(57)【要約】  本発明は、ジアンヒドロヘキシトールを、金属を主成分とする層を含む容器の中で、水溶液の形態でコンディショニングする方法に関する。本発明はまた、ジアンヒドロヘキシトールの水溶液を含む容器に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジアンヒドロヘキシトールをコンディショニングする方法であって、
−  ジアンヒドロヘキシトールの水溶液を準備する工程、
−  容器の中に前記ジアンヒドロヘキシトールの水溶液を導入する工程、
−  前記容器を閉じる工程、
を含み、
前記ジアンヒドロヘキシトールの水溶液と接触する前記容器の表面が、任意にポリエステル樹脂またはエポキシ樹脂を主成分とするワニスの層で被覆された、金属を主成分とする層からなる、方法。
【請求項２】
前記ジアンヒドロヘキシトールが、イソソルビド、イソマンニド、イソイジド、またはそれらの製品の少なくとも２種の混合物から選択され、好ましくはイソソルビドであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ジアンヒドロヘキシトールの水溶液が、全重量に対して乾燥物質含量が４０％〜９５％、好ましくは５０％〜９０％、極めて好ましくは６０％〜８５％であることを特徴とする、請求項１および２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記ジアンヒドロヘキシトールの水溶液と接触する前記容器の表面が、ポリエステル樹脂またはエポキシ樹脂を主成分とするワニスの層により被覆された金属を主成分とする層からなり、前記エポキシワニスは、好ましくは、エポキシ−フェノール型である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ジアンヒドロヘキシトールの水溶液を含む容器であって、前記ジアンヒドロヘキシトールの水溶液と接触する前記容器の表面が、任意にポリエステル樹脂またはエポキシ樹脂を主成分とするワニスを用いて被覆された、金属を主成分とする層からなる、容器。
【請求項６】
前記ジアンヒドロヘキシトールの水溶液と接触する前記容器の表面が、ポリエステル樹脂またはエポキシ樹脂を主成分とするワニスの層により被覆された、金属を主成分とする層からなり、前記エポキシワニスが、好ましくは、エポキシ−フェノール型である、請求項５に記載のジアンヒドロヘキシトールの水溶液を含む容器。
【請求項７】
請求項５および６のいずれか１項に記載のジアンヒドロヘキシトールの水溶液を含む容器の、プラスチック用途における合成中間体としての、または食品および医薬品部門における、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１層の金属を主成分とする層を含むパッケージング材の中で、水溶液の形態でジアンヒドロヘキシトールをコンディショニングする方法に関する。
【０００２】
これは実施することが非常に単純な方法であって、特に、従来技術の、本質的には固体状の製品のための方法であり、ガス不透過性のパッケージング材の使用が推奨され、そして低酸素および窒素圧下で実施される方法よりもずっと単純である。
【０００３】
本発明による方法はさらに安価であることが証明され、これは、また別の利点である。加えて、水溶液の形態であり、固体形態ではないジアンヒドロヘキシトールのみが、少なくとも１層の金属を主成分とする層を含むこのタイプのコンディショニングにおいて、安定な状態で保存されることが、本出願会社によって実証されている。
【０００４】
本発明はさらに、この方法でパッケージングされたジアンヒドロヘキシトールの水溶液、ならびに特に食品および医薬品分野における使用も含めた、その全ての使用に関する。
【背景技術】
【０００５】
ジアンヒドロヘキシトールは、イソヘキシドとも呼ばれており、ソルビトール、マンニトール、およびイジトールなどの水素化されたＣ６糖（ヘキシトール）の分子内脱水の生成物である。これらの二重に脱水された水素化された糖の中でも、イソソルビドは、現在、特にプラスチック材料の分野において、化学合成の中間体としてだけでなく、さらには食品および医薬品の分野でも、工業的使用が最大限に想定されている。
【０００６】
これらの用途の大部分において、一般的には可能な限り高純度の組成を有している必要があり、特に、その全乾燥物質に対して少なくとも９８．５重量％に等しい、好ましくは少なくとも９９．５重量％に等しいジアンヒドロヘキシトール含量を有している必要がある。ここで、ジアンヒドロヘキシトール、特にイソソルビドは、極端に吸湿性の高い生成物であり、化学的に極めて不安定である。本出願会社は、特に、公知の方法に従って製造されたイソソルビドを貯蔵すると、たとえ大気中の水分から保護したとしても、特定の温度条件下では化学分解が生じ、特に、特徴的な不快臭を有する酸であるギ酸が生じることを観察しており、その不快臭は医薬品またはその他の用途では特に問題となる。
【０００７】
そのため、本出願会社は、特に、特許出願の欧州特許第１２８７０００号明細書および国際公開第０３／０４３９５９号パンフレットに記載されている、ジアンヒドロヘキシトールの精製および安定化方法を開発することにした。それらの用途に関連する発明は、固体ジアンヒドロヘキシトールおよび液体形態のジアンヒドロヘキシトールの両方を包含する。乾燥物質含量が５０％〜９０％のイソソルビドの安定な液体組成物については、国際公開第０３／０４３９５９号パンフレットの文献に開示されている。このように、これら２つの出願においては、ポリエチレン袋の中のプラスチック製の容器（欧州特許第１  ２８７  ０００号明細書）、およびガラス製容器（国際公開第０３／０４３９５９号パンフレット）の中に、それぞれ６０℃および４０℃に等しい温度で試験片を保管することによる、固体状の製品の安定性しか検討されていない。
【０００８】
その後、本出願会社は、特許出願の欧州特許第１２８７０００号明細書および国際公開第０３／０４３９５９号パンフレットに記載された試験条件下で測定された、固体ジアンヒドロヘキシトールの保存期間は、実際の輸送および保管の条件下でのこれらの同じ製品
の安定性をほとんど反映しないことに気づいた。本出願会社は、固体状のジアンヒドロヘキシトール、特に粉末状のイソソルビドをパッケージングするのに慣用されている、ポリエチレンフィルムの近くに、相対的に高い濃度のギ酸が存在していることに気付いた。
【０００９】
本出願会社は、その後、ジアンヒドロヘキシトールと接触しているプラスチック材の層中の抗酸化剤の濃度を大幅に増加させることにより、それらの安定性が、特に問題になっているジアンヒドロヘキシトールがイソソルビドである場合には、大幅に向上することを観察した。この発明は、特許出願の国際公開第２００９／０１９３７１号パンフレットで保護されており、そのプラスチックパッケージング材は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ならびにエチレンのコポリマーおよびプロピレンのコポリマーから選択される。ここで、「抗酸化剤」という用語は、国際公開第２００９／０１９３７１号パンフレットと同じ意味を含み、すなわち、有機化合物、特に有機ポリマーの自動酸化という用語でも知られている熱酸化分解を制限または抑制することができる全ての化合物を包含する。
【００１０】
ここで注目すべきことは、前記出願の主題であるパッケージング方法は、たとえ固体形態が好ましいとしても、液体状もしくは固体状のジアンヒドロヘキシトールに適用され、最も好ましい変形例は、窒素雰囲気下などの無水および／または不活性雰囲気下でジアンヒドロヘキシトールをパッケージングすることである。この文献は、輸送および貯蔵時に、ジアンヒドロヘキシトールの最適な安定性を保証するために、空気中の酸素、水蒸気、および／または光に対する追加の保護層を設ける必要があることを規定している。
【００１１】
さらには、このタイプの溶液では、抗酸化剤の量を極端に減らすことが必要とされる食品または医薬品用途のために、ジアンヒドロヘキシトールをコンディショニングすることが可能となる訳ではないということも、注目に値する。例えば、ＦＤＡ（食品医薬品局）は、それらが組みこまれているポリマー材に応じた全ての対応する量的な制限と共に、これら２つの用途のために認可された、最適な抗酸化剤および安定剤の公式リストを作成している。
【００１２】
この食品または医薬品の状況とは独立して、先の発明において開発された技術的解決手段は、複合コンディショニング材の開発が必要であり、少量（約１０グラム）のジアンヒドロヘキシトールに対してのみ適用できることが明らかになっており、ジアンヒドロヘキシトールを袋に保管する際の、数キログラム、さらには数十クログラムを圧縮する問題は未解決のままである。
【００１３】
後者の問題は、特許出願の国際公開第２０１３／０２１１２６号パンフレットにおいて、ガス不透過性のコンディショニング材にジアンヒドロヘキシトールをパッケージングする方法を開発することによって解決され、その特徴とするところは、コンディショニングの際の酸素分圧を０．１ｍｂａｒ〜１０ｍｂａｒとすることにあった。好ましい変形例は、コンディショニングの際の窒素分圧を２４０〜１０１２．９ｍｂａｒに制限することである。実際に、これらのタイプのコンディショニングが、液体形態かまたは固体形態のジアンヒドロヘキシトールにも適していることが記載されている。
【００１４】
一方、国際公開第２０１２／０４２１８７号パンフレットの文献においては、固体形態のジアンヒドロヘキシトールは、たとえ後者が、上述の技術に従って精製され、安定化され、そしてコンディショニングされたとしても、ケーキングの現象を確実に回避するために、これらをペレット化することが依然として必要であることが示唆されており、この現象は、製品の輸送、取扱い、および特には移送において特に問題となる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上述したように、本出願会社による検討コースに従うとすると、長期間にわたってジアンヒドロヘキシトールを安定にコンディショニングするための現時点で有力な解決法は、低酸素圧力下で、または窒素圧も限定された状態で、ガス不透過性材料を使用することである。このようなアプローチでは、時間がかかり、コストがかかるということは、容易に理解できる。さらに、粉末形態のジアンヒドロヘキシトールに関しては、上述の操作に加えて、ケーキングの問題を回避するという観点から、ペレット化の工程を設けることが適切である。
【００１６】
今回、そして全ての予想に反して、本出願会社は、数多くの検討の結果、長期間にわたってジアンヒドロヘキシトールを非常に安定してコンディショニングするための極めて単純な方法が存在することを観察することができた。この方法は、金属を主成分とする層を少なくとも１層含むパッケージング材の中で、水溶液の形態で前記ジアンヒドロヘキシトールをコンディショニングすることによる。驚くべきことに、本出願人は、この方法で、液体形態でコンディショニングしたジアンヒドロヘキシトールの安定性は、上で引用した従来技術に従ってパッケージングした固体状のジアンヒドロヘキシトールよりも、はるかに優れていたことを確認した。
【００１７】
こでは低酸素圧力下で、またはさらに窒素圧力も限定された条件下で、ガス不透過性のコンディショニング材に依存する必要があるという教示に反しているため、いっそう驚くべきことである。
【００１８】
さらに有利なことには、パッケージング材中に抗酸化剤を含まないことによって、食品および医薬品用途が実現可能となり、このことは、パッケージングのバリア層中に添加剤を少なくとも０．１重量％使用することが推奨されている国際公開第２００９／０１９３７１号パンフレットの文献では不確かであった。
【００１９】
したがって、これは、実施が特に単純で、非常に安価であり、ジアンヒドロヘキシトールの水溶液に完全に適したコンディショニング方法である。この方法によって、長期間非常に安定してジアンヒドロヘキシトールの水溶液をパッケージングし、コンディショニングすることが可能となる。本出願においてこの安定性は、前記組成物のｐＨの経時的変化をモニターすることによって、極めて簡単に理解される。このｐＨの著しい変化もしくはシフトはジアンヒドロヘキシトールの酸化現象の証拠であり、これによりギ酸の生成をもたらす。最後に、食品および医薬品部門における最終用途という文脈において、パッケージング、取扱い、そして輸送することが可能となるので、ジアンヒドロヘキシトールが利用可能となるという利点がある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
したがって、前記出願の主題であるその方法は、ジアンヒドロヘキシトールをコンディショニングする方法であって：
−  ジアンヒドロヘキシトールの水溶液を準備する工程、
−  容器の中に前記ジアンヒドロヘキシトールの水溶液を導入する工程、
−  前記容器を閉じる工程、
を含み、
ここで、ジアンヒドロヘキシトールの水溶液と接触する容器の表面は、任意にポリエステル樹脂またはエポキシ樹脂を主成分とするワニスの層で被覆された、金属を主成分とする層からなる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
「ジアンヒドロヘキシトールの水溶液」という表現は、実質的に水および少なくとも１種のジアンヒドロヘキシトールを含む組成物を意味する。これはその全重量に対する％乾
燥重量として表される、その乾燥物質含量によって特に特徴づけられる。後者は、特には４０％〜９５％、好ましくは５０％〜９０％、極めて好ましくは６０％〜８５％である。さらに、前記ジアンヒドロヘキシトールの水溶液を、ジアンヒドロヘキシトールの他の液体形態、すなわちジアンヒドロヘキシトールの溶融物、すなわち、（大気圧下で）６３±２℃以上の温度で溶融状態のジアンヒドロヘキシトールと組み合わせるのは、適当でない。
【００２２】
一般に、ジアンヒドロヘキシトールは水の存在下で合成される（あるいは、それらの合成の際に水が生成する）。この反応媒体中のジアンヒドロヘキシトールを回収することにより、直ちに本発明において使用することができるジアンヒドロヘキシトールの水溶液を与える。ジアンヒドロヘキシトールの溶液は、上述の特許出願の欧州特許第１２８７０００号明細書および国際公開第０３／０４３９５９号パンフレットに記載されている方法に従って得ることができる。ジアンヒドロヘキシトールの調製の際に使用される水の全部または一部を保持するか、あるいは全ての水を除去して固体形態で生成物を得てからこれに単純に水を添加することによって水溶液に戻すことを選択してもよく、これは本発明において使用することができるジアンヒドロヘキシトールの水溶液を調製するためのもう１つの実行可能な手段である。
【００２３】
対象となる水溶液には、単一のジアンヒドロヘキシトールが含まれていてもよく、あるいは同じように、複数のジアンヒドロヘキシトールが含まれていてもよい。ジアンヒドロヘキシトール類（１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトール）には、イソソルビド（１，４：３，６−ジアンヒドロソルビトール）、イソマンニド（１，４：３，６−ジアンヒドロマンニトール）、イソイジド（１，４：３，６−ジアンヒドロイジトール）、およびそれらの少なくとも２種の混合物、が包まれる。水溶液は、単一のジアンヒドロヘキシトール、すなわちイソソルビドのみを含んでいることが好ましい。
【００２４】
「コンディショニングする方法」という用語は、生成物の保護および保存を容易にするために、それが直接接触する容器の中に生成物を入れることからなる操作を意味することを意図している。
【００２５】
「層」という用語は、本出願においては、均質な被覆を指し、「金属を主成分とする層」という用語は、それが主として前記金属（前記金属はさらに、前記「層」の全重量の、少なくとも９０重量％、好ましくは９９％、極めて好ましくは１００重量％を表している）からなることを意味する。
【００２６】
「金属」という用語は、金属結合によって原子の凝集が確保され、その対象物の全ての原子が１つ以上の電子を互いに共有しているような材料を指す。より詳しくは、元素周期律表を参照して、ホウ素（Ｂ）からポロニウム（Ｐｏ）まで対角線を引くと、金属元素（左下側）と非金属元素（右上側）とが分離される。
【００２７】
その金属を主成分とする層は合金で構成されていてもよいが、それはすなわち、機械的または化学的強度を向上させることを可能にする１つまたは複数の他の化学元素と金属元素とを組み合わせることを意味する。たとえば、スチール（主として鉄と炭素からなる）、またはステンレス鋼（それには、クロム、および任意に他の金属、たとえば、ニッケル、モリブデン、ケイ素、マンガン、チタン、バナジウム、またはタングステンが添加されている）を挙げることができる。
【００２８】
本出願の主題を形成する方法の第１の変形例によれば、ジアンヒドロヘキシトールの水溶液と接触する容器の表面は、金属を主成分とする層からなる。この層が、金属（１００％の前記金属からなる）からなることが好ましい。
【００２９】
第２の好ましい変形例においては、ジアンヒドロヘキシトールの水溶液と接触する容器の表面が、ワニスの層によって被覆された金属を主成分とする層からなる。
【００３０】
この変形例においては、そのワニスの層が、ジアンヒドロヘキシトールの水溶液と接触する。
【００３１】
そのワニスは、ポリエステル樹脂またはエポキシ樹脂、たとえばエポキシ−フェノール型を主成分としたものである。
【００３２】
ワニスは、容器の金属層の上に液体形態で塗布され、加熱によって硬化されて、乾燥フィルムを形成する。
【００３３】
ジアンヒドロヘキシトールの水溶液と接触する容器の層の厚みは、本発明において決定的な役割を果たすものではない。それは、特には５０μｍ〜１ｃｍであってよい。容器は、液体形態の生成物、たとえば本発明の水溶液のパッケージングに伴う応力に耐えうる、剛性の材料であることが好ましい。これは、バレル、コンテナ、タンクなどであってもよいが、より一般的には、任意の形状および大きさの剛性容器であれば何であってもよい。
【００３４】
容器の壁面は、１つ以上の層で構成されてよい。たとえば、その容器の壁面が、特にアルミニウムまたはステンレス鋼の、金属を主成分とする単一の層であってもよいし、あるいは、少なくとも２層、特に金属の層と樹脂を主成分とするワニスの層との複数の層であってもよい。
【００３５】
したがって、本発明による方法は、上記の容器に、上記のジアンヒドロヘキシトールの水溶液を導入する工程を含む。この導入は、当業者に周知の任意の手段、特に液体形態の製品、特に液体形態のジアンヒドロヘキシトールの組成物の取扱い、移送に適した手段によって実施される。これらの手段は、たとえば、そのパッケージング材より上に位置する貯蔵タンクから充填オリフィスを介しての重力充填、またはジアンヒドロヘキシトールの水溶液をタンクからパッケージング材へと移送させるためのポンプ装置の手段である。
【００３６】
次にその容器を閉じる。この閉鎖は、当業者に公知であり、対象の材料の形状に適合した装置を用いて実施される。それらの装置としては、たとえば、ねじ込み式のキャップを用いた、又はクリンパーによる圧着を用いた、充填オリフィスの閉鎖である。
【００３７】
本発明の第２の主題は、容器でコンディショニングされたジアンヒドロヘキシトールの水溶液に関し、ジアンヒドロヘキシトールの水溶液と接触する容器の表面は、任意にポリエステル樹脂またはエポキシ樹脂を主成分とするワニスを用いて被覆された金属を主成分とする層からなる。
【００３８】
換言すれば、本発明は、ジアンヒドロヘキシトールの水溶液を含む容器に関し、その容器のジアンヒドロヘキシトールの水溶液と接触する表面が、任意にポリエステル樹脂またはエポキシ樹脂を主成分とするワニスを用いて被覆された、金属を主成分とする層からなる。より具体的には、その容器のジアンヒドロヘキシトールの水溶液と接触する表面が、ポリエステル樹脂またはエポキシ樹脂を主成分とするワニスの層を用いて被覆された、金属を主成分とする層からなり、前記エポキシワニスは、好ましくはエポキシ−フェノール型である。
【００３９】
これに関連して、一方ではジアンヒドロヘキシトールの水溶液、他方では金属を主成分とする層が、先に、本出願の第１の主題を構成する方法に関して列記された特徴を全て備
えている。
【００４０】
本発明によって、ジアンヒドロヘキシトールの水溶液の保存安定性を改良し、特には５０℃で２ヶ月後、好ましくは３ヶ月後にｐＨの変動が１０％未満であるようにすることが可能となる。その結果、抗酸化剤および安定剤の量を減らすことが可能である。
【００４１】
したがって、本発明におけるこの第２の主題は、さらに、そのジアンヒドロヘキシトールが、イソソルビド、イソマンニド、イソイジド、またはそれらの製品の少なくとも２種の混合物から選択され、好ましくはイソソルビドであることを特徴とする。
【００４２】
この同一の主題において、ジアンヒドロヘキシトールの水溶液は、さらに、全重量に対して乾燥物質含量が４０％〜９５％、好ましくは５０％〜９０％、極めて好ましくは６０％〜８５％であることを特徴とする。
【００４３】
次に、ジアンヒドロヘキシトールの水溶液を含む容器は、プラスチック用途における合成中間体として、または食品および医薬品部門において使用することができる。これは、前記水溶液を含む前記容器が、それを含有するジアンヒドロヘキシトールの水溶液の全部もしくは一部を回収するために、完全にもしくは部分的に空にすることができることを意味している。前記溶液は、次に、特にプラスチック部門において、または化学合成のための中間体の製造のためだけでなく、食品および医薬品分野において、材料の調製に役立つ。
【００４４】
本発明は、決して限定するものではない以下の実施例を参照することによりいっそう理解されるであろう。
【実施例】
【００４５】
以下の実施例において、本発明によるジアンヒドロヘキシトールの組成物（適例はイソソルビド）をパッケージングすると、そのｐＨの変化から明らかなように、長期間にわたって極めて安定に維持することができることを示すことによって、本発明によるパッケージング方法の利点を説明する。
【００４６】
イソソルビドの液体組成物のｐＨは、貯蔵条件と関係なく、数ヶ月にわたって安定しているだけでなく、固体形態のイソソルビドの同一の組成物のｐＨよりもさらに安定している。
【００４７】
実施例１
この実施例は、固体形態もしくは液体形態のイソソルビドのパッケージングおよび貯蔵に関し、前記イソソルビドは、リン酸二ナトリウムで予め安定化されている。
【００４８】
その手順は、まず、固体イソソルビド組成物および液体イソソルビド組成物を以下のようにして製造することにより開始される。
【００４９】
Ｎｅｏｓｏｒｂ  ７０／０２の名称で本出願会社により販売されている乾燥物質７０％のソルビトール溶液１ｋｇと濃硫酸７ｇを、ジャケット付きの撹拌反応器に導入する。得られた混合物を、真空下（圧力約１００ｍｂａｒ）で５時間かけて加熱して、初期の反応媒体に含まれている水、およびソルビトールの脱水反応由来の水を除去する。
【００５０】
その後、その粗反応生成物を１００℃まで冷却し、５０重量％の水酸化ナトリウム溶液１１．４ｇで中和する。この方法で中和したイソソルビド組成物を、真空下（圧力５０ｍｂａｒ未満）で蒸留する。
【００５１】
次に、わずかに着色した（淡黄色の）の未精製のイソソルビド蒸留物を、温度６０℃で２−プロパノールに溶解し、７５％ＤＭを有する溶液を得る。この溶液を、５時間かけてゆっくりと温度１０℃まで冷却する。再結晶化イソソルビド用プライマーを４０℃で添加する。
【００５２】
次に、結晶を遠心器で液体から分離し、２−プロパノールで洗浄する。真空乾燥後、結晶を水に再溶解させて、ＤＭ４０％とする。
【００５３】
次にこの溶液を、粒状活性炭のＣＰＧ  １２−４０のカラムに、０．５ＢＶ／ｈ（ベッドボリューム／時間）の速度で通す。このようにして、得られた脱色されたイソソルビド組成物を、その後、２ＢＶ／ｈの速度で、強カチオン性の樹脂であるＰｕｒｏｌｉｔｅ  Ｃ  １５０Ｓカラム、次に強アニオン性の樹脂であるＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ  ９１０に連続して通す。次にこの溶液を、Ｎｏｒｉｔ  ＳＸ＋タイプの粉状活性炭を用いて、２０℃で１時間かけて処理する。活性炭は、乾燥重量／（溶液の乾燥重量）で表される０．５％の割合で使用される。
【００５４】
次に、０．００５％のリン酸二ナトリウム（安定剤）（乾燥重量／（組成物に含まれるイソソルビドの乾燥重量））を前記組成物に導入する。
【００５５】
濾過後、イソソルビド溶液を真空下で濃縮する。乾燥物質８０％の溶液が得られるまで、溶液を濃縮する。試験４、５、および６を実施するために、溶液の一部を回収する。次に、溶液の残りに対して真空下での濃縮を実施し、残留水を除去する。得られた溶融塊を冷却し、大きな結晶の凝集生成物の形態で結晶化し、これを粉砕し、含水量０．２％の白色粉末を得る。この粉末は、試験１、２、および３のために回収される。
【００５６】
次に、これら各種の組成物を用いて、本発明のパッケージング方法または従来技術によるパッケージング方法を説明する。
【００５７】
試験番号１
この試験は従来技術に関するものであり、「ＰＥ＋Ａｌｕ」コンディショニングにおける固体イソソルビド組成物のパッケージングについて説明する。より詳しくは、このコンディショニングは、厚さ１００μｍのポリエチレン（ＰＥ）製の第１の内袋（２０ｃｍ×２０ｃｍ）と、厚さ８．５μｍのアルミニウムで被覆された厚さ８０μｍのポリエチレンを含むアルミニウム複合材（Ａｌｕ）からなる第２の外袋（２５ｃｍ×２５ｃｍ）との組合せからなる。
【００５８】
イソソルビド組成物は以下の方法でパッケージングされる：上記のようにして得られた固体イソソルビド組成物１００ｇを、内側のＰＥ袋に入れ、それを、インパルスヒートシーラー（ＳＺ３８０モデル、Ｊｏｉｓｔｅｎ＆Ｋｅｔｔｅｎｂａｕｍ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ（Ｂｅｒｇｉｓｃｈ  Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により販売）を用いて、封止して閉じる。この袋をそのまま外袋Ａｌｕに入れ、次に同じヒートシーラーを用いて封止して閉じ、外側雰囲気に対して気密性を確保する。
【００５９】
試験番号２
この試験は従来技術に関するものであり、「白色ＰＥＢｉｇＢａｇライナー／ａｌｕ／ＰＥＴ」からなるコンディショニングにおける固体イソソルビド組成物のパッケージングについて説明する。より詳しくは、このコンディショニングは、厚さ８０μｍのポリエチレン（ＰＥ）からなる内層、厚さ９μｍのアルミニウムからなる中間層、および厚さ１２μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）からなる外層からなる、全厚さ約１００μ
ｍの複合材からなる袋（２５ｃｍ×２５ｃｍ）からなる。
【００６０】
イソソルビド組成物は以下の方法でパッケージングされる：上記のようにして得られた１００ｇの固体イソソルビド組成物を、「白色ＰＥＢｉｇＢａｇライナー／ａｌｕ／ＰＥＴ」袋の中に入れ、それを、インパルスヒートシーラー（ＳＺ３８０モデル、Ｊｏｉｓｔｅｎ＆Ｋｅｔｔｅｎｂａｕｍ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ（Ｂｅｒｇｉｓｃｈ  Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により販売）を用いて封止して閉じ、外側雰囲気に対して気密性を確保する。
【００６１】
試験番号３
この試験は従来技術に関するものであり、「炭素ＰＥ＋Ａｌｕ」からなるコンディショニングにおける固体イソソルビド組成物のパッケージングについて説明する。より詳しくは、このコンディショニングは、厚さ１５０μｍの炭素添加されたポリエチレン（炭素ＰＥ）からなる第１の内袋（２０ｃｍ×２０ｃｍ）と、厚さ８．５μｍのアルミニウムで被覆された厚さ８０μｍのポリエチレンを含むアルミニウム複合材（Ａｌｕ）からなる第２の外袋（２５ｃｍ×２５ｃｍ）との組合せからなる。
【００６２】
イソソルビド組成物は以下の方法でパッケージングされる：上記のようにして得られた１００ｇの固体イソソルビド組成物を内側の炭素ＰＥ袋に入れ、それを、インパルスヒートシーラー（ＳＺ３８０モデル、Ｊｏｉｓｔｅｎ＆Ｋｅｔｔｅｎｂａｕｍ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ（Ｂｅｒｇｉｓｃｈ  Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により販売）を用いて封止して閉じる。この袋をそのまま外袋Ａｌｕに入れ、次に同じヒートシーラーを用いて封止して閉じ、外側雰囲気に対して気密性を確保する。
【００６３】
試験番号４
この試験は本発明に関するものであり、「Ａｌｕ」と呼ばれるアルミニウムコンディショニングにおける、液体イソソルビド組成物のパッケージングについて説明する。より詳しくは、このコンディショニングは、３００ｍｌの純アルミニウム製フラスコ（アルミニウム＞９９．５％）である。このタイプのフラスコは、特に、ＶＷＲから参照番号２１５−０２６１で、またはＢｕｒｋｌｅから参照番号０３２７−０３００で販売されている。
【００６４】
イソソルビド組成物は以下の方法でパッケージングされる：上記のようにして得られた１００ｇの液体イソソルビド組成物を、アルミニウム製フラスコに注入する。これはアルミニウム製の内部シールを備えたプラスチックキャップをねじ止めすることにより閉止され、外側雰囲気に対して気密性が確保されている。
【００６５】
試験番号５
この試験は本発明に関するものであり、「Ｉｎｏｘ」と呼ばれるステンレス鋼製コンディショニングにおける、液体イソソルビド組成物のパッケージングについて説明する。
【００６６】
より詳しくは、このコンディショニングは、３５５ｍｌの１８／８（１８％クロム−８％ニッケル）ステンレス鋼製フラスコである。そのようなフラスコは、特に、Ｌｏｏｐ  Ｉｎｏｘ  ＰＰ５キャップ付きで、ｓａｎｓ−ＢＰＡ．ｃｏｍから、参照番号０９．０１．１０．０１で販売されている。
【００６７】
イソソルビド組成物は以下の方法によりパッケージングされる：上記のようにして得られた１００ｇの液体イソソルビド組成物を、ステンレス鋼製フラスコの中に注入する。このフラスコは、やはりステンレス鋼製のキャップをねじ止めすることにより閉止され、外側雰囲気に対して気密性が確保されている。
【００６８】
試験番号６
この試験は本発明に関するものであり、「メタルエポキシ」と呼ばれるエポキシ層で被覆された金属製のコンディショニングにおける液体イソソルビド組成物のパッケージングについて説明する。より詳しくは、このコンディショニングは、エポキシ−フェノール樹脂で被覆した１５０ｍｌの鋼製フラスコからなる。
【００６９】
イソソルビド組成物は以下の方法でパッケージングされる：上記のようにして得られた１００ｇの液体イソソルビド組成物を、メタルエポキシ製のフラスコの中に注入する。このフラスコは、やはりエポキシ−フェノール樹脂を用いて被覆された鋼からなるカバーを、クリンパー（Ｓｅｒｔｉｂａｓｉｃ  １３２モデル、ＳＣＩＭ（Ｃａｓｔｅｌｊａｌｏｕｘ，Ｆｒａｎｃｅ）により販売）を用いてクリンピングによって閉止される。このようなフラスコは、特に、Ｔｅｍａｃｏから参照番号１２０６１９で販売されている。
【００７０】
試験１〜６に従ってパッケージングされた固体状および液体状のイソソルビド組成物を、温度５０℃に調節された通風オーブンに入れる。各組成物の経時的なｐＨの変化をモニターするために、オーブンには、各試験あたり複数のコンディショニングを入れる。
【００７１】
各組成物の経時的なｐＨの変化は、以下の方法でモニターする：最初に、各固体状もしくは液体状のイソソルビド組成物について、全ての試料をコンディショニング材から抜き出し、浸透圧調節をした水に４０％の乾燥物質を含むイソソルビドの溶液を得るために添加し、この溶液の初期のｐＨを測定する。ｐＨの測定は、事前にｐＨ４および７の緩衝溶液を用いて較正したＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏブランドの複合Ａｇ／ＡｇＣｌワイヤー電極を備えたＲａｄｉｏｍｅｔｅｒ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＰＨＭ  ２２０ブランドのｐＨメーターで実施する。５０℃で一定の期間貯蔵した後に、各固体状もしくは液体状のイソソルビド組成物について、浸透圧調節をした水中に４０％の乾燥物質を含むイソソルビドの溶液を同様の方法で調製し、次に同じｐＨメーターを用いてｐＨを測定する。結果を表１に示す。
【００７２】
【表１】
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【００７３】
これらの結果は、本発明に従い、「Ｉｎｏｘ」、「Ａｌｕ」、および「メタルエポキシ」パッケージングでコンディショニングしたイソソルビド水溶液は、「ＰＥ＋Ａｌｕ」、「白色ＰＥ  ＢｉｇＢａｇライナー／ａｌｕ／ＰＥＴ」、および「炭素ＰＥ＋Ａｌｕ」パッケージングでコンディショニングした固体イソソルビドよりも、はるかに安定しているということを明らかに示している。
【００７４】
実施例２
この実施例は、固体形態もしくは液体形態のイソソルビドのパッケージングおよび貯蔵に関するものであり、前記イソソルビドは、ジエタノールアミンで予め安定化されたものである。
【００７５】
その手順は、最初にリン酸二ナトリウムをイソソルビドの乾燥重量に対する乾燥重量で０．００２５％のジエタノールアミンに置き換えることを除いては実施例１と同様に、液体イソソルビド組成物と固体イソソルビド組成物を製造することにより開始され。
【００７６】
次に、上記のようにして得られた液体および固体組成物を用いて、本発明によるパッケージング方法または従来技術によるパッケージング方法を説明する。
【００７７】
この実施例において、本発明におけるフラスコは、先の実施例に記載したフラスコと同じである。
【００７８】
試験番号７
この試験は従来技術に関するものであり、「ＰＥ＋Ａｌｕ」コンディショニングにおける固体イソソルビド組成物のパッケージングについて説明する。より詳しくは、このコンディショニングは、厚さ１００μｍのポリエチレン（ＰＥ）からなる第１の内袋（２０ｃｍ×２０ｃｍ）と、厚さ８．５μｍのアルミニウムで被覆された厚さ８０μｍのポリエチレンを含むアルミニウム複合材（Ａｌｕ）からなる第２の外袋（２５ｃｍ×２５ｃｍ）との組合せからなる。
【００７９】
イソソルビド組成物は以下の方法でパッケージングされる：上記のようにして得られた１００ｇの固体イソソルビド組成物を、内側のＰＥ袋の中に入れ、それを、インパルスヒートシーラー（ＳＺ３８０モデル、Ｊｏｉｓｔｅｎ＆Ｋｅｔｔｅｎｂａｕｍ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ（Ｂｅｒｇｉｓｃｈ  Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により販売）を用いて、封止して閉じる。この袋をそのまま外袋Ａｌｕに入れ、次にそれを同じヒートシーラーを用いて封止して閉じ、外側雰囲気に対して気密性を確保する。
【００８０】
試験番号８
この試験は従来技術に関するものであり、「白色ＰＥ  ＢｉｇＢａｇライナー／ａｌｕ／ＰＥＴ」からなるコンディショニングにおける、固体イソソルビド組成物のパッケージングについて説明する。より詳しくは、このコンディショニングは、厚さ８０μｍのポリエチレン（ＰＥ）からなる内層、厚さ９μｍのアルミニウムからなる中間層、および厚さ１２μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）からなる外層からなる、全厚さが約１００μｍの複合材からなる袋（２５ｃｍ×２５ｃｍ）からなる。
【００８１】
イソソルビド組成物は以下の方法でパッケージングされる：上記のようにして得られた１００ｇの固体イソソルビド組成物を、「白色ＰＥ  ＢｉｇＢａｇライナー／ａｌｕ／ＰＥＴ」袋に入れ、それを、インパルスヒートシーラー（ＳＺ３８０モデル、Ｊｏｉｓｔｅｎ＆Ｋｅｔｔｅｎｂａｕｍ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ（Ｂｅｒｇｉｓｃｈ  Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により販売）を用いて封止して閉じ、外側雰囲気に対して気密性を確保する。
【００８２】
試験番号９
この試験は本発明に関するものであり、「Ａｌｕ」と呼ばれるアルミニウムコンディショニングにおける、液体イソソルビド組成物のパッケージングについて説明する。より詳しくは、このコンディショニングは、３００ｍｌの純アルミニウム製フラスコ（アルミニウム＞９９．５％）である。
【００８３】
イソソルビド組成物は以下の方法でパッケージングされる：上記のようにして得られた１００ｇの液体イソソルビド組成物を、アルミニウム製フラスコに注入する。そのフラスコは、アルミニウム製の内部シールを備えたプラスチックキャップをねじ止めすることにより閉止され、外側雰囲気に対して気密性が確保されている。
【００８４】
試験番号１０
この試験は本発明に関するものであり、「Ｉｎｏｘ」と呼ばれるステンレス鋼製コンディショニングにおける、液体イソソルビド組成物のパッケージングについて説明する。より詳しくは、このコンディショニングは、３５５ｍｌの１８／８（１８％クロム−８％ニッケル）ステンレス鋼製のフラスコである。
【００８５】
イソソルビド組成物は以下の方法でパッケージングされる：上記のようにして得られた１００ｇの液体イソソルビド組成物を、ステンレス鋼製フラスコの中に注入する。このフラスコは、やはりステンレス鋼製キャップをねじ止めすることにより閉止され、外側雰囲気に対して気密性が確保されている。
【００８６】
試験番号１１
この試験は本発明に関するものであり、「メタルエポキシ」と呼ばれるエポキシ層で被覆された金属製のコンディショニングにおける、液体イソソルビド組成物のパッケージングについて説明する。より詳しくは、このコンディショニングはエポキシ−フェノール樹脂で被覆した１５０ｍｌの鋼製フラスコからなる。
【００８７】
イソソルビド組成物は以下の方法でパッケージングされる：上記のようにして得られた１００ｇの液体イソソルビド組成物を、メタルエポキシ製フラスコに注入する。そのフラスコは、やはりエポキシ−フェノール樹脂を用いて被覆された鋼なるカバーを、クリンパー（Ｓｅｒｔｉｂａｓｉｃ  １３２モデル、ＳＣＩＭ（Ｃａｓｔｅｌｊａｌｏｕｘ，Ｆｒａｎｃｅ）により販売）を用いて、クリンピングによって閉止される。
【００８８】
試験７〜１１に従ってパッケージングされた固体および液体イソソルビド組成物を、温度５０℃に温度調節された通風オーブンに入れる。各組成物の経時的なｐＨの変化をモニターするために、オーブンには、各試験あたり複数のコンディショニングを入れる。
【００８９】
実施例１と同じプロトコールに従って、各組成物の経時的なｐＨの変化をモニターする。
【００９０】
それらの結果を表２に示す。実施例１については、本発明に従ってパッケージングされたイソソルビドの水溶液は、従来技術のパッケージングされたイソソルビドの固体組成物より、はるかに安定であるということが観察される。
【００９１】
【表２】
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【国際調査報告】
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