(57)【要約】  本発明は、化粧料的に又は医薬的に局所適用に適合する媒体と、プロピオン酸クロベタゾールとを含有する自己発泡性組成物に関する。前記した組成物は、少量の発泡性界面活性剤を含み得る。上記した組成物は、ガス発生剤を含む少なくとも1つの中間組成物Bと、ガス発生剤を活性化させるための作用剤を含む少なくとも1つの中間組成物Aと、前記中間組成物A及びBのうち少なくとも1つに含まれるプロピオン酸クロベタゾールとを含む。本発明はまた、このような組成物を含有する、キット又は複数の区画を含む単一の容器にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リンスオフ局所適用のための、プロピオン酸クロベタゾールを含有する自己発泡性組成物であって、
ガス発生剤を含む少なくとも1つの中間組成物Bと、
前記ガス発生剤を活性化させるための作用剤作用剤を含む少なくとも1つの中間組成物Aと、
前記中間組成物A及びBのうちの少なくとも1つに含まれるプロピオン酸クロベタゾールと
を含む、組成物。
【請求項２】
プロピオン酸クロベタゾールが前記中間組成物Aに含有されていることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
発泡性界面活性剤をまったく含まないか、又は、発泡性界面活性剤を全組成物の質量に対して２．５質量％以下、好ましくは１質量％以下の含有量で含むことを特徴とする、請求項1又は2に記載の組成物。
【請求項４】
前記ガス発生剤から発生するガスが二酸化炭素(CO2)であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記ガス発生剤が、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム、並びにそれらの混合物から選択され、好ましくは、前記ガス発生剤が、重炭酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ガス発生剤が、前記中間組成物Bの質量に対して、1質量%から10質量%、優先的には2質量%から8質量%の範囲の量で前記中間組成物B中に存在することを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記中間組成物Bが、塩基性pH、有利には7から12の間の塩基性pHを有することを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記ガス発生剤を活性化させるための作用剤が、酸、部分的に塩化したポリ酸塩、弱酸及びその共役塩基の緩衝液、並びにこれらの化合物の混合物から選択されることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ガス発生剤を活性化させるための作用剤が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、リン酸及びピロリン酸、並びにこれらの酸の塩から選択され、より優先的には、前記作用剤が、
-  クエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤単独、
-  単独での又はクエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤との混合物としての、リン酸、リン酸ナトリウム、ピロリン酸二ナトリウム
から選択されることを特徴とする、請求項8に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ガス発生剤を活性化させるための作用剤が、単独での又はリン酸ナトリウム及び/若しくはピロリン酸二ナトリウムとの混合物としての、クエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤であることを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ガス発生剤を活性化させるための作用剤が、前記中間組成物Aの質量に対して、0.001質量%から95質量%の範囲の量で、前記中間組成物A中に存在することを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記中間組成物Aが、酸性pH、有利には1から6の間の酸性pHを有することを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
中間組成物Aが、溶液、ゲル又はエマルションの形態であること、好ましくは中間組成物Aがゲルの形態であることを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
中間組成物Bが、溶液、ゲル又はエマルションの形態であること、好ましくは中間組成物Bがゲルの形態であること特徴とする、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項1から14のいずれか一項に規定の前記中間組成物A及びBの混合により生じることを特徴とする、フォームの形態の組成物。
【請求項１６】
皮膚軟化剤、湿潤剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗炎症剤、ビタミン、脱色素剤、抗ニキビ剤、抗脂漏剤、抗真菌剤、角質溶解剤、サンスクリーン剤、痩身剤又は皮膚着色剤から選択される1つ又は複数の活性剤を含有することも特徴とする、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
分散剤、可溶化剤、安定化剤、保存剤、脂肪性物質、増粘剤、染料、香料、界面活性剤、ゲル化剤、錯化剤、中和剤、発泡性乳化剤、非発泡性乳化剤、充填剤、金属イオン封鎖剤、還元剤、臭気矯正剤、可塑剤、柔軟剤、保湿剤、顔料、クレイ、無機充填剤、無機コロイド、ポリマー、タンパク質、真珠光沢剤、ワックス、油剤、例えばパラフィン、シリコーン、脂肪酸、脂肪アルコールの若しくは脂肪酸の固体エステル、ガム及び湿潤剤から選択される1つ又は複数の作用剤も含有することを特徴とする、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物を皮膚に局所適用し、次いで該組成物を濯ぐことにより除去することによる、前記組成物の化粧的使用。
【請求項１９】
請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物を含む、皮膚への局所適用のための医薬。
【請求項２０】
乾癬の処置に使用するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
以下の少なくとも2つの中間組成物:
-  請求項1から17のいずれか一項に規定のガス発生剤を活性化させるための少なくとも1つの作用剤を含む中間組成物A、及び
-  請求項1から17のいずれか一項に規定の少なくとも1つのガス発生剤を含む中間組成物B
を別々に含み、
-  プロピオン酸クロベタゾールが、前記中間組成物A及びBのうちの少なくとも1つに含まれる、キット又は単一の多区画容器。
【請求項２２】
A1用量につきB2用量からB1用量につきA2用量までの、好ましくはA1用量につきB2用量からB2用量につきA3用量までの範囲の質量比で、より優先的にはB1用量につきA1用量の質量比で、前記中間組成物A及びBの用量を同時に放出するように設計されていることを特徴とする、請求項21に記載のキット又は単一の多区画容器。
【請求項２３】
0.5から2までの、優先的には0.5から1.5までの、より優先的には0.9から1.1までの範囲のA/B質量比で、更により優先的には1のA/B質量比で、前記中間組成物A及びBを混合するように設計されていることを特徴とする、請求項21又は22に記載のキット又は単一の多区画容器。
【請求項２４】
請求項1から17のいずれか一項に規定の中間組成物Aを、請求項1から17のいずれか一項に既定の中間組成物Bと、0.5から2までの範囲の、優先的には0.5から1.5までの範囲の相対的質量割合A/Bで、より優先的には1の相対的質量割合A/Bで混合する、リンスオフ局所適用のための、プロピオン酸クロベタゾールを含有するフォーム形態の組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚の薬品治療又は美容処置のための、特に頭皮の乾癬の効果的な処置のためのフォームの形態にある、プロピオン酸クロベタゾールを含有するリンスオフ局所洗浄用製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
乾癬は、すべての慢性皮膚疾患のうちで最も一般的な皮膚疾患の1つである。頭皮は乾癬に罹りやすい部位の１つであり、これは、紅斑、落屑、過角化又はそう痒を本質的に引き起こし、毛髪密度の低下の原因にもなり得る。今日まで使用されている処置は、サリチル酸、局所ステロイド剤又はタールを含有する。こういった処置、特にタールの適用は不快であり、特に毛髪の軟膏が用いられる場合、長期にわたる適用を必要とする。
【０００３】
処置の治療効果を低減することなく、患者の生活の質を向上する目的のために、コルチコステロイドを含有する発泡性組成物が開発されてきた。より具体的には、こうした発泡性組成物の適用期間は、標準的な処置に比べて低減される。
【０００４】
プロピオン酸クロベタゾールはクラス1の皮膚用コルチコイド(dermocorticoid)、すなわち非常に強力な活性を有するコルチコイドである。局所使用向けの他のコルチゾン誘導体と同様に、これは皮膚細胞の再生及び増殖を妨げる。乾癬、特に頭皮の乾癬に対するその効能が証明されている。
【０００５】
プロピオン酸クロベタゾールが安定であり、良好な忍容性（許容性）を有し、効果的であり且つ適用するのに快適である、発泡性洗浄製品の新規なガレヌス製剤の形態が必要とされている。
【０００６】
新しい世代の発泡性界面活性剤にもかかわらず、衛生製品、特に洗浄製品は刺激性のままであり、製品の好ましくない忍容性をもたらす可能性がある。しかしながら、使用者は、容量及び泡の量をその洗浄力及び有効性に関連付ける。したがって、このタイプの製品の忍容性を向上させると同時に、効率的かつ同時に使用者の期待に応える、発泡性界面活性剤をほとんどまたは全く含まない新規な発泡性ガレヌス製剤を開発する必要がある。
【０００７】
特に、一般に、発泡性組成物は、多量の発泡性界面活性剤を含有する。この高い含有量は、皮膚の刺激を引き起こす。本発明は、以下の忍容性を評価するための方法の1つを説明する実施例に示しているように、特に忍容性の良好な組成物を提案することを目的とする。
【０００８】
皮膚使用のための医薬品又は化粧品の忍容性を評価するための種々の既存の方法には、言及できるインビボでの「使用中」または「ヒトパッチ試験」試験の他に、OECD TG 439プロトコールに記載されている再構築されたヒト表皮（Reconstructed Human Epidermis、RHE）に対する刺激を測定する試験等のインビトロ試験がある。後者の方法については、以下の実施例3で詳細に説明している。
【０００９】
洗浄フォーム又は発泡性組成物は、現在市販されている。しかしながら、それらはすべてある数の欠点を有する。
【００１０】
これは、４種類の洗浄フォームまたは発泡性組成物の存在に起因する：
-  エアロゾル、フォーム（泡）が噴射剤ガスによって発生するが、エアロゾルであるという欠点が後者の良く知られたリスク(特に汚染及び吸入リスク)を有する。
-  発泡性界面活性剤を多量に含む処方、最良の場合においてわずかに刺激性であるという欠点を有し、これらは通常刺激性である。さらに、比較的多量の発泡性界面活性剤の存在に影響を受けやすい活性剤は、このタイプの組成物では想定できない。
-  特定の製造方法によって気泡が製品中に導入されている洗い流すことが可能な発泡クリーム(Expanded cream)、その製造方法が工業的に非常に制限されており、工業用包装装置への多額の投資が必要であるという欠点を有する。
-  発泡性界面活性剤が僅かに多く、泡発生機械システム（Pulvorexタイプのグレードを有するポンプ）を備えたパッケージ／包装中に包装された発泡性配合物、このタイプのパッケージは、非常に流動的なガレヌス製剤とのみ適合するという欠点を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
そのため、その欠点を克服し、ヒトにおける局所適用のための、十分に忍容性で、洗い流すことができる（濯ぎ洗いできる）洗浄用発泡性組成物中に溶解された形態でのプロピオン酸クロベタゾールに使用を可能にする、既知のガレヌス製剤とは異なるガレヌス製剤を有する医薬組成物を開発する必要性が依然としてある。
【００１２】
そのため、本発明の目的は、これらの必要性を満たす組成物を提案することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、本件出願人は、発泡性界面活性剤をほとんど含有しない、有利には全組成物の質量に対して２．５質量％以下の活性物質の発泡性界面活性剤の含有量でしか含有しない、自己発泡性組成物（好ましくは、自己発泡性シャンプー）の形態である、リンスオフタイプの局所適用のための新規な化粧料及び／又は医薬組成物を開発した。
【００１４】
用語「発泡性界面活性剤」とは、当業者周知の試験に従い水と混合された場合に、多量の、安定な且つクリーム状のフォーム（泡）を生成する界面活性剤を意味する。
【００１５】
以下のもの、特に:アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、並びにアルキルポリグルコシド及びグルカミドのファミリーの非イオン性（ノニオン性）界面活性剤が、発泡性界面活性剤を構成する。
【００１６】
本発明によるガレヌス製剤は、プロピオン酸クロベタゾールの良好な安定性を保証する有利な点を有する。さらに、本製剤（又は、「処方」ともいう）は、十分な忍容性を有し非刺激性であるマイルドなフォームの生成を有利にはもたらし、これにより、忍容性の問題を解消し、フォームの質の点で顧客を満足させるとともに、頭皮の治療及び洗浄を可能にする。
【００１７】
最後に、有利には、本ガレヌス製剤の形態は、その実装にあたって、噴射剤ガス又はエアロゾルの使用を必要としない。故に、「エアロゾル」フォーム又は「スプレー」フォームは、本発明の範囲から除外される。同様に、発泡性界面活性剤に富む標準発泡性組成物タイプ及び/又は界面活性剤の含量は低減しているがフォームを発生させる機械システム(Pulvorexタイプ)を必要とする発泡性製剤からなる先行技術のすすぎ洗いのできる発泡性組成物もまた、本発明から除外される。これは、発泡(expanding)プロセスを伴う発泡性組成物に対しても同様に当てはまる。
【００１８】
最後に、本発明の一主題は、後者を皮膚又は頭皮に局所適用することによる、この組成物の化粧的使用であり、またそのような組成物を含む、皮膚及び頭皮への局所適用向けの医薬でもある。本発明によれば、その適用の後、組成物は濯ぎ（リンス）により除かれる。
【００１９】
本発明の一主題は、乾癬の処置に使用するための、本発明による組成物でもある。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下の説明及び実施例において、本発明について更に詳細に説明する。以下の説明において、明示的に示していない限り、成分の含有量は活性物質の量に関して表される。
【００２１】
本発明の組成物は、その組成物単独でフォームの形態を取ることが可能であり、したがって局所適用向けの自己発泡性組成物と定義することもできる。
【００２２】
本発明の第1の主題は、結果として、局所適用向けの、プロピオン酸クロベタゾールを含有する組成物であるが、これは、フォームの形態、有利には半固体の稠度を持つフォームの形態で提供され、好ましくは多くの発泡性界面活性剤を含有せず（全組成物の質量に対して２．５質量％以下の含有量）、特に皮膚及び頭皮への、リンスオフタイプの局所適用に化粧料的に及び薬学的に適合する媒体を含む。
【００２３】
用語「フォームの形態の組成物」(以下、自己発泡性組成物ともいう)とは、フォームに匹敵する気泡化形態を有する、半固体の稠度を持つ組成物を意味する。
【００２４】
優先的には、ガス発生剤は、上述した中間処方（製剤）の１つの中に存在する。
【００２５】
本発明による自己発泡性組成物は、可変割合で2つの中間組成物又は製剤（処方）、特に以下の成分:
-  以下に記載のガス発生剤を活性化させるための作用剤を含む少なくとも1つの中間組成物又は製剤Aと、
-  ガス発生剤を含む少なくとも1つの中間組成物又は製剤Bと、
-  前記中間製剤A及びBのうちの少なくとも1つに含有させたプロピオン酸クロベタゾールと
を含む。
【００２６】
好ましくは、プロピオン酸クロベタゾールは中間組成物A中に含まれる。
【００２７】
本発明による組成物は自己発泡性である、すなわち、中間組成物A及びBの単純混合によって発泡する。本発明の一主題は、前記中間組成物A及びBの混合から生じるフォームの形態の組成物でもある。
【００２８】
各中間組成物(又は中間処方)中に存在する作用剤に応じて、及び前記組成物中のそれらの割合にも応じて、この組成物は、任意のガレヌス製剤の形態としてもよく、又は、局所適用向けの化粧品において及び/若しくは医薬品において使用し得る既知の任意のテクスチャを有してもよい。
【００２９】
そのため、好ましくは、本発明による各中間組成物(又は中間処方)は、例えば、ゲル、エマルション(クリーム、界面活性剤非含有のクリーム、ローション、ミルク又は流体クリーム)、セラム、溶液又は懸濁液の形態、優先的には、エマルション(クリーム、界面活性剤非含有のクリーム、ローション、ミルク又は流体クリーム)又はゲルの形態とすることができる。これらの処方はすべて、本発明の範疇に含まれる。
【００３０】
本発明によれば、各中間組成物(又は処方)は、Brookfield社RV DV-IIタイプ:スピンドル6、スピード2の従来の方法で測定して、1cPから500000cPの間、有利には500cPから350000cPの間の粘度(25℃で及び大気圧で測定して)を有することができる。
【００３１】
本発明によれば、用語「ガス発生剤を活性化させるための作用剤」とは、ガス発生剤との化学反応によって、ガスを放出する成分を意味する。優先的には、酸/塩基反応が関与する。
【００３２】
本発明によれば、ガス発生剤によって発生するガスは、フォームの生成を可能とする任意の生理学的に適合性のガス、例えば二酸化炭素(CO2)又は酸素(O2)とすることができる。好ましくは、ガス発生剤によって発生するガスは二酸化炭素(CO2)である。
【００３３】
本発明によれば、ガス濃度を変えることができるので、組成物中における泡の量を変えることができ、故に、泡の量よって、あまり気泡化されていない状態から非常に強く気泡化されている状態までに及ぶことが可能な組成物を得ることができる。
【００３４】
したがって、本発明によれば、自己発泡性組成物は、優先的には、気泡化されている状態から高度に膨張したフォームまでに及ぶ任意の形態とすることができる。
【００３５】
本発明による組成物は、局所適用に適し、また、生理学的に許容される媒体、すなわち、皮膚及び外皮に適合する媒体を含むことができる。これは美容的に又は薬学的に許容される媒体であることが好ましい。
【００３６】
加えて、本組成物は、活性を有し得る、場合により治療活性を有し得る任意の活性剤を含むことができる。これらの活性剤は、とりわけ、皮膚軟化剤、湿潤剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗炎症剤、ビタミン、脱色素剤、抗ニキビ剤、抗脂漏剤、抗真菌剤、角質溶解剤、サンスクリーン剤、痩身剤及び皮膚着色剤から選択することができる。
【００３７】
本発明によれば、フォームの形態の組成物(すなわち、すぐに適用可能な組成物)は、2から8の間、優先的には3から7の間のpHを有する。
【００３８】
中間組成物(又は処方)が、成分の安定性を理由として少なくとも2つの区画で貯蔵されることを必要とする限りにおいて、本発明は、好ましくは2つ若しくは3つの区画を備える単一の区画化された容器(各区画は1つの中間処方を収容している)、又は、互いに独立して貯蔵され、物理的に分離された各中間処方を含むキットのいずれかに関する。
【００３９】
中間処方の密接な即時混合(皮膚へ直接的に又は他の任意の支持体への)により、本発明によるフォームの形態の組成物を得ることが可能になる。
【００４０】
より具体的には、中間組成物(又は処方)Aは、溶液、エマルション(ローション、クリーム、乳化剤非含有のクリーム、ミルク、流体クリーム)又はゲルの形態とすることができる。この組成物は、有利には、ガス発生剤を活性化させるための作用剤を、優先的には酸を、十分な量で含有し(これは、酸性pHの酸/塩基緩衝剤の形態とすることができる)、これは、非限定的な例として、クエン酸/クエン酸ナトリウムの組合せとすることができる。
【００４１】
処方Bは、溶液、ゲル又はエマルション(ローション、クリーム、乳化剤非含有のクリーム、ミルク又は流体クリーム)の形態とすることができる。本組成物は、有利には、特に重炭酸ナトリウムとすることができるガス発生剤を十分な量で含有する。
【００４２】
したがって、本発明の一主題は、本発明によるフォームの形態の組成物の即時調製向けの、以下の少なくとも2つの中間処方(又は中間組成物):
-  ガス発生剤を活性化させるための少なくとも1つの作用剤を含む中間処方A;及び
-  少なくとも1つのガス発生剤を含む中間処方B
を別々に含み、
-  プロピオン酸クロベタゾールが、前記中間処方A及びBのうち少なくとも1つに含有されている、
先に規定のキット又は単一の多区画容器でもある。 
【００４３】
好ましくは、プロピオン酸クロベタゾールは中間組成物Aに含有されている。
【００４４】
ガス活性化剤:
ガス発生剤を活性化させるための作用剤は(「ガス活性化剤」ともいう)、化学反応(好ましくは酸/塩基反応)を介してガスを放出するガス発生剤と反応する化合物である。
【００４５】
これは、有利には、酸、部分的に塩化したポリ酸塩、若しくは弱酸及びその共役塩基の緩衝液、又はそのような化合物の混合物である。
【００４６】
本発明によれば、前記酸の酸/塩基緩衝剤は弱酸の任意の酸/塩基緩衝剤、例えば、クエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤又は酒石酸/酒石酸ナトリウム緩衝剤とすることができる。好ましくは、優先的に2から6の間のpKaを有する弱酸である、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸又は乳酸などのα-ヒドロキシ酸、またリン酸及びピロリン酸も、及び場合によりそれらの部分的に塩化した塩、例えばピロリン酸二ナトリウム又はリン酸一ナトリウムとしても知られているリン酸二水素ナトリウムが挙げられる。
【００４７】
優先的には、本発明によれば、ガス活性化剤は、酒石酸/酒石酸塩（例えば、酒石酸ナトリウム）緩衝液、クエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤単独、単独での又はクエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤との混合物としての、リン酸、リン酸ナトリウム、ピロリン酸二ナトリウムから選択される。
【００４８】
非常に好ましい一実施形態によれば、ガス活性化剤は、単独での又はリン酸ナトリウム及び/若しくはピロリン酸二ナトリウムとの混合物としての、クエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤である。
【００４９】
敏感皮膚向け又は乾癬による影響を受けた皮膚などの傷んだ皮膚向けの組成物では、クエン酸/クエン酸ナトリウムの含量は、刺痛のあらゆるリスクを限定するために、中間組成物Aの総質量に対して2.4%以下であることが好ましい。忍容性を改善し、刺痛の感覚を回避するために、好ましくは、クエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤を、ピロリン酸二ナトリウム又はリン酸二水素ナトリウムとの混合物として使用する。
【００５０】
本発明によれば、前記ガス活性化剤は、中間組成物Aの総質量に対して0.001質量%から95質量%までの範囲であってよい量で、中間処方A中に存在することができる。
【００５１】
ガス発生剤:
用語「ガス発生剤」とは、化学反応を介してガスを発生させるという特性を有する任意の作用剤を意味する。このようなものとして、弱酸と混合すると、以下の化学反応:
NaHCO3+RCOOH→RCOONa+H2O+CO2
と同等の化学反応によりガスを形成することができる任意の化合物が挙げられる。
【００５２】
本発明によれば、中間組成物B中に存在するガス発生剤から発生するガスは、二酸化炭素(CO2)であることが好ましい。
【００５３】
本発明によれば、ガス発生剤は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム並びにそれらの混合物から選択されることが好ましい。
【００５４】
優先的には、本発明によれば、中間処方Bは二酸化炭素を生じる作用剤を含み、この作用剤は重炭酸ナトリウムであることが特に好ましい。
【００５５】
前記ガス発生剤は、中間組成物Bの質量に対して、1質量%から10質量%までの、優先的には2質量%から8質量%までの範囲の量で中間処方B中に存在することができる。
【００５６】
本発明によれば、中間処方Aは、酸性pH、有利には1から6の間の酸性pHを有してもよく、中間処方Bは、塩基性pH、有利には7から12の間の塩基性pHを有し得る。
【００５７】
本発明によれば、中間処方のうち1つ又は両方は、全組成物の質量に対して、0.0001質量%から1質量%までの、優先的には0.001質量%から0.5質量%までの、より優先的には0.03質量%から0.2質量%までの範囲の量でプロピオン酸クロベタゾールを含む。
【００５８】
本明細書では、用語「全組成物」又は「全製剤（又は全処方）」とは、前記中間組成物が混合された後のフォームの形態の生成物からなる組成物を意味する。好ましくは、プロピオン酸クロベタゾールは、その安定性を最適化するために酸性pHを有利には有する中間組成物Aに含有される。
【００５９】
好ましくは、プロピオン酸クロベタゾールは、その安定性を最適化するために酸性pHで処方される組成物A中に含まれる。
【００６０】
中間処方Aは、処方Aを処方Bと混合することによって得られる最終組成物に望まれるガレヌス製剤の形態に適合する任意のガレヌス製剤の形態とすることができる。有利には、処方Ａは、ゲル、溶液、懸濁液、又はエマルション(クリーム、界面活性剤非含有のクリーム、ローション、ミルク又は流体クリーム)であることができ、好ましくはプロピオン酸クロベタゾールの安定性を保証するゲルであり得る。特に好ましい実施形態によれば、中間処方Ａはゲルの形態である。
【００６１】
中間処方Bは、処方Bを処方Aと混合することによって得られる最終組成物に所望されるガレヌス製剤の形態に適合する任意のガレヌス製剤の形態とすることができる。有利には、処方Bは、ゲル、溶液、懸濁液又はエマルション(クリーム、界面活性剤非含有のクリーム、ローション、ミルク又は流体クリーム)であることができ、好ましくはゲル又は溶液であり得る。
【００６２】
本発明の一実施形態によれば、2つの中間処方のうちの1つ(すなわち、中間処方A又は中間処方B)は、ゲルの形態である。この実施形態では、他方の中間処方はゲルの形態ではないことが好ましい。
【００６３】
本発明による先に規定のキット又は多区画容器の各処方は、当該化合物を運搬する生理学的に許容される媒体を含むが、これは、少なくとも中間処方A及びBの混合中に当該化合物が互いに反応して自己発泡性組成物を形成することが可能であるように選択される。
【００６４】
したがって、少なくとも2つの処方、例えば処方A及び処方Bの即時混合によって、本発明によるフォームの形態の組成物が創製される。
【００６５】
2つの処方A及びBの混合中に、重炭酸ナトリウムなどのガス発生剤は、酸などのガス活性化剤と反応し、それにより、特に、上記酸に対応する塩、水及びCO2ガスが得られる。本発明の自己発泡性組成物を特徴づけるフォームを創製するのは、組成物の泡中に捕捉されたこのガスである。
【００６６】
したがって、少なくとも中間処方A及び中間処方Bの混合により、本発明による、全組成物と称されるフォーム組成物が得られる。
【００６７】
未反応のガス活性化剤及び/又はガス発生剤は、当然ながら、少なくとも処方A及びBを混合した後に得られる組成物に残存する場合もある。
【００６８】
有利には、本発明による組成物の調製中に、中間処方A及びBが0.5から2までの、優先的には0.5から1.5までの範囲のA/B質量比で、より優先的には1に近い(すなわち、0.9から1.1までの)、更により優先的には1のA/B質量比で混合し得るように、本発明によるキット又は単一の多区画容器を設計することができる。これは、A1用量につきB2用量からB1用量につきA2用量までの、好ましくはA1用量につきB2用量からB2用量につきA3用量までの範囲の質量比とすることができる、中間組成物A及びBの用量(質量で)を同時に放出するように、キットを設計することができることを意味する。本発明の好ましい一実施形態によれば、キットは、質量で1用量のA及び質量で1用量のBを同時に放出するように設計されている。
【００６９】
本発明によれば、キットは、一方では、中間処方A及びBの別々の貯蔵に、他方では、A及びBの即時混合を行うための能力に、適合する任意の形態とすることができる。
【００７０】
例えば、中間処方A及びBは、前記処方A又はBをそれぞれ含有する少なくとも2つの別々の区画を備えるケース内に梱包することができる。
【００７１】
別の態様によれば、キットは、ピストンをそれぞれ装備する少なくとも2つの別々の筐体を有するシリンジの形態とすることができ、前記2つの筐体は、処方A及びBを含有し、ピストンに力を加えることよって所望の用量の処方A及びBを同時に放出するように設計されている。
【００７２】
本発明はまた、フォームの形態の組成物を得るために、上で規定のキットの、少なくとも中間処方Aの一用量と中間処方Bの一用量とが、0.5から2まで、優先的には0.5から1.5までの範囲であってよい相対的質量割合A/Bで、より優先的には1の相対的質量割合A/Bで即時混合されることを特徴とする、本発明による組成物の調製方法にも関する。
【００７３】
最適フォーム(最終組成物)を得るために、本発明者らは、ガス発生剤(好ましくは重炭酸ナトリウム)の及びガス活性化剤(好ましくは、クエン酸及び/又はピロリン酸二ナトリウム及び/又はリン酸二水素ナトリウム)の最適含量を実験的に探索した。
【００７４】
したがって、ガス活性化剤がクエン酸である場合、全組成物におけるクエン酸/重炭酸ナトリウム質量比は、0.1から2の間、優先的には0.5から1の間、好ましくは0.7に等しいことが実験的に決定された。
【００７５】
同様に、ガス活性化剤がピロリン酸二ナトリウムである場合、全組成物におけるピロリン酸二ナトリウム/重炭酸ナトリウム質量比は、0.5から5の間、優先的には1から3の間、好ましくは2.4に等しいことが決定された。
【００７６】
同様に、ガス活性化剤がリン酸二水素ナトリウムである場合、全組成物におけるリン酸二水素ナトリウム一水和物/重炭酸ナトリウム質量比は、0.5から5の間、優先的には1から3の間、好ましくは2に等しいことが決定された。
【００７７】
重炭酸ナトリウム/クエン酸比、重炭酸ナトリウム/ピロリン酸ナトリウム比及び重炭酸ナトリウム/リン酸水素ナトリウム比が、実施例4において例示されている。
【００７８】
驚くべきことに、クエン酸/クエン酸ナトリウム、ピロリン酸二ナトリウムの組合せ及びガレヌス製剤の形態に適合するゲル化システムによって、非常に安定な物理化学的特性を有し、皮膚に不快な感覚を生じさせず、気体の放出を可能にし、したがってフォームの生成を可能にする製剤を得ることが可能となった。
【００７９】
以下の実施例２Ｂは、本発明の組成物が優れた物理的及び化学的安定性を有することを示している。
【００８０】
組成物は、その官能特性、そのpH、その粘度及びプロピオン酸クロベタゾールの均質性が、種々の温度条件下:室温(RT)、30℃及び40℃で経時的に変化しない場合に、物理的に安定であると認められる。
【００８１】
本発明によれば、室温とは、15℃から25℃までの範囲の温度に相当する。
【００８２】
組成物は、それが含有する有効成分の含量が、種々の温度条件(RT、30℃、及び40℃)下で経時的に変化しない場合に、化学的に安定であると認められる。
【００８３】
本発明によれば、組成物は、周知の技術、特にＨＰＬＣで測定される有効成分の含量(中間処方の質量に対する質量によって表される)が、仕様の90%から110%までの範囲で含まれる場合に、安定であると認められる。
【００８４】
本発明による組成物はまた、分散剤、可溶化剤、安定化剤、保存剤、脂肪性物質、増粘剤、染料、香料、界面活性剤、ゲル化剤、錯化剤、中和剤、発泡性乳化剤、非発泡性乳化剤、充填剤、金属イオン封鎖剤、還元剤、臭気矯正剤、可塑剤、柔軟剤、保湿剤、顔料、クレイ、無機充填剤、無機コロイド、ポリマー、タンパク質、真珠光沢剤、ワックス、油剤、例えば、パラフィン若しくはシリコーン、脂肪酸、脂肪アルコール若しくは脂肪酸の固体エステル、ガム又は湿潤剤から選択される1つ又は複数の作用剤を含んでもよい。
【００８５】
言うまでもなく、当業者であれば、本発明による組成物に添加し得る活性剤の特性が、想定される添加により、悪影響を受けないか又は実質的に受けないように、この若しくはこれらの任意選択の追加の助剤及び/又はそれらの量を選択するように対処すると予想される。
【００８６】
FD&C青色1号(実験式C37H34N2Na2O9S3を有する)などの水溶性染料及びスーダンレッドIII又はナイルレッドなどの脂溶性染料は、製剤中間体のうちの1つを着色するという利点を有する。このような着色で、2つの製剤中間体の満足な混合をモニターし、フォームの形成を強調することが可能となる。
【００８７】
ガス活性剤を含む中間処方向けのゲル化剤
好ましくは少なくとも1つのガス活性化剤を含有する中間組成物Aは、少なくとも1つのゲル化剤及び/又は懸濁化剤を含有することが好ましい。
【００８８】
処方Ａは、多量の酸及び電解質を含有してもよい。
【００８９】
電解質に対して及び酸性pH値に対して同時に抵抗性であるとともに、本発明による組成物Aに含めてもよいゲル化剤及び/又は懸濁化剤の非限定的な例としては、SEPPIC社によってSepiplus 400(登録商標)の名称で販売されているポリアクリレート-13&ポリイソブテン&ポリソルベート20混合物などのすぐに使用できる混合物、非限定的な例として、Kelco社によって販売されているXantural 180(登録商標)などのキサンタンガム、Kelco社によってKelcogel(登録商標)の名称で販売されているジェランガム、Alban Muller Industrie社によってAmigel(登録商標)の名称で販売されているスクレロチウムガム、Rhodia社によってJaguar HP-105(登録商標)の名称で販売されているヒドロキシプロピルグァーなどのグァーガム及びその誘導体、Hercules社によってBlanose CMC 7H4XF(登録商標)の名称で販売されている微結晶性セルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に、Dow Chemical社によってMethocel E4M(登録商標) Premiumの名称で販売されている製品、又はヒドロキシエチルセルロース、特に、Aqualon社によってNatrosol HHX 250(登録商標)の名称で販売されている製品などのセルロース及びその誘導体を含む多糖類、Vanderbilt社によって販売されているVeegum K(登録商標)、Veegum Plus(登録商標)又はVeegum Ultra(登録商標)、Polargel(登録商標)HVの名称で販売されているベントナイトなどのケイ酸マグネシウムアルミニウムのファミリー、Structure Solanace(登録商標)の名称で販売されている変性バレイショデンプンなどの変性デンプンのファミリー、IMCD社によって販売されている、Viscarin(登録商標)及びGelcarin(登録商標)製品などの、特に主要な4つのファミリー:κ、λ、β及びωに分けられるカラギーナンのファミリーを挙げることができる。或いは、Merck社によってPolyvinyl Alcohol 40-88(登録商標)の名称で販売されている、PVAの略語でも知られているポリビニルアルコールも挙げることができる。好ましくは、Vegum K(登録商標)及びXantural 180(登録商標)が組合せで使用される。
【００９０】
上に記載のゲル化剤を、中間処方Aの質量に対して、0.001質量%から15質量%までの範囲の優先的濃度で、より優先的には0.15質量%から5質量%までの範囲の優先的濃度で使用することができる。
【００９１】
ガス発生剤を含有する中間処方向けのゲル化剤
少なくとも１つのガス発生剤を好ましくは含有する中間組成物Ｂは、少なくとも１つのゲル化剤及び／又は懸濁化剤を好ましくは含有する。
【００９２】
電解質及び2つの塩基性pH値に対して同時に抵抗性であるとともに、本発明による中間組成物Bに含めてもよいゲル化剤及び/又は懸濁化剤及び/又はゲル化剤の非限定的な例としては、Lubrizol社によって販売されているUltrez 20(登録商標)、Ultrez 10(登録商標)、Carbopol 1382(登録商標)又はCarbopol ETD2020NF(登録商標)、Aqua SF1(登録商標)の名称で販売されている「電解質非感受性」のカルボマーなどのアクリレート/C10〜30アクリル酸アルキルクロスポリマー、SEPPIC社によってSepiplus 265(登録商標)の名称で販売されているアクリル酸アンモニウム/アクリルアミドコポリマー&ポリイソブテン&ポリソルベート20混合物などのアクリル酸ポリマー、非限定的な例として、Kelco社によって販売されているXantural 180(登録商標)などのキサンタンガム、Kelco社によってKelcogel(登録商標)の名称で販売されているジェランガム、Alban Muller Industrie社によってAmigel(登録商標)の名称で販売されているスクレロチウムガム、Rhodia社によってJaguar HP-105(登録商標)又はJaguar Sの名称で販売されているヒドロキシプロピルグァーなどのグァーガム及びその誘導体、Hercules社によってBlanose CMC 7H4XF(登録商標)の名称で販売されている微結晶性セルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に、Dow Chemical社によってMethocel E4M Premium(登録商標)の名称で販売されている製品、又はヒドロキシエチルセルロース、特に、Aqualon社によってNatrosol HHX 250(登録商標)の名称で販売されている製品などのセルロース及びその誘導体を含む多糖類、Vanderbilt社によって販売されているVeegum K(登録商標)、Veegum Plus(登録商標)又はVeegum Ultra(登録商標)、Polargel HV(登録商標)の名称で販売されているベントナイトなどのケイ酸マグネシウムアルミニウムのファミリー、Structure Solanace(登録商標)の名称で販売されている変性バレイショデンプン若しくはAkzoNobel社によって販売されているNaviance Tapioca P(登録商標)の名称で知られているタピオカ粉などの変性デンプンのファミリー、又は、IMCD社によって販売されている、Viscarin(登録商標)及びGelcarin(登録商標)製品などの、特に主要な4つのファミリー:κ、λ、β及びωに分けられるカラギーナンのファミリーを挙げることができる。
【００９３】
上に記載のゲル化剤を、中間処方Bの質量に対して、0.001質量%から15質量%までの範囲の優先的濃度で、より優先的には0.15質量%から5質量%までの範囲の優先的濃度で使用することができる。
【００９４】
湿潤剤
皮膚の保湿剤として働き、製剤の適用を円滑化し得る湿潤剤及び/又は皮膚軟化剤の中でも、この一覧で限定されないが、グリセロール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、ジプロピレングリコール、またはジエチレングリコールなどのグリコール誘導体などの、2〜20個の炭素原子を含有する、好ましくは2〜10個の炭素原子を含む、優先的には2〜6個の炭素原子を含むポリオールから特に選択される、室温(25℃)で水と混和性のポリオール、およびそれらの混合物、糖類(例えばグルコース又はラクトース)、ポリエチレングリコール(PEG)(例えばLutrol E400(登録商標))、尿素、及びアミノ酸(例えばセリン、シトルリン、アルギニン、アスパラギン又はアラニン)などの化合物が任意選択で使用される。好ましい湿潤剤及び/又は皮膚軟化剤としては、グリセロール及びプロピレングリコールを挙げることができる。
【００９５】
湿潤剤を、単独で又は組み合わせて、全製剤の質量に対して、0.001%から30%までの範囲の優先的濃度で、より優先的には0.01質量%から10質量%までの範囲の優先的濃度で使用することができる。
【００９６】
溶媒及び浸透促進剤
本発明による組成物は、1つ又は複数の溶媒及び／又は浸透促進剤を含有することができ、これは有効成分の浸透を促進し、本発明による組成物中に存在する有効成分の溶解を可能にする。より具体的には、これは、エタノール又はイソプロパノールなどのC1〜C4揮発性アルコール、Transcutol HPの名称でGattefosse社によって販売されているエトキシジグリコールなどのグリコールエーテルから選択される。このような溶媒及び／又は浸透促進剤は、中間処方Aの質量に対して0.1質量%から10質量%まで、より優先的には0.5質量%から2質量%の間の範囲の含量で処方Ａ中に含まれてもよい。
【００９７】
キレート剤
キレート剤の中でも、非限定的な例として、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、エチレンジアミンビス(O-ヒドロキシフェニル酢酸)(EDDHA)、ヒドロキシ-2-エチレンジアミン三酢酸(HEDTA)、エチレンジアミンビス(O-ヒドロキシ-p-メチルフェニル)酢酸(EDDHMA)、及びエチレンジアミンビス(5-カルボキシ-2-ヒドロキシフェニル)酢酸(EDDCHA)を挙げることができる。
【００９８】
好ましいキレート剤として、特にTitriplex III(登録商標)の名称で販売されている、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)を挙げることができる。これを、全製剤の質量に対して、0.001質量%から1質量%までの範囲、より優先的には0.05質量%から0.1質量%までの範囲の優先的濃度で使用することができる。
【００９９】
特定の特性を有する賦形剤
本発明による組成物は、1つ又は複数の化粧料活性剤、例えば、非限定的な例として、抗刺激特性を持つアラントイン、その抗炎症特性のためにグリチルリチン酸二カリウム、角質溶解特性を持つサリチル酸及びコールタール、痒みを弱めるカプサイシン、或いは、はん痕形成性α-ビサボロール又は毛髪のコンディショニング剤、例えばポリクオタニウムを含有することができる。
【０１００】
充填剤及び粒子
充填剤及び/又は粒子を使用して、フォームを安定させ増強することができる。それらのいくつかは、水/空気界面に配置され、それ故、この界面を安定させるという特異的な特性を有する。挙げることのできる充填剤には、タルク、酸化亜鉛、Merck社によってEusolex(登録商標) T-2000の名称で販売されている二酸化チタンTiO2 T2000などの金属酸化物、ラポナイト(登録商標)、ベントン(登録商標)又はベントナイト(登録商標)などのクレイ、またDow社によって販売されているMethocel K100 LV(登録商標)などのセルロースエーテルも、Evonik社によって販売されているAerosil(登録商標)R972又はWacker社によって販売されているSilica HDK(登録商標)H13Lなどのシリカも、含まれる。これらは、全製剤の質量に対して、0.01質量%から10質量%までの範囲の濃度で使用することができる。
【０１０１】
保存剤:
挙げることのできる保存剤の例には、塩化ベンザルコニウム、ブロノポール、クロルヘキシジン、クロロクレゾール及びその誘導体、エチルアルコール、フェノキシエタノール、ソルビン酸カリウム、ジアゾリジニル尿素、ベンジルアルコール、パラベン並びに安息香酸ナトリウム、又はそれらの混合物が含まれる。
【０１０２】
優先的な保存剤系として、フェノキシエタノール及びペンチレングリコール又は安息香酸ナトリウムの組合せを挙げることができる。
【０１０３】
本組成物の発泡性界面活性剤
中間組成物Ａは、有利にはプロピオン酸クロベタゾールと適合する（混合可能である）、少量の発泡性界面活性剤を含んでもよい。
【０１０４】
言及することができる使用し得る界面活性剤の例としては、スルホン酸塩のファミリーのアニオン性界面活性剤、例えばＣ１４−Ｃ１６オレフィンスルホン酸ナトリウム、グリシン酸塩のファミリーのアニオン性界面活性剤、例えばHostapon SGの名称でClariant社により販売されているココイルグリシン酸ナトリウム、イセチオン酸塩のファミリーのアニオン性界面活性剤、例えばHostapon SCI85 Gの名称でClariant社により販売されているココイルイセチオン酸ナトリウム、Iselux LGの名称でInnospec社により販売されているラウロイルメチルイセチオン酸ナトリウム、硫酸塩のファミリーのアニオン性界面活性剤、例えばZetesol Znの名称でZschimmer & Schwarzにより販売されているコセス硫酸亜鉛又はTexapon N70の名称で販売されているラウレス硫酸ナトリウム、スルホコハク酸塩のファミリーのアニオン性界面活性、例えばRewopol SB C55の名称でEvonik社より販売されているスルホコハク酸PEG-5ラウリルクエン酸二ナトリウム、Mackanate Ultra Siの名称でRhodia社より販売されているPEG-12ジメチコンスルホコハク酸二ナトリウム、Rewoteric AMC及びRewoteric AM2CNMの名称でEvonik社より販売されているココアンホ酢酸ナトリウムまたはココアンホジ酢酸二ナトリウム、Zschimmer & Schwarz社によりProtelan AGL95の名称で販売されているココイルグルタミン酸ナトリウム、Zschimmer & Schwarz社によりProtelan AG8の名称で販売されているカプリロイルグルタミン酸ナトリウム、或いは、Protelan LS911の名称でZschimmer & Schwarz社により販売されているラウロイルサルコシン酸ナトリウムが挙げられる。
【０１０５】
非イオン性界面活性剤、例えばPlantacare 2000 UPの名称でCognis社により販売されているデシルグルコシド、Poem DL 100の名称でRossow社により販売されているグリセリルモノラウレート、又はSisterna L70-Cの名称でSisterna社により販売されているスクロースラウレートの使用も言及できる。
【０１０６】
両性界面活性剤、例えばベタインファミリーのもの、例えばDehyton AB30の名称で販売されているココイルベタイン、又はTego Betaine F50の名称で販売されているコカミドプロピルベタインの使用も言及できる。
【０１０７】
これらの界面活性剤は、単独で又は組み合わせて用いられ得る。これらの界面活性剤の総含有量は、全組成物の質量に対して、好ましくは２．５質量％以下、より優先的には１質量％以下である。
【０１０８】
本発明の一実施形態によれば、本発明による組成物は発泡性界面活性剤を含有しない。
【０１０９】
下記の実施例は、本発明を、その範囲を制限することなく例示するものである。
【実施例】
【０１１０】
実施例１：処方（「製剤」ともいう）の例
処方例Ａ：酸性pHにより処方される、ガス活性化剤を含有する中間組成物:
中間処方Aを、以下のプロセスに従って調製した:
工程1:60℃超の温度で、ゲル化剤を、次いでガス発生活性化剤を、攪拌しながら主水相に添加する。
工程2:並行して、プロピオン酸クロベタゾールを可溶化剤/浸透促進剤に溶解させることによって活性相を調製する。
工程3:30℃未満の温度で、活性相を主相に添加する。
工程4:添加剤及び保存剤、化粧用活性剤及びキレート剤を添加する。
【０１１１】
下の処方の例では、量については、全処方の質量に対してではなく、中間処方の質量に対して表される。
【０１１２】
【表１】
2018529772.tif 000002
【０１１３】
【表２】
2018529772.tif 000003
【０１１４】
【表３】
2018529772.tif 000004
【０１１５】
【表４】
2018529772.tif 000005
【０１１６】
【表５】
2018529772.tif 000006
【０１１７】
処方例B: ガス発生剤を含む中間組成物
中間処方を以下のプロセスに従って調製した:
工程1’:60℃超の温度で、ゲル化剤を攪拌しながら主水相に添加する。
工程2’:洗浄剤又は発泡剤及び保存剤等の添加剤を好ましい温度で加える。
工程3’:混合物を中和する。
工程4’: 40°C未満の温度で重炭酸ナトリウムを加える
【０１１８】
特定の実施形態において、（油、ワックス、及び界面活性剤を含む）脂肪層を60°Cを超える温度まで加熱し、工程1’の後の主相と組み合わせてもよい。
【０１１９】
【表６】
2018529772.tif 000007
【０１２０】
【表７】
2018529772.tif 000008
【０１２１】
【表８】
2018529772.tif 000009
【０１２２】
上に記載の中間組成物A及びBの1:1質量比での混合物を、下の表に表す。2つの製剤中間体の交点にあるX印は、混合物が試験され、所望の特性を有するフォームを生じたことを示す。
【０１２３】
【表９】
2018529772.tif 000010
【０１２４】
実施例２Ａ：フォーム（泡）の密度
実施例1に記載の処方の例から、2つの中間処方A及びBの接触の瞬間(T0)と、次いで2つの組成物を接触させることにより生じる化学反応の完了時との泡密度測定値を測定した。これらの試験の示すところによれば、最終組成物は適切な密度を有するフォームの形態であった。
【０１２５】
泡密度の測定は、上記表に示された混合物の１つにより発生した体積が、３〜５倍に増加したことを示している。
【０１２６】
実施例2B:安定性
以下の表Iは、プロピオン酸クロベタゾールを含む、実施例１に記載の中間処方A1の物理的安定性データを示している。
【０１２７】
【表１０】
2018529772.tif 000011
【０１２８】
以下の表IIa及びIIbは、実施例１に記載の中間処方A1及びA2中のプロピオン酸クロベタゾールの化学的安定性データを詳述している。
【０１２９】
【表１１】
2018529772.tif 000012
【０１３０】
(実施例3)
刺激性に関する測定の比較試験
試験プロトコール。
本試験は、短い適用時間(RHE/15分の製品接触時間)向けに効力のあるOECD TG 439プロトコールに従って行う。このプロトコールは、長い適用時間(RHE/18時間の製品接触時間)に適切である。
【０１３１】
試験の目的は、
-  MTTの減少(細胞の生存率)の評価
-  IL-1アルファの放出(刺激性マーカー)の測定
を通して、再構成ヒト表皮(RHE、Episkinモデル)上で完全処方（製剤）及び中間処方の支持体の忍容性を評価することである。
【０１３２】
試験される処方は:
-  酸性処方の中間組成物：例Ａ７のプラセボ（すなわち、プロピオン酸クロベタゾールを含有しない)であって、無色（すなわち、染料を含まない）のもの
-  塩基性処方の中間組成物：例Ｂ１
-  Ａ７プラセボ+Ｂ１(50/50質量比)の混合物から構成される完全製剤１、
-  洗浄ゲルの形態の市販の参照である。 
【０１３３】
【表１２】
2018529772.tif 000013
【０１３４】
施行されているOECDプロトコールに従うMIT測定は、試験された濯ぎおとす「完全製剤」が非刺激性であり、市販の参照が潜在的に刺激性であることを示している。
【０１３５】
さらに、完全製剤の長い及び短い暴露時間での適用後のIL-1aのアッセイは、市販の参照の適用後よりも、フォーム製剤について非常に低いレベルの刺激指標を示している。
【０１３６】
（実施例４）
5%の重炭酸ナトリウムと反応するための、クエン酸、ピロリン酸ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウム一水和物の理想的な含量を実験的に確立した。その値は、2つの中間処方のそれぞれの質量に対する質量/質量百分率として表される。
【０１３７】
【表１３】
2018529772.tif 000014
【０１３８】
ガス活性化剤を含有する処方のpHが皮膚に最適の適合性を有するために、クエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤が創製されるようにクエン酸ナトリウムを添加した。
【０１３９】
クエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤の一部を、有利には、下のtable III (表13)において例として引用されている含量のように、ピロリン酸二ナトリウムで置きかえてもよく、逆も同様である:
【０１４０】
Table III: 値は、2つの中間処方のそれぞれの質量に対する質量/質量百分率として表現されている。
【０１４１】
【表１４】
2018529772.tif 000015
【０１４２】
クエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤の一部を、有利には、下のtable IV(表14)において例として引用されている含量のように、リン酸二水素ナトリウム一水和物で置きかえてよく、逆も同様である:
【０１４３】
Table IV: 値は、2つの中間処方のそれぞれの質量に対する質量/質量百分率として表現されている。
【０１４４】
【表１５】
2018529772.tif 000016
【０１４５】
特定の一実施形態では、クエン酸の量が1.4以上である場合、フォームの量は、ピロリン酸二ナトリウムが下記の方程式:
-  [C]=2.4[B]-2.4[A]/0.7
（式中:
[C]=中間組成物A中のピロリン酸二ナトリウムの質量含量
[A]=中間組成物A中のクエン酸一水和物の質量含量
[B]=中間組成物B中の重炭酸ナトリウムの質量含量）
に従って組成物中に存在するときに最適であることが決定された。
【０１４６】
故に、上の方程式により、重炭酸ナトリウム、クエン酸及びピロリン酸ナトリウムの間の最適含量を算出することが可能となる。
【国際調査報告】
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