(57)【要約】化（Ｉ’）の化合物、本化合物を免疫調節剤として使用する方法、及びそのような化合物を含む医薬組成物を開示する。化合物は、がんまたは感染症などの疾患または障害を治療、予防、または改善するのに有用である。2018538269.tif 000157
2018538269.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）：
【化１】
2018538269.tif 000140
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
［式中：
Ｘ１及びＸ２の一方はＯまたはＳであり、Ｘ１及びＸ２の他方はＮ、ＣＲ１、またはＣＲ２であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり；
Ｘ６はＮまたはＣＲ６であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６の少なくとも１つはＮであり；
Ｙ１はＮまたはＣＲ８ａであり；
Ｙ２はＮまたはＣＲ８ｂであり；
Ｙ３はＮまたはＣＲ８ｃであり；
Ｃｙは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれが場合により１、２、３、４、または５個の独立して選択されるＲ７置換基で置換され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、及びＲ８ｃはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１０、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＨＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０から選択され、ここで、各Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１０、及びＲ８ｃのＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｄ置換基で置換され；
Ｒ９は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１１ａ、ＳＲ１１、ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＨＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、Ｒ９のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１、２、または３個のＲｂ置換基で置換され；
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで、Ｒ１１のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｂ置換基で置換され；
Ｒ１１ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、それぞれが場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｂ置換基で置換され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１、２、３、または４個のＲｂ置換基で置換され、ただしその場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つはＨ以外であるか；
または、Ｃｙ環上の２つの隣接するＲ７置換基は、それらが結合する原子とともに縮合フェニル環、縮合５〜７員ヘテロシクロアルキル環、縮合５員もしくは６員ヘテロアリール環、または縮合Ｃ５−６シクロアルキル環を形成し、その場合、縮合５〜７員ヘテロシクロアルキル環及び縮合５員または６員ヘテロアリール環はそれぞれ、環員としてＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、縮合フェニル環、縮合５〜７員ヘテロシクロアルキル環、縮合５員または６員ヘテロアリール環、及び縮合Ｃ５−６シクロアルキル環は、それぞれ場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｂ置換基で置換され；
各Ｒａは独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで、ＲａのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で置換され；
各Ｒｄは独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、ここで、ＲｄのＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１〜３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換され；
各Ｒｂ置換基は独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；ここで、ＲｂのＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれさらに場合により１〜３個の独立して選択されるＲｄ置換基で置換され；
各Ｒｃは独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで、ＲｃのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４−１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で置換され；その場合、ＲｆのＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で置換され；
各Ｒｇは独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで、ＲｇのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４−１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから独立して選択される１〜３個のＲｐ置換基で置換され、ＲｐのＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、場合により１、２、または３個のＲｑ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲａ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、７員、８員、９員、または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＨＯＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＨＲｉ、ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉから独立して選択される１、２、または３個のＲｈ置換基で置換されており、ここで、ＲｈのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれさらに場合により、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＨＯＲｋ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＨＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋから独立して選択される１、２、または３個のＲｊ置換基で置換され、ＲｊのＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシは、それぞれ場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｑ置換基で置換されるか；または、４〜１０員ヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に結合する２つのＲｈ基は、それらが結合する炭素原子とともに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を環員として有するＣ３−６シクロアルキルもしくは４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成するか；
あるいは、任意の２つのＲｃ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｅ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｇ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｉ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｋ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｏ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されており；
各Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、またはＲｐは独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選択され、ここで、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、またはＲｐのＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルは、それぞれ場合により１、２、または３個のＲｑ置換基で置換され；
各Ｒｑは独立して、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＮＨＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、ここで、ＲｑのＣ１−６アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ場合により、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルで置換され、各Ｒ１２は独立してＣ１−６アルキルであり；
【化２】
2018538269.tif 000141
は、環Ａが芳香族であることを維持する単結合または二重結合であり；
式（Ｉ’）の部分
【化３】
2018538269.tif 000142
が、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びフェニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された２−ベンゾオキサゾリルであるとき、Ｃｙは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃｌで置換された４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、５−メチル−２−ベンゾオキサゾリル、または２−オキソピロリジニルではなく；
前記化合物は１−［３−（６−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ピリジニル］−４−ピペリジンアミンではない］。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
［式中：
Ｘ１及びＸ２の一方はＯまたはＳであり、Ｘ１及びＸ２の他方はＮ、ＣＲ１、またはＣＲ２であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり；
Ｘ６はＮまたはＣＲ６であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６の少なくとも１つはＮであり；
Ｙ１はＮまたはＣＲ８ａであり；
Ｙ２はＮまたはＣＲ８ｂであり；
Ｙ３はＮまたはＣＲ８ｃであり；
Ｃｙは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれが場合により１、２、３、４、または５個の独立して選択されるＲ７置換基で置換され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、及びＲ８ｃはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０から選択され、ここで、各Ｒ１０は独立して、Ｈ、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個もしくは２個の基で場合により置換されるＣ１−４アルキルであり、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、またはＲ８ｃのＣ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルは、それぞれ場合により、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され；
Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、Ｒ９のＣ１−４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２−４アルキニル、及びＣ１−４アルコキシは、それぞれ場合により、１個または２個のハロ、ＯＨ、ＣＮ、またはＯＣＨ３置換基で置換され、かつ、各Ｒ１１は独立して、Ｈ、または１個もしくは２個のハロ、ＯＨ、ＣＮ、もしくはＯＣＨ３で場合により置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１、２、３、または４個のＲｂ置換基で置換され、ただしその場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つはＨ以外であるか；
または、Ｃｙ環上の２つの隣接するＲ７置換基は、それらが結合する原子とともに縮合フェニル環、縮合５〜７員ヘテロシクロアルキル環、縮合５員もしくは６員ヘテロアリール環、または縮合Ｃ５−６シクロアルキル環を形成し、その場合、縮合５〜７員ヘテロシクロアルキル環及び縮合５員または６員ヘテロアリール環はそれぞれ、環員としてＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、縮合フェニル環、縮合５〜７員ヘテロシクロアルキル環、縮合５員または６員ヘテロアリール環、及び縮合Ｃ５−６シクロアルキル環は、それぞれ場合により１個または２個の独立して選択されるＲｂ置換基で置換され；
各Ｒａは独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで、ＲａのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で置換され；
各Ｒｄは独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、Ｃ３−１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、ここで、ＲｄのＣ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれさらに場合により１〜３個の独立して選択されるＲｑ置換基で置換され；
各Ｒｂ置換基は独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；ここで、ＲｂのＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれさらに場合により１〜３個の独立して選択されるＲｄ置換基で置換され；
各Ｒｃは独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで、ＲｃのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４−１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で置換され；その場合、ＲｆのＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で置換され；
各Ｒｇは独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで、ＲｇのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１〜３個の独立して選択されるＲｐ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲａ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、７員、８員、９員、または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＨＯＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＨＲｉ、ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉから独立して選択される１、２、または３個のＲｈ置換基で置換されており、ここで、ＲｈのＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれさらに場合により、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＨＯＲｋ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＨＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋから独立して選択される１、２、または３個のＲｊ置換基で置換されるか；または、４〜１０員ヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に結合する２つのＲｈ基は、それらが結合する炭素原子とともに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を環員として有するＣ３−６シクロアルキルもしくは４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成するか；
あるいは、任意の２つのＲｃ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｅ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｇ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｉ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｋ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｏ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されており；
各Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、またはＲｐは独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選択され、ここで、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、またはＲｐのＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルは、それぞれ場合により１、２、または３個のＲｑ置換基で置換され；
各Ｒｑは独立して、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ＮＨＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、ここで、ＲｑのＣ１−４アルキル、フェニル、及び５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ場合により、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルで置換され、各Ｒ１２は独立してＣ１−６アルキルであり；
【化４】
2018538269.tif 000143
は、環Ａが芳香族であることを維持する単結合または二重結合であり；
式（Ｉ’）の部分
【化５】
2018538269.tif 000144
が、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びフェニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された２−ベンゾオキサゾリルであるとき、Ｃｙは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃｌで置換された４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、５−メチル−２−ベンゾオキサゾリル、または２−オキソピロリジニルではない］。
【請求項３】
Ｃｙが、１、２、３、４、または５個のＲ７置換基で場合により置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
式（Ｉ）：
【化６】
2018538269.tif 000145
を有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
［式中：
Ｘ１及びＸ２の一方はＯまたはＳであり、Ｘ１及びＸ２の他方はＮ、ＣＲ１、またはＣＲ２であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり；
Ｘ６はＮまたはＣＲ６であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６の少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０から選択され、ここで、各Ｒ１０は独立して、Ｈ、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個もしくは２個の基で場合により置換されるＣ１−４アルキルであり、かつ、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ８のＣ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルは、それぞれ場合により、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され；
Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、各Ｒ１１は独立して、Ｈ、または１個もしくは２個のハロ、ＯＨ、ＣＮ、もしくはＯＣＨ３で場合により置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１、２、３、または４個のＲｂ置換基で置換され、ただしその場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つはＨ以外であるか；
または、フェニル環上の２つの隣接するＲ７置換基は、それらが結合する炭素原子とともに縮合フェニル環、縮合５〜７員ヘテロシクロアルキル環、縮合５員もしくは６員ヘテロアリール環、または縮合Ｃ５−６シクロアルキル環を形成し、その場合、縮合５〜７員ヘテロシクロアルキル環及び縮合５員または６員ヘテロアリール環はそれぞれ、環員としてＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、縮合フェニル環、縮合５〜７員ヘテロシクロアルキル環、縮合５員または６員ヘテロアリール環、及び縮合Ｃ５−６シクロアルキル環は、それぞれ場合により１個または２個の独立して選択されるＲｑ置換基で置換され；
各Ｒａは独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで、ＲａのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で置換され；
各Ｒｄは独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、Ｃ３−１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、ここで、ＲｄのＣ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれさらに場合により１〜３個の独立して選択されるＲｑ置換基で置換され；
各Ｒｂ置換基は独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；ここで、ＲｂのＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれさらに場合により１〜３個の独立して選択されるＲｄ置換基で置換され；
各Ｒｃは独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで、ＲｃのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４−１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で置換され；その場合、ＲｆのＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で置換され；
各Ｒｇは独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで、ＲｇのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１〜３個の独立して選択されるＲｐ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲａ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、７員、８員、９員、または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＨＯＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＨＲｉ、ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉから独立して選択される１、２、または３個のＲｈ置換基で置換されており、ここで、ＲｈのＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれさらに場合により、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＨＯＲｋ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＨＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋから独立して選択される１、２、または３個のＲｊ置換基で置換されるか；または、４〜１０員ヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に結合する２つのＲｈ基は、それらが結合する炭素原子とともに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を環員として有するＣ３−６シクロアルキルもしくは４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成するか；
あるいは、任意の２つのＲｃ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｅ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｇ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｉ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｋ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｏ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されており；
各Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、またはＲｐは独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選択され、ここで、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、またはＲｐのＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルは、それぞれ場合により１、２、または３個のＲｑ置換基で置換され；
各Ｒｑは独立して、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ＮＨＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、ここで、ＲｑのＣ１−４アルキル、フェニル、及び５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ場合により、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルで置換され、各Ｒ１２は独立してＣ１−６アルキルであり；
【化７】
2018538269.tif 000146
は、環Ａが芳香族であることを維持する単結合または二重結合であり；
下付き文字ｎは、整数１、２、３、４または５であり；下付き文字ｍは、整数１、２、または３である］。
【請求項５】
式（ＩＩ）：
【化８】
2018538269.tif 000147
［式中、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、ここで、Ｒ１のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１、２、３、または４個のＲｂ置換基で置換される］を有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）：
【化９】
2018538269.tif 000148
を有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項７】
式（ＩＶ）：
【化１０】
2018538269.tif 000149
を有する請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項８】
式（Ｖ）：
【化１１】
2018538269.tif 000150
を有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項９】
式（ＶＩ）：
【化１２】
2018538269.tif 000151
を有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１０】
式（ＶＩＩ）：
【化１３】
2018538269.tif 000152
を有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１１】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１４】
2018538269.tif 000153
を有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１２】
式（ＩＸ）：
【化１５】
2018538269.tif 000154
（式中、Ｒ９はＣＨ３またはＣＮである）を有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１３】
前記部分
【化１６】
2018538269.tif 000155
が、
【化１７】
2018538269.tif 000156
から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５が存在する場合、それぞれＨである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１５】
Ｒ３及びＲ５がそれぞれＨである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１６】
Ｒ４及びＲ６がそれぞれＨである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１７】
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＯであり、Ｘ３がＮであり、Ｘ５及びＸ６がそれぞれＣＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１８】
Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＮであり、Ｘ５がＣＨであり、Ｘ６がＣＲ６である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１９】
Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＣＨであり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＣＲ６である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２０】
Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＨであり、Ｘ５がＣＨであり、Ｘ６がＣＲ６である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２１】
Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＣＨであり、Ｘ５がＣＨであり、Ｘ６がＮである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２２】
Ｘ１がＳであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＨであり、Ｘ５がＣＨであり、Ｘ６がＣＲ６である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２３】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＳであり、Ｘ３がＣＨであり、Ｘ５がＣＨであり、Ｘ６がＣＲ６である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２４】
Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＣＨであり、Ｘ５がＣＨであり、Ｘ６がＮである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２５】
Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＨであり、Ｘ６がＣＲ６である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２６】
Ｘ２がＯであり、Ｘ１がＮであり、Ｘ３がＣＨであり、Ｘ６がＣＲ６である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２７】
Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＨであり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＣＲ６である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２８】
Ｘ１がＯまたはＳであり、Ｘ２がＮまたはＣＲ２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２９】
Ｘ２がＯまたはＳであり、Ｘ１がＮまたはＣＲ１である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３０】
Ｒ４が−ＣＨ２−Ｒｂである、請求項１〜１５及び１７〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３１】
Ｒ５が−ＣＨ２−Ｒｂである、請求項１〜１３、１６、及び２５〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３２】
Ｒｂが−ＮＨＲｃである、請求項３０または３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３３】
Ｒｃが場合によりＲｄ置換基で置換されるＣ１−４アルキルである、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３４】
Ｒ４が２−ヒドロキシエチルアミノメチルである、請求項１〜１５及び１７〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３５】
Ｒｂが−ＮＲｃＲｃである、請求項３０または３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３６】
２つのＲｃ置換基が、それらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基が場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換される、請求項３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３７】
２つのＲｃ置換基が、それらが結合する窒素原子とともに、１個のＲｈ置換基で置換された６員ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３８】
Ｒ４が、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、または（Ｒ）−２−カルボキシピペリジン−１−イルメチルである、請求項１〜１５及び１７〜３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３９】
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、（Ｒ）−２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、（３−シアノフェニル）メトキシ、シアノメトキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、２−モルホリノ−４−イルエトキシ、及びピリジン−２−イルメトキシから選択される、請求項１〜１３及び２５〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４０】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、
２−（｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
（２Ｓ）−１−｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸；
２−（｛［７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３ーイル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
（２Ｓ）−１−｛［７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸；
２−（｛［７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
（２Ｓ）−１−｛［７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸；
２−（｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
（２Ｓ）−１−｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸；
２−（｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
（２Ｓ）−１−｛［７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸；
２−（｛［７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
（２Ｓ）−１−｛［２−（２−シアノビフェニル−３−イル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸；
３−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（｛２−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸；
２−［（｛２−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝メチル）アミノ］エタノール；
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−シアノ−３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）フェニル］−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸；
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾニトリル；
（２Ｓ）−１−｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸；
２−（｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
（２Ｓ）−１−｛［４−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸；
２−（｛［４−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
２−（｛［６−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール；及び
（２Ｓ）−１−｛［６−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸から選択される前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４１】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、
（２Ｓ）−１−｛［６−（シアノメトキシ）−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸；
｛［５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］オキシ｝アセトニトリル；
（２Ｓ）−１−｛［６−（３−シアノプロポキシ）−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸；
３−（｛［５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル；
２−（｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
２−（｛［６−メトキシ−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
２−（｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
２−（｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
４−｛［５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］オキシ｝ブタンニトリル；
（２Ｓ）−１−（｛６−（シアノメトキシ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−メチルピリジン−２−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−（｛６−（シアノメトキシ）−２−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−｛［２−［２−シアノ−３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）フェニル］−６−（シアノメトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸；
［（２−（２’−フルオロ−２−メチルビフェニル−３−イル）−５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）オキシ］アセトニトリル；及び
［（２−（３−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メチルフェニル）−５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）オキシ］アセトニトリルから選択される前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４２】
請求項１〜４１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４３】
個体におけるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害する方法であって、請求項１〜４１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を前記個体に投与することを含む、前記方法。
【請求項４４】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害と関連する疾患または障害の治療方法であって、治療有効量の、請求項１〜４１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、または請求項４２に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４５】
前記疾患または障害がウイルス感染症またはがんである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
患者の免疫応答を増強、刺激、及び／または増加させる方法であって、治療有効量の、請求項１〜４１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、または請求項４２に記載の組成物を、それを必要とする前記患者に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、薬学的に活性な化合物に関する。本開示は、化合物ならびにその組成物及び使用方法を提供する。本化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のタンパク質／タンパク質相互作用を調節するものであり、感染性疾患及びがんを含む種々の疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
免疫系は、がんなどの疾患を抑制及び根絶する上で重要な役割を果たす。しかしながら、がん細胞は、自らの増殖に有利になるように免疫系を回避または抑制する戦略を講じることが多い。そのような機構の１つが、免疫細胞に生じる共刺激分子及び共抑制分子の発現を変化させることである（Ｐｏｓｔｏｗ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１５，１−９）。ＰＤ−１などの抑制性の免疫チェックポイントのシグナル伝達を遮断することは、有望かつ有効な治療法であることが証明されている。
【０００３】
ＣＤ２７９とも称されるプログラム細胞死１（ＰＤ−１）は、活性化Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、Ｂ細胞、及びマクロファージに発現する細胞表面受容体である（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００５，２３：５１５−５４８；Ｏｋａｚａｋｉ  ａｎｄ  Ｈｏｎｊｏ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００６，（４）：１９５−２０１）。これはＴ細胞の活性化を妨げる固有の負のフィードバックシステムとして機能し、それにより自己免疫を低下させ、自己寛容を促進する。さらに、ＰＤ−１は、がん及びウイルス感染症などの疾患における抗原特異的Ｔ細胞応答の抑制に重要な役割を果たすことも知られている（Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７  ８，２３９−２４５；Ｐｏｓｔｏｗ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１５，１−９）。
【０００４】
ＰＤ−１の構造は、細胞外免疫グロブリン可変様ドメインとそれに続く膜貫通領域及び細胞内ドメインからなる（Ｐａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００５，９５４３−９５５３）。細胞内ドメインは、免疫受容体チロシン依存性抑制モチーフ及び免疫受容体チロシン依存性スイッチモチーフに位置する２つのリン酸化部位で構成されており、このことはＰＤ−１がＴ細胞受容体媒介性シグナルを負に制御することを示唆している。ＰＤ−１はＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２という２つのリガンドを有し（Ｐａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００５，９５４３−９５５３；Ｌａｔｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００１，２，２６１−２６８）、それぞれ発現パターンが異なっている。ＰＤ−Ｌ１タンパク質は、マクロファージ及び樹状細胞ではリポ多糖及びＧＭ−ＣＳＦ処理に応答して上方制御され、またＴ細胞及びＢ細胞ではＴ細胞受容体及びＢ細胞受容体のシグナル伝達時に上方制御される。ＰＤ−Ｌ１はまた、ほとんどすべての腫瘍細胞で高度に発現し、ＩＦＮ−γ治療後はさらに発現が増加する（Ｉｗａｉ  ｅｔ  ａｌ，ＰＮＡＳ２００２，９９（１９）：１２２９３−７；Ｂｌａｎｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００４，６４（３）：１１４０−５）。事実、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現状態が複数の腫瘍型で予後予測されることが示されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１５；Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ  ２０１５；Ｓａｂａｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ２０１５，６（７）：５４４９−５４６４）。対照的に、ＰＤ−Ｌ２の発現はＰＤ−Ｌ１よりも限定的であり、主に樹状細胞に発現する（Ｎａｋａｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００６，１７７：５６６−７３）。ＰＤ−１がＴ細胞上でそのリガンドであるＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２と結合すると、ＩＬ−２及びＩＦＮ−γ産生、ならびにＴ細胞受容体活性化時に誘導される細胞増殖を抑制するシグナルが供給される（Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００２，３２（３）：６３４−４３；Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０００，１９２（７）：１０２７−３４）。この機構には、Ｓｙｋ及びＬｃｋリン酸化などのＴ細胞受容体シグナル伝達を阻害するＳＨＰ−２またはＳＨＰ−１ホスファターゼの動員を伴う（Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７，８，２３９−２４５）。ＰＤ−１シグナル伝達軸の活性化はまた、ＮＦ−κＢ及びＡＰ１経路の活性化、ならびにＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、及びＴＮＦなどのサイトカイン産生に必要とされるＰＫＣ−θ活性化ループのリン酸化を減弱させる（Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７，８，２３９−２４５；Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００２，３２（３）：６３４−４３；Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０００，１９２（７）：１０２７−３４）。
【０００５】
前臨床動物試験から得られた一連の証拠のいくつかは、ＰＤ−１及びそのリガンドが免疫応答を負に制御することを示している。ＰＤ−１欠損マウスは、狼瘡様糸球体腎炎及び拡張型心筋症を発症することが示されている（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９９，１１：１４１−１５１；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１，２９１：３１９−３２２）。慢性感染のＬＣＭＶモデルの使用により、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用が、ウイルス特異的ＣＤ８  Ｔ細胞のエフェクター機能の活性化、拡大、及び獲得を阻害することが示されている（Ｂａｒｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００６，４３９，６８２−７）。総合すると、これらのデータは、ＰＤ−１媒介性の抑制シグナル伝達カスケードを遮断することでＴ細胞応答を増強または「レスキュー」するという治療法の成果を裏付けるものである。したがって、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のタンパク質／タンパク質相互作用を遮断する新たな化合物が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、とりわけ、式（Ｉ’）：
【化１】
2018538269.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する（式中の成分変数は本明細書に定義する通りである）。
【０００７】
本開示は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化２】
2018538269.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する（式中の成分変数は本明細書に定義する通りである）。
【０００８】
本開示はさらに、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本開示はさらに、個体におけるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のタンパク質／タンパク質相互作用を調節または阻害する方法であって、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を個体に投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
本開示はさらに、患者の疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を患者に投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
Ｉ．化合物
本開示は、とりわけ、式（Ｉ’）：
【化３】
2018538269.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、式中：
Ｘ１及びＸ２の一方はＯまたはＳであり、Ｘ１及びＸ２の他方はＮ、ＣＲ１、またはＣＲ２であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり；
Ｘ６はＮまたはＣＲ６であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６の少なくとも１つはＮであり；
Ｙ１はＮまたはＣＲ８ａであり；
Ｙ２はＮまたはＣＲ８ｂであり；
Ｙ３はＮまたはＣＲ８ｃであり；
Ｃｙは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれが場合により１、２、３、４、または５個の独立して選択されるＲ７置換基で置換され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、及びＲ８ｃはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１０、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＨＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０から選択され、ここで、各Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１０、及びＲ８ｃのＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｄ置換基で置換され；
Ｒ９は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１１ａ、ＳＲ１１、ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＨＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、Ｒ９のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１、２、または３個のＲｂ置換基で置換され；
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで、Ｒ１１のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｂ置換基で置換され；
Ｒ１１ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、それぞれが場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｂ置換基で置換され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１、２、３、または４個のＲｂ置換基で置換され、ただしその場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つはＨ以外であるか；
または、Ｃｙ環上の２つの隣接するＲ７置換基は、それらが結合する原子とともに縮合フェニル環、縮合５〜７員ヘテロシクロアルキル環、縮合５員もしくは６員ヘテロアリール環、または縮合Ｃ５−６シクロアルキル環を形成し、その場合、縮合５〜７員ヘテロシクロアルキル環及び縮合５員または６員ヘテロアリール環はそれぞれ、環員としてＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、縮合フェニル環、縮合５〜７員ヘテロシクロアルキル環、縮合５員または６員ヘテロアリール環、及び縮合Ｃ５−６シクロアルキル環は、それぞれ場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｂ置換基で置換され；
各Ｒａは独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで、ＲａのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で置換され；
各Ｒｄは独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、ここで、ＲｄのＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１〜３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換され；
各Ｒｂ置換基は独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；ここで、ＲｂのＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれさらに場合により１〜３個の独立して選択されるＲｄ置換基で置換され；
各ＲＣは独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで、ＲＣのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４−１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で置換され；その場合、ＲｆのＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で置換され；
各Ｒｇは独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで、ＲｇのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４−１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから独立して選択される１〜３個のＲｐ置換基で置換され、ＲｐのＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、場合により１、２、または３個のＲｑ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲａ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、７員、８員、９員、または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＨＯＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＨＲｉ、ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉから独立して選択される１、２、または３個のＲｈ置換基で置換されており、ここで、ＲｈのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれさらに場合により、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５または６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＨＯＲｋ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＨＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋから独立して選択される１、２、または３個のＲｊ置換基で置換され、ＲｊのＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシは、それぞれ場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｑ置換基で置換されるか；または、４〜１０員ヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に結合する２つのＲｈ基は、それらが結合する炭素原子とともに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を環員として有するＣ３−６シクロアルキルもしくは４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成するか；
あるいは、任意の２つのＲｃ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｅ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｇ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｉ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｋ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｏ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されており；
各Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、またはＲｐは独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選択され、ここで、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、またはＲｐのＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルは、それぞれ場合により１、２、または３個のＲｑ置換基で置換され；
各Ｒｑは独立して、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＮＨＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、ここで、ＲｑのＣ１−６アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ場合により、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルで置換され、各Ｒ１２は独立してＣ１−６アルキルであり；
【化４】
2018538269.tif 000006
は、環Ａが芳香族であることを維持する単結合または二重結合であり；
式（Ｉ’）の部分
【化５】
2018538269.tif 000007
が、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びフェニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された２−ベンゾオキサゾリルであるとき、Ｃｙは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃｌで置換された４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、５−メチル−２−ベンゾオキサゾリル、または２−オキソピロリジニルではなく；
化合物は１−［３−（６−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ピリジニル］−４−ピペリジンアミンではない。
【００１２】
本開示は、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、式中：
Ｘ１及びＸ２の一方はＯまたはＳであり、Ｘ１及びＸ２の他方はＮ、ＣＲ１、またはＣＲ２であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり；
Ｘ６はＮまたはＣＲ６であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６の少なくとも１つはＮであり；
Ｙ１はＮまたはＣＲ８ａであり；
Ｙ２はＮまたはＣＲ８ｂであり；
Ｙ３はＮまたはＣＲ８ｃであり；
Ｃｙは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれが場合により１、２、３、４、または５個の独立して選択されるＲ７置換基で置換され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、及びＲ８ｃはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０から選択され、ここで、各Ｒ１０は独立して、Ｈ、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個もしくは２個の基で場合により置換されるＣ１−４アルキルであり、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、またはＲ８ｃのＣ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルは、それぞれ場合により、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され；
Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、Ｒ９のＣ１−４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２−４アルキニル、及びＣ１−４アルコキシは、それぞれ場合により、１個または２個のハロ、ＯＨ、ＣＮ、またはＯＣＨ３置換基で置換され、各Ｒ１１は独立して、Ｈ、または１個もしくは２個のハロ、ＯＨ、ＣＮ、もしくはＯＣＨ３で場合により置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１、２、３、または４個のＲｂ置換基で置換され、ただしその場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つはＨ以外であるか；
または、Ｃｙ環上の２つの隣接するＲ７置換基は、それらが結合する原子とともに縮合フェニル環、縮合５〜７員ヘテロシクロアルキル環、縮合５員もしくは６員ヘテロアリール環、または縮合Ｃ５−６シクロアルキル環を形成し、その場合、縮合５〜７員ヘテロシクロアルキル環及び縮合５員または６員ヘテロアリール環はそれぞれ、環員としてＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、縮合フェニル環、縮合５〜７員ヘテロシクロアルキル環、縮合５員または６員ヘテロアリール環、及び縮合Ｃ５−６シクロアルキル環は、それぞれ場合により１もしくは２個の独立して選択されるＲｂ置換基、または１個もしくは２個の独立して選択されるＲｑ置換基で置換され；
各Ｒａは独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで、ＲａのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で置換され；
各Ｒｄは独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、Ｃ３−１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、ここで、ＲｄのＣ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれさらに場合により１〜３個の独立して選択されるＲｑ置換基で置換され；
各Ｒｂ置換基は独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；ここで、ＲｂのＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれさらに場合により１〜３個の独立して選択されるＲｄ置換基で置換され；
各ＲＣは独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで、ＲＣのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で置換され；その場合、ＲｆのＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で置換され；
各Ｒｇは独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで、ＲｇのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１〜３個の独立して選択されるＲｐ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲａ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、７員、８員、９員、または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＨＯＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＨＲｉ、ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉから独立して選択される１、２、または３個のＲｈ置換基で置換されており、ここで、ＲｈのＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれさらに場合により、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＨＯＲｋ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＨＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋから独立して選択される１、２、または３個のＲｊ置換基で置換されるか；または、４〜１０員ヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に結合する２つのＲｈ基は、それらが結合する炭素原子とともに、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を環員として有するＣ３−６シクロアルキルもしくは４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成するか；
あるいは、任意の２つのＲｃ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｅ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｇ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｉ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｋ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｏ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されており；
各Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、またはＲｐは独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選択され、ここで、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、またはＲｐのＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルは、それぞれ場合により１、２、または３個のＲｑ置換基で置換され；
各Ｒｑは独立して、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ＮＨＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、ここで、ＲｑのＣ１−４アルキル、フェニル、及び５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ場合により、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルで置換され、各Ｒ１２は独立してＣ１−６アルキルであり；
【化６】
2018538269.tif 000008
は、環Ａが芳香族であることを維持する単結合または二重結合であり；
式（Ｉ’）の部分
【化７】
2018538269.tif 000009
が、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びフェニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された２−ベンゾオキサゾリルであるとき、Ｃｙは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃｌで置換された４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、５−メチル−２−ベンゾオキサゾリル、または２−オキソピロリジニルではない。
【００１３】
式（Ｉ’）の化合物の特定の実施形態では、式（Ｉ’）の部分
【化８】
2018538269.tif 000010
が、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ、及びフェニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された２−ベンゾオキサゾリルであるとき、Ｃｙは、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃｌで場合により置換される４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、５−メチル−２−ベンゾオキサゾリル、または２−オキソピロリジニルではない。
【００１４】
式（Ｉ’）の化合物の他の実施形態では、式（Ｉ’）の部分
【化９】
2018538269.tif 000011
が、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ、及びフェニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された２−ベンゾオキサゾリルであるとき、Ｃｙは、Ｒ７基で場合により置換される４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、５−メチル−２−ベンゾオキサゾリル、または２−オキソピロリジニルではない。
【００１５】
式（Ｉ’）の化合物の他の実施形態では、式（Ｉ’）の部分
【化１０】
2018538269.tif 000012
が、Ｘ３がＣＲ３、Ｘ４がＣＲ４、Ｘ５がＣＲ５、及びＸ６がＣＲ６である２−ベンゾオキサゾリルであるとき、Ｃｙは、Ｒ７基で置換される４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、５−メチル−２−ベンゾオキサゾリル、または２−オキソピロリジニルではない。
【００１６】
式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃｙは、１〜５個の独立して選択されるＲ７置換基で場合により置換されるＣ６−１０アリールである。ある特定の実施形態では、Ｃｙはフェニルまたはナフチルであり、それぞれが場合により１〜４個の独立して選択されるＲ７置換基で置換される。ある特定の実施形態では、Ｃｙは、１〜５個の独立して選択されるＲ７置換基で場合により置換されるフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｃｙは非置換のフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｃｙは、１〜５個の独立して選択されるＲ７置換基で場合により置換される２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルである。
【００１７】
式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃｙは、１〜５個の独立して選択されるＲ７置換基で場合により置換されるＣ３−１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｃｙは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり、それぞれが場合により１〜５個の独立して選択されるＲ７置換基で置換される。
【００１８】
式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃｙは、１〜５個の独立して選択されるＲ７置換基で場合により置換される５〜１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、Ｃｙは、ピリジル（ｐｙｒｉｄｙ）、プリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリル、プリニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルであり、それぞれが場合により１〜５個の独立して選択されるＲ７置換基で置換される。
【００１９】
式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃｙは、１〜５個の独立して選択されるＲ７置換基で場合により置換される４〜１０員ヘテロシクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｃｙは、アゼチジニル、アゼパニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、モルホリノ、３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、トロパニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、またはチオモルホリノであり、それぞれが場合により１〜４個の独立して選択されるＲ７置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、１〜５個の独立して選択されるＲ７置換基で場合により置換される３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【００２０】
式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃｙは、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれが１〜５個の独立して選択されるＲ７置換基で場合により置換される。場合によっては、Ｃｙは、フェニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり、それぞれが１〜５個のＲ７置換基で場合により置換される。
【００２１】
式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３はそれぞれＣＨである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）：
【化１１】
2018538269.tif 000013
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、式中：
Ｘ１及びＸ２の一方はＯまたはＳであり、Ｘ１及びＸ２の他方はＮ、ＣＲ１、またはＣＲ２であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ５はＮまたはＣＲ５であり；
Ｘ６はＮまたはＣＲ６であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６の少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０から選択され、ここで、各Ｒ１０は独立して、Ｈ、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個もしくは２個の基で場合により置換されるＣ１−４アルキルであり、かつ、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ８のＣ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルは、それぞれ場合により、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され；
Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、各Ｒ１１は独立して、Ｈ、または１個もしくは２個のハロ、ＯＨ、ＣＮ、もしくはＯＣＨ３で場合により置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１、２、３、または４個のＲｂ置換基で置換され、ただしその場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つはＨ以外であるか；
または、フェニル環上の２つの隣接するＲ７置換基は、それらが結合する炭素原子とともに縮合フェニル環、縮合５〜７員ヘテロシクロアルキル環、縮合５員もしくは６員ヘテロアリール環、または縮合Ｃ５−６シクロアルキル環を形成し、その場合、縮合５〜７員ヘテロシクロアルキル環及び縮合５員または６員ヘテロアリール環はそれぞれ、環員としてＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、縮合フェニル環、縮合５〜７員ヘテロシクロアルキル環、縮合５員または６員ヘテロアリール環、及び縮合Ｃ５−６シクロアルキル環は、それぞれ場合により１個または２個の独立して選択されるＲｑ置換基で置換され；
各Ｒａは独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで、ＲａのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１、２、３、４、または５個のＲｄ置換基で置換され；
各Ｒｄは独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、Ｃ３−１０シクロアルキル、４−１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、ここで、ＲｄのＣ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれさらに場合により１〜３個の独立して選択されるＲｑ置換基で置換され；
各Ｒｂ置換基は独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され；ここで、ＲｂのＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれさらに場合により１〜３個の独立して選択されるＲｄ置換基で置換され；
各Ｒｃは独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで、ＲｃのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４−１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲｆ置換基で置換され；その場合、ＲｆのＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｒｏ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから独立して選択される１、２、３、４、または５個のＲｎ置換基で置換され；
各Ｒｇは独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−から選択され、ここで、ＲｇのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１〜３個の独立して選択されるＲｐ置換基で置換さるか；
あるいは、任意の２つのＲａ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、７員、８員、９員、または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＨＯＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＨＲｉ、ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉから独立して選択される１、２、または３個のＲｈ置換基で置換されており、ここで、ＲｈのＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれさらに場合により、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５または６員ヘテロアリール、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＨＯＲｋ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＨＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋから独立して選択される１、２、または３個のＲｊ置換基で置換されるか；または、４〜１０員ヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に結合する２つのＲｈ基は、それらが結合する炭素原子とともに、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を環員として有するＣ３−６シクロアルキルもしくは４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成するか；
あるいは、任意の２つのＲｃ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｅ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｇ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｉ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｋ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されるか；
あるいは、任意の２つのＲｏ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換されており；
各Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、またはＲｐは独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから選択され、ここで、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｏ、またはＲｐのＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルは、それぞれ場合により１、２、または３個のＲｑ置換基で置換され；
各Ｒｑは独立して、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ＮＨＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、ここで、ＲｑのＣ１−４アルキル、フェニル、及び５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ場合により、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルで置換され、各Ｒ１２は独立してＣ１−６アルキルであり；
【化１２】
2018538269.tif 000014
は、環Ａが芳香族であることを維持する単結合または二重結合であり；
下付き文字ｎは、整数１、２、３、４または５であり；下付き文字ｍは、整数１、２、３または４である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、下付き文字ｍは、整数１、２、または３である。本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のタンパク質／タンパク質相互作用の阻害剤として有用である。例えば、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、ＰＤ−１経路におけるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のタンパク質／タンパク質相互作用を妨害することができる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）：
【化１３】
2018538269.tif 000015
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、式中、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、ここで、Ｒ１のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１、２、３、または４個のＲｂ置換基で置換される。式（ＩＩ）の他の変数は、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、または本明細書に記載の式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義される通りである。式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ９は、ＣＮ、または場合によりＲｑで置換されるＣ１−４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９はＣＨ３またはＣＮである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩａ）：
【化１４】
2018538269.tif 000016
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、式中、Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａであり、ここで、Ｒ１のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル−は、それぞれ場合により１、２、３、または４個のＲｂ置換基で置換される。式（ＩＩａ）の他の変数は、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、または本明細書に記載の式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義される通りである。式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ９は、ＣＮ、または場合によりＲｑで置換されるＣ１−４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９はＣＨ３またはＣＮである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）：
【化１５】
2018538269.tif 000017
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、その場合の式（ＩＩＩ）の変数は、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、または本明細書に記載の式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義される通りである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＶ）：
【化１６】
2018538269.tif 000018
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、その場合の式（ＩＶ）の変数は、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、または本明細書に記載の式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義される通りである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｖ）：
【化１７】
2018538269.tif 000019
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、その場合の式（Ｖ）の変数は、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、または本明細書に記載の式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義される通りである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＶＩ）：
【化１８】
2018538269.tif 000020
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、その場合の式（ＶＩ）の変数は、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、または本明細書に記載の式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義される通りである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩ）：
【化１９】
2018538269.tif 000021
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、その場合の式（ＶＩＩ）の変数は、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、または本明細書に記載の式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義される通りである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＩ）：
【化２０】
2018538269.tif 000022
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、その場合の式（ＶＩＩＩ）の変数は、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、または本明細書に記載の式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義される通りである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＸ）：
【化２１】
2018538269.tif 000023
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、その場合の式（ＩＸ）の変数Ｒ４、Ｒ５、Ｘ３、Ｘ６、Ｒ７、Ｒ９、及びｎは、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、または本明細書に記載の式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義される通りである。
【００３２】
式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、部分
【化２２】
2018538269.tif 000024
は、
【化２３】
2018538269.tif 000025
から選択され、式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、または本明細書に記載の式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義される通りである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、部分
【化２４】
2018538269.tif 000026
は、
【化２５】
2018538269.tif 000027
から選択され、式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、または本明細書に記載の式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態で定義される通りである。
【００３４】
ある特定の実施形態では、それぞれ個別に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５がそれぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ５はそれぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ５はそれぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ３はそれぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ５はそれぞれＨである。
【００３５】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＯであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ５及びＸ６はそれぞれＣＨである。
【００３６】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ５はＣＨであり、Ｘ６はＣＲ６である。一実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、または１個もしくは２個のＲｑで場合により置換されるＣ１−６アルキルである。
【００３７】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ５はＮであり、Ｘ６はＣＲ６である。一実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、または１個もしくは２個のＲｑで場合により置換されるＣ１−６アルキルである。
【００３８】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ５はＣＨであり、Ｘ６はＣＲ６である。一実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、または１個もしくは２個のＲｑで場合により置換されるＣ１−６アルキルである。
【００３９】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ５はＣＨであり、Ｘ６はＮである。
【００４０】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＳであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ５はＣＨであり、Ｘ６はＣＲ６である。一実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、または１個もしくは２個のＲｑで場合により置換されるＣ１−６アルキルである。
【００４１】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＳであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ５はＣＨであり、Ｘ６はＣＲ６である。一実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、または１個もしくは２個のＲｑで場合により置換されるＣ１−６アルキルである。
【００４２】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ５はＣＨであり、Ｘ６はＮである。
【００４３】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＯであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ５はＣＨであり、Ｘ６はＣＲ６である。一実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、または１個もしくは２個のＲｑで場合により置換されるＣ１−６アルキルである。
【００４４】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ５はＣＨであり、Ｘ６はＣＲ６である。一実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、または１個もしくは２個のＲｑで場合により置換されるＣ１−６アルキルである。
【００４５】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ５はＣＨであり、Ｘ６はＣＲ６である。一実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、または１個もしくは２個のＲｑで場合により置換されるＣ１−６アルキルである。
【００４６】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＯであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ５はＣＨであり、Ｘ６はＣＲ６である。一実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、または１個もしくは２個のＲｑで場合により置換されるＣ１−６アルキルである。
【００４７】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＯまたはＳであり、Ｘ２はＮまたはＣＲ２である。
【００４８】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ２はＯまたはＳであり、Ｘ１はＮまたはＣＲ１である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、シクロプロピル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、各Ｒ１１は独立して、Ｈ、または１個もしくは２個のハロ、ＯＨ、ＣＮ、もしくはＯＣＨ３で場合により置換されるＣ１−４アルキルであり、ただし、Ｒ９がＦ、ＯＨ、またはＣ１−４アルコキシである場合、Ｒ４は、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１１、または１個もしくは２個のＲｑ置換基で場合により置換されるＣ１−６アルキル以外である。場合によっては、Ｒ９がＦ、ＯＨ、またはＣ１−４アルコキシである場合、Ｒ４は、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、または１個もしくは２個のＲｑ置換基で場合により置換されるＣ１−６アルキル以外である。場合によっては、Ｒ９がＦ、ＯＨ、またはＯＣＨ３である場合、Ｒ４は、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ｔ−ブチル、または−ＣＨ（Ｒｑ）２以外である。場合によっては、Ｒ９がＦ、ＯＨ、またはＯＣＨ３である場合、Ｒ４は、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ｔ−ブチル、または−ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＯＣ（ＣＨ３）３）以外である。場合によっては、Ｒ９がＦである場合、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＯＣ（ＣＨ３）３）以外である。場合によっては、Ｒ９がＯＨである場合、Ｒ４は、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、またはＣ１−６アルキル以外である。場合によっては、Ｒ９がＯＨである場合、Ｒ４は、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、またはｔ−ブチル以外である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ＣＮ、または場合によりＲｑで置換されるＣ１−４アルキルである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はＣＮである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、場合によりＲｑで置換されるＣ１−４アルキルである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はＣＨ３またはＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＣＮである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８はそれぞれＨである。
【００５５】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３、Ｘ５、及びＸ６はそれぞれＣＨである。式ＩＩａの化合物の他の実施形態では、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ６はそれぞれＣＨである。式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３及びＸ６はそれぞれＣＨであり、Ｒ５はＨである。
【００５６】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ５及びＸ６はそれぞれＣＨであり、Ｘ３はＮである。式ＩＩａの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ４及びＸ６はそれぞれＣＨであり、Ｘ３はＮである。式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ６はＣＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｘ３はＮである。
【００５７】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、Ｘ５はＣＨであり、Ｘ６はＣＲ６である。式ＩＩａまたはＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、Ｒ５はＨであり、Ｘ６はＣＲ６である。一実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、または１個もしくは２個のＲｑで場合により置換されるＣ１−６アルキルである。
【００５８】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ５はＮであり、Ｘ６はＣＲ６である。式ＩＩａまたはＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ６はＣＲ６である。一実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、または１個もしくは２個のＲｑで場合により置換されるＣ１−６アルキルである。
【００５９】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３及びＸ５はそれぞれＣＨであり、Ｘ６はＮである。式ＩＩａの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３及びＸ４はそれぞれＣＨであり、Ｘ６はＮである。式ＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３はＣＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｘ６はＮである。他の実施形態では、Ｘ３及びＸ４はそれぞれＣＨであり、Ｘ６はＮである。
【００６０】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３及びＸ５はそれぞれＣＨであり、Ｘ６はＣＲ６である。式ＩＩａまたはＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３はＣＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｘ６はＣＲ６である。他の実施形態では、Ｘ３及びＸ４はそれぞれＣＨであり、Ｘ６はＣＲ６である。一実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、または１個もしくは２個のＲｑで場合により置換されるＣ１−６アルキルである。
【００６１】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３及びＸ６はそれぞれＮであり、Ｘ５はＣＨである。式ＩＩａまたはＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３及びＸ６はそれぞれＮであり、Ｒ５はＨである。他の実施形態では、Ｘ３及びＸ６はそれぞれＮであり、Ｘ４はＣＨである。
【００６２】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ３及びＸ５はそれぞれＮであり、Ｘ６はＣＲ６である。他の実施形態では、Ｘ４及びＸ６はそれぞれＮであり、Ｘ２はＣＲ２である。
【００６３】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ５及びＸ６はそれぞれＮであり、Ｘ２はＣＲ２である。
【００６４】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒｂで置換されたＣ１−４アルキルである。ある特定の実施形態では、ＲｂはＮＨＲｃまたはＮＲｃＲｃである。いくつかの実施形態では、ＲｂはＮＨＲｃである。いくつかの実施形態では、ＲｂはＮＲｃＲｃである。他の実施形態では、Ｒｂは、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ、２−カルボキシピペリジン−１−イル、（シアノメチル）アミノ、（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル、（Ｒ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル、または２−カルボキシピペリジン−１−イルである。
【００６５】
他の実施形態では、Ｒ４は、Ｒｄで置換されたＣ１−４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｒｆで置換されたＣ１−４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｒｈで置換されたＣ１−４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｒｊで置換されたＣ１−４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｒｎで置換されたＣ１−４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｒｑで置換されたＣ１−４アルキルである。
【００６６】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ２Ｒｂである。ある特定の実施形態では、ＲｂはＮＨＲｃまたはＮＲｃＲｃである。いくつかの実施形態では、ＲｂはＮＨＲｃである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、場合により１個のＲｄ置換基で置換されるＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｂはＮＲｃＲｃである。いくつかの実施形態では、２つのＲｃ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それらの基は場合により１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で置換される。いくつかの実施形態では、２つのＲｃ置換基はそれらが結合する窒素原子とともに、１個のＲｈ置換基で置換された６員ヘテロシクロアルキルを形成する。他の実施形態では、Ｒｂは、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ、２−カルボキシピペリジン−１−イル、（シアノメチル）アミノ、（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル、（Ｒ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル、または２−カルボキシピペリジン−１−イルである。
【００６７】
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｒｄである。他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｒｆである。他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｒｈである。他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｒｊである。他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｒｎである。他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｒｑである。
【００６８】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノメチル、２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、（シアノメチル）アミノメチル、（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、（Ｒ）−２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、または２−カルボキシピペリジン−１−イルメチルである。他の実施形態では、Ｒ４は、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、または（Ｒ）−２−カルボキシピペリジン−１−イルメチルである。他の実施形態では、Ｒ４は、２−ヒドロキシエチルアミノメチルである。他の実施形態では、Ｒ４は、２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、または（Ｒ）−２−カルボキシピペリジン−１−イルメチルである。他の実施形態では、Ｒ４は、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、（Ｒ）−２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、（３−シアノフェニル）メトキシ、シアノメトキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、２−モルホリノ−４−イルエトキシ、またはピリジン−２−イルメトキシである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、（Ｒ）−２−カルボキシピペリジン−１−イルメチル、（３−シアノフェニル）メトキシ、シアノメトキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、２−モルホリノ−４−イルエトキシ、またはピリジン−２−イルメトキシである。
【００７０】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、または場合により１〜３個のＲｑ置換基で置換されるＣ１−６アルキルである。
【００７１】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、またはＣＨ３である。
【００７２】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３である。
【００７３】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。
【００７４】
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はＣＨ３である。
【００７５】
さらに、明確性を目的として個々の実施形態に関連して記載される本発明の特定の特徴は、組み合わせることで単一の実施形態としても提供され得るものと理解される（ただし、各実施形態は、多数項引用形式で記載される通りに組み合わされることを意図する）。逆に、簡潔性を目的として単一の実施形態に関連して記載される本発明の種々の特徴は、個別に提供することも、または任意の好適なサブコンビネーションで提供することもできる。したがって、式（Ｉ’）、式（Ｉ）の化合物の実施形態として記載された特徴を組み合わせて、任意の好適な組み合わせにできるとみなされる。
【００７６】
本明細書の様々な箇所において、化合物の特定の特徴は、群または範囲で開示される。具体的には、そのような開示は、そのような群及び範囲に属する要素のあらゆる個々のサブコンビネーションを含むことが意図される。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキル（限定されない）を個別に開示することを意図する。
【００７７】
用語「ｎ員」（ｎは整数）とは、通常、環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数を表す。例えば、ピペリジニルは６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは５員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは６員ヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは１０員シクロアルキル基の例である。
【００７８】
本明細書の様々な箇所で、二価結合基を規定する変数が記載されている場合がある。具体的には、各結合置換基には、順方向形態及び逆方向形態両方の結合置換基を含むことが意図される。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−は、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−及び−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ−の両方を含み、それぞれの形態を個別に開示することを意図する。構造が結合基を必要とする場合、その基について列挙されるマーカッシュ変数は結合基であると理解される。例えば、その構造が結合基を必要とし、その変数を定義したマーカッシュ群に「アルキル」または「アリール」が列挙されている場合、「アルキル」または「アリール」とは、それぞれ結合しているアルキレン基またはアリーレン基を表すと理解される。
【００７９】
用語「置換された」とは、原子または原子群が、別の基に結合した「置換基」として水素を形式的に置換することを意味する。用語「置換された」とは、特に記載のない限り、そのような置換が許容される任意のレベルの置換、例えばモノ置換、ジ置換、トリ置換、テトラ置換、またはペンタ置換を指す。置換基は独立して選択され、置換は化学的に接近可能な任意の位置で起こり得る。所与の原子での置換は価数によって制限されると理解すべきである。所与の原子での置換により、化学的に安定な分子が生じることを理解すべきである。「場合により置換される」という語句は、非置換または置換を意味する。用語「置換された」とは、水素原子が除去され、置換基に置き換わることを意味する。単一の二価の置換基、例えばオキソは、２個の水素原子を置換することができる。
【００８０】
用語「Ｃｎ−ｍ」は端点を含む範囲を示し、その場合、ｎ及びｍは整数であり、炭素数を示す。例として、Ｃ１−４、Ｃ１−６などが挙げられる。
【００８１】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。用語「Ｃｎ−ｍアルキル」とは、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、形式上、１つのＣ−Ｈ結合が、アルキル基と化合物の残部との結合点によって置換されたアルカンに対応する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含む。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの化学基；２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどの高級同族体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。アルケニル基は、形式上、１つのＣ−Ｈ結合が、アルケニル基と化合物の残部との結合点によって置換されたアルケンに対応する。用語「Ｃｎ−ｍアルケニル」とは、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルケニル基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。アルキニル基は、形式上、１つのＣ−Ｈ結合が、アルキル基と化合物の残部との結合点によって置換されたアルキンに対応する。用語「Ｃｎ−ｍアルキニル」とは、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を含む。
【００８４】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキレン」は、二価のアルキル結合基を指す。アルキレン基は、形式上、２つのＣ−Ｈ結合が、アルキレン基と化合物の残部との結合点によって置換されたアルカンに対応する。用語「Ｃｎ−ｍアルキレン」とは、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基の例としては、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの基を指し、その場合、アルキル基は上記で定義した通りである。用語「Ｃｎ−ｍアルコキシ」とは、アルキル基がｎ〜ｍ個の炭素を有するアルコキシ基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
【００８６】
用語「アミノ」とは、式−ＮＨ２の基を指す。
【００８７】
用語「カルバミル」とは、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
【００８８】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、Ｃ（Ｏ）と記述される場合もある。
【００８９】
用語「シアノ」または「ニトリル」とは、式−Ｃ≡Ｎの基を指し、−ＣＮと記述される場合もある。
【００９０】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。いくつかの実施形態では、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、ハロ基はＦである。
【００９１】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基を指す。用語「Ｃｎ−ｍハロアルキル」とは、ｎ〜ｍ個の炭素原子、及び同一でも異なっていてもよい、少なくとも１個から最大｛２（ｎ〜ｍ）＋１｝個のハロゲン原子を有するＣｎ−ｍアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はフルオロ原子である。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５などが挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基はフルオロアルキル基である。
【００９２】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「ハロアルコキシ」は、式−Ｏ−ハロアルキルの基を指し、その場合、ハロアルキル基は上記で定義した通りである。用語「Ｃｎ−ｍハロアルコキシ」とは、ハロアルキル基がｎ〜ｍ個の炭素を有するハロアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
【００９３】
用語「オキソ」とは、二価の置換基である酸素原子を指し、炭素に結合したときにカルボニル基を形成するか、またはヘテロ原子に結合してスルホキシドもしくはスルホン基、またはＮ−オキシド基を形成する。いくつかの実施形態では、複素環基は、場合により１個または２個のオキソ（＝Ｏ）置換基で置換されていてもよい。
【００９４】
用語「スルフィド」とは、二価の置換基である硫黄原子を指し、炭素に結合したときにチオカルボニル基（Ｃ＝Ｓ）を形成する。
【００９５】
用語「芳香族」とは、芳香族性質を有する１つ以上の多価不飽和環（すなわち、ｎが整数であるとき、（４ｎ＋２）の非局在化π（パイ）電子を有する）を有する炭素環または複素環を指す。
【００９６】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」は、単環式または多環式（例えば、２個の縮合環を有する）であり得る芳香族炭化水素基を指す。用語「Ｃｎ−ｍアリール」とは、ｎ〜ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基は６〜約１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基はフェニルである。いくつかの実施形態では、アリール基はナフチルである。
【００９７】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、硫黄、酸素、及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子環員を有する単環式または多環式の芳香族複素環を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール環は、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分において環を形成する任意のＮは、Ｎ−オキシドであり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子、ならびに窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を含む５〜１４個の環原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子、ならびに窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を含む５〜１０個の環原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５〜６個の環原子と、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは５員または６員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、ヘテロアリールは、８員、９員、または１０員の縮合二環式ヘテロアリール環である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル（１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−、及び２，６−ナフチリジンを含む）、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリル、プリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
５員ヘテロアリール環とは、１個以上（例えば、１、２、または３個）の環原子が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される５個の環原子を有するヘテロアリール基である。例示的な５員環ヘテロアリールとしては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【００９９】
６員ヘテロアリール環とは、１個以上（例えば、１、２、または３個）の環原子が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される６個の環原子を有するヘテロアリール基である。例示的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、及びピリダジニルである。
【０１００】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「シクロアルキル」は、環式のアルキル基及びアルケニル基を含む非芳香族炭化水素環系（単環式、二環式、または多環式）を指す。用語「Ｃｎ−ｍシクロアルキル」とは、ｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有するシクロアルキルを指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式の（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）基及びスピロ環を含み得る。シクロアルキル基は、３、４、５、６、または７個の環形成炭素（Ｃ３−７）を有することができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜６環員、３〜５環員、または３〜４環員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基はＣ３−６単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、場合により酸化されて、オキソまたはスルフィド基を形成することができる。シクロアルキル基には、シクロアルキリデンも含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。また、シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環と縮合された（すなわち、共有結合を有する）１つ以上の芳香族環を有する部分、例えばシクロペンタン、シクロヘキサンなどのベンゾ誘導体またはチエニル誘導体が含まれる。縮合芳香族環を含むシクロアルキル基は、縮合芳香族環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合することができる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０１０１】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、硫黄、酸素、及びリンから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子環員を有し、かつ、４〜１０個の環員、４〜７個の環員、または４〜６個の環員を有する、環構造の一部として１個以上のアルケニレン基を場合により含んでもよい、非芳香族環または非芳香族環系を指す。用語「ヘテロシクロアルキル」には、単環式の４員、５員、６員、及び７員ヘテロシクロアルキル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式の（例えば、２つの縮合環または架橋環を有する）環系を含み得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する単環基である。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子が、場合により酸化され、オキソ基もしくはスルフィド基または他の酸化結合（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）２、Ｎ−オキシドなど）を形成していても、あるいは窒素原子が四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合することができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３個の二重結合を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２個の二重結合を含む。また、ヘテロシクロアルキルの定義には、ヘテロシクロアルキル環と縮合された（すなわち、共有結合を有する）１つ以上の芳香族環を有する部分、例えばピペリジン、モルホリン、アゼピンなどのベンゾ誘導体またはチエニル誘導体が含まれる。縮合芳香族環を含むヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香族環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合することができる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼチジニル、アゼパニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、モルホリノ、３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、トロパニル、及びチオモルホリノが挙げられる。
【０１０２】
ある特定の場所では、定義または実施形態は具体的な環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環など）を指す。特に記載のない限り、これらの環は、その原子の価数を超えないという条件で任意の環員に結合することができる。例えば、アゼチジン環は、その環のどの位置で結合してもよいが、アゼチジン−３−イル環は３位で結合している。
【０１０３】
本明細書に記載の化合物は、非対称（例えば、１つ以上の立体中心を有する）であり得る。特に記載のない限り、エナンチオマー及びジアステレオマーなどの立体異性体すべてを意図する。不斉置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体に単離することができる。光学不活性の出発物質から光学活性形態をどのように調製するかに関する方法は、当技術分野で既知であり、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によるものなどがある。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物に存在し得るが、本発明ではそのような安定な異性体のすべてを企図する。本発明の化合物のシス及びトランスの幾何異性体が記載されているが、これらは異性体の混合物として単離されていても、分離された異性体形態として単離されていてもよい。
【０１０４】
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で既知である多数の方法のいずれかによって実施することができる。一方法として、光学活性な塩生成有機酸である酸性キラル分割剤を使用する分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に適した分割剤は、例えば光学活性酸、例えば、Ｄ体及びＬ体の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ−カンファースルホン酸などの種々の光学活性カンファースルホン酸である。分別結晶化法に適した他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のα−メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ体及びＲ体、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。
【０１０５】
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムへの溶出によって行うこともできる。好適な溶出溶媒組成は、当業者が決定することができる。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は（Ｒ）配置を有する。他の実施形態では、化合物は（Ｓ）配置を有する。特に記載のない限り、複数のキラル中心を有する化合物の場合、化合物中のキラル中心のそれぞれが独立して（Ｒ）または（Ｓ）であり得る。
【０１０７】
本発明の化合物には互変異性体も含まれる。互変異性体は、プロトンの移動に伴った、単結合と隣接する二重結合との交換により生じる。互変異性体は、同じ実験式及び同じ全電荷を有するプロトン化状態の異性体であるプロトトロピー互変異性体を含む。プロトトロピー互変異性体の例としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対、及びプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占め得る環状形態、例えば１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−、及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性体は、該当する置換によって、平衡状態となるか、または立体的に１つの形態に固定され得る。
【０１０８】
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物中に存在する原子の同位体すべてを包含することができる。同位体には、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、三重水素及び重水素が含まれる。本発明の化合物の１つ以上の構成原子を、天然存在度または非天然存在度の原子の同位体で置き換えるまたは置換することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物中の１つ以上の水素原子を重水素で置き換えるまたは置換することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、２つ以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の重水素原子を含む。同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、当技術分野で既知である。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、用語「化合物」は、図示された構造の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体すべてを含むことを意味する。この用語はまた、例えば、合成、生物学的過程（例えば、代謝または酵素変換）、またはそれらの組み合わせによって、化合物がどのように調製されるかにかかわらず、本発明の化合物を指すことを意味する。
【０１１０】
すべての化合物及びその薬学的に許容される塩は、水及び溶媒などの他の物質とともに存在していても（例えば、水和物及び溶媒和物）、または単離されていてもよい。固体状態である場合、本明細書に記載の化合物及びその塩は、様々な形態で存在してもよく、例えば、水和物を含む溶媒和物の形態を取ってもよい。化合物は、多形体または溶媒和物などのいずれの固体形態であってもよく、したがって特に明示されない限り、本明細書で参照される化合物及びその塩は、化合物のいずれの固体形態をも包含すると理解されるべきである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離された」とは、化合物が形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に化合物が分離されていることを意味する。部分的分離物には、例えば、本発明の化合物中で豊富な組成物を含み得る。実質的な分離物には、本発明の化合物またはその塩を少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％含有する組成物を含み得る。
【０１１２】
「薬学的に許容される」という語句を本明細書で用いる場合、このような化合物、物質、組成物、及び／または剤形が、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、堅実な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織に接触させて使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に見合うことを指す。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、「周囲温度」及び「室温」という表現は、当技術分野で理解されており、一般に、例えば反応温度、すなわち反応が実施される部屋の温度付近の温度、例えば約２０℃〜約３０℃の温度を指す。
【０１１４】
本発明は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩も含む。用語「薬学的に許容される塩」とは、既存の酸部分または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾されている、本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の非毒性塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離酸形態または遊離塩基形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中、またはその２種の混合物中（一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはブタノール）、またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）などの非水性媒が好ましい）で反応させることで調製することができる。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，１９８５），ｐ．１４１８、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６（１），１−１９、及びＳｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（Ｗｉｌｅｙ，２００２）に記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、Ｎ−オキシド形態を含む。
【０１１５】
ＩＩ．合成
本発明の化合物（その塩を含む）は、既知の有機合成技術を使用して調製することができ、以下のスキームに示すような多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
【０１１６】
本発明の化合物を調製する際の反応は、好適な溶媒中で実施することができ、溶媒は有機合成の当業者が容易に選択することができる。好適な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質（反応物質）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１種の溶媒または複数の溶媒の混合物中で行うことができる。個々の反応工程に応じて、個々の反応工程に適した溶媒を当業者が選択することができる。
【０１１７】
本発明の化合物の調製には、種々の化学基の保護及び脱保護を含み得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学反応は、例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｔｈｉｅｍｅ，２００７）；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）；Ｐｅｔｕｒｓｓｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，１９９７，７４（１１），１２９７；及びＷｕｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ，２００６）に記載されている。
【０１１８】
当技術分野で既知の任意の好適な方法に従って、反応をモニターすることができる。例えば、生成物の形成を、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えばＵＶ可視）などの分光法、質量分析法、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によってモニターすることができる。
【０１１９】
以下のスキームは、本発明の化合物の調製と関連する一般的な指針を示すものである。当業者であれば、本スキームに示す調製物を、有機化学の一般的な知識を利用して修飾または最適化して本発明の種々の化合物を調製できることを理解されよう。
【０１２０】
式（Ｉ’）、式（Ｉ）の化合物を、例えば、スキーム１〜９に示す方法を用いて調製することができる。
【０１２１】
【化２６】
2018538269.tif 000028
式４の化合物をスキーム１に従って調製することができる。ビフェニル化合物１のハロ基（例えば、Ｈａｌ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）を、標準条件下で対応するボロン酸エステル２に［例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下でビス（ピナコラト）ジボロンに］変換することができる。標準的な鈴木カップリング条件下（例えば、パラジウム触媒及び好適な塩基の存在下）でホウ酸塩２とハロゲン化複素環３（Ｈａｌ２＝Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌ）とのカップリングにより、ヘテロ二環式化合物４を得ることができる。
【０１２２】
【化２７】
2018538269.tif 000029
ハロゲン化二環式化合物３（Ｈａｌ２＝Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌ）を、スキーム２に従って調製することができる。二環式化合物５（例えば、Ｒ＝ＳｉＲ’３、ＮＨ２など）を、好適な条件下で適切な求電子試薬（例えば、ＲがＳｉＲ’３である場合にはＮ−ヨードスクシンイミドなどのハロゲン源とフッ化物源との組み合わせ、あるいはＲがＮＨ２である場合にはヨウ素などのハロゲン源と亜硝酸アルキルとの組み合わせ）で処理して化合物３を得ることができる。
【０１２３】
【化２８】
2018538269.tif 000030
式９の化合物をスキーム３に従って調製することができる。置換ビフェニル化合物６のメチレンヒドロキシル基を、デス・マーチン酸化、スワーン型酸化を含むがこれに限定されない標準的な酸化条件を用いて、対応するアルデヒド７に酸化させることができる。好適な温度で、及び場合によりルイス酸（例えば、Ｚｎ（ＯＴｆ）２）の存在下で、複素環式アミン８（例えば、Ｘ１＝ＯまたはＳ）でアルデヒド７を環化して、環化中間体を形成し、さらにそれを（例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンを酸化剤として）酸化して芳香族二環式化合物９を得ることができる。
【０１２４】
【化２９】
2018538269.tif 000031
式１２の化合物をスキーム４に従って調製することができる。置換ビフェニル化合物７のアルデヒド基を、塩基性条件（例えば、ＭｅＯＨ中のＫ２ＣＯ３）でジメチルジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（大平・ベストマン試薬としても知られる）を用いるセイファース・ギルバート増炭条件下で、対応する末端アルキン１０に変換することができる。標準的な薗頭カップリング条件下で（例えば、パラジウム触媒、銅（Ｉ）塩、及びトリエチルアミンまたはピリジンなどの好適な塩基の存在下で）末端アルキン１０を複素環ハロゲン化物１１（例えば、Ｈａｌ３＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；Ｘ１＝ＯまたはＳ）と反応させアルキン中間体を形成し、続いてｉｎ  ｓｉｔｕ分子内環化により、ヘテロ二環式化合物１２を得ることができる。
【０１２５】
【化３０】
2018538269.tif 000032
式７のアルデヒドをスキーム５に従って調製することができる。標準的な鈴木カップリング下（例えば、パラジウム触媒及び好適な塩基の存在下）で、置換ベンゼン１３のＨａｌ４基（例えば、Ｈａｌ４＝ＩまたはＢｒ）を置換フェニルボロン酸エステル１４と選択的にカップリングして、ビアリール化合物１を得ることができる。ビアリール化合物１を、標準的な鈴木カップリング条件下でビニル置換ビアリール化合物１５に変換することができる。ジヒドロキシル化に次ぐｉｎ  ｓｉｔｕ開裂条件（例えば、触媒量のＯｓＯ４存在下のＮａＩＯ４）で、ビアリール化合物１５中のビニル基を酸化的開裂させアルデヒド７を形成することができる。あるいは、金属−ハロゲン交換と、それに続く低温でのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）によるクエンチによってビアリール化合物１を有機金属中間体に変換して、アルデヒド７を得ることができる。
【０１２６】
【化３１】
2018538269.tif 000033
式１８のヘテロアリール化合物をスキーム６に従って調製することができる。還元（例えば、還元試薬としてＬｉＡｌＨ４またはＬｉＢＨ４）した後に酸化（例えば、酸化剤としてデス・マーチンペルヨージナン）するという一連の手順によってヘテロアリールエステル１６をアルデヒド１７に還元することができる。次いで、標準的な還元的アミノ化条件下（例えば、還元試薬としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）でアルデヒド１７を様々なアミンと反応させ、式１８の化合物を得る。
【０１２７】
【化３２】
2018538269.tif 000034
あるいは、アルデヒド１７はまた、スキーム７に示すようにハロゲン化ヘテロアリール１９（例えば、Ｈａｌ５＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）から調製することもできる。標準的な鈴木カップリング条件下（例えば、パラジウム触媒及び好適な塩基の存在下のビニルボロン酸ピナコ酸エステル）で、化合物１９のハロ基をビニル基に変換し、オレフィン２０を形成することができる。触媒量のＯｓＯ４の存在下でＮａＩＯ４により、化合物２０のビニル基を酸化的開裂させアルデヒド１７を生成することができる。
【０１２８】
【化３３】
2018538269.tif 000035
式２５の化合物をスキーム８に示す手順を用いて調製することができる。ヘテロアリール化合物３のハロ基（例えば、Ｈａｌ２＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、標準条件下で［例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下で］ボロン酸エステル２１に変換することができる。好適な鈴木カップリング条件下で（例えば、パラジウム触媒及び好適な塩基の存在下で）ホウ酸塩２１とハロゲン化アリール２２（Ｈａｌ６＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）との選択的カップリングにより、二環式化合物２３を得ることができる。鈴木カップリング条件下（例えば、パラジウム触媒及び好適な塩基の存在下）、またはスティルカップリング条件下（例えば、パラジウム触媒の存在下）、または根岸カップリング条件下（例えば、パラジウム触媒の存在下）で、化合物２３のハロゲン化物（例えば、Ｈａｌ７＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を式２４の化合物（式中、Ｍはボロン酸、ボロン酸エステル、または適切に置換された金属である）［例えば、ＭはＢ（ＯＲ）２、Ｓｎ（アルキル）４、またはＺｎ−Ｈａｌである］とカップリングして、式２５の誘導体を得ることができる。あるいは、化合物２４は環状アミン（式中、ＭがＨであり、環Ｃｙのアミン窒素に結合している）であってもよく、バックワルドアミノ化条件下で（例えば、パラジウム触媒及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で）ハロゲン化アリール２３と環状アミン２４とのカップリングを行うことができる。
【０１２９】
【化３４】
2018538269.tif 000036
式２８の化合物をスキーム９に示す手順を用いて調製することができる。スキーム３の記載と同様の条件下で、アルデヒド２６を複素環アミン８（例えば、Ｘ１＝ＯまたはＳ）と環化した後、酸化することにより、芳香族二環式化合物２７を得ることができる。スキーム８の記載と同様の条件下で、ハロゲン化アリール２７と化合物２４とのカップリングを行い、式２８の化合物を得ることができる。
【０１３０】
ＩＩＩ．化合物の使用
本開示の化合物はＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のタンパク質／タンパク質相互作用の活性を阻害することができるため、ＰＤ−１の活性に関連する疾患及び障害、ならびにＰＤ−１及びＢ７−１（ＣＤ８０）などの他のタンパク質との相互作用を含めた、ＰＤ−Ｌ１に関連する疾患及び障害の治療に有用である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、ワクチン接種に対する応答の増強を含め、がんまたは慢性感染において免疫を増強、刺激、及び／または増加させるための治療投与に有用である。いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のタンパク質／タンパク質相互作用を阻害する方法を提供する。この方法は、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、もしくは本明細書に記載のいずれかの式の化合物、もしくは請求項のいずれかに列挙される及び本明細書に記載される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を個体または患者に投与することを含む。本開示の化合物は、がんまたは感染性疾患を含む疾患または障害の治療のために、単独で、他の薬剤もしくは療法と組み合わせて、またはアジュバントもしくはネオアジュバントとして使用することができる。その実施形態のいずれを含め、本開示の化合物はいずれも本明細書に記載される用途に使用することができる。
【０１３１】
本開示の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のタンパク質／タンパク質相互作用を阻害することで、ＰＤ−１経路の遮断を生じさせる。ＰＤ−１の遮断は、ヒトを含む哺乳動物のがん細胞及び感染性疾患に対する免疫応答を増強することができる。いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ’）、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは立体異性体をｉｎ  ｖｉｖｏに用いてがん腫瘍の増殖を抑制することで個体または患者の治療を提供する。式（Ｉ’）、式（Ｉ）、もしくは本明細書に記載のいずれかの式の化合物、もしくは請求項のいずれかに列挙される及び本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩もしくは立体異性体を使用して、がん腫瘍の成長を抑制することができる。あるいは、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、もしくは本明細書に記載のいずれかの式の化合物、もしくは請求項のいずれかに列挙される及び本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩もしくは立体異性体を、以下に記載する他の薬剤または標準的ながん治療と併用することができる。一実施形態では、本開示は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで腫瘍細胞の成長を抑制する方法を提供する。この方法には、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、もしくは本明細書に記載のいずれかの式の化合物、もしくは請求項のいずれかに列挙される及び本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩もしくは立体異性体と、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで腫瘍細胞を接触させることを含む。別の実施形態では、本開示は、個体または患者における腫瘍細胞の成長を抑制する方法を提供する。この方法には、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、もしくは本明細書に記載のいずれかの式の化合物、もしくは請求項のいずれかに列挙される及び本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩もしくは立体異性体を、それを必要とする個体または患者に投与することを含む。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、がんの治療方法を本明細書で提供する。この方法には、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、もしくは本明細書に記載のいずれかの式の化合物、もしくは請求項のいずれかに列挙される及び本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。がんの例としては、本開示の化合物を使用して増殖が抑制できるもの、及び免疫療法に一般的に応答するがんが挙げられる。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本開示は、患者の免疫応答を増強、刺激、及び／または増加させる方法を提供する。この方法には、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、もしくは本明細書に記載のいずれかの式の化合物、もしくは請求項のいずれかに列挙される及び本明細書に記載される化合物もしくは組成物、またはそれらの塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０１３４】
本開示の化合物を使用して治療可能ながんの例としては、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚または眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮体癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性または急性白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病を含む）、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿道の癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、環境誘発癌（アスベストによって誘発される癌を含む）、及び前記がんの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物は、転移性がん、特にＰＤ−Ｌ１を発現する転移性がんの治療にも有用である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物で治療可能ながんには、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎臓癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌）、乳癌、結腸癌、及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌）が含まれる。さらに、本開示には、本開示の化合物を使用して成長を抑制し得る難治性または再発性悪性腫瘍を含む。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療可能ながんとして、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、結腸癌、食道癌、子宮体癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膠芽腫、肉腫、膀胱癌など）、血液癌（例えば、リンパ腫、白血病、例えば急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）など、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬ及び再発性濾胞を含む）、ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫）、及び前記がんの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
本開示の化合物を用いたＰＤ−１経路遮断はまた、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、及び寄生虫感染などの感染症の治療に利用することができる。本開示は、ウイルス感染などの感染症を治療するための方法を提供する。この方法には、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、または本明細書に記載のいずれかの式の化合物、請求項のいずれかに列挙される及び本明細書に記載される化合物、それらの塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。本開示の方法によって治療可能である感染症を引き起こすウイルスの例としては、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型またはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、及び麻疹ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって治療可能である感染症を引き起こすウイルスとして、肝炎（Ａ型、Ｂ型、またはＣ型）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタインバーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟疣ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、及びアルボウイルス脳炎ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
本開示は、細菌感染症を治療するための方法を提供する。この方法には、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、もしくは本明細書に記載のいずれかの式の化合物、請求項のいずれかに列挙される及び本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。本開示の方法によって治療可能である感染症を引き起こす病原菌の非限定的な例としては、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌及びコノコッカス（ｃｏｎｏｃｏｃｃｉ）、クレブシエラ菌、プロテウス菌、セラチア菌、シュードモナス菌、レジオネラ菌、ジフテリア菌、サルモネラ菌、桿菌、コレラ菌、破傷風菌、ボツリヌス菌、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ菌、ならびにライム病菌が挙げられる。
【０１３９】
本開示は、真菌感染症を治療するための方法を提供する。この方法には、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、もしくは本明細書に記載のいずれかの式の化合物、請求項のいずれかに列挙される及び本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。本開示の方法によって治療可能である感染症を引き起こす病原真菌の非限定的な例としては、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓなど）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ｎｉｇｅｒなど）、Ｇｅｎｕｓ  Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ（ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｋｉｉ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、及びＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが挙げられる。
【０１４０】
本開示は、寄生虫感染症を治療するための方法を提供する。この方法には、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）、もしくは本明細書に記載のいずれかの式の化合物、請求項のいずれかに列挙される及び本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。本開示の方法によって治療可能である感染症を引き起こす病原寄生虫の非限定的な例としては、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ  ｓｐ．、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｂａｂｅｓｉａ  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉ、及びＮｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが挙げられる。
【０１４１】
同義に使用される用語「個体」または「患者」は、哺乳動物を含む任意の動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、及び最も好ましくはヒトを指す。
【０１４２】
語句「治療有効量」とは、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師、またはその他の臨床医が求める生物学的反応または薬効反応を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、用語「治療する」または「治療」とは、（１）疾患を抑制すること、例えば、疾患、病態、または障害の病変または症候を生じているかまたは発症している個体において疾患、病態、または障害を抑制すること（すなわち、病変及び／または症候のさらなる発現を阻止すること）；及び（２）疾患を改善すること、例えば、疾患、病態、または障害の病変または症候を生じているかまたは発症している個体において、疾患、病態、または障害を改善すること（すなわち、病変及び／または症候を逆転させること）、例えば疾患の重篤度を低下させることなどのうち１つ以上を指す。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で参照する疾患のいずれかを発現するリスクを予防または軽減する、例えば、疾患、病態、または障害に罹患しやすい可能性があるが、疾患の病変または症候がまだ生じていないか、または発症していない個体において、疾患、病態、または障害を発現するリスクを予防または軽減するのに有用である。
【０１４５】
併用療法
がん細胞の成長及び生存は、複数のシグナル伝達経路によって影響される可能性がある。したがって、活性を調節する標的について異なった選択性を示す、異なる酵素／タンパク質／受容体阻害剤を組み合わせることは、そのような病態の治療に有用である。複数のシグナル伝達経路（または所与のシグナル伝達経路に関与する複数の生物学的分子）を標的とすることで、細胞集団に生じる薬物耐性の可能性を低減する、及び／または治療の毒性を低下させることができる。
【０１４６】
本開示の化合物は、がんまたは感染症などの疾患の治療のために、１種以上の他の酵素／タンパク質／受容体阻害剤と組み合わせて使用することができる。がんの例としては、固形腫瘍及び液性腫瘍、例えば血液癌が挙げられる。感染症の例としては、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、または寄生虫感染症が挙げられる。例えば、本開示の化合物は、がん治療のために、以下のキナーゼの１種以上の阻害剤と組み合わせることができる：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ−βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭキナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ−Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ−ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、及びＢ−Ｒａｆ。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、がんまたは感染症の治療のために、以下の１種以上の阻害剤と組み合わせることができる。がん及び感染症の治療のために、本開示の化合物と組み合わせることができる阻害剤の非限定的な例としては、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、またはＩＮＣＢ３９１１０）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット及びＮＬＧ９１９）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤、ＰＩ３Ｋガンマ阻害剤、Ｐｉｍ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ−３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ）、血管形成阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、及びアデノシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１４７】
本開示の化合物はさらに、例えば化学療法、放射線療法、腫瘍標的療法、アジュバント療法、免疫療法、または外科手術による、他のがん治療方法と組み合わせて使用することができる。免疫療法の例としては、サイトカイン治療（例えば、インターフェロン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２）、ＣＲＳ−２０７免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、Ｔ細胞養子移入、腫瘍溶解性ウイルス療法、及びサリドマイドまたはＪＡＫ１／２阻害剤を含む免疫調節性小分子などが挙げられる。化合物は、化学療法剤などの１つ以上の抗がん剤と組み合わせて投与することができる。化学療法剤の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾムビ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ボルテゾミブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンディフティトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ニトシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リュープロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシロマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロネートのいずれかが挙げられる。
【０１４８】
他の抗がん剤（複数可）としては、トラスツズマブ（ハーセプチン）などの抗体治療薬、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢなどの共刺激分子に対する抗体（例えば、イピリムマブ）、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−βなど）に対する抗体が挙げられる。がん、またはウイルス感染、細菌感染、真菌感染、及び寄生虫感染などの感染症の治療のために本開示の化合物と組み合わせることができるＰＤ−１及び／またはＰＤ−Ｌ１に対する抗体の例として、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、及びＳＨＲ−１２１０が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
本開示の化合物は、がんまたは感染症などの疾患の治療のために、１種以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（別名４−１ＢＢ）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７から選択される刺激チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＴＩＭ３、及びＶＩＳＴＡから選択される抑制チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１種以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ（別名ＭＫ−３４７５）、ピジリズマブ、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤＲ００１、またはＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体はペムブロリズマブである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ−９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（別名ＲＧ７４４６）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体はＢＭＳ−９８６０１６またはＬＡＧ５２５である。
【０１５５】
本開示の化合物はさらに、１種以上の抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、または治療用抗体と組み合わせて使用することができる。
【０１５６】
式（Ｉ’）、式（Ｉ）、もしくは本明細書に記載のいずれかの式の化合物、請求項のいずれかに列挙される及び本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩を、がん細胞、精製された腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、及び糖分子を含む）、細胞、及び免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞などの別の免疫原性剤と組み合わせることができる。使用することができる腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、黒色腫抗原のペプチド、例えばｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴＩ、及び／もしくはチロシナーゼのペプチド、またはサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。
【０１５７】
がん治療のために、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、もしくは本明細書に記載のいずれかの式の化合物、請求項のいずれかに列挙される及び本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩をワクチン接種プロトコルと組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞はＧＭ−ＣＳＦを発現するように形質導入される。いくつかの実施形態では、腫瘍ワクチンには、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）、及びカポジ病ヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）などの、ヒトがんに関与するウイルス由来のタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、腫瘍組織自体から単離された熱ショックタンパク質などの腫瘍特異的抗原と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、もしくは本明細書に記載のいずれかの式の化合物、請求項のいずれかに列挙される及び本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩を樹状細胞免疫接種と組み合わせると、強力な抗腫瘍応答を活性化することができる。
【０１５８】
本開示の化合物を二重特異性大環状ペプチドと組み合わせて使用し、Ｆｅアルファ受容体またはＦｅガンマ受容体発現エフェクター細胞を腫瘍細胞に標的化することができる。本開示の化合物は、宿主免疫応答性を活性化する大環状ペプチドと組み合わせることもできる。
【０１５９】
本開示の化合物は、造血起源の様々な腫瘍の治療のために、骨髄移植と組み合わせて使用することができる。
【０１６０】
式（Ｉ’）、式（Ｉ）、もしくは本明細書に記載のいずれかの式の化合物、請求項のいずれかに列挙される及び本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩をワクチンと組み合わせて使用すると、病原体、毒素、自己抗原に対する免疫応答を刺激することができる。この治療手法が特に有用であり得る病原体の例として、現在有効なワクチンが存在しない病原体、または従来のワクチンが完全に有効であるとはいえない病原体が挙げられる。このような病原体としては、ＨＩＶ、肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
本開示の方法によって治療可能である感染症を引き起こすウイルスとしては、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型またはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、麻疹ウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタインバーウイルス）、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟疣ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、及びアルボウイルス脳炎ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
本開示の方法によって治療可能である感染症を引き起こす病原菌としては、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌及びコノコッカス（ｃｏｎｏｃｏｃｃｉ）、クレブシエラ菌、プロテウス菌、セラチア菌、シュードモナス菌、レジオネラ菌、ジフテリア菌、サルモネラ菌、桿菌、コレラ菌、破傷風菌、ボツリヌス菌、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ菌、ならびにライム病菌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
本開示の方法によって治療可能である感染症を引き起こす病原真菌としては、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓなど）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ｎｉｇｅｒなど）、Ｇｅｎｕｓ  Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ（ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｋｉｉ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、及びＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６４】
本開示の方法によって治療可能である感染症を引き起こす病原寄生虫としては、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ  ｓｐ．、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｂａｂｅｓｉａ  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉ、及びＮｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６５】
複数の医薬剤が患者に投与される場合、それらは同時に、別々に、逐次的に、また（例えば、複数の薬剤の）合剤として投与され得る。
【０１６６】
ＩＶ．製剤、剤形、及び投与
医薬として使用する場合、本開示の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。したがって、本開示は、式（Ｉ’）、式（Ｉ）、もしくは本明細書に記載のいずれかの式の化合物、請求項のいずれかに列挙される及び本明細書に記載される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらのいずれかの実施形態と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。これらの組成物は、製薬分野で周知の方法で調製することができ、局所処置または全身処置いずれに適応であるか、及び処置されるべき領域に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、局所（経皮、上皮、眼内、ならびに鼻腔内送達、膣送達、及び直腸送達を含む経粘膜）、肺（例えば、ネブライザーを含む、粉末またはエアロゾルの吸引または吸入による；気管内または鼻腔内）、経口、または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内への注射もしくは注入；または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であってもよく、または例えば、連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物及び製剤には、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液状剤、及び散剤が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末、または油性の基剤、粘稠剤などが必要とされる、または望ましい場合がある。
【０１６７】
本発明はまた、１種以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、この組成物は局所投与に適している。本発明の組成物の製造において、活性成分は通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈されるか、またはそのような担体内部に、例えばカプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態で封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分にとってビヒクル、担体、または媒体として作用する固体、半固体、または液体の物質であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ剤、エアロゾル（固体として、または液体媒中）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏剤、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液、ならびに滅菌包装散剤の形態であり得る。
【０１６８】
製剤を調製する際、他の成分と合剤にする前に、活性化合物を粉砕して適切な粒径にすることができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径に粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粉砕により粒径を例えば約４０メッシュに調整し、製剤中でほぼ均一に分散させることができる。
【０１６９】
本発明の化合物を湿式粉砕などの既知の粉砕手順を使用して粉砕し、錠剤製剤及び他の製剤型に適した粒径を得ることができる。本発明の化合物の微粉化（ナノ粒子状）調製物は、当技術分野で既知の方法（例えば、ＷＯ２００２／０００１９６を参照）によって調製することができる。
【０１７０】
好適な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；メチルベンゾエート及びプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；甘味剤；ならびに着香剤を含み得る。本発明の組成物は、当技術分野で既知の手順を用いることにより、患者への投与後に活性成分の迅速な放出、持続放出、または遅延放出を得るように製剤化することができる。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）、及び本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、ケイ化微結晶セルロースは、約９８％の微結晶セルロースと、約２％の二酸化ケイ素（ｗ／ｗ）を含む。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む持続放出性組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの成分とを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、及びポリエチレンオキシドとを含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらにステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、微結晶セルロースはＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２（商標）である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物はＦａｓｔ−ｆｌｏ  ３１６（商標）である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４  Ｍ  Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ００ＬＶ（商標））である。いくつかの実施形態では、ポリエチレンオキシドは、ポリエチレンオキシドＷＳＲ１１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ１１０５（商標））である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、湿式造粒法を使用して組成物を製造する。いくつかの実施形態では、乾式造粒法を使用して組成物を製造する。
【０１７４】
組成物は、各用量に約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で製剤化することができる。いくつかの実施形態では、各用量に約１０ｍｇの活性成分を含有する。いくつかの実施形態では、各用量に約５０ｍｇの活性成分を含有する。いくつかの実施形態では、各用量に約２５ｍｇの活性成分を含有する。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳動物に対する単位用量として適した物理的な個別単位を指し、各単位に、好適な医薬賦形剤とともに望ましい治療効果を得るように計算された所定量の活性物質を含有する。
【０１７５】
医薬組成物の製剤化に使用される成分は高純度であり、潜在的に有害な混入物を実質的に含まない（例えば、少なくともナショナルフード等級、一般に少なくとも分析等級、より一般的には少なくとも医薬等級）。特にヒトに使用する場合、組成物は、米国食品医薬品局の適用規制に定義されたＧｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ基準の下で製造また製剤化されることが好ましい。例えば、好適な製剤は、滅菌性及び／もしくは実質的に等張性であり得、ならびに／または米国食品医薬品局のＧｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ規制のすべてに完全に適合したものであり得る。
【０１７６】
活性化合物は、広い用量範囲にわたって有効であり得るが、一般に治療有効量で投与される。ただし、実際に投与される化合物の量は通常、処置される病態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び反応、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に応じて、医師が決定することになることが理解されよう。
【０１７７】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療を行う個々の用途、化合物の投与方法、患者の健康状態及び病態、処方する医師の判断に従って変えることができる。本発明の化合物の医薬組成物中の比率または濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含むいくつかの要因に応じて変えることができる。例えば、本発明の化合物は、非経口投与の場合、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する水性生理緩衝溶液の形態で提供することができる。一定の一般的な投与量範囲は、約１μｇ／ｋｇ体重／日〜約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態では、投与量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。用量は、疾患または障害の進行型及び進行度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の配合、及びその投与経路などの変数に応じて決定されると思われる。有効量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデルでの試験系から導出される用量反応曲線から推定することができる。
【０１７８】
錠剤などの固体組成物を調製する場合、主な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成する。このような予備製剤組成物を均質と称する場合、一般的に活性成分は、組成物を錠剤、丸剤、及びカプセルなどの有効性の等しい単位剤形に容易に再分割できるように組成物全体に均一に分散されている。この固体予備製剤はさらに、例えば約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記の種類の単位剤形に再分割される。
【０１７９】
本発明の錠剤または丸剤をコーティングまたは他の方法で複合化することで、作用持続性の利点をもたらす剤形を得ることができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部投与成分及び外部投与成分を含み、外部投与成分が内部投与成分を覆う外被の形態であり得る。胃で崩壊しにくく、内部成分を完全な状態で十二指腸に送る、または放出を遅延させることを可能にする作用がある腸溶層によって２つの成分を隔てることができる。そのような腸溶層またはコーティングには種々の材料を使用することができ、そのような材料には、多数のポリマー酸、及びポリマー酸とセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような材料との混合物を含む。
【０１８０】
経口投与または注射により投与する場合に本発明の化合物及び組成物を組み込むことができる液体形態として、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性または油性懸濁液、及び食用油（綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油など）による着香乳濁液、ならびにエリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルが挙げられる。
【０１８１】
吸引または吸入用の組成物として、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒、またはその混合物中の溶液及び懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。液体組成物または固体組成物には、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、局所効果または全身効果を目的として経口または経鼻の呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスを使用して噴霧することができる。噴霧される溶液は、噴霧装置から直接吸気されてもよく、または噴霧装置が顔面マスク、テント、または間欠的陽圧呼吸装置に取り付けられていてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達するデバイスから経口または経鼻により投与することができる。
【０１８２】
局所製剤には、１種以上の従来の担体を含有することができる。いくつかの実施形態では、軟膏には、水、及び１種以上の疎水性担体（例えば流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される）を含有することができる。クリームの担体組成物は、グリセロール及び１種以上の他の成分、例えばグリセリンモノステアレート、ＰＥＧ−グリセリンモノステアレート、及びセチルステアリルアルコールと組み合わせた水系成分であり得る。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を用いて、好適には例えばグリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の成分と組み合わせて製剤化することができる。いくつかの実施形態では、局所製剤は、本発明の化合物を少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．２５重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％、または少なくとも約５重量％含有する。局所製剤は、好適には、例えば１００ｇのチューブで包装することができ、場合により、選ばれた適応症、例えば乾癬または他の皮膚病態の治療に関する説明書が付属している。
【０１８３】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療のような投与の目的、患者の状態、投与方法などに応じて変えることになる。治療用途の場合、組成物は、既に疾患に罹患している患者に、疾患の症状及びその合併症を治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与することができる。有効量は、治療される疾患の病態、ならびに疾患の重篤度、患者の年齢、体重、及び全身状態などの要因に応じた担当臨床医の判断によって決定することになる。
【０１８４】
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌すること、または滅菌濾過することができる。水溶液は、そのまま使用するため包装しても、または凍結乾燥してもよく、この凍結乾燥製剤は投与前に滅菌水性担体と混合される。化合物調製物のｐＨは、一般的に３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８となる。ある種の上記の賦形剤、担体、または安定剤を使用すると、医薬塩の形態になることが理解されるであろう。
【０１８５】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療を行う個々の用途、化合物の投与方法、患者の健康状態及び病態、処方する医師の判断に従って変えることができる。本発明の化合物の医薬組成物中の比率または濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含むいくつかの要因に応じて変えることができる。例えば、本発明の化合物は、非経口投与の場合、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する水性生理緩衝溶液の形態で提供することができる。一定の一般的な投与量範囲は、約１μｇ／ｋｇ体重／日〜約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態では、投与量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。用量は、疾患または障害の進行型及び進行度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の配合、及びその投与経路などの変数に応じて決定されると思われる。有効量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデルでの試験系から導出される用量反応曲線から推定することができる。
【０１８６】
Ｖ．標識化合物及びアッセイ方法
本開示の化合物はさらに、正常組織及び異常組織における生物過程の調査に有用であり得る。したがって、本発明の別の態様は、イメージング技術のみならず、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ両方のアッセイにおいて、ヒトを含む組織サンプル中のＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１タンパク質を局在確認及び定量する、ならびに標識化合物の結合阻害によりＰＤ−Ｌ１リガンドを同定するために有用である本発明の標識化合物（放射性標識、蛍光標識など）に関する。したがって、本発明には、そのような標識化合物を含むＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１結合アッセイを含む。
【０１８７】
本発明はさらに、本開示の同位体置換化合物を含む。「同位体置換」化合物とは、１つ以上の原子が、自然界に通常見られる（すなわち天然に存在する）原子質量または質量数とは相違する原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているまたは置換されている本発明の化合物である。「放射性標識」化合物とは、放射性である少なくとも１つの同位体（例えば、放射性核種）を組み込んだ化合物であると理解されるべきである。本発明の化合物に組み込むことができる好適な放射性核種には、３Ｈ（三重水素についてはＴとも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉが含まれるが、これらに限定されない。本放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の具体的な用途に応じて決定されることになる。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＰＤ−Ｌ１タンパク質標識及び競合アッセイの場合、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み込む化合物が一般に最も有用となる。放射性イメージング用途では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが一般に最も有用となる。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、及び８２Ｂｒからなる群から選択される。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、当技術分野で既知である。
【０１８９】
具体的には、本発明の標識化合物は、化合物を同定及び／または評価するためのスクリーニングアッセイに使用することができる。例えば、新たに合成または同定された化合物（すなわち試験化合物）を標識し、その標識を追跡して、ＰＤ−Ｌ１タンパク質との接触時の濃度変化をモニターすることによって、試験化合物がＰＤ−Ｌ１タンパク質と結合する能力を評価することができる。例えば、ＰＤ−Ｌ１タンパク質に結合することが知られている別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を、試験化合物（標識済み）が低減させる能力について評価することができる。したがって、試験化合物がＰＤ−Ｌ１タンパク質への結合を標準化合物と競合する能力は、試験化合物の結合親和性と直接相関する。逆に、いくつかの他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物を標識し、試験化合物を標識しない。その場合、標識した標準化合物の濃度をモニターして、標準化合物と試験化合物との間の競合を評価し、それによって試験化合物の相対結合親和性を確認する。
【０１９０】
ＶＩ．キット
本開示はまた、例えばＰＤ−１及びＢ７−１（ＣＤ８０）などの他のタンパク質とのその相互作用を含むＰＤ−Ｌ１の活性に関連する疾患または障害、例えばがんまたは感染症の治療または予防に有用な医薬キットを含み、これには、治療有効量の式（Ｉ’）、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかを含む医薬組成物が収容されている１つ以上の容器が含まれる。そのようなキットはさらに、例えば、当業者にとっては容易に明らかであるような、１種以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器などのように１つ以上の様々な従来の医薬キット構成品を含み得る。投与すべき成分の量、投与のためのガイドライン、及び／または成分を混合するためのガイドラインを示す、添付文書またはラベルいずれかの形態の説明書もまたキットに含めることができる。
【０１９１】
具体的な実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。以下の実施例は例示目的で記載するものであり、いかなる方法によっても本発明を限定することを意図しない。当業者は、様々な重大でないパラメーターを容易に認識し、本質的に同じ結果が得られるように変更または修正することができる。各実施例の化合物は、本明細書に記載の少なくとも１つのアッセイに従って、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のタンパク質／タンパク質相互作用の活性を阻害することが見出されている。
【実施例】
【０１９２】
本発明の化合物の実験手順を以下に示す。調製したいくつかの化合物のオープンアクセス分取ＬＣＭＳ精製は、Ｗａｔｅｒｓ製の質量誘導分取システムで行った。このシステムの動作に適した基本的な機器設定、プロトコル、及び制御ソフトウェアは、文献に詳細に記載されている。例えば、Ｂｌｏｍ，“Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ  Ａｔ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４，２９５−３０１；Ｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，２００３，５，６７０−８３；及びＢｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６，８７４−８８３を参照のこと。
【０１９３】
実施例１
２−（｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］メチル｝アミノ）エタノール
【化３５】
2018538269.tif 000037
【０１９４】
ステップ１：２−メチルビフェニル−３−カルバルデヒド
【化３６】
2018538269.tif 000038
（２−メチルビフェニル−３−イル）メタノール（ＴＣＩ、カタログ番号Ｈ０７７７：１．４５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（３．２６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を室温で分割添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３溶液及びＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、合一した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、目的生成物を得た。Ｃ１４Ｈ１３Ｏに対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１９７．１；実測値１９７．１。
【０１９５】
ステップ２：３−エチニル−２−メチルビフェニル
【化３７】
2018538269.tif 000039
２−メチルビフェニル−３−カルバルデヒド（５８９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（６５０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８３０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、水でクエンチした。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を合一し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製して、目的生成物を得た。
【０１９６】
ステップ３：２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
【化３８】
2018538269.tif 000040
５−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、カタログ番号ＡＫ１００４５４：９９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、３−エチニル−２−メチルビフェニル（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスホラニル）］パラジウム（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２００μＬ）を添加した。混合物をＮ２でパージした後、７時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いでセライトパッドに通して濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、目的生成物を得た。Ｃ２２Ｈ１８ＮＯ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４４．１；実測値３４４．１。
【０１９７】
ステップ４：２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド
【化３９】
2018538269.tif 000041
２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（１４４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中のテトラヒドロアルミン酸リチウム（１．０Ｍ、３００μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物をゆっくりと室温まで温めた。次いで、混合物を酢酸エチル、続いて水及び水酸化ナトリウム溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合一し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程で使用した。Ｃ２１Ｈ１８ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１６．１；実測値３１６．０。
【０１９８】
上記残渣を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、次いでデス・マーチンペルヨージナン（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３溶液及びＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を合一し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、目的生成物を得た。Ｃ２１Ｈ１６ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１４．１；実測値３１４．１。
【０１９９】
ステップ５：２−（｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル｝アミノ）エタノール
２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（５．５μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．４ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及び酢酸（３．５μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、目的生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ２Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５９．２；実測値３５９．２。
【０２００】
実施例２
（２Ｓ）−１−｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
【化４０】
2018538269.tif 000042
この化合物は、ステップ５でエタノールアミンの代わりに（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸を用いて、実施例１の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ２Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２７．２；実測値４２７．２。
【０２０１】
実施例３
２−（｛［７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３ーイル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）エタノール
【化４１】
2018538269.tif 000043
【０２０２】
ステップ１：６−クロロ−２−ヨード−４−メチルピリジン−３−オール
【化４２】
2018538269.tif 000044
６−クロロ−４−メチルピリジン−３−オール（ＡｓｔａＴｅｃｈ、カタログ番号ＢＬ００９４３５：２００．ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４４０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の、水（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ヨウ素（５３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合一した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、目的生成物を得た。Ｃ６Ｈ６ＣｌＩＮＯに対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２６９．９；実測値２６９．９。
【０２０３】
ステップ２：５−クロロ−７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化４３】
2018538269.tif 000045
この化合物は、５−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレートの代わりに６−クロロ−２−ヨード−４−メチルピリジン−３−オールを用いて、実施例１ステップ３の記載と同様の手順を使用して調製した。粗物質をさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮＯに対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３４．１；実測値３３４．１。
【０２０４】
ステップ３：７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−５−ビニルフロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化４４】
2018538269.tif 000046
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中の、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（８９μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１８６ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージした後、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合一した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。Ｃ２３Ｈ２０ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２６．２；実測値３２６．２。
【０２０５】
ステップ４：７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド
【化４５】
2018538269.tif 000047
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の、７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−５−ビニルフロ［３，２−ｂ］ピリジン（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、四酸化オスミウム水溶液（０．１６Ｍ、２００μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した後、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、目的生成物を得た。Ｃ２２Ｈ１８ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２８．１；実測値３２８．１。
【０２０６】
ステップ５：２−（｛［７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３ーイル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）エタノール
この化合物は、２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒドの代わりに７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（ステップ４の生成物）を用いて、実施例１ステップ５の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、目的生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ２Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７３．２；実測値３７３．２。
【０２０７】
実施例４
（２Ｓ）−１−｛［７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
【化４６】
2018538269.tif 000048
この化合物は、ステップ５でエタノールアミンの代わりに（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸を用いて、実施例３の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ２８Ｈ２９Ｎ２Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４１．２；実測値４４１．２。
【０２０８】
実施例５
２−（｛［７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）エタノール
【化４７】
2018538269.tif 000049
【０２０９】
ステップ１：５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２−カルボン酸メチル
【化４８】
2018538269.tif 000050
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の、６−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、カタログ番号ＡＫ２５４８６：２０５ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（６７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、及びトリメチルボロキシン（１４０μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージした後、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１５％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、目的生成物を得た。Ｃ８Ｈ１０ＮＯ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１６８．１；実測値１６８．１。
【０２１０】
ステップ２：４−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２−カルボン酸メチル
【化４９】
2018538269.tif 000051
５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２−カルボン酸メチル（３５．０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のメタノール（５５０μＬ）溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシド（４．８９Ｍ、４３μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３７．３ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、酢酸でクエンチし、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、目的生成物を得た。Ｃ８Ｈ９ＢｒＮＯ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２４６．０；実測値２４６．０。
【０２１１】
ステップ３：７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【化５０】
2018538269.tif 000052
この化合物は、５−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレートの代わりに４−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２−カルボン酸メチルを用いて、実施例１ステップ３の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、目的生成物を得た。Ｃ２３Ｈ２０ＮＯ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５８．１；実測値３５８．１。
【０２１２】
ステップ４：７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド
【化５１】
2018538269.tif 000053
この化合物は、２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルの代わりに７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（ステップ３の生成物）を用いて、実施例１ステップ４の記載と同様の手順を使用して調製した。０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。Ｃ２２Ｈ１８ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２８．１；実測値３２８．１。
【０２１３】
ステップ５：２−（｛［７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）エタノール
この化合物は、２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒドの代わりに７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド（ステップ４の生成物）を用いて、実施例１ステップ５の記載と同様の手順を使用して調製した。粗物質をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ２Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７３．２；実測値３７３．２。
【０２１４】
実施例６
（２Ｓ）−１−｛［７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
【化５２】
2018538269.tif 000054
この化合物は、ステップ５でエタノールアミンの代わりに（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸を用いて、実施例５の記載と同様の手順を使用して調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ２８Ｈ２９Ｎ２Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４１．２；実測値４４１．１。
【０２１５】
実施例７
（２Ｓ）−１−｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
【化５３】
2018538269.tif 000055
【０２１６】
ステップ１：２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル
【化５４】
2018538269.tif 000056
エタノール（１．５ｍＬ）中の３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、カタログ番号ＡＫ−７６５８４：４９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−メチルビフェニル−３−カルバルデヒド（６９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び亜鉛トリフラート（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。反応混合物を室温に冷却した後、濃縮した。残渣を塩化メチレン（１．５ｍＬ）に溶解した後、ジクロロジシアノキノン（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。Ｃ２２Ｈ１８ＮＯ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４４．１；実測値３４４．１。
【０２１７】
ステップ２：２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化５５】
2018538269.tif 000057
この化合物は、２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルの代わりに２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル（ステップ１の生成物）を用いて、実施例１ステップ４の記載と同様の手順を使用して調製した。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、目的生成物を得た。Ｃ２１Ｈ１６ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１４．１；実測値３１４．１。
【０２１８】
ステップ３：（２Ｓ）−１−｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
この化合物は、２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒドの代わりに２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルバルデヒド（ステップ２の生成物）、エタノールアミンの代わりに（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸を用いて、実施例１ステップ５の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をメタノールで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、目的生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ２Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２７．２；実測値４２７．２。
【０２１９】
実施例８
２−（｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）エタノール
【化５６】
2018538269.tif 000058
この化合物は、２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒドの代わりに２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルバルデヒド（実施例７、ステップ２）を用いて、実施例１ステップ５の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、目的生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ２Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５９．２；実測値３５９．２。
【０２２０】
実施例９
（２Ｓ）−１−｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
【化５７】
2018538269.tif 000059
【０２２１】
ステップ１：２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【化５８】
2018538269.tif 000060
この化合物は、５−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレートの代わりに５−ブロモ−６−ヒドロキシニコチン酸メチル（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、カタログ番号ＡＫ−２５０６３）を用いて、実施例１ステップ３の記載と同様の手順を使用して調製した。粗生成物をシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。Ｃ２２Ｈ１８ＮＯ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４４．１；実測値３４４．１。
【０２２２】
ステップ２：２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド
【化５９】
2018538269.tif 000061
この化合物は、２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルの代わりに２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル（ステップ１の生成物）を用いて、実施例１ステップ４の記載と同様の手順を使用して調製した。０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、目的生成物を得た。Ｃ２１Ｈ１６ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１４．１；実測値３１４．１。
【０２２３】
ステップ３：（２Ｓ）−１−｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
この化合物は、２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒドの代わりに２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（ステップ２の生成物）、エタノールアミンの代わりに（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸を用いて、実施例１ステップ５の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をメタノールで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、目的生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ２Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２７．２；実測値４２７．２。
【０２２４】
実施例１０
２−（｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）エタノール
【化６０】
2018538269.tif 000062
この化合物は、２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒドの代わりに２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（実施例９、ステップ２）を用いて、実施例１ステップ５の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、目的生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ２Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５９．２；実測値３５９．２。
【０２２５】
実施例１１
（２Ｓ）−１−｛［７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
【化６１】
2018538269.tif 000063
【０２２６】
ステップ１：５−ブロモ−７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール
【化６２】
2018538269.tif 000064
この化合物は、３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、カタログ番号ＡＫ−７６５８４）の代わりに２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルフェノール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＡＮ−２８８９）を用いて、実施例７ステップ１の記載と同様の手順を使用して調製した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＮＯに対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７８．０；実測値３７８．０。
【０２２７】
ステップ２：７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−５−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール
【化６３】
2018538269.tif 000065
この化合物は、５−クロロ−７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに５−ブロモ−７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール（ステップ１の生成物）を用いて、実施例３ステップ３の記載と同様の手順を使用して調製した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。Ｃ２３Ｈ２０ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２６．２；実測値３２６．２。
【０２２８】
ステップ３：７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化６４】
2018538269.tif 000066
この化合物は、７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−５−ビニルフロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−５−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール（ステップ２の生成物）を用いて、実施例３ステップ４の記載と同様の手順を使用して調製した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、目的生成物を得た。Ｃ２２Ｈ１８ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２８．１；実測値３２８．１。
【０２２９】
ステップ４：（２Ｓ）−１−｛［７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
この化合物は、２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒドの代わりに７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルバルデヒド（ステップ３の生成物）、エタノールアミンの代わりに（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸を用いて、実施例１ステップ５の記載と同様の手順を使用して調製した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ２８Ｈ２９Ｎ２Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４１．２；実測値４４１．２。
【０２３０】
実施例１２
２−（｛［７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）エタノール
【化６５】
2018538269.tif 000067
この化合物は、２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒドの代わりに７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルバルデヒド（実施例１１、ステップ３）を用いて、実施例１ステップ５の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、目的生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ２Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７３．２；実測値３７３．２。
【０２３１】
実施例１３
（２Ｓ）−１−｛［２−（２−シアノビフェニル−３−イル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
【化６６】
2018538269.tif 000068
【０２３２】
ステップ１：３−ブロモビフェニル−２−カルボニトリル
【化６７】
2018538269.tif 000069
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の、２−ブロモ−６−ヨードベンゾニトリル（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＱＡ−５８０２：１．５１ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．６２７ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（２．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージした後、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、目的生成物を得た。Ｃ１３Ｈ９ＢｒＮに対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２５８．０；実測値２５７．９。
【０２３３】
ステップ２：３−ホルミルビフェニル−２−カルボニトリル
【化６８】
2018538269.tif 000070
３−ブロモビフェニル−２−カルボニトリル（２２２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン中の塩化イソプロピルマグネシウム（２．０Ｍ、５２０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加した。混合物を−３０℃で３時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、３０分間撹拌した。反応混合物をリン酸二水素ナトリウムの水溶液でクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合一した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、目的生成物を得た。Ｃ１４Ｈ１０ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２０８．１；実測値２０８．０。
【０２３４】
ステップ３：（２Ｓ）−１−｛［２−（２−シアノビフェニル−３−イル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
この化合物は、ステップ１で２−メチルビフェニル−３−カルバルデヒドの代わりに３−ホルミルビフェニル−２−カルボニトリル（ステップ２の生成物）を用いて、実施例１１の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ２８Ｈ２６Ｎ３Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５２．２；実測値４５２．２。
【０２３５】
実施例１４
３−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
【化６９】
2018538269.tif 000071
この化合物は、最後のステップで（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸の代わりにエタノールアミンを用いて、実施例１３の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をメタノールで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ２４Ｈ２２Ｎ３Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８４．２；実測値３８４．２。
【０２３６】
実施例１５
（２Ｓ）−１−（｛２−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化７０】
2018538269.tif 000072
【０２３７】
ステップ１：［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］メタノール
【化７１】
2018538269.tif 000073
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の、（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（１３９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルボロン酸（０．１３０ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージした後、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合一した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。Ｃ１６Ｈ１５Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋：ｍ／ｚ＝２３９．１；実測値２３９．１。
【０２３８】
ステップ２：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルベンズアルデヒド
【化７２】
2018538269.tif 000074
［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］メタノール（１７１ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．４ｍＬ）溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（２８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３溶液とＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液との混合物でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合一した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、目的生成物を得た。Ｃ１６Ｈ１５Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２５５．１；実測値２５５．１。
【０２３９】
ステップ３：（２Ｓ）−１−（｛２−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸
この化合物は、ステップ１で２−メチルビフェニル−３−カルバルデヒドの代わりに３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルベンズアルデヒド（ステップ２の生成物）を用いて、実施例１１の記載と同様の手順を使用して調製した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ３０Ｈ３１Ｎ２Ｏ５に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９９．２；実測値４９９．２。
【０２４０】
実施例１６
２−［（｛２−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝メチル）アミノ］エタノール
【化７３】
2018538269.tif 000075
この化合物は、最後のステップで（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸の代わりにエタノールアミンを用いて、実施例１５の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をメタノールで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ２Ｏ４に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３１．２；実測値４３１．２。
【０２４１】
実施例１７
（２Ｓ）−１−（｛２−［２−シアノ−３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）フェニル］−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化７４】
2018538269.tif 000076
【０２４２】
ステップ１：２−ブロモ−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンゾニトリル
【化７５】
2018538269.tif 000077
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の、２−ブロモ−６−ヨードベンゾニトリル（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＱＡ−５８０２：１９８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルボロン酸（１１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（３４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージした後、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合一した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、目的生成物を得た。Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１６．０；実測値３１６．０。
【０２４３】
ステップ２：２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−ビニルベンゾニトリル
【化７６】
2018538269.tif 000078
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中の、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１１０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンゾニトリル（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージした後、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合一した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。Ｃ１７Ｈ１４ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２６４．１；実測値２６４．１。
【０２４４】
ステップ３：２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−ホルミルベンゾニトリル
【化７７】
2018538269.tif 000079
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の、２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−ビニルベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、四酸化オスミウム水溶液（０．１６Ｍ、２００μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した後、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、目的生成物を得た。Ｃ１６Ｈ１２ＮＯ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２６６．１；実測値２６６．１。
【０２４５】
ステップ４：（２Ｓ）−１−（｛２−［２−シアノ−３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）フェニル］−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸
この化合物は、ステップ１で２−メチルビフェニル−３−カルバルデヒドの代わりに３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルベンズアルデヒド（ステップ３の生成物）を用いて、実施例１１の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ３０Ｈ２８Ｎ３Ｏ５に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５１０．２；実測値５１０．２。
【０２４６】
実施例１８
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾニトリル
【化７８】
2018538269.tif 000080
この化合物は、最後のステップで（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸の代わりにエタノールアミンを用いて、実施例１７の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をメタノールで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ２６Ｈ２４Ｎ３Ｏ４に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４２．２；実測値４４２．２。
【０２４７】
実施例１９
（２Ｓ）−１−｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
【化７９】
2018538269.tif 000081
【０２４８】
ステップ１：２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルバルデヒド
【化８０】
2018538269.tif 000082
２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボニトリル（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、カタログ番号ＡＫ−８０６８０：４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）と塩化メチレン（１ｍＬ）との混合溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド（１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、−１０℃までゆっくりと温め、ロッシェル塩溶液でクエンチした。混合物を１時間激しく撹拌した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、目的生成物を得た。Ｃ８Ｈ５ＣｌＮＯＳに対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１９８．０；実測値１９８．０。
【０２４９】
ステップ２：メチル（２Ｓ）−１−［（２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−２−カルボキシレート
【化８１】
2018538269.tif 000083
２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルバルデヒド（１８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸メチル塩化水素（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．４ｍＬ）溶液に、酢酸（５μＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４５℃で１時間撹拌した後、室温に冷却して、水酸化アンモニウム溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合一した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、目的生成物を得た。Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ２Ｓに対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２５．１；実測値３２５．１。
【０２５０】
ステップ３：４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【化８２】
2018538269.tif 000084
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、３−クロロ−２−メチルビフェニル（０．４４０ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３６１６２３）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１．８８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２．２ｍｇ、０．０９８７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．５７ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（１０１ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした後、室温で４８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈した後、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。０〜５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出する、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、目的生成物（６５６ｍｇ、９０％）を得た。Ｃ１９Ｈ２４ＢＯ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２９５．２；実測値２９５．２。
【０２５１】
ステップ４：（２Ｓ）−１−｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸メチル
【化８３】
2018538269.tif 000085
１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１８．０ｍｇ、０．０８４７ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（２．６ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）−１−［（２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−２−カルボン酸メチル（１１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージした後、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、目的生成物を得た。Ｃ２８Ｈ２９Ｎ２Ｏ２Ｓに対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５７．２；実測値４５７．２。
【０２５２】
ステップ５：（２Ｓ）−１−｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）及びメタノール（０．１ｍＬ）中の、（２Ｓ）−１−｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸メチル（７．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム水和物（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び水（０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、目的生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ２Ｏ２Ｓに対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４３．２；実測値４４３．２。
【０２５３】
実施例２０
（２Ｓ）−１−｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
【化８４】
2018538269.tif 000086
【０２５４】
ステップ１：［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール
【化８５】
2018538269.tif 000087
この化合物は、５−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレートの代わりに２−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−オール（Ｏａｋｗｏｏｄ、カタログ番号０４７０４７）を用いて、実施例１ステップ３の記載と同様の手順を使用して調製した。粗物質をさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。Ｃ２１Ｈ１８ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１６．１；実測値３１６．１。
【０２５５】
ステップ２：２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド
【化８６】
2018538269.tif 000088
［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール（８７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．４ｍＬ）溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３溶液及びＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を合一し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、目的生成物を得た。Ｃ２１Ｈ１６ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１４．１；実測値３１４．１。
【０２５６】
ステップ３：（２Ｓ）−１−｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
この化合物は、２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒドの代わりに２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（ステップ２の生成物）、エタノールアミンの代わりに（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸を用いて、実施例１ステップ５の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、目的生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ２Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２７．２；実測値４２７．２。
【０２５７】
実施例２１
２−（｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）エタノール
【化８７】
2018538269.tif 000089
この化合物は、２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒドの代わりに２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（実施例２０、ステップ２）を用いて、実施例１ステップ５の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をメタノールで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、目的生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ２Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５９．２；実測値３５９．２。
【０２５８】
実施例２２
（２Ｓ）−１−｛［４−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
【化８８】
2018538269.tif 000090
【０２５９】
ステップ１：６−ブロモ−２−ヨード−４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール
【化８９】
2018538269.tif 000091
６−ブロモ−４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ、カタログ番号４０２９１７４：２８４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びヨウ素（５９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１１．３ｍＬ）懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。Ｃ８Ｈ６ＢｒＩＮＳに対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５３．８；実測値３５３．８。
【０２６０】
ステップ２：４−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−６−ビニル−１，３−ベンゾチアゾール
【化９０】
2018538269.tif 000092
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（実施例１９、ステップ３：８８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１５９ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及び６−ブロモ−２−ヨード−４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージした後、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（７６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１５９ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２でパージした後、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。Ｃ２３Ｈ２０ＮＳに対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４２．１；実測値３４２．１。
【０２６１】
ステップ３：４−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルバルデヒド
【化９１】
2018538269.tif 000093
この化合物は、７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−５−ビニルフロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに４−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−６−ビニル−１，３−ベンゾチアゾール（ステップ２の生成物）を用いて、実施例３ステップ４の記載と同様の手順を使用して調製した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、目的生成物を得た。Ｃ２２Ｈ１８ＮＯＳに対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４４．１；実測値３４４．１。
【０２６２】
ステップ４：（２Ｓ）−１−｛［４−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
この化合物は、２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒドの代わりに４−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルバルデヒド（ステップ３の生成物）、エタノールアミンの代わりに（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸を用いて、実施例１ステップ５の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をメタノールで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ２８Ｈ２９Ｎ２Ｏ２Ｓに対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５７．２；実測値４５７．２。
【０２６３】
実施例２３
２−（｛［４−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］メチル｝アミノ）エタノール
【化９２】
2018538269.tif 000094
この化合物は、２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒドの代わりに４−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルバルデヒド（実施例２２、ステップ３）を用いて、実施例１ステップ５の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をメタノールで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ２ＯＳに対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８９．２；実測値３８９．２。
【０２６４】
実施例２４
２−（｛［６−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール
【化９３】
2018538269.tif 000095
【０２６５】
ステップ１：６−ブロモ−５−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸メチル
【化９４】
2018538269.tif 000096
５−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸メチル（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、カタログ番号２４８１２：１４５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０〜８０％ＭｅＯＨの勾配）により精製して、目的生成物を得た。Ｃ６Ｈ６ＢｒＮ２Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２３３．０；実測値２３２．９。
【０２６６】
ステップ２：６−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
【化９５】
2018538269.tif 000097
この化合物は、５−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレートの代わりに６−ブロモ−５−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸メチル（ステップ１の生成物）を用いて、実施例１ステップ３の記載と同様の手順を使用して調製した。粗物質をカラムクロマトグラフ（ヘキサン中、０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、目的生成物を得た。Ｃ２１Ｈ１７Ｎ２Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４５．１；実測値３４５．１。
【０２６７】
ステップ３：６−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルバルデヒド
【化９６】
2018538269.tif 000098
この化合物は、２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルの代わりに６−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（ステップ２の生成物）を用いて、実施例１ステップ４の記載と同様の手順を使用して調製した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、目的生成物を得た。Ｃ２０Ｈ１５Ｎ２Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１５．１；実測値３１５．１。
【０２６８】
ステップ４：２−（｛［６−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール
この化合物は、２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒドの代わりに６−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルバルデヒド（ステップ３の生成物）を用いて、実施例１ステップ５の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をメタノールで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３６０．２；実測値３６０．２。
【０２６９】
実施例２５
（２Ｓ）−１−｛［６−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
【化９７】
2018538269.tif 000099
この化合物は、２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒドの代わりに６−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルバルデヒド（実施例２４、ステップ３）、エタノールアミンの代わりに（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸を用いて、実施例１ステップ５の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をメタノールで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ２６Ｈ２６Ｎ３Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２８．２；実測値４２８．２。
【０２７０】
実施例２６
（２Ｓ）−１−｛［６−（シアノメトキシ）−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
【化９８】
2018538269.tif 000100
【０２７１】
ステップ１：２，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸メチル
【化９９】
2018538269.tif 000101
２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｍ４２５０５：９．１５ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）の、無水酢酸（３４ｍＬ）及び酢酸（６６ｍＬ）溶液に、酢酸（３０ｍＬ）中の硝酸（３．８２ｍＬ、６３．８ｍｍｏｌ）混合物を０℃でゆっくりと添加した。添加後、淡褐色の溶液が形成された。次に、混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、懸濁液が形成された。水（１３０ｍＬ）を添加し、その後混合物を撹拌せずにさらに３０分間置いた。沈殿物を濾過し、少量の水ですすぎ、真空下で乾燥して粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。Ｃ８Ｈ８ＮＯ６に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２１４．０；実測値２１４．０。
【０２７２】
ステップ２：５−アミノ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル
【化１００】
2018538269.tif 000102
２，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（５９２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３０ｍＬ）中の炭素担持パラジウム（１０重量％、３００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて周囲圧力の水素下で３時間水素化した。得られた懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得、これをさらに精製することなくそのまま使用した。Ｃ８Ｈ１０ＮＯ４に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１８４．１；実測値１８４．０。
【０２７３】
ステップ３：６−ヒドロキシ−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル
【化１０１】
2018538269.tif 000103
エタノール（２３ｍＬ）中の、５−アミノ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（６６０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、２−メチルビフェニル−３−カルバルデヒド（７７７．８ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の混合物をバイアルに入れ、室温で一晩撹拌した。Ｃ２２Ｈ２０ＮＯ４に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３６２．１；実測値３６２．１。次に混合物を濃縮した。残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）に再溶解し、ジクロロジシアノキノン（９８１ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗残渣を精製した。Ｃ２２Ｈ１８ＮＯ４に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３６０．１；実測値３６０．１。
【０２７４】
ステップ４：５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール
【化１０２】
2018538269.tif 000104
６−ヒドロキシ−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル（８４５．３ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中のテトラヒドロアルミン酸リチウム（１．０Ｍ、１６００μＬ）を０℃で滴加した。混合物をゆっくりと室温まで温めた。次いで、混合物を酢酸エチル、続いて水及び水酸化ナトリウム溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合一し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程で使用した。Ｃ２１Ｈ１８ＮＯ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３２．１；実測値３３２．１。
【０２７５】
ステップ５：｛［５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
【化１０３】
2018538269.tif 000105
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６４ｍＬ）中の５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オールに、炭酸カリウム（３４．１ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（１７．２μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で４０分間撹拌した。次に、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水でクエンチした。抽出後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をさらに精製することなくそのまま使用した。Ｃ２３Ｈ１９Ｎ２Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７１．１；実測値３７１．１。
【０２７６】
ステップ６：｛［５−ホルミル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
【化１０４】
2018538269.tif 000106
｛［５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］オキシ｝アセトニトリル（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．４ｍＬ）に溶解し、室温にてデス・マーチンペルヨージナン（６０．１ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３溶液及びＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を合一し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。Ｃ２３Ｈ１７Ｎ２Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３６９．１；実測値３６９．２。
【０２７７】
ステップ７：（２Ｓ）−１−｛［６−（シアノメトキシ）−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
この化合物は、２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒドの代わりに｛［５−ホルミル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］オキシ｝アセトニトリル（ステップ６の生成物）を、ステップ５でエタノールアミンの代わりに（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸を用いて、実施例１の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をメタノールで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ２９Ｈ２８Ｎ３Ｏ４に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８２．２；実測値４８２．２。
【０２７８】
実施例２７
｛［５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
【化１０５】
2018538269.tif 000107
この化合物は、ステップ７で（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸の代わりにエタノールアミンを用いて、実施例２６の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をメタノールで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ３Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１４．２；実測値４１４．２。
【０２７９】
実施例２８
（２Ｓ）−１−｛［６−（３−シアノプロポキシ）−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
【化１０６】
2018538269.tif 000108
この化合物は、ステップ５でブロモアセトニトリルの代わりに４−ブロモブタンニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｂ５９８０２）を用いて、実施例２６の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をメタノールで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ３１Ｈ３２Ｎ３Ｏ４に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５１０．２；実測値５１０．３。
【０２８０】
実施例２９
３−（｛［５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル
【化１０７】
2018538269.tif 000109
この化合物は、ステップ５でブロモアセトニトリルの代わりにｍ−シアノベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号１４５６１０）、ステップ７で（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸の代わりにエタノールアミンを用いて、実施例２６の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をメタノールで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ３１Ｈ２８Ｎ３Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９０．２；実測値４９０．２。
【０２８１】
実施例３０
２−（｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）エタノール
【化１０８】
2018538269.tif 000110
この化合物は、ステップ５でブロモアセトニトリルの代わりに２−（ブロモメチル）ピリジン、ステップ７で（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸の代わりにエタノールアミンを用いて、実施例２６の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をメタノールで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、目的生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２９Ｈ２８Ｎ３Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４６６．２；実測値４６６．３。
【０２８２】
実施例３１
２−（｛［６−メトキシ−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）エタノール
【化１０９】
2018538269.tif 000111
この化合物は、ステップ５でブロモアセトニトリルの代わりにヨウ化メチル、ステップ７で（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸の代わりにエタノールアミンを用いて、実施例２６の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をメタノールで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ２Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８９．２；実測値３８９．２。
【０２８３】
実施例３２
２−（｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）エタノール
【化１１０】
2018538269.tif 000112
この化合物は、ステップ５でブロモアセトニトリルの代わりに４−（２−ブロモエチル）モルホリン塩化水素、ステップ７で（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸の代わりにエタノールアミンを用いて、実施例２６の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をメタノールで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ２９Ｈ３４Ｎ３Ｏ４に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８８．２；実測値４８８．２。
【０２８４】
実施例３３
２−（｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝アミノ）エタノール
【化１１１】
2018538269.tif 000113
【０２８５】
ステップ１：６−クロロ−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
【化１１２】
2018538269.tif 000114
この化合物は、ステップ１で２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルの代わりに、４−アミノ−６−クロロピリジン−３−オール塩酸塩（Ａｎｉｃｈｅｍ、カタログ番号Ｋ１０６８４）を用いて、実施例７の記載と同様の手順を使用して調製した。０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗物質を精製した。Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２１．１；実測値３２１．１。
【０２８６】
ステップ２：２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−６−ビニル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
【化１１３】
2018538269.tif 000115
この化合物は、ステップ３で５−クロロ−７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに６−クロロ−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンを用いて、実施例３の記載と同様の手順を使用して調製した。残渣を次の工程でそのまま使用した。Ｃ２１Ｈ１７Ｎ２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１３．１；実測値３１３．１。
【０２８７】
ステップ３：２−（２−メチルビフェニル−３−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド
【化１１４】
2018538269.tif 000116
この化合物は、ステップ４で７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−５−ビニルフロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−６−ビニル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンを用いて、実施例７の記載と同様の手順を使用して調製した。０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗物質を精製した。Ｃ２０Ｈ１５Ｎ２Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１５．１；実測値３１５．０。
【０２８８】
ステップ４：２−（｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル）メチル｝アミノ）エタノール
この化合物は、ステップ５で２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒドの代わりに２−（２−メチルビフェニル−３−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（ステップ３の生成物）を用いて、実施例１の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、目的生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３６０．２；実測値３６０．１。
【０２８９】
実施例３４
４−｛［５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］オキシ｝ブタンニトリル
【化１１５】
2018538269.tif 000117
【０２９０】
ステップ１：７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル
【化１１６】
2018538269.tif 000118
６−ヒドロキシ−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル（実施例２６のステップ３の生成物：２２３．１ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２２ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、１時間還流させた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。別のバッチのＮ−ブロモスクシンイミド（１２２ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮して残渣を得、これをさらに精製することなくそのまま使用した。Ｃ２２Ｈ１７ＢｒＮＯ４に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３８．０，４４０．０；実測値４３８．０，４４０．０
【０２９１】
ステップ２：６−ヒドロキシ−７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル
【化１１７】
2018538269.tif 000119
この化合物は、ステップ１で６−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチルの代わりに７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル（ステップ１の生成物）を用いて、実施例５の記載と同様の手順を使用して調製した。０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗物質を精製した。Ｃ２３Ｈ２０ＮＯ４に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７４．１；実測値３７４．１。
【０２９２】
ステップ３：４−｛［５−ホルミル−７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］オキシ］ブタンニトリル
【化１１８】
2018538269.tif 000120
この化合物は、ステップ４〜６で６−ヒドロキシ−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルの代わりに６−ヒドロキシ−７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチル（ステップ２の生成物）を用いて、実施例２６の記載と同様の手順を使用して調製した。０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗物質を精製した。Ｃ２６Ｈ２３Ｎ２Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１１．２；実測値４１１．１。
【０２９３】
ステップ４：４−｛［５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］オキシ｝ブタンニトリル
この化合物は、ステップ５で２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒドの代わりに４−｛［５−ホルミル−７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］オキシ｝ブタンニトリル（ステップ３の生成物）を用いて、実施例１の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ２８Ｈ３０Ｎ３Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値４５６．２。
【０２９４】
実施例３５
（２Ｓ）−１−（｛６−（シアノメトキシ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−メチルピリジン−２−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１１９】
2018538269.tif 000121
【０２９５】
ステップ１：４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−メチルピリジン−２−カルバルデヒド
【化１２０】
2018538269.tif 000122
この化合物は、ステップ１〜３で２−ブロモ−６−ヨードベンゾニトリルの代わりに２−クロロ−４−ヨード−３−メチルピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号７２４０９２）を用いて、実施例１７の記載と同様の手順を使用して調製した。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗物質を精製した。Ｃ１５Ｈ１４ＮＯ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２５６．１；実測値２５６．１。
【０２９６】
ステップ２：（｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−メチルピリジン−２−イル］−５−ホルミル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル｝オキシ）アセトニトリル
【化１２１】
2018538269.tif 000123
この化合物は、ステップ３〜６で２−メチルビフェニル−３−カルバルデヒドの代わりに４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（ステップ１の生成物）を用いて、実施例２６の記載と同様の手順を使用して調製した。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗物質を精製した。Ｃ２４Ｈ１８Ｎ３Ｏ５に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２８．１；実測値４２８．１。
【０２９７】
ステップ３：（２Ｓ）−１−（｛６−（シアノメトキシ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−メチルピリジン−２−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸
この化合物は、最後のステップで２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒドの代わりに（｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−メチルピリジン−２−イル］−５−ホルミル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル｝オキシ）アセトニトリル（ステップ２の生成物）を用いて、実施例２の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、目的生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ３０Ｈ２９Ｎ４Ｏ６に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５４１．２；実測値５４１．３。
【０２９８】
実施例３６
（２Ｓ）−１−（｛６−（シアノメトキシ）−２−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルフェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１２２】
2018538269.tif 000124
この化合物は、ステップ３で２−メチルビフェニル−３−カルバルデヒドの代わりに３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メチルベンズアルデヒド（実施例１５のステップ２の生成物）を用いて、実施例２６の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ３１Ｈ３０Ｎ３Ｏ６に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５４０．２；実測値５４０．２。
【０２９９】
実施例３７
（２Ｓ）−１−｛［２−［２−シアノ−３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）フェニル］−６−（シアノメトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
【化１２３】
2018538269.tif 000125
【０３００】
ステップ１：１，５−ビス（ベンジルオキシ）−２−クロロ−４−ニトロベンゼン
【化１２４】
2018538269.tif 000126
５−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロフェノール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＬＤ−１３０５：１６０３ｍｇ、６．３５２ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（８３１μＬ、７．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１０５０ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で３０分間撹拌した。濾過後、溶液を濃縮し、次の工程でそのまま使用した。
【０３０１】
ベンジルアルコール（３２００μＬ、３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、３２４ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で５分間撹拌した。この混合物を、粗１−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロベンゼンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に滴加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮し、粗生成物を得た。Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮａＮＯ４に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝３９２．１；実測値３９２．１。
【０３０２】
ステップ２：４−アミノ−６−クロロベンゼン−１，３−ジオール
【化１２５】
2018538269.tif 000127
メタノール（３．０ｍＬ）中の、粗１，５−ビス（ベンジルオキシ）−２−クロロ−４−ニトロベンゼン（３１９．１ｍｇ、０．８６２９ｍｍｏｌ）及び炭素担持パラジウム（１０重量％、６３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルシラン（１３８０μＬ、８．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。完了後に混合物を濾過し、その濾液を濃縮し、そのまま使用した。Ｃ６Ｈ７ＣｌＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１６０．０；実測値１６０．０。
【０３０３】
ステップ３：２−（５−クロロ−６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンゾニトリル
【化１２６】
2018538269.tif 000128
この化合物は、５−アミノ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに４−アミノ−６−クロロベンゼン−１，３−ジオール（ステップ２の生成物）、ステップ３で２−メチルビフェニル−３−カルバルデヒドの代わりに２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−ホルミルベンゾニトリルを用いて、実施例２６の記載と同様の手順を使用して調製した。０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗物質を精製した。Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ４に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０５．１；実測値４０５．０。
【０３０４】
ステップ４：２−［６−（シアノメトキシ）−５−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンゾニトリル
【化１２７】
2018538269.tif 000129
水（０．５ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブタノール（０．５ｍＬ）との混合溶媒中の、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（２２．７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、２−［５−クロロ−６−（シアノメトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンゾニトリル（５０．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７１．９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージした後、１００℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。粗物質をさらに精製することなくそのまま使用した。Ｃ２６Ｈ１８Ｎ３Ｏ４に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３６．１；実測値４３６．１。
【０３０５】
ステップ５：２−［６−（シアノメトキシ）−５−ホルミル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンゾニトリル
【化１２８】
2018538269.tif 000130
この化合物は、ステップ４で７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−５−ビニルフロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに２−［６−（シアノメトキシ）−５−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンゾニトリル（ステップ４の生成物）を用いて、実施例３の記載と同様の手順を使用して調製した。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗物質を精製した。Ｃ２５Ｈ１６Ｎ３Ｏ５に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３８．１；実測値４３８．１。
【０３０６】
ステップ６：（２Ｓ）−１−｛［２−［２−シアノ−３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）フェニル］−６−（シアノメトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
この化合物は、最後のステップで｛［５−ホルミル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］オキシ｝アセトニトリルの代わりに２−［６−（シアノメトキシ）−５−ホルミル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ベンゾニトリル（ステップ５の生成物）を用いて、実施例２６の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ３１Ｈ２７Ｎ４Ｏ６に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５５１．２；実測値５５１．２。
【０３０７】
実施例３８
（２Ｓ）−１−｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
【化１２９】
2018538269.tif 000131
【０３０８】
ステップ１：６−ブロモ−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール
【化１３０】
2018538269.tif 000132
この化合物は、ステップ３で５−アミノ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに２−アミノ−５−ブロモフェノール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＳＳ−６１７２）を用いて、実施例２６の記載と同様の手順を使用して調製した。粗物質をさらに精製することなくそのまま使用した。Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＮＯに対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３６４．０；実測値３６４．０。
【０３０９】
ステップ２：２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド
【化１３１】
2018538269.tif 000133
この化合物は、ステップ３〜４で５−クロロ−７−メチル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに６−ブロモ−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾールを用いて、実施例３の記載と同様の手順を使用して調製した。０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗物質を精製した。Ｃ２１Ｈ１６ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１４．１；実測値３１４．１。
【０３１０】
ステップ３：（２Ｓ）−１−｛［２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸
この化合物は、ステップ５で２−（２−メチルビフェニル−３−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒドの代わりに２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド（ステップ２の生成物）を用いて、実施例２の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）により精製し、目的生成物を得た。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ２Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２７．２；実測値４２７．１。
【０３１１】
実施例３９
［（２−（２’−フルオロ−２−メチルビフェニル−３−イル）−５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）オキシ］アセトニトリル
【化１３２】
2018538269.tif 000134
【０３１２】
ステップ１：３−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド
【化１３３】
2018538269.tif 000135
この化合物は、ステップ１で（２−メチルビフェニル−３−イル）メタノールの代わりに（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（Ａｕｒｕｍ  Ｐｈａｒｍｔｅｃｈ、カタログ番号ｑ−７３６６）を用いて、実施例１の記載と同様の手順を使用して調製した。ＴＬＣにより、反応の完了をモニターした。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗物質を精製した。
【０３１３】
ステップ２：｛［２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−ホルミル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
【化１３４】
2018538269.tif 000136
この化合物は、ステップ３〜６で２−メチルビフェニル−３−カルバルデヒドの代わりに３−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒドを用いて、実施例２６の記載と同様の手順を使用して調製した。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗物質を精製した。Ｃ１７Ｈ１２ＢｒＮ２Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７１．０，３７３．０；実測値３７１．０，３７３．０。
【０３１４】
ステップ３：［（２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）オキシ］アセトニトリル
【化１３５】
2018538269.tif 000137
この化合物は、最後のステップで｛［５−ホルミル−２−（２−メチルビフェニル−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］オキシ｝アセトニトリルの代わりに｛［２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−ホルミル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］オキシ｝アセトニトリルを用いて、実施例２７の記載と同様の手順を使用して調製した。０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗物質を精製した。Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＮ３Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１６．１，４１８．１；実測値４１６．１，４１８．１
【０３１５】
ステップ４：［（２−（２’−フルオロ−２−メチルビフェニル−３−イル）−５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）オキシ］アセトニトリル
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（０．１ｍＬ）と水（０．０５ｍＬ）との混合溶媒中の、［（２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）オキシ］アセトニトリル（１０．７ｍｇ、０．０２５７ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（４．３２ｍｇ、０．０３０８ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０．９７ｍｇ、０．００１３ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（６．８１ｍｇ、０．０６４３ｍｍｏｌ）のＮ２脱気溶液を３時間かけて１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、目的生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ３Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３２．２；実測値４３２．２。
【０３１６】
実施例４０
［（２−（３−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−メチルフェニル）−５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）オキシ］アセトニトリル
【化１３６】
2018538269.tif 000138
この化合物は、ステップ４で（２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに２−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号６５０２７７）を用いて、実施例３９の記載と同様の手順を使用して調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、目的生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ３Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１８．２；実測値４１８．２。
【０３１７】
実施例Ａ．ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイ
本アッセイは、最終容積２０μＬの標準的な黒色３８４ウェルポリスチレンプレート中で実施した。最初に阻害剤をＤＭＳＯで連続希釈してからプレートのウェルに添加し、その後、他の反応成分を添加した。アッセイ時のＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０及び０．１％ＢＳＡを加えたＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中、２５℃でアッセイを実施した。組換えヒトＰＤ−Ｌ１タンパク質（１９−２３８）のＣ末端にＨｉｓタグを付加したもの（ＰＤ１−Ｈ５２２９）をＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した。組換えヒトＰＤ−１タンパク質（２５−１６７）のＣ末端にＦｃタグを付加したもの（ＰＤ１−Ｈ５２５７）もＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した。ＰＤ−Ｌ１タンパク質及びＰＤ−１タンパク質をアッセイ緩衝液で希釈し、１０μＬをプレートのウェルに添加した。プレートを遠心分離し、タンパク質を阻害剤と４０分間プレインキュベートした。インキュベーションに続いて、Ｆｃに特異的なユーロピウムクリプテート標識抗ヒトＩｇＧ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−ＡＤ０２１２）、及びＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（登録商標）−アロフィコシアニン（ＡＰＣ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−ＡＤ００５９Ｈ）にコンジュゲートした抗Ｈｉｓ抗体を補充したＨＴＲＦ検出緩衝液１０μＬを添加した。遠心分離後、プレートを２５℃で６０分間インキュベートした後、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳプレートリーダー（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ比）で読み取った。アッセイ時の最終濃度は、ＰＤ１が３ｎＭ、ＰＤ−Ｌ１が１０ｎＭ、ユーロピウム抗ヒトＩｇＧが１ｎＭ、及び抗Ｈｉｓ−アロフィコシアニンが２０ｎＭであった。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対する対照の活性比の曲線をフィッティングすることによりＩＣ５０の測定を実施した。
【０３１８】
実施例１〜４０に例示される本開示の化合物は、以下の範囲のＩＣ５０値を示した：＋＝ＩＣ５０≦１０ｎＭ；＋＋＝１０ｎＭ＜ＩＣ５０＜１００ｎＭ；＋＋＋＝１００ｎＭ＜ＩＣ５０≦１０００ｎＭ。
【０３１９】
実施例Ａに記載のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイを用いて、各実施例の化合物について得られたデータを表１に示す。
【表１】
2018538269.tif 000139
【０３２０】
上記の説明から、本明細書に記載されたものに加えて本発明の様々な変形例が当業者に明らかであろう。そのような変形例も、添付の特許請求の範囲の範囲内に包含されることを意図する。すべての特許、特許出願、及び刊行物を含むがこれらに限定されない、本出願に引用される各参照文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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