(57)【要約】  抗血管新生治療、例えば眼の血管新生または癌の治療、透過性亢進障害の治療、神経障害および神経変性障害の治療、疼痛の治療、線維症を治療または予防する方法、およびそのような方法における使用のための化合物が記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の血管新生の治療または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ：
【化１】
2018538357.tif 000033
式中、
Ｒ１は、ＣＦ３、水素、メチル、ＣＨＦ２、Ｃｌ、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、メチル、５もしくは６員芳香族ヘテロ環、フェニル、または縮合芳香族ヘテロ環（それぞれ１以上の置換基を有していてもよい）であり、Ｒ３は、１以上の置換基を有していてもよい５員芳香族ヘテロ環であるか、または、
Ｒ２は、メチル、６員芳香族ヘテロ環、フェニル、または縮合芳香族ヘテロ環（それぞれ１以上の置換基を有していてもよい）であり、Ｒ３は、１以上の置換基を有していてもよい縮合芳香族ヘテロ環である。
【請求項２】
前記化合物は式（Ｉａ）の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の使用のための化合物：
【化２】
2018538357.tif 000034
式中、
Ｒ１は、ＣＦ３、水素、メチル、ＣＨＦ２、Ｃｌ、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、メチル、５もしくは６員芳香族ヘテロ環、フェニル、または縮合芳香族ヘテロ環であり、それぞれ１以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ４は、水素または１以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｗは、ＣＨ、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｏ、ＮまたはＳであり； 
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＳである。
【請求項３】
Ｒ２は、以下の基（それぞれ１以上の置換基を有していてもよい）からなる群から選択される、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【化３】
2018538357.tif 000035
【請求項４】
Ｒ２は、それぞれ１以上の置換基を有していてもよいフラン−２−イル基またはピリジン−２−イル基、例えば、メチル置換基、テトラヒドロピラニル置換基またはピリジニル置換基を有するフラン−２−イル基である、請求項２または３に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
Ｚ＝ＣＨまたはＮである、請求項２または３に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、前記５員芳香族ヘテロ環が以下からなる群から選択されるように選択される、請求項２〜４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【化４】
2018538357.tif 000036
【請求項７】
Ｒ４は、水素である、請求項２〜６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
Ｒ４は、置換基を有していてもよいメチル基である、請求項２〜６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
Ｒ４は、フェニルまたは５もしくは６員芳香族ヘテロ環で置換されたメチル基である、請求項８に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、ＣＦ３、水素、メチル、ＣＨＦ２、Ｃｌ、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、メチル、６員芳香族ヘテロ環、フェニル、または縮合芳香族ヘテロ環であり、それぞれ１以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ３は、１以上の置換基を有していてもよい縮合芳香族ヘテロ環である、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、クマリニル基、キノリル基またはイソキノリル基である、請求項８に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、ＣＦ３またはＣｌである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
Ｒ２は、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、クマリニル基、キノリル基またはイソキノリル基である、請求項１〜３、５〜１２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
眼の血管新生の治療または予防が、加齢性黄斑変性の治療または予防を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
哺乳類被験体の抗血管新生の治療、例えば哺乳類被験体における癌の治療における使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
微小血管透過性亢進障害の治療または予防における、またはＶＥＧＦｘｘｘアイソフォームの血管新生促進透過性促進特性の調節における、または透過性の増加を伴わない上皮細胞の生存の支持における、または上皮濾過膜の穿孔の性質（例えば数密度および／またはサイズ）の減少における使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
神経障害および神経変性障害の予防または治療における使用のための、あるいはインビボもしくはインビトロの神経保護剤または神経再生剤としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
ＶＥＧＦＲ２媒介性非炎症性疼痛の治療または予防における使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
哺乳類被験体における線維症の治療または予防、例えば哺乳類被験体における特発性肺線維症の予防における使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ：
【化５】
2018538357.tif 000037
式中、
Ｒ１は、ＣＦ３、水素、メチル、ＣＨＦ２、Ｃｌ、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、メチル、５もしくは６員芳香族ヘテロ環、フェニル、または縮合芳香族ヘテロ環（それぞれ１以上の置換基を有していてもよい）であり、Ｒ３は、１以上の置換基を有していてもよい５員芳香族ヘテロ環であるか、または、
Ｒ２は、メチル、６員芳香族ヘテロ環、フェニル、または縮合芳香族ヘテロ環（それぞれ１以上の置換基を有していてもよい）であり、Ｒ３は、１以上の置換基を有していてもよい縮合芳香族ヘテロ環である。
【請求項２１】
前記化合物は式（Ｉａ）の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである、請求項２０に記載の化合物：
【化６】
2018538357.tif 000038
式中、
Ｒ１は、ＣＦ３、水素、メチル、ＣＨＦ２、Ｃｌ、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、メチル、５もしくは６員芳香族ヘテロ環、または縮合芳香族ヘテロ環であり、それぞれ１以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ４は、水素または１以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｗは、ＣＨ、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｏ、ＮまたはＳであり； 
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＳである。
【請求項２２】
Ｒ２は、以下からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【化７】
2018538357.tif 000039
【請求項２３】
Ｚ＝ＣＨまたはＮである、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、前記５員芳香族ヘテロ環が以下からなる群から選択されるように選択される、請求項２１または２２に記載の化合物。
【化８】
2018538357.tif 000040
【請求項２５】
Ｒ４は、水素である、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４は、置換基を有していてもよいメチル基である、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４は、フェニルまたは５もしくは６員芳香族ヘテロ環で置換されたメチル基である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１は、ＣＦ３、水素、メチル、ＣＨＦ２、Ｃｌ、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、メチル、６員芳香族ヘテロ環、フェニル、または縮合芳香族ヘテロ環であり、それぞれ１以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ３は、１以上の置換基を有していてもよい縮合芳香族ヘテロ環である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３は、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、クマリニル基、キノリル基またはイソキノリル基である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１は、ＣＦ３またはＣｌである、請求項２０〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２は、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、クマリニル基、キノリル基またはイソキノリル基である、請求項２０、２１、２４〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項２０〜３０のいずれか１項に記載の化合物、任意で１以上の他の活性成分および製薬上許容される担体を含む、薬剤組成物。
【請求項３３】
請求項２０〜３０のいずれか１項に記載の化合物、任意で１以上の他の活性成分および製薬上許容される担体を含む、眼内注射に適した形態の薬剤組成物。
【請求項３４】
請求項２０〜３０のいずれか１項に記載の化合物、任意で１以上の他の活性成分および製薬上許容される担体を含む、眼への局所投与に適した形態の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、抗血管新生の治療、および抗血管新生の治療、特に血管新生によって特徴づけられる状態、例えば加齢性黄斑変性および癌の治療における使用のための化合物に関する。
【０００２】
本発明はまた、透過性亢進障害（ｈｙｐｅｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の治療、および透過性亢進障害の治療における使用のための化合物に関する。
【０００３】
本発明はまた、例えば、アルツハイマー病などの神経障害および神経変性障害（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の治療、ならびに神経障害および神経変性障害の治療における使用のための化合物に関する。
【０００４】
本発明はまた、疼痛の治療、および疼痛の治療における使用のための化合物に関する。
【０００５】
本発明はまた、線維症、例えば特発性肺線維症を治療または予防する方法、およびそのような方法における使用のための化合物に関する。
【背景技術】
【０００６】
発明の背景
黄斑の中央領域に影響を与える視力喪失を引き起こす疾患である加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）は、５０歳以上の人々の失明の主要な原因である（Ｂｒｅｓｓｌｅｒ，２００４）。滲出性ＡＭＤは、主に黄斑の下の脈絡膜循環から生じ、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）によって特徴づけられる、ＡＭＤの最も重篤な形態である（Ｆｅｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４）。脈絡膜から網膜色素上皮（ＲＰＥ）への新生血管の異常増殖である（Ｐａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７）ＣＮＶは、最終的に光受容体の喪失、網膜剥離および高密度の黄斑瘢痕をもたらす、ＲＰＥの下に血液および漿液が漏出することにより視力喪失につながると考えられている（Ｆｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０００；Ｃａｍｐｏｃｈｉａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。血管新生および血管漏出の主要因子である（Ｄｖｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）は、ＣＮＶの進行中にアップレギュレートされ（Ｄ’Ａｍｏｒｅ，１９９４；Ｓｐｉｌｓｂｕｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０００；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）、滲出性ＡＭＤの治療のための主要な治療標的となっている。
【０００７】
ＶＥＧＦは、複数のアイソフォームのファミリーを形成するように選択的にスプライシングされた複合遺伝子であり（Ｌｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９；Ｊｉｎｇｊｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）、各アイソフォームは生物学的性質、活性および機能が異なる（Ｈｏｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１）。ほとんどの細胞は、ＶＥＧＦ１２１、ＶＥＧＦ１６５およびＶＥＧＦ１８９アイソフォームを一般に発現するが、ＶＥＧＦ１４５およびＶＥＧＦ２０６は比較的まれである。ＶＥＧＦアイソフォームの大部分は、エクソン１〜５（ＶＥＧＦ１１１は例外である（Ｍｉｎｅｕｒｅｔ  ａｌ．，２００７））を含むが、ヘパリン硫酸（ＨＳ）結合ドメインをコードするエクソン６および７の異なる部分を含む。
【０００８】
２００２年に、第８エクソンの差次的スプライシングが、近位スプライス部位（ＰＳＳ）から６６塩基下流の遠位スプライス部位（ＤＳＳ）まで示された（Ｂａｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｗｏｏｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。この領域の選択的スプライシングは、その抗血管新生特性で知られる第２のファミリーのアイソフォーム（ＶＥＧＦｘｘｘｂ）を生成した（Ｐｅｒｒｉｎｅｔ  ａｌ．，２００５）。国際公開第０３／０１２１０５号（その内容が全体として参照により本明細書中に組み込まれる）には、選択的にスプライシングされたアイソフォームおよびその治療的意義が記載されている。
【０００９】
病的な血管新生の間、血管新生促進性アイソフォームは、選択的にアップレギュレートされ（Ｂａｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｖａｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００８；Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）、ＶＥＧＦｘｘｘおよびＶＥＧＦｘｘｘｂが別個の調節経路を有しうることを示唆する。ＶＥＧＦ１６５ｂおよびＶＥＧＦ１２１ｂなどのこれらの抗血管新生アイソフォームは、眼内注射後に網膜および脈絡膜血管新生の動物モデルにおいて強力に抗血管新生性であることが示されており（Ｈｕａ  ｅｔ  ａｌ  ２００８）、内皮細胞および網膜上皮細胞の両方の細胞保護をもたらす（Ｍａｇｎｕｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０）。
【００１０】
２００４年１２月に新生血管ＡＭＤの治療にＦＤＡに承認された最初の治療は、ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦ１８９およびＶＥＧＦ２０６特異的アプタマーであるペガプタニブナトリウム（Ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ  Ｓｏｄｉｕｍ）（Ｍａｃｕｇｅｎ）であった。臨床試験中、ペガプタニブ（ｐｅｇａｐｔｉｎｉｂ）は用量依存的に重度の視力喪失のリスクを低下させ、新生血管ＡＭＤの進行を遅くしたが、視力の有意な改善をもたらさなかった。２００６年、新規なヒト化抗ＶＥＧＦ抗体フラグメントであるラニビズマブ（ルセンティス）が、新生血管ＡＭＤの治療にＦＤＡに承認された。その承認は、１年で、偽対照治療群での１１％と比較して、ルセンティス（０．５ｍｇ）で毎月治療を受けた患者の約９５％が視力を維持し（１５ｌｅｔｔｅｒ未満の喪失として定義される）、≦４０％は視力が改善した（１５ｌｅｔｔｅｒ以上の増加として定義される）、３つの臨床試験の結果に基づく（Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００６；Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００６；Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）。現在の治療計画では、毎月、眼内注射によるルセンティスの投与が必要である（Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９；Ｓｃｈｍｉｄｔ−Ｅｒｆｕｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。このような眼内注射は、眼内圧の上昇をもたらし（Ｇｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）、眼内炎およびその他の重篤な副作用の、小さいがリスクをもたらす（Ｊａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。さらに、ルセンティスが由来する抗ＶＥＧＦ抗体であるベビシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）は、ＶＥＧＦ１６５と同じ効力でＶＥＧＦ１６５ｂに結合し、したがって、血管新生促進性ＶＥＧＦアイソフォームおよび抗血管新生性ＶＥＧＦアイソフォームの両方を標的とすることが示された（Ｖａｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ  ２００８）。
【００１１】
ＶＥＧＦの抗血管新生性および血管新生性アイソフォームの両方が同じ遺伝子に由来するため、アイソフォームファミリーの制御は、選択的スプライシングの制御の結果である。本発明者らは最近、ＲＮＡ結合タンパク質であるＳＲＳＦ１（Ｎｏｗａｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００８；Ａｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）およびそのキナーゼであるＳＲＰＫ１（Ｓａｎｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）が細胞による近位スプライス部位の使用の決定の重要な要件として関与し、したがってＶＥＧＦの血管新生促進性アイソフォームを生成する（Ｎｏｗａｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００８；Ｎｏｗａｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）、近位スプライス部位でのＶＥＧＦのスプライシングを制御するいくつかの経路を同定した。ＳＲＰＫ１のノックダウンは、腫瘍におけるインビボでのＶＥＧＦ媒介性血管新生を強力に減少させ、ＳＲＰＫ１および２の阻害はインビボで血管新生を減少させた（Ａｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。
【００１２】
その開示が参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第２００８／１１０７７７号、国際公開第２００９／１０６８５５号、国際公開第２０１０／０５８２２７号、および国際公開第２０１１／１４８２００号には、ＶＥＧＦｘｘｘｂアイソフォームを選択して発現させる薬剤の治療的および他の生理学的使用が記載されている。ＳＲＰＫ阻害剤は原則としてそのような薬剤を構成しうる。
【００１３】
国際公開第２００５／０６３２９３号には、ＳＲＰＩＮ３４０およびその誘導体および類似体を含むＳＲＰＫ阻害剤のクラスが記載されている。
【００１４】
国際公開第２０１４／０６０７６３号には、特に、抗血管新生剤、神経保護剤、透過性亢進障害の治療または予防における使用のための薬剤、疼痛の治療のための薬剤として、および子癇前症のリスクの低減または治療のための薬剤として使用するためのＳＲＰＫ１を標的とするＳＲＰＫ阻害剤が記載されている。
【００１５】
ＶＥＧＦｘｘｘｂアイソフォームを発現させる薬剤の開発は、例えば新生血管ＡＭＤの治療だけでなく、ＶＥＧＦｘｘｘｂが関与する他の全ての疾患の治療の新しい時代を示す。
【００１６】
本発明は、特に抗血管新生剤として、神経保護剤、透過性亢進障害の治療または予防における使用のための薬剤、疼痛の治療のための薬剤として、および線維症の治療または予防の薬剤としての使用のためのＳＲＰＫ１を標的とする新規小分子阻害剤に部分的に基づく。本発明はまた、これらの低分子量化合物がＣＮＶの進行を阻害するために局所的に使用されうるという驚くべき知見に少なくとも部分的に基づいている。
【発明の概要】
【００１７】
発明の概要
第１形態において、本発明は、眼の血管新生の治療または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを提供する：
【００１８】
【化１】
2018538357.tif 000002
【００１９】
式中、
Ｒ１は、ＣＦ３、水素、メチル、ＣＨＦ２、Ｃｌ、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、メチル、５もしくは６員芳香族ヘテロ環、フェニル、または縮合芳香族ヘテロ環（それぞれ１以上の置換基を有していてもよい）であり、Ｒ３は、１以上の置換基を有していてもよい５員芳香族ヘテロ環であるか、または、
Ｒ２は、メチル、６員芳香族ヘテロ環、フェニル、または縮合芳香族ヘテロ環（それぞれ１以上の置換基を有していてもよい）であり、Ｒ３は、１以上の置換基を有していてもよい縮合芳香族ヘテロ環である。
【００２０】
本発明はまた、眼の血管新生の治療または予防における使用のための、式（Ｉａ）の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを提供する：
【００２１】
【化２】
2018538357.tif 000003
【００２２】
式中、
Ｒ１は、ＣＦ３、水素、メチル、ＣＨＦ２、Ｃｌ、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、メチル、５もしくは６員芳香族ヘテロ環、フェニル、または縮合芳香族ヘテロ環であり、それぞれ１以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ４は、水素または１以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｗは、ＣＨ、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｏ、ＮまたはＳであり； 
Ｚは、ＣＨ、ＮまたはＳである。
【００２３】
疑いを避けるために、下記式：
【００２４】
【化３】
2018538357.tif 000004
【００２５】
は、５員ヘテロ環が芳香族性および中性電荷のままである限り、上記で定義した範囲内で位置Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺに任意の置換パターンを有する５員芳香族ヘテロ環を指し、各原子は、その置換基が他に規定されていない任意の炭素原子について原子価を完成させる水素によって完全な原子価を有する。この定義は、式（Ｉａ）の中性化合物にのみ適用され、対応する塩はこの５員芳香族ヘテロ環に正電荷を生成しうることが理解されるであろう。
【００２６】
本発明の第１形態はまた、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物をそのような治療を必要とする被験体に投与することによる眼の血管新生の治療または予防のためのそれぞれの方法、および式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の、例えば局所的治療としての、眼の血管新生の治療または予防のための医薬品の調製におけるそれぞれの使用を提供する。
【００２７】
これらの式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物およびその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグは新規であり、化合物それ自体として（および本明細書中に記載される治療におけるその使用として）、本発明のさらなる形態を構成する。
【００２８】
したがって、本発明の第２形態は、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００２９】
本発明はまた、式（Ｉａ）の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００３０】
本発明で使用される化合物が、眼の血管新生の効果的な治療もしくは予防、または眼の血管新生の局所的な治療もしくは予防を可能にすることは、驚くべきことであり、先行技術からは予測できない。
【００３１】
新規化合物を含む薬剤組成物、ならびに新規化合物およびこれを含む薬剤組成物の抗血管新生治療（異常なまたは過剰の血管新生によって特徴づけられる障害および疾患の治療ならびに予防を含む）、透過性亢進障害の治療、神経障害および神経変性障害の治療、非炎症性疼痛の治療、ならびに線維症を治療または予防する方法における使用は、本発明のさらなる形態を構成する。
【００３２】
したがって、本発明はまた、必要とする患者に式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物を投与することを含む、（ｉ）本明細書中に定義される異常なまたは過剰の血管新生によって特徴づけられる障害および疾患を治療または予防する方法；（ｉｉ）本明細書中に定義される透過性亢進障害を治療または予防する方法；（ｉｉｉ）本明細書中に定義される神経障害および神経変性障害を治療または予防する方法；（ｉｖ）非炎症性疼痛を治療する方法；および（ｖ）線維症を治療または予防する方法を提供する。
【００３３】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の特定の化合物、および以下に議論する式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の好ましいまたは例示的なサブクラスは、本発明における使用のために特に言及されうる。
【００３４】
言及されうる式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の例としては、Ｒ１がＣＦ３またはＣｌである化合物が挙げられる。
【００３５】
特に言及される化合物は、Ｒ２が５または６員芳香族ヘテロ環、例えば、酸素含有５もしくは６員ヘテロアリール基または窒素含有５もしくは６員ヘテロアリール基、例えば、１以上の置換基を有していてもよいフラニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、またはピリジニル基であるものである。いくつかの例では、Ｒ２は、それぞれ１以上の置換基を有していてもよいフラン−２−イル基またはピリジン−２−イル基、例えば、テトラヒドロピラニル置換基またはピリジニル置換基を有するフラン−２−イル基である。いくつかの例では、Ｒ２は、２−ピリジル置換基を有するフラン−２−イル基でありうる。
【００３６】
いくつかの例において、Ｒ２は、１以上の置換基を有していてもよい縮合芳香族ヘテロ環である。例えば、Ｒ２は、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、クマリニル基、キノリル基またはイソキノリル基でありうる。
【００３７】
いくつかの例において、Ｒ２は、以下の基（それぞれ１以上の置換基を有していてもよい）からなる群から選択される。
【００３８】
【化４】
2018538357.tif 000005
【００３９】
式（Ｉ）の特に言及される化合物は、式（Ｉ）のＲ３が、５員芳香族ヘテロ環、例えば、それぞれ１以上のヘテロ原子をさらに有していてもよい酸素含有５員ヘテロアリール基または窒素含有５員ヘテロアリール基であるものである。例えば、式（Ｉ）のＲ３は、それぞれ１以上の置換基を有していてもよいフラニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、またはイミダゾリル基であるものである。
【００４０】
式（Ｉ）の特に言及される化合物は、式（Ｉａ）で表されるものである。特に、式（Ｉａ）の化合物としては、Ｚ＝ＣＨまたはＮであるものが挙げられる。式（Ｉａ）の他の特に言及される化合物は、Ｘ＝Ｃであるものである。式（Ｉａ）の他の特に言及される化合物は、Ｘ＝Ｎであるものである。環のヘテロ原子の性質を維持するために、任意のＷ、Ｘ、ＹまたはＺがＣまたはＣＨであるとき、他の残りの位置のうち少なくとも１つがＯ、ＮまたはＳを含むことが理解されるであろう。例えば、特に言及される化合物は、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、前記５員芳香族ヘテロ環が以下からなる群から選択されるように選択される、式（Ｉａ）の化合物である。
【００４１】
【化５】
2018538357.tif 000006
【００４２】
これらの化合物のＲ４は、水素または置換基を有していてもよいメチル基でありうる。例えば、Ｒ４は、本明細書中に記載されるように、フェニルまたは５もしくは６員芳香族ヘテロ環で置換されたメチル基でありうる。
【００４３】
特に言及される化合物は、Ｒ１がＣＦ３またはＣｌであり；Ｒ２が５または６員芳香族ヘテロ環であり；Ｒ１が水素またはメチルであり、Ｚ＝ＣＨまたはＮである式（Ｉａ）の化合物である。
【００４４】
式（Ｉ）の特に言及される化合物は、以下のものである：
Ｒ１は、ＣＦ３、水素、メチル、ＣＨＦ２、Ｃｌ、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、メチル、６員芳香族ヘテロ環、フェニル、または縮合芳香族ヘテロ環（それぞれ１以上の置換基を有していてもよい）であり；
Ｒ３は、１以上の置換基を有していてもよい縮合芳香族ヘテロ環である。
【００４５】
これらのうち、式（Ｉ）の特に言及される化合物は、Ｒ２が窒素含有６員芳香族ヘテロ環、例えば２−、３−、または４−ピリジル基であり、Ｒ３がインドリル基、イソインドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、クマリニル基、キノリル基またはイソキノリル基である化合物である。
【００４６】
式（Ｉ）の特に言及される化合物は、Ｒ２が２−ピリジル基であり、Ｒ３がインドリル基、イソインドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、クマリニル基、キノリル基またはイソキノリル基である化合物である。
【００４７】
一例では、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−（２−（４−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミドではない。
【００４８】
特定の化合物としては、以下が挙げられる：
Ｎ−（２−（４−（フラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチルフラン−２−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（２−（４−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（２−（４−（（フラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（チアゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（チアゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（オキサゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（オキサゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（２−（４−（チアゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）フラン−２−カルボキサミド
５−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（４−（チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
５−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（４−（チアゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
５−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（４−（チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（フラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（フラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピコリンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（フラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（４−（チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（４−（チアゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（４−（チアゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（４−（フラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（２−（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（４−（フラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（フラン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（４−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（フラン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（フラン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチルフラン−２−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（２−（４−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（フラン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（４−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；  
Ｎ−（２−（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（４−（フラン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（イソオキサゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（４−（イソオキサゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（イソオキサゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（イソオキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（イソオキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（イソオキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（４−（イソオキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（イソオキサゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（２−（４−（チアゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（４−（フラン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（４−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−（２−（４−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、ＳＲＰＫ１特異的阻害剤であり、したがって、ＳＲＰＫ１が関与する任意の疾患または状態を治療または予防する方法において使用されうる。そのような状態および治療を以下に記載する。
【００５０】
抗血管新生治療
本発明の化合物は、抗血管新生治療に使用することができる。抗血管新生治療には、好ましくは、異常な血管新生または血管新生促進性ＶＥＧＦアイソフォーム（ＶＥＧＦｘｘｘ）の異常な過剰産生に関連する任意の疾患または障害の治療または予防が含まれる。このような疾患および障害としては、例えば、血管疾患（例えば、血管収縮および血管収縮によって特徴づけられる疾患、および心血管疾患）、悪性および良性新生物（例えば、血管新生依存性癌、例えば腫瘍性癌）、腫瘍転移、炎症性障害、糖尿病、糖尿病性網膜症および糖尿病の他の合併症（例えば、糖尿病性血管新生）、トラコーマ、水晶体後過形成、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、血管腫、移植された角膜組織の免疫拒絶、眼の損傷または感染に関連する角膜の血管新生、オスラー・ウェーバー症候群、心筋血管新生、創部の肉芽形成、毛細血管拡張、血友病性関節、血管線維腫、毛細血管拡張性乾癬の強皮症、化膿性肉芽腫、ルベオーシス、肥満、関節炎（例えば、関節リウマチ）、造血、脈管形成、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、新生内膜過形成、乾癬、多毛症および増殖性網膜症が挙げられる。本発明に係る抗血管新生治療はまた、健康な被験体に対して行われる非治療的処置、例えば美容目的のために血管発生を阻害するための処置も含みうる。異常な血管新生に関連する疾患および障害、ならびに抗血管新生治療についてのさらなる詳細については、その内容が参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第２００８／１１０７７７号を参照されたい。
【００５１】
特に、本発明の化合物は、網膜血管新生もしくは脈絡膜血管新生もしくは加齢性黄斑変性を含みうる、眼の血管新生の治療または予防に使用することができる。加えて、本発明の化合物は、悪性新生物または癌、例えば前立腺癌、黒色腫、大腸癌および乳癌の治療または予防に使用することができる。
【００５２】
微小血管透過性亢進障害、上皮細胞の生存障害および上皮濾過膜の穿孔の障害
ＳＲＰＫ１阻害剤としての本発明の化合物はまた、選択的にスプライシングされたＶＥＧＦｘｘｘｂアイソフォームが関与する他の障害の治療において治療剤として使用することもできる。例えば、ＶＥＧＦｘｘｘｂは、微小血管透過性亢進障害、上皮細胞の生存障害および上皮濾過膜の穿孔の障害に対して活性であることが、その内容が参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第２０１０／０５８２２７号に示されている。
【００５３】
微小血管透過性亢進障害、ＶＥＧＦｘｘｘアイソフォームの血管新生促進透過性促進特性の調節の障害、上皮細胞の生存および透過性の障害、および／または上皮濾過膜の穿孔の性質（例えば数密度および／またはサイズ）の障害は、多くの重大な医学的状態の根底にある。
【００５４】
このような状態の例としては、例えば、タンパク尿、尿毒症、微量アルブミン尿、低アルブミン血症、腎臓の過剰濾過、ネフローゼ症候群、腎不全、肺高血圧症、毛細血管透過性亢進、微細動脈瘤、浮腫および糖尿病の血管合併症などが挙げられる。
【００５５】
このような糖尿病の血管合併症の例としては、例えば、増殖性および非増殖性の両方の糖尿病性網膜症、ならびに糖尿病性腎症が挙げられる。糖尿病の血管合併症は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病のいずれかと関連しうる。
【００５６】
微小血管透過性亢進障害は、特に腎障害、例えばＧＦＢの透過性障害、例えば有足細胞の透過性障害でありうる。
【００５７】
上皮細胞の生存を支持するための治療が有効である障害の例は、以下の通りである：
急性肺線維性疾患、成人呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、進行がん、アレルギー性呼吸器疾患、肺胞の損傷、血管新生、関節炎、腹水、喘息、やけどの後の喘息または浮腫、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、骨吸収、表皮下水疱形成に関連する水疱性障害（水疱性類天疱瘡を含む）、心血管疾患、糸球体またはメサンギウム細胞の増殖に関連する特定の腎疾患、慢性およびアレルギー性炎症、慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、角膜血管新生、角膜疾患、冠状動脈および脳の側副血管新生、冠状動脈再狭窄、心臓病の後の損傷、疱疹状皮膚炎、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、エンドトキシンショック、多形性紅斑、線維症、糸球体腎炎、糸球体腎炎、移植片拒絶、グラム陰性敗血症、血管腫、肝硬変、肝不全、帯状疱疹、宿主対移植片反応（腎臓、肝臓、心臓、および皮膚の虚血再灌流障害および同種移植の拒絶反応）、感染における創傷治癒障害、単純ヘルペスによる感染、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）からの感染、炎症、癌、炎症性大腸炎（クローン病および潰瘍性大腸炎）、炎症性状態、ステント内再狭窄、ステント内狭窄、虚血、虚血性網膜静脈閉塞症、虚血性網膜症、カポジ肉腫、ケロイド、急性炎症の間の肝臓疾患、肺同種移植片拒絶（閉塞性気管支炎）、リンパ悪性腫瘍、未熟児網膜黄斑変性症、骨髄異形成症候群、心筋血管新生、血管新生緑内障、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、閉塞性細気管支炎、眼の状態または疾患、網膜血管増殖に関連する眼の疾患、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、変形性関節症、卵巣過剰刺激症候群、パジェット病、膵炎、天疱瘡、多発性嚢胞腎疾患、ポリープ、閉経後骨粗しょう症、子癇前症、乾癬、肺浮腫、肺線維症、肺サルコイドーシス、再狭窄、再狭窄、網膜症（糖尿病性網膜症を含む）、未熟児および加齢性網膜黄斑変性症、関節リウマチ、関節リウマチ、ルベオーシス、サルコイドーシス、敗血症、脳卒中、滑膜炎、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、血栓性微小血管症候群、移植拒絶、外傷、腫瘍関連血管新生、人工血管の再狭窄、人工血管の再狭窄、フォン・ヒッペル・リンドウ病、創傷治癒。
【００５８】
本発明は、黄斑ジストロフィーの治療に使用することができる。これには以下のものが含まれる：スタルガルト病／黄色斑眼底；スタルガルト様黄斑ジストロフィー；スタルガルト様黄斑ジストロフィー；常染色体優性“ｂｕｌｌ’ｓｅｙｅ”黄斑ジストロフィーベスト黄斑ジストロフィー；成人卵黄様ジストロフィー；パターンジストロフィー；Ｄｏｙｎｅ蜂巣状網膜ジストロフィー；ノースカロライナ黄斑ジストロフィー；ＭＣＤＲ１に似た常染色体優性黄斑ジストロフィー；難聴に関連するノースカロライナ様黄斑ジストロフィー；進行性二病巣性網脈絡膜萎縮；ソースビー眼底ジストロフィー；中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー；優性嚢胞様黄斑ジストロフィー；若年性網膜分離症；オカルト黄斑ジストロフィー；非家族性泌尿器黄斑ジストロフィー。
【００５９】
前記疾患は、特に、網膜上皮の障害、例えば、地理的萎縮、または加齢性黄斑変性でありうる。
【００６０】
微小血管透過性亢進障害、上皮細胞の生存の障害および上皮濾過膜の穿孔の障害、ならびにその治療のさらなる詳細については、その内容が参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第２０１０／０５８２２７号を参照されたい。
【００６１】
神経障害および神経変性障害
ＳＲＰＫ１阻害剤としての本発明の化合物はまた、選択的にスプライシングされたＶＥＧＦｘｘｘｂアイソフォームが関与する他の障害の治療において治療剤として使用することもできる。例えば、ＶＥＧＦｘｘｘｂが神経保護効果および神経再生効果を有することが、その内容が参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第２００９／１０６８５５号に示されている。
【００６２】
本発明に従って治療または予防される神経障害としては、神経因性疼痛ならびに糖尿病性および他の神経障害が挙げられる。本発明に従って治療または予防される神経変性障害としては、認知タイプおよび非認知タイプの神経変性、神経筋変性、運動感覚神経変性、および眼の神経変性が挙げられる。
【００６３】
ＶＥＧＦｘｘｘｂファミリーのタンパク質の活性は、上記の状態および障害を積極的に予防し、積極的に逆転させることが予測される。
【００６４】
さらに、軽度の認知機能障害は、健康な人の特定のクラス、例えば、高齢者、ストレス下の人、疲れた人または疲れ切った人の正常な状態と関連することが多いため、本発明はまた、健康な人の思考、記憶、学習、集中および推論を含む、認知機能および行動を調節または正常化するための非治療的な処置に適用することができる。
【００６５】
さらにまた、神経再生は、精神または行動の異常を有する被験体における脳神経ネットワークの正常化を助けることができるため、これが１以上の認識された精神状態として診断可能であるか否かにかかわらず、本発明はまた、認知および行動を正常な状態へ調節するために、精神障害を有する人の治療に、および身体的に健康な人の非治療的な処置に適用することができる。
【００６６】
例えば、本発明は、疼痛（例えば、神経因性疼痛）、認知症、加齢性認知機能障害、アルツハイマー病、アルツハイマー型老年認知症（ＳＤＡＴ）、レヴィー小体型認知症、血管性認知症、パーキンソン病、脳炎後のパーキンソン病、うつ病、統合失調症、筋ジストロフィー（顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィーおよびブルース型筋ジストロフィー、フックス型ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、角膜ジストロフィー、反射性交感神経性ジストロフィー症候群（ＲＳＤＳＡ）、神経血管ジストロフィーを含む）、重症筋無力症、ランバートイートン病、ハンチントン病、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む）、多発性硬化症、起立性低血圧、例えば打撃の後または事故の後の外傷性神経障害または神経変性（例えば、外傷性頭部損傷または脊髄損傷）、バッテン病、コケイン症候群、ダウン症候群、大脳皮質基底核神経節変性症、多系統萎縮症、脳萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、歯状核萎縮症、淡蒼球ルイ体萎縮症、球脊髄萎縮、視神経炎、硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、注意欠陥障害、ポストウイルス性脳炎、ポストポリオ症候群、ファール症候群、ジュバート症候群、ギラン・バレー症候群、脳回欠損、モヤモヤ病、神経細胞移動障害、自閉症症候群、ポリグルタミン病、ニーマン・ピック病、進行性多巣性白質脳症、偽脳腫瘍、レフサム病、ツェルヴェーガー症候群、核上まひ、フリードライヒ失調症、脊髄小脳変性症２型、レット症候群、シャイ・ドレーガー症候群、結節硬化、ピック病、慢性疲労症候群、ニューロパチー（遺伝性ニューロパシー、糖尿病性ニューロパチーおよび有糸分裂性ニューロパチーを含む）、プリオン系神経変性（クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、変異型ＣＪＤ、新変異型ＣＪＤ、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、ＧＳＳ、ＦＦＩ、クルーおよびアペル症候群を含む）、ジョセフ病、急性散在性脳脊髄炎、くも膜炎、中枢神経系の血管病変、四肢の神経機能の喪失、シャルコー・マリー・ツース病、クラッベ病、白質ジストロフィー、心不全の罹患しやすさ、喘息、てんかん、聴覚神経変性、黄斑変性、色素性網膜炎および緑内障誘発性視神経変性の治療または予防のために提供される。
【００６７】
一般的に言えば、心の障害は、関連する行動または思考が個体に重大な苦痛を引き起こしたり、日常の機能を破壊しない限り、「精神障害（ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」と診断されない。したがって、診断可能な障害と、類似しているがそれほど重大ではない、または破壊的ではない心理学的機能との間に境界線があり、上記心理学的機能の治療は非治療的と考えられるべきである（下記参照）。
【００６８】
本発明に関連する精神障害の例としては、特に制限されないが、不安障害（例えば、急性ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、特定恐怖症、強迫神経症、性的不安障害、心的外傷後ストレス、身体醜形障害、および全般性不安障害）、小児期障害（例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アスペルガー障害、自閉性障害、行為障害、反抗挑戦性障害、分離不安障害およびトゥレット障害）、摂食障害（例えば、神経性食欲不振および神経性過食症）、気分障害（例えば、うつ病、大うつ病性障害、双極性障害（躁うつ病）、季節性情動障害（ＳＡＤ）、気分循環性障害および気分変調障害）、睡眠障害、認知精神障害（例えば、せん妄、健忘障害）、人格障害（例えば、妄想性人格障害、分裂病質人格障害、統合失調性人格障害、反社会性人格障害、境界性人格障害、演技性人格障害、自己愛性人格障害、回避性人格障害、依存性人格障害および強迫性人格障害）、精神病性障害（例えば、統合失調症、妄想性障害、簡単な精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、および共有精神病性障害）、ならびに物質関連障害（例えば、アルコール依存症、アンフェタミン依存症、大麻依存症、コカイン依存症、幻覚剤依存症、吸入依存症、ニコチン依存症、オピオイド依存症、フェンシクリジン依存症および鎮静依存症）が挙げられる。
【００６９】
神経障害および神経変性障害ならびにその治療に関するさらなる詳細については、その内容が参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第２００９／１０６８５５号を参照されたい。
【００７０】
疼痛の治療
ＳＲＰＫ１阻害剤としての本発明の化合物はまた、選択的にスプライシングされたＶＥＧＦｘｘｘｂアイソフォームが関与する他の障害の治療において治療剤として使用することもできる。例えば、ＶＥＧＦｘｘｘｂが哺乳動物におけるＶＥＧＦＲ２媒介性非炎症性疼痛に対して鎮痛効果を有することが、その内容が参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第２０１１／１４８２００号に示されている。
【００７１】
本発明に従って治療または予防されるＶＥＧＦＲ２媒介性非炎症性疼痛としては、ＶＥＧＦＲ２受容体が疼痛の原因または伝達に関与する非炎症性神経障害性および侵害受容性疼痛が挙げられる。例えば、本発明による化合物は、非炎症性アロディニアおよび疼痛に対して活性（抗アロディニアおよび鎮痛活性）を有すると予測される。このタイプの疼痛状態には、間欠的または一定の形態の慢性疼痛が含まれる。このような疼痛状態としては、例えば、腰痛、神経痛、非定型顔面痛などの非定型痛、手術後、損傷後に見られる疼痛（例えば、神経損傷を引き起こす手術または損傷の後）または、細胞傷害もしくは放射線療法などの癌もしくは癌の治療に関連する疼痛、または、糖尿病に関連するニューロパチー（糖尿病性ニューロパチー、インスリン神経炎）、または、他の全身もしくは自己免疫疾患もしくは病理、またはその治療、アルコール依存症もしくはＨＩＶ感染、加齢性ニューロパチー、または起源が不明のニューロパチーが挙げられる。
【００７２】
ＶＥＧＦＲ２アゴニスト、例えばＶＥＧＦｘｘｘｂファミリーのタンパク質の活性は、ＶＥＧＦＲ２媒介性非炎症性疼痛を積極的に防止し、積極的に逆転させることが予測される。
【００７３】
しかしながら、ＶＥＧＦｘｘｘｂファミリーのタンパク質の抗血管新生活性の観点から、本発明の化合物の使用は、血管新生の可能な阻害が患者に有害ではない状況での疼痛に限定されるであろう。
【００７４】
本発明で使用される化合物は、前記１以上の異なる疼痛治療剤で治療（または同時治療）を受ける被験体の疼痛に対する感受性を正常化する目的で、１以上の異なる疼痛治療剤を併用して採用されうる。「正常化」という用語は、被験体の疼痛感受性を正常なレベルに向かって動かすことを意味し、１以上の異なる疼痛治療剤が痛みに対する感覚または感受性の過度の減少を引き起こす場合には、感受性の増強を含みうる。１以上の異なる疼痛治療剤は、現在知られているかまたは考案されていない疼痛治療剤から選択されうる。このような選択は、十分に当業者の技術の範囲内である。このような併用治療は、被験体の特定の状態および必要性にしたがって、被験体における疼痛感受性の精密な制御および全体的な副作用の最小化を可能にしうる。
【００７５】
疼痛およびその治療のさらなる詳細については、その内容が参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第２０１１／１４８２００号を参照されたい。
【００７６】
線維症
ＳＲＰＫ１阻害剤としての本発明の化合物はまた、選択的にスプライシングされたＶＥＧＦｘｘｘｂアイソフォームが関与する他の障害の治療において治療剤として使用されうる。例えば、ＶＥＧＦｘｘｘｂは、線維症に関連する疾患、例えば、過剰な線維芽細胞産生を介して肺の瘢痕を引き起こす状態である、特発性肺線維症を予防することが示されている。ニンテダニブなどの抗ＶＥＧＦ剤は肺線維症の治療に有効であることが示されているため、本発明の化合物もまた、その選択的スプライシングを引き起こしてＶＥＧＦｘｘｘａのレベルを低下させ、ＶＥＧＦｘｘｘｂのレベルを上昇させる能力によって、肺線維症、例えば特発性肺線維症を予防する方法における使用を見出した。したがって、本発明はまた、必要とする被験体に式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物を投与することによって、線維症、例えば肺線維症を予防または治療する方法を提供する。
【００７７】
活性化合物
本発明の化合物は、式（Ｉ）によって定義された通りであり、キナーゼＳＲＰＫ１の阻害剤であることが示されており、したがって、本明細書に記載されるように、ＶＥＧＦｘｘｘｂおよび／またはＳＲＰＫ１が関与することが示されている疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、ＳＲＰＫ１特異的阻害剤であってもよい。
【００７８】
本発明の化合物は、任意の公知の方法によって合成することができる。例示的な合成を以下の実施例に記載する。
【００７９】
同時投与
本発明の化合物は、必要に応じて、１以上のさらなる活性薬剤、例えば、特に制限されないが、コリンエステラーゼ阻害剤、ドーパミンアゴニスト（例えばＬ−ドーパ）、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、抗コリン薬、アセチルコリンアゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＡＭＰＡ受容体アゴニスト、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、β−アドレナリン受容体アゴニスト、ジゴキシン、ドブタミン、抗炎症薬、神経栄養因子、スタチン、アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、アルドース還元酵素阻害剤、免疫調節剤、カンナビノイドアゴニスト、インターフェロンまたは三環系抗うつ剤から選択される１以上と同時投与されうる。
【００８０】
定義
本明細書の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の定義において：
「Ｃ１−６アルキル基」は、１〜６の炭素からなる脂肪族炭化水素から任意の水素原子を除いて得られる１価の基である、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味する。具体的には、Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基が挙げられる。
【００８１】
「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、環を構成する原子の少なくとも１つ、例えば１つまたは２つがヘテロ原子である、環内に二重結合を含んでいてもよい芳香族環または非芳香族環を指す。
【００８２】
「芳香族ヘテロ環」または「ヘテロ芳香族環」は、環を構成する原子の少なくとも１つ、例えば１つまたは２つがヘテロ原子である、非局在化電子構造を含む単一の芳香族環を指す。
【００８３】
「窒素含有ヘテロ環」または「１以上の窒素原子を含むヘテロ環基」は、環内に二重結合を含みうる芳香族環または非芳香族環を指し、ここで、環を構成する原子のうち少なくとも１つ、例えば１つまたは２つが窒素原子である。
【００８４】
「酸素含有ヘテロ環」または「１以上の酸素原子を含むヘテロ環基」は、環内に二重結合を含みうる芳香族環または非芳香族環を指し、ここで、環を構成する原子のうち少なくとも１つ、例えば１つまたは２つは酸素原子である。
【００８５】
「ヘテロ原子」は、硫黄原子、酸素原子、または窒素原子を意味する。
【００８６】
「窒素含有５または６員芳香族ヘテロ環」または「窒素含有５または６員ヘテロ芳香族基」は、５または６の原子が環を構成し、環を構成する原子の少なくとも１つは窒素原子であり、窒素原子以外の１以上のヘテロ原子がさらに含まれていてもよい、単一の芳香族環を意味する。具体的には、窒素含有５または６員芳香族ヘテロ環としては、例えば、ピロール環、イミダゾール環、トリアゾール環、ジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、およびピラジン環が挙げられる。
【００８７】
「窒素含有５または６員ヘテロアリール基」は、上記で定義した「５または６員芳香族ヘテロ環」から１または２の任意の水素原子を除くことによって得られる１価または２価の基をいう。具体的には、窒素含有５または６員ヘテロアリール基としては、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、およびピラジニル基が挙げられる。
【００８８】
「酸素含有５または６員芳香族ヘテロ環」または「酸素含有５または６員ヘテロアリール環」は、５または６の原子が環を構成し、環を構成する原子の少なくとも１つは酸素原子であり、酸素原子以外の１以上のヘテロ原子がさらに含まれていてもよい、単一の芳香族環を意味する。具体的には、酸素含有５または６員芳香族ヘテロ環としては、例えば、フラン環またはピラン環が挙げられる。
【００８９】
「酸素含有５または６員ヘテロアリール基」は、上記で定義した「酸素含有５または６員芳香族ヘテロ環」から１または２の任意の水素原子を除くことによって得られる１価または２価の基をいう。具体的には、「酸素含有５または６員ヘテロアリール基」としては、例えば、フラニル基およびピラニル基が挙げられる。
【００９０】
「縮合芳香族ヘテロ環」は、芳香族ヘテロ環部分がベンゼン環のような芳香族環と縮合した、例えばオルト縮合した環構造を意味する。芳香族ヘテロ環部分は、上記で定義した芳香族ヘテロ環であってもよい。
【００９１】
「縮合芳香族ヘテロ環基」は、上記で定義した「縮合芳香族ヘテロ環」から１または２の任意の水素原子を除くことによって得られる１価または２価の基を意味する。芳香族ヘテロ環部分は、上記で定義したヘテロ環基である。
【００９２】
縮合芳香族ヘテロ環基としては、例えば、インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、クマリニル基、キノリル基、イソキノリル基、および１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基が挙げられる。
【００９３】
「酸素含有５または６員非芳香族ヘテロ環」は、例えばテトラヒドロフラン環またはテトラヒドロピラン環などの１以上のヘテロ原子を含む飽和炭素環を意味する。
【００９４】
「酸素含有５または６員非芳香族ヘテロ環基」は、上記で定義した４〜８員のヘテロ環から１または２の任意の水素原子を除くことによって得られる１価または２価の基をいう。具体的には、「４〜８員非芳香族ヘテロ環基」は、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基を意味しうる。ここで、「ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基」は、上記で定義した「Ｃ１−６アルキル基」の少なくとも１つの任意の水素原子が上記で定義した「ハロゲン原子」で置換された基を意味する。ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、およびモノフルオロメチル基が挙げられる。
【００９５】
ここで、「１以上の置換基を有していてもよい」という表現は、ある基または化合物が、第一には置換されていないが、置換可能な位置に１以上の置換基の任意の選択または組み合わせを有していてもよいことを意味する。具体的には、置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メルカプト、ニトロ、シアノ、ホルミル、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）、Ｃ１−６チオアルキル（例えば、チオメチル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、またはＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）の１以上で置換された、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メルカプト、ニトロ、シアノ、ホルミル、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−６チオアルキル（例えば、チオメチル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ベンジル、ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、フェニル、またはＣ６−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはベンジルまたはフェニルまたはヘテロアリール（例えば、ピリジル）の１以上から選択される原子または基が挙げられる。
【００９６】
「Ｃ２−６アルケニル基」は、２〜６の炭素を含む直鎖状または分岐状のアルケニル基を意味する。具体的には、Ｃ２−６アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、およびヘキセニル基が挙げられる。
【００９７】
「Ｃ２−６アルキニル基」は、２〜６の炭素を含む直鎖状または分枝状のアルキニル基をいう。具体的には、Ｃ２−６アルキニル基としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、およびヘキシニル基が挙げられる。
【００９８】
「Ｃ１−６アルコキシ基」は、上記で定義した「Ｃ１−６アルキル基」が結合したオキシ基をいう。具体的には、Ｃ１−６アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、および２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基が挙げられる。
【００９９】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」は、上記で定義した「Ｃ１−６アルキル基」が結合したチオ基をいう。具体的には、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基、２−プロピルチオ基、ブチルチオ基、およびペンチルチオ基が挙げられる。
【０１００】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」は、上記で定義した「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合したカルボニル基を意味する。具体的には、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１−プロピルオキシカルボニル基、および２−プロピルオキシカルボニル基が挙げられる。
【０１０１】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」は、上記で定義した「Ｃ１−６アルキル基」が結合したスルホニル基を意味する。具体的には、Ｃ１−６アルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、１−プロピルスルホニル基、および２−プロピルスルホニル基が挙げられる。
【０１０２】
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を指す。
【０１０３】
「Ｃ６−１０シクロアルキル」は、６〜１０の炭素原子を含む非芳香族環状炭化水素基を指す。具体的には、「Ｃ６−１０シクロアルキル」基としては、例えば、シクロヘキシル基、およびデカリン基が挙げられる。
【０１０４】
「Ｃ６−１０アリール基」は、６〜１０の炭素原子を含む芳香族環状炭化水素基を指す。具体的には、「Ｃ６−１０アリール基」としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、および２−ナフチル基が挙げられる。
【０１０５】
「塩」は、本発明に係る化合物で形成される製薬上許容される塩であれば特に限定されない。このような塩としては、例えば、無機酸塩、有機塩、無機塩基塩、有機塩基塩、および酸性または塩基性アミノ酸塩が挙げられる。好ましい無機酸塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩が挙げられる。好ましい有機塩の例としては、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
【０１０６】
好ましい無機塩基塩の例としては、ナトリウム塩およびカリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、およびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；ならびにアンモニウム塩が挙げられる。好ましい有機塩基塩の例としては、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩が挙げられる。好ましい酸性アミノ酸塩の例としては、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩が挙げられる。好ましい塩基性アミノ酸塩の例としては、アルギニン塩、リシン塩、オルニチン塩が挙げられる。
【０１０７】
空気中に放置すると、本発明の化合物は、水分を吸収することがあり、吸収された水に結合したり、水和物に変換されることがある。このような水和物もまた本発明に含まれる。
【０１０８】
さらに、本発明の化合物は、いくつかの他の溶媒を吸収して溶媒和物に変換されることがある。このような溶媒和物もまた本発明に含まれる。
【０１０９】
原則として、任意の有機溶媒を用いて、本発明の化合物の溶媒和物を調製することができる。
【０１１０】
溶媒和物は、１以上の有機溶媒と共に水も含んでもよい。
【０１１１】
したがって、例えば、溶媒は、ケトン、アルコール、エーテル、エステル、芳香族溶媒、および可能であれば、これらの互いの混合物、他の有機溶媒および／または水との混合物から選択することができる。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容されるプロドラッグの形態は本発明において用いられうる。「製薬上許容されるプロドラッグ」は、健全な医学的判断および獣医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適した、合理的な利益／リスク比に相応し、それらの意図された用途に有効である、化合物（可能な場合には化合物の両性イオン形態を含む）のプロドラッグを意味する。「プロドラッグ」の用語は、インビボで迅速に変換されて、例えば血液中での加水分解によって、上記式の親化合物を生じる化合物を意味する。インビボで代謝的切断により迅速に変換されうる官能基は、カルボキシル基と反応性を有する基のクラスを形成する。化合物の代謝的切断可能な基がインビボで切断される容易さのため、このような基を有する化合物はプロドラッグとして作用する。プロドラッグの徹底的な議論は、参照により本明細書中に組み込まれる、以下の文献において提供される：Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed. , Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, p. 309-396,1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed. , Chapter 5; Design and Applications of Prodrugs p. 113-191, 1991 ; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, p. l-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285,1988 ; Chem. Pharm. Bull. , N. Nakeya et al, 32, p. 692,1984 ; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T.  Higuchi and V. Stella, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987。
【０１１３】
組成物および投与
本発明に係る化合物は、活性薬剤および任意の適切な追加成分を含む組成物の形態で投与されうる。前記組成物は、例えば、局所投与（例えば、点眼薬またはクリームまたはローションとして）または腸内投与（例えば、錠剤またはカプセルまたはドロップとして）または非経口投与（例えば、注射、移植または注入）に適した薬剤組成物（薬剤）でありうる。または、前記組成物は、例えば、食品、食品サプリメント、飲料または飲料サプリメントでありうる。
【０１１４】
本発明の文脈において、用語「薬剤組成物」または「薬剤（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）」は、活性薬剤（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）を含み、さらに１以上の製薬上許容される担体を含む組成物を意味する。組成物は、投与方法および剤形の性質に応じて、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤、香料、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤および分散剤から選択される成分をさらに含んでもよい。組成物は、例えば、錠剤、糖衣錠、粉末、エリキシル、シロップ、懸濁液を含む液体調製物、スプレー、吸入剤、錠剤、ロゼンジ、エマルジョン、溶液、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤および坐剤、ならびにリポソーム調製物を含む注射用液体調製物の形態をとりうる。技術および製剤は、一般に、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., Easton, PAの最新版に示されている。
【０１１５】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、およびエマルションが挙げられる。一例として、非経口注射または局所投与用の水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。液体調製物はまた、水性ポリエチレングリコール溶液の溶液に処方されうる。
【０１１６】
また、使用の直前に、局所、経口または非経口投与のための液体形態の調製物に変換されることを意図した固体形態の調製物も含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルションが挙げられる。これらの特定の固体形態の調製物は、単位用量形態で提供されるのが最も便利であり、したがって単一の液体容量単位を提供するために使用される。または、液体形態に変換した後、シリンジ、ティースプーン、または他の計量容器または装置を用いて所定の体積の液体形態の調製物を計量することによって複数の個々の液体の用量が得られるように、十分な固体が提供されうる。液体形態に変換されることを意図した固体形態の調製物は、活性物質に加えて、香料、着色剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含みうる。液体形態の調製物を調製するために使用される液体は、水、等張水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコールなど、およびこれらの混合物でありうる。当然のことながら、使用される液体は、投与経路に関して選択され、例えば、大量のエタノールを含む液体調製物は、局所的または非経口の使用には適していない。
【０１１７】
前記組成物は、局所適用を意図した製剤であってもよい。前記製剤は、放出と、したがって局所適用後の活性薬剤の利用可能性を制御するためのゲル化製剤でありうる。前記製剤は、１以上のゲル化剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有してもよい。前記製剤は、１以上の界面活性剤、例えば、非イオン性液体ポリマー（例えば、チロキサポール、およびＢＡＳＦ社製Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）ポロキサマー）を含んでもよい。前記製剤は、１以上の可溶化剤、例えばデキストロースまたはソルビトールを含有してもよい。前記製剤は、１以上の抗菌剤または防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウムを含有してもよい。上記のゲル化剤、界面活性剤、可溶化剤および抗菌剤は、純粋に例として列挙されており、これらの機能を果たす他の薬剤が知られていることは理解されよう。
【０１１８】
投与量は、患者の要求、治療される状態の重篤度、および使用される化合物に依存して変化しうる。特定の状況のための適切な投与量の決定は、当業者の技術範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量よりも少ないより少ない投与量で開始される。その後、状況下での最適効果に達するまで、投与量を少しずつ増加させる。便宜上、必要であれば、１日の総投与量を分割し、１日の間に分けて投与してもよい。
【０１１９】
活性薬剤の投与のための用法は、例えば１μｇまで、例えば５００ｎｇまで、例えば５０ｎｇまで、例えば２０ｎｇ未満の活性薬剤の総用量を、例えば１〜１４日の投与期間で含みうる。例えば、１８ｎｇ未満、１７ｎｇ、１６ｎｇ、１５ｎｇ、１４ｎｇ、１３ｎｇ、１２ｎｇ、１１ｎｇまたは１０ｎｇの総用量が投与されうる。
【０１２０】
活性薬剤の投与のための用法は、例えば、１０μｇまで、例えば５ｍｇまで、例えば５００ｎｇまで、例えば２００ｎｇ未満の活性薬剤の総用量を、例えば１〜１４日の投与期間で含みうる。例えば１日から１４日の範囲の期間である。例えば、１８０ｎｇ未満、１７０ｎｇ、１６０ｎｇ、１５０ｎｇ、１４０ｎｇ、１３０ｎｇ、１２０ｎｇ、１１０ｎｇまたは１００ｎｇの総用量が投与されうる。
【０１２１】
活性薬剤の投与のための用法は、例えば、１０ｍｇまで、例えば５ｍｇまで、例えば５００μｇまで、例えば２００μｇ未満の活性薬剤の総容量、例えば１〜１４日の投与期間で含みうる。例えば、１８０μｇ未満、１７０μｇ、１６０μｇ、１５０μｇ、１４０μｇ、１３０μｇ、１２０μｇ、１１０μｇまたは１００μｇの総用量が投与されうる。
【０１２２】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、治療有効量で投与されうる。ＣＮＶの治療のための局所投与のための式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の治療有効量は、少なくとも約５μｇ／１０μｌの送達ビヒクルでありうる。または、治療有効量は、少なくとも約１００μｇ／ｍＬ、例えば少なくとも約２００μｇ／ｍＬ、少なくとも約３００μｇ／ｍＬ、少なくとも約４００μｇ／ｍＬ、少なくとも約５００μｇ／ｍＬ、少なくとも約６００μｇ／ｍＬ、少なくとも約７００μｇ／ｍＬ、少なくとも約８００μｇ／ｍＬ、少なくとも約９００μｇ／ｍＬ、または少なくとも約１０００μｇ／ｍＬでありうる。または、治療有効量は、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬ、例えば少なくとも約２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５ｍｇ／ｍＬでありうる。または、治療有効量は、約５ｍｇ／ｍＬ未満、例えば約４ｍｇ／ｍＬ未満、約３ｍｇ／ｍＬ未満、約２ｍｇ／ｍＬ未満、約１ｍｇ／ｍＬ未満でありうる。治療有効量は、例えば１〜１４日の範囲の投薬期間、毎日投与されうる。治療有効量は、１日の間、例えば１日２回に分割して部分的に投与されうる１日の総投与量であってもよい。
【０１２３】
哺乳類被験体の抗血管新生の治療のための、または微小血管透過性亢進障害の治療または予防における使用のための、またはＶＥＧＦｘｘｘアイソフォームの血管新生促進透過性促進特性の調節における、または透過性の増加を伴わない上皮細胞の生存の支持における、または上皮濾過膜の穿孔（ｆｅｎｅｓｔｒａｔｉｏｎｓ）の性質（例えば数密度および／またはサイズ）の減少における、または神経障害および神経変性障害の治療または予防における使用のための、またはインビボもしくはインビトロでの神経保護剤または神経再生剤としての使用のための、またはＶＥＧＦＲ２媒介性非炎症性疼痛の治療または予防における使用のための、または線維症の予防における使用のための、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の治療有効量は、治療される被験体の体重にしたがって計算することができ、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇでありうる。または、治療有効量は、約１００ｍｇ／ｋｇ未満、例えば約９０ｍｇ／ｋｇ未満、約８０ｍｇ／ｋｇ未満、約７０ｍｇ／ｋｇ未満、約６０ｍｇ／ｋｇ未満、約５０ｍｇ／ｋｇ未満、約４０ｍｇ／ｋｇ未満、約３０ｍｇ／ｋｇ未満、または約２０ｍｇ／ｋｇ未満、例えば約１０ｍｇ／ｋｇ未満、約５ｍｇ／ｋｇ未満でありうる。
【０１２４】
「治療または予防」
本明細書で使用される「治療または予防」という表現および類似の用語は、一般的な医学的および精神医学的慣習に従って利用可能な試験のいずれかに従って判断される、予防的、治癒的および緩和的ケアを含む、障害を除去もしくは回避する、またはその症状を緩和することを意図した、あらゆる形態の健康管理を指す。合理的な期待をもって特定の結果を達成することを目的とするが必ずしもそうしない介入は、「治療または予防」という表現に含まれる。障害の進行を遅らせるまたは停止させるのに成功する介入は、「治療または予防」という表現に含まれる。
【０１２５】
特定の神経学的および精神医学的障害は、個体が起こりうる症状の範囲の一部または全部を示すか、または障害の軽度の形態のみを示す「スペクトル」状態と考えられる。さらに、多くの神経学的および精神医学的状態は、比較的軽度の異常な症状から始まり、より重度の異常な症状に進行する進行性である。本発明は、あらゆる種類および段階のあらゆる神経学的および精神医学的状態の治療および予防を含む。
【０１２６】
「罹患しやすい」
本明細書で使用される「罹患しやすい（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ  ｔｏ）」という表現および類似の用語は、特に、個体または障害の既知の危険因子を用いて評価される、医学的障害、精神障害または性格変化を発症するリスクが通常より高い個体を指す。そのような個体は、例えば、その個体に投薬が処方され、および／または特別な食事、生活様式または同様の勧告がなされる範囲で、１以上の特定の障害または性格変化を発症する実質的なリスクを有すると分類されうる。
【０１２７】
「非治療的方法」
本明細書で使用される表現「非治療的方法」は、特に、神経学的もしくは心理学的種類の機能を正常化または増強または改善するために、神経学的または心理学的に正常範囲内の個体に対して行われる介入を指す。適切に非治療的に処置されうる神経学的機能としては、例えば、認知（思考、推論、記憶、想起、想像および学習を含む）、集中および注意（特に状態のスケールの緩やかな終わりに向けて）および軽度の異常行動または性格特性が挙げられる。適切に非治療的に処置されうる心理学的機能としては、例えば、悲しみ、不安、うつ病、怒りっぽさ、不機嫌、十代の気分、睡眠パターンの乱れ、鮮明な夢、悪夢、および夢遊病などの人間の行動、気分、性格および社会的機能が挙げられる。
【０１２８】
診断可能な神経学的障害および精神障害と、正常範囲内の（診断不可能な）神経学的および心理学的機能との間の境界線が存在する。したがって、本発明の非治療的方法に従って処置可能な上記の神経学的および心理学的機能の例に加えて、関連する行動または思考が個体に重大な苦痛を引き起こさないか、または日常の機能を破壊しないため診断不可能な軽度の形態の神経学的障害および精神障害もまた、本発明によって非治療的に処置が可能な状態と考えられる。
【０１２９】
「正常化（ｎｏｒｍａｌｉｓｅ）」
本明細書で使用される表現「正常化」および類似の用語は、特に、正常と特徴付けられる状態に実際に到達するか否かにかかわらず、一般的な正常な神経学的または精神医学的な健康に特徴的な状態への生理学的調節を指す。
【０１３０】
哺乳類
ヒトの治療に有用であることに加えて、本発明は、広範囲の哺乳類においても有用である。このような哺乳類としては、例えば動物園の非ヒト霊長類（例えば、類人猿、サル、およびキツネザル）、猫または犬などのコンパニオンアニマル、イヌ、ウマおよびポニーなどの労働およびスポーツ動物、例えばブタ、ヒツジ、ヤギ、シカ、役牛、畜牛などの家畜、齧歯動物などの実験動物（例えば、ウサギ、ラット、マウス、ハムスター、アレチネズミまたはモルモット）が挙げられる。
【０１３１】
治療される障害または機能がヒトに限定される場合、治療される哺乳動物はヒトであることが理解されるであろう。治療される障害または機能がその種に排他的である場合には、任意の他の哺乳動物種にもそれぞれ同じことが当てはまる。
【図面の簡単な説明】
【０１３２】
図面の簡単な説明
本発明の実施形態を、純粋に一例として、添付の図面を参照して説明する。ここで；
【図１】図１ａは、参照化合物と比較したＳＲＰＫ１に対する化合物５の活性を示し、図１ｂは、同じ参照化合物に対する化合物１６〜１８の活性を示す。
【図２】図２は、参照化合物と比較したＳＲＰＫ１に対する化合物８および４３の活性を示す。
【図３】図３は、ＤＭＳＯコントロールに対する網膜色素上皮細胞における異なるＶＥＧＦアイソフォーム間のスプライシングに対する化合物１７の効果を示す。
【図４】図４ａおよびｂは、化合物１７が、ＣＮＶのレーザー誘導性マウスモデルにおいて、参照化合物と病変サイズにおける同じ抗血管形成活性および効能を有することを示す。図４ｃは、化合物１７が、ＣＮＶのレーザー誘導性マウスモデルにおいて、参照化合物と病変サイズにおける同じ抗血管形成活性を有することを示すフルオレセイン血管造影画像を示す。
【図５】図５は、参照化合物に対する、イソレクチンＢ４（上段）、ＣＤ４５（中段）およびＤＡＰＩ（下段）で視覚化されたレーザー誘導性ＣＮＶ病変の成長における１４日間の化合物１７の両眼点眼の結果を示す。
【図６】図６は、図５の場合と同じ１４日間の処理プロトコルにおける参照化合物に対する、免疫細胞動員における化合物１７の効果を示す。
【図７ａ】図７ａおよび７ｂは、図５と同じ１４日間の処理プロトコルからのイソレクチンＢ４染色面積強度の定量化を示す。
【図７ｂ】図７ａおよび７ｂは、図５と同じ１４日間の処理プロトコルからのイソレクチンＢ４染色面積強度の定量化を示す。
【図８】図８および９は、化合物１４が選択的スプライシングを切り替えて内皮細胞におけるＶＥＧＦ−Ａ１６５ａ／ＶＥＧＦ１６５ｂ  ｍＲＮＡアイソフォーム発現を減少させることを示す。
【図９】図８および９は、化合物１４が選択的スプライシングを切り替えて内皮細胞におけるＶＥＧＦ−Ａ１６５ａ／ＶＥＧＦ１６５ｂ  ｍＲＮＡアイソフォーム発現を減少させることを示す。
【図１０】図１０は、示差走査型蛍光測定を用いて決定されたＳＲＰＫ１についての選択された化合物の特異性を示す。
【図１１】図１１は、本発明の化合物がＰＣ−３細胞におけるＶＥＧＦ−Ａ１６５ｂ／ＶＥＧＦ−Ａ１６５ａタンパク質比を増加させることを示す。
【実施例】
【０１３３】
方法
合成プロトコル
化合物の一般的な合成プロトコルをスキーム１に示し、以下に詳細に説明する。ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書で定義される通りである。本明細書に記載される他の化合物を合成するためのこのプロトコルの変形は当業者の能力の範囲内である。
【０１３４】
【化６】
2018538357.tif 000007
【０１３５】
アニリン２の合成
ＴＨＦ中のＢｏｃ−ピペラジン（１当量）、化合物１（１当量）（Ｒ１は他で定義した通りである）および重炭酸ナトリウム（２．５当量）（１Ｍ）の溶液を１６時間還流加熱した。この溶液を室温に冷却し、反応溶液をセライトの短いパッドを通してろ過し、酢酸エチルで溶離した。溶媒を減圧下で除去して、Ｂｏｃ保護ニトロ化合物を得た。これは、次の工程で使用するのに十分な純度であった。
【０１３６】
メタノール中のＢｏｃ保護ニトロ化合物（１当量）、塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（２０モル％）および活性炭（２０重量％／重量）（０．１Ｍ）の懸濁液に、ヒドラジン水和物（２５当量）を室温で加えた。溶液を還流で２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、次いでセライトの短いパッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶離した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。有機抽出物を合わせ、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、生成物を白色固体として得た。これは、次の工程で使用するのに十分な純度であった。
【０１３７】
芳香族ピペラジン３の合成
トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ、３当量）を、ジクロロメタン中のアニリン２（１当量）の溶液（０．５Ｍ）に室温で滴下した。溶液を室温で１時間撹拌した後、ジクロロメタン中のエチルエステル（Ｒ２は他で定義した通りである）（１当量）の溶液（１Ｍ）を室温で滴下した。反応溶液を室温でさらに１６時間撹拌した。反応をクエンチするために、飽和ロッシェル塩水溶液を室温で滴下し、溶液を室温でさらに１５分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（×３）。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を不活性シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
【０１３８】
化合物３７について：０℃で１，２−ジメトキシエタン中のアニリン（１当量）の溶液（０．３Ｍ）に塩化アセチル（１．５当量）を滴下した。溶液をこの温度で１５分間撹拌し、その後、冷浴を除去し、溶液を室温まで温めてから還流下で１７時間加熱した。反応溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶離する不活性化シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０１３９】
得られたＢｏｃ保護ピペラジン（１当量）の０．１５ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃でＴＦＡ（２０当量）を加えた。反応混合物を周囲温度まで４時間かけて温めた。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、得られた水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（×３）、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物３を得た。この化合物を、さらなる精製をせずに次の段階で用いた。
【０１４０】
化合物４の合成のための一般的手順
メタノール中のＲ３アルデヒド（Ｒ３は他で定義した通りである）（１当量）の０．１Ｍ溶液にピペラジン３（１当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を固体として逐次的に加えた。溶液を室温で４０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（×３）。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、２〜５％メタノール／酢酸エチルで溶離する不活性化シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０１４１】
すべての化合物の分析データを表３に示す。
【０１４２】
インビトロキナーゼアッセイ
候補化合物を、Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｓｏｕｔｈａｍｐｔｏｎ，ＵＫ３２）を用いてＳＲＰＫ１阻害について試験した。ＳＲＳＦ１Ａｒｇ−Ｓｅｒ（ＲＳ）ペプチド（ＮＨ２−ＲＳＰＳＹＧＲＳＲＳＲＳＲＳＲＳＲＳＲＳＲＳＮＳＲＳＲＳＹ−ＯＨ）（配列番号：１）８６．５μＭおよび精製ＳＲＰＫ１キナーゼ０．１μｇに、４０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌを含むｐＨ７．５の反応緩衝液および２０ｍＭのＭｇＣｌ２を加えた。候補化合物を１０μＭから０．５ｎＭまで順次希釈し、反応混合物に添加し、ＳＲＰＫ１キナーゼを省略したウェルおよび化合物を省略したウェルもまたコントロールとして加えた。全てのウェルは１％ＤＭＳＯを含んでいた（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ、ＵＫ）。１マイクロモルのＡＴＰを添加し、ＡＴＰを差し引いたウェルをバックグラウンドコントロールとして用いた。次いで、プレートを３０℃で１０分間インキュベートした。等体積のキナーゼ−Ｇｌｏ（２５μＬ；Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、プレートをＦｌｕｏｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）を用いて発光について読み取った。
【０１４３】
インビボ血管新生アッセイ：レーザー誘導性脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）プロトコル
６〜８週齢のメスＣ５７／Ｂ６マウスを、ケタミン５０ｍｇ／ｋｇおよびメデトミジン０．５ｍｇ／ｋｇの混合物の腹腔内注射により麻酔した。瞳孔は、５％フェニレフリン塩酸塩および１％トロピカミドなどの拡張剤を用いた局所（点眼）適用によって直ちに拡張された。４つの光凝固病変を、緑色Ｍｅｒｉｌａｓ５３２αレーザー（４５０ｍＷ、１３０ｍｓ）を用いて、それぞれの眼で１〜２乳頭径の距離で、乳頭周囲分布の血管を有さないクリアな空間の「大きな」網膜血管間に与えた。治療時に網膜下の泡を伴うきれいなレーザー病変のみを研究に含めた。レーザー光凝固の直後に、動物に候補化合物の局所点眼剤を１日２回投与した（１０μｌ、眼を３０秒間保持して動物が払いのけて流れることを防止した）。
【０１４４】
１週間後、ケタミン５０ｍｇ／ｋｇおよびメデトミジン０．５ｍｇ／ｋｇの混合物の腹腔内注射によりマウスを麻酔した。瞳孔は、５％フェニレフリン塩酸塩および１％トロピカミドなどの拡張剤を用いた局所（点眼）適用によって直ちに拡張された。マウスにフルオレセインナトリウム（１０％）の腹腔内注射を投与した。各病変に焦点を合わせて、位相差および緑色蛍光眼底画像を血管造影顕微鏡およびカメラで取得した。マウスをスケジュール１の方法で死亡させ、眼を網膜解剖およびタンパク質抽出のために固定しないか、または固定し、除核し、脈絡膜を染色し、検査した。
【０１４５】
示差走査型蛍光測定
示差走査型蛍光測定は、Ｆｅｄｅｒｏｖ  ｅｔ  ａｌ（２０１１）に記載されているように行った。図１０に示すプロットにおけるΔＴｍ（℃）の値は、他のキナーゼよりもＳＰＲＫ１に対するこれらの化合物の特異性を示す。
【０１４６】
従来のＰＣＲおよびｑＲＴ−ＰＣＲ
従来のＲＴ−ＰＣＲ
初代ヒト網膜上皮細胞をＴｒｉｚｏｌ試薬で溶解し、ＣｈｏｍｃｚｙｎｓｋｉおよびＳａｃｃｈｉの方法を用いて、またはＲＮｅａｓｙ  ＲＮＡ抽出キット（Ｑｉａｇｅｎ、ＵＫ）を用いて、ｍＲＮＡを抽出した。Ｔｈｅｒｍｏｓｃｒｉｐｔ逆転写酵素（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＫ）を用いてｍＲＮＡを逆転写した。ヒトＶＥＧＦ−Ａ１６５ａおよびＶＥＧＦ−Ａ１６５ｂの近位スプライス部位および遠位スプライス部位にまたがる領域を増幅するために設計されたプライマーを用いてｃＤＮＡを増幅し、両方のアイソフォームを増幅し、エクソン８ｂ含有アイソフォームがエクソン８ａ含有アイソフォームよりも６６−ｂｐ短いことによりこれらを区別した。使用したプライマーは、５’−ＡＡＧＧＣＧＡＧＧＣＡＧＣＴＴＧＡＧＴＴＡ−３’（配列番号：２）および５’−ＴＣＴＧＴＡＴＣＡＧＴＣＴＴＴＣＣＴＧＧＴＧＡＧＡＧ−３’（配列番号：３）であり、以下の条件を用いた：９６℃で２分間、次いで９６℃−３０秒、６０℃−３０秒および７２℃−３０秒で４５サイクル。ＰＣＲ混合物は、ＤＮＡ：２００ｎｇ、ＭｇＣｌ２  ０．２５ｍＭ、各プライマー１ｎＭ、Ｔａｑポリメラーゼ１ユニットおよびｄＨ２Ｏ  ２５μｌまでから構成された。コントロールプラスミド濃度：ＶＥＧＦ１６５ａ  ５００ｎｇおよびＶＥＧＦ１６５ｂ  １μｇ。ＰＣＲ産物を、０．５μｇ／ｍｌ臭化エチジウムを含む３％アガロースゲル上に流した。
【０１４７】
ヒトＶＥＧＦ−Ａ１６５ａおよびＶＥＧＦ−Ａ１６５ｂを増幅するためのＲＴ−ｑＰＣＲ
ＲＮＡを単離し、上記のように逆転写した。定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）は、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ  ４８０（Ｒｏｃｈｅ）ｑ−ＰＣＲ装置を用いて行った。ｑＰＣＲ混合物は、ＰＣＲグレードのｄＨ２Ｏ  ３μｌ、ＰＣＲプライマー（１μＭ）２μｌを含んだ。Ｔａｑ−Ｍａｎ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ、２×ｃｏｎｃ１０μｌ、ｃＤＮＡ５μｌ（２０ｎｇ／μｌから）。ＭｇＣｌ２の濃度は０．２５ｍＭであった。使用したプライマーは、フォワード：５’−ＧＡＧＣＡＡＧＡＣＡＡＧＡＡＡＡＴＣＣＣ−３’（配列番号：４）およびＶＥＧＦ１６５ａ−Ｒ−５’−ＣＣＴＣＧＧＣＴＴＧＴＣＡＣＡＴＣＴＧ−３’（配列番号：５）、ＶＥＧＦ１６５ｂ−Ｒ−５’−ＧＴＧＡＧＡＧＡＴＣＴＧＣＡＡＧＴＡＣＧ−３’（配列番号：６）であった。ｑＰＣＲサイクルは９５℃で４分間、次に９５℃−３０秒、６０℃−３０秒、および７２℃−３０秒で４０サイクル行った。
【０１４８】
ＶＥＧＦ１６５ａおよびＶＥＧＦ１６５ｂ捕捉抗体を用いたＶＥＧＦ  ＥＬＩＳＡ
９６ウェル透明マイクロプレート（高感度サーモイムロンまたはコースター９０１８）を、１ウェルあたり１００μＬの１０μｇ／ｍｌのＶＥＧＦｘｘｘｂまたは０．２５μｇ／ｍｌの抗ｈＶＥＧＦ１６５ａでコーティングした。プレートをパラフィルムでシールし、シェーカー上で室温で一晩インキュベートした。各ウェルを吸引し、洗浄緩衝液（２００μｌ  ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ  ０．０５％）で２回洗浄し、合計３回洗浄した。最後の洗浄の後、残りの洗浄緩衝液を、プレートを反転させ、きれいなペーパータオルで吸い取ることによって除去した。１００μｌの試薬希釈液（１％ＢＳＡ／ＰＢＳ）を各ウェルに添加することによってプレートをブロックし、シェーカー上で室温で２時間インキュベートした。吸引／洗浄工程を繰り返した。１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中の１００μＬの標準またはサンプルを各ウェルに加え、パラフィルムで覆い、室温で２時間インキュベートした。吸引／洗浄を繰り返し、１００μｇ／ｍｌの検出抗体（ＢＡＦ２９３）（試薬希釈液で希釈）を各ウェルに加え、パラフィルムで覆い、室温で２時間インキュベートした。吸引／洗浄を繰り返し、１００μＬのストレプトアビジン−ＨＲＰの作用希釈液（１：２００希釈）を各ウェルに添加した。プレートを覆い、室温で３０分間インキュベートした。プレートを洗浄し、１００μＬの基質溶液（ＤＹ９９９からのＡ：Ｂの１：１）を各ウェルに加え、室温で２０〜６０分間インキュベートした。５０μＬの停止溶液（１Ｍ  Ｈｃｌ）を各ウェルに添加した。４５０ｎｍに設定されたマイクロプレートリーダーを使用して、各ウェルの光学濃度を直ちに測定した。
【０１４９】
結果
ＳＲＰＫ１阻害
一連の分子のスクリーニングから、本発明のそれぞれの化合物（式Ｉで定義される）のＲ３基をピリジル環で置換した一連の類似化合物（図１および２、図中、参照化合物はＩＣ５０が６．００ｎＭ、ΔＴｍが１２．８℃（図１）、ＩＣ５０が３８．８ｎＭ（図２ａ）、およびＩＣ５０が３．８ｎＭ（図２ｂ）であった）に対して、キナーゼアッセイまたは示差走査型蛍光測定（温度差ΔＴｍはｌｏｇＫｄに反比例する、すなわち温度差の増加はより高い親和性を示し、したがってより強力な阻害剤であることを示す）によって決定される、ＳＲＰＫ１に対して改善された効力を有する化合物（表３の化合物５、８、１６〜１８および４３）を同定した。これらは、フラン、オキサゾール、ピラゾール、チアゾール、メチルピラゾールおよびオキサジアゾール部分が含む。表３のインドリル化合物３８のピリジン環をフラン環で置換すると、効力が低下した（化合物３８の２３．９ｎＭに対して得られたフラン類似体では６５ｎＭ）。
【０１５０】
改善された効力の発見から、この種の置換の範囲を検討することが決定された。結果として、本発明者らは５員ヘテロアリール類似体のライブラリーを作成し、このデータを表１および２に示す。このデータから分かるように、Ｎ−（２−（４−（オキサゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、Ｎ−（２−（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド、およびＮ−（２−（４−（オキサゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド（それぞれ化合物１６〜１８）を用いて、ＳＲＰＫ１に対するこれらの活性においてサブナノモルである、いくつかの非常に強力な分子が生成した。
【０１５１】
５員ヘテロアリール化合物は抗血管新生アイソフォームへ発現を切り替える
これらの化合物がＶＥＧＦアイソフォームのスプライシングを切り替えることができるかどうかを決定するために、アイソフォーム特異的ＥＬＩＳＡによって網膜色素上皮細胞でＶＥＧＦを測定した。図３は、Ｎ−（２−（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド（化合物１７）を用いた処理は、ＶＥＧＦ１６５ｂの増加をもたらしたが、ＶＥＧＦ１６５タンパク質の増加は生じなかったことを示す。
【０１５２】
ＶＥＧＦ−Ａ代替スプライシングを、ｑＲＴ−ＰＣＲおよび従来のＰＣＲによって、網膜色素上皮細胞においてさらに測定した。図８および９は、化合物１４での処理が、一次ＲＰＥ細胞およびＡＲＰＥ−１９細胞におけるＶＥＧＦ１６５の減少によって、ＶＥＧＦ１６５ＲＮＡに対するＶＥＧＦ１６５ｂのレベルを切り替えたことを示す。
【０１５３】
図１１は、ＰＣ−３細胞におけるアイソフォーム特異的ＥＬＩＳＡによるタンパク質レベルでＶＥＧＦ−Ａアイソフォーム発現もまた切り替える他の５員ヘテロアリール化合物の例を示す。
【０１５４】
抗血管新生活性
従って、本発明者らは、マウスにおける湿潤加齢性黄斑変性の血管新生モデルにおける点眼剤としてのＮ−（２−（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミドの効果を試験した。Ｎ−（２−（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミドを用量反応試験においてＲ３がピリジル基である類似化合物に対して比較した（ＳＲＰＫ１  ６ｎＭについてのＩＣ５０）。Ｎ−（２−（４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミドは、参照化合物が有効であった最低用量（２μｇ／ｍｌ）と比較して、点眼剤として同じ有効性を有した（図４〜７）。これは、ＡＭＤの既知のパゾパニブ系点眼剤治療よりも１０倍効果的である。
【０１５５】
本明細書に示すデータは、ＡＭＤに関連する血管新生促進性ＶＥＧＦ媒介性ＣＮＶを低下させるための低分子量化合物阻害剤を示す。さらに、本発明の化合物は、眼の後ろに浸透し、マウスにおける局所投与後にＣＮＶを低下させるのに有効であり、これまで試みられた試験において安全であることが示された。
【０１５６】
【表１】
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【０１５７】
【表２】
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【０１５８】
【表３−１】
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【０１５９】
【表３−２】
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【０１６０】
【表３−３】
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【０１６１】
【表３−４】
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【０１６２】
【表３−５】
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【０１６３】
【表３−６】
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【０１６４】
【表３−７】
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【０１６５】
【表３−８】
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【０１６６】
【表３−９】
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【０１６７】
【表３−１０】
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【０１６８】
【表３−１１】
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【０１６９】
【表３−１２】
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【０１７０】
【表４−１３】
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【０１７１】
【表３−１４】
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【０１７２】
【表３−１５】
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【０１７３】
【表３−１６】
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【０１７４】
【表３−１７】
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【０１７５】
【表４−１】
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【０１７６】
【表４−２】
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【０１７７】
【表４−３】
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【０１７８】
【表４−４】
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【０１７９】
【表４−５】
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【０１８０】
【表４−６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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