(57)【要約】  ＪＡＫ１などのＪＡＫキナーゼの阻害剤であるトリアゾロピリジン化合物、これらの化合物を含有する組成物、及びＪＡＫキナーゼによって媒介される疾患を処置するための方法が提供される。特に、式（Ｉ）［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において定義される］で示される化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は薬学的に許容し得る塩、該化合物と薬学的に許容し得る担体、補助剤又は溶剤とを含む医薬組成物、治療における、例えば、患者におけるＪＡＫキナーゼによって媒介される疾患又は病態を処置するための該化合物又は組成物の使用法が提供される。
2018507236.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
【表１１】
2018507236.tif 000154
2018507236.tif 000155
2018507236.tif 000156
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2018507236.tif 000158
2018507236.tif 000159
からなる群より選択される、化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
以下：
【表１２】
2018507236.tif 000160
2018507236.tif 000161
2018507236.tif 000162
2018507236.tif 000163
からなる群より選択される、化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物と薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４】
炎症性疾患の処置のための医薬の調製のための、請求項１又は２に記載の化合物の使用。
【請求項５】
炎症性疾患の処置における使用のための、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
患者におけるヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療又はその重症度を低下させる方法であって、該患者に、治療有効量の請求項１又は２に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７】
疾患又は病態が喘息である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ヤヌスキナーゼがＪＡＫ１である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
本明細書に上述したとおりの本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ． § １１９（ａ）の下で２０１６年１月２７日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／０７２２８７号の恩典を主張し、かつ、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ． § １１９（ｅ）の下で２０１５年３月１８日に出願された米国仮出願第６２／１３４，８３８号の恩典を主張し、かつ、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ． § １１９（ｅ）の下で２０１５年３月４日に出願された米国仮出願第６２／１２８，２３４号の恩典を主張するものであり、その各々は、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、患者における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、ＪＡＫキナーゼの阻害に応答する疾患又は病態の診断及び処置に有用なＪＡＫキナーゼの阻害剤に関する。
【０００３】
発明の背景
サイトカイン経路は、炎症及び免疫の多くの局面を含む幅広い生物学的機能を媒介する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を含むヤヌス（Janus）キナーゼ（ＪＡＫ）は、Ｉ型及びＩＩ型サイトカイン受容体と関連しかつサイトカインシグナル伝達を調節する、細胞質プロテインキナーゼである。サイトカインの同族受容体との連結は、受容体関連ＪＡＫの活性化を引き起こし、そして、これは、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）タンパク質のＪＡＫ媒介チロシンリン酸化、そして、最終的には、特異的遺伝子セットの転写活性化を導く（Schindler et al., 2007, J. Biol. Chem. 282: 20059-63）。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２は、広範な遺伝子発現パターンを示すが、ＪＡＫ３の発現は白血球に限られている。サイトカイン受容体は、典型的には、ヘテロ二量体として機能し、その結果、通常、２以上のタイプのＪＡＫキナーゼがサイトカイン受容体複合体と関連する。異なるサイトカイン受容体複合体と関連する特異的ＪＡＫが、遺伝学的研究を通して多くの状況で決定されており、他の実験証拠によって裏付けられている。ＪＡＫ酵素の阻害の例示的な治療的有益性は、例えば、国際出願第ＷＯ ２０１３／０１４５６７号において議論されている。
【０００４】
ＪＡＫ１は、新規キナーゼのスクリーニングにおいて最初に同定された（Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607）。遺伝学的及び生化学的研究は、ＪＡＫ１が、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮアルファ）、ＩＩ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮガンマ）、ならびにＩＬ−２及びＩＬ−６サイトカイン受容体複合体と機能的かつ物理的に関連することを示している（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスは、ＬＩＦ受容体シグナル伝達を欠損しているため周産期に死亡する（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウス由来の組織の特性決定は、ＩＦＮ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２／ＩＬ−４及びＩＬ−６経路におけるこのキナーゼの重要な役割を証明した。最近、中度〜重度の関節リウマチの処置のための、ＩＬ−６経路を標的とするヒト化モノクローナル抗体（トシリズマブ）が欧州委員会によって認可された（Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274）。
【０００５】
ＣＤ４  Ｔ細胞は、肺内における、ＩＬ−４、ＩＬ−９及びＩＬ−１３を含むＴＨ２サイトカインの産生を通して、喘息の病因において重要な役割を担っている（Cohn et al., 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:789-815）。ＩＬ−４及びＩＬ−１３は、増加した粘液産生、肺への好酸球の動員、及び増加したＩｇＥの産生を誘導する（Kasaian et al., 2008, Biochem. Pharmacol. 76(2): 147-155）。ＩＬ−９は、肥満細胞の活性化を導き、それが喘息症状を悪化させる（Kearley et al., 2011, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 183(7): 865-875）。ＩＬ−４Ｒα鎖は、ＪＡＫ１を活性化し、共通のガンマ鎖又はＩＬ−１３Ｒα１鎖と合わさると、それぞれＩＬ−４又はＩＬ−１３に結合する（Pernis et al., 2002, J. Clin. Invest. 109(10):1279-1283）。共通のガンマ鎖はまた、ＩＬ−９Ｒαと合わさって、ＩＬ−９に結合することができ、そして、ＩＬ−９Ｒαは同様にＪＡＫ１を活性化する（Demoulin et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16(9):4710-4716）。共通のガンマ鎖はＪＡＫ３を活性化するが、ＪＡＫ１は、ＪＡＫ３よりも優勢であり、そして、ＪＡＫ３活性にもかかわらずＪＡＫ１の阻害が共通のガンマ鎖を通してシグナル伝達を不活性化するのに十分であることが示されている（Haan et al., 2011, Chem. Biol. 18(3):314-323）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路を遮断することによるＩＬ−４、ＩＬ−１３及びＩＬ−９シグナル伝達の阻害は、前臨床肺炎症モデルにおいて喘息症状を軽減することができる（Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096; Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161）。
【０００６】
生化学的及び遺伝学的研究は、ＪＡＫ２と単鎖（例えば、ＥＰＯ）、ＩＬ−３及びインターフェロンガンマサイトカイン受容体ファミリーとの間の関連を示している（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。このことに一致して、ＪＡＫ２ノックアウトマウスは、貧血により死亡する（O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ２のキナーゼ活性化突然変異（例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）は、ヒトの骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）と関連している。
【０００７】
ＪＡＫ３は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１サイトカイン受容体複合体に存在するガンマ共通サイトカイン受容体鎖と排他的に関連する。ＪＡＫ３は、リンパ様細胞の発生及び増殖にとって重要であり、そして、ＪＡＫ３の突然変異は、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）をもたらす（O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。リンパ球の調節におけるその役割に基づいて、ＪＡＫ３及びＪＡＫ３媒介経路は、免疫抑制適応症（例えば、移植拒絶反応及び関節リウマチ）の標的とされてきた（Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692; Changelian et al., 2003, Science 302: 875-878）。
【０００８】
ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮアルファ）、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３サイトカイン受容体複合体と関連する（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24; Watford, W.T. & O'Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697）。このことに一致して、ＴＹＫ２を欠損するヒト由来の初代細胞は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３のシグナル伝達に欠陥を有する。最近、中度〜重度の尋常性乾癬の処置のための、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３サイトカインの共有のｐ４０サブユニットを標的とする完全ヒトモノクローナル抗体（ウステキヌマブ）が欧州委員会によって認可された（Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92; Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356）。加えて、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３経路を標的とする抗体は、クローン病を処置するための臨床試験を受けた（Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79）。
【０００９】
上述した病態などのＪＡＫキナーゼによって媒介される病態の追加の又は代替的な処置が当技術分野において必要とされている。
【００１０】
発明の簡単な概要
ＪＡＫキナーゼの阻害剤であるトリアゾロピリジン化合物、これらの化合物を含有する組成物、及びＪＡＫキナーゼによって媒介される疾患を処置するための方法が開示される。
【００１１】
１つの態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2018507236.tif 000003
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において定義される］
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩が提供される。
【００１２】
幾つかの実施態様において、式（Ｉａ）：
【化２】
2018507236.tif 000004
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ１及びｍ２は、本明細書において定義されるとおりである］
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩が提供される。
【００１３】
幾つかの実施態様において、式（Ｉｃ）：
【化３】
2018507236.tif 000005
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、ｍ３及びｍ４は、本明細書において定義されるとおりである］
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩が提供される。
【００１４】
幾つかの実施態様において、式（Ｉｋ）：
【化４】
2018507236.tif 000006
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｒｙ、Ａｒ２及びｑは、本明細書において定義されるとおりである］
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩が提供される。
【００１５】
また、後述されるとおりの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）及び（ＩＩ）で示される化合物が本明細書において提供される。
【００１６】
さらに、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は本明細書に記載される任意の変形（例えば、化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物）、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩を含み；かつ場合により薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む医薬組成物が提供される。
【００１７】
別の態様において、細胞におけるヤヌスキナーゼ活性（例えば、ＪＡＫ１キナーゼ活性）を阻害する方法であって、前記細胞に、前記キナーゼを阻害するのに有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は本明細書に記載される任意の変形（例えば、化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物）、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩を導入することを含む方法が提供される。また、ＪＡＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１キナーゼ）を式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は本明細書に記載される任意の変形（例えば、化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物）、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩と接触させることを含む方法が提供される。
【００１８】
別の態様は、炎症性疾患又は癌の処置などの治療における使用のための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は本明細書に記載される任意の変形（例えば、化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物）、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩を含む。
【００１９】
別の態様は、患者における、ＪＡＫ１キナーゼなどのヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療又はその重症度を低下させる方法を含む。該方法は、該患者に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は本明細書に記載される任意の変形（例えば、化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物）、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含むことができる。
【００２０】
別の態様は、ＪＡＫ１キナーゼなどのヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は本明細書に記載される任意の変形（例えば、化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物）、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【００２１】
別の態様は、ＪＡＫ１キナーゼなどのヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患又は障害を処置するためのキットを含む。該キットは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は本明細書に記載される任意の変形（例えば、化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物）、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩を含む第一の医薬組成物、及び使用説明書を含むことができる。
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明は、とりわけ、トリアゾロピリジン化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）、溶媒和物及びプロドラッグを提供する。トリアゾロピリジン化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）、及びその医薬製剤は、細胞におけるＪＡＫ１などのＪＡＫキナーゼの阻害において、ならびに、患者におけるＪＡＫキナーゼ活性の阻害に応答する疾患、病態及び／又は障害の処置において有用である。
【００２３】
定義
本明細書において使用されるとおりの用語「a」又は「an」は、他に明確な指示のない限り、１以上を指す。
【００２４】
「約」に関して、本明細書における値又はパラメーターは、その値又はパラメーターそれ自体を対象とする実施態様を含む（記載する）。例えば、「約Ｘ」という記載は、「Ｘ」の記載を含む。
【００２５】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。追加的に、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。
【００２６】
用語「アルキル」は、飽和の直鎖又は分岐鎖の一価の炭化水素基を指し、ここで、該アルキル基は、場合により置換されていてよい。１つの例では、該アルキル基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）である。他の例では、該アルキル基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４又はＣ１−Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合を指す。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル及び１−オクチルを含む。幾つかの実施態様において、「場合により置換されているアルキル」についての置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）及びピリミジニルの１〜４の実例を含み、ここで、そのアルキル、フェニル及び複素環式部分は、例えばこの同じリストから選択される置換基の１〜４の実例によって、場合により置換されていてよい。
【００２７】
用語「アルケニル」は、不飽和、すなわち、炭素−炭素二重結合の少なくとも１つの部位を有する直鎖又は分岐鎖の一価の炭化水素基を指し、ここで、該アルケニル基は、場合により置換されていてよく、かつ、「cis」及び「trans」配向、又は代替的に、「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。１つの例では、該アルケニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例では、該アルケニル基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。例は、限定されないが、エテニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル及びヘキサ−１，３−ジエニルを含む。幾つかの実施態様において、「場合により置換されているアルケニル」についての置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）及びピリミジニルの１〜４の実例を含み、ここで、そのアルキル、フェニル及び複素環式部分は、例えばこの同じリストから選択される置換基の１〜４の実例によって、場合により置換されていてよい。
【００２８】
用語「アルキニル」は、不飽和、すなわち、炭素−炭素三重結合の少なくとも１つの部位を有する直鎖又は分岐の一価の炭化水素基を指し、ここで、該アルキニル基は、場合により置換されていてよい。１つの例では、該アルキニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例では、該アルキニル基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。例は、限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル及びブタ−３−イニルを含む。幾つかの実施態様において、「場合により置換されているアルキニル」についての置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）及びピリミジニルの１〜４の実例を含み、ここで、そのアルキル、フェニル及び複素環式部分は、例えばこの同じリストから選択される置換基の１〜４の実例によって、場合により置換されていてよい。
【００２９】
「アルキレン」は、親アルカンの同じ又は２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去によって誘導される２個の一価基中心を有する、飽和の分岐又は直鎖炭化水素基を指す。１つの例では、二価のアルキレン基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）である。他の例では、二価のアルキレン基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４又はＣ１−Ｃ３である。基Ｃ０アルキレンは、結合を指す。例となるアルキレン基は、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、（１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、２，２−プロピル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、１，２−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−ジメチルエタ−１，２−イル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などを含む。
【００３０】
「アルケニレン」は、親アルケンの同じ又は２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去によって誘導される２個の一価基中心を有する、不飽和の分岐又は直鎖の炭化水素基を指す。１つの例では、該アルケニレン基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例では、該アルケニレン基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。例示的なアルケニレン基は、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）である。
【００３１】
「アルキニレン」は、親アルキンの同じ又は２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去によって誘導される２個の一価基中心を有する、不飽和の分岐又は直鎖の炭化水素基を指す。１つの例では、該アルキニレン基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例では、該アルキニレン基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。例となるアルキニレン基は、以下を含む：アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）及び４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）。
【００３２】
用語「ヘテロアルキル」は、規定数の炭素原子、又は、規定のない場合は、最大１８個の炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる、直鎖又は分岐鎖の一価の炭化水素基を指し、そして、ここで、該窒素及び硫黄原子は場合により酸化されていてよく、かつ、該窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてよい。幾つかの実施態様において、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、ここで、該窒素及び硫黄原子は場合により酸化されていてよく、かつ、該窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてよい。該ヘテロ原子（複数）は、該アルキル基が分子の残部に連結している位置を含む、該ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る（例えば、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）。例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３及び−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３を含む。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大２個のヘテロ原子は連続的であり得る。ヘテロアルキル基は、場合により置換されていてよい。幾つかの実施態様において、「場合により置換されているヘテロアルキル」についての置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）及びピリミジニルの１〜４の実例を含み、ここで、そのアルキル、フェニル及び複素環式部分は、例えばこの同じリストから選択される置換基の１〜４の実例によって、場合により置換されていてよい。
【００３３】
「アミジン」は、基−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲを意味し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル基は、本明細書において定義されるとおりである。特定のアミジンは、基−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２である。
【００３４】
「アミノ」は、場合により置換されている、第一級（すなわち、−ＮＨ２）、第二級（すなわち、−ＮＲＨ）及び第三級（すなわち、−ＮＲＲ）アミンを意味し、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル基は、本明細書において定義されるとおりである。特定の第二級及び第三級アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンであり、ここで、該アルキル及びアリール部分は、場合により置換されていてよい。特定の第二級及び第三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。
【００３５】
「アリール」は、１以上の基に縮合されているか否かにかかわらず、指定された数の炭素原子、又は数が指定されない場合は最大１４個の炭素原子を有する、炭素環式芳香族基を指す。１つの例は、６〜１４個の炭素原子を有するアリール基を含む。別の例は、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルなどを含む（例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985] を参照のこと）。特定のアリールはフェニルである。置換フェニル又は置換アリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）及びピリミジニルなどの、本明細書において特定される基（「場合により置換されている」の定義を参照のこと）から選択されるような１、２、３、４又は５個の置換基、例えば、１〜２、１〜３又は１〜４個の置換基で置換されているフェニル基又はアリール基を意味し、ここで、そのアルキル、フェニル及び複素環式部分は、例えばこの同じリストから選択される置換基の１〜４の実例によって、場合により置換されていてよい。用語「置換フェニル」の例は、モノ−若しくはジ（ハロ）フェニル基、例えば、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニルなど；モノ−若しくはジ（ヒドロキシ）フェニル基、例えば、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、その保護ヒドロキシ誘導体など；ニトロフェニル基、例えば、３−若しくは４−ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；モノ−若しくはジ（アルキル）フェニル基、例えば、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニルなど；モノ若しくはジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニルなど；３−若しくは４−トリフルオロメチルフェニル；モノ−若しくはジカルボキシフェニル又は（保護カルボキシ）フェニル基、例えば、４−カルボキシフェニル、モノ−若しくはジ（ヒドロキシメチル）フェニル又は（保護ヒドロキシメチル）フェニル、例えば、３−（保護ヒドロキシメチル）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル；モノ−若しくはジ（アミノメチル）フェニル又は（保護アミノメチル）フェニル、例えば、２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護アミノメチル）フェニル；又はモノ−若しくはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル、例えば、３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニルを含む。また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なる二置換フェニル基、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル、２−クロロ−５−ジフルオロメトキシなどに加え、置換基が異なる三置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ、及び置換基が異なる四置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノを表す。
【００３６】
「シクロアルキル」は、非芳香族の飽和又は部分不飽和の炭化水素環基を指し、ここで、該シクロアルキル基は、本明細書に記載される１以上の置換基で独立して場合により置換されていてよい。１つの例では、該シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）である。他の例では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０又はＣ５−Ｃ１０である。他の例では、単環式としてのシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６又はＣ５−Ｃ６である。別の例では、二環式としてのシクロアルキル基は、Ｃ７−Ｃ１２である。別の例では、スピロ系としてのシクロアルキル基は、Ｃ５−Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、ペルデューテリオシクロヘキシル（perdeuteriocyclohexyl）、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシルを含む。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配置は、限定されないが、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］環系を含む。例示的な架橋二環式シクロアルキルは、限定されないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンを含む。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン及びスピロ［４．５］デカンを含む。幾つかの実施態様において、「場合により置換されているシクロアルキル」についての置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）及びピリミジニルの１〜４の実例を含み、ここで、そのアルキル、アリール及び複素環式部分は、例えばこの同じリストから選択される置換基の１〜４の実例によって、場合により置換されていてよい。
【００３７】
「グアニジン」又は「グアニジニル」は、基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲを意味し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル基は、本明細書において定義されるとおりである。特定のグアニジンは、基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２である。
【００３８】
「複素環式基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロ」は、互換的に使用され、そして、３〜２０個の環原子を有する、任意の単環式、二環式、三環式又はスピロの飽和又は不飽和の芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキル）環系を指し、ここで、該環原子は炭素であり、そして、環又は環系中の少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子である。環式系の任意の環原子がヘテロ原子である場合、分子の残りへの環式系の結合点にかかわらず、その系は複素環である。１つの例では、ヘテロシクリルは、３〜１１個の環原子（「員」）を含み、かつ、単環式、二環式、三環式及びスピロ環系を含み、ここで、該環原子は炭素であり、ここで環又は環系中の少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子である。１つの例では、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。１つの例では、ヘテロシクリルは、１〜３個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄又は酸素から選択される１〜２、１〜３又は１〜４個のヘテロ原子を有する３員〜７員単環式を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄又は酸素から選択される１〜２、１〜３又は１〜４個のヘテロ原子を有する４員〜６員単環式を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３員単環式を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、４員単環式を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、５〜６員単環式、例えば、５〜６員ヘテロアリールを含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３〜１１員ヘテロシクロヤルキル（heterocycloyalkyls）、例えば４〜１１員ヘテロシクロアルキルを含む。幾つかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１個の窒素を含む。１つの例では、該ヘテロシクリル基は、０〜３個の二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、そして、任意の窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてよい（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）。例となる複素環は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル（pyrimidindionyl）、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル（piperazindionyl）、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。１個の硫黄又は酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する５員複素環の例は、チアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イルＮ−オキシドを含むチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルを含むチアジアゾリル、オキサゾリル、例えばオキサゾール−２−イル、及びオキサジアゾリル、例えば１，３，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。２〜４個の窒素原子を含有する５員環複素環の例は、イミダゾリル、例えばイミダゾール−２−イル；トリアゾリル、例えば１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、及びテトラゾリル、例えば１Ｈ−テトラゾール−５−イルを含む。例となるベンゾ縮合５員複素環は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル及びベンゾイミダゾール−２−イルである。例となる６員複素環は、１〜３個の窒素原子と場合により１個の硫黄又は酸素原子を含有し、例えば、ピリジル、例えばピリド−２−イル、ピリド−３−イル及びピリド−４−イル；ピリミジル、例えばピリミド−２−イル及びピリミド−４−イル；トリアジニル、例えば１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イル；ピリダジニル、特にピリダジン−３−イル、ならびにピラジニルである。ピリジンＮ−オキシド及びピリダジンＮ−オキシドならびにピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル及び１，３，４−トリアジン−２−イル基は、その他の例となる複素環基である。複素環は、場合により置換されていてよい。例えば、「場合により置換されている複素環」についての置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）及びピリミジニルの１〜４の実例を含み、ここで、そのアルキル、アリール及び複素環式部分は、例えばこの同じリストから選択される置換基の１〜４の実例によって、場合により置換されていてよい。
【００３９】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（ある例となる実施態様では、少なくとも１個のヘテロ原子は窒素である）を含有する５員又は６員芳香族環である、任意の単環式、二環式又は三環式環系を指す。例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985] を参照のこと。該定義には、上記ヘテロアリール環のいずれかがアリール環に縮合している任意の二環式基が含まれ、ここで、該アリール環又はヘテロアリール環は、分子の残部に連結している。１つの実施態様において、ヘテロアリールは、１以上の環原子が窒素、硫黄又は酸素である、５〜６員単環式芳香族基を含む。例となるヘテロアリール基は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル及びプリニル、ならびにベンゾ縮合誘導体、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルを含む。ヘテロアリール基は、場合により置換されていてよい。幾つかの実施態様において、「場合により置換されているヘテロアリール」についての置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）及びピリミジニルの１〜４の実例を含み、ここで、そのアルキル、フェニル及び複素環式部分は、例えばこの同じリストから選択される置換基の１〜４の実例によって、場合により置換されていてよい。
【００４０】
「ヘテロアリーレン」は、親ヘテロアリール基の２個の異なる原子からの２個の水素原子の除去によって誘導される２個の一価基中心を有するヘテロアリールを指す。
【００４１】
特定の実施態様において、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子で連結している。例として、炭素結合型ヘテロシクリル基は、ピリジン環の２、３、４、５若しくは６位、ピリダジン環の３、４、５若しくは６位、ピリミジン環の２、４、５若しくは６位、ピラジン環の２、３、５若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール若しくはテトラヒドロピロール環の２、３、４若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール若しくはチアゾール環の２、４若しくは５位、イソオキサゾール、ピラゾール若しくはイソチアゾール環の３、４若しくは５位、アジリジン環の２若しくは３位、アゼチジン環の２、３若しくは４位、キノリン環の２、３、４、５、６、７若しくは８位、又はイソキノリン環の１、３、４、５、６、７若しくは８位での結合配置を含む。
【００４２】
特定の実施態様において、ヘテロシクリル基は、Ｎ−結合型である。例として、窒素結合型ヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位での結合配置を含む。
【００４３】
用語「アルコキシ」は、式−ＯＲによって表される直鎖又は分岐の一価の基を指し、式中、Ｒは、本明細書において定義されるとおりのアルキルである。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ−、ジ−及びトリ−フルオロメトキシならびにシクロプロポキシを含む。
【００４４】
「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒによって表されるカルボニル含有置換基を意味し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、本明細書において定義されるとおりである。アシル基は、アルカノイル（例えば、アセチル）、アロイル（例えば、ベンゾイル）及びヘテロアロイル（例えば、ピリジノイル）を含む。
【００４５】
「場合により置換されている」は、他に規定のない限り、ある基が、置換されていなくても、又はその基について列挙された１以上（例えば、１、２、３、４若しくは５以上、又はその中から誘導可能な任意の範囲）の置換基によって置換されていてもよいことを意味し、前記置換基は、同じであっても異なっていてもよい。ある実施態様において、場合により置換されている基は、１個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されている基は、２個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されている基は、３個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されている基は、４個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されている基は、５個の置換基を有する。
【００４６】
アルキル基（単独で又は別の置換基（例えば、アルコキシ）の一部としての）、ならびにアルキレニル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキル（これも各々単独で又は別の置換基の一部としての）についての場合による置換基は、０〜（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’は、そのような基中の炭素原子の総数である）の範囲の数の、例えば本明細書に記載されるもの、ならびに、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；ＮＯ；Ｎ３；−ＯＲ’；ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている、Ｃ６−Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている、３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；−ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＲ’；−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ２Ｒ’；−ＣＯＮＲ’Ｒ’’；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’；−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；アミジニル；グアニジニル；−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’；−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’；−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’；−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’；及び−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される様々な基であり得る。Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、各々独立して、例えば、水素；非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル；非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている、Ｃ６−Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている、３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を含む基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に連結している場合、これらは窒素原子と合わさって、３、４、５、６又は７員環を形成することができ、ここで、環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳで場合により置換されており、かつ、該環は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’で場合により置換されている。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。
【００４７】
同様に、アリール及びヘテロアリール基についての場合による置換基も様々である。幾つかの実施態様において、アリール及びヘテロアリール基についての置換基は、０〜（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’は、そのような基中の炭素原子の総数である）の範囲の数の、ハロゲン；ＣＮ；ＮＯ；Ｎ３；−ＯＲ’；ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている、Ｃ６−Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている、３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；−ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＲ’；−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ２Ｒ’；−ＣＯＮＲ’Ｒ’’；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’；−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；アミジニル；グアニジニル；−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’；−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’；−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’；−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’；及び−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、各々独立して、例えば、水素；非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル；非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている、Ｃ６−Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている、３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を含む基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に連結している場合、これらは窒素原子と合わさって、３、４、５、６又は７員環を形成することができ、ここで、環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳで場合により置換されており、かつ、該環は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’で場合により置換されている。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。
【００４８】
用語「オキソ」は、＝Ｏ又は（＝Ｏ）２を指す。
【００４９】
本明細書において使用されるとおり、化学構造内の結合を横断する波線「〜」は、化学構造内で波線の結合が接続されている原子の、分子の残部に又は分子断片の残部への連結点を指す。幾つかの実施態様において、結合点を示すために、アスタリスク付きの矢印が波線の様式で使用される。
【００５０】
特定の実施態様において、二価基は、一般に特定の結合配置なしで記載される。一般的な記載は、他に指定のない限り、両方の結合配置を含むことを意味すると理解される。例えば、基Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３において、基Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−として記載される場合、他に指定のない限り、この基がＲ１−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ３とＲ１−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｒ３の両方として結合され得ると理解される。
【００５１】
語句「薬学的に許容し得る」は、必要に応じて、哺乳動物、例えばヒトなどへ投与されたときに、副作用、アレルギー反応又は他の不都合な反応を生じることのない分子実体及び組成物を指す。
【００５２】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩などの塩の形態であり得る。「薬学的に許容し得る塩」は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、ならびに、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びサリチル酸などの有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸のクラスから選択される得る有機酸から形成される、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持し、かつ、生物学的にも別の面でも望ましくないことはない塩を指す。
【００５３】
「薬学的に許容し得る塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などの無機塩基から誘導される塩を含む。特定の塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。非毒性の薬学的に許容し得る有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環式アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロへキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。特定の非毒性の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインを含む。
【００５４】
幾つかの実施態様において、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、パルミチン酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ塩酸、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、フロ酸塩（例えば、２−フロ酸塩又は３−フロ酸塩）、ナパジシル酸塩（ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩又はナフタレン−１−（スルホン酸）−５−スルホン酸塩）、エジシル酸塩（エタン−１，２−ジスルホン酸塩又はエタン−１−（スルホン酸）−２−スルホン酸塩）、イセチオン酸塩（２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩）、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩（esylate）、マロン酸塩、メシチル酸塩（mesitylate）（２−メシチレンスルホン酸塩）、ナプシル酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩）、カンシル酸塩（カンファー−１０−スルホン酸塩、例えば（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩）、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、ヒプル酸塩（２−（ベンゾイルアミノ）酢酸塩）、オロチン酸塩、キシリル酸塩（xylate）（ｐ−キシレン−２−スルホン酸塩）、及びパモ酸（２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ジナフチルメタン−３，３’−ジカルボン酸塩）から選択される。
【００５５】
「滅菌」製剤は、防腐処理されているか又は全ての生菌及びそれらの胞子を含まない。
【００５６】
「立体異性体」は、同一の化学組成を有するがその原子又は基の空間配置が異なる化合物を指す。立体異性体は、ジアステレオマー、エナンチオマー、配座異性体などを含む。
【００５７】
「キラル」は、その鏡像パートナーと重なり合わない特性を有する分子を指し、一方で、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーと重なり合う分子を指す。
【００５８】
「ジアステレオマー」は、２以上のキラル中心を有する立体異性体を指し、その分子は互いに鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性又は生物活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）などの高分解能分析手順を用いて分離され得る。
【００５９】
「エナンチオマー」は、互いに重なり合わない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００６０】
本明細書において使用される立体化学の定義及び規則は、一般に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。多くの有機化合物は光学活性な形態で存在し、すなわち、これらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する際に、接頭文字のＤ及びＬ又はＲ及びＳが、そのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を記述するために使用される。接頭文字ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光面の回転の符号を指すために用いられ、（−）又はｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭文字（＋）又はｄが付けられた化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、これらが互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーとも称され得、そして、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性を有さない。
【００６１】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、幾つかの結合電子の再構成による相互変換を含む。
【００６２】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和物形態ならびに溶媒和物形態（水和物形態を含む）で存在することができる。「溶媒和物」は、１以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含む。本発明の特定の化合物は、多結晶又は非晶質形態で存在することができる。一般に、全ての物理的形態が本発明の範囲内であることが意図される。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００６３】
「代謝物」は、特定の化合物又はその塩の体内における代謝を通して産生される産物を指す。そのような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂などから生じることができる。
【００６４】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、これを、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物又はヒトに、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）で投与して、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）放置し、そして、尿、血液又は他の生物試料からその変換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される（その他のものは、代謝物中に残存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、従来法、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同様にして行われる。代謝産物は、これらがインビボで他に見いだされない限り、本発明の化合物の治療的投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
【００６５】
本明細書において使用されるとおりの「アミノ保護基」は、反応が化合物上の他の官能基で行われる間、アミノ基をブロック又は保護するために通常用いられる基の誘導体を指す。そのような保護基の例は、カルバマート類、アミド類、アルキル及びアリール基、ならびにイミン類だけでなく、所望のアミン基を再生するために除去され得る多くのＮ−ヘテロ原子誘導体を含む。特定のアミノ保護基は、Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（tert−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）及びＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999 に見いだされる。用語「保護アミノ」は、上記アミノ保護基の１つで置換されているアミノ基を指す。
【００６６】
本明細書において使用されるとおりの「カルボキシ保護基」は、分子の他の位置における後続の反応条件に安定な基を指し、これは、分子の残部と干渉することなく適当な時点で除去して、未保護カルボキシ基を与えることができる。カルボキシ保護基の例は、エステル基及びヘテロシクリル基を含む。カルボン酸基のエステル誘導体は、反応が化合物上の他の官能基で行われる間、カルボン酸基をブロック又は保護するために用いられ得る。そのようなエステル基の例は、置換ベンジル、例えば、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリルを含む置換アリールアルキル、アルキル又は置換アルキルエステル類、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルアリル又はｔ−アミル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパ−２−イル、チオエステル類、例えば、ｔ−ブチルチオエステル、シリルエステル類、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル類、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、ベータ−（トリメチルシリル）エチル、ベータ−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イル及び類似の部分を含む。カルボキシ保護基の別の例は、１，３−オキサゾリニルなどのヘテロシクリル基である。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999 に見いだされる。用語「保護カルボキシ」は、上記カルボキシ保護基の１つで置換されているカルボキシ基を指す。
【００６７】
本明細書において使用されるとおりの「ヒドロキシ保護基」は、反応が化合物上の他の官能基で行われる間、ヒドロキシ基をブロック又は保護するために通常用いられるヒドロキシ基の誘導体を指す。そのような保護基の例は、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル及びシリルエーテル（例えば、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ）基を含む。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999 に見いだされる。用語「保護ヒドロキシ」は、上記ヒドロキシ保護基の１つで置換されているヒドロキシ基を指す。
【００６８】
「被験体」、「個体」又は「患者」は、脊椎動物である。特定の実施態様において、脊椎動物は、哺乳動物である。哺乳動物は、限定されないが、家畜（ウシなど）、スポーツ動物、ペット（モルモット、ネコ、イヌ、ウサギ及びウマ）、霊長類、マウス及びラットを含む。特定の実施態様において、哺乳動物は、ヒトである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は本明細書に記載される任意の変形（例えば、化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物）、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩の患者への投与を含む実施態様において、患者は、典型的にはそれを必要とする。
【００６９】
用語「ヤヌスキナーゼ」は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２プロテインキナーゼを指す。幾つかの実施態様において、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３又はＴＹＫ２の１つとしてさらに定義され得る。任意の実施態様において、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２のいずれか１つは、ヤヌスキナーゼとして具体的に除外され得る。幾つかの実施態様において、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１である。幾つかの実施態様において、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１とＪＡＫ２との組み合わせである。
【００７０】
用語「阻害する」及び「低下する」又はこれらの用語の任意の変形型は、所望の結果を達成するための任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。例えば、正常と比較して、活性（例えば、ＪＡＫ１活性）の、約、最大で約、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％以上、又はその中から誘導可能な任意の範囲の減少、低下であり得る。
【００７１】
幾つかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は本明細書に記載される任意の変形（例えば、化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物）、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１の阻害に選択的である。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は本明細書に記載される任意の変形（例えば、化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物）、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、若しくはＴＹＫ２、又はＪＡＫ２、ＪＡＫ３若しくはＴＹＫ２の任意の組み合わせよりもＪＡＫ１の阻害に選択的である。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は本明細書に記載される任意の変形（例えば、化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物）、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１及びＪＡＫ２の阻害に選択的である。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は本明細書に記載される任意の変形（例えば、化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物）、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩は、ＪＡＫ３よりもＪＡＫ１の阻害に選択的である。「阻害に選択的」とは、該化合物が、別の特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）活性と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％以上、若しくはその中から誘導可能な任意の範囲のより良好な特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）活性の阻害剤であるか、又は、別の特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）活性と比較して少なくとも２、３、４、５、１０、２５、５０、１００、２５０若しくは５００倍より良好な特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）活性の阻害剤であることを意味する。
【００７２】
「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、病態若しくは障害を治療若しくは予防する、又は（ｉｉ）特定の疾患、病態若しくは障害の１以上の症状を減弱、改善若しくは解消する、及び場合により（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、病態若しくは障害の１以上の症状の発症を予防若しくは遅延させる、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は本明細書に記載される任意の変形（例えば、化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物）、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩などの本発明の化合物の量を意味する。幾つかの実施態様において、治療有効量は、自己免疫又は炎症性疾患（例えば、喘息）の症状を低減又は軽減するのに十分な量である。幾つかの実施態様において、治療有効量は、Ｂ細胞の活性又は数を顕著に減少させるのに十分な本明細書に記載される化学実体の量である。癌の場合、治療有効量の薬物は、癌細胞の数を減少させる；腫瘍のサイズを減少させる；癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害する（すなわち、ある程度遅らせる、好ましくは、停止する）；腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅らせる、好ましくは、停止する）；腫瘍成長をある程度阻害する；又は癌と関連する１以上の症状をある程度緩和し得る。薬物が生存する癌細胞の増殖を抑制又は死滅させ得る範囲では、その薬物は、細胞増殖抑制性及び／又は細胞毒性であり得る。癌の治療について、有効性は、例えば、疾患の進行時間（ＴＴＰ）を評価するか又は反応速度（ＲＲ）を決定することによって測定され得る。
【００７３】
「処置（treatment）」（及び「処置する（treat）」又は「処置する（treating）」などの変形型）は、処置される個体又は細胞の自然経過を変えようとする臨床的介入を指す。処置の所望の効果は、疾患の再発の抑制、症状の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的帰結の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化してない）、疾患の進行速度の減少、疾患状態の改善又は緩和、処置を受けない場合に予測される生存期間と比較した生存期間の延長、及び寛解又は予後の改善を含む。幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、疾患又は障害の進行を遅らせるために使用される。処置を必要とするものは、既にその病態若しくは障害を有するものだけではなく、その病態若しくは障害を有する傾向があるもの（例えば、遺伝子突然変異を通して）又はその病態若しくは障害が予防されるべきであるものを含む。
【００７４】
「炎症性障害」は、過剰な又は無秩序な炎症反応が過剰な炎症症状、宿主組織の損傷又は組織機能の喪失を導く、任意の疾患、障害又は症候群を指す。「炎症性障害」はまた、白血球の流入又は好中球走化性によって媒介される病理学的状態を指す。
【００７５】
「炎症」は、傷害性物質と傷害を受けた組織の両方を破壊、希釈又は取り囲む（隔離する）ように作用する、組織の傷害又は破壊によって引き起こされる局所的な防御反応を指す。炎症は、とりわけ、白血球の流入又は好中球走化性と関連している。炎症は、病原体及びウイルスによる感染から、ならびに心筋梗塞又は卒中後の外傷又は再灌流、外来抗原に対する免疫反応及び自己免疫反応などの非感染手段から生じ得る。したがって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は本明細書に記載される任意の変形（例えば、化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物）、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩などの本発明の化合物で処置可能である炎症性障害は、特異的防御系の反応及び非特異的防御系の反応と関連する障害を包含する。
【００７６】
「特異的防御系」は、特異的抗原の存在に反応する免疫系の構成要素を指す。特異的防御系の反応から生じる炎症の例は、外来抗原に対する古典的な反応、自己免疫疾患及びＴ細胞により媒介される遅発型過敏症反応を含む。慢性炎症性疾患、固形移植組織及び臓器、例えば、腎臓及び骨髄移植の拒絶反応、ならびに移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、特異的防御系の炎症反応のさらなる例である。
【００７７】
用語「非特異的防御系」は、免疫記憶が不可能な白血球（例えば、顆粒球及びマクロファージ）によって媒介される炎症性障害を指す。非特異的防御系の反応から少なくとも部分的に生じる炎症の例は、成人（急性）呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）又は多臓器傷害症候群；再灌流傷害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症性成分を伴う皮膚病；急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系の炎症性障害、例えば、卒中；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血後症候群；及びサイトカイン誘発毒性などの病態と関連する炎症を含む。
【００７８】
「自己免疫疾患」は、組織傷害が体自体の構成成分に対する体液又は細胞媒介性応答と関連する、任意の障害の群を指す。自己免疫疾患の非限定例は、関節リウマチ、ループス及び多発性硬化症を含む。
【００７９】
本明細書において使用されるとおりの「アレルギー性疾患」は、アレルギーから生じる任意の症状、組織損傷又は組織機能の喪失を指す。本明細書において使用されるとおりの「関節炎疾患」は、様々な病因に起因する関節の炎症性病変によって特徴付けられる任意の疾患を指す。本明細書において使用されるとおりの「皮膚炎」は、様々な病因に起因する皮膚の炎症によって特徴付けられる大きな皮膚疾患ファミリーのいずれかを指す。本明細書において使用されるとおりの「移植片拒絶反応」は、移植された及び周囲の組織の機能の喪失、疼痛、腫脹、白血球増加及び血小板減少によって特徴付けられる、臓器又は細胞（例えば、骨髄）などの移植組織に対して向けられる任意の免疫反応を指す。本発明の治療方法は、炎症性細胞活性化と関連する障害の処置のための方法を含む。
【００８０】
「炎症性細胞活性化」は、炎症性細胞（限定されないが、単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（すなわち、好中球、好塩基球及び好酸球などの多形核白血球）、肥満細胞、樹枝状細胞、ランゲルハンス細胞及び内皮細胞を含む）における、増殖性細胞応答の刺激物（限定されないが、サイトカイン、抗原又は自己抗体を含む）による誘発、可溶性メディエーター（限定されないが、サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド又は血管作動性アミンを含む）の産生、又は新しい若しくは増加した数のメディエーター（限定されないが、主要組織適合抗原又は細胞接着分子を含む）の細胞表面発現を指す。これらの細胞におけるこれらの表現型の１つ又は組み合わせの活性化が、炎症性障害の開始、永続化又は悪化に寄与し得ることが、当業者にとって明らかであろう。
【００８１】
幾つかの実施態様において、本発明の方法に従って処置され得る炎症性障害は、限定されないが、喘息、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、アレルギー性気道症候群、アトピー性皮膚炎、気管支炎、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患及び遅延型過敏反応を含む。
【００８２】
用語「癌」及び「癌性」、「新生物」及び「腫瘍」、ならびに関連用語は、典型的には、未制御の細胞成長によって特徴付けられる哺乳動物の生理学的状態を指すか又は記述する。「腫瘍」は、１以上の癌性細胞を含む。癌の例は、癌腫、芽腫、肉腫、精上皮腫、膠芽腫、黒色腫、白血病、及び骨髄性又はリンパ性悪性腫瘍を含む。そのような癌のより特定の例は、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）ならびに小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）を含む肺癌、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む。他の癌は、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞状癌、有毛細胞白血病、口腔、咽頭（経口）、唇、舌、口、唾液腺、食道、喉頭、肝細胞性、胃腸、胃、消化管、小腸、大腸、膵臓、子宮頸部、卵巣、肝臓（liver）、膀胱、肝細胞癌、乳房、結腸、直腸、結腸直腸、泌尿生殖器、胆汁道、甲状腺、乳頭、肝性（hepatic）、子宮内膜、子宮、唾液腺、腎臓（kidney）若しくは腎性（renal）、前立腺、精巣、外陰部、腹膜、肛門、陰茎、骨、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、中枢神経系、脳、頭頚部、ホジキン、ならびに関連転移を含む。新生物性障害の例は、真性多血症、本態性血小板増加症、原発性骨髄線維症などの骨髄線維症、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの骨髄増殖性障害を含む。
【００８３】
「化学療法剤」は、所与の障害、例えば、癌又は炎症性障害の処置に有用な薬剤である。化学療法剤の例は、当技術分野において周知であり、参照によって本明細書に組み入れられる米国特許公開第２０１０／００４８５５７号に開示されているものなどの例を含む。追加的に、化学療法剤は、化学療法剤のいずれかの薬学的に許容し得る塩、酸又は誘導体、ならびにそれらの２以上の組み合わせを含む。
【００８４】
「パッケージ挿入物」は、治療薬品の市販のパーケージ内に慣例的に含まれる説明書を指すために使用され、その説明書は、そのような治療薬品の適応、用法、用量、投与、禁忌又は使用に関する注意についての情報を含有する。
【００８５】
用語「本発明の化合物（compound(s) of this invention）」及び「本発明の化合物（compound(s) of the present invention）」などは、特に指定のない限り、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は本明細書に記載される任意の変形（例えば、化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物）、ならびにその立体異性体（アトロプ異性体を含む）、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）及びプロドラッグを含む。幾つかの実施態様において、溶媒和物、代謝物、同位体又はプロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせは除外される。
【００８６】
他に明記しない限り、本明細書に描写される構造はまた、１以上の同位体濃縮原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことを意味する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は本明細書に記載される任意の変形（例えば、化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物）、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩などの本発明の化合物中に組み込むことができる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉをそれぞれ含む。同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物又は基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製が容易でありかつ検出可能であるため有用であり得る。さらに、より重い同位体、例えば、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）での置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の低減）をもたらし得る。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は本明細書に記載される任意の変形（例えば、化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物）、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩において、１以上の水素原子が２Ｈ又は３Ｈに置き換わっているか、又は１以上の炭素原子が１３Ｃ又は１４Ｃ濃縮炭素に置き換わっている。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された化合物は、一般に、本明細書におけるスキーム又は実施例に開示されるものと類似の手順に従って、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって調製され得る。
【００８７】
本発明の１つの実施態様に関して議論された任意の限定が、本発明の任意の他の実施態様に適用され得ることが具体的に企図される。さらに、本発明の任意の化合物又は組成物は、本発明の任意の方法で使用され得、そして、本発明の任意の方法は、本発明の任意の化合物又は組成物を生成又は利用するために使用され得る。
【００８８】
用語「又は」の使用は、一方の代替物のみを指すと明確に示されない限り又は代替物が相互に排他的である限り、「及び／又は」を意味するために使用されるが、本開示は、一方の代替物のみならびに「及び／又は」を指す定義を支持する。
【００８９】
本出願を通して、用語「約」は、ある値が、その値を決定するために用いられる装置又は方法についての誤差の標準偏差を含むことを指すために使用される。
【００９０】
本明細書において使用されるとおり、「a」又は「an」は、他に明確な指示のない限り、１以上を意味する。本明細書において使用されるとおり、「別の」は、少なくとも第二の又はそれ以上を意味する。
【００９１】
本明細書において使用される標題は、単に構成の目的を意図したものである。
【００９２】
ヤヌスキナーゼの阻害剤
本発明に係る化合物は、発明の簡単な要約及び添付の特許請求の範囲を含め、本明細書において詳述される。本発明は、本明細書に記載される化合物の全て［本明細書に記載される化合物のいずれかの及び全ての立体異性体（幾何異性体（cis／trans）を含む）、塩（薬学的に許容し得る塩を含む）及び溶媒和物を含む］、ならびにそのような化合物を製造する方法の使用を含む。
【００９３】
１つの態様において、式（Ｉ）：
【化５】
2018507236.tif 000007
［式中：
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又は３〜１１員ヘテロシクリルであり、そして、Ｒ１ａは、Ｒ９によって場合により置換されており；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２は、基（ａ）〜（ｅ）及び（ｈ）〜（ｊ）；Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル環（ｆ）；−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ａｒ２基（ｇ）；又はＡｒ１−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ａｒ２基（ｋ）：
【化６】
2018507236.tif 000008
（式中、各Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、各ｑは、独立して、０〜３であり、Ａｒ１は、１，４−フェニレンであり、そして、Ａｒ２は、場合により置換されているＣ６−Ｃ１０アリール又は場合により置換されている５〜１１員ヘテロアリールであり、
式中、波線は、式（Ｉ）中のＲ２の結合点である）
から選択される、少なくとも１個の窒素を含有する３〜１１員ヘテロシクリルであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ及びＣｌからなる群より選択され；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（フェニル）、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３〜１１員ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＳＯ２（フェニル）、及び−Ｏ−（３〜１１員ヘテロシクリル）からなる群より選択され；ここで、前記アルキル、アルキレン、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル及びヘテロシクリルは、各々独立して、場合により置換されているか、
又はＲ６及びＲ７は、一緒になって、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａ又はＣ（Ｏ）Ｒ８ａであり、ここで、前記アルキル、アルキレン、ヘテロシクリル及びフェニルは、各々独立して、場合により置換されており；
Ｒ８ａは、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニル、又は（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル及びヘテロシクリルは、各々独立して、場合により置換されており；
Ｒ８ａａは、Ｈ、ＯＨによって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂであるか；又は
又はＲ８及びＲ８ａａは、一緒になって、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９は、出現毎に独立して、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、３〜１１員ヘテロシクリル、５〜１１員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）フェニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）５〜１１員ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＲｂ、又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、ここで、前記アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、各々独立して、場合により置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン若しくはＣＮによって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニルからなる群より選択され、そして、ここで、任意のアルキル基の１以上のアルキレン単位は、独立して、−Ｏ−によって場合により置換されているか、又は代替的に、Ｒａ及びＲｂは、これらが連結している窒素原子と一緒に結合して、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成してよく；そして
ｍ１、ｍ２、ｍ３及びｍ４は、各々独立して、０、１又は２である］
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩が提供される。
【００９４】
幾つかの実施態様において、該化合物は、本明細書において定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物であるが、但し、該化合物は、化合物番号１ｘ〜７ｘ及びその塩からなる群より選択される化合物以外である。
【００９５】
【表１】
2018507236.tif 000009
【００９６】
幾つかの実施態様において、式（Ｉａ）：
【化７】
2018507236.tif 000010
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ１及びｍ２は、本明細書において定義されるとおりである］
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩が提供される。
【００９７】
幾つかの実施態様において、該化合物は、本明細書において定義されるとおりの式（Ｉａ）で示される化合物であるが、但し、該化合物は、化合物番号２ｘ〜６ｘ及びその塩からなる群より選択される化合物以外である。
【００９８】
幾つかの実施態様において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で示される化合物などの本発明の化合物において、ｍ１は１であり、そして、ｍ２は１であるか、又はｍ１は２であり、そして、ｍ２は１である。幾つかの実施態様において、ｍ１は１であり、そして、ｍ２は１である。これらの実施態様の幾つかにおいて、Ｒ６及びＲ７は、同じ炭素原子で環に連結している。これらの実施態様の幾つかにおいて、Ｒ６は、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＯＨで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル）である。これらの実施態様の幾つかにおいて、Ｒ７は、場合により置換されているフェニル（例えば、ハロで場合により置換されているフェニル）である。これらの実施態様の幾つかにおいて、Ｒ６はヒドロキシメチルであり、そして、Ｒ７は４−クロロフェニルである。
【００９９】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、部分：
【化８】
2018507236.tif 000011
は、以下：
【化９】
2018507236.tif 000012
［式中、Ｒ７ａは、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びＣＮから選択される］
から選択される。
【０１００】
幾つかの実施態様において、部分：
【化１０】
2018507236.tif 000013
【０１０１】
幾つかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｂ）：
【化１１】
2018507236.tif 000014
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ１及びｍ２は、本明細書において定義されるとおりである］
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩としてさらに定義される。
【０１０２】
式（Ｉ）又は（Ｉｂ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、ｍ１は１であり、そして、ｍ２は２であるか、又はｍ１は２であり、そして、ｍ２は１であるか、又はｍ１は１であり、そして、ｍ２は１である。
【０１０３】
式（Ｉ）又は（Ｉｂ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、部分：
【化１２】
2018507236.tif 000015
は、以下：
【化１３】
2018507236.tif 000016
［式中、Ｒ７ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びＣＮから選択される］
から選択される。
【０１０４】
幾つかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｃ）：
【化１４】
2018507236.tif 000017
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、ｍ３及びｍ４は、本明細書において定義されるとおりである］
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩としてさらに定義される。
【０１０５】
幾つかの実施態様において、該化合物は、本明細書において定義されるとおりの式（Ｉｃ）で示される化合物であるが、但し、該化合物は、化合物番号１ｘ及びその塩以外である。
【０１０６】
式（Ｉ）又は（Ｉｃ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、ｍ３は１であり、そして、ｍ４は１であるか、又はｍ３は１であり、そして、ｍ４は２であるか、又はｍ３は１であり、そして、ｍ４は０である。幾つかの実施態様において、ｍ３は１であり、そして、ｍ４は１である。幾つかの実施態様において、Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａである。これらの実施態様の幾つかにおいて、Ｒ８ａは、ハロで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施態様において、Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１０７】
式（Ｉ）又は（Ｉｃ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、部分：
【化１５】
2018507236.tif 000018
は、以下：
【化１６】
2018507236.tif 000019
から選択される。
【０１０８】
幾つかの実施態様において、部分：
【化１７】
2018507236.tif 000020
【０１０９】
幾つかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｄ）：
【化１８】
2018507236.tif 000021
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ８ａａ、ｍ３及びｍ４は、本明細書において定義されるとおりである］
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩としてさらに定義される。
【０１１０】
式（Ｉ）又は（Ｉｄ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、ｍ３は１であり、そして、ｍ４は１であり、ｍ３は１であり、そして、ｍ４は１であるか、又はｍ３は１であり、そして、ｍ４は２である。
【０１１１】
幾つかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｅ）：
【化１９】
2018507236.tif 000022
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｍ３及びｍ４は、本明細書において定義されるとおりである］
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩としてさらに定義される。
【０１１２】
式（Ｉ）又は（Ｉｅ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、ｍ３は０であり、そして、ｍ４は１であるか、又はｍ３は１であり、そして、ｍ４は１である。
【０１１３】
幾つかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｆ）：
【化２０】
2018507236.tif 000023
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ３及びｍ４は、本明細書において定義されるとおりである］
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩としてさらに定義される。
【０１１４】
式（Ｉ）又は（Ｉｆ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、ｍ３は１であり、そして、ｍ４は１である。
【０１１５】
幾つかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｇ）：
【化２１】
2018507236.tif 000024
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｒｙ及びｑは、本明細書において定義されるとおりであり、そして、Ｒ７ａは、水素、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びＣＮから選択される。幾つかの実施態様において、ｑは０又は１のいずれかであり、そして、ｑが１である場合、Ｒｘ及びＲｙは水素である］
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩としてさらに定義される。
【０１１６】
幾つかの実施態様において、該化合物は、本明細書において定義されるとおりの式（Ｉｇ）で示される化合物であるが、但し、該化合物は、化合物番号７ｘ及びその塩以外である。
【０１１７】
幾つかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｈ）：
【化２２】
2018507236.tif 000025
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本明細書において定義されるとおりである］
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩としてさらに定義される。
【０１１８】
幾つかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｉ）：
【化２３】
2018507236.tif 000026
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は、本明細書において定義されるとおりである］
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩としてさらに定義される。
【０１１９】
幾つかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｊ）：
【化２４】
2018507236.tif 000027
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は、本明細書において定義されるとおりである］
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩としてさらに定義される。
【０１２０】
幾つかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｋ）：
【化２５】
2018507236.tif 000028
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｒｙ、Ａｒ２及びｑは、本明細書において定義されるとおりである］
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩としてさらに定義される。
【０１２１】
式（Ｉ）又は（Ｉｋ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、ｑは１である。幾つかの実施態様において、ｑは１であり、そして、Ｒｘ及びＲｙの各々は水素である。幾つかの実施態様において、Ａｒ２は、場合により置換されている５〜１１員ヘテロアリールである。幾つかの実施態様において、Ａｒ２は、ＯＲ’で場合により置換されている６員ヘテロアリールであり、式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施態様において、Ａｒ２は、６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジルである。幾つかの実施態様において、ｑは１であり、Ｒｘ及びＲｙの各々は水素であり、そして、Ａｒ２は、６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジルである。
【０１２２】
式（Ｉ）又は（Ｉｋ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、部分：
【化２６】
2018507236.tif 000029
【０１２３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｆ）又は（Ｉｈ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、Ｒ６は水素である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｆ）又は（Ｉｈ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、Ｒ７は、ＯＨ又はＣ１−Ｃ６−アルコキシである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｆ）又は（Ｉｈ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、Ｒ６はＨであり、そして、Ｒ７は置換フェニルである。
【０１２４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｆ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、Ｒ６及びＲ７は、同じ炭素原子で環に連結している。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｆ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、Ｒ６及びＲ７の一方又は両方は、環のパラ位に位置している。幾つかの実施態様において、Ｒ６はヒドロキシメチルであり、そして、Ｒ７は４−クロロフェニルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｆ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、Ｒ６及びＲ７は、異なる環原子に連結している。
【０１２５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｆ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、そして、Ｒ７は、場合により置換されているフェニル、例えば、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換されているフェニルである。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｆ）で示される化合物などの本発明の化合物において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は場合により置換されているフェニル、例えば、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換されているフェニルであり、そして、Ｒ７は、ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＮ又は−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＮである。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｆ）で示される化合物などの本発明の化合物において、Ｒ６は水素であり、そして、Ｒ７は、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＣＮから選択される。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｆ）で示される化合物などの本発明の化合物において、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、オキソによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルキル（少なくとも１個の窒素を含有するヘテロシクロアルキルなど）を形成する。
【０１２６】
式（Ｉ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｉ）又は（Ｉｊ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、Ｒ８は、置換フェニル、例えば、一置換若しくは二置換フェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ又はＣ（Ｏ）Ｒ８ａである。幾つかの実施態様において、Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂである。幾つかの実施態様において、Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａである。幾つかの実施態様において、Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａであり、式中、Ｒ８ａは、４，４，４−トリフルオロブタノイルである。
【０１２７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）又は（Ｉｋ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、Ｒ９は、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル又は場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）である。例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）又は（Ｉｋ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、Ｒ９の場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル又はＲ９の場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルの場合による置換基は、ＯＨ；ＣＮ；ＮＲａＲｂ；Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；オキソ；フェニル；３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲａＲｂ、又は３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）によって場合により置換されている）；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ならびに、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換されている、Ｃ（Ｏ）−３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）から選択される。
【０１２８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）若しくは（Ｉｋ）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩の幾つかの実施態様において、式中、Ｒ１ａは、Ｒ９によって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル又はＲ９によって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルである。幾つかの実施態様において、Ｒ１ａは、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル、場合により置換されている５〜１１員ヘテロアリール、又は−ＮＲａＲｂによって場合により置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施態様において、Ｒ１ａは、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル若しくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル若しくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで場合により置換されている５〜１１員ヘテロアリール、又は−ＮＲａＲｂによって場合により置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施態様において、Ｒ１ａは、ＯＨ、ハロゲン及びＣＮから独立して選択される１〜５個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施態様において、Ｒ１ａは、フェニルによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施態様において、Ｒ１ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルによって置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施態様において、Ｒ１ａは、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−１−イル又はピロリジン−２−イルによって置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施態様において、Ｒ１ａは、５〜１１員ヘテロアリールによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施態様において、Ｒ１ａは、−ＮＲａＲｂによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、式中、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素又はメチルである。幾つかの実施態様において、Ｒ１ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルである。幾つかの実施態様において、Ｒ１ａは、フェニル又はシアノで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換されている、３〜１１員ヘテロシクリルである。
【０１２９】
幾つかの実施態様において、該化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）若しくは（Ｉｋ）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩であり、式中、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル以外である。
【０１３０】
幾つかの実施態様において、該化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）若しくは（Ｉｋ）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩であり、式中、Ｒ１ａは、以下：
【化２７】
2018507236.tif 000030
［式中、波線は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）又は（Ｉｋ）中のＲ１ａの結合点を表す］
からなる群より選択される。
【０１３１】
幾つかの実施態様において、該化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）若しくは（Ｉｋ）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩であり、式中、Ｒ１ａは、以下：
【化２８】
2018507236.tif 000031
2018507236.tif 000032
［式中、波線は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）又は（Ｉｋ）中のＲ１ａの結合点を表す］
からなる群より選択される。
【０１３２】
幾つかの実施態様において、該化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）若しくは（Ｉｋ）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩であり、式中、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。幾つかの実施態様において、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、各々水素である。
【０１３３】
幾つかの実施態様において、該化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）若しくは（Ｉｋ）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩であり、式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ及びＣｌからなる群より選択される。幾つかの実施態様において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ及びＣｌからなる群より選択される。幾つかの実施態様において、Ｒ３は水素である。幾つかの実施態様において、Ｒ４は水素である。幾つかの実施態様において、Ｒ５は水素である。幾つかの実施態様において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素である。幾つかの実施態様において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のいずれもＯＣＨ３ではない。
【０１３４】
幾つかの実施態様において、該化合物は、式（Ｉ）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩であり、式中、Ｒ２は、以下：
【化２９】
2018507236.tif 000033
2018507236.tif 000034
2018507236.tif 000035
2018507236.tif 000036
2018507236.tif 000037
からなる群より選択される。
【０１３５】
式（Ｉ）で示される化合物の幾つかの実施態様において、Ｒ２は、４−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、１−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル又は４−（（６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニルである。
【０１３６】
式（Ｉ）について記載されるＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の各々及び全ての変形が、各々及び全ての組み合わせが個別に記載されているかのように、式（Ｉ）について記載されるＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの各々及び全ての変形と組み合わせられ得ることが意図されかつ理解される。例えば、幾つかの実施態様において、各Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素であり、Ｒ２は、４−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、１−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル又は４−（（６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニルであり、そして、Ｒ１ａは、以下：
【化３０】
2018507236.tif 000038
からなる群より選択される。
【０１３７】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）：
【化３１】
2018507236.tif 000039
［式中：
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又は３〜１１員ヘテロシクリルであり、そして、Ｒ１ａは、Ｒ９によって場合により置換されており；
Ｒ２は、基（ａ）〜（ｅ）及び（ｈ）〜（ｊ）；Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル環（ｆ）；−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ａｒ２基（ｇ）；又はＡｒ１−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ａｒ２基（ｋ）：
【化３２】
2018507236.tif 000040
（式中、各Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、各ｑは、独立して、０〜３であり、Ａｒ１は、１，４−フェニレンであり、そして、Ａｒ２は、場合により置換されているＣ６−Ｃ１０アリール又は場合により置換されている５〜１１員ヘテロアリールであり、
式中、波線は、式（ＩＩ）中のＲ２の結合点を表す）
から選択される、少なくとも１個の窒素を含有する３〜１１員ヘテロシクリルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（フェニル）、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３〜１１員ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＳＯ２（フェニル）、及び−Ｏ−（３〜１１員ヘテロシクリル）からなる群より選択され；ここで、前記アルキル、アルキレン、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル及びヘテロシクリルは、各々独立して、場合により置換されているか、
又はＲ６及びＲ７は、一緒になって、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａ又はＣ（Ｏ）Ｒ８ａであり、ここで、前記アルキル、アルキレン、ヘテロシクリル及びフェニルは、各々独立して、場合により置換されており；
Ｒ８ａは、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニル、又は（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル及びヘテロシクリルは、各々独立して、場合により置換されており；
Ｒ８ａａは、Ｈ、ＯＨによって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂであるか；又は
又はＲ８及びＲ８ａａは、一緒になって、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９は、出現毎に独立して、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、３〜１１員ヘテロシクリル、５〜１１員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）フェニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）５〜１１員ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＲｂ、又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、ここで、前記アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、各々独立して、場合により置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン若しくはＣＮによって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニルからなる群より選択され、そして、ここで、任意のアルキル基の１以上のアルキレン単位は、独立して、−Ｏ−によって場合により置換されているか、又は代替的に、Ｒａ及びＲｂは、これらが連結している窒素原子と一緒に結合して、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成してよく；そして
ｍ１、ｍ２、ｍ３及びｍ４は、各々独立して、０、１又は２である］
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩を提供する。
【０１３８】
幾つかの実施態様において、該化合物は、本明細書において定義されるとおりの式（ＩＩ）で示される化合物であるが、但し、該化合物は、化合物番号１ｘ〜７ｘ及びその塩からなる群より選択される化合物以外である。
【０１３９】
式（ＩＩ）で示される化合物の幾つかの実施態様において、Ｒ１ａは、Ｒ９によって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル又はＲ９によって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルである。幾つかの実施態様において、Ｒ１ａは、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル若しくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル若しくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで場合により置換されている５〜１１員ヘテロアリール、又は−ＮＲａＲｂによって場合により置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施態様において、Ｒ１ａは、フェニル又はシアノで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換されている、３〜１１員ヘテロシクリルである。
【０１４０】
幾つかの実施態様において、該化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩であり、式中、Ｒ１ａは、以下：
【化３３】
2018507236.tif 000041
［式中、波線は、式（ＩＩ）中のＲ１ａの結合点を表す］
からなる群より選択される。
【０１４１】
式（ＩＩ）で示される化合物の幾つかの実施態様において、Ｒ２は、４−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、１−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル又は４−（（６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニルである。
【０１４２】
Ｒ１ａ及びＲ２の各々及び全ての変形又はそれらの組み合わせが、各々及び全ての組み合わせが個別に記載されているかのように、式（ＩＩ）に適用可能であり得ることが意図されかつ理解される。本明細書に記載されるｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ａａ、Ｒ９、Ｒａ及びＲｂの各々及び全ての変形が、該当する場合は、各々及び全ての組み合わせが個別に記載されているかのように、互いに組み合わせられ得、かつ式（ＩＩ）に適用され得ることがさらに理解されかつ意図される。
【０１４３】
特定の実施態様において、Ｒ２は、環（ａ）である。特定の実施態様において、Ｒ２は、環（ｂ）である。特定の実施態様において、Ｒ２は、環（ｃ）である。特定の実施態様において、Ｒ２は、環（ｄ）である。特定の実施態様において、Ｒ２は、環（ｅ）である。特定の実施態様において、Ｒ２は、環（ｆ）である。特定の実施態様において、Ｒ２は、式（ｇ）で示される。特定の実施態様において、Ｒ２は、環（ｈ）である。特定の実施態様において、Ｒ２は、環（ｉ）である。特定の実施態様において、Ｒ２は、環（ｊ）である。特定の実施態様において、Ｒ２は、環（ｋ）である。
【０１４４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｆ）、（Ｉｈ）又は（ＩＩ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、該当する場合は、Ｒ６及びＲ７は、同じ炭素原子で環に連結している。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｆ）、（Ｉｈ）又は（ＩＩ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、該当する場合は、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；フェニル；ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換されているフェニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ＯＨ又はＣＮによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）、例えば、ピペリジニル（piperidinyl）；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；ＣＮによって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ；−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、及び−Ｏ−（３〜１１員ヘテロシクリル）（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）からなる群より選択される。
【０１４５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｆ）、（Ｉｈ）又は（ＩＩ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、該当する場合は、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、そして、Ｒ７は、場合により置換されているフェニル、例えば、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換されているフェニルである。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｆ）、（Ｉｈ）又は（ＩＩ）で示される化合物などの本発明の化合物において、該当する場合は、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は場合により置換されているフェニル、例えば、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって置換されているフェニルであり、そして、Ｒ７は、ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＮ又は−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＮである。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｆ）、（Ｉｈ）又は（ＩＩ）で示される化合物などの本発明の化合物において、該当する場合は、Ｒ６は水素であり、そして、Ｒ７は、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＣＮから選択される。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｆ）、（Ｉｈ）又は（ＩＩ）で示される化合物などの本発明の化合物において、該当する場合は、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、オキソによって場合により置換されている、３〜１１員ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する）を形成する。
【０１４６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｆ）、（Ｉｈ）又は（ＩＩ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、該当する場合は、Ｒ６及びＲ７、又はＲ７と一緒になったＲ６の場合による置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群より選択される。
【０１４７】
式（Ｉ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）又は（ＩＩ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、該当する場合は、Ｒ８は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＯＨで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニル、例えば、（Ｃ０−Ｃ１アルキレン）フェニル（ここで、該アルキレンは、置換されておらず、ここで、該フェニルは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ又はＯＨで場合により置換されていてよい）；Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ［式中、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、水素、又はハロゲン、ＯＨ若しくはＣＮによって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又は、Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ＣＮ若しくはＯＨで場合により置換されている、３〜１１員ヘテロシクロアルキル基（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する）を形成する］；ＳＯ２ＮＲａＲｂ［式中、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、水素、又はハロゲン、ＯＨ若しくはＣＮによって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又は、Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、オキソ、ＣＮ若しくはＯＨによって場合により置換されている、３〜１１員ヘテロシクロアルキル基（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する）を形成する］；Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａ又はＣ（Ｏ）Ｒ８ａ［式中、Ｒ８ａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、ＣＮ若しくはＯＨによって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲ８ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であるか、又はＲ８ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、オキソ、ＣＮ若しくはＯＨによって場合により置換されている、３〜１１員ヘテロシクロヤルキル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する）である］からなる群より選択される。
【０１４８】
式（Ｉ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）又は（ＩＩ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、該当する場合は、Ｒ８の場合による置換基は、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及びＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２からなる群より選択される。
【０１４９】
式（Ｉ）、（Ｉｄ）又は（ＩＩ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、該当する場合は、Ｒ８及びＲ８ａａは、一緒になって、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって場合により置換されている、３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成する。
【０１５０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）又は（ＩＩ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、該当する場合は、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、及びＣ（Ｏ）ＯＲ８ａから選択される。幾つかの実施態様において、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、若しくは（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）フェニルから選択されるか、又は、Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、若しくはＮ（ＣＨ３）２によって場合により置換されている、３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を形成する。幾つかの実施態様において、Ｒ８ａは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２によって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって場合により置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル；ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、又はＣ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換されている、３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）から選択される。
【０１５１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）又は（ＩＩ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、該当する場合は、Ｒ９は、出現毎に独立して、ＯＨ；ハロゲン；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、５〜６員ヘテロアリール（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する）、３〜１１員ヘテロシクロアルキル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する）、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、若しくはＮ（ＣＨ３）２で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、若しくはＮ（ＣＨ３）２；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、オキソ又はＮＲａＲｂによって場合により置換されている）；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニル（ここで、該フェニルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＮＲａＲｂによって場合により置換されている）；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）（ここで、該ヘテロシクリルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲａＲｂ又はＣ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換されている５〜６員ヘテロアリールによって場合により置換されている）；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＲｂ；又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；ここで、他に規定のない限り、Ｒａ及びＲｂは、出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニルであり、そして、ここで、任意のアルキル基の１以上のアルキレン単位は、独立して、−Ｏ−によって場合により置換されているか、又は代替的に、Ｒａ及びＲｂは、これらが連結している窒素原子と一緒に結合して、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル、例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキルを形成してよく、そして、ここで、前記３〜１１員ヘテロシクリル基の前記場合による置換基は、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はハロゲンによって場合により置換されている５〜６員ヘテロアリール、及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。幾つかの実施態様において、Ｒａ及びＲｂは、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、及びＮ（ＣＨ３）２から選択される。
【０１５２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）又は（ＩＩ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、該当する場合は、Ｒ９の場合による置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここで、ＮＲａＲｂは、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、及びＮ（ＣＨ３）２、ＮＨ−（３〜１１員ヘテロシクリル、例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）からなる群より選択されるか、又は、Ｒａ及びＲｂは、これらが連結している窒素原子と一緒に結合して、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル、例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキルを形成してよく、そして、ここで、前記３〜１１員ヘテロシクリル基の前記場合による置換基は、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はハロゲンで場合により置換されている５〜６員ヘテロアリール、及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【０１５３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）又は（ＩＩ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、該当する場合は、Ｒａ及びＲｂは、出現毎に独立して、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、及びＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択されるか、又は、Ｒａ及びＲｂは、これらが連結している窒素原子と一緒に結合して、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル、例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキルを形成してよく、そして、ここで、前記３〜１１員ヘテロシクリル基の前記場合による置換基は、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ又はＣ１−Ｃ６アルキルで場合により置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシによって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【０１５４】
式（Ｉ）、（Ｉｇ）、（Ｉｋ）又は（ＩＩ）で示される化合物などの本発明の化合物の幾つかの実施態様において、Ａｒ２は、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されている５〜１１員ヘテロアリールである。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉｇ）、（Ｉｋ）又は（ＩＩ）で示される化合物などの本発明の化合物において、Ａｒ２は、ヘテロアルキルで置換されている置換ピリジル（例えば、２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）であり、ｑは１であり、そして、Ｒｘ及びＲｙは、各々独立して水素である。
【０１５５】
幾つかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉａ）で示される化合物を除外する。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｂ）で示される化合物を除外する。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｃ）で示される化合物を除外する。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｄ）で示される化合物を除外する。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｅ）で示される化合物を除外する。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｆ）で示される化合物を除外する。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｇ）で示される化合物を除外する。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｈ）で示される化合物を除外する。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｉ）で示される化合物を除外する。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｊ）で示される化合物を除外する。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｋ）で示される化合物を除外する。幾つかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）及び（Ｉｋ）で示される２以上の化合物を除外する。
【０１５６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）又は（ＩＩ）で示される化合物を含む、本発明の任意の化合物において、「場合により置換されている」として表示される任意の置換基、例えば、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７と一緒のＲ６、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ａａと一緒のＲ８、又はＲ９の部分は、例えば、０〜（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’は、そのような基中の炭素原子の総数である）の範囲の数の、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；ＮＯ；Ｎ３；−ＯＲ’；ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル；非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）；ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ６−Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている、３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；−ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＲ’；−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ２Ｒ’；−ＣＯＮＲ’Ｒ’’；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’；−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；アミジニル；グアニジニル；−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’；−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’；−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’；−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’；及び−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’、又はそれらの組み合わせによって場合により置換されていてよい。Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、各々独立して、例えば、水素；非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲａＲｂによって置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲａＲｂによって置換されている、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル；非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＮＲａＲｂによって置換されているＣ６−Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲａＲｂによって置換されている、３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を含む基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に連結している場合、これらは窒素原子と合わさって、３、４、５、６又は７員環を形成することができ、ここで、環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳで場合により置換されており、かつ、該環は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ又はＮＲ’Ｒ’’で場合により置換されている。
【０１５７】
本発明の代表的な化合物及び塩を、表１に列挙する。本出願を通して、その構造とその付随する名称との間に矛盾がある場合、その構造を優先する。
【０１５８】
【表２】
2018507236.tif 000042
2018507236.tif 000043
2018507236.tif 000044
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2018507236.tif 000050
【０１５９】
幾つかの実施態様において、本発明は、表１に描写される１以上の化合物（例えば、化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物）、及びその使用に関する。幾つかの実施態様において、本発明は、表１に描写される化合物（例えば、化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物）の１以上の立体異性体（例えば、ジアステレオマー又はエナンチオマー）、及びその使用に関する。
【０１６０】
本明細書に提供される化合物は、不斉又はキラル中心を含有し得、そして、それ故、異なる立体異性体形態で存在する。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を非限定的に含む、本明細書に提供される化合物の全ての立体異性体形態が、本発明の一部を形成することが意図される。加えて、本発明は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、化合物が二重結合又は縮合環を含有する場合、cis型及びtrans型の両方、ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。例えば、プリン及びピラゾリル環のＮ酸化から生じる、単一の位置異性体と位置異性体の混合物の両方、又は該化合物のＥ及びＺ型（例えば、ビニル部分）もまた、本発明の範囲内である。
【０１６１】
本明細書で示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が具体的に示されない場合は、全ての立体異性体が考慮され、本発明の化合物として包含される。立体化学が、特定の立体配置を表す実線又は点線によって具体的に示される場合は、そのように立体異性体が特定され、定義される。
【０１６２】
本発明の化合物は、非溶媒和物形態、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容し得る溶媒との溶媒和物形態で存在し得、そして、本発明が、特許請求の範囲によって定義されるように、溶媒和物形態と非溶媒和物形態の両方を包含することが意図される。
【０１６３】
本明細書において詳述されるとおりの化合物は、１つの態様において、精製された形態であり得、そして、精製された形態の化合物を含む組成物が本明細書において詳述される。本明細書において詳述されるとおりの化合物又はその塩を含む組成物、例えば実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。幾つかの実施態様において、本明細書において詳述されるとおりの化合物又はその塩を含有する組成物は、実質的に純粋な形態である。幾つかの実施態様において、「実質的に純粋な」とは、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、２％又は１％以下の不純物を含有する組成物を意図し、ここで、該不純物は、組成物の大部分を含む化合物又はその塩以外の化合物を表す。
【０１６４】
１つの変形において、本明細書における化合物は、個体への投与のために調製された合成化合物である。別の変形において、実質的に純粋な形態の化合物を含有する組成物が提供される。別の変形において、本発明は、本明細書において詳述される化合物と薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を包含する。別の変形において、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、医薬組成物及び該化合物を投与する方法は、本明細書において詳述されるいずれの化合物又はその形態に好適である。
【０１６５】
一般的な合成法
本発明は、本明細書に記載される化合物（ならびに該化合物を含む組成物）を製造する方法を含む。本発明の化合物は、以下に、より具体的には、本明細書下記の実施例に一般に記載されるとおりの多数のプロセスによって調製され得る。以下のプロセスの記載において、描写されている式に使用される記号は、本明細書における式に関連して上述された基を表すと理解されたい。
【０１６６】
本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ及びその変形）は、本明細書に記載される合成経路によって合成され得る。特定の実施態様において、本明細書に含まれる説明に加えて又はそれを考慮して、当化学分野において周知のプロセスが使用され得る。出発物質は、一般に、Aldrich Chemicals（Milwaukee, Wis.）などの販売業者から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin （補遺を含む）（また、Beilsteinオンラインデータベースを介して入手可能である）、又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984）に一般に記載されている方法によって調製される。
【０１６７】
本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ及びその変形）は、１個ずつ、又は、少なくとも２個、例えば、５〜１，０００個の本明細書に記載される化合物、若しくは１０〜１００個の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ及びその変形）を含む化合物ライブラリーとして調製され得る。本明細書に記載される化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「分割及び混合（split and mix）」アプローチによって、又は液相若しくは固相化学のいずれかを使用した多段階並行合成によって、当業者に公知の手順によって調製され得る。従って、本発明のさらなる態様によれば、本明細書に記載される少なくとも２個の化合物、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１６８】
例示を目的として、以下に描写される反応スキーム１〜２４は、本発明の化合物及び重要な中間体を合成するための経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例の部を参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を使用してもよいことが明らかであろう。幾つかの特定の出発物質及び試薬がスキームに描写され、かつ以下に議論されているが、様々な誘導体又は反応条件を提供するために他の出発物質及び試薬に置き換えることもできる。加えて、後述される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来化学を使用し、本開示に照らしてさらに改変され得る。
【０１６９】
本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）の保護が必要となる可能性がある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変わるであろう。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、フェニルスルホニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的な説明は、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991 を参照されたい。
【０１７０】
本発明の化合物の合成において通常使用され、そして、様々な試薬及び条件を使用して実施され得る他の変換は、以下を含む：
【０１７１】
アミドを形成するカルボン酸とアミンの反応。そのような転換は、当業者に公知の種々の試薬を使用して達成され得るが、包括的な総説は、Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852 に見いだされ得る。
【０１７２】
「Buchwald-Hartwigクロスカップリング」として通常知られている第一級又は第二級のアミンとハロゲン化アリール又は擬ハロゲン化物（例えば、トリフラート）との反応は、様々な触媒、配位子及び塩基を使用して達成され得る。これら方法の総説は、Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 2010, 575-581 に提供されている。
【０１７３】
ハロゲン化アリールとビニルボロン酸又はボロン酸エステルとのパラジウムクロスカップリング反応。この転換は、Chemical Reviews, 1995, 95(7), 2457-2483 に十分に概説されている反応の分類である「Suzuki-Miyauraクロスカップリング」の１種である。
【０１７４】
エステルを加水分解して、対応するカルボン酸を与えることは、当業者に周知であり、そして、条件は、以下を含む：メチル及びエチルエステルの場合、水酸化リチウム、ナトリウム若しくはカリウムなどの水性強塩基又はＨＣｌなどの水性強鉱酸の使用；tert−ブチルエステルの場合、加水分解は、酸、例えば、ジオキサン中ＨＣｌ又はジクロロメタン（ＤＣＭ）中トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用して実施されよう。
【０１７５】
スキーム１〜２４は、本発明の化合物（式中、式（Ｉ）のＲ２は、タイプ（ａ）〜（ｋ）である）の調製に利用可能な反応を詳述する。スキーム１は、式（１−５）で示される中間体の調製のための方法を概説する。
【０１７６】
ＷＯ２００９／１５５５５１に含まれる手順に従って調製される中間体（１−１）は、ジアゾ化反応を介して、式（１−２）で示される化合物へと変換され得る。式（１−１）及び（１−２）で示される化合物は、式（１−３）及び（１−４）で示される化合物に、パラジウム触媒Buchwald-Hartwigクロスカップリング反応を使用し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの触媒、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos）などのホスフィン配位子及び炭酸セシウムなどの塩基を用いてカップリングされ、式（１−５）で示される化合物を与え得る。
【０１７７】
【化３４】
2018507236.tif 000051
【０１７８】
【化３５】
2018507236.tif 000052
【０１７９】
スキーム２は、本発明の化合物（式中、式（Ｉ）のＲ２は、タイプ（ａ）である）の調製に利用可能な反応の詳細を提供する。スキーム１からの式（１−５）で示される化合物及び式（２−３）で示される化合物は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの触媒、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos）又はＢＩＮＡＰなどのホスフィン配位子及び炭酸セシウムなどの塩基を使用した式（２−１）で示されるアミンとのパラジウム触媒Buchwald-Hartwigクロスカップリングを受け得る。（１−５）、又は実際には（２−４）中のＲ１ａが保護基である場合、それは標準条件下で除去され得、そして、得られたアミン（２−２）又は（２−５）は、アルキル化、アリール化、アシル化、スルホニル化などを介した標準化学を使用してさらに改変され、式（２−３）及び（２−６）で示される化合物を与え得る。
【０１８０】
【化３６】
2018507236.tif 000053
【０１８１】
スキーム３は、本発明の化合物（式中、式（Ｉ）のＲ２は、タイプ（ｃ）である）の調製に利用可能な反応の詳細を提供する。スキーム１からの式（１−５）で示される化合物及び式（３−３）で示される化合物は、炭酸セシウムなどの塩基と共にパラジウムビス−トリフェニルホスフィンジクロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）又はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの触媒を使用した、ボロナート（３−１）とのパラジウム触媒Suzukiクロスカップリングを受け得る。（１−５）中のＲ１ａ、又は実際には（３−４）中のＲ８が保護基である場合、それは標準条件下で除去され得る。得られたアミン（３−２）は、アルキル化、アリール化、アシル化、スルホニル化などを介した標準化学を使用してさらに改変され、式（３−３）で示される化合物を与え得る。
【０１８２】
スキーム４中のアミン（３−５）は、標準アシル化、アルキル化、アリール化及びスルホニル化化学を使用してさらに改変され得る。これらは、具体的に以下を含む：（ｉ）対応するカルバマートを与える、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でのクロロホルマートとの反応；（ｉｉ）塩基の存在下でのハロゲン化アルキルとのアルキル化、又はアルデヒド若しくはケトン及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用した還元的アルキル化；（ｉｉｉ）カルボン酸及びＨＡＴＵなどのアミドカップリング剤との反応による又は塩基の存在下での酸塩化物との反応によるアシル化；（ｉｖ）パラジウム触媒上で水素ガスを使用した水素化；（ｖ）４−ニトロフェニルクロロホルマートとの反応による活性化カルバマートの形成と、次の、尿素を形成するアミンとのさらなる反応；（ｖｉ）酢酸銅（ＩＩ）の存在下でのアリールボロン酸又はボロン酸エステルを使用したアリール化；（ｖｉｉ）塩基の存在下でのスルホニルクロリドとの反応によるスルホンアミドの形成。水素化の生成物（４−３）を、化合物（４−４）（式中、Ｒ２は、タイプ（ｅ）である）を形成するために、反応（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｖ）、（ｖｉ）及び（ｖｉｉ）に供することができる。
【０１８３】
【化３７】
2018507236.tif 000054
【０１８４】
スキーム５は、本発明の化合物（式中、式（Ｉ）のＲ２は、タイプ（ｄ）である）の調製に利用可能な反応の詳細を提供する。スキーム１からの式（１−５）で示される化合物は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの触媒、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos）などのホスフィン配位子及び炭酸セシウムなどの塩基を使用した、式（５−１）で示されるジアミンとのパラジウム触媒Buchwald-Hartwigクロスカップリングを受け得る。（１−５）中のＲ１ａ、又は実際には（５−４）中のＲ８が保護基である場合、それは標準条件下で除去され得、そして、得られたアミン（５−２）又は（５−５）は、アルキル化、アリール化などを介した標準化学を使用してさらに改変され、式（５−３）及び（５−６）で示される化合物を与え得る。
【０１８５】
【化３８】
2018507236.tif 000055
【０１８６】
【化３９】
2018507236.tif 000056
【０１８７】
スキーム６は、本発明の化合物（式中、式（Ｉ）のＲ２は、タイプ（ｆ）である）の調製に利用可能な反応の詳細を提供する。スキーム１からの式（１−５）で示される化合物及び式（６−３）で示される化合物は、パラジウムビス−トリフェニルホスフィンジクロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）又はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの触媒及び炭酸セシウムなどの塩基を使用した、ボロナート（６−１）とのパラジウム触媒Suzukiクロスカップリングを受け得る。（１−５）中の、又は実際には（６−４）中のＲ１ａが保護基である場合、それは標準条件下で除去され得、そして、得られたアミン（６−２）及び（６−５）は、アルキル化、アリール化などを介した標準化学を使用してさらに改変され、式（６−３）及び（６−６）で示される化合物を与え得る。
【０１８８】
【化４０】
2018507236.tif 000057
【０１８９】
スキーム２の化合物中のＲ６が構造（２−４；Ｒ６＝ＣＯ２Ｅｔ、Ｒ７＝Ｈ））によって例示されるエステルである場合、この基は標準条件下で加水分解され、タイプ（７−１）の酸を与え得る。次に、通常のアミド化条件を使用して、酸（７−１）及び好適なアミンＲａＲｂＮＨからアミド（７−２）が調製され得る。
【０１９０】
【化４１】
2018507236.tif 000058
【０１９１】
スキーム２において、Ｒ６又はＲ７は、さらに精密化され得る。例えば、スキーム２において、Ｒ６がＣＨ２ＣＮ（８−１）である場合、ニトリル基は、対応する第一級アミド（８−２）へと変換され得る。この変換に好適な試薬は、酢酸パラジウム（ＩＩ）及びトリフェニルホスフィンの存在下でのアセトアルドキシムを含む。（８−１）中のニトリル基はまた、対応するカルボン酸（８−３）へと加水分解され得、これは、標準アミド化条件下アミンＲａＲｂＮＨで処理され、タイプ（８−４）の化合物を与えることができる。
【０１９２】
【化４２】
2018507236.tif 000059
【０１９３】
スキーム９は、本発明の化合物の調製に利用可能な代替アプローチを示す。基Ｒ２は、二環式（９−３）の形成前に２−アミノピリジン（９−１）中に組み入れられ得、次に、これは本明細書に記載される方法論を使用してさらに改変され得る。この方法は、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ２は、タイプ（ｇ）である）の合成において有用である。３−ブロモ−２−アミノピリジンから化合物（９−３）を調製するための方法は、参照によって本明細書に組み入れられるＷＯ２０１２／０２０８４８で利用可能である。
【０１９４】
【化４３】
2018507236.tif 000060
【０１９５】
構造（ｇ）で示される化合物（式中、Ｒ２は、ＯＡｒである）への代替経路がスキーム１０に記載される。中間体（１−５）は、銅触媒を使用してフェノールと反応させることができる。具体的には、（１−５）は、ピコリン酸、ヨウ化銅（Ｉ）及び第三リン酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下で適切なフェノールと共に加熱することによって、式（１０−１）及び（１０−２）で示される化合物へと変換され得る。
【０１９６】
スキーム１１は、タイプ（ａ）の式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ６は、２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イルメトキシである）（１１−４）の合成へ向けた中間体としての第二級アミンを調製するために使用され得る方法を示す。カリウムtert−ブトキシドなどの塩基でのＢｏｃ保護４−ピペリジノール（１１−２）の処理、及びヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのヨウ化物源の存在下での市販の４−（クロロメチル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（１１−１）との反応は、（１１−３）を与える。後者の酸での処理は、Ｂｏｃ脱保護を導き、アミン（１１−４）を提供する。
【０１９７】
【化４４】
2018507236.tif 000061
【０１９８】
【化４５】
2018507236.tif 000062
【０１９９】
スキーム１２は、スキーム２の第二級アミン（２−１）（式中、Ｒ７は、フェニル又は置換フェニルであり、そして、Ｒ６は、シアノ（１２−６）又はヒドロキシメチル（１２−５）のいずれかである）への経路を記載する。水素化ナトリウムなどの塩基でのシアノメチルベンゼンの処理と、その後の、結果として生じるアニオンと市販の（１２−１）との反応は、式（１２−２）で示されるピペリジンを提供し得る。酸条件下での（１２−２）の脱保護は、アミン（１２−６）を与える。例えば水素化ジイソブチルアルミニウムを使用した中間体（１２−２）中のニトリルの還元は、アルデヒド（１２−３）を与え、これは、水素化ホウ素ナトリウムでの処理によってアルコール（１２−４）へとさらに還元され得る。Ｂｏｃ脱保護は、アミン（１２−５）を与える。
【０２００】
【化４６】
2018507236.tif 000063
【０２０１】
スキーム１３は、タイプ１３−６の化合物の調製を記載する。水素雰囲気下でラネーニッケルなどの試薬を用いる金属触媒還元を使用したニトリル（１２−２）の還元を使用して、メチルアミノ中間体（１３−１）が与えられ得、これは、無水酢酸及び塩基を使用してアセトアミドとして保護され、アセトアミド中間体（１３−２）を与え得る。標準酸条件下でのＢｏｃ脱保護を使用して、アミン（１３−３）が与えられ得る。パラジウム触媒Buchwald-Hartwig条件下での１３−３と３−３とのカップリングは、タイプ１３−４の化合物を提供する。酸条件下でのアセトアミド基の脱保護は１３−５を提供し、次に、これは標準アルキル化又はアシル化条件（例えば、還元的アミノ化条件、又は求電子剤（elecrophile）及び塩基との反応）で処理され、タイプ１３−６の化合物を与え得る。
【０２０２】
スキーム１４は、スキーム２からの式（２−１）で示されるアミン（式中、Ｒ７は、フェニル又は置換フェニルであり、そして、Ｒ６は、シアノメチル（１４−６）、ヒドロキシエチル（１４−９）又はシアノエチル（１４−１２）のいずれかである）への経路を記載する。タイプ（１４−５）の中間体の合成は、Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54 (11), 3756-3767 に記載されており、そして、Ｂｏｃ脱保護は、酸での処理によって達成され得る。最初に、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの試薬を用いた（１４−５）中のニトリルのアルデヒド（１４−７）への還元、次の水素化ホウ素ナトリウムなどの試薬を用いたアルコール（１４−８）への還元を使用して、式（１４−８）で示されるアルコールが提供され得、次に、これは酸でＢｏｃ脱保護され、アミン（１４−９）を与え得る。アルコール（１４−８）から対応するメタンスルホン酸エステル（１４−１０）への変換と、その後のシアン化ナトリウムなどのシアン化物源との反応は（１４−１１）を提供する。（１４−１１）のＢｏｃ脱保護は、アミン（１４−１２）の形成をもたらす。代替的に、１４−１０を、塩基の存在下アミンで処理して、タイプ１４−１３の化合物が与えられ得る。次に、Ｂｏｃ脱保護は、タイプ１４−１４の化合物を与える。
【０２０３】
【化４７】
2018507236.tif 000064
【０２０４】
スキーム１５は、スキーム２からの式（２−１）で示されるアミン（式中、Ｒ７は、４−ジフルオロメチル置換フェニルであり、そして、Ｒ６は、ヒドロキシメチルである）への経路を記載する。水素化ナトリウムなどの塩基での市販の４−ブロモベンジルシアニドの処理と、結果として生じるアニオンと市販のアルキル化剤（１２−１）との反応を使用して、中間体（１５−１）が調製され得る。エステル（１５−２）は、一酸化炭素雰囲気下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒を用いたカルボニル化反応を使用して、中間体（１５−１）から調製され得る。例えばＤＩＢＡｌ−Ｈを使用した、中間体（１５−２）中のエステルの還元は、アルコール（１５−３）を与え、次に、これは、ＤＭＰなどの酸化剤を使用してアルデヒド（１５−４）へと酸化され得る。（１５−４）のアルデヒドは、ＤＡＳＴなどの試薬を使用して、ジフルオロメチル中間体（１５−５）へと変換され得る。例えばＤＩＢＡｌ−Ｈを使用した、中間体（１５−５）中のニトリルの還元はアルデヒド（１５−６）を与え得、これは、水素化ホウ素ナトリウムでの処理によってアルコール（１５−７）へとさらに還元され得る。標準条件下でのＢｏｃ脱保護を使用して、アミン（１５−８）が調製され得る。
【０２０５】
【化４８】
2018507236.tif 000065
【０２０６】
【化４９】
2018507236.tif 000066
【０２０７】
スキーム１６は、スキーム２からの式（２−１）で示されるアミン（式中、Ｒ７は、フェニル又は置換フェニルであり、そして、Ｒ６は、プロパン−１，２−ジオールである）への経路を記載する。カリウムtert−ブトキシドなどの塩基でのメタンスルホン酸エステル（１４−１０）の処理は、アルケン（１６−１）を提供し得る。中間体（１６−１）は酸化オスミウムなどの酸化剤で処理され、ジオール（１６−２）を与え得る。標準条件下でのＢｏｃ脱保護を使用して、アミン（１６−３）が与えられ得る。
【０２０８】
【化５０】
2018507236.tif 000067
【０２０９】
スキーム１７は、スキーム２からの式（２−１）で示されるアミン（式中、Ｒ７は、フェニル又は置換フェニルであり、そして、Ｒ６は、プロピオン酸エチルエステルである）への経路を記載する。酢酸中ＨＣｌなどの試薬を用いた酸条件下でのニトリル（１４−５）の加水分解は、酸（１７−１）を提供し得る。酸条件下でエタノールなどのアルコールを用いた酸のエステル化は、エステル（１７−２）を提供し得る。標準条件下でのＢｏｃ脱保護を使用して、アミン（１７−３）が与えられ得る。
【０２１０】
【化５１】
2018507236.tif 000068
【０２１１】
スキーム１８は、スキーム２からの式（２−１）で示されるアミン（式中、Ｒ７は、フェニル又は置換フェニルであり、そして、Ｒ６は、カルボン酸（１８−６）、ジフルオロエチル（１８−７）、２−ヒドロキシエチル（１８−８）、２−ヒドロキシトリフルオロエチル（１８−９）、又はメトキシメチル（１８−１０）である）への経路を記載する。酢酸中ＨＣｌなどの試薬を用いた酸条件下でのニトリル（１２−２）の加水分解を使用して、酸（１８−１）が与えられ得る。ＤＡＳＴなどの試薬でのアルデヒド（１４−７）の処理を使用して、ジフルオロエチル中間体（１８−２）が与えられ得る。アルデヒド（１２−３）への臭化メチルマグネシウムなどのメチルグリニャールの付加を使用して、２−ヒドロキシエチル中間体（１８−３）が与えられ得る。炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ＣＦ３−ＴＭＳなどの試薬でのアルデヒド（１２−３）の処理を使用して、トリフルオロヒドロキシ中間体（１８−４）が与えられ得る。ヨウ化メチルの存在下、水素化ナトリウムなどの塩基でのアルコール（１２−４）の処理を使用して、メチルエーテル（１８−５）が与えられ得る。標準条件を使用して、中間体（１８−１）〜（１８−５）を脱保護して、アミン（１８−６）〜（１８−１０）が与えられ得る。
【０２１２】
【化５２】
2018507236.tif 000069
【０２１３】
スキーム２の環式第二級アミン（２−１）（式中、Ｒ６は、ヒドロキシルであり、そして、Ｒ７は、場合により置換されているアルキル、アリール又はヘテロアリール基である）は、スキーム１９に従って調製され得る。好適に窒素保護されているアミノケトン（１９−１）とグリニャール試薬又は有機リチウムのいずれかとの反応は、アルコール（１９−２）を提供し得る。次に、選択した保護基が除去されるように設計された条件を使用して、アミン（１９−３）を与えるアミン窒素の脱保護が達成され得る。
【０２１４】
スキーム２０は、スキーム２からの式（２−１）で示されるアミン（式中、Ｒ７は、エチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミンであり、そして、Ｒ６は、ヒドロキシメチルである）への経路を記載する。ＬＤＡなどの塩基を使用した市販の（２０−１）のニトリルの隣接の脱プロトン化、続く、ＢＯＭ−Ｃｌでの処理は、ベンジルオキシ中間体（２０−２）を与える。中間体（２０−２）のニトリルは、ＤＩＢＡｌ−Ｈなどの好適な還元剤を使用して、アルデヒド（２０−３）へと還元され得る。次に、アルデヒドは、トリフルオロエチルアミン及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用して、アミン（２０−４）へと変換され得る。水素雰囲気下、パラジウム触媒を使用したベンジルオキシ中間体（２０−４）の水素化を使用して、ヒドロキシメチル中間体（２０−５）が調製され得る。標準条件下でのＢｏｃ保護基の除去を使用して、アミン（２０−６）が与えられ得る。
【０２１５】
【化５３】
2018507236.tif 000070
【０２１６】
【化５４】
2018507236.tif 000071
【０２１７】
スキーム２１は、アミン（２１−４）（式中、Ｒ７は、シクロアルキルであり、そして、Ｒ６は、シアノメチルである）への経路を記載する。グリニャール及びヨウ化銅（Ｉ）などの試薬を使用した式（１４−２）で示される化合物への共役付加を使用して、中間体（２１−１）が調製され得る。水酸化カリウムなどの塩基を用いた式（２１−１）で示される化合物中のエステルの加水分解、続く、酸化銅（Ｉ）などの試薬を使用した脱炭酸を使用して、式（２１−３）で示される化合物が与えられ得る。標準条件下でのＢｏｃ脱保護を使用して、アミン（２１−４）が与えられ得る。
【０２１８】
【化５５】
2018507236.tif 000072
【０２１９】
スキーム２２に記載されるとおり、タイプ１２−２の化合物は、Corey-Chaykovskyエポキシ化条件で処理され、タイプ２２−１の化合物を与え得る。適切なアミンを用いたエポキシド開環は、タイプ２２−２の化合物を与え、次に、酸条件下でのＢｏｃ除去は、タイプ２２−３の化合物を与える。
【０２２０】
【化５６】
2018507236.tif 000073
【０２２１】
スキーム２３に示されるとおり、タイプ２３−０１の化合物は、求核剤としてピラゾールを使用したMichael型条件下で処理され、タイプ２３−２の化合物を生成し得る。標準条件下でのＣＢｚ保護基の除去は、タイプ２３−３の化合物を生成する。
【０２２２】
【化５７】
2018507236.tif 000074
【０２２３】
スキーム２４に示されるとおり、タイプ５−２の化合物は、標準条件下でプロパルギル化され、タイプ２４−１の化合物を与え得る。次に、適切なアジドを用いた銅促進付加環化は、タイプ２４−２の化合物を生成することができる。Ｂｏｃ脱保護は、タイプ２４−３の化合物を生成し、次に、これは、標準アルキル化又は還元的アミノ化条件下で反応して、タイプ２４−４の化合物を生成し得る。次に、パラジウム触媒の存在下、２３−３などの適切なアミンとのBuchwald-Hartwigクロスカップリングは、タイプ２４−５の化合物を提供する。
【０２２４】
スキーム１０〜２１は、スキーム２の他の環式第二級アミン（２−１）を調製するために使用され得る方法を記載しており、この方法は、必要なアミン（２−１）が科学文献においてこれまで未知である実施例の調製に必要である。該方法は、当業者に公知の標準的な反応を使用する。
【０２２５】
スキーム１に記載したものと類似の化学を使用して、環式第二級アミン（２−１）をタイプ（ｉ）のアミンに置き換えることによって本発明の化合物（式中、式（Ｉ）のＲ２は、（ｂ）タイプである）が調製され得る。ここで、Ｒ６／Ｒ７は、標準化学を使用してさらに改変され得る。
【化５８】
2018507236.tif 000075
【０２２６】
分離方法
例示的スキームに各々において、反応生成物を互いに又は出発物質から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野における通常の技術によって所望の均一度まで分離又は精製される（本明細書下記で分離される）。典型的には、そのような分離は、溶媒若しくは溶媒混合物からの多相抽出、結晶化又はトリチュレーション、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを包含する。クロマトグラフィーは、例えば：逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；超臨界流体；高、中、及び低圧液体クロマトグラフィー法及び装置；小スケール分析；擬似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、ならびに小スケール薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含むあらゆる方法を包含することができる。
【０２２７】
別の種類の分離方法は、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副生成物などに結合するか、又はこれらを分離可能にするように選択された試薬での混合物の処理を包含する。そのような試薬は、例えば、活性炭、モレキュラーシーブス、イオン交換媒体などの吸着剤又は吸収剤を含む。代替的に、該試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、結合試薬、例えば、抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル）、液／液イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
【０２２８】
適切な分離方法の選択は、関与する材料の性質に依存する。例となる分離方法は、蒸留及び昇華では沸点及び分子量、クロマトグラフィーでは極性官能基の存在又は非存在、多相抽出では酸性及び塩基性媒体中の材料の安定性などを含む。当業者は、所望の分離を達成するために最も可能性の高い技術を適用するだろう。
【０２２９】
ジアステレオマー混合物は、その物理化学的相違に基づいて、クロマトグラフィー又は分別結晶などの当業者に周知の方法によって個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はMosher酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、該ジアステレオマーを分離して、そして、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離され得る。また、本発明の化合物の幾つかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、これは本発明の一部として考慮される。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラム又は超臨界流体クロマトグラフィーの使用によって分離され得る。
【０２３０】
単一の立体異性体、例えば、その立体異性体を実質的に含有しないエナンチオマーは、光学活性の分割剤を使用してジアステレオマーを形成するなどの方法を使用したラセミ混合物の分割によって得られ得る（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、及び分別結晶又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の直接的な分離を含む、任意の好適な方法によって分離及び単離され得る。以下を参照のこと：Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)。
【０２３１】
ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などのエナンチオピュアなキラル塩基と、カルボン酸及びスルホン酸などの酸性官能基を有する不斉化合物との反応によって形成され得る。ジアステレオマー塩は、分別結晶又はイオンクロマトグラフィーによって分離するために誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離のため、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸などのキラルなカルボン酸又はスルホン酸の付加は、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０２３２】
代替的に、分割しようとする物質を、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322）。不斉化合物をメンチル誘導体などのエナンチオピュアなキラル誘導体化試薬と反応させることによってジアステレオマー化合物を形成し、続いて、そのジアステレオマーの分離及び加水分解によって、純粋又は濃縮されたエナンチオマーを生成することができる。光学純度を決定する方法は、塩基の存在下で、ラセミ混合物のキラルエステル、例えば、メンチルエステル、例えば、（−）クロロギ酸メンチル、又はMosherエステルであるα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステル（Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)）を製造し、そして、２つのアトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを包含する。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離方法（参照によって本明細書に組み入れられるＷＯ  ９６／１５１１１）に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離及び単離され得る。方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を使用したクロマトグラフィーによって分離することができる（Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989); Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)）。濃縮又は精製されたエナンチオマーは、旋光度及び円二色性などの、不斉炭素原子を有する他のキラル分子と区別するために使用される方法によって区別され得る。キラル中心及びエナンチオマーの絶対立体化学は、Ｘ線結晶学によって決定され得る。
【０２３３】
式（Ｉ）又は式ＩＩで示される化合物及びそれらの合成のための中間体の位置異性体、例えば、Ｅ及びＺ形態は、ＮＭＲ及び分析用ＨＰＬＣなどの特性評価法によって観測され得る。相互変換のためのエネルギー障壁が十分に高い特定の化合物について、Ｅ及びＺ異性体は、例えば分取ＨＰＬＣによって分離され得る。
【０２３４】
医薬組成物及び投与
本発明が関係する化合物は、ＪＡＫ１阻害剤などのＪＡＫキナーゼ阻害剤であり、かつ、幾つかの疾患、例えば、喘息などの炎症性疾患の処置に有用である。
【０２３５】
したがって、別の実施態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は本明細書に記載される任意の変形（例えば、化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物）、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩などの本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物を使用する方法を提供する。
【０２３６】
１つの例では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに無毒である担体と混合することによってガレヌス投与剤形に製剤化され得る。製剤化のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、典型的には、約３〜約８の範囲である。１つの例では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの本発明の化合物は無菌である。当該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存され得る。
【０２３７】
組成物は、医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮される要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知の他の要因を含む。
【０２３８】
任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、総合的な健康状態、性別、食事、投与期間、投与経路、排泄速度、薬物併用及び処置を受けている特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存すると理解されよう。最適な用量レベル及び投薬頻度は、製薬分野において必要であるとおり、臨床試験によって決定される。一般に、経口投与のための一日用量範囲は、単回用量又は分割用量で、ヒトの体重１kg当たり約０．００１mg〜約１００mg、しばしば１kg当たり０．０１mg〜約５０mg、例えば１kg当たり０．１〜１０mgの範囲内であろう。一般に、吸入投与のための一日用量範囲は、単回用量又は分割用量で、ヒトの体重１kg当たり約０．１μg〜約１mg、好ましくは１kg当たり０．１μg〜５０μgの範囲内であろう。一方で、場合によってはこれらの限度を超える投与量を使用する必要もある。
【０２３９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、吸入及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに病巣内（局所処置が望まれる場合）投与を含む任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を含む。幾つかの実施態様において、吸入投与が用いられる。
【０２４０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、トローチ剤、顆粒剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、吸入剤（vapors）、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与され得る。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤（例えば、グルコース、ラクトース又はマンニトール）、担体、ｐＨ調整剤、緩衝剤、甘味料、増量剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤（opaquing agents）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、芳香剤、香味料、他の公知の添加物ならびにさらなる活性剤を含有し得る。
【０２４１】
好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。例えば、担体は、当業者に公知であろう、溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物、薬物安定剤、ゲル剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、香味料、染料、このような類似の材料及びそれらの組み合わせを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, pp 1289-1329, 1990 を参照のこと）。任意の慣用の担体が活性成分と不適合である範囲を除き、治療組成物又は医薬組成物におけるその使用が企図される。例示的な賦形剤は、リン酸二カルシウム、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム又はそれらの組み合わせを含む。医薬組成物は、固体、液体又はエアロゾル形態で投与されるべきか及びそのような投与経路のために滅菌される必要があるかに依存して、異なる種類の担体又は賦形剤を含み得る。
【０２４２】
例えば、経口投与のための錠剤及びカプセル剤は、単位用量の提示形態であり得、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、又はポリビニル−ピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；錠剤化潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、又はラウリル硫酸ナトリウムなどの許容し得る湿潤剤などの慣用の賦形剤を含有し得る。錠剤は、通常の薬務において周知の方法に従ってコーティングされ得る。経口用液体調製物は、例えば、水性若しくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形態であり得るか、又は使用前に水若しくは他の好適な溶剤で再構成するための乾燥製品として提示され得る。そのような液体調製物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン硬化食用脂質；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアート、又はアカシア；非水性溶剤（食用油を含み得る）、例えば、アーモンド油、分画ヤシ油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコール、又はエチルアルコール；防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸、及び所望であれば、慣用の香味剤又は着色剤などの慣用の添加物を含有し得る。
【０２４３】
皮膚への局所適用のため、化合物は、クリーム剤、ローション剤又は軟膏へと仕上げられ得る。薬物に使用され得るクリーム製剤又は軟膏製剤は、例えば英国薬局方などの薬剤学の教科書に記載されているような当技術分野において周知の慣用の製剤である。
【０２４４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの本発明の化合物はまた、吸入用に、例えば、鼻腔スプレー、又は乾燥粉末若しくはエアロゾル吸入器として製剤化され得る。吸入による送達のため、該化合物は、典型的には、噴霧乾燥、凍結乾燥及び微細化（micronisation）を含む様々な技術によって調製され得る微小粒子の形態である。エアロゾル発生は、例えば、圧力駆動式ジェット霧吹き器又は超音波霧吹き器を使用して、例えば、吸入カプセル又は他の「乾燥粉末」送達システムからの推進剤駆動式定量エアロゾル、又は微細化された化合物の推進剤不含投与を使用することによって実施され得る。
【０２４５】
例として、本発明の組成物は、ネブライザーからの送達用の懸濁液として、又は例えば加圧式定量噴霧吸入器（ＰＭＤＩ）で使用するための液体推進剤中のエアロゾルとして調製され得る。ＰＭＤＩでの使用に好適な推進剤は、当業者に公知であり、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ＣＣｌ２Ｆ２）及びＨＦＡ−１５２（ＣＨ４Ｆ２及びイソブタン）を含む。
【０２４６】
幾つかの実施態様において、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用して送達するための乾燥粉末の形態である。多くの種類のＤＰＩが公知である。
【０２４７】
投与による送達のための微小粒子は、送達及び放出を助ける賦形剤で製剤化され得る。例えば、乾燥粉末製剤では、微小粒子は、ＤＰＩから肺への流入を助ける大きな担体粒子で製剤化され得る。好適な担体粒子は、公知であり、ラクトース粒子を含み；これらは、例えば９０μmを超える空気動力学的中央粒子径を有し得る。
【０２４８】
エアロゾル系製剤の場合、例は、以下である：
【表３】
2018507236.tif 000076
【０２４９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの化合物は、使用される吸入器システムに依存して、記載されるとおり投薬され得る。該化合物に加えて、投与剤形も、追加的に、上述したとおりの賦形剤、又は、例えば、推進剤（例えば、定量エアロゾルの場合、Frigen）、表面活性物質、乳化剤、安定剤、防腐剤、香味剤、充填剤（例えば、粉末吸入器の場合、ラクトース）、若しくは適切な場合はさらなる活性化合物を含有し得る。
【０２５０】
吸入の目的のため、患者にとって適切な吸入技術を使用して、最適な粒径のエアロゾルを発生及び投与することができる多数のシステムが利用可能である。アダプター（スペーサー、エクスパンダー）及びナシ型容器（例えば、Nebulator（登録商標）、Volumatic（登録商標））、ならびに、定量エアロゾル用の、特に粉末吸入器の場合に、パフスプレー（puffer spray）を噴出する自動装置（Autohaler（登録商標））の使用に加えて、多くの技術的解決法が利用可能である（例えば、Diskhaler（登録商標）、Rotadisk（登録商標）、Turbohaler（登録商標）、又は、例えば参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第５，２６３，４７５号に記載されているとおりの吸入器）。追加的に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの本発明の化合物は、組み合わせ剤の送達を可能にするマルチチャンバ装置で送達され得る。
【０２５１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの化合物はまた、滅菌媒体中で非経口投与され得る。使用される溶剤及び濃度に応じて、該化合物は、溶剤中に懸濁又は溶解され得る。有利には、局部麻酔薬、防腐剤又は緩衝化剤などの補助剤が溶剤中に溶解され得る。
【０２５２】
使用法
本発明の化合物及び組成物、例えば、本明細書に提供されるいずれかの式で示される化合物又はその塩と薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とを含有する医薬組成物は、本明細書に提供されるとおりの投与法及び処置法で使用され得る。
【０２５３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの本発明の化合物は、ＪＡＫ１キナーゼなどのヤヌスキナーゼの活性を阻害する。例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの本発明の化合物は、ＪＡＫ１キナーゼによるシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）のリン酸化ならびにＳＴＡＴ媒介サイトカイン産生を阻害する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの本発明の化合物は、ＩＬ−６、ＩＬ−１５、ＩＬ−７、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２１、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ又はＩＦＮガンマ経路などのサイトカイン経路を介した細胞中のＪＡＫ１キナーゼ活性の阻害に有用である。したがって、１つの実施態様において、細胞中のヤヌスキナーゼ活性（例えば、ＪＡＫ１活性）を阻害するために、細胞を、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの本発明の化合物と接触させる方法が提供される。
【０２５４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの本発明の化合物は、異常なＩＬ−６、ＩＬ−１５、ＩＬ−７、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２１、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ又はＩＦＮガンマサイトカインシグナル伝達によって駆動される免疫障害の処置に使用され得る。
【０２５５】
したがって、１つの実施態様は、治療における使用のための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの本発明の化合物を含む。
【０２５６】
幾つかの実施態様において、炎症性疾患の処置における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの本発明の化合物の使用が提供される。さらに、喘息などの炎症性疾患の処置のための医薬の調製のための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの本発明の化合物の使用が提供される。また、喘息などの炎症性疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの本発明の化合物が提供される。
【０２５７】
別の実施態様は、患者におけるＪＡＫ１キナーゼ活性などのヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する喘息などの疾患又は病態を予防、治療又はその重症度を低下させる方法を含む。該方法は、患者に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの本発明の化合物を投与する工程を含むことができる。１つの実施態様において、ＪＡＫ１キナーゼなどのヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患又は病態は、喘息である。
【０２５８】
１つの実施態様において、該疾患又は病態は、癌、卒中、糖尿病、肝肥大、心血管疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植と関連する病態（例えば、移植片拒絶反応）、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死と関連する病態、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病理学的免疫病態、ＣＮＳ障害又は骨髄増殖性障害である。
【０２５９】
１つの実施態様において、炎症性疾患は、関節リウマチ、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、接触性皮膚炎又は遅延型過敏反応である。１つの実施態様において、自己免疫疾患は、関節リウマチ、ループス又は多発性硬化症である。
【０２６０】
１つの実施態様において、癌は、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、陰茎、泌尿生殖路、精上皮腫、食道、喉頭、胃腸、胃、消化管、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞状癌、黒色腫、肺、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺の扁平上皮癌、結腸、膵臓、甲状腺、乳頭、膀胱、肝臓、胆汁道、腎臓、骨、骨髄性障害、リンパ系障害、有毛細胞、口腔及び咽頭（経口）、唇、舌、口、唾液腺、咽頭、小腸、結腸、直腸、肛門、腎性、前立腺、外陰部、甲状腺、大腸、子宮内膜、子宮、脳、中枢神経系、腹膜の癌、肝細胞性癌、頭部癌、頚部癌、ホジキン又は白血病である。
【０２６１】
１つの実施態様において、該疾患は、骨髄増殖性障害である。１つの実施態様において、骨髄増殖性障害は、真性多血症、本態性血小板増加症、骨髄線維症又は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
【０２６２】
別の実施態様は、本明細書に記載される疾患（例えば、炎症性障害、免疫障害又は癌）の処置のための医薬の製造のための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの本発明の化合物の使用を含む。
【０２６３】
併用療法
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの本発明の化合物は、処置のために単独で又は他の薬剤と組み合わせて用いられ得る。医薬組成物又は投薬レジメンの第二の化合物は、典型的には、互いに有害な効果を及ぼさないように、本発明の化合物に対して相補的な活性を有する。そのような薬剤は、好適には、意図する目的に効果的な量で組み合わされて存在する。該化合物は、単一の医薬組成物中で一緒に又は別々に投与され得、別々に投与される場合、投与は、同時に又は連続的に行われ得る。そのような連続投与は、短い時間間隔で行っても、長い時間間隔で行ってもよい。
【０２６４】
例えば、他の化合物が、喘息などの炎症性疾患の予防及び処置のために、本発明が関係する化合物と組み合わせられ得る。したがって、本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物と１以上の他の治療薬剤とを含む医薬組成物に関係する。本発明の化合物との併用療法に好適な治療薬剤は、限定されないが、以下を含む：アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬；抗感染症薬；非ステロイド性グルココルチコイド受容体（ＧＲ受容体）作動薬；酸化防止剤；□２アドレナリン受容体作動薬；ＣＣＲ１拮抗薬；ケモカイン拮抗薬（非ＣＣＲ１）；コルチコステロイド；ＣＲＴｈ２拮抗薬；ＤＰ１拮抗薬；ホルミルペプチド受容体拮抗薬；ヒストン脱アセチル化酵素活性化因子；クロライドチャネルｈＣＬＣＡ１遮断薬；上皮ナトリウムチャネル遮断薬（ＥＮＡＣ遮断薬；細胞間接着分子１遮断薬（ＩＣＡＭ遮断薬）；ＩＫＫ２阻害剤；ＪＮＫ阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＣＯＸ阻害剤）；リポオキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン受容体拮抗薬；二重□２アドレナリン受容体作動薬／Ｍ３受容体拮抗薬（ＭＡＢＡ化合物）；ＭＥＫ−１阻害剤；ミエロペルオキシダーゼ阻害剤（ＭＰＯ阻害剤）；ムスカリン性拮抗薬；ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤；ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ□阻害剤（ＰＩ３−キナーゼ□阻害剤）；ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体作動薬（ＰＰＡＲ□作動薬）；プロテアーゼ阻害剤；レチノイン酸受容体モジュレーター（ＲＡＲ□モジュレーター）；スタチン；トロンボキサン拮抗薬；又は血管拡張薬。
【０２６５】
加えて、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの本発明の化合物は、以下と組み合わせられ得る：（１）コルチコステロイド類、例えば、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アメロメタソン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、ビクレソニド（biclesonide）、プロピオン酸ブロベタゾール（blobetasol propionate）、デシソブチリルシクレソニド（desisobutyrylciclesonide）、デキサメタゾン、ジチプレドノールジクロアセタート（dtiprednol dicloacetate）、フルオシノロンアセトニド、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、エタボン酸ロテプレドノール（局所）又はフロ酸モメタゾン；（２）β２−アドレナリン受容体作動薬、例えば、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロール、及び長時間作用型β２−アドレナリン受容体作動薬、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、サルメテロール、インダカテロール、ホルモテロール（フマル酸ホルモテロールを含む）、アルフォルモテロール、カルモテロール、ＧＳＫ ６４２４４４、ＧＳＫ １５９７９７、ＧＳＫ １５９８０２、ＧＳＫ ５９７５０１、ＧＳＫ ６７８００７、又はＡＺＤ３１９９；（３）コルチコステロイド／長時間作用型β２作動薬併用剤、例えば、サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン（Advair（登録商標）、Seretide（登録商標）としても販売されている）、ホルモテロール／ブデソニド（Symbicort（登録商標））、ホルモテロール／プロピオン酸フルチカゾン（Flutiform（登録商標））、ホルモテロール／シクレソニド、ホルモテロール／フロ酸モメタゾン、インダカテロール／フロ酸モメタゾン、インダカテロール／ＱＡＥ ３９７、ＧＳＫ １５９７９７／ＧＳＫ ６８５６９８、ＧＳＫ １５９８０２／ＧＳＫ ６８５６９８、ＧＳＫ ６４２４４４／ＧＳＫ ６８５６９８、ＧＳＫ １５９７９７／ＧＳＫ ８７００８６、ＧＳＫ １５９８０２／ＧＳＫ ８７００８６、ＧＳＫ ６４２４４４／ＧＳＫ ８７００８６、又はアルフォルモテロール／シクレソニド；（４）抗コリン作用薬、例えば、ムスカリン性−３（Ｍ３）受容体拮抗薬、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、アクリジニウム（ＬＡＳ−３４２７３）、ＮＶＡ−２３７、ＧＳＫ ２３３７０５、ダロトロピウム、ＧＳＫ ５７３７１９、ＧＳＫ ９６１０８１、ＱＡＴ ３７０、又はＱＡＸ ０２８；（５）デュアルファーマコロジー（dual pharmacology）Ｍ３−抗コリン作用性／β２−アドレナリン受容体作動薬、例えば、ＧＳＫ９６１０８１；（６）ロイコトリエンモジュレーター、例えば、ロイコトリエン拮抗薬、例えば、モンテルカスト、ザフィルラスト（zafirulast）若しくはプランルカスト、又はロイコトリエン生合成阻害剤、例えば、ジレウトン若しくはＢＡＹ−１００５、又はＬＴＢ４拮抗薬、例えば、アメルバント、又はＦＬＡＰ阻害剤、例えば、ＧＳＫ ２１９０９１４、ＡＭ−１０３；（７）ホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ���阻害剤（経口又は吸入）、例えば、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、ＯＮＯ−６１２６、テトミラスト、トフィミラスト、ＵＫ ５００，００１、又はＧＳＫ ２５６０６６；（８）抗ヒスタミン薬、例えば、選択的ヒスタミン−１（Ｈ１）受容体拮抗薬、例えば、フェキソフェナジン、シチリジン、ロラチジン若しくはアステミゾール、又は二重Ｈ１／Ｈ３受容体拮抗薬、例えば、ＧＳＫ ８３５７２６、若しくはＧＳＫ １００４７２３；（９）鎮咳薬、例えば、コデイン又はデキストラモルファン（dextramorphan）；（１０）粘液溶解薬、例えば、Ｎ−アセチルシステイン又はフドステイン；（１１）去痰薬／粘液作動モジュレーター、例えば、アンブロキソール、高張溶液（例えば、生理食塩水又はマンニトール）又は界面活性剤；（１２）ペプチド粘液溶解薬、例えば、組み換えヒトデオキシリボノクレアーゼ（deoxyribonoclease）Ｉ（ドルナーゼ−アルファ及びｒｈＤＮａｓｅ）又はヘリシジン；（１３）抗生物質、例えば、アジスロマイシン、トブラマイシン又はアズトレオナム；（１４）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、イブプロフェン又はケトプロフェン；（１５）ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ；（１６）ＶＬＡ−４拮抗薬、例えば、各々参照によって本明細書に組み入れられるＷＯ９７／０３０９４及びＷＯ９７／０２２８９に記載されているもの；（１７）ＴＡＣＥ阻害剤及びＴＮＦ−α阻害剤、例えば、抗ＴＮＦモノクローナル抗体、例えば、Remicade（登録商標）及びＣＤＰ−８７０ならびにＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子、例えば、Enbrel（登録商標）；（１８）マトリクスメタロプロテアーゼの阻害剤、例えば、ＭＭＰ−１２；（１９）ヒト好中球エラスターゼ阻害剤、例えば、ＯＮＯ−６８１８、又は各々参照によって本明細書に組み入れられるＷＯ２００５／０２６１２４、ＷＯ２００３／０５３９３０及びＷＯ０６／０８２４１２に記載されているもの；（２０）Ａ２ｂ拮抗薬、例えば、参照によって本明細書に組み入れられるＷＯ２００２／４２２９８に記載されているもの；（２１）ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ３及びＣＣＲ８の拮抗薬；（２２）他のプロスタノイド受容体の作用をモジュレートする化合物、例えば、トロンボキサンＡ２拮抗薬；ＤＰ１拮抗薬、例えば、ＭＫ−０５２４、ＣＲＴＨ２拮抗薬、例えば、ＯＤＣ９１０１及びＡＺＤ１９８１、ならびに混合ＤＰ１／ＣＲＴＨ２拮抗薬、例えば、ＡＭＧ００９；（２３）ＰＰＡＲアルファ作動薬（フェノフィブラートなど）、ＰＰＡＲデルタ作動薬、ＰＰＡＲガンマ作動薬（ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びバラグリタゾンなど）を含むＰＰＡＲ作動薬；（２４）メチルキサンチン類、例えば、テオフィリン又はアミノフィリン及びメチルキサンチン／コルチコステロイド併用剤、例えば、テオフィリン／ブデソニド、テオフィリン／プロピオン酸フルチカゾン、テオフィリン／シクレソニド、テオフィリン／フロ酸モメタゾン及びテオフィリン／ジプロピオン酸ベクロメタゾン；（２５）Ａ２ａ作動薬、例えば、ＥＰ１０５２２６４及びＥＰ１２４１１７６に記載されているもの；（２６）ＣＸＣＲ２又はＩＬ−８拮抗薬、例えば、ＳＣＨ ���２７１２３又はＧＳＫ ６５６９３３；（２７）ＩＬ−Ｒシグナル伝達モジュレーター、例えば、キネレット及びＡＣＺ ８８５；ならびに（２８）ＭＣＰ−１拮抗薬、例えば、ＡＢＮ−９１２。
【０２６６】
幾つかの実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの本発明の化合物は、１以上の追加の薬物、例えば抗増殖過剰剤、抗癌剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、抗炎症剤又は化学療法剤（参照によって本明細書に組み入れられる米国特許公開第２０１０／００４８５５７号に記載されているものなど）と組み合わせて使用され得る。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの本発明の化合物はまた、当技術分野において公知のとおり、放射線治療又は手術と組み合わせて使用され得る。
【０２６７】
製造品
別の実施態様は、ＪＡＫ１キナーゼなどのヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患又は障害を処置するための製造品（例えば、キット）を含む。該キットは、以下を含むことができる：（ａ）式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの本発明の化合物を含む第一の医薬組成物；及び（ｂ）使用説明書。別の実施態様において、該キットは、以下をさらに含む：（ｃ）上述したとおりの処置用薬剤、例えば、炎症性障害の処置用薬剤、又は化学療法剤を含む医薬組成物などの第二の医薬組成物。
【０２６８】
１つの実施態様において、該説明書は、前記第一及び第二の医薬組成物の、それを必要とする患者への同時、連続又は別個の投与を記載する。
【０２６９】
１つの実施態様において、第一及び第二の組成物は、別々の容器に含有される。別の実施態様において、第一及び第二の組成物は、同じ容器に含有される。
【０２７０】
使用のための容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどを含む。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、病態を処置するのに効果的である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又は化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される化合物などの本発明の化合物、又はその組成物を含み、そして、無菌接続ポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針による穿孔可能なストッパーを有する静脈注射用輸液バッグ又はバイアルであり得る）。ラベル又はパッケージ挿入物が、該化合物又は組成物が喘息又は癌などの選択される病態を処置するために使用されることを表示する。１つの実施態様において、ラベル又はパッケージ挿入物は、該化合物又は組成物が障害を処置するために使用され得ることを表示する。加えて、ラベル又はパッケージ挿入物は、処置されるべき患者が過剰に活性な又は異常なＪＡＫ１活性などの過剰に活性な又は異常なヤヌスキナーゼ活性によって特徴付けられる障害を有する患者であることを表示し得る。ラベル又はパッケージ挿入物はまた、該化合物又は組成物が他の障害を処置するために使用され得ることを表示し得る。
【０２７１】
代替的に、又は追加的に、該キットは、薬学的に許容し得る緩衝液、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液を含む第二の（又は第三の）容器をさらに含み得る。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、商業上及び使用者の見地から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【０２７２】
以下のリストは、本発明の追加の実施態様を提供する：
【０２７３】
実施態様１：式（Ｉ）：
【化５９】
2018507236.tif 000077
［式中：
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、又は３〜１１員ヘテロシクリルであり、そして、Ｒ１ａは、Ｒ９によって場合により置換されており；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２は、基（ａ）〜（ｅ）及び（ｈ）〜（ｊ）；Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル環（ｆ）；−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ａｒ２基（ｇ）；又はＡｒ１−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ａｒ２基（ｋ）：
【化６０】
2018507236.tif 000078
（式中、各Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、各ｑは、独立して、０〜３であり、Ａｒ１は、１，４−フェニレンであり、そして、Ａｒ２は、場合により置換されているＣ６−Ｃ１０アリール又は場合により置換されている５〜１１員ヘテロアリールであり、
式中、波線は、式（Ｉ）中のＲ２の結合点である）
から選択される、少なくとも１個の窒素を含有する３〜１１員ヘテロシクリルであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ及びＣｌからなる群より選択され；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（フェニル）、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）３〜１１員ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＳＯ２（フェニル）、及び−Ｏ−（３〜１１員ヘテロシクリル）からなる群より選択され；ここで、前記アルキル、アルキレン、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル及びヘテロシクリルは、各々独立して、場合により置換されているか、
又はＲ６及びＲ７は、一緒になって、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａ又はＣ（Ｏ）Ｒ８ａであり、ここで、前記アルキル、アルキレン、ヘテロシクリル及びフェニルは、各々独立して、場合により置換されており；
Ｒ８ａは、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニル、又は（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル及びヘテロシクリルは、各々独立して、場合により置換されており；
Ｒ８ａａは、Ｈ、ＯＨによって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂであるか；又は
又はＲ８及びＲ８ａａは、一緒になって、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９は、出現毎に独立して、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、３〜１１員ヘテロシクリル、５〜１１員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）フェニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）３〜１１員ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）５〜１１員ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＮＲａＲｂ、又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、ここで、前記アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、各々独立して、場合により置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン若しくはＣＮによって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）フェニルからなる群より選択され、そして、ここで、任意のアルキル基の１以上のアルキレン単位は、独立して、−Ｏ−によって場合により置換されているか、又は代替的に、Ｒａ及びＲｂは、これらが連結している窒素原子と一緒に結合して、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルを形成してよく；そして
ｍ１、ｍ２、ｍ３及びｍ４は、各々独立して、０、１又は２である］
で示される化合物であって、但し、化合物番号１ｘ〜７ｘ及びその塩からなる群より選択される化合物以外である、化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【０２７４】
実施態様２：式（Ｉａ）：
【化６１】
2018507236.tif 000079
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７、ｍ１及びｍ２は、実施態様１に定義されるとおりである］
で示される化合物である、実施態様１の化合物、又はその塩。
【０２７５】
実施態様３：ｍ１が１であり、そして、ｍ２が１であるか、又はｍ１が２であり、そして、ｍ２が１である、実施態様１又は２の化合物、又はその塩。
【０２７６】
実施態様４：ｍ１が１であり、そして、ｍ２が１である、実施態様３の化合物、又はその塩。
【０２７７】
実施態様５：Ｒ６及びＲ７が同じ炭素原子で環に連結している、実施態様１〜４のいずれか１つの化合物、又はその塩。
【０２７８】
実施態様６：Ｒ６が、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである、実施態様１〜５のいずれか１つの化合物、又はその塩。
【０２７９】
実施態様７：Ｒ６が、ＯＨで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである、実施態様６の化合物、又はその塩。
【０２８０】
実施態様８：Ｒ７が、場合により置換されているフェニルである、実施態様１〜７のいずれか１つの化合物、又はその塩。
【０２８１】
実施態様９：Ｒ７が、ハロで場合により置換されているフェニルである、実施態様８の化合物、又はその塩。
【０２８２】
実施態様１０：Ｒ６がヒドロキシメチルであり、そして、Ｒ７が４−クロロフェニルである、実施態様５の化合物、又はその塩。
【０２８３】
実施態様１１：式（Ｉｃ）：
【化６２】
2018507236.tif 000080
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８、ｍ３及びｍ４は、実施態様１に定義されるとおりである］
で示される化合物である、実施態様１の化合物、又はその塩。
【０２８４】
実施態様１２：ｍ３が１であり、そして、ｍ４が１であるか、又はｍ３が１であり、そして、ｍ４が２であるか、又はｍ３が１であり、そして、ｍ４が０である、実施態様１又は１１の化合物、又はその塩。
【０２８５】
実施態様１３：ｍ３が１であり、そして、ｍ４が１である、実施態様１２の化合物、又はその塩。
【０２８６】
実施態様１４：Ｒ８がＣ（Ｏ）Ｒ８ａである、実施態様１及び１１〜１３のいずれか１つの化合物、又はその塩。
【０２８７】
実施態様１５：Ｒ８ａが、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである、実施態様１４の化合物、又はその塩。
【０２８８】
実施態様１６：Ｒ８ａが、ハロで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである、実施態様１５の化合物、又はその塩。
【０２８９】
実施態様１７：Ｒ８が、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である、実施態様１４の化合物、又はその塩。
【０２９０】
実施態様１８：式（Ｉｋ）：
【化６３】
2018507236.tif 000081
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｒｙ、Ａｒ２及びｑは、実施態様１に定義されるとおりである］
で示される化合物である、実施態様１の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩。
【０２９１】
実施態様１９：ｑが１である、実施態様１又は１８の化合物、又はその塩。
【０２９２】
、
実施態様２０：Ｒｘ及びＲｙの各々が水素である、実施態様１９の化合物、又はその塩。
【０２９３】
実施態様２１：Ａｒ２が、場合により置換されている５〜１１員ヘテロアリールである、実施態様１及び１８〜２０のいずれか１つの化合物、又はその塩。
【０２９４】
実施態様２２：Ａｒ２が、ＯＲ’で場合により置換されている６員ヘテロアリールであり、式中、Ｒ’が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである、実施態様２１の化合物、又はその塩。
【０２９５】
実施態様２３：Ａｒ２が、６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジルである、実施態様２２の化合物、又はその塩。
【０２９６】
実施態様２４：Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が各々水素である、実施態様１〜２３のいずれか１つの化合物、又はその塩。
【０２９７】
実施態様２５：Ｒ１ａが、Ｒ９によって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル又はＲ９によって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルである、実施態様１〜２４のいずれか１つの化合物、又はその塩。
【０２９８】
実施態様２６：Ｒ１ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル以外である、実施態様２５の化合物、又はその塩。
【０２９９】
実施態様２７：Ｒ１ａが、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリル、場合により置換されている５〜１１員ヘテロアリール、又は−ＮＲａＲｂによって場合により置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、実施態様２５の化合物、又はその塩。
【０３００】
実施態様２８：Ｒ１ａが非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、実施態様２７の化合物、又はその塩。
【０３０１】
実施態様２９：Ｒ１ａが、ＯＨ、ハロゲン及びＣＮから独立して選択される１〜５個の置換基によって置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、実施態様２７の化合物、又はその塩。
【０３０２】
実施態様３０：Ｒ１ａが、フェニルによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである、実施態様２７の化合物、又はその塩。
【０３０３】
実施態様３１：Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルによって置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、実施態様２７の化合物、又はその塩。
【０３０４】
実施態様３２：Ｒ１ａが、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−１−イル又はピロリジン−２−イルによって置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、実施態様３１の化合物、又はその塩。
【０３０５】
実施態様３３：Ｒ１ａが、５〜１１員ヘテロアリールによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである、実施態様２７の化合物、又はその塩。
【０３０６】
実施態様３４：Ｒ１ａが、−ＮＲａＲｂによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、式中、Ｒａ及びＲｂが、独立して、水素又はメチルである、実施態様２７の化合物、又はその塩。
【０３０７】
実施態様３５：Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換されている３〜１１員ヘテロシクリルである、実施態様２５の化合物、又はその塩。
【０３０８】
実施態様３６：Ｒ１ａが、以下：
【化６４】
2018507236.tif 000082
［式中、波線は、式（Ｉ）中のＲ１ａの結合点を表す］
からなる群より選択される、実施態様２５の化合物、又はその塩。
【０３０９】
実施態様３７：Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが各々水素である、実施態様１〜３６のいずれか１つの化合物、又はその塩。
【０３１０】
実施態様３８：化合物番号１−１〜１−１５、２−１、２−２、３−１〜３−５及びアルファベットのＡ〜Ｓから選択される、実施態様１の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩：
【０３１１】
【表４】
2018507236.tif 000083
2018507236.tif 000084
2018507236.tif 000085
2018507236.tif 000086
2018507236.tif 000087
【０３１２】
実施態様３８ａ：化合物アルファベットのＡ〜Ｓから選択される、実施態様１の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩：
【０３１３】
【表５】
2018507236.tif 000088
2018507236.tif 000089
2018507236.tif 000090
2018507236.tif 000091
【０３１４】
実施態様３９：実施態様１〜３８ａのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物。
【０３１５】
実施態様４０：薬学的に許容し得る担体、補助剤又は溶剤をさらに含む、実施態様３９の組成物。
【０３１６】
実施態様４１：患者におけるヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療又はその重症度を低下させる方法であって、該患者に、治療有効量の実施態様１〜３８ａのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法。
【０３１７】
実施態様４２：ヤヌスキナーゼがＪＡＫ１である、実施態様４１の方法。
【０３１８】
実施態様４３：患者における炎症性疾患を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の実施態様１〜３８ａのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法。
【０３１９】
実施態様４４：炎症性疾患が喘息である、実施態様４３の方法。
【０３２０】
実施態様４５：第二の治療薬剤を投与することをさらに含む、実施態様４１〜４４のいずれか１つの方法。
【０３２１】
実施態様４６：実施態様３９又は４０の医薬組成物、又は実施態様１〜３８ａのいずれか１つの化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩；及び使用説明書を含むキット。
【０３２２】
本発明を例示するために、以下の実施例が含まれる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を単に示唆することを意味するものと理解されたい。当業者であれば、記載される化学反応が本発明の他の化合物を調製するために容易に適合され得ること、及び該化合物を調製するための代替法が本発明の範囲内であることを認識されよう。例えば、本発明に係る非例示化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、例えば、妨害する基を適切に保護することによって、記載のもの以外の当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、又は反応条件の日常的な改変を行うことによって、成功裏に実施され得る。代替的に、本明細書に開示される又は当技術分野において公知の他の反応が、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有していることが認識されよう。
【０３２３】
実施例
本発明は、ある程度の特定性をもって記載及び例証されているが、本開示が単に例示の目的でなされたものであること、ならびに、一部を組み合わせ及び再構成する数多くの変形が、特許請求の範囲により定義されるとおりの本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者によってなされ得ると理解される。
【０３２４】
略称：
ＡｃＯＨ  酢酸
ＢＩＮＡＰ  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ｎ−ＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム溶液
ｔ−ＢｕＯＨ  tert−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＫ  カリウムtert−ブトキシド
ｔ−ＢｕＯＮａ  ナトリウムtert−ブトキシド
ＣＤＣｌ３  重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ  重水素化メタノール
ＣＯ  一酸化炭素
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
ＣｕＩ  ヨウ化銅（Ｉ）
Ｃｕ２Ｏ  酸化銅（Ｉ）
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＢＡｌ−Ｈ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６  重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｇ  グラム
ＨＡＴＵ  （Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）
ＨＣｌ  塩酸
ＨＣＯＯＨ  ギ酸
ＨＭ−Ｎ  Ｉｓｏｌｕｔｅ ＨＭ−Ｎは、珪藻土の改質形態である
ＫＯＡｃ  酢酸カリウム
ＫＯＨ  水酸化カリウム
Ｋ３ＰＯ４  第三リン酸カリウム
Ｌ  リットル
ＭＤＡＰ  質量制御自動精製（Mass-directed automated purification）
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
Ｍｇ  ミリグラム
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
Ｍｓ２Ｏ  メタンスルホン酸無水物
ＮａＢＨ３ＣＮ  シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ４  水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＣＮ  シアン化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮＨ３・Ｈ２Ｏ  ０．８８０アンモニア溶液
ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ  ヒドロキシルアミン塩酸塩
ＮＨ４ＨＣＯ３  重炭酸アンモニウム
ＮＨ４ＯＡｃ  酢酸アンモニウム
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム−（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＴＳＡ  ｐ−トルエンスルホン酸
ＳＣＸ−２  ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）  Ｓｉ−プロピルスルホン酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＸａｎｔＰｈｏｓ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
Ｘ−ｐｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【０３２５】
ＮＭＲ分析法  １Ｈ ＮＭＲスペクトルを、周囲温度で、400 4NUC 5mmプローブを備えたVarian Unity Inova（４００MHz）分光計、PABBO 5mmプローブを備えたBruker Avance DRX400（４００MHz）分光計を使用して記録した。化学シフトは、テトラメチルシランを基準にしてppmで表される。以下の略称を使用する：ｂｒ＝ブロードシグナル、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット。
【０３２６】
ＬＣＭＳ分析法  保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオンを決定するための高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、２２０nm及び２５４nmにおいてモニタリングするＵＶ検出器又は蒸発光散乱検出のいずれか、ならびにＥＳＩ＋イオン化モードで１１０〜８００amuをスキャンする質量分析を用いた以下の方法の１つを使用して実施した。
【０３２７】
方法１  実験を、Waters 1525 LCシステムに接続された陽イオン及び陰イオンモードで作動するエレクトロスプレーソースを備えたWaters ZMD単一四重極型質量分光計にて実施した。検出を、ＵＶダイオードアレイ検出器及びSedex 85蒸発光散乱検出器を使用して達成した。ＬＣカラムは、Phenomenex Luna 3 micron C18(2) 30×4.6mmであった。流速は、２mL／分であった。初期溶媒系は、０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）を０．５分間、続いて、次の４分間にわたり５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂまでのグラジエントであった。最終溶媒系をさらに１分間一定に保持した。
【０３２８】
方法２  実験を、Waters Acquity UPLCシステムに接続された陽イオン及び陰イオンモードで作動するエレクトロスプレーソースを備えたWaters Micromass ZQ2000単一四重極型質量分光計にて実施した。ＬＣカラムは、４０℃で維持した、Acquity BEH C18 1.7um 100×2.1mmであった。検出を、UV PDA検出器を使用して達成した。流速は、２mL／分であった。初期溶媒系は、０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）を０．４分間、続いて、次の５．６分間にわたり５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂまでのグラジエントであった。最終溶媒系をさらに０．８分間一定に保持した。
【０３２９】
方法３  実験を、Shim-pack XR-ODＳカラム（50×3.0mm Acquity BEH C18、粒径２．２μm）を備えたWaters Acquity UPLCにて、４０℃で、溶媒Ａ：水／０．０５％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ ＴＦＡで溶離させて実施した。グラジエント：
【０３３０】
グラジエント−時間      流速 ml／分        ％Ａ        ％Ｂ
0.00                  1.0               95          5
2.00                  1.0               0          100
3.20                  1.0               0          100
3.30                  1.0               95          5
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
ＭＳイオン化法−ＥＳＩ＋
【０３３１】
方法４  実験を、C18-逆相カラム（50×3mm Xtimate TM-C18、粒径２．２μm）を備えたSHIMADZU 20A HPLCにて、溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸で溶離させて実施した。グラジエント：
【０３３２】
グラジエント−時間      流速 ml／分        ％Ａ        ％Ｂ
0.00                  1.0               95          5
2.00                  1.0               0          100
3.20                  1.0               0          100
3.30                  1.0               95          5
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０３３３】
方法５  実験を、C18-逆相カラム（30×2.1mm Xtimate TM-C18、粒径３μm）を備えたSHIMADZU 20A HPLCにて、溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸で溶離させて実施した。グラジエント：
【０３３４】
グラジエント−時間      流速 ml／分        ％Ａ        ％Ｂ
0.00                  1.0               95          5
1.10                  1.0               0          100
1.60                  1.0               0          100
1.70                  1.0               95          5
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０３３５】
方法６  実験を、C18-逆相カラム（50×2.1mm Xtimate TM-C18、粒径２．７μm）を備えたSHIMADZU 20A HPLCにて、溶媒Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸で溶離させて実施した。グラジエント：
【０３３６】
グラジエント−時間      流速 ml／分        ％Ａ        ％Ｂ
0.00                  1.0               95          5
1.10                  1.0               0          100
1.60                  1.0               0          100
1.70                  1.0               95          5
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０３３７】
方法７  実験を、Shim-pack XR-ODSカラム（50×3.0mm Acquity BEH C18、粒径２．２μm）を備えたWaters Acquity UPLCにて、４０℃で、溶媒Ａ：水／０．０５％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ ＴＦＡで溶離させて実施した。グラジエント：
【０３３８】
グラジエント−時間      流速 ml／分        ％Ａ        ％Ｂ
0.00                  1.0               95          5
3.20                  1.0               40          60
3.80                  1.0               0          100
4.60                  1.0               0          100
4.75                  1.0               95          5
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）及びＥＬＳＤ
【０３３９】
分取質量制御自動精製の条件
ＭＤＡＰ方法１  Agilent 1260 infinity 精製システム。Agilent 6100 series single Quadrupole LC/MS。XSEELECT CSH Prep C18 5μm OBD、３０×１５０mm、ＲＴ。溶媒Ａ：０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸で６０ml／分の溶離。特別なフォーカスグラジエントを中心にして１０％〜９５％、２２分。ＤＭＳＯ中２０〜６０mg/ml溶液（＋場合によるギ酸及び水）の注入。
【０３４０】
ＭＤＡＰ方法２  Agilent 1260 infinity 精製システム。Agilent 6100 series single Quadrupole LC/MS。XBridge Prep C18 5μm OBD、３０×１５０mm、ＲＴ。溶媒Ａ：０．１％アンモニア水溶液；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％アンモニアで６０ml／分の溶離。特別なフォーカスグラジエントを中心にして１０％〜９５％、２２分。ＤＭＳＯ中２０〜６０mg/ml溶液（＋場合によるギ酸及び水）の注入。
【０３４１】
実施例１ａ：
［１−｛２−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール（化合物番号１−３）
【化６５】
2018507236.tif 000092
【０３４２】
【化６６】
2018507236.tif 000093
【０３４３】
【化６７】
2018507236.tif 000094
工程１：
水素化ナトリウム（２７ｇ、鉱油中６０％、６６６．７３mmol）を、無水ＤＭＦ（２００mL）中の２−（４−クロロフェニル）アセトニトリル（２０．１ｇ、１３２．６mmol）及びtert−ブチル Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバマート（３５．４ｇ、１４６．２mmol）の溶液にＮ２下で０℃で２時間かけて滴下した。得られた溶液を６０℃で１．５時間、周囲温度で一晩撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０mL）の慎重な添加によりクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×３００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、tert−ブチル−４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシラート（３０ｇ、７１％）を黄色の固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５。
【０３４４】
【化６８】
2018507236.tif 000095
工程２：
ジイソブチル 水素化アルミニウム（ヘキサン中１M、７．８mL、７．８１mmol）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（５mL）中のtert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシラート（１ｇ、３．１２mmol）の冷却（０℃）した溶液に滴下した。添加が完了するとすぐに、得られた溶液を周囲温度まで放温し、そして１．５時間撹拌した。反応混合物を水／氷（１００mL）に注ぎ、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２００mL）で抽出した。有機層を、２M 塩化水素水溶液（２×５０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×５０mL）及びブライン（１×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、tert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（６１０mg、粗）を黄色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において用いた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５。
【０３４５】
【化６９】
2018507236.tif 000096
工程３：
ＮａＢＨ４（１４４mg、３．８１mmol）を、メタノール（５mL）中のtert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（６１０mg、１．８８mmol）の冷却（０℃）した溶液に加え、得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を、３滴の水の添加によりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、tert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３２０mg、５２％）を白色の固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１。
【０３４６】
【化７０】
2018507236.tif 000097
工程４：
ＨＣｌ／ジオキサン（１M、１０mL）中のtert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３００mg、０．９２mmol）の溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により、残留物のｐＨを１０に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮乾固し、そして残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メタノール（１８０mg、８６％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間＝１．０３分、ｍ／ｚ＝２２６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
【化７１】
2018507236.tif 000098
工程５：
水（１８０mL）中のヨウ化カリウム（９０．９ｇ、５４９mmol）及び亜硝酸ナトリウム（２９．２ｇ、４２０mmol）の溶液を、アセトニトリル（９００mL）中の８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（３０．０ｇ、１４１mmol）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２３．３ｇ、６４８mmol）の１３〜１５℃に冷却した懸濁液に、６０分かけて表面下へ滴下した。添加が完了するとすぐに、混合物を周囲温度まで放温し、そして３０分間撹拌した。反応混合物を水浴中で４０℃に加熱し、次に周囲温度まで放冷した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６００mL）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００mL）で抽出した。合わせた有機相を、１０％ ｗ／ｗメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（５００mL）、水（５００mL）及びブライン（５００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の固体を与えた。粗固体を、ＭｅＯＨ（０〜２％）の勾配を伴うＤＣＭで溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、蒸発させて、８−ブロモ−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを白色の固体として与えた（２８．６ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ（方法１）保持時間＝２．５６分、ｍ／ｚ＝３２３．８／３２５．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
【化７２】
2018507236.tif 000099
工程６：
１，４−ジオキサン（１５mL）中の８−ブロモ−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．１１ｇ、３．４１mmol）、４−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．００ｇ、３．７５mmol）、トリス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）（１５６mg、０．１７mmol）及びXantphos（１９７mg、０．３４mmol）の脱気した懸濁液を、還流下で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、沈殿した固体を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮し、そして残留物をＭｅＯＨ（０〜５％）の勾配を伴うＤＣＭで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、蒸発させて、４−［４−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．３６ｇ、８６％）を褐色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法１）保持時間＝３．１９分、ｍ／ｚ＝４６２．１／４６４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
【化７３】
2018507236.tif 000100
工程７：
１，４−ジオキサン（１５mL）中の４−［４−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．２６ｇ、２．７２mmol）、［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メタノール（９２０mg、４．０８mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７７ｇ、５．４４mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２５mg、０．１４mmol）及びＢＩＮＡＰ（１６９mg、０．２７mmol）の脱気した混合物を、還流下で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、得られた固体をセライトでの濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（０〜６％）の勾配を伴うＤＣＭで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、４−（４−｛８−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．３５ｇ、８２％）を褐色のガラス状物として与えた。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間＝３．７４分、ｍ／ｚ＝６０７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
【化７４】
2018507236.tif 000101
工程８：
ＴＦＡ（１５mL）を、ＤＣＭ（１５mL）中の４−（４−｛８−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸ−２カートリッジにかけた。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の２Mアンモニアで溶離した。適切な塩基性のメタノール性画分を合わせ、蒸発させて、｛４−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール（８５６mg、７６％）を褐色のガラス状物として与えた。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間＝２．４７分、ｍ／ｚ＝５０７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
【化７５】
2018507236.tif 000102
工程９：
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８３mg、０．３９mmol）を、ＤＣＭ（３mL）中の｛４−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール（１３１mg、０．２６mmol）、ベンズアルデヒド（２９μL、０．２８mmol）及び酢酸（２５０μL）の冷却した（０℃）溶液に加えた。添加が完了するとすぐに、混合物を周囲温度まで放温し、１．５時間撹拌し、ＭｅＯＨ及び水で希釈し、そしてＳＣＸ−２カートリッジにかけた。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の２Mアンモニアで溶離した。適切な塩基性のメタノール性画分を合わせ、蒸発させた。得られた残留物を、ＭｅＯＨ中の２Mアンモニアの勾配（０〜５％）を伴うＤＣＭで溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（ＭＤＡＰ、方法１）。適切な画分を集め、蒸発させて、［１−｛２−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール−ギ酸塩（９６mg、５７％）、実施例１−３、を淡黄色のガラス状物として与えた。ＬＣＭＳ（方法２）：保持時間＝３．５５分、ｍ／ｚ＝５９７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J=6.6 Hz), 8.15 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 5H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 1H), 6.68 (d, 1H, J=7.5 Hz), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.36 - 3.35 (m, 1H), 3.05 - 2.86 (m, 4H), 2.24 - 1.88 (m, 9H)。
【０３５２】
実施例１ｂ：
３−［４−（４−｛８−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（化合物番号１−４）
【化７６】
2018507236.tif 000103
ＤＣＭ（２mL）中の｛４−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール（１００mg、０．２０mmol）、３−クロロプロピオニトリル（３１μL、０．３９mmol）及びトリエチルアミン（１６５μL、１．１８mmol）の溶液を、周囲温度で１８時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸ−２カートリッジにかけた。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の２Mアンモニアで溶離した。適切な塩基性のメタノール性画分を合わせ、蒸発させた。得られた残留物を、ＭＤＡＰ（方法１）により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、３−［４−（４−｛８−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル−ギ酸塩（６１mg、５４％）、実施例１−４、を無色のガラス状物として与えた。ＬＣＭＳ（方法２）：保持時間＝３．２７分、ｍ／ｚ＝５６０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, 1H, J=6.3 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 6.75 - 6.61 (m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.04 (dd, 4H, J=10.8, 10.8 Hz), 2.75 (dd, 3H, J=6.9, 6.9 Hz), 2.55 (dd, 2H, J=6.8, 6.8 Hz), 2.39 - 2.24 (m, 4H), 2.22 - 2.05 (m, 5H)。
【０３５３】
実施例１ｃ：
［４−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−｛１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール（化合物番号１−９）
【化７７】
2018507236.tif 000104
【０３５４】
【化７８】
2018507236.tif 000105
【０３５５】
【化７９】
2018507236.tif 000106
工程１及び２：
（４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−［１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノールを、８−ブロモ−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５００mg、１．５４mmol）及び１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（３１１mg、１．７０mmol）から、実施例１ａの工程６及び工程７からのパラジウムカップリングの手順に従って、総収率５４％、２工程で調製した。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間＝３．１４分、ｍ／ｚ＝５２４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
【化８０】
2018507236.tif 000107
工程３：
３N 塩酸（２０mL）及びＴＨＦ（１５mL）中の（４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−［１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノール（３００mg、０．５７mmol）の混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、固体の炭酸水素ナトリウムの添加により、水相のｐＨを７に調整した。層を分離し、水相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３−（４−｛８−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオンアルデヒド（２８４mg、定量）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間＝２．９８分、ｍ／ｚ＝４８０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
【化８１】
2018507236.tif 000108
工程４：
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１mg、０．２９mmol）を、ＤＣＭ（２mL）中の３−（４−｛８−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオンアルデヒド（９１mg、０．１９mmol）、Ｎ−メチルピペラジン（３２μL、０．２９mmol）及び酢酸（１７０μL）の冷却した（０℃）溶液に加えた。添加が完了するとすぐに、混合物を周囲温度まで放温し、２時間撹拌し、ＭｅＯＨ及び水で希釈し、そしてＳＣＸ−２カートリッジにかけた。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の２Mアンモニアで溶離した。適切な塩基性のメタノール性画分を合わせ、蒸発させた。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＭＤＡＰ、方法１）により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、［４−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−｛１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール−ギ酸塩（６６mg、５７％）、実施例１−９、を無色のガラス状物として与えた。ＬＣＭＳ（方法２）：保持時間＝３．０３分、ｍ／ｚ＝５６４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H, J=0.8, 6.5 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H, J=6.6, 7.7 Hz), 6.68 (d, 1H, J=7.3 Hz), 4.06 (dd, 2H, J=6.8, 6.8 Hz), 3.81 (dd, 2H, J=4.8, 7.6 Hz), 3.42 (s, 2H), 2.98 (dd, 2H, J=10.1, 10.1 Hz), 2.53 - 2.49 (m, 2H), 2.36 - 2.32 (m, 6H), 2.26 - 2.18 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H)。
【０３５８】
実施例１ｄ：
｛４−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−（１−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール（化合物番号１−１）
【化８２】
2018507236.tif 000109
【０３５９】
【化８３】
2018507236.tif 000110
【０３６０】
【化８４】
2018507236.tif 000111
工程１：
１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６３０mg、２．９５mmol）、８−ブロモ−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（９６０mg、２．９６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５０mg、０．１６mmol）、XantPhos（１７０mg、０．２９mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１．９ｇ、５．８３mmol）、及び１，４−ジオキサン（１５mL）の脱気した懸濁液を、６０℃で２０時間加熱し、次に周囲温度まで放冷した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（８００mg、６６％）を赤色の固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５；  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１。
【０３６１】
【化８５】
2018507236.tif 000112
工程２：
Ｎ−［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４００mg、０．９８mmol）及び［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］メタノール（２７０mg、１．２０mmol）を、実施例１ａ、工程７において詳述した手順に従ってカップリングした。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、［４−（４−クロロフェニル）−１−［２−［（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］ピペリジン−４−イル］メタノール（３５０mg、６５％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法５）：保持時間＝１．１２分、ｍ／ｚ＝５５４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
【化８６】
2018507236.tif 000113
工程３：
１，４−ジオキサン中の飽和ＨＣｌ溶液（２０mL）中の［４−（４−クロロフェニル）−１−［２−［（１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］ピペリジン−４−イル］メタノール（６５０mg、１．１７mmol）の混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、［４−（４−クロロフェニル）−１−［２−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］ピペリジン−４−イル］メタノール（５００mg）を明黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法５）：保持時間＝０．６１分、ｍ／ｚ＝４２４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
【化８７】
2018507236.tif 000114
工程４：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の［４−（４−クロロフェニル）−１−［２−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］ピペリジン−４−イル］メタノール（５７mg、０．１４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（８８mg、３．０７mmol）及び４−ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３８mg、０．１４mmol）の混合物を、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、水（３０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＭＤＡＰ、方法１）により精製して、４−（４−｛８−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ｝−ピラゾール−１−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２１mg、２５％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間＝３．８０分、ｍ／ｚ＝６２１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
【化８８】
2018507236.tif 000115
工程５：
１，４−ジオキサン中の４M ＨＣｌ溶液（２mL）中の４−（４−｛８−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ｝−ピラゾール−１−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０mg、０．０３mmol）の混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。母液をデカントし、固体をジオキサン（５mL）でトリチュレートした。固体を濾過により集めて、｛４−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−（１−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール−塩酸塩（１５mg、８９％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法２）保持時間＝３．２０分、ｍ／ｚ＝５２１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (s, 4H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 6.62 (d, 1H, J=6.8 Hz), 3.98 (d, 2H, J=6.6 Hz), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.35 (dd, 2H, J=2.8, 11.1 Hz), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.65 (d, 2H, J=11.4 Hz), 1.35 - 1.22 (m, 2H)。
【０３６５】
すぐ前の実施例は、本発明の範囲内に入る他の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）へのアクセスを提供するために、従来から公知の化学を介して変更することができ、その非限定的な例を表２に示す。
【表６】
2018507236.tif 000116
2018507236.tif 000117
【０３６６】
実施例２ａ：
１−（４−｛２−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン（化合物番号２−１）
【化８９】
2018507236.tif 000118
【０３６７】
【化９０】
2018507236.tif 000119
【０３６８】
【化９１】
2018507236.tif 000120
工程１：
ジオキサン（８００mL）及び水（１００mL）中の８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５０ｇ、２３４．７０mmol）、tert−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラート（１１０ｇ、３５３．２mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１９．６ｇ、２４．００mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１５６ｇ、４７８．７９mmol）の脱気した混合物を、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、固体を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残留物を水（１L）及びＤＣＭ（６００mL）で処理し、そして相を分離した。水相をＤＣＭ（２×６００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１．５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、tert−ブチル ４−［２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラート（６２．４ｇ、８４％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間＝０．９８分、ｍ／ｚ＝３１６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
【化９２】
2018507236.tif 000121
工程２：
１，４−ジオキサン中の飽和ＨＣｌ溶液（１５０mL）中のtert−ブチル ４−［２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラート（１３ｇ、４１．２２mmol）の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過により集めて、８−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンの塩酸塩（１０ｇ、粗）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間＝０．４９分、ｍ／ｚ＝２１６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
【化９３】
2018507236.tif 000122
工程３：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中の８−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン塩酸塩（１０ｇ、３９．７３mmol）、ＤＩＰＥＡ（１４ｇ、１０８．３２mmol）、４，４，４−トリフルオロブタン酸（６ｇ、４２．２３mmol）及びＨＡＴＵ（１６ｇ、４２．０８mmol）の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水（２５０mL）及びＥｔＯＡｃ（２００mL）で処理した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２００mL）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、６５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、１−（４−［２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン（１０ｇ、７４％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間＝１．１８分、ｍ／ｚ＝３４０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
【化９４】
2018507236.tif 000123
工程４：
亜硝酸 tert−ブチル（１５．２０ｇ、１４７．４mmol）を、ＭｅＣＮ（１５０mL）中の１−（４−［２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン（１０．０ｇ、２９．５mmol）及びＣｕＩ（１１．２３ｇ、５９．０mmol）の溶液に窒素下で加えた。混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次に５５℃で３０分間加熱した。反応物を周囲温度まで放冷し、沈殿した固体を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を水（５００mL）に溶解した。２M 水酸化ナトリウム水溶液の添加により、水相のｐＨを７に調整し、次にＤＣＭ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（３／１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、４，４，４−トリフルオロ−１−（４−［２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブタン−１−オン（５．３ｇ、４０％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間＝１．４８分、ｍ／ｚ＝４５０．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
【化９５】
2018507236.tif 000124
工程５：
ジオキサン（１０mL）中の４，４，４−トリフルオロ−１−（４−［２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブタン−１−オン（２００mg、０．４４mmol）、１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１６３mg、１．１１mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（４６mg、０．０４mmol）、XantPhos（５１．５mg、０．０９mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２９０mg、０．８９mmol）の脱気した混合物を、１００℃で一晩加熱した。混合物を周囲温度まで放冷し、固体を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４：１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、そして粗生成物を以下の条件［Column、XBridge Prep C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm；移動相、１０mmolのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水及びＭｅＣＮ（ＭｅＣＮ（１０分で６０．０％ ＭｅＣＮ〜７３．０％に増加、１分で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分かけて６０．０％に低下）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、１−［４−（２−［［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン（８３．２mg、４０％）を紫色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間＝１．４４分、ｍ／ｚ＝４７０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1 H), 8.60 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.89 (d, 1H, J=4.4 Hz), 7.57 - 7.48 (m, 3H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.50 - 6.10 (m, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 2.85 - 2.55 (m, 6H)。
【０３７３】
すぐ前の実施例は、本発明の範囲内に入る他の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）へのアクセスを提供するために、従来から知られている化学を介して変更することができ、その非限定的な例を表３に示す。
【表７】
2018507236.tif 000125
【０３７４】
実施例３ａ：
（８−｛４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン（化合物番号３−１）
【化９６】
2018507236.tif 000126
【０３７５】
【化９７】
2018507236.tif 000127
【０３７６】
【化９８】
2018507236.tif 000128
工程１：
ＤＩＡＤ（４．１mL、２０．８mmol）を、ＴＨＦ（１００mL）中の４−ブロモフェノール（３．０ｇ、１７．３mmol）、２−クロロ−５−ヒドロキシメチルピリジン（３．０ｇ、２０．８mmol）及びトリフェニルホスフィン（５．５ｇ、２０．８mmol）の冷却した（０℃）溶液に滴下した。反応混合物を周囲温度まで放温し、４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留固体をＤＣＭでトリチュレートし、濾過により集めて、５−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−２−クロロ−ピリジン（３．３ｇ、６４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.94 (dd, 1H, J=2.4, 8.2 Hz), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.03 - 7.00 (m, 2H), 5.16 (s, 2H)。
【０３７７】
【化９９】
2018507236.tif 000129
工程２：
水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１．０ｇ、２５．１mmol）を、ＴＨＦ（２０mL）中の２−メトキシエタノール（３．３１mL、４１．９mmol）の冷却した（０℃）溶液に１０分間かけて少しずつ加えた。混合物を１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０mL）中の５−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−２−クロロ−ピリジン（５００mg、１．６７mmol）の溶液を加えた。添加が完了するとすぐに、混合物を周囲温度まで放温し、次に７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（×２）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、５−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン（５６５mg、定量）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.64 (dd, 1H, J=2.4, 8.5 Hz), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 4.50 - 4.47 (m, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 2H), 3.44 (s, 3H)。
【０３７８】
【化１００】
2018507236.tif 000130
工程３：
ＤＭＦ（５０mL）中の５−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン（２．４４ｇ、７．２１mmol）、ビス−ピナコラト ジボロン（２．０２ｇ、７．９４mmol）、ＫＯＡｃ（１．０６ｇ、１０．８mmol）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（２９４mg、０．３６mmol）の脱気した溶液を、９０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ（０〜１０％）の勾配を伴うＤＣＭで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−ピリジン（２．７８ｇ、定量）を赤色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 - 8.16 (m, 1H), 7.76 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.66 (dd, 1H, J=2.3, 8.3 Hz), 6.95 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.85 - 6.81 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.50 - 4.47 (m, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.33 (s, 12H)。
【０３７９】
【化１０１】
2018507236.tif 000131
工程４：
１，４−ジオキサン（５mL）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン二塩酸塩（６２mg、０．４６mmol）、８−ブロモ−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１００mg、０．３１mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８mg、０．０３mmol）、XantPhos（１８mg、０．０３mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（４０２mg、１．２４mmol）の脱気した混合物を、還流下で１８時間加熱し、次に周囲温度まで放冷した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭと水に分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過により除去し、そして濾液を蒸発させた。得られた残留物を、ＭｅＯＨ（０〜５％）の勾配を伴うＤＣＭで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン（５０mg、６６％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (d, 1H, J=6.6 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.49 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 3.91 (s, 3H)。
【０３８０】
【化１０２】
2018507236.tif 000132
工程５：
１，４−ジオキサン（２mL）及び水（０．５mL）中の（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン（５０mg、０．１７mmol）、２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−ピリジン（９９mg、０．２６mmol）、Ｋ２ＣＯ３（３５mg、０．２６mmol）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（１４mg、０．０２mmol）の脱気した溶液を、還流下で０．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ（０〜５％）の勾配を伴うＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させた。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＭＤＡＰ、方法１）により精製して、（８−｛４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン（３０mg、３７％）、実施例３−１、を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法２）：保持時間＝４．２５分、ｍ／ｚ＝４７２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1H), 8.63 (dd, 1H, J=1.0, 6.6 Hz), 8.29 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.15 - 8.12 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H, J=2.4, 8.6 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H, J=1.2, 7.5 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.17 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.03 (dd, 1H, J=7.0, 7.0 Hz), 6.88 (d, 1H, J=8.6 Hz), 5.14 (s, 2H), 4.40 - 4.37 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 3.30 (s, 3H)。
【０３８１】
【表８】
2018507236.tif 000133
【０３８２】
実施例５
１−［４−（４−クロロフェニル）−１−［２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］ピペリジン−４−イル］−２−（モルホリン−４−イル）エタン−１−オール（化合物Ｂ）
【化１０３】
2018507236.tif 000134
【０３８３】
【化１０４】
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【０３８４】
【化１０５】
2018507236.tif 000136
工程１：
ＤＭＳＯ（５０mL）中のＳ，Ｓ−ジメチルメタンスルフィニルヨージド（４．００ｇ、１８．２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（１．２４ｇ、鉱油中６０％分散液、３０．８mmol）を窒素下で少量ずつ加えた。得られた溶液を、窒素下、室温で２時間撹拌した。tert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（３．００ｇ、９．２７mmol）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷水（１００mL）に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、有機層を合わせた。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。これが、tert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（オキシラン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．５１ｇ）を無色の油状物としてもたらした。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５；  酢酸エチル／ヘキサン＝１／４。
【０３８５】
【化１０６】
2018507236.tif 000137
工程２：
ＭｅＯＨ（４mL）中のtert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−（オキシラン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００mg、０．５９２mmol）とモルホリン（０．５０mL、５．７４mmol）の混合物を、６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。これが、tert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１２０mg）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２、保持時間＝０．９２分。
【０３８６】
【化１０７】
2018507236.tif 000138
工程３：
ジオキサン中のＨＣｌ（４M、１０mL）の溶液に、tert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−［１−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１３０mg、０．３０６mmol）を加えた。得られた溶液を室温で２０時間撹拌し、真空下で濃縮した。水（１mL）を残留物に加えた。次に、Ｋ２ＣＯ３（１００mg）を加えた。得られた混合物を真空下で濃縮した。有機残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０mL、１０／１）に溶解した。固体を濾取した。濾液を真空下で濃縮した。これが、１−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−２−（モルホリン−４−イル）エタン−１−オール（８０mg）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．２、保持時間＝０．５９分。
【０３８７】
【化１０８】
2018507236.tif 000139
工程４．
ジオキサン（６．０mL）中のＮ−［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１００mg、０．３４１mmol）の溶液に、１−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−２−（モルホリン−４−イル）エタン−１−オール（３３３mg、１．０３mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（７０．９mg、０．０６８５mmol）、ＢＩＮＡＰ（８５．２mg、０．１３７mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２２３mg、０．６８５mmol）を窒素下で加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８０／２０）で溶離するシリカゲルのショートパッドを通して濾過した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物（５５mg）を、以下の条件［Column、Gemini-NX C18 AXAI Packed、２１．２＊１５０mm、５um；  移動相、水中のＮＨ４ＨＣＯ３ １０mM及びＡＣＮ（９分でＣＡＮ １３．０％〜４２．０％に増加）；  検出器、ＵＶ ２５４nm］を用いた分取ＨＰＬＣにより更に精製した。これが、１−［４−（４−クロロフェニル）−１−［２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］ピペリジン−４−イル］−２−（モルホリン−４−イル）エタン−１−オール（７．４mg）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法７、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．２、保持時間＝２．５２分。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ (ppm) 8.07 (dd, J=6.5, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1 H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.83-6.73 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.66-3.54 (m, 4H), 2.87-2.74 (m, 2H), 2.56 - 2.20 (m, 9H), 2.10-1.90 (m, 1H)。
【０３８８】
実施例６
２−［３−（４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２−［［１−（［１−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（化合物Ｓ）
【化１０９】
2018507236.tif 000140
【０３８９】
【化１１０】
2018507236.tif 000141
【０３９０】
【化１１１】
2018507236.tif 000142
工程１：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６mL）中のＮ−［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸（８００mg、２．５４mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３７１mg、２．８７mmol）を室温で加えた。すべての固体が消失するまで、混合物を室温で撹拌した。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（９３８mg、２．８８mmol）を加えた。反応混合物を窒素下で６０℃まで撹拌し、次に３−クロロプロパ−１−イン（４６８mg、６．２８mmol）を滴下した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルにより精製して、Ｎ−［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１−（プロパ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン３３０mg（３６％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法６、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．０、保持時間＝０．７２分。
【０３９１】
【化１１２】
2018507236.tif 000143
工程２：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のＮ−［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１−（プロパ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３００mg、０．９４６mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４５mg、１．９０mmol）、ＣｕＩ（３６．０mg、０．１８９mmol）及びtert−ブチル ４−アジドピペリジン−１−カルボキシラート（３７３mg、１．６５mmol）を窒素下で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲルにより精製して、tert−ブチル ４−（４−［［４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート１７０mg（３３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法６、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．２、保持時間＝１．４３分。
【０３９２】
【化１１３】
2018507236.tif 000144
工程３：
ジオキサン中のＨＣｌ（４M、１０mL）の溶液に、tert−ブチル ４−（４−［［４−（［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２０mg、０．２２１mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。これが、Ｎ−［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１−［［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩１３８mg（粗）を白色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法６、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．１、保持時間＝０．６４分。
【０３９３】
【化１１４】
2018507236.tif 000145
工程４：
ジクロロメタン（１５mL）中の粗 Ｎ−［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１−［［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１３８mg  最終工程から）の溶液に、オキセタン−３−オン（３６２mg、５．０２mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４２ｇ、６．７０mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８０／２０）で溶離するシリカゲルのショートパッドを通して濾過して、粗 Ｎ−［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１−（［１−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１２０mg）を黄色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．１、保持時間＝１．００分。
【０３９４】
【化１１５】
2018507236.tif 000146
工程５：
ＣＨ３ＣＮ（２０mL）中のベンジル ３−（シアノメチリデン）アゼチジン−１−カルボキシラート（２．４ｇ、１０．５１５mmol）の溶液に、エチル−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、１０．４０mmol）、ＤＢＵ（１．０８ｇ、７．０９mmol）を加えた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３０／７０）で溶離するシリカゲルで精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。これが、ベンジル ３−（シアノメチル）−３−（４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート３．００ｇ（８８％）を無色の油状物としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＭＳ５３、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．２、保持時間＝１．４７分。
【０３９５】
【化１１６】
2018507236.tif 000147
工程６：
メタノール（１５mL）中のベンジル ３−（シアノメチル）−３−（４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（３．００ｇ、９．２５mmol）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００mg）の混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８７／１３）で溶離するシリカゲルにより精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。これが、２−［３−（４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル１．６ｇ（９１％）を無色の油状物としてもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１．２。
【０３９６】
【化１１７】
2018507236.tif 000148
工程７：
ジオキサン（６．０mL）中のＮ−［８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−１−（［１−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６０．０mg、０．１２０mmol）の溶液に、２−［３−（４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（４６．０mg、０．２４２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４．０mg、０．０４８１mmol）、ＢＩＮＡＰ（６０．０mg、０．０９６３mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１１８mg、０．３６２mmol）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８５／１５）で溶離するシリカゲルのショートパッドを通して濾過した。適切な画分を集め、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件［Column、Gemini-NX C18 AXAI Packed、２１．２＊１５０mm、５um；  移動相、水中のＮＨ４ＨＣＯ３１０mM及びＡＣＮ（７分でＡＣＮ １５．０％〜４５．０％に増加）；  検出器、ＵＶ ２５４nm］を用いた分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、２−［３−（４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２−［［１−（［１−［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）アゼチジン−３−イル］アセトニトリル（２１．２mg）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９．３、保持時間＝１．４６分。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ(ppm) 8.01 - 7.96 (m, 3H), 7.81 (d, J=0.6 Hz , 1H), 7.55 (d, J=0.6 Hz , 1H), 7.48 (s, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 6.46 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.68 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.61 - 4.51 (m, 7H), 3.56 - 3.51 (m, 3H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.54 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.19 - 2.03 (m, 6H), 1.22 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
【０３９７】
前述の実施例は、本発明の範囲内に入る他の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）へのアクセスを提供するために、従来から公知の化学を介して変更することができ、その非限定的な例を表４ａに示す。
【表９】
2018507236.tif 000149
2018507236.tif 000150
2018507236.tif 000151
2018507236.tif 000152
【０３９８】
実施例Ａ−ＪＡＫ酵素アッセイ
単離された組み換えＪＡＫ１及びＪＡＫ２キナーゼドメインの活性を、Caliper LabChip（登録商標）技術（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）を使用して、５−カルボキシフルオレセインでＮ末端を蛍光標識したＪＡＫ３（Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）から生じるペプチドのリン酸化をモニタリングすることによって測定した。阻害定数（Ｋｉ）を決定するために、化合物をＤＭＳＯ中で段階希釈して、精製酵素（１．５nM ＪＡＫ１、又は０．２nM ＪＡＫ２）、１００mM ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．２）、０．０１５％Ｂｒｉｊ−３５、１．５μM ペプチド基質、ＡＴＰ（２５μM）、１０mM ＭｇＣｌ２、４mM ＤＴＴを含有するキナーゼ反応物５０μLに最終ＤＭＳＯ濃度２％で加えた。反応物を３８４ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート中、２２℃で３０分間インキュベートし、次に、ＥＤＴＡ含有溶液（１００mM ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．２）、０．０１５％Ｂｒｉｊ−３５、１５０mM ＥＤＴＡ）２５μLの添加によって停止させ、最終ＥＤＴＡ濃度５０mMを生じた。キナーゼ反応の終了後、リン酸化生成物の比率を、Caliper LabChip 3000（登録商標）を製造業者の仕様に従って使用して、全ペプチド基質の分率として決定した。次に、ＡＴＰ競合阻害用に改変された［Ｋｉ＝Ｋｉ，ａｐｐ／（１＋［ＡＴＰ］／Ｋｍ，ａｐｐ）］Morrisonタイトバインディングモデル（Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)）を使用して、Ｋｉ値を決定した。
【０３９９】
表５は、例示的な化合物についてのＪＡＫ１  Ｋｉ、及びＪＡＫ２  Ｋｉ情報を提供する。ＮＤ＝未決定。
【０４００】
【表１０】
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【０４０１】
刊行物、特許、特許出願及び公開された特許出願などの全ての参考文献が、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。
【０４０２】
前述の発明は、理解の明確化を目的として、例示及び実施例によっていくらか詳しく記載されているが、ある小さな変形及び改変が実施されることが当業者には明らかであろう。それ故、その説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【国際調査報告】
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