(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）の複素環化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体及びそれらを有効成分として含む医薬組成物を記載する。本開示はまた、高い抗癌活性を示す前述の化合物の合成及び特性評価を記載する。本開示の化合物は、１つ以上のＢＥＴファミリーのブロモドメインによって媒介される病気又は疾患の処置、予防又は抑制のための医薬として有用であり、そして医薬の製造で使用される。2018529673.tif 000053
2018529673.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2018529673.tif 000044
ここで、
−−−−は不在又は単結合であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ−又は−Ｓ−から選択され、
ｎは０〜６であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有するＣ１−６アルコキシアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリールは、任意に水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨから選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール又はＣ２−６ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有するＣ１−６アルコキシアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロアリールは、任意に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ及びシアノから選択される１つ以上の基で置換され、
環Ａは、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアリール、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル及びＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有するＣ４−１０ヘテロシクロアリールからなる群から選択され、
Ｚは−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＳＯ２Ｒ６又は−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が置換されている場合、一つ以上の置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ５−６アリールアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール又はＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化２】
2018529673.tif 000045
ここで、
−−−−は不在又は単結合であり、
Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ−から選択され、
ｎは０〜６であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有するアルコキシアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリールは、任意に水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨから選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール又はＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有するアルコキシアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリールは、任意に水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨ及びシアノから選択される１つ以上の基で置換され、
環Ａは、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル又はフリルから選択され、
Ｚは−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＳＯ２Ｒ６又は−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が置換されている場合、一つ以上の置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ５−６アリールアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール又はＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化３】
2018529673.tif 000046
ここで、
−−−−は単結合であり、
Ｘは−Ｎ−であり、
ｎは０〜６であり、
Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｃ１−６アルキルは任意に水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨから選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６ハロアルコキシから選択され、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有するアルコキシアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリールは、任意に水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨ及びシアノから選択される１つ以上の基で置換され、
環Ａは、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル又はフリルから選択され、
Ｚは−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＳＯ２Ｒ６又は−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が置換されている場合、一つ以上の置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ５−６アリールアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ２−６ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選択され、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール又はＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化４】
2018529673.tif 000047
ここで
−−−−は不在であり、
Ｘは−Ｏ−であり
ｎは０〜６であり
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり、ここで、Ｃ１−６アルキルは、任意に水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨから選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６ハロアルコキシから選択され、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有するアルコキシアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリールは、任意に水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨ及びシアノから選択される１つ以上の基で置換され、
環Ａはチエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル又はフリルから選択され、
Ｚは−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＳＯ２Ｒ６又は−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が置換される場合、一つ以上の置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ５−６アリールアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール又はＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化５】
2018529673.tif 000048
ここで、
−−−−は単結合であり、
Ｘは−Ｎ−であり、
ｎは１〜２であり、
Ｒ１はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシから選択され、
Ｒ４はＣ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される１つ以上の基で置換され、
環Ａはチエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル又はフリルから選択され、
Ｚは−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＯＲ６、ＮＲ５ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＳＯ２Ｒ６又は−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が置換されている場合、一つ以上の置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ５−６アリールアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール又はＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化６】
2018529673.tif 000049
ここで、
−−−−は不在であり、
Ｘは−Ｏ−であり、
ｎは１〜２であり、
Ｒ１はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシから選択され、
Ｒ４はＣ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される１つ以上の基で置換され、
環Ａはチエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル又はフリルから選択され、
Ｚは−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＳＯ２Ｒ６又は−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が置換されている場合、一つ以上の置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ５−６アリールアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選択され、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール又はＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化７】
2018529673.tif 000050
ここで、
−−−−は単結合であり、
Ｘは−Ｎ−であり、
ｎは１〜２であり、
Ｒ１はＣ１アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルコキシから選択され、
Ｒ４はＣ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される１つ以上の基で置換され、
環Ａはチエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル又はピラゾリルから選択され、
Ｚは、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、又は−ＮＲ５Ｒから選択され、
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリール及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、Ｒ５及びＲ６が置換されている場合、前記置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ又はＣ１−６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化８】
2018529673.tif 000051
ここで、
−−−−は不在であり、
Ｘは−Ｏ−であり、
ｎは１〜２であり、
Ｒ１はＣ１アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルコキシから選択され、
Ｒ４はＣ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される１つ以上の基で置換され、
環Ａはチエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル又はピラゾリルから選択され、
Ｚは、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、又は−ＮＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリール及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、Ｒ５及びＲ６が置換されている場合、前記置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ又はＣ１−６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化９】
2018529673.tif 000052
ここで、
−−−−は不在又は単結合であり、
Ｘは、−Ｎ−又は−Ｏ−から選択され、
ｎは１〜２であり、
Ｒ１はＣ１アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して水素又はＣ１−２アルキルから選択され、
Ｒ４はＣ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される１つ以上の基で置換され、
環Ａは、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルから選択され、
Ｚは、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、又は−ＮＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリール及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、Ｒ５及びＲ６が置換されている場合、前記置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ又はＣ１−６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
ａ．±エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩、
ｂ．±２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｃ．（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｄ．（Ｒ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｅ．±２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセトアミド、
ｆ．（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセトアミド、
ｇ．（Ｒ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセトアミド、
ｈ．±２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
ｉ．（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
ｊ．（Ｒ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
ｋ．（Ｒ）−２−（４−（４−シアノフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｌ．±エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，９−ジメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チアゾロ［５，４−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩、
ｍ．±２−（４−（４−クロロフェニル）−２，９−ジメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チアゾロ［５，４−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｎ．２−（４−（４−クロロフェニル）−２，９−ジメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チアゾロ［５，４−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｏ．２−（４−（４−クロロフェニル）−２，９−ジメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チアゾロ［５，４−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｐ．±エチル２−（５−（４−クロロフェニル）−１０−メチル−９−オキソ−９，１０−ジヒドロ−７Ｈ−ジピリド［３，２−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−７−イル）酢酸塩、
ｑ．±エチル２−（４−（シクロプロピルメチル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩、
ｒ．±２−（４−（シクロプロピルメチル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
Ｓ．±エチル−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［４，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸塩、
ｔ．±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［４，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｕ．（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［４，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｖ．（Ｒ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［４，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｗ．±エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩、
ｘ．±２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｙ．（Ｒ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｚ．（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ａａ．±エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸塩、
ｂｂ．±２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｃｃ．２−（４Ｓ，６Ｓ）（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｄｄ．２−（４Ｒ，６Ｒ）（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｅｅ．±２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）アセトアミド、
ｆｆ．２−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）アセトアミド、
ｇｇ．２−（（４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）アセトアミド、
ｈｈ．±４−（４−クロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，９−トリメチル−４，９−ジヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−８（６Ｈ）−オン、
ｉｉ．４Ｓ、６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，９−トリメチル−４，９−ジヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−８（６Ｈ）−オン、
ｊｊ．（４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，９−トリメチル−４，９−ジヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−８（６Ｈ）−オン、
ｋｋ．±エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩、及び
ｌｌ．±２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミドからなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶又は薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に任意に１つ以上の他の医薬組成物と併用する、医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、エアロゾル又は懸濁液の形態である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
細胞中の１つ以上のＢＥＴファミリーブロモドメインを阻害するための医薬の製造における使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と細胞を接触させる工程を備える、細胞中の１つ以上のＢＥＴファミリーブロモドメインを阻害する方法。
【請求項１６】
１つ以上のＢＥＴファミリーブロモドメインによって媒介される病気に罹患している被験体に、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物又は請求項１２に記載の医薬組成物の処置有効量を投与する工程を備える、１つ以上のＢＥＴファミリーブロモドメインによって媒介される病気を処置する方法。
【請求項１７】
増殖性障害又は癌に罹患している被験体に、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１２に記載の医薬組成物の処置有効量を投与する工程を備える、増殖性障害又は癌の、処置及び予防のうちの少なくとも一方のための方法。
【請求項１８】
前記化合物又は組成物を、細胞傷害性剤又は非細胞傷害性剤から選択される少なくとも１つの化合物と併用して、それを必要とする哺乳動物に、投与する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
１つ以上のＢＥＴファミリーのブロモドメインによって媒介される病気の処置、増殖性障害又は癌の処置及び予防のうちの少なくとも一方、他の臨床的に関連する細胞傷害性剤又は非細胞傷害性剤と共に癌の処置をための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１２に記載の医薬組成物の用途。
【請求項２０】
１つ以上のＢＥＴファミリーのブロモドメインによって媒介される病気又は増殖性の障害又は癌の処置及び予防のうちの少なくとも一方のための方法であって、１つ以上のＢＥＴファミリーのブロモドメインによって媒介される病気又は増殖性の障害又は癌に罹患している被験体に請求項１２に記載の化合物又は医薬組成物の処置有効量を投与する工程を備える、方法。
【請求項２１】
請求項１２に記載の化合物又は医薬組成物を、他の臨床的に関連する細胞傷害性剤又は非細胞傷害性剤と併用して、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を備える、癌の処置方法。
【請求項２２】
請求項１７に記載の化合物又は医薬組成物を、他の臨床的に関連する免疫調節剤と併用して、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を備える、癌の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、医薬化学の分野に関し、より詳細には、１つ以上のＢＥＴファミリーのブロモドメインの阻害剤としての化合物の開発に関する。本開示は、式（Ｉ）の複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩、及びそれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【化１】
2018529673.tif 000003
【０００３】
本開示はさらに、前述の化合物の合成及び特性評価並びにそれらの抗癌活性の研究に関する。本開示の化合物は、１つ以上のＢＥＴファミリーのブロモドメインによって媒介される病気又は疾患の処置、予防又は抑制のための医薬として有用であり、医薬の製造で使用される。
【背景技術】
【０００４】
転写調節は、細胞分化、増殖及びアポトーシスにおける主要な事象である。一対の遺伝子の転写活性は細胞機能を決定し、種々の因子によって厳密に調節される。この工程に関与する調節機構の１つは、ＤＮＡの３次構造の変化であり、これはこれらの標的ＤＮＡ連鎖に対する転写因子に影響を及ぼす。ヌクレオソームの完全性は、コアヒストンのアセチル化状態に応じて調節され、結果として転写に対する許容性が生じる。転写因子の調節は、クロマチンの構造の変化を伴うと考えられている。ヌクレオソーム中のコイル状ＤＮＡに対するヒストンタンパク質の親和性を変化させることにより、クロマチンの構造が変化する。ヒポアセチル化されたヒストンは、ＤＮＡに対してより大きな親和性を有し、密接に結合したＤＮＡ−ヒストン複合体を形成し、ＤＮＡを転写調節に接近できなくすると考えられている。ヒストンのアセチル化状態は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）及びヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の平衡活性によって支配される。ＢＥＴタンパク質と呼ばれるＢｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ及びＥｘｔｒａ−Ｔｅｒｍｉｎａｌ  タンパク質のファミリーは、ヒストンのアセチル状態のリーダーであり、クロマチン構造及び遺伝子発現を変化させる。
【０００５】
ブロモドメイン含有タンパク質のＢＥＴファミリーは、精巣に局在するＢＲＤＴを除いて、様々な組織で広く発現される４つのタンパク質、即ちＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤＴを含む。ＢＲＤタンパク質は、各々、ヒストンＨ３及びＨ４中のアセチル化リジン残基に結合可能なタンデムブロモドメインを含む。ＢＲＤ２及びＢＲＤ３は、活発に転写される遺伝子に沿ってヒストンと会合し、転写伸長を促進することに関与することが報告されていて（非特許文献１）、ＢＲＤ４は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのリン酸化を生じ、隣接遺伝子の転写伸長を増加させるヌクレオソームへのｐＴＥＦ−β複合体の動員に関与することが報告されている（非特許文献２）。
【０００６】
ＢＲＤ４又はＢＲＤ３は、上皮新生物の高度に悪性の形態において、新規な融合癌遺伝子ＢＲＤ４−ＮＵＴ又はＢＲＤ３−ＮＵＴ（精巣における核タンパク質）を形成するＮＵＴと融合し得る（非特許文献３及び非特許文献４）。データは、ＢＲＤ−ＮＵＴ融合タンパク質が発癌に寄与していることを示唆している（非特許文献５）。ＢＲＤ４を含むＢＥＴタンパク質は、癌、糖尿病、肥満、心臓血管及び腎障害などの複数の疾患における遺伝子発現プロファイルの重要な調節因子であることが示されている。現在、いくつかのＢＲＤ４阻害剤は、ＩＢＥＴ−７６２、ＪＱ１、ＯＴＸ−０１５及びＲＶＸ−２１３５などの癌の臨床試験の様々な段階にある（非特許文献６、非特許文献７）。
【０００７】
【化２】
2018529673.tif 000004
【０００８】
高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び低ＨＤＬコレステロール血症及び／又は動脈硬化症を処置するためのスクアレンシンターゼ阻害剤としての三環式アリール化合物が、特許文献１に開示されている。
【０００９】
【化３】
2018529673.tif 000005
【００１０】
Ｉｃｈｉｋａｗａ  Ｍａｓａｎｏｒｉ他は、スクワレンシンターゼ阻害剤ＤＦ４６１１（Ｂ）を記述する論文（非特許文献８）を発表した。Ｎｉｌｓ  Ｇｒｉｅｂｅｎｏｗ他は、スクアレンシンターゼ阻害剤としての新規な４Ｈ、６Ｈ−［２］ベンズオキセピノ［４，５−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ）の合成も報告した（非特許文献９）。
【００１１】
【化４】
2018529673.tif 000006
【００１２】
癌のための薬物に基づくいくつかの化学療法及び標的療法が存在するが、癌に対する有効な治療であることが分かり難い。さらに、獲得耐性及び疾患再発の発症は依然として取り組まなければならない重要な問題である。いくつかのブロモドメイン阻害剤が臨床及び前臨床において知られているが、所望の薬物様特性を有する強力なブロモドメイン阻害剤を見出す必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＰＣＴ公開公報第２００８１３３２８８号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｌｅｒｏｙ他、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ、２００８年、３０（１）巻：５１〜６０頁
【非特許文献２】Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ他、Ｃｅｌｌ、２００９年、１３８（１）巻：１２９〜１４５頁
【非特許文献３】Ｆｒｅｎｃｈ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００３年、６３巻、３０４〜３０７頁
【非特許文献４】Ｆｒｅｎｃｈ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２００４年、２２（２０）巻、４１３５〜４１３９頁
【非特許文献５】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００８年、２７巻、２２３７−２２４２頁
【非特許文献６】Ｐ．Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、１３巻、２０１４年、３３７〜３５６頁
【非特許文献７】Ｍ．Ｂｒａｎｄ他、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ、１０巻、２０１５年、２２〜３９頁
【非特許文献８】Ｉｃｈｉｋａｗａ  Ｍａｓａｎｏｒｉ他、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１３年、９３２〜９３６頁
【非特許文献９】Ｎｉｌｓ  Ｇｒｉｅｂｅｎｏｗ他、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２１巻、２０１１年、３６４８〜３６５３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
従って、本発明は、種々の疾患における遺伝子発現を制御するためのヒストンのアセチル化リシン残基の結合を阻害することができるＢＲＤ４阻害剤としての、優れた効力を有する新規の薬物様分子を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本開示は、有利な抗癌特性を示す式（Ｉ）の化合物（下記参照）の開発に基づく。従って、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
【化５】
2018529673.tif 000007
【００１８】
ここで、−−−−は不在又は単結合であり、Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ−又は−Ｓ−から選択され、ｎは０〜６であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有するＣ１−６アルコキシアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリールは、任意に水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨから選択される１つ以上の基で置換され、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール又はＣ２−６ヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有するＣ１−６アルコキシアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロアリールは、任意に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ及びシアノから選択される１つ以上の基で置換され、環Ａは、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアリール、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル及びＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有するＣ４−１０ヘテロシクロアリールからなる群から選択され、Ｚは−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＳＯ２Ｒ６又は−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ１−６アルキルから選択され、ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７が置換されている場合、一つ以上の置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ５−６アリールアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール又はＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択される。
【００１９】
本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を担体と共に含む組成物に関する。
本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に、任意に１つ以上の他の医薬組成物と併用することを含む医薬組成物に関する。
【００２０】
本開示はさらに、式（Ｉ）の新規化合物又は薬学的に許容される塩及び／又はプロドラッグの処置有効量を投与することによって増殖性疾患を予防又は処置する方法に関する。
本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法に関する。
【００２１】
本主題のこれら及び他の特徴、態様、及び利点は、以下の説明を参照することにより、よりよく理解されるであろう。この概要は、概念の選択を簡略化した形で紹介するために提供される。この概要は、本開示の重要な特徴又は本質的な特徴を特定することを意図とせず、主題の範囲を限定するために使用されることも意図していない。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
当業者であれば、本開示が具体的に記載されたもの以外の変形及び変更の対象であることを認識するであろう。本開示は、そのような全ての変形及び変更を含むことが理解されるべきである。本開示はまた、本明細書において個別に又は集合的に言及又は指示されたそのようなステップ、特徴、組成物及び化合物の全て、及びそのようなステップ又は特徴の１つ以上の任意の及び全ての組み合わせも含む。
［定義］
便宜上、本開示の更なる説明の前に、本明細書で使用される特定の用語及び例を本明細書にまとめる。これらの定義は、当業者によって本開示の残りの部分に照らして読まれ、理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、当業者に認識され、知られている意味を有するが、便宜及び完全性のために、特定の用語及びその意味が以下に示されている。
【００２３】
冠詞「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その冠詞の１つ以上の（即ち、少なくとも１つの）文法的物体を指すために使用される。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、包括的でオープンな意味で使用され、追加の要素が含まれてもよいことを意味する。本明細書に亘って、文脈に別段の要求がない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語及び「含む」などの変形（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）は、記載された要素若しくはステップ又は要素若しくはステップの群を含むが、他の要素若しくはステップ又は要素若しくはステップの群を除外しないことが理解されるべきである。
【００２４】
「挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「挙げられるがこれに限定されない」を意味するために使用される。「挙げられる」及び「挙げられるがこれに限定されない」は、同じ意味で使用される。
【００２５】
本明細書及び本開示全体に亘って与えられる構造式において、特に断らない限り、以下の用語は示された意味を有する。
「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素鎖を指す。この用語は、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。これらの基は、任意に置換されていてもよい。
【００２６】
「アリール」という用語は、単環（例えば、フェニル）又は複数の環（例えばビフェニル）又は多縮合（融合）環（例えば、ナフチル又はアントラニル）を有する５〜１０個の炭素原子を有する芳香族ラジカルを指し、これは任意に１つ以上の置換基により置換されていてもよい。好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチル、インダニル、ビフェニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「アリールアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合したアリール基を指し、これは任意に１つ以上の置換基で置換されていてもよい。好ましいアリールアルキル基は、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｃ２Ｈ４Ｃ６Ｈ５などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「ヘテロシクリル」という用語は、任意に１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式環ラジカルを指す。ヘテロシクリル環ラジカルは、安定な構造の生成をもたらすように任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合していてもよい。
【００２９】
さらに、「ヘテロシクリル」という用語は、炭素原子と、窒素、リン、酸素及び硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる安定な２〜６員環ラジカルを指す。本発明の目的のために、複素環式環ラジカルは、単環式、二環式又は三環式の環系であってもよく、複素環式環ラジカル中の窒素、リン、炭素、酸素又は硫黄原子は任意に様々な酸化状態に酸化されていてもよい。さらに、窒素原子は、任意に四級化され、環ラジカルは部分的又は完全に飽和していてもよい。好ましいヘテロシクリル基は、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピラゾリル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、チエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、クロマニル及びイソクロマニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「ヘテロアリール」という用語は、単環（例えば、ピリジン）又は複数の環（例えば、イソキノリン）又は複数の縮合環を有する１〜６個の炭素原子の複素芳香族炭素環基を指す。好ましいヘテロアリールには、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、ピリジンなどが含まれる。これらの基は、任意に置換されていてもよい。
【００３１】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合したヘテロアリール基を指し、これは任意に１つ以上の置換基で置換されていてもよい。好ましいヘテロアリールアルキル基は、ＣＨ２−ピリジニル、−Ｃ２Ｈ４−フリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
「シクロアルキル」という用語は、約３〜１２個の炭素原子の非芳香族単環式又は多環式環系を指し、これは任意に１つ以上の置換基で置換されていてもよい。多環式環は、１以上の環炭素原子を共有する２つ以上の環系、即ちスピロ構造、縮合構造又は架橋構造を含む炭化水素系を意味する。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクタニル、ペルヒドロナフチル、アダマンチル、ノルアダマンチル及びノルボルニル基、架橋環式基又はスピロ環式基、例えばスピロ［４．４］ノン−２−イルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３３】
「アルコキシ」という用語は、酸素結合を介して分子の残りに結合したアルキル基を指し、これは任意に１つ以上の置換基で置換されていてもよい。好ましいアルコキシ基としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
「アルキルチオ」という用語は、硫黄結合を介して分子の残りに結合したアルキル基を指し、これは任意に１つ以上の置換基で置換されていてもよい。好ましいアルキルチオ基としては、−ＳＣＨ３、−ＳＣ２Ｈ５などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
「アルキルアミノ」という用語は、アミノ結合を介して分子の残りに結合した上記定義のアルキル基を指し、これは任意に１つ以上の置換基で置換されていてもよい。好ましいアルキルアミノ基には、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２などが含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
単独又は他の任意の用語と組み合わせた、「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）などのハロゲンを意味する。
また、式（Ｉ）の化合物は、その誘導体、類似体、互変異性体、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、多形体、溶媒和物、中間体、代謝物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩及び組成物であってもよい。
【００３７】
本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含んでもよく、従って、二重結合異性体（即ち、幾何異性体）、位置異性体、鏡像異性体又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在してもよい。従って、本明細書に示される化学構造は、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋な、鏡像異性的に純粋な又はジアステレオマー的に純粋な）及び鏡像異性体及び立体異性体の混合物を含む、例示又は同定された化合物の全ての可能な鏡像異性体及び立体異性体を包含する。鏡像異性体及び立体異性体の混合物は、当業者に周知の分離技術又はキラル合成技術を用いて、それらの成分の鏡像異性体又は立体異性体に分割してもよい。化合物はまた、エノール形態、ケト形態及びそれらの混合物を含むいくつかの互変異性体形態で存在してもよい。従って、本明細書に示される化学構造は、例示又は同定された化合物の全ての可能な互変異性体形態を包含する。ジアステレオマー、鏡像異性体及び幾何異性体などのいくつかの異性体形態は、当業者によって物理的方法及び／又は化学的方法によって分離され得ることも理解される。薬学的に許容される溶媒和物は、水和物であってもよく、又はアルコール、エーテルなどの他の結晶化溶媒を含んでいてもよい。
【００３８】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、溶媒を含む物質の結晶形を指す。
「水和物」という用語は、溶媒が水である溶媒和物を指す。
「薬学的に許容される」という句は、哺乳動物に投与された場合に、胃の不調又はめまいが挙げられるが、これに限定されない、生理学的に許容され、典型的にはアレルギー性又は類似の不適切な反応を起こさない化合物又は組成物を指す。
【００３９】
本発明の一部を形成する薬学的に許容される塩は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ及びＭｎのような無機塩基から誘導される塩、Ｎ、Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、チアミン、グアニジン、ジエタノールアミン、α−フェニルエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジンなどの有機塩基の塩が挙げられる。塩はまた、グリシン、アラニン、シスチン、システイン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、グアニジン等のようなアミノ酸塩が挙げられる。塩は、適切な場合には硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、硼酸塩、ハロゲン化水素酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルモ酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などである酸付加塩を含んでもよい。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことが意図される。広範な態様において、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝及び非分枝、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。例示的な置換基は、例えば、上記記載されたものを含む。許容される置換基は、適切な有機化合物について、同一または異なる、１つ以上のであってもよい。本開示の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の水素置換基及び／又は任意の許容可能な置換基を有してもよい。
【００４１】
「有効量」という用語は、処置されるべき症状及び／又は病気を有意かつ陽性に改変する（例えば、陽性の臨床応答を提供する）ために十分な化合物又は組成物の量を意味する。医薬組成物中での使用のための活性成分の有効量は、処置される特定の病気、病気の重篤度、処置の期間、併用療法の性質、使用される特定の有効成分、使用される特定の薬学的に許容される賦形剤／担体、投与経路、及び主治医の知識及び専門知識の範囲内の同様の因子に依存する。
【００４２】
本明細書に記載される化合物はまた、任意の固体又は液体の物理的形態で調製することもでき、例えば、この化合物は結晶形であり、非晶質形態であり、任意の粒径を有する。さらに、化合物粒子は、マイクロ化又はナノ化されてもよく、凝集された、粒状の顆粒、粉末、油、油性の懸濁液又は別の形態の固体又は液体の物理的形態であってもよい。
【００４３】
本明細書に記載の化合物は、多型性を示してもよい。本発明はさらに、本発明の化合物の異なる多形体を含む。
「多形体」という用語は、同じ分子の結晶形を指し、異なる多形体は、結晶格子中の分子の配置又は配座の結果としての融解温度、融解熱、溶解度、溶解速度及び／又は振動スペクトルなどの異なる物理的特性を有してもよい。
【００４４】
「プロドラッグ」という用語は、活性な薬理学的物質になる前に代謝工程によって化学変換を行う式（Ｉ）の化合物の前駆体を指す。一般に、このようなプロドラッグは、本発明の化合物の機能的誘導体であり、生体内で本発明の化合物に容易に変換可能である。
【００４５】
本開示は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００４６】
【化６】
2018529673.tif 000008
【００４７】
ここで、−−−−は不在又は単結合であり、Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ−又は−Ｓ−から選択され、ｎは０〜６であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有するＣ１−６アルコキシアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリールは、任意に水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨから選択される１つ以上の基で置換され、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール又はＣ２−６ヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有するＣ１−６アルコキシアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロアリールは、任意に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ及びシアノから選択される１つ以上の基で置換され、環Ａは、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアリール、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル及びＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有するＣ４−１０ヘテロシクロアリールからなる群から選択され、Ｚは−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＳＯ２Ｒ６又は−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６から選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ１−６アルキルから選択され、ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７が置換されている場合、一つ以上の置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ５−６アリールアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール又はＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択される。
【００４８】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体に関し、ここで、−−−−は不在又は単結合であり、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ−から選択され、ｎは０〜６であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有するＣ１−６アルコキシアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリールは、任意に水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨから選択される１つ以上の基で置換され、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール又はＣ２−６ヘテロアリールアルキルから独立して選択され、Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有するＣ１−６アルコキシアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロアリールは、任意に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ及びシアノから選択される１つ以上の基で置換され、環Ａは、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアリール、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル及びＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有するＣ４−１０ヘテロシクロアリールからなる群から選択され、Ｚは−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＳＯ２Ｒ６又は−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ１−６アルキルから選択され、ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７が置換されている場合、一つ以上の置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ５−６アリールアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール又はＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択される。
【００４９】
他の実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体に関し、ここで、−−−−は不在又は単結合であり、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｎ−から選択され、ｎは０〜６であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有するアルコキシアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリールは、任意に水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨから選択される１つ以上の基で置換され、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール又はＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有するアルコキシアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリールは、任意に水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨ及びシアノから選択される１つ以上の基で置換され、環Ａは、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル又はフリルから選択され、Ｚは−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＳＯ２Ｒ６又は−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ１−６アルキルから選択され、ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７が置換されている場合、一つ以上の置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ５−６アリールアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール又はＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択される。
【００５０】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体に関し、ここで、−−−−は単結合であり、Ｘは−Ｎ−であり、ｎは０〜６であり、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり、ここで、Ｃ１−６アルキルは、任意に水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨから選択される１つ以上の基で置換され、Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６ハロアルコキシから選択され、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有するアルコキシアルキルからなる群から選択され、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリールは、任意に水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨ及びシアノから選択される１つ以上の基で置換され、環Ａは、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル又はフリルから選択され、Ｚは−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＳＯ２Ｒ６又は−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ１−６アルキルから選択され、
ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７が置換されている場合、一つ以上の置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ５−６アリールアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ２−６ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール又はＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択される。
【００５１】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体に関し、ここで、−−−−は不在であり、Ｘは−Ｏ−であり、ｎは０〜６であり、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり、ここで、Ｃ１−６アルキルは、任意に、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨから選択される１つ以上の基で置換され、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６ハロアルコキシから選択され、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有するアルコキシアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリールは、任意に水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨ及びシアノから選択される１つ以上の基で置換され、環Ａはチエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル又はフリルから選択され、Ｚは−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＳＯ２Ｒ６又は−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ１−６アルキルから選択され、ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７が置換されている場合、一つ以上の置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ５−６アリールアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール又はＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択される。
【００５２】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体に関し、ここで、−−−−は単結合であり、Ｘは−Ｎ−であり、ｎは１〜２であり、Ｒ１はＣ１−４アルキルであり、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシから選択され、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される１つ以上の基で置換され、環Ａはチエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル又はフリルから選択され、Ｚは−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＳＯ２Ｒ６又は−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ１−６アルキルから選択され、ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７が置換されている場合、一つ以上の置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ５−６アリールアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール又はＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択される。
【００５３】
他の実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体に関し、ここで、−−−−は不在であり、Ｘは−Ｏ−であり、ｎは１〜２であり、Ｒ１はＣ１−４アルキルであり、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシから選択され、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される１つ以上の基で置換され、環Ａはチエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル又はフリルから選択され、Ｚは−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＳＯ２Ｒ６又は−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ１−６アルキルから選択され、ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７が置換されている場合、一つ以上の置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ５−６アリールアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール又はＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択される。
【００５４】
他の実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体に関し、ここで、−−−−は不在であり、Ｘは−Ｓ−であり、ｎは１〜２であり、Ｒ１はＣ１−４アルキルであり、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシから選択され、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される１つ以上の基で置換され、環Ａはチエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル又はフリルから選択され、Ｚは−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＳＯ２Ｒ６又は−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリール、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ１−６アルキルから選択され、ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７が置換されている場合、一つ以上の置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ５−６アリールアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ又は−ＳＯ２Ｒａから選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ１−６ヘテロアリール又はＣ１−６ヘテロアリールアルキルから選択される。
【００５５】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体に関し、ここで、−−−−は単結合であり、Ｘは−Ｎ−であり、ｎは１〜２であり、Ｒ１はＣ１アルキルであり、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルコキシから選択され、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される１つ以上の基で置換され、環Ａはチエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル又はピラゾリルから選択され、Ｚは−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、又は−ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリール及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、Ｒ５及びＲ６が置換されている場合、その置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ又はＣ１−６アルキルから選択される。
【００５６】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体に関し、ここで、−−−−は不在であり、Ｘは−Ｏ−であり、ｎは１〜２であり、Ｒ１はＣ１アルキルであり、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルコキシから選択され、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される１つ以上の基で置換され、環Ａはチエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル又はピラゾリルから選択され、Ｚは、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、又は−ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリール及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、Ｒ５及びＲ６が置換されている場合、その置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ又はＣ１−６アルキルから選択される。
【００５７】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体に関し、ここで、−−−−は不在であり、Ｘは−Ｓ−であり、ｎは１〜２であり、Ｒ１はＣ１アルキルであり、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−２アルキル又はＣ１−２アルコキシから選択され、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される１つ以上の基で置換され、環Ａはチエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル又はピラゾリルから選択され、Ｚは、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、又は−ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリール及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、Ｒ５及びＲ６が置換されている場合、その置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ又はＣ１−６アルキルから選択される。
【００５８】
他の実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００５９】
【化７】
2018529673.tif 000009
【００６０】
ここで、−−−−は不在又は単結合であり、Ｘは、−Ｎ−、−Ｏ−又は−Ｓ−から選択され、ｎは１〜２であり、Ｒ１はＣ１アルキルであり、Ｒ２及びＲ３は、独立して水素又はＣ１−２アルキルから選択され、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される１つ以上の基で置換され、環Ａは、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルから選択され、Ｚは、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、又は−ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリール及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、Ｒ５及びＲ６が置換されている場合、その置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ又はＣ１−６アルキルから選択される。
【００６１】
他の実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体に関する。
【００６２】
【化８】
2018529673.tif 000010
【００６３】
ここで、−−−−は不在又は単結合であり、Ｘは、−Ｎ−又は−Ｏ−から選択され、ｎは１〜２であり、Ｒ１はＣ１アルキルであり、Ｒ２及びＲ３は、独立して水素又はＣ１−２アルキルから選択され、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−６アリールは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される１つ以上の基で置換され、環Ａは、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルから選択され、Ｚは、−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、又は−ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素又は置換若しくは非置換のＣ５−６アリール及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、Ｒ５及びＲ６が置換されている場合、その置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ又はＣ１−６アルキルから選択される。
【００６４】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物、それらの類似体、互変異性体、立体異性体、多形体、溶媒和物、中間体、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝物及びプロドラッグに関する。
【００６５】
【化９】
2018529673.tif 000011
【００６６】
ここで、Ｒ１は、置換又は非置換アルキル又はシクロアルキルを表し、Ｘは−Ｏ−又は−Ｎ−を表し、Ａは、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フリルなどの５又は６員のヘテロアリール環を表し、Ｒ４は水素又は置換又は非置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル及びハロアルキルを表し、Ｚは−ＣＨ２ＯＲ５、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＳＯ２Ｒ６及び−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６を表し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、水素又は置換若しくは非置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルを表し、ｎは０〜６の整数を表し、Ｒ２及びＲ３は、独立して一つ以上の水素から選択される置換基を表し、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、アルキル、トリフルオロメチル、トリブロモメチル、トリクロロメチルなどのハロアルキル基、アルコキシ、−ＯＣＨ２Ｃｌなどのハロアルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルエトキシなどのアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ及び−ＳＯ２Ｒａから選択されるが、これらに限定されなく、ここで、各々の上記基中のＲａ、Ｒｂ及びＲｃは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択される任意に置換された基であってもよい。置換基は、任意に、上で定義した１つ以上の置換基でさらに置換され、その基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が置換されている場合、１つ以上であり得る置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、−ＳＯ２−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、アルキル、トリフルオロメチル、トリブロモメチル、トリクロロメチルなどのハロアルキル基、アルコキシ、−ＯＣＨ２Ｃｌなどのハロアルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルエトキシなどのアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−ＣＯＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ−、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ−、−ＳＯＮＲａＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ−、−ＯＲａ、−ＯＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−、−ＲａＮＲｂＲｃ、−ＲａＯＲｂ−、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ及び−ＳＯ２Ｒａから選択されるが、これらに限定されなく、ここで、各々の上記基中の  Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択される任意に置換された基であってもよい。置換基は、任意に、上で定義した１つ以上の置換基によりさらに置換される。
【００６７】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体に関し、ここで、Ｒ１がメチルである。
【００６８】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体に関し、ここで、Ｒ２が水素、メチル又はメトキシである。
【００６９】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体に関し、ここで、Ｒ３がメチル又は水素である。
【００７０】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体に関し、ここで、Ｒ４は、Ｃ３シクロアルキル又はＣ６アリールから選択され、独立して非置換であるか、又は独立して塩素、メチル及びシアノから選択される３つ以下の置換基で置換されている。
【００７１】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体に関し、ここで、Ｘは−Ｎ−である。
【００７２】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体に関し、ここで、Ｘは−Ｏ−である。
【００７３】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体に関し、ここで、ｎが１又は２である。
【００７４】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体に関し、下記の群から選択される。
【００７５】
ａ．±エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩、
ｂ．±２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｃ．（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｄ．（Ｒ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｅ．±２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセトアミド、
ｆ．（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセトアミド、
ｇ．（Ｒ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセトアミド、
ｈ．±２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
ｉ．（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
ｊ．（Ｒ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
ｋ．（Ｒ）−２−（４−（４−シアノフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｌ．±エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，９−ジメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チアゾロ［５，４−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩、
ｍ．±２−（４−（４−クロロフェニル）−２，９−ジメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チアゾロ［５，４−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｎ．（Ｒ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，９−ジメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チアゾロ［５，４−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｏ．（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，９−ジメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チアゾロ［５，４−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｐ．±エチル２−（５−（４−クロロフェニル）−１０−メチル−９−オキソ−９，１０−ジヒドロ−７Ｈ−ジピリド［３，２−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−７−イル）酢酸塩、
ｑ．±エチル２−（４−（シクロプロピルメチル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩、
ｒ．±２−（４−（シクロプロピルメチル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
Ｓ．±エチル−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［４，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸塩、
ｔ．±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［４，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｕ．（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［４，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｖ．（Ｒ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［４，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｗ．±エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩、
ｘ．±２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｙ．（Ｒ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｚ．（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ａａ．±エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸塩、
ｂｂ．±２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｃｃ．２−（４Ｓ，６Ｓ）（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｄｄ．２−（４Ｒ，６Ｒ）（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
ｅｅ．±２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）アセトアミド、
ｆｆ．２−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）アセトアミド、
ｇｇ．２−（（４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）アセトアミド、
ｈｈ．±４−（４−クロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，９−トリメチル−４，９−ジヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−８（６Ｈ）−オン、
ｉｉ．（４Ｓ、６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，９−トリメチル−４，９−ジヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−８（６Ｈ）−オン、
ｊｊ．（４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，９−トリメチル−４，９−ジヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−８（６Ｈ）−オン、
ｋｋ．±エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩、及び
ｌｌ．±２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド。
【００７６】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体の製造方法に関する。
【００７７】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００７８】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体を、薬学的に許容される担体と共に、任意に１つ以上の他の医薬組成物と併用することを含む医薬組成物に関する。
【００７９】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体を含む医薬組成物に関し、該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、エアロゾル又は懸濁液の形態である。
【００８０】
一実施形態によれば、本開示は、ブロモドメイン含有タンパク質のＢＥＴファミリー、特にＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤＴタンパク質の変形、異常又は脱調節活性を有する疾患及び／又は障害を処置及び／又は予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用、及び式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体を含む医薬組成物の使用に関する。
【００８１】
一実施形態によれば、本開示は、ヒトなどの温血動物における抗癌効果の生成のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用、及び式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、ラセミ混合物、光学活性体及び薬学的に活性な誘導体を含む医薬組成物の使用に関する。
【００８２】
一実施形態によれば、本開示は、全身性又は組織性の炎症、感染又は低酸素症に対する炎症性応答、細胞の活性化及び増殖、脂質代謝、線維症に関連する様々な疾患又は病気を処置するための、かつウイルス感染の予防及び処置における方法に関する。
【００８３】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物の処置有効量を投与することを含む、患者における癌を処置する方法に関する。
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物の処置有効量を、これを必要とする哺乳動物に他の臨床的に関連する細胞傷害性剤又は非細胞傷害性剤の存在下または非存在下で、増殖性病気又は癌に罹患している被験体に投与することを含む、増殖性病気又は癌の処置方法に関する。
【００８４】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物の処置有効量を投与することを含む、細胞増殖及び／又は血管新生の崩壊及びその後の転移によって引き起こされるか、付随する又は伴われる障害を処置する方法に関する。
【００８５】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、患者の癌を処置する方法に関する。癌は、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍のいずれかであり得る。血液悪性腫瘍は、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫及び白血病からなる群から選択される。固形腫瘍の場合、腫瘍は、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭部癌、頸癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌及び脳腫瘍からなる群より選択される。
【００８６】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む組成物の処置有効量を、処置を必要とする患者に、投与することを含む、神経変性疾患又は神経変性障害を処置及び／予防する方法に関する。
【００８７】
この実施形態の一態様では、本発明は、神経変性疾患又は神経変性病気を処置及び／又は予防するために使用する式（Ｉ）の化合物を提供する。関連する態様では、本発明は、神経変性疾患又は神経変性病気を処置及び／又は予防するための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００８８】
一実施形態によれば、本開示は、増殖性疾患の処置に有用な式（Ｉ）の化合物に関する。増殖性疾患には、例えば、腫瘍疾患及び／又は転移が含まれる。
一実施形態によれば、本開示の化合物は、他の化学療法剤による処置に対して不応性である増殖性疾患、又は多剤耐性のために他の処置薬による処置に不応性の腫瘍の処置に有用である。
【００８９】
一実施形態によれば、本開示は、化合物又は医薬組成物を他の臨床的に関連する免疫調節剤と併用して、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、癌の処置方法に関する。
【００９０】
一実施形態によれば、本発明の化合物は、腫瘍の成長を遅らせ、腫瘍の成長を停止させ、又は腫瘍の退行をもたらして、腫瘍転移（微小転移を含む）及び転移の増殖（微小転移を含む）を防止することができる。加えて、それらは表皮の過増殖に使用してもよい。
【００９１】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、癌の予防剤又は処置剤として使用してもよい。癌としては、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌、脳腫瘍、神経細胞腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管線維腫、網膜芽細胞腫、陰茎癌、小児固形癌、リンパ腫、骨髄腫及び白血病が挙げられるがこれらに限定されない（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、又は毛状細胞白血病をが挙げられる）。
【００９２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、リウマチ性関節炎、変形性関節症、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白斑、水疱性皮膚疾患、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、うつ病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病及び移植臓器の急性拒絶のような種々の慢性自己免疫及び炎症病気の予防剤又は処置剤として使用してもよい。
【００９３】
一実施形態では、本発明は、ブロモドメイン活性を阻害するのに十分な式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む組成物の任意の量を、処置を必要とする患者に投与することを含むブロモドメイン活性の阻害方法を提供する。
【００９４】
この実施形態の一態様では、本発明は、ブロモドメインを阻害するために使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。関連する態様では、本発明は、ブロモドメインを阻害するための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００９５】
一実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む組成物の処置有効量を投与することを含む、神経変性疾患又は神経変性障害の処置方法及び／又は予防方法を提供する。この実施形態の一態様では、本発明は、神経変性疾患又は神経変性病気を処置及び／又は予防するために使用する式（Ｉ）の化合物を提供する。関連する態様では、本発明は、神経変性疾患又は神経変性病気を処置及び／又は予防するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００９６】
他の態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物を、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、熱ショックタンパク質（例えばＨＳＰ９０）キナーゼ及び他のマトリックスメタロプロテイナーゼなどの標的と併用して併用療法に投与されるが、これらに限定されない。
【００９７】
「併用療法」には、対象化合物を、他の生物学的に活性な成分（例えばビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、アファチニブ（ａｆａｔｉｎｉｂ）、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ベマラフィニブ（ｖｅｍａｒａｆｉｎｉｂ）、アフリバーセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、アキシチニブ（ａｘｉｔｉｎｉｂ）、ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ボスチニブ（ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、クリゾチニブ（ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）であるが、異なる抗新生物剤に限定されない）及び非薬物療法（例えば、外科手術又は放射線処置などが挙げられるが、これらに限定されない）とのさらに併用して投与することを含む。本明細書に記載の化合物は、好ましくは、本発明の化合物の効果を増強する他の薬学的に活性な化合物と併用して使用してもよい。化合物は、他の薬物療法と同時に又は連続して投与してもよい。
【００９８】
他の態様では、対象化合物は、１つ以上の生物学的標的を阻害する抗新生物剤（例えば、小分子、モノクローナル抗体、アンチセンスＲＮＡ及び融合タンパク質）と併用してもよい。そのような併用は、いずれかの製剤単独によって達成される有効性よりも処置効力を増強することができ、抵抗性変異体の出現を防止又は遅延させることができる。
【００９９】
他の態様では、対象化合物は、ＰＤＬ−１、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＣＴＬＡ４又は免疫調節に関与する他の製剤に限定されない免疫療法薬と併用することができる。
一度記述された用語は、特許に亘って同じ意味が適用される。
［スキーム］
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物の調製のための、以下のスキーム−１に示される方法に関し、ここで、全ての基は上記定義した通りである。
【０１００】
【化１０】
2018529673.tif 000012
【０１０１】
［スキーム１］
式（Ｉ）の化合物の前記製造方法は、以下を含む。
マロン酸又はウィッティッヒ試薬のいずれかを使用して、化合物Ｉを標準条件下で化合物ＩＩに変換した。化合物ＩＩをＰｄ触媒及び適切な配位子の存在下でホウ素試薬で処理して化合物ＩＩＩを形成した。Ｐｄ触媒及び適切な配位子の存在下で中間体ＩＶと化合物ＩＩＩを反応して化合物Ｖを生成した。化合物ＩＶを水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用して、標準カルボニル還元下で対応するアルコール化合物ＶＩを提供する。無機塩基又は有機塩基などの塩基を用いた化合物ＶＩの分子内環化により、化合物ＶＩＩを生成した。化合物ＶＩＩの更なる調査によって式（Ｉ）の化合物を提供する。ＮａＯＨのような無機塩基と化合物ＶＩＩの加水分解によって対応する酸化合物ＩＸを提供し、更なる調査によって式（Ｉ）の化合物を提供する。化合物Ｖをメタノール、エタノール等のような極性プロトン性溶媒中で、酢酸アンモニウムで処理して、化合物ＶＩＩＩを提供する。化合物ＶＩＩＩの更なる調査によって式（Ｉ）の化合物を提供する。ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＺが上記の通りである。
【０１０２】
【化１１】
2018529673.tif 000013
【０１０３】
化合物Ｘを、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基及びＤＭＦ又はその等価物で処理することによって化合物ＸＩに変換した。化合物ＸＩをマロン酸又はウィッティング試薬を使用して標準的な条件下で化合物ＸＩＩに変換した。化合物ＸＩＩをＰｄ触媒及び適切な配位子の存在下でホウ素試薬で処理して化合物ＸＩＩＩを形成した。化合物ＸＩＩＩを過剰のヨウ化メチルと反応して、化合物ＩＩＩを得た（スキーム２）。更なる化合物ＩＩＩは、スキーム１に記載のように式（Ｉ）に変換される。
【０１０４】
以下に示す実施例は、説明のためのみに提供され、従って、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
［実施例］
以下の実施例は、本開示の化合物の合成、活性及び適用についての詳細を提供する。以下の実施例は代表的なものであり、本発明はこれらの実施例に記載された詳細によって限定されないことが理解されるべきである。
［中間体Ｌ１の合成］
【０１０５】
【化１２】
2018529673.tif 000014
【０１０６】
［５−ブロモ−２−メトキシイソニコチンアルデヒド（１）の調製］
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１１１．６ｍＬ、０．７９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ドライアイスアセトンで−２０℃に冷却し、ゆっくりとｎ−ブチルリチウム（１９２ｍＬ、０．３２ｍｏｌ、１．６Ｍ）を、カニューレを介して加え、同温度で３０分間撹拌し、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシピリジン（５０ｇ、０．２７ｍｏｌ）を、カニューレを介して約１５分間加え、次いで同じ温度で撹拌した。１時間後、乾燥ＤＭＦ（６１．４ｍＬ、０．７９ｍｏｌ）を加え、ゆっくりと室温に加温し、撹拌した。２時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムで急冷した。有機層を乾燥し、濃縮して固体を得た。固体を冷ヘキサンで洗浄して５−ブロモ−２−メトキシイソニコチンアルデヒド（４０ｇ、６９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，）δ（ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ６ＢｒＮＯ２の質量算出値２１６．２、ｍ／ｚ、実測値２１８．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［（Ｅ）−エチル３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−イル）アクリル酸塩（２）の調製］
０℃に冷却したジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−メトキシイソニコチンアルデヒド（２４ｇ、０．１１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチル２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸塩（３８．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、滴下した。添加後、反応混合物を室温に加温し、１０時間撹拌し、反応混合物を濃縮して残渣を得、これを５％酢酸エチル／ヘキサンと共に撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮して（Ｅ）−エチル３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−イル）アクリル酸塩（２３．６ｇ、７４％）を白色固体として得た（２５ｇ、９５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１９（ｑ，Ｊ＝２４Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．２４（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ３の質量算出値２８６．３、ｍ／ｚ、実測値２８８．１６［Ｍ＋２Ｈ］＋。
［（Ｅ）−エチル３−（２−メトキシ−５−（４、４、５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−４−イル）アクリル酸塩（３）の調製］
１、４−ジオキサン（５００ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−イル）アクリル酸塩（２、２８ｇ、０．０９８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビスピナコラトジボロン（３７．１５ｇ、０．１４６ｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９．１８ｇ、０．１９５ｍｏｌ）を加え、窒素で１５分間脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３．４ｇ、０．００５ｍｏｌ）を加え、再び５分間脱気した。得られた混合物を９０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライト層で濾過した。濾液を完全に蒸発させて残渣を得、これを５００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュ（シリカゲル）で精製してヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離した。必要な生成物を含有する純粋な画分を濃縮して（Ｅ）−エチル３−（２−メトキシ−５−（４、４、５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−４−イル）アクリル酸塩（２４．４ｇ、収率７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，）δ（ｐｐｍ）：８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１５，６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．４３−６．３９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．３２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２４ＢＮＯ５の質量算出値３３３．１、ｍ／ｚ、実測値：、３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［（Ｅ）−エチル３−（１−メチル−２−オキソ−５−（４、４、５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリル酸塩（Ｌ１）の調製］
アセトニトリル（１４ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（２−メトキシ−５−（４、４、５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−４−イル）アクリル酸塩（３、２０ｇ、０．０６０ｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でヨウ化メチル（８．５２ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を密閉管中にて９０℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を完全に蒸発させて粗生成物を得た。粗製物をコンビフラッシュで精製してヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶離した。必要な生成物を含有する純粋な画分を濃縮して（Ｅ）−エチル３−（１−メチル−２−オキソ−５−（４、４、５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリル酸塩を淡黄色固体として得た（１６ｇ、収率８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，）δ（ｐｐｍ）：８．１７−８．１２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．３４２−６．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２４ＢＮＯ５の質量算出値３３３．１、ｍ／ｚ、実測値：３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［中間体Ｌ２の合成］
【０１０７】
【化１３】
2018529673.tif 000015
【０１０８】
［（２−ブロモ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（Ｌ２）の調製］
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（４、２ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の溶液を採取し、０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩（０．８６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。溶液を２０分間撹拌し、次いで臭化銅（ＩＩ）（２．５２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）及び２Ｎ塩酸で希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュ（シリカゲル）で精製して０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。純粋な画分を濃縮して、（２−ブロモ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノンを桃色の固体（０．５５ｇ、２２％）として得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ．３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＣｌＯＳの質量算出値３２９．６４、ｍ／ｚ、実測値：３３１．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
［中間体Ｌ３の合成］
【０１０９】
【化１４】
2018529673.tif 000016
【０１１０】
［２−メチルチアゾール−４−カルボン酸（６）の調製］
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１，２０ｍＬ）中のエチル２−メチルチアゾール−４−カルボン酸塩（５、５．０ｇ、２９．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０〜５℃でＮａＯＨ（３．５８ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して固体残渣を得た。残渣を水に溶解し、約ｐＨ５まで１Ｎ塩酸溶液で酸性化し、淡桃色の固体を得、濾過し、高真空下で乾燥させた（３．７ｇ、収率８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５Ｈ５ＮＯ２Ｓの質量算出値１４３．１６、ｍ／ｚ、実測値：１４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［Ｎ−メトキシ−Ｎ、２−ジメチルチアゾール−４−カルボキサミド（７）の調製］
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−メチルチアゾール−４−カルボン酸（６、３．２ｇ、２２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１．６７ｍＬ、６７．０５ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキソ−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１２．７４ｇ、３３．５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１０分間撹拌し、窒素雰囲気下、０℃でＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．３６ｇ、４４．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を水で急冷した。残渣をジクロロメタン及び水で分布した。有機層を冷水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュ（シリカゲル、５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、生成物を無色の液体として得た（２．６ｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓの質量算出値１８６．２、ｍ／ｚ、実測値１８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［（４−クロロフェニル）（２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン（８）の調製］
０℃のＮ２雰囲気下で乾燥ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ、２−ジメチルチアゾール−４−カルボキサミド（７、２．６ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル（１８．１４ｍＬ、１８．１４ｍｍｏｌ）中の４−クロロフェニルマグネシウム臭化物１Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌したままにした。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、酢酸エチルで希釈した。反応混合物をセライト層で濾過した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュ（シリカゲル、５〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、淡黄色固体として得た（０．６７ｇ、収率２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮＯＳの質量算出値、２３７．７１、ｍ／ｚ、実測値：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
［（５−ブロモ−２−メチルチアゾール−４−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（Ｌ３）の調製］
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（４−クロロフェニル）（２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン（８、０．７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）にＮ−ブロモスクシンイミド（１．８２ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を水で急冷した。残渣を酢酸エチルと水に分布した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュ（シリカゲル、５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、生成物を褐色固体として得た（０．２９ｇ、収率３１．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ７ＢｒＣｌＮＯＳの質量算出値３１６．６１、ｍ／ｚ、実測値：３１５．１９［Ｍ−１］−。
中間体Ｌ４の合成
【０１１１】
【化１５】
2018529673.tif 000017
【０１１２】
［２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（１１）の調製］
乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の２−ブロモニコチン酸（９、５．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．６ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−エチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−酸化物（ＨＡＴＵ）（１２．２ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０、３．１４ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下にて加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で急冷し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュ（シリカゲル、１５〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、生成物を白色固体として得た（５．１ｇ、収率８３．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮＯ３の質量算出値、２４５．１１、ｍ／ｚ、実測値：２４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
［（２−ブロモピリジン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（Ｌ４）の調製］
０℃のＮ２雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（１１、５．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルエーテル（２３ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ４−クロロフェニルマグネシウムブロミド溶液を滴下した。反応混合物を３時間撹拌し、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、酢酸エチルで希釈した。反応混合物をセライト層で濾過した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を灰白色色固体として得た（５．０ｇ、収率８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ７ＢｒＣｌＮＯの質量算出値、２９４．５、ｍ／ｚ、実測値：２９５．９［Ｍ＋Ｈ］−。
［中間体Ｌ５の合成］
【０１１３】
【化１６】
2018529673.tif 000018
【０１１４】
［２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１３）の調製］
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−シクロプロピル酢酸（１２、１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、ジイソプロピルアミン（１１．５ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．８７ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュ（シリカゲル）で精製してヘキサン中の０〜１５％酢酸エチルで溶離した。純粋な画分を濃縮して、２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．２ｇ、収率８５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．６０（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），０．９３−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ１３ＮＯ２の質量算出値、１４３．０９、ｍ／ｚ、実測値：１４４．１［Ｍ＋Ｈ］。
［４−シクロプロピル−３−オキソブタンニトリル（１４）の調製］
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のアセトニトリル（３．４ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（３３ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を加え、４５分間撹拌した。次いで、２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１３、６．３ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ゆっくりと加え、−７８℃で撹拌した。１時間後、混合物をゆっくりと２５℃に加温し、撹拌した。２時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。粗生成物をコンビフラッシュ（シリカゲル）で精製して０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。純粋な画分を濃縮して、４−シクロプロピル−３−オキソブタンニトリル（５．５ｇ、収率９８％）白色固体を得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５１（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．０３−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．１５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ９ＮＯのの質量算出値、１２３．０７、ｍ／ｚ、実測値：１２４．１［Ｍ＋Ｈ］。
［１−（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−２−シクロプロピルエタン−１−オン（１５）の調製］
エタノール（１５０ｍＬ）中の４−シクロプロピル−３−オキソブタンニトリル（１４、５．５ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）、２−ブタノン（３．２ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）及びモルホリン（３．８ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、硫黄（１．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を２５℃に固体として加えた。次いで、混合物を７０℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を２５℃に冷却し、ブライン（１００ｍＬ）に注いである。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュ（シリカゲル）にで精製して０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。純粋な画分を濃縮して１−（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−２−シクロプロピルエタン−１−オン（６．３ｇ、収率６７％）の黄色固体を得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｂｓ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ），１．０１−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１５ＮＯＳの質量算出値、２０９．１３、ｍ／ｚ、実測値：２１０．１［Ｍ＋Ｈ］。
［１−（２−ブロモ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−２−シクロプロピルエタン−１−オン（Ｌ５）の調製］
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の１−（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−２−シクロプロピルエタン−１−オン（１５、１．３ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液を採取し、０℃に冷却し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８３ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下した。溶液を２０分間撹拌し、次いで臭化銅（ＩＩ）（２．０８ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間撹拌した。１時間後、混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び２ＮＨＣｌで希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュで精製して０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。純粋な画分を濃縮して１−（２−ブロモ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−２−シクロプロピルエタン−１−オン（０．８１ｇ、収率４７％）をオレンジ色の固体として得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．０１−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．０９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＯＳの質量算出値、２７３．１９、ｍ／ｚ、実測値：２７５．１［Ｍ＋２］。
［（４−クロロフェニル）（１−メチル−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン−Ｌ６の合成］
【０１１５】
【化１７】
2018529673.tif 000019
【０１１６】
［４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（１７）の調製］
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（５．００ｇ、０．０４５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ中のＮＢＳ溶液（８．１ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を０℃で１０分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、ＴＬＣで確認した後、砕氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機部分を濃縮した。精製はコンビフラッシュ（シリカゲル：酢酸エチル／ヘキサン）で行い、目的化合物は純粋なヘキサンで溶離した。必要なスポットを含有するカラム画分を集め、蒸発させ、純度９９．５８％の４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドを得た（６．５ｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５Ｈ５ＢｒＮ２Ｏの質量算出値、１８７．９６、ｍ／ｚ、実測値：１８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）メタノール（１８）の調製］
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（６．００ｇ、０．０３２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルエーテル（１．３ｍＬ、０．０４１５ｍｏｌ）中の（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミドの１．０Ｍ溶液を０℃で１０分間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて室温で１時間撹拌した。反応終了後、ＴＬＣで確認した後、砕氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機部分を濃縮した。精製をｎ−ペンタン洗浄により行い、純度７０％の（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）メタノールを得た（１０．０ｇ、定量的）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２Ｏの質量算出値、２９９．９７、ｍ／ｚ、実測値：３１１．０［Ｍ＋Ｈ］２＋。
［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（１９）の調製］
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）メタノール（１０．０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（１０．０ｇ、０．０４６２ｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応の完了後、ＴＬＣから確認した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機部分を濃縮した。精製はコンビフラッシュ（シリカゲル：酢酸エチル／ヘキサン）で行い、所望の化合物は４％ＥＡ／ヘキサンで溶離した。必要なスポットを含むカラム画分を集め、蒸発させ、９８．８５％の純度で（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）メタノンを得た（７．０ｇ、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ８ＢｒＣｌＮ２Ｏの質量算出値、２９７．９５、ｍ／ｚ、実測値：２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
［（４−クロロフェニル）（１−メチル−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（Ｌ６）の調製］
１、４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（１０．０ｇ、０．０３５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（１５．１８ｇ、０．０４３８５ｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２３．５８ｇ、０．２８ｍｏｌ）を加え、脱気を２０分間行った。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）触媒（２．４ｇ、０．００７０ｍｏｌ）を加え、さらに脱気した。反応混合物を４時間還流した。反応終了後、ＴＬＣで確認し、濾過し、反応混合物を濃縮した。残渣をＥＡに溶解し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機部分を濃縮した。精製はコンビフラッシュ（シリカゲル：酢酸エチル／ヘキサン）で行い、所望の化合物を６０％ＥＡ／ヘキサンで溶離した。必要なスポットを含むカラム画分を集め、蒸発させ、８１．４５％の純度で（４−クロロフェニル）（１−メチル−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−1Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノンを得た（４．５ｇ、収率３８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２０ＢＣｌＮ２Ｏ３の質量算出値、３４６．１３、ｍ／ｚ、実測値：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１］
±エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩
【０１１７】
【化１８】
2018529673.tif 000020
【０１１８】
（Ｅ）−エチル３−（５−（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリル酸塩（２０）の調製
（２−ブロモ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（中間体Ｌ２、０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−エチル３−（１−メチル−２−オキソ−５−（４、４、５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリル酸塩（中間体Ｌ１、０．６１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び２Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（０．２５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（２０ｍＬ）に入れた。混合物を窒素ガスで１０分間パージした。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、再び窒素ガスを５分間パージし、混合物を１０５℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、コンビフラッシュで精製してジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶離した。純粋な画分を濃縮して、（Ｅ）−エチル３−（５−（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリル酸塩（０．４５ｇ、６５．２％）を淡桃色のゴム状物として得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．６８４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，ｄ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮＯ４Ｓの質量算出値、４５５．１０、ｍ／ｚ、実測値：４５６．０、［Ｍ＋Ｈ］−。
［±エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩の調製］
エタノール（１２ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（５−（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリル酸塩（２０、０．６３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１．７ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に加熱した。２４時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残渣を得た。粗製物をコンビフラッシュで精製し、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶離した。純粋な画分を濃縮して、生成物（０．４７ｇ、７４％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの質量算出値４５４．１１、ｍ／ｚ、実測値：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］−。
［２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸（２１）の調製］
メタノール（３０ｍＬ）中のエチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩の溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３．６２ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で撹拌した。５時間後、混合物を濃縮して揮発性物質を除去して残渣を得、これを水に取り、２ＮＨＣｌで酸性化して固体を得た。固体を濾過し、乾燥して、２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸（１．６５ｇ、収率８５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１２．２９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの質量算出値、４２６．０８、ｍ／ｚ、実測値：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］。
［実施例２］
±２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０１１９】
【化１９】
2018529673.tif 000021
【０１２０】
エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩の溶液（実施例１、０．４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）エチルアミン（２．１ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を０℃に冷却し、トリメチルアルミニウム（２．１ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を加えた。３０分後、混合物を室温に加温し、次いで８０℃で加熱した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、コンビフラッシュで精製してジクロロメタン中の０−１０％メタノールで溶離した。純粋な画分を濃縮して、２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミドを淡黄色固体として得た（０．１４ｇ、３５％）。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１２（ｂｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの質量算出値、４５３．１３、ｍ／ｚ、実測値：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［鏡像異性体２ａ及び２ｂの分離のための分取キラルＨＰＬＣ法］
【０１２１】
【化２０】
2018529673.tif 000022
【０１２２】
鏡像異性体の分離のための分取キラルＨＰＬＣ法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）
監視波長２２５ｎｍ
移動相：１００％ＭＥＯＨ
［実施例２ａ］
（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド。
【０１２３】
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１２（ｂｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）６．４１（ｓ，１Ｈ）４．２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）３．１０−３．０４（ｍ，２Ｈ）２．９６−２．９４（ｍ，２Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）１．５９（ｓ，３Ｈ）１．０１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの質量算出値、４５３．１３、ｍ／ｚ、実測値：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２ｂ］
（Ｒ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１２（ｂｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）６．４１（ｓ，１Ｈ）４．２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）３．１０−３．０４（ｍ，２Ｈ）２．９６−２．９４（ｍ，２Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）１．５９（ｓ，３Ｈ）１．０１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの質量算出値、４５３．１３、ｍ／ｚ、実測値：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例３］
±２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセトアミド
【０１２４】
【化２１】
2018529673.tif 000023
【０１２５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸（２１、０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）加え、５分間撹拌した後、アンモニア水（７ｍＬ）を加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残渣を得た。粗生成物をコンビフラッシュで精製して０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。純粋な画分を濃縮して、２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）アセトアミド（１４５ｍｇ、収率５６％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）６．４１（ｓ，１Ｈ）４．２６（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）３．０１−２．９１（ｍ，２Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）１．５９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの質量算出値、４２８．１０、ｍ／ｚ、実測値：４２９．１［Ｍ＋１］。
［鏡像異性体３ａ及び３ｂの分離のための分取キラルＨＰＬＣ法］
【０１２６】
【化２２】
2018529673.tif 000024
【０１２７】
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）
監視波長２６５ｎｍ
移動相：１００％ＭＥＯＨ中０．１％ＤＥＡ
［実施例３ａ］
（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの質量算出値、４２８．１０、ｍ／ｚ、実測値：、４２９．１［Ｍ＋１］。
［実施例３ｂ］
（Ｒ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの質量算出値、４２８．１０、ｍ／ｚ、実測値：、４２９．１［Ｍ＋１］。
［実施例４］
±２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
【０１２８】
【化２３】
2018529673.tif 000025
【０１２９】
エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩（実施例１、０．３５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び４−アミノフェノール（０．４１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（３ｍＬ）に取り、０℃に冷却し、トリメチルアルミニウム（１．８１ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を加えた。３０分後、混合物を室温に加温し、次いで８０℃で加熱した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、コンビフラッシュで精製してジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶離した。純粋な画分を濃縮して、２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（０．１６１ｇ、４１％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．９４（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）１．５９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの質量算出値、５１７．２、ｍ／ｚ、実測値：５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
【化２４】
2018529673.tif 000026
【０１３１】
［実施例４の鏡像異性体の分離のための分取キラルＨＰＬＣ法］
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）
監視波長は２５４ｎｍ
移動相：１００％ＭＥＯＨ中０．１％ＤＥＡ
［実施例４ａ］
（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．９４（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）１．５９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの質量算出値、５１７．２、ｍ／ｚ、実測値：５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例４ｂ］
（Ｒ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．９４（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）１．５９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの質量算出値、５１７．２、ｍ／ｚ、実測値：５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例５］
（Ｒ）−２−（４−（４−シアノフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド。
【０１３２】
【化２５】
2018529673.tif 000027
【０１３３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、実施例２ａ）の撹拌溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．０４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）反応混合物を窒素ガスで１５分間パージした。反応混合物にｄｐｐｆ（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉管中にて１３０℃で１６時間加熱した。混合物を水で急冷し、濃縮してＤＭＦを除去した。残渣にＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを加えた。生成物を含有する有機層を冷水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をコンビフラッシュ（１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）デ精製して、白色固体を得た（０．０１８ｇ、収率４０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１３（ｔ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．１１-  ３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓの質量算出値、４４４．５６、ｍ／ｚ、実測値：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例６］
±エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，９−ジメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チアゾロ［５，４−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩
【０１３４】
【化２６】
2018529673.tif 000028
【０１３５】
［（Ｅ）−エチル３−（５−（４−（４−クロロベンゾイル）−２−メチルチアゾール−５−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリル酸塩（２２）の調製］
トルエン（３ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−メチルチアゾール−４−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（中間体Ｌ３、０．２４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｅ）−エチル３−（１−メチル−２−オキソ−５−（４、４、５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリル酸塩（中間体Ｌ１、０．３３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、２Ｎ重炭酸ナトリウム（０．７６ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素ガスで１５分間パージし、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８７ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュ（シリカゲル、５〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、褐色固体を得た（０．１８ｇ、５３％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの質量算出値、４４２．９２、ｍ／ｚ、実測値：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例６］
±エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，９−ジメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チアゾロ［５，４−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（５−（４−（４−クロロベンゾイル）−２−メチルチアゾール−５−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリル酸塩（２２、０．１８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム（１．０３ｍＬ、１６．２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して固体残渣を得た。残渣を水に溶解し、１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物をコンビフラッシュ（シリカゲル、２〜４％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製して、生成物を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，）δ（ｐｐｍ）：８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．２６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの質量算出値、４４１．９４、ｍ／ｚ、実測値：４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例７］
±２−（４−（４−クロロフェニル）−２，９−ジメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チアゾロ［５，４−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
乾燥ドライＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，９−ジメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チアゾロ［５，４−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩（実施例６、０．０５ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチルアミン（０．４５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ溶液）、続いてトリメチルアルミニウム（０．４５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を９０℃で６時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムで急冷した。残渣を酢酸エチルと水に分布した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２−３％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用してコンビフラッシュ精製器で精製し、生成物を灰白色の固体として得た（０．０２ｇ、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，）δ（ｐｐｍ）：８．１４（ｂｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），），３．１４−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９４−２．９（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの質量算出値、４４０．９６、ｍ／ｚ、実測値：４４１．１。
［実施例７の鏡像異性体の分離のための分取キラルＨＰＬＣ法］
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）
監視波長：２５４ｎｍ
移動相：１００％ＭＥＯＨ中０．１％ＤＥＡ
【０１３６】
【化２７】
2018529673.tif 000029
【０１３７】
［実施例７ａ］
（Ｒ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，９−ジメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チアゾロ［５，４−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，）δ（ｐｐｍ）：８．１４（ｂｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），），３．１４−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９４−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの質量算出値、４４０．９６、ｍ／ｚ、実測値：４４１．１。
［実施例７ｂ］
（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，９−ジメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チアゾロ［５，４−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，）δ（ｐｐｍ）：８．１４（ｂｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），），３．１４−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９４−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの質量算出値、４４０．９６、ｍ／ｚ、実測値：４４１．１。
［実施例８］
±エチル２−（５−（４−クロロフェニル）−１０−メチル−９−オキソ−９，１０−ジヒドロ−７Ｈ−ジピリド［３，２−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−７−イル）酢酸塩
【０１３８】
【化２８】
2018529673.tif 000030
【０１３９】
［（Ｅ）−エチル３−（３−（４−クロロベンゾイル）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−４’−イル）アクリル酸塩（２３）の調製］
ジメトキシエタン／水（６０：１５ｍＬ）中の（２−ブロモピリジン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（中間体Ｌ４、０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｅ）−エチル３−（１−メチル−２−オキソ−５−（４、４、５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリル酸塩（中間体Ｌ１、０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素ガスで１５分間パージし、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水で分布した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をコンビフラッシュ（シリカゲル、６０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して約５０％生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４の質量算出値、４２２．８、ｍ／ｚ、実測値：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例８］
±エチル２−（５−（４−クロロフェニル）−１０−メチル−９−オキソ−９，１０−ジヒドロ−７Ｈ−ジピリド［３，２−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−７−イル）酢酸塩
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（３−（４−クロロベンゾイル）−１’−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−４’−イル）アクリル酸塩（２３．３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物をオートクレーブ容器中にて８５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して固体残渣を得た。残渣を水に溶解し、１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュ（シリカゲル、２〜４％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製して４０％生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３の質量算出値、４２１．９２、ｍ／ｚ、実測値：４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例９］
±エチル２−（４−（シクロプロピルメチル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩
【０１４０】
【化２９】
2018529673.tif 000031
【０１４１】
［エチル（Ｅ）−３−（５−（３−（２−シクロプロピルアセチル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリル酸塩（２４）の調製］
１−（２−ブロモ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−２−シクロプロピルエタン−１−オン（０．８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、Ｌ５）、エチル（Ｅ）−３−（１−メチル−２−オキソ−５−（４、４、５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリル酸塩（Ｌ１、１．１７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及び２Ｍ重炭酸ナトリウム（０．９８ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）混合物をトルエン（３０ｍＬ）中で混合した。混合物を窒素ガスで１０分間パージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を介して窒素ガスを５分間パージした。混合物を１０５℃に加熱し、１５時間後に反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残渣を得た。粗製物をコンビフラッシュで精製して０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。純粋な画分を濃縮して、（Ｅ）−３−（５−（３−（２−シクロプロピルアセチル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリル酸塩（０．４２ｇ、収率３６％）を淡桃色の液体として得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝３６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．１６−０．１４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ４Ｓの質量算出値、３９９．１５、ｍ／ｚ、実測値：４００．１［Ｍ＋Ｈ］。
［実施例９］
±エチル２−（４−（シクロプロピルメチル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩
エタノール（５ｍＬ）中のエチル（Ｅ）−３−（５−（３−（２−シクロプロピルアセチル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリル酸塩（２４、０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１．２６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に加熱した。２４時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残渣を得た。粗製物をコンビフラッシュで精製して０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離した。純粋な画分を濃縮して、エチル２−（４−（シクロプロピルメチル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩（０．１４５ｇ、収率７０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓの質量算出値、３９８．１７、ｍ／ｚ、実測値：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］。
［２−（４−（シクロプロピルメチル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸（２５）の調製］
エチル２−（４−（シクロプロピルメチル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩（実施例９、０．１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ここに４Ｎ水酸化ナトリウム（０．２８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。４時間後、揮発性物質を除去し、残渣を水に溶解し、２Ｎ塩酸で酸性化した。沈殿物を濾過により集め、乾燥して、２−（４−（シクロプロピルメチル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸（０．１１ｇ、収率８５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓの質量算出値、３７０．１４、ｍ／ｚ、実測値：３７１．２［Ｍ＋Ｈ］。
［実施例１０］
±２−（４−（シクロプロピルメチル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
２−（４−（シクロプロピルメチル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸（２５、０．１０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＡＴＵ（０．１６１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に取り、２５℃で撹拌した。５分後、エチルアミン（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ溶液）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残渣を得た。粗製物をコンビフラッシュで精製して０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。純粋な画分を濃縮して、２−（４−（シクロプロピルメチル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（０．０４ｇ、収率３５％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０４（ｔ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ），０．２０−０．１４（ｍ，２Ｈ），−０．０９−０．１３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓの質量算出値、３９７．１８、ｍ／ｚ、実測値：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］。
［実施例１１］
±エチル−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［４，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸塩
【０１４２】
【化３０】
2018529673.tif 000032
【０１４３】
［±エチル−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［４，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸塩の調製］
密閉管中でエタノール（５ｍＬ）中のエチル（Ｅ）−３−（４’−（４−クロロベンゾイル）−６’−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−４−イル）アクリル酸塩（２６、０．３６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）にギ酸アンモニウム（１．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に加熱した。１５時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残渣を得た。粗製物をコンビフラッシュで精製して０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。純粋な画分を濃縮して、表題化合物（０．３３ｇ、収率９０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４の質量算出値、４５１．１３、ｍ／ｚ、実測値：４５２．１［Ｍ＋１］。
［実施例１２］
±２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［４，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
０℃、密閉管中で乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［４，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）酢酸塩（実施例１１、０．３３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にエチルアミン（１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、続いてトリメチルアルミニウム（１Ｍ、４．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で６時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムで急冷した。残渣を酢酸エチルと水に分布した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用することによりコンビフラッシュ（シリカゲル）で精製して、２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［４，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（０．１６ｇ、収率４５％）を灰白色固体として得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）］。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３の質量算出値、４５０．１５、ｍ／ｚ、実測値：４５１．３［Ｍ＋１］。
［鏡像異性体（ｕ及びｖ）の分離のための分取キラルＨＰＬＣ法］
【０１４４】
【化３１】
2018529673.tif 000033
【０１４５】
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）
監視波長：２６５ｎｍ
移動相：１００％ＭＥＯＨ中０．１％ＤＥＡ
［実施例１２ａ］
（Ｓ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［４，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）］。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３の質量算出値、４５０．１５、ｍ／ｚ実測値、４５１．３［Ｍ＋１］。
［実施例１２ｂ］
（Ｒ）−２−（７−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ジピリド［４，３−ｃ：３’，４’−ｅ］アゼピン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３の質量算出値、４５０．１５、ｍ／ｚ、実測値：４５１．３［Ｍ＋１］。
［実施例１３］
±エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩
【０１４６】
【化３２】
2018529673.tif 000034
【０１４７】
［エチル（Ｅ）−３−（５−（５−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシピリジン−４−イル）アクリル酸塩（２８）の調製］
トルエン（５０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）−３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−イル）アクリル酸塩（２７、３．０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−クロロフェニル）１−メチルー４−（４、４、５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（中間体Ｌ６、４．３ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３．５ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を加え、脱気を１０分間行った。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒（２．ｇ、０．００２ｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を一晩還流した。反応終了後、ＴＬＣで確認し、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮し、コンビフラッシュ（シリカゲル：酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望の化合物を１３％ＥＡ／ヘキサンで溶離した。必要な生成物を含むカラム画分を集め、蒸発させ、表題化合物を得た（２．０ｇ、収率４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４の質量算出値、４２５．１１、ｍ／ｚ、実測値：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
［エチル（Ｅ）−３−（５−（５−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリル酸塩（２９）の調製］
アセトニトリル（５ｍＬ）中のエチル（Ｅ）−３−（５−（５−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシピリジン−４−イル）アクリル酸塩（２８、２．０ｇ、０．００４７ｍｏｌ）の撹拌溶液にヨウ化メチル（１．４６ｍＬ、０．０２４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉管中にて９０℃で一晩加熱した。反応終了後、ＴＬＣで確認し、反応混合物を濃縮し、コンビフラッシュ（中性アルミナ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製した。必要な生成物を含有するカラム画分を集め、蒸発させ、エチル（Ｅ）−３−（５−（５−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリル酸塩（１．０ｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４の質量算出値、４２５．１１、ｍ／ｚ、実測値：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１３］
［±エチル（Ｚ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−６（３Ｈ）−イリデン）酢酸塩］
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）−３−（５−（５−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリル酸塩（２９、０．３ｇ、０．００７ｍｏｌ）の撹拌溶液にギ酸アンモニウム（１．８ｇ、０．０２８２ｍｏｌ）を加え、８５℃で一晩加熱した。反応の完了後、ＴＬＣで確認し、エタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。化合物をコンビフラッシュ（中性アルミナ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、所望の化合物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。必要な生成物を含むカラム画分を集め、蒸発させ、表題化合物を得た（０．０８ｇ、収率２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，６Ｈ），３．３３−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３の質量算出値、４２４．１３、ｍ／ｚ、実測値：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸（３０）の調製］
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル（Ｚ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−６（３Ｈ）−イリデン）酢酸塩（０．３ｇ、０．００７ｍｏｌ）の溶液に４Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、ＴＬＣで確認し、ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で抽出した。水層をｐＨ３まで２ＮＨＣｌで酸性化し、形成された沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物を得た（０．２ｇ、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３の質量算出値、３９６．１０、ｍ／ｚ、実測値：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１４］
±２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｚ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−６（３Ｈ）−イリデン）酢酸（３０、０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（０．２９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、エチルアミン（０．１１３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応終了後、ＴＬＣで確認した後、砕氷を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。化合物をコンビフラッシュ（中性アルミナ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、所望の化合物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。必要な生成物を含むカラム画分を集め、蒸発させて生成物を得た（０．２１ｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２の質量算出値、４２３．１５、ｍ／ｚ、実測値：４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［鏡像異性体（１４ａ及び１４ｂ）の分離のための分取キラルＨＰＬＣ法］
【０１４９】
【化３３】
2018529673.tif 000035
【０１５０】
［実施例１４ａ］
（Ｒ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１６（ｂｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｂｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２、４２３．１５の質量算出値、ｍ／ｚ、実測値：４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１４ｂ］
（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１６（ｂｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｂｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２の質量算出値、４２３．１５、ｍ／ｚ、実測値：４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１５］
±エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−２，３−ジメチル−４，６−ジヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸塩
【０１５１】
【化３４】
2018529673.tif 000036
【０１５２】
［（Ｅ）−エチル３−（５−（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−２−メトキシピリジン−４−イル）アクリル酸塩（３１）の調製］
（２−ブロモ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（中間体Ｌ２、０．３５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−エチル３−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−４−イル）アクリル酸塩（中間体Ｌ１  ０．４２５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び２Ｍ重炭酸ナトリウム（０．１７８ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（２０ｍＬ）中で混合した。混合物を窒素ガスで１０分間パージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２ｇ、０．０１０６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を介して窒素ガスを５分間パージした。混合物を１０５℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュ（シリカゲル）で精製し、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶離した。純粋な画分を濃縮して、化合物を淡桃色の液体として得た（０．３８８ｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮＯ４Ｓの質量算出値、４５５．１１、ｍ／ｚ、実測値：４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
［（Ｅ）−エチル３−（５−（３−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−２−メトキシピリジン−４−イル）アクリル酸塩（３２）の調製
メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（５−（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−２−メトキシピリジン−４−イル）アクリル酸塩（３１、０．３４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（０．４１８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した後、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．０４１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、（Ｅ）−エチル３−（５−（３−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−２−メトキシピリジン−４−イル）アクリル酸塩（０．２７ｇ、８０％）を淡黄色の濃厚液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮＯ４Ｓの質量算出値、４５７．１１、ｍ／ｚ、実測値：４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
［±エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−２，３−ジメチル−４，６−ジヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸塩（３３）の調製］
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（５−（３−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−２−メトキシピリジン−４−イル）アクリル酸塩（３２、０．２６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び１、８−ジアザビシクロウンデク−７−エン（０．４３２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で撹拌した。２４時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をコンビフラッシュで精製してジクロロメタン中の０−１０％メタノールで溶離した。純粋な画分を濃縮して、エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−２，３−ジメチル−４，６−ジヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸塩（０．２１ｇ、８０％）を淡桃色の液体として得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４２９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．０２−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．２８（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮＯ４Ｓ、４５７．１１、ｍ／ｚの質量算出値、実測値：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１５］
±エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸塩
アセトニトリル（３ｍＬ）中のエチル２−（４−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−２，３−ジメチル−４，６−ジヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸塩（３３、０．２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ化メチル（０．０８ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、密閉管中にて８０℃に加熱した。１５時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュ（シリカゲル）で精製し、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶離した。純粋な画分を濃縮して、エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸塩（０．１８ｇ、９０％）を結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮＯ４Ｓの質量算出値、４５７．１１、ｍ／ｚ、実測値：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＮＭＲ取られない。
［±２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸（３４）の調製］
エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸塩（実施例１５、０．１８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム（０．０８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。ｈ後揮発性物質を除去した後、残渣を水に溶解し、２Ｎ塩酸で酸性化した。沈殿物を濾過により集め、乾燥して２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸（０．１５ｇ、８９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮＯ４Ｓの質量算出値、４２９．０８、ｍ／ｚ、実測値：４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１６］
±２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸（３４、０．１４５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液及びＨＡＴＵ（０．１９４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に取り、２５℃で撹拌した。５分後、エチルアミン溶液（０．３４４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｎ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、コンビフラッシュで精製してジクロロメタン中の０−１０％メタノールで溶離した。純粋な画分を濃縮して、２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（０．１１ｇ、７１％）を淡黄色固体として得た、１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．９９（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），４．９６−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）１．５８（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの質量算出値、４５６．１３、ｍ／ｚ、実測値：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］。
［鏡像異性体ｃｃ及びｄｄの分離のための分取キラルＨＰＬＣ法］
【０１５３】
【化３５】
2018529673.tif 000037
【０１５４】
鏡像異性体の分離のための分取キラルＨＰＬＣ法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）
監視波長２９５ｎｍ
移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール中の０．１％ＤＥＡ（５０：５０）
［実施例１６ａ］
２−（４Ｒ，６Ｓ）（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．９９（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），４．９６−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）１．５８（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの質量算出値、４５６．１３、ｍ／ｚ、実測値：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］。
［実施例１６ｂ］
２−（４Ｒ，６Ｒ）（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．９９（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），４．９６−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）１．５８（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの質量算出値、４５６．１３、ｍ／ｚ、実測値：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］。
［実施例１７］
±２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）アセトアミド
【０１５５】
【化３６】
2018529673.tif 000038
【０１５６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸（０．２ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で撹拌した。５分後、アンモニア水（７ｍＬ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、コンビフラッシュで精製してジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶離した。純粋な画分を濃縮して、２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）アセトアミド（０．２８０ｇ、収率５８％）を灰白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの質量算出値、４２８．１ｍ／ｚ、実測値：、４２９．１［Ｍ＋１］。
［鏡像異性体の分離のための分取キラルＨＰＬＣ法］
【０１５７】
【化３７】
2018529673.tif 000039
【０１５８】
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）
ＵＶ：２６５ｎｍ
移動相：ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ中０．１％ＤＥＡ（７０：３０）
［実施例１７ａ］
２−（（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）アセトアミド
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの質量算出値、４２８．１ｍ／ｚ、実測値：、４２９．１［Ｍ＋１］。
［実施例１７ｂ］
２−（（６Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）アセトアミド
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの質量算出値、４２８．１ｍ／ｚ、実測値：４２９．１［Ｍ＋１］。
［実施例１８］
±４−（４−クロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，９−トリメチル−４，９−ジヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−８（６Ｈ）−オン
【０１５９】
【化３８】
2018529673.tif 000040
【０１６０】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸塩（１５、０．５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加え、次いで混合物を６０℃に加熱し、この温度でメタノール（３ｍＬ）をゆっくり加えた。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮して残渣を得、これを酢酸エチルに取り、水で洗浄した。有機層を濃縮して、塊状物を得た。粗製物をコンビフラッシュで精製して０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。純粋な画分を濃縮して、４−（４−クロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，９−トリメチル−４，９−ジヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−８（６Ｈ）−オン（０．２ｇ、収率４６％）白色固体を得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．６７−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮＯ３Ｓの質量算出値、４１５．１０、ｍ／ｚ、実測値：４１６．１［Ｍ＋１］。
［実施例１７の鏡像異性体の分離のための分取キラルＨＰＬＣ法］
【０１６１】
【化３９】
2018529673.tif 000041
【０１６２】
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）
ＵＶ：２６５ｎｍ
移動相Ａ：ＭＴＢＥ
移動相Ｂ：０．１％ＤＥＡを含むエタノール
［実施例１８ａ］
（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，９−トリメチル−４，９−ジヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−８（６Ｈ）−オン
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．６７−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮＯ３Ｓ、４１５．１０の質量算出値、ｍ／ｚ、実測値：４１６．１［Ｍ＋１］。
［実施例１８ｂ］
（６Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，９−トリメチル−４，９−ジヒドロチエノ［２’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−８（６Ｈ）−オン
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．６７−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮＯ３Ｓ、４１５．１０の質量算出値、ｍ／ｚ、実測値：４１６．１［Ｍ＋１］。
［実施例１９］
±エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸塩
【０１６３】
【化４０】
2018529673.tif 000042
【０１６４】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）−３−（５−（５−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジンー４−イル）アクリル酸塩（２９、１．００ｇ、０．００２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１．３ｇ、０．００３５ｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を−１０℃以下の温度に冷却した。次にＮａＢＨ４（０．２８４ｇ、０．００７５ｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を２０分間撹拌した。反応終了後、ＴＬＣにより確認し、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。化合物をコンビフラッシュ（中性アルミナ、溶離液ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して精製した。必要な生成物を含むカラム画分を集め、蒸発させ、エチル（Ｅ）−３−（５−（５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリル酸塩（１．００ｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４の質量算出値、４２７．１３、ｍ／ｚ、実測値：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１９］
エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸塩
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（５−（５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アクリル酸塩（３５、１．００ｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．６ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、ＤＢＵ（１ｍＬ、０．００７０ｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。化合物をコンビフラッシュ（シリカゲル、溶離液ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して精製した。必要な生成物を含有するカラム画分を集め、蒸発させ、エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸塩を得た（純度、０．３ｇ、収率３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４、４２７．１３の質量算出値、ｍ／ｚ、実測値：４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸（３６）の調製］
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸塩（０．３ｇ、０．００７ｍｏｌ）の撹拌溶液に４ＮＮａＯＨ溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応の完了後、ＴＬＣにより確認し、ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で抽出した。水層をｐＨ３まで２Ｎ塩酸で  酸性化した。沈殿物を濾過により集め、乾燥させ、純度９０．４３％で２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３’、５、６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸を得た（０．２８ｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ４の質量算出値３９９．１０、ｍ／ｚ、実測値：４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２０］
２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−８−オキソ−４，６，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］オキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）酢酸（０．１ｇ、０．０００２５ｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（０．１４５ｇ、０．０００３７ｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、エチルアミン（０．５７ｇ、０．００１２５ｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．０００５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応終了後、ＴＬＣで確認した後、砕氷を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（０．０１０ｇ、９．３％収率）。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．９３−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３の質量算出値、４２６．１５、ｍ／ｚ、実測値：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
生物学的方法
［生物学的方法］
ＢＲＤ４  ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）
化合物をステップダウン希釈法（ＤＭＳＯの最終濃度は１％）で希釈し、所望の濃度の３８４ウェルオプティプレートのウェルに加えた。５ｎＭのＢＤＲ４−ＢＤ１酵素（自家製）及び１２ｎＭのビオチン化基質をウェルに加え、覆い、室温（ＲＴ）で１時間インキュベートした。１時間の後に、２５０ｎｇのＧＳＨアクセプタービーズをウェルに加え、ＲＴで１時間インキュベートした。その後５００ｎｇのストレプトアビジンドナービーズを加え、ＲＴで１時間再びインキュベートした。６８０ｎｍ励起及び５７０ｎｍ発光で、Ｐｈｅｒａｓｔａｒリーダーでプレートを読み取った。上記に詳述したように、ＢＲＤ４酵素阻害活性の両方について化合物を試験し、ＩＣ５０を決定した。選択された化合物の活性を表１に示す。
［抗癌活性：ＡｌａｍａＲｂｌｕｅアッセイ］
癌細胞増殖に対する化合物の影響を、ＡＭＬ細胞系ＭＶ４−１１（ＡＴＣＣ）を使用して３日間の増殖アッセイで測定した。ＭＶ４−１１細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ中で保持した。化合物試験のために、ＭＶ４−１１細胞を１００μＬ培地中に１５、０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルブラック下部プレートに播種し、３７℃で一晩インキュベートした。化合物希釈系列は、１００μＭ〜０．００５μＭの３倍段階希釈によりＤＭＳＯ中で調製した。次いでＤＭＳＯ希釈系列を培地で希釈し、最終化合物濃度をウェルに１０μＭ〜０．０００５μＭの範囲で加えた。化合物の添加後、細胞を７２時間インキュベートし、ＡｌａｍａＲｂｌｕｅアッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、製造業者の推奨プロトコールに従って、生存細胞の数を決定した。ＡｌａｍａＲｂｌｕｅアッセイからの蛍光測定値をＤＭＳＯ処置細胞に対して正規化し、ＥＣ５０を得るためにＳ字状曲線適合性を有するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して分析した。選択した化合物の活性を表１に示す。
【０１６５】
【表１】
2018529673.tif 000043
【０１６６】
［ＭＶ４−１１細胞におけるバイオマーカーＣ−Ｍｙｃ及びｐ２１の決定］
ＭＶ４−１１細胞を０．２×１０６細胞／ｍｌの密度で２４ウェルプレートに播種し、３７℃で一晩インキュベートした。示された濃度及び時点にて化合物で細胞を処理した。示された時点で細胞を採取し、ＲＩＰＡ緩衝液を使用してタンパク質抽出を行った。腫瘍サンプルについては、ＲＩＰＡ緩衝液中の腫瘍の小さな断片をホモジナイズすることによってタンパク質を抽出した。２５〜５０μｇのタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離し、ウェスタンブロッティングに供した。ｃＭＹＣ及びｐ２１に対する抗体は、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇから購入した。β−アクチンに対する抗体はＳｉｇｍａから購入した。
［インビボ異種移植モデル］
ＭＶ４−１１異種移植片腫瘍の増殖を阻害する化合物の効果を評価した。簡潔には、ＭＶ４−１１細胞の５×１０６細胞をｍａｔｒｉｇｅｌで１：１に希釈したものを雌のヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒｓ  Ｌａｂｓ）の上腹部に皮下注射した。動物１匹あたりに注入された総容量は２００μＬであった。マウスを約１５〜２０日間観察し、併せて腫瘍体積を測定した。平均腫瘍容積が約１００ｍｍ３であった場合、ランダム化後に処置が開示された。化合物は、０．０２％ｔｗｅｅｎ−８０、０．５％メチルセルロース中に処方され、経口強制飼養によって投与された。腫瘍はサイズが一致するときから週三回キャリパーの対で測定し、腫瘍体積を式（Ｖ）＝（ＬＷＨ）０．５２に従って算出した（Ｖ：ボリューム（ｍｍ３）、Ｌ：長さ（ｍｍ）、Ｗ：幅（ｍｍ）、Ｈ：高さ（ｍｍ））。各群の平均腫瘍体積が１０００ｍｍ３超過の終点に達するまで、試験期間中、腫瘍体積及び体重を測定した。腫瘍の増殖阻害が５０％を超過すると式（Ｉ）の化合物は活性であると考えられる。
【０１６７】
主題は、その特定の実施形態を参照してかなり詳細に記載されているが、他の実施形態も可能である。従って、本発明の精神及び範囲は、本明細書に含まれる実施形態の記載に限定されるべきではない。
【国際調査報告】
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