(57)【要約】ＤＮＡ損傷剤を投与し、約１２時間後〜約４８時間後の間に、患者にＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与することによる、該被験体における増殖性障害（例えば、がん）を処置する方法が、本明細書に記載されている。患者において、ＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与することにより、増殖性障害（例えば、がん）を処置する方法も記載されている。例示的なＡＴＲ阻害剤は、式Ａ−ＩおよびＡ−ＩＩまたは薬学的に許容されるその塩によって表され、可変物は、本明細書において定義されている通りである。2018529713.tif 000089
2018529713.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする被験体にＤＮＡ損傷剤を投与するステップ、および約１２時間後〜約４８時間後の間に、該被験体にＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
前記ＤＮＡ損傷剤が、化学療法および放射線処置からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項３】
前記ＤＮＡ損傷剤が、電離放射線、放射線類似作用性ネオカルジノスタチン、白金剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、アルキル化剤および抗生物質からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＤＮＡ損傷剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンからなる群から選択される白金剤である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＤＮＡ損傷剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよびベロテカンからなる群から選択されるトポＩ阻害剤である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記ＤＮＡ損傷剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドからなる群から選択されるトポＩＩ阻害剤である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記ＤＮＡ損傷剤が、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素からなる群から選択される代謝拮抗薬である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記ＤＮＡ損傷剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、チオテパ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、アジリジンおよびプリカマイシンからなる群から選択されるアルキル化剤である、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記ＤＮＡ損傷剤が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、およびＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ科に由来する抗生物質からなる群から選択される抗生物質である、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記増殖性障害ががんである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記がんが、口腔がん、肺がん、消化管がん、泌尿生殖器がん、肝臓がん、骨がん、神経系がん、婦人科がん、皮膚がん、甲状腺がんおよび副腎がんからなる群から選択される固形腫瘍がんである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記がんが、口腔がん、口唇がん、舌がん、口のがんおよび咽頭がんからなる群から選択される口腔がん；肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫からなる群から選択される心臓のがん；気管支原性癌、肺胞癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫および中皮腫からなる群から選択される肺がん；食道がん、胃がん、膵臓がん、小腸がんまたは小腸がん、大腸がんまたは大腸がん、結腸がん、結腸−直腸がん、結腸直腸がんおよび直腸がんからなる群から選択される消化管がん；腎臓がん、膀胱がんおよび尿道がん、前立腺がん、および精巣がんからなる群から選択される泌尿生殖器がん；ヘパトーマ、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、および胆道がんからなる群から選択される肝臓がん；骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、および類骨骨腫ならびに巨細胞腫瘍からなる群から選択される骨がん；頭蓋がん、髄膜がんおよび脳がんからなる群から選択される神経系がん；子宮がん、子宮頸部がん、卵巣がん、外陰部がん、膣がんおよび乳がんからなる群から選択される婦人科がん；悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、奇胎異形成母斑、脂肪腫、血管腫および皮膚線維腫からなる群から選択される皮膚がん；甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌からなる群から選択される甲状腺がん；甲状腺髄様癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫および傍神経節腫；腺様嚢胞癌；ならびに副腎がんからなる群から選択される固形腫瘍がんである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記増殖性障害が、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、胆道がん、頭頸部がん、膀胱がん、結腸直腸がん、神経膠芽腫、食道がん、乳がん、肝細胞癌および卵巣がんからなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記増殖性障害が、非小細胞肺がん、小細胞肺がんおよびトリプルネガティブ乳がんからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、式Ａ−Ｉ：
【化３４】
2018529713.tif 000047
または薬学的に許容されるその塩によって表され、
式中、
Ｒ１は、独立して窒素、酸素または硫黄である０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリール環またはヘテロアリール環であり、該単環式アリール環またはヘテロアリール環は、別の環に任意選択で縮合して、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリール環またはヘテロアリール環を形成し、Ｒ１はそれぞれ、１〜５つのＪ１基により任意選択で置換されており、
Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリール環またはヘテロアリール環であり、該単環式アリール環またはヘテロアリール環は、別の環に任意選択で縮合して、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリール環またはヘテロアリール環を形成し、Ｒ２はそれぞれ、１〜５つのＪ２基により任意選択で置換されており、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｊ１およびＪ２は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｖ１−Ｒまたは−（Ｖ２）ｍ−Ｑであり、
Ｖ１は、０〜３つのメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ”、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２により、任意選択でおよび独立して置き換えられているＣ１〜１０脂肪族鎖であり、Ｖ１は、出現する１〜６つのＪＶ１により任意選択で置換されており、
Ｖ２は、０〜３つのメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ”、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２により、任意選択でおよび独立して置き換えられているＣ１〜１０脂肪族鎖であり、Ｖ２は、出現する１〜６つのＪＶ２により任意選択で置換されており、
ｍは、０または１であり、
Ｑは、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、または窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、Ｑはそれぞれ、０〜５つのＪＱにより任意選択で置換されており、
ＪＶ１またはＪＶ２は、それぞれ独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１〜４脂肪族、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）であり、該Ｃ１〜４脂肪族は、ハロにより任意選択で置換されており、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であり、該Ｃ１〜６脂肪族は、出現する１〜４つのＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族により任意選択で置換されており、
ＪＱは、それぞれ独立して、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ−Ｒまたは−（Ｘ）ｐ−Ｑ４であり、
ｐは、０または１であり、
Ｘは、Ｃ１〜１０脂肪族であり、該Ｃ１〜６脂肪族の１〜３つのメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）により任意選択で置き換えられており、Ｘは、出現する１〜４つのＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）により任意選択でおよび独立して置換されており、該Ｃ１〜４脂肪族は、出現する１〜３つのハロにより任意選択で置換されており、
Ｑ４は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、または窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、Ｑ４はそれぞれ、１〜５つのＪＱ４により任意選択で置換されており、
ＪＱ４は、ハロ、ＣＮまたはＣ１〜４アルキルであり、最大２つのメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ＊、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２により任意選択で置き換えられており、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、該Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロにより任意選択で置換されており、
Ｒ”およびＲ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであるか、または存在せず、該Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロにより任意選択で置換されており、
前記増殖性障害が、ＡＴＭシグナル伝達経路に１つまたは複数の欠損を有する、
請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、式Ａ−Ｉ：
【化３５】
2018529713.tif 000048
または薬学的に許容されるその塩によって表される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、式Ａ−Ｉ−ａ：
【化３６】
2018529713.tif 000049
または薬学的に許容されるその塩によって表され、
式中、
環Ａは、
【化３７】
2018529713.tif 000050
であり、
Ｊ５ｏは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｏ（Ｃ１〜３脂肪族）またはＯＨであり、
Ｊ５ｐは、
【化３８】
2018529713.tif 000051
であり、
Ｊ５ｐ１は、Ｈ、Ｃ１〜４脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、Ｊ５ｐ１は、出現する１〜２つのＯＨまたはハロにより任意選択で置換されており、
Ｊ５ｐ２は、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｊ２ｏは、Ｈ、ＣＮまたはＳＯ２ＣＨ３であり、
Ｊ２ｍは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
Ｊ２ｐは、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−ＳＯ２（４〜６員のヘテロシクリル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２または−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）−（４〜６員のヘテロシクリル）であり、該ヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有し、該Ｊ２ｐは、出現する１〜３つのハロ、ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜４アルキル）により任意選択で置換されている、
請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
環Ａが
【化３９】
2018529713.tif 000052
である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
環Ａが
【化４０】
2018529713.tif 000053
である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、式Ａ−２：
【化４１】
2018529713.tif 000054
または薬学的に許容されるその塩によって表される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、式Ａ−ＩＩ：
【化４２】
2018529713.tif 000055
またはその薬学的塩によって表され、
式中、
Ｒ１０は、独立して、フルオロ、クロロまたは−Ｃ（Ｊ１０）２ＣＮであり、
Ｊ１０は、独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルであるか、または
出現する２つのＪ１０は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜４員の任意選択で置換されている炭素環式環を形成し、
Ｒ２０は、独立して、Ｈ；ハロ；−ＣＮ；ＮＨ２；出現する０〜３つのフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜２アルキル；またはＣ１〜３脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており、
Ｒ３は、独立して、Ｈ；ハロ；出現する１〜３つのハロにより任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており、
Ｒ４は、独立して、Ｑ１またはＣ１〜１０脂肪族鎖であり、該脂肪族の最大４つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられており；Ｒ４はそれぞれ、出現する０〜５つのＪＱ１により任意選択で置換されているか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環または非芳香族環を形成し；Ｒ３およびＲ４によって形成される該環は、出現する０〜３つのＪＺにより任意選択で置換されており、
Ｑ１は、独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素もしくは硫黄からなる群から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
Ｊｚは、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、＝Ｏまたはハロであり、
ＪＱ１は、独立して、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；Ｑ２；またはＣ１〜８脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大３つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられており、ＪＱ１は出現毎に、出現する０〜３つのＪＲにより任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する２つのＪＱ１は、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成し、出現する２つのＪＱ１によって形成される該環は、出現する０〜３つのＪＸにより任意選択で置換されているか、または
出現する２つのＪＱ１は、Ｑ１と一緒になって、６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
Ｑ２は、独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
ＪＲは、独立して、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；Ｑ３またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大３つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられており、ＪＲはそれぞれ、出現する０〜３つのＪＴにより任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する２つのＪＲは、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成し、出現する２つのＪＲによって形成される該環は、出現する０〜３つのＪＸにより任意選択で置換されているか、または
出現する２つのＪＲは、Ｑ２と一緒になって、６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
Ｑ３は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
ＪＸは、独立して、−ＣＮ；＝Ｏ；ハロ；またはＣ１〜４脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられており、
ＪＴは、独立して、ハロ、−ＣＮ；＝Ｏ；−ＯＨ；Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられているか、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環であり；ＪＴは、出現毎に、出現する０〜３つのＪＭにより任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する２つのＪＴは、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成するか、または
出現する２つのＪＴは、Ｑ３と一緒になって、６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
ＪＭは、独立して、ハロまたはＣ１〜６脂肪族であり、
ｚは、０、１または２であり、
Ｒａは、独立して、ＨまたはＣ１〜４脂肪族である、
請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１およびＲ３がフルオロである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ４がＱ１である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
Ｑ１が、独立して、ピペリジニルおよびイミダゾリルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、式Ａ−３：
【化４３】
2018529713.tif 000056
または薬学的に許容されるその塩によって表される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、式Ａ−ＩＩ−ａ：
【化４４】
2018529713.tif 000057
または薬学的に許容されるその塩によって表され、
式中、
Ｒ１０は、独立して、フルオロ、クロロまたは−Ｃ（Ｊ１０）２ＣＮであり、
Ｊ１０は、独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルであるか、または
２つ出現する２つのＪ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されている３〜４員の炭素環式環を形成し、
Ｒ３は、独立して、Ｈ；クロロ；フルオロ；出現する１〜３つのハロにより任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；−ＣＮまたはＣ１〜３脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており、
Ｌ１は、Ｈ；酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族環または非芳香族環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており；Ｌ１はそれぞれ、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環により任意選択で置換されており、
Ｌ２は、Ｈ；酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族環または非芳香族環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており；Ｌ２はそれぞれ、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環により任意選択で置換されているか、または
Ｌ１およびＬ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、環Ｄを形成し；環Ｄは、出現する０〜５つのＪＧにより任意選択で置換されており、
Ｌ３は、Ｈ；Ｃ１〜３脂肪族；またはＣＮであり、
環Ｄは、独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員のヘテロシクリル環；または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和二環式環または部分不飽和二環式環であり、
ＪＧは、独立して、ハロ；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ°）２；→Ｏ；３〜６員のカルボシクリル；酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員のヘテロシクリル；またはＣ１〜４アルキル鎖であり、該アルキル鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており；ＪＧはそれぞれ、出現する０〜２つのＪＫにより任意選択で置換されており、
同一原子上に出現する２つのＪＧは、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成するか、または
出現する２つのＪＧは、環Ｄと一緒になって、６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
ＪＫは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族環または非芳香族環であり、
ｚは、０、１または２であり、
ＲａおよびＲ°は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、
請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１およびＲ３がフルオロである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、式Ａ−４：
【化４５】
2018529713.tif 000058
または薬学的に許容されるその塩によって表される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、
【化４６】
2018529713.tif 000059
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、前記ＤＮＡ損傷剤の投与後の約１８〜約４２時間の間に投与される、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、前記ＤＮＡ損傷剤の投与後の約２０〜約４０時間の間に投与される、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、前記ＤＮＡ損傷剤の投与後の約１２〜約３６時間の間に投与される、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、前記ＤＮＡ損傷剤の投与後の約１８〜約３６時間の間に投与される、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、前記ＤＮＡ損傷剤の投与後の約２０〜約２８時間の間に投与される、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、前記ＤＮＡ損傷剤の投与の約２４時間後に投与される、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする該被験体にカルボプラチンを投与するステップ、および約１２時間後〜約２４時間後の間に、該被験体にＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップ
を含む、方法。
【請求項３７】
結腸直腸がんを有する被験体における完全奏効を実現する方法であって、
それを必要とする該被験体に、単剤療法としてＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップであって、該結腸直腸がんがＡＴＭに欠損を有する細胞を含む、ステップ
を含む、方法。
【請求項３８】
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする該被験体にカルボプラチンを投与するステップ、および約１２時間後〜約４８時間後の間に、該被験体に式Ａ−２によって表される化合物
【化４７】
2018529713.tif 000060
または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、カルボプラチンの目標ＡＵＣが、約４ｍｇ／ｍＬ・分または約５ｍｇ／ｍＬ・分であり、式Ａ−２の化合物の投与量が約１２０ｍｇ／ｍ２である、方法。
【請求項３９】
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする該被験体にカルボプラチンを投与するステップ、および約１２時間後〜約４８時間後の間に、該被験体に式Ａ−２によって表される化合物
【化４８】
2018529713.tif 000061
または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、カルボプラチンの目標ＡＵＣが、約５ｍｇ／ｍＬ・分であり、式Ａ−２の化合物の投与量が約９０ｍｇ／ｍ２である、方法。
【請求項４０】
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
１日目にそれを必要とする該被験体に白金剤を投与するステップ、および約１２時間後〜約４８時間後の間に、該被験体に第１の用量のＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップ、および
９日目に、それを必要とする該被験体に第２の用量のＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する該化合物を投与するステップ
を含む、方法。
【請求項４１】
前記白金剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記増殖性障害ががんである、請求項３６から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記がんが、肺がん、消化管がんまたは婦人科がんからなる群から選択される固形腫瘍がんである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記がんが、非小細胞肺がん、乳がん、結腸直腸がんおよび卵巣がんからなる群から選択される、請求項４２から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記がんが、ＡＴＭシグナル伝達カスケードに欠損を有する、請求項４２から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記がんが、ＴＰ５３に欠損を有する、請求項４２から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記カルボプラチンが１日目に投与され、ＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する前記化合物が２日目に投与される、請求項３６および４２から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記カルボプラチンが１日目に投与され、式Ａ−２の前記化合物が２日目に投与される、請求項３８、３９、および４２から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
ＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する前記化合物が、２日目に投与される、請求項４１から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、式Ａ−Ｉ：
【化４９】
2018529713.tif 000062
または薬学的に許容されるその塩によって表され、
式中、
Ｒ１は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリール環またはヘテロアリール環であり、該単環式アリール環またはヘテロアリール環は、別の環に任意選択で縮合して、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリール環またはヘテロアリール環を形成し、Ｒ１はそれぞれ、１〜５つのＪ１基により任意選択で置換されており、
Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリール環またはヘテロアリール環であり、該単環式アリール環またはヘテロアリール環は、別の環に任意選択で縮合して、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリール環またはヘテロアリール環を形成し、Ｒ２はそれぞれ、１〜５つのＪ２基により任意選択で置換されており、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｊ１およびＪ２は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｖ１−Ｒまたは−（Ｖ２）ｍ−Ｑであり、
Ｖ１は、０〜３つのメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ”、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２により、任意選択でおよび独立して置き換えられているＣ１〜１０脂肪族鎖であり、Ｖ１は、出現する１〜６つのＪＶ１により任意選択で置換されており、
Ｖ２は、０〜３つのメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ”、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２により、任意選択でおよび独立して置き換えられているＣ１〜１０脂肪族鎖であり、Ｖ２は、出現する１〜６つのＪＶ２により任意選択で置換されており、
ｍは、０または１であり、
Ｑは、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、または窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、Ｑはそれぞれ、０〜５つのＪＱにより任意選択で置換されており、
ＪＶ１またはＪＶ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１〜４脂肪族、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）であり、該Ｃ１〜４脂肪族は、ハロにより任意選択で置換されており、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であり、該Ｃ１〜６脂肪族は、出現する１〜４つのＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族により任意選択で置換されており、
ＪＱは、それぞれ独立して、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ−Ｒまたは−（Ｘ）ｐ−Ｑ４であり、
ｐは、０または１であり、
Ｘは、Ｃ１〜１０脂肪族であり、該Ｃ１〜６脂肪族の１〜３つのメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）により任意選択で置き換えられており、Ｘは、出現する１〜４つのＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）により任意選択でおよび独立して置換されており、該Ｃ１〜４脂肪族は、出現する１〜３つのハロにより任意選択で置換されており、
Ｑ４は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、または窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、Ｑ４はそれぞれ、１〜５つのＪＱ４により任意選択で置換されており、
ＪＱ４は、ハロ、ＣＮまたはＣ１〜４アルキルであり、最大２つのメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ＊、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２により任意選択で置き換えられており、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、該Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロにより任意選択で置換されており、
Ｒ”およびＲ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであるか、または存在せず、該Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロにより任意選択で置換されている、
請求項３６、３７、および４０から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、式Ａ−Ｉ−ａ：
【化５０】
2018529713.tif 000063
または薬学的に許容されるその塩によって表され、
式中、
環Ａは、
【化５１】
2018529713.tif 000064
であり、
Ｊ５ｏは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｏ（Ｃ１〜３脂肪族）またはＯＨであり、
Ｊ５ｐは、
【化５２】
2018529713.tif 000065
であり、
Ｊ５ｐ１は、Ｈ、Ｃ１〜４脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり、Ｊ５ｐ１は、出現する１〜２つのＯＨまたはハロにより任意選択で置換されており、
Ｊ５ｐ２は、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｊ２ｏは、Ｈ、ＣＮまたはＳＯ２ＣＨ３であり、
Ｊ２ｍは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
Ｊ２ｐは、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−ＳＯ２（４〜６員のヘテロシクリル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２または−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）−（４〜６員のヘテロシクリル）であり、該ヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有し、該Ｊ２ｐは、出現する１〜３つのハロ、ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜４アルキル）により任意選択で置換されている、
請求項３６、３７、および４０から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
環Ａが
【化５３】
2018529713.tif 000066
である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
環Ａが
【化５４】
2018529713.tif 000067
である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、式Ａ−２：
【化５５】
2018529713.tif 000068
または薬学的に許容されるその塩によって表される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、式Ａ−ＩＩ：
【化５６】
2018529713.tif 000069
またはその薬学的塩によって表され、
式中、
Ｒ１０は、独立して、フルオロ、クロロまたは−Ｃ（Ｊ１０）２ＣＮであり、
Ｊ１０は、独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルであるか、または
出現する２つのＪ１０は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜４員の任意選択で置換されている炭素環式環を形成し、
Ｒ２０は、独立して、Ｈ；ハロ；−ＣＮ；ＮＨ２；出現する０〜３つのフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜２アルキル；またはＣ１〜３脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており、
Ｒ３は、独立して、Ｈ；ハロ；出現する１〜３つのハロにより任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル：−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており、
Ｒ４は、独立して、Ｑ１またはＣ１〜１０脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大４つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられており；Ｒ４はそれぞれ、出現する０〜５つのＪＱ１により任意選択で置換されているか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環または非芳香族環を形成し；Ｒ３およびＲ４によって形成される該環は、出現する０〜３つのＪＺにより任意選択で置換されており、
Ｑ１は、独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
Ｊｚは、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、＝Ｏまたはハロであり、
ＪＱ１は、独立して、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；Ｑ２；またはＣ１〜８脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大３つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられており、ＪＱ１は出現毎に、出現する０〜３つのＪＲにより任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する２つのＪＱ１は、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成し、出現する２つのＪＱ１によって形成される該環は、出現する０〜３つのＪＸにより任意選択で置換されているか、または
出現する２つのＪＱ１は、Ｑ１と一緒になって、６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
Ｑ２は、独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素もしくは硫黄からなる群から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
ＪＲは、独立して、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；→Ｏ；Ｑ３またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大３つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられており、ＪＲはそれぞれ、出現する０〜３つのＪＴにより任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する２つのＪＲは、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成し、出現する２つのＪＲによって形成される該環は、出現する０〜３つのＪＸにより任意選択で置換されているか、または
出現する２つのＪＲは、Ｑ２と一緒になって、６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
Ｑ３は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
ＪＸは、独立して、−ＣＮ；＝Ｏ；ハロ；またはＣ１〜４脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられており、
ＪＴは、独立して、ハロ、−ＣＮ；＝Ｏ；−ＯＨ；Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられているか、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環であり；ＪＴは、出現毎に、出現する０〜３つのＪＭにより任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する２つのＪＴは、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成するか、または
出現する２つのＪＴは、Ｑ３と一緒になって、６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
ＪＭは、独立して、ハロまたはＣ１〜６脂肪族であり、
ｚは、０、１または２であり、
Ｒａは、独立して、ＨまたはＣ１〜４脂肪族である、
請求項３６、３７、および４０から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ１およびＲ３がフルオロである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ４がＱ１である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
Ｑ１が、ピペリジニルおよびイミダゾリルからなる群から独立して選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、式Ａ−３：
【化５７】
2018529713.tif 000070
または薬学的に許容されるその塩によって表される、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、式Ａ−ＩＩ−ａ：
【化５８】
2018529713.tif 000071
または薬学的に許容されるその塩によって表され、
式中、
Ｒ１０は、独立して、フルオロ、クロロまたは−Ｃ（Ｊ１０）２ＣＮであり、
Ｊ１０は、独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルであるか、または
出現する２つのＪ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されている３〜４員の炭素環式環を形成し、
Ｒ３は、独立して、Ｈ；クロロ；フルオロ；出現する１〜３つのハロにより任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；−ＣＮまたはＣ１〜３脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており、
Ｌ１は、Ｈ；酸素、窒素もしくは硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族環または非芳香族環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており；Ｌ１はそれぞれ、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素もしくは硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環により任意選択で置換されており、
Ｌ２は、Ｈ；酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族環または非芳香族環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており；Ｌ２はそれぞれ、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環により任意選択で置換されているか、または
Ｌ１およびＬ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、環Ｄを形成し；環Ｄは、出現する０〜５つのＪＧにより任意選択で置換されており、
Ｌ３は、Ｈ；Ｃ１〜３脂肪族；またはＣＮであり、
環Ｄは、独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員のヘテロシクリル環；または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和二環式環または部分不飽和二環式環であり、
ＪＧは、独立して、ハロ；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ°）２；＝Ｏ；３〜６員のカルボシクリル；酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員のヘテロシクリル；またはＣ１〜４アルキル鎖であり、該アルキル鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており；ＪＧはそれぞれ、出現する０〜２つのＪＫにより任意選択で置換されており、
同一原子上に出現する２つのＪＧは、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成するか、または
出現する２つのＪＧは、環Ｄと一緒になって、６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
ＪＫは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族環または非芳香族環であり、
ｚは、０、１または２であり、
ＲａおよびＲ°は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、
請求項５５に記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ１およびＲ３がフルオロである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、式Ａ−４：
【化５９】
2018529713.tif 000072
または薬学的に許容されるその塩によって表される、請求項５５に記載の方法。
【請求項６３】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、
【化６０】
2018529713.tif 000073
または薬学的に許容されるその塩である、請求項３６、３７、および４０から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、ＤＮＡ損傷剤の投与後の約１８〜約４２時間の間に投与される、請求項３８から６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、ＤＮＡ損傷剤の投与後の約２０〜約４０時間の間に投与される、請求項３８から６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、ＤＮＡ損傷剤の投与後の約１２〜約３６時間の間に投与される、請求項３８から６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、ＤＮＡ損傷剤の投与後の約１８〜約３６時間の間に投与される、請求項３８から６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、ＤＮＡ損傷剤の投与後の約２０〜約２８時間の間に投与される、請求項３８から６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、ＤＮＡ損傷剤の投与の約２４時間後に投与される、請求項３８から６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする該被験体にＤＮＡ損傷剤を投与するステップ、および約１２時間後〜約４８時間後の間に、該被験体に第１の用量のＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップ、および
該第１の用量の該化合物を投与した後の約６〜約９日の間に、それを必要とする該被験体に第２の用量のＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する該化合物を投与するステップ
を含む、方法。
【請求項７１】
前記ＤＮＡ損傷剤が１日目に投与される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記第１の用量が、２日目に投与される、請求項７０および７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記第２の用量が、９日目に投与される、請求項７０から７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＤＮＡ損傷剤が、化学療法または放射線処置である、請求項７０から７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記ＤＮＡ損傷剤が、独立して、電離放射線、放射線類似作用性ネオカルジノスタチン、白金剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、アルキル化剤または抗生物質である、請求項７０から７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記ＤＮＡ損傷剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンからなる群から選択される白金剤である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記ＤＮＡ損傷剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよびベロテカンからなる群から選択されるトポＩ阻害剤である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
前記ＤＮＡ損傷剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドからなる群から選択されるトポＩＩ阻害剤である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
前記ＤＮＡ損傷剤が、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素からなる群から選択される代謝拮抗薬である、請求項７５に記載の方法。
【請求項８０】
前記ＤＮＡ損傷剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、チオテパ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、アジリジンおよびプリカマイシンからなる群から選択されるアルキル化剤である、請求項７５に記載の方法。
【請求項８１】
前記ＤＮＡ損傷剤が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、およびＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ科に由来する抗生物質からなる群から選択される抗生物質である、請求項７５に記載の方法。
【請求項８２】
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする該被験体に白金剤を投与するステップ、および約１２時間後〜約４８時間後の間に、該被験体にＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップを含み、該被験体が、該白金剤による処置に難治性である、方法。
【請求項８３】
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする該被験体に白金剤を投与するステップ、および約１２時間後〜約４８時間後の間に、該被験体にＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップを含み、該被験体が、該白金剤による処置に抵抗性である、方法。
【請求項８４】
前記白金剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンからなる群から選択される、請求項８２および８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記白金剤が、シスプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択される、請求項８２および８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記増殖性障害ががんである、請求項７０から８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記がんが、肺がん、消化管がんおよび婦人科がんからなる群から選択される固形腫瘍がんである、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記がんが、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、乳がんまたは卵巣がんである、請求項８６から８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記がんが、ＡＴＭシグナル伝達カスケードに欠損を有する、請求項８６から８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記がんが、ＴＰ５３に欠損を有する、請求項８６から８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記がんが卵巣がんである、請求項８６から９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、式Ａ−Ｉ：
【化６１】
2018529713.tif 000074
または薬学的に許容されるその塩によって表され、
式中、
Ｒ１は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリール環またはヘテロアリール環であり、該単環式アリール環またはヘテロアリール環は、別の環に任意選択で縮合して、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリール環またはヘテロアリール環を形成し、Ｒ１はそれぞれ、１〜５つのＪ１基により任意選択で置換されており、
Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリール環またはヘテロアリール環であり、該単環式アリール環またはヘテロアリール環は、別の環に任意選択で縮合して、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリール環またはヘテロアリール環を形成し、Ｒ２はそれぞれ、１〜５つのＪ２基により任意選択で置換されており、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｖ１−Ｒまたは−（Ｖ２）ｍ−Ｑであり、
Ｖ１は、０〜３つのメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ”、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２により、任意選択でおよび独立して置き換えられているＣ１〜１０脂肪族鎖であり、Ｖ１は、出現する１〜６つのＪＶ１により任意選択で置換されており、
Ｖ２は、０〜３つのメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ”、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２により、任意選択でおよび独立して置き換えられているＣ１〜１０脂肪族鎖であり、Ｖ２は、出現する１〜６つのＪＶ２により任意選択で置換されており、
ｍは、０または１であり、
Ｑは、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、または窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、Ｑはそれぞれ、０〜５つのＪＱにより任意選択で置換されており、
ＪＶ１またはＪＶ２はそれぞれ、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１〜４脂肪族、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）であり、該Ｃ１〜４脂肪族は、ハロにより任意選択で置換されており、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であり、該Ｃ１〜６脂肪族は、出現する１〜４つのＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族により任意選択で置換されており、
ＪＱはそれぞれ、独立して、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ−Ｒまたは−（Ｘ）ｐ−Ｑ４であり、
ｐは、０または１であり、
Ｘは、Ｃ１〜１０脂肪族であり、該Ｃ１〜６脂肪族の１〜３つのメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）により任意選択で置き換えられており、Ｘは、出現する１〜４つのＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）により任意選択でおよび独立して置換されており、該Ｃ１〜４脂肪族は、出現する１〜３つのハロにより任意選択で置換されており、
Ｑ４は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、または窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、Ｑ４はそれぞれ、１〜５つのＪＱ４により任意選択で置換されており、
ＪＱ４は、ハロ、ＣＮまたはＣ１〜４アルキルであり、最大２つのメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ＊、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２により任意選択で置き換えられており、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、該Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロにより任意選択で置換されており、
Ｒ”およびＲ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであるか、または存在せず、該Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロにより任意選択で置換されている、
請求項７０から９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、式Ａ−Ｉ−ａ：
【化６２】
2018529713.tif 000075
または薬学的に許容されるその塩によって表され、
式中、
環Ａは、
【化６３】
2018529713.tif 000076
であり、
Ｊ５ｏは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｏ（Ｃ１〜３脂肪族）またはＯＨであり、
Ｊ５ｐは、
【化６４】
2018529713.tif 000077
であり、
Ｊ５ｐ１は、Ｈ、Ｃ１〜４脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり、Ｊ５ｐ１は、出現する１〜２つのＯＨまたはハロにより任意選択で置換されており、
Ｊ５ｐ２は、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｊ２ｏは、Ｈ、ＣＮまたはＳＯ２ＣＨ３であり、
Ｊ２ｍは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
Ｊ２ｐは、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−ＳＯ２（４〜６員のヘテロシクリル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２または−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）−（４〜６員のヘテロシクリル）であり、該ヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有し、該Ｊ２ｐは、出現する１〜３つのハロ、ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜４アルキル）により任意選択で置換されている、
請求項７０から９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
環Ａが
【化６５】
2018529713.tif 000078
である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
環Ａが
【化６６】
2018529713.tif 000079
である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９６】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、式Ａ−２：
【化６７】
2018529713.tif 000080
または薬学的に許容されるその塩によって表される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９７】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、式Ａ−ＩＩ：
【化６８】
2018529713.tif 000081
またはその薬学的塩によって表され、
式中、
Ｒ１０は、独立して、フルオロ、クロロまたは−Ｃ（Ｊ１０）２ＣＮであり、
Ｊ１０は、独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルであるか、または
出現する２つのＪ１０は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜４員の任意選択で置換されている炭素環式環を形成し、
Ｒ２０は、独立して、Ｈ；ハロ；−ＣＮ；ＮＨ２；出現する０〜３つのフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜２アルキル；またはＣ１〜３脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており、
Ｒ３は、Ｈ；ハロ；出現する１〜３つのハロにより任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル：−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖から独立して選択され、該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており、
Ｒ４は、独立して、Ｑ１またはＣ１〜１０脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大４つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられており；Ｒ４はそれぞれ、出現する０〜５つのＪＱ１により任意選択で置換されているか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環または非芳香族環を形成し；Ｒ３およびＲ４によって形成される該環は、出現する０〜３つのＪＺにより任意選択で置換されており、
Ｑ１は、独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
Ｊｚは、Ｃ１〜６脂肪族、＝Ｏまたはハロから独立して選択され、
ＪＱ１は、独立して、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；Ｑ２；またはＣ１〜８脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大３つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられており、ＪＱ１は出現毎に、出現する０〜３つのＪＲにより任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する２つのＪＱ１は、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成し、出現する２つのＪＱ１によって形成される該環は、出現する０〜３つのＪＸにより任意選択で置換されているか、または
出現する２つのＪＱ１は、Ｑ１と一緒になって、６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
Ｑ２は、独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
ＪＲは、独立して、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；→Ｏ；Ｑ３またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大３つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられており、ＪＲはそれぞれ、出現する０〜３つのＪＴにより任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する２つのＪＲは、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成し、出現する２つのＪＲによって形成される該環は、出現する０〜３つのＪＸにより任意選択で置換されているか、または
出現する２つのＪＲは、Ｑ２と一緒になって、６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
Ｑ３は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
ＪＸは、独立して、−ＣＮ；＝Ｏ；ハロ；またはＣ１〜４脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられており、
ＪＴは、独立して、ハロ、−ＣＮ；→Ｏ；＝Ｏ；−ＯＨ；Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられているか、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環であり；ＪＴは出現毎に、出現する０〜３つのＪＭにより任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する２つのＪＴは、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成するか、または
出現する２つのＪＴは、Ｑ３と一緒になって、６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
ＪＭは、独立して、ハロまたはＣ１〜６脂肪族であり、
ｚは、０、１または２であり、
Ｒａは、独立して、ＨまたはＣ１〜４脂肪族である、
請求項７０から９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
Ｒ１およびＲ３がフルオロである、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
Ｒ４がＱ１である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
Ｑ１が、ピペリジニルおよびイミダゾリルからなる群から独立して選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０１】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、式Ａ−３：
【化６９】
2018529713.tif 000082
または薬学的に許容されるその塩によって表される、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０２】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、式Ａ−ＩＩ−ａ：
【化７０】
2018529713.tif 000083
または薬学的に許容されるその塩によって表され、
式中、
Ｒ１０は、独立して、フルオロ、クロロまたは−Ｃ（Ｊ１０）２ＣＮであり、
Ｊ１０は、独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルであるか、または
出現する２つのＪ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されている３〜４員の炭素環式環を形成し、
Ｒ３は、独立して、Ｈ；クロロ；フルオロ；出現する１〜３つのハロにより任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；−ＣＮまたはＣ１〜３脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており、
Ｌ１は、Ｈ；酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族環または非芳香族環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており；Ｌ１はそれぞれ、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環により任意選択で置換されており、
Ｌ２は、Ｈ；酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族環または非芳香族環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており；Ｌ２はそれぞれ、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環により任意選択で置換されているか、または
Ｌ１およびＬ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、環Ｄを形成し；環Ｄは、出現する０〜５つのＪＧにより任意選択で置換されており、
Ｌ３は、Ｈ；Ｃ１〜３脂肪族；またはＣＮであり、
環Ｄは、独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員のヘテロシクリル環；または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和二環式環または部分不飽和二環式環であり、
ＪＧは、ハロ；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ°）２；＝Ｏ；３〜６員のカルボシクリル；酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員のヘテロシクリル；またはＣ１〜４アルキル鎖からなる群から独立して選択され、該アルキル鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており；ＪＧはそれぞれ、出現する０〜２つのＪＫにより任意選択で置換されており、
同一原子上に出現する２つのＪＧは、それらが連結している該原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成するか、または
出現する２つのＪＧは、環Ｄと一緒になって、６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
ＪＫは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族環または非芳香族環であり、
ｚは、０、１または２であり、
ＲａおよびＲ°は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、
請求項９７に記載の方法。
【請求項１０３】
Ｒ１およびＲ３がフルオロである、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、式Ａ−４：
【化７１】
2018529713.tif 000084
または薬学的に許容されるその塩によって表される、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０５】
ＡＴＲを阻害する前記化合物が、
【化７２】
2018529713.tif 000085
【化７３】
2018529713.tif 000086
または薬学的に許容されるその塩である、請求項７０から９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする該被験体に、カルボプラチンおよび式Ａ−２によって表される化合物を投与するステップを含み、カルボプラチンの目標ＡＵＣが、約３ｍｇ／ｍＬ・分〜約６ｍｇ／ｍＬ・分の間であり、式Ａ−２の化合物の投与量が、約６０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２の間である方法。
【請求項１０７】
カルボプラチンの前記目標ＡＵＣが、約４ｍｇ／ｍＬ・分である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
カルボプラチンの前記目標ＡＵＣが、約５ｍｇ／ｍＬ・分である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０９】
式Ａ−２によって表される化合物の投与量が約９０ｍｇ／ｍ２である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１０】
式Ａ−２によって表される化合物の投与量が約１２０ｍｇ／ｍ２である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１１】
式Ａ−２によって表される化合物の投与量が約２４０ｍｇ／ｍ２である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１２】
カルボプラチンの前記目標ＡＵＣが、約４ｍｇ／ｍＬ・分であり、式Ａ−２の化合物の投与量が約９０ｍｇ／ｍ２である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１３】
カルボプラチンの前記目標ＡＵＣが、約５ｍｇ／ｍＬ・分であり、式Ａ−２によって表される化合物の投与量が約９０ｍｇ／ｍ２である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１４】
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする該被験体に、シスプラチンおよび式Ａ−２によって表される化合物を投与するステップを含み、シスプラチンの投与量が、約３０ｍｇ／ｍ２〜約９０ｍｇ／ｍ２の間であり、式Ａ−２の化合物の投与量が、約６０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２の間である、方法。
【請求項１１５】
シスプラチンの投与量が、約４０ｍｇ／ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２の間であり、式Ａ−２によって表される化合物の投与量が、約９０ｍｇ／ｍ２〜約２１０ｍｇ／ｍ２の間である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
シスプラチンの投与量が約４０ｍｇ／ｍ２である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１７】
シスプラチンの投与量が約６０ｍｇ／ｍ２である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１８】
シスプラチンの投与量が約７５ｍｇ／ｍ２である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１９】
式Ａ−２によって表される化合物の投与量が約９０ｍｇ／ｍ２である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２０】
式Ａ−２によって表される化合物の投与量が約１４０ｍｇ／ｍ２である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２１】
式Ａ−２によって表される化合物の投与量が約２１０ｍｇ／ｍ２である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２２】
シスプラチンの投与量が、約６０ｍｇ／ｍ２〜約９０ｍｇ／ｍ２の間であり、式Ａ−２によって表される化合物の投与量が、約１２０ｍｇ／ｍ２〜約１６０ｍｇ／ｍ２の間である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２３】
シスプラチンの投与量が約７５ｍｇ／ｍ２であり、式Ａ−２によって表される化合物の投与量が約１４０ｍｇ／ｍ２である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２４】
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする該被験体にゲムシタビンおよび式Ａ−２によって表される化合物：
【化７４】
2018529713.tif 000087
または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、ゲムシタビンの投与量が、約３００〜約１２００ｍｇ／ｍ２の間であり、式Ａ−２の化合物の投与量が、約１０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２の間である、方法。
【請求項１２５】
ゲムシタビンの投与量が、約５００〜約１０００ｍｇ／ｍ２の間であり、式Ａ−２の化合物の投与量が、約１８ｍｇ／ｍ２〜約２１０ｍｇ／ｍ２の間である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
ゲムシタビンの投与量が約５００ｍｇ／ｍ２である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２７】
ゲムシタビンの投与量が約７５０ｍｇ／ｍ２である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２８】
ゲムシタビンの投与量が約８７５ｍｇ／ｍ２である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２９】
ゲムシタビンの投与量が約１０００ｍｇ／ｍ２である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３０】
式Ａ−２によって表される前記化合物の投与量が約１８ｍｇ／ｍ２である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３１】
式Ａ−２によって表される前記化合物の投与量が約３６ｍｇ／ｍ２である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３２】
式Ａ−２によって表される前記化合物の投与量が約６０ｍｇ／ｍ２である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３３】
式Ａ−２によって表される前記化合物の投与量が約７２ｍｇ／ｍ２である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３４】
式Ａ−２によって表される前記化合物の投与量が約９０ｍｇ／ｍ２である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３５】
式Ａ−２によって表される前記化合物の投与量が約１４０ｍｇ／ｍ２である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３６】
式Ａ−２によって表される前記化合物の投与量が約２１０ｍｇ／ｍ２である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３７】
ゲムシタビンの投与量が、約８７５ｍｇ／ｍ２〜１１２５ｍｇ／ｍ２であり、式Ａ−２によって表される前記化合物の投与量が、約１８０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２の間である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３８】
ゲムシタビンの投与量が約１０００ｍｇ／ｍ２であり、式Ａ−２によって表される前記化合物の投与量が約２１０ｍｇ／ｍ２である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３９】
式Ａ−２によって表される前記化合物が、ＤＮＡ損傷剤の投与後の約１２〜約４８時間の間に投与される、請求項１０６から１３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４０】
式Ａ−２によって表される前記化合物が、ＤＮＡ損傷剤の投与後の約１８〜約４２時間の間に投与される、請求項１０６から１３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４１】
式Ａ−２によって表される前記化合物が、ＤＮＡ損傷剤の投与後の約２０〜約４０時間の間に投与される、請求項１０６から１３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４２】
式Ａ−２によって表される前記化合物が、ＤＮＡ損傷剤の投与後の約１２〜約３６時間の間に投与される、請求項１０６から１３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４３】
式Ａ−２によって表される前記化合物が、ＤＮＡ損傷剤の投与後の約１８〜約３６時間の間に投与される、請求項１０６から１３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４４】
式Ａ−２によって表される前記化合物が、ＤＮＡ損傷剤の投与後の約２０〜約２８時間の間に投与される、請求項１０６から１３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４５】
式Ａ−２によって表される前記化合物が、ＤＮＡ損傷剤の投与の約２４時間後に投与される、請求項１０６から１３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４６】
前記増殖性障害が、肺がん、乳がん、神経内分泌がんまたは卵巣がんである、請求項１から４、１５から３５、７０から８５、９２から１０５、１１４から１２３、および１３９から１４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４７】
前記がんが、中皮腫、トリプルネガティブ乳がん、ＣＡ１２５ポジティブ卵巣がんまたは前立腺神経内分泌がんである、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする該被験体に式Ａ−２によって表される化合物
【化７５】
2018529713.tif 000088
または薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含み、
式Ａ−２によって表される該化合物の投与量が、約１２０ｍｇ／ｍ２〜約４８０ｍｇ／ｍ２の間である、方法。
【請求項１４９】
式Ａ−２によって表される前記化合物の投与量が約１２０ｍｇ／ｍ２である、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
式Ａ−２によって表される前記化合物の投与量が約２４０ｍｇ／ｍ２である、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５１】
式Ａ−２によって表される前記化合物の投与量が約４８０ｍｇ／ｍ２である、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５２】
式Ａ−２によって表される前記化合物が単剤療法として送達される、請求項１４８から１５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５３】
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
それを必要とする該被験体にＤＮＡ損傷剤を投与するステップ、および少なくとも約１２時間後に、該被験体に第１の用量のＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップ、および
該第１の用量の該化合物を投与した少なくとも約６日後に、それを必要とする該被験体に第２の用量のＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する該化合物を投与するステップ
を含む、方法。
【請求項１５４】
ＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する前記化合物が、少なくとも約２４時間後に投与される、請求項１５３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
一つのグループとしてのがんは、毎年、全死亡者数の約１３％を占め、最も一般的なものは、肺がん（１４０万人の死亡）、胃がん（７４０，０００人の死亡）、肝臓がん（７００，０００人の死亡）、結腸直腸がん（６１０，０００人の死亡）および乳がん（４６０，０００人の死亡）である。３つの最も一般的な小児がんは、白血病（３４％）、脳腫瘍（２３％）およびリンパ腫（１２％）である。小児がんの割合は、米国では、１９７５〜２００２年の間では、年あたり０．６％増加し、欧州では、１９７８〜１９９７の間、年あたり１．１％増加してきた。これにより、先進国では、侵襲性がんが死亡の主要な原因となっており、途上国では、第２番目の死亡の原因となっている。したがって、現在の抗がん薬物の限界を緩和する新規かつ有効な治療戦略を特定することが必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本開示は、ＤＮＡ損傷剤の約１２〜４８時間後に投与されたＡＴＲ阻害剤が、増殖性疾患の処置に特に有効であるという予想外の発見に少なくとも一部、基づくものである。したがって、本開示の態様は、被験体におけるがんなどの増殖性障害を処置する方法であって、それを必要とする被験体にＤＮＡ損傷剤を投与するステップ、および約１２時間後〜４８時間後の間に、該被験体にＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップを含む方法に関する。
【０００３】
一部の実施形態では、前記ＤＮＡ損傷剤は、化学療法および放射線処置からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記ＤＮＡ損傷剤は、電離放射線、放射線類似作用性ネオカルジノスタチン、白金剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、アルキル化剤（例えば、アルキルスルホネート）および抗生物質からなる群から独立して選択される。
【０００４】
一部の実施形態では、前記ＤＮＡ損傷剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンからなる群から選択される白金剤である。
【０００５】
一部の実施形態では、前記ＤＮＡ損傷剤は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよびベロテカンからなる群から選択されるトポＩ阻害剤である。一部の実施形態では、前記ＤＮＡ損傷剤は、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドからなる群から選択されるトポＩＩ阻害剤である。
【０００６】
一部の実施形態では、前記ＤＮＡ損傷剤は、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素からなる群から選択される代謝拮抗薬である。
【０００７】
一部の実施形態では、前記ＤＮＡ損傷剤は、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、チオテパ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、アジリジンおよびプリカマイシンからなる群から選択されるアルキル化剤である。
【０００８】
一部の実施形態では、前記ＤＮＡ損傷剤は、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、およびＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ科に由来する抗生物質からなる群から選択される抗生物質である。
【０００９】
一部の実施形態では、増殖性障害は、固形腫瘍がんなどのがんであってよい。一部のこのような実施形態では、前記がんは、肺がん、消化管がん、泌尿生殖器がん、肝臓がん、骨がん、神経系がん、婦人科がん、皮膚がん、甲状腺がんおよび副腎がんからなる群から選択される固形腫瘍がんである。
【００１０】
一部の実施形態では、前記がんは、以下のがんから選択される固形腫瘍がんである：口腔（Ｏｒａｌ）：口腔（ｂｕｃｃａｌ  ｃａｖｉｔｙ）、口唇、舌、口、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮癌または類表皮腫、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ）または小腸（ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌ）または大腸（ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌（ｔｅｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道；骨：骨原性肉種（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫（malignant  giant  cell  tumor  chordoma）、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（meningiosarcoma）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形神経膠芽腫（glioblastoma  multiform）、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍（ｐｒｅ−ｔｕｍｏｒ）子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫））、卵管（癌）、乳房；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、奇胎異形成母斑（moles  dysplastic  nevi）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌；甲状腺髄様癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫、傍神経節腫；腺様嚢胞癌；ならびに副腎：神経芽細胞腫。
【００１１】
一部の実施形態では、前記がんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、胆管がん、頭頸部がん、膀胱がん、結腸直腸がん、神経膠芽腫、食道がん、乳がん、肝細胞癌または卵巣がんである。
【００１２】
一部の実施形態では、前記がんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がんおよびトリプルネガティブ乳がんからなる群から選択される。
【００１３】
一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、式Ａ−Ｉによって表される化合物：
【化１】
2018529713.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｒ１は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式アリール環またはヘテロアリール環は、別の環に任意選択で縮合して、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリール環またはヘテロアリール環を形成し、Ｒ１はそれぞれ、１〜５つのＪ１基により任意選択で置換されており、
Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式アリール環またはヘテロアリール環は、別の環に任意選択で縮合して、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリール環またはヘテロアリール環を形成し、Ｒ２はそれぞれ、１〜５つのＪ２基により任意選択で置換されており、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｖ１−Ｒまたは−（Ｖ２）ｍ−Ｑであり、
Ｖ１は、０〜３つのメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ”、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２により、任意選択でおよび独立して置き換えられているＣ１〜１０脂肪族鎖であり、Ｖ１は、出現する１〜６つのＪＶ１により任意選択で置換されており、
Ｖ２は、０〜３つのメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ”、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２により、任意選択でおよび独立して置き換えられているＣ１〜１０脂肪族鎖であり、Ｖ２は、出現する１〜６つのＪＶ２により任意選択で置換されており、
ｍは、０または１であり、
Ｑは、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、または窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、Ｑはそれぞれ、０〜５つのＪＱにより任意選択で置換されており、
ＪＶ１またはＪＶ２はそれぞれ、独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１〜４脂肪族、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）であり、前記Ｃ１〜４脂肪族は、ハロにより任意選択で置換されており、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族は、出現する１〜４つのＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族により任意選択で置換されており、
ＪＱはそれぞれ、独立して、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ−Ｒまたは−（Ｘ）ｐ−Ｑ４であり、
ｐは、０または１であり、
Ｘは、Ｃ１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の１〜３つのメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）により任意選択で置き換えられており、Ｘは、出現する１〜４つのＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）により任意選択でおよび独立して置換されており、前記Ｃ１〜４脂肪族は、出現する１〜３つのハロにより任意選択で置換されており、
Ｑ４は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、または窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、Ｑ４はそれぞれ、１〜５つのＪＱ４により任意選択で置換されており、
ＪＱ４は、ハロ、ＣＮまたはＣ１〜４アルキルであり、最大２つのメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ＊、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２により任意選択で置き換えられており、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロにより任意選択で置換されており、
Ｒ”およびＲ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであるか、または存在せず、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロにより任意選択で置換されており、
増殖性障害は、ＡＴＭシグナル伝達経路に１つまたは複数の欠損を有する。
【００１４】
一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、式Ａ−１によって表される化合物：
【化２】
2018529713.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩である。
【００１５】
一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、式Ａ−Ｉ−ａによって表される化合物：
【化３】
2018529713.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
環Ａは、
【化４】
2018529713.tif 000006
であり、
Ｊ５ｏは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｏ（Ｃ１〜３脂肪族）またはＯＨであり、
Ｊ５ｐは、
【化５】
2018529713.tif 000007
であり、
Ｊ５ｐ１は、Ｈ、Ｃ１〜４脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル（tetrahydropyrany）であり、Ｊ５ｐ１は、出現する１〜２つのＯＨまたはハロにより任意選択で置換されており、
Ｊ５ｐ２は、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｊ２ｏは、Ｈ、ＣＮまたはＳＯ２ＣＨ３であり、
Ｊ２ｍは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
Ｊ２ｐは、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−ＳＯ２（４〜６員のヘテロシクリル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２または−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）−（４〜６員のヘテロシクリル）であり、前記ヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｊ２ｐは、出現する１〜３つのハロ、ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜４アルキル）により任意選択で置換されている。
【００１６】
一部の実施形態では、環Ａは、
【化６】
2018529713.tif 000008
である。一部の実施形態では、環Ａは、
【化７】
2018529713.tif 000009
である。
【００１７】
一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、式Ａ−２によって表される化合物：
【化８】
2018529713.tif 000010
または薬学的に許容されるその塩である。
【００１８】
一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、式Ａ−ＩＩによって表される化合物：
【化９】
2018529713.tif 000011
またはその薬学的塩（pharmaceutically  salt  thereof）であり、
式中、
Ｒ１０は、フルオロ、クロロまたは−Ｃ（Ｊ１０）２ＣＮであり、
Ｊ１０は、独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルであるか、または
出現する２つのＪ１０は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜４員の任意選択で置換されている炭素環式環を形成し、
Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、ＮＨ２、出現する０〜３つのフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜２アルキル、またはＣ１〜３脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、出現する１〜３つのハロにより任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、−ＣＮ、またはＣ１〜３脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており、
Ｒ４は、Ｑ１またはＣ１〜１０脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大４つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられており；Ｒ４はそれぞれ、出現する０〜５つのＪＱ１により任意選択で置換されているか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環または非芳香族環を形成し；Ｒ３およびＲ４によって形成される環は、出現する０〜３つのＪＺにより任意選択で置換されており、
Ｑ１は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
ＪＺは、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、＝Ｏ、ハロまたは→Ｏであり、
ＪＱ１は、独立して、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；Ｑ２；またはＣ１〜８脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大３つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられており、ＪＱ１は出現毎に、出現する０〜３つのＪＲにより任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する２つのＪＱ１は、それらが連結している原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成し、出現する２つのＪＱ１によって形成される環は、出現する０〜３つのＪＸにより任意選択で置換されているか、または
出現する２つのＪＱ１は、Ｑ１と一緒になって、６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
Ｑ２は、独立して、酸素、窒素、硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
ＪＲは、独立して、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；→Ｏ；Ｑ３またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大３つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられており、ＪＲはそれぞれ、出現する０〜３つのＪＴにより任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する２つのＪＲは、それらが連結している原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成し、出現する２つのＪＲによって形成される環は、出現する０〜３つのＪＸにより任意選択で置換されているか、または
出現する２つのＪＲは、Ｑ２と一緒になって、６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
Ｑ３は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
ＪＸは、独立して、−ＣＮ；＝Ｏ；ハロ；またはＣ１〜４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられており、
ＪＴは、独立して、ハロ、−ＣＮ；→Ｏ；＝Ｏ；−ＯＨ；Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられているか、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環であり；ＪＴは出現毎に、出現する０〜３つのＪＭにより任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する２つのＪＴは、それらが連結している原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成するか、または
出現する２つのＪＴは、Ｑ３と一緒になって、６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
ＪＭは、独立して、ハロまたはＣ１〜６脂肪族であり、
ｚは、０、１または２であり、
Ｒａは、独立して、ＨまたはＣ１〜４脂肪族である。
【００１９】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、フルオロである。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｑ１である。一部の実施形態では、Ｑ１は、独立して、ピペリジニルおよびイミダゾリルである。
【００２０】
一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、式Ａ−３によって表される化合物：
【化１０】
2018529713.tif 000012
または薬学的に許容されるその塩である。
【００２１】
一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、式Ａ−ＩＩ−ａによって表される化合物：
【化１１】
2018529713.tif 000013
または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｒ１０は、フルオロ、クロロまたは−Ｃ（Ｊ１０）２ＣＮであり、
Ｊ１０は、独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルであるか、または
出現する２つのＪ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されている３〜４員の炭素環式環を形成し、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、出現する１〜３つのハロにより任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、−ＣＮまたはＣ１〜３脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており、
Ｌ１は、Ｈ；酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族環または非芳香族環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており；Ｌ１はそれぞれ、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環により任意選択で置換されており、
Ｌ２は、Ｈ；酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族環または非芳香族環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており；Ｌ２はそれぞれ、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環により任意選択で置換されているか、または
Ｌ１およびＬ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、環Ｄを形成し；環Ｄは、出現する０〜５つのＪＧにより任意選択で置換されており、
Ｌ３は、Ｈ、Ｃ１〜３脂肪族、またはＣＮであり、
環Ｄは、独立して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員のヘテロシクリル環；または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和二環式環または部分不飽和二環式環であり、
ＪＧは、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ°）２；→Ｏ；３〜６員のカルボシクリル（carbocycyl）、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員のヘテロシクリル、またはＣ１〜４アルキル鎖であり、アルキル鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており；ＪＧはそれぞれ、出現する０〜２つのＪＫにより任意選択で置換されており、
同一原子上に出現する２つのＪＧは、それらが連結している原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成するか、または
出現する２つのＪＧは、環Ｄと一緒になって、６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
ＪＫは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族環または非芳香族環であり、
ｚは、０、１または２であり、
ＲａおよびＲ°は、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００２２】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、フルオロである。
【００２３】
一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、式Ａ−４によって表される化合物：
【化１２】
2018529713.tif 000014
または薬学的に許容されるその塩である。
【００２４】
一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、
【化１３】
2018529713.tif 000015
または薬学的に許容されるその塩である。
【００２５】
一部の実施形態では、被験体における増殖性障害（例えば、がん）を処置する方法は、それを必要とする被験体に第１の用量の代謝拮抗薬を投与するステップ、および約１２時間後〜４８時間後の間に、該被験体にＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップ；ならびにそれを必要とする被験体に第２の用量の代謝拮抗薬を投与するステップ、および約１２時間後〜４８時間後の間に、該被験体にＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップを含み、第２の用量の代謝拮抗薬は、第１の用量の約６日後〜９日後の間に投与される。一部のこのような実施形態では、代謝拮抗薬は、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素からなる群から選択される。例えば、代謝拮抗薬は、ゲムシタビンであってよい。
【００２６】
一部の実施形態では、被験体における増殖性障害を処置する方法は、それを必要とする被験体にカルボプラチンを投与するステップ、および約１２時間後〜２４時間後の間に、該被験体にＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップを含む。
【００２７】
一部の実施形態では、結腸直腸がんを有する被験体における完全奏効を実現するための方法は、それを必要とする被験体に、単剤療法としてＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップであって、結腸直腸がんが、ＡＴＭの欠損を有する細胞を含む、ステップを含む。
【００２８】
一部の実施形態では、被験体における増殖性障害を処置する方法は、それを必要とする被験体にカルボプラチンを投与するステップ、および約１２時間後〜４８時間後の間に、該被験体に式Ａ−２によって表される化合物：
【化１４】
2018529713.tif 000016
または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、カルボプラチンの目標ＡＵＣは、４ｍｇ／ｍＬ・分または５ｍｇ／ｍＬ・分であり、式Ａ−２の化合物の投与量は１２０ｍｇ／ｍ２である。
【００２９】
一部の実施形態では、被験体における増殖性障害を処置する方法は、それを必要とする被験体にカルボプラチンを投与するステップ、および約１２時間後〜４８時間後の間に、該被験体に式Ａ−２によって表される化合物：
【化１５】
2018529713.tif 000017
または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、カルボプラチンの目標ＡＵＣは、５ｍｇ／ｍＬ・分であり、式Ａ−２の化合物の投与量は９０ｍｇ／ｍ２である。
【００３０】
一部の実施形態では、被験体における増殖性障害を処置する方法は、１日目に、それを必要とする被験体に白金剤を投与するステップ、および約１２時間後〜４８時間後の間に、該被験体に第１の用量のＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップ；ならびに９日目に、それを必要とする被験体に第２の用量のＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップを含む。
【００３１】
一部の実施形態では、被験体における増殖性障害を処置する方法は、それを必要とする被験体にＤＮＡ損傷剤を投与するステップ、および約１２時間後〜２４時間後の間に、該被験体に第１の用量のＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップ；ならびに第１の用量の上記化合物を投与して約６日後〜約９日後の間に、それを必要とする被験体に第２の用量のＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップを含む。
【００３２】
一部の実施形態では、被験体における増殖性障害を処置する方法は、それを必要とする被験体に白金剤を投与するステップ、および約１２時間後〜４８時間後の間に、該被験体にＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップを含み、被験体は白金剤による処置に難治性である。
【００３３】
一部の実施形態では、被験体における増殖性障害を処置する方法は、それを必要とする被験体に白金剤を投与するステップ、および約１２時間後〜４８時間後の間に、該被験体にＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップを含み、被験体は白金剤による処置に抵抗性である。
【００３４】
一部の実施形態では、被験体における増殖性障害を処置する方法は、それを必要とする被験体に、カルボプラチンおよび式Ａ−２の化合物を投与するステップを含み、カルボプラチンの目標ＡＵＣが、約３ｍｇ／ｍＬ・分〜約６ｍｇ／ｍＬ・分の間であり、式Ａ−２の化合物の投与量が、約６０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２の間である。
【００３５】
一部の実施形態では、被験体における増殖性障害を処置する方法は、それを必要とする被験体に、式Ａ−２の化合物を投与するステップであって、式Ａ−２の化合物の投与量が、約１２０ｍｇ／ｍ２〜約４８０ｍｇ／ｍ２の間である、ステップを含む。
【００３６】
一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１８〜４２時間後に投与される。一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約２０〜４０時間後に投与される。一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１２〜３６時間後に投与される。一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１８〜３６時間後に投与される。一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約２０〜２８時間後に投与される。一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約２４時間後に投与される。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、化合物Ａ−２のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの投与スケジュールの最適化を示している。ＰＳＮ１がん細胞は、ゲムシタビンを用いて、０時間時に開始して２４時間処置し、化合物Ａ−２を用いて、１、１７、２７、４１、５１および６５時間時に開始して２時間処置した。細胞生存率は、９６時間時においてＭＴＳアッセイによって測定し、このデータに対して、ｌｏｇ体積としての相乗作用を定量するため、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙＩＩソフトウェアを使用して、統計学的Ｂｌｉｓｓ解析を行った。
【００３８】
【図２】図２は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの、ゲムシタビンと組み合わせた化合物Ａ−２の静脈内投与スケジュールの最適化を示している。ＰＳＮ１ヒト膵臓がん異種移植片を有するヌードマウスに、様々なスケジュールで、化合物Ａ−２もしくはゲムシタビンを単独で、または組み合わせて投与し、腫瘍体積を４９日間、モニタリングした。
【００３９】
【図３】図３は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの、シスプラチンと組み合わせた化合物Ａ−２の静脈内投与スケジュールの最適化を示している。ＯＤ２６７４９一次ヒト非小細胞肺がん異種移植片を有するＳＣＩＤマウスに、様々なスケジュールで、化合物Ａ−２もしくはシスプラチンを単独で、または組み合わせて投与し、腫瘍体積を４０日間、モニタリングした。
【００４０】
【図４】図４は、処置前（左側）および毎週６０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ−２の単剤療法による１５カ月間の処置後（右）の、左総腸骨リンパ節の放射線写真を示している。
【００４１】
【図５】図５Ａは、化合物Ａ−２の単剤療法について、血漿濃度対時間のグラフを示している。図５Ｂは、カルボプラチンおよび化合物Ａ−２による併用療法について、血漿濃度対時間のグラフを示している。
【００４２】
【図６】図６は、様々な被験体についての、化合物Ａ−２への曝露前（投与前）および化合物Ａ−２への曝露後（投与後）の、腫瘍１ｍｍ２あたりのがん細胞の核中のｐＣｈｋ１のパーセンテージのグラフを示している。
【００４３】
【図７】図７は、処置前（左）、ならびに１日目に５ｍｇ／ｍＬ・分のカルボプラチンの目標ＡＵＣ、およびカルボプラチンによる処置の２４時間後である２日目に９０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ−２、および９日目に９０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ−２による組合せ処置後の５カ月の処置後（右）の、左腹膜の疾患の放射線写真を示す。
【００４４】
【図８】図８は、化合物Ａ−２およびシスプラチンの処置を受けたがん被験体における、ベースラインからの変化を示す腫瘍応答を示している。
【００４５】
【図９−１】図９は、がんを有する被験体における、化合物Ａ−２およびシスプラチンの処置の開始からの無増悪生存（ＰＦＳ）の持続期間を示している。
【００４６】
【図９−２】図９は、がんを有する被験体における、化合物Ａ−２およびシスプラチンの処置の開始からの無増悪生存（ＰＦＳ）の持続期間を示している。
【００４７】
【図１０】図１０は、処置前（上部）、ならびにシスプラチンおよび化合物Ａ−２による処置を４サイクルした後（下部）の卵巣がんの放射線写真を示している。
【００４８】
【図１１】図１１は、処置前（上部）、ならびにシスプラチンおよび化合物Ａ−２による処置を４サイクルした後（下部）の乳がんの放射線写真を示している。
【００４９】
【図１２】図１２は、単剤療法として、化合物Ａ−２の処置を受けたがん被験体における、ベースラインからの変化を示す腫瘍応答を示している。
【００５０】
【図１３】図１３は、がんを有する被験体における、単剤療法として化合物Ａ−２の処置の開始からの無増悪生存（ＰＦＳ）の持続期間を示している。
【００５１】
【図１４】図１４は、化合物Ａ−２およびカルボプラチンの処置を受けたがん被験体における、ベースラインからの変化を示す腫瘍応答を示している。
【００５２】
【図１５】図１５は、がんを有する被験体における、化合物Ａ−２およびカルボプラチンの処置の開始からの無増悪生存（ＰＦＳ）の持続期間を示している。
【００５３】
【図１６】図１６は、化合物Ａ−２およびゲムシタビンの処置を受けたがん被験体、ならびに化合物Ａ−２、ゲムシタビンおよびシスプラチンの処置を受けたがん被験体における、ベースラインからの変化を示す腫瘍応答を示している。
【００５４】
【図１７】図１７は、がんを有する被験体における、化合物Ａ−２およびゲムシタビンの処置の開始からの無増悪生存（ＰＦＳ）の持続期間を示している。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本開示は、ＤＮＡ損傷剤の約１２〜４８時間後に投与されたＡＴＲ阻害剤が、がんなどの増殖性疾患の処置に特に有効であるという予想外の発見に少なくとも一部、基づくものである。下記の実施例に実証されている通り、式Ａ−２の化合物（化合物Ａ−２）であるＡＴＲ阻害剤は、ゲムシタビンと相乗作用を発揮すること、およびこの相乗効果は、ゲムシタビンの２４時間の投与期間を済ませ、その後化合物Ａ−２を徐々に投与すると顕著に増加することが見出された。相乗作用は、ゲムシタビン処置を開始して約２４時間後に化合物Ａ−２が投与されると最大となり、それより後では、化合物Ａ−２の投与は、それほど有効ではなかった。ゲムシタビン処置を開始した後、化合物Ａ−２が４８時間またはその後に投与された場合、相乗作用は見られなかった。この強いスケジュール依存性は、Ｓ期における細胞の蓄積、およびゲムシタビン単独処置に応答して起こる、ＡＴＲ活性の相伴う増加に起因する。したがって、化合物Ａ−２の最大の影響は、ゲムシタビン処置の結果として、大部分の細胞がＳ期にある時に期待される。ゲムシタビン治療と化合物Ａ−２の曝露との間の間隔が延びる（＞４８時間）と、ＤＮＡ損傷の修復が可能となり、細胞はＳ期から出ることが可能になり、ＡＴＲ阻害の影響が著しく低下する。
【００５６】
理論によって束縛されるものではないが、がん細胞にある特定のＤＮＡ損傷剤を曝露すると、ＤＮＡ損傷応答およびＤＮＡ修複を可能にする一時的なＳ期アレストの引き金を引くのに十分なＤＮＡ損傷がもたらされる。ＤＮＡ損傷応答は、２種の相同なタンパク質キナーゼである、毛細血管拡張性運動失調（ＡＴＭ）タンパク質キナーゼおよび毛細血管拡張性運動失調Ｒａｄ３関連（ＡＴＲ）タンパク質キナーゼによって調節されると考えられている。ＡＴＲは、チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）を含めた、数百の基質のリン酸化により、ＤＮＡ複製、細胞周期移行およびＤＮＡ修復を調節するようにシグナルを発する。したがって、Ｓ期中のＡＴＲ阻害は、がん細胞におけるＤＮＡ損傷修復を効果的に遮断することができる。ＤＮＡ損傷剤およびＡＴＲ阻害剤による、補い合う処置によって、ＤＮＡ損傷応答により、Ｓ期における細胞の蓄積および相伴うＡＴＲ活性の増加が可能になる。しかし、比較的長く補い合うとＤＮＡ損傷修復が可能になり、ＡＴＲ阻害剤の効力が制限される。したがって、ある特定のがんの効果的な処置は、ＤＮＡ損傷剤の投与後、約１２時間〜約４８時間の間（例えば、約１２時間〜約３６時間の間、約２０時間〜約２８時間の間、約２４時間または２４時間±２時間）にＡＴＲ阻害剤を投与することにより実現することができる。さらに、最も効力の高い時間枠内にＡＴＲ阻害剤を投与すると、効力と起こり得る毒性とのバランスを効果的にとることが可能となる。
【００５７】
したがって、本開示の態様は、被験体における増殖性障害を処置する方法であって、それを必要とする被験体にＤＮＡ損傷剤を投与するステップ、および約１２時間後〜４８時間後の間に、該被験体にＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１８〜４２時間後に投与される。一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約２０〜４０時間後に投与される。一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１２〜３６時間後に投与される。一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１８〜３６時間後に投与される。一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約２０〜２８時間後に投与される。一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約２４時間後、または２４時間±２時間後に投与される。一部の実施形態では、前記ＤＮＡ損傷剤は、化学療法または放射線処置である。
【００５８】
ＤＮＡ損傷剤が、処置サイクル（例えば、３週間の処置サイクル、４週間の処置サイクル）あたり１回投与される一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の少なくとも約１２時間後（例えば、少なくとも約２４時間後）に投与することができ、任意選択で第２の用量のＡＴＲ阻害剤が、ＡＴＲ阻害剤の先の（例えば、直前の）投与から少なくとも約５日後（例えば、少なくとも約６日後）に投与することができる。ＤＮＡ損傷剤が、処置サイクル（例えば、３週間の処置サイクル、４週間の処置サイクル）あたり１回投与されるある特定の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の後の約１２時間〜約４８時間の間（例えば、約１２時間〜約３６時間の間、約２０時間〜約２８時間の間）に投与することができ、任意選択で第２の用量のＡＴＲ阻害剤は、ＡＴＲ阻害剤の先の（例えば、直前の）投与の後の、約５日〜約９日の間に投与することができる。例えば、一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤（例えば、白金剤）は、１日目に投与することができ、ＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）は、約１２時間後〜約４８時間後の間（例えば、約１２時間後〜約３６時間後の間、約２０時間後〜約２８時間後の間）に投与することができる。一部のこのような実施形態では、第２の用量のＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）は、ＡＴＲ阻害剤の先の（例えば、直前の）投与の後の約５日〜約９日の間に投与することができる。
【００５９】
例えば、第２の用量のＡＴＲ阻害剤は、およそ、約５日〜約９日の間、約５日〜約８日の間、約５日〜約７日の間、約６日〜約９日の間、約６日〜約８日の間または約６日〜約７日の間の後に投与することができる。一部の例では、第２の用量のＡＴＲ阻害剤は、約６日〜約８日の間の後、または約７日後に投与することができる。一例では、増殖性障害を処置する方法は、１日目に白金剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン）を、２日目、すなわち白金剤の投与後の約２０時間〜約２８時間の間（例えば、２４時間または２４時間±２時間）に第１の用量のＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）を、およびＡＴＲ阻害剤の投与の約６日および約８日後（例えば、９日目）に第２の用量のＡＴＲ阻害剤を投与するステップを含むことができる。本方法は、３週間または４週間の処置サイクルの一部であってもよい。一部のこのような実施形態では、ＤＮＡ損傷剤またはＡＴＲ阻害剤は、処置サイクルの残り部分に関して、第２の用量のＡＴＲ阻害剤の後に投与されなくてもよい。例えば、３週間の処置サイクルを使用する増殖性障害を処置する方法は、１日目に白金剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン）を、２日目（例えば、白金剤の投与の約２４時間後、または２４時間±２時間後）に第１の用量のＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）を、および９日目に第２の用量のＡＴＲ阻害剤を投与するステップを含むことができる。一部のこのような実施形態では、ＤＮＡ損傷剤またはＡＴＲ阻害剤は、処置サイクルの残り部分に関して、第２の用量のＡＴＲ阻害剤の後に投与されなくてもよい。ある特定の実施形態では、４週間の処置サイクルを使用する増殖性障害を処置する方法は、１日目に白金剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン）を、２日目（例えば、白金剤の投与の約２４時間後、または２４時間±２時間後）に第１の用量のＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）を、および９日目に第２の用量のＡＴＲ阻害剤を投与するステップを含むことができる。一部のこのような実施形態では、ＤＮＡ損傷剤またはＡＴＲ阻害剤は、処置サイクルの残り部分に関して、第２の用量のＡＴＲ阻害剤の後に投与されなくてもよい。
【００６０】
ＤＮＡ損傷剤が、処置サイクル（例えば、３週間の処置サイクル、４週間の処置サイクル）あたり２回投与される一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の１回の投与後、または各投与の後の約１２時間〜約４８時間の間（例えば、約１２時間〜約３６時間の間、約２０時間〜約２８時間の間）に投与することができる。ある特定の実施形態では、第１の用量のＤＮＡ損傷剤（例えば、代謝拮抗薬）は、１日目に投与することができ、ＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）は、約１２時間後〜約４８時間後の間（例えば、約１２時間後〜約３６時間後の間、約２０時間後〜約２８時間後の間）に投与することができる。一部のこのような実施形態では、第２の用量のＤＮＡ損傷剤（例えば、代謝拮抗薬）は、ＤＮＡ損傷剤の先の（例えば、直前の）投与の後の約５日〜約９日の間に投与することができる。例えば、第２の用量のＤＮＡ損傷剤（例えば、代謝拮抗薬）は、第１の用量のＤＮＡ損傷剤の後の、およそ、約５日〜約９日の間、約５日〜約８日の間、約５日〜約７日の間、約６日〜約９日の間、約６日〜約８日の間または約６日〜約７日の間に投与することができる。一部の例では、第２の用量のＤＮＡ損傷剤は、約６日〜約８日の間の後、または約７日後に投与することができる。一部の実施形態では、第２の用量のＡＴＲ阻害剤は、第２の用量のＤＮＡ損傷剤の後の、約１２時間〜約４８時間の間（例えば、約１２時間〜約３６時間の間、約２０時間〜約２８時間の間）に投与することができる。
【００６１】
一例では、増殖性障害を処置する方法は、１日目に第１の用量の代謝拮抗薬（例えば、ゲムシタビン）を、２日目、すなわち代謝拮抗薬の投与後の約２０時間〜約２８時間の間（例えば、２４時間または２４時間±２時間）に第１の用量のＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）を、および第１の用量の代謝拮抗薬の後の約６日〜約８日の間（例えば、８日目）に第２の用量の代謝拮抗薬を投与するステップを含むことができる。本方法は、一部の例では、第２の用量の代謝拮抗薬の投与後の、約２０時間〜約２８時間の間（例えば、２４時間または２４時間±２時間）に、第２の用量のＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）を投与するステップをさらに含む。本方法は、３週間または４週間の処置サイクルの一部であってもよい。一部のこのような実施形態では、ＤＮＡ損傷剤またはＡＴＲ阻害剤は、処置サイクルの残り部分に関して、第２の用量の代謝拮抗薬、または存在する場合、第２の用量のＡＴＲ阻害剤の後に投与されなくてもよい。例えば、３週間の処置サイクルを使用する増殖性障害を処置する方法は、１日目に第１の用量の代謝拮抗薬（例えば、ゲムシタビン）を、２日目（例えば、１日目の代謝拮抗薬の投与の約２４時間後、または２４時間±２時間後）に第１の用量のＡＴＲ阻害剤を、および８日目に第２の用量の代謝拮抗薬を投与するステップを含むことができる。本方法は、一部の例では、９日目（例えば、第２の用量の代謝拮抗薬の投与の約２４時間後または２４時間±２時間後）に、第２の用量のＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）を投与するステップをさらに含む。一部のこのような実施形態では、ＤＮＡ損傷剤またはＡＴＲ阻害剤は、処置サイクルの残り部分に関して、第２の用量の代謝拮抗薬、または存在する場合、第２の用量のＡＴＲ阻害剤の後に投与されなくてもよい。ある特定の実施形態では、４週間の処置サイクルを使用する増殖性障害を処置する方法は、１日目に第１の用量の代謝拮抗薬（例えば、ゲムシタビン）を、２日目（例えば、１日目の代謝拮抗薬の投与の約２４時間後、または２４時間±２時間後）に第１の用量のＡＴＲ阻害剤を、および８日目に第２の用量の代謝拮抗薬を投与するステップを含むことができる。本方法は、一部の例では、９日目（例えば、第２の用量の代謝拮抗薬の投与の約２４時間後または２４時間±２時間後）に、第２の用量のＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）を投与するステップをさらに含む。一部のこのような実施形態では、ＤＮＡ損傷剤またはＡＴＲ阻害剤は、処置サイクルの残り部分に関して、第２の用量の代謝拮抗薬、または存在する場合、第２の用量のＡＴＲ阻害剤の後に投与されなくてもよい。
【００６２】
ＤＮＡ損傷剤（例えば、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤）が、処置サイクルあたり３回またはそれを超える回数で投与される（例えば、３〜５回の投与）一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の少なくとも１回の投与後（例えば、１回の投与後、２回の投与のそれぞれの後、３回の投与のそれぞれの後）、または各投与の後の約１２時間〜約４８時間の間（例えば、約１２時間〜約３６時間の間、約２０時間〜約２８時間の間）に投与することができる。
【００６３】
一部の実施形態では、２種またはそれよりも多くの異なるＤＮＡ損傷剤は、処置サイクル（例えば、３週間の処置サイクル、４週間の処置サイクル）内に投与することができる。ＤＮＡ損傷剤は、作用機序および／または投与頻度が異なってもよい。例えば、処置サイクルあたり２回投与される第１のＤＮＡ損傷剤（例えば、代謝拮抗薬）、および処置サイクルあたり１回投与される第２のＤＮＡ損傷剤（例えば、白金剤）が使用されてもよい。一部のこのような実施形態では、第１のＤＮＡ損傷剤および第２のＤＮＡ損傷剤は、単一ＤＮＡ損傷剤の投与に関して、上記の通り投与してもよい。ＡＴＲ阻害剤は、少なくとも１種のＤＮＡ損傷剤の後（例えば、２種のＤＮＡ損傷剤を、ＤＮＡ損傷剤の２回の投与のそれぞれの後）の、約１２時間〜約４８時間の間（例えば、約１２時間〜約３６時間の間、約２０時間〜約２８時間の間）に投与することができる。
【００６４】
一例では、白金剤および代謝拮抗薬（例えば、カルボプラチンおよびゲムシタビン、シスプラチンおよびゲムシタビン）は、１日目に投与することができ、第１の用量のＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）は、白金剤および代謝拮抗薬の後の約１２時間〜約４８時間の間（例えば、約１２時間〜約３６時間の間、約２０時間〜約２８時間の間）に投与することができる。一部のこのような実施形態では、第２の用量の代謝拮抗薬は、第１の用量の代謝拮抗薬の後の、約６日〜約８日の間（例えば、８日目）に投与することができる。本方法は、一部の例では、第２の用量の代謝拮抗薬の投与後の、約２０時間〜約２８時間の間（例えば、２４時間または２４時間±２時間）に、第２の用量のＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）を投与するステップをさらに含む。本方法は、３週間または４週間の処置サイクルの一部であってもよい。一部のこのような実施形態では、ＤＮＡ損傷剤またはＡＴＲ阻害剤は、処置サイクルの残り部分に関して、第２の用量の代謝拮抗薬、または存在する場合、第２の用量のＡＴＲ阻害剤の後に投与されなくてもよい。他の実施形態では、第３の用量のＡＴＲ阻害剤が、第２の用量のＡＴＲ阻害剤の後の約６〜約８日の間に投与されてもよい。
【００６５】
一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤、ＡＴＲ阻害剤および追加の治療剤が、処置サイクル（例えば、３週間の処置サイクル、４週間の処置サイクル）内に投与されてもよい。一部の実施形態では、追加の治療剤は、タキサン（例えば、タキソール、ドセタキソール、カバジタキセル）などの化学治療剤である。例えば、白金剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン）、ＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）およびタキソールは、単一処置サイクル（例えば、３週間の処置サイクル、４週間の処置サイクル）内に投与されてもよい。一部のこのような実施形態では、ＤＮＡ損傷剤およびＡＴＲ阻害剤は、本明細書に記載されている通り、投与することができる。例えば、ＡＴＲ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の後の、約１２時間〜約４８時間の間（例えば、約１２時間〜約３６時間の間、約２０時間〜約２８時間の間）に投与することができる。
【００６６】
本明細書で使用する場合、用語「処置サイクル」は、当技術分野においてその通常の意味を有しており、休止期間を含めた、規則的なスケジュールで繰り返し行われる処置の過程を指すことができる。例えば、４週間の処置サイクルは、１週目の間の薬剤の投与とその後の３週間の休止（例えば、処置しない）を含むことができる。一般に、ＡＴＲ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の後の、約１２時間〜約４８時間の間（例えば、約１２時間〜約３６時間の間、約２０時間〜約２８時間の間）に、処置サイクルあたり少なくとも１回投与することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、３週間または４週間の処置サイクルの一部であってもよい。
【００６７】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法を使用する増殖性障害の処置は、ＲＥＣＩＳＴ安定（stable  disease）、ＲＥＣＩＳＴ部分奏効またはＲＥＣＩＳＴ完全奏効となり得る。例えば、処置は、ＲＥＣＩＳＴ部分奏効またはＲＥＣＩＳＴ完全奏効になり得る。本明細書で使用する場合、用語「ＲＥＣＩＳＴ部分奏効」は、当技術分野においてその通常の意味を有し、ＲＥＣＩＳＴ（すなわち、固形腫瘍における応答評価判定基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ））ガイドラインバージョン１．１（Eisenhauerら、Eur.  J.  Cancer  ４５巻（２００９年）２２８〜２４７頁を参照されたい）に準拠して決定すると、標的病変の最長直径の合計が３０％縮小することを指すことができる。本明細書で使用する場合、用語「ＲＥＣＩＳＴ完全奏効」は、当技術分野においてその通常の意味を有しており、ＲＥＣＩＳＴガイドラインのバージョン１．１に準拠して決定すると、すべての標的病変の消失を指すことができる。本明細書で使用する場合、用語「ＲＥＣＩＳＴ進行（progressive  disease）」は、当技術分野においてその通常の意味を有しており、ＲＥＣＩＳＴガイドラインのバージョン１．１に準拠して決定すると、標的病変の最長直径の合計が２０％増加することを指すことができる。本明細書で使用する場合、用語「ＲＥＣＩＳＴ安定」は、当技術分野においてその通常の意味を有しており、ＲＥＣＩＳＴガイドラインのバージョン１．１に準拠して決定すると、上記の判定基準を満たさない小さな変化を指すことができる。
【００６８】
一般に、本明細書に記載されている方法による増殖性障害（例えば、がん）の処置は、増殖性障害の発症を逆転させる、和らげる、遅延させる、またはその進行を阻害することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、標的病変の最長直径の合計を低下させることができる、非標的病変の最長直径の合計を低下させることができる、および／または、腫瘍負荷を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％または少なくとも約６０％、低下させることができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、標的病変の最長直径の合計を低下させることができる、非標的病変の最長直径の合計を低下させることができる、および／または、腫瘍負荷を約２０％〜約６０％の間、もしくは約４０％〜約６０％の間まで、低下させることができる。
【００６９】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、１つまたは複数のＤＮＡ損傷に難治性、抵抗性または感受性である被験体における、増殖性障害の処置に、特に有利となり得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、白金剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）に難治性の被験体における、増殖性障害（例えば、卵巣がん、肺がん、結腸直腸がん、乳がん）を処置するために使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、代謝拮抗薬（例えば、ゲムシタビン）に難治性の被験体における、増殖性障害（例えば、卵巣がん、肺がん、乳がん）を処置するために使用することができる。例えば、実施例中により詳細に記載されている通り、カルボプラチンおよびゲムシタビンに難治性の腹膜、肝臓および結節性疾患を伴う、ｇＢＲＣＡ１およびＴＰ５３変異を有する転移性の高悪性度漿液性卵巣がん（ｈｉｇｈ  ｇｒａｄｅ  ｓｅｒｏｕｓ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ）を有するヒト被験体の処置は、カプロプラチンおよび本明細書に記載されている式Ａ−２の化合物による処置後に、ＲＥＣＩＳＴ部分奏効を有することが驚くべきことに見出された。
【００７０】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、白金剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）に抵抗性の被験体における、増殖性障害（例えば、卵巣がん、肺がん、結腸直腸がん、乳がん）を処置するために使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、代謝拮抗薬（例えば、ゲムシタビン）に抵抗性の被験体における、増殖性障害（例えば、卵巣がん、肺がん）を処置するために使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、白金剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）に感受性の被験体における、増殖性障害（例えば、卵巣がん、肺がん、乳がん、結腸直腸がん）を処置するために使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、代謝拮抗薬（例えば、ゲムシタビン）に感受性の被験体における、増殖性障害（例えば、卵巣がん、肺がん、乳がん、結腸直腸がん）を処置するために使用することができる。例えば、実施例中により詳細に記載されている通り、カルボプラチンに抵抗性のＣＡ１２５ポジティブ卵巣がんを有する、ＢＲＣＡ２  Ｗ２６２６Ｑ（８１０６Ｃ＞Ｇ）キャリアであるヒト被験体の処置は、シスプラチンおよび本明細書に記載されている式Ａ−２の化合物による処置後に、ＲＥＣＩＳＴ部分奏効を有することが驚くべきことに見出された。
【００７１】
本明細書で使用する場合、用語「難治性」は、当技術分野においてその通常の意味を有しており、薬剤（例えば、ＤＮＡ損傷剤）（第１選択処置）による処置の間に進行する増殖性障害を指すことができる。本明細書で使用する場合、用語「抵抗性」は、当技術分野においてその通常の意味を有しており、薬剤（例えば、ＤＮＡ損傷剤）による処置を完了した後に、ある特定の期間内に再発する増殖性障害を指すことができる。本明細書で使用する場合、用語「感受性」は、当技術分野においてその通常の意味を有しており、薬剤（例えば、ＤＮＡ損傷剤）による処置を完了してから、ある特定の期間後に再発する増殖性障害を指すことができる。一般に、抵抗性がんの場合よりも感受性がんの場合の方が、より長い期間の後に再発が起こる。増殖性障害を抵抗性または感受性と分類するための期間は、当業者に公知と思われ、とりわけ、がんのタイプ、使用される処置およびがんのステージなどのある特定の要因に依存し得る。例えば、抵抗性卵巣がんは、処置の完了から６カ月以内に再発する卵巣がんを指すことができる。感受性卵巣がんは、処置の完了から６カ月を超えて再発する卵巣がんを指すことができる。例えば、抵抗性小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）は、処置の完了から３カ月以内に再発するＳＣＬＣを指すことができる。感受性ＳＣＬＣは、処置の完了から３カ月を超えて再発するＳＣＬＣを指すことができる。
【００７２】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＡＴＭシグナル伝達カスケードに欠損を有する増殖性障害の処置に特に有利となり得る。一部の実施形態では、この欠損は、以下：ＡＴＭおよびｐ５３の１つまたは複数のうちの発現または活性の改変である。ある特定の実施形態では、増殖性障害は、ｐ５３の（例えば、体細胞）変異を有することがある。例えば、第２の用量のＡＴＲ阻害剤の後の休止期間を含めた、３週間または４週間の処置サイクルの一部として、１日目に白金剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン）を、１日目の白金剤の投与後の約２０時間〜約２８時間の間（例えば、２４時間または２４時間±２時間）に第１の用量のＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）を、および該第１の用量後の約６日〜約８日の間（例えば、９日目）に該第２の用量のＡＴＲ阻害剤を投与することによるＴＰ５３遺伝子に体細胞変異を有する増殖性障害（例えば、卵巣がん）の処置によって、少なくともＲＥＣＩＳＴ部分奏効をもたらすことができる。一部のこのような実施形態では、本明細書に記載されている方法は、標的病変の最長直径の合計を低下させることができる、非標的病変の最長直径の合計を低下させることができる、および／または、腫瘍負荷を約２０％〜約６０％の間、もしくは約４０％〜約６０％の間まで、低下させることができる。
【００７３】
一部の実施形態では、増殖性障害は、ＡＴＭシグナル伝達の完全喪失を有することがある。例えば、本明細書に記載されているＤＮＡ損傷剤による単独療法（例えば、約６０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２〜約４８０ｍｇ／ｍ２の間、約１２０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２の投与量）または併用療法による、ＡＴＭシグナル伝達の完全喪失を有する増殖性障害（例えば、結腸直腸がん）の処置により、標的病変の最長直径の合計の低下、非標的病変の最長直径の合計の低下、および／または腫瘍負荷を少なくとも約８０％もしくはＲＥＣＩＳＴ完全奏効まで低下させることができる。
化合物
【００７４】
本開示の一部の実施形態では、ＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物は、式Ａ−Ｉによって表される化合物：
【化１６】
2018529713.tif 000018
または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｒ１は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式アリール環またはヘテロアリール環は、別の環に任意選択で縮合して、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリール環またはヘテロアリール環を形成し、Ｒ１はそれぞれ、１〜５つのＪ１基により任意選択で置換されており、
Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式アリール環またはヘテロアリール環は、別の環に任意選択で縮合して、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリール環またはヘテロアリール環を形成し、Ｒ２はそれぞれ、１〜５つのＪ２基により任意選択で置換されており、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｖ１−Ｒまたは−（Ｖ２）ｍ−Ｑであり、
Ｖ１は、０〜３つのメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ”、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２により、任意選択でおよび独立して置き換えられているＣ１〜１０脂肪族鎖であり、Ｖ１は、出現する１〜６つのＪＶ１により任意選択で置換されており、
Ｖ２は、０〜３つのメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ”、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２により、任意選択でおよび独立して置き換えられているＣ１〜１０脂肪族鎖であり、Ｖ２は、出現する１〜６つのＪＶ２により任意選択で置換されており、
ｍは、０または１であり、
Ｑは、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、または窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、Ｑはそれぞれ、０〜５つのＪＱにより任意選択で置換されており、
ＪＶ１またはＪＶ２はそれぞれ、独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１〜４脂肪族、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）であり、前記Ｃ１〜４脂肪族は、ハロにより任意選択で置換されており、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族は、出現する１〜４つのＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族により任意選択で置換されており、
ＪＱはそれぞれ、独立して、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ−Ｒまたは−（Ｘ）ｐ−Ｑ４であり、
ｐは、０または１であり、
Ｘは、Ｃ１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の１〜３つのメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）により任意選択で置き換えられており、Ｘは、出現する１〜４つのＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）により任意選択でおよび独立して置換されており、前記Ｃ１〜４脂肪族は、出現する１〜３つのハロにより任意選択で置換されており、
Ｑ４は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、または窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、Ｑ４はそれぞれ、１〜５つのＪＱ４により任意選択で置換されており、
ＪＱ４は、ハロ、ＣＮまたはＣ１〜４アルキルであり、最大２つのメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ＊、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２により任意選択で置き換えられており、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロにより任意選択で置換されており、
Ｒ”およびＲ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであるか、または存在せず、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロにより任意選択で置換されている。
【００７５】
一部の実施形態では、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１およびＲ２はフェニルである。
【００７６】
別の実施形態では、ＡＴＲキナーゼを阻害する化合物は、式Ａ−Ｉ−ａによって表される化合物：
【化１７】
2018529713.tif 000019
またはその薬学的塩であり、
式中、
環Ａは、
【化１８】
2018529713.tif 000020
であり、
Ｊ５ｏは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｏ（Ｃ１〜３脂肪族）またはＯＨであり、
Ｊ５ｐは、
【化１９】
2018529713.tif 000021
であり、
Ｊ５ｐ１は、Ｈ、Ｃ１〜４脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり、Ｊ５ｐ１は、出現する１〜２つのＯＨまたはハロにより任意選択で置換されており、
Ｊ５ｐ２は、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｊ２ｏは、Ｈ、ＣＮまたはＳＯ２ＣＨ３であり、
Ｊ２ｍは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
Ｊ２ｐは、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−ＳＯ２（４〜６員のヘテロシクリル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２または−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）−（４〜６員のヘテロシクリル）であり、前記ヘテロシクリルは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｊ２ｐは、出現する（occurence）１〜３つのハロ、ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜４アルキル）により任意選択で置換されている。
【００７７】
一部の実施形態では、環Ａは、
【化２０】
2018529713.tif 000022
である。
【００７８】
他の実施形態では、環Ａは、
【化２１】
2018529713.tif 000023
である。
【００７９】
一部の実施形態では、ＡＴＲキナーゼを阻害する化合物は、式Ａ−１によって表される化合物：
【化２２】
2018529713.tif 000024
または薬学的に許容されるその塩であるか、または
式Ａ−２によって表される化合物：
【化２３】
2018529713.tif 000025
または薬学的に許容されるその塩である。
【００８０】
ある特定の実施形態では、ＡＴＲキナーゼを阻害する化合物は、式Ａ−１によって表される化合物：
【化２４】
2018529713.tif 000026
または薬学的に許容されるその塩である。
【００８１】
別の実施形態では、ＡＴＲキナーゼを阻害する化合物は、式Ａ−２によって表される化合物：
【化２５】
2018529713.tif 000027
または薬学的に許容されるその塩である。
【００８２】
本開示の別の態様では、ＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物は、式Ａ−ＩＩ：
【化２６】
2018529713.tif 000028
またはその薬学的塩もしくは誘導体によって表され、
式中、
Ｒ１０は、フルオロ、クロロまたは−Ｃ（Ｊ１０）２ＣＮから選択され、
Ｊ１０は、独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルであるか、または
出現する２つのＪ１０は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜４員の任意選択で置換されている炭素環式環を形成し、
Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、ＮＨ２、出現する０〜３つのフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜２アルキル；またはＣ１〜３脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、出現する１〜３つのハロにより任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、−ＣＮ、またはＣ１〜３脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており、
Ｒ４は、Ｑ１またはＣ１〜１０脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大４つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられており；Ｒ４はそれぞれ、出現する０〜５つのＪＱ１により任意選択で置換されているか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環または非芳香族環を形成し；Ｒ３およびＲ４によって形成される環は、出現する０〜３つのＪＺにより任意選択で置換されており、
Ｑ１は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
ＪＺは、独立して、Ｃ１〜６脂肪族、＝Ｏ、ハロまたは→Ｏであり、
ＪＱ１は、独立して、−ＣＮ、ハロ、＝Ｏ、Ｑ２、またはＣ１〜８脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大３つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられており、ＪＱ１は出現毎に、出現する０〜３つのＪＲにより任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する２つのＪＱ１は、それらが連結している原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成し、出現する２つのＪＱ１によって形成される環は、出現する０〜３つのＪＸにより任意選択で置換されているか、または
出現する２つのＪＱ１は、Ｑ１と一緒になって、６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
Ｑ２は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環から独立して選択され、
ＪＲは、独立して、−ＣＮ、ハロ、＝Ｏ、→Ｏ；Ｑ３またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大３つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられており、ＪＲはそれぞれ、出現する０〜３つのＪＴにより任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する２つのＪＲは、それらが連結している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成し、出現する２つのＪＲによって形成される環は、出現する０〜３つのＪＸにより任意選択で置換されているか、または
出現する２つのＪＲは、Ｑ２と一緒になって、６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
Ｑ３は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和単環式環、部分不飽和単環式環もしくは芳香族単環式環、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和二環式環、部分不飽和二環式環もしくは芳香族二環式環であり、
ＪＸは、独立して、−ＣＮ、＝Ｏ、ハロ、またはＣ１〜４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられており、
ＪＴは、独立して、ハロ、−ＣＮ、→Ｏ；＝Ｏ、−ＯＨ、Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−により任意選択で置き換えられているか、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環であり；ＪＴは出現毎に、出現する０〜３つのＪＭにより任意選択で置換されているか、または
同一原子上に出現する２つのＪＴは、それらが連結している原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成するか、または
出現する２つのＪＴは、Ｑ３と一緒になって、６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
ＪＭは、独立して、ハロまたはＣ１〜６脂肪族であり、
ｚは、０、１または２であり、
Ｒａは、独立して、ＨまたはＣ１〜４脂肪族である。
【００８３】
一部の実施形態では、Ｒ１０およびＲ３は、フルオロである。
【００８４】
他の実施形態では、Ｒ４は、Ｑ１である。
【００８５】
さらに他の実施形態では、Ｑ１は、独立して、ピペリジニルおよびイミダゾリルである。
【００８６】
さらに別の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、式Ａ−３によって表される化合物：
【化２７】
2018529713.tif 000029
または薬学的に許容されるその塩である。
【００８７】
別の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、式Ａ−ＩＩ−ａ：
【化２８】
2018529713.tif 000030
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグによって表され、
式中、
Ｒ１０は、フルオロ、クロロまたは−Ｃ（Ｊ１０）２ＣＮであり、
Ｊ１０は、独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルであるか、または
出現する２つのＪ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されている３〜４員の炭素環式環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ；クロロ；フルオロ；出現する１〜３つのハロにより任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；−ＣＮまたはＣ１〜３脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており、
Ｌ１は、Ｈ；酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族環または非芳香族環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており；Ｌ１はそれぞれ、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環により任意選択で置換されており、
Ｌ２は、Ｈ；酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族環または非芳香族環；またはＣ１〜６脂肪族鎖であり、脂肪族鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており；Ｌ２はそれぞれ、Ｃ１〜４脂肪族；−ＣＮ；ハロ；−ＯＨ；または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環により任意選択で置換されているか、または
Ｌ１およびＬ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、環Ｄを形成し；環Ｄは、出現する０〜５つのＪＧにより任意選択で置換されており、
Ｌ３は、Ｈ、Ｃ１〜３脂肪族、またはＣＮであり、
環Ｄは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員のヘテロシクリル環；または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和二環式環または部分不飽和二環式環であり、
ＪＧは、独立して、ハロ；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ°）２；→Ｏ；３〜６員のカルボシクリル；酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員のヘテロシクリル；またはＣ１〜４アルキル鎖であり、アルキル鎖の最大２つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚにより任意選択で置き換えられており；ＪＧはそれぞれ、出現する０〜２つのＪＫにより任意選択で置換されており、
同一原子上に出現する２つのＪＧは、それらが連結している原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成するか、または
出現する２つのＪＧは、環Ｄと一緒になって、６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成し、
ＪＫは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族環または非芳香族環であり、
ｚは、０、１または２であり、
ＲａおよびＲ°は、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００８８】
別の実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、フルオロである。
【００８９】
さらに他の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、式Ａ−４によって表される化合物：
【化２９】
2018529713.tif 000031
または薬学的に許容されるその塩である。
【００９０】
さらに別の実施形態では、本化合物は、ＷＯ２０１３／０４９７２６、ＷＯ２０１３／１５２２９８、ＷＯ２０１３／０４９８５９、ＵＳ−２０１３−００８９６２５、ＵＳ−２０１３−０１１５３１２、ＵＳ−２０１４−０１０７０９３、ＵＳ−２０１３−００９６１３９、ＷＯ２０１１／１４３４２６、ＵＳ−２０１３−００９５１９３、ＷＯ２０１４／０５５７５６、ＷＯ２０１１／１４３４１９、ＷＯ２０１１／１４３４２２、ＷＯ２０１１／１４３４２５、ＵＳ−２０１３−０１１５３１１、ＵＳ−２０１３−０１１５３１２、ＵＳ−２０１３−０１１５３１３、ＵＳ−２０１３−０１１５３１４、ＷＯ２０１１／１６３５２７、ＷＯ２０１２／１７８１２３、ＷＯ２０１２／１７８１２４、ＷＯ２０１２／１７８１２５、ＵＳ−２０１４−０１１３００５、ＷＯ２０１３／０４９７２６、ＷＯ２０１３／０７１０８５、ＷＯ２０１０／０７１８３７、ＷＯ２０１４／０８９３７９、ＷＯ２０１４／１４３２４２、ＷＯ２０１４／１４３２４１、ＷＯ２０１５／０８４３８４および／またはＷＯ２０１４／１４３２４０に記載されている化合物から選択されるＡＴＲ阻害剤である。ある特定の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式（Ａ−Ｉ）または（Ａ−ＩＩ）の化合物である。ある特定の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３またはＡ−４の化合物である。
【００９１】
さらに別の実施形態では、本化合物は、ＷＯ２０１５／１８７４５１、ＷＯ２０１５／０８５１３２、ＷＯ２０１４／０６２６０４、ＷＯ２０１４／１４３２４０、ＷＯ２０１３／０７１０９４、ＷＯ２０１３／０７１０９３、ＷＯ２０１３／０７１０９０、ＷＯ２０１３／０７１０８８、ＷＯ２０１３／０４９８５９、ＷＯ２０１３／０４９７１９、ＷＯ２０１３／０４９７２０、ＷＯ２０１３／０４９７２２、ＷＯ２０１２／１３８，９３８、ＷＯ２０１１／１６３５２７、ＷＯ２０１１／１４３，４２３、ＷＯ２０１１／１４３，４２６、ＷＯ２０１１／１４３，３９９および／またはＷＯ２０１０／０５４３９８に記載されている化合物から選択されるＡＴＲ阻害剤である。
【００９２】
ある特定の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、ＷＯ２０１３／０１４４４８に記載されている化合物から選択される。ある特定の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、ＡＺＤ−６７３８である。
【００９３】
本出願の目的として、実施形態、実施例および態様の用語は、互換的に使用されることが理解されよう。
【００９４】
例えば、本出願の目的として、出現する２つのＪＱ１が、Ｑ１と一緒になって、架橋環系を形成する場合、これらの出現する２つのＪＱ１は、Ｑ１の個別の原子に結合していることが理解されよう。さらに、出現する２つのＪＲが、Ｑ２と一緒になって、架橋環系を形成する場合、これらの出現する２つのＪＲは、Ｑ２の個別の原子に結合している。さらに、出現する２つのＪＴが、Ｑ３と一緒になって、架橋環系を形成する場合、これらの出現する２つのＪＴは、Ｑ３の個別の原子に結合している。最後に、出現する２つのＪＧが、環Ｄと一緒になって、架橋環系を形成する場合、これらの２つ出現する２つのＪＧは、環Ｄの個別の原子に結合している。
【００９５】
本出願の目的として、ＡＴＲ、ＡＴＲキナーゼおよびＡＴＲタンパク質キナーゼ、ならびにＡＴＲ阻害剤およびＡＴＲを阻害する化合物という用語は、互換的に使用されることが理解されよう。
【００９６】
→Ｏの矢印は、供与結合（dative  bond）を表すことが当業者により理解されよう。
【００９７】
本出願は、様々の発行された特許、特許出願公開、学術論文および他の刊行物を参照しており、これらはすべて参照により本明細書に組み込まれている。
【００９８】
本発明の化合物は、一般に、本明細書において記載されているものを含み、本明細書において開示されているそのクラス、サブクラスおよび種によってさらに例示される。本明細書で使用する場合、特に示さない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的として、化学元素は、元素周期表（CAS  version、Handbook  of  Chemistry  and  Physics、第７５版）に従って特定する。さらに、有機化学の一般的な原理は、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれている、「Organic  Chemistry」、Thomas  Sorrell、University  Science  Books、Sausalito：１９９９年、ならびに「March's  Advanced  Organic  Chemistry」、第５版、（編）：Smith,  M.B.およびMarch,  J.、John  Wiley  &  Sons、New  York：２００１年に記載されている。
【００９９】
本明細書に記載されている通り、原子の指定数範囲は、そのなかの任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１個、２個、３個または４個の原子を有することができる。
【０１００】
本明細書に記載されている通り、本発明の化合物は、本明細書に一般に例示されているもの、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されるものなどの、１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されていてもよい。語句「任意選択で置換されている」は、語句「置換または無置換の」と互換的に使用されることが理解されよう。一般に、用語「置換されている」とは、用語「任意選択で」が前にあるか否かにかかわらず、所与の構造中の水素ラジカルが指定されている置換基のラジカルにより置き換えられていることを指す。特に示さない限り、任意選択で置換されている基は、この基の置換可能な位置のそれぞれに置換基を有していてもよく、任意の所与の構造中の１つより多い位置が指定されている基から選択される１つより多い置換基により置換され得る場合、この置換基は、各位置において、同一であってもよく、または異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
【０１０１】
特に示さない限り、ある環の中心から描かれている結合によって接続されている置換基は、その置換基が、この環の任意の位置に結合し得ることを意味する。以下の例ｉでは、例えばＪ１は、ピリジル環上の任意の位置に結合することができる。二環式環の場合、両方の環にまたいで描かれている結合は、その置換基が、二環式環の任意の位置から結合し得ることを示している。以下の例ｉｉでは、例えばＪ１は、５員環（例えば、窒素原子上）および６員環に結合することができる。
【化３０】
2018529713.tif 000032
【０１０２】
用語「安定な」とは、本明細書で使用する場合、本明細書において開示されている１つまたは複数の目的のための、その生成、検出、回収、精製および使用を可能にする条件に供しても（patiented）、実質的に改変されない化合物を指す。一部の実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、少なくとも１週間、水分または他の化学的に反応性のある条件の非存在下で、４０℃またはそれ未満の温度に維持した場合、実質的に改変しないものである。
【０１０３】
用語「供与結合」とは、本明細書で使用する場合、分子種間の相互作用の際に形成される配位結合（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  ｂｏｎｄ）として定義され、それらの分子種の一方が、形成される複合体中で共有される電子対の供与体として働き、もう一方は、その受容体として働く。
【０１０４】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、完全に飽和であるか、または分子の残りへの単一結合点を有する、１つまたは複数の不飽和ユニットを含有する、直鎖状（すなわち、非分岐状）、分岐状または環式の、置換または無置換の炭化水素鎖を意味する。
【０１０５】
別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有しており、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。脂肪族基は、線状または分岐状の、置換または無置換のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基とすることができる。具体例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。脂肪族基はまた、環式であってもよく、または、線状または分岐状、および環式基の組合せを有してもよい。このようなタイプの脂肪族基の例には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキシルが含まれる。
【０１０６】
用語「脂環式」（または「炭素環」または「カルボシクリル」）とは、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和ユニットを含有するが、芳香族ではなく、分子の残りへの単一結合点を有する、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素であって、前記二環式環系の個々の環のいずれも３〜７員を有する、該炭化水素を指す。脂環式基の例には、以下に限定されないが、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基が含まれる。具体例には、以下に限定されないが、シクロヘキシル、シクロプロペニルおよびシクロブチルが含まれる。
【０１０７】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、本明細書で使用する場合、１つまたは複数の環員が独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族、単環式、二環式または三環式環系を意味する。一部の実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」基は、１つまたは複数の環員が、酸素、硫黄、窒素またはリンから独立して選択されるヘテロ原子である、３〜１４環員を有しており、これらの系中の各環は、３〜７環員を含有する。
【０１０８】
複素環の例には、以下に限定されないが、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれる。
【０１０９】
環式基（例えば、脂環式および複素環）は、直線的に縮合することができ、架橋することができ、またはスピロ環式とすることができる。
【０１１０】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環式環、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）の置換可能な窒素を含む）のうちの１つまたは複数を意味する。
【０１１１】
用語「不飽和の」は、本明細書で使用する場合、ある部分が、１つまたは複数の不飽和ユニットを有することを意味する。当業者に公知であるように、不飽和基は、部分不飽和または完全不飽和とすることができる。部分不飽和基の例には、以下に限定されないが、ブテン、シクロヘキセンおよびテトラヒドロピリジンが含まれる。完全不飽和基は、芳香族、反芳香族または非芳香族とすることができる。完全不飽和基の例には、以下に限定されないが、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、チエニルおよび１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが含まれる。
【０１１２】
用語「アルコキシ」または「チオアルキル」とは、本明細書で使用する場合、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して結合している、既に定義されているアルキル基を指す。
【０１１３】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」は、場合に応じて、１個または複数のハロゲン原子により置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。この用語には、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３などのパーフルオロ化アルキル基が含まれる。
【０１１４】
用語「ハロゲン」、「ハロ（ｈａｌｏ）」および「ハロ（ｈａｌ）」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【０１１５】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」にあるようなより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計で５〜１４環員を有する単環式、二環式および三環式環系を指し、この系における少なくとも１つの環は芳香族であり、この系の各環は、３〜７環員を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。
【０１１６】
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」にあるようなより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、合計で５〜１４環員を有する単環式、二環式および三環式環系を指し、この系における少なくとも１つの環は芳香族であり、この系における少なくとも１つの環は１個または複数のヘテロ原子を含有し、この系の各環は、３〜７環員を含有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「複素芳香族」と互換的に使用することができる。ヘテロアリール環の例には、以下に限定されないが、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）が含まれる。
【０１１７】
用語「ヘテロアリール」は、２つの異なる形態間で平衡して存在する、ある特定のタイプのヘテロアリール環を含むことが理解されるべきである。より詳細には、例えば、そのようなヒドロピリジンおよびピリジノン（および、同様にヒドロキシピリミジンおよびピリミジノン）の化学種は、「ヘテロアリール」の定義内に包含されることが意図されている。
【化３１】
2018529713.tif 000033
【０１１８】
用語「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」および「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書で使用する場合、互換可能であり、複数の反応部位を有する化合物中の１つまたは複数の所望の官能基を一時的に遮断するために使用される剤を指す。ある特定の実施形態では、保護基は、以下の特徴のうちの１つもしくは複数の、または好ましくはすべてを有する：ａ）良好な収率で官能基に選択的に付加して、ｂ）１つまたは複数の他の反応部位で起こる反応に対して安定な保護された基質を与え、そしてｃ）再生した脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって、良好な収率で選択的に除去可能である。当業者によって理解されるように、一部の場合、試薬は、その化合物中の他の反応基を攻撃しない。他の場合、これらの試薬は、この化合物中の他の反応基と反応することもできる。保護基の例は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれている、Greene,  T.W.、Wuts,  P.  Gの「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、John  Wiley  &  Sons、New  York：１９９９年（および、この本の別の版）に詳述されている。用語「窒素保護基」とは、本明細書で使用する場合、多官能性化合物中の１つまたは複数の所望の窒素反応部位を一時的に遮断するために使用される剤を指す。好ましい窒素保護基はまた、上記の保護基に関して例示されている特徴を有し、ある特定の例示的な窒素保護基は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれている、Greene,  T.W.、Wuts,  P.  Gの「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、John  Wiley  &  Sons、New  York：１９９９年の第７章に、やはり詳述されている。
【０１１９】
一部の実施形態では、アルキル鎖または脂肪族鎖のメチレン単位は、別の原子または基により任意選択で置き換えられている。このような原子または基の例には、以下に限定されないが、窒素、酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−が含まれる。これらの原子または基は、より大きな基を形成するよう組み合わせることができる。このようなより大きな基の例には、以下に限定されないが、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−および−ＮＲＳＯ２ＮＲ−が含まれ、Ｒは、例えば、ＨまたはＣ１〜６脂肪族である。これらの基は、単結合、二重結合または三重結合を介して、脂肪族鎖のメチレン単位に結合することができることを理解すべきである。二重結合を介して脂肪族鎖に結合している任意選択の置き換え（この場合、窒素原子）の一例は、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ３である。一部の場合、とりわけ、末端では、任意選択の置き換えにより、三重結合を介して脂肪族基に結合することができる。この例の１つはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎである。この状況では、末端窒素は、別の原子に結合していないことを理解すべきである。
【０１２０】
用語「メチレン単位」とは、分岐状または置換メチレン単位を指すこともできることをやはり理解すべきである。例えば、イソプロピル部分［−ＣＨ（ＣＨ３）２］の場合、最初に列挙した「メチレン単位」を窒素原子（例えばＮＲ）に置き換えると、ジメチルアミン［−Ｎ（ＣＨ３）２］をもたらす。これらなどの場合、当業者は、この窒素原子は、それに結合している追加の原子をなんら有していないこと、およびこの場合、「ＮＲ」に由来する「Ｒ」は存在しないことを理解するはずである。
【０１２１】
特に示さない限り、任意選択の置き換えは、化学的に安定な化合物を形成する。任意選択の置き換えは、鎖内および／または鎖の末端の一方のどちらも、すなわち、結合点および／または末端でもやはり起こり得る。２つの任意選択の置き換えはまた、化学的に安定な化合物をもたらす限り、鎖内で互いに隣接することができる。例えば、Ｃ３脂肪族は、２個の窒素原子により任意選択で置き換えられて、−Ｃ−Ｎ≡Ｎを形成することができる。任意選択の置き換えはまた、鎖中の炭素原子のすべてを完全に置き換えることもできる。例えば、Ｃ３脂肪族は、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＮＲ−により任意選択で置き換えられて、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（ウレア）を形成することができる。
【０１２２】
特に示さない限り、置き換えが末端で起こる場合、置き換え原子は、末端の水素原子に結合している。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が、−Ｏ−により任意選択で置き換えられている場合、生じた化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨとすることができる。末端原子が、自由原子価電子をなんら含有していない場合、水素原子は、末端に必要としない（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｏまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ）ことを理解すべきである。
【０１２３】
特に示さない限り、本明細書において図示されている構造はまた、この構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、立体構造異性体および回転異性体）を含むことが意図されている。例えば、各不斉中心の場合のＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体構造異性体が、本発明に含まれる。当業者に理解される通り、置換基は、回転可能な任意の結合のまわりを自由に回転することができる。例えば、
【化３２】
2018529713.tif 000034
として描かれている置換基はまた、
【化３３】
2018529713.tif 000035
を表す。
【０１２４】
したがって、本化合物の、単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、立体構造異性体および回転異性体の混合物が、本発明の範囲内にある。
【０１２５】
特に示さない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体が、本発明の範囲内にある。
【０１２６】
さらに、特に示さない限り、本明細書において図示されている構造はまた、１つまたは複数の同位体で富化した原子の存在において僅かに異なる化合物を含むことも意図されている。例えば、水素を重水素またはトリチウムによって置き換えられていること、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃで富化した炭素により置き換えられていることを除く本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析用ツールまたはプローブとして有用である。
【０１２７】
本明細書において開示されている化合物は、当技術分野において公知の任意の好適な方法、例えば、ＷＯ２０１５／１８７４５１、ＷＯ２０１５／０８５１３２、ＷＯ２０１４／０６２６０４、ＷＯ２０１４／１４３２４０、ＷＯ２０１３／０７１０９４、ＷＯ２０１３／０７１０９３、ＷＯ２０１３／０７１０９０、ＷＯ２０１３／０７１０８８、ＷＯ２０１３／０４９８５９、ＷＯ２０１３／０４９７１９、ＷＯ２０１３／０４９７２０、ＷＯ２０１３／０４９７２２、ＷＯ２０１２／１３８，９３８、ＷＯ２０１１／１６３５２７、ＷＯ２０１１／１４３，４２３、ＷＯ２０１１／１４３，４２６、ＷＯ２０１１／１４３，３９９；ＷＯ２０１０／０５４３９８、ＷＯ２０１３／０４９７２６、ＷＯ２０１３／１５２２９８、ＷＯ２０１３／０４９８５９、ＵＳ−２０１３−００８９６２５、ＵＳ−２０１３−０１１５３１２、ＵＳ−２０１４−０１０７０９３、ＵＳ−２０１３−００９６１３９、ＷＯ２０１１／１４３４２６、ＵＳ−２０１３−００９５１９３、ＷＯ２０１４／０５５７５６、ＷＯ２０１１／１４３４１９、ＷＯ２０１１／１４３４２２、ＷＯ２０１１／１４３４２５、ＵＳ−２０１３−０１１５３１１、ＵＳ−２０１３−０１１５３１２、ＵＳ−２０１３−０１１５３１３、ＵＳ−２０１３−０１１５３１４、ＷＯ２０１１／１６３５２７、ＷＯ２０１２／１７８１２３、ＷＯ２０１２／１７８１２４、ＷＯ２０１２／１７８１２５、ＵＳ−２０１４−０１１３００５、ＷＯ２０１３／０４９７２６、ＷＯ２０１３／０７１０８５、ＷＯ２０１０／０７１８３７、ＷＯ２０１４／０８９３７９、ＷＯ２０１４／１４３２４２、ＷＯ２０１４／１４３２４１、ＷＯ２０１５／０８４３８４、および／またはＷＯ２０１４／１４３２４０によって調製することができる。
ＤＮＡ損傷剤
【０１２８】
本開示の一部の態様では、ＤＮＡ損傷剤は、放射線療法である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、化学療法を含む。ある特定の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式Ａ−１の化合物、式Ａ−２の化合物、式Ａ−３の化合物、式Ａ−４の化合物またはＡＺＤ−６７３８であり、ＤＮＡ損傷剤は、放射線または化学療法である。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、放射線療法を含む。放射線療法の例には、以下に限定されないが、電離放射線、ガンマ−放射線、中性子線照射療法、電子線照射療法、陽子線治療、近接照射療法、全身性放射性同位体および放射線増感剤が含まれる。放射線増感剤は、以下に限定されないが、がん細胞を放射線に対して一層感受性にすること、放射線と相乗作用して働き、改善された相乗効果を提供すること、放射線と相加的に作用すること、または周囲の健常な細胞を放射線により引き起こされる損傷から保護することを含めた、様々な異なる方法で働く。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、化学療法を含む。化学療法の例には、以下に限定されないが、白金剤（カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、プロリンダク、アロプラチンおよび他の誘導体など）；トポＩ阻害剤（カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、ベロテカンおよび他の誘導体など）；トポＩＩ阻害剤（エトポシド（ＶＰ−１６）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、アムサクリン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、テニポシドおよび他の誘導体など）；代謝拮抗薬（葉酸ファミリー（メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、アミノプテリンおよび関連物）など）；プリンアンタゴニスト（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、ペントスタチン、クロファラビンおよび関連物）およびピリミジンアンタゴニスト（シタラビン、フロクスウリジン、アザシチジン、テガフール、カルモフール、キャパシタビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）および関連物）；アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミド、メクロレタミン、トロホスファミド、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチンおよび関連物）など）；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシンおよび関連物）；トリアゼン（例えば、ダカルバジン、アルトレタミン、テモゾロミドおよび関連物）；アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファンおよび関連物）；プロカルバジン；ミトブロニトールおよびアジリジン（例えば、カルボコン、トリアジコン、チオテパ、トリエチレンメラミン（triethylenemalamine）および関連物）；抗生物質（ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体）；アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロンおよび関連物）など）；Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ科に由来する抗生物質（例えば、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン、プリカマイシン）；ならびに紫外線が含まれる。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式Ａ−１の化合物、式Ａ−２の化合物、式Ａ−３の化合物、式Ａ−４の化合物またはＡＺＤ−６７３８であり、ＤＮＡ損傷剤は化学療法を含む。ある特定の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式Ａ−１の化合物、式Ａ−２の化合物、式Ａ−３の化合物、式Ａ−４の化合物またはＡＺＤ−６７３８であり、ＤＮＡ損傷剤は、白金剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）を含む。ある特定の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式Ａ−１の化合物、式Ａ−２の化合物、式Ａ−３の化合物、式Ａ−４の化合物またはＡＺＤ−６７３８であり、ＤＮＡ損傷剤は代謝拮抗薬（例えば、ゲムシタビン）を含む。ある特定の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式Ａ−２の化合物であり、ＤＮＡ損傷剤は、シスプラチンまたはゲムシタビンである。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式Ａ−１の化合物であり、ＤＮＡ損傷剤は、シスプラチンまたはゲムシタビンである。ある特定の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式Ａ−２の化合物であり、ＤＮＡ損傷剤は、シスプラチンまたはゲムシタビンである。ある特定の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式Ａ−３の化合物であり、ＤＮＡ損傷剤は、シスプラチンまたはゲムシタビンである。ある特定の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式Ａ−４の化合物であり、ＤＮＡ損傷剤は、シスプラチンまたはゲムシタビンである。ある特定の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ−６７３８であり、ＤＮＡ損傷剤は、シスプラチンまたはゲムシタビンである。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式Ａ−１の化合物であり、ＤＮＡ損傷剤は、カルボプラチンまたはゲムシタビンである。ある特定の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式Ａ−２の化合物であり、ＤＮＡ損傷剤は、カルボプラチンまたはゲムシタビンである。ある特定の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式Ａ−３の化合物であり、ＤＮＡ損傷剤は、カルボプラチンまたはゲムシタビンである。ある特定の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、式Ａ−４の化合物であり、ＤＮＡ損傷剤は、カルボプラチンまたはゲムシタビンである。ある特定の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ−６７３８であり、ＤＮＡ損傷剤は、カルボプラチンまたはゲムシタビンである。
ＤＮＡ損傷剤およびＡＴＲ阻害剤の投与量
【０１３４】
一般に、ＡＴＲ阻害剤およびＤＮＡ損傷剤の任意の有効な用量が投与され得る。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）は、本明細書に記載されているＤＮＡ損傷剤との併用療法で使用される場合、約５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の間、約５０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２の間、約６０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２の間、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２の間、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２の間、約８０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２の間、約９０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２の間または約８０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の間の投与量で投与することができる。ある特定の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、約５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の間（例えば、約２４０ｍｇ／ｍ２）の投与量で投与することができる。一部の例では、ＡＴＲ阻害剤は、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２の間（例えば、１２０ｍｇ／ｍ２）の投与量で投与することができる。ある特定の場合、ＡＴＲ阻害剤は、約８０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の間（例えば、約９０ｍｇ／ｍ２）の投与量で投与することができる。一部の実施形態では、ＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）は、約９０ｍｇ／ｍ２または約１２０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することができる。
【０１３５】
一部の実施形態では、白金剤（例えば、カルボプラチン）は、本明細書に記載されているＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）との併用療法で使用される場合、約３ｍｇ／ｍＬ・分〜約６ｍｇ／ｍＬ・分の間、約３．５ｍｇ／ｍＬ・分〜約６ｍｇ／ｍＬ・分の間、約４ｍｇ／ｍＬ・分〜約６ｍｇ／ｍＬ・分の間、約４ｍｇ／ｍＬ・分〜約５．５ｍｇ／ｍＬ・分の間、または約４ｍｇ／ｍＬ・分〜約５ｍｇ／ｍＬ・分の間の目標ＡＵＣで投与することができる。一部の実施形態では、白金剤（例えば、カルボプラチン）は、約３ｍｇ／ｍＬ・分〜約６ｍｇ／ｍＬ・分の間の目標ＡＵＣで投与することができる。ある特定の実施形態では、白金剤（例えば、カルボプラチン）は、約４ｍｇ／ｍＬ・分〜約５ｍｇ／ｍＬ・分の間の目標ＡＵＣで投与することができる。本明細書で使用する場合、用語「目標ＡＵＣ」とは、目標とする、血漿濃度対時間曲線下面積を指す。用語「ＡＵＣ」とは、血漿濃度対時間曲線下面積を指す。カルボプラチンなどのある特定のＤＮＡ損傷剤の投与量は、薬物ラベル情報から決定することができる。例えば、カルボプラチンのｍｇでの投与量は、数式に基づいて目標ＡＵＣから決定することができ、この目標ＡＵＣは、患者の既存の腎機能または腎機能および所望の血小板のナディアに基づく。患者の糸球体濾過率（ＧＦＲ、ｍＬ／分）およびカルボプラチンの目標濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ、ｍｇ／ｍＬ・分）に基づいて、以下に示されているカルバート式を使用して、ミリグラムでの投与量を算出する。ＧＦＲは、５１Ｃｒ−ＥＤＴＡクリアランスを使用して測定することができるか、または当業者に公知の方法を使用して推定することができる。
全用量（ｍｇ）＝（目標ＡＵＣ）ｘ（ＧＦＲ＋２５）
【０１３６】
本明細書に記載されている併用療法において使用するための、ＡＴＲ阻害剤の投与量およびＤＮＡ損傷剤の投与量に関する上で言及されている範囲の組合せのすべてが可能となり得ることを理解すべきである。例えば、一部の実施形態では、白金剤（例えば、カルボプラチン）は、約３ｍｇ／ｍＬ・分〜約６ｍｇ／ｍＬ・分の間（例えば、約４ｍｇ／ｍＬ・分〜約６ｍｇ／ｍＬ・分の間、約４ｍｇ／ｍＬ・分〜約５ｍｇ／ｍＬ・分の間）の目標ＡＵＣで投与することができ、ＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）は、約５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の間（例えば、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２の間、約８０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の間）の投与量で投与することができる。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、白金剤（例えば、カルボプラチン）は、約３ｍｇ／ｍＬ・分〜約６ｍｇ／ｍＬ・分の間（例えば、約４ｍｇ／ｍＬ・分〜約６ｍｇ／ｍＬ・分の間）の目標ＡＵＣで投与することができ、ＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）は、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２の間（例えば、約９０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２の間）の投与量で投与することができる。一例では、増殖性障害（例えば、卵巣障害、肺障害、結腸直腸障害）を処置する方法は、１日目に約４ｍｇ／ｍＬ・分〜約５ｍｇ／ｍＬ・分の間の目標ＡＵＣで白金剤（例えば、カルボプラチン）を、２日目、すなわち白金剤の投与後の約２０時間〜約２８時間の間（例えば、約２４時間または２４時間±２時間）に、約９０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２の間の用量の第１の用量のＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）を、および該第１の用量後の約６日〜約８日の間（例えば、９日目）に第２の用量のＡＴＲ阻害剤を投与するステップを含むことができる。このような処置方法は、少なくともＲＥＣＩＳＴ部分奏効に導くことができ、かつ／あるいは標的病変の最長直径の合計を低下させることができる、非標的病変の最長直径の合計を低下させることができる、および／または腫瘍負荷を約２０％〜約６０％の間もしくは約４０％〜約６０％の間まで、低下させることができる。一部のこのような実施形態では、増殖性障害（例えば、卵巣がん、肺がん、結腸直腸がん、乳がん）は、ＡＴＭシグナル伝達の欠損（例えば、ｐ５３の変異、ＡＴＭシグナル伝達の部分喪失、ＡＴＭシグナル伝達の完全喪失）を有することがある。
【０１３８】
ＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）が、単剤療法、または本明細書に記載されているＤＮＡ損傷剤との併用療法として投与される他の実施形態では、前記ＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）は、約５０ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の間、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の間、約１２０ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の間、約２４０ｍｇ／ｍ２〜約４８０ｍｇ／ｍ２の間、約５０ｍｇ／ｍ２〜約４８０ｍｇ／ｍ２の間、約５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の間、約５０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２の間または約５０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２の間の投与量で投与することができる。一部の実施形態では、前記ＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）は、約６０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２または４８０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することができる。一部の実施形態では、前記ＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）は、単剤療法として、約２４０ｍｇ／ｍ２または約４８０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することができる。一部の実施形態では、前記ＡＴＲ阻害剤は、化合物Ａ−２である。一部の実施形態では、化合物Ａ−２は、単剤療法として約２４０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ−２は、１週間に１回、または１週間に２回、単剤療法として、約２４０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。
【０１３９】
一部の実施形態では、シスプラチンは、式Ａ−２の化合物との併用療法で使用され、シスプラチンの投与量は、約３０〜約９０ｍｇ／ｍ２の間、約４０〜約７５ｍｇ／ｍ２の間または約６０〜約９０ｍｇ／ｍ２の間であり、式Ａ−２の化合物の投与量は、約６０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２の間、約１２０ｍｇ／ｍ２〜１６０ｍｇ／ｍ２の間または約９０ｍｇ／ｍ２〜約２１０ｍｇ／ｍ２の間である。一部の特定の実施形態では、シスプラチンの投与量は、４０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２または７５ｍｇ／ｍ２である。一部の特定の実施形態では、式Ａ−２の化合物の投与量は、約９０ｍｇ／ｍ２、１４０ｍｇ／ｍ２または２１０ｍｇ／ｍ２である。一部の特定の実施形態では、シスプラチンの投与量は、約３０〜約９０ｍｇ／ｍ２の間であり、式Ａ−２の化合物の投与量は、約６０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２の間である。一部の特定の実施形態では、シスプラチンの投与量は、約４０〜約７５ｍｇ／ｍ２の間であり、式Ａ−２の化合物の投与量は、約９０ｍｇ／ｍ２〜２１０ｍｇ／ｍ２の間である。一部の特定の実施形態では、シスプラチンの投与量は、約６０〜約９０ｍｇ／ｍ２の間であり、式Ａ−２の化合物の投与量は、約１２０ｍｇ／ｍ２〜１６０ｍｇ／ｍ２の間である。一部の特定の実施形態では、シスプラチンの投与量は、約７５ｍｇ／ｍ２であり、式Ａ−２の化合物の投与量は、約１４０ｍｇ／ｍ２である。
【０１４０】
一部の実施形態では、ゲムシタビンは、式Ａ−２の化合物との併用療法で使用され、ゲムシタビンの投与量は、約３００〜約１２００ｍｇ／ｍ２の間、約８７５ｍｇ／ｍ２〜１１２５ｍｇ／ｍ２の間または約５００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２の間であり、式Ａ−２の化合物の投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２の間、約１８ｍｇ／ｍ２〜２１０ｍｇ／ｍ２の間または約１８０ｍｇ／ｍ２〜２４０ｍｇ／ｍ２の間である。一部の特定の実施形態では、ゲムシタビンは、５００ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、８７５ｍｇ／ｍ２または１０００ｍｇ／ｍ２で投与することができる。一部の特定の実施形態では、式Ａ−２の化合物の投与量は、約１８ｍｇ／ｍ２、３６ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７２ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１４０ｍｇ／ｍ２または２１０ｍｇ／ｍ２である。一部の特定の実施形態では、ゲムシタビンの投与量は、約３００〜約１２００ｍｇ／ｍ２の間であり、式Ａ−２の化合物の投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２の間である。一部の特定の実施形態では、ゲムシタビンの投与量は、約５００〜約１０００ｍｇ／ｍ２の間であり、式Ａ−２の化合物の投与量は、約１８ｍｇ／ｍ２〜約２１０ｍｇ／ｍ２の間である。一部の特定の実施形態では、ゲムシタビンの投与量は、約８７５ｍｇ／ｍ２〜約１１２５ｍｇ／ｍ２の間であり、式Ａ−２の化合物の投与量は、約１８０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２の間である。一部の特定の実施形態では、ゲムシタビンの投与量は、約１０００ｍｇ／ｍ２であり、式Ａ−２の化合物の投与量は、約２１０ｍｇ／ｍ２である。
【０１４１】
一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびシスプラチンは、式Ａ−２の化合物との併用療法で使用され、ゲムシタビンの投与量は、約３００〜約１２００ｍｇ／ｍ２の間、約５００ｍｇ／ｍ２〜１，０００ｍｇ／ｍ２の間または約７００ｍｇ／ｍ２〜約１，０００ｍｇ／ｍ２の間であり、式Ａ−２の化合物の投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２の間、約３０ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２の間または約５０ｍｇ／ｍ２〜２００ｍｇ／ｍ２の間、または約８０ｍｇ／ｍ２〜２００ｍｇ／ｍ２の間であり、シスプラチンの投与量は、約３０ｍｇ／ｍ２〜９０ｍｇ／ｍ２の間または約５０ｍｇ／ｍ２〜９０ｍｇ／ｍ２の間である。一部の特定の実施形態では、ゲムシタビンは、５００ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、８７５ｍｇ／ｍ２または１０００ｍｇ／ｍ２で投与することができる。一部の特定の実施形態では、式Ａ−２の化合物の投与量は、約１８ｍｇ／ｍ２、３６ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７２ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１４０ｍｇ／ｍ２または２１０ｍｇ／ｍ２である。一部の特定の実施形態では、シスプラチンの投与量は、約４０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１４０ｍｇ／ｍ２または２１０ｍｇ／ｍ２である。一部の特定の実施形態では、ゲムシタビンの投与量は、約５００〜約１０００ｍｇ／ｍ２の間であり、式Ａ−２の化合物の投与量は、約６０ｍｇ／ｍ２〜約２１０ｍｇ／ｍ２の間であり、シスプラチンの投与量は、約５０ｍｇ／ｍ２〜約９０ｍｇ／ｍ２の間である。一部の特定の実施形態では、ゲムシタビンの投与量は、約８７５ｍｇ／ｍ２であり、式Ａ−２の化合物の投与量は、約９０ｍｇ／ｍ２であり、シスプラチンの投与量は、約６０ｍｇ／ｍ２である。
バイオマーカー
【０１４２】
一部の実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカーを使用して、処置の効力をモニタリングまたは決定することができる。ある特定の実施形態では、一対の試料におけるリン酸化Ｃｈｋ１（すなわち、ｐＣｈｋ１）のパーセンテージを、バイオマーカーとして使用することができる。ｐＣｈｋ１は、ＡＴＲ活性のレベルと相関すると考えられる。例えば、一部の実施形態では、腫瘍生検体（tumor  biopsy）のがん細胞／ｍｍ２の核中のｐＣｈｋ１の量を使用して、被験体において、ＡＴＲ阻害剤を用いる単剤療法、またはＡＴＲ阻害剤を含めた併用療法の効力を決定することができる。一部のこのような実施形態では、ＡＴＲ阻害剤の投与前の約１〜約３時間の間（例えば、２時間）に第１の腫瘍生検体を採取することができ、ＡＴＲ阻害剤の投与後の約１〜約３時間の間（例えば、２時間）に、第２の腫瘍生検体を採取することができる。第１の生検体におけるがん細胞／ｍｍ２腫瘍の核中のｐＣｈｋ１の量は、第２の生検体中のがん細胞／ｍｍ２腫瘍の核中のｐＣｈｋ１の量が、第１の生検体中の量によって正規化されるよう、１００％に設定される。
【０１４３】
一部の実施形態では、１日目に約４ｍｇ／ｍＬ・分〜約５ｍｇ／ｍＬ・分の間の目標ＡＵＣで白金剤（例えば、カルボプラチン）を、１日目の白金剤の投与後の約２０時間〜約２８時間の間（例えば、約２４時間または２４時間±２時間）に、約９０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２の間の用量の第１の用量のＡＴＲ阻害剤（例えば、式Ａ−２の化合物）を、および該第１の用量後の約６日〜約８日の間（例えば、９日目）に第２の用量のＡＴＲ阻害剤を投与するステップを含む、増殖性障害を処置する方法は、がん細胞／ｍｍ２の核中のｐＣｈｋ１のパーセンテージを実質的に低減することができる。一部のこのような実施形態では、がん細胞／ｍｍ２の核中のｐＣｈｋ１のパーセンテージは、ＡＴＲ阻害剤の投与後の約１〜約３時間の間（例えば、２時間）に、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、または約１０％未満になり得る。
【０１４４】
一部の実施形態では、ある特定のがんに特異的なバイオマーカーを使用して、処置の効力をモニタリングまたは決定することができる。例えば、ＣＡ１２５卵巣がんの腫瘍負荷マーカーは、単剤療法、またはＡＴＲ阻害剤およびＤＮＡ損傷剤を含む併用療法を用いた卵巣がんの処置を評価するために使用することができる。
【０１４５】
一部の実施形態では、被験体における、ある特定の処置に関連する有害事象をバイオマーカーとして使用し、処置の効力をモニタリングまたは決定することができる。ある特定の実施形態では、有害事象は、併用療法におけるＡＴＲ阻害剤の作用機序を示し得る。例えば、好中球減少および血小板減少の存在は、バイオマーカーとして使用することができる。
薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物（Chlatrate）、プロドラッグおよび他の誘導体
【０１４６】
本明細書に記載されている化合物は、遊離形態で存在することができるか、または適宜、塩として存在することができる。薬学的に許容されるそのような塩は、医療目的として以下に記載されている化合物を投与するのに有用であるので、特に興味深いものである。薬学的に許容されない塩は、製造工程において、単離および精製目的に、および一部の例では、本発明の化合物またはその中間体の立体異性体の分離における使用に有用である。
【０１４７】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、例えば、毒性、刺激、およびアレルギー応答などの過度な副作用なしに、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適な、妥当な医療判断の範囲内にあり、かつ合理的な利益／リスク比に相応する化合物の塩を指す。
【０１４８】
薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、S.  M.  Bergeらは、参照により本明細書に組み込まれている、J.  Pharmaceutical  Sciences、１９７７年、６６巻、１〜１９頁に詳細に記載している。本明細書に記載されている化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものが含まれる。これらの塩は、上記化合物の最終単離および精製中に、インサイチュで調製することができる。
【０１４９】
本明細書に記載されている化合物が塩基性基、または十分に塩基性の生物学的等価体を含む場合、酸付加塩は、１）その遊離塩基形態の精製化合物を好適な有機酸または無機酸と反応させて、２）こうして形成した塩を単離することによって調製することができる。実際には、酸付加塩は、使用に一層好都合な形態であり得、その塩の使用は、遊離塩基形態の使用に等しい。
【０１５０】
薬学的に許容される、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成されるか、またはイオン交換などの当技術分野において使用される他の方法を使用することによる、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
【０１５１】
本明細書に記載されている化合物がカルボキシ基、または十分に酸性の生物学的等価体を含む場合、塩基付加塩は、１）その酸形態の精製化合物を好適な有機塩基または無機塩基と反応させて、２）こうして形成した塩を単離することによって調製することができる。実際には、塩基付加塩の使用は、一層好都合であり得、該塩形態の使用は、遊離酸形態の使用と本質的に等しい。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）塩、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明はまた、本明細書において開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性もしくは油溶性の、または分散性の生成物が、このような四級化により得ることができる。
【０１５２】
塩基付加塩は、薬学的に許容される金属塩およびアミン塩を含む。好適な金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウムおよびアルミニウムが含まれる。ナトリウム塩およびカリウム塩が、通常、好ましい。さらに、薬学的に許容される塩には、好適な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム陽イオン、第四級アンモニウム陽イオンおよびアミン陽イオンが含まれる。好適な無機塩基付加塩は、金属塩基から調製され、この金属塩基には、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、および水酸化亜鉛などが含まれる。好適なアミン塩基付加塩は、その低い毒性および医療的使用の許容性のために、医療化学において高い頻度で使用される、アミンから調製される。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルジエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルジアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、およびジシクロヘキシルアミンなどが、適切な塩基付加塩の例である。
【０１５３】
他の酸および塩基は、それら自体、薬学的に許容されないが、本明細書に記載されている化合物、およびその薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩を得る際の中間体として有用な、塩の調製に用いることができる。
【０１５４】
本発明は、様々な薬学的に許容される塩の混合物／組合せ、ならびにまた遊離形態の化合物および薬学的に許容される塩の混合物／組合せを含むことを理解すべきである。
【０１５５】
本明細書に記載されている化合物はまた、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）および包接化合物として存在することができる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される溶媒和物」は、本明細書に記載されている化合物の１つに、１つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子が会合して形成される溶媒和物である。溶媒和物という用語は、水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、および四水和物など）を含む。
【０１５６】
本明細書で使用する場合、用語「水和物」は、非共有結合性の分子間力によって結合している化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む、本明細書に記載されている化合物またはその塩を意味する。
【０１５７】
本明細書で使用する場合、用語「包接化合物」は、ゲスト分子（例えば、溶媒または水）をその中に捕捉する空間（例えば、チャネル）を含有する結晶格子の形態にある、本明細書に記載されている化合物またはその塩を意味する。
【０１５８】
本明細書に記載されている化合物に加えて、これらの化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグも、組成物中で用いられて、本明細書において特定されている障害を処置または予防することができる。
【０１５９】
「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、本明細書に記載されている化合物の任意の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩、または他の誘導体、またはその塩を含み、これらは、レシピエントに投与されると、本明細書に記載されている化合物、または阻害活性代謝産物もしくはその残留物を直接、または間接的のどちらかで提供することが可能である。特に、好都合な誘導体またはプロドラッグは、このような化合物が、患者に投与される場合（例えば、経口投与される化合物を一層容易に血液に吸収させることによって）に、化合物の生物学的利用能を向上させるもの、または親の化学種に比べて、生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）に親化合物の送達を増強させるものである。
【０１６０】
本明細書で使用する場合、および特に示さない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件下（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）で加水分解して、酸化して、またはそうでない場合、反応して、本明細書に記載されている化合物をもたらすことができる、化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でこのような反応の際に活性となることがあるか、またはそれらは非反応形態で活性を有することがある。本発明において企図されるプロドラッグの例には、以下に限定されないが、生加水分解可能なアミド、生加水分解可能なエステル、生加水分解可能なカルバメート、生加水分解可能なカーボネート、生加水分解可能なウレイドおよび生加水分解可能なホスフェートアナログなどの生加水分解可能な部分を含む、本発明の化合物のアナログまたは誘導体が含まれる。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯまたは−ＯＮＯ２部分を含む、本明細書に記載されている化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグは、通常、Burger's  Medicinal  Chemistry  and  Drug  Discovery（１９９５年）１７２〜１７８頁、９４９〜９８２頁（Manfred  E.  Wolff（編）、第５版）によって記載されているものなどの周知の方法を使用して調製することができる。
治療的使用
【０１６１】
本開示は、被験体における増殖性疾患または過剰増殖性疾患を含めた、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする、疾患、障害および状態を処置する方法を提供する。「増殖性疾患」とは、細胞の増殖による異常な成長または拡張により起こる疾患を指す（Walker、Cambridge  Dictionary  of  Biology;  Cambridge  University  Press:  Cambridge、英国、１９９０年）。増殖性疾患は、以下に関連することができる：１）正常に静止した細胞の病理学的増殖；２）それらの正常な位置からの細胞の病理学的移動（例えば、新生物細胞の転移）；３）マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびエラスターゼ）などのタンパク質分解性酵素の病理学的発現；または４）増殖性網膜症および腫瘍転移におけるような病理学的血管新生。例示的な増殖性疾患には、がん（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患および自己免疫疾患が含まれる。
【０１６２】
用語「血管新生」とは、既存の血管から新しい血管を形成する、生理学的過程を指す。血管新生は、中胚葉細胞前駆体からの内皮細胞のデノボ形成である、脈管形成とは区別される。胚の発達における最初の血管は、脈管形成により形成し、この後の血管新生は、正常な発達および異常な発達の間の、大部分の血管の成長を担う。血管新生は、成長および発達、ならびに創傷治癒および肉芽組織の形成における、極めて重要なプロセスである。しかし、血管新生は、腫瘍の、良性状態から悪性状態への移行における基本的なステップでもあり、がんの処置における、血管新生阻害剤の使用につながる。血管新生は、増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ）などの、血管新生タンパク質によって化学的に刺激され得る。「病理学的血管新生」とは、疾患に等しい、および／またはそれに関連する、異常な（例えば、過剰または不十分な）血管新生を指す。
【０１６３】
用語「新生物」および「腫瘍」は、本明細書において互換的に使用され、組織の異常な塊を指し、この塊の成長は、正常組織の成長に勝り、それとは協調しない。新生物または腫瘍は、以下の特徴：細胞分化の程度（形態および機能性を含む）、成長速度、局所侵入および転移に応じて、「良性」または「悪性」とすることができる。「良性新生物」は、一般に、十分に分化しており、悪性新生物よりも特徴として成長が遅く、元の部位に局在化したままである。さらに、良性新生物は、浸潤、侵入または遠位部位へ転移する能力を有していない。例示的な良性新生物には、以下に限定されないが、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、軟性線維腫、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子および脂腺過形成が含まれる。一部の場合、ある特定の「良性」腫瘍は悪性新生物を後に生じることがあり、腫瘍の新生物細胞の部分集団のさらなる遺伝的変化に起因することがあり、これらの腫瘍は、「前悪性新生物」と称される。例示的な前悪性新生物は、奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は、一般に、分化が不十分であり（退形成）であり、進行性浸潤、侵入および周辺組織の破壊を伴う、特徴として、迅速な成長を有する。さらに、悪性新生物は、一般に、遠位部位に転移する能力を有する。用語「転移」、「転移性」または「転移する」は、原発性腫瘍または元の腫瘍から別の器官または組織にがん性細胞が広がることまたは移動することを指し、続発性（転移性）腫瘍が位置している器官または組織のタイプではなく、原発性腫瘍または元の腫瘍の組織タイプの「続発性腫瘍」または「続発性細胞塊」の存在によって、通常、同定可能である。例えば、骨に移動した前立腺がんは、転移した前立腺がんと言い、骨組織で成長しているがん性前立腺がん細胞を含む。
【０１６４】
用語「がん」とは、増殖を制御できず、正常な身体組織に浸潤してそれを破壊する能力を有する、異常な細胞の発達を特徴とする、疾患のクラスを指す。例えば、Stedman's  Medical  Dictionary、第２５版；Hensyl（編）；Williams  &  Wilkins:  Philadelphia、１９９０年を参照されたい。例示的ながんには、以下に限定されないが、血液悪性腫瘍が含まれる。用語「血液悪性腫瘍」とは、血液、骨髄および／またはリンパ節に影響を及ぼす腫瘍を指す。例示的な血液悪性腫瘍には、以下に限定されないが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＮＨＬ、例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ、リンパ形質細胞性リンパ腫）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆体Ｂ−リンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫および続発性ＣＮＳリンパ腫）などのリンパ腫；ならびに前駆体Ｔ−リンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫および未分化大細胞型リンパ腫）などのＴ細胞ＮＨＬ；免疫特権部位のリンパ腫（例えば、脳リンパ腫、眼のリンパ腫、胎盤のリンパ腫、胎児のリンパ腫、精巣リンパ腫）；上記の１つまたは複数の白血病／リンパ腫の混合型；脊髄形成異常；ならびに多発性骨髄腫（ＭＭ）が含まれる。さらなる例示的ながんには、以下に限定されないが、肺がん（例えば、気管支原性癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）；腎臓がん（例えば、腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；聴神経鞘腫；腺癌；副腎がん；肛門がん；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫）；虫垂がん；良性単クローン性ガンモパシー；胆道がん（例えば、胆管癌）；膀胱がん；乳がん（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳腺がん、乳房の髄様癌）；脳がん（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頚がん（例���ば、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸がん（例えば、結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺癌）；結合組織がん；上皮性癌；上衣腫；内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼がん（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞がん；頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮癌）、喉のがん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽腔がん、中咽頭がん））；重鎖疾患（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ｍｕ鎖病）；血管芽細胞腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞性腫瘍；免疫球性アミロイドーシス；肝臓がん（例えば、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性ヘパトーマ）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉がん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ）別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌がん（例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍、前立腺神経内分泌）；骨肉腫（例えば，骨がん）；卵巣がん（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵臓がん（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例えば、陰茎および陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新形成；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例えば、前立腺腺癌）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺がん；皮膚がん（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸がん（例えば、虫垂がん）；軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；脂腺癌；小腸がん；汗腺癌；滑膜腫；精巣がん（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）；甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣がん；腺様嚢胞癌；および外陰がん（例えば、外陰部のパジェット病）が含まれる。
【０１６５】
用語「炎症性疾患」とは、炎症により引き起こされる、炎症に起因する、または炎症をもたらす疾患を指す。用語「炎症性疾患」はまた、マクロファージ、顆粒球および／またはＴ−リンパ球によって過剰応答を引き起こして、異常な組織損傷および／または細胞死に至らしめる、炎症反応の調節異常を指す。炎症性疾患は、急性または慢性炎症状態のどちらかとすることができ、感染症または非感染性の原因に起因し得る。炎症性疾患には、非限定的に、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、自己免疫性障害、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛症（ＰＭＲ）、痛風性関節炎、退行性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、関節骨炎、関節リウマチ、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、Ｉ型）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚病、通常間質性肺炎（ＵＩＰ）、石綿症、ケイ肺症、気管支拡張症、ベリリウム症、滑石沈着症、塵肺、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ性間質性肺炎、巨細胞間質性肺炎、細胞性間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ヴェゲナー肉芽腫症および血管炎の関連形態（側頭動脈炎および結節性多発動脈炎）、炎症性皮膚病、肝炎、遅延型過敏反応（例えば、ポイズンアイビー皮膚炎（poison  ivy  dermatitis））、肺炎、気道炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時過敏反応、喘息、枯草熱、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性傷害）、再灌流傷害、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、絨毛羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎および壊死性小腸結腸炎が含まれる。眼内炎症性疾患には、以下に限定されないが、術後炎症が含まれる。
【０１６６】
「自己免疫疾患」とは、身体に普通に存在している物質および組織に対して、被験体の身体が不適切に免疫応答して生じる疾患を指す。言い換えると、免疫系が、病原体として身体の一部を誤認し、それ自体の細胞を攻撃する。これは、ある特定の器官（例えば、自己免疫甲状腺炎では）に限定されることがあり、または様々な場所における特定の組織を含む（例えば、肺と腎臓の両方の基底膜に影響を及ぼす恐れがあるグッドパスチャー病）。自己免疫疾患の処置は、通常、免疫抑制、例えば免疫応答を低下させる投薬による。例示的な自己免疫疾患には、以下に限定されないが、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性脈管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連脈管炎（例えば、ヴェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎および心筋症が含まれる。
【０１６７】
一部の実施形態では、用語「がん」には、以下に限定されないが、以下のタイプのがん：口のがん、肺のがん、消化管のがん、泌尿生殖器のがん、肝臓のがん、骨のがん、神経系のがん、婦人科のがん、皮膚のがん、甲状腺のがんまたは副腎のがんが含まれる。より詳細には、「がん」には、以下に限定されないが、以下のがん：口腔がん（oral  cancer）（口腔がん（buccal  cavity  cancer）、口唇がん、舌がん、口のがんおよび咽頭がんなど）；心臓のがん：肉腫（例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺がん（気管支原性癌（例えば、扁平上皮癌または類表皮腫、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（例えば、細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫、過誤腫および中皮腫など）；消化管がん（食道がん（例えば、扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃がん（例えば、癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）など）、膵臓がん（例えば、腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（small  bowel）がんまたは小腸（small  intestinal）がん（例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（arge  bowel）がんまたは大腸（large  intestinal）がん（例えば、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸がん、結腸−直腸がん、結腸直腸がんおよび直腸がん、泌尿生殖器がん（腎臓がん（例えば、腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱がん、尿道がん（例えば、扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺がん（例えば、腺癌、肉腫）および精巣がん（例えば、精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）など）；肝臓がん（ヘパトーマ（例えば、肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫など）および胆汁道（biliary  passage）；骨がん（骨原性肉腫（ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ  ｓａｒｃｏｍａ）（例えば、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ））など）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（例えば、骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫および類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系がん（頭蓋がん（skull  cancer）（例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜がん（例えば、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳がん（例えば、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）および脊髄がん（例えば、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）など）；婦人科がん：子宮がん（例えば、子宮内膜癌）、子宮頚がん（例えば、子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣がん（例えば、卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰がん（例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣がん（例えば、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉���（胎児性横紋筋肉腫）、卵管がん（例えば、癌）、乳がん；血液のがん（血液がん（例えば、骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］、毛様細胞およびリンパ障害など）；皮膚がん、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、奇胎異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺がん（甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺未分化がん、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫、傍神経節腫および腺様嚢胞癌など）；ならびに副腎がん（神経芽細胞腫など）が含まれる。
【０１６８】
他の実施形態では、がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、中皮腫）、頭頸部がん（例えば、鼻咽腔がん）、膵臓がん、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）、胃がん、脳がん、子宮内膜癌、膵臓がん、胆管がん、膀胱がん、結腸直腸がん、神経膠芽腫、食道がん、肝細胞癌、神経内分泌がんまたは卵巣がんである。ある特定の実施形態では、がんは、肺がん（例えば、中皮腫）、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）、神経内分泌がん（例えば、前立腺神経内分泌がん）または卵巣がん（例えば、ＣＡ１２５ポジティブ卵巣がん）である。ある特定の実施形態では、がんは、鼻咽腔がんである。ある特定の実施形態では、がんは、卵管がん、腹膜がん、尿路上皮癌、食道がんまたは頭頸部扁平上皮癌である。
【０１６９】
本方法は、投与することを必要とする被験体にＤＮＡ損傷剤を投与するステップ、および約１２時間後〜４８時間後の間に、該被験体にＡＴＲタンパク質キナーゼを阻害する化合物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１８〜４２時間後に投与される。一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約２０〜４０時間後に投与される。一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１２〜３６時間後に投与される。一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１８〜３６時間後に投与される。一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約２０〜２８時間後に投与される。一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約２４時間後に投与される。一部の実施形態では、ＡＴＲを阻害する化合物は、ＤＮＡ損傷剤の投与の２４時間±２時間後に投与される。一部の実施形態では、前記ＤＮＡ損傷剤は、化学療法または放射線処置である。
【０１７０】
投与が企図される「被験体」には、以下に限定されないが、ヒト；商業的に関連のある哺乳動物（ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよび／またはイヌなど）および鳥（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウおよび／または七面鳥などの商業的に関連のある鳥）が含まれる。処置を必要とする被験体は、増殖性障害を有するものとして同定された被験体である、すなわち、その被験体は、増殖性障害（例えば、がん）を有すると医師により診断された（当技術分野において周知の方法を使用して）。一部の実施形態では、処置を必要とする被験体は、増殖性障害を示す１つまたは複数の症状を呈する被験体などの、増殖性障害を有するまたは発症することが疑われる被験体である。用語「処置を必要とする被験体」は、一旦増殖性障害を有したが、その症状が改善しているヒトをさらに含む。がんの場合、１つもしくは複数の症状または臨床的特長は、腫瘍のタイプおよび位置に依存する。例えば、肺腫瘍は、咳、息切れまたは胸痛を引き起こすことがある。結腸の腫瘍は、体重減少、下痢、便秘、鉄欠乏貧血、および血便を引き起こす恐れがある。以下の症状：悪寒、疲労、発熱、食欲不振、不快感、寝汗および体重減少が、大部分の腫瘍の場合に起こる。
【０１７１】
用語「投与する」、「投与すること」または「投与」とは、本明細書で使用する場合、１つまたは複数の治療剤の埋め込み、吸収、摂取、注射または吸入を指す。
【０１７２】
本明細書で使用する場合、用語「処置」、「処置する」および「処置すること」とは、増殖性障害を逆転させる、和らげる、その発症を遅延させる、またはその進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の徴候または症状が発症するか、または観察されると、施行することができる。他の実施形態では、処置は、増殖性障害の徴候または症状の非存在下で施行することができる。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の高い個体（例えば、症状歴の観点から、および／または遺伝的要因もしくは他の感受性要因の観点から）に施行することができる。処置はまた、症状が消散した後、例えば、再発を遅延または予防するために継続してもよい。
【０１７３】
本明細書で使用する場合、用語「腫瘍負荷」は、当技術分野においてその通常の意味を有しており、身体におけるがん細胞の数、腫瘍のサイズまたはがんの量を指すことができる。
【０１７４】
本明細書で使用する場合、用語「約」は、当技術分野においてその通常の意味を有する。一部の実施形態では、時間に関すると、約は、指定時間の５０分以内、４０分以内、３０分以内、２０分以内、１０分以内、５分以内、または１分以内とすることができる。一部の実施形態では、投与量に関して、約は、指定投与量の２０％以内、１５％以内、１０％以内、５％以内、または１％以内とすることができる。
【０１７５】
「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発する、すなわち増殖性障害を処置するのに十分な量を指す。当業者により認識されている通り、本明細書に記載されている化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、本化合物の薬物動態、処置されている状態、投与形式、ならびに被験体の年齢および健康などの要因に応じて様々になり得る。有効量は、以下に限定されないが、新形成に関連する、１つまたは複数の症状の減速、低減、阻害、改善または逆転させるのに必要な量を含む。例えば、がんの処置では、そのような用語は、腫瘍のサイズの低減を指すことができる。
【０１７６】
化合物の有効量は、（投与形式に依存して）１日間または数日間、１回または複数回の用量投与で、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇと様々になり得る。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約７５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇおよび約１０．０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇと様々である。
【０１７７】
本明細書において提供されている化合物は、経腸（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、心室内、経皮、皮間（interdermal）、直腸、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤、クリーム剤および／または点滴剤によるものとして）、粘膜、経鼻、頬側、舌下を含めた任意の経路によって、気管内点滴、気管支内点滴および／または吸入によって、ならびに／または経口スプレー、鼻スプレーおよび／もしくはエアゾールとして投与することができる。具体的に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身性静脈内注射）、血液および／もしくはリンパ液での供給による局部投与、ならびに／または罹患部位への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質（例えば、消化管の環境におけるその安定性）、および／または被験体の状態（例えば、被験体は経口投与に耐容できるかどうか）を含めた、様々な要因に依存する。
【０１７８】
有効量を実現するために必要な化合物の正確な量は、例えば、被験体の種、年齢および全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物そのもの、および投与形式などに応じて、被験体毎に様々である。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日毎に、毎週、２週間毎に、３週間毎にまたは４週間毎に、送達することができる。ある特定の実施形態では、所望の投与量は、複数回投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回またはそれを超える回数の投与）を使用して送達することができる。
【０１７９】
ある特定の実施形態では、７０ｋｇの成人ヒトに１日あたり１回または複数回、投与するための化合物の有効量は、単位剤形あたり、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含むことができる。
【０１８０】
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、所望の治療効果を得るため、１日あたり１回または複数回、１日あたり被験体の体重の、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投与量レベルで投与することができる。
【０１８１】
本明細書に記載されている用量範囲により、成人に提供される医薬組成物の投与に関するガイダンスが設けられることが理解されよう。例えば、小児または若年者に投与される量は、医師または当業者によって決定することができ、成人に投与されるよりも少ないか、またはそれと同量とすることができる。
生物学的試料
【０１８２】
ＡＴＲ経路の阻害剤として、本発明の化合物および組成物はまた、生物学的試料にも有用である。本発明の一態様は、生物学的試料においてＤＮＡ損傷の誘起およびＡＴＲの阻害に関連し、この方法は、前記生物学的試料をＤＮＡ損傷剤に接触させて、次いで、約１２〜４８時間後に、この試料を、ＡＴＲキナーゼ活性を阻害する化合物に接触させるステップを含む。用語「生物学的試料」は、本明細書で使用する場合、非限定的に、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られる生検材料またはその抽出物、および血液、唾液、尿、便、精液、涙液もしくは他の体液、またはそれらの抽出物を含めた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試料またはｅｘ  ｖｉｖｏ試料を意味する。
【０１８３】
生物学的試料において、ＤＮＡ損傷を誘起し、次いでＡＴＲ活性を阻害することが、当業者に公知の様々な目的にとって有用である。このような目的の例には、以下に限定されないが、輸血、臓器移植および生物学的検体の保管が含まれる。
【実施例】
【０１８４】
（実施例１）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの投与スケジュールの最適化
【０１８５】
図１に示されているとおりの膵臓がん細胞株（ＰＳＮ１）において、ゲムシタビンを用いての、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせた式Ａ−２の化合物（化合物Ａ−２）の投与スケジュールを変えことによる効果を評価した。化合物Ａ−２と組み合わせたゲムシタビンにより、細胞を２４時間、処理した。ゲムシタビン処理中および処理後の両方で、様々な時間において２時間の期間、化合物Ａ−２を加えた。細胞生存率は、ＭＴＳアッセイ（９６時間）によって測定し、このデータに対して統計学的Ｂｌｉｓｓ解析を行った。化合物Ａ−２は、ゲムシタビン処理の開始時に投与すると、ゲムシタビンと相乗作用を示した。この相乗効果は、化合物Ａ−２を、２４時間のゲムシタビン投与期間を通して後に徐々に投与すると著しく増大した。相乗作用は、図１に示されているとおりゲムシタビン処理を開始して２４時間後に化合物Ａ−２を投与すると最大となり、その後に化合物Ａ−２を投与すると、それほど有効ではなかった。ゲムシタビン処理を開始してから、化合物Ａ−２を４８時間後またはその後に投与した場合、相乗作用は見られなかった。この強力なスケジュール依存性は、Ｓ期における細胞の蓄積、およびゲムシタビン処理単独に応答して起こる、ＡＴＲ活性の相伴う増加（Ｐ−Ｃｈｋ１により測定される）に起因する。したがって、化合物Ａ−２の最大の影響は、ゲムシタビン処理の結果として、大部分の細胞がＳ期にあるときにおいて期待される。ゲムシタビン療法と化合物Ａ−２の曝露との間の間隔が延びる（＞４８時間）と、ＤＮＡ損傷の修復が可能となり、細胞はＳ期から出ることが可能になり、ＡＴＲ阻害剤の影響が著しく低下する。
【０１８６】
これらのデータは、ある特定のがん細胞をＤＮＡ損傷剤に対して感受性にするのに、化合物Ａ−２への短時間の曝露が十分であることを示している。さらに、これらのデータは、Ｓ期の最大蓄積と一致するように、ＤＮＡ損傷剤による処理後に化合物Ａ−２を投与するのが最適であることを示唆している。
【０１８７】
（実施例２）
ゲムシタビンまたはシスプラチンと組み合わせた式Ａ−２の化合物の投与スケジュールの最適化
【０１８８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの薬理学研究により、式Ａ−２の化合物（化合物Ａ−２）とＤＮＡ損傷薬とを組み合わせることが、細胞をＤＮＡ損傷薬の後に化合物Ａ−２により処置した場合、および化合物Ａ−２の添加をＳ期における細胞のピーク蓄積と一致するよう時間を合わせる場合、最も有効であることが実証された。化合物Ａ−２に関する最適なｉｎ  ｖｉｖｏでの投与スケジュールを、２つの個別の異種移植片モデルにおいて、ゲムシタビンおよびシスプラチンと組み合わせて評価した。
【０１８９】
ヒト膵臓がんの異種移植片モデル（ＰＳＮ１）では、化合物Ａ−２（６日毎に２０ｍｇ／ｋｇを投与）は、ゲムシタビン（３日毎に１５ｍｇ／ｋｇを投与）の投与の１２〜２４時間後に投与した場合に最も有効であった。ゲムシタビン投与の１２時間以内に、またはゲムシタビン投与の２４時間より後に化合物Ａ−２を投与した場合、効力は低下した。図２は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの、ゲムシタビンと組み合わせた化合物Ａ−２の投与スケジュールを示している。
【０１９０】
ゲムシタビン前、またはゲムシタビンの４８時間後に化合物Ａ−２を投与しても、ゲムシタビン処置を超える有益性は限定された。ゲムシタビンのみの処置と比較した場合、化合物Ａ−２をゲムシタビンに加えても、体重減少が大きくなることはなかった。
【０１９１】
ＳＣＩＤマウスにおける、一次ヒト腫瘍組織に由来するＮＳＣＬＣ異種移植片モデルでは、図３に示されている通り、化合物Ａ−２（１週間に２回、１０ｍｇ／ｋｇを投与）は、シスプラチン（毎週、３ｍｇ／ｋｇを投与）の投与の１４時間後に投与した場合に最も有効であった。これらの条件下では、顕著な腫瘍退縮（４３％）および実質的な成長遅延が観察された。これは、どちらか一方の薬剤を単独で投与した場合の効果と対照的であり、化合物Ａ−２とシスプラチンのどちらも、腫瘍成長に対して意味のある影響を有しなかった（≦１０％の腫瘍成長阻害）。この組合せは、ナディアにおける体重減少が＜２％と十分に耐容されたが、動物は、シスプラチンのみで処置された動物ほど急激に体重は増加しなかった。
【０１９２】
これらの研究により、静脈内に投与された化合物Ａ−２の場合、スケジュール依存性が大きいことが実証される。ゲムシタビンまたはシスプラチンのどちらかと組み合わせた場合、効力は、化合物Ａ−２を、ＤＮＡ損傷剤の１２〜２４時間後に投与した場合に最大であった。
【０１９３】
（実施例３）
標的モジュレーションおよび抗腫瘍活性の予備的証拠を有する進行性がん患者（ｐｔ）における、単剤療法（ｍｏｎｏ）として、またはカルボプラチン（ＣＰ）と組み合わせた式Ａ−２の化合物である、ファーストインクラスの毛細血管拡張性失調症変異およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）阻害剤の第Ｉ相試験
【０１９４】
ＡＴＲは、相同組換えＤＮＡ修復経路および複製ストレスに対する細胞応答を媒介する。ＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）経路（例えば、ＡＴＭ喪失）の欠損などの、高レベルの複製ストレスを有する腫瘍細胞株において、式Ａ−２の化合物（化合物Ａ−２）は、細胞毒性化学療法との、ＡＴＲ阻害の増大した相乗作用、および潜在的単剤療法でのＡＴＲ阻害剤活性を示す、ＡＴＲの強力かつ選択的な阻害剤（Ｋｉ＜０．２ｎＭ）である。腫瘍組織におけるＡＴＲ阻害の証拠を示し、抗腫瘍活性を探索するため、化合物Ａ−２の第Ｉ相用量漸増試験を行い、単剤療法として、およびＤＮＡ損傷化学療法と組み合わせた、ＡＴＲ阻害剤の安全性および耐容性を評価した。
【０１９５】
進行性固形腫瘍を有するｐｔを、２つの連続パートに登録した。パートＡでは、ｐｔは、単一ｐｔコホートにおいて、毎週、化合物Ａ−２（ｍｏｎｏ）のＩＶ投与を受け、化合物Ａ−２に関連する等級（Ｇ）≧２の有害事象（ＡＥ）が観察された場合、３＋３のコホートを開始した。パートＢでは、ｐｔは、３＋３の用量漸増デザイン（３週毎に、２日目および９日目に化合物Ａ−２、および３週毎に１日目にＣＰ）で、２１日サイクルの１日目にＣＰ、ならびに２日目および９日目に化合物Ａ−２の投与を受けた。化合物Ａ−２前およびその後での、選択したＣＰ処置ｐｔにおいて、一対の化合物Ａ−２の腫瘍生検体を得て、ｐＳ３４５  Ｃｈｋ１レベルを免疫組織化学（ＩＨＣ）により評価した。
【０１９６】
結果：２５人のｐｔを処置した。Ｍ／Ｆは１０／１５；年齢中央値６７歳（範囲は４９〜７６歳）；ＥＣＯＧ  ＰＳ０／１：１１／１４。パートＡでは、１１人のｐｔ（結腸直腸［ＣＲＣ；ｎ＝２］；中皮腫［ｎ＝２］；他［ｎ＝７］；先の治療ラインの中央値＝３）は、６０ｍｇ／ｍ２（ｎ＝１）、１２０ｍｇ／ｍ２（ｎ＝２）、２４０ｍｇ／ｍ２（ｎ＝１）および４８０ｍｇ／ｍ２（ｎ＝７）の化合物Ａ−２の投与を受けた。パートＢでは、１４人のｐｔ（ＣＲＣ［ｎ＝６］；卵巣［ｎ＝２］；他［ｎ＝６］；先の治療ラインの中央値＝３）は、化合物Ａ−２  ２４０ｍｇ／ｍ２＋ＣＰ  ＡＵＣ５ｍｇ／ｍＬ・分（ｎ＝３；用量レベル１［ＤＬ１］）、化合物Ａ−２  １２０ｍｇ／ｍ２＋ＣＰ  ＡＵＣ５ｍｇ／ｍＬ・分（ｎ＝３；ＤＬ２）、化合物Ａ−２  １２０ｍｇ／ｍ２＋ＣＰ  ＡＵＣ４ｍｇ／ｍＬ・分（ｎ＝３；ＤＬ３）および化合物Ａ−２  ９０ｍｇ／ｍ２＋ＣＰ  ＡＵＣ５ｍｇ／ｍＬ・分（ｎ＝５；ＤＬ４）の投与を受けた。パートＡでは、用量制限毒性（ＤＬＴ）または薬物に関連するＧ３〜４のＡＥは見られなかった。パートＢでは、２人のｐｔはＤＬＴ：Ｇ４の好中球減少および発熱（ｎ＝１；ＤＬ１）およびＧ３の過敏（ｎ＝１；ＤＬ２）を有した。非ＤＬＴのＧ３〜４のＡＥは、投与の遅延が必要な好中球減少（ｎ＝４；ＤＬ１〜２）および血小板減少（ｎ＝１；ＤＬ２）であった。ＤＬ３〜４では、Ｇ３〜４ＡＥは見られなかった。ＤＬ４において、ＲＰ２Ｄコホートの拡大を継続中である。化合物Ａ−２は、すべてのＤＬにおいて、線形ＡＵＣおよびＣｍａｘを示した。半減期の中央値は１６時間で、蓄積はなかった。前臨床モデルに基づくと、効果的な曝露が実現した。ＣＰ、ＤＬ１およびＤＬ２を組み合わせると、同様の化合物Ａ−２曝露が示され、明確な薬物相互作用がないことが示唆された。２／２の一対の腫瘍生検体（ＤＬ４では７４％；ＤＬ２では９４％）において、Ｃｈｋ１リン酸化の低下が見られた。ＩＨＣによる完全なＡＴＭ喪失を有する進行性ＣＲＣ  ｐｔ（漿膜の疾患および腹部リンパ節腫脹；先の３つの化学療法ライン）は、６０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ−２（ｍｏｎｏ）に対してＲＥＣＩＳＴ完全奏効を達成し、５９＋週間において、試験が続いている。ＲＥＣＩＳＴ安定（ＳＤ）は、化合物Ａ−２（ｍｏｎｏ）の場合は４人のｐｔ（ＳＤの期間中央値＝１１週間［１１〜１７．４週間］）で、および化合物Ａ−２＋ＣＰの場合は、先の白金治療において進行が見られた数人のｐｔを含めた、依然として継続中の７人のｐｔ（ＳＤの期間＝５＋〜２０＋週間）で見られた。
【０１９７】
（実施例４）
単剤療法（ｍｏｎｏ）としての式Ａ−２の化合物である、ファーストインクラスの毛細血管拡張性失調症変異およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）阻害剤の第Ｉ相試験
【０１９８】
この実施例は、実施例３における単剤療法としてＡＴＲ阻害剤の安全性および耐容性を評価するため、式Ａ−２の化合物（化合物Ａ−２）の第Ｉ相用量漸増試験をさらに記載している。
【０１９９】
この研究は１７人の患者を含んだ。被験体の人口統計学的特徴およびベースライン特徴が、表１に示されている。
【表１】
2018529713.tif 000036
【０２００】
１７人の被験体に、６０〜４８０ｍｇ／ｍ２の範囲の化合物Ａ−２を静脈内用量で毎週１回、または２４０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ−２を静脈内用量で毎週２回、投与した。被験体のうちの１１名に、単剤療法として、化合物Ａ−２の投与量を毎週１回、投与した。被験体のうちの６名に、単剤療法として、化合物Ａ−２の投与量を毎週２回、投与した。毎週１回の投与量の場合、図２に示されている通り、用量制限毒性（ＤＬＴ）はなく、有害事象は、４８０ｍｇ／ｍ２の用量で始まった。ＤＬＴは、国立がん研究所（ＮＣＩ）ＣＴＣＡＥ（バージョン４）に準拠して定義した。図１２は、単剤療法として、化合物Ａ−２の処置を受けたがん被験体において、ベースラインからの変化を示す腫瘍応答を示しており、図１３は、無増悪生存（ＰＦＳ）期間を示している。
【表２】
2018529713.tif 000037
【０２０１】
実施例３に明記している通り、漿膜の疾患および腹部リンパ節腫脹を有するＫＲＡＳおよびＢＲＡＦ野生型の転移性結腸直腸がんを有する被験体は、化合物Ａ−２の６０ｍｇ／ｍ２の単剤療法（毎週）による処置後に、ＲＥＣＩＳＴ完全奏効を有した。結腸直腸がんは、ＩＨＣ解析に基づくと、ＡＴＭシグナル伝達の完全喪失を有した。免疫組織化学において、ＭＬＨ１およびＰＭＳ２の喪失、ならびにＭＳＨ２およびＭＳＨ６の弱い不均質な染色があった。標的化および全エクソーム次世代シーケンシング（ＮＧＳ）により、ｐ．Ｌｙｓ３３＊／ｃ．９７Ａ＞Ｔの位置に、ＭＬＨ１の体細胞短縮型変異があることが明らかとなり、このことは、腫瘍マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）に寄与している可能性があった。ＰＴＥＮおよびＣＴＮＮＢ１の体細胞変異もまた、ＮＧＳに検出された。被験体は、試験を続け、進行中のＲＥＣＩＳＴ完全奏効は２８カ月超続いている。処置前（すなわち、ベースライン）および１５カ月間の処置後の左総腸骨リンパ節の放射線写真が図４に示されている。
【０２０２】
化合物Ａ−２による処置前に、被験体は、４つの処置ラインを受けた。第１の処置ラインは、フォリン酸、フルオロウラシル、イリノテカンおよびセツキシマブであり、ＲＥＣＩＳＴ部分奏効となった。第２の処置ラインは、フォリン酸、フルオロウラシル、オキサリプラチンおよびアバスチンであり、ＲＥＣＩＳＴ部分奏効となった。第３の処置ラインは、フルオロウラシルおよびアバスチンであり、ＲＥＣＩＳＴ進行となった。第４の処置ラインは、カペシタビンおよびマイトマイシンであり、ＲＥＣＩＳＴ進行となった。
【０２０３】
いくつかのがんに関する腫瘍応答および無増悪生存期間が、それぞれ、図１２および図１３に示されている。
【０２０４】
（実施例５）
標的モジュレーションおよび抗腫瘍活性の予備的証拠を有する進行性がん患者（ｐｔ）における、カルボプラチン（ＣＰ）と組み合わせた式Ａ−２の化合物である、ファーストインクラスの毛細血管拡張性失調症変異およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）阻害剤の第Ｉ相試験
【０２０５】
この実施例は、実施例３におけるカルボプラチンと組み合わせた、式Ａ−２の化合物（化合物Ａ−２）の第Ｉ相用量漸増試験をさらに記載している。
【０２０６】
この研究は１９人の患者を含んだ。被験体の人口統計学的特徴およびベースライン特徴は、表３に示されている。
【表３】
2018529713.tif 000038
【０２０７】
１５人の被験体は、１日目にカルボプラチン、２日目、すなわちカルボプラチンによる処置の２４時間後に化合物Ａ−２、および９日目に化合物Ａ−２からなる３週間のサイクルを受けた。用量漸増および用量制限毒性が、表４に示されている。
【表４】
2018529713.tif 000039
【０２０８】
表５Ａ〜５Ｂに有害事象が示されており、好中球減少および血小板減少を含み、これらは、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせて投与した場合のＡＴＲの作用機序の結果と考えられた。
【表５Ａ】
2018529713.tif 000040
【表５Ｂ】
2018529713.tif 000041
【０２０９】
化合物Ａ−２の血漿濃度−時間プロファイルは、それぞれ、図５Ａおよび図５Ｂに示されている通り、単独療法およびカルボプラチンとの組合せで類似した。これにより、化合物Ａ−２とカルボプラチンとに相互作用がないことが示唆された。さらに、曝露（ＡＵＣｉｎｆおよびＣｍａｘ）は、用量の増加に伴って、比例して増加した。終末消失半減期（ｔ１／２）は、約１６時間であった。
【０２１０】
実施例３に明記されている通り、併用療法の効力を決定するため、３人の被験体の一対の腫瘍生検体において、リン酸化Ｃｈｋ１をバイオマーカーとして使用した。第１の腫瘍生検体を２日目、化合物Ａ−２投与の２時間前に採取し、第２の腫瘍生検体を化合物Ａ−２投与の２時間後に採取した。第１の生検体中のがん細胞／ｍｍ２腫瘍の核中のｐＣｈｋ１の量を１００％に設定して、第２の生検体中の量を正規化するために使用した。図６に示されている通り、被験体１に、カルボプラチンの目標ＡＵＣである５ｍｇ／ｍＬ・分および化合物Ａ−２を１２０ｍｇ／ｍ２で投与し、ｐＣｈｋ１が９４％低下した。被験体２および３に、カルボプラチンの目標ＡＵＣである５ｍｇ／ｍＬ・分および化合物Ａ−２を９０ｍｇ／ｍ２で投与し、ｐＣｈｋ１が７３％低下した。
【０２１１】
実施例３に明記されている通り、腹膜、肝臓および結節の疾患を有する、ｇＢＲＣＡ１  Ｑ１１１１Ｎｆｓ＊５変異およびＴＰ５３  Ｙ２２０Ｃミスセンス有害体細胞変異を有する、白金および代謝拮抗薬に難治性の転移性の高悪性度漿液性卵巣がんを有する被験体は、目標ＡＵＣである５ｍｇ／ｍＬ・分のカルボプラチンを１日目に、および９０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ−２を２日目、すなわちカルボプラチンの処置の２４時間後に、および９０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ−２を９日目にという組合せ処置後に、ＲＥＣＩＳＴ部分奏効を有した。被験体は、試験を続け、進行中のＲＥＣＩＳＴ部分奏効は６カ月超続いている。処置前（すなわち、ベースライン）および５カ月間の処置後の左腹膜の疾患の放射線写真が図７に示されている。
【０２１２】
化合物Ａ−２による処置前に、被験体は、７つの処置ラインを受ける前にデバルキング手術を受けた。第７の処置ラインは、カルボプラチンおよびゲムシタビンであり、これは、３サイクル後に進行（progressive  disease）をもたらした。処置の他の系列は、１０カ月後に進行をもたらしたタラゾパリブ（ＢＭＮ６７３；Ｂｉｏｍａｒｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の単剤療法；５カ月後に進行をもたらしたオラパリブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびＡＫＴ阻害剤であるＡＺＤ５３６３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに５カ月後に進行をもたらしたαＦＲ阻害剤を含んだ。
【０２１３】
いくつかのがんに関する腫瘍応答および無増悪生存期間が、それぞれ、図１４および図１５に示されている。
【０２１４】
図６に示されている被験体１、２および３の腫瘍応答が、以下にまとめられている：
【表６】
2018529713.tif 000042
【０２１５】
（実施例６）
進行性がん患者（ｐｔ）における、単剤療法（ｍｏｎｏ）として、またはカルボプラチン（ＣＰ）と組み合わせた、式Ａ−２の化合物である、ファーストインクラスの毛細血管拡張性失調症変異およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）阻害剤の第Ｉ相試験
【０２１６】
ＡＴＲは、相同組換えＤＮＡ修復経路および複製ストレスに対する細胞応答を媒介する。式Ａ−２の化合物（化合物Ａ−２）はＡＴＲの強力な選択的阻害剤であり、ＤＮＡ修復経路の欠損を有する腫瘍細胞株において、細胞毒性化学療法によるＡＴＲ阻害を増強しＡＴＲを阻害した。式Ａ−２の化合物±ＣＰの薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、耐容性および効力は、第Ｉ相用量漸増試験で評価した。
【０２１７】
ＲＥＣＩＳＴ１．１によって測定可能な進行性固形腫瘍を有する患者（ｐｔ）は、２つのパートに登録した。パートＡでは、単一コホートのｐｔは、２１日サイクルで、毎週１回、式Ａ−２の化合物の投与を受け、３＋３の用量漸増コホートは、≧２の等級の薬物に関連する有害事象（ＡＥ）が発生した場合に実施した。パートＢでは、３＋３のコホートのｐｔは、２１日サイクルの各々の、１日目にＣＰおよび２日目と９日目に式Ａ−２の化合物の投与を受けた。用量制限毒性（ＤＬＴ）が１サイクル後に起こらなかった場合、新しいコホートで用量漸増を許容した。ＤＬＴが報告された場合、このコホートを拡張して、３人の追加のｐｔを含め、さらなるＤＬＴが起こらない場合、その後の用量漸増を許容した。パートＢにおいて選択したｐｔに由来する一対の処置前および処置後の生検体を、免疫組織化学によってｐＣＨＫ１レベルに関して評価した。前臨床データおよび臨床データに基づくモデルを使用して、式Ａ−２の化合物およびＣＰにより処置したｐｔに関する、血液学的毒性およびｐＣＨＫ１阻害をシミュレートした。
【０２１８】
米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ：ＥＣＯＧ）の一般状態（performance  status）０／１：９／１７を有する、Ａでは、年齢中央値が６８歳（４９〜７６歳の範囲）およびＢでは、６５歳（４９〜７４歳の範囲）である２６人のｐｔ（１０人の男性および１６人の女性）を、以下の表に示されている投与量レベル（ＤＬ）を使用する上のプロトコルに準拠して処置した。
【０２１９】
用量レベル（ＤＬ）は、以下であった：
【表７】
2018529713.tif 000043
【０２２０】
パートＡでは、ＤＬＴは起こらなかった。パートＢでは、ＤＬＴは以下となった：等級３／４の好中球減少（投与量レベルＢ１およびＢ２では２人のｐｔ）および等級３の過敏（投与量レベルＢ２では１人のｐｔ）。パートＢでは、様々なＤＬにわたり、等級３／４に関連するＡＥが５人のｐｔに起こった一方、パートＡでは何も起こらなかった。最良の応答は、パートＡでは完全奏効（ＣＲ（ｎ＝１））となり、パートＢでは、部分奏効（ＰＲ（ｎ＝１））となった。式Ａ−２の化合物に関する薬物動態（ＰＫ）は、単剤療法として、およびＣＰとの組合せのどちらも、用量に比例した。上記のデータに基づくと、推奨される第ＩＩ相の用量は、ＤＬがＡ４およびＢ４において確立され、モデル化により、ＤＬがＢ４では、ｐＣＨＫ１阻害が７３％、ならびに等級４の好中球減少および血小板減少がそれぞれ、５％および＜１％の確率であると予想された。Ｂ４での式Ａ−２の化合物の曝露は、前臨床モデルでは、やはり腫瘍退縮に至った。
【０２２１】
（実施例７）
進行性固形腫瘍を有する患者（ｐｔ）における、シスプラチン（ＣＩＳ）と組み合わせた、式Ａ−２の化合物である、ファーストインクラスの毛細血管拡張性失調症変異およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）阻害剤の第Ｉ相試験
【０２２２】
この実施例では、患者（ｐｔ）は、３＋３の用量漸増デザインを使用して、式Ａ−２の化合物（化合物Ａ−２）をＣＩＳと組み合わせて静脈内に投与を受けた。ＣＩＳは、２１日サイクルの１日目に投与し、式Ａ−２の化合物は、２日目および９日目に投与した。米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）の一般状態０〜１を有する、年齢中央値が６２．５歳（２８〜７９歳）の２８人のｐｔ（１２人の男性および１６人の女性）を処置した。原発性腫瘍は、乳がん（ｎ＝４）、結腸直腸がん（ｎ＝３）、卵巣がん（ｎ＝３）、膵臓がん（ｎ＝２）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ｎ＝１）および他のがん（ｎ＝１５）であった。以下の表は、様々な処置コホートに関して、投与量レベル（ＤＬ）および様々なパラメータを記載している。
用量レベルは、以下であった：
【表８】
2018529713.tif 000044
【０２２３】
吐き気、血球減少、低血圧、低アルブミン血症、低カリウム血症、上昇した肝機能試験（ＬＦＴ）および薬物過敏を含めた、非ＤＬＴの等級３〜４の処置関連有害事象が１１人のｐｔにおいて起こった。最大耐容組合せ用量には到達しなかった。しかし、１４０ｍｇ／ｍ２のＤＬにおける化合物Ａ−２の薬物動態（ＰＫ）曝露は、ＣＩＳとの組合せにおける、ロバストなターゲットエンゲージメント（ｔａｒｇｅｔ  ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）および腫瘍退縮をもたらした、前臨床モデルにおいて既に示された曝露を超えたので、化合物Ａ−２の用量漸増を停止した。化合物Ａ−２の薬物動態に及ぼすＣＩＳの効果はなかった。化合物Ａ−２の終末消失半減期は、約１６時間であり、化合物Ａ−２のＰＫは、投与量範囲にわたり比例した。ＲＥＣＩＳＴ部分奏効は、１４０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ−２の投与を受けた３人の白金抵抗性／難治性ｐｔ（中皮腫、卵巣がんおよびトリプルネガティブ乳がん）において、ＲＥＣＩＳＴ部分奏効が観察された。上記のデータに基づくと、白金難治性ｐｔでは、化合物Ａ−２の推奨される第ＩＩ相の用量は、１４０ｍｇ／ｍ２であり、ＣＩＳは７５ｍｇ／ｍ２であり、ＲＥＣＩＳＴ抗腫瘍応答が観察された。
【０２２４】
図８は、ベースラインからの標的腫瘍の直径の最大パーセント変化が図示されている腫瘍応答を示している。様々ながんにおける無増悪生存（ＰＦＳ）の持続期間が、図９に示されている。
【０２２５】
図１０に示されている通り、ＢＲＣＡ２生殖細胞変異（Ｗ２６２６Ｑ）を有する卵巣がん患者において標的領域の部分奏効が観察され、この場合、患者は、ＡＥにより、サイクル１において、１日目に７５ｍｇ／ｍ２のＣＩＳ、ならびに２日目および９日目に１４０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ−２、ならびにサイクル（cycyle）２において６０ｍｇ／ｍ２のＣＩＳの投与を受けた。化合物Ａ−２による処置前に、被験体は、以下の処置を受けた。
（ｉ）デバルキングおよびカルボプラチンとともにパクリタキセル
（ｉｉ）カルボプラチンおよびドキソルビシン：白金抵抗性
（ｉｉｉ）パクリタキセルおよびベバシズマブ、および
（ｉｖ）オラパリブ：応答なし。
【０２２６】
図１１に示されている通り、ＴＰ５３（Ｒ２１３＊）およびＲＢ１（エクソン２５−２６の欠失）の変異を有するトリプルネガティブ乳がん被験体において、標的領域の部分奏効が観察され、この場合、患者は、サイクル１において、１日目に７５ｍｇ／ｍ２のＣＩＳ、ならびに２日目および９日目に１４０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ−２の投与を受けた。新しい脳転移および軟膜の疾患が、サイクル４の完了後に発見されたが、ベースラインにおける脳のイメージングを行わなかったので、ここでは脳の追跡画像を示していない。化合物Ａ−２による処置前に、被験体は、以下の処置を受けた。
（ｉ）乳房切除術；ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル；および放射線：１７カ月後に進行（ＰＤ）
（ｉｉ）再切除；ゲムシタビンおよびシスプラチン（ciaplatin）：３カ月の後にＰＤ、ならびに
（ｉｉｉ）ある特定の治験薬（ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）：６週間の後にＰＤ。
【０２２７】
（実施例８）
進行性固形腫瘍を有する患者（ｐｔ）における、ゲムシタビン（ｇｅｍ）と組み合わせた、式Ａ−２の化合物である、ファーストインクラスの毛細血管拡張性失調症変異およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）阻害剤の第Ｉ相試験
【０２２８】
この実施例では、ＲＥＣＩＳＴ１．１により測定可能な進行性固形腫瘍を有する患者（ｐｔ）は、３＋３の用量漸増デザインにおいて、ＩＶにより式Ａ−２の化合物（化合物Ａ−２）をｇｅｍと組み合わせて受けた。２１日の各サイクルの１日目および８日目にｇｅｍを投与し、２日目および９日目に化合物Ａ−２を投与した。用量制限毒性（ＤＬＴ）が所与の処置サイクルにおいて報告されていない場合、用量漸増を許容した。米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）の一般状態０／１：１５／３５を有する、年齢中央値が６２歳（２８〜７９歳の範囲）の５０人のｐｔ（２８人の男性および２２人の女性）を処置した。原発性腫瘍は、非小細胞肺（ＮＳＣＬＣ；ｎ＝６）、膵臓（ｎ＝２）、乳房（ｎ＝４）、結腸直腸（ｎ＝１５）、頭頸部（ｎ＝１）、および他／不明（ｎ＝２２）を含んだ。以下の表は、様々な処置コホートに関して、投与量レベル（ＤＬ）および様々なパラメータを記載している。
用量レベル（ＤＬ）は、以下であった：
【表９】
2018529713.tif 000045
【０２２９】
等級３／４の処置に関連する有害事象（ＡＥ）が２５人のｐｔに起こった。ＤＬＴが４人のｐｔに起こった：ＤＬ４（等級３の血小板減少；等級３の高ＡＬＴおよび疲労）は２人のｐｔ；ＤＬ５（等級３の高ＡＳＴ）は１人のｐｔ；ＤＬ６（等級３の高ＡＳＴおよび高ＡＬＴ、ならびに等級２の高ＡＬＰ）は１人のｐｔ。最大耐量には到達しなかったが、用量漸増は、治験責任医師の推奨によりＤＬ１０で停止した。化合物Ａ−２曝露は、ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞に基づくと、比較的、線形で、ＤＬにわたり約１６時間の終末消失半減期であった。累積毒性は観察されなかった。最良の全奏効は、４人のｐｔにおける部分奏効（ＰＲ）であった。これら４人の患者における原発性腫瘍は、乳がん、頭頸部がん、ＮＳＣＬＣ、原発起源が未知の癌であった。ＤＬ８の乳がんを有するｐｔは、第１の評価においてＰＲを達成し、ｐｔは、＞１３３日試験が続いている。２人のｐｔは、安定（ＳＤ）応答が延長した。腫瘍応答および無増悪生存（ＰＦＳ）期間は、それぞれ、図１６および図１７に示されている。多くの患者の場合に、ＰＦＳ期間は、１２週のプライマリーエンドポイントを超えて延長した。中央値ＰＦＳは、ゲムシタビン８７５ｍｇ／ｍ２と組み合わせた＜９０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ−２の用量で処置した患者では８．３週間であった。中央値ＰＦＳは、ゲムシタビン５００ｍｇ／ｍ２と組み合わせた≧９０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａ−２の用量で処置した患者では２９．３週間であった。腎がん（乳頭癌）を有する１人の患者において、４１５日の無増悪生存（ＰＦＳ）および＞１９１日間（ＧＩＳＴを有するｐｔ）が観察された。上記のデータに基づくと、化合物Ａ−２の推奨される第ＩＩ相の用量は、２１０ｍｇ／ｍ２であり、ｇｅｍは、１０００ｍｇ／ｍ２である。
【０２３０】
結論：化合物Ａ−２は、単剤療法として、およびＣＰ、ＣＩＳまたはｇｅｍとの組合せで十分に耐容され、標的モジュレーションおよび抗腫瘍活性の予備的証拠を伴った。トリプルネガティブ乳がんおよび非小細胞がんを含めた複数の腫瘍タイプにおいて、およびＤＤＲ異常を有する患者において、化合物Ａ−２を早期第ＩＩ相研究でさらに探索する。
【０２３１】
（実施例９）
進行性固形腫瘍を有する患者（ｐｔ）における、ゲムシタビン（ｇｅｍ）およびシスプラチン（ＣＰ）と組み合わせた、式Ａ−２の化合物である、ファーストインクラスの毛細血管拡張性失調症変異およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）阻害剤の第Ｉ相用量漸増試験
【０２３２】
この実施例では、進行性固形腫瘍を有する患者（ｐｔ）は、３＋３の用量漸増デザインにおいて、ＩＶにより式Ａ−２の化合物（化合物Ａ−２）をｇｅｍおよびＣＰと組み合わせて受けた。化合物Ａ−２は、３週毎に、２日目、９日目および１６日目に投与し、ｇｅｍは、３週毎に、１日目および８日目に投与し、ＣＰは、３週間毎に、１日目に投与した。以下の表は、様々な処置コホートに関して、投与量レベル（ＤＬ）および様々なパラメータを記載している。腫瘍応答が図１６に示されている。
【表１０】
2018529713.tif 000046
他の実施形態
【０２３３】
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物、方法およびプロセスを利用する他の実施形態を提供するよう改変され得ることが明らかである。したがって、本発明の範囲は、本明細書において実施例により示されている特定の実施形態によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されよう。
【図１】
2018529713.tif 000090
【図２】
2018529713.tif 000091
【図３】
2018529713.tif 000092
【図４】
2018529713.tif 000093
【図５】
2018529713.tif 000094
【図６】
2018529713.tif 000095
【図７】
2018529713.tif 000096
【図８】
2018529713.tif 000097
【図９−１】
2018529713.tif 000098
【図９−２】
2018529713.tif 000099
【図１０】
2018529713.tif 000100
【図１１】
2018529713.tif 000101
【図１２】
2018529713.tif 000102
【図１３】
2018529713.tif 000103
2018529713.tif 000104
【図１４】
2018529713.tif 000105
2018529713.tif 000106
【図１５】
2018529713.tif 000107
2018529713.tif 000108
【図１６】
2018529713.tif 000109
【図１７】
2018529713.tif 000110
【国際調査報告】
2018529713.tif 000111
2018529713.tif 000112