(57)【要約】  本開示は、粒子の捕集に用いる装置および方法を提供する。例示的捕集装置は、（ａ）チャンバを画定し、遠位端と近位端とを備えた容器と、（ｂ）容器の近位端から伸長し、チャンバと流体連通している入口と、（ｃ）容器の近位端から伸長している出口であって、入口がチャンバと流体連通し、出口がチャンバと出口との間に位置する多孔性材料を備えた出口とを備えている。【選択図】図３
2018526188.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
チャンバを画定し、遠位端と近位端とを備えた容器と、
前記容器の前記近位端から伸長し、前記チャンバと流体連通している入口と、
前記容器の前記近位端から伸長している出口であって、前記チャンバと流体連通し、前記チャンバと前記出口との間に位置する多孔性材料を備えた出口と
を備えた、粒子捕集装置。
【請求項２】
遠位端と近位端とを有し、前記近位端が前記容器の前記近位端から伸長し、前記遠位端が前記チャンバ内に伸長している試料採取管
をさらに備えた、請求項１に記載の粒子捕集装置。
【請求項３】
実質的に前記チャンバ内に位置する捕集インサートと、
前記チャンバの内壁と前記捕集インサートとの間に位置する支持フレームと
をさらに備えた、請求項１または２のいずれか１項に記載の粒子捕集装置。
【請求項４】
前記捕集インサートがプラスチック袋を備えている、請求項３に記載の粒子捕集装置。
【請求項５】
前記支持フレームが、
遠位リングと、
近位リングと、
前記遠位リングと前記近位リングとを連結する１つまたは複数の支持脚と、
前記近位リングに近接した位置にあるガスケットと
を含む、請求項３または４のいずれか１項に記載の粒子捕集装置。
【請求項６】
前記ガスケットがネオプレンガスケットを含む、請求項５に記載の粒子捕集装置。
【請求項７】
前記多孔性材料が、フリット、メッシュおよび布からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の粒子捕集装置。
【請求項８】
前記多孔性材料が、遠位端と近位端とを有する焼結フィルタを含み、前記焼結フィルタの前記近位端が、前記容器の前記近位端から伸長して前記出口と連結され、前記焼結フィルタの前記遠位端が、前記チャンバ内に伸長している、請求項１〜７のいずれか１項に記載の粒子捕集装置。
【請求項９】
前記入口の外径が約１２．７ｍｍ〜約１０１．６ｍｍの範囲である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の粒子捕集装置。
【請求項１０】
前記出口の外径が約１２．７ｍｍ〜約２０．８ｍｍの範囲である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の粒子捕集装置。
【請求項１１】
前記試料採取管の外径が約６．３５ｍｍ〜約２５．４ｍｍの範囲である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の粒子捕集装置。
【請求項１２】
前記容器の外径が約１５２．４ｍｍ〜約９１４．４ｍｍの範囲である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の粒子捕集装置。
【請求項１３】
前記入口が、粒子ろ過システムの出口と前記入口とを連結する接続機構を備えている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の粒子捕集装置。
【請求項１４】
前記接続機構が１つまたは複数のサニタリー継手を含む、請求項１３に記載の粒子捕集装置。
【請求項１５】
前記接続機構が１つまたは複数の圧縮継手を含む、請求項１３に記載の粒子捕集装置。
【請求項１６】
１つまたは複数の粒子形成システムと、
１つまたは複数の粒子形成システムと連通した１つまたは複数の粒子ろ過システムと
前記１つまたは複数の粒子ろ過システムと連通した請求項１〜１５のいずれか１項に記載の１つまたは複数の粒子捕集装置と
を含む、粒子捕集システム。
【請求項１７】
前記１つまたは複数の粒子形成システムが、１つまたは複数の高圧超臨界流体（ＳＣＦ）粒子形成システムを含む、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記１つまたは複数の高圧ＳＣＦ粒子形成システムが、
ＳＣＦ注入口と、プロセス流体注入口と、流体出口とを備えた加圧沈殿チャンバと、
前記沈殿チャンバ内にプロセス流体を分散させるプロセス流体機と
を含む、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記１つまたは複数の粒子ろ過システムが、少なくとも１つの高圧収集フィルタシステムと、前記収集フィルタの下流に直列した少なくとも１つの低圧捕集装置とを備えた直列粒子ろ過システムを含む、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の粒子捕集システム。
【請求項２０】
ａ）２つの粒子収集フィルタ、２つの粒子捕集フィルタおよび２つの捕集装置、
ｂ）２つの粒子収集フィルタ、１つの粒子捕集フィルタおよび１つもしくは複数の捕集装置
ｃ）２つの粒子収集フィルタ、２つの粒子捕集フィルタおよび１つもしくは複数の捕集装置
ｄ）２つの粒子収集フィルタ、１つの粒子捕集フィルタおよび１つもしくは複数の捕集装置
ｅ）並列に配置された２つの直列フィルタ粒子収集および捕集装置
ｆ）並列に配置された２つ以上の粒子収集フィルタ、１つの粒子捕集フィルタおよび並列に配置された２つ以上の捕集装置
ｇ）２つ以上の沈殿チャンバ
ｈ）少なくとも２つの直列フィルタ粒子ろ過システム
ｉ）少なくとも２つの捕集装置または
ｊ）上記のものの組合せ
のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項１９に記載の粒子捕集システム。
【請求項２１】
粒子を単離する方法であって、
（ｉ）チャンバを画定する容器と、（ｉｉ）前記チャンバと流体連通している入口と、（ｉｉｉ）前記チャンバと流体連通している出口であって、前記チャンバと前記出口との間に位置する多孔性材料を備えた出口と、（ｉｖ）遠位端と近位端とを有し、前記近位端が前記容器の前記近位端から伸長し、前記遠位端が前記チャンバ内に伸長している試料採取管とを備えた捕集装置を準備する段階と、
前記粒子捕集装置の前記入口から複数の粒子を受け取る段階と、
前記容器の前記チャンバ内で前記複数の粒子を捕集する段階と、
前記入口から流体を受け取る段階と、
前記流体を前記多孔性材料に通して前記出口から排出する段階と
を含む、方法。
【請求項２２】
前記容器の前記チャンバから前記複数の粒子を取り出す段階をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
命令を記憶した一時的でないコンピュータ読取り可能媒体であって、１つまたは複数のプロセッサによって実行されたとき、請求項１に記載の捕集装置に
前記粒子捕集装置の前記入口から複数の粒子を受け取らせ、
前記容器の前記チャンバ内で前記複数の粒子を捕集させ、
前記入口から気体を受け取らせ、
前記気体を前記多孔性材料に通して前記出口から排出させる、
一時的でないコンピュータ読取り可能媒体。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（相互参照）
本願は、それぞれ２０１５年６月４日に出願された米国仮特許出願第６２／１７１，００８号、米国仮特許出願第６２／１７１，００１号および米国仮特許出願第６２／１７１，０６０号の優先権を主張するものであり、上記の出願はそれぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
サブミクロンおよびナノサイズの粒子を作製することが可能な装置および方法が必要とされている。この必要性は製剤化の分野で特に顕著である。粒子径を小さくするために現在実践されている従来の技術には不利な点が多数存在する。このため、微小粒子を調製、収集および捕集するための設備および工程の改善が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
一態様では、本発明は、（ａ）チャンバを画定し、遠位端と近位端とを備えた容器と、（ｂ）容器の近位端から伸長し、チャンバと流体連通している入口と、（ｃ）容器の近位端から伸長している出口であって、チャンバと流体連通し、チャンバと出口との間に位置する多孔性材料を備えた出口とを備えた、捕集装置を含む。
【０００４】
第二の態様では、本発明は、粒子を単離する方法であって、（ａ）（ｉ）チャンバを画定する容器と、（ｉｉ）チャンバと流体連通している入口と、（ｉｉｉ）チャンバと流体連通している出口であって、チャンバと出口との間に位置する多孔性材料を備えた出口と、（ｉｖ）遠位端と近位端とを有し、近位端が容器の近位端から伸長し、遠位端がチャンバ内に伸長している試料採取管とを備えた捕集装置を準備する段階と、（ｂ）粒子捕集装置の入口から複数の粒子を受け取る段階と、（ｃ）容器のチャンバ内で複数の粒子を捕集する段階と、（ｄ）入口から気体を受け取る段階と、（ｅ）気体を多孔性材料に通して出口から排出する段階とを含む、方法を含む。
【０００５】
当業者には、必要に応じて添付図面を参照しながら以下の詳細な説明を読むことにより、上記のものをはじめとする態様、利点および代替物が明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】一実施形態例による粒子捕集装置の斜視図である。
【図２】一実施形態例による粒子捕集装置の上面図である。
【図３】一実施形態例による粒子捕集装置の断面図である。
【図４】一実施形態例による粒子捕集装置の別の断面図である。
【図５】一実施形態例による粒子捕集装置の別の断面図である。
【図６】一実施形態例による支持フレームの斜視図である。
【図７】一実施形態例による方法のブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
（発明の詳細な説明）
引用される参考文献はいずれも、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上そうでないことが明らかでない限り、複数形の指示対象を包含する。本明細書で使用される「および（ならびに」は、文脈上そうでないことが明らかでない限り、「または（もしくは、あるいは）」と互換的に使用される。本発明の任意の態様の実施形態はいずれも、文脈上そうでないことが明らかでない限り、組み合わせて用いることができる。
【０００８】
本明細書で使用される「約」は、記載される数値の±５％を意味する。
【０００９】
一態様では、本発明は、（ａ）チャンバを画定し遠位端と近位端とを備えた容器と、（ｂ）容器の近位端から伸長し、チャンバと流体連通している入口と、（ｃ）容器の近位端から伸長している出口であって、チャンバと流体連通し、チャンバと出口との間に位置する多孔性材料を備えた出口とを備えた、捕集装置を含む。
【００１０】
図面を参照すると、図１に示されるように、本発明は、チャンバ１０４を画定する容器１０２を備えた捕集装置１００を含む。容器１０２は遠位端１０６と近位端１０８とを備えている。容器１０２の外径は、約１５２．４ｍｍ〜約９１４．４ｍｍの範囲であり得る。捕集装置１００はさらに、容器１０２の近位端１０８から伸長している入口１１０を備えている。入口１１０はチャンバ１０４と流体連通している。入口１１０は、約１２．７ｍｍ〜約１０１．６ｍｍの外径を有し得る。さらに、捕集装置１００は、容器１０２の近位端１０８から伸長している出口１１２を備えている。図３および４に示されるように、出口１１２はチャンバ１０４と流体連通し、出口１１２は、チャンバ１０４と出口１１２との間に位置する多孔性材料１１４を備えている。出口の外径は、約１２．７ｍｍ〜約５０．８ｍｍの範囲であり得る。
【００１１】
図１〜４に示されるように、捕集装置１００はさらに、遠位端１１８と近位端１２０とを有する試料採取管１１６を備えていてよい。試料採取管１１６の外径は、約６．３５ｍｍ〜約２５．４ｍｍの範囲であり得る。図３および４に示されるように、試料採取管１１６の近位端１２０は容器１０２の近位端１０８から伸長し、試料採取管１１６の遠位端１１８はチャンバ１０４内に伸長している。試料採取管１１６は、ほかの粒子が形成されている粒子作製工程の間にチャンバ１０４から少量の粒子試料を取り出すよう構成されていてよい。特に、試料採取管１１６は、処理中、操作者がチャンバ１０４を開けたり試料採取管１１６を捕集装置１００の残りの部分から取り外したりせずに少量の粒子試料を取り出すことを可能にする、試料採取器を備えていてよい。これにより、操作者が工程を続行しながら少量の粒子試料を試験し、製品が仕様の範囲内にあることを確認することが可能になる。例えば、試料に関して粒子径または残留溶媒の分析を実施し得る。測定した仕様が所望の仕様と合致しない場合、望ましくない特性を有する製品のバッチ全体が作製される前に、粒子形成工程の操作パラメータを適切に調節してその状況を補正し得る。
【００１２】
チャンバ１０４と出口１１２との間に位置する多孔性材料１１４は、様々な形態をとり得る。１つの例では、多孔性材料１１４は、フリット、メッシュ、布からなる群より選択される。１つの具体例として、多孔性材料１１４は高効率粒子捕集（ＨＥＰＡ）フィルタを含み得る。ＨＥＰＡフィルタの１つの例は、ガラス繊維からなる直径約０．５マイクロメートル〜約２．０マイクロメートルの繊維がランダムに配置されたマットを備え得る。別の例では、多孔性材料１１４は、遠位端１２２と近位端１２４とを有する焼結フィルタを含む。このような例では、容器１０２の近位端１０８から焼結フィルタの近位端１２４が伸長して出口１１２と連結され、焼結フィルタの遠位端１２２がチャンバ１０４内に伸長している。このような焼結フィルタは、例として、多孔性のステンレス鋼フィルタカートリッジを備えたものであり得る。これ以外の多孔性材料も考えられる。
【００１３】
入口１１０は、粒子ろ過システムの出口と入口１１０とを連結する接続機構を備えていてよい。１つの例では、接続機構は１つまたは複数のサニタリー継手を含む。別の例では、接続機構は、粒子ろ過システムの出口と入口１１０との間にねじ式連結部を含む。また別の例では、接続機構は１つまたは複数の圧縮継手を含む。接続機構の例はこれ以外にも考えられる。
【００１４】
さらに、図５に示されるように、捕集装置１００はさらに、容器１０２のチャンバ１０４内に位置する捕集インサート１２６およびチャンバ１０４の内壁１３０と捕集インサート１２６との間に位置する支持フレーム１２８を備えていてよい。捕集インサート１２６は、例として、プラスチック袋であり得る。図６に示されるように、支持フレーム１２８は、遠位リング１３２、近位リング１３４、遠位リング１３２と近位リング１３４とを連結する１つまたは複数の支持脚１３６および近位リング１３４に近接した位置にあるガスケット１３８を備えていてよい。１つの例では、ガスケット１３８はネオプレンガスケットを含み得る。容器１０２は、粒子捕集終了時に取り外して捕集インサート１２６に触れることが可能な取外し可能な蓋１４０を備えていてよい。このような例では、捕集インサート１２６は、捕集インサート１２６の上端が支持フレーム１２８の上部に折り重なり、蓋が閉じた位置にあるときにガスケット１３８と取外し可能な蓋１４０との間で密閉されるように容器１０２のチャンバ１０４内に位置し得る。これ以外の配置も考えられる。
【００１５】
さらに、捕集装置１００の構成要素は、さらに大きい粒子作製システムの一部であってよい。このような粒子作製システムは、１つまたは複数のノズルアセンブリ、各ノズルのオリフィスに近接した位置にある音響エネルギー源、１つまたは複数のノズルアセンブリと連通した１つまたは複数の粒子ろ過システムおよびそれぞれが１つまたは複数の粒子ろ過システムと連通した１つまたは複数の上記のような粒子捕集装置を備えていてよい。１つの例では、１つまたは複数の粒子ろ過システムは、少なくとも１つの高圧収集フィルタシステムと、その収集フィルタの下流に直列した少なくとも１つの低圧捕集フィルタシステムとを備えた直列粒子ろ過システムを含む。このような例では、粒子作製システムは、少なくとも２つの粒子収集フィルタと、２つの粒子捕集フィルタと、２つの捕集装置とを備え得る。
【００１６】
１つの例では、ノズルアセンブリは、（ａ）加圧チャンバを画定し、遠位端と近位端とを備えた容器と、（ｂ）容器の近位端にある加圧チャンバの注入口と、（ｃ）加圧チャンバの内部に位置するノズルであって、加圧チャンバの注入口と流体連通している注入管を備え、出口開口部を備え、容器の近位端とノズルの出口開口部との間の距離を変化させるよう調節可能であり、容器の縦軸とノズルの縦軸との間の角度を変化させるよう調節可能であるノズルと、（ｄ）容器の遠位端にある加圧チャンバの出口とを備えている。このような例では、捕集装置１００の入口１１０は、ノズルアセンブリの加圧チャンバの出口と連結されていてよい。
【００１７】
種々の実施形態では、１つまたは複数の粒子形成システムは、１つまたは複数の高圧超臨界流体（ＳＣＦ）粒子形成システムを含む。このような例では、１つまたは複数の高圧ＳＣＦ粒子形成システムは、ＳＣＦ注入口と、プロセス流体注入口と、流体出口とを備えた加圧沈殿チャンバおよび沈殿チャンバ内にプロセス流体を分散させるプロセス流体分散機を含み得る。特に限定されないが、米国特許第５，８３３，８９１号および同第５，８７４，０２９号に開示されているものを含めた任意の適切な加圧チャンバを使用し得る。
【００１８】
別の例では、粒子作製システムは、ａ）２つの粒子収集フィルタ、２つの粒子捕集フィルタおよび２つの捕集装置；ｂ）２つの粒子収集フィルタ、１つの粒子捕集フィルタおよび１つもしくは複数の捕集装置；ｃ）２つの粒子収集フィルタ、２つの粒子捕集フィルタおよび１つもしくは複数の捕集装置；ｄ）２つの粒子収集フィルタ、１つの粒子捕集フィルタおよび１つもしくは複数の捕集装置；ｅ）並列に配置された２つの直列フィルタ粒子収集および捕集装置；ｆ）並列に配置された２つ以上の粒子収集フィルタ、１つの粒子捕集フィルタおよび並列に配置された２つ以上の捕集装置；ｇ）２つ以上の沈殿チャンバ；ｈ）少なくとも２つの直列フィルタ粒子ろ過システム；ｉ）少なくとも２つの捕集装置；またはｊ）その組合せのうちの少なくとも１つを含む。
【００１９】
別の態様では、本発明は、粒子を単離する方法であって、（ａ）（ｉ）チャンバを画定する容器と、（ｉｉ）チャンバと流体連通している入口と、（ｉｉｉ）チャンバと流体連通している出口であって、チャンバと出口との間に位置する多孔性材料を備えた出口と、（ｉｖ）遠位端と近位端とを有し、近位端が容器の近位端から伸長し、遠位端がチャンバ内に伸長している試料採取管とを備えた捕集装置を準備する段階と、（ｂ）粒子捕集装置の入口から複数の粒子を受け取る段階と、（ｃ）容器のチャンバ内で複数の粒子を捕集する段階と、（ｄ）入口から気体を受け取る段階と、（ｅ）気体を多孔性材料に通して出口から排出する段階とを含む、方法を提供する。
【００２０】
図７は、一実施形態例による方法２００のブロック図である。図７に示される方法２００は、例えば図１〜６の捕集装置１００とともに用いることが可能な方法の一実施形態を示している。方法２００は、ブロック２０２〜２１０のうちの１つまたは複数によって示される１つまたは複数の操作、機能または作用を含み得る。ブロックは順番に示されているが、場合によっては、これらを並行して、かつ／または本明細書に記載されるものとは異なる順序で実施してよい。このほか、所望の実施に基づき、種々のブロックを組み合わせてブロックの数を減らし、追加のブロックに分割し、かつ／または除外してもよい。
【００２１】
さらに、本明細書に開示される方法２００をはじめとする工程および方法に関して、この流れ図は、本発明の実施形態の１つの可能な実施の機能および操作を示すものである。この点に関して、各ブロックは、モジュール、セグメント、製造工程もしくは操作工程の一部分または工程の特定の論理機能もしくは段階を実施するためのプロセッサによって実行可能な１つもしくは複数の命令を含むプログラムコードの一部分を表し得る。プログラムコードは、任意のタイプのコンピュータ読取り可能媒体、例えばディスクまたはハードドライブを含めた記憶装置などに保存してよい。コンピュータ読取り可能媒体としては、一時的でないコンピュータ読取り可能媒体、例えば、レジスタメモリ、プロセッサキャッシュおよびランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）のようにデータを短期間保存するコンピュータ読取り可能媒体が挙げられる。コンピュータ読取り可能媒体としてはほかにも、例えば読取り専用メモリ（ＲＯＭ）、光学ディスク、磁気ディスク、コンパクトディスク読取り専用メモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）のような二次的または永続的な長期記憶装置などの一時的でない媒体が挙げられる。コンピュータ読取り可能媒体はこのほか、任意の他の揮発性または不揮発性の記憶システムであってよい。コンピュータ読取り可能媒体は、例えばコンピュータ読取り可能記憶媒体または有形記憶装置であるとも考えられる。
【００２２】
さらに、本明細書に開示される方法２００をはじめとする工程および方法に関して、図２の各ブロックは、工程の特定の論理機能を実行するよう配線された回路を表し得る。
【００２３】
ブロック２０２では、方法２００は、（ｉ）チャンバを画定する容器と、（ｉｉ）チャンバと流体連通している入口と、（ｉｉｉ）チャンバと流体連通している出口であって、チャンバと出口との間に位置する多孔性材料を備えた出口と、（ｉｖ）遠位端と近位端とを有し、近位端が容器の近位端から伸長し、遠位端がチャンバ内に伸長している試料採取管とを備えた捕集装置を準備する段階を含む。
【００２４】
ブロック２０４では、方法２００は、粒子捕集装置の入口から複数の粒子を受け取る段階を含む。ブロック２０６では、方法２００は、容器のチャンバ内で複数の粒子を捕集する段階を含む。ブロック２０８では、方法２００は、入口から気体を受け取る段階を含む。ブロック２１０では、方法２００は、気体を多孔性材料に通して出口から排出する段階を含む。気体を多孔性材料に通して出口から排出することにより、作製された粒子をガス状ＣＯ２などの気体から分離することが可能になる。
【００２５】
一実施形態では、方法２００はさらに、容器のチャンバから複数の粒子を取り出す段階を含む。さらに別の実施形態では、この方法はさらに、試料採取管から１つまたは複数の粒子をサンプリングし、サンプリングした１つまたは複数の粒子に応じて粒子形成システムの１つまたは複数のパラメータを調節する段階を含む。
【実施例】
【００２６】
材料および方法
Ｐｈｙｔｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社（ブリティッシュコロンビア州、カナダ）からロット番号がそれぞれＦＰ２−１５００４およびＤＴ７−１４０２５の未加工のパクリタキセルおよびドセタキセルを購入した。ともに未加工形態で特徴を明らかにした。Ｄｅｃｏ−ＰＢＭ−Ｖ−０．４１ミル（Ｄｅｃｏ社）を用いて両薬の粉砕を実施した。粉砕条件は両化合物とも以下の通りであった：
ボールサイズ＝５ｍｍ
ＲＰＭ＝６００
処理時間＝６０分
室温。
【００２７】
パクリタキセル粒子の調製
アセトンでパクリタキセルの６５ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。晶析チャンバ内にＢＥＴＥ  ＭｉｃｒｏＷｈｉｒｌ（登録商標）フォグノズル（ＢＥＴＥ  Ｆｏｇ  Ｎｏｚｚｌｅ社）と音響プローブ（Ｑｓｏｎｉｃａ社、型番Ｑ７００）を約８ｍｍ離して配置した。沈殿したパクリタキセルナノ粒子を捕集するため、約１００ｎｍの穴を有するステンレス鋼メッシュフィルタを晶析チャンバに取り付けた。製造装置の晶析チャンバに超臨界二酸化炭素を入れ、約３８℃、流速２４ｋｇ／時で約１２００ｐｓｉ（約８２７３ｋＰａ）にした。音響プローブを周波数２０ｋＨｚで総出力の６０％に調節した。パクリタキセルを含有するアセトン溶液を流速４．５ｍＬ／分で約３６時間、ノズルから送り込んだ。作製されたパクリタキセルナノ粒子は、別個に３回実施した平均で、個数基準平均径が０．８１μｍ、標準偏差が０．７４μｍであった。
【００２８】
ドセタキセル粒子の調製
エタノールでドセタキセルの７９．３２ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。加圧チャンバ内にノズルと音響プローブを約９ｍｍ離して配置した。沈殿したドセタキセルナノ粒子を捕集するため、約１００ｎｍの穴を有するステンレス鋼メッシュフィルタを加圧チャンバに取り付けた。製造装置の加圧チャンバに超臨界二酸化炭素を入れ、約３８℃、流速６８ｓｌｐｍで約１２００ｐｓｉ（約８２７３ｋＰａ）にした。音響プローブを周波数２０ｋＨｚで総出力の６０％に調節した。ドセタキセルを含有するエタノールを流速２ｍＬ／分で約９５分間、ノズルから送り込んだ。次いで、混合物をステンレス鋼メッシュフィルタに送り込み、沈殿したドセタキセルの凝集物および粒子を超臨界二酸化炭素から捕集した。ドセタキセルのナノ粒子の入ったフィルタを開け、生じた生成物をフィルタから回収した。
【００２９】
作製されたドセタキセルナノ粒子は、エタノールで別個に３回実施した平均で、個数基準平均径が０．８２μｍ、標準偏差が０．６６μｍであった。
【００３０】
粒子径解析
光遮蔽法およびレーザー回折法の両方により粒子径を解析した。光遮蔽法にはＰａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡｃｃｕＳｉｚｅｒ  ７８０  ＳＩＳシステムを用い、レーザー回折法にはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＡＬＤ−７１０１を用いた。水に溶かした０．１０％（ｗ／ｖ）ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を分散剤に用いてパクリタキセルナノ粒子を解析した。ｉｓｏｐａｒ  Ｇを分散剤に用いてドセタキセルナノ粒子を解析した。
【００３１】
約４ｍｇのパクリタキセル粒子を入れたガラスバイアルにろ過済みの分散剤を約７ｍＬ加えることによりパクリタキセル懸濁液を調製した。バイアルを約１０秒間ボルテックスした後、超音波浴で約１分間、超音波処理した。試料が既に懸濁していれば、パクリタキセル懸濁液と０．１％ＳＤＳ溶液の１：１溶液を作製し、１０秒間ボルテックスし、超音波浴で約１分間、超音波処理した。
【００３２】
約４ｍｇのドセタキセル粒子を入れたプラスチックバイアルにろ過済みの分散剤を約７ｍＬ加えることによりドセタキセル懸濁液を調製した。バイアルを約１０秒間ボルテックスした後、超音波浴で約２分間、超音波処理した。この懸濁液をレーザー回折解析に用いた。パーティクルフリーの１２５ｍＬプラスチックボトルに未使用の懸濁液を注入し、次いで、これにろ過済みの分散剤を入れて約１００ｍＬにした。懸濁液を約１０秒間ボルテックスした後、超音波浴で約２分間、超音波処理した。この希釈懸濁液を光遮蔽解析に用いた。
【００３３】
最初にバックグラウンド試験を実施した後、ＡｃｃｕＳｉｚｅｒ  ７８０  ＳＩＳで粒子を解析した。蠕動ポンプを用いてリザーバから０．２２μｍ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルタに通してボトル内に送り込むことにより、新たなパーティクルフリーのプラスチックボトルをブランク懸濁溶液で満たした。バックグラウンド解析を実施して、１ｍＬ当たりの粒子カウント数が１ｍＬ当たり１００個未満であることを確認した。溶液の濃度に応じて５〜１００μＬの少量のパクリタキセル懸濁液をバックグラウンド試験からピペットでプラスチックボトルに入れ、約１００ｍＬの分散剤で満たし、解析を開始した。カウント数をモニターし、解析全体を通じて１ｍＬ当たりの粒子カウント数が６０００〜８０００に達し、かつ／または維持されるようパクリタキセル溶液を加えた。解析終了後、バックグラウンドデータを除外し、カウント数が４に満たない測定値をすべて除外した。
【００３４】
ＳＡＬＤ−７１０１にバッチセルを用いて粒子を解析するため、Ｍａｎｕａｌ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔを選択して解析を開始した。屈折率は１．５〜１．７に設定した。バッチセルに刻まれた線をわずかに越えるまでろ過済みの分散剤を満たした。ブランク測定を実施した。必要に応じて、全般的には１ｍＬ未満、溶液の濃度によっては１００μＬまでの少量のＡＰＩ（パクリタキセルまたはドセタキセル）懸濁液を吸光度単位０．１５〜０．２の許容される吸光度に達するまでピペットでバッチセルに入れた。測定を実行し、得られたグラフのうち最も信頼度の高いものを選択し、バックグラウンドを自動で考慮に入れた。
【００３５】
ＢＥＴ解析
２００〜３００ｍｇの質量既知の分析物を３０ｍＬの試料管に加えた。次いで、充填した試料管をＰｏｒｏｕｓ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ社のＳＯＲＰＴＯＭＥＴＥＲ（登録商標）、ＢＥＴ−２０２Ａモデルに装填した。次いで、ＢＥＴＷＩＮ（登録商標）ソフトウェアパッケージを用いて自動試験を実施した後、各試料の表面積を算出した。
【００３６】
かさ密度分析物
パクリタキセルまたはドセタキセルの粒子調製物をプラスチック秤量用漏斗から風袋を測定した１０ｍＬメスシリンダーに室温で加えた。薬物の質量を０．１ｍｇの位まで測定し、体積を０．１ｍＬの位まで測定し、密度を算出した。
【００３７】
溶解試験
パクリタキセル
約５０ｍｇの原料（すなわち、未加工パクリタキセル、粉砕パクリタキセルまたはパクリタキセル粒子）と約１．５グラムの１ｍｍガラスビーズをバイアル内で約１時間転がすことによってビーズを原料で覆った。ビーズをステンレス鋼メッシュ容器に移し、３７℃、ｐＨ７、５０／５０（ｖ／ｖ）のメタノール／水溶媒の入った溶解浴および７５ｒｐｍで稼働するＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）に入れた。１０分後、２０分後、３０分後、６０分後および９０分後、５ｍＬ量を取り出し、０．２２μｍフィルタでろ過し、Ｕ（Ｖ／Ｖ）ｉｓ分光光度計を用いて２２７ｎｍで分析した。試料の吸光度値を溶解溶媒で調製した標準溶液のものと比較して、溶解した原料の量を求めた。
【００３８】
ドセタキセル
約５０ｍｇの原料（すなわち、未加工ドセタキセル、粉砕ドセタキセルまたはドセタキセル粒子）を３７℃、ｐＨ７、１５／８５（ｖ／ｖ）のメタノール／水溶媒の入った溶解浴および７５ｒｐｍで稼働するＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）に直接入れた。５分後、１５分後、３０分後、６０分後、１２０分後および２２５分後、５ｍＬ量を取り出し、０．２２μｍフィルタでろ過し、ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計を用いて２３２ｎｍで分析した。試料の吸光度値を溶解溶媒で調製した標準溶液のものと比較して、溶解した原料の量を求めた。
【００３９】
結果
上記のプロトコルおよびその変形形態（すなわち、ノズル、フィルタ、音響エネルギー源、流速などを変えたもの）を用いて作製した粒子のＢＥＴ表面積は、２２〜３９ｍ２／ｇの範囲であった。図１に、本発明の方法を用いて作製した例示的粒子を示す。比較により、未加工パクリタキセルのＢＥＴ表面積は７．２５ｍ２／ｇと測定され（図２）、米国特許第５８３３８９１号および同第５８７４０２９号の方法に従って作製したパクリタキセル粒子は１１．３〜１５．５８ｍ２／ｇの範囲であった。本発明の方法を用いて得られた例示的粒子径を表１に示す。
【００４０】
【表１】
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【００４１】
未加工薬、粉砕薬物粒子および本発明の方法によって作製した薬物粒子のかさ密度、ＳＳＡおよび溶解速度に関する比較試験（上記の通りに実施したもの）を下の表２および３に記載する。パクリタキセル原料およびドセタキセル原料の溶解経時変化全体をそれぞれ表４および５に記載する。
【００４２】
【表２】
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【００４３】
【表３】
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【００４４】
【表４】
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【００４５】
【表５】
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【００４６】
本明細書に記載される構成は単に例示を目的とするものであることを理解するべきである。したがって、当業者には、代わりにほかの構成およびほかの要素（例えば、機械、インターフェース、機能、順序および機能のグループ分けなど）を用いることが可能であり、所望の結果に応じて一部の要素を完全に削除し得ることが理解されよう。さらに、記載されている要素の多くは、別個のもしくは分散した構成要素として、または任意の適切な組合せおよび位置でほかの構成要素とともに実施され得る機能的実体であり、また、独立した構造物として記載されているほかの構造要素を組み合わせてもよい。
【００４７】
ここまで種々の態様および実施形態を本明細書に開示してきたが、当業者にはこれ以外の態様および実施形態も明らかになるであろう。本明細書に開示される種々の態様および実施形態は説明を目的とするものであって、限定することを意図するものではなく、正確な範囲は、のちの請求項およびその請求項に権利が与えられる均等物の全範囲によって示される。このほか、本明細書で使用される用語は、単に特定の実施形態の説明を目的とするものであり、限定的なものではないことが理解されるべきである。
【００４８】
記載されている例には細部に多数の修正、変更および改変を施すことが可能であることから、上に記載されている事柄および添付図面に示されている事柄はいずれも、例示的なものであって、限定する意味を有するものではないと解釈されるべきであるものとする。さらに、以下の条項（および条項の任意の組合せ）が本記載の諸態様をさらに説明することが理解されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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