(57)【要約】  局部的神経作用療法を提供するために、ヒト患者の後頸部へのカンナビノイド薬物の投与を介した局所用脳幹求心性刺激療法を介して哺乳動物において病状又は状態を治療する方法が開示される。ある特定の好ましい実施形態では、カンナビノイド薬物は向精神性ではなく、又は実質的に向精神性ではない。特定の実施形態では、カンナビノイド薬物は、薬学的に許容される局所用担体、例えば、クリーム剤に組み込まれる。ある特定の好ましい実施形態では、カンナビノイド薬物はカンナビジオールを含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける病状又は状態を、カンナビノイド薬物を用いて治療する方法であって、前記病状又は状態を治療するための治療有効量のカンナビノイド薬物を、ヒト患者の後頸部領域に投与して、前記ヒト患者に局部的神経作用療法を提供することを含む、方法。
【請求項２】
前記後頸部領域が、前記ヒト患者の一方の耳(後側)から他方の耳まで広がるエリア又は領域、及び前記ヒト患者の後頭部から後頸部の毛髪の生え際の下まで広がるエリア又は領域を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
三叉神経系、頸部交感神経、及び迷走神経の求心性要素が位置する皮膚にある、又は皮膚の上にあるエリアにおいてカンナビノイド薬物が吸収されるように、前記カンナビノイド薬物が投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記カンナビノイド薬物が、カンナビノイド薬物の治療有効量を含有する単位用量で、局所用医薬製剤の形態で投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記カンナビノイド薬物が、後頸部において、前記ヒト患者の毛髪の生え際に局所用医薬製剤の形態で投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記カンナビノイド薬物の投与が、局所投与、インプランテーション、経皮的投与、又は注射からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
混合物が実質的にいかなる向精神性作用も提供しない、又は全く向精神性作用を提供しないように、前記カンナビノイド薬物が、薬学的に許容されるカンナビノイドの混合物を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
前記カンナビノイド薬物が少なくとも約80%のカンナビジオールを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
前記局所用医薬製剤が、薬学的に許容される水性ベースの担体を含む、請求項4に記載の方法。
【請求項１０】
前記医薬製剤中の前記カンナビノイド薬物が少なくとも約80%のカンナビジオールを含む、請求項10に記載の方法。
【請求項１１】
前記局所用医薬製剤が、薬学的に許容される浸透促進剤の有効量をさらに含む、請求項12に記載の方法。
【請求項１２】
前記浸透促進剤が、イソステアリン酸、オクタン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸メチル、アジピン酸ジイソプロピル、グリセリルモノラウレート、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレンオキシドのアルキルアリールエーテル、ポリエチレンオキシドモノメチルエーテル、ポリエチレンオキシドジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、グリセロール、酢酸エチル、アセト酢酸エステル、N-アルキルピロリドン、テルペン、及び前述のうちのいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
【請求項１３】
前記カンナビノイド薬物が、カンナビジオールを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
前記水性のベースの薬学的に許容される担体が、エトキシジグリコール、水(常水)、グリセリン、C12〜15安息香酸アルキル、ステアリン酸グリセリル、ジメチコン、セテアリルアルコール、セテアリルグルコシド、ポリアクリルアミド、セチルアルコール、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、キサンタンガム、アロエベラ(Aloe Barbadensis)、酢酸トコフェロール(ビタミンEアセテート)、Prunus Amygadalus Amara(ビターアーモンド)核油、Vitis Vinifera(ブドウ)種子抽出物、Triticum Vulgare(小麦)胚芽油、パルミチン酸レチニル(ビタミンAパルミテート)、パルミチン酸アスコルビル(ビタミンCパルミテート)、Pro-Lipoマルチエマルジョンリポソーム系、四ナトリウムEDTA、フェノキシエタノール、及びヒドロキシメチルグリシンナトリウムを含む、請求項10に記載の方法。
【請求項１５】
薬学的に許容される担体に組み込まれたカンナビジオールが、CBD油由来である、請求項11に記載の方法。
【請求項１６】
薬学的に許容される担体に組み込まれたカンナビジオールが、精製された結晶性CBDである、請求項11に記載の方法。
【請求項１７】
前記カンナビノイド薬物が、リポソームを含む局所用医薬製剤の形態で投与される、請求項9に記載の方法。
【請求項１８】
前記単位用量が、約3mg〜約50mgのカンナビジオールを含む、請求項4に記載の方法。
【請求項１９】
前記カンナビノイド薬物を薬学的に許容される局所用水性ベースの担体内で製剤化し、約30分未満で治療効果が現れるように、十分な量をヒト患者の後頸部領域に適用することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項２０】
前記局所用医薬製剤を1日1回ベースで、又は1日2回ベースで、1日3回ベースで、又は1日4回ベースで投与することをさらに含む、請求項4に記載の方法。
【請求項２１】
前記カンナビノイド薬物混合物濃縮物が、全活性カンナビノイドレベル約20%〜約50%に対して、約0〜約3%のテトラヒドロカンナビノール、約0〜約1%のテトラヒドロカンナビノール酸、約20〜約50%のカンナビジオール、約0〜約1%のカンナビジオール酸、及び約0〜約1%のカンナビノールを含み、残りのカンナビノイドが実質的に治療的に不活性である、請求項4に記載の方法。
【請求項２２】
局所用医薬製剤中の前記カンナビノイド薬物が、約0.75重量%〜約5重量%の濃度である、請求項18に記載の方法。
【請求項２３】
前記治療が、抗てんかん剤、抗不安剤、神経弛緩剤、抗精神病剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗パーキンソン病/症候群薬物、ジストニー治療薬、痙性状態治療薬、良性本態性/家族性振戦治療薬、MS関連振戦治療薬、慢性脳症治療薬、先天性CNS変性状態/脳性麻痺治療薬、小脳変性症候群治療薬、神経障害性及び/又は神経原性疼痛治療薬、食欲抑制薬、神経変性状態用の薬物、多発性硬化症治療薬、不眠症治療薬、疲労治療薬、回転性めまい、悪心及び/又はめまい治療薬、書痙及び下肢静止不能症候群治療薬、患者の病状又は状態の治療に関して相加効果又は相乗効果を得るために治療に有利となるよう加えることができる他の薬物;並びに前述のうちのいずれかの組合せからなる群から選択される追加の薬物を一緒に、同時に、又は順次、後頸部領域に局所的に投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項２４】
前記担体がゲル剤又はクリーム剤である、請求項9に記載の方法。
【請求項２５】
前記医薬製剤が、浸透促進剤、抗酸化剤、安定剤、及びこれらの混合物からなる群から選択される、前記担体に対する少なくとも1種のアジュバントをさらに含む、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
前記カンナビノイド薬物の単位用量が、約1mg〜約200mgのカンナビノイド薬物を含み、前記カンナビノイド薬物が少なくとも80%のカンナビジオールを含む、請求項4に記載の方法.。
【請求項２７】
前記病状又は状態が、発作;てんかん;嗜眠を含む脳症、集中/注意の問題、及び認知性の問題;痙攣;衰弱;疼痛;神経障害性疼痛;無感覚及び/又はピリピリ感;不安及び他の気分障害;高血圧及び自律性機能障害;パーキンソン病及び振戦;不眠症;ベル麻痺及び顔面神経機能障害;緑内障;多発性硬化症;がん;PTSD;三叉神経痛;半側顔面痙攣;自閉症/アスペルガー;注意欠陥障害及び活動過剰;社会的隔離;後頭部神経痛;TMJ機能障害に関連する症状;認知性の問題;頭痛(片頭痛及び緊張性頭痛);末梢神経障害;ドラベ症候群;無呼吸;禁煙;関節炎;関節リウマチ;うつ病;催吐;HIV-消耗性;抗肥満;悪心;嘔吐;アルコール使用障害;ジストニー;炎症性腸症候群;ヘルペス後神経痛に関連する神経障害性疼痛;糖尿病性神経障害;帯状疱疹;火傷;光線性角化上皮症;口腔ひりひり感及び潰瘍;会陰切開術後疼痛;乾癬;掻痒症;接触性皮膚炎;湿疹;水疱性疱疹状皮膚炎;剥脱性皮膚炎;菌状息肉腫;天疱瘡;重症の多形紅斑;脂漏性皮膚炎;強直性脊椎炎;乾癬性関節炎;ライター症候群;痛風;軟骨石灰化;関節痛;月経困難症;筋骨格の疼痛;多発性筋炎;滑液包炎;外上顆炎;骨関節炎;滑膜炎;並びに膵炎からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項２８】
ヒト以外の哺乳動物における病状又は状態を、カンナビノイド薬物を用いて治療する方法であって、前記病状又は状態を治療する治療有効量のカンナビノイド薬物を後頸部領域に投与して、局部的神経作用療法を提供することを含む、方法。
【請求項２９】
前記カンナビノイド薬物が、前記哺乳動物の背骨に沿ったエリアにさらに投与される、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
前記カンナビノイド薬物が、局所用ムース製剤の形態で投与される、請求項28又は29に記載の方法。
【請求項３１】
前記哺乳動物がイヌである、請求項28に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイド、例えば、カンナビジオール(CBD)などを用いた局所局部的神経作用療法(topical regional neuro-affective therapy;「TRNA療法」)に関する。これは、後頸部へこれら薬剤の有効量を投与することを介して達成される。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、それらの開示が本明細書中での参照により本明細書に組み込まれている、2015年3月2日に出願された米国出願第62/126,757号及び2016年2月24日に出願された米国出願第62/299,260号に対する優先権を主張する。
【０００３】
約2と1/2ポンドのヒト脳は、人間に公知の最も複雑な物質で構成されている。神経系の主要な機能細胞であるニューロンは、特定の受容体:ドーパミン、セロトニン、アセチルコリン、ノルエピネフリン、ガンマ-アミノ酪酸(GABA)、及びその他多くの受容体において神経化学物質(神経伝達物質)の放出をもたらす電気インパルスに基づき作動する。平均的なヒト脳内には800〜1000億個(世界の人口の10倍)のニューロンが存在すると推測されている。これらのニューロンが、今度は他のニューロンと、2000〜3000億のコード化した接続を確立することによって、人体の複雑な任務を遂行する。
【０００４】
脳幹は、脳と、体の残りの部分との間を連続的に流れる神経インパルスを中継及び処理する極めて重要な経路としての機能を果たす。それは、ほぼ親指サイズであり、人体の中で最も高密度で、複雑な配線システムを含有する。脳幹は、神経インパルスを運ぶアクソン及び樹状突起(導線)に加えて、発電機及び継電器として機能する、重要な核も含有する。脳神経機能に関係している核もあれば、疼痛知覚、自律神経系「闘争逃走」応答、覚醒と警戒、並びに心臓呼吸器及び関連する自律機能のための発電機及びインパルスセンターとしての役目を果たす、その他の核もある。
【０００５】
内在性カンナビノイド系(ECS)は、食欲、疼痛及び喜びの感覚、免疫系、気分、並びに記憶を含む様々な生理学的プロセスの調節に関与している。脳内の内在性カンナビノイド受容体は、(内在性カンナビノイド(脳カンナビノイド、例えば、食物(オメガ-3及びオメガ-6)由来のもの;植物性カンナビノイド(植物由来カンナビノイド、例えば、テトラヒドロカンナビノール(THC)、カンナビジオール(CBD)、カンナビノール(CBN)などを含む、芽、チンキ剤、抽出物由来のもの);及び合成カンナビノイド(例えば、テトラヒドロカンナビノール(THC)など)を含めた、異なる供給源からのカンナビノイドと相互作用する。カンナビノイドは、細胞上のカンナビノイド受容体に作用し、脳内の神経伝達物質の放出に影響を及ぼす多様なクラスの化学化合物である。これらの受容体タンパク質は、ヒト及び動物において自然に生成される内在性カンナビノイド、アサ及び他のいくつかの植物における植物性カンナビノイド、及び化学的に製造される合成カンナビノイドを含む。植物性カンナビノイドΔ9-テトラヒドロカンナビノール(THC)は、アサの主要な向精神化合物である。カンナビジオール(CBD)は別の主要な植物成分であり、植物樹脂の抽出物の最大40%を構成する。アサから単離した少なくとも85種の異なるカンナビノイドが、様々な作用を示す。
【０００６】
医学療法剤において、医療用マリファナほど「両刃の剣」の極めて貴重な例はない。多様な神経性及び精神的状態の症状を治療するための利点が公知であり、数千年もの間、古代文明により実施されてきたが、マリファナの向精神作用はまた、より常習性のある化合物に対する「ゲートウェイドラッグ」としての乱用及びレッテルにつながっている。アサ植物の活性成分であるカンナビノイドほど多くの論争及び汚名を生み出している療法用化合物の種類はない。
【０００７】
米国政府は、マリファナに医学的メリットはないことを表明し、規制物質カテゴリー1(Controlled Substance Category 1)にヘロインとして分類している。連邦法により、アサ及びその関連生成物を保有又は使用するのは非合法であると考えられている。しかし、ますます多くの州がこの姿勢を検証し、使用に対して異なる制限及び条件を用いて、アサをこれらの領域内で合法化した。それでも、個々の州、例えば、コロラド州内では、マリファナの法律は、各郡によって大きく異なっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
米国連邦法により医学的用途はないと定義されているが、広範囲な疾患を治療するためのカンナビノイドの使用を網羅した米国特許第6,630,507号は、アメリカ合衆国保健福祉省により保持されている。この特許は、酸化ストレスにより引き起こされる疾患を治療する方法であって、NMDA受容体への結合を実質的に有さないカンナビノイド(例えば、カンナビジオール)の治療有効量を、酸化ストレスにより引き起こされる疾患を有する対象に投与することを含む方法を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的は、このような療法を介して治療し得るような疾患又は状態の治療に対して有用な1種以上のカンナビノイドの局部的投与を介した局所的な求心性神経活性化療法を用いた、哺乳動物、例えば、ヒトにおける治療の方法を提供することである。
【００１０】
本発明の目的は、発作;嗜眠を含む脳症、集中/注意の問題、及び認知性の問題:痙攣;衰弱;神経根症及びニューロパシーを含む疼痛;無感覚;不安及び他の気分障害;高血圧;パーキンソン病;不眠;並びにカンナビノイドで治療し得る任意の他の疾患又は状態の治療のための方法を提供することである。
【００１１】
本発明の目的は、発作;てんかん;嗜眠を含む脳症、集中/注意の問題、及び認知性の問題;痙攣;衰弱(例えば、筋力低下);神経根症及びニューロパシー、腰痛、及び線維筋痛を含む疼痛;無感覚及び/又はピリピリ感;不安及び他の気分障害;高血圧及び自律性機能障害;パーキンソン病及び振戦;不眠;ベル麻痺及び顔面神経機能障害;緑内障、AIDS;がん;PTSD;三叉神経痛;半側顔面痙攣;自閉症/アスペルガー;注意欠陥障害及び活動過剰;社会的隔離;後頭部神経痛;TMJ機能障害に関連する症状;記憶妨害を含む認知性の問題;頭痛(片頭痛及び緊張性頭痛);末梢神経障害;並びに本明細書中に記述されている他の状態若しくは病状又はカンナビノイドで治療し得る任意の他の疾患若しくは状態の治療のための方法を提供することである。
【００１２】
本発明の目的は、跛行及び歩行運動問題;ひじ異形成;臀部異形成;背中及び後肢の問題;関節炎;発作;嗜眠を含む脳症、集中/注意の問題、及び認知性の問題:痙攣;てんかん;がん;衰弱;疼痛;無感覚;不安及び他の気分障害;高血圧;振戦;末梢神経障害;腸及び膀胱の制御問題;無活動;食欲不振;腫瘍(例えば、下垂体腫瘍);クッシング病;攻撃行動;掻痒症;皮膚炎;嘔吐;嗜眠;ジストニー;人格(性格)変化;並びにカンナビノイドで治療し得る、ヒト以外の哺乳動物における任意の他の疾患若しくは状態の治療のための方法を提供することである。
【００１３】
上記目的及びその他の目的は、本発明によって達成され、本発明は、後頸部領域、又は後頸部、例えば、毛髪の生え際(BONATH)などへの薬物の投与を介した、局所局部的神経作用(TRNA)又は局部的神経作用(RNA)療法を介して、ヒト患者における病状又は状態を治療する方法を部分的に対象とする。薬物は、ヒト患者に局部的神経作用療法を提供するために、脳幹上方の皮膚のエリアに近接し、及びこのエリアの下又は上の後頸部の毛髪の生え際に投与される1種以上のカンナビノイドである。
【００１４】
ある特定の好ましい実施形態では、カンナビノイド薬物(複数可)は、内在性カンナビノイド、植物性カンナビノイド、合成カンナビノイド、又は前述のうちのいずれかの混合物に由来する。ある特定の好ましい実施形態では、カンナビノイドはカンナビジオールを含む。
【００１５】
ある特定の好ましい実施形態では、カンナビノイド薬物混合物濃縮物は、約20%〜約50%の全活性カンナビノイドレベルに対して、約0〜約3%のテトラヒドロカンナビノール、約0〜約1%テトラヒドロカンナビノール酸、約20〜約50%のカンナビジオール、約0〜約1%のカンナビジオール酸、及び約0〜約1%のカンナビノールを含み、残りのカンナビノイドは実質的に療法的に不活性である。
【００１６】
ある特定の好ましい実施形態では、カンナビノイド薬物(複数可)は、薬学的に許容される局所用製剤に組み込まれる。ある特定の好ましい実施形態では、局所用医薬製剤内のカンナビノイド薬物(複数可)は約0.75重量%〜約5重量%の濃度である。特定の実施形態では、カンナビノイド薬物(複数可)の単位用量は約1mg〜約200mgのカンナビノイド薬物(複数可)を含み、カンナビノイド薬物(複数可)は少なくとも80%のカンナビジオールを含む。ある特定の好ましい実施形態では、局所用医薬製剤の単位用量は約3mg〜約50mgのカンナビジオールを含む。
【００１７】
ある特定の好ましい実施形態では、薬学的に許容される局所用製剤は、局所用水性ベースの担体を、場合による浸透促進剤と共に含む。
【００１８】
ある特定の好ましい実施形態では、本方法は、十分な量の局所用医薬製剤を、治療効果の発現が約30分未満、又は15分未満以内に生じるように、ヒト患者の後頸部領域に適用することをさらに含む。局所用医薬製剤は、1日1回ベースで、又は1日2回ベースで、1日3回ベースで、又は1日4回ベースで投与し得る(後頸部領域に適用される)。他の実施形態では、特に哺乳動物が局所用医薬製剤の複数回投与を受け、カンナビノイド薬物療法からの療法上の利益を実現した場合、投与の頻度を1日1回未満、例えば、2日又は3日に1回、1週間に1回、隔週、又は毎月に低減させることが可能である。ある特定の事例では、療法の最初の過程を経た後、哺乳動物はもはや潜在的な状態に罹患しておらず、本質的に「治癒した」可能性があるので、局所用医薬製剤の投与はもはや必要なくなることが想定される。
【００１９】
特定の実施形態では、患者は、発作、脳症、痙攣、衰弱、疼痛、無感覚、不安、高血圧、パーキンソン病、多発性硬化症、及び不眠からなる群から選択される状態又は病状に対して治療される。他の実施形態では、患者は、嗜眠、集中/注意の問題、及び認知性の問題からなる群から選択される状態に対して治療される。他の実施形態では、患者は神経根症及びニューロパシーからなる群から選択される状態に対して治療される。さらに他の実施形態では、患者は無感覚、又は気分障害に対して治療される。
【００２０】
特定の実施形態では、本方法は後頸部領域(例えば、BONATH)において、抗てんかん剤、抗不安剤、神経弛緩剤、抗精神病剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗パーキンソン病/症候群薬物、ジストニー治療薬、痙性状態治療薬、良性本態性/家族性振戦治療薬、MS関連振戦治療薬、慢性脳症治療薬、先天性CNS変性状態/脳性麻痺治療薬、小脳変性症候群治療薬、神経障害性及び/又は神経原性疼痛治療薬、食欲抑制薬、神経変性状態用の薬物、多発性硬化症治療薬、不眠症治療薬、疲労治療薬、回転性めまい、悪心及び/又はめまい治療薬、書痙及び下肢静止不能症候群治療薬、患者の病状又は状態の治療に関して相加効果又は相乗効果を得るために治療に有利となるよう加えることができる他の薬物;並びに前述のうちのいずれかの組合せからなる群から選択される、追加の薬物(複数可)と一緒に、順次、又は同時ではあるが別の製剤に入れて、局所的に投与することをさらに含む。特定の実施形態では、追加の薬物(複数可)は、アポモルフィン、プラミペキソール、ロピニロール、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ペルゴリド、ロチゴチン、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、ドーパミン、及び前述のうちのいずれかの混合物からなる群から選択されるドーパミンアゴニストである。他の実施形態では、病状又は状態はパーキンソン病及び/又は関連する症候群/疾患である。他の実施形態では、追加の薬物(複数可)は、ドーパミンアゴニスト、COMT阻害剤、MAO-B阻害剤、及び前述のうちのいずれかの混合物からなる群から選択される。他の実施形態では、追加の薬物(複数可)は、バルプロ酸、レベチラセタム、ラモトリジン、トピラメート、プレガバリン、ギャバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール及び他のバルビツレート、チアガビン、レチガビン、ラコサミド、ペランパネル、及び前述のうちのいずれかの混合物からなる群から選択される抗てんかん剤薬物であり、又は追加の薬物(複数可)は、抗不安剤、神経弛緩剤及び/若しくは抗精神病剤であり、又は追加の薬物(複数可)は、鎮痛剤及び/若しくは抗炎症剤であり、又は追加の薬物(複数可)は、神経障害性及び/又は神経原性疼痛の治療において使用され、又は追加の薬物(複数可)は多発性硬化症に対するものであり、又は追加の薬物(複数可)は不眠に対するものであり、又は追加の薬物(複数可)は疲労に対するものであり、又は追加の薬物(複数可)は回転性めまい、悪心及び/又はめまいに対するものであり、又は追加の薬物(複数可)は書痙及び下肢静止不能症候群に対するものであり、又は追加の薬物(複数可)は三環系抗うつ剤(TCA)、四環系抗うつ剤、又は非定型の抗精神病剤である。
【００２１】
ある特定の好ましい実施形態では、薬物は薬学的に許容される即時放出性局所用担体内で製剤化される。ある特定の好ましい実施形態では、局所用担体は水性ベースであり、クリーム剤又はゲル剤であってよい。
【００２２】
ある特定の好ましい実施形態では、本方法は、薬学的に許容される即時放出性水性ベースの担体内でカンナビノイド薬物(複数可)を製剤化することをさらに含む。他の実施形態では、カンナビノイド薬物(複数可)は、リポソームを含む局所用医薬製剤で投与される。
【００２３】
カンナビノイド薬物(複数可)が局所用医薬製剤で投与されるある特定の好ましい実施形態では、本方法は、臨床効果の発現が約30分未満以内に、ある特定の好ましい実施形態では約15分未満以内に生じるように、十分な量を、後頸部領域、例えば、ヒト患者のBONATHに適用することをさらに含む。
【００２４】
ある特定の好ましい実施形態では、カンナビノイド薬物(複数可)の治療有効量は、約0.25mg〜約80mgを含む単位用量として適用される。
【００２５】
ある特定の好ましい実施形態では、カンナビノイド薬物(複数可)は、24時間の期間にわたりヒト患者の皮膚を介して約0.25mg〜約1000mgのカンナビノイド薬物(複数可)を送達することが可能な持続放出性経皮送達システムに組み込まれ、この経皮送達システムは約1〜約7日間の期間の間カンナビノイド薬物(複数可)をこのような量で送達することが可能である。
【００２６】
特定の実施形態では、カンナビノイド薬物(複数可)は、インプランテーション又は注射を介してBONATHに投与されるか、又は注射用の薬学的に許容される即時放出性担体に入れて注射を介して投与される。特定の実施形態では、カンナビノイド薬物(複数可)は、カンナビノイド薬物(複数可)の長期にわたる作用を提供する制御放出性担体に入れて注射又はインプランテーションを介して投与される。特定の実施形態では、カンナビノイド薬物(複数可)は、BONATHにおいて皮下にデポーを作り出すために投与される。
【００２７】
本発明のある特定の実施形態は、薬学的に許容される水性ベースの担体内にカンナビノイド薬物(複数可)を含む局所用製剤を対象とし、このカンナビノイド薬物(複数可)は、約0.25mg〜約80mgのカンナビノイド薬物(複数可)を含む少なくとも1回の単位用量で担体に組み込まれる。好ましくは、ヒト患者後頸部に単位用量で適用された場合、局所用製剤は、約30分未満に生じる臨床効果の発現をもたらす。
【００２８】
本発明はまた、患者に局部的神経作用療法を提供するための、ヒト患者の脳幹上方の皮膚のエリアに近接し、及びこのエリアの下、又は上の後頸部の毛髪の生え際への投与に対して適切な製剤内にカンナビノイド薬物を含む局所用製剤を対象とする。局所用製剤は、即時放出、制御放出又は持続放出性製剤として調製することができる。
【００２９】
本発明において有用な薬物製剤は、局所用製剤(例えば、クリーム剤、軟膏剤又はゲル剤);経皮デバイス;又は埋め込み型又は注射用製剤から選択される形態であってよい。
【００３０】
本発明は、ヒト患者へ局部的神経作用療法を提供するための医薬の調製物におけるカンナビノイド薬物の使用をさらに対象とし、この薬物は、患者へ局部的神経作用療法を提供するために、脳幹脳幹上方の皮膚のエリアに近接し、及びこのエリアの下、又は上の後頸部の毛髪の生え際に投与される。
【００３１】
特定の実施形態では、カンナビノイド薬物は、脳幹求心性刺激療法を開始するために、ヒトの頸部後方領域に適用される。最も好ましくは、局所用製剤又は局所用療法システムは、後頸部、好ましくは脳幹上方の皮膚のエリアに近接して、又はこのエリアの上に適用される。
【００３２】
他の実施形態では、カンナビノイド薬物は、後頸部、例えば、後頸部の毛髪の生え際(BONATH)でのインプランテーション又は注射を介して投与される。このような実施形態では、療法は、表皮の下の自由神経終末での薬物(複数可)の利用可能性を介して達成される。このような実施形態では、薬物は、インプランテーションデバイスに組み込んでもよいし、又はその部位でのカンナビノイド薬物(複数可)の持効性放出/作用を提供するであろう担体、例えば、ゲル剤又はマトリックスなどに組み込んでもよい。担体は、親水性又は疎水性物質、コロイド状物質であってよく、粘性液体から固体ポリマー挿入物までの範囲の状態であってよい。
【００３３】
本発明のある特定の実施形態は、後頸部に適用されるクリーム剤/ゲル剤若しくは持続放出性パッチとしての適用による局部的神経作用療法を介して、又は埋め込み型若しくは注射用薬物製剤若しくはデバイスを介した後頸部の皮下への投与を介してカンナビノイド薬物(複数可)を送達することを含む、治療の方法を対象とする。
【００３４】
特定の実施形態では、本方法は、現在の注射方法の副作用及び他の欠点を有することなく、クリーム剤/ゲル剤又は持続放出性パッチとして後頸部へ適用される薬物(複数可)の適用による局所局部的神経作用(TRNA)療法を介した療法上有効な治療をさらに提供する。
【００３５】
ある特定の好ましい実施形態では、カンナビノイド薬物(複数可)は、即時放出性局所用製剤中に約0.25mg〜約200mgのカンナビノイド薬物(複数可)、及び特定の実施形態では、より好ましくは約1〜約50mgのカンナビノイド薬物(複数可)を含む用量で、後頸部(例えば、BONATH)に投与される。特定の好ましい実施形態では、カンナビノイド薬物(複数可)はより強力な形態(例えば、薬草供給源から結晶化したCBD)であり、用量は約10mg〜約20mgである。ある特定の他の実施形態では、即時放出性局所用製剤は、約1mg〜約10mgのカンナビジオール、好ましくは約2mg〜約6mgのカンナビジオール、及び最も好ましくは約4mgのカンナビジオールを含む。
【００３６】
ある特定の好ましい実施形態では、治療方法は、相加効果又は相乗効果を得、症状軽減のために遠心性出力に影響を及ぼす脳への求心神経インプットをさらにモジュレートするために、カンナビノイド薬物(複数可)を、後頸部の上また後頸部への投与に加えて背骨及び/又は末梢神経の他のエリアに投与することをさらに含む。
【００３７】
ある特定の好ましい実施形態では、治療方法は、以下から選択し得る1種以上の追加の活性剤(「薬物」):抗てんかん剤、抗不安剤、神経弛緩剤、抗精神病剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗パーキンソン病/症候群薬物、ジストニー治療薬、痙性状態治療薬、良性本態性/家族性振戦治療薬、MS関連振戦治療薬、慢性脳症治療薬、先天性CNS変性状態/脳性麻痺治療薬、小脳変性症候群治療薬、神経障害性及び/又は神経原性疼痛治療薬、食欲抑制薬、神経変性状態用の薬物、多発性硬化症治療薬、不眠症治療薬、疲労治療薬、回転性めまい、悪心及び/又はめまい治療薬、書痙及び下肢静止不能症候群治療薬、並びに患者の病状又は状態の治療に関して相加効果又は相乗効果を得るために治療に有利となるよう加えることができる他の薬物と一緒に、順次、又は同時ではあるが、別の製剤に入れて、後頸部に局所的に投与することをさらに含む。
【００３８】
本発明は、後頸部領域において、場合によっては背骨領域でも薬物の投与を介した局所局部的神経作用(TRNA)又は局部的神経作用(RNA)療法を介して、哺乳動物において病状又は状態を治療する方法をさらに対象とする。薬物は、1種以上のカンナビノイドであり、哺乳動物に局部的神経作用療法を提供するために、脳幹上方の皮膚のエリアに近接し、及びこのエリアの下また上の後頸部領域に、場合によっては同様に背骨領域にも投与される。投与は、病状又は状態、及び/又は哺乳動物上の損傷エリアの位置に応じて、背骨のある部分又はすべてに沿って行ってもよい。代わりに、局部的神経作用療法は、哺乳動物の患者に局部的神経作用療法を提供するために、後頸部領域に近接し、及びこの領域中又はその上に、例えば、脳幹上方の皮膚のエリアの上に、又はポール周囲から馨甲周囲まで、又は馨甲を超えて伸びるエリア(四つ足の哺乳動物に対して)にカンナビノイド薬物(複数可)を投与することとして説明することもできる。ある特定の好ましい実施形態では、カンナビノイド薬物(複数可)はまた哺乳動物の損傷エリアに、又はそこに近接して哺乳動物に投与される。例えば、四つ足の哺乳動物がその脚に損傷を負った場合、カンナビノイド薬物(複数可)は脚又は臀部エリアに投与してもよい。四つ足の哺乳動物がその臀部に損傷を負った場合、カンナビノイド薬物(複数可)は臀部領域に直接投与してもよい。
【００３９】
ある特定の好ましい実施形態では、哺乳動物はイヌである。他の好ましい実施形態では、哺乳動物はネコである。他の好ましい実施形態では、哺乳動物はウマ又はウマ科の他の種である。他の実施形態では、哺乳動物はヤギ、ヒツジ、子ヒツジ、ブタ、オオカミ、ウシなどである。さらに他の実施形態では、哺乳動物はサル又はヒト上科類人猿である。ある特定の好ましい実施形態では、哺乳動物における疾患又は治療される状態は、跛行及び歩行運動問題;ひじ異形成;臀部異形成;背中及び後肢の問題;関節炎;発作;嗜眠を含む脳症、集中/注意の問題、及び認知性の問題:痙攣;てんかん;がん;衰弱;疼痛;無感覚;不安及び他の気分障害;高血圧;振戦;末梢神経障害;腸及び膀胱制御問題;無活動;弱い食欲;腫瘍(例えば、下垂体腫瘍);クッシング病;攻撃行動;嗜眠;人格(性格)変化;並びにカンナビノイドで治療し得る、ヒト以外の哺乳動物における任意の他の疾患又は状態を含む。ある特定の好ましい実施形態では、カンナビノイド薬物(複数可)の治療有効量は、約0.1mg〜約500mg、又は約0.25mg〜約80mg、又は約1mg〜約100mgを含む単位用量として適用される。特定の実施形態では、カンナビノイド(例えば、CBD)の単位用量は約3mg〜約50mg又は約7.5mg〜約30mgである。哺乳動物がヒト以外である、ある特定の好ましい実施形態では、局所用製剤は好ましくはムースの形態であってよい。
【００４０】
本発明の目的のため、「後頸部」又は「後頸部領域」という用語は、ヒト患者の一方の耳(後側)から他方の耳まで、及びヒト患者の後頭部(すなわち、頸部上方)から後頸部の毛髪の生え際の下まで広がるエリア又は領域を包含することを意図する。
【００４１】
本発明の目的のため、「局所用製剤」として、定義された適用部位に、定義された期間にわたり、所定の速度で1種以上の薬物(例えば、カンナビノイド薬物(複数可))を放出する、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤などが挙げられる。
【００４２】
本発明の目的のため、「注射用」製剤は、例えば、注射溶液、懸濁剤、ゲル剤などを含み、即時放出性形態であってよもよいし、又は投与部位で薬物の制御放出又は持続放出を提供してもよい。
【００４３】
本発明の目的のため、「即時放出性」という用語は、カンナビノイド薬物(複数可)が、適用部位(例えば、後頸部)に投与され、適用部位での即時吸収に対して利用可能であることを意味する。言い換えると、「即時放出性」という用語は、局所用製剤という点から、適用部位における薬物の利用の可能性を遅延又は減速させ得るもの(例えば、持続放出性担体)が製剤中に何も存在しないという事実を伝えていることを意味する(対照的には、例えば、経皮デバイス又はパッチ)。
【００４４】
本発明の目的のため、「埋め込み型」製剤は、例えば、注射を介して及び/又は外科的インプランテーションを介して後頸部(例えば、BONATH)に投与することができる固体、半固体又は液体薬物製剤を含む。固体は、マイクロスフェア、マイクロカプセル、ペレット、ディスクなどを含み得る。本発明の埋め込み型製剤は、投与部位に薬物の制御放出又は持続放出を提供することができる。
【００４５】
本発明の目的のため、「経皮的療法システム」とは、定義された適用部位に、定義された期間にわたり、所定の速度で1種以上の薬物を放出する薬物含有デバイス(例えば、パッチ、ディスクなどを含む)として定義される。
【００４６】
本発明の目的のため、「経皮的」送達とは、皮膚を介した、及び血流への(「従来の」経皮的送達)薬物を通すことによる送達であり、「経皮的全身性薬物送達(TSD療法)」と呼ばれる。
【００４７】
本発明の目的のため、「局所用神経作用療法」という用語は、より正確に名付けられた局所局部的神経作用療法(又は「TRNA療法」)と同じ意味である。この用語は、この送達方法の重要な態様について記載しており、これは、すなわち、局所局部的であり(脳幹及び頸髄付近に)、求心性神経系の自由神経終末に影響を及ぼすことから、皮膚を使用して、連続的適用パッチを介して薬物を血流に入れる経皮パッチを含む全身療法の場合のように、血液中での薬物の存在を必要としない。このような状況では、濃度勾配に対して血液中への薬物のエントリーを引き起こすイオン導入の電流ジェネレーターが必要となり得る。
【００４８】
本発明の目的のため「治療有効」又は「有効」量とは、非毒性ではあるが、所望の治療効果を得るために十分な量のカンナビノイド化合物(複数可)を意味している。
【００４９】
本発明の目的のため、透過促進剤の「有効」量とは、本明細書で使用される場合、例えば、皮膚透過率における所望の増加が得られ、合わせて、所望の浸透深さ、投与速度、及び薬物送達量が得られるであろう量を意味する。
【００５０】
本発明の目的のため、「送達する」という用語は、局所用製剤又は経皮的療法システムに関して使用した場合、製剤又はシステムが、製剤又はシステムから、及び患者の皮膚を介して、薬物の平均相対放出速度又はフラックスを提供することを意味する。
【００５１】
「皮膚の既定エリア」とは、無処理、無傷の生きている皮膚の定義されたエリアを意図する。本発明の特定の実施形態では、既定エリアは、約1cm2〜約100cm2の範囲、好ましくは約10cm2〜約100cm2の範囲、より好ましくは約20cm2〜約60cm2の範囲となるであろう。しかし、薬物が投与される皮膚のエリアは、製剤、用量、製剤の適用などに応じて有意に異なり得ることは、局所用送達の当業者により理解されている。
【００５２】
「浸透性の増強」又は「透過性の増強」とは、本発明の目的のため、薬理活性剤に対する皮膚の透過性の増加、すなわち、薬物が皮膚を介して透過し、血流に入る速度を増加させるための透過性の増加に関する。このような促進剤の使用を介して実行される透過性の増強は、拡散セル装置を使用して、動物又はヒト皮膚を介した薬物拡散の速度を測定することによって観察することができる。
【００５３】
本発明の目的のため、「脳幹求心性刺激療法領域」とは、頭部及び/又は前頭側頭領域、及び/又は上側後方頸部エリアの皮膚領域と定義される。ある特定の好ましい実施形態では、治療エリアは、脳幹に近接した頸部後方エリアである。好ましくはこのエリアは、患者の頭部及び/又は頸部の比較的無毛の領域である。
【００５４】
本発明の目的のため、薬物は、塩基の形態であってよいし、又は薬学的に許容される塩(無機又は有機)若しくは複合体として提供されてもよい。薬物は光学的に純粋な形態又は立体異性体の混合物であってよい。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】後頸部の上側頸部神経と、三叉神経及び迷走神経及び脳幹との関係を示すヒトの側断面図である。
【図２】実施例13の患者のベースラインEEGを示すEEGである。
【図３】療法開始後5分の時点での実施例13の患者の治療後EEG(すなわち、カンナビノイド薬物の局所用単位用量の適用後)である。
【図４】実施例13の患者の、及び療法開始8分後の時点での、治療後EEG(すなわち、カンナビノイド薬物の局所用単位用量の適用後)である。
【図５】右前頭中心部の過剰なベータ及びシャープな波を示す実施例14の患者の治療前EEGである。
【図６】右側の急速な活性及びシャープな波の減衰を示す実施例14の患者の治療後EEGである。
【図７】発作病巣を示す実施例15の患者の治療前EEGである。
【図８】右側の急速な活性及びシャープな波の減衰を示す実施例15の患者の治療後EEGである。
【図９】左前頭中心部発作病巣を示す実施例16の患者の治療前EEGである。
【図１０】発作病巣の減衰を示す実施例16の患者の治療後EEGである。
【図１１】発作に対する潜在性を伴う左側中心領域上の皮質過敏性を示す実施例17の患者の治療前EEGである。
【図１２】発作病巣の減衰を示す実施例17の患者の治療後EEGである。
【図１３】左の視床過誤腫を示す実施例17の患者の治療後脳MRIである。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
本発明の製剤及び方法に使用される療法活性剤はカンナビノイド薬物(複数可)を含む。カンナビノイドは、細胞上のカンナビノイド受容体に作用し、脳内の神経伝達物質放出に影響を及ぼす多様な種類の化学化合物である。これらの受容体タンパク質は、ヒト及び動物内で自然に生成される内在性カンナビノイド、アサ及びいくつかの他の植物の植物性カンナビノイド、並びに化学的に製造された合成カンナビノイドを含む。内在性、植物性及び/又は合成カンナビノイドは、神経伝達をもたらす神経伝達物質の放出を引き起こす。植物性カンナビノイドΔ9-テトラヒドロカンナビノール(THC)はアサの主要な向精神化合物である。カンナビジオール(CBD)は別の主要な植物成分、すなわち、最大40%の植物樹脂抽出物である。カンナビジオール(CBD)はアサの中の多くの活性カンナビノイドの1つである。カンナビノイドは、内在性カンナビノイド(例えば、食物由来(オメガ-3s及びオメガ-6s));植物性カンナビノイド(例えば、テトラヒドロカンナビノール(THC)、カンナビジオール(CBD)、カンナビノール(CBN)などを含む、芽などの植物由来のチンキ剤、抽出物);及び合成カンナビノイド(例えば、テトラヒドロカンナビノール(THC)など)由来であってよい。アサから単離された少なくとも85種の異なるカンナビノイドが様々な作用を示す。ある特定の好ましい実施形態では、カンナビノイド薬物(複数可)は向精神でない、又は実質的に向精神でない(製剤中に含まれていた場合、これらは十分な量ではないので、製剤の単位用量が患者に向精神作用を引き起こすことはないことを意味する)。ある特定の好ましい実施形態では、以下にさらに説明されているように、カンナビノイド薬物は、実際には2種以上のカンナビノイドの混合物である(例えば、実質的に向精神ではなく、又はまったく向精神ではないが、CBDとTHCが一緒になって治療効果をもたらすCBD:THC比で存在する)。
【００５７】
内在性カンナビノイド系(「ECS」)は、哺乳動物の脳並びに中枢神経及び末梢神経系全体にわたり位置する内因性カンナビノイド受容体の群からなる。これらは神経調節性脂質及びこれらの関連する受容体を必要とする。体の「内因性」カンナビノイド系として、ECSは疼痛、気分、記憶;並びに、動作及びに感覚をコントロールしている神経系機能を含む様々な生理学的プロセスに関与している。体の免疫機能及び細胞ホメオスタシスもまたECSにより維持されている。ECSは、アサ(マリファナ)植物の向精神作用を媒介する。カンナビノイドはマリファナに見出される独特な化合物の多くを含む多様な種類の化合物である。
【００５８】
カンナビノイドは、特定の膜結合受容体との相互作用を介して生理学的作用及び挙動作用をもたらす。2つの主要な内在性カンナビノイド受容体:CB1及びCB2が特定されている。より多くの内在性カンナビノイド受容体が存在するという増大する証拠が存在する。CB1受容体は、主に脳内(具体的には、海馬を含む、基底核及び大脳辺縁系の中)及び神経系、並びに末梢臓器及び組織に見出される。これらは内在性カンナビノイド結合分子アナンダミドにより作用する。ヒト脳内のGタンパク質カップリング型受容体(GPCR)の中で、カンナビノイド受容体は最も多い。CB1受容体はアサの陶酔作用及び抗痙攣性作用を担っている。末梢神経系内にのみ見出されるCB2受容体は、抗炎症作用、例えば、疼痛緩和などを担っているように見える。他の1つの主要な内在性カンナビノイドは2-アラキドノイルグリセロール(2-AG)であり、これはCB1とCB2カンナビノイド受容体の両方において活性がある。その模倣植物性カンナビノイドはカンナビジオール(CBD)であり、その一方でアナンダミドに対してTHCがあり、向精神作用を担う。2-AG及びCBDは食欲の調節、免疫系機能及び疼痛対策に関与している。
【００５９】
テトラヒドロカンナビノール(THC)は、Raphael Mechoulamがこれを単離及び合成した1964年よりアサ研究の主要な焦点である。つい最近になって、アサの薬品作用学及び鎮痛へのカンナビジオールの相乗的貢献が科学的に実証された。テトラヒドロカンナビバリン、カンナビゲロール及びカンナビクロメンを含む他の植物性カンナビノイドは、療法用の関心対象である追加的作用を発揮する。革新的な従来の植物の育種は、将来の研究のために、各要素の高い力価を発揮するアサの化学型を生み出した。
【００６０】
カンナビジオール(CBD)は、アサ及び大麻の「医学的要素」であると考えられる。CBDは、幅広い範囲の医学的用途を有すると考えられる。カンナビジオールは、その抗うつ、抗不安、及び神経保護作用を説明し得る5-HT1A受容体アゴニストとして作用する。カンナビジオールは、疼痛知覚に関連しているオピオイド受容体をモジュレートする。CBDは向精神性ではなく、けいれん、炎症、不安、及び悪心を和らげる。CBDはまたTHCから短期記憶損失を阻止する役割を果たしていることが見出されている。カンナビジオールの抗精神病性作用は、統合失調症の潜在的な治療を示す。難治性、発作性疾患であり、乳児重症ミオクロニーてんかん(SMEI)としても公知のドラベ症候群の治療法として、経口CBD製剤は米国において希少疾病薬に指定された。ナビキシモルス、商標名Sativexは、2005年カナダで多発性硬化症関連疼痛に対して認可された1:1比のCBDとTHCを含有する経口投与のためのエアゾール化したミストである。CBDは、CB2に対してCB1受容体よりも大きな親和性を有する。
【００６１】
CBDは、その抗うつ、抗不安、及び神経保護作用を説明し得るセロトニン(5-HT1A)受容体アゴニストとして作用する。CBDは、疼痛知覚に関連しているオピオイド受容体をモジュレートしている。CBDは向精神性ではなく、けいれん(発作)、炎症、不安、及び悪心を和らげる。CBDは、THCから短期記憶損失を阻止する役割を果たしていることが見出されている。カンナビジオールの抗精神病性作用は、統合失調症の潜在的治療を示す。CBDは、CB2に対してCB1受容体よりも大きな親和性を有する。
【００６２】
より高いCBD濃度を含有するアサの株は、同様の濃度のTHCを有するが、より低いCBD濃度を有する株と比較して短期記憶機能障害を生成しなかった。記憶作用の減弱はCB1アンタゴニストとしてのCBDの機能に起因した。経皮的CBDは、動物において神経保護作用があることが示されている。カンナビジオールの抗酸化特性がその神経保護作用及び抗虚血作用においてある役割を果たしていることが示されている。動物実験は、CBDがパーキンソン病の治療を助けることができることを示している。
【００６３】
多くのカンナビノイド化合物が一緒に作用することによって相乗効果の作用をもたらすことが研究により示唆されていることは当業者に公知である。これは「アントラージュ効果」として公知である。したがって、ある特定の好ましい実施形態では、本発明の製剤は1種より多くのカンナビノイド化合物を含有し、これが「アントラージュ効果」をもたらす。
【００６４】
CBDは、THCの精神異常作用、アサの陶酔性及び幻覚誘発性要素と反作用し得る抗精神病作用を有する。報告は、CBDが、統合失調症に対する、安全で、十分に許容される代替の治療であることを示している。急性偏執傾向統合失調症において、精製されたカンナビジオールと、非定型の抗精神病性アミスルプリドとを比較した二重盲検試験は、2週後、両方の治療が精神病性症状の有意な低減を伴ったが、カンナビジオールは有意に少ない副作用を伴ったことを示した。研究は、カンナビジオールは大脳辺縁系に影響を及ぼし、社会性不安及び隔離の症状を低減させることを示している。カンナビジオールは、うつ病の動物モデルにおいて抗うつ様作用を実証した。
【００６５】
ある特定の好ましい実施形態では、カンナビノイドは向精神性ではない、又は単に穏やかな向精神性である。カンナビジオール(CBD)は向精神性ではなく、したがってある特定の好ましい実施形態では、活性のあるカンナビノイド薬物はカンナビジオールを含むか、又はカンナビジオールから本質的になるか、又はカンナビジオールからなる。他の好ましい実施形態では、カンナビジオールは、本発明の製剤及び治療に含まれるカンナビノイド薬物(複数可)の総量の約5%〜約99.9%を構成する。他の好ましい実施形態では、カンナビジオールは、本発明の製剤及び治療に含まれるカンナビノイド薬物(複数可)の総量の約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%若しくはそれ超、又は約95%超を構成する。特定の実施形態では、CBDは、粉末が約95%又はそれ超純粋なCBDであるように結晶性粉末由来である。他の好ましい実施形態では、カンナビジオールは、本発明の製剤及び治療に含まれるカンナビノイド薬物(複数可)の総量の少なくとも約20%を構成する。他の実施形態では、カンナビノイド薬物は、カンナビノール(単に穏やかな向精神性である)を含む。特定の実施形態では、本発明の製剤中に含有されているカンナビノイド薬物(複数可)は大麻CBDである。他の実施形態では、カンナビノイド薬物(複数可)はアサベースであり、THC-CBD(及び場合によってアサ由来の他のカンナビノイドの組合せ)を含む。CBD及びTHCは異なる作用機序を有するので、これらは、例えば、発作を制御するために相乗的に作用し得る。このような実施形態では、治療効果は「アントラージュ効果」を介することができる。
【００６６】
他の実施形態では、薬物は、カンナビノイド、例えば、内在性カンナビノイド(例えば、食物由来(オメガ-3s及びオメガ-6s);植物性カンナビノイド(例えば、テトラヒドロカンナビノール(THC)、カンナビジオール(CBD)、カンナビノール(CBN)などを含む、芽などの植物由来のチンキ剤、抽出物);及び合成カンナビノイド(例えば、テトラヒドロカンナビノール(THC)など)、その混合物などである。本発明において有用なさらに代表的なカンナビノイドとして、カンナビゲロール(CBG)、カンナビクロメン(CBC)、カンナビシクロール(CBL)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)、カンナビジバリン(CBDV)、カンナビクロメバリン(CBCV)、カンナビゲロバリン(CBGV)、デルタ-8-テトラヒドロカンナビノール、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール)、カンナビゲロールモノメチルエーテル(CBGM)、ナビロン、リモナバント(SR141716、選択的カンナビノイド(CB1)受容体インバースアゴニスト)、JWH-018、JWH-073、CP-55940、ジメチルヘプチルピラン、HU-331、SR144528(選択的CB2受容体アゴニスト)、レボナントラドール、AM-2201、ベータ-カリオフィレン、CB2受容体に対して親和性を有する親油性アルカミド(アリルアミド)、及び前述のうちのいずれかの化学的誘導体が挙げられる。特定の実施形態では、合成カンナビノイドが使用される。合成カンナビノイドは、様々な明確な化学的分類を包含する:非古典的カンナビノイド(大麻類似物)を含むTHCに構造的に関係した古典的カンナビノイド(アミノアルキルインドール、1,5-ジアリールピラゾール、qualene 19p、及びアリールスルホンアミドを含む)、並びに内在性カンナビノイドに関係したエイコサノイド。カンナビゲロール(「CBG」)は非精神異常発現性であるが、依然としてアサの全体的作用に影響する。CBGはアルファ2-アドレナリン受容体アゴニスト、5-HT1A受容体アンタゴニスト、CB1受容体アンタゴニストとして作用し、またCB2受容体に結合する。CBCは非向精神性であり、抗炎症性及び鎮痛特性を示す。証拠は、CBCが抗炎症性及び抗ウイルス作用においてある役割を果たすことができ、抗うつ作用を有することができ、ニューロン新生を促進することができ、アサの全体的な鎮痛効果に寄与することができることを示唆している。デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール;米国では、商標名Marinolで市販されている)は、食欲増進剤、制吐剤、及び鎮痛剤として使用されている。ナビロン(Cesamet、Canemes)、合成カンナビノイド及びMarinolの類似体;Rimonabant(SR141716)、商標名Acompliaで抗肥満薬物として以前使用された選択的CB1受容体インバースアゴニストは禁煙にも使用された。
【００６７】
特定の実施形態では、カンナビノイド薬物(複数可)は産業用大麻又は非向精神性大麻製品である。
【００６８】
またさらなる実施形態では、カンナビノイド薬物(複数可)は、天然カンナビノイド化合物、合成カンナビノイド化合物、半合成カンナビノイド化合物、又はこれらの混合物を含む。このような化合物の例示は、カンナビノール、カンナビジオール、デルタ9-テトラヒドロカンナビノール、デルタ8-テトラヒドロカンナビノール、ヒドロキシ-テトラヒドロカンナビノール、11-ヒドロキシ-9-テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、デルタ11-テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、ドロナビノール、アナンダミド、ナビロン、その天然又は合成類似体塩基性、カンナビノイド構造を有する天然又は合成分子、及び前述のうちのいずれかの混合物からなる群から選択されるカンナビノイド又はカンナビノイド類似体である。
【００６９】
特定の実施形態では、本発明の治療及び/又は製剤に含まれるカンナビノイド薬物(複数可)は、CB1又はCB2受容体に結合するリガンドを含む。
【００７０】
アサテルペノイド(例えば、リモネン、ミルセン、α-ピネン、リナロール、β-カリオフィレン、カリオフィレンオキシド、ネロリドール及びフィトール)は、植物性カンナビノイドと前駆体を共有し、米国食品医薬品局及び他の規制機関により安全であると食品医薬品局合格証(Generally Recognized as Safe)が与えられた、すべてヒト食生活に一般的な20quale及び香料の要素である。テルペノイドはかなり強力であり、1桁のng・Ml-1の血清レベルで外気から吸入された場合、動物及びさらにヒト20qualeneにまで影響を及ぼす。これらは、アサベースの薬用抽出物のアントラージュ効果に有意義に貢献し得る独特な治療効果を示している。したがって、特定の実施形態では、本発明の製剤及び治療は、植物性カンナビノイド(複数可)とテルペノイド(複数可)の両方を含む活性薬物要素を含む。植物性カンナビノイド-テルペノイド相互作用は、疼痛、炎症、うつ病、不安、中毒、てんかん、がん、菌類及び細菌感染症(メチシリン-耐性黄色ブドウ球菌を含む)の治療に関して相乗効果をもたらすことができる。
【００７１】
後頸部における投与
本発明のカンナビノイド薬物製剤は、好ましくは、ヒト患者の後頸部領域に適用される。その最も広い意味では、「後頸部」又は「後頸部領域」という用語は、ヒト患者の一方の耳から他方の耳まで(後方)、及びヒト患者の後頭部(すなわち、頸部の上方)から後頸部の毛髪の生え際の下まで広がるエリア又は領域を包含することを意図する。より好ましくは、カンナビノイド薬物(複数可)の投与が、三叉神経系、頸部交感神経、及び迷走神経の求心性要素が位置する皮膚の箇所又はその上方のエリアとなるように、カンナビノイド薬物(複数可)の投与は、後頸部において、頸部神経根、C1〜C4(及び場合によってC5を含む)の上方のエリアにさらに直接位置する。ある特定の好ましい実施形態では、後頸部とは、より具体的には、後頸部において、患者の毛髪の生え際又はその周囲であり、これは、C1〜C4頸部神経根のさらにちょうど真上のエリアである(このエリアは本明細書で「BONATH」と呼ばれている)。後頸部への適用は正確な技術ではなく、用量の一部分又はすべてを、後頸部に近接した(例えば、耳の後)又はC1〜C4頸部神経根のちょうど真上よりも高い位置(後頭部)又は低い位置(毛髪の生え際の下、C5エリアのさらに下)の皮膚に適用することによって、本発明による治療有効用量が依然として得られることを理解されたい。しかし、このような位置は最適ではなく、治療効果の軽減、又は治療効果の発現の遅延を引き起こす可能性もある。すべてのこのような治療は、本発明の目的のため「後頸部」という定義内に入ると考えられる。
【００７２】
後頸部におけるカンナビノイド薬物(複数可)の投与は、カンナビノイドを送達する新規の方式である。これは、自由神経終末上に存在する神経化学的受容体を介した皮膚の求心性経路の活性化により達成されると考えられている。この療法様式の仮説は、頸部後方領域の上側、後頸部又は「うなじ」領域の皮膚表面(角質層)の下の多くの(数十万から数百万)自由神経終末の存在に基づく。この位置には、頸部神経根、C1〜C4、及び時には、C5を介した、三叉神経系、頸部交感神経、及び迷走神経の求心性要素への直接の接続が存在し、CNSへの有意なインプットを提供している。人体の中で、このような大きさの求心性神経インプットが皮膚の神経終末を介して到達可能なのはここの位置以外にない。求心性の活性化に応答してモジュレートされたCNSの遠心性神経出力は、MSの臨床症候並びに脳及び脊髄機能障害の他の状態における改善として現れる。直接的な神経経路を使用し、血流を迂回し、及び「血液-脳-バリア」の制限を回避することによって、療法時間の発現が大きく減少し、全身性副作用が回避される。
【００７３】
発明者は、一般的に、後頸部におけるカンナビノイド薬物(複数可)の投与の10〜15分未満の急速な療法作用の発現を観察し、最大のメリットが30分間以内にははっきりと認められた。特定の実施形態では、治療している状態及び状態の重症度に応じて、例えば、約4〜約12時間又はそれ超の持効性の治療効果が認められた。
【００７４】
末梢神経系(PNS)は、背骨のちょうど外側にあり、PNSとCNSの間の神経の中継エリアとして作用する後根神経節を介して中枢神経系(CNS、脳、脳幹、及び脊髄からなる)とつながっている。ヒト皮膚は皮膚表面(角質層)直下に自由神経終末を有し、これらは脊髄の後根神経節末梢端要素である。皮膚及びCNSは両方とも同じ胎生組織由来であるため、神経外胚葉、神経伝達物質の受容体及び神経伝達に使用される他の物質は同様に自由神経終末とCNSの両方に示される。皮膚は外部刺激に関してCNSと直接やり取りする必要があるので、これは当然である。実際にこれらの受容体は皮膚自由神経終末の細胞表面上にあり、このことから、神経作用「局所用神経作用療法」のための、配合された薬物の皮膚への適用に受容体を容易に利用できる。局所的に投与されたカンナビノイド薬物(複数可)のこれらの受容体への結合は、電気的な活動電位の生成及びCNSへの伝播をもたらし、治療効果を生じさせる。よって、これらの同じ薬物化合物は、全身性送達の場合のようにこれらの活動部位に到達するために血流に入る必要がない。したがって、全身性副作用及び意図する部位以外での薬物活性は存在しない。さらに、血流を介してではなく、確立した神経経路を介して働くことから、治療効果は急速であり、一般的には15〜30分間又はそれ未満である。末梢性の状態、例えば、疼痛などに対して全身的に使用される現在の薬物の多くは、脳への神経インパルスをモジュレートして、後根神経節に対するこれらの作用により働くと考えられる。自由神経終末は神経節の末梢の延長であるため、局所用神経作用療法では、後根神経節に対する作用は直接的であり、即時である。
【００７５】
脳幹関連障害に対するCNS薬物送達における「TRNA」又は「RNA」療法の利点の重要な態様は、領域の解剖学的構造にある。神経化学物質ドーパミン、セロトニン、ノルエピネフリン、及びその他に対する受容体を有する自由神経終末は、皮膚表面直下に位置し、適当な皮膚浸透促進性媒体中に配合され、皮膚に局所的に適用された薬物が容易に到達できる。
【００７６】
脳幹に適用される「末梢神経の求心性刺激療法」の概念、及び後頸部への局所用薬物送達の作用方式を理解することは、この領域の神経解剖学及び神経生理学の見直しを必要とする。上記に示されている通り、このエリアの神経系は非常に複雑であり、圧縮されており、極めて相互作用的で、相互関係がある。
【００７７】
三叉神経系は、顔、頭部、及び後頸部からの疼痛インプットを統合する脳幹の構成要素である。よって、これは、三叉神経複合体内の機能障害に起因する症候群に関連する他の症状の生成に密に影響を及ぼす。これらは、光恐怖症、音声恐怖症、悪心、不安、異痛症、及び片頭痛発作を伴うこともある他の焦点感覚性症状を含む。同様に、三叉神経痛(有痛性チック)の症状の発現は多くの場合有意な感情的(情緒的)及び本能的要素を含む。脳幹内の他の構造体と近接し、接続しているために、体温調節の異常、渇き、警戒心、及び気分の異常は一般的である。これらの症状のいくつかは、頭部及び顔の疼痛と同等に生活に支障を来たすこともある。
【００７８】
顔、鼻及び副鼻腔、歯、頭皮、前頭蓋窩及び中頭蓋窩の硬膜からの疼痛及び感覚(求心性)インプットを受け取ることに加えて、三叉神経系は、頸部後方領域の軟部組織から同様のインプットを受け取る。後頸部の中の自由神経終末は皮膚表面の直下にあるので、適当な皮膚の浸透促進性配合媒体中で製剤化された、局所的に送達される薬物は容易に到達可能である。小さな無髄及び有髄の「C線維」(疼痛繊維)を介して、自由神経終末は、疼痛インパルスを、求心性感覚神経を介して三叉神経尾側核(TNC)に送り返す。TNCは脳橋から脳幹全体の範囲を介して上部頸髄へと広がる疼痛のプロセシングセンターである。視床でシナプスを形成後、TNCからの疼痛インパルスは体性感覚皮質へと進み、ここで疼痛が認知される。
【００７９】
重要な求心性インプットを脳へ提供しながら、三叉神経系はまた体の残りの部分から求心性インプットを受け取る。求心性インプットは体から脳に戻ってくる任意の神経インパルスとして定義される。よって、求心性インプットは、プロセシング及び解釈、すなわち、疼痛、感覚、自律性機能に対して脳に情報を提供する。他方では、遠心性出力は、機能、すなわち、動作、応答、行動に対して体へ流れる、中枢神経系(脳、脳幹、及び脊髄)で発生するインパルスからなる。
【００８０】
図1は、後頸部の上部頸神経と、三叉神経及び迷走神経及び脳幹との関係を示すヒトの側断面図である。迷走神経は、遠心性繊維と求心性繊維の両方を含み、8〜10小根を介して下側の脳幹(延髄)に結合している。求心性繊維は頸部及び結節の迷走神経節内で生じる。体細胞性求心性繊維は、三叉神経脊髄路(TNC)の核において終結している。頸部及び結節の神経節は両方とも、互いに通じている枝を介して上側の頸部交感神経の神経節に接続している。上側の頸部交感神経の神経節は、内部頸動脈と、第2、第3、及び第4頸椎の横突起の腹側面上の頸静脈との間に位置する。これは、交感神経の胴部神経節で最も大きい。
【００８１】
神経節から生じる交感神経根は、第1及び第2頸神経に連結しており、多くの場合第3に、及び時には、第4頸神経に連結している。上側の頸部交感神経の神経節からくちばし状に伸びる神経繊維に加えて、頭部の交感神経の神経支配は、総頚動脈及び椎骨動脈上の神経叢に連結する繊維を含む。椎骨動脈上のものは脳底動脈上の神経叢に接続している。内部頚動脈の神経叢由来の枝は、他の構造体、例えば、外転神経及び深錐体神経などに加えて、三叉神経及び海綿状神経叢に連結している。中頭蓋窩に位置する海綿状神経叢から、交感神経繊維は動眼神経、滑車神経、及び眼用神経に連結する。神経叢からの繊維はまた血管を伴って下垂体に入る。翼口蓋窩内に位置する翼口蓋神経節は、顔からの交感神経繊維を受け取り、鼻孔、口、咽頭、及びいくつかの眼窩構造体の粘膜に枝別れしている。
【００８２】
上記から、頸神経機能は、片頭痛並びに他の頭部及び顔の疼痛症候群に関連する、迷走神経求心性神経並びに顔、頭部、及び頭蓋窩の硬膜からの求心性神経に密に関係していることは明白である。
【００８３】
頸部内の迷走神経刺激(VNS)はてんかん病巣からの異常な放電を下方制御し、発作を治療することが長期にわたり報告されてきた。VNSはある特定の形態の難治性てんかんにおける医学療法への付加物として現在認可されている。VNSはまた、従来の薬物療法に耐性がある重症うつ病においても有効である。片頭痛、不安、及び線維筋痛におけるVNSについての研究は進行中であり、有効性における初期の期待が示されている。作用機序は、求心性神経系の刺激を介した脳幹への阻害性インプットの増加及びこれに伴う接続による過剰興奮性の機能不全ニューロン系の下方制御であるようにみえる。TNCを介したフィードバックによる求心性刺激は、脳幹からの遠心性出力を減少させ、過活性ニューロン構造体の下方制御を介して臨床症候の解消をもたらす。
【００８４】
VNSの電気刺激が脳幹に対してその作用を遂行するのと同じように、脳幹に近接した頸部後方領域への局所用薬物療法及びその求心性インプットは、上述された状態に対する作用を提供するように理論化されている。
【００８５】
本発明の方法の中枢神経系(CNS)活性薬物の局所用薬物送達の利点は、薬物濃度勾配及び血流因子が療法プロセスに関与していないという事実にあると仮定している。対照的に、提案された送達は、後頸部、例えば、毛髪の生え際(BONATH)の皮膚末梢神経と、脳幹構造体との間の直接的な神経の接続を介して働く。後頸部の皮膚に局所的に適用される、適当な「皮膚浸透を促進する」媒体中に配合された活性薬物は、皮膚表面直下に位置する末梢神経の自由神経終末に対して作用を有する。神経の伝達に関与しているドーパミン、セロトニン、ノルエピネフリン、及び他の神経伝達物質/神経化学物質に対する受容体はこれら自由神経終末上に位置する。したがって、局所的に適用された薬物は、直接的神経インパルスが関与しているので、ほぼ即時的治療効果を有する。すなわち、これが局所用局部的神経作用(TRNA)療法を介した脳幹求心性刺激の概念である。CNSへの薬物送達のすべての従来の技術及び方法は、血流及び療法用薬物の血中レベルの必要条件を含んでいた。本発明の方法は、望ましくない全身性及びCNS副作用の供給源であるこのようなものを必要としない。以前の薬物送達プロセスがこれらの液体ダイナミクス及びリザーバー原理に依存していたのに対して、本発明の薬物送達プロセスは電気コンデンサーの原理で作動する。
【００８６】
TRNA療法の成功を決定する因子は以下を含む:考慮されている薬物、配合する物質(界面活性剤/皮膚の浸透促進剤)、疾患プロセス、及び適用位置。後頸部の皮膚の自由神経終末は、脳幹構造体及び中枢神経系の他の要素に通じている三叉神経、迷走神経、及び交感神経系への豊富な接続を有する頸神経の重要な要素である。これらは、疼痛及び神経化学物質放出に関係する他の症状が処理され、認知されるエリアである。
【００８７】
後頸部の上側部分の、毛髪の生え際の皮膚は、脳幹の三叉神経系の一部でもある頸神経根C1〜3により神経支配されている(神経供給される)。これらの頸神経(導線)は頸髄及び脳幹内の三叉神経の尾状核(脊髄核)内にこれらの細胞体(これらの発電機)を有する。したがって、頸神経は、脳幹プロセシングエリアと直接的な神経の接続を有する。同時に、これらの神経に対する末梢神経受容体部位、すなわち自由神経終末は、後頸部の皮膚表面下にある。頸髄のC1、C2、及びC3セグメントを示す、後頸部の軟部組織の神経は、これらが脳幹及び自律神経系機能に直接影響を及ぼす経路との密接な接続を有するという点において独特である。頭部、顔、鼻腔、脳の硬膜被覆、及び後頸部からの痛覚及び他の感覚のインプット及び解釈を提供する脳幹の三叉神経系との直接的接続が存在する。交感神経節を介した迷走神経及び交感神経系との接続もまた存在する。これ程までにヒト皮膚表面と相互関係があり、又はこれ程までにヒト皮膚表面に近接している場所は体内で他にはなく、後頸部の皮膚(BONATH)を介したCNS作用薬物の送達に対する可能性はこれらの接続を介して実現されるのである。最後に、皮膚は発生学的に神経外胚葉に由来し、この神経外胚葉は、脳の形成及びCNSの他の局面もまた担う。したがって、ヒト皮膚内の神経はこれらの構造体と特に直接的な関係を有する。これは、TRN/後頸部の療法で観察された効力を提供する。同時に、全身性及び他のCNS副作用は減少し、又は回避される。したがって、この領域の皮膚に局所的に適用される薬物は、標的部位に到達する血流中に薬物を入れるという必要事項なしに、脳幹及び他のCNS構造体に容易に到達できる。
【００８８】
上部頸神経はまた、三叉神経系と直接的関係を有することに加えて、直接接続を介して頸部交感神経の神経節及び迷走神経系にも寄与している。これら後者の2つの系は、体の残り部分からの脳幹及びCNSの他の部分への最も重要な求心性神経フィードバックのいくつかを提供する。これは、後頸部でのTRNA療法を介した追加の脳幹求心性刺激の可能性をもたらす。顔及び頭部の他の領域の皮膚は脳幹への最終的神経フィードバックを有するが、求心性神経フィードバック系への密接な接続を欠いている。
【００８９】
よって、疑問が生じる:額、顔、又は頭部の他の領域への薬物適用を用いて、TRNA療法は働くのであろうか。回答はおそらく、一部の病状、例えば、片頭痛及び顔面痛には働くが、後頸部又は後頸部の毛髪の生え際(BONATH)ほど有効及び効率的ではない。自由神経終末はこれら他の位置にも存在するが、関与した脳幹構造体へ戻る距離はより長く、頸部後方領域に関連している三叉神経系、迷走神経系、及び交感神経系への豊富な求心性神経の接続という追加の利点が存在しない。
【００９０】
後頸部又はBONATH送達でのTRNA療法は全身血流又は脳血流への依存がないという点で従来の療法(経口、注射、点鼻薬、吸入、又は直腸にかかわらず)とは異なる。これはまた療法用薬物血中レベルも必要としない。これら後者の因子は、療法のプロセスにおいて、薬物が影響が想定されていないエリアに送達されるので、全身性及びCNS副作用の原因となる。パッチによる経皮的全身送達は、TRNA療法と同様に皮膚に適用されるが、全身の毛細血管及び静脈血への吸収のための薬物濃度勾配へのその依存性という点で有意に異なる。TRNA療法は皮膚血管又は全身血流により影響を受けない。TRNA療法は、配合された薬物適用点での皮膚神経の自由神経終末の機能及びこれらの接続のみに依存する。
【００９１】
パッチによる「伝統的な」経皮的薬物送達及びTRNAは両方とも、薬物が皮膚(表皮)に浸透して最終的臨床効果をもたらすという点で「経皮的」である。その違いは、「伝統的」経皮パッチ療法では、薬物が濃度勾配を介して全身循環に入り、療法用薬物血中レベルを確立するという事実にある。血中レベルの測定は、薬物が服用され、又は全身的に送達されたという確信が得られ、適合性を確認することを可能にするが、これはまた望ましくない副作用及び薬物相互作用の源でもある。必然的に、全身性経皮パッチ療法では、皮膚表面に適用された薬物は、薬物レベルの測定のため、全身静脈血中での最終的に存在するように、真皮中の小血管を介して吸収されなければならない。TRNA療法では、カンナビノイド薬物(複数可)は表皮下の自由神経終末に到達しさえすればよい。濃度勾配又は全身性血中レベルは必要ない。薬物送達は、心拍出量又は脳血流の因子により影響を受けない。重要なことには、パーキンソン病を罹患している人間は典型的には、心臓及び脳の血管系疾患を同時に有する高齢者である。
【００９２】
したがって、特定の実施形態では、本発明の方法及び製剤は、経口的に投与された場合、治療量以下の血漿レベルをもたらすことになるが、TRNA療法を介して後頸部又はBONATHに投与された場合には治療上有効である薬物(例えば、カンナビノイド薬物(複数可))量をTRNA療法で送達する。
【００９３】
TRNA療法が、臨床効果の発現において迅速である(例えば、約10〜15分未満)主な理由は、TRNA療法が「電気化学的」プロセスを介して作動するからであると発明者は仮定する。適当な皮膚への浸透促進性媒体中に配合された活性薬物は自由神経終末で作用し、神経シナプスにおける受容体の神経化学を変化させる。すなわち、アポモルフィン(ドーパミン及びノルエピネフリンアゴニスト)が、ドーパミン及びノルエピネフリンレベルを増加させ、神経伝達を改善する。受容体刺激時の後で、神経(電気的)インパルスが生成され、脊髄及び脳幹内にある神経細胞体に戻される:「求心性神経フィードバック」。この神経系は、電気インパルスを生成するニューロン及び「シナプス間隙」と呼ばれる神経受容体部位における神経化学物質/神経伝達物質(セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン、及びアセチルコリンが主要なものである)の放出を介して機能する。したがって、TRNA療法におけるプロセスは、放電することで、ある機能、例えば、照明をつけることを実施する電気コンデンサーと類似のものと考えることができる。この観点から見ると、TRNA療法において見られる臨床効果の迅速な発現は当然である。
【００９４】
代わりに、全身性経皮パッチ送達は、化学的勾配及び流体力学の原理に基づき作動する。これらのプロセスはばらつき及び特有の独自性を有し、血流のためのポンプとして心機能を変動させることがその1つである。したがって、薬物レベルが測定可能であるという利点があるにもかかわらず、臨床効果がより遅い、より遠回りの経路が観察される。このため、全身性経皮パッチ送達は急性療法には不適当である。
【００９５】
療法的用途
本発明に従い後頸部に適用されたカンナビノイドの潜在的な臨床応用として以下が挙げられる:発作;てんかん;嗜眠を含む脳症、集中/注意の問題、及び認知性の問題;痙攣;衰弱(例えば、筋力低下);神経根症及びニューロパシー、腰痛、及び線維筋痛を含む疼痛;神経障害性疼痛;無感覚及び/又はピリピリ感;不安及び他の気分障害;高血圧及び自律性機能障害;パーキンソン病及び本態性振戦を含む振戦;不眠;ベル麻痺及び顔面神経機能障害;緑内障(マリファナは眼内の圧力を低減させることが公知である);多発性硬化症(MS患者において疼痛及び筋けいれんを和らげる抽出物が欧州及びカナダで認可されたが、米国では認可されていない(ナビキシモルス、商標名Sativex、1:1比のCBD及びTHCを含有する経口投与のためのエアゾール化したミスト))、AIDS(マリファナ中に見出される物質のFDA認可された合成型の1つ、(-)-trans-Δ9-テトラヒドロカンナビノール(一般的にドロナビノールと呼ばれる)は食欲増加を助け、疾患を有する患者の体重減少を治療する);がん(ドロナビノールは、化学療法に伴う悪心を治療するために米国で市販もされている;攻撃的トリプルネガティブ乳がんを含む、乳房及び他の型のがん転移の原因である遺伝子ID1の活性を「止める」CBDの能力が研究者らによって報告された;PTSD;三叉神経痛;半側顔面痙攣;自閉症/アスペルガー;注意欠陥障害及び活動過剰;社会的隔離;後頭部神経痛;TMJ機能障害に関連する症状;記憶妨害を含む認知性の問題;頭痛(片頭痛及び緊張);末梢神経障害;ドラベ症候群(乳児重症ミオクロニーてんかん(SMEI)としても公知の難治性の発作性疾患。経口CBD製剤は、米国においてこの状態に対する治療用の希少疾病薬として認められている);無呼吸(中枢性睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、及び混合した無呼吸(中枢性及び閉塞性睡眠時無呼吸の要素を有する)を含む);禁煙;関節リウマチを含む関節炎;うつ病;催吐;抗肥満;悪心;嘔吐;アルコール使用障害;ジストニー;炎症性腸症候群;ヘルペス後神経痛に関連する神経障害性疼痛;糖尿病性神経障害;帯状疱疹;火傷;光線性角化上皮症;口腔のひりひり感及び潰瘍;会陰切開術後疼痛;乾癬;掻痒症;接触性皮膚炎;湿疹;水疱性疱疹状皮膚炎;剥脱性皮膚炎;菌状息肉腫;天疱瘡;重症の多形紅斑;脂漏性皮膚炎;強直性脊椎炎;乾癬性関節炎;ライター症候群;痛風;軟骨石灰化;関節痛;月経困難症;筋骨格の疼痛;多発性筋炎;滑液包炎;外上顆炎;骨関節炎;滑膜炎;膵炎;並びに当業者には明らかな他の病状及び状態。
【００９６】
ある特定の好ましい実施形態では、カンナビノイド薬物(複数可)は、製剤が、例えば、クリーム剤、ゲル剤又は軟膏剤の形態でヒト患者の後頸部に適用された場合、薬物が直ちに吸収性となり、後頸部の皮膚表面下にある三叉神経系の自由神経終末に対して利用可能となることを可能とするビヒクル内で製剤化される。他方では、本発明の特定の実施形態では、局所用又は埋め込み型カンナビノイド薬物(複数可)製剤は、後頸部において持効性放出を提供する形態、例えば、経皮パッチの形態で投与することができることが想定されている。ヒト解剖学的構造のこの特定のエリアの特異性によって、この送達方法が働くことが可能となる。さらなる実施形態では、カンナビノイド薬物(複数可)は(i)部位(後頸部)において直ちに吸収可能となるカンナビノイド薬物(複数可)の治療有効用量を提供する局所用形態で、及び(ii)カンナビノイド薬物(複数可)が治療有効量で複数の投薬時間間隔にわたり(例えば、1〜7日間)後頸部後に吸収されるように、時間の経過と共にカンナビノイド薬物(複数可)を放出する、持効性放出又は持続放出製剤(例えば、経皮パッチ又はリポソーム中に含有)中のさらなる治療有効用量(複数可)で適用される。
【００９７】
本発明に従い使用されるカンナビノイド薬物(複数可)の局所用製剤(複数可)の単位用量は、少なくとも80%のカンナビジオール、ある特定の好ましい実施形態では、少なくとも90%のカンナビジオール、及びある特定のさらなる好ましい実施形態では少なくとも95%のカンナビジオールを含むカンナビノイド薬物に基づき、好ましくは約1mg〜約200mgのカンナビノイド薬物(複数可)を含む。ある特定の好ましい実施形態では、本発明の局所用製剤中に存在する向精神性カンナビノイド薬物(複数可)の量は、局所用製剤中の全活性カンナビノイドの20%未満、より好ましくは10%未満又は5%未満である。
【００９８】
代表的カンナビノイド薬物混合物濃縮物は、全活性カンナビノイドに関して、例えば、約20%〜約50%の全活性カンナビノイドレベルに対して、約0〜約3%のテトラヒドロカンナビノール、約0〜約1%のテトラヒドロカンナビノール酸、約20〜約50%のカンナビジオール、約0〜約1%のカンナビジオール酸、及び約0〜約1%カンナビノールを含み得る。本発明の製剤に有用な特定のカンナビノイド濃縮物は、全スペクトルのカンナビノイドプロファイリング及び高速液体クロマトグラフィー(HPLC/UV)を利用する分析を使用して検出した場合、例えば、約27.58%の全活性カンナビノイドレベルに対して、約0.84%のテトラヒドロカンナビノール、約0.23%のテトラヒドロカンナビノール酸、約26.41%のカンナビジオール、約0%のカンナビジオール酸、及び約0.09%のカンナビノールを含むことができ、これはCannaVestから市販されている。このようなカンナビノイド薬物混合物は、前に記述されているアントラージュ効果を提供することができる。
【００９９】
特定の実施形態では、本発明の局所用カンナビノイド製剤は、ヒト患者の後頸部に投与され、治療効果は、好ましくは約45分以内、好ましくは約30分以内、又は投与の25分、又は20分、又は15分、又は10分後に提供される。ある特定の好ましい実施形態では、治療効果は、投与後(例えば、局所用製剤の後頸部への適用)約10〜約15分間以内に認められる。
【０１００】
特定の実施形態では、局所用カンナビノイド製剤は、「必要に応じて」投与される。他の実施形態では、局所用カンナビノイド製剤は1日1回ベース、又は日2回ベース、又は1日3回ベース、又は1日4回ベースで投与される。
【０１０１】
ある特定の好ましい実施形態では、局所用カンナビノイド薬物(複数可)製剤の単位用量は、約0.1mg〜約200mg、及び特定の実施形態では、より好ましくは約3mg〜約50mg又は約7.5mg〜約30mgのカンナビノイド(例えば、CBD)用量を提供する。これは、局所用クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤などで投与することができる。例えば、局所用製剤は、約0.1%〜約5%(又はそれより多く)のカンナビノイド(例えば、CBD)濃度で、約0.5g〜約1gの量の単位用量として投与することができる。
【０１０２】
併用療法
本発明の特定の好ましい実施形態において、カンナビノイド(複数可)は、患者の病状又は状態を治療するのに適切な追加の活性剤(複数可)(「薬物(複数可)」)と一緒に(例えば、同じ製剤内で)、又は同時に(ただし、別々に)又は順次投与される。追加の活性剤(複数可)として適切であろう薬物の種類として、これらに限定されないが、以下が挙げられる:
1.抗てんかん薬物:例は、バルプロ酸(Depacon(登録商標)/Depakot(登録商標))、レベチラセタム(Leviteracetem)(Keppra(登録商標))、ラモトリジン(Lamictal(登録商標))、トピラメート(Topamax(登録商標))、プレガバリン(Lyrica(登録商標))、ギャバペンチン(Neurontin(登録商標))、カルバマゼピン(Tegretol(登録商標))、オキシカルバゼピン(Trileptal(登録商標))、フェノバルビタール及び他のバルビツレート、チアガビン(Gabatril(登録商標))、Retigabine(商標)(Valeant Pharmaceuticals)が挙げられる。Lacosamide(登録商標)(Schwarz Biosciences)、及びPerampanel(登録商標)(Eisai)は、他の関連する神経学的疼痛、及び精神医学的状態に対する抗てんかん剤及び神経修飾物質として開発中のものである。
2.抗不安薬物:ベンゾジアゼピン:例として、ロラゼパム(Ativan(登録商標))、ジアゼパム(Valium(登録商標))、クロナゼパム(Klonopin(登録商標))、クロルジアゼポキシド(Librium(登録商標))、及びアルプラゾラム(Xanax(登録商標))が挙げられる。
3.神経弛緩薬物/抗精神病薬物:例として、クロルプロマジン(Thorazine(登録商標))、ハロペリドール(Haldol(登録商標))、リスペリドン(Risperdal(登録商標))、オランザピン(Zyprexa(登録商標))及びクエチアピン(Seroquel(登録商標))が挙げられる。
4.鎮痛薬物/抗炎症薬物:例として、プレドニゾン、ソルメドロール、及び他のステロイド、ナプロキセン、アスピリン、アセトアミノフェン、ボルタレン、ケトプロフェン、イブプロフェン、他のNSAIDが挙げられる。
5.パーキンソン病/類似又は関連症候群薬物:例として、ドーパミンアゴニスト、例えば、アポモルフィンなどが挙げられる。
6.ジストニー(頸部及び他)、これは時には痙性斜頚及び痙性状態と併せて生じる:薬物の例として、ドーパミンアゴニスト、例えば、アポモルフィンなどが挙げられる。
7.良性本態性/家族性振戦、MS関連振戦、慢性脳症例えば、脳卒中又は頭部損傷によるものなど、先天性CNS変性状態/脳性麻痺、小脳変性症候群、及び上記による痙攣状態:薬物の例として、ドーパミンアゴニスト、例えば、アポモルフィンなどが挙げられる。
8.神経障害性/神経原性疼痛薬物:例として、カルバマゼピン、ギャバペンチン、トピラメート、ゾニサミド、フェニトイン、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドキセピン、プロトリプチリン、ペントキシフィリン、及びヒドロキシジンが挙げられる。
9.禁煙薬物:例として、薬物、例えば、バレニクリンなどが挙げられる。
10.食欲抑制薬物:例として、薬物、例えば、シブトラミンなどが挙げられる。
11.神経変性疾患:例として、薬物、例えば、アリセプト/ドネペジル、エクセロン/リバスチグミン、レミニール/ラザダイン/ガランタミン、及びナメンダ/メマンチンなど並びにこれらの天然の同等物、並びにNMDAアンタゴニストが挙げられる。
12.多発性硬化症(MS):例として、薬物、例えば、4-アミノピリジンなどが挙げられる。
13.不眠症:例として、薬物、例えば、例えば、ゾルピデムなどが挙げられる。
14.疲労:例として、薬物、例えば、ペモリン及びモダフィニルなどが挙げられる。
15.回転性めまい、悪心及び/又はめまい:例として、薬物、例えば、メクリジン、ジメンヒドリネート、プロクロルペラジン、スコポラミン及びジフェンヒドラミンなどが挙げられる。
16.書痙及び下肢静止不能症候群:例として、ドーパミンアゴニスト、例えば、アポモルフィンなどが挙げられる。
【０１０３】
特定の実施形態では、追加の薬物(複数可)として、ドーパミンアゴニスト、例えば、アポモルフィン(Apokyn(登録商標)、APO-go(登録商標))、プラミペキソール(Mirapexin(登録商標))、ロピニロール(Requip(登録商標))、ブロモクリプチン(Parlodel(登録商標))、カベルゴリン(Cabaser(登録商標)、Dostinex(登録商標))、ペルゴリド(Permax(登録商標)、Celance(登録商標))ロチゴチン(Neupro(登録商標))、前述のうちのいずれかの混合物、又は当業者に公知の他のドーパミンアゴニストなどが挙げられる。アポモルフィン以外のドーパミンアゴニストを本発明の製剤及び方法に使用することができ、すべてのこのような薬剤が、「ドーパミンアゴニスト」という用語により包含されることが意図されていることを当業者であれば理解するであろう。例えば、このような薬物として、これらに限定されないが、カルビドパ(Sinemet(登録商標))、ドーパミンアゴニスト(Requip(登録商標)、Rotigotine(登録商標)、Mirapex(登録商標))、COMT阻害剤(Entacapone(登録商標)、Tocapone)、ラサギリン(Azilect(登録商標))(MAO阻害剤)及びMAO-B阻害剤(セレギリン(Eldepryl(登録商標))が挙げられる。
【０１０４】
他の実施形態では、追加の薬物(複数可)として、オピオイド、例えば、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ニコモルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、フェンタニル、アルファメチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カルフェンタニル、オーメフェンタニル、テバイン、オリパビン、ジアセチルモルヒネ(ヘロイン)など、フェニルピペリジン、例えば、ペチジン(メペリジン)及びケトベミドンなど、アリルプロジン、プロジン、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、デキストロモラミド、ベジトラミド、ピリトラミド、メサドン、ジピパノン、レボメサジルアセテート(LAAM)、ロペラミド、ジフェノキシレート、デゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、ブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、エトルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、レボメトルファン、レフェタミン、メプタジノール、チリジン、トラマドール、タペンタドール、これらの混合物などが挙げられる。
【０１０５】
さらに他の実施形態では、追加の薬物(複数可)は、タペンタドール(ミューオピオイド受容体アゴニズム及びノルエピネフリン再取り込み阻害を合わせた2つの作用機序を有する、中枢作用性経口鎮痛剤)である。
【０１０６】
さらに他の実施形態では、追加の薬物(複数可)は選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えば、アトモキセチン(Strattera(登録商標))、マジンドール(Mazanor(登録商標)、Sanorex(登録商標))、Nisoxetine(LY-94939)、レボキセチン(Edronax(登録商標)、Vestra(登録商標))、ビロキサジン(Vivalan(登録商標))、これらの混合物などである。
【０１０７】
さらに他の実施形態では、追加の薬物(複数可)はベンゾジアゼピン、例えば、ロラゼパム(Ativan(登録商標))、ジアゼパム(Valium(登録商標))、クロナゼパム(Klonopin(登録商標))、クロルジアゼポキシド(Librium(登録商標))、アルプラゾラム(Xanax(登録商標))、テマゼパム(Restoril(登録商標))、これらの混合物などである。他の実施形態では、薬物は、神経弛緩剤又は向精神剤、例えば、クロルプロマジン(Thorazine(登録商標))、ハロペリドール(Haldol(登録商標))、リスペリドン(Risperdal(登録商標))、オランザピン(Zyprexa(登録商標))及びクエチアピン(Seroque(登録商標))などである。
【０１０８】
他の実施形態では、追加の薬物(複数可)は、うつ病及び/又は不安を治療する薬剤、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、例えば、フルオキセチン(Prozac)、セルトラリン(Zoloft(登録商標))、ベンラファキシン(Effexor(登録商標))、シタロプラム(Celexa(登録商標))、パロキセチン(Paxil)、これらの混合物など(例えば、トラゾドン(Desyrel)など)、並びに/又はセロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、例えば、デスベンラファキシン(Pristiq(登録商標))、デュロキセチン(Cymbalta(登録商標))、ミルナシプラン(Ixel(登録商標)、Savella(登録商標))、ベンラファキシン(Effexor(登録商標))、これらの混合物などである。
【０１０９】
さらに他の実施形態では、追加の薬物(複数可)はノルエピネフリン-ドーパミン再取り込み阻害剤(NDRI)、例えば、アミネプチン(Survector(登録商標))など、アミノケトン抗うつ剤、例えば、ブプロピオン(Wellbutrin(登録商標)、Zyban(登録商標))など、デクスメチルフェニデート(Focalin)、メチルフェニデート(Ritalin(登録商標)、Concerta(登録商標))、ノミフェンシン(Merital(登録商標))など、フェニルピペラジン抗うつ剤、例えば、ネファゾドン(Serzone(登録商標))など、ピペラジノアゼピン抗うつ剤、例えば、ミルトラザピン(Remeron(登録商標))など、これらの混合物などである。
【０１１０】
さらに他の実施形態では、追加の薬物(複数可)はNMDA受容体アンタゴニストであってよい。フェンサイクリジン、ケタミン、及びデキストロメトルファンは気晴らし目的の薬物として使用される。しかし麻酔域下用量において、これらの薬物は、軽度の刺激作用を有し、これらの薬剤は、外傷性脳損傷、脳卒中、及び神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病などを含む興奮毒性を伴う状態の治療に対して有望であることを示した。
【０１１１】
さらに、追加の薬物(複数可)は、神経障害性/神経原性疼痛(神経機能障害から生じる疼痛で、損傷の結果として生じる疼痛ではないもの、例えば、三叉神経痛)を治療する薬剤、例えば、カルバマゼピン、ギャバペンチン、トピラメート、ゾニサミド、フェニトイン、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドキセピン、プロトリプチリン、ペントキシフィリン、及びヒドロキシジンなどであってよい。
【０１１２】
他の実施形態では、追加の薬物(複数可)例えば、ゾルピデム(Ambien(登録商標))などは不眠を治療する。
【０１１３】
他の実施形態では、追加の薬物(複数可)は疲労を治療する。このような薬物として、中枢神経系刺激剤、例えば、ペモリン(Cylert(登録商標))及びモダフィニル(Provigil(登録商標))などが挙げられる。
【０１１４】
さらに他の実施形態では、追加の薬物(複数可)は、例えば、メクリジン(Antivert(登録商標))、ジメンヒドリネート(36qualene36)、プロクロルペラジン(36qualene36(登録商標))、スコポラミン(Transderm(登録商標))及びジフェンヒドラミン(Benadryl(登録商標))などは、回転性めまい、悪心及び/又はめまいを治療する。
【０１１５】
さらに他の実施形態では、薬物はセロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、例えば、デスベンラファキシン(Pristiq(登録商標))、デュロキセチン(Cymbalta(登録商標))、ミルナシプラン(Ixel(登録商標)、Savella(登録商標))、ベンラファキシン(Effexor(登録商標))、これらの混合物などである。
【０１１６】
さらに他の実施形態では、追加の薬物(複数可)は、三環系抗うつ剤(TCA)、例えば、アミトリプチリン(Elavil(登録商標))、ブトリプチリン(Evadene(登録商標)、Evadyn(登録商標))、クロミプラミン(Anafranil(登録商標))、デシプラミン(Norpramin(登録商標)、Pertofrane)、ドスレピン(Prothiade)、ドキセピン(Adapin、Sinequan)、イミプラミン(Tofranil(登録商標))、ロフェプラミン(Feprapax(登録商標)、Gamanil(登録商標)、Lomont(登録商標))、ノルトリプチリン(Aventyl(登録商標)、Nortrilen(登録商標)、Pamelor(登録商標))、プロトリプチリン(Vivactil(登録商標))、トリミプラミン(Surmontil(登録商標))、これらの混合物などである。
【０１１７】
さらに他の実施形態では、追加の薬物(複数可)は、四環系抗うつ剤、例えば、アモキサピン(Asendin(登録商標))、マプロチリン(Ludiomil(登録商標))、ミアンセリン(Tolvon(登録商標))、これらの混合物などである。
【０１１８】
さらに他の実施形態では、追加の薬物(複数可)は、非定型抗精神病剤、例えば、ジプラシドン(Geodon(登録商標)、Zeldox(登録商標))、ネファゾドン(Serzone(登録商標))などである。
【０１１９】
さらに他の実施形態では、追加の薬物(複数可)は、抗痙攣薬又は抗てんかん薬物、例えば、アリールスルホンイミド類似体、例えば、アセタゾラミド(Diamox)(登録商標)など、三環系イミノスチルベン誘導体、例えば、カルバマゼピン(Tegreto(登録商標))など、ベンゾジアゼピン、例えば、クロナゼパム(Klonopin(登録商標))、クロラゼプ酸二カリウム(Tranxene(登録商標))、ロラゼパム(Ativan(登録商標))及びジアゼパム(Valium(登録商標))など、カルボン酸誘導体、例えば、バルプロ酸(Depakene(登録商標))及びジバルプロエクスナトリウム(Depakote(登録商標))など、スクシンイミド誘導体、例えば、エトスクシミド(Zarontin(登録商標))など、2-フェニル-1,3-プロパンジオールのカルバミン酸エステル、例えば、フェルバメート(felbatol(登録商標))など、ヒダントイン、例えば、フェニトイン(Dilantin(登録商標))、フェニトインナトリウム(Dilantin(登録商標))及びホスフェニトインナトリウム(Cerebyx(登録商標))など、GABA構造的類似体、例えば、ギャバペンチン(Neurontin(登録商標))及びプレガバリン(Lyrica(登録商標))など、フェニルトリアジン、例えば、ラモトリジン(Lamictal(登録商標))など、ピロリジン誘導体、例えば、レベチラセタム(Keppra(登録商標))、三環系イミノスチルベン誘導体、例えば、37qualene37pine(Trileptal)など、バルビツレート、例えば、フェノバルビタールなど、デスオキシバルビツレート、例えば、プリミドン(Mysoline(登録商標))など、ニペコチン酸誘導体、例えば、チアガビン塩酸塩(Gabitril(登録商標))など、スルファメート化単糖、例えば、トピラメート(Topamax(登録商標))など、オキサゾリジンジオン誘導体、例えば、トリメタジオン(Tridione(登録商標))など、並びにメタンスルホンアミド、例えば、ゾニサミド(Zonigran(登録商標))などである。追加の薬物、例えば、Retigabine(登録商標)(Valeant Pharmaceuticals)、Lacosamide(登録商標)(Schwarz Biosciences)、及びPerampanel(登録商標)(Eisai)などは、他の関連する神経学的疼痛、及び精神医学的状態に対する抗てんかん剤及び神経修飾物質として開発中であり、したがって本発明において潜在的に有用な薬物のさらなる例である。
【０１２０】
さらに他の実施形態では、追加の薬物(複数可)は、鎮痛剤/抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン;プレドニゾン、ソルメドロール、及び他のステロイド;ナプロキセン、アスピリン、ボルタレン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナブメトン、及び他のNSAIDなどである。NSAIDはCOX-1阻害剤、COX-2阻害剤又はCOX-1/COX-2の混合阻害剤であってよい。COX-2阻害剤の例として、オキシカム、メロキシカム、並びにより選択的セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ及びエトリコキシブが挙げられる。コルチコステロイドのさらなる例として、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、及び副腎皮質刺激性ホルモン(ACTH)、コルチコトロピンが挙げられる。
【０１２１】
さらに、追加の薬物(複数可)は、神経障害性/神経原性疼痛(神経機能障害から生じる疼痛で、損傷の結果として生じる疼痛ではないもの、例えば、三叉神経痛)を治療する薬剤、例えば、カルバマゼピン、ギャバペンチン、トピラメート、ゾニサミド、フェニトイン、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドキセピン、プロトリプチリン、ペントキシフィリン、及びヒドロキシジン、これらの混合物などであってよい。
【０１２２】
他の実施形態では、追加の薬物(複数可)は4-アミノピリジン(4-AP;Fampridine(登録商標)としても公知である)又は薬学的に許容されるその誘導体である。この薬物は、傷害を受けた神経間の伝達を改善する能力を有することが示されており、この薬物は、状態、例えば、多発性硬化症(MS)などの治療において神経機能の増加をもたらし得る。このような薬物の別の例は3,4ジアミノピリジンである。
【０１２３】
他の実施形態では、追加の薬物(複数可)は、認知症/アルツハイマー病の治療に対して有用な、例えば、Aricept(登録商標)/ドネペジル、Exelon(登録商標)/リバスチグミン、Reminyl(登録商標)/Razadyne(登録商標)/ガランタミン、及びNamenda(登録商標)/メマンチン、これらの天然の同等物、及びこれらの混合物などである。
【０１２４】
製剤
上に記載されている状態に対して現在認可されているすべての療法は、全身循環を介して中枢神経系に到達するものである。脳幹構造体への脳血流は、椎骨動脈及び脳底動脈及びこれらの枝を介して、後部循環を通るものである。脳へのこの形態の薬物送達に付随する望ましくない副作用を考慮すると、脳幹を標的とする局部送達が探究されることは当然である。適当な「皮膚の浸透促進剤」に配合され、頸部後方領域(後頸部)の毛髪の生え際にクリーム剤/ゲル剤の形態で、又は持続放出パッチとして適用される、現在使用されている薬物の局所用送達とはこのような方法である。Lipoderm(登録商標)は、有効な市販の配合媒体の一例である。しかし、当業者であれば、個々の薬物の特定の化学的必要条件を満たす局所用担体を、局所送達において最大の効率が得られるように製剤化できることは認識するであろう。
【０１２５】
本発明の製剤は、個々の患者における、治療される状態及び付随の症状の症候群に応じて、クリーム剤/ゲル剤/軟膏剤として、又は持続放出局所用パッチとして、薬物(複数可)が単回用量の適用として素早く送達され得るように調製されている。この場合も同様に、皮膚表面下の自由神経終末を有する後頸部の求心性神経に到達させるために、要点は適用の位置、すなわち頸部後方領域の毛髪の生え際である。迷走神経及び三叉神経の求心性神経系とのフィードバック接続を介して、これは脳幹構造体に対して最終的作用をもたらす。
【０１２６】
本明細書に記載されている治療の方法によって、病状/治療される状態は、このような従来の技術の投与モードよりずっと速く、及びより有効に治療され得る。
【０１２７】
本発明の特定の実施形態では、ヒト患者を治療する方法は、本明細書に記載されている局所的脳幹求心性刺激(求心路遮断)薬物療法を介して治療可能な病状又は状態の治療に対して有用な局所投与に適切な薬物を含む局所用製剤を適用することを含む。
【０１２８】
本発明の方法はまた、所望する場合、適用された薬物に対する皮膚の透過性を増加させる促進剤を用いた皮膚の前処理も含み得る。本発明の方法は、皮膚の毛穴を開く物質を用いて皮膚のエリアの前処理又は「準備」を含み得る。さらに、本発明の方法は、所望する場合、薬物の適用前に、このエリアから汚れ、メイクアップ、油などを取り除くためにアルコールスワブなどを用いて皮膚の前処理又は「準備」することを含み得る。
【０１２９】
特定の実施形態では、本発明の局所用製剤は、皮膚表面下の自由神経終末を有する頸部後方の求心性神経に到達させるために、後頸部の毛髪の生え際に局所投与した場合、治療上有効であるが、経口投与した場合には治療量以下である血漿中濃度を提供する量の薬物を含む。
【０１３０】
特定の実施形態では、皮膚表面下の自由神経終末を有する頸部後方の求心性神経に到達させるために、後頸部の毛髪の生え際に、薬物のある用量を含む本発明の製剤を適用することによって、ヒト患者の胴部又は四肢に適用された場合よりも、より低い用量の薬物の使用又はより速い頭痛の軽減が可能となり得、よって、より低い用量に起因する薬物の低い血漿レベルは、薬物の望ましくない副作用を低減させ得る。
【０１３１】
本発明の局所用製剤(例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤など)は、薬物の局所投与に対して適切でなければならない、すなわち、皮膚組織への適用と適合性のある薬学的に許容される賦形剤を含有しなければならず、場合によって、本明細書中これより以下に記載されているような促進剤組成物の十分な量を含有してもよい。
【０１３２】
特定の実施形態では、薬物(例えば、カンナビノイド薬物(複数可))に加えて、本発明の局所用製剤及び/又は経皮的療法システムは、少なくとも1種のアジュバント、例えば、浸透促進剤、抗酸化剤、安定剤、担体、又はビヒクルなどを含み得る。これに加えて、又はこれの代わりに、本発明は、カンナビノイド薬物(複数可)の透過を促進するための電流の印加(イオントホレーシス)を含み得る。
【０１３３】
本発明の製剤に有用な適切な浸透促進剤として、これらに限定されないがイソステアリン酸、オクタン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸メチル、アジピン酸ジイソプロピル、グリセリルモノラウレート、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレンオキシドのアルキルアリールエーテル、ポリエチレンオキシドモノメチルエーテル、ポリエチレンオキシドジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、グリセロール、酢酸エチル、アセト酢酸エステル、N-アルキルピロリドン、及びテルペンが挙げられる。
【０１３４】
特定の実施形態では、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤などの中に薬物を含む局所用製剤は、約0.001〜約80重量%程度の、好ましくは0.01重量%〜50重量%の薬物(すなわち、カンナビノイド薬物(複数可)プラス本明細書中に記載されているような場合による追加の薬物)、及び約0重量%〜約50.0重量%、好ましくは約1重量%〜約30重量%の透過促進剤組成物を典型的に含有し、この組成物の残りは担体又はビヒクルを含む。ある特定の好ましい実施形態では、薬物は、クリーム剤又はゲル剤又は軟膏剤中に、例えば、1mgの薬物/1mlの担体(例えば、Lipoderm)という濃度で含まれている。しかし、当業者であれば、担体の量を増加させるか、又は担体を変更することができ、TRNA療法に対する局所用製剤の効力を維持又は改善することができると理解できよう。ある特定の好ましい実施形態では、薬物は、ヒト患者に有益であるように、カンナビノイド薬物を用いた急性治療のために、後頸部又はBONATHに、即時放出性形態(例えば、クリーム剤、軟膏剤又はゲル剤)で単位用量として適用される。このような事例では、単位用量中に含まれるカンナビノイド薬物(複数可)の濃度は、カンナビジオールに基づき、約1mg〜約100mg、又は本明細書中に記載されているような別のカンナビノイド薬物(複数可)の治療当量であることが好ましい。ある特定の好ましい実施形態では、カンナビノイド(例えば、CBD)の単位用量は約5mg〜約50mg又は約7.5mg〜約30mgである。これは局所用クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤などで投与され得る。例えば、局所用製剤は、約0.1%〜約5%(又はこれより上)のカンナビノイド(例えば、CBD)濃度で、約0.5g〜約1gの量で単位用量として投与され得る。
【０１３５】
特定の実施形態では、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤などの中に追加の薬物(総合的に本明細書で「薬物(複数可)」と呼ばれている)を有する、又は有さないカンナビノイド薬物(複数可)を含む局所用製剤は、約0.001〜約80重量%程度の、好ましくは0.01重量%〜50重量%の薬物(複数可)又は約0.5%〜約5重量%の薬物(複数可);及び約0重量%〜約50.0重量%、好ましくは約1重量%〜約30重量%の透過促進剤組成物を典型的に含有し、組成物の残りは担体又はビヒクルを含む。ある特定の好ましい実施形態では、薬物はCBDを含み、クリーム剤又はゲル剤又は軟膏剤中に、例えば、1mgの薬物/1mlの担体(例えば、Lipoderm)という濃度で含まれている。しかし、当業者であれば、担体の量を増加させるか又は担体を変更することができ、TRNA療法に対する局所用製剤の効力を維持又は改善することができると理解できよう。
【０１３６】
適切な(場合による)透過促進剤もまた製剤に含まれていてもよい。このような促進剤として、これらに限定されないが、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、デシルメチルスルホキシド(C10 MSO)、モノラウリン酸ポリエチレングリコール(PEGML)、プロピレングリコール(PG)、PGML、モノラウリン酸グリセロール(GML)、レシチン、1-置換アザシクロヘプタン-2-オン、特に1-n-ドデシルシクラザシクロヘプタン-2-オン(Whitby Research Incorporated、Richmond、Va.から商標Azone(登録商標)で入手可能)、アルコールなどが挙げられる。透過促進剤はSharmaの米国特許第5,229,130号に記載されている記載されているような植物油であってもよい。このような油として、例えば、ベニバナ油、綿実油及びトウモロコシ油が挙げられる。
【０１３７】
本発明と併せて使用するための追加の場合による促進剤は、式[RCOO]nR'(式中、nは1又は2であり、Rは、1又は2つのヒドロキシル基で場合によって置換されているC1〜C16アルキルであり、R'は水素であるか、又は1若しくは2つのヒドロキシル基で場合によって置換されているC1〜C16アルキルである)を有する親油性化合物である。この群の中で、第1のサブセットの化合物は、式[CH3(CH2)mCOO]nR'(式中、mは8〜16の範囲内の整数であり、nは1又は2であり、R'は非置換であるか、又は1若しくは2つのヒドロキシル基で置換されている低級アルキル(C1〜C3)残基である)で表される。この群内の好ましい促進剤として、低級アルキル(C1〜C3)ラウレート(すなわち、mは10であり、nは1である)であるエステル、例えば、「PGML」などが挙げられる。「PGML」として販売されている市販の物質は、必ずそうとは限らないが、典型的には、モノラウリン酸プロピレングリコールそれ自体と、ジラウリン酸プロピレングリコールと、プロピレングリコール、ラウリン酸メチル、又はその両方、のうちのいずれかとの混合物であることが当業者により理解できよう。したがって、「PGML」又は「モノラウリン酸プロピレングリコール」という用語は、本明細書で使用される場合、純粋な化合物並びに典型的には商業的に得られる混合物の両方を包含することを意図する。またこの群の中には、第2のサブセットの化合物、すなわち、式CH3(CH2)m-O-CO-CHR1R2(式中、R1及びR2は、独立して、水素、ヒドロキシル、又は低級アルキル(C1〜C3)であり、mは上記の通りである)で表される脂肪族アルコールのエステルもある。この群の中で特に好ましい促進剤は乳酸ラウリル及び乳酸ミリスチルである。加えて、この群の中の第3のサブセットの化合物は類似の脂肪酸、すなわち、構造式CH3(CH2)mCOOH(式中、mは上記の通りである)を有する酸である。特に好ましい酸はラウリン酸である。
【０１３８】
他の場合による促進剤組成物は、すぐ上に記載された親油性化合物、特にPGMLが親水性化合物、例えば、C2〜C6アルカンジオールなどと合わせられたものである。この群の中の1つの好ましい親水性促進剤は1,3-ブタンジオールである。このような促進剤組成物は、本明細書中に参照により組み込まれている、1995年2月23日公開のPCT公開番号WO 95/05137に詳細に記載されている。これらの組成物中に含まれ得る別の親水性促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(Transcutol)及びジエチレングリコールモノメチルエーテルからなる群から選択されるエーテルである。このような促進剤組成物は、その開示が本明細書中に参照により組み込まれているChiangらの米国特許第5,053,227号及び第5,059,426号に詳細に記載されている。
【０１３９】
他の場合による促進剤組成物は、上述の促進剤などのいずれかの混合物又は組合せを含み得る。
【０１４０】
1つの好ましい局所用製剤は、適切な量の浸透促進剤、ジメチルスルホキシド及びベース(base)と一緒に、油中にカンナビノイド薬物(複数可)を含む。例えば、このような製剤は、CBD油、及び30gのベース中の約3mlのジメチルスルホキシドを含み得る。CBDは、例えば、好ましい実施形態では、約0.5%〜約5%の局所用製剤、及びある特定の実施形態では、最も好ましくは約1.5%〜約3%の濃度で組み込むことができる。このような製剤の用量は、例えば、ヒト患者の後頸部上に局所的に適用される約0.5g〜約1gである。
【０１４１】
参照により本明細書に組み込まれている米国特許公報第20080112895号は、pH約5〜1に緩衝された半水溶性溶液中に有効量のカンナビノイドを含む室温で安定した水性カンナビノイド製剤について記載しており、この溶液は水、及び薬学的に許容される担体内に組み込むことができる、製剤の物理的安定性を維持するための有効量の有機共溶媒を含む。
【０１４２】
特定の実施形態では、局所用製剤は、少なくとも1種の薬理学的に認可された、水不溶性アルキルセルロース又はヒドロキシアルキルセルロースなどを含み得る。本発明における使用のためのアルキルセルロース又はヒドロキシアルキルセルロースポリマーは、エチルセルロース、プロピルセルロース、ブチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、及びエチルヒドロキシエチルセルロースを、単独で又は組み合わせて含む。加えて、可塑剤又は架橋結合薬剤を、ポリマーの特徴を改変するために使用することができる。例えば、エステル、例えば、フタル酸ジブチル又はフタル酸ジエチルなど、アミド、例えば、ジエチルジフェニル尿素など、植物油、脂肪酸並びにアルコール、例えば、オレイン酸及びミリスチルをセルロース誘導体と組み合わせて使用することができる。
【０１４３】
特定の実施形態では、局所用製剤は、炭化水素、例えば、流動パラフィン、qualene、固形パラフィン、微結晶性ワックスなど;高級脂肪族アルコール、例えば、セチルアルコール、ヘキサデシル、アルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコールなど;高級脂肪酸と高級アルコールのエステル、例えば、蜜ろうなど;高級脂肪酸と低級アルコールのエステル、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルなど;植物油、変性植物油、水和ラノリン及びその誘導体、スクアレン、44qualene;高級脂肪酸、例えば、パルミチン酸、ステアリン酸などをさらに含み得る。
【０１４４】
特定の実施形態では、局所用製剤は、例えば、アニオン性、カチオン性及び非イオン性界面活性剤を含む乳化剤及び分散剤をさらに含み得る。非イオン性界面活性剤は、皮膚への刺激が低レベルであることから好ましい。非イオン性界面活性剤の典型は脂肪酸モノグリセリド、例えば、モノステアリン酸グリセリルなど;ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、モノラウリン酸ソルビタンなど;スクロース脂肪酸エステル;ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレンなど;及びポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、例えば、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルなどである。
【０１４５】
ある特定の好ましい実施形態では、局所用TRNA製剤は水性ベースである。
【０１４６】
本発明の特定の実施形態では、局所用製剤は、ゲル化剤、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル-セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボマーなどを含み得る。薬物の適用のためのビヒクルとして水性ゲル組成物に依存する医薬組成物の例は、その開示が本明細書中に参照により組み込まれている米国特許第4,883,660号;第4,767,619号;第4,511,563号;第4,861,760号;及び第5,318,780号である。
【０１４７】
局所用製剤は、1種以上の保存剤、安定剤、又は抗酸化剤をさらに含み得る。
【０１４８】
本発明による製剤に使用することができる保存剤の例として、これらに限定されないが、各種アルコール、ソルビン酸及びその塩及び誘導体、エチレンジアミン、モノチオグリセロール、並びにチメロサールを含めた、局所投与に対して適切な静菌剤化合物及び他の保存剤が挙げられる。
【０１４９】
本発明による製剤中に存在し得る安定剤の例として、局所投与に対して適切なpH緩衝剤、錯化剤、キレート剤などが挙げられる。
【０１５０】
本発明による製剤に使用することができる抗酸化剤の例として、アスコルビン酸及びその誘導体、例えば、パルミチン酸アスコルビル、並びにブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及びその他が挙げられる。
【０１５１】
薬物製剤中に含まれていてもよい他のアジュバントとして、製剤の機械特性又は接着特性に悪影響を及ぼさない担体、粘着付与剤、顔料、染料、及び他の添加剤が挙げられる。
【０１５２】
「担体」又は「ビヒクル」は、本明細書で使用される場合、経皮的薬物投与に対して適切な担体材料を指し、当技術分野で公知の任意のこのような物質、例えば、非毒性であり、本組成物の他の要素と有害な方式で相互作用しない任意の液体、ゲル剤、乳濁液、溶媒、液体希釈剤、可溶化剤などを含む。「担体」又は「ビヒクル」という用語はまた、本明細書で使用される場合、安定剤、結晶化阻害剤、分散剤、又は経皮的薬物送達を促進するのに有用な他の型の添加剤を指すことができる。「ビヒクル」又は「担体」として分類される化合物は、時には透過促進剤として作用することもでき、逆もまた同様であり、したがって、これら2種類の化学化合物又は組成物は時には重複してもよいと理解されている。
【０１５３】
本発明の組成物における使用に対して適切な担体材料として、化粧品分野及び医薬分野において軟膏剤、ローション剤、軟膏、エアゾール剤、坐剤などに対する基剤としての使用が周知であるものが挙げられる。適切な担体として、化粧及び医薬組成物に一般的に利用されている、例えば、水、液体アルコール、液体グリコール、液体ポリアルキレングリコール、液体エステル、液体アミド、液体タンパク質加水分解物、液体アルキル化タンパク質加水分解物、液体ラノリン及びラノリン誘導体などの物質が挙げられる。本明細書の他の適切な担体として、例えば、一価及び多価アルコールの両方を含むアルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、ソルビトール、2-メトキシエタノール、ジエチレングリコール、エチレングリコール、ヘキシレングリコール、マンニトール、及びプロピレングリコール;エーテル、例えば、ジエチル又はジプロピルエーテルなど;ポリエチレングリコール及びメトキシポリオキシエチレン(200〜20,000の範囲の分子量を有するカルボワックス);ポリオキシエチレングリセロール、ポリオキシエチレンソルビトール、ステアロイルジアセチンなどが挙げられる。ある特定の好ましい実施形態では、水性ベースのカンナビジオールクリーム剤は、Lipoderm(登録商標)を担体として使用して生成される。Lipoderm(登録商標)/LIPは、無臭の、白色のクリーム剤であり、以下の成分を有する、商業的に市販されている(PCCA、Pharmaceutical Compounding Centers of Americaから市販)配合薬剤である:エトキシジグリコール、水(常水)、グリセリン、C12〜15安息香酸アルキル、ステアリン酸グリセリル、ジメチコン、セテアリルアルコール、セテアリルグルコシド、ポリアクリルアミド、セチルアルコール、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、キサンタンガム、アロエベラ(Aloe Barbadensis)、酢酸トコフェリル(ビタミンEアセテート)、Prunus Amygadalus Amara(ビターアーモンド)核油、Vitis Vinifera(ブドウ)種子抽出物、Triticum Vulgare(小麦)胚芽油、パルミチン酸レチニル(ビタミンAパルミテート)、パルミチン酸アスコルビル(ビタミンCパルミテート)、Pro-Lipoマルチエマルジョンリポソーム系、EDTA四ナトリウム、フェノキシエタノール、及びヒドロキシメチルグリシンナトリウム。
【０１５４】
本発明の特定の実施形態では、カンナビノイド薬物(複数可)の一部分又はすべての用量はリポソーム内に封入されてもよい。例えば、参照により本明細書に組み込まれている米国特許公報第2015/0302148は、(a)1種以上のカンナビノイド又はカンナビノイド類似体をエタノール中に溶解して、エタノールカンナビノイド溶液を得るステップ、(b)エタノールカンナビノイド溶液にリン脂質を加えて、エタノール-リン脂質カンナビノイド溶液を得るステップ、(c)エタノール-リン脂質カンナビノイド溶液を蒸留水に注入して、リポソームカンナビノイド懸濁液を得るステップ、及び(d)リポソームカンナビノイド懸濁液からエタノールを除去し、これによって、1種以上のカンナビノイド又はカンナビノイド類似体の安定したリポソーム懸濁液を生成するステップにより調製される、急速に作用するカンナビノイドのリポソーム及びミセル製剤について記載している。特定の実施形態では、本方法は、1種以上のカンナビノイド又はカンナビノイド類似体のリポソーム懸濁液にアルギン酸ナトリウムを加えて、最終的なアルギン酸塩濃度2%w/vを有するアルギン酸塩リポソームカンナビノイド懸濁液を得て、これに続いて、塩化カルシウムをアルギン酸塩リポソームカンナビノイド懸濁液に加えて、カルシウムアルギン酸塩が封入されたリポソームカンナビノイド懸濁液を得るステップをさらに含む。次いでこの懸濁液を低温圧縮及び風乾して、水を除去することによって、乾燥カンナビノイド粉末を得る。乾燥カンナビノイド粉末をクエン酸塩緩衝剤中に再懸濁させて、水性カンナビノイド溶液を得ることができる。カンナビノイド水溶液中のカンナビノイド又はカンナビノイド類似体の量は40%を超える。
【０１５５】
薬物を長期的に投与することが望ましい本発明のある特定の好ましい実施形態では、本発明の製剤は、経皮送達システム(本明細書では経皮療法システムとも呼ばれる)、例えば、経皮パッチ、経皮硬膏剤、経皮ディスク、イオン導入経皮デバイスなどとして製剤化することができる。このような製剤は、持続方式で、長期間(例えば、1〜7日)にわたり薬物を患者の皮膚の中に放出及び吸収させるものとして当業者により認識されている。本発明のこのような実施形態では、経皮送達システムは、例えば、リザーバー又はマトリックス中に含有されているカンナビノイド薬物(複数可)と、経皮パッチが皮膚に付着できるようにして、活性剤が経皮的パッチから患者の皮膚を介して通過できるようにする接着剤とを含む。好ましい実施形態では、経皮パッチは後頸部に局所的に適用することによって、本明細書中に記載されているような局所局部的神経作用療法(「TRNA療法」)を達成する。薬物が経皮パッチ中に含有されている実施形態では、例えば、薬物の即時放出性及びTRNA療法の急速な発現を提供することが意図されたクリーム剤又は軟膏剤と比較して、薬物はよりゆっくりと吸収され、経皮パッチは、持続放出性及び持効性の治療効果を提供することが想定される。このような実施形態では、カンナビノイド薬物(複数可)の用量は、例えば、約1、2、3、4、5、6又は7日間にわたり、後頸部(例えば、非全身用量)へ治療有効用量を提供するのに十分なものであってよい。特定の実施形態では、経皮送達システム中に含有されているカンナビノイド薬物(複数可)の用量は、約0.5mg〜約1000mgである。ある特定の好ましい実施形態では、カンナビノイド薬物の用量は約1mg〜約100mgである。カンナビノイド薬物がカンナビジオールであるある特定の好ましい実施形態では、用量は約8mg〜約80mgであり、ある特定の好ましい実施形態では、約40mgである。皮膚上には有限数の受容体しか存在しないので、これらの受容体は一度結合してしまえば、調製物(例えば、局所用)中に含有された残りの活性薬物は余剰となる。したがって、「過剰摂取」の可能性はなく、単に余分な薬物が皮膚表面を潜在的に刺激する可能性があるだけである。したがって、好ましい実施形態では、本発明の方法及び製剤は、同じ薬物の全身投与と比較して、副作用の減少をもたらす。
【０１５６】
特定の実施形態では、経皮的送達デバイス、並びに本発明による他の経皮送達システムは、物品、例えば、テープ、パッチ、シート、包帯などの形態又は当業者に公知の任意の他の形態で作製することができる。一般的に、デバイスは、皮膚を介してセロトニンアゴニストの単位用量を送達するのに適切なサイズのパッチの形態となる。薬物は、異なる形態(固形、溶液形態、分散形態)で経皮療法システム中に導入してもよいし、マイクロカプセル化してもよい。
【０１５７】
特定の実施形態では、本発明は、経口的に投与された場合にもたらされる血漿レベルは治療量以下となり得るが、経皮的送達を介して後頸部に投与された場合、治療的に有効となる量でカンナビノイド薬物(複数可)を含む経皮療法システムを提供する。
【０１５８】
本発明による使用のための経皮送達システムは、局所的製剤に関して本明細書で上に記載されている促進剤組成物及び他の成分と共に構築することもできる。好ましくは、経皮送達システムは、カンナビノイド薬物(複数可)の持効性送達に対して製剤化される。カンナビノイド薬物(複数可)の送達が標的とする皮膚フラックスは、ビヒクル組成及びビヒクル充填量を調節することによって、並びに組成物が皮膚に投与される表面積を調節することによって達成することができる。
【０１５９】
ある特定の好ましい実施形態では、経皮送達システム(例えば、パッチ)は、患者の皮膚を介して、24時間当たり、カンナビジオール(CBD)に基づくカンナビノイド薬物(複数可)約1mg〜約800mgを、又は本明細書中に記載されているような適切な代替のカンナビノイド(複数可)の治療当量を送達するよう製剤化される。経皮送達システムを複数日の間、後頸部において皮膚に適用することを意図する実施形態では、経皮送達システム(例えば、パッチ)は、このシステムの耐用期間にわたりある流動速度をもたらすように製剤化することによって、このシステムが除去されるか、新鮮なシステムと置き換えられるまで、毎日のように同様の量(例えば、平均用量)が送達されるようになっている。
【０１６０】
本発明で使用される経皮送達システムは、すべて本明細書に参照により組み込まれている、例えば、米国特許第5,069,909号、第4,806,341号、第5,026,556号、第4,588,580号、第5,016,652号、第3,598,122号、第4,144,317号、第4,201,211号、第4,262,003号、及び第4,379,454号に従い調製することができる。
【０１６１】
加えて、本発明で使用される経皮送達システムは、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,689,379号に従ってもよく、この特許のシステムは、少なくとも1種の薬学的活性剤及びポリアクリレートポリマーを含む圧力感受性接着剤を含むマトリックス又はリザーバーシステムであり、前記ポリアクリレートポリマーは、アクリル酸、メタクリル酸及びアクリル酸又はメタクリル酸のエステル誘導体からなる群から選択されるモノマー単位を含有するポリアクリレート骨格を有し、前記モノマー単位は、前記ポリアクリレートポリマーの平均ポリマー質量に対して少なくとも50%(w/w)を構成し、非エステル化アクリル酸及び非エステル化メタクリル酸からなる群から選択されるモノマーの総量は、前記ポリアクリレートポリマーの平均のポリマー質量に対して0.5〜10.0%(w/w)であり、前記非エステル化アクリル酸及びメタクリル酸モノマーのカルボキシル基は、アルカリ塩又はアルカリ土類塩の形態で、化学量論的に5〜100%で存在し、前記塩は、アルカリ水酸化物若しくはアルカリ土類水酸化物のアルコール溶液と、前記アクリレートポリマー(複数可)の中和反応、又はアルカリアルコレート若しくはアルカリ土類アルコレートと前記アクリレートポリマー(複数可)の中和反応の反応生成物である。
【０１６２】
特定の実施形態では、剤形は、薬物(例えば、カンナビノイド薬物(複数可))を個体に経皮的に投与するための積層複合体を含む経皮パッチであって、(a)カンナビノイド薬物(複数可)を実質的に透過しないポリマーバッキング層、並びに(b)水ベースのアクリレートの圧力感受性接着剤、1〜12重量%のセロトニンアゴニスト、及びカプリン酸又はオレイン酸と組み合わせてモノラウリン酸プロピレングリコールを含む、2〜25重量%の透過促進剤を含むリザーバー層を含み、複合体の皮膚接触域が10〜100cm2である経皮パッチであることができる。
【０１６３】
剤形は、(a)C3〜C4ジオール、C3〜C6トリオール、及びこれらの混合物からなる群から選択される極性溶媒物質、及び(b)脂肪族アルコールエステル、脂肪酸エステル、及びこれらの混合物からなる群から選択される極性脂質物質を含む経皮パッチであって、前記極性溶媒物質及び前記極性脂質物質が、約60:40〜約99:1の溶媒物質:脂質物質の重量比で存在する経皮パッチであることができる。
【０１６４】
特定の実施形態では、剤形はまた、(1)厚さが0.5〜4.9ミクロン、それぞれが実質的に直角に交差する2方向での強度が8〜85g/mmであり、実質的に直角に交差する2方向への伸長率が30〜150%であり、AとBの伸長比(A及びBは直角で交差する2方向でのデータを示し、AはBより大きい)が1.0〜5.0であるポリエステルフィルムを含むフィルム層であって、前記ポリエステルフィルムが、前記ポリエステルフィルムの総重量に対して、0.01〜1.0重量%の固形微粒子を含み、(a)平均粒径が0.001〜3.0ミクロンであり、(b)この平均粒径が実質的に前記ポリエステルフィルムの厚さの1.5倍以下であるフィルム層、及び(2)前記セロトニンアゴニストを含有する接着剤で構成される接着剤層(a)であって、さらに前記フィルム層上に、2〜60ミクロンの厚さで表面を覆うように積層されている前記接着剤層(a)を含む経皮硬膏剤を含む。
【０１６５】
特定の実施形態では、剤形は、(a)カンナビノイド薬物(複数可)を実質的に通さないバッキング層、及び(b)前記バッキング層に付着しており、前記セロトニンアゴニストをその中に微粒分散させたポリマーマトリックスディスク層を含む経皮ディスクであって、前記ポリマーが生体許容性であり、前記セロトニンアゴニストを伝達可能にすることで経皮吸収し、カンナビノイド薬物(複数可)が前記ポリマーマトリックス内で安定している経皮ディスクであることができる。
【０１６６】
特定の実施形態では、局所的製剤又は経皮療法システムは、第1の薬物(例えば、本明細書で以前に記載されている通り)と組み合わせて別の有効成分をさらに含み得る。
【０１６７】
本発明は、局所投与を介した局所的脳幹求心性刺激(求心路遮断)療法を介して、ヒトの病状又は状態を治療するのに有用な薬物が投与されるように、カンナビノイド薬物(複数可)の包含を有するすべての経皮製剤、例えば上に記載されている技術を包含することを想定している。したがって、例えば、薬物の選択及び/又は量を介した本発明の修正は、本開示の明らかな変化形であり、添付の特許請求の範囲の範囲内であると考えられる。
【０１６８】
本発明はまた、カンナビノイド薬物(複数可)を皮膚の下に直接投与して、表皮下の自由神経終末への直接的脳幹求心性刺激に影響を与えることも想定している。このような投与は、即時放出性又は持続放出形態の薬物の注射(例えば、皮下注射)又はインプランテーションとして実行し得る。持続放出形態で薬物を準備し、これを皮膚下に適切な形態で投与することで、投与の頻度の減少を含めた(例えば、長期療法において)利点をもたらし得ることは、当業者であれば理解されよう。
【０１６９】
本発明の特定の実施形態では、カンナビノイド薬物(複数可)は、生体適合性のある及び埋め込み型ポリマー中(マイクロ粒子又は埋め込み型挿入物の形態であることができる)、又は注射後にゲル若しくはコロイド若しくは半固体を形成する(これによって、薬物を封入して、薬物を持効性及び制御方式で所望の部位に放出させることを可能にする)液体中への組込みを介して、後頸部において制御放出又は徐放されるように製剤化することができる。慢性の状態(例えば、パーキンソン病)に対して、又は所望の持効性作用のために、薬物デポー又はリザーバーを、後頸部において皮膚下に作り出すことができ、次いでこれらが所望の神経終末に近接して薬物を持続放出させ、投与間隔の終わりの時点でこれらを補充又は置き換えることができることが想定される。薬物のこのような投与は、少なくとも約3日間、好ましくは少なくとも約7日間、又はこれよりも長い間、持効性の治療効果を提供することができることが想定される。このような製剤は、特定の実施形態では、例えば、皮下デポー剤として投与し得る。
【０１７０】
インプラントは、皮膚を切開し、皮膚と筋肉の間にインプラントを押し入れることにより皮下に配置する。これらの使用の終期に、これらのインプラントは、溶けていない場合、外科的手術により除去する。参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第4,244,949号は、不活性プラスチック、例えば、ポリテトラフルオロエチレン樹脂などでできた外側マトリックスを有するインプラントについて記載している。このタイプの埋め込み型療法システムの例は、Progestasert IUD及びOcusertシステムである。このようなシステムは、本発明と併せて使用するよう、当業者が適切に修正できることが想定されている。市販の製品、Norplant(登録商標)は、活性物質としてレボノルゲストレルを含有するコアを有するインプラントであり、このコアは、ポリ(ジメチルシロキサン)(PDMS)にシリコーンエラストマーの膜で取り囲まれている。このような種類の別の調製物はJadelle(登録商標)であり、そのコアは、レボノルゲストレルがその中に分散しているポリ(ジメチルシロキサン)ベースのマトリックスである。その膜は、PDMS及びシリカ充填剤から作製されたエラストマーであり、このシリカ充填剤は膜に必要な強度特性を付与するのに加え、この膜を介した活性剤の透過も妨害する。参照により本明細書に組み込まれている米国特許第3,854,480号は、制御された速度で長時間にわたり薬物を放出するための薬物送達デバイス、例えば、インプラントについて記載している。このデバイスは、薬物が分散しているマトリックスのコアを有する。このコアは、体液中で不溶性の膜で取り囲まれている。コアマトリックス並びに膜は拡散により薬物に対して透過性となる。薬物が、コアマトリックスを介した場合よりも遅い速度で膜を介して拡散するように、コア及び膜の物質は選択される。したがって、膜が薬物の放出速度を制御する。コアマトリックスに対して適切なポリマーとして、ポリ(ジメチルシロキサン)(PDMS)が挙げられ、膜に対して適切なポリマーとしてポリエチレン及びエチレンと酢酸ビニルのコポリマー(EVA)が挙げられる。上記システムは、本発明に従いカンナビノイド薬物(複数可)を送達するよう、当業者により適合され得ることが想定される。
【０１７１】
本発明における使用に対して当業者が適合し得る1つのデバイスは、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,968,542号(Tipton)に記載されており、この特許は(i)そのままでは周囲又は生理学的条件下で結晶化しない、37℃において少なくとも5,000Cpの粘度を有する非ポリマー、非水溶性液体担体材料(HVLCM)、場合によって(ii)送達される物質を含む、医療用若しくは外科用デバイスとしての高粘度液体コントロール送達システムについて記載している。
【０１７２】
本発明による注射の使用に対して適切な医薬組成物として、滅菌水溶液又は分散液及び注射可能な滅菌溶液又は分散液の即時調合用の滅菌粉末又は凍結乾燥体が挙げられる。剤形は滅菌されていなくてはならず、製造条件及び貯蔵条件下で安定していなければならない。注射用製剤用の担体は典型的には水ではあるが、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール)、これらの混合物、及び植物油を含むこともできる。
【０１７３】
本発明において使用される注射用製剤はまた活性化合物が、1種以上の天然又は合成の生分解性又は生分散性ポリマー、例えば、デンプン、ガム及びエーテル化若しくはエステル化セルロース系誘導体、ポリエーテル、ポリエステル、ポリビニルアルコール、ゼラチン、又はアルギン酸塩を含む炭水化物などと組み合わされている注射用持効性放出製剤として製剤化することもできる。このような医薬剤形は、生物活性要素の持効性放出が得られる「デポータイプ」薬物送達システムとしてのこれらの機能について当技術分野で周知である、例えば、マイクロスフェア懸濁液、ゲル、又は成形ポリマーマトリックスインプラントの形態で調製することができる。このような組成物は、当技術分野で認められている製剤技術を使用して調製することができ、多種多様な薬物放出プロファイルのいずれかに対して設計することができる。
【０１７４】
持効性作用期間をもたらすための本発明の方法において使用することができる有用な製剤の一例が、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第7,332,503(Wikstromら)に記載されている。その中で、アポモルフィン誘導体及び生理学的に許容可能なその塩並びに長期にわたる作用期間をもたらすその製剤が記載されている。アポモルフィンプロドラッグは、(そのままでの油若しくは結晶として、又は適切な、薬学的に許容される溶媒(例えば水、エタノール、DMSO、i-PrOH又は安息香酸ベンジル)中に溶解して)薬学的に許容されるデポー油(例えばviscoleo、ゴマ油又はオリーブ油)中に懸濁させ、シリンジ若しくは「ペンインジェクター」で皮下に若しくは筋肉内に注射することができる。代わりに、これらの薬物は、適切な組成物中で、適切なビヒクル(浸透促進剤)と共に、経皮的投与用パッチに適用することもできる。組成物はまた、注射の痛み、特に筋肉注射の痛みを回避するための局所麻酔剤(例えばリドカイン)を含むこともできる。一実施形態では、組成物は、経皮的投与用のパッチ又は軟膏剤の形態である。パッチ又は軟膏剤はまた、好ましくは安定剤、可溶化剤及び皮膚を介した活性成分の通過を容易にする透過活性化剤を含む。別の好ましい実施形態では、組成物は、油中に溶解又は懸濁させたカンナビノイド薬物(複数可)を含む、皮下又は筋肉内投与用のデポー剤調製物の形態である。特定の実施形態では、アポモルフィン誘導体に加えて、製剤は局所麻酔剤をさらに含有する。‘503特許に記載されている製剤は、当業者であれば理解しているように、後頸部、例えば、BONATHでの使用に対して本明細書中に記載されているような他の活性薬物を含有するように修正することができる。
【０１７５】
注射用デポー剤製剤は、一般的に、投与の2〜4週後に治療的に活性となることが意図されている剤形である(例えば、ゴマ油中)。有効な薬物血漿レベルを維持するために、剤形は所望の投与間隔の間ほぼ一定速度で薬物を放出すべきである。このような従来の技術デポー剤と、本発明で使用されるデポー剤の相違点は、本発明に従う場合、薬物は全身循環に吸収させる必要がないことである。
【０１７６】
デポー調製物の適切な形態は、親油性薬物の油溶液及び/又は油懸濁液の皮下又は筋肉内投与である。これによって、油と生体液との境界面を超える輸送が減速し、生体相への溶解を減速させる。したがって、水性生体液と非混和性である極性溶媒(例えば、油)に薬物を溶解した場合、薬物は油/水の境界面を超えて輸送されなければならない。油/水の分配係数が高い場合、輸送は遅いことになる。極めて親油性の薬物に対して、油相からの放出は最長数週間持続し得る。デポー調製物、例えば、本明細書に記載されているものなどの使用は、本明細書に記載されている薬物を後頸部、例えば、BONATHに送達するために利用することができる。
【０１７７】
筋肉内又は皮下に注射されることになる油溶液/懸濁液の最大量は2〜4Mlである。これは、本発明のカンナビノイド薬物製剤の調製物に対して可能である。例えば、カンナビノイド薬物(複数可)は、1Mlの油(ゴマ油、Viscoleo又は別の認可済みの油)に溶解又は分散させ、混合物を穏やかに加熱し(最高50℃)、試験管振盪機で振盪し、この混合物が均一な溶液又は懸濁液になるまで、短時間(数分間)超音波処理することができる。必要に応じて、カンナビノイド薬物(複数可)は、最初に50〜300μlのDMSO、水、t-BuOH、PEG、安息香酸ベンジル、若しくは別の適切な、認可済み溶媒又はこれらの混合物に溶解させてから、総量1Mlとなるように油を加えてもよい。
【０１７８】
本発明における使用に対して当業者が適合し得るポリマー薬物送達システムの別の例は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,601,835号(Sabelら)に記載されており、この特許は、任意の物質を中枢神経系に送達するためのポリマー薬物送達システムについて記載している。この送達システムは、好ましくは、薬物を中枢神経系へ直接送達させるために中枢神経系に移植される。これらの埋め込み型デバイスを使用して、例えば、血液脳関門を通過できないドーパミンを、長期間にわたり直接脳の中に連続的に送達することを達成することができる。埋め込み型デバイスは、制御された「零次」放出速度を示し、このデバイスが水溶性の、低分子量化合物を含有していたとしても最低限数週間又は数カ月の寿命を示し、生体適合性、及び相対的に非侵襲性を示す。ポリマーデバイスは、パーキンソン病、アルツハイマー病認知症、ハンチントン病、てんかん、外傷、脳卒中、うつ病及び他のタイプの神経系及び精神系の病気を含む様々な中枢神経系障害の治療に適切と言われており、当業者であれば、本明細書で想定された薬物を後頸部、例えば、BONATHにおいて送達するよう、薬物送達システムを適合させることができる。
【０１７９】
本発明における使用に対して適合され得るシステムのまた別の例は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,601,835号(Sabelら)に記載されており、この特許において、活性化合物はポリマー内に封入して、ポリマーデバイスを形成し、このデバイスは、エチレン酢酸ビニル、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリアクリルアミド、及びこれらの組合せからなる群から選択される可塑的に変形可能な生体適合性ポリマーであって、1つ以上の開口を有し、水吸着力が限られており、水溶解性小分子を通す透過性がわずかにある非多孔質ポリマーコーティングをその上に有するポリマーで形成されており、前記化合物は、患者の中枢神経系内の特定の部位(ここでは、化合物が中枢神経系に直接放出され、デバイスは全放出期間にわたり本質的に無傷のままである)の中に移植されたされた場合、少なくとも65日間という持続期間にわたり、既定のレベル及び速度で前記ポリマーデバイスから直線的に放出される(例えば、零次放出)。この送達デバイスは、送達される生物活性物質及びマトリックス形成に対して適当なポリマーを選択してから、標準技術、例えば、ブレンド、混合又はこれらと同等の技術などを使用して製造される2相システムである。Siegel及びLangerにより「Controlled release of polypeptides and other macromolecules」、Pharmaceutical Research 1、2〜10頁(1984年)で開示されたような溶媒キャスティングの一般的方法は、デバイス内に薬物を分散させて、その表面に経路及び細孔を作り出し、所望の速度で薬物を放出させるように修正する。適切な場合には、ポリマーマトリックスを含有する薬物部分の上に薬物不透過性コーティングを配置することによって、放出速度をさらに調節する。当業者であれば、本明細書で想定されている薬物を後頸部、例えば、BONATHにおいて送達するよう、薬物送達システムを適合させることができる。
【０１８０】
本発明において示されているような薬物を後頸部、例えば、BONATHにおいて送達するために使用し得るまた別の製剤は、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第7,314,636号(Caseresら)に記載されており、この特許は、グリコール酸、及び乳酸のポリマーを含有する生体適合性/生体吸収性ポリマー粒子を含む注射用インプラントについて記載している。粒子は、針を介して注射できる程十分に小さいが、マクロファージによる巻き込みを回避できる程十分に大きい。本発明の注射剤は、予備活性化した固体形態であっても、又は活性化形態(例えば、注射用懸濁液又は乳濁液)であってもよい。
【０１８１】
参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,586,006号(Roserら)に記載されているシステムは、当業者により、本発明における使用のために、後頸部、例えば、BONATHにおける薬物の送達に対して適応させることができるとさらに想定されている。その中には、生理活性物質を、皮下及び皮内、筋肉内、静脈内の組織に送達するのに適切な送達システムが記載されており、この送達システムは、表皮に浸透するためのサイズ及び形状にしてある。送達システムは硝子体ビヒクルを含み、この硝子体ビヒクルにはゲスト物質が充填され、そのゲスト物質をインサイチュで様々な制御された速度で放出可能である。皮下埋め込み型療法システムは、長期間、例えば、数カ月又は数年の間、ある特定の医薬品を遅速放出するために製剤化されている。周知の例がステロイドホルモンを送達するためのNorplant(登録商標)である。
【０１８２】
膜透過型の制御された薬物送達において、薬物は、律速ポリマー膜により封入されている区画内に封入されている。薬物リザーバーは、薬物粒子又は固形薬物の液体若しくはマトリックス型分散媒体中分散液(又は溶液)のいずれかを含有し得る。ポリマー膜は、均質若しくは異質の無孔質ポリマー材又は微小孔性若しくは半透過性膜から製作し得る。薬物リザーバーのポリマー膜内側への封入は、成型、封入、マイクロカプセル化、又は他の技術により達成し得る。このインプラントは、薬物を内側コア内で溶解させ、外側マトリックスを貫通してゆっくりと拡散させることによって薬物を放出する。このタイプの埋め込み型療法システムからの薬物放出は、比較的一定であるべきで、ポリマー膜内での薬物の溶解速度又は微小孔性若しくは半透過性膜を通して拡散する速度に主として依存する。内側コアは時間の経過と共に実質的に溶解し得るが、現在使用されているデバイスでは、外側マトリックスは溶解しない。
【０１８３】
他の埋め込み型療法システムは、マトリックス拡散型制御薬物送達を含む。薬物リザーバーは、親油性又は親水性ポリマーマトリックス全体にわたる薬物粒子の均質な分散により形成される。ポリマーマトリックス内での薬物粒子の分散は、薬物を粘性液体ポリマー又は半固体のポリマーと室温でブレンドし、これに続いて、ポリマーを架橋させることよって、又は薬物粒子を溶融ポリマーと高温で混合することによって達成し得る。これはまた、薬物粒子及び/又はポリマーを有機溶媒に溶解し、これに続いて、混合し、高温又は真空下で型内の溶媒を蒸発させることによって製作することもできる。このタイプの送達デバイスからの薬物放出速度は一定ではない。このタイプの埋め込み型療法システムの例は、避妊用膣リング及びCompudoseインプラントである。PCT/GB 90/00497は、埋め込み型デバイスの形成のための遅速放出ガラス状システムについて記載している。記載されているインプラントは生体吸収性であり、外科的に除去する必要はない。当業者は、本明細書で想定されている薬物を、後頸部、例えば、BONATHにおいて送達するように、これらの薬物送達システムを適応させることができる。
【０１８４】
マイクロリザーバー溶解制御薬物送達において、水混和性のポリマーの水溶液中の薬物粒子懸濁液である薬物リザーバーは、ポリマーマトリックス内に、多数の、離散した、非浸出性の、微細な薬物リザーバーの均質な分散液を形成している。微細分散液は、高エネルギー分散技術を使用することによって作ることができる。このタイプの薬物送達デバイスからの薬物の放出は、界面分配又はマトリックス拡散-制御プロセスのいずれかに従う。このタイプの薬物送達デバイスの例はSyncro-Mate-C Implantである。
【０１８５】
本発明における使用に対して当業者が適応させることができるまた別の製剤は、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第6,576,263号(Truongら)に記載されており、この特許は、対象のために活性剤を送達するための予め形成された物体であって、この架橋タンパク質を含む予め形成された物体、並びに作製方法及び使用方法について記載している。
【０１８６】
本発明における使用に対して当業者が適応させることができるまた別の製剤は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,287,588号(Shihら)に記載されており、この特許は、制御された方式で生物活性剤又は薬物を生物学的環境内に放出するための組成物及び方法について記載している。組成物は、連続的な生体適合性ゲル相、定義されたマイクロ粒子を含む不連続な微粒子相、及び送達する薬剤を含む2相のポリマー薬剤送達組成物である。生物活性剤を含有するマイクロ粒子は、放出可能なように生体適合性ポリマーゲルマトリックス内に取り込まれている。生物活性剤の放出物はマイクロ粒子相のみに又はマイクロ粒子とゲルマトリックスの両方に含有されていてもよい。薬剤の放出はある期間にわたり持続し、送達は、モジュレート及び/又は制御され得る。加えて、第2の薬剤は、マイクロ粒子の一部及び/又はゲルマトリックス内に充填されてもよい。
【０１８７】
本発明における使用に対して当業者が適応させることができるまた別の製剤は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第7,364,568号(Angelら)に記載されており、この特許は、有効成分の製剤を保持するためのリザーバー、及び針の第1の末端から針の第2の末端まで針の長さに沿って広がる穴を有する針を含む経皮的輸送デバイスについて記載している。デバイスが体の表面上に配置された場合、第2の末端は、生体の体の表面に平行な平面と実質的に揃っている。デバイスはまた、体の標的エリアとリザーバーとの間の針の穴を介して製剤を送り込むアクチュエーターを含む。
【０１８８】
本発明のまた他の実施形態では、カンナビノイド薬物(複数可)は、他の薬物の注入に対して有用であることが公知の技術、例えば、インスリンポンプなどを使用して、後頸部において患者に注入される。このようなシステムの1つ、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第7,354,420号(Steilら)は、流体がユーザーの体に注入される速度を制御する閉ループ注入システムについて記載している。この閉ループ注入システムは、センサーシステム、コントローラー、及び送達システムを含む。センサーシステムはユーザーの状態をモニタリングするためのセンサーを含む。センサーは、ユーザーの状態を描写するセンサーシグナルを生成する。センサーシグナルを使用して、コントローラーインプットを生成する。コントローラーは、コントローラーインプットを使用して、送達システムを作動させるコマンドを生成する。送達システムは、コントローラーからのコマンドで指示された速度で、液体をユーザーに注入する。好ましくは、センサーシステムはユーザーの体内でグルコース濃度をモニターし、送達システムによりユーザーの体に注入される液体はインスリンを含む。
【０１８９】
本発明は、局所的脳幹求心性刺激(求心路遮断)療法を介して、ヒトにおける病状又は状態の治療に対して有用な薬物が投与されるよう、薬物(複数可)(例えば、カンナビノイド薬物(複数可))が包含された、すべての埋め込み型又は注射用製剤、例えば、上に記載されている技術を包含するように想定されている。したがって、例えば、薬物の選択及び/又は量を介した本発明の修正は、本開示の明らかな変化形であり、添付の特許請求の範囲の範囲内であると考えられる。
【０１９０】
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明はこれより、添付の実施例を参照して、より完全に説明される。しかし、以下の説明は単なる例示であり、上記で特定された本発明の一般原理への制限とは決してみなすべきではないことを理解されたい。
【実施例】
【０１９１】
[実施例1]
局所用製剤
Lipoderm(登録商標)を担体として使用して、水性のベースのカンナビジオールクリーム剤を生成する。Lipoderm(登録商標)/LIPは、商業的に市販されている配合剤(PCCA、Pharmaceutical Compounding Centers of America製)であり、以下の成分を有する:エトキシジグリコール、水(常水)、グリセリン、C12〜15安息香酸アルキル、ステアリン酸グリセリル、ジメチコン、セテアリルアルコール、セテアリルグルコシド、ポリアクリルアミド、セチルアルコール、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、キサンタンガム、アロエベラ(Aloe Barbadensis)、酢酸トコフェロール(ビタミンEアセテート)、Prunus Amygadalus Amara(ビターアーモンド)核油、Vitis Vinifera(ブドウ)種子抽出物、Triticum Vulgare(小麦)胚芽油、パルミチン酸レチニル(ビタミンAパルミテート)、パルミチン酸アスコルビル(ビタミンCパルミテート)、Pro-Lipoマルチエマルジョンリポソーム系、四ナトリウムEDTA、フェノキシエタノール、及びヒドロキシメチルグリシンナトリウム。濃度はLipoderm、1ml中CBD4mgである。Lipodermは、無臭の白みがかったクリーム剤である。カンナビノイド薬物(複数可)は、本明細書中に記載されているようなCBD油製品の形態でLipodermクリーム剤に組み込まれている。
【０１９２】
[実施例2]
2.2gのCBD(CBD-RSHO-Clear43.5%)、20gのプルロニック20%、40gのカルボマーヒドロアルコール性ゲル及び1mlのエチルアルコールを組み込むことで、1.6%濃度のCBDを有するCBD局所用製剤を得ることによって、60gのCBD局所用製剤を調製する。
【０１９３】
[実施例3]
油ベースのCBD
CBD油、ジメチルスルホキシド3ml及び全量30グラムに対して十分な量のベースを組み込むことによって、30gのCBD局所用製剤を調製する。CBDは、0.75%、1%、1.5%、2%及び3%のCBD濃度を有する最終生成物を生成するのに十分な濃度で組み込む。局所用製剤はクリーム剤の形態である。油ベースのCBDはCannaVestから市販されているCBD油を含む。局所用CBDクリーム剤の単位用量は、1.5%〜3%のCBD濃度を有する製剤に対して約0.5〜約1gである。最初の適用後、局所用CBD製剤は、治療する状態及びその重症度に応じて、1日1回、1日2回、1日3回、又は1日4回ヒト患者の後頸部に適用することができる。
【０１９４】
[実施例4]
CBD結晶性粉末
CBD結晶性粉末(95%+純度のCBD)を利用して、60gの局所用CBD製剤を調製する。CBD0.75%〜約10%のCBD濃度を有する実施例2の局所用製剤にCBDを組み込む。
【０１９５】
[実施例5]
以下の表1により具体的に記載されているように、ヒト患者の後頸部に40mgの用量が投与される局所用カンナビジオール(CBD)製剤を用いて以下の患者を治療した:
【０１９６】
【表１】
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【０１９７】
[実施例6]
15〜20秒ごとに重症の右頭部神経痛に襲われる、重症の偶発性術後頭部神経痛を患っているヒト患者(53才女性、右錐体斜台部髄膜腫の摘除後状態)において、局所用カンナビジオール製剤の効力を検討した。患者は、局所用製剤の形態のカンナビジオール40mgをBONATHに適用して治療した。関連する限局性EEG異常が減弱した。治療前のEEGは、右の一時的な問題(無秩序なゆっくりとしたシャープな波)を示した。うなじでの投与後、この患者のEEGは、より正常な状態への右側の波の一時的減弱を示した。頭部神経痛は、痛みの重症度は約50%(頻度は2〜5分ごとへと低減した)が減少した。EEGの改善の持続は数分間であったが、臨床的利点は数時間持続した。
【０１９８】
[実施例7]
遠隔性頭部損傷(4回の開頭術後状態及び難治性発作)を有するヒト患者において局所用カンナビジオール製剤の効力を研究した。患者は、局所用製剤の形態のカンナビジオール40mgをBONATHに適用して治療した。関連する限局性EEG異常が減弱した。治療前のEEGは、右前頭中心部に過剰なベータ及びシャープな波を示した。治療後、右側の速い活性及びシャープな波は減衰した。EEG上での右側の異常は、25mgのミルナシプランを用いたさらなる局所用nucal治療後にさらに減衰した。
【０１９９】
[実施例8]
実施例8では、発作、脳症、及び/又は痙攣を有する34人の患者を、後頸部において局所用CBDを用いて治療した。治療は、15mg又は30mgのいずれかの用量のカンナビノイド薬物を含み、カンナビノイド薬物の大部分はCBDであり、CBDの供給源はCannaVestから市販されているCBD油であった。以下の表2は治療情報及び結果を提供する。
【０２００】
【表２】
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2018507262.tif 000008
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【０２０１】
[実施例9]
実施例9では、頭痛及び頸部疼痛を有する13人の患者を、後頸部において局所用CBDを用いて治療した。治療は、15mg又は30mgのいずれかの用量のカンナビノイド薬物を含み、カンナビノイド薬物の大部分はCBDであり、CBDの供給源はCannaVestから市販されているCBD油であった。以下の表3は治療情報及び結果を提供する。
【０２０２】
【表３】
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【０２０３】
[実施例10]
実施例10では、後方/背骨疼痛、線維筋痛、及び/又は肢の疼痛を有する16人の患者を、後頸部において局所用CBDを用いて治療した。治療は、15mg又は30mgのいずれかの用量のカンナビノイド薬物を含み、カンナビノイド薬物の大部分はCBDであり、CBDの供給源はCannaVestから市販されているCBD油であった。以下の表4は治療情報及び結果を提供する。
【０２０４】
【表４】
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【０２０５】
[実施例11]
実施例11では、パーキンソン病、振戦、又は運動障害を有する6人の患者を、後頸部において局所用CBDを用いて治療した。治療は、15mg又は30mgのいずれかの用量のカンナビノイド薬物を含み、カンナビノイド薬物の大部分はCBDであり、CBDの供給源はCannaVestから市販されているCBD油であった。以下の表5は治療情報及び結果を提供する。
【０２０６】
【表５】
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【０２０７】
[実施例12]
実施例12では、急性及び慢性の神経系及び精神的状態を有する19人の患者を、後頸部において局所用CBDを用いて治療した。治療は、15mg又は30mgのいずれかの用量のカンナビノイド薬物を含み、カンナビノイド薬物の大部分はCBDであり、CBDの供給源はCannaVestから市販されているCBD結晶性粉末油であった。以下の表6は治療情報及び結果を提供する。
【０２０８】
【表６】
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【０２０９】
[実施例13]
実施例13では、不動及び凝視及び無反応として全身発作の症状が現れる、小脳の後頭蓋嚢胞形成を患っている6才男児を本発明に従い治療した。図2は、実施例13の患者のベースラインEEGを示すEEGである。このEEGは、欠神発作と一致する知見、すなわち、3秒ごとのスパイク及び全身コンプレックスを有するゆっくりとした波を示した。以前には、治療に対してエトスクシミドが推奨されたが、両親は潜在的な副作用を考慮して、患者に全身性痙攣薬療法を受けさせるのをためらっていた。患者は、1日2回うなじ(後頸部)領域に2%CBDクリーム剤を用いて治療した。2週間後、投与レジメンを1日当たり1回の適用に変更した。
【０２１０】
2週間目の診断時には、患者は明るく、覚醒し、機敏で、見当識が保たれ、及び非限局性であった。患者は夜尿がなくなり、患者の教師から有意な改善が観察されたことが医師に告げられた(教師には患者が薬物療法をしていることを教えていなかった)。患者の読書レベルは、2レベル上がり、より集中するようになり、注意を注ぐこと、及び宿題の時間がずっと簡単になった。発作は観察されなかった。
【０２１１】
図3は、療法開始から5分後の、実施例13の患者のEEG治療後(すなわち、局所用単位用量のカンナビノイド薬物の適用後)を示すEEGである。これは発作病巣の減衰を示した。図4は、療法開始から8分後の、実施例13の患者EEG治療後(すなわち、局所用単位用量のカンナビノイド薬物の適用後)を示すEEGである。これは、図3に示されているEEGと比較した場合、発作病巣のさらなる減弱を示した。
【０２１２】
[実施例14]
実施例14では、24才男性患者が、トラックにひかれ、14才で頭部に損傷を負った。この患者は、発作(2次的全身化を有する難治性の複雑な部分発作;その後24時間、脳症の症状の発現)を示した。図5に示されているように、最初の検査(Vimpat及びOnfi/クロバザムのみでの治療)で取ったEEGは、右前頭-中心部過剰なベータ及びシャープな波を示した。患者は5回の開頭術を受け、以前はDilantin、Carbatrol、Keppra、Lamictal、及びDepakoteで治療されていた。患者の現在の薬物はVimpat及びOnfi(クロバザム)であった。
【０２１３】
患者は、うなじ(後頸部)領域に1日2回、1gの1.6%CBDクリーム剤を用いて治療した。患者の1年間の追跡調査検査では、この患者は発作が生じなかった。毎日2回のうなじ局所用CBD16mgの投与を用いた治療後に取った追跡調査EEG(図6)は、右側の速い活性及びシャープな波の減衰を示した。追跡調査のEEGは改善を示した:この患者は、発作の可能性をもはや示さなかった。患者はVimpatをそのまま摂取し、Onfiの用量を半減させた。特許出願時に、患者は、20カ月間局所用CBDを連続的に使用し、2014年6月からは発作が生じていない。
【０２１４】
[実施例15]
実施例15では、16才男性患者は自閉症及び全身発作を示した。患者は、Lamictal、Depakote、Keppra、Zonegran、エトスクシミド/Zarontinでは制御できなかった。試験した時点では、患者は約2週間ごとに抗てんかん剤としてBanzel、Onfi、及びTopamaxで治療していたが、発作の症状を示していた。図7は、最初の検査で取ったベースラインEEGであり、このEEGは発作病巣を示し、全身性の緩慢さ及び無秩序を示し、左前頭にシャープな波があり、発作によるシャープな波及びスパイクがあった。
【０２１５】
うなじ(後頸部)へ1gの2%CBDクリーム剤を用いて患者を治療した。CBD適用から1分間以内に、以前のバースト活性(図8を参照されたい。右側の速い活性及びシャープな波の減衰を示している)なしにEEGバックグランドに改善があった。臨床的には、患者はより機敏で、対話が増えた。患者は、局所用CBDクリーム剤をうなじ領域に毎日2回用いた療法を継続し、Topamaxを漸減し、脳症のさらなる全体的な改善がもたらされた。発作頻度もまた減少したが、患者には依然として挙動問題があった。
【０２１６】
[実施例16]
実施例16において、67才男性患者は、脳卒中及び限局性発作、自閉症並びに全身性発作を示した。図9は、最初の検査で取ったベースラインEEGであり、左前頭中心部に発作病巣を示している。
【０２１７】
患者は、うなじ(後頸部)へ1gの1.6%CBDクリーム剤を用いて治療した。CBD用量の適用から10分後、EEGを再び取ると、発作病巣の減衰を示した(図10)。患者は、1日2回のうなじ領域へのCBD治療開始後の約9カ月発作が起こらないままであり、これはまた、脳卒中に由来する痙性衰弱を助けることにもなる。患者は、獣医の仕事に戻り、手術が可能になった。患者のリハビリMDは以前には退職を勧めていたので、これは予期せぬことであった。
【０２１８】
[実施例17]
実施例17では、7才男児の患者はアトニー性発作を示した。患者は突然フリーズして倒れることがよくあった(例えば、自転車に乗っている時、学校にいる時など)。図11は最初の検査で取ったベースラインEEGであり、発作の可能性がある、左側中枢領域c/wにおける皮質過敏性を示している。
【０２１９】
患者は、うなじ(後頸部)へ1gの1.6%CBDクリーム剤を用いて処理した。CBD用量の適用から10分後、EEGを再び取ると、発作病巣の減衰を示した。図13は患者の脳MRIであり、これは、良性の発生過程の左視床の過誤腫が、恐らく脳への刺激を起こし、発作を引き起こしている可能性があることを示している。患者は、2015年10月にうなじ領域での局所用CBD療法を開始してから発作は生じておらず、患者は発作の薬物療法としてCBDのみを受けている。
【０２２０】
[実施例18]
実施例18では、様々な状態を有する19人の患者を、以下の表7に示されているように局所用CBDで治療した。CBDは、CBD油形態ではなく、結晶性粉末形態で局所用クリーム剤へと配合される。用量は、7.5mg(0.75%局所用CBDクリーム剤)、10mg(1%局所用CBDクリーム剤)、15mg(1.5%局所用CBDクリーム剤)又は20mg(2%局所用CBDクリーム剤)であった。
【０２２１】
【表７】
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【０２２２】
[実施例19]
実施例19では、様々な疾患/状態を患っている合計7匹のイヌを、これらのイヌのそれぞれの後頸部及び背骨に投与される30mgの局所用カンナビジオール(CBD)製剤を用いて治療した。表8は、対象の統計データ及び各イヌの状態/病状、並びに対象の治療への応答を報告している。イヌのうち3匹は、数カ月の期間、背中及び後肢に慢性の問題があり、脚の衰弱、腸と膀胱の制御問題を有していた。イヌのうち2匹は、背中に急性の問題があり、疼痛があり、無活動で、食欲不振であった。イヌのうち1匹は、下垂体腫瘍、クッシング病があり、嗜眠、無活動で、食欲不振であった。1匹のイヌは頭部損傷及び慢性脳症を患っており、これが性格変化、激越、攻撃行動として現れた。
【０２２３】
【表８】
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【０２２４】
結論
上記に提供されている実施例は独占的であるとは意味していない。本発明の多くの他の変化形が当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲の範囲内にあると想定されている。
【０２２５】
明細書全体にわたり提供されている発明者の仮定は、起こり得る説明目的のためだけであり、決して限定することを意味していない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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