(57)【要約】  本発明は、式Ｉの抗菌性化合物（式中、Ｍは、下記の基ＭＡ、ＭＢ及びＭＣの１つであり：Ｒ１はＨを表し、かつ、Ｒ２は特許請求の範囲に定義する開裂基を表すか、又は、Ｒ２はＨを表し、かつ、Ｒ１は特許請求の範囲に定義する開裂基を表す。）及びその塩に関する。    【化１】2018526354.tif 000064    【化２】2018526354.tif 000065【選択図】    なし
2018526354.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその化合物の塩：
【化１】
2018526354.tif 000054
式中、
Ｍは、下記の基ＭＡ、ＭＢ及びＭＣの１つであり：
【化２】
2018526354.tif 000055
Ｒ１はＨを表し、かつ、
ＭがＭＡである場合には、Ｒ２は、ＳＯ３Ｈ、ホスホノオキシメチル又は下記の基Ｌ２Ａを表し：
【化３】
2018526354.tif 000056
（式中、Ｒ２Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、［ジ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ］メチル、｛（メチル）［（Ｃ２−Ｃ４）アルキル］アミノ｝メチル、［ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ］（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシメトキシ、２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は［２−（ホスホノオキシ−
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
若しくは、ＭがＭＢ又はＭＣである場合には、Ｒ２は、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ、ホスホノオキシメチル又は下記の基Ｌ２ＢＣを表すか：
【化４】
2018526354.tif 000057
（式中、Ｒ２ＢＣは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、［ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ］（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシメトキシ、２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
又は、Ｒ２はＨを表し、かつ、
Ｒ１は、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ、ホスホノオキシメチル又は下記の基Ｌ１を表し：
【化５】
2018526354.tif 000058
（式中、Ｒ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、［ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ］（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシメトキシ、２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
上記分子においては常に、Ｒ２基は、そのＭＡ、ＭＢ及びＭＣ基の酸素原子に結合するものとする。
【請求項２】
式ＩＣＥの化合物である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩：
【化６】
2018526354.tif 000059
式中、
Ｍは、下記の基ＭＡ、ＭＢ及びＭＣの１つであり：
【化７】
2018526354.tif 000060
Ｒ１はＨを表し、かつ、
ＭがＭＡである場合には、Ｒ２は、ＳＯ３Ｈ又は下記の基Ｌ２Ａを表し：
【化８】
2018526354.tif 000061
（式中、Ｒ２Ａは、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
若しくは、ＭがＭＢ又はＭＣである場合には、Ｒ２は、ＰＯ３Ｈ２又は下記の基Ｌ２ＢＣを表すか：
【化９】
2018526354.tif 000062
（式中、Ｒ２ＢＣは、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
又は、Ｒ２はＨを表し、かつ、
Ｒ１は、ＰＯ３Ｈ２又は下記の基Ｌ１を表し：
【化１０】
2018526354.tif 000063
（式中、Ｒ１Ａは、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
上記分子においては常に、Ｒ２基は、そのＭＡ、ＭＢ及びＭＣ基の酸素原子に結合するものとする。
【請求項３】
Ｍが基ＭＡである；請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項４】
Ｒ１がＨを表し、Ｒ２が、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ又は基Ｌ２Ａ（式中、Ｒ２Ａは、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）を表す；請求項３に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ２がＨを表し、Ｒ１が、ＰＯ３Ｈ２又は基Ｌ１（式中、Ｒ１Ａは２−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）エチルを表す。）を表す；請求項３に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項６】
Ｍが基ＭＢである；請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ１がＨを表し、Ｒ２が、ＰＯ３Ｈ２又は基Ｌ２ＢＣ（式中、Ｒ２ＢＣは２−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）エチルを表す。）を表す；請求項６に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項８】
Ｍが基ＭＣである；請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項９】
Ｒ１がＨを表し、Ｒ２がＰＯ３Ｈ２を表す；請求項８に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項１０】
−  Ｍが基ＭＡであり、Ｒ１がＨを表し、Ｒ２が、ＳＯ３Ｈ又は基Ｌ２Ａ（式中、Ｒ２Ａは、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）を表し；又は、
−  Ｍが基ＭＡであり、Ｒ２がＨを表し、Ｒ１が、ＰＯ３Ｈ２又は基Ｌ１（式中、Ｒ１Ａは、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）を表し；又は、
−  Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１がＨを表し、Ｒ２が、ＰＯ３Ｈ２又は基Ｌ２ＢＣ（式中、Ｒ２ＢＣは、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）を表し；又は、
−  Ｍが基ＭＣであり、Ｒ１がＨを表し、Ｒ２がＰＯ３Ｈ２を表す；
請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項１１】
下記からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩：
（Ｒ）−（１−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ２−モルフォリノアセテート；
（Ｒ）−（１−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ３−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）プロパノエート；
リン酸二水素  （Ｒ）−２−（３−（（４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド）オキシ）−３−オキソプロピル）フェニル；
リン酸二水素  （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル；
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ３−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）プロパノエート；
リン酸二水素  （（１Ｒ，２Ｒ）−１−フルオロ−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル；
（Ｒ）−（（４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド）オキシ）ホスホン酸；
硫酸水素  （Ｒ）−（１−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜１１の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
有効成分としての請求項１〜１１の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１〜１１の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
グラム陰性菌感染症の予防又は治療のための、請求項１４に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換抗菌性１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン誘導体、それらを含有する医薬組成物、及び細菌感染症の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、特にグラム陰性好気性及び嫌気性菌等の多様なヒト及び動物の病原体に対して有用な抗菌剤である。本発明の化合物は、任意で、細菌感染に有効な１又は２種以上の治療薬と組み合わせて、当該治療薬と同時に又は逐次に用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じさせてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内に病原菌が緩やかに増殖する状況を作り出したり、また例えば免疫障害を有する患者などの長期間に渡る保有宿主を支援するなどして、耐性獲得の問題を悪化させている。
【０００３】
病院内では、主な感染症の原因である、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ等のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの益々多数の株が多剤耐性となっていることから、その治療が不可能ではなくとも困難となっている。これは、特にグラム陰性生物に当てはまる。当該分野では、数十年に渡って新規な薬剤が承認されておらず、また開発パイプラインが全くないように思われるため、厄介な状況になりつつある。
【０００４】
従って、耐性グラム陰性菌、特に第３世代のセファロスポリン及びカルバペネムに耐性のＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ並びに多剤耐性のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉに対処できる新規な抗菌性化合物が、医学上大いに必要とされている。既存の種類の抗菌剤に対する交差耐性の問題に対処する方法の一つとして、新たな必須な標的の阻害がある。これに関しては、リポ多糖（グラム陰性菌外膜の主構成成分）の生合成における必須酵素であるＬｐｘＣが注目されており、最近ではＬｐｘＣ阻害剤に関する特許出願が幾つか公開されている。
【０００５】
例えば、ＷＯ２０１１／０４５７０３、ＷＯ２０１１／０７３８４５、ＷＯ２０１２／１２０３９７、ＷＯ２０１２／１３７０９４、ＷＯ２０１２／１３７０９９、ＷＯ２０１３／１７０１６５及びＷＯ２０１５／０６６４１３には、単環式芳香又はヘテロ芳香環系に結合したＮ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド側鎖を有する抗菌性化合物が記載されている。
【０００６】
さらに、ＷＯ２０１３／１７０１６５には、特に、式（Ａ０）の抗菌性化合物が記載されている
【０００７】
【化１】
2018526354.tif 000003
【０００８】
式中、Ａは、少なくとも１個の置換基がヒドロキシである置換されたアルキル基であるか、又はＡは、少なくとも１個の置換基がヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルである置換されたシクロアルキル基であり；Ｇは、少なくとも１つの炭素−炭素二重若しくは三重結合及び／又はフェニル環を含む基であり；Ｄは、下記から選択される基を表す：
【０００９】
【化２】
2018526354.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｑは、Ｏ又はＮＲ（Ｒは、Ｈ又は未置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。）であり；Ｒ１及びＲ２は、Ｈ及び置換された若しくは未置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒に未置換の（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル基又は４〜６員の未置換のヘテロ環基を形成し；Ｒ３は、水素、置換された又は未置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換された又は未置換のシクロアルキル、置換された又は未置換のシクロアルキルアルキル、置換された又は未置換のアリール、置換された又は未置換のアリールアルキル、置換された又は未置換のヘテロシクリル、置換された又は未置換のヘテロシクリルアルキル、置換された又は未置換のヘテロアリール及び置換された又は未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択される。）。
【００１１】
ＷＯ２０１５／０３６９６４において、我々は、一般式（Ａ２）の抗菌性２Ｈ−インダゾール誘導体について報告している。
【００１２】
【化３】
2018526354.tif 000005
【００１３】
式中、Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニルオキシ又は基Ｍであり；Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００１４】
【化４】
2018526354.tif 000006
【００１５】
（式中、Ａは、結合、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃであり；Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；Ｒ２Ａは、Ｈ、アルコキシ又はハロゲンを表し；Ｒ３Ａは、Ｈ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシアルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−（ジアルキルアミノ）オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、モルフォリン−４−イルアルコキシ、モルフォリン−４−イルアルキル、オキサゾール−２−イル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表し；Ｒ１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又は４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルを表す。）。
【００１６】
ＷＯ２０１５／０９１７４１において、我々は、一般式（Ａ２）の抗菌性１Ｈ−インダゾール誘導体について報告している。
【００１７】
【化５】
2018526354.tif 000007
【００１８】
式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニルオキシ又は基Ｍを表し；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００１９】
【化６】
2018526354.tif 000008
【００２０】
（式中、Ａは、結合、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、２−ヒドロキシアセタミド、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、モルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、オキサゾール−２−イル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表し；
Ｒ１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はトランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イルを表す。）。
【００２１】
ＷＯ２０１５／１３２２２８において、我々は、一般式（Ａ３）の抗菌性１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン誘導体について報告している
。
【００２２】
【化７】
2018526354.tif 000009
【００２３】
式中、Ｒ１は基Ｍであり；Ｍは、下記の基ＭＡ、ＭＢ及びＭＣの１つである：
【００２４】
【化８】
2018526354.tif 000010
【００２５】
（式中、Ａは、結合、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃであり；Ｕは、Ｎ又はＣＨであり；Ｖは、Ｎ又はＣＨであり；Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ジヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−２，２−ジフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、２−ヒドロキシ−１−オキソエチル、［（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ］カルボニル、メチルスルホンアミドメチル、３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル、２−ヒドロキシアセタミド、（カルバモイルオキシ）メチル、１−アミノシクロプロピル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル）−シクロプロパ−１−イル、１−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（カルバモイルオキシ）メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（モルフォリン−４−イル）メチルシクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）−シクロブタ−１−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジ
ン−３−イル、（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、［４−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジン−１−イル］（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、３−［ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、（１ｓ，３ｒ）−（１−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル、（４−ヒドロキシピペリジニル）メチル又は（４−アミノピペリジニル）メチルであり；Ｒ１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（ジメチルアミノ）メチル、メチルスルホンアミドメチル、１−アミノシクロプロピル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（カルバモイルオキシ）メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（（ホスホノオキシ）メチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）オキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−メチル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−ヒドロキシメチル−２−メチルシクロプロパ−１−イル、（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３ｓ＊）−１，２−ビス−（ヒドロキシメチル）−シクロプロパ−３−イル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブタ−１−イル、３−アミノ−オキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）−アゼチジン−３−イル、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル、４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、５−アミノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イルメチル、１−シクロブチル−２−ヒドロキシエチル又は１−（オキセタン−３−イル）−アゼチジン−３−イルである。）。
【００２６】
ＷＯ２０１５／１７３３２９において、我々は、一般式（Ａ４）の抗菌性キナゾリン−４（３Ｈ）−オン誘導体について報告している。
【００２７】
【化９】
2018526354.tif 000011
【００２８】
式中、Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２は基Ｍであり；Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００２９】
【化１０】
2018526354.tif 000012
【００３０】
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃであり；Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はモルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシであり；Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、［ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ］−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシプロパ−３−イル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ホスホノオキシ）メチル）シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブタ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである。）。
【００３１】
ＷＯ２０１６／０７９６８８において、我々は、一般式（Ａ５）の抗菌性ベンゾチアゾール誘導体及びその塩について報告している。
【００３２】
【化１１】
2018526354.tif 000013
【００３３】
式中、Ｒ１は基Ｍであり；Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００３４】
【化１２】
2018526354.tif 000014
【００３５】
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、２−ヒドロキシアセタミド、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル又は１−アミノシクロプロパ−１−イルであり；
Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、ｃｉｓ−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、ｃｉｓ−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）−シクロブタン−１−イル、ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）−１−ヒドロキシ−シクロブタン−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペン
タ−１−イル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、ピペリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル又は１−グリシルアゼチジン−３−イルである。）。
【００３６】
さらに、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５（４）、１６６２−１６７０において、なおさらなるＬｐｘＣ阻害剤、とりわけ式（Ａ６）の化合物が開示されている：
【００３７】
【化１３】
2018526354.tif 000015
【発明の概要】
【００３８】
本発明は、新規な抗菌性１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン誘導体、すなわち下記の式Ｉの化合物を提供する。
【００３９】
以下に、本発明の種々の態様を記載する：
１）  本発明は、式Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４０】
【化１４】
2018526354.tif 000016
【００４１】
式中、
Ｍは、下記の基ＭＡ、ＭＢ及びＭＣの１つであり：
【００４２】
【化１５】
2018526354.tif 000017
【００４３】
Ｒ１はＨを表し、かつ、
ＭがＭＡである場合には、Ｒ２は、ＳＯ３Ｈ、ホスホノオキシメチル（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）又は下記の基Ｌ２Ａを表し：
【００４４】
【化１６】
2018526354.tif 000018
【００４５】
（式中、Ｒ２Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、［ジ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ］メチル、｛（メチル）［（Ｃ２−Ｃ４）アルキル］アミノ｝
メチル、［ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ］（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシメトキシ、２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に、２−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）エチル）又は［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
若しくは、ＭがＭＢ又はＭＣである場合には、Ｒ２は、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ、ホスホノオキシメチル又は下記の基Ｌ２ＢＣを表すか：
【００４６】
【化１７】
2018526354.tif 000019
【００４７】
（式中、Ｒ２ＢＣは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、［ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ］（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシメトキシ、２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に、２−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）エチル）又は［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
又は、Ｒ２はＨを表し、かつ、
Ｒ１は、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ、ホスホノオキシメチル又は下記の基Ｌ１を表し：
【００４８】
【化１８】
2018526354.tif 000020
【００４９】
（式中、Ｒ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、［ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ］（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシメトキシ、２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に、２−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）エチル）又は［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
上記分子においては常に、Ｒ２基は、そのＭＡ、ＭＢ及びＭＣ基の酸素原子に結合するものとする。
【００５０】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００５１】
「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は１〜３個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル，イソ−プロピル、ｎ−ブチル，イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。好ましくは、メチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。
【００５２】
「アルキルアミノ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、２個の水素原子の１つが前記部分で定義したアルキル基で置き換えられたアミノ基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキルアミノ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、アルキル基がｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキルアミノ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ基は、アルキル基が１〜４個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキルアミノ基である。アルキルアミノ基の代表的な例としては、メチルアミノ、エチルアミノ及びイソ−プロピル−アミノが挙げられる。好ましくは、メチルアミノ及びエチルアミノである。最も好ましくはメチルアミノである。
【００５３】
「ジアルキルアミノ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、各水素原子が前記部分で定義したアルキル基で置き換えられたアミノ基を意味し、当該アルキル基は同一であっても異なっていてもよい。「（ジ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキルアミノ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、各アルキル基が、独立に、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したジアルキルアミノ基を意味する。例えば、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ基は、各アルキル基が、独立に、１〜４個の炭素原子を含む、前記部分で定義したジアルキルアミノ基である。ジアルキルアミノ基の代表的な例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノ及びＮ−イソ−プロピル−Ｎ−メチル−アミノが挙げられる。好ましくは、ジメチルアミノ及びジエチルアミノである。最も好ましくはジメチルアミノである。
【００５４】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、水素原子のうち１個が前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ基で置き換えられた、１〜４個の炭素原子を有する前記部分で定義したアルキル基を意味する。（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の代表的な例としては、メチルアミノメチル、２−メチルアミノ−エチル、２−メチルアミノエタ−２−イル、３−メチルアミノ−プロパ−２−イル、３−メチルアミノ−プロパ−３−イル、４−メチルアミノ−ブタ−２−イル、４−メチルアミノ−ブタ−３−イル、４−メチルアミノ−ブタ−４−イル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノ−エチル、２−エチルアミノ−エタ−２−イル、２−エチルアミノ−プロパ−２−イル、３−エチルアミノ−プロパ−２−イル、２−エチルアミノ−プロパ−３−イル、３−エチルアミノ−プロパ−３−イル、４−エチルアミノ−ブタ−３−イル、４−エチルアミノ−ブタ−４−イル、ｎ−プロピルアミノメチル及び２−（ｎ−プロピルアミノ）−エチルが挙げられ；好ましくは、メチルアミノメチル、２−メチルアミノ−エタ−２−イル及び３−メチルアミノ−プロパ−３−イルであり；最も好ましくはメチルアミノメチルである。
【００５５】
「［ジ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキルアミノ］−メチル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）」という用語は、水素原子のうち１個が前記部分で定義したジ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキルアミノ基で置き換えられた、メチル基を意味する。従って、［ジ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ］−メチル基の代表的な例としては、ジエチルアミノメチル、ジ（ｎ−プロピル）アミノメチル、ジ（イソ−プロピル）アミノメチル及び３−（ジ（ｎ−ブチル）アミノ）
−メチルが挙げられ；好ましくは、ジエチルアミノメチル及びジ（ｎ−プロピル）アミノメチルであり；最も好ましくはジエチルアミノメチルである。
【００５６】
「｛（メチル）［（Ｃ２−Ｃ４）アルキル］アミノ｝メチル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）」という用語は、メチル基であって、水素原子の１個が窒素原子により置き換えられ、その窒素原子がメチル基及び前記部分で定義した（Ｃ２−Ｃ４）アルキル基の両方を坦持する、上記メチル基を意味する。従って、｛（メチル）［（Ｃ２−Ｃ４）アルキル］アミノ｝メチル基の代表的な例としては、エチル（メチル）アミノ−メチル、（ｎ−プロピル）（メチル）アミノ−メチル、（イソ−プロピル）（メチル）アミノ−メチル及び（ｎ−ブチル）（メチル）アミノ−メチルが挙げられ；好ましくはエチル（メチル）アミノ−メチルである。
【００５７】
「［ジ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキルアミノ］−（Ｃｍ−Ｃｎ）アルキル」（ｘ、ｙ、ｍ及びｎはそれぞれ整数である。）」という用語は、水素原子のうち１個が前記部分で定義したジ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキルアミノ基で置き換えられた、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する前記部分で定義したアルキル基を意味する。従って、［ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ］−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の代表的な例としては、ジメチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）−エチル、２−（ジメチルアミノ）−エタ−２−イル、３−（ジメチルアミノ）−プロピル、３−（ジメチルアミノ）−プロパ−２−イル、３−（ジメチルアミノ）−プロパ−３−イル、４−（ジメチルアミノ）−ブチル、４−（ジメチルアミノ）−ブタ−２−イル、４−（ジメチルアミノ）−ブタ−３−イル、４−（ジメチルアミノ）−ブタ−４−イル、ジエチルアミノメチル、２−（ジエチルアミノ）−エチル、２−（ジエチルアミノ）−エタ−２−イル、３−（ジエチルアミノ）−プロピル、３−（ジエチルアミノ）−プロパ−３−イル、４−（ジエチルアミノ）−ブチル、ジ（ｎ−プロピル）アミノメチル、２−（ジ（ｎ−プロピル）アミノ）−エチル及び３−（ジ（ｎ−プロピル）アミノ）−プロピルが挙げられ；好ましくは、ジメチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）−エチル及び３−（ジメチルアミノ）−プロピルであり；最も好ましくはジメチルアミノメチルである。［ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ］−（Ｃ２−Ｃ４）アルキル基の代表的な例としては、２−（ジメチルアミノ）−エチル、２−（ジメチルアミノ）−エタ−２−イル、３−（ジメチルアミノ）−プロピル、３−（ジメチルアミノ）−プロパ−２−イル、３−（ジメチルアミノ）−プロパ−３−イル、４−（ジメチルアミノ）−ブチル、４−（ジメチルアミノ）−ブタ−２−イル、４−（ジメチルアミノ）−ブタ−３−イル、４−（ジメチルアミノ）−ブタ−４−イル、ジエチルアミノメチル、２−（ジエチルアミノ）−エチル、２−（ジエチルアミノ）−エタ−２−イル、３−（ジエチルアミノ）−プロピル、３−（ジエチルアミノ）−プロパ−３−イル、４−（ジエチルアミノ）−ブチル、ジ（ｎ−プロピル）アミノメチル、２−（ジ（ｎ−プロピル）アミノ）−エチル及び３−（ジ（ｎ−プロピル）アミノ）−プロピルが挙げられ；好ましくは、２−（ジメチルアミノ）−エチル及び３−（ジメチルアミノ）−プロピルであり；最も好ましくは２−（ジメチルアミノ）−エチルである。
【００５８】
「モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、水素原子のうち１個がモルフォリン−４−イル基で置き換えられた、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の例は、モルフォリン−４−イルメチル及び２−モルフォリン−４−イル−エチルである。最も好ましいモルフォリン−４−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基はモルフォリン−４−イルメチルである。
【００５９】
「キノロン耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、シプロフロキサシンによる最小阻害濃度が少なくとも１６ｍｇ／Ｌである菌株を意味する（当該最小阻害濃度は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓ
ｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、第７版、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ（２００６）に記載の標準法により測定される。）。
【００６０】
「カルバペネム耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、イミペネムによる最小阻害濃度が少なくとも１６ｍｇ／Ｌである菌株を意味する（当該最小阻害濃度は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ
Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、第７版、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ（２００６）に記載の標準法により測定される。）。
【００６１】
「多剤耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、３つの異なる抗生物質カテゴリーから選択される少なくとも３種の抗生物質化合物に対して、それぞれの臨床的ブレイクポイントを超える最小阻害濃度（ＭＩＣ）を示す菌株を意味し、当該３種の異なる抗生物質カテゴリーは、ペニシリン、ペニシリンとベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせ、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、フルオロキノロン、アミノグリコシド、ホスホン酸、テトラサイクリン及びポリミキシンから選択される。臨床的ブレイクポイントは、臨床・検査標準協会（ウェイン、ＰＡ、アメリカ合衆国）発行の入手可能な最新のリストに基づいて定義される。したがって、臨床的ブレイクポイントとはＭＩＣの値であり、その値により、ある時間において、対応する抗生物質又は抗生物質の組み合わせによる処理に対して細菌が感受性あるいは耐性のいずれを示すかが判断される。
【００６２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのような塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（２００８）；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ  Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０１２）を参照されたい。
【００６３】
本明細書において、波線によって中断された結合は、記載されたラジカルの、分子の残りの部分への結合点を示す。例えば、下記の基
【００６４】
【化１９】
2018526354.tif 000021
【００６５】
（式中、Ｒ２はＰＯ３Ｈ２である。）は、ホスホノオキシメチルシクロプロパ−１−イ
ル基である。
【００６６】
さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。
【００６７】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に付される「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に付される「約」の用語は、本出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００６８】
２）  本発明は特に、式ＩＣＥの化合物でもある、態様１）に従う式Ｉの化合物、及び式ＩＣＥの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６９】
【化２０】
2018526354.tif 000022
【００７０】
式中、
Ｍは、下記の基ＭＡ、ＭＢ及びＭＣの１つであり：
【００７１】
【化２１】
2018526354.tif 000023
【００７２】
Ｒ１はＨを表し、かつ、
ＭがＭＡである場合には、Ｒ２は、ＳＯ３Ｈ又は下記の基Ｌ２Ａを表し：
【００７３】
【化２２】
2018526354.tif 000024
【００７４】
（式中、Ｒ２Ａは、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に、２−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）エチル）を表す。）；
若しくは、ＭがＭＢ又はＭＣである場合には、Ｒ２は、ＰＯ３Ｈ２又は下記の基Ｌ２ＢＣを表すか：
【００７５】
【化２３】
2018526354.tif 000025
【００７６】
（式中、Ｒ２ＢＣは、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に、２−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）エチル）を表す。）；
又は、Ｒ２はＨを表し、かつ、
Ｒ１は、ＰＯ３Ｈ２又は下記の基Ｌ１を表し：
【００７７】
【化２４】
2018526354.tif 000026
【００７８】
（式中、Ｒ１Ａは、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に、２−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）エチル）を表す。）；
上記分子においては常に、Ｒ２基はそのＭＡ、ＭＢ及びＭＣ基の酸素原子に結合するものとする。
【００７９】
３）  特に、態様２）に従う式ＩＣＥの化合物は、
Ｒ１がＨを表し、かつ、
ＭがＭＡである場合には、Ｒ２が、ＳＯ３Ｈ又は下記の基Ｌ２Ａを表し：
【００８０】
【化２５】
2018526354.tif 000027
【００８１】
（式中、Ｒ２Ａは、モルフォリン−４−イルメチル又は２−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）エチルを表す。）；
若しくは、ＭがＭＢ又はＭＣである場合には、Ｒ２が、ＰＯ３Ｈ２又は下記の基Ｌ２ＢＣを表すか：
【００８２】
【化２６】
2018526354.tif 000028
【００８３】
（式中、Ｒ２ＢＣは、２−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）エチルを表す。）；
又は、Ｒ２がＨを表し、かつ、
Ｒ１が、ＰＯ３Ｈ２又は下記の基Ｌ１を表すような化合物である：
【００８４】
【化２７】
2018526354.tif 000029
【００８５】
（式中、Ｒ１Ａは、２−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）エチルを表す。）。
【００８６】
４）  本発明の主態様の１つによれば、態様１）又は２）に定義する式Ｉの化合物は、Ｍが基ＭＡであるような化合物である。
【００８７】
５）  態様４）の副態様の１つは、Ｒ１がＨを表す、態様４）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００８８】
６）  好ましくは、態様５）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ１がＨを表し、Ｒ２が、ＳＯ３Ｈ又は基Ｌ２Ａ（式中、Ｒ２Ａは、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に、２−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）エチル）を表す。）を表すような化合物である。
【００８９】
７）  より好ましくは、態様５）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ１がＨを表し、Ｒ２が、Ｓ
Ｏ３Ｈ又は基Ｌ２Ａ（式中、Ｒ２Ａは、モルフォリン−４−イルメチル又は２−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）エチルを表す。）を表すような化合物である。
【００９０】
８）  態様４）の別の副態様は、Ｒ２がＨを表す、態様４）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００９１】
９）  好ましくは、態様８）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ２がＨを表し、Ｒ１が、ＰＯ３Ｈ２又は基Ｌ１（式中、Ｒ１Ａは２−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）エチルを表す。）を表すような化合物である。
【００９２】
１０）  本発明の別の主態様によれば、態様１）又は２）に定義する式Ｉの化合物は、Ｍが基ＭＢであるような化合物である。
【００９３】
１１）  態様１０）の副態様の１つは、Ｒ１がＨを表す、態様１０）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００９４】
１２）  好ましくは、態様１１）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ１がＨを表し、Ｒ２が、ＰＯ３Ｈ２又は基Ｌ２ＢＣ（式中、Ｒ２ＢＣは２−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）エチルを表す。）を表すような化合物である。
【００９５】
１３）  態様１０）の別の副態様は、Ｒ２がＨを表す、態様１０）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００９６】
１４）  本発明のなお別の主態様によれば、態様１）又は２）に定義する式Ｉの化合物は、Ｍが基ＭＣであるような化合物である。
【００９７】
１５）  態様１４）の副態様の１つは、Ｒ１がＨを表す、態様１４）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００９８】
１６）  好ましくは、態様１５）に従う式Ｉの化合物は、Ｒ１がＨを表し、Ｒ２がＰＯ３Ｈ２を表すような化合物である。
【００９９】
１７）  態様１４）の別の副態様は、Ｒ２がＨを表す、態様１４）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【０１００】
１８）  好ましい態様において、態様１）に従う式Ｉの化合物は：
−  Ｍが基ＭＡであり、Ｒ１がＨを表し、Ｒ２が、ＳＯ３Ｈ又は基Ｌ２Ａ（式中、Ｒ２Ａは、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に２−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）エチル）を表す。）を表し；又は、
−  Ｍが基ＭＡであり、Ｒ２がＨを表し、Ｒ１が、ＰＯ３Ｈ２又は基Ｌ１（式中、Ｒ１Ａは、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に２−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）エチル）を表す。）を表し；又は、
−  Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１がＨを表し、Ｒ２が、ＰＯ３Ｈ２又は基Ｌ２ＢＣ（式中、Ｒ２ＢＣが（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に２−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）エチル）を表す。）を表し；又は、
−  Ｍが基ＭＣであり、Ｒ１がＨを表し、Ｒ２がＰＯ３Ｈ２を表す；
ような化合物である。
【０１０１】
１９）  より好ましい態様において、態様１）に従う式Ｉの化合物は：
−  Ｍが基ＭＡであり、Ｒ１がＨを表し、Ｒ２が、ＳＯ３Ｈ又は基Ｌ２Ａ（式中、Ｒ２Ａは、モルフォリン−４−イルメチル又は２−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）エチルを表す。）を表し；又は、
−  Ｍが基ＭＡであり、Ｒ２がＨを表し、Ｒ１が、ＰＯ３Ｈ２又は基Ｌ１（式中、Ｒ１Ａは、２−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）エチルを表す。）を表し；又は、
−  Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１がＨを表し、Ｒ２が、ＰＯ３Ｈ２又は基Ｌ２ＢＣ（式中、Ｒ１Ａは、２−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）エチルを表す。）を表し；又は、
−  Ｍが基ＭＣであり、Ｒ１がＨを表し、Ｒ２がＰＯ３Ｈ２を表す；
ような化合物である。
【０１０２】
２０）  本発明の別の態様は、態様１）〜１９）の１つに定義する式Ｉの化合物、及び同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された、態様１）〜１９）の１つに定義する式Ｉの化合物に関し、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、態様１）〜１９）の１つに定義する式Ｉの化合物と同一である。従って、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物、及びその塩（特に、薬学的に許容される塩）は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、必要用量を減らすことができ、又は安全性プロファイルが改善される。本発明の変形例の１つにおいては、式Ｉの化合物は、同位体標識されていないか、又は、それらは、１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【０１０３】
２１）  特に好ましい化合物は、態様１）又は２）に定義する式Ｉの下記の化合物である：
（Ｒ）−（１−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ２−モルフォリノアセテート；
（Ｒ）−（１−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ３−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）プロパノエート；
リン酸二水素  （Ｒ）−２−（３−（（４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド）オキシ）−３−オキソプロピル）フェニル（（Ｒ）−２−（３−（（４−（６−（（１−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）ｂｕｔａ−１，３−ｄｉｙｎ−１−ｙｌ）−３−ｏｘｏ−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［１，２−ｃ］ｉｍｉｄａｚｏｌ−２（３Ｈ）−ｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）ｏｘｙ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ  ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；
リン酸二水素  （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ｈｙｄｒｏｘｙａｍｉｎｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌ−３−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）−４−ｏｘｏｂｕｔｙｌ）−３−ｏｘｏ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒｒ
ｏｌｏ［１，２−ｃ］ｉｍｉｄａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｂｕｔａ−１，３−ｄｉｙｎ−１−ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ  ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ３−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）プロパノエート；
リン酸二水素  （（１Ｒ，２Ｒ）−１−フルオロ−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル（（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ｆｌｕｏｒｏ−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ｈｙｄｒｏｘｙａｍｉｎｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌ−３−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）−４−ｏｘｏｂｕｔｙｌ）−３−ｏｘｏ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［１，２−ｃ］ｉｍｉｄａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｂｕｔａ−１，３−ｄｉｙｎ−１−ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ  ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；
（Ｒ）−（（４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド）オキシ）ホスホン酸；
硫酸水素  （Ｒ）−（１−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル（（Ｒ）−（１−（（２−（４−（ｈｙｄｒｏｘｙａｍｉｎｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌ−３−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）−４−ｏｘｏｂｕｔｙｌ）−３−ｏｘｏ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［１，２−ｃ］ｉｍｉｄａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｂｕｔａ−１，３−ｄｉｙｎ−１−ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）；
及びその塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【０１０４】
２２）  本発明はさらに、態様２１）に挙げた化合物からなる群より選択される式Ｉの化合物の群であって、さらに態様４）〜１９）の１つに該当する当該化合物の群、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。本発明はさらに、態様２１）に挙げた化合物からなる群より選択される式Ｉの個別の化合物のいずれか及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【０１０５】
本発明、すなわち、上記態様１）〜２２）の１つに従う式Ｉの化合物は、生物学的環境において（すなわち、ホスファターゼ、エステラーゼ、スルファターゼ又は水素ではない基であるＲ１又はＲ２を除去することができるその適宜な等価物のいずれかの存在下において）、特にグラム陰性生物に対して抗菌活性を示し、従って、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療に好適である。当該化合物は、獣医学用途、例えば家畜及びペットにおける感染症の治療などにも用いうる。さらに、本化合物は、無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質を構成するものであってもよい。
【０１０６】
従って、本化合物は、発酵性又は非発酵性のグラム陰性菌により引き起こされる感染障害、とりわけ感受性及び多剤耐性グラム陰性菌により引き起こされるものの治療又は予防に使用することができる。そのようなグラム陰性菌の例としては、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ又はＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ等のＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｔ
ｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ又はＡｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｆａｅｃａｌｉｓ等のＡｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ等のＡｅｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅａｔａｉｏａｔａｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ等のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｎａｅ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ等のＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  Ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ等のＢｏｒｒｅｌｉａ  ｓｐｐ．、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ等のＢｒｕｃｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ又はＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ等のＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ又はＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ等のＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｃｅｄｅｃｅａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ等のＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｓｐｐ．、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ（ｋｏｓｅｒｉ）又はＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ等のＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ、Ｅｄｗａｒｓｉｅｌｌａ  ｔａｒｄａ等のＥｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃｈａｆｅｅｎｓｉｓ、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ  ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ等のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性）又はＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ等のＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｋｉｎｇａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（現在入手可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、ベータ−ラクタム及びベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせに対する耐性を付与する、基質拡張型ベータ−ラクタマーゼ（以下、「ＥＳＢＬ」）、カルバペネマーゼ（ＫＰＣ）、セフォタキシマーゼ−Ｍｕｎｉｃｈ（ｃｅｆｏｔａｘｉｍａｓｅ−Ｍｕｎｉｃｈ）（ＣＴＸ−Ｍ）、メタロ−ベータ−ラクタマーゼ及びＡｍｐＣ−型ベータ−ラクタマーゼをコードする細菌を含む。）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ又はＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｚａｅｎａｅ等のＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐ���ｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ（ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性）、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ又はＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ等のＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ等のＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ等のＰｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｃｏｒｐｏｒｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ又はＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ等のＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｐｅｎｎｅｒｉ又はＰｒｏｔｅｕｓ  ｍｙｘｏｆａｃｉｅｎｓ等のＰｒｏｔｅｕｓ  ｓｐｐ．、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ又はＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ等のＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（セフタジジム、セフピ
ロム及びセフェピム耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、カルバペネム耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ又はキノロン耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含む。）又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ等のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｒｉｃｋｅｔｓｉａ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ又はＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ等のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ又はＳｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ等のＳｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ等のＶｉｂｒｉｏ  ｓｐｐ．、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ又はＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ等のＹｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｐ．が挙げられる。
【０１０７】
従って、本発明に従う式Ｉの化合物は、発酵性又は非発酵性のグラム陰性菌により引き起こされる種々の感染症、特に、下記の感染症の治療に有用である：院内感染肺炎（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ又はＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａによる感染に関わるもの）；尿路感染症；全身感染症（菌血症及び敗血症）；皮膚軟組織感染（熱傷患者を含む。）；外科感染症；腹腔内感染症；肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ（及び、それに伴う消化性潰瘍、胃発がん等の消化器系合併症の緩和）；内膜炎；糖尿病性足感染症；骨髄炎；Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ又はＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓによる感染に関連した中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎及び乳突炎；Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱及び糸球体腎炎；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｒｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ又はＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅによる感染に関連した性感染症；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓによる感染に関連した全身性熱性症候群；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉによる感染に関連したライム病；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ又はＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅによる感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉによる感染に関連した胃腸炎；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによる感染に関連した持続性の咳及びＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．による感染に関連したガス壊疽。本発明の方法に従って治療又は予防されうる他の細菌感染症及びそのような感染症に関連した障害としては、Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆｏｒｄら、「Ｔｈｅ  Ｓａｎｆｏｒｄ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ」２６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｉｎｃ．、１９９６）が参照される。
【０１０８】
上記した感染症及び病原体のリストは、単なる例として解釈されるものであり、限定を意図するものでは全くない。
【０１０９】
従って、本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、細菌感染症の予防又は治療、特に、グラム陰性菌、とりわけ多剤耐性グラム陰性菌による細菌感染症の予防又は治療に適する。
【０１１０】
従って、本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐｐ．（例えば、Ｂｕｒｋｈｏ
ｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａからなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療（特に、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療、とりわけキノロン耐性、カルバペネム耐性又は多剤耐性菌Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療）に適する。
【０１１１】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌からなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の（特に、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌からなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の、とりわけＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の）予防又は治療に適する。
【０１１２】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、尿路感染症、（菌血症及び敗血症等の）全身感染症、皮膚軟組織感染（熱傷患者を含む。）、外科感染症、腹腔内感染症及び肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）から選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。
【０１１３】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、尿路感染症、腹腔内感染症及び肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）から選択される細菌感染症の予防又は治療に適し、とりわけ尿路感染症及び腹腔内感染症から選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。
【０１１４】
さらに、本発明に従う式Ｉの化合物は、生物学的に関連する環境において（すなわち、ホスファターゼ、エステラーゼ、スルファターゼ又は水素ではない基であるＲ１又はＲ２を除去することができるその適宜な等価物のいずれかの存在下において）、抗菌特性を示し、また、他の抗菌剤のグラム陰性菌の外膜に対する透過性を改善する能力を有する。本化合物を別の抗菌剤と組み合わせて使用すると、用量が減ったり治療期間が短縮したりすることによって副作用が減少する、感染症からの回復が早くなり入院期間が減少する、コントロールされる病原体のスペクトルが広がる、抗生物質に対する耐性獲得の機会が減少する等、更なる利点が得られるかもしれない。本発明に従う式Ｉの化合物と組み合わせて使用するための抗菌剤は、（アンピシリン、ピペラシリン、ペニシリンＧ、アモキシシリン又はチカルシリン等の）ペニシリン抗生物質、（セフトリアクソン、セフタジジム（ｃｅｆａｔａｚｉｄｉｍｅ）、セフェピム、セフォタキシム等の）セファロスポリン抗生物質、（イミペネム又はメロペネム等の）カルバペネム抗生物質、（アズトレオナム又はカルモナム等の）モノバクタム抗生物質、（シプロフロキサシン、モキシフロキサシン又はレボフロキサシン等の）フルオロキノロン抗生物質、（エリスロマイシン又はアジスロマイシン等の）マクロライド抗生物質、（アミカシン、ゲンタマイシン又はトブラマイシン等の）アミノグリコシド抗生物質、（バンコマイシン又はテイコプラニン等の）グリコペ
プチド抗生物質、（テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン又はチゲサイクリン）等のテトラサイクリン抗生物質並びにリネゾリド、クリンダマイシン、テラバンシン、ダプトマイシン、ノボビオシン、リファンピシン及びポリミキシンからなる群より選択される。好ましくは、本発明に従う式Ｉの化合物と組み合わせて使用するための抗菌剤は、バンコマイシン、チゲサイクリン及びリファンピシンからなる群より選択される。
【０１１５】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、さらに、アメリカ疾病予防管理センターにより挙げられた生物学的脅威となるグラム陰性菌病原体（そのような生物学的脅威となるグラム陰性菌病原体は、ウェブサイト  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｅｌｅｃｔａｇｅｎｔｓ．ｇｏｖ／ＳｅｌｅｃｔＡｇｅｎｔｓａｎｄＴｏｘｉｎｓＬｉｓｔ．ｈｔｍｌに記載されている。）、特にＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ（野兎病）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉからなる群より選択されるグラム陰性菌病原体を原因とする感染症の予防又は治療のための医薬の製造に用いてもよく、その予防又は治療（そして特に治療）に好適である。
【０１１６】
従って、本発明の一側面は、細菌感染症（特に、グラム陰性菌、とりわけ多剤耐性グラム陰性菌により引き起こされる前記の感染症の１つ）の予防又は治療のための医薬の製造のための、態様１）〜２２）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明の別の側面は、細菌感染症（特に、グラム陰性菌、とりわけ多剤耐性グラム陰性菌によりひき起こされる前記の感染症の１つ）の予防又は治療のための、態様１）〜２２）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明のなお別の側面は、医薬としての、態様１）〜２２）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明のなおさらなる側面は、有効成分としての態様１）〜２２）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１１７】
ヒトと同様、細菌感染症は、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。
【０１１８】
本発明はまた、式Ｉ又はＩＣＥの化合物の薬理学的に許容される塩及び組成物及び製剤に関する。
【０１１９】
本明細書における式Ｉ又はＩＣＥの化合物に対する前記又は下記のいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）にも言及しているものと解される。
【０１２０】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を少なくとも１種と、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらに追加の公知の抗生物質を含んでいてもよい。
【０１２１】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【０１２２】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］参照。）、上記の式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容され
る塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【０１２３】
本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の、態様１）〜２２）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陰性菌感染症の予防又は治療方法に関する。従って、本発明は、薬学的に活性な量の、態様１）〜２２）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法（特に、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法、とりわけキノロン耐性、カルバペネム耐性又は多剤耐性菌Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅキノロン耐性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法）を提供する。
【０１２４】
さらに、本発明の式Ｉの化合物は、例えば外科器具、カテーテル及び人工移植物から病原菌及び細菌を除去するか、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。
【０１２５】
従って、本発明は、態様１）に定義する式Ｉの化合物、又はその従属関係に応じて態様２）〜２２）のいずれか１つの特徴によりさらに限定されるそのような化合物；それらの薬学的に許容される塩に関する。さらに、本発明は、特に、細菌感染症の予防又は治療のための、とりわけ、グラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療のための（特に、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療のための、とりわけＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅキノロン耐性、カルバペネム耐性又は多剤耐性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療のための）、そのような化合物の医薬としての使用に関する。従って、態様１）に従う式Ｉの化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋２＋１、４＋１、４＋２＋１、５＋４＋１、５＋４＋２＋１、６＋５＋４＋１、６＋５＋４＋２＋１、７＋５＋４＋１、７＋５＋４＋２＋１、８＋４＋１、８＋４＋２＋１、９＋８＋４＋１、９＋８＋４＋２＋１、１０＋１、１０＋２＋１、１１＋１０＋１、１１＋１０＋２＋１、１２＋１１＋１０＋１、１２＋１１＋１０＋２＋１、１３＋１０＋１、１３＋１０＋２＋１、１４＋１、１４＋２＋１、１５＋１４＋１、１５＋１４＋２＋１、１６＋１５＋１４＋１、１６＋１５＋１４＋２＋１、１７＋１４＋１、１７＋１４＋２＋１、１８＋１、１９＋１、２０＋１、２０＋２＋１、２０＋３＋２＋１、２０＋４＋１、２０＋４＋２＋１、２０＋５＋４＋１、２０＋５＋４＋２＋１、２０＋６＋５＋４＋１、２０＋６＋５＋４＋２＋１、２０＋７＋５＋４＋１、２０＋７＋５＋４＋２＋１、２０＋８＋４＋１、２０＋８＋４＋２＋１、２０＋９＋８＋４＋１、２０＋９＋８＋４＋２＋１、２０＋１０＋１、２０＋１０＋２＋１、２０＋１１＋１０＋１、２０＋１１＋１０＋２＋１、２０＋１２＋１１＋１０＋１、２０＋１２＋１１＋１０＋２＋１、２０＋１３＋１０＋１、２０＋１３＋１０＋２＋１、２０＋１４＋１、２０＋１４＋２＋１、２０＋１５＋１４＋１、２０＋１５＋１４＋２＋１、２０＋１６＋１５＋１４＋１、２０＋１６＋１５＋１４＋２＋１、２０＋１７＋１４＋１、２０＋１７＋１４＋２＋１、２０＋１８＋１、２０＋１９＋１、２１＋１、２１＋２＋１、２２＋４＋１、２２＋４＋２＋１、２２＋５＋４＋１、２２＋５＋４＋２＋１、２２＋６＋５＋４＋１、２２＋６＋５＋４＋２＋１、２２＋７＋５＋４＋１、２２＋７＋５＋４＋２＋１、２２＋８＋４＋１、２２＋８＋４＋２＋１、２２＋９＋８＋４＋１、２２＋９＋８＋４＋２＋１、２２＋１
０＋１、２２＋１０＋２＋１、２２＋１１＋１０＋１、２２＋１１＋１０＋２＋１、２２＋１２＋１１＋１０＋１、２２＋１２＋１１＋１０＋２＋１、２２＋１３＋１０＋１、２２＋１３＋１０＋２＋１、２２＋１４＋１、２２＋１４＋２＋１、２２＋１５＋１４＋１、２２＋１５＋１４＋２＋１、２２＋１６＋１５＋１４＋１、２２＋１６＋１５＋１４＋２＋１、２２＋１７＋１４＋１、２２＋１７＋１４＋２＋１、２２＋１８＋１、２２＋１９＋１。
【０１２６】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「４＋２＋１」は、態様４）であって、態様２）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「４＋２＋１」は、態様２）及び４）の特徴によりさらに限定された態様１）に相当する。同様に、「９＋８＋４＋１」は、態様８）及び４）に（必要であれば変更を加えて）従属し、また態様１）に従属する態様９）を意味し、すなわち、態様「９＋８＋４＋１」は、態様４）及び８）の特徴によりさらに限定され、また態様９）の特徴によりさらに限定された、態様１）に相当する。
【０１２７】
式Ｉの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。
【０１２８】
式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ              アセチル
ＡｃＯＨ          酢酸
ａｑ．            水溶液
Ｂｚ              ベンゾイル
ＣＣ              シリカゲルカラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ            １，１’−カルボニルジイミダゾール
Ｃｉｐｒｏ        シプロフロキサシン
ＤＡＤ            ダイオードアレイ検出
ＤＣＣ            ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ            １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＡ              酢酸エチル
ＥＤＣ            Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＬＳＤ          蒸発光散乱検出器
ＥＳＩ            電子スプレーイオン化
Ｅｔ              エチル
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ          エタノール
ＨＡＴＵ          Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ          ヘプタン
Ｈｅｘ            ヘキサン
ＨＯＢＴ          ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ          高圧液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ            イソ−プロピル
ｉＰｒＯＨ        イソ−プロパノール
ＩＴ              内部温度
ＬＣ              液体クロマトグラフィー
ＭＣＰＢＡ        メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ              メチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭＳ              質量分析法
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ            核磁気共鳴
ｏｒｇ．          有機
Ｐｄ／Ｃ          パラジウム炭素
Ｐｈ              フェニル
ＰＴＴＳ          パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ  分取用ＨＰＬＣ
Ｐｙｒ            ピリジン
ｑｕａｎｔ．      定量的収率
ｒｔ              室温
ｓａｔ．          飽和した
Ｔ３Ｐ            プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ          テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＭＥ          ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｔＢｕ            ｔｅｒｔ−ブチル
ｔＢｕＯＨ        ｔｅｒｔ−ブタノール
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＨＰ            テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＥ          ２−（トリメチルシリル）エチル
ｔＲ              保持時間
一般的反応技術：
一般的反応技術１（保護基の除去）：
ヒドロキサム酸エステル誘導体（ＣＯＮＨＯＰＧ）の保護基、ホスホン酸エステル誘導体（Ｐ（Ｏ）（ＯＰＧ’）２）の保護基及びアルコール誘導体（ＯＰＧ’’）の保護基は、下記の通りに除去される：
−  ＰＧ、ＰＧ’又はＰＧ’’が、ＴＨＰ、（２−メチルプロポキシ）エチル、メトキシメチル、ｔＢｕ、ＣＯＯｔＢｕ又はＣＯｔＢｕである場合：ＤＣＭ、ジオキサン、Ｅｔ２Ｏ又はＭｅＯＨ等の有機溶媒中、０℃からｒｔの間における、例えば、ＴＦＡ又はＨＣｌによる酸性処理か、又は、ＥｔＯＨ中、ｒｔから約＋８０℃の間におけるピリジニウム  パラ−トルエンスルホネートによる処理により；
−  ＰＧ、ＰＧ’又はＰＧ’’が、トリチルである場合：ＭｅＯＨ又はＤＣＭ等の有機溶媒中、クエン酸又はＨＣｌ等の希釈酸による処理により；
−  ＰＧ、ＰＧ’又はＰＧ’’が、ＴＭＳＥである場合：０℃におけるＭｅＣＮ中のＢＦ３．エテレート錯体、０℃から約＋４０℃の間におけるＴＨＦ中のＴＢＡＦ又は０℃から＋４０℃の間におけるＭｅＣＮ若しくは水中のＨＦ等のフッ化物アニオン源を用い、又はＴＨＦ／ＭｅＯＨ中のＡｃＯＨ又はＭｅＯＨ中のＨＣｌ等の酸性条件を用いることにより；
−  ＰＧ、ＰＧ’又はＰＧ’’が、アリルである場合：Ｋ２ＣＯ３又はジメドン、モルフォリン若しくは水素化トリブチルスズ等のスカベンジャーの存在下、ＭｅＯＨ等の溶媒中
、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４による処理により；
−  ＰＧ’’が、ＴＢＤＰＳ又はＴＢＤＭＳである場合：０℃から＋４０℃の間におけるＴＨＦ中のＴＢＡＦ又は０℃から＋４０℃の間におけるＭｅＣＮ若しくは水中のＨＦ等のフッ化物アニオン源を用い、又はＤＣＭ中のＴＦＡ等の酸性条件を用いることにより；
−  ＰＧ’’が、Ac又はBzである場合：０℃から約＋４０℃の間にて、ＭｅＯＨ等の溶媒中、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基で処理することにより、又は、０℃から＋８０℃の間にて、水−ジオキサン又は水−ＴＨＦ混合物中、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ又はＮａＯＨ等の水酸化アルカリでの処理により。
【０１２９】
ヒドロキサム酸保護基を除くさらなる一般的な方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、２３−１４７（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１３０】
一般的反応技術２（ペプチド型カップリング）：
カルボン酸を、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ｎ−プロピルホスホン酸環状無水物、ＨＡＴＵ又は炭酸ジ−（Ｎ−スクシンイミジル）等の活性化剤の存在下、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−２０℃から約＋６０℃の間にて、それぞれヒドロキシアミン誘導体又はヒドロキサム酸と反応させる（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｅｄｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）、ｖｏｌ．６、ｐ．３８１中のＧ．Ｂｅｎｚ参照。）。あるいは、カルボン酸を、ニート又はＤＣＭ等の溶媒中の塩化オキサリル又は塩化チオニルと、−２０℃から約＋６０℃の間にて反応させることにより、その対応する酸クロリドに変換することにより活性化することができる。さらなる活性化剤は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ａｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｒｏｕｐ
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）、ｎｉｔｌｒｉｌｅｓ，ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓの項、ｐ．１９４１−１９４９（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ）中に見出すことができる。
【０１３１】
一般的反応技術３（アルキン−アルキンクロスカップリング、ハロアリール−アルキン又はアルキン−ハロアルキンクロスカップリング）；
アルキン誘導体を、ＤＭＦ等の溶媒中、２０℃から１００℃の間の温度で、触媒量のパラジウム塩、ＴＥＡ等の有機塩基及び触媒量の銅誘導体（通常、ヨウ化銅）を用いて、第２のアルキン、臭化若しくはヨウ化アリール等のハロアリール又はハロアルキン誘導体と結合させる（Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ、Ｆ．、Ｓｔａｎｇ、Ｐ．Ｊ．、Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９８）中のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、Ｋ．参照。）。あるいは、アルキン−ハロアルキンクロスカップリング反応は、ヒドロキシアミン水溶液及びピペリジン又はピロリジン等の塩基の存在下、触媒量の銅誘導体のみを用いて行うことができる（Ｃｈｏｄｋｉｅｗｉｃｚ及びＣａｄｉｏｔ、Ｃ．Ｒ．Ｈｅｂｄ．Ｓｅａｎｃｅｓ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９５５）、２４１、１０５５−１０５７参照。）。
【０１３２】
一般的反応技術４（エステルの酸への変換）：
エステル側鎖が直鎖アルキルである場合には、加水分解は、通常、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ又はＮａＯＨ等のアルカリ性水酸化物での処理により、水−ジオキサン又は水−ＴＨＦ混合物中、０℃から８０℃の間にて行われる。エステル側鎖がｔＢｕである場合には、対応する酸の遊離はまた、ニートＴＦＡ又はエーテル若しくはＴＨＦ等の有機溶媒で希釈したＴＦ
Ａ若しくはＨＣｌ中で行うこともできる。エステル側鎖がアリル基である場合には、反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、モルフォリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、０℃から５０℃の間にて、ＴＨＦ等の溶媒中で行われる。エステル側鎖がベンジルである場合には、反応は、水素下、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒の存在下、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ又はＥＡ等の溶媒中で行われる。他の酸保護基を導入するさらなる方策、及びそれらを除去する一般的な方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ；１９９９、３６９−４４１；（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１３３】
一般的反応技術５（還元的アミノ化）：
アミンとアルデヒド又はケトンとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段（例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、ＭｇＳＯ４若しくはＮａ２ＳＯ４等の乾燥剤の存在）にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒は、典型的にはトルエン、Ｈｅｘ、ＴＨＦ、ＤＣＭ若しくはＤＣＥ、又はＤＣＥ／ＭｅＯＨ等の溶媒の混合物である。反応は、微量の酸（通常、ＡｃＯＨ）により触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨＣＮ３又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）で、又はＰｄ／Ｃ等の貴金属触媒上での水素化を通じて還元される。反応は、約−１０℃から約＋１１０℃の間、好ましくは０℃から６０℃の間にて行われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、ＭｅＯＨ又は水等のプロトン性溶媒中で、ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる（Ｓａｔｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００４）、６０、７８９９−７９０６）。
【０１３４】
一般的製造方法：
式Ｉの化合物の製造：
式Ｉの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。
【０１３５】
以下のセクションに、式Ｉの化合物を製造するための一般的な方法を記載する。特に示さない限り、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｍ、ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、Ｌ１、Ｌ２Ａ、Ｌ２ＢＣ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ２ＢＣは、式Ｉに対して定義した通りである。以下の記載を通じて繰り返し使用される一般的合成方法は、「一般的反応技術」と題した上記のセクションにおいて言及され、記載されている。場合によっては、特定の包括的な基は、下記の手順及びスキームに図示した構成に適合しないかもしれず、従って、保護基の使用が必要になる。保護基の使用は、当該技術分野においてよく知られている（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）。
【０１３６】
Ｒ１がＨである式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物
【０１３７】
【化２８】
2018526354.tif 000030
【０１３８】
（式中、Ｍは式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｒ２は、Ｒ１がＨを表す式Ｉにおける場合（その場合、場合によっては、Ｒ２の官能基は保護形態で存在してもよい。）と同じ意味を有し、ＰＧ１は、ＴＨＰ、ＴＭＳＥ、トリチル、（２−メチルプロポキシ）エチル、メトキシメチル、アリル、ｔＢｕ、ＣＯＯｔＢｕ又はＣＯｔＢｕを表す。）を、一般的反応技術１を用いて脱保護することにより得ることができる。場合によってＲ２上に存在する保護基は、当該反応の前に又は当該反応に伴って脱保護することができる。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、キラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０１３９】
Ｒ２がＨである式Ｉの化合物は、下記の方法により得ることができる：
ｉ）  式ＩＩＩの化合物
【０１４０】
【化２９】
2018526354.tif 000031
【０１４１】
（式中、Ｍは式Ｉにおいて定義した通りであり、ＰＧ２は、Ａｃ、Ｂｚ、ＴＨＰ、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ又はメトキシメチルを表す。）を、式ＩＶの化合物、
【０１４２】
【化３０】
2018526354.tif 000032
【０１４３】
（式中、ＰＧＡはｔｅｒｔ−ブチルを表す。）と反応させ、この反応は、テトラゾール等の塩基の存在下、アセトニトリル等の溶媒中、０℃付近の温度にて行われ、次いで、過酸化水素水又はＭＣＰＢＡ等の酸化試薬を添加することにより酸化反応が行われ（この反応シークエンスは式ＩＩＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）、その際、ＰＧＡ及びＰＧ２の開裂は、一般的反応技術１を用いて、同時に又は順次行うことができ、Ｒ１がＰＯ３Ｈ２である式Ｉの化合物を生成する；又は、
ｉｉ）  上記セクションａ）に定義した通りの式ＩＩＩの化合物を式Ｖの化合物
【０１４４】
【化３１】
2018526354.tif 000033
【０１４５】
（式中、Ｒ１Ａは式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。）と反応させ、この反応は一般的反応技術２を用いて行われ、その後のＰＧ２の開裂は一般的反応技術１を用いて行われ（この反応シークエンスは式ＩＩＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）、その際、上記の反応条件に適合しないＲ１Ａ上に存在する官能基（例えば、アミノ又はヒドロキシ）は、当該反応を行う前に保護し、当該反応を行った後に脱保護でき、Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｒ１Ａである式Ｉの化合物を生成する；又は、
ｉｉｉ）  上記セクションａ）に定義した通りの式ＩＩＩの化合物を式ＶＩの化合物
【０１４６】
【化３２】
2018526354.tif 000034
【０１４７】
（式中、Ｘａは、ヨウ素、臭素又は塩素を表し、ＰＧＡは式ＩＶにおける場合と同じ意味を有する。）と反応させ、この反応は、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下又はＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、約−５０℃からｒｔの範囲の温度にて行われ、次いで、ＰＧＡ及びＰＧ２の開裂が、一般的反応技術１を用いて、同時に又は順次行われ（この反応シークエンスは式ＩＩＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）、Ｒ１がＣＨ２−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２である式Ｉの化合物を生成する；又は、
ｉｖ）  上記セクションａ）に定義した通りの式ＩＩＩの化合物をＰｙｒ．ＳＯ３錯体又はＭｅ２ＮＣＨＯ．ＳＯ３錯体とＤＭＦ又はＰｙｒ等の溶媒中で反応させ、次いで、一般的反応技術１を用いてＰＧ２を開裂し（この反応シークエンスは式ＩＩＩのラセミ体化
合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）、Ｒ１がＳＯ３Ｈである式Ｉの化合物を生成する。
【０１４８】
このようにして得られた式Ｉの化合物は、必要に応じ、それらの塩、そして特にそれらの薬学的に許容される塩に標準的な方法を用いて変換してもよい。
【０１４９】
さらに、式Ｉの化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ
ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相のＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＴＥＡ又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（Ｈｅｘ）の無勾配混合物である。
【０１５０】
式ＩＩの化合物の製造
式ＩＩの化合物は、下記の方法により得ることができる：
ａ）  式ＶＩＩの化合物
【０１５１】
【化３３】
2018526354.tif 000035
【０１５２】
（式中、Ｍ及びＰＧ１は式ＩＩにおいて定義した通りである。）を、式ＩＶの化合物、
【０１５３】
【化３４】
2018526354.tif 000036
【０１５４】
（式中、ＰＧＡはｔｅｒｔ−ブチルを表す。）と反応させ、この反応は、テトラゾール等の塩基の存在下、アセトニトリル等の溶媒中、０℃付近の温度にて行われ、次いで、過酸化水素水又はＭＣＰＢＡ等の酸化試薬を添加することにより酸化反応が行われ（この反
応シークエンスは式ＶＩＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）、その際、ＰＧＡの開裂は、一般的反応技術１を用いて行うことができ、当該条件下で、ＰＧ１の開裂が同時に起こり得、後者の場合には、Ｒ２がＰＯ３Ｈ２を表す式Ｉの化合物を直接生成する；又は、
ｂ）  上記セクションａ）に定義した通りの式ＶＩＩの化合物を式Ｖａ又は式Ｖｂの化合物
【０１５５】
【化３５】
2018526354.tif 000037
【０１５６】
（式中、Ｒ２Ａ及びＲ２ＢＣは式Ｉにおいて定義した通りである。）と反応させ、この反応は、一般的反応技術２を用いて行うことができ（この反応は式ＶＩＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）、その際、上記の反応条件に適合しないＲ２Ａ及びＲ２ＢＣ上に存在する官能基（例えば、アミノ又はヒドロキシ）は、当該反応を行う前に保護し、当該反応を行った後に脱保護でき、Ｒ２が（Ｏ）ＣＲ２Ａ又は（Ｏ）ＣＲ２ＢＣである式ＩＩの化合物を生成する；又は、
ｃ）  上記セクションａ）に定義した通りの式ＶＩＩの化合物を式ＶＩの化合物
【０１５７】
【化３６】
2018526354.tif 000038
【０１５８】
（式中、Ｘａは、ヨウ素、臭素又は塩素を表し、ＰＧＡは式ＩＶにおいて定義した通りである。）と反応させ、この反応は、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下又はＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、−５０℃からｒｔの範囲の温度にて行われ、次いで、ＰＧＡの開裂が、一般的反応技術１を用いて行われ（この反応シークエンスは式ＶＩＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）、その際、当該条件下で、ＰＧ１の開裂が同時に起こり得、後者の場合には、Ｒ２がＣＨ２−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２である式Ｉの化合物を直接生成する；又は、
ｄ）  上記セクションａ）に定義した通りの式ＶＩＩの化合物をＰｙｒ．ＳＯ３錯体又はＭｅ２ＮＣＨＯ．ＳＯ３錯体とＤＭＦ又はＰｙｒ等の溶媒中で反応させる（この反応は式ＶＩＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）；又は、
ｅ）  式ＶＩＩＩの化合物
【０１５９】
【化３７】
2018526354.tif 000039
【０１６０】
（式中、Ｍ及びＲ２は式Ｉにおいて定義した通りである。）を、式ＩＸの化合物、
【０１６１】
【化３８】
2018526354.tif 000040
【０１６２】
（式中、ＰＧ１は、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）と、一般的反応技術２を用いて反応させ（この反応は式ＶＩＩＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）、その際、一般的反応技術２に言及するカップリング条件に適合しないＲ２上に存在する官能基は、当該反応を行う前に保護し、次いで、ＰＧ１の前に又はＰＧ１と同時に脱保護される（後者の場合には、式Ｉの化合物が得られる）；又は、
ｆ）  式Ｘの化合物
【０１６３】
【化３９】
2018526354.tif 000041
【０１６４】
（式中、Ｍは式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｒ１がＨを表す場合には、Ｒ２は、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｘｂは、臭素又はヨウ素を表す。）を、式ＸＩの化合物、
【０１６５】
【化４０】
2018526354.tif 000042
【０１６６】
（式中、ＰＧ１は、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）と、一般的反応技術３を用いて反応させ（この反応は式Ｘのラセミ体化合物及び／又は式ＸＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマー又は（Ｒ）−配置ジアステレオマーを得ることができる。）、その際、一般的反応技術３に言及するカップリング条件に適合しないＲ２上に存在する官能基は、当該反応を行う前に保護し、次いで、ＰＧ１の前に又はＰＧ１と同時に脱保護される（後者の場合には、式Ｉの化合物が得られる）。
【０１６７】
式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ及びＸＩの合成中間体の製造：
式ＩＩＩ及びＶＩＩの化合物
式ＩＩＩ及びＶＩＩの化合物は、下記のスキーム１に要約する通りに製造することができる。
【０１６８】
【化４１】
2018526354.tif 000043
【０１６９】
スキーム１において、Ｍ及びＰＧ１は、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有し、ＰＧ２は、式ＩＩＩにおける場合と同じ意味を有するが、ＰＧ１及びＰＧ２は直交（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）保護基の組に属し、Ｘｂは、臭素又はヨウ素である。
【０１７０】
式Ｉ−２の誘導体は、式ＸＩの化合物及び式Ｉ−１の化合物から、一般的反応技術３を適用して得ることができる（スキーム１）。この反応は式ＸＩ又はＩ−１のラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマー又は（Ｒ）−配置ジアステレオマーを得ることができる。一般的反応技術１を用いたＰＧ１の選択的開裂は、ＰＧ２を開裂することなく、式ＩＩＩの化合物を与える。逆に、一般的反応技術１の反応を用いたＰＧ２の選択的開裂はＰＧ１を開裂することなく、式ＶＩＩの化合物を与える。
【０１７１】
スキーム１の式Ｉ−２の化合物、及び前記のＰＧ１又はＰＧ２の選択的開裂後の式ＩＩＩ及びＶＩＩの化合物の別の製造方法を下記のスキーム２に要約する。
【０１７２】
【化４２】
2018526354.tif 000044
【０１７３】
スキーム２において、Ｍ及びＰＧ１は、それぞれ式ＩＩにおける場合と同じ意味を有し、Ｒ’は、Ｈ、Ｅｔ又はｔＢｕであり、ＰＧ２は、式ＩＩＩにおける場合と同じ意味を有するが、ＰＧ１及びＰＧ２は直交（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）保護基の組に属し、Ｘｂは、臭素又はヨウ素である。
【０１７４】
Ｒ’がＥｔ又はｔＢｕである式ＩＩ−２の誘導体は、Ｒ’がＥｔ又はｔＢｕである式ＩＩ−１の化合物及び式Ｉ−１の化合物から、一般的反応技術３を適用して得ることができる（スキーム２）。この反応は式ＩＩ−１及び／又はＩ−１のラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマー又は（Ｒ）−配置ジアステレオマーを得ることができる。式ＩＩ−２の化合物は、ＰＧ２を開裂しない一般的反応技術４の１つを用いて、Ｅｔ又はｔＢｕの選択的開裂により、Ｒ’がＨである式ＩＩ−３の化合物に変換することができる。式ＩＩ−３の化合物は、式ＩＸの化合物及び一般的反応技術２を用いて、式Ｉ−２の化合物に変換することができる。最後に、式ＩＩＩ及びＶＩＩの化合物は、前記のＰＧ１又はＰＧ２の選択的開裂後に、式Ｉ−２の化合物から得ることができる。
【０１７５】
さらに、式ＶＩＩの化合物は、下記のスキーム３に要約する通りに得ることができる。
【０１７６】
【化４３】
2018526354.tif 000045
【０１７７】
スキーム３において、Ｍは式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｘｂは、臭素又はヨウ素である。
【０１７８】
式ＶＩＩの誘導体は、式ＸＩの化合物及び式ＩＩＩ−１の化合物から、一般的反応技術３を適用して得ることができる（スキーム３）。この反応は式ＸＩ及び／又はＩＩＩ−１のラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマー又は（Ｒ）−配置ジアステレオマーを得ることができる。
【０１７９】
式ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ及びＶＩの化合物：
式ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ及びＶＩの化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
【０１８０】
式ＶＩＩＩの化合物：
式ＶＩＩＩの化合物は、下記のスキーム４に要約する通りに得ることができる。
【０１８１】
【化４４】
2018526354.tif 000046
【０１８２】
スキーム４において、Ｍは式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｒ２は、Ｒ１がＨを表す場合の式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｒ’はＥｔ又はｔＢｕであり、Ｘｂは、臭素又はヨウ素である。
【０１８３】
式ＩＶ−Ｉの誘導体は、式ＩＩ−１の化合物及び式Ｘの化合物から、一般的反応技術３を適用して得ることができる（スキーム４）。この反応は式ＩＩ−１及び／又はＸのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマー又は（Ｒ）−配置ジアステレオマーを得ることができる。一般的反応技術３に記載したカップリング条件に適合しないＲ２上に存在する官能基は、当該反応を行う前に保護し、必要に応じて、当該反応を行った後に脱保護できる。次いで、式ＩＶ−１の化合物は、一般的反応技術４の適宜な方法を用いて、Ｒ’の選択的開裂により、式ＶＩＩＩの化合物に変換することができる。
【０１８４】
式ＩＸの化合物：
式ＩＸの化合物は、市販されているか（ＰＧ１＝ＴＨＰ、ｔＢｕ、ＣＯＯｔＢｕ又はアリル）、又は、ＷＯ２０１０／０６０７８５（ＰＧ１＝（２−メチルプロポキシ）エチル）又はＭａｒｍｅｒ及びＭａｅｒｋｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７２）、３７、３５２０−３５２３（ＰＧ＝ＣＯｔＢｕ）に従って製造することができる。
【０１８５】
式Ｘの化合物：
式Ｘの化合物は、下記のスキーム５に要約する通りに得ることができる。
【０１８６】
【化４５】
2018526354.tif 000047
【０１８７】
スキーム５において、Ｍは式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｒ２は、Ｒ１がＨを表す場合の式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｘｂは、臭素又はヨウ素である。
【０１８８】
式ＩＩＩ−１の化合物は、式ＩＩの化合物の製造に対して上記した対応する方法［セクションａ）〜ｃ）］を用いて、式Ｘの誘導体に変換することができる（スキーム５）。
【０１８９】
さらに、Ｘｂがヨウ素を表す式ＩＩＩ−１及びＸの化合物は、ＫＯＨ等の無機塩基の存在下、対応する水素誘導体をヨウ素でヨウ化することにより製造することができる。Ｘｂが臭素を表す式ＩＩＩ−１及びＸの化合物は、ＡｇＮＯ３の存在下、アセトン又はＭｅＣＮ等の溶媒中、対応する水素誘導体をＮＢＳで処理することにより製造することができる。
【０１９０】
式ＸＩの化合物：
式ＸＩの化合物は、下記のスキーム６に要約する通りに製造することができる。
【０１９１】
【化４６】
2018526354.tif 000048
【０１９２】
スキーム６において、Ｒ’は、Ｈ、Ｅｔ又はｔＢｕを表し、Ｘｃは、臭素又はヨウ素原子を表し、ＰＧ１は、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。
【０１９３】
Ｒ’が、Ｅｔ又はｔＢｕを表す式ＩＩ−１の誘導体は、一般的反応技術４を用いて、Ｒ’がＨである式ＩＩ−１のカルボン酸誘導体に変換することができ（スキーム５）、さらに、一般的反応技術２を用いて、式ＩＸの化合物と反応させることができ、式ＸＩの化合物を与える。あるいは、Ｒ’が、Ｅｔ又はｔＢｕを表す式ＶＩ−１の誘導体は、一般的反応技術４を用いて、Ｒ’がＨである式ＶＩ−１のカルボン酸誘導体に変換することができ、さらに、一般的反応技術２を用いて、式ＩＸの化合物と反応させることができ、式ＶＩ−２の化合物を与える。ＸｃがＢｒである式ＶＩ−１及びＶＩ−２の化合物は、銅（Ｉ）
塩及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサ−１，２−ジアミン等のリガンドの存在下、ジオキサン等の溶媒中、ｒｔから１００℃の間の範囲の温度にて、又は、マイクロ波オーヴン内で約１５０℃にて、ＮａＩとの反応により、ＸｃがＩである対応する式ＶＩ−１及びＶＩ−２の化合物に変換することができる。式ＸＩの化合物は、一般的反応技術３を用いた、Ｘｃがヨウ素である式ＶＩ−２の化合物のトリメチルシリルアセチレンとの反応、次いで、ＴＨＦ中、ＴＢＡＦで処理することにより、得ることができる。これら全ての反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜ないずれかの工程においてキラルＨＰＬＣ分離することにより適宜なエナンチオマーを得ることができる。
【０１９４】
他の合成中間体及び出発物質：
式Ｉ−１の化合物は、下記のスキーム７に要約する通りに製造することができる。
【０１９５】
【化４７】
2018526354.tif 000049
【０１９６】
スキーム７において、Ｍ及びＰＧ２は、式ＩＩＩにおける場合と同じそれぞれの意味を有し、Ｘｂは、臭素又はヨウ素原子である。
【０１９７】
（市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる）式ＶＩＩ−１の化合物は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ．（１９９９）、３６９−４４１（Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ
Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）中に記載の上記の方法を用いて、式ＶＩＩ−２の誘導体に変換することができる（スキーム７）。Ｘｂがヨウ素を表す式Ｉ−１の化合物は、ＫＯＨ等の無機塩基の存在下、式ＶＩＩ−２の化合物をヨウ素でヨウ化することにより製造することができる。Ｘｂが臭素を表す式Ｉ−１の化合物は、ＡｇＮＯ３の存在下、アセトン又はＭｅＣＮ等の溶媒中、ＮＢＳで処理することにより式ＶＩＩ−２の化合物から製造することができる。これら全ての反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜ないずれかの工程においてキラルＨＰＬＣ分離することにより適宜なエナンチオマーを得ることができる。
【０１９８】
Ｒ’がｔＢｕである式ＩＩ−１及びＶＩ−１の化合物は、下記のスキーム８に要約する通りに製造することができる。
【０１９９】
【化４８】
2018526354.tif 000050
【０２００】
スキーム８において、Ｘｃは、臭素又はヨウ素原子を表す。
【０２０１】
式ＶＩＩＩ−３の誘導体は、一般的反応技術５を用いて、式ＶＩＩＩ−１のピロールアルデヒドを式ＶＩＩＩ−２のアミンと反応させることにより得ることができる（スキーム８）。次いで、Ｒ’がｔＢｕである式ＶＩ−１の化合物は、ＮａＨ等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、ＣＤＩで処理することにより、式ＶＩＩＩ−３の誘導体から得ることができる；この反応は０℃から５０℃の範囲の温度にて、理想的にはｒｔにて行うことができる。ＸｃがＢｒであり、Ｒ’がｔＢｕである式ＶＩ−１の化合物は、銅（Ｉ）塩及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサ−１，２−ジアミン等のリガンドの存在下、ジオキサン等の溶媒中、ｒｔから１００℃の間の範囲の温度にて、又は、マイクロ波オーヴン内で約１５０℃にて、ＮａＩとの反応により、ＸｃがＩであり、Ｒ’がｔＢｕである対応する式ＶＩ−１の化合物に変換することができる。ＸｃがＩである式ＶＩ−１の化合物は、一般的反応技術４を用いた、トリメチルシリルアセチレンとの反応、次いで、ＴＨＦ中、ＴＢＡＦで処理することにより、Ｒ’がｔＢｕである式ＩＩ−１の誘導体に変換することができる。これら全ての反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜ないずれかの工程においてキラルＨＰＬＣ分離することにより適宜なエナンチオマーを得ることができる。
【０２０２】
Ｒ’がＥｔである式ＩＩ−１及びＶＩ−１の化合物は、下記のスキーム９に要約する通りに製造することができる。
【０２０３】
【化４９】
2018526354.tif 000051
【０２０４】
スキーム９において、Ｘｃは、臭素又はヨウ素原子を表す。
【０２０５】
式ＩＸ−１のオキシムは、ＡｃＯＨ中、ＮａＯＡｃの存在下、式ＶＩＩＩ−１のピロールアルデヒドをヒドロキシアミンと反応させることにより得ることができる（スキーム９）。式ＩＸ−１のオキシムは、ＡｃＯＨ等の溶媒中、Ｚｎで処理することにより、式ＩＸ−２のアミン誘導体に還元することができる。式ＩＸ−３の誘導体は、ＮａＨ等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、ＣＤＩで処理することにより、式ＩＸ−２の誘導体から得ることができる；この反応は０℃から５０℃の範囲の温度にて、理想的にはｒｔにて行うことができる。次いで、式ＩＸ−３の化合物は、ＮａＨ等の塩基の存在下、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の溶媒中、式ＩＸ−４のブロミドで処理することにより、Ｒ’がＥｔである式ＶＩ−１の化合物に変換することができる。ＸｃがＢｒであり、Ｒ’がＥｔである式ＶＩ−１の化合物は、銅（Ｉ）塩及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサ−１，２−ジアミン等のリガンドの存在下、ジオキサン等の溶媒中、ｒｔから１００℃の間の範囲の温度にて、又は、マイクロ波オーヴン内で約１５０℃にて、ＮａＩとの反応により、ＸｃがＩであり、Ｒ’がＥｔである対応する式ＶＩ−１の化合物に変換することができる。Ｘｃがヨウ素である式ＶＩ−１の化合物は、一般的反応技術４を用いた、トリメチルシリルアセチレンとの反応、次いで、ＴＨＦ中、ＴＢＡＦで処理することにより、Ｒ’がＥｔである式ＩＩ−１の誘導体に変換することができる。
【０２０６】
式ＶＩＩ−１及びＶＩＩＩ−１の化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の
標準的な方法により製造することができる。
【０２０７】
式ＶＩＩＩ−２及びＩＸ−４の化合物は、以下の「実施例」と題したセクションに記載した方法（製造Ａ及びＢを参照。）と同様に、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
【０２０８】
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【実施例】
【０２０９】
温度はすべて℃で示す。特に断らない限り、反応はｒｔで行われる。
水層の後処理から得られた有機層を合わせたものは、特に断らない限り、最少量の塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して、いわゆる蒸発残渣とする。
【０２１０】
分析ＴＬＣによる定性分析は、０．２ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ
６０Ｆ２５４で行った。溶出はＥＡ、Ｈｅｐｔ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ又はそれらの混合物で行う。検出は、ＵＶで、又はＫＭｎＯ４（３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２０ｇ）、５％ＮａＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）の溶液を用いて、その後に加熱することにより行った。
【０２１１】
ＣＣは、Ｂｒｕｎｓｃｈｗｉｇ  ６０Ａシリカゲル（０．０３２〜０．６３ｍｍ）を用いて、又はＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム及び充填済みＳｉＯ２カートリッジを用いて行い；溶出は、Ｈｅｐｔ−ＥＡ又はＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物のいずれかにより、適宜な勾配を用いて行った。化合物が酸性官能基を含む場合には、１％のＡｃＯＨを溶出液に添加した。化合物が塩基性官能基を含む場合には、２５％のＮＨ４ＯＨ水溶液を溶出液に添加した。
【０２１２】
化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ；４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００又は５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ
５００  Ｃｒｙｏｐｒｏｂｅ）によって特徴を明らかにした。化学シフトδは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域；結合定数ＪはＨｚで示してある。あるいは、化合物は、ＬＣ−ＭＳによって（ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐを用いたＳｃｉｅｘ
ＡＰＩ  ２０００、又はＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ、ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＭＳ６１４０）；ＴＬＣによって（Ｍｅｒｃｋ製ＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０Ｆ２５４）；又は融点によって特徴を明らかにした。
【０２１３】
分析用ＬＣ−ＭＳデータは、下記の各条件を用いて得たものである。
−  カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ、３０．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ；
−  注入量：１μＬ；
−  カラムオーブン温度：４０℃；
−  検出：ＵＶ２１０ｎｍ、ＥＬＳＤ及びＭＳ；
−  ＭＳイオン化モード：ＥＳＩ＋；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；及びＢ：ＭｅＣＮ；
−  流速：４０．５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ〜１．０ｍｉｎ）、９５％Ｂ（１．０ｍｉｎ〜１．４５ｍｉｎ）。
【０２１４】
各試験化合物の［Ｍ＋Ｈ＋］ピークに対応して記載する小数部分の桁数は、実際に用いたＬＣ−ＭＳ装置の精度に依存する。
【０２１５】
分取用ＨＰＬＣによる精製は、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ
３３３／３３４ポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ検出システム及びＤｉｏｎｅｘ  ＵＶＤ３４０Ｕ（又はＤｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００）ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステムにて、下記の各条件を用いて行った：
方法１：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ＯＢＤ、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
−  流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；
−  勾配：９０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜４．０ｍｉｎ）、５％Ａ（４．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。
【０２１６】
方法２：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
−  流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．５％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ；
−  勾配：９０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜４．０ｍｉｎ）、５％Ａ（４．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。
【０２１７】
方法３：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
−  流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（０．５％ｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ；−  勾配：９０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜４．０ｍｉｎ）、５％Ａ（４．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。
【０２１８】
さらに、半分取用キラルＨＰＬＣは、下記の条件を用いて行った。
半分取用キラルＨＰＬＣ法Ａ：
半分取用キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳＶカラム（２５０ｘ１１０ｍｍ、２０μｍ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ）における分析サンプルの溶出により得る。
【０２１９】
半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｂ：
半分取用キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム（２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）における分析サンプルの溶出により得る。
【０２２０】
半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｃ：
半分取用キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ
−Ｈカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）における分析サンプルの溶出により得る。
【０２２１】
半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｄ：
半分取用キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＹ−Ｈカラム（２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＹ−Ｈカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）における分析サンプルの溶出により得る。
【０２２２】
手順：
手順Ａ：
ＴＨＰ−保護ヒドロキサム酸誘導体（０．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中に溶解したものに、２Ｍ  ＨＣｌ（０．６ｍＬ；１．２ｍｍｏｌ）を添加する。完了するまで反応混合物をｒｔにて撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した後、反応混合物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、３ｘ２０ｍＬ）で抽出する。次いで、蒸発残渣を適宜な方法を用いてＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）又はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製する。
【０２２３】
手順Ｂ：
ＴＨＰ−保護ヒドロキサム酸誘導体（０．３６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解したものに、ＰＰＴＳ（０．１３９ｇ；０．５５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を約８０℃にて５ｈ撹拌する。Ｒｔに冷却した後、溶媒を真空除去する。残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、１０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固する。残渣を適宜な方法を用いてＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）又はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製する。
【０２２４】
手順Ｃ：
ＴＨＰ−保護ヒドロキサム酸誘導体（０．０７０ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）に溶解したものをｒｔにて１０ｍｉｎ撹拌した。混合物を適宜な方法を用いてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０２２５】
手順Ｄ：
ＣｕＣｌ（０．４８６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３．４ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を、ｎＢｕＮＨ２（１２．１ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中に溶解する。末端アルキン（２２．１ｍｍｏｌ）及びｎＢｕＮＨ２（１２．１ｍＬ）を添加する。反応混合物を氷冷し、ジオキサン（６．５ｍＬ）中のハロ−アルキン（２９．１ｍｍｏｌ）を０℃にて添加する。反応をその温度にて１ｈ進行させる。次いで、反応混合物を、１ｈに渡ってｒｔまで温まるようにする。水（２００ｍＬ）及びＥＡ（２５０ｍＬ）を添加し、二相を分離する。水層をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出する。次いで、蒸発残渣を適宜な方法を用いて、ＣＣ又はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ビス−アルキン生成物を得る。
【０２２６】
製造：
製造Ａ：    （ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
Ａ．ｉ．    （ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（メチルスルフォニル）プロパノエート：
ナトリウム  メタンスルフィネート（１００ｇ；９２９ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ（３５０ｍＬ）中に懸濁したものに、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモプロピオネート（１５０ｍＬ；８７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、約９０℃にて２４ｈ撹拌し、次いで、ｒｔに冷却し、濃縮乾固した。残渣を水（７５０ｍＬ）とＥＡ（６００ｍＬ
）の間で分画した。水層をＥＡ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣により表題化合物を黄色がかった固体（１７５ｇ、収率９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）；１．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２７】
Ａ．ｉｉ．    （ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ａ．ｉ（１３０ｇ；６２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５０ｍＬ）中に懸濁した氷冷懸濁液に、ＩＴを７℃未満に保ちながら、ＮａＨ（鉱油中６０％；３２．１ｇ；８０２ｍｍｏｌ）を少しずつ１．５ｈ添加した。混合物を０℃にて１．５ｈ撹拌し、ｒｔに到達するようにし、ｒｔにて０．５ｈ撹拌した。混合物をアイスバスで１２℃に冷却し、次いで、ＩＴを２２℃未満に保ちながら、１，２−ジブロモエタン（１６６ｍＬ；１．９ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔにて２ｈ撹拌した。混合物を冷水（１Ｌ）とＥｔ２Ｏ（１Ｌ）中に注ぎ、水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ７５０ｍＬ）で抽出した。有機層を冷水（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）により精製して、表題化合物を薄黄色がかったオイル（１１６．８ｇ；収率５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．７１−３．６３（ｍ、１Ｈ）；３．４５−３．３７（ｍ、１Ｈ）；３．１２（ｓ、３Ｈ）；２．７２−２．６２（ｍ、１Ｈ）；２．４３−２．３３（ｍ、１Ｈ）；１．４９（ｓ、３Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０２２８】
Ａ．ｉｉｉ．    （ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ａ．ｉｉ（７０．３ｇ；２２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）中に溶解したものに、ＮａＮ３（５４．６ｇ；８３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて一晩撹拌した後、ｒｔに冷却した。水（５００ｍＬ）及びＥＡ（５００ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＨｅｐｔ中で粉砕し、ろ過し、Ｈｅｐｔで洗浄して、表題化合物を白色の固体（５９．６ｇ；収率９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．６６−３．６０（ｍ、１Ｈ）；３．３５−３．２９（重複ｍ、１Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；２．４９−２．４３（ｍ、１Ｈ）；２．０４−１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）；１．４４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓに対して２７８．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ。
【０２２９】
Ａ．ｉｖ．    （ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ａ．ｉｉｉ（４５ｇ；１６２ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ−ＥＡの混合物（１−１、９００ｍＬ）中に溶解したものを、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．３ｇ）で処理した。懸濁液を、水素下、ｒｔにて４ｈ撹拌した。次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を懸濁液に添加し、反応液を、水素下、２日間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮乾固して、粗製物を得たが、これは自然に結晶化した（灰色の固体；４０．６ｇ；収率９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．７５−２．６３（ｍ、１Ｈ）；２．５３−２．４０（重複ｍ、１Ｈ）；２．２８−２．１６（ｍ、１Ｈ）；１．８５−１．７４（ｍ、１Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）；１．４０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ２１ＮＯ４Ｓに対して２５２．０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ。
【０２３０】
製造Ｂ：    （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
Ｂ．ｉ．    （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ａ．ｉｉｉ（１８４ｇ）を半分取用キラルＨＰＬＣ法Ａ（Ｈｅｐｔ−ｉＰｒＯＨ  
４−１；流速：５７０ｍＬ／ｍｉｎ；２３５ｎｍにおけるＵＶ検出）により分離した；保持時間はそれぞれ８．３及び１０．７ｍｉｎであった。２番目に溶出する化合物として特定された表題の（Ｒ）−エナンチオマーを明オレンジ色のオイル（９０．７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．６６−３．６０（ｍ、１Ｈ）；３．３５−３．２９（重複ｍ、１Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；２．５０−２．４３（重複ｍ、１Ｈ）；２．０４−１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）；１．４４（ｓ、３Ｈ）。
【０２３１】
Ｂ．ｉｉ．    （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ｂ．ｉ（４５ｇ；１６２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｉｖと同様に進めて、表題化合物を灰色の固体（４０．６ｇ；収率９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．７５−２．６３（ｍ、１１Ｈ）；２．５３−２．４０（重複ｍ、１Ｈ）；２．２８−２．１６（ｍ、１Ｈ）；１．８５−１．７４（ｍ、１Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）；１．４０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ２１ＮＯ４Ｓに対して２５２．０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ。
【０２３２】
製造Ｃ：    ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−（６−ヨード−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
第１の方法：
Ｃ．ｉ．    （ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（（４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：製造Ａの化合物（２４．６３１ｇ；９８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４７０ｍＬ）中に溶解したものに、４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（２０．６２５ｇ；９３．３ｍｍｏｌ、市販）を添加した。反応混合物を２ｈ撹拌した。ＭｅＯＨ（１４４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を−２０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（３．５７８ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加完了後速やかに、反応を０℃にて１ｈ進行させた。ＩＴを１０℃未満に保ちながら、氷水（３３０ｍＬ）を少しずつ添加した。ＤＣＭ（６００ｍＬ）を添加した。二層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ２５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をさらにトルエン（２ｘ１５０ｍＬ）と２回共蒸発させ、高真空下で乾燥した後、粗製の表題化合物を茶色のオイル（４３．８７ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．８８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；６．７７（ｓ、１Ｈ）；５．９７（ｓ、１Ｈ）；３．６３−３．４９（ｍ、２Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６０−２．５５（重複ｍ、１Ｈ）；２．４２−２．３４（ｍ、１Ｈ）；２．３２−２．２４（ｍ、１Ｈ）；２．０５−１．９５（重複、ｍ、１Ｈ）；１．８４−１．７６（ｍ、１Ｈ）；１．４０（ｓ、９Ｈ）；１．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２５Ｎ２Ｏ４ＩＳに対して４５６．６７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。
【０２３３】
Ｃ．ｉｉ．    （ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−ブロモ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ｃ．ｉ（６０．８８ｇ；１２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３２９ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＣＤＩ（２１．１２ｇ；１３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物をｒｔにて３ｈ撹拌した。０℃に冷却した後、ＮａＨ（オイル中の６０％分散液、０．７５８ｇ；１７．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。２ｈ撹拌した後、ＮａＨ（オイル中の６０％分散液、０．７５８ｇ；１７．４ｍｍｏｌ）をさらに添加した。反応を２ｈ進行させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）を注意深く添加した。混合物を、水（
２００ｍＬ）とＥＡ（１Ｌ）でさらに希釈した。二相を分離し、水相をＥＡ（２ｘ５００ｍＬ）で２回抽出した。蒸発残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＥＡ）により精製して、表題化合物を白色の固体（４０．２ｇ、収率６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．２０（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．１６（ｑ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｍ、１Ｈ）；４．２９（ｍ、１Ｈ）；３．８０（ｍ、１Ｈ）；３．５７（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．１８（ｍ、１Ｈ）；１．７１（ｓ、３Ｈ）；１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ２Ｏ５ＩＳに対して４８２．８５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ。
【０２３４】
Ｃ．ｉｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−４−（６−ヨード−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ｃ．ｉｉ（２２．８ｇ）を半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｂ（ＭｅＯＨ−ＥｔＯＨ  １−１；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；２４３ｎＭにおけるＵＶ検出）により分離した；保持時間はそれぞれ６．２及び６．８ｍｉｎであった。２番目に溶出する化合物として特定された表題の（Ｒ）−エナンチオマーを白色の固体（９．５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．２０（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．１６（ｑ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｍ、１Ｈ）；４．２９（ｍ、１Ｈ）；３．８０（ｍ、１Ｈ）；３．５７（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．１８（ｍ、１Ｈ）；１．７１（ｓ、３Ｈ）；１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ２Ｏ５ＩＳに対して４８２．８５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ。
【０２３５】
第２の方法：
あるいは、製造Ｂの化合物（３．８ｇ；１５ｍｍｏｌ）及び４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（３．５ｇ；１５．８ｍｍｏｌ）を出発物質として、工程Ｃ．ｉ（収率５５％）及びＣ．ｉｉ（収率７５％）に記載の通りに進めて、表題化合物を白色の固体（３．１５ｇ）として得た。
【０２３６】
第２の方法により得られた生成物は、第１の方法により得られた化合物について報告されたものと等価なＮＭＲを有していた。
【０２３７】
製造Ｄ：    （２Ｒ）−４−（６−エチニル−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
Ｄ．ｉ．    （Ｒ）−４−（６−ヨード−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタン酸：製造Ｃの化合物（４０ｇ；８５．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２３８ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１４．６ｍＬ；９１．４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１８２ｍＬ、２．３ｍｏｌ）を１５ｍｉｎに渡って添加した。得られた溶液をｒｔにて５ｈ撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、乾燥Ｅｔ２Ｏ（４５０ｍＬ）を１ｈに渡って滴下した。得られた懸濁液を１ｈ撹拌し、ろ過し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥して、表題化合物を灰白色の固体（３３．５６ｇ；収率９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１３．８１（ｍ、１Ｈ）；７．３２（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．２３（ｍ、１Ｈ）；４．４７−４．３５（ｍ、２Ｈ）；３．５９（ｍ、１Ｈ）；３．５３−３．４０（重複ｍ、１Ｈ）；３．１２（ｓ、３Ｈ）；２．５９−２．４８（重複ｍ、１Ｈ）；２．０４（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ５ＩＳに対して４２６．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。
【０２３８】
Ｄ．ｉｉ．    （２Ｒ）−４−（６−ヨード−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ
］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｄ．ｉ（３３．５６ｇ；７８．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３８０ｍＬ）中に懸濁したものに、ＤＩＰＥＡ（７４ｍＬ；４３３ｍｍｏｌ）とＴＨＰＯ−ＮＨ２（１４．５６ｇ；１１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥＡ中５０％、７２ｍＬ；１８１ｍｍｏｌ）を３０ｍｉｎに渡って添加した。１ｈ後、０℃にて、ＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ；７０ｍｍｏｌ）とＴ３Ｐ（ＥＡ中５０％、３０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応をさらに１ｈ進め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を０℃にて添加した。混合物を水（１００ｍＬ）とＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。二層を分離し、水層をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ勾配）により精製して、表題化合物を白色の固体（３２．４６ｇ；収率７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ（立体異性体の混合物）：１１．３７（ｍ、０．５Ｈ）；１１．３４（ｍ、０．５Ｈ）；７．３２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．２１（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．８６（ｓ、０．５Ｈ）；４．４８−４．３８（ｍ、２．５Ｈ）；４．０５−４．００（ｍ、０．５Ｈ）；３．９８−３．９２（ｍ、０．５Ｈ）；３．５５−３．４２（重複ｍ、３Ｈ）；３．０７（ｓ、１．５Ｈ）；３．０４（ｓ、１．５Ｈ）；２．７０−２．５５（重複ｍ、１Ｈ）；２．０１−１．９２（ｍ、１Ｈ）；１．７０−１．６１（ｍ、２Ｈ）；１．５７−１．４５（ｍ、７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ３Ｏ６ＩＳに対して５２５．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ。
【０２３９】
Ｄ．ｉｉｉ．    （Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（３−オキソ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
ＣｕＩ（１．４ｇ；７．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．３６ｇ；３．５ｍｍｏｌ）を、二口丸底フラスコに導入した。窒素で３０ｍｉｎフラッシュした後、中間体Ｄ．ｉｉ（１９．１６ｇ；３６．５ｍｍｏｌ）を脱気ＴＨＦ（２７０ｍＬ）中に溶解したもの、次いで、トリメチルシリルアセチレン（７．８ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）を添加した。脱気ＴＥＡ（１５．３ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を５０℃にて２ｈ進行させた。混合物を濃縮乾固し、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）により精製して、表題化合物を黄色のフォーム（１６．２５ｇ、収率９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ（立体異性体の混合物）：１１．４０−１１．２５（ｍ、１Ｈ）；７．３９−７．２９（ｍ、１Ｈ）；６．２１−６．１２（ｍ、１Ｈ）；４．９１−４．８０（ｍ、０．５Ｈ）；４．５３−４．４５（ｍ、０．５Ｈ）；４．４４−４．３２（ｍ、２Ｈ）；４．０５−３．９６（ｍ、１Ｈ）；３．５１−３．３４（ｍ、３Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；３．０３（ｓ、１．５Ｈ）；２．７２−２．５３（ｍ、１Ｈ）；２．０４−１．８８（ｍ、１Ｈ）；１．６８−１．６０（重複ｍ、２Ｈ）；１．５６（ｓ、１．５Ｈ）；１．５４（ｓ、１．５Ｈ）；１．５４−１．４４（重複ｍ、４Ｈ）；０．１７（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ６ＳＳｉに対して４９６．０１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ。
【０２４０】
Ｄ．ｉｖ．    （ＲＳ）−４−（６−エチニル−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｄ．ｉｉｉ（１４．１ｇ；２８．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６２ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２９．２ｍＬ；２９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０ｍｉｎ撹拌した。冷水を添加し（１００ｍＬ）、混合物を最小限の体積にまで濃縮した。ＥＡを添加し（１００ｍＬ）、二相を分離した。水相をＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を黄色のフォーム（１１．７４ｇ；収率９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  
δ（立体異性体の混合物）：１１．３６−１１．３２（ｂｒ．ｓ、０．５Ｈ）；１１．３２−１１．２８（ｂｒ．ｓ、０．５Ｈ）；７．４０−７．３５（ｍ、１Ｈ）；６．２０−６．１６（ｍ、１Ｈ）；４．８８−４．８３（ｍ、０．５Ｈ）；４．５２−４．４６（ｍ、０．５Ｈ）；４．４４−４．３８（ｍ、２Ｈ）；４．０８−３．８９（重複ｍ、１Ｈ）；３．９４（ｓ、１Ｈ）；３．５４−３．３８（ｍ、３Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；３．０３（ｓ、１．５Ｈ）；２．５０−２．４０（重複ｍ、１Ｈ）；２．０４−１．８６（ｍ、１Ｈ）；１．６９−１．６１（ｍ、２Ｈ）；１．５６（ｓ、１．５Ｈ）；１．５４（ｓ、１．５Ｈ）；１．５２−１．４２（重複ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓに対して４２３．９８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。
【０２４１】
製造Ｅ：    ３−（２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）フェニル）プロパン酸：
Ｅ．ｉ．    メチル  ３−（２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）フェニル）プロパノエート：
メチル  ３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオネート（５ｇ；３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０２ｍＬ）中に溶解した０℃にて冷却した溶液に、テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ、９２ｍＬ；０．０４２ｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジイソプロピルホスホラミダイト（１２ｍＬ；３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃にて２４ｈ加熱した。０℃に冷却後、ＩＴを１０℃未満に保ちながら、Ｈ２Ｏ２（３０％  ａｑ．；２２ｍＬ）を０℃にて滴下した。溶液を０℃にて１．５ｈ撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機層を１０％  ａｑ．ＮａＨＳＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）により精製して、表題化合物を無色のオイル（６．２ｇ；収率６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．３５−７．２０（ｍ、３Ｈ）；７．１１（ｍ、１Ｈ）；３．６０（ｓ、３Ｈ）；２．９４−２．８５（ｍ、２Ｈ）；２．６６−２．５６（ｍ、２Ｈ）；１．４５（ｓ、１８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２９Ｏ６Ｐに対して３７３．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ。
【０２４２】
Ｅ．ｉｉ．    ３−（２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）フェニル）プロパン酸：
中間体Ｅ．ｉ（４．３ｇ；０．０１１ｍｏｌ）をＴＨＦ−ＭｅＯＨ−水（２−２−１；１００ｍＬ）中に溶解したものに、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．９４ｇ；４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて１．５ｈ撹拌した。揮発物を真空除去し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＴＢＭＥ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を廃棄した。水層を１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）で酸性化し、ＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣により表題化合物を白色の固体（３．２ｇ、収率７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１２．１４（ｓ、１Ｈ）；７．３０−７．２６（ｍ、２Ｈ）；７．２４（ｍ、１Ｈ）；７．１１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．８８−２．８２（ｍ、２Ｈ）；２．５５−２．５１（重複ｍ、２Ｈ）；１．４５（ｓ、１８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２７Ｏ６Ｐに対して３５９．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ。
【０２４３】
製造Ｆ：      （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート：
Ｆ．ｉ．    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メタノール：
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチルアセテート（ＷＯ２００５／０３６９６４に記載の通りに製造；１ｇ；４．６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２２．９ｍＬ）中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（１．２７３ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を３０ｍｉｎ撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ
（９−１、１００ｍＬ）で希釈した。有機層を１５％ＮａＨＳＯ４水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、表題の生成物を無色のオイルとして得た（０．８０３ｇ；ｑｕａｎｔ．）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．６３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．３７（ｍ、１Ｈ）；３．１９（ｍ、１Ｈ）；１．２９−１．２０（ｍ、２Ｈ）；０．７６（ｍ、１Ｈ）；０．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝４．２、６．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４４】
Ｆ．ｉｉ．    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ホスフェート：
中間体Ｆ．ｉ（０．５７０ｇ；３．２６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解したものに、ＮａＨ（鉱油中６０％；０．１９５ｇ；４．８９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を、０℃にて５ｍｉｎ、そしてｒｔにて１ｈ撹拌した。０℃に冷却後、クロロリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２０１０／０３２１４７に記載の通りに製造、１．０４３ｇ；４．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を５撹拌した。ＥＡ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を添加した。二層を分離し、水層をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）により精製して、表題化合物を明黄色のオイル（０．６３８ｇ；収率５３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．４７（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）；３．５７（ｓ、１Ｈ）；３．１１−３．１９（ｍ、２Ｈ）；３．０９−３．００（ｍ、２Ｈ）；１．９６−１．８９（ｍ、２Ｈ）；１．８９−１．８０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２４Ｏ４ＢｒＰに対して３６６．９１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ。
【０２４５】
製造Ｇ：    （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ホスフェート：
Ｇ．ｉ．    （（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−フルオロシクロプロピル）メタノール：
エチル  （１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキシレート（０．５ｇ；１．２５ｍｍｏｌ；Ｓａｋａｇａｍｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８）、１６（８）、４３５９−４３６６に記載の通りに製造）をＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解した−７８℃に冷却した溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ；２．２ｍＬ；４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔに到達するようにし、ｒｔにて２４ｈ撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を注意深く添加し、反応混合物を２０ｍｉｎ撹拌し、濃縮乾固し、水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）の間で分画した。水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣により表題化合物を無色のオイル（０．４２９ｇ；収率９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．７２−７．６６（ｍ、４Ｈ）；７．４５−７．３６（ｍ、６Ｈ）；３．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．６、６．０、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．８３−３．８０（ｍ、１Ｈ）；３．７８−３．７０（ｍ、２Ｈ）；１．７４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；１．３３−１．２４（ｍ、１Ｈ）；１．０５（ｓ、９Ｈ）；０．８８−０．７９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｏ２ＦＳｉに対して３５８．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ。
【０２４６】
Ｇ．ｉｉ．    （（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  ベンゾエート：
中間体Ｇ．ｉ（５．５１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９３ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（６ｍＬ；４３．１ｍｍｏｌ）を添加した。ＢｚＣｌ（３．６ｍＬ；３０．７ｍｍｏｌ）を２ｍｉｎに渡って０℃にて滴下した。反応混合物を０℃にて５ｈ撹拌した後、水（７５ｍＬ）上に注いだ。水層をＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）により精製して、表題化合物を無色のオイル（６．４９ｇ；収率９１％）として得た。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．１２−８．０９（ｍ、２Ｈ）；７．７０−７．６７（ｍ、４Ｈ）；７．５６（ｍ、１Ｈ）；７．４４−７．４０（ｍ、４Ｈ）；７．３８−７．３５（ｍ、４Ｈ）；４．６２（ｍ、１Ｈ）；４．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、１３．０、２３．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝１．５、５．６、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、８．４、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）；１．４６（ｍ、１Ｈ）；１．３０（ｍ、１Ｈ）；１．０２（ｓ、７Ｈ）；０．９７（ｍ、１Ｈ）；０．９１−０．８４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｏ３ＦＳｉに対して４６３．０７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ。
【０２４７】
Ｇ．ｉｉｉ．    （（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル  ベンゾエート：
中間体Ｇ．ｉｉ（６．４９ｇ；１４ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｄ、工程Ｄ．ｉｖ（収率８９％）と同様に順番に進めて、表題化合物（２．８１ｇ）を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかったオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．１０−８．０８（ｍ、２Ｈ）；７．５８（ｍ、１Ｈ）；７．４８−７．４５（ｍ、２Ｈ）；４．６４（ｍ、１Ｈ）；４．５５（ｍ、１Ｈ）；３．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．５、５．８、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝１．４、８．７、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）；１．５２（ｍ、１Ｈ）；１．１２−１．０４（ｍ、２Ｈ）。
【０２４８】
Ｇ．ｉｖ．    （（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−フルオロ−２−ホルミルシクロプロピル）メチル  ベンゾエート：
中間体Ｇ．ｉｉｉ（２．７７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３９ｍＬ）中に溶解した−１０℃に冷却した溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．５ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＩＴを−６℃未満に保ちながら、Ｐｙｒ．ＳＯ３錯体（４．６５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中に溶解したものを１ｈに渡って滴下した。反応混合物を−１０℃にて２ｈ撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）の間で分画した。二層をデカントし、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ勾配）により精製して、表題の生成物を黄色のオイル（２．３１ｇ；収率８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１１Ｏ３Ｆに対して２２３．１０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ。
【０２４９】
Ｇ．ｖ．    （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，２−ジブロモビニル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  ベンゾエート：
ＣＢｒ４（６．２５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を−２０℃に冷却したＤＣＭ（１３ｍＬ）中に溶解したものに、ＰＰｈ３（１０．０４ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２２．４ｍＬ）中に溶解したものを３０ｍｉｎに渡って滴下した。混合物の撹拌をこの温度にて３０ｍｉｎ続け、次いで、−７８℃に冷却した。ＩＴを−７５℃未満に保ちながら、ＴＥＡ（２．５ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）、次いで、中間体Ｇ．ｉｖ（２．０７ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８ｍＬ）中に溶解したものを添加した。混合物をこの温度にて２ｈ撹拌した。反応混合物を２０ｍｉｎに渡って１５℃に温めた。反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ろ過し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）により精製して、表題化合物（２．７１ｇ、収率７７％）を無色のオイルとして得た。半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｄ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ  ３−７；流速：１６ｍＬ／ｍｉｎ、２２４ｎｍにおけるＵＶ検出）による分離の後、表題のエナンチオマー（最初に溶出するエナンチオマー）を白色の固体（１．２５ｇ）として得た。分析用キラルＨＰＬＣ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ  ３−７；流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）上での保持時間は５．３ｍｉｎであった。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．０１−７．９９（ｍ、２Ｈ）；７．６９（ｍ、１Ｈ）；７．５８−７．５４（ｍ、２Ｈ）；６．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．７５−４．５７（ｍ、２Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；１．５５−１．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０２５０】
Ｇ．ｖｉ．    （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−１−フルオロシクロプロピル）メタノール：
中間体Ｇ．ｖ（２．０５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２２ｍＬ；２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）で希釈した。二層を分離し、有機層をＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）により精製して、表題化合物を黄色がかったオイル（０．２ｇ；収率１９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：５．２２−５．１４（ｍ、１Ｈ）；３．７０−３．５４（ｍ、２Ｈ）；１．７３（ｍ、１Ｈ）；１．２７−１．１７（ｍ、２Ｈ）。
【０２５１】
Ｇ．ｖｉｉ．    （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）−１−フルオロシクロプロピル）メチル  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ホスフェート：
中間体Ｇ．ｖｉ（０．２５８ｇ；１．３４ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｆ、工程Ｆ．ｉｉ．と同様に進めて、表題化合物を黄色がかったオイル（０．３８６ｇ；収率７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．１８−３．９９（ｍ、２Ｈ）；１．９２（ｍ、１Ｈ）；１．４１（ｓ、１８Ｈ）；１．３９−１．３０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２４Ｏ４ＢｒＦＰに対して３８５．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ。
【０２５２】
参照実施例：
参照実施例１：    （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
ＲＥ１．ｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（９．３７ｇ；２２．１ｍｍｏｌ）及び（（１−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（ＷＯ２０１５／０３６９６４に記載の通りに製造、１２．０２ｇ；２９．１ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄ（収率７５％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかったフォーム（１２．４９ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ４９Ｎ３Ｏ７ＳＳｉに対して７５６．１６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ。
【０２５３】
ＲＥ１．ｉｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体ＲＥ１．ｉ（２１．１９０ｇ、２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６７５ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５６ｍＬ；５６ｍｍｏｌ）を添加した。それを９ｈ撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、溶媒を真空除去した。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）中に取った。二層を分離し、水層をＥＡ（２ｘ２００ｍＬ）で２回抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を薄黄色の固体（１３．７６ｇ；収率９９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ７Ｓに対して５１７．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ。
【０２５４】
ＲＥ１．ｉｉｉ．    （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体ＲＥ１．ｉｉ（０．０３５ｇ；０．０６６ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｂと同様に進めて、表題化合物を、水中での沈殿の後に、白色の固体（０．０１３ｇ；収率４６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９７−１０．８７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２０−９．１４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．５３（ｓ、１Ｈ）；６．２４（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）；５．００（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；３．５１−３．４５（ｍ、１Ｈ）；３．３８（重複ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．４１−３．３６（重複ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６３−２．５４（ｍ、１Ｈ）；２．００−１．９２（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；０．９１−０．８８（ｍ、２Ｈ）；０．８７−０．８３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓに対して４３３．９８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０２５５】
参照実施例２：    （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
ＲＥ２．ｉ．    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  アセテート：
製造Ｄの化合物（０．４ｇ；０．９５ｍｍｏｌ）及び（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  アセテート（ＷＯ２００５／０３６９６４に記載の通りに製造；０．３０８ｇ；１．４２ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色のフォーム（０．２５２ｇ；収率５６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９８−１０．８９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２１−９．１４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．５３（ｓ、１Ｈ）；６．２４−６．２３（ｍ、１Ｈ）；４．４２（ｓ、２Ｈ）；３．９９−３．９３（ｍ、１Ｈ）；３．８５−３．７８（ｍ、１Ｈ）；３．５２−３．４４（ｍ、１Ｈ）；３．４２−３．３４（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．６２−２．５４（ｍ、１Ｈ）；２．０３（ｓ、３Ｈ）；２．００−１．９１（ｍ、１Ｈ）；１．６３−１．５７（ｍ、１Ｈ）；１．５７−１．５３（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．０４−０．９９（ｍ、１Ｈ）；０．９７−０．９１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ７Ｓに対して４７５．９９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。
【０２５６】
ＲＥ２．ｉｉ．    （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体ＲＥ２．ｉ（０．２５２ｇ；０．５３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｆ、工程Ｆ．ｉ．と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、白色の固体（０．０８５ｇ；収率３７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０５−１０．８４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．２０−９．０２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．５２（ｓ、１Ｈ）；６．２４（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．６９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．４２（ｓ、２Ｈ）；３．５１−３．４３（ｍ、１Ｈ）；３．４３−３．３７（ｍ、２Ｈ）；３．２７−３．２１（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．６３−２．５５（ｍ、１Ｈ）；１．９９−１．９２（ｍ、１Ｈ）；１．５１（ｓ、３Ｈ）；１．４３−１．３５（ｍ、２Ｈ）；０．９１−０．８７（重複ｍ、１Ｈ）
；０．８７−０．８１（重複ｍ、１Ｈ）。
【０２５７】
参照実施例３：    （Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．７ｇ；１．６５ｍｍｏｌ）及び中間体Ｇ．ｖｉ（０．３２ｇ；１．６６ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄ（収率９２％）及び手順Ｂ（収率７６％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色の固体（０．５２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｓ、１Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．２６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．２４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；３．７３−３．５８（ｍ、２Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．３８（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．００−１．９１（ｍ、２Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；１．３８−１．３１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ６ＦＳに対して４５１．８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０２５８】
本発明の化合物の実施例：
実施例１：    （Ｒ）−（１−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ２−モルフォリノアセテート：
１．ｉ．    （１−（（２−（（３Ｒ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソ−４−（（ＲＳ）−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）ブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ２−モルフォリノアセテート：
中間体ＲＥ１．ｉｉ（０．２２８ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．７３ｍＬ）中に溶解したものに、モルフォリン−４−イル−酢酸（０．０３８４ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０８４４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０６７５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．６６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）により精製して、表題の生成物を黄色のガム（０．２３７ｇ；収率８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．３４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．５４（ｓ、０．５Ｈ）；７．５３（ｓ、０．５Ｈ）；６．２３（ｍ、１Ｈ）；４．８４（ｍ、０．５Ｈ）；４．４７（ｍ、０．５Ｈ）；４．４３−４．３８（ｍ、２Ｈ）；４．０３（ｓ、２Ｈ）；３．９７（ｍ、１Ｈ）；３．５９−３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．５４−３．３６（ｍ、３Ｈ）；３．２８（ｓ、２Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；３．０３（ｓ、１．５Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．５０（重複ｍ、４Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．６７−１．５９（ｍ、２Ｈ）；１．５５（ｓ、１．５Ｈ）；１．５３（ｓ、１．５Ｈ）；１．５５−１．４７（ｍ、４Ｈ）；１．０９−１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．０４−１．００（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ９Ｓに対して６４５．１４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。
【０２５９】
１．ｉｉ．    （Ｒ）−（１−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ２−モルフォリノアセテート：
中間体１．ｉ（０．２３７ｇ；０．３６８ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｂと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０９１ｇ；収率４４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．５４（ｓ、１Ｈ）；６．２３（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ；１Ｈ）；４．４２（ｓ、２Ｈ）；４．０３（ｓ、２Ｈ）；３．５９−３．５６（ｍ、４Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．３８（ｍ、１Ｈ）；３．３２（ｓ、２Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．５０（重複ｍ、４Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．０７−１．０５（ｍ、２Ｈ）；１．０４−１．０１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ８Ｓに対して５０５．９６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ。
【０２６０】
実施例２：    （Ｒ）−（１−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ３−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）プロパノエート：
中間体ＲＥ１．ｉｉ（０．１８７ｇ；０．３６ｍｍｏｌ）及び製造Ｅの化合物（０．１９４ｇ；０．５４ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉの手順（収率３４％）及び手順Ｃ（収率７１％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０５６ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｓ、１Ｈ）；９．１７（ｍ、１Ｈ）；７．５５（ｓ、１Ｈ）；７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．１７（ｍ、１Ｈ）；７．０３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．２５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４２（ｓ、２Ｈ）；４．００（ｓ、２Ｈ）；３．５０−３．４０（重複ｍ、２Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．９０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；２．６８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．０８−１．０５（ｍ、２Ｈ）；１．０２−１．００（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ３Ｏ１１ＰＳに対して６６２．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。
【０２６１】
実施例３：    リン酸二水素  （Ｒ）−２−（３−（（４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド）オキシ）−３−オキソプロピル）フェニル：
３．ｉ．    （Ｒ）−４−（６−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体ＲＥ１．ｉ（０．３５３ｇ；０．４６７ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｂと同様に進めて、表題化合物を黄色がかったフォーム（０．３１６ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．６３−７．６８（ｍ、４Ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２−７．５１（ｍ、６Ｈ）；６．２６（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．３９（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．６０−２．６４（ｍ、１Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）；１．０３（ｓ、９Ｈ）；０．９９−０．９６（ｍ、２Ｈ）；０．８８−０．８４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ３６Ｈ４１Ｎ３Ｏ６ＳＳｉに対して６７２．１４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ。
【０２６２】
３．ｉｉ．    リン酸二水素  （Ｒ）−２−（３−（（４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド）オキシ）−３−オキソプロピル）フェニル：
中間体３．ｉ（０．３１ｇ；０．４７ｍｍｏｌ）及び製造Ｅの化合物（０．２０２ｇ；０．５６ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｉの手順（収率７４％）、参照実施例１、工程ＲＥ１．ｉｉ（収率６７％）及び手順Ｃ（収率５１％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、白色の固体（０．０５９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．５５（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．２２−７．１９（ｍ、１Ｈ）；７．０７−７．０４（ｍ、１Ｈ）；６．２４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．００（ｍ、１Ｈ）；４．４９−４．３８（ｍ、２Ｈ）；３．６２−３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．４８−３．４０（ｍ、２Ｈ）；３．３８（ｓ、２Ｈ）；３．１０（ｓ、３Ｈ）；２．９７−２．８７（ｍ、２Ｈ）；２．７９−２．７１（ｍ、２Ｈ）；２．６２−２．５７（ｍ、２Ｈ）；２．０６−２．００（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｍ、３Ｈ）；０．８８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ３Ｏ１１ＰＳに対して６６２．０２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。
【０２６３】
実施例４：    リン酸二水素  （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル：
製造Ｄの化合物（０．２ｇ；０．４６ｍｍｏｌ）及び製造Ｆの化合物（０．２２２ｇ；０．６ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄ（収率６７％）及び手順Ｃ（収率２４％）と同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体（０．０３４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．５３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．２３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４２（ｓ、２Ｈ）；３．７７（ｍ、１Ｈ）；３．６１（ｍ、１Ｈ）；３．５３−３．４３（重複ｍ、２Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５８−１．５３（ｍ、２Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；０．９９（ｍ、１Ｈ）；０．９３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｏ９ＰＳに対して５１４．０１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０２６４】
実施例５：    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ３−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）プロパノエート：
製造Ｄの化合物（０．５ｇ；１．１８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｆ．ｉ（０．３ｇ；１．７１ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄ（収率８６％）、実施例１、工程１．ｉ（カップリングパートナーとして製造Ｅの化合物を用いて；収率５２％）及び手順Ｃ（収率５３％）と同様に進めて、表題化合物を黄色がかった固体（０．１８３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．５５（ｓ、１Ｈ）；７．２７（ｍ、１Ｈ）；７．２３（ｍ、１Ｈ）；７．１８（ｍ、１Ｈ）；７．００（ｍ、１Ｈ）；６．２４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４２（ｓ、２Ｈ）；３．９７（ｍ、１Ｈ）；３．８６（ｍ、１Ｈ）；３．５２−３．４２（重複ｍ、２Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．８８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；２．６６−２．５０（重複ｍ、３Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．００（ｍ、１Ｈ）；０．９３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ３Ｏ１１ＰＳに対して６６２．０１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。
【０２６５】
実施例６：    リン酸二水素  （（１Ｒ，２Ｒ）−１−フルオロ−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル：
製造Ｄの化合物（０．２ｇ；０．４６ｍｍｏｌ）及び製造Ｇの化合物（０．２５０ｇ；０．６５ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄ（収率７４％）及び手順Ｃ（収率６３％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法３）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．１０６ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）；６．２６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４２（ｓ、２Ｈ）；３．９８−４．１７（ｍ、２Ｈ）；３．４７（ｍ、１Ｈ）；３．３９（重複ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．１０（ｍ、１Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．４０−１．５０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ９ＦＰＳに対して５３１．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０２６６】
実施例７：    モノ−アンモニウム  （Ｒ）−（（４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド）オキシ）ホスホネート：
７．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  水素  （（（Ｒ）−４−（６−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド）オキシ）ホスホネート（（（（Ｒ）−４−（６−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）ｂｕｔａ−１，３−ｄｉｙｎ−１−ｙｌ）−３−ｏｘｏ−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［１，２−ｃ］ｉｍｉｄａｚｏｌ−２（３Ｈ）−ｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）ｏｘｙ）ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）：
中間体３．ｉ（０．８３０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）中に溶解したものに、テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ、８．２６ｍＬ；３．７１ｍｍｏｌ）を０℃にて、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジイソプロピルホスホラミダイト（０．６１５ｍＬ；１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃にて２０ｍｉｎ撹拌した。反応液を−５０℃に冷却し、ＭＣＰＢＡ（０．２８３ｇ；１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃にて１ｈ撹拌した。１０％  ａｑ．ＮａＨＳＯ３（１ｍＬ）、次いで水（１０ｍＬ）を添加した。二層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を黄色がかった固体（０．１０９ｇ；収率１１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ５０Ｎ３Ｏ９ＰＳＳｉに対して７５２．０７［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ。
【０２６７】
７．ｉｉ．    モノ−アンモニウム  （Ｒ）−（（４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド）オキシ）ホスホネート：
中間体７．ｉ（０．１ｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を出発物質として、参照実施例１、工程ＲＥ１．ｉｉ（収率４７％）及び手順Ｄ（収率８％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．４４５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．５４（ｓ、１Ｈ）；６．２３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４７（ｍ、２Ｈ）；３．６３−３．５４（重複ｍ、１Ｈ）；３．４４−３．３９（重複ｍ、１Ｈ）；３．３９−３．３６（ｍ、２Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；２．５０（重複ｍ、１Ｈ）；２．０５−１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ
）；０．９７−０．８２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ４Ｏ９ＰＳに対して５１３．９９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。
【０２６８】
実施例８：    硫酸水素  （Ｒ）−（１−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル：
中間体ＲＥ１．ｉｉ（０．１ｇ；０．１４９ｍｍｏｌ）をＰｙｒ（０．６６ｍＬ）中に溶解したものに、Ｐｙｒ．ＳＯ３錯体（０．１０５ｇ；０．２９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３ｈ撹拌した。４Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加し、混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）により精製して、表題化合物を茶色の固体（０．００５ｇ；収率５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ１０Ｓ２に対して５９８．０２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０２６９】
発明化合物の薬理学的特性
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
細菌増殖の最小阻害濃度
実験方法：
最小阻害濃度（ＭＩＣｓ；ｍｇ／Ｌ）は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、７ｔｈ  ｅｄ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、（２００６）中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ中で測定した。
【０２７０】
結果：
全参照実施例化合物を、数種のグラム陰性菌に対して試験した。Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  Ａ−６５１は、多剤耐性（特に、キノロン耐性）株であり、一方、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ２５９２２、野生型Ｅ．ｃｏｌｉ  Ａ−１２６１及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ２７８５３は、キノロン感受性株である。対応する抗菌試験の結果を下記の表１に示す（ＭＩＣはｍｇ／Ｌで表す。）。
【０２７１】
【表１】
2018526354.tif 000052
【０２７２】
全実施例化合物を、アルカリホスファターゼ又はエステラーゼの非存在下、アルカリホスファターゼの存在下、そしてエステラーゼの存在下において、野生株Ｅ．ｃｏｌｉ  Ａ−１２６１に対して試験した。対応する抗菌試験の結果を下記の表２に示す（ＭＩＣはｍｇ／Ｌで表す。）。
【０２７３】
【表２】
2018526354.tif 000053
【手続補正書】
【提出日】平成29年2月1日(2017.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその化合物の塩：
【化１】
2018526354.tif 000066
式中、
Ｍは、下記の基ＭＡ、ＭＢ及びＭＣの１つであり：
【化２】
2018526354.tif 000067
Ｒ１はＨを表し、かつ、
ＭがＭＡである場合には、Ｒ２は、ＳＯ３Ｈ、ホスホノオキシメチル又は下記の基Ｌ２Ａを表し：
【化３】
2018526354.tif 000068
（式中、Ｒ２Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、［ジ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ］メチル、｛（メチル）［（Ｃ２−Ｃ４）アルキル］アミノ｝メチル、［ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ］（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
若しくは、ＭがＭＢ又はＭＣである場合には、Ｒ２は、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ、ホスホノオキシメチル又は下記の基Ｌ２ＢＣを表すか：
【化４】
2018526354.tif 000069
（式中、Ｒ２ＢＣは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、［ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ］（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシメトキシ、２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
又は、Ｒ２はＨを表し、かつ、
Ｒ１は、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ、ホスホノオキシメチル又は下記の基Ｌ１を表し：
【化５】
2018526354.tif 000070
（式中、Ｒ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、［ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ］（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシメトキシ、２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
上記分子においては常に、Ｒ２基は、そのＭＡ、ＭＢ及びＭＣ基の酸素原子に結合するものとする。
【請求項２】
式ＩＣＥの化合物である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩：
【化６】
2018526354.tif 000071
式中、
Ｍは、下記の基ＭＡ、ＭＢ及びＭＣの１つであり：
【化７】
2018526354.tif 000072
Ｒ１はＨを表し、かつ、
ＭがＭＡである場合には、Ｒ２は、ＳＯ３Ｈ又は下記の基Ｌ２Ａを表し：
【化８】
2018526354.tif 000073
（式中、Ｒ２Ａは、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
若しくは、ＭがＭＢ又はＭＣである場合には、Ｒ２は、ＰＯ３Ｈ２又は下記の基Ｌ２ＢＣを表すか：
【化９】
2018526354.tif 000074
（式中、Ｒ２ＢＣは、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
又は、Ｒ２はＨを表し、かつ、
Ｒ１は、ＰＯ３Ｈ２又は下記の基Ｌ１を表し：
【化１０】
2018526354.tif 000075
（式中、Ｒ１Ａは、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）；
上記分子においては常に、Ｒ２基は、そのＭＡ、ＭＢ及びＭＣ基の酸素原子に結合するものとする。
【請求項３】
Ｍが基ＭＡである；請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項４】
Ｒ１がＨを表し、Ｒ２が、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ又は基Ｌ２Ａ（式中、Ｒ２Ａは、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）を表す；請求項３に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ２がＨを表し、Ｒ１が、ＰＯ３Ｈ２又は基Ｌ１（式中、Ｒ１Ａは２−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）エチルを表す。）を表す；請求項３に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項６】
Ｍが基ＭＢである；請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ１がＨを表し、Ｒ２が、ＰＯ３Ｈ２又は基Ｌ２ＢＣ（式中、Ｒ２ＢＣは２−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）エチルを表す。）を表す；請求項６に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項８】
Ｍが基ＭＣである；請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項９】
Ｒ１がＨを表し、Ｒ２がＰＯ３Ｈ２を表す；請求項８に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項１０】
−  Ｍが基ＭＡであり、Ｒ１がＨを表し、Ｒ２が、ＳＯ３Ｈ又は基Ｌ２Ａ（式中、Ｒ２Ａは、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）を表し；又は、
−  Ｍが基ＭＡであり、Ｒ２がＨを表し、Ｒ１が、ＰＯ３Ｈ２又は基Ｌ１（式中、Ｒ１Ａは、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）を表し；又は、
−  Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１がＨを表し、Ｒ２が、ＰＯ３Ｈ２又は基Ｌ２ＢＣ（式中、Ｒ２ＢＣは、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）を表し；又は、
−  Ｍが基ＭＣであり、Ｒ１がＨを表し、Ｒ２がＰＯ３Ｈ２を表す；
請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項１１】
下記からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩：
（Ｒ）−（１−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ２−モルフォリノアセテート；
（Ｒ）−（１−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ３−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）プロパノエート；
リン酸二水素  （Ｒ）−２−（３−（（４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド）オキシ）−３−オキソプロピル）フェニル；
リン酸二水素  （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル；
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ３−（２−（ホスホノオキシ）フェニル）プロパノエート；
リン酸二水素  （（１Ｒ，２Ｒ）−１−フルオロ−２−（（２−（（Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル；
（Ｒ）−（（４−（６−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−
ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド）オキシ）ホスホン酸；
硫酸水素  （Ｒ）−（１−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜１１の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
有効成分としての請求項１〜１１の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１〜１１の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
グラム陰性菌感染症の予防又は治療のための、請求項１４に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【国際調査報告】
2018526354.tif 000076
2018526354.tif 000077