(57)【要約】  炎症性代謝産物阻害剤、炎症収束活性化剤又はそれらの組み合わせであり得る炎症収束経路刺激剤で炎症性皮膚を処置するための組成物及び方法、並びに局所用化粧品に組み込むための炎症収束経路刺激剤としての活性について活性成分をスクリーニングする方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置される個体の炎症性皮膚が、(a)炎症性代謝産物の細胞濃度の減少、または(b)炎症収束脂質メディエーターの細胞分泌の増加、またはそれらの両方を示すのに十分な量の少なくとも1種の炎症収束経路刺激物質を含有する組成物を、皮膚を正常化するのに有効な量で局所適用することにより、正常化を要する炎症性皮膚を有する個体を処置する方法。
【請求項２】
炎症収束経路刺激物質が、炎症性代謝産物阻害剤、炎症収束活性化剤またはそれらの両方である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
炎症性皮膚が、ケラチノサイトまたは線維芽細胞から選択される細胞を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
炎症性代謝産物阻害剤が、炎症誘発条件に曝露された皮膚と接触するとき、炎症性代謝産物または炎症性代謝産物マーカーの皮膚細胞濃度の減少を引き起こす、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
炎症収束活性化剤が、炎症誘発条件に曝露された皮膚と接触するとき、炎症収束脂質メディエーターまたは炎症収束脂質メディエーターマーカーの皮膚細胞濃度の増加を引き起こす、請求項2に記載の方法。
【請求項６】
炎症収束脂質メディエーターが、リポキシン、マレシン、プロテクチン、またはレゾルビンのうちの1種以上である、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
炎症収束経路刺激物質が、炎症性代謝産物阻害剤および炎症収束活性化剤の両方である、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
炎症収束経路刺激物質が、炎症性代謝産物阻害剤である、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
炎症収束経路刺激物質が、炎症収束活性化剤である、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
炎症収束経路刺激物質が、全組成物の0.00001から10重量％の範囲で組成物中に存在する、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
炎症性代謝産物の皮膚細胞濃度の減少が、同じ炎症誘発条件に曝露されたが炎症収束経路刺激物質で処置されていない未処置皮膚細胞と比較して、1から1000％の範囲である、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
炎症収束脂質メディエーターまたは炎症収束脂質メディエーターマーカーの皮膚細胞濃度の増加が、同じ炎症誘発条件に曝露されたが炎症収束経路刺激物質で処置されていない未処置皮膚細胞と比較して、1から1000％の範囲である、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
収束経路刺激物質が、局所適用されるとき、レゾルビン、マレシン、プロテクチン、リポキシン、またはそれらの混合物から選択される炎症収束脂質メディエーターの細胞濃度の増加を刺激する炎症収束活性化剤である、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
(a)活性成分を選択すること、
(b)活性物質に曝露された細胞からの1種以上の炎症性代謝産物もしくは炎症性代謝産物マーカーの放出の阻害を定量すること、または
(c)活性物質が曝露された細胞における1種以上の炎症収束脂質メディエーターもしくは炎症収束脂質メディエーターマーカーの放出の増加を定量すること、
(d)以下：
(i)炎症性代謝産物もしくは炎症性代謝産物マーカーの個別のもしくはそれらの組合せの細胞濃度の減少、および/もしくは
(ii)炎症収束脂質メディエーターもしくは炎症収束脂質メディエーターマーカーの個別のもしくはそれらの組合せの細胞濃度の増加
を示す活性物質を選択すること、
(e)(d)において選択された活性物質を局所用化粧品中に配合すること
により、1種以上の炎症収束経路刺激物質を含有する局所用組成物を配合するための方法。
【請求項１５】
細胞が、活性物質に曝露される前に炎症誘発条件に曝露される、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
細胞が、活性物質に曝露された後に炎症誘発条件に曝露される、請求項14に記載の方法。
【請求項１７】
細胞が、ケラチノサイトまたは線維芽細胞である、請求項14に記載の方法。
【請求項１８】
局所用組成物が、皮膚、毛髪、または爪への塗布のためのものであり、選択された活性物質が、炎症性代謝産物阻害剤および炎症収束活性化剤の両方である、請求項14に記載の方法。
【請求項１９】
活性物質未処理細胞における細胞濃度と比較して、PGE2、LTB4、もしくは5-HETEの細胞濃度を1から1000％減少させるのに有効な炎症性代謝産物阻害剤、および/または
活性物質未処理細胞における細胞濃度と比較して、レゾルビン、プロテクチン、マレシン、もしくはリポキシンから選択される1種以上の炎症収束脂質メディエーターの細胞濃度を少なくとも1から1000％増加させるのに有効な炎症収束活性化剤
である、少なくとも1種の炎症収束経路刺激物質を含む組成物。
【請求項２０】
炎症収束経路刺激物質が、アルファもしくはベータヒドロキシ酸もしくはそれらのエステル、レスベラトロール、レスベラトロールのエステル、植物抽出物もしくは油、ビフィドバクテリウム属の不活性化培養物、ラクトバシラス属、またはそれらの混合物である、請求項19に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生来の細胞性炎症収束経路を刺激し、結果として炎症性皮膚疾患を正常化できる、ケラチン表面を処置するための方法、組成物、スクリーニング方法の分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚は、最大の身体器官であり、最も複雑な身体器官のうちの1つである。それは、全体重の約15から20％を占め、環境毒素および攻撃に対する防護壁として役立つ。良好な健康状態の皮膚は、正常化されている、と称される。環境条件、例えば過剰な日光への曝露、寒冷な気候、風、またはタバコの煙に対する皮膚の免疫反応は、皮膚に刺激または炎症をもたらしうるのであり、換言すれば、皮膚はもはや正常化されていない。長年、化粧品製造者は、抗炎症または抗刺激特性を有すると考えられる成分を含む、皮膚を正常化するための製品を販売してきた。しかしながら、皮膚炎症に寄与する無数の生体反応経路があり、これらの製品は多くの場合、これらの反応経路のいずれにもまったく影響を与えない成分を含有するので、それらは多くの場合、考えられていたほど効果的ではなかった。換言すれば、刺激性または炎症性皮膚を効果的に処置するには、その状況に寄与する生体経路をまずは理解することが重要である。次に、炎症経路または刺激経路の遮断に好ましい効果を及ぼし、炎症状態の収束を促進する活性成分を、局所製品（外用剤）中に配合できる。
【０００３】
炎症は、生物の防衛機構である。炎症には3つの異なる段階がある。すなわち、初期、増幅期、および収束期である。炎症過程は、酸化した多価不飽和脂肪酸(PUFA: polyunsaturated fatty acids)を生成し、これは、炎症収束脂質メディエーターとも呼ばれる炎症の収束を補助する脂質メディエーターの放出を刺激する役割を果たす。そのような炎症収束脂質メディエーターの例には、レゾルビン、マレシン、リポキシン、およびプロテクチンが含まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
炎症を収束させる活性成分の有効性を評価するために、炎症状態のマーカーである様々な脂質メディエーターの正確な測定が必要である。炎症収束経路に好ましい効果を及ぼし、炎症の発症および持続を低減する活性成分を含有する製品を創出することは、非常に望ましい商業的目標である。しかしながら、課題の一つは、炎症性刺激で免疫を誘発して反応を観察したヒト試験対象者に対する活性成分の有効性の測定が、科学的に正確であるとは限らないことである。なぜなら、各個人は、免疫誘発に対する感受性および免疫反応に関して異なるからである。何らかのPUFAマーカーを測定することは、炎症の収束に関与することが知られている様々な脂質メディエーターの存在および濃度を示すと考えられることが見出されてきた。一つの方法は、皮膚に適用されるとき、皮膚の生来の炎症収束脂質メディエーター、例えばレゾルビン、マレシン、プロテクチン、またはリポキシンの放出を刺激可能であり、炎症反応の発症、持続、および重症度を低減する活性物質をスクリーニングおよび同定することある。
【０００５】
本発明の一目的は、皮膚の生来の炎症収束脂質経路を刺激することによる、正常化を要する炎症性皮膚を有する個体の処置に有効な活性成分を同定することである。
【０００６】
本発明のさらに別の一目的は、皮膚の炎症収束経路を刺激し、炎症収束脂質メディエーターを皮膚に分泌させる活性物質を皮膚の症状を改善するのに十分な量で局所適用することによる、個体において炎症性皮膚を正常化するための方法および組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、炎症性代謝産物阻害剤、炎症収束活性化剤、またはそれらの組合せから選択される、少なくとも1種の炎症収束経路刺激物質を含む組成物に関する。
【０００８】
本発明はまた、処置される個体の炎症性皮膚が、(a)炎症性代謝産物の細胞濃度の減少、または(b)炎症収束脂質メディエーターの細胞分泌の増加、または(a)および(b)の両方を示すのに十分な量の、少なくとも1種の炎症収束経路刺激物質を含有する組成物を、皮膚を正常化するのに有効な量で局所適用することにより、正常化を要する炎症性皮膚を有する個体を処置する方法に関する。
【０００９】
本発明はまた、
(a)活性成分を選択すること、
(b)活性物質に曝露された細胞からの1種以上の炎症性代謝産物または炎症性代謝産物マーカーの放出の阻害を定量すること、
(c)活性物質に曝露された細胞における1種以上の炎症収束脂質メディエーターまたは炎症収束脂質メディエーターマーカーの放出の増加を定量すること、
(d)以下：
(i)炎症性代謝産物もしくは炎症性代謝産物マーカーの個別のもしくはそれらの組合せの放出の減少、または
(ii)炎症収束脂質メディエーターもしくは炎症収束脂質メディエーターマーカーの個別のもしくはそれらの組合せの放出の増加
を示す活性物質を選択すること、
(e)(d)において選択された活性物質を局所用化粧品中に配合すること
により、1種以上の炎症収束経路刺激物質を含有する局所用スキンケア組成物を配合するための方法に関する。
【００１０】
本発明はまた、
(a)活性成分を選択すること、
(b)活性物質に曝露された細胞における1種以上の炎症収束脂質メディエーターまたは炎症収束脂質メディエーターマーカーの放出の増加を定量すること、
(d)以下：
(i)炎症収束脂質メディエーターまたは炎症収束脂質メディエーターマーカーの個別のまたはそれらの組合せの放出の純増
を示す活性物質を選択すること、
(e)(d)において選択された活性物質を局所用化粧品中に配合すること
により、1種以上の炎症収束活性化剤を含有する局所用スキンケア組成物を配合するための方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１Ａ−１Ｄ】最も好適な活性物質試験濃度を決定するために活性物質の濃度を試験した結果を示す図である。
【図２−１】図ＩＩ：炎症性代謝産物を阻害する能力または炎症収束活性化剤活性をそれぞれ有する様々な活性物質を試験した結果を示す図である。
【図２−２】図２−１の続き。
【図３】図ＩＩＩ：炎症性代謝産物阻害剤および/または炎症収束活性化剤の活性物質の指標である炎症性代謝産物および炎症性代謝産物マーカーおよび炎症収束脂質メディエーターマーカーについて、測定値の総計を示す図である。シェードをかけたセルは、許容可能な炎症性代謝産物阻害剤および炎症収束活性化剤である活性物質および濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
A.定義
本明細書において参照するすべての文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。
【００１３】
すべての用語について、単数形は複数形を含み、逆もまた同様である。
【００１４】
本明細書において言及するすべてのパーセンテージが、特に指示のない限り重量パーセントである。
【００１５】
「細胞」という用語は、哺乳動物の皮膚または身体に見出される細胞を意味し、ケラチノサイト、線維芽細胞、好中球、マクロファージ、好塩基球、好酸球、リンパ球、筋細胞、神経系細胞等を含むが、これに限定されない。
【００１６】
「14-HDOHE」という用語は、14-ヒドロキシドコサヘキサエン酸を意味する。
【００１７】
「17-HDOHE」という用語は、17-ヒドロキシドコサヘキサエン酸を意味する。
【００１８】
「18-HEPE」という用語は、18-ヒドロキシエイコサペンタエン酸を意味する。
【００１９】
「5-HETE」という用語は、5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸を意味する。
【００２０】
「12-HETE」という用語は、12-ヒドロキシエイコサテトラエン酸を意味する。
【００２１】
「15-HETE」という用語は、15-ヒドロキシエイコサテトラエン酸を意味する。
【００２２】
「H-HPETE」という用語は、(5-ヒドロキシペルオキシエイコサテトラエン酸)を意味する。
【００２３】
「炎症性」という用語は、皮膚に関して、それが炎症の指標、すなわち発赤、痛み、または熱感のうちの1つ以上を示すことを意味する。
【００２４】
「炎症誘発条件」という用語は、皮膚細胞等の細胞において炎症を誘発し、発赤、痛み、または熱感を示すことにより皮膚に現れる条件を意味する。そのような条件の例には、風、風邪、アレルゲン、ダスト、スモッグ、汚染、化学物質、熱、擦過、日光、虫刺され等が含まれるが、これらに限定されない。炎症誘発条件はまた、細胞を、炎症を誘発することが知られている作用剤、例えば5-(メチルアミノ)-2-({(2R,3R,6S,8S,9R,11R)-3,9,11-トリメチル-8-[(1S)-1-メチル-2-オキソ-2-(1H-ピロール-2-イル)エチル]-1,7-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ-2-イル}メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-4-カルボン酸またはPMA(酢酸ミリスチン酸ホルボール)またはその両方に曝露することにより誘導できる。
【００２５】
「炎症性代謝産物」という用語は、炎症誘発条件に反応して細胞により分泌され、炎症を促進する代謝産物を意味する。炎症性代謝産物の例には、アラキドン酸に由来する環状エンドペルオキシドまたはプロスタグランジン、例えばPGI2(プロスタサイクリンI2)、PGE2(プロスタグランジンE2)、PGF2アルファプロスタグランジンF2アルファ)、PGA2(プロスタグランジンA2)、PGD2(プロスタグランジンD2)、またはロイコトリエン、例えばLTA4(ロイコトリエンA4)、LTB4(ロイコトリエンB4)、LTC4(ロイコトリエンC4)、LTD4(ロイコトリエンD4)、または血小板活性化因子(PAF)が含まれる。他の炎症性代謝産物には、サイトカインおよびケモカインの形態のペプチド、例えばIL-1アルファ(インターロイキン-1アルファ)、IL-1ベータ(インターロイキン-1ベータ)、IL-6(インターロイキン-6)、IL-8(インターロイキン-8)、TNFアルファ(腫瘍壊死因子)、およびMCP-1(単球走化性タンパク質-1)が含まれる。
【００２６】
「炎症性代謝産物阻害剤」という用語は、皮膚細胞に適用されるとき、細胞に炎症性代謝産物の分泌を阻害させる活性成分を意味する。
【００２７】
「炎症性代謝産物マーカー」という用語は、炎症性代謝産物を最終的にもたらす反応スキームにおける代謝産物、一般に前駆体または中間体を意味する。この反応スキームは、炎症誘発条件への細胞の曝露で始まり、炎症性代謝産物の存在を示すマーカーとして役立つ。炎症性代謝産物マーカーの例には、5-HETE、H-HPETE、および他のヒドロペルオキシド、例えばLTA4、LTC4、LTD、LTE4が含まれる。炎症性代謝産物阻害剤としてまた好適なのは、PGG2、PGH2、PGE2のエンドペルオキシド前駆体およびPGH2の他の誘導体、例えばPGD2、PGJ2、PGI2、PGF2アルファおよび6-ケトPGF1アルファである。
【００２８】
「リポキシン」という用語は、アラキドン酸に由来する炎症収束脂質メディエーターである「リポキシゲナーゼ相互作用産物」を意味し、これは、オメガ-3またはオメガ-6脂肪酸の酸化に由来するシグナリング分子のクラスであるエイコサノイドである。一般に、炎症カスケードにおけるリポキシンの出現は、炎症性疾患が収束したことを示す。リポキシンの一例は、以下の構造を有する。
【００２９】
【化１】
2018509412.tif 000002
【００３０】
「LT」という用語は、ロイコトリエンを意味し、「LT」のあとの記号はタイプを指す。例えば、LTA4は、ロイコトリエンA4を意味し、LTB4は、ロイコトリエンB4を意味し、LTDは、ロイコトリエンDを意味する、等である。
【００３１】
「マレシン」という用語は、「炎症収束におけるマクロファージメディエーター」を意味し、これは、必須脂肪酸ドコサヘキサエン酸から身体により生成される。マレシンは、レゾルビンと類似して、非常に強力な抗炎症および炎症収束活性を有する。マレシンは、炎症収束脂質メディエーターである。マレシンの一例は、以下の式を有する7-Sマレシンである。
【００３２】
【化２】
2018509412.tif 000003
【００３３】
「正常化」または「正常化される」という用語は、皮膚に関して、皮膚が、炎症性皮膚と関連づけられる指標を有しない正常で健康な状態を示すことを意味する。
【００３４】
「PG」という用語は、「プロスタグランジン」を意味し、PGのあとの記号(通常は英数字)はタイプを指す。例えば、PGE2は、プロスタグランジンE2を意味し、PGG2は、プロスタグランジンG2を意味し、PGI2は、プロスタグランジンI2を意味する、等である。
【００３５】
「炎症収束活性化剤」という用語は、細胞からの炎症収束脂質メディエーター(例えばレゾルビン、プロテクチン、リポキシン、およびマレシン)の放出を刺激する活性成分を意味し、細胞は、炎症誘発条件に曝露されていてもいなくてもよい。
【００３６】
「炎症収束脂質メディエーター」という用語は、皮膚細胞から分泌され、炎症収束性活性、すなわち炎症状態の収束を促進する活性を有する代謝産物を意味する。一般に、細胞内炎症収束脂質メディエーター濃度の増加は、炎症状態の収束と正の相関がある。炎症収束脂質メディエーターの例には、レゾルビン、プロテクチン、リポキシン、およびマレシンが含まれる。
【００３７】
「炎症収束脂質メディエーターマーカー」という用語は、炎症収束脂質メディエーターをもたらす反応スキームにおける代謝産物、一般に前駆体または中間体を意味する。炎症を誘発する事象への曝露の際に、酵素、例えばシクロオキシゲナーゼ(COX)、リポキシゲナーゼ(LOX)、シトクロムエポキシゲナーゼ(CYPe)およびシトクロムヒドロラーゼ(CYP)は、その部位に見出される脂肪酸(例えばアラキドン酸(「AA」)またはエイコサペンタエン酸(「EPA」))を、炎症収束脂質メディエーターを最終的に生成する反応スキームで、その反応スキームにおける様々な前駆体を通じて代謝する。炎症収束脂質メディエーターマーカーおよび炎症収束脂質メディエーターをもたらす反応スキームにおける前駆体の例は、15-HETE、12-HETE、14-HDOHE、18-HEPE、または17-HDOHEを含む。炎症収束脂質メディエーターマーカーの測定は、細胞により放出される炎症収束脂質メディエーターの濃度の指標であり、それについて定量的である。
【００３８】
「炎症収束経路刺激物質」という用語は、以下の活性成分を意味する。すなわち、(a)炎症性代謝産物阻害剤、もしくは(b)炎症収束活性化剤、またはそれらの両方。
【００３９】
「プロテクチン」という用語は、特に、オータコイドであるプロテクチンD1またはニューロプロテクチンD1を意味する。プロテクチンは、非常に強力な抗炎症活性を有し、オメガ-3脂肪酸の酸化により身体において生成される。オータコイドは、それらの合成部位近傍で作用する短期持続生体活性物質である。プロテクチンは、炎症収束脂質メディエーターである。プロテクチンの一例は、以下の式を有する。
【００４０】
【化３】
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【００４１】
「レゾルビン」という用語は、「収束期相互作用産物」を意味し、これらは、オメガ-3脂肪酸、エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸から身体により生成される。それらは、COX-2(シクロオキシゲナーゼ-2)または他の酵素経路により生成される。レゾルビンは、炎症収束脂質メディエーターである。レゾルビンの一例は、以下の式を有するものを含む。
【００４２】
【化４】
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【００４３】
B.皮膚を処置するための方法
本発明は、処置される個体の炎症性皮膚が、(a)炎症性代謝産物の細胞濃度の減少、または(b)炎症収束脂質メディエーターの細胞分泌の増加、またはそれらの両方を示すのに十分な量の、少なくとも1種の炎症収束経路刺激物質を含有する組成物を、皮膚を正常化するのに有効な量で局所適用することにより、正常化を要する炎症性皮膚を有する個体を処置する方法に関する。
【００４４】
炎症収束経路刺激物質は、炎症性代謝産物阻害剤および/または炎症収束活性化剤であってもよい。好ましいのは、活性成分が炎症性代謝産物阻害剤および炎症収束活性化剤の両方である場合である。また好ましいのは、組成物が、2種の異なる活性物質を含有し、一方が炎症性代謝産物阻害剤であり、他方が炎症収束活性化剤である場合である。
【００４５】
本発明の一実施形態では、炎症収束活性化剤は、炎症収束脂質メディエーターまたは炎症収束脂質メディエーターマーカーではない。換言すれば、炎症収束活性化剤は、炎症収束脂質メディエーターまたは炎症収束脂質メディエーターマーカーを皮膚に直接適用し、皮膚によりすでに分泌されている炎症収束脂質メディエーターまたは炎症収束脂質メディエーターマーカーを補うことにより炎症収束状態を促進するのではなく、処置される皮膚細胞が炎症収束脂質メディエーターを分泌するのを促進することにより、所望の活性を示す。
【００４６】
炎症性代謝産物阻害剤は、炎症誘発事象に曝露された細胞からの炎症性代謝産物の放出を阻害する能力について、活性物質をスクリーニングすることにより同定できる。炎症性代謝産物の放出を阻害する能力は、炎症性代謝産物自体の細胞濃度を測定すること、または、炎症性代謝産物の存在を示すマーカーである炎症性代謝産物マーカーを測定することにより評価できる。炎症性代謝産物または炎症性代謝産物マーカーの測定を、ベースライン読取値を得るために未処理細胞上で実施できる。細胞は、活性成分への曝露前か後のいずれかに、炎症誘発条件に曝露できる。一実施形態において、細胞を炎症誘発条件に曝露し、炎症性代謝産物および/または炎症性代謝産物マーカーの細胞濃度を測定する。好ましいのは、測定される炎症性代謝産物が、プロスタグランジン、ロイコトリエン、またはそれらの両方、特にPGE2またはLBT4を含み、測定される炎症性代謝産物マーカーが、5-HETEである場合である。プロスタグランジン、ロイコトリエン、またはPGE2、LBT4または5-HETEの細胞濃度は、未処理細胞、炎症誘発条件に曝露された細胞、および炎症誘発条件への曝露前か後のいずれかに活性物質で処理された細胞において測定される。PGE2、LBT4または5-HETEの細胞濃度が測定される。活性物質に曝露されたときにPGE2、LBT4、または5-HETEの細胞濃度を個別にまたは組み合わせてのいずれかで純減させる活性成分が、好適な炎症性代謝産物阻害剤である。
【００４７】
より詳細には、好適な炎症性代謝産物阻害剤は、活性成分を以下のとおりスクリーニングすることにより同定できる。
(a)試験される細胞を選択する
(b)(a)の細胞を炎症誘発条件に供する、
(c)炎症性代謝産物の細胞濃度を測定する(炎症性代謝産物濃度自体を測定することによる)または炎症性代謝産物マーカー(炎症性代謝産物の存在の指標である)を測定する、
(d)細胞を活性物質に曝露する、
(e)炎症性代謝産物または炎症性代謝産物マーカーの細胞濃度を測定する、
(f)活性物質への曝露後に、それが炎症性代謝産物または炎症性代謝産物マーカーの細胞濃度の純減を示す場合、活性物質を炎症性代謝産物阻害剤として選択する。
【００４８】
代わりに、細胞は、活性成分で前処理でき、炎症性代謝産物または炎症性代謝産物マーカーの細胞濃度を測定できる。次に、対照細胞および活性物質処理細胞を炎症誘発条件に曝露し、炎症性代謝産物および/または炎症性代謝産物マーカーの細胞濃度を再度測定する。好適な炎症性代謝産物阻害剤である活性物質は、炎症誘発条件にのみ供された未処理対照細胞と比較して、活性物質への細胞の曝露に反応して、炎症性代謝産物または炎症性代謝産物マーカーの細胞濃度の純減があるものである。
【００４９】
より好ましいのは、炎症誘発条件にのみ曝露された同じ細胞の細胞濃度と比較して、炎症性代謝産物および/または炎症性代謝産物マーカーの細胞濃度の減少が、パーセンテージで表して、1から1000％、より好ましくは10から600％、より好ましくは20から300％、または25から250％、さらには50から200％の範囲であり、すべてのそのような範囲が、その間のすべての整数を含む場合である。
【００５０】
炎症収束活性化剤は、炎症収束脂質メディエーターの細胞濃度または分泌を増加させるそれらの能力について活性物質をスクリーニングすることにより同定できる。炎症収束脂質メディエーターの存在は、炎症収束脂質メディエーター自体または炎症収束脂質メディエーターマーカーの細胞濃度を測定することにより評価できる。
【００５１】
好適な炎症収束活性化剤は、以下のとおり活性成分をスクリーニングすることにより同定できる。
(a)試験される細胞を選択する
(b)(a)の細胞を炎症誘発条件に供する、
(c)炎症収束脂質メディエーターまたは炎症収束脂質メディエーターマーカーの細胞濃度を測定する、
(d)活性物質への曝露後に、炎症収束脂質メディエーターまたは炎症収束脂質メディエーターマーカーの細胞濃度の純増を示す場合、活性物質を炎症収束活性化剤として選択する。
【００５２】
代わりに、細胞は、活性成分で前処理でき、炎症収束脂質メディエーターまたは炎症収束脂質メディエーターマーカーの細胞濃度を測定できる。次に、対照細胞および活性物質処理細胞を炎症誘発条件に曝露し、炎症収束脂質メディエーターまたは炎症収束脂質メディエーターマーカーの濃度を再度測定する。活性物質は、それが、活性物質に対する細胞の曝露に反応して、炎症誘発条件にのみ供された未処理対照細胞と比較して、炎症収束脂質メディエーターまたは炎症収束脂質メディエーターマーカーの細胞濃度の純増を示す場合、好適な炎症収束活性化剤である。
【００５３】
炎症収束脂質メディエーターマーカーの例には、15-HETE、12-HETE、14-HDOHE、18-HEPE、または17-HDOHEのうちの1つ以上が含まれる。より好ましいのは、炎症収束脂質メディエーターまたは炎症収束脂質メディエーターマーカーの細胞濃度の増加が、単独または総計で測定されたとき、炎症誘発条件でのみ処理された細胞と比較して、細胞濃度のパーセンテージ増加で表して、1から1000％、好ましくは5〜600％、より好ましくは10から550％、さらには5から550％の範囲の増加を示す場合である。この範囲は、その範囲内のすべての整数を含む。
【００５４】
炎症収束経路刺激物質の例
活性成分は、化学物質、組成物、植物抽出物、または所望される任意の成分もしくは成分の組合せを含んでいてもよい。炎症収束経路刺激物質は、炎症性代謝産物阻害剤、炎症収束活性化剤、またはそれらの両方であってもよい。いくつかの場合では、活性物質は、炎症性代謝産物阻害剤または炎症収束活性化剤のいずれかのみであってもよいが、それらの両方ではない。最も好ましいのは、活性物質が、炎症性代謝産物阻害剤および炎症収束活性化剤の両方である場合であり、炎症性代謝産物阻害剤が、炎症誘発条件に供された細胞に曝露されたとき、1％超から1000％までの炎症性代謝産物またはマーカーの放出の減少を示し、この範囲が、その間のすべての部分範囲および整数を含む場合である。より詳細には、パーセンテージ減少は、炎症誘発条件にのみ曝露された対照細胞の測定と比較して、1から600％、好ましくは10から500％、より好ましくは20から300％、さらには50から250％の範囲である。
【００５５】
好適な炎症収束活性化剤は、したがって、炎症誘発条件でのみ処理された細胞と比較して、1％超から1000％までの炎症収束脂質メディエーターまたはマーカーの細胞濃度の増加を示すものである。より詳細には、炎症収束脂質メディエーターまたは炎症収束脂質メディエーターマーカーの細胞濃度のパーセンテージ増加は、1から600％、好ましくは約5から550％、より好ましくは10から550％、より好ましくは20から550％、さらには100から550％の範囲であってもよい。
【００５６】
炎症性代謝産物阻害剤および/または炎症収束活性化剤のさらなる具体的な例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
ビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)の不活性化培養物
ビフィドバクテリウム属の不活性化培養物を、米国特許第4,464,362号に記載の方法により製造できる。ビフィドバクテリウム属は、様々な種に由来しうる。好ましくは、種は、「プロバイオティック」表示を付与するものである。最も好ましいのは、種がビフィドバクテリウム・ロンガム(Bifidobacterium longum)である場合である。ビフィドバクテリウム属のより具体的な例は、それらのINCI名、例えばビフィズス菌溶解物(Bifida lysate)、ビフィズス菌発酵溶解物(Bifida ferment lysate)、ビフィズス菌濾物(Bifida filtrate)等により指示する。また好適なのは、ビフィドバクテリウム・ロンガムの発酵から得られるビフィズス菌抽出物(Bifida extract)、ビフィズス菌の発酵により得られる産物の濾物であるビフィズス菌発酵濾物(Bifida ferment filtrate)である。最も好ましいのは、ビフィズス菌の発酵により得られる産物である、ビフィズス菌発酵溶解物である。また好適なのは、ビフィドバクテリウム属またはそれらの発酵物の不活性化培養物を含有する混合物である。
【００５８】
ラクトバシラス属
また好適なのは、「プロバイオティック」と称されることの多い別の生物であるラクトバシラス属の様々な種からの、様々な活性または不活性化培養物である。ラクトバシラス属は、単独でまたは他の成分と組み合わせてのいずれかで、発酵物、溶解物、または濾物の形態であってもよい。好ましいのは、ラクトバシラス属の発酵産物である。ラクトバシラス属はまた、他のプロバイオティック成分、発酵物、濾物等との混合物の一部であってもよい。
【００５９】
アルファもしくはベータヒドロキシ酸またはエステル
アルファもしくはベータヒドロキシ酸またはそれらのエステルは、好適な炎症性代謝産物阻害剤および/または炎症収束活性化剤の例である。好適なアルファまたはベータヒドロキシ酸には、米国特許第5,422,370号に開示のものが含まれ、これは、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、マンデル酸、酒石酸またはそれらのC1〜30、好ましくはC6〜22、より好ましくはC16〜20直鎖もしくは分枝鎖脂肪酸エステルもしくは芳香族エステル、例えばサリチル酸オクチル、乳酸パルミトイル、乳酸ステアリル(steary lactate)等を含みうる。また好適なのは、アルファまたはベータヒドロキシ酸の誘導体、例えばアミド、アミン等である。特に好ましいのは、サリチル酸である。
【００６０】
レスベラトロールエステル
また好適なのは、レスベラトロールエステルであり、これは、米国特許第8,084,496号および米国特許出願第2010/0215755号に開示のものを含む。より詳細には、これらのレスベラトロールエステルは、以下の一般式を有する。
【００６１】
【化５】
2018509412.tif 000006
【００６２】
式中、X、Y、およびZは、それぞれ独立に、水素または保護基のいずれかであり、但し、X、Y、およびZのうちの少なくとも1つは保護基である。より好ましいのは、X、Y、およびZのうちの1つ以上がカルボン酸エステル、好ましくはカルボン脂肪酸エステル、例えば6個から30個、好ましくは12個から22個の炭素原子を有するものであり、カルボン脂肪酸エステルが飽和または不飽和である場合である。
【００６３】
特に好ましいレスベラトロールエステルは、フェルラ酸レスベラトロール(resveratrol ferulate)、アスコルビン酸レスベラトロール、およびサリチル酸レスベラトロールである。フェルラ酸レスベラトロール、アスコルビン酸レスベラトロールおよびサリチル酸レスベラトロールは、上の特許または特許出願に記載の方法により製造できる。
【００６４】
植物抽出物および植物油
活性物質のさらなる例は、アナタケ属(Poria)、ドンベク属(Dongbaek)、ツバキ属(Camellina)、アブラギリ属(Aleurites)、シソ属(Perilla)、ダテロ属(Dhatelo)等の属に由来する植物抽出物および植物油である。より詳細には、植物抽出物および植物油は、マツホド(Poria cocos)油および抽出物、ドンベク(ツバキ)油、カメリナ・サティバ(Camellina sativa)、ククイ(Aleurites Moluccana、Kukui)種子油、ペリラ・オシモイデス(Perilla ocyimoides)抽出物、ダテロ油、藻類抽出物、ラミナリア・ディギタータ(Laminaria digitata)等から選択できる。また、オメガ-3脂肪酸またはオメガ-6脂肪酸を含有する任意の植物成分抽出物もまた、好適であると考えられる。そのような植物抽出物は、水、短鎖アルコール、例えばメタノールもしくはエタノールを用いた、または、水およびアルコールの混合物による抽出により得られる。
【００６５】
本発明の一実施形態では、炎症収束経路刺激物質は、オメガ-3もしくはオメガ-6脂肪酸またはそれらの誘導体であってもよい。オメガ-3脂肪酸には、ヘキサデカトリエン酸、α-リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコサペンタエン酸、またはテトラコサヘキサエン酸が含まれる。オメガ-6脂肪酸には、リノール酸、ガンマ-リノール酸、カレンジン酸、エイコサジエン酸、ジホモ-ガンマ-ガンマ-リノレン酸、アラキドン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、ドコサペンタエン酸、テトラコサテトラエン酸、テトラコサペンタエン酸が含まれる。
【００６６】
B.局所製品（外用剤）を配合するための方法
本発明は、1種以上の炎症収束経路刺激物質を同定し、それらを局所製品（外用剤）中に配合することにより、炎症性皮膚を処置するための局所製品（外用剤）を配合するための方法を含む。
【００６７】
より詳細には、本発明は、(a)活性成分を選択すること、(b)活性物質に曝露された細胞からの1種以上の炎症性代謝産物または炎症性代謝産物マーカーの細胞濃度の阻害を定量すること、(c)活性物質に曝露された細胞における1種以上の炎症収束脂質メディエーターまたは炎症収束脂質メディエーターマーカーの細胞濃度の増加を定量すること、(d)(i)炎症性代謝産物もしくは炎症性代謝産物マーカーもしくはそれらの組合せの細胞濃度の純減、または(ii)炎症収束脂質メディエーターもしくは炎症収束脂質メディエーターマーカー個別でもしくはそれらの組合せでの放出の純増、を示す活性物質を選択すること、および(e)(d)において選択された活性物質を局所用化粧品中に配合すること、により、1種以上の炎症収束経路刺激物質を含有する局所用組成物を配合するための方法に関する。
【００６８】
試験される活性成分の量は、細胞毒性試験を、試験のために選択された細胞を使用して実行することにより決定される。そのような細胞毒性試験は、希釈剤、例えば培養培地、DMSO、または不活性溶媒中の細胞を、やはり適切な不活性溶媒中で希釈できる活性物質の連続希釈に供することを伴う。細胞毒性が現れ始める濃度になる前の活性物質濃度が、試験に最適である。
【００６９】
プロスタグランジンまたはロイコトリエンファミリーに由来する炎症性代謝産物(例えばPGE2およびLTB4)は、炎症性代謝産物マーカー5-HETEと同様に、炎症と正の相関がある。したがって、PGE2、LTB4、または5-HETEの細胞濃度の増加は、炎症の増加と相関する。PGE2、LTB4の炎症性代謝産物阻害剤である活性物質は、炎症誘発条件に曝露された細胞と接触するとき、炎症性代謝産物またはそれらのマーカーの細胞濃度を減少させるであろう。他方、炎症収束脂質メディエーターおよび炎症収束脂質メディエーターマーカーは、炎症の収束と関連づけられる。したがって、炎症収束脂質メディエーターまたはそれらのマーカーのレベルの増加は、炎症収束脂質メディエーター、例えばマレシン、リポキシン、レゾルビン、またはプロテクチンの分泌の増加による細胞性炎症の低減および炎症の収束の増加と相関する。
【００７０】
本発明はまた、各パラメータについて別々に活性物質をスクリーニングすることによる、炎症性代謝産物阻害剤および炎症収束活性化剤を同定するための方法に関する。
【００７１】
例えば、一実施形態では、本発明は、
(a)活性成分を選択すること、
(b)活性物質に曝露された細胞における1種以上の炎症収束脂質メディエーターまたは炎症収束脂質メディエーターマーカーの放出の増加を定量すること、
(d)以下：
(i)炎症収束脂質メディエーターまたは炎症収束脂質メディエーターマーカーの個別のまたはそれらの組合せの放出の純増
を示す活性物質を選択すること、
(e)(d)において選択された活性物質を局所用化粧品中に配合すること
により、1種以上の炎症収束脂質メディエーターを含有する局所用スキンケア組成物を配合するための方法に関する。
【００７２】
活性物質の細胞濃度のパーセンテージ増加、および、好適な炎症収束活性化剤でありうる活性物質の例は、上述のとおりである。
【００７３】
本発明はまた、
(a)試験される細胞を選択すること
(b)(a)の細胞を炎症誘発条件に供すること、
(e)炎症性代謝産物または炎症性代謝産物マーカーの細胞濃度を測定すること、
(d)細胞を活性物質に曝露すること、
(e)炎症性代謝産物または炎症性代謝産物マーカーの細胞濃度を測定すること、
(f)活性物質への曝露後に、それが炎症性代謝産物または炎症性代謝産物マーカーの細胞濃度の純減を示す場合、活性物質を炎症性代謝産物阻害剤として選択すること
により、炎症性代謝産物阻害剤をスクリーニングするための方法に関する。
【００７４】
活性物質で処理された細胞における炎症性代謝産物またはマーカーの細胞濃度のパーセンテージ減少、および好適な活性物質は、上述のとおりである。
【００７５】
本発明の方法は、多数の活性成分をスクリーニングし、炎症収束活性化剤または炎症性代謝産物阻害剤のいずれかとしてのそれらの有効性を同定し、それらをケラチン表面、例えば皮膚、毛髪、または爪、好ましくは皮膚の処置のための製品中に配合するのに好適である。
【００７６】
C.組成物
本発明は、炎症性代謝産物阻害剤、炎症収束活性化剤、またはそれらの組合せから選択される、少なくとも1種の炎症収束経路刺激物質を含む組成物に関する。
【００７７】
炎症収束経路刺激物質の例には、上述のものが含まれる。炎症収束経路刺激物質の推奨濃度は、全組成物の重量に対して、0.00001〜15％、好ましくは0.005〜10％、より好ましくは0.01〜5％、または0.1〜2％の範囲である。代わりに、局所用組成物における濃度はμg/mlで表すことができ、活性物質の好適な濃度は、0.1〜250μg/ml、好ましくは0.5〜200μg/ml、より好ましくは1〜150μg/mlの範囲である。
【００７８】
炎症性代謝産物阻害剤の例には、上述のものが含まれる。炎症性代謝産物阻害剤の推奨濃度範囲は、0.00001〜10％、より好ましくは0.0005〜8％、より好ましくは0.0001〜5％の範囲であってもよい。
【００７９】
組成物は、皮膚、毛髪、または爪への適用（塗布）のための製品の形態であってもよく、無水物、エマルジョンまたは水溶液または水性懸濁液形態であってもよい。組成物は、液体、固体、または半固体であってもよく、そのような粘稠度は室温(25℃)で参照される。
【００８０】
本発明の組成物は、エマルション、水溶液または水性分散液、ゲル、または無水組成物の形態であり得る。エマルションの形態である場合、油中水型または水中油型エマルションであり得る。エマルションの形態である場合、組成物は、約1〜99％、好ましくは約5〜90％、より好ましくは約10〜85％の水および約1〜99％、好ましくは約5〜90％、より好ましくは約5〜75％の油を含有し得る。水性懸濁液または分散液の形態である場合、組成物は一般的に、約1〜99.9％、好ましくは約5〜95％、より好ましくは約10〜90％の水と、活性成分または他の処方成分である残余の成分とを含有し得る。
【００８１】
組成物は、任意により、以下の成分を含有し得る：
【００８２】
自食作用活性化剤
本発明の組成物は、正常な細胞自食プロセスを活性化するために機能できる少なくとも1種の成分を含有してもよい。自食作用活性化剤が存在する場合には、約0.00001〜20％、好ましくは0.0001〜5％、より好ましくは約0.001〜1％の範囲であり得る。一般的に、細胞自食プロセスは、4つの一般ステップを含む。ステップ1は、空胞形成の開始であり；ステップ2は、分解対象の細胞質物質を隔離する初期空胞または自食胞（autophagosome）の形成である。ステップ3は、分解性空胞への自食胞の成熟である。ステップ4は、隔離された物質の実際の分解である。
【００８３】
自食作用活性化活性を有する成分は、種々の細胞代謝経路を刺激するかまたは阻害するかのいずれかの能力により特定することができる。例えば、MAP-LC3、ATG5-12、タンパク質p53、AMPK、またはDRAMの発現を刺激する成分は、好適な自食作用活性化剤である。mTORの発現を阻害する成分もまた、好適な自食作用活性化剤である。
【００８４】
遺伝子MAP-LC3は、自食胞の形成を開始させるタンパク質である、微小管結合タンパク質1軽鎖3をコードする。ATG5-12もまた、自食胞の形成を刺激する。ラパマイシンの哺乳動物標的としても知られるmTORは、ラパマイシンの機構的標的またはFK506結合性タンパク質12-ラパマイシン結合タンパク質1（FRAP1）としても知られる。FRAP1は、FRAP遺伝子によりコードされる。自食胞生成に関与するmTORの発現を阻害するいずれかの成分は、自食作用活性化特性を有するであろう。ケラチノサイトでのタンパク質p53、AMPK、および/またはDRAM（ダメージ救済自食作用モジュレータタンパク質（damage remedy autophagy modulator protein））の発現を刺激する成分もまた、自食作用活性化剤として好適である。腫瘍抑制タンパク質としても知られるタンパク質p53は、p53遺伝子によりコードされる。AMPKはAMP活性化プロテインキナーゼを意味し、DRAMはダメージ関連自食作用モジュレータを意味する。両方が、ケラチノサイトでの自食作用活性化を刺激することが知られている。
【００８５】
つまり、遺伝子に対して上記の作用を有するいずれかの成分が、好適な自食作用活性化剤であり得る。オートファゴサイトーシスプロセス（autophagocytic process）の間、酸化タンパク質および過酸化脂質などの細胞デブリが分解される。そのような細胞デブリは、多くの場合、正常な代謝機能に影響を及ぼす。細胞の、好ましくはケラチノサイトの、上記の遺伝子および/またはタンパク質を刺激または阻害する能力により有効性を測定するための成分のスクリーニングは、米国特許出願公開第2011/0243983号に説明されている通りの方法または当技術分野で公知の他の方法に従って行なうことができる。
【００８６】
例えば、自食作用活性化剤であり得る成分を特定するための1つの一般的なプロセスは、最初にケラチノサイトなどの培養細胞で栄養ストレスを誘導することによる。例えば、細胞をまず、約24時間、増殖因子を含む完全培養培地中で培養する。続いて培養培地を除去し、非栄養性培養培地（例えば、増殖因子を含有しないもの）で置き換える。細胞を、栄養ストレスの状態で約30分間〜約25時間培養する。次に、非栄養性培養培地を除去し、完全培養培地で置き換えて、細胞の回復を促進する。その後、それらの細胞中での、MAP-LC3；ATGS-12；リン酸化mTOR；リン酸化p53；DRAMまたはリン酸化AMPKのうちの1種以上の発現を測定することにより、オートファゴサイトーシス活性について細胞を評価する。そのような発現の測定は、免疫蛍光測定により行なうことができる。さらに、発現は、発現された遺伝子に関連するリン酸化タンパク質のウエスタンブロット分析により確認することができる。
【００８７】
上述の遺伝子に対する刺激作用または阻害作用のいずれかを発揮し、翻って自食作用を刺激することが知られている成分の例は、限定するものではないが、以下の属に由来するものをはじめとする酵母抽出物である：リソサムニウム属（Lithothamnium）、メリロット属（Melilot）、シトラス属（Citrus）、カンジダ属（Candida）、レンス属（Lens）、ウルティカ属（Urtica）、カラムボラ属（Carambola）、モモルジカ属（Momordica）、ヤロウィア属（Yarrowia）、プルムバゴ属（Plumbago）、他。さらなる具体例としては、以下のものが挙げられる：リソサムニウム・カルカレウム（Lithothamniumn calcareum）、メリロツス・オフィシナリス（Melilotus officinalis）、シトラス・リモヌム（Citrus limonum）（レモン）、カンジダ・サイトアナ（Candida saitoana）、レンス・クリナリア（Lens culinaria）、ウルティカ・ジオイカ（Urtica dioica）（セイヨウイラクサ）、アベロア・カラムボラ（Averrhoa carambola）（スターフルーツ）、モモルジカ・カランチア（Momordica charantia）（ツルレイシ）、ヤロウィア・リポリティカ（Yarrowia lipolytica）、プルムバゴ・ゼイラニカ（Plumbago zeylanica）など。
【００８８】
(3-(N-[ジメチルアミノ]プロピル-3-インドリル)-4-(3-インドリル)マレイミド3-[1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]1H-インドール-3-イル]-4-(1Hインドール-3-イル)1H-ピロール-2,5ジオンビスインドリルマレイミドIとも称されるGF 109203Xである、塩酸アミオダロン；N-ヘキサノイル-D-スフィンゴシン；ニクロサミド；ストレプトマイセス・ヒグロスコピクス（Streptomyces hygroscopicus）由来のラパマイシン；（1-[6-[(3-アセチル-2,4,6-トリヒドロキシ-5-メチルフェニル)メチル]-5,7-ジヒドロキシ-2,2-ジメチル-2H-1-ベンゾピラン-8-イル]-3-フェニル-2-プロペン-1-オン、マロトキシン（Mallotoxin）)とも称されるロットレリン（Rottlerin）； 5-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イル-m-トリル-アミンとしても知られるSTF-62247；タモキシフェン；42-[3-ヒドロキシ-2-メチルプロパノエート、CCI-779、ラパマイシンとしても知られるテムシロリムス（Temsirolimus）；ATG1自食作用関連1ホモログ；ATG1、セリン/トレオニンプロテインキナーゼULK1、UNC-51様キナーゼ；または((Z)-5-フルオロ-1-(3’-ジメチルアミノ)プロピル-3-[(5’-メトキシインドール-3-イリデン)メチル]-インドリン-2-オンとも称されるZ36；または1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-3-[(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン)；3β,14-ジヒドロキシ-5β,20(22)-ブファジエノリド、5β,20(22)-ブファジエノリド-3β,14-ジオールとも称されるブファリンなどの成分もまた好適である。そのような成分は、Sigma-Aldrich Chemical Company社から購入することができる。
【００８９】
プロテアソーム活性化剤
組成物は、約0.0001〜65％、好ましくは約0.0005〜50％、より好ましくは約0.001〜40％の量でプロテアソーム活性化剤を含んでもよい。
【００９０】
好適なプロテアソーム活性化剤は、ケラチン表面の細胞でのプロテアソーム活性を刺激する任意の化合物、分子、または活性成分である。
【００９１】
好適なプロテアソーム活性化剤の例としては、限定するものではないが、アルギン、アルギネート、加水分解アルギン、糖蜜抽出物、カワラタケ（Trametes versicolor）由来の抽出物をはじめとするホウロクタケ属（Trametes）抽出物、オレア・ヒドロキソール（olea hydroxol）が挙げられる。
【００９２】
CLOCK、PER1遺伝子活性化剤
本発明の組成物は、CLOCKまたはPER1細胞性遺伝子活性化剤を含有することができる。推奨される範囲は、約0.000001〜約40％、好ましくは約0.000005〜35％、より好ましくは約0.00001〜25％である。好適なCLOCKまたはPER1活性化剤は、植物抽出物、ポリペプチド、ペプチド、アミノ酸などの形態で存在することができる。
【００９３】
1. ペプチドCLOCKまたはPER1遺伝子活性化剤
特に好ましいCLOCKおよび/またはPER1遺伝子活性化剤は、式(I)のペプチドを含む：
R1-(AA)n-X1-S-T-P-X2-(AA)p-R2
[式中、
(AA)n-X1-S-T-P-X2-(AA)pは(配列番号1)であり、
X1はトレオニン、セリンを表わすか、またはゼロに等しく、
X2はイソロイシン、ロイシン、プロリン、バリン、アラニン、グリシンを表わすか、またはゼロに等しく、
AAはいずれかのアミノ酸またはその誘導体を表わし、nおよびpは0〜4の整数であり、
R1は遊離であるかまたはアセチル基、ベンゾイル基、トシル基、もしくはベンジルオキシカルボニル基のいずれかから選択することができる保護基により置換されている、N末端アミノ酸の第1級アミン官能基（primary amine function）を表わし、
R2は、C1〜C20アルキル鎖またはNH2、NHY、もしくはNYY基（YはC1〜C4アルキル鎖を表わす）のいずれかから選択することができる保護基により置換されている、C末端アミノ酸のカルボキシル官能基（carboxyl function）のヒドロキシル基を表わし、
ここで、一般式(I)の配列は約3〜13個のアミノ酸残基を含み、一般式(I)の配列が他の化学的に等価なアミノ酸でのアミノ酸X1およびX2の置換を含む場合があり；アミノ酸は、アラニン（A）、アルギニン（R）、アスパラギン（N）、アスパラギン酸（D）、システイン（C）、グルタミン酸（E）、グルタミン（Q）、グリシン（G）、ヒスチジン（H）、イソロイシン（I）、ロイシン（L）、リジン（K）、メチオニン（M）、フェニルアラニン（F）、プロリン（P）、セリン（S）、トレオニン（T）、トリプトファン（W）、チロシン（Y）、バリン（V）である]。より好ましくは、上記式のペプチドは、以下の通りである：
S-T-P-NH2
Ser-Thr-Pro-NH2
（配列番号2）Y-V-S-T-P-Y-N-NH2
Tyr-Val-Ser-Thr-Pro-Tyr-Asn-NH2
（配列番号3）NH2-V-S-T-P-E-NH2
NH2-Val-Ser-Thr-Pro-Glu-NH2
（配列番号4）NH2-L-H-S-T-P-P-NH2
NH2-Leu-His-Ser-Thr-Pro-Pro-NH2
（配列番号5）CH3NH-R-H-S-T-P-E-NH2
CH3-NH-Arg-His-Ser-Thr-Pro-Glu-NH2
（配列番号6）CH3NH-H-S-T-P-E-CH3NH
CH3-NH-His-Ser-Thr-Pro-Glu-CH3-NH
【００９４】
S-T-P-NH2ペプチド、配列番号4、またはそれらの混合物がより好ましい。トリペプチド-32（Tripeptide-32）のINCI名を有する商標クロノラックス（Chronolux(登録商標)）またはテトラペプチド-26（Tetrapeptide-26）のINCI名を有するクロノゲン（Chronogen(登録商標)）の下でISP-Vinscience社により製造されているペプチド（Ser-Pro-Leu-Gln-NH2のアミノ酸配列を有する）が最も好ましい。
【００９５】
2. 植物抽出物
チコリ酸（cichoric acid）またはその異性体もしくは誘導体もまた、CLOCKまたはPER1遺伝子活性化剤として好適である。チコリ酸は、合成または天然由来であり得る。合成チコリ酸は、Sigma Aldrich社をはじめとする多数の商業的製造元から購入することができる。チコリ酸はまた、ムラサキバレンギク属（Echinacea）、チコリウム属（Cichorium）、タラキサクム属（Taraxacum）、オシムム属（Ocimum）、メリッサ属（Melissa）などのチコリ酸を含有することが知られている植物供給源から、または藻類もしくは海草から抽出することもできる。より具体的には、ムラサキバレンギク（Echinacea purpurea）、チコリー（Cichorium intybus）、セイヨウタンポポ（Taraxacum officinale）、バジリコ（Ocimum basilicum）、またはレモンバーム（Melissa officinalis）などの植物抽出物である。本明細書中で用いられる場合、「チコリ酸」との用語は、皮膚細胞でのPER1遺伝子発現を増大させるために機能できるそのいずれかの異性体も含む。
【００９６】
植物抽出物の一例は、抽出物組成物全体の約3重量％のチコリ酸を含有するように抽出プロセス中に標準化されているムラサキバレンギク（Echinacea purpurea）の抽出物である、ブランド名Symfinity（商標）1298の下にSymrise社から販売されているムラサキバレンギクである。異なる供給源由来のムラサキバレンギク属（Echinacea）抽出物はチコリ酸含有量が異なるであろうし、したがってPER1遺伝子発現の誘導での異なる結果を生じるであろう。例えば、ムラサキバレンギク属抽出物中に通常見出される別の構成成分、具体的にはカフタル酸（caftaric acid）が、皮膚細胞でのPER1遺伝子発現を増大させないことが知られている。さらに、ムラサキバレンギク属の各植物種は、フェノール酸およびチコリ酸の含有量が異なるであろう。ムラサキバレンギク（Echinacea purpura）の根のエタノール抽出物は、エキナセア・アングスティフォリア（Echineacea angustifolia）またはエキナセア・パリダ（Echinacea pallida）のエタノール抽出物よりも多くのチコリ酸を提供するであろう。いずれの抽出物中の活性成分の含有量も、抽出方法に応じて非常に異なる。例えば、多くの場合、抽出プロセスの間の酵素的褐変は、結果として得られる抽出物のフェノール酸含有量を減少させることが知られている。
【００９７】
DNA修復酵素
組成物はまた、1種以上のDNA修復酵素も含有することができる。推奨される範囲は、約0.00001〜約35％、好ましくは約0.00005〜約30％、より好ましくは約0.0001〜約25％の1種以上のDNA修復酵素である。
【００９８】
米国特許第5,077,211号；同第5,190,762号；同第5,272,079号；および同第5,296,231号（これらのすべては、その全体が参照により本明細書中に組み入れられる）に開示されているDNA修復酵素は、本発明の組成物および方法で用いるために好適である。そのようなDNA修復酵素の一例は、ロキシソーム（Roxisomes(登録商標)）の商品名の下に AGI/Dermatics社から購入することができ、シロイヌナズナ（Arabidopsis Thaliana）抽出物のINCI名を有する。これは、単独で、またはレシチンおよび水の混合物として存在し得る。このDNA修復酵素は、8-オキソ-グアニン塩基ダメージを修復するのに有効であることが知られている。
【００９９】
用いることができる別のタイプのDNA修復酵素は、06-メチルグアニン塩基ダメージを修復するのに有効であることが知られているものである。これは、アダソーム（Adasomes(登録商標)）の商品名の下にAGI/Dermatics社から販売されており、ラクトバチルス発酵物のINCI名を有し、それ自体で、またはレシチンおよび水と混合して、本発明の組成物に加えることができる。
【０１００】
用いることができる別のタイプのDNA修復酵素は、T-Tダイマーを修復するのに有効であることが知られているものである。酵素は、生物学的材料または植物性材料の混合物中に存在する。そのような成分の例は、ウルトラソーム（Ultrasomes(登録商標)）またはフォトソーム（Photosomes(登録商標)）の商品名の下にAGI/Dermatics社から販売されている。ウルトラソーム（Ultrasomes(登録商標)）は、ミクロコッカス溶解物（ミクロコッカスの様々な種の制御された溶解の最終生成物）、レシチン、および水の混合物を含む。フォトソーム（Photosomes(登録商標)）は、プランクトン抽出物（以下の生物のうちの1種以上を含む海洋バイオマスの抽出物：タラソプランクトン（thalassoplankton）、微小緑藻類（green micro-algae）、珪藻、藍藻類（greenish-blue）および窒素固定海藻）、水、およびレシチンの混合物を含む。
【０１０１】
他の好適なDNA修復酵素としては、バクテリオファージT4のden V遺伝子により生成されうるエンドヌクレアーゼVが挙げられる。T4エンドヌクレアーゼ；O6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ；ウラシルDNAグリコシラーゼおよびヒポキサンチン-DNAグリコシラーゼなどのフォトリアーゼ；脱ピリミジン/脱プリンエンドヌクレアーゼ；DNAエキソヌクレアーゼ、損傷塩基グリコシラーゼ（例えば、3-メチルアデニン-DNAグリコシラーゼ）；単独または複合体（例えば、大腸菌uvrA/uvrB/uvrCエンドヌクレアーゼ複合体）でのコレンドヌクレアーゼ（correndonuclease）；多くの場合に「APE」と称される多機能DNA修復酵素であるAPEXヌクレアーゼ；ジヒドロ葉酸レダクターゼ；末端トランスフェラーゼ；トポイソメラーゼ；O6ベンジルグアニン；DNAグリコシラーゼも好適である。
【０１０２】
他のタイプの好適なDNA修復酵素は、促進される修復のタイプによって分類することができ、以下のようなBER（塩基除去修復）またはBER因子酵素を含む：ウラシル-DNAグリコシラーゼ（UNG）；一本鎖選択的単機能性ウラシルDNAグリコシラーゼ（SMUG1）；3,N(4)-エテノシトシングリコシラーゼ（3,N(4)-ethenocytosine glycosylase）（MBD4）；チミンDNA-グリコシラーゼ（TDG）；A/G-特異的アデニンDNAグリコシラーゼ（MUTYH）；8-オキソグアニンDNAグリコシラーゼ（OGG1）；エンドヌクレアーゼIII様（NTHL1）；3-メチルアデニンDNAグリコシダーゼ（MPG）；DNAグリコシラーゼ/APリアーゼ（NEIL1または2）；APエンドヌクレアーゼ（APEX 1および2）、DNAリガーゼ（LIG3）、リガーゼ補助因子（ligase accessory factor）（XRCC1）；DNA 5'-キナーゼ/3'-ホスファターゼ（PNKP）；ADP-リボシルトランスフェラーゼ（PARP1または2）。
【０１０３】
DNA修復酵素の別の分類としては、O6-MeGアルキルトランスフェラーゼ（MGMT）；1-meAジオキシゲナーゼ（ALKBH2またはALKBH3）などのダメージを直接的に逆転させると考えられているものが挙げられる。
【０１０４】
DNA/タンパク質架橋を修復するために機能できる酵素のまた別の分類としては、Tyr-DNAホスホジエステラーゼ（TDP1）が挙げられる。
【０１０５】
MutSタンパク質ホモログ（MSH2）；ミスマッチ修復タンパク質（MSH3）；mutSホモログ4（MSH4）；MutSホモログ5（MSH5）；またはG/Tミスマッチ結合性タンパク質（MSH6）；DNAミスマッチ修復タンパク質（PMS1、PMS2、MLH1、MLH3）；減数分裂後隔離増大2様タンパク質（Postmeiotic segregation increased 2-like protein）（PMS2L3）；または減数分裂後隔離増大2様4偽遺伝子（postmeiotic segregation increased 2-like 4 pseudogene）（PMS2L4）などのMMR（ミスマッチ除去修復）DNA修復酵素もまた好適である。
【０１０６】
ヌクレオチド除去修復（NER）酵素として知られているDNA修復酵素もまた好適であり、色素性乾皮症C群相補性タンパク質（Xeroderma pigmentosum group C-complementing protein）（XPC）；RAD23（S.セレビシエ（S. cerevisiae））ホモログ（RAD23B）；カルトラクチン（caltractin）アイソフォーム（CETN2）；RFAタンパク質1、2、または3（RPA1、2、または3）；3’-5’ DNAヘリカーゼ（3’ to 5’ DNA helicase）（ERCC3）；5’-3’ DNAヘリカーゼ（ERCC2）；塩基性転写因子（basic transcription factor）（GTF2H1、GTF2H2、GTF2H3、GTF2H4、GTF2H5）；CDK活性化キナーゼ（CDK7、CCNH）；サイクリンG1相互作用タンパク質（MNAT1）；DNA除去修復タンパク質ERCC-5l；除去修復相互相補1（excision repair cross-complementing 1）（ERCC1）；DNAリガーゼ1（LIG1）；ATP依存性ヘリカーゼ（ERCC6）；などが挙げられる。
【０１０７】
相同組み換えを促進する分類のDNA修復酵素もまた好適であり得、限定するものではないが、DNA修復タンパク質RAD51ホモログ（RAD51、RAD51L1、RAD51B等）；DNA修復タンパク質XRCC2；DNA修復タンパク質XRCC3；DNA修復タンパク質RAD52；ATPアーゼ（RAD50）；3’エキソヌクレアーゼ（MRE11A）；などが挙げられる。
【０１０８】
DNAポリメラーゼであるDNA修復酵素もまた好適であり、DNAポリメラーゼβサブユニット（POLB）；DNAポリメラーゼγ（POLG）；DNAポリメラーゼサブユニットδ（POLD1）；DNAポリメラーゼIIサブユニットA（POLE）；DNAポリメラーゼδ補助タンパク質（PCNA）；DNAポリメラーゼζ（POLZ）；MAD2ホモログ(REV7）；DNAポリメラーゼη（POLH）：DNAポリメラーゼκ（POLK）などが挙げられる。
【０１０９】
「編集プロセシングヌクレアーゼ」（editing and processing nuclease）としばしば称されるDNA修復酵素の種々のタイプとしては、3’-ヌクレアーゼ；3’-エキソヌクレアーゼ；5’-エキソヌクレアーゼ；エンドヌクレアーゼなどが挙げられる。
【０１１０】
DNA修復酵素の他の例としては、ATP DNAヘリカーゼなどをはじめとするDNAヘリカーゼが挙げられる。
【０１１１】
DNA修復酵素は、植物抽出物、細菌溶解物、生物学的材料などの構成成分として存在し得る。例えば、植物抽出物が、DNA修復酵素を含有し得る。
【０１１２】
本発明の組成物は、1種以上のDNA修復酵素を含有し得る。
【０１１３】
保湿剤
組成物は、1種以上の保湿剤を含有し得る。存在する場合、これらは、約0.01〜75％、好ましくは約0.5〜70％、より好ましくは約0.5〜40％の範囲であり得る。好適な保湿剤の例としては、グリコール、糖などが挙げられる。好適なグリコールは、モノマー型またはポリマー型であり、PEG4-10（4〜10個の繰り返しエチレンオキシド単位を有するポリエチレングリコール）などのポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール；ならびにプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール等などのC1-6アルキレングリコールが挙げられる。その一部は多価アルコールでもある好適な糖もまた、好適な保湿剤である。そのような糖の例としては、グルコース、フルクトース、蜂蜜、水添蜂蜜、イノシトール、マルトース、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、スクロース、キシリトール、キシロースなどが挙げられる。尿素もまた好適である。好ましくは、本発明の組成物中で用いられる保湿剤は、C1-6、好ましくはC2-4アルキレングリコール、最も好ましくはブチレングリコールである。
【０１１４】
サンスクリーン剤
本発明の組成物中に1種以上のサンスクリーン剤を含むこともまた望ましい場合がある。そのようなサンスクリーン剤としては、化学的UVAもしくはUVBサンスクリーン剤または粒子状形態の物理的サンスクリーン剤が挙げられる。美白活性成分を含有する組成物中にサンスクリーン剤を含めることは、日中の皮膚への追加の保護を与えるであろうし、皮膚に対する美白活性成分の有効性を高めるであろう。存在する場合、サンスクリーン剤は、約0.1〜50％、好ましくは約0.5〜40％、より好ましくは約1〜35％の範囲であり得る。
【０１１５】
1. UVA化学的サンスクリーン剤
所望であれば、組成物は、1種以上のUVAサンスクリーン剤を含むことができる。「UVAサンスクリーン剤」との用語は、約320〜400nmの波長範囲のUV照射を遮断する化学化合物を意味する。好ましいUVAサンスクリーン剤は、以下の式のジベンゾイルメタン化合物である：
【化６】
2018509412.tif 000007
[式中、
R1はH、ORおよびNRRであり、各Rは独立に、H、C1-20直鎖または分岐鎖アルキルであり；R2はHまたはOHであり；R3はH、C1-20直鎖または分岐鎖アルキルである]。
【０１１６】
R1がORであり、RがC1-20直鎖または分岐鎖アルキル、好ましくはメチルであり；R2がHであり；R3がC1-20直鎖または分岐鎖アルキル、より好ましくはブチルである場合が好ましい。
【０１１７】
この一般式の好適なUVAサンスクリーン化合物の例としては、4-メチルジベンゾイルメタン、2-メチルジベンゾイルメタン、4-イソプロピルジベンゾイルメタン、4-tert-ブチルジベンゾイルメタン、2,4-ジメチルジベンゾイルメタン、2,5-ジメチルジベンゾイルメタン、4,4'ジイソプロピルベンゾイルメタン、4-tert-ブチル-4'-メトキシジベンゾイルメタン、4,4'-ジイソプロピルベンゾイルメタン、2-メチル-5-イソプロピル-4'-メトキシジベンゾイルメタン（2-methyl-5-isopropyl-4'-methoxydibenzoymethane）、2-メチル-5-tert-ブチル-4'-メトキシジベンゾイルメタンなどが挙げられる。アボベンゾン（Avobenzone）とも称される、4-tert-ブチル-4'-メトキシジベンゾイルメタンが特に好ましい。アボベンゾンは、商標名Parsol(登録商標)1789の下にGivaudan-Roure社から、および商品名Eusolex(登録商標)9020の下にMerck & Co.社から市販されている。
【０１１８】
他のタイプのUVAサンスクリーン剤としては、以下の式を有するテレフタリリデンジカンファースルホン酸である、商品名Mexoryl(登録商標)の下に販売されているサンスクリーン剤であるエカムスル（ecamsule）などの、ジカンファースルホン酸誘導体が挙げられる：
【化７】
2018509412.tif 000008
【０１１９】
組成物は、組成物の重量当たり、約0.001〜20％、好ましくは0.005〜5％、より好ましくは約0.005〜3％のUVAサンスクリーン剤を含有することができる。本発明の好ましい実施形態では、UVAサンスクリーン剤はアボベンゾンであり、組成物全体の約3重量％以下で存在する。
【０１２０】
2. UVB化学的サンスクリーン剤
「UVBサンスクリーン剤」との用語は、約290〜320nmの波長範囲のUV照射を遮断する化合物を意味する。米国特許第3,215,724号（その全体が参照により本明細書中に組み入れられる）に示されている通りのα-シアノ-β,β-ジフェニルアクリル酸エステルをはじめとする、様々なUVB化学的サンスクリーン剤が存在する。α-シアノ-β,β-ジフェニルアクリル酸エステルの1つの特定の例は、2-エチルヘキシル2-シアノ-3,3-ジフェニルアクリレートであるオクトクリレン（Octocrylene）である。一部の場合では、組成物は、組成物全体の約10重量％以下のオクトクリレンを含有することができる。好適な量は、約0.001〜10重量％の範囲である。オクトクリレンは、商品名Uvinul(登録商標)N-539の下に、BASF社から購入することができる。
【０１２１】
他の好適なサンスクリーン剤としては、米国特許第3,781,417号（その全体で参照により本明細書中に組み入れられる）に示されている通りのベンジリデンカンファー誘導体が挙げられる。そのようなベンジリデンカンファー誘導体は、以下の一般式を有する：
【化８】
2018509412.tif 000009
[式中、Rはp-トリルまたはスチリル、好ましくはスチリルである]。Eusolex 6300の商品名の下にMerck社から販売されている脂溶性UVBサンスクリーン化合物である4-メチルベンジリデンカンファーが特に好ましい。
【０１２２】
以下の一般式を有するシンナメート誘導体もまた好適である：
【化９】
2018509412.tif 000010
[式中、RおよびR1はそれぞれ独立に、C1-20直鎖または分岐鎖アルキルである]。Rがメチルであり、R1が分岐鎖C1-10アルキル、好ましくは分岐鎖C8アルキルである場合が好ましい。好ましい化合物は、オクトキシネート（Octoxinate）またはメトキシ桂皮酸オクチルとも称されるメトキシ桂皮酸エチルヘキシルである。該化合物は、商品名Parsol(登録商標)MCXの下にGivaudan Corporation社から、または商品名Uvinul(登録商標)MC 80の下にBASF社から購入することができる。
【０１２３】
メトキシ桂皮酸ジエタノールアミンをはじめとするそのようなメトキシシンナメートのモノ-、ジ-、およびトリエタノールアミン誘導体もまた好適である。上記の化合物の芳香族エーテル誘導体であるシノキサート（Cinoxate）もまた許容される。存在する場合、シノキサートは組成物全体の約3重量％以下で見出されるべきである。
【０１２４】
以下の一般式を有する種々のベンゾフェノン誘導体もまた、UVBサンスクリーン剤として好適である：
【化１０】
2018509412.tif 000011
[式中、R〜R9は、それぞれ独立に、H、OH、NaO3S、SO3H、SO3Na、Cl、R”、OR”であり、R”はC1-20直鎖または分岐鎖アルキルである]。そのような化合物の例としては、ベンゾフェノン1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、および12が挙げられる。ベンゾフェノン誘導体がベンゾフェノン3（オキシベンゾン（Oxybenzone）とも称される）、ベンゾフェノン4（スリソベンゾン（Sulisobenzone）とも称される）、ベンゾフェノン5（スリソベンゾンナトリウム）などである場合が特に好ましい。ベンゾフェノン3が最も好ましい。
【０１２５】
以下の一般式を有する一部のサリチル酸メンチル誘導体もまた好適である：
【化１１】
2018509412.tif 000012
[式中、R1、R2、R3、およびR4は、それぞれ独立に、H、OH、NH2、またはC1-20直鎖もしくは分岐鎖アルキルである]。R1、R2、およびR3がメチルであり、R4がヒドロキシルまたはNH2であり、サリチル酸ホモメンチル（ホモサレート（Homosalate）としても知られる）またはアントラニル酸メンチルとの名称を有する化合物である場合が特に好ましい。ホモサレートは商標名Eusolex(登録商標)HMSの下にMerck社から市販されており、アントラニル酸メンチルは商標名Heliopan(登録商標)の下にHaarmann & Reimer社から市販されている。存在する場合、ホモサレートは組成物全体の約15重量％以下で見出されるべきである。
【０１２６】
以下の一般式を有するものをはじめとする種々のアミノ安息香酸誘導体は、好適なUVB吸収剤である：
【化１２】
2018509412.tif 000013
[式中、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、1個以上のヒドロキシ基で置換されていることができるH、C1-20直鎖もしくは分岐鎖アルキルである]。R1がHまたはC1-8直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、R2およびR3がH、またはC1-8直鎖もしくは分岐鎖アルキルである場合が特に好ましい。PABA、エチルヘキシルジメチルPABA（パジメートO（Padimate O））、エチルジヒドロキシプロピルPABAなどが特に好ましい。存在する場合、パジメートOは組成物全体の約8重量％以下で見出されるべきである。
【０１２７】
サリシレート誘導体もまた、許容されるUVB吸収剤である。サリチル酸オクチル、TEA-サリシレート、DEA-サリシレート、およびそれらの混合物が特に好ましい。
【０１２８】
一般的に、存在するUVB化学的サンスクリーン剤の量は、組成物全体の重量当たり約0.001〜45％、好ましくは0.005〜40％、より好ましくは約0.01〜35％の範囲であり得る。
【０１２９】
所望であれば、本発明の組成物は、約1〜50、好ましくは約2〜45、最も好ましくは約5〜30の範囲の一定のSPF（紫外線防御指数）値を有するように製剤化することができる。SPF値の算出は、当技術分野で周知である。
【０１３０】
界面活性剤
特にエマルション形態である場合に、1種以上の界面活性剤を含有することが組成物にとって望ましい場合がある。しかしながら、組成物が溶液、懸濁液、または無水である場合にも、そのような界面活性剤を用いることができ、極性を有する成分（例えば顔料）の分散を助けるであろう。そのような界面活性剤は、シリコーンまたは有機ベースであり得る。界面活性剤はまた、油中水型または水中油型のいずれかの安定なエマルション形成も助けるであろう。存在する場合、界面活性剤は、組成物全体の重量当たり約0.001〜30％、好ましくは約0.005〜25％、より好ましくは約0.1〜20％の範囲であり得る。
【０１３１】
1. 有機非イオン性界面活性剤
組成物は、1種以上の非イオン性有機界面活性剤を含み得る。好適な非イオン性界面活性剤としては、アルコールと、通常はエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドであるアルキレンオキシドとの反応により形成される、アルコキシル化アルコールまたはエーテルが挙げられる。好適なアルコールとしては、一価、二価、または多価短鎖（C1-6）アルコール；コレステロールの芳香族もしくは脂肪族飽和もしくは不飽和脂肪（C12-40）アルコールなどが挙げられる。
【０１３２】
一実施形態では、アルコールはコレステロールであるか、あるいは6〜40個、好ましくは約10〜30個、より好ましくは約12〜22個の炭素原子を有し得る芳香族もしくは脂肪族飽和もしくは不飽和脂肪アルコールである。例としては、オレイルアルコール、セテアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなどが挙げられる。そのような成分の例としては、オレス（Oleth）2-100；ステアレス（Steareth）2-100；ベヘネス（Beheneth）5-30；セテアレス（Ceteareth）2-100；セテス（Ceteth）2-100；コレス（Choleth）2-100が挙げられ、ここで数値範囲は繰り返しエチレンオキシド単位の数を意味し、例えば、セテス2-100とは、繰り返しエチレンオキシド単位の数が2〜100の範囲であるセテスを意味する。アルコキシル化アルコールの誘導体、例えばそのリン酸エステルなどもまた好適である。
【０１３３】
一部の好ましい有機非イオン性界面活性剤としては、オレス-3、オレス-5、オレス-3リン酸、コレス-24；セテス-24などが挙げられる。
【０１３４】
一価、二価、または多価短鎖アルコール（例えば、約1〜6個の炭素原子を有するもの）を用いて形成されたアルコキシル化アルコールもまた好適である。例としては、グルコース、グリセリン、またはそれらのアルキル化誘導体が挙げられる。例としては、グリセレス（glycereth）2-100；グルセス（gluceth）2-100；メチルグルセス（methyl gluceth）2-100などが挙げられる。メチルグルセス-20；グリセレス-26などがより好ましい。
【０１３５】
一般的にPEG12〜200と称される様々な数の繰り返しEO基を有するエチレンオキシドポリマーをはじめとする他のタイプのアルコキシル化アルコールは好適な界面活性剤である。PEG-75がより好ましく、これは商品名Carbowax PEG-3350の下にDow Chemical社から購入することができる。
【０１３６】
他の好適な非イオン性界面活性剤としては、アルコキシル化ソルビタンおよびアルコキシル化ソルビタン誘導体が挙げられる。例えば、ソルビタンのアルコキシル化、特にエトキシル化は、ポリアルコキシル化ソルビタン誘導体をもたらす。ポリアルコキシル化ソルビタンのエステル化は、ポリソルベートなどのソルビタンエステルをもたらす。例えば、ポリアルコキシル化ソルビタンは、C6-30、好ましくはC12-22脂肪酸を用いてエステル化することができる。そのような成分の例としては、ポリソルベート20-85、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタンなどが挙げられる。
【０１３７】
2. シリコーンまたはシラン界面活性剤
様々なタイプのシリコーンまたはシランベースの界面活性剤もまた好適である。例としては、INCI名PEG-1ジメチコン；PEG-4ジメチコン；PEG-8ジメチコン；PEG-12ジメチコン；PEG-20ジメチコンなどを有するものをはじめとする、ポリエチレングリコールを用いて置換されたジメチコンであるPEGジメチコンなどの、エチレンオキシド基またはプロピレンオキシド基を用いて置換されたオルガノシロキサンが挙げられる。
【０１３８】
ビス-PEG-18メチルエーテルジメチルシランなどの種々のタイプのPEGメチルエーテルシランなどの、エトキシ基もしくはプロポキシ基またはその両方を用いて置換されたシランもまた好適である。
【０１３９】
シリコーンベースの界面活性剤のさらなる例としては、一般名ジメチコンコポリオール；セチルジメチコンコポリオールなどを有するものが挙げられる。
【０１４０】
植物抽出物
組成物に1種以上の追加の植物抽出物を組み込むことが望ましい場合がある。存在する場合、推奨される範囲は約0.0001〜20％、好ましくは約0.0005〜15％、より好ましくは約0.001〜10％である。好適な植物抽出物は、花、果実、野菜などの植物（ハーブ、根、花、果実、種子）由来の抽出物を含み、そのようなものとしては、酵母発酵物抽出物、パディナ・パボニカ（Padina Pavonica）抽出物、サーマス・サーモフィルス（Thermus Thermophilis）発酵物抽出物、カメリナ・サティバ（Camelina Sativa）種子油、ボスウェリア・セラータ（Boswellia Serrata）抽出物、オリーブ抽出物、アカシア・デアルバタ（Acacia Dealbata）抽出物、アセル・サッカリヌム（Acer Saccharinum）（サトウカエデ）、アシドフォルス属（Acidopholus）、アコルス属（Acorus）、アエスクルス属（Aesculus）、アガリクス属（Agaricus）、アガベ属（Agave）、アグリモニア属（Agrimonia）、藻類、アロエ、柑橘類、アブラナ属（Brassica）、桂皮、オレンジ、リンゴ、ブルーベリー、クランベリー、モモ、ナシ、レモン、ライム、エンドウマメ、海草、カフェイン、緑茶、カモミール、ヤナギ樹皮（willowbark）、クワ、ケシ、およびCTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Eighth Edition, Volume 2の第1646頁〜第1660頁に説明されているものが挙げられる。さらなる具体例としては、限定するものではないが、グリシリザ・グラブラ（Glycyrrhiza Glabra）（スペインカンゾウ）、サリクス・ニグラ（Salix Nigra）、マクロシスチス・ピリフェラ（Macrocycstis Pyrifera）、ピルス・マルス（Pyrus Malus）（リンゴ）、サクシフラガ・サルメントサ（Saxifraga Sarmentosa）、ビティス・ビニフェラ（Vitis Vinifera）（ヨーロッパブドウ）、モルス・ニグラ（Morus Nigra）（クロミグワ）、スクテラリア・バイカレンシス（Scutellaria Baicalensis）（コガネバナ）、アンテミス・ノビリス（Anthemis Nobilis）、サルビア・スクラレア（Salvia Sclarea）（クラリセージ）、ロスマリヌス・オフィシアナリス（Rosmarinus Officianalis）（ローズマリー）、シトルス・メディカ・リモヌム（Citrus Medica Limonum）（レモン）、パナクス・ギンセング（Panax Ginseng）（チョウセンニンジン）、シエゲスベッキア・オリエンタリス（Siegesbeckia Orientalis）（メナモミ）、フルクツス・ムメ（Fructus Mume）（ウバイ）、アスコフィルム・ノドスム（Ascophyllum Nodosum）、グリシン・ソヤ（Glycine Soja）抽出物、ベタ・ブルガリス（Beta Vulgaris）（テンサイ）、ハベルレア・ロドペンシス（Haberlea Rhodopensis）、ポリゴヌム・クスピダツム（Polygonum Cuspidatum）（イタドリ）、シトルス・アウランティウム・ドゥルシス（Citrus Aurantium Dulcis）（オレンジ）、ビティス・ビニフェラ（Vitis Vinifera）（ヨーロッパブドウ）、セラギネラ・タマリスシナ（Selaginella Tamariscina）、フムルス・ルプルス（Humulus Lupulus）（ホップ）、シトルス・レティクラタ（Citrus Reticulata）（マンダリンオレンジ）果皮、プニカ・グラナツム（Punica Granatum）（ザクロ）、アスパラゴプシス属（Asparagopsis）、クルクマ・ロンガ（Curcuma Longa）（ウコン）、メニアンセス・トリフォリアタ（Menyanthes Trifoliata）（ミツガシワ）、ヘリアンスス・アヌウス（Helianthus Annuus）（ヒマワリ）、ホルデウム・ブルガレ（Hordeum Vulgare）（オオムギ）、ククミス・サティブス（Cucumis Sativus）（キュウリ）、エベルニア・プルナストリ（Evernia Prunastri）（ツノマタゴケ）、エベル���ア・フルフラセア（Evernia Furfuracea）、コーラ・アクミナタ（Kola Acuminata）、およびそれらの混合物が挙げられる。所望であれば、そのような植物抽出物を発酵させて、効能または活性を増大させることができる。発酵は、細菌または酵母を用いて、標準的発酵技術により達成することができる。
【０１４１】
生物学的材料
細胞、発酵済み材料などに由来するものなどの様々なタイプの生物学的材料もまた好適である。存在する場合、そのような材料は、約0.001〜30％、好ましくは約0.005〜25％、より好ましくは約0.01〜20％の範囲であり得る。例としては、細胞性RNAもしくはDNAの断片、プロバイオティクス微生物、または微生物の発酵物、および葉、種子、抽出物、花などの植物由来の有機材料が挙げられる。RNA断片が特に好ましい。
【０１４２】
水相構造化剤
組成物が水溶液、分散液またはエマルションの形態である場合、水に加えて、水相が、1種以上の水相構造化剤、すなわち、粘度を増大させるか、または組成物の水相を粘稠にする薬剤を含有することができる。組成物がセラムまたはゲルの形態である場合に、これは特に望ましい。存在する場合、水相構造化剤の好適な範囲は、組成物全体の重量当たり、約0.01〜30％、好ましくは約0.1〜20％、より好ましくは約0.5〜15％である。そのような薬剤の例としては、種々のアクリレートベースの増粘剤、天然または合成ゴム、多糖などが挙げられ、限定するものではないが、以下に説明するものを含む。
【０１４３】
1. 多糖
多糖は、好適な水相増粘剤であり得る。そのような多糖の例としては、寒天、アガロース、アルカリゲネス属（alicaligenes）多糖、アルギン、アルギン酸、アラビアゴム、アミロペクチン、キチン、デキストラン、カシアガム（cassia gum）、セルロースガム、ゼラチン、ジェランガム、ヒアルロン酸、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ペクチン、スクレロチウムガム、キサンタンガム、ペクチン、トレハロース（trehelose）、ゼラチンなどの天然由来材料が挙げられる。
【０１４４】
2. アクリレートポリマー
様々なタイプの合成ポリマー性増粘剤もまた好適である。1つのタイプとしては、モノマーAおよびBから構成され、Aがアクリル酸、メタクリル酸、およびそれらの混合物からなる群より選択され；BがC1-22アルキルアクリレート、C1-22アルキルメタクリレート、およびそれらの混合物からなる群より選択されるアクリル酸ポリマー性増粘剤が挙げられ、好適である。一実施形態では、Aモノマーはアクリル酸またはメタクリル酸のうちの1種以上を含み、BモノマーはC1-10、最も好ましくはC1-4アルキルアクリレート、C1-10、最も好ましくはC1-4アルキルメタクリレート、およびそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、Bモノマーはアクリル酸メチルもしくはメタクリル酸メチルまたはアクリル酸エチルもしくはメタクリル酸エチルのうちの1種以上である。アクリル酸コポリマーは、ポリマーの重量当たり約10〜60％、好ましくは20〜50％、より好ましくは25〜45％の範囲の固体含量と、残余の水とを有する水溶液で供給することができる。アクリル酸コポリマーの組成物は、約0.1〜99部のAモノマー、および約0.1〜99部のBモノマーを含有することができる。アクリル酸ポリマー溶液としては、商品名Capigelの下にSeppic社により販売されているものが挙げられる。
【０１４５】
A、B、およびCモノマーのコポリマーであり、AおよびBは上記で定義される通りであり、Cは以下の一般式：
【化１３】
2018509412.tif 000014
[式中、Zは-(CH2)mであり；mは1〜10であり、nは2〜3であり、oは2〜200であり、RはC10-30直鎖または分岐鎖アルキルである]を有するアクリル酸ポリマー性増粘剤もまた好適である。上記の二次的増粘剤の例は、AおよびBが上記で定義される通りであり、CがCOであり、n、o、およびRが上記で定義される通りであるコポリマーである。そのような二次的増粘剤の例としては、アクリレート/ステアレス-20メタクリレートコポリマーが挙げられ、これは商品名Acrysol ICS-1の下にRohm & Haas社により販売されている。
【０１４６】
少なくとも1種の親水性単位および少なくとも1種の、脂肪鎖を含むアリルエーテル単位を含有するアクリレートベースのアニオン性両親媒性ポリマーもまた好適である。親水性単位がエチレン的に不飽和のアニオン性モノマー、より具体的にはアクリル酸、メタクリル酸またはそれらの混合物などのビニルカルボン酸を含み、脂肪鎖を含むアリルエーテル単位が以下の式のモノマーに対応するものが好ましい：
CH2＝CR’CH2OBnR
[式中、R’はHまたはCH3を表わし、Bはエチレンオキシ基を表わし、nはゼロまたは1〜100の範囲の整数であり、Rは8〜30個の炭素原子、好ましくは10〜24個の炭素原子、さらにより好ましくは12〜18個の炭素原子を含有する、アルキル基、アリールアルキル基、アリール基、アルキルアリール基およびシクロアルキル基から選択される炭化水素基を表わす]。R’がHを表わし、nが10に等しく、Rがステアリル(C18)基であるのが、この場合により好ましい。このタイプのアニオン性両親媒性ポリマーは、米国特許第4,677,152号および同第4,702,844号（これらの両方はその全体が参照により本明細書中に組み入れられる）に記載され、調製されている。これらのアニオン性両親媒性ポリマーの中でも、20〜60重量％のアクリル酸および/またはメタクリル酸、5〜60重量％の低級アルキルメタクリレート、2〜50重量％の、上記で言及された脂肪鎖を含むアリルエーテル、ならびに0〜1重量％の架橋剤であって、周知の共重合可能なポリエチレン性不飽和モノマーである架橋剤（例えば、ジアリルフタレート、アリル(メタ)アクリレート、ジビニルベンゼン、(ポリ)エチレングリコールジメタクリレートおよびメチレンビスアクリルアミド）から形成されるポリマーが好ましい。そのようなポリマーの1つの市販の例は、メタクリル酸、アクリル酸エチル、ステアリルアルコールのポリエチレングリコール（10個のEO単位を有する）エーテルまたはステアレス-10の架橋型ターポリマー、特にSALCARE SC80およびSALCARE SC90の名称の下にAllied Colloids社から販売されているものであり、これはメタクリル酸、アクリル酸エチルおよびステアレス-10アリルエーテル（40/50/10）の架橋型ターポリマーを30％含有する水性エマルションである。
【０１４７】
メタクリル酸、メタクリル酸メチル、メチルスチレンイソプロピルイソシアネート、およびPEG-40ベヘネートモノマーのコポリマーであるポリアクリレート-3（Polyacrylate-3）；アクリロイルジメチルタウリンナトリウム（sodium acryloyldimethyltaurate）、アクリル酸ナトリウム、アクリルアミドおよびビニルピロリドンモノマーのコポリマーであるポリアクリレート-10（Polyacrylate-10）；またはアクリロイルジメチルアクリロイルジメチルタウリンナトリウム（sodium acryloyldimethylacryloyldimethyl taurate）、アクリル酸ナトリウム、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ブチル、およびアクリルアミドモノマーのコポリマーであるポリアクリレート-11（Polyacrylate-11）などのアクリレートコポリマーもまた好適である。
【０１４８】
1個以上のアクリル酸基が、置換された長鎖アルキル（6〜40、10〜30など）基を有し得る、架橋型アクリレート系ポリマー、例えば、アクリレート/C10-30アルキルアクリレートクロスポリマー（C10-30アルキルアクリレートおよびアクリル酸、メタクリル酸またはそれらの単純なエステルの1種のうちの1種以上のモノマーが、スクロースのアリルエーテルまたはペンタエリスリトールのアリルエーテルと架橋されているコポリマーである）もまた好適である。そのようなポリマーは、CarbopolまたはPemulenの商品名の下に一般的に販売されており、CTFA名カルボマーを有する。
【０１４９】
Aristoflex商標の下にClariant社により販売されているアクリレート系ポリマー性増粘剤もまた好適であり、アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム（ammonium acryloyldimethyltaurate）/VPコポリマーであるAristoflex AVC；カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、トリラウレス-4（trilaureth-4）、およびポリグリセリル-2セスキイソステアレートを含有する混合物中に分散されたAVC中に見出されるのと同じポリマーであるAristoflex AVL；またはアクリロイルジメチルタウリンアンモニウム（ammonium acryloyldimethyltaurate）/ベヘネス-25メタクリレートクロスポリマーであるAristoflex HMBなどである。
【０１５０】
3. アルキレングリコール
重合度が1,000〜200,000の範囲である種々のポリエチレングリコール（PEG）誘導体もまた、水相増粘剤として好適である。そのような成分は、「PEG」との表示と、それに続く1000の単位での重合度により示され、PEG-45M（45,000個の繰り返しエチレンオキシド単位を有するPEGを意味する）などである。好適なPEG誘導体の例としては、PEG 2M、5M、7M、9M、14M、20M、23M、25M、45M、65M、90M、115M、160M、180Mなどが挙げられる。
【０１５１】
繰り返しグリセリン部分であって、繰り返し部分の数が15〜200、好ましくは約20〜100の範囲であるポリグリセリンもまた好適である。好適なポリグリセリンの例としては、CFTA名ポリグリセリン-20、ポリグリセリン-40などを有するものが挙げられる。
【０１５２】
油
本発明の組成物がエマルション形態である場合には、組成物は油相を含むであろう。油性成分は、皮膚湿潤化および保護特性のために望ましい。好適な油としては、限定するものではないが本明細書中に説明されるものをはじめとする、シリコーン、エステル、植物油、合成油が挙げられる。油は、揮発性または非揮発性であり得、好ましくは室温で流動性の液体（pourable liquid）の形態である。「揮発性」との用語は、油が、測定可能な蒸気圧、または20℃にて少なくとも約2mm・水銀の蒸気圧を有することを意味する。「非揮発性」との用語は、油が、20℃にて約2mm・水銀未満の蒸気圧を有することを意味する。存在する場合、そのような油は、約0.01〜85％、好ましくは約0.05〜80％、より好ましくは約0.1〜50％の範囲であり得る。
【０１５３】
1. 揮発性油
好適な揮発性油は、一般的に、25℃で約0.5〜5センチストークスの範囲の粘度を有し、直鎖シリコーン、環状シリコーン、パラフィン系炭化水素、またはそれらの混合物が挙げられる。
(a). 揮発性シリコーン
環状シリコーンは、組成物中で用いることができる揮発性シリコーンの1つのタイプである。そのようなシリコーンは、以下の一般式を有する：
【化１４】
2018509412.tif 000015
[式中、n＝3〜6、好ましくは4、5、または6である]。
【０１５４】
例えば、以下の一般式を有する直鎖揮発性シリコーンもまた好適である：
(CH3)3Si-O-[Si(CH3)2-O]n-Si(CH3)3
[式中、n＝0、1、2、3、4、または5、好ましくは0、1、2、3、または4である]。
【０１５５】
環状および直鎖揮発性シリコーンは、Dow Corning Corporation社およびGeneral Electric社をはじめとする様々な商業的供給源から入手可能である。Dow Corning社の直鎖揮発性シリコーンは、商品名Dow Corning 244、245、344、および200 fluidの下に販売されている。これらのfluidとしては、ヘキサメチルジシロキサン（粘度0.65センチストークス（cstと略記））、オクタメチルトリシロキサン（1.0cst）、デカメチルテトラシロキサン（1.5cst）、ドデカメチルペンタシロキサン（2cst）およびそれらの混合物が挙げられる（全ての粘度測定値は25℃でのもの）。
【０１５６】
好適な分岐鎖揮発性シリコーンとしては、以下の一般式を有するメチルトリメチコンなどのアルキルトリメチコンが挙げられる：
【化１５】
2018509412.tif 000016
メチルトリメチコンは、商品名TMF-1.5の下に信越シリコーン社から購入でき、25℃にて1.5センチストークスの粘度を有する。
【０１５７】
(b). 揮発性パラフィン系炭化水素
5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個の炭素原子、より好ましくは8〜16個の炭素原子を有する、様々な直鎖または分岐鎖パラフィン系炭化水素もまた、揮発性油として好適である。好適な炭化水素としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、デカン、ドデカン、テトラデカン、トリデカン、ならびに米国特許第3,439,088号および同第3,818,105号（これらの両方が参照により本明細書中に組み入れられる）に開示されているC8-20イソパラフィンが挙げられる。
好ましい揮発性パラフィン系炭化水素は、70〜225、好ましくは160〜190の分子量、30〜320℃、好ましくは60〜260℃の範囲の沸点、25℃にて約10cst.未満の粘度を有する。そのようなパラフィン系炭化水素は、ISOPARS（商標）の下にEXXON社から、およびPermethyl Corporation社から入手可能である。好適なC12イソパラフィンは、商品名Permethyl 99Aの下にPermethyl Corporation社により製造されている。イソヘキサデカン（商品名Permethyl Rを有する）などの市販の様々なC16イソパラフィンもまた好適である。
【０１５８】
2. 非揮発性油
様々な非揮発性油もまた、本発明の組成物での使用のために好適である。非揮発性油は、一般的に、25℃にて約5〜10センチストークス超の粘度を有し、25℃にて最大約1,000,000センチポアズまでの粘度の範囲であり得る。非揮発性油の例としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
(a). エステル
好適なエステルは、モノエステル、ジエステル、およびトリエステルである。組成物は、前記群から選択される1種以上のエステルまたはそれらの混合物を含むことができる。
【０１５９】
(i) モノエステル
モノエステルは、式R-COOHを有するモノカルボン酸（式中、Rは2〜45個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖飽和もしくは不飽和アルキルであるか、またはフェニルである）と；式R-OHを有するアルコール（式中、Rは2〜30個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖飽和もしくは不飽和アルキルであるか、またはフェニルである）の反応により形成されるエステルであると定義される。アルコールと酸の両方が、1個以上のヒドロキシル基で置換されていることができる。酸またはアルコールの一方または両方が、「脂肪」酸またはアルコールであり得、直鎖もしくは分岐鎖、飽和もしくは不飽和形態で、約6〜30個の炭素原子、より好ましくは12、14、16、18、または22個の炭素原子を有することができる。本発明の組成物中で用いることができるモノエステル油の例としては、ラウリン酸ヘキシル、イソステアリン酸ブチル、イソステアリン酸ヘキサデシル、パルミチン酸セチル、ネオペンタン酸イソステアリル、ヘプタン酸ステアリル、イソノナン酸イソステアリル、乳酸ステアリル（steary lactate）、オクタン酸ステアリル、ステアリン酸ステアリル、イソノナン酸イソノニルなどが挙げられる。
【０１６０】
(ii). ジエステル
好適なジエステルは、ジカルボン酸と脂肪族もしくは芳香族アルコールとの反応生成物、または少なくとも2個の置換されたヒドロキシル基を有する脂肪族もしくは芳香族アルコールとモノカルボン酸との反応生成物である。ジカルボン酸は、2〜30個の炭素原子を含有することができ、直鎖もしくは分岐鎖、飽和もしくは不飽和形態であり得る。ジカルボン酸は、1個以上のヒドロキシル基で置換されていることができる。脂肪族または芳香族アルコールもまた、2〜30個の炭素原子を含有することができ、直鎖もしくは分岐鎖、飽和もしくは不飽和形態であり得る。好ましくは、1種以上の酸またはアルコールが、脂肪酸または脂肪アルコールであり、すなわち、12〜22個の炭素原子を含む。ジカルボン酸はまた、αヒドロキシ酸であり得る。エステルは、二量体または三量体形態であり得る。本発明の組成物中で用いることができるジエステル油の例としては、リンゴ酸ジイソステアリル（diisotearyl malate）、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、セバシン酸ジブチル、ジリノール酸ジセテアリルダイマー、アジピン酸ジセチル、アジピン酸ジイソセチル、アジピン酸ジイソノニル、ジリノール酸ジイソステアリルダイマー、フマル酸ジイソステアリル、リンゴ酸ジイソステアリル、リンゴ酸ジオクチルなどが挙げられる。
【０１６１】
(iii). トリエステル
好適なトリエステルは、トリカルボン酸と脂肪族もしくは芳香族アルコールとの反応生成物、または3個以上の置換ヒドロキシル基を有する脂肪族もしくは芳香族アルコールとモノカルボン酸との反応生成物を含む。上記のモノエステルおよびジエステルと同様に、酸およびアルコールは2〜30個の炭素原子を含み、飽和もしくは不飽和の直鎖または分岐鎖であり得、1個以上のヒドロキシル基で置換されていることができる。好ましくは、1種以上の酸またはアルコールが、12〜22個の炭素原子を含有する脂肪酸または脂肪アルコールである。トリエステルの例としては、アラキドン酸、クエン酸またはベヘン酸のエステル、例えば、トリアラキジン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリイソステアリル、クエン酸トリC12-13アルキル、トリカプリリン、クエン酸トリカプリリル、ベヘン酸トリデシル、クエン酸トリオクチルドデシル、ベヘン酸トリデシルまたはトリデシルココエート（tridecyl cocoate）、イソノナン酸トリデシルなどが挙げられる。
【０１６２】
組成物中での使用のために好適なエステルは、「エステル」の分類の下に、C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Eleventh Edition, 2006にさらに記載されている（その文章は、その全体が参照により本明細書中に組み入れられる）。
【０１６３】
(b). 炭化水素油
組成物中に1種以上の非揮発性炭化水素油を組み込むことが望ましい場合がある。好適な非揮発性炭化水素油としては、パラフィン系炭化水素およびオレフィン、好ましくは約20個超の炭素原子を有するものが挙げられる。そのような炭化水素油の例としては、C24-28オレフィン、C30-45オレフィン、C20-40イソパラフィン、水添ポリイソブテン、ポリイソブテン、ポリデセン、水添ポリデセン、鉱油、ペンタヒドロスクアレン、スクアレン、スクアランおよびそれらの混合物が挙げられる。1つの好ましい実施形態では、そのような炭化水素は約300〜1000ダルトンの範囲の分子量を有する。
【０１６４】
(c). 脂肪酸のグリセリルエステル
脂肪酸の合成または天然に存在するグリセリルエステル（すなわちトリグリセリド）もまた、組成物中での使用に好適である。植物および動物供給源の両方を用いることができる。そのような油の例としては、ヒマシ油、ラノリン油、C10-18トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/トリグリセリド、スイートアーモンド油、杏仁油、ゴマ油、カメリナ・サティバ（camelina sativa）油、テリハボク種子油、ココナツ油、トウモロコシ油、綿実油、アマニ油、インク油、オリーブ油、パーム油、イリッペ脂、アブラナ油、ダイズ油、グレープシード油、ヒマワリ種子油、クルミ油などが挙げられる。
【０１６５】
合成または半合成グリセリルエステル、例えば、改変された天然油脂または油である脂肪酸モノ-、ジ-およびトリグリセリド、例えば、グリセリンなどのポリオールのモノ-、ジ-またはトリエステルもまた好適である。例えば、脂肪(C12-22)カルボン酸を、1つ以上の繰り返しグリセリル基と反応させる。ステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、イソステアリン酸ポリグリセリル-3、イソステアリン酸ポリグリセリル-4、リシノール酸ポリグリセリル-6、ジオレイン酸グリセリル、ジイソテアリン酸グリセリル、テトライソステアリン酸グリセリル、トリオクタン酸グリセリル、ジステアリン酸ジグリセリル、リノール酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、イソステアリン酸グリセリル、PEGヒマシ油、オレイン酸PEGグリセリル、ステアリン酸PEGグリセリル、牛脂脂肪酸PEGグリセリル（PEG glyceryl tallowates）など。
【０１６６】
(d). 非揮発性シリコーン
水溶性および水不溶性の非揮発性シリコーン油もまた、組成物での使用に好適である。そのようなシリコーンは、好ましくは、25℃で約5〜800,000cst超、好ましくは20〜200,000cstの範囲の粘度を有する。好適な水不溶性シリコーンとしては、アモジメチコンなどのアミン官能性シリコーンが挙げられる。
【０１６７】
例えば、そのような非揮発性シリコーンは、以下の一般式を有し得る：
【化１６】
2018509412.tif 000017
[式中、RおよびR’はそれぞれ独立にC1-30直鎖もしくは分岐鎖飽和もしくは不飽和アルキル、フェニルまたはアリール、トリアルキルシロキシであり、xおよびyはそれぞれ独立に1〜1,000,000であり、ただし、xまたはyのいずれかの少なくとも一方があり、Aがアルキルシロキシエンドキャップ単位である]。Aがメチルシロキシエンドキャップ単位であり；特にトリメチルシロキシであり、RおよびR’がそれぞれ独立にC1-30直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、またはトリメチルシロキシであり、より好ましくはC1-22アルキル、フェニル、またはトリメチルシロキシであり、最も好ましくはメチル、フェニル、またはトリメチルシロキシであり、得られるシリコーンがジメチコン、フェニルジメチコン、ジフェニルジメチコン、フェニルトリメチコン、またはトリメチルシロキシフェニルジメチコンである場合が好ましい。他の例としては、アルキルジメチコン、例えばセチルジメチコンなどが挙げられ、ここで、少なくとも１つのRは、脂肪アルキル（C12、C14、C16、C18、C20、またはC22）であり、他のRはメチルであり、Aはトリメチルシロキシエンドキャップ単位であり、ただし、そのようなアルキルジメチコンは室温で流動性の液体（pourable liquid）である。フェニルトリメチコンは、商品名556 Fluidの下にDow Corning Corporation社から購入することができる。トリメチルシロキシフェニルジメチコンは、商品名PDM-1000の下にWacker-Chemie社から購入することができる。液体シリコーンワックスとも呼ばれるセチルジメチコンは、Fluid 2502としてDow Corning社から、または商品名Abil Wax 9801もしくは9814の下にDeGussa Care & Surface Specialties社から購入することができる。
【０１６８】
ビタミンおよび酸化防止剤
組成物中に1種以上のビタミンまたは酸化防止剤を組み込むことが望ましい場合がある。存在する場合、推奨される範囲は、約0.001〜20％、好ましくは約0.005〜15％、より好ましくは約0.010〜10％である。好ましくは、そのようなビタミン、ビタミン誘導体および/または酸化防止剤は、一重項酸素の形態であるフリーラジカルを除去する（scavenge）ために機能できる。そのようなビタミンとしては、トコフェロールもしくはその誘導体（酢酸トコフェロール、フェルラ酸トコフェロール（tocopherol ferulate）など）；アスコルビン酸もしくはその誘導体（パルミチン酸アスコルビル、リン酸マグネシウムアスコルビルなど）；ビタミンAもしくはその誘導体（パルミチン酸レチニルなど）；またはビタミンD、K、B、もしくはそれらの誘導体が挙げられる。
【０１６９】
好ましい組成物
好ましい組成物は、水溶液またはエマルション形態であり、少なくとも1種の炎症収束活性化剤および/もしくは少なくとも1種の炎症代謝産物阻害剤またはその両方を本明細書中に記載の量で含有する。
【０１７０】
組成物のさらなる実施形態としては、上に記載した成分の％範囲での以下の組成物が挙げられるが、これに限定されるものではない：
以下：
炎症収束活性化剤、
炎症代謝産物阻害剤、
DNA修復酵素
を含む組成物。
【０１７１】
別の実施形態は、以下：
炎症収束活性化剤、
自食作用活性化剤、
および、任意により、炎症代謝産物阻害剤
を含む組成物である。
【０１７２】
別の実施形態は、以下：
炎症収束活性化剤、
プロテアソーム活性化剤、
および、任意により、炎症代謝産物阻害剤
を含む組成物である。
【０１７３】
別の実施形態は、以下：
炎症収束活性化剤、
炎症代謝産物阻害剤
を含み、水溶液または懸濁液の形態である、組成物である。
【０１７４】
本発明は、例示の目的のみのために説明される以下の実施例と関連付けてさらに説明される。
【実施例】
【０１７５】
[実施例1]
ヒト好中球における炎症収束経路刺激物質を促進する能力を評価するために、成分を試験した。以下の炎症性代謝産物、すなわち、PGE2およびLTB4を測定した。炎症性代謝産物マーカーである5-HETEを測定した。また測定したのは、炎症収束脂質メディエーターマーカーである15-HETE、12-HETE、14-HDOHE、18-HEPE、および17-HDOHEである。PGE2、LTB4、および5-HETEは、炎症の指標である。PGE2、LTB4、または5-HETEの細胞分泌の増加が、炎症誘発条件に反応して見られる。PGE2、LTB4、または5-HETEの細胞濃度の低減を引き起こす活性成分は、生来抗炎症性である。炎症収束脂質メディエーターの細胞分泌は、炎症収束期に生じる。炎症収束脂質メディエーターの細胞分泌(炎症収束脂質メディエーターマーカーを測定することにより測定される)を刺激する活性成分は、炎症の収束を促進するのに寄与する。
【０１７６】
以下の活性成分を試験した。すなわち、サリチル酸、サリチル酸レスベラトロール、レスベラトロール、ペリラ・オシモイデス(Perilla ocymoides)種子油、ヤブツバキ(Camellia japonica)抽出物、マツホド(Poria cocos)抽出物、ククイ(Kukui)種子油、カメリナ・サティバ種子油、ドンベク(ツバキ)油、ビフィズス菌発酵溶解物、ラクトバシラス属、およびダテロ(Dhotela)油。
【０１７７】
試験目的に適切な上の活性成分のそれぞれの濃度を、各活性物質の連続希釈を8つの異なる濃度で3回行い、Life TechnologiesのAlmar Blue Cell Viability Assayプロトコルを製造者の指示に従い使用して、好中球上の細胞毒性濃度を評価することにより決定した。
【０１７８】
好中球を、細胞5×105個(100μl)の濃度で96ウェルプレート内にプレーティングした。プレートの第1の列をバックグラウンド測定のため空のままにし、培地のみを含有するウェルを未処理対照として使用した。37℃で24時間のインキュベーション後、試験試料を、三連で各ウェルに図Iに記載のとおり決定された量で添加した。プレートを一晩、37℃でインキュベートした。翌朝、処理培地を除去し、ウェルを200μlリン酸緩衝生理食塩水(「PBS」)で洗浄し、続いて100μlの10％ Almar Blue溶液を添加した。プレートを、37℃で24時間インキュベートした。Spectra Max Geminiリーダーを使用して560nm/EM 590nmで24時間、蛍光を測定した。さらなる試験に適切な濃度、すなわち、細胞に対して細胞毒性であると実証されたもの未満の濃度範囲を、観察された細胞毒性に基づいて選択した。非毒性濃度を、10％以下の細胞毒性しか誘導しなかったものと定義した。各活性物質に適切な試験濃度を示す細胞毒性研究の結果を、図1A、図1B、および図1Cに記載する。
【０１７９】
上のとおり、好中球を細胞5×105個(100μl)の濃度で96ウェルプレート内にプレーティングし、図Iに記載の細胞毒性試験において決定された濃度範囲の活性物質で24時間、前処理した。次に、炎症誘発成分、特に5-(メチルアミノ)-2-({(2R,3R,6S,8S,9R,11R)-3,9,11-トリメチル-8-[(1S)-1-メチル-2-オキソ-2-(1H-ピロール-2-イル)エチル]-1,7-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ-2-イル}メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-4-カルボン酸およびPMA(酢酸ミリスチン酸ホルボール)の混合物であるPMA/A21387を、それぞれ0.05μmおよび1μmの濃度で各ウェルに添加することにより炎症反応を開始した。1時間後、上清を回収し、アッセイに供するまで-80℃で保存した。
【０１８０】
細胞上清を、炎症性代謝産物(PGE2、LBT4)、炎症性代謝産物マーカー(5-HETE)、ならびに炎症収束脂質メディエーターマーカーである15-HETE、12-HETE、14-HDOHE、18-HEPE、および17-HDOHEについて、アッセイに供した。より詳細には、Oasis HLB 96ウェルプレート(Waters)を製造者の指示に従い使用して、抽出により解析を実施した。
【０１８１】
次に、LC-Ms/MS(液体クロマトグラフィータンデム質量分析)解析を、Agilent 1290 Infinity UHPLCを製造者の指示に従い使用して、抽出された試料について実施した。
【０１８２】
炎症性代謝産物または炎症性代謝産物マーカーおよび炎症収束脂質メディエーターマーカーを測定して得られた結果を、対照(PMA/A23187処理細胞)について得られた数値と比較して％変化で表した。結果を図2に記載する。炎症性代謝産物阻害剤である活性成分を、炎症性代謝産物または炎症性代謝産物マーカーを測定することにより確認でき、その値は、細胞が、炎症誘発条件に反応して細胞から分泌される炎症性代謝産物を阻害する活性を有する活性成分で処理されたときに、減少するであろう。これは、活性物質で処理された対照細胞が、炎症誘発成分であるPMA/23187で処理された細胞と比較されるとき、負数により示される。好適な炎症性代謝産物阻害剤は、活性物質での処理前か後のいずれかに炎症誘発条件に曝露された細胞において、PGE2、LTB4、および5-HETEの細胞濃度が測定されるとき、正味の負数、または、パーセンテージ減少で表されるものに基づいて選択できる。好適な炎症収束活性化剤は、活性物質への曝露前か後のいずれかに細胞が炎症誘発条件に曝露されるとき、炎症収束脂質メディエーターマーカーである15-HETE、12-HETE、14-HDOHE、18-HEPE、および17-HDOHEの細胞濃度の単独でのまたは組み合わせての増加を示す成分である。
【０１８３】
結果は、炎症誘発条件に曝露された細胞が、0.33から33μg/mlの範囲の濃度のサリチル酸に曝露されたとき、炎症誘発条件にのみ供された対照細胞と比較して、炎症性代謝産物および炎症性代謝産物マーカーの細胞濃度がそれぞれ、29％、58％および46％の純減(-29、-58、および-46)を示したことを示す。より詳細には、33μg/mlの濃度で、炎症性代謝産物PGE2およびLTB4の細胞濃度はそれぞれ、19％および17％減少し、3.3μg/mlの濃度で、PGE2およびLTB4の濃度はそれぞれ、28％および12％減少し、0.33μg/mlで、PGE2およびLTB4の濃度はそれぞれ、19％および1％減少した。炎症性代謝産物マーカーである5-HETEの細胞濃度は、33、3.3および0.33μg/mlの濃度のサリチル酸に曝露されたとき、それぞれ27％、20％、および15％減少した。したがって、サリチル酸は、好適な炎症性代謝産物阻害剤である。
【０１８４】
しかしながら、試験された濃度のサリチル酸に曝露された細胞は、それが、炎症収束活性化剤として特に有効なわけではなく、総計で、炎症収束脂質メディエーターおよび/または炎症収束脂質メディエーターマーカーの細胞濃度の減少を示すことを示した。例えば、33μg/mlの濃度で、サリチル酸で処理された細胞は、炎症収束脂質メディエーターマーカーである15-HETEの細胞濃度の減少を示し、すべての炎症収束脂質メディエーターマーカーの細胞濃度が、対照細胞と比較して、33および3.3μg/mlの濃度で、総計で減少した。したがって、サリチル酸および炎症誘発条件に曝露された細胞は、3.3から33μg/mlの範囲のより高い濃度で、炎症収束脂質メディエーターおよび/または炎症収束脂質メディエーターマーカーの細胞濃度の増加を示さない。しかしながら、0.33μg/mlのより低い濃度で、炎症収束脂質メディエーターの細胞濃度が少し増加する。サリチル酸は、有効な炎症性代謝産物阻害剤でありうる一方で、それは、炎症収束活性化剤として有効でなく、0.33μg/mlの非常に低い濃度でしか対照細胞に対して正の％変化を示さない。
【０１８５】
10μg/ml、1μg/mlおよび0.1μg/mlの濃度のレスベラトロールで処理された細胞は、炎症性代謝産物の有意な阻害を示し、炎症性代謝産物阻害剤および炎症性代謝産物阻害剤マーカーの細胞内減少は、炎症誘発条件に曝露された対照細胞と比較して、(-106、-59、および-45)106％、59％および45％の減少を示した。しかしながら、サリチル酸でそうであったように、炎症収束脂質メディエーターマーカーの細胞濃度は、総計で、レスベラトロールへの曝露後に減少した。詳細には、細胞が、10、1および0.1μg/mlの濃度のレスベラトロールに曝露されたとき、炎症収束脂質メディエーターマーカーは、対照と比較して減少した(-10、-16、および-27)。したがって、レスベラトロールは良好な炎症収束活性化剤ではない。
【０１８６】
サリチル酸レスベラトロールは、炎症性代謝産物阻害剤および炎症収束活性化剤の両方である。結果は、細胞が43、4.3、および0.43μg/mlの範囲の濃度のサリチル酸レスベラトロールに曝露されたとき、炎症性代謝産物および炎症性代謝産物マーカーの細胞濃度が、総計で減少した(-257、-163、および-87)ことを示し、したがって、対照よりそれぞれ257％、163％および87％良好な炎症性代謝産物阻害剤としての活性を示す。同様に、サリチル酸レスベラトロールで処理された細胞は、4.3から43μg/mlの範囲の濃度で、総計で、37％、4％の炎症収束脂質メディエーターマーカーの細胞濃度の増加を示したが、0.43μg/mlの最低濃度範囲では、有効ではなかった。しかしながら、サリチル酸レスベラトロールは、炎症性代謝産物阻害剤および炎症収束活性化剤の両方である。
【０１８７】
炎症性代謝産物阻害剤および炎症収束活性化剤の両方として最も有効なのは、ビフィドバクテリウム属の不活性化培養物である。ビフィズス菌発酵溶解物の試験は、対照と比較して、炎症性代謝産物および炎症性代謝産物阻害剤の細胞濃度の107％の減少ならびに炎症収束活性化剤の細胞濃度の546％の増加を示した。したがって、ビフィズス菌発酵溶解物は、優れた炎症収束経路刺激物質である。
【０１８８】
[実施例2]
炎症収束経路刺激物質(Pro-Resolution Pathway Simulator)活性を有する配合物を以下のとおり調製した。
【０１８９】
【表１】
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【０１９０】
成分を組み合わせ、よく混合することにより、組成物を調製した。
【０１９１】
本発明が好ましい実施形態との関連で説明された一方で、本発明の範囲を記載した特定の形態に限定することは意図せず、逆に、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の趣旨および範囲内に含まれうる代替形態、修正形態および均等形態を包含することが意図されている。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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