(57)【要約】  本発明は、以下の式Ｉのエンザルタミドの効率的な調製のための方法を提供する。2018516949.tif 000056
2018516949.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2018516949.tif 000043
を調製するための方法であって、
式ＩＩａの化合物：
【化２】
2018516949.tif 000044
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、Ｈ及びＣ1−Ｃ8アルキルから選択される）
と、式ＩＩＩの化合物
【化３】
2018516949.tif 000045
とを反応させて、当該式Ｉの化合物を形成すること、
を含む、方法。
【請求項２】
Ｒ1がＨであり、かつＲ2がエチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＩＩａとＩＩＩとの反応が、有機溶媒又は有機溶媒混合物中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記有機溶媒又は有機溶媒混合物が、ＤＭＳＯ／トルエン、ＤＭＳＯ／ＩＰＡｃ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡｃ及びＭｅＣＮからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記有機溶媒がＭｅＣＮである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＩＩａとＩＩＩとの反応が、５０℃を超える温度で、有機溶媒又は有機溶媒混合物中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記有機溶媒又は有機溶媒混合物が、約６０〜７０℃の温度である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＩｂの化合物
【化４】
2018516949.tif 000046
と、式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンとを反応させることによって、
前記式ＩＩａの化合物を形成することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記アミンが第一級アミンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第一級アミンがエチルアミンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉの化合物：
【化５】
2018516949.tif 000047
を調製するための方法であって、以下：
ａ）式ＩＩｂの化合物
【化６】
2018516949.tif 000048
と、式ＩＩＩの化合物
【化７】
2018516949.tif 000049
とを反応させて、当該式Ｉの化合物を生成し；並びに
ｂ）ステップａ）で得られた式Ｉの化合物を単離及び精製すること、
を含み、
ここで、当該式Ｉの化合物が、ＨＰＬＣ面積百分率（Ａ％）で０．５％以下の不純物Ａ
【化８】
2018516949.tif 000050
を含む、方法。
【請求項１２】
前記反応が、３０℃未満の温度で行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応が、約１０℃の温度で行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記反応が、塩基とともに行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記塩基がＮａＯＨである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記反応が、有機溶媒中で行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記有機溶媒がＴＨＦである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記塩基がＮａＯＨであり、かつ前記有機溶媒がＴＨＦである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
ＴＨＦ／ＮａＯＨの比が８／１（ｖ／ｖ）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記式Ｉの化合物が、ＨＰＬＣ面積百分率（Ａ％）で０．３％以下の不純物Ａを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
前記式Ｉの化合物が、ＨＰＬＣ面積百分率（Ａ％）で０．１％以下の不純物Ａを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２２】
不純物Ａの含有量が検出可能でない、請求項１１に記載の方法。
【請求項２３】
式Ｉの化合物：
【化９】
2018516949.tif 000051
を調製するための方法であって、式ＩＩの化合物
【化１０】
2018516949.tif 000052
（式中、Ｒaは-ＯＨ及び―ＮＲ1Ｒ2から選択され；ここで、Ｒ1及びＲ2は独立して、Ｈ及びＣ1−Ｃ8アルキルから選択される）
と、式ＩＩＩの化合物
【化１１】
2018516949.tif 000053
とを反応させて、当該式Ｉの化合物を生成すること、
を含む、方法。
【請求項２４】
前記反応が、ＴＨＦ及びＮａＯＨ水溶液とともに約１０℃の温度で行われ、ここで、
ＴＨＦ／ＮａＯＨ水溶液の比が８／１ｖ／ｖであり、かつ、当該ＮａＯＨ水溶液が水中の約２３．９％ＮａＯＨであり、並びに、
前記式Ｉの化合物が、ＨＰＬＣ面積百分率（Ａ％）で０．１％以下の不純物Ａを含む、
請求項１１に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ1がＨであり、かつＲ2がエチルであり；
ＩＩａとＩＩＩとの反応が、５０℃を超える温度で、ＭｅＣＮ中で行われ；並びに
式ＩＩｂの化合物
【化１２】
2018516949.tif 000054
と、エチルアミンとを反応させることによって、前記式ＩＩａの化合物を形成することをさらに含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記式Ｉの化合物が、化合物ＩＩ、ＩＩａ、又はＩＩｂから、少なくとも８０％の収率で生成される、１、１１又は２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
ステップａ）で得られた前記式Ｉの化合物が、ＨＰＬＣ面積百分率（Ａ％）で０．５％以下の不純物Ａ
【化１３】
2018516949.tif 000055
を含むか、あるいは、
ＨＰＬＣ面積百分率で０．３％以下、又はＨＰＬＣ面積百分率で０．１％以下の不純物Ａを含む、
１又は２３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１５年６月１０日に出願された米国仮特許出願第６２，１７３，８１４号の優先権の利益を主張し、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦支援の研究開発の下で成された発明に対する権利に関する声明
適用なし
【０００３】
コンパクトディスクで提出される「配列表」、表、又はコンピュータプログラムリスティングの付録に対する参照
適用なし
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
本発明は、化学名：４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−ｙｌ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを有し、以下の構造によって表される、エンザルタミドを調製するための新規な方法に関する。
【０００５】
【化１】
2018516949.tif 000003
【０００６】
エンザルタミド（ＸＴＡＮＤＩ（登録商標）として市販されている）は、去勢抵抗性前立腺癌の治療剤として使用されており、２０１２年８月３１日に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により認可を受けた。
【０００７】
米国特許第７，７０９，５１７号（‘５１７特許）は、アニリン１をアセトンシアノヒドリン２と反応させて、化合物３を７５％の収率でもたらすことを記載している（スキーム１）。化合物３を市販のイソチオシアネート４と反応させた後に、チオ尿素５を生成した。単離することなく、チオ尿素５を加水分解条件に供して、カラム精製（アセトン／ＤＣＭ（５／９５））後にエンザルタミドを２５％の収率で得た。この合成アプローチは、アセトンシアノヒドリン２が極めて有毒な化学物質であると同定されているために、工業用途として非常に制限されている。
【０００８】
【化２】
2018516949.tif 000004
【０００９】
エンザルタミド調製のための同様のアプローチが、ＰＣＴ公報の国際公開第２０１１／１０６５７０Ａ１号で報告されている（スキーム２）。ＣｕＣｌによって補助された臭化物６とアミノ酸７との反応は、化合物８を７６％の収率で生成した。ＭｅＩ及びＫ2ＣＯ3を用いて、化合物８をその対応するエステル９に９５％の収率で変換した。エステル９及びイソチオシアネート４を含有する混合物を高温で加熱して、ＩＰＡからの再結晶化後に、エンザルタミドを８２％の収率で得た。
【００１０】
【化３】
2018516949.tif 000005
【００１１】
別の合成経路が、ＰＣＴ公報国際公開第２０１１／１０６５７０Ａ１号で報告されている（スキーム３）。簡潔には、化合物８をアニリン１０とカップリングさせて、化合物１１を３６％の収率で生成した。化合物１１をチオホスゲン中で加熱した後に、エンザルタミドを４％の収率で生成した。
【００１２】
【化４】
2018516949.tif 000006
【００１３】
簡潔なエンザルタミド調製は、中国特許出願ＣＮ１０３９１０６７９Ａに報告されている（スキーム４）。アニリン１２をＫ2ＣＯ3の存在下でエステル１３と反応させて、化合物９を８１〜８５％の収率で得た（スキーム４）。エステル９及びイソチオシアネート４を含有する混合物を高温で加熱して、ＩＰＡからの再結晶化後に、エンザルタミドを８８〜９０％の収率で得た。
【００１４】
【化５】
2018516949.tif 000007
【００１５】
上記を考慮して、改善されたエンザルタミドの調製のための方法の開発が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【００１６】
発明の簡潔な概要
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
【００１７】
【化６】
2018516949.tif 000008
【００１８】
を調製するための方法であって、
式ＩＩの化合物
【００１９】
【化７】
2018516949.tif 000009
【００２０】
（式中、ＲaはＯＨ及びＮＲ1Ｒ2から選択され；ここで、Ｒ1及びＲ2は独立して、Ｈ及びＣ1−Ｃ8アルキルから選択される）
と、式ＩＩＩの化合物
【００２１】
【化８】
2018516949.tif 000010
【００２２】
とを反応させて、式Ｉの化合物（エンザルタミド）を形成すること、
を含む、方法を提供する。
【００２３】
第２の態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
【００２４】
【化９】
2018516949.tif 000011
【００２５】
を調製するための方法であって、
式ＩＩａの化合物：
【化１０】
2018516949.tif 000012
【００２６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、Ｈ及びＣ1−Ｃ8アルキルから選択される）
と、式ＩＩＩの化合物
【００２７】
【化１１】
2018516949.tif 000013
【００２８】
とを反応させて、式Ｉの化合物（エンザルタミド）を形成すること、
を含む、方法を提供する。
【００２９】
第３の態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
【００３０】
【化１２】
2018516949.tif 000014
【００３１】
を調製するための方法であって、以下：
ａ）式ＩＩｂの化合物：
【００３２】
【化１３】
2018516949.tif 000015
【００３３】
と、式ＩＩＩの化合物
【００３４】
【化１４】
2018516949.tif 000016
【００３５】
とを反応させて、当該式Ｉの化合物を生成し；並びに
ｂ）ステップａ）で得られた式Ｉの化合物を単離及び精製すること、
を含み、
ここで、当該式Ｉの化合物が、ＨＰＬＣ面積百分率（Ａ％）で０．５％以下の不純物Ａ
【００３６】
【化１５】
2018516949.tif 000017
【００３７】
を含む、方法を提供する。
【００３８】
図面の簡単な説明
適用なし
【発明を実施するための形態】
【００３９】
発明の詳細な説明
一般
本発明は、本明細書において、新規かつマイルドなエンザルタミドの調製のためのスキームを提供する。本発明は、毒性試薬、シアノヒドリン及びヨウ化メチルの使用を避け、反応温度は室温以下に保たれる。さらに、本発明はエンザルタミドのより良い変換収率を提供し、また、不純物Ａの形成を低減する。
【００４０】
定義
「アルキル」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味する。アルキル置換基、並びに他の炭化水素置換基は、置換基中の炭素原子の数を示す番号指定子を含み得る（すなわち、Ｃ1−Ｃ8は、１〜８個の炭素を意味する）が、そのような指定子は省略されてもよい。特に明記しない限り、本発明のアルキル基は、１〜１０個の炭素原子を含む。例えば、アルキル基は、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、１〜１０、２〜３、２〜４、２〜５、２〜６、３〜４、３〜５、３〜６、４〜５、４〜６又は５〜６個の炭素原子を含むことができる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、などが挙げられる。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「反応させる」及び「接触させる」という用語は、少なくとも２つの別個の種を、それらが反応するように接触させるプロセスを指す。しかしながら、得られる反応生成物は、添加された試薬間の反応から直接生成することができるか、あるいは、反応混合物中で生成し得る、１又は複数の添加された試薬からの中間体から生成することができることを理解すべきである。本明細書で使用される場合、「処理する」という用語は、ある物質を少なくとも１つの他の物質と接触させることを指す。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「溶媒」という用語は、周囲温度及び圧力で液体である物質を指す。溶媒の例としては、水、及び有機溶媒、例えばアセトン、トルエン、塩化メチレン（ＤＣＭ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼン、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール又はイソプロピルアルコール（ＩＰＡｃ）、及び石油エーテルが挙げられる。有機溶媒混合物は、記載された有機溶媒の２、３、４又はそれ以上の組み合わせを含む。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「塩基」という用語は、プロトン（すなわち、水素カチオン）を受け取って、塩基の共役酸を生成することができる分子を指す。塩基の例としては、これらに限定されるものではないが、ヒューニッヒ塩基（すなわち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、２，６−ルチジン（すなわち、しばしばルチジンとも称される２，６−ジメチルピリジン）を含むルチジン類、トリエチルアミン、及びピリジン、が挙げられる。
【００４４】
本発明をこれより、以下の実施形態を参照してより具体的に説明することにする。以下の本発明の好ましい実施形態の説明は、例示及び説明の目的のためだけに提示され；包括的であること又は開示された正確な形態に限定されることを意図するものではないことに留意されたい。以下のスキームは、例示のための実施形態として提供されるが、本発明を限定するものではない。
【００４５】
発明の実施形態
本発明は、エンザルタミド（式Ｉ参照）を調製するための新たな方法を提供する。
【００４６】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
【００４７】
【化１６】
2018516949.tif 000018
【００４８】
を調製するための方法であって、
式ＩＩの化合物
【００４９】
【化１７】
2018516949.tif 000019
【００５０】
（式中、Ｒaは―ＯＨ及び―ＮＲ1Ｒ2から選択され；ここで、Ｒ1及びＲ2は独立して、Ｈ及びＣ1−Ｃ8アルキルから選択される）
と、式ＩＩＩの化合物
【００５１】
【化１８】
2018516949.tif 000020
【００５２】
とを、式Ｉの化合物を提供するために十分な条件下で、反応させること、
を含む、方法を提供する。
【００５３】
一般的に、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、マイルドな条件下で、化合物ＩＩに対して過剰の（モル又は等量ベースの）化合物ＩＩＩを用いて、達成することができる。この反応は従来の方法によってモニターすることができ、化合物Ｉを生成する反応の完了を促進するために、追加量のＩＩＩを添加することができる。反応は一般に、有機溶媒、典型的には非プロトン性の乾燥溶媒中で行われる。好適な溶媒としては、これらに限定されるものではないが、ＤＭＳＯ、トルエン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、など、並びにそれらの混合物が挙げられる。
【００５４】
反応物の温度、量及び濃度に応じて、反応はしばしば周囲温度（２０℃〜３０℃）で行われるが、上昇した温度、並びに低下した温度を使用することもできる。従って、反応は、例えば、１０℃〜９０℃、２０℃〜８０℃、２５℃〜７０℃、１０℃〜５０℃、４０℃〜８０℃、５０℃〜７０℃、４０℃〜６０℃、又は２０℃〜３０℃の温度で行うことができる。あるいは、反応は、段階的に、０℃〜２０℃又は１０℃〜３０℃の初期温度、次いで上記範囲のいくつかのさらに上昇した温度で、行うことができる。
【００５５】
生成物である化合物Ｉの単離は、一般に、生成物の混合物が有機及び水性溶媒混合物の間で分割される標準的なワークアップ（work up）条件を用いて行われ、生成物は、水性部分から分離され、有機溶媒又は溶媒混合物の除去後に単離される。
【００５６】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
【００５７】
【化１９】
2018516949.tif 000021
【００５８】
を調製するための方法であって、
式ＩＩａの化合物：
【化２０】
2018516949.tif 000022
【００５９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、Ｈ及びＣ1−Ｃ8アルキルから選択される）
と、式ＩＩＩの化合物
【００６０】
【化２１】
2018516949.tif 000023
【００６１】
とを、式Ｉの化合物を形成するのに十分な条件下で、反応させること、
を含む、方法を提供する。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ1がＨであり、かつＲ2がエチルである。いくつかの実施形態では、反応は有機溶媒中で行われる。いくつかの実施形態では、前記有機溶媒は、ＤＭＳＯ／トルエン、ＤＭＳＯ／ＩＰＡｃ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡｃ及びＭｅＣＮから選択される。いくつかの実施形態では、前記有機溶媒はＭｅＣＮである。いくつかの実施形態では、反応は５０℃を超える温度で行われる。いくつかの実施形態では、反応温度は６０〜７０℃である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物は、ＨＮＲ1Ｒ2などのアミンと反応させることによって、式ＩＩｂの化合物
【００６４】
【化２２】
2018516949.tif 000024
【００６５】
から調製される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、前記アミンは第一級アミンから選択される。いくつかの実施形態では、前記第一級アミンはエチルアミンである。
【００６７】
関連態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
【００６８】
【化２３】
2018516949.tif 000025
【００６９】
を調製するための方法であって、以下：
ａ）式ＩＩｂの化合物
【００７０】
【化２４】
2018516949.tif 000026
【００７１】
と、式ＩＩＩの化合物
【００７２】
【化２５】
2018516949.tif 000027
【００７３】
とを反応させて、当該式Ｉの化合物を生成し；並びに
ｂ）ステップａ）で得られた式Ｉの化合物を単離及び精製すること、
を含み、
ここで、当該式Ｉの化合物が、ＨＰＬＣ面積百分率（Ａ％）で０．５％以下の不純物Ａ
【００７４】
【化２６】
2018516949.tif 000028
【００７５】
を含む、方法を提供する。
【００７６】
不純物Ａの量を定量するためのＨＰＬＣ評価は、当業者に既知の多くの方法に従って行うことができる。一実施形態では、不純物Ａの量は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ，３．５ｕｍ）を使用して、ＭｅＣＮ、０．１％Ｈ3ＰＯ4（水溶液）の移動相を用いて決定される。
【００７７】
いくつかの実施形態では、前記反応は、３０℃未満の温度、例えば０℃〜２５℃、又は５℃〜２０℃、又は５℃〜１５℃で行われる。いくつかの実施形態では、前記温度は１０℃である。いくつかの実施形態では、前記反応は塩基とともに行われる。様々な塩基が本発明の本態様において有用であり、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、三級アミン塩基（例えばトリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）などが挙げられる。いくつかの実施形態では、前記塩基はＮａＯＨである。いくつかの実施形態では、上記の合成ステップは、有機溶媒、例えばＴＨＦ、又は上記の任意の他の好適な溶媒中で行うことができる。溶媒の混合物を使用することもできる。いくつかの実施形態では、ＴＨＦ／ＮａＯＨの比は８／１（ｖ／ｖ）である。ＮａＯＨの体積量を用いる、これら実施形態のいくつかにおいて、選択された量はＮａＯＨの水溶液であり、水中の約２３．９％のＮａＯＨである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、前記式Ｉの化合物が、ＨＰＬＣ面積百分率（Ａ％）で０．３％以下の不純物Ａを含む。いくつかの実施形態では、前記式Ｉの化合物が、ＨＰＬＣ面積百分率（Ａ％）で０．１％以下の不純物Ａを含む。いくつかの実施形態では、上記のＨＰＬＣ方法に従って測定された場合に、不純物Ａの含有量が検出可能でない。
【００７９】
上記のように、化合物ＩＩａは、アミン（ＨＮＲ1Ｒ2）と酸ＩＩｂとのカップリングによって、化合物ＩＩｂから調製することができる。様々なアミド形成反応及び条件が好適である。スキーム５は、第一級アミン（エチルアミン）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）及びＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いる調製を示している。
【００８０】
スキーム５において、酸８は、エチルアミン（ＴＨＦ又は水溶液中）と、ＥＤＣＩ及びＨＯＢｔの存在下で反応して、アミド１４を６１〜６５％の収率で得る（表１）。
【００８１】
【化２７】
2018516949.tif 000029
【表１】
2018516949.tif 000030
【００８２】
エンザルタミド形成を、アミド１４及びイソチオシアネート４から、５０〜６０℃で、異なる溶媒系で達成した（表２）。反応をＤＭＳＯ／トルエン、ＤＭＳＯ／ＩＰＡｃ、ＤＭＳＯ、又はＤＭＡｃ中で行った場合、エンザルタミドを３１〜３９％で得た（エントリー１〜４）。
【００８３】
【表２】
2018516949.tif 000031
【００８４】
反応をＭｅＣＮ中で５０〜６０℃で行った場合に、わずかに良好な収率が５１％で得られたことが分かった（表３、エントリー１）。この収率は、より多くのイソチオシアネート４（５．４対２．２当量）を高温（６０〜７０対５０〜６０℃）で使用すると、６９％にさらに改善することができた（エントリー２）。
【００８５】
【表３】
2018516949.tif 000032
【００８６】
別の合成経路を確立して、スキーム６に示すようにエンザルタミドを生成した。
【００８７】
【化２８】
2018516949.tif 000033
【００８８】
酸８をイソチオシアネート４（３．６当量）により、ＮａＯＨ（水溶液）／ＴＨＦの混合物中で、２０〜３０℃で、処理することによって、最初の反応を行った（表５）。ワークアップ（workup）、次いでＩＰＡからの再結晶化の後に、エンザルタミドを５３．７％の収率で単離した。これらの新たに確立された反応条件は、報告された条件（ＵＳ７７０９５１７Ｂ２、ＷＯ２０１１１０６５７０Ａ１及びＣＮ１０３９１０６７９Ａ）と比較して、より扱いやすい（friendlier）と考えられる。
【００８９】
【表４】
2018516949.tif 000034
【００９０】
別の態様において、エンザルタミドの調製ためのＮａＯＨ（水溶液）／ＴＨＦ系の使用は、エンザルタミドのより優れた変換収率を提供し、かつ、不純物Ａ（ＭＷ４２２）
【００９１】
【化２９】
2018516949.tif 000035
【００９２】
の形成を減少させることもできる。
【００９３】
本発明のある特定の態様及び実施形態を、以下の実施例を参照してより詳細に説明することになり、これらは例示のためのみに提供されるのであって、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００９４】
以下の略称を本明細書で使用する：
実施例をさらなる例示のために提供するが、本発明を限定するものではない。
【００９５】
実施例１
ジアミド１４の調製
【００９６】
【化３０】
2018516949.tif 000036
【００９７】
四つ口丸底フラスコに、機械的撹拌子及び温度計を取り付けた。フラスコに、化合物８（１０ｇ、３９．３９ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（７．３３ｇ、４７．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＢｔ（７．２０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＭＦ（５０ｍＬ、５ｖｏｌ）を、２０〜３０℃で、窒素下で加えた。混合物を２０〜３０℃で５分間攪拌し、次いでＥｔＮＨ2（ＴＨＦ中の２Ｍ、４９ｍＬ、９８ｍｍｏｌ、２．５当量）を反応フラスコに添加した。反応混合物を２０〜３０℃で１５時間撹拌した。反応が完了した後に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ）及び飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）（１００ｍＬ、１０ｖｏｌ）を反応混合物に加え、攪拌を５分間続けた。得られた混合物を濾過し、濾液をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）に加えた。有機部分を取り除き、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ、５ｖｏｌ）で洗浄した。合わせた有機部分を濃縮乾固して、約７ｇの粗化合物１４を黄色の油状物として得た。この黄色の油状物にＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、０．５ｖｏｌ）及びｎ−ヘプタン（３０ｍＬ、３ｖｏｌ）を加えて、溶媒交換（solvent swap）を２回行った。溶媒交換完了後に、溶液は黄色スラリーとなった。固体を濾別し、ｎ−ヘプタン（１０ｍＬ、１ｖｏｌ）で洗浄して、純粋な化合物１４を６０．６％の収率でオフホワイトの固体として得た。
【００９８】
実施例２
環化反応：アミドアプローチ
【００９９】
【化３１】
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【０１００】
四つ口丸底フラスコに、機械的撹拌子及び温度計を取り付けた。フラスコに、化合物１４（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）、化合物４（０．８９ｇ、３．９ｍｍｏｌ、２．２当量）、３Åモレキュラーシーブ（０．５ｇ、１ｗｔ）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ、４ｖｏｌ）を、２０〜３０℃で、窒素下で加えた。反応混合物を２０〜３０℃で撹拌して、水を除去した。１６時間後、反応混合物を６０〜７０℃に２４時間加温した。別量の化合物４（１．２９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、３．２当量、２回）を添加し、攪拌をさらに２４時間続けた。反応が完了した後に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、２０ｖｏｌ）、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ、２０ｖｏｌ）及び飽和ＮａＣｌ（水溶液）（５ｍＬ、１０ｖｏｌ）を反応混合物に添加し、攪拌を５分間続けた。混合物を濾過し、相分離に続く。分離した水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、５ｖｏｌ）で抽出した。合わせた有機部分を乾固近くまで濃縮して、１．３１ｇの粗エンザルタミドを黄色の油状物として得た。黄色の油状物にＩＰＡ（５ｍＬ、１０ｖｏｌ）を添加し、混合物を４０〜５０℃に加熱して、均質な溶液を得た。混合物を２０〜３０℃に冷却し、１６時間攪拌した。黄色スラリーを濾過し、濾過ケーキをＩＰＡ（５ｍＬ、１０ｖｏｌ）で洗浄して、エンザルタミド（０．３９ｇ）を４７．３％の収率で得た。
【０１０１】
実施例３
環化反応：酸アプローチ
【０１０２】
【化３２】
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【０１０３】
四つ口丸底フラスコに、機械的撹拌子及び温度計を取り付けた。フラスコに、化合物８（５ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（２５ｍＬ、５ｖｏｌ）及び２ＮのＮａＯＨ（水溶液）（１４．８ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、２０〜３０℃で、窒素下で加えた。混合物を、２０〜３０℃で３０分間攪拌した。化合物４（１３．５ｇ、５８．９８ｍｍｏｌ、３．６当量）を、２０〜３０℃で、５〜６時間おきに三等分して加えた。反応が完了した後に、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ、５ｖｏｌ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ、２ｖｏｌ）を添加した。混合物を５分間攪拌し、相分離に続く。分離した水性部分をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ、５ｖｏｌ）で抽出した。合わせた有機部分を乾固近くまで濃縮して、１０．５ｇの粗エンザルタミドを黄色の油状物として得た。黄色の油状物にＩＰＡ（５０ｍＬ、１０ｖｏｌ）を添加し、混合物を５０〜６０℃に加熱して、均質な溶液を得た。混合物を２０〜３０℃に冷却し、１時間攪拌した。黄色スラリーを濾過し、濾過ケーキをＩＰＡ（５ｍＬ、１０ｖｏｌ）で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を約３５ｍＬの体積まで濃縮した。混合物を２０〜３０℃で１６時間攪拌した。さらにＩＰＡ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を５０〜６０℃に加熱して、均質な溶液を得た。混合物を２０〜３０℃に冷却し、１６時間攪拌した。黄色スラリーを濾過し、濾過ケーキをＩＰＡ（１０ｍＬｘ２）で洗浄して、エンザルタミド（４．８ｇ）を５２．５％の収率で得た。
【０１０４】
水の体積は、化合物４の分解及び不純物Ａの形成率に影響を与えた。２つの新たな実験を、Ｈ2Ｏ／ＴＨＦの異なる比を用いて行った（表６）。ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（９ｖｏｌ、６／３、ｖ／ｖ）の混合物を使用した場合、エンザルタミドの変換収率は８１．７％であり、不純物Ａの含有量は９．４％であった（エントリー１）。ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（９ｖｏｌ、８／１、ｖ／ｖ）の混合物を使用した場合、エンザルタミドの変換収率は８７．３％であり、不純物Ａの含有量は７．４％であった（エントリー２）。それゆえ、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（９ｖｏｌ、８／１、ｖ／ｖ）の混合物を溶媒系として選択した。
【０１０５】
【表５】
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【０１０６】
以下の表７は、異なる量のＮａＯＨを使用して行われた結果を提供する。１．０当量のＮａＯＨを使用した場合、エンザルタミドの変換収率は８３．３％であったが、不純物Ａの含有量は２３．５％に増加した（エントリー１）。２．０当量のＮａＯＨを使用した場合、エンザルタミドの変換収率は７６．３％にわずかに低下し、不純物Ａの含有量は６．５％へと大幅に減少した（エントリー２）。３．０当量のＮａＯＨを使用した場合、エンザルタミドの変換収率は４８．１％であり、不純物Ａの含有量は９．０％であった（エントリー３）。それゆえ、２．０当量のＮａＯＨが最適であると明らかになった。
【０１０７】
【表６】
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【０１０８】
以下の表８は、異なる溶媒を使用することによるエンザルタミドの生成を要約する。
【０１０９】
【表７】
2018516949.tif 000041
【０１１０】
以下の表９は、エンザルタミドの調製のために塩基としてＮａＨＣＯ3を使用することを示す。
【０１１１】
【表８】
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【０１１２】
上述の結果に従って、反応条件としてＮａＯＨ／ＴＨＦを使用することにより、高純度かつ不純物がより少ないエンザルタミドの生成が可能になる。
【０１１３】
前述の発明は、理解を明確にするために例示及び実施例によっていくらか詳細に説明されているが、添付の特許請求の範囲内で特定の変更及び改変を実施することができることを、当業者は理解するであろう。さらに、本明細書中に提供された各参考文献は、各参考文献が参照により個々に組み込まれたのと同程度に、その全体が参照により組み込まれる。本願と本明細書に提供された参考文献との間に矛盾が存在する場合、本願が優位に立つものとする。
【国際調査報告】
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