４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（７００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．３当量）をＤＭＦ（１３ｍＬ）に入れ、続いて炭酸ナトリウム（水（２．０ｍＬ）に溶解した８９８ｍｇ、２．５当量）を添加し、反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。テトラキス（３１１ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、８０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９５：０５）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、固体化合物の３−クロロ−４−［５−［３−（１−ピペリジル）フェニル］−３−チエニル］安息香酸（７００ｍｇ）を得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−３：［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メタノンの合成
[0307]１００ｍＬのフラスコ内で、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ、５当量）およびＨＡＴＵ（３０７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、３−ヒドロキシピペリジン（１６３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、これをその精製のために逆相ＨＰＬＣプロセスに供して、［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メタノン（遊離塩基として５４ｍｇ）をオフホワイトの固体として得、次いでこれをエタノール性ＨＣｌ（１．２５Ｍ）で処理して、そのＨＣｌ塩（５５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。エナンチオマーをラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製して、化合物４８ａ［（Ｒ）−（４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン］および化合物４８ｂ［（Ｓ）−（４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン］を得た。
【０３９０】
[0308]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．６１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．１３（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７３（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４５５．１（Ｍ＋１）．
【実施例４９】
【０３９１】
化合物番号４９の調製
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドの合成
【０３９２】
【化７８】
2018507235.tif 000092
【０３９３】
ステップ−１：４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
[0309]１００ｍＬのガラス瓶内で、２，４ジブロモチオフェン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５２ｍｇ、１当量）およびリン酸カリウム（１．３２５ｇ、２．５当量）とともに２５ｍＬのＴＨＦに入れた。混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（１４５ｍｇ、０．１当量）およびテトラキス（２８９ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物を５分間再パージし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンを純粋な形態で無色半固体（５００ｍｇ）として得た。
ステップ−２：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸の合成
[0310]２５ｍＬのガラス瓶内で、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１当量）および４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（７００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．３当量）をＤＭＦ（１３ｍＬ）に入れ、続いて炭酸ナトリウム（水（２．０ｍＬ）に溶解した８９８ｍｇ、２．５当量）を添加し、反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。テトラキス（３１１ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、８０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９５：０５）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、固体化合物の３−クロロ−４−［５−［３−（１−ピペリジル）フェニル］−３−チエニル］安息香酸（７００ｍｇ）を得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−３：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドの合成
[0311]１００ｍＬのフラスコ内で、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（５１３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、３−ヒドロキシアニリン（２９５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、これをその精製のために逆相ＨＰＬＣプロセスに供して、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（１１０ｍｇの遊離塩基）をオフホワイトの固体として得、次いでこれをエタノール性ＨＣｌ（１．２５Ｍ）で処理して、そのＨＣｌ塩（１１８ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０３９４】
[0312]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．２９（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５８−６．５０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４６３．２（Ｍ＋１）．
【実施例５０】
【０３９５】
化合物番号５０、５０ａ、５０ｂおよび５０ｃの調製
（２Ｒ，６Ｓ）−４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−２，６−ジメチルモルホリンの合成
【０３９６】
【化７９】
2018507235.tif 000093
【０３９７】
[0313]ＤＭＦ５ｍＬ中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４．８ｍｇ、０．２６９５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（２０４ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、（２Ｒ、６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（１２４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル）−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メタノン（２５ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。他のジアステレオマーは、２，６−ジメチルモルホリン試薬の適切な立体異性体を使用して調製することができる。
【０３９８】
[0314]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４６９．１（Ｍ＋１）．
【実施例５１】
【０３９９】
化合物番号５１の調製
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジンの合成
【０４００】
【化８０】
2018507235.tif 000094
【０４０１】
[0315]ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６１２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、続いて１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（３２４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，８−ナフチリジン−１−イル）メタノン（１２ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。
【０４０２】
[0316]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝（Ｍ＋１）４８８．２．
【実施例５２】
【０４０３】
化合物番号５２の調製
６−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−７−クロロ−２−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オンの合成
【０４０４】
【化８１】
2018507235.tif 000095
【０４０５】
ステップ−１：５−ブロモ−６−ニトロ−インダン−１−オンの合成
[0317]発煙硝酸（２５ｍＬ）を−１５℃に冷却し、次いで５−ブロモインダン−１−オン（３．５ｇ、０．０１６５ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を窒素雰囲気下−１０℃で４時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、最後にブライン溶液で洗浄した（５０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これをＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ｎ−ペンタン（１５０ｍＬ）を添加した。沈殿した化合物を濾過し、真空下で乾燥させて、５−ブロモ−６−ニトロ−インダン−１−オン（２．８ｇ）を薄褐色固体として得た。
ステップ−２：６−アミノ−５−ブロモ−インダン−１−オンの合成
[0318]ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の５−ブロモ−６−ニトロ−インダン−１−オン（２．８ｇ、０．０１０９ｍｏｌ）、鉄（１．４２ｇ、０．０５４６ｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．８７７ｇ、０．０１６４）の混合物を、９０分間加熱還流した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物をセライトベッドに通して濾過し、セライトベッドを熱エタノール（２×２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これを水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−アミノ−５−ブロモ−インダン−１−オン（１．７ｇ）を褐色固体として得た。
ステップ−３：５−ブロモ−６−クロロ−インダン−１−オンの合成
[0319]窒素雰囲気下０℃の濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中の６−アミノ−５−ブロモ−インダン−１−オン（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜硝酸ナトリウム（１６８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を同じ温度で３０分間少量ずつ添加し、次いで反応混合物を室温にし、混合物を３０分間撹拌した。濃ＨＣｌ（３ｍＬ）中の塩化銅（Ｉ）（３０７ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を６０℃で５０分間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−６−クロロ−インダン−１−オン（３７０ｍｇ）を得た。
ステップ−４：６−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成
[0320]ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−クロロ−インダン−１−オン（３７０ｍｇ、１．５０７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、メタンスルホン酸（３ｍＬ）を窒素雰囲気下０℃で添加した。アジ化ナトリウム（１９６ｍｇ、３．０１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を、２０％ＮａＯＨ溶液を用いて塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（１２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２００ｍｇ）を得た。
ステップ−５：６−ブロモ−７−クロロ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンの合成
[0321]ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４００ｍｇ、１．５３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％）（１２３ｍｇ、３．０７６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化イソプロピル（３９２ｍｇ、２．３０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−ブロモ−７−クロロ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（３００ｍｇ）を得た。
ステップ−６：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チエニル］ピリジンの合成
[0322]無水１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ホウ素ビス−ピナコラトエステル（１．２８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９９５ｍｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素で１５分間パージし、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、パージを窒素で５分間続けた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで７０℃で４時間撹拌した。反応をＴＬＣ／１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、溶出するのにＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チエニル］ピリジンの純粋な化合物を薄黄色高粘性（９００ｍｇ）油状物として得た。
ステップ−７：６−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−７−クロロ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンの合成
[0323]ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−７−クロロ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（３００ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チエニル］ピリジン（４０８ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（２６３ｍｇ、２．４７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、窒素で２０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９１．６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加し、パージを窒素で５分間続けた。反応混合物を試薬瓶内８０℃で終夜加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を６Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。水層を飽和炭酸ナトリウムで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物（１１０ｍｇ）を得た。これをエタノール性ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮して、６−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−７−クロロ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンＨＣｌ塩（１２０ｍｇ）を薄褐色固体として得た。
【０４０６】
[0324]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．１３（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４３９（Ｍ＋１）．
【実施例５３】
【０４０７】
化合物番号５３の調製
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］ベンズアミドの合成
[0325]ＤＭＦ１０ｍＬ中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（３００ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（６１４ｍｇ、１．６１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６０７ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗化合物を得た。これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）メチル］ベンズアミド（９０ｍｇ）遊離塩基を固体として得た。
【０４０８】
[0326]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝５０６．０（Ｍ＋１）．
【実施例５４】
【０４０９】
化合物番号５４の調製
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミドの合成
【０４１０】
【化８２】
2018507235.tif 000096
【０４１１】
[0327]４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れ、続いてＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、続いて４−フルオロアニリン（３５８ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（９０ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。
【０４１２】
[0328]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４６５．２（Ｍ＋１）．
【実施例５５】
【０４１３】
化合物番号５５、５５ａおよび５５ｂの調製
Ｎ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成
【０４１４】
【化８３】
2018507235.tif 000097
【０４１５】
ステップ−１：４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
[0329]１００ｍＬのガラス瓶内で、２，４ジブロモチオフェン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５２ｍｇ、１当量）およびリン酸カリウム（１．３２５ｇ、２．５当量）とともに２５ｍＬのＴＨＦに入れた。混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（１４５ｍｇ、０．１当量）およびテトラキス（２８９ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物を５分間再パージし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンを純粋な形態で無色半固体（５００ｍｇ）として得た。
ステップ−２：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸の合成
[0330]２５ｍＬのガラス瓶内で、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）および４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（３９７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．３当量）をＤＭＦ（７ｍＬ）に入れ、続いて炭酸ナトリウム（水（２．０ｍＬ）に溶解した４０４ｍｇ、２．５当量）を添加し、反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。テトラキス（１７６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、９０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９０：１０）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、半固体化合物の３−クロロ−４−［５−［３−（１−ピペリジル）フェニル］−３−チエニル］安息香酸（５００ｍｇ）を得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメートの合成
[0331]１００ｍＬのフラスコ内で、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（７００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（１．４ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ピペリジル）カルバメート（１．５ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、Ｎ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメート（７００ｍｇ）を粗粘性化合物として得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−４：（３−アミノ−１−ピペリジル）−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノンの合成
[0332]１００ｍＬのフラスコ内で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメート（７００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に入れた。反応混合物を０℃に維持し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して、（３−アミノ−１−ピペリジル）−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノンを粗粘性化合物（５７０ｍｇ）として得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−５：Ｎ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］−２，２−ジメチル−プロパンアミドの合成
[0333]２５ｍＬのフラスコ内で、（３−アミノ−１−ピペリジル）−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍＬのＤＣＭ中に懸濁させ、次いでＴＥＡ（２当量）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を０℃条件に維持し、塩化ピバロイル（５９．４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲ／ＬＣＭＳによりモニターした。出発物質から生成物への最大転化後、混合物を（１００ｍＬ）の水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性所望化合物を得、これを精製のために逆相ＨＰＬＣに供して、Ｎ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］−２，２−ジメチル−プロパンアミドを遊離塩基として得、これをエタノール性ＨＣｌで処理して、その（１００ｍｇのＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。エナンチオマーは、ラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製することができる。
【０４１６】
[0334]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．１４（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９９１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，４Ｈ），１．１３（ｓ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ  −（Ｍ＋１）５３８．１．
【実施例５６】
【０４１７】
化合物番号５６、５６ａおよび５６ｂの調製
１−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）−３−シクロプロピル尿素の合成
【０４１８】
【化８４】
2018507235.tif 000098
【０４１９】
[0335]ＤＣＭ：ＤＭＦ（９：１）（１０ｍＬ）中の（３−アミノ−１−ピペリジル）−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノンＴＦＡ塩（２３０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．６１９７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で添加し、混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次いで、イソシアナトシクロプロパン（５０．４ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）および混合物を室温で３０分間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ｎ−ペンタン（２×１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）を用いてすり混ぜることにより精製して、１−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］−３−シクロプロピル−尿素１２０ｍｇを遊離塩基として得た。４０ｍｇの純粋な化合物をエタノール性ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮して、１−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］−３−シクロプロピル−尿素塩酸塩（４５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。エナンチオマーは、ラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製することができる。
【０４２０】
[0336]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．５８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．２７（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｍ，２Ｈ），０．４６（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ＝５３７（Ｍ＋１）．
【実施例５７】
【０４２１】
化合物番号５７の調製
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−オールの合成
【０４２２】
【化８５】
2018507235.tif 000099
【０４２３】
ステップ−１：４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
[0337]１００ｍＬのガラス瓶内で、２，４ジブロモチオフェン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５２ｍｇ、１当量）およびリン酸カリウム（１．３２５ｇ、２．５当量）とともに２５ｍＬのＴＨＦに入れた。混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（１４５ｍｇ、０．１当量）およびテトラキス（２８９ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物を５分間再パージし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンを純粋な形態で無色半固体（５００ｍｇ）として得た。
ステップ−２：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸の合成
[0338]２５ｍＬのガラス瓶内で、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１当量）および４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（７００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．３当量）をＤＭＦ（１３ｍＬ）に入れ、続いて炭酸ナトリウム（水（２．０ｍＬ）に溶解した８９８ｍｇ、２．５当量）を添加し、反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。テトラキス（３１１ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、８０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９５：０５）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、固体化合物の３−クロロ−４−［５−［３−（１−ピペリジル）フェニル］−３−チエニル］安息香酸（７００ｍｇ）を得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−３：［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メタノンの合成
[0339]１００ｍＬのフラスコ内で、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ、５当量）およびＨＡＴＵ（３０７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、３−ヒドロキシピペリジン（１６３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、これをその精製のために逆相ＨＰＬＣプロセスに供して、［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メタノン（遊離塩基として１３０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得、次いでこれをエタノール性ＨＣｌ（１．２５Ｍ）で処理して、そのＨＣｌ塩（１４０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０４２４】
[0340]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．１４（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４５５．１（Ｍ＋１）．
【実施例５８】
【０４２５】
化合物番号５８の調製
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミドの合成
【０４２６】
【化８６】
2018507235.tif 000100
【０４２７】
[0341]ＤＭＦ５ｍＬ中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４．８ｍｇ、０．２６９５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（２０４ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ピリジン−３−アミン（１０１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−Ｎ−（３−ピリジル）ベンズアミド（３４ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。
【０４２８】
[0342]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４４８．１（Ｍ＋１）．
【実施例５９】
【０４２９】
化合物番号５９の調製
Ｎ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミドの合成
【０４３０】
【化８７】
2018507235.tif 000101
【０４３１】
[0343]ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（２００ｍｇ、０．５３９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２７８．７ｍｇ、２．６９５４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（４１０ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。Ｎ−（４−ピペリジル）メタンスルホンアミド（４８０．１ｍｇ、２．６９５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。完了したら、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を得た。この化合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−４−ピペリジル］メタンスルホンアミド（２５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４３２】
[0344]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ＝５３２（Ｍ＋１）．
【実施例６０】
【０４３３】
化合物番号６０の調製
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
【０４３４】
【化８８】
2018507235.tif 000102
【０４３５】
ステップ−１：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−Ｎ−オキサゾール−２−イル−ベンズアミドの合成
[0345]ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（２００ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．１５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（４０８ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、オキサゾール−２−アミン（１７１．１ｍｇ、２．０４４ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−Ｎ−オキサゾール−２−イル−ベンズアミド（１００ｍｇ）遊離塩基を固体として得た。
ステップ−２：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−オキサゾール−２−イル−ベンズアミドの合成
[0346]ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−Ｎ−オキサゾール−２−イル−ベンズアミド（２００ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（９６ｍｇ、０．６８４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加し、混合物を３時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−オキサゾール−２−イル−ベンズアミド（２０ｍｇ）遊離塩基を固体として得た。
【０４３６】
[0347]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４５２．０（Ｍ＋１）．
【実施例６１】
【０４３７】
化合物番号６１の調製
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］ベンズアミドの合成
【０４３８】
【化８９】
2018507235.tif 000103
【０４３９】
[0348]ＤＭＦ５ｍＬ中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４．８ｍｇ、０．２６９５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（２０４ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、２−アミノ−１−モルホリノ−エタノン（１０１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−Ｎ−（３−ピリジル）ベンズアミド（３６ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。
【０４４０】
[0349]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４９８．１（Ｍ＋１）．
【実施例６２】
【０４４１】
化合物番号６２の調製
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−｛８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝ベンズアミドの合成
【０４４２】
【化９０】
2018507235.tif 000104
【０４４３】
[0350]ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（２００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（１８８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物（８２０ｍｇ）を得た。８０ｍｇの粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ベンズアミド（２０ｍｇ）遊離塩基を固体として得た。
【０４４４】
[0351]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４９４（Ｍ＋１）．
【実施例６３】
【０４４５】
化合物番号６３の調製
エチルＮ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
【０４４６】
【化９１】
2018507235.tif 000105
【０４４７】
[0352]４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に入れ、続いてＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、続いてエチルＮ−（４−ピペリジル）カルバメート（１８４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、エチルＮ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−４−ピペリジル］カルバメート（３０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４４８】
[0353]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：−（Ｍ＋１）５２５．９．
【実施例６４】
【０４４９】
化合物番号６４、６４ａおよび６４ｂの調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−クロロ−４−｛５−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］チオフェン−３−イル｝ベンゾイル）ピペリジン−３−イル］カルバメートの合成
【０４５０】
【化９２】
2018507235.tif 000106
【０４５１】
[0354]４−［４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ピリジル］モルホリン（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］−２−クロロ−フェニル］ボロン酸（７０５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４０７ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで５分間パージした。テトラキス（１７６ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−クロロ−４−［５−（２−モルホリノ−４−ピリジル）−３−チエニル］ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメート（５６ｍｇ）遊離塩基を白色固体として得た。エナンチオマーは、ラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製することができる。
【０４５２】
[0355]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），１．８４（ｓ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，２Ｈ），１．１２（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：−（Ｍ＋１）５８３．０．
【実施例６５】
【０４５３】
化合物番号６５、６５ａおよび６５ｂの調製
１−（３−クロロ−４−｛５−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］チオフェン−３−イル｝ベンゾイル）ピペリジン−３−アミンの合成
【０４５４】
【化９３】
2018507235.tif 000107
【０４５５】
[0356]ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−［３−クロロ−４−［５−（２−モルホリノ−４−ピリジル）−３−チエニル］ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を０℃でＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）に入れ、続いてＥｔＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌを窒素雰囲気下で滴下添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を濃縮して、（３−アミノ−１−ピペリジル）−［３−クロロ−４−［５−（２−モルホリノ−４−ピリジル）−３−チエニル］フェニル］メタノンをＨＣｌ塩、薄黄色固体として得た。エナンチオマーは、ラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製することができる。
【０４５６】
[0357]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，８Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：−（Ｍ＋１）４８３．１．
【実施例６６】
【０４５７】
化合物番号６６、６６ａおよび６６ｂの調製
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−２−メチルチオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−アミンの合成
【０４５８】
【化９４】
2018507235.tif 000108
【０４５９】
ステップ−１：４−（４−ブロモ−５−メチル−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
[0358]１００ｍＬのガラス瓶内で、３，５−ジブロモ−２−メチル−チオフェン（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）を（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）ボロン酸（３５０ｍｇ、１当量）およびリン酸カリウム（１．０３ｇ、２．５当量）とともに１５ｍＬのＴＨＦに入れた。混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（９０ｍｇ、０．０８当量）およびテトラキス（１８０ｍｇ、０．０８当量）を添加し、混合物を５分間再パージし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−５−メチル−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンを純粋な形態で無色半固体（５００ｍｇ）として得た。
ステップ−２：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−メチル−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸の合成
[0359]２５ｍＬのガラス瓶内で、４−（４−ブロモ−５−メチル−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（３５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）および４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（２９２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．３当量）をＤＭＦ（７ｍＬ）に入れ、続いて炭酸ナトリウム（水（１．５ｍＬ）に溶解した２９８ｍｇ、２．５当量）を添加し、反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。テトラキス（１３０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、９０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９０：１０）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、半固体化合物の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−メチル−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（３５０ｍｇ）を得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−メチル−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメートの合成
[0360]１００ｍＬのフラスコ内で、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−メチル−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（３５５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ピペリジル）カルバメート（３７３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−メチル−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメート（１８０ｍｇ）を遊離塩基として得た。
ステップ−４：（３−アミノ−１−ピペリジル）−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−メチル−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノンの合成
[0361]１００ｍＬのフラスコ内で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−メチル−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れ、反応混合物を０℃に維持し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を滴下添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、その精製のために逆相ＨＰＬＣプロセスに供して、（３−アミノ−１−ピペリジル）−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−メチル−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノンを灰色がかった固体遊離塩基（５６ｍｇ）として得、これをエタノール性ＨＣｌで処理して、そのＨＣｌ塩を黄灰色がかった固体（６２ｍｇ）として得た。エナンチオマーは、ラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製することができる。
【０４６０】
[0362]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．５５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：−４６８．２（Ｍ＋１）．
【実施例６７】
【０４６１】
化合物番号６７の調製
４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−２−メチルチオフェン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−フェニルベンズアミドの合成
【０４６２】
【化９５】
2018507235.tif 000109
【０４６３】
ステップ−１：４−（４−ブロモ−５−メチル−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
[0363]１００ｍＬのガラス瓶内で、３，５−ジブロモ−２−メチル−チオフェン（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）を（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）ボロン酸（３５０ｍｇ、１当量）およびリン酸カリウム（１．０３ｇ、２．５当量）とともに１５ｍＬのＴＨＦに入れた。混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（９０ｍｇ、０．０８当量）およびテトラキス（１８０ｍｇ、０．０８当量）を添加し、混合物を５分間再パージし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−５−メチル−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンを純粋な形態で無色半固体（５００ｍｇ）として得た。
ステップ−２：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−メチル−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸の合成
[0364]２５ｍＬのガラス瓶内で、４−（４−ブロモ−５−メチル−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（３５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）および４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（２９２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．３当量）をＤＭＦ（７ｍＬ）に入れ、続いて炭酸ナトリウム（水（１．５ｍＬ）に溶解した２９８ｍｇ、２．５当量）を添加し、反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。テトラキス（１３０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、９０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９０：１０）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、半固体化合物の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−メチル−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（３５０ｍｇ）を得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−３：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−メチル−３−チエニル］−３−クロロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの合成
[0365]１００ｍＬのフラスコ内で、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−メチル−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（３５５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、アニリン（１７４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを逆相ＨＰＬＣプロセスにより精製して、遊離塩基としての４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−メチル−３−チエニル］−３−クロロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド（５６ｍｇ）をオフホワイトの固体として得、これをエタノール性ＨＣｌで処理して、そのＨＣｌ塩をオフホワイトの固体（６１ｍｇ）として得た。
【０４６４】
[0366]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：−（Ｍ＋１）４６１．２．
【実施例６８】
【０４６５】
化合物番号６８ａおよび６８ｂの調製
（３Ｓ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピロリジン−３−オールの合成
【０４６６】
【化９６】
2018507235.tif 000110
【０４６７】
[0367]４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（０．５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れ、続いてＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．０８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、続いて（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール（０．４６７ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物６８ａである［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メタノン（２３０ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。化合物６８ｂである（３Ｒ）−エナンチオマーは、（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール試薬を使用することにより調製した。
【０４６８】
[0368]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４４１．２（Ｍ＋１）．
【実施例６９】
【０４６９】
化合物番号６９、６９ａおよび６９ｂの調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル］カルバメートの合成
【０４７０】
【化９７】
2018507235.tif 000111
【０４７１】
ステップ−１：４−（４−ブロモ−２−チエニル）−３−クロロ−安息香酸の合成
[0369]２，４−ジブロモチオフェン（１０．０ｇ、４０．８４ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（１０ｍｇ、５０．２ｍｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）中炭酸ナトリウム（１０．９ｇ、１０４．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を２００ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで１０分間パージした。テトラキス（４．８ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、エーテルの洗液で濾過乾燥して、白色固体の４−（４−ブロモ−２−チエニル）−３−クロロ−安息香酸（５．０ｇ）を遊離塩基として得た。
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［４−（４−ブロモ−２−チエニル）−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメートの合成
[0370]４−（４−ブロモ−２−チエニル）−３−クロロ−安息香酸（０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れ、続いてＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、続いてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−３−ピペリジル］カルバメート（０．６３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［４−（４−ブロモ−２−チエニル）−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメート（４００ｍｇ）を遊離塩基として得た。
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメートの合成
[0371]ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［４−（４−ブロモ−２−チエニル）−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメート（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、水（２．０ｍＬ）中炭酸ナトリウム（１８３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（８．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで１０分間パージした。テトラキス（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。完了後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物６９ａ［ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメート］を遊離塩基、オフホワイトの固体として得た。化合物６９ｂである（Ｓ）−エナンチオマーは、ステップ−２において（Ｓ）−カルバメート試薬を使用することから調製することができる。
【０４７２】
[0372]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．６８（ｓ，１７Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：−（Ｍ＋１）５５４．０．
【実施例７０】
【０４７３】
化合物番号７０、７０ａおよび７０ｂの調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバメートの合成
【０４７４】
【化９８】
2018507235.tif 000112
【０４７５】
[0373]ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（５００ｍｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９２ｍＬ、５．３９０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（３−ピペリジル）カルバメート（１．１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］−Ｎ−メチル−カルバメート（７４ｍｇ）遊離塩基を固体として得た。エナンチオマーは、ラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製することができる。
【０４７６】
[0374]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，１８Ｈ）．ＬＣＭＳ＝５５４（Ｍ＋１）．
【実施例７１】
【０４７７】
化合物番号７１、７１ａおよび７１ｂの調製
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンズアミド｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【０４７８】
【化９９】
2018507235.tif 000113
【０４７９】
[0375]４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れ、続いてＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６１１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、続いてｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（６４０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３１ｍｇ）遊離塩基を白色固体として得た。エナンチオマーは、ラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製することができる。
【０４８０】
[0376]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），１．８６（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ），１．５（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：−（Ｍ＋１）５５４．３．
【実施例７２】
【０４８１】
化合物番号７２の調製
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−アミンの合成
【０４８２】
【化１００】
2018507235.tif 000114
【０４８３】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−４−ピペリジル］カルバメートの合成
[0377]ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（３００ｍｇ、０．８０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１８ｍｇ、３．２３４４ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（６１５ｍｇ、１．６１７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ピペリジル）カルバメート（８０９ｍｇ、４．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。完了したら、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、５００ｍｇの粗生成物を得た。粗化合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−４−ピペリジル］カルバメート（２５０ｍｇ）を白色固体として得た。
ステップ−２：（４−アミノ−１−ピペリジル）−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノンの合成
[0378]ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−４−ピペリジル］カルバメート（２５０ｍｇ、０．２７１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１．２Ｍエタノール性ＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮して、（４−アミノ−１−ピペリジル）−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノン（１７０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４８４】
[0379]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝（Ｍ＋１）４５４．２．
【実施例７３】
【０４８５】
化合物番号７３の調製
３−（Ｎ−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−４−フルオロ−アニリノ）プロパン酸の合成
【０４８６】
【化１０１】
2018507235.tif 000115
【０４８７】
ステップ−１：エチル３−（４−フルオロアニリノ）プロパノエートの合成
[0380]４−フルオロアニリン（５．０ｇ、４４．６４ｍｍｏｌ）およびエチルプロパ−２−エノエート（４．８ｇ、４４．６４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのマイクロ波バイアル内の酢酸（５．０ｍＬ）に入れ、次いで反応物をマイクロ波中２００℃で２０分間撹拌した。反応の完了をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−（４−フルオロアニリノ）プロパノエート化合物（２．５ｇ）を褐色液体として得た。ＬＣＭＳ：−（Ｍ＋１）２１２。
ステップ−２：エチル３−（Ｎ−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−４−フルオロ−アニリノ）プロパノエートの合成
[0381]４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（３００ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に入れ、０℃の塩化オキサリル（０．２ｍＬ）および触媒量のＤＭＦが続いた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を完全に蒸発させて、塩化オキサリルをすべて除去した。別個に、エチル３−（４−フルオロアニリノ）プロピオネートプロパ−２−エノエート（１８８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を窒素下でＤＣＭ（５．０ｍＬ）に入れた。トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてＤＣＭ中酸塩化物の上記溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製のエチル３−（Ｎ−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−４−フルオロ−アニリノ）プロパノエート（１５０ｍｇ）である黄色固体を得た。ＬＣＭＳ：−（Ｍ＋１）５６５．３。
ステップ−３：３−（Ｎ−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−４−フルオロ−アニリノ）プロパン酸の合成．
[0382]エチル３−（Ｎ−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−４−フルオロ−アニリノ）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：水（４：２ｍＬ）に入れ、続いて水酸化リチウム（４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を完全に濃縮し、水（３０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、０℃に冷却し、次いで１Ｎ  ＨＣｌでゆっくりと酸性化してｐＨ＝２に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをＨＰＬＣにより精製して、３−（Ｎ−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−４−フルオロ−アニリノ）プロパン酸（１０ｍｇ）を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ：−（Ｍ＋１）５３７．０。
【０４８８】
[0383]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），７．２７（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【実施例７４】
【０４８９】
化合物番号７４、７４ａおよび７４ｂの調製
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）−３−クロロフェニル）メタノンの合成
【０４９０】
【化１０２】
2018507235.tif 000116
【０４９１】
[0384]ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）−３−クロロベンゾイル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（１３５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に入れ、続いてＥｔＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（３．０ｍＬ）を窒素雰囲気下０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を濃縮して、（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）−３−クロロフェニル）メタノン（１２０ｍｇ）（化合物番号７４ａ）をＨＣｌ塩薄黄色固体として得た。化合物番号７４ｂである（Ｓ）−エナンチオマーは、反対のエナンチオマー出発物質を使用して調製した。
【０４９２】
[0385]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．７１（ｓ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：−（Ｍ＋１）４５３．９．
【実施例７５】
【０４９３】
化合物番号７５、７５ａおよび７５ｂの調製
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−Ｎ−メチルピペリジン−３−アミンの合成
【０４９４】
【化１０３】
2018507235.tif 000117
【０４９５】
[0386]エタノール性ＨＣｌ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］−Ｎ−メチル−カルバメート（５０ｍｇ、０．０８８０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮して、［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−［３−（メチルアミノ）−１−ピペリジル］メタノン（３４ｍｇ）を固体として得た。エナンチオマーは、ラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製することができる。
【０４９６】
[0387]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．６０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，３Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：−４６８（Ｍ＋１）．
【実施例７６】
【０４９７】
化合物番号７６の調製
Ｎ−（１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの合成
【０４９８】
【化１０４】
2018507235.tif 000118
【０４９９】
[0388]ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（３００ｍｇ、０．８０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１８．１ｍｇ、３．２３４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（６１５ｍｇ、１．６１７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。２，２−ジメチル−Ｎ−（４−ピペリジル）プロパンアミド（７４４．７ｍｇ、４．０４３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。完了したら、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗化合物を得た。この粗化合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−４−ピペリジル］−２，２−ジメチル−プロパンアミド（５０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５００】
[0389]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｓ，２Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：−（Ｍ＋１）５３８．２．
【実施例７７】
【０５０１】
化合物番号７７の調製
４−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−５−メチルチオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン−２−オンの合成
【０５０２】
【化１０５】
2018507235.tif 000119
【０５０３】
ステップ−１．  ４−（４−ブロモ−５−メチル−２−チエニル）−３−クロロ−安息香酸の合成
[0390]３，５−ジブロモ−２−メチル−チオフェン（１０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（９．４ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）、および水（１０ｍＬ）中炭酸ナトリウム（１０．２ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１００．０ｍＬ）を２５０ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで２０分間パージした。テトラキス（４．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、水（２００ｍＬ）を添加し、エーテルおよびヘキサンの洗液で濾過して、４−（４−ブロモ−５−メチル−２−チエニル）−３−クロロ−安息香酸（１０ｇｍ）を遊離塩基、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：−（Ｍ＋１）３３１．０。
ステップ−２．  ４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−５−メチル−２−チエニル］−３−クロロ−安息香酸の合成：
[0391]４−（４−ブロモ−５−メチル−２−チエニル）−３−クロロ−安息香酸（５．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４．３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、水（５．０ｍＬ）中炭酸ナトリウム（３．９ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５０．０ｍＬ）を２５０ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで１５分間パージした。テトラキス（１．７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を０℃に冷却し、３Ｎ  ＨＣｌを滴下添加した。黄色沈殿物を得、これを濾過して、４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−５−メチル−２−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（４．０ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：−（Ｍ＋１）３８６．１。
ステップ−３．  ４−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−５−メチル−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペラジン−２−オンの合成：
[0392]４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−５−メチル−２−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れ、続いてＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９８０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、続いてピペラジン−２−オン（５１０ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−５−メチル−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペラジン−２−オン（５４ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。
【０５０４】
[0393]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．６９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：−（Ｍ＋１）４６８．０．
【実施例７８】
【０５０５】
化合物番号７８の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンズアミド｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【０５０６】
【化１０６】
2018507235.tif 000120
【０５０７】
[0394]ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（３００ｍｇ、０．８０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６９６．８ｍｇ、５．３９０８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１０２５ｍｇ、２．６９５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（６４５ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。完了したら、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗化合物を得た。粗化合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロベンゾイル｝アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５０８】
[0395]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５２（ｄ，，Ｊ＝８．３Ｈｚ  １Ｈ），８．５０（ｄ，，Ｊ＝８．５Ｈｚ  １Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ  １Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，３Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，１０Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ  −（Ｍ＋１）５５４．２．
【実施例７９】
【０５０９】
化合物番号７９、７９ａおよび７９ｂの調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−５−メチルチオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル］カルバメートの合成
【０５１０】
【化１０７】
2018507235.tif 000121
【０５１１】
[0396]ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−５−メチル−２−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（５００ｍｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９２ｍＬ、５．３９０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（３−ピペリジル）カルバメート（１．１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物７９ａ［ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−Ｎ−［１−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−５−メチル−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメート］（１７４ｍｇ）遊離塩基を固体として得た。化合物７９ｂである（Ｓ）−エナンチオマーも、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（３−ピペリジル）カルバメート試薬を使用して調製した。
【０５１２】
[0397]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．２（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）１．８０（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．２０（ｍ，１８Ｈ）．ＬＣＭＳ：−５６８．１（Ｍ＋１）．
【実施例８０】
【０５１３】
化合物番号８０、８０ａおよび８０ｂの調製
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−３−アミンの合成
【０５１４】
【化１０８】
2018507235.tif 000122
【０５１５】
ステップ−１：４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
[0398]１００ｍＬのガラス瓶内で、２，４ジブロモチオフェン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５２ｍｇ、１当量）およびリン酸カリウム（１．３２５ｇ、２．５当量）とともに２５ｍＬのＴＨＦに入れた。混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（１４５ｍｇ、０．１当量）およびテトラキス（２８９ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物を５分間再パージし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンを純粋な形態で無色半固体（５００ｍｇ）として得た。
ステップ−２  ４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸の合成
[0399]２５ｍＬのガラス瓶内で、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）および４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（３９７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．３当量）をＤＭＦ（７ｍＬ）に入れ、続いて炭酸ナトリウム（水（２．０ｍＬ）に溶解した４０４ｍｇ、２．５当量）を添加し、反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。テトラキス（１７６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、８０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９０：１０）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、固体化合物の３−クロロ−４−［５−［３−（１−ピペリジル）フェニル］−３−チエニル］安息香酸（５００ｍｇ）を得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメートの合成
[0400]１００ｍＬのフラスコ内で、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（１．０７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ピペリジル）カルバメート（１．０７ｇ、５．４ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、Ｎ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメート（７００ｍｇ）を粗粘性化合物として得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−４：（３−アミノ−１−ピペリジル）−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノンの合成
[0401]１００ｍＬのフラスコ内で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメート（７００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に入れ、反応混合物を０℃に維持し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して、（３−アミノ−１−ピペリジル）−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノンを粗粘性化合物（５７０ｍｇ）として得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−５：［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−［３−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］−１−ピペリジル］メタノンの合成
[0402]１００ｍＬのフラスコ内で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメート（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）を（１０ｍＬ）のメタノールに入れ、混合物を４−クロロベンズアルデヒド（ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｌｄｅｈｙｄｅ）（６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）とともに室温で２時間撹拌した。次いで、室温で、３滴の酢酸およびＮａＣＮＢＨ３（６４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、メタノールを減圧下で蒸発させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−［３−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］−１−ピペリジル］メタノンを固体遊離塩基化合物（９４ｍｇ）として得た。
ステップ６：［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−［３−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］−１−ピペリジル］メタノン塩酸塩の合成
[0403]２５０ｍＬのフラスコ内で、［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−［３−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］−１−ピペリジル］メタノン（９４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、１当量）を３ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、０℃にて２ｍＬのエタノール性ＨＣｌで処理し、次いで減圧下で蒸発させ、直接凍結乾燥して、自由流動性固体（１００ｍｇ、オフホワイト色）をそのＨＣｌ塩として得た。エナンチオマーをラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製して、化合物８０ａ［（Ｒ）−（４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（３−（（４−クロロベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン］および化合物８０ｂ［（Ｓ）−（４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−３−クロロフェニル）（３−（（４−クロロベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン］を得た。
【０５１６】
[0404]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．６１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１４（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，５Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝５７８（Ｍ＋１）．
【実施例８１】
【０５１７】
化合物番号８１、８１ａおよび８１ｂの調製
１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−３−アミンの合成
【０５１８】
【化１０９】
2018507235.tif 000123
【０５１９】
ステップ−１：４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
[0405]１００ｍＬのガラス瓶内で、２，４ジブロモチオフェン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５２ｍｇ、１当量）およびリン酸カリウム（１．３２５ｇ、２．５当量）とともに２５ｍＬのＴＨＦに入れた。混合物を窒素で１５分間パージし、次いでキサントホス（１４５ｍｇ、０．１当量）およびテトラキス（２８９ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物を５分間再パージし、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを、溶離液系としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２０％）を用いるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンを純粋な形態で無色半固体（５００ｍｇ）として得た。
ステップ−２：４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸の合成
[0406]２５ｍＬのガラス瓶内で、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）および４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（３９７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．３当量）をＤＭＦ（７ｍＬ）に入れ、続いて炭酸ナトリウム（水（２．０ｍＬ）に溶解した４０４ｍｇ、２．５当量）を添加し、反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。テトラキス（１７６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、混合物を２分間再パージし、８０℃で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９０：１０）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、固体化合物の３−クロロ−４−［５−［３−（１−ピペリジル）フェニル］−３−チエニル］安息香酸（５００ｍｇ）を得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメートの合成
[0407]１００ｍＬのフラスコ内で、４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（１．０７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ピペリジル）カルバメート（１．０７ｇ、５．４ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、Ｎ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメート（７００ｍｇ）を粗粘性化合物として得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−４：（３−アミノ−１−ピペリジル）−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノンの合成
[0408]１００ｍＬのフラスコ内で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメート（７００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に入れ、反応混合物を０℃に維持し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して、（３−アミノ−１−ピペリジル）−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノンを粗粘性化合物（５７０ｍｇ）として得、これを合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−５：［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−［３−［（３−クロロフェニル）メチルアミノ］−１−ピペリジル］メタノンの合成
[0409]１００ｍＬのフラスコ内で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメート（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）を（８ｍＬ）のＤＭＦに入れ、混合物を炭酸カリウム（２２８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、３当量）とともに室温で３０分間撹拌し、次いで３−クロロベンジルブロミド（１１３ｍｇ、１当量）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳによりモニターした。出発物質から生成物への最大転化後、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで水（４×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−［３−［（３−クロロフェニル）メチルアミノ］−１−ピペリジル］メタノンを固体遊離塩基化合物（４７ｍｇ）として得た。
ステップ−６：［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−［３−［（３−クロロフェニル）メチルアミノ］−１−ピペリジル］メタノン塩酸塩の合成
[0410]２５０ｍＬのフラスコ内で、［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−［３−［（３−クロロフェニル）メチルアミノ］−１−ピペリジル］メタノン（４７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１当量）を３ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、０℃にて２ｍＬのエタノール性ＨＣｌで処理し、次いでＥｔＯＨを減圧下で蒸発させ、直接凍結乾燥して、自由流動性固体（５０ｍｇ、オフホワイト色）をそのＨＣｌ塩として得た。エナンチオマーは、ラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製することができる。
【０５２０】
[0411]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．１４（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝５７８（Ｍ＋１）．
【実施例８２】
【０５２１】
化合物番号８２、８２ａおよび８２ｂの調製
（３Ｒ）−１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピロリジン−３−オールの合成
【０５２２】
【化１１０】
2018507235.tif 000124
【０５２３】
[0412]ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．３９０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．６９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（４７０ｍｇ、５．３９０ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物８２ａ｛［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン｝（１３２ｍｇ）を固体として得た。化合物８２ｂである（Ｓ）−エナンチオマーは、（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを使用することにより調製することができる。
【０５２４】
[0413]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４４１．０（Ｍ＋１）．ＬＣＭＳ＝４４１．０（Ｍ＋１）．
【実施例８３】
【０５２５】
化合物番号８３、８３ａおよび８３ｂの調製
７−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
【０５２６】
【化１１１】
2018507235.tif 000125
【０５２７】
[0414]ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．３９０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．６９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、３，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（１．０ｇ、５．３９０ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、９−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（１４０ｍｇ）を固体として得た。エナンチオマーは、ラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製することができる。
【０５２８】
[0415]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，３Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝５０８．１（Ｍ＋１）．
【実施例８４】
【０５２９】
化合物番号８４、８４ａおよび８４ｂの調製
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（２−クロロ−４−｛オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジン−２−カルボニル｝フェニル）チオフェン−２−イル］ピリジンの合成
【０５３０】
【化１１２】
2018507235.tif 000126
【０５３１】
[0416]ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．３９０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．６９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（６８０ｍｇ、５．３９０ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノン（１３０ｍｇ）を固体として得た。エナンチオマーは、ラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製することができる。
【０５３２】
[0417]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄｍｓｏ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５０（ｓ，３Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４８０．２（Ｍ＋１）．
【実施例８５】
【０５３３】
化合物番号８５、８５ａおよび８５ｂの調製
１−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−アミンの合成
【０５３４】
【化１１３】
2018507235.tif 000127
【０５３５】
ステップ−１：２，４−ジブロモ−１−（メトキシメチル）イミダゾールの合成
[0418]２，４−ジブロモ−１Ｈ−イミダゾール（３．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５．０ｍＬ）に入れ、続いてＮａＨ（０．９８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、続いてクロロ（メトキシ）メタン（１．２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで１時間撹拌し、反応の完了をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、氷冷水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，４−ジブロモ−１−（メトキシメチル）イミダゾール（４．０ｇ）を粗生成物として得た。
ステップ−２：４−［４−ブロモ−１−（メトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
[0419]２，４−ジブロモ−１−（メトキシメチル）イミダゾール（２．０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．６ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、水（５．０ｍＬ）中炭酸ナトリウム（２．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２０．０ｍＬ）を１００ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで１５分間パージした。テトラキス（０．８６６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．４６３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応の完了をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗製の４−［４−ブロモ−１−（メトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（３．０ｇ）を遊離塩基として得た。
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−１−（メトキシメチル）イミダゾール−４−イル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメートの合成
[0420]４−［４−ブロモ−１−（メトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］−２−クロロ−フェニル］ボロン酸（１．１８ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、および水（１．０ｍＬ）中炭酸ナトリウム（４０５ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）を２５．０ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで１５分間パージした。テトラキス（１７８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の完了をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−１−（メトキシメチル）イミダゾール−４−イル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメート（２００ｍｇ）を遊離塩基として得た。
ステップ−４：（３−アミノ−１−ピペリジル）−［４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−クロロ−フェニル］メタノンの合成
[0421]ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−１−（メトキシメチル）イミダゾール−４−イル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＥｔＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（５．０ｍＬ）に入れた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ法により精製して、（３−アミノ−１−ピペリジル）−［４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−クロロ−フェニル］メタノン（１５ｍｇ）をＨＣｌ塩、黄色固体として得た。エナンチオマーは、ラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製することができる。
【０５３６】
[0422]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．７４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，２Ｈ）．
【実施例８６】
【０５３７】
化合物番号８６の調製
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−オールの合成
【０５３８】
【化１１４】
2018507235.tif 000128
【０５３９】
[0423]４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．０ｍＬ）に入れ、続いてＤＩＰＥＡ（０．６０ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、続いてピペリジン−４−オール（３２２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メタノン（４０ｍｇ）を遊離塩基として得た。
【０５４０】
[0424]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．７０−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：−（Ｍ＋１）４５４．０．
【実施例８７】
【０５４１】
化合物番号８７、８７ａおよび８７ｂの調製
（３Ｓ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−５−メチルチオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−アミンの合成
【０５４２】
【化１１５】
2018507235.tif 000129
【０５４３】
[0425]ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−３−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−５−メチル−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］シクロヘキシル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を０℃でＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に入れ、続いてＥｔＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（３．０ｍＬ）を窒素雰囲気下で滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を濃縮して、化合物８７ａ｛［（３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシル］−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−５−メチル−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノン｝（３０ｍｇ）をＨＣｌ塩白色固体として得た。化合物８７ｂである（Ｒ）−エナンチオマーは、反対の（Ｒ）−エナンチオマー出発物質を使用して調製した。
【０５４４】
[0426]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｓ，１０Ｈ）．ＬＣＭＳ＝（Ｍ＋１）４６８．１．
【実施例８８】
【０５４５】
化合物番号８８の調製
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボン酸の合成
【０５４６】
【化１１６】
2018507235.tif 000130
【０５４７】
ステップ−１：メチル１−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボキシレートの合成
[0427]４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れ、続いてＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３８５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、続いてメチルピペリジン−４−カルボキシレート（７６０ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、メチル１−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ）を遊離塩基として得た。
ステップ−２：１−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボン酸の合成
[0428]メチル１−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：水（４：２ｍＬ）に入れ、続いて水酸化リチウム（３７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、０℃に冷却し、次いで１Ｎ  ＨＣｌでゆっくりと酸性化してｐＨ＝２に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボン酸（１０ｍｇ）を遊離塩基として得た。
【０５４８】
[0429]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝（Ｍ＋１）４８３．２．
【実施例８９】
【０５４９】
化合物番号８９、８９ａおよび８９ｂの調製
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−オールの合成
【０５５０】
【化１１７】
2018507235.tif 000131
【０５５１】
[0430]４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に入れ、続いてＤＩＰＥＡ（０．６０ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（８３８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、続いてピペリジン−３−オール（３２２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メタノン（１６ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。エナンチオマーをラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製して、化合物８９ａ［（Ｒ）−（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）−３−クロロフェニル）（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン］および化合物８９ｂ［（Ｓ）−（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）−３−クロロフェニル）（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン］を得た。
【０５５２】
[0431]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．７２−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｓ，１Ｈ），１．２９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：−（Ｍ＋１）４５５．３．
【実施例９０】
【０５５３】
化合物番号９０、９０ａおよび９０ｂの調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピロリジン−３−イル］カルバメートの合成
【０５５４】
【化１１８】
2018507235.tif 000132
【０５５５】
[0432]４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れ、続いてＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、続いてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバメート（６００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物９０ａ｛ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート｝（１０ｍｇ）を遊離塩基として得た。化合物９０ｂである（Ｓ）−エナンチオマーは、（Ｓ）−カルバメート試薬を使用することにより調製することができる。
【０５５６】
[0433]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｓ，１Ｈ），１．６８（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｓ，１８Ｈ）．ＬＣＭＳ＝（Ｍ＋１）５４０．２．
【実施例９１】
【０５５７】
化合物番号９１、９１ａおよび９１ｂの調製
（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−カルボン酸の合成
【０５５８】
【化１１９】
2018507235.tif 000133
【０５５９】
ステップ−１：エチル（３Ｒ）−１−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボキシレートの合成
[0434]４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れ、続いてＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、続いてエチル（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボキシレート（５０６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、エチル（３Ｒ）−１−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ）を遊離塩基として得た。
ステップ−２：（３Ｒ）−１−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボン酸の合成
[0435]エチル（３Ｒ）−１−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：水（４：２ｍＬ）に入れ、続いて水酸化リチウム（６１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を完全に濃縮し、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層を分離し、０℃に冷却し、次いで１Ｎ  ＨＣｌでゆっくりと酸性化してｐＨ＝２に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物９１ａ｛（３Ｒ）−１−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボン酸｝（１８ｍｇ）を遊離塩基として得た。化合物９１ｂである（Ｓ）−エナンチオマーは、ステップ−１において（Ｓ）−カルボキシレート試薬を使用することにより調製することができる。
【０５６０】
[0436]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．５８（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝（Ｍ＋１）４８３．３．
【実施例９２】
【０５６１】
化合物番号９２の調製
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−（２−クロロ−４−｛３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル｝フェニル）チオフェン−３−イル］ピリジンの合成
【０５６２】
【化１２０】
2018507235.tif 000134
【０５６３】
[0437]４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に入れ、続いてＤＩＰＥＡ（０．６０ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、続いて４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（５０８ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン（２０ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。
【０５６４】
[0438]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：−（Ｍ＋１）４７７．３．
【実施例９３】
【０５６５】
化合物番号９３の調製
４−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペラジン−２−オンの合成
【０５６６】
【化１２１】
2018507235.tif 000135
【０５６７】
ステップ−１：４−（４−ブロモ−２−チエニル）−３−クロロ−安息香酸の合成
[0439]２，４−ジブロモチオフェン（１０ｇ、４１．８４ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（１０ｇ、５０．０２ｍｍｏｌ）、および水（１５ｍＬ）中炭酸ナトリウム（１０．９ｇ、１０４．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１００ｍＬ）を２５０ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで２０分間パージした。テトラキス（４．８ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、水（２００ｍＬ）を添加し、エーテルおよびヘキサンの洗液で濾過して、４−（４−ブロモ−２−チエニル）−３−クロロ−安息香酸（５ｇ）を遊離塩基、白色固体として得た。
ステップ−２：４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−安息香酸の合成
[0440]４−（４−ブロモ−２−チエニル）−３−クロロ−安息香酸（２ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．８１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、および水（５ｍＬ）中炭酸ナトリウム（１．６５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を１００ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで１５分間パージした。テトラキス（０．７２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を０℃に冷却し、３Ｍ  ＨＣｌを滴下添加してｐＨ＝２にした。得られた褐色沈殿物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃの洗液で濾過して、４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（２ｇ）を遊離塩基、オフホワイトの固体として得た。
ステップ−３：４−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペラジン−２−オンの合成
[0441]４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れ、続いてＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９９４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、続いてピペラジン−２−オン（５３６ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピペラジン−２−オン（３５ｍｇ）を遊離塩基として得た。
【０５６８】
[0442]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２３．５，６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝（Ｍ＋１）４５４．０．
【実施例９４】
【０５６９】
化合物番号９４、９４ａおよび９４ｂの調製
１−［１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オンの合成
【０５７０】
【化１２２】
2018507235.tif 000136
【０５７１】
ステップ−１：１−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］−３−（２−クロロエチル）尿素の合成
[0443]ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３−アミノ−１−ピペリジル）−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノン（５００ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、５分間撹拌した。次いで、１−クロロ−２−イソシアナト−エタン（１７４ｍｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］−３−（２−クロロエチル）尿素（５００ｍｇ）を得、次のステップにおいて使用した。
ステップ−２：１−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］イミダゾリジン−２−オンの合成
[0444]ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］−３−（２−クロロエチル）尿素（５００ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油）（７１ｍｇ、１．８７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で５分間撹拌した。反応混合物を７０℃で３時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィーにより精製して、１−［１−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−ピペリジル］イミダゾリジン−２−オン（１５０ｍｇ）を遊離塩基として得た。エナンチオマーは、ラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製することができる。
【０５７２】
[0445]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝５２３（Ｍ＋１）．
【実施例９５】
【０５７３】
化合物番号９５、９５ａおよび９５ｂの調製
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝−３−メチルピペリジン−３−アミンの合成
【０５７４】
【化１２３】
2018507235.tif 000137
【０５７５】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−メチル−３−ピペリジル］カルバメートの合成
[0446]ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（３００ｍｇ、０．８０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１８ｍｇ、３．２３４４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（６１５ｍｇ、１．６１７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−メチル−３−ピペリジル）カルバメート（４３３ｍｇ、２．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。完了したら、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、５００ｍｇの粗生成物を得た。粗化合物を逆相コンビフラッシュにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−メチル−３−ピペリジル］カルバメート（３００ｍｇ）を白色固体として得た。
ステップ−２：（３−アミノ−３−メチル−１−ピペリジル）−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノンの合成
[0447]ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］−３−メチル−３−ピペリジル］カルバメート（３００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１．２Ｍエタノール性ＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮して、（３−アミノ−３−メチル−１−ピペリジル）−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノン（５０ｍｇ）を白色固体として得た。エナンチオマーをラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割により調製して、化合物９５ａ［（Ｒ）−（３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）−３−クロロフェニル）メタノン］および化合物９５ｂ［（Ｒ）−（３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）−３−クロロフェニル）メタノン］を得た。
【０５７６】
[0448]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４６８．２（Ｍ＋１）．
【実施例９６】
【０５７７】
化合物番号９６、９６ａおよび９６ｂの調製
（３Ｒ）−１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピロリジン−３−アミンの合成
【０５７８】
【化１２４】
2018507235.tif 000138
【０５７９】
[0449]ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−ベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（１３５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を０℃でＥｔＯＨ（３ｍＬ）に入れ、続いてＥｔＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を窒素雰囲気下で滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ法により精製して、化合物９６ａである［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタノンを（２５ｍｇ）のＨＣｌ塩、オフホワイトの固体として得た。化合物９６ｂである（Ｓ）−エナンチオマー生成物は、（Ｓ）−エナンチオマー出発物質を使用して調製した。
【０５８０】
[0450]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝（Ｍ＋１）４４０．１．
【実施例９７】
【０５８１】
化合物番号９７の調製
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジンの合成
【０５８２】
【化１２５】
2018507235.tif 000139
【０５８３】
[0451]ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、続いて１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン（３２４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、（１００ｍｇ）を［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ナフチリジン−１−イル）メタノン（６ｍｇ）としてギ酸塩として得た。
【０５８４】
[0452]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝（Ｍ＋１）４８８．２．
【実施例９８】
【０５８５】
化合物番号９８の調製
１−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−クロロベンゾイル｝ピペリジン−４−オールの合成
【０５８６】
【化１２６】
2018507235.tif 000140
【０５８７】
ステップ−１：２，４−ジブロモ−１−（メトキシメチル）イミダゾールの合成
[0453]２，４−ジブロモ−１Ｈ−イミダゾール（５ｇ、２２．１２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れ、続いてＮａＨ（０．７６ｇ、３３．１８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１５分間撹拌し、続いてクロロ（メトキシ）メタン（２ｇ、２４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、氷冷水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，４−ジブロモ−１−（メトキシメチル）イミダゾール（５．５ｇ）を粗生成物として得、そのまま使用した。
ステップ−２：４−［４−ブロモ−１−（メトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
[0454]２，４−ジブロモ−１−（メトキシメチル）イミダゾール（３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）中炭酸ナトリウム（２．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２５ｍＬ）を１００ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで１５分間パージした。テトラキス（１．３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．６３７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の４−［４−ブロモ−１−（メトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（３ｇ）を遊離塩基として得た。
ステップ−３：４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−１−（メトキシメチル）イミダゾール−４−イル］−３−クロロ−安息香酸の合成
[0455]４−［４−ブロモ−１−（メトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（１０００ｍｇ、３．０９６ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−３−クロロ−安息香酸（７００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、および水（５ｍＬ）中炭酸ナトリウム（８００ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を１００ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで１５分間パージした。テトラキス（４００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−１−（メトキシメチル）イミダゾール−４−イル］−３−クロロ−安息香酸（１０００ｍｇ）を遊離塩基として得た。
ステップ−４：［４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−１−（メトキシメチル）イミダゾール−４−イル］−３−クロロ−フェニル］−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メタノンの合成
[0456]ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−１−（メトキシメチル）イミダゾール−４−イル］−３−クロロ−安息香酸（５００ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４８ｍｇ、５．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（９５３ｍｇ、２．５０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ピペリジン−４−オール（６３２．７ｍｇ、６．２６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。完了したら、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、５００ｍｇの粗化合物を得た。粗化合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、［４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−１−（メトキシメチル）イミダゾール−４−イル］−３−クロロ−フェニル］−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メタノン（３００ｍｇ）を白色固体として得た。
ステップ−５：［４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−クロロ−フェニル］−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メタノンの合成
[0457]［４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−１−（メトキシメチル）イミダゾール−４−イル］−３−クロロ−フェニル］−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メタノン（３００ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＥｔＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）に入れた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、［４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−クロロ−フェニル］−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メタノン（８０ｍｇ）をＨＣｌ塩、黄色固体として得た。
【０５８８】
[0458]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝（Ｍ＋１）４３９．２．
【実施例９９】
【０５８９】
化合物番号９９、９９ａおよび９９ｂの調製
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−［２−クロロ−４−（３−メトキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル］チオフェン−３−イル｝ピリジンの合成
【０５９０】
【化１２７】
2018507235.tif 000141
【０５９１】
ステップ−１：［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（３−メトキシ−１−ピペリジル）メタノンの合成
[0459]１００ｍＬのフラスコ内で、４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（２２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ、５当量）およびＨＡＴＵ（４５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。３−メトキシピペリジン塩酸塩（３１７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（３−メトキシ−１−ピペリジル）メタノン（３８ｍｇ）であるオフホワイトの固体を得た。
ステップ−２：［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（３−メトキシ−１−ピペリジル）メタノン塩酸塩の合成
[0460]２５０ｍＬのフラスコ内で、［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（３−メトキシ−１−ピペリジル）メタノン（３８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１当量）を３ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、０℃にて２ｍＬのエタノール性ＨＣｌで処理した。エタノールを減圧下で除去し、直接凍結乾燥して、生成物（４０ｍｇ、オフホワイト色）をそのＨＣｌ塩として得た。エナンチオマーは、ラセミ体のキラルＨＰＬＣ分割から調製することができる。
【０５９２】
[0461]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．７２−８．６２（ｍ，２Ｈ），８．３５−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．１８−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４６９．２（Ｍ＋１）．
【実施例１００】
【０５９３】
化合物番号１００の調製
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］−３−クロロベンゾイル｝−４−メチルピペリジン−４−オールの合成
【０５９４】
【化１２８】
2018507235.tif 000142
【０５９５】
ステップ−１：［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジル）メタノンの合成
[0462]１００ｍＬのフラスコ内で、４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ、５当量）およびＨＡＴＵ（４３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。４−メチルピペリジン−４−オール（２２７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジル）メタノン（６０ｍｇ）を固体、オフホワイトの化合物として得た。
ステップ−２：［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジル）メタノン塩酸塩の合成
[0463]２５０ｍＬのフラスコ内で、［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジル）メタノン（６０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１当量）を３ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、０℃にて２ｍＬのエタノール性ＨＣｌで処理し、次いでＥｔＯＨを減圧下で蒸発させ、直接凍結乾燥して、生成物（６３ｍｇ、オフホワイト色）をそのＨＣｌ塩として得た。
【０５９６】
[0464]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．７２−８．６１（ｍ，２Ｈ），８．３５−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ＝４６９．３（Ｍ＋１）．
【実施例１０１】
【０５９７】
化合物番号１０１、１０１ａおよび１０１ｂの調製
［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジル］メタノン塩酸塩の合成
【０５９８】
【化１２９】
2018507235.tif 000143
【０５９９】
ステップ−１：［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジル）メタノンの合成．
[0465]１００ｍＬのフラスコに、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−安息香酸（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、続いてＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（５１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペリジン（ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｎｅ）−３−オール（２３４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粘性化合物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジル）メタノン（１７０ｍｇ）であるオフホワイトの固体を得た。ＬＣＭＳ：−４６９．３（Ｍ＋１）。
ステップ−２：［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジル］メタノンの合成．
[0466]［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジル）メタノンのラセミ混合物（１７０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣにより分離して、［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジル］メタノン（５０ｍｇ、オフホワイトの固体）を得た。
ステップ−３：［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジル］メタノン塩酸塩の合成
[0467]２５０ｍＬのフラスコに、３ｍＬのＥｔＯＨに溶解した［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジル］メタノン（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、０℃にて２ｍＬのエタノール性ＨＣｌで処理し、次いで減圧下で蒸発させ、直接凍結乾燥して、化合物１０１ａ［［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−３−クロロ−フェニル］−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジル］メタノン塩酸塩］である自由流動性固体（５３ｍｇ、オフホワイト色）を得た。ＬＣＭＳ：−４６９．３（Ｍ＋１）。化合物１０１ｂである（Ｒ）エナンチオマーもステップ−２での単離により調製し、ステップ−３において適宜処理した。
【０６００】
[0468]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．７２−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｍ，０．５Ｈ），４．０２（ｍ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．１８（ｄｄ，Ｊ＝３１．０，１７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．
【実施例１０２】
【０６０１】
化合物番号１０２の調製
［３−クロロ−４−［５−（２−イソペンチルピラゾール−３−イル）−３−チエニル］フェニル］−モルホリノ−メタノンの合成
【０６０２】
【化１３０】
2018507235.tif 000144
【０６０３】
ステップ−１：５−（４−ブロモ−２−チエニル）−１−イソペンチル−ピラゾールの合成
[0469]１００ｍＬのガラス瓶に、１−イソペンチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（５００ｍｇ、１．８９２５ｍｍｏｌ）、２，４−ジブロモチオフェン（５４２．５ｍｇ、２．２７１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４９７ｍｇ、４．７３１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を入れ、混合物を窒素で５分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１８．６ｍｇ、０．１８９３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１０９．５ｍｇ、０．１８９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×７５ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−（４−ブロモ−２−チエニル）−１−イソペンチル−ピラゾール（８００ｍｇ）を褐色粗固体として得、そのまま使用した。ＬＣＭＳ：−２９９．１（Ｍ＋１）。
ステップ−２：［３−クロロ−４−［５−（２−イソペンチルピラゾール−３−イル）−３−チエニル］フェニル］−モルホリノ−メタノンの合成
[0470]５−（４−ブロモ−２−チエニル）−１−イソペンチル−ピラゾール（４００ｍｇ、１．３４２３ｍｍｏｌ）、［２−クロロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］ボロン酸（４３３．３ｍｇ、１．６１０７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３５２．４ｍｇ、３．３５５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶に入れ、混合物を窒素で５分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５５ｍｇ、０．１３４２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を８０℃で終夜加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、［３−クロロ−４−［５−（２−イソペンチルピラゾール−３−イル）−３−チエニル］フェニル］−モルホリノ−メタノン（６５ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ：−（Ｍ＋１）４４４．１。
【０６０４】
[0471]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，８Ｈ），１．６４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｍ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【実施例１０３】
【０６０５】
化合物番号１０３の調製
［３−クロロ−４−［５−（２−イソペンチルピラゾール−３−イル）−３−チエニル］フェニル］−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）メタノンの合成
【０６０６】
【化１３１】
2018507235.tif 000145
【０６０７】
５−（４−ブロモ−２−チエニル）−１−イソペンチル−ピラゾールの合成
[0472]１００ｍＬのフラスコに、１−イソペンチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（５００ｍｇ、１．８９２５ｍｍｏｌ）、２，４−ジブロモチオフェン（５４２．５ｍｇ、２．２７１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４９７ｍｇ、４．７３１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を入れ、混合物を窒素で５分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１８．６ｍｇ、０．１８９３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１０９．５ｍｇ、０．１８９３ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を８０℃で終夜加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×７５ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、５−（４−ブロモ−２−チエニル）−１−イソペンチル−ピラゾール（８００ｍｇ）を褐色粗生成物として得、そのまま使用した。ＬＣＭＳ：−２９９．１（Ｍ＋１）。
ステップ−２：［３−クロロ−４−［５−（２−イソペンチルピラゾール−３−イル）−３−チエニル］フェニル］−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）メタノンの合成
[0473]５−（４−ブロモ−２−チエニル）−１−イソペンチル−ピラゾール（４００ｍｇ、１．３４２３ｍｍｏｌ）、［２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル］ボロン酸（４８８ｍｇ、１．６１０７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３５２．４ｍｇ、３．３５５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素で５分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５５ｍｇ、０．１３４２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を８０℃で終夜加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×５０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、［３−クロロ−４−［５−（２−イソペンチルピラゾール−３−イル）−３−チエニル］フェニル］−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）メタノン（８０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：−（Ｍ＋１）４７８．２。
【０６０８】
[0474]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，４Ｈ），１．６４（ｑ，２Ｈ），１．５２（ｄｑ，１Ｈ），０．８４（ｄ，６Ｈ）．
【実施例１０４】
【０６０９】
化合物番号１０４、１０４ａおよび１０４ｂの調製
［３−クロロ−４−［４−（２−イソペンチルピラゾール−３−イル）−２−チエニル］フェニル］−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メタノンの合成
【０６１０】
【化１３２】
2018507235.tif 000146
【０６１１】
[0475]２５ｍＬのガラス瓶に、１−イソペンチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（２５０ｍｇ、０．９４６３ｍｍｏｌ）、［４−（４−ブロモ−２−チエニル）−３−クロロ−フェニル］−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メタノン（４５３．１ｍｇ、１．１３５５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２４８．４ｍｇ、２．３６５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を入れ、混合物を窒素で５分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０９．３ｍｇ、０．０９４６ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を８０℃で終夜加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、［３−クロロ−４−［４−（２−イソペンチルピラゾール−３−イル）−２−チエニル］フェニル］−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メタノン（１１０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：−４５８（Ｍ＋１）。
【０６１２】
[0476]１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．４０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例Ｐ１
化合物番号２．１〜２．１５２の調製
[0477]化合物番号２．１〜２．１５２は、上記の一般方法および実施例の両方における条件に類似した条件を使用して調製することができる。
実施例Ｂ１
ＨＥＰＧ２細胞におけるＳＲＥＢＰ２切断および細胞生存能に対する化合物の効果。
【０６１３】
[0478]ＨＥＰＧ２細胞における平均ＳＲＥＢＰ２切断を、表１に開示されている化合物の存在下で測定した。ＨｅｐＧ２細胞を１ウェル当たり５００，０００個の細胞で６ウェルプレートに、１０％のＦＢＳが補充されたＤＭＥＭ中にて播種した。２日後、細胞を化合物（２０μＭ）で１日間、ＦＢＳがないＤＭＥＭ中にて処理した。ウエスタンブロットをアクチンに関して正規化した。
【０６１４】
[0479]生存能測定のため、ＨｅｐＧ２細胞を１ウェル当たり５，０００個の細胞で９６ウェルプレートに、１０％のＦＢＳが補充されたＤＭＥＭ中にて播種した。培養下の１日後、細胞を化合物（２０μＭ）で３日間、ＦＢＳがないＤＭＥＭ中にて処理した。生存能をＭＴＳによって測定した。化合物を用いる処理を、ＦＢＳがない培地中にて実施し、生存能をＭＴＳによって測定した。結果を表Ｂ１に示す。
【０６１５】
【表３】
2018507235.tif 000147
【０６１６】
実施例Ｂ２
ＳＲＥＢＰ２切断および細胞毒性に対する化合物の効果。
[0480]ＨｅｐＧ２＿ＬＳＳｐｒｏｍ細胞におけるＳＲＥＢＰ−２特異的プロモーターによって推進されたルシフェラーゼレポーターの転写活性に対する、化合物の用量応答効果を測定した。
細胞培養
[0481]ＨｅｐＧ２＿ＬＳＳｐｒｏｍ細胞（ＳｗｉｔｃｈＧｅａｒ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、カタログ番号Ｃ７１１０１０Ｌ）を、ピューロマイシン（１μｇ／ｍＬ）、１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ）が補充されたウシ胎児血清（ＦＢＳ）１０％を有するＤＭＥＭ中にて、３７℃、加湿、９５％の空気および５％のＣＯ２で培養した。培養培地を２日毎または３日毎に新しくした。継代数６〜１２２の間の細胞を使用した。
薬物処理
[0482]発光アッセイのため、細胞を２０，０００個の細胞／ウェルで白色９６ウェルプレートに、ピューロマイシンがないＤＭＥＭプラス１０％のＦＢＳおよび１％のＰｅｎ−Ｓｔｒｅｐ中にて平板培養した。１日後、細胞を化合物で、ＦＢＳがない培養培地中にて０．６２５μＭ、１．２５μＭ、２．５μＭ、３．７５μＭ、５μＭおよび１０μＭの最終濃度に薬物を希釈することによって処理した。薬物を１０ｍＭのストックアリコートの希釈によって調製した。対照として、ＦＢＳプラスＤＭＳＯがない培養培地を使用した。化合物での処理を６時間または２４時間の間、ルシフェラーゼアッセイが実施されるまで維持した。
【０６１７】
[0483]細胞毒性アッセイのため、細胞を２０，０００個の細胞／ウェルで透明な９６ウェルプレートに、ピューロマイシンがないＤＭＥＭプラス１０％のＦＢＳおよび１％のＰｅｎ−Ｓｔｒｅｐ中にて平板培養した。１日後、細胞を化合物で、ＦＢＳがない培養培地中にて、０．６２５μＭ、１．２５μＭ、２．５μＭ、３．７５μＭ、５μＭおよび１０μＭの最終濃度に希釈することによって処理した。化合物は、１０ｍＭのストックアリコートの希釈によって調製した。陰性対照として、ＦＢＳプラスＤＭＳＯがない培養培地を使用した。最大ＬＤＨ放出対照（溶解対照）として、キット製造者によって提供された溶解緩衝液を使用した。化合物での処理を６時間または２４時間の間、血清がない細胞培養培地中にて、細胞毒性アッセイが開始されるまで維持した。
ルシフェラーゼアッセイ
[0484]化合物での処理の６時間後、ルシフェラーゼアッセイを実行した。簡潔には、アッセイ溶液（緩衝液＋基質）を使用直前に調製した。各ウェルに、アッセイ溶液１００μＬを添加した。９６ウェルプレートを次いで２分間穏やかに混合し、光から保護された室温で３０分間インキュベートした。１５０に設定された感覚能で発光を読み取るＳｙｎｅｒｇｙ４（Ｂｉｏｔｅｋ）装置を使用して、発光を読み取った。
細胞毒性アッセイ
[0485]製造者の指示に従って、細胞毒性アッセイを実行した。最大ＬＤＨ放出対照（溶解対照）として、１プレート当たり３ウェルを溶解緩衝液１０μＬで４５分処理した後に、処理を終えた。簡潔には、処置の６時間後または２４時間後、各ウェルから培地５０μＬを新たな９６ウェルプレートに移した。移された培地に、再構成された基質ミックス５０μＬを添加した。プレートを光から覆い隠し、室温で１０分間インキュベートした。次いで、ストップ溶液５０μＬを各ウェルに添加した。４９０ｎｍで吸光度を記録するＳｙｎｅｒｇｙ４（Ｂｉｏｔｅｋ）装置を使用して、プレートを次いで読み取った。
データの分析
[0486]５つの独立した実験をルシフェラーゼおよび細胞毒性アッセイの両方について実施した。各実験において、１条件当たり３つのウェルを使用し、結果を平均±ＳＥＭとして表す。
【０６１８】
[0487]ルシフェラーゼアッセイのため、ビヒクル（処理なし）をルシフェラーゼ活性１００％とした。この値は、ビヒクル条件のためのＳＲＥＢＰ−２転写活性を表しており、この値を切断されたＳＲＥＢＰ−２  １００％とした。各処理についての百分率を算出して、ビヒクル対照に対して正規化した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒ．６．０５ソフトウェアを使用して、グラフィックを作製した。対数（阻害剤）対応答−可変傾斜（４つのパラメーター）ツールを使用して、平均の正規化値対化合物濃度の非線形フィット回帰によって、ＳＲＥＢＰに対する化合物の効果の最大阻害濃度の半分（ＩＣ５０）を得た。
【０６１９】
[0488]細胞毒性アッセイのため、溶解対照をＬＤＨ放出１００％とした。ビヒクル値を基底ＬＤＨ放出とし、ＬＤＨ放出０％としてこの値を有する全ての処理（ビヒクルそれ自体を含める）に対して減算した。ビヒクルに対して正規化された溶解対照のＬＤＨ放出１００％に対する処理についてのＬＤＨ放出を算出した。全ての負の値を細胞毒性０％とした。ＧｒａｐｈＰｒｉｓｍ  ｖｅｒ．６．０５ソフトウェアを使用して、グラフィックを作製した。
【０６２０】
[0489]結果を表Ｂ２に示す。
【０６２１】
【表４−１】
2018507235.tif 000148
【０６２２】
【表４−２】
2018507235.tif 000149
【０６２３】
【表４−３】
2018507235.tif 000150
【０６２４】
実施例Ｂ３
ヒトＬｎＣａｐ異種移植片に対する化合物の効果。
[0490]ＬｎＣａｐ細胞を雄性ヌードマウスに接種する。腫瘍サイズが１００ｍｍ３に達した時に、動物を３つの処置群（ｎ＝１群当たり１０）にランダム化する。１つの群を１日２回ビヒクル溶液での経口胃管栄養法によって処置し；別の群を化合物４０ｍｇ／ｋｇ／ｐｏ／ｂｉｄで処置する。腫瘍体積を実験過程（４週）中週２回ノギス測定によって測定する。
実施例Ｂ４
様々な細胞株における化合物の効果。
細胞毒性およびＩＣ５０決定
[0491]細胞平板培養：１０％の通常のＦＢＳを有する培地中にて、細胞を培養する。細胞を対数成長期間中にそれぞれ収集し、Ｃｏｕｎｔｓｔａｒを使用してカウントする。細胞を２つのセットに分け：一方のセットを培地＋５％の通常のＦＢＳ中にて培養し、他方のセットを培地＋５％のＬＤＦＢＳ（脂質低減ＦＢＳ）中にて培養する。細胞密度を３日のＣＴＧアッセイの間それぞれの培養培地で２．２２×１０４細胞／ｍＬに調整する。（細胞密度を実際の研究の前に最適化し；試験において使用される細胞密度は異なる細胞株について変動してよい）。各血清条件のため、９０μＬの細胞懸濁液を、３日のＣＴＧアッセイの間２×１０３細胞／ウェルの最終細胞密度で２つの９６ウェルプレート（プレートＡおよびＢ）に添加する（細胞密度を実際の研究の前に最適化し；試験において使用される細胞密度は、異なる細胞株について変動してよい）。培養培地１０μＬを、Ｔ０読み取りのためにプレートＡ群の各ウェルに添加する。全てのプレート（Ａ群およびＢ群）を終夜加湿インキュベーターにて３７℃で５％のＣＯ２を用いてインキュベートする。
【０６２５】
[0492]０日目：Ｔ０読み取り：プレートＡ群のため、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を、各ウェルに存在する細胞培養培地の等しい体積で添加する（例えば、９６ウェルプレートについて、細胞を含有する培地１００μＬに試薬１００μＬを添加する）。含有物をオービタルシェーカー上で２分間混合することで、細胞溶解を容易にする。プレートを室温で１０分間インキュベートさせることで、発光シグナルを安定化する。注釈：標準的プレート内の一様でない発光シグナルは、マルチウォールプレートにおける温度勾配、細胞の一様でない播種、またはエッジ効果によって引き起こされ得る。Ｂａｃｋｓｅａｌ黒色ステッカーを各プレートの底に貼付する。ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉ  Ｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒを使用して、発光を記録する（Ｔ０）。
【０６２６】
[0493]０日目：化合物処置：ストック溶液としてＰＢＳを用いて、試験物品希釈マップに示されている濃度で、試験化合物および陽性対照を溶解させる。５００×溶液をＤＭＳＯ中にて調製し、次いで、１０×希釈標準溶液中にて適切な培養培地（１：５０）で希釈する。１０μＬの（１０×）薬物溶液を、プレート接種マップに従ってプレートＢ群の各ウェル（各薬物濃度についてトリプリケート）に分注する。試験プレートを３日間加湿インキュベーターにて３７℃で５％のＣＯ２を用いてインキュベートする。
【０６２７】
[0494]３日目：プレートＢ群読み取り。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を、各ウェルに存在する細胞培養培地の等しい体積で添加する（例えば、９６ウェルプレートについて、細胞を含有する培地１００μＬに試薬１００μＬを添加する）。含有物をオービタルシェーカー上で２分間混合することで、細胞溶解を誘発する。プレートを室温で１０分間インキュベートさせることで、発光シグナルを安定化する。注釈：標準的プレート内の一様でない発光シグナルは、マルチウォールプレートにおける温度勾配、細胞の一様でない播種、またはエッジ効果によって引き起こされ得る。Ｂａｃｋｓｅａｌ黒色ステッカーを各プレートの底に貼付する。ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉ  Ｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒを使用して、発光を記録する。ＩＣ５０値を各細胞株についての各化合物について算出する。
実施例Ｂ５
ヒトインビボＭＤＡ−ＭＢ−４５３異種移植片に対する化合物の効果。
【０６２８】
[0495]細胞株：ヒト乳癌細胞株ＭＤ−ＭＢ−４５３をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から購入する。１０％のウシ胎児血清、ペニシリン  ストレプトマイシン、Ｌ−グルタミンおよびピルビン酸ナトリウムを含有するＬ−１５培地中にて大気ＣＯ２で、細胞を成長させる。細胞をスピンダウンし、添加剤がない血清フリー培地中に６．０Ｅ０７細胞／ｍＬの濃度で再懸濁し、次いで、ＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）と１：１で合わせる。
【０６２９】
[0496]ＤＨＴペレットの外科手術移植：去勢の１週後、動物をイソフルランおよび酸素の混合物で麻酔にかけ、ヨウ素およびアルコールを使用して外科手術領域を滅菌する。各動物に、１２．５ｍｇの５α−ＤＨＴの６０日緩徐放出ペレット（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）を耳から肩の間の首の側方側に移植する。皮膚を６−０絹縫合糸で閉じる。
【０６３０】
[0497]同所細胞の注射：ペレット移植の２日後、マウスに、新たに調製されたＭＤ−ＭＢ−４５３：ＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）混合物を１マウス当たり２００μＬ（６．０Ｅ０６細胞）で用いる、４番乳腺脂肪パッドの乳首の下部への注射によって接種する。全ての手順をＨＥＰＡ濾過ラミナーフローフード中で実施する。
【０６３１】
[0498]研究設計：腫瘍がおよそ１００ｍｍ３の平均体積に達した時に、樹立腫瘍および中程度の体重を有する６０匹の動物を６つの処置群（群１〜６、ｎ＝各々１０匹のマウス）にランダム化する。群１はビヒクル（２０％のＨＰＢＣＤ）を用いて１日１回処置する。群２から群５は、化合物を用いて（それぞれ）１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇで１日１回処置する。群６は、化合物を用いて１０ｍｇ／ｋｇで１日２回（約８〜１０時間の間隔で）処置する。全ての処置を経口胃管栄養法（ＰＯ）として５ｍＬ／ｋｇの用量体積で投与する。進行度診断日に開始する用量を投与し、４２日間（０〜４１日目）続ける。
【０６３２】
[0499]腫瘍体積を実験過程（４週）中週２回ノギス測定によって測定する。
実施例Ｂ６
インビボＬｎＣＡＰヒト前立腺腺癌腫異種移植片に対する化合物の効果。
【０６３３】
[0500]実験動物：９５匹の雄性ベージュ重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスを、６週齢から７週齢マウスとしてＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、ＣＡ）から購入する。到着に続いて、電子天秤（Ｏｈａｕｓ  ＳＣＯＵＴ（登録商標）ＰＲＯ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）を使用して、動物の体重をはかり、動物が良好な状態であることを確実にするための臨床検査を行い、１ケージ当たり５匹収容する。動物をＭｏｄｕｌａｒ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＭＡＣＳ）完全換気げっ歯類収容システム（Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｒｋａｎｓａｓ）においてＨＥＰＡ濾過環境で維持する。温度および相対湿度をそれぞれ２２℃±４℃および５０％±２０％で維持するように、動物室制御を設定する。収容室は１２：１２の明／暗サイクルである。ケージをオートクレーブする。水をオートクレーブし、水瓶を介して各ケージに無制限に供給する。照射された２０１６  Ｔｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ  １６％  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｏｄｅｎｔ  ＤｉｅｔおよびＳａｎｉＣｈｉｐ照射敷料７０９０ＡをＨａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ（Ｈａｙｗａｒｄ、ＣＡ）から得る。
【０６３４】
[0501]化合物製剤：化合物の用量懸濁液を、２０％のＨＰＣＤ中に５．０ｍｇ／ｍＬ、１５．０ｍｇ／ｍＬ、５０．０ｍｇ／ｍＬおよび１５０ｍｇ／ｍＬ（それぞれ１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇ（ｍｇ／ｋｇ）での投与のため）で製剤化する。詳細には、一定量の試験物品粉末を含有するバイアルに、ビヒクルを分注し、試験物品が完全に懸濁されるまで、およそ５〜１５分、バイアルをボルテックスおよび超音波処理する。バイアル含有物を次いで、追加のビヒクルで必要体積にし、溶液を追加の２〜５分間ボルテックスおよび超音波処理する。投薬用懸濁液（２０％のＨＰＣＤ中の化合物）を新たに調製し、製剤化の１時間内に使用する。
【０６３５】
[0502]細胞株：ヒト前立腺腺腫癌細胞株ＬｎＣａＰをＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から購入する。１０％のウシ胎児血清を含有する１６４０  ＲＰＭＩ中にて、細胞を成長させる。細胞をスピンダウンし、添加剤がない血清フリー培地中に５．０Ｅ０７細胞／ｍＬの濃度で再懸濁し、次いで、ＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）と１：１で合わせる。
【０６３６】
[0503]細胞の注射：計画された投薬開始のおよそ５週前に、各マウスにイソフルラン麻酔下で、新たに調製されたＬｎＣａＰ：ＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）混合物（５０：５０）を１マウス当たり２００μＬ（５．０Ｅ０６細胞）で用いる、左側腹部への注射によって移植する。全ての手順をＨＥＰＡ濾過ラミナーフローフード中で実施する。
【０６３７】
[0504]研究設計：全ての群の研究設計および処置を表Ｂ６に示す。
【０６３８】
【表５】
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【０６３９】
[0505]腫瘍がおよそ１００ｍｍ３の平均体積に達した時、樹立腫瘍および中程度の体重を有する６０匹の動物を６つの処置群（群１〜６、ｎ＝各々１０匹のマウス）にランダム化する。群１はビヒクルを用いて１日１回処置する。群２から５は、試験されるべき化合物を用いて１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇで１日１回処置する。群６は、該化合物を用いて１０ｍｇ／ｋｇで１日２回（約８〜１０時間の間隔で）処置する。全ての処置を経口胃管栄養法（ＰＯ）として５ｍＬ／ｋｇの用量体積で投与する。進行度診断日に開始する用量を投与し、４０日間（０〜３９日目）続ける。
【０６４０】
[0506]電子天秤（Ｏｈａｕｓ  ＳＣＯＵＴ（登録商標）ＰＲＯ）を使用して、体重を１週当たり２回測定する。マイクロノギス（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ、Ａｕｒｏｒａ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）を使用して、１週当たり２回、腫瘍サイズを測定することで、垂直マイナー寸法（Ｗ）およびメジャー寸法（Ｌ）を測定する。式Ｌ×Ｗ×Ｈ／２を使用して、腫瘍体積（ｍｍ３）を算出する。
【０６４１】
[0507]３９日目の最終用量投与の１時間後、動物を終末心臓穿刺にかけ、安楽死させる。各動物について、血液をＫ２ＥＤＴＡ血漿として収集し、２つのアリコート（各々最小５０μＬ）に分け、−８０℃で凍結する。各動物からの１つのアリコートを化合物曝露について評価し；残りのアリコートを−８０℃で保持する。剖検で、終末体重を記録し、腫瘍を切除し、秤量し、２つに分ける。さらなる分析まで、各標本の別々の半分をドライアイス上でフラッシュ凍結し、−８０℃で貯蔵する、または１０％の中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ）中に滴下固定する。
【０６４２】
[0508]統計分析：Ｅｘｃｅｌ  ２０１０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ）の対応する関数を使用して、記述的および推論的分析を実行する。推論的分析は、ビヒクル投薬（群１）動物からのデータに対するｔ検定比較（両側、不等分散性が想定される）からなっていた。ｐ≦０．０５の値を統計的に有意と考える。
実施例Ｂ７
マウス肝臓脂肪症モデルにおける化合物の効果。
【０６４３】
[0509]８週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（ｎ＝４０）に、高脂肪の／コレステロール／コール酸食餌（「Ｐａｉｇｅｎ」食餌）を最大２１日までの間給餌し、化合物を５ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇの両方で１日１回投薬する。決定されるべきパラメーターとしては、血漿生化学（ＡＬＴ、ＡＳＴ、トリグリセリド、総コレステロール、脂肪酸、ＩＬ−６）、肝臓生化学（トリグリセリド、総コレステロール、脂肪酸、脂質代謝を評価するためのＲＴ−ｑＰＣＲによる１５遺伝子発現、コレステロール代謝、ＳＲＥＢＰタンパク質分解、ＥＲストレス、酸化ストレス、炎症、および線維症）、および肝臓組織診断（Ｈ／Ｅ、Ｒｅｄ  Ｏｉｌで定量化）が挙げられる。肝臓重量、コレステロール、トリグリセリド、脂肪酸および酵素における変化をアセスメントする。
【国際調査報告】
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