(57)【要約】  本開示は、イメージング製剤、イメージング製剤を製造する方法、およびこれを用いる方法に関する。本開示はまた、イメージング製剤のキットにも関する。
2018507179.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的分子が式：
【化１】
2018507179.tif 000044
［式中、
Ｂは結合性リガンドであり、
Ｌは任意のリンカーである］
またはその薬学的に許容可能な塩である、標的分子、キレート剤および還元剤を含むイメージング剤組成物。
【請求項２】
Ｂが葉酸またはＰＳＭＡ結合性リガンドである、請求項１に記載のイメージング剤組成物。
【請求項３】
任意のリンカーＬが少なくとも１つのアミノ酸残基を含む、請求項１または２に記載のイメージング剤組成物。
【請求項４】
任意のリンカーＬが少なくとも２つのアミノ酸残基を含む、請求項１〜３のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
【請求項５】
少なくとも１つのキレート剤が、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、グルコン酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、乳酸カリウムおよびクエン酸カリウムから成る群から選択される、請求項１〜４のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
【請求項６】
キレート剤がグルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物の組み合わせである、請求項１〜５のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
【請求項７】
キレート剤が、重量比で約２５：１から約１００：１のグルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物の組み合わせである、請求項１〜６のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
【請求項８】
還元剤が塩化スズである、請求項１〜７のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
【請求項９】
ｐＨが約６．５から約７．５の範囲である、請求項１〜８のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
【請求項１０】
ｐＨが約６．５から約７．０の範囲である、請求項１〜９のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
【請求項１１】
ｐＨが約６．８である、請求項１〜１０のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
【請求項１２】
放射性標識源をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
【請求項１３】
放射性標識源が９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸である、請求項１２に記載のイメージング剤組成物。
【請求項１４】
標的分子および放射性標識源が結合して式：
【化２】
2018507179.tif 000045
［式中、
Ｂは結合性リガンドであり、
Ｌは任意のリンカーである］
で示されるイメージング剤、またはその薬学的に許容可能な塩を形成する、請求項１３に記載のイメージング剤組成物。
【請求項１５】
９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸の分量が、約１ｍＣｉ／ｍｇから約１００ｍＣｉ／ｍｇの範囲である、請求項１４に記載のイメージング剤組成物。
【請求項１６】
９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸の分量が、約１ｍＣｉ／ｍｇから約５０ｍＣｉ／ｍｇの範囲である、請求項１５に記載のイメージング剤組成物。
【請求項１７】
標的分子が、式：
【化３】
2018507179.tif 000046
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１から１６のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
【請求項１８】
標的分子が式：
【化４】
2018507179.tif 000047
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１〜１６のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
【請求項１９】
標的分子またはその薬学的に許容可能な塩、キレート剤および還元剤を含むイメージング剤組成物であって、キレート剤がグルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物の組み合わせであり、還元剤が塩化スズであり、イメージング剤組成物が約６．５から約７．５の範囲のｐＨを有する組成物。
【請求項２０】
キレート剤が、重量比で約２５：１から約１００：１のグルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物の組み合わせである、請求項１９に記載のイメージング剤組成物。
【請求項２１】
ｐＨが約６．８である、請求項１９〜２０に記載のイメージング剤組成物。
【請求項２２】
放射性標識源をさらに含む、請求項１９〜２１のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
【請求項２３】
放射性標識源が９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸である、請求項２２に記載のイメージング剤組成物。
【請求項２４】
標的分子、
エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、グルコン酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、乳酸カリウムおよびクエン酸カリウムから成る群から選択される２つ以上のキレート剤、並びに
還元剤を含む、凍結乾燥されたイメージング剤組成物であって、標的分子が式：
【化５】
2018507179.tif 000048
［式中、
Ｂは結合性リガンドであり、
Ｌは任意のリンカーである］
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、還元剤が塩化スズである組成物。
【請求項２５】
Ｂが葉酸またはＰＳＭＡ結合性リガンドである、請求項２４に記載の凍結乾燥されたイメージング剤組成物。
【請求項２６】
任意のリンカーＬが少なくとも１つのアミノ酸残基を含む、請求項２４または２５に記載の凍結乾燥されたイメージング剤組成物。
【請求項２７】
任意のリンカーＬが少なくとも２つのアミノ酸残基を含む、請求項２４〜２６のいずれか１つに記載の凍結乾燥されたイメージング剤組成物。
【請求項２８】
２つ以上のキレート剤がエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物およびグルコン酸ナトリウムである、請求項２７に記載の凍結乾燥されたイメージング剤組成物。
【請求項２９】
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物およびグルコン酸ナトリウムが、重量比で約２５：１から約１００：１である、請求項２８に記載の凍結乾燥されたイメージング剤組成物。
【請求項３０】
標的分子、
エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、グルコン酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、乳酸カリウムおよびクエン酸カリウムから成る群から選択される２つ以上のキレート剤、並びに
還元剤を含む、凍結乾燥されたイメージング剤組成物であって、標的分子が式：
【化６】
2018507179.tif 000049
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、還元剤が塩化スズである組成物。
【請求項３１】
２つ以上のキレート剤がエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物およびグルコン酸ナトリウムである、請求項３０に記載の凍結乾燥されたイメージング剤組成物。
【請求項３２】
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物およびグルコン酸ナトリウムが、重量比で約２５：１から約１００：１である、請求項３１に記載の凍結乾燥されたイメージング剤組成物。
【請求項３３】
標的分子、
エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、グルコン酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、乳酸カリウムおよびクエン酸カリウムから成る群から選択される２つ以上のキレート剤、並びに
還元剤を含む、凍結乾燥されたイメージング剤組成物であって、標的分子が式：
【化７】
2018507179.tif 000050
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、還元剤が塩化スズである組成物。
【請求項３４】
２つ以上のキレート剤がエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物およびグルコン酸ナトリウムである、請求項３３に記載の凍結乾燥されたイメージング剤組成物。
【請求項３５】
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物およびグルコン酸ナトリウムが、重量比で約２５：１から約１００：１である、請求項３４に記載の凍結乾燥されたイメージング剤組成物。
【請求項３６】
請求項２４〜３５のいずれか１つに記載の凍結乾燥されたイメージング剤を含む第一バイアルを含む、イメージング剤キット。
【請求項３７】
９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸の水溶液を含む第二バイアルをさらに含む、請求項３６に記載のキット。
【請求項３８】
以下のステップを含む、イメージング剤組成物の製造方法：
（ａ）塩化スズ水溶液を含む第一溶液を調製すること；
（ｂ）第二溶液を生成するための容器内で、第一溶液をグルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物と接触させることによって、塩化スズ水溶液、グルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物を含む第二溶液を調製すること；
（ｃ）第二溶液を式：
【化８】
2018507179.tif 000051
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と接触させることによって、塩化スズ水溶液、グルコン酸ナトリウム エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、および式：
【化９】
2018507179.tif 000052
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、第三溶液を調製すること；
（ｄ）第三溶液のｐＨを、約６．５から約７．５の範囲のｐＨに調整すること；および
（ｅ）第三溶液を凍結乾燥し、凍結乾燥されたイメージング剤組成物を形成すること。
【請求項３９】
凍結乾燥されたイメージング剤組成物を９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸の水溶液と接触させるステップをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
凍結乾燥されたイメージング剤組成物を９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸の水溶液と接触させるステップが、約１７℃から約２７℃の温度において行われる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
以下のステップを含む、イメージング剤組成物の製造方法：
（ａ）塩化スズ水溶液を含む第一溶液を調製すること；
（ｂ）第二溶液を生成するための容器内で、第一溶液をグルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物と接触させることによって、塩化スズ水溶液、グルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物を含む第二溶液を調製すること；
（ｃ）第二溶液を式：
【化１０】
2018507179.tif 000053
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させることによって、塩化スズ水溶液、グルコン酸ナトリウム エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、および式：
【化１１】
2018507179.tif 000054
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、第三溶液を調製すること；
（ｄ）第三溶液のｐＨを約６．５から約７．５の範囲のｐＨに調整すること；および
（ｅ）第三溶液を凍結乾燥させて、凍結乾燥されたイメージング剤組成物を形成すること。
【請求項４２】
凍結乾燥されたイメージング剤組成物を９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸の水溶液と接触させるステップをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
凍結乾燥されたイメージング剤組成物を９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸の水溶液と接触させるステップが、約１７℃から約２７℃の温度で行われる、請求項４２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下において、米国仮出願第６２／１０２，０３６号（２０１５年１月１１日出願）および米国仮出願第６２／１７１，６７０号（２０１５年６月５日出願）の優先権を主張し、両開示の全体は引用により本明細書に援用される。
【０００２】
（本発明の分野）
本開示は、イメージング剤の製剤、イメージング剤の製剤を製造するための方法、およびこれを用いる方法に関する。本開示はまた、イメージング剤の製剤のキットに関する。
【背景技術】
【０００３】
前立腺は膀胱の下の骨盤に存在する、オスの生殖器のうちの１つである。生殖の間、膣に導入される精子の生存に必要な栄養および液体を提供する、精液を製造し、貯蔵する機能を持つ。他の多くの組織と同様に、前立腺はまた、悪性（癌性）または良性（非癌性）腫瘍のいずれかを発達させる傾向がある。米国癌協会は、２００５年に、２３０，０００人以上が前立腺癌であると診断され、３０，０００人以上がこの疾患により死亡すると予測した。実際に、前立腺癌は西洋社会において最も一般的な男性の癌の１つであり、アメリカ人男性の中で２番目に多い悪性腫瘍である。前立腺癌の現在の治療方法としては、ホルモン療法、放射性療法、外科手術、化学療法、光線力学治療、および併用療法が挙げられる。治療の選択は、一般に、癌の病期によって異なる。しかしながら、これらの治療の多くは患者、特に５０歳以上の、前立腺癌と診断された患者のクオリティ・オブ・ライフに影響する。
【０００４】
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、分子量が〜１１０ｋＤの、ＩＩ型細胞表面膜結合型糖タンパク質であり、細胞内セグメント（アミノ酸１〜１８）、膜貫通ドメイン（アミノ酸１９〜４３）および大規模な細胞外ドメイン（アミノ酸４４〜７５０）を含む。細胞内セグメントおよび膜貫通ドメインの機能は現在のところ重要ではないと考えられているが、細胞外ドメインはいくつかの特徴的な活性に関与している。ＰＳＭＡは中枢神経系において働き、Ｎ−アセチル−アスパルチルグルタミン酸（ＮＡＡＧ）をグルタミンおよびＮ−アセチルアスパラギン酸に代謝する。そのため、Ｎ−アセチルアルファ結合酸性ジペプチダーゼ（ＮＡＡＬＡＤａｓｅ）と称されることがある。ＰＳＭＡはまた、ポリ−γ−グルタミン酸型葉酸からγ−結合グルタミン酸を除去する、並びにペプチドおよび小分子からα−結合グルタミン酸を除去する近位小腸における役割に起因して、葉酸ヒドロラーゼＩ（ＦＯＬＨ Ｉ）またはグルタミン酸カルボキシペプチダーゼ（ＧＣＰ ＩＩ）とも称されることがある。
【０００５】
ＰＳＭＡは、主に前立腺癌細胞における高い発現量から命名されている；しかしながら、前立腺癌細胞におけるその特定の機能は未解決のままである。ＰＳＭＡは、腎臓、近位小腸、および唾液腺などの人体の他の臓器と比較して、悪性前立腺組織において過剰発現している。他の多くの膜結合タンパク質と異なり、ＰＳＭＡは、ビタミン受容体のような細胞表面結合受容体と同様の様式で、細胞へ迅速に内部移行される。ＰＳＭＡは、クラスリン被覆ピットを通って内部移行され、次いで細胞表面にリサイクルされるか、リソソームに移動されうる。相互交換の直接的な証拠は議論されているが、ＰＳＭＡの二量体および単量体の形態は相互交換可能であることが示唆されてきた。そうであっても、ＰＳＭＡの二量体のみが酵素活性を持ち、単量体は持たない。
【０００６】
前立腺癌細胞の細胞表面のＰＳＭＡ活性は調査中であるが、ＰＳＭＡが、このような前立腺癌細胞に、イメージング剤などの生物学的に活性な薬剤を選択的および／または特異的に送達するための実行可能な標的となることが本発明の発明者には理解されている。このようなイメージング剤の１つは、式Ｉ：
【化１】
2018507179.tif 000003
（本明細書において、９９ｍＴｃ−化合物ＩＩとも称される）であり、ＷＯ２００９／０２６１７７において記述され、これは引用によって本明細書に援用される。化合物Ｉは、例えば、ＷＯ２００９／０２６１７７において記述される癌イメージング剤としての用途が見出されている。当業者には、化合物（Ｉ）が、Ｔｃ＝Ｏ二重結合の位置に対して、シンおよびアンチ異性体として存在しうることが理解される。
【０００７】
イメージング剤（Ｉ）は前立腺癌イメージングの領域において重要であるので、より高い放射性純度を有するイメージング剤を製造するためのより効率的な方法が求められる。
さらに、高親和性の葉酸受容体（ＦＲ）などのビタミン受容体は、ヌクレオチド生合成並びに細胞分裂、すなわち悪性および特定の正常細胞の両方において生じる細胞内活動において重要な役割を有する。ＦＲは外因性分子の膜貫通輸送において用いられるための、受容体介在エンドサイトーシスの主要な例である。葉酸受容体は葉酸に対して高い親和性を有し、葉酸が葉酸受容体に結合すると、分裂細胞の細胞周期に影響を与える。その結果、葉酸受容体は、葉酸受容体の高発現が見られることが示される様々な癌に関わっている。例えば、卵巣、乳腺、結腸、肺、鼻、咽喉、および脳の上皮性癌は全て、高レベルのＦＲを発現していることが報告されてきた。実際に、全てのヒト卵巣腫瘍の９０％より多くが、この受容体を大量に発現することが知られている。
【０００８】
一方で、正常細胞における葉酸受容体発現は限られている（例えば、腎臓、肝臓、腸および胎盤）。腫瘍および正常細胞における、この葉酸受容体の特異的な発現によって、葉酸受容体は治療法および診断法の開発のための理想的な標的となっている。葉酸複合体の開発は、葉酸受容体の特異的な発現を利用した治療法および診断法の開発の成功のための１つの手段を示す。例えば、葉酸に結合した放射性核種−キレーターは、診断イメージングの目的のための非浸潤性のプローブとして用いられてきた。このようなイメージング剤の１つは、ＷＯ０３／０９２７４２において記載される式ＩＩＩ：
【化２】
2018507179.tif 000004
（本明細書において９９ｍＴｃ−化合物ＩＶとも称される）であり、引用により本明細書に援用される。化合物（ＩＩＩ）は、例えば、ＷＯ２０１１／０１４８２１において記載されるような、癌イメージング剤としての用途が見つかっている。当業者には、化合物（ＩＩＩ）が、Ｔｃ＝Ｏ二重結合の位置に対してシンおよびアンチ異性体として存在しうることが理解される。
【０００９】
イメージング剤（ＩＩＩ）は癌イメージングの分野において重要であるため、より高い放射性純度を有するイメージング剤を製造するためのより効率的な方法が求められる。
本開示を通して、様々な公報、特許および特許出願が参照される。これらの公報、特許および出願の開示は、それらの全体が引用により本明細書に援用される。
【発明の概要】
【００１０】
（要約）
いくつかの実施態様において、本開示は標的分子、キレート剤および還元剤を含むイメージング剤組成物を提供する。これらの実施態様のいくつかの局面において、標的分子は式：
【化３】
2018507179.tif 000005
［式中、
Ｂは結合性リガンドであり、
Ｌは任意のリンカーである］
またはその薬学的に許容可能な塩である。これらの実施態様のいくつかの局面において、Ｂは葉酸またはＰＳＭＡ結合性リガンドである。これらの実施態様のいくつかの局面において、任意のリンカーＬは少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。これらの実施態様のいくつかの局面において、任意のリンカーＬは少なくとも２つのアミノ酸残基を含む。
【００１１】
これらの実施態様のいくつかの局面において、少なくとも１つのキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、グルコン酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、乳酸カリウムおよびクエン酸カリウムから成る群から選択される。
【００１２】
これらの実施態様のいくつかの局面において、キレート剤はグルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物の組み合わせである。これらの実施態様のいくつかの局面において、キレート剤は、グルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物が、重量比で約２５：１から約１００：１、または重量比で２５：１から１００：１の組み合わせである。これらの実施態様のいくつかの局面において、還元剤は塩化スズである。これらの実施態様のいくつかの局面において、イメージング剤組成物は、約６．５から約７．５（または６．５−７．５）の範囲のｐＨを有する。これらの実施態様のいくつかの局面において、イメージング剤組成物は、約６．５から約７．０（または６．５−７．０）の範囲のｐＨを有する。これらの実施態様のいくつかの局面において、イメージング剤組成物は約６．８（または６．８）のｐＨを有する。
【００１３】
これらの実施態様の他の局面において、イメージング剤組成物は放射性標識源をさらに含む。これらの実施態様のいくつかの局面において、放射性標識源は９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸である。これらの実施態様のいくつかの局面において、９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸は、約１から約１００ｍＣｉ／ｍｇ（または１から１００ｍＣｉ／ｍｇ）の範囲の分量である。これらの実施態様のいくつかの局面において、９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸は約１から約５０ｍＣｉ／ｍｇ（または１から５０ｍＣｉ／ｍｇ）の範囲の分量である。これらの実施態様のいくつかの局面において、当該組成物は放射性標識源に結合した標的分子を含み、式：
【化４】
2018507179.tif 000006
［式中、
Ｂは結合性リガンドであり、
Ｌは任意のリンカーである］
で示されるイメージング剤、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。これらの実施態様のいくつかの局面において、Ｂは葉酸またはＰＳＭＡ結合性リガンドである。これらの実施態様のいくつかの局面において、任意のリンカーＬは少なくとも１つのアミノ酸残基を含む。これらの実施態様のいくつかの局面において、任意のリンカーＬは少なくとも２つのアミノ酸残基を含む。
【００１４】
これらの実施態様において、本開示は、標的分子、キレート剤および還元剤を含むイメージング剤組成物を提供し、ここで、標的分子は式ＩＩ：
【化５】
2018507179.tif 000007
の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または式ＩＶ：
【化６】
2018507179.tif 000008
の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００１５】
これらの実施態様のいくつかの局面において、少なくとも１つのキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、グルコン酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、乳酸カリウムおよびクエン酸カリウムから成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、キレート剤は、グルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物の組み合わせである。これらの実施態様のいくつかの局面において、キレート剤は、グルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物が、重量比で約２５：１から約１００：１、または重量比で２５：１から１００：１の組み合わせである。これらの実施態様のいくつかの局面において、還元剤は塩化スズである。これらの実施態様のいくつかの局面において、イメージング剤組成物は約６．５から約７．５（または６．５−７．５）の範囲のｐＨを有する。これらの実施態様のいくつかの局面において、イメージング剤組成物は、約６．５から約７．０（または６．５−７．０）の範囲のｐＨを有する。これらの実施態様のいくつかの局面において、イメージング剤組成物は約６．８（または６．８）のｐＨを有する。
【００１６】
これらの実施態様の他の局面において、イメージング剤組成物はさらに放射性標識源を含む。これらの実施態様のいくつかの局面において、放射性標識源は９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸である。これらの実施態様のいくつかの局面において、９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸は、約１から約１００ｍＣｉ／ｍｇ（または１から１００ｍＣｉ／ｍｇ）の範囲の分量である。これらの実施態様のいくつかの局面において、９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸は、約１から約５０ｍＣｉ／ｍｇ（または１から５０ｍＣｉ／ｍｇ）の範囲の分量である。
【００１７】
いくつかの実施態様において、本開示は、標的分子、キレート剤および還元剤を含むイメージング剤組成物を提供し、ここで、標的分子は式ＩＩ：
【化７】
2018507179.tif 000009
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。これらの実施態様のいくつかの局面において、少なくとも１つのキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、グルコン酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、乳酸カリウムおよびクエン酸カリウムから成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、キレート剤はグルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物の組み合わせである。これらの実施態様のいくつかの局面において、キレート剤は、グルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物が、重量比で約２５：１から約１００：１、または重量比で２５：１から１００：１の組み合わせである。これらの実施態様のいくつかの局面において、還元剤は塩化スズである。これらの実施態様のいくつかの局面において、イメージング剤組成物は、約６．５から約７．５（または６．５−７．５）の範囲のｐＨを有する。これらの実施態様のいくつかの局面において、イメージング剤組成物は約６．５から約７．０（または６．５−７．０）の範囲のｐＨを有する。これらの実施態様のいくつかの局面において、イメージング剤組成物は約６．８（または６．８）のｐＨを有する。
【００１８】
これらの実施態様の別の局面において、イメージング剤組成物は放射性標識源をさらに含む。これらの実施態様のいくつかの局面において、放射性標識源は９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸である。これらの実施態様のいくつかの局面において、９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸は、約１から約１００ｍＣｉ／ｍｇ（または１から１００ｍＣｉ／ｍｇ）の範囲の分量である。これらの実施態様のいくつかの局面において、９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸は、約１から約５０ｍＣｉ／ｍｇ（または１から５０ｍＣｉ／ｍｇ）の範囲の分量である。
【００１９】
いくつかの実施態様において、本開示は、標的分子、キレート剤および還元剤を含むイメージング剤組成物を提供し、ここで、標的分子は式ＩＶ：
【化８】
2018507179.tif 000010
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。これらの実施態様のいくつかの局面において、少なくとも１つのキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、グルコン酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、乳酸カリウムおよびクエン酸カリウムから成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、キレート剤はグルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物の組み合わせである。これらの実施態様のいくつかの局面において、キレート剤はグルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物が、重量比で約２５：１から約１００：１、または重量比で２５：１から１００：１の組み合わせである。これらの実施態様のいくつかの局面において、還元剤は塩化スズである。これらの実施態様のいくつかの局面において、イメージング剤組成物は、約６．５から約７．５（または６．５−７．５）の範囲のｐＨを有する。これらの実施態様のいくつかの局面において、イメージング剤組成物は約６．５から約７．０（または６．５−７．０）の範囲のｐＨを有する。これらの実施態様のいくつかの局面において、イメージング剤組成物は約６．８（または６．８）のｐＨを有する。
【００２０】
これらの実施態様の別の局面において、イメージング剤組成物は放射性標識源をさらに含む。これらの実施態様のいくつかの局面において、放射性標識源は９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸である。これらの実施態様のいくつかの局面において、９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸は、約１から約１００ｍＣｉ／ｍｇ（または１から１００ｍＣｉ／ｍｇ）の範囲の分量である。これらの実施態様のいくつかの局面において、９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸は約１から約５０ｍＣｉ／ｍｇ（または１から５０ｍＣｉ／ｍｇ）の範囲の分量である。
【００２１】
別の実施態様において、本開示は、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、グルコン酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、乳酸カリウムおよびクエン酸カリウムから成る群から選択される、２つ以上のキレート剤、並びに還元剤を含む凍結乾燥されたイメージング剤組成物を提供し、ここで、標的分子は式ＩＩ：
【化９】
2018507179.tif 000011
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、還元剤は塩化スズである。
【００２２】
これらの実施態様のいくつかの局面において、２つ以上のキレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物およびグルコン酸ナトリウムである。これらの実施態様のいくつかの局面において、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物およびグルコン酸ナトリウムは、重量比で約２５：１から約１００：１（または重量比で２５：１から１００：１）の比である。
【００２３】
別の実施態様において、本開示は、標的分子、
エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、グルコン酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、乳酸カリウム、およびクエン酸カリウムから成る群から選択される２つ以上のキレート剤、並びに
還元剤を含む、凍結乾燥されたイメージング剤組成物を含む第一バイアルを含むキットを提供し、ここで、標的分子は、式ＩＩ：
【化１０】
2018507179.tif 000012
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、還元剤は塩化スズである。
これらの実施態様のいくつかの局面において、キットは９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸の水溶液を含む第二バイアルをさらに含む。
【００２４】
別の実施態様において、本開示は、以下のステップを含む、イメージング剤組成物の製造方法を提供する：
（ａ）塩化スズ水溶液を含む第一溶液を調製すること；
（ｂ）第二溶液を生成するための容器内で、第一溶液をグルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物と接触させることによって、塩化スズ水溶液、グルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物を含む第二溶液を調製すること；
（ｃ）第二溶液を式：
【化１１】
2018507179.tif 000013
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と接触させることによって、塩化スズ水溶液、グルコン酸ナトリウム エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、および式ＩＩ：
【化１２】
2018507179.tif 000014
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、第三溶液を調製すること；
（ｄ）第三溶液のｐＨを、約６．５から約７．５（または６．５−７．５）の範囲のｐＨに調整すること；および
（ｅ）第三溶液を凍結乾燥し、凍結乾燥されたイメージング剤組成物を形成すること。
【００２５】
これらの実施態様のいくつかの局面において、当該方法は凍結乾燥されたイメージング剤組成物を９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸の水溶液と接触させるステップをさらに含む。
これらの実施態様のいくつかの局面において、凍結乾燥されたイメージング剤組成物を９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸の水溶液と接触させるステップは、約１７℃から約２７℃（または１７℃−２７℃）の温度で行われる。
【００２６】
本開示の実施態様は、以下に列挙される項によってさらに記述される：
１．標的分子が式：
【化１３】
2018507179.tif 000015
［式中、
Ｂは結合性リガンドであり、
Ｌは任意のリンカーである］
またはその薬学的に許容可能な塩である、標的分子、キレート剤および還元剤を含むイメージング剤組成物。
２．Ｂが葉酸またはＰＳＭＡ結合性リガンドである、項１に記載のイメージング剤組成物。
３．任意のリンカーＬが少なくとも１つのアミノ酸残基を含む、項１または２に記載のイメージング剤組成物。
４．任意のリンカーＬが少なくとも２つのアミノ酸残基を含む、項１〜３のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
５．少なくとも１つのキレート剤が、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、グルコン酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、乳酸カリウムおよびクエン酸カリウムから成る群から選択される、項１〜４のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
６．キレート剤がグルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物の組み合わせである、項１〜５のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
７．キレート剤が、重量比で約２５：１から約１００：１のグルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物の組み合わせである、項１〜６のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
８．還元剤が塩化スズである、項１〜７のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
９．ｐＨが約６．５から約７．５の範囲である、項１〜８のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
１０．ｐＨが約６．５から約７．０の範囲である、項１〜９のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
【００２７】
１１．ｐＨが約６．８である、項１〜１０のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
１２．放射性標識源をさらに含む、項１〜１１のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
１３．放射性標識源が９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸である、項１２に記載のイメージング剤組成物。
１４．標的分子および放射性標識源が結合して式：
【化１４】
2018507179.tif 000016
［式中、
Ｂは結合性リガンドであり、
Ｌは任意のリンカーである］
で示されるイメージング剤、またはその薬学的に許容可能な塩を形成する、項１３に記載のイメージング剤組成物。
１５．９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸の分量が、約１ｍＣｉ／ｍｇから約１００ｍＣｉ／ｍｇの範囲である、項１４に記載のイメージング剤組成物。
１６．９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸の分量が、約１ｍＣｉ／ｍｇから約５０ｍＣｉ／ｍｇの範囲である、項１５に記載のイメージング剤組成物。
１７．標的分子が、式：
【化１５】
2018507179.tif 000017
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、項１から１６のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
１８．標的分子が式：
【化１６】
2018507179.tif 000018
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、項１〜１６のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
【００２８】
１９．標的分子またはその薬学的に許容可能な塩、キレート剤および還元剤を含むイメージング剤組成物であって、キレート剤がグルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物の組み合わせであり、還元剤が塩化スズであり、イメージング剤組成物が約６．５から約７．５の範囲のｐＨを有する組成物。
２０．キレート剤が、重量比で約２５：１から約１００：１のグルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物の組み合わせである、項１９に記載のイメージング剤組成物。
２１．ｐＨが約６．８である、項１９〜２０に記載のイメージング剤組成物。
２２．放射性標識源をさらに含む、項１９〜２１のいずれか１つに記載のイメージング剤組成物。
２３．放射性標識源が９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸である、項２２に記載のイメージング剤組成物。
２４．標的分子、
エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、グルコン酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、乳酸カリウムおよびクエン酸カリウムから成る群から選択される２つ以上のキレート剤、並びに
還元剤を含む凍結乾燥されたイメージング剤組成物であって、標的分子が式：
【化１７】
2018507179.tif 000019
［式中、
Ｂは結合性リガンドであり、
Ｌは任意のリンカーである］
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、還元剤が塩化スズである組成物。
２５．Ｂが葉酸またはＰＳＭＡ結合性リガンドである、項２４に記載の凍結乾燥されたイメージング剤組成物。
２６．任意のリンカーＬが少なくとも１つのアミノ酸残基を含む、項２４または２５に記載の凍結乾燥されたイメージング剤組成物。
２７．任意のリンカーＬが少なくとも２つのアミノ酸残基を含む、項２４〜２６のいずれか１つに記載の凍結乾燥されたイメージング剤組成物。
【００２９】
２８．２つ以上のキレート剤がエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物およびグルコン酸ナトリウムである、項２７に記載の凍結乾燥されたイメージング剤組成物。
２９．エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物およびグルコン酸ナトリウムが、重量比で約２５：１から約１００：１である、項２８に記載の凍結乾燥されたイメージング剤組成物。
３０．標的分子、
エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、グルコン酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、乳酸カリウムおよびクエン酸カリウムから成る群から選択される２つ以上のキレート剤、並びに
還元剤を含む凍結乾燥されたイメージング剤組成物であって、標的分子が式：
【化１８】
2018507179.tif 000020
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、還元剤が塩化スズである組成物。
３１．２つ以上のキレート剤がエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物およびグルコン酸ナトリウムである、項３０に記載の凍結乾燥されたイメージング剤組成物。
３２．エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物およびグルコン酸ナトリウムが、重量比で約２５：１から約１００：１である、項３１に記載の凍結乾燥されたイメージング剤組成物。
３３．標的分子、
エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、グルコン酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、乳酸カリウムおよびクエン酸カリウムから成る群から選択される２つ以上のキレート剤、並びに
還元剤を含む、凍結乾燥されたイメージング剤組成物であって、標的分子が式：
【化１９】
2018507179.tif 000021
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、還元剤が塩化スズである組成物。
【００３０】
３４．２つ以上のキレート剤がエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物およびグルコン酸ナトリウムである、項３３に記載の凍結乾燥されたイメージング剤組成物。
３５．エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物およびグルコン酸ナトリウムが、重量比で約２５：１から約１００：１である、項３４に記載の凍結乾燥されたイメージング剤組成物。
３６．項２４〜３５のいずれか１つに記載の凍結乾燥されたイメージング剤を含む第一バイアルを含む、イメージング剤キット。
３７．９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸の水溶液を含む第二バイアルをさらに含む、項３６に記載のキット。
３８．以下のステップを含む、イメージング剤組成物の製造方法：
（ａ）塩化スズ水溶液を含む第一溶液を調製すること；
（ｂ）第二溶液を生成するための容器内で、第一溶液をグルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物と接触させることによって、塩化スズ水溶液、グルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物を含む第二溶液を調製すること；
（ｃ）第二溶液を式：
【化２０】
2018507179.tif 000022
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と接触させることによって、塩化スズ水溶液、グルコン酸ナトリウム エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、および式：
【化２１】
2018507179.tif 000023
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、第三溶液を調製すること；
（ｄ）第三溶液のｐＨを、約６．５から約７．５の範囲のｐＨに調整すること；および
（ｅ）第三溶液を凍結乾燥し、凍結乾燥されたイメージング剤組成物を形成すること。
【００３１】
３９．凍結乾燥されたイメージング剤組成物を９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸の水溶液と接触させるステップをさらに含む、項３８に記載の方法。
４０．凍結乾燥されたイメージング剤組成物を９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸の水溶液と接触させるステップが、約１７℃から約２７℃の温度において行われる、項３９に記載の方法。
４１．以下のステップを含む、イメージング剤組成物の製造方法：
（ａ）塩化スズ水溶液を含む第一溶液を調製すること；
（ｂ）第二溶液を生成するための容器内で、第一溶液をグルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物と接触させることによって、塩化スズ水溶液、グルコン酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物を含む第二溶液を調製すること；
（ｃ）第二溶液を式：
【化２２】
2018507179.tif 000024
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させることによって、塩化スズ水溶液、グルコン酸ナトリウム エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、および式：
【化２３】
2018507179.tif 000025
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、第三溶液を調製すること；
（ｄ）第三溶液のｐＨを約６．５から約７．５の範囲のｐＨに調整すること；および
（ｅ）第三溶液を凍結乾燥させて、凍結乾燥されたイメージング剤組成物を形成すること。
【００３２】
４２．凍結乾燥されたイメージング剤組成物を９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸の水溶液と接触させるステップをさらに含む、項４１に記載の方法。
４３．凍結乾燥されたイメージング剤組成物を９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸の水溶液と接触させるステップが、約１７℃から約２７℃の温度で行われる、項４２に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１は本発明の製剤キットを、標識の直後に室温で再構築することによって製造され、放射化学的純度が９５．５％を示した９９ｍＴｃ−化合物ＩＩのラジオＨＰＬＣプロファイルを示す。
【図２】図２は放射化学的純度のＴＬＣ測定を示す：２Ａは、遊離の９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸および９９ｍＴｃ−グルコン酸／ＥＤＴＡを検出するために、飽和塩化ナトリウム溶液によって展開された、インスタント薄層クロマトグラフィー−シリカゲル（ＩＴＬＣ−ＳＧ）プレートを示す。２Ｂは還元加水分解されたコロイド状の９９ｍＴｃを検出するために、０．１％の二塩基性リン酸ナトリウム溶液によって展開された、ＩＴＬＣ−ＳＧプレートを示す。
【図３】図３は、実施例ＤＣ１Ａキットバイアル（比較例）を再構成し、室温でインキュベートすることによって製造された、８４％の放射化学的純度の９９ｍＴｃ−化合物ＩＩのラジオＨＰＬＣプロファイルを示す。
【図４】図４は、実施例ＤＣ１Ｂキットバイアル（本発明の実施例）を再構築し、室温でインキュベートすることによって製造された、９８％の放射化学的純度の９９ｍＴｃ−化合物ＩＩのラジオＨＰＬＣプロファイルを示す。
【図５】図５は、実施例ＤＣ２Ａキットバイアル（比較例）を再構築し、室温でインキュベートすることによって製造された、８２．５％の放射化学的純度の９９ｍＴｃ−化合物ＩＶのラジオＨＰＬＣプロファイルを示す。
【図６】図６は、実施例ＤＣ２Ｂキットバイアル（本発明の実施例）を再構築し、室温でインキュベートすることによって製造された、９４．２％の放射化学的純度の９９ｍＴｃ−化合物ＩＶのラジオＨＰＬＣプロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
（定義）
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、適宜分岐していてもよく、１〜２０個の炭素原子を含む、炭素原子の鎖を含む。さらに当然のことながら、いくつかの実施態様において、アルキルは有利には、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ９、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ６、およびＣ１−Ｃ４などの限定された長さでありうる。例として、特に、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ６、およびＣ１−Ｃ４、などの限定された長さのアルキル基は、「低級アルキル」と称されうる。アルキル基の例としては、これらに限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、などが挙げられる。アルキルは置換されていても、非置換であってもよい。典型的な置換基としては、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、オキソ（＝Ｏ）、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ニトロ、およびアミノ、または本明細書に示される様々な実施態様において記述されるものが挙げられる。当然のことながら、「アルキル」は、前記のものなどの他の基と組み合わされ、官能性アルキルを生じうる。例として、本明細書に記載の「アルキル」基と「カルボキシ」基との組み合わせは、「カルボキシアルキル」基と称されうる。他の限定されない例としては、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルなどが挙げられる。
【００３５】
本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、適宜分岐していてもよく、２〜２０個の炭素原子を含む炭素原子の鎖を含み、また少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（すなわちＣ＝Ｃ）も含む。当然のことながら、いくつかの実施態様において、アルケニルは有利には、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ９、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、およびＣ２−Ｃ４などの限定された長さでありうる。例として、特に、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、およびＣ２−Ｃ４などの限定された長さのアルケニル基は、低級アルケニルと称されうる。アルキルについて記述されるように、または本明細書に示される様々な実施態様において記述されるように、アルケニルは非置換または置換されていてもよい。アルケニル基の例としては、これらに限定はされないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−、または３−ブテニルなどが挙げられる。
【００３６】
本明細書で用いられる用語「アルキニル」は、適宜分岐していてもよく、２〜２０個の炭素原子を含む炭素原子の鎖を含み、また少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（すなわちＣ≡Ｃ）も含む。当然のことながら、いくつかの実施態様において、アルキニルはそれおぞれ有利には、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ９、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、およびＣ２−Ｃ４などの限定された長さでありうる。例として、特に、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、およびＣ２−Ｃ４などの限定された長さのアルキニル基は、低級アルキニルと称されうる。アルキルについて記述されるように、または本明細書に示される様々な実施態様において記述されるように、アルケニルは非置換であっても、置換されていてもよい。アルケニル基の例としては、これらに限定はされないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−、または３−ブチニルなどが挙げられる。
【００３７】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、完全に共役したパイ電子系を有する、６〜１２個の炭素原子の、すべて炭素の単環式または縮合環多環式基をいう。当然のことながら、いくつかの実施態様において、アリールは有利には、Ｃ６−Ｃ１０アリールのような限定された大きさでありうる。アリール基の例としては、これらに限定はされないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルが挙げられる。アルキルについて記述されるように、または本明細書に示される様々な実施態様において記述されるように、アリール基は非置換であっても、置換されていてもよい。
【００３８】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、３から１５員環のすべて炭素の単環式環、すべて炭素の５員／６員もしくは６員／６員縮合二環式環、または多環式縮合環（「縮合」環系とは、系中のそれぞれの環が、隣接する一対の炭素原子を、系中の他のそれぞれの環と共有することを意味する）基をいい、環のうち１つ以上が１つ以上の二重結合を含んでもよいが、シクロアルキルは完全に共役したパイ電子系を含まない。当然のことながら、いくつかの実施態様において、シクロアルキルは有利には、Ｃ３−Ｃ１３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ６およびＣ４−Ｃ６などの限定された大きさでありうる。アルキルについて記述されるように、または本明細書に示される様々な実施態様において記述されるように、シクロアルキルは非置換または置換されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル（ｎｏｒｂｏｒｎｅｎｙｌ）、９Ｈ−フルオレン−９−イル、などが挙げられる。
【００３９】
本明細書で用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの環原子は、窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である、環中に３から１２個の環原子を有する単環式または縮合環式基をいう。ヘテロシクロアルキルは、適宜、１、２、３または４個のヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロシクロアルキルはまた、窒素との二重結合（例えば、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）などの１つ以上の二重結合を有していてもよいが、完全に共役したパイ電子系を含まない。当然のことながら、いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは有利には、３から７員環のヘテロシクロアルキル、５から７員環のヘテロシクロアルキルなどの限定された大きさでありうる。アルキルについて記述されるように、または本明細書に示される様々な実施態様において記述されるように、ヘテロシクロアルキルは非置換または置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、これらに限定はされないが、オキシラニル、チアナリル（ｔｈｉａｎａｒｙｌ）、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、オキセパニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、などが挙げられる。
【００４０】
本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される、１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子であり、また完全に共役したパイ電子系を有する、５から１２個の環原子の単環式または縮合環式基をいう。当然のことながら、いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは有利には、３から７員環のヘテロアリール、５から７員環のヘテロアリールなどの限定された大きさでありうる。アルキルについて記述されるように、または本明細書に示される様々な実施態様において記述されるように、ヘテロアリールは非置換または置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定はされないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、テトラゾリル、トリアジニル、ピラジニル、テトラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリルおよびカルバゾロイル、などが挙げられる。
【００４１】
本明細書で用いられる「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基をいう。
本明細書で用いられる「アルコキシ」は、−Ｏ−（アルキル）または−Ｏ−（非置換シクロアルキル）基の両方をいう。代表的な例として、これらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、などが挙げられる。
【００４２】
本明細書で用いられる「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリール基をいう。代表的な例としては、これらに限定はされないが、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、などが挙げられる。
本明細書で用いられる「メルカプト」は、−ＳＨ基をいう。
【００４３】
本明細書で用いられる「アルキルチオ」は、−Ｓ−（アルキル）または−Ｓ−（非置換シクロアルキル）基をいう。代表的な例としては、これらに限定はされないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、などが挙げられる。
本明細書で用いられる「アリールチオ」は、−Ｓ−アリールまたは−Ｓ−ヘテロアリール基をいう。代表的な例としては、これらに限定はされないが、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオ、などが挙げられる。
【００４４】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
本明細書で用いられる「トリハロメチル」は、３つのハロ置換基を有するメチル基、例えば、トリフルオロメチル基をいう。
【００４５】
本明細書で用いられる「シアノ」は、−ＣＮ基をいう。
本明細書で用いられる「スルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’基をいい、ここで、Ｒ’’は本明細書に示される様々な実施態様において記述されるいずれかのＲであるか、あるいは、Ｒ’’はヒドロキシル基でありうる。
本明細書で用いられる「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’基をいい、ここで、Ｒ’’は本明細書に示される様々な実施態様において記述されるいずれかのＲであるか、あるいは、Ｒ’’はヒドロキシル基でありうる。
【００４６】
本明細書で用いられる「Ｓ−スルホンアミド」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’Ｒ’’基をいい、ここで、Ｒ’’は本明細書に示される様々な実施態様において記述されるいずれかのＲである。
本明細書で用いられる「Ｎ−スルホンアミド」は、−ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’基をいい、ここで、Ｒ’’は本明細書に示される様々な実施態様において記述されるいずれかのＲである。
本明細書で用いられる「Ｏ−カルバミル」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’基をいい、ここで、Ｒ’’は本明細書に示される様々な実施態様において記述されるいずれかのＲである。
【００４７】
本明細書で用いられる「Ｎ−カルバミル」は、Ｒ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’−基をいい、ここで、Ｒ’’は本明細書に示される様々な実施態様において記述されるいずれかのＲである。
本明細書で用いられる「Ｏ−チオカルバミル」は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’基をいい、ここで、Ｒ’’は本明細書に示される様々な実施態様において記述されるいずれかのＲである。
本明細書で用いられる「Ｎ−チオカルバミル」は、Ｒ’’ＯＣ（Ｓ）ＮＲ’’−基をいい、ここで、Ｒ’’は本明細書に示される様々な実施態様において記述されるいずれかのＲである。
【００４８】
本明細書で用いられる「アミノ」は、−ＮＲ’’Ｒ’’基をいい、ここで、Ｒ’’は本明細書に示される様々な実施態様において記述されるいずれかのＲである。
本明細書で用いられる「Ｃ−アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’基をいい、ここで、Ｒ’’は本明細書に示される様々な実施態様において記述されるいずれかのＲである。
本明細書で用いられる「Ｎ−アミド」は、Ｒ’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’−基をいい、ここで、Ｒ’’は本明細書に示される様々な実施態様において記述されるいずれかのＲである。
【００４９】
本明細書で用いられる「ニトロ」は、−ＮＯ２基をいう。
本明細書で用いられる「結合」は、共有結合をいう。
本明細書で用いられる「適宜（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、その後に記述される事象または状況が生じうるが、必ずしも生じる必要がないことを意味し、当該事象または状況が生じる場合および生じない場合を含む記述であることを意味する。例えば、「アルキル基で適宜置換されていてもよいヘテロ環」は、アルキルが存在していてもよいが、必ずしも存在していなくてもよいことを意味し、当該記述は、ヘテロ環がアルキル基で置換されている場合およびヘテロ環がアルキル基で置換されていない場合を含む。
【００５０】
本明細書で用いられる「独立して」は、その後に記述される事象または状況が、他の同様の事象または状況に対して、それだけで読まれることを意味する。例えば、いくつかの等価の水素基が、その状況において記述される他の基によって適宜置換されていてもよい場合、「独立して適宜」を用いることは、当該基の各水素原子が他の基で置換されてもよく、各水素原子を置換する基が同じであっても異なるものであってもよいことを意味する。または、例えば、その全てが候補群から選択されうる複数の基が存在する場合、「独立して」を用いることは、それぞれの基が、他のいずれかの基とは別に、当該候補群から選択されうること、および、その状況において選択される基が同じであっても異なるものであってもよいことを意味する。
【００５１】
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容可能な塩」は、医薬品において用いられ得るイオンと対になる塩をいう。このような塩として以下が挙げられる：
（１）塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と、親複合体の遊離塩基が反応することによって得られうる、酸付加塩；あるいは
（２）親複合体に存在する酸性プロトンが、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンなどの金属イオンによって置換される；または、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と会合する、いずれかの場合において形成される塩。
【００５２】
薬学的に許容可能な塩は当業者に周知であり、このような薬学的に許容可能な塩のいずれかは、本明細書に記載の実施態様と関連して考慮されうる。
【００５３】
本明細書で用いられる「アミノ酸」（別名「ＡＡ」）は、アミノ基および酸性基と共有結合しているアルファ−炭素原子を含むいずれかの分子を意味する。酸性基はカルボキシル基を含みうる。「アミノ酸」は、式：
【化２４】
2018507179.tif 000026
［式中、
Ｒ’は側鎖であり、
Φは少なくとも３つの炭素原子を含む］
の１つを有する分子を含みうる。「アミノ酸」は、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸の形態などの立体異性体を含む。アミノ酸群の例としては、これらに限定はされないが、２０個の内因性ヒトアミノ酸およびそれらの誘導体、例えば、リシン（Ｌｙｓ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、セリン（Ｓｅｒ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、プロリン（Ｐｒｏ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アルギニン（Ａｒｇ）、グリシン（Ｇｌｙ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、アラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、チロシン（Ｔｙｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、ホスホセリン（ＰＳＥＲ）、スルホ−システイン、アルギノコハク酸（ＡＳＡ）、ヒドロキシプロリン、ホスホエタノールアミン（ＰＥＡ）、サルコシン（ＳＡＲＣ）、タウリン（ＴＡＵ）、カルノシン（ＣＡＲＮ）、シトルリン（ＣＩＴ）、アンセリン（ＡＮＳ）、１，３−メチル−ヒスチジン（ＭＥ−ＨＩＳ）、アルファ−アミノ−アジピン酸（ＡＡＡ）、ベータ−アラニン（ＢＡＬＡ）、エタノールアミン（ＥＴＮ）、ガンマ−アミノ−酪酸（ＧＡＢＡ）、ベータ−アミノ−イソ酪酸（ＢＡＩＡ）、アルファ−アミノ−酪酸（ＢＡＢＡ）、Ｌ−アロ−シスタチオニン（シスタチオニン−Ａ；ＣＹＳＴＡ−Ａ）、Ｌ−シスタチオニン（シスタチオニン−Ｂ；ＣＹＳＴＡ−Ｂ）、システイン、アロ−イソロイシン（ＡＬＬＯ−ＩＬＥ）、ＤＬ−ヒドロキシリシン（ヒドロキシリシン（Ｉ））、ＤＬ−アロ−ヒドロキシリシン（ヒドロキシリシン（２））、オルニチン（ＯＲＮ）、ホモシステイン（ＨＣＹ）、およびそれらの誘導体が挙げられる。当然のことながら、これらの例のそれぞれはまた、前記の通り、Ｄ−配置の本開示の化合物とも関連して考慮される。具体的には、例えば、Ｄ−リシン（Ｄ−Ｌｙｓ）、Ｄ−アスパラギン（Ｄ−Ａｓｎ）、Ｄ−スレオニン（Ｄ−Ｔｈｒ）、Ｄ−セリン（Ｄ−Ｓｅｒ）、Ｄ−イソロイシン（Ｄ−Ｉｌｅ）、Ｄ−メチオニン（Ｄ−Ｍｅｔ）、Ｄ−プロリン（Ｄ−Ｐｒｏ）、Ｄ−ヒスチジン（Ｄ−Ｈｉｓ）、Ｄ−グルタミン（Ｄ−Ｇｌｎ）、Ｄ−アルギニン（Ｄ−Ａｒｇ）、Ｄ−グリシン（Ｄ−Ｇｌｙ）、Ｄ−アスパラギン酸（Ｄ−Ａｓｐ）、Ｄ−グルタミン酸（Ｄ−Ｇｌｕ）、Ｄ−アラニン（Ｄ−Ａｌａ）、Ｄ−バリン（Ｄ−Ｖａｌ）、Ｄ−フェニルアラニン（Ｄ−Ｐｈｅ）、Ｄ−ロイシン（Ｄ−Ｌｅｕ）、Ｄ−チロシン（Ｄ−Ｔｙｒ）、Ｄ−システイン（Ｄ−Ｃｙｓ）、Ｄ−トリプトファン（Ｄ−Ｔｒｐ）、Ｄ−シトルリン（Ｄ−ＣＩＴ）、Ｄ−カルノシン（Ｄ−ＣＡＲＮ）など。本明細書に記載の実施態様と関連して、アミノ酸は、それらのアルファ−アミノとカルボキシ官能基を介して（すなわち、ペプチド結合配置）、またはそれらの側鎖の官能基（例えば、グルタミン酸の側鎖カルボキシ基など）とそれらのアルファ−アミノまたはカルボキシ官能基のいずれかを介して、本明細書に記載の複合体の他の部位に共有結合しうる。当然のことながら、本明細書に記載の複合体に関連して用いられる場合、アミノ酸はそれらが組み込まれる複合体において双性イオンとして存在しうる。
【００５４】
（詳細な説明）
本開示は改良されたイメージング剤の製剤を提供する。ある実施態様において、本開示は、対象における放射性イメージング用途のための、本明細書に記載の式Ｉ式ＩＩＩの化合物の製剤を提供する。さらに、別の実施態様において、本開示は、９９ｍＴｃで放射性標識するための、本明細書に記載の式ＩＩまたは式ＩＶの化合物の製剤を提供する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の式ＩＩまたは式ＩＶの化合物の液体製剤は、サンプルから水を昇華させるために、まず製剤のバイアルを開けて凍結乾燥させることによって、凍結乾燥またはフリーズドライされる。得られた生成物は、栓で密閉された粉末またはケークであり得、密閉容器は、活性および安定性を維持したまま、長期間保管でき、利用者に輸送されうる。製剤ケークは、例えば、使用直前に、注射用水、緩衝液または薬学的使用に適切な他の希釈剤などの水溶液で、ケークを再水和することによって、再構成されうる。再構成し、穏やかに混合し、９９ｍＴｃで標識すれば、当該溶液は対象に投与することができる。
【００５５】
特に、本明細書に記載の製剤は、選択された範囲のｐＨにおいて、添加剤、例えば、キレート剤および還元剤を、標的分子（例えば、式ＩＩの化合物）と混合して使用することを意図しており、組成物は凍結乾燥することができる。凍結乾燥された製剤の安定性は、対応する液体製剤よりも大きいものと理解される。本明細書に記載の製剤は、（例えば、式ＩＩまたは式ＩＶの）標的分子を、例えば、９９ｍＴｃでより効率的に低温放射性標識して、式Ｉの標識化合物を高い放射性純度で得ることが発見された。
【００５６】
９９ｍＴｃによる標識についての技術分野において周知の典型的な方法としては、これらに限定はされないが、キレート前駆体の存在下において、過テクネチウム酸イオンを還元することで、不安定な９９ｍＴｃ−前駆体複合体を生成し、これが次に、二機能性修飾複合体（例えば、化合物ＩＩまたは化合物ＩＶ）の金属結合性基と反応することで、９９ｍＴｃ−複合体（例えば、９９ｍＴｃ−化合物ＩＩまたは９９ｍＴｃ−化合物ＩＶ）を生成する方法が挙げられる。還元剤は、例えば、ＳｎＣｌ２でありうる。スズイオンは、その二水和物として容易に利用可能であるか（塩化スズ二水和物、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ）、または水性の酸（ＨＣｌなど）と接触させることによって、金属スズ（箔、顆粒、粉末、施削くず（ｔｕｒｎｉｎｇ）など）から、インサイチュで生成されうる。スズイオン溶液は、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏを、特定の用途に好ましい濃度においてＨＣｌ水溶液に溶解させることによって製造されうる。
【００５７】
いくつかの実施態様において、任意の安定化剤および添加剤を、本明細書に記載の製剤に加えることができる。添加剤の例としては、これらに限定はされないが、ビニルポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンポリマーまたはコポリマー、糖または糖アルコール、多糖、タンパク質、ポリ（エチレンオキシド）、およびアクリルアミドポリマー、並びに、ポリエチレングリコール（またはＰＥＧ）、プロピレングリコールおよびポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ）などのそれらの誘導体または塩が挙げられる。本開示の製剤と関連して利用可能なビニルポリマーは、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコールなどの添加剤として当技術分野において周知の、従来のいずれかのビニルポリマーでありうる。本開示の製剤と関連して利用可能な糖としては、テトロース、ペントース、ヘキソース、ヘプトース、オクトースおよびノノース、特に、エリトロース、トレオース、アラビノース、リキソース、キシロース、リボース、ラムノース、フクソース（ｆｕｘｏｓｅ）、ジギタロース、キノボース、アピオース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、ソルボース、グロース、タロース、アロース、アルトロース、インドースおよびグルコヘプツロースが挙げられる。３−デオキシグルコースなどのデオキシ化合物、グルコサミンなどのアミノ化合物、３−ｏ−メチルグルコースおよび３−ｏ−ブチルグルコースなどのエーテル化合物もまた用いられうる。また、本開示の製剤と関連して利用可能なものとしては、マンニトールなどの、前記のいずれかの糖アルコールが意図される。本開示の製剤と関連して利用可能な多糖としては、セルロースまたはセルロース誘導体、グリコサミノグリカン、寒天、ペクチン、アルギン酸、デキストラン、デンプンおよびキトサンが挙げられる。本開示の製剤と関連して利用可能なグリコサミノグリカンとしては、ヒアルロン酸、コンドロイチンなどが挙げられる。セルロース誘導体としては、これらに限定はされないが、アルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロース、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。添加剤は、４．０ｍｇの標的分子に対して、約０．０４ｍｇから約１００ｍｇ（または、０．０４ｍｇから１００ｍｇ）の範囲など、本明細書に記載の製剤に有利な濃度において用いられる。
【００５８】
当然のことながら、スズイオンの安定化剤が、本明細書に記載の製剤において存在しうる。例えば、還元剤がスズイオンである場合、アスコルベート（アスコルビン酸）は、還元された９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸とのキレーターの特異的なローディングを向上させることができ、ＴｃＯ２の形成を最小化することができる。酒石酸、クエン酸、フタル酸、イミノジアセテート、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）およびトリシン、などの他のポリカルボン酸もまた用いられうる。さらに、当然のことながら、様々なアニオン性および／またはヒドロキシル酸素を含む化学種のいずれかが、安定化剤として用いられうる。例えば、いくつかの実施態様において、さらなる任意の安定化剤は、サリチレート、アセチルアセトネート、ヒドロキシ酸、カテコール、グリコールおよび、グルコヘプトン酸などの他のポリオールなどでありうる。
【００５９】
いくつかの実施態様において、Ｂは葉酸である。いくつかの実施態様において、Ｂは式Ｉ：
【化２５】
2018507179.tif 000027
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ７、−ＳＲ７および−ＮＲ７Ｒ７’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおけるそれぞれの水素原子は、独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ８Ｒ８’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’で置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおけるそれぞれの水素原子は、独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０’で置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｘ１は−ＮＲ１１−、＝Ｎ−、−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ１１）＝または＝Ｃ（Ｒ１１）−であり；
Ｘ２は−ＮＲ１１’−または＝Ｎ−であり；
Ｘ３は−ＮＲ１１’’−、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１１’）＝であり；
Ｘ４は−Ｎ＝または−Ｃ＝であり；
Ｘ５はＮＲ１２またはＣＲ１２Ｒ１２’であり；
Ｘ１が−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１１）＝である場合、Ｙ１はＨ、Ｄ、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３または−ＮＲ１３Ｒ１３’であるか、あるいは、Ｘ１が−ＮＲ１１−、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ１１）−である場合、Ｙ１は＝Ｏであり；
Ｘ４が−Ｃ＝である場合、Ｙ２はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’であるか、あるいは、Ｘ４が−Ｎ＝である場合、Ｙ２は存在せず；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１１’’、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４およびＲ１４’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５’から成る群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１５’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは１、２、３または４であり；
＊は共有結合である］
である。
【００６０】
いくつかの実施態様において、Ｂは式：
【化２６】
2018507179.tif 000028
［式中、
＊は共有結合である］
である。
【００６１】
いくつかの実施態様において、Ｂは国際公開第ＷＯ２０１４／０７８４８４号（引用により本明細書に援用される）において記述されるものなどの、ＰＳＭＡ結合性リガンドである。いくつかの実施態様において、ＢはＤ−リシンおよび１つ以上の以下の化合物の尿素またはチオ尿素から成る：
【化２７】
2018507179.tif 000029
【００６２】
いくつかの実施態様において、Ｂはペンタン二酸の誘導体である。例として、当該ペンタン二酸誘導体は、米国特許第５，９６８，９１５号、米国特許第５，８６３，５３６号、米国特許第５，７９５，８７７号、米国特許第５，９６２，５２１号および米国特許第５，９０２，８１７号（これらのそれぞれは、引用により本明細書に援用される）に記載される、式：
【化２８】
2018507179.tif 000030
の化合物である。
【００６３】
米国特許第５，９６８，９１５号において記述されるＰＳＭＡリガンドの例としては、２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］−ペンタン二酸；２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］−メチル］ペンタン二酸；２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［２−（テトラヒドロフラニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（２−テトラヒドロピラニル）−ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（（４−ピリジル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］−メチル］ペンタン二酸；２−［［（（２−ピリジル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（（２−フェニルエチル）−メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（（３−フェニルプロピル）メチル）−ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（（３−フェニルブチル）メチル）−ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（（２−フェニルブチル）メチル）−ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（４−フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］−メチル］ペンタン二酸；および２−［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸が挙げられる。
【００６４】
米国特許第５，８６３，５３６号において記述されるＰＳＭＡリガンドの例としては、Ｎ−［メチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸；Ｎ−［エチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸；Ｎ−［プロピルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸；Ｎ−［ブチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸；Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸；Ｎ−［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸；Ｎ−［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸；およびＮ−メチル−Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸が挙げられる。
【００６５】
米国特許第５，７９５，８７７号において記述されるＰＳＭＡリガンドの例としては、２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−ペンタン二酸；２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］−オキシ］ペンタン二酸；２−［［（（４−ピリジル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（（２−ピリジル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（フェニルメチル）−ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；および２［［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］−オキシ］ペンタン二酸が挙げられる。
【００６６】
米国特許第５，９６２，５２１号において記述されるＰＳＭＡリガンドの例としては、２−［［（Ｎ−ヒドロキシ）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル）カルバモイル］−メチル］ペンタン二酸；２−［［（Ｎ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシ）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル）−カルバモイル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−フェニルエチル）カルバモイル］−メチル］ペンタン二酸；２−［［（Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−プロピル）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−３−フェニルプロピル）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−４−ピリジル）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸；２−［［Ｎ−ヒドロキシ（メチル）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸；２−［［Ｎ−ヒドロキシ（ベンジル）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸；２−［［Ｎ−ヒドロキシ（フェニル）カルボキサミド］メチル］−ペンタン二酸；２−［［Ｎ−ヒドロキシ（２−フェニルエチル）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸；２−［［Ｎ−ヒドロキシ（エチル）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸；２−［［Ｎ−ヒドロキシ（プロピル）カルボキサミド］−メチル］ペンタン二酸；２−［［Ｎ−ヒドロキシ（３−フェニルプロピル）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸；および２−［［Ｎ−ヒドロキシ（４−ピリジル）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸が挙げられる。
【００６７】
米国特許第５，９０２，８１７号において記述されるＰＳＭＡリガンドの例としては、２−［（スルフィニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（メチルスルフィニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（エチルスルフィニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（プロピルスルフィニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（ブチルスルフィニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（フェニルスルフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（２−フェニルエチル）スルフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（３−フェニルプロピル）スルフィニル］メチル］−ペンタン二酸；２−［［（４−ピリジル）スルフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［（ベンジルスルフィニル）−メチル］ペンタン二酸；２−［（スルホニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（メチルスルホニル）メチル］−ペンタン二酸；２−［（エチルスルホニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（プロピルスルホニル）メチル］−ペンタン二酸；２−［（ブチルスルホニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（フェニルスルホニル］メチル］−ペンタン二酸；２−［［（２−フェニルエチル）スルホニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（３−フェニルプロピル）スルホニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（４−ピリジル）スルホニル］メチル］ペンタン二酸；２−［（ベンジルスルホニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（スルホキシイミニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（メチルスルホキシイミニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（エチルスルホキシイミニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（プロピルスルホキシイミニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（ブチルスルホキシイミニル）メチル］−ペンタン二酸；２−［（フェニルスルホキシイミニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（２−フェニルエチル）−スルホキシイミニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（３−フェニルプロピル）スルホキシイミニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（４−ピリジル）スルホキシイミニル］メチル］ペンタン二酸；および２−［（ベンジルスルホキシイミニル）−メチル］ペンタン二酸が挙げられる。
【００６８】
以下にＥ−Ｉ複合体について示される解離定数（Ｋｉ値）と共に示される、ホスホン酸およびホスフィン酸誘導体などの本明細書に記載のペンタン二酸誘導体が、ＰＳＭＡに高い結合親和性を有することが報告されているが、これらに限定はされない：
【化２９】
2018507179.tif 000031
（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．８：９４９−．９５７（２００１）；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ、“Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，”Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（２ｎｄ Ｅｄ．２００３）を参照されたく、これらの開示は引用により本明細書に援用される）。
【００６９】
別の実施態様において、ペンタン二酸誘導体は、Ｅ−Ｉ複合体について示される阻害定数（ＩＣ５０値）と共に示される、以下の式：
【化３０】
2018507179.tif 000032
の化合物などのチオール基を含む。
【００７０】
別の実施態様において、ＰＳＭＡリガンドは、２つのアミノ酸の尿素である。ある局面において、アミノ酸は１つ以上のさらなるカルボン酸を含む。別の局面において、アミノ酸は１つ以上のさらなるのリン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルフィン酸、スルホン酸、またはボロン酸を含む。別の局面において、アミノ酸は１つ以上のチオール基またはその誘導体を含む。別の局面において、アミノ酸は、テトラゾールなどの、１つ以上のカルボン酸の生物学的等価体を含む。
いくつかの実施態様において、ＰＳＭＡ結合性リガンドは、少なくとも４個のカルボン酸基、またはＰＳＭＡリガンドがリンカーに結合した後の少なくとも３個の遊離カルボン酸基を含む。当然のことながら、本明細書に記載されるように、ＰＳＭＡ結合性リガンドにおけるカルボン酸基は、カルボン酸の生物学的等価体を含む。
【００７１】
例として、ＰＳＭＡ結合性リガンドは、式：
【化３１】
2018507179.tif 000033
の化合物でありうる。
【００７２】
いくつかの実施態様において、ＰＳＭＡ結合性リガンドは、２−［３−（１−カルボキシ−２−メルカプト−エチル）−ウレイド］−ペンタン二酸（ＭＵＰＡ）または２−［３−（１，３−ジカルボキシ−プロピル）−ウレイド］−ペンタン二酸（ＤＵＰＡ）である。
本明細書に記載のイメージング剤組成物のいずれかにおいて、標的分子は中性化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【実施例】
【００７３】
実施例１：化合物ＩＩの合成
化合物ＩＩは、米国特許公開第ＵＳ２０１００３２４００８Ａ１号（引用により本明細書に援用される）において記載されるように、以下のスキームによって合成された。
【化３２】
2018507179.tif 000034
【化３３】
2018507179.tif 000035
【００７４】
化合物ＩＩは、標準的なフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）によって、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｗａｎｇ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ；カタログ＃０４−１２−２０５０）から合成された。化合物ＩＩは、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、ｘＴｅｒｒａ Ｃ１８ １０μｍ；１９×２５０ｍｍ）Ａ＝０．１ ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル（ＡＣＮ）；λ＝２５７ｎｍ；溶媒勾配：２５分にわたり５％Ｂから８０％Ｂ、８０％Ｂで３０分洗浄実行、を用いて精製した（６１％）。精製した化合物を逆相分析ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ；３．０×１５ｍｍ）；Ａ＝０．１ ＴＦＡ、Ｂ＝ＡＣＮ；λ＝２５７ｎｍ、１０分にわたり５％Ｂから８０％Ｂ、８０％Ｂで１５分洗浄実行、を用いて解析した。Ｃ４７Ｈ６５Ｎ２Ｏ１７Ｓ；ＭＷ＝１０６０．１３ｇ／ｍｏｌ；白色の固形物；Ｒｔ＝７．７分；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ ０．９３（ｍ，２Ｈ）；１．０８（ｍ，５Ｈ）；１．２７（ｍ，５Ｈ）；１．６９（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；２．２４（ｑ，２Ｈ）；２．６２（ｍ，２Ｈ）；２．７８（ｍ，４Ｈ）；２．８８（ｄｄ，１Ｈ）；２．９６（ｔ，２Ｈ）；３．０１（ｄｄ，１Ｈ）；３．３１（ｄｄ，１Ｈ）；３．６２（ｄｄ，１Ｈ）；３．８０（ｑ，１Ｈ，αＨ）；４．０７（ｍ，１Ｈ，αＨ）；４．３７（ｍ，１Ｈ，αＨ）；４．４２（ｍ，２Ｈ，αＨ）；４．６６（ｍ，１Ｈ，αＨ）；７．１８（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ−Ｈ）：ＬＣ−ＭＳ＝１０６１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＥＳＩ−ＭＳ＝１０６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
実施例２：化合物ＩＩ製剤の製造
１２リットルの体積の注入用水（ＷＦＩ）に窒素を供給した。製剤のｐＨ調整のため、および塩化スズのストック溶液の製造のために、１．０ＭのＮａＯＨおよび０．２ＭのＨＣｌの溶液を製造し、窒素を供給した。２０００ｍＬの酸素除去されたＷＦＩを、冷却機に接続された、５Ｌの被覆製剤容器に加えた。冷却溶液を５℃に設定し、合成および濾過プロセスの間、循環を維持した。８８．６ｇのグルコン酸ナトリウムおよび１０６３ｍｇのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を秤量し、製剤容器に移し、溶解した。１０ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化スズのストック溶液を、あらかじめ製造された０．２ＭのＨＣｌを用いて調製した。塩化スズのストック溶液の３５．４ｍＬの分取量を、製剤溶液に加え、攪拌によってよく混合した。３５４．３ｍｇ（正味の内容量）の化合物ＩＩを秤量し、製剤容器に移した。混合物を少なくとも５分間攪拌し、完全に溶解したことを観察した。酸素除去された１．０ＭのＮａＯＨ溶液および０．２ＮのＨＣｌ溶液を用いて、ｐＨを６．８±０．２に調整した。酸素除去されたＷＦＩを、次いで、３５７８ｇ（３５４３ｍＬ）の製剤の重量に達するまで加えた。製剤溶液を５分間攪拌し、次いで、０．２２μｍのフィルターを通して回収容器に無菌濾過した。バイアルを、バイアルごとに１．０１ｇ±０．０３ｇ（１．００ｍＬ）溶液で充填した。バイアルを凍結乾燥機に入れた。製剤化および充填の間、窒素雰囲気生成装置によって不活性雰囲気が維持された。凍結乾燥サイクルが完了した後に、バイアルに、およそ６４６，０００ｍＴｏｒｒにまで窒素を再充填した。バイアルに栓をし、凍結乾燥機から取り出し、アルミニウムシールを圧着し、ラベルを添付した。バイアルを箱に収納し、５±３℃で保管した。
【００７６】
実施例３：式Ｉのイメージング剤（９９ｍＴｃ−化合物ＩＩ）を得るための、化合物ＩＩの９９ｍＴｃによる室温でのラベル化
実施例２の化合物ＩＩのキットバイアルを冷蔵庫から取り出し、１５−３０分間、室温（１７−２７℃）まで昇温させた。バイアルを適切な放射能遮蔽容器に入れた。鉛製遮蔽シリンジを用いて、バイアルに、１から２ミリリットル（＜５０ｍＣｉ）の９９ｍＴｃ過テクネチウム酸を注入して加えた。バイアルからシリンジを取り外す前に、バイアル内の圧力を標準化するために、同体積の上部空間を引き出した。バイアルを穏やかに回転させ、粉末を完全に溶解し、次いで、室温（１７−２７℃）で１５分間放置した。バイアルに、５−６ｍＬの０．９％の塩化ナトリウム、ＵＳＰを注入して加えた。標識された溶液を室温（１７−２７℃）で保管し、製造から６時間以内に用いた。
【００７７】
実施例４：ラジオＨＰＬＣによる、９９ｍＴｃ−化合物ＩＩの放射化学的純度の決定
以下の実験のために用いられるラジオＨＰＬＣシステムは、Ｗａｔｅｒｓ ６００ ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ ｐｕｍｐ、Ｂｉｏｓｃａｎ Ｆｌｏｗ−Ｃｏｕｎｔ ｒａｄｉｏｄｅｔｅｃｔｏｒ、および、Ｌａｕｒａ ｖ１．５ ｒａｄｉｏｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いた、Ｗａｔｅｒｓ Ｎｏｖａ−Ｐａｋ Ｃ１８（３．９×１５０ｍｍ）ｃｏｌｕｍｎから成る。
１−５μＬの９９ｍＴｃ−化合物ＩＩサンプルをＨＰＬＣに注入し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水（Ａ）およびアセトニトリル（Ｂ）の水性移動相によって、２０分にわたり、２５％Ｂから３５％Ｂの直線的勾配で、流速１ｍＬ／分において溶出した。９９ｍＴｃ−化合物ＩＩは、予測される異性体の対を表す２つのピークを示した。９９ｍＴｃ−化合物ＩＩの放射化学的純度は以下のように計算された：
放射化学的純度＝異性体Ａ％＋異性体Ｂ％（図１）
【化３４】
2018507179.tif 000036
【００７８】
実施例５：ＴＬＣによる、９９ｍＴｃ−化合物ＩＩの放射化学的純度の決定
当該ＴＬＣ法は、２つのシステムを用いてそれぞれの不純物の分量を決定する：
システムＡ：遊離の９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸および９９ｍＴｃ−グルコン酸／ＥＤＴＡを検出するために、飽和塩化ナトリウム溶液によって展開された、インスタント薄層クロマトグラフィー−シリカゲル（ＩＴＬＣ−ＳＧ）プレート。
システムＢ：還元−加水分解されたコロイド状の９９ｍＴｃを検出するために、０．１％二塩基性リン酸ナトリウム溶液によって展開された、ＩＴＬＣ−ＳＧプレート。
方法：飽和塩化ナトリウム溶液および０．１％二塩基性リン酸ナトリウム溶液をそれぞれ、別の展開槽に、約０．５ｃｍの深さまで注いだ。２つのＩＴＬＣ−ＳＧプレートの端から１．５ｃｍ（起点）、および底から６．５ｃｍ（溶媒の先端）に、鉛筆で印を付けた。システムＡおよびシステムＢのプレートの略図を以下に示す。
【００７９】
システムＡ：９９ｍＴｃ−化合物ＩＩの溶液の小液滴（１から１０μＬ）を、それぞれのＩＴＬＣ−ＳＧプレートの起点にシリンジを用いて塗布し、飽和塩化ナトリウム溶液を含む展開槽に、溶媒の線上に起点が来るように、槽の側面に対して直立に設置した。溶媒槽を覆った。
システムＢ：エタノールの１または２滴（１０−２０μＬ）を、ＩＴＬＣ−ＳＧプレートの起点に塗布し、約３０−６０秒間空気乾燥させた。９９ｍＴｃ−化合物ＩＩの溶液の小液滴（１から１０μＬ）を次いで、エタノールスポットに塗布し、その直後に、０．１％二塩基性リン酸ナトリウム溶液を含む展開槽に、起点が溶媒の線上に来るように、槽の側面に対して直立に設置した。溶媒槽を覆った。
溶媒の先端がそれぞれのプレートの起点から５．０ｃｍ移動した後、プレートを両方の槽から取り除いた。
【００８０】
飽和塩化ナトリウム溶液によって展開されたプレートを、起点から３．０ｃｍにおいて、２つに切断し、適切な測定機器を用いて測定した。９９ｍＴｃ過テクネチウム酸および９９ｍＴｃ−グルコン酸／ＥＤＴＡの割合は、以下のように計算される：
Ａ＝％ 過テクネチウム酸および９９ｍＴｃ−グルコン酸／ＥＤＴＡ＝（上部における活性／両方の部分における活性）×１００
０．１％二塩基性リン酸ナトリウム溶液によって展開されたプレートを、起点から１ｃｍにおいて２つに切断し、測定した。還元加水分解された９９ｍＴｃの割合は、以下のように計算される：
Ｂ＝％ 還元−加水分解された９９ｍＴｃ＝下部における活性／両方の部分における活性）×１００
放射化学的純度は、１００−（Ａ＋Ｂ）として計算される。
【００８１】
比較例１：化合物ＩＩの従来製剤の製造
１１リットルの体積の注入用水（ＷＦＩ）に窒素を供給した。製剤のｐＨを調整するため、および塩化スズのストック溶液を製造するために、１．０ＭのＮａＯＨおよび０．２ＭのＨＣｌの溶液を製造し、窒素を供給した。１０５０ｍＬの酸素除去されたＷＦＩを、５Ｌの溶媒ボトルに加えた。８４ｇのグルコヘプトン酸ナトリウム二水和物を秤量し、製剤容器に移し、溶解させた。１０ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化スズのストック溶液を、あらかじめ製造された０．２ＭのＨＣｌを用いて調製した。塩化スズのストック溶液の８．４ｍＬの分取量を、製剤溶液に加え、攪拌によってよく混合した。１５０ｍｇ（正味の内容量）の化合物ＩＩを秤量し、製剤容器に移した。混合物を少なくとも５分間攪拌し、完全に溶解したのを観測した。酸素除去された１．０ＭのＮａＯＨ溶液および０．２ＭのＨＣｌ溶液によって、ｐＨを６．８±０．２に調整した。次いで、製剤の重量が１５４５ｇ（１５００ｍＬ）に達するまで、酸素除去されたＷＦＩを加えた。製剤溶液を５分間攪拌し、次いで、０．２２μｍのフィルターを通して回収容器に無菌濾過した。バイアルを、バイアルごとに１．０３ｇ±０．０３ｇ（１．００ｍＬ）の溶液で充填した。バイアルを凍結乾燥機に入れた。製剤化および充填の間、窒素雰囲気生成装置によって不活性雰囲気が維持された。凍結乾燥サイクルが完了した後に、バイアルに、およそ６４６，０００ｍＴｏｒｒにまで窒素を再充填した。バイアルに栓をし、凍結乾燥機から取り出し、アルミニウムシールを圧着し、ラベルを添付した。バイアルを箱に収納し、５±３℃で保管した。
【００８２】
比較例２：式Ｉのイメージング剤（９９ｍＴｃ−化合物ＩＩ）を得るための、９９ｍＴｃで化合物ＩＩを標識する、従来の方法
比較例１からの化合物ＩＩキットバイアルを冷蔵庫から取り出し、１５−３０分間、室温（１７−２７℃）まで昇温させた。バイアルを適切な放射能遮蔽容器に入れた。鉛製遮蔽シリンジを用いて、バイアルに、１から２ミリリットル（＜５０ｍＣｉ）の９９ｍＴｃ過テクネチウム酸を注入して加えた。バイアルからシリンジを取り外す前に、バイアル内の圧力を標準化するために、同体積の上部空間を引き出した。バイアルを穏やかに回転させ、粉末を完全に溶解し、次いで、１００℃のヒートブロックまたは沸騰したウォーターバスにおいて１０分間加熱した。１０−１５分にわたり室温まで冷却した後、５−６ｍＬの０．９％の塩化ナトリウム、ＵＳＰを注入して加えた。標識された溶液を室温（１７−２７℃）で保管し、製造から６時間以内に用いた。
【００８３】
直接比較例１：本発明の化合物ＩＩ製剤と化合物ＩＩの従来製剤との冷却標識の直接比較
本明細書に記載の方法を用いて、化合物ＩＩのキット製剤ＤＣ１Ａ（先行技術比較例）およびＤＣ１Ｂ（本明細書に記載）が、表１に示されるように製造された。
【表１】
2018507179.tif 000037
【００８４】
室温での９９ｍＴｃ標識：化合物ＩＩキットバイアル（キットバイアル３Ａまたは３Ｂ）を冷蔵庫から取り出し、１５−３０分間、室温まで昇温させた。バイアルを適切な放射能遮蔽容器に入れた。鉛製遮蔽シリンジを用いて、１から２ミリリットル（＜５０ｍＣｉ）の９９ｍＴｃ過テクネチウム酸を注入して加えた。バイアルからシリンジを取り外す前に、バイアル内の圧力を標準化するために、同体積の上部空間を引き出した。バイアルを穏やかに回転させ、粉末を完全に溶解し、次いで、バイアルを室温（１７−２７℃）で１５分間放置した。次いでバイアルに５−６ｍＬの０．９％塩化ナトリウム、ＵＳＰを注入して加えた。
【００８５】
放射化学的純度の比較：
実施例３Ａおよび３Ｂの９９ｍＴｃ−化合物ＩＩの放射化学的純度は、本明細書に記載されるように、ＨＰＬＣによって決定された。
実施例ＤＣ１Ａキットバイアルを再構成すること、および室温でインキュベートすることによって製造された９９ｍＴｃ−化合物ＩＩの放射化学的純度は８４％であった（図３）。
実施例ＤＣ１Ｂキットバイアルを再構成すること、および室温でインキュベートすることによって製造された９９ｍＴｃ−化合物ＩＩの放射化学的純度は９８％であった（図４）。
【００８６】
実施例６：化合物ＩＶの製造
化合物ＩＶは、米国特許第７，１２８，８９３号（引用により本明細書に援用される）において教示される、以下のスキームによって製造される。
【化３５】
2018507179.tif 000038
ａ試薬および条件：ｉ）２０％ピペリジン、ＤＭＦ；ｉｉ）Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、ＰｙＢｏｐ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；ｉｉｉ）Ｂｏｃ−Ｄａｐ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ、ＰｙＢｏｐ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；ｉｖ）Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、ＰｙＢｏｐ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；ｖ）Ｎ１０−ＴＦＡ−Ｐｔｅ−ＯＨ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＳＯ；ｖｉ）Ｆ３ＣＣＯ２Ｈ、ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、ｉＰｒ３ＳｉＨ；ｖｉｉ）Ｈ４ＮＯＨ、ｐＨ＝１０．３。
【００８７】
ＥＣ２０は、Ｆｍｏｃ法を用いたポリマー担持逐次アプローチによって合成した（以下のスキーム１を参照されたい；Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメチルオキシカルボニル；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチル−オキシカルボニル；Ｄａｐ＝ジアミノプロピオン酸；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピル−エチルアミン）。ＥＣ２０は、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨを充填した、酸感受性Ｗａｎｇ樹脂上で合成した。低当量のアミノ酸を用いた効率的なカップリングを行うために、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）を活性化剤として用いた。各カップリングステップが終わるごとに、標準的な条件（ＤＭＦ中の２０％ピペリジン）においてＦｍｏｃ保護基を除去した。最後の結合ステップの後、２．５％エタンジチオール、２．５％トリイソプロピルシランおよび２．５％脱イオン水を含む９２．５％トリフルオロ酢酸による処理によって、ペプチドをポリマー担体から切り出した。この反応によって、ｔ−Ｂｕ、Ｂｏｃおよびトリチル保護基も同時に除去した。最後に、トリフルオロアセチル部位を水酸化アンモニウム水溶液中で除去し、ＥＣ２０を得た。
【００８８】
実施例７：本発明のＥＣ２０製剤キットの製造
２リットルの体積の注入用水（ＷＦＩ）に窒素を供給した。１．０ＭのＮａＯＨおよび０．２ＭのＨＣｌの溶液を製造し、窒素を供給した。これらの溶液を、製剤のｐＨ調整のため、および塩化スズのストック溶液の製造のために用いる。５００ｍＬの酸素除去されたＷＦＩを、冷却機に接続された、２Ｌの被覆製剤容器に加えた。冷却溶液を５℃に設置し、合成および濾過プロセスの間、循環を維持した。２５．０ｇのグルコン酸ナトリウムおよび３００ｍｇのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を秤量し、製剤容器に移した。すべての固形物が溶解するまで混合物を攪拌した。１０ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化スズのストック溶液を、あらかじめ製造された０．２ＭのＨＣｌを用いて調製した。１０．０ｍＬ（１００ｍｇのＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ）の塩化スズのストック溶液の分取量を製剤容器に加え、攪拌によってよく混合した。１００ｍｇ（正味の内容量）のＥＣ２０を秤量し、製剤容器に移した。混合物を少なくとも５分間攪拌し、完全に溶解したことを観察した。酸素除去された１．０ＭのＮａＯＨ溶液および０．２ＮのＨＣｌ溶液を用いて、ｐＨを６．８±０．２に調整した。酸素除去されたＷＦＩを次いで、１０１０ｇ（１０００ｍＬ）の製剤の重量に達するまで加えた。製剤溶液を５分間攪拌し、次いで、０．２２μｍのフィルターを通して回収容器に無菌濾過した。バイアルを、バイアルごとに１．０１ｇ±０．０５ｇ（１．００ｍＬ）溶液で充填した。バイアルを凍結乾燥機に入れた。製剤化および充填の間、窒素雰囲気生成装置によって、完全な不活性化が維持された。凍結乾燥サイクルが完了した後に、バイアルに窒素を再充填した。バイアルに栓をし、凍結乾燥機から取り出し、アルミニウムシールを圧着し、ラベルを添付した。バイアルを５±３℃で保管した。
【００８９】
実施例８：本発明の製剤キットを用いた、ＥＣ２０の９９ｍＴｃによる標識
ＥＣ２０キットバイアル（実施例７において製造された）を冷蔵庫から取り出し、１５−３０分間、室温まで昇温させた。バイアルを適切な放射能遮蔽容器に入れた。鉛製遮蔽シリンジを用いて、バイアルに、１から２ミリリットル（＜５０ｍＣｉ）の９９ｍＴｃ過テクネチウム酸を注入して加えた。バイアルからシリンジを取り外す前に、バイアル内の圧力を標準化するために、同体積の上部空間を引き出した。バイアルを穏やかに回転させ、粉末を完全に溶解し、次いで、室温（２２±５℃）で１５分間放置した。標識された溶液を室温で保管し、製造から６時間以内に用いた。
【００９０】
比較例３：ＥＣ２０の従来の製剤キットの製造
５リットルの体積の注入用水（ＷＦＩ）に窒素を供給した。製剤のｐＨ調整のため、および塩化スズのストック溶液の製造のために、１．０ＭのＮａＯＨおよび０．２ＭのＨＣｌの溶液を製造し、窒素を供給した。３０００ｍＬの酸素除去されたＷＦＩ中に５００ｇのグルコヘプトン酸ナトリウム二水和物を溶解させ、０．２２μｍの無菌フィルターで濾過することによって、グルコヘプトン酸ナトリウムのストック溶液（０．１６６７ｇ／ｍＬ）を製造した。１０ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化スズのストック溶液を、あらかじめ製造した０．２ＭのＨＣｌを用いて調製した。２８７５ｍＬのグルコヘプトン酸ナトリウムのストック溶液（４７９ｇのグルコヘプトン酸ナトリウム）および４８ｍＬの塩化スズのストック溶液（４８０ｍｇの塩化スズ）を混合し、１．０ＭのＮａＯＨおよび０．２ＭのＨＣｌを用いてｐＨを６．８±０．２に調整し、６０００ｍＬのＷＦＩで希釈することによって、添加剤のバルク溶液を製造した。４８５６ｍＬの添加剤溶液（ｐＨ６．８±０．２）中に、４８５６ｍｇ（正味の内容量）のＥＣ２０薬剤物質を溶解させることによって、ＥＣ２０の製剤溶液を製造した。製剤溶液を次いで、０．２２μｍのフィルターを通して、回収容器に無菌濾過した。バイアルを、バイアルごとに１．０３ｇ±０．０５ｇ（１．００ｍＬ）溶液で充填した。バイアルを凍結乾燥機に入れた。製剤化および充填の間、窒素雰囲気生成装置によって、完全な不活性化が維持された。凍結乾燥サイクルが完了した後に、バイアルに窒素を再充填した。バイアルに栓をし、凍結乾燥機から取り出し、アルミニウムシールを圧着し、ラベルを添付した。バイアルを５±３℃で保管した。
【００９１】
比較例４：式ＩＩＩのイメージング剤（９９ｍＴｃ−化合物ＩＶ）を得るための、９９ｍＴｃによって化合物ＩＶを標識する、従来の方法
ＥＣ２０キットバイアルを冷蔵庫から取り出し、１５−３０分間、室温まで昇温させた。バイアルを適切な放射能遮蔽容器に入れた。鉛製遮蔽シリンジを用いて、バイアルに、１から２ミリリットル（＜５０ｍＣｉ）の９９ｍＴｃ過テクネチウム酸を注入して加えた。バイアルからシリンジを取り外す前に、バイアル内の圧力を標準化するために、同体積の上部空間を引き出した。バイアルを穏やかに回転させ、粉末を完全に溶解し、次いで、１００℃のヒートブロックまたは沸騰したウォーターバスにおいて１０分間加熱した。加熱後、バイアルを遮蔽容器に設置し、室温まで１０−１５分冷却した。標識溶液を室温で保管し、製造から６時間以内に用いた。
【００９２】
実施例９：ラジオＨＰＬＣによる、９９ｍＴｃ−化合物ＩＶの放射化学的純度の決定
ラジオＨＰＬＣシステムは、Ｗａｔｅｒｓ ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣシステム、Ｂｉｏｓｃａｎ Ｆｌｏｗ−Ｃｏｕｎｔ放射能検出器およびＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（３．０×１００ｍｍ）カラムから成る。１−１０μＬの９９ｍＴｃ−ＥＣ２０サンプルをＨＰＬＣに注入し、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水（Ａ）およびメタノール（Ｂ）の水性移動相を用いて、２０分にわたり２０％Ｂから４５％Ｂの直線的勾配で、０．５ｍＬ／分の流速において溶出した。９９ｍＴｃ−ＥＣ２０は２つのピークを示し（図１）、これは異性体の対である。９９ｍＴｃ−ＥＣ２０の放射化学的純度は、以下のように計算される：
放射化学的純度＝異性体Ａ％＋異性体Ｂ％。
【００９３】
直接比較例２：本発明の化合物ＩＶ製剤と、化合物ＩＶの従来製剤との冷却標識の直接比較
本明細書に記載の方法を用いて、キット製剤６Ａ（先行技術比較例）および化合物ＩＶの６Ｂ（本明細書に記載）を、表２に示されるように製造した。
【表２】
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【００９４】
室温での９９ｍＴｃ標識：化合物ＩＶキットバイアル（キットバイアル６Ａまたは６Ｂ）を冷蔵庫から取り出し、１５−３０分間、室温まで昇温させた。バイアルを適切な放射能遮蔽容器に入れた。鉛製遮蔽シリンジを用いて、１から２ミリリットル（＜５０ｍＣｉ）の９９ｍＴｃ過テクネチウム酸をバイアルに注入して加えた。バイアルからシリンジを取り外す前に、バイアル内の圧力を標準化するために、同体積の上部空間を引き出した。バイアルを穏やかに回転させ、粉末を完全に溶解し、次いでバイアルを室温（１７−２７℃）で１５分間放置した。５−６ｍＬの０．９％塩化ナトリウム、ＵＳＰを、バイアルに注入して加えた。
【００９５】
放射化学的純度の比較：
実施例６Ａおよび６Ｂからの９９ｍＴｃ−化合物の放射化学的純度は、本明細書に記載されるようにＨＰＬＣによって決定した。
実施例６Ａキットバイアルの再構成および室温でのインキュベートによって製造された９９ｍＴｃ−化合物ＩＶの放射化学的純度は、８２．５％であった（図５）。
実施例６Ｂキットバイアルの再構成および室温でのインキュベートによって製造された９９ｍＴｃ−化合物ＩＶの放射化学的純度は、９８．２％であった（図６）。
【００９６】
実施例１０：化合物ＩＩの標識および安定性におけるｐＨの影響
本明細書に記載の方法を用いて、化合物ＩＩを様々なｐＨにおいて、室温で標識を行った。結果は表３に示される。
【表３】
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【００９７】
実施例１１：化合物ＩＩの標識におけるスズ濃度の影響
本明細書に記載される方法を用いて、化合物ＩＩを様々な分量の塩化スズによって、室温で標識を行った。結果は表４に示される。
【表４】
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【００９８】
実施例１２：化合物ＩＩの標識および安定性におけるＥＤＴＡの影響
本明細書に記載される方法を用いて、化合物ＩＩを様々な分量のＥＤＴＡによって、室温で標識を行った。結果は表５に示される。
【表５】
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【００９９】
実施例１３：化合物ＩＩの標識および安定性におけるグルコン酸ナトリウムの影響
本明細書に記載の方法を用いて、化合物ＩＩを様々な分量のグルコン酸ナトリウムによって、室温で標識を行った。結果は表６に示される。
【表６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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