(57)【要約】  ポリジアリルアミンコポリマーは、ポリジアリルアミンのモノマーとポリビニルアミンまたはポリアリルアミンのいずれかとを含むコポリマーである。ポリジアリルアミンコポリマーは架橋していることが多い。ポリジアリルアミンコポリマーは、医薬組成物として有用であり、２型糖尿病のおよび２型糖尿病の合併症を軽減するための処置において使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コポリマーであって、
式（Ｉ）：
【化１】
2018501358.tif 000047
［式中、
ｕ、およびｖは、それぞれ独立に、０から２００，０００までの整数であり；
ｗは、１から２００，０００までの整数であり；
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、それぞれ独立に、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）から選択される繰り返し単位であり；ここで、
式（ＩＩ）は、構造式：
【化２】
2018501358.tif 000048
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
ｍは、０または１であり；
ｎは、１から２００，０００までの整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、薬学的に許容される末端基またはコポリマーの別の繰り返し単位への結合点である）
により；
式（ＩＩＩ）は、構造式：
【化３】
2018501358.tif 000049
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
ｏは、０または１であり；
ｐは、１から２００，０００までの整数であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、薬学的に許容される末端基またはコポリマーの別の繰り返し単位への結合点である）
により；
但し、式（Ｉ）のコポリマーは、式（ＩＩ）のポリマーに限定されることも、式（ＩＩＩ）のポリマーに限定されることもない］
によるポリマー鎖を含む前記コポリマー。
【請求項２】
各ｍは０である、請求項１に記載のコポリマー。
【請求項３】
各ｍは１である、請求項１に記載のコポリマー。
【請求項４】
各ｏは０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項５】
各ｏは１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項６】
各ｍは０であり、各ｏは０である、請求項１に記載のコポリマー。
【請求項７】
各ｍは１であり、各ｏは０である、請求項１に記載のコポリマー。
【請求項８】
各ｍは０であり、各ｏは１である、請求項１に記載のコポリマー。
【請求項９】
各ｍは１であり、各ｏは１である、請求項１に記載のコポリマー。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２およびＲ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
式（Ａ）によって表されるグアニジノ基
【化４】
2018501358.tif 000050
（式中、ａは０から２５までの整数である）、
式（Ｂ）で表される塩化グアニジニウム基
【化５】
2018501358.tif 000051
（式中、ｂは０から２５までの整数である）、
式（Ｃ）で表されるグアニジノベンゼン基
【化６】
2018501358.tif 000052
（式中、ｃは０から２５までの整数である）、
式（Ｄ）で表される、ジヒドロキシ基
【化７】
2018501358.tif 000053
（式中、ｄは０から２５までの整数である）、
式（Ｅ）で表される、ポリエチレングリコール基
【化８】
2018501358.tif 000054
（式中、ｅは１から４００までの整数である）、
式（Ｆ）で表される基
【化９】
2018501358.tif 000055
（式中、ＲｚおよびＲｙは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドからなる群から選択される）、または
式（Ｇ）で表される基
【化１０】
2018501358.tif 000056
（式中、ＲｘおよびＲｗは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−ＯＨ、アミドからなる群から選択される）、
またはコポリマーの別の繰り返し単位への結合点
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項１１】
式（Ｉ）：式（ＩＩ）の比は９９：１から１：９９である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項１２】
式（Ｉ）：式（ＩＩ）の比は９０：１０から５：９５である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項１３】
式（Ｉ）：式（ＩＩ）の比は１２．５：８７．５から８７．５：１２．５である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項１４】
式（Ｉ）：式（ＩＩ）の比は２５：７５から７５：２５である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項１５】
架橋剤を用いて架橋されている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項１６】
架橋剤は多官能多価アミン特異的試薬である、請求項１５に記載のコポリマー。
【請求項１７】
多官能多価アミン特異的試薬は２つまたはそれ以上の求電子性基を含む、請求項１６に記載のコポリマー。
【請求項１８】
多官能多価アミン特異的試薬は、ハロゲン化物、アルデヒド、ケトン、酸ハロゲン化物、活性酸エステル、エポキシド、アクリル酸、メタクリル酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホン酸、およびビニルスルホンからなる群から選択される、請求項１７に記載のコポリマー。
【請求項１９】
架橋剤は、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、（ヨードメチル）オキシラン、グリシジルトシレート、グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネート、４−トシルオキシ−１，２−エポキシブタン、ブロモ−１，２−エポキシブタン、１，２−ジブロモエタン、１−ブロモ−２−クロロエタン、１，３−ジブロモプロパン、ビス（２−クロロエチル）アミン、トリス（２−クロロエチル）アミン、およびビス（２−クロロエチル）メチルアミン、１，３−ブタジエンジエポキシド、１，５−ヘキサジエンジエポキシド、ジグリシジルエーテル、１，２，７，８−ジエポキシオクタン、１，２，９，１０−ジエポキシデカン、エチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル、グリセロールジグリシジルエーテル、１，３−ジグリシジルグリセリルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジグリシジルアニリン、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、１，４−ビス（グリシジルオキシ）ベンゼン、レゾルシノールジグリシジルエーテル、１，６−ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、トリメチロールプロパンジグリシジルエーテル、１，４−シクロヘキサンジメタノールジグリシジルエーテル、１，３−ビス−（２，３−エポキシプロピルオキシ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）プロパン、１，２−シクロヘキサンジカルボン酸ジグリシジルエステル、２，２’−ビス（グリシジルオキシ）ジフェニルメタン、ビスフェノールＦジグリシジルエーテル、１，４−ビス（２’，３’−エポキシプロピル）パーフルオロ−ｎ−ブタン、２，６−ジ（オキシラン−２−イルメチル）−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｆ］イソインドール−１，３，５，７−テトラオン、ビスフェノールＡジグリシジルエーテル、エチル５−ヒドロキシ−６，８−ジ（オキシラン−２−イルメチル）−４−オキソ−４ｈ−クロメン−２−カルボキシレート、ビス［４−（２，３−エポキシ−プロピルチオ）フェニル］−スルフィド、１，３−ビス（３−グリシドキシプロピル）テトラメチルジシロキサン、９，９−ビス［４−（グリシジルオキシ）フェニル］フルオレン、トリエポキシイソシアヌレート、グリセロールトリグリシジルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジグリシジル−４−グリシジルオキシアニリン、イソシアヌル酸（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−トリグリシジルエステル、イソシアヌル酸（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−トリグリシジルエステル、トリグリシジルイソシアヌレート、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、グリセロールプロポキシレートトリグリシジルエーテル、トリフェニロールメタントリグリシジルエーテル、３，７，１４−トリス［［３−（エポキシプロポキシ）プロピル］ジメチルシリルオキシ］−１，３，５，７，９，１１，１４−ヘプタシクロペンチルトリシクロ［７．３．３．１５，１１］ヘプタシロキサン、４，４’−メチレンビス（Ｎ，Ｎ−ジグリシジルアニリン）、ビス（ハロメチル）ベンゼン、ビス（ハロメチル）ビフェニルおよびビス（ハロメチル）ナフタレンから選択される、請求項１５に記載のコポリマー。
【請求項２０】
架橋剤はエピクロロヒドリンまたはその残基である、請求項１９に記載のコポリマー。
【請求項２１】
架橋している繰り返し単位：架橋していない繰り返し単位の比は１：９９から５０：５０である、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項２２】
ブロックコポリマーである、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項２３】
式（Ｉ）の繰り返し単位の相対的割合は約９９％から約１％の繰り返し単位のブロックにあり、式（ＩＩ）の繰り返し単位の相対的割合は約１％から約９９％の繰り返し単位のブロックにある、請求項２２に記載のコポリマー。
【請求項２４】
式（Ｉ）の繰り返し単位の相対的割合は約９５％から約５％の繰り返し単位のブロックにあり、式（ＩＩ）の繰り返し単位の相対的割合は約５％から約９５％の繰り返し単位のブロックにある、請求項２３に記載のコポリマー。
【請求項２５】
２から２，０００，０００個のポリマー鎖を含むコポリマーであって、各ポリマー鎖は式（Ｉ）：
【化１１】
2018501358.tif 000057
［式中、
ｕ、およびｖは、それぞれ独立に、０から２００，０００までの整数であり；
ｗは、１から２００，０００までの整数であり、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、それぞれ独立に、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）から選択される繰り返し単位であり；
ここで、式（ＩＩ）は、構造式：
【化１２】
2018501358.tif 000058
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
ｍは、０または１であり；
ｎは、１から２００，０００までの整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、薬学的に許容される末端基またはコポリマーの別の繰り返し単位への結合点である）
により；
式（ＩＩＩ）は、構造式：
【化１３】
2018501358.tif 000059
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
ｏは、０または１であり；
ｐは、１から２００，０００までの整数であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、薬学的に許容される末端基またはコポリマーの別の繰り返し単位への結合点である）
により；
（ｅ）各ポリマー鎖は、少なくとも１つの他のポリマー鎖と架橋していなければならず、
（ｆ）各ポリマー鎖は内部架橋していてもよい］
による前記コポリマー。
【請求項２６】
２から１，０００，０００個のポリマー鎖を含む、請求項２５に記載のコポリマー。
【請求項２７】
２から５００，０００個のポリマー鎖を含む、請求項２５または２６に記載のコポリマー。
【請求項２８】
２から２５０，０００個のポリマー鎖を含む、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項２９】
２から１００，０００個のポリマー鎖を含む、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項３０】
２から５０，０００個のポリマー鎖を含む、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項３１】
２から２５，０００個のポリマー鎖を含む、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項３２】
２から１０，０００個のポリマー鎖を含む、請求項２５〜３１のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項３３】
２から５，０００個のポリマー鎖を含む、請求項２５〜３２のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項３４】
２から１，０００個のポリマー鎖を含む、請求項２５〜３３のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項３５】
２から５００個のポリマー鎖を含む、請求項２５〜３４のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項３６】
２から２５０個のポリマー鎖を含む、請求項２５〜３５のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項３７】
２から１００個のポリマー鎖を含む、請求項２５〜３６のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項３８】
２から５０個のポリマー鎖を含む、請求項２５〜３７のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項３９】
２から２５個のポリマー鎖を含む、請求項２５〜３８のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項４０】
２から１０個のポリマー鎖を含む、請求項２５〜３９のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項４１】
２個のポリマー鎖を含む、請求項２６に記載のコポリマー。
【請求項４２】
３個のポリマー鎖を含む、請求項２６に記載のコポリマー。
【請求項４３】
４個のポリマー鎖を含む、請求項２６に記載のコポリマー。
【請求項４４】
５個のポリマー鎖を含む、請求項２６に記載のコポリマー。
【請求項４５】
６個のポリマー鎖を含む、請求項２６に記載のコポリマー。
【請求項４６】
Ｒ１およびＲ２およびＲ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
式（Ａ）によって表されるグアニジノ基
【化１４】
2018501358.tif 000060
（式中、ａは０から２５までの整数である）、
式（Ｂ）で表される塩化グアニジニウム基
【化１５】
2018501358.tif 000061
（式中、ｂは０から２５までの整数である）、
式（Ｃ）で表されるグアニジノベンゼン基
【化１６】
2018501358.tif 000062
（式中、ｃは０から２５までの整数である）、
式（Ｄ）で表される、ジヒドロキシ基
【化１７】
2018501358.tif 000063
（式中、ｄは０から２５までの整数である）、
式（Ｅ）で表される、ポリエチレングリコール基
【化１８】
2018501358.tif 000064
（式中、ｅは１から４００までの整数である）、
式（Ｆ）で表される基
【化１９】
2018501358.tif 000065
（式中、ＲｚおよびＲｙは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドからなる群から選択される）、または
式（Ｇ）で表される基
【化２０】
2018501358.tif 000066
（式中、ＲｘおよびＲｗは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−ＯＨ、アミドからなる群から選択される）、
またはコポリマーの別の繰り返し単位への結合点
からなる群から選択される、請求項２５〜４５のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項４７】
架橋剤は多官能多価アミン特異的試薬である、請求項２５〜４６のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項４８】
多官能多価アミン特異的試薬は２つまたはそれ以上の求電子性基を含む、請求項２５〜４７のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項４９】
多官能多価アミン特異的試薬は、ハロゲン化物、アルデヒド、ケトン、酸ハロゲン化物、活性酸エステル、エポキシド、アクリル酸、メタクリル酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホン酸、およびビニルスルホンからなる群から選択される、請求項２５〜４８のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項５０】
架橋剤は、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、（ヨードメチル）オキシラン、グリシジルトシレート、グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネート、４−トシルオキシ−１，２−エポキシブタン、ブロモ−１，２−エポキシブタン、１，２−ジブロモエタン、１−ブロモ−２−クロロエタン、１，３−ジブロモプロパン、ビス（２−クロロエチル）アミン、トリス（２−クロロエチル）アミン、およびビス（２−クロロエチル）メチルアミン、１，３−ブタジエンジエポキシド、１，５−ヘキサジエンジエポキシド、ジグリシジルエーテル、１，２，７，８−ジエポキシオクタン、１，２，９，１０−ジエポキシデカン、エチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル、グリセロールジグリシジルエーテル、１，３−ジグリシジルグリセリルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジグリシジルアニリン、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、１，４−ビス（グリシジルオキシ）ベンゼン、レゾルシノールジグリシジルエーテル、１，６−ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、トリメチロールプロパンジグリシジルエーテル、１，４−シクロヘキサンジメタノールジグリシジルエーテル、１，３−ビス−（２，３−エポキシプロピルオキシ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）プロパン、１，２−シクロヘキサンジカルボン酸ジグリシジルエステル、２，２’−ビス（グリシジルオキシ）ジフェニルメタン、ビスフェノールＦジグリシジルエーテル、１，４−ビス（２’，３’−エポキシプロピル）パーフルオロ−ｎ−ブタン、２，６−ジ（オキシラン−２−イルメチル）−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｆ］イソインドール−１，３，５，７−テトラオン、ビスフェノールＡジグリシジルエーテル、エチル５−ヒドロキシ−６，８−ジ（オキシラン−２−イルメチル）−４−オキソ−４ｈ−クロメン−２−カルボキシレート、ビス［４−（２，３−エポキシ−プロピルチオ）フェニル］−スルフィド、１，３−ビス（３−グリシドキシプロピル）テトラメチルジシロキサン、９，９−ビス［４−（グリシジルオキシ）フェニル］フルオレン、トリエポキシイソシアヌレート、グリセロールトリグリシジルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジグリシジル−４−グリシジルオキシアニリン、イソシアヌル酸（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−トリグリシジルエステル、イソシアヌル酸（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−トリグリシジルエステル、トリグリシジルイソシアヌレート、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、グリセロールプロポキシレートトリグリシジルエーテル、トリフェニロールメタントリグリシジルエーテル、３，７，１４−トリス［［３−（エポキシプロポキシ）プロピル］ジメチルシリルオキシ］−１，３，５，７，９，１１，１４−ヘプタシクロペンチルトリシクロ［７．３．３．１５，１１］ヘプタシロキサン、４，４’−メチレンビス（Ｎ，Ｎ−ジグリシジルアニリン）、ビス（ハロメチル）ベンゼン、ビス（ハロメチル）ビフェニルおよびビス（ハロメチル）ナフタレンから選択される、請求項２５〜４６のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項５１】
架橋剤はエピクロロヒドリンまたはその残基である、請求項５０に記載のコポリマー。
【請求項５２】
各ｍは０である、請求項２５〜５１のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項５３】
各ｍは１である、請求項２５〜５１のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項５４】
各ｏは０である、請求項２５〜５３のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項５５】
各ｏは１である、請求項２５〜５３のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項５６】
各ｍは０であり、各ｏは０である、請求項２５〜５１のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項５７】
各ｍは１であり、各ｏは０である、請求項２５〜５１のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項５８】
各ｍは０であり、各ｏは１である、請求項２５〜５１のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項５９】
各ｍは１であり、各ｏは１である、請求項２５〜５１のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項６０】
式（Ｉ）：式（ＩＩ）の比は９９：１から１：９９である、請求項２５〜５９のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項６１】
式（Ｉ）：式（ＩＩ）の比は９０：１０から５：９５である、請求項２５〜５９のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項６２】
式（Ｉ）：式（ＩＩ）の比は１２．５：８７．５から８７．５：１２．５である、請求項２５〜５９のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項６３】
式（Ｉ）：式（ＩＩ）の比は２５：７５から７５：２５である、請求項２５〜５９のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項６４】
各ｍは０であり；
各ｏは０であり；
式（Ｉ）：式（ＩＩ）の比は１：１であり；
架橋している繰り返し単位：架橋していない繰り返し単位の比は２：３からである、請求項２５〜５１のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項６５】
各ｍは０であり；
各ｏは０であり；
式（Ｉ）：式（ＩＩ）の比は１２．５：８７．５であり；
架橋している繰り返し単位：架橋していない繰り返し単位の比は１：１０からである、請求項２５〜５１のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項６６】
各ｍは０であり；
各ｏは０であり；
式（Ｉ）：式（ＩＩ）の比は１：６であり；
架橋している繰り返し単位：架橋していない繰り返し単位の比は８：１７からである、請求項２５〜５１のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項６７】
各ｍは０であり；
各ｏは０であり；
式（Ｉ）：式（ＩＩ）の比は１：５であり；
架橋している繰り返し単位：架橋していない繰り返し単位の比は１：４からである、請求項２５〜５１のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項６８】
各ｍは０であり；
各ｏは１であり；
式（Ｉ）：式（ＩＩ）の比は１：１であり；
架橋している繰り返し単位：架橋していない繰り返し単位の比は２：３からである、請求項２５〜５１のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項６９】
各ｍは０であり；
各ｏは１であり；
式（Ｉ）：式（ＩＩ）の比は１２．５：８７．５であり；
架橋している繰り返し単位：架橋していない繰り返し単位の比は１：１０からである、請求項２５〜５１のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項７０】
各ｍは０であり；
各ｏは１であり；
式（Ｉ）：式（ＩＩ）の比は１：６であり；
架橋している繰り返し単位：架橋していない繰り返し単位の比は８：１７からである、請求項２５〜５１のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項７１】
各ｍは０であり；
各ｏは１であり；
式（Ｉ）：式（ＩＩ）の比は１：５であり；
架橋している繰り返し単位：架橋していない繰り返し単位の比は１：４からである、請求項２５〜５１のいずれか１項に記載のコポリマー。
【請求項７２】
医薬組成物であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載のコポリマーを含む前記医薬組成物。
【請求項７３】
それを必要とする対象において２型糖尿病を処置する方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載のコポリマーまたは請求項７２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
【請求項７４】
対象に、ビグアナイド、スルホニル尿素、ジベプチジルペプチダーゼ阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アゴニスト、デュアルペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アゴニスト、ナトリウム依存性グルコース供輸送体阻害剤、回腸胆汁酸輸送体阻害剤、インスリン、インスリン類似体、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、デュアルアゴニスト、アルファグルコシダーゼ阻害剤、およびアミリン類似体からなる群から選択される１種またはそれ以上の追加の薬剤を投与することをさらに含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
対象に１つまたはそれ以上のベータ細胞を投与することおよびベータ細胞産生療法をさらに含む、請求項７３または７４に記載の方法。
【請求項７６】
それを必要とする対象において２型糖尿病の合併症を軽減する方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載のコポリマーまたは請求項７２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
【請求項７７】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素阻害剤、フィブレート、ナイアシン、コレステロール吸収阻害剤、膵リパーゼ阻害剤、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、リン酸輸送阻害剤、アルカリホスファターゼ阻害剤、胆汁酸封鎖剤、ビタミンＤ類似体、またはカルシウム感知受容体活性剤（カルシウム受容体刺激薬）からなる群から選択される、１つまたはそれ以上の追加の薬剤を対象に投与することをさらに含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
それを必要とする対象において血糖を低減する方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載のコポリマーまたは請求項７２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
【請求項７９】
それを必要とする対象において血中ヘモグロビンＡ１ｃを低減させる方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載のコポリマーまたは請求項７２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
【請求項８０】
それを必要とする対象においてインスリン抵抗性を改善する方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載のコポリマーまたは請求項７２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
【請求項８１】
それを必要とする対象において脂質プロファイルを改善する方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載のコポリマーまたは請求項７２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
【請求項８２】
それを必要とする対象においてＬＤＬコレステロールを低下させる方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載のコポリマーまたは請求項７２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
【請求項８３】
それを必要とする対象において総コレステロールを低下させる方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載のコポリマーまたは請求項７２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
【請求項８４】
それを必要とする対象において脂質の上昇を下げる方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載のコポリマーまたは請求項７２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
【請求項８５】
それを必要とする対象において食餌脂質を結合させる方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載のコポリマーまたは請求項７２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
【請求項８６】
それを必要とする対象において尿毒素を下げる方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載のコポリマーまたは請求項７２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
【請求項８７】
それを必要とする対象において血清リンを低下させる方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載のコポリマーまたは請求項７２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
【請求項８８】
それを必要とする対象において食餌中のリンの吸収を低下させる方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載のコポリマーまたは請求項７２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
【請求項８９】
それを必要とする対象においてＡＧＥ前駆体を結合させる方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載のコポリマーまたは請求項７２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
【請求項９０】
それを必要とする対象において食餌中のジカルボニルを結合させる方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載のコポリマーまたは請求項７２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
【請求項９１】
それを必要とする対象において酸化ストレスを低下させる方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載のコポリマーまたは請求項７２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
【請求項９２】
それを必要とする対象において胆汁酸を結合させる方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載のコポリマーまたは請求項７２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
【請求項９３】
それを必要とする対象において体脂肪を低下させる方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載のコポリマーまたは請求項７２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
【請求項９４】
それを必要とする対象において炎症性パラメータを低下させる方法であって、請求項１〜７１のいずれか１項に記載のコポリマーまたは請求項７２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、その開示を全体として本明細書に組み入れる、２０１４年１２月１８日に出願された米国仮出願第６２／０９３，７５１号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、糖尿病の処置のためのポリジアリルアミンコポリマーに関する。本発明のポリジアリルアミンコポリマーは、ポリジアリルアミンモノマーとポリアリルアミンまたはポリビニルアミンモノマーとからなる。さらに、本発明は、医薬品としてのポリジアリルアミンコポリマーの使用および医薬組成物におけるポリジアリルアミンコポリマーの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
２型糖尿病は、血糖値の上昇を特色とする慢性疾患であり；その身体が、不十分量のインスリンしか産生しないか、またはインスリンに抵抗性となる個体において現れる。２型糖尿病の主要な原因は運動不足および体重過多／肥満である。非特許文献１によれば、総人口の９．３％である、およそ２９１０万人のアメリカ人が糖尿病である。世界保健機関は、世界中でおよそ３億４７００万人が糖尿病であり、そのうちの９０％の人々が２型糖尿病に罹患していると推定している。
【０００４】
２型糖尿病を有する対象は、２型糖尿病に加えて併発状態に罹患していることが多い。併発状態は、これらに限定されないが、高血圧および脂質異常を含む循環器疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、これらに限定されないが、慢性腎疾患（ＣＫＤ）を含む腎機能低下、うつ病および変形性関節症を含む。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】アメリカ疾病予防管理センター（Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）のＮａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  Ｒｅｐｏｒｔ  （２０１４）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
定義
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」は、窒素原子と１から２個の水素原子を有する官能基を意味する。「アミノ」は、一般的に、本明細書において、第一級、第二級、または第三級アミンについて記載するために使用することができ、当業者は、この用語が本開示において使用される文脈を考慮してその識別を容易に確認することができる。用語「アミン」または「アミン基」または「アンモニア基」は、アンモニア（ＮＨ３）から誘導される窒素原子を含有する官能基を意味する。アミン基は、窒素が２つの水素原子と置換または非置換のアルキルもしくはアリール基または脂肪族もしくは芳香族基を含む１つの置換基とに結合していることを意味する、第一級アミンであってよい。アミン基は、以下に定義するように、窒素が１つの水素原子と置換または非置換のアルキルもしくはアリール基または脂肪族もしくは芳香族基を含む２つの置換基とに結合していることを意味する、第二級アミンであってもよい。アミン基は、窒素が置換または非置換のアルキルもしくはアリール基または脂肪族もしくは芳香族基を含む３つの置換基に結合していることを意味する、第三級アミンであってもよい。アミン基は、指定されたアミン基が第４の基に結合して、正電荷を有するアンモニウム基を生じることを意味する第四級アミンであってもよい。
【０００７】
本明細書で使用する場合、用語「アミド基」は、窒素に連結したカルボニル基を含む官能基を意味する。「カルボニル基」は、（Ｃ＝Ｏ）で表される、酸素原子に二重結合した炭素原子を含む官能基を意味する。
【０００８】
用語「アルカン」は、単結合によって結合した飽和炭化水素を意味する。アルカンは直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。「シクロアルカン」は、単結合によって結合した飽和炭化水素環である。
【０００９】
本明細書で使用する場合、用語「（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、１から１０個の炭素原子と対応する数の水素原子とから本質的になる飽和した直鎖状または分枝鎖状または環状炭化水素を意味する。典型的には、直鎖状または分枝鎖状の基は、１から１０個の炭素、より典型的には１から５個の炭素を有する。（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基の例として、（−ＣＨ３で表される）メチル、（−ＣＨ２−ＣＨ３で表される）エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルなどが挙げられる。他の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、本開示の利益を得た当業者にとって容易に明らかとなる。
【００１０】
本明細書で使用する場合、用語「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル」は、２から１０個の原子から本質的になり、それらの原子のうちの２から９個が炭素であり、残りの原子が窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される、飽和した直鎖状または分枝鎖状または環状炭化水素を意味する。代表的な（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル基は、本開示の利益を得た当業者にとって容易に明らかとなる。
【００１１】
本明細書で使用する場合、用語「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、３から１０個の炭素原子と、対応する数の水素原子とから本質的になる少なくとも１つの環を形成する、非芳香族飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基は、単環式であっても多環式であってもよい。多環式シクロアルキル基の個々の環は、共有結合置換に加えて、例えば、融合、架橋、スピロなど様々な連結性を有してよい。代表的な（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニル、ビシクロ−オクタニル、オクタヒドロ−ペンタレニル、スピロ−デカニル、シクロブチルで置換されたシクロプロピル、シクロペンチルで置換されたシクロブチル、シクロプロピルで置換されたシクロヘキシルなどが挙げられる。他の（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基は、本開示の利益を得た当業者にとって容易に明らかとなる。
【００１２】
本明細書で使用する場合、用語「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの環を形成する３から１０個の原子を有し、環原子のうちの２から９個が炭素であり、残りの環原子が窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される、非芳香族基を意味する。（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は、単環式であっても多環式であってもよい。このような多環式ヘテロシクロアルキル基の個々の環は、共有結合置換に加えて、例えば、融合、架橋、スピロなど様々な連結性を有してよい。代表的な（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基として、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピペリジン−３−オニル、クロマニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、１，４−ジオキサニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−アザスピロ［４．４］ノナニル、７−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナニル、７−アザビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリルなどが挙げられる。（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は、典型的には、炭素原子または窒素原子を介して主構造に結合する。他の（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基は、本開示の利益を得た当業者にとって容易に明らかとなる。
【００１３】
用語「脂肪族基」または「脂肪族の」は、炭素および水素からなる非芳香族基を意味し、場合により、１つまたはそれ以上の二重結合および／または三重結合を含んでもよい。脂肪族基は、直鎖状、分枝鎖状または環状であってもよく、典型的には、約１から約２４個の間の炭素原子を含有する。
【００１４】
用語「アリール基」は、「アリール」「アリール環」、「芳香族の」、「芳香族基」、および「芳香族環」と互換的に使用してよい。アリール基は、典型的には、６から１４個の環炭素原子を有する炭素環式芳香族基を含む。アリール基は、典型的には、窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を有する５から１４個の環原子を有する、ヘテロアリール基も含む。
【００１５】
本明細書で使用する場合、用語「（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール」とは、少なくとも１つの環を形成する６から１４個の炭素原子を有する芳香族官能基を意味する。
【００１６】
本明細書で使用する場合、用語「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環を形成する５から１０個の原子を有し、環原子の２から９個が炭素であり、残りの環原子が窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される、芳香族官能基を意味する。（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール基は、単環式であっても多環式であってもよい。このような多環式ヘテロアリール基の個々の環は、共有結合置換に加えて、例えば、融合など様々な連結性を有してよい。代表的な（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール基として、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニルなどが挙げられる。（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール基は、典型的には、炭素原子を介して主構造に結合しているが、当業者は、特定の他の原子、例えばヘテロ環原子が主構造に結合しうる場合も理解する。他の（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール基は、本開示の利益を得た当業者にとって容易に明らかとなる。
【００１７】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルアミン」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミンおよび（（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル）２アミンで表される、１つの水素原子の代わりに第一級、第二級、または第三級アミン基を含有する（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを意味する。
【００１８】
用語「アルキルエステル」は、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルで表される、１つの水素原子の代わりにエステル基を含有する（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを意味する。
【００１９】
用語「アルキル酸」とは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨで表される、１つの水素原子の代わりにカルボン酸基を含有する（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを意味する。
【００２０】
用語「脂肪族酸」とは、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨで表される、非芳香族炭化水素の酸を意味する。
【００２１】
用語「ハロ」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、またはアスタチン（Ａｔ）イオンを意味する。
【００２２】
用語「メトキシ」は、−（Ｏ）ＣＨ３で表される、１つの水素原子の代わりに酸素を含有する（Ｃ１）アルキルを意味する。
【００２３】
用語「ポリオール」は、多数のヒドロキシル（−ＯＨ）基を含有するアルコールを意味する。
【００２４】
「置換された」は、アルキル、複素環式またはアリール基の炭素の、１つまたはそれ以上の非炭素置換基による置換を意味する。非炭素置換基は、窒素、酸素および硫黄から選択される。
【００２５】
「非置換の」は、基が、水素および炭素のみから構成されることを意味する。
【００２６】
用語「ポリマー」は、繰り返し単位から構成される分子を意味する。用語「繰り返し単位」または「モノマー」は、ポリマーにおいて複数回繰り返すか、または出現する、ポリマーにおける基を意味する。繰り返し単位または「コモノマー」が化学的かつ構造的に互いに異なっている場合、ポリマーはコポリマーであってもよい。
【００２７】
用語「ポリマー鎖」は、ポリマーを構成する繰り返し単位のネットワークである。ポリマーは、単一のポリマー鎖またはそれ以上のポリマー鎖を含んでよい。
【００２８】
開示されたポリマーは、典型的には、多官能架橋基と架橋している。用語「架橋（している）」は、１つのポリマー鎖が別のポリマー鎖に接続する結合、または単一のポリマー鎖を内部で接続する結合を意味する。用語「内部架橋（している）」は、単一のポリマー鎖の異なる点を接続する結合を有するポリマー鎖を意味する。用語「多官能架橋基」は、ポリマー内の２つもしくはそれ以上の繰り返し単位または重合モノマーを接続する基を意味する。開示されたポリマーにおける多官能架橋基は、典型的には、重合アミンモノマーまたはアミン繰り返し単位における窒素原子に共有結合している。１つの選択肢では、開示されたポリマーは、１種類の架橋基のみを含む。あるいは、開示されたポリマーは、２つまたはそれ以上の異なる架橋基を含む。
【００２９】
開示されたポリマーにおける多官能架橋基は、典型的には、窒素原子と反応し、共有結合を形成することができる２つまたはそれ以上の求電子性基を含む、多官能性架橋剤から形成される。適切な求電子性基の例として、ハロゲン化物、エポキシド、アクリル酸、アリールスルホン酸およびアルキルスルホン酸が挙げられる。本明細書で開示された多官能架橋剤とアミンモノマーとの反応により、開示されたポリマーを形成することができる。アミンモノマーと反応した後に残っている多官能架橋剤の一部が架橋基を形成し、「架橋剤の残基」とも呼ばれる。例えば、−（ＣＨ２）６−は、架橋剤である１，６−ジブロモヘキサンから形成される架橋基であり、１，６−ジブロモヘキサンの残基でもある。
【００３０】
適切な種類の架橋剤の例として、ジハロアルカン、ハロアルキルオキシラン、アルキルオキシランスルホネート、ジ（ハロアルキル）アミン、トリ（ハロアルキル）アミン、ジエポキシド、トリエポキシド、テトラエポキシド、ビス（ハロメチル）ベンゼン、トリ（ハロメチル）ベンゼン）およびテトラ（ハロメチル）ベンゼンが挙げられる。
【００３１】
架橋剤の具体例として、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、（ヨードメチル）オキシラン、グリシジルトシレート、グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネート、４−トシルオキシ−１，２−エポキシブタン、ブロモ−１，２−エポキシブタン、１，２−ジブロモエタン、１−ブロモ−２−クロロエタン、１，３−ジブロモプロパン、ビス（２−クロロエチル）アミン、トリス（２−クロロエチル）アミン、およびビス（２−クロロエチル）メチルアミン、１，３−ブタジエンジエポキシド、１，５−ヘキサジエンジエポキシド、ジグリシジルエーテル、１，２，７，８−ジエポキシオクタン、１，２，９，１０−ジエポキシデカン、エチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル、グリセロールジグリシジルエーテル、１，３−ジグリシジルグリセリルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジグリシジルアニリン、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、１，４−ビス（グリシジルオキシ）ベンゼン、レゾルシノールジグリシジルエーテル、１，６−ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、トリメチロールプロパンジグリシジルエーテル、１，４−シクロヘキサンジメタノールジグリシジルエーテル、１，３−ビス−（２，３−エポキシプロピルオキシ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）プロパン、１，２−シクロヘキサンジカルボン酸ジグリシジルエステル、２，２’−ビス（グリシジルオキシ）ジフェニルメタン、ビスフェノールＦジグリシジルエーテル、１，４−ビス（２’，３’−エポキシプロピル）パーフルオロ−ｎ−ブタン、２，６−ジ（オキシラン−２−イルメチル）−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｆ］イソインドール−１，３，５，７−テトラオン、ビスフェノールＡジグリシジルエーテル、エチル５−ヒドロキシ−６，８−ジ（オキシラン−２−イルメチル）−４−オキソ−４ｈ−クロメン−２−カルボキシレート、ビス［４−（２，３−エポキシ−プロピルチオ）フェニル］−スルフィド、１，３−ビス（３−グリシドキシプロピル）テトラメチルジシロキサン、９，９−ビス［４−（グリシジルオキシ）フェニル］フルオレン、トリエポキシイソシアヌレート、グリセロールトリグリシジルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジグリシジル−４−グリシジルオキシアニリン、イソシアヌル酸（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−トリグリシジルエステル、イソシアヌル酸（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−トリグリシジルエステル、トリグリシジルイソシアヌレート、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、グリセロールプロポキシレートトリグリシジルエーテル、トリフェニロールメタントリグリシジルエーテル、３，７，１４−トリス［［３−（エポキシプロポキシ）プロピル］ジメチルシリルオキシ］−１，３，５，７，９，１１，１４−ヘプタシクロペンチルトリシクロ［７．３．３．１５，１１］ヘプタシロキサン、４，４’−メチレンビス（Ｎ，Ｎ−ジグリシジルアニリン）、ビス（ハロメチル）ベンゼン、ビス（ハロメチル）ビフェニルおよびビス（ハロメチル）ナフタレンが挙げられる。
【００３２】
用語「薬学的に許容されるアニオン」は、薬学的使用に適するアニオンを意味する。薬学的に許容されるアニオンは、これらに限定されないが、ハロゲン化物、炭酸、重炭酸、硫酸、重硫酸、水酸化物、硝酸、過硫酸、亜硫酸、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、クエン酸二水素、クエン酸水素、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、タウロコール酸、グリココール酸、およびコール酸が挙げられる。
【００３３】
「グアニジノ基」は、式（Ａ）：
【化１】
2018501358.tif 000002
（式中、ａは０から２５までの整数である）
で表される。
【００３４】
「塩化グアニジウム基」は、式（Ｂ）
【化２】
2018501358.tif 000003
（式中、ｂは０から２５までの整数である）
で表される。
【００３５】
「グアニジノベンゼン基」は、式（Ｃ）
【化３】
2018501358.tif 000004
（式中、ｃは０から２５までの整数である）
で表される。
【００３６】
「ジヒドロキシ基」は、式（Ｄ）
【化４】
2018501358.tif 000005
（式中、ｄは０から２５までの整数である）
で表される。
【００３７】
「ポリエチレングリコール基」は、式（Ｅ）
【化５】
2018501358.tif 000006
（式中、ｅは１から４００までの整数である）
で表される。
【００３８】
開示されたアミン官能性ポリアミドについての用語「有効量」は、処置される特定の状態に対する治療および／または予防効果を達成するのに十分な量であり、例えば、粘膜炎、口腔粘膜炎、感染および手術部位感染、ならびに嚢胞性繊維症に関連する肺感染に関連する症状の予防または減少をもたらす量である。投与される開示されたアミン官能性ポリアミドの正確な量は、処置される粘膜炎または感染の種類および重症度、ならびに個体の特性、例えば、健康全般、年齢、性別、体重および薬物に対する耐性によって変わる。
【００３９】
関連技術
該当なし
【００４０】
発明の概要
第１の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【化６】
2018501358.tif 000007
［式中、
ｕ、およびｖは、それぞれ独立に、０から２００，０００までの整数であり；
ｗは、１から２００，０００までの整数であり；
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、それぞれ独立に、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）から選択される繰り返し単位であり；ここで、
【００４１】
式（ＩＩ）は、構造式：
【化７】
2018501358.tif 000008
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
ｍは、０または１であり；
ｎは、１から２００，０００までの整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、薬学的に許容される末端基またはコポリマーの別の繰り返し単位への結合点である）
により；
【００４２】
式（ＩＩＩ）は、構造式：
【化８】
2018501358.tif 000009
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
ｏは、０または１であり；
ｐは、１から２００，０００までの整数であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、薬学的に許容される末端基またはコポリマーの別の繰り返し単位への結合点である）
により；
但し、式（Ｉ）のコポリマーは、式（ＩＩ）のポリマーに限定されることも、式（ＩＩＩ）のポリマーに限定されることもない］
によるポリマー鎖を含むポリジアリルアミンコポリマーに関する。
【００４３】
第２の実施形態では、本発明は、２つまたはそれ以上のポリマー鎖を含むポリジアリルアミンコポリマーに関し、各ポリマー鎖は、式（Ｉ）：
【化９】
2018501358.tif 000010
［式中、
ｕ、およびｖは、それぞれ独立に、０から２００，０００までの整数であり；
ｗは、１から２００，０００までの整数であり、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、それぞれ独立に、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）から選択される繰り返し単位であり；
【００４４】
ここで、式（ＩＩ）は、構造式：
【化１０】
2018501358.tif 000011
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
ｍは、０または１であり；
ｎは、１から２００，０００までの整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、薬学的に許容される末端基またはコポリマーの別の繰り返し単位への結合点である）
により；
【００４５】
式（ＩＩＩ）は、構造式：
【化１１】
2018501358.tif 000012
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
ｏは、０または１であり；
ｐは、１から２００，０００までの整数であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、薬学的に許容される末端基またはコポリマーの別の繰り返し単位への結合点である）
により；
（ａ）各ポリマー鎖は、少なくとも１つの他のポリマー鎖と架橋していなければならず、
（ｂ）各ポリマー鎖は内部架橋していてもよい］
による。
【００４６】
第３の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【化１２】
2018501358.tif 000013
［式中、
ｕ、およびｖは、それぞれ独立に、０から２００，０００までの整数であり；
ｗは、１から２００，０００までの整数であり；
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、それぞれ独立に、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）から選択される繰り返し単位であり；
【００４７】
ここで、式（ＩＩ）は、構造式：
【化１３】
2018501358.tif 000014
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
ｍは、０または１であり；
ｎは、１から２００，０００までの整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、薬学的に許容される末端基またはコポリマーの別の繰り返し単位への結合点である）
により；
【００４８】
式（ＩＩＩ）は、構造式：
【化１４】
2018501358.tif 000015
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
ｏは、０または１であり；
ｐは、１から２００，０００までの整数であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、薬学的に許容される末端基またはコポリマーの別の繰り返し単位への結合点である）
により；
但し、式（Ｉ）のコポリマーは、式（ＩＩ）のポリマーに限定されることも、式（ＩＩＩ）のポリマーに限定されることもない］
によるポリマー鎖を含むポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物に関する。
【００４９】
第４の実施形態では、本発明は、２つまたはそれ以上のポリマー鎖を含むポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物であって、
各ポリマー鎖は、式（Ｉ）：
【化１５】
2018501358.tif 000016
［式中、
ｕ、およびｖは、それぞれ独立に、０から２００，０００までの整数であり；
ｗは、１から２００，０００までの整数であり、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、それぞれ独立に、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）から選択される繰り返し単位であり；
【００５０】
ここで、式（ＩＩ）は、構造式：
【化１６】
2018501358.tif 000017
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
ｍは、０または１であり；
ｎは、１から２００，０００までの整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、薬学的に許容される末端基またはコポリマーの別の繰り返し単位への結合点である）
により；
【００５１】
式（ＩＩＩ）は、構造式：
【化１７】
2018501358.tif 000018
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
ｏは、０または１であり；
ｐは、１から２００，０００までの整数であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、薬学的に許容される末端基またはコポリマーの別の繰り返し単位への結合点である）
により；
（ａ）各ポリマー鎖は、少なくとも１つの他のポリマー鎖と架橋していなければならず、
（ｂ）各ポリマー鎖は内部架橋していてもよい］
による、医薬組成物に関する。
【００５２】
第５の実施形態では、本発明は、ポリジアリルアミンコポリマーおよびポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を使用する方法に関する。これらの方法は、２型糖尿病の処置、２型糖尿病に関連する合併症の軽減、血中ヘモグロビンの低下、インスリン抵抗性の改善、脂質プロファイルの改善、ＬＤＬコレステロールの低下、総コレステロールの低下、脂質の上昇の下降、食餌脂質の結合、尿毒素の下降、血清リンの低下、食餌中のリンの吸収の低下、ＡＧＥ前駆体の結合、食餌の結合、酸化ストレスの低下、胆汁酸の結合および体脂肪の低下の処置のためのポリジアリルアミンコポリマーおよびポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することに関する。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】架橋ポリジアリルアミン−ポリビニルアミン（ＰＤＡ−ＰＶＡｍ）コポリマーに対する一般的合成スキームを示す図である。出発モノマーである、ポリジアリルアミンおよびポリビニルアミンは、種々の条件下で、架橋剤と反応し、実施例で記載されている、結果として生じるＰＤＡ−ＰＶＡｍコポリマーを得る。
【図２】架橋ポリジアリルアミン−ポリアリルアミン（ＰＤＡ−ＰＡＡ）コポリマーに対する一般的合成スキームを示す図である。出発モノマーである、ポリジアリルアミンおよびポリアリルアミンは、種々の条件下で、架橋剤と反応し、実施例で記載されている、結果として生じるＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーを得る。
【図３】処置の４週間後における架橋ＰＤＡ−ＰＶＡｍコポリマーの血糖に対するインビボでの効果を示すグラフである。１０週齢の雄の痩せた糖尿病ｄｂ／ｄｂマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）および太った糖尿病ｄｂ／ｄｂマウス（Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ）における血糖対するインビボでの効果を、対照ビヒクル、ＰＤＡ−ＰＶＡｍ（１２．５：８７．５モル／モル）コポリマー、ＰＤＡ−ＰＶＡｍ（５０：５０モル／モル）コポリマー、ＰＤＡ−ＰＶＡｍ（７５：２５モル／モル）コポリマー、セベラマーおよびリナグリプチンで処置した動物に対して測定し、処置後０、７、１４および２８日目において表す。
【図４】処置の４週間後における架橋ＰＤＡ−ＰＶＡｍコポリマーのＨｂＡ１Ｃに対するインビボでの効果を示すグラフである。１０週齢の雄の痩せた糖尿病ｄｂ／ｄｂマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）および太った糖尿病ｄｂ／ｄｂマウス（Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ）におけるＨｂＡ１Ｃ対するインビボでの効果を、対照ビヒクル、ＰＤＡ−ＰＶＡｍ（１２．５：８７．５モル／モル）コポリマー、ＰＤＡ−ＰＶＡｍ（５０：５０モル／モル）コポリマー、ＰＤＡ−ＰＶＡｍ（７５：２５モル／モル）コポリマー、セベラマー、リナグリプチン、セベラマーおよびリナグリプチン、ならびにＰＤＡ−ＰＶＡｍ（５０：５０モル／モル）コポリマーおよびリナグリプチンで処置した動物に対して測定し、処置後４週間において表す。
【図５】架橋ＰＤＡ−ＰＶＡｍコポリマーの血糖プロファイル（Ｂｌｏｏｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｅ）に対するインビボでの効果を示すグラフである。７週齢の雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ系ラットにおける血糖に対するインビボでの効果を、疾患モデルとして食餌性肥満（ＤＩＯ）ラットを使用して、対照ビヒクル、ＰＤＡ−ＰＶＡｍ（２５：７５モル／モル）コポリマー、ＰＤＡ−ＰＶＡｍ（５０：５０モル／モル）コポリマー、ＰＤＡ−ＰＶＡｍ（５０：５０モル／モル）コポリマーおよびリナグリプチン、セベラマー、リナグリプチン、セベラマーおよびリナグリプチン、ならびにＰＤＡ−ＰＶＡｍ（５０：５０モル／モル）コポリマーおよびリナグリプチン、コレセベラムならびにリナグリプチンで処置したラットにおいて、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）によって評価し、処置後４０、１４０および２４０分において表す。
【図６】架橋ＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーのＨｂＡ１ｃに対するインビボでの効果を示すグラフである。試験物の用量を増加させたｄｂｄ／ｄｂマウスの血中ＨＢＡ１Ｃに対する架橋ＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーの様々な組成物のインビボでの効果を測定した。動物には、２週間隔で、増加させた用量の化合物が与えられた（食餌の１重量％（０日目）、２重量％（１４日目）および３重量％（２８日目））。
【図７】架橋ＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーの肝臓重量に対するインビボでの効果を示すグラフである。試験物の用量を増加させたｄｂｄ／ｄｂマウスの肝臓重量に対する架橋ＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーの様々な組成物のインビボでの効果を測定した。動物には、２週間隔で、増加させた用量の化合物が与えられた（食餌の１重量％（０日目）、２重量％（１４日目）および３重量％（２８日目））。
【図８】架橋ＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーの肝臓トリグリセリドに対するインビボでの効果を示すグラフである。試験物の用量を増加させたｄｂｄ／ｄｂマウスの肝臓トリグリセリド含有量に対する架橋ＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーの様々な組成物のインビボでの効果を測定した。動物には、２週間隔で、増加させた用量の化合物が与えられた（食餌の１重量％（０日目）、２重量％（１４日目）および３重量％（２８日目））。
【図９】架橋ＰＤＡ−ＰＶＡｍおよびＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーの血糖プロファイルに対するインビボでの効果を示すグラフである。インスリン抵抗性（グルコース恒常性）の改良に対するポリジアリルアミンコポリマーの効果を、疾患モデルとして食餌性肥満（ＤＩＯ）ラットを使用して、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）によって評価した。
【図１０】架橋ＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーで処置したＫＫＡｙマウスの、処置の７週間後の血糖に対するインビボでの効果を示すグラフである。糖尿病ＫＫＡｙマウスにおける血糖への処置の効果を測定し、結果を、研究開始時と７週間の処置の終了時のそれらの値における差としてまとめる。
【図１１】架橋ＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーで処置したＫＫＡｙマウスの、処置の７週間後のＨｂＡ１ｃに対するインビボでの効果を示すグラフである。糖尿病ＫＫＡｙマウスにおけるＨｂＡ１ｃに対する処置の効果を測定し、結果を、研究開始時と７週間の処置の終了時のそれらの値における差としてまとめる。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本発明は、ポリジアリルアミンコポリマーに関する。ポリジアリルアミンコポリマーは、ポリジアリルアミンのモノマーとポリアリルアミンまたはポリビニルアミンのモノマーを含む。本発明のポリジアリルアミンコポリマーは、架橋されている。さらに、本発明のポリジアリルアミンコポリマーは様々な分子量のものであり、様々な程度に架橋している。本発明のポリジアリルアミンコポリマーは、同様の用途を意図する他の治療用ポリマーに対して、ある種の利益を付与する。
【００５５】
本発明のポリジアリルアミンコポリマーは、式（Ｉ）：
【化１８】
2018501358.tif 000019
［式中、
ｕ、およびｖは、それぞれ独立に、０から２００，０００までの整数であり；
ｗは、１から２００，０００までの整数であり、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、それぞれ独立に、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）から選択される繰り返し単位であり；ここで、
【００５６】
式（ＩＩ）は、構造式：
【化１９】
2018501358.tif 000020
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
ｍは、０または１であり；
ｎは、１から２００，０００までの整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、薬学的に許容される末端基またはコポリマーの別の繰り返し単位への結合点である）
により；
【００５７】
式（ＩＩＩ）は、構造式：
【化２０】
2018501358.tif 000021
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
ｏは、０または１であり；
ｐは、１から２００，０００までの整数であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、薬学的に許容される末端基またはコポリマーの別の繰り返し単位への結合点である）
により；
但し、式（Ｉ）のコポリマーは、式（ＩＩ）のポリマーに限定されることも、式（ＩＩＩ）のポリマーに限定されることもない］
によるポリマー鎖を含む。
【００５８】
本発明のポリジアリルアミンコポリマーはまた、２から２，０００，０００個のポリマー鎖を含むコポリマーであって、各ポリマー鎖は、式（Ｉ）：
【化２１】
2018501358.tif 000022
［式中、
ｕ、およびｖは、それぞれ独立に、０から２００，０００までの整数であり；
ｗは、１から２００，０００までの整数であり、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、それぞれ独立に、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）から選択される繰り返し単位であり；
【００５９】
ここで、式（ＩＩ）は、構造式：
【化２２】
2018501358.tif 000023
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
ｍは、０または１であり；
ｎは、１から２００，０００までの整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、薬学的に許容される末端基またはコポリマーの別の繰り返し単位への結合点である）
により；
【００６０】
式（ＩＩＩ）は、構造式：
【化２３】
2018501358.tif 000024
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
ｏは、０または１であり；
ｐは、１から２００，０００までの整数であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、薬学的に許容される末端基またはコポリマーの別の繰り返し単位への結合点である）
により；
（ｃ）各ポリマー鎖は、少なくとも１つの他のポリマー鎖と架橋していなければならず、
（ｄ）各ポリマー鎖は内部架橋していてもよい］
による、コポリマーを含む。
【００６１】
本発明のポリジアリルアミンコポリマーは、ｍが０である、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）のモノマーを含むコポリマーである。あるいは、ポリジアリルアミンコポリマーは、ｍが１である式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）のモノマーを含むコポリマーである。
【００６２】
本発明のポリジアリルアミンコポリマーは、ｏが０である、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）のモノマーを含むコポリマーである。他の場合には、ポリジアリルアミンコポリマーは、ｏが１である、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）のモノマーを含むコポリマーである。
【００６３】
ポリジアリルアミンコポリマーは、ｍが０であり、かつｏが０である、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）のモノマーを含むコポリマーである。別の好ましい実施形態では、ポリジアリルアミンコポリマーは、ｍが０であり、かつｏが１である、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）のモノマーを含むコポリマーである。
【００６４】
ポリジアリルアミンコポリマーは、ｍが１であり、かつｏが０である、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）のモノマーを含むコポリマーである。本発明のポリジアリルアミンコポリマーは、ｍが１であり、かつｏが１である、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）のモノマーを含むコポリマーである。
【００６５】
本発明のポリジアリルアミンコポリマーは、薬学的に許容される末端基で終結する（Ｒ１およびＲ２、ならびにＲ３およびＲ４）。薬学的に許容される末端基の代表例として、これらに限定されないが、
Ｈ、
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミド、
【００６６】
式（Ａ）によって表されるグアニジノ基
【化２４】
2018501358.tif 000025
（式中、ａは０から２５までの整数である）、
【００６７】
式（Ｂ）で表される塩化グアニジニウム基
【化２５】
2018501358.tif 000026
（式中、ｂは０から２５までの整数である）、
【００６８】
式（Ｃ）で表されるグアニジノベンゼン基
【化２６】
2018501358.tif 000027
（式中、ｃは０から２５までの整数である）、
【００６９】
式（Ｄ）で表されるジヒドロキシ基
【化２７】
2018501358.tif 000028
（式中、ｄは０から２５までの整数である）、
【００７０】
式（Ｅ）で表されるポリエチレングリコール基
【化２８】
2018501358.tif 000029
（式中、ｅは１から４００までの整数である）、
【００７１】
式（Ｆ）で表される基
【化２９】
2018501358.tif 000030
（式中、ＲｚおよびＲｙは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、アミドである）、または
【００７２】
式（Ｇ）で表される基
【化３０】
2018501358.tif 000031
（式中、ＲｘおよびＲｗは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミン、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｏ）ＣＨ３、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−ＯＨ、アミドである）、
またはコポリマーの別の繰り返し単位への結合点
が挙げられる。
【００７３】
本発明のポリジアリルアミンコポリマーは、様々な比の、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表されるモノマーを含んでよい。例えば、ポリジアリルアミンコポリマーにおける式（ＩＩ）のモノマー：式（ＩＩＩ）のモノマーの比は９９：１から１：９９である。さらに、ポリジアリルアミンコポリマーにおける式（ＩＩ）のモノマー：式（ＩＩＩ）のモノマーの比は９０：１０から５：９５である。より具体的には、ポリジアリルアミンコポリマーにおける式（ＩＩ）のモノマー：式（ＩＩＩ）のモノマーの比は１２．５：８７．５から８７．５：１２．５である。さらに別の例では、本発明のポリジアリルアミンコポリマーにおける式（ＩＩ）のモノマー：式（ＩＩＩ）のモノマーの比は２５：７５から７５：２５である。
【００７４】
本発明のポリジアリルアミンコポリマーは、ブロックコポリマーであってもよい。ブロックポリジアリルアミンコポリマーは、同じポリマー鎖に式（ＩＩ）のブロックと式（ＩＩＩ）のブロックとを含む。一実施形態では、ポリジアリルアミンコポリマーは、式（ＩＩ）の繰り返し単位の相対的割合が、１つのブロックにおいて、約９９％から約１％の繰り返し単位であり、式（ＩＩＩ）の繰り返し単位の相対的割合が、１つのブロックにおいて、約１％から約９９％の繰り返し単位である、ブロックコポリマーである。別の実施形態では、ポリジアリルアミンコポリマーは、式（ＩＩ）の繰り返し単位の相対的割合が、１つのブロックにおいて、約９５％から約５％の繰り返し単位であり、式（ＩＩＩ）の繰り返し単位の相対的割合が、１つのブロックにおいて、約５％から約９５％の繰り返し単位である、ブロックコポリマーである。本発明のブロックポリジアリルアミンコポリマーは、架橋していてもよい。
【００７５】
本発明のポリジアリルアミンコポリマーは、２つまたはそれ以上のポリマー鎖を含む。架橋ポリマーは、無数のポリマー鎖のネットワークからなる場合があり、これらのポリマー分子は、互いに架橋して、大きな分子を形成している（Ｔｅｘｔ  Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２版）ことが当技術分野で理解される。
【００７６】
好ましい実施形態では、ポリジアリルアミンコポリマーは、２から２，０００，０００個のポリマー鎖を含む。別の実施形態では、ポリジアリルアミンコポリマーは、２から１，０００，０００個のポリマー鎖を含む。さらに別の実施形態では、ポリジアリルアミンコポリマーは、２から５００，０００個のポリマー鎖を含む。またさらに別の実施形態では、ポリジアリルアミンコポリマーは、２から２５０，０００個のポリマー鎖を含む。さらに別の実施形態では、ポリジアリルアミンコポリマーは、２から１００，０００個のポリマー鎖を含む。また別の実施形態では、ポリジアリルアミンコポリマーは、２から５０，０００個のポリマー鎖を含む。別の実施形態では、ポリジアリルアミンコポリマーは、２から２５，０００個のポリマー鎖を含む。別の実施形態では、ポリジアリルアミンコポリマーは、２から１０，０００個のポリマー鎖を含む。別の実施形態では、ポリジアリルアミンコポリマーは、２から５，０００個のポリマー鎖を含む。また別の実施形態では、ポリジアリルアミンコポリマーは、２から１，０００個のポリマー鎖を含む。さらに別の実施形態では、ポリジアリルアミンコポリマーは、２から５００個のポリマー鎖を含む。別の実施形態では、ポリジアリルアミンコポリマーは、２から２５０個のポリマー鎖を含む。別の実施形態では、ポリジアリルアミンコポリマーは、２から１００個のポリマー鎖を含む。また別の実施形態では、ポリジアリルアミンコポリマーは、２から５０個のポリマー鎖を含む。別の実施形態では、ポリジアリルアミンコポリマーは、２から２５個のポリマー鎖を含む。好ましい実施形態では、コポリマーは、２から１０個のポリマー鎖を含む。具体的な実施形態では、ポリジアリルアミンコポリマーは、２個のポリマー鎖、３個のポリマー鎖、４個のポリマー鎖、５個のポリマー鎖または６個のポリマー鎖を含む。
【００７７】
ポリジアリルアミンコポリマーは、架橋剤で架橋される。ポリジアリルアミンコポリマーの架橋は、コポリマーの単鎖内、ポリマーの２つの鎖の間、または好ましくはコポリマーの単鎖内とポリマー鎖の間の両方にあってよい。
【００７８】
架橋する場合、ポリジアリルアミンコポリマーは、多官能多価アミン特異的試薬で架橋してよい。ポリジアリルアミンコポリマーを架橋させるために使用する好ましい多官能多価アミン特異的試薬として、２つまたはそれ以上の求電子性基を含むものが挙げられる。ポリジアリルアミンコポリマーの架橋に使用される２つまたはそれ以上の求電子性基を有する多官能多価アミン特異的試薬の例として、これらに限定されないが、ハロゲン化物、アルデヒド、ケトン、酸ハロゲン化物、活性酸エステル、エポキシド、アクリル酸、メタクリル酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホン酸、およびビニルスルホンが挙げられる。
【００７９】
本発明のポリジアリルアミンコポリマーの架橋に使用される好ましい架橋剤は、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、（ヨードメチル）オキシラン、グリシジルトシレート、グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネート、４−トシルオキシ−１，２−エポキシブタン、ブロモ−１，２−エポキシブタン、１，２−ジブロモエタン、１−ブロモ−２−クロロエタン、１，３−ジブロモプロパン、ビス（２−クロロエチル）アミン、トリス（２−クロロエチル）アミン、およびビス（２−クロロエチル）メチルアミン、１，３−ブタジエンジエポキシド、１，５−ヘキサジエンジエポキシド、ジグリシジルエーテル、１，２，７，８−ジエポキシオクタン、１，２，９，１０−ジエポキシデカン、エチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル、グリセロールジグリシジルエーテル、１，３−ジグリシジルグリセリルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジグリシジルアニリン、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、１，４−ビス（グリシジルオキシ）ベンゼン、レゾルシノールジグリシジルエーテル、１，６−ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、トリメチロールプロパンジグリシジルエーテル、１，４−シクロヘキサンジメタノールジグリシジルエーテル、１，３−ビス−（２，３−エポキシプロピルオキシ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）プロパン、１，２−シクロヘキサンジカルボン酸ジグリシジルエステル、２，２’−ビス（グリシジルオキシ）ジフェニルメタン、ビスフェノールＦジグリシジルエーテル、１，４−ビス（２’３’−エポキシプロピル）パーフルオロ−ｎ−ブタン、２，６−ジ（オキシラン−２−イルメチル）−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｆ］イソインドール−１，３，５，７−テトラオン、ビスフェノールＡジグリシジルエーテル、エチル５−ヒドロキシ−６，８−ジ（オキシラン−２−イルメチル）−４−オキソ−４ｈ−クロメン−２−カルボキシレート、ビス［４−（２，３−エポキシ−プロピルチオ）フェニル］−スルフィド、１，３−ビス（３−グリシドキシプロピル）テトラメチルジシロキサン、９，９−ビス［４−（グリシジルオキシ）フェニル］フルオレン、トリエポキシイソシアヌレート、グリセロールトリグリシジルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジグリシジル−４−グリシジルオキシアニリン、イソシアヌル酸（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−トリグリシジルエステル、イソシアヌル酸（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−トリグリシジルエステル、トリグリシジルイソシアヌレート、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、グリセロールプロポキシレートトリグリシジルエーテル、トリフェニロールメタントリグリシジルエーテル、３，７，１４−トリス［［３−（エポキシプロポキシ）プロピル］ジメチルシリルオキシ］−１，３，５，７，９，１１，１４−ヘプタシクロペンチルトリシクロ［７．３．３．１５，１１］ヘプタシロキサン、４，４’−メチレンビス（Ｎ，Ｎ−ジグリシジルアニリン）、ビス（ハロメチル）ベンゼン、ビス（ハロメチル）ビフェニルおよびビス（ハロメチル）ナフタレンから選択される。本発明のポリジアリルアミンコポリマーを架橋させるために使用される具体的に好ましい架橋剤は、エピクロロヒドリンまたはその残基である。
【００８０】
本発明のポリジアリルアミンコポリマーは、好ましくは架橋しており、架橋している繰り返し単位：架橋していない繰り返し単位の比は１：９９から５０：５０である。
【００８１】
さらに、本発明は、ポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）：
【化３１】
2018501358.tif 000032
［式中、
ｕ、およびｖは、それぞれ独立に、０から２００，０００までの整数であり；
ｗは、１から２００，０００までの整数であり、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、それぞれ独立に、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）から選択される繰り返し単位であり；ここで、
【００８２】
式（ＩＩ）は、構造式：
【化３２】
2018501358.tif 000033
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
ｍは、０または１であり；
ｎは、１から２００，０００までの整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、薬学的に許容される末端基またはコポリマーの別の繰り返し単位への結合点である）
により；
【００８３】
式（ＩＩＩ）は、構造式：
【化３３】
2018501358.tif 000034
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
ｏは、０または１であり；
ｐは、１から２００，０００までの整数であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、薬学的に許容される末端基またはコポリマーの別の繰り返し単位への結合点である）
により；
但し、式（Ｉ）のコポリマーは、式（ＩＩ）のポリマーに限定されることも、または式（ＩＩＩ）のポリマーに限定されることもない］
によるポリマー鎖を含むコポリマーと、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【００８４】
本発明はまた、２または２，０００，０００個のポリマー鎖を含むポリジアリルアミンコポリマーであって、各ポリマー鎖が、式（Ｉ）：
【化３４】
2018501358.tif 000035
［式中、
ｕ、およびｖは、それぞれ独立に、０から２００，０００までの整数であり；
ｗは、１から２００，０００までの整数であり、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、それぞれ独立に、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）から選択される繰り返し単位であり；
【００８５】
ここで、式（ＩＩ）は、構造式：
【化３５】
2018501358.tif 000036
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
ｍは、０または１であり；
ｎは、１から２００，０００までの整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、薬学的に許容される末端基またはコポリマーの別の繰り返し単位への結合点である）
により；
【００８６】
式（ＩＩＩ）は、構造式：
【化３６】
2018501358.tif 000037
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
ｏは、０または１であり；
ｐは、１から２００，０００までの整数であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、薬学的に許容される末端基またはコポリマーの別の繰り返し単位への結合点である）
により；
（ａ）各ポリマー鎖は、少なくとも１つの他のポリマー鎖と架橋していなければならず、
（ｂ）各ポリマー鎖は内部架橋していてもよい］
による、ポリジアリルアミンコポリマーと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物
に関する。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、上記種々の実施形態において記載されたポリジアリルアミンコポリマーを含む。
【００８８】
本発明のポリジアリルアミンコポリマーは、単独で、または架橋ポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物で投与してよい。適切な医薬組成物は、ポリジアリルアミンコポリマーと、１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含んでよい。ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物が投与される形態は、例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、液剤、または乳剤であり、投与される経路に一部依存する。ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物は、例えば、局所的に、経口的に、経鼻的に、エアロゾルによりまたは直腸に投与することができる。適切な賦形剤として、これらに限定されないが、ゼラチン、アルブミン、乳糖、デンプン、安定剤、溶融助剤、乳化剤、塩および緩衝剤などの無機または有機材料が挙げられる。軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤などの局所製剤に適する薬学的に許容される賦形剤として、これらに限定されないが、アルブミン、メチルセルロース、またはコラーゲンマトリックスを補充した市販の不活性ゲルまたは液体が挙げられる。
【００８９】
本開示の特定の実施形態は、ここで、実施例を参照して説明されるが、このような実施形態は、例示のみを目的とし、本開示の原理の適用を表すことができる多くの可能な具体的実施形態のうちのほんの少数の例証にすぎないことが理解されるべきである。種々の変形および修正が、本開示の利益を得た当業者にとって自明であり、添付の特許請求の範囲でさらに規定される本開示の精神および範囲内にあると考えられる。
【００９０】
他で定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、この開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。他の化合物または方法を、実際にまたは試験において使用することができるが、特定の好ましい方法を、ここで、以下の製造およびスキームの内容において説明する。
【００９１】
本開示の化合物の全ての薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物および溶媒和物も、本開示の範囲内にある。
【００９２】
本質的に、塩基性である本開示の化合物は、一般的に、種々の無機および／または有機酸と、広範な種類の塩を形成することができる。一般的に、このような塩は、動物およびヒトへの投与に対して薬学的に許容されるが、実際に、初めに、反応混合物から、薬学的に許容されない塩として化合物を単離し、次いで、アルカリ試薬で処理することにより、後者を遊離の塩基性化合物に簡単に変換して戻し、続いて、遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することが、しばしば望ましい。塩基性化合物の酸付加塩は、従来の技術を使用して、例えば、塩基性化合物を、水性溶媒媒体中または、例えばメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、実質的に等量の選択された無機酸または有機酸で処理することによって、容易に製造することができる。溶媒を注意深く蒸発させて、所望の固体の塩を得る。
【００９３】
塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を製造するために使用することができる酸は、無毒性酸付加塩、すなわち、薬学的に許容されるアニオンを含有する塩、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を形成することができるものである。
【００９４】
本質的に、酸性であり、例えばＣＯＯＨまたはテトラゾール部分を含有する本開示の化合物は、一般的に、種々の無機および／または有機塩基と、広範な種類の塩を形成することができる。一般的に、このような塩は、動物およびヒトへの投与に対して薬学的に許容されるが、実際に、初めに、反応混合物から、薬学的に許容されない塩として化合物を単離し、次いで、酸性試薬で処理することにより、後者を遊離の酸性化合物に簡単に変換して戻し、続いて、遊離酸を薬学的に許容される塩基性付加塩に変換することが、しばしば望ましい。これらの塩基性付加塩は、従来の技術を使用して、例えば、対応する酸性化合物を、所望の薬学的に許容されるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、好ましくは減圧下で、得られた溶液を蒸発乾固させることによって、容易に製造することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルコール性溶液と所望のアルカリ金属のアルコキシドを一緒に混合し、次いで得られた溶液を、以前と同じ方法で蒸発乾固させることによって製造することもできる。いずれの場合にも、反応の完了と所望の固体の塩の最大生成物収量を確保するために、化学量論量の試薬を用いることが好ましい。
【００９５】
塩基性化合物の薬学的に許容される塩基性付加塩を製造するために使用することができる塩基は、無毒性塩基性付加塩、すなわち、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）、アルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、アンモニアまたは他の水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン（メグルミン）、低級アルカノールアンモニウムおよび有機アミンの他のこのような塩基などの薬学的に許容されるカチオンを含有する塩を形成することができるものである。
【００９６】
同位体で標識された化合物も本開示の範囲内である。本明細書で使用する場合、「同位体で標識された化合物」は、それぞれ本明細書に記載されたように、その薬学的な塩およびプロドラッグを含む本開示の化合物であって、１つまたはそれ以上の原子が、天然に通常見出される原子量または原子番号と異なる原子量または原子番号を有する原子によって置き換えられた化合物を指す。本開示の化合物に加えることのできる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。
【００９７】
本開示の化合物を同位体で標識することにより、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用となりうる。トリチウム標識した（３Ｈ）化合物および炭素−１４（１４Ｃ）標識した化合物が、製造の容易さおよび検出性に対して特に好ましい。さらに、重水素（２Ｈ）などの重同位元素を用いる置換によって、大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加または投薬必要量の低下から生じる特定の治療上の利点を得ることができ、したがって、いくつかの状況では好ましい場合もある。その薬学的塩およびプロドラッグを含む、本開示の同位体で標識された化合物は、当技術分野で公知の任意の手段によって製造することができる。
【００９８】
本開示の化合物の立体異性体（例えば、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体）および全ての光学異性体（例えば、ＲおよびＳ鏡像異性体）、ならびにこのような異性体のラセミ体の、ジアステレオ異性体のおよび他の混合物は、本開示の範囲内である。
【００９９】
本開示の化合物、塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和物は、エノールおよびイミン形態を含むいくつかの互変異性形態、ならびにケトおよびエナミン形態ならびに幾何異性体およびその混合物で存在することができる。互変異性体は、溶液中に互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では、通常１つの互変異性体が優勢である。１つの互変異性体について記載されているが、全ての互変異性体が本開示の範囲内である。
【０１００】
アトロプ異性体も本開示の範囲内である。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離することができる化合物を指す。
【０１０１】
本開示は、少なくとも１つの本開示の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。薬学的に許容される担体は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編  １９８５）に記載されているものなど、当技術分野で公知の任意のこのような担体であってよい。本開示の化合物の医薬組成物は、例えば少なくとも１つの本開示の化合物を薬学的に許容される担体と混合することを含む、当技術分野で公知の従来の手段によって製造することができる。
【０１０２】
本開示の医薬組成物は、動物またはヒトにおいて使用することができる。したがって、本開示の化合物は、経口、頬側、非経口（例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下）、局所、直腸もしくは経鼻投与のための、または吸入もしくは吸送法による投与に適する形態の医薬組成物として製剤化することができる。
【０１０３】
本開示の化合物は、当業者に周知の方法により、徐放のためにも製剤化されてよい。このような製剤の例は、米国特許第３，１１９，７４２号、同第３，４９２，３９７号、同第３，５３８，２１４号、同第４，０６０，５９８号、および同第４，１７３，６２６号に見い出すことができる。
【０１０４】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；および／または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤を用いて従来の手段によって製造された錠剤またはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングされる。経口投与のための液体製剤は、例えば液剤、シロップ剤または懸濁剤の形態をとってよく、使用前に水または他の適切なビヒクルを用いて構築するための乾燥製品として存在してもよい。このような液体製剤は、懸濁化剤（ソルビトールシロップ、メチルセルロースもしくは食用硬化脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンもしくはアカシア）；非水性ビヒクル（アーモンドオイル、オイリーエステルもしくはエチルアルコール）；および／または保存剤（例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートもしくはソルビン酸）などの薬学的に許容される添加剤を用いて従来の手段によって製造することができる。
【０１０５】
頬側投与のために、組成物は、従来の手段によって製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
【０１０６】
本開示の化合物は、従来のカテーテル技術を使用することまたは注入を含めて、注射による非経口投与のために製剤化することができる。注射用の製剤は、例えばアンプル中または多回投与用容器中の、保存剤が添加された単位剤形で存在してもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤などの形態をとってもよく、当業者に認識される懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。あるいは、有効成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば発熱性物質除去蒸留水を用いる再構築のための粉末形態であってもよい。
【０１０７】
局所投与のために、本開示の化合物は、軟膏剤またはクリーム剤として製剤化することができる。
【０１０８】
本開示の化合物は、例えばカカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留かん腸剤などの直腸用組成物で製剤化することもできる。
【０１０９】
経鼻投与または吸入による投与のために、本開示の化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、患者によって圧搾もしくはポンピングされるポンプ式スプレー容器から液剤もしくは懸濁剤の形態で、または高圧容器もしくはネブライザーからエアロゾルスプレー形として、都合よく送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するバルブを設けることによって決定することができる。加圧容器またはネブライザーは、本開示の化合物の液剤または懸濁剤を含有してもよい。吸入器または注入器で使用するためのカプセル剤およびカートリッジ（例えば、ゼラチンから作製された）は、本開示の化合物の混合粉末およびラクトースまたはデンプンなどの適切な原料粉末を含有して製剤化することができる。
【０１１０】
ポリジアリルアミンコポリマーは、医薬組成物として投与することができる。ポリジアリルアミンコポリマーおよびポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物は、１日に１回から１日に３回まで投与することができる。ポリジアリルアミンコポリマーを含むこれらの医薬組成物は、所望の治療効果を達成するために、適当な投与スケジュールにて有効量で投与される。当業者は、処置される個体および条件によって、ポリジアリルアミンコポリマーの有効量および投与頻度を決定することができる。
【０１１１】
少なくとも１つの本開示の化合物のプロドラッグを投与することを含む、医薬組成物および処置または予防方法も、本開示の範囲内である。
【０１１２】
本発明はまた、それを必要とする対象において２型糖尿病を処置する方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。本発明は、さらに、腎機能低下を患う対象において２型糖尿病を処置する方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。より特定すると、本発明は、それに限定されないが慢性腎疾患（ＣＫＤ）を含むさらなる併発状態を患う、それを必要とする対象において２型糖尿病を処置する方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。本発明は、さらに、ＣＫＤに関連する高リン血症も患う対象において２型糖尿病を処置する方法に関する。
【０１１３】
本発明は、さらに、それを必要とする対象において２型糖尿病を処置する方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含み、ビグアナイド、スルホニル尿素、ジベプチジルペプチダーゼ阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アゴニスト、デュアルペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アゴニスト、ナトリウム依存性グルコース供輸送体阻害剤、回腸胆汁酸輸送体阻害剤、インスリン、インスリン類似体、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、デュアルアゴニスト、アルファグルコシダーゼ阻害剤、およびアミリン類似体からなる群から選択される１種またはそれ以上の追加の薬剤を対象に投与することをさらに含む、方法に関する。本発明は、それを必要とする対象において２型糖尿病を処置する方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含み、１つまたはそれ以上のベータ細胞を対象に投与することおよびベータ細胞形成療法をさらに含む、方法に関する。
【０１１４】
本発明はまた、それを必要とする対象において２型糖尿病の合併症を軽減する方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。本発明は、さらに、それを必要とする対象において２型糖尿病の合併症を軽減する方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含み、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素阻害剤、フィブレート、ナイアシン、コレステロール吸収阻害剤、膵リパーゼ阻害剤、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、リン酸輸送阻害剤、アルカリホスファターゼ阻害剤、胆汁酸封鎖剤、ビタミンＤ類似体、カルシウム感知受容体活性剤（カルシウム受容体刺激薬）からなる群から選択される、１つまたはそれ以上の追加の薬剤を対象に投与することをさらに含む、方法に関する。
【０１１５】
本発明はまた、それを必要とする対象において血糖を低減する方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。
【０１１６】
本対象の発明は、さらに、それを必要とする対象において血中ヘモグロビンＡ１ｃを低減させる方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。
【０１１７】
本発明は、それを必要とする対象においてインスリン抵抗性を改善する方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。
【０１１８】
本発明はまた、それを必要とする対象において脂質プロファイルを改善する方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。
【０１１９】
本発明は、さらに、それを必要とする対象においてＬＤＬコレステロールを低下させる方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。
【０１２０】
本発明は、それを必要とする対象において総コレステロールを低下させる方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。
【０１２１】
本発明はまた、それを必要とする対象において脂質の上昇を下げる方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。
【０１２２】
本発明は、それを必要とする対象において食餌脂質を結合させる方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。
【０１２３】
本発明は、それを必要とする対象において尿毒素を下げる方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。
【０１２４】
本発明はまた、それを必要とする対象において血清リンを低下させる方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。
【０１２５】
本発明は、それを必要とする対象において食餌中のリンの吸収を低下させる方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。
【０１２６】
本発明は、それを必要とする対象においてＡＧＥ前駆体を結合させる方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。
【０１２７】
本発明はまた、それを必要とする対象において食餌中のジカルボニルを結合させる方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。
【０１２８】
本発明はまた、それを必要とする対象において酸化ストレスを低下させる方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。
【０１２９】
本発明はまた、それを必要とする対象において胆汁酸を結合させる方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。
【０１３０】
本発明はまた、それを必要とする対象において体脂肪を低下させる方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。
【０１３１】
本発明はまた、それを必要とする対象において炎症性パラメータを低下させる方法であって、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。
【０１３２】
ポリジアリルアミンコポリマーおよびポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物は、単独でまたは１つもしくはそれ以上の追加の薬物と組み合わせて投与することができる。本発明のポリジアリルアミンコポリマーおよびポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物と組み合わせて投与される追加の薬物は、２型糖尿病の処置に使用されるものおよび２型糖尿病のリスクを軽減するために使用されるものを含む、配合することを意図した他の薬剤を含む。
【０１３３】
追加の薬剤は、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物と同時に投与することができる。追加の薬剤は、ポリジアリルアミンコポリマーまたはポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物と、連続して投与することもできる。ポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物は、さらに、２型糖尿病の処置のための薬剤を含んでもよい。
【０１３４】
本発明のポリジアリルアミンコポリマーおよびポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物と共に使用することができる、２型糖尿病を処置するための他の薬物の例として、ビグアニド、スルホニルウレア、ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＤＰ−ＩＶ）阻害剤、ペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、デュアルＰＰＡＲアゴニスト、ナトリウム依存性グルコース供輸送体（ＳＧＬＴ）阻害剤、回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）阻害剤、インスリン、インスリン類似体、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト、デュアルＧＬＰ−１およびグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）アゴニスト、アルファグルコシダーゼ阻害剤、およびアミリン類似体が挙げられる。
【０１３５】
ビグアニジンの例として、これらに限定されないが、メトホルミンおよびフェンホルミンが挙げられる。スルホニルウレアの例として、これらに限定されないが、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロロプロパミド、メタヘキサミド、トルブタミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド（ｂｌｉｂｏｒｎｕｒｉｄｅ）、グリピザイド、グリキドン、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリメピリド、およびグリクラジドが挙げられる。ＤＤＰ−ＩＶ阻害剤の例として、これらに限定されないが、アログリプチン、アナグリプチン、ゲミグリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、テネリグリプチン、およびビルダグリプチンが挙げられる。ＰＰＡＲアゴニストの例として、これらに限定されないが、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾンが挙げられる。デュアルＰＰＡＲアゴニストの例として、これらに限定されないが、アレグリタザル、ムラグリタザル、サログリタザル、およびテサグリタザルが挙げられる。ＳＧＬＴ阻害剤の例として、これらに限定されないが、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、およびトホグリフロジンが挙げられる。ＩＢＡＴ阻害剤の例として、これらに限定されないが、エロビキシバットおよび（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン  １，１‘−ジオキシドが挙げられる。インスイリン類似体の例として、これらに限定されないが、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリシン、インスリングラルギン、インスリンデテミル、インスリンデグルデク、およびインスリン吸入製剤が挙げられる。ＧＬＰ−１アゴニストの例として、これらに限定されないが、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、リキセナチド、デュラグルチド（ｄｕａｌｇｌｕｔｉｄｅ）、およびセマグルチドが挙げられる。デュアルＧＬＰ−１／ＧＩＰアゴニストの例として、これらに限定されないが、Ｙ（１）−ｄＡ（２）−Ｉ（１２）−Ｎ（１７）−Ｖ（１８）−Ｉ（２７）−Ｇ（２８，２９）−グルカゴン（ＹＡＧ−グルカゴン）が挙げられる。アルファグルコシダーゼ阻害剤の例として、これらに限定されないが、アカルボース（ａｃａｒａｂｓｅ）、ミグリトールおよびボグリボースが挙げられる。アミリン類似体の例として、これらに限定されないが、プラムリンチドが挙げられる。
【０１３６】
本発明のポリジアリルアミンコポリマーおよびポリジアリルアミンコポリマーを含む医薬組成物と共に使用することができる２型糖尿病に関連するリスクを軽減するための他の薬物の例として、β−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤（スタチン）、フィブレート（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体−アルファ［ＰＰＡＲα］アゴニスト）、ナイアシンおよびナイアシン誘導体、コレステロール吸収阻害剤、膵リパーゼ阻害剤、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、リン酸輸送阻害剤、アルカリホスファターゼ阻害剤、胆汁酸封鎖剤、ビタミンＤ類似体、またはカルシウム感知受容体活性剤（カルシウム受容体刺激薬）が挙げられる。
【０１３７】
スタチンの例として、これらに限定されないが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシムバスタチンが挙げられる。フィブレートの例として、これらに限定されないが、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、およびフェノフィブレートが挙げられる。ナイアシンおよびナイアシン誘導体の例として、ニセリトロール、ナイアシン、ニコフラノース、ニコチン酸アルミニウム、ニコチニルアルコールおよびアシピモックスが挙げられる。コレステロール吸収阻害剤の例として、これらに限定されないが、エゼチミブ（ｅｘｅｔｉｍｉｂｅ）および（３Ｒ，４Ｓ）−１，４−ビス（４−メトキシフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−２−アゼチジノンが挙げられる。膵リパーゼ阻害剤の例として、これらに限定されないが、オルリスタットが挙げられる。５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの例として、これらに限定されないが、ロルカセリンが挙げられる。リン酸輸送阻害剤の例として、これらに限定されないが、ナイアシンが挙げられる。アルカリホスファターゼ阻害剤の例として、これらに限定されないが、バナデートが挙げられる。胆汁酸封鎖剤の例として、これらに限定されないが、コレスチラミン、コレスチポール、コレスチラン、コレキストラン、およびコレセベラムが挙げられる。ビタミンＤ類似体の例として、これらに限定されないが、カルシトリオール、ジヒドロタキステロール、ドキセルカルシフェロールおよびパリカルシトールが挙げられる。カルシウム受容体刺激薬の例として、これらに限定されないが、シナカルセトが挙げられる。
【０１３８】
本発明のポリジアリルアミンコポリマーの繰り返し単位の数および分子量は、化合物の合成によって制御される。本発明の好ましいポリジアリルアミンコポリマーは、以下の実施例に示されている。式（Ｉ）の出発ポリマーであるポリジアリルアミン、式（ＩＩ）の出発ポリマーであるポリアリルアミンまたはポリビニルアミン、およびこれらのコポリマーネットワークの製造のための中間体として使用される架橋剤の合成方法は、文献において知られている。本発明において開示されているポリジアリルアミンコポリマーネットワークは、新規組成物である。本発明の好ましいポリジアリルアミンコポリマーの製造方法ならびに繰り返し単位の数および分子量に対する制御方法は、実施例１に記載されている。
【実施例】
【０１３９】
〔実施例１〕
架橋ポリジアリルアミンコポリマーの合成
実施例１−１：架橋ポリジアリルアミン−ポリビニルアミン（ＰＤＡ−ＰＶＡｍ）コポリマーの合成
（図１：架橋ポリジアリルアミン-ポリビニルアミン(PDA-PVAm)コポリマーの一般的合成スキーム参照）
ポリジアリルアミンおよびポリビニルアミンを含有する合計１９種の架橋コポリマーを、以下に示した方法により合成した。ＰＤＡ−ＰＶＡｍコポリマーは、例えば、元素分析（窒素に対する炭素のモル比）、電位差滴定（アミン含有量を推定するため）、膨張指数、炭酸対イオンの存在（熱重量分析による）など種々の方法によって特徴づけられた。実施例１−１−１から実施例１−１−５のポリマーに対する結果は、表１に示され；実施例１−１−６から実施例１−１−１９のポリマーに対する結果は、表２に示されている。
【０１４０】
実施例１−１−１：ＰＤＡ−ＰＶＡｍ（１２．５：８７．５モル／モル）コポリマー
２５０ｍｌのオーバーヘッド撹拌を備えた三口丸底フラスコに、１０．６４ｇの５０％（ｗ／ｗ）ポリ（ジアリルアミン−ＨＣｌ）水溶液、７７．９２ｇの１５．４％（ｗ／ｗ）ポリ（ビニルアミン）水溶液および８４．６４ｇの脱イオン水を入れた。１４時間ポリマー溶液を撹拌した後、適当量の１．０Ｎ  ＨＣｌを添加することによって反応混合物のｐＨを１０．８に調整した。撹拌しながら、１．２５ｍｌのエピクロロヒドリンをポリマー溶液に添加した。溶液がゲルになるまで撹拌を継続した。その時点で撹拌を停止し、反応混合物を２５℃で４８時間放置した。得られたポリマーゲルを小片に砕いた。これらの砕かれたゲル粒子に、５００ｍｌの脱イオン水を添加し、７００Ｓ  Ｗａｒｉｎｇ  Ｂｌｅｎｄｅｒを使用して懸濁液を１５秒間ブレンドした。得られた懸濁液を、１Ｌの脱イオン水と混合して、１５分間撹拌した。５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液を使用して懸濁液のｐＨを１２．８０に調整し、１５分間撹拌した。懸濁液を濾過した。濾過されたゲルを２Ｌの脱イオン水と混合し、懸濁液を１５分間撹拌した。濾過後、ゲルを３Ｌの脱イオン水に分散させ、１５分間撹拌した。懸濁液のｐＨが８．０になるまで懸濁液にＣＯ２ガスを通気した。濾過後、単離されたゲルを強制空気オーブン中６０℃で１８時間乾燥させ、１９．２３ｇのポリマーをオフホワイトの固体として得た。
【０１４１】
実施例１−１−２：ＰＤＡ−ＰＶＡｍ（２５：７５モル／モル）コポリマー
２５０ｍｌのオーバーヘッド撹拌を備えた三口丸底フラスコに、１８．０ｇの５０％（ｗ／ｗ）ポリ（ジアリルアミン−ＨＣｌ）水溶液、５６．５ｇの１５．４％（ｗ／ｗ）ポリ（ビニルアミン）水溶液、および１０２．５ｇの脱イオン水を入れた。１４時間ポリマー溶液を撹拌した後、適当量の５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液を添加することによって反応混合物のｐＨを１０．７に調整した。撹拌しながら、１．０５ｍｌのエピクロロヒドリンをポリマー溶液に添加した。溶液がゲルになるまで撹拌を継続した。その時点で撹拌を停止し、反応混合物を２５℃で４８時間放置した。得られたポリマーゲルを小片に砕いた。これらの砕かれたゲル粒子に、５００ｍｌの脱イオン水を添加し、７００Ｓ  Ｗａｒｉｎｇ  Ｂｌｅｎｄｅｒを使用して懸濁液を１５秒間ブレンドした。得られた懸濁液を、１Ｌの脱イオン水と混合して、１５分間撹拌した。５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液を使用して懸濁液のｐＨを１２．８０に調整し、１５分間撹拌した。懸濁液を濾過した。濾過されたゲルを２Ｌの脱イオン水と混合し、懸濁液を１５分間撹拌した。濾過後、ゲルを３Ｌの脱イオン水に分散させ、１５分間撹拌した。懸濁液のｐＨが８．０になるまで懸濁液にＣＯ２ガスを通気した。濾過後、単離されたゲルを強制空気オーブン中６０℃で１８時間乾燥させ、１４．８ｇのポリマーをオフホワイトの固体として得た。
【０１４２】
実施例１−１−３：ＰＤＡ−ＰＶＡｍ（５０：５０モル／モル）コポリマー
２５０ｍｌのオーバーヘッド撹拌を備えた三口丸底フラスコに、２６．０ｇの５０％（ｗ／ｗ）ポリ（ジアリルアミン−ＨＣｌ）水溶液、２７．２ｇの１５．４％（ｗ／ｗ）ポリ（ビニルアミン）水溶液、および１１８．７ｇの脱イオン水を入れた。１４時間ポリマー溶液を撹拌した後、適当量の５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液を添加することによって反応混合物のｐＨを１０．５に調整した。撹拌しながら、０．７６ｍｌのエピクロロヒドリンをポリマー溶液に添加した。溶液がゲルになるまで撹拌を継続した。その時点で撹拌を停止し、反応混合物を２５℃で４８時間放置した。得られたポリマーゲルを小片に砕いた。これらの砕かれたゲル粒子に、５００ｍｌの脱イオン水を添加し、７００Ｓ  Ｗａｒｉｎｇ  Ｂｌｅｎｄｅｒを使用して懸濁液を１５秒間ブレンドした。得られた懸濁液を、１Ｌの脱イオン水と混合して、１５分間撹拌した。５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液を使用して懸濁液のｐＨを１２．８０に調整し、１５分間撹拌した。懸濁液を濾過した。濾過されたゲルを２Ｌの脱イオン水と混合し、懸濁液を１５分間撹拌した。濾過後、ゲルを３Ｌの脱イオン水に分散させ、１５分間撹拌した。懸濁液のｐＨが８．０になるまで懸濁液にＣＯ２ガスを通気した。濾過後、単離されたゲルを強制空気オーブン中６０℃で１８時間乾燥させ、１２．９ｇのポリマーをオフホワイトの固体として得た。
【０１４３】
実施例１−１−４：ＰＤＡ−ＰＶＡｍ（７５：２５モル／モル）コポリマー
２５０ｍｌのオーバーヘッド撹拌を備えた三口丸底フラスコに、３２．０ｇの５０％（ｗ／ｗ）ポリ（ジアリルアミン−ＨＣｌ）水溶液、１１．１７ｇの１５．４％（ｗ／ｗ）ポリ（ビニルアミン）水溶液、および１２９ｇの脱イオン水を入れた。１４時間ポリマー溶液を撹拌した後、適当量の５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液を添加することによって反応混合物のｐＨを１０．６に調整した。撹拌しながら、０．６２ｍｌのエピクロロヒドリンをポリマー溶液に添加した。溶液がゲルになるまで撹拌を継続した。その時点で撹拌を停止し、反応混合物を２５℃で４８時間放置した。得られたポリマーゲルを小片に砕いた。これらの砕かれたゲル粒子に、５００ｍｌの脱イオン水を添加し、７００Ｓ  Ｗａｒｉｎｇ  Ｂｌｅｎｄｅｒを使用して懸濁液を１５秒間ブレンドした。得られた懸濁液を、１Ｌの脱イオン水と混合して、１５分間撹拌した。５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液を使用して懸濁液のｐＨを１２．８０に調整し、１５分間撹拌した。懸濁液を濾過した。濾過されたゲルを２Ｌの脱イオン水と混合し、懸濁液を１５分間撹拌した。濾過後、ゲルを３Ｌの脱イオン水に分散させ、１５分間撹拌した。懸濁液のｐＨが８．０になるまで懸濁液にＣＯ２ガスを通気した。濾過後、単離されたゲルを強制空気オーブン中６０℃で１８時間乾燥させ、１１．３４ｇのポリマーをオフホワイトの固体として得た。
【０１４４】
実施例１−１−５：ＰＤＡ：ＰＶＡｍ（８７．５：１２．５モル／モル）コポリマー
２５０ｍｌのオーバーヘッド撹拌を備えた三口丸底フラスコに、３４．０ｇの５０％（ｗ／ｗ）ポリ（ジアリルアミン−ＨＣｌ）水溶液、５．１ｇの１５．４％（ｗ／ｗ）ポリ（ビニルアミン）水溶液、および１２９ｇの脱イオン水を入れた。１４時間ポリマー溶液を撹拌した後、適当量の５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液を添加することによって反応混合物のｐＨを１０．５に調整した。撹拌しながら、０．５７ｍｌのエピクロロヒドリンをポリマー溶液に添加した。溶液がゲルになるまで撹拌を継続した。その時点で撹拌を停止し、反応混合物を２５℃で４８時間放置した。得られたポリマーゲルを小片に砕いた。これらの砕かれたゲル粒子に、５００ｍｌの脱イオン水を添加し、７００Ｓ  Ｗａｒｉｎｇ  Ｂｌｅｎｄｅｒを使用して懸濁液を１５秒間ブレンドした。得られた懸濁液を、１Ｌの脱イオン水と混合して、１５分間撹拌した。５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液を使用して懸濁液のｐＨを１２．８０に調整し、１５分間撹拌した。懸濁液を濾過した。濾過されたゲルを２Ｌの脱イオン水と混合し、懸濁液を１５分間撹拌した。濾過後、ゲルを３Ｌの脱イオン水に分散させ、１５分間撹拌した。懸濁液のｐＨが８．０になるまで懸濁液にＣＯ２ガスを通気した。濾過後、単離されたゲルを強制空気オーブン中６０℃で１８時間乾燥させ、９．２ｇのポリマーをオフホワイトの固体として得た。
【０１４５】
【表１】
2018501358.tif 000038
【０１４６】
さらなる架橋ポリ（ジアリルアミン）−ポリ（ビニルアミン）（ＰＤＡ：ＰＶＡｍ）コポリマーの合成
ポリジアリルアミンおよびポリアリルアミンを含有する合計１４種の架橋コポリマーを、ポリアリルアミンに対するポリジアリルアミンの比、架橋剤の量、ポリマー溶液の濃度、および反応温度を含む様々な反応パラメータで合成した。これらのコポリマーの合成についての一般的な手順は以下に提供されている。実験パラメータおよびそれらの分子の特徴づけについての具体的詳細を以下の表２にまとめる。
【０１４７】
適当量のポリジアリルアミンハイドロクロライド（ＰＤＡ．ＨＣｌ）およびポリビニルアミン（ＰＶＡｍ）を５００ｍＬの丸底フラスコに入れた。適当量の脱イオン水を添加することによって、所望の濃度のポリマー溶液を調整した。所望の濃度を達成した後、ＮａＯＨのペレットを添加することによって溶液のｐＨを所望のレベルに調整し、２５℃まで冷却した。この急速に撹拌したポリマー溶液に、適当量の架橋剤（エピクロロヒドリン）を添加し、反応混合物を３０秒間撹拌した。撹拌しながら、温度を所望のレベルに上昇させた。ゲルが形成した後、撹拌を停止し、反応混合物を減圧下２５℃で２４時間静置させた。ゲルを小片に砕き、２０００ｍｍの篩に押し通し、均一な粒子を生成した。ポリマー粒子を脱イオン水に懸濁させ、ＮａＯＨのペレットを添加することによって懸濁液のｐＨを１３に調整し、１０分間撹拌し、濾過した。懸濁液の導電率が≦２００ｍＳｃｍ−１の値に達するまで、ゲル粒子を一連の洗浄および濾過工程に供した。ポリマー懸濁液に適当量のＣＯ２ガスを通気し、所望のレベルの炭酸塩を得た。続いて、ゲル粒子を濾過し、減圧下６０℃で一定重量まで乾燥させた。
【０１４８】
【表２】
2018501358.tif 000039
【０１４９】
実施例１−２：架橋ポリジアリルアミン−ポリアリルアミン（ＰＤＡ−ＰＡＡ）コポリマーの合成
（図２：架橋ポリジアリルアミン-ポリアリルアミン(PDA-PAA)コポリマーの一般的合成スキーム参照）
ポリジアリルアミンおよびポリアリルアミンを含有する合計１９種の架橋コポリマーを、ポリアリルアミンに対するポリジアリルアミンの比、架橋剤の量、ポリマー溶液の濃度、および反応温度を含む様々な反応パラメータで合成した。これらのコポリマーの合成についての一般的な手順は以下に提供されている。使用される様々な試薬の量、温度、ｐＨおよび分子の特徴づけを含む実験パラメータについての具体的詳細を以下の表３にまとめる。
【０１５０】
適当量のポリジアリルアミンハイドロクロライド（ＰＤＡ．ＨＣｌ）およびポリアリルアミンハイドロクロライド（ＰＡＡ．ＨＣｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに入れた。適当量の脱イオン水を添加することによって、所望の濃度のポリマー溶液を調整した。所望の濃度を達成した後、ＮａＯＨのペレットを添加することによって溶液のｐＨを所望のレベルに調整し、２５℃まで冷却した。この急速に撹拌したポリマー溶液に、適当量の架橋剤（エピクロロヒドリン）を添加し、反応混合物を３０秒間撹拌した。撹拌しながら、温度を所望のレベルに上昇させた。ゲルが形成した後、撹拌を停止し、反応混合物を減圧下２５℃で２４時間静置させた。ゲルを小片に砕き、２０００ｍｍの篩に押し通し、均一な粒子を生成した。ポリマー粒子を脱イオン水に懸濁させ、ＮａＯＨのペレットを添加することによって懸濁液のｐＨを１３に調整し、１０分間撹拌し、濾過した。懸濁液の導電率が≦２００ｍＳｃｍ−１の値に達するまで、ゲル粒子を一連の洗浄および濾過工程に供した。ポリマー懸濁液に適当量のＣＯ２ガスを通気し、所望のレベルの炭酸塩を得た。続いて、ゲル粒子を濾過し、減圧下６０℃で一定重量まで乾燥させた。
【０１５１】
【表３】
2018501358.tif 000040
【０１５２】
〔実施例２〕
インビトロ研究
実施例２−１：架橋ＰＤＡ−ＰＶＡｍおよびＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーのインビトロでのリン酸塩結合特性
架橋ＰＤＡ−ＰＶＡｍおよびＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーのリン酸塩結合特性をインビトロ条件で決定した。予め標識した５０ｍＬの遠心管に、予め秤量した量のポリマーを添加した。ポリマー試料の重量を乾燥の際の損失に対して補正した（これは、熱重量分析（ＴＧＡ）法によって測定した）。ポリマーを含有する遠心管に、２０ｍＬの適当な濃度のリン酸塩溶液（ｐＨ７．０のＢＥＳ緩衝液にＫＨ２ＰＯ４を溶解させることによって製造した）を添加した。ポリマー懸濁液を含有する遠心管を、オービタルシェーカーを使用して３７℃で２時間ゆっくり振盪した。０．４５μｍのＳｕｐｏｒ  Ａｃｒｏｄｉｓｃシリンジフィルターを備えた３ｍＬのシリンジを使用してポリマー懸濁液を濾過した。濾液を回収し、濾液中のリン酸塩含有量を、既知濃度の保存リン酸塩溶液から得られた標準曲線を使用してイオンクロマトグラフィーによって推定した。未結合のリン酸塩の値を使用して、ポリマーに結合したリン酸塩を算出した。
【０１５３】
実施例２−２：架橋ＰＤＡ−ＰＶＡｍおよびＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーのインビトロでの胆汁酸結合特性
架橋ＰＤＡ−ＰＶＡｍおよびＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーの胆汁酸結合特性をインビトロ条件で決定した。異なる濃度の胆汁酸、グリココール酸（ＧＣ）およびグリコケノデオキシコール酸（ＧＣＤＣ）の溶液を、Ｎ，Ｎビス（ヒドロキシエチル）−２アミノエタン−スルホン酸（ＢＥＳ）緩衝液中で製造した。予め秤量した５０ｍＬの遠心管に、適当量のポリマーを入れた。ポリマー試料の重量を乾燥の際の損失に対して補正した（これは、熱重量分析（ＴＧＡ）法によって測定した）。ポリマーを含有する遠心管に、適当量の胆汁酸溶液を添加した。この懸濁液に追加のＢＥＳ緩衝液を添加し、合計容量を４０ｍＬとした。懸濁液を１分間ボルテックスし、続いて、５０℃で３時間撹拌した。この時間の終わりに、０．４５マイクロフィルターを使用して懸濁液を濾過した。未結合の胆汁酸に相当する、その胆汁酸含有量に対して、ＨＰＬＣによって濾液を分析した。これらの未結合の胆汁酸の値を使用して、ポリマーヒドロゲルの胆汁酸結合能を算出した。
【０１５４】
架橋ＰＤＡ−ＰＶＡｍコポリマーに対する基質結合の結果を以下の表４にまとめる。架橋ＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーの基質結合の結果を以下の表５にまとめる。
【０１５５】
【表４】
2018501358.tif 000041
【０１５６】
【表５】
2018501358.tif 000042
【０１５７】
〔実施例３〕
インビボ試験
実施例３−１：架橋ＰＤＡ−ＰＶＡｍおよびＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーのインビボでのリン酸塩結合特性
１週間施設に順化させた後、雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝６）を代謝ケージに移し、尿と糞を分離した。動物には、通常食と所定量のポリマーが与えられた。対照群には薬物を与えなかった。糞便物質は、処置の３日目または７日目に２４時間収集した。糞便物質を凍結乾燥させ、アマルガメーターで粉砕して均一な粉末とした。粉末化した物質（１ｇ）を抽出セルに入れ、８０％メタノール水溶液中１００ｍＭＮａＯＨ溶液を抽出に使用した。試料および溶媒を１５００ｐｓｉの圧力下１００℃に保つことによって抽出プロセスを行った。抽出物の一部（０．２５ｍＬ）を蒸発させて、子ウシ血清で再構築した。次いで、試料を比色分析法を使用して、胆汁酸濃度について酵素を用いて分析した。種々のコポリマーのインビボでの胆汁酸結合特性を表５に表す。
【０１５８】
【表６】
2018501358.tif 000043
【０１５９】
実施例３−２：架橋ＰＤＡ−ＰＶＡｍおよびＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーのインビボでの抗糖尿病特性
１０週齢の雄の痩せた糖尿病ｄｂ／ｄｂマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）および太った糖尿病ｄｂ／ｄｂマウス（Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ）をそれぞれ、１２時間の明暗サイクルを有する温度制御室に収容した。動物施設に到着後１週間で、痩せた動物からｄｂ／ｄｂ動物を分離することによって、動物を８つの群に分けた。高脂肪食と一緒に標準的な飼料を含有する食餌を動物に与えた。処置群の動物の食餌には、種々の重量％の乾燥粉末の食餌としてポリマーを補充した。１日おきに動物の体重と食物摂取量を監視した。実験開始前ならびに２週間、３週間、および４週間の処置の終わりに、摂食した血糖値および半絶食した血糖値、ＨｂＡ１ｃ、および血漿インスリンを測定した。血糖値に対する処置効果を測定し、結果を、試験開始時および特定の時点での血中ブドウ糖濃度（血中のｍｍｏｌ／Ｌ）の差としてまとめる。
【０１６０】
【表７】
2018501358.tif 000044
【０１６１】
（図３：処置の４週間後における架橋ＰＤＡ−ＰＶＡｍコポリマーの血糖に対するインビボでの効果参照）
【０１６２】
【表８】
2018501358.tif 000045
【０１６３】
（図４：処置の４週間後における架橋ＰＤＡ−ＰＶＡｍコポリマーのＨｂＡ１Ｃに対するインビボでの効果参照）
【０１６４】
（図５：架橋ＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーの血糖に対するインビボでの効果参照）
【０１６５】
試験物の用量を増加させたｄｂｄ／ｄｂマウスの血糖に対する架橋ＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーの様々な組成物のインビボでの効果を図５に表す。動物には、２週間隔で、増加させた用量の化合物を与えた（食餌の１重量％（０日目）、２重量％（１４日目）および３重量％（２８日目））。
【０１６６】
（図６：架橋ＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーのＨｂＡ１ｃに対するインビボでの効果参照）
【０１６７】
試験物の用量を増加させたｄｂｄ／ｄｂマウスの血中ＨＢＡ１Ｃに対する架橋ＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーの様々な組成物のインビボでの効果を図６に表す。動物には、２週間隔で、増加させた用量の化合物を与えた（食餌の１重量％（０日目）、２重量％（１４日目）および３重量％（２８日目））。
【０１６８】
（図７：架橋ＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーの肝臓重量に対するインビボでの効果参照）
【０１６９】
試験物の用量を増加させたｄｂｄ／ｄｂマウスの肝臓重量に対する架橋ＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーの様々な組成物のインビボでの効果を図７に表す。動物には、２週間隔で、増加させた用量の化合物を与えた（食餌の１重量％（０日目）、２重量％（１４日目）および３重量％（２８日目））
【０１７０】
（図８：架橋ＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーの肝臓トリグリセリドに対するインビボでの効果参照）
【０１７１】
試験物の用量を増加させたｄｂｄ／ｄｂマウスの肝臓トリグリセリド含有量に対する架橋ＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーの様々な組成物のインビボでの効果を図８に表す。動物には、２週間隔で、増加させた用量の化合物が与えられた（食餌の１重量％（０日目）、２重量％（１４日目）および３重量％（２８日目））。
【０１７２】
実施例３−３：インスリン抵抗性に対する架橋ＰＤＡ−ＰＶＡｍおよびＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーのインビボでの効果
インスリン抵抗性（グルコース恒常性）を改善することについてのポリジアリルアミンコポリマーの効果を、疾患モデルとして食餌性肥満（ＤＩＯ）ラットを使用して、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）によって評価した。７週齢の雄のＳＰＤラット（Ｔａｃｏｎｉｃ、デンマーク）には、通常食および高脂肪含有量の食餌からなる食餌を与えた。この食餌を２４週間給餌した後、体重および全体脂肪に基づいて動物を無作為化した。各処置群は１０匹の動物を含有する。研究期間を通して、動物は、個々に別のケージに入れた。続いて、適当量のポリマーと混合した上記食糧を４週間動物に与えた。４週の終わりに、ＯＧＴＴを行った。ＯＧＴＴのために、１６時間の絶食に供した後、動物に、経口経路でブドウ糖（１ｇ／ｋｇ）を投与した。ブドウ糖処置の１時間前、ブドウ糖処置の直前およびブドウ糖処置後４時間までの特定の時間間隔で、血液試料を回収した。血液試料中の血清グルコースレベル。各処置群に対して、全時間経過中の平均血糖濃度（ＡＵＣ）を表９に表す。
【０１７３】
【表９】
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【０１７４】
（図９：架橋ＰＤＡ−ＰＶＡｍおよびＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーの血糖プロファイルに対するインビボでの効果参照）
【０１７５】
実施例３−４：架橋ＰＤＡ−ＰＶＡｍおよびＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーのインビボでの抗糖尿病特性
６週齢の太った糖尿病ＫＫＡｙマウスをそれぞれ、１２時間の明暗サイクルを有する温度制御室に収容した。動物施設に到着後１週間で、８匹で１群として動物をグループ分けした。さらに３週間、動物に高脂肪食を与えた。血糖およびＨｂＡ１ｃの標的レベルを達成した場合、食餌には、食餌の様々な重量％でポリマーを補充した。動物を、６週間、ポリマーを混合した食餌で処置した。１日おきに動物を体重と食物摂取について監視した。実験開始前および各週の処置の終わりに、摂食した血糖および半絶食した血糖、ＨｂＡ１ｃ、および血漿インスリンを測定した。血糖およびＨｂＡ１ｃに対する処置効果を測定し、結果を、研究の開始時および処置の７週目の終わりのそれらの値の差としてまとめ、以下の図１０および図１１に表す。
（図１０：架橋ＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーで処置したＫＫＡｙマウスの、処置の７週間後の血糖に対するインビボでの効果参照）
（図１１：架橋ＰＤＡ−ＰＡＡコポリマーで処置したＫＫＡｙマウスの、処置の７週間後のＨｂＡ１ｃに対するインビボでの効果参照）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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