(57)【要約】  素行障害の診断及び治療を行うための方法を包含し、診断及び治療は、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）ネットワーク遺伝子の遺伝子変化の評価に基づくものであり得、治療は、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーター、例えば、ファソラセタムでの治療である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における素行障害を治療する方法であって、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）の非選択的アクチベーターの有効量を対象に投与することによって素行障害を治療することを含む方法。
【請求項２】
前記対象が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
対象における素行障害を治療する方法であって、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）の非選択的アクチベーターの有効量を、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有する対象に投与することによって素行障害を治療することを含む方法。
【請求項４】
対象における素行障害を治療する方法であって、対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有するかどうかを判定する遺伝子スクリーニングからの結果を得ること、及び前記結果が、前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有することを示す場合、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターの有効量を投与することにより前記対象を治療することを含む方法。
【請求項５】
前記遺伝子変化が、コピー数バリエーション（ＣＮＶ）又は一塩基バリエーション（ＳＮＶ）である、請求項２から４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記遺伝子変化が、ＣＮＶである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＣＮＶが、欠失又は重複である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ｍＧｌｕＲの前記非選択的アクチベーターが、ファソラセタムである、請求項１から７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
ファソラセタムが、ファソラセタム一水和物（ＮＳ−１０５又はＮＦＣ−１）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ファソラセタムが、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ又は４００ｍｇの用量で投与され、前記用量が、１日１回、２回又は３回投与される、請求項８又は請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ファソラセタムが、５０−４００ｍｇ、１００−４００ｍｇ、又は２００−４００ｍｇの用量で投与され、前記用量が、１日１回、２回又は３回投与される、請求項８又は請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
ファソラセタムが、２００−４００ｍｇ、例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ又は４００ｍｇの用量で投与され、前記用量が１日２回投与される、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有する、請求項１から１２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶが、
（ａ）前記対象から核酸含有試料を得ること、及び少なくとも５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０若しくは全てのＴｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すこと、又は
（ｂ）少なくとも５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０若しくは全てのＴｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶについてスクリーニングした遺伝子検査の結果を記載したレポートを得ること
により判定される、請求項６から１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶが、
（ａ）前記対象から核酸含有試料を得ること、及び少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも１７５若しくは全てのＴｉｅｒ２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すこと、又は
（ｂ）少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも１７５若しくは全てのＴｉｅｒ２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶについてスクリーニングした遺伝子検査の結果を記載したレポートを得ること
により判定される、請求項６から１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶが、
（ａ）前記対象から核酸試料を得ること、及び少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００若しくは全てのＴｉｅｒ３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すこと、又は
（ｂ）少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００若しくは全てのＴｉｅｒ３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶについてスクリーニングした遺伝子検査の結果を記載したレポートを得ること
により判定される、請求項５から１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記スクリーニングが、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７又はＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶを評価しない、請求項５から１６の何れか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象が、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７又はＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶを有さない、請求項１から１７の何れか一項に記載の方法。
【請求項１９】
治療される患者が、反社会性パーソナリティー障害を有する、請求項１から１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象が、小児又は青年対象である、請求項１から１９の何れか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記小児又は青年対象が、年齢が５歳から１７歳の間、５歳から８歳の間、８歳から１７歳の間、８歳から１２歳の間、１２歳から１８歳の間、１３歳から１８歳の間、又は１２歳から１７歳の間である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象が成人である、請求項１から１９の何れか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ｍＧｌｕＲの前記非選択的アクチベーターが、別の薬物療法又は非薬物療法と組み合わせて投与される、請求項１から２２の何れか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記非薬物療法が、脳刺激、例えば、迷走神経刺激、反復経頭蓋磁気刺激、磁気痙攣療法、又は脳深部刺激を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記アクチベーターが、抗精神病剤と組み合わせて投与される、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
不注意、多動性及び／又は衝動性の症状が、対象において前記アクチベーターでの少なくとも１週間、例えば、少なくとも２週間、少なくとも３週間、又は、少なくとも４週間の治療後に低減される、請求項１から２５の何れか一項に記載の方法。
【請求項２７】
攻撃又は反社会的行動の症状が、前記対象において前記アクチベーターでの少なくとも１週間、例えば、少なくとも２週間、少なくとも３週間、又は少なくとも４週間の治療後に低減される、請求項１から２６の何れか一項に記載の方法。
【請求項２８】
対象において素行障害を診断するための方法であって、
（ａ）核酸を含む試料を対象から単離すること、
（ｂ）前記試料を少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化の有無について分析すること、及び
（ｃ）前記対象が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有する場合、素行障害と診断すること
を含む方法。
【請求項２９】
対象において素行障害を診断するための方法であって、
（ａ）前記対象を少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化の有無についてスクリーニングした遺伝子検査の結果を得ること、及び
（ｂ）前記結果が、前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有することを示す場合、素行障害と診断すること
を含む方法。
【請求項３０】
対象を、素行障害を有すると同定するための方法であって、患者から試料を得ること、前記試料から核酸を任意選択的に単離すること、前記核酸を任意選択的に増幅すること、及び少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワークの遺伝子変化、例えば、ＣＮＶの有無について前記試料中の前記核酸を分析することを含み、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶが検出される場合、前記対象が素行障害を有すると同定される、方法。
【請求項３１】
対象において素行障害を診断するための方法であって、一又は複数のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子についての遺伝子情報を分析すること、前記対象の情報を、素行障害を有さないコントロール対象と比較すること、及び前記遺伝子情報が、前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有することを示唆する場合、素行障害と診断することを含む方法。
【請求項３２】
対象における素行障害の診断を確証する方法であって、
（ａ）ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を検出すること又は分析することを含まない方法により素行障害と診断された対象から核酸を含む試料を得ること、
（ｂ）前記試料中の前記核酸を任意選択的に増幅すること、及び
（ｃ）前記対象が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有するかどうかを判定し、
（ｄ）前記対象が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有する場合、素行障害の診断を確証すること
を含む方法。
【請求項３３】
前記対象が、少なくとも２のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有する、請求項２８から３２の何れか一項に記載の方法。
【請求項３４】
少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すことによりｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを検出することを含む、請求項２８から３３の何れか一項に記載の方法。
【請求項３５】
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶが、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０又は全てのＴｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すことにより判定される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶが、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも１７５又は全てのＴｉｅｒ２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すことにより判定される、請求項２８から３５の何れか一項に記載の方法。
【請求項３７】
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶが、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００又は全てのＴｉｅｒ３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すことにより判定される、請求項２８から３６の何れか一項に記載の方法。
【請求項３８】
少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、又は全てのＴｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子、及び少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも１７５、又は全てのＴｉｅｒ２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子、及び少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、又は全てのＴｉｅｒ３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すことにより、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを検出することを含む、請求項２８から３７の何れか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記対象が、小児又は青年対象である、請求項２８から３８の何れか一項に記載の方法。
【請求項４０】
小児患者が、年齢が５歳から１７歳の間、５歳から８歳の間、８歳から１７歳の間、８歳から１２歳の間、１２歳から１８歳、１３歳から１８歳、又は１２歳から１７歳の間である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記対象が、成人対象である、請求項２８から３８の何れか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象が、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８のうちの一又は複数の遺伝子変化又はＣＮＶについて評価されない、請求項２８から４１の何れか一項に記載の方法。
【請求項４３】
少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子遺伝子変化の有無を判定するための前記方法が、マイクロアレイ、全ゲノム配列決定、エクソーム配列決定、標的配列決定、ＦＩＳＨ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、ゲノムマッピング、又は次世代配列決定、サンガー配列決定、ＰＣＲ若しくはＴａｑＭａｎ技術を使用する他の方法の使用又は方法を含む、請求項２８から４２の何れか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記対象が、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶについて評価されない、請求項２８から４３の何れか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記対象が、素行障害、並びにＡＤＨＤ、ＯＤＤ、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症又はうつ病のうちの一又は複数を有する、請求項１から４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記対象が、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症及びうつ病のうちの一又は複数を有さない、請求項１から４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記対象が、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症及びうつ病の何れも有さない、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記対象が、前記アクチベーターでの少なくとも１週間、例えば、少なくとも２週間、少なくとも３週間、又は少なくとも４週間の治療後に以下の表現型変化：
（ａ）前記対象が怒りの制御困難を有し、怒り制御症状が改善される；
（ｂ）前記対象が破壊行動を有し、該破壊行動が低減される；
（ｃ）前記対象のＣＧＩ−Ｉが少なくとも１又は少なくとも２低下する；１、２、３又は４週間の治療後の前記対象のＣＧＩ−Ｉスコアが１又は２である；
（ｄ）１、２、３又は４週間の治療後の前記対象のＣＧＩ−Ｓスコアが１である；前記対象のＡＤＨＤ評価尺度スコアが、少なくとも２５％、例えば、少なくとも３０％、少なくとも３５％又は少なくとも４０％低下する；
（ｅ）対象が不注意の症状を有し、該不注意症状が低減する；前記対象が多動性の症状を有し、該多動性症状が低減する；
（ｆ）前記対象が衝動性の症状を有し、該衝動性症状が低減する；
（ｇ）前記対象がＯＤＤの症状、例えば、怒り及び易怒性、口論及び反抗的態度、及び／又は執念深さを有し、該ＯＤＤ症状が低減する；
（ｈ）前記対象が不安の症状を有し、該不安症状が低減する；
（ｉ）前記対象がトゥレット症候群の症状を有し、該トゥレット症候群症状が低減する；
（ｊ）前記対象が自閉症の症状を有し、該自閉症症状が低減する；並びに
（ｋ）前記対象が運動障害の症状を有し、該運動障害症状が低減する
のうちの一又は複数を有する、請求項１から４７の何れか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願とのクロスリファレンス
本願は、２０１５年９月８日に各々出願した米国特許仮出願第６２／２１５６２８号、同第６２／２１５６３３号、同第６２／２１５６３６号及び同第６２／２１５６７３号という４米国特許仮出願の優先権を主張するものであり、前記米国特許仮出願の各々は、その全内容が本明細書に参照により援用される。
【０００２】
本願は、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）の非選択的アクチベーターでの素行障害の治療に、並びに一又は複数のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子に、例えば、コピー数バリエーション（ＣＮＶ）などの遺伝子変化を有する対象における素行障害の診断及び治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
素行障害は、規則に従うこと及び社会的に許容される態度で行動することを非常に困難にさせる、小児における一群の行動上及び情緒面の問題を包含する。素行障害は、他者の権利を侵害する又は社会の規則を破る反復的行動パターンを特徴とする。素行障害を有する小児及び青年は、人々及び動物への攻撃、所有物の破壊、だますこと、嘘をつくこと若しくは盗むこと、並びに／又は歳相応の規則を著しく侵害すること等の、行動を示す。素行障害の発症の一因となり得る要因としては、脳損傷、児童虐待、遺伝的脆弱性、学校での失敗、及び心の傷となる人生の経験が挙げられる（American Academy of Child & Adolescent Psychiatry: Conduct Disorders (2013)、及びErcan ES等、Child Adolesc Psychiatry Ment Health.5(1):10 (2011)を参照されたい）。
【０００４】
米国における素行障害の推定生涯有病率は９．５％であり、女性より男性のほうが多く罹患する（Nock MK等, Psychol.Med.36(5):699-710 (2006)を参照されたい）。素行障害の症状、例えば、攻撃及び反社会的行動は、精神科医への紹介につながる、米国において小児及び青年に関して提出される主な問題である。素行障害を有する多くの小児及び青年には、気分障害、不安、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、物質乱用、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）又は学習障害等の状態も併存している。治療を受けていない、素行障害を有する小児及び青年は、成人期に反社会的行動を示す可能性が高く、大人になっても関係に関する及び職場における困難を抱え続ける可能性が高い。小児期又は青年期の素行障害は、関連精神障害、法律上の問題及び若年死亡のリスク増加に関連づけられる。
【０００５】
現在、素行障害は、一又は複数の評価尺度、例えば、Ｗａｓｃｈｂｕｓｃｈ  ＤＡ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  １４（１）：６５−７４（２００７）に記載されているような素行障害評価尺度（ＣＤＲＳ）を使用して診断され、ＣＤＲＳは、５歳から１２歳の患者に関して妥当性が確認されており、素行障害の臨床研究に適していることが証明されている。或いは、異常行動チェックリスト（ＡＢＣ）（Sansone SM J Autism Dev Disord 42(7): 1377-1392 (2012)を参照されたい）を使用して、素行障害を評価することができる。ＡＢＣは、広く使用されており、問題行動を治療するための薬剤の臨床治験において感度を示しており、知的障害患者に使用することができるからである。
【０００６】
素行障害患者が怒りを表現及び制御するのを助けるために、通常、行動及び心理療法が必要である（American Academy of Child & Adolescent Psychiatry: Conduct Disorders (2013)を参照されたい）。薬物療法もまた、素行障害の患者がうつ病、衝動制御及びＡＤＨＤの症状を制御するのに役立ち得る。小児及び青年両方において、抗精神病薬は、素行障害の攻撃的症状の制御を試みるために使用され得るが、それらの有効性は証明されていない（Toteja N, Int J Neuropsychopharmacol 17(7):1095-105 (2014)）。素行障害を有する小児及び青年における抗精神病薬の使用は、攻撃を低減させることができるが、それらの使用は、プロラクチンレベルの変化等の副作用の懸念も生じさせる（James AC Adv Psychiatr Treat 16:63-75 (2010)及びErcan 2011を参照されたい）。現在、素行障害を有する小児及び青年に対する薬物療法の選択肢は限られており、これらの治療は、行動の治療及び家族の介入に効果がなかった場合にしか考慮されない。
【発明の概要】
【０００７】
本発明者らは、素行障害と診断された８００を超える患者の遺伝子型を研究し、これらの患者が、健常コントロールより有意に高頻度で一又は複数の代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）ネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有すること見いだした。ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化の頻度はまた、この素行障害集団でのほうが、他の神経心理学的障害を有さないコントロール集団での頻度より実質的に高かった。
【０００８】
したがって、対象における素行障害を治療する方法であって、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）の非選択的アクチベーターの有効量を対象に投与することによって素行障害を治療することを含む方法を本明細書において提供する。一部の実施態様では、対象は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、コピー数バリエーション（ＣＮＶ）又は一塩基バリエーション（ＳＮＶ）を有する。素行障害を治療する方法であって、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）の非選択的アクチベーターの有効量を、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有する対象に投与することによって素行障害を治療することを含む方法も本明細書において提供する。対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有する一部の実施態様では、ＣＮＶは、重複又は欠失である。
【０００９】
対象における素行障害を治療する方法であって、対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有するかどうかを判定する遺伝子スクリーニングからの結果を得ること、及び前記結果が、前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有することを示す場合、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターの有効量を投与することにより前記対象を治療することを含む方法も提供する。
【００１０】
一部の実施態様では、素行障害を治療するための方法であって、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）の非選択的アクチベーターの有効量を、素行障害の少なくとも１の症状を有する対象に投与することによって、素行障害を治療することを含む方法を提供する。一部の実施態様では、素行障害を治療するための方法であって、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）の非選択的アクチベーターの有効量を、素行障害の少なくとも１の症状とｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化とを有する対象に投与することによって素行障害を治療することを含む方法を提供する。当業者は、素行障害の症状を、例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第５版（ＤＳＭ−５）（２０１３）を参照することにより、同定することができる。症状は、他者の基本的権利又は主要な社会規範を侵害する、持続的、反復的行動パターンを含む。
【００１１】
上記方法の一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターは、ファソラセタム、例えば、ファソラセタム一水和物（ＮＳ−１０５又はＮＦＣ−１）である。一部の実施態様では、ファソラセタムは、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、又は４００ｍｇの用量で投与され、前記用量は、１日１回、２回又は３回投与される。一部の実施態様では、ファソラセタムは、５０−４００ｍｇ、１００−４００ｍｇ、又は２００−４００ｍｇの用量で投与され、１日１回、２回又は３回投与される。一部の実施態様では、ファソラセタムは、２００−４００ｍｇ、例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ又は４００ｍｇの用量で投与され、１日２回投与される。
【００１２】
一部の実施態様では、方法は、スクリーニングの結果を考慮して、対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有するかどうかを判定することを含む。上記方法の一部の実施態様では、対象は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有する。一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶは、対象から核酸含有試料を得ること、及び少なくとも５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０又は全てのＴｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すことにより判定される。一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶは、対象から核酸含有試料を得ること、及び少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも１７５又は全てのＴｉｅｒ２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すことにより判定される。一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶは、対象から核酸試料を得ること、及び少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００又は全てのＴｉｅｒ３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すことにより判定される。一部の実施態様では、スクリーニングは、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７又はＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶを評価しない。ある特定の態様では、対象は、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７又はＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶを有さない。
【００１３】
上記方法の一部の実施態様では、対象は、反社会性パーソナリティー障害を有する。一部の実施態様では、対象は、小児又は青年対象、例えば、年齢が５歳から１７歳の間、５歳から８歳の間、８歳から１７歳の間、８歳から１２歳の間、１２歳から１８歳の間、１３歳から１８歳の間、又は１２歳から１７歳の間の小児又は青年対象である。他の実施態様では、対象は、成人である。
【００１４】
上記方法の一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターは、別の薬物、例えば抗精神病剤、療法又は非薬物療法と組み合わせて投与される。非薬物療法は、脳刺激、例えば、迷走神経刺激、反復経頭蓋磁気刺激、磁気痙攣療法、又は脳深部刺激を含み得る。
【００１５】
一部の実施態様では、不注意、多動性及び／又は衝動性の症状が対象において低減される。一部の実施態様では、攻撃性又は反社会的行動の症状が低減される。一部の実施態様では、方法は、他の行動症状、例えば、気分障害又は睡眠障害を低減させる。一部の実施態様では、方法は、投与中又は投与後の症状、例えば、攻撃性又は反社会的行動並びに不注意、多動性及び／又は衝動性を、例えば、対象におけるそれらの症状のうちの一又は複数が低減されたかどうかを判定するために評価することも含む。一部の方法では、そのような評価をコーナーズの包括的評価尺度に基づいて行うことができる。一部の実施態様では、方法は、投与中又は投与後の対象の重症度又は改善についての臨床全般印象を得ることをさらに含む。一部の実施態様では、方法は、対象の臨床全般改善スコアを改善することができる。そのような症状は、例えば、アクチベーターでの１週間の治療後、例えば、２週間の治療後、３週間の治療後、又は４週間の治療後に低減され得る。
【００１６】
対象において素行障害を診断するための方法であって、対象から核酸含有試料を単離すること、少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化の有無について前記試料を分析すること、及び前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有する場合、素行障害と診断することを含む方法も本明細書で提供する。対象において素行障害を診断するための方法であって、対象から核酸含有試料を単離すること、前記試料から核酸を単離すること、少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化の有無について前記核酸を分析すること、及び前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有する場合、素行障害と診断することを含む方法も提供する。対象を、素行障害を有すると同定するための方法であって、患者から試料を得ること、前記試料から核酸を任意選択的に単離すること、前記核酸を任意選択的に増幅すること、及び少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワークの遺伝子変化、例えば、ＣＮＶの有無について前記試料中の前記核酸を分析することを含み、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶが検出された場合、前記対象が素行障害を有すると同定される、方法も提供する。対象において素行障害を診断するための方法であって、約一又は複数のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子についての遺伝子情報を分析すること、前記対象の情報を、素行障害を有さないコントロール対象と比較すること、及び前記遺伝子情報が、前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有することを示唆した場合、素行障害と診断することを含む方法も提供する。
【００１７】
対象における素行障害の診断を確証する方法であって、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を検出すること又は分析することを含まない方法により素行障害と診断された対象から核酸含有試料を得ること、前記試料中の核酸を任意選択的に増幅すること、及び前記対象が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有するかどうかを判定すること、及び前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有する場合、素行障害の診断を確証することを含む方法も、本明細書において提供する。
【００１８】
上記方法の何れにおいても、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化の有無についての分析は、マイクロアレイ、全ゲノム配列決定、エクソーム配列決定、標的配列決定、ＦＩＳＨ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、ゲノムマッピング、又は次世代配列決定、サンガー配列決定、ＰＣＲ若しくはＴａｑＭａｎ技術を使用する他の方法の使用を含み得る。
【００１９】
一部の実施態様では、対象は、１、２、又はそれを超えるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有する。一部の実施態様では、方法は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに試料を付すことによりｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを検出することを含む。一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶは、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０又は全てのＴｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに試料を付すことにより判定される。一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶは、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも１７５又は全てのＴｉｅｒ２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに試料を付すことにより判定される。一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶは、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００又は全てのＴｉｅｒ３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに試料を付すことにより判定される。
【００２０】
上記方法の一部の実施態様では、対象は、反社会性パーソナリティー障害を有する。一部の実施態様では、対象は、小児又は青年対象、例えば、年齢が５歳から１７歳の間、年齢が５歳から８歳の間、年齢が８歳から１７歳の間、年齢が８歳から１２歳の間、年齢が１２歳から１８歳の間、年齢が１３歳から１８歳の間、又は１２歳から１７歳の間の対象である。他の実施態様では、対象は、成人対象である。
【００２１】
一部の実施態様では、少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子遺伝子変化の有無を判定するためのスクリーニング方法は、マイクロアレイ、全ゲノム配列決定、エクソーム配列決定、標的配列決定、ＦＩＳＨ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、ゲノムマッピングの使用、又は次世代配列決定、サンガー配列決定、ＰＣＲ若しくはＴａｑＭａｎ技術を使用する他の方法を含む。
【００２２】
一部の実施態様では、対象は、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８のうちの一又は複数の遺伝子変化又はＣＮＶについて評価されない。一部の実施態様では、対象は、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶを有さない。一部の実施態様では、対象は、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８の何れについてもＣＮＶを有さない。
【００２３】
この「発明の概要」の上述の段落に記載の方法及び実施態様の何れにおいても、対象は、素行障害、並びに一又は複数の併存状態、例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、自閉症、気分障害、トゥレット症候群、不安障害、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害、又はうつ病を有し得る。他の場合、対象は、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、気分障害、トゥレット症候群、不安障害、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害又はうつ病のうちの一又は複数を有さない。さらに他の場合、対象は、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、気分障害、トゥレット症候群、不安障害、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害、及びうつ状態の何れも有さない。一部の実施態様では、対象は、ＯＣＤ、恐怖症及びうつ病の何れも有さない。
【００２４】
一部の実施態様では、対象は、不安の併存症状を有し、場合によっては、方法は、不安症状を低減させる。一部の実施態様では、対象は、ＯＣＤを有し、場合によっては、方法は、ＯＣＤ症状を低減させる。場合によっては、対象は、過剰な皮膚むしり等の、自傷性皮膚症の併存症状を有し、方法は、それらの症状を低減させる。一部の実施態様では、対象は、一又は複数の併存発達障害を有し、場合によっては、方法は、発達障害に関係する症状の重症度を低下させる。
【００２５】
本明細書における方法の何れにおいても、対象は、ＡＤＨＤ及び素行障害を有し得る。本明細書における方法の何れにおいても、対象は、アクチベーターでの少なくとも１週間、例えば、少なくとも２週間、少なくとも３週間、又は少なくとも４週間の治療後に以下の表現型変化のうちの一又は複数を有し得る：（ａ）対象は、怒りの制御困難を有し、怒り制御症状が改善される；（ｂ）対象は、破壊行動を有し、それらの破壊行動が低減される；（ｃ）対象のＣＧＩ−Ｉが少なくとも１又は少なくとも２低下する；１、２、３又は４週間の治療後の対象のＣＧＩ−Ｉスコアは１又は２である；（ｄ）１、２、３又は４週間の治療後の対象のＣＧＩ−Ｓスコアは１である；対象のＡＤＨＤ評価尺度スコアが、少なくとも２５％、例えば、少なくとも３０％、少なくとも３５％又は少なくとも４０％低下する；（ｅ）対象は、不注意の症状を有し、それらの不注意症状が低減される；対象は、多動性の症状を有し、それらの多動性症状が低減される；（ｆ）対象は、衝動性の症状を有し、それらの衝動性症状が低減される；（ｇ）対象は、ＯＤＤの症状、例えば、怒り及び易怒性、口論及び反抗的態度、及び／又は執念深さを有し、それらのＯＤＤ症状が低減する；（ｈ）対象は、不安の症状を有し、それらの不安症状が低減される；（ｉ）対象は、トゥレット症候群の症状を有し、それらのトゥレット症候群症状が低減される；（ｊ）対象は、自閉症の症状を有し、それらの自閉症症状が低減される；並びに（ｋ）対象は、運動障害の症状を有し、それらの運動障害症状が低減される。
【００２６】
一実施態様では、ｍＧｌｕＲ関連障害を診断するための方法であって、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化が検出された場合、対象がｍＧｌｕＲ関連障害と診断される、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を評価するために計画したジェノタイピング研究に含めた素行障害、うつ病、強迫性障害（ＯＣＤ）及び恐怖症患者からの試料数を示す図である。完全に遺伝子型が同定された患者試料のみがこのデータ分析に含まれている。
【図２】Ｔｉｅｒ１遺伝子セットに含まれるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を示す図である。これらの遺伝子は、生体分子相互作用ネットワークをハイスループットデータと統合するための（Shannon P (2003) Genome Research 13:2498-2504に記載の）ソフトウェアであるＣｙｔｏｓｃａｐｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｏｍｅに基づき、ｍＧｌｕＲ遺伝子（ＧＲＭ１−８）とのタンパク質間相互作用度２を有する。Ｔｉｅｒ１遺伝子セットは７６の遺伝子を含む。Ｔｉｅｒ１内の各遺伝子についての正確な座位は、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅバージョン１８（ｈｇ１８）とＨｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅバージョン１９（ｈｇ１９）の両方に収載されている。加えて、ｈｇ１９には正確な遺伝子座位＋５００キロベース（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前から５００キロベース後までの範囲）が収載されている。最初の一塩基多型（ＳｔａｒｔＳＮＰ）（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前に位置するＳＮＰ）及びＥｎｄＳＮＰ（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース後に位置するＳＮＰ）も収載されている。ｍＧｌｕＲの遺伝子自体は「ＧＲＭ」と記されている。拡張領域（すなわち、５００ｋｇ上流及び下流）は、調節エレメントを担持することが多く、ＣＮＶによる影響を受けた場合、遺伝子発現に対して同じ影響を及ぼし、その遺伝子配列自体に存在するＣＮＶとして機能し得る。
【図３】Ｔｉｅｒ２遺伝子セットに含まれるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を示す図である。これらの遺伝子は、Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｏｍに基づき、ｍＧｌｕＲ遺伝子（ＧＲＭ１−８）とのタンパク質間相互作用度２を有するが、Ｔｉｅｒ１からの遺伝子を含まない。Ｔｉｅｒ２遺伝子セットは１９７の遺伝子を含む。Ｔｉｅｒ２の各遺伝子についての正確な座位は、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅバージョン１８（ｈｇ１８）とＨｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅバージョン１９（ｈｇ１９）の両方に収載されている。加えて、ｈｇ１９には正確な遺伝子座位＋５００キロベース（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前から５００キロベース後までの範囲）が収載されている。最初の一塩基多型（ＳｔａｒｔＳＮＰ）（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前に位置するＳＮＰ）及びＥｎｄＳＮＰ（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース後に位置するＳＮＰ）もｈｇ１９に収載されている。
【図４】Ｔｉｅｒ３遺伝子セット内の遺伝子を示す図である。Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｏｍに基づき、ｍＧｌｕＲ遺伝子とのタンパク質間相互作用度２で検索して片割れの遺伝子がある遺伝子を含む。Ｔｉｅｒ１及び２に含まれる遺伝子は、Ｔｉｅｒ３から除外される。Ｔｉｅｒ３遺伝子セットは５９９の遺伝子を含む。Ｔｉｅｒ３の各遺伝子についての正確な座位は、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅバージョン１８（ｈｇ１８）とＨｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅバージョン１９（ｈｇ１９）の両方に収載されている。加えて、ｈｇ１９には正確な遺伝子座位＋５００キロベース（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前から５００キロベース後までの範囲）が収載されている。ＳｔａｒｔＳＮＰ（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前に位置するＳＮＰ）及びＥｎｄＳＮＰ（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース後に位置するＳＮＰ）もｈｇ１９に収載されている。
【図５】完全に遺伝子型が同定された８６１の素行障害患者、完全に遺伝子型が同定された９５のうつ病患者、完全に遺伝子型が同定された１５０のＯＣＤ患者、及び完全に遺伝子型が同定された５５の恐怖症患者からの試料中のＴｉｅｒ遺伝子（ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子）を含むコピー数バリエーション（ＣＮＶ）コールの数を示す図である。数名の患者は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含む１を超えるＣＮＶコールを有したことに留意されたい。
【図６】Ｔｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ１＋２、又はＴｉｅｒ１＋２＋３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子セット内にＣＮＶを有した、完全に遺伝子型が同定された素行障害、うつ病、ＯＣＤ又は恐怖症患者の百分率を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
定義
この小節に含まれている定義に加えて、用語のさらなる定義が本文書全体に渡って散在する。
【００２９】
本発明において、別途文脈による明らかな指示がない限り、「ａ」又は「ａｎ」は、「少なくとも１」又は「一又は複数」等を意味する。「又は」という用語は、別途指示がない限り、「及び／又は」を意味する。しかし、多項従属請求項の場合、「又は」という用語の使用は、１を超える先行請求項に戻って専ら択一的に該請求項を参照する。
【００３０】
「ｍＧｌｕＲ」又は代謝型グルタメート受容体は、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ５、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８という名の、神経組織において発現される８のグルタメート受容体のうちの１を指す。それらの遺伝子は、ＧＲＭ１からＧＭＲＭ８と略記される。ｍＧｌｕＲタンパク質は、Ｇタンパク質共役型受容体である。それらは、典型的に３サブグループに分類され、ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５を含むグループＩ受容体は、緩徐興奮性受容体として分類される。グループＩＩは、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３を含む。グループＩＩＩは、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８を含む。グループＩＩ及びＩＩＩは、緩徐抑制性受容体として分類される。ｍＧｌｕＲは、イオンチャネル結合型グルタメート受容体であって高速興奮性受容体として分類されるイオンチャネル型ＧｌｕＲ又はｉＧｌｕＲとは区別される。
【００３１】
「ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子」は、本発明では、ｍＧｌｕＲｍ遺伝子ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８のみならず、本明細書の図２−４に収載されている他の遺伝子の各々並びに図２−４に収載されている遺伝子を調節するＤＮＡの領域も含む。加えて、「ｍＧｌｕＲネットワークタンパク質」は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子によりコードされるタンパク質である。
【００３２】
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は、Ｔｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ２及びＴｉｅｒ３という３サブセットに分類される。（図２−４を参照されたい）。図２に示されているＴｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は、いくつかのＧＲＭ遺伝子自体はもちろん多数の他の遺伝子も含む７６の遺伝子を含む。図３に示されているＴｉｅｒ２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は１９７の遺伝子を含み、Ｔｉｅｒ１遺伝子を含まない。
【００３３】
Ｔｉｅｒ１及び２は共に「一次ｍＧｌｕＲネットワーク」に含まれる。ｍＧｌｕＲ遺伝子の「一次ネットワーク」は、合計２７６の遺伝子で、遺伝子４−Ｓｅｐ、ＬＯＣ６４２３９３及びＬＯＣ６５３０９８も含む。４−Ｓｅｐ、ＬＯＣ６４２３９３及びＬＯＣ６５３０９８遺伝子の評価は、現在の技術では困難である。それ故、それらはＴｉｅｒ１及びＴｉｅｒ２に含まれないが、本発明の遺伝子の一次ネットワークにはそれらを含める。Ｔｉｅｒ１及び２遺伝子は、Ｔｉｅｒ１遺伝子の変化が、精神障害に罹患している対象についての以前のジェノタイピング研究で立証されている点で異なる。
【００３４】
図４に示されているＴｉｅｒ３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は、Ｃｙｔｏｓｃａｐｅソフトウェア（Shannon P等 (2003) Genome Research 13:2498- 2504）により提供されるマージされたヒトインタラクトームに基づきｍＧｌｕＲネットワークの末端部にある５９９の遺伝子を含み、Ｔｉｅｒ１及びＴｉｅｒ２遺伝子を含まない。したがって、Ｔｉｅｒ３遺伝子は、「末端ｍＧｌｕＲネットワーク」の一部である。Ｔｉｅｒ３遺伝子に加えて、遺伝子ＬＯＣ２８５１４７、ＬＯＣ１４７００４及びＬＯＣ９３４４４は、「末端ｍＧｌｕＲネットワーク」に含まれるが、これらの遺伝子の遺伝子変化の評価が技術的に困難であるため、それらを本研究では評価しておらず、Ｔｉｅｒ３に含めない。
【００３５】
本明細書で使用される「遺伝子変化」は、例えば、変化していないＤＮＡから産生された遺伝子産物と比較して機能的に変化した遺伝子産物をもたらし得る、遺伝子のＤＮＡの、又は遺伝子を調節するＤＮＡの、任意の変化を意味する。機能的変化は、例えば、異なる発現レベル（アップレギュレーション又はダウンレギュレーション）であってもよく、又は一若しくは複数の生物活性の喪失若しくは変化であってもよい。遺伝子変化は、これらに限定されないが、コピー数バリエーション（ＣＮＶ）、一塩基バリエーション（ＳＮＶ）（本明細書では一塩基多型（ＳＮＰ）とも呼ばれる）、フレームシフト突然変異、又は任意の他の塩基対置換、挿入及び欠失若しくは重複を含む。
【００３６】
「コピー数バリエーション」又は「ＣＮＶ」は、参照ゲノムと比較した場合のＤＮＡセグメントの重複又は欠失であり、前記ＤＮＡセグメントは、遺伝子（単数）、遺伝子（複数）、遺伝子のセグメント、又は遺伝子を調節するＤＮＡ領域を包含する。一部の実施態様では、ＣＮＶは、正常な二倍体状態からのバリエーションに基づいて判定される。一部の実施態様では、ＣＮＶは、１キロベース（ｋｂ）以上であるＤＮＡ断片に関わるコピー数変化を表す。本明細書に記載のＣＮＶは、転位因子（例えば、６ｋｂ  ＫｐｎＩリピート）の挿入／欠失から生じるバリアントを含まない。したがって、ＣＮＶという用語は、大規模コピー数バリアント（ＬＣＶ；Iafrate等、2004）、コピー数多型（ＣＮＰ；Sebat等、2004）、及び中間サイズのバリアント（ＩＳＶ；Tuzun等、2005）等の用語を包含するが、レトロトランスポゾン挿入は包含しない。
【００３７】
「ＣＮＶ欠失」又は「欠失ＣＮＶ」又は同様の用語は、遺伝子、遺伝子を調節するＤＮＡセグメント、又は遺伝子セグメントが欠失されている、ＣＮＶを指す。「ＣＮＶ重複」又は「重複ＣＮＶ」又は同様の用語は、遺伝子、遺伝子を調節するＤＮＡセグメント、又は遺伝子セグメントが、正常な参照ゲノムにおいて見いだされる単一コピーと比較して少なくとも２コピー、ことによると２を超えるコピー中に存在する、ＣＮＶを指す。
【００３８】
「試料」は、本明細書に記載の通り、例えば一又は複数のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子タンパク質のＣＮＶの存在について、検査され得る対象からの試料を指す。試料は、細胞を含むこともあり、体液、例えば、血液、血清、血漿、脳脊髄液、尿、唾液、涙、胸膜液等を含むこともある。
【００３９】
「素行障害」は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第５版（ＤＳＭ−５）（２０１３）において、他者の基本的権利又は主要な社会規範を侵害する、持続的、反復的行動パターンと定義されている。典型的に、素行障害は、成人期より前（すなわち、１８歳未満）の患者に診断される。素行障害の診断は、社会的、学術的又は職業上の機能の有意な障害に基づき得る。現在、素行障害は、一又は複数の評価尺度、例えば、ＣＤＲＳ（Waschbusch 2007）又はＡＢＣ（Sansone 2012）を使用して診断されている。素行障害患者は、不注意、多動性、不安、気分及び睡眠障害も有し得る。
【００４０】
「反社会性パーソナリティー障害」は、少なくとも１８歳のであって１５歳より前に症状の発生を示した個体における他者の権利を無視し侵害する広範なパターンと、ＤＳＭ−５（２０１３）により定義されている。したがって、反社会性パーソナリティー障害は、小児期又は青年期に素行障害のものと一致する症状を示した個体の場合、後に成人期に診断されることがある。反社会性パーソナリティー障害の患者は、以前に、小児期又は青年期に素行障害と診断されたことがある。本願では、素行障害患者は、１８歳より上であって以前に素行障害と診断された対象を含む。本願では、素行障害患者は、１８歳より上であって小児又は青年時に素行障害とは診断されなかったが、小児又は青年時に素行障害と一致する症状を示した患者も含む。したがって、反社会性パーソナリティー障害は、本願の中では素行障害の定義に含まれる。
【００４１】
「対象」及び「患者」という用語は、ヒトを指すために同義で使用される。「小児対象」又は「小児患者」という用語は、１８歳未満のヒトを指すために同義で使用される。「成人患者」は、１８歳以上のヒトを指す。「青年患者」又は「青年対象」は、典型的には約１２から１８歳、例えば、１２から１７歳、又は１３から１８歳の対象である。
【００４２】
素行障害を診断する方法
一部の実施態様では、本発明は、対象において素行障害を診断する方法であって、前記対象の遺伝子情報を分析して、前記対象が少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝的バリエーションを有するかどうかを判定すること、及び遺伝的バリエーションが見つかった場合、前記対象を、素行障害を有すると診断することを含む方法を含む。一部の実施態様では、対象は、素行障害を有するが、ＡＤＨＤ、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害及びうつ病の何れも有さない。一部の実施態様では、対象は、素行障害を有し、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害及びうつ病のうちの一又は複数も有する。
【００４３】
本明細書における「発達障害」は、例えば、国際疾病分類第９版（世界保健機関）のコード２９９．８０、２９９．９０、３１５．２、３１５．３９、３１５．４、３１５．５、３１５．８及び３１５．９に分類されるものであって、学習、協調運動及び会話等の行動に影響を与え得るものを含む。「自傷性皮膚症」は、皮膚むしり症又は皮膚むしりとも呼ばれ、損傷を生じさせるほど過剰に自分自身の皮膚をむしることを伴う障害であり、正常な皮膚はもちろん、現実の又は仮想の皮膚欠損創、例えば、ほくろ、そばかす又はざ創をむしることも含む。
【００４４】
他の実施態様では、本発明は、対象における不安障害の診断を確証することを包含する。本明細書で使用される「素行障害の診断を確証すること」は、既に素行障害と診断された対象を診断することを意味する。この一実施態様では、素行障害の診断を確証する方法は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を分析することを含まない方法により素行障害を有すると診断された対象の遺伝子情報を分析して、前記対象が、少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝的バリエーションを有するかどうかを判定すること、及び少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝的バリエーションが見つかった場合、素行障害の診断を確証することを含む。一部の実施態様では、対象は、素行障害を有するが、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害及びうつ病の何れも有さない。一部の実施態様では、対象は、素行障害を有し、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害及びうつ病の一又は複数も有する。
【００４５】
他の実施態様では、本発明は、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害及びうつ病を有さない対象における素行障害の診断を確証することを含み、これは、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を分析することを含まない方法により素行障害を有すると診断された対象の遺伝子情報を分析して、前記対象が、少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝的バリエーションを有するかどうかを判定すること、及び少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝的バリエーションが見つかった場合、素行障害の診断を確証することを含む。
【００４６】
一実施態様では、素行障害は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１のＣＮＶ、ＳＮＶ、フレームシフト突然変異又は任意の他の塩基対置換、挿入、欠失若しくは重複が検出された場合、診断及び／又は確証される。他の実施態様では、素行障害は、Ｔｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１のＣＮＶ、ＳＮＶ、フレームシフト突然変異又は任意の他の塩基対置換、挿入、欠失若しくは重複が検出された場合、診断及び／又は確証される。別の実施態様では、素行障害は、Ｔｉｅｒ２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１のＣＮＶ、ＳＮＶ、フレームシフト突然変異又は任意の他の塩基対置換、挿入、重複若しくは欠失が検出された場合、診断及び／又は確証される。さらに他の実施態様では、素行障害は、Ｔｉｅｒ３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１のＣＮＶ、ＳＮＶ、フレームシフト突然変異又は任意の他の塩基対置換、挿入、重複若しくは欠失が検出された場合、診断及び／又は確証される。
【００４７】
素行障害の診断又は診断又は確証は、Ｔｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ２及び／又はＴｉｅｒ３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を見つけることに基づき得る、又は見つけることで確証され得る。遺伝子変化は、ＣＮＶであり得る。ＣＮＶは、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子をコードし、それを制御／調節するＤＮＡの一部又は全てを含有するＤＮＡ領域の重複又は欠失であり得る。別の実施態様では、素行障害の診断又は診断の確証は、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害及びうつ病を有さない患者において行われる。一部の実施態様では、素行障害の診断又は診断の確証は、ＡＤＨＤ、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害及び／又はうつ病を有する対象において行われる。
【００４８】
一部の実施態様では、素行障害の診断又は診断の確証は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のコピー数が正常な二倍体状態を逸脱していることを見つけることに基づく。一部の実施態様では、素行障害の診断又は診断の確証は、ＣＮＶ欠失を示す０又は１のコピー数に基づく。一部の実施態様では、素行障害の診断又は診断の確証は、ＣＮＶ重複を示す３以上のコピー数に基づく。一部の実施態様では、不安障害の診断又は診断の確証は、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害及びうつ病を有さない患者において、０若しくは１のコピー数の存在により、又は３以上のコピー数により、又は二倍体状態からの任意の逸脱により行われる。
【００４９】
他の実施態様では、素行障害の診断又は診断の確証は、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害又はうつ病を有する患者において、０若しくは１のコピー数の存在により、又は３以上のコピー数により、又は二倍体状態からの任意の逸脱により行われる。別の実施態様では、素行障害の診断又は診断の確証は、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害及びうつ病を有さない患者において、０若しくは１のコピー数の存在により、又は３以上のコピー数により、又は二倍体状態からの任意の逸脱により行われる。
【００５０】
一部の実施態様では、より重症度の高い型の素行障害は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも２のＣＮＶが検出された場合、診断される。一実施態様では、ＡＤＨＤ、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害及びうつ病を有さない患者における、より重症度の高い型の素行障害は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも２のＣＮＶが検出された場合、診断される。
【００５１】
一実施態様では、素行障害を診断する及び／又は素行障害を確証する方法は、
対象から核酸含有試料を得ること；
前記核酸を任意選択的に増幅すること；
前記核酸試料を任意選択的に標識すること；
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の一又は複数の核酸を含み、該核酸がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＳＮＶを任意選択的に含むものである固体支持体に、前記核酸を塗布すること；
一切の非結合核酸試料を除去すること；及び
固体支持体上の核酸に結合した一切の核酸を検出することを含み、結合した核酸が検出された場合、前記患者は、素行障害を有すると診断又は確証される。一実施態様では、方法は、一切の結合核酸を標準又はコントロールと比較すること、及び分析により被検試料が前記コントロール又は標準と異なることが判明した場合、素行障害を診断する又は素行障害を確証することをさらに含む。この方法の別の実施態様では、素行障害の患者は、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害及びうつ病の何れも有さない。一部の実施態様では、素行障害を有する患者は、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害又はうつ病のうちの一又は複数を有する。
【００５２】
本発明の各診断、確証及び治療方法では、対象は、素行障害を有し得るが、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害及びうつ病を有さないことがある。本発明の他の診断、確証及び治療方法では、対象は、素行障害及び一又は複数のさらなる障害、例えば、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害又はうつ病を有する。
【００５３】
素行障害を治療する方法
対象における素行障害を治療する方法であって、非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターの有効量を投与することを含む方法が、ここに包含される。本明細書で使用される「治療」という用語は、対象における疾患又は障害のための治療のいかなる投与又は適用を含み、疾患を抑制すること、その発症を阻止すること、疾患の症状を軽減すること、又は疾患若しくは疾患の症状の発生若しくは再発を防止することを含む。一部の実施態様では、素行障害は、反社会的行動の改善、他者の権利を侵害するエピソードの低減、又は法律抵触の低減があった場合、治療されたと言われる。
【００５４】
ｍＧｌｕＲタンパク質は、典型的に３サブグループに分類され、ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５を含むグループＩ受容体は、緩徐興奮性受容体として分類される。グループＩＩは、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３を含む。グループＩＩＩは、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８を含む。グループＩＩ及びＩＩＩは、緩徐抑制性受容体として分類される。ｍＧｌｕＲは、イオンチャネル結合型グルタメート受容体であって高速興奮性受容体として分類されるイオンチャネル型ＧｌｕＲ又はｉＧｌｕＲとは区別される。
【００５５】
「ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーター」は、グループＩ、ＩＩ及びＩＩＩカテゴリーのうちの１を超えるカテゴリーからのｍＧｌｕＲを活性化する分子を指す。したがって、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターは、ｍＧｌｕＲネットワークに対する全般的刺激を提供し得る。これは、例えばｍＧｌｕＲ５等の、単一のｍＧｌｕＲを専ら有意に活性化することができる特異的ｍＧｌｕＲアクチベーターとは対照的である。非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターは、例えば、非選択的ｍＧｌｕＲアゴニストを含む。
【００５６】
一部の実施態様では、非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターは、ファソラセタムである。ファソラセタムは、インビトロ研究でグループＩ  ｍＧｌｕＲとグループＩＩ／ＩＩＩ  ｍＧｌｕＲの両方を刺激することができる向知性（すなわち、認知促進）薬である。（Hirouchi M等 (2000) European Journal of Pharmacology 387:9-17を参照されたい）。ファソラセタムは、グループＩ  ｍＧｌｕＲの活性化によってアデニル酸シクラーゼ活性を刺激することができる一方で、グループＩＩ及びＩＩＩ  ｍＧｌｕＲを刺激することによりアデニル酸シクラーゼ活性を阻害することもできる。（Oka M等 (1997) Brain Research 754:121-130）。ファソラセタムは、生物学的利用率が高く（７９％−９７％）、５−６．５時間の半減期を有することが以前のヒト研究で認められている（Malykh AG等(2010) Drugs 70(3):287-312を参照されたい）。ファソラセタムは、５炭素オキソピロリドン環を共有する化学物質のラセタムファミリーのメンバーである。ファソラセタムの構造は、
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である。
【００５７】
本明細書で使用される「ファソラセタム」という用語は、薬学的に許容される水和物及び任意の固体、非晶質又は結晶質形態のファソラセタム分子を包含する。例えば、本明細書におけるファソラセタムという用語は、ファソラセタム一水和物であるＮＦＣ−１等の形態を含む。ＮＦＣ−１に加えて、ファソラセタムは、Ｃ−ＮＳ−１０５、ＮＳ１０５及びＬＡＭ−１０５としても公知である。
【００５８】
ＮＦＣ−１は、認知症関連認知障害の第Ｉ−ＩＩＩ相臨床治験で以前に研究されているが、第ＩＩＩ相治験で認知症に関して十分な有効性を示さなかった。これらの治験は、ＮＦＣ−１がそれらの適応症のための一般に安全であり且つ良好な耐容性を示すものであることを実証した。第ＩＩＩ相データは、ＮＦＣ−１が脳梗塞患者及び脳血管疾患を有する成人認知症患者における精神症状に対して有益な効果を示すことを示した。
【００５９】
治療実施態様の各々の方法では、代謝型グルタメート受容体陽性アロステリックモジュレーター、代謝型グルタメート受容体陰性アロステリックモジュレーター、又はタキキニン−３／ニューロキニン−３受容体（ＴＡＣＲ−３／ＮＫ３Ｒ）アンタゴニストは、単独で、又は例えばｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターと組み合わせて、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の変化を有する対象に投与され得る。一部の実施態様では、治療剤は、ＡＤＸ６３３６５、ＡＤＸ５０９３８、ＡＤＸ７１１４９、ＡＭＮ０８２、１−（ヘテロ）アリール−３−アミノ−ピロリジン誘導体、ＬＹ３４１４９５、ＡＤＸ４８６２１、ＧＳＫ１１４４８１４又はＳＢ２２３４１２を含む。
【００６０】
素行障害を治療する方法であって、少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有する対象にファソラセタム等の非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターを投与することを含む方法も、ここに包含される。一部の実施態様では、この対象は、不安障害を有するが、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害及びうつ病を有さず、その一方で他の実施態様では、対象は、素行障害、並びにＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害又はうつ病のうちの少なくとも１を有する。
【００６１】
一部の実施態様では、治療方法は、少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有すると対象を同定又は診断すること、及び同定又は診断された対象にファソラセタム等の非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターを投与することを含む。一部の実施態様では、対象は、素行障害を有するが、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害及びうつ病を有さない。他の実施態様では、対象は、素行障害を有し、一又は複数の神経心理学的障害、例えば、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害及びうつ病も有する。
【００６２】
本発明の各治療方法実施態様では、非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターは、素行障害の患者に見られることがある不注意、多動性、不安、気分及び睡眠障害の症状を改善し得る。それは、攻撃及び／又は反社会的行動の症状を低減させることもできる。
【００６３】
一部の実施態様は、素行障害を治療する方法であって、少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有すると対象を同定又は診断すること、及び同定又は診断された対象にファソラセタム等の、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターの有効量を投与することを含む方法を含む。実施態様の一部において、対象は、素行障害を有するが、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害及びうつ病の何れも有さない。他の実施態様では、対象は、素行障害、並びに一又は複数の神経心理学的障害、例えば、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害及びうつ病を有する。
【００６４】
本発明の各治療方法実施形態では、対象は、素行障害を有し得るが、一又は複数の神経心理学的障害、例えば、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症及びうつ病を有さないことがある。
【００６５】
一実施態様では、ファソラセタム等の、ｍＧｌｕＲの非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターの有効量は、素行障害を有する対象であって、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有すると確証された対象に投与される。遺伝子変化は、Ｔｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のものであってもよい。遺伝子変化は、Ｔｉｅｒ２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のものであってもよい。遺伝子変化は、Ｔｉｅｒ３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のものであってもよい。遺伝子変化は、１を超える遺伝子変化であってもよく、１を超える変化は、Ｔｉｅｒ１、２若しくは３のうちの１のものであってもよく、又はＴｉｅｒの任意の組合せのものであってもよい。
【００６６】
一部の実施態様は、素行障害を治療する方法であって、対象のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子についての遺伝子情報を得ること、及び前記対象が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有する場合、ファソラセタム等の、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターの有効量を投与することを含む方法を含む。他の実施態様は、素行障害を治療する方法であって、対象のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子についての遺伝子情報を得ること、及び前記対象が、Ｔｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有する場合、ファソラセタム等の、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターを投与することを含む方法を包含する。他の実施態様は、素行障害を治療する方法であって、対象のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子についての遺伝子情報を得ること、及び前記対象が、Ｔｉｅｒ２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有する場合、ファソラセタム等の、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターを投与することを含む方法を含む。さらに他の実施態様は、素行障害を治療する方法であって、対象のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子についての遺伝子情報を得ること、及び前記対象が、Ｔｉｅｒ３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有する場合、ファソラセタム等の、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターを投与することを含む方法を包含する。何れか１のＴｉｅｒの、又は３のＴｉｅｒのうちの何れかについての組合せの、１を超えるＣＮＶを有する対象を、ファソラセタム等の、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターを投与することにより治療することができる。一部の実施態様では、素行障害を有するが、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害及びうつ病を有さない対象を治療することができる。本発明の他の治療方法実施態様では、対象は、素行障害に加えて、一又は複数の神経心理学的障害、例えば、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害及びうつ病を有する。
【００６７】
遺伝子変化の有無を判定するための方法
血液、尿、血清、胃洗浄液、中枢神経系液、任意の細胞型（例えば、脳細胞、白血球、単核細胞）又は体組織を含むがこれらに限定されない、任意の生物学的試料を使用して、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子変化の有無を判定することができる。ＤＮＡを抽出することができる任意の生物学的試料を使用して、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子変化の有無を判定することができる。試料は、新たに採取したてのものであってもよく、又は任意の使用／目的のために以前に採取され、遺伝子変化について検査するときまで保存されたものであってもよい。異なる目的で以前に精製されたＤＮＡも使用することができる。
【００６８】
遺伝子変化を判定するための様々な方法が公知であり、それらは以下のものを含む。
【００６９】
１．一塩基バリアント（ＳＮＶ）／一塩基多型（ＳＮＰ）ジェノタイピング
患者が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有するかどうかの判定は、ＳＮＰ／ＳＮＶジェノタイピングにより行うことができる。「一塩基バリアント（ＳＮＶ）」は、本明細書では「一塩基多型（ＳＮＰ）」とも呼ばれ、ＤＮＡ中の単一塩基がその位置の通常の塩基と異なる変化を指す。ヒトゲノムの何百万ものＳＮＶの目録が作成されている。一部のＳＮＶは、ゲノムの通常のバリエーションであるが、他のものは、疾患に関連している。特定のＳＮＶは、病状又は易罹患性に関連し得るが、ＳＮＶの配列決定情報を使用して個体の特有の遺伝子構造を決定する、高密度ＳＮＶジェノタイピングに取り組むこともでる。
【００７０】
ＳＮＶジェノタイピングでは、相補的ＤＮＡプローブをＳＮＶ部位にハイブリダイズさせることにより、ＳＮＶを判定することができる。広範なプラットフォームをＳＮＶジェノタイピングツールと共に使用して、様々な試料スループット、多重化能力及び化学的性質に対応することができる。高密度ＳＮＶアレイでは、標的ＤＮＡをチップ上で処理するときに同時に多くのＳＮＶを照合することができるように、何十万ものプローブが小型チップ上に配列される。試料中の標的ＤＮＡのアレイ上のプローブ（又は冗長プローブ）へのハイブリダイゼーションの量を決定することにより、特異的ＳＮＶ対立遺伝子を決定することができる。ＳＮＶジェノタイピングのためのアレイの使用は、ＳＮＶの大規模照合を可能にする。
【００７１】
ＣＮＶを分析する場合、ＳＮＶを分析した後、コンピュータプログラムを使用して、ＣＮＶデータに到達するようにＳＮＶデータを操作することができる。その場合、ＰｅｎｎＣＮＶ又は同様のプログラムを使用して、ゲノム全体にわたってシグナルパターンを検出し、コピー数変化に関する連続した遺伝子マーカーを同定することができる。（Wang K等(June 2008) Cold Spring Harb Protocを参照されたい）。ＰｅｎｎＣＮＶは、ＣＮＶのキロベース分解能検出を可能にする（Wang K等(Nov 2007) Genome Res.17(11):1665-74を参照されたい）。
【００７２】
ＣＮＶ分析では、ＳＮＶジェノタイピングデータを正常な二倍体ＤＮＡの挙動と比較する。ソフトウェアは、ＳＮＶジェノタイピングデータを使用して、シグナル強度データ及びＳＮＶ対立遺伝子比の分布を決定し、次いでこれらのデータを使用して、ＣＮＶを示すＤＮＡの正常な二倍体状態からの逸脱がいつあるのかを決定する。これは、ＳＮＶの２対立遺伝子についての全シグナル強度の正規化された測度であるｌｏｇ  Ｒ比（ＬＲＲ）を使用することにより一部は行われる（Wang 2008）。ソフトウェアが０を下回る傾向を示す強度（ＬＲＲ）を有する、近接するＳＮＶの領域を検出した場合、これは、ＣＮＶ欠失を示す。ソフトウェアが０を上回る傾向を示す強度（ＬＲＲ）を有する近接するＳＮＶの領域を検出した場合、これは、ＣＮＶ重複を示す。二倍体ＤＮＡの挙動と比較してＬＲＲの変化が認められなかった場合、配列は、ＣＮＶが存在しない正常な二倍体状態である。ソフトウェアは、ＣＮＶ欠失若しくは重複と同様に、対立遺伝子を失った又は獲得した場合に変化する２対立遺伝子の対立遺伝子強度比の正規化された測度である、Ｂ対立遺伝子頻度（ＢＡＦ）も使用する。例えば、ＣＮＶ欠失は、ＬＲＲ値の減少と、ＢＡＦ値中のヘテロ接合体の欠如との両方により示される。対照的に、ＣＮＶ重複は、ＬＲＲ値の増加と、ヘテロ接合遺伝子型ＢＡＦクラスターの異なる２クラスターへの分割との両方により示される。ソフトウェアは、全ゲノムＳＮＶデータについてＣＮＶ欠失及び重複を検出するためのＬＲＲ及びＢＡＦの計算を自動化する。強度データと遺伝子型データの同時分析により、正常な二倍体状態が正確に定義され、ＣＮＶが判定される。
【００７３】
Ｉｌｌｕｍｉｎａ、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ及びＡｇｉｌｅｎｔからのもの等のアレイプラットフォームをＳＮＶジェノタイピングにおいて使用することができる。カスタムアレイを設計することもでき、本明細書に記載のデータに基づいて使用することもできる。
【００７４】
２．比較ゲノムハイブリダイゼーション
比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）は、ＣＮＶ等の遺伝子変化を評価するために使用することができる別の方法である。ＣＧＨは、競合的蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を使用して参照試料との比較でＣＮＶ等の遺伝子変化を分析する分子細胞遺伝学的方法である。患者及び参照供給源からＤＮＡを単離し、ＤＮＡの変性後に蛍光分子（すなわち、フルオロフォア）で独立して標識する。得られた試料へのフルオロフォアのハイブリダイゼーションを各染色体の長さに沿って比較して、２供給源間の染色体の差を同定する。色の不一致は、検査試料の特異的領域内の物質の獲得又は喪失を示し、色の一致は、特定の領域における検査試料と参照試料間のコピー数等の遺伝子変化に差がないことを示す。
【００７５】
３．全ゲノム配列決定、全エクソーム配列決定、及び標的配列決定
全ゲノム配列決定、全エクソーム配列決定、又は標的配列決定を使用して、ＣＮＶ等の遺伝子変化を分析することもできる。全ゲノム配列決定（完全長ゲノム配列決定、完全ゲノム配列決定、又はゲノム全体配列決定としても公知）は、タンパク質をコードする又はコードしない遺伝子を含む、種の完全長ゲノムの配列決定を含む。対照的に、全エクソーム配列決定は、ゲノム内のタンパク質コード遺伝子（ゲノムのおおよそ１％）のみの配列決定である。標的配列決定は、ゲノムの選択された部分のみの配列決定を含む。
【００７６】
対象からの精製されたＤＮＡを用いて全ゲノム、全エクソーム又は標的配列決定を行うための広範な技法が当業者に公知であるであろう。同様の技法を異なるタイプの配列決定に使用することができるであろう。全ゲノム配列決定に使用される技法としては、ナノポア技術、フルオロフォア技術、ＤＮＡナノボール技術、及びパイロシークエンシング（すなわち、合成による配列決定）が挙げられる。詳細には、次世代配列決定（ＮＧＳ）は、ＤＮＡの何百万もの小断片の並行した配列決定、続いて、前記断片からの配列決定データをつなぎ合わせるためのバイオインフォマティクス解析の使用を含む。
【００７７】
全エクソーム配列決定は、全ゲノム配列決定のような大量のＤＮＡの配列決定を行う必要がないので、広範な技法を使用することができる。全エクソーム配列決定のための方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応法、ＮＧＳ法、分子反転プローブ、マクロアレイを使用するハイブリッドキャプチャー、溶液中キャプチャー、及び古典的サンガー配列決定が挙げられる。標的配列決定は、全ゲノムではなく特定の遺伝子についての配列データを得ることを可能にするものであり、目的の遺伝子の配列決定用の材料を含有する特殊化マイクロアレイを含む、他のタイプの配列決定に使用される任意の技法を使用することができる。
【００７８】
４．遺伝子変化を判定するための他の方法
ゲノムマッピング技術を使用する、ＢｉｏＮａｎｏ又はＯｐＧｅｎからのもの等の、知的財産権を有する方法を使用して、ＣＮＶ等の遺伝子変化を評価することもできる。
【００７９】
標準的な分子生物学方法、例えば、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、液滴ＰＣＲ、及びＴａｑＭａｎプローブ（すなわち、定量的ＰＣＲの特異性を増大させるために設計された加水分解プローブ）を使用して、ＣＮＶ等の遺伝子変化を評価することができる。蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）プローブを使用して、ＣＮＶ等の遺伝子変化を評価してもよい。不安障害の患者に存在するＣＮＶ等の遺伝子変化の分析は、ＣＮＶ等の遺伝子変化を判定するまさにその方法によって限定されるものではない。
【００８０】
ＣＮＶデータに基づいて素行障害を診断するための方法
一部の実施態様では、遺伝子変化は、ＳＮＶ又はＣＮＶである。素行障害に関連するＳＮＶ又はＣＮＶは、図２−４に示されているようなＴｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ２若しくはＴｉｅｒ３に収載されている遺伝子等のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子、又はそのような遺伝子のセット若しくはパネルにおいて見つけられる。
【００８１】
一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子セットは、素行障害の患者又は素行障害を有する疑いのある患者からの試料の分析に使用される。一部の実施態様では、これらの遺伝子セット又はパネル内のＣＮＶ重複又は欠失の存在が判定される。一部の実施態様では、図２に示されているＴｉｅｒ１遺伝子のＣＮＶが判定される。一部の実施態様では、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、又は全７６のＴｉｅｒ１遺伝子のパネルがＣＮＶの存在について評価される。任意のそのような遺伝子パネル内の、個々の特定のＴｉｅｒ１遺伝子が分析セットから除外されることもある。例えば、任意の又は全てのＧＲＭ１−８がパネルから除外されることもある。
【００８２】
一部の実施態様では、図３に示されているようなＴｉｅｒ２遺伝子を、ＣＮＶ等の遺伝子変化の存在について分析する。Ｔｉｅｒ２遺伝子は、ｍＧｌｕＲと密接に関連しているが、Ｔｉｅｒ１の中に含まれない。一部の実施態様では、Ｔｉｅｒ２遺伝子は、Ｔｉｅｒ１遺伝子と一緒に評価される。一部の実施態様では、少なくとも１００のＴｉｅｒ２遺伝子が評価されるが、一部の実施態様では、少なくとも１５０又は１９７のＴｉｅｒ２遺伝子が評価される。一部の実施態様では、個々の特定のＴｉｅｒ２遺伝子が評価用の遺伝子セットから除外されることがある。
【００８３】
一部の実施態様では、図４に示されているような５９９のＴｉｅｒ３遺伝子が、ＣＮＶ等の遺伝子変化の存在について評価される。一部の実施態様では、Ｔｉｅｒ３遺伝子は、Ｔｉｅｒ１及び／又はＴｉｅｒ２遺伝子と一緒に評価される。一部の実施態様では、少なくとも１００のＴｉｅｒ３遺伝子が評価されるが、一部の実施態様では、少なくとも１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５９９のＴｉｅｒ３遺伝子が評価される。一部の実施態様では、個々の特定のＴｉｅｒ３遺伝子が評価用の遺伝子セットから除外されることがある。
【００８４】
投与方法及び併用療法
一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲシグナル伝達を調節する薬剤は、ファソラセタム又はファソラセタム一水和物（Ｃ−ＮＳ−１０５、ＮＦＣ１、ＮＳ１０５又はＬＡＭ−１０５としても公知）である。
【００８５】
投薬
一部の実施態様では、ファソラセタムをファソラセタム一水和物（ＮＦＣ−１）として投与することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムを口経由で（すなわち、経口）投与することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムをカプセルとして投与することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムカプセルは、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５又は２００ｍｇのファソラセタム一水和物を含有し得る。一部の実施態様では、ファソラセタムを１日１回又は１日２回投与することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムの１日用量は、１日１回５０ｍｇ、１日１回１００ｍｇ、１日１回２００ｍｇ、１日１回４００ｍｇ、１日２回５０ｍｇ、１日２回１００ｍｇ、１日２回２００ｍｇ、又は１日２回４００ｍｇであり得る。一部の実施態様では、一連の用量漸増を使用してファソラセタム投薬を調整することができる。一部の実施態様では、薬物レベル又は臨床応答に関する薬物動態データが、投薬の変化を判定するために使用される。一部の実施態様では、ファソラセタムの用量漸増は使用されない。一部の実施態様では、対象は、用量漸増プロトコールなしで臨床的に効果的であると予想されるファソラセタム用量で治療される。
【００８６】
併用療法
一部の実施態様では、ファソラセタムは、素行障害の治療用の他の薬剤と組み合わせて使用される。ファソラセタムと組み合わせて使用される他の薬剤は、抗精神病剤（例えば、ハロペリドール、クロルプロマジン、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、メルペロン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、ジプラシドン、又はゾテピン）であり得る。
【００８７】
一部の実施態様では、ファソラセタムを、非薬理学的治療、例えば、心理療法又は脳刺激療法と組み合わせて使用することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムは脳刺激と組み合わせて使用され、そのような脳刺激は、迷走神経刺激、反復経頭蓋磁気刺激、磁気痙攣療法、脳深部刺激、又は電気、磁石若しくは留置剤による脳機能の調節を含む任意の他の療法であり得る。
【００８８】
製造品
一部の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の方法及び治療において使用することができる製造品を含む。一実施態様では、製造物は、図１−３に収載されているｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子（すなわち、Ｔｉｅｒ１−３）の一部又は全ての遺伝子変化の検出に使用するための固体支持体又はマイクロアレイである。（異なるｍＧｌｕＲネットワーク関連ＳＮＰについての開始及び終止位置を提供する、本明細書の表１−３も参照されたい。この情報は、マイクロアレイの作成に有用であり得る）。一部の実施態様では、複数のＴｉｅｒに含まれる遺伝子が同じ固体支持体又はマイクロアレイ内で評価される。一部の実施態様では、ある特定のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は除外される。一部の実施態様では、ＧＲＭ遺伝子が除外される。
【００８９】
したがって、例えば、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子をアッセイして前記遺伝子のうちの一又は複数にＣＮＶ等の遺伝子変化があるかどうかを判定する一部の実施態様では、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０又は全てのＴｉｅｒ１遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するための適切なプローブを含有する固体支持体又はマイクロアレイ、例えば、チップが使用される。一部の実施態様では、プローブは標識される。一部の実施態様では、プローブは、非天然成分で標識される。一部の実施態様では、固体支持体又はマイクロアレイは、少なくとも１０、２０、３０、５０、１００、１５０又は全てのＴｉｅｒ２遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するための適切なプローブも含み得る。一部の実施態様では、それは、少なくとも１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００又は全てのＴｉｅｒ３遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するための適切なプローブをさらに含み得る。例えば、そのような固体支持体、マイクロアレイ又はチップは、ＡＤＨＤ又は２２ｑ欠失及び／若しくは重複患者を治療する方法の一部としてＴｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ１＋２、又はＴｉｅｒ１＋２＋３  ｍＧｌｕＲ遺伝子ネットワークの遺伝子変化、例えば、ＣＮＶ又はＳＮＶの存在を判定するために使用することができる。
【００９０】
一部の実施態様では、製造物は、Ｔｉｅｒ１、２及び／又は３からの目的のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のためのプローブセットである。一部の実施態様では、プローブは標識される。同様に、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０又は全てのＴｉｅｒ１遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するためのプローブセットを製造することができる。一部の実施態様では、少なくとも１０、２０、３０、５０、１００、１５０又は全てのＴｉｅｒ２遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するためのプローブを製造することができる。一部の実施態様では、プローブは、少なくとも１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００又は全てのＴｉｅｒ３遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するためのものをさらに含み得る。これらの様々なプローブセットは、ＡＤＨＤ又は２２ｑ欠失及び／若しくは重複患者を治療する方法の一部としてＴｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ１＋２、又はＴｉｅｒ１＋２＋３  ｍＧｌｕＲ遺伝子ネットワークの遺伝子変化、例えば、ＣＮＶ又はＳＮＶの存在を判定する方法において使用することができる。
【実施例】
【００９１】
実施例１．  素行障害の患者からの試料におけるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含むＣＮＶコールの濃縮
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の潜在的濃縮の研究を、素行障害、恐怖症、うつ病又は強迫性障害を有する患者において着手した。ｍＧｌｕＲ及びそれらのシグナル伝達ネットワークの重要な役割を考えると、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のコピー数の変化は、精神障害の診断又は治療の新たな手法をもたらす。
【００９２】
以前に、ＡＤＨＤ患者に豊富に存在するコピー数バリエーションについての大規模ゲノム関連性研究（Elia等, Nature Genetics, 44(1): 78-84 (2012)に記載の通り）が行われた。Ｅｌｉａの研究は、約２，４９３のＡＤＨＤ患者及び約９，２２２のコントロールを含み、彼らの全てが、ヨーロッパ系の者であり、６歳から１８歳の間の年齢であった。この研究では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含むＣＮＶの比率がコントロール群では１．２％であり、この比率がＡＤＨＤ患者では１１．３％に上昇したと述べられている。
【００９３】
本研究用の試料は、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  ｏｆ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｏａ（ＣＨＯＰ）で治療を受けた小児及び青年の電子健康記録からの診断についてのＩＣＰ−９コードに基づいて選択した。全ての対象は、素行障害、うつ病、強迫性障害（ＯＣＤ）又は恐怖症の診断を入力した小児精神科医が評価した。図１は、素行障害、うつ病、ＯＣＤ及び恐怖症群の各々における分析した患者試料の数を示す。図１に示されているように各群の特定の患者の遺伝子型を完全に同定した。完全に遺伝子型が同定された患者からのデータを分析に使用した。
【００９４】
一塩基バリアント（ＳＮＶ）／一塩基多型（ＳＮＰ）遺伝子型データを使用してＣＮＶを判定した。ＳＮＶジェノタイピングは、多数のＳＮＶマーカーを使用して高密度ＳＮＶジェノタイピングデータを生じさせることにより個体の遺伝子指紋をもたらす（Wang K等(Nov 2007) Genome Res.17(11):1665-74を参照されたい）。ＨｕｍａｎＨａｐ５５０  Ｇｅｎｔｙｐｉｎｇ  ＢｅａｄＣｈｉｐ（商標）（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）又はＨｕｍａｎ６１０−Ｑｕａｄ  ｖ１．０  ＢｅａｄＣｈｉｐ（商標）（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）をこの研究において使用した。両方のチップについて、同じ５２０のＳＮＶを分析した。したがって、これら２チップからのデータは、交換可能である。標準的な製造プロトコールを全てのジェノタイピングアッセイに使用した。Ｉｌｌｕｍｉｎａリーダーを全ての実験に使用した。
【００９５】
完全に遺伝子型が同定された各患者試料からのＳＮＶジェノタイピングデータをＰｅｎｎＣＮＶソフトウェアで分析して、シグナル強度データ及びＳＮＶ対立遺伝子比の分布を決定した。次いで、これらのデータを使用して、（以前にWang 2008に記載されたような）強度及び遺伝子型データの同時分析によりＣＮＶを判定した。この分析を使用すると、近接ＳＮＶ喪失の領域を示すデータは、ＣＮＶ欠失のコールをもたらす。近接ＳＮＶ獲得の領域を示すデータは、ＣＮＶ重複のコールをもたらす。単一個体が、複数のＣＮＶ欠失／重複を有することもあり、又はＣＮＶを一切有さないこともある。
【００９６】
前に論じたように、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の３のＴｉｅｒを開発した。図２−４は、３の遺伝子セットに含まれる遺伝子−図２におけるＴｉｅｒ１（７６の遺伝子）、図３におけるＴｉｅｒ２（１９７の遺伝子）、及び図４におけるＴｉｅｒ３（５９９の遺伝子）−を示す。これらの遺伝子セットは非包括的であったので、単一の遺伝子は、単一のＴｉｅｒにしか含まれていないことに留意されたい。
【００９７】
図５は、異なる患者群についての各ｍＧｌｕＲ遺伝子ＴｉｅｒにおけるＣＮＶコール数に関するデータを示す。ＣＮＶは、重複又は欠失のどちらかである。データは、うつ病、ＯＣＤ及び恐怖症患者と比較して素行障害患者からの試料におけるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の各遺伝子セットに多数のＣＮＶコールが見られたことを示す。
【００９８】
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の各遺伝子セットにおけるＣＮＶコール（重複又は欠失のどちらか）を有した患者の百分率を図６に示す。これらのデータは、健常コントロール患者又はうつ病、恐怖症若しくはＯＣＤを有する対象と比較して、実質的に高い百分率の素行障害患者がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子セットの各々の中にＣＮＶコールを有したことを示す。ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有する患者のコントロール頻度は、ヨーロッパ系の９，０００を超えるコントロールの大規模研究において１．２％であると以前に推定されている（Eliaを参照されたい）。本研究におけるデータに基づき、ＯＣＤ、恐怖症又はうつ病についてのＣＮＶを有する患者の頻度は、Ｔｉｅｒ１突然変異陽性患者については１．６％未満であったが、素行障害患者の中のＣＮＶを有する患者の頻度は、Ｔｉｅｒ１突然変異陽性対象については１１．３％、Ｔｉｅｒ１及び２突然変異陽性対象については１６．５９％、並びにＴｉｅｒ１、２及び３突然変異陽性対象については３４．９４％であった。図６を参照されたい。
【００９９】
図５−６に示されているように、素行障害患者にはｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の有意な濃縮があった。したがって、ｍＧｌｕＲ遺伝子ネットワークの調節に焦点を当てた診断及び治療は、素行障害患者において特に役立ち得る。
【０１００】
実施例２．  素行障害患者の試料からのＣＮＶの中に含まれるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の分析
次に、本発明者らは、８６１の完全に遺伝子型が同定された素行障害患者からのジェノタイピングデータを分析して、ＣＮＶに関連する遺伝子を同定した。患者のこの群からのＣＮＶの中に含まれるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を、重複又は欠失のどちらかでＣＮＶの中に含まれるｍＧｌｕＲネットワーク内の遺伝子の例として提示する。
【０１０１】
表１は、Ｔｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子が患者の試料におけるＣＮＶの中に又は付近に位置した、素行障害患者からの代表的ＣＮＶのデータを示すものである。ＣＮＶは、ＣＮＶの外側だがその付近に位置する遺伝子の転写に影響を与える構造変化をもたらし得る。したがって、ＣＮＶの５００，０００塩基対以内に位置するＴｉｅｒのうちの１のＴｉｅｒの中のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子も分析に含めた。ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子が、収載されているＣＮＶの中に含まれている場合、これには、０という「遺伝子からの距離」の値が記されている。ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子が、ＣＮＶの中にではないがＣＮＶに極近接して含まれている場合、これには、０より大きい「遺伝子からの距離」の値が与えられている。
【０１０２】
表１には、ＣＮＶが位置する染色体がＨｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅバージョン１９（ｈｇ１９）に関するその開始及び終止位置と共に収載されている。ＣＮＶの中に位置するＳＮＰの数は、「Ｎｕｍ  ＳＮＰ」と記され、ＣＮＶの長さは、塩基対で記されている。ＣＮＶのＳｔａｒｔＳＮＰ及びＥｎｄＳＮＰも与えられている。
【０１０３】
「状態、ＣＮ」という列は、ＣＮＶの結果として得られるコピー数を示す。通常、ヒトＤＮＡ（すなわち、ＣＮＶを有さないもの）は、二倍体であるはずであり、２の「状態、ＣＮ」を有することになる。「状態、ＣＮ」が０又は１であるＣＮＶは、コピー数欠失を示す。対照的に、「状態、ＣＮ」が３以上であるＣＮＶは、コピー数重複を示す。
【０１０４】
信頼値は、ＣＮＶのコールが正しい、相対信頼度を示す。この分析に含めた全てのＣＮＶは、ＣＮＶコールが正しい、高い尤度を示す、正の信頼値を有した。１５以上の値が殆どのＣＮＶに見られ、この値は、ｑＰＣＲ及びＴａｑｍａｎジェノタイピング検証に基づきＣＮＶコールに対する極めて高い信頼度と考えられる。
【０１０５】
表１中の「ｍＧｌｕＲ遺伝子」列は、収載されているＣＮＶの中に含まれるＴｉｅｒ１内の特異的ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を収載するものである。表１は、所与のＴｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含むＣＮＶの全てを示すようにソートされている。一部のＴｉｅｒ１遺伝子は、この研究における異なる患者からの複数のＣＮＶに表示され、その結果、それらの特定のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子について複数の行がもたらされることもある。一部のＴｉｅｒ１遺伝子がこの特定の患者集団からのＣＮＶに表示されていないこともある。
【０１０６】
表２は、Ｔｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含んだ特異的ＣＮＶからのデータを示す。表２の構成は、表１のものに準じる。「ｍＧｌｕＲ遺伝子」列は、収載されているＣＮＶの中に含まれるＴｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２内の特異的ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を収載するものである。表２は、所与のＴｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含んだＣＮＶの全てを示すようにソートされている。一部のＴｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２遺伝子は、この研究における異なる患者からの複数のＣＮＶに表示され、その結果、それらの特定の遺伝子について複数の行がもたらされることもある。一部のＴｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２遺伝子がこの特定の患者集団からのＣＮＶに表示されていないこともある。
【０１０７】
表３は、Ｔｉｅｒ１、２又は３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含んだ特異的ＣＮＶからのデータを示す。表３の構成は、表１及び２のものに準じる。「ｍＧｌｕＲ遺伝子」列は、収載されているＣＮＶの中に含まれたＴｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ２又はＴｉｅｒ３内の特異的ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を収載するものである。表３は、所与のＴｉｅｒ１、２又は３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含んだ全てのＣＮＶを示すようにソートされている。一部のＴｉｅｒ１、２又は３遺伝子は、この研究における異なる患者からの複数のＣＮＶに表示され、その結果、それらの特定のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子について複数の行がもたらされることもある。一部のＴｉｅｒ１、２又は３遺伝子がこの特定の患者集団からのＣＮＶに表示されていないこともある。
【０１０８】
総合して、表１−３中のデータは、各Ｔｉｅｒ内に含まれた多種多様なｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子が、素行障害患者からのＣＮＶ中に存在することを示す。素行障害表現型を有するより大きい患者コホートの遺伝子型を同定した場合、Ｔｉｅｒ−１、Ｔｉｅｒ−２及びＴｉｅｒ−３内の全ての遺伝子は、素行障害患者においてＣＮＶの濃縮を示すことになる。
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【０１０９】
実施例３．  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有するＡＤＨＤ患者のファソラセタム一水和物（ＮＦＣ−１）での治療及び素行障害に対する影響
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化も有する、以前にＡＤＨＤと診断された年齢が１２歳から１７歳の間の青年対象において、非盲検第Ｉｂ相臨床治験を行って、ＮＦＣ−１（ファソラセタム一水和物）の安全性、薬物動態及び有効性を調査した。
【０１１０】
この研究には、任意の出自又は人種の、その年齢が５から９５パーセンタイル以内の体重の、他の点では良好な医学的健康状態であると判断された、年齢が１２歳から１７歳の間である、３０のＡＤＨＤ対象を組み入れた。対象の遺伝子型を同定し、彼らが、遺伝子の機能を破壊する可能性のある、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１のコピー数バリエーション（欠失又は重複）の形態の少なくとも１の遺伝子変化を有した場合、彼らを治験に組み入れた。３０の対象のうちの１７は、ｔｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有するが、７の対象は、ｔｉｅｒ２遺伝子のＣＮＶを有し、６はｔｉｅｒ３遺伝子のＣＮＶを有する。登録時に、反復性チックを有する２の対象を含む数名の治験対象が、併存症表現型の証拠を示した。
【０１１１】
除外基準は、治験責任医師の見解として、研究の結果を混乱させる可能性がある又は研究の完了を妨げる可能性がある、臨床的に有意な精神的若しくは肉体的何れかの疾患に罹患している対象；妊娠中又は授乳中である対象；薬物乱用の履歴がある、違法薬物についての検査で陽性を示す対象；アルコール飲料を飲む対象；又は別の点で彼らのコンプライアンス若しくは適合性に関して治験責任医師に懸念を持たせる対象を含んだ。
【０１１２】
ファソラセタム一水和物を有効成分として含む５０ｍｇ又は２００ｍｇの何れかのＮＦＣ−１カプセル、及びマイクロセルロースを含むプラセボカプセルを研究に使用した。治験の計画は、電話スクリーニング（１日）、登録期（１から２日）、現在ＡＤＨＤ薬で治療中の対象についてのウォッシュアウト期（１−１４日）、薬物動態（ＰＫ）評価（２日）、その後、用量漸増期（３５日）、そして最終投与のおおよそ４週間後の追跡調査期来院、最大１２７日間であった。全てのＡＤＨＤ薬を研究前のウォッシュアウト期の間に中止した。刺激薬のウォッシュアウト期間は、２−３日であり、アトモキセチン又はノルアドレナリンアゴニストのウォッシュアウト期間は、１０−１２日であった。新たなＡＤＨＤ薬を研究中に開始しなかった。
【０１１３】
初期ウォッシュアウト期間、そしてＰＫ評価及び初期安全性評価の後、治験の用量漸増期が５週間にわたって続く。第１週目の間、全ての対象にプラセボカプセルを１日２回投与した。１週間のプラセボ治療後、患者に１週間の５０ｍｇ  ｂｉｄ  ＮＦＣ−１を開始させた。ファソラセタムの以前の用量レベルからの安全性及び応答性データが適切であった場合には、対象の用量を次のより高い用量（１００、２００又は４００ｍｇ）に上昇させた。５０ｍｇ  ｂｉｄ用量への耐容性及び薬物への応答を示した対象は、治験の残りの３週間の間、そのレベルを維持することになった。
【０１１４】
耐容性を示したが、５０ｍｇ  ｂｉｄ用量への応答欠如又は部分的応答を示した対象は、後続の週の間、次のより高い１００ｍｇ用量に上昇させることになった。１００ｍｇで耐容性を示したが、応答の欠如又は部分的応答を示した対象は、後続の週、２００ｍｇ用量に上昇させることになったが、１００ｍｇで耐容性と応答の両方を示した対象は、治験の残りの間、１００ｍｇ  ｂｉｄを保つことになった。同様に、耐容性と応答の両方を示した、２００ｍｇ用量に上昇させた対象は、治験の最終週の間２００ｍｇを保つことになったが、耐容性を示したが応答の欠如又は部分的応答を示した対象は、最終週の間、４００ｍｇ用量に変えさせた。３０の治験対象のうち、３は、１００ｍｇの最大容量を摂取し、９は、２００ｍｇの最大容量を摂取し、残りの１８は、４００ｍｇの最大容量を摂取した。
【０１１５】
この研究は、素行障害障害を特に目的としたものではなかったが、２の研究対象は、素行障害の行動基準を満たし、素行障害症状を評価する１４のヴァンダービルト問診票項目２７−４０のうちの少なくとも２項目に関して２又は３のスコアであった。これらの２の対象のうちの一方は、この研究を完了しなかった。他方は、第１週目から第５週目の間に１６から１２に減少したヴァンダービルト項目２７−４０に基づき、それらの素行障害症状の改善を示した。
【０１１６】
実施例４．  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有するＡＤＨＤ患者のファソラセタム一水和物（ＮＦＣ−１）での治療及び強迫性症状に対する影響
実施例３に記載の非盲検第Ｉｂ相臨床治験で試験した３０のＡＤＨＤ対象のうちの８は、強迫性障害（ＯＣＤ）の症状を有した。チックの対象のうちの１は、ＯＣＤの症状も有した。８全ての対象において、ＯＣＤ症状がＮＦＣ−１での治療中に改善した。
【０１１７】
ＯＣＤの１対象は、出血性潰瘍につながる耳ひっかき行動（すなわち、自傷性皮膚症）の病歴も有した。出血性潰瘍は、ＮＦＣ−１での治療中に治癒した。これは、対象の自傷性皮膚症症状がＮＦＣ−１治療中に低減されたことを意味する。
【０１１８】
実施例５．  ｍＧｌｕＲネットワークＣＮＶに関連する表現型の研究
年齢が６−１７歳である合計１，０００のＡＤＨＤ患者を治験に登録させて、Ｔｉｅｒ１又は２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶに関連し得る表現型を考察した。研究実施施設がＤＮＡ試料用の唾液を採取した。次いで、各ＤＮＡ試料をＤＮＡ抽出、遺伝子配列決定、及びＤＮＡのバイオバンキングに付した。
【０１１９】
遺伝子配列決定結果を病歴と共に使用して、遺伝子型（遺伝子配列決定に基づいて）及び表現型（臨床医と対象の親／後見人により行われた問診に基づいて）評価した。対象は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第５版（ＤＳＭ−Ｖ）により定義された通りのＡＤＨＤ有した。
【０１２０】
単独の臨床医が、親又は患者の法的後見人に、可能性のある行動又は健康表現型に関する一連の質問をした。個々の表現型各々について、親／後見人に「これは現在の懸念事項ですか」と尋ね、ハイ又はイイエの答えを収集した。臨床医は、ハイ又はイイエの返答の頻度を判定して、表現型データを生成した。
【０１２１】
この研究により、親の現在の懸念事項としての怒りの制御についての有病率は、Ｔｉｅｒ１又は２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有するＡＤＨＤ対象では５８．９％であったが、そのようなｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有さないＡＤＨＤ対象では４７．４％に過ぎなかった。この差は、統計的に有意であった（１．５９のオッズ比、Ｐ＝０．００３）。１より大きいこのオッズ比は、現在の怒りの制御という懸念事項についての、Ｔｉｅｒ１又は２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有するＡＤＨＤ対象の、そのようなＣＮＶを有さない対象に対する高い有病率を含意する。
【０１２２】
患者にとっての現在の懸念事項としての破壊行動の有病率は、Ｔｉｅｒ１又は２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有するＡＤＨＤ対象では５７．１％であり、そのようなｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有さないＡＤＨＤ対象では４３．９％であった。この差も統計的に有意であった（１．７０のオッズ比、Ｐ＜０．００１）。この差は、親の現在の破壊行動という懸念事項についての、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子突然変異も有するＡＤＨＤ対象の、突然変異を有さない対象に対する高い有病率を示す。
【０１２３】
実施例６：  併存障害を有するＡＤＨＤ対象におけるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のコピー数バリエーション
ＡＤＨＤであることが判明している２７０７の小児対象（平均年齢が１０−１０．５歳）からの試料の遺伝子型を、５５０／６１０  Ｉｌｌｕｍｉｎａチップを用いて同定して、それらがＴｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２遺伝子の一又は複数のＣＮＶを有するかどうかを判定した。２７０７の対象は、アフリカ系アメリカ人又は白人（それぞれ、１０６３及び１４８３）の７５９の女性及び１７７８の男性を含んだ。２７０７の対象のうちの４３０（１６．９％）は、ｍＧｌｕＲ  Ｔｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２遺伝子の、少なくとも１のＣＮＶを有した。
【０１２４】
２７０７の対象の記録を点検して、世界保健機関国際疾病分類第９版（ＩＣＤ−９）に従って彼らが併存症と診断されるかどうかも判定した。２７０７の対象のうち、１９０２（約７０％）は併存症を有したが、８０５は有さなかった。併存症を有するこれらの１９０２の対象のうち、約３０％は、１を超える併存症を有し、約２０％は、２以上を有したが、わずかな百分率は、より多数の共存症を有した。
【０１２５】
各々１００を超える対象に存在した最も有病率の高い共存症を表４に収載する。この表は、共存症をＩＣＤ−９コードにより収載し、２７０７の対象の中での症例数（「Ｎ」と題する列）及び共存する状態又は障害各々についての名称を提供するものである。
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【０１２６】
表４中の共存症は、以下の少数の異なる群にクラスター化する傾向がある：不安、うつ病又は気分に関係する障害；有病率の高い発達障害；有病率の低い発達障害；並びに自閉症及び関連障害。
【０１２７】
次いで、表現型データ及び共存症データを組み合わせて、Ｔｉｅｒ１又は２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有する対象のうちの何名が共存症も有するのか判定した。そのようなＣＮＶを有する対象のうちの３１６（ＣＮＶ陽性対象の約１８％又は全対象の１２％）が少なくとも１の共存症も有する一方で、Ｔｉｅｒ１又は２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有さない対象のうちの１１４（ＣＮＶ陰性対象の約１５％又は全対象の４％）が少なくとも１共存症も有することが判明した。この差は、０．１１８のＰ値を示した。したがって、併存症は、全体的に見て、ＣＮＶ陰性対象よりＣＮＶ陽性対象のほうによく見られる傾向があった。白人と同定された対象のみを考えた場合、ｍＧｌｕＲ  ＣＮＶとＡＤＨＤ併存症には非常に有意な相関関係があった。具体的には、１４８３の対象のうちの２１８は、Ｔｉｅｒ１又は２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１のＣＮＶを有し、これらの２１８の対象のうち、１６９は併存症も有したが、４９は有さなかった。この差は、０．００４のＰ値を示した。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図３−４】
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【図３−５】
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【図３−６】
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【図３−７】
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【図３−８】
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【図３−９】
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【図３−１０】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図４−３】
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【図４−４】
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【図４−５】
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【図４−６】
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【図４−７】
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【図４−８】
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【図４−９】
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【図４−１０】
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【図４−１１】
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【図４−１２】
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【図４−１３】
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【図４−１４】
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【図４−１５】
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【図４−１６】
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【図４−１７】
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【図４−１８】
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【図４−１９】
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【図４−２０】
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【図４−２１】
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【図４−２２】
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【図４−２３】
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【図４−２４】
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【図４−２５】
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【図４−２６】
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【図４−２７】
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【図４−２８】
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【図４−２９】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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