(57)【要約】  特に、コンピテント成体軟骨細胞での増殖プログラムを活性化する方法および化合物が提供される。
2018508513.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬として許容される塩。
【化１】
2018508513.tif 000036
［式中、
Ａは、ＣＲ１４またはＮであり；
Ｂは、ＣＲ１６またはＮであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１９またはＳであり；
Ｌ１は、結合または置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
ｎ１は、０から４の整数であり；
ｍ１およびｖ１は独立に、１または２であり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１３、−ＣＨＸ１１．１２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１３、−ＯＣＨＸ１１．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１３、−ＣＨＸ１２．１２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１３、−ＯＣＨＸ１２．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１３、−ＣＨＸ１３．１２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１３、−ＯＣＨＸ１３．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１３、−ＣＨＸ１４．１２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１３、−ＯＣＨＸ１４．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１５．１３、−ＣＨＸ１５．１２、−ＣＨ２Ｘ１５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＲ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＳＯ２Ｒ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＯＲ１５Ｄ、−ＯＣＸ１５．１３、−ＯＣＨＸ１５．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１６．１３、−ＣＨＸ１６．１２、−ＣＨ２Ｘ１６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＲ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＳＯ２Ｒ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＯＲ１６Ｄ、−ＯＣＸ１６．１３、−ＯＣＨＸ１６．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１７．１３、−ＣＨＸ１７．１２、−ＣＨ２Ｘ１７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＲ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＳＯ２Ｒ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＯＲ１７Ｄ、−ＯＣＸ１７．１３、−ＯＣＨＸ１７．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１８．１３、−ＣＨＸ１８．１２、−ＣＨ２Ｘ１８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＲ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＳＯ２Ｒ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＯＲ１８Ｄ、−ＯＣＸ１８．１３、−ＯＣＨＸ１８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１９は、水素、−ＣＯＲ１９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９Ｄ、−ＳＯ２Ｒ１９Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１４Ｄ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１５Ｄ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１６Ｄ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１７Ｄ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、Ｒ１８ＣおよびＲ１８Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１８ＢおよびＲ１８Ｃ置換基は、任意に一緒になって、置換されているか置換されていない複素環アルキルまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成しても良く；
Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１、Ｘ１４．１、Ｘ１５．１、Ｘ１６．１、Ｘ１７．１およびＸ１８．１は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである、
ただし、ＡがＣＲ１４であり；ＢがＣＲ１６であり；Ｌ１が結合であり；且つＲ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が独立に水素である場合、Ｒ１０は臭素ではない。］
【請求項２】
Ｌ１が結合であり、ＸがＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８が独立に、水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＡがＣＲ１４であり；ＢがＣＲ１６である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０が水素、フッ素、塩素、ヨウ素、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１４およびＲ１６が独立に、水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０がフッ素、塩素またはヨウ素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８が独立に、水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
ＡがＮであり；ＢがＣＲ１６であり；Ｒ１６が水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＡおよびＢが独立にＮであり；Ｒ１０がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
構造式（ＩＩＩａ）の化合物またはその医薬として許容される塩。
【化２】
2018508513.tif 000037
［式中、
ｎ１は、０から４の整数であり；
ｍ１およびｖ１は独立に、１または２であり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素またはヨウ素、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１３、−ＣＨＸ１１．１２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１３、−ＯＣＨＸ１１．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１３、−ＣＨＸ１２．１２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１３、−ＯＣＨＸ１２．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１３、−ＣＨＸ１３．１２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１３、−ＯＣＨＸ１３．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１３、−ＣＨＸ１４．１２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１３、−ＯＣＨＸ１４．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１５．１３、−ＣＨＸ１５．１２、−ＣＨ２Ｘ１５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＲ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＳＯ２Ｒ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＯＲ１５Ｄ、−ＯＣＸ１５．１３、−ＯＣＨＸ１５．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１６．１３、−ＣＨＸ１６．１２、−ＣＨ２Ｘ１６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＲ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＳＯ２Ｒ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＯＲ１６Ｄ、−ＯＣＸ１６．１３、−ＯＣＨＸ１６．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１７．１３、−ＣＨＸ１７．１２、−ＣＨ２Ｘ１７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＲ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＳＯ２Ｒ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＯＲ１７Ｄ、−ＯＣＸ１７．１３、−ＯＣＨＸ１７．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１８．１３、−ＣＨＸ１８．１２、−ＣＨ２Ｘ１８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＲ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＳＯ２Ｒ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＯＲ１８Ｄ、−ＯＣＸ１８．１３、−ＯＣＨＸ１８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１９は、水素、−ＣＯＲ１９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９Ｄ、−ＳＯ２Ｒ１９Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１４Ｄ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１５Ｄ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１６Ｄ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１７Ｄ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、Ｒ１８ＣおよびＲ１８Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１８ＢおよびＲ１８Ｃ置換基は、任意に一緒になって、置換されているか置換されていない複素環アルキルまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成しても良く；
Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１、Ｘ１４．１、Ｘ１５．１、Ｘ１６．１、Ｘ１７．１およびＸ１８．１は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。］
【請求項１３】
構造式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその医薬として許容される塩。
【化３】
2018508513.tif 000038
［式中、
ｎ１は、０から４の整数であり；
ｍ１およびｖ１は独立に、１または２であり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１３、−ＣＨＸ１１．１２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１３、−ＯＣＨＸ１１．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１３、−ＣＨＸ１２．１２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１３、−ＯＣＨＸ１２．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１３、−ＣＨＸ１３．１２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１３、−ＯＣＨＸ１３．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１５．１３、−ＣＨＸ１５．１２、−ＣＨ２Ｘ１５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＲ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＳＯ２Ｒ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＯＲ１５Ｄ、−ＯＣＸ１５．１３、−ＯＣＨＸ１５．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１６．１３、−ＣＨＸ１６．１２、−ＣＨ２Ｘ１６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＲ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＳＯ２Ｒ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＯＲ１６Ｄ、−ＯＣＸ１６．１３、−ＯＣＨＸ１６．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１７．１３、−ＣＨＸ１７．１２、−ＣＨ２Ｘ１７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＲ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＳＯ２Ｒ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＯＲ１７Ｄ、−ＯＣＸ１７．１３、−ＯＣＨＸ１７．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１８．１３、−ＣＨＸ１８．１２、−ＣＨ２Ｘ１８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＲ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＳＯ２Ｒ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＯＲ１８Ｄ、−ＯＣＸ１８．１３、−ＯＣＨＸ１８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１９は、水素、−ＣＯＲ１９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９Ｄ、−ＳＯ２Ｒ１９Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１４Ｄ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１５Ｄ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１６Ｄ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１７Ｄ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、Ｒ１８ＣおよびＲ１８Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１８ＢおよびＲ１８Ｃ置換基は、任意に一緒になって、置換されているか置換されていない複素環アルキルまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成しても良く；
Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１、Ｘ１４．１、Ｘ１５．１、Ｘ１６．１、Ｘ１７．１およびＸ１８．１は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。］
【請求項１４】
構造式（ＩＩＩｃ）の化合物またはその医薬として許容される塩。
【化４】
2018508513.tif 000039
［式中、
ｎ１は、０から４の整数であり；
ｍ１およびｖ１は独立に、１または２であり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１３、−ＣＨＸ１１．１２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１３、−ＯＣＨＸ１１．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１３、−ＣＨＸ１２．１２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１３、−ＯＣＨＸ１２．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１３、−ＣＨＸ１３．１２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１３、−ＯＣＨＸ１３．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１５．１３、−ＣＨＸ１５．１２、−ＣＨ２Ｘ１５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＲ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＳＯ２Ｒ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＯＲ１５Ｄ、−ＯＣＸ１５．１３、−ＯＣＨＸ１５．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１７．１３、−ＣＨＸ１７．１２、−ＣＨ２Ｘ１７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＲ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＳＯ２Ｒ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＯＲ１７Ｄ、−ＯＣＸ１７．１３、−ＯＣＨＸ１７．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１８．１３、−ＣＨＸ１８．１２、−ＣＨ２Ｘ１８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＲ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＳＯ２Ｒ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＯＲ１８Ｄ、−ＯＣＸ１８．１３、−ＯＣＨＸ１８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１９は、水素、−ＣＯＲ１９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９Ｄ、−ＳＯ２Ｒ１９Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１４Ｄ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１５Ｄ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１６Ｄ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１７Ｄ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、Ｒ１８ＣおよびＲ１８Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１８ＢおよびＲ１８Ｃ置換基は、任意に一緒になって、置換されているか置換されていない複素環アルキルまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成しても良く；
Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１、Ｘ１４．１、Ｘ１５．１、Ｘ１６．１、Ｘ１７．１およびＸ１８．１は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。］
【請求項１５】
細胞におけるＭＹＣ発現を増加させる方法であって、該細胞を結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬と接触させることを含む方法。
【請求項１６】
前記細胞が軟骨細胞である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
細胞におけるｐＳＴＡＴ３発現を増加させる方法であって、該細胞を結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬と接触させることを含む方法。
【請求項１８】
前記細胞が軟骨細胞である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
軟骨細胞の活性化、成熟および／または分化の調節方法であって、軟骨細胞を結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬と接触させることを含む方法。
【請求項２０】
前記軟骨細胞の活性化が、増殖、移動、代謝またはこれらのいずれかの組み合わせにおける増加を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記軟骨細胞が成体軟骨細胞である請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
処置を必要とする対象での組織の再生または修復方法であって、該対象に対して、治療上有効量の結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬を投与することを含む方法。
【請求項２３】
前記組織が軟骨である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
対象での関節表面損傷の修復方法であって、該対象に対して、治療上有効量の結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬を投与することを含む方法。
【請求項２５】
処置を必要とする対象での軟骨変性疾患の治療方法であって、該対象に対して、治療上有効量の結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬を投与することを含む方法。
【請求項２６】
軟骨での軟骨基質の分泌を増加させる方法であって、ｇｐ１３０受容体を結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬と接触させることを含む方法。
【請求項２７】
前記軟骨基質が関節軟骨におけるものである請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記軟骨基質がコラーゲン類およびプロテオグリカン類を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
細胞でのｇｐ１３０受容体の活性を調節する方法であって、該細胞を結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬と接触させることを含む方法。
【請求項３０】
前記ｇｐ１３０受容体の活性が増加する請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ｇｐ１３０受容体の活性が低下または阻害される請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記活性がホモ二量体化である請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記細胞が軟骨細胞である請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
成熟成体細胞を前駆体細胞に変換する方法であって、該細胞を結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬と接触させることを含む方法。
【請求項３５】
前記細胞がヒト細胞である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記細胞が軟骨細胞である請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬が式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬として許容される塩である請求項１５から３６のいずれか１項に記載の方法。
【化５】
2018508513.tif 000040
［式中、
Ａは、ＣＲ１４またはＮであり；
Ｂは、ＣＲ１６またはＮであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１９またはＳであり；
Ｌ１は、結合または置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
ｎ１は、０から４の整数であり；
ｍ１およびｖ１は独立に、１または２であり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１３、−ＣＨＸ１１．１２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１３、−ＯＣＨＸ１１．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１３、−ＣＨＸ１２．１２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１３、−ＯＣＨＸ１２．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１３、−ＣＨＸ１３．１２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１３、−ＯＣＨＸ１３．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１３、−ＣＨＸ１４．１２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１３、−ＯＣＨＸ１４．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１５．１３、−ＣＨＸ１５．１２、−ＣＨ２Ｘ１５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＲ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＳＯ２Ｒ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＯＲ１５Ｄ、−ＯＣＸ１５．１３、−ＯＣＨＸ１５．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１６．１３、−ＣＨＸ１６．１２、−ＣＨ２Ｘ１６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＲ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＳＯ２Ｒ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＯＲ１６Ｄ、−ＯＣＸ１６．１３、−ＯＣＨＸ１６．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１７．１３、−ＣＨＸ１７．１２、−ＣＨ２Ｘ１７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＲ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＳＯ２Ｒ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＯＲ１７Ｄ、−ＯＣＸ１７．１３、−ＯＣＨＸ１７．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１８．１３、−ＣＨＸ１８．１２、−ＣＨ２Ｘ１８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＲ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＳＯ２Ｒ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＯＲ１８Ｄ、−ＯＣＸ１８．１３、−ＯＣＨＸ１８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１９は、水素、−ＣＯＲ１９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９Ｄ、−ＳＯ２Ｒ１９Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１４Ｄ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１５Ｄ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１６Ｄ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１７Ｄ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、Ｒ１８ＣおよびＲ１８Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１８ＢおよびＲ１８Ｃ置換基は、任意に一緒になって、置換されているか置換されていない複素環アルキルまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成しても良く；
Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１、Ｘ１４．１、Ｘ１５．１、Ｘ１６．１、Ｘ１７．１およびＸ１８．１は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。］
【請求項３８】
Ｌ１が結合であり、ＸがＮＨである請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８が独立に水素である請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が独立に水素である請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ＡがＣＲ１４であり；ＢがＣＲ１６である請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ１０がフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり；Ｒ１４およびＲ１６が独立に水素である請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８が独立に水素である請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
ＡがＮであり；ＢがＣＲ１６であり；Ｒ１６が水素である請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ１０がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ＡおよびＢが独立にＮであり；Ｒ１０がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬に結合したｇｐ１３０受容体を含む組成物であって、前記結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬が該ｇｐ１３０受容体の結合部位１に結合している組成物。
【請求項４８】
前記結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬がｇｐ１３０受容体に非共有結合的に結合している請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
結合部位１が前記ｇｐ１３０受容体の位置１７３、１７４、１７５および１７６に相当するアミノ酸残基リジン、アラニン、アルギニンおよびリジンを含む請求項４７に記載の組成物。
【請求項５０】
前記結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬が小分子、抗体またはポリペプチドである請求項４７に記載の組成物。
【請求項５１】
前記結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬が、構造式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬として許容される塩である請求項４７から５０のいずれか１項に記載の組成物。
【化６】
2018508513.tif 000041
［式中、
Ａは、ＣＲ１４またはＮであり；
Ｂは、ＣＲ１６またはＮであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１９またはＳであり；
Ｌ１は、結合または置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
ｎ１は、０から４の整数であり；
ｍ１およびｖ１は独立に、１または２であり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１３、−ＣＨＸ１１．１２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１３、−ＯＣＨＸ１１．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１３、−ＣＨＸ１２．１２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１３、−ＯＣＨＸ１２．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１３、−ＣＨＸ１３．１２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１３、−ＯＣＨＸ１３．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１３、−ＣＨＸ１４．１２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１３、−ＯＣＨＸ１４．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１５．１３、−ＣＨＸ１５．１２、−ＣＨ２Ｘ１５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＲ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＳＯ２Ｒ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＯＲ１５Ｄ、−ＯＣＸ１５．１３、−ＯＣＨＸ１５．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１６．１３、−ＣＨＸ１６．１２、−ＣＨ２Ｘ１６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＲ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＳＯ２Ｒ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＯＲ１６Ｄ、−ＯＣＸ１６．１３、−ＯＣＨＸ１６．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１７．１３、−ＣＨＸ１７．１２、−ＣＨ２Ｘ１７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＲ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＳＯ２Ｒ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＯＲ１７Ｄ、−ＯＣＸ１７．１３、−ＯＣＨＸ１７．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１８．１３、−ＣＨＸ１８．１２、−ＣＨ２Ｘ１８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＲ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＳＯ２Ｒ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＯＲ１８Ｄ、−ＯＣＸ１８．１３、−ＯＣＨＸ１８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１９は、水素、−ＣＯＲ１９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９Ｄ、−ＳＯ２Ｒ１９Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１４Ｄ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１５Ｄ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１６Ｄ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１７Ｄ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、Ｒ１８ＣおよびＲ１８Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１８ＢおよびＲ１８Ｃ置換基は、任意に一緒になって、置換されているか置換されていない複素環アルキルまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成しても良く；
Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１、Ｘ１４．１、Ｘ１５．１、Ｘ１６．１、Ｘ１７．１およびＸ１８．１は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。］
【請求項５２】
式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬として許容される塩および医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【化７】
2018508513.tif 000042
［式中、
Ａは、ＣＲ１４またはＮであり；
Ｂは、ＣＲ１６またはＮであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１９またはＳであり；
Ｌ１は、結合または置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
ｎ１は、０から４の整数であり；
ｍ１およびｖ１は独立に、１または２であり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１３、−ＣＨＸ１１．１２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１３、−ＯＣＨＸ１１．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１３、−ＣＨＸ１２．１２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１３、−ＯＣＨＸ１２．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１３、−ＣＨＸ１３．１２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１３、−ＯＣＨＸ１３．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１３、−ＣＨＸ１４．１２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１３、−ＯＣＨＸ１４．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１５．１３、−ＣＨＸ１５．１２、−ＣＨ２Ｘ１５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＲ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＳＯ２Ｒ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＯＲ１５Ｄ、−ＯＣＸ１５．１３、−ＯＣＨＸ１５．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１６．１３、−ＣＨＸ１６．１２、−ＣＨ２Ｘ１６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＲ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＳＯ２Ｒ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＯＲ１６Ｄ、−ＯＣＸ１６．１３、−ＯＣＨＸ１６．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１７．１３、−ＣＨＸ１７．１２、−ＣＨ２Ｘ１７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＲ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＳＯ２Ｒ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＯＲ１７Ｄ、−ＯＣＸ１７．１３、−ＯＣＨＸ１７．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１８．１３、−ＣＨＸ１８．１２、−ＣＨ２Ｘ１８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＲ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＳＯ２Ｒ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＯＲ１８Ｄ、−ＯＣＸ１８．１３、−ＯＣＨＸ１８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１９は、水素、−ＣＯＲ１９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９Ｄ、−ＳＯ２Ｒ１９Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１４Ｄ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１５Ｄ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１６Ｄ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１７Ｄ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、Ｒ１８ＣおよびＲ１８Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１８ＢおよびＲ１８Ｃ置換基は、任意に一緒になって、置換されているか置換されていない複素環アルキルまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成しても良く；
Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１、Ｘ１４．１、Ｘ１５．１、Ｘ１６．１、Ｘ１７．１およびＸ１８．１は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１５年２月２７日出願の米国暫定特許出願６２／１２６，０１０の恩恵を主張するものであり、その出願は、参照によってあらゆる点に関して本明細書にその全体が組み込まれるものとする。
【０００２】
連邦政府助成研究開発下で行われた発明に対する権利に関する記述
本発明は、米軍医療研究および物資司令部が授与した助成Ｗ８１ＸＷＨ−１３−１−０４６５下での政府支援によって行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
ＡＳＣＩＩファイルとして提出される「配列表」、表、またはコンピュータプログラムリストの付属物の参照
２０１６年２月２９日作成のファイル４８５３９＿５１６００１ＷＯ＿ＳＴ２５．ＴＸＴ（８，６１１バイト、マシンフォーマットＩＢＭ−ＰＣ、ＭＳ−Ｗｉｎｄｏｗｓオペレーティングシステム）に記載された配列表が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
関節軟骨は、荷重負担関連の力および衝撃から可動関節の骨を保護する軟骨細胞から形成される高度に特殊化した組織であり、関節表面間のほぼ無摩擦の動きを可能とするものである。軟骨の損傷や若返り不足があると、関節軟骨および軟骨下骨の両方を含む関節の劣化を特徴とする骨関節炎を生じる場合が多い。骨関節炎（ＯＡ）は現在、米国のみで２５００万を超える人々がそれに冒されており、関節表面の回復が現代医学における主要優先課題となっている。組織の再生は、複数機序を介して起こり得る複雑なプロセスである。血液または皮膚などの代謝が高い一部の組織では、死亡する細胞の置き換えは、幹細胞からの一定出力によって達成される。肝臓などの他の臓器では、損傷もしくは病変を受けた実質細胞の再生には、適格な高度に特殊化された細胞の脱分化、前駆体様表現型の再取得、イン・サイツ増殖および再分化が必要である。生理的状態および病的状態での関節軟骨再生の細胞機序および分子機序については、あまり解明されていない。ヒトでの軟骨再生は限られているが、長期固定ＯＡ関節における軟骨治癒についての最近の臨床報告で、関節軟骨の再生能が過小評価されている可能性のあることが示唆されている。軟骨病変の治療については多様な選択肢があるが、ほとんどの場合で結果には限界がある。米国においては、マイクロフラクチャーが最も一般的に行われる手術の一つであり、軟骨下骨に通路を作ることで間質細胞が欠損部に移動できるようにするものである。この技術は、比較的小さい病変についてのみ行われ、それによって線維軟骨が形成され、それは硝子軟骨と比較して機械的性質が劣るものである。比較的大きい病変の場合、今なお、自己または同種異系骨軟骨移植が現行の標準治療である。これらの手術には、ドナー軟骨供給の制限、ならびにドナー部位の罹患率がかなり高いなどの明らかな制限が存在する。骨髄、脂肪組織、滑膜または羊水からのイン・ビトロ増殖成人間葉間質細胞などの現在の間葉細胞に基づく修復戦略で、長寿命の硝子関節軟骨が得られたものはない。従って、適応症の中でも関節炎および軟骨病理の現行の臨床管理に改善があれば、健康およびヒト疾患にとって大いに有用であると考えられる。本明細書においては、当業界におけるこれらおよび他の問題に対する解決が提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第１の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物：
【０００６】
【化１】
2018508513.tif 000003
が提供される。
【０００７】
式（ＩＩＩ）の化合物において、ＡはＣＲ１４またはＮである。ＢはＣＲ１６またはＮである。Ｘは、Ｏ、ＮＲ１９またはＳである。Ｌ１は、結合または置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ３アルキレンである。Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１３、−ＣＨＸ１１．１２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１３、−ＯＣＨＸ１１．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１３、−ＣＨＸ１２．１２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１３、−ＯＣＨＸ１２．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１３、−ＣＨＸ１３．１２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１３、−ＯＣＨＸ１３．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１３、−ＣＨＸ１４．１２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１３、−ＯＣＨＸ１４．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１５．１３、−ＣＨＸ１５．１２、−ＣＨ２Ｘ１５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＲ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＳＯ２Ｒ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＯＲ１５Ｄ、−ＯＣＸ１５．１３、−ＯＣＨＸ１５．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロ
アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１６．１３、−ＣＨＸ１６．１２、−ＣＨ２Ｘ１６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＲ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＳＯ２Ｒ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＯＲ１６Ｄ、−ＯＣＸ１６．１３、−ＯＣＨＸ１６．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１７．１３、−ＣＨＸ１７．１２、−ＣＨ２Ｘ１７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＲ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＳＯ２Ｒ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＯＲ１７Ｄ、−ＯＣＸ１７．１３、−ＯＣＨＸ１７．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１８．１３、−ＣＨＸ１８．１２、−ＣＨ２Ｘ１８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＲ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＳＯ２Ｒ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＯＲ１８Ｄ、−ＯＣＸ１８．１３、−ＯＣＨＸ１８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１９は、水素、−ＣＯＲ１９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９Ｄ、−ＳＯ２Ｒ１９Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１４Ｄ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１５Ｄ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１６Ｄ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１７Ｄ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、Ｒ１８ＣおよびＲ１８Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１８ＢおよびＲ１８Ｃ置換基は、任意に一緒になって、置換されているか置換されていない複素環アルキルまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成しても良い。Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１、Ｘ１４．１、Ｘ１５．１、Ｘ１６．１、Ｘ１７．１およびＸ１８．１は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。記号ｎ１は、０、１、２、３または４である。記号ｍ１およびｖ１は独立に、１または２である。
【０００８】
実施形態において、ＡがＣＲ１４である場合、Ｒ１０は臭素ではない。実施形態において、ＢがＣＲ１６である場合、Ｒ１０は臭素ではない。実施形態において、Ｌ１が結合である場合、Ｒ１０は臭素ではない。実施形態において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９のうちの一つが水素である場合、Ｒ１０は臭素ではない。実施形態において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が水素である場合、Ｒ１０は臭素ではない。実施形態において、ＡがＣＲ１４であり、ＢがＣＲ１６であり、Ｌ１が結合であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が水素である場合、Ｒ１０は臭素ではない。実施形態において、Ｒ１０は臭素ではない。
【０００９】
別の態様において、下記式（ＩＩＩａ）の化合物：
【００１０】
【化２】
2018508513.tif 000004
が提供される。
【００１１】
式（ＩＩＩａ）の化合物において、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素またはヨウ素、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１３、−ＣＨＸ１１．１２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１３、−ＯＣＨＸ１１．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１３、−ＣＨＸ１２．１２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１３、−ＯＣＨＸ１２．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１３、−ＣＨＸ１３．１２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１３、−ＯＣＨＸ１３．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１３、−ＣＨＸ１４．１２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１３、−ＯＣＨＸ１４．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１５．１３、−ＣＨＸ１５．１２、−ＣＨ２Ｘ１５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＲ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＳＯ２Ｒ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＯＲ１５Ｄ、−ＯＣＸ１５．１３、−ＯＣＨＸ１５．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１６．１
３、−ＣＨＸ１６．１２、−ＣＨ２Ｘ１６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＲ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＳＯ２Ｒ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＯＲ１６Ｄ、−ＯＣＸ１６．１３、−ＯＣＨＸ１６．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１７．１３、−ＣＨＸ１７．１２、−ＣＨ２Ｘ１７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＲ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＳＯ２Ｒ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＯＲ１７Ｄ、−ＯＣＸ１７．１３、−ＯＣＨＸ１７．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１８．１３、−ＣＨＸ１８．１２、−ＣＨ２Ｘ１８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＲ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＳＯ２Ｒ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＯＲ１８Ｄ、−ＯＣＸ１８．１３、−ＯＣＨＸ１８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１９は、水素、−ＣＯＲ１９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９Ｄ、−ＳＯ２Ｒ１９Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１４Ｄ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１５Ｄ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１６Ｄ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１７Ｄ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、Ｒ１８ＣおよびＲ１８Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１８ＢおよびＲ１８Ｃ置換基は、任意に一緒になって、置換されているか置換されていない複素環アルキルまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成しても良い。Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１、Ｘ１４．１、Ｘ１５．１、Ｘ１６．１、Ｘ１７．１およびＸ１８．１は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。記号ｎ１は、０、１、２、３または４である。記号ｍ１およびｖ１は独立に、１または２である。
【００１２】
別の態様において、式（ＩＩＩｂ）の化合物：
【００１３】
【化３】
2018508513.tif 000005
が提供される。
【００１４】
式（ＩＩＩｂ）の化合物において、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１３、−ＣＨＸ１１．１２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１３、−ＯＣＨＸ１１．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１３、−ＣＨＸ１２．１２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１３、−ＯＣＨＸ１２．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１３、−ＣＨＸ１３．１２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１３、−ＯＣＨＸ１３．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１５．１３、−ＣＨＸ１５．１２、−ＣＨ２Ｘ１５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＲ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＳＯ２Ｒ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＯＲ１５Ｄ、−ＯＣＸ１５．１３、−ＯＣＨＸ１５．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１６．１３、−ＣＨＸ１６．１２、−ＣＨ２Ｘ１６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＲ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＳＯ２Ｒ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＯＲ１６Ｄ、−ＯＣＸ１６．１３、−ＯＣＨＸ１６．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１７．１３
、−ＣＨＸ１７．１２、−ＣＨ２Ｘ１７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＲ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＳＯ２Ｒ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＯＲ１７Ｄ、−ＯＣＸ１７．１３、−ＯＣＨＸ１７．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１８．１３、−ＣＨＸ１８．１２、−ＣＨ２Ｘ１８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＲ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＳＯ２Ｒ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＯＲ１８Ｄ、−ＯＣＸ１８．１３、−ＯＣＨＸ１８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１９は、水素、−ＣＯＲ１９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９Ｄ、−ＳＯ２Ｒ１９Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１４Ｄ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１５Ｄ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１６Ｄ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１７Ｄ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、Ｒ１８ＣおよびＲ１８Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１８ＢおよびＲ１８Ｃ置換基は、任意に一緒になって、置換されているか置換されていない複素環アルキルまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成しても良い。Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１、Ｘ１４．１、Ｘ１５．１、Ｘ１６．１、Ｘ１７．１およびＸ１８．１は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。記号ｎ１は、０、１、２、３または４である。記号ｍ１およびｖ１は独立に、１または２である。
【００１５】
さらなる態様において、下記式（ＩＩＩｃ）の化合物：
【００１６】
【化４】
2018508513.tif 000006
が提供される。
【００１７】
式（ＩＩＩｃ）の化合物において、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１３、−ＣＨＸ１１．１２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１３、−ＯＣＨＸ１１．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１３、−ＣＨＸ１２．１２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１３、−ＯＣＨＸ１２．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１３、−ＣＨＸ１３．１２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１３、−ＯＣＨＸ１３．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１５．１３、−ＣＨＸ１５．１２、−ＣＨ２Ｘ１５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＲ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＳＯ２Ｒ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＯＲ１５Ｄ、−ＯＣＸ１５．１３、−ＯＣＨＸ１５．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１７．１３、−ＣＨＸ１７．１２、−ＣＨ２Ｘ１７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＲ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＳＯ２Ｒ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＯＲ１７Ｄ、−ＯＣＸ１７．１３、−ＯＣＨＸ１７．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１８．１３
、−ＣＨＸ１８．１２、−ＣＨ２Ｘ１８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＲ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＳＯ２Ｒ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＯＲ１８Ｄ、−ＯＣＸ１８．１３、−ＯＣＨＸ１８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１９は、水素、−ＣＯＲ１９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９Ｄ、−ＳＯ２Ｒ１９Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１４Ｄ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１５Ｄ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１６Ｄ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１７Ｄ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、Ｒ１８ＣおよびＲ１８Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１８ＢおよびＲ１８Ｃ置換基は、任意に一緒になって、置換されているか置換されていない複素環アルキルまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成しても良い。Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１、Ｘ１４．１、Ｘ１５．１、Ｘ１６．１、Ｘ１７．１およびＸ１８．１は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。記号ｎ１は、０、１、２、３または４である。記号ｍ１およびｖ１は独立に、１または２である。
【００１８】
本明細書において、医薬組成物も提供される。１態様では、本明細書に記載の化合物および医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
【００１９】
１態様において、細胞におけるＭＹＣ発現を増加させる方法が提供される。その方法は、該細胞を結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬と接触させることを含む。
【００２０】
別の態様において、細胞におけるｐＳＴＡＴ３発現を増加させる方法であって、該細胞を結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬と接触させることを含む方法が提供される。
【００２１】
本明細書においては、軟骨細胞の活性化、成熟および／または分化を調節する方法であって、軟骨細胞を結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬と接触させることを含む方法が提供される。
【００２２】
本明細書において、処置を必要とする対象における組織を再生もしくは修復する方法も提供される。その方法は、該対象に対して、治療上有効量の結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬を投与することを含む。
【００２３】
本明細書においてはさらに、対象での関節表面損傷を修復する方法であって、該対象に対して、治療上有効量の結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬を投与することを含む方法が提供される。
【００２４】
１態様において、処置を必要とする対象における軟骨変性疾患の治療方法であって、該対象に対して、治療上有効量の結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬を投与することを含む方法が提供される。
【００２５】
別の態様において、軟骨での軟骨基質の分泌を増加させる方法が提供される。その方法は、ｇｐ１３０受容体を結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬と接触させることを含む。
【００２６】
さらに別の態様において、細胞におけるｇｐ１３０受容体の活性を調節する方法であって、該細胞を結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬と接触させることを含む方法が提供される。
【００２７】
さらなる態様において、成熟成体細胞を前駆体細胞に変換する方法であって、該細胞を結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬と接触させることを含む方法が提供される。
【００２８】
ある種の態様において、本明細書で提供される方法の結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬は、下記式（ＩＩＩ）の化合物である。
【００２９】
【化５】
2018508513.tif 000007
【００３０】
式（ＩＩＩ）の結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬において、Ａは、ＣＲ１４またはＮである。Ｂは、ＣＲ１６またはＮである。Ｘは、Ｏ、ＮＲ１９またはＳである。Ｌ１は、結合または置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ３アルキレンである。Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１３、−ＣＨＸ１１．１２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１３、−ＯＣＨＸ１１．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１３、−ＣＨＸ１２．１２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１３、−ＯＣＨＸ１２．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１３、−ＣＨＸ１３．１２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１３、−ＯＣＨＸ１３．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１３、−ＣＨＸ１４．１２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１３、−ＯＣＨＸ１４．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１５．１３、−ＣＨＸ１５．１２、−ＣＨ２Ｘ１５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＲ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＳＯ２Ｒ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＯＲ１５Ｄ、−ＯＣＸ１５．１３、−ＯＣＨＸ１５．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換され
ているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１６．１３、−ＣＨＸ１６．１２、−ＣＨ２Ｘ１６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＲ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＳＯ２Ｒ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＯＲ１６Ｄ、−ＯＣＸ１６．１３、−ＯＣＨＸ１６．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１７．１３、−ＣＨＸ１７．１２、−ＣＨ２Ｘ１７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＲ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＳＯ２Ｒ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＯＲ１７Ｄ、−ＯＣＸ１７．１３、−ＯＣＨＸ１７．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１８．１３、−ＣＨＸ１８．１２、−ＣＨ２Ｘ１８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＲ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＳＯ２Ｒ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＯＲ１８Ｄ、−ＯＣＸ１８．１３、−ＯＣＨＸ１８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１９は、水素、−ＣＯＲ１９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９Ｄ、−ＳＯ２Ｒ１９Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１４Ｄ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１５Ｄ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１６Ｄ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１７Ｄ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、Ｒ１８ＣおよびＲ１８Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１８ＢおよびＲ１８Ｃ置換基は、任意に一緒になって、置換されているか置換されていない複素環アルキルまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成しても良い。Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１、Ｘ１４．１、Ｘ１５．１、Ｘ１６．１、Ｘ１７．１およびＸ１８．１は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。記号ｎ１は、０、１、２、３または４である。記号ｍ１およびｖ１は独立に、１または２である。
【００３１】
本明細書においては、結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬に結合したｇｐ１３０受容体を含む組成物が提供される。前記結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬は、ｇｐ１３０受容体の結合部位１に結合している。
【００３２】
態様において、本明細書で提供される組成物の結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬は、下記式（ＩＩＩ）の化合物である。
【００３３】
【化６】
2018508513.tif 000008
【００３４】
式（ＩＩＩ）の結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬において、Ａは、ＣＲ１４またはＮである。Ｂは、ＣＲ１６またはＮである。Ｘは、Ｏ、ＮＲ１９またはＳである。Ｌ１は、結合または置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ３アルキレンである。Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１３、−ＣＨＸ１１．１２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１３、−ＯＣＨＸ１１．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１３、−ＣＨＸ１２．１２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１３、−ＯＣＨＸ１２．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１３、−ＣＨＸ１３．１２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１３、−ＯＣＨＸ１３．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１３、−ＣＨＸ１４．１２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１３、−ＯＣＨＸ１４．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１５．１３、−ＣＨＸ１５．１２、−ＣＨ２Ｘ１５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＲ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＳＯ２Ｒ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＯＲ１５Ｄ、−ＯＣＸ１５．１３、−ＯＣＨＸ１５．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換され
ているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１６．１３、−ＣＨＸ１６．１２、−ＣＨ２Ｘ１６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＲ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＳＯ２Ｒ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＯＲ１６Ｄ、−ＯＣＸ１６．１３、−ＯＣＨＸ１６．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１７．１３、−ＣＨＸ１７．１２、−ＣＨ２Ｘ１７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＲ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＳＯ２Ｒ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＯＲ１７Ｄ、−ＯＣＸ１７．１３、−ＯＣＨＸ１７．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１８．１３、−ＣＨＸ１８．１２、−ＣＨ２Ｘ１８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＲ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＳＯ２Ｒ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＯＲ１８Ｄ、−ＯＣＸ１８．１３、−ＯＣＨＸ１８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１９は、水素、−ＣＯＲ１９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９Ｄ、−ＳＯ２Ｒ１９Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１４Ｄ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１５Ｄ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１６Ｄ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１７Ｄ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、Ｒ１８ＣおよびＲ１８Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；同一の窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１８ＢおよびＲ１８Ｃ置換基は、任意に一緒になって、置換されているか置換されていない複素環アルキルまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成しても良い。Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１、Ｘ１４．１、Ｘ１５．１、Ｘ１６．１、Ｘ１７．１およびＸ１８．１は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。記号ｎ１は、０、１、２、３または４である。記号ｍ１およびｖ１は独立に、１または２である。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１Ａ】前軟骨細胞は、成長中の四肢における転写的に特異な集団を代表するものである。レーザー・キャプチャー切開前後の軟骨形成領域の代表的画像。スケールバー＝１００ｍｍ。
【図１Ｂ】前軟骨細胞は、成長中の四肢における転写的に特異な集団を代表するものである。５から６週検体からのレーザー・キャプチャー・マイクロダイセクションされた前軟骨細胞（ＰＣ）と同じ検体からの総四肢細胞（ＴＬＣ）における有意に異なって発現される遺伝子の非管理下遺伝子クラスター解析。
【図１Ｃ】前軟骨細胞は、成長中の四肢における転写的に特異な集団を代表するものである。主成分分析を示す漫画。
【図１Ｄ】前軟骨細胞は、成長中の四肢における転写的に特異な集団を代表するものである。軟骨細胞濃縮（前軟骨細胞）で豊富になった遺伝子を表としたものである。
【図２Ａ】１７週の成体型静止（未熟）軟骨細胞は、ＬＩＦシグナル伝達経路の成分が豊富である。点線によって示された大腿骨端から約２００ｍｍ厚層の細胞を切開することで、静止軟骨細胞を単離した。
【図２Ｂ】１７週の成体型静止（未熟）軟骨細胞は、ＬＩＦシグナル伝達経路の成分が豊富である。前軟骨細胞（ＰＣ、６個の独立の検体）および成体型１７週胎児静止軟骨細胞（ＲＣ、３個の独立の検体）の間で異なって発現される１２２２遺伝子の非管理下クラスター化。
【図２Ｃ】１７週の成体型静止（未熟）軟骨細胞は、ＬＩＦシグナル伝達経路の成分が豊富である。全てのプローブセットについて実施した主要成分分析は、生物学的反復間でデータの再現性を示した。
【図２Ｄ】１７週の成体型静止（未熟）軟骨細胞は、ＬＩＦシグナル伝達経路の成分が豊富である。１７週胎児静止軟骨細胞で豊富な遺伝子。
【図３Ａ】ＢＭＰＲ１ＢおよびＬＩＦＲは、デノボ軟骨形成後の静止軟骨細胞を説明するものである。ヒト軟骨細胞でのＢＭＰＲ１Ｂ発現の発達ダイナミクス。ＢＭＰＲ１Ｂは、発達８、１２および１７週での静止軟骨細胞において高度に発現されるが、１２週後の肥大軟骨細胞では明らかに存在しない。陽性シグナルは褐色（３、３′−ジアミノベンジジン）で示してあり、核をヘマトキシリンで対比染色している。全てのパネルにおいて、陽性染色が示され（３、３′−ジアミノベンジジン）、核がヘマトキシリンで対比染色されている。スケールバー＝５０ｍＭ。
【図３Ｂ】ＢＭＰＲ１ＢおよびＬＩＦＲは、デノボ軟骨形成後の静止軟骨細胞を説明するものである。ＬＩＦＲは、静止軟骨細胞によって発現され、肥大軟骨細胞によっては発現されないが、ＬＩＦは静止軟骨細胞および隣接する滑膜細胞の両方によって発現される。全てのパネルにおいて、陽性染色が示され（３、３′−ジアミノベンジジン）、核がヘマトキシリンで対比染色されている。スケールバー＝５０ｍＭ。
【図３Ｃ】ＢＭＰＲ１ＢおよびＬＩＦＲは、デノボ軟骨形成後の静止軟骨細胞を説明するものである。出生後関節軟骨において、表層部における静止軟骨細胞（サフラニンＯおよびファストグリーン染色には陰性）は、ＢＭＰＲ１ＢおよびＬＩＦＲの両方を発現するが、深部における肥大軟骨細胞（サフラニンＯに陽性）は両方のタンパク質について陰性である。全てのパネルにおいて、陽性染色が示され（３、３′−ジアミノベンジジン）、核がヘマトキシリンで対比染色されている。スケールバー＝５０ｍＭ。
【図３Ｄ】ＢＭＰＲ１ＢおよびＬＩＦＲは、デノボ軟骨形成後の静止軟骨細胞を説明するものである。同じ段階の成長板領域における補充軟骨細胞もＢＭＰＲ１ＢおよびＬＩＦＲを発現し、肥大軟骨細胞は陰性である。全てのパネルにおいて、陽性染色が示され（３、３′−ジアミノベンジジン）、核がヘマトキシリンで対比染色されている。スケールバー＝５０ｍＭ。
【図３Ｅ】ＢＭＰＲ１ＢおよびＬＩＦＲは、デノボ軟骨形成後の静止軟骨細胞を説明するものである。（図３Ｅ）後期成体段階で、ＢＭＰＲ１Ｂ＋およびＬＩＦＲ＋細胞のサブセット（矢印）は膝関節からの正常関節軟骨の表面層に留まるが、ＬＩＦ（図３Ｆ）は滑膜細胞によってわずかに分泌される。全てのパネルにおいて、陽性染色が示され（３、３′−ジアミノベンジジン）、核がヘマトキシリンで対比染色されている。スケールバー＝５０ｍＭ。
【図３Ｆ】ＢＭＰＲ１ＢおよびＬＩＦＲは、デノボ軟骨形成後の静止軟骨細胞を説明するものである。（図３Ｅ）後期成体段階で、ＢＭＰＲ１Ｂ＋およびＬＩＦＲ＋細胞のサブセット（矢印）は膝関節からの正常関節軟骨の表面層に留まるが、ＬＩＦ（図３Ｆ）は滑膜細胞によってわずかに分泌される。全てのパネルにおいて、陽性染色が示され（３、３′−ジアミノベンジジン）、核がヘマトキシリンで対比染色されている。スケールバー＝５０ｍＭ。
【図３Ｇ】ＢＭＰＲ１ＢおよびＬＩＦＲは、デノボ軟骨形成後の静止軟骨細胞を説明するものである。１７週関節領域からＦＡＣＳを用いて単離したＬＩＦＲ＋ＢＭＰＲ１Ｂ＋細胞は軟骨細胞前駆体遺伝子ＳＯＸ９豊富を証拠立てるものであるが、同じ領域から単離されたＢＭＰＲ１Ｂｎｅｇ細胞に関しては肥大遺伝子ＣＯＬ１０Ａ１の発現レベルはかなり低いものである。
【図４】ヒト胚（５から６週）、胎児（１７週）および成人関節軟骨細胞における早期肢芽、多分化能およびＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路遺伝子のＲＮＡシーケンス解析。各群３名の独立のドナーからの平均発現を示してある。
【図５Ａ】成人および胎児ヒト関節軟骨の分子的および機能的比較。ｐ−ＳＴＡＴ３およびｃ−ＭＹＣレベルを示すウェスタンブロット：ヒストン３は、ハウスキーピング遺伝子である。
【図５Ｂ】成人および胎児ヒト関節軟骨の分子的および機能的比較。軟骨外植片における増殖性ＥＤＵ＋細胞。
【図５Ｃ】成人および胎児ヒト関節軟骨の分子的および機能的比較。代謝プロファイル（Ｓｅａｈｏｒｓｅ  ＸＦ２４−３）：酸素消費速度（ＯＣＲ）および細胞外酸性化速度（ＥＣＡＲ、乳酸産生のレベルを反映）。オリゴマイシンは、ミトコンドリア酸化電位を阻害する。Ｎ＝３、平均±ＳＤ。
【図５Ｄ】成人および胎児ヒト関節軟骨の分子的および機能的比較。半固体培地でのコンドロスフィアの形成：矢印はコロニーを示す。
【図６】ＬＩＦ（５０ｎｇ／ｍＬ、３日間）で処理した成人関節軟骨外植片における軟骨細胞（矢印）の増殖ならびに幹細胞マーカーＡＬＤＨ１Ａ１およびＬＩＦＲの発現。
【図７】ＬＩＦ受容体（ＬＩＦＲ）が、マウス関節軟骨の表層で発現される。スケールバー＝２０μｍ。陽性染色が示されている。核をヘマトキシリンで対比染色している。
【図８Ａ】図８Ａは、ＢＭＰＲ１Ｂ＋細胞を示す６０歳被験者における関節軟骨の顕微鏡写真を描いている。四角で囲った部分は、図８Ｂで拡大している。
【図８Ｂ】図８Ａは、ＢＭＰＲ１Ｂ＋細胞を示す６０歳被験者における関節軟骨の顕微鏡写真を描いている。四角で囲った部分は、図８Ｂで拡大している。
【図９Ａ】胎児におけるＢＭＰＲ１Ｂ＋細胞は増殖性であり、成人と比較して高レベルの基質成分を産生する。図９Ａから９Ｃに、胎児（左段）および成人（右段）組織における記載の基質成分のレベルを示している。
【図９Ｂ】胎児におけるＢＭＰＲ１Ｂ＋細胞は増殖性であり、成人と比較して高レベルの基質成分を産生する。図９Ａから９Ｃに、胎児（左段）および成人（右段）組織における記載の基質成分のレベルを示している。
【図９Ｃ】胎児におけるＢＭＰＲ１Ｂ＋細胞は増殖性であり、成人と比較して高レベルの基質成分を産生する。図９Ａから９Ｃに、胎児（左段）および成人（右段）組織における記載の基質成分のレベルを示している。
【図１０Ａ】アイソタイプ、ＬＩＦＲおよびＬＩＦ検体における胎児滑膜および軟骨の顕微鏡写真。
【図１０Ｂ】示したアイソタイプ、ＬＩＦＲおよびＬＩＦ検体における成人滑膜および軟骨の顕微鏡写真。
【図１０Ｃ】胎児（左）および成人（右）組織におけるＬＩＦレベル（ｐｇ／ｍＬ）を描くヒストグラム。Ｎ＝３。
【図１１】ｐＳＴＡＴ３、ｃ−ＭｙｃおよびＨ３のレベルに対する可溶性ＬＩＦＲの効果の分析。試薬条件は、図で示した通りである。可溶性ＬＩＦ受容体が胎児軟骨細胞でのｐ−ＳＴＡＴ３およびｃ−ＭＹＣのレベルを低下させることが認められる。
【図１２Ａ】ｐ−ＳＴＡＴおよびｃ−Ｍｙｃの阻害によって、胎児軟骨細胞の生存およびクローン能力が顕著に低下した。対照（左）、ｐ−ＳＴＡＴ３阻害剤（中央）およびｃ−ＭＹＣ阻害剤（右）についての細胞選別結果。ｙ軸：ＦＳＣ（前方散乱）。ｘ軸：アネキシンＶ−ＦＩＴＣの濃度上昇。
【図１２Ｂ】ｐ−ＳＴＡＴおよびｃ−Ｍｙｃの阻害によって、胎児軟骨細胞の生存およびクローン能力が顕著に低下した。対照（左）、ｐ−ＳＴＡＴ３阻害剤（中央）およびｃ−ＭＹＣ阻害剤（右）についての細胞選別結果。ｙ軸：ＦＳＣ（前方散乱）。ｘ軸：アネキシンＶ−ＦＩＴＣの濃度上昇。
【図１２Ｃ】ｐ−ＳＴＡＴおよびｃ−Ｍｙｃの阻害によって、胎児軟骨細胞の生存およびクローン能力が顕著に低下した。対照（左）、ｐ−ＳＴＡＴ３阻害剤（中央）およびｃ−ＭＹＣ阻害剤（右）についての細胞選別結果。ｙ軸：ＦＳＣ（前方散乱）。ｘ軸：アネキシンＶ−ＦＩＴＣの濃度上昇。
【図１２Ｄ】ｐ−ＳＴＡＴおよびｃ−Ｍｙｃの阻害によって、胎児軟骨細胞の生存およびクローン能力が顕著に低下した。対照、ｐ−ＳＴＡＴ３およびｃ−ＭＹＣ阻害剤条件下でのクローン化可能細胞％（胎児ＢＭＰＲ１Ｂ＋軟骨細胞）を示すヒストグラム。
【図１３Ａ】ＬＩＦは、ｐＳＴＡＴおよびｃ−Ｍｙｃのレベルを高め、成人軟骨外植片におけるＢＭＰＲ１Ｂ＋軟骨細胞の増殖を刺激した。
【図１３Ｂ】ＬＩＦは、ｐＳＴＡＴおよびｃ−Ｍｙｃのレベルを高め、成人軟骨外植片におけるＢＭＰＲ１Ｂ＋軟骨細胞の増殖を刺激した。図には、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＥＤＵおよびＤａｐｉについての対照（左）およびＬＩＦ（右）の顕微鏡写真を示している。
【図１４】この図には、１７０，０００個の化合物からスクリーニングして４６９個の化合物を確認する結果スペクトラムを示している。
【図１５】この図には、最小ｍＣｈｅｒｒｙ発現のために選択された４６９個の化合物についての陽性ｚスコア％を描いている。ｍＣｈｅｒｒｙシグナルの最大損失について選択するのに用いられる多波長細胞スコアリング関数であるｍＣｈｅｒｒｙシグナルと重なる生存核のパーセントと定義される陽性％。
【図１６】この図には、ｍＣｈｅｒｒｙ法で最低の正スコアを有する７５個の化合物をさらにスクリーニングした結果を示してある。４６９個の化合物を再度調べて、第１ラウンドの結果を確認した。７５種類の最低正スコア％を有する化合物を、さらなる試験のために選択したが、それらはいずれも、平均負対照スコアと比較して少なくとも５０％低下を示した。平均（７５）３３．７８％：最小：１２．３２％：最大：４５．６９％。平均（４６９）７９．８９％。（−）対照平均：９６．８３％。
【図１７】この図には、さらなるスクリーニングにより７個の化合物に到達した結果を描いている。アッセイしたタンパク質および試薬条件を図に示している。
【図１８】この図には、化合物ＣＲＭ−４２３（化合物４２３）についてのｐ−ＳＴＡＴ、ｃ−Ｍｙｃおよびヒストン（Ｈ３）の発現を描いている。
【図１９Ａ】これらの図には、ＬＩＦおよび化合物４２３が成人外植片での軟骨細胞生存を増やすことを示す細胞選別実験の結果を描いている。（図１９Ａ）対照：（図１９Ｂ）ＬＩＦ（５０ｎｇ／ｍＬ）：（図１９Ｃ）ＣＲＭ−４２３（１０μＭ）。
【図１９Ｂ】これらの図には、ＬＩＦおよび化合物４２３が成人外植片での軟骨細胞生存を増やすことを示す細胞選別実験の結果を描いている。（図１９Ａ）対照：（図１９Ｂ）ＬＩＦ（５０ｎｇ／ｍＬ）：（図１９Ｃ）ＣＲＭ−４２３（１０μＭ）。
【図１９Ｃ】これらの図には、ＬＩＦおよび化合物４２３が成人外植片での軟骨細胞生存を増やすことを示す細胞選別実験の結果を描いている。（図１９Ａ）対照：（図１９Ｂ）ＬＩＦ（５０ｎｇ／ｍＬ）：（図１９Ｃ）ＣＲＭ−４２３（１０μＭ）。
【図２０Ａ】この図には、ＬＩＦおよび本明細書に開示の化合物が、培養でのＢＭＰＲ１Ｂ＋未熟軟骨細胞のパーセントを高めることを示すヒストグラム結果を描いている。（左から右）：対照、ＢＭＰ４、ＬＩＦ、ＣＲＭ−４２３  １μＭ：およびＣＲＭ−４２３  １０μＭについての％陽性。
【図２０Ｂ】この図には、ＬＩＦおよび本明細書に開示の化合物が、培養でのＢＭＰＲ１Ｂ＋未熟軟骨細胞のパーセントを高めることを示すヒストグラム結果を描いている。（左から右）：対照、ＬＩＦ、およびＣＲＭ−Ａについてのクローン形成能（％）。
【図２１Ａ】これらの図には、ＢＭＰＲ１Ｂ＋成人軟骨細胞が有意に高いコラーゲン産生能ＢＭＰＲ１Ｂ＋細胞を示すことを描いている。アイソタイプ（左）、ＢＭＰＲ１８ｎｅｇ（中央）、およびＢＭＰＲ１８＋細胞（右）についての細胞選別結果。
【図２１Ｂ】これらの図には、ＢＭＰＲ１Ｂ＋成人軟骨細胞が有意に高いコラーゲン産生能ＢＭＰＲ１Ｂ＋細胞を示すことを描いている。ＣＲＭ−４２３（右パネル）は、対照（ＤＭＳＯ、左パネル）と比較して成人軟骨細胞によるコラーゲン２産生（ｐｒｏｄｕｃｔ）を刺激する。
【図２２】この図は、自己軟骨組織を増やす培養軟骨外植片の先端領域での軟骨細胞の増殖を示す顕微鏡写真を提供する。
【図２３】この図は、本明細書で開示され、図に示した化合物についての発現レベルを提供する。
【図２４Ａ】本明細書で開示の化合物を、ｐ−ＳＴＡＴ３およびｃ−ＭＹＣに対する調節効果について分析した。Ｓｔａｔ＋／Ｍｙｃ＋。
【図２４Ｂ】本明細書で開示の化合物を、ｐ−ＳＴＡＴ３およびｃ−ＭＹＣに対する調節効果について分析した。Ｓｔａｔ−／Ｍｙｃ−。
【図２４Ｃ】本明細書で開示の化合物を、ｐ−ＳＴＡＴ３およびｃ−ＭＹＣに対する調節効果について分析した。Ｓｔａｔ−／Ｍｙｃ＋。
【図２４Ｄ】本明細書で開示の化合物を、ｐ−ＳＴＡＴ３およびｃ−ＭＹＣに対する調節効果について分析した。Ｓｔａｔ＋／Ｍｙｃ−。
【図２５Ａ】ＢＭＰＲ１Ｂ＋関節軟骨細胞は、異なる個体発生段階で特徴的な分子的および機能的特徴を有している。ヒト胎児および成人関節軟骨からＢＭＰＲ１Ｂ＋細胞を単離するための選別戦略。データは、平均±ＳＤで表される。図３２Ａから３２Ｂの表も参照されたい。
【図２５Ｂ】ＢＭＰＲ１Ｂ＋関節軟骨細胞は、異なる個体発生段階で特徴的な分子的および機能的特徴を有している。全遺伝子にわたるＲＮＡ−配列データの階層的クラスター分析：青色はより強い正の相関を示し、赤色はより弱い一致を表す。データは、平均±ＳＤで表される。図３２Ａから３２Ｂの表も参照されたい。
【図２５Ｃ】ＢＭＰＲ１Ｂ＋関節軟骨細胞は、異なる個体発生段階で特徴的な分子的および機能的特徴を有している。胎児細胞で豊富化した異なって発現される遺伝子由来の選択された遺伝子オントロジー（ＧＯ）カテゴリー（ｐ＜０．０５、＞２倍高い）。データは、平均±ＳＤで表される。図３２Ａから３２Ｂの表も参照されたい。
【図２５Ｄ】ＢＭＰＲ１Ｂ＋関節軟骨細胞は、異なる個体発生段階で特徴的な分子的および機能的特徴を有している。軟骨形成および分裂促進遺伝子の平均相対遺伝子発現を描いたヒートマップ。データは、平均±ＳＤで表される。図３２Ａから３２Ｂの表も参照されたい。
【図２５Ｅ】ＢＭＰＲ１Ｂ＋関節軟骨細胞は、異なる個体発生段階で特徴的な分子的および機能的特徴を有している。正規化豊富化スコア（ＮＥＳ）、ｐ値および偽発見率（ＦＤＲ）を示した、ＧＳＥＡによって測定された胎児細胞で豊富化された選択された遺伝子セット。データは、平均±ＳＤで表される。図３２Ａから３２Ｂの表も参照されたい。
【図２５Ｆ】ＢＭＰＲ１Ｂ＋関節軟骨細胞は、異なる個体発生段階で特徴的な分子的および機能的特徴を有している。胎児および成人ヒト関節軟骨細胞の代謝活性の比較（細胞外酸性化速度および酸素消費速度：それぞれＥＣＡＲおよびＯＣＲ）。ＥＣＡＲは解糖系活性の尺度であり、ＯＣＲは酸化的リン酸化の読み取り値である。データは、平均±ＳＤで表される。図３２Ａから３２Ｂの表も参照されたい。
【図２５Ｇ】ＢＭＰＲ１Ｂ＋関節軟骨細胞は、異なる個体発生段階で特徴的な分子的および機能的特徴を有している。ヒト胎児および成人関節軟骨細胞がＭｉｌｌｉｃｅｌｌ膜を通過する能力の評価。データは、平均±ＳＤで表される。図３２Ａから３２Ｂの表も参照されたい。
【図２５Ｈ】ＢＭＰＲ１Ｂ＋関節軟骨細胞は、異なる個体発生段階で特徴的な分子的および機能的特徴を有している。マトリゲルに低密度で蒔いた場合の単一ヒト胎児および成人関節軟骨細胞のコロニー形成能力。データは、平均±ＳＤで表される。図３２Ａから３２Ｂの表も参照されたい。
【図２６Ａ】ＬＩＦ／ＳＴＡＴ３／ＭＹＣシグナル伝達は胎児関節軟骨細胞において顕著であり、成人細胞での胎児様表現型を活性化することができる。ホスホ−ＳＴＡＴ３（ｐＳＴＡＴ３）およびＭＹＣタンパク質のレベルを、ヒストンＨ３に対してヒト胎児および成人関節軟骨細胞で定量した。
【図２６Ｂ】ＬＩＦ／ＳＴＡＴ３／ＭＹＣシグナル伝達は胎児関節軟骨細胞において顕著であり、成人細胞での胎児様表現型を活性化することができる。７２時間後の胎児関節軟骨細胞上のＭＹＣおよびｐＳＴＡＴ３タンパク質レベルに対する可溶性ＬＩＦ受容体（ｓＬＩＦＲ）の効果。
【図２６Ｃ】ＬＩＦ／ＳＴＡＴ３／ＭＹＣシグナル伝達は胎児関節軟骨細胞において顕著であり、成人細胞での胎児様表現型を活性化することができる。２４時間にわたりＭＹＣ（１００５８−Ｆ４）またはＳＴＡＴ３（ＳＴＡＴＴＩＣ）阻害剤の非存在下（対照）または存在下に培養した胎児関節軟骨外植片のＴＵＮＥＬ染色およびフローサイトメトリー分析を用いるアポトーシスを起こした細胞の検出。
【図２６Ｄ】ＬＩＦ／ＳＴＡＴ３／ＭＹＣシグナル伝達は胎児関節軟骨細胞において顕著であり、成人細胞での胎児様表現型を活性化することができる。胎児関節軟骨外植片へのＥｄＵ取り込みを介した、さらにはＢｒｄＵについてのフローサイトメトリー分析による増殖性細胞の定量。スケールバーは１００μｍを表す。
【図２６Ｅ】ＬＩＦ／ＳＴＡＴ３／ＭＹＣシグナル伝達は胎児関節軟骨細胞において顕著であり、成人細胞での胎児様表現型を活性化することができる。ＭＹＣまたはＳＴＡＴ３阻害剤の存在下または非存在下に培養したヒト胎児関節軟骨細胞の代謝活性の評価。
【図２６Ｆ】ＬＩＦ／ＳＴＡＴ３／ＭＹＣシグナル伝達は胎児関節軟骨細胞において顕著であり、成人細胞での胎児様表現型を活性化することができる。胎児関節軟骨細胞の移動能力を、ＭＹＣおよびＳＴＡＴ３阻害剤の非存在下または存在下でのＴｒａｎｓｗｅｌｌ（Ｒ）アッセイを用いて評価した。
【図２６Ｇ】ＬＩＦ／ＳＴＡＴ３／ＭＹＣシグナル伝達は胎児関節軟骨細胞において顕著であり、成人細胞での胎児様表現型を活性化することができる。ＭＹＣおよびｐＳＴＡＴ３のタンパク質レベルを、ＬＩＦとともにインキュベーションしながらまたはそれをせずに成人ヒト関節軟骨細胞で測定した。データは、ヒストンＨ３に対して正規化して示されている。
【図２６Ｈ】ＬＩＦ／ＳＴＡＴ３／ＭＹＣシグナル伝達は胎児関節軟骨細胞において顕著であり、成人細胞での胎児様表現型を活性化することができる。ＬＩＦの存在下または非存在下で測定されるＴｒａｎｓｗｅｌｌ（Ｒ）アッセイでの成人ヒト関節軟骨細胞の移動能力。
【図２６Ｉ】ＬＩＦ／ＳＴＡＴ３／ＭＹＣシグナル伝達は胎児関節軟骨細胞において顕著であり、成人細胞での胎児様表現型を活性化することができる。単一成人ヒト関節軟骨細胞を、５週間にわたってＬＩＦとともにまたはそれなしで培養して、コロニー形成細胞の検出ができるようにした。
【図２６Ｊ】ＬＩＦ／ＳＴＡＴ３／ＭＹＣシグナル伝達は胎児関節軟骨細胞において顕著であり、成人細胞での胎児様表現型を活性化することができる。成体ブタ関節軟骨の外植片を、ＬＩＦの存在下または非存在下にＥｄＵとともにインキュベートして、増殖性細胞を検出した。スケールバーは２５μｍを表す。
【図２７Ａ】小分子は、スクリーニングして軟骨分化能の制御因子を確認する。軟骨細胞分化状態の推定小分子制御因子を確認するために実施される高スループットスクリーニングの模式的表示。Ｃｏｌ１０ａ１−ｍＣｈｅｒｒｙトランス遺伝子を有するマウス胎芽から四肢間葉細胞を単離した。化合物が分化促進因子による誘発後にｍＣｈｅｒｒｙシグナルを低下させた場合、その化合物はポジティブヒットと見なした。説明文：２７０１：終夜新鮮四肢消化：２７０２：ＣＯＬ１０Ａ１：ｍＣｈｅｒｒｙ主要四肢間充織：２７０３：培地（フェニルレッドを含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２、１０％ウシ胎仔血清、１％抗生物質、ｗ／ＢＭＰ−４、１０ｎｇ／ｍＬ）：％−陽性細胞スコアリングプログラムがＤＡＰＩおよびＣｙ３シグナル重なりによってｍＣｈｅｒｒｙを発現する生存細胞％を計算：２７０４：ｍＣｈｅｒｒｙシグナルにおける増加：２７０５：陰性対照：２７０６：ｍＣｈｅｒｒｙシグナルにおける低下。
【図２７Ｂ】小分子は、スクリーニングして軟骨分化能の制御因子を確認する。上位７５ポジティブヒットの定量。
【図２７Ｃ】小分子は、スクリーニングして軟骨分化能の制御因子を確認する。ＲＣＧＤ４２３の非存在下（対照）または存在下にＢＭＰ−４で処理したヒト胎児関節軟骨細胞でのアルカリホスファターゼレベルの定量。データは、平均±ＳＤで表される。
【図２８Ａ】成人関節軟骨における胎児様分子的および機能的表現型の小分子介在活性化。成人ヒト関節軟骨細胞をＲＣＧＤ４２３とともにまたはそれなしにインキュベートし、ＭＹＣおよびｐＳＴＡＴ３のレベルをヒストンＨ３との比較で定量した。
【図２８Ｂ】成人関節軟骨における胎児様分子的および機能的表現型の小分子介在活性化。ＭＹＣおよびｐＳＴＡＴ３タンパク質のレベルをブタ成体関節軟骨細胞で測定して、用量依存的および時間依存的にＲＣＧＤ４２３の効果を求めた。ヒストンＨ３を負荷対照として用いた。
【図２８Ｃ】成人関節軟骨における胎児様分子的および機能的表現型の小分子介在活性化。Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（Ｒ）アッセイにおける成人ヒト関節軟骨細胞の移動を、ＲＣＧＤ４２３の存在下または非存在下に評価した。
【図２８Ｄ】成人関節軟骨における胎児様分子的および機能的表現型の小分子介在活性化。成人ヒト関節軟骨細胞を、ヒドロゲル中２４時間にわたり、ＲＣＧＤ４２３とともにまたはそれなしにインキュベートし、アポトーシスを起こした細胞をアネキシンＶについてフローサイトメトリーによって定量した。
【図２８Ｅ】成人関節軟骨における胎児様分子的および機能的表現型の小分子介在活性化。単一ヒト成人関節軟骨細胞を、ｗＲＣＧＤ４２３による刺激下またはそれなしに５週間にわたって培養した。
【図２８Ｆ】成人関節軟骨における胎児様分子的および機能的表現型の小分子介在活性化。ＥｄＵ取り込みによって示される、ＲＣＧＤ４２３の非存在下または存在下での成体ブタ関節軟骨の外植片における増殖。成体ブタ関節軟骨の外植片をＬＩＦの存在下または非存在下にＥｄＵとともにインキュベートして、増殖性細胞を検出した。スケールバーは２５μｍを表す。
【図２８Ｇ】成人関節軟骨における胎児様分子的および機能的表現型の小分子介在活性化。ＲＣＧＤ４２３の存在下または非存在下に、ヒト成人関節軟骨細胞（ＥＣＡＲおよびＯＣＲ）の代謝活性を評価した。ＬＩＦによる刺激に対するこれらパラメータにおける応答を比較のため示している。
【図２８Ｈ】成人関節軟骨における胎児様分子的および機能的表現型の小分子介在活性化。ヒト成人関節軟骨細胞の７種類のサンプルをＲＣＧＤ４２３とともにまたはそれなしに培養し、次にＲＮＡシーケンス解析を行った。未処理対照と比較した場合に４／７薬剤処理サンプル（「Ｄ」で注記）で有意に豊富化した遺伝子を、ＧＯを用いて分析した。選択されたカテゴリーおよびそれらの個々のｐ値を示してある。
【図２８Ｉ】成人関節軟骨における胎児様分子的および機能的表現型の小分子介在活性化。「Ｍ期」ＧＯカテゴリーにおける３１個の遺伝子を描くヒートマップ。１４個全ての符号サンプルについての相対的発現を示してある。
【図２９Ａ】ＲＣＧＤ４２３は、ＬＩＦと同様の機序によって作用する。ＭＹＣおよびｐＳＴＡＴ３タンパク質のレベルを、ＬＩＦおよびＪＡＫまたはｇｐ１３０阻害剤の存在下または非存在下に成体ブタ関節軟骨細胞で測定した。ヒストンＨ３を負荷対照として用いた。
【図２９Ｂ】ＲＣＧＤ４２３は、ＬＩＦと同様の機序によって作用する。成体ブタ関節軟骨細胞をＲＣＧＤ４２３、ＪＡＫおよび／またはｇｐ１３０阻害剤の指定の組み合わせの存在下に培養し、ＭＹＣおよびｐＳＴＡＴ３タンパク質のレベルをヒストンＨ３と比較して定量した。
【図２９Ｃ】ＲＣＧＤ４２３は、ＬＩＦと同様の機序によって作用する。ｇｐ１３０の細胞外ドメイン１から３（Ｃ）および４から６（Ｄ）における予想結合部位１および２。指定のｇｐ１３０ドメインの構造を、リボンダイヤグラム表示（左）で、ならびに分子表面上にマッピングされた静電電位（右）によって示している。周囲４Å以内のＲＣＧＤ４２３およびｇｐ１３０残基を、拡大図で棒表示で示している。静電電位表面を、±３ｋＴ／ｅで描いている。Ｄ１、ドメイン１：ＦＮＩＩＩ、フィブロネクチンＩＩＩ型。データは、平均±ＳＤで表されている。
【図３０Ａ】ＲＣＧＤ４２３は異化作用を促進しない。成体ブタ関節軟骨細胞を、指定のサイトカイン類またはＲＣＧＤ４２３とともに２４時間培養し、ｐＳＴＡＴ３およびＭＹＣのレベルをヒストンＨ３に対して測定した。ＭＡＰＫ（ｐ３８およびＭＥＫ１／２）、ＡＫＴ（ホスホ−ＡＫＴ：ｐＡＫＴ）またはＮＦ−ＫＢ（ＮＦ−ＫＢｐ６５）における他のタンパク質についての代表的データも示している。
【図３０Ｂ】ＲＣＧＤ４２３は異化作用を促進しない。異化反応を示す遺伝子の転写レベルを、ＯＳＭ、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＬＩＦまたはＲＣＧＤ４２３で処理した成体ブタ関節軟骨細胞での定量ＰＣＲによって求めた。データは、平均±ＳＤで表されている。
【図３１Ａ】ＲＣＧＤ４２３は、生存組織の文脈で軟骨修復を促進する。本明細書に開示の化合物の組織修復機能を調べるために実験を行った。図３１Ａには、対照条件下およびＲＣＧＤ４２３投与後に認められたグリコサミノグリカン類（ＧＡＧ類）およびコラーゲン２の量のヒストグラムを描いている。
【図３１Ｂ】ＲＣＧＤ４２３は、生存組織の文脈で軟骨修復を促進する。ＲＣＧＤ４２３によって誘発される効果の期間は、薬剤を２４時間投与し、その後に薬剤をウォッシュアウトすることで求めた。ｐＳＴＡＴ３およびＭＹＣのタンパク質レベルを、ウォッシュアウト後の指定の時間点で求めた。ヒストンＨ３を負荷対照として用いた。
【図３１Ｃ】ＲＣＧＤ４２３は、生存組織の文脈で軟骨修復を促進する。成体ブタ関節軟骨細胞におけるＭＹＣおよびｐＳＴＡＴ３のタンパク質レベルを用いて、ＰＬＧＡミクロスフェアからのＲＣＧＤ４２３の放出が有効レベルに達する時間フレームを求めた。薬剤負荷ＰＬＧＡミクロスフェアからの上清を、指定の時間間隔で回収し、ブタ軟骨細胞に与えた。ヒストンＨ３を負荷対照として用いた。
【図３１Ｄ】ＲＣＧＤ４２３は、生存組織の文脈で軟骨修復を促進する。組織の文脈での修復を、成体ブタ関節軟骨の生検パンチから小外植片を除去することで評価した。ＲＣＧＤ４２３負荷ミクロスフェアを含むまたは含まないマトリゲルを、欠損部に加えた。サフラニンＯ染色を、培養５週間後の外植片の切片について行った。欠損部と無傷組織の境界線を示している。
【図３２Ａ】成人ヒトＢＭＰＲ１Ｂ＋関節軟骨細胞は、増殖および移動の低下とともに炎症応答亢進を示す。転写レベルの胎児ＢＭＰＲ１Ｂ＋軟骨細胞と比較すると、遺伝子オントロジー（ＧＯ：図３２Ａ）および遺伝子セット豊富化分析（ＧＳＥＡ：図３２Ｂ）により、健常成人軟骨から単離された細胞が、細胞接着を促進し、増殖を抑制する遺伝子豊富であることが明らかになった。さらに、炎症応答の強い特徴が存在する。
【図３２Ｂ】成人ヒトＢＭＰＲ１Ｂ＋関節軟骨細胞は、増殖および移動の低下とともに炎症応答亢進を示す。転写レベルの胎児ＢＭＰＲ１Ｂ＋軟骨細胞と比較すると、遺伝子オントロジー（ＧＯ：図３２Ａ）および遺伝子セット豊富化分析（ＧＳＥＡ：図３２Ｂ）により、健常成人軟骨から単離された細胞が、細胞接着を促進し、増殖を抑制する遺伝子豊富であることが明らかになった。さらに、炎症応答の強い特徴が存在する。
【図３３】ＢＭＰＲ１Ｂ、ＬＩＦＲおよびｇｐ１３０は、発達を通じて大きく重なる関節軟骨細胞の群を確認するものである。ＬＩＦＲおよびそれのコレセプターｇｐ１３０についての免疫組織化学は、それらの発現が表層ゾーンでの青年期（左３列）および成人（右端パネル）の両方の関節軟骨細胞においてほとんど重複していることを示しており、軟骨細胞の類似の群がＢＭＰＲ１Ｂを発現した。青年期成長板に存在する軟骨細胞からは、３種類全てのタンパク質が存在しなかった。陽性シグナルを示してある。スケールバーは２５μｍを表す。
【図３４Ａ】ＢＭＰＲ１Ｂ＋ＬＩＦＲ＋細胞は、同化遺伝子発現に関して豊富化されている。成人ヒト関節軟骨の選別によって、ＣＤ３４について陰性であるＢＭＰＲ１Ｂ＋ＬＩＦＲ＋軟骨細胞などの複数の集団を得る。
【図３４Ｂ】ＢＭＰＲ１Ｂ＋ＬＩＦＲ＋細胞は、同化遺伝子発現に関して豊富化されている。他の軟骨集団と比較して、これらの細胞は、有意に増加したレベルの軟骨基質タンパク質アグリカン（ＡＣＡＮ）およびコラーゲンＩＩ（ＣＯＬ２Ａ１）を発現する。
【図３５】ＲＣＧＤ４２３は、培養においてＢＭＰＲ１Ｂ＋軟骨細胞を保存する。成体ブタ軟骨細胞を、各種サイトカイン類またはＲＣＧＤ４２３の存在下に培養し、ＢＭＰＲ１Ｂを発現する細胞の数を、フローサイトメトリーを用いて定量した。ＰＤＧＦ−ＢＢおよびＦＧＦ２などの軟骨についての既知のマイトジェンが、ＢＭＰＲ１Ｂ＋細胞の大幅な損失を促進した。対照的に、ＲＣＧＤ４２３およびＬＩＦは、ＢＭＰＲ１Ｂ＋表現型を有する細胞を維持するよう作用した。
【図３６】ＲＣＧＤ４２３による処理後の選択された遺伝子のＰＣＲバリデーション。ＲＣＧＤ４２３による処理後に、成人ヒト軟骨細胞からＲＮＡを単離した。４以上の成人ヒト軟骨検体における上昇に基づくバリデーションのために遺伝子を選択した。
【図３７】ＴＮＦ−αへの曝露により、ＲＣＧＤ４２３の効果が抑制される。各種サイトカイン類および／またはＲＣＧＤ４２３の存在下に、成体ブタ軟骨細胞を培養した。炎症サイトカインであるＴＮＦ−αおよびＩＬ−１αの両方がｐＳＴＡＴ３およびＭＹＣタンパク質の蓄積を阻害するが、ＴＮＦ−αのみがＲＣＧＤ４２３の存在下でのこれらタンパク質における増加を防止し、それはＴＮＦ−αが軟骨での機能特性改善に対する主たる障壁を代表するものであることを示唆している。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
定義
本明細書で使用される略称は、化学分野および生物分野の範囲内でのそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造および式は、化学業界で公知の化学価数の標準規則に従って構築される。
【００３７】
置換基が従来の化学式（左から右に記述）によって特定される場合、左から右に記述した構造式を記述したものから生じるであろう化学的に同一の置換基を同様に包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と等価である。
【００３８】
「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の断りがない限り、直鎖（すなわち、非分岐鎖）または分岐鎖またはそれらを組み合わせたものであり、完全飽和、モノ不飽和または多価不飽和であってもよく、指定された数の炭素原子を有する２価または多価の基を含むことができるものを意味する（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は、１から１０個の炭素を意味する）。アルキルは環化していない。飽和炭化水素基の例としては、限定されないが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、（シクロヘキシル）ｎ−メチル基、例えば、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などの相同体および異性体などの基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１以上の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例としては、限定されないが、ビニル基、２−プロペニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−（ブタジエニル）基、２，４−ペンタジエニル基、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル基、１−および３−プロピニル基、３−ブチニル基、および高級相同体および異性体が挙げられる。アルコキシは、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残部に付着されるアルキルである。
【００３９】
「アルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の断りがない限り、アルキルから誘導される二価の基（例えば、限定するものではないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−など）を意味する。代表的には、アルキル基（またはアルキレン基）は、１個から２４個の炭素原子を有する。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、より短い鎖のアルキル基またはアルキレン基であり、概ね８個以下の炭素原子を有する。
【００４０】
「ヘテロアルキル基」という用語は、それ自体または別の用語と組み合わせて、別段の断りがない限り、少なくとも一つの炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、ＳｅおよびＳｉからなる群から選択される少なくとも一つのへテロ原子からなる、安定直鎖または分岐鎖またはこれらを組み合わせたものを意味し、また、窒素原子、セレン原子および硫黄原子は必要に応じて酸化されてもよく、窒素へテロ原子は必要に応じて四級化されてもよい。ヘテロアルキルは環化していない。へテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、ＳｅおよびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内側位置、またはアルキル基が分子の残部に付着する位置に配置されてもよい。その例としては、限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＮが挙げられる。２以下のヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３などのように連続していてもよい。
【００４１】
同様に、「ヘテロアルキレン基」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の断りがない限り、例えば、限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−などのようにヘテロアルキルから誘導された二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は、鎖末端の一方または両方（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）を占有することもできる。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の配向は、連結基の式が記述される方向によって示されるものではない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ′−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ′−および−Ｒ′Ｃ（Ｏ）２−のいずれをも示す。上記のように、ヘテロアルキル基は、本明細書で使用するとき、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＯＲ′、−ＳｅＲ′、−ＳＲ′および／または−ＳＯ２Ｒ′などへテロ原子を介して分子の残部に付着する基が挙げられる。「ヘテロアルキル基」およびそれに続いて特定のヘテロアルキル基が列挙される場合（−ＮＲ′Ｒ″など）、ヘテロアルキル基および−ＮＲ′Ｒ″という用語は重複していない、または互いに排他的ではないことが理解されよう。むしろ、明確にするために特定のヘテロアルキル基が列挙される。このため、本明細書において、「ヘテロアルキル基」という用語は、特定のヘテロアルキル基（例えば、ＮＲ′Ｒ″）を除外するものと解釈されるべきではない。
【００４２】
「シクロアルキル基」および「複素環アルキル基」という用語は、それらによってまたは他の用語と組み合わせて、別段の断りがない限り、それぞれ環式「アルキル基」および環式「ヘテロアルキル基」を意味する。加えて、複素環アルキル基については、へテロ原子は、複素環が分子残基に付着する位置を占有し得る。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などが挙げられる。複素環アルキル基の例としては、限定されないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。「シクロアルキレン基」および「複素環アルキル基」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれシクロアルキル基および複素環アルキル基から誘導される二価の基を意味する。
【００４３】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の断りがない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。さらには、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを包含することが意図される。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどが挙げられる。
【００４４】
「アシル」という用語は、別段の断りがない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、Ｒは置換されているか置換されていないアルキル基、置換されているか置換されていないシクロアルキル基、置換されているか置換されていないヘテロアルキル基、置換されているか置換されていない複素環アルキル基、置換されているか置換されていないアリール基、または置換されているか置換されていないヘテロアリール基である。
【００４５】
「アリール」という用語は、別段の断りがない限り、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を意味し、単一の環または共に縮合する複数の環（例えば、１から３個の環）（すなわち、縮合環アリール）であってもよいかまたは共有結合により連結され得る。縮合環アリール基は、縮合環のうちの少なくとも一つがアリール環である共に縮合された複数の環を指す。「ヘテロアリール」という用語は、１から４個のへテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含むアリール基（または環）を指し、硫黄ヘテロ原子は酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子は四級化されていても良い。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環のうち少なくとも一つは、芳香族複素環である縮合された複数の環）を含む。５，６−縮合環ヘテロアリーレン基は、共に縮合された２つの環を指し、一方の環は５つの員を有し、他方の環は６つの員を有し、少なくとも一つの環はヘテロアリール環である。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンは、共に縮合した２つの環を指し、一方の環は６つの員を有し、他方の環は６つの員を有し、少なくとも一つの環はヘテロアリール環である。また、６，５−縮合環ヘテロアリーレンは、共に縮合される２つの環を指し、一方の環は６つの員を有し、他方の環は５つの員を有し、少なくとも一つの環はヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は、炭素またはへテロ原子を介して分子残基に付着され得る。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾール、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが挙げられる。上述のアリール環系およびヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、後述の許容可能な置換基からなる群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、単独または別の置換基の一部として、それぞれアリールおよびヘテロアリールから誘導される二価の基を意味する。
【００４６】
「縮合環複素環アルキル−アリール」は、複素環アルキルに縮合されているアリールである。「縮合環複素環アルキル−ヘテロアリール」は、複素環アルキルに縮合されているヘテロアリールである。「縮合環複素環アルキル−シクロアルキル」は、シクロアルキルに縮合されている複素環アルキルである。「縮合環複素環アルキル−複素環アルキル」は、別の複素環アルキルに縮合されている複素環アルキルである。縮合環複素環アルキル−アリール、縮合環複素環アルキル−ヘテロアリール、縮合複素環アルキル−シクロアルキル、または縮合環複素環アルキル−複素環アルキルは、それぞれ独立して、非置換であってもよいか、または本明細書に記載の１以上の置換基で置換されてもよい。スピロ環式環は２以上の環であり、隣接する環が一つの原子を介して付着している。スピロ環式環内の個々の環は同一であっても、異なっていてもよい。スピロ環式環内の個々の環は、置換されていても、非置換であってもよく、また、一組のスピロ環式環内の他の個々の環の異なる置換基を有してもよい。スピロ環式環の一部でない（例えば、シクロアルキル環または複素環アルキル環の置換基である）場合、スピロ環式環内の個々の環に関して考えられ得る置換基は、同一の環に関して考えられ得る置換基である。スピロ環式環は、置換されているか置換されていないシクロアルキル環、置換されているか置換されていないシクロアルキレン環、置換されているか置換されていない複素環アルキル環、または置換されているか置換されていない複素環アルキレン環であってもよく、１つの型のすべての環（例えば、置換複素環アルキレン環であり、それぞれの環が、同一または異なる置換複素環アルキレン環であり得るすべての環）を有するものなど、スピロ環式環基内の個々の環は、直前に列挙した任意のものであってもよい。スピロ環式環系を指す場合、複素環式スピロ環は、少なくとも一つの環が複素環式環であるスピロ環式環およびそれぞれの環が異なる環であってもよいスピロ環式環を意味する。スピロ環式環系を指す場合、置換スピロ環式環は、少なくとも一つの環が置換されており、各置換基は異なっていても良いことを意味する。
【００４７】
「オキソ」という用語は、本発明で使用する場合、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
【００４８】
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ′を有する部分を意味し、Ｒ′は上記で定義のアルキル基である。Ｒ′は、指定数の炭素を有することができる（例えば、「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル」）。
【００４９】
本明細書で使用される「オキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、−Ｏ−を指す。
【００５０】
本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、オキシ、すなわちエーテル基を介して親分子部分に結合している置換されているか置換されていないアリール基を指す。置換されていないアリールエーテル基の例には、フェノキシ（すなわちＣ６Ｈ５Ｏ−）がある。
【００５１】
本明細書で使用される「ヘテロアリールオキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、オキシを介して親分子部分に結合している置換されているか置換されていないヘテロアリール基、すなわちヘテロアリールエーテル基を指す。置換されていないヘテロアリールエーテル基の１例は、チオフェニル（すなわち、Ｃ４Ｈ３ＳＯ−）である。
【００５２】
上記のそれぞれの用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」には、指示された基の置換形態および非置換形態をいずれも含む。基のそれぞれの型の好ましい置換基は、本明細書に記載される。
【００５３】
アルキル基およびヘテロアルキル基の置換基（多くの場合、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素環アルケニルと称される基など）は、限定されないが、−ＯＲ′、＝Ｏ、＝ＮＲ′、＝Ｎ−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＲ′、−ハロゲン、−ＳｉＲ′Ｒ″Ｒ″′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯ２Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ″′、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）２Ｒ′、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ′Ｒ″Ｒ″′）＝ＮＲ″″、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ′Ｒ″）＝ＮＲ″′、−Ｓ（Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲＳＯ２Ｒ′、−ＣＮ、および−ＮＯ２から選択されるさまざまな基の一つ以上であってもよく、数値は、ゼロから（２ｍ′＋１）の範囲内である（式中、ｍ′はこうした基内での炭素原子の総数である）。Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′、およびＲ″″は、好ましくは独立して、水素、置換されているか置換されていないヘテロアルキル基、置換されているか置換されていないシクロアルキル基、置換されているか置換されていない複素環アルキル基、置換されているか置換されていないアリール基（例えば、１から３個のハロゲンで置換されたアリール基）、置換されているか置換されていないアルキル基、アルコキシ基またはチオアルコキシ基またはアリールアルキル基を指す。例えば、本発明の化合物が一つより多いＲ基を含む場合、各Ｒ基は独立して選択され、各Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′、およびＲ″″基も、これらの基のうち１より多くが存在する場合、同様である。Ｒ′およびＲ″基が同じ窒素原子に付着する場合、窒素原子と組み合わせて、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ′Ｒ″としては、限定されないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルが挙げられる。上記の置換基の考察から、当業者は、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）ならびにアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）など水素基以外の基に結合される炭素原子などの基を包含することを意図することを理解するであろう。
【００５４】
アルキル基に関して記述した置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は異なってもよく、例えば−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＲ′、−ハロゲン、−ＳｉＲ′Ｒ″Ｒ″′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯ２Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ″′、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）２Ｒ′、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ′Ｒ″Ｒ″′）＝ＮＲ″″、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ′Ｒ″）＝ＮＲ″′、−Ｓ（Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲＳＯ２Ｒ′、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ′、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され（０から芳香環系上の開放原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）の総数の範囲の数で）、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′およびＲ″″は、好ましくは独立して、水素、置換されているか置換されていないアルキル基、置換されているか置換されていないヘテロアルキル基、置換されているか置換されていないシクロアルキル基、置換されているか置換されていない複素環アルキル基、置換されているか置換されていないアリール基、または置換されているか置換されていないヘテロアリール基から選択される。例えば、本発明の化合物が一つより多いＲ基を含む場合、各Ｒ基は独立して選択され、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′およびＲ″″基も、これらの基のうち１より多くが存在する場合、同様である。
【００５５】
環の置換基（例えば、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、複素環アルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレン）は、環の特定の原子（一般に変動置換基（ｆｌｏａｔｉｎｇ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）と称される）ではなく環上の置換基として示されてもよい。このような場合、置換基は、環原子のいずれかに付着されてもよく（化学的価数の規則に従って）、縮合環またはスピロ環式環の場合、縮合環またはスピロ環式環の一つの員と関連しているように示される置換基（一つの環の変動置換基）は、縮合環またはスピロ環式環のいずれかの置換基（複数の環の変動置換基）であってもよい。置換基が特定の原子ではない環に付着され（変動置換基）、置換基の添字が１を超える整数である場合、複数の置換基は、同一の原子、同一の環、異なる原子、異なる縮合環、異なるスピロ環式環上にあってもよく、各置換基は異なっていても良い。環が分子残基に付着する点が一つの原子に限定されない場合（変動置換基）、付着点は、環の任意の原子であってもよく、縮合環またはスピロ環式環の場合、化学的価数の規則に従って、任意の縮合環またはスピロ環式環の任意の原子であってもよい。環、縮合環またはスピロ環式環が一つ以上の環ヘテロ原子を含み、環、縮合環またはスピロ環式環を１以上の浮游置換基（限定されないが、分子残基に付着する点を含む）と共に示す場合、変動置換基は、ヘテロ原子に結合されていてもよい。変動置換基を有する構造または式中において環ヘテロ原子が１以上の水素に結合していることが示される場合（例えば、２個が環原子と結合し、水素に３番目に結合している環窒素）、へテロ原子が変動置換基に結合していれば、該置換基は、化学的価数の規則に従って水素と置換されることが理解されよう。
【００５６】
２以上の置換基が結合されて、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基または複素環アルキル基を形成してもよい。こうしたいわゆる環形成置換基は、必須ではないが、代表的には環式基本構造に付着することがわかっている。１実施形態では、環形成置換基は、基本構造の近接する員に結合している。例えば、環式基本構造の近接員に結合している２つの環形成置換基により縮合環構造が形成される。別の実施形態では、環形成置換基は基本構造の一つの員に結合される。例えば、環式基本構造の一つの員に結合している２つの環形成置換基によりスピロ環構造が形成される。さらに別の実施形態では、環形成置換基は、基本構造の近接していない員に結合する。
【００５７】
アリール環またはヘテロアリール環の近接する原子上の置換基の２つが、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ′）ｑ−Ｕ−の環を形成してもよい（式中、ＴおよびＵは、独立に−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ′−または単結合であり、ｑは０から３の整数である）。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の近接原子上の２つの置換基が、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは、独立に−ＣＲＲ′−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′−、または単結合であり、ｒは１から４の整数である）の置換基で置き換わっていても良い。こうして形成された新規環の単結合のうちの一つが、二重結合に代わっていても良い。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の近接原子上の２つの置換基が、式−（ＣＲＲ′）ｓ−Ｘ′−（Ｃ″Ｒ″′）ｄ−（式中、ｓおよびｄは独立に１から３の整数であり、Ｘ′は−Ｏ−、−ＮＲ′−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′−である）の置換基で置き換わっていても良い。置換基Ｒ、Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″は、好ましくは、独立に水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリールおよび置換されているか置換されていないヘテロアリールから選択される。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「へテロ原子」または「環へテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むものである。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「置換基」は、下記の部分から選択される基を意味する。
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていない複素環アルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、および
（Ｂ）以下のものから選択される少なくとも一つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール、
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、置換されていないアルキル基、置換されていないヘテロアルキル基、置換されていないシクロアルキル基、置換されていない複素環アルキル基、置換されていないアリール基、置換されていないヘテロアリール基、および
（ｉｉ）以下のものから選択される少なくとも一つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール：
（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、置換されていないアルキル基、置換されていないヘテロアルキル基、置換されていないシクロアルキル基、置換されていない複素環アルキル基、置換されていないアリール基、置換されていないヘテロアリール基、および
（ｂ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていない複素環アルキル、置換されていないアリール、および置換されていないヘテロアリールから選択される少なくとも一つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリール。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「サイズ限定置換」または「サイズ限定置換基」は、「置換基」に関して上述のすべての置換基から選択される基であって、置換されているか置換されていないアルキル基のそれぞれは、置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ２０のアルキルであり、置換されているか置換されていないヘテロアルキルのそれぞれは、置換されているか置換されていない２員から２０員ヘテロアルキルであり、置換されているか置換されていないシクロアルキルのそれぞれは、置換されているか置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、置換されているか置換されていない複素環アルキルのそれぞれは、置換されているか置換されていない３から８員複素環アルキルであるものを意味する。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「低級置換」または「低級置換基」は、「置換基」に関して上述のすべての置換基から選択される基であって、置換されているか置換されていないアルキルのそれぞれは、置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ８のアルキルであり、置換されているか置換されていないヘテロアルキルのそれぞれは、置換されているか置換されていない２から８員ヘテロアルキルであり、置換されているか置換されていないシクロアルキルのそれぞれは、置換されているか置換されていないＣ３−Ｃ７のシクロアルキルであり、置換されているか置換されていない複素環アルキルのそれぞれは、置換されているか置換されていない３から７員複素環アルキルであるものを意味する。
【００６２】
一部の実施形態では、本明細書の化合物において記述された各置換基は、少なくとも一つの置換基で置換される。より具体的には、一部の実施形態では、本明細書の化合物に記述されている各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換複素環アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換複素環アルキレン、置換アリーレンおよび／または置換ヘテロアリーレンは、少なくとも一つの置換基で置換されている。別の実施形態では、これらのすべての基の少なくとも一つまたはすべてが少なくとも一つのサイズ限定置換基で置換されている。別の実施形態では、これらの基の少なくとも一つまたはすべてが少なくとも一つの低級置換基で置換されている。
【００６３】
本明細書の化合物の別の実施形態では、置換されているか置換されていないアルキルのそれぞれは、置換もしくは置換されていないＣ１−Ｃ２０アルキルであってもよく、置換されているか置換されていないヘテロアルキルのそれぞれは、置換されているか置換されていない２から２０員ヘテロアルキルであり、置換されているか置換されていないシクロアルキルのそれぞれは、置換されているか置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、および／または置換されているか置換されていない複素環アルキルのそれぞれは、置換されているか置換されていない３から８員複素環アルキルである。本明細書の化合物の一部の実施形態では、置換されているか置換されていないアルキレンのそれぞれは、置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ２０のアルキレンであり、置換されているか置換されていないヘテロアルキレンのそれぞれは、置換されているか置換されていない２員から２０員ヘテロアルキレンであり、置換されているか置換されていないシクロアルキレンのそれぞれは、置換されているか置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルキレンであり、および／または置換されているか置換されていない複素環アルキレンのそれぞれは、置換されているか置換されていない３から８員複素環アルキレンである。
【００６４】
一部の実施形態では、置換されているか置換されていないアルキルのそれぞれは、置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ８アルキル基であり、置換されているか置換されていないヘテロアルキルのそれぞれは、置換されているか置換されていない２員から８員ヘテロアルキル基であり、置換されているか置換されていないシクロアルキルのそれぞれは、置換されているか置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、および／または置換されているか置換されていない複素環アルキルのそれぞれは、置換されているか置換されていない３から７員複素環アルキル基である。一部の実施形態では、置換されているか置換されていないアルキレンのそれぞれは、置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ８のアルキレンであり、置換されているか置換されていないヘテロアルキレンのそれぞれは、置換されているか置換されていない２員から８員ヘテロアルキレンであり、置換されているか置換されていないシクロアルキレンのそれぞれは、置換されているか置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり、および／または置換されているか置換されていない複素環アルキレンのそれぞれは、置換されているか置換されていない３から７員複素環アルキレンである。
【００６５】
本発明のある種の化合物は、非対称炭素原子（光心もしくはキラル中心）または二重結合を有し、アミノ酸については、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として、絶対立体化学に関して規定され得るエナンチオマー形態、ラセミ体形態、ジアステレオマー形態、互変異性体形態、幾何異性体形態、立体異性体形態形状および個々の異性体は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物には、合成および／または単離に非常に不安定であることが当該分野で公知であるものを含まない。本発明は、ラセミ形態および光学的に純粋な形態内に化合物を包含することを意味する。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造するか、従来技術を使用して分割してもよい。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合または幾何学的非対称の他の中心を含む場合、特に指示がない限り、化合物が、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体をいずれも含むものである。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同一の数および種類の原子を有し、従って同一の分子量を有するが、原子の構造的配置または構成は異なる化合物を意味する。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、一つの異性体形状から別の形状に速やかに変化する２つ以上の構造的異性体のうちの一つを意味する。
【００６８】
数値の文脈での「約」という用語は、別段の断りがない限り、公称数値±それの１０％を意味する。
【００６９】
当業者は、本発明のある特定の化合物は互変異性形態で存在する可能性があり、化合物のすべてのこうした互変異性形態は本発明の範囲内であることを理解するであろう。
【００７０】
別段の断りがない限り、本明細書で示される構造体も、本構造体のすべての立体化学的形状（すなわち、各非対称中心の（Ｒ）配置および（Ｓ）配置）を含むことを意味する。従って、一つの立体化学的異性体ならびに本発明の化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。
【００７１】
別段の断りがない限り、本明細書に示す構造体は、一つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意図する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−富化炭素による炭素の置換を除いては本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００７２】
また、本発明の化合物は、こうした化合物を構成する一つ以上の原子で原子同位体の非天然割合を含む。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体により放射線標識されてもよい。本明細書に開示されている化合物のすべての同位体変化形態は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含される。
【００７３】
【化７】
2018508513.tif 000009
という記号は、分子または化学式の残部への化学的部分の結合箇所を意味する。
【００７４】
本明細書で使用される「一つの」または「１個の」という用語は、１以上を意味する。さらに、本明細書で使用される「一つの・・・で置換された」という表現は、特定の基が１以上のいずれか挙げられた置換基で置換されていても良いことを意味する。例えば、アルキルまたはヘテロアリール基などの基が「置換されていないＣ１−Ｃ２０アルキルまたは置換されていない２から２０員ヘテロアルキルで置換されている」場合、その基は、１以上の置換されていないＣ１−Ｃ２０アルキルおよび／または１以上の置換されていない２から２０員ヘテロアルキルを含むことができる。
【００７５】
さらに、ある部分が、Ｒ置換基で置換されている場合、基は「Ｒ置換された」と呼ばれ得る。部分がＲ置換されている場合、その部分は、少なくとも一つのＲ置換基で置換され、それぞれのＲ置換基は異なっていても良い。特定のＲ基は、化学属（式（Ｉ）など）の説明に存在する場合、ローマ字記号を使用して、特定のＲ基のそれぞれの外観を区別することができる。例えば、複数のＲ１３置換基が存在する場合、各Ｒ１３置換基は、例えばＲ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄなどとして区別させてもよく、各Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３ＤなどはＲ１３の定義の範囲内で定義され、異なっていても良い。
【００７６】
本発明の化合物の説明は、当業者に既知の化学結合の原理によって限定される。したがって、基が多くの置換基の１以上によって置換されてもよい場合、こうした置換基は、化学的結合の原理に準拠し、また、本来は不安定ではなく、および／または環境条件下（例えば水系条件、中性条件およびいくつかの公知の生理的条件など）では不安定であり得ることが当業者に既知であると考えられる化合物をもたらすように選択される。例えば、複素環アルキルまたはヘテロアリールは、当業者に既知の化学結合の原理に準拠して環へテロ原子を介して分子残部に結合し、これによって、本来不安定な化合物を回避する。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、本発明の方法で使用される化合物の酸塩もしくは塩基塩を指す。許容される塩の例示的な例には、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、四級アンモニウム（メチルヨージド、エチルヨージドなど）塩がある。
【００７８】
「ニトリル」は、−ＣＮ基を有する有機化合物を指す。
【００７９】
「保護された二級アミン」は、本明細書に記載の化学合成法で使用される試薬と反応するのを防ぐ（一般に、アミン基を「保護する」と称される）働きをし、そのアミン部分が一部を形成する分子が実質的に分解しない条件下で除去して（一般に、アミン基を「脱保護する」と称される）、遊離アミンを生じることができる、アミン窒素原子への一価化学部分の共有結合的結合を指す。アミン保護基は、酸不安定性、塩基不安定性、または他の試薬の存在下に不安定性であることができる。アミン保護基には、−カーバメート（−カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、−ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、および−アリルカーバメートなど）、−ベンジル、−４−メトキシフェニル、または−２，４−ジメトキシフェニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
一部の実施形態において、該化合物は、実施例セクションまたは図面に記載の化学種である。
【００８１】
「接触させる」は、それの一般的な意味に従って用いられ、少なくとも二つの異なる種（例えば、生体分子を含む化合物または細胞）を、反応、相互作用または物理的接触するだけ近接させるプロセスを指す。しかしながら、理解すべき点として、得られた反応生成物は、添加試薬間の反応から直接、または反応混合物中で製造され得る添加試薬の１以上からの中間体から製造することができる。
【００８２】
「接触させる」および「反応させる」という用語は同義的に使用され、二つの種を反応、相互作用または物理的接触させることを含むことができ、その二つの種は本明細書に記載の化合物およびタンパク質または酵素であることができる。一部の実施形態において、「接触させる」は、本明細書に記載の化合物を、シグナル伝達経路に関与するタンパク質または酵素と相互作用させることを含む。
【００８３】
本明細書で使用される、「結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬」は、ｇｐ１３０受容体の結合部位１に結合し、ｇｐ１３０活性もしくは機能を高めることができる化合物（例えば、生体分子または合成化学分子（例えば小分子））である。結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬は、ｇｐ１３０受容体の結合部位１内に嵌り、ｇｐ１３０受容体の結合部位１の表面上に存在するアミノ酸と接触するよう特異的に設計されている。実施形態において、その化合物は、本明細書で提供の開示内容に従って、結合部位１ｇｐ１３０受容体に結合するよう設計された合成化学分子である。実施形態において、その合成化学分子は、小分子（低分子量（＜９００ダルトン）有機化合物）である。実施形態において、結合部位１ｇｐ１３０受容体作動薬は生体分子である。実施形態において、その生体分子は、本明細書で提供の開示内容に従って、ｇｐ１３０受容体の結合部位１に結合するよう設計された抗体またはそれの機能性断片である。
【００８４】
ｇｐ１３０受容体の「結合部位１」または「結合部位１ｇｐ１３０受容体」は、ｇｐ１３０受容体内の結合ポケットである。ｇｐ１３０受容体の配列は、配列番号１に記載されている。ｇｐ１３０受容体の結合部位１の配列は、配列番号２および配列番号３に記載されており、ｇｐ１３０における位置１７３、１７４、１７５および１７６に相当するアミノ酸または配列番号４に記載のアミノ酸残基ＫＡＫＲを含む。タンパク質または受容体におけるアミノ酸残基は、それが、例えば、異なる番号付け規則を有していても良い相同タンパク質において、所定残基としてタンパク質または受容体内の同じ必須構造位置を占有する場合のその所定残基に「相当する」。ｇｐ１３０受容体の結合部位１を図２９Ｃに示している。本明細書に開示のｇｐ１３０のアミノ酸残基および断片は、長さ２２アミノ酸残基であるシグナル伝達断片を持たないｇｐ１３０および／またはｇｐ１３０の全（９１８アミノ酸）長に相当すると称される（例えば、配列番号４に記載のＫＡＫＲは、本明細書においては、ｇｐ１３０における位置１７３、１７４、１７５および１７６および／または位置１５１、１５２、１５３および１５４に相当すると称される。）。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「生体分子」は、それの慣例的な意味で用いられ、生命体に存在する分子およびそれの合成誘導体を指し、例えば巨大分子、例えばタンパク質、炭水化物、脂質および核酸、ならびに小分子、例えば一次代謝産物、二次代謝産物および天然物である。生体分子には、核酸（例えば、ＤＮＡおよびＲＮＡ）、ペプチド核酸、糖類、ペプチド、タンパク質、抗体、脂質、小分子アフィニティリガンド、例えば阻害剤、ビオチンおよびハプテン類などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
「ｇｐ１３０受容体」、「ｇｐ１３０」、「ｇｐ１３０タンパク質」、「ＩＬ６ＳＴ受容体」、「ＩＬ６ＳＴ」または「ＩＬ６ＳＴタンパク質」という用語は本明細書においては、互換的に、そしてそれらの一般的な通常の意味（例えば、膜貫通タンパク質「糖タンパク質１３０」）に従って使用され、同じ名称または類似の名称のタンパク質ならびにそれの機能性断片および相同体を指す。その用語は、ｇｐ１３０活性を維持する（例えば、ｇｐ１３０と比較して少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％以内の活性）それらの組み換え型もしくは天然型または変異体を含む。実施形態において、ｇｐ１３０受容体は、配列番号１またはそれの機能性断片と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％配列同一性を有する（例えば、配列番号１の７００連続アミノ酸、配列番号１の７５０連続アミノ酸、配列番号１の８００連続アミノ酸、配列番号１の８５０連続アミノ酸、配列番号１の８７０連続アミノ酸、配列番号１の８８０連続アミノ酸、配列番号１の８９０連続アミノ酸、配列番号１の９００連続アミノ酸、または配列番号１の９１０連続アミノ酸）。
【００８７】
「医薬として許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物上で見出される特定の置換基に応じて、比較的毒性のない酸または塩基を用いて製造される活性化合物の塩を含むものである。本発明の化合物が相対的に酸性である官能基を含む場合、未希釈であるか、または好適な不活性溶媒中のいずれかにおいてこうした化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。医薬として許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性である官能基を含む場合、未希釈であるか、または好適な不活性溶媒中のいずれかにおいてこうした化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。医薬として許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導されるものなどの塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒である有機酸から誘導される塩が挙げられる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ″，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照されたい。）。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩に変換させることができる塩基性官能基および酸性官能基をいずれも含む。
【００８８】
従って、本発明の化合物は、例えば医薬として許容される酸との塩として存在し得る。本発明は、こうした塩類を含む。このような塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ体などこれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸などのアミノ酸を含む塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に既知の方法にて製造可能である。
【００８９】
化合物の中性形態は、好ましくは、従来の方法で塩を塩基または酸と接触させることによって、そして親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、ある物理的性質（極性溶媒中での溶解度など）において種々の塩形態とは異なる。
【００９０】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグとしては、生理的条件下で速やかに化学的変化または酵素的変化が起こり、本発明の化合物を提供するような化合物が挙げられる。さらに、プロドラッグは、エクス・ビボ環境下で化学的方法または生化学的方法で本発明の化合物へ変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を有する経皮貼付剤リザーバ内に配置されると、ゆっくりと本発明の化合物に変換し得る。
【００９１】
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和型および溶媒和型（水和物型など）で存在することができる。一般に、溶媒和型は非溶媒和型と等価であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある化合物は、複数の結晶型または非晶質型で存在し得る。一般に、本発明によって意図される使用には、すべての物理形態が等価であるか、本発明の範囲内であるものである。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、本発明の方法において使用される化合物の酸性塩または塩基性塩を指す。許容される塩の例示的例としては、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）塩である。
【００９３】
「治療」および「治療する」という用語は、損傷、疾患、病態または状態の処置または寛解の奏功の兆候、例えば寛解；回復；症状軽減または損傷、病態もしくは状態を患者にとって耐容できるものとすること；変性もしくは衰えの速度の低下；または患者の身体的もしくは精神的健康の改善を指す。症候の治療または改善は、身体検査、神経精神病学的検査および／または精神医学的評価の結果など、主観的パラメータまたは客観的パラメータに基づく。「治療」という用語およびその活用形は、損傷、病態、状態または疾患の予防を含む。
【００９４】
「有効量」は、所定の目的を達成する（例えば、投与するため、疾患の治療、酵素活性の低下、酵素活性の増加、疾患または状態の１以上の症状の減少のための効果を達成する）のに十分な量である。「有効量」の例は、疾患の症状（複数可）の治療、防止または軽減の寄与に十分な量であり、「治療上有効量」とも称され得る。疾患の症状（複数可）（および文法的にこの語句と等価）の「減少」は、症状（複数可）の重症度または頻度の減少または症状（複数可）の消失を意味する。薬剤の「予防上有効量」は、対象に投与されるとき、例えば、損傷、疾患、病理もしくは状態の発症（または再発）を防止もしくは遅延させる、または、損傷、疾患、病理もしくは状態の発症（または再発）の可能性を低下させるなど、目的の予防効果を有する薬剤の量である。完全な予防効果は、１回の投与により必ずしも発生するものではなく、一連の投与を行った後のみ発生することもある。従って、１回以上の投与で、予防上有効量を投与することができる。正確な量は治療目的によって決まり、当業者が既知の技術を使用して確認できる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１−３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；ａｎｄ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい。）。
【００９５】
本明細書に記載の化合物に関して、治療上有効量は、最初は細胞培養アッセイから決定され得る。目的とする濃度は、本明細書記載の方法または当該技術分野において公知の方法を用いて測定して、本明細書記載の方法を行うことができる活性化合物（複数可）の濃度である。
【００９６】
当該技術分野に公知のように、ヒトに使用するための治療上有効量を動物モデルからでも決定することができる。例えば、ヒトの投与量は、動物において効果的であることが判明している濃度を達成するよう調合することができる。ヒトでの用量は、化合物の有効性を監視し、前述のとおり用量を増減することによって調整することができる。上述の方法に基づいてヒトにおいて最大効果を得るために投与量を調整することは、十分に当事者の能力の範囲内である。
【００９７】
用量は、患者の要件および使用する化合物に応じて変動し得る。本発明の文脈において、患者に投与される用量は、時間の経過とともに患者において有益な治療的応答を得るのに十分でなければならない。また、用量の大きさは、有害な副作用の存在、性質および程度によって決定することになる。特定の状況に適切な投与量を決定することは、施術者の技能の範囲内である。通常、治療は、化合物の適量より少ない投与量で開始する。その後、投与量は、この環境で最適な効果に到達するまで、わずかずつ増量させて増加させる。
【００９８】
用量および投与間隔は、個々に調整して、治療対象である特定の臨床的適応症に有効である投与された化合物の濃度とすることができる。これによって、個々の疾患状態の重症度に相応する治療計画が提供される。
【００９９】
本明細書で提供の内容を用い、その用量により、実質的に毒性が引き起こされることがなく、特定の患者に現れる臨床症状治療に有効である効果的な予防的または治療的治療計画を立てることができる。この計画には、化合物の効力、相対的生物学的利用能、患者の体重、有害な副作用の存在および重症度、好ましい投与形態、および選択された薬剤の毒性特性などの要因を考慮することによって、活性化合物を注意深く選択することを伴う必要がある。
【０１００】
「対照」または「対照実験」は、その明瞭な通常の意味に従って使用され、実験の手順、試薬または変数を省略する以外は、並列実験として実験対象または実験試薬が処理される実験を指す。場合によっては、対照は、実験効果を評価する比較基準として使用される。実施形態では、対照は、本明細書（実施形態および実施例など）に記載されるように、化合物の非存在下でのタンパク質の活性の測定値である。
【０１０１】
本明細書で定義のように、「活性化」「活性化する」「活性化すること」などの用語は、タンパク質−活性化剤相互作用に関して、活性化剤の非存在下でのタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能に正の影響を与える（例えば増加など）ことを意味する。活性化は、疾患または疾患の症状の減少を指すこともある。活性化は、特定のタンパク質または核酸標的の活性の増加を指すこともある。タンパク質は、ｇｐ１３０であり得る。従って、活性化には、少なくとも一部として、刺激の部分的もしくは全体的増加、活性化の増加、促進もしくは迅速化、またはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質量の活性化、感作もしくは上昇などがある。
【０１０２】
「調節剤」という用語は、標的分子のレベルまたは標的分子の機能またはその分子の標的の物理的状態を増減させる組成物を指す。
【０１０３】
「調節する」という用語は、それの明瞭な通常の意味に従って使用され、１以上の性質を変化または変動させる作用を指す。「調節」は、１以上の性質を変化または変動させるプロセスを指す。例えば、標的タンパク質の調節剤は、標的分子の性質もしくは機能または標的分子の量の増減によって変わる。疾患の調節剤により、標的疾患の症状、原因または特徴が軽減される。
【０１０４】
化合物の「選択的」または「選択性」などは、分子標的間を区別する化合物の能力を指す。化合物の「特定の」、「特異的に」、「特異性」などは、細胞内での他のタンパク質に対して活性がごくわずかであるか全くなく、特定の分子標的に対して特定の作用（阻害など）を引き起こす化合物の能力を指す。
【０１０５】
「医薬として許容される賦形剤」および「医薬として許容される担体」は、有効成分の患者への投与、または患者による吸収を補助する物質を指し、患者にかなりの悪影響を及ぼす毒性効果を引き起こすことなく、本発明の組成物に含ませることができる。医薬として許容される賦形剤の例としては、水、ＮａＣｌ、生理食塩水、乳酸加リンゲル液、通常のショ糖、通常のグルコース、バインダー、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、着香料、食塩水（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン、炭化水素（ラクトース、アミロース、またはデンプン）、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチセルロース、ポリビニルピロリジンおよび着色剤などがあるが、これらに限定されるものではない。こうした調製物は、滅菌することができ、所望の場合、本発明の化合物に有害な反応を示さない助剤（滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤、着色剤および／または芳香物質など）と混合することができる。当業者であれば、他の医薬賦形剤が本発明において有用であることは理解するであろう。
【０１０６】
「調製物」という用語は、他の担体を含むまたはそれを含まない活性成分が担体に取り囲まれていることで、その担体と共同しているカプセルを提供する担体としてのカプセル化材料と活性化合物の製剤を包含するものである。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤も含まれる。錠剤、粉剤、カプセル、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤は、経口投与に好適な固体剤形として使用することができる。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「投与すること」という用語は、対象への経口投与、坐剤、局所接触、静脈投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉投与、病巣内投与、くも膜下腔内投与、経鼻投与もしくは皮下投与、または徐放機器の植込み（例えば、ミニ浸透圧ポンプなど）としての投与を意味する。投与は、非経口および経粘膜（例えば、口腔、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣内、直腸または経皮）などの任意の経路によるものである。非経口投与としては、例えば、静脈、筋肉、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内および頭蓋内が挙げられる。他の送達様式には、リポソーム製剤、静脈注射、経皮貼付剤などの使用があるが、それらに限定されるものではない。
【０１０８】
本明細書で開示の組成物は、経皮的に、局所経路によって、送達させることができ、またアプリケータ、スティック、液剤、懸濁液、乳濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト類、ゼリー剤、塗料、およびエアロゾルとして調製することができる。経口製剤としては、患者によって経口摂取に好適な錠剤、丸薬、粉剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが挙げられる。固体製剤としては、粉剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性粒剤が挙げられる。液体製剤としては、例えば、水またはプロピレングリコール水溶液などの液剤、懸濁液および乳濁液が挙げられる。本発明の組成物は、持続放出性および／または快適性を提供するための成分を更に含んでもよい。こうした成分には、高分子量のアニオン性粘膜模倣性（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマー、ゲル化多糖および微粉砕薬剤担体などがある。これらの成分は、米国特許明細書第４，９１１，９２０号、同５，４０３，８４１号および同４，８６１，７６０号で更に詳細に考察されている。これらの特許の全内容は、あらゆる点に関し、参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書に開示の組成物は、体内での持続放出のための微粒子としても送達され得る。例えば、微粒子は、薬剤含有微粒子の皮内注入を介して（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５）、生分解性および注射用ゲル配合物として（例えば、Ｇａｏ  Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を参照されたい。）、または、経口投与用の微粒子（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を参照されたい。）として投与され、皮下でゆっくりと放出され得る。別の実施形態では、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合するか取り込まれるリポソームを用いることで、すなわち細胞の表面膜タンパク質受容体に結合してエンドサイトーシスを生じるリポソームに結合した受容体リガンドを用いることで送達させることができる。リポソームを使用することにより、特にリポソーム表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを担持する場合、またはさもなければ特定の臓器を優先的に指向する場合、イン・ビボで本発明の組成物を標的細胞に送達することに注力することができる（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を参照されたい。）。組成物は、ナノ粒子として送達することもできる。
【０１０９】
医薬組成物は、有効成分（例えば、実施形態または実施例など本明細書に記載の化合物）が治療上有効量（すなわち、その使用目的を達成するのに効果的な量）で含まれる組成物を挙げることができる。特定用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療対象の状態によって決まることになる。疾患の治療方法において投与される場合、こうした組成物には所望の結果（例えば、標的分子の活性の調節、および／または疾患症状の軽減、解消または進行遅延など）を達成するのに有効な有効成分の量を含むことになる。
【０１１０】
哺乳類に投与する用量および回数（単回投与または連続投与）は、例えば哺乳類が別の疾患を患っているか否か、およびそれの投与経路；被投与者の大きさ、年齢、性別、健康状態、体重、ＢＭＩおよび食事；治療される疾患の性質および症状の範囲、併用治療の種類、治療される疾患その他の健康関連の問題による合併症など、さまざまな要因に応じて変わり得る。出願人らの発明の方法および化合物と共に、他の治療法または薬剤を使用可能である。確立された用量の調節および操作（例えば、回数および期間）は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１１１】
本明細書に記載の化合物は、互いに組み合わせて、または疾患（例えば、関節表面損傷、関節炎、または軟骨変性疾患）の治療において有用であることが知られている他の活性薬剤と組み合わせて、または単独では有効ではないが活性薬剤の効力に寄与し得る補助剤と組み合わせて用いることができる。従って、本明細書に記載の化合物は、互いにまたは疾患の治療に有用であることが公知である他の活性薬剤と同時投与してもよい。
【０１１２】
「同時投与する」は、本明細書に記載されるような１以上の追加の治療（例えば、抗軟骨変性剤）を付与する直前または直後に、本明細書に記載の化合物が同時に投与されることを意味する。本明細書に記載の化合物は、患者に単独で投与することができるか、または同時投与することができる。同時投与は、化合物の個別のまたは組み合わせた（２以上の化合物または薬剤）同時投与または連続投与を含むことを意味する。このため、製剤も必要に応じて他の活性物質（例えば、抗軟骨変性剤または抗関節炎剤など）と混合することができる。
【０１１３】
同時投与としては、一つの活性薬剤（例えば、本明細書に記載の複合体）を第２の活性薬剤（例えば、抗軟骨変性剤）の０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間または２４時間以内に投与することを含む。また、本明細書では同時投与に、一つの有効成分を第２の活性薬剤の０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、または２４時間以内に投与することを含む実施形態も想到される。同時投与には、２つの有効成分を同時に、ほぼ同時に（例えば、互いの約１分、５分、１０分、１５分、２０分、もしくは３０分以内に）、または任意の順序で順次投与することを含む。同時投与は、共製剤、すなわち、両方の活性薬剤を含む一つの医薬組成物を調製することによって達成することができる。別の実施形態では、活性薬剤は別個に調製することができる。活性薬剤および／または補助剤は、互いに連結するか接合させることができる。本明細書に記載の化合物は、軟骨変性障害の治療と組み合わせても良い。
【０１１４】
物質、または疾患に関連した物質の活性もしくは機能の文脈において、「関連した」「に関連する」という用語は、その疾患が、該物質またはその物質の活性もしくは機能によって引き起こされる（全体または一部）か、その疾患の症状がその物質またはその物質の活性もしくは機能によって引き起こされる（全体または一部）か、または化合物の副作用（例えば毒性）が該物質またはその物質の活性もしくは機能によって引き起こされる（全体または一部）ことを意味する。
【０１１５】
「患者」「対象」「処置を必要とする患者」および「処置を必要とする対象」は、本明細書において相互交換可能に使用され、本明細書に記載のように医薬組成物を投与することによって治療することができる疾患もしくは状態を患うまたはそれを患い易い生命体を指す。例としては、ヒト、他の哺乳類、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、雌ウシ、シカおよび他の非哺乳類動物などがあるが、これらに限定されるものではない。一部の実施形態では、患者はヒトである。
【０１１６】
「疾患」または「状態」は、本明細書に記載の化合物または方法により治療可能な患者または対象の状態または健康状態を指す。本発明で使用される疾患は、軟骨変性疾患、関節表面損傷または関節炎を指すこともある。
【０１１７】
本明細書に記載の「連結基」という用語は、一つの化学部分を別のものに共有結合的に連結する２価の化学基である。連結器の具体例が本明細書には記載されている。連結基はポリエチレン（ＰＥＧ）連結基または生体接合連結基であることができる。
【０１１８】
本明細書で使用される「細胞」は、ゲノムＤＮＡを保存または複製するのに十分な代謝その他の機能を行う細胞を指す。細胞は、例えば、無傷膜の存在、特定の色素による染色、子孫を作る能力、または配偶子の場合、第２の配偶子と組み合わせて生存能力のある子孫を作る能力などの当業界で公知の方法によって確認することができる。細胞には、原核細胞および真核細胞が含まれ得る。原核細胞には、細菌などがあるが、それに限定されるものではない。真核細胞には、酵母細胞および植物および動物由来の細胞、例えば哺乳動物細胞、昆虫細胞（例えば、スポドプテラ（ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ））およびヒト細胞などがあるが、これらに限定されるものではない。細胞は、本来的に非接着性であるか、例えばトリプシン処理によって表面に接着しないように処理されている場合に有用であり得る。
【０１１９】
「核酸」は、一本鎖または二本鎖形態でのデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドおよびそれらのポリマー、およびそれらの相補体を指す。「ポリヌクレオチド」という用語は、直線配列のヌクレオチドを指す。「ヌクレオチド」という用語は代表的には、ポリヌクレオチドの単一単位、すなわちモノマーを指す。ヌクレオチドは、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチドまたはそれらの修飾型であることができる。本明細書で想到されるポリヌクレオチドの例には、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡを含む）、および一本鎖および二本鎖ＤＮＡおよびＲＮＡの混合物を有する混成分子などがある。本明細書で使用される核酸は、天然の核酸と同じ基本的化学構造を有する核酸も指す。そのような類縁体は、修飾された糖および／または修飾された環置換基を有するが、天然核酸と同じ基本的化学構造を保持している。核酸模倣体は、核酸の全体的化学構造は異なっているが、天然の核酸と同様に機能する化合物を指す。そのような類縁体の例には、ホスホロチオエート類、ホスホルアミデート類、ホスホン酸メチル類、キラル−ホスホン酸メチル類、２−Ｏ−メチルリボヌクレオチド類、およびペプチド−核酸類（ＰＮＡ類）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、「増殖プログラム」などの用語は、細胞が増殖する能力を指す。実施形態において、細胞増殖は、コラーゲンの産生を必要とする。「活性化化合物」などの用語は、コンピテント成体軟骨細胞におけるｐ−ＳＴＡＴ３およびｃ−Ｍｙｃの発現を増加させる能力を有する本明細書に開示の化合物を指す。
【０１２１】
Ｉ．組成物
本明細書では、下記式（Ｉ）の構造の化合物が提供される。
【０１２２】
【化８】
2018508513.tif 000010
【０１２３】
式（Ｉ）に関して、Ｒ１は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ２は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０１２４】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０１２５】
【化９】
2018508513.tif 000011
【０１２６】
式（Ｉａ）に関して、ｎは０から５の範囲の数字であり、Ｒ６は各場合で独立に、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６は、置換されていないアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていない複素環アルキル、置換されていないアリール、または置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６は、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換された複素環アルキル、置換されたアリール、または置換されたヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ６は、置換されていないフェニルである。実施形態において、Ｒ６は、置換されているか置換されていないアルキルで置換されたフェニル、置換されているか置換されていない低級アルキル、−ＮＨ２、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０１２７】
実施形態において、活性化化合物は、下記の式（Ｉ）の構造を有する。
【０１２８】
【化１０】
2018508513.tif 000012
【０１２９】
式（ＩＩ）に関して、Ｒ４は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ５は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０１３０】
実施形態において、下記の構造としての式（ＩＩ）の化合物である。
【０１３１】
【化１１】
2018508513.tif 000013
【０１３２】
式（ＩＩａ）に関して、ｍは０から５の範囲の整数であり、Ｒ７は各場合で独立に、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ７は、置換されていないアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていない複素環アルキル、置換されていないアリール、または置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ７は、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換された複素環アルキル、置換されたアリール、または置換されたヘテロアリールである。
【０１３３】
別の態様において、下記式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【０１３４】
【化１２】
2018508513.tif 000014
【０１３５】
Ａは、ＣＲ１４またはＮである。Ｂは、ＣＲ１６またはＮである。Ｘは、Ｏ、ＮＲ１９またはＳである。Ｌ１は、結合または置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ３アルキレンである。
【０１３６】
Ｒ８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ８．１３、−ＣＨＸ８．１２、−ＣＨ２Ｘ８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＢＲ８Ｃ、−ＯＲ８Ａ、−ＮＲ８ＢＳＯ２Ｒ８Ａ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）Ｒ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ８Ｄ、−ＮＲ８ＢＯＲ８Ｄ、−ＯＣＸ８．１３、−ＯＣＨＸ８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０１３７】
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＸ９．１３、−ＣＨＸ９．１２、−ＣＨ２Ｘ９．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ９Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＢＲ９Ｃ、−ＯＲ９Ａ、−ＮＲ９ＢＳＯ２Ｒ９Ａ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）Ｒ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＣ（Ｏ）ＯＲ９Ｄ、−ＮＲ９ＢＯＲ９Ｄ、−ＯＣＸ９．１３、−ＯＣＨＸ９．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０１３８】
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０１３９】
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１１．１３、−ＣＨＸ１１．１２、−ＣＨ２Ｘ１１．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１１Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＢＲ１１Ｃ、−ＯＲ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＳＯ２Ｒ１１Ａ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１１Ｄ、−ＮＲ１１ＢＯＲ１１Ｄ、−ＯＣＸ１１．１３、−ＯＣＨＸ１１．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０１４０】
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１２．１３、−ＣＨＸ１２．１２、−ＣＨ２Ｘ１２．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１２Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＢＲ１２Ｃ、−ＯＲ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＳＯ２Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）Ｒ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１２Ｄ、−ＮＲ１２ＢＯＲ１２Ｄ、−ＯＣＸ１２．１３、−ＯＣＨＸ１２．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０１４１】
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１３．１３、−ＣＨＸ１３．１２、−ＣＨ２Ｘ１３．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１３Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＢＲ１３Ｃ、−ＯＲ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＳＯ２Ｒ１３Ａ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）Ｒ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１３Ｄ、−ＮＲ１３ＢＯＲ１３Ｄ、−ＯＣＸ１３．１３、−ＯＣＨＸ１３．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０１４２】
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１４．１３、−ＣＨＸ１４．１２、−ＣＨ２Ｘ１４．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１４Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ＢＲ１４Ｃ、−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＳＯ２Ｒ１４Ａ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）Ｒ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、−ＮＲ１４ＢＯＲ１４Ｄ、−ＯＣＸ１４．１３、−ＯＣＨＸ１４．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０１４３】
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１５．１３、−ＣＨＸ１５．１２、−ＣＨ２Ｘ１５．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１５Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＢＲ１５Ｃ、−ＯＲ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＳＯ２Ｒ１５Ａ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）Ｒ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１５Ｄ、−ＮＲ１５ＢＯＲ１５Ｄ、−ＯＣＸ１５．１３、−ＯＣＨＸ１５．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０１４４】
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１６．１３、−ＣＨＸ１６．１２、−ＣＨ２Ｘ１６．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１６Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＢＲ１６Ｃ、−ＯＲ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＳＯ２Ｒ１６Ａ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）Ｒ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１６Ｄ、−ＮＲ１６ＢＯＲ１６Ｄ、−ＯＣＸ１６．１３、−ＯＣＨＸ１６．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０１４５】
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１７．１３、−ＣＨＸ１７．１２、−ＣＨ２Ｘ１７．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１７Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＢＲ１７Ｃ、−ＯＲ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＳＯ２Ｒ１７Ａ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｄ、−ＮＲ１７ＢＯＲ１７Ｄ、−ＯＣＸ１７．１３、−ＯＣＨＸ１７．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０１４６】
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、−ＣＸ１８．１３、−ＣＨＸ１８．１２、−ＣＨ２Ｘ１８．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１８Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＢＲ１８Ｃ、−ＯＲ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＳＯ２Ｒ１８Ａ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）Ｒ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１８Ｄ、−ＮＲ１８ＢＯＲ１８Ｄ、−ＯＣＸ１８．１３、−ＯＣＨＸ１８．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０１４７】
Ｒ１９は、水素、−ＣＯＲ１９Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９Ｄ、−ＳＯ２Ｒ１９Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９ＢＲ１９Ｃ、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０１４８】
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ８Ｄ、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ９Ｄ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１０Ｄ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１２Ｄ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１４Ｄ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１５Ｄ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１６Ｄ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１７Ｄ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、Ｒ１８ＣおよびＲ１８Ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０１４９】
実施形態において、同一の窒素原子に結合しているＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１２Ｂ、Ｒ１２Ｃ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１４Ｃ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１８ＢおよびＲ１８Ｃ置換基は、任意に一緒になって、置換されているか置換されていない複素環アルキルまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールを形成しても良い。
【０１５０】
Ｘ１．１、Ｘ２．１、Ｘ３．１、Ｘ４．１、Ｘ５．１、Ｘ６．１、Ｘ７．１、Ｘ８．１、Ｘ９．１、Ｘ１０．１、Ｘ１１．１、Ｘ１２．１、Ｘ１３．１、Ｘ１４．１、Ｘ１５．１、Ｘ１６．１、Ｘ１７．１およびＸ１８．１は独立に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆである。記号ｎ１は、０、１、２、３または４である。記号ｍ１およびｖ１は独立に、１または２である。
【０１５１】
実施形態において、ＡがＣＲ１４であり；ＢがＣＲ１６であり；Ｌ１が結合であり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が独立に水素である場合、Ｒ１０は臭素ではない。実施形態において、Ｌ１は、結合である。実施形態において、Ｘは、ＮＨである。実施形態において、Ａは、ＣＲ１４である。実施形態において、Ａは、Ｎである。実施形態において、Ｂは、ＣＲ１６である。実施形態において、Ｂは、Ｎである。
【０１５２】
実施形態において、該化合物は、下記式（ＩＩＩａ）を有する。
【０１５３】
【化１３】
2018508513.tif 000015
【０１５４】
ｎ１、ｍ１、ｖ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、本明細書に記載の通りである。実施形態において、Ｒ１４は、水素である。実施形態において、Ｒ１６は、水素である。
【０１５５】
実施形態において、該化合物は、下記式（ＩＩＩｂ）を有する。
【０１５６】
【化１４】
2018508513.tif 000016
【０１５７】
ｎ１、ｍ１、ｖ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、本明細書に記載の通りである。
【０１５８】
実施形態において、該化合物は、下記式（ＩＩＩｃ）を有する。
【０１５９】
【化１５】
2018508513.tif 000017
【０１６０】
ｎ１、ｍ１、ｖ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、本明細書に記載の通りである。
【０１６１】
実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１７は独立に、水素である。実施形態において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、水素である。実施形態において、Ｒ１８は、水素である。実施形態において、Ｒ１９は、水素である。実施形態において、Ｒ１０は、フッ素、塩素またはヨウ素、−ＣＸ１０．１３、−ＣＨＸ１０．１２、−ＣＨ２Ｘ１０．１、−ＣＮ、−ＳＯｎ１Ｒ１０Ａ、−ＳＯｖ１ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｎ（Ｏ）ｍ１、−ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＢＲ１０Ｃ、−ＯＲ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＳＯ２Ｒ１０Ａ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）Ｒ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１０Ｄ、−ＮＲ１０ＢＯＲ１０Ｄ、−ＯＣＸ１０．１３、−ＯＣＨＸ１０．１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Ｒ１０は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。実施形態において、Ｒ１０は、フッ素、塩素またはヨウ素である。実施形態において、Ｒ１０は、フッ素である。実施形態において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は独立に、水素である。
【０１６２】
実施形態において、Ｒ８は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＦ