(57)【要約】  本発明は、血管破壊剤、特にチューブリン重合阻害剤ＢＮＣ１０５、および免疫療法剤、特にＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、またはＣＴＬＡ−４抗体を含む医薬組み合わせ、ならびに癌治療におけるその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）血管破壊剤、および
（ｉｉ）免疫療法剤
を含む医薬組み合わせ。
【請求項２】
（ｉ）血管破壊剤、および
（ｉｉ）免疫療法剤
を含む医薬組み合わせを癌患者に投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項３】
血管破壊剤および免疫療法剤を癌患者に投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項４】
血管破壊剤による治療を受けている癌患者に免疫療法剤を投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項５】
免疫療法剤による治療を受けている癌患者に血管破壊剤を投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項６】
血管破壊剤およびチューブリン重合阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
血管破壊剤がチューブリン重合阻害剤である、請求項１に記載の医薬組み合わせ、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法、または請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
チューブリン重合阻害剤が、式（Ｉ）の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグである、請求項７に記載の医薬組み合わせ、方法または医薬組成物：
【化１】
2018516968.tif 000013
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２、またはＮＲを表し、ここで、Ｒは、Ｈ、Ｏ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および置換されていてもよいスルホニルから選択され；
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、各々独立して、Ｈ、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノを表す、またはＲ１ＡおよびＲ１Ｂは、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
Ｒ１Ｃは、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルアミノ、またはＣ１−３ジアルキルアミノを表し；
Ｒ１Ｄは、ヒドロキシまたはアミノを表し；
Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２、Ｃ＝ＮＺ’、もしくはＮＲ’を表し、ここで、Ｚ’は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいアミノであり、かつ、Ｒ’は、Ｈ、Ｏ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいスルホニルから選択され；
Ｒ２Ａ−Ｒ２Ｅは、各々独立して、Ｈ、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノ、または置換されていてもよいチオアシルオキシを表す；または、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂ、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄ、ならびにＲ２ＤおよびＲ２Ｅのいずれかが、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；ならびに、
Ｑは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、トリアルキルシリル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアミノアシルアミノ、ＯＲ’’、ＳＲ’’、もしくはＮＲ’’Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、各々独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアシル、および置換されていてもよいオキシアシルを表す）、または、ＮＲ’’’ＮＲ’’’（ここで、Ｒ’’’は、各々独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールを表す）を表す。
【請求項９】
チューブリン重合阻害剤が、２−メチル−７−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン（ＢＮＣ１０５）および［６−メトキシ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１−ベンゾフラン−７−イル］リン酸二ナトリウム（ＢＮＣ１０５Ｐ）から選択される、請求項８に記載の医薬組み合わせ、方法または医薬組成物。
【請求項１０】
免疫療法剤が、免疫チェックポイント阻害剤、抗癌抗体療法、または細胞療法である、請求項１または７〜９のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ、請求項２〜５または７〜９のいずれか１項に記載の方法、または請求項６〜９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
免疫チェックポイント阻害剤が、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージレセプター）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１またはその組み合わせから選択される免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤である、請求項１０に記載の医薬組み合わせ、方法または医薬組成物。
【請求項１２】
免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、またはＣＴＬＡ−４の阻害剤である、請求項１１に記載の医薬組み合わせ、方法または医薬組成物。
【請求項１３】
免疫チェックポイント阻害剤が、抗免疫チェックポイント阻害剤抗体である、請求項１１または請求項１２に記載の医薬組み合わせ、方法または医薬組成物。
【請求項１４】
癌が、膀胱癌、乳癌、大腸癌、胃腸癌、腎癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、近位または遠位胆管癌、メラノーマから選択される、請求項１または７〜１３のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ、請求項２〜５または７〜１３のいずれか１項に記載の方法、または請求項６〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
癌が大腸癌である、請求項１４に記載の医薬組み合わせ、方法または医薬組成物。
【請求項１６】
血管破壊剤および免疫療法剤が、同時に、逐次的に、または別々に投与される、請求項１または７〜１５のいずれか１項に記載の医薬組み合わせまたは請求項２〜５または７〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
血管破壊剤および免疫療法剤が単一組成物中に共製剤化される、請求項１または７〜１６のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ、または請求項２〜５または７〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、癌の治療のための医薬組み合わせに関する。本発明は、さらに、それを必要とする患者に医薬組み合わせを投与することによって癌を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
無傷で機能する血管ネットワークは、ほとんどの固形腫瘍の発生、増殖、および生存にとって重要である。適切な血流がなければ、腫瘍は数ミリメートル以上増殖することができず、休止する。正常組織血管系の構造は、組織化された規則的な構造で洗練されているが、腫瘍内の血管系は比較的無秩序であり、無秩序な血流を生じるランダムな接続を有する。腫瘍内の血管は、血管の増殖および生存に影響を及ぼす可能性のある病巣を提供する異常な内皮細胞の生理機能を含む。したがって、腫瘍血管系は抗腫瘍療法の魅力的な標的となり、腫瘍血管系の成分を標的とするいくつかの新規薬剤が現在臨床開発中である。
【０００３】
血管破壊剤（ＶＤＡ）は、腫瘍血管系を標的とし、腫瘍血管の急速な崩壊および退行を誘発し、その結果、血液および酸素が不足し腫瘍の壊死を引き起こす種類の薬物である。抗血管新生薬物とは異なり、ＶＤＡは腫瘍の既存の血管を閉塞して、虚血および広範な壊死による細胞死を引き起こす。
【０００４】
血管破壊剤は、特に癌化学療法剤と組み合わせて、異なる腫瘍タイプにおいて前臨床および臨床活性の徴候を示しているが、多くの試行は、無作為化患者集団における主要エンドポイントを満たすことができなかった。結果として、血管破壊剤による治療から最も恩恵を得るであろう患者亜集団を定義するための調査が行われている。臨床試験における併用薬の使用が、特定の血管破壊剤の抗腫瘍作用を損なう可能性があるというエビデンスもある。したがって、血管破壊剤で癌を治療する方法にさらなる改善が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
概要
本発明者らは、血管破壊剤または免疫治療剤の単独治療と比較した場合、血管破壊剤と免疫療法剤との組み合わせが癌を治療する効力を増加させることを見出した。
【０００６】
したがって、第１の態様は、
（ｉ）血管破壊剤、および
（ｉｉ）免疫療法剤
を含む医薬組み合わせを提供する。
【０００７】
第２の態様は、癌患者に血管破壊剤および免疫療法剤を投与することを含む、癌の治療方法を提供する。
【０００８】
第３の態様は、血管破壊剤による治療を受けている癌患者に免疫療法剤を投与することを含む、癌の治療方法を提供する。
【０００９】
第４の態様は、免疫療法剤による治療を受けている癌患者に血管破壊剤を投与することを含む、癌の治療方法を提供する。
【００１０】
第１の態様の１つの実施形態は、血管破壊剤および免疫療法剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
第２の態様の１つの実施形態は、癌治療のための医薬の製造における血管破壊剤および免疫療法剤の使用を提供する。
【００１２】
第３の態様の１つの実施形態は、血管破壊剤による治療を受けている患者の癌治療のための医薬の製造における免疫療法剤の使用を提供する。
【００１３】
第４の態様の１つの実施形態は、免疫療法剤で治療を受けている患者の癌治療のための医薬の製造における血管破壊剤の使用を提供する。
【００１４】
第２の態様の別の実施形態では、癌の治療に使用するための血管破壊剤および免疫療法剤が提供される。
【００１５】
第３の態様の別の実施形態では、血管破壊剤と組み合わせて治療が行われる、癌の治療に使用するための免疫療法剤が提供される。
【００１６】
第４の態様の別の実施形態では、免疫療法剤で治療されている患者の癌の治療に使用するための血管破壊剤が提供される。
【００１７】
第１の態様の１つの実施形態において、癌の治療のための医薬組み合わせは以下を含む：
（ｉ）血管破壊剤を含む第１の医薬組成物、および
（ｉｉ）免疫療法剤を含む第２の医薬組成物。
【００１８】
第１の態様の別の実施形態において、癌の治療のための医薬組み合わせは以下を含む：
血管破壊剤、免疫療法剤、および医薬的担体または賦形剤を含む単一の医薬組成物。
【００１９】
第１および第２の態様の１つの実施形態において、血管破壊剤は、免疫治療剤にコンジュゲートされる。
【００２０】
当業者は、いずれの公知の好適な血管破壊剤も選択することができるが、第１〜第１１の態様のそれぞれの１つの実施形態において、血管破壊剤はチューブリン重合阻害剤である。
【００２１】
第１〜第４の態様の１つの特定の実施形態において、チューブリン重合阻害剤は、ＡＢＴ−７５１、ＭＰＣ−６８２７、ＡＥＺＳ−１１２、ＣＹＴ９９７、ＭＮ−０２９、ＥＰＣ２４０７、ＺＩＯ−３０１、ビンフルニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、CA4、Oxi4503、AVE8062、エリブリンメシレート、ドラスタチン、タシドチン、２−メトキシエストラジオール、Ｅ７９７４および／またはＮＰＩ−２３５８から選択される。
【００２２】
１つの実施形態において、チューブリン重合阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである
【００２３】
【化１】
2018516968.tif 000002
【００２４】
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２、またはＮＲ（式中、Ｒは、Ｈ、Ｏ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および置換されていてもよいスルホニルから選択される）を表し；
【００２５】
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、各々独立して、Ｈ、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノを表す、またはＲ１ＡおよびＲ１Ｂは、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
【００２６】
Ｒ１Ｃは、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルアミノ、またはＣ１−３ジアルキルアミノを表し；
【００２７】
Ｒ１Ｄは、ヒドロキシまたはアミノを表し；
【００２８】
Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２、Ｃ＝ＮＺ’またはＮＲ’（式中、Ｚ’は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアミノ；およびＲ’は、Ｈ、Ｏ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいスルホニルから選択される）；
【００２９】
Ｒ２Ａ−Ｒ２Ｅは、各々独立して、Ｈ、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノ、または置換されていてもよいチオアシルオキシを表す；または、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂ、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄ、ならびにＲ２ＤおよびＲ２Ｅのいずれかが、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいシクロアルケニルを形成する；ならびに、
【００３０】
Ｑは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、トリアルキルシリル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアミノアシルアミノ、ＯＲ’’、ＳＲ’’、もしくはＮＲ’’Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、各々独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアシル、および置換されていてもよいオキシアシルを表す）、または、ＮＲ’’’ＮＲ’’’（式中、Ｒ’’’は、各々独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールを表す）を表す。
【００３１】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、エステル、酢酸エステル、リン酸エステルまたはアミドプロドラッグから選択されるプロドラッグである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、リン酸エステルプロドラッグである。特定の実施形態において、Ｒ１Ｄはヒドロキシであり、プロドラッグはヒドロキシ基のリン酸エステルである。好ましくは、リン酸エステルはリン酸二ナトリウムエステルである。
【００３２】
さらに別の実施形態において、チューブリン重合阻害剤は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである
【００３３】
【化２】
2018516968.tif 000003
【００３４】
１つの特定の実施形態では、チューブリン重合阻害剤は、２−メチル−７−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン（ＢＮＣ１０５）および［６−メトキシ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１−ベンゾフラン−７−イル］リン酸二ナトリウムエステル（ＢＮＣ１０５Ｐ）から選択される。
【００３５】
第１〜第４の態様の１つの実施形態において、免疫療法剤は、免疫チェックポイント阻害剤、抗癌抗体療法、または細胞療法である。
【００３６】
１つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１またはそのいずれかのコンビネーションから選択される免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤である。
【００３７】
１つの特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、またはＣＴＬＡ−４の阻害剤である。
【００３８】
第１〜第４の態様の１つの実施形態では、医薬組み合わせは、さらなる免疫療法剤をさらに含むか、または該方法は、さらなる免疫療法剤を投与することを含む。
【００３９】
１つの実施形態では、さらなる免疫療法剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。
【００４０】
１つの特定の実施形態において、医薬組み合わせは、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む、または該方法は、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与を含む。
【００４１】
１つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗免疫チェックポイント阻害剤抗体である。特定の１つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブである。さらに別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブである。
【００４２】
１つの実施形態では、癌は固形腫瘍である。例えば、１つの実施形態では、癌は、膀胱癌、乳癌、大腸癌、消化器癌、腎臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、近位または遠位胆管癌、またはメラノーマから選択される。
【００４３】
１つの特定の実施形態では、癌は大腸癌である。
【００４４】
当技術分野で理解されるように、併用療法としては、疾患の治療のために、別々に複数の薬剤を投与することが挙げられる、あるいは、組み合わせ製剤、すなわち、複数の医薬活性成分を含有する製剤として複数の薬物を投与することが挙げられる。さらに、併用療法における薬物が別個の製剤として提供される場合、薬物は、同時にまたは逐次的に投与され得る。したがって、本明細書に記載の医薬組み合わせ、方法または使用の１つの実施形態において、血管破壊剤および免疫療法剤は、同時に、逐次的にまたは別々に投与される。
【００４５】
別の実施形態において、血管破壊剤および免疫療法剤は、単一組成物中に共製剤化される。
【００４６】
第６〜第８の態様の１つの実施形態において、医薬は以下を含む：
（ａ）血管破壊剤（免疫療法剤と組み合わせて投与するための医薬）、または
（ｃ）免疫療法剤（血管破壊剤と組み合わせて投与するための医薬）。
【００４７】
第２〜第４の態様の１つの実施形態において、ＢＮＣ１０５Ｐは、約８ｍｇ／ｍ２〜約１６ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。１つの特定の実施形態において、ＢＮＣ１０５Ｐは、１６ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００４８】
第２〜第４の態様のさらに別の実施形態では、該方法は、さらなる治療剤の投与および／または患者への腫瘍照射を含む。
【００４９】
明らかであるように、本発明の１つの態様の好ましい特徴および特性は、本発明の多くの他の態様に適用可能である。
【００５０】
本明細書を通じて、「含む（comprise）」という単語、または「含む（comprises）」もしくは「含む（comprising）」などの変形は、記載された要素、整数もしくはステップ、または要素、整数もしくはステップの群を含むことを意味するが、いずれの他の要素、整数もしくはステップ、または要素、整数もしくはステップの群も排除しないことを意味するものと理解される。
【００５１】
本発明は、以下の非限定的な実施例および添付の図面を参照して以下に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】ＭＣ３８結腸直腸癌モデルにおけるＢＮＣ１０５Ｐと抗ＰＤ１の組み合わせの評価。Ａ）対照群と比較して、併用群で第８日目に早くも見られた腫瘍増殖阻害を伴う治療期間にわたる腫瘍増殖を示す線グラフ（ｐ＜０．０５）。Ｂ）１７日目の各処置群における個々の動物の腫瘍体積を示すドットプロット。ＢＮＣ１０５Ｐ処置腫瘍では４０％ＴＧＩ、抗ＰＤ−１処置腫瘍では７４％ＴＧＩ、およびＢＮＣ１０５Ｐ＋抗ＰＤ１の組み合わせで処置した腫瘍では９７％ＴＧＩが確認された。
【００５３】
【図２】ＣＴ２６結腸直腸癌モデルにおけるＢＮＣ１０５Ｐと抗ＣＴＬＡ４の組み合わせの評価。Ａ）対照群と比較して、併用群においては処置期間にわたって有意な腫瘍増殖阻害を示す線グラフ（ｐ＜０．００１）。Ｂ）１１日目の各処置群における個々の動物の腫瘍体積を示すドットプロット。ＢＮＣ１０５Ｐ処置動物では２７％の腫瘍増殖阻害、抗ＣＴＬＡ４処置動物では１４％の腫瘍増殖阻害、ＢＮＣ１０５＋抗ＣＴＬＡ４の組み合わせで処置した動物では７４％の腫瘍増殖阻害が観察された。
【００５４】
【図３】生理食塩水または１６ｍｇ／ｋｇのＢＮＣ１０５を投与した動物におけるＩＦＮγの腫瘍レベル。
【００５５】
【図４】ＢＮＣ１０５投与後のＩＬ−１２ｐ４０およびＩＬ−１０レベルの変化。フェーズＩＩ中皮腫試験ＢＮＣ１０５（１６ｍｇ／ｍ２）患者数＝１９。採血はあらかじめ指定され、オプションであった。ＢＮＣ１０５のみを投与された患者は、ＢＮＣ１０５投与前および投与後３時間に採血された。Ｍｕｌｔｉ−Ａｎａｌｙｔｅ  Ｐｒｏｆｉｌｅ（ＭＡＰ）技術（Ｍｙｒｉａｄ  ＲＢＭ）を使用して、血漿試料を用いて探索的分析物を決定した。ベースラインからの％変化を示すグラフ。パーセント変化は、分析物血漿濃度（ベースライン後）／ベースライン＊１００として計算した。グラフ上に示された平均±ＳＥＭ。
【００５６】
【図５】ＢＮＣ１０５による治療後の腫瘍浸潤マクロファージ（ＣＤ１１ｂ＋）の数の減少（単独療法および併用）。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
詳細な説明
一般技術と定義
他に特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有すると解釈される（例えば、化学、生化学および免疫学において）。
【００５８】
他に示されない限り、本発明で利用される化学、生化学および免疫学的技術は、当業者に周知の標準的な手順である。このような技術は、例えば、J, Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning, John Wiley and Sons (1984), J. Sambrook and Russell., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edn, Cold Spring Harbour Laboratory Press (2001), R. Scopes, Protein Purification-Principals and Practice, 3rd edn, Springer (1994), T.A. Brown (editor), Essential Molecular Biology: A Practical Approach, Volumes 1 and 2, IRL Press (1991), D.M. Glover and B.D. Hames (editors), DNA Cloning: A Practical Approach, Volumes 1-4, IRL Press(1995および1996),およびF.M. Ausubel et al. (editors), Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience （１９８８，現在までのすべてのアップデートを含む), Ed Harlow and David Lane (editors) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbour Laboratory, (1988),およびJ.E. Coligan et al. (editors) Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons（現在までのすべてのアップデートを含む）などの原典中の文献を通して記載され説明される。
【００５９】
用語「および／または」、例えば「Ｘおよび／またはＹ」は、「ＸおよびＹ」または「ＸまたはＹ」を意味すると理解され、両方の意味またはいずれかの意味のための明示的な支持を提示すると解釈される。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、反対の記載がない限り、指定された値の＋／−１０％を指す。
【００６１】
本明細書で使用される用語「治療する(treating)」、「治療する(treat)」または「治療(treatment)」は、血管破壊剤および免疫療法剤を投与されていない患者と比較して、疾患の進行が抑制もしくは遅延および／または進行しない生存期間を増加させるのに十分な量の血管破壊剤および免疫療法剤を患者に投与することを含む。
【００６２】
本明細書で使用する「応答（response）」、「応答（responding）」、「治療への応答（response to treatment）」または「治療への応答（responding to treatment）」という用語は、血管破壊剤と免疫療法剤との組み合わせによる治療を受けていない患者に比べた場合に、血管破壊剤と免疫療法剤との組み合わせによる治療を受けている間および／または受けた後に、疾患の１つもしくは複数の症状もしくは徴候の減少および／または疾患の進行が遅延または抑制、および／または疾患の進行が無い期間がより長くなる患者に関連する。
【００６３】
本明細書で使用される「投与する（Administering）」とは、広く解釈されるべきであり、本明細書に記載の組成物または治療剤を被験体または患者に投与すること、ならびに、例えば患者にプロドラッグを提供することによる組成物または治療剤を細胞に提供することも含む。
【００６４】
併用治療
血管破壊剤による癌の治療の有効性を高めるために、血管破壊剤による治療から最も恩恵を得るであろう患者亜集団を定義するための研究が行われている。しかしながら、現在の技術水準では、特に、免疫療法剤が免疫チェックポイント阻害剤である場合に、それを血管治療剤と組み合わせることによって血管破壊剤による癌を治療する効力が増強されることは期待されていない。本発明者らは、癌治療における血管破壊剤と免疫治療剤を含む組み合わせ治療の有効性を今までに実証している。特に、本発明者らは、血管破壊剤の投与後の腫瘍およびその微小環境への変化から生じる免疫活性化が、そうでなければ免疫系に耐性がある腫瘍において免疫療法剤からの応答を活用する重要な機会を提供すると判断した。したがって、これにより、免疫療法剤の治療価値が、より深く患者集団を駆り立ててより多くの治療「応答者」を生み出させることを可能にする。
【００６５】
血管破壊剤
内皮細胞は、それらの運動性、浸潤、付着、アライメントおよび増殖に関して、チューブリン細胞骨格に高度に依存している。血管破壊剤（ＶＤＡ）は、すでに確立された腫瘍血管系の内皮細胞および血管周囲細胞を標的とする。ほとんどのＶＤＡは、細胞骨格および細胞間接合の破壊によって内皮細胞の形状に変化を誘発する。これは、血管径を減少させるのに十分なタンパク質の透過性を増加させ、間質液圧を増加させる。血漿漏出はまた、血液粘度の増加をもたらし、血流減少およびルロー形成をもたらす。
【００６６】
血管閉鎖に寄与する別の因子は、露出している基底膜成分との接触による血小板の活性化である。同時にこの事象のカスケードは、正常な内皮よりも腫瘍内皮においてより選択的に血管閉塞をもたらす。前述のように、血流の阻害およびその後の酸素や栄養素の供給が損なわれることが、多くの腫瘍細胞の壊死を下流に誘導することが示唆されている。
【００６７】
血管破壊剤は、低分子ＶＤＡおよびリガンド指向性ＶＤＡの２種類に分類されている。低分子ＶＤＡは臨床開発のより進んだ段階にある。低分子ＶＤＡとしては、チューブリン結合剤およびフラボノイドが挙げられる。チューブリン結合剤は、内皮細胞チューブリンのβサブユニットのコルヒチン結合部位に作用し、微小管の脱重合およびアクチンおよびチューブリンの分解をもたらすことが提示されている（例えばＣＡ４（コンブレタスタチン））。
【００６８】
内皮細胞骨格の破壊は、細胞形態の変化をもたらし、血流の減少または停止を導く。腫瘍関連内皮細胞は、正常内皮細胞よりもチューブリン結合剤の活性に対してはるかに感受性が高い。ＡＳＡ４０４は、核転写因子ＮｆκＢをアップレギュレートする経路の阻害およびＴＮＦ−αおよび他のサイトカインの産生などの活性を有する低分子フラボノイドＶＤＡである。
【００６９】
したがって、１つの実施形態では、血管破壊剤は、チューブリン重合阻害剤（ＴＰＩ）である。本明細書で使用される場合、用語「チューブリン重合阻害剤」は、チューブリンと直接相互作用し、チューブリン重合を阻害および／またはチューブリンを脱重合させ、結果として微小管の生理学的機能を妨害するあらゆる化合物または分子を指す。チューブリン重合阻害剤（ＴＰＩ）は、微小管「不安定化」剤とも呼ばれる。かかる化合物は、チューブリンポリマーを安定化させ、チューブリン脱重合を阻害するタキサンおよびエポチロンのようなチューブリン相互作用化合物（すなわち、微小管安定化剤）とは対照的でなければならない。
【００７０】
微小管は、細胞の細胞骨格の重要な構成成分である繊維状ポリマーである。これらは、重合状態と脱重合状態との間で変動する動的構造である。この特性により微小管は、細胞の形状、接着、遊走および増殖を調節することが可能になる。ＴＰＩは、微小管の完全性を妨害し、腫瘍の血管に沿って並ぶ内皮細胞の細胞骨格変化を導く。結果として、これらの平らな細胞はより丸くなり、細胞と細胞の接触を失う。これらの事象は、腫瘍血管の狭窄をもたらし、最終的に血管を通る血流の閉塞をもたらす。ＴＰＩは、微小管重合プロセスを直接破壊し、その結果、細胞形状の変化を引き起こし、細胞増殖を阻害する能力を有する。これらの特性が、癌の治療のための治療薬として、ＴＰＩを用いることの中核を成すものである。
【００７１】
ＴＰＩはまた、それらの特異的なチューブリン結合部位に基づいて分類され得る。ビンカアルカロイドのチューブリンへの結合は、これらの化合物で見られるチューブリン不安定化活性を媒介する部位を定める。「ビンカ」部位は、チューブリンの不安定化を引き起こす多数の化合物と直接結合することが示されている。ビンカ部位に結合するＴＰＩの例としては、ビンフルニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ドラスタチン、タシドチンおよびＥ７９７４が挙げられる。
【００７２】
チューブリンと結合するコルヒチンは、「ビンカ」部位の場合と同様に、チューブリンの不安定化を引き起こす独立した結合部位を定める。「ビンカ」部位へ結合するＴＰＩは、抗癌化学療法剤として成功してきたが、おそらくはコルヒチンが提供する治療的余裕が欠如しているために、「コルヒチン」部位結合剤は比較的軽視されてきた。しかし、より最近では、固形腫瘍内で血管の破壊を引き起こす能力を有する多くの「コルヒチン」部位結合剤が記載されてきた。「コルヒチン」部位結合剤の多くは、コンフルタスタチン（ＣＡ４Ｐ、ＯＸｉ−４５０３、ＡＶＥ−８０６２）、コルヒチン（ＺＤ６１２６）およびフェニルヒスチジン（ＮＰＩ−２３５８）などの天然産物を主体とするものであるが、コルヒチン部位に結合する低分子もある（ＡＢＴ−７５１、ＭＰＣ−６８２７、ＡＥＺＳ−１１２、ＣＹＴ−９９７、ＭＮ−０２９、ＥＰＣ２４０７、ＺＩＯ−３０１，２ＭＥ２、ＺＤ６１２６およびＮＰＩ−２３５８）。
【００７３】
ＴＰＩ化合物は、腫瘍の血流を選択的に遮断するという能力のために、主に癌の治療において重要である。チューブリン重合阻害を標的とすることは、化学療法用ＴＰＩの開発および現在の広範な臨床的使用を通じて、非常によく有効性が確認されている抗癌アプローチである。
【００７４】
本発明における使用に適したＴＰＩの例としては、ＡＢＴ−７５１（Ｅ７０１０、Ａｂｂｏｔｔ）、ＭＰＣ−６８２７（ＡｚｉｘａＴＭ、Ｍｙｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＥＺＳ−１１２（ＺＥＮ−０１２、Ｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＣＹＴ９９７（Ｃｙｔｏｐｉａ）、ＭＮ−０２９（デニブリン、ＭｅｄｉｃｉＮｏｖａ／Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ）、ＥＰＣ２４０７（ＥｐｉＣｅｐｔ）、ＺＩＯ−３０１（インジブリン  Ｚｉｏｐｈａｒｍ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ビンフルニン（Ｊａｖｌｏｒ、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）、並びに他のビンカアルカロイド（例：ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン）、コンブレスタチン（ＣＡ４（Ｚｙｂｒｅｓｔａｔ（登録商標）、ＯＸｉＧＥＮＥ）、Ｏｘｉ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ）、およびＡＶＥ８０６２（ＡＣ７７００、Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ））、エリブリンメシレート（Ｅ７３８９、Ｅｉｓａｉ）、ドラスタチン１０（ＮＣＩ）、タシドチン（ｓｙｎｔｈａｄｏｔｉｎ、Ｇｅｎｚｙｍｅ）、２−メトキシエストラジオール（２ＭＥ２またはＰａｎｚｅｍ（登録商標）、ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、Ｅ７９７４（Ｅｉｓａｉ）、およびＮＰＩ−２３５８（Ｎｅｒｅｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。ＴＰＩ構造の例を表１に示す。
【００７５】
【表１−１】
2018516968.tif 000004
【００７６】
【表１−２】
2018516968.tif 000005
【００７７】
【表１−３】
2018516968.tif 000006
【００７８】
１つの実施形態では、ＴＰＩは、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される
【００７９】
【化３】
2018516968.tif 000007
【００８０】
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２、またはＮＲ（式中、Ｒは、Ｈ、Ｏ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および置換されていてもよいスルホニルから選択される）を表し；
【００８１】
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、各々独立して、Ｈ、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノを表す、またはＲ１ＡおよびＲ１Ｂは、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
【００８２】
Ｒ１Ｃは、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルアミノ、またはＣ１−３ジアルキルアミノを表し；
【００８３】
Ｒ１Ｄは、ヒドロキシまたはアミノを表し；
【００８４】
Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２、Ｃ＝ＮＺ’、もしくはＮＲ’（式中、Ｚ’は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいアミノであり；およびＲ’は、Ｈ、Ｏ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいスルホニルから選択される）を表し；
【００８５】
Ｒ２Ａ−Ｒ２Ｅは、各々独立して、Ｈ、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノ、または置換されていてもよいチオアシルオキシを表す；または、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂ、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄ、ならびにＲ２ＤおよびＲ２Ｅのいずれかが、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；ならびに、
【００８６】
Ｑは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、トリアルキルシリル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアミノアシルアミノ、ＯＲ’’、ＳＲ’’、もしくはＮＲ’’Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、各々独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアシル、および置換されていてもよいオキシアシルを表す）、または、ＮＲ’’’ＮＲ’’’（式中、Ｒ’’’は、各々独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールを表す）を表す。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｘは、
Ｏ、
Ｓ、
ＳＯ、
ＳＯ２、
Ｓｅ、
ＳｅＯ、
ＳｅＯ２またはＮＲ（式中、Ｒは、以下から選択される：
Ｈ、
Ｏ、
Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｃ（Ｏ）−、環内に２〜１０個の炭素原子および酸素、窒素、セレン、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有するヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）、または環内に１〜８個の炭素原子および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−である）から選択される置換されていてもよいアシル。好適なアシル基の例としては、ホルミルアセチル、プロピオニル、ベンゾイル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノで置換されていてもよい）が挙げられ；
少なくとも１または１〜２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状（好ましくは、Ｃ２−Ｃ６アルケニル）であってもよい置換されていてもよい１価のＣ２−Ｃ１０アルケニル基。好適な置換されてもよいアルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、ｉｓｏ−プロペニル、ｂｕｔ−２−エニル、１−プロペニル、ビニル、ニトロビニル、シアノビニル、またはトリフルオロビニルおよびスチリル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）が挙げられる；
置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）。好適なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−ヘキシル、１−ヒドロキシエチル、１−チオエチル、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、１−（ヒドロキシイミノ）エチル、１−（ヒドロキシイミノ）プロピル、１−ヒドラジノエチル、１−ヒドラジノプロピル、ヒドロキシイミノメチル、２−オキソプロピル、２−オキソブチル、３−オキソブチル、３−オキソペンチル、ニトロメチル、１−ニトロメチルおよび２−ニトロエチルが挙げられ；
置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール；
置換されていてもよいＣ４−Ｃ８シクロアルケニル；
置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；
環内に２〜１０個の炭素原子および酸素、窒素、セレン、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有する置換されていてもよいヘテロアリール；
環内に１〜８個の炭素原子および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよいヘテロシクリル；および
Ｈ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−（ここで、ヘテロアリール基は環内に２〜１０個の炭素原子、および酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有する）、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−（ヘテロシクリル基は、環内に１〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）から選択される置換されていてもよいスルホニル基。スルホニル基の例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ベンゼンスルホニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）、メトキシカルボ、トリフルオロメタンが挙げられる）。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ−Ｒ１ＢおよびＲ２Ａ−Ｒ２Ｅは、以下の群から独立して選択される：
水素；
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル。好適なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる；
置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル。置換されたアルキル基の例としては、１−ヒドロキシエチル、１−チオエチル、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、１−（ヒドロキシイミノ）エチル、１−（ヒドロキシイミノ）プロピル、１−ヒドラジノエチル、１−ヒドラジノプロピル、ヒドロキシイミノメチル、２−オキソプロピル、２−オキソブチル、３−オキソブチル、３−オキソペンチル、ニトロメチル、１−ニトロメチルおよび２−ニトロエチルが挙げられる；
Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−（環内に２〜１０個の炭素原子、および酸素、窒素、セレン、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有する）、またはヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−（環内に１〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）から選択される置換されていてもよいアシル。好適なアシル基の例としては、ホルミルアセチル、プロピオニル、ベンゾイル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノで置換されていてもよい）が挙げられる；
置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルコキシ基、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ。好適なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシが挙げられる；
ＨＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＣ（Ｏ）−（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ６−Ｃ１０アリール−ＯＣ（Ｏ）、ヘテロアリール−ＯＣ（Ｏ）−（ヘテロアリール基は、環内に２〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有する）、およびヘテロシクリル−ＯＣ（Ｏ）−（ヘテロシクリル基は、環内に１〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）から選択された置換されてもよいオキシアシル基。オキシアシル基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニルが挙げられる；
−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１４アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール（ヘテロアリール基は、環内に２〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有する）、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル（ヘテロシクリル基は、環内に１〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）から選択された置換されてもよいアシルオキシ基。アシルオキシ基の例としては、アセトキシおよびプロピオキシが挙げられる；
置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１４アリール）−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）基。好ましくは、アリール基はＣ６−Ｃ１０アリールである。好ましくは、アルキル基はＣ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。置換されたアリールアルキル基の例としては、ベンジル、フェネチル、１−ヒドロキシベンジルおよび１−チオベンジルが挙げられる；
Ｈ−Ｓ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）−（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｓ（Ｏ）−（好ましくは、アリール基は６〜１４個の炭素原子を有する）、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−（ヘテロアリール基は、環内に２〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有する）、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）−（ヘテロシクリル基は、環内に１〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）から選択されたスルフィニル基。スルフィニル基の例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ベンゼンスルフィニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）、メトキシスルフィニル、エトキシスルフィニルが挙げられる；
Ｈ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−（ヘテロアリール基は、環内に２〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有する）、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−（ヘテロシクリル基は、環内に１〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）から選択された置換されていてもよいスルホニル基。スルホニル基の例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ベンゼンスルホニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）、メトキシカルボ、トリフルオロメタンが挙げられる；
式−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊（各Ｒ＊は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、環内に２〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有するヘテロアリール、および環内に１〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルである）の置換されていてもよいオキシアシルアミノ基。オキシアシルアミノ基の例としては、メトキシカルボニルアミドおよびエトキシカルボニルアミドが挙げられる；
ＨＯ−Ｃ（Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＯ−Ｃ（Ｓ）−（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＯ−Ｃ（Ｓ）−、Ｃ６−Ｃ１４アリールＯ−Ｃ（Ｓ）、ヘテロアリールＯ−Ｃ（Ｓ）−（ヘテロアリール基は、環内に２〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有する）、およびヘテロシクリルＯ−Ｃ（Ｓ）−（ヘテロシクリル基は、環内に１〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）から選択される置換されてもよいオキシチオアシル。オキシチオアシル基の例としては、メトキシチオカルボニルおよびエトキシチオカルボニルが挙げられる；
Ｈ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−（ヘテロアリール基は、環内に２〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有する）、およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−（ヘテロシクリル基は、環内に１〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）から選択されるチオアシルオキシ基。チオアシルオキシ基の例としては、チオノアセトキシおよびチオノプロピオンオキシが挙げられる；
Ｈ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−（好ましくは、アルキル基はＣ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−（ヘテロアリール基は、環内に２〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有する）、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−（ヘテロシクリル基は、環内に１〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）から選択される置換されていてもよいスルフィニルアミノ基。Ｒ＊は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、環内に２〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有するヘテロアリール、および環内に１〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルである。スルフィニルアミノ基の例としては、メチルスルフィニルアミノ、エチルスルフィニルアミノおよびベンゼンスルフィニルアミノ（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）が挙げられる；
アミノ基；
式−ＮＲ＊Ｒ＊（式中、各Ｒ＊は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、環内に２〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有するヘテロアリール、および環内に１〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルである）の置換されたアミノ基。置換されたアミノ基の例としては、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、アスパラギン酸、およびアラニルセリン、Ｎ−メチルアミノおよびＮ、Ｎ’−ジメチルアミノの残基が挙げられる；
Ｈ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−（ヘテロアリール基は、環内に２〜１０個の炭素原子、および酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有する）、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−（ヘテロシクリル基は、環内に１〜８個の炭素原子と窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）から選択される置換されてもよいスルホニルアミノ基。Ｒ＊は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、環内に２〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有するヘテロアリール、および環内に１〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルである。スルホニルアミノ基の例としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノおよびベンゼンスルホニルアミノ（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）が挙げられる；
ＨＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、Ｃ６−Ｃ１４アリールＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、ヘテロアリールＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−（ヘテロアリール基は、環内に２〜１０個の炭素原子、および酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有する）、およびヘテロシクリルＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−（ヘテロシクリル基は、環内に１〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）から選択される置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ基。Ｒ＊は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、環内に２〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有するヘテロアリール、および環内に１〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルである。好適なオキシスルフィニルアミノ基の例としては、メトキシスルフィニルアミノおよびエトキシスルフィニルアミノが挙げられる；
ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、Ｃ１−Ｃ１０アルキルＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、Ｃ６−Ｃ１４アリールＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、ヘテロアリールＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−（ヘテロアリール基は、環内に２〜１０個の炭素原子、および酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有する）、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−（ヘテロシクリル基は、環内に１〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）から選択される置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ基。Ｒ＊は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、環内に２〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有するヘテロアリール、および環内に１〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルである。オキシスルホニルアミノ基の例としては、メトキシスルホニルアミノおよびエトキシスルホニルアミノが挙げられる；
少なくとも１または１〜２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状であってもよい置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルケニル基。好ましくは、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル。好適な置換されてもよいアルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、ｉｓｏ−プロペニル、ｂｕｔ−２−エニル、１−プロペニル、ビニル、ニトロビニル、シアノビニル、またはトリフルオロビニルおよびスチリル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）が挙げられる；
少なくとも１個または１〜２個の炭素−炭素三重結合を有する置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルキニル基。好ましくは、Ｃ２−Ｃ６アルキニル。好適なアルキニル基の例としては、１−プロピニル、エチニル、プロパルギル、ペント−２−イニルおよびトリメチルシリルエチニルが挙げられる。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｃは、以下の群から選択される：
Ｃ１−３アルコキシ。好適なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびｉｓｏ−プロポキシが挙げられる。
Ｃ１−３アルキルチオ。好適なアルキルチオ基の例としては、メチル−Ｓ−、エチル−Ｓ−、１−チオ−プロピル、２−チオ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピル−Ｓ−が挙げられる。
Ｃ１−３アルキルアミノ。好適なアルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、１−アミノ−プロピル、２−アミノ−プロピル、およびｉｓｏ−プロピル−アミノが挙げられる；および
Ｃ１−３ジアルキルアミノ。好適なアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピルメチルアミノおよびプロピルメチルアミノが挙げられ、ここでアルキル基は直鎖状または分枝鎖状であってよい。
【００９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１Ｄは、ヒドロキシ基およびアミノ基から選択される。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｌは、以下の群から選択される：
Ｃ＝Ｏ、
Ｏ、
Ｓ、
ＳＯ、
ＳＯ２、
Ｓｅ、
ＳｅＯ、
ＳｅＯ２、
Ｃ＝ＮＺ’（式中、Ｚ’はＨ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３）、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいアミノ）、または
ＮＲ’（式中、Ｒ’は、
Ｈ、
Ｏ、
Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｃ（Ｏ）−、環内に２〜１０個の炭素原子、および酸素、窒素、セレン、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有するヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、および環内に１〜８個の炭素原子および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−から選択される置換されていてもよいアシル。好適なアシル基の例としては、ホルミルアセチル、プロピオニル、ベンゾイル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノで置換されていてもよい）が挙げられ；
少なくとも１または１〜２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状であってもよい置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルケニル基。好ましくは、置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルである。好適な置換されてもよいアルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、ｉｓｏ−プロペニル、ｂｕｔ−２−エニル、１−プロペニル、ビニル、ニトロビニル、シアノビニル、またはトリフルオロビニルおよびスチリル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）が挙げられる；
置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル。好適なアルキル基の例としては、メチル、エチル、１−ヒドロキシエチル、１−チオエチル、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、１−（ヒドロキシイミノ）エチル、１−（ヒドロキシイミノ）プロピル、１−ヒドラジノエチル、１−ヒドラジノプロピル、ヒドロキシイミノメチル、２−オキソプロピル、２−オキソブチル、３−オキソブチル、３−オキソペンチル、ニトロメチル、１−ニトロメチルおよび２−ニトロエチルが挙げられ；
置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール；
置換されていてもよいＣ４−Ｃ８シクロアルケニル；
置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；
環内に２〜１０個の炭素原子、および酸素、窒素、セレン、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有する置換されていてもよいヘテロアリール；
環内に２〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよいヘテロシクリル；または
Ｈ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−（ヘテロアリール基は環内に２〜１０個の炭素原子および酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有する）、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−（ヘテロシクリル基は、環内に１〜８個の炭素原子および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）から選択される置換されていてもよいスルホニル。スルホニル基の例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ベンゼンスルホニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）、メトキシカルボ、トリフルオロメタンが挙げられる。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｑは、以下の群から選択される：
Ｈ；
ＣＮ；
ハロゲン、好ましくは、ＢｒまたはＣｌ；
トリアルキルシリル（各アルキル基は独立してＣ１−Ｃ１０アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）；
置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）。好適なアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノアルキル、オキシアシルアミノアルキルおよびオキシスルホニルアミノアルキルが挙げられる；
少なくとも１または１−２個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖状または分枝状であってもよい置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルケニル基。好ましくは、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル。好適な置換されていてもよいアルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、ｉｓｏ−プロペニル、ｂｕｔ−２−エニル、１−プロペニル、ビニル、ニトロビニル、シアノビニル、またはトリフルオロビニルおよびスチリル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい）；
少なくとも１個または１〜２個の炭素−炭素三重結合を有する置換されていてもよいＣ２−Ｃ１０アルキニル基。好ましくは、Ｃ２−Ｃ６アルキニル。好適なアルキニル基の例としては、１−プロピニル、エチニル、プロパルギル、ペント−２−イニル、トリメチルシリルエチニルおよび２−アルキルエチニルが挙げられる。
ＨＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＣ（Ｏ）−（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−ＯＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＯＣ（Ｏ）−（ヘテロアリール基は、環内に２〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有する）、およびヘテロシクリル−ＯＣ（Ｏ）−（ヘテロシクリル基は、環内に１〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）から選択された置換されてもよいオキシアシル基。オキシアシル基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニルが挙げられる；
Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロアリール基は、環内に２〜１０個の炭素原子および酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有する）、およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロシクリル基は、環内に１〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）から選択される置換されていてもよいアシル。好適なアシル基の例としては、ホルミルアセチル、プロピオニル、ベンゾイル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノで置換されていてもよい）が挙げられる；
式−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）Ｒ＊（式中、各Ｒ＊は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル
（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、環内に２〜１０個の炭素原子および酸素、窒素、セレン、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有するヘテロアリール、ならびに環内に１〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルである）の置換されていてもよいアシルアミノ；
式−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊（式中、各Ｒ＊は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、環内に２〜１０個の炭素原子、および酸素、窒素、セレン、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有するヘテロアリール、ならびに環内に１〜８個の炭素原子および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルである）の置換されていてもよいアミノアシルアミノ；
ＯＲ’’（式中、Ｒ’’は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される。好適なＯＲ’’基の例としては、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシが挙げられる；
ＮＲ’’Ｒ’’、好ましくは、Ｒ’’は、Ｈ、環内に２〜１０個の炭素原子および酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有するヘテロアリール、アミノ、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシＣ１−Ｃ１０アルキル、オキシアシル、オキシアシルアルキル、オキシアシルアミノ、オキシアシルアミノアルキル、グアニジン、グアニジノアルキルまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される。好適なＮＲ’’Ｒ’’基の例としては、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、オキシアシルアルキルアミノ、オキシアシルアミノアルキルアミノ、グアニジノアルキルアミノが挙げられる；
ＳＲ’’、好ましくは、Ｒ’’は、Ｈ、環内に２〜１０個の炭素原子および酸素、窒素、セレン、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素の酸化物を含む）を有するヘテロアリール、アミノ、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシＣ１−Ｃ１０アルキル、オキシアシル、オキシアシルアルキル、オキシアシルアミノ、オキシアシルアミノアルキル、グアニジン、グアニジノアルキル、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）である。好適なＳ’Ｒ’’基の例としては、アルキルチオ、アミノアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アミノアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、オキシアシルアルキルチオ、オキシアシルアミノアルキルチオ、グアニジノアルキルチオが挙げられる；
ヒドラジン。
【００９３】
基Ｘ、Ｒ１Ａ−Ｒ１Ｂ、Ｑ、ＬおよびＲ２Ａ−Ｒ２Ｅの定義において、「置換されていてもよい（optionally substituted）」とは、基が、ヒドロキシ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、アミノアシル、チオ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、スルホ、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、オキシアシル、オキシム、オキシムエーテル、ヒドラゾン、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、オキシアシルアミノ、オキシスルホニルアミノ、アミノアシルオキシ、トリハロメチル、トリアルキルシリル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメタンチオ、トリフルオロエテニル、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロシクリルアミノ、ならびにアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される異なる置換基を有する非対称二置換アミンなどから選択される１または複数の基でさらに置換または融合されて（縮合多環式基を形成し）いても、されていなくてもよい基を意味する。
【００９４】
１つの実施形態では、Ｒ２Ｄ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｂはメトキシであり、Ｌはカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）である。
【００９５】
したがって、この実施形態では、ＴＰＩは、式（Ｉａ）またはその塩、溶媒和物、またはプロドラッグで表される：
【００９６】
【化４】
2018516968.tif 000008
【００９７】
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２、またはＮＲ（式中、ここで、Ｒは、Ｈ、Ｏ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および置換されていてもよいスルホニルから選択される）を表し；
【００９８】
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、各々独立して、Ｈ、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノを表す、またはＲ１ＡおよびＲ１Ｂは、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
【００９９】
Ｒ１Ｃは、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルアミノ、またはＣ１−３ジアルキルアミノを表し；
【０１００】
Ｒ１Ｄは、ヒドロキシまたはアミノを表し；
【０１０１】
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｅは、各々独立して、Ｈ、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノ、または置換されていてもよいチオアシルオキシを表し；および
【０１０２】
Ｑは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、トリアルキルシリル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアミノアシルアミノ、ＯＲ’’、ＳＲ’’、もしくはＮＲ’’Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、各々独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアシル、および置換されていてもよいオキシアシルを表す）、または、ＮＲ’’’ＮＲ’’’（ここで、Ｒ’’’は、各々独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールを表す）を表す。
【０１０３】
別の実施形態において、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２ＡおよびＲ２ＥはＨを表し、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣおよびＲ２ＤはＣ１−３アルコキシを表す。
【０１０４】
したがって、この実施形態では、ＴＰＩは、式（Ｉｂ）またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグを表す；
【０１０５】
【化５】
2018516968.tif 000009
【０１０６】
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２、またはＮＲを表し、ここで、Ｒは、Ｈ、Ｏ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および置換されていてもよいスルホニルから選択され；
【０１０７】
Ｒ１Ｃは、Ｃ１−３アルコキシを表し；
【０１０８】
Ｒ１Ｄは、ヒドロキシまたはアミノを表し；
【０１０９】
Ｑは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、トリアルキルシリル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアミノアシルアミノ、ＯＲ’’、ＳＲ’’、もしくはＮＲ’’Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、各々独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアシル、および置換されていてもよいオキシアシルを表す）を表す、または、ＮＲ’’’ＮＲ’’’（ここで、Ｒ’’’は、各々独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールを表す）を表す。
【０１１０】
好ましい実施形態では、Ｒ１Ｃはメトキシを表す。
【０１１１】
式Ｉ、ＩａおよびＩｂで表される化合物について、Ｘは好ましくは、Ｏ、ＳおよびＮＲから選択される。より好ましくは、ＸはＯまたはＮＲであり、最も好ましくは、ＸはＯである。
【０１１２】
したがって、別の実施形態では、ＴＰＩは式ＩＩで表される：
【０１１３】
【化６】
2018516968.tif 000010
【０１１４】
式中
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、各々独立して、Ｈ、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノを表す、またはＲ１ＡおよびＲ１Ｂは、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；
【０１１５】
Ｒ１Ｃは、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルアミノ、またはＣ１−３ジアルキルアミノを表し；
【０１１６】
Ｒ１Ｄは、ヒドロキシまたはアミノを表し；
【０１１７】
Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ、ＳｅＯ、ＳｅＯ２、Ｃ＝ＮＺ’、もしくはＮＲ’を表し、ここで、Ｚ’は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいアミノであり；およびＲ’は、Ｈ、Ｏ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいスルホニルから選択され；
【０１１８】
Ｒ２Ａ−Ｒ２Ｅは、各々独立して、Ｈ、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノ、または置換されていてもよいチオアシルオキシを表す；または、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂ、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄ、ならびにＲ２ＤおよびＲ２Ｅのいずれかが、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し；ならびに、
【０１１９】
Ｑは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、トリアルキルシリル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアミノアシルアミノ、ＯＲ’’、ＳＲ’’、もしくはＮＲ’’Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、各々独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、および置換されていてもよいオキシアシルを表す）、または、ＮＲ’’’ＮＲ’’’（ここで、Ｒ’’’は、各々独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールを表す）を表す。
【０１２０】
この実施形態では、Ｌがカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）であることが好ましい。また、Ｒ２Ｄ、Ｒ２ＣまたはＲ２Ｂの少なくとも１つは、ヒドロキシ基またはＣ１−３アルコキシ基を表すことが好ましい。より好ましくは、Ｘ＝Ｏであり、Ｌがカルボニル基であり、Ｒ２Ｄ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｂがメトキシを表す。さらにより好ましくは、Ｘ＝Ｏであり、Ｌがカルボニル基であり、Ｒ２Ｄ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｂがメトキシを表し、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ａ、Ｒ２ＥがＨである。
【０１２１】
さらに、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（ＩＩ）の化合物について、Ｑは、Ｈ、ＣＮ、置換されていてもよいＣ２−４アルキニル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいオキシアシル、ＮＲ’’Ｒ’’、ＳＲ’’（各Ｒ’’は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリールである）、ＮＲ’’’ＮＲ’’’（各Ｒ’’’は独立してＨ、Ｃ１−３アルキルである）、置換されていてもよいアシルアミノまたはハロゲンを表す。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｑは、以下の群から独立して選択される：
Ｈ；
ＣＮ；
ハロゲン、好ましくは、ＢｒまたはＣｌ；
アルキル基、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル；
置換されたアルキル基、好ましくは、アミノ、オキシアシルアミノアルキルおよびオキシスルホニルアミノアルキル；
置換されていてもよいアルケニル、好ましくは、エテニル、２−アルキルエテニル、２−オキシアシルエテニル、２−アミノアシルエテニル；
置換されていてもよいアルキニル、好ましくは、エチニル、２−アルキルエチニルであり；
置換されていてもよいオキシアシル；
ＯＲ’’、好ましくは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ；
ＮＲ’’Ｒ’’、好ましくは、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、オキシアシルアルキルアミノ、オキシアシルアミノアルキルアミノ、グアニジノアルキルアミノ；
ＳＲ’’、好ましくは、アルキルチオ、アミノアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アミノアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、オキシアシルアルキルチオ、オキシアシルアミノアルキルチオ、グアニジノアルキルチオ；
ヒドラジン。
【０１２３】
さらに好ましい実施形態において、ＴＰＩは、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである：
【０１２４】
【化７】
2018516968.tif 000011
【０１２５】
１つの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、エステル、アセテート、ホスフェートエステルまたはアミドプロドラッグから選択されるプロドラッグである。  別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、ホスフェートプロドラッグである。特定の実施形態において、Ｒ１Ｄはヒドロキシであり、プロドラッグはヒドロキシ基のリン酸エステルである。好ましくは、リン酸エステルはリン酸二ナトリウムエステルである。
【０１２６】
式（ＩＩＩ）の化合物（２−メチル−７−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン）は、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／０００１０１（ＷＯ０７／０８７６８４）に記載されている合成方法によって製造することができる。
【０１２７】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、強力なチューブリン重合阻害剤（ＴＰＩ）であることが確認されている。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の重要な局面は、特定のＣ−６およびＣ−７置換基とＣ−２  Ｑ−基（特にＣ−２メチル）との組み合わせであり、他の構造的に関連するＴＰＩ化合物と比較した場合、より高い効力および選択性を付与すると思われる。これらの化合物において、選択性は、ＶＤＡにより攻撃を受けた場合腫瘍血管系の壊れやすい性質にのみ依存するのではなく、腫瘍内皮細胞と正常内皮細胞を区別するＶＤＡの能力に依存する。健康な組織に見出される正常内皮細胞は「静止」状態にあり、腫瘍内皮細胞は「活性化」状態にある。ほとんどのＶＤＡは、これらの２つの状態を区別しない。例えば、コンブレタスタチンＡ４（ＣＡ４）は、静止内皮細胞および活性化内皮細胞に対して同等の効力がある。しかしながら、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩおよび特にＩＩＩの化合物は、正常な内皮細胞（静止）よりも腫瘍内皮細胞（活性化）に対して選択性を示す。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、本発明の方法における使用のためのＴＰＩは、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩＩの化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり、Ｒ１ＣはＣ１−３アルコキシであり、Ｒ１Ｄはヒドロキシであり、Ｑは、置換されていてもよいＣ１−１０（またはＣ１−６またはＣ１−３）アルキルである。
【０１２９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩまたはＩＩＩのＴＰＩ化合物は、ＷＯ０２／０６０８７２およびＷＯ０７／０８７６８４に開示されたものなどの既知の方法によって製造することができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３０】
ＴＰＩおよび式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、その薬学的に許容される塩として被験体に投与され得ることが理解されるであろう。好適な薬学的に許容される塩としては、限定されるものではないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベネゼンスルホン酸、サリチル化スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩が挙げられる。
【０１３１】
塩基性塩としては、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムのような薬学的に許容されるカチオンとともに形成されるものが挙げられる。特に、本発明は、その範囲内にリン酸基のカチオン性塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、またはアルキルエステル（例えばメチル、エチル）を含む。
【０１３２】
ＴＰＩまたは式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物のプロドラッグであるいずれの化合物も本発明の範囲内にあることも理解されよう。用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味で使用され、in vivoで化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物）に変換される誘導体を包含する。かかる誘導体としては、例えば、酢酸エステルもしくはリン酸エステルなど、遊離ヒドロキシ基（例えば、Ｃ−７位、またはＲ１Ｄ）がエステルに変換された化合物、または遊離アミノ基（例えば、Ｃ−７位、またはＲ１Ｄ）がアミド（例えば、α−アミノ酸アミド）に変換された化合物が挙げられる。化合物のエステル化、例えば、アシル化手法は、当技術分野で周知であり、好適な触媒または塩基の存在下での適当なカルボン酸、無水物または塩化物による化合物の処理を挙げることができる。特に好ましいプロドラッグはリン酸二ナトリウムエステルである。本発明の化合物のリン酸二ナトリウムエステル（特に、式ＩＩＩの化合物のＣ−７  リン酸二ナトリウムエステル）は、化合物の溶解度を向上させるのに有用であり得る。このことは、例えば、生理食塩水などの無害のビヒクルによる化合物の送達を可能にし得るものである。リン酸二ナトリウムエステルは、Pettit et al. (1995)に記載されている方法に従って調製することができる。プロドラッグ（およびその調製）を概説する他の文書としては：Design of Prodrugs, 1985, H. Bundgaard (Elsevier); The Practice of Medicinal Chemistry, 1996, Camille G. Wermuth et al., Chapter 31 (Academic Press); and A Textbook of Drug Design and Development, 1991, Bundgaard et al., Chapter 5, (Harwood Academic Publishers)が挙げられる。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、ＴＰＩは、式（ＩＶ）の化合物であり、
【０１３４】
【化８】
2018516968.tif 000012
【０１３５】
式中、Ｘ、Ｒ１Ａ−Ｒ１ＣおよびＲ２Ａ−Ｒ２Ｅ、ＬおよびＱは、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩまたはＩＩＩで定義した通りであり、Ｒ１ＤはＯＲ３またはＮＨＲ３であり、Ｒ３はＨまたはエステルである。Ｒ３がエステルである場合、エステルは、エーテル結合に隣接するカルボニル（酢酸エステルなど）からなり得るか、または無機エステル（例えば、リン酸エステル、硫酸エステル、硝酸エステルまたはホウ酸エステル）であり得る。いくつかの実施形態では、エステルは酢酸エステルまたはリン酸エステルである。特に好ましいエステルは、リン酸二ナトリウムエステルである。
【０１３６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物（またはその塩もしくはプロドラッグ）は、遊離化合物または溶媒和物（例えば、水和物）のいずれかとしての結晶形態であってもよい。溶媒和の方法は、当技術分野において一般的に知られている。
【０１３７】
化学的定義
「アルキル」とは、直鎖状または分岐鎖状であってよく、ならびに好ましくは、１から１０個の炭素原子、またはより好ましくは、１〜６個の炭素原子、およびさらにより好ましくは、１〜３個の炭素原子を有する一価のアルキル基を意味する。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【０１３８】
「アルキレン」とは、好ましくは、１〜１０個の炭素原子、より好ましくは、１〜６個の炭素原子、さらにより好ましくは、１〜３個の炭素原子を有する二価のアルキル基を意味する。そのようなアルキレン基の例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、およびプロピレン異性体（例：−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などが挙げられる。
【０１３９】
「アリール」とは、単一の環（例：フェニル）または複数の縮合環（例：ナフチルまたはアントリル）を有し、好ましくは、６〜１４個の炭素原子を有する不飽和芳香族炭素環式基を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【０１４０】
「アリーレン」とは、二価のアリール基を意味し、ここでアリール基は、上述の通りである。
【０１４１】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−の基を意味し、ここでアリール基は、上述の通りである。
【０１４２】
「アリールアルキル」とは、アルキレン部分に１〜１０個の炭素原子を、アリール部分に６〜１０個の炭素原子を有することが好ましい、−アルキレン−アリール基を意味する。そのようなアリールアルキル基は、ベンジル、フェネチルなどで例示される。
【０１４３】
「アリールアルコキシ」とは、アリールアルキル−Ｏ−の基を意味し、ここでアリールアルキル基は、上述の通りである。そのようなアリールアルコキシ基は、ベンジルオキシなどで例示される。
【０１４４】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−の基を意味し、ここでアルキル基は、上述の通りである。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【０１４５】
「アルケニル」とは、直鎖状または分岐鎖状であってよく、および好ましくは、２〜１０個の炭素原子、より好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、および少なくとも１個、好ましくは、１〜２個の炭素−炭素二重結合を有する一価のアルケニル基を意味する。例としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、ｉｓｏ−プロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ｂｕｔ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）などが挙げられる。
【０１４６】
「アルケニルオキシ」とは、アルケニル−Ｏ−の基を意味し、ここでアルケニル基は、上述の通りである。
【０１４７】
「アルケニレン」とは、好ましくは、２〜８個の炭素原子、より好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する二価のアルケニル基を意味する。例としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン異性体（例：−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−）などが挙げられる。
【０１４８】
「アルキニル」とは、好ましくは、２〜１０個の炭素原子、より好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、および少なくとも１個、好ましくは、１〜２個の炭素−炭素三重結合を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ペント−２−イニル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−ＣＨ３）などが挙げられる。
【０１４９】
「アルキニルオキシ」とは、アルキニル−Ｏ−の基を意味し、ここでアルキニル基は、上述の通りである。
【０１５０】
「アルキニレン」とは、好ましくは、２〜８個の炭素原子、より好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する二価のアルキニル基を意味する。例としては、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロピニレン（−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−）などが挙げられる。
【０１５１】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−の基を意味し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、本明細書で述べる通りである。
【０１５２】
「オキシアシル」とは、ＨＯＣ（Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、シクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）−、アリール−ＯＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＯＣ（Ｏ）−、およびヘテロシクリル−ＯＣ（Ｏ）−の基を意味し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、本明細書で述べる通りである。
【０１５３】
「アミノ」とは、−ＮＲ＊Ｒ＊の基を意味し、ここで、Ｒ＊は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書で述べる通りである。
【０１５４】
「アミノアシル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊の基を意味し、ここで、Ｒ＊は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書で述べる通りである。
【０１５５】
「アミノアシルアミノ」とは、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊の基を意味し、ここで、Ｒ＊は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書で述べる通りである。
【０１５６】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）Ｒ＊の基を意味し、ここで、Ｒ＊は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書で述べる通りである。
【０１５７】
「アシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリルの基を意味し、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、本明細書で述べる通りである。
【０１５８】
「アミノアシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ＊−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ＊−アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ＊−ヘテロアリール、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ＊−ヘテロシクリルの基を意味し、ここで、Ｒ＊は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書で述べる通りである。
【０１５９】
「オキシアシルアミノ」とは、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、およびＮＲ＊Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリルの基を意味し、ここで、Ｒ＊は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書で述べる通りである。
【０１６０】
「オキシアシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリルの基を意味し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、本明細書で述べる通りである。
【０１６１】
「アシルイミノ」とは、−Ｃ（ＮＲ＊）−Ｒ＊の基を意味し、ここで、Ｒ＊は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書で述べる通りである。
【０１６２】
「アシルイミノキシ」とは、−Ｏ−Ｃ（ＮＲ＊）−Ｒ＊の基を意味し、ここで、Ｒ＊は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書で述べる通りである。
【０１６３】
「オキシアシルイミノ」とは、−Ｃ（ＮＲ＊）−ＯＲ＊の基を意味し、ここで、Ｒ＊は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書で述べる通りである。
【０１６４】
「シクロアルキル」とは、好ましくは、３〜８個の炭素原子を組み込んだ、単一の環または複数の縮合した環を有する環状アルキル基を意味する。そのようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどの単一環構造、またはアダマンタニルなどの多環構造が挙げられる。
【０１６５】
「シクロアルケニル」とは、単一の環および少なくとも１つの内部不飽和点を有し、好ましくは、４〜８個の炭素原子を組み込んだ、環状アルケニル基を意味する。好適なシクロアルケニル基の例としては、例えば、シクロブト−２−エニル、シクロペント−３−エニル、シクロへキサ−４−エニル、シクロオクト−３−エニルなどが挙げられる。
【０１６６】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【０１６７】
「ヘテロアリール」とは、芳香族性のヒュッケル則を満たし（すなわち、４ｎ＋２個のπ電子を含有）、好ましくは、環内に２〜１０個の炭素原子、および酸素、窒素、セレニウム、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレニウム、および窒素の酸化物を含む）を有する、一価の芳香族ヘテロ環式基を意味する。そのようなヘテロアリール基は、単一の環を有していても（例：ピリジル、ピロリル、もしくはこれらのＮ−オキシド、またはフリル）、または複数の縮合した環を有していてもよい（例：インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、クマリニル、キノリニル、イソキノリニル、またはベンゾチエニル）。
【０１６８】
「ヘテロシクリル」とは、単一の環または複数の縮合した環を有し、好ましくは、環内に１〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレニウム、またはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、一価の飽和または不飽和の基を意味する。最も好ましいヘテロ原子は、窒素である。
【０１６９】
ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、オキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、イソチアゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、テトラゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル、トリアゾールなどが挙げられる。
【０１７０】
「ヘテロアリーレン」とは、二価のヘテロアリール基を意味し、ここで、ヘテロアリール基は、上述の通りである。
【０１７１】
「ヘテロシクリレン」とは、二価のヘテロシクリル基を意味し、ここで、ヘテロシクリル基は、上述の通りである。
【０１７２】
「チオ」とは、Ｈ−Ｓ−、アルキル−Ｓ−、シクロアルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、およびヘテロシクリル−Ｓ−の基を意味し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、本明細書で述べる通りである。
【０１７３】
「チオアシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｓ）−の基を意味し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、本明細書で述べる通りである。
【０１７４】
「オキシチオアシル」とは、ＨＯ−Ｃ（Ｓ）−、アルキルＯ−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキルＯ−Ｃ（Ｓ）−、アリールＯ−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリールＯ−Ｃ（Ｓ）−、およびヘテロシクリルＯ−Ｃ（Ｓ）−の基を意味し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、本明細書で述べる通りである。
【０１７５】
「オキシチオアシルオキシ」とは、ＨＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、アルキルＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、シクロアルキルＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、アリールＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロアリールＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、およびヘテロシクリルＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−の基を意味し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、本明細書で述べる通りである。
【０１７６】
「ホスホリルアミノ」とは、−ＮＲ＊−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＊＊）（ＯＲ＊＊＊）の基を意味し、ここで、Ｒ＊は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、もしくはアリールを表し、Ｒ＊＊は、ＯＲ＊＊＊を表す、またはヒドロキシもしくはアミノであり、Ｒ＊＊＊は、アルキル、シクロアルキル、アリール、もしくはアリールアルキルであり、ここで、アルキル、アミノ、アルケニル、アリール、シクロアルキル、およびアリールアルキルは、本明細書で述べる通りである。
【０１７７】
「チオアシルオキシ」とは、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−の基を意味し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、本明細書で述べる通りである。
【０１７８】
「スルフィニル」とは、Ｈ−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）−の基を意味し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、本明細書で述べる通りである。
【０１７９】
「スルホニル」とは、Ｈ−Ｓ（Ｏ）２−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−の基を意味し、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、本明細書で述べる通りである。
【０１８０】
「スルフィニルアミノ」とは、Ｈ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、アルキル−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、アリール−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−の基を意味し、ここで、Ｒ＊は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ならびにここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書で述べる通りである。
【０１８１】
「スルホニルアミノ」とは、Ｈ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−の基を意味し、ここで、Ｒ＊は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ならびにここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書で述べる通りである。
【０１８２】
「オキシスルフィニルアミノ」とは、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、アルキルＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、シクロアルキルＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、アリールＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、ヘテロアリールＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−、およびヘテロシクリルＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ＊−の基を意味し、ここで、Ｒ＊は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ならびにここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書で述べる通りである。
【０１８３】
「オキシスルホニルアミノ」とは、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、アルキルＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、シクロアルキルＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、アリールＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、ヘテロアリールＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−、およびヘテロシクリルＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ＊−の基を意味し、ここで、Ｒ＊は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ならびにここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書で述べる通りである。
【０１８４】
「アミノチオアシル」とは、Ｒ＊Ｒ＊Ｎ−Ｃ（Ｓ）−の基を意味し、ここで、Ｒ＊は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ならびにここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書で述べる通りである。
【０１８５】
「チオアシルアミノ」とは、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ＊−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ＊−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ＊−、アリール−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ＊−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ＊−、およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ＊−の基を意味し、ここで、Ｒ＊は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、ならびにここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書で述べる通りである。
【０１８６】
「アミノスルフィニル」とは、Ｒ＊Ｒ＊Ｎ−Ｓ（Ｏ）−の基を意味し、ここで、Ｒ＊は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環式であり、ならびにここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書で述べる通りである。
【０１８７】
「アミノスルホニル」とは、Ｒ＊Ｒ＊Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−の基を意味し、ここで、Ｒ＊は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環式であり、ならびにここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書で述べる通りである。
【０１８８】
本明細書にて、「置換されていてもよい」とは、基が、ヒドロキシ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、アミノアシル、チオ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、スルホ、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、オキシアシル、オキシム、オキシムエーテル、ヒドラゾン、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、オキシアシルアミノ、オキシスルホニルアミノ、アミノアシルオキシ、トリハロメチル、トリアルキルシリル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメタンチオ、トリフルオロエテニル、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロシクリルアミノ、ならびにアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される異なる置換基を有する非対称二置換アミン、などから選択される１もしくは２つ以上の基によってさらに置換または縮合（縮合多環式基を形成するように）されていても、されていなくてもよいことを意味するものと理解される。置換されていてよいアミノ基はまた、アミノ酸およびペプチドの残基も含んでよい。
【０１８９】
免疫療法剤
本明細書中で使用される場合、用語「免疫療法剤」は、癌を治療するために患者の免疫系を動員し、操作し、アップレギュレートし、または阻害することを意図したいずれの治療アプローチも意味する。１つの実施形態では、免疫療法は、抗体などの受動的に転写された免疫分子または、腫瘍細胞に特異的な抗原またはエピトープの局在化領域を認識する抗体またはＴリンパ球（Ｔ細胞）を誘導するように設計された癌ワクチン調製物のいずれかを利用することによって達成され得る、前記腫瘍細胞によって発現される免疫原性タンパク質または抗原の認識による腫瘍細胞の標的化を含む。
【０１９０】
別の実施形態では、免疫療法としては、患者自身の免疫細胞が患者の癌細胞を攻撃するように再プログラミングされる細胞療法が挙げられる。一例として、樹状細胞療法は、樹状細胞に腫瘍抗原を提示させることによって抗腫瘍応答を引き起こす。ＦＤＡ承認の細胞療法は、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、ＵＳＡ）である。腫瘍抗原を提示するために樹状細胞を誘導する１つの方法は、短いペプチドによるワクチン接種である。これらのペプチドは、強力な免疫応答および免疫系による活発な抗腫瘍応答を誘導するためにアジュバントと共に送達され得る。別の戦略は、患者の血液から樹状細胞を除去し、腫瘍抗原の存在下で、体外（ｅｘ  ｖｉｖｏ）で活性化することである。腫瘍抗原は、単一の腫瘍特異的ペプチド／タンパク質または腫瘍細胞溶解物であり得る。これらの活性化樹状細胞は体内に戻され、癌細胞に対する免疫応答を誘発する。樹状細胞療法としては、樹状細胞の表面に結合する抗体の使用が挙げられる。抗原を抗体に添加することができ、樹状細胞を成熟させ、腫瘍に免疫を与えることができる。免疫応答を生じるための抗体による標的として使用されている樹状細胞受容体として、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＣＤ４０が挙げられる。
【０１９１】
別の実施形態では、免疫療法剤は抗体療法である。癌の治療のために承認された多くの抗体療法がある。細胞表面レセプターは、抗体療法の一般的な標的であり、非限定的な例として、表皮成長因子レセプターおよびＨＥＲ２が挙げられる。一旦癌抗原に結合すると、抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞毒性を誘導し、補体系を活性化し、そのリガンドと相互作用する受容体を防止し、および／または化学療法または放射線のペイロードを送達することができ、それらのすべては細胞死につながりうる。１つの実施形態では、抗体療法は、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、およびトラスツズマブから選択される。
【０１９２】
さらに別の実施形態では、免疫療法剤は免疫チェックポイント阻害剤である。本明細書で使用される「免疫チェックポイント阻害剤」は、免疫チェックポイントタンパク質の活性を阻害するいずれの化合物または薬剤も意味する。免疫チェックポイント阻害剤としては、限定されないが、免疫チェックポイント分子結合タンパク質、免疫チェックポイント分子に結合する抗体（またはそのフラグメントまたはバリアント）、免疫チェックポイント分子の発現をダウンレギュレートする核酸、または免疫チェックポイント分子に結合するいずれか他の分子（すなわち、小有機分子、ペプチド模倣薬、アプタマーなど）が挙げられ、それらは、免疫チェックポイントタンパク質の機能および／または活性を阻害する。
【０１９３】
１つの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られる）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡおよび／またはＶＴＣＮ１から選択される。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１の阻害剤である。１つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。１つの特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はニボルマブである。例えば、米国特許第５，２４１，３０３号に開示されているＰＤ−１生物活性（またはそのリガンド）の阻害剤は、米国特許第７，０２９，６７４；６，８０８，７１０号に開示され；または米国特許出願第２００５０２５０１０６号および第２００５０１５９３５１号は、本明細書において提供される方法において使用され得る。ＰＤ−１に対する例示的な抗体としては、ＢｉｏＸｃｅｌｌからの抗マウスＰＤ−１抗体クローンＪ４３（カタログ番号ＢＥ００３３−２）；ＢｉｏＸｃｅｌｌの抗マウスＰＤ−１抗体クローンＲＭＰ１−１４（カタログ番号ＢＥ０１４６）；マウス抗ＰＤ−１抗体クローンＥＨ１２；ＭｅｒｃｋのＭＫ−３４７５抗マウスＰＤ−１抗体（Ｋｅｙｔｒｕｄａ、ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、およびＡＮＢ０１１として知られるＡｎａｐｔｙｓＢｉｏの抗ＰＤ−１抗体；抗体ＭＤＸ−１  １０６（ＯＮＯ−４５３８）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂのヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体ｎｉｖｏｌｕｍａｂ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ１１０６）；アストラゼネカのＡＭＰ−５１４、およびＡＭＰ−２２４；およびピデリズマブ（ＣＴ−０１１）、ＣｕｒｅＴｅｃｈ  Ｌｔｄ．が挙げられる。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、抗体（例、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）、ＲＮＡｉ分子（例、抗ＰＤ−Ｌ１  ＲＮＡｉ）、アンチセンス分子（例、抗ＰＤ−Ｌ１アンチセンスＲＮＡ）、ドミナントネガティブタンパク質（例、ドミナントネガティブＰＤ−Ｌ１タンパク質）および低分子阻害剤が挙げられる。例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体としては、クローンＥＨ１２が挙げられる。例示的なＰＤ−Ｌ１に対する抗体としては：ＧｅｎｅｎｔｅｃｈのＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）；ＢｉｏＸｃｅｌｌの抗マウスＰＤ−Ｌ１抗体クローン１０Ｆ．９Ｇ２（カタログ番号ＢＥ０１０１）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒ’ｓ  Ｓｑｕｉｂｂの抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体ＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９）およびＢＭＳ−９３５５５９；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；マウス抗ＰＤ−Ｌ１クローン２９Ｅ．２Ａ３；およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＭＥＤＩ４７３６が挙げられる。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−Ｌ２の阻害剤である。他の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２との間の相互作用を減少させる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、抗体（例、抗ＰＤ−Ｌ２抗体）、ＲＮＡｉ分子（例、抗ＰＤ−Ｌ２  ＲＮＡｉ）、アンチセンス分子（例、抗ＰＤ−Ｌ２アンチセンスＲＮＡ）、ドミナントネガティブタンパク質（例、ドミナントネガティブＰＤ−Ｌ２タンパク質）、および低分子阻害剤が挙げられる。抗体としては、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、脱免疫化抗体、およびＩｇ融合タンパク質が挙げられる。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。１つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。特定の１つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はイピリムマブである。１つの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、抗原提示細胞上に発現されたＣＤ８０（Ｂ７−１）および／またはＣＤ８６（Ｂ７−２）に対するＣＴＬＡ−４の結合をブロックする。ＣＴＬＡ−４に対する例示的な抗体としては、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂの抗ＣＴＬＡ−４抗体イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、ＭＤＸ−０１０、ＢＭＳ−７３４０１６およびＭＤＸ−１０１としても知られている）；抗ＣＴＬＡ４抗体、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅのクローン９Ｈ１０；ファイザーのトレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６、チシリムマブ）；およびＡｂｃａｍの抗ＣＴＬＡ４抗体クローンＢＮＩ３が挙げられる。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、例えば、ＷＯ９８／４２７５２；米国特許第６，６８２，７３６号および第６，２０７，１５６号；Ｈｕｒｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ（１９９８）；Ｃａｍａｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ（２００４）（抗体ＣＰ−６７５２０６）；Ｍｏｋｙｒ  ｅｔ  ａｌ（１９９８）に開示されている（参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、ＷＯ１９９６０４０９１５に開示されるＣＴＬＡ−４リガンドである。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、ＣＴＬＡ−４発現の核酸阻害剤である。
【０２００】
いずれの好適な免疫チェックポイント阻害剤も、本明細書に開示される組成物、剤形および方法と共に使用されることが意図される。免疫チェックポイント阻害剤の選択は、複数の要因に依存し、免疫チェックポイント阻害剤の選択は、当業者の技術の範囲内である。例えば、考慮すべき要因としては、いずれかの追加薬物の免疫チェックポイント阻害剤との相互作用、および免疫チェックポイント阻害剤を摂取することができる期間が挙げられる。特定の例では、免疫チェックポイント阻害剤は、長期間、例えば慢性的に摂取し得る免疫チェックポイント阻害剤である。
【０２０１】
免疫チェックポイント阻害剤が抗体である実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体、合成抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（二重特異性抗体を含む）、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、一本鎖Ｆｖ（二重特異性ｓｃＦｖを含む）、一本鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、および上記のいずれかのエピトープ結合断片であってよい。特に、本発明で使用する抗体としては、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち免疫チェックポイント分子に免疫特異的に結合する免疫チェックポイント分子の結合部位を含む分子が挙げられる。本発明で使用する免疫グロブリン分子は、いずれのタイプ（例、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、クラス（例、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）または免疫グロブリン分子のサブクラスの分子でありうる。好ましくは、本発明で用いる抗体はＩｇＧ、より好ましくは、ＩｇＧ１である。
【０２０２】
１つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤としては、限定はされないが、ＭＥＤＩ−４７３６（ＷＯ２０１１０６６３８９Ａ１に開示）、ＭＰＤＬ３２８  ＯＡ（ＵＳ８２１７１４９Ｂ２に開示）およびＭＩＨ１（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅで入手可能なＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（１６．５９８３．８２））および現在調査中の他のＰＤ−Ｌ１阻害剤などＰＤ−Ｌ１を阻害するヒト化または完全ヒト抗体が挙げられ得る。本発明によれば、免疫チェックポイント阻害剤は、好ましくは、例えば上記の公知のＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤（イピリムマブ、トレメリムマブ、ラブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＡＭＰ−２４４、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＰＤＬ３２８  ＯＡ、ＭＩＨ１）から選択される、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。
【０２０３】
１つの実施形態において、血管破壊剤は、リンカーによって免疫治療剤にコンジュゲートされる。１つの特定の実施形態では、血管破壊剤は、アフィボディ、ドメイン抗体（ｄＡｂ）、ナノボディ、ユニボディ、ＤＡＲＰｉｎ、アンチカリン、ヴァーサボディー（ｖｅｒｓａｂｏｄｙ）、デュオカリン、リポカリン、またはアビマーなどの、抗体、抗体断片または抗体模倣体である。抗体はまた、免疫療法剤であることに加えて、腫瘍標的機能を果たし得る。その抗原または受容体が位置する標的の腫瘍組織または細胞に結合することにより、抗体はそこでコンジュゲートを誘導する。好ましくは、抗原または受容体は腫瘍関連抗原、すなわち非癌性細胞と比較して癌性細胞によって唯一発現されるか、または癌細胞によって過剰発現される抗原である。
【０２０４】
抗体上のいくつかの異なる反応性基のいずれか１つは、リジン残基のε−アミノ基、ペンダント（pendant）炭水化物部分、カルボン酸基、ジスルフィド基、およびチオール基を含むコンジュゲーション部位であり得る。各タイプの反応性基は、いくつかの利点およびいくつかの欠点を有するトレードオフを表す。コンジュゲーションに適した抗体反応性基についての総説については、例えばＧａｒｎｅｔｔ（２００１）およびＤｕｂｏｗｃｈｉｋ  ａｎｄ  Ｗａｌｋｅｒ（１９９９）を参照されたい、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。１つの実施形態では、抗体は、リシンε−アミノ基を介してコンジュゲートされる。別の実施形態では、多くの抗体がグリコシル化されるので、抗体は炭水化物側鎖を介してコンジュゲートされる。炭水化物側鎖は、過ヨウ素酸塩で酸化されてアルデヒド基を生成することができ、次いで、アミンと反応して、セミカルバゾン、オキシム、またはヒドラゾンなどのイミン基を形成することができる。所望であれば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより、イミン基をより安定なアミン基に変換することができる。炭水化物側鎖を介するコンジュゲーションに関するさらなる開示については、例えば、Ｒｏｄｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ（１９８６）を参照；その開示は参照により本明細書に組み込まれる。さらに別の実施形態において、抗体は、カルボン酸基を介してコンジュゲートされ得る。１つの実施形態では、末端カルボン酸基を官能化してカルボヒドラジドを生成させ、これをアルデヒド含有コンジュゲーション部分と反応させる。さらに別の実施形態において、抗体は、抗体上のシステイン残基を架橋するジスルフィド基およびコンジュゲートの他の部分上の硫黄を介してコンジュゲートされ得る。いくつかの抗体は遊離のチオール（スルフヒドリル）基を欠くが、例えばヒンジ領域にジスルフィド基を有する。そのような場合、遊離チオール基は天然のジスルフィド基の還元によって生成することができる。
【０２０５】
さらに別の実施形態では、リンカーは切断可能な基を含む。１つの実施形態では、切断可能な基は生理学的条件下で切断可能であり、好ましくは、コンジュゲートが一般に血漿中に循環している間は比較的安定であるが、いったんコンジュゲートが意図された作用部位、すなわち、標的腫瘍または腫瘍細胞の近く、標的腫瘍または腫瘍細胞に、または標的腫瘍または腫瘍細胞の中に到達すると容易に切断される。
【０２０６】
併用療法−投与量と投与
当技術分野で理解されているように、用語「併用療法」、「併用治療」または「医薬組み合わせ」は、ひとつの病気を治療するために、２以上の薬物療法または他の療法（単一療法；単独で受けるいずれの治療に対する）の使用を意味する。例えば、「医薬組み合わせ」療法は、別々の薬剤、または利用可能な場合、複数の有効成分（固定用量組み合わせなど）を含む剤形を処方／投与することによって達成することができる。
【０２０７】
本明細書に記載の方法および使用は、単一の患者に対する血管破壊剤（組み合わせパートナーａ）および免疫療法剤（組み合わせパートナーｂ）の投与を包含し、薬剤が同じ投与経路または同時に必ずしも投与されない治療計画を含むことが意図される。したがって、組み合わせパートナー（ａ）および（ｂ）は、１つの組み合わせ単位投与形または２つの別個の単位投与形で、一緒に、順番に、または別々に投与してもよい。また、単位投与形はパートナー（ａ）（またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）およびパートナー（ｂ）の両方を含む医薬組成物などの固定された組み合わせであってもよい。
【０２０８】
特に、組み合わせの各組み合わせパートナーの治療上有効な量は、同時または任意の順序で逐次に投与してもよく、成分は別々にまたは固定した組み合わせとして投与してもよい。
【０２０９】
例えば、本発明の方法は、（ｉ）遊離形態または薬学的に許容される塩形態のパートナー（ａ）の投与；および（ｉｉ）一緒になって治療上有効な量で、好ましくは、相乗的に有効な量で、例えば本明細書に記載の量に対応する１日用量または間欠用量で、同時にまたは任意の順序で逐次にパートナー（ｂ）を投与することを含んでもよい。本発明の組み合わせの各組み合わせパートナーは、治療期間中の異なる時点で別々に投与、または分割されたもしくは単一の組み合わせ形態で同時に投与してもよい。さらに、投与という用語は、in vivoで組み合わせパートナー自体に変換される組み合わせパートナーのプロドラッグの使用も包含する。
【０２１０】
組み合わせパートナーは、癌の治療に使用するための「各部分のキット」として提供してもよいことは理解されるであろう。キットは、組み合わせパートナーが、特定の療法での使用についての説明書と共に、共投与用に別々に提供されるパッケージを含んでもよい。
【０２１１】
本発明の組み合わせにおいて使用される各組み合わせパートナーの有効量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与様式、および治療される癌の重篤度／グレードに応じて変動し得る。
【０２１２】
組み合わせパートナー（ａ）および（ｂ）の１日投与量は、当然のことながら、選択される化合物、治療される特定の状態および所望の効果などの様々な要因に依存して変動する。しかし、一般的には、薬剤（ａ）を１日あたり、単回投与または分割投与として、１日あたり約０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇ、特に１〜２０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日あたり０．４〜１６ｍｇ／ｋｇの１日投与量率で投与することで満足な結果が達成される。組み合わせパートナー（ａ）および（ｂ）は、従来のいずれの経路、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤、カプセル、飲料溶液の形態で、または非経口的に、例えば注射溶液またはサスペンションの形態で投与してもよい。経口投与に好適な単位投与形は、約０．０２〜５０ｍｇの有効成分、通常０．１〜３０ｍｇおよび２〜２５ｍｇ、４〜２０ｍｇの、例えば、組み合わせパートナー（ａ）または（ｂ）を、１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【０２１３】
本発明の医薬組み合わせは、固形腫瘍の治療に使用することができる。固形腫瘍の例としては、副腎皮質癌、肛門腫瘍／癌、膀胱腫瘍／癌、骨腫瘍／癌（骨肉腫など）、脳腫瘍、乳腫瘍／癌、カルチノイド腫瘍、カルシノーマ、子宮頸腫瘍／癌、大腸腫瘍／癌、子宮内膜腫瘍／癌、食道腫瘍／癌、肝外胆管腫瘍／癌、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、眼腫瘍／癌、胆嚢腫瘍／癌、胃（gastric）腫瘍／癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、頭頸部腫瘍／癌、下喉頭腫瘍／癌、膵島細胞腫瘍、腎臓腫瘍／癌、喉頭腫瘍/癌、平滑筋肉腫、白血病、口腔および口腔腫瘍／癌、肝腫瘍／癌（例えば、肝細胞癌）、肺腫瘍/癌、リンパ腫、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、鼻咽頭腫瘍/癌、神経芽細胞腫、口腔腫瘍／癌、口腔咽頭腫瘍/癌、骨肉腫、卵巣上皮腫瘍/癌、卵巣胚芽細胞腫、膵臓腫瘍／癌、副鼻腔腫瘍／癌、副甲状腺腫瘍／癌、陰茎腫瘍／癌、下垂体腫瘍／癌、形質細胞新生物、前立腺腫瘍／癌、横紋筋肉腫、直腸腫瘍／癌、腎細胞腫瘍／癌、腎盂および尿管の転移性細胞腫瘍／癌、唾液腺腫瘍／癌、セザリー症候群、皮膚腫瘍（皮膚ｔ細胞リンパ腫、カポジ肉腫、マスト細胞腫瘍およびメラノーマなど）、小腸腫瘍/癌、軟部組織肉腫、胃腫瘍/癌、精巣腫瘍/癌、胸腺腫、甲状腺腫瘍/癌、尿道腫瘍／癌、子宮腫瘍／癌、膣腫瘍／癌、外陰腫瘍／癌、およびウィルムス腫瘍が挙げられる。１つの実施形態では、癌は、膀胱癌、乳癌、大腸癌、消化器癌、腎臓癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、近位または遠位胆管癌、またはメラノーマである。
【０２１４】
追加療法
本発明の方法は、血管破壊剤と免疫治療剤との組み合わせを、他の治療剤および腫瘍照射などの治療様式と組み合わせて利用してもよい。例えば、本発明の併用療法は、癌の治療のための患者への投与に適した別の化学療法剤、抗体および／または免疫療法剤と共に使用してもよい。
【０２１５】
血管破壊剤と免疫治療剤との組み合わせと共に投与され得る治療剤の例としては、ＶＥＧＦ指向性チロシンキナーゼ阻害剤およびプロテアソーム阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる。一例として、チロシンキナーゼ阻害剤には、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ）およびパゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ）が挙げられる。腎臓癌の治療に用いられる別の治療剤は、選択的プロテアソーム阻害剤であるカルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ）である。非限定的な例として、本発明において有用なサイトカインとしては、インターロイキン２（ＩＬ２）およびインターフェロンアルファー（ＩＦＮα）が挙げられる。
【実施例】
【０２１６】
実施例１．抗ＰＤ１と組み合わせたＢＮＣ１０５
本発明者らは、シンジェニックＭＣ３８マウス大腸腫瘍モデルにおける免疫療法的抗ＰＤ１抗体と組み合わせたＢＮＣ１０５の有効性を決定するための検討を行った。ＢＮＣ１０５Ｐを１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．で１、８および１５日目に投与し、抗ＰＤ１抗体（クローンＲＭＰ１−１４）を３．５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．で１、４、８、１２および１６日目に投与した。Ｃ５７／ＢＬ６マウスにＭＣ３８細胞を皮下接種した。腫瘍が約１００〜１５０ｍｍ３の体積に達したとき、動物をグループあたり１０匹のマウスのグループに無作為化した。
【０２１７】
グループ：
１．生理食塩水＋ＰＢＳ対照
２．生理食塩水＋ＩｇＧ２ａアイソタイプ対照抗体
３．ＢＮＣ１０５Ｐ＋ＩｇＧ２ａアイソタイプ対照抗体
４．生理食塩水＋抗ＰＤ１抗体
５．ＢＮＣ１０５Ｐ＋抗ＰＤ１抗体
【０２１８】
この検討の生存パートは、対照群の腫瘍の大きさが倫理的限界に達するため、治療期間の１８日目に終了した。ＦＡＣＳ分析のために腫瘍および血液を採取し、また組織学的検査のために腫瘍を採取した。ＦＡＣＳ分析および組織学的検査は現在進行中であり、治療後の免疫Ｔ細胞集団の変化を同定することを目的としている。
【０２１９】
対照群と比較すると、特に組み合わせ群においては、処置期間の早くも８日目には、腫瘍増殖阻害は明らかになった（ｐ＜０．０５）（図１Ａ）。処置期間の１７日目に、単独療法としてＢＮＣ１０５で処置した動物は、腫瘍増殖の４０％阻害を経験したが、抗ＰＤ１処置動物は、腫瘍増殖において７４％の阻害を経験した。ＢＮＣ１０５＋抗ＰＤ１療法の組み合わせで処置した動物は、腫瘍増殖において９７％の阻害を経験した（図１Ｂ）。
【０２２０】
実施例２．抗ＣＴＬＡ−４と組み合わせたＢＮＣ１０５
本発明者らは、シンジェニックＣＴ２６マウス大腸腫瘍モデルにおける免疫腫瘍治療抗体抗ＣＴＬＡ４と組み合わせたＢＮＣ１０５の有効性を決定するための別の検討を行った。１日および８日目にＢＮＣ１０５（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、２，５および９日目に抗ＣＴＬＡ４抗体（クローン９Ｄ９）を１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．投与した。Ｂａｌｂ／ｃマウスにＣＴ２６細胞を皮下接種した。腫瘍が約１３５ｍｍ３の平均体積に達したとき、動物をグループあたり１０匹のマウスの５つの群に無作為化した。
【０２２１】
グループ：
１．生理食塩水＋ＰＢＳ対照
２．生理食塩水＋ＩｇＧ２ｂアイソタイプ対照抗体
３．ＢＮＣ１０５Ｐ＋ＩｇＧ２ｂアイソタイプ対照抗体
４．生理食塩水＋抗ＣＴＬＡ４抗体
５．ＢＮＣ１０５Ｐ＋抗ＣＴＬＡ４抗体
【０２２２】
この検討の生存パートは、対照群の腫瘍サイズが倫理的限界に達するため、治療期間の１２日目に終了した。ＦＡＣＳ分析および組織学的検査の両方のために腫瘍を採取した。ＦＡＣＳ分析および組織学的検査は現在進行中であり、処置後の免疫Ｔ細胞集団の変化を同定することを目的とする。
【０２２３】
ＢＮＣ１０５＋抗ＣＴＬＡ４の組み合わせで処置した動物は、ＢＮＣ１０５単独または抗ＣＴＬＡ４単独のいずれかで処置した動物と比較して、腫瘍増殖のより大きな阻害を経験した（図２Ａ）。処置期間の１１日目に、単独療法としてＢＮＣ１０５で処置した動物は、腫瘍増殖において２７％の阻害を経験し、抗ＣＴＬＡ４処置動物は、腫瘍増殖の１４％阻害を経験した。ＢＮＣ１０５＋抗ＣＴＬＡ４の組み合わせで処置した動物は、腫瘍増殖において７０％の阻害を経験した（図２Ｂ）。したがって、実施例１および２で概説した実験で得られた結果を考慮して、本発明者らは、癌の治療において血管破壊剤と免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせた相乗効果を実証した。
【０２２４】
実施例３：ＢＮＣ１０５は腫瘍微小環境の免疫ホメオスタシスを破壊する
免疫ホメオスタシスを変化させることによって初期免疫応答を刺激することは、より多くの患者に関連する免疫療法を行うための鍵となり得る。したがって、本発明者らは、ＢＮＣ１０５処置患者からの主要な免疫臨床バイオマーカーを試験し、ＢＮＣ１０５とＰＤ−１またはＣＴＬＡ−４を標的とするチェックポイント阻害剤とを組み合わせる潜在的な治療上の利点を前臨床的に調べる。
【０２２５】
ＢＮＣ１０５は急性腫瘍損傷を引き起こし、腫瘍性ＩＦＮγを増加させる
ＢＮＣ１０５は、腫瘍血管系の急速な破壊を引き起こし、高度に選択的に正常な血管系をそのまま残す。腎臓癌（Ｒｅｎｃａ）のマウスの同所性モデルにおいて、本発明者らは、血管腫の灌流を用いて、影響を受けていない正常組織と比較して、ＢＮＣ１０５処置後に腫瘍血管が抹消されることを示した。
【０２２６】
ＢＮＣ１０５は、対照処置動物と比較して、腫瘍性ＩＦＮγ含量の増加を伴い腫瘍の免疫原性潜在能力に刺激を与える（図３）。ＩＦＮγは、ＣＤ４＋Ｔｈ１、ＣＤ８＋およびＴｈ０細胞および活性化されたＮＫ細胞から分泌される。チェックポイント阻害剤が導入された場合、腫瘍特異的免疫活性化のための環境を賦与する相補的免疫細胞の成分の増加を示唆する腫瘍性ＣＤ３＋／ＣＤ８＋細胞の変化は見られなかった。
【０２２７】
ＢＮＣ１０５は免疫応答ＩＬ−１２ｐ４０およびＩＬ−１０を臨床的に増強する
異なる免疫細胞集団によって提供される前炎症性シグナルと抗炎症性シグナルとの間のバランスは、正常な生理学および癌発生の抑制にとって重要である。このホメオスタシスを改変することにより、免疫系が応答する方法を変える機会が提供される。患者サンプルにおけるバイオマーカー分析は、フェーズＩＩ  ＢＮＣ１０５単独療法中皮腫試行から実施した。バイオマーカー分析は、血漿ＩＬ−１２サブユニットｐ４０がＢＮＣ１０５投与後に有意に増加し、投与後８日目に上昇したままであることを示した（図４）。ＩＬ−１２サイトカインファミリーの重要なメンバーである免疫調節性サイトカインＩＬ−１２サブユニットｐ４０は、抗腫瘍免疫の強力な誘導物質として出現した。ＩＬ−１２サブユニットｐ４０は、活性化されたマクロファージによって分泌され、Ｔｈ１細胞発生の必須誘導物質として働く。
【０２２８】
免疫調節性サイトカインＩＬ−１０のレベルにおいても有意な変化が見られた（図４）。腫瘍に対する適応免疫のＩＬ−１０媒介刺激が臨床的に観察されている。ＩＬ−１０は、腫瘍における腫瘍常在ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を誘導し、その細胞傷害活性を増強することができる単球を増加させる。
【０２２９】
ＢＮＣ１０５処置は浸潤マクロファージの数を減少させる
腫瘍浸潤マクロファージ（ＣＤ１１ｂ＋）の数の有意な減少が、ＢＮＣ１０５（単独療法および併用）による処置後に見られた（図５）。この減少は、潜在的にマクロファージサブセットの免疫抑制効果を放出する免疫環境を劇的に変化させる。
【０２３０】
本発明者らの知見は、ＢＮＣ１０５と免疫療法剤、例えば免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせの治療上の恩恵や、腫瘍および免疫系のＢＮＣ１０５駆動プライミングが、チェックポイント阻害剤の及ぶ範囲を拡大し、より多くの患者集団へ治療上の恩恵が活用されるはずであることを強くサポートしている。
【０２３１】
当業者であれば、広範に記載された本発明の範囲から逸脱することなく、特定の実施形態に示すように本発明に対して多くの変形および／または修正を行うことができることが理解されよう。したがって、本実施形態は、すべての点で例示的であり、限定的ではないとみなされるべきである。
【０２３２】
本明細書において議論および／または参照されるすべての刊行物は、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３３】
本出願は、ＡＵ２０１５９０２２６０の優先権も主張するものであり、これらの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２３４】
本明細書に含まれる文書、作用、材料、装置、物品等の議論は、単に本発明の文脈を提供することを目的とするものである。これらの事項のいずれかまたはすべてが先行技術の基本の一部を形成するか、または本出願の各請求項の優先権の日以前に存在していた本発明に関連する分野において一般的な知識であることを認めるものではない。
【０２３５】
参照
Camacho et al. (2004) J. Clin. Oncol., 22(145): Abstract No. 2505
Dubowchik and Walker (1999) Pharmacology &Therapeutics 83, 67-123
Garnett (2001) Adv. Drug Delivery Rev. 53, 171-216
Hurwitz et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95(17): 10067-10071
Mokyr et al. (1998) Cancer Res., 58:5301-5304
Pettit et al. (1995) Anticancer Drug Des, 10:299
Rodwell et al. (1986) Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 83, 2632-2636
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年3月8日(2017.3.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）血管破壊剤、および
（ｉｉ）免疫療法剤
を含む医薬組み合わせであって、
血管破壊剤が、２−メチル−７−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン（ＢＮＣ１０５）および［６−メトキシ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１−ベンゾフラン−７−イル］リン酸二ナトリウム（ＢＮＣ１０５Ｐ）から選択されるチューブリン重合阻害剤、および
免疫療法剤が、免疫チェックポイント阻害剤である組み合わせ。
【請求項２】
（ｉ）血管破壊剤、および
（ｉｉ）免疫療法剤
を含む医薬組み合わせを癌患者に投与することを含む、癌の治療方法であって、
血管破壊剤が、２−メチル−７−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン（ＢＮＣ１０５）および［６−メトキシ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１−ベンゾフラン−７−イル］リン酸二ナトリウム（ＢＮＣ１０５Ｐ）から選択されるチューブリン重合阻害剤、および
免疫療法剤が、免疫チェックポイント阻害剤である方法。
【請求項３】
血管破壊剤および免疫療法剤を癌患者に投与することを含む、癌の治療方法であって、
血管破壊剤が、２−メチル−７−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン（ＢＮＣ１０５）および［６−メトキシ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１−ベンゾフラン−７−イル］リン酸二ナトリウム（ＢＮＣ１０５Ｐ）から選択されるチューブリン重合阻害剤、および
免疫療法剤が、免疫チェックポイント阻害剤である方法。
【請求項４】
血管破壊剤による治療を受けている癌患者に免疫療法剤を投与することを含む、癌の治療方法であって、
血管破壊剤が、２−メチル−７−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン（ＢＮＣ１０５）および［６−メトキシ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１−ベンゾフラン−７−イル］リン酸二ナトリウム（ＢＮＣ１０５Ｐ）から選択されるチューブリン重合阻害剤、および
免疫療法剤が、免疫チェックポイント阻害剤である方法。
【請求項５】
免疫療法剤による治療を受けている癌患者に血管破壊剤を投与することを含む、癌の治療方法であって、
血管破壊剤が、２−メチル−７−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン（ＢＮＣ１０５）および［６−メトキシ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１−ベンゾフラン−７−イル］リン酸二ナトリウム（ＢＮＣ１０５Ｐ）から選択されるチューブリン重合阻害剤、および
免疫療法剤が、免疫チェックポイント阻害剤である方法。
【請求項６】
血管破壊剤およびチューブリン重合阻害剤を含む医薬組成物であって、
血管破壊剤が、２−メチル−７−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラン（ＢＮＣ１０５）および［６−メトキシ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１−ベンゾフラン−７−イル］リン酸二ナトリウム（ＢＮＣ１０５Ｐ）から選択されるチューブリン重合阻害剤、および
免疫療法剤が、免疫チェックポイント阻害剤である医薬組成物。
【請求項７】
免疫チェックポイント阻害剤が、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、プログラム死１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を有するマクロファージレセプター）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１またはその組み合わせから選択される免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤である、請求項１に記載の医薬組み合わせ、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法または請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、またはＣＴＬＡ−４の阻害剤である、請求項７に記載の医薬組み合わせ、方法または医薬組成物。
【請求項９】
免疫チェックポイント阻害剤が、抗免疫チェックポイント阻害剤抗体である、請求項７または請求項８に記載の医薬組み合わせ、方法または医薬組成物。
【請求項１０】
癌が、膀胱癌、乳癌、大腸癌、胃腸癌、腎癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、近位または遠位胆管癌、メラノーマから選択される、請求項１または７〜９に記載の医薬組み合わせ、請求項２〜５または７〜９のいずれか１項に記載の方法、または請求項６〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
癌が大腸癌である、請求項１０に記載の医薬組み合わせ、方法または医薬組成物。
【請求項１２】
血管破壊剤および免疫療法剤が、同時に、逐次的に、または別々に投与される、請求項１または７〜９のいずれか１項に記載の医薬組み合わせまたは請求項２〜５または７〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
血管破壊剤および免疫療法剤が単一組成物中に共製剤化される、請求項１または７〜９のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ、または請求項２〜５または７〜９のいずれか１項に記載の方法。
【国際調査報告】
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