(57)【要約】  企図されるシステムおよび方法は、高悪性度膀胱癌であると診断された患者に対する化学療法の転帰の予測を可能にするものである。特に好ましい態様では、機械学習に基づくモデルを用いて予測を実施し、このモデルは最小限の所定の精度上昇率を有するものであり、このように特定されたモデルは、転帰予測に用いるオミクスデータに固有性および重み係数を付与する。【選択図】図２
2018507470.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高悪性度膀胱癌を有する患者の治療転帰を予測する方法であって、
前記患者から複数のオミクスデータを入手することと、
複数の機械学習アルゴリズムおよび事前に入手したオミクスデータを用いて複数のモデルを作製することと、
精度上昇率の測定基準を用いて、前記複数のモデルから高悪性度膀胱癌治療の治療転帰を予測する単一モデルを選択するか、予め決定した精度上昇率の測定基準に基づいて、高悪性度膀胱癌治療の治療転帰を予測する単一モデルを選択することと、
前記単一モデルおよび前記患者の複数のオミクスデータを用いて、分析エンジンにより予測転帰を計算することと
を含む、方法。
【請求項２】
前記オミクスデータが、全ゲノムの示差的対象、エクソームの示差的対象、ＳＮＰデータ、コピー数データ、ＲＮＡ転写データ、タンパク質発現データおよびタンパク質活性データからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記精度上昇率の測定基準が、精度上昇率、精度上昇率の分布、血中濃度曲線下面積の測定基準、Ｒ２、ｐ値の測定基準、シルエット係数および混同行列からなる群より選択される、請求項１〜２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記単一モデルを少なくとも１００例のモデルのなかから選択する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記単一モデルの精度上昇率の測定基準が、全モデルの上位四分位内にある、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記単一モデルの精度上昇率の測定基準が、全モデルの上位５％以内にある、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記単一モデルの精度上昇率の測定基準が、他のすべてのモデルを上回る、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記予測転帰が、治療が著効、治療が有効、治療が無効で安定および治療が無効で増悪からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記単一モデルが、ＮＭＦｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ一次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ二次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＷＥＫＡ  ＳＭＯ（線形）、ＷＥＫＡ  ｊ４８樹木（樹木ベース）、ＷＥＫＡハイパーパイプ（分布ベース）、ＷＥＫＡランダムフォレスト（樹木ベース）、ＷＥＫＡナイーブベイズ（確率論的／ベイズ）、ＷＥＫＡ  ＪＲｉｐ（ルールベース）、ｇｌｍｎｅｔ  ｌａｓｓｏ（スパース線形）、ｇｌｍｎｅｔリッジ回帰（スパース線形）およびｇｌｍｎｅｔエラスティックネット（スパース線形）からなる群より選択される分類器を用いる機械学習アルゴリズムを用いて作製されたものである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記計算する段階が、絶対値が最小である所定の重みを有する前記単一モデルの特徴を選択する段階を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記絶対値が最小である所定の重みが、前記単一モデルの全重みの上位４分の１以内にある、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記計算する段階に、前記単一モデルの少なくとも１０個の異なる選択した特徴を用いる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記特徴が、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１およびＧＳＮからなる群より選択される遺伝子のＲＮＡ転写値である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記遺伝子のＲＮＡ転写値をそれぞれの係数を用いて計算し、前記それぞれの係数に絶対値を用いて、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１、ＧＳＮの順序で重みを付ける、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記精度上昇率の測定基準が、精度上昇率、精度上昇率の分布、血中濃度曲線下面積の測定基準、Ｒ２、ｐ値の測定基準、シルエット係数および混同行列からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記単一モデルを少なくとも１００例のモデルのなかから選択する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記単一モデルの精度上昇率の測定基準が、全モデルの上位四分位内にある、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記単一モデルの精度上昇率の測定基準が、全モデルの上位５％以内にある、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記単一モデルの精度上昇率の測定基準が、他のすべてのモデルを上回る、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記予測転帰が、治療が著効、治療が有効、治療が無効で安定および治療が無効で増悪からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記単一モデルが、ＮＭＦｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ一次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ二次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＷＥＫＡ  ＳＭＯ（線形）、ＷＥＫＡ  ｊ４８樹木（樹木ベース）、ＷＥＫＡハイパーパイプ（分布ベース）、ＷＥＫＡランダムフォレスト（樹木ベース）、ＷＥＫＡナイーブベイズ（確率論的／ベイズ）、ＷＥＫＡ  ＪＲｉｐ（ルールベース）、ｇｌｍｎｅｔ  ｌａｓｓｏ（スパース線形）、ｇｌｍｎｅｔリッジ回帰（スパース線形）およびｇｌｍｎｅｔエラスティックネット（スパース線形）からなる群より選択される分類器を用いる機械学習アルゴリズムを用いて作製されたものである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記計算する段階が、絶対値が最小である所定の重みを有する前記単一モデルの特徴を選択する段階を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
絶対値が最小である所定の重みが、前記単一モデルの全重みの上位４分の１以内にある、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記計算する段階に、前記単一モデルの少なくとも１０個の異なる選択した特徴を用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記特徴が、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１およびＧＳＮからなる群より選択される遺伝子のＲＮＡ転写値である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記遺伝子のＲＮＡ転写値をそれぞれの係数を用いて計算し、前記それぞれの係数に絶対値を用いて、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１、ＧＳＮの順序で重みを付ける、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
高悪性度膀胱癌を有する患者の治療転帰を予測する方法であって、
前記患者から複数のＲＮＡ転写データを入手することと、
モデルに前記患者の複数のＲＮＡ転写データを用いて、分析エンジンにより治療転帰スコアを計算することと
を含み、
前記モデルが、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１およびＧＳＮからなる群より選択される遺伝子のＲＮＡ転写値を用いるものである、
方法。
【請求項２８】
前記複数のＲＮＡ転写データがポリＡ  ＲＮＡから得られるものである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記治療転帰スコアが、治療が著効、治療が有効、治療が無効で安定または治療が無効で増悪を示す、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記モデルが、ＮＭＦｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ一次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ二次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＷＥＫＡ  ＳＭＯ（線形）、ＷＥＫＡ  ｊ４８樹木（樹木ベース）、ＷＥＫＡハイパーパイプ（分布ベース）、ＷＥＫＡランダムフォレスト（樹木ベース）、ＷＥＫＡナイーブベイズ（確率論的／ベイズ）、ＷＥＫＡ  ＪＲｉｐ（ルールベース）、ｇｌｍｎｅｔ  ｌａｓｓｏ（スパース線形）、ｇｌｍｎｅｔリッジ回帰（スパース線形）およびｇｌｍｎｅｔエラスティックネット（スパース線形）からなる群より選択される分類器を用いる機械学習アルゴリズムを用いて作製されたものである、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記遺伝子のＲＮＡ転写値をそれぞれの係数を用いて計算し、前記それぞれの係数に絶対値を用いて、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１、ＧＳＮの順序で重みを付ける、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記治療転帰スコアが、治療が著効、治療が有効、治療が無効で安定または治療が無効で増悪を示す、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記モデルが、ＮＭＦｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ一次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ二次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＷＥＫＡ  ＳＭＯ（線形）、ＷＥＫＡ  ｊ４８樹木（樹木ベース）、ＷＥＫＡハイパーパイプ（分布ベース）、ＷＥＫＡランダムフォレスト（樹木ベース）、ＷＥＫＡナイーブベイズ（確率論的／ベイズ）、ＷＥＫＡ  ＪＲｉｐ（ルールベース）、ｇｌｍｎｅｔ  ｌａｓｓｏ（スパース線形）、ｇｌｍｎｅｔリッジ回帰（スパース線形）およびｇｌｍｎｅｔエラスティックネット（スパース線形）からなる群より選択される分類器を用いる機械学習アルゴリズムを用いて作製されたものである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
前記遺伝子のＲＮＡ転写値をそれぞれの係数を用いて計算し、前記それぞれの係数に絶対値を用いて、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１、ＧＳＮの順序で重みを付ける、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
高悪性度膀胱癌を有する患者の治療転帰を予測する方法であって、
前記患者の複数のＲＮＡ転写値を入手し、前記ＲＮＡ転写値が、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１およびＧＳＮからなる群より選択される少なくとも２種類の遺伝子の値であることと、
機械学習アルゴリズムによって作製されたモデルに前記ＲＮＡ転写値を用いて、前記患者の治療転帰を予測することと
を含む、方法。
【請求項３６】
前記機械学習アルゴリズムが、ＮＭＦｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ一次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ二次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＷＥＫＡ  ＳＭＯ（線形）、ＷＥＫＡ  ｊ４８樹木（樹木ベース）、ＷＥＫＡハイパーパイプ（分布ベース）、ＷＥＫＡランダムフォレスト（樹木ベース）、ＷＥＫＡナイーブベイズ（確率論的／ベイズ）、ＷＥＫＡ  ＪＲｉｐ（ルールベース）、ｇｌｍｎｅｔ  ｌａｓｓｏ（スパース線形）、ｇｌｍｎｅｔリッジ回帰（スパース線形）およびｇｌｍｎｅｔエラスティックネット（スパース線形）からなる群より選択される分類器を用いるものである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記機械学習アルゴリズムが、ｇｌｍｎｅｔエラスティックネット（スパース線形）分類器を用いるものである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記遺伝子のＲＮＡ転写値をそれぞれの係数を用いて計算し、前記それぞれの係数に絶対値を用いて、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１、ＧＳＮの順序で重みを付ける、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
高悪性度膀胱癌治療の治療転帰の予測への複数のＲＮＡ転写値の使用であって、前記予測が、複数の機械学習アルゴリズムから得た単一モデルを用いるものであり、前記ＲＮＡ転写値が、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１およびＧＳＮからなる群より選択される遺伝子のものである、使用。
【請求項４０】
前記遺伝子のＲＮＡ転写値をそれぞれの係数を用いて計算し、前記それぞれの係数に絶対値を用いて、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１、ＧＳＮの順序で重みを付ける、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記機械学習アルゴリズムが、ＮＭＦｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ一次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ二次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＷＥＫＡ  ＳＭＯ（線形）、ＷＥＫＡ  ｊ４８樹木（樹木ベース）、ＷＥＫＡハイパーパイプ（分布ベース）、ＷＥＫＡランダムフォレスト（樹木ベース）、ＷＥＫＡナイーブベイズ（確率論的／ベイズ）、ＷＥＫＡ  ＪＲｉｐ（ルールベース）、ｇｌｍｎｅｔ  ｌａｓｓｏ（スパース線形）、ｇｌｍｎｅｔリッジ回帰（スパース線形）およびｇｌｍｎｅｔエラスティックネット（スパース線形）からなる群より選択される分類器を用いるものである、請求項３９に記載の使用。
【請求項４２】
前記機械学習アルゴリズムが、ｇｌｍｎｅｔエラスティックネット（スパース線形）を用いるものである、請求項４１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１５年１月２０日に出願された米国特許仮出願第６２／１０５６９７号および２０１５年３月３日に出願された米国特許仮出願第６２／１２７５４６号の優先権を主張するものであり、上記出願はともに参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明の分野は、膀胱癌の化学療法の治療転帰を予測するためのコンピュータによるシステムおよび方法である。
【背景技術】
【０００３】
背景に関する記載には、本発明を理解するのに有用であると思われる情報が含まれる。本明細書に記載される情報が、いずれも本願で特許請求する発明の先行技術であるか、本願で特許請求する発明に関連するものであること、あるいは明示的または非明示的に参照される任意の刊行物が先行技術であることを認めるものではない。
【０００４】
本明細書の刊行物はいずれも、個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが明示的かつ個別に示される場合と同様に参照により組み込まれる。ある用語の定義または用法について、組み込まれる参考文献のものと本明細書に記載されるものとの間に不一致または対立がみられる場合、その用語の定義は、本明細書に記載されている方が適用され、参考文献のものは適用されない。
【０００５】
特定の種類の癌に薬物を適合させる、癌に対する薬物療法の選択肢の選択はこれまで、実験データおよび従来の所見に限られてきた。ごく最近では、分子医学の進歩により、化学療法を選択する際に細胞上の特異的受容体有無、シグナル伝達分子の変異状態などを考慮に入れるといったより個別化された方法が可能となっている。このような改善によって、少なくともいくつかの場合には生存期間が長くなったが、化学療法薬に対する奏効については、すべてないしほぼすべての場合、完全には予測することはできない。さらに、一度患者が特定の治療法に取り組むと、治療プロトコルの変更は多くの場合、推奨されることがなく、かつ／または患者の耐容性が不十分である。
【０００６】
将来の薬物介入の治療転帰が予測できるようにするため、これまでにコンピュータによる様々なシステムおよび方法が開発されてきた。最も注目すべきものとして、国際公開第２０１４／１９３９８２号には、コンピュータ上で経路モデルの諸経路要素（細胞のｉｎ  ｖｉｖｏの特徴に対応する）を修正して薬物による細胞の治療をシミュレートするシステムおよび方法が記載されている。次いで、その修正モデルを用いて、１つまたは複数の経路に対する薬物の効果を予測するほか、薬物の患部組織に対する効果を間接的に予測することができる。このようなシステムは、特定の状況下では著明な予測力を発揮しているが、そのシステムは細胞培養のデータに基づくものであるため、ｉｎ  ｖｉｖｏの環境を十全に反映するものではなかった。さらに、治療のシミュレーションは、測定された特性および推定された特性に基づく単一モデルを用いて実施したものであり、したがって、そのモデルに特有の仮定に依存するものであった。記載されている方法では、モデルに固有の仮定によるリスクの低減に関する洞察は得られない。
【０００７】
複雑なｉｎ  ｖｉｖｏ系から得られた大量のデータに対応するため、ヒトの能力を上回る大量のデータセットを取り込むことが可能なコンピュータ主体の機械学習技術が開発されてきた。機械学習アルゴリズムは一般に、訓練データセットのパターンを認識し、新たな入力データが提示されたときに考え得る転帰を予測する方法を「学ぶ」または「訓練された状態」になるよう設計されることが多い。機械学習アルゴリズムには多数の種類があり、それぞれに根底となる特有の分析方法（例えば、サポートベクターマシン、ベイズ統計学、ランダムフォレストなど）およびその固有のバイアスがあることは注目に値する。このような分析の一例が、Ｗｅｉの米国特許出願公開第２００４／０１９３０１９号に記載されており、ここでは、判別分析に基づくパターン認識を用いて、生物学的プロファイルに関する情報と治療転帰に関する情報とを相関させる予測モデルを作製している。次いで、このように形成した予測モデルを用いて、治療に対して考え得る奏効を順位付けする。Ｗｅｉは、単純に予測転帰モデルを構築して将来の転帰に基づく患者固有のプロファイルに関する情報を評価している。ただ、各アルゴリズムは特定の疾患および／または薬物治療については妥当ではないと思われる仮定の下で構築されているため、どのアルゴリズムも薬物治療の予測分析に適しているというわけではない。さらに、特定の予測に最適化されたモデルが、ランダム事象および／または他のモデルと比較したときに必ずしも最高の精度を示すわけではない。
【０００８】
このような問題に対処するため、Ｃｅｓａｎｏらの米国特許出願公開第２０１４／０１９９２７３号では、医療現場での予測または予後予測に適した特定のモデル／統計学的方法の選択について考察されている。Ｃｅｓａｎｏは適切なモデルの選択について考察しているが、これらのモデルは、選択後もなお固有のバイアスという同じ問題を抱えることになる。
【０００９】
このように、治療を予測する様々なシステムおよび方法が当該技術分野で公知であるが、そのすべてないしほぼすべてが様々な欠点を抱えている。したがって、治療を開始する前に意図する化学療法に対する癌患者の薬物治療による奏効をより正確に予測することができるシステムおよび方法が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明者は、治療転帰と関連付けた既知の高悪性度膀胱癌のオミクス情報に関して訓練された様々な機械学習アルゴリズムを用いて作製したモデルを収集したものから、高悪性度膀胱癌の治療転帰を予測するモデルを導き出すことが可能であることを発見した。最も好ましくは、精度上昇率の高いモデルを特定し、その特定したモデルからオミクスパラメータおよび関連する重みを選択することによって予測精度を改善する。
【００１１】
本発明の主題の一態様では、本発明者は、高悪性度膀胱癌を有する患者の治療転帰を予測する方法を企図する。好ましい態様では、企図する方法は、患者から複数のオミクスデータを入手する段階と、（ａ）精度上昇率の測定基準を用いて、高悪性度膀胱癌治療の治療転帰を予測する単一モデルを少なくとも１つ選択するか、（ｂ）予め決定した精度上昇率の測定基準に基づいて、高悪性度膀胱癌治療の治療転帰を予測する単一モデルを少なくとも１つ選択するさらなる段階とを含む。モデルは、多数のモデル、例えば少なくとも１０例の訓練されたモデルまたは少なくとも１００例もしくはそれ以上の訓練されたモデルのなかから選択され得る。また別の段階では、次いで、単一モデルおよび患者の複数のオミクスデータを用いて、分析エンジンにより予測転帰（例えば、治療が著効、治療が有効、治療が無効で安定および治療が無効で増悪）を計算する。
【００１２】
最も典型的には、オミクスデータには全ゲノムの示差的目的、エクソームの示差的目的、ＳＮＰデータ、コピー数データ、ＲＮＡ転写データ、タンパク質発現データおよび／またはタンパク質活性データが含まれ、精度上昇率の測定基準は、精度上昇率、精度上昇率の分布、血中濃度曲線下面積の測定基準、Ｒ２の測定基準、ｐ値の測定基準、シルエット係数および／または混同行列であり得るのがさらに好ましい。本発明の主題を限定するわけではないが、ほかにも、単一モデルの精度上昇率の測定基準が全モデルの上位四分位内または全モデルの上位５％以内にあるか、単一モデルの精度上昇率の測定基準が他のすべてのモデルを上回ることが企図される。
【００１３】
さらなる企図される態様では、ＮＭＦｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ一次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ二次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＷＥＫＡ  ＳＭＯ（線形）、ＷＥＫＡ  ｊ４８樹木（樹木ベース）、ＷＥＫＡハイパーパイプ（分布ベース）、ＷＥＫＡランダムフォレスト（樹木ベース）、ＷＥＫＡナイーブベイズ（確率論的／ベイズ）、ＷＥＫＡ  ＪＲｉｐ（ルールベース）、ｇｌｍｎｅｔ  ｌａｓｓｏ（スパース線形）、ｇｌｍｎｅｔリッジ回帰（スパース線形）およびｇｌｍｎｅｔエラスティックネット（スパース線形）からなる群より選択される分類器を用いる機械学習アルゴリズムを用いて、単一モデルを作製し得る。
【００１４】
最も好ましくは、計算する段階は、絶対値が最小である所定の重み（例えば、単一モデルの全重みの上位４分の１以内にある重み）を有する単一モデルの特徴を選択する段階を含む。多数の特徴が適切であり得るが、計算する段階に、単一モデルの少なくとも１０個の異なる選択した特徴を用いることが企図される。高悪性度膀胱癌に特に好ましい方法では、単一モデルの特徴は、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１およびＧＳＮからなる群より選択される遺伝子のＲＮＡ転写値である。さらに、遺伝子のＲＮＡ転写値をそれぞれの係数を用いて計算すること、それぞれの係数に重みを付けることのほか、（絶対値を用いた）重みの順序はＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１、ＧＳＮであることが企図される。
【００１５】
したがって、異なる観点からみると、本発明者らは高悪性度膀胱癌を有する患者の治療転帰を予測する方法も企図する。このような方法は、好ましくは、患者の複数のＲＮＡ転写データを入手する段階と、モデルに患者の複数のＲＮＡ転写データを用いて、分析エンジンにより治療転帰スコアを計算するさらなる段階とを含む。最も典型的には、モデルは、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１およびＧＳＮからなる群より選択される遺伝子のＲＮＡ転写値を用いるものである。
【００１６】
最も好ましくは、複数のＲＮＡ転写データはポリＡ  ＲＮＡから得られるものであり、かつ／または治療転帰スコアは治療が著効である、治療が有効である、治療が無効で安定している、もしくは治療が無効で増悪していることを示すものである。上で既に述べた通り、モデルは、ＮＭＦｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ一次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ二次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＷＥＫＡ  ＳＭＯ（線形）、ＷＥＫＡ  ｊ４８樹木（樹木ベース）、ＷＥＫＡハイパーパイプ（分布ベース）、ＷＥＫＡランダムフォレスト（樹木ベース）、ＷＥＫＡナイーブベイズ（確率論的／ベイズ）、ＷＥＫＡ  ＪＲｉｐ（ルールベース）、ｇｌｍｎｅｔ  ｌａｓｓｏ（スパース線形）、ｇｌｍｎｅｔリッジ回帰（スパース線形）およびｇｌｍｎｅｔエラスティックネット（スパース線形）からなる群より選択される分類器を用いる機械学習アルゴリズムを用いて作製したものであり、かつ／または遺伝子のＲＮＡ転写値をそれぞれの係数を用いて計算し、それぞれの係数に絶対値を用いて、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１およびＧＳＮの順序で重みを付けることが企図される。
【００１７】
したがって、本発明者らは、高悪性度膀胱癌を有する患者の治療転帰を予測する方法も企図する。このような方法で特に好ましいものは、患者の複数のＲＮＡ転写データを入手する段階であって、ＲＮＡ転写値が、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１およびＧＳＮからなる群より選択される少なくとも２種類の遺伝子の値である段階と、機械学習アルゴリズムによって作製したモデルにＲＮＡ転写値を用いて患者の治療転帰を予測するさらなる段階とを含む。
【００１８】
本発明の主題を限定するわけではないが、通常、機械学習アルゴリズムはＮＭＦｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ一次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ二次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＷＥＫＡ  ＳＭＯ（線形）、ＷＥＫＡ  ｊ４８樹木（樹木ベース）、ＷＥＫＡハイパーパイプ（分布ベース）、ＷＥＫＡランダムフォレスト（樹木ベース）、ＷＥＫＡナイーブベイズ（確率論的／ベイズ）、ＷＥＫＡ  ＪＲｉｐ（ルールベース）、ｇｌｍｎｅｔ  ｌａｓｓｏ（スパース線形）、ｇｌｍｎｅｔリッジ回帰（スパース線形）およびｇｌｍｎｅｔエラスティックネット（スパース線形）からなる群より選択される分類器を用いるものであるのが好ましい。さらに、遺伝子ＲＮＡ転写値はそれぞれの係数を用いて計算し、それぞれの係数に絶対値を用いて、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１、ＧＳＮの順序で重みを付けることが企図される。
【００１９】
したがって、本発明者らは、高悪性度膀胱癌治療の治療転帰の予測へのＲＮＡ転写値の使用も企図し、ここでは、予測は、機械学習アルゴリズムから得た単一モデルを用いるものであり、ＲＮＡ転写値は、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１およびＧＳＮからなる群より選択される遺伝子のものである。必ずしもというわけではないが、通常、遺伝子のＲＮＡ転写値はそれぞれの係数を用いて計算し、それぞれの因子にＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１、ＧＳＮの順序の絶対値を用いて重みを付ける。
【００２０】
本発明の主題の様々な目的、特徴、態様および利点については、以下の好ましい実施形態の詳細な説明および同じ番号が同じ構成要素を表す添付図面からさらに明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】精度上昇率の高いモデルにＴＣＧＡ高悪性度膀胱癌データを用いて導き出した特徴および特徴重みの例示的な表である。
【図２】薬物治療の奏効例および無効例のＴＣＧＡ高悪性度膀胱癌データから得たＲＮＡ転写値の例示的なヒートマップである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（詳細な説明）
本発明の主題は、特定の新生物疾患（例えば、膀胱癌）に罹患している患者の比較的大きいクラスに関するゲノム情報を比較的多数の機械学習アルゴリズムにかけて、対応する多数の予測モデルを特定する様々なコンピュータシステムおよび方法に関する。次いで予測モデルの精度上昇率を分析し、次いで精度上昇率が最も高いモデル（１つまたは複数）を用いて、予測に適したオミクス因子を特定する。
【００２３】
したがって、企図されるシステムおよび方法は、単一モデルの予測最適化に基づくものでも、選択したオミクスパラメータと治療予測の相関性が最も高いものを特定することに基づくものでもないことを特に理解するべきである。代わりに、企図されるシステムおよび方法は、所定の精度上昇率または最小限の精度上昇率を有するモデルが得られる機械学習アルゴリズムを１回または複数回実行して導き出されるオミクスパラメータおよび関連する重み付け係数を特定することに依存するものであることを理解するべきである。特に、このように特定したオミクスパラメータは通常、それ単独では統計学的な予測力をもたず、したがって、いかなるオミクスベースの試験システムにも使用されることはない。しかし、このような特定されたオミクスパラメータを精度上昇率が高い訓練されたモデルに用いる場合、特に、訓練されたモデルに関連する重み付け係数を用いるシステムに適用する場合、複数のオミクスパラメータによってシステムが高い予測力をもつようになる。当然のことながら、このようなモデル、オミクスパラメータおよび重み付けは、特定の訓練セットおよび／または転帰予測の種類に固有のものであり、別の疾患（例えば、肺癌）および／または転帰予測（例えば、５年生存率）であれば、モデル、オミクスパラメータおよび重み付けが全く異なるものとなり得ることも理解するべきである。このように、本発明者は、高悪性度膀胱癌に関連する予測力が高い重み付けおよび／または訓練されたモデルを発見したと考える。さらに、事前に特定した経路（１つまたは複数）および／または経路要素（１つまたは複数）あるいは既知の経路モデル化のシステムおよび方法を用いコンピュータで調節することによって特定した経路および／または経路要素から治療予測を検証して、システムによって予測された治療戦略の確認に役立てることができる。
【００２４】
したがって、本発明の主題は、高悪性度膀胱癌に罹患している患者の比較的大きいクラスに関するゲノム情報および関連するメタデータを複数の異なる機械学習アルゴリズムにかける様々なシステムおよび方法に関するものであると考えられる。本発明の主題の好ましい一態様では、前処理段階でＲＮＡ転写値および関連するメタデータ（例えば、治療転帰）を訓練／バリデーション分離に供し、次いで、そのデータを様々な分析用の機械学習パッケージに供給する。
【００２５】
開示される本発明の主題の主眼は、ヒトの能力を超える大量のデジタルデータを処理するコンピュータデバイス（１つまたは複数）の構築または設定を可能にすることにあることに留意するべきである。デジタルデータは、機械に訓練されたオミクスデータおよび治療転帰のコンピュータモデルとなり得るが、デジタルデータは、そのような現実世界の事柄を表す１つまたは複数のデジタルモデルであって、実際の事柄ではないことを理解するべきである。むしろ、そのようなデジタルモデルをコンピュータデバイスのメモリにインストールして、本明細書に開示されるデバイスを適切に設定またはプログラムすることにより、コンピュータデバイスは、ヒトの能力を超え得る方法でデジタルデータまたはデジタルモデルを管理することが可能になる。さらに、コンピュータデバイスには、そのような設定を必要としない生得的な能力があるわけではない。さらに、本発明の主題によって、複雑なオミクス計算のコンピュータ分析が抱える問題点が大幅に改善／軽減されることを理解するべきである。
【００２６】
異なる観点からみれば、本発明のコンピュータ技術のシステムおよび方法は、オミクスデータの計算モデルが抱える問題点を解決するのに用いられることを理解するべきである。したがって、コンピュータがなければ、問題点、ひいては本発明の主題は存在しないことになる。より具体的には、本開示の方法により、能力の低い他の訓練されたモデルよりも精度上昇率が高い訓練され最適化されたモデルが１つまたは複数得られ、これにより、患者データに基づいて予測結果を出す際の待ち時間が短くなる。
【００２７】
コンピュータを指す言葉はいずれも、個別に、またはまとまって作動するサーバ、インターフェイス、システム、データベース、エージェント、ピア、エンジン、コントローラ、モジュールをはじめとするタイプのコンピュータデバイスを含めたコンピュータデバイスの任意の適切な組合せを含むものと解釈するべきであることに留意するべきである。コンピュータデバイスは、コンピュータで読取り可能な有形の一時的でない記憶媒体（例えば、ハードドライブ、ＦＰＧＡ、ＰＬＡ、ソリッドステートドライブ、ＲＡＭ、フラッシュ、ＲＯＭなど）に保存されているソフトウェアの指示を実行するよう設定されたプロセッサを含むことを理解するべきである。ソフトウェアの指示は、のちに本開示の装置に関して考察するように、役割、責務をはじめとする機能を与えるべくコンピュータデバイスを設定またはプログラムするものである。さらに、本開示の技術は、ソフトウェアの指示を保存したコンピュータで読取り可能な一時的でない媒体を含み、プロセッサにコンピュータベースのアルゴリズム、処理、方法をはじめとする指示の実行に関連する本開示の段階を実行させるコンピュータプログラム製品として１つにまとめることができる。いくつかの実施形態では、様々なサーバ、システム、データベースまたはインターフェイスが、可能性としてはＨＴＴＰ、ＨＴＴＰＳ、ＡＥＳ、パブリック−プライベート間のキー交換、ウェブサービスＡＰＩ、既知の金融取引プロトコルをはじめとする電子情報交換法に基づき、標準化されたプロトコルまたはアルゴリズムを用いてデータを交換する。デバイス間のデータ交換は、パケット交換網、インターネット、ＬＡＮ、ＷＡＮ、ＶＰＮをはじめとするタイプのパケット交換網、回路交換網および／またはセル交換網上で実施することができる。
【００２８】
本明細書の記載およびのちの請求項全体で使用されるシステム、エンジン、サーバ、デバイス、モジュールをはじめとする演算器がメモリ内のデータに対して機能を実施または実行するよう設定されていると記載される場合、「〜するよう設定されている」または「〜するようプログラムされている」の意味は、演算器の１つまたは複数のプロセッサまたはコアが、演算器のメモリに保存されている１組のソフトウェアの指示によって、メモリに保存されているターゲットデータまたはデータオブジェクトに対して機能のセットを実行するか、これらを処理するようプログラムされていることと定義される。
【００２９】
例えば、高悪性度膀胱癌の分析では、高悪性度膀胱癌と診断された患者の多数のゲノムデータをそれぞれのメタデータとともに処理して訓練データセットを作製し、次いで、これをモデルテンプレートの集合体に入力する（すなわち、機械学習アルゴリズムのソフトウェア実行）。このデータセットおよび機械学習システムを用いて対応する訓練されたモデルを作製し、次いで、のちに詳細に記載するように、その精度上昇率を分析（および順位付け）する。精度上昇率が最も高いモデルから各パラメータのオミクスパラメータおよび重み付け係数を抽出し、予測モデルとして用いる。
【００３０】
より具体的には、本発明者は上記の方法を用いて、公開されているデータ（ここではＴＣＧＡ  ＢＬＣＡデータ）を分析することにより、データ内の高悪性度膀胱癌患者のうち化学療法が奏効し少なくとも外科手術を回避できる可能性のある患者を調べた。このデータセットでは、患者５０例の薬物治療過程１１６例を追跡した。この１１６の治療例のうち１１１例が、アドリアマイシン、アバスチン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトプシド（Ｅｔｏｐｓｉｄｅ）、ゲムシタビン、イホスファミド、メトトレキサート、パクリタキセルおよびビンブラスチン（または上記の薬物に相当する販売名）を含めた化学療法剤であった。この化学療法による治療１１１例のうち、７８例に「最良治療効果」が記録された。化学療法剤で著効または有効が記録された場合、その患者を「化学療法奏効例」と見なした。臨床的増悪または安定が記録された場合、その患者を「化学療法無効例」と見なした。計３３例の化学療法の奏効が記録された（無効例１５例および奏効例１８例）。いずれの患者も、さらなるＴＣＧＡ臨床情報を用いて高悪性度膀胱癌患者であることが確認された。
【００３１】
上記のデータを用いて、化学療法が奏効する可能性のある高悪性度腫瘍患者を予測するモデルの候補７２例を作製した。ｋ分割クロスバリデーションを用いて、データセットを訓練セットとバリデーションセットに分割することにより各モデルを訓練した。ｓｃｉｋｉｔ−ｌｅａｒｎ（ｓｃｉｋｉｔ−ｌｅａｒｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｅｒｓ、オンラインｓｃｉｋｉｔ−ｌｅａｒｎ．ｏｒｇ）から入手可能な予測モデルテンプレートに線形分類器、ＮＭＦベースの分類器、グラフィカルベースの分類器、樹木ベースの分類器、ベイズベースの分類器およびネットベースの分類器を含めた様々な分類器を用いて、利用可能なデータセットそれぞれについて予測モデル２４例を計算し、評価モデル３６０例を得た。次いで、このように構築した評価モデル全部を精度上昇率の分析に供し、精度上昇率が最も高いモデル構築プロセスを特定した。この例では、多数派の分類器（ここでは、治療が奏効する）が出現した割合（頻度）に対しバリデーションデータセットを用いて、正しく予測した割合を比較することにより精度上昇率を計算した。例えば、既知のデータセットで奏効する治療の頻度が６０％であり、モデルが治療転帰の８５％を奏効と正しく予測する場合、精度上昇率は２５％である。特に、構築されたモデル全体では、最良のモデル構築プロセスは、クロスバリデーションテストの諸分割数での精度が８８％（多数派よりも３３％高い）であり、エラスティックネット分類器を用いるものであった。７２例の候補モデルから、最も精度の高い構築プロセスを用いた完全に訓練された最終モデルを選択した。
【００３２】
上記の方法を用いれば、短時間で比較的多数の訓練されたモデルが得られることを理解するべきである。例えば、ｐ分割クロスバリデーションを用いて、ｎ個のアルゴリズムをｍ種類の入力データセットとともに用いる場合、訓練されたモデルの総数はｎ×ｍ×ｐ例となる。次いで、このように構築した全モデルを精度上昇率の分析に供し、精度上昇率が最も高いモデルを特定した。この例では、多数派の分類器（ここでは、治療が奏効する）が出現した割合（頻度）に対しバリデーションデータセットを用いて、正しく予測した割合を比較することにより精度上昇率を計算した。例えば、既知のデータセットで奏効する治療の頻度が６０％であり、モデルが治療転帰の８５％を奏効と正しく予測する場合、精度上昇率は２５％である。特に、構築されたモデル全体では、最良のモデル構築プロセスは、クロスバリデーションテストの諸分割数での精度が８８％（多数派よりも３３％高い）であり、エラスティックネット分類器を用いるものであった。
【００３３】
これに関連して、各タイプのモデルには固有のバイアスまたは仮定が含まれており、このことは、得られる訓練されたモデルが、他のタイプの訓練されたモデルと比較して、たとえ同一のデータで訓練された場合でも、どのように稼働するかに影響を及ぼし得ることを理解しなければならない。したがって、同じ訓練データセットを用いても、モデルが異なれば予測結果／精度上昇率も異なる。これまで、予測転帰を改善する試みとして、単一の機械学習アルゴリズムを最適化して同じデータセットでの予測精度を高めていた。しかし、アルゴリズムに固有のバイアスにより、そのような最適化が必ずしも予測精度（すなわち、「コイン投げ」に対する正確な予測能）を高めるわけではない。このようなバイアスは、基礎となる原理および分類器が異なる多種多様なモデルを疾患特異的データセットとそれに関連するメタデータで訓練し、そのように訓練したモデルから所望の精度上昇率またはロバスト性を有するものを選択することによって克服することができる。
【００３４】
精度上昇率が高い所望のモデルを選択した後、そのモデルから関連性の高いオミクスパラメータを選択して、予測精度が改善された予測モデルを作製することができる。図１に、ＲＮＡをコードする遺伝子の集合体であって、患者のオミクスデータがＲＮＡ転写データ（転写強度）である集合体を例示する。ここでは、遺伝子発現パネルのＲＮＡ転写レベルを用いて、事前に明らかにされているＴＧＣＡデータから上記のように予測モデルを構築した。最良の予測モデルは、クロスバリデーションテストの諸分割数で８８％の精度を示したものであり、重み付け係数が最も大きい上位５３の遺伝子が示されている。例えば、ＰＣＤＨＧＡ４遺伝子（プロトカドヘリンガンマサブファミリーＡ、４）はＲＮＡ発現に関する重み付け係数が−１２１５４３．６２０２であり、ＰＣＤＨＧＡ４遺伝子の下にはさらなる遺伝子および重み付け係数が記載されている。訓練されたモデルの作製には、ＲＮＡ転写データ以外にも複数の様々な種類のデータを用いたことを理解するべきである。本発明者は、訓練データとしてＲＮＡ転写データを用いれば、他の種類のオミクスデータ（例えば、ＷＧＳ、ＳＮＰコピー数、プロテオミクスなど）で訓練された他のモデルと比較して、最良のモデル（すなわち、精度上昇率が最も高いモデル）が得られることを発見した。
【００３５】
図２に実際の患者データのヒートマップを例示し、図中、マップの各行は単一の患者に対応し、各列は特定の遺伝子（ここでは、図１のグラフに記載されている遺伝子）に対応する。このほか、ヒートマップからわかるように、患者データは奏効例（ＣＲ（著効）とＰＲ（有効）とに分類される）と無効例（増悪（疾患増悪が認められる）と安定（疾患増悪が認められない）とに分類される）。色の濃さ／グレースケール値は測定された転写レベルに対応し、−１．８〜１．８の色／グレースケール値で表されている。図１の重み付け係数と考えあわせると、各患者の最終予測スコアは、図２の各遺伝子の発現値と重み付け係数との積の合計となる。０より大きい最終予測スコア（＋の符号を付した赤／グレー）はいずれも、治療が奏効する可能性があることを示しており、０より小さい最終予測スコア（−の符号を付した青／グレー）は、治療が奏効しない可能性があることを示している。「最上位モデルのシグネチャー」（最終予測スコア）からわかるように、「奏効例」のカテゴリーには偽陽性の結果が１例のみ認められ（奏効例のカテゴリーの最上行）、無効例には偽陰性の結果が２例認められる（増悪のカテゴリーの最下行、安定のカテゴリーの最下行）。
【００３６】
また、図２のヒートマップをさらに参照すると、マップの底部の棒グラフからわかるように、正確に予測には各ＲＮＡ転写データの統計的有意性だけでは十分でないことを理解するべきである。ここでは、バーは、奏効例群の結果と無効例群の結果との間のｔ検定の値をボンフェローニ補正を用いて多重仮説検定用に補正したものに符号を付して表したものである。容易にわかるように、黒のバー（例えば、ＤＤＩ２、ＡＧＡＰ１など）と白のバー（ＲＰＬ３９）とで示される奏効例と無効例との間に統計的有意差がみられたデータセットはごくわずかである。しかし、少なくともいくつかの個々の結果を（特に、重み付けの計算値と組み合わせて）考え合わせると、予測力は、他のすべての競合モデルを上回るわけではないにしても、このモデルが最も優れている。
【００３７】
さらに、経路モデル化アルゴリズム（例えば、国際公開第２０１１／１３９３４５号、国際公開第２０１３／０６２５０５号、国際公開第２０１４／０５９０３６号および国際公開第２０１４／１９３９８２号を参照されたい）に患者データを用いて、患者が実際の治療を受ける前に治療を検証および／またはシミュレートすることができ、次いで高悪性度膀胱癌に最良のモデルを用いて、そのようなバリデーションを再評価することができることも理解するべきである。例えば、コンピュータ上で経路モデル化システムの重み付けの大きいＲＮＡ転写を止めることができ、活性を再び推測し、ｉｎ  ｖｉｖｏの薬物介入で期待される効果を実際にコンピュータでシミュレートする。次いで、この予測モデルを用いて、新たに推測された介入後のデータを再評価することができる。
【００３８】
本発明の主題のさらなる企図される態様において、上の例ではＲＮＡ転写データを用いたが、１つまたは複数の他の（または追加の）オミクスデータも本明細書に教示するものとともに用いるのに適していることを理解するべきである。例えば、適切な別のオミクスデータまたは追加のオミクスデータとしては、全ゲノムの示差的目的データ、エクソームの示差的目的データ、ＳＮＰデータ、コピー数データ、タンパク質発現データおよび／またはタンパク質活性データが挙げられる。同じように、オミクスデータに関連するメタデータは治療転帰に限定する必要はなく、患者または治療に関連する多数の測定基準がこれに含まれ得る。例えば、企図されるメタデータには、治療コスト、耐性の可能性、転移性疾患の可能性、５年生存率、免疫療法への適性、患者背景に関する情報などが含まれ得る。
【００３９】
同様に、作製されるモデルの数は本発明の主題に限定されるわけではなく、（一般に）モデルの数は多い方が好ましいことに留意するべきである。このようなモデルは複数の異なる機械学習アルゴリズムをベースとするのが好ましく、あらゆる既知の機械学習アルゴリズムが本明細書での使用に適すると考えられることを理解するべきである。例えば、企図される分類器としては、線形分類器、ＮＭＦベースの分類器、グラフィカルベースの分類器、樹木ベースの分類器、ベイズベースの分類器、ルールベースの分類器、ネットベースの分類器およびｋＮＮ分類器のうちの１つまたは複数のものが挙げられる。ただし、特に好ましいアルゴリズムとしては、ＮＭＦｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ一次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ二次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＷＥＫＡ  ＳＭＯ（線形）、ＷＥＫＡ  ｊ４８樹木（樹木ベース）、ＷＥＫＡハイパーパイプ（分布ベース）、ＷＥＫＡランダムフォレスト（樹木ベース）、ＷＥＫＡナイーブベイズ（確率論的／ベイズ）、ＷＥＫＡ  ＪＲｉｐ（ルールベース）、ｇｌｍｎｅｔ  ｌａｓｓｏ（スパース線形）、ｇｌｍｎｅｔリッジ回帰（スパース線形）およびｇｌｍｎｅｔエラスティックネット（スパース線形）からなる群より選択される分類器を用いるアルゴリズムが挙げられる。上記の分類器以外にも、適切なアルゴリズムとしてほかにも、様々な形態のニューラルネットワーク（例えば、人工ニューラルネットワーク、畳込みニューラルネットワークなど）、二分決定木をはじめとするタイプの学習が挙げられる。このようなアルゴリズムの供給元は、ＴｅｎｓｏｒＦｌｏｗ（ＵＲＬ  ｗｗｗ．ｔｅｎｓｏｒｆｌｏｗ．ｃｏｍを参照されたい）、ＯｐｅｎＡＩ（ＵＲＬ  ｗｗｗ．ｏｐｅｎａｉ．ｃｏｍを参照されたい）およびＢａｉｄｕ（ＵＲＬ  ｒｅｓｅａｒｃｈ．ｂａｉｄｕ．ｃｏｍ／ｗａｒｐ−ｃｔｃを参照されたい）から容易に利用可能である。したがって、本発明者は、訓練されたモデルを少なくとも５例、少なくとも１０例、少なくとも２０例、少なくとも５０例、少なくとも１００例、少なくとも５００例、少なくとも１，０００例、少なくとも５，０００例または少なくとも１０，０００例作製することを企図する。考え得る訓練データセットの数、バリデーションの数およびアルゴリズムのタイプの数によっては、得られる訓練されたモデルの数が１，０００，０００例を超えることさえあり得る。
【００４０】
モデルを作製した後、モデルの品質を評価し、予測力が無作為選択を上回る最も好ましいモデルを残す。異なる観点からみれば、モデルをその精度の上昇率で評価する。精度を評価する方法は多数存在し、具体的な選択は、少なくとも部分的には用いるアルゴリズムに左右され得る。例えば、適切な測定基準としては、対応するモデルの精度値、精度上昇率、性能測定基準をはじめとする測定値が挙げられる。測定基準の例としてはほかにも、血中濃度曲線下面積測定基準、Ｒ２、ｐ値測定基準、シルエット係数、混同行列をはじめとするモデルまたはそれに対応するモデルテンプレートの性質に関連する測定基準が挙げられる。
【００４１】
例えば、既知のデータセットおよび対応する既知の臨床転帰データを利用することによってモデルの精度を求めることができる。したがって、ある特定のモデルテンプレートに対して多数の評価モデルを構築し、これを訓練し、入力した既知のデータセットに対して検証することができる（例えば、ｋ分割クロスバリデーション）。例えば、訓練されたモデルを訓練された入力データの８０％に基づいて訓練することができる。評価モデルを訓練した後、残る２０％のゲノムデータにその評価モデルを実行して、残る２０％の既知の臨床転帰データと同じないしほぼ同じ予測データが得られるかどうかを確認することができる。次いで、訓練された評価モデルの精度を転帰の総数に対する正しい予測の数の比と考えることができる。
【００４２】
例えば、あるＲＮＡ転写データセット／臨床転帰データセットが患者５００例のコホートを表すものとする。次いで、このデータセットを例えば４００例の患者試料が含まれる評価訓練セットの１つまたは複数のグループに分割する。次いで、４００例の患者試料に基づいてモデルを作製し、このように訓練したモデルを、残る１００例の患者の転写データセットに対して実行し予測転帰１００例を得ることによって検証する。次いで、この１００例の予測転帰と、臨床転帰データセット内の患者データから得た実際の転帰１００例とを比較する。訓練されたモデルの精度は、転帰の総数に対する正しい予測転帰の数とする。予測転帰１００例のうち、訓練された評価モデルによって、患者データから得た実際の臨床転帰または既知の臨床転帰と一致する正しい転帰が８５例得られた場合、その訓練された評価モデルの精度は８５％であると考える。あるいは、観察された転帰（例えば、薬物奏効例）のＲＮＡ転写データセットのメタデータ内での頻度が６０％であり、モデルによって得られる予測転帰１００例のうち正しい転帰が８５例である場合、精度上昇率は２５％となる（すなわち、無作為に観察される結果を２５％上回り；予測された事象が６０％の頻度で起こり、８５％の精度で正しい予測が得られ、精度上昇率が２５％である）。
【００４３】
予測に用いるモデルは、モデルの数／精度の分布に応じて、最上位モデル（精度上昇率が最も高いモデルまたは精度スコアが最も高いモデルなど）、上位ｎ分位（三分位、四分位、五分位など）または全モデルの上位ｎ％（上位５％、上位１０％など）に選ばれたものであり得ることを理解するべきである。したがって、適切なモデルは、精度上昇率の測定基準が他のすべてのモデルを上回るものであり得る。
【００４４】
単一モデルに関して、最上位モデル（または他の選択した単一モデル）に基づく予測は、入力データの一部であったオミクスデータ全部に基づく（すなわち、モデルの訓練に用いたＲＮＡ発現レベルを全部用いる）ものまたはそのオミクスデータのごく一部に基づくものであり得ることを理解するべきである。例えば、最終予測にオミクスデータの一部のみを用いる場合、図１の選択した特徴（遺伝子）に示されるように、所定の重みの絶対値がモデル内で最大または最小（例えば、単一モデル内の全重みの上位４分の１）であるオミクスデータが一般に好ましい。したがって、適切なモデルでは、予測に少なくとも５個、少なくとも１０個、少なくとも２０個、少なくとも５０個または少なくとも１００個の特徴を用いる。さらに、治療転帰間に実質的な統計的有意性のある特徴が特定された場合、そのような特徴を、好ましくは組み合わせて、予測アルゴリズムではなく遺伝子発現アレイに用い得る（例えば、図２の有意な特徴）ことも理解するべきである。
【００４５】
当業者には、本明細書の本発明の概念を逸脱することなく考え得る修正が、既に記載したもの以外にも多数あることが明らかになるはずである。したがって、本発明の主題は、添付の請求項の範囲内にある限り限定されることはない。さらに、明細書および請求項ともにその解釈にあたっては、あらゆる用語は文脈と矛盾しない範囲で可能な最も広い意味で解釈するべきである。特に、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓおよびｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、要素、成分または段階に非排他的に言及し、その言及される要素、成分または段階が、明記されていない他の要素、成分または段階とともに存在し得る、用いられ得る、または組み合わさり得ることを示すものであると解釈するべきである。本明細書の請求項で、Ａ、Ｂ、Ｃ．．．．およびＮからなる群より選択されるもののうち少なくとも１つと言う場合、その文は、グループのうちＡとＮやＢとＮなどではなく、１つの要素のみが必要であることを述べているものと解釈するべきである。さらに、本明細書の記載およびのちの請求項全体で使用される「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」の意味には、文脈上明らかに別の意味を表す場合を除き、複数形の指示対象が含まれる。このほか、本明細書の記載に使用される「ｉｎ」の意味には、文脈上明らかに別の意味を表す場合を除き、「ｉｎ」および「ｏｎ」が含まれる。
【図１】
2018507470.tif 000003
【図２】
2018507470.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成29年6月9日(2017.6.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高悪性度膀胱癌を有する患者の治療転帰を予測する方法であって、
前記患者から複数のオミクスデータを入手することと、
複数のそれぞれ異なる機械学習アルゴリズムおよび事前に入手したオミクスデータを用いて複数の異なるモデルを作製することと、
前記複数の異なるモデルのそれぞれについて精度上昇率の測定基準を決定することと、
前記複数の異なるモデルのそれぞれの精度上昇率の測定基準を用いて、前記複数の異なるモデルから高悪性度膀胱癌治療の治療転帰を予測する単一モデルを選択するか、予め決定した精度上昇率の測定基準に基づいて、高悪性度膀胱癌治療の治療転帰を予測する単一モデルを選択することと、
前記単一モデルおよび前記患者の複数のオミクスデータを用いて、分析エンジンにより予測転帰を計算することと
を含む、方法。
【請求項２】
前記オミクスデータが、全ゲノムの示差的対象、エクソームの示差的対象、ＳＮＰデータ、コピー数データ、ＲＮＡ転写データ、タンパク質発現データおよびタンパク質活性データからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記精度上昇率の測定基準が、精度上昇率、精度上昇率の分布、血中濃度曲線下面積の測定基準、Ｒ２、ｐ値の測定基準、シルエット係数および混同行列からなる群より選択される、請求項１〜２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記単一モデルを少なくとも１００例のモデルのなかから選択する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記単一モデルの精度上昇率の測定基準が、全モデルの上位四分位内にある、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記単一モデルの精度上昇率の測定基準が、全モデルの上位５％以内にある、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記単一モデルの精度上昇率の測定基準が、他のすべてのモデルを上回る、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記予測転帰が、治療が著効、治療が有効、治療が無効で安定および治療が無効で増悪からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記単一モデルが、ＮＭＦｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ一次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ二次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＷＥＫＡ  ＳＭＯ（線形）、ＷＥＫＡ  ｊ４８樹木（樹木ベース）、ＷＥＫＡハイパーパイプ（分布ベース）、ＷＥＫＡランダムフォレスト（樹木ベース）、ＷＥＫＡナイーブベイズ（確率論的／ベイズ）、ＷＥＫＡ  ＪＲｉｐ（ルールベース）、ｇｌｍｎｅｔ  ｌａｓｓｏ（スパース線形）、ｇｌｍｎｅｔリッジ回帰（スパース線形）およびｇｌｍｎｅｔエラスティックネット（スパース線形）からなる群より選択される分類器を用いる機械学習アルゴリズムを用いて作製されたものである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記計算する段階が、絶対値が最小である所定の重みを有する前記単一モデルの特徴を選択する段階を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記絶対値が最小である所定の重みが、前記単一モデルの全重みの上位４分の１以内にある、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記計算する段階に、前記単一モデルの少なくとも１０個の異なる選択した特徴を用いる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記特徴が、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１およびＧＳＮからなる群より選択される遺伝子のＲＮＡ転写値である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記遺伝子のＲＮＡ転写値をそれぞれの係数を用いて計算し、前記それぞれの係数に絶対値を用いて、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１、ＧＳＮの順序で重みを付ける、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記精度上昇率の測定基準が、精度上昇率、精度上昇率の分布、血中濃度曲線下面積の測定基準、Ｒ２、ｐ値の測定基準、シルエット係数および混同行列からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記単一モデルを少なくとも１００例のモデルのなかから選択する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記単一モデルの精度上昇率の測定基準が、全モデルの上位四分位内にある、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記単一モデルの精度上昇率の測定基準が、全モデルの上位５％以内にある、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記単一モデルの精度上昇率の測定基準が、他のすべてのモデルを上回る、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記予測転帰が、治療が著効、治療が有効、治療が無効で安定および治療が無効で増悪からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記単一モデルが、ＮＭＦｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ一次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ二次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＷＥＫＡ  ＳＭＯ（線形）、ＷＥＫＡ  ｊ４８樹木（樹木ベース）、ＷＥＫＡハイパーパイプ（分布ベース）、ＷＥＫＡランダムフォレスト（樹木ベース）、ＷＥＫＡナイーブベイズ（確率論的／ベイズ）、ＷＥＫＡ  ＪＲｉｐ（ルールベース）、ｇｌｍｎｅｔ  ｌａｓｓｏ（スパース線形）、ｇｌｍｎｅｔリッジ回帰（スパース線形）およびｇｌｍｎｅｔエラスティックネット（スパース線形）からなる群より選択される分類器を用いる機械学習アルゴリズムを用いて作製されたものである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記計算する段階が、絶対値が最小である所定の重みを有する前記単一モデルの特徴を選択する段階を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
絶対値が最小である所定の重みが、前記単一モデルの全重みの上位４分の１以内にある、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記計算する段階に、前記単一モデルの少なくとも１０個の異なる選択した特徴を用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記特徴が、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１およびＧＳＮからなる群より選択される遺伝子のＲＮＡ転写値である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記遺伝子のＲＮＡ転写値をそれぞれの係数を用いて計算し、前記それぞれの係数に絶対値を用いて、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１、ＧＳＮの順序で重みを付ける、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
高悪性度膀胱癌を有する患者の治療転帰を予測する方法であって、
前記患者から複数のＲＮＡ転写データを入手することと、
モデルに前記患者の複数のＲＮＡ転写データを用いて、分析エンジンにより治療転帰スコアを計算することと
を含み、
前記モデルが、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１およびＧＳＮからなる群より選択される遺伝子のＲＮＡ転写値を用いるものである、
方法。
【請求項２８】
前記複数のＲＮＡ転写データがポリＡ  ＲＮＡから得られるものである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記治療転帰スコアが、治療が著効、治療が有効、治療が無効で安定または治療が無効で増悪を示す、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記モデルが、ＮＭＦｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ一次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ二次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＷＥＫＡ  ＳＭＯ（線形）、ＷＥＫＡ  ｊ４８樹木（樹木ベース）、ＷＥＫＡハイパーパイプ（分布ベース）、ＷＥＫＡランダムフォレスト（樹木ベース）、ＷＥＫＡナイーブベイズ（確率論的／ベイズ）、ＷＥＫＡ  ＪＲｉｐ（ルールベース）、ｇｌｍｎｅｔ  ｌａｓｓｏ（スパース線形）、ｇｌｍｎｅｔリッジ回帰（スパース線形）およびｇｌｍｎｅｔエラスティックネット（スパース線形）からなる群より選択される分類器を用いる機械学習アルゴリズムを用いて作製されたものである、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記遺伝子のＲＮＡ転写値をそれぞれの係数を用いて計算し、前記それぞれの係数に絶対値を用いて、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１、ＧＳＮの順序で重みを付ける、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記治療転帰スコアが、治療が著効、治療が有効、治療が無効で安定または治療が無効で増悪を示す、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記モデルが、ＮＭＦｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ一次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ二次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＷＥＫＡ  ＳＭＯ（線形）、ＷＥＫＡ  ｊ４８樹木（樹木ベース）、ＷＥＫＡハイパーパイプ（分布ベース）、ＷＥＫＡランダムフォレスト（樹木ベース）、ＷＥＫＡナイーブベイズ（確率論的／ベイズ）、ＷＥＫＡ  ＪＲｉｐ（ルールベース）、ｇｌｍｎｅｔ  ｌａｓｓｏ（スパース線形）、ｇｌｍｎｅｔリッジ回帰（スパース線形）およびｇｌｍｎｅｔエラスティックネット（スパース線形）からなる群より選択される分類器を用いる機械学習アルゴリズムを用いて作製されたものである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
前記遺伝子のＲＮＡ転写値をそれぞれの係数を用いて計算し、前記それぞれの係数に絶対値を用いて、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１、ＧＳＮの順序で重みを付ける、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
高悪性度膀胱癌を有する患者の治療転帰を予測する方法であって、
前記患者の複数のＲＮＡ転写値を入手し、前記ＲＮＡ転写値が、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１およびＧＳＮからなる群より選択される少なくとも２種類の遺伝子の値であることと、
機械学習アルゴリズムによって作製されたモデルに前記ＲＮＡ転写値を用いて、前記患者の治療転帰を予測することと
を含む、方法。
【請求項３６】
前記機械学習アルゴリズムが、ＮＭＦｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ一次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ二次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＷＥＫＡ  ＳＭＯ（線形）、ＷＥＫＡ  ｊ４８樹木（樹木ベース）、ＷＥＫＡハイパーパイプ（分布ベース）、ＷＥＫＡランダムフォレスト（樹木ベース）、ＷＥＫＡナイーブベイズ（確率論的／ベイズ）、ＷＥＫＡ  ＪＲｉｐ（ルールベース）、ｇｌｍｎｅｔ  ｌａｓｓｏ（スパース線形）、ｇｌｍｎｅｔリッジ回帰（スパース線形）およびｇｌｍｎｅｔエラスティックネット（スパース線形）からなる群より選択される分類器を用いるものである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記機械学習アルゴリズムが、ｇｌｍｎｅｔエラスティックネット（スパース線形）分類器を用いるものである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記遺伝子のＲＮＡ転写値をそれぞれの係数を用いて計算し、前記それぞれの係数に絶対値を用いて、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１、ＧＳＮの順序で重みを付ける、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
高悪性度膀胱癌治療の治療転帰の予測への複数のＲＮＡ転写値の使用であって、前記予測が、複数の機械学習アルゴリズムから得た単一モデルを用いるものであり、前記ＲＮＡ転写値が、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１およびＧＳＮからなる群より選択される遺伝子のものである、使用。
【請求項４０】
前記遺伝子のＲＮＡ転写値をそれぞれの係数を用いて計算し、前記それぞれの係数に絶対値を用いて、ＰＣＤＨＧＡ４、ＰＣＤＨＧＢ１、ＨＳＰ９０ＡＢ２Ｐ、ＳＰＡＧ９、ＤＤＩ２、ＴＯＰ１Ｐ２、ＡＧＡＰ１、ＢＢＳ９、ＦＮＩＰ２、ＬＯＣ６４７１２１、ＮＦＩＣ、ＴＧＦＢＲＡＰ１、ＥＰＲＳ、Ｃ９ｏｒｆ１２９、ＳＡＲＳ、ＲＢＭ２８、ＮＡＣＣ２、ＧＴＰＢＰ５、ＰＲＫＡＲ２Ａ、ＣＤＫ８、ＦＡＭ２４Ｂ、ＣＲＫ、ＲＡＢ２Ａ、ＳＭＡＤ２、ＥＬＰ２、ＷＷＰ１、ＫＩＦ５Ｂ、ＲＰＬ３９、ＰＳＥＮ１、ＳＵＲＦ４、ＴＴＣ３５、ＴＯＭ１、ＴＥＳ、ＶＷＡ１、ＧＯＬＧＡ２、ＡＲＨＧＡＰ２１、ＦＬＪ３７２０１、ＫＩＡＡ１４２９、ＡＺＩＮ１、ＳＣＡＭＰ２、Ｈ１Ｆ０、ＰＹＣＲ１、ＳＥＣ２４Ｄ、ＦＬＮＢ、ＰＡＴＬ１、ＨＤＬＢＰ、ＲＲＢＰ１、ＯＸＲ１、ＧＬＢ１、ＮＰＥＰＰＳ、ＫＩＦ１Ｃ、ＤＤＢ１、ＧＳＮの順序で重みを付ける、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記機械学習アルゴリズムが、ＮＭＦｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ（線形）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ一次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＳＶＭｌｉｇｈｔ二次多項式カーネル（次数ｄの多項式）、ＷＥＫＡ  ＳＭＯ（線形）、ＷＥＫＡ  ｊ４８樹木（樹木ベース）、ＷＥＫＡハイパーパイプ（分布ベース）、ＷＥＫＡランダムフォレスト（樹木ベース）、ＷＥＫＡナイーブベイズ（確率論的／ベイズ）、ＷＥＫＡ  ＪＲｉｐ（ルールベース）、ｇｌｍｎｅｔ  ｌａｓｓｏ（スパース線形）、ｇｌｍｎｅｔリッジ回帰（スパース線形）およびｇｌｍｎｅｔエラスティックネット（スパース線形）からなる群より選択される分類器を用いるものである、請求項３９に記載の使用。
【請求項４２】
前記機械学習アルゴリズムが、ｇｌｍｎｅｔエラスティックネット（スパース線形）を用いるものである、請求項４１に記載の使用。
【国際調査報告】
2018507470.tif 000005
2018507470.tif 000006
2018507470.tif 000007