(57)【要約】  開示された主題は、化合物（Ｉ）の特定の多形形態、および、化合物（Ｉ）またはこのような多形形態を含む医薬組成物、並びに、このような化合物および医薬組成物を使用または製造する方法を提供する。化合物（Ｉ）は複数の結晶形態（多形）で存在しうることが見出された。ある特定の結晶形態（ＩＩ型結晶）は他の多形形態よりも熱力学的により安定であり、ゆえに、バルクでの生産および取扱いにより適切であることが判明した。大規模に高純度で化合物（Ｉ）およびＩＩ型を製造する、効率的で経済的な手法が開発された。動物実験において、抑うつ障害の治療にＩＩ型は安全性と有効性を示し、微粉化された際に微粉化されていないＩＩ型と比較して吸収が改善された。【選択図】図１Ａ
2018506514.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に純粋な、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶であって、
【化１】
2018506514.tif 000061
以下の少なくとも１つを示す、化合物：
ａ．銅Ｋα線を用いて得られる、約５．９°の２θ角ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｂ．メタノールを希釈溶媒として用いて得られる、実質的に図２に示すようなものである紫外吸収スペクトル；
ｃ．実質的に図３に示すようなものである、赤外スペクトル；
ｄ．実質的に図６に示すようなものである、熱重量分析曲線；
ｅ．実質的に図７に示すようなものである、示差熱走査熱量測定のサーモグラム。
【請求項２】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、約５．９°および約８．８°の２θ角ピークを有する、請求１に記載の化合物。
【請求項３】
前記粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１Ａに示すようなものである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物についての前記熱重量分析曲線が実質的に図６に示すようなものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物についての前記熱重量分析曲線が、約２５０℃までの約０．１６％の重量減少に相当するものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物についての前記示差熱走査熱量測定のサーモグラムが、約１２４℃の吸熱ピークを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物についての前記示差熱走査熱量測定のサーモグラムが、実質的に図７に示すようなものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
少なくとも９５％より高い純度を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の有効量を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
実質的に請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物からなる有効成分を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、Ｘ９０粒子径が約１０μｍ以下の粒子状態である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記Ｘ９０粒子径が、約３μｍから約６μｍの間である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記Ｘ９０粒子径が、約４．５μｍである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
錠剤またはカプセルの形態である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
約１０μｍ以下のＸ９０粒子径を有する化合物（Ｉ）の粒子を含む、医薬組成物。
【化２】
2018506514.tif 000062
【請求項１６】
前記Ｘ９０粒子径が約３μｍから約６μｍの間である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記Ｘ９０粒子径が約４．５μｍである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
錠剤あるいはカプセルの形態である、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１９】
（１）非ステロイド性抗炎症剤；（２）ＣＯＸ−２阻害剤；（３）ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬；（４）ナトリウムチャネル遮断薬および拮抗薬；（５）一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤；（６）グリシンサイト拮抗薬；（７）カリウムチャネル開口薬；（８）ＡＰＭＡ／カイニン酸受容体拮抗薬；（９）カルシウムチャネル拮抗薬；（１０）ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節薬（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体作動薬）；（１１）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；（１２）血栓溶解剤；（１３）モルヒネなどのオピオイド；（１４）好中球阻害因子（ＮＩＦ）；（１５）Ｌ−ドーパ；（１６）カルビドパ；（１７）レボドパ／カルビドパ；（１８）ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペクソール、ロピニロールなどのドーパミン作動薬；（１９）抗コリン作用薬；（２０）アマンタジン；（２１）カルビドパ；（２２）エンタカポン、トルカポンなどのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤；（２３）モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤；（２４）オピエート作動薬あるいは拮抗薬；（２５）５ＨＴ受容体作動薬あるいは拮抗薬；（２６）ＮＭＤＡ受容体作動薬あるいは拮抗薬；（２７）ＮＫ１拮抗薬；（２８）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）並びに選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＳＮＲＩ）；（２９）三環系抗うつ薬；（３０）ノルエピネフリン作動薬；（３１）リチウム；（３２）バルプロ酸；（３３）Ｄ−セリン；（３４）ニューロンチン（ガバペンチン）；（３５）鎮咳剤；（３６）抗ヒスタミン剤（例えば第一世代抗ヒスタミン剤）；（３７）充血除去剤；（３８）去痰薬；（３９）粘液溶解剤；（４０）解熱剤；並びに（４１）鎮痛剤から選択される補助薬をさらに含む、請求項９〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または、請求項９〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＮＲ２Ｂ拮抗薬応答性である症状の治療方法。
【請求項２１】
前記症状が抑うつ障害である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記症状が大うつ病性障害である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記症状が治療抵抗性大うつ病性障害である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤の補助薬として投与される、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が間欠的に投与される、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記有効量が、１日当たりまたは間欠的に４ｍｇから約６０ｍｇの間である、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、食物なしで投与される、請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、食物とともに投与される、請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
自殺念慮を有する、または有することが疑われる、または有すると診断されている患者に、化合物（Ｉ）の有効量を投与することを含む、自殺念慮の治療方法。
【化３】
2018506514.tif 000063
【請求項３０】
前記患者が、化合物投与前の約４週間以内に自殺念慮を有すると診断されている、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記患者が、さらに抑うつ障害を有すると診断されている、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記患者が、さらに大うつ病性障害を有すると診断されている、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記患者が、さらに治療抵抗性大うつ病性障害であると診断されている、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物（Ｉ）が、請求項１〜８のいずれか１項に記載のように特徴づけられているＩＩ型結晶の形態である、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物（Ｉ）が、請求項９〜１９のいずれか１項に記載のように特徴づけられている医薬組成物の形態である、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物（Ｉ）または前記医薬組成物が、食物なしで投与される、請求項２９〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物（Ｉ）または前記医薬組成物が、食物とともに投与される、請求項２９〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
１日当たりの投与量または間欠的な投与量が４ｍｇから約６０ｍｇの間である、請求項２０または２９に記載の方法。
【請求項３９】
１日当たりの投与量または間欠的な投与量が４ｍｇから約２０ｍｇの間である、請求項２０または２９に記載の方法。
【請求項４０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または、請求項９〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、細胞上に発現しているＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体サブユニット２Ｂ（ＧｌｕＮ２Ｂ）を標的化する方法。
【請求項４１】
前記患者が、パーキンソン病、神経障害性疼痛、骨関節痛、反復運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋膜痛、周術期疼痛、慢性疼痛、月経困難症、狭心症に伴う疼痛、様々な起源の炎症性疼痛、頭痛、片頭痛およびクラスター頭痛、統合失調症、脳卒中、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、脳虚血、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン秒、感音性難聴、耳鳴り、緑内障、てんかん発作または神経毒中毒または脳へのグルコースおよび／または酸素の障害によって引き起こされる神経学的損傷、視覚経路の神経変性によって引き起こされる視力喪失、下肢静止不能症候群、多系統萎縮症、非血管性頭痛、慢性、亜慢性または急性咳、一次性痛覚過敏、二次性痛覚過敏、一次性アロジニア、二次性アロジニア、集中感作、ジスキネジア、うつ病、外傷およびストレッサー関連障害、抑うつ症状を伴う双極性障害、不安障害および強迫神経症および関連障害によって引き起こされる他の疼痛から選択される症状を患っている、請求項４０に記載の方法。 
【請求項４２】
前記患者が、大うつ病性障害を患っている、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記患者が、治療抵抗性大うつ病性障害を患っている、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記化合物が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬並びに選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬の補助薬として投与される、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、化合物（Ｉ）の生物学的利用能を向上させる方法。
【化４】
2018506514.tif 000064
【請求項４６】
Ｘ９０粒子径が約１０μｍより大きい化合物（Ｉ）を投与することを含む方法と比較して、曲線下面積がより大きい結果となる、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
化合物（Ｉ）：
【化５】
2018506514.tif 000065
の有効量を、それを必要とする患者に、食事とともに投与することを含み、この際、前記化合物を、摂食と実質的に同時に、または摂食の約２時間後以内までに、または摂食の約３０分前以内までに投与する、化合物（Ｉ）の吸収速度を低下させる方法。
【請求項４８】
前記化合物（Ｉ）を食物なしで投与することを含む方法と比較して、より低いＣｍａｘまたはより高いＴｍａｘの結果となる、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物（Ｉ）を、摂食と実質的に同時に、または摂食の９０分後以内までに、または摂食の１５分前以内までに投与する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記化合物（Ｉ）を、摂食と実質的に同時に、または摂食の６０分後以内までに、または摂食の１０分前以内までに投与する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記化合物（Ｉ）を摂食と実質的に同時に投与する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物を経口で投与する、請求項４７〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物が、請求項１〜８のいずれか１項に記載のように特徴づけられているＩＩ型結晶の形態である、請求項４７〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記化合物が、請求項９〜１９のいずれか１項に記載のように特徴づけられている医薬組成物の形態である、請求項４７〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
１日当たりの投与量または間欠的な投与量が約４ｍｇから約６０ｍｇの間である、請求項４７〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記患者に抗高血圧剤を投与することをさらに含む、請求項２０〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記抗高血圧剤が、α１−アドレナリン受容体拮抗薬、α２−アドレナリン受容体拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記抗高血圧剤を、化合物（Ｉ）の投与から３０分以内に投与する、請求項５６または５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記抗高血圧剤は、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、インドラミン、クロニジン、グアナベンズおよびグアノキサベンツから選択される、請求項５６〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記抗高血圧剤の有効成分は、実質的にα１−アドレナリン受容体拮抗薬からなる、請求項５６〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記α１−アドレナリン受容体拮抗剤がプラゾシンである、請求項５７〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
ａ．化合物（８）をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、トリフラートを得て；
【化６】
2018506514.tif 000066
ｂ．前記トリフラートをアンモニアと反応させて化合物（９）を得て；
【化７】
2018506514.tif 000067
ｃ．前記化合物（９）を２−クロロピリミジンと反応させて粗製の化合物（Ｉ）を得て；
【化８】
2018506514.tif 000068
ｄ．前記粗製の化合物（Ｉ）を精製工程に供し（この際、前記精製工程は化合物（Ｉ）を３５℃より高い温度で酢酸エチルに溶かして、溶媒の一部またはすべてをヘプタンに置換することを含む）；そして、
ｅ．精製されたＩ型の化合物（Ｉ）を回収する、
ことを含む、化合物（Ｉ）の製造方法。
【請求項６３】
ヘプタンを５０℃より高温に加熱して、ヘプタンを室温に冷却することをさらに含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
精製されたＩ型の化合物（Ｉ）を、十分な時間水に分散させることを含む、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の製造方法。
【請求項６５】
固体状態のＩ型の化合物（Ｉ）を、十分な時間５０℃を超える温度に加熱することを含む、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の製造方法。
【請求項６６】
前記温度が約１００℃を超える、請求項６５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１４年１２月２３日に出願された米国仮出願第６２／０９６，０７７号の優先権を主張するものである。前記出願は、参照によって、その全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第７，５９２，３６０号（２００９年９月２２日発行）は、化合物（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2018506514.tif 000003
【０００４】
すなわち、４−メチルベンジル（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（米国特許第７，５９２，３６０号では（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチルベンジル  ３−フルオロ−４−［（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートと称され、他所においてはＭＫ−０６５７またはＣＥＲＣ−３０１と称されている）を開示している。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体サブユニット２Ｂ（ＮＭＤＡ−ＧｌｕＮ２ＢまたはＮＲ２Ｂ）の有力な選択的拮抗薬である化合物（Ｉ）は当初、パーキンソン病の治療のために開発された（Ａｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ４９：８５６−８６４  （２００９））。治療抵抗性大うつ病性障害（ＴＲＭＤＤ）の患者に対する化合物（Ｉ）の予備試験において、１７項目のハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ１７）およびＢｅｃｋうつ病評価尺度（ＢＤＩ）について抗うつ効果を示した（Ｉｂｒａｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ３２（４）：５５１−５５７  （２０１２））。サンプルサイズが少なかったため、上記研究の予備データからは、化合物（Ｉ）の潜在的な有効性や安全性のプロファイルについての確定的な結論を得ることができなかった。
【発明の概要】
【０００５】
開示の概要
開示された主題は、化合物（Ｉ）の特定の多形形態：
【０００６】
【化２】
2018506514.tif 000004
【０００７】
および、化合物（Ｉ）またはこのような多形形態を含む医薬組成物、並びに、このような化合物および医薬組成物を使用または製造する方法を提供する。
【０００８】
化合物（Ｉ）は複数の結晶形態（多形）で存在しうることが見出された。ある特定の結晶形態（ＩＩ型結晶）は他の多形形態よりも熱力学的により安定であり、ゆえに、バルクでの生産および取扱いにより適切であることが判明した。大規模に高純度で化合物（Ｉ）およびＩＩ型を製造する、効率的で経済的な手法が開発された。動物実験において、抑うつ障害の治療にＩＩ型は安全性と有効性を示し、微粉化された際に微粉化されていないＩＩ型と比較して吸収が改善された。
【０００９】
本開示の１つの形態は、実質的に純粋な、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶であって、
【００１０】
【化３】
2018506514.tif 000005
【００１１】
以下の少なくとも１つを示す、化合物を提供する：
（ｉ）銅Ｋα線を用いて得られる、約５．９°および約８．８°の２θ角ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｉｉ）銅Ｋα線を用いて得られる、実質的に図１Ａに示すようなものである粉末Ｘ線回折パターン；
（ｉｉｉ）メタノールを希釈溶剤として用いて得られる、実質的に図２に示すようなものである紫外吸収スペクトル；
（ｉｖ）実質的に図３に示すようなものである赤外スペクトル；
（ｖ）実質的に図４に示すようなものである、ＣＤ３ＣＮ中で約６００ＭＨｚでのプロトン核磁気共鳴スペクトル；
（ｖｉ）実質的に図５に示すようなものである、ＣＤ３ＣＮ中で約１５０ＭＨｚでの１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル；
（ｖｉｉ）実質的に図６に示すようなものである、熱重量分析曲線；および、
（ｖｉｉｉ）実質的に図７に示すようなものである、示差走査熱量測定のサーモグラム。
【００１２】
本明細書には、図１Ｂに示すような化合物（Ｉ）のＩ型結晶も提供される。
【００１３】
本開示の他の形態は、約１０μｍ以下のＸ９０粒子径を有する化合物（Ｉ）の粒子を含む医薬組成物を提供する。化合物（Ｉ）の適切な粒子としては、例えば、ミクロ粒子およびナノ粒子が挙げられる。
【００１４】
本開示の他の形態は、ＮＲ２Ｂ拮抗薬応答性の症状の治療方法を提供する。当該方法は、それを必要とする患者に本発明の化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む。
【００１５】
本開示の他の形態は、自殺念慮を有する、または有することが疑われる、または有すると診断されている患者に、化合物（Ｉ）のＩ型またはＩＩ型を投与することを含む、自殺念慮の治療方法を提供する。
【００１６】
本開示の他の形態は、それを必要とする患者に、本発明の化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む、細胞上に発現しているＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体サブユニット２Ｂ（ＧｌｕＮ２Ｂ）を標的化する方法を提供する。
【００１７】
本開示の他の形態は、化合物（Ｉ）の有効量を、それを必要とする患者に、食事とともに投与することを含み、この際、前記化合物を、摂食と実質的に同時に、または摂食の約２時間後以内までに、または摂食の約３０分前以内までに投与する、化合物（Ｉ）の吸収速度を低下させる方法を提供する。
【００１８】
本開示の他の形態は、化合物（Ｉ）、その類似体および関連中間体の製造方法を提供する。
【００１９】
本開示の他の形態は：
（ｉ）化合物（８）をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、トリフラートを得て；
【００２０】
【化４】
2018506514.tif 000006
【００２１】
（ｉｉ）前記トリフラートをアンモニアと反応させて化合物（９）を得て；
【００２２】
【化５】
2018506514.tif 000007
【００２３】
（ｉｉｉ）前記化合物（９）を２−クロロピリミジンと反応させて化合物（Ｉ）を得る、
ことを含む、化合物（Ｉ）の製造方法を提供する。
【００２４】
本開示の他の形態は、化合物（Ｉ）のＩＩ型の製造方法を提供する。精製された化合物（Ｉ）のＩ型を十分な時間水中に分散する、または、固体のＩ型を加熱することによって、ＩＩ型への変換は容易に達成されうる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１Ａ】図１Ａは、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、化合物（Ｉ）のＩ型、およびＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】図２は、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の紫外吸収スペクトルを示す。
【図３】図３は、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の赤外スペクトルを示す。
【図４】図４は、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶のプロトン核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図５】図５は、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図６】図６は、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の熱重量分析曲線を示す。
【図７】図７は、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の示差走査熱量測定のサーモグラムを示す。
【図８】図８は、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶のラットにおける自発運動効果に対する抗うつ効果の用量反応曲線を示す。
【図９】図９は、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶のラットにおける血圧上昇作用の用量反応曲線を示す。
【図１０Ａ】図１０Ａは、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の健常者の絶食状態における薬物動態プロファイル（血漿中濃度）を示す。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の健常者の摂食状態および絶食状態における薬物動態の違いを示す。
【図１１】図１１は、化合物（Ｉ）の単回経口投与後の収縮期血圧に対する効果を示す。
【図１２】図１２は、プラゾシンの有無での化合物（Ｉ）の単回経口投与後の収縮期血圧に対する効果を示す。
【図１３】図１３は、化合物（Ｉ）およびケタミンの投与２４時間後のラットの強制水泳試験における挙動に対する効果を示す（ベヒクル群〜ｐ＞０．０５に対して＊ｐ＜０．０５）。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
詳細な説明
定義
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語は、以下に示す意味を有する。
【００２７】
「微粉化された」は、ミクロン領域の直径の粒子を称する。微粉化された粒子の製造方法は粉砕（例えば、ジェットミル法）や研削のような摩擦に基づく技術、超臨界流体急速膨張法（ＲＥＳＳ法）、超臨界貧溶媒化法（ＳＡＳ法）、ガス飽和溶液懸濁法（ＰＧＳＳ法）のような超臨界流体に基づく技術を含む。ある実施形態において、化合物（Ｉ）はジェットミル法で微粉化されている。
【００２８】
「粒子径」は、化合物（Ｉ）や化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶のような活性医薬成分（ＡＰＩ）の粒子寸法を意味し、Ｍａｌｖｅｒｎ、Ｓｙｍｐａｔｅｃ、Ｍｉｃｒｏｔａｃ、Ｈｏｒｉｂｅのような分析装置を用いてレーザー回折粒子径分析によって確認される。
【００２９】
「Ｘ９０」は、体積による積算ふるい下分布９０％に相当する粒子径を意味する。
【００３０】
「Ｘ５０」は、体積による積算ふるい下分布５０％に相当する粒子径を意味する。
【００３１】
「Ｘ１０」は、体積による積算ふるい下分布１０％に相当する粒子径を意味する。
【００３２】
「平均粒子径」はたは「平均ＰＳ」としては、Ｄ４３粒子径が挙げられる。
【００３３】
「Ｄ４３」は、体積平均またはＤｅＢｒｏｕｋｅｒｅ平均に従って計算される粒子径を意味する。
【００３４】
「薬学的に許容される賦形剤」は、それ自身が治療剤ではなく、キャリア、および／または希釈剤、および／またはアジュバント、および／またはバインダ、および／または患者への薬剤輸送のベヒクル、あるいは、その取扱いまたは貯蔵特性を改善するため、あるいは化合物または医薬組成物の投与のための単位剤形の形成を可能にする、または容易にするため、医薬組成物に添加される全てのものを称する。薬学的に許容される賦形剤は、製薬技術として公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  ＭＤ，  ２００５）および、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．，  （例えば、第１版、第２版および第３版、それぞれ１９８６年、１９９４年、および２０００年刊）に開示されている。当業者には公知であるように、薬学的に許容される賦形剤は多様な機能を提供でき、湿潤剤、緩衝剤、懸濁化剤、潤滑剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、防腐剤、界面活性剤、着色料、香料、甘味料と記載されうる。薬学的に許容される賦形剤の例として、（１）乳糖、ブドウ糖、ショ糖のような糖；（２）コーンスターチ、馬鈴薯澱粉のような澱粉；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロースおよびその誘導体；（４）トラガカント粉末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターや坐薬ワックスのような賦形剤；（９）ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油のような油；（１０）プロピレングリコールのようなグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールのようなポリオール；（１２）オレイン酸エチル、乳酸エチルのようなエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝液；（２１）ポリエステル、および／またはポリカーボネート、および／またはポリ酸無水物、そして（２２）他の医薬製剤に使用される非毒性の適合性物質を制限されることなく含む。
【００３５】
「単位剤形」は、ヒトや動物への単位用量として適切な物理的な分割単位を称する。各単位剤形は所望の効果を生じるように計算された所定量の治療薬を含みうる。
【００３６】
「患者」は、ヒトを含むがこれに限定されない、哺乳動物のような動物を意味する。したがって、本明細書に開示される方法は、ヒトの治療および獣医学の用途において有用でありうる。１つの実施形態において、前記患者は哺乳動物である。他の１つの実施形態において、前記患者はヒトである。
【００３７】
「有効量」または「治療有効量」は、効能および毒性の可能性、ならびに当業者の知識によって、治療や症状の予防のような所望の効果が得られる、化合物または医薬組成物の量を称する。有効量の投与は、例えば、１回、２回、３回、４回またはより多くの投薬が１日毎あるいは週毎に投与されうる。
【００３８】
「治療する」または「治療」は、臨床結果のような有益なまたは所望の結果を達成するまたは達成しようとすることを意味する。ある実施形態において、前記有益なまたは所望の結果とは、以下のいずれか１つまたは複数である：発症または症状の進展の阻害または抑制、症状の重症度の低下、症状に関連する数または症状の重症度の低減、罹患している患者の生活の質の向上、患者の治療に必要とされる他の薬剤の用量の減少、患者が病状のために服用している他の薬物の効果の増大、およびその病状を有する患者の延命。例えば、大うつ病性障害（ＭＤＤ）において、治療はＭＤＤの少なくとも１つの測定可能なマーカーまたは症状の臨床的に有意な低下を伴いうる。測定可能なマーカーとしては、脳波（ＥＥＧ）の徐波活動（ＳＷＡ）および脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）が挙げられる。ＭＤＤの重症度は、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ  Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、Ｈａｍｉｌｔｏｎうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ１７のようなＨＡＭ−ＤまたはＨＲＳＤ）、Ｂｅｃｋうつ病評価尺度（ＢＤＩ）、ＶＡＳうつ病評価尺度、ハミルトン不安尺度（ＨＡＭ−Ａ）、簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）、Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｓｃａｌｅ（ＣＡＤＳＳ）、ヤング躁病評価尺度（ＹＭＲＳ）、Ｓｎａｉｔｈ  Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｐｌｅａｓｕｒｅ  Ｓｃａｌｅ−Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＳＨＡＰＳ−Ｍ）、ウェクスラーうつ病評価尺度、ラスキンうつ病評価尺度、Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ（ＩＤＳ）、Ｑｕｉｃｋ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ（ＱＩＤＳ）などの尺度や、当業者に公知の他のＭＤＤの重篤度を評価する尺度を使用してＭＤＤの重篤度を評価しうる。
【００３９】
「予防する」または「予防」は、患者が現在発症していないが、発症のリスクがあることの可能性の低減や低減することを意味する。「リスクのある」は、患者が当該分野で公知である発症と相関する測定可能なパラメータである１つ以上のリスク因子を有することを意味する。１つ以上のリスク因子を有する患者はそのようなリスク因子のない患者より症状の発症の可能性が高い。
【００４０】
「補助薬」は、少なくとも１つの追加治療のための化合物や医薬組成物の使用を称する。補助薬として、前記化合物や前記医薬組成物は、少なくとも１つの前記追加治療の応答を高めたり、症状の重症度を低下させたり、症状に関連する数または症状の重症度を低減したり、患者の治療のために必要とされる別の薬剤の用量を減少させたりするような、少なくとも１つの前記追加治療の効能を高めうる。前記補助薬は少なくとも１つの前記追加治療を、単一の組成物で一緒に、または個別の組成物で個別に、実質的に同時に、または異なる時間に投与されうる。
【００４１】
「ＮＲ２Ｂ拮抗薬に応答性の」症状としては、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体サブユニット２Ｂ（ＮＲ２Ｂ）拮抗薬の投与により症状が治療または予防される任意の症状が挙げられ、これらの用語は本明細書において定義されている。したがって、ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ拮抗薬の投与によって緩和する症状は、ＮＲ２Ｂ拮抗薬に応答性の症状である。ＮＲ２Ｂ拮抗薬に応答性の症状の例としては、パーキンソン病、（ヘルペス後神経痛、神経損傷、疼痛（“ｄｙｎｉａｓ”）、外陰部痛、幻肢痛、根裂傷、有痛糖尿病性神経障害、有痛外傷性単ニューロパチー、疼痛性多発神経障害、中枢性疼痛症候群、術後症候群、開胸後症候群、断端痛のような）神経痛、（変形性関節症のような）骨関節痛、反復運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋膜痛（筋肉傷害、線維筋痛）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、月経困難症、と同様に、狭心症に伴う疼痛、（変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘滑膜炎および痛風のような）様々な起源の炎症性疼痛、頭痛、片頭痛およびクラスター頭痛、統合失調症、脳卒中、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、脳虚血、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、感音性難聴、耳鳴り、緑内障、てんかん発作または神経毒中毒あるいは脳へのグルコースおよび／または酸素の供給障害によって引き起こされる神経学的損傷、視覚経路の神経変性によって引き起こされる視力喪失、下肢静止不能症候群、多系統萎縮症、非血管性頭痛、慢性（または慢性持続性）、亜慢性または急性咳、一次性痛覚過敏、二次性痛覚過敏、一次性アロジニア、二次性アロジニア、あるいは集中感作によって生じる疼痛、（通常用量のＬ−Ｄｏｐａを服用する際の副作用のような）ジスキネジア、（大うつ病性障害（ＭＤＤ）や治療抵抗性ＭＤＤのような）抑うつ障害、（急性ストレス障害および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）のような）外傷およびストレッサー関連障害、抑うつ障害を伴う双極性障害、不安障害および強迫神経症および関連障害によって引き起こされる他の疼痛を患っている症状が挙げられる。抑うつ障害、双極性障害、不安障害、強迫神経症および関連の障害並びに他の症状の追加の例については、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．  （Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，  ＶＡ，  ２０１３）を参照のこと。
【００４２】
「抗高血圧剤」とは、血圧を下げる薬剤を意味する。抗高血圧剤の例としては、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体（Ａ−ＩＩ）拮抗薬、利尿薬、ベータ−アドレナリン受容体遮断薬（β遮断薬）、血管拡張薬、アルファ−アドレナリン受容体遮断薬（α遮断薬）が挙げられる。
【００４３】
「間欠的に投与」とは、その期間を通じて不規則な時間間隔、例えば、２４時間周期、または７日周期、または頓服における投与を意味する。
【００４４】
「反応」は、２つ以上の剤を適切な条件下で組み合わせる、または混合することによって意図された、または所望の生成物を製造することを意味する。前記意図されたまたは所望の生成物は、必ずしも反応させた剤から直接生ずる必要はなく、反応させた剤が１つまたは複数の中間体を経て最終的に意図された、または所望の生成物が形成されてもよい。
【００４５】
「再結晶」は、固体の化合物を適切な溶媒に溶かし、より高い純度の固体を提供するために再結晶させる精製プロセスを意味する。再結晶の種類としては、単一溶媒、複数溶媒、熱時ろ過および種晶添加（ｓｅｅｄｉｎｇ）が挙げられる。
【００４６】
「スラリー化（ｓｌｕｒｒｙｉｎｇ）」は、化合物の結晶を適切な溶媒に分散させ、その懸濁液を撹拌し、結晶を分離する精製プロセスを意味する。
【００４７】
「のような」は、「のような、しかしこれらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「含む」は、「含む、しかしこれらに限定されない」と同じ意味を有し、「含む」は、「含む、しかしこれらに限定されない」と同じ意味を有する。
【００４８】
「約Ｘから約Ｙの間」は、約Ｘから約Ｙの間（約Ｘおよび約Ｙを含む）の値を意味する。
【００４９】
実施例、または他の指示がある場合を除いて、本明細書および特許請求の範囲において使用される原料の量、反応条件などを表すすべての数字は、用語「約」によって修飾されているものと理解される。したがって、そうでないことが示されていない限り、そのような数値は、開示される内容によって得られることが求められる所望の特性に依存して変化しうる近似値である。少なくとも、各数値パラメータは、有効数字の数および通常の丸め技術を考慮して解釈され、均等論の適用を請求項の範囲に限定しようとするものではない。
【００５０】
広い範囲を開示する主題を説明する数値範囲およびパラメータが近似であるのに対して、実施例に提示された数値は可能な限り正確に報告される。しかしながら、いずれの数値も、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる一定の誤差を本質的に含む。
【００５１】
化合物
化合物（Ｉ）は、複数の結晶形態または多形形態で存在しうることが発見された。現在までのところ確認されている化合物（Ｉ）の多形形態は、Ｉ型、ＩＩ型、およびＩＩＩ型である。Ｉ型は針状粒子（棒状）であるのに対し、ＩＩ型は板状の形態をとる。ＩＩＩ型は多形の混合物の状態でのみ検出されている。化合物（Ｉ）の多形またはそのいずれの多形形態も、米国特許第７，５９２，３６０号には開示されていない。
【００５２】
３つの多形のうち熱力学的に最も安定であるＩＩ型は、白色の結晶性粉末である。この型は融点１２３〜１２４℃の無水物である。Ｉ型およびＩＩＩ型は、固体状態および水性懸濁液の双方において、熱的にＩＩ型へと変換することが判明した。
【００５３】
本開示の１つの形態は、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶であって、
【００５４】
【化６】
2018506514.tif 000008
【００５５】
以下の少なくとも１つを示す、化合物を提供する：
（ｉ）銅Ｋα線を用いて得られる、約５．９°および約８．８°の２θ角ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｉｉ）銅Ｋα線を用いて得られる、実質的に図１Ａに示すようなものである粉末Ｘ線回折パターン；
（ｉｉｉ）メタノールを希釈溶剤として用いて得られる、実質的に図２に示すようなものである紫外吸収スペクトル；
（ｉｖ）実質的に図３に示すようなものである赤外スペクトル；
（ｖ）実質的に図４に示すようなものである、ＣＤ３ＣＮ中で約６００ＭＨｚでのプロトン核磁気共鳴スペクトル；
（ｖｉ）実質的に図５に示すようなものである、ＣＤ３ＣＮ中で約１５０ＭＨｚでの１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル；
（ｖｉｉ）実質的に図６に示すようなものである、熱重量分析曲線；および、
（ｖｉｉｉ）実質的に図７に示すようなものである、示差走査熱量測定のサーモグラム。
【００５６】
１つの実施形態において、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶は実質的に純粋である。「実質的に純粋」とは、少なくとも約９０重量％の純度を有するか、または他の多形形態などの不純物を含まない、単離された形態の化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶を意味する。他の実施形態において、実質的に純粋な化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶は、少なくとも約９６重量％の純度を有する。他のある実施形態において、実質的に純粋な化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶は、少なくとも約９７重量％の純度を有する。他のある実施形態において、実質的に純粋な化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶は、少なくとも約９８重量％の純度を有する。他のある実施形態において、実質的に純粋な化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶は、少なくとも約９９重量％の純度を有する。他のある実施形態において、実質的に純粋な化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶は、少なくとも約９９．５重量％の純度を有する。他のある実施形態において、実質的に純粋な化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶は、少なくとも約９９．６重量％の純度を有する。他のある実施形態において、実質的に純粋な化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶は、少なくとも約９９．７重量％の純度を有する。他のある実施形態において、実質的に純粋な化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶は、少なくとも約９９．８重量％の純度を有する。他のある実施形態において、実質的に純粋な化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶は、少なくとも約９９．９重量％の純度を有する。パーセント純度は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、および／またはカラムクロマトグラフィー（ＣＣ）、および／または液体クロマトグラフィー（ＬＣ）、および／または高圧液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）、および／または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、および／または質量分析（ＭＳ）、および／または高分解能質量分析（ＵＲＭＳ）などの本技術分野において公知の任意の方法により評価されうる。
【００５７】
他のある実施形態において、前記化合物は、それぞれ約１４．９Åおよび約１０．０Åの面間隔ｄに対応する、約５．９°および約８．８°の２θ角ピークを含む粉末Ｘ線回折のパターンを示す。
【００５８】
他のある実施形態において、前記化合物は、実質的に図１Ａに示されるような粉末Ｘ線回折パターンを示す。ある実施形態において、前記化合物は、さらに以下の少なくとも１つを示す：実質的に図２に示されるような紫外吸収スペクトル；実質的に図３に示されるような赤外スペクトル；実質的に図４に示されるようなプロトン核磁気共鳴スペクトル；実質的に図５に示されるような１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル；実質的に図６に示されるような熱重量分析曲線；および、実質的に図７に示されるような示差走査熱量測定のサーモグラム。
【００５９】
他のある実施形態において、前記化合物は、実質的に図２に示されるような紫外吸収スペクトルを示す。ある実施形態において、前記紫外吸収スペクトルは約２３６±２ｎｍの吸収極大を含む。
【００６０】
他のある実施形態において、前記化合物は、実質的に図３に示されるような赤外スペクトルを示す。
【００６１】
他のある実施形態において、前記化合物は、実質的に図４に示されるようなプロトン核磁気共鳴スペクトルを示す。ある実施形態において、前記プロトン核磁気共鳴スペクトルは、実質的に表１に示すようなピークを含む。
【００６２】
他のある実施形態において、前記化合物は、実質的に図５に示されるようなピークを含む１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。他のある実施形態において、前記１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルは、実質的に表２に示すようなピークを含む。
【００６３】
他のある実施形態において、前記化合物は、実質的に図６に示されるような熱重量分析曲線を示す。他のある実施形態において、前記熱重量分析曲線は、約２５０℃までの約０．１６％の重量減少に相当するものである。
【００６４】
他のある実施形態において、前記化合物は、実質的に図７に示されるような示差走査熱量測定のサーモグラムを示す。他のある実施形態において、前記示差走査熱量測定のサーモグラムは、約１２４℃の吸熱ピークを含む。
【００６５】
本明細書ではまた、図１Ｂに示すような化合物（Ｉ）のＩ型結晶をも提供する。Ｉ型の純度は少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％でありうる。
【００６６】
医薬組成物
本開示の他の形態は、上記実施形態のいずれかにおける化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の有効量を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態において、上記実施形態のいずれかにおける化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶は、実質的に純粋である。本明細書ではまた、本明細書に記載の化合物（Ｉ）のＩ型結晶の有効量を含む医薬組成物をも提供する。
【００６７】
本開示の他の形態は、Ｘ９０粒子径が約１０μｍ以下の粒状状態の化合物（Ｉ）の有効量を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態において、Ｘ９０粒子径は約８μｍ以下である。他のある実施形態において、Ｘ９０粒子径は約６μｍ以下である。他のある実施形態において、Ｘ９０粒子径は約５μｍ以下である。他のある実施形態において、Ｘ９０粒子径は約１μｍから約１０μｍの間である。他のある実施形態において、Ｘ９０粒子径は約２μｍから約８μｍの間である。他のある実施形態において、Ｘ９０粒子径は約３μｍから約６μｍの間である。他のある実施形態において、Ｘ９０粒子径は約４μｍから約５μｍの間である。他のある実施形態において、Ｘ９０粒子径は約４．５μｍである。Ｘ９０粒子径の他の例示的な実施形態としては、約４μｍ、約３．５μｍ、約３μｍ、約２．５μｍ、約２μｍ、約１．５μｍ、約１μｍ、約０．９μｍ、約０．８μｍ、約０．７μｍ、約０．６μｍ、約０．５μｍ、約０．４μｍ、約０．３μｍ、約０．２μｍ、および約０．１μｍが挙げられる。他のある実施形態において、前記化合物（Ｉ）はＩＩ型結晶である。他のある実施形態において、前記化合物（Ｉ）は実質的に純粋なＩＩ型結晶である。他のある実施形態において、前記化合物（Ｉ）はＩ型結晶である。
【００６８】
本開示の他の形態は、Ｘ５０粒子径が約５μｍ以下の粒状状態の化合物（Ｉ）の有効量を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態において、Ｘ５０粒子径は約４μｍ以下である。他のある実施形態において、Ｘ５０粒子径は約３μｍ以下である。他のある実施形態において、Ｘ５０粒子径は約２μｍ以下である。他のある実施形態において、Ｘ５０粒子径は約１μｍから約５μｍの間である。他のある実施形態において、Ｘ５０粒子径は約１μｍから約４μｍの間である。他のある実施形態において、Ｘ５０粒子径は約１μｍから約３μｍの間である。他のある実施形態において、Ｘ５０粒子径は約１μｍから約２μｍの間である。他のある実施形態において、Ｘ５０粒子径は約２μｍである。他のある実施形態において、Ｘ５０粒子径は約１．９μｍである。
【００６９】
本開示の他の形態は、Ｘ１０粒子径が約２μｍ以下の粒状状態の化合物（Ｉ）の有効量を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態において、Ｘ１０粒子径は約１μｍ以下である。他のある実施形態において、Ｘ１０粒子径は約０．１μｍから約１μｍの間である。他のある実施形態において、Ｘ１０粒子径は約０．１μｍから約０．９μｍの間である。他のある実施形態において、Ｘ１０粒子径は約０．５μｍから約０．９μｍの間である。他のある実施形態において、Ｘ１０粒子径は約０．７μｍから約０．９μｍの間である。他のある実施形態において、Ｘ１０粒子径は約０．７μｍから約０．８μｍの間である。他のある実施形態において、Ｘ１０粒子径は約０．８μｍである。他のある実施形態において、Ｘ５０粒子径は約７．９μｍである。
【００７０】
ある実施形態において、本明細書で開示される医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。薬学的に許容される賦形剤の例としては、担体、界面活性剤、増粘剤または乳化剤、固体結合剤、分散剤または懸濁助剤、可溶化剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、防腐剤、等張剤のような上記のもの、ならびにこれらの任意の組み合わせを含む。薬学的に許容される賦形剤の選択および使用は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  ＭＤ，  ２００５）に、教示されている。
【００７１】
ある実施形態において、本明細書で開示される医薬組成物は、少なくとも１つの追加の有効薬剤をさらに含む。追加の有効薬剤の例としては、（１）非ステロイド性抗炎症剤；（２）ＣＯＸ−２阻害剤；（３）ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬；（４）ナトリウムチャネル遮断薬および拮抗薬；（５）一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤；（６）グリシンサイト拮抗薬；（７）カリウムチャネル開口薬；（８）ＡＰＭＡ／カイニン酸受容体拮抗薬；（９）カルシウムチャネル拮抗薬；（１０）ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節薬（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体作動薬）；（１１）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；（１２）血栓溶解剤；（１３）モルヒネのようなオピオイド；（１４）好中球阻害因子（ＮＩＦ）；（１５）Ｌ−ドーパ；（１６）カルビドパ；（１７）レボドパ／カルビドパ；（１８）ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペクソール、ロピニロールなどのドーパミン作動薬；（１９）抗コリン作用薬；（２０）アマンタジン；（２１）カルビドパ；（２２）エンタカポン、トルカポンなどのカテコール  Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤；（２３）モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤；（２４）オピエート作動薬あるいは拮抗薬；（２５）５ＨＴ受容体作動薬あるいは拮抗薬；（２６）ＮＭＤＡ受容体作動薬あるいは拮抗薬；（２７）ＮＫ１拮抗薬；（２８）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）および選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＳＮＲＩ）；（２９）三環系抗うつ薬；（３０）ノルエピネフリン作動薬；（３１）リチウム；（３２）バルプロ酸；（３３）Ｄ−セリン；（３４）ニューロンチン（ガバペンチン）；（３５）鎮咳剤；（３６）抗ヒスタミン剤（例えば、第一世代抗ヒスタミン剤）；（３７）充血除去剤；（３８）去痰薬；（３９）粘液溶解剤；（４０）解熱剤；（４１）鎮痛剤が挙げられる。
【００７２】
ある実施形態において、本明細書で開示される医薬組成物は、抗高血圧剤をさらに含む。ある実施形態において、前記抗高血圧剤はα１−アドレナリン受容体拮抗薬またはα２−アドレナリン受容体拮抗薬である。α１−アドレナリン受容体拮抗薬の非限定的な例としては、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、インドラミン、それらの代謝産物、およびそれらの類似体が挙げられ、α２−アドレナリン受容体拮抗薬の非限定的な例としては、クロニジン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、その代謝産物、およびそれらの類似体が挙げられる。
【００７３】
前記医薬組成物は、任意の適切な単位剤形として製造されうる。例えば、前記医薬組成物は、以下これらに適合することを含む固体または液体の形状：（１）例えば、ドレンチ、（過剰カプセル化錠剤を含む、頬側、舌下および全身吸収の対象となるような）錠剤、（乾燥充填、硬ゼラチン、軟ゼラチンまたはカプセル充填カプセルのような）カプセル剤、カプレット、ボーラス、散剤、サシェ、顆粒、ペースト、マウススプレー、トローチ剤、ロゼンジ剤、ペレット剤、シロップ剤、懸濁剤、エリキシル剤、液体剤、リポソーム剤、エマルジョンおよびマイクロエマルジョンのような経口投与；または、（２）例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射用に、例えば、滅菌溶液または懸濁液による非経口投与、に製剤化されうる。さらに、医薬組成物は即時放出、徐放放出、持続放出、遅延放出、または制御放出のために製剤化されうる。
【００７４】
１つの実施形態において、前記医薬組成物は、経口投与用に製剤される。別のある実施形態において、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤である。別のある実施形態において、前記医薬組成物は、錠剤である。別のある実施形態において、前記医薬組成物は、カプセル剤である。別のある実施形態において、前記錠剤またはカプセル剤は即時放出のために製剤化される。別のある実施形態において、前記錠剤またはカプセル剤は徐放放出、持続放出、遅延放出、制御放出のために製剤化される。
【００７５】
錠剤は、任意に１つまたは複数の付属成分を含んで、圧縮または成形で製造することができる。圧縮錠剤は、粉剤または顆粒のような自由流動性形態の化合物（Ｉ）を適切な機械で圧縮し、任意で結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。前記錠剤は、任意にコーティングまたは割線することができ、化合物（Ｉ）の徐放放出、持続放出、遅延放出または制御放出が提供されるように製剤化することができる。そのような持続性、延長性、遅延性または制御放出性組成物を製剤する方法は、当該技術分野において公知であり、米国特許第４，３６９，１７４号、第４，８４２，８６６号、およびそこに引用されている参考文献を含むがこれらに限定されない。コーティングは、腸への化合物の送達に使用することができる（例えば、米国特許第６，６３８，５３４号、第５，２１７，７２０号、第６，５６９，４５７号、およびそこに引用された参考文献を参照のこと）。錠剤に加えて、カプセル、顆粒およびジェルキャップなどのような他の剤形を製剤化して、化合物（Ｉ）の徐放放出、持続放出、遅延放出または制御放出を提供することができる。
【００７６】
別のある実施形態において、前記医薬組成物は、非経口投与のために製剤化される。非経口投与に適した医薬組成物の例は、例えば、抗酸化剤、および／または、緩衝剤、および／または、静菌剤、および／または、製剤を患者の血液に対して等張性にする溶質をそれぞれに対して含有する水性滅菌注射溶液および非水性滅菌注射溶液；および、例えば、懸濁剤、および／または増粘剤をそれぞれに対して含有する水性滅菌懸濁液および非水性滅菌懸濁液を含む。製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば、密封アンプルまたはバイアルで提供することができ、直ちに水のような滅菌液体担体の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。１つの実施形態において、医薬組成物は、静脈内投与のために製剤化される。
【００７７】
他の実施形態において、化合物（Ｉ）または（Ｉ）型もしくは（ＩＩ）型結晶の化合物Ｉの有効量は１ｍｇから２００ｍｇの間である。他のある実施形態において、有効量は４ｍｇから１６ｍｇの間である。他のある実施形態において、有効量は４ｍｇから１２ｍｇの間である。他のある実施形態において、有効量は４ｍｇから８ｍｇの間である。他のある実施形態において、有効量は８ｍｇから２０ｍｇの間である。他のある実施形態において、有効量は１２ｍｇから２０ｍｇの間である。他のある実施形態において、有効量は１６ｍｇから２０ｍｇの間である。他のある実施形態において、有効量は８ｍｇから１６ｍｇの間である。他のある実施形態において、有効量は８ｍｇから１２ｍｇの間である。他のある実施形態において、有効量は１２ｍｇから２０ｍｇの間である。他のある実施形態において、有効量は１２ｍｇから１６ｍｇの間である。他のある実施形態において、有効量は４ｍｇである。他のある実施形態において、有効量は８ｍｇである。他のある実施形態において、有効量は１２ｍｇである。他のある実施形態において、有効量は１６ｍｇである。他のある実施形態において、有効量は２０ｍｇである。
【００７８】
本明細書に記載された実施形態に関連して、さらに上記で開示された化合物（Ｉ）および二次薬剤を含有するキットも提供される。例示的な実施形態において、キットは、化合物（Ｉ）および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ノルエピネフリン調節剤、鎮咳剤、抗ヒスタミン薬、充血除去剤、去痰薬、粘液溶解薬、解熱薬、鎮痛薬、および降圧薬から選択される１つ以上の二次薬剤を含む。ある実施形態において、２つ以上の成分（化合物（Ｉ）および二次薬剤）は同時に投与されうる。
【００７９】
ある実施形態において、キットは、抗高血圧剤を副次的に含むことができる。ある実施形態において、抗高血圧剤はα１−アドレナリン受容体ブロッカーである。α１−アドレナリン受容体拮抗薬の非限定的な例には、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、インドラミン、それらの代謝産物、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの類似体を含む。
【００８０】
ある実施形態において、薬剤は逐次的に投与することができる。特定の投与様式および投薬レジメンは、過度の試験をすることなく、当業者（例えば、研修医）によって決定することができる。
【００８１】
用法
本発明の他の形態は、Ｉ型もしくはＩＩ型結晶の化合物（Ｉ）またはＩ型もしくはＩＩ型結晶の化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＮＲ２Ｂ拮抗薬に応答性の症状を予防または治療する方法を提供する。１つの実施形態において、前記方法は、ＮＲ２Ｂ拮抗薬に応答性の症状を治療するものである。他の実施形態において、前記ＩＩ型結晶は、上記実施形態のいずれかにおけるように実質的に純粋である。
【００８２】
他の実施形態において、前記ＮＲ２Ｂ拮抗薬に応答性の症状は、抑うつ障害である。他の実施形態において、前記症状は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）である。他の実施形態において、前記症状は、治療抵抗性大うつ病性障害（ＴＲＭＤＤ）である。他のある実施形態において、前記症状はうつ病性の特徴を有する双極性障害である。他のある実施形態において、前記症状は外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）である。他の実施形態において、前記症状は、自殺念慮を伴う抑うつ障害、ＭＤＤまたはＴＲＭＤＤである。
【００８３】
他の実施形態において、化合物または医薬組成物は、食物とともに投与される。他の実施形態において、化合物または医薬組成物は、食物なしで投与される。
【００８４】
治療上有効量の化合物ＩのＩ型またはＩＩ型を、それを必要とする被験体に投与し、それによって前記化合物がＧｌｕＮ２Ｂに結合するのに十分な時間を与えることを含む、細胞上に発現しているＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体サブユニット２Ｂ（ＧｌｕＮ２Ｂ）を標的化する方法も提供される。上記で述べたように、ＧｌｕＮ２Ｂは、例えば、脳卒中、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、脳虚血、筋萎縮性側索硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、感音難聴、耳鳴り、緑内障、てんかん発作または神経毒中毒によって、またはブドウ糖および／または酸素の供給障害によって引き起こされる神経学的損傷、視覚経路の神経変性によって引き起こされる視力喪失、下肢静止不能症候群、多系統萎縮症、非血管性頭痛、慢性（または慢性持続性）、亜慢性または急性の咳、一次性痛覚過敏、二次性痛覚過敏、一次性アロジニア、二次性アロジニアを含む様々な疾患、あるいは、集中感作、（通常用量のＬ−Ｄｏｐａを服用する際の副作用のような）ジスキネジア、（大うつ病性障害（ＭＤＤ）や治療抵抗性ＭＤＤのような）抑うつ障害、（急性ストレス障害および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）のような）外傷およびストレッサー関連障害、抑うつ障害を伴う双極性障害、不安障害および強迫神経症および関連障害によって引き起こされる他の疼痛を含む多様な疾病に対して、重要な役割を果たしている。ＧｌｕＮ２Ｂを前記化合物Ｉ（Ｉ型またはＩＩ型）で拮抗させることによって、本発明は、ＧｌｕＮ２Ｂ関連疾病の治療における新規なアプローチを提供する。
【００８５】
本開示の他の形態は、上記の実施形態のいずれかのようなＸ９０、Ｘ５０、またはＸ１０粒子径の粒状状態の化合物（Ｉ）（Ｉ型またはＩＩ型）の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＮＲ２Ｂ拮抗薬に応答性の症状を予防または治療する方法を提供する。１つの実施形態において、前記方法は、ＮＲ２Ｂ拮抗薬に応答性の症状を治療するものである。他の実施形態において、前記化合物（Ｉ）は、上記実施形態のＩＩ型結晶である。他の実施形態において、前記ＩＩ型結晶は、上記実施形態のいずれかにおけるように実質的に純粋である。他の実施形態において、前記ＮＲ２Ｂ拮抗薬に応答性の症状は、抑うつ障害である。他のある実施形態において、前記症状は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）である。他の実施形態において、前記症状は、治療抵抗性大うつ病性障害（ＴＲＭＤＤ）である。他のある実施形態において、前記症状は、自殺念慮を伴う抑うつ障害、ＭＤＤまたはＴＲＭＤＤである。１つの実施形態において、化合物または医薬組成物は、食事とともに投与される。他の実施形態において、化合物または医薬組成物は、食事なしで投与される。
【００８６】
本開示の他の形態は、自殺念慮を有する、または有することが疑われる、または有すると診断されている患者に、化合物（Ｉ）（Ｉ型またはＩＩ型）の有効量を投与することを含む、自殺念慮を治療または予防する方法を提供する。１つの実施形態において、前記方法は、自殺念慮を治療するものである。他の実施形態において、前記化合物（Ｉ）は、上記の実施形態のいずれかのようなＸ９０、Ｘ５０、またはＸ１０粒子径を有する粒状状態である。他の実施形態において、前記化合物（Ｉ）は、上記の実施形態のいずれかのようなＩＩ型結晶である。他の実施形態において、前記ＩＩ型結晶は上記の実施形態のいずれかにおけるように実質的に純粋である。他のある実施形態において、前記化合物（Ｉ）は上記の実施形態のいずれかにおけるようなＩ型結晶である。
【００８７】
他の実施形態において、前記患者は、化合物投与前の約４週間以内に自殺念慮を有すると診断されている。他の実施形態において、前記患者は、さらに抑うつ障害を有すると診断されている。他の実施形態において、前記患者は、さらに大うつ病性障害（ＭＤＤ）を有すると診断されている。他のある実施形態において、前記患者は、さらに治療抵抗性大うつ病性障害（ＴＲＭＤＤ）を有すると診断されている。１つの実施形態において、化合物または医薬組成物は、食事とともに投与される。他の実施形態において、化合物または医薬組成物は、食事なしで投与される。
【００８８】
本開示の他の形態は、化合物（Ｉ）の有効量を、それを必要とする患者に、食事とともに投与することを含み、この際、前記化合物を、摂食と実質的に同時に、または摂食の約２時間後以内までに、または摂食の約３０分前以内までに投与する、化合物（Ｉ）の吸収速度を低下させる方法を提供する。１つの実施形態において、前記化合物（Ｉ）は、上記の実施形態のいずれかにおけるようなＸ９０またはＸ５０、またはＸ１０粒子径を有する粒状状態である。他の実施形態において、前記化合物（Ｉ）は、上記実施形態のいずれかにおけるようなＩＩ型結晶である。他の実施形態において、前記ＩＩ型結晶は、上記実施形態のいずれかにおけるように実質的に純粋である。
【００８９】
他の実施形態において、前記方法は、前記化合物（Ｉ）を食物なしで投与することを含む方法と比較して、より低いＣｍａｘまたはより高いＴｍａｘの結果となるものである。他の実施形態においては、前記化合物（Ｉ）を、摂食と実質的に同時に、または摂食の９０分後以内までに、または摂食の１５分前以内までに投与する。他のある実施形態においては、前記化合物（Ｉ）を、摂食と実質的に同時に、または摂食の６０分後以内までに、または摂食の１０分前以内までに投与する。他のある実施形態においては、前記化合物（Ｉ）を、摂食と実質的に同時に投与する。
【００９０】
本明細書で提供されるいずれの方法も、化合物または医薬組成物が、当技術分野で公知の許容される方法、経口や非経口のような投与方法をとりうる。「非経口的」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、胸骨内、頭蓋内、骨内注射および注入法を含むが、これらに限定されない。１つの実施形態において、前記化合物または医薬組成物は経口投与される。別のある実施形態において、前記化合物または医薬組成物は非経口投与される。別のある実施形態において、前記化合物または医薬組成物は静脈内投与される。
【００９１】
本明細書で提供されるいずれの方法も、前記方法は、患者の血圧をモニターすること、および、高血圧症が検出された場合に抗高血圧剤を患者に投与することをさらに含みうる。
【００９２】
本明細書で提供されるいずれの方法も、化合物または医薬組成物は上記に記載している最低一つの有効成分を組み合わせて使用することができる。化合物または医薬組成物は、上記に記載している少なくとも１つのさらなる有効薬剤とともに単一の組成物の中に、または個別の組成物を実質的に同時にまたは別の時間に（例えば、逐次に）投与することができる。追加の有効薬剤の例としては、（１）非ステロイド性抗炎症剤；（２）ＣＯＸ−２阻害剤；（３）ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬；（４）ナトリウムチャネル遮断薬および拮抗薬；（５）一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤；（６）グリシンサイト拮抗薬；（７）カリウムチャネル開口薬；（８）ＡＰＭＡ／カイニン酸受容体拮抗薬；（９）カルシウムチャネル拮抗薬；（１０）ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節薬（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体作動薬）；（１１）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；（１２）血栓溶解剤；（１３）モルヒネのようなオピオイド；（１４）好中球阻害因子（ＮＩＦ）；（１５）Ｌ−ドーパ；（１６）カルビドパ；（１７）レボドパ／カルビドパ；（１８）ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペクソール、ロピニロールなどのドーパミン作動薬；（１９）抗コリン作用薬；（２０）アマンタジン；（２１）カルビドパ；（２２）エンタカポン、トルカポンなどのカテコール  Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤；（２３）モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤；（２４）オピエート作動薬あるいは拮抗薬；（２５）５ＨＴ受容体作動薬あるいは拮抗薬；（２６）ＮＭＤＡ受容体作動薬あるいは拮抗薬；（２７）ＮＫ１拮抗剤；（２８）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）および選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＳＮＲＩ）；（２９）三環系抗うつ薬；（３０）ノルエピネフリン作動薬；（３１）リチウム；（３２）バルプロ酸；（３３）Ｄ−セリン；（３４）ニューロンチン（ガバペンチン）；（３５）鎮咳剤；（３６）抗ヒスタミン剤（例えば、第一世代抗ヒスタミン剤）；（３７）充血除去剤；（３８）去痰薬；（３９）粘液溶解剤；（４０）解熱剤；（４１）鎮痛剤が挙げられる。ある実施形態において、前記化合物または医薬組成物は、鎮咳剤、第一世代抗ヒスタミン剤、充血除去剤、去痰薬、粘液溶解剤、解熱剤、鎮痛剤から選択される少なくとも１つの追加の有効薬剤とともに投与される。
【００９３】
ある実施形態において、化合物（Ｉ）または医薬組成物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）の補助薬として投与される。ＳＳＲＩおよびＳＳＮＲＩの例としては、ビネダリン、ｍ−クロロピペリジン、シタロプラム、デュロキセチン、エトペリドン、フェムキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、インデロキサジン、ミルナシプラン、ネファゾドン、オキサフラゾン、パロキセチン、プロリンタン、リタンセリン、セルトラリン、タンドスピロン、ベンラファキシンおよびジメルジンが挙げられる。他の実施形態において、前記方法は、ＮＲ２Ｂ拮抗薬に応答性の症状の治療または予防においてＳＳＲＩまたはＳＳＮＲＩの有効性を改善する。他の実施形態において、前記方法は、患者のＳＳＲＩまたはＳＳＮＲＩによる治療への応答時間を短縮する。他の実施形態において、前記方法は、患者におけるＳＳＲＩまたはＳＳＮＲＩの必要投与量を低減する。他の実施形態において、前記方法は、症状の重篤度、または症状に関連する症状の数または重症度を減少させる。他の実施形態において、前記症状は、抑うつ障害である。他の実施形態において、前記症状は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）である。他の実施形態において、前記症状は、治療抵抗性大うつ病性障害（ＴＲＭＤＤ）である。他の実施形態において、前記症状は自殺念慮を伴う抑うつ障害またはＭＤＤ、またはＴＲＭＤＤである。前記補助薬は、最低１つの追加治療において、単一の組成物に合わせてまたは個別の組成物で別々に、実質的に同時または異なる時間に投与されうる。
【００９４】
本明細書で提供されるいずれの方法においても、化合物（Ｉ）（Ｉ型またはＩＩ型）は、抗高血圧剤とともに投与されうる。化合物（Ｉ）の使用は、おそらく循環するノルエピネフリンによって媒介される末梢細動脈におけるα１−アドレナリン作動性緊張の増大によって引き起こされる血圧の上昇と関連しうる。血圧の上昇は、他のよくある心臓刺激、動脈壁肥大、塩分保持および体液過負荷のような高血圧の原因とは対照的に、細動脈血管収縮に関連するため、ほとんど一時的である。
【００９５】
したがって、ある実施形態において、抗高血圧剤は、末梢α１−アドレナリン受容体を遮断する、α１−アドレナリン受容体である。α１−アドレナリン受容体拮抗薬の非限定的な例としては、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、インドラミン、それらの代謝産物、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの類似体が挙げられる。これらの薬剤は、α１−アドレナリン受容体サブタイプ（アルファ１Ａ、アルファ１Ｂ、アルファ１Ｄ）に対して高度に選択的である。大量に投与されたとしても、これらの薬剤はα２−アドレナリン受容体（アルファ２Ａ、アルファ２Ｂ、アルファ２Ｃ）、β−アドレナリン受容体（ベータ１、ベータ２、ベータ３）、あるいはアセチルコリン（ムスカリン）、ドーパミン、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体のような、他の受容体を阻害しない。ある実施形態において、抗高血圧剤は、中枢アドレナリン作動性流出を減少させるα２−アドレナリン受容体拮抗薬である。α２−アドレナリン受容体拮抗薬の非限定的な例としては、クロニジン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、その代謝産物、およびそれらの類似体が挙げられる。化合物（Ｉ）および抗高血圧剤は、同時にまたは個別に投与することができる。これらの薬剤は、α２−アドレナリン受容体を刺激し、脳幹血管運動中枢仲介のノルエピネフリン放出を阻害する。
【００９６】
他の適切な抗高血圧薬としては、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬およびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬が挙げられる。カルシウムチャネル遮断薬の非限定的な例としては、ジルチアゼム、アムロジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、シンナリジン、ニソルジピンおよびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。利尿薬の非限定的な例としては、チアジド利尿薬、カリウム保存性利尿薬、ループ利尿薬、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤の非限定的な例としては、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラート、スピロプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９７】
本明細書に記載の抗高血圧剤は、任意の適切な形態で使用することができる。例としては、ドキサゾシンメシラート、塩酸プラゾシンおよび塩酸テラゾシンが挙げられ。
【００９８】
血圧の一過性の上昇は、循環するノルエピネフリンによって媒介される末梢細動脈におけるα１−アドレナリン作動性緊張の増大に関連するため、α１−アドレナリン受容体またはα２−アドレナリン受容体を遮断することで効果的に血圧効果を緩和することができる。ある実施形態において、抗高血圧薬の有効成分はα１−アドレナリン受容体拮抗薬、α２−アドレナリン受容体拮抗薬のいずれかまたは双方からなる。ある実施形態において、抗高血圧薬の有効成分は、実質的にα１−アドレナリン受容体拮抗薬からなる。上記記載のα１−アドレナリン受容体拮抗薬、α２−アドレナリン受容体拮抗薬は、化合物（Ｉ）の投与の前、中、後に投与されうる。例示的な実施形態において、抗高血圧剤は、化合物（Ｉ）の投与の１、２、５、１０、１５、２０、３０、６０、または１００分前に投与される。例示的な実施形態において、抗高血圧剤は、化合物（Ｉ）の投与の１、２、５、１０、１５、２０、３０、６０、または１００分後に投与される。例示的な実施形態において、抗高血圧剤は、化合物（Ｉ）の投与とほぼ同時にあるいは逐次投与される。ある実施形態において、α１−アドレナリン受容体拮抗薬またはα２−アドレナリン受容体拮抗薬は、化合物（Ｉ）からの一時的な血圧影響を制御するために上記の時間枠でのみ投与される。ある実施形態において、α１−アドレナリン受容体拮抗薬またはα２−アドレナリン受容体拮抗薬は、化合物（Ｉ）の投与の５、１０、２０、３０、または６０分以内に投与される。
【００９９】
抗高血圧剤の有効量または単位用量は、体重あたり約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲でありうる。ある実施形態の例としては、有効量は約０．５〜２５００ｍｇ／ｋｇであり、別のある実施形態では約５〜５０ｍｇ／ｋｇである。
【０１００】
本明細書で提供されるいずれの方法においても、前記化合物あるいは医薬組成物は間欠的に投与されうる。ある実施形態では、化合物、二次薬剤、薬剤の組み合わせ、または医薬組成物は、個別に１日に１回、２回、３回、４回またはそれ以上投与することができる。ある実施形態では、前記化合物、二次薬剤、薬剤の組み合わせ、または医薬組成物は、個別に１、２、３、４、５、６、７、１０、１４、１５、１０、または３０日毎に１回投与することができる。
【０１０１】
本明細書で提供される方法のいずれかにおいて、化合物（Ｉ）の効果的な量あるいは投与単位は、約１ｍｇから約２０００ｍｇの間を毎日、毎週または間欠的でありうる。毎日の投与のために、有効量は、１日に複数回の投与のために２回、３回またはそれ以上の投与に分割されうる。１つの実施形態において、有効な量は、約１ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日の間である。他の実施形態において、有効な量は、約４ｍｇ／日から約２０ｍｇ／日の間である。他のある実施形態において、有効な量は、約４ｍｇ／日から約８ｍｇ／日の間である。他のある実施形態において、有効な量は、約４ｍｇ／日である。他のある実施形態において、有効な量は、約８ｍｇ／日である。他のある実施形態において、有効な量は、約１６ｍｇ／日である。他のある実施形態において、有効な量は、約２０ｍｇ／日である。他のある実施形態において、有効な量は、間欠的に約４ｍｇから約６０ｍｇの間である。他のある実施形態において、有効な量は、２４時間で間欠的に約４ｍｇから約６０ｍｇの間である。他のある実施形態において、有効な量は、２４時間で間欠的に約４ｍｇから約２０ｍｇの間である。ある実施形態において、有効な量は、２４時間で間欠的に約４ｍｇから約８ｍｇの間である。
【０１０２】
化合物（Ｉ）は、本明細書に記載の本発明のいずれかの方法において間欠的に投与されうる。図１３に例示したように、化合物（Ｉ）は投与２４時間後に無動時間、よじ登りおよび水泳において著しい効果を示した。したがって、化合物（Ｉ）は、持続的な治療効果を達成するために間欠的に投与ができる。ある実施形態において、化合物（Ｉ）の治療有効量または投与単位は４ｍｇから２０００ｍｇの間であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日間を通じて間欠的に投与できる。間欠投与の例として、約１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、または５００ｍｇの治療有効量または投与単位の化合物（Ｉ）を、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日毎に１回の投与を含む。別のある実施形態において、化合物（Ｉ）が実質的にＩＩ型で存在している。さらなる例において、そのような有効量または投与単位は、毎日１回、７日に１回、２週間に１回、３週間に１回、または毎月１回投与される。別のある実施形態において、有効量は、７日間を通じて間欠的に約８ｍｇから約２００ｍｇの間である。他の実施形態において、有効量は、７日間を通じて間欠的に約１２ｍｇから約６０ｍｇの間である。他の実施形態において、有効量は、７日間を通じて間欠的に約１６ｍｇから約６０ｍｇの間である。他の実施形態において、有効量は、７日間を通じて間欠的に約２０ｍｇから約６０ｍｇの間である。
【０１０３】
１日および３０日の間の間隔が化合物（Ｉ）の投与においてありうる。病状、治療応答、治療段階に応じて、間隔の長さは変化しうる。例えば、各間隔は独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０日となりうる。例示的な実施形態としては、第１日目の化合物の最初の投与に続いて、３日目の２回目の投与の前に２日の間隔置くことができ、それに続いて第３回の投与の前に６日の間隔を置かれる。
【０１０４】
本明細書中に開示される方法のある実施形態において、化合物または医薬組成物は、体重ベース用量で投与される。したがって、ある実施形態において、有効量は、日毎にまたは間欠的に、約０．０１〜１ｍｇ／ｋｇである。
【０１０５】
用量は、静脈内投与のために調整することができる。このような場合、化合物または医薬組成物は、約０．０１μｇ／ｋｇ／分および約１００μｇ／ｋｇ／分の間の量で投与することができる。
【０１０６】
ある実施形態において、投与レジメンは、第１の開始相および第２の維持相を含む。第１の開始相の投与においては望ましい治療レベルに到達させるのに対し、第２の維持相においては治療効果の維持が提供される。日々の第１の開始相の用量は維持相の用量より多いか少ないか、または同量であってもよい。各相のための化合物（Ｉ）の有効量は、例えば、約４ｍｇから約６０ｍｇの間、日毎または間欠的でありうる。個々の段階の間に独立して、前記化合物または医薬組成物は、投与の日に１回、２、３、または４回以上投与できる。開始相の長さは、１日から１週間または１ヶ月の任意の、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１５日を含む適切な期間となりうる。維持相は、数日から数年、または必要な期間続きうる。例示的な実施形態において、開始相および維持相の間欠的な投与スケジュールは、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、週毎、１０日毎、２週間毎、または月毎を含む。開始相および維持相における有効量は、上記の範囲や値を日毎または間欠投与から独立に選択されうる。
【０１０７】
上記の各相で、用量および投与スケジュールの追加の調整を行うことができる。前記調整は、特定の状況（例えば、治療されている疾患または症状の疾病素因の有無、疾患の重篤度または重症度、または患者の年齢または全身の健康状態）に依存し、前述の範囲外の用量を適用してもよい。例えば、開始相は、投与レジメンの残りの用量よりも高い１日用量で開始してもよい。前記投与はまた忍容性相を含むことができ、ここで前記化合物は化合物が被験体／患者に何らかの有害作用を示さずに投薬を認容させるのに十分な用量および期間で被験体に投与される。前記用量は、治療用量が達成されるまで、選択された時間間隔で増加できる。特定の状況を与えられた特定の用量は、当業者である医師あるいは他の健康管理専門家によって決定されうる。
【０１０８】
本発明のこれらの組成物は、即時放出、徐放放出または持続放出、遅延放出成分、またはそれらの組み合わせを含みうる。医薬組成物または薬理学的組成物の前記製造法は、本開示に照らして当業者に知られている。製剤および投与のための一般的な技術は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，”  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  Ｐａ．  に見られる。錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、糖衣錠、ゲル、スラリー、軟膏、溶液坐剤、注射剤、吸入剤およびエアロゾルはそれらの形態の例である。例えば、持続放出または放出改変の経口製剤は、当技術分野で公知の方法を用いて製造することができる。医薬組成物の徐放形態は、マトリックス錠剤またはカプセル組成物であってもよい。
【０１０９】
本開示の他の形態は、化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含み、この際、前記化合物（Ｉ）は上記の実施形態のいずれかにおけるようなＸ９０、Ｘ５０またはＸ１０粒子径を有する粒状状態である、化合物（Ｉ）の生物学的利用能を増加させる方法を提供する。１つの実施形態において、前記化合物（Ｉ）は、上記の実施形態のいずれかにおけるようなＩＩ型結晶である。他の実施形態において、前記ＩＩ型結晶は上記の実施形態のいずれかにおけるように実質的に純粋である。他の実施形態において、前記化合物（Ｉ）は、上記の実施形態のいずれかにおけるようなＩ型結晶である。他の実施形態において、前記方法は、約１０μｍ以上のＸ９０粒子径を有する前記化合物（Ｉ）を投与することを含む方法と比較して、曲線下面積がより大きくなる。他の実施形態において、前記方法は、約１１μｍ以上のＸ９０粒子径を有する化合物（Ｉ）を投与することを含む方法と比較して、曲線下面積がより大きくなる。他の実施形態において、前記方法は、約１２μｍ以上のＸ９０粒子径を有する化合物（Ｉ）を投与することを含む方法と比較して、曲線下面積がより大きくなる。他の実施形態において、前記方法は、約１３μｍ以上のＸ９０粒子径を有する化合物（Ｉ）を投与することを含む方法と比較して、曲線下面積がより大きくなる。他の実施形態において、前記方法は、約１４μｍ以上のＸ９０粒子径を有する化合物（Ｉ）を投与することを含む方法と比較して、曲線下面積がより大きくなる。
【０１１０】
他の実施形態において、前記方法は、約１０μｍ以上のＤ４３粒子径を有する化合物（Ｉ）を投与することを含む方法と比較して、曲線下面積がより大きくなる。他の実施形態において、前記方法は、約１１μｍ以上のＤ４３粒子径を有する化合物（Ｉ）を投与することを含む方法と比較して、曲線下面積がより大きくなる。他の実施形態において、前記方法は、約１２μｍ以上のＤ４３粒子径を有する化合物（Ｉ）を投与することを含む方法と比較して、曲線下面積がより大きくなる。他の実施形態において、前記方法は、約１３μｍ以上のＤ４３粒子径を有する化合物（Ｉ）を投与することを含む方法と比較して、曲線下面積がより大きくなる。他の実施形態において、前記方法は、約１４μｍ以上のＤ４３粒子径を有する化合物（Ｉ）を投与することを含む方法と比較して、曲線下面積がより大きくなる。
【０１１１】
１つの実施形態では、前記化合物や医薬組成物は食事とともに投与される。他のある実施形態では、化合物や医薬組成物は食事なしで投与される。
【０１１２】
製造方法
本発明の他の形態は、遷移金属触媒水素化条件下で、化合物Ａから化合物Ｂへ変換する方法を提供する：
【０１１３】
【化７】
2018506514.tif 000009
【０１１４】
ここで、Ｒ’は
１）ＯＨ；
２）ＮＨ２；または
３）ＮＨＨｅｔ、ここでＨｅｔは１つまたは２つの環窒素原子を含む５または６員環のヘテロ芳香環、チアゾリル、チアジアゾリルであり、ＮＨはＨｅｔ環の窒素に対してオルト位の炭素に結合しており、Ｈｅｔは１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立してＣ１〜Ｃ４のアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードである。
【０１１５】
化合物Ａの例としては、以下のものが挙げられる：
【０１１６】
【化８】
2018506514.tif 000010
【０１１７】
Ｂｎ（ベンジル）およびＢｚ（ベンゾイル）に加えて、他の保護基を化合物Ａの類似体の製造に用いてもよい。
【０１１８】
多様な遷移金属、例えばパラジウムおよびルテニウム、を触媒として用いてもよい。前記触媒は前駆体の遷移金属錯体および適切な配位子から製造できる。例えば、ルテニウムの前駆体の遷移金属錯体は［（ＣＯＤ）］ＲｈＣｌ］２および類似の錯体カチオン性のＯＴｆ−およびＢＦ４−を伴った塩を含む。好ましい配位子としては、例えば、ＪｏｓｉｐｈｏｓおよびＷａｌｐｈｏｓが含まれる：
【０１１９】
【化９】
2018506514.tif 000011
【０１２０】
ある実施形態において、化合物ＡはＨＣｌ塩、トルエンスルホン酸（ＴＳＡ）塩、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）塩のような酸性型で存在しうる。２つ以上の溶媒の共溶媒を含む、様々な溶媒が水素化反応に用いることができる。
過度の実験をすることなく、触媒および基質の比および配位子の量のような適正な条件を、当業者により決定することができる。
【０１２１】
大規模で化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ）のＩ型あるいはＩＩ型結晶を高純度で製造する新規な方法が開発された。本発明が提供する方法は、米国特許第７，５９２，３６０号およびＰＣＴ国際出願番号ＷＯ２００６／０６９２８７が開示する方法と基質の種類および量、中間体、反応条件、特定のステップの包含または省略の点で異なっている。
例えば、米国特許第７，５９２，３６０号およびＰＣＴ国際出願番号ＷＯ２００６／０６９２８７のいずれの方法においても、化合物（Ｉ）のＩ型をＩＩ型に変換する手順を開示していない。さらに、本明細書で提供する方法は中間体化合物（８）：
【０１２２】
【化１０】
2018506514.tif 000012
【０１２３】
を用いるが、米国特許第７，５９２，３６０号に開示された方法は、中間体（±）−（（シス）−３−フルオロ−１−｛［（４−メチルベンジル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）酢酸：
【０１２４】
【化１１】
2018506514.tif 000013
【０１２５】
を用いる。加えて、本明細書で提供される方法は、国際出願番号ＷＯ２００６／０６９２８７号ＰＣＴ刊行物に列挙されたものとは異なる反応物、反応物の量および反応条件を利用する。
【０１２６】
本発明で開示される１つの形態は、以下を含む化合物（Ｉ）の製造方法である：
（ｉ）化合物（８）：
【０１２７】
【化１２】
2018506514.tif 000014
【０１２８】
をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させてトリフラートを得て；
（ｉｉ）前記トリフラートをアンモニアと反応させて化合物（９）を得て；
【０１２９】
【化１３】
2018506514.tif 000015
【０１３０】
（ｉｉｉ）前記化合物（９）を２−クロロピリミジンを反応させて化合物（Ｉ）を得る。
【０１３１】
１つの実施形態において、当該方法は、化合物（Ｉ）のＩＩ型を化合物（ＩＩ）のＩ型に種晶添加（ｓｅｅｄｉｎｇ）することをさらに含む。
【０１３２】
他の実施形態において、前記方法は化合物（６）：
【０１３３】
【化１４】
2018506514.tif 000016
【０１３４】
をカルボニルジイミダゾールおよび化合物（７）：
【０１３５】
【化１５】
2018506514.tif 000017
【０１３６】
と反応させて化合物（８）を得ることをさらに含む。
【０１３７】
他の実施形態において、前記方法は、化合物（５）：
【０１３８】
【化１６】
2018506514.tif 000018
【０１３９】
をパラジウムの存在下、水素を用いて脱ベンジル化して化合物（６）を得ることを含む。
【０１４０】
他の実施形態において、前記方法は、化合物（４）：
【０１４１】
【化１７】
2018506514.tif 000019
【０１４２】
をクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体を用いて水素雰囲気下で還元して化合物（５）を得ることをさらに含む。
【０１４３】
他の実施形態において、前記方法は、さらに化合物（Ｉ）の精製を含む。他の実施形態において、前記精製はスラリー化または再結晶を含む。他の実施形態において、前記精製はスラリー化の後に再結晶することを含む。ある実施形態において、化合物（Ｉ）のＩ型は、酢酸エチルまたは酢酸エチルとヘプタンとの共溶媒のような適切な溶媒中での再結晶により精製される。
【０１４４】
化合物（Ｉ）のＩ型は、異なる方法でも化合物（ＩＩ）に変換できる。ある実施形態において、化合物（Ｉ）のＩ型は固体状態で室温以上に所望の時間加熱される。このような変換を促進するための温度の例としては、約５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、および１５０℃が挙げられる。ある実施形態において、温度の範囲は約９０〜１３５℃であり、全ての部分範囲が含まれる。より例示的なある実施形態において、温度は約１００〜１０５℃、１００〜１１０℃、または１００〜１１５℃である。加熱は一定時間保持でき、例えば約１分から３０時間であり、すべての部分範囲が含まれる。加熱の長さの例としては、約１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間、５時間、１０時間、および２４時間が挙げられる。化合物（Ｉ）のＩＩ型は溶媒または共溶媒中においてＩ型をスラリー化することによっても得られうる。撹拌または加熱が適用されてもよい。他の例示的な実施形態において、化合物（Ｉ）のＩ型は室温の水中で２４時間分散することができる。必要であれば、Ｉ型からＩＩ型への変換を完遂させるために時間を延長できる。化合物（Ｉ）のＩ型の変換に続いて、ＩＩ型は、通常の手順を用いて単離されうる。ある実施形態において、前記単離はろ過、および／または適切な溶媒での洗浄を含む。
【０１４５】
ＩＩ型の大規模製造は、ＩＩ型をＩ型に対して種晶添加（ｓｅｅｄｉｎｇ）することで達成されうる。種晶添加は目的の形態の微結晶からの結晶成長を促す重要な段階である。単一溶媒または複数溶媒の系が種晶添加や結晶成長に使用されうる。ある実施形態において、系はメタノールおよび酢酸の共溶媒を含む。
【実施例】
【０１４６】
以下の実施例は、例示のために提示されており、開示された主題の範囲を限定するものではない。
【０１４７】
実施例１：化合物（Ｉ）およびＩＩ型結晶の製造
【０１４８】
【化１８】
2018506514.tif 000020
【０１４９】
本明細書で使用される略語は以下を示す：
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＢｎＢｒ＝臭化ベンジル
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
Ｄａｒｃｏ  Ｇ＝活性炭
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＡ＝ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＣｌ＝塩酸
ｉＰｒｏＡｃ＝酢酸イソプロピル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＮＨ３＝アンモニア
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
［ＲｈＣＯＤＣｌ］２＝クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（１，５−シクロオクタジエンロジウム（Ｉ）塩化物二量体、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジロジウム（Ｉ）２塩化物、ジ−μ−クロロビス［（１，２，５，６−η）−１，５−シクロオクタジエン］ジロジウム、ロジウム（Ｉ）塩化物１，５−シクロオクタジエン錯体二量体、および［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２としても知られている）
ＲＴ＝室温
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ステップ１
化合物１をＬＤＡで処理し、次いでＤＭＦと反応させてｉｎ  ｓｉｔｕアルデヒド中間体を生成させ、これをＮａＢＨ４で還元し、化合物２を得た。化合物２の精製は再結晶にて行った。
【０１５０】
ステップ２
化合物２を臭化ベンジルと反応させ、化合物３を得た。
【０１５１】
ステップ３
化合物３をＮａＢＨ４で還元し、化合物４をＨＣｌ塩として得た。化合物４の精製は再結晶にて行った。
【０１５２】
ステップ４
化合物４の不斉還元はＷａｌｐｈｏｓを用いて水素雰囲気下で行い、化合物５を製造した。
【０１５３】
ステップ５
次いで、化合物５をパラジウム上で水素を用いてさらに還元して脱保護（脱ベンジル）し、化合物６を得た。
【０１５４】
ステップ６
化合物６を４−メチルベンジルアルコール（化合物７）およびカルボニルジイミダゾールとカップリングさせ、化合物８を製造した。
【０１５５】
ステップ７
次いで、化合物８をｉｎ  ｓｉｔｕトリフラートに変換し、さらにアンモニアと反応させて化合物９を得た。
【０１５６】
ステップ８
化合物９をクロロピリミジンと反応させ、粗製の化合物（Ｉ）のＩ型、すなわち４−メチルベンジル（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。化合物（Ｉ）のＩ型に化合物（Ｉ）のＩＩ型をシードした（ｓｅｅｄｅｄ）。Ｄａｒｃｏ  Ｇ６０の存在下でのスラリー化に続いて再結晶を行うことにより精製してＩＩ型を製造し、これを粉砕して所望の粒子径分布とした。
【０１５７】
実施例２：粉末Ｘ線回折パターン
化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶は粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を用いて確認した（図１Ａ）。ＸＲＰＤのパターンは、ＩＩ型と呼ばれる無水物の形態に相当し、高度に結晶性である。ＩＩ型に加えて、化合物（Ｉ）は、Ｉ型と呼ばれる別の無水物の結晶多形をとりうる。これらの相のＸＲＰＤパターンを図１Ｂに示す。ほぼ等量の２つの無水物相をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えて、室温でスラリー実験を行った。スラリーからろ過して得られた固体のＸＲＰＤはＩＩ型への相変化を示した。Ｉ型の１１５℃への加熱から回収した固体のＸＲＰＤ分析はＩＩ型への相変化を示した。これらの実験によると、ＩＩ型は室温から１２１℃の間、熱力学的に安定である。
【０１５８】
実施例３：紫外吸収スペクトル
図２に示した化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の紫外（ＵＶ）吸収スペクトルは、Ｃａｒｙ  ３００  Ｂｉｏ  ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計、およびメタノールを希釈溶媒として用いて測定した。スペクトルは２３６±２ｎｍの極大を特徴とした。
【０１５９】
実施例４：赤外透過スペクトル
図３に示した化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の赤外（ＩＲ）透過スペクトルは、ＡＴＲアクセサリーを取り付けたＮｉｃｏｌｅｔ  Ｎｅｘｕｓ  ６７０  ＦＴＩＲ分光計を用いて測定した。
【０１６０】
実施例５：プロトン核磁気共鳴スペクトル
図４に示した化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶のプロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−６００核磁気共鳴スペクトロメータを用いて周波数６００．１３ＭＨｚで動作させて測定した。サンプル濃度はＣＤ３ＣＮ中おおよそ３．１％（ｗ／ｖ）であった。基準物質はＣＨＤ２ＣＮ（１．９４ｐｐｍ）であった。スペクトルは、周囲温度ではブロードとなるシグナルを鮮明にするため０℃で測定した。番号付けした化合物（Ｉ）の構造式へのシグナルの帰属を表１に示す。
【０１６１】
【化１９】
2018506514.tif 000021
【０１６２】
【表１】
2018506514.tif 000022
【０１６３】
実施例６：１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル
図５に示した化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の１３Ｃ核磁気共鳴（１３Ｃ  ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−６００核磁気共鳴スペクトロメータを用いて周波数１５０．９０ＭＨｚで動作させて測定した。サンプル濃度はＣＤ３ＣＮ中おおよそ３．１％（ｗ／ｖ）であった。基準物質はＣＤ３ＣＮ（−ＣＤ３基が１．３９ｐｐｍ；−ＣＮ基が１１８．４５ｐｐｍ）であった。スペクトルは、周囲温度ではブロードとなるシグナルを鮮明にするため０℃で測定した。番号付けした化合物（Ｉ）の構造へのシグナルの帰属を表２に示す。
【０１６４】
【化２０】
2018506514.tif 000023
【０１６５】
【表２】
2018506514.tif 000024
【０１６６】
実施例７：熱重量分析曲線
化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の熱重量（ＴＧ）分析曲線は、窒素フロー下、１分あたり１０℃の昇温速度で測定した。１５０℃まで０．０４％の重量減少観測された（図６）。１５０℃より高温でのさらなる重量減少は分解に帰属された。
【０１６７】
実施例８：示差走査熱量測定
化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、窒素フロー下、圧着パンで１分あたり１０℃の昇温速度で測定した（図７）。ＤＳＣ曲線は外挿温度で１２１℃の融解吸熱と１２３℃のピーク温度、融解熱量１１２．７Ｊ／ｇを示した。
【０１６８】
実施例９：粒子径評価
ＩＩ型の化合物（Ｉ）の微粉化結晶のサンプルの粒子径評価と粒子径分析法の開発を行った。
【０１６９】
粒子径の情報はＳｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳ／ＫＦ粒子径アナライザに乾式分散器ＲＯＤＯＳ／Ｍと電磁フィーダーＶＩＢＲＩおよびＲ２レンズ（上限８７．５ミクロン）を用いて測定した。１００±１０ｍｇのＩＩ型の化合物（Ｉ）の微粉化結晶サンプルをＶＩＢＲＩに転送し、均一に広げて確実に一定の供給速度を得られるようにした。分析は供給速度２５％、供給圧力３．０ｂａｒで行われた。トリガー条件は以下のとおり：タイムベース−１００ｍｓ；開始−ｃ．ｏｐｔ＞１．０％；有効−常に；停止−５ｓ，ｃ．ｏｐｔ＜１．０％  または  １０ｓ  実時間。データはＳｙｍｐａｔｅｃのＷＩＮＤＯＸ５ソフトウェアを用いて行った。結果は表３に示した。
【０１７０】
【表３】
2018506514.tif 000025
【０１７１】
開発研究に基づいて、微粉化された化合物（Ｉ）の定常の粒子径分析に適していると考えられるメソッドパラメータを以下に記載する。
【０１７２】
【表４】
2018506514.tif 000026
【０１７３】
実施例１０：薬剤吸収に対する粒子径の効果
吸収に対する粒子径の効果を試験するため、未粉砕およびジェットミル粉砕した化合物（Ｉ）を０．５%メトセル溶液に分散させ、用量９０ｍｇ／ｋｇでサルを用いた研究を行った。オスのアカゲザルに未粉砕およびジェットミル粉砕したＩＩ型の化合物（Ｉ）を０．５%メトセル溶液に分散させ、用量９０ｍｇ／ｋｇ投与した。サルは投与のおおよそ１時間前に食物を与えた。表４に示したように、平均粒子径４．５μｍのジェットミル粉砕したＩＩ型は、平均粒子径１４μｍの未粉砕のＩＩ型と比較して１．４３倍に薬物暴露が増加した。
【０１７４】
【表５】
2018506514.tif 000027
【０１７５】
実施例１１：ＮＭＤＡ−ＧｌｕＮ２Ｂ受容体への親和性
放射性リガンドの結合アッセイを、室温（または３７℃）で、９６穴のマイクロタイタープレートを用い、１５０ｍＭ  ＮａＣｌを含む２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中、最終アッセイ量１．０ｍＬで行った。化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭに調製し、次いでＤＭＳＯで希釈して濃度が３倍ずつ異なる１０種類の溶液を２０μＬずつ調製した（Ｍｏｓｓｅｒら、２００３）。非特異的結合はＮ−（３−クロロベンジル）−４−ヨードベンズイミドアミド（最終濃度１０μＭ）を用いて評価し、総結合はＤＭＳＯの添加（最終濃度２％）により測定した。ヒトＧｌｕＮ１ａ／ＧｌｕＮ２Ｂ受容体を発現したＬ（ｔｋ−）細胞膜（最終濃度４０ｐＭ）および［３Ｈ］−［（Ｅ）−Ｎ１−（２−メトキシベンジル）−シンナムアミジン］（最終濃度１ｎｍ）をマイクロタイタープレートのすべてのウェルに添加した。３時間（２４時間または４８時間）の室温（３７℃）でのインキュベーションの後、サンプルをＰａｃｋａｒｄ  ＧＦ／Ｂフィルタ（予め０．０５％のポリエチレンイミン［ＰＥＩ；Ｓｉｇｍａ  Ｐ−３１４３］に浸した）でろ過し、１ｍＬの冷２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液で１０回洗浄した。フィルタプレートを真空乾燥したのち、５０μＬのＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を添加し、結合した放射能をＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで測定した。
【０１７６】
Ｌ（ｔｋ−）細胞に発現するクローン化したヒトの受容体について、類似の結合実験を、全脳ホモジネート（ラット）、前頭皮質ホモジネート（イヌおよびアカゲザル）および側頭皮質ホモジェネート（ヒト）を用いて実施した。
【０１７７】
ＩＩ型は、ヒトＮＭＤＡ−Ｇｌｕ１ａ／ＧｌｕＮ２Ｂ受容体を発現したＬ（ｔｋ−）細胞、およびすべての試験種（ラット、イヌ、アカゲザル、ヒト）の脳組織ホモジェネートへの放射性リガンド（［３Ｈ］化合物−２）の結合を強力に阻害した。ＩＩ型の結合親和性はヒト側頭皮質ホモジェネートを用いて求め、室温および３７℃において、それぞれ３．１ｎＭ（０．００３１μＭ）、８．１ｎＭ（０．００８１μＭ）のＫｉ値を得た。他種の所見においてもヒトのデータとの矛盾はなかった（表５）。
【０１７８】
【表６】
2018506514.tif 000028
【０１７９】
実施例１２：機能活性およびＮＭＤＡ受容体の選択性
化合物（Ｉ）のＮＭＤＡ受容体機能の阻害のＩＣ５０を評価するため、ＧｌｕＮ１ａ／ＧｌｕＮ２ＢまたはＧｌｕＮ１ａ／ＧｌｕＮ２Ａヒト受容体が発現したＬ（ｔｋ−）細胞のカルシウム流入の阻害を計測した。
【０１８０】
ＧｌｕＮ１ａ／ＧｌｕＮ２Ｂ（またはＧｌｕＮ１ａ／ＧｌｕＮ２Ａ）受容体導入Ｌ（ｔｋ−）細胞は、９６ウェルフォーマットに各ウェル３×１０４個の細胞を播種し、正常増殖培地（ダルベッコ改変イーグル培地にピルビン酸ナトリウム、グルコース４５００ｍｇ、ペニシリン／ストレプトマイシン、グルタミン、１０％ウシ胎児血清、０．５ｍｇ／ｍＬジェネティシンを添加したもの）中で１日間培養した。これらの細胞でのＧｌｕＮ１ａ／ＧｌｕＮ２Ｂ（ＧｌｕＮ１ａ／ＧｌｕＮ２Ａ）の発現は、１０ｎＭのデキサメタゾンを５００μＭケタミンの存在下で添加し１６〜２４時間で誘導した。化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で多段希釈して濃度が３倍ずつ異なる１０種類の溶液を調製した。９６ウェルの薬物プレートは、前記ＤＭＳＯ溶液をアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１％ウシ血清アルブミンおよび２５０μΜプロベネシドを含むＭｇ２＋フリーハンクス生理的等張緩衝塩溶液）で２５０倍に希釈して調製した。誘導後、前記細胞はアッセイ緩衝液で２回洗浄（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ細胞洗浄装置；１００μＬ残して３倍希釈する）し、カルシウム蛍光指示薬ｆｌｕｏ  ３−ＡＭ（４μＭ）をアッセイ緩衝液にＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７および１００μΜケタミンに加えたものを充てんし、３７℃で１時間置いた。前記細胞は次いで各ウェルに１００μＬ残しながら８回アッセイ緩衝液で洗浄した。蛍光強度はＦＬＩＰＲ（蛍光イメージプレートリーダー；モレキュラーデバイス製、サニーベール、カルフォルニア州）中で励起波長４８８ｎｍ、蛍光波長５３０ｎｍで直ちに測定した。蛍光強度を記録開始してから５秒後、５０μＬのアゴニスト溶液（４０μＭのグルタミン酸／グリシン；最終濃度１０μＭ）を加え、そして１分後、蛍光信号が安定したのち、５０μＬのＩＩ型およびコントロール溶液を薬物プレートから加え、さらに３０分間蛍光強度を記録した。
【０１８１】
ＩＩ型は、３．６ｎＭ（０．００３６μＭ）のＩＣ５０のアゴニスト刺激されたＮＭＤＡ−ＧｌｕＮ１ａ／ＧｌｕＮ２ＢＬ（ｔｋ−）細胞へのカルシウム流入を阻害したが、３０，０００ｎＭ（３０μＭ）までの濃度においてアゴニスト刺激されたＲ１ａ／ＮＲ２Ａ細胞へのカルシウム流入に対して影響を及ぼさなかった。前記結果は、ＩＩ型は有効であり、高度に選択的なＧｌｕＮ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の拮抗薬であることを示す。
【０１８２】
実施例１３：ラットおよびサルの単回投与薬物動態（経口およびＩＶ）
体重がおおよそ２５０〜２８０ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｎ＝８、Ｎ−４の経口およびＮ＝４の静注［ＩＶ］）および、体重が６．０〜８．８ｋｇのオスのアカゲザル（Ｎ＝４、交叉試験）を薬物動態試験に使用した。ラットにおいては、化合物（Ｉ）のＩＩ型のＩＶ投与は２ｍｇ／ｋｇ（０．４ｍＬ／ｋｇ）を遅いボーラス（ｓｌｏｗ  ｂｏｌｕｓ）投与で行い、経口投与は１５ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）を強制経口投与で行った。サルにおいては、化合物（Ｉ）のＩＩ型のＩＶ投与は２ｍｇ／ｋｇ（０．１ｍＬ／ｋｇ）をボーラス投与で行い、経口投与は１５ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）を経鼻胃管で投与を行った。血液サンプルは投与前、投薬後０．０８３（ＩＶのみ）、０．２５、０．５０、１、２、４、６、８、１０、２４、４８、７２、および９６時間後に順に採取した。ＩＩ型のラットおよびサルの血漿中の濃度は加熱ネブライザインタフェースを使用してＬＣ／ＭＳ／ＭＳのポジティブイオンモードで測定した。定量下限は２．５ｎｇ／ｍＬ（おおよそ０．００６９７μΜ）であった。
【０１８３】
ＰＫパラメータを表６に要約している。ラットおよびサル双方の経口投与後、ＩＩ型は速やかに吸収され（ラットはＴｍａｘ＜１時間、サルはおおよそ２時間）、両種において良い生物学的利用能を示した（ラットで６０％、サルで５０％）。体積分布量（ＶｄＳＳ）はＩＶ投与後に見積もられ、ラット（平均ＶｄＳＳ＝３．１Ｌ／ｋｇ）の全身水を超え、サルで中程度であった（平均ＶｄＳＳ＝２．９Ｌ／ｋｇ）。両種において（平均ＣＬｐ＝ラットで２８．４ｍＬ／分／ｋｇおよびサルで１５．１ｍＬ／分／ｋｇ）ＩＶ投与後に高い全血漿クリアランス（ＣＬｐ）が示された。ＩＶ投与後に算出された半減期（ｔ１／２）は、ラット（平均ｔ１／２＝１．７時間）と比較して、サルでより長かった（平均ｔ１／２＝４．２時間）。
【０１８４】
【表７】
2018506514.tif 000029
【０１８５】
実施例１４：急性うつ病モデル−強制水泳試験
若い、成熟した、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを治療群に任意に割り当て、ビヒクル（０．５％ＭＣ／０．０２％ＳＬＳ）、参照化合物デシプラミン（２０ｍｇ／ｋｇ；三環系抗うつ薬；Ｓｉｇｍａ、Ｌｏｔ＃０７８Ｋ１３２６）または０．５％ＭＣ／０．０２％ＳＬＳに懸濁した化合物（Ｉ）のＩＩ型（０．１、０．３、１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）を１日目に２回（慣らし後；試験の約２４時間前および暗サイクルの前）ならびに２日目に１回（デシプラミンについては試験の３０分前、ＩＩ型およびビヒクルについては試験の４５分前）投与した。
【０１８６】
それぞれの強制水泳試験のチャンバーは透明アクリル製であった（高さ４０ｃｍ；直径２０．３ｃｍ）。ラットは、２３℃±１℃の水の入った円筒の中で１回１５分間の投与前の水泳試験を行い、おおよそ２４時間後に５分間の実験を行った。水位は、慣らしの間は１６ｃｍの深さであり、試験中は３０ｃｍの深さであった。無動、よじ登り、水泳の挙動は１検体あたり５秒ごとに合計６０カウント記録した。動物がその鼻を水面より上に維持できなくなった時、速やかに水から取り出し、実験から除いた。水泳試験手順の完遂時に血液を採取し、ＩＩ型濃度について血漿を分析した。
【０１８７】
ＩＩ型（１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ）は、ビヒクル対照（図８）と比較して無動頻度を有意に減少させ（Ｐ＜０．００１）、水泳行動を有意に増加させた（１、３および３０ｍｇ／ｋｇではＰ＜０．０１、１０ｍｇ／ｋｇではＰ＜０．０５）のに対し、３ｍｇ／ｋｇの用量を除いてよじ登り行動には影響しなかった。デシプラミン（２０ｍｇ／ｋｇ）はビヒクル対照と比較して、無動性を有意に減少させ（Ｐ＜０．００１）、水泳行動の変化なしによじ登り行動を有意に増加させた（Ｐ＜０．０１）。ラットにおいてＩＩ型の血漿レベルは、サンプリング時におおよそ１５、１２０、３９０、１４２０、４７００、および１４１１０ｎＭで、それぞれおおよそ５、２９、５６、８３、９４、および９８％のＲＯに対応していた。水泳頻度の増加および無動の減少のＥＤ５０はそれぞれ−０．３および０．７ｍｇ／ｋｇで、ＲＯは約３０％および５０％に相当した。
【０１８８】
実施例１５：急性うつモデル−歩行運動アッセイ
強制水泳試験におけるＩＩ型の効果が活性レベルの一般的な上昇によるものではないことを確認するため、ラットに、ＩＩ型の経口投与後に歩行試験を受けさせた。成熟したオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｎ＝４２）を治療群に任意に割り当てた（ベヒクルまたは化合物（Ｉ）を０．１、０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ；Ｎ＝６／群）。歩行活動は明サイクル中に光電管監視ケージ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｋｉｎｄｅｒ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で評価した。各ケージは、一般的なプラスチック製のラットケージ（２４×４５．５ｃｍ）をステンレス製のフレームで囲むことで構成している。赤外線光電管ビームは、移動した歩行移動距離を測定するためフレームの長軸を横切るように配置された。第２のビームのセットを床の上に置き、立ち上がり行動を測定するために使用した。光電管ビームの遮断をコンピュータシステムによって記録した。フィルタートップを、試験の間、試験容器の上に置いた。ラットは、ビヒクルまたは試験化合物のいずれかを、第１日に２回（試験のおおよそ２４時間前および暗サイクルの前）、第２日に１回（歩行試験ケージで６０分の試験を供する４５分前）投与された。歩行活動は５分区間で記録した。
【０１８９】
ＩＩ型（１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ）はビヒクル対照と比較して、試験の最初の５分間の移動距離（タイミングは強制水泳試験の時間と相関する）を有意に増加させた（１および３ｍｇ／ｋｇについてＰ＜０．０１；１０および３０ｍｇ／ｋｇについてＰ＜０．００１）。ＩＩ型（１，３，１０、および３０ｍｇ／ｋｇ）は、ビヒクル対照と比較して、６０分間の試験の合計総移動距離を有意に向上させた（１ｍｇ／ｋｇではＰ＜０．０１；３，１０および３０ｍｇ／ｋｇではＰ＜０．００１）。歩行活動の増加に対するＥＤ５０は〜２ｍｇ／ｋｇでＲＯの−７５％に相当し、水泳頻度の増加および無動の減少に対するＥＤ５０よりも高い。０．１および０．３ｍｇ／ｋｇの群には歩行効果は観察されなかった（図８）。
【０１９０】
実施例１６：ラットの長期計測血圧プロファイル
６匹のラット（ｎ＝６）を用いて化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の全身の血圧および心拍数への効果を調べた。単一の強制経口投与（容積：５ｍＬ／ｋｇ）を行った。投与前に、２４時間のベースラインを記録した。化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の効果を２４時間記録した。化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶（０．３、１、および３ｍｇ／ｋｇ）の３用量および対応するビヒクル（ｎ＝６／グループ）を用いて、ラテン方格を実施した。ラテン方格の完了後、２つの追加用量濃度を評価した（０．６および１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝３／グループ）。
【０１９１】
３匹のラットを用いてＭＫ−８０１（ジゾシルプリン）の効果を調べた。１日目において、投与する前のベースラインの読みを２４時間記録した。２日目において、ラットに０．９％生理食塩水（容量−０．２ｍＬ）の単回静脈内（尾静脈）ボーラスを投与し、連続的に少なくとも２４時間（テレメトリーにより）モニターした。３日目において、ラットにＭＫ−８０１（２００μｇ／ｋｇ；容量−０．２ｍＬ）の単回静脈内（尾静脈）ボーラスを投与し、連続的に少なくとも２４時間（テレメトリーにより）モニターした。
【０１９２】
化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の作用機構の可能性を調査するため、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶を異なる薬理学的な阻害剤と組み合わせて投与した。アテノロール（β１−遮断薬、１ｍｇ／ｋｇ、ＩＶボーラス）およびプラゾシン（α１−アドレナリン受容体拮抗薬、２００μｇ／ｋｇ、ＩＶボーラス）は化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶（１ｍｇ／ｋｇ）の投与の３０分前に投与された。すべてのＩＶ投与は手で拘束されたラットに尾静脈穿刺により投与した。ベヒクル対照群も同様にして行ったことも注記する。
【０１９３】
単一回の強制経口投与の１時間後、ＩＩ型結晶の化合物（Ｉ）は、平均動脈圧（ＭＡＰ）の用量依存的増加を誘発した（０．３、０．６、１、３、および１０ｍｇ／ｋｇに対してそれぞれ４．２±０．９、６．８±１．２、１５．７±３．２、１７．１±２．３、および１９．１±２．４ｍｍＨｇ）。心拍数（ＨＲ）は投与量が増えるとともに増大したが、効果の投与量依存性は明らかではなく、大きくはなったものの、３および１０ｍｇ／ｋｇにおいて類似の効果が記録された（すなわち、投与量が０．３、０．６、および１ｍｇ／ｋｇであったときに１５±１０、１０±１５、および３４±１３ｂｐｍであったのに対し、３および１０ｍｇ／ｋｇであったときに６６±９および７１±２５ｂｐｍであった）（図９）。よって、（単一投与で経口投与されたときの）化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶は（より低い程度ではあるのにもかかわらず）十分に確立されたＮＭＤＡ拮抗薬であるＭＫ−８０１について見られるものと血行力学的応答が一致した。後者の発見は化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶には予期されないことであった。
【０１９４】
（テレメトリーで記録された）ラットの活動は心拍数の応答と類似の傾向をたどった。すなわち、３および１０ｍｇ／ｋｇの投与は低い投与量に対してより大きな効果を有していた（０．３、０．６、および１ｍｇ／ｋｇにおいて０．０１２±０．０２５、０．００３±０．０３３、および０．０４９±０．０３７に対し、３および１０ｍｇ／ｋｇにおいて０．１７４±０．０４８および０．２３２±０．０５７）。興味深いことに、投与後最初の３．５時間の血行力学的変化は、（テレメトリーから推定した）活性レベルと直線的な相関があった；特に、活性はＨＲ（Ｒ２＝０．６７）の優れた予測因子であり、したがって、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の興奮作用は、ラットにおける（特に高用量レベルの）ＨＲの増加の観測を説明できる。
【０１９５】
化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶誘起の血行力学的変化の可能性のある作用機構を調査するため、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶をアテノロール（β１−アドレナリン受容体遮断薬  １ｍｇ／ｋｇ）またはプラゾシン（α１−アドレナリン受容体拮抗薬、２００μｇ／ｋｇ）とともに投与した。予想通り、アテノロールはＭＡＰ（−３．３±３．１ｍｍＨｇ）にはほとんど影響しなかったが、ＨＲ（−８７±１１ｂｐｍ）は著しく減少させたのに対し、プラゾジンはＭＡＰ（１８±２ｍｍＨｇ）を減少させたが、ＨＲはわずかに減少した。これらの設定（すなわち、β１−アドレナリン受容体またはα１−アドレナリン受容体遮断）では、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶（１ｍｇ／ｋｇのＰＯで）を投与し、投薬１時間後の血行動態応答を調べた。β１−アドレナリン受容体が遮断された動物において、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶（１ｍｇ／ｋｇ）は、遮断前の値（すなわち、ベースライン）と比較してＭＡＰ（５．８±４．８ｍｍＨｇ）およびＨＲ（−７±１７ｂｐｍ）でごくわずかな効果しかなかった、しかしながら、ＨＲは投薬後に増加した。化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶（１ｍｇ／ｋｇ）は、α１−アドレナリン受容体の遮断時に遮断前の値（すなわち、ベースライン）と比較してＨＲは増加した（１１８±２０ｂｐｍ）がＭＡＰの変化はなかった（−３．８±２．０ｂｐｍ）、しかしながら、ＭＡＰは投与後に増加（１１．３±２．０ｍｍＨｇ）した。
【０１９６】
【表８】
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【０１９７】
実施例１７：ヒトにおける薬物動態研究
２４人の健康な若年男性被験者を３つの処置群のうちの１つ（Ａ、Ｂ、およびＣ）に割り当てた。８人の各パネルの被験者について、２人の被験者にプラセボを投与し、６人の被験者に化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の単回経口投与を行い、各用量の間に最低７日間の休薬期間を設けた：Ａ群（０．１、０．２、０．５、１、および２ｍｇ）；Ｂ群（２、４、８、および１５ｍｇ、および食物とともに４ｍｇ）；Ｃ群（１５および２０ｍｇ）。投与前および投与後０．５、１、１．５、２、３、４、６、９、１２、１８、２４、３０、４８、および７２時間に血液サンプルを採取した。結晶サンプルのＩＩ型の濃度はタンデム質量分析検出器を有する逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて分析した。分析範囲は０．５〜５００ｎＭ（０．１８０〜１８０ｎｇ／ｍＬ）であった。
【０１９８】
ＩＩ型は全ての絶食用量レベルで投与後１時間以内に平均Ｔｍａｘで速やかに吸収され（図１０Ａ）、最終消失半減期は４〜２０ｍｇの用量範囲においておおよそ１２〜１７時間に及んだ。ＣｍａｘおよびＡＵＣは研究の投薬範囲において用量比例的に振舞った。４ｍｇの容量の投与は絶食および摂食で行った。摂食の状態での投薬は、Ｔｍａｘがおおよそ１時間遅延し、Ｃｍａｘがおおよそ５６％の低下となったが、吸収量全体（ＡＵＣ）には影響がなかった（図１０Ｂ、表８）。
【０１９９】
【表９】
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【０２００】
実施例１８：安全性薬理試験
神経系、心臓血管系および呼吸器系の機能に対する化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の潜在的な影響の可能性を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ）アッセイおよびラット、イヌ、サルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ研究の組み合わせで評価した。ＣＮＳ効果はラットにおいて、１５，７５、および２２５ｍｇ／ｋｇの単回投与で試験した。
【０２０１】
心臓血管系におけるＩＩ型の効果をいくつかの研究で試験した。潜在的なＱＴｃ効果をｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで試験した。ＩＩ型は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいておおよそ１３μＭ（４６６０ｎｇ／ｍＬ）のＩＣ５０でｈＥＲＧ電流を阻害した。麻酔したイヌに対して９０分間、漸増する速度で連続静脈内注入によって投与したところ、ＩＩ型は、注入終了時のＩＩ型の血漿濃度がおおよそ７４μＭ（２５４５０ｎｇ／ｍＬ）であっても、ＱＴｃ間隔持続時間を含む心臓リズムまたはＥＣＧパラメータに影響しなかった。意識のある、椅子拘束されたサルに、１５、７５、および１５０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与をして投与後６時間モニターした場合において、ＩＩ型は、最も高い用量レベルでおおよそ１５μＭ（５３７５ｎｇ／ｍＬ）のピーク血漿中濃度であっても、いずれの用量レベルにおいても心臓リズムまたはＥＣＧパラメータに影響しなかった。
【０２０２】
イヌおよびサルで血行力学的効果を試験した。麻酔したイヌに漸増する速度で９０分間連続ＩＶ注入によって投与された場合において、ＩＩ型は心拍数、動脈血圧、または大腿血流に影響しなかった。しかしながら、意識のある、椅子拘束されたサルに、１５、７５、および１５０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与をして投与後６時間モニターした場合において、ＩＩ型は、収縮期（１２〜１５ｍｍＨｇ）、拡張期（７〜１０ｍｍＨｇ）、および平均動脈圧（９〜１２ｍｍＨｇ）に用量依存性の増加を生じさせた。これらの用量レベルにおいては、Ｃｍａｘはそれぞれおおよそ３、９、および１５μＭ（１０７５、３２２５、および５３７５ｎｇ／ｍＬ）であった。
【０２０３】
ラットおよびイヌにおいて呼吸作用を調べた。１５、７５、および２２５ｍｇ／ｋｇのＩＩ型の単回経口投与は、雄ラットにおける呼吸刺激を生じ、呼吸数、１回あたり換気量、および毎分換気量の増加を示し、ＰｅｎＨ（気道抵抗の指標）を低下させた。呼吸機能は、１５ｍｇ／ｋｇで５〜６時間以内にベースラインに戻ったが、＞７５ｍｇ／ｋｇで６時間のモニタリング期間の終了時に変化したままであった。３ｍｇ／ｋｇを５分のＩＶ静注で投与し、６０分間モニターした麻酔したイヌにおいて、ＩＩ型は肺内圧、ピーク呼気流量、気道抵抗、肺コンプライアンス、１回換気量、呼吸数、または血液ｐＨ、ｐＣＯ２、またはｐＯ２に影響を及ぼさなかった。ＩＩ型の血漿中の平均濃度は、注入終了時におおよそ３０μＭ（１０６００ｎｇ／ｍＬ）であり、注入後６０分でおおよそ４μＭ（１２５０ｎｇ／ｍＬ）であった。
【０２０４】
実施例１９：ラットにおける神経毒性
４つの群の２４匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１２／性別）に単回投与のビヒクル（０．５％メチルセルロース［ＭＣ］および０．０２％のラウリル硫酸ナトリウム［ＳＬＳ］）または化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶を１０、３０または１００ｍｇ／ｋｇを、１０ｍＬ／ｋｇの投与量で強制経口投与で与えた。追加の群の１２匹の雄ラットに単回投与の、マレイン酸（５Ｓ，１０Ｒ）−（＋）−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン；ＮＢＦ，中性緩衝ホルマリン（“ＭＫ−８０１”，ＮＭＤＡ受容体の非競合性拮抗薬；ポジティブコントロール）を１０ｍｇ／ｋｇの用量で２ｍＬ／ｋｇの用量にて皮下注射した。性別ごとに６匹のラットの各群を、投与後４〜６時間に固定・剖検し、残りは投薬後３日目（４日目）にそれぞれ固定・剖検した。固定時に、ラットは麻酔をかけ、灌流固定した。剖検の際、組織病理学的評価のため脳を採取した。
【０２０５】
ＩＩ型およびＭＫ８０１の投薬群の動物は計画された剖検間隔（投薬後４〜６時間または４日目）で固定された。すべての動物はイソフルラン・酸素混合物で麻酔され、左心室に生理食塩水にヘパリン処理した０．００１％亜硝酸ナトリウムを溶かしたものを灌流した。前記生理食塩水洗浄の後に１０％中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ）の灌流を行った。脳を採取して計量し、１０％ＮＢＦ中に保存した。
【０２０６】
前記脳は、各動物について３つのブロックの複数の切片ができるよう脳を２ｍｍの冠状切片に切断した。以下の脳領域：新皮質、大脳皮質、基底核、辺縁系、視床/視床下部、中脳領域、小脳、脳橋領域、および延髄を染色した。投薬後４〜６時間で屠殺した全ての動物の全ての脳切片はパラフィン包埋し、５μｍに切断し、ヘマトキシリンおよびエオジンで染色して顕微鏡で観察した。４日目（投与３日後）に屠殺したラットにおいては、連続するブロック１および２の切片をＦｌｕｏｒｏ−Ｊａｄｅ  Ｂ（脳のニューロン変性の感度を高める染色）およびグリア線維性酸性タンパク質（星状細胞反応の染色）で染色し、顕微鏡で調べた。３つの追加のラット（各群に４匹の雄および３匹の雌）の群にＩＩ型を同様に経口投与し、２４時間後に血液サンプルを採取し、化合物（Ｉ）の血漿中濃度および全身暴露を評価した。
【０２０７】
用量レベルまたは時点のいずれにおいてもＩＩ型に起因する形態学的効果はなかった。ラットにおいては、ＩＩ型の単回投与（１０、３０、および１００ｍｇ／ｋｇ）は、検査されたすべての脳領域において空胞化または壊死を生じていなかった。これらの用量においては、平均Ｃｍａｘはそれぞれおおよそ４、１４、および２６μＭ（１４３３、５０１８、および９３１９ｎｇ／ｍＬ）であった。対照的に、ＭＫ−８０１（１０ｍｇ／ｋｇ）処置した動物のすべてにおいて、以前の報告と変わらず、帯状回のニューロンにおいて空胞化および壊死を有していた（Ｆｉｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，６９６：１９４−２０４（１９９５））。４〜６時間の時点で、ＭＫ−８０１（６匹の雄、５群）を与えた動物は全て、大脳皮質の帯状回領域の皮質層３および４において多数の空胞化したニューロンを有していた。ＭＫ−８０１を与えられた雄の症状は以前に公表された説明と完全に一致していた。影響を受けたニューロンは、多数の、きつく詰め込まれた、やや異なる、充填液胞の細胞質で特徴づけられた。４〜６時間の時点においては、ビヒクル対照およびＩＩ型を与えられた動物のいずれにおいても、帯状回のいずれのニューロンにおいても細胞質液胞の形跡を有していなかった。
【０２０８】
４日目に、ＭＫ−８０１（６匹の雄；群５）を与えられた全ての動物は、大脳皮質の帯状回領域の皮質層３および４において壊死ニューロンを有していた。ＭＫ−８０１処置した雄の様子は公表された説明と完全に一致していた（Ｆｉｘ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）。Ｆｌｕｏｒｏ−Ｊａｄｅ  Ｂ染色を用いて、４日目のＭＫ−８０１を与えられた動物のすべてにおいて、壊死ニューロンは容易に視覚化された。前記ＭＫ−８０１処置した動物において、グリア線維性酸性タンパク質について（免疫組織化学的に）染色された切片は、帯状回の領域で染色の非常にわずかな増加を示した。４日目には、前記ビヒクル対照および前記ＩＩ型処置の動物のいずれも、帯状回で壊死ニューロンの形跡を有さなかった。
【０２０９】
実施例２０：健康な被験者における薬力学的効果
無作為化、二重盲検、プラセボ対照、パラレル投与群の患者内試験を実施し、健康な被験者における化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の薬力学（ＰＤ）効果を調査した。
【０２１０】
前記試験は３つの部分からなる逐次試験として計画されている。前記試験の逐次性の特徴は、健康な集団および比較者集団（中間年齢および高齢）（第２部および第３部）において高用量に進む前に、まず若年健常人集団（第１部）で調査することで用量の範囲を保証する。この研究の目的上、「若年」とは１８〜４５歳の被験者を意味し、「中間年齢」とは４６〜６４歳の被験者を指し、「高齢」とは６５歳以上の被験者を指す。
【０２１１】
第１部：
２１日までのスクリーニング期間（−２３日〜−３日）の後、表９に示すように、１６人の健康な若年男性および女性被験者を無作為に用量群に割り当てる。
【０２１２】
【表１０】
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【０２１３】
各パラレル投与群は、性別のバランスが取られている（ほぼ同数の男性および女性）。無作為化された被験者は、−１日目から８日目の間、住居を与えられている。−１日目に、時間一致ベースラインを確立するため、摂食状態のプラセボ錠剤を被験者に投与し、歩行時血圧モニタリング（ＡＢＰＭ）および安全性評価を行う。１〜７日目に被験者は摂食状態で治験薬を摂取し、安全性、薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）評価を受ける。８〜１１日目に、ＰＫおよび安全性評価の追跡が行われる。
【０２１４】
安全性評価には、臨床医が管理する解離性尺度（ＣＡＤＳＳ）、コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）、併用薬、有害事象（ＡＥ）およびバイタルサイン査定が含まれる。ＰＫ評価では、血液サンプルを採取し、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ  ０〜２４、およびｔ１／２のようなＰＫパラメータを決定するために分析される。ＰＤ評価には、ＡＢＰＭ、血漿脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）測定、および気分状態プロファイル（ＰＯＭＳ）評価が含まれる。ＢＤＮＦレベルは大うつ病性障害（ＭＤＤ）の重症度および抗うつ剤治療への応答の変化と相関することが示されているので、ＢＤＮＦレベルは本研究において薬物活性のバイオマーカーとして測定される。
【０２１５】
第１部  安全性レビュー：
第１部の完了後、−１日目〜８日目の安全性データを検討する。第２部または別の投薬レジメン（例えば、投与量レベル、投与間隔、および摂食状態の任意の組み合わせを変更すること）を行う決定が下される。
【０２１６】
第２部：
２１日までのスクリーニング期間（−２３〜−３日）の後、表１０に示すように、１６人の被験者（健康な若年男性および女性被験者８人、健康な中間年齢男性および女性被験者８人）を無作為に用量群に割り当てる。
【０２１７】
【表１１】
2018506514.tif 000033
【０２１８】
第１部と同様に、無作為化された被験者には、摂食状態でプラセボ投与を行い、ベースラインのＡＢＰＭおよび安全性評価を−１日目に行い、続いて試験薬物を１日１回投与し、８〜１１日目に薬物動態学（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）を査定し、フォローアップのＰＫおよび安全性の査定を８〜１１日目に行う。各パラレル投与群は、性別のバランスが取れている（ほぼ同数の男性および女性）。
【０２１９】
第２部  安全性レビュー：
第２部の完了後、−１日目〜８日目の安全性データを検討する。第３部または別の投薬レジメンを行う決定が下される。
【０２２０】
第３部：
２１日までのスクリーニング期間（−２３日目〜−３日目）の後、１６人の被験者（健康な若年男性および女性の被験者８人、健康な、高齢の男性および女性の被験者８人）を表１１に示すように無作為に用量群に割り当てる。
【０２２１】
【表１２】
2018506514.tif 000034
【０２２２】
第１部や第２部と同様に、無作為化された被験者には、摂食状態でプラセボ投与を行い、ベースラインのＡＢＰＭおよび安全性評価を−１日目に行い、続いて試験薬物を１日１回投与し、８〜１１日目に薬物動態学（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）を査定し、フォローアップのＰＫおよび安全性の査定を８〜１１日目に行う。各パラレル投与群は、性別のバランスが取れている（ほぼ同数の男性および女性）。
【０２２３】
第３部の完了後、−１日目〜８日目の安全性データを検討する。別の投薬レジメンを行う決定が下される。別の投薬レジメンを調査するため、または計画を反復するために、追加の投薬コホートを追加するか否かについての決定がなされる。
【０２２４】
すべてのデータはＰＤ効果、ＰＫプロファイル、安全性および許容性、と同様にＰＫ、血圧およびＡＥのような他の安全性パラメータに対する年齢および性別の影響について逐次解析される。
【０２２５】
化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の日用量の反復投与の結果として、化合物（Ｉ）のＩＩ型の前投与（ｐｒｅｄｏｓｅ）の定常状態の結晶中濃度が試験５日目までに達成された。化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶は経口で、１日目に２．００〜３．００時間、投与の７日目に１．５０〜３．００時間の中央Ｔｍａｘ値で生物学的に利用可能であった。１日目および７日目における、ＣｍａｘおよびＡＵＣ値は、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の８から２０ｍｇの範囲の投与において、ほぼ用量比例的に増加した。化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の７日目の血漿中の平均濃度は、中間年齢および高齢のサブグループにおいて、投薬２〜２４時間後に、それぞれ若年年齢のサブグループに比べておおよそ２０％〜４０％高く、女性被験者は男性被験者と比較して投与後２〜２４時間でおおよそ２０％高かった。
【０２２６】
７日目の平均ｔ１／２はおおよそ１７〜２５時間の範囲で、見かけ上の平均経口クリアランス値はおおよそ３〜４Ｌ／ｈの範囲で、見かけ上の平均体積分布はおおよそ８３〜１１６Ｌの範囲であった。適度な蓄積が７日間の化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の日用量の投与によって観察され、観測された蓄積指数は平均でおおよそ１．６〜１．９であり、定常蓄積指数が平均１．１であった。７日目から１日目の平均Ｃｍａｘ比は１．３〜１．４であった。
【０２２７】
臨床的に適度なＰＫパラメータの差異が、若年被験者と比較して中間年齢および高齢の被験者で、そして男性被験者に比べて女性被験者で観察された。７日目において、Ｃｍａｘ値の平均値は、若年グループと比較して中間年齢および高齢のグループにおいておおよそ３０％高かった。１日目において、ＡＵＣ値の平均値は、若年グループと比較して中間年齢のグループでおおよそ２５％から３７％高く、平均ＡＵＣ値は男性被験者と比較して女性被験者でおおよそ６％から２９％高かった。７日目において、平均ＡＵＣ値は、高齢のグループでは若年グループと比較してではおおよそ４８％から７４％高く、女性被験者では平均ＡＵＣ値が男性被験者に比べておおよそ１９％から３８％高かった。７日目において、見かけ上の経口クリアランス値はおおよそ１８％および３０％で、それぞれ中間年齢および高齢のグループでは若年グループと比較して平均して低く、見かけの口腔クリアランス値は女性被験者は男性被験者と比較して平均でおおよそ１５％低かった。７日目において、平均のｔ１／２はおおよそ２０から２８時間の範囲であり、中間年齢および高齢のグループでは、若年グループと比較してそれぞれおおよそ２７％および３８％高かった。７日目において、平均のｔ１／２はおおよそ２１から２４時間の範囲であり、男性被験者と比較して女性被験者においておおよそ１６％高かった。
【０２２８】
【表１３−１】
2018506514.tif 000035
【０２２９】
【表１３−２】
2018506514.tif 000036
【０２３０】
【表１３−３】
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【０２３１】
【表１４−１】
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【０２３２】
【表１４−２】
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【０２３３】
【表１４−３】
2018506514.tif 000040
【０２３４】
【表１４−４】
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【０２３５】
【表１５−１】
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【０２３６】
【表１５−２】
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【０２３７】
【表１５−３】
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【０２３８】
【表１５−４】
2018506514.tif 000045
【０２３９】
動脈血圧に対する化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の効果は以下のとおりである。要約すると、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の投与量が２０ｍｇの場合は４日目から７日目にさらに増加したことを除き、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶のすべてがプラセボと比較して、２４時間平均および日中収縮期血圧（ＳＢＰ）および拡張期血圧（ＤＢＰ）が上昇し、ＢＰの最大増加が４日目まで観察された。夜間平均ＳＢＰおよびＤＢＰに対する化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の効果は、より小さく、一貫して観察されなくなった。化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の血圧に対する効果は、年齢群にかかわらず類似しているように見えた。ＳＢＰに対する化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶２０ｍｇの効果は、７日目の男性と比較して女性においてわずかに顕著に現れたが、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶のＢＰ効果は男性および女性において類似しているように見えた。
【０２４０】
この研究における血漿ＢＤＮＦ測定値には高度な多様性があった。しかしながら、より高い１６および２０ｍｇの２つの用量でプラセボと比較して７日平均のＢＤＮＦ値の増加傾向が見られた。
【０２４１】
実施例２１：ＭＤＤおよび自殺念慮を伴う被験者における抗うつ効果
無作為化、二重盲検、プラセボ対照、順次並行試験を実施して、７日間の治療後の化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の抗うつ効果を評価する。
【０２４２】
１４日までのスクリーニング期間に続いて、おおよそ１３５人の被験者（男性および女性、ＭＤＤならびに現在はＳＳＲＩまたはＳＮＲＩによる安定した治療されているが、以前に活発な自殺念慮を伴っていた抑うつ症状を伴う１８〜７０歳）を、表１５に示すように、３つの治療系列のうちの１つに不等分布で無作為に割り当てる。
【０２４３】
【表１６】
2018506514.tif 000046
【０２４４】
無作為化被験者は、２つの治療期間（期間１および期間２）および安全評価の追跡に参加する。期間１では、被験者は試験薬物の最初の投与を受け、０日目に安全性、ＰＫおよび有効性評価を受ける。４日目（±１日）に、被験者は投与前の安全性、ＰＫおよび効力評価、続いて投与手順および投与後の安全性および有効性評価を受ける。７日目（±１日）に、被験者は安全性、ＰＫおよび効力評価を受け、それによって期間１を完了する。期間１の試験評価が完了すると、被験者は同日（７日目±１日）に期間２の治験薬の初回投与を受け、投与後の安全性および有効性評価を受ける。１１、１４、２１および２８日目（±１日）に、被験体は投与前の安全性、ＰＫおよび効力評価、続いて投与手順および投与後の安全性および有効性評価を受ける。３５日目（±１日）に、被験者は安全性、ＰＫおよび効力評価を受け、それにより期間２が終了する。４９日目（±２日）に、被験者は安全性評価の追跡を受ける。
【０２４５】
有効性は以下に基づいて評価される：
・ＭＤＤ：ＨＡＭ−Ｄ１７、臨床的総合印象度−重症度（ＣＧＩ−Ｓ）、および臨床的総合印象度−改善度（ＣＧＩ−Ｉ）。
・自殺傾向：自殺念慮のためのベックスケール（ＢＳＳＩ）；
・バイオマーカー：血漿ＢＤＮＦ；および
・遺伝子型：ＢＤＮＦ多型。
【０２４６】
安全性は、次の項目に基づいて評価される：
・生命徴候（半臥位血圧、心拍数および経口体温）；
・血圧測定は各時点で３回（５分以内に）行われ、平均値を決定。
・１２誘導心電図（ＥＣＧ）；
・臨床検査（血液学、臨床化学、尿検査）
・身体検査
・有害事象（ＡＥ）評価
・コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ、“ベースライン／スクリーニング”版および“最終訪問以来”版）
・簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）
・付随する投薬評価。
【０２４７】
安全性、ＰＫおよび有効性データ（例えば、ＨＡＭ−Ｄ１７のベースラインからの変化、ＨＡＭ−Ｄ１７応答の持続時間、ＨＡＭ−Ｄ１７レスポンダー基準を満たす時間（ベースラインから＞５０％減少）、ＢＳＳＩスコアおよびベースラインからの変化、ＢＤＮＦレベルおよびベースラインからの変化、ＣＧＩ−ＳおよびＣＧＩ−１スコア、血圧およびベースラインからの変化、および化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶のトラフ濃度）を評価して化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の抗うつ効果を判断するのと同様に、ＭＤＤを有する被験者における補助療法としての安全性および許容度、自殺念慮に対する補助療法としてのその効果、特定の抑うつ障害に対するその効果、血漿ＢＤＮＦに対するその効果、負荷用量の必要性、ＭＤＤを有する被験者における抗うつ効果の発症および血漿ＢＤＮＦの間の関係、症状のベースラインおよびＭＤＤを有する被験者における応答の速度および大きさの間の関係、そしてＢＤＮＦのＶａｌ６６Ｖａｌ対Ｖａｌ６６Ｍｅｔ多型を有する被験者における抗うつ効果の差異で判断する。
【０２４８】
実施例２２：ＭＤＤを有する被験者における抗うつ効果
無作為化、二重盲検、プラセボ対照、逐次並行試験を実施して、単回投与後の化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の単回投与の抗うつ効果を評価する。
【０２４９】
１４日までのスクリーニング期間の後、おおよそ６０人の被験者（男性および女性、１８〜６５歳、精神病のないＭＤＤと診断され、ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩで安定した治療を受けている）を、表１６に示すように、３つの治療系列のうちの１つに不等分布で無作為に割り当てる。
【０２５０】
【表１７】
2018506514.tif 000047
【０２５１】
無作為化被験者は、２つの治療期間（期間１および期間２）および安全性および有効性評価の追跡に参加する。期間１の０日目に、被験者はベースライン評価を受け、期間１の治験薬を受け、投与後の安全性、ＰＫおよび有効性評価を受ける。期間１の１日目に、被験者は期間２の治療計画に再ランダム化された後に被験者は追加の安全性、ＰＫおよび効力評価を受ける。期間２の３日目に、被験者はベースライン評価を受け、期間２の治験薬を受け、投与後の安全性、ＰＫおよび有効性評価を受ける。期間２の第４日に、被験者はさらなる安全性、ＰＫおよび効力評価を受ける。期間２の後、被験者は、６日目、１０日目（±１日）、および１７日目（±１日）に安全性および有効性評価の追跡を受ける。
【０２５２】
安全性、ＰＫおよび有効性データを、化合物（Ｉ）のＩＩ型の単回投与の抗うつ効果を評価するためと同様に、ＭＤＤを有する被験者における補助療法としてのその安全性および忍容性、特定のうつ症状に対するその効果、ＭＤＤを有する被験者における抗うつ効果および血漿ＢＤＮＦの間の関係、ベースライン症状と、ＭＤＤを有する被験者における応答の速度および大きさの間の関係、ＢＤＮＦ  Ｖａｌ６６Ｖａｌ対Ｖａｌ６６Ｍｅｔ多型を有する被験者における抗うつ効果の差異を評価する。
【０２５３】
実施例２３：化合物（Ｉ）の血行力学的効果の研究
その全身血行動態効果を決定するために、化合物（Ｉ）を、０．３、０．６、１、３、および１０ｍｇ／ｋｇの投与量で全身血圧６匹（ｎ＝６）の長期テレメトリーラット（投薬日の少なくとも７日前の埋め込み）に単一経口胃管栄養用量として投与し、心拍数の値を記録した（図１１）。血行力学的効果を、ジゾシルパイン（ＭＫ−８０１）を０．２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（０．９％生理食塩水中）に与えて比較した。各動物において、化合物（Ｉ）またはビヒクル（０．５％ＭＣ／０．０２％ＳＬＳ）を単回強制経口投与（容量：５ｍＬ／ｋｇ）で投与した。投与前（ビヒクルのみ）および各経口投与後に、２４時間の記録を行った。別の一連の研究では、高血圧の根底にある機構を解明するため、化合物（Ｉ）（１ｍｇ／ｋｇ）を、α１−アドレナリン受容体拮抗剤であるプラゾシン（α１−アドレナリン受容体拮抗剤、２００μｇ／ｋｇ、ＩＶボーラス）と組み合わせて投与した。データを分析し、ベースラインと比較し、投与前２４時間のビヒクル対照の補正を行った。
【０２５４】
意識のあるテレメトリーラットの研究は、化合物（Ｉ）が経口投与されたときに、一時的に動脈血圧を上昇させ、０．３〜１ｍｇ／ｋｇの間では用量依存的に、１〜１０ｍｇ／ｋｇではこの効果が頭打ちになることを示している。興味深いことに、血圧効果のＥＤ５０は、強制水泳試験のＥＤ５０と類似していた。化合物（Ｉ）による血行動態の変化の大きさは、広範なＭＤＡ受容体拮抗剤であるＭＫ−８０１のそれより有意に低かった。さらに、化合物（Ｉ）は０．３および０．６ｍｇ／ｋｇ用量で心拍数を適度に上昇させ、１および１０ｍｇ／ｋｇの間においては投与量に比例してＨＲを増加させた。さらに、運動活動レベルおよび心拍数の変化の間に強い相関が観察された（Ｒ２＝０．６７）。心拍数の変化は、化合物（Ｉ）の中枢神経系興奮作用によって部分的に説明することができる。ラットにおける化合物（Ｉ）の自発運動の研究の研究においても、同様の用量依存性の運動効果（１および１０ｍｇ／ｋｇの間における用量依存性）が観察された。
【０２５５】
図１２に示すように、プラゾシンの有無の収縮期血圧に対する化合物（Ｉ）の単回経口投与の効果も調査した。この研究は、α１−アドレナリン阻害剤が化合物（Ｉ）による血圧の上昇を防ぐことを示した。α−アドレナリン受容体は、血管平滑筋の神経支配において優勢であり、血管収縮および後負荷の増加を引き起こす。交感神経系のアドレナリン作動性神経伝達物質であるノルエピネフリンは、血管系のこれらのアドレナリン受容体に結合することによってその血管効果を生じる。ピラゾシンキナゾリン化合物のような末梢α１−アドレナリン受容体を遮断する薬剤の投与によって効果的に遮断され、化合物（Ｉ）の血圧効果を治療するために使用することができる。さらに、２０ｍｇまでの用量で経口投与された化合物（Ｉ）のヒトの研究において、一次血行力学的観察は、収縮期血圧および拡張期血圧の一時的な上昇であり、最大および最小はＴＭＡＸおよび再分布時間と相関する傾向がある。心拍数は、臨床的にも統計的にも有意な程度まで増加することは観察されていない。心拍数の増加がない場合の血圧の上昇は、心収縮性または異所性（β１−アドレナリン作動性がほぼないかない）に及ぼす影響が限定された、化合物（Ｉ）（α１−アドレナリン作動性活性）の血管収縮作用を示唆する。α１−アゴニストで直接的にまたはノルエピネフリン活性を増加させる薬物で間接的に誘導される動物およびヒトにおけるα１−アドレナリン作動系の緊張の増加は、血管系のα１−アドレナリン作動性受容体を遮断する薬剤またはα１−アドレナリンブロッカーによって容易かつ安全に阻止されうる。
【０２５６】
実施例２４：化合物（Ｉ）およびケタミンの投与後２４時間のラット強制水泳試験における行動に対する効果
この研究は、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける強制水泳試験を用いて化合物（Ｉ）のＩＩ型の抗うつ薬様効果の持続時間を評価することを目的とした。臨床的に有効な抗うつ剤化合物は、この試験に供された齧歯類における無動時間を短縮し、水泳を増加させる。化合物（Ｉ）（１０ｍｇ／ｋｇ、経口）またはケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の投与を受けたラットを２４時間後に試験に供した。図１３に示すように、ケタミンおよび化合物（Ｉ）のＩＩ型の双方は、この行動手順において有意に無動性を低下させ水泳時間を増加させた（ｐ＜０．０５）。データは平均±ＳＥＭを表す。ケタミンと同様に、これらのデータは、化合物（Ｉ）の長期持続性抗うつ薬様効果と一致している。
【０２５７】
実施例２５：錠剤の製造
ステップ１  ローラー圧縮の準備
調剤および脱塊（ｄｅ−ｌｕｍｐｉｎｇ）：
１．以下の成分を個々の容器に分注した：
ａ．微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ  １０２）
ｂ．ラクトース一水和物（３１０）
ｃ．クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））
ｄ．ステアリン酸マグネシウム（Ｈｙｑｕａｌ（登録商標）；植物源）
ｅ．ＩＩ型の化合物（Ｉ）
２．ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分を、２０メッシュのふるいを通して脱塊させた。ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュのふるいを通して脱塊させた。
【０２５８】
ブレンドおよびプレローラー圧縮潤滑：
１．原料を次の順序でＶ型混合機に充填した：
ａ．微結晶セルロースの約半分
ｂ．化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶
ｃ．微結晶セルロースの残りの半分
ｄ．材料を３０ｒｐｍで８．５分間混合した。
２．次いで、クロスカルメロースナトリウムを添加し、次にラクトース一水和物を添加し、３０ｒｐｍで１７分間混合した。
３．Ｖ型混合機にステアリン酸マグネシウムを加え、３０ｒｐｍでさらに４．５分間混合した。
４．前記混合物を低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）バッグ中に排出した。
【０２５９】
ステップ２：ローラー圧縮顆粒の調製
ローラー圧縮：
１．前記混合物を手動でホッパーに装填した。フィーダースクリューおよびローラー圧縮機のパラメータを調整して、所望の密度のリボンを得た。前記パラメータは、予め設定した時間間隔で記録した。
２．リボンを二重のＬＤＰＥバッグに集めた。
３．リボンの照合。リボンの密度を求めるため、リボンの厚さ、重量、長さを評価した。
【０２６０】
粉砕
収集されたリボンを丸穴（直径０．０３９”）および丸いインペラを取り付けたＣｏｍｉｌを通して８００±３００ｒｐｍで粉砕した。
【０２６１】
ポストローラー圧縮造粒：
顆粒をｖ−混合機に装填し、続いて脱塊したステアリン酸マグネシウムを添加し、３０分間、４．５分間混合した。
【０２６２】
ステップ３：完成錠剤の製造
錠剤成形
混合物を手動でホッパーに充填した。打ち型充填量および圧縮パラメータ（プレス速度、充填深さ、圧縮前厚さ設定、圧縮厚さ設定、および力供給装置速度）を調節して、目標重量および硬度を有する錠剤を得た。すべての完成錠剤を二重のＬＤＰＥバッグに集めた。
【０２６３】
錠剤の組成を表１７に示す。
【０２６４】
【表１８】
2018506514.tif 000048
【０２６５】
具体的な実施形態
１．実質的に純粋な、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶であって、
【０２６６】
【化２１】
2018506514.tif 000049
【０２６７】
以下の少なくとも１つを示す、化合物：
（ｉ）銅Ｋα線を用いて得られる、約５．９°および約８．８°の２θ角ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｉｉ）銅Ｋα線を用いて得られる、実質的に図１Ａに示すようなものである粉末Ｘ線回折パターン；
（ｉｉｉ）メタノールを希釈溶剤として用いて得られる、実質的に図２に示すようなものである紫外吸収スペクトル；
（ｉｖ）実質的に図３に示すようなものである赤外スペクトル；
（ｖ）実質的に図４に示すようなものである、ＣＤ３ＣＮ中で約６００ＭＨｚでのプロトン核磁気共鳴スペクトル；
（ｖｉ）実質的に図５に示すようなものである、ＣＤ３ＣＮ中で約１５０ＭＨｚでの１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル；
（ｖｉｉ）実質的に図６に示すようなものである、熱重量分析曲線；および、
（ｖｉｉｉ）実質的に図７に示すようなものである、示差走査熱量測定のサーモグラム。
【０２６８】
２．前記化合物が、それぞれ約１４．９Åおよび約１０．０Åの面間隔ｄに対応する、約５．９°および８．８°の２θ角ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、実施形態１の化合物。
【０２６９】
３．前記化合物が、実質的に図１Ａに示すようなものである粉末Ｘ線回折パターンを示す、実施形態１または２の化合物。
【０２７０】
４．前記化合物が、以下の少なくとも１つをさらに示す、実施形態２または３の化合物：
実質的に図２に示すようなものである、紫外吸収スペクトル；
実質的に図３に示すようなものである、赤外スペクトル；
実質的に図４に示すようなものである、プロトン核磁気共鳴スペクトル；
実質的に図５に示すようなものである、１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル；
実質的に図６に示すようなものである、熱重量分析曲線；および、
実質的に図７に示すようなものである、示差走査熱量測定のサーモグラム。
【０２７１】
５．前記化合物が、実質的に図２に示すような紫外吸収スペクトルを示す、実施形態１〜４のいずれかの化合物。
【０２７２】
６．前記紫外吸収スペクトルが、２３６±２ｎｍの吸収極大を示す、実施形態５の化合物。
【０２７３】
７．前記化合物が、実質的に図３に示すような赤外スペクトルを示す、実施形態１〜４のいずれかの化合物。
【０２７４】
８．前記化合物が、実質的に図４に示すようなプロトン核磁気共鳴スペクトルを示す、実施形態１〜４のいずれかに記載の化合物。
【０２７５】
９．前記プロトン核磁気共鳴スペクトルが、実質的に表１に示すようなピークを有する、実施形態８の化合物。
【０２７６】
１０．前記化合物が、実質的に図５に示すようなピークを有する１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す、実施形態１〜４のいずれかに記載の化合物。
【０２７７】
１１．前記１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルが、実質的に表２に示すようなピークを有する、実施形態１０の化合物。
【０２７８】
１２．前記化合物が、実質的に図６に示すような熱重量分析曲線を示す、実施形態１〜４のいずれかの化合物。
【０２７９】
１３．前記熱重量分析曲線が、約２５０℃までの約０．１６％の重量減少に相当するものである、実施形態１２の化合物。
【０２８０】
１４．前記化合物が、実質的に図７に示すような示差走査熱量測定のサーモグラムを示す、実施形態１〜４のいずれかの化合物。
【０２８１】
１５．前記示差走査熱量測定のサーモグラムが、約１２４℃の吸熱ピークを有する、実施形態１４の化合物。
【０２８２】
１６．実施形態１〜１５のいずれかの化合物の有効量を含む、医薬組成物。
【０２８３】
１７．薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、実施形態１６の医薬組成物。
【０２８４】
１８．前記化合物（Ｉ）が、Ｘ９０粒子径が約１０μｍ以下の粒子状態である、実施形態１６または１７の医薬組成物。
【０２８５】
１９．前記Ｘ９０粒子径が、約８μｍ以下である、実施形態１８の医薬組成物。
【０２８６】
２０．前記Ｘ９０粒子径が、約６μｍ以下である、実施形態１８の医薬組成物。
【０２８７】
２１．前記Ｘ９０粒子径が、約５μｍ以下である、実施形態１８の医薬組成物。
【０２８８】
２２．前記Ｘ９０粒子径が、約１μｍから約１０μｍの間である、実施形態１８の医薬組成物。
【０２８９】
２３．前記Ｘ９０粒子径が、約２μｍから約８μｍの間である、実施形態１８の医薬組成物。
【０２９０】
２４．前記Ｘ９０粒子径が、約３μｍから約６μｍの間である、実施形態１８の医薬組成物。
【０２９１】
２５．前記Ｘ９０粒子径が、約４μｍから約５μｍの間である、実施形態１８の医薬組成物。
【０２９２】
２６．前記Ｘ９０粒子径が、約４．５μｍである、実施形態１８の医薬組成物。
【０２９３】
２７．経口投与のために製剤化されたものである、実施形態１６〜２６のいずれかの医薬組成物。
【０２９４】
２８．錠剤またはカプセルの形態である、実施形態２７の医薬組成物。
【０２９５】
２９．実施形態１〜１５のいずれかの化合物、または、実施形態１６〜２８のいずれかの医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＮＲ２Ｂ拮抗薬応答性である症状の治療方法。
【０２９６】
３０．前記症状が抑うつ障害である、実施形態２９の方法。
【０２９７】
３１．前記症状が大うつ病性障害である、実施形態２９の方法。
【０２９８】
３２．前記症状が治療抵抗性大うつ病性障害である、実施形態２９の方法。
【０２９９】
３３．前記化合物が、セロトニン再取り込み阻害剤またはセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤の補助薬として投与される、実施形態２９〜３２のいずれかの方法。
【０３００】
３４．前記化合物を間欠的に投与する、実施形態２９〜３３のいずれかの方法。
【０３０１】
３５．前記有効量が、１日当たりまたは間欠的に約４ｍｇから約６０ｍｇの間である、実施形態２９〜３４のいずれかの方法。
【０３０２】
３６．前記化合物を食物なしで投与する、実施形態２９〜３５のいずれかに記載の方法。
【０３０３】
３７．前記化合物を食物とともに投与する、実施形態２９〜３５のいずれかに記載の方法。
【０３０４】
３８．約１０μｍ以下のＸ９０粒子径を有する化合物（Ｉ）の粒子を含む、医薬組成物。
【０３０５】
【化２２】
2018506514.tif 000050
【０３０６】
３９．前記Ｘ９０粒子径が約８μｍ以下である、実施形態３８の医薬組成物。
【０３０７】
４０．前記Ｘ９０粒子径が約６μｍ以下である、実施形態３８の医薬組成物。
【０３０８】
４１．前記Ｘ９０粒子径が約５μｍ以下である、実施形態３８の医薬組成物。
【０３０９】
４２．前記Ｘ９０粒子径が１μｍから１０μｍの間である、実施形態３８の医薬組成物。
【０３１０】
４３．前記Ｘ９０粒子径が２μｍから８μｍの間である、実施形態３８の医薬組成物。
【０３１１】
４４．前記Ｘ９０粒子径が３μｍから６μｍの間である、実施形態３８の医薬組成物。
【０３１２】
４５．前記Ｘ９０粒子径が４μｍから５μｍの間である、実施形態３８の医薬組成物。
【０３１３】
４６．前記Ｘ９０粒子径が４．５μｍである、実施形態３８の医薬組成物。
【０３１４】
４７．薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、実施形態３８〜４６のいずれかの医薬組成物。
【０３１５】
４８．経口投与のために製剤化されたものである、実施形態３８〜４７のいずれかの医薬組成物。
【０３１６】
４９．錠剤またはカプセルの形態である、実施形態３８〜４７のいずれかの医薬組成物。
【０３１７】
５０．前記化合物（Ｉ）が、実施形態１〜１５のいずれかのように特徴づけられているＩＩ型結晶の形態である、実施形態３８〜４９のいずれかの医薬組成物。
【０３１８】
５１．実施形態３８〜５０のいずれかの医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、化合物（Ｉ）の生物学的利用能を向上させる方法。
【０３１９】
【化２３】
2018506514.tif 000051
【０３２０】
５２．Ｘ９０粒子径が約１０μｍより大きい化合物（Ｉ）を投与することを含む方法と比較して、曲線下面積がより大きい結果となる、実施形態５１の方法。
【０３２１】
５３．Ｘ９０粒子径が約１１μｍより大きい化合物（Ｉ）を投与することを含む方法と比較して、曲線下面積がより大きい結果となる、実施形態５１の方法。
【０３２２】
５４．Ｘ９０粒子径が約１２μｍより大きい化合物（Ｉ）を投与することを含む方法と比較して、曲線下面積がより大きい結果となる、実施形態５１の方法。
【０３２３】
５５．Ｘ９０粒子径が約１３μｍより大きい化合物（Ｉ）を投与することを含む方法と比較して、曲線下面積がより大きい結果となる、実施形態５１の方法。
【０３２４】
５６．Ｘ９０粒子径が約１４μｍより大きい化合物（Ｉ）を投与することを含む方法と比較して、曲線下面積がより大きい結果となる、実施形態５１の方法。
【０３２５】
５７．実施形態３８〜５０のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＮＲ２Ｂ拮抗薬応答性である症状の治療方法。
【０３２６】
５８．前記症状が、抑うつ障害である、実施形態５７の方法。
【０３２７】
５９．前記症状が、大うつ病性障害である、実施形態５７の方法。
【０３２８】
６０．前記症状が、治療抵抗性大うつ病性障害である、実施形態５７の方法。
【０３２９】
６１．前記化合物が、セロトニン再取り込み阻害剤またはセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤の補助薬として投与される、実施形態５７〜６０のいずれかの方法。
【０３３０】
６２．自殺念慮を有する、または有することが疑われる、または有すると診断されている患者に、化合物（Ｉ）の有効量を投与することを含む、自殺念慮の治療方法。
【０３３１】
【化２４】
2018506514.tif 000052
【０３３２】
６３．前記患者が、化合物投与前の４週間以内に自殺念慮を有すると診断されている、実施形態６２の方法。
【０３３３】
６４．前記患者が、さらに抑うつ障害を有すると診断されている、実施形態６２または６３の方法。
【０３３４】
６５．前記患者が、さらに大うつ病性障害を有すると診断されている、実施形態６２または６３の方法。
【０３３５】
６６．前記患者が、さらに治療抵抗性大うつ病性障害を有すると診断されている、実施形態６２または６３の方法。
【０３３６】
６７．前記化合物（Ｉ）が、実施形態１〜１５のいずれかのように特徴づけられているＩＩ型結晶の形態である、実施形態６２〜６６のいずれかの方法。
【０３３７】
６８．前記化合物（Ｉ）が、実施形態３８〜５０のいずれかのように特徴づけられている医薬組成物の形態である、実施形態６２〜６６のいずれかの方法。
【０３３８】
６９．前記化合物（Ｉ）または医薬組成物が、食物なしで投与される、実施形態５１〜６８のいずれかの方法。
【０３３９】
７０．前記化合物（Ｉ）または医薬組成物が、食物とともに投与される、実施形態５１〜６８のいずれかの方法。
【０３４０】
７１．化合物（Ｉ）：
【０３４１】
【化２５】
2018506514.tif 000053
【０３４２】
の有効量を、それを必要とする患者に、食事とともに投与することを含み、この際、前記化合物を、摂食と実質的に同時に、または摂食の約２時間後以内までに、または摂食の約３０分前以内までに投与する、化合物（Ｉ）の吸収速度を低下させる方法。
【０３４３】
７２．化合物（Ｉ）を食物なしで投与することを含む方法と比較して、より低いＣｍａｘまたはより高いＴｍａｘの結果となる、実施形態７１の方法。
【０３４４】
７３．前記化合物（Ｉ）を、摂食と実質的に同時に、または摂食の約９０分以内までに、または摂食の約１５分前以内までに投与する、実施形態７１または７２の方法。
【０３４５】
７４．前記化合物（Ｉ）を、摂食と実質的に同時に、または摂食の約６０分以内までに、または摂食の約１０分前以内までに投与する、実施形態７１または７２の方法。
【０３４６】
７５．前記化合物（Ｉ）を、摂食と実質的に同時に投与する、実施形態７１または７２の方法。
【０３４７】
７６．前記化合物を経口で投与する、実施形態７１〜７５のいずれかに記載の方法。
【０３４８】
７７．前記化合物が、実施形態１〜１５のいずれかのように特徴づけられるＩＩ型結晶の形態である、実施形態７１〜７６のいずれかの方法。
【０３４９】
７８．前記化合物が、実施形態３８〜５０のいずれかのように特徴づけられる医薬組成物の形態である、実施形態７１〜７７のいずれかの方法。
【０３５０】
７９．前記有効量が、１日当たりまたは間欠的で約４ｍｇから約６０ｍｇの間である、実施形態５１〜７８のいずれかの方法。
【０３５１】
８０．患者の血圧をモニターすること、および、高血圧が検出された場合に抗高血圧剤を患者に投与することをさらに含む、実施形態２９〜３７および実施形態５１〜７９のいずれかの方法。
【０３５２】
８１．（ｉ）化合物（８）をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、トリフラートを得て；
【０３５３】
【化２６】
2018506514.tif 000054
【０３５４】
（ｉｉ）前記トリフラートをアンモニアと反応させて化合物（９）を得て；
【０３５５】
【化２７】
2018506514.tif 000055
【０３５６】
（ｉｉｉ）前記化合物（９）を２−クロロピリミジンと反応させて化合物（Ｉ）のＩ型を得る、
ことを含む、化合物（Ｉ）の製造方法：
【０３５７】
【化２８】
2018506514.tif 000056
【０３５８】
８２．化合物（Ｉ）のＩ型に化合物（Ｉ）のＩＩ型を種晶添加（ｓｅｅｄｉｎｇ）することをさらに含む、実施形態８１の方法。
【０３５９】
８３．化合物（６）：
【０３６０】
【化２９】
2018506514.tif 000057
【０３６１】
を、カルボニルジイミダゾールおよび化合物（７）：
【０３６２】
【化３０】
2018506514.tif 000058
【０３６３】
と反応させて化合物（８）を得ることをさらに含む、実施形態８１または８２の方法。
【０３６４】
８４．パラジウム存在下、化合物（５）：
【０３６５】
【化３１】
2018506514.tif 000059
【０３６６】
を水素を用いて脱ベンジル化して化合物（６）を得ることをさらに含む、実施形態８２の方法。
【０３６７】
８５．化合物（４）：
【０３６８】
【化３２】
2018506514.tif 000060
【０３６９】
を、水素雰囲気下でクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体を用いて還元して化合物（５）を得ることをさらに含む、実施形態８４の方法。
【０３７０】
８６．化合物（Ｉ）を精製することをさらに含む、実施形態８１〜８５のいずれかの方法。
【０３７１】
８７．前記精製が、スラリー化または再結晶を含む、実施形態８６の方法。
【０３７２】
８８．前記精製が、スラリー化の後に再結晶することを含む、実施形態８７の方法。
【０３７３】
開示された主題の特定の実施形態は、任意の組み合わせで、上記および下記の実施形態のうちの１つまたは複数に向けられてもよいことは、当業者には明らかであろう。
【０３７４】
本発明は、理解を明確にするために図示や例によってある程度詳細に開示されているが、当業者には、本発明の真の思想および範囲から逸脱することなく、様々な変更をなし、置き換えることが可能であろう。したがって、説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０３７５】
全ての参考文献、刊行物、特許および特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１Ａ】
2018506514.tif 000069
【図１Ｂ】
2018506514.tif 000070
【図２】
2018506514.tif 000071
【図３】
2018506514.tif 000072
【図４】
2018506514.tif 000073
【図５】
2018506514.tif 000074
【図６】
2018506514.tif 000075
【図７】
2018506514.tif 000076
【図８】
2018506514.tif 000077
【図９】
2018506514.tif 000078
【図１０Ａ】
2018506514.tif 000079
【図１０Ｂ】
2018506514.tif 000080
【図１１】
2018506514.tif 000081
【図１２】
2018506514.tif 000082
【図１３】
2018506514.tif 000083
【国際調査報告】
2018506514.tif 000084
2018506514.tif 000085
2018506514.tif 000086