(57)【要約】  この医療用活栓（１）は、３つの雌コネクタ（５ａ、５ｂ、５ｃ）と雄コネクタ（６）とが設けられており、雌コネクタ（５ａ、５ｂ、５ｃ）の少なくとも１つ（５ｃ）が注入シリンジを受け入れるように設計されている、本体（２）と、本体（２）に取り付けられており、回転レバーが設けられており、且つ流体循環チャネルを含む可動式プラグ（３）とを含む。注入シリンジを受け入れるように設計された雌コネクタ（５ｃ）は、混合シリンジがこのコネクタ（５ｃ）に取り付けられるのを防止するための割出し手段を含む。本発明はまた、注入される製品を調製するためのキットに関し、前記キットは、このような医療用活栓（１）を含む。本発明はまた、このような医療用活栓（１）を用いて患者に注入されることを意図される混合物又はエマルションを調製するための方法に関する。
2018516626.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
−  ３つの雌コネクタ（５ａ、５ｂ、５ｃ）と雄コネクタ（６）とが設けられた本体（２）であって、前記雌コネクタ（５ａ、５ｂ、５ｃ）の少なくとも１つ（５ｃ）は、注入シリンジ（２２）を受け入れるように設計されている、本体（２）と、
−  前記本体（２）内に取り付けられており、回転レバー（１７）が設けられており、且つ流体循環チャネル（１０）を含む可動式プラグ（３）と
を含む、医療用活栓（１）において、
注入シリンジ（２２）を受け入れるように設計された前記雌コネクタ（５ｃ）は、前記コネクタ（５ｃ）に混合シリンジ（２０、２１）が取り付けられるのを防止するためにフールプルーフデバイス（１３）を含むことを特徴とする、医療用活栓（１）。
【請求項２】
前記フールプルーフデバイス（１３）は、２つの突起（１３ａ、１３ｂ）であって、注入シリンジ（２２）を受け入れ、且つ前記コネクタ（５ｃ）に対して挿入スペース（１３０、１３１）を形成するように設計された前記雌コネクタ（５ｃ）の各側部に設けられている２つの突起（１３ａ、１３ｂ）によって形成されていることを特徴とする、請求項１に記載の医療用活栓。
【請求項３】
前記突起（１３ａ、１３ｂ）は、シリンジ（２０、２１）であって、注入シリンジ（２２）を受け入れるように設計された前記雌コネクタ（５ｃ）に対する前記シリンジ（２０、２１）の接続を妨げる手段（２０ａ）が設けられているシリンジ（２０、２１）の取り付けを阻止することを可能にすることを特徴とする、請求項２に記載の医療用活栓。
【請求項４】
前記流体循環チャネル（１０）は、前記活栓（１）の２つのコネクタのみを流体連通させることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医療用活栓。
【請求項５】
前記流体循環チャネル（１０）はＬ字形であることを特徴とする、請求項４に記載の医療用活栓。
【請求項６】
２つの隣接する雌コネクタ（５ａ、５ｂ）は、混合シリンジ（２０、２１）に接続するように設計されていることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医療用活栓。
【請求項７】
指の配置用に設計された少なくとも２つの把持手段（１５）を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医療用活栓。
【請求項８】
前記プラグ（３）は、表示（１８）を含み、前記表示（１８）により、前記プラグ（３）の配置によって流体連通される前記コネクタ（５ａ、５ｂ、５ｃ、６）を特定することが可能であることを特徴とする、請求項１に記載の医療用活栓。
【請求項９】
前記プラグ（３）は、前記プラグ（３）の上部分（３０）の底部に、前記表示（１８）と位置合わせされたリブ（３２）によって断続する円形グルーブ（３１）を含むことと、前記医療用活栓の前記本体（２）は、その上部分に、前記円形グルーブ（３１）内を摺動し、且つ前記リブ（３２）によって停止され、混合シリンジ（５ｂ）に対する接続用に設計された雌コネクタ（５ａ、５ｂ）と前記雄コネクタ（６）との間の連通を確立するであろう前記プラグ（３）の回転を防止するように設計された手段（２０２）を含むこととを特徴とする、請求項８に記載の医療用活栓。
【請求項１０】
前記雄コネクタ（６）は、前記雄コネクタ（６）の遠位端上にクリップ式に留められる可動式ロックリング（８）を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医療用活栓。
【請求項１１】
注入される製品、好ましくは混合物又はエマルションを調製するための調製キット（Ｋ）において、
−  請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医療用活栓（１）と、
−  前記活栓（１）の第１及び第２の雌コネクタ（５ａ、５ｂ）に接続されるように設計された２つの混合シリンジ（２０、２１）と、
−  前記混合シリンジ（２０、２１）のピストンの往復運動により行われる前記混合シリンジ（２０、２１）の内容物の混合により得られる前記製品の少なくとも一部を回収するように設計され、且つフールプルーフデバイス（１３）が設けられた前記活栓（１）の前記雌コネクタ（５ｃ）に接続されるように設計された注入シリンジ（２２）と
を含むことを特徴とする、調製キット（Ｋ）。
【請求項１２】
前記混合シリンジ（２０、２１）は、シリンジであって、その端部において、フールプルーフデバイスを含む前記コネクタ（５ｃ）に対するその接続を妨げる手段としてフィンを含むシリンジであることを特徴とする、請求項１１に記載の調製キット。
【請求項１３】
前記注入シリンジ（２２）は、シリンジであって、その遠位端において、前記コネクタ（５ｃ）上に存在する前記フールプルーフデバイス（１３）の前記突起（１３ａ、１３ｂ）間の距離（Ｄ）よりも小さいサイズを有する把持用ビード（２２０）を含むシリンジであることを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の調製キット。
【請求項１４】
患者への注入を意図された混合物又はエマルションを調製するための方法において、
ａ）２つの混合シリンジ（２０、２１）を、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医療用活栓（１）の２つの対応する雌コネクタ（５ａ、５ｂ）に接続するステップと、
ｂ）注入シリンジ（２２）を、フールプルーフデバイス（１３）を含む前記医療用活栓（１）の雌コネクタ（５ｃ）に接続するステップと、
ｃ）前記混合シリンジ（２０、２１）を互いに流体連通させるように前記医療用活栓（１）のプラグ（３）を配置し、且つエマルションが得られるまで前記混合シリンジ（２０、２１）のピストンの往復運動を行った後、前記混合シリンジのうちの１つ（２０）に収容された水溶液を他の混合シリンジ（２１）に収容された油と混合するステップと、
ｄ）前記混合シリンジ（２０、２１）のうちの１つを前記注入シリンジ（２２）と連通させるように前記プラグ（３）を配置した後、ステップｃ）において得られた前記混合物又はエマルションの一部又は全てを前記注入シリンジ（２２）に移すステップと
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項１５】
下流側のデバイス（２３）、好ましくはカテーテル又はマイクロカテーテルを前記医療用活栓（１）の雄コネクタ（６）に接続することを含む補助的なステップを更に含み、前記ステップは、ステップａ）と同時に行われるか、又はステップｂ）の後に行われるか、又はステップｃ）と同時に行われるか、又はステップｄ）の後に行われるかのいずれかであることを特徴とする、請求項１４に記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用活栓と、注入される製品、好ましくは混合物又はエマルションを調製するためのキットであって、このような医療用活栓を含むキットと、患者に注入することを意図された製品又はエマルションを調製するための方法であって、このような調製キットを用いて実施される方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
画像下治療手順では、現在まで約３０年間、ヨード化油が使用されてきた。Ｌｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）は、肝腫瘍に選択的に取り込まれる性質を特徴とする。したがって、この油は、従来の肝動脈化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）（Ｎａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．：Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，１９８９；１７０：７８３−６  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．  Ｉｄｅｅ−Ｂ．  Ｇｕｉｕ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１３；８８（３）：５３０−４９）と呼ばれる療法において肝細胞癌を治療するための抗癌剤ベクターとして使用される。ヨード化油、特にＬｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）は動脈循環の一過性の塞栓を誘発し、それにより、動脈循環を遅らせることも知られている。ほとんどの抗癌剤が水に可溶であることを考えると、互いに不溶の二相を混合するように設計された「エマルション」形態は、ヨード化油と抗癌剤とを混合するのに最も適切であるように思われる。「エマルション」形態は、毒性が高すぎることで動脈内経路又は全身経路により非乳化形態で投与された場合に十分に有効でない抗癌剤を腫瘍に輸送及び送達するのに最も適しているように思われる。
【０００３】
ＴＡＣＥを実施するために、インターベンショナルラジオロジストは、注入の直前にその場でエマルションを調製する。インターベンショナルラジオロジストは、従来、活栓に接続された２つの５０ｍｌシリンジを使用している。この活栓は、３つのポートを有し、シリンジが接続される２つの雌コネクタと、カテーテル又はマイクロカテーテルが取り付けられ得る雄コネクタとが設けられている。シリンジのうちの１つは抗癌剤の溶液を含む一方、もう一方のシリンジはＬｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）などのヨード化油を含む。エマルションは、例えば、三方活栓を用いて、１つのシリンジの内容物を他方のシリンジの内容物に連続的且つ迅速に１０回通した後に得られる。その後、エマルションは２つの混合シリンジのうちの１つに移され、空の混合シリンジが活栓から取り外され、その後、注入シリンジが、取り外された混合シリンジの場所に取り付けられる。残りの混合シリンジのピストンを作動させることにより、少量のエマルションが注入シリンジに移される。注入を１０分間にわたり患者の総肝動脈の右又は左の分岐に実施し、腫瘍の大部分に灌注する。
【０００４】
数回の連続注入が時折実施されると考えると、注入シリンジの取り外し及び第２の混合シリンジの再接続後、混合シリンジ内に残ったエマルションが上述のように再度混合されることがある。２つの混合シリンジのうちの１つにエマルションを移送した後、活栓から空の混合シリンジを取り外した後、取り外した混合シリンジの代わりに注入シリンジを接続した後、及び残った混合シリンジのピストンを作動させることにより注入シリンジに少量のエマルションを移送した後、新たな注入が行われる。
【０００５】
現在販売されている、医療用途を目的とした、特に肝動脈化学塞栓療法の状況において患者に注入されるエマルションの調製を目的としたプラスチック製の活栓は、ほとんどの場合に３つのポートを備える活栓であり、この療法を実施するインターベンショナルラジオロジストに種々の課題をもたらす。
−  これらの活栓がカテーテル又はマイクロカテーテルに直接接続されることはほとんどない。注入シリンジは、ほとんどの場合、活栓から取り外され、次いで、これらの下流側のデバイスのうちの１つに直接接続される。
−  これらの活栓は、混合シリンジ及び注入シリンジの取り外しを１回又は数回伴う。これにより、微生物汚染のリスク及び医師がこれらのシリンジ内に収容されている製品に接触するリスクが高まる。
−  これらの活栓では、ほとんどの場合に開放経路が明確に示されない。
−  これらの活栓は、注入シリンジ用のポートに対する混合シリンジの接続を回避することを可能にするデバイスを有しない。
−  これらの活栓は、ほとんどの場合、その把持及び特にシリンジの接続又は分離を容易にするデバイスを有しない。
【０００６】
仏国特許第２  ８０４  ６０９号明細書は４ポートの活栓について記載している。この活栓は、種々の管による患者への造影剤の投与を可能とするために手動で構成を変更することができる接続手段を有する。活栓の３つのポートは、それらの端部において、ルアーコーンの接続を可能にするねじ山を有し、第４のポートは、ロータリーコネクタによるカテーテルの接続用に設計されている。しかしながら、このような医療用活栓は、注入シリンジ用のポートに対する混合シリンジの接続の防止を可能にしない。
【０００７】
独国実用新案第２０  ２０１３  １０３  ６１５号明細書は、突出要素を備えるポートを有する医療用活栓について記載している。突出要素により、適合しないコネクタを備えるシリンジが接合された場合に医師が接続エラーに気づくように漏れを引き起こすことが可能である。このような解決策は、操作のエラーを十分に信頼できる状態で防止することを可能にしない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
注入シリンジ用のポートに対する混合シリンジの接続の回避を可能にする新規な医療用活栓を利用可能とすることで本発明が克服しようとするのは、この欠点及びこの結果として生じる欠点である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的のため、本発明は、３つの雌コネクタと雄コネクタとが設けられた本体であって、雌コネクタの少なくとも１つは、注入シリンジを受け入れるように設計されている、本体と、本体内に取り付けられており、回転レバーが設けられており、且つ流体循環チャネルを含む可動式プラグとを含む、医療用活栓に関する。注入シリンジを受け入れるように設計された雌コネクタは、このコネクタへの混合シリンジの取り付けを防止することを可能にするフールプルーフデバイスを含む。
【００１０】
本発明により、この医療用活栓は、異なる製品を有するシリンジが医療用活栓に接続されたときに、注入可能な溶液の混合物を得ることを可能にする。これにより、水溶液、好ましくは抗癌剤及びヨード化油の混合物又はエマルションを得ることと、この混合物又はこのエマルションを、フールプルーフデバイスによって特に注入シリンジ専用となるこの活栓のコネクタに接続した注入シリンジに移すこととを可能にする。このため、操作エラーのリスクは低下する。本発明は、上述のような活栓と、少なくとも１つの混合シリンジと、少なくとも１つの注入シリンジとを含む医療アセンブリに関するものと考えられる。
【００１１】
本発明の有利ではあるが必須でない態様によれば、このような医療用活栓は、以下の特徴の１つ以上を任意の技術的に許容可能な組み合わせにおいて組み込むことができる。
−  このフールプルーフデバイスは、２つの突起であって、注入シリンジを受け入れ、且つこのコネクタに対して挿入スペースを形成するように設計された雌コネクタの各側部に設けられている２つの突起によって形成されている。
−  突起は、シリンジであって、注入シリンジを受け入れるように設計された雌コネクタに対するシリンジの接続を妨げる手段が設けられているシリンジの取り付けを阻止することを可能にする。
−  流体循環チャネルは、活栓の２つのコネクタのみを流体連通させる。
−  流体循環チャネルはＬ字形である。
−  ２つの隣接する雌コネクタは、混合シリンジに接続するように設計されている。
−  医療用活栓は、指の配置用に設計された少なくとも２つの把持手段を含む。
−  プラグは、表示を含み、この表示により、プラグの配置によって流体連通されるコネクタを特定することが可能である。
−  プラグは、このプラグの上部分の底部に、表示と位置合わせされたリブによって断続する円形グルーブを含む一方で、医療用活栓の本体は、その上部分に、円形グルーブ内を摺動し、且つリブによって停止され、混合シリンジに対する接続用に設計された雌コネクタと雄コネクタとの間の連通を確立するであろうプラグの回転を防止するように設計された手段を含む。
−  雄コネクタは、前記雄コネクタの遠位端上にクリップ式に留められる可動式ロックリングを含む。
【００１２】
本発明は、また、注入される製品を調製するための調製キットに関する。前記キットは、上述のような医療用活栓と、活栓の第１及び第２雌コネクタに接続されるように設計された２つの混合シリンジと、前記混合シリンジのピストンの往復運動により行われる混合シリンジの内容物の混合により得られる製品の少なくとも一部を回収するように設計され、且つフールプルーフデバイスが設けられた活栓の活栓の雌コネクタに接続されるように設計された注入シリンジとを含む。
【００１３】
本発明の有利ではあるが必須でない態様によれば、このような調製キットは、以下の特徴の１つ以上を任意の技術的に許容可能な組み合わせにおいて組み込むことができる。
−  混合シリンジは、シリンジであって、その端部において、フールプルーフデバイスを含むコネクタに対するその接続を妨げるための手段を形成するフィンを含むシリンジである。
−  注入シリンジは、シリンジであって、その遠位端において、コネクタ上に存在するフールプルーフデバイスの突起間の距離よりも小さいサイズを有する把持用ビードを含むシリンジである。
【００１４】
本発明は、また、患者への注入を意図された混合物又はエマルションを調製するための方法に関する。前記方法は、
ａ）２つの混合シリンジを、上述のような医療用活栓の２つの対応する雌コネクタに接続するステップと、
ｂ）注入シリンジを、フールプルーフデバイスを含む医療用活栓の雌コネクタに接続するステップと、
ｃ）混合シリンジを互いに流体連通させるように医療用活栓のプラグを配置し、且つ混合物又はエマルションが得られるまでこれらの混合シリンジのピストンの往復運動を行った後、混合シリンジのうちの１つに収容された水溶液を他の混合シリンジに収容された油と混合するステップと、
ｄ）混合シリンジのうちの１つを注入シリンジと連通させるようにプラグを配置した後、ステップｃ）において得られた混合物又はエマルションの一部又は全てを注入シリンジに移すステップと
を含む。
【００１５】
本発明の有利ではあるが必須ではない態様によれば、このような方法は、下流側のデバイス、好ましくはカテーテル又はマイクロカテーテルを医療用活栓の雄コネクタに接続することを含む補助的なステップを更に含み得る。このステップは、ステップａ）と同時に行われるか、又はステップｂ）の後に行われるか、又はステップｃ）と同時に行われるか、又はステップｄ）の後に行われるかのいずれかである。
【００１６】
本発明は、医療用活栓、製品、好ましくは混合物又はエマルションを調製するためのキット、及び製品、好ましくは混合物又はエマルションをその原理に従い調製するための方法についての以下の説明に鑑み、より良く理解されるとともにその他の利点が更に明らかになるであろう。前記説明は、非限定的な例によって及び添付の付図を参照して行われる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明による医療用活栓の斜視図である。
【図２】図１の医療用活栓の平面図である。
【図３】医療用活栓の４つのコネクタの中心軸線を含む面における図１及び図２の医療用活栓の断面図である。
【図４】図１〜図３の医療用活栓のプラグの斜視図である。
【図５】異なる角度における図４のプラグの斜視図である。
【図６】別の角度におけるプラグの別の実施形態の斜視図である。
【図７】プラグを省略した図１の医療用活栓の斜視図である。
【図８】プラグのレバーの基部を通る面における図１及び図２の医療用活栓の断面図である。
【図９】医療用活栓のコネクタにカテーテルが接続され、混合シリンジが医療用活栓の雌コネクタの前に配置されている、図１〜図３の医療用活栓の斜視図である。
【図１０】混合シリンジの端部の斜視図である。
【図１１】本発明による調製キットの一部の斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
図１〜図３は、患者に注入することを意図された混合物、好ましくはエマルションの調製を可能にする医療用活栓１を示す。医療用活栓１は中空本体２を含み、中空本体２から、３つの雌コネクタ５ａ、５ｂ及び５ｃと、雄コネクタ６、好ましくはルアーコネクタとが延出する。本体２は、中心ボア２００を含み、中心ボア２００からそれぞれコネクタ５ａ、５ｂ、５ｃ及び６内に延びる４つの導管２ａ、２ｂ、２ｃ及び２ｄが延出する。
【００１９】
活栓１は、ボア２００内に回転可能に取り付けられたプラグ３（特に図４及び図５に示される）を含む。プラグ３は、導管２ａ、２ｂ、２ｃ及び２ｄを以下に記載する手法で連通させるための流体循環チャネル１０を含む。プラグ３は、ボア２００を有する活栓１の耐漏洩性を確保するための外部円筒壁１４を含む。プラグ３の軸方向端部はカラー１６を含み、カラー１６により、プラグ３はクリップ固定（ｃｌｉｐ  ｆａｓｔｅｎｉｎｇ）により本体２内に保持される。
【００２０】
プラグ３を本体２内に保持するための他の解決策、例えば、スナップリベット締め又は保持部品の付加がある。本発明の意味の範囲内では、「スナップリベット締め」は、プラグ３の部分的変形を引き起こす、プラグ３と本体２との間の機械的な結合の形成と理解される。
【００２１】
プラグ３はレバー１７を含むことが好ましい。レバー１７は使用者により作動され、プラグ３をその中心軸線の周りで回転させることができる。
【００２２】
本発明によれば、雌コネクタのうちの１つ、図示される例ではコネクタ５ｃはフールプルーフデバイス１３を含む。「フールプルーフデバイス」とは、視覚表示を設けることにより、及び望ましくない要素の使用を妨げる機械的な構成を画定することにより組み立て、取り付け、又は接続エラーを回避することが可能な機械的デバイスを意味するものと理解される。図示される例では、フールプルーフデバイス１３は２つの突起１３ａ及び１３ｂを含む。２つの突起１３ａ及び１３ｂは、雌コネクタ５ｃの各側部に設けられ、それぞれ突起１３ａ及び１３ｂとコネクタ５ｃとの間に配置された２つの挿入スペース１３０及び１３１を画定する。
【００２３】
フールプルーフデバイス１３は、突起１３ａ及び１３ｂの幾何学的形状並びにスペース１３０及び１３１の幅により、又はこのフールプルーフデバイス１３並びに／若しくはこれらの突起１３ａ及び１３ｂを含むコネクタ５ｃに対するその接続を妨げる手段（この手段と、フールプルーフデバイス１３並びに／又はこのフールプルーフデバイス１３の突起１３ａ及び１３ｂによって画定される機械的な構成との間における不適合性によって妨げる）が設けられたシリンジにより、容量が所定値を超えるシリンジの接続を防止することが好ましい。更により好ましくは、フールプルーフデバイス１３並びに有利にはこのフールプルーフデバイス１３の突起１３ａ及び１３ｂは、シリンジ２０及び２１、好ましくは、このフールプルーフデバイス１３並びに／又はこのフールプルーフデバイスの突起１３ａ及び１３ｂを含むコネクタ５ｃに対するその接続を妨げる手段が設けられた混合シリンジの取り付けを阻止することを可能にする。好ましくは、突起１３ａ及び１３ｂが、このフールプルーフデバイス１３並びに／又はこれらの突起１３ａ及び１３ｂを含む雌コネクタ５ｃに対するその接続を妨げる手段が設けられたシリンジの接続を、この手段と、フールプルーフデバイス及び／又はこのフールプルーフデバイスの突起によって画定される機械的な構成との間の不適合性によって防止する場合、突起１３ａ及び１３ｂは、雌コネクタ５ｃの端部を越えて５ｍｍ以下だけ突出する。好ましくは、混合シリンジの最大容量に相当する閾値を超える直径をそのリザーバが有するシリンジの接続を突起１３ａ及び１３ｂが防止する場合、突起１３ａ及び１３ｂは、雌コネクタの端部を越えて５ｍｍ超だけ突出することが好ましい。
【００２４】
図９に示される例では、混合シリンジ２０に、フールプルーフデバイス１３を含むコネクタ５ｃに対するその接続を妨げる手段が設けられている。この実施形態では、混合シリンジ２０はその端部にフィン２０ａを含む。フィン２０ａは、フールプルーフデバイスを含むコネクタ５ｃに対する混合シリンジ２０の接続を妨げるための手段を形成する。好ましくは、ルアー型の雌コネクタに混合シリンジをねじ留めするために、ルアーによってはシリンジを１〜２回転させる必要がある。このため、混合シリンジ２０は、少なくとも１つのフィン２０ａ、好ましくは少なくとも２つのフィン２０ａを含む。これにより、フールプルーフデバイス１３がその機能を実施することが可能になる。混合シリンジ２０の端部は、周辺スカート２０ｂ上に設けられた内部雄ねじを含むルアーコネクタによって形成されている。フィン２０ａはスカート２０ｂの外部表面に設けられている。図９に示されるように、フィン２０ａは、混合シリンジ２０の端部の、ルアーコネクタの雄ねじのスカート２０ｂの周りに障害物を形成する。この障害物は、突起１３ａと突起１３ｂとの間の距離Ｄを超えるサイズである。より好ましくは、混合シリンジ２０は、その端部において、互いに対して９０°で配置された４つのフィン２０ａを含む。これにより、シリンジの本体のより良好な次元平衡（ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）を可能にし、また、シリンジ把持の点においてより良好な人間工学を可能にする。混合シリンジ２０のフィン２０ａは、フールプルーフデバイス１３の突起１３ａ及び１３ｂとの干渉を生じさせるための形状を有することが好ましい。これらのフィン２０ａによってシリンジの把持を向上することにより、混合シリンジ２０をコネクタ５ａ又は５ｂにねじ留めするのをより容易にすると有利である。フィンは、雄ルアーロックねじの外部スカート２０ｂに、またシリンジのリザーバの円錐形端部領域２０ｃにも連続していると有利である。これらのフィン２０ａは、円弧の形態の外部形状を有することが好ましい。これにより、外傷のない状態を維持しながら指をこれらのフィン上に置き、混合シリンジ２０の良好な把持を確実とすることができる。
【００２５】
混合シリンジ２１にもこのような幾何学的形状が付与されている。
【００２６】
コネクタ５ａ、５ｂ及び５ｃはねじ山５０を含み、このねじ山５０に対し、医療デバイスの漏れのない組み立てを可能にする接続手段が接続される。この接続手段はルアーコネクタであることが好ましく、ルアーコネクタは医療分野における標準的な接続の手段であり、ねじ山５０上にねじ留めされる。この接続手段はシリンジのリザーバに取り付けられている。突起１３ａ及び１３ｂにより、挿入スペース１３０及び１３１を、これらのスペース内に、最大容量に相当する閾値を超える直径を有するリザーバを有するシリンジを挿入することが不可能であるような寸法にすること、又は前記シリンジ上に存在する少なくとも１つの手段と、フールプルーフデバイス並びに／又はその突起１３ａ及び１３ｂによって画定される機械的な構成との間の不適合性が理由でシリンジを接続することが不可能であるような寸法にすることが可能になる。
【００２７】
フールプルーフデバイス１３は、フールプルーフデバイスによって画定される機械的な構成に対するその接続を妨げる手段を有するシリンジ又は容量が、３ｍｌ超のシリンジをコネクタ５ｃに取り付けるのを防止することが好ましい。より好ましくは、フールプルーフデバイス１３は、少なくとも１つの、フールプルーフデバイスによって画定される機械的な構成に対するその接続を妨げるための手段を有するシリンジをコネクタ５ｃに取り付けるのを防止することを可能にする。図９に示されるように、混合シリンジ２０及び２１の端部にフィンが存在することで、フールプルーフデバイスによって画定される機械的な構成に対するその接続を妨げる。したがって、この実施形態では、混合シリンジを雌コネクタ５ｃに接続することは不可能である。
【００２８】
接続を妨げる、フィン２０ａにより混合シリンジ上に形成された手段により、混合シリンジに対する接続を防止することで流体連通が不可能であることから、患者のリスクにつながる操作エラーのリスクは大幅に低下する。したがって、独国実用新案第２０  ２０１３  １０３  ６１５号明細書に記載されているシステムとは対照的に、混合シリンジを活栓のコネクタに機械的に固定することができないため、流体の移送が不可能であることから誤った物質が患者に注入されるリスクはない。
【００２９】
雌コネクタ５ｃは、図１１に示されるように、注入シリンジ２２に接続されるように設計されていることが好ましい。このシリンジ２２の外径及び／又はこのシリンジ２２の端部のサイズにより、シリンジ２２をコネクタ５ｃにねじ留めしたときにシリンジ２２を挿入スペース１３０及び１３１に挿入することが可能になる。注入シリンジ２２はその遠位端に、突起１３ａと突起１３ｂとの間の距離Ｄよりも小さいサイズを有する把持用ビード２２０を含むことが好ましい。
【００３０】
別の実施形態では、混合シリンジ２０などの３ｍｌ超の容量のシリンジは、そのリザーバが大きすぎる直径を有することが理由でコネクタ５ｃに取り付けることができない。
【００３１】
コネクタ５ａ及び５ｂはフールプルーフデバイス１３を有さず、したがって、図１１に示されるように、混合シリンジの取り付け用に設計されている。図１１では、２つの混合シリンジ２０及び２１がコネクタ５ａ及び５ｂに取り付けられている。
【００３２】
「注入シリンジ」は、小容量、すなわち、１ｍｌ〜３ｍｌの容量のシリンジと解釈されることが好ましい。「混合シリンジ」は、大容量のシリンジ、すなわち、１０ｍｌ以上の容量のシリンジと解釈されることが好ましい。
【００３３】
雌コネクタ５ａと雌コネクタ５ｂとは隣接しており、２つの隣接する混合シリンジの接続を可能にすると有利である。
【００３４】
流体循環チャネル１０は、活栓１のコネクタ５ａ、５ｂ、５ｃ及び６のうちの２つのみを連通させると有利である。この目的のため、流体循環チャネル１０は、外部円筒壁１４に２つの開口部１０１及び１０２が設けられた単一経路のみを含む。したがって、医療用活栓１の使用を安全にする。実際、プラグ３の方向を問わず２つの経路のみが連通しており、これにより、３つの動作を実施することを可能にするが、これらの３つの動作のうちの１つのみを一度に実施することを可能にする。
−  コネクタ５ａ及び５ｂに接続されている混合シリンジ２０及び２１内にそれぞれ収容されている第１の物質と第２の物質とを混合するか、又は
−  得られ、且つ混合シリンジ２０及び２１のうちの１つに収容された混合物の一部を、コネクタ５ｃに接続されている注入シリンジ２２に移すか、又は
−  コネクタ５ｃに接続された注入シリンジ２２に前で移した混合物を、コネクタ６に接続されたカテーテルによって患者に注入する。
【００３５】
したがって、注入シリンジ２２を充填している最中に混合物を患者に注入すること、又は得られた混合物を注入シリンジ２２に移している最中に混合シリンジ２０及び２１に収容されている第１の物質と第２の物質とを混合することは不可能である。混合物はエマルションであることが好ましい。
【００３６】
この目的のため、流体循環チャネル１０はＬ字型であり、混合シリンジ２０と混合シリンジ２１とを流体連通させること、又は混合シリンジ２０を注入シリンジ２２と流体連通させること、又は注入シリンジ２２をカテーテル２３若しくはマイクロカテーテルなどの下流側のデバイスと流体連通させることを可能にする。
【００３７】
プラグ３は、活栓１を使用する者がプラグ３の位置からいずれのコネクタが連通しているかを見分けることができるように、視覚表示１８を含むと有利である。
【００３８】
図示される例では、表示１８は、互いに９０°で配向された、流体循環チャネル１０の位置を示す２つの矢印である。
【００３９】
図６〜図８に示されるように、レバー１７及び表示１８を備える上部分３０の底部にあるプラグ３は、視覚表示１８と位置合わせされたリブ３２によって断続する円形グルーブ３１を含むと更により有利である。上部分において、医療用活栓の本体２は、混合シリンジが接続されたコネクタと下流側のデバイスが接続されたコネクタとの間に連通を確立する（すなわち、コネクタ５ｂとコネクタ６との間に連通を確立する）、プラグ３の回転を防止する手段を含む。この手段はリブ２０２によって形成されている。リブ２０２は、湾曲形状を有し、リブ３２間の円形グルーブ３１内を摺動するように設計されている。
【００４０】
この活栓１は、したがって、混合シリンジ２０及び２１内に収容された２つの物質の混合物若しくはエマルションの調製を可能にするか、又は混合シリンジのうちの１つ（好ましくはシリンジ２０）からの注入シリンジ２２の充満を可能にするか、又は得られた混合物若しくはエマルションの患者への注入を可能にする。本発明によるデバイスは、したがって、４つのポートを有する三方活栓であることが好ましい。
【００４１】
リブ３２の位置は、プラグ３上の円形グルーブ３１の位置に関連していることが好ましい。したがって、別の実施形態では、リブ３２は異なるように配置することができる。すなわち、リブはその配置によって導管２ｂと導管２ｄとの間の連通を防止するのを可能にすることを前提として、視覚表示１８に対して位置合わせしないものであり得る。
【００４２】
医療用活栓１は、指の配置用に設計された少なくとも２つの把持領域を含むと有利である。これらの把持領域により、活栓１をより効率的に把持することが可能になり、それにより、シリンジ２０、２１及び２２の接続若しくは分離のステップ時、又は１つ若しくは他のコネクタ間の連通を可能とするためのプラグ３の配向時の操作をより容易にする。
【００４３】
図示される例では、活栓１は、本体２から突出する平坦円形形状によって形成された４つの把持領域１５を含む。これらの把持領域１５はコネクタ５ａ、５ｂ、５ｃ及び６間に分配されている。
【００４４】
任意選択的に、医療用活栓１は補強カラー７も含む。補強カラー７は、医療用活栓１のコネクタのうちの少なくとも２つに強固に接続され、オープンワーク領域９を形成するために中心本体２から離間されている。
【００４５】
補強カラー７は、医療用活栓１の３つ又は４つのコネクタに強固に接続されていると有利である。図示される例では、補強カラー７は４つのコネクタ５ａ、５ｂ、５ｃ及び６に強固に接続されており、本体２の周囲に完全なベルトを形成し、それにより、活栓１の安定性を向上させる。
【００４６】
補強カラー７と各コネクタとの間の交点が、コネクタのねじ山５０から、又はより全般的にはコネクタの機能的な領域（多くの場合、このコネクタの遠位端）から離れていることが重要である。なぜなら、機能的な領域は接続ポートであり、その上に又は中に、例えば、シリンジ、又はホース若しくはカテーテルのロックリングが挿入されるからである。
【００４７】
補強カラー７は、本体２と同一の材料で作製されている。この場合、医療用活栓１は一体に且つ同一材料から形成されている。
【００４８】
代替的に、補強カラー７は、本体２の材料及びプラグ３の材料と異なる材料で作製されている。このような場合、医療用活栓１は一体形成されているが、カラー７を重ね成形する作業を伴う。カラー７は、医療用活栓１の機械的安定性を強化するという利点を有する。補強カラー７の重ね成形は「充填」プラスチック材料を使用して実施される。「充填プラスチック材料」は、「フィラー」と呼ばれる固体の非混和性物質を注入の瞬間に分散させた材料であると理解される。好ましくは、フィラーは、以下のリストの化合物の中から選択される：合成シリカなどの粉末の形態のミネラルフィラー、木粉又は果皮又はセルロースペーストなどの有機フィラー、ガラス繊維などの繊維状補強フィラー、及び中空ガラス微小球又は合成シリカなどの非繊維状補強フィラー。繊維状補強フィラーは、材料の機械的特性、耐熱性及び寸法安定性を向上させることができる。好ましくは、補強カラー７はガラス繊維などの繊維が充填された材料を使用して本体２上に重ね成形される。
【００４９】
補強カラー７は、その厚さｅ７よりも大きい幅Ｌ７を有し、このため、慣性モーメントと、したがって活栓１の機械強度とを向上することを可能にする。補強カラー７は、好ましくはその厚さｅ７よりも３〜１０倍、好ましくは３〜７倍、より好ましくは３〜５倍大きい幅Ｌ７を有する。
【００５０】
好ましくは、把持手段１５は補強カラー７上に配置されている。
【００５１】
図示される例では、フールプルーフデバイス１３の突起１３ａ及び１３ｂは補強カラー７から延出する。図示しない代替的実施形態では、突起１３ａ及び１３ｂは補強カラー７には接続されず、例えば、コネクタ５ｃ又は本体２から延出することが可能である。
【００５２】
医療用活栓１を形成する本体２、プラグ３及び／又は補強カラー７は、機械的及び化学的応力により良く耐える１つ以上の材料から作製されている。好ましくは、本体２及び補強カラー７はプラグ３と異なる材料のものである。機械的応力は、主に、その製造及び／又はその使用時に活栓１に作用する剪断及び圧力による変形である。更に、活栓１が製造される材料は、油性製品を含む任意の医薬品に対して耐性がなければならない。好ましくは、材料はＬｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）に対して耐性がなければならない。加えて又は代替的に、本体２及び／又は補強カラー７の材料は、機械強度の高弾性率（ヤング率）を特徴としなければならない。したがって、医療用活栓１、好ましくはその本体２及びその補強カラー７は、以下のリストから選択される材料で作製されている：アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、メチルメタクリレート−アクリロニトリル−ブタジエンスチレン（ＭＡＢＳ）のコポリマー、ポリエステル、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリカーボネートの合金、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリエーテルケトンケトン（ＰＥＫＫ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリアリールエーテルケトン（ＰＡＥＫ）、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリエーテルイミド、ポリアミド（ＰＡ）、好ましくはＰＡ１１及びＰＡ１２、ポリメチルペンテン（ＴＰＸ）、ポリスルホン（ＰＳＵ）、環式オレフィン共重合体（ＣＯＣ）、環式オレフィン重合体（ＣＯＰ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）以外のフッ素樹脂、及びホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）、並びにこれらの材料の組み合わせ（例えば、ＡＢＳ−ＰＣ）。好ましくは、医療用活栓１、より好ましくはその本体２及びその補強カラー７は、以下のリストから選択される材料で作製されている：アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、メチルメタクリレート−アクリロニトリル−ブタジエンスチレン（ＭＡＢＳ）のコポリマー、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリアミド（ＰＡ）、好ましくはＰＡ１１及びＰＡ１２、ポリメチルペンテン（ＴＰＸ）、ポリスルホン（ＰＳＵ）、環式オレフィン共重合体（ＣＯＣ）、環式オレフィン重合体（ＣＯＰ）。更により好ましくは、医療用活栓１、より好ましくはその本体２及びその補強カラー７は、以下のリストから選択される材料で作製されている：ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリアミド（ＰＡ）、好ましくはＰＡ１１及びＰＡ１２、ポリメチルペンテン（ＴＰＸ）及びポリスルホン（ＰＳＵ）。好ましくは、医療用活栓１はポリアミドを含むか又はそれからなる。
【００５３】
好ましくは、活栓のプラグ３は、この活栓の本体２及び／又は補強カラー７よりも軟質の材料で作製されている。したがって、活栓のプラグ３は、好ましくは、以下のリストから選択される材料で作製されている：ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリオキシメチレン（ＰＯＭ）又はポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）。この材料により、プラグ３が活栓の本体２内に多少適合できることを可能にしなればならない。更に、本体２とプラグ３とが異なる材料で作製されていることにより、活栓の本体２内におけるプラグ３の回転特性の向上を可能にする。プラグ３は、より好ましくは、ＰＯＭで作製されている。
【００５４】
雌コネクタ５ａ、５ｂ及び５ｃは入口ポートであり、雄コネクタ６は出口ポートであると有利である。
【００５５】
一実施形態では、雄コネクタ６は、固定されたロックリング８を含む。したがって、このリングは、コネクタ６に、より全般的には活栓１の本体２に強固に接続されている。
【００５６】
好ましくは、及び図示される例では、雄コネクタ６は、雄コネクタ６の遠位端上にクリップ式に留められたロックリング８を含む。したがって、ロックリング８は可動であり、下流側のデバイス（例えば、カテーテル２３又はマイクロカテーテル）の雌コネクタに対する雄コネクタ６の接続を強化することを可能にする。より好ましくは、ロックリング８は雄コネクタ６の軸線上で回転し、雄コネクタ６はその一部が固定されたままである。これは、接続操作をより簡単にし、且つ分離のリスクを伴わないという利点を有する。
【００５７】
図１１に示されるように、医療用活栓１は、２つの混合シリンジ２０及び２１と注入シリンジ２２とにより、注入される製品、好ましくは混合物又はエマルションを調製するための調製キットＫの形成を可能にする。雌コネクタ５ａ及び５ｂは、それぞれ第１の混合シリンジ２０及び第２の混合シリンジ２１に接続されており、フールプルーフデバイス１３を含む雌コネクタ５ｃは注入シリンジ２２に接続されている。
【００５８】
調製キットは、注入シリンジ２２内に収容された、注入される製品の患者への注入を可能にするカテーテル２３又はマイクロカテーテルなどの下流側のデバイスも含み得る。カテーテル２３は、ロックリング８によって雄コネクタ６に取り付けられ、ロックされる。
【００５９】
好ましくは、フールプルーフデバイス１３を含むのは、カテーテル２３又はマイクロカテーテルなどの下流側のデバイスとの連通経路上に配置されたコネクタである。好ましくは、本発明によるフールプルーフデバイス１３は、キットの要素のうちの少なくとも１つ、更により好ましくは、キットの要素のうちの少なくとも２つの接続を防止する。更により好ましくは、本発明によるフールプルーフデバイス１３は混合シリンジ２０、２１の接続を防止する。
【００６０】
好ましくは、フールプルーフデバイス１３によって接続が防止されるキット要素には、フールプルーフデバイス１３を含むコネクタ５ｃに対するその接続を妨げる手段が設けられている。フールプルーフデバイス１３を含むコネクタ５ｃに対するキットの要素の接続を妨げるこれらの手段は、キットの前記要素の端部に配置されたフィンであることが好ましい。
【００６１】
調製キットは、また、溶液を回収するための付属品を含むことができ、混合シリンジ２０及び２１の充満を容易にする。
【００６２】
調製キットＫは、患者に注入することを意図された混合物又はエマルションを調製するための方法の実施を可能にする。この方法は、以下のステップを含む。第１のステップでは、活栓１の２つの対応する雌コネクタ５ａ及び５ｂに２つの混合シリンジ２０及び２１が取り付けられる。
【００６３】
第１のステップと同時に実施され得る第２のステップでは、注入シリンジ２２は、フールプルーフデバイス１３を含む活栓１の雌コネクタ５ｃに取り付けられる。
【００６４】
好ましくは、混合シリンジ２０及び２１は、それぞれ水溶液、及び油、好ましくはヨード化油を含む。前記水溶液は、少なくとも１種の抗癌剤、及び任意選択的に、少なくとも１つの密度向上剤（ｄｅｎｓｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含む。
【００６５】
２つの混合シリンジのうちの１つ内に存在する水溶液が含み得る抗癌剤は、アントラサイクリン類の中から、より好ましくは、ドキソルビシン、エピルビシン、ネモルビシン及びイダルビシンの中から選択されると有利である。有利な実施形態では、水溶液は、したがって、密度向上剤、好ましくは、少なくとも１種の非イオン性ヨード化造影剤を更に含み得る。密度向上剤などとして使用することができる非イオン性ヨード化媒体は、イオビトリドール（Ｘｅｎｅｔｉｘ（登録商標））、イオパミドール（Ｉｏｐａｍｉｒｏｎ（登録商標）、Ｉｓｏｖｕｅ（登録商標））、イオメプロール（Ｉｏｍｅｒｏｎ（登録商標））、イオベルソール（Ｏｐｔｉｒａｙ（登録商標）、Ｏｐｔｉｊｅｃｔ（登録商標））、イオヘキソール（Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（登録商標））、イオペントール（Ｉｍａｇｏｐａｑｕｅ（登録商標））、イオキシトール（Ｏｘｉｌａｎ（登録商標））、イオプロミド（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ（登録商標））、メトリザミド（Ａｍｉｐａｑｕｅ（登録商標））、ヨーサルコール（Ｍｅｌｉｔｒａｓｔ（登録商標））、イオトロラン（Ｉｓｏｖｉｓｔ（登録商標））、イオジキサノール（Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（登録商標））、イオシメノール及びイオシミド（Ｕｎｉｖｉｓｔ（登録商標））、並びにこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。好適な非イオン性ヨード化媒体はイオビトリドールである。
【００６６】
有利には、混合シリンジのうちの１つが含み得るヨード化油は、ヨード化脂肪酸誘導体、好ましくは、ヨード化脂肪酸エチルエステル、より好ましくは、けし油、オリーブ油、菜種油、落花生油、大豆油又は胡桃油のヨード化脂肪酸エチルエステル、更により好ましくは、けし油又はオリーブ油のヨード化脂肪酸エチルエステルを含むか又はそれからなる。より好ましくは、このヨード化油は、ブルーシード（ｂｌｕｅ  ｓｅｅｄｅｄ）けし又はＰａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ  ｖａｒ．ｎｉｇｒｕｍとも称されるけし油のヨード化脂肪酸エチルエステルを含むか又はそれからなる。
【００６７】
第３のステップは、導管２ａ及び導管２ｂによって混合シリンジ２０と混合シリンジ２１を連通させるようにプラグ３を配置し、混合物又はエマルションが得られるまで混合シリンジ２０及び混合シリンジ２１のピストンの往復運動を行った後、混合シリンジ２０内に収容された水溶液を混合シリンジ２１内に収容された油と混合することを含む。
【００６８】
その後、第４のステップにおいて、混合ステップで得られた混合物又はエマルションの一部又は全てが移された混合シリンジ２０を導管２ａ及び導管２ｃによって注入シリンジ２２と連通させるようにプラグ３を配置した後、混合ステップで得られた混合物又はエマルションの一部又は全てが注入シリンジ２２に移される。
【００６９】
好ましくは、第４のステップは、活栓の使用者が、混合物又はエマルションが均質であると視覚的に判断すると実施される。
【００７０】
カテーテル２３は、混合シリンジ２０及び２１並びに／若しくは注入シリンジ２２と同時に、又は混合ステップが実施された後、又は混合物若しくはエマルションの一部を注入シリンジ２２に移すステップの後に取り付けられる。好ましくは、カテーテル２３は、この第４の移送ステップが実施された後に雄コネクタ６に取り付けられる。
【００７１】
注入シリンジ２２がカテーテル２３と連通するようにプラグ３を配置することにより、及びその後、注入シリンジ２２のピストンを作動させることにより、混合物又はエマルションは、その後、患者に直接注入され得る。
【００７２】
混合シリンジ２０及び２１、注入シリンジ２２並びにカテーテル２３が活栓１に接続された後、混合物又はエマルションに相分離が生じていると使用者が視覚的に判断した場合、第３のステップで得られた混合物又はエマルションを混合する更なるステップが実施され得る。これは、混合シリンジ又は注入シリンジの取り外しを要することで注入デバイスに空気が入るリスクが上昇する先行技術の他の活栓と比較して、本発明による活栓の重要な利点である。
【００７３】
レバー１７の回転運動によりプラグ３の流体循環チャネル１０を適切に配置することにより、混合シリンジ２０を注入シリンジ２２と連通させるか、又は注入シリンジ２２をカテーテル２３と連通させる。調製ステップを実施するためのプラグ３の正しい配置は、矢印形状の表示１８を用いて確認される。例として、図１１では、プラグ３は、混合シリンジ２０及び２１の内容物の混合を可能にするために、矢印１８によって示されるように、コネクタ５ａとコネクタ５ｂとを流体連通させるように配置されている。
【００７４】
フールプルーフデバイス１３は、混合シリンジ２０又は２１が注入シリンジ２２用のコネクタ５ｃに接続されるリスクを排除し、患者に注入される混合物の調製において過誤が発生するのを防止する。フールプルーフデバイス１３により、注入シリンジ２２を取り付けることができる雌コネクタが１つのみあり、混合シリンジ２０及び２１は、隣接するように配置された残りの雌コネクタのみに取り付けることができる。これにより、医療用活栓１の信頼性を確保する。
【００７５】
上述の実施形態及び変形形態の特徴を組み合わせて本発明の新たな実施形態を形成することができる。
【図１】
2018516626.tif 000003
【図２】
2018516626.tif 000004
【図３】
2018516626.tif 000005
【図４】
2018516626.tif 000006
【図５】
2018516626.tif 000007
【図６】
2018516626.tif 000008
【図７】
2018516626.tif 000009
【図８】
2018516626.tif 000010
【図９】
2018516626.tif 000011
【図１０】
2018516626.tif 000012
【図１１】
2018516626.tif 000013
【国際調査報告】
2018516626.tif 000014
2018516626.tif 000015
2018516626.tif 000016
2018516626.tif 000017
2018516626.tif 000018
2018516626.tif 000019
2018516626.tif 000020
2018516626.tif 000021
2018516626.tif 000022
2018516626.tif 000023