(57)【要約】  適切に配置した装置を介して脳組織の神経血管系に刺激を与え、同時に、適切に配置した装置を用いて、誘発されたニューロン及び血行動態の応答を計測するシステム及び方法を開示する。神経血管系を反復して刺激し、ニューロン及び血行動態の応答を記録するシステム及び方法も開示する。さらに、神経血管の診断に用いるために刺激と計測とから脳神経血管機能を判断する方法を開示する。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の脳組織の神経血管の機能における損傷を検出するシステムであって、前記システムは、
前記脳組織への非侵襲的撹乱を行うための撹乱エネルギー源と、
前記撹乱に対する前記脳組織の血流の応答を計測するためのエネルギー源と、
前記撹乱に対する前記脳組織の血流の応答を計測するためのエネルギー源と連結された第１のセンサーであって、前記第１のセンサーは前記撹乱に対する前記脳組織の血流の応答を検出し記録することができることを特徴とする第１のセンサーと、
前記撹乱に対する前記脳組織のニューロンの応答を計測するための第２のセンサーであって、前記第２のセンサーは前記ニューロンの応答を検出し記録することができることを特徴とする第２のセンサーと、
を具備することを特徴とするシステム。
【請求項２】
前記撹乱エネルギーは、光、電流、熱、音、又は振動であることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記脳組織の血流の応答を計測するためのエネルギー源は、光、音、又は振動であることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記撹乱エネルギーは直流電流であることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記脳組織の血流の応答を計測するためのエネルギー源は、近赤外スペクトルレンジの光であり、前記脳組織の血流の応答を計測するためのセンサーは、近赤外検出器であることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記撹乱エネルギー源、前記脳組織の血流の応答を計測するためのエネルギー源、前記第１のセンサー、及び前記第２のセンサーは、関心領域における前記脳組織を撹乱するため、及びそれに対する前記組織の応答を記録するために選択的に構成されることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記撹乱エネルギー源、前記脳組織の血流の応答を計測するためのエネルギー源、前記第１のセンサー、及び前記第２のセンサーは、検出・刺激ユニットとして配列されていることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記システムは、複数の検出・刺激ユニットを具備することを特徴とする請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記複数の検出・刺激ユニットは、予期される信号応答のデータベースであって、前記データベースは、３次元頭部モデルに適した、健康な人及び患者からの経験的なキャリブレーションデータから取得したデータベースであることを特徴とする、データベースに基づき選択的に前記被験者の頭皮に配置されることを特徴とする請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記複数の検出・刺激ユニットは、被験者の頭に被せるためのキャップ中の選択的に配置され、前記複数の検出・刺激ユニットは、解剖学的ランドマークに従い選択的に配置されることを特徴とする請求項８に記載のシステム。
【請求項１１】
前記システムは、撹乱エネルギー源、前記撹乱に対する脳組織の血流の応答を計測するための前記エネルギー、第１のセンサー、及び第２のセンサーと通信を行うデータ処理ユニットをさらに具備し、前記データ処理ユニットは、脳組織中に神経血管の損傷があるかどうかを判断するために前記記録された応答を分析することができることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記データ処理ユニットは、３次元頭部モデルに適した、健康な人及び患者からの経験的なキャリブレーションデータから取得したデータベースを具備することを特徴とする請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記データ処理ユニットは、増幅器、フィルター、及びディジタル変換器を具備し、前記信号は、前記増幅器により増幅され、前記フィルターによりフィルターされ、そして、前記ディジタル変換ユニットによりディジタルデータに変換されることを特徴とする請求項１１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記データ処理ユニットは、コントローラ及びレシーバユニットをさらに具備し、ディジタルデータが、（１）前記コントローラ及びレシーバユニットと（２）ベースステーションとの間を無線で送信されることを特徴とする請求項１１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記データ処理ユニットは、前記撹乱に対する脳組織の血流の応答及びニューロンの応答に基づき撹乱エネルギー源の方向を選択的に変更することが出来ることを特徴とする請求項１１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記システムは、前記撹乱エネルギー源、脳組織の血流の応答を計測するためのエネルギー源、第１のセンサー、及び第２のセンサーと通信を行うデータ処理ユニットをさらに具備し、前記データ処理ユニットは、エネルギーを供給する方向を反復的に変更することにより神経血管の機能における損傷の源を見つけるためにビーム形成を行うことが出来ることを特徴とする請求項８に記載のシステム。
【請求項１７】
前記データ処理ユニットは、神経血管の機能における損傷の源を見つけるために数学的アルゴリズムを採用することが出来ることを特徴とする請求項１１に記載のシステム。
【請求項１８】
前記システムは、
撹乱エネルギーを供給するための第１の刺激ユニットと、
前記撹乱エネルギーに対する脳組織の前記血流の応答及び前記ニューロンの応答を検出し記録するための第１の記録ユニットと、
前記第１の刺激ユニット及び前記第１の記録ユニットと通信を行うコントローラ及びトランシーバーと、
を具備することを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項１９】
前記システムは、前記第１の記録ユニットから前記コントローラへの通信を行う、スイッチングセンサーマトリックス、増幅器及びフィルター、及びアナログ・ディジタル変換ユニットをさらに具備することを特徴とする請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記システムは、前記コントローラ及びトランシーバーから前記第１の刺激ユニットへの通信を行う、光学的及び電気的刺激装置及びスイッチングエフェクターマトリックスをさらに具備することを特徴とする請求項１８に記載のシステム。
【請求項２１】
前記システムは、撹乱エネルギー源と通信を行うデータ処理ユニットと、脳組織の血流の応答を計測するためのエネルギー源と、第１のセンサー及び第２のセンサーとを具備し、前記第２のセンサーは前記血液の酸素供給のレベルを計測し、前記データ処理ユニットは、前記血液の酸素供給の前記レベル及び前記ニューロンの応答に関する数学的分析を行うことが出来ることを特徴とする請求項８に記載のシステム。
【請求項２２】
被験者の脳組織の神経血管の機能における損傷を検出する方法であって、前記方法は、
前記脳組織にエネルギーを供給することにより前記被験者の脳組織への撹乱を行うステップと、
前記撹乱に対する前記組織の血流の応答を計測するステップと、
前記撹乱に対する前記組織のニューロンの応答を計測するステップと、
を具備することを特徴とする方法。
【請求項２３】
前記方法は、
血流の応答を記録するステップと、
前記組織のニューロンの応答を記録するステップと、
をさらに具備することを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記被験者の脳組織への撹乱を行うステップは、前記被験者の脳組織へ経頭蓋直流電気刺激を供給するステップを具備する具備することを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記組織の血流の応答を計測するステップは、近赤外スペクトル光を用いて組織酸素濃度を計測するステップを具備することを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記組織のニューロンの応答を記録するステップは、脳電図を取得するステップを具備することを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記被験者の脳組織への撹乱を行うステップは、関心領域へ前記エネルギーを供給するステップを具備することを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記方法は、
前記組織の血流の応答を分析するステップと、
前記組織のニューロンの応答を分析するステップと、
をさらに具備することを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記方法は、前記被験者の頭にキャップをかぶせるステップをさらに具備し、エネルギーを供給するための刺激装置、血流の応答を計測するための第１のセンサー、及びニューロンの応答を計測するための第２のセンサーが前記キャップに配置されることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
前記方法は、
計測した血流の応答を分析するためのデータ処理ユニットを用意するステップと、
計測した血流の応答及び計測したニューロンの応答を分析するステップと、
をさらに具備することを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
前記方法は、
所定の関心領域に基づき選択した複数の位置の脳組織への撹乱を行うステップと、
前記関心領域に基づく複数の位置における前記脳組織の前記血流の応答を計測するステップと、
前記関心領域に基づく複数の位置における前記脳組織の前記ニューロンの応答を計測するステップと、
をさらに具備することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記方法は、
前記計測した血流の応答及び前記計測したニューロンの応答を分析するステップと、
前記計測した血流の応答及び前記計測したニューロンの応答に基づき前記関心領域を反復的に定義するステップと、
をさらに具備することを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記脳組織への撹乱を行うステップは、前記計測した血流の応答及び前記計測したニューロンの応答の前記分析に基づき前記脳組織へのエネルギーの前記供給の方向を変更する付加的なステップを具備することを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記方法は、
エネルギーを供給するため及び血流の応答とニューロンの応答とを記録するために複数の検出・刺激ユニットを用意するステップと、
被験者の頭に取り付けるためのキャップに前記検出・刺激ユニットを戦略的に配列するステップと、
をさらに具備することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記脳組織への撹乱を行うステップは、
強度ゼロの直流電流による刺激の供給を開始するステップと、
定常状態になるまで前記直流電流の前記強度を直線的に増加させるステップと、
電流の供給を定常状態に維持するステップと、
前記強度がゼロに戻るまで強度を減少させるステップと、
を具備することを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項３６】
前記方法は、前記ステップを繰り返すことを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
神経血管組織でのニューロンの構成要素と血流の構成要素との間での予期される相互作用、及び、結果として生じる撹乱エネルギーの供給に応じた信号の変化のデータベースを確立するためのシステムであって、前記システムは、
シミュレートされた頭皮、頭蓋、神経血管組織、及び脳脊髄液を具備する頭部モデルと、
前記神経血管組織の撹乱を行うための撹乱エネルギー源と、
前記撹乱に対する前記脳組織の血流の応答を計測するためのエネルギー源と、
前記撹乱に対する前記脳組織の血流の応答を計測するためのエネルギー源と連結された第１のセンサーであって、前記第１のセンサーは前記撹乱に対する前記脳組織の血流の応答を検出し記録することができることを特徴とする第１のセンサーと、
前記撹乱に対する前記脳組織のニューロンの応答を計測するための第２のセンサーであって、前記第２のセンサーは前記ニューロンの応答を検出し記録することができることを特徴とする第２のセンサーと、
を具備することを特徴とするシステム。
【請求項３８】
前記神経血管組織の前記撹乱を行うための撹乱エネルギー源は、光、電流、熱、音、又は振動であることを特徴とする請求項３７に記載のシステム。
【請求項３９】
前記神経血管組織の前記撹乱を行うための撹乱エネルギー源は、直流電流であることを特徴とする請求項３７に記載のシステム。
【請求項４０】
前記脳組織の血流の応答を計測するためのエネルギー源は、近赤外スペクトルレンジの光であり、前記脳組織の血流の応答を計測するためのセンサーは、近赤外検出器であることを特徴とする請求項３７に記載のシステム。
【請求項４１】
前記撹乱エネルギー源、前記脳組織の血流の応答を計測するためのエネルギー源、前記第１のセンサー、及び前記第２のセンサーは、関心領域における前記脳組織を撹乱するため、及びそれに対する前記組織の応答を記録するために選択的に構成されることを特徴とする請求項３７に記載のシステム。
【請求項４２】
前記撹乱エネルギー源、前記脳組織の血流の応答を計測するためのエネルギー源、前記第１のセンサー、及び前記第２のセンサーは、検出・刺激ユニットとして配列されていることを特徴とする請求項３７に記載のシステム。
【請求項４３】
前記システムは、複数の検出・刺激ユニットを具備することを特徴とする請求項４２に記載のシステム。
【請求項４４】
前記複数の検出・刺激ユニットは、解剖学的ランドマークに従い選択的に配置されることを特徴とする請求項４３に記載のシステム。
【請求項４５】
前記システムは、撹乱エネルギー源、前記撹乱に対する脳組織の血流の応答を計測するための前記エネルギー、第１のセンサー、及び第２のセンサーと通信を行うデータ処理ユニットをさらに具備し、前記データ処理ユニットは、予期される信号応答のデータベースを確立するために、前記記録された答を記憶し分析することができることを特徴とする請求項３７に記載のシステム。
【請求項４６】
前記データ処理ユニットは、健康な人及び患者からの経験的なキャリブレーションデータから取得したデータベースを具備することを特徴とする請求項４５に記載のシステム。
【請求項４７】
前記データ処理ユニットは、前記撹乱に対する脳組織の血流の応答及びニューロンの応答に基づき撹乱エネルギー源の方向を選択的に変更することが出来ることを特徴とする請求項４５に記載のシステム。
【請求項４８】
神経血管組織での撹に応じた予期される信号の変化のデータベースを確立するための方法であって、前記方法は、
シミュレートされた頭皮、頭蓋、神経血管組織、及び脳脊髄液を具備する頭部モデルを提供するステップと、
前記脳組織にエネルギーを供給することにより前記モデルの神経血管組織への撹乱を行うステップと、
前記撹乱に対する前記組織の血流の応答を計測するステップと、
前記撹乱に対する前記組織のニューロンの応答を計測するステップと、
を具備することを特徴とする方法。
【請求項４９】
前記方法は、
前記血流の応答を記録するステップと、
前記組織のニューロンの応答を記録するステップと、
をさらに具備することを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記神経血管組織への撹乱を行うステップは、経頭蓋直流電気刺激を供給するステップを具備することを特徴とする請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記組織の血流の応答を計測するステップは、近赤外スペクトル光を用いて組織酸素濃度を計測するステップを具備することを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記組織のニューロンの応答を記録するステップは、脳電図を取得するステップを具備することを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記神経血管組織への撹乱を行うステップは、関心領域へ前記撹乱エネルギーを供給するステップを具備することを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
前記方法は、
前記組織の血流の応答を分析するステップと、
前記組織のニューロンの応答を分析するステップと、
をさらに具備することを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
前記方法は、エネルギーを供給するための刺激装置、血流の応答を計測するための第１のセンサー、及びニューロンの応答を計測するための第２のセンサーを、前記頭部モデルに乗せるキャップに配置するステップをさらに具備することを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５６】
前記方法は、
前記計測した血流の応答及び前記計測したニューロンの応答を保存し分析するためのデータ処理ユニットを用意するステップと、
前記計測した血流の応答及び前記計測したニューロンの応答を分析するステップと、
をさらに具備することを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５７】
前記方法は、
所定の関心領域に基づき選択した複数の位置の神経血管組織への撹乱を行うステップと、
前記関心領域に基づく複数の位置における前記神経血管組織の前記血流の応答を計測するステップと、
前記関心領域に基づく複数の位置における前記神経血管組織の前記ニューロンの応答を計測するステップと、
をさらに具備することを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５８】
前記方法は、
前記計測した血流の応答及び前記計測したニューロンの応答を分析するステップと、
前記計測した血流の応答及び前記計測したニューロンの応答に基づき前記関心領域を反復的に定義するステップと、
をさらに具備することを特徴とする請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記方法は、
撹乱エネルギーを供給するため及び血流の応答とニューロンの応答とを記録するために複数の検出・刺激ユニットを用意するステップと、
解剖学的ランドマークに従い頭部モデルに前記検出・刺激ユニットを戦略的に配列するステップと、
をさらに具備することを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項６０】
前記神経血管組織への撹乱を行うステップは、
強度ゼロの直流電流による刺激の供給を開始するステップと、
定常状態になるまで前記直流電流の前記強度を直線的に増加させるステップと、
電流の供給を定常状態に維持するステップと、
前記強度がゼロに戻るまで強度を減少させるステップと、
具備することを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項６１】
前記方法は、前記ステップを繰り返すことを特徴とする請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記方法は、
第１の頭部モデルを用意するステップと、
既知の神経血管の損傷を有する第２の頭部モデルを用意するステップと、
各頭部モデルに撹乱を与え計測を行うステップと、
各頭部モデルにおける、計測した血流の応答と計測したニューロンの応答とを比較するステップと、
神経血管の損傷に起因する信号の変化の予測を定式化するために、計測した応答の前記比較の数学モデルを作成するステップと、
をさらに具備することを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項６３】
前記方法は、神経血管の損傷の場所の予測を定式化するために、計測した応答の前記比較の数学モデルを作成する付加的なステップを具備することを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
被験者の脳組織の神経血管の機能における損傷を検出するシステムであって、前記システムは、
前記脳組織への非侵襲的撹乱を行うための撹乱エネルギー源と、
前記撹乱に対する前記脳組織の血流の応答を計測するためのエネルギー源と、
前記撹乱に対する前記脳組織の血流の応答を計測するためのエネルギー源と連結された第１のセンサーであって、前記第１のセンサーは前記撹乱に対する前記脳組織の血流の応答を検出し記録することができることを特徴とする第１のセンサーと、
を具備することを特徴とするシステム。
【請求項６５】
被験者の脳組織の神経血管の機能における損傷を検出するシステムであって、前記システムは、
前記脳組織への非侵襲的撹乱を行うための撹乱エネルギー源と、
前記撹乱に対する前記脳組織の血流の応答を計測するためのエネルギー源と、
前記撹乱に対する前記脳組織のニューロンの応答を計測するための第１のセンサーであって、前記第１のセンサーは前記ニューロンの応答を検出し記録することができることを特徴とする第１のセンサーと、
を具備することを特徴とするシステム。
【請求項６６】
前記システムは、前記血流の応答を計測するための第２のエネルギー源をさらに具備し、前記血流の応答の計測のための第１の源は、前記第１のセンサーの第１の近傍に配置され、前記第２のエネルギー源は、前記第１のセンサーの第２の近傍に配置され、前記第２の近傍は、前記第１の近傍より前記第１のセンサーから離れていることを特徴とする請求項３７に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、表題「神経及び血行応答の記録により、脳刺激を介して神経血管反応性を測定する装置」として、Shubbajit  Roy  Chowdury、Anirban  Dutta、及びAbhijit  Dasが２０１５年８月１２日に出願した、米国仮特許出願番号６２／２０４，２３２に基づく優先権を主張し、これは、表題「神経及び血行応答の記録により、脳刺激を介して神経血管反応性を測定する装置」として、Shubbajit  Roy  Chowdury、Anirban  Dutta、及びAbhijit  Dasが２０１５年１月１４日に出願した、インド特許出願番号４９／ＫＯＬ／２０１５に基づく優先権を主張するものである。これらの出願は、参照として本願に組み込まれる。
【０００２】
本願発明は一般的には医用診断装置及び方法に関する。更に詳細には本発明は、神経血管系の刺激とそれによるニューロン及び血行動態応答の同時記録を用いて、神経血管反応性を測定する装置、システム、及び方法に関する。本発明はさらに、刺激によるニューロンの応答と血行動態応答の同時記録を用いて、脳神経血管機能を測定する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
卒中は、身体障害及び死亡の大きな原因であり、世界のヘルスケアにおいて増大しつつある問題である。米国において、毎年７００，０００人以上の人が卒中を患い、そのうち、１５０，０００人以上の人が死亡している。卒中から生還した人の約９０％は、程度の差はあれ、動作、知覚、記憶、又は論理的思考に長期的な機能的な障害に悩まされる。米国のヘルスケアシステムの総費用は、５００億ドルを超えると見積もられている。
【０００４】
卒中は、脳動脈の破裂（脳出血と称す）に起因するか又は、血栓塞栓症の結果脳動脈中に閉塞又は閉鎖（虚血性脳卒中と称す）に起因することがある。卒中のほぼ８０％は、虚血性に分類される。患者が虚血性脳卒中を経験するとき、閉塞により重要な脳組織への血流が妨げられ、それにより、その組織から酸素が奪われ神経細胞を損傷を与え細胞が死ぬ可能性を生じさせる。血管の閉塞に加え、半影中の潅流の欠損の変化の結果として、まだ生きているが細胞から酸素が奪われている状態の組織の領域である半影のみならず、特定可能な虚血コアが形成される。まず閉塞、しかしそれだけでなく、虚血コア及び半影が治療対象となる領域である。
【０００５】
大血管の閉塞による卒中を経験しいている患者において、毎分約１９０万の神経細胞（又はニューロン）が、血流が復活するまでに、不可逆的な損傷の危険にさらされている。従って、早期に効果的な卒中の診断と治療を行うことが、患者の健康を守り健康を取り戻すために極めて重要である。しかし、卒中が身体障害及び死亡の大きな原因であるにもかかわらず、卒中の診断のために有効な方法は限られている。
【０００６】
卒中は通常、半身の衰弱又はマヒ状態、言語障害、又は他の共通の卒中の症状を見つけることによる手順を含む、患者との面談及び診断を用いることにより最初の診断が行われる。患者の評価に続いて、（ＣＴスキャン、ＭＲＩ、超音波、又はこれらの組み合わせのような）画像診断が卒中の最終的診断を行うために日常的に行われる。画像処理は、閉塞の位置を見つけ、凝血塊を治療するための準備を治療者が行うためになされる。しかしながら、患者の評価は患者により非常に主観的で変わりやすく、正確な卒中の診断のための画像処理には限界もある。さらに、心筋梗塞（又は心臓発作）のような他の一般的な病気の診断の場合とは異なり、心電図（ＥＫＧ）に相当するものはなく、血液検査は、決定的な卒中の診断に役立たない。従って、卒中の診断のために改善されたシステム及び方法の必要性が依然として存在する。
【０００７】
可視光範囲及び近赤外を含む光学的放射線（又は光）を用いた方法での診断の可能性が、長く受け入れられてきた。既知の方法として、血中酸素を非侵襲的にモニターするために用いられる近赤外線分光法（ＮＩＲＳ）による透過率の測定が含まれる。ＮＩＲＳは、血中酸素及び神経血管連関を通してグルコースを供給する血流に密接に脳の機能が関連しているので、脳の機能を非侵襲的にモニターするために用いることができる。ＮＩＲＳの波長は、脳組織中のオキシヘモグロビン（Ｈｂ０２）及びデオキシヘモグロビン（Ｈｂ）の濃度の変化を検出することができるように選定することができる。頭皮、頭蓋、脳脊髄液、及び脳を取り巻く組織は、診断のための計測を可能にする光スペクトルの近赤外範囲で組織を透過する光の窓を提供する。組織による光の減衰を計測し、一般に認められた数学モデルにより酸素化ヘモグロビンを計算する。
【０００８】
非侵襲脳刺激（ＮＩＢＳ）、例えば、直接的電気刺激［１］及び光生体刺激［２］を、脳組織の神経血管状態をかき乱すために用いることができる。ここでは撹乱エネルギーと称することもあるＮＩＢＳの例として、頭皮上に選択的に配置した電極を介して、脳に送られた一定の振幅の小さい電流を用いる、経頭蓋直流電気刺激（ｔＤＣＳ）が神経刺激による一般に認められた方法である。経頭蓋直流電気刺激（ｔＤＣＳ）は、皮質の神経活動を調節することが示されている。他の形式のエネルギーも本発明の権利範囲内で撹乱エネルギーとして用いることができる。短期間の脳刺激、神経血管反応性（ＮＶＲ）、及び結果としての脳の血流を、血行動態に関連したニューロンの働きの変化として、及び脳刺激によるエネルギー注入結果による変化として計測することができる。ここで言われる神経血管ユニット（ＮＶＵ）は、内皮、グリア、ニューロン、周皮細胞、及び基底膜からなり、脳の微環境の恒常性を維持することが立証されている［３］。ここで言われる血行動態の変化は、（拡散性のメッセンジャー、電気機械的及び熱的相互作用のような）数ミリ秒から数秒単位の直接的な相互作用、及び脳刺激に続いてのＮＶＵにおける数秒から数十秒単位の間接的な相互作用における空間的時間的活動である。神経活動の最中、頭皮から記録されるとき脳電図（ＥＥＧ）と称される脳組織の興奮性膜からの電流の形のエネルギーが電位を生じる。ニューロン及び血行動態の応答は、多様な脳機能画像解析、例えば近赤外線分光法（ＮＩＲＳ）及び脳電図（ＥＥＧ）により計測することができる。
【０００９】
本発明の目的は、神経血管の非共役化を含む、神経血管ユニット（ＮＶＵ）の機能状態の監視を容易にするために、神経血管ユニット（ＮＶＵ）の別々の構成要素を別々に刺激するための多様な脳刺激システムを提供することである。さらに本発明の目的は、血行動態の変化及び電気生理信号の変化を別々に及び一緒にして証拠とし、被験者の神経血管機能に損傷があるかどうかを判断するために記録したデータを１以上の数学モデルに導入する、脳組織を刺激しこの刺激に対する反応を同時に記録するためのシステムを提供することである。さらに本発明の目的は、種々の神経血管の障害におけるＮＶＵの機能を判断するためにエネルギーの撹乱に対するＮＶＵ応答を抽出して表現することである。
【００１０】
さらに本発明の目的は、刺激を与えると同時にニューロン及び血行動態の活動を表現する誘発されたデータを取得することができる携帯装置を提供することである。健常者と事前に、例えば、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、ＣＴスキャン、その他の手段による従来の画像処理により判断することのできる神経血管の具体的な障害を有する者の両方からの母集団データに基づき、この携帯装置の検出・刺激モンタージュが最適に初期化される。
【００１１】
さらに本発明の目的は、同時に取得した脳刺激によるニューロンの及び血行動態の応答に基づき種々の神経血管の障害におけるＮＶＵの機能を測定する処理を提供することである。言い換えれば、本発明の目的は、神経血管の機能に損傷が存在するかどうか及び神経血管の損傷の源となる場所を含む、関心領域中の脳の組織における神経血管の機能を判断することである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
（１）Pulgar  VM  (2015)  Direct  electric  stimulation  to  increase  cerebrovascular  function.  Front  Syst  Neurosci  9:54;
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（３）Iadecola  C  (2004)  Neurovascular  regulation  in  the  normal  brain  and  in  Alzheimer's  disease.  Nat  Rev  Neurosci  5:347-360;
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【図面の簡単な説明】
【００１３】
新規性があると考える本願発明の特徴が添付特許請求の範囲とともに述べられる。本願発明の実施の形態は、特許請求の範囲の技術的範囲を示すがそれを限定するものではない添付図とともに以下に説明する。ここで類似の記号は類似の構成要素を示す。
【図１】同時的に記録した脳電図（ＥＥＧ）及び近赤外線分光法（ＲＳ）とともに経頭蓋直流電気刺激（ｔＤＣＳ）の効果を図示したものである。
【図２】本発明による実施の形態の正面断面図である。
【図３】本発明による代替的実施の形態の概略図である。
【図４】本発明による方法のステップを示すグラフである。
【図５】本発明によるシステム及び方法の概略図である。
【図６】本発明によるシステム及び方法の別の実施の形態の概略図である。
【図７】図６の発明による実施の形態の流れ図である。
【図８】本発明によるシステム及び方法のさらに別の実施の形態の概略図である。
【図９】図８の実施の形態の構成要素の機能を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
明細書及び特許請求の範囲に用いられている、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上異なる意味が明示されていない限り複数の対象についても含まれる。例えば、「物品」には、文脈上異なる意味が明示されていない限り複数の物品も含むことができる。
【００１５】
当業者であれば、図中の構成要素は、単純化と明確化のために図示されており、必ずしも縮尺は合っていないことを理解するであろう。例えば、図の構成要素の寸法は、本願発明の発明を理解しやすくするために、他の構成要素と比較して、誇張されている場合がある。
【００１６】
記載された図面上に描かれていない、前の出願に記載された付加的な構成要素が存在する場合がある。そのような図に示されていない構成要素が記載されていても、図面上に記載がないからといって、明細書からそれを除外すべきであると考えてはいけない。
【００１７】
当然のことながら、開示された装置は例示を目的とするものであり、この開示は記載されたような特定の実施の形態に限定するものではない。当然のことながら、この記載に用いられる用語は、例示的実施の形態を記載することを目的とするものであり、発明の技術的範囲を限定するものではない。神経血管基質から積極的に発せられる応答（誘発応答）又は消極的に発せられる応答（基礎応答）のみならず注入されたエネルギーは、（光、熱、音、振動、その他のような）電圧以外の形をとることができ、神経血管基質は、（光、熱、音、振動、その他のような）電流以外のエネルギーで刺激することができるような、多種多様な形式でこの装置を実施することができることが本開示から明らかである。従って、構成要素と方法のステップとが描写されているが、これは、本願発明の理解のための核心をはっきりと詳細に示すためだけのものであり、この記載により恩恵をうける技術分野で通常の知識を有する者に詳細を明らかにして、開示があいまいにならないようするものである。
【００１８】
要求に応じ、本願発明の詳細な実施の形態をここに開示するが、当然のことながら開示された実施の形態は発明を例示するにすぎず、発明は種々の形態で実施可能である。従って、ここに開示された具体的な構成及び機能の詳細は限定のためと解釈すべきでなく、単に特許請求の基礎であり、本願発明を事実上適切に詳細構造において様々に採用するために当業者に開示するための基礎であると解釈すべきである。さらに、ここに使われた用語及び言い回しは、本発明を限定するためではなく理解するための記載の提示を意図するものである。
【００１９】
用語「被験者」、「人」、「遺族」、又は「患者」は、健康な人、神経血管の損傷と診断又はその恐れを持つ人、神経血管の損傷を監視されている人又はその治療を受けている人、又は、何らかの理由で神経血管の損傷状態を評価又は監視されている人を含む、あらゆる人をさす。これらの用語は本開示において言い換え可能に用いられている。
【００２０】
本発明の詳細説明に戻って、多様な非侵襲脳刺激（ＮＩＢＳ）、例えば直接的な電気刺激及び光生体刺激を、誘発応答を介して神経血管機能を診断するために、脳組織における神経血管の状態に撹乱を与えるために用いることができる。用語「神経血管機能」は、血管がニューロン細胞へ酸素を供給し、ニューロン組織が代謝信号を介して血管の機能に影響を与え、ともに神経組織に適切に酸化された血液及びグルコースを供給する脈管構造の能力を完結させる、血流の働きとニューロンの働きの双方向の相互作用をここで意味する。ここで神経血管機能は、ＮＩＢＳによる撹乱に応答して、ニューロン活動の変化及び／又は脳組織の酸素供給のレベルの変化との双方向の相互作用に基づいて評価される。ここで、神経血管ユニット（ＮＶＵ）は、内皮、グリア、ニューロン、周皮細胞、及び基底膜からなり、脳の微環境の恒常性を保持するものとして提案されてきたユニットである。ニューロンの活動は、神経血管連関［４］を介してグルコースを供給する血行動態に、空間的時間的に密接に関連するよう示されている。
【００２１】
ニューロンの働き及び血行動態及びその時間空間的力関係は、システムの応答を監視するために、短期脳刺激により調べることができる。ここで、血行動態は、代謝結合機能［５］を介して変化したニューロンの働きにより脳で変化するが、脳の自律機能により、潅流圧力の変化があっても血流は維持される。このような、短期脳刺激の間、神経血管反応性（ＮＶＲ）は、単独に又は脳刺激を通してエネルギー注入に関する血行動態とともに、ニューロンの働きの変化として計測することができる。ここで、変化は、数ミリ秒から数秒単位の直接的な相互作用（拡散性のメッセンジャー、電気機械的及び熱的相互作用）、及び脳刺激に続いてのＮＶＵにおける数秒から数十秒単位の間接的な相互作用における空間的時間的活動である［７］。ここで、多様な脳機能画像解析、例えば近赤外線分光法（ＮＩＲＳ）及び脳電図（ＥＥＧ）により計測されたニューロンの応答と血行動態応答は、例えば、経頭蓋直流電気刺激（ｔＤＣＳ）によるエネルギー撹乱に対するＮＶＵのシステム応答として抽出して表現することができる（図１参照）。図１は、脳電図（ＥＥＧ）及び近赤外分光法（ＮＩＲＳ）の同時的記録による経頭蓋直流電気刺激（ｔＤＣＳ）の効果を示す。
【００２２】
図１は、脳電図（ＥＥＧ）及び近赤外分光法（ＮＩＲＳ）の同時的記録による経頭蓋直流電気刺激（ｔＤＣＳ）の効果を示す。スペクトル１にプロットしたのは、実験モデルで行ってきた直接的な電流による、多様な非侵襲脳刺激の結果である。ｔＤＣＳ２からｔＤＣＳ４の終わりまでの、及び酸素化ヘモグロビン（Ｈｂ０２）を超えて脱酸素化ヘモグロビン（ＨＨｂ）までの、プロットラインの差が図１から容易に読み取れる。ＥＥＧ信号及びＮＩＲＳ信号は、ｔＤＣＳ２の送出を開始する前に正規化される。例えば、Ｈｂ０２を記録する短距離チャンネルＮＩＲＳは、プロットライン５に反映されている。一方、ＨＨｂを記録する短距離チャンネルＮＩＲＳは、プロットライン９に反映されている。付加的な例として、Ｈｂ０２を記録する長距離チャンネルＮＩＲＳは、プロットライン３に反映されている。しかし対照的に、ＨＨｂを記録する長距離チャンネルＮＩＲＳは、プロットライン８に反映されている。従って、脳刺激に対する脳組織の血行動態反応性は、適切な血行（機能的充血）によりＨｂ０２の増大（及びＨＨｂの減少）を引き起こす一方、血管の閉塞により生じると考えられる血行の減少によりＨｂ０２の減少（及びＨＨｂの増大）を引き起こす、Ｈｂ０２とＨＨｂの応答の比較により、比べることができる。ここで、同時に記録したＥＥＧの変化は、プロットライン６、７、７a、（４番目のラインは見えなくなっている）に反映されており、ＥＥＧパワースペクトルが脳の血流（ＣＢＦ）に密接に結びついていることが知られている、脳刺激に対するニューロンの反応性を示している。ＣＢＦが減少するにつれて、ＥＥＧはまず速い周波数を失い続いて遅い周波数が増大する。従って、ＥＥＧは、虚血性閾値でニューロンが細胞の死（梗塞）につながる膜貫通勾配を失い始めるニューロンの機能の状態についての情報を提供する。この同時に取得されたニューロンの反応性及び血行動態の反応性のデータ（合わせて神経血管反応性と呼ばれる）から、脳刺激に対する、血行動態の反応性とニューロンの反応性との伝達関数をとらえるのに適した数学モデルを用いて、ＮＶＵの機能を推定することができる。図３及び図４と関連させて以下に説明する本発明によるシステム及び方法により、図１に示したようなスペクトルが生み出される。
【００２３】
図２は、試行的モデルに取り付けた本発明による実施の形態を示す。図２の実施の形態は、同時に刺激しニューロンの活動及び血行動態の活動を表す誘発されたデータを取得することのできる携帯システムである。この装置は、健康な脳の、刺激により誘発される予期されるニューロンの活動及び血行動態の活動をシミュレートするために、３次元多殻神経血管頭部モデルに取り付けた正面断面で示されている。
【００２４】
図２の実施の形態において、記録センサー１０及び刺激電極１２は、神経血管頭部モデル１４に取り付けられる。刺激電極１２は、頭部モデル１４の神経血管基質を刺激するよう動作することができ、記録センサー１０はこの刺激の結果を記録するよう動作する。記録センサー１０は、刺激の結果として神経血管基質から発散する放射エネルギー１８を計測する。記録センサー１０及び刺激電極１２は、それぞれデータ収集及びデータ処理（ＡＤＡＤＰ）ユニット１６とリンクしている。エネルギー１８の計測値は記録され分析及び処理のためＡＤＡＤＰユニット１６に伝達される。
【００２５】
使用時、関心領域（ＲＯＩ）を臨床医が特定し、機能障害の疑いをかけると思われる。ＡＤＡＤＰユニット１６は、刺激電極１２を介して神経血管頭部モデル１４にエネルギー２０を注入するよう指令する。臨床医は、脳神経血管基質２２のような目標ＲＯＩにエネルギー２０を導き又は案内することができ、記録センサー１０が取得した誘発された放射エネルギー１８を分析し、もしあれば、障害又は異常を検出することができる。
【００２６】
本願発明に記載されたＡＤＡＤＰユニット１６は、全体として又は部分的に、コンピュータシステム又はコンピュータネットワークに組み込むことができる。以下に詳細説明するように、ＡＤＡＤＰユニット１６には、本発明の目的を達成するためにメモリー、データ収集、データ処理が組み込まれている。ＡＤＡＤＰユニット１６が異常／障害を検出した場合、以下に詳細説明するように、刺激電極１２による注入エネルギー２０の位置と、記録センサー１０により捕捉された応答又は放射エネルギー１８の位置とを統合させて障害の源に焦点を合わせる。臨床医は、最初、患者の評価に基づき関心のある領域を目標にする。例えば、患者が言語に困難さを体験している場合、臨床医は、言語をつかさどる脳の領域を目標にする。他の例として、患者が左側の筋肉の脱力を呈している場合、内科医は、左側の動作をつかさどる脳の半球を目標にする。臨床医が神経血管基質２２のようなＲＯＩを目標としてこの方法を開始した後、ＡＤＡＤＰ１６の処理機能を介して、３次元的な障害の源をうまく推定するために、記録センサー１０及び刺激電極１２の配置を繰り返し変化させる。
【００２７】
エネルギーの注入及び応答の記録のため、及び、３次元的な障害の源のより良い推定のために最適な頭皮位置が、健康な被験者及び病気の被験者の両方から事前取得した母集団画像データに基づき、３次元的な多殻の生成神経血管頭部モデルを走らせた計算に基づき決定される。ＮＶＵの非線形ネットワーク中に対称性が存在するので、可観測性に挑戦することができる［９］。実世界のネットワークは正確に対称ではないので、システムの同定及びパラメータの推定技法と共に、センサーと刺激装置を最適に配置することで、様々な神経血管の障害においてＮＶＵの機能を判断することが可能となる［１０］。図２の例において、神経血管頭部モデル１４には、頭皮２４、頭蓋２６、脳脊髄液２８、及び脳神経血管基質３０が含まれる。健康な被験者及び病気の被験者の両方に基づいて、先験的な母集団画像データライブラリを作ることができ、基質３０への電気による刺激及び光による刺激に対する電界の計算及び光子の伝達についての計算をおこない、データライブラリと比較することができる。このデータライブラリから、エネルギー注入開始および記録に最適な最初の及び調整した頭皮位置を決定することができる。当然のことながら、先の例で、電極又はセンサーは、実際には電極又はセンサーの配列で構成されてもよく、注入された、吸収された、又は放射したエネルギーは、電気、光、音、熱、その他のような様々な形式とすることができる。
【００２８】
ここで、図３に、本発明による代替的実施の形態の構成要素を図示する。１つの検出・刺激ユニット５０が、図２に関して上述した、個々の記録センサー及び刺激電極の機能を実行する。１以上の検出・刺激ユニット５０を上述の最適頭皮位置に選択的に配置することができる。図３の実施の形態において、検出・刺激ユニット５０はデータ交換のためにＡＤＡＤＰユニット５２とリンクしている。検出・刺激ユニット５０及びＡＤＡＤＰユニット５２は、図３で概略的に示され、被験者、神経血管頭部モデル、又は神経血管基質と接触した状態では示されていない。しかし実際の使用では、検出・刺激ユニット５０は、神経血管基質（不図示）と通信するように選択的に配置される。いったん配置されると、経頭蓋直流電気刺激（ｔＤＣＳ）を生じさせ、経路５４で示すように、ＡＤＡＤＰユニット５２から検出・刺激ユニット５０に送られる。検出・刺激ユニット５０内に、選択された電極、ＮＩＲＳ検出器、その他の電気要素の配列が存在する。ＮＩＲＳに関して、光源／検出器のペアが用いられ、検出器が光源からのＮＩＲ光の強度の変化を計測する。ＮＩＲ光の強度の変化から、ヘモグロビン及び酸素化ヘモグロビンのような、組織中の吸光物質の濃度を計算することが可能となる。図３の例において、検出・刺激ユニット５０には、図に配列したように、カソード６０、アノード６５、ＮＩＲＳ検出器６８、及びＮＩＲＳ源７０が含まれる。また、ＥＥＧリング電極７２、及び他の戻り電極７４、７６、及び７８がステアリング電流として含まれる［１１］。ｔＤＣＳを開始し及びＮＩＲＳ源７０を起動した後、基質（不図示）の誘発応答が経路８０で示すようにＡＤＡＤＰユニット５２に伝達される。
【００２９】
検出・刺激ユニット５０に組み込まれた刺激電極の配列が、経路５４で示すように経頭蓋直流電気刺激（ｔＤＣＳ）と呼ばれる電界の形で非侵襲的にエネルギーを注入する。検出・刺激ユニット中の刺激電極の配列は、複数の電極６０、６５、７４、７６、及び７８を介して注入された電流を調整することで電界の方向を定めるために用いられる。この処理は、上述したように電流ステアリングと呼ばれる。電流ステアリングは、神経血管基質（不図示）を目標としてシステムが使われているときに企図される。図２に示したような神経血管基質を目標としてＮＩＲＳ源７０から光刺激が発せられる。ＮＩＲＳ検出器６８及びＥＥＧリング電極７２を含む記録センサーの配列により、刺激に応答して電界の形で誘発された放射エネルギー８０を計測する。この１つの検出・刺激ユニット（ＮＩＲＳ−ＥＥＧ／ｔＤＣＳユニット）５０は、脳神経血管基質のＲＯＩを目標として多ユニット記録と共に配列とすることができる。ＮＩＲＳ源７０及びＮＩＲＳ検出器６８は、被験者（不図示）の頭蓋と脳の組織とでの光の減衰を区別するために複数の距離でのアプローチを用いる。ＮＩＲＳ検出器６８に近いほうのＮＩＲＳ源７０は、主として頭皮（組織成分）による光の減衰を記録し、ＮＩＲＳ検出器６８から遠いほうのＮＩＲＳ源７１は、皮膚又は頭皮中の血管で生じた、組織成分のみならず脳組織（ここでは機能成分と称す）による減衰を記録する。近くのＮＩＲＳ源‐検出器のペア及び遠くのＮＩＲＳ源‐検出器のペアは交互に記録され、組織成分が異なる強度のｔＤＣＳを用いることで識別される。低い電流は、頭皮を刺激するだけであり、従って、結果的に主として、遠くのＮＩＲＳ源‐検出器のペアのみならず近くのＮＩＲＳ源‐検出器のペアの両方で反射する組織成分となる。電流が増加するにつれて、脳組織の刺激が生じ、その結果、主として遠くのＮＩＲＳ源‐検出器のペアで捉えられ、近くのＮＩＲＳ源‐検出器のペアの記録は変化しない。従って、頭皮から生じた既知の信号は、例えば、回帰モデルを用いて差し引くことにより「除去」することができる。検出・刺激ユニット５０により行われるこのようなキャリブレーションにより、組織成分と機能成分とが分離され、もっとも関心のある機能成分が生成される。１つの又は複数の脳領域から記録するアプリケーションに基づき、１つの波長で固定した電極間距離、又は複数の波長で固定した電極間距離、又は１つの波長で複数の電極間距離を、信号の強度、位相、及び変調の変化を検出するために用いることができる。
【００３０】
図３の例において、ｔＤＣＳ刺激（５４）は、図４のグラフに示すように、０Ａ／ｍ２から１０秒間で０．５２６Ａ／ｍ２に増加し、０．５２６Ａ／ｍ２の定常状態を３０秒間持続し、１０秒間で０Ａ／ｍ２に減少する。実際の使用において、ｔＤＣＳの後（オフ状態、この例では３０秒間）のみならず、ｔＤＣＳの最中（この例では１０秒＋３０秒＋１０秒）に経路８０で表わされるように、誘発応答がＮＩＲＳ＋ＥＥＧと同時に捕捉される。前述のステップに従い図２に示したシステムを採用することで、図１に示したスペクトラムを生成することが予期される。しかしながら、増加の、維持の、及び減少の時間の他の組み合わせも本発明の技術的範囲内である。
【００３１】
図２に関して上述したように、本願発明で説明したＡＤＡＤＰユニットは、全部または一部を、コンピュータシステム又はネットワーク上で実施することができる。適切なコンピュータシステムには少なくともプロセッサとメモリーとが含まれ、任意的に、プロセッサに実行させるためのコンピュータコードを記憶するコンピュータ読み取り可能媒体が含まれる。一旦このコードが実行されると、コンピュータシステムは、記載された方法を実行する。ここで、「プロセッサ」はコンピュータプログラムを実行することができる電気回路である。適切なプロセッサは、中央演算処理ユニット、マイクロプロセッサ、グラフィック処理ユニット、ディジタル信号プロセッサ、ネットワークプロセッサ、フロントエンドプロセッサ、コプロセッサ、データプロセッサ、及びオーディオプロセッサを例として示すことができるがこれらに限定されない。用語「メモリー」は検索のためにデータを記憶する電気装置を意味する。いくつかの実施の形態では、従って、適切なメモリーは、データを保存し計算の補助を行うコンピュータユニットである。一般的には、必要なネットワークデータの伝達を行う適切な方法及び装置が知られている。また、記載された方法を実行するための実行可能なコードを含む非一時的なコンピュータ読み取り可能媒体も検討される。ある実施の形態において、この媒体はさらにこのような方法に必要なデータおよびデータベースを含有する。
【００３２】
図５は、本発明による代替的な実施の形態を、その実施の形態の例示的な機能を示すことで、概略的に示すものである。図５に示す実施の形態において、記録センサー１００のセット及び刺激ユニット１０２のセットが神経血管基質１０４と通信を行う。記録センサー１００のセットは、スイッチングセンサーマトリックス１０２により選択することができる。刺激電極１２０のセットは、スイッチングエフェクターマトリックス１０８により動作させることができる。コントローラ及びトランシーバー１１０は、矢印１０９に従い、放射エネルギー１２０を記録するためにスイッチングセンサーマトリックス１０６を制御する。コントローラ及びトランシーバー１１０はまた、エネルギー注入１２４を調和させるためにスイッチングエフェクターマトリックス１０８（矢印１１１で示される）も制御する。図５の例において、エネルギー注入１２４及び放射エネルギー１２０は、電界及び光の形をとる。光及び電気刺激装置は、脳神経血管基質１０４の関心領域（ＲＯＩ）を目標にするために最適な方法で、スイッチングエフェクターマトリックス１０８が空間的に放出する必要とするレベルの電界及び光を生み出す。
【００３３】
脳神経血管基質１０４のＲＯＩを目標にするために記録ユニット１００の最適な頭皮配置により、放射エネルギー１２０を記録する結果となり、ＲＯＩに障害があるかどうかの判断を補助する。放射エネルギー１２０の記録の後、増幅及びフィルターユニット１２６により信号を増幅し、次いで、アナログ／ディジタル変換ユニット１３０によりディジタルデータに変換する。ディジタルデータは、次に、コントローラ及びレシーバユニット１１０により（上述したように）多ユニットデータ貯蔵及び処理のためベースステーション１３２に無線で伝達される。
【００３４】
図６は、本発明による他の代替的な実施の形態を示す。図６の実施の形態は、被験者の頭皮に取り付けている状態で示されている。具体的には、図６は、多数の検出・刺激ユニット２００を示す。多数の検出・刺激ユニット２００はまた、ＮＩＲＳ−ＥＥＧ/ｔＤＣＳユニット２００と称することができる。多数の検出・刺激ユニット２００には、個々のユニット２１４、２１５、２１６、及び２１８が含まれる。第１の検出・刺激ユニット２１４は、神経血管基質２２０のＲＯＩ２０６を調べるために既知の解剖学的目標位置に従い被験者２０４の頭皮２０２に取り付けられる。同様に、検出・刺激ユニット２１５、２１６、及び２１８は、それぞれＲＯＩ２０８、２１０、及び２１２を調べるために頭皮２０２に取り付けられる。ＲＯＩ２０６、２０８、２１０、及び２１２は障害があると疑われている。
【００３５】
検出・刺激ユニット２１４、２１５、２１６、及び２１８は、ＲＳ及びｔＤＣＳの形式でそれぞれＲＯＩ２０６、２０８、２１０、及び２１２にエネルギーを注入する。同時に、検出・刺激ユニット２１４、２１５、２１６、及び２１８は、放射エネルギーをＥＥＧ及びＲＳとして記録する。データは矢印２３０で示されるように、ベースステーション２３４に（好ましくは無線で）伝達される。次いで、ベースステーション２３４で多ユニット記録の適応ビーム形成が行われる。用語「ビーム形成」は、指向性の信号伝送及び受信のためのセンサー配列で使われる信号処理技術を意味するものとする。ビーム形成はまた、空間的フィルタリングを意味することもできる。この例として、検出・刺激ユニット２１４、２１５、２１６、及び２１８により直接的に調べることができない虚血コア４０５及び半影４０６の３次元的位置（３Ｄ）の反復的な推定を行うために、ビーム形成が行われます。
【００３６】
ここに示した例において、損傷の源は、半影４０６中に潅流欠損の勾配を生成する付随的な流れを生じさせる虚血コア４０５及び前部の脳動脈（ＡＣＡ）を生じさせている中大脳動脈（ＭＣＡ）閉塞４０７である。それぞれ検出・刺激ユニット２１４、２１５、２１６、及び２１８により直接的に調べることができる調査可能な神経血管基質２０６、２０８、２１０、及び２１２は、４つの検出・刺激ユニットの直接的な標的となる。虚血コア４０５及び半影４０６の位置を反復して推定するために、ベースステーション２３４で行われた順応性のあるビーム形成に続いて、検出・刺激ユニット２１４、２１５、２１６、及び２１８は、神経血管頭部モデル及びＭＲＩのような画像技術を用いて得られたライブラリデータに基づき再構成することができる。
【００３７】
生成神経血管頭部モデルは、重要な刺激であっても、頭皮上の多数の検出・刺激ユニット（ＮＩＲＳ−ＥＥＧ/ｔＤＣＳユニット）によりなされた記録に半影（４０６）のみならず虚血コア（４０５）の３Ｄ位置を投影する神経血管基質の連続性により広い範囲に広がった応答を喚起することができることを示す。ここで、ｔＤＣＳにより誘起される皮質活動の潜在的な変化はニューロンのフィールド／マス・モデル（ｆｉｅｌｄ／ｍａｓｓ  ｍｏｄｅｌｓ）でモデル化することができる［１２］。我々の先の研究（１つのＮＩＲＳ−ＥＥＧ/ｔＤＣＳユニットにより調べられた神経血管組織）において、我々は、視床ニューロンのマスモデル（ＮＭＭ）を用いて脳波記録（ＥＥＧ）のパワースペクトルのｔＤＣＳによる局部的な変化の発端を捕捉することを目的としていた［１３］。我々は、陽極性のｔＤＣＳにより非特異的な方法で集団レベルでピラミッド型の興奮性のニューロンの活動性と興奮性が強化されること、及びμ波の非同期化が生じることを見出した。１つの皮質ソースのＮＭＭは、４つのニューロンの小集団、ピラミッド型の興奮性のニューロン（ｅＰＮ）、興奮性の介在ニューロン（ｅＩＮ）、低速の抑制性介在ニューロン（ｓｉｌＮ）、及び高速の抑制性介在ニューロン（ｆｉｌＮ）により構成されている［１４］。この皮質ソースのＮＭＭは、２つのニューロンの小集団、即ち、興奮性の視床皮質（ｅＴＣＮ）及び抑制性網状視床（ｉＲＴ）からなる視床を表す別のもの［１５］と結合していた。我々の皮質のＮＭＭの原理は、３つのニューロンの小集団、ｅＰＮ、ｅＩＮ、及びｓｉＩＮを用いて皮質領域の活動をエミュレートするフリストンモデル（Ｆｒｉｓｔｏｎ  ｍｏｄｅｌ）［１６］であった。ｅＰＮ（出力）細胞の集団は、抑制的及び興奮性の介在ニューロンからの入力を固有の接続（固有の接続は皮質シートに限定される）を介して受け取った。付帯的な視床‐皮質‐視床ループは、視床のＮＭＭ中のｅＴＣＮ及びｉＲＴからなっていた［１７］。我々の視床‐皮質‐視床ネットワークモデルの集合は、モデルパラメータ（例えば、シナプスの平均ゲイン、時定数）［１４］を修正することで、ｔＤＣＳ［１３］の期間中での被験者特有のＥＥＧパワースペクトル密度の変化をシミュレートするために用いることができる。具体的には、ニューロンの小集団は、平均膜電位、
2018508321.tif 000003
を有し、これは、それぞれのニューロンの小集団により発火されたスパイク、
2018508321.tif 000004
の平均密度に変換するシグモイド関数の入力となった。このニューロンの小集団からの出力は２次線形関数を介して（興奮性の又は抑制的な）シナプスに入った。このシナプスを表す２階微分方程式は、ゲイン集合Gi、及び、時定数集合τiにより記載された。
2018508321.tif 000005
ここで、
2018508321.tif 000006
は、シナプス後の皮膜電位であり、興奮性又は抑制的となることがあった。ニューロンの小集団同士の相互作用は連結定数、
2018508321.tif 000007
によりモデル化され、これらは、神経細胞体で、様々なシナプス入力から変化させた皮膜電位の集合、Vi、を生成するために、シナプス後の皮膜電位、Yi、により増減される。従って、ePNの皮膜電位の変化は、すべての相互に接続されたニューロンの小集団からのシナプス入力を表していた。ePNの皮膜電位の変化は、先の研究［１４］に基づき、我々の場合ＥＥＧパワースペクトル密度の推定器として用いられたが、膜を通る電流はより信頼性のある推定器である［１８］。平均値、m(t)及び分散、σ２を有するガウス性ホワイトノイズ入力、I(t)、が、ePNの小集団にもたらされた。シナプス前の入力に到着する平均密度のスパイク、Zi、はシナプス後の平均皮膜電位、Yi、に変換された。これは、Ziを樹木状のシナプスインパルス応答関数（ｓＩＲＦ）で畳み込むことによりモデル化した。
2018508321.tif 000008
【００３８】
パラメータ、Gi、はシナプス後の皮膜電位の最大振幅に合わせ、パラメータ、τi、は皮膜の速度定数及び樹脂状のツリー内での空間的に分散された他の遅れを集合的にあらわすものであった。
【００３９】
細胞集団動態上の鋭いｔＤＣＳの刺激に対する抑制効果により、ニューロンの集合、例えば、図６に示した４０１、４０２、４０３、４０４間の接続性が重要となるニューロンのマス・モデル［１９］の振動形態内にすべてのＥＥＧ信号のスペクトルを生成することができる。ここで、細胞集団動態上の効果は、主として体及び軸索のターミナルである、シナプスの効果の調節を担う細胞目標への鋭いｔＤＣＳの相対的な影響を決定する皮質電流の流れ方向に依存する［２０］。すべてのニューロン組織が、与えられた刺激により同じように影響を受けるわけではなく、ニューロンの集合／ニューロンの区画に際立って影響を与えることもある。従って、ＮＩＲＳ−ＥＥＧ／ｔＤＣＳユニット内での電流ステアリングが、検知すべき別のニューロン組織を目的とするために必要となる。これは、ｔＤＣＳ及びそのＥＥＧ応答をシミュレートするために、３次元的な多殻の生成前部頭部モデル、例えば、図２に関して前述したような、有限要素法［２１］を用いた電界計算、を必要とする。
【００４０】
神経の可塑性に変化を与えない短期（３０秒）ｔＤＣＳの期間、神経血管反応性（ＮＶＲ）を、ｔＤＣＳを通じて注入されるエネルギーに関する血行動態に関連するニューロンの活動（ＥＥＧにより捕捉される）の変化として計測することができる。シナプスの膜貫通電流のｔＤＣＳによる変化からの複雑な経路（ここでは、刺激による効果のみ考える）の血管に作用する（ＮＯ、カリウムイオン、アデノシンのような）複数の物質の濃度に変化を与え、流れによる血管に作用する信号、s、により表わされ、１次フリストンモデルにより捕捉することができる［２２］。
2018508321.tif 000009
ここで、ｆは基準値で規格化したＣＢＦを表し、εはニューロンの効率、ｋｓは信号減衰の時定数、ｇｆは、ＣＢＦをその基準値（定常状態、
2018508321.tif 000010
、ｓ＝０、及び
2018508321.tif 000011
即ち、定常状態での基準値で規格化したＣＢＦに関連付けたシナプスの膜貫通電流）に戻す、自立フィードバック項のゲイン定数である。
【００４１】
実際、（ＮＯのような）血管に作用する媒介物質及び（シトクロムｃオキシダーゼのような）酸素活用代謝経路は、選択的にシミュレートすることができ、それにより光学的にＮＶＵのシステム特定を容易にすることができる。例えば、シトクロムｃオキシダーゼ（Ｃｏｘ）は、ＮＯの局所的な生成又は放出を促すために、６３０〜９００ｎｍの赤‐ＮＩＲ範囲及び可視光（５１４．５ｎｍ）又は長波長紫外線光（λ＝３６６ｎｍ）の主要な感光体となる。放出された血管に作用する信号、s、は１次動力学で近似した脈管構造のコンプライアンス、C、を変化させ、非線形コンプライアンスモデルにより捕捉することのできる、代表的半径、R、の変化を導く。近赤外（ＮＩＲ）スペクトル範囲（６５０〜９５０ｎｍ）の光量子は人間の組織に浸透することができる。ＮＩＲの波長は、脳組織中のオキシヘモグロビン（ＨｂＯ２）及びデオキシヘモグロビン（Ｈｂ）の濃度の変化を検出できるように選択することができる。ＮＩＲＳ計測器は、別々の計測原理、例えば、連続波（ＣＷ）、周波数領域（ＦＤ）、及び時間領域（ＴＤ）で有効である。高価なＴＤ及びＦＤ技術により絶対的な濃度計測を可能とすることができるが［２６］、ＤＣＳに応答したＨｂＯ２及びＨｂの相対的変化は、絶対的な表現においける血行動態応答の量ではなく、神経血管連関を推定するためのデータ加工に必要なものすべてとなる。ＮＩＲＳデータ加工を簡単にするため、非線形コンプライアンスモデルが平衡点、CM、の周囲で線形化され、半径、R、は以下のように近似された。
2018508321.tif 000012
ここで、Ｒｍａｘは最大半径、α１及びα２は定数。ＣＢＦ、即ち、所定の時間単位で組織の単位体積を流れる血の量であり、オームの方程式を用いて近似することができる。
2018508321.tif 000013
ここで、Ｐα及びＰνは動脈及び静脈の血圧、Kは比例定数、そして、指数γは栓流では２、層流では４となる。陽極性のｔＤＣＳは、シナプスの膜を通る電流、U(t)、を介してＣＢＦを変化させ、血圧の差（Ｐα−Ｐν）ではなくRのみを変化させると仮定する。この仮定により、基準を正規化したＣＢＦ、ｆ、は以下のようになる。
2018508321.tif 000014
ここで、基礎のR0は組織の脈管構造である。ＮＩＲＳ値は、オキシ（ＨｂＯ２）ヘモグロビン、及びデオキシ（Ｈｂ）ヘモグロビン濃度を変化させるので、ｆに基づき近似する必要がある。第３の血行動態変数、Hbtは、局部的な脳の血液量、Ｖｏｌｂｌｏｏｄ、の変動の良い指標と考えられる、ＨｂＯ２濃度及びＨｂ濃度の合計から導き出された［２７］。組織の脈管構造が、Ｖｏｌｖａｓｃの容量を持ち、Ｒ２に比例しヘマトクリットは一定であると仮定すると、組織の全（Ｈｂｔ）ヘモグロビン濃度は以下のように近似される［２８］。
2018508321.tif 000015
【００４２】
脳の酸素の代謝速度、ＣＭＲＯ２（即ち、酸素消費量）は、組織に流れ込む酸素と組織から流れ出る酸素の差により得られる［２８］。動脈の酸素濃度、ＣＡ、が陽極性のｔＤＣＳに影響を受けないと仮定すると、ＣＭＲＯ２は、以下のようにＣＢＦと関連する。
2018508321.tif 000016
ここで、Ｅは酸素の摂取率（基準はＥ０）である。ＣＶＲは、基準からのＣＢＦ変化率とＣＭＲＯ２変化率との比率として定義された。
2018508321.tif 000017
基準により規格化したＣＭＲＯ２（即ち、ＣＶＲ・ｆ）は、基準により規格化したＣＢＦ（ｆ）、デオキシ（Ｈｂ）ヘモグロビン濃度、トータル（Ｈｂｔ）ヘモグロビン濃度から比率法を使って推定することができる［２８］。
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ここで、係数
2018508321.tif 000019
は、全血管でのヘモグロビン変化率に対する静脈中の相対的なヘモグロビン変化率に関連し、ＳＯ２０は、Ｈｂｔ０に対する静脈中の基準での酸素飽和に関する［２８］。
2018508321.tif 000020
【００４３】
拡散律速酸素供給の場合［２９］、酸素消費量が脈管構造からの酸素の拡散により制限されるので、酸素消費量は、引き起こされた血流［２８］及び脈管構造の表面構造（すなわちＲに比例）ときっちりと連動している。それぞれ、陽極性のｔＤＣＳ濃度（電流密度）、σ（ｔ）、をｔＤＣＳに引き起こされるシナプス膜貫通電流、ｕ（ｔ）、の変化に関連付ける検出・刺激ユニット（例えば、図６に示した２１４、２１５、２１６、２１８）に対応する、ニューロンの質量モデル［１３］のネットワークからなる生成前部頭部モデルは、血行動態（Ｈｂｔ）応答を表現する神経血管連関モデルに結びつくことができる。１つの検出・刺激ユニットでの陽極性のｔＤＣＳ、σ（ｔ）、は、デオキシ（Ｈｂ）が、脳での酸素代謝速度、ＣＭＲ０２（および、
2018508321.tif 000021
）を用いて推定することのできる［３０］オキシ（Ｈｂ０２）ヘモグロビンにより供給される酸素の消費量の副生物となる、複数の検出・刺激ユニットでの応答を生じさせることができる。ここで、ｔＤＣＳの間に用いられる酸素は、広帯域ＮＩＲＳを用いてシトクロムｃオキシダーゼの酸化状態を計測することで調べることができる［３１］。このような根本的な生理学的生成モデルにより、系統的な推定誤差、堅固性の喪失を減少させ、そして、普通でない結論を与える不正な事前の情報が含まれる可能性がある、多様な複数ユニットによるビーム形成を用いての虚血コアの不正確な位置測定を減少させる。
【００４４】
ここで、図６の配列された複数の検出・刺激ユニット（ＮＩＲＳ−ＥＥＧ/ｔＤＣＳユニット）２００を用いた順応性のあるビーム形成運転手順を有する実施の形態を参照すると、フローチャートが図７に示されている。臨床医は、関心領域（ＲＯＩ）、例えばＭＣＡ領域の調査の反復を開始する（１２０１）。この例では、頭皮レベルで局所性のＲＯＩ刺激に予期される信号変化を行わせるために（１２０２）、神経血管頭部モデルの前部計算のライブラリーの形で事前情報も提供される（１２０６）。観測／計測した信号変化（１２０３）が、局所性のＲＯＩ刺激に対する予期される健全な信号変化（１２０２）と合致しない場合、ＮＶＵに異常／損傷がある。説明に役立つ実例では、ｔＤＣＳによる撹乱の下でＮＶＵのＥＥＧ-ＮＩＲＳに基づく監視により［３２］、我々は、電流源密度（ＣＳＤ）［３３］、及び陽極性のｔＤＣＳでの（即ち、記録センサー（配列）レベルでの）ＲＳ（Ｈｂｔ）から推定される全ヘモグロビン濃度を用いて神経血管連関の評価を行うための裏箱方法を提示する。ＣＳＤとＨｂｔの時系列を１組の固有モード関数（ＩＭＦｓ）にする経験的モード分解（ＥＭＤ）が、ホワンヒルベルト変換（ＨＨＴ）［３４］を用いて行われる。一般に、最初のＩＭＦは、もっとも高い周波数成分を含み、ＩＭＦ指標が減少するにつれて振動周波数は減少する。ＣＳＤのＩＭＦｓは、ＣＳＤｉで示され、ＨｂｔのＩＭＦは、Ｈｂｔｉで示される。
【００４５】
ＩＭＦのヒルベルト変換は下記のように表わすことができる。
【数１】
2018508321.tif 000022
【数２】
2018508321.tif 000023
ここで、Ｐはコーシーの主値である。次に、分析的信号は以下のように定義される。
【数３】
2018508321.tif 000024
【数４】
2018508321.tif 000025
【００４６】
分析的信号の振幅の瞬時値は以下のように定めることができる。
【数５】
2018508321.tif 000026
【数６】
2018508321.tif 000027
【００４７】
分析的信号の位相の瞬時値は以下のように定めることができる。
【数７】
2018508321.tif 000028
【数８】
2018508321.tif 000029
【００４８】
分析的信号の周波数の瞬時値は以下のように定めることができる。
【数９】
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【数１０】
2018508321.tif 000031
【００４９】
周波数の瞬時値が信号持続している全期間で１１．２５Ｈｚ以下となるＩＭＦのみが比較のため、即ち、０．５Ｈｚ〜１１.２５Ｈｚでのクロススペクトル及びコヒーレンスのため、選択された。
【００５０】
ＣＳＤとＨｂｔとの間のクロススペクトル及びコヒーレンスは、振幅及び位相の瞬時値に基づき計算することができる。ここに、平均瞬時周波数を最初に計算する引き窓方法に従う。次に、時刻、ｔ、でのクロススペクトルを周波数、ｆｊ、にてＣＳＤとＨｂｔから、ｍ番目とｎ番目の監視窓から計算し、監視窓は、ｆｊ、に最も近い平均瞬時周波数を有する。即ち、
【数１１】
2018508321.tif 000032
【数１２】
2018508321.tif 000033
【００５１】
またコヒーレンスは、以下のように計算される。
【数１３】
2018508321.tif 000034
【数１４】
2018508321.tif 000035
ここで、＜＞は、所定の周波数、ｆｊ、の複数ペアの窓について平均したものである。有意な正値は、因果関係を示す［３５］。
【００５２】
所定の周波数、ｆｊ、でも神経血管連関（ＮＶＣ）は、クロススペクトル指数及びコヒーレンスから以下のように推定することができる。
【数１５】
2018508321.tif 000036
【００５３】
脳刺激によるニューロンの応答及び血行動態の応答を用いたこのＮＶＣスペクトルから、特定の時におけるＮＶＣの程度が、関心のある周波数帯域、例えば、シータバンド又はアルファバンドでの出力の和に基づいて評価することができる［３６］。さらに、神経血管の障害についてのＮＩＲＳ−ＥＥＧ/ｔＤＣＳから得られたマーカーが集団的調査から最初に確立される必要がある。電気的活動のバーストが休止又は抑制と交互に現れる、バーストサプレッションは、よく知られた、脳深部の不活性及び無意識状態の容易に識別できるＥＥＧマーカーである。脳の障害を受けた患者の脳の保護、又は、コントロールできない発作を持つ患者の脳の活動を停止させるために、医学的に昏睡状態のもたらすために麻酔を施したときに一般的にこのパターンが維持される。このような昏睡状態は、数時間又は数日間必要とされ、そこで薬剤注入速度をバーストサプレッションのＮＩＲＳ−ＥＥＧフィードバックに基づく閉ループコントロールにより管理することができる。さらに、このようなＮＩＲＳ−ＥＥＧから導き出されるマーカーは、急性の卒中での再灌流を制御するために用いることができる。
【００５４】
記録センサー（配列）レベルでの異常／損傷がある場合、最も簡単な事前推定を最小ノルムモデル（ＭＮＭ）にて行う異常／損傷の発生源を推定するための適応ビームフォーミング計算のためのベイズ推定によるアプローチを我々は提示する（１２０４）。複数の検出・刺激ユニット（ＮＩＲＳ−ＥＥＧ/ｔＤＣＳユニット）を用いた説明例において、ＭＮＭにより、シミュレートした２Ｄのモデル化した発生源（１２０２）から生成されたＮＩＲＳ−ＥＥＧ頭皮データと観測した２ＤのＮＩＲＳ−ＥＥＧ頭皮データ（１２０３）との誤差を最小にする発生源の分布を推定する一方、同時に全体的な発生源の出力を最小化する。損傷の発生源の蓋然性も入力することができ、さもなくば、すべての発生源の蓋然性が等しいことになる。また、損傷の発生源の候補及びその事前共分散はライブラリーから導き出すことができる（１２０６）。事前ライブラリー（１２０６）は、患者集団の研究から従来の神経画像データに適した生成前部頭部モデルのオフラインラニングからの血管領域の一般的な閉塞についての臨床知見を用いた身体構造上の区分に基づくことができる。ここで、時間的束縛が、基本的な生理学的生成モデルにより課せられる（１２０６）。逆問題を解くために、一般に十分認められたラプラス近似を有する変分ベイズ（ＶＢ）［３８］を用いることができる。具体的には、関連度自動決定（ＡＲＤ）［３９］手法を複数発生源の自動選択に適用することができる。アクティブな事前情報のＡＲＤによる反復選択処理は、発生源のより良い位置推定のための新しいデータを取得する反復ループ中の図６のユニット２００のような、複数の検出・刺激ユニットユニット（ＮＩＲＳ−ＥＥＧ/ｔＤＣＳユニット）の再構築として行うことができる。事前情報に接続されたハイパーパラメータは、フリーエネルギーが制限付き最尤法（ＲＥＭＬ）の目的関数となる、ＲＥＭＬルーチン［３８］を用いて反復的に更新される。ＡＲＤは、多くの想定される発生源を推定し、データを説明するために不適切であると証明されたものを削除する。ＡＲＤによる刈込はまた、発生源が頭部空間の外にあるノイズについても解決する。閾値内でＡＲＤによる刈込が行われた後、残りの（損傷）発生源及びその３Ｄ空間における蓋然性のある分布を出力として示すことができる（１２０５）。
【００５５】
カルマンフィルターを用いた簡単な実施の形態の一例として、センサー刺激ユニット、即ち、各センサー刺激ユニットが１つの発生源を検出する外見的な発生源に適用可能な離散時間線形モデルにより健全な神経血管のダイナミックスを記述できると仮定する。
2018508321.tif 000037
2018508321.tif 000038
【００５６】
ここで、Ａ、Ｃは、互換性のある次元の遷移マトリックス、
2018508321.tif 000039
は（発生源のＮＶＵを示す）状態ベクトル、
2018508321.tif 000040
は出力ベクトル、そして
2018508321.tif 000041
及び
2018508321.tif 000042
はそれぞれ処理ベクトル及び計測ノイズベクトルである。我々はまた、初期状態ベクトル及びノイズベクトルは、多変量の独立同分布（ｉ.ｉ.ｄ.）であるとみなす。ガウスの確率変数は、初期状態
2018508321.tif 000043
処理ノイズ
2018508321.tif 000044
計測ノイズ
2018508321.tif 000045
を有し、ここで、共分散マトリックスＰ０,Ｑ,Ｒｋは正定値マトリックスである。さらに、我々はχ０、ωｋ、及びνｋは相互に相関関係がないとみなす。
【００５７】
ここで、関心領域の最も関連の深い発生源は、確率的に融合することができる。即ち、各カルマンフィルター神経血管の発生源（図６から
2018508321.tif 000046
、２１４、２１５、２１６、２１８）及び対応する尤度項（
2018508321.tif 000047
）は、関心領域（即ち、損傷部分）のＮＶＵ状態を表すために、確率論的発生源の混合体に統合することができる。
2018508321.tif 000048
【００５８】
対象となる事前情報はｐ（１）で捕捉された。カルマンフィルターにおいて、尤度項（
2018508321.tif 000049
）は、各発生源に対して観測値から対応する客観的情報を捕捉した。この客観的情報は、確率的に事前に封じ込めた情報（ｐ（ｓｏｕｒｃｅ））と統合された。「最小論理」テストは、最悪の発生源（ｄｋ）を選択することで行うことができる。
2018508321.tif 000050
ｄｋは、健全な神経血管のダイナミックスと適合せず、従って、神経血管の障害における損傷の発生源の可能性が高い。ここで、健全な発生源を刈り取り損傷している発生源に焦点を合わせるため、「最小論理」テストを最適な発生源
（ｂｋ）を選択するために行うことができる。
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ｂｋは、健全な神経血管のダイナミックスとうまく適合し、従って、損傷のある発生源に焦点を絞るために除去することができる。ｂｋを除去した後、検出・刺激モンタージュを（前部頭部モデル計算を用いて）再構築し、最適に残りの検出可能な損傷のある発生源を検出し、これを、損傷があると思われる残りのすべての発生源
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について、尤度の閾値以下になるまで繰り返すことができる。
【００５９】
図８は、本発明によるまた別の実施の形態を示す。図８の実施の形態は、同じ一般原則と数学モデルを採用し、先に述べた例での脳刺激に対する血行動態反応性とニューロンの反応性との間の伝達関数を捕捉するのに適している。図８例では、系１３００には、被験者１３０２の頭に配置された頭部ユニット１３０１が含まれる。頭部ユニット１３０１は、ベースステーション１３０４と（好ましくは無線で）通信を行う。この例におけるベースステーション１３０４は、スマートフォン、タブレット、ラップトップ、又は他の同様の可搬演算装置のような、携帯型コンピュータである。
【００６０】
この例での被験者１３０２は、中大脳動脈（ＭＣＡ）閉塞１３０６を起こしている。ＭＣＡ閉塞１３０６の結果、被験者１３０２は又、前大脳動脈（ＡＣＡ）側副血行路も生じている。加えて、ＭＣＡ閉塞１３０６及びＡＣＡ側副血行路１３０８は、虚血コア１３１０及び半影１３１２を生じさせている。臨床医は関心領域（ＲＯＩ）１３１４、１３１６、１３１８、及び１３２０を特定する。ＲＯＩ１３１４、１３１６、１３１８、及び１３２０は、虚血コア１３１０及び半影１３１２の位置を推定するために、同時的なＮＩＲＳ＋ＥＥＧ神経画像検査と共にｔＤＣＳによる局所撹乱の目標となる。
【００６１】
頭部ユニット１３０１は、被験者１３０２の頭に被せたキャップを含む。キャップ１３１３は、キャップの適所に取り付けられたＮＩＲＳ−ＥＥＧ／ｔＤＣＳユニット１３５０、１３５２、１３５４、及び１３５６を有する。ＮＩＲＳ−ＥＥＧ／ｔＤＣＳユニット１３５０、１３５２、１３５４、及び１３５６は、カソード、アノード、ＲＳ検出器、ＮＩＲＳ源、ＥＥＧ電極、及び、電流ステアリングのための他の戻り電極（不図示）を有することができる。前記構成要素は図３に記載し及び上述した構成に類似する方法で配列することができる。いずれにせよ、これらの構成要素は、ｔＤＣＳを関心領域１３１４、１３１６、１３１８、及び１３２０に送ると同時に、ＮＩＲＳ＋ＥＥＧを介して刺激の効果を記録する。
【００６２】
ＮＩＲＳ−ＥＥＧ／ｔＤＣＳユニット１３５０、１３５２、１３５４、及び１３５６は、それぞれ電線１３６２、１３６４、１３６６、及び３６８を介してトランシーバー１３６０に接続される。電線１３６２、１３６４、１３６６、及び３６８は、ＮＩＲＳ−ＥＥＧ／ｔＤＣＳユニットからのデータをトランシーバー１３６０に中継する。トランシーバー１３６０は、ベースステーション１３０４にデータを伝送し、ベースステーション１３０４からデータを受信する。ベースステーション１３０４は、脳刺激に対する血行動態の反応性とニューロンの反応性との間の伝達関数を捕捉するために作られた数学モデルに従い処理を行い、半影１３１２、虚血コア１３１０、及びＭＣＡ閉塞１３０６の位置をより良好に推定するために、ＮＩＲＳ−ＥＥＧ／ｔＤＣＳユニットからの電流を繰り返し操作する。
【００６３】
頭部搭載型トランシーバー１３６０の機能を図９に示す。トランシーバー１３６０は、トランシーバー１３６０と電線でつながっているＮＩＲＳ−ＥＥＧ／ｔＤＣＳユニットから複数の入力を受信する。加速度計の記録のみならずこれらの入力も、信号処理のためにアナログフロントエンドに入る。次に、ディジタル信号がマイクロコントローラでサンプリングされ、分析された後現場のＳＤカードに保存され、そして、ベースステーション１３０４に無線で送られる。マイクロコントローラもまたベースステーション１３０４へ無線で送られた制御信号を受け取り、制御信号を有線でＮＩＲＳ−ＥＥＧ／ｔＤＣＳユニットに送ることができる。無線データは、ベースステーション１３０４からトランシーバーにより伝送及び受信がなされ、電線でつながった制御信号出力は、ＮＩＲＳ−ＥＥＧ／ｔＤＣＳユニットに送られる。ベースステーション１３０４には、コンピュータ又は携帯型コンピュータが含まれる。ベースステーション内のローカルデータ記憶装置は、ハードドライブ、セキュアデジタル（ＳＤ）カード、又は記憶を保存する能力のある任意の装置により実施することができる。ベースステーション１３０４には、少なくともプロセッサ及びメモリーを含み、随意的に  プロセッサにより実行するためのコンピュータコードを記憶するコンピュータ読み取り可能媒体を含む、適切なコンピュータシステムが含まれる。このコードを実行すると、コンピュータシステムは、記載された方法を実行する。この点で、「プロセッサ」は、コンピュータプログラムを実行することができる電子回路である。適切なプロセッサとして、例示すると、中央演算ユニット、マイクロプロセッサ、グラフィック処理ユニット、ディジタル信号プロセッサ、ネットワークプロセッサ、フロントエンドプロセッサ、コプロセッサ、データプロセッサ、及びオーディオプロセッサがあげられるがこれらに限定されるものではない。用語「メモリー」は、検索するためのデータを保存する電子装置を意味する。いくつかの実施の形態では、従って、適切なメモリーは、データを保存し計算を補助するコンピュータユニットである。より一般的には、必要なネットワークデータ伝送を行うのに適切な方法及び装置が知られている。また、記述された方法を実行するための実行可能コードを有する非一時的なコンピュータ読み取り可能媒体も考えられる。ある実施の形態では、この媒体はさらにこのような方法に必要なデータ又はデータベースを含有する。
【００６４】
本願発明の長所として、神経血管ユニットの機能を評価するために脳の神経血管基質の刺激と記録とを初期化し、損傷の発生源を特定するために刺激と記録とを行うことができるハードウェアとソフトウェアを具備する装置が含まれるが、これに限定されるものではない。先に記載した本発明の説明により、当業者であれば、現時点で発明の最適な実施の形態と考えられるものを作り使用することができるが、当業者であれば、具体的な実施の形態、方法、及び実施例の変形、組み合わせ、等価物が存在することを理解し認識するであろう。従って、本発明は、上述の実施の形態及び実施例に限定されるべきではなく、本発明の技術範囲内に属するすべての実施の形態が本発明に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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