(57)【要約】本発明は、アジルサルタンメドキソミルカリウムの調製のためのプロセスに関する。本発明は、アジルサルタンメドキソミルカリウムの新規の高結晶性多形体、およびそれを含む組成物にさらに関する。本発明は、アジルサルタンメドキソミルカリウムの熱的に安定な高結晶性多形体、およびアジルサルタンメドキソミルカリウムの新規の高結晶性多形体を含む組成物を作製するためのプロセスを提供する。【選択図】図１ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アジルサルタンメドキソミルカリウムの調製のためのプロセスであって、
（Ａ）塩素化溶媒とアルコールの混合物中にアジルサルタンメドキソミルを溶解してアジルサルタンメドキソミルの透明溶液を得ること；
（Ｂ）塩素化溶媒とアルコールの混合物中に有機性または無機性のカリウム源を溶解して第２溶液を得ること；および
（Ｃ）工程（Ｂ）で得られた第２溶液を工程（Ａ）で調製されたアジルサルタンメドキソミルの溶液に滴下してアジルサルタンメドキソミルカリウムを沈殿させること；
（Ｄ）アジルサルタンメドキソミルカリウムを単離すること；
を含むプロセス。
【請求項２】
塩素化溶媒は四塩化炭素、トリクロロエチレン（ＴＣＥ）、メチレンジクロライド（ＭＤＣ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
アルコールは直鎖または分枝鎖を有するＣ１〜Ｃ６アルコールから選択され、より好ましくはイソプロピルアルコールである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記塩素化溶媒とアルコールの混合物は１０：１〜１：１０の比率で、好ましくは１０：１〜１０：５の比率で、塩素化溶媒およびアルコールを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
塩素化溶媒とアルコールの好ましい比率は１０：３である、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
有機性のカリウム源は安息香酸カリウム、酢酸カリウムまたは２−エチルヘキサン酸カリウムである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
無機性のカリウム源は水酸化カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウムである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
（Ａ）および／または（Ｂ）は２０℃〜３０℃にて実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
工程（Ｃ）は０℃〜５℃にて実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
２３．８１、２５．１１、２５．６４、２６．１２、２６．５８、３１．８４、３４．５１および３５．０２  ±０．２θで２θ角位置を有する粉末Ｘ線回折スペクトルのピークを特徴とするアジルサルタンメドキソミルカリウムの新規の高結晶性形態。
【請求項１１】
図１に示されるように６．２４、６．７０、１２．４７、１２．７１、１３．４１、１４．０９、１４．５１、１４．７７、１５．５０、１６．０４、１６．７２、１７．３５、１７．７５、１８．１５、１８．７７、１９．６６、２０．３７、２１．４０、２２．８２、２３．２９、２３．８１、２４．１１、２６．１２、２６．５８、２７．００、２７．５４、２８．０２、２９．２１、３０．０１、３０．８４、３１．３２、３１．８４、３３．０３、３３．３１、３３．８４、３４．５１、３５．０２、３６．０８、３７．３１、３８．０４、３９．１５、４０．２８、４１．２９、４２．１６、４３．４９  ±０．２θで２θ角位置を有する粉末Ｘ線回折スペクトルをさらに特徴とする、請求項１０に記載のアジルサルタンカメドキソミルカリウムの新規の高結晶性形態。
【請求項１２】
形態Ｕと呼称される、請求項１０に記載のアジルサルタンメドキソミルカリウムの新規の高結晶性形態。
【請求項１３】
融点が２２１．８４℃であり、２３．８１、２５．１１、２５．６４、２６．１２、２６．５８、３１．８４、３４．５１および３５．０２  ±０．２θで２θ角位置を有する粉末Ｘ線回折スペクトルのピークを特徴とする、アジルサルタンメドキソミルカリウムの新規の結晶性形態。
【請求項１４】
図４に示されるように針状結晶を有する、アジルサルタンメドキソミルカリウムの新規の結晶性形態。
【請求項１５】
形態Ｕと呼称される、請求項１３に記載のアジルサルタンメドキソミルカリウムの新規の高結晶性形態。
【請求項１６】
アジルサルタンメドキソミルカリウムの新規の高結晶性形態Ｕの調製のためのプロセスであって、
（Ａ）塩素化溶媒とアルコールの混合物中にアジルサルタンメドキソミルを溶解してアジルサルタンメドキソミルの透明溶液を得ること；
（Ｂ）塩素化溶媒とアルコールの混合物中に有機性または無機性のカリウム源を溶解して第２溶液を得ること；
（Ｃ）工程（Ｂ）で得られた第２溶液を工程（Ａ）で調製されたアジルサルタンメドキソミルの溶液に滴下してアジルサルタンメドキソミルカリウムを沈殿させること；および
（Ｄ）アジルサルタンメドキソミルカリウムの新規の高結晶性形態Ｕを単離すること；
を含む、プロセス。
【請求項１７】
塩素化溶媒は四塩化炭素、トリクロロエチレン（ＴＣＥ）、メチレンジクロライド（ＭＤＣ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）から選択される、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
アルコールは直鎖または分枝鎖を有するＣ１〜Ｃ６アルコールから選択され、より好ましくはイソプロピルアルコールである、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記塩素化溶媒とアルコールの混合物は１０：１〜１：１０の比率で、好ましくは１０：１〜１０：５の比率で、塩素化溶媒およびアルコールを含む、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項２０】
塩素化溶媒とアルコールの好ましい比率は１０：３である、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
有機性のカリウム源は安息香酸カリウム、酢酸カリウムまたは２−エチルヘキサン酸カリウムである、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項２２】
無機性のカリウム源は水酸化カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウムである、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項２３】
工程（Ｃ）は０℃〜５℃にて実施される、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項２４】
（Ａ）および（Ｂ）は２０℃〜３０℃にて実施される、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項２５】
２３．８１、２５．１１、２５．６４、２６．１２、２６．５８、３１．８４、３４．５１および３５．０２  ±０．２θで２θ角位置を有する粉末Ｘ線回折スペクトルのピークを特徴とするアジルサルタンメドキソミルカリウムの新規の高結晶性形態Ｕを含む組成物。
【請求項２６】
錠剤または顆粒または粉末またはカプセルである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
２３．８１、２５．１１、２５．６４、２６．１２、２６．５８、３１．８４、３４．５１および３５．０２  ±０．２θで２θ角位置を有する粉末Ｘ線回折スペクトルのピークを特徴とするアジルサルタンメドキソミルカリウムの新規の高結晶性形態を含む組成物を作製するためのプロセスであって、
（Ａ）１．５〜２．５のｐＨを有するバインダー溶液で顆粒内賦形剤を顆粒化する工程；
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた顆粒を乾燥させる工程（好ましくはＬＯＤを２．０％以下に保つ）；
（Ｃ）乾燥させた顆粒を好適なふるいにかけて通過した顆粒を得る工程；
（Ｄ）ふるいにかけたアジルサルタンカメドキソミルおよび工程（Ｃ）で得られた第１ロットの顆粒外成分顆粒を混ぜ合わせて圧縮前顆粒を得る工程；
（Ｅ）工程Ｄで得られた圧縮前顆粒を圧縮し、圧縮された塊を３０＃のふるいにかけて圧縮後顆粒を得る工程；
（Ｆ）工程Ｅで得られた圧縮後顆粒を、３０＃のふるいで予めふるい分けされた第２ロットの顆粒外成分と１５分間任意選択で混ぜ合わせて潤滑化前顆粒を得る工程；
（Ｇ）ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムを用いて、工程ＥまたはＦで得られた顆粒を潤滑化して潤滑化顆粒の混合物を得る工程；
（Ｈ）工程Ｇで得られた潤滑化顆粒の混合物を錠剤に圧搾するか、またはカプセルに充填する工程；
を含む、プロセス。
【請求項２８】
工程（Ａ）で使用されるバインダー溶液のｐＨは、水酸化ナトリウム、フマル酸およびリン酸から選択される塩基または酸のうちの少なくとも１種を用いて調整される、請求項２７に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アジルサルタンメドキソミルカリウムの調製のためのプロセスに関し、さらに、アジルサルタンメドキソミルカリウムの高結晶性形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
アジルサルタンメドキソミルカリウムは、化学的には式Ｉ：
【化１】
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の（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−４−イル）メチル−２−エトキシ−１−１｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレートモノカリウム塩と記載される。
【０００３】
アジルサルタンメドキソミルカリウムは、式ＩＩ：
【化２】
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のアジルサルタンのプロドラッグである。
【０００４】
アジルサルタンメドキソミルカリウムは、米国においてＥＤＡＲＢＩという商品名で販売されるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬であり、高血圧の治療に適応され、１日１回４０ｍｇの摂取という推奨用量（必要に応じて１日あたり８０ｍｇに増量）で血圧を低下させる。
【０００５】
アジルサルタンメドキソミルカリウムは、米国特許第７，１５７，５８４号において初めて記載された。この特許では、アセトンからのその調製および結晶化が提示されており、１９６℃の融点を有する、純白ではない白色の（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）結晶が得られる。
【０００６】
米国特許出願第２０１４０１１３９４２号は、アジルサルタンメドキソミルカリウムの形態Ｉ’の調製のためのプロセスを開示し、このプロセスは、（ａ）精製したアジルサルタンメドキソミルのメチレンジクロライド溶媒和物を１種以上の好適な有機溶媒に溶解し溶媒和物の溶液を得ることと、（ｂ）溶媒和物の溶液にカリウム源溶液を添加して反応混合物中のアジルサルタンメドキソミルカリウムを得ることと、（ｃ）反応混合物から溶媒を除去することによりアジルサルタンメドキソミルカリウムを得ることと、を含む。
【０００７】
国際（ＰＣＴ）公開第ＷＯ２０１３／０４２０６７号は、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルイソプロピルケトン、エチルイソプロピルケトン、ブタノンまたはアセトフェノンなどの少なくとも１種のＣ４〜９のケトン溶媒の存在下でアジルサルタンメドキソミルをカリウム源で処理することによるアジルサルタンメドキソミルカリウムの形態Ｉの調製のためのプロセスを開示する。
【０００８】
ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１３／１０４３４２号は、アジルサルタンメドキソミルカリウムの結晶性形態を開示し、この結晶性形態は形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋまたは形態Ｌであり、アジルサルタンメドキソミルカリウムのこの結晶性形態は実質的に純粋である。
【０００９】
国際（ＰＣＴ）公開第２０１３／１２４７４８号は、アジルサルタンメドキソミルカリウムの新規の結晶性形態およびその調製のためのプロセスを開示する。ＷＯ２０１３／１２４７４８号はまた、有機溶媒の使用によるアジルサルタンメドキソミルカリウムのアモルファス形態ＶＩの調製のためのプロセスも開示し、この有機溶媒はＣ１〜Ｃ５のアルコールまたはその混合物である。
【００１０】
国際（ＰＣＴ）公開第２０１４／０４８４０４号は、式Ｉのアジルサルタンメドキソミルカリウムの調製のためのプロセスを開示し、このプロセスにおいてはまず、ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチルピロリドンまたはそれらと他の溶媒の混合物からなる群より選択される溶媒でアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物を調製し、得られた溶媒和物を任意選択で再結晶化し、そして次の工程では、脱溶媒和させることなく、カリウム源を用いてカリウム塩に変換する。
【００１１】
アジルサルタンメドキソミルカリウムは種々の結晶性形態で存在し、これらは、外観、溶解度、融点、溶解速度、バイオアベイラビリティ、安定性、有効性等において互いに大きく異なる。これらの性質は物質の安定性に影響し、次に、それを組み込んだ製剤の安定性に影響する。より熱安定性の高い物質を使用することが常に望ましく、これは、より熱安定性の高い物質が、より安定な医薬製剤を保証するためである。従って、熱的に安定であり、且つ、既存の結晶性形態の融点と比較して、より高い融点を有する、アジルサルタンメドキソミルカリウムの新規の結晶性形態が必要とされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の主な目的は、アジルサルタンメドキソミルカリウムを調製するためのプロセスを提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、アジルサルタンメドキソミルカリウムの新規の高結晶性多形体、およびアジルサルタンメドキソミルカリウムの新規の高結晶性多形体を含む組成物を提供することである。
【００１４】
本発明のさらに別の目的は、アジルサルタンメドキソミルカリウムの熱的に安定な高結晶性多形体を提供することである。
【００１５】
さらに別の発明は、アジルサルタンメドキソミルカリウムのより安定な高結晶性形態を提供することである。
【００１６】
本発明のさらに別の目的は、アジルサルタンメドキソミルカリウムの新規の多形体を含む組成物を作製するためのプロセスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
アジルサルタンメドキソミルカリウムの調製のためのプロセスが提供され、このプロセスは以下を含む：
【００１８】
塩素化溶媒とアルコールの混合物中にアジルサルタンメドキソミルを溶解して透明溶液を得ること（このようにして得られた透明溶液を０〜５℃に冷却した）；
【００１９】
塩素化溶媒とアルコールの混合物中に有機性または無機性のカリウム源を溶解して第２溶液を得ること；および
【００２０】
０〜５℃にて第２溶液を工程（Ａ）で調製されたアジルサルタンメドキソミルの溶液に滴下してアジルサルタンメドキソミルカリウムを沈殿させること；
【００２１】
アジルサルタンメドキソミルカリウムを単離すること。
【００２２】
アジルサルタンメドキソミルカリウムの調製のためのプロセスが提供され、このプロセスは以下を含む。
【００２３】
２０℃〜３０℃の温度において塩素化溶媒とアルコールの混合物中にアジルサルタンメドキソミルを溶解して透明溶液を得ること（このようにして得られた透明溶液を０℃〜５℃に冷却した）；
【００２４】
２０℃〜３０℃の温度において塩素化溶媒とアルコールの混合物中に有機性または無機性のカリウム源を溶解して第２溶液を得ること；および
【００２５】
０℃〜５℃にて第２溶液を工程（Ａ）で調製されたアジルサルタンメドキソミルの溶液に滴下してアジルサルタンメドキソミルカリウムを沈殿させること；
【００２６】
アジルサルタンメドキソミルカリウムを単離すること。
【００２７】
工程Ａ、ＢおよびＣは、広い温度範囲にわたって実施できる。混合物を調製するために使用される塩素化溶媒およびアルコールの種類に応じて、温度を変更できる。好ましい温度範囲は０℃〜３０℃である。
【００２８】
本発明の別の態様によれば、図１に示されるように約２３．８１、２６．１２、２６．５８、３１．８４、３４．５１および３５．０２  ±０．２θで２θ角位置を有する粉末Ｘ線回折スペクトルのピーク、および／または図３に示されるＤＳＣプロファイルを特徴とするアジルサルタンメドキソミルカリウムの新規の高結晶性形態が提供される。顕微鏡による調査では、本発明によるアジルサルタンメドキソミルカリウムの新規の結晶性形態が針状であることが明らかである。
【００２９】
本発明の別の態様は、アジルサルタンメドキソミルカリウムの熱的に安定な高結晶性形態を提供することである。
【００３０】
本発明の別の態様は、アジルサルタンメドキソミルカリウムのより安定な高結晶性形態を提供することである。
【００３１】
本発明の別の目的は、１種以上の医薬的に許容される賦形剤と共に新規の高結晶性アジルサルタンメドキソミルカリウムの治療有効量を含む医薬組成物を提供することである。
【００３２】
さらに別の態様によれば、アジルサルタンメドキソミルカリウムの熱的に安定な新規の高結晶性多形体を含む組成物を作製するためのプロセスが提供される。従って、このプロセスは以下を含む：
【００３３】
１．５〜２．５のｐＨを有するバインダー溶液（ｂｉｎｄｅｒ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で顆粒内賦形剤（ｉｎｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を顆粒化すること；
【００３４】
工程Ａで得られた顆粒を乾燥させること（好ましくは乾燥による減量（ＬＯＤ）を２．０％以下に保つ）；
【００３５】
乾燥させた顆粒を好適なふるいにかけて通過した顆粒を得ること；
【００３６】
ふるいにかけたアジルサルタンカメドキソミル（Ａｚｉｌｓａｒｔａｎ  ｋａｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）および第１ロットの顆粒外成分（１ｓｔ  ｌｏｔ  ｏｆ  Ｅｘｔｒａ  ｇｒａｎｕｌａｒ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）を、工程Ｃで得られた通過した顆粒と好適な時間混ぜ合わせて圧縮前顆粒を得ること；
【００３７】
工程Ｄで得られた圧縮前顆粒を圧縮し、圧縮された塊を好適なふるいにかけて圧縮後顆粒を得ること；
【００３８】
任意選択で、工程Ｅで得られた圧縮後顆粒を、好適なふるいで予めふるい分けされた第２ロットの顆粒外成分と好適な時間混ぜ合わせて潤滑化前顆粒を得ること；
【００３９】
工程ＥまたはＦで得られた圧縮後顆粒または潤滑化前顆粒を、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムを用いて好適な時間潤滑化して潤滑化顆粒の混合物を得ること；
【００４０】
任意選択で、工程Ｇで得られた潤滑化顆粒の混合物を好適な道具で圧搾すること、または、工程Ｇで得られた潤滑化顆粒をカプセルに充填すること。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】実施例１により得られたアジルサルタンメドキソミルカリウム（形態Ｕ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図１ａ】形態Ｕの特徴的なピークを示すアジルサルタンメドキソミルカリウムのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを拡大したものを示す。
【図１Ｂ】図１に示されるＸＲＰＤパターンについての値の表を提示する。
【図２】比較例１により得られたアジルサルタンメドキソミルカリウムのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２Ａ】図２に示されるＸＲＰＤパターンについての値の表を提示する。
【図３】形態ＵのアジルサルタンメドキソミルカリウムのＤＳＣプロファイルを示す。
【図４】形態Ｕのアジルサルタンメドキソミルカリウムの針状結晶を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
アジルサルタンメドキソミルカリウムの調製のためのプロセスが提供され、このプロセスは以下を含む：
【００４３】
塩素化溶媒とアルコールの混合物中にアジルサルタンメドキソミルを溶解して透明溶液を得ること（このようにして得られた透明溶液を０℃〜５℃に冷却した）；
【００４４】
塩素化溶媒とアルコールの混合物中に有機性または無機性のカリウム源を溶解して第２溶液を得ること；および
【００４５】
０℃〜５℃にて第２溶液を工程（Ａ）で調製されたアジルサルタンメドキソミルの溶液に滴下してアジルサルタンメドキソミルカリウムを沈殿させること；
【００４６】
アジルサルタンメドキソミルカリウムを単離すること。
【００４７】
従って、アジルサルタンメドキソミルのカリウム塩を作製するためのプロセスが提供される。
【００４８】
本発明の一態様では、アジルサルタンメドキソミルカリウムの調製のためのプロセスが提供され、このプロセスは以下を含む。
【００４９】
２０℃〜３０℃の温度にて塩素化溶媒とアルコールの混合物中にアジルサルタンメドキソミルを溶解して透明溶液を得ること（このようにして得られた透明溶液を０℃〜５℃に冷却した）；
【００５０】
２０℃〜３０℃の温度にて塩素化溶媒とアルコールの混合物中に有機性または無機性のカリウム源を溶解して第２溶液を得ること；
【００５１】
０℃〜５℃にて第２溶液を工程（Ａ）で調製されたアジルサルタンメドキソミルの溶液に滴下してアジルサルタンメドキソミルカリウムを沈殿させること；および
【００５２】
アジルサルタンメドキソミルカリウムを単離すること。
【００５３】
工程Ａ、ＢおよびＣは、広い温度範囲にわたって実施できる。混合物を調製するために使用される塩素化溶媒およびアルコールの種類に応じて、温度を変更できる。好ましい温度範囲は０℃〜３０℃である。
【００５４】
用語「アジルサルタンメドキソミルカリウム」、「アジルサルタンメドキソミルのカリウム塩」および「アジルサルタンカメドキソミル」は、同一物を意味する。
【００５５】
先行技術は、塩素化溶媒の使用またはアルコールの使用を別々に開示する。先行技術は、高結晶性アジルサルタンメドキソミルカリウムを調製するためにこれらの溶媒の混合物を使用することを教示しない。驚くべきことに、塩素化溶媒またはアルコールのいずれかを単独で使用した場合、アジルサルタンメドキソミルカリウムは、塩素化溶媒とアルコールの混合物を使用した場合と比較して溶液中に長時間残存しないということが認められる。また、その反応の産物は高結晶性ではない。
【００５６】
驚くべきことに、塩素化溶媒とアルコールの混合物を使用して工程Ａにおいてアジルサルタンメドキソミルを、および工程Ｂにおいてカリウム源を溶解する場合、アジルサルタンメドキソミルが溶液中により長い時間残存し、その後の２つの混合が後の段階で新規の高結晶性多形体の形成をもたらすということが認められた。単独の溶媒を使用する先行技術の教示は、公知溶媒の混合物の使用がアジルサルタンメドキソミルのカリウム塩の高結晶性形態をもたらすであろうということを想起するように当業者を促さない、または導かない。
【００５７】
工程（Ａ）および工程（Ｂ）で使用される溶媒は、四塩化炭素、トリクロロエチレン（ＴＣＥ）、メチレンジクロライド（ＭＤＣ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）および、直鎖または分枝鎖を有するＣ１〜Ｃ６アルコールから選択されるアルコール、から選択される塩素化溶媒とアルコールの混合物であり、ここでＣ１アルコールは炭素を１つ含み（例えばメタノール）、Ｃ２アルコールは炭素を２つ含む（例えばエタノール）等である。好ましいアルコールは、エタノール、ｎ−プロパノール、およびイソプロピルアルコールである。
【００５８】
塩素化溶媒対アルコールの比率は１０：１〜１：１０の範囲である。驚くべきことに、１０：１〜１０：５の範囲に調整された比率がより良好な結果をもたらすということが認められた。従って、１０：１〜１：１０の比率の全範囲が本発明の範囲内である。
【００５９】
工程（Ｃ）の沈殿は、好ましくは、２０℃〜３０℃の温度において２時間撹拌することによって実施される。
【００６０】
工程（Ｄ）のアジルサルタンカメドキソミルは、ろ過、沈殿物からの溶媒の蒸留もしくはデカンテーション、または当技術分野において公知の任意の他の方法によって単離される。
【００６１】
工程（Ｂ）において使用されるカリウム源は、本質的に有機性または無機性であってよい。無機性のカリウム源は、水酸化カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウムであってよい。有機性のカリウム源は、安息香酸カリウム、酢酸カリウムまたは２−エチルヘキサン酸カリウムであってよい。
【００６２】
驚くべきことに、アジルサルタンメドキソミルをカリウム源と接触させるために溶媒の混合物を特定の比率で使用した場合、生じたアジルサルタンメドキソミルのカリウム塩は図１に示されるような新規のＸＲＰＤパターンを示すことが認められた。驚くべきことにまた、生じたアジルサルタンメドキソミルのカリウム塩は、既存の結晶性形態の融点と比較してより高い融点を有するため、熱的に安定であるということも認められた。熱的に安定とはまた、より高い温度における結晶性形態の安定性も指す。熱的に安定とはまた、組成物に組み込まれた場合に多形変化（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｃｈａｎｇｅ）を受けない形態と解釈されるべきでもある。従って、アジルサルタンカメドキソミルの熱的に安定な多形体Ｕが提供される。
【００６３】
本発明により調製されるアジルサルタンメドキソミルカリウムの新規の高結晶性多形体形態は、形態Ｕと呼称される。この形態は、図４に示されるように針状結晶を有する。
【００６４】
図１は、本発明により調製されたアジルサルタンメドキソミルカリウムの新規の高結晶性多形体形態（形態Ｕ）が示すＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）パターンを示す。
【００６５】
本発明によるアジルサルタンメドキソミルカリウムの新規の高結晶性多形体形態Ｕは、約２３．８１、２６．１２、２６．５８、３１．８４、３４．５１および３５．０２  ±０．２θで２θ角位置を有する粉末Ｘ線回折スペクトルのピークを特徴とする。また、この形態は、図１に示されるような２５．１１、２５．６４  ±０．２θでのピークおよび／または図３に示されるＤＳＣプロファイルも特徴とする。
【００６６】
本発明によるアジルサルタンメドキソミルカリウムの新規の高結晶性多形体形態Ｕは、図１のような約６．２４、６．７０、１２．４７、１２．７１、１３．４１、１４．０９、１４．５１、１４．７７、１５．５０、１６．０４、１６．７２、１７．３５、１７．７５、１８．１５、１８．７７、１９．６６、２０．３７、２１．４０、２２．８２、２３．２９、２３．８１、２４．１１、２６．１２、２６．５８、２７．００、２７．５４、２８．０２、２９．２１、３０．０１、３０．８４、３１．３２、３１．８４、３３．０３、３３．３１、３３．８４、３４．５１、３５．０２、３６．０８、３７．３１、３８．０４、３９．１５、４０．２８、４１．２９、４２．１６、４３．４９  ±０．２θで２θ角位置を有する粉末Ｘ線回折スペクトルをさらに特徴とする。
【００６７】
高結晶性形態Ｕのアジルサルタンメドキソミルカリウムは、図３に示されるＤＳＣプロファイルをさらに特徴とする。そのグラフは、２００℃で開始して２２１．８４℃でピークを迎える生成物の融解に起因する吸熱ピークを示す。
【００６８】
本発明のアジルサルタンメドキソミルのカリウム塩の新規の高結晶性多形体形態Ｕは、アジルサルタンメドキソミルのカリウム塩を含む医薬組成物を開発するために使用されてよい。本発明のアジルサルタンメドキソミルのカリウム塩の多形体形態Ｕはまた、それを必要とする患者に治療有効量を投与するステップを含む高血圧の治療に使用されてもよい。
【００６９】
新規の高結晶性多形体Ｕの安定性が５±３℃にて調査され、安定であることが見出された。新規の高結晶性で安定な多形体が提供される。
【００７０】
新規の多形体、熱的に安定な、安定な高結晶性、新規の熱的に安定な多形体、高結晶性多形体、新規の高結晶性多形体、多形体Ｕ、新規の高結晶性多形体Ｕ、新規の多形体Ｕなる用語は互換的に使用され、高結晶性多形体を意味する。
【００７１】
アジルサルタンメドキソミルのカリウム塩（あるいはアジルサルタンカメドキソミルと呼称される）の新規の結晶性形態Ｕを含む医薬組成物は、実施例に記載されるように調製される。
【００７２】
医薬組成物は、本発明によるアジルサルタンメドキソミルカリウムまたはアジルサルタンカメドキソミルの新規の結晶性形態を含み、錠剤、カプセル、丸剤、粉末または顆粒であってよい。錠剤組成物およびそれを製剤化するためのプロセスは、実施例において説明される。アジルサルタンメドキソミルのカリウム塩の新規の結晶性形態Ｕ（あるいはアジルサルタンカメドキソミルの新規の多形体Ｕと呼称される）は汎用性が高い。この形態は、加工しやすく、カプセル中に充填できる。
【００７３】
２３．８１、２６．１２、２６．５８、３１．８４、３４．５１および３５．０２  ±０．２θで２θ角位置を有する粉末Ｘ線回折スペクトルのピークを特徴とするアジルサルタンメドキソミルカリウムの新規の結晶性形態を含む組成物は、以下に列挙される工程に従って都合よく調製される。
【００７４】
１．５〜２．５のｐＨを有するバインダー溶液で顆粒内賦形剤を顆粒化すること；
【００７５】
工程Ａで得られた顆粒を乾燥させること（好ましくはＬＯＤを２．０％以下に保つ）；
【００７６】
乾燥させた顆粒を３０＃のふるいにかけて通過した顆粒を得ること；
【００７７】
ふるいにかけたアジルサルタンカメドキソミルおよび第１ロットの顆粒外成分を、工程Ｃで得られた通過した顆粒と１５分間混ぜ合わせて圧縮前顆粒を得ること；
【００７８】
工程Ｄで得られた圧縮前顆粒を圧縮し、圧縮された塊を３０＃のふるいにかけて圧縮後顆粒を得ること；
【００７９】
任意選択で、工程Ｅで得られた圧縮後顆粒を、３０＃のふるいで予めふるい分けされた第２ロットの顆粒外成分と１５分間混ぜ合わせて潤滑化前顆粒を得ること；
【００８０】
工程Ｅで得られた圧縮後顆粒または工程Ｆで得られた潤滑化前顆粒を、４０＃のふるいにかけたステアリン酸マグネシウムを用いて３分間潤滑化して潤滑化顆粒の混合物を得ること；
【００８１】
工程Ｇで得られた潤滑化顆粒の混合物を錠剤へと圧搾するか、またはカプセルに充填すること。
【００８２】
混合時間は主に活性成分、つまりアジルサルタンカメドキソミル、に関して内容物の均一性を保証するように調節できる。混合時間はまた、使用されるブレンダーおよび混合される塊の種類にも依存する。医薬組成物は賦形剤または運搬体を含んでよく、賦形剤または運搬体はクエン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、充填剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、潤滑剤およびそれらの組み合わせを含み、充填剤にはデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸およびそれらの組み合わせが包含され、結合剤にはカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アラビアゴムおよびそれらの組み合わせが包含され、保湿剤にはグリセロールが包含され、崩壊剤には寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ）、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびそれらの組み合わせが包含され、遮断剤溶液にはパラフィンが包含され、吸収促進剤には四級アンモニウム化合物が包含され、湿潤剤にはセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリドおよびそれらの組み合わせが包含され、吸収剤にはカオリン、ベントナイトおよびそれらの組み合わせが包含され、潤滑剤にはタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの組み合わせが包含される。
【００８３】
従って、アジルサルタンカメドキソミルの新規の多形体Ｕを含む組成物、およびアジルサルタンカメドキソミルの新規の多形体Ｕを含む組成物を作製するためのプロセスが提供される。
【００８４】
アジルサルタンメドキソミルの出発物質は文献で公知の方法により調製される。
【００８５】
Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ（登録商標）；モデル：Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯを使用して、チューブ電圧４５Ｋｖおよび電流４０ｍＡで、３〜４０度２θの範囲においてサンプルのＸＲＰＤを測定した。波長１．５４オングストロームの銅放射線およびＸｃｅｌｅｔｏｒ検出器を使用した。
【００８６】
新規の形態、新規の多形体および結晶性形態なる用語は互換的に使用され、同一物（すなわち新規の多形体）を意味する。
【００８７】
実施例は、本発明を実施するための可能な方法の１つとして提示され、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。
【００８８】
比較例：
アジルサルタンカメドキソミルの調製：
２０〜３０℃にてアジルサルタンメドキソミル（３．０ｇ）をアセトン（５４ｍｌ）に添加し、反応混合物を４０℃に加熱した。反応混合物を０〜５℃に冷却した。０℃〜５℃にてアセトン溶液（１０．０ｍｌ）中の２−エチルヘキサン酸カリウム（０．９６ｇ）を反応混合物に滴下した。反応混合物を０℃〜５℃にて２時間撹拌した。固体物質が沈殿した。反応混合物を４時間さらに撹拌した。反応混合物を０℃〜５℃にてろ過し、アセトン（６ｍｌ）で洗浄した。反応混合物を４０℃にて真空乾燥させて、図２に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する表題の化合物を得た。
収量＝２．２グラム。融点＝１９６〜１９９℃（分解）。純度＝９９．１。
【００８９】
実施例
実施例１：
アジルサルタンメドキソミルのカリウム塩の調製：
２０℃〜３０℃にてアジルサルタンメドキソミル（３．０ｇ）をメチレンジクロライド（２４ｍｌ）およびイソプロピルアルコール（６ｍｌ）に添加し、５〜１０分間撹拌して、アジルサルタンメドキソミルの透明溶液を調製した。透明溶液を０℃〜５℃に冷却した。２０℃〜３０℃にて２−エチルヘキサン酸カリウム（０．９６グラム）を、メチレンクロライド（７ｍｌ）とイソプロピルアルコール（２ｍｌ）の溶媒混合物（合計９ｍｌ）に添加してカリウム源の溶液を調製した。０〜５℃にて撹拌しながら５〜１０分間、アジルサルタンメドキソミルの透明溶液にカリウム源溶液を滴下した。反応混合物の温度を２０〜３０℃に上げ、２時間撹拌した。得られた固体を２０〜３０℃にてろ過し、２０〜３０℃にてメチレンクロライド（６ｍｌ）で洗浄した。固体を４０℃にて真空乾燥させて、図１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する表題の化合物の針状結晶を得た。
収量＝２．４グラム。Ｍ．Ｐ：２０３〜２０７℃（分解）。
【００９０】
実施例２：
１０：１の比率のＭＤＣ対ＩＰＡを用いるアジルサルタンメドキソミルカリウムの調製
２０℃〜３０℃にてアジルサルタンメドキソミル（１０．０ｇ）をメチレンジクロライドとイソプロピルアルコールの混合物（１００ｍｌ、ＭＤＣ：ＩＰＡ＝１０：１）に添加し、５〜１０分間撹拌してアジルサルタンメドキソミルの透明溶液を調製した。透明溶液を０℃〜５℃に冷却した。２０〜３０℃にて２−エチルヘキサン酸カリウム（３．２グラム）を、メチレンクロライドとイソプロピルアルコールの溶媒混合物（３０ｍｌ、ＭＤＣ：ＩＰＡ＝１０：１）に添加してカリウム源の溶液を調製した。０〜５℃にて撹拌しながら５〜１０分間、アジルサルタンメドキソミルの透明溶液にカリウム源溶液を滴下した。反応混合物の温度を２０〜３０℃に上げ、２時間撹拌した。得られた固体を２０〜３０℃にてろ過し、２０〜３０℃にてメチレンクロライド（２０ｍｌ）で洗浄した。固体を４０℃にて真空乾燥させて、表題の化合物の針状結晶を得た。
【００９１】
実施例３：
１０：５でＭＤＣ：ＩＰＡを用いるアジルサルタンカメドキソミルの調製
２０℃〜３０℃にてアジルサルタンメドキソミル（１０．０ｇ）をメチレンジクロライドおよびイソプロピルアルコール（１００ｍｌ、ＭＤＣ：ＩＰＡ＝１０：５）に添加し、５〜１０分間撹拌して、アジルサルタンメドキソミルの透明溶液を調製した。透明溶液を０℃〜５℃に冷却した。２０〜３０℃にて２−エチルヘキサン酸カリウム（３．２グラム）を、メチレンクロライドとイソプロピルアルコールの溶媒混合物（３０ｍｌ、ＭＤＣ：ＩＰＡ＝１０：５）に添加してカリウム源の溶液を調製した。０〜５℃にて撹拌しながら５〜１０分間、アジルサルタンメドキソミルの透明溶液にカリウム源溶液を滴下した。反応混合物の温度を２０〜３０℃に上げ、２時間撹拌した。得られた固体を２０〜３０℃にてろ過し、２０〜３０℃にてメチレンクロライド（２０ｍｌ）で洗浄した。固体を４０℃にて真空乾燥させて、表題の化合物の針状結晶を得た。
【００９２】
実施例４：
アジルサルタンカメドキソミルの多形体Ｕの安定性調査
新規の多形体Ｕを、５±３℃にて６カ月間、安定性試験に供した。ＸＲＰＤパターンに変化はなかった。従って、多形体が多形変化を受けないことが確認された。結果を以下の表Ｉに列挙する。
【００９３】
【表１】
2018509375.tif 000005
【００９４】
実施例５：
最終錠剤のｐＨを３〜５の間にするためにバインダー溶液のｐＨを水酸化ナトリウムで２．５に調整することにより製剤化試験を行った。
バッチサイズ：３０００錠。
【００９５】
【表２】
2018509375.tif 000006
【００９６】
手順
１．マンニトールおよびＭＣＣを３０＃のふるいにかけ、流動床装置（ＦＢＥ）内で１０分間、乾式混合した。ＬＯＤは０．７７％  ｗ／ｗであった。
２．バインダー溶液：ＮａＯＨおよびフマル酸を精製水中に溶解した（必要に応じて１０％ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ２．５に調整）。透明溶液が得られるまで継続的に撹拌しながらＫｌｕｃｅｌ  ＬＦを溶解した。
３．工程２のバインダー溶液を用いて工程１の混合物をＦＢＥ内で顆粒化し、ＬＯＤが１．０％以下となるまで顆粒を乾燥した。
４．工程３で得られた乾燥顆粒を３０＃のふるいにかけた。
５．アジルサルタンカメドキソミル、および顆粒外成分であるマンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ＳＤ  ２００）、クロスカルメロースナトリウムを３０＃のふるいにかけ、工程４の顆粒と１５分間混ぜ合わせた。
６．ローラー圧縮機を用いて工程５の混合物を圧縮した。フレークを３０＃のふるいにかけて顆粒を得た。
７．４０＃のふるいにかけたステアリン酸マグネシウムを用いて工程６の顆粒を３分間潤滑化した。
８．工程７で得られた潤滑化混合物を圧搾した。
【００９７】
実施例６：
バインダー溶液のｐＨを２．０未満に調整して最終錠剤のｐＨを３〜５の間にするための酸性化剤であるリン酸で水酸化ナトリウムを置き換えることによる製剤化。
バッチサイズ：３０００錠。
【００９８】
【表３】
2018509375.tif 000007
【００９９】
手順
１．マンニトールおよびＭＣＣを４０＃のふるいにかけ、ＦＢＥ内で１０分間、乾式混合した。ＬＯＤは０．９６％であった。
２．バインダー溶液：リン酸を精製水中に溶解した後、透明溶液が得られるまで継続的に撹拌しながらＫｌｕｃｅｌ  ＬＦを溶解した。バインダー溶液のｐＨは１．７であった。
３．工程２のバインダー溶液を用いて工程１の混合物をＦＢＥ内で顆粒化し、ＬＯＤが１．０％以下となるまで顆粒を乾燥して乾燥顆粒を得た。
４．工程３で得られた乾燥顆粒を３０＃のふるいにかけた。
５．アジルサルタンカメドキソミル、および顆粒外成分であるクロスカルメロースナトリウムを３０＃のふるいにかけ、工程４の顆粒と１５分間混ぜ合わせた。
６．ローラー圧縮機を用いて工程５の混合物を圧縮した。フレークを３０＃のふるいにかけた。
７．ローラー圧縮後の顆粒外成分（マンニトールおよびクロスカルメロースナトリウム）を３０＃のふるいにかけ、工程６の顆粒と１５分間混ぜ合わせた。
８．４０＃のふるいにかけたステアリン酸マグネシウムを用いて工程７の顆粒を３分間潤滑化して潤滑化顆粒の混合物を得た。
９．工程８で得られた潤滑化顆粒の混合物を圧搾した。
【０１００】
実施例７：
「サイズ０」のカプセルを充填するために実施例３の潤滑化混合物を用いる製剤化。
バッチサイズ：３０００錠。
【０１０１】
【表４】
2018509375.tif 000008
【０１０２】
手順
１．実施例３の工程８で得られた潤滑化混合物を「サイズ０」のカプセルに充填した。
２．全ての物理的パラメーターが確認され、それらは満足のいくものであった。
【図１】
2018509375.tif 000009
【図１ａ】
2018509375.tif 000010
【図１Ｂ】
2018509375.tif 000011
【図２】
2018509375.tif 000012
【図２Ａ】
2018509375.tif 000013
【図３】
2018509375.tif 000014
【図４】
2018509375.tif 000015
【国際調査報告】
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