(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物2018516932.tif 000176（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書において定義されている通りである。）を開示する。本発明は、嚢胞性線維症の処置における化合物およびこの使用、この生成方法、これを含む医薬組成物、および本発明の化合物を投与することによる嚢胞性線維症を処置する方法に関する。
2018516932.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩
【化１】
2018516932.tif 000173
（式中、
Ｘは、
Ｈ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
Ｃ１−４アルコキシ、もしくは
−ＮＲ１１ＡＲ１１Ｂ
により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ、
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいシクロプロピル、
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいフェノキシ、または
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいフェニル
であり、
Ｒ１は、
１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
Ｃ１−４アルコキシ、もしくは
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環
により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１つ以上の独立して選択されるＲ４基により置換されていてもよいフェニル、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む、Ｎに連結している４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環、
フェニルに縮合した、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含むＮに連結している４−６員の単環式複素環であって、単環式複素環およびフェニルが、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環、
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、または
−ＮＲ６Ｒ７
であり、
Ｒ２は、
Ｈ、
１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択される
ハロ、
Ｃ１−４アルコキシ、
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、もしくは
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環
により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ以上の独立して選択される−ＯＨ、ハロもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル
により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル
により置換されていてもよい単環式複素環、
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５−６員の単環式ヘテロアリールであって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、もしくは
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいフェニル
により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
１つ以上の
−ＯＨ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロもしくは−ＯＨにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、もしくは
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ
により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の
−ＯＨ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、もしくは
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ
により置換されていてもよい単環式複素環、
フェニル環に縮合した、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、単環式複素環およびフェニルが、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５ー１１員のスピロ環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいスピロ環式複素環、
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５−６員の単環式ヘテロアリールであって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、または、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３
であり、
Ｒ３はＨである、または
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
１つ以上の独立して選択されるＲ９基により置換されていてもよいアゼチジン環もしくはピロリジン環、もしくは
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む７ー１１員のスピロ環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいスピロ環式複素環
を形成し、
Ｒ４はそれぞれ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ
からなる群から独立して選択され、
Ｒ５はそれぞれ、
−ＯＨ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択される
Ｃ１−４アルコキシ、
ハロ、または
−ＯＨ
により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ
からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり、Ｃ３−７シクロアルキルは、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよく、
Ｒ７は、
１つ以上の独立して選択される
ハロ、
１つ以上の独立して選択される
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、もしくは
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ
により置換されていてもよいフェニル
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、または
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環
により置換されていてもよいＣ１−４アルキル
であり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂはそれぞれ、
Ｈ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
Ｒ９はそれぞれ、
−ＯＨ、
ハロ、
−ＣＮ、
１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
ハロ、または
Ｃ１−４アルコキシ
により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂはそれぞれ、
Ｈ、および
Ｃ１−４アルキル
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、および
Ｃ３−７シクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１３は、独立して、１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
ハロ、または
Ｃ１−４アルコキシ
により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。）。
【請求項２】
Ｒ１が、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ４基により置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、Ｎに連結している４−６員の単環式複素環であって、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環である、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が−ＮＲ６Ｒ７である、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項５】
Ｘが、Ｈ、ハロまたは無置換シクロプロピルである、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ２が、１つ、２つまたは３つの独立して選択される
−ＯＨ、
フルオロ、
１つ、２つもしくは３つの独立して選択される、
フルオロ、
Ｃ１−４アルコキシ、
１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、もしくは
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環
により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ、２つもしくは３つの独立して選択される
−ＯＨ、
フルオロ、
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル
により置換されていてもよい単環式複素環、
または
１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいフェニル
により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ２が、１つまたは２つの−ＯＨにより置換されているＣ３−６アルキルであって、１つ、２つもしくは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよい、または
１つ、２つもしくは３つのフルオロ、
１つのＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい１つのＣ３−７シクロアルキル
により置換されていてもよい１つのＣ１−４アルコキシによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ２が、１つの置換基により置換されているＣ１−６アルキルであり、置換基が、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
１つ、２つまたは３つの独立して選択される、
−ＯＨ、
フルオロ、
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ、２つもしくは３つの独立して選択される−ＯＨ、フルオロもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル
により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ、２つもしくは３つの独立して選択される
−ＯＨ、
フルオロ、
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル
により置換されていてもよい単環式複素環、
または
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５−６員の単環式ヘテロアリールであって、１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール
である、
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ２が、１つ、２つもしくは３つの独立して選択される−ＯＨ、フルオロ、１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、または１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである、
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ、２つもしくは３つの独立して選択される−ＯＨ、フルオロ、１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、または１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい単環式複素環である、
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環またはピロリジン環を形成し、アゼチジンおよびピロリジンが、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ９基により置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環を形成し、アゼチジン環が、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ９基により置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ４基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２が、１つ、２つまたは３つの独立して選択される
−ＯＨ、
フルオロ、
１つ、２つもしくは３つの独立して選択される、
フルオロ、
Ｃ１−４アルコキシ、
１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、もしくは
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環
により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ、２つもしくは３つの独立して選択される
−ＯＨ、
フルオロ、
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル
により置換されていてもよい単環式複素環、
または
１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいフェニル
により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ４基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２が、１つまたは２つの−ＯＨにより置換されているＣ３−６アルキルであって、１つ、２つもしくは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよい、または
１つ、２つもしくは３つのフルオロ、
１つのＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい１つのＣ３−７シクロアルキル
により置換されていてもよい１つのＣ１−４アルコキシによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ４基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２が、１つの置換基により置換されているＣ１−６アルキルであり、置換基が、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
１つ、２つもしくは３つの独立して選択される、
−ＯＨ、
フルオロ、
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ、２つもしくは３つの独立して選択される−ＯＨ、フルオロもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル
により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む、４−６員の単環式複素環であって、１つ、２つもしくは３つの独立して選択される
−ＯＨ、
フルオロ、
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル
により置換されていてもよい単環式複素環、
または
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５−６員の単環式ヘテロアリールであって、１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール
である、
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ４基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２が、１つ、２つもしくは３つの独立して選択される−ＯＨ、フルオロ、１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、または１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである、
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ４基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ、２つもしくは３つの独立して選択される−ＯＨ、フルオロ、１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、または１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい単環式複素環である、
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ４基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環またはピロリジン環を形成し、アゼチジンおよびピロリジンが、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ９基により置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、Ｎに連結している４−６員の単環式複素環であって、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環であり、
Ｒ２が、１つの−ＯＨにより置換されているＣ３−６アルキルであって、１つ、２つもしくは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよい、または１つのＣ１−４アルコキシによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルであり、Ｃ１−４アルコキシは、１つ、２つまたは３つのフルオロにより置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２０】
Ｒ１が、−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ２が、１つの−ＯＨにより置換されているＣ３−６アルキルであって、１つ、２つもしくは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよい、または１つのＣ１−４アルコキシによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルであり、Ｃ１−４アルコキシは、１つ、２つまたは３つのフルオロにより置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２１】
Ｒ２およびＲ３が、水素である、
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２２】
式Ｉ−ａである請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩
【化２】
2018516932.tif 000174
（式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂはそれぞれ、独立して、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１において説明されている通りである。）。
【請求項２３】
ＸがＨである、請求項２２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２４】
ｎが、０または１であり、
Ｒ４Ａが、Ｆ、ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４ＢがＦである、
請求項２２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２５】
Ｒ２が、１つまたは２つの−ＯＨにより置換されているＣ３−６アルキルであって、１つ、２つもしくは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよい、または
１つ、２つもしくは３つのフルオロ、
１つのＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい１つのＣ３−７シクロアルキルにより置換されていてもよい１つのＣ１−４アルコキシによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルである、
請求項２２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２６】
Ｒ２が、１つの−ＯＨにより置換されているＣ３−６アルキルであって、１つ、２つまたは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよい、または１つのＣ１−４アルコキシによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルであり、Ｃ１−４アルコキシは、１つのシクロプロピル、または１つ、２つもしくは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよい、
請求項２２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２７】
Ｒ２が、１つの−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂにより置換されているＣ１−６アルキルであり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、Ｈ、１つ、２つまたは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいシクロプロピルからなる群から独立して選択される、
請求項２２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２８】
Ｒ２が、１つまたは２つの独立して選択されるフルオロ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである、
請求項２２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２９】
Ｒ２が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、これらはそれぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるフルオロ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３により置換されていてもよい、
請求項２２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項３０】
Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環を形成し、アゼチジン環が、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ９基により置換されていてもよい、
請求項２２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項３１】
Ｒ２が、
【化３】
2018516932.tif 000175
であり、
式中、
ＲＡが、ＨまたはＣＨ３であり、
ＲＢ、ＲＣおよびＲＤがＨである、または
ＲＢ、ＲＣおよびＲＤがフルオロである、または
ＲＢおよびＲＣがＨであり、ＲＤが、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＯＣＨ２ＣＦ３である、
請求項２２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項３２】
ｎが、０または１であり、
Ｒ４Ａが、Ｆ、ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、
ＲＡが、Ｈであり、
ＲＢ、ＲＣおよびＲＤがフルオロである、または
ＲＢおよびＲｃがＨであり、ＲＤが、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＯＣＨ２ＣＦ３である、
請求項３１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項３３】
Ｘが、Ｈであり、
ｎが、０であり、
Ｒ４ＡがＦである、
請求項３１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項３４】
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル｝−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［３−（シクロプロピルメトキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［３−（２−エトキシエトキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［１−（エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−４−オキソブタン−２−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ２−［（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）カルボニル］−Ｌ−ロイシンアミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（モルホリン−４−イル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１−［（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボニトリル；
１−［（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［シクロプロピル（２−メトキシエチル）スルファモイル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［２−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［１−（エトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシシクロブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（１−メチルシクロプロピル）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−エチル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［３−（シクロプロピルメトキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［３−（シクロプロピルメトキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［２−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３，４−ジフルオロベンジル）（メチル）スルファモイル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）（メチル）スルファモイル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−メトキシベンジル）（メチル）スルファモイル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−（モルホリン−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（フラン−２−イル）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１−オキサスピロ［４．５］デカ−３−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１−オキサスピロ［４．４］ノナ−３−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（メトキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−メチルブチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロポキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−メチルブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［３−（シクロプロピルメトキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロポキシ）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロポキシ）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
｛３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−５−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロベンジル）（メチル）スルファモイル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（プロパン−２−イルオキシ）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］スルファモイル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファモイル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［メチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルファモイル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（メトキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−（フェニルスルホニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
［３−アミノ−５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル］［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
｛３−アミノ−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−（シクロペンチルスルホニル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−（エチルスルホニル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（プロパン−２−イルスルホニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロベンジル）スルファモイル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロベンジル）（メチル）スルファモイル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−［２−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
１−［（３−アミノ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−シクロプロピル−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−シクロプロピル−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−［（２−メトキシエチル）（メチル）スルファモイル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［シクロブチル（メチル）スルファモイル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メトキシ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）メチル］−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ’−（メトキシアセチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボヒドラジド；
３−アミノ−Ｎ’−（ヒドロキシアセチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボヒドラジド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−６−（２−メトキシエトキシ）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロペンチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］−５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；および
３−アミノ−６−ブロモ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項３５】
治療有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項３６】
医薬において使用するための、請求項１に記載の化合物もしくは医薬として許容されるその塩、または請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
嚢胞性線維症の処置において使用するための、請求項１に記載の化合物もしくは医薬として許容されるその塩、または請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
対象において、嚢胞性線維症を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物、または医薬として許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、および１種以上の中和剤を含む医薬組成物。
【請求項４０】
対象において、嚢胞性線維症を処置する方法であって、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩、および１種以上の中和を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【請求項４１】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩、および１種以上の追加の治療剤を含む医薬組成物。
【請求項４２】
追加の治療剤が、ＣＦＴＲモジュレーターおよびＣＦＴＲ増幅剤からなる群から選択される、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
追加の治療剤が、ＣＦＴＲモジュレーターである、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
対象において、嚢胞性線維症を処置する方法であって、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩、および１種以上の追加の治療剤を投与するステップを含む方法。
【請求項４５】
追加の治療剤が、ＣＦＴＲモジュレーターおよびＣＦＴＲ増幅剤からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
追加の治療剤がＣＦＴＲモジュレーターである、請求項４４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、すべての目的のために、この全体が参照により本明細書に組み込まれている、２０１５年６月２日出願の米国仮特許出願第６２／１６９，８８１号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）により媒介およびモジュレートされる疾患および状態を処置するのに有用な、ＣＦＴＲタンパク質のモジュレーターである置換ピリジン化合物に関する。本発明また、本発明の化合物を含有する組成物、これらの調製方法およびこれを使用する処置方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＡＢＣトランスポーターは、これらの特異的活性のために、細胞のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に結合して使用する、幅広い薬理学的作用剤（例えば薬物、外因性化学物質、陰イオンなど）の輸送を調節する相同性膜トランスポータータンパク質のファミリーである。これらのトランスポーターの一部は、化学治療剤から悪性がん細胞を防御して、多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１−Ｐグリコタンパク質、または多剤耐性タンパク質ＭＲＰ１のようなもの）として作用することが見いだされた。これまで、この配列同一性および機能に基づいて、７つのファミリーに分類される、４８個のＡＢＣトランスポーターが特定されている。
【０００４】
ＡＢＣトランスポーターは、身体内の様々な重要な生理学的役割を調節することにより、有害な環境化合物からの保護をもたらし、したがって、トランスポーターの欠損に関連する疾患、細胞外への薬物輸送、およびＡＢＣトランスポーター活性のモジュレートが有益となり得る他の疾患を処置するための重要な薬物標的となる可能性を示す。
【０００５】
ｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介性陰イオンチャネルであるＣＦＴＲは、疾患に一般に関連するＡＢＣトランスポーターファミリーのメンバーの１つであり、これは、陰イオン流出の膜通過、ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を調節する吸収および分泌上皮細胞を含めた、様々な細胞のタイプにおいて発現する。上皮細胞におけるＣＦＴＲの活性は、呼吸組織および消化組織を含めた、身体全体の電解質輸送の維持にとって必須である（Ｑｕｉｎｔｏｎ、Ｐ．Ｍ．、１９９０年．Ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ａ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ．ＦＡＳＥＢ  Ｊ．４巻、２７０９−２７１７頁）。
【０００６】
ＣＦＴＲをコードする遺伝子が特定されて、配列決定された（Ｋｅｒｅｍ，Ｂ．、Ｒｏｍｍｅｎｓ，Ｊ．Ｍ．、Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｊ．Ａ．、Ｍａｒｋｉｅｗｉｃｚ，Ｄ．、Ｃｏｘ，Ｔ．Ｋ．、Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ，Ａ．、Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｍ．、Ｔｓｕｉ，Ｌ．Ｃ．、１９８９年．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｇｅｎｅ：ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５巻、１０７３−１０８０頁）。ＣＦＴＲは、それぞれが、６つの膜貫通ヘリックスおよびヌクレオチド結合ドメインを含有する、膜貫通ドメインの縦列反復から構成されるタンパク質をコードする約１４８０個のアミノ酸を含む。一対の膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞輸送を調節する複数のリン酸化部位を有する、大きな、極性の調節（Ｒ）ドメインによって連結されている。
【０００７】
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、ＣＦＴＲにおいて変異を誘発するこうした遺伝子中の欠陥によって引き起こされる。嚢胞性線維症は、ヒトにおける最も一般的な致死性の遺伝性疾患であり、白人個体の約０．０４％が罹患しており（Ｂｏｂａｄｉｌｌａ，Ｊ．Ｌ．、Ｍａｃｅｋ，Ｍ．，Ｊｒ、Ｆｉｎｅ，Ｊ．Ｐ．、Ｆａｒｒｅｌｌ，Ｐ．Ｍ．、２００２年．Ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ａ  ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＣＦＴＲ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ−−ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｄａｔａ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．１９巻、５７５−６０６頁．ｄｏｉ：１０．１００２／ｈｕｍｕ．１００４１）、例えば、米国において、２，５００名の幼児あたり約１名が罹患しており、最大で１０００万人が、明白な疾病の影響なしに、遺伝子欠損の単一コピーを保持している。さらに、この遺伝子の単一のコピーを有する対象は、コレラ、および下痢に起因する脱水に対する耐性が高いことを示す。この作用は、集団内にＣＦ遺伝子の度数が比較的高いことの説明となる。
【０００８】
対照的に、ＣＦ関連遺伝子のコピーを２つ有する個体は、慢性肺感染を含めた、ＣＦの衰弱性影響および致死的影響を受ける。
【０００９】
嚢胞性線維症患者において、内因性呼吸上皮ＣＦＴＲにおける変異は、肺および他の組織内の上皮細胞に、塩化物イオンおよび炭酸水素イオンの透過をもたらすことができず、従って、頂端陰イオン分泌（ａｐｉｃａｌ  ａｎｉｏｎ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）の低下、ならびにイオンおよび流体輸送の撹乱をもたらす。陰イオン輸送のこうした低下は、ＣＦ患者において、肺における粘液および病原体の蓄積増加を引き起こし、これらは、最終的に死亡を引き起こす微生物感染を誘発する。
【００１０】
呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者はまた、処置されないで放置した場合、死亡に至る胃腸管の問題および膵機能不全も罹患する。さらに、嚢胞性線維症を有する女性対象は生殖能力が低下する一方、嚢胞性線維症を有する男性は不妊となる。
【００１１】
変異を引き起こす様々な疾患が、ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析により特定された（Ｋｅｒｅｍ，Ｂ．、Ｒｏｍｍｅｎｓ，Ｊ．Ｍ．、Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｊ．Ａ．、Ｍａｒｋｉｅｗｉｃｚ，Ｄ．、Ｃｏｘ，Ｔ．Ｋ．、Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ，Ａ．、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｍ．、Ｔｓｕｉ，Ｌ．Ｃ．、１９８９年．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｇｅｎｅ：ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５巻、１０７３−１０８０頁）。最も一般的なＣＦ変異（約９０％のＣＦ患者のうち、少なくとも１つのアレル中に存在する。）であり、嚢胞性線維症の症例の約７０％において発生する、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲは、フェニルアラニン５０８の単一アミノ酸の欠失を含んでいる。この欠失は、新生タンパク質が正しくフォールディングするのを妨害し、ひいては、このタンパク質は、小胞体（ＥＲ）から出て、形質膜に向かうことができず、次に、迅速に分解される。この結果、膜に存在するチャネル数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞における場合よりもはるかに少ない。損なわれた輸送に加えて、上記変異は、不完全なチャネルゲーティングを生じる。実際に、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲが、低温（２７℃）でのレスキューによって、ｃＡＭＰ活性化塩化物イオンチャネルとして機能することができる、細胞の形質膜に到達することが可能となる場合でさえも、この活性は、ＷＴ−ＣＦＴＲと比べて、かなり低下している（Ｐａｓｙｋ，Ｅ．Ａ．、Ｆｏｓｋｅｔｔ，Ｊ．Ｋ．、１９９５年．Ｍｕｔａｎｔ（δＦ５０８）Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｃｌ−  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｉｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｗｈｅｎ  Ｒｅｔａｉｎｅｄ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  Ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｏｆ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０巻、１２３４７−１２３５０頁）。
【００１２】
チャネル調節またはチャネルコンダクタンスを改変する、より低い出現率を有する他の変異も特定された。チャネル調節変異体の場合、変異タンパク質は、適切に輸送され、形質膜に局在するが、活性化もされ得ないし、塩化物イオンチャネルとして機能することができない（例えば、ヌクレオチド結合ドメイン内に位置するミスセンス変異）。これらの変異の例は、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１７８ＲおよびＧ１３４９Ｄである。塩化物イオンコンダクタンスに影響を及ぼす変異は、細胞膜に正しく輸送されるが、塩化物イオン流の低下を生じるＣＦＴＲタンパク質を有しており（例えば、膜貫通ドメイン内に位置するミスセンス変異）、これらの変異の例は、Ｒ１１７ＨおよびＲ３３４Ｗである。
【００１３】
嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ活性のモジュレートは、ＣＦＴＲにおける変異によって直接的に引き起こされない他の疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患およびシェーグレン症候群にとって有益となり得る。
【００１４】
ＣＯＰＤは、粘液分泌過多、細気管支炎および気腫による、進行性の非可逆的な空気流制限によって特徴づけられる。ＣＯＰＤに一般的な粘液分泌過多および粘膜繊毛クリアランスの障害の、可能性がある処置は、変異型または野生型ＣＦＴＲのアクチベーターを使用することにあり得る。特に、ＣＦＴＲを通過する陰イオン分泌の増加は、気道表面流体への流体輸送を容易にして粘液を湿らせ、繊毛周囲の流体粘度を最適化することができる。この結果生じた粘膜繊毛クリアランスの増強は、ＣＯＰＤに関連する症状の軽減の一助になると思われる。
【００１５】
ドライアイ疾患は、涙液生成の低下および異常な涙膜脂質、タンパク質およびムチンプロファイルによって特徴づけられる。多数の要因がドライアイ疾患を引き起こす恐れがあり、これらの要因の一部として、年齢、関節炎、眼のレーシック手術、化学的／熱的火傷、投薬、アレルギー、ならびに嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎｓ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）のような疾患が挙げられる。ＣＦＴＲによる陰イオン分泌の増加は、角膜内皮細胞および眼を取り囲む分泌腺からの流体輸送を高めて、角膜水和を最終的に改善し、こうして、ドライアイ疾患に関連する症状を緩和するのを助ける。シェーグレン症候群は、免疫系が、眼、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣および腸を含めた身体全体の水分生成腺を攻撃する自己免疫疾患である。結果として発生する症状としては、眼、口および膣の乾燥、ならびに肺疾患が挙げられる。シェーグレン症候群はまた、関節リウマチ、全身性ループス、全身性硬化症および多発性筋炎／皮膚筋炎にも関連している。この疾患の原因は、欠陥タンパク質の輸送にあると考えられており、この処置選択肢は限られている。結果として、ＣＦＴＲ活性のモジュレートが、様々な臓器の水和を助け、この関連症状を高める一助となり得る。
【００１６】
ＣＦに加えて、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにより誘発される欠陥タンパク質の輸送は、幅広い範囲の他の疾患、特に、小胞体（ＥＲ）の機能欠陥により、ＣＦＴＲタンパク質が細胞を出るのが阻止される、および／またはミスフォールデングされたタンパク質が分解されるかのどちらかとなり得る疾患の基礎となることが示された（Ｍｏｒｅｌｌｏ，Ｊ．−Ｐ．、Ｂｏｕｖｉｅｒ，Ｍ．、Ｐｅｔａｊａ−Ｒｅｐｏ，Ｕ．Ｅ．、Ｂｉｃｈｅｔ，Ｄ．Ｇ．、２０００年．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ：ａ  ｎｅｗ  ｔｗｉｓｔ  ｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｌｄｉｎｇ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２１巻、４６６−４６９頁．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１６５−６１４７（００）０１５７５−３；Ｓｈａｓｔｒｙ，Ｂ．Ｓ．、２００３年．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｉｎｔ．４３巻、１−７頁．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１９７−０１８６（０２）００１９６−１；Ｚｈａｎｇ，Ｗ．、Ｆｕｊｉｉ，Ｎ．、Ｎａｒｅｎ，Ａ．Ｐ．、２０１２年．Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｎｅｗ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＣＦＴＲ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｄｉａｒｒｈｅａｓ．Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４巻、３２９−３４５頁．ｄｏｉ：１０．４１５５／ｆｍｃ．１２．１）。
【００１７】
いくつかの遺伝的疾患は、グリカノシスＣＤＧタイプ１、遺伝性気腫（α−１−抗トリプシン（ＰｉＺ変異体））、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（タイプＩ、ＩＩまたはＩＶプロコラーゲン）、遺伝性低フィブリノーゲン血症（フィブリノーゲン）、ＡＣＴ欠損症（α−１−抗キモトリプシン）、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ（バソプレッシンホルモンＮ２−受容体）、腎性ＤＩ（アクアポリンＩＩ）、シャルコー−マリー−トゥース症候群（末梢ミエリンタンパク質２２）、ペリツェウス−メルツバッハー病のようなＣＦにおいてＣＦＴＲに観察される欠陥に相当するＥＲプロセシングの欠陥、アルツハイマー病（ＡＰＰおよびプレセニリン）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病のような神経変性疾患、ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂａｌ  ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ）および筋強直性ジストロフィーのようないくつかのポリグルタミン神経障害、ならびに遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥）、ファブリー病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡ）、ストロイスラー−シャインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患およびシェーグレン症候群のような海綿状脳症が関連している。
【００１８】
ＣＦＴＲの活性の上方調節に加えて、ＣＦＴＲモジュレーターによる陰イオン分泌の低下は、分泌性下痢の処置に有益となることがあり、この場合、上皮水分輸送は、分泌促進物質である活性化塩化物イオンの輸送の結果として、劇的に向上する。この機構には、ｃＡＭＰの増加およびＣＦＴＲの刺激が必要とされる。
【００１９】
この原因に関わらず、過剰の塩化物イオンの輸送がすべての下痢に観察され、脱水、アシド−シス、成長障害および死亡に至る。急性および慢性下痢は、依然として世界中の主要な医療的問題となり続けており、栄養失調の重要な要因であり、５歳未満の児童では死に至る（５，０００，０００名の死亡／年）。さらに、慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および／または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を有する患者において、下痢は危険な状態である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｑｕｉｎｔｏｎ、Ｐ．Ｍ．、１９９０年．Ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ａ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ．ＦＡＳＥＢ  Ｊ．４巻、２７０９−２７１７頁
【非特許文献２】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ．、Ｒｏｍｍｅｎｓ，Ｊ．Ｍ．、Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｊ．Ａ．、Ｍａｒｋｉｅｗｉｃｚ，Ｄ．、Ｃｏｘ，Ｔ．Ｋ．、Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ，Ａ．、Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｍ．、Ｔｓｕｉ，Ｌ．Ｃ．、１９８９年．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｇｅｎｅ：ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５巻、１０７３−１０８０頁
【非特許文献３】Ｂｏｂａｄｉｌｌａ，Ｊ．Ｌ．、Ｍａｃｅｋ，Ｍ．，Ｊｒ、Ｆｉｎｅ，Ｊ．Ｐ．、Ｆａｒｒｅｌｌ，Ｐ．Ｍ．、２００２年．Ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ａ  ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＣＦＴＲ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ−−ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｄａｔａ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．１９巻、５７５−６０６頁．ｄｏｉ：１０．１００２／ｈｕｍｕ．１００４１
【非特許文献４】Ｐａｓｙｋ，Ｅ．Ａ．、Ｆｏｓｋｅｔｔ，Ｊ．Ｋ．、１９９５年．Ｍｕｔａｎｔ（δＦ５０８）Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｃｌ−  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｉｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｗｈｅｎ  Ｒｅｔａｉｎｅｄ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  Ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｏｆ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０巻、１２３４７−１２３５０頁
【非特許文献５】Ｍｏｒｅｌｌｏ，Ｊ．−Ｐ．、Ｂｏｕｖｉｅｒ，Ｍ．、Ｐｅｔａｊａ−Ｒｅｐｏ，Ｕ．Ｅ．、Ｂｉｃｈｅｔ，Ｄ．Ｇ．、２０００年．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ：ａ  ｎｅｗ  ｔｗｉｓｔ  ｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｌｄｉｎｇ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２１巻、４６６−４６９頁．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１６５−６１４７（００）０１５７５−３
【非特許文献６】Ｓｈａｓｔｒｙ，Ｂ．Ｓ．、２００３年．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｉｎｔ．４３巻、１−７頁．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１９７−０１８６（０２）００１９６−１
【非特許文献７】Ｚｈａｎｇ，Ｗ．、Ｆｕｊｉｉ，Ｎ．、Ｎａｒｅｎ，Ａ．Ｐ．、２０１２年．Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｎｅｗ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＣＦＴＲ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｄｉａｒｒｈｅａｓ．Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４巻、３２９−３４５頁．ｄｏｉ：１０．４１５５／ｆｍｃ．１２．１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
したがって、ＣＦＴＲをモジュレートすることができる新規化合物が必要とされている。特に、本発明は、嚢胞性線維症を処置するためのＣＦＴＲモジュレーターとして作用することができる化合物を開示する。本発明はまた、これらの化合物の調製方法、これらの化合物を含む医薬組成物、および本発明の化合物を投与することによる嚢胞性線維症の処置方法も提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物
【００２３】
【化１】
2018516932.tif 000003
（式中、
Ｘは、
Ｈ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
Ｃ１−４アルコキシ、もしくは
−ＮＲ１１ＡＲ１１Ｂ
により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ、
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいシクロプロピル、
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいフェノキシ、または
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいフェニル
であり、
Ｒ１は、
１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
Ｃ１−４アルコキシ、もしくは
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環
により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１つ以上の独立して選択されるＲ４基により置換されていてもよいフェニル、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む、Ｎに連結している４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環、
フェニルに縮合した、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含むＮに連結している４−６員の単環式複素環であって、単環式複素環およびフェニルが、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環、
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、または
−ＮＲ６Ｒ７
であり、
Ｒ２は、
Ｈ、
１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択される
ハロ、
Ｃ１−４アルコキシ、
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、もしくは
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環
により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ以上の独立して選択される−ＯＨ、ハロもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル
により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル
により置換されていてもよい単環式複素環、
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５−６員の単環式ヘテロアリールであって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、もしくは
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいフェニル
により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
１つ以上の
−ＯＨ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロもしくは−ＯＨにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、もしくは
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ
により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の
−ＯＨ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、もしくは
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ
により置換されていてもよい単環式複素環、
フェニル環に縮合した、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、単環式複素環およびフェニルが、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５ー１１員のスピロ環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいスピロ環式複素環、
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５−６員の単環式ヘテロアリールであって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、または、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３
であり、
Ｒ３はＨである、または
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
１つ以上の独立して選択されるＲ９基により置換されていてもよいアゼチジン環もしくはピロリジン環、もしくは
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む７ー１１員のスピロ環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいスピロ環式複素環
を形成し、
Ｒ４はそれぞれ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ
からなる群から独立して選択され、
Ｒ５はそれぞれ、
−ＯＨ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択される
Ｃ１−４アルコキシ、
ハロ、または
−ＯＨ
により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ
からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり、Ｃ３−７シクロアルキルは、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよく、
Ｒ７は、
１つ以上の独立して選択される
ハロ、
１つ以上の独立して選択される
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、もしくは
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ
により置換されていてもよいフェニル、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、または
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環
により置換されていてもよいＣ１−４アルキル
であり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂはそれぞれ、
Ｈ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
Ｒ９はそれぞれ、
−ＯＨ、
ハロ、
−ＣＮ、
１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
ハロ、または
Ｃ１−４アルコキシ
により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂはそれぞれ、
Ｈ、および
Ｃ１−４アルキル
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、および
Ｃ３−７シクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１３は、独立して、１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
ハロ、または
Ｃ１−４アルコキシ
により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。）
を提供する。
【００２４】
本発明の別の態様は、本発明の化合物および医薬用担体を含む医薬組成物に関する。このような組成物は、通常、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子の活性に関連する状態および障害を処置または予防するための治療レジメンの一部として、本発明の方法に従って投与され得る。特定の態様において、本医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適な、さらなる治療活性成分をさらに含むことができる。さらに特定の態様において、さらなる治療活性成分は、嚢胞性線維症を処置するための薬剤である。
【００２５】
さらに、本明細書において開示されている医薬組成物および処置方法に有用な本発明の化合物は、調製されたままの状態として医薬として許容されて、使用される。
【００２６】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物における、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子の活性に関連する状態および障害を処置または予防するための方法に関する。より詳細には、本方法は、嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵機能不全、慢性閉塞性肺疾患または慢性閉塞性気道疾患に関連する状態および障害を処置または予防するのに有用である。したがって、本発明の化合物および組成物は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子によりモジュレートされた疾患を処置または予防するための医薬として有用である。
【００２７】
本化合物、本化合物を含む組成物、本化合物を作製する方法、ならびに本化合物を投与することにより状態および障害を処置または予防する方法が、本明細書にさらに記載されている。
【００２８】
特定の態様において、本発明の化合物は、嚢胞性線維症の処置に使用のために提供される。特定の態様において、本発明の化合物は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる嚢胞性線維症の処置に使用するために提供される。
【００２９】
本発明はまた、本発明の化合物、および医薬において使用するのに好適な医薬用担体を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、本医薬組成物は、嚢胞性線維症の処置における使用のためのものである。
【００３０】
本発明のこれらの目的および他の目的が、以下の段落に記載されている。これらの目的は、本発明の範囲を縮小するものと見なされるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
式Ｉの化合物
【００３２】
【化２】
2018516932.tif 000004
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の課題を解決するための手段および以下の発明を実施するための形態において定義されている。）が、本明細書に記載されている。さらに、このような化合物を含む組成物、ならびにこのような化合物および組成物を使用する、状態および障害を処置するための方法も含まれる。
【００３３】
本明細書において含まれている化合物は、本明細書における任意に置換基または式において、２回以上、出現する１つ以上の可変基を含有してもよい。出現毎の可変基の定義は、別に出現する場合におけるその定義と独立している。さらに、置換基の組合せは、このような組合せが安定な化合物となる場合だけ許容可能である。安定な化合物とは、反応混合物から単離することができる化合物である。
【００３４】
定義
本明細書および特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、そうでないことが内容から明白である場合を除き、複数も含むことに留意されたい。したがって、例えば、「化合物」と言う場合、単一化合物、および１つ以上の同一または異なる化合物が含まれ、「医薬として許容される担体」と言う場合、単一の医薬として許容される担体、および１つ以上の医薬として許容される担体を意味するなどである。
【００３５】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、特に逆が指定されていない限り、以下の用語は、本明細書と共に以下に提示されている意味を有する。
【００３６】
用語「アルコキシ」は、本明細書において使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に結合している、本明細書において定義されているアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれる。一部の例において、アルコキシ部分中の炭素原子数は、接頭語「Ｃｘ−ｙ」によって示され、ｘは、この置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば「Ｃ１−６アルコキシ」は、１から６個の炭素原子を含有するアルコキシ置換基を意味し、「Ｃ１−４アルコキシ」は、１から４個の炭素原子を含有するアルコキシ置換基を意味する。
【００３７】
用語「アルキル」は、本明細書において使用する場合、飽和の直鎖または分岐炭化水素鎖基を意味する。一部の例において、アルキル部分中の炭素原子数は、接頭語「Ｃｘ−ｙ」によって示され、ｘは、この置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば「Ｃ１−６アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味し、「Ｃ１−４アルキル」は、１から４個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味する。アルキルの例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、および１，２，２−トリメチルプロピルが含まれる。
【００３８】
用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、本明細書において使用する場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを意味し、これらのそれぞれは、特に示さない限り、置換されていてもよい。
【００３９】
用語「Ｃ３−６シクロアルキル」は、本明細書において使用する場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味し、これらのそれぞれは、特に示さない限り、置換されていてもよい。
【００４０】
用語「Ｃ４−６シクロアルキル」は、本明細書において使用する場合、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味し、これらのそれぞれは、特に示さない限り、置換されていてもよい。
【００４１】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書において使用する場合、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）およびフルオロ（Ｆ）を意味する。
【００４２】
用語「単環式複素環」または「単環式複素環式」は、本明細書において使用する場合、３員、４員、５員、６員、７員または８員の完全に飽和な単環式炭素環式環を意味し、１個以上の炭素環原子が、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子により置きかえられている。３員および４員の単環式複素環は、１個の炭素環原子が、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子によって置きかえられている。５員、６員、７員および８員の単環式複素環は、１個、２個または３個の炭素環原子が、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子によって置きかえられている。５員の単環式複素環の例には、環中に、１個のＯ；１個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＯおよび１個のＮ；または１個のＯおよび２個のＮを含有するものが含まれる。５員の単環式複素環式基の非限定例には、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、チアゾリニル、およびチアゾリジニルが含まれる。６員の単環式複素環（ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）の例には、環中に、１個のＯ；２個のＯ；１個のＳ；２個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳ、１個のＯおよび１個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＳおよび１個のＯ；１個のＳおよび２個のＯ；１個のＯおよび１個のＮ；ならびに１個のＯおよび２個のＮを含有するものが含まれる。６員の単環式複素環式基の例には、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニルおよびトリチアニルが含まれる。単環式複素環の代表例には、以下に限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオピラニル、およびトリチアニルが含まれる。
【００４３】
用語「４−６員の単環式複素環」または「４−６員の単環式複素環式」は、本明細書において使用する場合、本明細書の上において定義されている、４員、５員または６員の単環式複素環を意味する。４−６員の単環式複素環の非限定例には、アゼチジニル、オキセタニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルが含まれる。
【００４４】
用語「３−６員の単環式複素環」または「３−６員の単環式複素環式」は、本明細書において使用する場合、本明細書の上において定義されている、３員、４員、５員または６員の単環式複素環を意味する。３−６員の単環式複素環の非限定例には、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルが含まれる。
【００４５】
用語「５−１１員のスピロ複素環」は、本明細書において使用する場合、３−６員の単環式複素環であって、３ー６員の単環式複素環の同一炭素原子上の２つの置換基が、前記炭素原子と一緒になって、第２の環系を形成し、第２の環系が、Ｃ３−６シクロアルキルまたは３−６員の単環式複素環となる、３−６員の単環式複素環を意味する。５−１１員のスピロ複素環の例には、以下に限定されないが、１−オキサスピロ［４．４］ノナ−３−イルおよび１−オキサスピロ［４．５］デカン−３−イルが含まれる。
【００４６】
用語「７−１１員のスピロ複素環」は、本明細書において使用する場合、４−６員の単環式複素環であって、４−６員の単環式複素環の同一炭素原子上の２つの置換基が、前記炭素原子と一緒になって、第２の環系を形成し、第２の環系が、Ｃ４−６シクロアルキルまたは４−６員の単環式複素環となる、４−６員の単環式複素環を意味する。７−１１員のスピロ複素環の具体的な例は、６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニル、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチルおよび２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルである。
【００４７】
単環式複素環およびスピロ複素環は、置換されていてもよい例示的な環を含めて、特に示さない限り、環系内に含まれている任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して、親分子部分に結合している。複素環内の窒素原子は、任意選択的に酸化されていてもよく、または任意選択的に四級化されていてもよい。
【００４８】
用語「５−６員の単環式ヘテロアリール」は、本明細書において使用する場合、５員または６員の単環式芳香族環構造であって、１個以上の環炭素原子が、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子により置きかえられている、５員または６員の単環式芳香族環構造を意味する。５員環は、２つの二重結合を含有する。５員環はまた、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有していてもよく、または１個、２個、３個もしくは４個の窒素原子、および任意選択的に、１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含有していてもよい。６員環は、３つの二重結合、および１個、２個、３個または４個の窒素原子を含有する。５−６員の単環式ヘテロアリールの代表例には、以下に限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびトリアジニルが含まれる。５−６員の単環式ヘテロアリールは、例示的な環を含めて、特に示さない限り、置換されていてもよく、環系内に含まれている任意の置換可能な炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して、親分子部分に結合している。ヘテロアリール環中の窒素原子は、任意選択的に酸化されていてもよく、任意選択的に四級化されていてもよい。
【００４９】
用語「フェノキシ」は、本明細書において使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に結合している、フェニルを意味する。
【００５０】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書において使用する場合、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）を意味する。
【００５１】
用語「放射標識」とは、少なくとも１個の原子が、放射活性原子または放射活性同位体である、本発明の化合物を指し、この場合、放射活性原子または同位体は、ガンマ線またはエネルギー粒子、例えばアルファ粒子もしくはベータ粒子、または陽電子を自発的に放出する。このような放射活性原子の例には、以下に限定されないが、３Ｈ（トリチウム）、１４Ｃ、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが含まれる。
【００５２】
ある部分が「置換されている」として記載される場合、非水素基が、この部分の任意の置換可能な原子の水素基の代わりに存在している。したがって、例えば、置換されている複素環部分は、少なくとも１つの非水素基がこの複素環上の水素基の代わりに存在している、複素環部分である。ある部分上に２つ以上の置換が存在している場合、各非水素基は、同一であってもよく、または異なっていてもよいことを認識すべきである（特に明記しない限り）。
【００５３】
ある部分が、「置換されていてもよい」として記載されている場合、この部分は、（１）置換されていない、または（２）置換されているかのどちらかとすることができる。ある部分が、最大となる特定の数の非水素基により置換されていてもよいと記載されている場合、この部分は、（１）置換されていない、または（２）最大となるこの特定の数の非水素基により置換されている、もしくは最大でこの部分の置換可能な位置の最大数により置換されている（どちらか、少ない方）のどちらかとすることができる。したがって、例えば、ある部分が、最大３つの非水素基により置換されていてもよいヘテロアリールとして記載されている場合、３箇所未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールが、最大で、該ヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同数の非水素基のみによって置換されていてもよい。例示すると、テトラゾリル（これは、１箇所しか置換可能な位置を有していない）は、最大で１つの非水素基により置換されていてもよい。例示すると、アミノ窒素が、最大２つの非水素基により置換されていてもよいと記載されている場合、一級アミノ窒素は、最大で２つの非水素基により置換されていてもよい一方、二級アミノ窒素は、最大で１つの非水素基だけにより置換されていてもよい。
【００５４】
用語「１つ以上により置換されている」とは、１つから４つの置換基であることを指す。一実施形態において、上記の用語は、１つから３つの置換基を指す。さらなる実施形態において、上記の用語は、１つまたは２つの置換基を指す。さらなる実施形態において、上記の用語は１つの置換基を指す。
【００５５】
用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、疾患および／もしくはこの付随する症状を緩和するまたは抑止する方法を指す。ある種の実施形態において、「処置する」、「処置すること」および「処置」とは、少なくとも１つの身体的パラメータを改善することを指し、このパラメータは、対象によって認識可能でなくてもよい。さらに別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」および「処置」とは、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体パラメータの安定化）のどちらか一方、または両方で、疾患または障害をモジュレートすることを指す。さらなる実施形態において、「処置する」、「処置すること」および「処置」は、疾患または障害の進行を減速させることを指す。
【００５６】
用語「予防する」、「予防すること」および「予防」は、疾患および／もしくはこの付随する症状の発症を予防する、または対象が疾患を得るのを妨げる方法を指す。本明細書において使用する場合、「予防する」、「予防すること」および「予防」はまた、疾患および／またはこの付随する症状の発症を遅延させること、ならび疾患もしくは障害を得るまたは発症する対象のリスクを低減することを含む。
【００５７】
「治療有効量」という言い回しは、化合物または医薬として許容されるその塩の量であって、特定の対象または対象集団において、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて投与した場合に、処置される状態または障害の発症を予防する、またはこれらの１つ以上の症状を、ある程度、緩和するのに十分な量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびこの重症度、ならびに処置される対象の年齢、体重、健康などに応じて変わり得る。例えば、ヒトまたは他の哺乳動物において、治療有効量は実験室または臨床現場において実験的に決定され得、または特定の疾患および処置される対象に対して、米国医薬品局もしくは対応する外国の医薬品局の指針によって要求されている量とすることができる。
【００５８】
用語「対象」は、本明細書において定義されており、以下に限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含めた、哺乳動物のような動物を指す。好ましい実施形態において、対象はヒトである。用語「ヒト」、「患者」および「対象」は、本明細書において、互換的に使用される。
【００５９】
本明細書において使用する場合、「クラスＩの変異」とは、タンパク質合成を妨害する変異を指す。クラスＩの変異は、ｍＲＮＡにおける翻訳の終了（終止コドン）の早すぎるシグナルの導入をもたらす。切断されているＣＦＴＲタンパク質は不安定であり、速やかに分解し、この結果、頂端膜にタンパク質が存在しないという正味の影響がある。特に、クラスＩの変異は、ｐ．Ｇｌｙ５４２Ｘ（Ｇ５４２Ｘ）、Ｗ１２８２Ｘ、ｃ．４８９＋１Ｇ＞Ｔ（６２１＋１Ｇ＞Ｔ）またはｃ．５７９＋１Ｇ＞Ｔ（７１１＋１Ｇ＞Ｔ）変異を指す。より詳細には、クラスＩの変異は、Ｇ５４２ＸまたはＷ１２８２Ｘ変異を指す。
【００６０】
本明細書において使用する場合、「クラスＩＩの変異」とは、タンパク質変異に影響を及ぼす変異を指す。クラスＩＩの変異は、正確にフォールディングされ得ない、および／または頂端膜上のこの機能部位まで輸送され得ないＣＦＴＲタンパク質の生成をもたらす。特に、クラスＩＩの変異は、ｐ．Ｐｈｅ５０８ｄｅｌ（Ｆ５０８ｄｅｌ）、ｐ．Ｉｌｅ５０７ｄｅｌまたはｐ．Ａｓｎ１３０３Ｌｙｓ（Ｎ１３０３Ｋ）変異を指す。より詳細には、クラスＩＩの変異は、Ｆ５０８ｄｅｌまたはＮ１３０３Ｋ変異を指す。
【００６１】
本明細書において使用する場合、「クラスＩＩＩの変異」とは、ＣＦＴＲチャネルの調節を改変する変異を指す。変異したＣＦＴＲタンパク質は、形質膜に適切に輸送されて、局在するが、活性化され得ない、または塩化物イオンチャネルとして機能することができない。特に、クラスＩＩＩの変異は、ｐ．Ｇｌｙ５５１Ａｓｐ（Ｇ５５１Ｄ）、Ｇ５５１Ｓ、Ｒ５５３Ｇ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ変異を指す。より詳細には、クラスＩＩＩの変異は、Ｇ５５１Ｄ、Ｒ５５３Ｇ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｇ１７８ＲまたはＳ５４９Ｎ変異を指す。
【００６２】
本明細書において使用する場合、「クラスＩＶの変異」とは、塩化物イオンコンダクタンスに影響を及ぼす変異を指す。ＣＦＴＲタンパク質は、細胞膜に正確に輸送されるが、塩化物イオン流の低下または「ゲーティングの欠陥」を生じる（大部分は、膜貫通ドメイン内に位置されるミスセンス変異である。）。特に、クラスＩＶの変異は、ｐ．Ａｒｇ１１７Ｈｉｓ（Ｒ１１７Ｈ）、Ｒ３４７Ｐまたはｐ．Ａｒｇ３３４Ｔｒｐ（Ｒ３３４Ｗ）変異を指す。
【００６３】
本明細書において使用する場合、「クラスＶ変異」とは、頂端膜において正常に機能するＣＦＴＲのレベルを低下させる、または「コンダクタンス欠陥」（例えば、一部が異常なスプライシング変異または非効率的な輸送ミスセンス変異）をもたらす変異を指す。特に、クラスＶの変異は、ｃ．１２１０−１２Ｔ［５］（５Ｔアレル）、ｃ．Ｓ３１４０−２６Ａ＞Ｇ（３２７２−２６Ａ＞Ｇ）、ｃ．３８５０−２４７７Ｃ＞Ｔ（３８４９＋１０ｋｂＣ＞Ｔ）変異を指す。
【００６４】
本明細書において使用する場合、「クラスＶＩ変異」とは、存在しているＣＦＴＲの安定性を低下させる変異、または他のチャネルの調節に影響を及ぼして、ＣＦＴＲタンパク質の内在的な不安定性をもたらす、変異を指す。実際に、このＣＦＴＲタンパク質は機能的であるが、細胞表面において不安定であり、速やかに取り除かれて、細胞機構によって分解される。特に、クラスＶＩの変異は、レスキューされたＦ５０８ｄｅｌ、１２０ｄｅｌ２３、Ｎ２８７Ｙ、４３２６ｄｅｌｌＴＣまたは４２７９ｉｎｓＡ変異を指す。より詳細には、クラスＶＩの変異は、レスキューされたＦ５０８ｄｅｌ変異を指す。
【００６５】
化合物
本発明の化合物は、上に記載されている一般式Ｉを有する。
【００６６】
可変基の特定の意味は、以下の通りである。このような意味は、上記または下記において規定されている、他の意味、定義、特許請求の範囲または実施形態のいずれかに適切な場合に使用され得る。
【００６７】
式Ｉのある種の実施形態において、
Ｘは、
Ｈ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１個以上の独立して選択される
−ＯＨ、
Ｃ１−４アルコキシ、もしくは
−ＮＲ１１ＡＲ１１Ｂ
により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ、
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいシクロプロピル、
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいフェノキシ、または
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいフェニル
であり、
Ｒ１は、
１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
Ｃ１−４アルコキシ、または
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環
により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１つ以上の独立して選択されるＲ４基により置換されていてもよいフェニル、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、Ｎに連結している４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環、
フェニルに縮合した、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含むＮに連結している４−６員の単環式複素環であって、単環式複素環およびフェニルが、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環、
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、または
−ＮＲ６Ｒ７
であり、
Ｒ２は、
１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
ハロ、
１個以上の独立して選択される
ハロ、
Ｃ１−４アルコキシ、
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、もしくは
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環
により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ以上の独立して選択される−ＯＨ、ハロもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル
により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル
により置換されていてもよい単環式複素環、
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５−６員の単環式ヘテロアリールであって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいフェニル
により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
１つ以上の
−ＯＨ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロもしくは−ＯＨにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、もしくは
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ
により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の
−ＯＨ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、もしくは
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ
により置換されていてもよい単環式複素環、
フェニル環に縮合した、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、単環式複素環およびフェニルが、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５ー１１員のスピロ環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいスピロ環式複素環、
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５−６員の単環式ヘテロアリールであって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、または、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３
であり、
Ｒ３はＨである、または
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
１つ以上の独立して選択されるＲ９基により置換されていてもよいアゼチジン環もしくはピロリジン環、もしくは
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む７ー１１員のスピロ環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいスピロ環式複素環
を形成し、
Ｒ４はそれぞれ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ
からなる群から独立して選択され、
Ｒ５はそれぞれ、
−ＯＨ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択される
Ｃ１−４アルコキシ、
ハロ、または
−ＯＨ
により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ
からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり、Ｃ３−７シクロアルキルは、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよく、
Ｒ７は、
１つ以上の独立して選択される
ハロ、
１つ以上の独立して選択される
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、もしくは
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ
により置換されていてもよいフェニル、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、または
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環
により置換されていてもよいＣ１−４アルキル
であり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂはそれぞれ、
Ｈ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
Ｒ９はそれぞれ、
−ＯＨ、
ハロ、
−ＣＮ、
１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
ハロ、または
Ｃ１−４アルコキシ
により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂはそれぞれ、
Ｈ、および
Ｃ１−４アルキル
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、および
Ｃ３−７シクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１３は、独立して、１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
ハロ、または
Ｃ１−４アルコキシ
により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
【００６８】
式Ｉの一実施形態において、
Ｘは、
Ｈ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいシクロプロピル、または
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいフェニル
であり、
Ｒ１は、
１つ以上の独立して選択されるＲ４基により置換されていてもよいフェニル、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む、Ｎに連結している４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環、
フェニルに縮合した、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含むＮに連結している４−６員の単環式複素環であって、単環式複素環およびフェニルが、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環、または
−ＮＲ６Ｒ７
であり、
Ｒ２は、
１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
ハロ、
１個以上の独立して選択される
ハロ、
Ｃ１−４アルコキシ、
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、もしくは
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環
により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ以上の独立して選択される−ＯＨ、ハロもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル
により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル
により置換されていてもよい単環式複素環、
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５−６員の単環式ヘテロアリールであって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、もしくは
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいフェニル
により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
１つ以上の
−ＯＨ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、もしくは
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ
により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の
−ＯＨ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、もしくは
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ
により置換されていてもよい単環式複素環、
フェニル環に縮合した、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、単環式複素環およびフェニルが、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環、もしくは
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５ー１１員のスピロ環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいスピロ環式複素環
であり、
Ｒ３はＨである、または
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
１つ以上の独立して選択されるＲ９基により置換されていてもよいアゼチジン環またはピロリジン環、もしくは
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む７ー１１員のスピロ環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいスピロ環式複素環
を形成し、
Ｒ４はそれぞれ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ
からなる群から独立して選択され、
Ｒ５はそれぞれ、
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ
からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり、Ｃ３−７シクロアルキルは、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよく、
Ｒ７は、
１つ以上の独立して選択される
ハロ、
１つ以上の独立して選択される
ハロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、もしくは
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ
により置換されていてもよいフェニル、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、または
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環
により置換されていてもよいＣ１−４アルキル
であり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、
Ｈ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
Ｒ９はそれぞれ、
−ＯＨ、
ハロ、
−ＣＮ、
１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
ハロ、または
Ｃ１−４アルコキシ
より置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、および
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される。
【００６９】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ４基により置換されていてもよいフェニルである。
【００７０】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ４基により置換されていてもよいフェニルである。
【００７１】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は無置換のフェニルである。
【００７２】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４基により置換されているフェニルである。
【００７３】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、１つのＲ４基により置換されているフェニルである。
【００７４】
ある種の実施形態において、Ｒ４はそれぞれ、フルオロ、１つ、２つまたは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および１つ、２つまたは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される。
【００７５】
ある種の実施形態において、Ｒ４はそれぞれ、１つ、２つまたは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および１つ、２つまたは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される。
【００７６】
Ｒ４の例は、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２および−ＯＣＦ３である。Ｒ４の具体的な例は、Ｆ、ＣＦ３および−ＯＣＦ３である。一部の実施形態において、Ｒ４はＦである。一部の実施形態において、Ｒ４はＣＦ３である。一部の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＦ３である。
【００７７】
式Ｉ−ａの化合物または医薬として許容されるその塩
【００７８】
【化３】
2018516932.tif 000005
（式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、Ｒ４Ｂは、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、課題を解決するための手段および本明細書の以下の実施形態において定義されている通りである。）が、本明細書に含まれる。
【００７９】
式Ｉ−ａの化合物または医薬として許容されるその塩が、本明細書において含まれ、式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、Ｒ４Ｂはそれぞれ、独立して、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、課題を解決するための手段および本明細書の以下の実施形態において定義されている通りである。
【００８０】
式Ｉ−ａのある種の実施形態において、ｎは０または１である。ある種の実施形態において、ｎは０である。ある種の実施形態において、ｎは１である。
【００８１】
式Ｉ−ａのある種の実施形態において、Ｒ４Ａは、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｆ、ＣＦ３または−ＯＣＦ３である。
【００８２】
式Ｉ−ａのある種の実施形態において、Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３または−ＯＣＦ３である。
【００８３】
式Ｉ−ａのある種の実施形態において、Ｒ４Ａは、Ｆ、ＣＦ３または−ＯＣＦ３である。
【００８４】
式Ｉ−ａのある種の実施形態において、ｎは、０または１であり、Ｒ４Ａは、Ｆ、ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、Ｒ４Ｂは、Ｆである。
【００８５】
ある種の実施形態において、Ｒ４ＡはＦである。
【００８６】
ある種の実施形態において、ｎは０であり、Ｒ４ＡはＦである。
【００８７】
ある種の実施形態において、ｎは０であり、Ｒ４ＡはＨである。
【００８８】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、Ｎに連結している４−６員の単環式複素環であって、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環である。
【００８９】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、ＮおよびＯからなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、Ｎに連結している４−６員の単環式複素環であって、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環である。一部のこのような実施形態において、Ｒ５はそれぞれ、Ｆ、ＣＨ３、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される。一部のこのような実施形態において、Ｒ５はそれぞれ、Ｆ、ＣＨ３、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される。
【００９０】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり、これらはそれぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい。一部のこのような実施形態において、Ｒ５はそれぞれ、Ｆ、ＣＨ３、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される。
【００９１】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは２つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいピペリジニルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ５はそれぞれ、Ｆ、ＣＨ３、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される。一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、２つのフルオロ基により置換されているピペリジニルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、１つのフルオロ基により置換されているピペリジニルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、１つのメチル基により置換されているピペリジニルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、２つのメチル基により置換されているピペリジニルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、１つのＣＦ３基により置換されているピペリジニルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、１つの−ＯＣＨ３基により置換されているピペリジニルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、１つの−ＯＣＦ３基により置換されているピペリジニルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、１つのｔ−Ｂｕ基により置換されているピペリジニルである。
【００９２】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、フェニルに縮合した、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含むＮに連結している４−６員の単環式複素環であり、単環式複素環およびフェニルは、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい。一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、無置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルである。
【００９３】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択される、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはＯ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環である。一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、無置換のＣ１−４アルキルである。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨにより置換されているＣ１−４アルキルである。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルコキシにより置換されているＣ１−４アルキルである。式Ｉのある種のこのような実施形態において、Ｒ１は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環により置換されているＣ１−４アルキルである。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ３である。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ（ＣＨ３）２である。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、テトラヒドロフランにより置換されているＣ１アルキルである。
【００９４】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルである。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ１は、シクロペンチルである。
【００９５】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７である。
【００９６】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３またはシクロプロピルであり、シクロプロピルは、１つまたは２つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよく、
Ｒ７は、
Ｃ１−４アルキル、
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されているＣ１−４アルキル、
１つ、２つもしくは３つの独立して選択される、
フルオロ、
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、もしくは
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ
により置換されていてもよい１つのフェニルにより置換されているＣ１−４アルキル、
１つのＣ１−４アルコキシにより置換されているＣ２−４アルキル、または
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む１つの４−６員の単環式複素環であって、１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環により置換されているＣ１−４アルキル
である。
【００９７】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、シクロブチルまたはシクロプロピルであり、シクロブチルおよびシクロプロピルは、１つまたは２つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよく、
Ｒ７は、
Ｃ１−４アルキル、
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されているＣ１−４アルキル、
１つ、２つもしくは３つの独立して選択される、
フルオロ、
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、もしくは
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ
により置換されていてもよい１つのフェニルにより置換されているＣ１−４アルキル、
１つのＣ１−４アルコキシにより置換されているＣ２−４アルキル、または
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む１つの４−６員の単環式複素環であって、１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環により置換されているＣ１−４アルキルである。
【００９８】
ある種の実施形態において、Ｒ７は、１つ、２つまたは３つの独立して選択される、ＣＦ３、フルオロまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい１つのフェニルにより置換されているＣ１−４アルキルである。
【００９９】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘは、Ｈ；ハロ；１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；１つ以上の独立して選択される−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＮＲ１１ＡＲ１１Ｂにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ；置換されていてもよいシクロプロピル；置換されていてもよいフェノキシ；または置換されていてもよいフェニルである。
【０１００】
ある種の実施形態において、Ｘは、Ｈ、ハロ、置換されていてもよいシクロプロピルまたは置換されていてもよいフェニルである。
【０１０１】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘは、Ｈ、ハロまたは無置換シクロプロピルである。
【０１０２】
ある種の実施形態において、ＸはＨである。
【０１０３】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘは、ブロモ、−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂ、アルコキシ、シクロプロピル、フェノキシまたはフェニルであり、シクロプロピル、フェノキシおよびフェニルは、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよく、Ｃ１−４アルコキシは、１つ以上の独立して選択される−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＮＲ１１ＡＲ１１Ｂにより置換されていてもよい。式Ｉの一部のこのような実施形態において、シクロプロピルは無置換である。式Ｉの一部のこのような実施形態において、フェニルおよびフェノキシは、Ｆにより置換されている。
【０１０４】
ある種の実施形態において、Ｘは、ブロモ、シクロプロピルまたはフェニルであり、シクロプロピルおよびフェニルは、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい。一部のこのような実施形態において、シクロプロピルは無置換である。
【０１０５】
ある種の実施形態において、Ｘはブロモである。
【０１０６】
ある種の実施形態において、Ｘは、シクロプロピルまたはフェニルであり、シクロプロピルおよびフェニルは、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい。一部のこのような実施形態において、シクロプロピルは無置換である。
【０１０７】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘは、シクロプロピル、フェノキシまたはフェニルであり、シクロプロピル、フェノキシおよびフェニルは、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい。式Ｉの一部のこのような実施形態において、シクロプロピルは無置換である。
【０１０８】
ある種の実施形態において、Ｘは、無置換シクロプロピル、または１つのフルオロにより置換されているフェニルである。
【０１０９】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘは、無置換シクロプロピル、１つのフルオロにより置換されているフェニル、または１つのフルオロにより置換されているフェノキシである。
【０１１０】
ある種の実施形態において、Ｘは無置換シクロプロピルである。
【０１１１】
ある種の実施形態において、Ｘは、１つのフルオロにより置換されているフェニルである。
【０１１２】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘは、１つのフルオロにより置換されているフェノキシである。
【０１１３】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘは、１つ以上の独立して選択される−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＮＲ１１ＡＲ１１Ｂにより置換されていてもよい、Ｃ１−４アルコキシである。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ１１ＡおよびＲ１１Ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ１１ＡおよびＲ１１Ｂは、どちらもＣＨ３である。
【０１１４】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘは、無置換のＣ１−４アルコキシである。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｘは−ＯＣＨ３である。
【０１１５】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘは、Ｃ１−４アルコキシにより置換されているＣ１−４アルコキシである。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｘは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１１６】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘは、−ＮＲ１１ＡＲ１１Ｂにより置換されているＣ１−４アルコキシである。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ１１ＡおよびＲ１１Ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ１１ＡおよびＲ１１Ｂは、どちらもＣＨ３である。
【０１１７】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｘは、−ＮＲ１２ＡＲ１２Ｂである。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ１２ＡおよびＲ１２Ｂは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ１２ＡおよびＲ１２Ｂは、どちらもＣＨ３である。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ１２ＡはＨであり、Ｒ１２Ｂはシクロプロピルである。
【０１１８】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである。
【０１１９】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、１つ、２つまたは３つの独立して選択される
−ＯＨ、
フルオロ、
１つ、２つもしくは３つの独立して選択される、
フルオロ、
Ｃ１−４アルコキシ、
１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、もしくは
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環
により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ、２つもしくは３つの独立して選択される
−ＯＨ、
フルオロ、
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル
により置換されていてもよい単環式複素環、
または
１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいフェニル
により置換されていてもよいＣ１−６アルキル
である。
【０１２０】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
フルオロ、
１個以上の独立して選択される
フルオロ、
Ｃ１−４アルコキシ、
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、もしくは
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環
により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
フルオロ、
１つ以上の独立して選択されるハロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ以上の独立して選択される−ＯＨ、フルオロもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル
により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ以上の独立して選択される
−ＯＨ、
フルオロ、
１個以上の独立して選択されるフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、もしくは
１個以上の独立して選択されるフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル
により置換されていてもよい単環式複素環、
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５−６員の単環式ヘテロアリールであって、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、または
１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいフェニル
により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
【０１２１】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは２つの−ＯＨにより置換されており、１つ、２つまたは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルであって、
１つ、２つまたは３つのフルオロ、
１つのＣ１−４アルコキシ、または
１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい１つのＣ３−７シクロアルキル
により置換されていてもよい１つのＣ１−４アルコキシによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルである。
【０１２２】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは２つの−ＯＨにより置換されており、１つ、２つまたは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよいＣ２−６アルキルであって、
１つ、２つまたは３つのフルオロ、
１つのＣ１−４アルコキシ、または
１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい１つのＣ３−７シクロアルキル
により置換されていてもよい１つのＣ１−４アルコキシによりさらに置換されていてもよいＣ２−６アルキルである。
【０１２３】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、１つの−ＯＨにより置換されているＣ３−６アルキルであって、１つ、２つもしくは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよい、または１つのＣ１−４アルコキシによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルであり、Ｃ１−４アルコキシは、１つのシクロプロピル、または１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよい。一部のこのような実施形態において、任意選択的な置換基は、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＦ３および−ＯＣＨ２−シクロプロピルからなる群から独立して選択される。式Ｉの一部のこのような実施形態において、任意選択的な置換基は、Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＦ３および−ＯＣＨ２−シクロプロピルからなる群から独立して選択される。
【０１２４】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、１つの−ＯＨにより置換されているＣ３−６アルキルであって、１つ、２つもしくは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよい、または１つのＣ１−４アルコキシによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルであり、Ｃ１−４アルコキシは、１つ、２つまたは３つのフルオロにより置換されていてもよい。
【０１２５】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、１つの−ＯＨにより置換されており、１つ、２つまたは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよいＣ３−５アルキルである。
【０１２６】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、１つの−ＯＨおよび３つのフルオロにより置換されているＣ３−４アルキルである。
【０１２７】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ２は、１つの−ＯＨにより置換されているＣ３−５アルキルである。
【０１２８】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ２は、１つの−ＯＨにより置換されているＣ４−５アルキルである。
【０１２９】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ２は、１つの−ＯＨにより置換されているＣ３アルキルである。
【０１３０】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、
【０１３１】
【化４】
2018516932.tif 000006
（式中、
ＲＡは、ＨまたはＣＨ３であり、
ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはＨである、または
ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはフルオロである、または
ＲＢおよびＲＣはＨであり、ＲＤは、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＯＣＨ２ＣＦ３である。）
である。
【０１３２】
ある種の実施形態において、ＲＡはＨである。
【０１３３】
ある種の実施形態において、ＲＡはＨであり、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはフルオロである、またはＲＢおよびＲＣはＨであり、ＲＤは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【０１３４】
式Ｉのある種の実施形態において、ＲＡはＨであり、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはフルオロである、またはＲＢおよびＲＣはＨであり、ＲＤは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＦ３または−ＯＣＨ２−シクロプロピルである。
【０１３５】
ある種の実施形態において、ＲＡはＨであり、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはフルオロである。
【０１３６】
ある種の実施形態において、ＲＡはＨであり、ＲＢおよびＲｃはＨであり、ＲＤは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【０１３７】
式Ｉのある種の実施形態において、ＲＡはＨであり、ＲＢおよびＲＣはＨであり、ＲＤは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＦ３または−ＯＣＨ２−シクロプロピルである。
【０１３８】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、１つの置換基により置換されているＣ１−６アルキルであり、この場合、置換基は、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
１つ、２つもしくは３つの独立して選択される、
−ＯＨ、
フルオロ、
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ、２つもしくは３つの独立して選択される−ＯＨ、フルオロもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル
により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ、２つもしくは３つの独立して選択される
−ＯＨ、
フルオロ、
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル
により置換されていてもよい単環式複素環、
または
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５−６員の単環式ヘテロアリールであって、１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール
である。
【０１３９】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、１つの−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂにより置換されているＣ１−６アルキルであり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、Ｈ；１つ、２つまたは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいシクロプロピルからなる群から独立して選択される。
【０１４０】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ２は、１つの−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂにより置換されているＣ１−６アルキルであり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびシクロプロピルからなる群から独立して選択される。
【０１４１】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、１つ、２つもしくは３つの独立して選択される−ＯＨにより置換されていてもよい１つのＣ３−５シクロアルキル、フルオロ、１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、または１つ、２つもしくは３つの独立して選択される−ＯＨ、フルオロもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルにより置換されているＣ１−４アルキルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２−シクロプロピルであり、シクロプロピルは、１つの−ＯＨにより置換されていてもよい。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２−シクロプロピルであり、シクロプロピルは、１つ、２つまたは３つの独立して選択される−ＯＨ、フルオロ、−ＣＨ２ＯＨまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２−シクロブチルであり、シクロブチルは、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるフルオロ、−ＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３により置換されていてもよい。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピルであり、シクロプロピルはＣＨ３により置換されていてもよい。
【０１４２】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、ＮおよびＯからなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、１つの４−６員の単環式複素環により置換されているＣ１−４アルキルであり、単環式複素環は、置換されていてもよい。一部のこのような実施形態において、単環式複素環は、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり、これらはそれぞれ、置換されていてもよい。一部のこのような実施形態において、単環式複素環はテトラヒドロフラニルである。一部のこのような実施形態において、例示的な環を含めた、単環式複素環は、１つ、２つもしくは３つの独立して選択される−ＯＨ；フルオロ；１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；または１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい。
【０１４３】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む１つの５−６員の単環式ヘテロアリールであって、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールにより置換されているＣ１−４アルキルである。一部のこのような実施形態において、単環式ヘテロアリールは、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいフラニルである。式Ｉの一部のこのような実施形態において、単環式ヘテロアリールは、フラニルまたはピリミジニルであり、フラニルまたはピリミジニルは、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい。
【０１４４】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、１つ、２つもしくは３つの独立して選択される−ＯＨにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、フルオロ、１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、または１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ２は、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらはそれぞれ、置換されていてもよい。一部のこのような実施形態において、例示的な環を含めた、Ｃ３−６シクロアルキルは、１つまたは２つの独立して選択されるフルオロ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３により置換されていてもよい。一部のこのような実施形態において、例示的な環を含めた、Ｃ３−６シクロアルキルは、１つの−ＯＨにより置換されている。
【０１４５】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ２は、１つ、２つもしくは３つの独立して選択される−ＯＨ、フルオロ、−ＯＨまたは１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、または１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらはそれぞれ、置換されていてもよい。式Ｉの一部のこのような実施形態において、例示的な環を含めた、Ｃ３−６シクロアルキルは、フルオロ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３から独立して選択される、１つまたは２つの置換基により置換されていてもよい。式Ｉの一部のこのような実施形態において、例示的な環を含めた、Ｃ３−６シクロアルキルは、１つの−ＯＨにより置換されている。
【０１４６】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であり、単環式複素環は、１つ、２つもしくは３つの独立して選択される−ＯＨ、フルオロ、１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、または１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい。一部のこのような実施形態において、Ｒ２は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、これらはそれぞれ、置換されていてもよい。一部のこのような実施形態において、Ｒ２は、置換されていてもよいテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。一部のこのような実施形態において、例示的な環を含めた、単環式環は、１つまたは２つの独立して選択されるフルオロ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３により置換されていてもよい。一部のこのような実施形態において、例示的な環を含めた、単環式環は、１つの−ＯＨにより置換されている。
【０１４７】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、フェニル環に縮合した、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であり、単環式複素環およびフェニルは、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい。一部のこのような実施形態において、Ｒ２は、置換されていてもよいクロマニルである。
【０１４８】
ある種の実施形態において、Ｒ２は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５ー１１員のスピロ環式複素環であり、スピロ環式複素環は、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい。一部のこのような実施形態において、Ｒ２は、置換されていてもよい１−オキサスピロ［４．４］ノナ−３−イルまたは置換されていてもよい１−オキサスピロ［４．５］デカン−３−イルである。
【０１４９】
ある種の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環またはピロリジン環を形成し、アゼチジンおよびピロリジンは、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ９基により置換されていてもよい。
【０１５０】
ある種の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環を形成し、このアゼチジン環は、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ９基により置換されていてもよい。
【０１５１】
ある種の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環を形成し、このアゼチジン環は、１つまたは２つのＲ９基により置換されており、Ｒ９はそれぞれ、−ＯＨ、フルオロ、−ＣＮ、ＣＦ３、置換されていてもよいシクロプロピル、１つの−ＯＨまたは１つのＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および１つ、２つまたは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される。
【０１５２】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環を形成し、このアゼチジン環は、１つまたは２つのＲ９基により置換されており、Ｒ９はそれぞれ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、−ＯＨ、フルオロ、−ＣＮ、ＣＦ３、置換されていてもよいシクロプロピル、１つの−ＯＨまたは１つのＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および１つ、２つまたは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環を形成し、このアゼチジン環は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂにより置換されており、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環を形成し、このアゼチジン環は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂにより置換されており、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ、Ｈである。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環を形成し、このアゼチジン環は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂにより置換されており、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ、Ｃ１−４アルキルである。
【０１５３】
ある種の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環を形成し、このアゼチジン環は、１つまたは２つのＲ９基により置換されており、Ｒ９はそれぞれ、−ＯＨ、フルオロ、−ＣＮ、ＣＦ３、無置換シクロプロピル、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＨ２ＣＨＦ２からなる群から独立して選択される。
【０１５４】
式Ｉのある種の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環を形成し、このアゼチジン環は、１つまたは２つのＲ９基により置換されており、Ｒ９はそれぞれ、−ＯＨ、フルオロ、−ＣＮ，−ＣＦ３、無置換シクロプロピル、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される。
【０１５５】
ある種の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環を形成し、このアゼチジン環は、１つの−ＯＨにより置換されており、フルオロ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３および無置換シクロプロピルからなる群から選択される１つの置換基によりさらに置換されていてもよい。
【０１５６】
ある種の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環を形成し、このピロリジン環は、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ９基により置換されていてもよい。一部のこのような実施形態において、Ｒ９はそれぞれ、−ＯＨ、フルオロ、ＣＦ３、置換されていてもよいシクロプロピル、１つの−ＯＨまたは１つのＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および１つ、２つまたは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される。一部のこのような実施形態において、Ｒ９はそれぞれ、−ＯＨ、フルオロ、および１つの−ＯＨにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ９はそれぞれ、−ＯＨ、フルオロ、ＣＦ３、置換されていてもよいシクロプロピル、１つの−ＯＨもしくは１つのＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、またはＯ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環からなる群から独立して選択され、単環式複素環は、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい。式Ｉの一部のこのような実施形態において、Ｒ９はそれぞれ、−ＯＨ、フルオロ、１つの−ＯＨにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよびモルホリニルからなる群から独立して選択される。
【０１５７】
ある種の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯからなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、７ー１１員のスピロ環式複素環を形成し、スピロ環式複素環は、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい。一部のこのような実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクチルまたは６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノニルとなり、これらはそれぞれ、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい。
【０１５８】
置換基Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の様々な実施形態が、上で考察された。これらの置換基の実施形態が組み合わされて、本発明の様々な実施形態を形成することができる。上において考察されている置換基の実施形態を組み合わせることにより形成される、本化合物の実施形態はすべて、本出願人の発明の範囲内にあり、本化合物の一部の例示的な実施形態が、以下に提示されている。
【０１５９】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を対象とし、式中、
Ｒ１は、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ４基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２は、１つ、２つまたは３つの独立して選択される
−ＯＨ、
フルオロ、
１つ、２つもしくは３つの独立して選択される、
フルオロ、
Ｃ１−４アルコキシ、
１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、もしくは
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式複素環
により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ、２つもしくは３つの独立して選択される
−ＯＨ、
フルオロ、
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル
により置換されていてもよい単環式複素環、
または
１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいフェニル
により置換されていてもよいＣ１−６アルキル
である。
【０１６０】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を対象とし、式中、
Ｒ１は、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ４基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２は、１つまたは２つの−ＯＨにより置換されているＣ３−６アルキルであって、１つ、２つもしくは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよい、または
１つ、２つもしくは３つのフルオロ、
１つのＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい１つのＣ３−７シクロアルキル
により置換されていてもよい１つのＣ１−４アルコキシによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルである。
【０１６１】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を対象とし、式中、
Ｒ１は、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ４基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２は、１つの置換基により置換されているＣ１−６アルキルであり、この置換基は、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、
１つ、２つもしくは３つの独立して選択される、
−ＯＨ、
フルオロ、
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ、２つもしくは３つの独立して選択される−ＯＨ、フルオロもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル
により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であって、１つ、２つもしくは３つの独立して選択される
−ＯＨ、
フルオロ、
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル
により置換されていてもよい単環式複素環、
または
Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５−６員の単環式ヘテロアリールであって、１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール
である。
【０１６２】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を対象とし、式中、
Ｒ１は、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ４基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２は、１つ、２つもしくは３つの独立して選択される−ＯＨ、フルオロ、１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、または１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
【０１６３】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を対象とし、式中、
Ｒ１は、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ４基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４−６員の単環式複素環であり、単環式複素環は、１つ、２つもしくは３つの独立して選択される−ＯＨ、フルオロ、１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、または１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい。
【０１６４】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を対象とし、式中、
Ｒ１は、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ４基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環またはピロリジン環を形成し、アゼチジンおよびピロリジンは、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ９基により置換されていてもよい。
【０１６５】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を対象とし、式中、
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、Ｎに連結している４−６員の単環式複素環であり、単環式複素環は、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよく、
Ｒ２は、１つの−ＯＨにより置換されているＣ３−６アルキルであって、１つ、２つもしくは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよい、または１つのＣ１−４アルコキシによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルであり、Ｃ１−４アルコキシは、１つ、２つまたは３つのフルオロにより置換されていてもよい。
【０１６６】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を対象とし、式中、
Ｒ１は、−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ２は、１つの−ＯＨにより置換されているＣ３−６アルキルであって、１つ、２つもしくは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよい、または１つのＣ１−４アルコキシによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルであり、Ｃ１−４アルコキシは、１つ、２つまたは３つのフルオロにより置換されていてもよい。
【０１６７】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは、Ｈであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂは、Ｆまたは−ＯＣＦ３である。
【０１６８】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは、Ｈであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂはそれぞれ、独立して、Ｆまたは−ＯＣＦ３である。
【０１６９】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ４Ａは、Ｆ、ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４ＢはＦである。
【０１７０】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは、Ｈであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ４Ａは、Ｆ、ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４ＢはＦである。
【０１７１】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは、シクロプロピルまたはフェニルであり、それぞれは、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ４Ａは、Ｆ、ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４ＢはＦである。
【０１７２】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂは、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、１つまたは２つの−ＯＨにより置換されているＣ３−６アルキルであって、１つ、２つもしくは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよい、または
１つ、２つもしくは３つのフルオロ、
１つのＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい１つのＣ３−７シクロアルキル
により置換されていてもよい１つのＣ１−４アルコキシによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルである。
【０１７３】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂはそれぞれ、独立して、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、１つまたは２つの−ＯＨにより置換されているＣ３−６アルキルであって、１つ、２つもしくは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよい、または
１つ、２つもしくは３つのフルオロ、
１つのＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい１つのＣ３−７シクロアルキル
により置換されていてもよい１つのＣ１−４アルコキシによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルである。
【０１７４】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは、Ｈであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂは、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、１つまたは２つの−ＯＨにより置換されているＣ３−６アルキルであって、１つ、２つもしくは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよい、または
１つ、２つもしくは３つのフルオロ、
１つのＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい１つのＣ３−７シクロアルキル
により置換されていてもよい１つのＣ１−４アルコキシによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルである。
【０１７５】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは、Ｈであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂはそれぞれ、独立して、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、１つまたは２つの−ＯＨにより置換されているＣ３−６アルキルであって、１つ、２つもしくは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよい、または
１つ、２つもしくは３つのフルオロ、
１つのＣ１−４アルコキシ、もしくは
１つ、２つもしくは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい１つのＣ３−７シクロアルキル
により置換されていてもよい１つのＣ１−４アルコキシによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルである。
【０１７６】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂは、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、１つの−ＯＨにより置換されているＣ３−６アルキルであって、１つ、２つもしくは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよい、または１つのＣ１−４アルコキシによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルであり、Ｃ１−４アルコキシは、１つのシクロプロピル、または１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよい。
【０１７７】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂはそれぞれ、独立して、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、１つの−ＯＨにより置換されているＣ３−６アルキルであって、１つ、２つもしくは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよい、または１つのＣ１−４アルコキシによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルであり、Ｃ１−４アルコキシは、１つのシクロプロピル、または１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよい。
【０１７８】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは、Ｈであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂは、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、１つの−ＯＨにより置換されているＣ３−６アルキルであって、１つ、２つもしくは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよい、または１つのＣ１−４アルコキシによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルであり、Ｃ１−４アルコキシは、１つのシクロプロピル、または１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよい。
【０１７９】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは、Ｈであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂはそれぞれ、独立して、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、１つの−ＯＨにより置換されているＣ３−６アルキルであって、１つ、２つもしくは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよい、または１つのＣ１−４アルコキシによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルであり、Ｃ１−４アルコキシは、１つのシクロプロピル、または１つ、２つもしくは３つのフルオロにより置換されていてもよい。
【０１８０】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは無置換シクロプロピルであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂは、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、１つの−ＯＨにより置換されており、１つ、２つまたは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルである。
【０１８１】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは無置換シクロプロピルであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂはそれぞれ、独立して、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、１つの−ＯＨにより置換されており、１つ、２つまたは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルである。
【０１８２】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは、１つのフルオロにより置換されているフェニルであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂは、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、１つの−ＯＨにより置換されており、１つ、２つまたは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルである。
【０１８３】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは、１つのフルオロにより置換されているフェニルであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂはそれぞれ、独立して、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、１つの−ＯＨにより置換されており、１つ、２つまたは３つのフルオロによりさらに置換されていてもよいＣ３−６アルキルである。
【０１８４】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂは、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、１つの−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂにより置換されているＣ１−６アルキルであり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、Ｈ；１つ、２つまたは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいシクロプロピルからなる群から独立して選択される。
【０１８５】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂはそれぞれ、独立して、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、１つの−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂにより置換されているＣ１−６アルキルであり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、Ｈ；１つ、２つまたは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいシクロプロピルからなる群から独立して選択される。
【０１８６】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは、Ｈであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂは、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、１つの−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂにより置換されているＣ１−６アルキルであり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、Ｈ；１つ、２つまたは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいシクロプロピルからなる群から独立して選択される。
【０１８７】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは、Ｈであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂはそれぞれ、独立して、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、１つの−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂにより置換されているＣ１−６アルキルであり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、Ｈ；１つ、２つまたは３つのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；および１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよいシクロプロピルからなる群から独立して選択される。
【０１８８】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂは、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、１つまたは２つの独立して選択されるフルオロ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
【０１８９】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂはそれぞれ、独立して、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、１つまたは２つの独立して選択されるフルオロ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
【０１９０】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂはそれぞれ、独立して、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、１つまたは２つの独立して選択されるフルオロ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
【０１９１】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは、Ｈであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂは、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、１つまたは２つの独立して選択されるフルオロ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
【０１９２】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは、Ｈであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂはそれぞれ、独立して、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、１つまたは２つの独立して選択されるフルオロ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
【０１９３】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂは、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、Ｒ２は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、これらはそれぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるフルオロ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３により置換されていてもよい。
【０１９４】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂはそれぞれ、独立して、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニルまたはピロリジニルであり、これらはそれぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＣＨ３、ＣＦ３または−ＯＨにより置換されていてもよい。
【０１９５】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは、Ｈであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂは、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、これらはそれぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるフルオロ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３により置換されていてもよい。
【０１９６】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは、Ｈであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂはそれぞれ、個々に、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、これらはそれぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるフルオロ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３により置換されていてもよい。
【０１９７】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂは、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環を形成し、このアゼチジン環は、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ９基により置換されていてもよい。
【０１９８】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂはそれぞれ、独立して、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環を形成し、このアゼチジン環は、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ９基により置換されていてもよい。
【０１９９】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは、Ｈであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂは、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環を形成し、このアゼチジン環は、１つの−ＯＨにより置換されており、フルオロ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３および無置換シクロプロピルからなる群から選択される１つの置換基によりさらに置換されていてもよい。
【０２００】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは、Ｈであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂはそれぞれ、独立して、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環を形成し、このアゼチジン環は、１つの−ＯＨにより置換されており、フルオロ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３および無置換シクロプロピルからなる群から選択される１つの置換基によりさらに置換されていてもよい。
【０２０１】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂは、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、
【０２０２】
【化５】
2018516932.tif 000007
（式中、
ＲＡは、ＨまたはＣＨ３であり、
ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはＨである、または
ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはフルオロである、または
ＲＢおよびＲＣはＨであり、ＲＤは、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＯＣＨ２ＣＦ３である。）
である。
【０２０３】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂはそれぞれ、独立して、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、
【０２０４】
【化６】
2018516932.tif 000008
（式中、
ＲＡは、ＨまたはＣＨ３であり、
ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立して、Ｈまたはフルオロである、または
ＲＢおよびＲＣはＨであり、ＲＤは、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＯＣＨ２ＣＦ３である。）
である。
【０２０５】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは、Ｈであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂは、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、
【０２０６】
【化７】
2018516932.tif 000009
（式中、
ＲＡは、ＨまたはＣＨ３であり、
ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはＨである、または
ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはフルオロである、または
ＲＢおよびＲＣはＨであり、ＲＤは、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＯＣＨ２ＣＦ３である。）
である。
【０２０７】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは、Ｈであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４Ｂはそれぞれ、独立して、Ｆまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、
【０２０８】
【化８】
2018516932.tif 000010
ＲＡは、ＨまたはＣＨ３であり、
ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立して、Ｈまたはフルオロである、または
ＲＢおよびＲＣはＨであり、ＲＤは、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＯＣＨ２ＣＦ３である。）
である。
【０２０９】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ４Ａは、Ｆ、ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、
【０２１０】
【化９】
2018516932.tif 000011
（式中、
ＲＡは、Ｈであり、
ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはフルオロである、または
ＲＢおよびＲｃはＨであり、ＲＤは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＯＣＨ２ＣＦ３である。）
である。
【０２１１】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは、Ｈであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ４Ａは、Ｆ、ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ２は、
【０２１２】
【化１０】
2018516932.tif 000012
（式中、
ＲＡは、Ｈであり、
ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはフルオロである、または
ＲＢおよびＲｃはＨであり、ＲＤは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＯＣＨ２ＣＦ３である。）
である。
【０２１３】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物を対象とし、式中、
Ｘは、Ｈであり、
ｎは、０であり、
Ｒ４Ａは、Ｆであり、
Ｒ２は、
【０２１４】
【化１１】
2018516932.tif 000013
（式中、
ＲＡは、Ｈであり、
ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはフルオロである、または
ＲＢおよびＲｃはＨであり、ＲＤは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＯＣＨ２ＣＦ３である。）
である。
【０２１５】
例示的な式Ｉの化合物は、以下に限定されないが、
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル｝−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［３−（シクロプロピルメトキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［３−（２−エトキシエトキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［１−（エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−４−オキソブタン−２−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ２−［（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）カルボニル］−Ｌ−ロイシンアミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（モルホリン−４−イル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
１−［（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボニトリル；
１−［（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［シクロプロピル（２−メトキシエチル）スルファモイル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［２−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［１−（エトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシシクロブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（１−メチルシクロプロピル）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−エチル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［３−（シクロプロピルメトキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［３−（シクロプロピルメトキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［２−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３，４−ジフルオロベンジル）（メチル）スルファモイル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）（メチル）スルファモイル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−メトキシベンジル）（メチル）スルファモイル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−（モルホリン−４−イルスルホニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（フラン−２−イル）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１−オキサスピロ［４．５］デカ−３−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１−オキサスピロ［４．４］ノナ−３−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（メトキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−メチルブチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロポキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−メチルブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［３−（シクロプロピルメトキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロポキシ）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロポキシ）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
｛３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−５−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロベンジル）（メチル）スルファモイル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（プロパン−２−イルオキシ）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］スルファモイル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファモイル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［メチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルファモイル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−（メトキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−（フェニルスルホニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
［３−アミノ−５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル］［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
｛３−アミノ−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−（シクロペンチルスルホニル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−（エチルスルホニル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（プロパン−２−イルスルホニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロベンジル）スルファモイル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［（４−フルオロベンジル）（メチル）スルファモイル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−［２−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
１−［（３−アミノ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−シクロプロピル−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−シクロプロピル−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−［（２−メトキシエチル）（メチル）スルファモイル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−［シクロブチル（メチル）スルファモイル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メトキシ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）メチル］−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ’−（メトキシアセチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボヒドラジド；
３−アミノ−Ｎ’−（ヒドロキシアセチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボヒドラジド；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−６−（２−メトキシエトキシ）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロペンチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）メタノン；
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］−５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−ブロモ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン−２−カルボキサミド；
および医薬として許容されるそれらの塩を含む。
【０２１６】
本発明の化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔによるＮａｍｅ２０１４命名アルゴリズム、またはＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡ  ｖ．１２．０．２．１０７６もしくはＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １５．０．０．１０６の一部としてＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを使用することにより命名される。
【０２１７】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することがある。これらの立体異性体は、キラル炭素原子のまわりの置換基の立体配置に応じて、「Ｒ」または「Ｓ」となる。本明細書において使用される用語「Ｒ」および「Ｓ」は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６年、４５巻：１３−３０頁における、ＩＵＰＡＣ１９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて定義されている立体配置である。本発明は、様々な立体異性体およびこれらの混合物を企図しており、これらは、本発明の範囲内に具体的に含まれている。立体異性体は、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物を含む。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含む市販の出発原料から合成的に調製され得、またはラセミ混合物を調製して、この後に当業者に周知の分割方法によって調製され得る。分割のこのような方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、ＳｍｉｔｈおよびＴａｔｃｈｅｌｌ、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版（１９８９年）、Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ、英国に記載されている、鏡像異性体混合物のキラル補助基への結合、ジアステレオマーの得られた混合物の再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、および上記の補助基からの光学的に純粋な生成物の任意選択的な遊離、または（２）キラルクロマトグラフィーカラムにおける光学鏡像異性体の混合物の直接分離、または（３）分別再結晶化法により例示される。
【０２１８】
本発明の化合物は、シスまたはトランス異性体として存在することがあり、環上の置換基は、これらが、互いに対して環の同じ側（シス）に存在する、または互いに対して環の反対側（トランス）に存在するように、結合することができる。例えば、シクロブタンは、シスまたはトランスの立体配置で存在することができ、単一異性体として存在することがあり、またシス異性体とトランス異性体の混合物として存在することがある。本発明の化合物の個々のシスまたはトランス異性体は、選択的有機変換を使用して、市販の出発原料から合成的に調製され得、またはシス異性体およびトランス異性体の混合物を精製することにより、単一異性体で調製され得る。このような方法は、当業者に周知であり、再結晶またはクロマトグラフィーによって異性体の分離を含むことができる。
【０２１９】
本発明の化合物は、互変異性体および幾何異性体を有してもよいこと、およびこれらは、本発明の態様をやはり構成していることを理解すべきである。
【０２２０】
本開示は、医薬として許容される同位体により標識されている式ＩおよびＩ−ａの化合物のすべてを含み、１個以上の原子が、同一原子番号を有するが、天然に主に存在する原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられている。本開示の化合物に含有されるのに好適な同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈのような水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃのような炭素、３６Ｃｌのような塩素、１８Ｆのようなフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉのようなヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎのような窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏのような酸素、３２Ｐのようなリン、ならびに３５Ｓのような硫黄の同位体が含まれる。ある種の同位体標識されている式ＩおよびＩ−ａの化合物、例えば、放射活性同位体を取り込んだ化合物は、薬物および／または基質の組織分布検討に有用である。放射活性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、取り込みの容易さおよび検出手段が用意されているという観点から、この目的に特に有用である。ジュウテリウム、すなわち２Ｈのようなより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加、または必要投与量の減量に起因するある種の治療的利点をもたらすことがあり、こうして、ある状況において好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎのような陽電子放出同位体による置換は、基質の受容体占有を検討するためのポジトロン断層法（ＰＥＴ）検討に有用となり得る。同位体標識されている式ＩおよびＩ−ａの化合物は、当業者に公知の従来技法により、または以前に使用された非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用する、添付の実施例において記載されている方法と同様の方法により一般に、調製され得る。
【０２２１】
したがって、本明細書内の式の図は、考えられる互変異性体、幾何異性体または立体異性体の１つしか表すことができない。本発明は、任意の互変異性体、幾何異性体または立体異性体、およびこれらの混合物を包含し、式の図に利用されている、いずれか１つの互変異性体、幾何異性体または立体異性体に単に限定されるものではないことを理解されたい。
【０２２２】
式ＩおよびＩ−ａの化合物は、医薬として許容される塩の形態において使用されてもよい。「医薬として許容される塩」という言い回しは、妥当な医療判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適な、妥当な利益／リスク比に見合う塩を意味する。
【０２２３】
医薬として許容される塩は、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻：１−１９頁において記載されている。
【０２２４】
式ＩおよびＩ−ａの化合物は、塩基性官能基もしくは酸性官能基の一方、またはこれらの両方を含有することができ、所望の場合、好適な酸または塩基を使用することにより、医薬として許容される塩に変換され得る。それらの塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の間に、インサイチュにおいて調製され得る。
【０２２５】
酸付加塩の例には、以下に限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、二グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。同様に、塩基性窒素含有基は、以下に限定されないが、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化プロピルならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチルのような低級ハロゲン化アルキル；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸のようなジアルキル硫酸；以下に限定されないが、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチルならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのようなハロゲン化アリールアルキルのような作用剤を用いて四級化され得る。これにより、水溶性もしくは油溶性、または水分散性もしくは油分散性生成物が得られる。医薬として許容される酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が含まれる。
【０２２６】
塩基付加塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の間に、カルボン酸含有部分を、以下に限定されないが、医薬として許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩のような適切な塩基と、またはアンモニア、もしくは有機一級アミン、二級アミンもしくは三級アミンと反応させることによりインサイチュにおいて調製され得る。医薬として許容される塩には、以下に限定されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属、ならびに非毒性四級アンモニアおよびアミン陽イオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムを含む。）に基づく陽イオン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な有機アミンの他の例には、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが含まれる。
【０２２７】
用語「医薬として許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」とは、本明細書において使用する場合、開裂可能な基を有する本発明の化合物の誘導体を指す。このような誘導体は、加溶媒分解により、または生理的条件において、医薬としてインビボにおいて活性な本発明の化合物になる。本発明の化合物のプロドラッグは、妥当な医療判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしにヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比に見合い、所期の使用に有効である。
【０２２８】
本発明は、合成的手段によって形成される、またはプロドラッグのインビボでの生体変換により形成される、式ＩおよびＩ−ａの化合物を企図する。
【０２２９】
本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和形態において存在してもよく、半水和物のような水和物形態を含めた、溶媒和形態において存在してもよい。一般に、本発明の目的として、とりわけ水およびエタノールのような医薬として許容される溶媒との溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価である。
【０２３０】
医薬組成物
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態において投与される。このような組成物は、医薬品分野において周知の方法で調製され得、治療有効量の式ＩもしくはＩ−ａの化合物、または医薬として許容されるそれらの塩を、医薬として許容される担体と一緒に含む。「医薬組成物」という言い回しは、医療的使用または獣医学的使用において投与するのに好適な組成物を指す。
【０２３１】
式ＩもしくはＩ−ａの化合物を単独で、またはさらなる治療活性成分と組み合わせて含む医薬組成物は、対象に、経口、直腸、非経口により、嚢内、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏剤または点剤によるなど）、口腔内に、または経口スプレー剤もしくは鼻スプレー剤として投与され得る。用語「非経口により」とは、本明細書において使用する場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射ならびに注入を含めた、投与の形式を指す。
【０２３２】
用語「医薬として許容される担体」とは、本明細書において使用する場合、非毒性の不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入用物質、または任意のタイプの製剤用助剤を意味する。医薬として許容される担体として働くことができる物質の一部の例は、以下に限定されないが、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖；以下に限定されないが、トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンのようなデンプン；以下に限定されないが、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなセルロースおよびこの誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；以下に限定されないが、カカオ脂および坐剤用ワックスのような賦形剤；以下に限定されないが、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油のような油；プロピレングリコールのような（ｓｕｃｈ  ａ）グリコール；以下に限定されないが、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；以下に限定されないが、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝化剤；アルギン酸；発熱物質不含水；等張性生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコールであり、リン酸緩衝溶液、ならびに以下に限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性の適合性滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も、調合者の判断により、本組成物中に存在することができる。
【０２３３】
非経口注射用の医薬組成物は、医薬として許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、ならびに使用直前に滅菌注射溶液または分散液に復元するための滅菌粉末を含む。好適な水性および非水性希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのようなもの）、植物油（オリーブ油のようなもの）、注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルのようなもの）および好適なこれらの混合物が含まれる。例えば、レシチンのようなコーティング材料の使用により、分散液の場合、必要な粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により、適切な流動性が維持され得る。
【０２３４】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含有してもよい。微生物作用の予防は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含ませることにより確実とされ得る。糖、塩化ナトリウムのような等張剤を含ませることも望ましいものとなり得る。注射可能な医薬品形態の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような、吸収を遅延させる作用剤を含ませることによりもたらされ得る。
【０２３５】
一部の場合、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を減速させることが望ましいことがある。これは、水への溶解度に乏しい、結晶性物質またはアモルファス物質の液状懸濁液の使用によって達成され得る。次に、薬物の吸収速度は、この溶出速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代替として、非経口投与された薬物形態の吸収の遅延は、油性ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁することによって達成され得る。
【０２３６】
注射可能なデポ剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマーにおいて、薬物のマイクロ封入マトリックスを形成することにより作製される。薬物のポリマーに対する比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポ注射可能な製剤も、身体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を捕捉することにより調製される。
【０２３７】
本注射可能製剤は、例えば、細菌保持性フィルターを通すろ過によって、または使用の直前に滅菌水もしくは他の無菌の注射可能媒体に溶解または分散され得る無菌の固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌されてもよい。
【０２３８】
経口投与向けの固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および粒剤が含まれる。ある種の実施形態において、固形剤形は、１％から９５％（ｗ／ｗ）の式ＩまたはＩ−ａの化合物を含有することができる。ある種の実施形態において、式ＩもしくはＩ−ａの化合物、または医薬として許容されるそれらの塩は、５％から７０％（ｗ／ｗ）の範囲において、固形剤形中に存在することができる。このような固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような少なくとも１種の不活性な医薬として許容される担体、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような充填剤もしくは増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアのような結合剤、ｃ）グリセロールのような保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイのような吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物のような滑沢剤と混合され得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形は、緩衝化剤も含んでもよい。
【０２３９】
本医薬組成物は、単位剤形とすることができる。このような形態において、調製物は、適量の活性構成成分を含有する単位用量に小分けされる。この単位剤形は、包装済み調製物とすることができ、この包装は、小容器に入れられた錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤のような、個別の量の調製物を含有する。同様に、この単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤そのものとすることができ、または包装形態のこれらの任意の適切な数とすることができる。単位用量調製物中の活性構成成分の量は、様々となり得る、または特定の用途および活性構成成分の効力に応じて、０．１ｍｇから１０００ｍｇ、１ｍｇから１００ｍｇまたは１％から９５％（ｗ／ｗ）の単位用量に調節され得る。本組成物は、所望の場合、他の適合性治療剤も含有してもよい。
【０２４０】
対象に投与される用量は、使用される具体的な化合物の有効性および対象の状態、ならびに処置される対象の体重または表面積によって決定され得る。用量のサイズはまた、特定の対象における特定の化合物の投与に伴うあらゆる副作用の存在、性質および程度によって決定され得る。処置されることになる障害の処置または予防において投与される化合物の有効量を決定する際に、医師は、化合物の血液循環レベル、化合物毒性、および／または疾患の進行などのような要因を評価することができる。
【０２４１】
投与に関しては、化合物は、以下に限定されないが、対象の質量および総合的な健康に適用される通り、化合物のＬＤ５０、化合物の薬物動態プロファル、禁忌薬物ならびに様々な濃度の化合物の副作用を含み得る因子によって決定される比において投与され得る。投与は、単一用量または分割用量によって行われ得る。
【０２４２】
本発明の医薬方法において利用される化合物は、１日あたり、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの所期投与量において投与され得る。ある種の実施形態において、毎日の用量範囲は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。しかし、投与量は、対象の要求、処置される状態の重症度および使用される化合物に応じて様々になり得る。特定の状態に対する適切な投与量の決定は、医師の技量の範囲内にある。処置は、より少ない投与量を用いて開始され得、この量は、化合物の最適用量未満となる。この後、投与量は、状況下において最適効果が到達されるまで、少ない増量分で増量される。便宜上、合計の毎日の投与量は分割され得、所望の場合、日中、小分けにして投与され得る。
【０２４３】
類似のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどのような担体を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。
【０２４４】
錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および粒剤である固形剤形は、腸溶コーティング、および医薬製剤化分野において周知の他のコーティング剤のような、コーティング剤およびシェルを用いて調製され得る。これらの剤形は、乳白剤を任意選択的に含有してもよく、これらの剤形が活性成分のみ、または腸管のある部分において、任意選択的に遅延して、活性成分を優先的に放出するような組成物であってもよい。使用され得る、埋め込み型組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
【０２４５】
活性化合物はまた、適宜、上記の担体のうちの１種以上とのマイクロカプセル封入形態にあってもよい。
【０２４６】
経口投与向けの液状剤形は、医薬として許容されるエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液状剤形は、例えば、水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物のような溶解剤および乳化剤のような、当分野において一般に使用されている不活性希釈剤を含有することができる。
【０２４７】
不活発な希釈剤の他に、本経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤のようなアジュバントも含むことができる。
【０２４８】
懸濁液剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、マイクロクリスタリンセルロール、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物としての懸濁化剤を含んでもよい。
【０２４９】
直腸または膣投与向けの組成物は、好ましくは、本化合物を、好適な非刺激性担体もしくはカカオ脂、ポリエチレングリコールのような担体、または室温において固体であるが、身体温度において液状であり、したがって、直腸または膣腔において溶解して活性化合物を放出する坐剤用ワックスと混合することにより調製され得る坐剤である。
【０２５０】
化合物は、リポソームの形態で投与されてもよい。リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導されてもよい。リポソームは、水性媒体中で分散する一層または多層ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することが可能な、任意の非毒性の、生理学的に許容される、および代謝可能な脂質も使用することができる。リポソーム形態にある本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤などを含有してもよい。脂質の例には、以下に限定されないが、個別に、または一緒に使用される天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）が含まれる。
【０２５１】
リポソームを形成する方法が記載されており、例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６年）、３３頁以降を参照されたい。
【０２５２】
本明細書に記載されている化合物の局所投与向け剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤および吸入剤を含む。本活性化合物は、無菌条件下において、必要となり得る医薬として許容される担体、および任意の必要な保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合されてもよい。眼用製剤、眼用軟膏剤、散剤および溶液剤も、本発明の範囲内にあるものとして企図される。
【０２５３】
本発明の化合物はまた、持続放出形態において、または持続放出薬物送達系から投与されてもよい。
【０２５４】
使用方法
任意の量および任意の投与経路を使用する化合物および組成物が、嚢胞性線維症、膵機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）または慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）を処置または予防するために、対象に投与され得る。
【０２５５】
用語「投与すること」とは、化合物を対象に接触させる方法を指す。したがって、本化合物は、注射により、すなわち静脈内、経筋肉、皮内、皮下、十二指腸内、非経腸的に（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）または腹腔内に投与され得る。同様に、本明細書に記載されている化合物は、吸入により、例えば鼻内に投与されてもよい。さらに、本化合物は、経皮的に、局所的に、埋め込みにより、経皮的、局所的、および埋め込みにより投与されてもよい。ある種の実施形態において、本化合物およびこれらの組成物は、経口により送達されてもよい。本化合物はまた、直腸内、口腔内（ｂｕｃａｌｌｙ）、膣内、眼内に、または吸送により送達されてもよい。ＣＦＴＲがモジュレートされた障害および状態は、該障害または状態の性質に応じて、化合物およびこれらの組成物を使用して、予防的に、急性的におよび慢性的に処置され得る。通常、これらの方法の各々における宿主または対象はヒトであるが、他の哺乳動物も、これ以降に説明されている化合物およびこれらの組成物の投与から利益を受けることができる。
【０２５６】
本発明の化合物は、ＣＦＴＲのモジュレーターとして有用である。したがって、本化合物および組成物は、疾患、障害もしくは状態の重症度または進行を処置するまたは軽減するために特に有用であり、この場合、ＣＦＴＲの過剰活性または不活性が含まれる。したがって、本発明は、対象における、嚢胞性線維症、膵機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）または慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の上で説明した式ＩもしくはＩ−ａの化合物、またはこの好ましい実施形態を、医薬として許容される担体と一緒にまたはこれを使用しないで、投与するステップを含む方法を提供する。特に、本方法は、嚢胞性線維症の処置または予防のためのものである。より特定の実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる。
【０２５７】
別の実施形態において、本発明は、医薬品において使用するための、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、医薬において使用するための、本発明の化合物もしくは医薬として許容されるその塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症、膵機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）または慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）の処置において使用するための、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。より特定の実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症の処置において使用するための、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。より特定の実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる。
【０２５８】
一実施形態は、医薬調製において、式ＩもしくはＩ−ａ、または医薬として許容されるそれらの塩による、化合物の使用を対象としている。本医薬は、１種以上の追加の治療剤を、任意選択的に含むことができる。一部の実施形態において、本医薬は、嚢胞性線維症、膵機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）または慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）の処置において使用するためのものである。特定の実施形態において、本医薬は、嚢胞性線維症の処置において使用のためのものである。より特定の実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる。
【０２５９】
本発明は、嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵機能不全、慢性閉塞性肺疾患および慢性閉塞性気道疾患を処置するための医薬の製造において、式ＩもしくはＩ−ａによる化合物、または医薬として許容されるそれらの塩の使用も対象としている。本医薬は、１種以上の追加の治療剤を、任意選択的に含むことができる。特定の実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症を処置するための医薬の製造において、式Ｉによる化合物または医薬として許容されるこの使用を対象としている。より特定の実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる。
【０２６０】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩、および１種以上の追加の治療剤を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩、および１種以上の追加の治療剤を含む医薬組成物であって、該追加の治療剤が、ＣＦＴＲモジュレーターおよびＣＦＴＲ増幅剤からなる群から選択される、医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩、および１種以上の追加の治療剤を含む医薬組成物であって、該追加の治療剤がＣＦＴＲモジュレーターである、医薬組成物を提供する。
【０２６１】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩、および１つ以上の追加の治療剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩、および１種以上の中和剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物および別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、他の治療剤は、嚢胞性線維症の処置剤である。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩、および１種以上の追加の治療剤を投与するステップを含む、対象における嚢胞性線維症を処置するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩、および１種以上の追加の治療剤を投与するステップを含む、対象における、嚢胞性線維症を処置する方法であって、該追加の治療剤が、ＣＦＴＲモジュレーターおよびＣＦＴＲ増幅剤からなる群から選択される、方法を提供する。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩、および１種以上の追加の治療剤を投与するステップを含む、対象における、嚢胞性線維症を処置する方法であって、該追加の治療剤が、ＣＦＴＲモジュレーターである、方法を提供する。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩、および別の治療剤を投与するステップを含む、対象における嚢胞性線維症を処置するための方法を提供する。特定の実施形態において、他の治療剤は、嚢胞性線維症の処置剤である。一実施形態において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を投与するステップを含む、対象における嚢胞性線維症を処置するための方法を提供する。特定の実施形態において、追加の治療剤は、１種以上の中和剤である。別の実施形態において、追加の治療剤は、ＣＦＴＲモジュレーターおよびＣＦＴＲ増幅剤からなる群から選択される。別の実施形態において、他の治療剤はＣＦＴＲモジュレーターである。より特定の実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる。
【０２６２】
本化合物または医薬として許容されるその塩は、唯一の活性剤として投与されてもよく、または同一または類似の治療活性を実証し、安全でこのような併用投与に有効であることが決定された、他の化合物または医薬として許容されるその塩を含めた、他の治療剤と一緒に共投与されてもよい。本化合物は、対象に共投与されてもよい。用語「共投与」は、単一医薬組成物、または個別の医薬組成物において、対象に２種以上の異なる治療剤を投与することを意味する。したがって、共投与は、２種以上の治療剤を含む単一医薬組成物の同時投与、または同一の対象への、同一もしくは異なる時間における２種以上の異なる組成物の投与を含む。
【０２６３】
本発明の化合物または医薬として許容されるその塩は、ＣＦＴＲ媒介性疾患を処置するための、治療有効量の１種以上の追加の治療剤と共投与されてもよく、治療剤の例には、以下に限定されないが、抗生物質（例えば、アミノグリコシド、コリスチン、アズトレオナム、シプロフロキサシンおよびアジスロマイシン）、去痰薬（例えば、高張性生理食塩水、アセチルシステイン、ドルナーゼアルファおよびデヌホソル）、膵酵素補助物（例えば、パンクレアチンおよびパンクレリパーゼ）、上皮性ナトリウムチャネル遮断剤（ＥＮａＣ）阻害剤、ＣＦＴＲモジュレーター（例えば、ＣＦＴＲ増強剤、ＣＦＴＲ中和剤）およびＣＦＴＲ増幅剤が含まれる。一実施形態において、ＣＦＴＲ媒介性疾患は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、膵機能不全またはシェーグレン症候群である。一実施形態において、ＣＦＴＲ媒介性疾患は嚢胞性線維症である。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩は、１種または２種のＣＦＴＲモジュレーターおよび１種のＣＦＴＲ増幅剤と一緒に共投与されてもよい。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩は、１種の増強剤、１種以上の中和剤および１種のＣＦＴＲ増幅剤と一緒に共投与されてもよい。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩は、１種以上のＣＦＴＲモジュレーターと一緒に共投与されてもよい。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩は、１種のＣＦＴＲモジュレーターと一緒に共投与されてもよい。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩は、２種のＣＦＴＲモジュレーターと一緒に共投与されてもよい。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩は、３種のＣＦＴＲモジュレーターと一緒に共投与されてもよい。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩は、１種の増強剤および１種以上の中和剤と一緒に共投与されてもよい。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩は、１種の増強剤および２種の中和剤と一緒に共投与されてもよい。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩は、１種の増強剤と緒に共投与されてもよい。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩は、１種以上の中和剤と一緒に共投与されてもよい。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩は、１種の中和剤と一緒に共投与されてもよい。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩は、２種の中和剤と一緒に共投与されてもよい。
【０２６４】
ＣＦＴＲ増強剤の例には、以下に限定されないが、イバカフトール（Ｉｖａｃａｆｔｏｒ）（ＶＸ−７７０）、ＣＴＰ−６５６、ＮＶＳ−ＱＢＷ２５１、ＦＤ１８６０２９３およびＮ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドが含まれる。増強剤の例は、公開特許：ＷＯ２００５１２０４９７、ＷＯ２００８１４７９５２、ＷＯ２００９０７６５９３、ＷＯ２０１００４８５７３、ＷＯ２００６００２４２１、ＷＯ２００８１４７９５２、ＷＯ２０１１０７２２４１、ＷＯ２０１１１１３８９４、ＷＯ２０１３０３８３７３、ＷＯ２０１３０３８３７８、ＷＯ２０１３０３８３８１、ＷＯ２０１３０３８３８６、ＷＯ２０１３０３８３９０、ＷＯ２０１４１８０５６２およびＷＯ２０１５０１８８２３にも開示されている。
【０２６５】
一実施形態において、増強剤は、
イバカフトール（ＶＸ−７７０、Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）；
ＣＴＰ−６５６；
ＮＶＳ−ＱＢＷ２５１；
ＦＤ１８６０２９３；
２−（２−フルオロベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド
２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
５，５，７，７−テトラメチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−アミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［（２−ヒドロキシ−２，３，３−トリメチル−ブタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
［５−［（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）カルバモイル］ピラゾール−１−イル］メチル二水素ホスフェート；
［３−［（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）カルバモイル］ピラゾール−１−イル］メチル二水素ホスフェート；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（１，４−ジオキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５，５，７，７−テトラメチル−２−［［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル］アミノ］−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；および
２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド
からなる群から選択することができる。
【０２６６】
中和剤の非限定例には、ルマカフトール（Ｌｕｍａｃａｆｔｏｒ）（ＶＸ−８０９）、１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ−６６１）、ＶＸ−９８３、ＧＬＰＧ２８５１、ＧＬＰＧ２２２２、ＧＬＰＧ２６６５、ＧＬＰＧ２７３７、ＶＸ−１５２、ＶＸ−４４０、ＦＤＬ１６９、ＦＤＬ３０４、ＦＤ２０５２１６０、およびＦＤ２０３５６５９が含まれる。中和剤の例には、米国出願第１４／９２５６４９号、同第６２／０７３５７３号、同第１４／９２６７２７号および同第６２／０７３５８６号にも開示されている。
【０２６７】
一実施形態において、中和剤は、
ルマカフトール（ＶＸ−８０９）；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ−６６１）；
ＶＸ−９８３；
ＧＬＰＧ２６６５；
ＧＬＰＧ２８５１；
ＧＬＰＧ２２２２；
ＧＬＰＧ２７３７；
ＶＸ−１５２；
ＶＸ−４４０；
ＦＤＬ１６９
ＦＤＬ３０４；
ＦＤ２０５２１６０；
ＦＤ２０３５６５９；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−（｛３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ベンズアミド；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ベンジルオキシ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（２−フルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；および
４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸
からなる群から選択することができる。
【０２６８】
一実施形態において、追加の治療剤はＣＦＴＲ増幅剤である。ＣＦＴＲ増幅剤は、増強剤および中和剤のような既知のＣＦＴＲモジュレーターの効果を増強する。ＣＦＴＲ増幅剤の例には、ＰＴＩ１３０およびＰＴＩ−４２８が含まれる。増幅剤の例は、公開特許：ＷＯ２０１５１３８９０９およびＷＯ２０１５１３８９３４にも開示されている。
【０２６９】
一実施形態において、追加の治療剤は、ナトリウムチャネルを遮断することにより直接的、またはＥＮａＣ活性の向上をもたらすプロテアーゼ（例えば、セリンプロテアーゼ、チャネル活性化プロテアーゼ）のモジュレートにより間接的のどちらかにより、上皮性ナトリウムチャネル遮断剤（ＥＮａＣ）の活性を低下させる薬剤である。このような薬剤を例示すると、カモスタット（トリプシン様プロテアーゼ阻害剤）、ＱＡＵ１４５、５５２−０２、ＧＳ−９４１１、ＩＮＯ−４９９５、アエロリティック（Ａｅｒｏｌｙｔｉｃ）、アミロライドおよびＶＸ−３７１が含まれる。上皮性ナトリウムチャネル遮断剤（ＥＮａＣ）の活性を低下させる追加剤は、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９０７４５７５およびＷＯ２０１３０４３７２０、および米国特許番号ＵＳ８９９９９７６に見いだすことができる。
【０２７０】
一実施形態において、ＥＮａＣ阻害剤はＶＸ−３７１である。
【０２７１】
一実施形態において、ＥＮａＣ阻害剤はＳＰＸ−１０１（Ｓ１８）である。
【０２７２】
本発明はまた、本発明の１つ以上の化合物および／または塩、ならびに任意選択的に１種以上の追加の治療剤を含むキットを対象としている。
【０２７３】
本発明はまた、例えば、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）タンパク質をモジュレートするための、および嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）タンパク質（嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵機能不全、慢性閉塞性肺疾患および慢性閉塞性気道疾患を含む。）をモジュレートすることにより処置可能な疾患を処置するための、本発明の化合物、塩、組成物および／またはキットの使用方法も対象としている。
【０２７４】
化学的合成手順
一般
本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発原料から調製することができる。通常のまたは好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、特に明記されていない限り、他の工程条件も使用することができることが理解される。最適な反応条件は、使用される具体的な反応剤または溶媒に応じて変わり得るが、こうした条件は、決まった最適化手順によって、当業者により決定することができる。
【０２７５】
さらに、当業者に明白である通り、ある官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、慣用的な保護基が必要となることがある。特定の官能基に好適な保護基、ならびに保護および脱保護に好適な条件の選択は、当分野において周知である（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版；Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ  Ｗ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐ  Ｇ  Ｍ（編）；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年）。
【０２７６】
上記に定義されている本発明の化合物の調製および比較例に関しては、以下の方法が詳細に示されている。本発明の化合物は、有機合成の当業者によって公知の、または市販の出発原料および試薬から調製され得る。
【０２７７】
試薬はすべて、市販グレードであり、特に明記しない限り、さらに精製することなく、入手したまま使用した。市販の無水溶媒は、不活性雰囲気下で行われる反応に使用した。試薬グレードの溶媒を、別段の指定がない限り、他のすべての場合に使用した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（３５−７０μｍ）上で行った。薄層クロマトグラフィーは、予めコーティングされているシリカゲルＦ−２５４プレート（厚さ０．２５ｍｍ）を使用して実施した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ３００ＮＭＲ分光器（３００  ＭＨｚ）、Ａｇｉｌｅｎｔ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光器または５００ＭＨｚ分光器において記録した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト（δ）は、内部基準としてのテトラメチルシラン（δ０．００）、または適切な残留溶媒ピーク、すなわちＣＨＣｌ３（δ７．２７）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告した。多重度は、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットのダブレットのダブレット（ｄｄｄ）、ダブレットのダブレットのダブレットのダブレット（ｄｄｄｄ）、カルテットのダブレットのダブレット（ｄｄｑ）、トリプレットのダブレットのダブレット（ｄｄｔ）、カルテットのダブレット（ｄｑ）、ダブレットのトリプレットのダブレット（ｄｔｄ）、ヘプテット（ｈｅｐｔ）、トリプレット（ｔ）、ダブレットのダブレットのトリプレット（ｔｄｄ）、カルテットのトリプレット（ｔｑ）、カルテット（ｑ）、ダブレットのカルテット（ｑｄ）、トリプレットのカルテット（ｑｔ）、クインツプレット（ｑｕｉｎ）、マルチプレット（ｍ）およびブロード（ｂｒ）として示される。エレクトロスプレーＭＳのスペクトルは、ＷａｔｅｒｓプラットホームＬＣ／ＭＳ分光器で、またはＷａｔｅｒｓ質量検出器３１００分光計に連結したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈ−Ｃｌａｓｓ  ＵＰＬＣを用いて得た。使用したカラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１ｍｍ  ＩＤ×５０ｍｍ  Ｌ、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１ｍｍ  ＩＤ×３０ｍｍ  ＬまたはＷａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＭＳ  ５μｍ  Ｃ１８、１００×４．６ｍｍ。この方法は、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏのグラジエント（Ｈ２Ｏは、０．１％ＴＦＡまたは０．１％ＮＨ３の一方を含有する。）またはＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏグラジエント（Ｈ２Ｏは０．０５％ＴＦＡを含有する。）のどちらか一方を使用した。マイクロ波による加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて行った。
【０２７８】
分取クロマトグラフィーにより精製される化合物に関しては、ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｇｕａｒｄ  Ｃｏｌｕｍｎ、Ｃ１８  １９×１０ｍｍ  ５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）とＸＳｅｌｅｃｔ（商標）ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ、Ｃ１８  １９×１００ｍｍ  ５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、および流速２０ｍＬ／分での水中０．１％ギ酸（Ａ）とアセトニトリル（Ｂ）のグラジエントを使用する。代替として、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｇｕａｒｄ  Ｃｏｌｕｍｎ、Ｃ１８  １９×１０ｍｍ  ５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）とＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ、Ｃ１８  １９×１００ｍｍ  ５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、および流速２０ｍＬ／分での水中の０．５％ＮＨ３（Ａ）とアセトニトリル（Ｂ）のグラジエントを使用する。溶出後、溶媒を真空下で除去すると、生成物が得られる。
【０２７９】
フローケミストリーを使用して調製した化合物はすべて、ＳｅｃｕｒｉｔｙＧｕａｒｄ（商標）１５×３０ｍｍガードカラムを使用するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）、５μｍ、１００Å、５０×３０ｍｍ、および流速４０ｍＬ／分（０−１．０分間、１０％Ａ、１．０−９．０分間、直線グラジエント１０−１００％Ａ、９．０−９．５分間１００％Ａ、９．５−１０．０分間、直線グラジエント１００−１０％Ａ）においてアセトニトリル（Ａ）と水中の０．１％のトリフルオロ酢酸（Ｂ）のグラジエントを使用する、自動化逆相ＨＰＬＣにより精製した。溶出後、溶媒を真空下で除去し、純粋な生成物を得た。
【０２８０】
ラセミ混合物は、ＵＶ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００システムにおいて分離した。使用したカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ（１０×２５０ｍｍ、５μｍ）。使用溶媒：ｉＰｒＯＨおよびｔＢＭＥ。鏡像体純度は、ＵＶ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００システムにおいて決定した。使用したカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）．使用溶媒：ｉＰｒＯＨおよびｔＢＭＥ。
【０２８１】
【表１】
2018516932.tif 000014
2018516932.tif 000015
2018516932.tif 000016
【実施例】
【０２８２】
本発明の化合物の合成的調製
［実施例１］  一般合成方法
本発明の化合物および比較例は、以下のスキームに従って生成することができる。
【０２８３】
スキーム１：ＳＮ−Ａｒおよび酸化によるスルホンの合成
【０２８４】
【化１２】
2018516932.tif 000017
ＬＧ１は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはスルホネートである。
【０２８５】
スキーム２：金属触媒化学によるスルホンの合成
【０２８６】
【化１３】
2018516932.tif 000018
ＬＧ１は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはスルホネートである。
【０２８７】
スキーム３：スルホンアミドの合成
【０２８８】
【化１４】
2018516932.tif 000019
ＬＧ１は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはスルホネートである。
【０２８９】
スキーム４：アミドの合成
【０２９０】
【化１５】
2018516932.tif 000020
【０２９１】
スキーム５：ピリジン環の誘導体化
【０２９２】
【化１６】
2018516932.tif 000021
【０２９３】
ＬＧ２は、塩素、臭素またはヨウ素である。
【０２９４】
スキーム６：四置換ピリジン環の合成
【０２９５】
【化１７】
2018516932.tif 000022
Ｘ１は、１つ以上の独立して選択されるハロ；またはシクロプロピルまたはフェニルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、シクロプロピルまたはフェニルはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい。
【０２９６】
代替として、ＡｒＳＨを用いるＳＮＡｒ工程は、Ｓｕｚｕｋｉ工程の前に行うことができる。次に、以下のスキームを適用する：
【０２９７】
【化１８】
2018516932.tif 000023
【０２９８】
Ｘ１は、１つ以上の独立して選択されるハロ；またはシクロプロピルまたはフェニルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、シクロプロピルまたはフェニルはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい。
【０２９９】
［実施例２］中間体の合成
中間体３：３−アミノ−５−ベンジルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【０３００】
【化１９】
2018516932.tif 000024
【０３０１】
３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（中間体８、２．９ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）、ベンジルメルカプタン（ＣＡＳ：１００−５３−８、１．２５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３１１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）からなる混合物を、トルエン（５０ｍＬ）に溶解した。この混合物にＮ２を勢いよく流し、１２０℃において一晩、撹拌した。濃縮後、表題化合物が得られ、これをこのまま使用する、または石油エーテル中０％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントによるカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物が得られた。
【０３０２】
中間体４：３−アミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸
【０３０３】
【化２０】
2018516932.tif 000025
【０３０４】
工程１：３−アミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸：
３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（中間体１、３．２６ｇ、１５ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンチオール（ＣＡＳ：１６９６８５−２９−４、３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．２２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５ｍＬ）中溶液を調製した。この混合物をマイクロ波用反応器中、１４０℃において４５分間、加熱した。次に、この混合物を水中の１％ＡｃＯＨの混合物により希釈した。懸濁液が得られ、これを続いてろ過した。この採集した固体を、１％ＡｃＯＨ／水混合物により洗浄し、次いで石油エーテルにより洗浄した。真空オーブンにおいて乾燥した後、表題化合物が得られた。
【０３０５】
工程２：３−アミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸：
３−アミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１２．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（８０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を氷浴を用いて０℃まで冷却した。次に、Ｈ２Ｏ２（１４ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加え、反応が終了するまで、この混合物を０℃において撹拌した。後処理に関しては、この混合物を水中の１％ＡｃＯＨの混合物により希釈した。懸濁液が得られ、続いて、これをろ過した。採集した固体を、１％ＡｃＯＨ／水混合物により洗浄し、次いで石油エーテルにより洗浄した。真空オーブンにおいて乾燥した後、表題化合物が得られた。
【０３０６】
中間体５：３−アミノ−５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸
【０３０７】
【化２１】
2018516932.tif 000026
【０３０８】
工程１：３−アミノ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸：
３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（中間体１、３．７８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール（ＣＡＳ：８２５−８３−２、４．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．６０ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５ｍＬ）中溶液を調製した。この混合物をマイクロ波用反応器中、１４０℃において４５分間、加熱した。次に、この混合物を水中の１％ＡｃＯＨの混合物により希釈した。懸濁液が得られ、続いて、これをろ過した。採集した固体を、１％ＡｃＯＨ／水混合物により洗浄し、次いで石油エーテルにより洗浄した。真空オーブンにおいて乾燥した後、粉末が得られ、この粉末をさらなる精製を行うことなく使用した。
【０３０９】
工程２：３−アミノ−５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸：
３−アミノ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸（５．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３５ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を氷浴を用いて０℃に冷却した。次に、Ｈ２Ｏ２（６．０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を加え、反応が終了するまで、この混合物を０℃において撹拌した。後処理に関しては、この混合物を水中の１％ＡｃＯＨの混合物により希釈した。懸濁液が得られ、続いて、これをろ過した。この採集した固体を、１％ＡｃＯＨ／水混合物により洗浄し、次いで石油エーテルにより洗浄した。真空オーブンにおいて乾燥した後、表題化合物が得られた。
【０３１０】
中間体６：３−アミノ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸
【０３１１】
【化２２】
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【０３１２】
工程１：３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−プロピオン酸２−エチル−ヘキシルエステル：
トルエン（２６０ｍＬ）中において、１−ブロモ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（ＣＡＳ：１６８９７１−６８−４、２０ｇ、７７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物にＮ２を勢いよく流した。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．１２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２．６８ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）および３−メルカプトプロピオン酸２−エチルヘキシルエステル（ＣＡＳ：５０４４８−９５−８、２０ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に再度、Ｎ２を勢いよく流し、１１０℃において一晩、加熱した。次に、この混合物をシリカのプラグに通してろ過し、ＥｔＯＡｃにより溶出した。合わせた有機フラクションを濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％の石油エーテルから石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃまでのグラジエントを適用した。）により精製すると、表題化合物が得られた。
【０３１３】
工程２：３−アミノ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル：
ジオキサン（７５ｍＬ）中において、３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体１３、３．４５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を、３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−プロピオン酸２−エチル−ヘキシルエステル（５．９１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（４．４６ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＰＦ（６２４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物を脱気し、Ｎ２雰囲気下に置いた。次に、この混合物を１０５℃において一晩、加熱し、この後、ＥｔＯＡｃにより希釈して水により抽出した。有機相を分離して乾燥し、濃縮した。次に、残留物をクロマトグラフィー（１００％の石油エーテルから石油エーテル中の２０％ＥｔＯＡｃまでのグラジエントを適用した。）により精製すると、表題化合物が得られた。
【０３１４】
工程３：３−アミノ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸：
水（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）からなる混合物中、３−アミノ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４．１８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨ（３３２ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物を４０℃において一晩、撹拌し、この後、濃縮して、ｐＨ＝４まで酸性にした。得られた懸濁液をろ過すると、表題化合物が得られた。
【０３１５】
工程４：３−アミノ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸：
３−アミノ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸（３．２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３０ｍＬ）に溶解した。この混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２（３．１７ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。周囲温度において一晩、撹拌した後、この混合物を水により希釈した。得られた懸濁液をろ過すると固体が得られ、これを水により洗浄して乾燥すると、表題化合物が得られた。
【０３１６】
中間体７：３−アミノ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸：
【０３１７】
【化２３】
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【０３１８】
工程１：３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−プロピオン酸２−エチル−ヘキシルエステル：
トルエン（１３０ｍＬ）中において、１−ブロモ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（ＣＡＳ：４０１６１−５４−４、９．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．５ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物にＮ２を勢いよく流した。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．４３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．８０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および３−メルカプトプロピオン酸２−エチルヘキシルエステル（ＣＡＳ：５０４４８−９５−８、１１ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に再度、Ｎ２を勢いよく流し、１１０℃において一晩、加熱した。次に、この混合物をシリカのプラグ上でろ過し、ＥｔＯＡｃにより溶出した。合わせた有機フラクションを濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％の石油エーテルから石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃまでのグラジエントを適用した。）により精製すると、表題化合物が得られた。
【０３１９】
工程２：３−アミノ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル：
ジオキサン（７５ｍＬ）中において、３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−プロピオン酸２−エチル−ヘキシルエステル（５．６７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体１３、３．４５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＤｉＰＰＦ（６２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４．４６ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物を脱気し、Ｎ２雰囲気下に置いた。次に、この混合物を１０５℃において一晩、加熱し、この後、ＥｔＯＡｃにより希釈して水により抽出した。有機相を分離して乾燥し、濃縮した。次に、残留物をクロマトグラフィー（１００％の石油エーテルから石油エーテル中の２０％ＥｔＯＡｃまでのグラジエントを適用した。）により精製すると、表題化合物が得られた。
【０３２０】
工程３：３−アミノ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸：
３−アミノ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．２５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）からなる混合物に溶解した。ＬｉＯＨ（２７０ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、この後、この混合物を４０℃において一晩、撹拌した。この混合物を濃縮し、得られた水相をｐＨ＝４まで酸性にした。得られた懸濁液をろ過により採集して乾燥すると、表題化合物が得られた。
【０３２１】
工程４：３−アミノ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸：
３−アミノ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２．８９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３０ｍＬ）に溶解した。この混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２（３．０ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。周囲温度において一晩、撹拌した後、この混合物を水により希釈した。得られた懸濁液をろ過すると固体が得られ、これを水により洗浄して乾燥すると、表題化合物が得られた。
【０３２２】
中間体８：３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド：
【０３２３】
【化２４】
2018516932.tif 000029
【０３２４】
３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（中間体１、５．１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１７０ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（ＣＡＳ：１４８８９３−１０−１、１３．４ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．８ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（ＨＣｌ塩、ＣＡＳ：４３１−３８−９、５．８２ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を添加した後、得られた混合物を室温において撹拌した。反応が終了すると、この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機フラクションを水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して濃縮すると、表題化合物が得られた。
【０３２５】
中間体９：５−アミノ−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−スルホニルクロリド：
【０３２６】
【化２５】
2018516932.tif 000030
【０３２７】
ＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．２５ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（３．５ｍＬ）からなる混合物中、３−アミノ−５−ベンジルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（中間体３、３７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を懸濁した。得られた混合物を０℃に冷却した。次に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＣＡＳ：１１８−５２−５、３９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。１０分後、この反応混合物をこのまま、この後のスルホンアミド形成に使用した。
【０３２８】
中間体１０：３−アミノ−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸：
【０３２９】
【化２６】
2018516932.tif 000031
【０３３０】
工程１：３−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸：
３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（中間体１、１３ｇ、６０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−ベンゼンチオール（ＣＡＳ：３７１−４２−６、７．６８ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．８９ｍＬ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（９０ｍＬ）中溶液を調製した。この混合物をマイクロ波用反応器中、１４０℃において５０分間、加熱した。次に、この混合物を水中の１％ＡｃＯＨの混合物により希釈した。懸濁液が得られ、続いて、これをろ過した。採集した固体を、水中の１％ＡｃＯＨにより洗浄し、次いで石油エーテルにより洗浄した。真空オーブンにおいて乾燥した後、表題化合物が得られた。
【０３３１】
工程２：３−アミノ−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸：
３−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２５．５ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２６０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を氷浴を用いて０℃に冷却した。次に、Ｈ２Ｏ２（３３．３ｍＬ、３８６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃において３０分間、撹拌し、この後、この反応物を周囲温度にした。反応の完了後、この混合物を水により希釈し、撹拌しながら０℃まで冷却した。得られた沈殿物をろ過により採集した。得られた固体を水により洗浄し、真空オーブンにおいて乾燥すると、表題化合物が得られた。
【０３３２】
中間体１１：３−アミノ−５−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸：
【０３３３】
【化２７】
2018516932.tif 000032
【０３３４】
工程１：３−アミノ−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸：
３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（中間体１、８６８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、２−トリフルオロメトキシ−チオフェノール（ＣＡＳ：１７５２７８−０１−０、７７６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６００μＬ、４ｍｍｏｌ）と一緒にＤＭＡ（１５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をマイクロ波用反応器中、１４０℃において６０分間、加熱した。次に、この混合物を水により希釈し、ＡｃＯＨによりｐＨ＝４まで酸性にし、０℃まで冷却した。得られた沈殿物をろ過により採集し、続いて水および石油エーテルにより洗浄すると、固体が得られた。この固体を真空オーブンにおいて乾燥した後、表題化合物が得られた。
【０３３５】
工程２：３−アミノ−５−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸：
３−アミノ−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸（８３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を０℃に冷却した。次に、Ｈ２Ｏ２（０．８６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において一晩、撹拌した後、この混合物を水に注ぎ入れた。この混合物をｐＨ＝４まで酸性にし、得られた懸濁液をろ過すると、ケーキが得られ、これを水により洗浄した。乾燥した後、表題化合物が得られた。
【０３３６】
中間体１２：３−アミノ−５−ベンゼンスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸：
【０３３７】
【化２８】
2018516932.tif 000033
【０３３８】
工程１：３−アミノ−５−フェニルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸：
３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（中間体１、ＣＡＳ：８７０９９７−８５−６、１．００ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を、チオフェノール（ＣＡＳ：１０８−９８−５、４９５μＬ、４．８４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６８８μＬ、４．６１ｍｍｏｌ）と一緒にＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をマイクロ波用反応器中、１４０℃において４５分間、加熱した。反応が完了しなかった場合、この混合物をマイクロ波用反応器中、１４０℃において４５分間、再加熱した。次に、この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。得られた有機相を合わせて乾燥し、濃縮すると、表題化合物が得られ、これをこのまま使用した。
【０３３９】
工程２：３−アミノ−５−ベンゼンスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸：
３−アミノ−５−フェニルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸（１．１３ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を０℃に冷却した。次に、Ｈ２Ｏ２（１．５９ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において一晩、撹拌した後、この混合物を水に注ぎ入れた。得られた懸濁液をろ過すると、ケーキが得られ、これを水により洗浄した。乾燥した後、表題化合物が得られた。
【０３４０】
中間体１３：３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル：
【０３４１】
【化２９】
2018516932.tif 000034
【０３４２】
ＤＭＡ（４０ｍＬ）において、３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（中間体１、２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（ＣＡＳ：７４−８８−４、６２０μＬ、１０ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を周囲温度において一晩、撹拌した。次に、この混合物を水により希釈すると、懸濁液が生じる。ろ過し、次いで水により洗浄し、この後に乾燥すると、表題化合物が得られ、これをこのまま使用した。
【０３４３】
中間体１４：（Ｒ）−１−アミノ−３−メトキシ−プロパン−２−オール：
【０３４４】
【化３０】
2018516932.tif 000035
【０３４５】
ＭｅＯＨ中のＮＨ３の混合物（７Ｍ、１４０ｍＬ）にエポキシド（ＣＡＳ：６４４９１−７０−９、２．２０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ２雰囲気下、得られた混合物を室温において一晩、撹拌した。次に、この混合物を濃縮すると、表題化合物が得られた。
【０３４６】
中間体１５：１−アミノ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロパン−２−オール：
【０３４７】
【化３１】
2018516932.tif 000036
【０３４８】
ＭｅＯＨ中のＮＨ３の混合物（７Ｍ、１ｍＬ）にエポキシド（ＣＡＳ：４０７−１２−５、７７μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ２雰囲気下、得られた混合物を室温において一晩、撹拌した。次に、この混合物を濃縮すると、表題化合物が得られた。
【０３４９】
中間体１６：１−アミノ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロパン−２−オール：
【０３５０】
【化３２】
2018516932.tif 000037
【０３５１】
ＭｅＯＨ中のＮＨ３の混合物（７Ｍ、４ｍＬ）にエポキシド（ＣＡＳ：１３４８３−４９−３、１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ２雰囲気下、得られた混合物を室温において一晩、撹拌した。次に、この混合物を濃縮すると、表題化合物が得られた。
【０３５２】
中間体１７：１−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロパン−２−オール：
【０３５３】
【化３３】
2018516932.tif 000038
【０３５４】
ＭｅＯＨ中のＮＨ３の混合物（７Ｍ、２ｍＬ）にエポキシド（ＣＡＳ：７６６５−７２−７、２１８μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ２雰囲気下、得られた混合物を室温において一晩、撹拌した。次に、この混合物を濃縮すると、表題化合物が得られた。
【０３５５】
中間体１８：３−アミノ−５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸：
【０３５６】
【化３４】
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【０３５７】
工程１：３−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸：
３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（中間体１、１．０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−ベンゼンチオール（ＣＡＳ：２５５７−７７−９、４００μＬ、４．６３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（７ｍＬ）中溶液を調製した。この混合物を１４０℃において一晩、加熱した。次に、この混合物を水中の１％ＡｃＯＨの混合物により希釈した。懸濁液が得られ、続いて、これをろ過した。この固体を、１％ＡｃＯＨ／水混合物により洗浄し、次いで石油エーテルにより洗浄した。真空オーブンにおいて乾燥した後、表題化合物が得られた。
【０３５８】
工程２：３−アミノ−５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸：
３−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１３ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を氷浴を用いて０℃に冷却した。次に、Ｈ２Ｏ２（１．６ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃において３０分間、撹拌し、この後、この反応物を周囲温度にした。完了後、この反応物を水により希釈し、撹拌しながら０℃まで冷却した。得られた沈殿物をろ過により採集した。得られた固体を水により洗浄し、真空オーブンにおいて乾燥すると、表題化合物が得られた。
【０３５９】
中間体１９：（２Ｒ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール：
【０３６０】
【化３５】
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【０３６１】
ＭｅＯＨ中のＮＨ３の混合物（７Ｍ、３００ｍＬ）にエポキシド（ＣＡＳ：１４３１４２−９０−９、７ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ２雰囲気下、得られた混合物を室温において一晩、撹拌した。次に、この混合物を濃縮すると、表題化合物が得られた。
【０３６２】
中間体２０：ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０３６３】
【化３６】
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【０３６４】
工程１：メタンスルホン酸−テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル：
０℃に冷却したテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（ＣＡＳ：２０８１−４４−９、１０．０ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１６０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２５．６ｍＬ、１４７．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、０℃において１０分間、撹拌した。次に、塩化メタンスルホニル（ＣＡＳ：１２４−６３−０、８．７２ｍＬ、１１２．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃において２時間、撹拌した。この反応混合物をＤＣＭおよび０．５Ｍ  ＨＣｌにより抽出した。有機フラクションを水、ブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して真空において濃縮すると、表題化合物が得られた。
【０３６５】
工程２：３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン：
メタンスルホン酸−テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル（１６．４ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）にＤＢＵ（１６．４ｍＬ）を加え、この混合物を、１時間かけて９０℃から１５０℃まで、次に、１５０℃において５時間、加熱した。１Ｈ  ＮＭＲにより、出発原料が消費され、所望の化合物が形成されていることが示された。７０−７５℃における蒸留を使用し、表題化合物（５．７ｇ）を反応混合物から採集した。
【０３６６】
工程３：３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン：
ｍＣＰＢＡ（２３．５ｇ、１３６．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．７ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を加え、この混合物を周囲温度において６時間、撹拌した。この反応を１Ｈ  ＮＭＲによってモニタリングし、完了しない場合、追加のｍＣＰＢＡ（１１．８ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温において一晩、撹拌した。次に、この反応混合物をろ過して、ろ液を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３、ＮａＨＣＯ３および水により洗浄した。有機フラクションをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して真空において濃縮すると、表題化合物（４．７ｇ）が得られた。
【０３６７】
工程４：ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の３，７−ジオキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（ＣＡＳ：１００−４６−９、３．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）からなる混合物を還流温度において一晩、撹拌した。この反応混合物を濃縮した。粗製残留物を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中、超音波処理することにより完全に再懸濁し、撹拌した。沈殿物をろ別し、ジエチルエーテルにより洗浄すると、表題化合物（２．９ｇ）が得られた。
【０３６８】
工程５：ｒａｃ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ベンズアミド：
乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２．８５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．７４ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）の冷却溶液（氷冷）に、塩化ベンゾイル（ＣＡＳ：９８−８８−４、１．６０ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温において２時間、撹拌した。次に、この混合物を２Ｍ  ＨＣｌにより２回、洗浄した。水性の洗液をＤＣＭにより抽出し、次に、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して濃縮すると、表題化合物（４．３ｇ）が得られた。
【０３６９】
工程６：ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：
塩化チオニル（ＣＡＳ：７７１９−０９−７、３．８ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）に、０℃において、ｒａｃ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ベンズアミド（４．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。室温において４時間、この反応混合物を撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を６Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）により処理し、激しい撹拌下、一晩、加熱して還流した。次に、この懸濁液を冷却し、沈殿した安息香酸をろ別し、酸性水相をＥｔＯＡｃにより３回、抽出した。次に、この酸性水相に、ｐＨ＞１０となるまで５Ｍ  ＮａＯＨを慎重に加えた。水層を、２倍の体積のジエチルエーテルにより抽出した。分離後、水相をジエチルエーテルによりさらに３回、抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して濃縮すると、表題化合物（３．０ｇ）が得られた。
【０３７０】
工程７：ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（３．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１５ｇ）上、室温および１ａｔｍのＨ２において、１時間、水素化した。完了後、触媒を珪藻土に通してろ過することにより除去し、ＭｅＯＨにより洗浄し、このろ液を濃縮すると、表題化合物（１．５ｇ）が得られた。
【０３７１】
中間体２１：３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル：
【０３７２】
【化３７】
2018516932.tif 000042
【０３７３】
工程１：３−アミノ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）メチルエステル：
３−アミノ−２−ブロモ−５−フルオロピリジン（ＣＡＳ：８８４４９５−０３−８、９５５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２０４ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１．７４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中溶液にＮ２を勢いよく流し、この後、８ａｔｍのＣＯの圧力を適用した。この反応物を７０℃において加熱した。完了後、この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機フラクションをＮＨ４Ｃｌ溶液により洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して濃縮した。ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（２５：７５）の混合物を使用して溶出したカラムクロマトグラフィーによって、得られた残留物を精製した。得られた表題化合物をこのまま使用した。
【０３７４】
工程２：３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル：
ＭｅＣＮ中、３−アミノ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５５０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をＮＢＳ（６９０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）と混合した。得られた懸濁液を周囲温度において撹拌した。一晩、撹拌した後、この混合物を水により希釈し、得られた沈殿物をろ別して、水および石油エーテルにより洗浄した。真空オーブン中、５０℃において乾燥した後、表題化合物が得られた。
【０３７５】
中間体２２：３−アミノ−６−シクロプロピル−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸：
【０３７６】
【化３８】
2018516932.tif 000043
【０３７７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１００μＬ）中の３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２１、６４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（ＣＡＳ：４１１２３５−５７−９、８９３ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｃｌ）２（ｄｐｐｆ）（２０９ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）からなる混合物を、マイクロ波用反応器中、１５０℃において２０分間、加熱した。この反応混合物をシリカのプラグ上でろ過した。濃縮すると表題化合物が得られ、これをこのまま使用した。
【０３７８】
中間体２３：３−アミノ−５−（ベンジルスルファニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド：
【０３７９】
【化３９】
2018516932.tif 000044
【０３８０】
工程１：メチル５−ブロモ−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシレート：
メチル５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（９３６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびｐ−メトキシベンジルアミン（７８０μＬ、６．０ｍｍｏｌ）からなる混合物を、Ｎ−メチルモルホリン（８．０ｍＬ）中、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）を用いて、１１０℃において２時間、加熱した。この反応混合物を室温にし、濃縮した。残留物を１：２のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンにより希釈し、２：１のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタン洗浄により塩基性アルミナに通してろ過すると、さらなる精製なしにこのまま使用される、表題化合物（１．３６５ｇ）が得られた。MS (DCI) m/z 351/353 (M+H)+.
【０３８１】
工程２：メチル３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボキシレート：
メチル５−ブロモ−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシレート（１．３６ｇ、＜３．８ｍｍｏｌ、工程１）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、４０℃において１８時間、加熱した。この反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンにより希釈して、１：１の酢酸エチル／ヘプタンを用いてシリカに通してろ過し、濃縮した。残留物をシリカ上でクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン１：１中、５から１５％の酢酸エチル）にかけると、表題化合物（９０５ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.95 (s, 3H), 6.90 (br s, 2H), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 231 / 233 (M+H)+.
【０３８２】
工程３：メチル３−アミノ−５−（ベンジルスルファニル）ピリジン−２−カルボキシレート：
Ｎ−メチルモルホリン（８ｍＬ）と混合したメチル３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボキシレート（８２６ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、工程２）、ベンジルチオール（６３０μＬ、５．３７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．６ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに窒素を勢いよく流し、第２の相が形成されるにつれて、この反応混合物を勢いよく撹拌しながら、４０分間、加熱して還流し、次に、室温にした。この混合物を一部濃縮し、１Ｍ水性クエン酸（７ｍＬ）により処理して、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンにより４回、抽出した。合わせた有機相を１：１の１Ｍ水性クエン酸／ブラインにより洗浄し、分離した水相を１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンにより１回、抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して合わせ、固体をＣＨ２Ｃｌ２洗浄液によりろ過した。ろ液を濃縮して、シリカ上でクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンの１：１中、０から１０％の酢酸エチル）にかけると、表題化合物（５１８ｍｇ）が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.77 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.28 (m, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 2H), 7.40 - 7.43 (m, 2H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H); MS (DCI) m/z 275 (M+H)+.
【０３８３】
工程４：３−アミノ−５−（ベンジルスルファニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド：
メチル３−アミノ−５−（ベンジルスルファニル）ピリジン−２−カルボキシレート（４２９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（２５０μＬ、３．２ｍｍｏｌ）、ナトリウム１，２，４−トリアゾリド（１５８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ［９０％工業グレード］）および臭化テトラブチルアンモニウム（２５１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５ｍＬ）中、９０℃において一晩、加熱した。懸濁液を室温にし、メタノールに溶解し、濃縮した。残留物をアセトニトリル（約１５ｍＬ）により希釈し、２０分間、撹拌し、次に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７ｍＬ）によりさらに希釈して、さらに１０分間、撹拌した。１：１のアセトニトリル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル洗浄液を用いて、固体の表題化合物をろ過により採集した（０．２５ｇ）。ろ液をシリカ上でクロマトグラフィー（５から４０％のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、表題化合物の第２の収穫物（３６７ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.80 (br s, 1H), 3.27 (ddd, J = 14.0, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 14.0, 6.5, 3.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.99 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 5.94 (br s, 2H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.36 (m, 5H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 - 8.28 (m, 1H); MS (ESI) m/z 318 (M+H)+.
【０３８４】
中間体２４：エチル３−アミノ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート：
【０３８５】
【化４０】
2018516932.tif 000045
【０３８６】
工程１：エチル５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルボキシレート：
氷水浴を用いて冷却したカルボニルジイミダゾール（７．９４ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（８０ｍＬ）中懸濁液に、５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１０．２３ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（４０ｍＬ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液を、１２分間かけて滴下して加えた。さらに数分後、この濃厚な懸濁液を浴から取り出し、さらに１時間、撹拌した。次に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１２７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、ＨＯＡＴ）のエタノール（１１ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）中溶液を加え、この混合物を一晩、撹拌した。この反応混合物をＣＨ３ＣＮ洗浄液を用いてろ過し、ろ液を濃縮して、シリカ上でクロマトグラフィー（５０％から８０％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン）にかけると、表題化合物（７．７０７ｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 8.60 - 8.63 (m, 1H); MS (ESI) m/z 265/267 (M+NH4)+.
【０３８７】
工程２：エチル５−ブロモ−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシレート：
エチル５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（２．４７７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、工程１）およびｐ−メトキシベンジルアミン（１．９５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）からなる混合物を、Ｎ−メチルモルホリン（２０ｍＬ）中、１１０℃において１時間、加熱した。この反応混合物を室温にし、濃縮した。残留物を２：１のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンにより希釈し、さらなる２：１のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンにより塩基性アルミナに通してろ過すると、さらに精製することなく使用される、表題化合物（３．４０ｇ）が固体として得られた。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.34 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.88 6.91 (m, 2H), 7.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 7.27 (m, 2H), 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 8.18 (m, 1H); MS (ESI) m/z 365/367 (M+H)+.
【０３８８】
工程３：エチル３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボキシレート：
エチル５−ブロモ−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシレート（３．４０ｇ、９．３ｍｍｏｌ、工程２）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温において３日間、撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンにより希釈し、シリカ上でクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン１：１中、５から１５％の酢酸エチル）にかけると、表題化合物（２．３１７ｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 (br s, 2H), 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 245/247 (M+H)+.
【０３８９】
工程４：エチル３−アミノ−５−（ベンジルスルファニル）ピリジン−２−カルボキシレート：
Ｎ−メチルモルホリン（４０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボキシレート（４．９０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、工程３）、ベンジルチオール（２．８２ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（９．０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）からなる混合物に窒素を勢いよく流し、８０℃において２時間、加熱した。この混合物を真空下で濃縮し、３Ｍ水性クエン酸（１５ｍＬ）により処理し、最初にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、次に２０％アセトニトリル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにより抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると固体になった。これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中においてスラリーにし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル洗浄液を用いてろ過により採集し、真空下で乾燥すると、表題化合物（３．９８６ｇ）が得られた。1H NMR (501 MHz, CD2Cl2) δ ppm 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.74 (br s, 2H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.37 (m, 2H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 289 (M+H)+.
【０３９０】
工程５：エチル３−アミノ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート：
エチル３−アミノ−５−（ベンジルスルファニル）ピリジン−２−カルボキシレート（２８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、工程４）、水（２５０μＬ）および酢酸（１５０μＬ）を、氷水浴を用いて冷却したアセトニトリル（８．０ｍＬ）およびジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、固体の１，３−ジクロロ−１，５−ジメチルヒダントイン（３９５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）によりゆっくりと処理すると、黄色溶液が得られ、これを１５分間、撹拌すると、中間体のスルホニルクロリドが得られた。氷浴中においてやはり冷却した、（Ｓ）−２−メチルピロリジン（３０５μＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）中溶液に、アセトニトリル（１．０ｍＬ）洗浄液を用いて、上記の冷混合物を加えた。次に、この反応混合物を浴から取り出し、室温において３０分間、撹拌した後、濃縮して、シリカ上でクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン１：１中、５から１５％の酢酸エチル）にかけると、表題化合物（２８７ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.49 - 1.65 (m, 2H), 1.70 - 1.93 (m, 2H), 3.14 - 3.22 (m, 1H), 3.41 - 3.48 (m, 1H), 3.68 - 3.77 (m, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.02 (br s, 2H), 7.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 314 (M+H)+.
【０３９１】
中間体２５：３−アミノ−５−（ベンジルスルファニル）−Ｎ−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド：
【０３９２】
【化４１】
2018516932.tif 000046
【０３９３】
工程１：４−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル：
シアン化カリウム（２．７０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液に、２−クロロ−４−メトキシピリミジン（４．９９ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）、３−キヌクリジノール（１．１０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（７０ｍＬ）を加えた。この混合物を５０℃において２時間、加熱し、室温にしてアセトニトリル洗浄液を用いてろ過した。このろ液を濃縮し、残留物を最初にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、次に、１：１の酢酸エチル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにより抽出した。続いて、抽出物をシリカ（１０ｇ）の短いプラグに通してろ過すると、表題化合物（４．３６１ｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.05 (s, 3H), 6.92 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.8 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 54.9, 111.8, 115.6, 144.2, 157.7, 169.8; MS (DCI) m/z 153 (M+NH4)+.
【０３９４】
工程２：１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）メタンアミン：
５０ｍＬの加圧用瓶中のニッケル（２．７ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）に、４−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル（９０８ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）および酢酸（２５ｍＬ）を加え、５０ｐｓｉの水素雰囲気下、室温において１００分間、震とうした。次に、この反応混合物をろ過し、ある程度、濃縮して、シリカ上でクロマトグラフィー（０から１５％の濃水性水酸化アンモニウム／アセトニトリル）にかけた。これまでのように、混合フラクションを、再度、クロマトグラフィーにかけて、両方のクロマトグラフィーからの物質を合わせると、表題化合物（９７９ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.79 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.78 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.8 Hz, 1H); MS (DCI) m/z 140 (M+H)+.
【０３９５】
工程３：３−アミノ−５−（ベンジルスルファニル）−Ｎ−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド：
エチル３−アミノ−５−（ベンジルスルファニル）ピリジン−２−カルボキシレート（１５９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、中間体２４−工程４）、１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）メタンアミン（９８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、工程２）、１，２，４−トリアゾリルナトリウム（４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１．５ｍＬ）中、窒素下、７５℃において一晩、加熱した。さらなる１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）メタンアミン（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９０℃においてもう１日間、加熱した後、シリカ上でクロマトグラフィー（１：１のジクロロメタン／ヘプタン中の３０％から５０％酢酸エチル）にかけると、表題化合物（１０９ｍｇ）が得られた。1H NMR (501 MHz, CD2Cl2) δ ppm 3.98 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 4.66 (dd, J = 5.4, 0.7 Hz, 2H), 5.98 (br s, 2H), 6.62 (dt, J = 5.8, 0.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 4H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.83 - 8.88 (m, 1H); MS (ESI) m/z 382 (M+H)+.
【０３９６】
中間体２６：メチル３−アミノ−５−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート：
【０３９７】
【化４２】
2018516932.tif 000047
【０３９８】
Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびジオキサン（２ｍＬ）中の３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２１、１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（８４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１８．２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）からなる混合物にＮ２を勢いよく流し、３０分間、９５℃に加熱した。この混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。酢酸エチル層をブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。ヘプタン中の１５％から１００％の酢酸エチルのグラジエントにより溶出した、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、表題化合物（１１０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、８３％収率）が溶出した最初の化合物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.81 (d, J = 12.0 Hz, 0H), 5.91 (br s, 1H), 3.97 (s, 1H).
【０３９９】
中間体２７：メチル３−アミノ−６−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート：
【０４００】
【化４３】
2018516932.tif 000048
【０４０１】
３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２１、１６０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）および［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４３．８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下、２０分間、撹拌した。この混合物を、０．５Ｍの臭化シクロプロピル亜鉛のテトラヒドロフラン（７７１０μＬ、３．８５ｍｍｏｌ）中溶液により、１０分間かけてゆっくりと処理し、次に、室温において１５分間、撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）によりこの混合物をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）により抽出した。酢酸エチル層をブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。残留物を、ヘプタン中の１５−３０％の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、表題化合物（１２３ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、９１％の収率）が得られた。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 6.66 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.67 (br s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.05 - 1.01 (m, 2H), 0.93 - 0.89 (m, 2H).
【０４０２】
中間体２８：メチル６−ブロモ−３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート：
【０４０３】
【化４４】
2018516932.tif 000049
【０４０４】
工程１：メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルファニル｝ピリジン−２−カルボキシレート：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２１、０．０３６ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）チオフェノール（０．０２８ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０６０ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）からなる混合物を、３０分間かけて４０℃から７０℃まで温め、この温度を約５分毎に約５℃昇温した。この混合物を冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（約３０ｍＬ）と水（約１５ｍＬ）との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の１５％から３０％の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、表題化合物（５４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、８８％収率）が得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.68 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 423,425 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 421,423 (M-H)-.
【０４０５】
工程２：メチル６−ブロモ−３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート：
メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルファニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（５３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、工程１）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中溶液を過酸化水素（１０２μＬ、１．００２ｍｍｏｌ）により処理し、室温において１５分間、撹拌し、次に、６時間、５５℃に加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチル（約５０ｍＬ）と水（約２５ｍＬ）との間に分配した。酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過し、濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の１０％酢酸エチルにより溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、表題化合物（３３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、５４．３％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.28 (s, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H).
【０４０６】
中間体２９：１−アミノ−３−フルオロプロパン−２−オール：
【０４０７】
【化４５】
2018516932.tif 000050
【０４０８】
工程１：２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１−クロロ−３−フルオロイソプロパノール（４．１３ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中溶液を一度にすべて、フタルイミドカリウム（８．１６ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）により処理し、８時間、８０℃まで加熱し、次に、室温において週末にかけて（約５０時間）、撹拌した。この混合物を濃縮すると、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの大部分が除去された。残留物を１Ｈ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）の間に分配した。この層を分離し、水（ａｑｕｅｏｕｓ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）により２回、抽出した。合わせたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。残留物を約１：１のヘプタン：ＣＨ２Ｃｌ２（約１００ｍＬ）により処理し、０℃に冷却して、得られた固体をろ過により採集して廃棄した。ろ液を濃縮し、残留物をヘプタン中の１５％−１００％酢酸エチルにより溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、表題化合物（４．６６ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ、５６．９％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 4.54 (qd, J = 9.8, 4.4 Hz, 1H), 4.42 (qd, J = 9.8, 4.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 2.80 (d, J = 6.3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 256 (M+CH3OH+H)+.
【０４０９】
工程２：１−アミノ−３−フルオロプロパン−２−オール
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）および１３％ＨＣｌ（２０ｍＬ）からなる混合物を、一晩、１０５℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却した。この混合物を酢酸エチル（約７５ｍＬ、廃棄）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間に分配した。固体が存在し、これをろ過により除去して廃棄した。ろ液の層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により２回、洗浄した。水層を濃縮すると油状物となり、真空下で加熱（７０℃）しながら乾燥すると、表題化合物が塩酸塩として得られた（１．０８ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、９３％収率）。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (s, 3H), 5.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 12.9, 3.6 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 12.9, 8.8 Hz, 1H).
【０４１０】
中間体３０：３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボキサミド
【０４１１】
【化４６】
2018516932.tif 000051
【０４１２】
水（９０ｍｌ）中の５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（１０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に２８％アンモニア水溶液（１５．５９ｍｌ、２０２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温において３０分間、撹拌した。この反応混合物にナトリウムハイドロサルファイト（４３．８ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を小分けにして（最初に２回に分けて、２１℃から３２℃、および３２℃から４１℃まで発熱が観測された。）加えた。この反応フラスコを冷水浴に移し、残りのナトリウムハイドロサルファイトを、２４−２６℃の反応温度を維持する速度において、上記の反応混合物に加えた。この反応混合物を室温において２時間、撹拌した。得られた沈殿物をろ過により採集して水により洗浄し、真空オーブンにおいて一晩、乾燥すると、固体（２．３８８ｇ）が得られた。固体を酢酸エチルと水との間に分配した。有機フラクションを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.92 7.08 (m, 2H), 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 7.92 (m, 1H); MS (ESI) m/z 215.9 (M+H)+.
【０４１３】
中間体３１：３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン−２−カルボキサミド
【０４１４】
【化４７】
2018516932.tif 000052
【０４１５】
工程１：３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボキサミド（中間体３０、２．３８ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（４．４９ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）および４−フルオロチオフェノール（１．１７４ｍｌ、１１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６５℃において２．５時間、撹拌し、次に、８０℃において６．５時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物をろ過により採集して水により洗浄し、真空オーブンにおいて乾燥すると、固体（２．８２８４ｇ）が得られた。ヘプタン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの７：３混合物を用いて、固体を超音波処理した。この固体をろ過により採集し、次に、ヘプタン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの１：１混合物を用いて、超音波処理した。この固体をろ過により採集し、次に、ヘプタン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの１：１混合物を用いて、再度、超音波処理した。この固体をろ過により採集すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.82 (p, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.32 (ddt, J = 9.2, 7.1, 2.3 Hz, 2H), 7.56 (tq, J = 5.8, 3.2 Hz, 3H), 7.82 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 264 (M+H)+.
【０４１６】
工程２：３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン−２−カルボキサミド
冷却（０℃）した３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］ピリジン−２−カルボキサミド（３．２ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ、工程１）のトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）中溶液に、２５分間かけて、水中の３０％過酸化水素（４．９７ｍｌ、４８．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃から１５℃まで昇温して、６時間、撹拌した。この反応混合物に水（１００ｍＬ）中の１％酢酸を加え、得られた沈殿物をろ過により採集し、一晩、空気乾燥した。固体をジクロロメタンおよびメタノールにより粉末にした。ろ液を濃縮し、０−３．５％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により溶出した１２０ｇのシリカカートリッジを使用する、フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製した。両方の物質を合わせて、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.24 (s, 2H), 7.45 7.53 (m, 2H), 7.54 7.61 (m, 1H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 8.09 (m, 3H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
【０４１７】
【表２】
2018516932.tif 000053
2018516932.tif 000054
2018516932.tif 000055
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2018516932.tif 000057
2018516932.tif 000058
【０４１８】
［実施例３］  発明の化合物を調製する一般的な合成方法
方法Ａ１：ＨＡＴＵまたは２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシドカップリング
【０４１９】
【化４８】
2018516932.tif 000059
【０４２０】
アミン（１−２当量）、ＨＡＴＵ（１−１．５当量）およびＥｔ３Ｎ（２−５当量）を含有するＮＭＰ溶液に、酸（１当量）を加える。この反応が終了するまで、得られた混合物を室温において撹拌する。所望の生成物は、クロマトグラフィー分離後、または水中での沈殿によって得られる。代替として、酸（１当量）、アミン（２当量）およびトリエチルアミン（５当量）を含有するＤＭＦ溶液を周囲温度において撹拌する。抽出物による後処理およびクロマトグラフィー精製により、アミド生成物が得られる。
【０４２１】
方法Ａ２：フロー化学反応を使用するＨＡＴＵカップリング
【０４２２】
【化４９】
2018516932.tif 000060
【０４２３】
反応は、フロー化学用反応器において実施する。最初に、０．１７モル濃度の酸および０．５０モル濃度のトリエチルアミンを含有するジメチルアセトアミドにおいて保存溶液を調製する。次に、以下の反応剤を一緒にして、０．２ｍｍの内径の混合用管中において混合し、注入ループにロードする：（ａ）ジメチルアセトアミド中の保存溶液（０．０４３ｍｍｏｌ、１．０当量の酸およびトリエチルアミン０．１２５ｍｍｏｌ）０．２５ｍＬ、（ｂ）ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（ＣＡＳ１４８８９３−１０−１）０．０６３ｍｍｏｌ（１．５当量）の溶液０．２５０ｍＬおよびジメチルアセトアミド０．２５ｍＬ中のジイソプロピルエチルアミン０．１３ｍｍｏｌ（３．０当量）、および（ｃ）ジメチルアセトアミド中のアミン（０．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液０．２５３ｍＬ。これらの反応剤をフロー用反応器（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ  ｃｏｉｌを含む、０．７５ｍｍの内径、１．８ｍＬの内体積）に注入し、０．１８ｍＬ／分の流速において、１００℃に加熱する（１００℃において１０分間の滞留時間）。フロー反応器を出る際に、この反応物を液体クロマトグラフィーによって精製すると、目的生成物が得られ、生成物含有フラクションを真空下において、濃縮乾固する。
【０４２４】
方法Ａ３：アシルヒドラジド形成のカップリング
【０４２５】
【化５０】
2018516932.tif 000061
【０４２６】
ＤＭＦ中において、酸（１当量）およびＨＡＴＵ（１．１当量）を合わせて、３０分間、周囲温度において撹拌する。次に、ヒドラジド（１．３当量）のＤＭＦ中溶液に上記の混合物を加え、Ｈｕｎｉｇ塩基（２当量）を加える。この反応が終了するまで、得られる混合物を室温において撹拌する。抽出による後処理またはクロマトグラフィー分離の後に、所望の生成物が得られる。
【０４２７】
代替として、ＤＭＦ中において、酸（１当量）、ヒドラジド（１．１当量）、Ｈｕｎｉｇ塩基、ＥＤＣＩ（１．５当量）およびＨＯＢｔ（１．５当量）を一緒にし、反応が終了するまで、室温において撹拌する。抽出による後処理またはクロマトグラフィー分離の後に、所望の生成物が得られる。
【０４２８】
方法Ａ４：エステルからのアミド形成
【０４２９】
【化５１】
2018516932.tif 000062
【０４３０】
エステル（１当量）、アミン（１．６−４当量）、ナトリウム１，２，４−トリアゾリド（１当量）および任意選択の臭化テトラブチルアンモニウム（０．５当量）をジオキサン中において合わせ、８０−１０５℃において一晩、加熱する。クロマトグラフィー精製後に、所望の生成物が得られる。
【０４３１】
方法Ｂ１：チオエーテルを導入するＳＮＡｒ
【０４３２】
【化５２】
2018516932.tif 000063
【０４３３】
アミノピリジン（１当量）、チオール（１．２−２当量）および塩基のＤＢＵ（１−２当量）のＮＭＰ、ＤＭＡまたはＤＭＦ中溶液を調製する。この混合物をマイクロ波用反応器中、１４０℃において４５分間、加熱する。代替として、ＤＭＡ中のＫ２ＣＯ３を１００℃において使用することができる。この反応物を熱的条件下、加熱することもできる。水中の１％ＡｃＯＨ中の沈殿、またはＥｔＯＡｃもしくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルによる抽出のどちらか一方によって、この反応物を後処理する。どちらの場合でも、粗製残留物が得られ、これをこのまま使用する、またはカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０４３４】
方法Ｂ２：エーテルを導入するＳＮＡｒ
【０４３５】
【化５３】
2018516932.tif 000064
【０４３６】
ハロピリジンのアルコール中溶液を４５−６０℃において、炭酸カリウムにより処理する。この反応混合物に抽出による後処理を行い、置換反応の生成物をクロマトグラフィーにより精製する。代替として、アルコール（１．５当量）中のハロピリジン（１当量）をｔｅｒｔ−ブタノール中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１当量）により、周囲温度において処理する。この反応混合物に抽出による後処理を行い、置換反応の生成物をクロマトグラフィーにより精製する。別の代替において、ハロピリジン（１当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のより高い分子量のアルコールまたはフェノール（２当量）および炭酸カリウムにより、周囲温度において処理する。この反応に抽出による後処理を行うと、置換反応生成物が得られる。続いて、ニトロ基を、１０％の炭素担持パラジウムの存在下、テトラヒドロフラン中、５５℃において水素により還元する、または周囲温度においてトリフルオロ酢酸により還元する。代替として、この還元は、テトラヒドロフラン中、Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケルの存在下、水素を用いて実現される。クロマトグラフィー精製により、アミノ−エーテル−ピリジンが得られる。
【０４３７】
方法Ｂ３：アミンを導入するＳＮＡｒ
【０４３８】
【化５４】
2018516932.tif 000065
【０４３９】
ハロピリジンのテトラヒドロフラン中溶液を過剰のアミンにより処理する。この反応混合物に抽出による後処理を行う。続いて、ニトロ基を、１０％の炭素担持パラジウムの存在下、テトラヒドロフラン中、５５℃において水素により還元する。クロマトグラフィー精製により、ビス−アミノ−ピリジンが得られる。
【０４４０】
方法Ｃ１：Ｈ２Ｏ２を用いる、チオエーテルのスルホンへの酸化
【０４４１】
【化５５】
2018516932.tif 000066
【０４４２】
チオエーテル（１当量）をＴＦＡに溶解し、得られる混合物を０℃に冷却する。次に、Ｈ２Ｏ２（４当量）を加え、反応が終了するまで、この混合物を０℃において撹拌する。後処理に関しては、この混合物を水中の１％ＡｃＯＨの混合物により希釈する。懸濁液が得られ、続いて、ろ過すると固体が得られる。この固体を、１％ＡｃＯＨ／水混合物により洗浄し、次いで石油エーテルにより洗浄する。真空オーブンにおいて乾燥した後、粉末が得られ、これをこのまま使用した。代替として、反応からの固体をろ過により採集し、水により洗浄して乾燥することができる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。一部の例において、一級アミンは対応するニトロ部分に酸化される。ニトロ基は、方法Ｂ２または方法Ｂ３に記載されている還元手順を使用して、アミンに変換して戻すことができる。
【０４４３】
方法Ｃ２：ｍＣＰＢＡまたは過酸化水素を用いる、チオエーテルのスルホンへの酸化
【０４４４】
【化５６】
2018516932.tif 000067
【０４４５】
ＤＣＭ中、０℃において、チオエーテル（１当量）をｍＣＰＢＡ（２当量）と混合する。１時間後、追加のｍＣＰＢＡ（２当量）を加え、完了まで反応を推進する。次に、この混合物を濃縮し、得られる粗製残留物を分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
【０４４６】
代替として、チオエーテルをトリフルオロ酢酸に溶解し、完全な酸化が達成されるまで、０℃と周囲温度の間において、３０％の過酸化水素により処理する。抽出による後処理によりスルホンが得られる。
【０４４７】
方法Ｄ１：スルホンアミド形成
【０４４８】
【化５７】
2018516932.tif 000068
【０４４９】
アセトニトリル中のアミン（１．５当量）とＥｔ３Ｎ（４当量）とからなる混合物に、塩化スルホニル（１当量）を加える。この反応が終了するまで、得られる混合物を室温において撹拌する。所望の生成物は、１００％の石油エーテルから１００％のＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するクロマトグラフィー精製後に得られる。
【０４５０】
方法Ｄ２：スルホンアミド形成
【０４５１】
【化５８】
2018516932.tif 000069
【０４５２】
アセトニトリル中のベンジルスルフィド（１当量）、水および酢酸からなる混合物を、１５−３０分間かけて、０℃以下において、１，３−ジクロロ−１，５−ジメチルヒダントイン（２当量）により処理する。次に、０℃以下において、アミン（３当量）およびトリエチルアミン（４当量）をアセトニトリル中の溶液として添加する。０．５−１時間かけて撹拌を継続しながら、この反応混合物を周囲温度まで温める。濃縮後、順相フラッシュクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣにより、精製をクロマトグラフィーにより行う。
【０４５３】
方法Ｅ１：鉄を用いる酸化副生成物の還元
【０４５４】
【化５９】
2018516932.tif 000070
【０４５５】
ある種の場合、酸化方法Ｃ１の間に、酸化副生成物の形成が観察される。したがって、方法Ｃ１の後に得られる粗製物をＡｃＯＨに溶解し、鉄（４当量）を加える。次に、この混合物を５０℃において一晩、加熱する。次に、この混合物をＮａＨＣＯ３溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出する。合わせた有機フラクションを濃縮し、得られる粗製残留物を分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
【０４５６】
方法Ｆ１：ＮＢＳによるピリジン環のブロモ化
【０４５７】
【化６０】
2018516932.tif 000071
【０４５８】
３−アミノピリジン（１当量）のＭｅＣＮまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液にＮＢＳ（１当量）を加える。得られる混合物を、室温と４５℃の間の温度において一晩、撹拌する。次に、この混合物を水またはブラインに加え、ＥｔＯＡｃまたはジクロロメタンにより希釈する。抽出後に合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して濃縮する。得られる粗製残留物を分取クロマトグラフィーまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０４５９】
方法Ｇ１：Ｓｕｚｕｋｉカップリング
【０４６０】
【化６１】
2018516932.tif 000072
【０４６１】
Ｘ１は、１つ以上の独立して選択されるハロ；またはシクロプロピルまたはフェニルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、シクロプロピルまたはフェニルはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されていてもよい。
【０４６２】
３−アミノ−６−ブロモピリジン（１当量）のジオキサン／水混合物（４／１）またはテトラヒドロフラン／水混合物（１０：０．１）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２当量）、Ｐｄ（Ｃｌ）２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）およびボロン酸（１．２当量）を加える。この混合物を９５℃において加熱する。ＥｔＯＡｃにより抽出すると有機フラクションが得られ、これを濃縮すると粗製残留物が得られ、これをこのまま使用する。代替として、Ｃｓ２ＣＯ３をＫ２ＣＯ３の代わりに使用することができる。加熱は、従来通り、またはマイクロ波照射を用いて達成することができる。
【０４６３】
方法Ｈ１：エステル加水分解からの酸形成
【０４６４】
【化６２】
2018516932.tif 000073
【０４６５】
エステルを、周囲温度から還流温度において、テトラヒドロフラン、メタノールまたはこれらの混合物中、以下に限定されないが、水性水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基と処理する。この反応混合物を酸性にし、次に、酢酸エチルにより抽出する。有機フラクションを濃縮すると、カルボン酸が得られる。
【０４６６】
化合物２１：３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（中間体４、５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（５８０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５８０μＬ、４．１４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（ＣＡＳ：２７９９−１７−９、１１４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と一緒にＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解した。この混合物を室温において一晩、撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機フラクションを合わせて濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液系：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル４５／５５）により精製すると、表題化合物が得られた。
【０４６７】
化合物３６：３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（中間体１０、１７．４ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１６．３ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（中間体１９、７．５８ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温において数分間、撹拌した後、ＨＡＴＵ（小分け、２２．３２ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温において撹拌した。次に、この混合物を水に加え、得られた懸濁液を激しく３０分間、撹拌した。得られた固体をろ過により採集し、水およびジイソプロピルエーテルにより洗浄した。このようにして、固体が得られ、続いて、この固体をクロロホルム／ＭｅＯＨ（約１０ｇの粗製物の場合、クロロホルム３００ｍＬおよびＭｅＯＨ１０ｍＬを使用した。）からの沈殿により精製すると、表題化合物が得られた。
【０４６８】
化合物３９：３−アミノ−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−クロロピリジン−２−カルボン酸（中間体２、２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（ＣＡＳ：２８５４−１６−２、１．１４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．５６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．８７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）と一緒にＮＭＰ（１００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を室温において一晩、撹拌した。次に、この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機フラクションを合わせて濃縮し、得られた粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃを９５／５から５０／５０）により精製すると、３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミドが得られた。
【０４６９】
ＤＭＡ（２ｍＬ）中、３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を３−フルオロベンゼンチオール（ＣＡＳ：２５５７−７７−９、１５６μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２８０μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を、６５℃において７２時間、撹拌した。次に、この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機フラクションを濃縮すると、粗製３−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミドが得られ、これをこのまま使用した。
【０４７０】
ジクロロメタン中、３−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド（０．６２ｍｍｏｌ）を、０℃においてｍＣＰＢＡ（２１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と混合し、続いて、０℃において１時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。この化合物を分取クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られた。
【０４７１】
化合物７０：３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（中間体５、２６．６ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（３２．２ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．４ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−アミノ−３−メトキシ−プロパン−２−オール（中間体１４、１１．９ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）と一緒にＮＭＰ（５３０ｍＬ）に溶解した。この混合物を室温において３０分間、撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れると、懸濁液が得られた。沈殿物をろ過により採集した。残りの水相をＥｔＯＡｃにより抽出した。ＥｔＯＡｃフラクションを濃縮し、得られた粗製残留物をろ過から得られた沈殿物と一緒に精製した。この精製を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（６０／４０から４０／６０）を使用するカラムクロマトグラフィーにより行うと、表題化合物が得られた。
【０４７２】
化合物７７：（３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン
アゼチジン−３−オール（ＣＡＳ：４５３４７−８２−８、１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）中溶液に、３−アミノ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（中間体６、３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温において３時間、撹拌した。この混合物を水に加え、水、石油エーテルおよびジイソプロピルエーテルにより洗浄した。この固体を水／ジイソプロピルエーテルに溶解し、超音波処理してろ過し、ここでもやはりジイソプロピルエーテルおよび石油エーテルにより洗浄した。この固体を真空オーブン中、５０℃において乾燥すると、表題化合物が得られた。
【０４７３】
化合物８４：３−アミノ−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド
４，４−ジフルオロピペリジン（ＣＡＳ：２１９８７−２９−１、４７μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）中において混合した。５−アミノ−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−スルホニルクロリド（中間体９、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温において２時間、撹拌した。酢酸エチルおよび水を加え、これらの層を分離した。合わせた有機層を濃縮乾固した。残留物をクロマトグラフィー（溶離液、１００％石油エーテルから１００％ＥｔＯＡｃまでのグラジエント）により精製すると、表題化合物が得られた。
【０４７４】
化合物８５：（３−アミノ−５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン
３−（トリフルオロメチル）−アゼチジン−３−オール（ＨＣｌ塩、ＣＡＳ：８４８１９２−９６−１、２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）中溶液に、３−アミノ−５−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（中間体１１、４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温において３０分間、撹拌した。この反応混合物を水に加え、超音波処理してろ過した。固体を再度水に溶解し、超音波処理してろ過し、水および石油エーテルにより洗浄した。ろ液と固体の両方を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機フラクションを水およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮乾固した。化合物を分取クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られた。
【０４７５】
化合物９１：（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン
３−アミノ−５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（中間体５、３００ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（３６２ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６６μＬ、１．９０６ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン（ＨＣｌ塩、ＣＡＳ：１２４６６８−４６−８、１１９ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）と一緒にＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解した。この混合物を窒素下、室温において一晩、撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れると、懸濁液が得られた。沈殿物をろ過により採集し、真空オーブン中、５０℃において乾燥した。この化合物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５０／５０から０／１００）を使用するシリカ上で精製すると、表題化合物が得られた。
【０４７６】
化合物９８：３−アミノ−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（中間体７、４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（４６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３７μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（ＣＡＳ：２７９９−１７−９、９１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と一緒にＮＭＰ（４ｍＬ）に溶解した。この混合物を室温において一晩、撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れると、懸濁液が得られた。沈殿物をろ過により採集した。得られた沈殿物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００／０から４０／６０）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０４７７】
化合物２０１：３−アミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（中間体５、５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（６０９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４４６μＬ、３．２０ｍｍｏｌ）および１−アミノ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロパン−２−オール（中間体１５、２７７ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）と一緒にＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解した。室温において５分間、撹拌した後、この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機フラクションを濃縮し、得られた粗製残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００／０から０／１００）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０４７８】
化合物２１１：３−アミノ−５−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファモイル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド
５−アミノ−６−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−スルホニルクロリド（中間体９、０．２７ｍｍｏｌ、ＡｃＯＨ、水およびアセトニトリルの溶液中）を、アセトニトリル（０．１７ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４８ｍｍｏｌ、６７μＬ）の混合物中に希釈した。次に、Ｎ−メチル−１−（４−トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（ＣＡＳ：９０３９０−１１−７、０．８１ｍｍｏｌ、１５４ｍｇ）を加えた。室温において１時間、撹拌した後、この反応混合物を蒸発させて、粗製物を分取クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０４７９】
化合物２２４：３−アミノ−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（中間体７、１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（３３０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４１μＬ、０．８７８ｍｍｏｌ）および１−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロパン−２−オール（中間体１７、６４ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）と一緒にＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解した。室温において一晩、撹拌した後、この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機フラクションを濃縮し、得られた粗製残留物を分取クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。
【０４８０】
化合物２３６：３−アミノ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（中間体８、２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１．２０ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（２７３μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメトキシ）チオフェノール（ＣＡＳ：２２０２３９−６６−７、１９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０５℃において７２時間、加熱した。この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機フラクションを濃縮すると、３−アミノ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドが得られ、これを次の工程にこのまま使用した。
【０４８１】
３−アミノ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（０．６１ｍｍｏｌ）に、０℃においてＴＦＡ（１．７ｍＬ）を滴下して加えた。この混合物を１０分間、撹拌した後、Ｈ２Ｏ２（２３０μＬ、４．２当量）を加えた。この反応混合物を室温まで暖め、一晩、撹拌した。この混合物を、ｐＨ＝８に到達するまでＮａＨＣＯ３溶液により希釈した。続いて、この混合物を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機フラクションを水およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗製残留物を分取クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られた。
【０４８２】
化合物２４４：３−アミノ−５−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（中間体８、２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１．２０ｍＬ）に溶解し、次に、ＤＢＵ（２７３μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（ＣＡＳ１０８−９８−５、７６μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０５℃において７２時間、加熱した。この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機フラクションを濃縮すると、３−アミノ−５−フェニルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドが得られ、これを次の工程にこのまま使用した。
【０４８３】
３−アミノ−５−フェニルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（０．６１ｍｍｏｌ）に、０℃においてＴＦＡ（１．７ｍＬ）を滴下して加えた。この混合物を１０分間、撹拌した後、Ｈ２Ｏ２（２３０μＬ、４．２当量）を加えた。この反応混合物を室温まで暖め、一晩、撹拌した。この混合物を、ｐＨ＝８になるまで、ＮａＨＣＯ３溶液により希釈した。続いて、この混合物を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機フラクションを水およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮乾固した。得られた粗製物質を次の工程にこのまま使用した。
【０４８４】
ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の粗製物質に、鉄金属（２２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を封管中、５０℃において一晩、撹拌した。この混合物を、ｐＨ＝８になるまで、ＮａＨＣＯ３溶液により希釈した。続いて、この混合物を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機フラクションを水およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮乾固した。得られた粗製残留物を分取クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られた。
【０４８５】
化合物２５５：［３−アミノ−５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル］［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン
３−アミノ−５−ベンゼンスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸（中間体１２、２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（３０１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２１μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール（ＨＣｌ塩、ＣＡＳ：８４８１９２−９６−１、１４１ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）と一緒にＮＭＰ（４ｍＬ）に溶解した。室温において一晩、撹拌した後、この混合物を水により希釈すると、懸濁液が得られた。この懸濁液をろ過し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（溶離液、１００％石油エーテルから１００％ＥｔＯＡｃまでのグラジエント）を使用して精製すると、表題化合物が得られた。
【０４８６】
化合物２５６：｛３−アミノ−５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メタノン
３−（トリフルオロメチル）−アゼチジン−３−オール（ＨＣｌ塩、ＣＡＳ：８４８１９２−９６−１、１７２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）中溶液に、３−アミノ−５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（中間体１８、２６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３６９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温において３０分間、撹拌した。この混合物を水に加え、沈殿物をろ過により採集した。残留物を水およびジイソプロピルエーテルにより粉末にした。水を加えると、懸濁液が得られた。この懸濁液を凍結乾燥器において一晩、乾燥すると、表題化合物が得られた。
【０４８７】
化合物２５９：３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）中の３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２１、２４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（ＣＡＳ：１７６５−９３−１、１６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）からなる混合物を、密閉バイアル（Ｎ２を勢いよく流した。）中、９５℃において加熱した。次に、この混合物を水に加え、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して真空において濃縮すると、３−アミノ−５−フルオロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルが得られた。
【０４８８】
３−アミノ−５−フルオロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ中、４−フルオロベンゼンチオール（ＣＡＳ：３７１−４２−６、１０２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１２２μＬ、０．８ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物をマイクロ波用反応器中、１４５℃において４５分間、加熱した。水により希釈して、ＥｔＯＡｃにより抽出すると、３−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルが得られた。
【０４８９】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物（１ｍＬ／０．２ｍＬ）中、４５℃において、ＬｉＯＨを使用して、３−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）を加水分解した。一晩、撹拌した後、この混合物をｐＨ＝３まで酸性にしてＥｔＯＡｃにより抽出することにより、３−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸が得られた。濃縮すると粗生成物が得られ、これをこのまま使用した。
【０４９０】
３−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−カルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）を、０℃においてＨ２Ｏ２（３４μＬ、０．４ｍｍｏｌ）と一緒にＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。反応が完了すると、この混合物を水に加え、得られた沈殿物を採集すると、粗製３−アミノ−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸が得られ、これをこのまま使用した。
【０４９１】
３−アミノ−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（中間体１９、１７ｍｇ）と一緒にＮＭＰに溶解した。この混合物を周囲温度において撹拌し、この後、分取クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られた。
【０４９２】
化合物２６０：３−アミノ−６−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＡ３ｍＬ中の３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２１、２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、チオフェノール（ＣＡＳ：１０８−９８−５、８８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）からなる混合物を、１００℃において２．５時間、加熱した。この混合物を水１０ｍＬに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃにより抽出して乾燥し、濃縮すると得られた。水の追加後、沈殿物が形成された。ろ過により採集すると、３−アミノ−６−ブロモ−５−フェニルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルが得られ、これをこのまま使用した。
【０４９３】
ＴＨＦおよび水の混合物（７ｍＬ、１０：０．１）に、３−アミノ−６−ブロモ−５−フェニルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２３５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３０１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６７４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波用反応器中、１５０℃において１５分間、加熱した。この反応混合物をシリカのプラグ上でろ過し（ＤＣＭ、次にＥｔＯＡｃ）、真空において濃縮すると、１００ｍｇの粗製３−アミノ−６−シクロプロピル−５−フェニルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸が得られ、これを次の工程に使用した。
【０４９４】
３−アミノ−６−シクロプロピル−５−フェニルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に０℃において溶解した。Ｈ２Ｏ２（０．１４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ；Ｈ２Ｏ中、３０％）を加え、この反応混合物を室温において２時間、撹拌した。この混合物を水５ｍＬに注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃにより抽出し、乾燥して濃縮すると、３−アミノ−５−ベンゼンスルホニル−６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸が得られ、これをこのまま次の工程に使用した。
【０４９５】
３−アミノ−５−ベンゼンスルホニル−６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（ＣＡＳ：１４１−４３−５、８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍＬに溶解し、室温において２分間、撹拌した。４−メチルモルホリン（４３μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度において２時間、撹拌を継続した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により抽出した。有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）により洗浄し、乾燥して真空において濃縮すると表題化合物が得られ、これを分取クロマトグラフィーによってさらに精製した。
【０４９６】
化合物２６１：３−アミノ−５−（シクロペンタンスルホニル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、中間体２６）、シクロペンタンチオール（１１．６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０．９２ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）からなる混合物を９０分間、１００℃に加熱し、室温において週末にかけて静置した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）によって希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびブラインにより洗浄した。有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、メチル３−アミノ−５−（シクロペンチルスルファニル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートが得られた。LC/MS (ESI+) m/z 347 (M+H)+.
【０４９７】
メチル３−アミノ−５−（シクロペンチルスルファニル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート（２６．３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液をメタノール（１．５ｍＬ）により希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）により処理して、５５℃において１時間、撹拌した。この混合物を冷却して、２％クエン酸溶液（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬおよび２５ｍＬの２回）により抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、３−アミノ−５−（シクロペンチルスルファニル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、１７８％収率）が得られ、これは、前の工程に由来するシクロペンタンチオールをいくらか含有した。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 (ddd, J = 8.3, 5.2, 2.5 Hz, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 2.13 (dt, J = 10.5, 5.0 Hz, 2H), 1.82 - 1.56 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 333 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 331 (M-H)-.  
【０４９８】
３−アミノ−５−（シクロペンチルスルファニル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却して、３０％過酸化水素（５５．３μＬ、０．５４２ｍｍｏｌ）により処理し、３０分間、撹拌して、さらなる３０％過酸化水素（５５．３μＬ、０．５４２ｍｍｏｌ）により処理し、室温において２時間、撹拌し、さらなる３０％過酸化水素（５５．３μＬ、０．５４２ｍｍｏｌ）により処理して、一晩、撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）により希釈し、１０％ＮａＨＳＯ３水溶液、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過して濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、１０％のＮａＨＳＯ４溶液：１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液の５：１混合物を用いて洗浄した。酢酸エチル層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、３−アミノ−５−（シクロペンタンスルホニル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸（３１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、６２．８％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.15 (br s, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 1.90 - 1.45 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 365 (M+H)+.
【０４９９】
３−アミノ−５−（シクロペンタンスルホニル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸（３１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４８．５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（１２．７８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（３５．６μＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）により処理し、一晩、撹拌した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）により希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）により洗浄した。この層を分離し、水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）により抽出した。合わせたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層をブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の２５％から１００％の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、表題化合物である３−アミノ−５−（シクロペンタンスルホニル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、５０．２％収率）が得られた。
【０５００】
化合物２６２：３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、中間体２６）、２−メルカプトエタノール（１１．８３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０．９２ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）からなる混合物を１５分間、１００℃に加熱し、次に、冷却した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびブラインにより逐次、洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、メチル３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］ピリジン−２−カルボキシレートが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 5.81 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 323 (M+ H)+.
メチル３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］ピリジン−２−カルボキシレート（２４．５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中溶液を０℃に冷却して、３０％過酸化水素（３１．１μＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）により処理し、室温において１時間、撹拌して、さらなる３０％過酸化水素（３１．１μＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）により処理して１時間、撹拌し、３０％過酸化水素（３１．１μＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）により処理して、一晩、撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液およびブラインにより逐次、洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、表題化合物が、メチル３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］ピリジン−２−カルボキシレートおよび対応するトリフルオロ酢酸エステルである、メチル３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（｛２−［（トリフルオロアセチル）オキシ］エチル｝スルホニル）ピリジン−２−カルボキシレートの混合物として得られた。MS (ESI+) m/z 355 (M+ H)+.
【０５０１】
メチル３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］ピリジン−２−カルボキシレートおよびメチル３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（｛２−［（トリフルオロアセチル）オキシ］エチル｝スルホニル）ピリジン−２−カルボキシレートのテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液をメタノール（１．５ｍＬ）により希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）により処理して５５℃において４５分間、撹拌し、エタノール（１ｍＬ）およびさらなる１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）により処理して、１０分間、１００℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４の滴下添加によって酸性（ｐＨ＜１）にし、３０分間、６０℃に加熱して、１０５℃まで一晩、加熱した。この混合物を室温まで冷却し、０．２Ｍ  ＮａＯＨを添加することによりｐＨを約３に調節し、酢酸エチルにより抽出した（３回）。合わせた酢酸エチル層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］ピリジン−２−カルボン酸が得られた。MS (ESI+) m/z 341 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 339 (M-H)-.
【０５０２】
３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］ピリジン−２−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（２５．１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（６．６２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（１８．４３μｌ、０．１３２ｍｍｏｌ）により処理し、一晩、撹拌した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）により希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）により洗浄した。この層を分離し、水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１５ｍＬ）により２回、抽出した。合わせたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層をブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。残留物を、酢酸エチル中５０％から１００％［９：１の酢酸エチル：エタノール］のグラジエントにより溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。次に、この生成物を真空下、７０℃において２時間、乾燥すると、表題化合物である３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド（８．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、４８．５％収率）が得られた。
【０５０３】
化合物２６３：３−アミノ−５−（エチルスルホニル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、中間体２６）、エタンチオール（３０．８μＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２３．０１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）からなる混合物を９０分間、１００℃に加熱し、室温において週末にかけて静置した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびブラインにより逐次、洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、メチル３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.86 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 307 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 305 (M-H)-.
メチル３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート（２５．４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液をメタノール（１．５ｍＬ）により希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）により処理して、１時間、５５℃に加熱し、冷却して、１０％クエン酸（５ｍＬ）により処理し、酢酸エチル（３０ｍＬ）により抽出した。酢酸エチル層を単離し、ブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸（２５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１０３％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 2.90 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 293 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 291 (M-H)-.
３−アミノ−５−（エチルスルファニル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸（２５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却して、３０％過酸化水素（３４．９μＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）により処理し、３０分間、撹拌して、さらなる３０％過酸化水素（３４．９μＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）により処理し、室温において一晩、撹拌した。この混合物を酢酸エチル（約３０ｍＬ）と水（約１５ｍＬ）との間に分配した。酢酸エチル層を１０％ＮａＨＳＯ３水溶液（約１５ｍＬ）およびブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、３−アミノ−５−（エチルスルホニル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸がトリフルオロ酢酸塩（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、１０７％収率）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 2.82 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 325 (M+ H)+.
【０５０４】
３−アミノ−５−（エチルスルホニル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸（２７．９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（９８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（１９．３８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（５９．９μＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）により処理し、室温において４時間、撹拌した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）と水（約１５ｍＬ）との間に分配した。この層を分離し、水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）により抽出した。合わせたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層をブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の２５％から１００％の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、次に、［９：１のＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］中の０から１００％の［１：１のＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］のグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上で、再度、クロマトグラフィーにかけると、表題化合物である３−アミノ−５−（エチルスルホニル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド（１０．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、３２．０％収率）が得られた。
【０５０５】
化合物２６４：３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（プロパン−２−イルスルホニル）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、中間体２６）、２−プロパンチオール（２８．８ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１．４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）からなる混合物を２０分間、１００℃に加熱した。この混合物を冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびブラインにより逐次、洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、メチル３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−カルボキシレートが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.32 (七重線, J = 6.7 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 321 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 319 (M-H)-.
メチル３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−カルボキシレート（０．０２４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液をメタノール（１．５ｍＬ）により希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）により処理して、１５分間、５５℃に加熱し、冷却して、水（１５ｍＬ）により希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）により酸性にし、酢酸エチル（３０ｍＬ）により抽出した。酢酸エチル層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−カルボン酸が得られた。MS (ESI+) m/z 307 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 305 (M-H)-.
【０５０６】
３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−カルボン酸（０．０２３ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却して、３０％過酸化水素溶液（０．０３１ｍＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）により処理し、１時間、撹拌して、さらなる３０％過酸化水素溶液（０．０３１ｍＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）により処理し、４時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチル（約３０ｍＬ）と水（約１５ｍＬ）との間に分配した。酢酸エチル層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸がトリフルオロ酢酸塩として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 (s, 1H), 7.59 (ddt, J = 8.3, 5.2, 2.9 Hz, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 5.49 (br s, 4H), 2.62 (七重線, J = 6.7 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 339 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 337 (M-H)-.
３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸（２９．１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（９８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（１９．３８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（５９．９μＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）により処理し、室温において一晩、撹拌した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）と水（約１５ｍＬ）との間に分配した。この層を分離し、水性フラクションをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）により抽出した。合わせたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層をブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の２５％から１００％の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、表題化合物である３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（プロパン−２−イルスルホニル）ピリジン−２−カルボキサミド（１６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、４７．０％収率）が得られた。
【０５０７】
化合物２６５：３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、中間体２６）、２−メトキシエタンチオール（３４．９ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１．４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）からなる混合物を１５分間、１００℃に加熱した。この混合物を冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびブラインにより逐次、洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.80 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 337 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 335 (M-H)-.
【０５０８】
３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸（０．０２６ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液をメタノール（１．５ｍＬ）により希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（約０．５ｍＬ）により処理して、１０分間、５０℃に加熱し、２５分間、５５℃に加熱し、冷却して、水（１５ｍＬ）により希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（約２ｍＬ）により酸性にし、酢酸エチル（３０ｍＬ）により抽出した。酢酸エチル層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシエチル）スルファニル］ピリジン−２−カルボン酸が得られた。MS (ESI+) m/z 321 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 319 (M-H)-.
【０５０９】
３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシエチル）スルファニル］ピリジン−２−カルボン酸（０．０２４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、３０％過酸化水素溶液（０．０３１ｍＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）により処理し、１時間、撹拌して、さらなる３０％過酸化水素溶液（０．０３１ｍＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）により処理し、４時間、撹拌し、さらに３０％過酸化水素溶液（０．０６２ｍＬ、０．６０８ｍｍｏｌ）により処理して、一晩、撹拌した。この混合物を酢酸エチル（約３０ｍＬ）と水（約１５ｍＬ）との間に分配した。酢酸エチル層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］ピリジン−２−カルボン酸がトリフルオロ酢酸塩として得られた。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 3.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 355 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 353 (M-H)-.
【０５１０】
３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］ピリジン−２−カルボン酸（３０．５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（９８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（１９．３８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（５９．９μＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）により処理し、室温において２時間、撹拌した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）と水（約１５ｍＬ）との間に分配した。この層を分離し、水性フラクションをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）により抽出した。合わせたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層をブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の２５％から１００％の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、表題化合物である３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−［（２−メトキシエチル）スルホニル］ピリジン−２−カルボキサミド（９．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、２６．０％収率）が得られた。
【０５１１】
化合物２６６：３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−（ベンジルスルファニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、中間体２３）、水（５０μＬ）および酢酸（３０μＬ）を、−１０℃未満に冷却したアセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解し、固体の１，３−ジクロロ−１，５−ジメチルヒダントイン（７９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）によりゆっくりと処理すると、黄色懸濁液が得られ、これを１５分間、撹拌すると、中間体のスルホニルクロリドが得られた。−１０℃の浴中においてやはり冷却した、（Ｓ）−２−メチルピロリジン（６１μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１２μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７００μＬ）中溶液に、アセトニトリル（３００μＬ）洗浄液を用いて、上記の冷混合物を加えた。次に、この反応混合物を浴から取り出し、室温において１時間、撹拌した後、濃縮して、シリカ上でクロマトグラフィー（１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン中、５０％から８０％のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）にかけると、表題化合物（４４ｍｇ）が得られた。
【０５１２】
化合物２６７：３−アミノ−５−［（４−フルオロベンジル）スルファモイル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−（ベンジルスルファニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、中間体２３）、水（５０μＬ）および酢酸（３０μＬ）を、−１０℃未満に冷却したアセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解し、固体の１，３−ジクロロ−１，５−ジメチルヒダントイン（７９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）によりゆっくりと処理すると、黄色懸濁液が得られ、これを１５分間、撹拌すると、中間体のスルホニルクロリドが得られた。−１０℃の浴中においてやはり冷却した、４−フルオロベンジルアミン（６９μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１２μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７００μＬ）中溶液に、アセトニトリル（３００μＬ）洗浄液を用いて、上記の冷混合物を加えた。次に、この反応混合物を浴から取り出し、室温において３０分間、撹拌した後、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけると（１：３のＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン中、３０％から４０％の酢酸エチル）、不純物を含む物質が得られ、これを０．１％水性トリフルオロ酢酸中、２０％から５０％のアセトニトリルのグラジエントを使用する、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ８カラム（３０×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより再精製すると、表題化合物（２８ｍｇ）が得られた。
【０５１３】
化合物２６８：３−アミノ−５−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−（ベンジルスルファニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、中間体２３）、水（５０μＬ）および酢酸（３０μＬ）を、−１０℃未満に冷却したアセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解し、固体の１，３−ジクロロ−１，５−ジメチルヒダントイン（７９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）によりゆっくりと処理すると、黄色懸濁液が得られ、これを１５分間、撹拌すると、中間体のスルホニルクロリドが得られた。−１０℃の浴中においてやはり冷却した、ラセミ体のピロリジン−２−イルメタノール（６２μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１２μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７００μＬ）中溶液に、アセトニトリル（３００μＬ）洗浄液を用いて、上記の冷混合物を加えた。次に、反応混合物を浴から取り出し、室温において３０分間、撹拌した後、濃縮して、酢酸エチルによりシリカに通してろ過した。ろ液を濃縮して、０．１％水性トリフルオロ酢酸中の２０％から５０％のアセトニトリルのグラジエントを使用する、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ８カラム（３０×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製すると、残留物が得られ、これを、シリカ上で再度、クロマトグラフィー（２：１の酢酸エチル／ヘプタン、次に１００％酢酸エチル）にかけると、表題化合物（１０ｍｇ）が得られた。
【０５１４】
化合物２６９：３−アミノ−５−［（４−フルオロベンジル）（メチル）スルファモイル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−（ベンジルスルファニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、中間体２３）、水（５０μＬ）および酢酸（３０μＬ）を、−１０℃付近に冷却したアセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解し、固体の１，３−ジクロロ−１，５−ジメチルヒダントイン（７９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）によりゆっくりと処理すると、黄色懸濁液が得られ、これを１５分間を超えて、撹拌すると、中間体のスルホニルクロリドが得られた。−１０℃の浴中においてやはり冷却した、４−フルオロベンジル（メチル）アミン（７９μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１２μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７００μＬ）中溶液に、アセトニトリル（３００μＬ）洗浄液を用いて、上記の冷混合物を加えた。次に、反応混合物を浴から取り出し、室温において３０分間、撹拌した後、濃縮して、酢酸エチルによりシリカに通してろ過した。ろ液を０．１％水性トリフルオロ酢酸中の４０％から７０％のアセトニトリルのグラジエントを使用する、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ８カラム（３０×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（３０ｍｇ）が得られた。
【０５１５】
化合物２７０：３−アミノ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−［２−オキソ−２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド
エチル３−アミノ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、中間体２４）、２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ナトリウム１，２，４−トリアゾリド（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ［９０％工業グレード］）および臭化テトラブチルアンモニウム（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５００μＬ）中、９０℃において一晩、加熱した。この懸濁液を室温にし、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（５％から２５％の酢酸エチル／ジクロロメタン）用のシリカに置いた。混合フラクションを、先と同様に再度、クロマトグラフィーにかけると表題化合物（５２ｍｇ）が得られた。
【０５１６】
化合物２７１：１−［（３−アミノ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボキサミド
エチル３−アミノ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、中間体２４）、アゼチジン−３−カルボキサミド（２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ナトリウム１，２，４−トリアゾリド（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ［９０％工業グレード］）および臭化テトラブチルアンモニウム（２４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（４００μＬ）中、９０℃において一晩、加熱した。懸濁液を室温にして、クロマトグラフィー（２：１の酢酸エチル／ヘプタン、次に、０から４０％のアセトニトリル／酢酸エチル）用シリカに置くと、表題化合物（２７ｍｇ）が得られた。
【０５１７】
化合物２７２：（３−アミノ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン
エチル３−アミノ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、中間体２４）、３−アゼチジノール塩酸塩（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ナトリウム１，２，４−トリアゾリド（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ［９０％工業グレード］）および臭化テトラブチルアンモニウム（２４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（４００μＬ）中、９０℃において一晩、加熱した。ＤＢＵ（２３．５μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに１日間、再開した。この懸濁液を室温にし、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（２：１の酢酸エチル／ヘプタン、次に、酢酸エチル）用のシリカに置くと、純度が非常に低い物質が得られ、これを０．１％水性トリフルオロ酢酸中の２０％から５０％のアセトニトリルのグラジエントを使用する、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ８カラム（３０×１５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより再精製すると、表題化合物（２ｍｇ）が得られた。
【０５１８】
化合物２７３：３−アミノ−Ｎ−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（中間体４、１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（２１０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（１９２μＬ、１．３８０ｍｍｏｌ）により処理し、３０分間、撹拌して、１−アミノ−３−フルオロプロパン−２−オール塩酸塩（５３．６ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、中間体２９）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液により処理し、室温において一晩、撹拌した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）と水（約３０ｍＬ）との間に分配した。層を分離して、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層を水（３０ｍＬ）およびブラインにより逐次、洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の２５％から１００％の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、次に、［９：１のＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］中の０から１００％の［１：１のＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］のグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上で再度、クロマトグラフィーにかけると、表題化合物（８７ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、７２．１％収率）が得られた。
【０５１９】
化合物２７４：３−アミノ−６−シクロプロピル−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中のメチル３−アミノ−６−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（４６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、中間体２７）、４−フルオロチオフェノール（２８．０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６０．５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）からなる混合物を３０分間、９０℃に加熱した。この混合物を冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）により希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびブラインにより逐次、洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、メタノール（１ｍＬ）により希釈して、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）により処理し、３０分間、５５℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌにより処理し、酢酸エチル（３０ｍＬ）により抽出した。酢酸エチル層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、３−アミノ−６−シクロプロピル−５−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］ピリジン−２−カルボン酸が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.78 (br s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.50 (br s, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.03 - 0.92 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 305 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 303 (M-H)-.
【０５２０】
３−アミノ−６−シクロプロピル−５−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］ピリジン−２−カルボン酸（３８．９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）中溶液を０℃に冷却して、３０％過酸化水素（５２．２μＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）により処理し、室温において７時間、撹拌した。この混合物を水（５ｍＬ）により希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨにより塩基性にして、次に、１０％クエン酸溶液の滴下添加によりｐＨを約３にした。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）により抽出した。酢酸エチル層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、３−アミノ−６−シクロプロピル−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン−２−カルボン酸が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.95 (s, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 5.22 (br s, 2H), 2.60 (tt, J = 7.7, 5.3 Hz, 1H), 0.87 - 0.82 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 386 (M+ H)+.
【０５２１】
３−アミノ−６−シクロプロピル−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン−２−カルボン酸（４３．１ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１４６ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（２８．８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（８９μＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）により処理し、室温において一晩、撹拌した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）と水（約１５ｍＬ）との間に分配した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層を水およびブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、次に、ヘプタン中の５０％から１００％のジエチルエーテルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上で再度クロマトグラフィーにかけ、次に、［９：１のＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］中の０から１００％の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上で再度、クロマトグラフィーにかけると、表題化合物である３−アミノ−６−シクロプロピル−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド（１８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、３５．７％収率）が得られた。
【０５２２】
化合物２７５：３−アミノ−６−シクロプロピル−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中のメチル３−アミノ−６−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、中間体２７）、エタンチオール（１３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２８．９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）からなる混合物を３０分間、９０℃に加熱した。この混合物を冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびブラインにより逐次、洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、メチル３−アミノ−６−シクロプロピル−５−（エチルスルファニル）ピリジン−２−カルボキシレートが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.73 (s, 1H), 5.58 (br s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.95 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.08 (tt, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 1.41 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.00 - 0.87 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 253 (M+ H)+.
【０５２３】
メチル３−アミノ−６−シクロプロピル−５−（エチルスルファニル）ピリジン−２−カルボキシレート（０．１０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液をメタノール（１ｍＬ）により希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）により処理して、３０分間、５５℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌにより処理し、酢酸エチル（３０ｍＬ）により抽出した。酢酸エチル層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、３−アミノ−６−シクロプロピル−５−（エチルスルファニル）ピリジン−２−カルボン酸が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.78 (s, 1H), 5.64 (br s, 2H), 2.97 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.01 - 0.87 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 239 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 237 (M-H)-.
【０５２４】
３−アミノ−６−シクロプロピル−５−（エチルスルファニル）ピリジン−２−カルボン酸（１４．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）中溶液を０℃に冷却して、３０％過酸化水素（２４．８６μＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）により処理し、室温において７時間、撹拌した。さらに３０％過酸化水素溶液（０．０１２ｍＬ）を加え、この反応混合物を一晩、撹拌した。この混合物を水（５ｍＬ）により希釈し、得られた混合物を１Ｍ  ＮａＯＨにより塩基性にして、次に、１０％クエン酸水溶液の滴下添加によりｐＨを約３にした。この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）により２回、抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の５０−１００％［２００：１：１の酢酸エチル：ＨＣＯＯＨ：Ｈ２Ｏ］のグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、３−アミノ−６−シクロプロピル−５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸（３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１８．２４％収率）が得られた。
【０５２５】
３−アミノ−６−シクロプロピル−５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸（４．７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１９．８３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（３．９２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（１２．１２μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）により処理し、室温において２時間、撹拌した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）と水（約１５ｍＬ）との間に分配した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層を水およびブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の５０％から１００％の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、表題化合物である３−アミノ−６−シクロプロピル−５−（エチルスルホニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド（２ｍｇ、６．１１μｍｏｌ、３５．１％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 (br s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.99 (br s, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.58 (ddd, J = 13.8, 6.7, 3.2 Hz, 1H), 3.36 - 3.28 (m, 3H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.37 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.09 - 1.02 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 328 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 326 (M-H)-.
【０５２６】
化合物２７６：３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
エチル３−アミノ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、中間体２４）、１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オール（２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾリルナトリウム（１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、窒素下、無水ジオキサン（４００μＬ）中、９０℃において一晩、加熱した。懸濁液を室温にして、クロマトグラフィー（５０％から７５％の酢酸エチル／ヘプタン）用シリカに置くと、表題化合物（３８ｍｇ）が得られた。
【０５２７】
化合物２７７：３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−［（２−メトキシエチル）（メチル）スルファモイル］ピリジン−２−カルボキサミド
【０５２８】
３−アミノ−５−（ベンジルスルファニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、中間体２３）、水（５０μＬ）および酢酸（３０μＬ）を、−１０℃未満に冷却したアセトニトリル（４００μＬ）に溶解し、固体の１，３−ジクロロ−１，５−ジメチルヒダントイン（７９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）によりゆっくりと処理すると、黄色懸濁液が得られ、これを１５分間、撹拌すると、中間体のスルホニルクロリドが得られた。−１０℃の浴中においてやはり冷却した、（２−メトキシエチル）メチルアミン（６５μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１２μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７００μＬ）中溶液に、アセトニトリル（３００μＬ）洗浄液を用いて、上記の冷混合物を加えた。次に、この反応混合物を浴から取り出し、室温において３０分間、撹拌した後、濃縮して、シリカ上でクロマトグラフィー（０から２％のアセトニトリル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）にかけると、不純物を含む生成物が得られ、これをシリカ上で再度、クロマトグラフィー（１０％から４０％のアセトニトリル／ジクロロメタン）にかけると、表題化合物（２９ｍｇ）が得られた。
【０５２９】
化合物２７８：３−アミノ−５−［シクロブチル（メチル）スルファモイル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−（ベンジルスルファニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−２−カルボキサミド（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、中間体２３）、水（５０μＬ）および酢酸（３０μＬ）を、−１０℃未満に冷却したアセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解し、固体の１，３−ジクロロ−１，５−ジメチルヒダントイン（７９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）によりゆっくりと処理すると、黄色懸濁液が得られ、これを２０分間、撹拌すると、中間体のスルホニルクロリドが得られた。−１０℃の浴中においてやはり冷却した、Ｎ−メチルシクロブタンアミン（５１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１２μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７００μＬ）中溶液に、アセトニトリル（３００μＬ）洗浄液を用いて、上記の冷混合物を加えた。次に、この反応混合物を浴から取り出し、室温において３０分間、撹拌した後、濃縮してＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、水により洗浄し、シリカ上においてクロマトグラフィー（３０％から５０％の酢酸エチル／ジクロロメタン）にかけると、不純物を含む生成物が得られ、これをシリカ上で再度、クロマトグラフィー（１：１のジクロロメタン／ヘプタン中の３０％から５０％酢酸エチル）にかけると、表題化合物（５５ｍｇ、８０％純度）が得られた。
【０５３０】
化合物２７９：３−アミノ−Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（中間体４、５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（７９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（７７μＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）により処理し、３０分間、撹拌して、３−アミノ−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール塩酸塩（ＣＡＳ番号１７８５０５８−８４−５、３０．５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液により処理して、室温において２時間、撹拌した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）と水（約３０ｍＬ）との間に分配した。層を分離して、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層を水（３０ｍＬ）およびブラインにより逐次、洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、表題化合物（１１．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１８．３０％収率）が得られた。
【０５３１】
化合物２８０：３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メトキシ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
メチル６−ブロモ−３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（３２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、中間体２８）およびメタノール（１ｍＬ）からなる混合物を、Ｋ２ＣＯ３（約１０ｍｇ）により処理し、５５℃において１５分間、撹拌した。この混合物を酢酸エチル（約３０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（約１０ｍＬ）との間に分配した。酢酸エチル層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の１０％から３０％の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、メチル６−メトキシ−３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、５５．６％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.16 (s, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.02 (s, 3H).
【０５３２】
テトラヒドロフラン（約０．２５ｍＬ）中の、メチル６−メトキシ−３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（１３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（約１．５ｍｇ）からなる混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下、室温において１時間、撹拌した。さらなる１０％Ｐｄ／Ｃ（約３ｍｇ）を加え、この混合物を５５℃において３０分間、撹拌した。混合物を冷却し、Ｎ２流により濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の５０％から１００％［９：１のＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］のグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、メチル３−アミノ−６−メトキシ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、７４．３％収率）が得られた。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06 - 8.03 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 2H), 5.62 (br s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 407 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 405 (M-H)-.
【０５３３】
ジオキサン（０．３ｍＬ）中のメチル３−アミノ−６−メトキシ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（８．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（３．１８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾリルナトリウム（１．９２７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（３．４１ｍｇ、１０．５８μｍｏｌ）からなる混合物を、１５分間、９０℃に加熱し、次に、２時間、１００℃に加熱した。さらなる（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（約１０当量、３２ｍｇ）を加え、この混合物を３０分間、１０５℃まで加熱した。この混合物を冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（約３０ｍＬ）と水（約１５ｍＬ）との間に分配した。この層を分離し、水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（約１５ｍＬ）により抽出した。合わせたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層をブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の５０％から１００％の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、表題化合物である３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メトキシ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、８４％収率）が得られた。
【０５３４】
化合物２８１：３−アミノ−Ｎ−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）メチル］−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−（ベンジルスルファニル）−Ｎ−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、中間体２５）、水（７０μＬ）および酢酸（４０μＬ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解して、氷水浴を用いて冷却し（沈殿物が形成された。）、固体の１，３−ジクロロ−１，５−ジメチルヒダントイン（１０８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）によりゆっくりと処理すると、黄色溶液が得られ、これを１５分間、撹拌すると、中間体のスルホニルクロリドが得られた。氷浴中においてやはり冷却した、（Ｓ）−２−メチルピロリジン（８３μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５１μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中溶液に、アセトニトリル（０．５ｍＬ）洗浄液を用いて、上記の冷混合物を加えた。次に、この反応混合物を浴から取り出し、室温において３０分間、撹拌した後、濃縮して、シリカ上でクロマトグラフィー（１：１のジクロロメタン／ヘプタン中の３０％から５０％酢酸エチル）にかけた。先のように、混合フラクションを再度、クロマトグラフィーにかけた。両方のカラムからの良好なフラクションを合わせて、表題化合物（７１ｍｇ、８５％純粋）を得た。
【０５３５】
化合物２８２：３−アミノ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝−Ｎ−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）メチル］−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、化合物２８１）および少量のＮａ２Ｓ２Ｏ５を、ｎ−プロパノール（１．０ｍＬ）と水性濃ヨウ化水素酸（４００μＬ、Ｈ３ＰＯ２により安定化されている。）からなる混合物に溶解した。反応容器に窒素を勢いよく流し、油浴を用いて２時間、８０℃において加熱し、室温まで戻して、氷水浴により冷却した３Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（４００μＬ）とマイクロスパチュラ１杯のＮａ２Ｓ２Ｏ５からなる混合物に、ゆっくりと加えた。この混合物にさらなる乾燥Ｎａ２ＣＯ３を加え、得られた混合物を氷浴中において冷却して撹拌した後、酢酸エチル／ヘプタンにより希釈した。この有機相をクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル／ヘプタン、次に１００％酢酸エチル）用のシリカに直接加え、表題化合物（２１ｍｇ）にした。
【０５３６】
化合物２８３：３−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
メチル６−ブロモ−３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、中間体２８）のテトラヒドロフラン（約１ｍＬ）中溶液を、過剰の水中４０％ジメチルアミン（１０滴）により処理し、１５分間、撹拌した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（約３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間に分配した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、メチル６−（ジメチルアミノ）−３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（３７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１００％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.35 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 450 (M+H)+.
【０５３７】
バイアル中、テトラヒドロフラン（約０．５ｍＬ）中の、メチル６−（ジメチルアミノ）−３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（約５ｍｇ）からなる混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下、室温において２０分間、撹拌し、次に、反応が完了するまで５５℃に加熱した。この混合物をＮ２流により濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の１５％から３０％の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、メチル３−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、６５．５％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 - 7.93 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.81 (br s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.51 (s, 6H).
【０５３８】
ジオキサン（０．３ｍＬ）中のメチル３−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（１５．０４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および１，２，４−トリアゾリルナトリウム（４．５６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）からなる混合物を、１時間、１０５℃に加熱した。この混合物を冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（約３０ｍＬ）と水（約１５ｍＬ）との間に分配した。この層を分離し、水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（約１５ｍＬ）により抽出した。合わせたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層をブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の３０％から１００％の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、表題化合物である３−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド（１８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、７８％収率）が得られた。
【０５３９】
化合物２８４：３−アミノ−６−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（約０．５ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、中間体２８）、３−フルオロフェノール（１８．４８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ）からなる混合物を室温において一晩、撹拌した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（約３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間に分配した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、メチル６−（３−フルオロフェノキシ）−３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（３０．４ｍｇ）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.27 (s, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.03 (td, J = 8.6, 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 2H), 3.93 (s, 3H).
【０５４０】
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の、メチル６−（３−フルオロフェノキシ）−３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（３０．４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）からなる混合物を、Ｈ２下、３０分間、室温において撹拌し、一晩、５５℃に加熱した。混合物をＮ２流により濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の１５％から５０％の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、メチル３−アミノ−６−（３−フルオロフェノキシ）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（３．８ｍｇ、７．８１μｍｏｌ、１３．２７％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 - 8.02 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 6.70 - 6.65 (m, 2H), 5.86 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 487 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 485 (M-H)-.
【０５４１】
ジオキサン（０．２ｍＬ）中のメチル３−アミノ−６−（３−フルオロフェノキシ）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（３．８ｍｇ、７．８１μｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾリルナトリウム（０．７１１ｍｇ、７．８１μｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（１．１７４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）からなる混合物を、１時間、１１０℃に加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。酢酸エチル層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の５０％から１００％の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、表題化合物である３−アミノ−６−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド（２．５ｍｇ、４．７２μｍｏｌ、６０．４％収率）が得られた。
【０５４２】
化合物２８５：３−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
メチル６−ブロモ−３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、中間体２８）のテトラヒドロフラン（約１ｍＬ）中溶液を、過剰のシクロプロピルアミン（４７．１ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）により処理し、この混合物を室温において、１５分間、撹拌した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（約３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間に分配した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると、メチル６−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（３４．９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、９２％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.78 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.62 - 0.57 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 462 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 460 (M-H)-.
【０５４３】
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の、メチル６−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（３４．９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）からなる混合物を、Ｈ２下、３０分間、室温において撹拌し、一晩、５５℃に加熱した。混合物をＮ２流により濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の１０％から３０％の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、メチル３−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２１．４５％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.20 (br s, 1H), 5.28 (br s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 0.81 - 0.75 (m, 2H), 0.40 - 0.36 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 432 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 430 (M-H)-.
【０５４４】
ジオキサン（０．２ｍＬ）中のメチル３−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾリルナトリウム（１．４７７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（２．４３８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）からなる混合物を、１時間、１１０℃に加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。酢酸エチル層をブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の５０％から１００％の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、表題化合物である３−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド（６．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、８４％収率）が得られた。
【０５４５】
化合物２８６：３−アミノ−Ｎ’−（メトキシアセチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボヒドラジド
３−アミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（０．３０１８ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ、中間体４）および２−メトキシアセトヒドラジド（０．０９５ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．００ｍｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．２９１ｍｌ、１．６６６ｍｍｏｌ）中溶液に、ＥＤＣＩ（０．２４０ｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．１９１ｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）を１回で、純固体として加えた。この反応混合物を室温において１６時間、撹拌した。次に、この反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間に分配した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。流速１．５ｍＬ／分（０−０．０５分間に５％のＡ、０．０５−１．２分間に５−１００％のＡ、１．２−１．４分間に１００％のＡ、１．４−１．５分間に１００−５％のＡ、０．２５分間の操作後猶予）において、５−１００％アセトニトリル（Ａ）および水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム（Ｂ）のグラジエントにより、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）を使用する逆相クロマトグラフィーにより残留物を精製すると、１８０ｍｇの表題化合物が得られた。
【０５４６】
化合物２８７：３−アミノ−Ｎ’−（ヒドロキシアセチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボヒドラジド
３−アミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（中間体４、０．０５０ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシアセトヒドラジド（０．０１６ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）中溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０４０ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３２ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温において１９時間、撹拌した。この反応混合物を、化合物２８６について記載されている分取ＨＰＬＣによって直接、精製すると、表題化合物（０．０４１２ｇ、６８．７％）が得られた。
【０５４７】
化合物２８８：３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−６−（２−メトキシエトキシ）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
メチル６−ブロモ−３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（４３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、中間体２８）の２−メトキシエタノール（１ｍＬ、１２．６８ｍｍｏｌ）中溶液を、過剰のＫ２ＣＯ３（４０ｍｇ）により処理し、室温において１０分間、撹拌し、１０分間、６０℃に加熱し、室温まで冷却した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（約３０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（約１０ｍＬ）との間に分配した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の２５％から１００％の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、２−メトキシエチル６−（２−メトキシエトキシ）−３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、４９．５％収率）が得られた。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.15 - 8.12 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.65 - 4.63 (m, 2H), 4.57 - 4.55 (m, 2H), 3.71 - 3.68 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.38 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 525 (M+H)+.
【０５４８】
水中のＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケル懸濁液（約０．１ｍＬの懸濁液）を４ｍＬのバイアルに移し、テトラヒドロフランにより数回、洗浄して水を除去した。Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケルを、２−メトキシエチル６−（２−メトキシエトキシ）−３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（約１ｍＬ）中溶液により処理した。反応が完了するまで、この混合物をＨ２（バルーン）下において撹拌した。この雰囲気をＮ２に交換して、この混合物をＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケルからデカンテーションした。Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケルを酢酸エチルにより数回、粉砕した。デカンテーションおよび粉砕からのテトラヒドロフランおよび酢酸エチルを一緒にして濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の１５％から５０％の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、２−メトキシエチル３−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（６．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、３０．０％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 - 8.09 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 5.55 (br s, 2H), 4.46 - 4.41 (m, 4H), 3.72 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.63 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.38 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 495 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 493 (M-H)-.
【０５４９】
ジオキサン（０．２ｍＬ）中の２−メトキシエチル３−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（６．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾリルナトリウム（１．１４２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（１．８８４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）からなる混合物を、１時間、１１０℃に加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。酢酸エチル層をブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の５０％から１００％の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、表題化合物である３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−６−（２−メトキシエトキシ）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド（４ｍｇ、８．１１μｍｏｌ、６４．６％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 - 8.08 (m, 2H), 7.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.84 (br s, 2H), 4.37 - 4.34 (m, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 3.56 (ddd, J = 13.9, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.27 (ddd, J = 13.6, 7.3, 5.7 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 494 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 492 (M-H)-.
【０５５０】
化合物２８９：３−アミノ−６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（１０．５８μＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液をｔｅｒｔ−ブタノール中の１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７７μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）により処理し、室温において１５分間、撹拌した。テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（３４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、中間体２８）の溶液に、上記の溶液を滴下して移し、得られた混合物を室温において３時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間に分配した。これらの層を分離し、水性フラクションを酢酸エチル（約１５ｍＬ）により抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の５０％から１００％の［９：１のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：メタノール］のグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、メチル６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（２１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、６０．７％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.16 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 494 (M+ H)+.
【０５５１】
メチル６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を含有するバイアルを、酢酸（０．５ｍＬ）により処理し、この混合物をＨ２（１気圧）下、１時間、撹拌した。この混合物をメタノールにより希釈し、珪藻土に通してろ過した。メタノールのろ液を濃縮し、次に、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。酢酸エチル層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の０から１００％の［３：１の酢酸エチル：エタノール］のグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、メチル３−アミノ−６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、８０％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.14 - 8.10 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.60 (br s, 2H), 4.37 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 464 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 462 (M-H)-.
【０５５２】
ジオキサン（０．３ｍＬ）中のメチル３−アミノ−６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（１４．６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（１４．２０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）および１，２，４−トリアゾリルナトリウム（２．８７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を含有するバイアルを、２時間、１１０℃に加熱した。この混合物を冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約１５ｍＬ）との間に分配した。この層を分離し、水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）により抽出した。合わせたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層をブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物を、酢酸エチル中の２０％から１００％の［１：１の（９：１のエタノール：３７％の水性ＮＨ４ＯＨ）：酢酸エチル］のグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、表題化合物である３−アミノ−６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、８１％収率）が得られた。
【０５５３】
化合物２９０：３−アミノ−６−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４−（トリフルオロメトキシ）チオフェノール（３７６ｍｇ、１．９３７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−シクロプロピル−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（中間体２２、１９０ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２９２μＬ、１．９３７ｍｍｏｌ）からなる混合物を４５分間、１４０℃に加熱した。この混合物を冷却して、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）との間に分配した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層を０．１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の１５％から１００％の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、３−アミノ−６−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルファニル｝ピリジン−２−カルボン酸（２０５ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、５７．２％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.55 (br s, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 1.01 - 0.91 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 371 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 369 (M-H)-.
【０５５４】
３−アミノ−６−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルファニル｝ピリジン−２−カルボン酸（２０３ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中溶液を０℃に冷却して、３０％水性過酸化水素（２２４μＬ、２．１９３ｍｍｏｌ）により処理し、０℃において４時間、撹拌し、室温において一晩、撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）により処理し、室温において１時間、撹拌した。固体をろ過により採集して水により洗浄し、加熱（５０℃）しながら１時間、真空下において乾燥した。不純物を含む固体を、ヘプタン中の２５−１００％［２００：１：１の酢酸エチル：ギ酸：水］のグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、６−シクロプロピル−３−ニトロ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル］ピリジン−２−カルボン酸に富む生成物が得られた。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２（約３ｍＬ）に溶解すると、固体が沈殿した。この固体をろ過により採集して真空下において乾燥すると、６−シクロプロピル−３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボン酸が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.25 - 8.21 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.79 (tt, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 1.14 - 1.02 (m, 4H).
【０５５５】
６−シクロプロピル−３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボン酸（３５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１１ｍｇ、１０．３４μｍｏｌ）からなる混合物を、酢酸（約０．５ｍＬ）により処理し、Ｈ２下、１時間、撹拌した。この混合物をメタノールにより希釈し、珪藻土に通してろ過した。メタノールのろ液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。酢酸エチル層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の５０％から１００％の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、３−アミノ−６−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボン酸（２７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、８３％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.58 (s, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 5.94 (br s, 2H), 2.59 (tt, J = 7.1, 5.9 Hz, 1H), 0.87 - 0.82 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 403 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 401 (M-H)-.
【０５５６】
３−アミノ−６−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボン酸（２６．２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（９．７８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（４５．４μＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５０％の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン２，４，６−トリオキシド（１２４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）により処理し、室温において一晩、撹拌した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（約３０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（約１０ｍＬ）との間に分配した。この層を分離し、水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）により抽出した。合わせたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層をブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。この残留物を、ヘプタン中の１５％から５０％の酢酸エチルのグラジエントを使用して溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、表題化合物である３−アミノ−６−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド（２１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、７０．２％収率）が得られた。
【０５５７】
化合物２９７：３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−カルボン酸（中間体４、１４０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（２９４ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（１０８μＬ、０．７７３ｍｍｏｌ）により処理し、室温において２０分間、撹拌し、過剰の３７％水酸化アンモニウム水溶液（４０７μＬ、３．８６ｍｍｏｌ）により処理して、一晩、撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）により希釈し、１５分間、撹拌した。形成した固体をろ過により採集して水により洗浄し、真空下において乾燥すると、表題化合物（１２９ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、９２％収率）が得られた。MS (DCI+) m/z 362 [M+H]+, 379 [M+NH4]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 2H), 8.02 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (br s, 1H), 7.25 (br s, 2H).
【０５５８】
化合物２９８：３−アミノ−６−ブロモ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン−２−カルボキサミド（１．２２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、中間体３１）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．７３６ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。この反応混合物を室温において一晩（１９時間）、撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンとブラインとの間に分配した。有機フラクションを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を、８０ｇのシリカカートリッジを使用し、０−２５％のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ジクロロメタンによって溶出して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。同じ条件を使用する第２のフラッシュクロマトグラフィーにより、最初に溶出した異性体として表題化合物（０．４８６ｇ、３１．４％）、次に、溶出した３−アミノ−４−ブロモ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン−２−カルボキサミドが得られた。
【０５５９】
【表３】
2018516932.tif 000074
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【０５６０】
【表４】
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【０５６１】
生物学実施例
生物学的実施例の項目において使用した略語のリスト：ｃＡＭＰは、環式アデノシン一リン酸；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＦＢＳはウシ胎児血清；ＨＥＰＥＳは４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸；ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー−質量分析法；ＬＣ−ＭＳ／ＭＳは液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法；ＮＡＤＰ＋は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸；ＰＥＧはポリエチレングリコール；およびＰＢＳはリン酸緩衝生理食塩水である。
【０５６２】
インビトロアッセイ
ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８変異のＹＦＰハロゲン化物イオン流入アッセイ
ＹＦＰハロゲン化物イオン流入アッセイにより、嚢胞性線維症の気管支上皮細胞株ＣＦＢＥ４１ｏ−における嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）チャネルの機能性を測定した。このアッセイを使用して、膜中の既存のＣＦＴＲチャネルの開口可能性を向上する化合物の能力を評価した。このアッセイは、黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）変異体ＹＦＰ  Ｈ１４８Ｑ、Ｉ１５２Ｌ、Ｆ４７Ｌが、Ｃｌ−およびＩ−の様なハロゲン化物イオンにより実質的にクエンチされる蛍光を有するという知見を使用するものである（Ｇａｌｉｅｔｔａ，Ｌ．Ｊ．Ｖ．、Ｈａｇｇｉｅ，Ｐ．Ｍ．、Ｖｅｒｋｍａｎ，Ａ．Ｓ．、２００１年．Ｇｒｅｅｎ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂａｓｅｄ  ｈａｌｉｄｅ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ａｎｄ  ｉｏｄｉｄｅ  ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ．  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ４９９巻、２２０−２２４頁．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ００１４−５７９３（０１）０２５６１−３；Ｎａｇａｉ，Ｔ．、Ｉｂａｔａ，Ｋ．、Ｐａｒｋ，Ｅ．Ｓ．、Ｋｕｂｏｔａ，Ｍ．、Ｍｉｋｏｓｈｉｂａ，Ｋ．、Ｍｉｙａｗａｋｉ，Ａ．、２００２年、Ａ  ｖａｒｉａｎｔ  ｏｆ  ｙｅｌｌｏｗ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈ  ｆａｓｔ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌ−ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０巻、８７−９０頁  ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ０１０２−８７）。
【０５６３】
この目的のため、ＣＦＢＥ４１ｏ−細胞を３８４ウェルプレート（３０００個のＣＦＢＥ細胞／ウェル）に播種した。播種の１日後、ＣＦＢＥ細胞に、ＣＦＴＲ  ΔＦ５０８変異体およびＹＦＰレポーターの発現に向かわせる、アデノウイルスベクターを形質導入した。細胞を５％ＣＯ２、２７℃において２４時間、インキュベートし、ＣＦＴＲチャネルの適切なフォールディングおよび膜への移動を可能にするようにする、または３７℃において２４時間、ＣＦＴＲモジュレーターにより処理した。
【０５６４】
この翌日、以下のヨウ素溶液（３７５ｍＭ  ＮａＩ、７．５ｍＭ  ＫＩ、１．７６ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１０．１ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、１３．７５ｍＭグルコース）３０μＬを添加する前に、全体積３０μＬの１ｘＤ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ製、カタログ番号１４０９０−０４１）中のｃＡＭＰ誘導因子であるフォルスコリン（１０．６７μＭ）および試験化合物により１０分間、処置することによって、ＣＦＴＲチャネルを活性化した。ヨウ素を２分間、注入後、直ちに、ＦＤＳＳ／μＣｅｌｌ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）で蛍光のＩにより誘発されたクエンチングを記録した。チャネル開口を増大させる化合物の能力は、蛍光の減少に直接、関連しており、（１−（３６秒後の蛍光（Ｆ）／注入前の蛍光（Ｆ０）））として表し、ＥＣ５０を（１−Ｆ／Ｆ０）対化合物濃度プロットから導いた。
【０５６５】
【表５】
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【０５６６】
ＣＦＴＲ−Ｇ５５１Ｄ変異に対するＹＦＰハロゲン化物イオン流入アッセイ
ＹＦＰハロゲン化物イオン流入アッセイにより、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）チャネルの機能性を測定した。このアッセイを使用して、膜中の既存の変異体ＣＦＴＲチャネルのチャネル開口を増大する化合物の能力を評価した。このアッセイは、黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）変異体ＹＦＰ  Ｈ１４８Ｑ、Ｉ１５２Ｌ、Ｆ４７Ｌが、Ｃｌ−およびＩ−の様なハロゲン化物イオンにより実質的にクエンチされる蛍光を有するという知見を使用するものである（Ｇａｌｉｅｔｔａ，Ｌ．Ｊ．Ｖ．、Ｈａｇｇｉｅ，Ｐ．Ｍ．、Ｖｅｒｋｍａｎ，Ａ．Ｓ．、２００１年．Ｇｒｅｅｎ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂａｓｅｄ  ｈａｌｉｄｅ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ａｎｄ  ｉｏｄｉｄｅ  ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ．  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ４９９巻、２２０−２２４頁．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ００１４−５７９３（０１）０２５６１−３）。
【０５６７】
この目的のため、ＨＥＫ２９３細胞を９６ウェルプレートに播種した。播種している間、細胞に、ＣＦＴＲ  Ｇ５５１Ｄ変異体およびＹＦＰレポーターの発現に向かわせる、プラスミドスベクターをリバーストランスフェクトした。細胞を５％ＣＯ２、３７℃において２４時間、インキュベートして、ＣＦＴＲタンパク質が十分に発現するようにした。
【０５６８】
この翌日、Ｉ−溶液（１３７ｍＭ  ＮａＩ、２．７ｍＭ  ＫＩ、１．７６ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１０．１ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、５ｍＭグルコース）を添加する前に、Ｄ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中のｃＡＭＰ誘導因子であるフォルスコリン（１０．６７μＭ）および試験化合物により、１０分間、処置することによって、ＣＦＴＲチャネルを活性化した。Ｉ−を７秒間、注入した後、直ちに、蛍光のＩ−により誘発されたクエンチングを記録した。チャネル開口を増大させる化合物の能力は、蛍光の減少に直接、関連しており、（１−（７秒後の蛍光（Ｆ）／注入前の蛍光（Ｆ０）））として表し、ＥＣ５０を（１−Ｆ／Ｆ０）対化合物濃度プロットから導いた。
【０５６９】
他のチャネルゲーティング欠陥性またはチャネルコンダクタンス欠陥性ＣＦＴＲ変異体に対する類似のＹＨＡアッセイを開発して、チャネル活性に及ぼす化合物の効果を決定した。変異体の例は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ３３４Ｗである。このアッセイはまた、追加のクラスＩのＣＦＴＲ変異体（Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘを含む。）、クラスＩＩ変異体（Ｎ１３０３Ｋを含む。）、およびクラスＩＩＩ変異体（Ｓ１２５１Ｎを含む。）または野生型ＣＦＴＲにも使用される。
【０５７０】
【表６】
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【０５７１】
【表７】
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【０５７２】
【表８】
2018516932.tif 000162
2018516932.tif 000163
【０５７３】
【表９】
2018516932.tif 000164
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【０５７４】
【表１０】
2018516932.tif 000166
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【０５７５】
細胞アッセイ
一次ヒト気管支上皮細胞培養物に関する電気生理学的測定は、臨床的効力の有用な前臨床サロゲートであり（Ｒｏｗｅ，Ｓ．Ｍ．、Ｖｅｒｋｍａｎ，Ａ．Ｓ．、２０１３年．Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｃｏｒｒｅｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒｓ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．３、ａ００９７６１．ｄｏｉ：１０．１１０１／ｃｓｈｐｅｒｓｐｅｃｔ．ａ００９７６１）、したがって、化合物を、電気生理学的測定アッセイであるＵｓｓｉｎｇチャンバおよび／またはＴＥＣＣアッセイにおいて評価する。
【０５７６】
Ｕｓｓｉｎｇチャンバアッセイ
プロトコル
Ｕｓｓｉｎｇチャンバアッセイは、肺上皮細胞の基底膜および頂端膜を越えて生じる短絡電流（Ｉｓｃ）を測定することにより、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の機能を測定するものである。
【０５７７】
Ｉｓｃを測定するため、帰還増幅器によって調節される電流を注入して経上皮電位（Ｖｔ）を０ｍＶに維持することにより、上皮を短絡した。必要な電流量を帰還回路によって調節し、連続的に測定する。断続的に、電圧を０ｍＶとは異なる値にクランプし、これにより経上皮抵抗（Ｒｔ）の推定が可能になる。
【０５７８】
この目的に関しては、ＣＦＴＲ  ΔＦ５０８変異（ｈＡＥＣ−ＣＦ、Ｅｐｉｔｈｅｌｉｘ）に同型接合のＣＦ患者、またはＣＦＴＲ  Ｇ５５１ＤおよびΔＦ５０８変異（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｈａｐｅｌ  Ｈｉｌｌ、Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）の異型接合のＣＦ患者から単離した気管支上皮細胞を、タイプＩＶのコラーゲンをコーティングしたＳｎａｐｗｅｌｌ（商標）サポート（Ｃｏｒｎｉｎｇ−Ｃｏｓｔａｒ）にプレート培養する。インビボの多列線毛上皮に似ている十分に分化している分極培養物を形成するよう、２１日間、空気−液体界面を供給することによって、ヒト気管上皮を生成する（Ｆｕｌｃｈｅｒ，Ｍ．Ｌ．、Ｇａｂｒｉｅｌ，Ｓ．、Ｂｕｒｎｓ，Ｋ．Ａ．、Ｙａｎｋａｓｋａｓ，Ｊ．Ｒ．、Ｒａｎｄｅｌｌ，Ｓ．Ｈ．、２００５年．Ｗｅｌｌ−ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ａｉｒｗａｙ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１０７巻、１８３−２０６頁）。同型接合ΔＦ５０８ＣＦＴＲ試料の場合、分化細胞を３μＭのＶＸ８０９（２６２６Ｓｏｕｔｈ  Ｌｏｏｐ  Ｗｅｓｔ、Ｓｕｉｔｅ２２５、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ７７０５４、米国、カタログ番号Ｓ１５６５）により処置して、電気生理学的記録の前に、膜上に適切にフォールディングされたＣＦＴＲタンパク質が十分に発現するようにする（４８時間の基底側の処置および２４時間の頂端側の処置）。異種接合のＧ５５１Ｄ／ΔＦ５０８の場合、分化細胞は、記録用にこのまま使用する。
【０５７９】
電気生理学的記録に関しては、短絡電流（Ｉｓｃ）を測定するために、ヒト気管上皮をＵｓｓｉｎｇチャンバにマウントする。Ｃｌ−勾配を発生させるため、上皮を、基底側のＮａＣｌリンゲル溶液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、０．８ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース）に、および頂端側にグルタミン酸リンゲル溶液（１２０ｍＭグルタミン酸ナトリウム、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、０．８ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース）に浸ける。チャンバの両方に９５％Ｏ２、５％ＣＯ２を通気し、２７℃に維持する。頂端アミロライドを使用して、内因性ＥＮａＣ電流を阻止する一方、ホルコリン（ｆｏｒｋｏｌｉｎ）を頂端側と基底側の両方に適用して、ＣＦＴＲを刺激する。フォルスコリンによる誘発後、化合物を両側に加え、ＣＦＴＲゲーティングを向上する電位を試験する。ＣＦＴＲ活性の向上の尺度として、Ｉｓｃの増加を使用し、ＥＣ５０値は、一次細胞の短絡電流に及ぼす様々な濃度の化合物の影響を測定することにより生成することができ、この目的のために、化合物を増量して添加するために同じＳｎａｐｗｅｌｌ（商標）を使用し、次に、各工程におけるＩＳｃシグナルの増加を用量応答曲線に変換する。ＣＦＴＲに対する特異的阻害剤であるＩｎｈ−１７２を使用して、試験化合物の特異性を試験する。
【０５８０】
ＴＥＣＣアッセイ
一次気管支上皮細胞プロトコル
ＴＥＣＣ（経上皮クランプ回路、ＥＰ−ｄｅｓｉｇｎ）アッセイは、肺上皮細胞の基底膜および頂端膜を越えて生じる短絡電流（Ｉｓｃ）を測定することにより、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の機能を測定するものである。ＴＥＣＣにおいて、経上皮電位ＰＤおよび経上皮抵抗（Ｒｔ）は、開回路において測定され、オームの法則を使用して、Ｉｓｃに変換される。２４ウェルを同時に測定することができ、これにより、Ｕｓｓｉｎｇチャンバに比べて、一層の高速処理化が可能となる。
【０５８１】
この目的に関しては、ＣＦＴＲ  ΔＦ５０８変異（ｈＡＥＣ−ＣＦ、Ｅｐｉｔｈｅｌｉｘ）に同型接合のＣＦ患者から単離した気管支上皮細胞を、タイプＩＶのコラーゲンをコーティングしたＴｒａｎｓｗｅｌｌ（商標）サポート（Ｃｏｓｔａｒ）にプレート培養する。インビボの多列線毛上皮に似た、十分に分化している分極培養物を形成するよう、２１日間、空気−液体界面を供給することによって、ヒト気管上皮を生成する（Ｆｕｌｃｈｅｒ，Ｍ．Ｌ．、Ｇａｂｒｉｅｌ，Ｓ．、Ｂｕｒｎｓ，Ｋ．Ａ．、Ｙａｎｋａｓｋａｓ，Ｊ．Ｒ．、Ｒａｎｄｅｌｌ，Ｓ．Ｈ．、２００５年．Ｗｅｌｌ−ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ａｉｒｗａｙ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１０７巻、１８３−２０６頁）。同型接合ΔＦ５０８ＣＦＴＲ試料の場合、分化細胞を３μＭのＶＸ８０９（２６２６Ｓｏｕｔｈ  Ｌｏｏｐ  Ｗｅｓｔ、Ｓｕｉｔｅ２２５、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ７７０５４、米国、カタログ番号Ｓ１５６５）により処置して、電気生理学的記録の前に、膜上に適切にフォールディングされたＣＦＴＲタンパク質が十分に発現するようにする（４８時間の基底側の処置および２４時間の頂端側の処置）。異種接合のＧ５５１Ｄ／ΔＦ５０８の場合、分化細胞は、記録用にこのまま使用する。
【０５８２】
化合物が急性的または慢性的に添加される場合のＣＦＴＲ活性の向上を検討した、同型接合ΔＦ５０８ＣＦＴＲ試料について、化合物に関する情報が検索可能である。Ｇ５５１Ｄ／ΔＦ５０８  ＣＦＴＲ異種接合試料に関しては、化合物は、分化細胞に急性的に添加される。
【０５８３】
急性的の場合、電気生理学的記録に関しては、電気生理学的測定用のＴＥＣＣ加熱プレートにヒト気管上皮をマウントし、３７℃に維持する。基底側と頂端側の両方のＮａＣｌリンゲル溶液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、０．８ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース）に、上皮を浸ける。頂端アミロライドを使用して、内因性ＥＮａＣ電流を阻止する一方、ホルコリンを頂端側と基底側の両方に適用して、ＣＦＴＲを刺激する。フォルスコリンによる誘発後、化合物を両側に加え、ＣＦＴＲゲーティングを向上する電位を試験した。２分毎に記録を取りながら、２０分間の時間枠の間に測定を行う。ＣＦＴＲ活性の向上の尺度として、Ｉｓｃの増加を使用し、ＥＣ５０値は、一次細胞に対してＩｓｃに及ぼす様々な濃度の化合物の影響を測定することにより生成することができ、この目的のために、各ｔｒａｎｓｗｅｌｌを様々な濃度の化合物により処置する。ＣＦＴＲに対する特異的阻害剤であるＩｎｈ−１７２を使用して、試験化合物の特異性を試験する。
【０５８４】
慢性様式の場合、電気生理学的記録の前に、分化細胞を３μＭのＶＸ８０９（２６２６Ｓｏｕｔｈ  Ｌｏｏｐ  Ｗｅｓｔ、Ｓｕｉｔｅ２２５、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ７７０５４、米国、カタログ番号Ｓ１５６５）および様々な濃度の増強剤化合物により処置する（４８時間の基底側の処置および２４時間の頂端側の処置）。電気生理学的記録に関しては、電気生理学的測定用のＴＥＣＣ加熱プレートにヒト気管上皮をマウントし、３７℃に維持する。基底側と頂端側の両方のＮａＣｌリンゲル溶液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、０．８ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース）に、上皮を浸ける。頂端アミロライドを使用して、内因性ＥＮａＣ電流を阻止する一方、ホルコリンを頂端側と基底側の両方に適用して、ＣＦＴＲを刺激する。２分毎に記録を取りながら、２０分間の時間枠の間に測定を行う。ＣＦＴＲ活性の向上の尺度として、Ｉｓｃの増加を使用し、ＥＣ５０値は、一次細胞に対してＩｓｃに及ぼす様々な濃度の化合物の影響を測定することにより生成することができ、この目的のために、各ｔｒａｎｓｗｅｌｌを様々な濃度の化合物により処置する。ＣＦＴＲに対する特異的阻害剤であるＩｎｈ−１７２を使用して、試験化合物の特異性を試験する。
【０５８５】
他のチャネルゲーティング欠陥性またはチャネルコンダクタンス欠陥性ＣＦＴＲ変異体の一次細胞を使用して、類似のＴＥＣＣ記録を行い、チャネル活性に及ぼす化合物の効果を決定する。変異体の例は、Ｒ１１７Ｈ、Ｇ１７８Ｒを含む。同様に、クラスＩのＣＦＴＲ変異体（Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘを含む。）、および追加のクラスＩＩ変異体（Ｎ１３０３Ｋを含む。）を含有する一次細胞を、電気生理学的記録に使用することができる。
【０５８６】
結果
このプロトコルを施した場合、以下の値が得られた。ＤＭＳＯ（ベースライン）として測定されるΔＩｓｃと試験した化合物により測定されるΔＩｓｃとの間の差異。
ＣＦＴＲΔＦ５０８のＴＥＣＣアッセイＥＣ５０の測定
【０５８７】
【表１１】
2018516932.tif 000168
【０５８８】
ＣＦＴＲ  Ｇ５５１Ｄ／ΔＦ５０８のＴＥＣＣアッセイＥＣ５０の測定
【０５８９】
【表１２】
2018516932.tif 000169
【０５９０】
ＦＲＴ−ＣＦＴＲ  Ｇ５５１Ｄのプロトコル
Ｇ５５１Ｄの記録に関しては、Ｇ５５１Ｄ  ＣＦＴＲ（Ｒｏｓａｌｉｎｄ  Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈｉｃａｇｏ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）からの、低ＣＦＴＲ−Ｇ５５１Ｄ発現性細胞株および高発現性ＣＦＴＲ−Ｇ５５１Ｄ細胞株）を安定的にトランスフェクトしたフィッシャーラットの甲状腺（Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｒａｔ  Ｔｈｙｒｏｉｄ：ＦＲＴ）細胞を、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）サポート（Ｃｏｓｔａｒ、直径６．５ｍｍ、０．４μｍの細孔サイズ）にプレート培養する。電気生理学的記録の前に、細胞を液体−液体界面条件において、８−１０日間、成長させる。電気生理学的記録に関しては、電気生理学的測定用のＴＥＣＣ加熱プレートにＦＲＴ−Ｇ５５１Ｄ細胞をマウントし、３７℃に維持する。基底側と頂端側の両方の、ＦＢＳを含まないＨＥＰＥＳ緩衝化培養培地中に上皮を浸ける。頂端アミロライドを使用して、内因性ＥＮａＣ電流を阻止する一方、ホルコリンを頂端側と基底側の両方に適用して、ＣＦＴＲを刺激する。フォルスコリンによる誘発後、化合物を両側に加え、ＣＦＴＲゲーティングを向上する電位を試験する。２分毎に記録を取りながら、１０分間の時間枠の間に測定を行う。ＣＦＴＲ活性の向上の尺度として、Ｉｓｃの増加を使用し、ＥＣ５０値は、細胞に対してＩｓｃに及ぼす様々な濃度の化合物の影響を測定することにより生成することができ、この目的のために、各ｔｒａｎｓｗｅｌｌを様々な濃度の化合物により処置する。ＣＦＴＲに対する特異的阻害剤であるＩｎｈ−１７２を使用して、試験化合物の特異性を試験する。
【０５９１】
ＣＦＴＲ  Ｇ５５１ＤのＴＥＣＣアッセイＥＣ５０の測定
このプロトコルを施した場合、以下のＥＣ５０が測定された。
【０５９２】
【表１３】
2018516932.tif 000170
2018516932.tif 000171
【０５９３】
ＦＲＴ−ＣＦＴＲ  ΔＦ５０８のプロトコル
ΔＦ５０８の記録に関しては、ΔＦ５０８ＣＦＴＲ（Ｒｏｓａｌｉｎｄ  Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈｉｃａｇｏ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）からの細胞株）を安定的にトランスフェクトしたフィッシャーラットの甲状腺（ＦＲＴ）細胞を、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）サポート（Ｃｏｓｔａｒ、直径６．５ｍｍ、０．４μｍ細孔のサイズ、カタログ番号３３７８）にプレート培養する。電気生理学的記録の前に、これらの細胞を液体−液体界面条件において、８−１０日間、成長させる。電気生理学的記録の前に、分化細胞を３μＭのＶＸ８０９（２６２６Ｓｏｕｔｈ  Ｌｏｏｐ  Ｗｅｓｔ、Ｓｕｉｔｅ２２５、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ７７０５４、米国、カタログ番号Ｓ１５６５）により処置して、膜上に適切にフォールディングされたＣＦＴＲタンパク質が十分に発現するようにした（２４時間の基底側処置）。電気生理学的記録に関しては、電気生理学的測定用のＴＥＣＣ加熱プレートにＦＲＴ−ΔＦ５０８細胞をマウントし、３７℃に維持する。基底側と頂端側の両方の、ＦＢＳを含まないＨＥＰＥＳ緩衝化培養培地中に上皮を浸ける。頂端アミロライドを使用して、内因性ＥＮａＣ電流を阻止する一方、ホルコリンを頂端側と基底側の両方に適用して、ＣＦＴＲを刺激する。フォルスコリンによる誘発後、化合物を両側に加え、ＣＦＴＲゲーティングを向上する電位を試験した。２分毎に記録を取りながら、１０分間の時間枠の間に測定を行う。ＣＦＴＲ活性の向上の尺度として、経上皮コンダクタンス（Ｇｔ）の向上を使用し、ＥＣ５０値は、細胞のＧｔに及ぼす様々な濃度の化合物の影響を測定することにより生成することができ、この目的のために、各ｔｒａｎｓｗｅｌｌを様々な濃度の化合物により処置する。ＣＦＴＲに対する特異的阻害剤であるＩｎｈ−１７２を使用して、試験化合物の特異性を試験する。
【０５９４】
ＣＦＴＲ  ΔＦ５０８のＴＥＣＣアッセイ  ＥＣ５０の測定
このプロトコルを施した場合、以下のＥＣ５０が測定された。
【０５９５】
【表１４】
2018516932.tif 000172
【０５９６】
本出願中に提示されているデータは、本発明の化合物がインビボ活性を実証すること、および嚢胞性線維症の処置にインビボにおいて有用となり得ることを実証している。
【０５９７】
さらに本出願人らの発明の利益は、当業者に、本特許出願の一読から明らかである。
【０５９８】
上記の詳細説明および添付の実施例は、単に例示に過ぎず、本発明の範囲に関する限定として見なされるべきではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびこの均等物によってしか規定されないことが理解される。実施形態に対する様々な変更および修正は、当業者に明白である。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤もしくは方法に関するものを非限定的に含めた、このような変更および修正、または本発明の使用のこのような変更および修正の任意の組合せが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく行うことができる。
【国際調査報告】
2018516932.tif 000177
2018516932.tif 000178