(57)【要約】  フェニルスルホンアミド−ベンゾフラン誘導体およびその薬学的に許容し得る塩が本明細書に記載される。本明細書には、対象における増殖性疾患（例えば、がん、炎症性疾患、および自己免疫疾患）を処置および／または予防するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で表される化合物に関与する医薬組成物、方法、使用、ならびにキットも提供される。本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、増殖性疾患を処置および／または予防するために、生体試料または対象におけるＢＣＬ−２ファミリーの少なくとも１つのタンパク質を阻害する。ある態様において、本明細書に記載される化合物は、ＢＣＬ−２ファミリーメンバータンパク質であるＭＣＬ−１の選択的阻害剤である。
2018529649.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
2018529649.tif 000180
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは任意に置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３の各場合は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ３Ａ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２、または任意に置換されていてもよいアシルであり、
ｎは０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ４は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ５は、ハロゲン、または任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３Ａの各々は、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり；および
Ｒ３Ｂの各場合は、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基であり、または２つのＲ３Ｂは介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ６Ａ、−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、または任意に置換されていてもよいアシルであり；
Ｒ６Ａは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり；および
Ｒ６Ｂの各場合は、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基、または２つのＲ６Ｂは介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する、
で表される、化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
2018529649.tif 000181
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは任意に置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３の各場合は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ３Ａ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２、または任意に置換されていてもよいアシルであり、
ｎは０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ４は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ５は、ハロゲン、または任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３Ａの各々は、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり；および
Ｒ３Ｂの各場合は、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基であり、または２つのＲ３Ｂは介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する、
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
式（Ｉ−ａ）
【化３】
2018529649.tif 000182
で表される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
式（Ｉ−ｂ）：
【化４】
2018529649.tif 000183
で表される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
式（Ｖ）：
【化５】
2018529649.tif 000184
式中；
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは任意に置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３の各場合は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ３Ａ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２、または任意に置換されていてもよいアシルであり、
Ｒ３Ａの各場合は、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり；および
Ｒ３Ｂの各場合は、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基であり、または２つのＲ３Ｂは介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
ｎは０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ４は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ７Ａ、−Ｎ（Ｒ７Ｂ）２、または任意に置換されていてもよいアシルであり；
Ｒ７Ａは、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり；および
Ｒ７Ｂの各場合は、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基であり、または２つのＲ３Ｂは介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ８Ａ、−Ｎ（Ｒ８Ｂ）２、または任意に置換されていてもよいアシルであり；
Ｒ８Ａは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり；
Ｒ８Ｂの各場合は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基であり、または２つのＲ８Ｂは介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；および
ＲＮの各場合は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲＮＡ、−Ｎ（ＲＮＢ）２、または窒素保護基、または２つのＲＮは介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
ＲＮＡは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり；および
ＲＮＢの各場合は、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基であり、または２つのＲＮＢは介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
少なくともＲＮの１つの場合は、水素、−ＯＨ、または−ＮＨ２ではない、
で表される、化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
ＲＮの１つの場合が水素である、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
ＲＮの１つの場合が−ＯＲＮＡである、請求項５または６に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
ＲＮＡが任意に置換されていてもよいアルキルである、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
ＲＮＡが任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである、請求項７または８に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
ＲＮＡが非置換Ｃ１−３アルキルである、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
ＲＮの１つの場合が−ＯＣＨ３である、請求項５〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
ＲＮの１つの場合が任意に置換されていてもよいアルキルである、請求項５〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
ＲＮの１つの場合が任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである、請求項５〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
ＲＮの１つの場合が−ＣＨ２ＣＮである、請求項５〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
式（ＶＩ）：
【化６】
2018529649.tif 000185
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは任意に置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３の各場合は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ３Ａ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２、または任意に置換されていてもよいアシルであり、
Ｒ３Ａは、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり；および
Ｒ３Ｂの各場合は、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基であり、または２つのＲ３Ｂは介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し、
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ４は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ７Ａ、−Ｎ（Ｒ７Ｂ）２、または任意に置換されていてもよいアシルであり；
Ｒ７Ａは、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり；および
Ｒ７Ｂの各場合は、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基であり、または２つのＲ７Ｂは介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ８Ａ、−Ｎ（Ｒ８Ｂ）２、または任意に置換されていてもよいアシルであり；
Ｒ８Ａは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり；
Ｒ８Ｂの各場合は、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基であり、または２つのＲ８Ｂは介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；および
Ｒ９は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアシル、−ＯＲ２、または−Ｎ（Ｒ９Ｂ）２であり；
Ｒ２は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり、
Ｒ９Ｂの各場合は、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基であり、または２つのＲ９Ｂは介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０は、任意に置換されていてもよいアルキル、または−ＯＲ１０Ａであり；および
Ｒ１０Ａは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基である、
で表される、化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
Ｒ１０が−ＯＲ１０Ａである、請求項１５の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
Ｒ１０が−ＯＨである、請求項１５または１６に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
Ｒ９が−ＯＲ２である、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
Ｒ１が任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
Ｒ１が非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
Ｒ１が任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
Ｒ１が非置換Ｃ１−３アルキルである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２３】
Ｒ１がメチルまたはエチルである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２４】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２５】
Ｒ１が置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２６】
Ｒ１が任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ１０であり、式中Ｒ１０は水素または任意に置換されていてもよいアルキルである、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２７】
Ｒ１０が任意に置換されていてもよいアルキルである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２８】
Ｒ１０が任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２９】
Ｒ１０が非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項２８に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３０】
Ｒ１０がメチルまたはエチルである、請求項２９に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３１】
Ｒ１が−ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１〜１９および２５〜２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３２】
Ｒ２が水素である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３３】
Ｒ２が任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３４】
Ｒ２が非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３５】
Ｒ２が任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３６】
Ｒ２が非置換Ｃ１−３アルキルである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３７】
Ｒ２がメチルまたはエチルである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３８】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３９】
Ｒ２がエチルである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４０】
Ｒ３が−ＯＲ３Ａである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４１】
Ｒ３Ａが任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４２】
Ｒ３Ａが非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項４１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４３】
Ｒ３Ａが任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである、請求項４１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４４】
Ｒ３Ａが非置換Ｃ１−３アルキルである、請求項４３に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４５】
Ｒ３Ａがメチルである、請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４６】
Ｒ３Ａがエチルである、請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４７】
Ｒ４が水素である、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４８】
Ｒ４が窒素保護基である、請求項１〜４６に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４９】
Ｒ５がハロゲンである、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５０】
Ｒ５が−Ｆである、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５１】
Ｒ５が−Ｃｌである、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５２】
Ｒ５が−Ｂｒである、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５３】
Ｒ５が−Ｉである、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５４】
Ｒ５が非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５５】
Ｒ５がメチルである、請求項５４に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５６】
Ｒ５がエチルである、請求項５４に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５７】
Ｒ６が水素である、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５８】
Ｒ７がハロゲンである、請求項５〜５６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５９】
Ｒ７が−Ｂｒである、請求項５８に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６０】
Ｒ７が水素である、請求項５〜５６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６１】
Ｒ８が水素である、請求項５〜５６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６２】
式：
【化７】
2018529649.tif 000186
で表される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６３】
以下の式：
【化８】
2018529649.tif 000187
のいずれかで表される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６４】
以下の式：
【化９】
2018529649.tif 000188
で表される、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６５】
請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項６６】
治療的有効量の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
対象の増殖性疾患を処置することにおける使用のためのものである、請求項６５または６６に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
増殖性疾患ががんである、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
治療的有効量の請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩または請求項６５または６６に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における増殖性疾患を処置する方法。
【請求項７０】
対象が哺乳動物である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
対象がヒトである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
増殖性疾患ががんである、請求項６９〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
がんが、白血病、乳がん、肺がん、結腸がん、肝臓がん、膀胱がん、多発性骨髄腫、またはリンパ腫である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
増殖性疾患が炎症性疾患である、請求項６９〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
炎症性疾患が関節炎である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
増殖性疾患が自己免疫疾患である、請求項６９〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
自己免疫性疾患が、自己免疫性糸球体腎炎、免疫グロブリン血症または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
がんが、ＢＣＬ−２ファミリーメンバータンパク質の過剰発現と関連する、請求項７２または７３に記載の方法。
【請求項７９】
がんが、ＢＣＬ−２ファミリーメンバータンパク質への細胞の依存症に関連する、請求項７２または７３に記載の方法。
【請求項８０】
ＢＣＬ−２ファミリーメンバータンパク質が、抗アポトーシス性のＢＣＬ−２ファミリーメンバータンパク質である、請求項７８または７９に記載の方法。
【請求項８１】
ＢＣＬ−２ファミリーメンバータンパク質がＭＣＬ−１である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、または請求項６５または６６に記載の医薬組成物の治療的有効量を、生体試料に接触させること、または対象に投与することを含む、生体試料または対象の細胞におけるＢＣＬ−２ファミリーメンバータンパク質の活性を調節する方法。
【請求項８３】
ＢＣＬ−２ファミリーメンバータンパク質がＢＣＬ−２抗アポトーシスタンパク質である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
ＢＣＬ−２抗アポトーシスタンパク質がＭＣＬ−１である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
ＢＣＬ−２抗アポトーシスタンパク質がＢＣＬ−ＸＬである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項６５または６６に記載の医薬組成物の治療的有効量を対象に投与すること、または生体試料に接触させることを含む、生体試料または対象におけるアポトーシスを誘発する方法。
【請求項８７】
前記化合物、その薬学的に許容し得る塩、または前記医薬組成物との組合せで別の医薬品の治療的有効量を対象に投与することをさらに含む、請求項６９〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
追加の医薬品が抗増殖剤である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
処置を必要とする対象において増殖性疾患を処置するための、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、または請求項６５または６６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９０】
ＢＣＬ−２抗アポトーシスタンパク質の活性を調節するための、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、または請求項６５または６６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９１】
対象または生体試料において細胞のアポトーシスを誘発するための、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、または請求項６５または６６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９２】
請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、または請求項６５または６６に記載の医薬組成物；および前記化合物、その薬学的に許容し得る塩、または前記医薬組成物を投与するための指示書を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で米国仮特許出願、ＵＳシリアル番号６２／２５３，０３０、２０１５年１１月９日出願、およびＵＳシリアル番号６２／２０４，３８５、２０１５年８月１２日出願の優先権を主張し、その両方が参照して本明細書に組み入れられる。
【０００２】
政府支援
本発明は、米国国立衛生研究所によって付与された許可番号ＣＡ０９８３２０およびＣＡ１２５５６２の下、政府支援でなされた。政府は、本発明のある程度の権利を保有する。
【背景技術】
【０００３】
アポトーシスは、すべての多細胞生物における組織恒常性（homeostasis, ホメオスタシス）の成功した発達および維持に必須であり、がんおよびウイルス感染に対する防御機構を提供する、望ましくない潜在的に危険な細胞を排除する、プログラムされた細胞死のプロセスである。アポトーシスは、２つの異なる経路を介して開始され得る。外因性経路は、ＦａｓおよびＴＮＦ−Ｒ１などの細胞表面「デスレセプター」へのリガンド結合によって開始されるが、内因性経路は、ＤＮＡ損傷、サイトカイン／増殖因子欠乏およびＥＲストレスを含む広範囲の細胞ストレスによって活性化される。（Danial et al., Cell, 2004, 116, 205-219）。外因性および内因性アポトーシス経路の両方が、アスパラギン酸残基を有する特定のモチーフで基質を切断するカスパーゼの活性化を導く。カスパーゼは、これらの酵素による細胞基質のプロセシングがアポトーシスに関連する生化学的および形態学的変化をもたらすため、アポトーシスの実行者である。ミトコンドリアは、ミトコンドリア外膜透過化（ＭＯＭＰ）において複数のアポトーシス刺激が最高潮に達し、ミトコンドリアから細胞質ゾルへのチトクロームｃおよびその他のアポトーシス因子の放出を引き起こし、カスパーゼを活性化するため、哺乳動物のアポトーシスにおいて重要な役割を果たす。アポトーシスの調節解除は、種々の病理学的プロセスに寄与する（Fuchs et al., Cell, 2011, 147, 1-17）。パーキンソン病、アルツハイマー病、免疫不全および不妊症のような神経変性障害において、加速されたアポトーシスは明らかであるが、不十分なアポトーシスはがんまたは自己免疫として現れ得る。
【０００４】
ミトコンドリア依存性アポトーシスプログラムの中心的な役割は、（１）マルチドメイン抗アポトーシス性のＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬ、およびＭＣＬ−１、（２）マルチドメインアポトーシス促進性のＢＡＸおよびＢＡＫ、および（３）アポトーシス促進性のＢＨ３のみの分子からなるＢＣＬ−２ファミリータンパク質である(Czabotar et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2014, 15, 49-63)。マルチドメインメンバーは、４つのＢＣＬ−２ホモロジードメイン（ＢＨ１−４）のすべてを含み、ＢＨ３はＢＨ３ドメイン内で配列相同性しか共有しない。ミトコンドリア外膜透過化（ＭＯＭＰ）を受ける所定の細胞の決定は、これらの３つのＢＣＬ−２サブファミリー間の相互作用によって決定される。ＢＡＸおよびＢＡＫは、ＭＯＭＰの原因となる必須エフェクタであるが、それに対して、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬ、およびＭＣＬ−１はミトコンドリアの完全性を維持する。ＢＨ３のみの分子は、ＢＡＸおよびＢＡＫを活性化して死亡機構を形成するか、または生存タンパク質ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬおよびＭＣＬ−１を不活性化することによって、アポトーシスを開始するアポトーシスシグナルを上流に中継する死歩哨（death centinel）である。ＢＨ３のみの分子は、マルチドメインのアポトーシス促進メンバーまたは抗アポトーシスメンバーの疎水性結合溝（または正準二量化ポケット）へのＢＨ３ドメインの結合を介してそれらの機能を実行する。
【０００５】
ＢＨ３のみのタンパク質は、死亡信号センサーとして機能すると考えられ、細胞ゾルからミトコンドリアへ信号を変換する主要な役割を担う。ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬ、およびＭＣＬ−１などの抗アポトーシスメンバーは、多くの異なるアポトーシス性刺激から細胞を保護し、したがって、細胞の生存のために重要である（Youle et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2008, 9, 47-59）。アポトーシスのチェックポイントを回避するために、がん細胞が、しばしばＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬ、およびＭＣＬ−１を含む抗アポトーシス性ＢＣＬ−２ファミリータンパク質を過剰発現する。抗アポトーシス性ＢＣＬ−２ファミリータンパク質の過剰発現は、腫瘍の開始、進行、および抗がん処置に対する抵抗に貢献する。よって、アポトーシスを促進するためのＢＣＬ−２ファミリータンパク質を標的とすることは、がん治療に大きな明るい見通しを保持する。
【０００６】
抗アポトーシスＢＣＬ−２メンバーは、アポトーシス促進性ＢＣＬ−２メンバーを不活性複合体中に隔離することによってアポトーシスを阻害する。抗アポトーシスＢＣＬ−２ファミリータンパク質の疎水性二量化溝が、それらの生存促進性の機能にとって重要であることを考えると、この結合溝の標的化阻害は、捕獲されたアポトーシス促進性ＢＣＬ−２メンバーを遊離させることによってがん細胞にアポトーシスを誘発することができる。ＢＣＬ−ＸＬの疎水性二量化溝を標的とするＮＭＲ構造ベースのアプローチを使用して、ＡＢＴ−７３７およびその経口活性誘導体ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）が開発された。これらのＢＨ３模倣物は、ＢＣＬ−ＸＬ、ＢＣＬ−２およびＢＣＬ−Ｗに高親和性で結合し、ＢＡＸおよびＢＡＫ依存性の機構によって細胞を殺すことができる（Oltersdorf et al., Nature, 2005, 435, 677-681）。しかしながら、これらの化学物質は、疎水性二量化溝がＢＣＬ−２およびＢＣＬ−ＸＬのものと構造的に異なるように見えるＭＣＬ−１を阻害しない。特に、ＭＣＬ−１を標的とするための標準的な無細胞系の使用に固有の制限のために、臨床的に適用可能なＭＣＬ−１阻害剤は開発されていない。したがって、がん治療のためのＭＣＬ−１阻害剤などの新規なＢＣＬ−２ファミリー阻害剤を開発する必要性がさらにある。
【発明の概要】
【０００７】
アポトーシス経路は、増加したアポトーシスまたは減少したアポトーシスのいずれかに関連するさまざまな病的状態においてしばしば変化するプログラム化された細胞死の秩序あるプロセスである（Fuchs et al., Cell, 2011, 147, 1-17）。外部手段によるアポトーシスの調節は、さまざまな治療機会のための道を開く重要かつ有望なアプローチを提供する。例えば、がんは、調節解除されたアポトーシスに関連する状態であり、生存数の増加および抗がん処置に対する耐性を示す細胞を生じる。したがって、アポトーシスを誘発することは、過剰増殖細胞に対する防御機構として価値がある。抗アポトーシスＢＣＬ−２ファミリータンパク質が生存促進経路を支配し、白血病、リンパ腫、肺がん、メラノーマ、前立腺がんおよび乳がんなどのさまざまな腫瘍型で過剰発現することが示された。がん処置の目的の１つは、がん細胞のアポトーシス能力を回復させることである。さらに、抗アポトーシスＢＣＬ−２ファミリータンパク質の阻害剤は、正常なアポトーシス過程を回復させ、したがって腫瘍細胞死を引き起こすために必要である。本発明は、増殖性疾患（例えば、がん）に対する新しい治療戦略の開発をもたらすことができる新規化合物を提供する。本発明はまた、疾患（例えば、がんなどの増殖性疾患）の処置のための化合物の使用を提供する。
【０００８】
一側面において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）で表される新規化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、プロドラッグおよび組成物を提供する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で表される化合物は、ＢＣＬ−２ファミリーメンバータンパク質（例えばＭＣＬ−１）の阻害剤である。本発明はさらに、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）および（ＶＩ））およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、プロドラッグ、医薬組成物を使用する方法を、がん（例えば、白血病、乳がん、肺がん、結腸がん、または子宮頸がん）などの増殖性疾患、良性新生物、対象における血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患と関連する疾患を予防および／または処置するために提供する。ある態様においては、増殖性疾患はがんである。ある態様において、がんは、抗アポトーシスＢＣＬ−２ファミリータンパク質の異常な活性と関連する。ある態様において、がんは、ＢＣＬ−２の異常な活性と関連する。ある態様において、がんは、ＢＣＬ−ＸＬの異常な活性と関連する。ある態様において、がんは、ＭＣＬ−１の異常な活性と関連する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＮＯＸＡ模倣物として作用することができる。ＮＯＸＡは、ＭＣＬ−１を特異的に不活性化し、ｐ５３媒介アポトーシスに関与することが示された、ＢＣＬ−２タンパク質ファミリーのアポトーシス促進性ＢＨ３のみのメンバーである。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＮＯＸＡを模倣し、ＭＣＬ−１の疎水性二量化溝に結合し、ＭＣＬ−１依存症のがん細胞においてアポトーシスを誘発する。ある態様において、本明細書に記載の化合物はＭＣＬ−１の分解を誘発し、それによりＭＣＬ−１依存症のがん細胞におけるアポトーシスを誘発する。ある態様において、増殖性疾患は炎症性疾患である。ある態様において、炎症性疾患は関節炎である。ある態様において、増殖性疾患は自己免疫疾患である。ある態様において、自己免疫疾患は、自己免疫性糸球体腎炎、免疫グロブリン血症、または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。
【０００９】
一側面において、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2018529649.tif 000003
で表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、ならびにプロドラッグを提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｎは本明細書で定義されたとおりである。
【００１０】
別の側面において、式（ＩＩ）：
【化２】
2018529649.tif 000004
で表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、ならびにプロドラッグを提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは本明細書で定義されたとおりである。
【００１１】
別の側面において、本発明は式（Ｉ−ａ）：
【化３】
2018529649.tif 000005
で表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、ならびにプロドラッグを提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は本明細書で定義されたとおりである。
【００１２】
別の側面において、本発明は式（Ｉ−ｂ）：
【化４】
2018529649.tif 000006
で表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、ならびにプロドラッグを提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は本明細書で定義されたとおりである。
【００１３】
式（Ｉ）で表される例示の化合物は、以下の式：
【化５】
2018529649.tif 000007
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、ならびにプロドラッグを含むが、それらに限定されない。
【００１４】
別の側面において、本発明は式（Ｖ）：
【化６】
2018529649.tif 000008
で表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、ならびにプロドラッグを提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲＮは本明細書で定義されたとおりである。
【００１５】
式（Ｖ）で表される例示の化合物は、以下の式：
【化７】
2018529649.tif 000009
で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、ならびにプロドラッグを含むが、それらに限定されない。
【００１６】
特定の態様において、式（ＶＩ）で表される化合物は、以下の式：
【化８】
2018529649.tif 000010
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、ならびにプロドラッグを提供し、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は本明細書で定義されたとおりである。
【００１７】
特定の態様において、式（ＶＩ）で表される化合物は、以下の式：
【化９】
2018529649.tif 000011
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【００１８】
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）で表される新規化合物、およびその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、プロドラッグおよび医薬組成物を使用する方法を、対象におけるがん（例えば、白血病、乳がん、肺がん、結腸がん、または子宮頸がん）などの増殖性疾患、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患と関連する疾患を予防および／または処置するために提供する。ある態様においては、増殖性疾患はがんである。ある態様において、がんは、抗アポトーシスＢＣＬ−２ファミリータンパク質の異常な活性と関連する。ある態様において、がんは、ＢＣＬ−２の異常な活性と関連する。ある態様において、がんは、ＢＣＬ−ＸＬの異常な活性と関連する。ある態様において、がんは、ＭＣＬ−１の異常な活性と関連する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＮＯＸＡ模倣物として作用することができる。ＮＯＸＡは、ＭＣＬ−１を特異的に不活性化し、ｐ５３媒介アポトーシスに関与することが示された、ＢＣＬ−２タンパク質ファミリーのアポトーシス促進性ＢＨ３のみのメンバーである。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＮＯＸＡを模倣し、ＭＣＬ−１の疎水性二量化溝に結合し、ＭＣＬ−１依存症のがん細胞においてアポトーシスを誘発する。ある態様において、本明細書に記載の化合物はＭＣＬ−１の分解を誘発し、それによりＭＣＬ−１依存症のがん細胞におけるアポトーシスを誘発する。ある態様において、増殖性疾患は炎症性疾患である。ある態様において、炎症性疾患は関節炎である。ある態様において、増殖性疾患は自己免疫疾患である。ある態様において、自己免疫疾患は、自己免疫性糸球体腎炎、免疫グロブリン血症、または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。
【００１９】
本発明は式（ＩＶ）：
【化１０】
2018529649.tif 000012
で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、ならびにプロドラッグを用いて増殖的疾患を処置しおよび／または予防する方法を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は本明細書で定義されたとおりである。
【００２０】
式（ＩＶ）で表される例示的化合物は、以下の式：
【化１１】
2018529649.tif 000013
で表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、ならびにプロドラッグを含むが、それらに限定されない。
【００２１】
本明細書に記載のとおり、本発明は式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2018529649.tif 000014
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、ならびにプロドラッグを使用して増殖的疾患を処置し、および／または予防する方法を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は本明細書で定義されたとおりである。
【００２２】
式（ＩＩＩ）で表される例示的化合物は、以下の式：
【化１３】
2018529649.tif 000015
で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、ならびにプロドラッグを含むが、それらに限定されない。
【００２３】
式（ＩＩＩ）で表されるさらに例示的化合物は、以下の式：
【化１４】
2018529649.tif 000016
で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、ならびにプロドラッグを含むが、それらに限定されない。
【００２４】
本発明は、また式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグ、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグの治療的有効量を含む。医薬組成物は、対象におけるがんなどの増殖性疾患、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患と関連する疾患を予防および／または処置するために有用である。ある態様において、がんは、白血病、乳がん、肺がん、結腸がん、肝臓がん、膀胱がん、多発性骨髄腫、またはリンパ腫である。ある態様において、増殖性疾患は炎症性疾患である。ある態様において、炎症性疾患は関節炎である。ある態様において、増殖性疾患は自己免疫疾患である。ある態様において、自己免疫疾患は、自己免疫性糸球体腎炎、免疫グロブリン血症、または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。
【００２５】
別の側面において、本発明は生体試料または対象の細胞において、タンパク質のＢＣＬ−２ファミリーの少なくとも１メンバーの活性を調節する方法を提供する。ある態様において、ＢＣＬ−２ファミリータンパク質は、抗アポトーシスＢＣＬ−２メンバーである。ある態様において、抗アポトーシスＢＣＬ−２メンバーはＭＣＬ−１である。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、任意の他のＢＣＬ−２ファミリーメンバーよりも抗アポトーシス性ＢＣＬ−２の活性を選択的に調節する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、他のＢＣＬ−２ファミリーメンバーよりもＭＣＬ−１の活性を選択的に調節する。ＢＣＬ−２ファミリーメンバーの活性を調節する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグ、またはその医薬組成物で生体試料または対象の細胞に接触することを含む。
【００２６】
別の側面において、本発明は、生体試料または対象における細胞のアポトーシスを誘発するための方法を提供する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＢＣＬ−２経路を調節することによってアポトーシスを誘発する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＭＣＬ−１経路を選択的に調節することによってアポトーシスを誘発する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＭＣＬ−１を選択的に阻害することによってアポトーシスを誘発する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＮＯＸＡ模倣物として作用する（例えば、ＭＣＬ−１の疎水性二量化溝に結合することによって）ことができる。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＭＣＬ−１の分解を誘発する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、他のＢＣＬ−２またはＢＣＬ−ＸＬ依存症のがん細胞よりもＭＣＬ−１依存症のがん細胞においてアポトーシスを選択的に誘発する。アポトーシスを誘発する方法は、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、または薬学的に許容し得る塩、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグ、またはその医薬組成物を生体試料に接触させるか、または対象に投与することを含む。別の側面において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはそのプロドラッグ、またはその医薬組成物を含むキットを提供する。本発明のキットは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはそのプロドラッグ、またはその医薬組成物の単一用量または複数用量を含む。提供されるキットは、増殖性疾患の処置に有用であり得る。ある態様において、増殖性疾患はがんである。ある態様において、増殖性疾患は炎症性疾患である。ある態様において、増殖性疾患は自己免疫疾患である。ある態様において、本明細書に記載のキットには、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはそのプロドラッグ、またはその医薬組成物を投与するための指示書をさらに含む。キットはまた、対象または医療従事者のための使用または処方情報を記載するパッケージング情報を含み得る。かかる情報は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制機関によって要求されることがある。キットはまた、化合物または組成物の投与のための装置、例えば、非経口投与のための注射器を任意に含み得る。
【００２７】
本発明のある態様の詳細は、本明細書に規定されている。本発明のその他の特徴、目的、ならびに利点は、詳細な記載、図面、例、および特許請求の範囲から明らかであろう。
【００２８】
定義
化学的定義
特定の官能基および化学用語の定義については、以下により詳細に記載する。化学元素は、元素周期律表、ＣＡＳ版、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の内側カバーに記載されており、特定の官能基は一般にそこに記載されているように定義される。加えて、有機化学の一般的原理、特定の機能部分、および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【００２９】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、さまざまな立体異性体、例えば、鏡像異性体（エナンチオマー）および／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物および１以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によって混合物から単離することができる。または好ましい異性体は、不斉合成によって調製することができる。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw−Hill, NY, 1962); およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照されたい。本発明はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいはさまざまな異性体の混合物としての化合物を包含する。
【００３０】
数値の範囲が列挙されている場合、各値およびその範囲の副次的範囲を包含するように意図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、およびＣ５−６アルキルを包含するように意図される。
【００３１】
本明細書に使用されている用語「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびカルボ環基をいう。同様に、本明細書に使用されている用語「ヘテロ脂肪族」は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、およびヘテロ環基をいう。
【００３２】
本明細書に使用されている用語「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびカルボ環基をいう。同様に、本明細書に使用されている用語「ヘテロ脂肪族」は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、およびヘテロ環基をいう。
【００３３】
本明細書で使用されるように、「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状飽和炭化水素基をいう（「Ｃ１−１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。 いくつかの態様において、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は２〜６個の炭素原子（「Ｃ２−６アルキル」）を有する。Ｃ１−６アルキル基の例には、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）を含む。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。特に明記しない限り、アルキル基の各例は、独立して無置換（「無置換アルキル」）または１つ以上の置換基を有する置換（「置換アルキル」）体である。ある態様において、アルキル基は、非置換Ｃ１−１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある態様において、アルキル基は、置換Ｃ１−１０アルキルである。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、隣接する炭素原子間に挿入されるか、および／または親鎖の１以上の末端位置に配置されていてもよい酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）をさらに含むアルキル基をいう。ある態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜１０個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基をいう（「ヘテロＣ１−１０アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜９個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１−９アルキル」）である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜８個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１−８アルキル」）である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜７個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１−７アルキル」）である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜６個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１−６アルキル」）である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜５個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１−５アルキル」）である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜４個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１−４アルキル」）である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１−３アルキル」）である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１−２アルキル」）である。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子と１個のヘテロ原子を有する飽和基である(「ヘテロＣ１アルキル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、２〜６個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基（「ヘテロＣ２−６アルキル」）である。別段の指定がない限り、ヘテロアルキル基の各例は、独立して無置換（「非置換ヘテロアルキル」）または１つ以上の置換基を有する置換（「置換ヘテロアルキル」）である。ある態様において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。特定の態様において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。
【００３５】
本明細書に使用されているように、「アルケニル」は２〜１０個の炭素原子および１以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４個の二重結合）を有する直鎖または分枝状炭化水素基である。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜９個の炭素原子（「Ｃ２−９アルケニル」）を有する。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜８個の炭素原子（「Ｃ２−８アルケニル」）を有する。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜７個の炭素原子（「Ｃ２−７アルケニル」）を有する。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜６個の炭素原子（「Ｃ２−６アルケニル」）を有する。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜５個の炭素原子（「Ｃ２−５アルケニル」）を有する。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜４個の炭素原子（「Ｃ２〜４アルケニル」）を有する。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜３個の炭素原子（「Ｃ２〜３アルケニル」）を有する。いくつかの態様において、アルケニル基は２個の炭素原子（「Ｃ２アルケニル」）を有する。１以上の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば２−ブテニル）または末端（例えば１−ブテニル）であり得る。Ｃ２−４アルケニル基の例には、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが含まれる。Ｃ２−６アルケニル基の例には、前述のＣ２−４アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが含まれる。アルケニルのさらなる例には、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが含まれる。アルケニルのさらなる例には、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが含まれる。特記しない限り、アルケニル基の各場合は、独立して無置換（「無置換アルケニル」）または１つ以上の置換基を有する置換（「置換アルケニル」）である。ある態様において、アルケニル基は、非置換Ｃ２−１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換Ｃ２−１０アルケニルである。
【００３６】
本明細書で使用されるように、「ヘテロアルケニル」は、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１，２，３または４個のヘテロ原子）をさらに含む親鎖の内（すなわち、隣り合う炭素原子間に挿入されて）、および／または１つ以上の末端位置に配置されていてもよい。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜１０個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および親鎖内の１以上のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ２−１０アルケニル」）をいう。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜９個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および親鎖内の１以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−９アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜８個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および親鎖内の１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−８アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜７個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および親鎖内の１以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−７アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および親鎖内の１以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜５個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および親鎖内の１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−５アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜４個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および親鎖内の１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−４アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜３個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合および１つのヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−３アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および親鎖内の１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。他に明記しない限り、ヘテロアルケニル基の各場合は、独立して無置換（「無置換ヘテロアルケニル」）または置換体（「置換ヘテロアルケニル」）である。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。
【００３７】
本明細書で使用されるように、「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子および１以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１，２，３または４個の三重結合）を有する直鎖または分枝状炭化水素基のラジカルをいう（「Ｃ２−１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜７個の炭素原子（「Ｃ２−７アルキニル」）を有する。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１以上の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニルにおけるなど）または末端（１−ブチニルにおけるなど）であり得る。Ｃ２−４アルキニル基の例には、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ２−６アルケニル基の例には、上記のＣ２−４アルキニル基ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが含まれる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが含まれる。特記しない限り、アルキニル基の各場合は、独立して無置換（「無置換アルキニル」）または１以上の置換基を有する置換（「置換アルキニル」）である。ある態様において、アルキニル基は、非置換Ｃ２−１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換Ｃ２−１０アルキニルである。
【００３８】
本明細書で使用されるように、「ヘテロアルキニル」は、親鎖内（すなわち、隣り合う炭素原子間に挿入されて）および／または親鎖の１つ以上の末端位置に配置された酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）をさらに含む。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜１０個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および親鎖内の１個以上のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ２−１０アルキニル」）をいう。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜９個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および親鎖内の１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−９アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜８個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および親鎖内の１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−８アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜７個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および親鎖内の１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−７アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および親鎖内の１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜５個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および親鎖内の１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−５アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜４個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および親鎖内の１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−４アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜３個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−３アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および親鎖内の１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。特に明記しない限り、ヘテロアルキニル基の各場合は、独立して無置換（「無置換ヘテロアルキニル」）または１つ以上の置換基を有する置換（「置換ヘテロアルキニル」）である。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。
【００３９】
本明細書で使用されるように、「カルボシクリル」または「カルボ環式」は、３〜１０個の環状炭素原子（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）および非芳香族環系におけるヘテロ原子を含まない非芳香族環状炭化水素基のラジカルをいう。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜８個の環状炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜７個の環状炭素原子を有する（「Ｃ３−７カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の環状炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、４〜６個の環状炭素原子を有する（「Ｃ４−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜６個の環状炭素原子を有する（「Ｃ５−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環状炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。Ｃ３−６カルボシクリル基の例には、限定はされないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等が含まれる。Ｃ３−８カルボシクリル基の例には、限定はされないが、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８），ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが含まれる。Ｃ３−１０カルボシクリル基の例には、上記のＣ３−８カルボシクリル基ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９） デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが含まれる。前述の例が示すように、ある態様において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例えば、二環系（「二環式カルボシクリル」）または三環系（「三環式カルボシクリル」）などの縮合、橋掛けまたはスピロ環系）であり、飽和であり得、または１つ以上の炭素−炭素二重結合または三重結合を含み得る。「カルボシクリル」はまた、上に定義したカルボシクリル環が、１個以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合しており、結合点がカルボシクリル環上にある環系を含み、かかる場合、炭素数は、カルボ環系における炭素数を引き続き指定する。特記しない限り、カルボシクリル基の各場合は、独立して無置換（「無置換カルボシクリル」）または１個以上の置換基を有する置換（「置換カルボシクリル」）である。ある態様において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３−１０カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は置換Ｃ３−１０カルボシクリルである。
【００４０】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環状炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜６個の環状炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、４〜６個の環状炭素原子を有する（「Ｃ４−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜６個の環状炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環状炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例には、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。Ｃ３−６シクロアルキル基の例には、前記Ｃ５−６シクロアルキル基ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が含まれる。Ｃ３−８シクロアルキル基の例には、前述のＣ３−６シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が含まれる。特記しない限り、シクロアルキル基の各場合は、独立して非置換（「非置換シクロアルキル」）または１つ以上の置換基を有する置換（「置換シクロアルキル」）である。ある態様において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。
【００４１】
本明細書で使用するように、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、環状炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１４員の非芳香族環系のラジカルをいい、各ヘテロ原子は、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される（「３−１４員ヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例えば、二環系（「二環式ヘテロシクリル」）または三環系（「三環式ヘテロシクリル」））などの縮合、橋掛けまたはスピロ環系であり得、１つ以上の炭素−炭素二重または三重結合を含み得る。ヘテロシクリル多環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」はまた、上記に定義したヘテロシクリル環が、１個以上のカルボシクリル基と縮合している環系を含み、ここで結合点はカルボシクリルまたはヘテロシクリル環上にあるか、または上記で定義したヘテロシクリル環は、結合点がヘテロシクリル環上にある１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合しており、かかる場合、環員数はヘテロシクリル環系の環員数を指定し続ける。特記しない限り、ヘテロシクリルの各場合は、独立して無置換（「非置換ヘテロシクリル」）または１つ以上の置換基を有する置換（「置換ヘテロシクリル」）である。ある態様において、ヘテロシクリル基は、非置換３−１４員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は、置換３−１４員ヘテロシクリルである。
【００４２】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環状炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５−１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環状炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５−６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５−６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１−３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５−６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１−２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５−６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００４３】
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基には、限定されないが、アジルジニル、オキシラニル、チオレニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基には、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基には、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンを含む。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基には、限定されないが、ジオキソラニル、オキサチオラニルおよびジチオラニルを含む。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基には、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基には、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルを含む。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基には、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを含む。３個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロシクリル基には、トリアジナニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基には、限定されないが、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基には、限定されないが、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルを含む。例示的な二環式ヘテロシクリル基には、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルなどを含む。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、「アリール」は、芳香族環系に提供される６−１４個の環状炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配列において共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルをいう（「Ｃ６−１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は６個の環状炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えばフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は１０個の環状炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は１４個の環状炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えばアントラシル）。「アリール」はまた、上記で定義したアリール環が、１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合していて、そのラジカルまたは結合点がアリール環上にある環系を含み、かかる場合、炭素原子の数はアリール環系中の炭素原子の数を続けて指定する。特記しない限り、アリール基の各場合は、独立して非置換（「非置換アリール」）または１つ以上の置換基を有する置換（「置換アリール」）である。ある態様において、アリール基は、非置換Ｃ６−１４アリールである。ある態様において、アリール基は、置換Ｃ６−１４アリールである。
【００４５】
本明細書で使用されるように、「ヘテロアリール」は、５−１４員の単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配置において共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルをいい、環状炭素原子および芳香族環系に備えられる１−４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素および硫黄から選択される（「５−１４員のヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」には、上記に定義したように、ヘテロアリール環が、結合点がヘテロアリール環上にある１個以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、かかる場合、環員の数は、ヘテロアリール環系中の環員の数と続けて指定する。「ヘテロアリール」はまた、上記に定義したようにヘテロアリール環が、アリールまたはヘテロアリール環上のいずれかに結合点を有する１つ以上のアリール基と縮合している環系を含み、かかる場合、環員の数は、縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系における環員の数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含まない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）の場合、その結合点は、環のいずれか、すなわち、ヘテロ原子（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）であり得る。
【００４６】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環状炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５−１０員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される（「５−１０員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環状炭素原子および１−４個の環ヘテロ原子を有する５−８員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５−８員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環状炭素原子および１−４個の環ヘテロ原子を有する５−６員の芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される（「５−６員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５−６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１−３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５−６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１−２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５−６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。特記しない限り、ヘテロアリール基の各場合は、独立して無置換（「無置換ヘテロアリール」）または１つ以上の置換基を有する置換（「置換ヘテロアリール」）である。ある態様において、ヘテロアリール基は、非置換５−１４員ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換５−１４員ヘテロアリールである。
【００４７】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、限定されないが、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが含まれる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが含まれる。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、限定されないが、テトラゾリルが含まれる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロアリール基には、ピリジニルが含まれるが、これに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、限定されないが、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基には、限定されないが、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが含まれる。５，６員二環式ヘテロアリール基には、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが含まれる。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基には、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが含まれる。例示的な三環式ヘテロアリール基には、限定されないが、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびフェナジニルが含まれる。
【００４８】
基に「エン」の接尾辞をつけることは、その基が二価の部分であることを示し、例えば、アルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
【００４９】
上記から理解されるように、本明細書で定義されるように、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、ある態様において、任意に置換されている。任意に置換されていてもよい基は、置換または非置換されてもよい基（例えば、「置換」または「非置換」アルキル、「置換」または「非置換」アルケニル、「置換」または「非置換」アルキニル、「置換」または「非置換」ヘテロアルキル「置換」または「非置換」ヘテロアルケニル、「置換」または「非置換」ヘテロアルキニル、「置換」または「非置換」カルボシクリル、「置換」または「非置換」ヘテロシクリル、「置換」または「非置換」アリール、「非置換」ヘテロアリール基）である。一般に、用語「置換された」は、基上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、置換により安定な化合物をもたらすか、例えば、再配列、環化、脱離、または他の反応によるなどの自発的に変換を受けない化合物を意味する。別段の指示がない限り、「置換された」基は、基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造における２つ以上の位置が置換されている場合、置換基は各位置で同じかまたは異なっている。「置換された」という用語は、有機化合物の許容可能な全ての置換基のいずれかとの置換を含むことが意図され、その置換基は、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載のいずれかの置換基である。本発明は、安定な化合物に到達するために、かかる組み合わせのいずれかおよびすべてを意図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分の形成をもたらす水素置換基および／または本明細書に記載の任意の好適な置換基を有し得る。
【００５０】
炭素原子置換基の例示には、限定されないが、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）３、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パーハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３−１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５−１４員ヘテロアリール、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基と置換されており、式中Ｘ−は対イオンであり；
または、炭素原子上の２つのジェミナルな水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃ基と置換され；
Ｒａａの各場合は独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パーハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、５−１４員ヘテロアリール、または２つのＲａａ基が結合して３−１４員のヘテロシクリルまたは５−１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており、
Ｒｂｂの各場合は、独立して水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パーハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３−１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５−１４員のヘテロアリール、、または２つのＲｂｂ基は結合して３−１４員ヘテロシクリルまたは５−１４員ヘテロアリール環を形成し、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており、式中Ｘ−は対イオンであり；
Ｒｃｃの各場合は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パーハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３−１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５−１４員ヘテロアリール、または２つのＲｃｃ基が結合して３−１４員のヘテロシクリルまたは５−１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｄｄの各場合は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６パーハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３−１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５−１０員ヘテロアリール、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されており、２つのジェミナルなＲｄｄは結合して＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、式中、Ｘ−は対イオンであり；
Ｒｅｅの各場合は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６パーハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３−１０員ヘテロシクリル、３−１０員ヘテロアリールから選択され、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されており；
Ｒｆｆの各場合は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６パーハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３−１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールおよび５−１０員ヘテロアリール環から選択され、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されており；および
Ｒｇｇの各場合は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６パーハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３−１０員ヘテロシクリル、５−１０員ヘテロアリール；または２つのジェミナルなＲｇｇ置換基は結合して＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、式中Ｘ−は対イオンである。
【００５１】
本明細書に使用されているように、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フロロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）をいう。
【００５２】
窒素原子は、原子価が許す限り、置換または非置換であり得、１級、２級、３級、および４級窒素原子を含む。例示の窒素原子置換基は、限定されないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ，−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０パーハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３−１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５−１４員ヘテロアリールを含み、窒素原子に取り付けられた２つのＲｃｃ基は結合して３−１４員ヘテロシクリル、または５−１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基と置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上記に定義したとおりである。
【００５３】
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（本明細書において「アミノ保護基」ともいう）。窒素保護基は、限定されないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３−１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール基、５−１４員ヘテロアリールを含み、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基と置換され、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上記に定義したとおりである。窒素保護基は、当該技術分野においてよく知られ、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されたものを含み、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００５４】
例えば、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などの窒素保護基は、限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキシアミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミドおよびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを含む。
【００５５】
カルバマート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などの窒素保護基は、限定されないが、メチルカルバマート、エチルカルバマート、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンシル）］メチルカルバマート、（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート、（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート、（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−(１−アダマンチル)−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバマート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−(２’−および４’−ピリジル)エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバマート、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アンスリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシロキシベンジルカルバマート、ｐ−(ジヒドロキシボリル)ベンジルカルバマート、５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバマート、２−(トリフロロメチル)−６−クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカ���バマート、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート、シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ−デシロキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボルニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバマートを含む。
【００５６】
スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）などの窒素保護基は、限定されないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナンシルスルホンアミドを含む。
【００５７】
その他の窒素保護基は、限定されないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン−３−イル）アミン、４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２,７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミン（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−[（２−ピリジル）メシチル]メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−[フェニル（ペンタアシルクロミウム−またはタングステン）アシル]アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を含む。ある態様において、窒素保護基は、ベンジル（Ｂｎ）、ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジロキシ（Ｃｂｚ）、９−フルレニルメチロキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチ���、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、トシル（Ｔｓ）、ブロシル（Ｂｓ）、ノシル（Ｎｓ）、メシル（Ｍｓ）、トリフリル（Ｔｆ）、またはダンシル（Ｄｓ）である。
【００５８】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨをいう。用語「置換ヒドロキシル」または延長による「置換ヒドロキシル、」は、直接に親分子に取り付けられた酸素原子が水素以外の基で置換されたヒドロキシル基をいい、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ））２を含み、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書に定義されたとおりである。
【００５９】
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基である（本明細書において、「ヒドロキシル保護基」ともいう）酸素保護基は、限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を含み、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書に定義されたとおりである。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されるものを含み、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００６０】
酸素保護基の例示には、限定されないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコルメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラアヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４′，４″−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４′，４″−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾリル−１−イル）ビス（４′，４″−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アンスリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アンスリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブ���ルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ギ酸塩、ベンゾイルギ酸塩、酢酸塩、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフロロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオナート、４−オキソペンタノアート（レブリン酸塩）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロン酸エステル、アダマンタン酸エステル、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシト酸エステル）、炭酸メチル、９−フルオレニルメチルカーボナート（Ｆｍｏｃ）、炭酸エチル、２，２，２−トリクロロエチルカーボナート、（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボナート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボナート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボナート（Ｐｅｏｃ）、炭酸イソブチル、ビニルカーボナーート、アリルカーボナート、ｔ−ブチルカーボナート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ｐ−ニトロフェニルカーボナート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボナート、３，４−ジメトキシベンジルカーボナート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボナート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボナート、メチルジチオカーボナート、２−ヨードベンゾアート、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾアート、２−ホルミルベンゼンスホナート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチラート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセタート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセタート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシノアート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノアート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾアート、α−ナフトアート、硝酸塩、アルキルＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバマート、ホウ酸塩、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、硫酸塩、メタンスルホナート（メシラート）、ベンジルスルホナートおよびトシラート（Ｔｓ）が含まれる。ある態様において、酸素保護基はシリルである。ある態様において、酸素保護基は、ｔ−ブチルジフェニルシリス（ＴＢＤＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシロキシメチル（ＴＯＭ）、アセチル（Ａ��）、ベンゾイル（Ｂｚ）、アリルカルボナート、２，２，２−トリクロロエチルカーボナート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカーボナート、メトキシメチル（ＭＯＭ）、１−エトキシエチル（ＥＥ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２，２，２−トリクロロエトキシエチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、アリル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、アリルまたはピバロイル（Ｐｉｖ）である。
【００６１】
用語「アシル」は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１、および−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２をいい、ここで、ＲＸ１は、水素；ハロゲン；置換または非置換ヒドロキシル；置換または非置換チオール；置換または非置換アミノ；置換または非置換アシル、環状、非環状、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環状、非環状、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；環状、非環状、置換または非置換、分枝または非分枝アルキル；環状、非環状、置換または非置換、分枝または非分枝アルケニル；置換または非置換アルキニル；置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノまたはジ脂肪族アミノ、モノまたはジヘテロ脂肪族アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、モノまたはジヘテロアルキルアミノ、モノまたはジアリールアミノ、モノまたはジヘテロアリールアミノであるかまたは、２つのＲＸ１基は、一緒になって５−６員ヘテロ環状環を形成する。例示のアシル基は、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、アシルハライド、エステル、アミド、イミン、カーボナート、カルバマート、および尿素を含む。アシル置換基は、限定されないが、本明細書に記載の任意の置換基を含み、安定部分（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシロキシおよび同様物の形成をもたらし、それらの各々は、さらに置換されてもされなくてもよい）を含む。
【００６２】
「対イオン」または「アニオン対イオン」は、電気的中性を維持するために、正電荷基と関連する負電荷基である。アニオン対イオンは、一価（すなわち、１個の形式上の負電荷を含む）であり得る。アニオン対イオンは、二価、三価などの多価（すなわち、２以上の形式上の負電荷を含む）であり得る。例示の対イオンは、ハライドイオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、スルホナートイオン（例えば、メタンスルホナート、トリフロロメタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、１０−カンファ―スルホナート、ナフタレン−２−スルホナート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホナート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホナート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホナート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホナートなど）、カルボキシレートイオン（例えば、アセテート、プロパノアート、ベンゾアート、グリセラート、乳酸塩、酒石酸塩、グリコラート、グルコナートなど）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、およびカルボランアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）を含む。多価の対イオンの例は、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボン酸塩アニオン（例えば、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、ピメリン酸塩、スベリン酸塩、アゼライン酸塩、セバシン酸塩、サリチル酸塩、フタル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸など）およびカルボランを含む。
【００６３】
これらのおよび他の例示の置換基は、詳細な説明、例、および特許請求の範囲により詳細に記載されている。本発明は、上記の置換基の例示的列挙にいかなるやり方においても限定されるように意図されない。
【００６４】
その他の定義
以下の定義は、本願を通じて用いられるより一般的な用語である。
【００６５】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容し得る塩」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適した塩をいい、合理的な利益／リスク比に見合っている。薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Bergeらは、J.Pharmaceutical Sciences, 1977,66,1-19において薬学的に許容し得る塩を詳細に記載し、それは、本明細書中に参照によって組み入れられる。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものを含む。薬学的に許容し得る非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸と形成されるか、またはイオン交換のような当該技術分野で公知の他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。その他の薬学的に許容し得る塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容し得る塩には、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成された非毒性のアンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンカチオンを含む。
【００６６】
用語「溶媒和物」は、溶媒と、通常は加溶媒分解反応によって会合された化合物の形態をいう。この物理的会合は、水素結合を含み得る。従来の溶媒には、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが含まれる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で表される化合物は、例えば結晶形態で調製することができ、溶媒和することができる。適切な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物を含み、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方をさらに含む。場合によっては、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、単離することができるであろう。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラートおよびメタノラートを含む。
【００６７】
用語「水和物」は、水と会合する化合物をいう。典型的には、化合物の水和物中に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して一定の比である。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式ＲｘＨ２Ｏで表され、式中、Ｒは化合物であり、ｘは０より大きい数である。所与の化合物は、一水和物（ｘは１）、より低い水和物（ｘは０より大きい数で、１より小さい数、例えば、半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは１より大きい数、例えば二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））である。
【００６８】
本明細書で使用される場合、用語「互変異性体」は、水素原子の少なくとも１つの形式的な移動および原子価における少なくとも１つの変化（例えば、単結合が二重結合に、三重結合が二重結合に、またはその逆）から生ずる２以上の互換的な形態を含む。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化（すなわち、互変異性体対を提供する反応）は、酸または塩基によって触媒され得る。例示の互変異性化には、ケト−エノール、アミド−イミド、ラクタム−ラクチム、。エナミン−イミン、エナミン−（異なる）エナミン互変異性化を含む。
【００６９】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序またはそれらの原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【００７０】
互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それは４つの異なる基に結合され、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その非対称中心の絶対配置により特徴付けることができ、カーン（Ｃａｈｎ）およびプレログ（Ｐｒｅｌｏｇ）のＲおよびＳ配列決定規則によって、または分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）異性体として）として指定されるやり方によって記載される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはその混合物として存在することができる。等量のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００７１】
用語「多形」は、特定の結晶充填配置における化合物の結晶形（またはその塩、水和物、または溶媒和物）をいう。すべての多形は同じ元素組成を有する。異なる結晶形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および／または溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因によって、１つの結晶形態が支配的になることがある。化合物の種々の多形は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
【００７２】
「プロドラッグ」という用語は、誘導体を含む式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で表される化合物をいい、それらは、開裂可能な基を有し、加溶媒分解によってまたは生理学的条件下で、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で表される化合物となり、それらは生体内で薬学的に活性である。かかる例としては、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどを含むが、これらに限定されない。本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸形態および酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態では、哺乳類生物における溶解性、組織適合性、または遅延放出の利点をしばしば提供する（Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985参照）。プロドラッグには、実務者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と適切なアルコールとの反応によって調製されるエステル、または親酸化合物または酸無水物または混合無水物と置換もしくは非置換アミンとの反応によって調製されるアミドなどを含む。本発明の化合物にぶら下がる酸基に由来する単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミドおよび無水物は、特定のプロドラッグである。ある場合には、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどのダブルエステル型プロドラッグを調製することが望ましい。ある場合には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）で表される化合物のＣ１−Ｃ８アルキル，Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリール、およびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステルが望ましい。
【００７３】
投与が意図される「対象」は、限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年の成人、または高齢の成人））および／または他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌのような商業的に関連する哺乳類）および鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、および／またはシチメンチョウなどの商業的に関連する鳥類）を含む。ある態様において、動物は哺乳動物である。動物は、オスまたはメス、および任意の発達段階であり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であってもよい。
【００７４】
本明細書で使用される用語「投与する(admnister)」、「投与する(administering)」または「投与(administration)」は、本発明の化合物またはその医薬組成物を移植、吸収、摂取、注入、吸入またはそうでなければ導入することをいう。
【００７５】
本明細書中で使用される場合、用語「処置」、「処置する（treat）」および「処置すること（treating）」は、「病的状態」（例えば、疾患、障害または状態など、またはその１以上の兆候、症状）の進行を逆転させ、緩和し、発症を遅延させ、または阻害することをいう。いくつかの態様において、１つ以上の兆候または症状が発現した後または観察された後に、処置を施してもよい。他の態様において、処置は、疾患または状態の兆候または症状の非存在下で施し得る。例えば、症状の発症の前に（例えば、症状の履歴および／または遺伝的または他の感受性因子を考慮して）処置を感受性個体に施してもよい。処置は、症状が解消した後、例えば、再発の遅延または防止のために継続され得る。
【００７６】
本明細書で使用される場合、用語「状態」、「疾患」、「障害」は互換的に用いられる。
【００７７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で表される化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を引き出すのに十分な量をいう。当業者に理解されるであろうように、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の有効量は、所望の生物学的終点、化合物の薬物動態、処置される状態、投与様式、および対象の年齢および健康などの因子に依存する。有効量は、治療的および予防的処置を包含する。例えば、がんの処置において、本発明の化合物の有効量は、腫瘍の負担を軽減するか、または腫瘍の増殖または拡大を止め得る。黄斑変性の処置において、本発明の化合物の有効量は、視力を改善し、視力喪失のリスクを減少し、または中心視力喪失の悪化を防止する。
【００７８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で表される化合物の「治療的有効量」は、状態の処置において治療上の利益を提供し、または状態に関連する１つ以上の症状を遅延または最小化するために十分な量である。化合物の治療的有効量とは、単独で、または他の療法と組み合わせて、その状態の処置において治療上の利益をもたらす治療薬の量を意味する。用語「治療的有効量」は、全体療法を改善し、状態の症状または原因を軽減または回避し、または別の治療薬の治療効果を高める量を包含し得る。
【００７９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で表される化合物の「予防的有効量」は、状態、その状態に関連する１以上の兆候を予防するか、またはその再発を防ぐために十分な量である。化合物の予防的に有効な量は、単独で、または他の薬剤と組み合わせて、症状の予防において予防的利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「予防的有効量」は、全体の予防を改善するか、または別の予防剤の予防的有効性を高める量を包含し得る。
【００８０】
「増殖性疾患」とは、細胞の増殖による異常な増殖または拡張に起因して発症する疾患をいう（Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990）。増殖性疾患は、１）正常に休止している細胞の病理学的増殖；２）正常な位置からの細胞の病理学的移動（例えば、腫瘍性細胞の転移）；３）マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびエラスターゼ）などのタンパク質分解酵素の病理学的発現；または４）増殖性網膜症および腫瘍転移における病理学的血管新生と関連し得る。例示的な増殖性疾患には、がん（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生に関連する疾患または血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患および自己免疫疾患に関連する疾患が含まれる。
【００８１】
用語「新生物」および「腫瘍」は、本明細書では互換的に使用され、塊の増殖が正常組織の成長と釣り合っていない異常な塊をいう。新生物または腫瘍は、以下の特徴：細胞分化（形態および機能を含む）の程度、増殖速度、局所浸潤および転移に応じて、「良性」または「悪性」であり得る。「良性新生物」は、一般によく分化しており、悪性新生物よりも特徴的に遅い増殖を示し、起源部位に局在している。加えて、良性新生物は、遠隔部位に浸透し、浸潤し、または転移する能力を有さない。例示的な良性新生物には、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、レンチゴおよび皮脂性過形成が含まれるが、これらに限定されない。場合によっては、特定の「良性」腫瘍は、後に腫瘍の新生物細胞の亜集団におけるさらなる遺伝的変化に起因し得る悪性新生物を引き起こし、これらの腫瘍は、「前悪性新生物」と呼ばれる。前悪性新生物の例は、奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は一般に、分化不良（退形成）であり、周辺組織の進行性の浸透、浸潤および破壊を伴う特徴的に急速な増殖を有する。さらに、悪性新生物は、一般に遠隔部位に転移する能力を有する。
【００８２】
用語「転移」、「転移性」または「転移する」は、原発性または元の腫瘍から別の器官または組織へのがん細胞の拡散または移動をいい、典型的には、「二次腫瘍」、または原発性または元の腫瘍の組織型の「「二次細胞塊」であり、二次（転移性）腫瘍が位置する器官または組織のものではない。例えば、骨に移動した前立腺がんは転移前立腺がんと言われ、骨組織中に増殖するがん性前立腺がん細胞を含む。
【００８３】
本明細書で使用する用語「がん」は、悪性新生物をいう（Stedman’s Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990）。例示的ながんとしては、限定されないが、聴神経腫；腺癌；副腎がん；肛門がん；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）；虫垂がん；良性モノクローナルガンマパシー；胆道がん（例えば、胆管がん）；膀胱がん；乳がん（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭状癌、乳がん、乳房の髄様癌）；脳がん（例えば、髄膜腫、グリオブラストーマ、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸がん（例えば、結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺癌）；結合組織がん；上皮癌；上衣腫；内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、複数の特発性出血性肉腫）；子宮内膜癌（例えば、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼がん（例えば、眼内メラノーマ、網膜芽細胞腫）；よく知られている好酸球増加症；胆のうがん；胃がん（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；生殖細胞がん；頭頸部がん（例えば、頭頚部扁平上皮癌、口腔がん（口腔扁平上皮癌など）、咽喉がん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がん）；造血がん（例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（例えば，Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば，Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば，Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば，Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）；ホジキンリンパ腫（例えば，Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）などのＢ細胞ＮＨＬ）などのリンパ腫（例えば、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節周辺ゾーンＢ細胞リンパ腫、脾臓周辺ゾーンＢ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、Burkittリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（Waldenstromのマクログロブリン血症）、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、および中枢神経系原発（ＣＮＳ）リンパ腫；前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）などのＴ細胞ＮＨＬ（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、真菌症、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、リンパ節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸内病変タイプＴ細胞リンパ腫、皮下脂肪炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）；上記の１つ以上の白血病／リンパ腫の混合物；および多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖疾患（例えば、アルファ鎖疾患、ガンマ鎖疾患、ミュー鎖疾患）；血管芽細胞腫；下咽頭癌；炎症性筋線維芽細胞腫；免疫細胞性アミロイドーシス；腎がん（例えば、腎芽細胞腫、別名Ｗｉｌｍｓ’腫瘍、腎細胞癌）；肝がん（例えば、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝がん）���肺がん（例えば、気管支原発癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉がん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）、別名：骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、シュワン細胞腫）；神経内分泌がん（例えば、胃腸膵臓神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨がん）；卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵臓癌（例えば、膵臓および腺癌、管状乳頭状粘液腫瘍（ＩＰＭＮ）、島細胞腫瘍）；陰茎がん（例えば、陰茎および陰嚢のパジェット病）；松果体；原発性神経外胚葉腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新形成；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例えば、前立腺腺癌）; 直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺がん；皮膚がん（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化細胞腫（ＫＡ）、メラノーマ、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸がん（例えば、虫垂がん）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）皮脂腺癌；小腸がん；汗腺がん；滑膜腫；精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）；甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭状癌、乳頭状甲状腺癌（ＰＴＣ）、髄様甲状腺がん）；尿道がん；膣がん；外陰部がん（例えば、外陰部のパジェット病）が含まれる。
【００８４】
用語「血管新生」は、新しい血管の形成および成長をいう。正常な血管新生は、創傷治癒の間、および損傷後の組織への血流を回復させるために、健康な対象の体内で生じる。身体は、血管新生を刺激する増殖因子および血管新生阻害剤などの多数の手段を介して血管新生を制御する。がん、糖尿病性盲目、加齢黄斑変性、関節リウマチおよび乾癬などの多くの疾患状態は、異常な（すなわち、増加したまたは過剰な）血管新生によって特徴付けされる。異常な血管新生は、正常な体内での血管新生よりも大きい血管新生、特に正常な血管新生（例えば、月経または創傷治癒）に関連しない成人における血管新生をいう。異常な血管新生は、病的な組織に供給し、および／または正常組織を破壊する新しい血管を生じさせ得、そしてがんの場合、新しい血管は、腫瘍細胞が循環へ逃げ出し、他の器官（腫瘍転移）に留まることを可能にする。ある態様において、血管新生に関連する疾患は腫瘍血管新生である。ある態様において、血管新生に関連する疾患には、限定されないが、乳がん、結腸直腸がん、食道がん、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腎臓（腎臓細胞）がん、肝臓（成人原発）がん、リンパ腫、メラノーマ、肺がん、卵巣上皮がん、膵臓がん、前立腺がん、胃（胃部）がんを含む。
【００８５】
本明細書中で使用される場合、「炎症性疾患」は、炎症によって引き起こされるか、炎症に起因するか、または炎症をもたらす疾患をいう。用語「炎症性疾患」はまた、異常な組織損傷および／または細胞死をもたらすマクロファージ、顆粒球および／またはＴリンパ球による誇張された応答を引き起こす調節不全の炎症反応をいってもよい。炎症性疾患は、急性または慢性の炎症状態のいずれかであり得、感染または非感染性の原因に起因し得る。炎症性疾患としては、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫障害、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発性痛症（ＰＭＲ）、痛風関節炎、変形性関節症、腱炎、滑液包炎、嚢胞性線維症、骨関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、Ｉ型）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚病、通常の間質性肺炎（ＵＩＰ）、アスベスト症、珪肺症、気管支拡張症、ベリリウム症、タルク塵肺、塵肺症、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ球様間質性肺炎、巨細胞間質性肺炎、細胞間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症および関連する形態の血管炎（側頭動脈炎および結節性多発性動脈炎）、炎症性皮膚病、肝炎、遅延型過敏反応（例えば、毒性アイビー皮膚炎）、肺炎、気道炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏反応、喘息、花粉症、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性傷害）、再灌流障害、同種移植片拒絶反応、宿主対移植片拒絶反応、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆道炎、絨毛羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、線維炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、腹膜炎、卵巣炎、鼻炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、睾丸炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ぶどう膜炎、膣炎、脈管炎、外陰炎、外陰膣炎、脈管炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、および壊死性腸炎を含む。ある態様において、炎症性疾患は関節炎である。
【００８６】
本明細書で使用される「自己免疫疾患」は、通常、体内に存在する物質および組織に対する対象の体内での不適切な免疫応答から生じる疾患をいう。言い換えれば、免疫系は身体のある部分を病原体として間違え、それ自身の細胞を攻撃する。これは、特定の器官（例えば、自己免疫性甲状腺炎）に限定されてもよく、または異なる場所（例えば、肺および腎臓の両方の基底膜に影響を及ぼすグッドパスチャー病）の特定の組織に関与してもよい。自己免疫疾患の処置は、典型的には免疫抑制剤、例えば免疫応答を低下させる薬物療法である。自己免疫疾患には、限定されないが、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節周囲動脈炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連脈管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎）、尿道炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム関節炎、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎および心筋症を含むが、これらに限定されない。ある態様において、自己免疫疾患は、自己免疫性糸球体腎炎、免疫グロブリン血症、または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。
【００８７】
用語「自己炎症性疾患」は、類似しているが自己免疫疾患とは異なる疾患のカテゴリーをいう。自己炎症性疾患および自己免疫疾患は、両方の障害群が、対象自身の組織を攻撃する免疫系に由来し、結果として炎症を増加させることに、共通の特徴を共有する。自己炎症性疾患では、対象の先天性免疫系は、知られざる理由で炎症を引き起こす。先天性免疫系は、対象における自己抗体または自己抗原に遭遇したことがないにもかかわらず反応する。自己炎症性障害は、発熱、発疹または関節腫脹などの症状を引き起こす炎症の激しいエピソードによって特徴付けられる。これらの疾患はまた、重要な器官における血中タンパク質の潜在的に致死的な蓄積であるアミロイド症のリスクを負う。自己炎症性疾患には、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児発症多系統炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、インターロイキン−１受容体アンタゴニストの欠損（ＤＩＲＡ）、およびベーチェット病が含まれるが、それらに限定はされない。
【００８８】
用語「生体試料」は、組織試料（組織切片および組織の針生検など）を含む任意の試料；細胞試料（例えば、細胞学的スミア（Ｐａｐまたは血液スミアなど）または顕微解剖によって得られた細胞の試料）；全生物のサンプル（酵母または細菌の試料など）、または細胞フラクション、細片、細胞小器官（細胞を溶解し、その成分を遠心分離などにより分離することによって得られるものなど）をいう。その他の生体試料には、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿、生検組織（例えば、外科生検または針生検により得られる）、乳頭吸引物、ミルク、膣液、唾液、スワブ（口腔スワブなど）、または第１の生体試料に由来する生体分子を含む任意の物質が含まれる。生体試料はまた、トランスジェニック卵母細胞、精子細胞、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞、または細胞核などのトランスジェニックである生体試料を含む。
【００８９】
本明細書中で使用される場合、用語「アポトーシス」とは、細胞自殺の選択的な形態へ導き、容易に観察可能な形態学的および生化学的現象に特徴付けられる生化学的事象の調節されたネットワークをいう。アポトーシスを受けている細胞は、特徴的な形態学的および生化学的特徴を示す。これらの特徴には、クロマチン凝集または凝縮、ＤＮＡ断片化、核および細胞質凝縮、リボソーム、形態学的にインタクトなミトコンドリア、および核物質を含有する膜結合小胞（アポトーシス小体）への細胞質および核の分配を含む。ミトコンドリアからのチトクロームＣ放出は、アポトーシスを伴うミトコンドリア外膜の透過化の兆候として見られる。
【００９０】
本明細書中で使用される場合、「阻害」、「阻害する（inhibiting）」、「阻害する（inhibit）」および「阻害剤」などは、抗アポトーシスＢＣＬ−２族タンパク質の活性を低下、遅延、停止または防止する化合物の能力をいう（「生存促進性ＢＣＬ−２ファミリータンパク質」、例えば、ＭＣＬ−１とも呼ばれる）。ある態様において、かかる阻害は約１％〜９９．９％である。ある態様において、阻害は約１％〜約９５％である。ある態様において、阻害は、約５％〜９０％である。ある態様において、阻害は約１０％〜８５％である。ある態様において、阻害は約１５％〜８０％である。ある態様において、阻害は約２０％〜７５％である。ある態様において、阻害は約２５％〜７０％である。ある態様において、阻害は、約３０％〜６５％である。ある態様において、阻害は、約３５％〜６０％である。ある態様において、阻害は約４０％〜５５％である。ある態様において、阻害は約４５％〜５０％である。ある態様において、阻害は約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９．９％である。
【００９１】
化合物が特定のＢＣＬ−２ファミリータンパク質を「選択的に」阻害する（すなわち化合物がその「選択的阻害剤」と称される場合）と言われる場合、化合物は特異的ＢＣＬ−２ファミリータンパク質を異なるＢＣＬ−２ファミリータンパク質を阻害するよりもより大きく阻害する（例えば、１倍以上、２倍以上、５倍以上、１０倍以上、３０倍以上、１００倍以上、１０００倍以上、１０，０００倍以上および／または：２倍以下、５倍以下、１０倍以下、３０倍以下、１００倍以下、または１０００倍以下、または１０，０００倍以下）。選択的ＭＣＬ−１阻害剤（すなわち、選択的にＭＣＬ−１を阻害する化合物）は、ＭＣＬ−１を異なるＢＣＬ−２ファミリータンパク質を阻害するよりもより大きく（例えば、１倍を超え、２倍以上、５倍以上、１０倍以上、３０倍以上、１００倍以上、１０００倍以上、または１０，０００倍以上、および／または２倍以下、 ５倍以下、１０倍以下、３０倍以下、１００倍以下、１，０００倍以下、または１０，０００倍以下）阻害する。
【００９２】
「ＢＣＬ−２ファミリー」は、アポトーシスレギュレーターＢＣＬ−２ファミリーをいい、これは、主に外部ミトコンドリア膜の完全性を調節することによって、細胞におけるアポトーシスを調節する進化関連タンパク質のファミリーである（Czabotar et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2014, 15, 49-63）。ＢＣＬ−２ファミリーメンバータンパク質は、「プロアポトーシス」（例えば、ＢＡＸ、ＢＡＤ、ＢＡＫ、ＢＯＫ）または「抗アポトーシス」（例えば、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬ、ＢＣＬ−Ｗ、ＭＣＬ−１）であり得る。抗アポトーシスＢＣＬ−２サブファミリーのタンパク質は、ＢＨ１−４と名付けられた４つまでのＢＨ（ＢＣＬ−２同類）ドメインを有し、細胞がアポトーシスに入るのを防ぐ。ＢＣＬ−２プロアポトーシスは、マルチドメインのアポトーシス促進タンパク質およびＢＨ３のみのタンパク質にさらに分類することができる。マルチドメインのプロアポトーシスエフェクタであるＢＡＸおよびＢＡＫも、４つのＢＨ（ＢＨ１−４）領域を含み、オリゴマー化媒介ミトコンドリア外膜透過化（ＭＯＭＰ）によって細胞死を促進する。ＢＨ３のみのタンパク質は、配列類似性のＢＨ３領域を共有する。このグループのメンバーには、ＢＩＤ、ＢＩＭ、ＢＡＤ、ＢＭＦ、ＢＩＫ、ＰＵＭＡ、ＮＯＸＡ、ＨＲＫ／ＤＰ５（Harakiri）、ＮＩＸ、およびＢＮＩＰ３が含まれる。ＢＨ３ドメインは１６〜２５アミノ酸残基の長さであり、いくつかのＢＨ３ペプチドは細胞に導入されるときアポトーシスを促進し得る。ＢＣＬ−２ファミリータンパク質の３つのグループは、細胞の運命を調節する反対の機能の微妙なバランスのとれたネットワークを形成する。ある態様において、ＢＣＬ−２は、ＢＣＬ−２抗アポトーシス剤である。ある態様において、ＢＣＬ−２抗アポトーシスは、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−Ｗ、ＢＣＬ−ＸＬ、またはＭＣＬ−１である。ある態様において、ＢＣＬ−２抗アポトーシスはＭＣＬ−１である。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＢＣＬ−２ファミリーの少なくとも１つの抗アポトーシスタンパク質メンバーと相互作用（例えば、阻害または活性化）し、それによってアポトーシスを増強することができる。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＢＣＬ−２ファミリーの少なくとも１つの抗アポトーシスタンパク質メンバーと相互作用し、その分解を誘発することができる。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＢＣＬ−２ファミリーの少なくとも１つのアポトーシス促進タンパク質メンバーと相互作用し、それによってアポトーシスを増強することができる。ＢＣＬ−２ファミリーに属するタンパク質は、「ＢＣＬ−２メンバー」または「ＢＣＬ−２ファミリーメンバー」と呼ばれ得る。マルチドメインＢＣＬ−２ファミリーに属するタンパク質は、限定されないが、ＢＡＫ（ＢＡＫ１）、ＢＡＸ、親ＢＣＬ−２、Ａ１（ＢＣＬ２Ｌ１）、ＢＣＬ−ＸＬ（ＢＣＬ２Ｌ１）、ＢＣＬ−Ｗ（ＢＣＬ２Ｌ２）、ＢＣＬ−Ｂ（ＢＣＬ２Ｌ１０）、ＢＣＬ−ＲＡＭＢＯ（ＢＣＬ２Ｌ１３）、ＢＣＬ−Ｇ（ＢＣＬ２Ｌ１４）、ＢＯＫ、およびＭＣＬ−１を含む。本明細書で使用する「ＢＣＬ−２」または「親ＢＣＬ−２」は、細胞のアポトーシスを調節するのを助けるＢＣＬ−２ファミリ��の抗アポトーシスメンバーであるＢ細胞リンパ腫２をいう。本明細書中で使用される場合、「ＢＣＬ−ＸＬ」は，Ｂ細胞リンパ腫超長をいう。本明細書中で使用される場合、「ＭＣＬ−１」は、誘発された骨髄性白血病細胞分化タンパク質ＭＣＬ−１をいう。本明細書に記載のＢＣＬ−２ファミリータンパク質の任意のアイソフォームは、本発明の範囲内であると考えられる。
【００９３】
用語「依存症」は、生存のために抗アポトーシスタンパク質への細胞依存をいう。例えば、細胞は、抗アポトーシスタンパク質が細胞内でアポトーシス（すなわち、プログラムされた細胞死）を調節する場合、抗アポトーシスタンパク質依存症にされる。いくつかの例では、細胞は、生存のために抗アポトーシスＢＣＬ−２ファミリーメンバータンパク質依存症にすることができ、ＢＣＬ−２ファミリーメンバータンパク質は、細胞内のアポトーシスを緩和する。いくつかの例において、タンパク質に対する細胞の依存症は、タンパク質の過剰発現またはタンパク質の優勢な発現対細胞内の他の関連タンパク質と一致する。いくつかの例において、１つ以上のＢＣＬ−２ファミリーメンバータンパク質（例えば、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬ、ＭＣＬ−１）に依存症である細胞は、細胞において過剰発現および／または大部分発現される。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】図１Ａは、化合物１（「Ｍｃｌｉｎ」）がＭＣＬ−１依存症のがん細胞株、Ｈ２３において０．６μＭのＥＣ５０でアポトーシスを誘発することを示す。図１Ｂは、１μＭの化合物１が、ＭＣＬ−１依存症がん細胞株、Ｈ２３およびＨ８２において強固なアポトーシスを誘発することを示す。
【００９５】
【図２】図２Ａは、ＤＭＳ５３、ＳＷ１４１７、およびＨ８２の３つの細胞株がＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬおよびＭＣＬ−１に対してそれぞれ選択的に依存症にされることを示す。図２Ｂは、ＤＭＳ５３、ＳＷ１４１７、およびＨ８２細胞株における化合物１（「Ｍｃｌｉｎ」）および他のＢＣＬ−２およびＢＣＬ−ＸＬ阻害剤によるアポトーシス誘発を示す。化合物１（「Ｍｃｌｉｎ」）は、ＢＣＬ−２またはＢＣＬ−ＸＬ依存症がん細胞株よりもＭＣＬ−１依存症がん細胞株において選択的にアポトーシスを誘発する。
【００９６】
【図３】図３Ａは、示された化合物のＥＣ５０が、Ｈ２３およびＨ８２を含むＭＣＬ−１依存症がん細胞株においてアポトーシスを引き起こすことを示す。これらの化合物は、必須のアポトーシスエフェクタ、ＢａｘおよびＢａｋに対する欠損細胞におけるアポトーシスを誘発しない。
【００９７】
【図４】図４は、示された化合物のＥＣ５０が、ＭＣＬ−１依存症がん細胞株Ｈ２３においてアポトーシスを引き起こすことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００９８】
本発明のある態様の詳細な説明
本発明は、フェニルスルホンアミド−ベンゾフラン誘導体である式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で表される化合物を提供する。該化合物は、ＢＣＬ−２ファミリーメンバータンパク質の阻害剤である。ある態様において、化合物は、ＢＣＬ−２ファミリーメンバータンパク質ＭＣＬ−１の選択的阻害剤である。本明細書に記載のこれらの化合物および他の化合物は、増殖性疾患の予防および／または処置に有用であり得る。増殖性疾患を処置および／または予防するために式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を使用する方法もまた提供される。例示的な増殖性疾患には、がん、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【００９９】
化合物
上記に一般的に記載されているように、本明細書では、式（Ｉ）の化合物が提供される。該化合物は、フェニルスルホンアミド−ベンゾフラン誘導体である。ある態様において、本開示は、式（Ｉ）:
【化１５】
2018529649.tif 000017
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、
式中、Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは任意に置換されていてもよいアルキル；
Ｒ３の各場合は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ３Ａ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２、または任意に置換されていてもよいアシル、
ｎは０、１、２、３、４、または５；
Ｒ４は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基；
Ｒ５は、ハロゲン、または任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ２およびＲ３Ａの各々は、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基；および
Ｒ３Ｂは、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基、または２つのＲ３Ｂは介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
【０１００】
ある態様において、ｎは１で、式（Ｉ）で表される化合物は式（Ｉ−ａ）：
【化１６】
2018529649.tif 000018
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１０１】
ある態様において、ｎは1、および式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
【化１７】
2018529649.tif 000019
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１０２】
ある態様において、ｎは1、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ−ｃ）：
【化１８】
2018529649.tif 000020
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１０３】
ある態様において、ｎは1、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ−ｄ）：
【化１９】
2018529649.tif 000021
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１０４】
ある態様において、ｎは２、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化２０】
2018529649.tif 000022
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１０５】
ある態様において、ｎは２、および式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化２１】
2018529649.tif 000023
で表される化合物のうちの１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１０６】
ある態様において、ｎは２、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化２２】
2018529649.tif 000024
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１０７】
ある態様において、ｎは２、および式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化２３】
2018529649.tif 000025
で表される化合物のうちの１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１０８】
ある態様において、ｎは２、および式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化２４】
2018529649.tif 000026
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１０９】
ある態様において、ｎは２、および式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化２５】
2018529649.tif 000027
で表される化合物のうちの１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１１０】
ある態様において、ｎは３、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化２６】
2018529649.tif 000028
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１１１】
ある態様において、ｎは３、および式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化２７】
2018529649.tif 000029
で表される化合物のうちの１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１１２】
ある態様において、ｎは３、および式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化２８】
2018529649.tif 000030
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１１３】
ある態様において、ｎは３、および式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化２９】
2018529649.tif 000031
で表される化合物のうちの１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１１４】
ある態様において、ｎは３、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３０】
2018529649.tif 000032
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１１５】
ある態様において、ｎは３、および式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化３１】
2018529649.tif 000033
で表される化合物のうちの１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１１６】
ある態様において、ｎは３、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３２】
2018529649.tif 000034
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１１７】
ある態様において、ｎは３、および式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化３３】
2018529649.tif 000035
で表される化合物のうちの１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１１８】
ある態様において、ｎは３、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３４】
2018529649.tif 000036
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１１９】
ある態様において、ｎは３、および式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化３５】
2018529649.tif 000037
で表される化合物のうちの１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１２０】
ある態様において、ｎは３、および式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３６】
2018529649.tif 000038
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１２１】
ある態様において、ｎは３、および式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化３７】
2018529649.tif 000039
で表される化合物のうちの１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１２２】
ある態様において、ｎは３、および式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化３８】
2018529649.tif 000040
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１２３】
ある態様において、ｎは３、および式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化３９】
2018529649.tif 000041
で表される化合物のうちの１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１２４】
ある態様において、ｎは４、および式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化４０】
2018529649.tif 000042
で表される化合物のうちの１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１２５】
ある態様において、ｎは５、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化４１】
2018529649.tif 000043
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１２６】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化４２】
2018529649.tif 000044
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１２７】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化４３】
2018529649.tif 000045
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１２８】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化４４】
2018529649.tif 000046
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１２９】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化４５】
2018529649.tif 000047
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１３０】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化４６】
2018529649.tif 000048
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１３１】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化４７】
2018529649.tif 000049
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１３２】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化４８】
2018529649.tif 000050
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１３３】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化４９】
2018529649.tif 000051
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１３４】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化５０】
2018529649.tif 000052
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１３５】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化５１】
2018529649.tif 000053
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１３６】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化５２】
2018529649.tif 000054
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１３７】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化５３】
2018529649.tif 000055
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１３８】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化５４】
2018529649.tif 000056
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１３９】
ある態様において、ｎが１で、Ｒ３がハロゲンである。ある態様において、ｎが１で、Ｒ３がＦである。ある態様において、ｎが１で、Ｒ３がＣｌである。ある態様において、ｎが１で、Ｒ３がＢｒである。ある態様において、ｎが１で、Ｒ３がＩである。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３は任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３は非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり、Ｒ３Ａは本明細書で定義されるとおりである。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３は−ＯＨである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様におい、ｎは１であり、Ｒ３は−ＯＣＨ３である。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３は−ＯＥｔである。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３は−ＯＰｒである。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３は−ＯＰｒまたは−ＯｉＰｒである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは置換されたＣ１−６アルキルである。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２；およびＲ３Ｂの各場合は、本明細書に定義されたとおりである。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２であり；およびＲ３Ｂは水素、任意に置換アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３は−ＮＨＲ３Ｂであり；およびＲ３Ｂは本明細書に定義されたとおりである。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２であり；およびＲ３Ｂは水素、任意に置換アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３は−ＮＨ２である。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３はＮ（ＣＨ３）Ｒ３Ｂであり；Ｒ３Ｂは、本明細書に定義されたとおりである。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３はＮ（ＣＨ３）Ｒ３Ｂであり；Ｒ３Ｂは水素、任意に置換アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３は−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１４０】
ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換アルキル、、−ＯＲ３Ａ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２、または置換アシル、およびＲ５は独立してハロゲンである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３はハロゲンであり；Ｒ５は独立してハロゲンである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は任意に置換されていてもよいアルキルであり；Ｒ５はハロゲンである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；Ｒ５はハロゲンである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は置換されたＣ１−６アルキルであり；Ｒ５はハロゲンである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は非置換Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５はハロゲンである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は置換されたＣ１−６アルキルであり；Ｒ５はハロゲンである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ５はハロゲンである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ５はハロゲンであり；そしてＲ３Ａは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ５はハロゲンであり；Ｒ３Ａは任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ５はハロゲンであり；Ｒ３Ａは非置換アルキルである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ５はハロゲンであり；Ｒ３Ａはメチルまたはエチルである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ５はハロゲンであり；Ｒ３Ａは置換アルキルである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２であり；Ｒ５はハロゲンである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２であり；Ｒ５はハロゲンであり；Ｒ３Ｂの各場合は、水素、任意に置換されていてもよい置換アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は−ＮＨＲ３Ｂであり；Ｒ５はハロゲンであり；およびＲ３Ｂは、水素、任意に置換されていてもよい置換アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ３Ｂであり；Ｒ５はハロゲンであり；およびＲ３Ｂは、水素、任意に置換されていてもよい置換アルキル、または窒素保護基である。
【０１４１】
ある態様において、Ｒ１は任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、ｎは１であり；Ｒ３はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ３Ａ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２、または任意に置換されていてもよいアシルであり；Ｒ５は独立してハロゲンである。ある態様において、Ｒ１は非置換Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ３Ａ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２、または任意に置換されていてもよいアシルであり；Ｒ５は独立してハロゲンである。ある態様において、Ｒ１は置換Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ３Ａ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２、または任意に置換されていてもよいアシルであり；Ｒ５は独立してハロゲンである。ある態様において、Ｒ１は非置換Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３はハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、または−ＯＲ３Ａであり；Ｒ５は独立してハロゲンである。ある態様において、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３はハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、または−ＯＲ３Ａ、または任意に置換されていてもよいアシルであり；Ｒ５は独立してハロゲンである。
【０１４２】
ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は独立して、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は、ハロゲン、-ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ３Ａ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２または任意に置換されていてもよいアシルであり；Ｒ５は独立してハロゲンである。ある態様において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２は独立して、非置換Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は、ハロゲン、-ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ３Ａ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２または任意に置換されていてもよいアシルであり；Ｒ５は独立してハロゲンである。ある態様において、Ｒ１は、置換Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２は独立して、置換Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は、ハロゲン、-ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ３Ａ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２または任意に置換されていてもよいアシルであり；Ｒ５は独立してハロゲンである。ある態様において、Ｒ１は、置換Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２は独立して、非置換Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は、ハロゲン、-ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ３Ａ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２または任意に置換されていてもよいアシルであり；Ｒ５は独立してハロゲンである。
【０１４３】
一般的に上述したように、本明細書では、式（ＩＩ）で表される化合物が提供される。該化合物は、フェニルスルホンアミド−ベンゾフラン誘導体である。ある態様において、本開示は、式（ＩＩ）
【化５５】
2018529649.tif 000057
で表される化合物、その薬学的に許容し得る塩を提供する。
式中
Ｒ１は、水素、ハロゲン、または任意に置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３の各場合は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ３Ａ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２、任意に置換されていてもよいアシルであり；
ｎは０，１，２，３，４または５であり；
Ｒ４は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ５はハロゲンまたは任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３Ａの各場合は、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基；および
Ｒ３Ｂは、独立してハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基、または２つのＲ３Ｂが介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ６Ａ、−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２または任意に置換されていてもよいアシルであり；
Ｒ６Ａは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基； および
Ｒ６Ｂの各場合は、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲ６Ｂは、介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
【０１４４】
ある態様において、ｎは１であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）：
【化５６】
2018529649.tif 000058
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１４５】
ある態様において、ｎは１であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ｂ）：
【化５７】
2018529649.tif 000059
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１４６】
ある態様において、ｎは１であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ｃ）：
【化５８】
2018529649.tif 000060
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１４７】
ある態様において、ｎは１であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ｄ）：
【化５９】
2018529649.tif 000061
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１４８】
ある態様において、ｎは２であり、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化６０】
2018529649.tif 000062
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１４９】
ある態様において、ｎは２であり、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化６１】
2018529649.tif 000063
で表される化合物の一つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５０】
ある態様において、ｎは２であり、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化６２】
2018529649.tif 000064
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５１】
ある態様において、ｎは２であり、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化６３】
2018529649.tif 000065
で表される化合物の一つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５２】
ある態様において、ｎは２であり、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化６４】
2018529649.tif 000066
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５３】
ある態様において、ｎは２であり、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化６５】
2018529649.tif 000067
で表される化合物の一つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５４】
ある態様において、ｎは３であり、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化６６】
2018529649.tif 000068
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５５】
ある態様において、ｎは３であり、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化６７】
2018529649.tif 000069
で表される化合物の一つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５６】
ある態様において、ｎは３であり、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化６８】
2018529649.tif 000070
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５７】
ある態様において、ｎは３あり、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化６９】
2018529649.tif 000071
で表される化合物の一つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５８】
ある態様において、ｎは３であり、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化７０】
2018529649.tif 000072
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５９】
ある態様において、ｎは３であり、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化７１】
2018529649.tif 000073
で表される化合物の一つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１６０】
ある態様において、ｎは３であり、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化７２】
2018529649.tif 000074
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１６１】
ある態様において、ｎは３であり、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化７３】
2018529649.tif 000075
で表される化合物の一つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１６２】
ある態様において、ｎは１であり、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化７４】
2018529649.tif 000076
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１６３】
ある態様において、ｎは３であり、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化７５】
2018529649.tif 000077
で表される化合物の一つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１６４】
ある態様において、ｎは３であり、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化７６】
2018529649.tif 000078
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１６５】
ある態様において、ｎは３であり、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化７７】
2018529649.tif 000079
で表される化合物の一つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１６６】
ある態様において、ｎは３であり、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化７８】
2018529649.tif 000080
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１６７】
ある態様において、ｎは３であり、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化７９】
2018529649.tif 000081
で表される化合物の一つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１６８】
ある態様において、ｎは４であり、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化８０】
2018529649.tif 000082
で表される化合物の一つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１６９】
ある態様において、ｎは５であり、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化８１】
2018529649.tif 000083
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１７０】
別の側面において、本発明は、式（Ｖ）：
【化８２】
2018529649.tif 000084
で表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩を提供する。式中；
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは任意に置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３の各場合は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ３Ａ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２、または任意に置換されていてもよいアシル、
Ｒ３Ａは、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基；および
Ｒ３Ｂは、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基、または２つのＲ３Ｂは介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
ｎは０、１、２、３、４、または５；
Ｒ４は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ７Ａ、−Ｎ（Ｒ７Ｂ）２、または任意に置換されていてもよいアシル、
Ｒ７Ａは、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基；および
Ｒ７Ｂは、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基、または２つのＲ７Ｂは介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ８Ａ、−Ｎ（Ｒ８Ｂ）２、または任意に置換されていてもよいアシル、
Ｒ８Ａは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基；および
Ｒ８Ｂの各場合は、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基、または２つのＲ８Ｂは介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；および
ＲＮの各場合は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲＮＡ、−Ｎ（ＲＮＢ）２、または任意に置換されていてもよいアシル、
ＲＮＡは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基；および
ＲＮＢの各場合は、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基、または２つのＲＮＢは介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
ＲＮの少なくとも１つの場合は、水素、−ＯＨ、または−ＮＨ２ではない。
【０１７１】
ある態様において、式（Ｖ）で表される化合物は、以下の式：
【化８３】
2018529649.tif 000085
で表される化合物のいずれか１つではない。
【０１７２】
ある態様において、ｎは１であり、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−ａ）：
【化８４】
2018529649.tif 000086
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１７３】
ある態様において、ｎは１であり、式（Ｖ）の化合物は、以下の式：
【化８５】
2018529649.tif 000087
で表される化合物の一つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１７４】
ある態様において、ｎは２であり、式（Ｖ）の化合物は、以下の式：
【化８６】
2018529649.tif 000088
で表される化合物の一つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１７５】
ある態様において、ｎは３であり、式（Ｖ）の化合物は、以下の式：
【化８７−１】
2018529649.tif 000089
【化８７−２】
2018529649.tif 000090
で表される化合物の一つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１７６】
ある態様において、ｎは４であり、式（Ｖ）の化合物は、以下の式：
【化８８】
2018529649.tif 000091
で表される化合物の一つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１７７】
ある態様において、ｎは５であり、式（Ｖ）の化合物は、以下の式：
【化８９】
2018529649.tif 000092
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１７８】
ある態様において、式（Ｖ）の化合物は、以下の式：
【化９０】
2018529649.tif 000093
で表される化合物の一つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１７９】
ある態様において、式（Ｖ）の化合物は、以下の式：
【化９１】
2018529649.tif 000094
で表される化合物の一つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１８０】
ある態様において、式（Ｖ）の化合物は、以下の式：
【化９２】
2018529649.tif 000095
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１８１】
ある態様において、式（Ｖ）の化合物は、以下の式：
【化９３】
2018529649.tif 000096
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１８２】
ある態様において、式（Ｖ）の化合物は、以下の式：
【化９４】
2018529649.tif 000097
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１８３】
ある態様において、式（Ｖ）の化合物は、以下の式：
【化９５】
2018529649.tif 000098
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１８４】
ある態様において、式（Ｖ）の化合物は、以下の式：
【化９６】
2018529649.tif 000099
で表される化合物の一つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１８５】
ある態様において、式（Ｖ）の化合物は、以下の式：
【化９７】
2018529649.tif 000100
で表される化合物の一つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１８６】
ある態様において、式（Ｖ）の化合物は、以下の式：
【化９８】
2018529649.tif 000101
で表される化合物の一つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１８７】
ある態様において、式（Ｖ）の化合物は、以下の式：
【化９９】
2018529649.tif 000102
で表される化合物の一つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１８８】
別の側面において、本発明は、式（ＶＩ）：
【化１００】
2018529649.tif 000103
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは任意に置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３の各場合は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ３Ａ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２、または任意に置換されていてもよいアシル、
Ｒ３Ａは、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基；および
Ｒ３Ｂは、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基、または２つのＲ３Ｂは介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
ｎは０、１、２、３、４、または５；
Ｒ４は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基；
Ｒ７は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ７Ａ、−Ｎ（Ｒ７Ｂ）２、または任意に置換されていてもよいアシル、
Ｒ７Ａは、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基；および
Ｒ７Ｂは、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基、または２つのＲ７Ｂは介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ８Ａ、−Ｎ（Ｒ８Ｂ）２、または任意に置換されていてもよいアシル、
Ｒ８Ａは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基；および
Ｒ８Ｂの各場合は、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基、または２つのＲ８Ｂは介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；および
Ｒ９は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアシル、−ＯＲ２、または−Ｎ（Ｒ９Ｂ）２であり；
Ｒ２は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基；
Ｒ９Ｂの各場合は、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基、または２つのＲ８Ｂは介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０は、任意に置換されていてもよいアルキル、または−ＯＲ１０Ａ；および
Ｒ１０Ａは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボキシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基である。
【０１８９】
ある態様において、ｎは１であり、式（ＶＩ）の化合物は式（ＶＩ−ａ）：
【化１０１】
2018529649.tif 000104
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１９０】
ある態様において、ｎは１であり、式（ＶＩ）の化合物は以下の式：
【化１０２】
2018529649.tif 000105
で表される化合物の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１９１】
ある態様において、ｎは２であり、式（ＶＩ）の化合物は以下の式：
【化１０３】
2018529649.tif 000106
で表される化合物の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１９２】
ある態様において、ｎは３であり、式（ＶＩ）の化合物は以下の式：
【化１０４−１】
2018529649.tif 000107
【化１０４−２】
2018529649.tif 000108
で表される化合物の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１９３】
ある態様において、ｎは４であり、式（ＶＩ）の化合物は以下の式：
【化１０５】
2018529649.tif 000109
で表される化合物の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１９４】
ある態様において、ｎは５であり、式（ＶＩ）の化合物は、以下の式：
【化１０６】
2018529649.tif 000110
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１９５】
ある態様において、式（ＶＩ）の化合物は、以下の式：
【化１０７】
2018529649.tif 000111
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１９６】
ある態様において、式（ＶＩ）の化合物は、以下の式：
【化１０８】
2018529649.tif 000112
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１９７】
ある態様において、式（ＶＩ）の化合物は、以下の式：
【化１０９】
2018529649.tif 000113
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１９８】
ある態様において、式（ＶＩ）の化合物は、以下の式：
【化１１０】
2018529649.tif 000114
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１９９】
ある態様において、式（ＶＩ）の化合物は、以下の式：
【化１１１】
2018529649.tif 000115
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２００】
ある態様において、式（ＶＩ）の化合物は、以下の式：
【化１１２】
2018529649.tif 000116
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２０１】
ある態様において、式（ＶＩ）の化合物は、以下の式：
【化１１３】
2018529649.tif 000117
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２０２】
ある態様において、式（ＶＩ）の化合物は、以下の式：
【化１１４】
2018529649.tif 000118
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２０３】
ある態様において、式（ＶＩ）の化合物は、以下の式：
【化１１５】
2018529649.tif 000119
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２０４】
ある態様において、式（ＶＩ）の化合物は、以下の式：
【化１１６】
2018529649.tif 000120
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２０５】
ある態様において、式（ＶＩ）の化合物は、以下の式：
【化１１７】
2018529649.tif 000121
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２０６】
ある態様において、以下の式
【化１１８】
2018529649.tif 000122
で表される化合物は、本発明から除かれる。
【０２０７】
本明細書に一般的に定義されているように、ｎは０、１、２、３、４または５である。ある態様において、ｎは０である。ある態様において、ｎは１である。ある態様において、ｎは２である。ある態様において、ｎは３である。ある態様において、ｎは４である。ある態様において、ｎは５である。
【０２０８】
Ｒ１基
本明細書で一般的に定義されるように、Ｒ１は、水素、ハロゲン、または任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ１は水素である。ある態様において、Ｒ１はハロゲンである。ある態様において、Ｒ１は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆまたは−Ｉである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１はメチルである。ある態様において、Ｒ１はエチルである。ある態様において、Ｒ１はｎ−プロピルである。ある態様において、Ｒ１はイソプロピルである。ある態様において、Ｒ１はｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒ１は、置換されたＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルの１つの場合で置換されたＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１は．Ｃ１−３アルキル−ＯＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１は−Ｃ１−３アルキル−ＯＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１は−Ｃ１−６アルキル−Ｎ３である。ある態様において、Ｒ１は−Ｃ１−３アルキル−Ｎ３である。ある態様において、Ｒ１は−ＣＨ２Ｎ３である。ある態様において、Ｒ１は−Ｃ１−６アルキル−ＣＮである。ある態様において、Ｒ１は−Ｃ１−３アルキル−ＣＮである。ある態様において、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＮである。
ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ１０あり、Ｒ１０は、水素または任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ１０であり、Ｒ１０は、水素または任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ１０であり、Ｒ１０は、水素または任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｒ１０であり、Ｒ１０は、水素または任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０であり、ここでＲ１０は水素または任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ１０は任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ１０は任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１０は、非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１０は任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１０は、非置換Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１０はメチルである。ある態様において、Ｒ１０はエチルである。ある態様において、Ｒ１０はｎ−プロピルである。ある態様において、Ｒ１０はイソプロピルである。ある態様において、Ｒ１０はｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２０９】
Ｒ２基
本明細書で一般的に定義されるように、Ｒ２の各場合は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基である。ある態様において、Ｒ２は水素である。ある態様において、Ｒ２は任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基である。ある態様において、Ｒ２は任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ２は、任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ２は、非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ２は非置換Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ２はメチルである。ある態様において、Ｒ２は、非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ２はエチルである。ある態様において、Ｒ２はｎ−プロピルである。ある態様において、Ｒ２はイソプロピルである。ある態様において、Ｒ２はｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒ２は、置換されたＣ１−６アルキルである。
【０２１０】
本明細書に一般的に定義されているように、Ｒ３の各場合は、独立して水素、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、ＯＲ３Ａ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２、または任意に置換されていてもよいアシルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合はハロゲンである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は−Ｆである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−Ｃｌである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−Ｂｒである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は−Ｉである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、非置換Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、メチルまたはエチルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、メチルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合はｎ−プロピルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合はイソプロピルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、置換されたＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは本明細書で定義される通りである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−ＯＨである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは任意には置換されたＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は−ＯＲ３Ａであり； Ｒ３Ａは非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは非置換Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−ＯＣＨ３である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は−ＯＥｔである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は−ＯＰｒである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は−ＯｉＰｒである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは置換されたＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２であり、Ｒ３Ｂの各例は本明細書で定義される通りである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２であり；Ｒ３Ｂの各場合は、水素、任意に置換されていてもよ��アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−ＮＨＲ３Ｂであり；Ｒ３Ｂは本明細書で定義される通りである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−ＮＨＲ３Ｂであり、Ｒ３は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−ＮＨ２である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は−ＮＨＲ３Ｂであり、Ｒ３Ｂは本明細書で定義される通りである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−ＮＨＲ３Ｂであり、Ｒ３は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−ＮＨ２である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ３Ｂであり；Ｒ３Ｂは本明細書で定義される通りである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ３Ｂであり；そしてＲ３Ｂは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−ＮＨＣＨ３である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ｂは任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ｂは任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ｂは非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ３Ｂであり、Ｒ３Ｂは置換されたＣ１−６アルキルである。
【０２１１】
本明細書に一般的に定義されるように、Ｒ３Ａの各場合は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基である。ある態様において、Ｒ３Ａは水素である。ある態様において、Ｒ３Ａは、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、任意に置換されていてもよいアルケニルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、任意に置換されていてもよいアルキニルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、任意に置換されていてもよいカルボシクリルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ３Ａは、任意に置換されていてもよいアリールである。ある態様において、Ｒ３Ａは、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３Ａは酸素保護基である。
【０２１２】
本明細書に一般的に定義されるように、Ｒ３Ｂの各場合は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基、２つのＲ３Ｂは、介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ３Ｂは水素である。ある態様において、Ｒ３Ｂは、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ３Ｂは、任意に置換されていてもよいアルケニルである。ある態様において、Ｒ３Ｂは、任意に置換されていてもよいアルキニルである。ある態様において、Ｒ３Ｂは、任意に置換されていてもよいカルボシクリルである。ある態様において、Ｒ３Ｂは、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ３Ｂは、任意に置換されていてもよいアリールである。ある態様において、Ｒ３Ｂは、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３Ｂは窒素保護基である。ある態様において、２つのＲ３Ｂは、介在する原子と一緒になって任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
【０２１３】
Ｒ４基
本明細書において一般的に定義されるように、Ｒ４は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ４は水素である。ある態様において、Ｒ４は、任意に置換されていてもよいアルキルまたは窒素保護基である。ある態様において、Ｒ４は任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ４は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ４は非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ４はメチルである。ある態様において、Ｒ４はエチルである。ある態様において、Ｒ４は窒素保護基である。ある態様において、Ｒ４は、任意に置換されていてもよいアシルである。ある態様において、Ｒ４は、アセチル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）である。ある態様において、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２１４】
Ｒ５基
本明細書において一般的に定義されているように、Ｒ５はハロゲンまたは任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ５はハロゲンである。ある態様において、Ｒ５はフッ素（−Ｆ）である。ある態様において、Ｒ５は塩素（−Ｃｌ）である。ある態様において、Ｒ５は臭素（−Ｂｒ）である。ある態様において、Ｒ５はヨウ素（−Ｉ）である。ある態様において、Ｒ５は、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ５は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ５はメチルである。ある態様において、Ｒ５はエチルである。ある態様において、Ｒ５は窒素保護基である。ある態様において、Ｒ５は任意に置換されていてもよいアシルである。ある態様において、Ｒ５はアセチルである。
【０２１５】
Ｒ６基
本明細書において一般的に定義されるように、Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ６Ａ、−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２または任意に置換されていてもよいアシルである。ある態様において、Ｒ６はハロゲンである。ある態様において、Ｒ６は−Ｆである。ある態様において、Ｒ６は−Ｃｌである。ある態様において、Ｒ６は−Ｂｒである。ある態様において、Ｒ６は−Ｉである。ある態様において、Ｒ６は、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ６は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ６は、非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ６は、メチルまたはエチルである。ある態様において、Ｒ６は置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ６は−ＯＲ６Ａであり；Ｒ６Ａは本明細書で定義のとおりである。ある態様において、Ｒ６は−ＯＨである。ある態様において、Ｒ６は−ＯＲ６Ａであり；Ｒ６Ａは任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ３は−ＯＲ６Ａであり；Ｒ６Ａは、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ６は−ＯＲ６Ａであり；Ｒ６Ａは非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ６は−ＯＣＨ３である。ある態様において、Ｒ６は−ＯＥｔである。ある態様において、Ｒ６は−ＯＰｒである。ある態様において、Ｒ６は−ＯｉＰｒである。ある態様において、Ｒ６は−ＯＲ６Ａであり、Ｒ６は置換されたＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２であり、Ｒ６Ｂの各場合は本明細書で定義したとおりである。ある態様において、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２であり、Ｒ６Ｂの各場合は水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ６は−ＮＨＲ６Ｂであり、Ｒ６Ｂは本明細書で定義されるとおりである。 ある態様において、Ｒ６は−ＮＨＲ６Ｂであり、Ｒ６Ｂは水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ６は−ＮＨ２である。ある態様において、Ｒ６は−ＮＨＲ６Ｂであり、Ｒ６Ｂは本明細書で定義されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ６は−ＮＨＲ６Ｂであり、Ｒ６Ｂは水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ６は−ＮＨ２である。ある態様において、Ｒ６は−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ６Ｂであり；Ｒ６Ｂは本明細書で定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ６は−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ６Ｂであり；Ｒ６Ｂは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ６は−ＮＨＣＨ３である。ある態様において、Ｒ６は−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ６Ｂであり；Ｒ６Ｂは任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ６は−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ６Ｂであり；Ｒ６Ｂは任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ６は−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ６Ｂであり；Ｒ６Ｂは、非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ６は−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、Ｒ６は−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ６Ｂであり；Ｒ６Ｂは置換さ��たＣ１−６アルキルである。
【０２１６】
本明細書において一般的に定義されるように、Ｒ６Ａの各場合は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基である。ある態様において、Ｒ６Ａは水素である。ある態様において、Ｒ６Ａは、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ６Ａは、任意置換されたアルケニルである。ある態様において、Ｒ６Ａは、任意に置換されていてもよいアルキニルである。ある態様において、Ｒ６Ａは、任意に置換されていてもよいカルボシクリルである。ある態様において、Ｒ６Ａは、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ６Ａは任意に置換されていてもよいアリールである。ある態様において、Ｒ６Ａは、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ６Ａは酸素保護基である。
【０２１７】
本明細書において一般的に定義されるように、Ｒ６Ｂの各場合は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲ６Ｂが介在する原子と一緒になって、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ６Ｂは水素である。ある態様において、Ｒ６Ｂは、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ６Ｂは、任意に置換されていてもよいアルケニルである。ある態様において、Ｒ６Ｂは、任意に置換されていてもよいアルキニルである。ある態様において、Ｒ６Ｂは、任意に置換されていてもよいカルボシクリルである。ある態様において、Ｒ６Ｂは、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ６Ｂは、任意に置換されていてもよいアリールである。ある態様において、Ｒ６Ｂは、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ６Ｂは窒素保護基である。ある態様において、２つのＲ６Ｂは、介在する原子と一緒になって、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
【０２１８】
Ｒ７基
本明細書において定義されるように、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ７Ａ、−Ｎ（Ｒ７Ｂ）２または任意に置換されていてもよいアシルである。ある態様において、Ｒ７は水素である。ある態様において、Ｒ７はハロゲンである。ある態様において、Ｒ７はＦである。ある態様において、Ｒ７はＣｌである。ある態様において、Ｒ７はＢｒである。ある態様において、Ｒ７は、Ｉである。ある態様において、Ｒ７は、−ＣＮである。ある態様において、Ｒ７は−ＮＯ２である。ある態様において、Ｒ７は−Ｎ３である。ある態様において、Ｒ７は、任意に置換されていてもよいアシルである。ある態様において、Ｒ７は、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ７は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ７は、非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ７は、任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ７は、非置換Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ７はメチルまたはエチルである。ある態様において、Ｒ７は、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒ７は置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ７は−ＯＲ６Ａであり；Ｒ６Ａは本明細書で定義のとおりである。ある態様において、Ｒ７は−ＯＨである。ある態様において、Ｒ７は−ＯＲ７Ａであり；Ｒ７Ａは任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ７は−ＯＲ７Ａであり；Ｒ７Ａは任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ７は−ＯＲ７Ａであり；Ｒ７Ａは非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ７Ｂ）２であり、Ｒ７Ｂの各場合は本明細書で定義のとおりである。ある態様において、Ｒ７は−Ｎ（Ｒ７Ｂ）２であり、Ｒ７Ｂの各場合は水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ７は−ＮＨＲ７Ｂであり、Ｒ７Ｂは本明細書で定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ７は−ＮＨＲ７Ｂであり、Ｒ７Ｂは水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ７は−ＮＨ２である。ある態様において、Ｒ７は−ＮＭｅ２である。
【０２１９】
本明細書で一般的に定義されるように、Ｒ７Ａの各場合は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換アルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基である。ある態様において、Ｒ７Ａは水素である。ある態様において、Ｒ７Ａは、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ７Ａは、任意に置換されていてもよいアルケニルである。ある態様において、Ｒ７Ａは、任意に置換されていてもよいアルキニルである。ある態様において、Ｒ７Ａは、任意に置換されていてもよいカルボシクリルである。ある態様において、Ｒ７Ａは、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ７Ａは、任意に置換されていてもよいアリールである。ある態様において、Ｒ７Ａは、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ７Ａは酸素保護基である。
【０２２０】
本明細書で一般的に定義されるように、Ｒ７Ｂの各場合は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲ７Ｂが介在する原子と一緒になって、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ７Ｂは水素である。ある態様において、Ｒ７Ｂは、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ７Ｂは、任意に置換されていてもよいアルケニルである。ある態様において、Ｒ７Ｂは、任意に置換されていてもよいアルキニルである。ある態様において、Ｒ７Ｂは、任意に置換されていてもよいカルボシクリルである。ある態様において、Ｒ７Ｂは、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ７Ｂは、任意に置換されていてもよいアリールである。ある態様において、Ｒ７Ｂは、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ７Ｂは窒素保護基である。ある態様において、２つのＲ７Ｂは、介在する原子と一緒になって、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
【０２２１】
Ｒ８基
本明細書に一般的に定義されるように、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ８Ａ、−Ｎ（Ｒ８Ｂ）２、または任意に置換されていてもよいアシルである。ある態様において、Ｒ８は水素である。ある態様において、Ｒ８はハロゲンである。ある態様において、Ｒ８はＦである。ある態様において、Ｒ８はＣｌである。ある態様において、Ｒ８はＢｒである。ある態様において、Ｒ８は、Ｉである。ある態様において、Ｒ８は、−ＣＮである。ある態様において、Ｒ８は−ＮＯ２である。ある態様において、Ｒ８は−Ｎ３である。ある態様において、Ｒ８は、任意に置換されていてもよいアシルである。ある態様において、Ｒ８は、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ８は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ８は、非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ８は、任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ８は、非置換Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ８はメチルまたはエチルである。ある態様において、Ｒ８はｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒ８は置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ８は−ＯＲ８Ａであり；Ｒ８Ａは本明細書で定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ８は−ＯＨである。ある態様において、Ｒ８は−ＯＲ７Ａであり；Ｒ８Ａは任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ８は−ＯＲ８Ａであり；Ｒ８Ａは、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ８は−ＯＲ８Ａであり；Ｒ８Ａは、非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒ８Ｂ）２であり、Ｒ８Ｂの各場合は本明細書で定義のとおりである。ある態様において、Ｒ８は−Ｎ（Ｒ８Ｂ）２であり、Ｒ８Ｂの各場合は水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ８は−ＮＨＲ８Ｂであり、Ｒ８Ｂは本明細書で定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ８は−ＮＨＲ８Ｂであり、Ｒ８Ｂは水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ８は−ＮＨ２である。ある態様において、Ｒ８は−ＮＭｅ２である。
【０２２２】
本明細書において一般的に定義されるように、Ｒ８Ａの各場合は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基である。ある態様において、Ｒ８Ａは水素である。ある態様において、Ｒ８Ａは、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ８Ａは、任意に置換されていてもよいアルケニルである。ある態様において、Ｒ８Ａは、任意に置換されていてもよいアルキニルである。ある態様において、Ｒ８Ａは、任意に置換されていてもよいカルボシクリルである。ある態様において、Ｒ８Ａは、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ８Ａは、任意に置換されていてもよいアリールである。ある態様において、Ｒ８Ａは、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ８Ａは酸素保護基である。
【０２２３】
本明細書において一般的に定義されるように、Ｒ８Ｂの各場合は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲ８Ｂは介在する原子と一緒になって、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ８Ｂは水素である。ある態様において、Ｒ８Ｂは、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ８Ｂは、任意に置換されていてもよいアルケニルである。ある態様において、Ｒ８Ｂは、任意に置換されていてもよいアルキニルである。ある態様において、Ｒ８Ｂは、任意に置換されていてもよいカルボシクリルである。ある態様において、Ｒ８Ｂは、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ８Ｂは、任意に置換されていてもよいアリールである。ある態様において、Ｒ８Ｂは、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ８Ｂは窒素保護基である。ある態様において、２つのＲ８Ｂは、介在する原子と一緒になって、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
【０２２４】
ＲＮ基
本明細書で一般的に定義されるように、ＲＮの各場合は独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲＮＡ、−Ｎ（ＲＮＢ）２または窒素保護基、または２つのＲＮは、介在する原子と一緒になって、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；但し、ＲＮの少なくとも１つの場合は、水素、−ＯＨまたは−ＮＨ２ではない。ある態様において、ＲＮの１つの場合は水素である。ある態様において、ＲＮの少なくとも１つの場合は、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、ＲＮの少なくとも1つの場合は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＮの少なくとも１つの場合は、非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＮの少なくとも１つの場合は、置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＮの少なくとも１つの場合は、任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。ある態様において、ＲＮの少なくとも１つの場合は、非置換Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、ＲＮの少なくとも１つの場合は、置換Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、ＲＮの少なくとも１つの場合は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＮの少なくとも１つの場合は、−Ｃ１−６アルキル−ＣＮである。ある態様において、ＲＮの少なくとも１つの場合は、−Ｃ１−３アルキル−ＣＮである。ある態様において、ＲＮの少なくとも１つの場合は、−ＣＨ２ＣＮである。ある態様において、ＲＮの１つの場合は、−ＣＨ２ＣＮである。ある態様において、ＲＮの少なくとも１つの場合は−ＯＲＮＡであり、ＲＮＡは任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、ＲＮの少なくとも１つの場合は−ＯＲＮＡであり、ＲＮＡは任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＮの少なくとも１つの場合は−ＯＲＮＡであり、ＲＮＡは非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＮの少なくとも１つの場合は−ＯＲＮＡであり、ＲＮＡは任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。ある態様において、ＲＮの少なくとも１つの場合は−ＯＲＮＡであり、ＲＮＡは非置換のＣ１−３アルキルである。ある態様において、ＲＮの少なくとも１つの場合は−ＯＲＮＡであり、ＲＮＡはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＮの１つの場合は、−ＯＣ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＮの１つの場合は、−ＯＣ１−３アルキルである。ある態様において、ＲＮの１つの場合は−ＯＣＨ３である。
【０２２５】
本明細書において一般的に定義されるように、ＲＮＡの各場合は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基である。ある態様において、ＲＮＡは水素である。ある態様において、ＲＮＡは、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、ＲＮＡは、任意に置換されていてもよいアルケニルである。ある態様において、ＲＮＡは、任意に置換されていてもよいアルキニルである。ある態様において、ＲＮＡは、任意に置換されていてもよいカルボシクリルである。ある態様において、ＲＮＡは、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＮＡは、任意に置換されていてもよいアリールである。ある態様において、ＲＮＡは、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ある態様において、ＲＮＡは酸素保護基である。
【０２２６】
本明細書において一般的に定義されるように、ＲＮＢの各場合は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲＮＢは介在する原子と一緒になって、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。ある態様において、ＲＮＢは水素である。ある態様において、ＲＮＢは、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、ＲＮＢは、任意に置換されていてもよいアルケニルである。ある態様において、ＲＮＢは、任意に置換されていてもよいアルキニルである。ある態様において、ＲＮＢは、任意に置換されていてもよいカルボシクリルである。ある態様において、ＲＮＢは、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＮＢは、任意に置換されていてもよいアリールである。ある態様において、ＲＮＢは、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ある態様において、ＲＮＢは窒素保護基である。ある態様において、２つのＲＮＢは、介在する原子と一緒になって、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
【０２２７】
Ｒ９基
本明細書に一般的に定義されるように、Ｒ９は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアシル、−ＯＲ２、または−Ｎ（Ｒ９Ｂ）２である。ある態様において、Ｒ９は水素である。ある態様において、Ｒ９は水素である。ある態様において、Ｒ９は、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ９は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ９は、非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ９は、任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ９は、非置換Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ９は、メチルまたはエチルである。ある態様において、Ｒ９はｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒ９は、任意に置換されていてもよいアルケニルである。 ある態様において、Ｒ９は、任意に置換されていてもよいアルキニルである。ある態様において、Ｒ９は、任意に置換されていてもよいアリールである。ある態様において、Ｒ９は、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ９は、任意に置換されていてもよいカルボシクリルである。ある態様において、Ｒ９は、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ９は、任意に置換されていてもよいアシルである。ある態様において、Ｒ９は−ＯＲ２である。ある態様において、Ｒ９は−ＯＲ２であり、Ｒ２は任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ９は−ＯＲ２であり、Ｒ２は任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ９は−ＯＲ２であり、Ｒ２は非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ９は−ＯＲ２であり、Ｒ２は任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ９は−ＯＲ２であり、Ｒ２は非置換Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ９は−ＯＲ２であり、Ｒ２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒ９は−ＯＣＨ３である。ある態様において、Ｒ９は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ９は−Ｎ（Ｒ９Ｂ）２である。
【０２２８】
本明細書において一般的に定義されるように、Ｒ９Ｂの各場合は、独立して、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲ９Ｂは介在する原子と一緒になって、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ９Ｂは水素である。ある態様において、Ｒ９Ｂは、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ９Ｂは、任意に置換されていてもよいアルケニルである。ある態様において、Ｒ９Ｂは、任意に置換されていてもよいアルキニルである。ある態様において、Ｒ９Ｂは、任意に置換されていてもよいカルボシクリルである。ある態様において、Ｒ９Ｂは、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ９Ｂは、任意に置換されていてもよいアリールである。ある態様において、Ｒ９Ｂは、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ９Ｂは窒素保護基である。ある態様において、２つのＲ９Ｂは、介在する原子と一緒になって、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
【０２２９】
Ｒ１０基
本明細書で一般的に定義されるように、Ｒ１０は、任意に置換されていてもよいアルキルまたは−ＯＲ１０Ａである。ある態様において、Ｒ１０は、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ１０は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１０は、非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１０は、任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１０は、非置換Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１０はメチルまたはエチルである。ある態様において、Ｒ１０は、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒ１０は−ＯＲ１０Ａであり、Ｒ１０は任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ１０は−ＯＲ１０Ａであり、Ｒ１０は水素である。ある態様において、Ｒ１０は、−ＯＨである。本明細書に一般的に定義されるように、Ｒ１０Ａは、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基である。ある態様において、Ｒ１０Ａは水素である。ある態様において、Ｒ１０Ａは、任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ１０Ａは、任意に置換されていてもよいアルケニルである。ある態様において、Ｒ１０Ａは、任意に置換されていてもよいアルキニルである。ある態様において、Ｒ１０Ａは、任意に置換されていてもよいカルボシクリルである。ある態様において、Ｒ１０Ａは、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ１０Ａは、任意に置換されていてもよいアリールである。ある態様において、Ｒ１０Ａは、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１０Ａは酸素保護基である。
【０２３０】
医薬組成物、キット、および投与
本発明は、本明細書に記載されるように、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグ、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を提供する。ある態様において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体 、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグが、医薬組成物中に有効量で提供される。特定の実施態様において、有効量は治療的に有効な量である。ある態様において、有効量は予防的に有効な量である。ある態様において、提供される医薬組成物は、対象における増殖性疾患を処置するために使用され得る。ある態様において、増殖性疾患はがんである。ある態様において、がんは、抗アポトーシスＢＣＬ−２ファミリータンパク質の異常な活性と関連する。ある態様において、がんは、ＢＣＬ−２の異常な活性と関連する。ある態様において、がんは、ＢＣＬ−ＸＬの異常な活性と関連する。ある態様において、がんはＭＣＬ−１に関連する。ある態様において、がんはＢＣＬ−２の過剰発現に関連する。ある態様において、がんは、ＢＣＬ−ＸＬの過剰発現に関連する。ある態様において、がんは、抗アポトーシスＢＣＬ−２ファミリータンパク質の過剰発現と関連する。ある態様において、がんは、ＭＣＬ−１の過剰発現に関連する。ある態様において、増殖性疾患は炎症性疾患である。ある態様において、炎症性疾患は関節炎である。ある態様において、増殖性疾患は自己免疫疾患である。ある態様において、自己免疫疾患は、自己免疫性糸球体腎炎、免疫グロブリン血症、または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。
【０２３１】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野で公知の任意の方法によって調製することができる。一般に、かかる調製方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で表される化合物をがんおよび／または１以上の付属内容物との関連に導くステップ、必要に応じておよび／または望ましい場合には、製品を所望の単一用量または複数回用量単位に成形および／または包装するステップを含み得る。
【０２３２】
医薬組成物は、バルクで、単一単位用量として、および／または複数の単一単位用量として調製、包装および／または販売することができる。本明細書で使用する「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の別々の量である。活性成分の量は、対象に投与される活性成分の用量および／またはかかる用量の好都合な小部分、例えば、かかる用量の半分または三分の一と同量である。
【０２３３】
本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容し得る賦形剤および／または任意の追加の成分の相対量は、処置される対象の個性、サイズ、および／または状態、および組成物が投与されるべき経路によって変化する。一例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
【０２３４】
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤は、不活性希釈剤、分散剤および／または顆粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、分解剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、潤滑剤および／または油を含む。ココアバターおよび座薬ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤も組成物中に存在してもよい。
【０２３５】
希釈剤の例には、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、ショ糖、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉状砂糖、およびそれらの混合物を含み得る。
【０２３６】
造粒剤、および／または分散剤の例には、片栗粉、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、アルギン酸、グアーガム、柑橘類のパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、木材製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン(デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微晶質デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第４級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物を含む。
【０２３７】
界面活性剤、および／または乳化剤には、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドルク、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状クレイ（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）、およびビーガム）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、エチレングリコールジステアラート、グリセリルモノステアラート、プロピレングリコールモノステアラート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース系誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末状セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ ２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ４０）、モノステアリン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ６５）、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラート、およびソルトール）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（ＴＭ））、ポリオキシエチレンエーテル（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３０））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニックＦ−６８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、臭化セトリモニウム、セチルピリジニウム塩化物、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、および／またはそれらの混合物を含む。
【０２３８】
結着剤の例示には、デンプン（例えば、コーンスターチ、およびスターチペースト）、ゼラチン、糖類（例えば、ショ糖、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ガム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイルランドかびの抽出物、パンワガム、ガティガム、イソパール殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、セルロースアセテート、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、およびカラマツのアラボガラクタン）、アルギン酸塩、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはその混合物を含む。
【０２３９】
例示的な防腐剤には、抗酸化剤、キレート剤、抗菌防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、および他の防腐剤が含まれる。ある態様において、防腐剤は抗酸化剤である。他の実施態様において、防腐剤はキレート剤である。
【０２４０】
抗酸化剤の例には、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが含まれる。
【０２４１】
キレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸二ナトリウムカルシウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸およびその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸およびその塩および水和物、リンゴ酸およびその塩および水和物、リン酸およびその塩および水和物、ならびに酒石酸およびその塩および水和物を含む。抗菌防腐剤の例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、フェニル水銀硝酸塩、プロピレン グリコール、およびチメロサールを含む。
【０２４２】
抗真菌防腐剤の例には、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を含む。
【０２４３】
アルコール防腐剤の例には、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾアート、およびフェニルエチルアルコールを含む。
【０２４４】
酸性防腐剤の例には、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が含まれる。
【０２４５】
他の防腐剤には、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ  １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、およびＥｕｘｙｌが含まれる。
【０２４６】
緩衝剤の例には、クエン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、リン酸二カルシウム、リン酸、リン酸三カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、リン酸二カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質不含水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、およびこれらの混合物が含まれる。
【０２４７】
潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、それらの混合物を含む。
【０２４８】
天然油の例には、アーモンド、アプリコットカーネル、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレントシード、ルリジサ、ケード、カモミール、カノーラ、キャラウエイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実油、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ひょうたん、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、ライトセアキューブバ、マカデミアナッツ、マロー、マンゴー種子、メドウフォームシード、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パームカーネル、ピーチカーネル、ピーナッツ、ケシ種子、カボチャ種子、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サスクワナ、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、シスル、ツバキ、ベチバー、クルミおよび小麦胚芽油が含まれる。例示的な合成油には、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油およびこれらの混合物が含まれが、これらに限定されない。
【０２４９】
経口および非経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。有効成分に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶媒などの当該技術分野において使用されている不活性の希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、それらの混合物が含まれる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤のようなアジュバントを含むことができる。非経口投与のある態様において、本発明の結合体は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマーおよびそれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
【０２５０】
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌した注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の滅菌した注射用溶液、懸濁液、またはエマルジョン、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてあり得る。使用することができる許容し得るビヒクルおよび溶媒の中には、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の低刺激性固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【０２５１】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０２５２】
薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性の低い結晶質または非晶質材料の液体懸濁物の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、次いで、その溶解速度に依存し、その溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって達成される。
【０２５３】
直腸または膣投与のための組成物は、典型的には、本発明の結合体を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で融解し、活性成分を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる。
【０２５４】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような少なくとも１つの不活性の薬学的に許容し得る賦形剤または担体および／または（ａ）澱粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールなどの充填剤または展開剤および／または（ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、アカシアなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプンなどの崩壊剤、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、（ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、（ｆ）４級アンモ二ウム化合物などの吸収促進剤（ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土のような吸収剤、および（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、およびそれらの混合物が含まれる。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【０２５５】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティングおよび薬理学の分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製することができる。これらは任意に不透明化剤を含んでいてもよく、それらは活性成分のみを、または腸管の特定の部分において、場合によっては遅延した様式で、優先的に活性成分を放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。
【０２５６】
活性成分は、上述したような１以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製することができる。かかる固体剤形では、活性成分は、ショ糖、乳糖またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。かかる剤形は、通常の慣習であるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤用潤滑剤およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含むことができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。これらは任意に不透明化剤を含んでいてもよく、それらは活性成分のみを、または腸管の特定の部分において、場合によっては遅延した様式で、優先的に活性成分を放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０２５７】
本発明の化合物の局所および／または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤および／またはパッチを含み得る。一般に、活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容し得る担体および／または必要とされる任意の必要な防腐剤、および／または緩衝剤と混合される。さらに、本発明は、活性成分の体内への制御された送達を提供するという追加の利点をしばしば有する経皮パッチの使用を意図している。かかる剤形は、例えば、有効成分を適切な媒体に溶解および／または分配することによって調製することができる。代替的または追加的に、速度は、速度制御膜を提供することによって、および／またはポリマーマトリックスおよび／またはゲル中に活性成分を分散させることによって制御することができる。
【０２５８】
本明細書に記載の皮内医薬組成物の送達に使用するのに適した装置は、短い針装置を含む。皮内組成物は、針の皮膚への有効貫入長を制限する装置によって投与することができる。液体組成物を、液体噴射インジェクタを介しておよび／または角質層を貫通して噴射を生成する針を介して真皮に送達する噴射装置が適している。粉末状の化合物を皮膚の外層を通して真皮に加速するために圧縮ガスを使用する弾道性粉末／粒子送達装置が適している。代替的または追加的に、従来の注射器は、皮内投与の古典的なマントゥー法において使用することができる。
【０２５９】
局所投与に適した製剤には、限定されないが、リニメント剤、ローション、クリーム剤、軟膏剤および／またはペースト剤などの水中油型および／または油中水型エマルションなどの液体および／または半液体製剤、および／または溶液および／または懸濁液を含む。活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解度限界と同じくらい高くてもよいが、局所投与可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含むことができる。局所投与のための製剤は、本明細書に記載の１以上の追加の成分をさらに含み得る。
【０２６０】
本発明の医薬組成物は、口腔を介して肺投与のために適した製剤で、調製、包装、および／または販売され得る。かかる製剤は、活性成分を含み、約０．５〜約７ナノメートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。かかる組成物は、好都合には、粉末を分散させるためおよび／または自走式の溶媒／粉末分配容器、例えば、低沸点噴射剤に溶解および／または懸濁された活性成分を密閉容器中に含む、を使用して、噴射剤の流れを誘導することができる乾燥粉末リザーバを含む装置を使用して投与するための乾燥粉末の形態である。かかる粉末は、粒子の少なくとも９８数％が０．５ナノメートルより大きい直径を有し、粒子の少なくとも９５数％が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。あるいは、粒子の少なくとも９５数％が１ナノメートルより大きな直径を有し、粒子の少なくとも９０数量％が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、砂糖などの固体微粉末希釈剤を含み得、便利なことに、単位用量形態で供給される。
【０２６１】
低沸点噴射剤は、一般に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般に、噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し得、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成し得る。噴射剤は、液体非イオン性および／または固体アニオン性界面活性剤および／または固体希釈剤（活性成分を含む粒子と同じオーダーの粒径を有してもよい）などの追加の成分をさらに含んでもいてもよい。
【０２６２】
肺送達用に製剤化された本発明の医薬組成物は、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で活性成分を提供し得る。かかる製剤は、有効成分を含む水性および／または希釈アルコール溶液および／または懸濁液として調製、包装および／または販売することができ、任意の吸入および／または噴霧装置を用いて便利に投与し得る。かかる製剤は、これらに限定されないが、サッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、および／またはメチルヒドロキシベンゾアートなどの防腐剤を含む、１つ以上の追加成分をさらに含むことができる。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
【０２６３】
肺送達に有用であるとして本明細書に記載される製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗粉末である。かかる製剤は、鼻孔の近くに保持された粉末の容器から経鼻経路を通る急速吸入によって投与される。
【０２６４】
経鼻投与のための製剤は、例えば、約０．１％（ｗ／ｗ）から最大１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み、本明細書に記載される１種以上の追加の成分を含む。本発明の医薬組成物は、口腔投与のための製剤で調製、包装および／または販売することができる。かかる製剤は、例えば、従来の方法を用いて製造された錠剤および／またはトローチの形態であってもよく、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分、残りは経口可溶性および／または崩壊性組成物を含み、任意に、本明細書に記載の１つ以上の追加の成分を含むことができる。あるいは、口腔投与のための製剤は、有効成分を含む、粉末および／またはエアロゾル化および／または噴霧化された溶液および／または懸濁液を含み得る。かかる粉末状、エアロゾル化および／またはエアロゾル化された製剤は、分散された場合、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒子および／または液滴サイズを有することができ、さらに本明細書に記載の１以上の追加成分を含み得る。
【０２６５】
本発明の医薬組成物は、眼科用投与用製剤に調製、包装、および／または販売することができる。かかる製剤は、例えば、０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または水性または油性の液体担体中の活性成分の懸濁液を含む点眼剤の形態であってもよい。かかる液滴は、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載の１つ以上の他の追加の成分をさらに含んでもよい。有用である他の眼科的に投与可能な製剤には、活性成分を微結晶形態および／またはリポソーム製剤中に含むものが含まれる。点耳薬および／または点眼薬は、本発明の範囲内であると考えられる。
【０２６６】
本明細書で提供される医薬組成物の説明は、主にヒトへの投与に適した医薬組成物に関するものであるが、当業者であれば、かかる組成物は一般にあらゆる動物の投与に適していると理解すれであろう。組成物を種々の動物に投与するのに適したものにするためにヒトへの投与に適した医薬組成物の改変は十分に理解されており、通常の熟練した獣医学の薬理学者は通常の実験でかかる改変を設計および／または実施することができる。
【０２６７】
本明細書で提供される化合物は、典型的には、投与の容易さおよび用量の均一性のために単位用量形態で製剤化される。しかし、本発明の組成物の１日総使用量は健全な医学的判断の範囲内で医師によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の対象または生物についての具体的な治療上有効な用量レベルは、処置される疾患および障害の重篤度；使用される特定の有効成分の活性；使用される特定の組成物；対象の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；投与時間、投与経路、および使用される特定の活性成分の排泄速度；処置の持続時間；使用される特定の活性成分と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；医学分野でよく知られている同様の要因に依拠する。
【０２６８】
本明細書で提供される化合物および組成物は、経腸（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏、クリームおよび／または滴剤による）、粘膜、鼻、頬、舌下；気管内点滴、気管支点滴および／または吸入により；および／または経口スプレー、鼻スプレー、および／またはエアロゾルとして投与することができる。具体的に考えられる経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）、血液および／またはリンパ供給による局所投与、および／または罹患部位への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）および／または対象の状態（例えば対象が経口投与に耐えることができるか）など種々の要因に依拠するであろう。
【０２６９】
有効量を達成するために必要とされる化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、および全身状態、副作用または障害の重篤度、特定の化合物の個性、投与様式などに依存して変わる。所望の用量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日に１回、毎週、２週間ごと、３週間ごと、または４週間ごとに送達することができる。ある態様において、所望の用量は、複数回投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回またはそれ以上の投与）を用いて送達することができる。
【０２７０】
特定の態様において、７０ｋｇの成人に１日１回以上投与するための化合物の有効量は、単位用量形態当たり約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、 約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含み得る。
【０２７１】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物は、１日に１回以上、対象の体重に対して約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍ／ｋｇを送達するために十分な用量レベルであり得、所望の治療効果を得られる。
【０２７２】
本明細書に記載の用量範囲は、提供された医薬組成物を成人に投与するための指針を提供することが認められるであろう。例えば、小児または青年に投与される量は、医師または当業者が決定することができ、成人に投与される量よりも低くても同じでもよい。
【０２７３】
本明細書に記載の化合物または組成物は、１以上の追加の医薬品と組み合わせて投与することができることも認められるであろう。化合物または組成物は、それらの生物学的利用能を改善し、代謝を低減および／または改変し、その排泄を阻害し、および／または身体内の分布を改変する追加の医薬品と組み合わせて投与することができる。使用される療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成することができ、および／または異なる効果を達成し得ることも認められるであろう。
【０２７４】
化合物または組成物は、例えば併用療法として有用であり得る１以上の追加の医薬品と同時に、その前に、またはその後に投与され得る。医薬品には、治療上有効な薬剤が含まれる。医薬品には、予防的に活性な薬剤も含む。各追加の薬剤は、その薬剤について決定された用量および／または時間スケジュールで投与し得る。追加の医薬品はまた、互いにおよび／または本明細書に記載の化合物または組成物と共に単一用量で、または異なる用量で別々に投与することができる。レジメンで使用する特定の組み合わせは、本発明の化合物と追加の医薬品との適合性および／または達成される所望の治療効果および/または予防効果を考慮するであろう。一般に、組み合わせて利用される追加の薬剤は、個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの態様において、組み合わせて利用されるレベルは、個々に利用されるレベルよりも低い。
【０２７５】
例示的なさらなる医薬品には、抗増殖剤、抗がん剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、免疫抑制剤、および痛み緩和薬が含まれるが、これらに限定されない。医薬品には、薬物化合物（例えば、連邦規則（ＣＦＲ）に規定されているような米国食品医薬品局によって承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞を含む。
【０２７６】
キット（例えば、医薬パック）も本発明に包含される。本発明のキットは、増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、乳がん、肺がん、結腸がん、または子宮頸がん）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、または自己免疫疾患）を処置または予防するのに有用であり得る。本発明のキットはまた、感染症（例えば、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、または寄生虫疾患）の予防および／または処置に有用であり得る。提供されるキットは、本発明の医薬組成物または化合物および容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の適切な容器）を含み得る。いくつかの態様において、提供されるキットは、任意に、本発明の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬賦形剤を含む第２の容器をさらに含んでもよい。いくつかの態様において、容器および第２の容器に提供される本発明の医薬組成物または化合物は、１つの単位剤形を形成するために組み合わされる。
【０２７７】
したがって、１つの側面において、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグ、またはその医薬組成物含む第１の容器または医薬品を含むキットが提供される。特定の態様において、本発明のキットは、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、またはその医薬組成物を含む第１の容器を含む。ある態様において、キットは、対象における増殖性疾患の予防および／または処置に有用である。ある態様において、キットは、対象における感染性疾患の予防および／または処置に有用である。ある態様において、キットはさらに、増殖性疾患を予防および／または処置するために、化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびそのプロドラッグ、またはその医薬組成物を投与するための指示書をさらに含む。
【０２７８】
処置および使用の方法
本発明は、また式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグ、およびそれらの医薬組成物をがん（例えば、白血病、乳がん、肺がん、結腸がん、肝臓がん、膀胱がん、多発性骨髄腫、またはリンパ腫）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、または自己免疫疾患のような増殖性疾患の処置または予防のために使用する方法に関する。本明細書で提供される任意の化合物（本明細書に提供される部類、サブクラスおよび種を含むが、これらに限定されない）は、本明細書に記載される方法において使用され得る。
【０２７９】
本明細書に記載されるように、本発明は、増殖性疾患の処置および／または予防のための式（ＩＶ）の化合物およびその薬学的に許容し得る塩の使用方法を提供する。本明細書に提供されるのは式（ＩＶ）の化合物：
【化１１９】
2018529649.tif 000123
およびその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、または任意に置換されていてもよいアルキル；
Ｒ３の各場合は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ３Ａ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２、任意に置換されていてもよいアシル；
Ｒ３Ａは、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換たヘテロアリールまたは酸素保護基であり；
Ｒ３Ｂは、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲ３Ｂは、介在する原子と一緒になって、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
ｎは、０、１、２、３、４、または５；
Ｒ４は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ７Ａ、−Ｎ（Ｒ７Ｂ）２、任意に置換されていてもよいアシル；
Ｒ７Ａは、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換たヘテロアリールまたは酸素保護基であり；
Ｒ７Ｂは、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲ７Ｂは、介在する原子と一緒になって、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ８Ａ、−Ｎ（Ｒ８Ｂ）２、任意に置換されていてもよいアシル；
Ｒ８Ａは、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換たヘテロアリールまたは酸素保護基であり；
Ｒ８Ｂの各場合は、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲ８Ｂは、介在する原子と一緒になって、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；および
Ｒ９は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアシル、−ＯＲ２、またはーＮ（Ｒ９Ｂ）２；
Ｒ２は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換たヘテロアリールまたは酸素保護基であり；および
Ｒ９Ｂの各場合は、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲ９Ｂは、介在する原子と一緒になって、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
【０２８０】
ある態様において、ｎは１、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ−ａ）：
【化１２０】
2018529649.tif 000124
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２８１】
ある態様において、ｎは１、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式：
【化１２１】
2018529649.tif 000125
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２８２】
ある態様において、ｎは２、および式（ＩＶ）の化合物は、以下の式：
【化１２２】
2018529649.tif 000126
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２８３】
ある態様において、ｎは３、および式（ＩＶ）の化合物は、以下の式：
【化１２３−１】
2018529649.tif 000127
【化１２３−２】
2018529649.tif 000128
【化１２３−３】
2018529649.tif 000129
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２８４】
ある態様において、ｎは４、および式（ＩＶ）の化合物は、以下の式：
【化１２４】
2018529649.tif 000130
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２８５】
ある態様において、ｎは５、および式（ＩＶ）の化合物は、以下の式：
【化１２５】
2018529649.tif 000131
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２８６】
ある態様において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式：
【化１２６】
2018529649.tif 000132
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２８７】
ある態様において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式：
【化１２７】
2018529649.tif 000133
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２８８】
ある態様において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式：
【化１２８】
2018529649.tif 000134
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２８９】
ある態様において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式：
【化１２９】
2018529649.tif 000135
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２９０】
ある態様において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式：
【化１３０】
2018529649.tif 000136
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２９１】
ある態様において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式：
【化１３１】
2018529649.tif 000137
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２９２】
ある態様において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式：
【化１３２】
2018529649.tif 000138
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２９３】
ある態様において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式：
【化１３３】
2018529649.tif 000139
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２９４】
本明細書に記載されているように、本発明は、増殖性疾患の処置および／または予防のための式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびそれらのプロドラッグ、医薬組成物の使用方法を提供する。本明細書に提供されるのは、式（ＩＩＩ）：
【化１３４】
2018529649.tif 000140
で表される化合物、およびその薬学的に許容し得る塩であり、
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、または任意に置換されていてもよいアルキル；
Ｒ３の各場合は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ３Ａ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２、任意に置換されていてもよいアシル；
ｎは、０、１、２、３、４、または５；
Ｒ４は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、または窒素保護基；
Ｒ２およびＲ３Ａの各々は、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換たヘテロアリールまたは酸素保護基であり；
Ｒ３Ｂは、独立して水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または２つのＲ３Ｂは、介在する原子と一緒になって、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
【０２９５】
ある態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩＩ−ａ）：
【化１３５】
2018529649.tif 000141
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２９６】
ある態様において、ｎは１、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩＩ−ｂ）：
【化１３６】
2018529649.tif 000142
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２９７】
ある態様において、ｎは１、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩＩ−ｃ）：
【化１３７】
2018529649.tif 000143
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２９８】
ある態様において、ｎは１、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩＩ−ｄ）：
【化１３８】
2018529649.tif 000144
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２９９】
ある態様において、ｎは２、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１３９】
2018529649.tif 000145
である、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３００】
ある態様において、ｎは２、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１４０】
2018529649.tif 000146
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３０１】
ある態様において、ｎは２、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１４１】
2018529649.tif 000147
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３０２】
ある態様において、ｎは２、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１４２】
2018529649.tif 000148
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３０３】
ある態様において、ｎは２、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１４３】
2018529649.tif 000149
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３０４】
ある態様において、ｎは２、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１４４】
2018529649.tif 000150
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３０５】
ある態様において、ｎは３、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１４５】
2018529649.tif 000151
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３０６】
ある態様において、ｎは３、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１４６】
2018529649.tif 000152
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３０７】
ある態様において、ｎは３、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１４７】
2018529649.tif 000153
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３０８】
ある態様において、ｎは３、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１４８】
2018529649.tif 000154
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３０９】
ある態様において、ｎは３、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１４９】
2018529649.tif 000155
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３１０】
ある態様において、ｎは３、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１５０】
2018529649.tif 000156
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３１１】
ある態様において、ｎは３、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１５１】
2018529649.tif 000157
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３１２】
ある態様において、ｎは３、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１５２】
2018529649.tif 000158
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３１３】
ある態様において、ｎは３、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１５３】
2018529649.tif 000159
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３１４】
ある態様において、ｎは３、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１５４】
2018529649.tif 000160
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３１５】
ある態様において、ｎは３、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１５５】
2018529649.tif 000161
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３１６】
ある態様において、ｎは３、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１５６】
2018529649.tif 000162
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３１７】
ある態様において、ｎは３、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１５７】
2018529649.tif 000163
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３１８】
ある態様において、ｎは３、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１５８】
2018529649.tif 000164
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３１９】
ある態様において、ｎは３、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１５９】
2018529649.tif 000165
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３２０】
ある態様において、ｎは５、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１６０】
2018529649.tif 000166
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３２１】
ある態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１６１】
2018529649.tif 000167
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３２２】
ある態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１６２】
2018529649.tif 000168
であるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３２３】
ある態様において、および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１６３】
2018529649.tif 000169
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３２４】
ある態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１６４】
2018529649.tif 000170
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３２５】
ある態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１６５】
2018529649.tif 000171
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３２６】
ある態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１６６】
2018529649.tif 000172
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３２７】
ある態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１６７】
2018529649.tif 000173
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３２８】
ある態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１６８】
2018529649.tif 000174
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３２９】
ある態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１６９】
2018529649.tif 000175
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３３０】
ある態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１７０】
2018529649.tif 000176
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３３１】
ある態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１７１】
2018529649.tif 000177
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３３２】
ある態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【化１７２】
2018529649.tif 000178
の１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０３３３】
式（ＩＩＩ）には、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４；および変数ｎが含まれる。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３は任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３は非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様に、ｎは１であり、Ｒ３は任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３は非置換Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３はメチルである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３はメチルであり；そしてＲ３は、ベンゼノイド環上のスルホンアミド基の結合点に対してパラ位である。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり、Ｒ３Ａは本明細書で定義されるとおりである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは非置換Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３は−ＯＣＨ３である。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；そしてＲ３は、ベンゼノイド環上のスルホンアミド基の結合点に対してパラ位である。にＲ３は−ＯＥｔである。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３は−ＯＰｒである。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３は−ＯＰｒまたは−ＯｉＰｒである。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは置換されたＣ１−６アルキルである。
【０３３４】
ある態様において、Ｒ１は任意に置換されていてもよいアルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ３Ａ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２または任意に置換されていてもよいアシルである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；およびＲ３は、スルホンアミド基のベンゼノイド環への結合点に対してパラ位である。ある態様において、Ｒ１は非置換Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１は非置換Ｃ１−３アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は非置換Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり；ｎは１であり；Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。ある態様において、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり；ｎは１であり；Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルであり；Ｒ３は、スルホンアミド基のベンゼノイド環への結合点に対してパラ位である。ある態様において、ｎは１であり、Ｒ３はメチルである。ある態様において、Ｒ１はメチルであり；ｎは１であり；Ｒ３はメチルである。
【０３３５】
ある態様において、Ｒ１は任意に置換されていてもよいアルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは本明細書で定義される通りである。ある態様において、Ｒ１は任意に置換されていてもよいアルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；そしてＲ３は、スルホンアミド基のベンゼノイド環への結合点に対してパラ位である。ある態様において、Ｒ１は非置換Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１は非置換Ｃ１−３アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは非置換Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり；ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲであり；Ｒ３Ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。ある態様において、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり；ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａはメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり；そしてＲ３は、スルホンアミド基のベンゼノイド環への結合点に対してパラ位である。ある態様において、ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１はメチルであり；ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３である。
【０３３６】
ある態様において、Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルの１つの場合で置換されたアルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ３Ａ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２または任意に置換されていてもよいアシルである。ある態様において、Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルの１つの場合で置換されたＣ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルの１つの場合で置換されたＣ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；そしてＲ３は、スルホンアミド基のベンゼノイド環への結合点に対してパラ位である。ある態様において、Ｒ１は−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルであり−Ｏ−Ｃ１−３；ｎは１であり；Ｒ３は任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１は−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は非置換Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１は−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。ある態様において、Ｒ１は−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルであり；Ｒ３は、スルホンアミド基のベンゼノイド環への結合点に対してパラ位である。ある態様において、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であり；ｎは１であり；Ｒ３はメチルである。
【０３３７】
ある態様において、Ｒ１は任意に置換されていてもよいアルキルであり；Ｒ２は任意に置換されていてもよいアルキルであり；ｎは１であり；そしてＲ３は−ＯＲ３Ａであり、そしてＲ３Ａは本明細書で定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ１は任意に置換されていてもよいアルキルであり；Ｒ２は任意に置換されていてもよいアルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは任意に置換されていてもよいアルキルである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；そしてＲ３は、スルホンアミド基のベンゼノイド環への結合点に対してパラ位である。ある態様において、Ｒ１は非置換Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２は非置換Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；Ｒ２は任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１は非置換Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ２は非置換Ｃ１−３アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは非置換Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルであり；ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。ある態様において、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルであり；ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａはメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり；そしてＲ３は、スルホンアミド基のベンゼノイド環への結合点に対してパラ位である。ある態様において、Ｒ１は非置換Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ２はメチルであり；ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは非置換Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１は非置換Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ２はエチルであり；ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＲ３Ａであり；Ｒ３Ａは非置換Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２は非置換Ｃ１−３アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は−ＯＣＨ３である。
【０３３８】
ある態様において、Ｒ１は任意に置換されていてもよいアルキルであり；Ｒ２は任意に置換されていてもよいアルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ３Ａ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２または任意に置換されていてもよいアシルである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；そしてＲ３は、スルホンアミド基のベンゼノイド環への結合点に対してパラ位である。ある態様において、Ｒ１は非置換Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２は非置換Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；Ｒ２は任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１は非置換Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ２は非置換Ｃ１−３アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は非置換Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルであり；ｎは１であり；Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。ある態様において、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルであり；ｎは１であり；Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルであり；そしてＲ３は、スルホンアミド基のベンゼノイド環への結合点に対してパラ位である。ある態様において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はメチルであり；ｎは１であり；Ｒ３はメチルである。ある態様において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はエチルであり；ｎは１であり；Ｒ３はメチルである。
【０３３９】
ある態様において、Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルの１つの場合で置換されたアルキルであり；Ｒ２は任意に置換されていてもよいアルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意に置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ３Ａ、−Ｎ（Ｒ３Ｂ）２または任意に置換されていてもよいアシルである。ある態様において、Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルの１つの場合で置換されたＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルの１つの場合で置換されたＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；そしてＲ３は、スルホンアミド基のベンゼノイド環への結合点に対してパラ位である。ある態様において、Ｒ１は−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；およびＲ３は非置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ２は非置換Ｃ１−６アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１は−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ２は非置換Ｃ１−３アルキルであり；ｎは１であり；Ｒ３は非置換Ｃ１−３アルキルである。ある態様において、Ｒ１は−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルであり；ｎは１であり；Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。ある態様において、Ｒ１は−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルであり；ｎは１であり；Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルであり；Ｒ３は、スルホンアミド基のベンゼノイド環への結合点に対してパラ位である。ある態様において、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であり；Ｒ２はメチルであり；ｎは１であり；Ｒ３はメチルである。ある態様において、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であり；Ｒ２はエチルであり；ｎは１であり；Ｒ３はメチルである。
【０３４０】
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物）は、がんの処置に有用である。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、がんの発症を遅らせる、進行を遅らせる、またはがんの症状を改善するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、がんを処置するために別の医薬品と組み合わせて投与される。
【０３４１】
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物）は、限定されないが、以下のがんの処置に有用である：聴神経腫瘍、腺癌、副腎腺癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）、虫垂がん、良性モノクローナルガンマパシー、胆道がん（例えば、胆管癌）、膀胱がん、乳がん（例えば、胸の腺癌、乳房の乳頭癌、乳がん、乳房の髄様癌）、脳腫瘍（例えば、髄膜腫；神経膠腫、例えば星状細胞腫、乏突起膠腫；髄芽腫）、気管支がん、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん（例えば子宮頸部腺がん）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭癌、結腸直腸がん（例えば、結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺がん）、上皮癌、上衣細胞腫、内皮腫、（例えば、カポジ肉腫（Kaposi's sarcoma）、複数の特発性出血肉腫）、子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）、食道がん（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼がん（例えば、眼内メラノーマ、網膜芽腫）、家族性好酸球増加症、胆嚢がん、胃がん（例えば、胃腺がん）、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部がん（例えば、頭部および頸部扁平上皮細胞癌）、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮細胞癌（ＯＳＣＣ）、喉頭がん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がん））、造血性がん（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば，Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば，Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）および慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば，Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば，Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）などのＢ細胞ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節周辺ゾーンＢ細胞リンパ腫、脾臓周辺ゾーンＢ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、「Waldenstromのマクログロブリン血症」）、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および初中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）などのＴ細胞ＮＨＬ（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症、セザリー症候群）、腎臓外胚葉性Ｔ細胞リンパ腫、非節足性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫）；上記１以上の白血病／リンパ腫の混合、および（多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖疾患（例えば、アルファ鎖疾患、ガンマ鎖疾患、ミュー鎖疾患）、血管芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓がん（例えば、ウィルムス腫瘍としても既知の腎芽腫、腎細胞がん）、肝臓がん（例えば、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝細胞がん）、肺がん（例えば、気管支癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症Ｖｅｒａ（ＰＶ）、必須血小板症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＦ）としても既知の無秩序骨髄異形成（ＡＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経芽腫、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、シュワン細胞腫）、神経内分泌がん（例えば、胃腸膵臓神経内分泌腫瘍（ＧＳＴ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣がん（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭状腺癌、膵臓がん（例えば、膵臓腺癌、管状乳頭状粘液性新生物（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎がん（例えば陰茎および陰嚢のパジェット病）、松果体腺腫、原発性神経外胚葉腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺がん（例えば、前立腺癌）、直腸がん、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、メラノーマ、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸がん（例えば、虫垂がん）、軟部組織肉腫（悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣がん（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）、甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭状癌、乳頭状甲状腺癌（ＰＴＣ）、髄様甲状腺がん）、尿道がん、膣がんおよび外陰がん（例えば、外陰部のパジェット病）。
【０３４２】
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物）は、血液がんの処置に有用である。ある態様において、血液がんは白血病である。ある態様において、白血病はＡＭＬである。ある態様において、白血病はＣＭＬである。ある態様において、白血病はＣＬＬである。ある態様において、血液がんはリンパ腫である。ある態様において、血液がんは多発性骨髄腫である。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は固形腫瘍の処置に有用である。ある態様において、固形腫瘍は、肺がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、結腸がん、肝臓がん、または子宮頸がんである。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は肺がんの処置に有用である。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、膵臓がんの処置に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、乳がんの処置に有用である。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、前立腺がんの処置に有用である。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は結腸がんの処置に有用である。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、子宮頸がんの処置に有用である。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、肝臓がんの処置に有用である。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、肝細胞癌の処置に有用である。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は肺がんの処置に有用である。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、小細胞肺がんの処置に有用である。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、非小細胞肺がんの処置に有用である。
【０３４３】
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物）は、進行期がんの処置に有用である。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、転移性がんの処置に有用である。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、転移性血液がん（例えば、白血病、リンパ腫、または骨髄腫）の処置に有用である。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、転移性固形腫瘍（例えば、肺がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、大腸がん、肺がんまたは子宮頸がん）の処置に有用である。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、変異体がんの処置に有用である。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、ＲＡＳ変異体がんの治療に有用である。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、Ｋ−ＲＡＳ変異体がんの処置に有用である。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、Ｋ−ＲＡＳ変異体肺がんの処置に有用である。
【０３４４】
いくつかの態様において、増殖性疾患は良性新生物である。本明細書中に開示されるか、または当該分野で公知の良性新生物の全てのタイプは、本発明の範囲内にあると考えられる。いくつかの態様において、増殖性疾患は血管新生に関連する。本明細書中に開示されるか、または当技術分野で公知のすべてのタイプの血管新生は、本発明の範囲内であると考えられる。ある態様において、増殖性疾患は炎症性疾患である。本明細書に開示されるか、または当該分野で公知のあらゆるタイプの炎症性疾患は、本発明の範囲内であると考えられる。ある態様において、炎症性疾患は関節リウマチである。いくつかの態様において、増殖性疾患は自己炎症性疾患である。本明細書中に開示されるかまたは当技術分野で公知のすべてのタイプの自己炎症性疾患は、本発明の範囲内であると考えられる。いくつかの態様において、増殖性疾患は自己免疫疾患である。本明細書に開示されるか、または当該分野で公知のすべてのタイプの自己免疫疾患は、本発明の範囲内であると考えられる。
【０３４５】
本発明は、また、生体試料または対象において、少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質の活性を阻害する方法を提供する。
【０３４６】
本明細書で使用される「ＢＣＬ−２」は、主にミトコンドリア外膜の完全性を調節することによってアポトーシスを調節する「ＢＣＬ−２」遺伝子および「ＢＣＬ−２ファミリータンパク質」を包含する（Czabotar et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2014, 15, 49-63）。ＢＣＬ−２は、抗アポトーシス性およびアポトーシス促進性の２つのクラスを包含する。ＢＣＬ−２抗アポトーシス（「ＢＣＬ−２生存促進タンパク質」とも呼ばれる）は、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ｗ、ＢＣＬ−ＸＬ、ＭＣＬ−１、Ａ１（ＢＣＬ２Ａ１）およびＢＣＬ−Ｂを含み、そのすべてが、ＢＨ１−４と名付けられた４つまでのＢＨ領域を占め、細胞がアポトーシスに入るのを防ぐ。ＢＣＬ−２アポトーシス促進は、マルチドメインのアポトーシス促進タンパク質およびＢＨ３のみのタンパク質にさらに分類することができる。マルチドメインのアポトーシス促進性エフェクタであるＢＡＸおよびＢＡＫも、４つのＢＨ（ＢＨ１−４）領域を含み、オリゴマー化媒介ミトコンドリア外膜透過化（ＭＯＭＰ）によって細胞死を促進する。ＢＨ３のみのタンパク質は、配列類似性のＢＨ３領域を共有する。このグループのメンバーには、ＢＩＤ，ＢＩＭ、ＢＡＤ、ＢＭＦ、ＢＩＫ、ＰＵＭＡ、ＮＯＸＡ、ＨＲＫ／ＤＰ５（Ｈａｒａｋｉｒｉ）、ＮＩＸ、およびＢＮＩＰ３を含む。ＢＨ３領域は１６〜２５アミノ酸残基の長さであり、いくつかのＢＨ３ペプチドは細胞に導入されるとアポトーシスを促進することができる。ＢＣＬ−２ファミリータンパク質の３つのグループは、細胞の運命を調節する反対の機能の微妙なバランスのとれたネットワークを形成する。ある態様において、ＢＣＬ−２は、ＢＣＬ−２抗アポトーシスである。ある態様において、ＢＣＬ−２抗アポトーシスは、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−Ｗ、ＢＣＬ−ＸＬ、またはＭＣＬ−１である。ある態様において、ＢＣＬ−２抗アポトーシスはＭＣＬ−１である。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＢＣＬ−２ファミリーの少なくとも１つの抗アポトーシスタンパク質メンバーと相互作用し、それによってアポトーシス性を増強し得る。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＢＣＬ−２ファミリーの少なくとも１つの抗アポトーシスタンパク質メンバーと相互作用し、その分解を誘発し得る。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＢＣＬ−２ファミリーの少なくとも１つのアポトーシス促進タンパク質メンバーと相互作用し、それによってアポトーシスを増強し得る。より具体的には、ＢＣＬ−２ファミリーのかかるアポトーシス促進性のメンバーは、ＢＡＸ、ＢＡＫ、ＢＮＩＰ３、ＮＩＸ、ＢＩＤ、ＮＯＸＡ、ＰＵＭＡおよびＢＡＤのいずれかであり得る。
【０３４７】
ある態様において、本明細書に記載の化合物（例えば、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物）は、少なくとも１つの抗アポトーシスＢＣＬ−２ファミリーメンバーの活性を（例えば、少なくとも１つの抗アポトーシスＢＣＬ−２ファミリーメンバータンパク質の疎水性二量化溝に結合することにより）調節する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＭＣＬ−１の疎水性二量化溝に結合することによってＭＣＬ−１活性を調節する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＢＣＬ−２タンパク質の疎水性二量化溝に結合することによって、少なくとも１つの抗アポトーシスＢＣＬ−２ファミリータンパク質の活性を阻害する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＢＣＬ−ＸＬタンパク質の疎水性二量化溝に結合することによって、少なくとも１つの抗アポトーシスＢＣＬ−２ファミリータンパク質の活性を阻害する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＮＯＸＡ模倣物として作用することができる。ＮＯＸＡは、ＢＣＬ−２タンパク質ファミリーのアポトーシス促進性ＢＨ３のみのメンバーであり、ｐ５３媒介アポトーシスに関与し、特にＭＣＬ−１に拮抗することが示されている。ある態様において、本明細書に記載の化合物はＮＯＸＡを模倣し、ＭＣＬ−１の疎水性二量化溝に結合し、ＭＣＬ−１依存症のがん細胞においてアポトーシスを誘発する。ある態様において、本明細書に記載の化合物はＭＣＬ−１の分解を誘発し、それによりＭＣＬ−１依存症のがん細胞におけるアポトーシスを引き起こす。
【０３４８】
さらに別の側面において、本発明は、生体試料または対象における細胞のアポトーシスを誘発する方法を提供する。
【０３４９】
ある態様において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物）は、少なくとも１つのＢＣＬ−２経路を調節することによって、細胞のアポトーシスを誘発する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＭＣＬ−１経路を調節することによって細胞のアポトーシスを誘発する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、少なくとも１つのＢＣＬ−２経路を阻害することによって細胞のアポトーシスを誘発する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＭＣＬ−１経路を調節することによって細胞のアポトーシスを阻害する。
【０３５０】
ＢＣＬ−２ファミリータンパク質の抗アポトーシス作用を阻害することにより、化合物はアポトーシスを誘発または増強することにさらに留意すべきである。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、処置された細胞のアポトーシスの増加、増強、誘発、または上昇をもたらし得る。ある態様において、アポトーシスのかかる増加、誘発または上昇は、約１％〜９９．９％の増加であり得る。ある態様において、アポトーシスのかかる増加、誘発、または上昇は、約１％〜約９５％の増加であり得る。ある態様において、アポトーシスのかかる増加、誘発または上昇は、約５％〜９０％の増加であり得る。ある態様において、アポトーシスのかかる増加、誘発、または上昇は、約１０％〜８５％の増加であり得る。ある態様において、アポトーシスのかかる増加、誘発または上昇は、約１５％〜８０％の増加であり得る。ある態様において、アポトーシスのかかる増加、誘発または上昇は、約２０％〜７５％の増加であり得る。ある態様において、アポトーシスのかかる増加、誘発または上昇は、約２５％〜７０％の増加であり得る。ある態様において、かかるアポトーシスの増加、誘発、または上昇は、約３０％〜６５％の増加であり得る。ある態様において、アポトーシスのかかる増加、誘発または上昇は、約３５％〜６０％の増加であり得る。ある態様において、アポトーシスのかかる増加、誘発、または上昇は、約４０％〜５５％の増加であり得る。ある態様において、アポトーシスのかかる増加、誘発、または上昇は、約４５％〜５０％の増加であり得る。ある態様において、アポトーシスのかかる増加、誘発または上昇は、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９．９％の増加であり得る。ある態様において、アポトーシスのかかる増加、誘発または上昇は、非処置コントロールと比較して、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の増加であり得る。
【０３５１】
本明細書に記載の細胞は、異常細胞であってもよい。細胞は、インビトロまたはインビボであり得る。ある態様において、細胞は分裂細胞である。ある態様において、細胞は血液細胞である。ある態様において、細胞はリンパ球である。ある態様において、細胞はがん細胞である。ある態様において、細胞は白血病細胞である。ある態様において、細胞はメラノーマ細胞である。ある態様において、細胞は多発性骨髄腫細胞である。ある態様において、細胞は腫瘍細胞である。ある態様において、細胞は内皮細胞である。ある態様において、細胞は免疫細胞である。
【０３５２】
ある態様において、本明細書に記載の方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはそのプロドラッグ、またはその医薬組成物の有効量で対象に投与すること、または生体試料に該有効量で接触することを含む。ある態様において、本明細書に記載の方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、またはその医薬組成物の有効量で対象に投与すること、または有効量で生体試料に接触することを含む。
【０３５３】
ある態様において、化合物は、本明細書に記載の１以上の追加の医薬品との組み合わせで投与される。例示的なさらなる治療的活性剤には、限定されないが、抗増殖剤、抗生物質、抗ウイルス剤、麻酔剤、抗凝固剤、酵素の阻害剤、ステロイド剤、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、免疫抑制剤、抗原、ワクチン、抗体、うっ血除去薬、鎮静薬、オピオイド、痛み緩和薬、鎮痛薬、発熱解消薬、ホルモンおよびプロスタグランジンなどが含まれる。治療上有効な活性薬剤には、薬物化合物（例えば、連邦規則のコード（ＣＦＲ）に規定されている米国食品医薬品局によって承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖類、核たんぱく質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞に結合した小分子などの小有機分子を含む。
【０３５４】
ある態様において、追加の医薬品は抗増殖剤である。ある態様において、追加の医薬品は、抗がん剤である。抗がん剤は、生物療法的抗がん剤ならびに化学療法剤を包含する。例示的な生物療法的抗がん剤には、限定されないが、インターフェロン、サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ）、ワクチン、造血成長因子、モノクローナル血清療法、免疫賦活剤および／または免疫調節剤（例えばＩＬ−１、２、４、６、または１２）、免疫細胞成長因子（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）および抗体（例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（トラスツズマブ）、Ｔ−ＤＭ１，ＡＶＡＳＴＩＮ（ベバシズマブ）、ＥＲＢＩＴＵＸ（セツキシマブ）、ＶＥＣＴＩＢＩＸ（パニツムマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（リツキシマブ）、ＢＥＸＸＡＲ（トシツモマブ））を含む。例示的な化学療法剤には、限定されないが、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、およびメゲストロール）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴスクラクリンおよびロイプロリド）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミドおよびビカルタミド）、光線力学療法（例えば、ベルテポフィン（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、デメトキシ−ヒポクレリンＡ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ））、窒素マスタード（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、およびメルファラン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ））、アルキルスルホナート（例えば、ブスルファンおよびトレオスルファン）、トリアゼン（例えば、ダカルバジン、テモゾロミド）、白金を含有する化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン）、タキソイド（例えば、パクリタキセルまたはナノ粒子アルブミン結合パクリタキセルなどのパクリタキセル同等品（ＡＢＲＡＸＡＮＥ）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ−パクリタキセル、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、ポリグルタメート結合パクリタキセル（ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、ＣＴ−２１０３、ＸＹＯＴＡＸ）、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）ＡＮＧ１００５（３分子のパクリタキセルに結合したアンジオペプチド−２）、パクリタキセル−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ−１に結合したパクリタキセル）、およびグルコース共役パクリタキセル、例えば２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシルスクシナート；ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィリン（例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトウイノテカン、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシンＣ）、代謝拮抗物質、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、メトトレキセート、ジクロロメトトレキセート、トリメトレキセート、エダトレキセート）、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリンおよびＥＩＣＡＲ）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えば、ヒドロキシ尿素およびデフェロキサミン）、ウラシル��似体（５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド、テガフルウラシル、カペシタビン）、シトシン類似体（例えば、シタラビン（ａｒａ  Ｃ）、シトシンアラビノシド、およびフルダラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリンおよびチオグアニン）、ビタミンＤ３類似体（例えば、ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３、およびＫＨ１０６０）、イソプレニル化阻害剤（例えば、ロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）、ＭＤＲ阻害剤（例えば、ベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば、タプシガルギン）、イマチニブ、サリドマイド、レナリドマイド、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニビブ（ＡＧ０１３７３６）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、セジラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮＴＭ、ＡＺＤ２１７１）、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬＲ（Ｒ）、ＢＭＳ−３５４８２５）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（Ｒ））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（Ｒ））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（Ｒ）、ＣＧＰ５７１４８Ｂ、ＳＴＩ−５７１）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（Ｒ）、ＴＹＶＥＲＢ（Ｒ））、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（Ｒ））、セマキサニブ（セマキシニブ、ＳＵ５４１６）、スニチニブ（ＳＵＵＴＥＮＴ（Ｒ）、ＳＵ１１２４８）、トセラニブ（ＰＡＬＬＡＤＩＡ（Ｒ））、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ（Ｒ）、ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（Ｒ））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（Ｒ））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（Ｒ））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（Ｒ））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（Ｒ））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（Ｒ））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（Ｒ））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（Ｒ））、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（Ｒ））、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（Ｒ））、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（Ｒ））、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（Ｒ））、ＥＮＭＤ−２０７６、ＰＣＩ−３２７６５、ＡＣ２２０、乳酸ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ−２５８）ＢＩＢＷ  ２９９２（ＴＯＶＯＫＴＭ）、ＳＧＸ ５２３、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−２９９８０４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＡＢＴ−８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ  １１２０（ＶＡＲＧＡＴＥＦ（Ｒ）、ＣＤ２６５、ＤＣＣ−Ｊ−２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ−２０３６、ＢＭＳ−６９０１５４、ＣＥＰ−１１９８１、チボザニブ（ＡＶ−９５１）、ＯＳＩ−９３０、ＭＭ−１２１、ＸＬ−１８４、ＸＬ−６４７および／または���Ｌ２２８）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ））、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（例えば、（ＲＡＤ−００１）、リファフォロリムス、ＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ）、ＡＺＤ８０５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＥＺ２３５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＧＴ２２６（Ｎｏｒｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ７６５（Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＦ−４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ０９８０（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）、ＳＦ１１２６（Ｓｅｍａｆｏｅ）およびＯＳＩ−０２７（ＯＳＩ））、オブリマーセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルビジン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンペタテシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテイン、プロカルバジン、ディスコデルモライド、カルミノマイシン、アミノプテリン、およびヘキサメチルメラミンを含む。
【０３５５】
ある態様において、追加の抗がん剤は、ＢＣＬ−２の阻害剤である。ある態様において、追加の抗がん剤は、ＢＣＬ−ＸＬの阻害剤である。ある態様において、追加の抗がん剤は、抗アポトーシスＢＣＬ−２ファミリータンパク質の阻害剤である。ある態様において、さらなる抗がん剤は、ナビトクラックス、４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［（１Ｒ）（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ−２６３）、（Ｒ）−４−（４−（（４‘−クロロ−［１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル］（４−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンズアミド（ＡＢＴ−７３７）、ベネトクラックス（ＡＢＴ−１９９）、１，１’，６，６’，７，７’−ヘキサヒドロキシ−５,５’−ジイソプロピル−３,３’−ジメチル−［２，２’−ビナフタレン］−８,８’−ジカルボアルデヒド（ＡＴ−１０１）、（Ｚ）−２−（２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−１Ｈ−インドールメタンスルホネート（ＧＸ１５−０７０）、５−（２−イソプロピルベンジル）−Ｎ−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）フェニル）−２，３，４−トリヒドロキシベンズアミド（ＴＷ−３７）、ゴシポール、（−）−エピガロカテキンガレート、オバトクラックスメシラート、リコカルコンＡ、ＨＡ１４−１、ＥＭ２０−２５、ニロチニブ、ＹＣ１３７、２−メトキシ−アンチマイシンＡ３、ＡＢＴ−１９９、ガンボギ酸、またはニロチニブである。ある態様において、追加の抗がん剤は、ＭＣＬ−１の阻害剤である。ある態様において、追加の抗がん剤はＡＢＴ−２６３である。ある態様において、追加の抗がん剤は、ＡＢＴ−１９９である。
【０３５６】
化合物または組成物は、１つ以上のさらなる治療的に活性な薬剤と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量および／または時間スケジュールで投与される。この組み合わせにおいて利用される追加の治療的に活性な薬剤は、単一の組成物中に一緒に投与され得るか、または異なる組成物で別々に投与され得ることがさらに理解されるであろう。レジメンで使用する特定の組み合わせは、本発明の化合物と追加の治療活性物質との適合性および／または達成されるべき所望の治療効果を考慮する。一般に、組み合わせて利用されるさらなる治療活性物質は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの態様において、組み合わせて利用されるレベルは、個々に利用されるレベルよりも低い。
【０３５７】
ある態様において、処置される対象は哺乳動物である。ある態様において、対象はヒトである。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜である。ある態様において、対象は、イヌまたはネコのような伴侶動物である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜である。ある態様において、対象は動物園の動物である。別の態様において、対象は、げっ歯類、イヌ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。ある態様において、対象、トランスジェニックマウスまたはトランスジェニックブタのような非ヒトトランスジェニック動物である。
【０３５８】
ある態様において、本発明の方法は、冒された対象における抗アポトーシスＢＣＬ−２ファミリーレベルのさらなる決定をさらに含み得る。かかる診断ステップは、（ａ）対象の少なくとも１つの生体試料中の少なくとも１つのＢＣＬ−２生存促進性のタンパク質の発現レベルを測定し、発現値を得る。次の工程（ｂ）は、工程（ａ）で得られた発現値が、所定の標準発現値に対して正または負のいずれかであるか、または対照試料中の前記ＭＣＬ−１の発現値であるかどうかを判定する工程を含む。前記ＭＣＬ−１の陽性発現値は、試験された対象がＭＣＬ−１レベルを低下させる化合物に応答して有益な効果を表示すことができ、したがって、本発明の提供される化合物と共に投与され得ることを示すことに留意すべきである。
【０３５９】
したがって、より具体的な態様において、本発明は、病理学的障害を過剰発現するＭＣＬ−１または他の抗アポトーシスＢＣＬ−２ファミリータンパク質を処置および／または予防する方法であって、当該方法は、第１に、（ａ）発現値を得るために前記対象の少なくとも１つの生体試料中の少なくとも１つのＢＣＬ−２生存促進性のタンパク質の発現を調節する方法を提供する工程、第２のステップにおいて、（ｂ）工程（ａ）で得られた発現値が、所定の標準発現値に対して正または負のいずれかであるか、または対照試料中の前記ＭＣＬ−１の発現値であるかどうかを決定する工程、最後に、工程（ｃ）において、工程（ｂ）で決定されたＭＣＬ−１の正の発現値を示す対象に本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与する工程を含む。
【０３６０】
本発明のこれらおよび他の側面は、以下の例を考慮してさらに理解されるが、それらの例は、本発明のある特定の態様を例示することを意図されるが、特許請求の範囲によって定義されるその範囲を限定することを意図されるものではない。
【０３６１】
化合物の合成
本明細書に記載の化合物は、スキーム１に提供される例にしたがって調製できる。スキーム１は、化合物１（「Ｍｃｌｉｎ」）の調製を示す。
【化１７３】
2018529649.tif 000179
【０３６２】
生体活性
本明細書に記載の化合物は、抗増殖剤であり、がん細胞においてアポトーシスを誘発する。化合物１（「Ｍｃｌｉｎ」）は、ＭＣＬ−１−依存症がん細胞株Ｈ２３において、０．６μＭのＥＣ５０でアポトーシスを誘発する（例えば、図１Ａ参照）。さらなる例として、１μＭの化合物１は、ＭＣＬ−１−依存症がん細胞株、Ｈ２３およびＨ８２において強固なアポトーシスを誘発する（例えば、図１Ｂ参照）。
【０３６３】
本明細書で提供される化合物は、選択的ＭＣＬ−１阻害剤であり、他のＢＣＬ−２ファミリータンパク質依存症にされた細胞よりもＭＣＬ−１依存症の細胞においてアポトーシスを誘発する。化合物１（「Ｍｃｌｉｎ」）、Ｆ９、Ａ８およびＭは、ＢＣＬ−２またはＢＣＬ−ＸＬ依存症のがん細胞系よりもＭＣＬ−１依存症のがん細胞株において選択的にアポトーシスを誘発する（例えば、図２Ｂ参照）。図３は、Ｈ２３およびＨ８２を含むＭＣＬ−１−依存症がん細胞株におけるアポトーシスを引き起こす際に示される化合物のＥＣ５０を示す。これらの化合物は、必須アポトーシスエフェクタであるＢａｘおよびＢａｋが欠損した細胞においてアポトーシスを誘発しない。
【０３６４】
さらなる化合物は、有効な抗増殖剤であることが示されている。図４は、ＭＣＬ−１−依存症がん細胞株Ｈ２３におけるアポトーシスを引き起こす例示的化合物のＥＣ５０を示す。
【０３６５】
均等物および範囲
請求の範囲において、冠詞「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、それと反対に、またはさもなくは文脈から明らかでなければ、１または１より大であることを意味する。群の１以上のメンバー間に「または」を含む請求の範囲または明細書は、それとは反対に、または文脈から明らかでなければ、１、１より大、またはすべての群メンバーが特定の製品またはプロセスに存在し、使用され、さもなくは関連する。本発明は、群のちょうど１メンバーが与えられた製品またはプロセスに存在し、使用され、または関連する態様を含む。本発明は、群メンバーの２つ以上または全てが与えられた製品またはプロセスに存在し、使用され、または関連する態様を含む。
【０３６６】
さらに、本発明は、列挙された請求項の１つ以上から、１つまたは複数の制限、要素、句および説明的な用語が別の請求項に導入されるすべての変形、組み合わせおよび置換を包含する。例えば、別の請求項に従属する請求項は、同じ基本請求項に従属する他の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように変更することができる。要素がリストとして、例えばマーカッシュグループ形式で提示される場合、要素の各サブグループも開示され、任意の要素をそのグループから除去することができる。本発明または本発明の側面が特定の要素および／または特徴を含むと一般的に言及される場合、本発明のある態様または本発明の側面は、かかる要素および／または特徴からなるか、本質的にそれらからなる。簡潔にするために、これらの態様は本明細書においては、これらの言葉で具体的に記載されていない。また、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、開かれていることを意図しており、追加の要素またはステップを含めることができることにも留意されたい。範囲が指定されている場合は、終点が含まれる。さらに、当業者の理解および文脈から他に指示されない限り、または明白でない限り、範囲として表される値は、本発明の異なる態様において記載された範囲内の任意の特定の値または部分範囲、その範囲の下限の１０分の１までであると推測できる。
【０３６７】
この出願は、種々の発行された特許、公開された特許出願、雑誌の記事、および他の刊行物を参照しており、それらはすべて参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献と本明細書の間に矛盾がある場合、明細書が支配するものとする。さらに、先行技術に含まれる本発明の任意の特定の態様は、特許請求の範囲のいずれか１つまたは複数から明白に排除され得る。かかる態様は、当業者に知られているとみなされるので、排除が明示的にここに記載されていなくても除外され得る。本発明の任意の特定の態様は、先行技術の存在に関係なく、何らかの理由で、任意の請求項から除外することができる。
【０３６８】
当業者であれば、本明細書に記載された特定の態様に対する多くの等価物を、日常的な実験を用いて認識するか、または確認することができるであろう。本明細書に記載された本態様の範囲は、上記の記述に限定されるものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されたものである。当業者であれば、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この記述に対する様々な変更および修正を行うことができることを理解するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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