(57)【要約】  ブレクスピプラゾールを含む、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはそれらの塩または溶媒和物の環化を含んでなる方法。また本発明は、当該方法の中間体にも関する。2018529727.tif 000101
2018529727.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の製造方法であって：
【化１】
2018529727.tif 000078
［式中、
Ｒ１は、水素、アミノ保護基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、
【化２】
2018529727.tif 000079
から選択され；
ｎは１〜６の整数であり；
Ｘは脱離基であり；
ＲはＨおよびヒドロキシル保護基から選択される］、
下記式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の環化を含んでなる方法：
【化３】
2018529727.tif 000080
［式中、
Ｒ１は上記で定義した通りであり；
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’および−Ｃ（Ｏ）Ｘ’から選択され；
Ｘ’はハロゲンであり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’から選択され；かつ
Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される］。
【請求項２】
下記式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の製造方法であって：
【化４】
2018529727.tif 000081
［式中、
Ｒ１は、水素、アミノ保護基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、
【化５】
2018529727.tif 000082
から選択され；
ｎは１〜６の整数であり；
Ｘは脱離基であり；
Ｒは、Ｈおよびヒドロキシル保護基から選択される］、
下記式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の環化を含んでなる方法：
【化６】
2018529727.tif 000083
［式中、
Ｒ１は上記で定義した通りであり；
Ｒ４はハロゲンおよび−ＯＲ’から選択され；
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’から選択され；かつ
Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される］。
【請求項３】
前記式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物を、下記式（ＩＶ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の同族体化を含んでなる方法によって得ることをさらに含んでなる、請求項１に記載の方法：
【化７】
2018529727.tif 000084
［式中、
Ｒ１およびＲ３は、請求項１で定義した通りであり；
Ｒ５は、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’および−Ｃ（Ｏ）Ｘ’’から選択され；
Ｘ’’はハロゲンであり；かつ
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される］。
【請求項４】
前記式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物を、式（Ｖ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物のアルケニル化を含んでなる方法によって得ることをさらに含んでなる、請求項２に記載の方法：
【化８】
2018529727.tif 000085
［式中、
Ｒ１およびＲ３は、請求項１で定義した通りであり；かつ
Ｒ５は−ＣＨＯである］。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ５が−ＣＨＯである、請求項１、３または４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が、水素、アミノ保護基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、
【化９】
2018529727.tif 000086
から選択され；
ｎが４であり；
Ｘが脱離基であり；
Ｒが、Ｈおよびヒドロキシル保護基から選択され；
Ｒ２が−ＣＨＯであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４が、ハロゲンおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ５が−ＣＨＯである、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはそれらの塩または溶媒和物の環化が、酸の存在下で行われる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、水素、アミノ保護基、−（ＣＨ２）４−Ｘおよび−（ＣＨ２）４−ＯＲから選択され；Ｘが脱離基であり；かつＲが、Ｈおよびヒドロキシル保護基から選択される式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物を、Ｒ１が、
【化１０】
2018529727.tif 000087
から選択される式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物に転換することをさらに含んでなる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記式（Ｉ）の化合物が、（１−ベンゾチオフェン−４−イル）ピペラジンおよびブレクスピプラゾール、あるいはそれらの塩または溶媒和物から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩａ）の化合物の酸あるいはその塩または溶媒和物の存在下での環化を含んでなる、ブレクスピプラゾールを製造するための、請求項１または３〜９のいずれか一項に記載の方法：
【化１１】
2018529727.tif 000088
［式中、
Ｒ１は、水素、アミノ保護基、−（ＣＨ２）４−Ｘ、−（ＣＨ２）４−ＯＲおよび
【化１２】
2018529727.tif 000089
から選択され；
Ｘは脱離基であり；
Ｒは、Ｈおよびヒドロキシル保護基から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’から選択され；かつ
Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される］。
【請求項１１】
式（ＩＩＩａ）の化合物の酸あるいはその塩または溶媒和物の存在下での環化を含んでなる、ブレクスピプラゾールを製造するための、請求項２〜９のいずれか一項に記載の方法：
【化１３】
2018529727.tif 000090
［式中、
Ｒ１は、水素、アミノ保護基、−（ＣＨ２）４−Ｘ、−（ＣＨ２）４−ＯＲおよび
【化１４】
2018529727.tif 000091
から選択され；
Ｘは脱離基であり；
Ｒは、Ｈおよびヒドロキシル保護基から選択され；
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；かつ
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’から選択され；
Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される］。
【請求項１２】
式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物：
【化１５】
2018529727.tif 000092
［式中、
Ｒ１は、水素、以下から選択されるアミノ保護基：
−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３員〜１０員ヘテロシクリルおよび３員〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
−ＣＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３員〜１０員ヘテロシクリルおよび３員〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
−Ｒ（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）および
−Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ’’）（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される）、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、
【化１６】
2018529727.tif 000093
から選択され；
ｎは１〜６の整数であり；
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホネート、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホネートおよびＣ１−Ｃ６アルキルＣ６−Ｃ１０アリールスルホネートから選択される脱離基であり；
Ｒは、Ｈおよび以下から選択されるヒドロキシル保護基：
−Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ’’）（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される）、
−Ｒまたは−ＣＨ２−ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）、
−ＣＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）および
−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）、
から選択され；
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’および−Ｃ（Ｏ）Ｘ’から選択され；
Ｘ’はハロゲンであり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’から選択され；かつ
Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される］。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物：
【化１７】
2018529727.tif 000094
［式中、
Ｒ１は、水素、以下から選択されるアミノ保護基：
−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３員〜１０員ヘテロシクリルおよび３員〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
−ＣＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３員〜１０員ヘテロシクリルおよび３員〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
−Ｒ（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）および
−Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ’’）（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される）、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、
【化１８】
2018529727.tif 000095
から選択され；
ｎは１〜６の整数であり；
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホネート、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホネートおよびＣ１−Ｃ６アルキルＣ６−Ｃ１０アリールスルホネートから選択される脱離基であり；
Ｒは、Ｈおよび以下から選択されるヒドロキシル保護基：
−Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ’’）（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される）、
−Ｒまたは−ＣＨ２−ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）、
−ＣＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。）および
−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）、
から選択され；
Ｒ４は、ハロゲンおよび−ＯＲ’から選択され；
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’から選択され；かつ
Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される］。
【請求項１４】
式（ＩＶ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物：
【化１９】
2018529727.tif 000096
［式中、
Ｒ１は、水素、以下から選択されるアミノ保護基：
−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３員〜１０員ヘテロシクリルおよび３員〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
−ＣＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３員〜１０員ヘテロシクリルおよび３員〜１０員ヘテロアリールから選択される）、
−Ｒ（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）および
−Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ’’）（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される）、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、
【化２０】
2018529727.tif 000097
から選択され；
ｎは１〜６の整数であり；
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホネート、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホネートおよびＣ１−Ｃ６アルキルＣ６−Ｃ１０アリールスルホネートから選択される脱離基であり；
Ｒは、Ｈおよび以下から選択されるヒドロキシル保護基：
−Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ’’）（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される）、
−Ｒまたは−ＣＨ２−ＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）、
−ＣＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）および
−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）、
から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’から選択され；
Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ５は、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’および−Ｃ（Ｏ）Ｘ’’から選択され；
Ｘはハロゲンであり； かつ
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
ただし、Ｒ１が水素、Ｒ３がメチルである場合、Ｒ５は−ＣＮではない］。
【請求項１５】
以下から選択される、請求項１２、１３または１４で定義した通りの化合物あるいはそれらの塩または溶媒和物：
【化２１】
2018529727.tif 000098
2018529727.tif 000099
2018529727.tif 000100
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブレクスピプラゾールなど治療上有用な化合物を得るために使用することができるベンゾ［ｂ］チオフェン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Otsukaにより見出されたブレクスピプラゾールは、ドーパミンＤ２受容体パーシャルアゴニストである。それは、最近、統合失調症の治療のため、および大うつ病の治療のための補助療法としてＦＤＡにより承認された。
【０００３】
ブレクスピプラゾールの化学名は、（７−｛４−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝キノリン−２（１Ｈ）−オン）であり、下記式によって表わされる。
【化１】
2018529727.tif 000003
【０００４】
この化合物の合成は、非売品である４−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェンとピペラジンのパラジウム触媒によるクロスカップリング、続く、ピペラジンのブトキシ−キノリンオン誘導体での置換を含んでなる方法（参照例３０および例１）により、欧州特許第１８６９０２５号で初めて開示された。
【化２】
2018529727.tif 000004
【０００５】
後願である国際公開第２０１３／０１５４５６号で出願人が認識しているように、Ｐｄ触媒によるクロスカップリング反応は、高価なことに加えて、クリーンでなく、純度が低い製品を生じさせる。
【０００６】
国際公開第２０１３／０１５４５６号では、ブレクスピプラゾールを製造するための類似の方法が開示されているが、４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェンから出発し、方法のコストを下げるためにより少量のＰｄおよびホスフィンを使用している（例１〜４）。しかしながら、４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェンを得るには、非常に高い温度（１４５〜１９５℃）で行なわれる脱カルボキシル化工程を含む複雑な合成が必要とされる。これらの反応条件は工業規模で実施することが困難であり、我々の経験では、この方法はきれいに進行しない。
【化３】
2018529727.tif 000005
【０００７】
４−ピペラジノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の合成のためのその他のアプローチは、米国特許第５４３６２４６号および国際公開第２０１５／０５４９７６号に開示されていて、ここでは合成の初めにピペラジン誘導体を導入し、次に、環化反応を行ない、ベンゾ［ｂ］チオフェン環を得ることにより、有機金属化合物の使用を回避している。しかしながら、ブレクスピプラゾールを得るためには最後に脱カルボキシル化反応を行うことも必要である。
【化４】
2018529727.tif 000006
【０００８】
要約すると、４−ピペラジノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の合成のための開示された方法は、有機金属試薬および／または非常に高い温度での脱カルボキシル化工程を必要とし、それは産業上制約を課し、クリーンで効率的な方法の助けとはならない。
【０００９】
結果として、最先端の技術に属する既知の方法に関連した課題のすべてまたは一部を克服する、ブレクスピプラゾールおよび関連化合物の製造方法を開発する必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、ブレクスピプラゾールなど、ピペラジン置換ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物を合成するための改善した方法の課題に直面する。発明者らは、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を、ピペラジン置換ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物の合成で中間体として効率的に使用することができることを見出した。したがって、本発明は、ブレクスピプラゾールなどの式（Ｉ）の化合物あるいはそれらの塩または溶媒和物の合成での、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはそれらの塩または溶媒和物の中間体としての使用に関する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を環化させることによってすぐに得ることができる。この方法を使用すると、ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物の脱カルボキシル化反応を回避することができる。さらに、本発明の合成方法は産業的方法に好適であり、ピペラジン置換ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物の、直接的、効率的、クリーンな合成を可能にする。
【化５】
2018529727.tif 000007
【００１２】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は相互交換することができる。例えば、本明細書で開示するように、式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は、加水分解反応を含んでなる方法を通じて、式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物に転換させることができる。同様に、式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物は両方とも、あるいはそれらの塩または溶媒和物は、式（ＩＶ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物から得ることができる。
【００１３】
このように、第一の側面では、本発明は、
式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の製造方法であって：
【化６】
2018529727.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、水素、アミノ保護基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、
【化７】
2018529727.tif 000009
から選択され；
ｎは１〜６の整数であり；
Ｘは脱離基であり；
ＲはＨおよびヒドロキシル保護基から選択される］、
式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の環化を含んでなる方法に関する：
【化８】
2018529727.tif 000010
［式中、
Ｒ１は上記で定義した通りであり；
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲおよび−Ｃ（Ｏ）Ｘ’から選択され；
Ｘ’はハロゲンであり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’から選択され；かつ
Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される］。
【００１４】
第二の側面では、本発明は、上記で定義した通りの、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の環化を含んでなる方法に関する：
【化９】
2018529727.tif 000011
［式中、
Ｒ１は上記で定義した通りであり；
Ｒ４はハロゲンおよび−ＯＲ’から選択され；
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’から選択され；かつ
Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。］
【００１５】
別の側面では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物に関する：
【化１０】
2018529727.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、水素、アミノ保護基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、
【化１１】
2018529727.tif 000013
から選択され；
ｎは１〜６の整数であり；
Ｘは脱離基であり；
Ｒは、Ｈおよびヒドロキシル保護基から選択され；
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’および−Ｃ（Ｏ）Ｘ’から選択され；
Ｘ’はハロゲンであり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’から選択され；かつ
Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される］。
【００１６】
別の側面では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物に関する：
【化１２】
2018529727.tif 000014
［式中、
Ｒ１は、水素、アミノ保護基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、
【化１３】
2018529727.tif 000015
から選択され；
ｎは１〜６の整数であり；
Ｘは脱離基であり；
Ｒは、Ｈおよびヒドロキシル保護基から選択され；
Ｒ４はハロゲンおよび−ＯＲ’から選択され；
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’から選択され；かつ
Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。］
【００１７】
別の側面では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物に関する：
【化１４】
2018529727.tif 000016
［式中、
Ｒ１は、水素、アミノ保護基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、
【化１５】
2018529727.tif 000017
から選択され；
ｎは１〜６の整数であり；
Ｘは脱離基であり；
Ｒは、Ｈおよびヒドロキシル保護基から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’から選択され；
Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ５は、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’および−Ｃ（Ｏ）Ｘ’’から選択され；
Ｘ’’はハロゲンであり；かつ
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
ただし、Ｒ１が水素、Ｒ３がメチルである場合、Ｒ５は−ＣＮではない］。
【発明の具体的説明】
【００１８】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、炭素原子を１〜６個、好ましくは１〜３個（「Ｃ１−Ｃ３アルキル」）含有している直鎖状または分岐状のアルカン誘導体であって、単結合で残りの分子に結合しているものを指す。アルキル基の具体例としてはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００１９】
「ハロゲン」という用語は、ブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロを指す。
【００２０】
「Ｃ６−Ｃ１０アリール」という用語は、炭素−炭素結合によってか、または融合により結合した芳香族核を１つまたは２つを含んでなる、炭素原子を６〜１０個有する芳香族基を指し、例えば、フェニル、ナフチルおよびジフェニルが含まれる。
【００２１】
「（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」という用語は、上記で定義した通りのアリール基で置換した、上記で定義した通りのアルキル基を指す。そのような基の例としてはベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルが挙げられる。
【００２２】
「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」という用語は、炭素原子を３〜７個、好ましくは３〜６個（「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」）含有しているシクロアルカンに由来するラジカルを指す。シクロアルキル基の具体例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００２３】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素を通して残りの分子に結合した、炭素原子を１〜６個、より好ましくは炭素原子を１〜３個（「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」）有する、上記で定義した通りのアルキル基を特定する。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔブトキシなどが挙げられる。
【００２４】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される環ヘテロ原子を１つ以上、特に、１、２、３または４つと残りが炭素である環原子を含有している、３〜１０個、好ましくは５〜７個の環原子を含有している、飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式システムを指す。
【００２５】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される環ヘテロ原子を１つ以上、特に、１、２、３または４つと残りが炭素である環原子を含有している、３〜１０個、好ましくは５〜７個の環原子を含有している、芳香族の単環式または二環式システムを指す。
【００２６】
「ヒドロキシル保護基」（ＨＰＧ）という用語は、制御状態下で除去することができる、ＯＨ基の後続の反応を阻止している基を指す。ヒドロキシル保護基は当技術では公知である。ヒドロキシル保護基の具体例は、Green TW らが「Protective Groups in Organic Synthesis」、第三版 (1999)、Ed. John Wiley & Sonsで記載している。事実上、本発明を実行するために任意のヒドロキシル保護基を使用することができる。ＨＰＧの非制限的な具体例としては次のものが挙げられる：
−シリルエーテル類［−Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ’’）］。Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択することができる。シリルエーテル類の例としては、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリ−イソプロピルシリルエーテル、ジエチルイソプロピルシリルエーテル、ヘキシルジメチルシリルエーテル、トリフェニルシリルエーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリルエーテルが挙げられる；
−エーテル類［−Ｒ］であり、アルコキシおよびアリールオキシメチルエーテル類［−ＣＨ２−ＯＲ］を含む。ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択することができる。エーテル類の例としてはメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、トリチルエーテル、アリルエーテル、メトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、  ベンジルオキシメチルエーテル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル；テトラヒドロピラニルおよび関連のエーテル類が挙げられる；
−エステル類［−ＣＯＲ］。Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択することができる。エステル類の例としては酢酸エステル、安息香酸エステル、ピバル酸エステル、メトキシ酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、レブリン酸エステルが挙げられる；および
−カーボネート類［−ＣＯＯＲ］。Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択することができる。カーボネート類の例としては、炭酸ベンジル、炭酸ｐ−ニトロベンジル、炭酸ｔｅｒｔ−ブチル、炭酸２，２，２−トリクロロエチル、炭酸２−（トリメチルシリル）エチル、炭酸アリルが挙げられる。
【００２７】
「アミノ保護基」（ＡＰＧ）という用語は、制御状態下で除去することができる、ＮＨ基の後続の反応を阻止している基を指す。アミノ保護基は当技術では公知である。アミノ保護基の具体例は、Green TW らが「Protective Groups in Organic Synthesis」、第三版 (1999)、Ed. John Wiley & Sonsで記載している。事実上、本発明を実行するために任意のアミノ保護基を使用することができる。ＡＰＧの非制限的な具体例としては次のものが挙げられる：
−カルバメート類［−ＣＯＯＲ］。Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル、３員〜１０員ヘテロアリールから選択することができる。カルバメート類の例としては、カルバミン酸メチル、カルバミン酸ｔ−ブチル、カルバミン酸ベンジル、カルバミン酸９−フルオレニルメチル（9-fluorenilmetil carbamate）、カルバミン酸トリクロロエチル、カルバミン酸トリメチルシリルが挙げられる；
−アミド類［−ＣＯＲ］。Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル、３員〜１０員ヘテロアリールから選択することができる。アミド類の例としてはホルムアミド、アセトアミド、フェニルアセトアミド、ハロアセトアミド、ベンズアミド、ピコリンアミドが挙げられる；
−アミン類［−Ｒ］。Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択することができる。アミン類の例としてはメチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ベンジルアミン、アリルアミン、メトキシメチルアミン、トリフェニルメチルアミン、ジニトロフェニルアミン、メトキシフェニルアミンが挙げられる；
−シリルアミン類［−Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ’’）］。Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択することができる。シリルアミン類の例としては、トリメチルシリルアミン、トリエチルシリルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルアミン、トリ−イソプロピルシリルアミン、トリフェニルシリルアミンが挙げられる。
【００２８】
「脱離基(leaving group)」という用語は、求核置換反応などの置換反応で別の官能基によって置換することができる官能基または原子を指す。好適な脱離基は当技術では公知である。具体的な実施態様では、脱離基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホネート、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホネートおよびＣ１−Ｃ６アルキルＣ６−Ｃ１０アリールスルホネートから選択され、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トリフレート、トシレート、ノシレートなどである。
【００２９】
当技術分野で理解されているように、前述のラジカルではある程度の置換があり得る。したがって、本発明の基のどれにも置換があり得る。以前の基では、１つ以上の利用可能な位置を１つ以上の置換基で置換することができる。当該置換の例としては、非制限的な意味で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、３員〜１０員ヘテロシクリル、３員〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉが挙げられ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、３員〜１０員ヘテロシクリル、３員〜１０員ヘテロアリールおよびトリフルオロメチルから独立して選択される。
【００３０】
また本発明は、本明細書に記載された化合物の「塩」を提供する。例示を目的として、当該塩は、酸付加塩、塩基付加塩または金属塩でもよく、当技術で既知の従来の化学的方法を用いて塩基部分または酸部分を含有している親化合物から合成することができる。そのような塩は、通常、例えば、水中、有機溶媒中、または２つの混合物中で、遊離酸または遊離塩基の形態の当該化合物を、化学量論量の好適な塩基または酸と反応させることに調製する。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、アセトン、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。当該酸付加塩の具体例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸（hydrobromide）、ヨウ化水素酸（hydroiodide）、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸付加塩、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ショウノウスルホン酸塩などの有機酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩の具体例としては、例えば、アンモニウム塩などの無機塩基塩および、例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルタミン、アミノ酸塩基塩などの有機塩基が挙げられる。金属塩の具体例としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよびリチウムの塩が挙げられる。特定の実施態様では、塩は、塩酸塩、硫酸塩および硫酸ナトリウムなどの酸付加塩である。
【００３１】
同様に、本明細書に記載の化合物は、遊離化合物として、または溶媒和物（例えば、水和物、アルコラート等）として、得ることができ、どちらの形態も本発明の範囲に含まれる。溶媒和方法は、最新の当技術で一般に知られている。好ましくは、溶媒和物は水和物である。
【００３２】
「有機溶媒」という用語には、例えば、環式および非環式のエーテル類（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、炭化水素化した溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン）、ハロゲン化した溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル類（例えば、ＥｔＯＡｃ）、アミド類（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）およびそれらの混合物が含まれる。
【００３３】
第一の側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の製造方法であって、
【化１６】
2018529727.tif 000018
［式中、
Ｒ１は、水素、アミノ保護基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、
【化１７】
2018529727.tif 000019
から選択され；
ｎは１〜６の整数であり；
Ｘは脱離基であり；
ＲはＨおよびヒドロキシル保護基から選択される。］、
式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の環化を含んでなる方法に関する。
【化１８】
2018529727.tif 000020
［式中、
Ｒ１は上記で定義した通りであり；
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲおよび−Ｃ（Ｏ）Ｘ’から選択され；
Ｘ’はハロゲンであり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’から選択され；かつ
Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。］
【００３４】
第二の側面では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の環化を含んでなる、上記で定義した通りの式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の製造方法に関する。
【化１９】
2018529727.tif 000021
［式中、
Ｒ１は上記で定義した通りであり；
Ｒ４はハロゲンおよび−ＯＲ’から選択され；
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’から選択され；かつ
Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。］
【００３５】
実施態様では、ｎは２〜６から選択された整数であり；好ましくは３〜５；より好ましくは、ｎは４である。
【００３６】
実施態様では、Ｒ１は水素、アミノ保護基、−（ＣＨ２）４−Ｘ、−（ＣＨ２）４−ＯＲ、
【化２０】
2018529727.tif 000022
から選択される。 
【００３７】
特定の実施態様では、Ｒ１は、水素、カルバメートまたはアミドまたはアミンの保護基、
【化２１】
2018529727.tif 000023
から選択される。
【００３８】
好ましくは、Ｒ１は水素、メチル、ベンジル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、
【化２２】
2018529727.tif 000024
から選択される。より好ましくは、Ｒ１は、水素、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルおよび  
【化２３】
2018529727.tif 000025
から選択される。
【００３９】
特定の実施態様では、Ｒ２は−ＣＨＯである。
【００４０】
実施態様では、Ｒ４は−ＯＲ’であり、ここでＲ’は上記で定義した通りである。好ましい実施態様では、Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される。特定の実施態様では、Ｒ４は−ＯＭｅである。
【００４１】
実施態様では、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；より好ましくは、それはＣ１−Ｃ６アルキル、フェニルおよびベンジルから選択される。特定の実施態様では、Ｒ３はｔＢｕとｎＰｒなど、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【００４２】
特定の実施態様では、ｎは４であり、Ｒ２は−ＣＨＯであり（式ＩＩの化合物の場合）またはＲ４は−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される（式ＩＩＩの化合物の場合）。実施態様では、ｎは４であり、Ｒ２は−ＣＨＯであり（式ＩＩの化合物の場合）、または、Ｒ４は−ＯＣ１−Ｃ６アルキルである（式ＩＩＩの化合物の場合）。
【００４３】
別の実施態様では、ｎは４であり、Ｒ２は−ＣＨＯであり（式ＩＩの化合物の場合）、または、Ｒ４は−ＯＣ１−Ｃ６アルキルであり（式ＩＩＩの化合物用の場合）、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。実施態様では、ｎは４であり、Ｒ２は−ＣＨＯであり（式ＩＩの化合物の場合）、または、Ｒ４は−ＯＭｅであり（式ＩＩＩの化合物の場合）、Ｒ３はｔＢｕおよびｎＰｒから選択される。
【００４４】
好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、（１−ベンゾチオフェン−４−イル）ピペラジンおよびブレクスピプラゾール、あるいはそれらの塩または溶媒和物から選択される。好ましくは、式（Ｉ）の化合物はブレクスピプラゾール、あるいはその塩または溶媒和物である。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物はブレクスピプラゾールである。
【００４５】
環化反応
特定の実施態様では、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の環化反応は酸の存在下で行われる。
【００４６】
好適な酸には有機酸、無機酸およびそれらの混合物が含まれる。有機酸の例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、シュウ酸およびコハク酸が挙げられる。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられる。特定の実施態様では、酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硫酸およびそれらの混合物から選択される。
【００４７】
特定の実施態様では、環化反応は、−４０℃〜１５０℃の間、好ましくは−２０℃〜１００℃の間、より好ましくは−１０℃〜８０℃の間の温度で行なわれる。
【００４８】
好ましくは、環化反応は、例えば、環式または非環式エーテル（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、ｔＢｕ２Ｏ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、炭化水素化溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、アミド（ＤＭＦ、ＤＭＡ）またはそれらの混合物などの有機溶媒の存在下で行なわれる。特定の実施態様では、反応はジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒の存在下で行なわれる。実施態様では、環化反応は有機溶媒および水の存在下で行なわれる。
【００４９】
特定の実施態様では、環化反応は、−２０℃〜１００℃の間の温度で、有機溶媒と、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸およびリン酸から選択される酸との存在下で行なわれる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物のさらなる転換
所望する式（Ｉ）の化合物によっては、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の環化後に得られた式（Ｉ）の化合物をさらに転換させる必要があるかもしれない。
【００５１】
特定の実施態様では、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物あるいはそれらの塩または溶媒和物の環化後に、Ｒ１が、水素、アミノ保護基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘおよび−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲから選択され；ｎが１〜６の整数であり；Ｘが脱離基であり；Ｒが、Ｈおよびヒドロキシル保護基から選択される式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物を得て、これを、Ｒ１が、
【化２４】
2018529727.tif 000026
から選択される式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物にさらに転換する。
【００５２】
好ましい実施態様では、方法は、Ｒ１が、水素、アミノ保護基、−（ＣＨ２）４−Ｘおよび−（ＣＨ２）４−ＯＲから選択され；Ｘが脱離基であり；Ｒが、Ｈおよびヒドロキシル保護基から選択される式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物を、Ｒ１が、
【化２５】
2018529727.tif 000027
および
【化２６】
2018529727.tif 000028
から選択される式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物に転換することをさらに含んでなる。
【００５３】
当該転換は、当技術で既知の従来の方法により行うことができる（例えば、M.B. Smith、J. March、March’s Advanced Organic Chemistry、Wiley-Interscience、第5版、pp. 1541〜1542頁）。
【００５４】
例えば、欧州特許第１８６９０２５号または国際公開第２０１３／０１５４５６号に開示された方法によって、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物を、Ｒ１が
【化２７】
2018529727.tif 000029
から選択される式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物に転換することができる。実施態様では、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物を、式（Ｖ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物とさらに反応させて、
【化２８】
2018529727.tif 000030
［式中、
Ｙは脱離基であり；かつ
----は単結合または二重結合である。］
Ｒ１が
【化２９】
2018529727.tif 000031
から選択される式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物を生産する。
【００５５】
特定の実施態様では、Ｙは、クロロ、メシレート、トリフレートおよびトシレートなど、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホネートおよびＣ６−Ｃ１０アリールスルホネートから選択される。好ましくは、----は二重結合を意味する。
【００５６】
反応は、塩基性化合物および有機溶媒の存在下で行なうことができる。
【００５７】
Ｒ１がアミノ保護基である式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物が環化後に得られた場合、当技術で既知の任意の従来的方法によるアミン保護基の脱保護（例えば、T.W. Green et al. Protective Groups in Organic Synthesis、第三版 (1999)、Ed. John Wiley & Sonsに記載）を通じて、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物に第一に転換することができる。
【００５８】
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎ−Ｘまたは−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲである式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は、欧州特許第１８６９０２５号に開示された方法により、Ｒ１が
【化３０】
2018529727.tif 000032
から選択される式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物に変換することができる。実施態様では、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎ−Ｘまたは−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲである式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物を、式（ＶＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物とさらに反応させて、
【化３１】
2018529727.tif 000033
［式中、
----は単結合または二重結合である。］
Ｒ１が
【化３２】
2018529727.tif 000034
から選択される式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物を生産する。
【００５９】
特定の実施態様では、式（Ｉ）の出発化合物中のＲ１は、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨおよび−（ＣＨ２）ｎ−Ｘから選択され、式中Ｘは、クロロ、メシレート、トリフレートおよびトシレートなど、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホネートおよびＣ６−Ｃ１０アリールスルホネートから選択される。好ましくは、----は二重結合を意味する。
【００６０】
反応は、有機溶媒および塩基性化合物または縮合剤の存在下で行なうことができる。
【００６１】
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は既知であり、または既知の化合物から容易に生産することができる。
【００６２】
式（ＩＩ）の化合物の調製
特定の実施態様では、式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は、式（ＩＶ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物から得られる。
【化３３】
2018529727.tif 000035
［式中、
Ｒ１およびＲ３は、請求項１で定義した通りであり；
Ｒ５は、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’および−Ｃ（Ｏ）Ｘ’’から選択され；
Ｘはハロゲンであり；かつ
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。］
【００６３】
一つの実施態様では、式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は、式（ＩＶ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の同族体化を含んでなる方法により得られる。
【００６４】
同族体化反応および好適な反応条件は、当技術で既知である（例えば、M.B. Smith、J. March、March’s Advanced Organic Chemistry、Wiley-Interscience、第五版、1541〜1542頁；Science of Synthesis: Houben-Weyl methods of molecular transformations, Thieme）。
【００６５】
例えば、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’である式（ＩＶ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は、アーント・アイシュタート反応（Arndt-Eistert reaction）またはコワルスキー・エステル同族体化（Kowalski ester homologation）を通じて、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’である式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物へ同族化することができる。
【００６６】
好ましい実施態様では、Ｒ５は−ＣＨＯである。アルデヒドの同族体化反応は、当技術では周知である（例えば、Science of Synthesis: Houben-Weyl methods of molecular transformations, Category 4: Compounds with two carbon-heteroatom bonds: Aldehydes, 第25.1.10章）。例えば、Ｒ５が−ＣＨＯである式（ＩＶ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は、例えば、ダルツェンス反応を介して、ニトロアルカンの付加、続く、ネフ反応を介して、シアン化、続くニトリルの還元を介して、ジハロメタンまたはジアゾメタンとの反応を介して、ウィッティヒ型反応、続く加水分解を介して、コーリー・フックス反応、続くヒドロホウ素化を介して、ピーターソン型アルケニル化、続く加水分解を介して、ジュリア型アルケニル化、続く加水分解を介して、Ｒ２が−ＣＨＯである式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物に同族体化することができる。
【００６７】
実施態様では、Ｒ２が−ＣＨＯである式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は、ダルツェンス反応を介して、Ｒ５が−ＣＨＯである式（ＩＶ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の同族体化により得られる。特定の実施態様では、Ｒ５が−ＣＨＯである式（ＩＶ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物を、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、
【化３４】
2018529727.tif 000036
［式中、
Ｈａｌは、ハロゲン、好ましくはＣｌを意味し；かつ
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくはＭｅまたはＥｔから選択される。］
式（ＶＩＩＩ）の化合物を生産し、
【化３５】
2018529727.tif 000037
［式中、
Ｒ、Ｒ１およびＲ３は、上記で定義した通りである。］
これを脱カルボキシルしてＲ２が−ＣＨＯである式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物を生産する。
【００６８】
別の実施態様では、Ｒ２が−ＣＨＯである式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は、アルケニル化反応、続く二重結合の加水分解を介して、Ｒ５が−ＣＨＯである式（ＩＶ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の同族体化によって得られる。特定の実施態様では、Ｒ５が−ＣＨＯである式（ＩＶ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は、下記のようにアルケニル化されて、式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物が生産され、これを次にＲ２が−ＣＨＯである式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物に加水分解する。
【００６９】
別の実施態様では、Ｒ５が−ＣＮである式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は、式（ＸＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物から得られる。
【化３６】
2018529727.tif 000038
【００７０】
例えば、Ｒ５を−ＣＮに選択した式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は、次の順序で得ることができる。
【化３７】
2018529727.tif 000039
【００７１】
同様に、Ｒ５が−ＣＮである式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は、Ｒ５が−ＣＨＯまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’である式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物に、それぞれ還元または加水分解を介して、さらに転換することができる。
【００７２】
特定の実施態様では、Ｒ２が−ＣＨＯである式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は、酸の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の加水分解によって得られる。
【００７３】
好適な酸には、有機酸、無機酸およびそれらの混合物が含まれる。有機酸の例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸およびコハク酸が挙げられる。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられる。特定の実施態様では、酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硫酸およびそれらの混合物から選択される。
【００７４】
好ましくは、加水分解反応（hydrolisis reaction）は、有機溶媒および水の存在下で行なわれる。好適な有機溶媒には環式または非環式のエーテル類（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、炭化水素化溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール）、芳香族溶媒（例えば、トルエン）、エステル溶媒（例えば、酢酸エチル）またはそれらの混合物が含まれる。 
【００７５】
式（ＩＩＩ）の化合物の調製
特定の実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は、式（ＩＶ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物のアルケニル化を含んでなる方法によって得られる。
【化３８】
2018529727.tif 000040
［式中、
Ｒ１およびＲ３は、請求項１で定義した通りであり；かつ
Ｒ５は−ＣＨＯである。］
【００７６】
アルデヒドのアルケニル化反応および好適な反応条件は、当技術で既知である（例えば、M.B. Smith、J. March、March’s Advanced Organic Chemistry、Wiley-Interscience、第五版、1541〜1542頁；Science of Synthesis: Houben-Weyl methods of molecular transformations, Thieme）。
【００７７】
例えば、Ｒ５が−ＣＨＯである式（ＩＶ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は、ウィッティヒ反応、ジュリアオレフィン化、ピーターソンオレフィン化、高井オレフィン化、ストーク・ウィッティヒオレフィン化（Stork-Wittig オレフィン化）等を通じて式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物にアルケニル化することができる。
【００７８】
実施態様では、Ｒ４が−ＯＲ’である式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は、ウィッティヒ型反応を介して、Ｒ５が−ＣＨＯである式（ＩＶ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物のアルケニル化によって得られる。特定の実施態様では、Ｒ５が−ＣＨＯである式（ＩＶ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物を、塩基の存在下で、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）の化合物と反応させて、
【化３９】
2018529727.tif 000041
［式中、
Ｒ’は上記で定義した通りであり；
Ｘはハロゲンであり；かつ
各々のＲ６はＣ６−Ｃ１０アリール、好ましくはＰｈから選択され；かつ
各々のＲ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくはＭｅまたはＥｔから選択される。］
Ｒ４が−ＯＲ’である式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物を生産する。
【００７９】
好適な塩基には、有機リチウム塩基、アルカリ金属水素化物およびアルカリ金属アルコラートが含まれ、例えば、ｎＢｕＬｉ、ｔＢｕＬｉ、ｓＢｕＬｉ、ＭｅＬｉ、ＰｈＬｉ、ＬＤＡ、ＮａＨ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔなどである。
【００８０】
例えば、環式または非環式エーテル（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、ｔＢｕ２Ｏ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはそれらの混合物などの有機溶媒の存在下で反応を行うことが好ましい。特定の実施態様では、反応はＴＨＦなどのエーテルの存在下で行なわれる。実施態様では、反応は−２０℃〜１５０℃の間、好ましくは０℃〜１００℃の間での温度で行なわれる。
【００８１】
一つの実施態様では、Ｒ４がハロゲンである式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は、高井オレフィン化またはストーク・ウィッティヒオレフィン化を介して、Ｒ５が−ＣＨＯである式（ＩＶ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物のアルケニル化によって得られる。
【００８２】
式（ＩＶ）の化合物の調製
特定の実施態様では、式（ＩＶ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は、式（ＸＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物を、塩基の存在下で、Ｒ３が上記で定義した通りである式ＨＳ−Ｒ３のチオールと反応させることによって得る。
【化４０】
2018529727.tif 000042
［式中、
Ｚは、ハロゲンおよびＮＯ２、好ましくはＣｌから選択され；かつ
Ｒ１およびＲ５は上記で定義した通りである。］
【００８３】
好適な塩基には、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、三級アミンおよびそれらの混合物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウムなどが含まれる。
【００８４】
好ましくは、例えば、環式または非環式エーテル（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、ｔＢｕ２Ｏ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、炭化水素化溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはそれらの混合物などの有機溶媒の存在下で反応を行なうことが好ましい。特定の実施態様では、反応はＴＨＦなどのエーテルの存在下で行なわれる。実施態様では、反応は−２０℃〜１５０℃の間、好ましくは０℃〜１２０℃の間の温度で行なわれる。
【００８５】
式（ＸＩ）の化合物は既知であるか、または既知の化合物（例えば、米国特許第５４３６２４６号、国際公開第２０１５／０５４９７６号）から容易に生産することができる。
【００８６】
ブレクスピプラゾールの合成
実施態様では、式（Ｉ）の化合物はブレクスピプラゾールであるか、あるいはその塩または溶媒和物である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物はブレクスピプラゾールである。
【００８７】
したがって、特定の実施態様では、本発明は、式（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）の化合物の酸あるいはその塩または溶媒和物の存在下での環化を含んでなる、ブレクスピプラゾールあるいはその塩または溶媒和物の製造方法に関する。
【化４１】
2018529727.tif 000043
［式中、
Ｒ１は、水素、アミノ保護基、−（ＣＨ２）４−Ｘ、−（ＣＨ２）４−ＯＲおよび
【化４２】
2018529727.tif 000044
から選択され；
Ｘは脱離基であり；
Ｒは、Ｈおよびヒドロキシル保護基から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’から選択され；
Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；かつ
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。］
【００８８】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ１が
【化４３】
2018529727.tif 000045
である式（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）の化合物の酸あるいはその塩または溶媒和物の存在下での環化を含んでなる、ブレクスピプラゾールあるいはその塩または溶媒和物の製造方法に関する。
【００８９】
別の実施態様では、本発明は、以下を含んでなるブレクスピプラゾールあるいはその塩または溶媒和物の製造方法に関する：
（ｉ）Ｒ１が、水素およびアミノ保護基から選択される、式（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）の化合物の酸あるいはその塩または溶媒和物の存在下での環化；
（ｉｉ）必要に応じて、アミノ保護基を除去した上での、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の生産；および
（ｉｉｉ）塩基性化合物の存在下での、式（Ｖａ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物との反応
【化４４】
2018529727.tif 000046
［式中、Ｙは脱離基である］。
【００９０】
別の実施態様では、本発明は、以下を含んでなるブレクスピプラゾールあるいはその塩または溶媒和物の製造方法に関する：
（ｉ）Ｒ１が、−（ＣＨ２）４−Ｘおよび−（ＣＨ２）４−ＯＲから選択される、式（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）の化合物の酸あるいはその塩または溶媒和物の存在下での環化；
（ｉｉ）必要に応じて、ヒドロキシル保護基を除去した上での、Ｒ１が−（ＣＨ２）４−Ｘおよび−（ＣＨ２）４−ＯＨから選択される式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の生産；および
（ｉｉｉ）塩基性化合物または縮合剤の存在下での、式（ＶＩａ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物との反応。
【化４５】
2018529727.tif 000047
【００９１】
環化反応およびＲ１、Ｒ３、Ｘ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｙ、の好ましい実施態様は上記で定義した通りである。
【００９２】
一つの実施態様では、式（ＩＩａ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は、ダルツェンス反応を介して、式（ＩＶａ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物から得られる。式（ＩＶａ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の、上記で定義した通りの式（ＶＩＩ）の化合物との反応に脱カルボキシル化が続くことが好ましい。
【００９３】
一つの実施態様では、式（ＩＩａ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は、式（ＩＩＩａ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の加水分解によって得られる。
【００９４】
一つの実施態様では、式（ＩＩＩａ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は、ウィッティヒ型反応を介して、式（ＩＶａ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物から得られる。式（ＩＶａ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の、上記で定義した通りの式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）の化合物との、塩基の存在下での反応が好ましい。
【００９５】
ダルツェンス反応、加水分解反応およびウィッティヒ型反応の好ましい実施態様は、上記で定義した通りである。
【００９６】
中間化合物
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物あるいはそれらの塩または溶媒和物は、ピペラジン置換ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物の調製における有用な中間体である。
【００９７】
したがって、別の側面では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物に関する。
【化４６】
2018529727.tif 000048
［式中、
Ｒ１は、水素、アミノ保護基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、
【化４７】
2018529727.tif 000049
から選択され；
ｎは１〜６の整数であり；
Ｘは脱離基であり；
Ｒは、Ｈおよびヒドロキシル保護基から選択され；
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’および−Ｃ（Ｏ）Ｘ’から選択され；
Ｘ’はハロゲンであり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’から選択され；かつ
Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される］。
【００９８】
Ｒ１〜Ｒ３、ｎ、Ｘ、Ｘ’、Ｒ、Ｒ’およびＲ’ ’の好ましい実施態様は上記で定義した通りである。特定の実施態様では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物である。
【化４８】
2018529727.tif 000050
［式中、
Ｒ１は、水素、アミノ保護基、−（ＣＨ２）４−Ｘ、−（ＣＨ２）４−ＯＲ、
【化４９】
2018529727.tif 000051
から選択され；
Ｘは脱離基であり；
Ｒは、Ｈおよびヒドロキシル保護基から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’から選択され；かつ
Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。］
【００９９】
好ましい実施態様では、式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は以下から選択される。
【化５０】
2018529727.tif 000052
【０１００】
別の側面では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物に関する。
【化５１】
2018529727.tif 000053
［式中、
Ｒ１は、水素、アミノ保護基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、
【化５２】
2018529727.tif 000054
から選択され；
ｎは１〜６の整数であり；
Ｘは脱離基であり；
Ｒは、Ｈおよびヒドロキシル保護基から選択され；
Ｒ４は、ハロゲンまたは−ＯＲ’から選択され；
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’から選択され；かつ
Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される］。
【０１０１】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｘ、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’の好ましい実施態様は、上記で定義した通りである。特定の実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物である。
【化５３】
2018529727.tif 000055
［式中、
Ｒ１は、水素、アミノ保護基、−（ＣＨ２）４−Ｘ、−（ＣＨ２）４−ＯＲ、
【化５４】
2018529727.tif 000056
から選択され；
Ｘは脱離基であり；
Ｒは、Ｈおよびヒドロキシル保護基から選択され；
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’から選択され；かつ
Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。］
【０１０２】
好ましい実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は以下から選択される。
【化５５】
2018529727.tif 000057
【０１０３】
別の側面では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物に関する。
【化５６】
2018529727.tif 000058
［式中、
Ｒ１は、水素、アミノ保護基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、
【化５７】
2018529727.tif 000059
から選択され；
ｎは１〜６の整数であり；
Ｘは脱離基であり；
Ｒは、Ｈおよびヒドロキシル保護基から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’から選択され；
Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ５は、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’および−Ｃ（Ｏ）Ｘ’’から選択され；
Ｘ’’はハロゲンであり；かつ
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
ただし、Ｒ１が水素、Ｒ３がメチルである場合、Ｒ５は−ＣＮではない］。
【０１０４】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、ｎ、Ｘ、Ｘ’’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’の好ましい実施態様は、上記で定義した通りである。特定の実施態様では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物である。
【化５８】
2018529727.tif 000060
［式中、
Ｒ１は、水素、アミノ保護基、−（ＣＨ２）４−Ｘ、−（ＣＨ２）４−ＯＲ、
【化５９】
2018529727.tif 000061
から選択され；
Ｘは脱離基であり；
Ｒは、Ｈおよびヒドロキシル保護基から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’’および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’から選択され；かつ
Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。］
【０１０５】
好ましい実施態様では、式（ＩＶ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は以下から選択される。
【化６０】
2018529727.tif 000062
【０１０６】
以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明の内容を限定するものとみなされるものではない。
【実施例】
【０１０７】
１．Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン１の合成
【化６１】
2018529727.tif 000063
ピペラジン（２０ｇ、２３２．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解させてＥｔ３Ｎ（４８．５ｍｌ、３４８．８ｍｍｏｌ）を添加した。ＭｅＯＨ（４０ｍｌ＋洗浄のために１０ｍｌ）中のＢｏｃ無水物の溶液（２０．２７ｇ、９２．８７ｍｍｏｌ）を滴状添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を酢酸エチルで抽出し、固体を酢酸エチルで洗浄した。重炭酸塩の濃縮溶液を５０ｍｌ有機相に添加して過剰なピペラジンを除去した。有機相を重炭酸塩でさらに２回洗浄した。水相を酢酸エチル４０ｍｌで抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。ベージュ／白色固形物を得た（１４．５８ｇ、８４％）。
【０１０８】
２．化合物２の合成
【化６２】
2018529727.tif 000064
Ｂｏｃピペラジン１（１４．５８ｇ、７８．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０．８２ｇ、７８．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２７ｍｌ）中、２−クロロ−６−フルオロ−ベンズアルデヒド（８．３０ｇ、５２．３４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、９０〜１００℃で加熱した。反応が完了した際に、粗反応物５００ｍｌを水上に注ぎ、３０分間撹拌した。最初に生成された油を固化し、濾過して、沈殿物を水で洗浄した。１８．１９ｇの質量が得られた。粗製生成物１．０２６ｇをクロマトグラフィーによって精製して、ジ−Ｂｏｃ−ピペラジンと共に、純生成物０．９７ｇを生産した（収率８７％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 10.37 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 4H), 3.02 (s, 4H), 1.48 (s, 9H). 13C-NMR (101 MHz, CDCl3): δ (ppm) 189.16, 155.48, 154.61, 137.23, 134.09, 125.87, 124.60, 117.72, 79.90, 53.25, 43.56, 28.33 (d, J = 2.7 Hz)
【０１０９】
３．化合物３の合成
【化６３】
2018529727.tif 000065
１−ベンジル−ピペラジン（５．６６ｇ、３２．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．８１ｇ、３４．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５ｍｌ）中２−クロロ−６−フルオロ−ベンズアルデヒド（４．２５ｇ、２６．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、９０〜１００℃で加熱した。反応が完了した際に、粗反応物を１５０ｍｌの水上に注ぎ、３０分間撹拌した。固形物を濾過して沈殿物を水で洗浄した。固形物を酢酸エチルで再び溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗製生成物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン１／５）によって精製して、純生成物３を７．６８ｇ生産した（収率９１％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 10.29 (s, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 6H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.27 - 2.97 (m, 4H), 2.63 (s, 4H). 13C-NMR (101 MHz, CDCl3): δ (ppm) 189.65, 189.63, 156.20, 137.86, 133.98, 129.20, 128.29, 127.19, 124.30, 117.53, 62.97, 53.57, 53.01
【０１１０】
４．化合物４の合成
【化６４】
2018529727.tif 000066
１−キノロン−ピペラジン（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中、２−クロロ−６−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．１４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、９０〜１００℃で加熱した。反応が完了した際に、粗反応物を５０ｍｌの水上に注ぎ酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍｌ）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗製生成物をクロマトグラフィーによって精製して、純生成物４を０．２６ｇ生産した（収率８９％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 10.95 (s, 1H), 10.30 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 1H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 9.4, 1.1 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.66 (s, 4H), 2.50 (s, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.72 (s, 2H). 13C-NMR (101 MHz, CDCl3): δ (ppm) 189.46, 165.13, 161.28, 155.96, 140.80, 140.37, 136.16, 133.96, 128.89, 125.64, 124.22, 117.63, 117.46, 114.07, 112.66, 98.89, 67.95, 57.90, 53.35, 52.94, 27.04, 23.15
【０１１１】
５．化合物５の合成
【化６５】
2018529727.tif 000067
粗化合物２の１７．１６ｇとカラムクロマトグラフィー後に得られた０．９７ｇとを合わせた。これは純化合物２の１５．３１ｇ（４７．１５ｍｍｏｌ）に相当する。それをＤＭＦ（４０ｍｌ）中に溶解させてｔ−ブチルチオール（１２ｍｌ、１０６．５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３４．７０ｇ、１０６．５０ｍｍｏｌ）を添加した。温度を９０〜１００℃に上昇させて反応混合物を１時間４５分撹拌した。反応が完了した際に、粗反応物を５００ｍｌの水上に注ぎ、３０分間撹拌した。水より密度が低い油状物を得た。それをアース（earth）で濾過して水で洗浄した。油状物をアセトン中に溶解させて蒸発乾固させた。週末の間、油状物を放置したところ、固形物が得られた。それを、水で、水がそれ以上黄色化しないまで洗浄した。粗製生成物１．０１ｇをクロマトグラフィーによって精製して、ジ−Ｂｏｃ−ピペラジンと共に純生成物を０．９７ｇ生産した。これを考慮すると、収率はほぼ定量的であった。粗生成物を２０．７０ｇ得たが、このうち１７．８３ｇが純化合物であった。
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 192.15 , 154.71 , 153.52 , 138.76 , 132.95 , 132.56 , 132.48 (d, J = 5.0 Hz), 119.67 , 79.63 , 53.12 , 47.68 , 43.71 (d, J = 109.3 Hz), 31.10 , 28.35 (d, J = 6.4 Hz). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.64 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.01 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.29 (s, 9H)
【０１１２】
６．化合物６の合成
【化６６】
2018529727.tif 000068
純化合物２を１．０ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４．０ｍｌ）中に溶解させてプロパンチオール（０．５９ｍｌ、６．５６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．１４ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を添加した。温度を９０〜１００℃に上昇させて反応混合物を１．５時間撹拌した。反応が完了した際に、粗反応物を２５０ｍｌの水上に注ぎ、３０分間撹拌した。固形物をアースで濾過して水で洗浄した。固形物をジクロロメタン中に溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、生成物６を生産した（収率８５％）。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 10.42 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 5.0 Hz, 5H), 3.00 (s, 4H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 1.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.48 (s, 11H), 1.08 (s, 2H)
【０１１３】
７．化合物７の合成
【化６７】
2018529727.tif 000069
中間化合物３（３．０ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解させて、ｔ−ブチルチオール（４．３０ｍｌ、３８．１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２．４２ｇ、３８．１２ｍｍｏｌ）を添加した。温度を９０〜１００℃に上昇させて反応混合物を３時間撹拌した。反応が完了した際に、粗反応物を２００ｍｌの水上に注いだ。水より密度が低い油状物を得た。それをアースで濾過して水で洗浄した。油状物を酢酸エチル中に溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物７を３．３４ｇ生産した（収率９５％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 10.59 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 0.7 Hz, 7H), 7.09 (dt, J =8.2, 0.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.17 - 3.04 (m, 4H), 2.68 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 1.30 (s, 9H). 13C-NMR (101 MHz, CDCl3): δ (ppm) 192.38, 154.09, 138.38, 138.03, 132.81, 131.82, 129.25, 128.22, 127.08, 119.34, 63.06, 53.25, 53.14, 47.61, 31.15
【０１１４】
８．化合物８の合成
【化６８】
2018529727.tif 000070
不活性雰囲気下で、よく乾燥させたカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７．５２ｇ、１５６．１１ｍｍｏｌ）および（ＰＰｈ３ＣＨ２ＯＭｅ）Ｃｌ（５８．８７ｇ、１７１．７２ｍｍｏｌ）をフラスコに充填した。フラスコを氷浴に入れて、乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）を添加した。それを３０分間撹拌した。その後、粗化合物５を１９．９６ｇ（純化合物１６．９６ｇ、４４．８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応が完了した際に、ＮＨ４Ｃｌを添加し、反応物のＴＨＦおよび酢酸エチルで混合物を抽出した。有機相をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）の飽和水溶液で３回洗浄し、水相を合わせて酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濾過して蒸発させた。暗色油状物を得た。化合物をアセテート／ヘプタン１／１０（１００ｍｌ）の混合物で、撹拌しながら抽出した。沈殿した暗褐色固形物をヘプタンで洗浄した。溶媒は蒸発させて褐色油状物を生産した。化合物を一晩撹拌しながらヘプタンで抽出し、ベージュ色の固形物が沈殿した。それを濾過して、ヘプタンで洗浄した。溶媒を蒸発させて油状の粗生成物（３１ｇ）を得た。
Ｅ異性体
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.71, 152.43, 150.85, 135.90, 134.75, 132.34, 125.20, 119.94, 102.04, 79.48, 55.77, 51.34, 47.65, 43.95, 31.13, 28.34．
Ｅ／Ｚ混合物
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.80 (t, J = 2.5 Hz), 152.44 (d, J = 2.3 Hz), 151.95 (d, J = 2.1 Hz), 150.88 (d, J = 2.2 Hz), 146.44 (d, J = 2.2 Hz), 135.93 (t, J = 2.6 Hz), 134.76 (d, J = 2.2 Hz), 133.73 (d, J = 2.2 Hz), 132.66 (d, J = 2.2 Hz), 132.36 (d, J = 1.9 Hz), 126.59 (d, J = 2.1 Hz), 125.25 (d, J = 2.3 Hz), 119.98 (d, J = 2.2 Hz), 119.08 (d, J = 2.2 Hz), 103.83 (d, J = 2.2 Hz), 102.09 (d, J = 2.0 Hz), 79.58 (d, J = 1.8 Hz), 79.44 (d, J = 1.7 Hz), 59.18 (d, J = 2.1 Hz), 55.88 (d, J = 2.0 Hz), 51.55 , 51.36 , 47.75 (d, J = 1.9 Hz), 46.72 (d, J = 1.9 Hz), 44.11 , 31.19 (dd, J = 4.6, 2.3 Hz), 28.40 (d, J = 2.3 Hz).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.09 - 6.89 (m, 3H), 6.36 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.72 (s,4H), 3.64 (s, 2H), 3.53 (s, 7H), 2.90 (s, 7H), 1.48 (s, 16H), 1.27 (d, J = 2.5 Hz, 17H)
【０１１５】
９．化合物９の合成
【化６９】
2018529727.tif 000071
不活性雰囲気下で、よく乾燥させたカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２１ｇ、２８．５９ｍｍｏｌ）および（ＰＰｈ３ＣＨ２ＯＭｅ）Ｃｌ（１０．７８ｇ、３１．４５ｍｍｏｌ）をフラスコに充填した。フラスコを氷浴に入れて、乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）を添加した。それを３０分間撹拌した。その後、粗化合物７（２．９３ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応が完了した際に、ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗製生成物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン１／４）によって精製して純生成物９を２．５２ｇ生産した（収率８０％）。
Ｅ／Ｚ混合物
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 7H), 7.18 - 7.09 (m, 0H), 7.04 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 6.7 Hz, 0H), 5.47 (d, J = 6.8 Hz, 0H), 3.72 (s,3H), 3.61 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.98 (d, J = 5.0 Hz, 5H), 2.58 (s, 5H), 1.27 (d, J = 4.3 Hz, 14H)
Ｅ異性体
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 6H), 7.04 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.98 (s, 4H), 2.58 (s, 4H), 1.27 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, クロロホルム-d) δ 152.45, 151.25, 138.12, 135.85, 134.57, 132.20, 129.24, 128.26, 127.11, 125.23, 120.13, 102.59, 63.24, 56.04, 53.60, 51.44, 47.82, 31.27
【０１１６】
１０．化合物１０の合成
【化７０】
2018529727.tif 000072
粗化合物８を７．３７ｇ（純化合物４．３０ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中に溶解させた。濃塩酸（９ｍｌ）を添加し、混合物を還流下で１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）およびＨＣｌ  ２Ｎ（２０ｍｌ）を添加した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で４回洗浄して、トリフェニル・ホスフィン・オキシドおよびトリフェニル・ホスフィンの残留物を除去した。ＮａＯＨを添加することによって水相を塩基化した。化合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。赤色油状物を得た（２．０３ｇ）。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 148.93, 141.11, 134.12, 124.96 (d, J = 9.9 Hz), 121.90, 116.96, 112.18, 53.55, 46.44. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.42 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.12 (s, 8H)
【０１１７】
１１．化合物１１の合成
【化７１】
2018529727.tif 000073
粗化合物９（純化合物０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中に溶解させ、氷浴に入れた。不活性雰囲気下で、１：１のトリフルオロ酢酸とトリフルオロメタンスルホン酸（triflic acid）（０．４ｍｌ＋０．４ｍｌ）の混合物を充填したフラスコを氷浴に入れた。化合物９に酸混合物をゆっくり添加した。混合物を１時間撹拌した。２０％ＮａＯＨ溶液の添加によって混合物を塩基化した。化合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 8H), 6.90 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.72 (s, 4H). 13C NMR (126 MHz, クロロホルム-d) δ 148.58, 141.11, 138.11, 134.11, 129.28, 128.30, 127.15, 125.03, 124.88, 121.96, 116.93, 112.19, 63.20, 53.52, 52.16
【０１１８】
１２．化合物１２の合成
【化７２】
2018529727.tif 000074
粗化合物８を０．１２７９ｇ（０．３１４ｍｍｏｌ）ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍｌ）中に溶解させた。ギ酸（０．３ｍｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を重炭酸塩の濃縮溶液（１０ｍｌ）の添加によって塩基化した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）で洗浄した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗製生成物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン１／３）によって精製して純生成物１２を０．０６２ｇ生産した（収率４８％）。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 199.04, 151.86, 137.17, 135.74, 134.45, 127.83, 122.10, 79.76, 52.07, 47.73, 44.93, 43.44, 30.94, 28.39. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 8H), 1.47 (s, 9H), 1.27 (s, 9H)
【０１１９】
１３．化合物１３の合成
【化７３】
2018529727.tif 000075
不活性雰囲気下で、中間体５（２．２１６ｇ、５．６１６ｍｍｏｌ）をフラスコに充填し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中に溶解させた。フラスコを氷浴に入れ、乾燥クロロ酢酸エチル（０．７２ｍｌ、６．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次いで、ｔ−ＢｕＯＫ（０．９４５ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくり添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した際に、水（２０ｍｌ）中、ＮａＣｌの飽和溶液を添加して、混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) δ 7.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 3.58 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.89 (s, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 3.58 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.89 (s, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (s, 9H)
【０１２０】
１４．化合物１４の合成
【化７４】
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不活性雰囲気下で、中間体６（１．０１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をフラスコに充填し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解させた。フラスコを氷浴に入れて、乾燥クロロ酢酸エチル（０．４６ｍｌ、２．０当量）を添加した。次いで、ｔ−ＢｕＯＫ（０．６１ｇ、２．０当量）をゆっくり添加し、混合物を２時間室温で撹拌した。反応が完了した際に、水（１０ｍｌ）中、ＮａＣｌの飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、生成物１４を得た（８５％）。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) δ 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 6.85 (dd,J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 2.2, 0.5 Hz, 1H),3.55 (s, 5H), 2.92 (s, 1H), 2.85 (d, J = 24.7 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.47 (s, 13H), 1.33 (d, J =0.5 Hz, 2H), 1.04 (s, 2H)
【０１２１】
１５．化合物１０の合成
【化７５】
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粗化合物１３を２．０ｇ（純化合物１．２０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、１／１のＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨの混合物（１０ｍｌ）中に溶解させた。ＮａＯＨ１Ｍ（１０．０ｍｌ）の溶液を添加し、混合物を３時間室温で撹拌した。混合物を蒸発させ、次いで、ＨＣｌ（３ｍｌ）の濃縮溶液を添加することによって酸性化して、３０分間還流下で撹拌した。混合物を、ＮａＯＨ２０％の水溶液を添加することによって中性化し、混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。化合物１０が得られた（収率６５％）。
【国際調査報告】
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