(57)【要約】本発明は、１つまたは複数のヒストンデメチラーゼのインヒビター（ＫＤＭ２ｂなど）として有用な、式（Ｉ）2018501286.tif 000159（式中、ＸはＣ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；Ｒ１は、Ｎ連結ピペラジニル、再連結ピペリジン、およびＮ連結ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群から選択され、Ｒ１は、１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義される通りである）の化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容され得る組成物ならびに種々の障害の処置における前記組成物の使用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化８１】
2018501286.tif 000131
（式中、
ＸはＣ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ１は、Ｎ連結ピペラジニル、Ｎ連結ピペリジン、およびＮ連結ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群から選択され、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、３〜１０員ヘテロ環、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のアリール、３〜１０員ヘテロ環、およびＣ３〜８シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ２〜４アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ３〜８シクロアルキル（該Ｃ３〜８シクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキルで任意選択的に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜８シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜８シクロアルキルは、ハロおよびオキソから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素とともに、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ２〜４アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３、４、５、または６員の炭素環式環を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜８シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜８シクロアルキルは、ハロおよびオキソから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素とともに、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ２〜４アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３、４、５、または６員の炭素環式環を形成し；
Ｒ６は、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロ環、または６〜１０員アリールであり、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロ環、および６〜１０員アリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、およびＣ２〜６アルキニルは、ハロ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、２つのＲｂが、それらが結合する窒素とともに、ピロリジノ環、ピペリジノ環、またはピペラジノ環を形成し；
各々のＲｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびＣ１〜３アルキル（該Ｃ１〜３アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
但し、
ＸがＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ１が、任意選択的に置換されたピペラジン−１−イルであり；
Ｒ２〜Ｒ５がそれぞれＨである場合、
Ｒ６は、２，５−ジメトキシフェニルでも、３，４−ジメチルフェニルでも、４−エチルフェニルでも、４−ブロモフェニルでも、２，４−ジメチルフェニルでも、４−エトキシフェニルでも、４−クロロ−２−メトキシフェニルでも、４−プロピルフェニルでも、２−（トリフルオロメチル）フェニルでも、２，４，５−トリメチルフェニルでも、３−メチルフェニルでも、２−（メチルカルボニルアミノ）−５−メチルフェニルでも、４−クロロフェニルでも、４−（イソプロピル）フェニルでも、３−クロロ−４−フルオロフェニルでも、４−シクロヘキシルフェニルでも、４−（イソブチル）フェニルでも、２−メチルフェニルでも、４−アセチルフェニルでも、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルでも、４−（メチルカルボニルアミノ）フェニルでも、２−フルオロフェニルでも、フェニルでも、３，５−ジメチルフェニルでも、４−メチルフェニルでも、５−フルオロ−２−メチルフェニルでも、４−フルオロフェニルでも、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（ｎａｐｈｔｈｌｅｎｅ）−２−イルでも、２，４，６−トリメチルフェニルでも、３−クロロ−４−フルオロフェニルでも、４−（エトキシカルボニルアミノ）フェニルでも、２，５−ジフルオロフェニルでも、２−クロロフェニルでも、３−クロロフェニルでも、４−メトキシフェニルでも、２−メトキシ−４−クロロフェニルでも、
【化８２】
2018501286.tif 000132
でもないことを条件とし；
但し、
ＸがＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ１が４−ベンジルピペリジノであり；
Ｒ２〜Ｒ５がそれぞれＨである場合、
Ｒ６は４−メチルフェニルではないことを条件とし、
但し、
ＸがＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１が、任意選択的に置換されたピペラジン−１−イルであり；
Ｒ２〜Ｒ５がそれぞれＨである場合、
Ｒ６は、２−メトキシフェニルでも、２−メチルフェニルでも、２−クロロフェニルでも、４−エチルフェニルでも、３，５−ジメチルフェニルでも、２，３−ジメトキシフェニルでも、４−メチルフェニルでも、４−エトキシフェニルでも、３，４−ジメチルフェニルでも、２，３−ベンゾジオキサゾール−５−イルでも、３−クロロフェニルでも、３−メチルフェニルでも、４−メトキシフェニルでも、３，５−ジメトキシフェニルでも、２−フルオロフェニルでも、４−フルオロフェニルでも、３−フルオロ−４−メチルフェニルでも、２，３−ジメトキシフェニルでも、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルでも、３，４，５−トリメトキシフェニルでも、２−ブロモフェニルでも、４−クロロフェニルでも、２−トリフルオロメチルフェニルでも、フェニルでも、４−ブロモフェニルでも、３，４−ジフルオロフェニルでも、２，６−ジフルオロフェニルでも、２−（ジメチルアミノ）フェニルでも、４−エトキシフェニルでも、３−フルオロ−４−メチルフェニルでも、２，４−ジメチルフェニルでも、４−（トリフルオロメチル）フェニルでも、４−（ジメチルアミノ）フェニルでも、３−メトキシフェニルでも、２−メトキシ−４−クロロでも、または３−（ジメチルアミノ）フェニルでもないことを条件とする）の化合物またはその塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化８３】
2018501286.tif 000133
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨであるか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合する炭素とともに、５員炭素環式環を形成し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が任意選択的に置換されたフェニルであるか、または、式：
【化８４】
2018501286.tif 000134
を有し；
Ｒ２〜Ｒ５がそれぞれＨである場合；
Ｒ１は、４−ベンジルピペリジノでも、メチル、エチル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、および２−メトキシフェニルからなる群から選択される基で４位が置換されたピペラジン−１−イルでもないことを条件とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉｂ）：
【化８５】
2018501286.tif 000135
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨであるか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合する炭素とともに、５員炭素環式環を形成し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が任意選択的に置換されたフェニルまたは２，３−ベンゾジオキサゾール−５−イルであり；
Ｒ２〜Ｒ５がそれぞれＨである場合；
Ｒ１は、メチル、エチル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、および４−フルオロフェニルからなる群から選択される基で４位が置換されたピペラジン−１−イルではないことを条件とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、任意選択的に置換されたＮ連結ピペラジニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、任意選択的に置換されたＮ連結ピペリジンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、任意選択的に置換されたＮ連結ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１はピペラジン−１−イルであり、ピペラジン−１−イルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のアリールおよびＣ３〜８シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ２〜４アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、Ｎ連結ピペラジニル、Ｎ連結ピペリジン、およびＮ連結ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群から選択され、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のアリールおよびＣ３〜８シクロアルキルは、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびＣ３〜８シクロアルキルから選択される基で４位が置換されたピペラジン−１−イルであり、任意のアリールおよびＣ３〜８シクロアルキルは、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は、
【化８６】
2018501286.tif 000136
【化８７】
2018501286.tif 000137
からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨであるか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合する炭素とともに、５員炭素環式環を形成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される６〜１０員アリールである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、炭素環、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたフェニルで置換されたフェニルであり、各々のＣ１〜６アルキルおよび炭素環は、ハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、炭素環、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたフェニルであり、各々のＣ１〜６アルキルおよび炭素環は、ハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６は、
【化８８】
2018501286.tif 000138
【化８９】
2018501286.tif 000139
【化９０】
2018501286.tif 000140
からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６は、
【化９１】
2018501286.tif 000141
からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１は、Ｎ連結ピペラジニル、Ｎ連結ピペリジン、およびＮ連結ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群から選択され、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のアリールおよびＣ３〜８シクロアルキルは、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、Ｈであるか、または、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素とともに、５員炭素環式環を形成し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される６〜１０員アリールである；
、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１は、
【化９２】
2018501286.tif 000142
【化９３】
2018501286.tif 000143
からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、Ｈであるか、または、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素とともに、５員炭素環式環を形成し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される６〜１０員アリールである；
、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１は、Ｎ連結ピペラジニル、Ｎ連結ピペリジン、およびＮ連結ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群から選択され、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のアリールおよびＣ３〜８シクロアルキルは、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、Ｈであるか、または、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素とともに、５員炭素環式環を形成し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり；
Ｒ６は、
【化９４】
2018501286.tif 000144
【化９５】
2018501286.tif 000145
【化９６】
2018501286.tif 000146
からなる群から選択される、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１は、
【化９７】
2018501286.tif 000147
であり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、Ｈであるか、または、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素とともに、５員炭素環式環を形成し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ＣＮ、および−Ｏ−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたフェニルであり、各々のＣ１〜６アルキルは、ハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびＣ３〜８シクロアルキルから選択される基で４位が置換されたピペラジン−１−イルであり、任意のアリールおよびＣ３〜８シクロアルキルは、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり；
Ｒ６は、
【化９８】
2018501286.tif 000148
からなる群から選択される、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびＣ３〜８シクロアルキルから選択される基で４位が置換されたピペラジン−１−イルであり、任意のアリールおよびＣ３〜８シクロアルキルは、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり；
Ｒ６は、
【化９９】
2018501286.tif 000149
からなる群から選択される、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項２８】
【化１００】
2018501286.tif 000150
【化１０１】
2018501286.tif 000151
【化１０２】
2018501286.tif 000152
【化１０３】
2018501286.tif 000153
【化１０４】
2018501286.tif 000154
【化１０５】
2018501286.tif 000155
【化１０６】
2018501286.tif 000156
【化１０７】
2018501286.tif 000157
ならびにその塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物。
【請求項３０】
癌の処置を必要とする哺乳動物において癌を処置する方法であって、有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩；または式（Ｉ）：
【化１０８】
2018501286.tif 000158
（式中、
ＸはＣ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ１は、Ｎ連結ピペラジニル、Ｎ連結ピペリジン、およびＮ連結ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群から選択され、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、３〜１０員ヘテロ環、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のアリール、３〜１０員ヘテロ環、およびＣ３〜８シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ２〜４アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ３〜８シクロアルキル（該Ｃ３〜８シクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキルで任意選択的に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜８シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜８シクロアルキルは、ハロおよびオキソから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素とともに、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ２〜４アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３、４、５、または６員の炭素環式環を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜８シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜８シクロアルキルは、ハロおよびオキソから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素とともに、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ２〜４アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３、４、５、または６員の炭素環式環を形成し；
Ｒ６は、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロ環、または６〜１０員アリールであり、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロ環、および６〜１０員アリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、およびＣ２〜６アルキニルは、ハロ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、２つのＲｂが、それらが結合する窒素とともに、ピロリジノ環、ピペリジノ環、またはピペラジノ環を形成し；
各々のＲｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびＣ１〜３アルキル（該Ｃ１〜３アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項３１】
前記癌が癌幹細胞／前駆細胞を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化の誘導を必要とする哺乳動物において癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化を誘導する方法であって、有効量の請求項１〜２８および請求項３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３３】
癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性の低下を必要とする哺乳動物において癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性を低下させる方法であって、有効量の請求項１〜２８および請求項３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
癌幹細胞／前駆細胞の枯渇を必要とする哺乳動物において癌幹細胞／前駆細胞を枯渇させる方法であって、有効量の請求項１〜２８および請求項３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３５】
癌発生の減少を必要とする哺乳動物において癌発生を減少させる方法であって、有効量の請求項１〜２８および請求項３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３６】
前記癌が、肺癌、白血病、またはリンパ腫である、請求項３０〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
医学療法における使用のための、請求項１〜２８および３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３８】
癌の治療的処置または予防的処置のための、請求項１〜２８および３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３９】
前記癌が癌幹細胞／前駆細胞を含む、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化を誘導するための、請求項１〜２８および３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４１】
癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性を低下させるための、請求項１〜２８および３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４２】
癌幹細胞／前駆細胞を枯渇させるための、請求項１〜２８および３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４３】
癌発生を減少させるための、請求項１〜２８および３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４４】
前記癌が、肺癌、白血病、またはリンパ腫である、請求項３８〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
哺乳動物における癌を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜２８および請求項３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項４６】
前記癌が癌幹細胞／前駆細胞を含む、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
哺乳動物における癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化を誘導するための医薬を調製するための、請求項１〜２８および請求項３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項４８】
哺乳動物における癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性を低下させるための医薬を調製するための、請求項１〜２８および請求項３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項４９】
哺乳動物における癌幹細胞／前駆細胞を枯渇させるための医薬を調製するための、請求項１〜２８および請求項３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項５０】
哺乳動物における癌発生を減少させるための医薬を調製するための、請求項１〜２８および請求項３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項５１】
前記癌が、肺癌、白血病、またはリンパ腫である、請求項４５〜５０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５２】
癌の処置を必要とする個体において癌を処置する方法であって、有効量のＫＤＭ２インヒビターを前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項５３】
前記癌が癌幹細胞／前駆細胞を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＫＤＭ２インヒビターが、前記個体において癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化を誘導し、癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性を低下させ、そして／または癌幹細胞／前駆細胞集団を枯渇させるのに有効である、請求項５２または５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＫＤＭ２インヒビターが、前記個体における癌幹細胞／前駆細胞（複数可）のＮｏｔｃｈシグナル伝達を低下させるのに有効である、請求項５２〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化の誘導を必要とする個体において癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化を誘導する方法であって、有効量のＫＤＭ２インヒビターを前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項５７】
癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性の低下を必要とする個体において癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性を低下させる方法であって、有効量のＫＤＭ２インヒビターを前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項５８】
癌幹細胞／前駆細胞集団の枯渇を必要とする個体において癌幹細胞／前駆細胞集団を枯渇させる方法であって、有効量のＫＤＭ２インヒビターを前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項５９】
癌発生の減少を必要とする個体において癌発生を減少させる方法であって、有効量のＫＤＭ２インヒビターを前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項６０】
前記癌が、肺癌、白血病（例えば、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＭＬＬ）、またはリンパ腫である、請求項５２〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記インヒビターがＫＤＭ２Ｂインヒビターである、請求項５２〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記ＫＤＭ２インヒビターが、ＫＤＭ２に特異的に結合し、ＫＤＭ２デメチラーゼ活性を阻害する、請求項５２〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の優先権
本願は、２０１５年１月９日に出願された米国仮特許出願第６２／１０１，９３３号からの優先権を主張し、その全体が参照によって本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
ＫＤＭ２ｂなどのヒストンデメチラーゼのインヒビターとして有用な化合物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
３０億個のヒトゲノムのヌクレオチドを細胞の核内にパッケージングするには高度に凝縮される必要がある。この偉業を達成するために、我々の染色体内のＤＮＡは、ヒストンと呼ばれるタンパク質のスプールに巻き付いてクロマチンとして公知の高密度の反復タンパク質／ＤＮＡポリマーを形成する。単なるパッケージングモジュールとして働くことにとどまらず、クロマチンテンプレートは、後成的制御と名付けられた新規に認識され、根本的に重要な一連の遺伝子調節機構の基盤を形成する。様々な特異的化学修飾をヒストンおよびＤＮＡに施すことにより、後成的制御因子は、我々のゲノムの構造、機能、およびアクセシビリティを調節し、それにより、遺伝子発現に甚大な影響を及ぼす。現在、数百の後成的エフェクターが同定されており、その多くがクロマチン結合酵素またはクロマチン修飾酵素である。意義深いことに、これらの酵素の増加は、癌などの種々の障害に関連している。したがって、この新興の遺伝子制御酵素クラスに指向する治療剤は、ヒト疾患処置への新規のアプローチとして期待される。
【０００４】
過剰増殖性疾患の処置のためのＫＤＭ２デメチラーゼを阻害する化合物が現在必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
１つの態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2018501286.tif 000002
（式中、
ＸはＣ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ１は、Ｎ連結ピペラジニル、Ｎ連結ピペリジン、およびＮ連結ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群から選択され、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、３〜１０員ヘテロ環、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のアリール、３〜１０員ヘテロ環、およびＣ３〜８シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ２〜４アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ３〜８シクロアルキル（該Ｃ３〜８シクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキルで任意選択的に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜８シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜８シクロアルキルは、ハロおよびオキソから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素とともに、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ２〜４アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３、４、５、または６員の炭素環式環を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜８シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜８シクロアルキルは、ハロおよびオキソから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素とともに、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ２〜４アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３、４、５、または６員の炭素環式環を形成し；
Ｒ６は、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロ環、または６〜１０員アリールであり、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロ環、および６〜１０員アリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、およびＣ２〜６アルキニルは、ハロ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、２つのＲｂが、それらが結合する窒素とともに、ピロリジノ環、ピペリジノ環、またはピペラジノ環を形成し；
各々のＲｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびＣ１〜３アルキル（該Ｃ１〜３アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する）
の化合物またはその塩を提供する。
【０００６】
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物を含む。
【０００７】
別の態様は、ＫＤＭ２ｂ活性に関連する疾患を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩をそれを必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
【０００８】
別の態様は、治療における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【０００９】
別の態様は、ＫＤＭ２ｂ活性に関連する疾患の処置における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【００１０】
別の態様は、ＫＤＭ２ｂ活性に関連する疾患を処置するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【００１１】
別の態様は、癌治療剤を含む癌処置の有効性を増大させる方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）有効量の癌治療剤を患者に投与することを含む方法を含む。
【００１２】
別の態様は、癌治療剤に対する抵抗性を生じている可能性が高い癌を有する個体を処置する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）有効量の癌治療剤を個体に投与することを含む方法を含む。
【００１３】
別の態様は、癌の処置を必要とする哺乳動物において癌を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００１４】
別の態様は、癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化の誘導を必要とする哺乳動物において癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化を誘導する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００１５】
別の態様は、癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性の低下を必要とする哺乳動物において癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性を低下させる方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００１６】
別の態様は、癌幹細胞／前駆細胞の枯渇を必要とする哺乳動物において癌幹細胞／前駆細胞を枯渇させる方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００１７】
別の態様は、癌発生（ｃａｎｃｅｒ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ）の減少を必要とする哺乳動物において癌発生を減少させる方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００１８】
別の態様は、癌の治療的処置または予防的処置のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００１９】
別の態様は、癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化を誘導するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００２０】
別の態様は、癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性を低下させるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００２１】
別の態様は、癌幹細胞／前駆細胞を枯渇させるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００２２】
別の態様は、癌発生を減少させるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００２３】
別の態様は、哺乳動物における癌を処置するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【００２４】
別の態様は、哺乳動物における癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化を誘導するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【００２５】
別の態様は、哺乳動物における癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性を低下させるための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【００２６】
別の態様は、哺乳動物における癌幹細胞／前駆細胞を枯渇させるための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【００２７】
別の態様は、哺乳動物における癌発生を減少させるための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【００２８】
別の態様は、癌の処置を必要とする個体において癌を処置する方法であって、有効量のＫＤＭ２インヒビターを前記個体に投与することを含む方法を含む。
【００２９】
別の態様は、癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化の誘導を必要とする個体において癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化を誘導する方法であって、有効量のＫＤＭ２インヒビターを前記個体に投与することを含む方法を含む。
【００３０】
別の態様は、癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性の低下を必要とする個体において癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性を低下させる方法であって、有効量のＫＤＭ２インヒビターを前記個体に投与することを含む方法を含む。
【００３１】
別の態様は、癌幹細胞／前駆細胞集団の枯渇を必要とする個体において癌幹細胞／前駆細胞集団を枯渇させる方法であって、有効量のＫＤＭ２インヒビターを前記個体に投与することを含む方法を含む。
【００３２】
別の態様は、癌発生の減少を必要とする個体において癌発生を減少させる方法であって、有効量のＫＤＭ２インヒビターを前記個体に投与することを含む方法を含む。
【００３３】
別の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩の調製に有用なプロセスおよび合成中間体を含む。
【００３４】
別の態様は、ヒストンデメチラーゼ（ＫＤＭ２ｂなど）の研究、かかるヒストンデメチラーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、およびこれらのデメチラーゼの調節因子の比較評価のための化合物を含む。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
詳細な説明
定義
特定の官能基および化学用語の定義を、以下により詳細に記載する。化学元素を、元素周期表、ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．，表紙裏に従って同定し、特定の官能基を、本明細書中に記載のように一般的に定義する。さらに、有機化学ならびに特定の官能部分および反応性の一般的原理は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７（各々の内容全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
【００３６】
別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造は、構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））の形態；例えば、各不斉中心に対してＲ型およびＳ型の立体配置、Ｚ型およびＥ型の二重結合異性体、ならびにＺ型およびＥ型の配座異性体が含まれることも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物が含まれる。
【００３７】
さらに、別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造は、１つまたは複数の同位体が豊富な原子の存在のみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、水素のジュウテリウムまたはトリチウムへの置き換えまたは炭素の１３Ｃもしくは１４Ｃが豊富な炭素への置き換えが含まれる本構造を有する化合物が含まれる。かかる化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として有用である。
【００３８】
特定の鏡像異性体が好ましい場合、いくつかの実施形態では、対応する鏡像異性体を実質的に含まない鏡像異性体を提供することができ、この特定の鏡像異性体を、「光学的に富化された」ということもできる。「光学的に富化された」は、本明細書中で使用する場合、化合物が一方の鏡像異性体の比率が有意により高いように構成されていることを意味する。ある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましい鏡像異性体から構成されている。他の実施形態では、化合物は、少なくとも約９５％、９８％、または９９重量％の好ましい鏡像異性体から構成されている。好ましい鏡像異性体を、当業者に公知の任意の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化が含まれる）によってラセミ混合物から単離するか、不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。
【００３９】
用語「本明細書中に記載の化合物」には、本明細書中の実施例に記載の化合物、その塩、およびその遊離塩基、ならびに式（Ｉ）の化合物およびその塩が含まれる。
【００４０】
用語「ヘテロ原子」は、１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または複素環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなど）、ＮＨ（ピロリジニルなど）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなど））が含まれる）を意味する。
【００４１】
本明細書中で使用する場合、「直接結合」または「共有結合」は、単結合、二重結合、または三重結合をいう。ある特定の実施形態では、「直接結合」または「共有結合」は単結合をいう。
【００４２】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子をいう。
【００４３】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で使用する場合、炭化水素部分を示し、この炭化水素部分は、直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、または環状（縮合、架橋、およびスピロ縮合の多環が含まれる）であってよく、完全に飽和し得るか、１つまたは複数の不飽和単位を含み得るが、芳香族ではない。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜６個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の炭素原子を含む。適切な脂肪族基には、直鎖または分枝鎖の、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、ならびにそのハイブリッド（（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
用語「不飽和」は、本明細書中で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００４５】
単独またはより大きな部分の一部として使用される用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、３〜１０員の本明細書中に記載の飽和または部分不飽和の環式の脂肪族単環系、二環系、スピロ環系をいい、ここで、脂肪族環系は、本明細書中に記載するように任意選択的に置換されている。脂環式基には、制限されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルが含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３〜６個の炭素を有する。
【００４６】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、単一の水素原子の除去によって１個と６個との間の炭素原子を含む脂肪族部分に由来する一価で飽和した、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。いくつかの実施形態では、アルキルは、１〜５個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルキルは、１〜４個の炭素原子を含む。さらなる他の実施形態では、アルキルは、１〜３個の炭素原子を含む。さらに別の実施形態では、アルキルは、１〜２個の炭素を含む。アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、およびドデシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用する場合、単一の水素原子の除去によって少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族部分由来の一価の基を示す。ある特定の実施形態では、アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態では、アルケニルは、２〜５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルケニルは、２〜４個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルケニルは、２〜３個の炭素原子を含む。アルケニル基には、例えば、エテニル（「ビニル」）、プロペニル（「アリル」）、ブテニル、および１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが含まれる。
【００４８】
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用する場合、単一の水素原子の除去によって少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族部分由来の一価の基をいう。ある特定の実施形態では、アルキニルは、２〜６個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態では、アルキニルは、２〜５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキニルは、２〜４個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルキニルは、２〜３個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基には、エチニル、２−プロピニル（「プロパルギル」）、および１−プロピニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
単独または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、全部で６、７、８、９、または１０個の環員を有する単環系および二環系であって、系内の少なくとも１つの環が芳香族である単環系および二環系をいう。用語「アリール」を、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。ある特定の実施形態では、「アリール」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが含まれるが、これらに限定されず、１つまたは複数の置換基を保有することができる芳香族の環系をいう。本明細書中で使用する場合、芳香環が１つまたは複数の非芳香族炭素環式環に縮合した基（インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリイジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）も、用語「アリール」の範囲内に含まれる。アリール基は、環系内の任意の原子に結合してもよい。
【００５０】
単独またはより大きな部分（例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有し；環状アレイ中に６、１０、または１４個のπ電子を共有し；炭素原子に加えて１〜５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄をいい、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態が含まれる。ヘテロアリール基には、制限されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」には、本明細書中で使用する場合、芳香族複素環が１つまたは複数のアリール環、脂環式の環、またはヘテロシクリル環と縮合した基も含まれる。ヘテロアリール基は、環系内の任意の原子に結合してもよい。非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。
【００５１】
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環」は、互換的に使用され、飽和または部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１つまたは複数の、好ましくは１〜４個の上記定義のヘテロ原子を有する安定な３〜８員単環式または７〜１０員二環式の複素環部分をいう。ヘテロ環の環原子に関して使用する場合、用語「窒素」には、置換窒素が含まれる。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなど）、ＮＨ（ピロリジニルなど）、または＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルなど）であり得る。
【００５２】
複素環を、そのペンダント基に任意のヘテロ原子または炭素原子において結合させて安定な構造を得ることができ、任意の環原子を、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）基で任意選択的に置換することができる。かかる飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例には、制限されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが含まれる。用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で互換的に使用され、ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環系内の任意の原子である、ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリール、または脂環式の環に縮合した基（インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、またはテトラヒドロキノリニルなど）も含まれる。ヘテロシクリル基は単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分およびヘテロシクリル部分が独立して任意選択的に置換される、ヘテロシクリルに置換されたアルキル基をいう。
【００５３】
本明細書中で使用する場合、用語「部分不飽和」は、環原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含むが、芳香族ではない環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書中に定義のアリール部分またはヘテロアリール部分が含まれることを意図しない。
【００５４】
用語「アルキレン」は、二価アルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基（すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは正の整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である））である。置換アルキレン鎖は、１つまたは複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載の置換基が含まれる。
【００５５】
本明細書中で使用する場合、用語「インヒビター」は、測定可能な親和性および活性でＫＤＭ２ｂ酵素に結合して阻害する化合物をいう。ある特定の実施形態では、インヒビターのＩＣ５０および／または結合定数は、約５０μＭ未満（ｌｅｓｓ  ａｂｏｕｔ）、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満である。
【００５６】
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」は、本明細書中で使用する場合、ＫＤＭ２ｂ酵素の、（ｉ）本明細書中に記載の化合物およびかかるＫＤＭ２ｂ酵素を含むサンプルと、（ｉｉ）前記化合物の非存在下でのかかるＫＤＭ２ｂ酵素を含む等価なサンプルとの間の、活性の測定可能な低下をいう。
【００５７】
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的な有効性および性質を保持し、かつ生物学的にもまたはその他の点でも望ましくないことがない塩をいい、これは無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、およびリン酸など）ならびに脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸の有機酸クラスから選択することができる有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸など）を用いて形成される。
【００５８】
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」には、無機塩基から誘導された塩（ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの各塩など）が含まれる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容され得る非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）の塩、環状アミンの塩、および塩基性イオン交換樹脂（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミンの樹脂など）の塩が含まれる。特定の非毒性有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００５９】
用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知）には、プロトンの移動による相互変換（ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化など）が含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
【００６０】
「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩との会合物または複合体をいう。溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含まれる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をいう。
【００６１】
「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を処置するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を弱くするか、改善させるか、または除去するか、あるいは（ｉｉｉ）本明細書中に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発生を予防または遅延させる本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の量をいう。癌の場合、治療有効量の薬物は、癌細胞数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍成長をいくらかの程度まで阻害し；かつ／または１つまたは複数の癌に関連する症状をいくらかの程度まで和らげることができる。癌治療のために、有効性を、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価および／または応答率（ＲＲ）の決定によって測定することができる。免疫障害の場合、治療有効量は、アレルギー性障害、自己免疫疾患および／もしくは炎症性疾患の症状、または急性炎症反応の症状（例えば、喘息）を軽減させるか、または緩和するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、薬物耐性を示すか薬物耐性が持続する癌細胞の活性または数を有意に減少させるのに十分な本明細書中に記載の化学物質の量である。
【００６２】
「処置」（および「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などのバリエーション）は、処置される個体または細胞の自然経過を変化させることを試みた臨床的介入をいい、予防のためにまたは臨床病理の過程の間のいずれかで行うことができる。処置の望ましい効果には、疾患の発生または再発の防止、症状の緩和、疾患の任意の直接的もしくは間接的な病理的重大性の縮小、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しない）、転移の防止、疾患の進行速度の低下、病状の改善もしくは寛解、処置および緩解を受けていない場合に期待される生存期間と比較して長い生存期間、または予後の改善の１つまたは複数が含まれる。ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、疾患または障害の発症を遅延させるか、疾患または障害の進行を緩慢にするために使用する。処置を必要とする個体には、既に状態または障害を有する個体および（例えば、遺伝子もしくはタンパク質の遺伝的な変異または異常な（ａｂｂｅｒｅｎｔ）発現によって）状態または障害を有する傾向のある個体、または状態または障害を予防すべき個体が含まれる。
【００６３】
Ｒ１が「Ｎ連結ピペラジニル、Ｎ連結ピペリジン、またはＮ連結ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン」である場合、Ｒ１基は、式（Ｉ）に示すイミダゾール環の２位に窒素原子を介して連結される。
【００６４】
典型的な意義（ｖａｌｕｅ）
１つの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）：
【化２】
2018501286.tif 000003
の化合物またはその塩である。
【００６５】
１つの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）の化合物またはその塩であり、
但し、
Ｒ１が、任意選択的に置換されたピペラジン−１−イルであり；
Ｒ２〜Ｒ５がそれぞれＨである場合、
Ｒ６は、２，５−ジメトキシフェニルでも、３，４−ジメチルフェニルでも、４−エチルフェニルでも、４−ブロモフェニルでも、２，４−ジメチルフェニルでも、４−エトキシフェニルでも、４−クロロ−２−メトキシフェニルでも、４−プロピルフェニルでも、２−（トリフルオロメチル）フェニルでも、２，４，５−トリメチルフェニルでも、３−メチルフェニルでも、２−（メチルカルボニルアミノ）−５−メチルフェニルでも、４−クロロフェニルでも、４−（イソプロピル）フェニルでも、３−クロロ−４−フルオロフェニルでも、４−シクロヘキシルフェニルでも、４−（イソブチル）フェニルでも、２−メチルフェニルでも、４−アセチルフェニルでも、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルでも、４−（メチルカルボニルアミノ）フェニルでも、２−フルオロフェニルでも、フェニルでも、３，５−ジメチルフェニルでも、４−メチルフェニルでも、５−フルオロ−２−メチルフェニルでも、４−フルオロフェニルでも、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（ｎａｐｈｔｈｌｅｎｅ）−２−イルでも、２，４，６−トリメチルフェニルでも、３−クロロ−４−フルオロフェニルでも、４−（エトキシカルボニルアミノ）フェニルでも、２，５−ジフルオロフェニルでも、２−クロロフェニルでも、３−クロロフェニルでも、４−メトキシフェニルでも、２−メトキシ−４−クロロフェニルでも、
【化３】
2018501286.tif 000004
でもないことを条件とし；
但し、
Ｒ１が４−ベンジルピペリジノであり；
Ｒ２〜Ｒ５がそれぞれＨである場合、
Ｒ６は４−メチルフェニルではないことを条件とする。
【００６６】
１つの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）の化合物またはその塩であって、
但し、
Ｒ６が任意選択的に置換されたフェニルであるか、式：
【化４】
2018501286.tif 000005
を有し；
Ｒ２〜Ｒ５がそれぞれＨである場合、
Ｒ１は、４−ベンジルピペリジノでも、メチル、エチル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、および２−メトキシフェニルからなる群から選択される基で４位が置換されたピペラジン−１−イルでもないことを条件とする、式（Ｉａ）の化合物またはその塩である。
【００６７】
１つの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）：
【化５】
2018501286.tif 000006
の化合物またはその塩である。
【００６８】
１つの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物またはその塩であって、
但し、
Ｒ１が任意選択的に置換されたピペラジン−１−イルであり；
Ｒ２〜Ｒ５がそれぞれＨである場合、
Ｒ６は、２−メトキシフェニルでも、２−メチルフェニルでも、２−クロロフェニルでも、４−エチルフェニルでも、３，５−ジメチルフェニルでも、２，３−ジメトキシフェニルでも、４−メチルフェニルでも、４−エトキシフェニルでも、３，４−ジメチルフェニルでも、２，３−ベンゾジオキサゾール−５−イルでも、３−クロロフェニルでも、３−メチルフェニルでも、４−メトキシフェニルでも、３，５−ジメトキシフェニルでも、２−フルオロフェニルでも、４−フルオロフェニルでも、３−フルオロ−４−メチルフェニルでも、２，３−ジメトキシフェニルでも、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルでも、３，４，５−トリメトキシフェニルでも、２−ブロモフェニルでも、４−クロロフェニルでも、２−トリフルオロメチルフェニルでも、フェニルでも、４−ブロモフェニルでも、３，４−ジフルオロフェニルでも、２，６−ジフルオロフェニルでも、２−（ジメチルアミノ）フェニルでも、４−エトキシフェニルでも、３−フルオロ−４−メチルフェニルでも、２，４−ジメチルフェニルでも、４−（トリフルオロメチル）フェニルでも、４−（ジメチルアミノ）フェニルでも、３−メトキシフェニルでも、２−メトキシ−４−クロロでも、３−（ジメチルアミノ）フェニルでもないことを条件とする、式（Ｉｂ）の化合物またはその塩である。
【００６９】
１つの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物またはその塩であって、
但し、Ｒ６が任意選択的に置換されたフェニルまたは２，３−ベンゾジオキサゾール−５−イルであり；
Ｒ２〜Ｒ５がそれぞれＨである場合、
Ｒ１は、メチル、エチル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、および４−フルオロフェニルからなる群から選択される基で４位が置換されたピペラジン−１−イルではないことを条件とする、式（Ｉｂ）の化合物またはその塩である。
【００７０】
１つの実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に置換されたＮ連結ピペラジニルである。
【００７１】
１つの実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に置換されたＮ連結ピペリジンである。
【００７２】
１つの実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に置換されたＮ連結ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンである。
【００７３】
１つの実施形態では、Ｒ１はピペラジン−１−イルであり、ピペラジン−１−イルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のアリールおよびＣ３〜８シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ２〜４アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【００７４】
１つの実施形態では、Ｒ１は、Ｎ連結ピペラジニル、Ｎ連結ピペリジン、およびＮ連結ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群から選択され、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のアリールおよびＣ３〜８シクロアルキルは、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【００７５】
１つの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびＣ３〜８シクロアルキルから選択される基で４位が置換されたピペラジン−１−イルであり、任意のアリールおよびＣ３〜８シクロアルキルは、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【００７６】
１つの実施形態では、Ｒ１は、
【化６】
2018501286.tif 000007
からなる群から選択される。
【００７７】
１つの実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨであるか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合する炭素とともに、５員炭素環式環を形成する。
【００７８】
１つの実施形態では、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨである。
【００７９】
１つの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される６〜１０員アリールである。
【００８０】
１つの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、炭素環、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたフェニルで置換されたフェニルであり、各々のＣ１〜６アルキルおよび炭素環は、ハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【００８１】
１つの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、炭素環、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたフェニルであり、各々のＣ１〜６アルキルおよび炭素環は、ハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【００８２】
１つの実施形態では、Ｒ６は、
【化７】
2018501286.tif 000008
【化８】
2018501286.tif 000009
【化９】
2018501286.tif 000010
からなる群から選択される。
【００８３】
１つの実施形態では、Ｒ６は、
【化１０】
2018501286.tif 000011
からなる群から選択される。
【００８４】
１つの実施形態では、この化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、Ｎ連結ピペラジニル、Ｎ連結ピペリジン、およびＮ連結ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群から選択され、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のアリールおよびＣ３〜８シクロアルキルは、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、Ｈであるか、または、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素とともに、５員炭素環式環を形成し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される６〜１０員アリールである。
【００８５】
１つの実施形態では、この化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、
【化１１】
2018501286.tif 000012
【化１２】
2018501286.tif 000013
からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、Ｈであるか、または、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素とともに、５員炭素環式環を形成し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される６〜１０員アリールである。
【００８６】
１つの実施形態では、この化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、Ｎ連結ピペラジニル、Ｎ連結ピペリジン、およびＮ連結ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群から選択され、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のアリールおよびＣ３〜８シクロアルキルは、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、Ｈであるか、または、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素とともに、５員炭素環式環を形成し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり；
Ｒ６は、
【化１３】
2018501286.tif 000014
【化１４】
2018501286.tif 000015
【化１５】
2018501286.tif 000016
からなる群から選択される。
【００８７】
１つの実施形態では、この化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、
【化１６】
2018501286.tif 000017
であり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、Ｈであるか、または、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素とともに、５員炭素環式環を形成し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ＣＮ、および−Ｏ−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたフェニルであり、各々のＣ１〜６アルキルは、ハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【００８８】
１つの実施形態では、この化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびＣ３〜８シクロアルキルから選択される基で４位が置換されたピペラジン−１−イルであり、任意のアリールおよびＣ３〜８シクロアルキルは、ハロおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり；
Ｒ６は、
【化１７】
2018501286.tif 000018
からなる群から選択される。
【００８９】
１つの実施形態では、化合物は、
【化１８】
2018501286.tif 000019
【化１９】
2018501286.tif 000020
【化２０】
2018501286.tif 000021
【化２１】
2018501286.tif 000022
【化２２】
2018501286.tif 000023
【化２３】
2018501286.tif 000024
【化２４】
2018501286.tif 000025
【化２５】
2018501286.tif 000026
ならびにその塩から選択される。
【００９０】
１つの実施形態では、化合物は、
【化２６】
2018501286.tif 000027
【化２７】
2018501286.tif 000028
【化２８】
2018501286.tif 000029
【化２９】
2018501286.tif 000030
【化３０】
2018501286.tif 000031
【化３１】
2018501286.tif 000032
【化３２】
2018501286.tif 000033
【化３３】
2018501286.tif 000034
ならびにその塩から選択される。
【００９１】
１つの実施形態では、化合物は、
【化３４】
2018501286.tif 000035
【化３５】
2018501286.tif 000036
ならびにその塩から選択される。
【００９２】
使用、製剤化、および投与
薬学的に許容され得る組成物
別の態様は、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を含む。１つの実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む。別の実施形態では、組成物は、ＫＤＭ２ｂを測定可能に阻害するのに有効な量の化合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、組成物を、ある特定の実施形態をそれを必要とする患者へ投与するために製剤化する。
【００９３】
用語「患者」または「個体」は、本明細書中で使用する場合、動物（ヒトなどの哺乳動物など）をいう。１つの実施形態では、患者または個体はヒトをいう。
【００９４】
用語「薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクル」は、製剤化された化合物の薬理学的活性を壊さない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物中で使用することができる薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ホスファートなど）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】
本明細書中に記載の化合物を含む組成物を、経口、非経口（吸入噴霧、局所、経皮、直腸、経鼻、口内、舌下、膣、腹腔内、肺内、皮内、硬膜外による）、または埋め込み型リザーバを介して投与することができる。用語「非経口」には、本明細書中で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。
【００９６】
１つの実施形態では、本明細書中に記載の化合物を含む組成物を、経口投与のための固体投薬形態として製剤化する。経口投与のための固体投薬形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を含む固体経口投薬形態は、１つまたは複数の、（ｉ）不活性で薬学的に許容され得る賦形剤または担体（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど）、および（ｉｉ）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、またはケイ酸など）、（ｉｉｉ）結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、またはアカシアなど）、（ｉｖ）保水剤（グリセロールなど）、（ｖ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、または炭酸ナトリウムなど）、（ｖｉ）溶解遅延剤（パラフィンなど）、（ｖｉｉ）吸収加速剤（第四級アンモニウム塩など）、（ｖｉｉｉ）湿潤剤（セチルアルコールまたはグリセロールモノステアラートなど）、（ｉｘ）吸収剤（カオリンまたはベントナイト粘土など）、および（ｘ）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、またはラウリル硫酸ナトリウムなど）をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態を、カプセル剤、錠剤、または丸剤として製剤化する。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態は、緩衝剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態のためのかかる組成物を、１つまたは複数の賦形剤（ラクトースまたは乳糖、およびポリエチレングリコールなど）を含む軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として製剤化することができる。
【００９７】
ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を含む組成物の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、腸溶コーティングなどのコーティングまたはシェルを任意選択的に含む。コーティングまたはシェルは、乳白剤を任意選択的に含むことができ、有効成分のみまたは有効成分を優先的に、腸管のある特定の部分中に、任意選択的に遅延様式で放出する組成物であり得る。包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれ、この高分子物質およびワックスは、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）などの賦形剤を使用した軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【００９８】
別の実施形態では、組成物は、マイクロカプセル化された本明細書中に記載の化合物を含み、任意選択的に、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
【００９９】
別の実施形態では、組成物は、経口投与のための本明細書中に記載の化合物を含む液体投薬製剤を含み、１つまたは複数の薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを任意選択的にさらに含む。ある特定の実施形態では、液体投薬形態は、任意選択的に、１つまたは複数の不活性希釈剤（水または他の溶媒など）、溶解補助剤、および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、またはソルビタンの脂肪酸エステルなど）、ならびにその混合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、液体経口組成物は、１つまたは複数のアジュバント（湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味物質、および芳香剤など）を任意選択的にさらに含む。
【０１００】
注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液）を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液、懸濁液、またはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）であり得る。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来のように溶媒または懸濁媒質として滅菌固定油を使用する。この目的のために、任意の低刺激性の固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射液の調製で使用する。
【０１０１】
注射用製剤を、例えば、細菌保持フィルターでの濾過または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態での安定剤を含むことによって滅菌することができる。
【０１０２】
本明細書中に記載の化合物の効果を延長させるために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩慢させることが望ましくあり得る。水溶性の低い結晶性または無定形の材料の液体懸濁液を使用して実行することができる。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、同様に、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与型の化合物形態の吸収を、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって遅延させる。注射用デポー形態を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中での化合物のマイクロカプセルマトリクスの形成によって作製する。化合物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。また、デポー注射製剤を、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製する。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、直腸投与または膣投与のための組成物を、本明細書中に記載の化合物を適切な非刺激性の賦形剤または担体（カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤用ワックス（例えば、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解して化合物を放出するもの）など）と混合することによって調製することができる坐剤として製剤化する。
【０１０４】
本明細書中に記載の化合物の局所投与または経皮投与のための例示的な投薬形態には、軟膏剤、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、または貼付剤が含まれる。本明細書中に記載の化合物を、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体、および任意選択的な防腐剤または緩衝液と混合する。さらなる製剤例には、眼科用製剤、点耳薬、点眼薬、経皮貼布剤が含まれる。経皮投薬形態を、本明細書中に記載の化合物を媒質（例えば、エタノールまたはジメチルスルホキシド）に溶解または分配（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）させることによって作製することができる。吸収促進薬もまた、皮膚を通過する化合物の流動を増大させるために使用することができる。律速膜を提供するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって速度を調節することができる。
【０１０５】
本明細書中に記載の化合物の鼻エアロゾルまたは吸入製剤を、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の溶解補助剤もしくは分散剤を使用して生理食塩水溶液として調製することができる。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、薬学的組成物を、食品を使用するか、または使用せずに投与することができる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用せずに投与する。ある特定の実施形態では、本発明の薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用して投与する。
【０１０７】
任意の特定の患者についての具体的な投薬レジメンおよび処置レジメンは、種々の要因（年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時期、排泄速度、薬物の組み合わせ、担当医の処置判断、および処置される特定の疾患の重症度が含まれる）に依存する。組成物中の本明細書中に記載の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１０８】
１つの実施形態では、用量あたりで非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ患者体重／日の範囲である。化合物の典型的な初期使用範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、経口単位投薬形態（錠剤およびカプセル剤など）は、約５〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含む。
【０１０９】
例示的な錠剤の経口投薬形態は、約２ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの本明細書中に記載の化合物を含み、約９５〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。錠剤の製剤化プロセスは、粉末化した成分を共に混合し、ＰＶＰ溶液をさらに混合することを含む。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して打錠することができる。一例としてのエアロゾル製剤は、約２〜５００ｍｇの本明細書中に記載の化合物を適切な緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）へ溶解させ、必要に応じて等張化剤（例えば、塩化ナトリウムのような塩）を添加することによって調製することができる。溶液を、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して不純物および夾雑物を除去することができる。
【０１１０】
化合物および薬学的に許容され得る組成物の使用
別の態様は、ＫＤＭ２ｂの阻害のための本明細書中に記載の化合物の使用を含む。本明細書中に記載の化合物を使用して、ヒストンリジン残基上のメチルマークの除去を阻害（ヒストンＨ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、およびＨ４（Ｈ３Ｋ３６など）のモノメチル化、ジメチル化、またはトリメチル化（例えば、ＫＤＭ２ｂ基質Ｈ３Ｋ３６ｍｅ２が含まれる）からのメチルマークの除去の阻害が含まれる）し、それにより、これらのヒストンタンパク質のＤＮＡおよび／または他のタンパク質との相互作用を変化させ、ある特定のその後の遺伝子発現またはタンパク質発現を変化させることもできる。本明細書中に記載の化合物を使用して、ＫＤＭ２ｂを阻害し、癌幹細胞／前駆細胞集団の活性を低下させ、そして／または癌幹細胞／前駆細胞集団を枯渇させることもできる。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物の結合活性または阻害活性を、化合物を公知の放射性リガンドに結合したＫＤＭ２ｂ酵素とインキュベートする競合実験の実施によって決定することができる。ＫＤＭ２ｂまたはその変異体のインヒビターとしての化合物の詳細なアッセイ条件を、以下の実施例に記載する。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、ＫＤＭ２ｂ活性の検出を、直接結合（非触媒的）アッセイまたは酵素的（触媒的）アッセイのいずれかであり得るｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを使用して達成する。かかるアッセイで使用される基質のタイプには、以下が含まれ得る：標的リジン残基を含むヒストン配列のＮ末端由来の多数の残基に対応する短い合成ペプチド、単一の組換えヒストンポリペプチド、組換えヒストンタンパク質で再構成したヒストン八量体、および再構成ヌクレオソーム（再構成八量体および特異的組換えＤＮＡフラグメントを使用）。再構成ヌクレオソームは、モノヌクレオソームまたはオリゴヌクレオソームであり得る。
【０１１３】
別の態様は、患者におけるＫＤＭ２ｂ活性の阻害に応答する疾患を処置または予防する方法を含む。本方法は、治療有効量の本明細書中に記載の化合物をそれを必要とする患者に投与する工程を含む。
【０１１４】
別の態様は、治療における本明細書中に記載の化合物の使用を含む。別の態様は、治療における本明細書中に記載の化合物を含む薬学的組成物の使用を含む。
【０１１５】
別の態様は、ＫＤＭ２ｂ活性に関連する疾患の処置における本明細書中に記載の化合物の使用を含む。別の態様は、ＫＤＭ２ｂ活性に関連する疾患の処置における本明細書中に記載の化合物を含む薬学的組成物の使用を含む。
【０１１６】
別の態様は、ＫＤＭ２ｂ活性に関連する疾患の処置のための医薬の製造における本明細書中に記載の化合物の使用を含む。別の態様は、ＫＤＭ２ｂ活性に関連する疾患の処置のための医薬の製造における本明細書中に記載の化合物を含む薬学的組成物の使用を含む。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、疾患または状態は、過剰増殖性疾患、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性障害、炎症、神経学的障害、ホルモン関連疾患、臓器移植術に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化に関与する病理学的免疫状態、ＣＮＳ障害、または骨髄増殖性障害である。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の症状を生じた後に処置を施すことができる。他の実施形態では、無症状で処置を施すことができる。例えば、（例えば、症状の経歴および／または遺伝的因子もしくは他の感受性因子を考慮して）症状の発生前に感受性個体に処置を施すことができる。症状が治まった後、例えば、その再発を防止または遅延させるために処置を継続することもできる。
【０１１９】
別の態様は、有効量の本明細書中に記載の化合物の、かかる処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）への投与による癌、薬物耐性癌、または別の増殖性障害を処置、緩和、または予防する方法を含む。ある特定の実施形態では、処置すべき疾患は、癌である。
【０１２０】
本明細書中に記載の化合物および方法を使用して処置することができる癌の例には、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端部黒子黒色腫（ａｃｒａｌ  ｌｅｎｔｉｇｉｏｕｓ  ｍｅｌａｎｏｍａ）、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、アンドロゲン依存性癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型型奇形性ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（Ｂ−ｃｅｌｌ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性癌、内分泌腺新生物、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化器癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア腫瘍、多形性膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、血管芽細胞腫、頭頸部癌、血管周囲細胞腫、血液学的悪性疾患、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病（ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（例えば、Ｔ細胞またはＢ細胞）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｅｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性リンパ性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞性白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織新生物、急性骨髄白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、菌状息肉症、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽腔癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、乏突起星状細胞腫、乏突起膠腫、好酸性顆粒細���腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽細胞腫（ｐｉｎｅａｌｏｂｌａｓｔｏｍａ）、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胎胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性（ｐｒｅｉｍａｒｙ）腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌（ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、腹膜偽粘液腫（ｐｓｅｕｄｏｍｙｘｏｍａ  ｐｅｒｉｏｔｏｎｅｉ）、腎細胞癌、腎髄質癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍（ｓｍａｌｌ  ｂｌｕｅ  ｒｏｕｎｄ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒｓ）、小細胞癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁層リンパ腫、扁平上皮癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸癌、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌（ｔｈｒｏａｔ  ｃａｎｃｅｒ）、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視覚路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウォーシン腫瘍、およびウィルムス腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
別の実施形態は、良性増殖性障害の処置方法を含む。良性増殖性障害の例には、良性軟部腫瘍、骨腫瘍、脳脊髄腫瘍、眼瞼腫瘍および眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性新生物、血管腫、声帯結節、ポリープ、および嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛髪嚢腫、化膿性肉芽腫、および若年性ポリポーシス症候群が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２２】
別の実施形態は、上記疾患、特に癌におけるｉｎ  ｖｉｖｏでのタンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化、および／またはアポトーシスの調節に有用な治療方法であって、薬理学的に活性な量および治療有効量の１つまたは複数の本明細書中に記載の化合物をかかる治療を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
【０１２３】
別の実施形態は細胞の本明細書中に記載の化合物との接触によって内因性または異種性のプロモーター活性を制御する方法を含む。
【０１２４】
別の実施形態は、本明細書中に記載の疾患、障害、疾病、および／または状態の処置および／または予防および／または改善のために使用される薬学的組成物の生成のための本明細書中に記載の化合物の使用を含む。
【０１２５】
別の実施形態は、ヒストンデメチラーゼの阻害に応答するか感受性を示す疾患および／または障害、特に、上記の疾患（例えば、癌など）の処置および／または予防のために使用される薬学的組成物の生成のための本明細書中に記載の化合物の使用を含む。
【０１２６】
本明細書中に記載の化合物を、障害の処置または障害の重症度の軽減に有効な任意の投与量および任意の投与経路を使用して投与することができる。正確な必要量は、患者の種、年齢、および全身状態（例えば、障害の重症度）、特定の化合物、およびその投与様式などに応じて患者によって異なる。所与の患者による本明細書中に記載の化合物の総１日使用量を、健全な医学的判断の範囲内で主治医が決定する。任意の特定の患者のための特に有効な投与レベルは、種々の要因（処置される障害および障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、健康全般、性別、および食事；使用される特定の化合物の投与時期、投与経路、および排泄速度；処置の持続時間；使用した特定の化合物と組み合わせるか同時に使用される薬物、および医学分野で周知の同様の要因が含まれる）に依存する。
【０１２７】
別の実施形態は、生物サンプルにおけるＫＤＭ２ｂ活性を阻害する方法であって、前記生物サンプルを本明細書中に記載の化合物と接触させる工程を含む方法を含む。
【０１２８】
用語「生物サンプル」には、本明細書中で使用する場合、制限されないが、細胞、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物が含まれる。
【０１２９】
化合物および他の薬剤の共投与
本明細書中に記載の化合物またはその塩を、単独または他の処置用薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、薬学的併用製剤または投薬レジメンの第２の薬剤は、本明細書中に記載の化合物に対して、相互に悪影響を及ぼさないような補完的活性を有し得る。化合物を、１単位の薬学的組成物で共に投与するか、または個別に投与することができる。１つの実施形態では、化合物または薬学的に許容され得る塩を、増殖性疾患および癌を処置するために細胞毒性剤と共投与することができる。
【０１３０】
用語「共投与」は、本明細書中に記載の化合物およびさらに活性な薬学的成分（複数可）（細胞毒性剤および放射線処置が含まれる）の同時投与または任意の個別の連続的投与様式のいずれかをいう。投与が同時でない場合、化合物を、相互に近い時間に投与する。さらに、化合物を同一の投薬形態で投与するかどうかは問わない（例えば、ある化合物を局所的に投与することができ、別の化合物を経口投与することができる）。
【０１３１】
典型的には、処置される疾患または状態に対する活性を有する任意の薬剤を、共投与することができる。かかる薬剤の例を、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者は、関連する薬物および疾患の特定の特徴に基づいてどの薬剤の組み合わせが有用であるかを判別することができる。
【０１３２】
１つの実施形態では、処置方法は、本明細書中に記載の化合物および少なくとも１つの細胞毒性剤の共投与を含む。用語「細胞毒性剤」は、本明細書中で使用する場合、細胞機能を阻害または防止し、かつ／または細胞死もしくは細胞破壊を引き起こす物質をいう。細胞毒性剤には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；成長抑制剤；酵素およびそのフラグメント（核酸分解酵素など）；および毒素（小分子毒素または細菌、真菌、植物、もしくは動物に由来する酵素活性毒素（そのフラグメントおよび／またはバリアントが含まれる）など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３３】
例示的な細胞毒性剤を、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａのインヒビター；脂肪酸生合成のインヒビター；細胞周期シグナル伝達インヒビター；ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター；および癌代謝のインヒビターから選択することができる。
【０１３４】
「化学療法剤」には、癌処置で有用な化合物が含まれる。化学療法剤の例には、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（フェマラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスナート（バタラニブ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤（チオテパおよびサイトキサン（登録商標）シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）など）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチルメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；アセトゲニン（特に、ブタラシンおよびブタラシノン）；カンプトテシン（トポテカンおよびイリノテカンが含まれる）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビセレシンの合成アナログが含まれる）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾンおよびプレドニゾロンが含まれる）；酢酸シプロテロン；５α−レダクターゼ（フィナステリドおよびデュタステリドが含まれる）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログのＫＷ−２１８９、およびＣＢ１−ＴＭ１が含まれる）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソ尿素（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラミムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）など）；抗生物質（エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特に、カリチアマイシンγ１Ｉおよびカリチアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４  ３３：１８３−１８６）など）；ジネミシン（ジネミシンＡが含まれる）；ビスホスホナート（クロドロナートなど）；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質（メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸アナログ（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）；プリンアナログ（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）；アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗アドレナル（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補給剤（フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）など）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；エリプチニウムアセタート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド（メイタンシンおよびアンサミトシンなど）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカリド複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビ���デシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビニノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（例えば、タキソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、アブラキサン（登録商標）（クレモフォール非含有）、パクリタキセルのアルブミン結合ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、およびタキソテール（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ））；クロランムブシル；ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；イバンドロナート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（レチノイン酸など）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体が含まれる。
【０１３５】
化学療法剤には、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；クエン酸タモキシフェンが含まれる）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびフェアストン（登録商標）（クエン酸トレミフィン）が含まれる）など）；（ｉｉ）副腎内のエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼインヒビター（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メガーゼ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニエ、ファドロゾール、リビサー（登録商標）（ボロゾール）、フェマラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチノイン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）など）；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの）（例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ、およびＨ−Ｒａｓなど）；（ｖｉｉ）リボザイム（ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、アンギオザイム（登録商標））およびＨＥＲ２発現インヒビターなど）；（ｖｉｉｉ）ワクチン（遺伝子療法ワクチン（例えば、アロベクチン（登録商標）、ロイベクチン（登録商標）、およびバキシド（登録商標））；プロリュウキン（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１インヒビター（ルルトテカン（登録商標）など）；アバレリクス（登録商標）ｒｍＲＨなど）；ならびに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体も含まれる。
【０１３６】
化学療法剤には、抗体（アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（エルビタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（オムニターグ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）など）も含まれる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体には、以下が含まれる：アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピノイズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、およびインターロイキン−１２ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子改変された、排他的な組換えヒト配列の全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。
【０１３７】
化学療法剤には、「ＥＧＦＲインヒビター」も含まれ、このＥＧＦＲインヒビターは、ＥＧＦＲに結合するか、またはそうでなければ直接相互作用してそのシグナル伝達活性を防止または低下させる化合物をいい、代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」ともいう。かかる薬剤の例には、ＥＧＦＲに結合する抗体および小分子が含まれる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例には、ＭＡｂ５７９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ  ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０９）（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎらの米国特許第４，９４３、５３３号を参照のこと）およびそのバリアント（キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；エルブチック（登録商標））および再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０号、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．を参照のこと）など）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；タイプＩＩ変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載のＥＧＦＲに結合するヒト化抗体およびキメラ抗体；およびＥＧＦＲに結合するヒト抗体（ＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ（ＷＯ９８／５０４３３号、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照のこと）など）；ＥＭＤ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＧＦおよびＴＧＦ−αの両方とＥＧＦＲ結合を競合するＥＧＦＲに指向するヒト化ＥＧＦＲ抗体）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、およびＥ７．６．３として公知であり、米国特許第６，２３５，８８３号に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ８０６またはヒト化ｍＡｂ８０６（Ｊｏｈｎｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が含まれる。抗ＥＧＦＲ抗体を、細胞毒性剤とコンジュゲートさせ、それにより、免疫コンジュゲートを生成することができる（例えば、欧州特許第６５９，４３９Ａ２号、Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨを参照のこと）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、小分子（米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、および同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公開：ＷＯ９８／１４４５１号、ＷＯ９８／５００３８号、ＷＯ９９／０９０１６号、および���Ｏ９９／２４０３７に記載の化合物など）が含まれる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、タルセバ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２−プロペンアミド，Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−，ジヒドロクロリド，Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；デュアルＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、またはＮ−［３−クロロ−４−［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）など）が含まれる。
【０１３８】
化学療法剤には、「チロシンキナーゼインヒビター」（前の段落に記載のＥＧＦＲ標的化薬物が含まれる）；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５など）；ＣＰ−７２４，７１４（ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択性インヒビター）（Ｐｆｉｚｅｒ  ａｎｄ  ＯＳＩ）；デュアル−ＨＥＲインヒビター（ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲの両方を過剰発現する細胞を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）など）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２およびＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）など）；Ｒａｆ−１インヒビター（Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ−５１３２など）；非ＨＥＲ標的化ＴＫインヒビター（メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）など）；多標的化チロシンキナーゼインヒビター（スニチニブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）など）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼインヒビター（バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧから入手可能）など）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩインヒビターＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン（ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリンなど）；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン（ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、およびＣＧＰ６２７０６など）；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含むチロホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）など）；アフィニタク（ＩＳＩＳ  ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標））；ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標））；または以下の特許公報のいずれかに記載のもの：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ��ｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）、およびＷＯ１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）も含まれる。
【０１３９】
化学療法剤には、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、レナリドミド、レバミソール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロナート、およびゾレドロン酸、およびその薬学的に許容され得る塩も含まれる。
【０１４０】
化学療法薬には、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチラート、ヒドロコルチゾン−１７−バレラート、アクロメタソンジプロピオナート、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルバート、クロベタゾン−１７−ブチラート、クロベタゾール−１７−プロピオナート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、および酢酸フルプレドニデン；免疫選択性抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）（フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）およびそのＤイソ型（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ  ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）など）；抗リウマチ薬（アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジンなど）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断薬（エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒューミラ）、セルトリズマブペゴール（シムジア）、ゴリムマブ（シムポニ）など）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬（アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）など）、Ｔ細胞共刺激遮断薬（アバタセプト（オレンシア）など）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬（トシリズマブ（アクテメラ（登録商標））など）；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断薬（レブリキズマブなど）；インターフェロンα（ＩＦＮ）遮断薬（ロンタリズマブなど）；β７インテグリン遮断薬（ｒｈｕＭＡｂβ７など）；ＩｇＥ経路遮断薬（抗Ｍ１プライムなど）；分泌型ホモ三量体ＬＴａ３および膜結合型ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断薬（抗リンホトキシンα（ＬＴａ）など）；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；種々の治験剤（チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチラート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）など）；ポリフェノール（ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸、およびその誘導体など）；オートファジーインヒビター（クロロキンなど）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、マリノール（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ウフトラル（登録商標））；ベキサロテン（タルグレチン（登録商標））；ビスホスホナート（クロドロナート（例えば、ボネフォス（登録商標）、またはオスタック（登録商標））、エチドロナート（ジドロカル（登録商���））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロナート（ゾメタ（登録商標））、アレンドロナート（フォサマックス（登録商標））、パミドロナート（アレディア（登録商標））、チルドロナート（スケリド（登録商標））、またはリセドロナート（アクトネル（登録商標））など）；および上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン（セラトープ（登録商標）ワクチンなど）；ペリホシン、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソームインヒビター（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２インヒビター（オブリメルセンナトリウム（ゲナセンス（登録商標）など）；ピキサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、サラサル（商標））など）；および上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体；ならびに上記の２つまたはそれを超える物質の組み合わせ（ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語）；およびＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵおよびロイコボリンを組み合わせたオキサリプラチン（エロキサチン（商標））を使用した処置レジメンの略語）など）も含まれる。
【０１４１】
化学療法剤には、鎮痛効果、解熱効果、および抗炎症効果を有する非ステロイド性抗炎症薬も含まれる。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択性インヒビターが含まれる。ＮＳＡＩＤの具体例には、アスピリン、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、およびナプロキセンなど）、酢酸誘導体（インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナクなど）、エノール酸誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカムなど）、フェナム酸誘導体（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸など）、およびＣＯＸ−２インヒビター（セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブなど）が含まれる。ＮＳＡＩＤは、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織傷害に起因する軽度から中程度の疼痛、発熱、腸閉塞、ならびに腎疝痛などの状態の症状軽減に適応することができる。
【０１４２】
化学療法剤には、アルツハイマー病処置薬（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）（塩酸ドネペジルおよびリバスチグミンなど）；パーキンソン病処置薬（Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジンなど）；多発性硬化症（ＭＳ）処置剤（βインターフェロン（例えば、アボネックス（登録商標）およびレビフ（登録商標））、酢酸グラチラマー、およびミトキサントロンなど）；喘息処置薬（アルブテロールおよびモンテルカストナトリウムなど）；統合失調症処置剤（ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドールなど）；抗炎症剤（コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなど）；免疫調節剤および免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなど）；神経栄養因子（アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病薬剤など）；心血管疾患処置剤（β遮断薬、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、ニトラート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチンなど）；肝臓疾患処置剤（コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤など）；血液障害処置剤（コルチコステロイド、抗白血病薬剤、および成長因子など）；および免疫不全障害処置剤（γグロブリンなど）も含まれる。
【０１４３】
さらに、化学療法剤には、本明細書中に記載の任意の化学療法剤の薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体、ならびに２つまたはそれを超えるこれらの組み合わせが含まれる。
【０１４４】
単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる（上記のさらなる治療剤を含む組成物中の）本明細書中に記載の化合物およびさらなる薬剤の両方の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物を、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与することができるように製剤化する。
【０１４５】
さらなる治療剤および本明細書中に記載の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法における必要量未満であり得るか、またはより低い用量を使用することを考慮すると患者に対する副作用を抑えることができる。ある特定の実施形態では、かかる組成物中において０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のさらなる治療剤を投与することができる。
【０１４６】
特に、個体における癌を処置する方法であって、（ａ）本明細書中に記載の化合物および（ｂ）細胞毒性剤（例えば、標的療法薬（ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ）、化学療法薬（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、および／または放射線療法薬（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ））を個体に投与する工程を含む方法を本明細書中に提供する。
【０１４７】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は標的療法薬である。ある特定の実施形態では、標的療法薬は、１つまたは複数のＥＧＦＲアンタゴニスト、ＲＡＦインヒビター、および／またはＰＩ３Ｋインヒビターである。
【０１４８】
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＥＧＦＲアンタゴニストである。任意の方法のある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンおよび／またはその薬学的に（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）許容され得る塩である。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンである。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン，ジ４−メチルベンゼンスルホナートまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ラパチニブ）である。
【０１４９】
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＢＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＣＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＢＲＡＦインヒビターはベムラフェニブである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターは、３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ＡＺ６２８（ＣＡＳ番号８７８７３９−０６−１））である。
【０１５０】
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＰＩ３Ｋインヒビターである。
【０１５１】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は化学療法薬である。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はタキサンである。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。
【０１５２】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はタキサンおよび白金製剤である。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。
【０１５３】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａ  ａｌｋｙｌｏｉｄ）である。ある特定の実施形態では、ビンカアルカロイドはビノレルビンである。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はヌクレオシドアナログである。ある特定の実施形態では、ヌクレオシドアナログはゲムシタビンである。
【０１５４】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は放射線療法薬である。
【０１５５】
任意の方法のある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法薬、および／または放射線療法薬）と同時に投与する。ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法剤、および／または放射線療法薬）の投与前および／または同時に投与する。
【０１５６】
任意の方法のある特定の実施形態では、癌は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、膵臓癌、白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、ＡＬＬ（例えば、Ｔ細胞またはＢ細胞）、ＭＬＬ）、リンパ腫、膀胱癌、前立腺癌、および／またはセミノーマである。ある特定の実施形態では、癌は肺癌である。ある特定の実施形態では、肺癌はＮＳＣＬＣである。ある特定の実施形態では、癌は白血病である。ある特定の実施形態では、癌はリンパ腫である。
【実施例】
【０１５７】
実施例
以下の実施例に示すように、ある特定の例示的な実施形態では、化合物を以下の一般的手順に従って調製する。本明細書中に記載のように、一般的方法にはある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を、典型的に全ての化合物ならびにこれらの各化合物のサブクラスおよび種に適用することができると理解されたい。
【０１５８】
スキーム１−２に例示した一般的合成方法を使用して、以下に詳述した実施例の化合物を調製した。
【０１５９】
スキーム１
【化３６】
2018501286.tif 000037
式（５）、（８）、（１０）、および（１３）の化合物を、スキーム１に示す一般的合成方法によって調製することができる。
【０１６０】
有機溶媒（ＤＣＭなどであるが、これに限定されない）中、無機塩基（ジイソプロピルエチルアミンなどであるが、これに限定されない）の存在下でのほぼ室温で約２時間〜１２時間の種々の時間の置換スルホニルクロリド（２）での（１）の処理により、スルホンアミド（３）を得る。約１１０℃〜１３０℃で約６時間〜１６時間の種々の時間のスルホンアミド（３）とアミン（４）との間の反応（無溶媒）により、式（５）の化合物を得ることができる。あるいは、約１１０℃〜１３０℃で約６時間〜１６時間の種々の時間のアミン（４）での（１）の処理（無溶媒）によってイミダゾリン（１１）を得ることによって式（５）の化合物に到達することができる。有機溶媒（ＤＣＭなどであるが、これに限定されない）中、無機塩基（ジイソプロピルエチルアミンなどであるが、これに限定されない）の存在下でのほぼ室温で約２時間〜１２時間の種々の時間のイミダゾリン（１１）の置換スルホニルクロリド（２）との反応により、式（５）の化合物を得ることができる。式（５；Ｘ＝ＮＨ、Ｒ２＝ｔ−ブチルカルバマート）の化合物を、酸性条件下にて有機塩基（酢酸エチルまたはＤＣＭなどであるが、これらに限定されない）中、約０℃〜室温で約２時間〜１０時間の種々の時間の酸（ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などであるが、これらに限定されない）で処理して、ピペラジン（６）を得ることができる。ほぼ室温の有機溶媒（ＤＣＭまたはＤＭＦなどであるが、これらに限定されない）中での還元剤（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどであるが、これらに限定されない）の存在下における還元的アミノ化条件下の種々のケトンまたはアルデヒド（７）でのピペラジン（６）の処理により、式（８）の化合物を得ることができる。式（８、Ｒ１＝適切にハロゲン置換された芳香族またはヘテロ芳香族）の化合物を、共溶媒として水と組み合わせた適切な有機溶媒（１，４−ジオキサンなどであるが、これに限定されない）中、無機塩基（酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸セシウムなどであるが、これらに限定されない）の存在下にて約１１０℃で約３０分間〜約１８時間の種々の時間パラジウム触媒条件下（１，１’−［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などであるが、これに限定されない）にてアリールもしくはヘテロアリールボロン酸またはアリールもしくはヘテロアリールボロン酸エステル（９）でクロスカップリングして式（１０）の化合物を得ることができる。イミダゾリン（１１）を、有機溶媒（ＤＣＭなどであるが、これに限定されない）中、無機塩基（トリエチルアミンなどであるが、これに限定されない）の存在下にてほぼ室温で約２時間〜１２時間の種々の時間、種々の酸塩化物（１２）で処理して式（１３）の化合物を得ることができる。
【０１６１】
スキーム２
【化３７】
2018501286.tif 000038
式（１１）の化合物を、スキーム２に示す一般的合成方法によって調製することができる。
【０１６２】
置換された２−アミノアセトアミド（１）を、有機溶媒（ＴＨＦなどであるが、これに限定されない）中、還元剤（ボランジメチルスルフィドなどであるが、これに限定されない）の存在下で還流温度付近の温度にて約５時間還元条件下で１，２−ジアミン（２）に変換することができる。有機溶媒（エタノールなどであるが、これに限定されない）および共溶媒としての水中、還流温度付近の温度で約５時間の二硫化炭素での１，２−ジアミン（２）の処理により、チオ尿素（３）を得る。チオ尿素（３）を、有機溶媒（メタノールなどであるが、これに限定されない）中、およそ８０℃にて約５時間ヨウ化メチルで処理してイミダゾリン（４）を得ることができる。有機溶媒（ＤＣＭなどであるが、これに限定されない）中、無機塩基（ジイソプロピルエチルアミンなどであるが、これに限定されない）の存在下でのほぼ室温で約２時間〜１２時間の種々の時間のイミダゾリン（４）の置換スルホニルクロリド（５）との反応により、スルホンアミド（６）を得ることができる。約１１０℃〜１３０℃で約６時間〜１６時間の種々の時間のスルホンアミド（６）とピペラジン（７）との間の反応（無溶媒）により、ｔ−ブチルカルバマートピペラジン（８）を得ることができる。化合物ｔ−ブチルカルバマートピペラジン（８）を、有機塩基（酢酸エチルまたはＤＣＭなどであるが、これらに限定されない）中、約０℃〜室温で約２時間〜１０時間の種々の時間、酸性条件下にて酸（ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などであるが、これらに限定されない）で処理してピペラジン（９）を得ることができる。ほぼ室温における有機溶媒（ＤＣＭまたはＤＭＦなどであるが、これらに限定されない）中、還元剤（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどであるが、これらに限定されない）の存在下で、還元的アミノ化条件下での種々のケトンまたはアルデヒド（１０）でのピペラジン（９）の処理により、式（１１）の化合物を得ることができる。
【０１６３】
中間体Ａの一般的手順
【化３８】
2018501286.tif 000039
【０１６４】
工程１：
１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【化３９】
2018501286.tif 000040
２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールヨウ化水素酸塩（２０．０ｇ、８１．９３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５０ｍＬ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１２．４ｇ、１２２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌後、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（２２．０ｇ、８６．０３ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を１０時間撹拌し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（２５．０ｇ、９１％）を白色固体として得た。
【０１６５】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化４０】
2018501286.tif 000041
１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（２０．０ｇ、５９．６６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２２．２ｇ、１１９．３２ｍｍｏｌ）との混合物を、１２０℃（無溶媒）で１５時間加熱した。室温への冷却後、残渣を石油エーテルで希釈した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、真空中で乾燥させて、表題化合物（２１．０ｇ、７４％）を白色固体として得た。
【０１６６】
工程３：
１−（１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン塩酸塩
【化４１】
2018501286.tif 000042
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２１．０ｇ、４４．３６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（４ＭのＥｔＯＡｃ溶液、５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。添加後、混合物を０℃で２時間撹拌し、その後に室温でさらに６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物（１７．０ｇ、９４％）を白色固体として得た。これはさらに精製する必要が無かった。
【０１６７】
工程４：
１−（１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−シクロブチルピペラジン
【化４２】
2018501286.tif 000043
１−（１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン塩酸塩（１５．０ｇ、３６．６１ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（１０．３ｇ、１４６．４４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１８０ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５．５ｇ、７３．２２ｍｍｏｌ）を分割して添加した。添加後、反応混合物をさらに８時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ａ）（１１．０ｇ、７０％）を白色固体として得た。
【０１６８】
中間体Ｂの一般的手順
【化４３】
2018501286.tif 000044
【０１６９】
１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールヨウ化水素酸塩（１０．０ｇ、４０．９７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５０ｍＬ）の懸濁液に、トリエチルアミン（９．１ｇ、９０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌後、４−イソプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド（９．９ｇ、４５．０６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を１０時間撹拌後、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（１０．０ｇ、８２％）を白色固体として得た。
【０１７０】
中間体Ｃの一般的手順
【化４４】
2018501286.tif 000045
【０１７１】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化４５】
2018501286.tif 000046
１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（中間体Ｂ、１０．０ｇ、３３．５１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１２．５ｇ、６７．０２ｍｍｏｌ）との混合物を、１３０℃（無溶媒）で１２時間加熱した。室温への冷却後、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、表題化合物（８．５ｇ、５８％）を褐色固体として得た。
【０１７２】
工程２：
１−（１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン
【化４６】
2018501286.tif 000047
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８．０ｇ、１８．３２ｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、表題化合物（中間体Ｃ、８．３ｇ、１００％）を褐色固体として得た。これはさらなる精製を必要としなかった。
【０１７３】
中間体Ｄの一般的手順
【化４７】
2018501286.tif 000048
【０１７４】
１−シクロブチル−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン
４０ｍＬ容バイアルに、２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（１０００ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）および１−シクロブチルピペラジン（１８１１ｍｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、溶媒を用いずに１２０℃で一晩加熱した。ヘプタンを添加し、沈澱が形成された。沈澱を濾過によって回収して、表題化合物（１７００ｍｇ、９５％）を茶色がかった橙色の固体として得た。これはさらなる精製を必要としなかった。
【０１７５】
実施例１
２−［４−［［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル］スルホニル］フェニル］ベンゾニトリル
【化４８】
2018501286.tif 000049
１−（１−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−シクロブチルピペラジン（中間体Ａ、１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、（２−シアノフェニル）ボロン酸（５２ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１５３ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物に、１１０℃で４０分間マイクロ波を照射した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４２−５２％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２５ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０８  -  ８．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１  -  ７．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６７  -  ７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４  -  ４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４  -  ３．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１０  -  ３．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７３  -  ２．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１９  -  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  -  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  -  １．８１  （ｍ，  ２Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ４５０．
【０１７６】
以下の化合物を、実施例１に類似の様式で調製した：
実施例２〜３０
【表１−１】
2018501286.tif 000050
【表１−２】
2018501286.tif 000051
【表１−３】
2018501286.tif 000052
【表１−４】
2018501286.tif 000053
【表１−５】
2018501286.tif 000054
【表１−６】
2018501286.tif 000055
【０１７７】
実施例３１
１−シクロブチル−４−（１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン
【化４９】
2018501286.tif 000056
１−（１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン（中間体Ｃ、５．０ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（３．９ｇ、５５．５０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５．６ｇ、５５．５０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６０ｍＬ）の溶液を、室温で２時間撹拌後、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（９．４ｇ、４４．４０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を、さらに１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）の添加によってクエンチした。有機層を分離後、水層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってｐＨ８〜９に調整した。水性混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、２７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６０  -  ３．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．０５  -  ２．９０  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．２９  -  ２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７  -  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  -  １．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ３９１．
【０１７８】
以下の化合物を、実施例３１に類似の様式で調製した。
実施例３２〜３７
【表２−１】
2018501286.tif 000057
【表２−２】
2018501286.tif 000058
【０１７９】
実施例３８
１−［１−（４−イソプロピルフェニル）スルホニル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル］−４−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］ピペラジン
【化５０】
2018501286.tif 000059
１−（１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン（中間体Ｃ、２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−メチルシクロプロパン（１３２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を、逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５−５５％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４０  -  ３．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０８  -  ２．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８０  -  ２．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５６  -  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  -  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６４  -  ０．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３７  -  ０．３０  （ｍ，  ２Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ４０５．
【０１８０】
実施例３９
１−［１−（４−イソプロピルフェニル）スルホニル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル］−４−（３−メチルシクロブチル）ピペラジン
【化５１】
2018501286.tif 000060
【０１８１】
工程１：
メチル３−（４−（１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）シクロブタンカルボキシラート
【化５２】
2018501286.tif 000061
１−（１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン（中間体Ｃ、５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、メチル３−オキソシクロブタンカルボキシラート（２８４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２４７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液を、室温で２時間撹拌後、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４７０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物をさらに１時間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。有機層を分離した。水層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
【０１８２】
工程２：
（３−（４−（１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）シクロブチル）メタノール
【化５３】
2018501286.tif 000062
０℃のメチル３−（４−（１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）シクロブタンカルボキシラート（４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ４（６７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（７６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。エタノール（１０ｍＬ）をゆっくり添加し、混合物を室温で５時間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶媒を真空中で除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってｐＨ８〜９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
【０１８３】
工程３：
（３−（４−（１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）シクロブチル）メチルメタンスルホナート
【化５４】
2018501286.tif 000063
（３−（４−（１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）シクロブチル）メタノール（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（８２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（２３０ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。これはさらなる精製を必要としなかった。
【０１８４】
工程４：
１−［１−（４−イソプロピルフェニル）スルホニル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル］−４−（３−メチルシクロブチル）ピペラジン
【化５５】
2018501286.tif 000064
（３−（４−（１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）シクロブチル）メチルメタンスルホナート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。冷却後、溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）の添加によってクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（６ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４６−６６％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４５  -  ３．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０４  -  ２．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７０  -  ２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  -  ２．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３３  -  ２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  -  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２  -  １．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２  -  １．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ４０５．
【０１８５】
実施例４０
１−（３−フルオロシクロブチル）−４−［１−（４−イソプロピルフェニル）スルホニル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル］ピペラジン
【化５６】
2018501286.tif 000065
【０１８６】
工程１：
１−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−４−（１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン
【化５７】
2018501286.tif 000066
１−（１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン（中間体Ｃ、５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、３−（ベンジルオキシ）シクロブタノン（３９１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２４７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液を、室温で２時間撹拌後、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４７０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物をさらに１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。有機層を分離した。水層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。
【０１８７】
工程２：
３−（４−（１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）シクロブタノール
【化５８】
2018501286.tif 000067
１−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−４−（１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン（４２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を含むＴＦＡ（１０ｍＬ）の溶液を、８０℃で１０時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解後、Ｋ２ＣＯ３（２３４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。
【０１８８】
工程３：
１−（３−フルオロシクロブチル）−４−［１−（４−イソプロピルフェニル）スルホニル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル］ピペラジン
【化５９】
2018501286.tif 000068
０℃の３−（４−（１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）シクロブタノール（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（１９８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で５時間撹拌した。反応物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４９−５９％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（２ｍｇ、２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２１  -  ５．１９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ５．０７  −５．０４  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４２  -  ３．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１５  -  ３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  -  ２．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５５  -  ２．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３８  -  ２．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ４０９．
【０１８９】
実施例４１および４２
（Ｒ）−１−シクロブチル−４−（４−シクロプロピル−１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジンおよび（Ｓ）−１−シクロブチル−４−（４−シクロプロピル−１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン
【化６０】
2018501286.tif 000069
【０１９０】
工程１：
１−シクロプロピルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩
【化６１】
2018501286.tif 000070
２−アミノ−２−シクロプロピルアセトアミド（２１０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２５ｍＬ）の溶液に、ボラン（１ＭのＭｅ２Ｓ溶液、１２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。反応混合物を、還流温度で５時間加熱した。冷却後、混合物を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）およびＨＣｌ（１０％ＭｅＯＨ中に１０％、２０ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。溶媒を真空中で濃縮して、粗生成物（２３５ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。これはさらなる精製を必要としなかった。
【０１９１】
工程２：
４−シクロプロピルイミダゾリジン−２−チオン
【化６２】
2018501286.tif 000071
室温の１−シクロプロピルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩（２３５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４０ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、２：１）の混合物に、ＣＳ２（６８５ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた混合物を６０℃で５時間加熱後、ＨＣｌ（３６％、３ｍＬ）を添加し、混合物を９５℃でさらに９時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってｐＨ８〜９に調整した。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、６１％）を黄色固体として得た。
【０１９２】
工程３：
５−シクロプロピル−２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【化６３】
2018501286.tif 000072
室温の４−シクロプロピルイミダゾリジン−２−チオン（１５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の溶液に、ＭｅＩ（３９６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１５５ｍｇ、９４％）を黄色固体として得た。
【０１９３】
工程４：
４−シクロプロピル−１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
【化６４】
2018501286.tif 000073
周囲温度の５−シクロプロピル−２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（１５５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、４−イソプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４１０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を５時間撹拌し、次いで、水（２５ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：５）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、６３％）を黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３３９．
【０１９４】
工程５：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シクロプロピル−１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化６５】
2018501286.tif 000074
４−シクロプロピル−１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２．５ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃（無溶媒）に１６時間加熱した。室温への冷却後、混合物を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００  -  ３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  -  ３．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．３４  -  ３．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９８  -  ２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  -  ２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．３１  -  ０．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．０７  -  ０．０１  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０１９５】
工程６：
１−（４−シクロプロピル−１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン塩酸塩
【化６６】
2018501286.tif 000075
室温のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シクロプロピル−１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（４ＭのＥｔＯＡｃ溶液、２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た。
【０１９６】
工程７：
（Ｒ）−１−シクロブチル−４−（４−シクロプロピル−１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジンおよび（Ｓ）−１−シクロブチル−４−（４−シクロプロピル−１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン
【化６７】
2018501286.tif 000076
１−（４−シクロプロピル−１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン塩酸塩（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（１．０ｍＬ）を含むＤＣＥ（２０ｍＬ）の溶液を、室温で２０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに３時間撹拌し、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４２−７２％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、ラセミ生成物を得た。ラセミ生成物を、ＳＦＣ（キラルＡＤ（２５０×３０ｍｍ，５ｕｍ）、２５％ＩＰＡ  ＮＨ４ＯＨ  ６０ＭＬ／分）によってさらに精製して、（Ｒ）−１−シクロブチル−４−（４−シクロプロピル−１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン（１３．９ｍｇ、８．３％、第１のピーク）および（Ｓ）−１−シクロブチル−４−（４−シクロプロピル−１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン（１０．３ｍｇ、６．２％、第２のピーク）を得た。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例４１：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００  -  ３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  -  ３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  -  ３．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９８  -  ２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７  -  ２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  -  ２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  -  ２．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０７  -  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４  -  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  -  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．３０  -  ０．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．１２  -  ０．００  （ｍ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ４３１．実施例４２：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００  -  ３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  -  ３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  -  ３．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９７  -  ２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７  -  ２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  -  ２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  -  ２．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０７  -  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４  -  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  -  １．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．３２  -  ０．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．０７  -  ０．００  （ｍ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ４３１．
【０１９７】
以下の化合物を、実施例４１および４２に類似の様式で調製した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。
実施例４３〜４７
【表３−１】
2018501286.tif 000077
【表３−２】
2018501286.tif 000078
【０１９８】
実施例４８
３−シクロブチル−８−［１−（４−イソプロピルフェニル）スルホニル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
【化６８】
2018501286.tif 000079
【０１９９】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル８−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）カルバモチオイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
【化６９】
2018501286.tif 000080
ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（２．０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−イソチオシアナトエチル）カルバマート（１．９ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（３．９ｇ、１００％）を黄色オイルとして得た。これはさらなる精製を必要としなかった。
【０２００】
工程２：
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（１１，１１−ジメチル−９−オキソ−１０−オキサ−３−チア−５，８−ジアザドデカ−４−エン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
【化７０】
2018501286.tif 000081
ｔｅｒｔ−ブチル８−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）カルバモチオイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（３．９ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に、ヨードエタン（１．５ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流温度で８時間加熱した。溶媒を真空中での濃縮によって除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（３．０ｇ、７２％）を無色オイルとして得た。
【０２０１】
工程３：
（Ｅ）−エチルＮ−（２−アミノエチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボイミドチオアート二塩酸塩
【化７１】
2018501286.tif 000082
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（１１，１１−ジメチル−９−オキソ−１０−オキサ−３−チア−５，８−ジアザドデカ−４−エン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（３．０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で濃縮して、表題化合物（２．１ｇ、１００％）を得た。
【０２０２】
工程４：
８−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
【化７２】
2018501286.tif 000083
（Ｅ）−エチルＮ−（２−アミノエチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボイミドチオアート二塩酸塩（２．０ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＯＥｔ（２．２ｇ、３１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）の添加によってｐＨ５〜６に調整した。溶媒を真空中での濃縮によって除去して、表題化合物（１．０ｇ、７１％）を黄色オイルとして得た。
【０２０３】
工程５：
３−シクロブチル−８−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
【化７３】
2018501286.tif 000084
８−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（１．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（７７８ｍｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．４ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル０−３０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、２３％）を無色オイルとして得た。
【０２０４】
工程６：
３−シクロブチル−８−［１−（４−イソプロピルフェニル）スルホニル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
【化７４】
2018501286.tif 000085
３−シクロブチル−８−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（１７３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２０５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を、逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル６６−９６％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ、１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２６  -  ４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０２  -  ２．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８５  -  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  -  ２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  -  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  -  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  -  １．８５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７８  -  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ４１７．
【０２０５】
実施例４９
４−［１−［１−（４−イソプロピルフェニル）スルホニル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル］−４−ピペリジル］モルホリン
【化７５】
2018501286.tif 000086
１ドラムのバイアルに、１−（４−イソプロピルフェニル）スルホニル−２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロイミダゾール（中間体Ｂ、４０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン（５１．４ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０９４ｍＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、混合物を１２５℃に４８時間加熱した。粗残渣を、逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５−８５％／０．１％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（４５ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７８  -  ７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４  -  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  -  ３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１  -  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６  -  ２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  １１．９，  ２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４９  -  ２．４２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３５  -  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７  -  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  -  １．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６  -  １．１６  （ｍ，  ６Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ４２１．
【０２０６】
以下の化合物を、実施例４９に類似の様式で調製した。
実施例５０〜５２
【表４】
2018501286.tif 000087
【０２０７】
実施例５３
１−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル］−４−シクロブチル−ピペラジン
【化７６】
2018501286.tif 000088
１−シクロブチル−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン（中間体Ｄ、２５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）に、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（３０．７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３４．１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗残渣を、逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０−７０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（１５．６ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８１  -  ７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８  -  ７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２４  -  ３．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８２  -  ２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  -  ２．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０３  -  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  -  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  -  １．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  -  １．２５  （ｍ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ４０６．
【０２０８】
以下の化合物を、実施例５３に類似の様式で調製した。実施例６９については、１−（シクロプロピルメチル）−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジンを、中間体Ｄに類似の様式で調製した。
実施例５４〜６８
【表５−１】
2018501286.tif 000089
【表５−２】
2018501286.tif 000090
【表５−３】
2018501286.tif 000091
【表５−４】
2018501286.tif 000092
【０２０９】
実施例６９
１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル］−４−エチル−ピペラジン
【化７７】
2018501286.tif 000093
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−エチル−ピペラジン（中間体Ｄと同様に作製、３０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）に、３，４−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５２．５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０７２ｍＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５−８５％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（６．７ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２１  -  ３．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８  -  ２．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ３９１．
【０２１０】
実施例７０
Ｎ−［４−［［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル］スルホニル］フェニル］アセトアミド
【化７８】
2018501286.tif 000094
１ドラムのバイアルに、２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド（１３０．７ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１１１．３ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、この残渣にＤＩＥＡ（２２２．５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）および１−シクロブチルピペラジン（１８１．１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、無溶媒で１２０℃に一晩加熱した。粗残渣を、逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５−５０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（１８．３ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２０  -  ３．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８２  -  ２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  -  ２．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２  -  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  -  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  -  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ４０６．
【０２１１】
以下の化合物を、実施例７０に類似の様式で調製した。
実施例７１〜８１
【表６−１】
2018501286.tif 000095
【表６−２】
2018501286.tif 000096
【表６−３】
2018501286.tif 000097
【０２１２】
実施例８２
［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル］−フェニル−メタノン
【化７９】
2018501286.tif 000098
バイアル中の塩化ベンゾイル（０．０３３ｍＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）に、１−シクロブチル−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン（中間体Ｄ、５０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１．５ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗残渣を、逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５−８５％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（３８ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６１  -  ７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４６  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ６．５，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．６１  -  ２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  -  １．８４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７６  -  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  -  １．５０  （ｍ，  ２Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ３１３．
【０２１３】
以下の化合物を、実施例８２に類似の様式で調製した。
実施例８３〜９１
【表７−１】
2018501286.tif 000099
【表７−２】
2018501286.tif 000100
【０２１４】
実施例９２
１−［１−（４−イソプロピルフェニル）スルホニル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル］−４−プロピル−ピペラジン
【化８０】
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１−［１−（４−イソプロピルフェニル）スルホニル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル］ピペラジン（中間体Ｃ、２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびプロパナール（６．２３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４５．４７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌後、少量の３Ｎ  ＨＣｌを使用してクエンチした。次いで、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。粗残渣を、逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０−７０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、表題化合物（１０．１ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８１  -  ７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３  -  ７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２３  -  ３．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０５  -  ２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４６  -  ２．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３１  -  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  -  １．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ３８０．
【０２１５】
以下の化合物を、実施例９２に類似の様式で調製した。
実施例９３〜９７
【表８−１】
2018501286.tif 000102
【表８−２】
2018501286.tif 000103
【０２１６】
以下の化合物を、実施例６９に類似の様式で調製した。
実施例９８〜１２０
【表９−１】
2018501286.tif 000104
【表９−２】
2018501286.tif 000105
【表９−３】
2018501286.tif 000106
【表９−４】
2018501286.tif 000107
【表９−５】
2018501286.tif 000108
【０２１７】
実施例１２１
インヒビターのＩＣ５０を決定するためのＫＤＭ２Ｂ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
全長ＫＤＭ２Ｂをクローン化し、発現させ、均一になるまで精製した。ＫＤＭ２Ｂデメチラーゼ活性の化合物阻害を、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイテクノロジー（Ｃｉｓｂｉｏ）を使用したα−ケトグルタラート（ｋｅｏｔｇｌｕｔａｒａｔｅ）（２−ＯＧ）および鉄（Ｆｅ２＋）の存在下でのビオチン−Ｈ３Ｋ３６ｍｅ２ペプチド基質（Ｈ２Ｎ−ＲＫＳＡＰＡＴＧＧＶ（ＫＭｅ２）ＫＰＨＲＹＲＰＧＴＶ−ＮＴＰＥＧＢｉｏｔ；Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ）のメチル化状態のモニタリングによって評価した。具体的には、３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ  ＫＤＭ２Ｂ（最終濃度５ｍＭ）中で、ＤＭＳＯ（最終濃度０．２５％ＤＭＳＯ）または化合物のＤＭＳＯ連続希釈物のいずれかの存在下にてアスコルベート（最終濃度５００μＭ）およびＤＴＴ（最終濃度２ｍＭ）を、ビオチン−Ｈ３Ｋ３６ｍｅ２ペプチド基質（最終濃度２００ｎＭ）、２−ＯＧ（最終濃度０．３μＭまたは６μＭ；Ｓｉｇｍａ  Ｋ２０１０）、およびＦｅ２＋（最終濃度１００μＭ；Ｓｉｇｍａ  Ｆ１５４３）を含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ６．５）および０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００と組み合わせ、混合した。室温で２時間のインキュベーション後、ＥＵ−抗Ｈ３Ｋ３６ｍｅ１抗体（最終濃度２ｎＭ；Ｃｉｓｂｉｏ番号６４ＣＵＳＫＡＺ）とストレプトアビジン−ｄ２（最終濃度５０ｎＭ；Ｃｉｓｂｉｏ番号６４ＣＵＳ０００）との混合物を含む２００ｍＭ  ＫＦ、２００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ、および５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ６．５）を添加した。１時間のインキュベーション後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取り、読み取り値を阻害率に変換し、ＩＣ５０値を、４パラメーターロジスティックモデル（ＸＬＦＩＴ５）を使用して得た。上記のＫＤＭ２Ｂ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイは、本発明のさらなる実施形態を示す。
【０２１８】
実施例１２１に記載のアッセイ由来の代表的な化合物のデータを、以下の表に提供する。
【表１０−１】
2018501286.tif 000109
【表１０−２】
2018501286.tif 000110
【表１０−３】
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【表１０−４】
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【表１０−５】
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【表１０−６】
2018501286.tif 000114
【表１０−７】
2018501286.tif 000115
【表１０−８】
2018501286.tif 000116
【表１０−９】
2018501286.tif 000117
【表１０−１０】
2018501286.tif 000118
【表１０−１１】
2018501286.tif 000119
【表１０−１２】
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【表１０−１３】
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【表１０−１４】
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【表１０−１５】
2018501286.tif 000123
【表１０−１６】
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【表１０−１７】
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【表１０−１８】
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【表１０−１９】
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【表１０−２０】
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【表１０−２１】
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【表１０−２２】
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【０２１９】
多数の実施形態を記載しているが、これらの実施例を、本明細書中に記載の化合物および方法を利用する他の実施形態を得るために変更することができる。したがって、本発明の範囲を、例で示した特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義すべきである。
【国際調査報告】
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