(57)【要約】  非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を用いる関節痛の個別化療法のための方法。前記方法は、前記ＮＳＡＩＤに対する各患者の薬物動態および薬力学的応答に基づくＮＳＡＩＤ用量を含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を用いる関節痛の個別化療法のための方法であって、
ａ．具体的な量で具体的な賦形剤と組み合わせた第１の用量のＮＳＡＩＤを含む第１のＮＳＡＩＤ製剤を関節痛に罹患している第１の患者に投与する工程と、
ｂ．前記第１のＮＳＡＩＤ製剤を前記第１の患者に投与した後の複数の時点において前記第１の患者の血中の前記ＮＳＡＩＤ濃度を測定する工程と、
ｃ．前記第１の患者のＮＳＡＩＤ濃度／時間データ点を１つ以上の薬物動態（ＰＫ）パラメータに変換する工程と、
ｄ．前記ＰＫパラメータの前記第１の患者の値を各ＰＫパラメータの所定の範囲の値と比較し、前記第１の患者のＰＫパラメータの１つ以上が所定の範囲から外れている場合、新しいＮＳＡＩＤ製剤を設計する工程であって、
ｉ．前記ＮＳＡＩＤの用量は前記第１のＮＳＡＩＤ製剤の用量とは異なる、
ｉｉ．賦形剤の種類および量は前記第１のＮＳＡＩＤ製剤のものとは異なる、または
ｉｉｉ．その両方である
工程と、
ｅ．前記新しいＮＳＡＩＤ製剤を前記第１の患者に投与する工程と、
ｆ．工程ｄで使用される全ての前記ＰＫパラメータが前記所定の範囲内になるまで工程ｂ〜ｅを繰り返す工程と、
ｇ．疼痛管理が適切であり、かつ毒性が許容可能であれば、前記第１の患者を工程ｄにおける前記比較を満足させた投与頻度において前記ＮＳＡＩＤ製剤で維持する工程と、
を含む方法。
【請求項２】
前記ＮＳＡＩＤを経口投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記所定のＰＫ範囲は、疼痛管理が適切であり、かつ毒性が許容可能であるような、前記ＮＳＡＩＤでの治療に成功した関節痛に罹患している他の患者のＰＫパラメータに基づいている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、混合されたＣＯＸ−１および２阻害剤またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＣＯＸ−１阻害剤はアスピリンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＮＳＡＩＤはＣＯＸ−２阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＣＯＸ−２阻害剤はセレコキシブである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
使用される前記ＰＫパラメータは、濃度、濃度経時変化、ピーク濃度、投与後のピーク濃度までの時間、終末相半減期、ＡＵＣ、生物学的利用能、吸収、分布、代謝、排泄、生体内変換またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＮＳＡＩＤに加えて薬学的に活性な用量で１種以上の薬学的に活性な薬剤を投与する工程をさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記さらなる薬学的に活性な薬剤は、中枢系および末梢神経系疾患、心不整脈、高脂血症、高血圧症、狭心症、鬱血性心不全、呼吸器系疾患、胃腸障害、腎障害、てんかん、片頭痛、睡眠障害、不安症、薬物乱用、疼痛、パーキンソン症候群、痙縮、精神疾患、認知症、内分泌疾患、糖尿病、甲状腺疾患、婦人科および産科疾患、乳汁分泌、泌尿器系疾患、免疫不全、骨・関節障害、骨粗鬆症および骨軟化症、炎症性疾患、目、耳、鼻および喉の疾患、皮膚系疾患、血液疾患、凝固障害、感染性疾患、腫瘍性疾患、栄養障害またはアレルギー性疾患を治療するために使用される活性剤である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＮＳＡＩＤおよび前記ＮＳＡＩＤに加える前記１種以上の薬学的に活性な薬剤を固定用量配合剤として投与する、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
特定の薬物の代謝、その結果としての血中濃度およびその薬物によって達成される作用持続期間は、母集団において著しく異なる場合がある（Chun-Yuら: Pharmacogenomics of adverse drug reactions: Implementing personalized medicine（薬物有害反応の薬理ゲノミクス：個人化薬物の実行）, Human Molecular Genetics, 2012, 21, Review Issue 1, B58-B65を参照）。特定の疾患に罹患している患者の治療において、疾患に対する薬効は基本的な問題である。しかし、薬物によって引き起こされる副作用、すなわち「薬物有害反応」（「ＡＤＲ」）は患者に大いに影響を与える可能性があるため、治療計画において変更が必要となる（Lazarouら: Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies（入院患者における薬物有害反応の発生率：前向き研究のメタ分析）. JAMA 1998, 279(15):1200-5を参照）。ＡＤＲは入院患者全体の約７％を占め、欧米諸国では最も一般的な入院患者死亡原因の１つとして常に上位を占めている（Pirmohamed & Park: Adverse drug reactions: back to the future（薬物有害反応：バックトゥーザフューチャー）. Br. J. Clin. Pharmacol., 2003, 55, 486-492、Westerら: Incidence of fatal adverse drug reactions: a population based study（致死的薬物有害反応の発生率：母集団ベース研究）, Br. J. Clin. Pharmacol. 2007, 65:4, 573-579を参照）。
【０００３】
ＡＤＲを防ぐために、最大の薬効を達成する最低用量の薬物を患者に投与することが最も重要であるが、その理由は、全てのＡＤＲの７５％〜８０％が用量関連である（すなわち、患者は高すぎる用量の特定の投薬を受けているために副作用を経験する）からである（Routlegeら: Adverse drug reactions in elderly patients（高齢患者における薬物有害反応）, Br J Clin Pharmacol 2004, 57:2 121-126、Lazarouら: Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies（入院患者における薬物有害反応の発生率：前向き研究のメタ分析）. JAMA 1998,279 (15):1200-5.、Melmon, KL, Morrelli, HF, Hoffman, BB, Nierenberg, DW. MelmonおよびMorrelliのClinical Pharmacology: Basic Principles in Therapeutics（臨床薬理学：治療における基本原則）. (第３版), New York: McGraw-Hill, Inc., 1993を参照）。ＡＤＲによるリスクにも関わらず、最低有効用量の発見は従来の処方治療計画によって取り扱われないことが多い。さらに薬物に対する個体の応答におけるばらつきが最低有効用量の発見を著しく複雑にする。従来の患者の経験は特定の個々の患者の治療計画に該当しない場合がある。処方者は最低有効用量の発見の複雑さによって断念させられる場合があり、その結果、多くの患者は最低有効用量ではなく有効用量で維持されるため、薬物に対する不適切な患者応答および／または有意なＡＤＲを伴う応答が生じることがある。
【０００４】
年齢、性別および体格における違いが薬物代謝における異質性の一因になるが、同じ年齢、性別および体格の患者が同じ薬物投与量に対して著しく異なる応答を経験することがある。ＡＤＲが生じる可能性に影響を与え得る他の因子としては、限定されるものではないが、複数回の薬物投与、病状、ＡＤＲの既往歴、アレルギー反応、ならびに薬物の吸収、分布、化学変化および排泄に影響を与える遺伝因子が挙げられる。「非ステロイド性抗炎症薬」（「ＮＳＡＩＤ」）として知られているクラスの薬物によるＡＤＲは十分に実証されている（例えば、Dieppeら: Balancing benefits and harms: the example of non-steroidal anti-inflammatory drugs（有益性と有害性とのバランス：非ステロイド性抗炎症薬の例）, BMJ 2004, 329, 31-34、McGettigan & Henry: Cardiovascular Risk with Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: Systematic Review of Population-Based Controlled Observational Studies（非ステロイド性抗炎症薬による心血管リスク：母集団ベースの比較観察研究のシステマティックレビュー）, PLoS Med 2011, 8(9): e1001098. doi:10.1371/journal.pmed.1001098、Aagaard & Hansen: Information about ADRs explored by pharmacovigilance approaches: a qualitative review of studies on antibiotics, SSRIs and NSAIDs（市販後調査手法によって探究されたＡＤＲに関する情報：抗生物質、ＳＳＲＩおよびＮＳＡＩＤに対する研究の定性的レビュー）, BMC Clinical Pharmacology 2009, 9:4、Suleyman: Anti-inflammatory and side effects of cyclooxygenase inhibitors（シクロオキシゲナーゼ阻害剤の抗炎症作用および副作用）, Pharm.Reports 2007, 59, 247-58を参照）。さらに、より新しいＮＳＡＩＤでは胃腸の出血、潰瘍形成および穿孔のリスクが若干減少しているが、腎不全、肝不全および心血管イベント（例えば、脳卒中、高血圧症、鬱血性心不全）などのリスクが依然として患者に存在する（セレブレックス（登録商標）の添付文書を参照、Bingら: Cyclooxygenase-2 inhibitors: is there an association with coronary or renal events?（シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤：冠動脈または腎臓イベントとの関連性はあるか？）, Current Atherosclerosis Reports 2003;5:114-7も参照)。
【０００５】
ＮＳＡＩＤのＡＤＲの危険性は、薬物代謝が非常に異質である高齢者（すなわち、６５歳以上）において特に重要である（Singhら: Gastrointestinal Drug Interactions Affecting the Elderly（消化管における薬物相互作用が高齢者に影響を与える）, Clin. Geriatr. Med 2014, 30:1-15を参照）。個体は年齢に伴い、臓器機能の低下を経験し、各種疾患に罹患し、かつ多くの場合に相互作用し得る薬物を摂取し始め、それにより環境および物理的ストレス要因（例えば、投薬）に対する感受性が増加する。その結果、高齢者は一般にＮＳＡＩＤの有害な副作用をより受けやすくなり、なおかつ一般により大きくて若い個体と同じ投与治療計画を受ける（McMillan & Hubbard: Frailty in older inpatients: what physicians need to know（高齢入院患者の虚弱さ：医者が知らなければならないこと）, Q. J. Med. 2012; 105:1059-1065、Smucker & Kontak: Adverse drug reactions causing hospital admission in an elderly population: experience with a decision algorithm（高齢母集団における入院を生じさせる薬物有害反応：決定的アルゴリズムの経験）, Journal of the American Board of Family Practice 1990, 3(2):105-9、Montamatら: Management of drug therapy in the elderly（高齢者における薬物療法の管理）, New England Journal of Medicine 1989, 321(5):303-9およびRecchia & Shear: Organization And Function Of An Adverse Drug Reaction Clinic（薬物有害反応クリニックの編成および機能）. Journal Of Clinical Psychiatry 1994, 34:68-79を参照）。
【０００６】
セレコキシブ（「セレブレックス（登録商標）」という商品名で販売されている）は、１５年前から関節炎の治療のために承認されているＮＳＡＩＤである。生体外アッセイにより、セレコキシブがプロスタグランジン合成の強力な阻害剤であり、その活性の大部分がそのＣＯＸ−２阻害による生じることが実証されている（Suleymanら: Anti-inflammatory and side effects of cyclooxygenase inhibitors（シクロオキシゲナーゼ阻害剤の抗炎症作用および副作用）, Pharm. Reports 2007, 59, 247-58を参照）。他のＮＳＡＩＤのように、セレコキシブは患者、特に高齢患者を多くの重篤なＡＤＲのリスクにさらす。例えば、１９９９年のセレブレックス（登録商標）の添付文書は、「有害事象の発生率は高齢患者においてより高くなる傾向がある」ことを警告している（セレブレックス（登録商標）の添付文書. Searle & Co., 1999)。同様に、２００３年のセレブレックス（登録商標）の添付文書は高齢者におけるその使用に関して、「致死的消化管イベントおよび急性腎不全のより自発的な市販後報告があった」ことを記載している。２０１３年の添付文書は、「セレブレックス（登録商標）は［高齢］の患者において慎重に使用されるべきである」ことを指示している。セレブレックス（登録商標）の添付文書は、関節炎および関節リウマチでは患者ごとにセレブレックス（登録商標）の最低有効用量を見出すべきことを助言している。
【０００７】
セレコキシブのシクロオキシゲナーゼ阻害活性さえも変動的であるように思われる（McAdamら: Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2（シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−２によるプロスタサイクリンの全身生合成：選択的ＣＯＸ−２阻害剤のヒト薬理）. PNAS. 1999; 96:272-7を参照）。図１は、ＭｃＡｄａｍｓらの散布図グラフであり、生体外でのＬＰＳ刺激された血漿ＰＧＥ２、ＣＯＸ−２活性指数、および投与後２、４、６および２４時間後のセレコキシブのｌｏｇ血漿中濃度の関係を示す。ＰＧＥ２は投与前の値の割合として表されている。可変な用量−応答は明白である（Ｐ、０．０１対プラセボ）。
【０００８】
Ｂｅｎｓｅｎらの研究は、より高い用量のセレコキシブ（１００ｍｇおよび２００ｍｇを１日２回）は同様に効果があるが、１００ｍｇの用量のセレコキシブを摂取している患者が２００ｍｇの用量を摂取している患者よりも副作用の報告が少なかったことも示している（表１）。（Bensenら: Treatment of Osteoarthritis With Celecoxib, a Cyclooxygenase-2 Inhibitor: A Randomized Controlled Trial（セレコキシブ（シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）による骨関節炎の治療：無作為化対照臨床試験）, Mayo Clinic Proceedings 1999, 74(11):1095-1105）。
【表１】
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【０００９】
このような認識にも関わらず、骨関節炎の治療のために処方されるセレブレックス（登録商標）の投与量は、セレコキシブを摂取している患者の性別や年齢に関わらず標準化されている（例えば、５０、１００、２００または４００ｍｇの剤形）。さらに、研究により６週間の期間にわたって１００ｍｇのセレコキシブ用量を摂取している高齢患者が６週間の期間にわたって２００ｍｇのセレコキシブ用量を摂取している患者と比較して、平均して疼痛におけるほぼ同じ減少を報告したことが分かっている。また、１００ｍｇ用量のセレコキシブを摂取している対象の方が研究期間中に副作用の報告が少なかった。この結果は、患者がより低いより安全な用量において同じセレコキシブの効力を経験できることを示している。従って、関節痛の治療法においてＮＳＡＩＤを用いる改善された方法が必要とされている。
【００１０】
本発明は、個別化薬物療法のための方法を示すことにより、同じ投与量の薬物に対して個体が有する応答における広いばらつきに対処する。本発明の方法は、患者が摂取する投与量を個別化し、このようにして可能な最低用量で、かつポイント・オブ・ケア（Point of Care）で１種以上の薬物の効力を最大化する。本発明は、服薬遵守を向上させ、コストを減らし、かつ最も重要なこととして患者の生活の品質および安全性を高めることができる。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を用いる関節痛の個別化療法のための方法を提供する。あらゆるＮＳＡＩＤ用量に対する応答における患者間の大きなばらつきにより、このクラスの薬物で患者を治療するためには患者の臨床的監視だけでは不十分となる。「血中濃度」の測定（すなわち、血中薬物濃度の時々の測定）でさえ有効な非毒性治療計画に繋がる可能性は低い。ＮＳＡＩＤの用量−応答関係の複雑さを考慮すると、患者ごとにより広範囲にわたる測定基準セットを用いなければならない。本明細書で特許請求されている方法は、各患者の薬物動態（「ＰＫ」）解析を利用する。従って、この特許請求されている方法は、単一時点における単一の血中濃度の測定に留まらない。その代わりに、この特許請求されている方法は、いくつかの時点からのデータを使用し、かつＰＫパラメータの全範囲を利用する。ヒトの薬物動態の複雑さによりセレコキシブに対する個体のＰＫを予測する公知の方法は存在しない。従って、ヒトの薬物動態を説明することができる公知の自然法則は存在しないか、存在したとしても数多くの決定要因候補があるため、そのような法則の定義は非実用的なものとなる。従って、この特許請求されている方法は、個体のＰＫを直接測定することを目指す。
【００１２】
本明細書に開示されている本発明の方法は、関節痛に罹患している第１の患者に第１のＮＳＡＩＤ製剤を投与する工程と、第１のＮＳＡＩＤ製剤を第１の患者に投与した後の複数の時点において第１の患者の血中のＮＳＡＩＤ濃度を測定する工程と、第１の患者のＮＳＡＩＤ濃度／時間データ点を１つ以上のＰＫパラメータに変換する工程と、前記ＰＫパラメータの第１の患者の値を各ＰＫパラメータの所定の範囲の値と比較し、第１の患者のＰＫパラメータの１つ以上が所定の範囲から外れている場合、新しいＮＳＡＩＤ製剤を設計する工程とを含み、ここでは、前記ＮＳＡＩＤの用量は第１のＮＳＡＩＤ製剤の用量とは異なってもよい。従って、賦形剤の種類および量も第１のＮＳＡＩＤ製剤のものとは異なってもよく、あるいはその両方であってもよい。次いで、新しいＮＳＡＩＤ製剤を第１の患者に投与し、使用されるＰＫパラメータが全て前記所定の範囲内になるまでＰＫパラメータを決定するために使用される工程を繰り返し、疼痛管理が適切であり、かつ毒性が許容可能であれば、第１の患者を所定の範囲内での比較を満足させた投与頻度においてＮＳＡＩＤ製剤で維持する。
【００１３】
関節痛の個別化療法のための関連方法を本明細書に開示する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】生体外でのＬＰＳ刺激された血漿ＰＧＥ２、ＣＯＸ−２活性指数、および投与後２、４、６および２４時間後のセレコキシブのｌｏｇ血漿中濃度の関係を示す散布図グラフである。ＰＧＥ２は投与前の値の割合として表されている。急激であるが可変な用量−応答は明白である（Ｐ、０．０１対プラセボ）（McAdam ら、Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2（シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−２によるプロスタサイクリンの全身生合成：選択的ＣＯＸ−２阻害剤のヒト薬理）. PNAS. 1999; 96:272-7）。
【図２】異なる用量のセレコキシブによって生成された薬物動態パラメータを示す。
【図３】異なる年齢層における患者からの単回投与時のＡＵＣのメタ分析の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書で使用される「個別化療法」という語句は、１種以上の薬物の投与を含む患者のための具体的な治療計画を指し、これは薬物の可能なほぼ最低の投与量において薬効を最大化するために、対象の薬物動態および／または薬力学パラメータを分析した結果である。
【００１６】
本明細書で使用される「関節痛」とは、関節およびそれらの隣接する骨組織および非骨組織から解剖学的に生じるあらゆる疼痛を指す。限定されるものではないが、自己免疫、感染、炎症、増殖、再生または変性プロセスから生じ、そのため動物またはヒトの患者の関節に関わるあらゆる疼痛を含むあらゆる関節痛を本発明によって治療することができる。従って、本発明で治療可能な好適な疼痛としては、関節リウマチまたは変形性関節症による疼痛が挙げられる。
【００１７】
本明細書で使用される「製剤」とは、各成分が互いに固定比で剤形中に存在する（すなわち、剤形中に固定割合の各成分が存在する）活性成分および賦形剤の組み合わせを指す。
【００１８】
本明細書で使用される「第１のＮＳＡＩＤ製剤」は、ＰＫパラメータを決定するプロセスを開始するために患者に投与されるＮＳＡＩＤ製剤であり、「新しいＮＳＡＩＤ製剤」は、第１のＮＳＡＩＤ製剤によって生成されたＰＫパラメータに基づいて設計された製剤である。新しいＮＳＡＩＤ製剤によって生成されたＰＫパラメータを評価することで第１のＮＳＡＩＤ製剤になり、このプロセスを繰り返す。新しいＮＳＡＩＤ製剤は第２の製剤になり得る。
【００１９】
本明細書で使用される「第２の製剤」および「第２の薬物治療計画による第２の製剤」という語句は、この特許請求されている発明の特定の工程を行った後（例えば、患者の薬物動態パラメータを所定の範囲の値と比較した後）に個体が摂取する１種以上の薬物の投与量を指す。第２の治療計画による第２の製剤は、例えば、第１の治療計画において投与される薬物と同じ投与量、それよりも低い用量または高い用量であってもよい。また、あらゆる併用療法のあらゆる非ＮＳＡＩＤ成分において変更があってもよい。
【００２０】
本明細書で使用される「第１の治療計画による第１の製剤」および「第１の製剤」という語句は、この特許請求されている発明の１つ以上の工程を行う前に個体が最初に摂取する１種以上の薬物の投与量を指す。第１の治療計画による第１の製剤は、例えば、骨関節炎のために６０ｋｇ以上の患者に１日２回処方される標準的な１００ｍｇまたは２００ｍｇ投与量のセレコキシブであってもよい。
【００２１】
本明細書で使用される「ＮＳＡＩＤ濃度／時間データ点」という語句は、ＮＳＡＩＤの投与の前または後の所与の時点における単位体積（例えば、対象からの１ｍＬの血液）中のＮＳＡＩＤ量を指す。
【００２２】
本明細書で使用される「患者のＮＳＡＩＤ濃度／時間データ点を変換する工程」という語句は、個体のＮＳＡＩＤ濃度／時間データ点に数学演算、式、理論および／または原理（例えば、半減期を計算するための式またはＡＵＣを計算するための式）を適用してＰＫパラメータを導出する工程を指す。
【００２３】
本明細書で使用される「所定の範囲の値」という語句は、薬物のよりリスクの低い用量における望ましい薬効に関連する公知の範囲（例えば、薬物動態パラメータ）（例えば、低用量において高い薬効を経験している患者に対応するＣｍａｘ範囲）の値を指す。可変および／または同一用量の１種以上の薬物を摂取している集団の統計分析から所定の範囲の値を導出してもよい。所定の範囲の値は、１種以上の薬物に関連する患者の値（例えば、薬物動態の値）と容易に比較することができる。特に、有意な副作用なしに疼痛レベルが改善された他の患者から所定の範囲を決定する（すなわち導出する）。
【００２４】
本明細書で使用される「有意な薬物有害反応」とは、患者が耐えられず、生理機能を損ない、かつ／または患者を不動状態および／または死亡またはそれらの組み合わせのリスクにさらすＡＤＲを指す。
【００２５】
本明細書で使用される「有意な副作用」とは、患者が耐えられず、生理機能を損ない、かつ／または患者を不動状態および／または死亡またはそれらの組み合わせのリスクにさらす副作用を指す。
【００２６】
本明細書で使用される「設計する」とは、論理および当業者の経験を用いる、患者データに基づく活性剤の用量、製剤および／または治療計画における変更を指す。
【００２７】
本明細書で使用される「効力レベルを決定する工程」とは、客観的試験（例えば、薬物動態試験）および主観的試験（例えば、薬力学試験）、兆候および症状を使用して、活性成分（例えば、セレコキシブ）の投与により症状（例えば、疼痛）がどの程度良好に管理されているかを特徴づけ、定量化または評価する工程を指す。
【００２８】
本明細書で使用される「毒性レベルを決定する工程」とは、客観的試験および主観的試験、兆候および症状を使用して、活性成分の投与によって生成されるあらゆる副作用の有意性を特徴づけ、定量化または評価する工程を指す。
【００２９】
本明細書で使用される「疼痛管理が適切である」とは、患者が生きる意思を抱き、かつ社会または患者の生理機能において患者の機能を著しく損なわない疼痛レベルを指す。
【００３０】
本明細書で使用される「毒性が許容可能である」とは、有意な副作用がないこと、および患者が生きる意思を抱き、かつ社会または患者の生理機能において患者の機能を著しく損なわない毒性レベルを指す。
【００３１】
本明細書で使用される「ＣＯＸ−１阻害剤」とは、対象におけるＣＯＸ−１酵素を直接標的にすることができ、かつ少なくともいくつかのＣＯＸ−１活性を阻害する非ステロイド性抗炎症薬、例えばアスピリンを指す。
【００３２】
本明細書で使用される「ＣＯＸ−２阻害剤」とは、対象におけるＣＯＸ−２酵素を直接標的にすることができ、かつ少なくともいくつかのＣＯＸ−１活性を阻害する非ステロイド性抗炎症薬、例えばセレコキシブを指す。本明細書で使用される「混合されたＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害剤」とは、対象におけるＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２酵素の両方を直接標的にすることができ、かつ少なくともいくつかのＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性を阻害する非ステロイド性抗炎症薬、例えばイブプロフェンを指す。
【００３３】
本明細書で使用される「混合されたＣＯＸ−２阻害剤」は、関節炎、糖尿病、高血圧症、高コレステロール血症および認知症などの慢性疾患のための１種以上の他の治療薬と組み合わせられたセレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤も含むことができる。好適な治療薬としては、限定されるものではないが、アスピリン、ジクロフェナク（カタフラム、ボルタレン）、ジフルニサル（ドロビッド）、エトドラク（ロヂン）、フェノプロフェン（ナルフォン）、フルルビプロフェン（アンサイド）、イブプロフェン（モトリン、アドビル、ニュプリン（Ｎｕｐｒｉｎ））、インドメタシン（インダシン）、ケトプロフェン（オルヂス）、ケトロラク（トラドール（Ｔｏｒａｄｏｌ））、メクロフェナム酸、ナブメトン（レリフェン）、ナプロキセン（ナプロシン）、オキサプロジン（ダイプロ（Ｄａｙｐｒｏ））、フェニルブタゾン、ピロキシカム（フェルデン）、サリチル酸系、スリンダク（クリノリル）、トルメチン（トレクチン）、プレガバリン、ニューロンチン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、スルホニル尿素、アセトヘキサミド（ジメロール（Ｄｙｍｅｌｏｒ））、クロルプロパミド（ダイヤビニーズ）、グリメピリド（アマリール）、グリピジド（グルコトロール）、グリブリド（ミクロナーゼ（Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ）、ダイアベータ（ＤｉａＢｅｔａ））、トラザミド（トリナーゼ）、トルブタミド（オリナーゼ（Ｏｒｉｎａｓｅ））、ビグアニド、メトホルミン（グルコファージ）、α−グルコシダーゼ阻害剤、アカルボース（プレコース（Ｐｒｅｃｏｓｅ））、ミグリトール（グリセット（Ｇｌｙｓｅｔ））、チアゾリジンジオン誘導体、ピオグリタゾン（アクトス）、ロシグリタゾン（アバンディア）、トログリタゾン（レズリン）、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ロサルタン、バルサルタン、ジルチアゼム、ニフェジピン、アムロジピン、利尿薬、アミロライド、フロセミド、インダパミド、アテノロール、メトプロロール、プロプラノロール、α遮断薬、ドキサゾシン、プラゾシン、メチルドパ、血管拡張薬およびヒドララジンを挙げることができる。
【００３４】
本明細書で使用される組み合わせは、「固定用量配合剤（ＦＤＣ）、または単に単剤のそれぞれが所望の効果を達成する複数の丸剤による投与も含むことができる。
【００３５】
本発明は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、好ましくはセレコキシブを用いる関節痛の個別化療法のための方法を提供する。また、本発明は、ＮＳＡＩＤ、好ましくはセレコキシブを含む組成物による関節痛の治療法の結果を予測する方法を提供する。さらに、本発明は、関節痛の治療のための薬の製造におけるアスピリン、好ましくはセレコキシブなどのＮＳＡＩＤの使用方法を提供する。
【００３６】
本発明は、所定のＰＫ結果の達成ならび患者の臨床的状態に基づくエンドポイント（すなわち、個別化薬物療法）を提供する。
【００３７】
本開示は、関節痛に罹患している患者に第１の用量でＮＳＡＩＤ、好ましくはセレコキシブを含む第１の治療計画による第１の製剤を投与する工程と、第１の用量のＮＳＡＩＤの投与後の予め指定された時間において、第１の製剤を投与した後の複数の時点で患者の血中のＮＳＡＩＤ濃度を測定（例えば、ポイント・オブ・ケア（ＰＯＣ：Point of Care）装置または当該技術分野で知られている他の好適な技術により測定)してＮＳＡＩＤ濃度／時間データ点のセットを得る工程と、患者のＮＳＡＩＤ濃度／時間データ点を１つ以上の薬物動態（ＰＫ）パラメータに変換する工程と、患者のＰＫパラメータをそのようなＰＫパラメータの所定の範囲の値と比較し、１つ以上のＰＫパラメータが所定の範囲から外れている場合、第２の治療計画による第２の製剤を準備する工程とを含み、ここでは、第２の製剤は第１の製剤とは異なる用量のＮＳＡＩＤ、好ましくはセレコキシブを有するか異なる治療計画を有することを特徴とする、本発明に係るプロセスを提供する。ＰＫパラメータが第２の所定の範囲内になるまでこれらの工程を繰り返す。
【００３８】
本発明は、関節痛に罹患している患者に第１の治療計画により第１の用量でＮＳＡＩＤを投与する工程と、第１の用量のＮＳＡＩＤの投与後の複数の予め指定された時点でＮＳＡＩＤの濃度を測定する工程と、濃度／時間データを用いて、前記患者に投与した際にＮＳＡＩＤによって示される１つ以上の薬物動態（ＰＫ）パラメータを導出する工程と、第１の用量および治療計画によって生成された効力および毒性レベルを決定する工程と、前記第１の用量によって生成された効力および毒性レベルを用いてＮＳＡＩＤの新しい用量を決定する工程と、新しい用量のＮＳＡＩＤを患者に投与する工程と、疼痛管理が適切であり、毒性が許容可能であり、かつＰＫパラメータが安定するまで上記工程を繰り返す工程とを含む、ＮＳＡＩＤ、好ましくはセレコキシブを用いる関節痛の個別化薬物療法のための方法をさらに提供する。その後、当該結果を生じた最終用量（すなわち、個別化薬物療法）で患者を維持する。但し、患者が再発性疼痛または毒性を再び有する場合、ＰＫパラメータを測定し、用量を調整してＮＳＡＩＤの元の治験によって決定されたＰＫ結果を得る。
【００３９】
限定されるものではないが、ＣＯＸ−１特異的阻害剤、ＣＯＸ−２特異的阻害剤、混合されたＣＯＸ−１および２阻害剤またはそれらの組み合わせなどのあらゆる好適なＮＳＡＩＤを本発明に従って使用することができる。従って、ＮＳＡＩＤは、サリチル酸系、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸（オキシカム）誘導体、アントラニル酸誘導体（フェナム酸系）またはそれらの組み合わせであってもよい。従って、ＮＳＡＩＤは、アスピリン（アセチルサリチル酸）、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、ピロキシカム、クロニキシン、好ましくはセレコキシブまたはそれらの組み合わせであってもよい。また、本発明をＮＳＡＩＤおよび他の鎮痛薬（例えば、リドカイン、アヘン剤、アセトアミノフェン、三環系抗鬱薬、抗痙攣薬、カルバマゼピン、ガバペンチンおよびプレガバリン）、他の抗炎症薬（例えば、ステロイド）および免疫抑制薬と併用することができる。さらに、本発明をＮＳＡＩＤおよび、限定されるものではないがメトトレキサートおよび金塩などの関節炎のための他の治療法と併用することができる。
【００４０】
ＮＳＡＩＤを、限定されるものではないが、経口、直腸内、吸入、経皮、注射、静脈内または動脈内などのあらゆる好適な経路を介して本発明に従って投与することができる。あらゆる併用療法の非ＮＳＡＩＤ成分を、限定されるものではないが、経口、直腸内、吸入、経皮、注射、静脈内または動脈内などのあらゆる好適な経路によって本発明に従って投与することができる。あらゆる好適な治療計画を本発明に従って使用して、限定されるものではないが、同時（互いに数分以内）、実質的に同時（互いに１時間以内）または異なる時間に２種以上の薬物成分を投与することができる。
【００４１】
糖尿病、心血管疾患、認知症、コレステロールおよび高血圧症の治療などの慢性疾患のための他の治療を含めることができる。例えば、アトルバスタチンなどの処方コレステロール調整剤の投与と一緒に、ＮＳＡＩＤ薬物療法（例えば、セレコキシブ治療法）の個別化方法を実施してもよい。
【００４２】
限定されるものではないが、濃度、濃度経時変化、ピーク濃度および投与後のピーク濃度までの時間、終末相半減期、ＡＵＣ、生物学的利用能、吸収、分布、代謝、排泄、生体内変換またはそれらの組み合わせなどのあらゆる好適なＰＫパラメータを本発明に従って使用することができる。
【００４３】
限定されるものではないが、患者の細胞、組織および靱帯の生理学的変化、患者または医師によって報告される疼痛レベル、副作用の頻度またはそれらの組み合わせなどのあらゆる好適な薬力学パラメータを本発明に従って使用することができる。
【００４４】
限定されるものではないが、一次元疼痛強度尺度（one-dimensional pain intensity scale）、ウィスコンシン簡易疼痛質問表（Wisconsin Brief Pain Questionnaire）、簡易疼痛調査票、マクギル疼痛質問表および短文式マクギル疼痛質問表（Breivikら: Assessment of pain（疼痛の評価）, British Journal of Anaesthesia 2008, 101 (1): 17-24を参照）などの当業者に知られている疼痛評価のためのあらゆる好適な方法を本発明に従って使用することができる。
【００４５】
以下の実施例は本発明をさらに例示するものであるが、当然ながら、決してその範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００４６】
実施例１
ＵＳ／ＥＵ／世界のその他の地域用のその添付文書に列挙されているセレブレックス（登録商標）に関する承認されている処方情報は、医師が個々の患者の治療目標に一致する最も短い期間で最低有効用量を使用すべきことを指示している。６つの承認されている適応症のうちの４つに対して、その添付文書は１００ｍｇ（１日２回）の治療計画を含む。
【００４７】
１）骨関節炎（ＯＡ）：２００ｍｇ（１日１回）または１００ｍｇ（１日２回）
【００４８】
２）関節リウマチ（ＲＡ）：１００ｍｇ（１日２回）または２００ｍｇ（１日２回）
【００４９】
３）若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）：１０〜２５ｋｇの患者において５０ｍｇ（１日２回）。２５ｋｇ超の患者において１００ｍｇ（１日２回）。
【００５０】
４）強直性脊椎炎（ＡＳ）：２００ｍｇ（１日１回）の単回投与または１００ｍｇ（１日２回）。
【００５１】
５）急性疼痛（ＡＰ）および５）原発性月経困難症（ＰＤ）。最初に４００ｍｇ、次いで必要に応じて１日目に２００ｍｇ用量。その後は必要に応じて２００ｍｇ（１日２回）。
【００５２】
しかし、予期せずに、Evaluate Pharma社／ＩＭＳデータベースを用いた実際の処方行動の本発明者の分析により、２００ｍｇが１０人中１人を超える医師によって処方されている主流の用量であることが判明した。これらのデータはＭＥＰＳ調査（表２）およびＭｅｄｉｃａｉｄ調査（表３）のデータに一致する。２００ｍｇ剤形の販売が主流であるという点と、１００ｍｇおよび２００ｍｇ用量が重複するＰＫおよび薬力学的結果を生じるという証拠とを考慮すると、「最低用量のセレブレックス（登録商標）を患者ごとに見出すべきである」という添付文書の警告が守られているかどうかは疑わしい。その代わりに当該データは、患者らのセレコキシブ用量が必要とされている以上に高い（すなわち、例えば１００ｍｇ（１日２回）ではなく２００ｍｇ（１日２回）が使用されている）ため、ＡＤＲのリスクにさらされている数多くの患者が存在する可能性が高いことを示している。
【表２】
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【表３】
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【００５３】
実施例２
新医薬品承認審査概要からのデータを含む公表されている薬物動態データの１つにまとめられたプロットが図２に示されている。セレブレックス（登録商標）の薬物動態のばらつきは予想外に高かった。２００ｍｇ用量のＰＫの結果は１００ｍｇ用量の結果とかなりの重複を示している。従って、用量比例性はセレブレックス（登録商標）の添付文書に記載されているようにはなり得ない。標的ＰＫ範囲を決定および追及することに失敗した結果として、場合によっては１００ｍｇを摂取している患者は十分な薬物を得ることができず、２００ｍｇの患者は過剰な薬物を摂取している可能性がある。
【００５４】
実施例３
異なる集団における報告されているＰＫパラメータの出願人のメタ分析は、高齢者が若年患者よりも高いばらつきを示すことを実証している。例えば、本出願人のメタ分析が年齢に基づくサブグループで示されている場合、高齢患者および若年患者はＡＵＣのばらつきにおいて大きな有意差を示している（図３）。言い換えると、最も効果があるセレコキシブ投与量は高齢者の中で非常に個別化されたものである。予期せずに、ここでは高齢者は通常の高齢者の定義（６５歳以上）ではなく４０歳以上または５０歳以上の患者として定められている。以前に、高齢者のＰＫの低下が報告され、その添付文書は高齢者におけるＰＫの低下についての警告を発したが、用量の減少は提案されなかった。本発明者らの発見では、その問題はより重要であり、かつより広範囲であり、中年層も含むことを示唆している。
【００５５】
グループ内のＰＫ結果のばらつき、ならびに１００ｍｇ群と２００ｍｇ群とのＣｍａｘおよびＡＵＣの重複は、可能な最低用量においてセレコキシブ効力を最大化するための高齢患者への正確な投薬は、多くの個別化される予測不可能な変数によって決まることを示している。広範囲のＡＵＣ値によれば、１００ｍｇを摂取している患者のいくつかの例は十分な薬物を得ることができず、２００ｍｇの患者は過剰な薬物を得ている可能性がある（図２）。
【００５６】
本明細書で引用されている刊行物、特許出願および特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が参照によって組み込まれることが個々および具体的に示され、かつその全体が本明細書に記載されているかのように、同程度に参照によって本明細書に組み込まれている。
【００５７】
本発明を記述する文脈（特に以下の特許請求の範囲の文脈）における「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「前記（その）（ｔｈｅ）」などの用語ならびに「少なくとも１つ」および同様の指示対象は、本明細書に特に明記しない限り、あるいは文脈と明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含するように解釈されるべきである。１つ以上の項目の列挙に付される「少なくとも１つ」という用語の使用（例えば、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」）は、本明細書に特に明記しない限り、あるいは文脈と明らかに矛盾しない限り、列挙されている項目から選択される１つの項目（ＡまたはＢ）あるいは２つ以上の列挙されている項目のあらゆる組み合わせ（ＡおよびＢ）を意味するものと解釈されるべきである。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」「有する（ｈａｖｉｎｇ）」「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、特に断りのない限り、オープンエンドターム（すなわち、「限定されるものではないが、〜を含む（が挙げられる）」）として解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の記述は、本明細書に特に明記しない限り、単にその範囲に含まれる各別個の値を個々に言及するのを省略する方法としての役割を果たすものであり、各別個の値は本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に特に明記しない限り、あるいは文脈と明らかに矛盾しない限り、本明細書に記載されている全ての方法をあらゆる好適な順序で行うことができる。本明細書に示されているありとあらゆる例または例を表わす言葉（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより良く理解するためのものであり、特許請求の範囲に別段の記載がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいずれの言葉も、本発明の実施に必須なあらゆる特許請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【００５８】
本発明を実施するための本発明者らに知られている最良の形態を含む本発明の好ましい実施形態が本明細書に記載されている。それらの好ましい実施形態の変形形態は、上記記載を読めば当業者には明らかになり得る。本発明者らは、当業者がそのような変形形態を適宜用いることを期待しており、本発明者らは本明細書に具体的に記載されているものとは異なる方法で本発明が実施されることを意図している。従って、本発明は、本明細書に添付されている特許請求の範囲に列挙されている主題の全ての修正形態および均等物を適用法により認められるものとして含む。さらに、本明細書に特に明記しない限り、あるいは文脈に明らかに矛盾しない限り、その全ての可能な変形形態における上記要素のあらゆる組み合わせが本発明によって包含される。
【図１】
2018508476.tif 000006
【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年9月11日(2017.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
セレコキシブを用いる関節痛の個別化療法のための方法であって、
ａ．関節痛に罹患している４０歳以上の高齢患者に２００ｍｇのセレコキシブを含む第１のセレコキシブ製剤を経口投与する工程と、
ｂ．前記第１のセレコキシブ製剤を前記患者に投与した後の複数の時点において血液を採取して前記患者の血中の前記セレコキシブ濃度を測定する工程と、
ｃ．異なる時点における前記患者のセレコキシブ濃度／時間データを、薬物血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を含む１つ以上の薬物動態（ＰＫ）パラメータに変換する工程と、
ｄ．以下：
ｉ．ＡＵＣが標的ＡＵＣの１５％以内に達した場合、前記用量を維持し、
ｉｉ．ＡＵＣが前記標的ＡＵＣの１５％よりも低い場合、前記用量を増加させ、
ｉｉｉ．ＡＵＣが前記標的ＡＵＣの１５％よりも高い場合、前記用量を減少させ、
ｉｖ．必要に応じて繰り返して６３６０ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの標的ＡＵＣを維持する
ように、前記セレコキシブ用量を調整して６，３６０ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの標的ＡＵＣを達成する工程と
を含む方法。
【請求項２】
使用される前記ＰＫパラメータは、濃度、濃度経時変化、ピーク濃度、投与後のピーク濃度までの時間、終末相半減期、ＡＵＣ、生物学的利用能、吸収、分布、代謝、排泄、生体内変換またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
セレコキシブに加えて薬学的に活性な用量の１種以上の薬学的に活性な薬剤を投与する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記さらなる薬学的に活性な薬剤は、中枢および末梢神経系疾患、心不整脈、高脂血症、高血圧症、狭心症、鬱血性心不全、呼吸器系疾患、胃腸障害、腎障害、てんかん、片頭痛、睡眠障害、不安症、薬物乱用、疼痛、パーキンソン症候群、痙縮、精神疾患、認知症、内分泌疾患、糖尿病、甲状腺疾患、婦人科および産科疾患、乳汁分泌、泌尿器系疾患、免疫不全、骨・関節障害、骨粗鬆症および骨軟化症、炎症性疾患、目、耳、鼻および喉の疾患、皮膚系疾患、血液疾患、凝固障害、感染性疾患、腫瘍性疾患、栄養障害またはアレルギー性疾患を治療するために使用される活性剤である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記セレコキシブおよび前記セレコキシブに加える前記１種以上の薬学的に活性な薬剤を固定用量配合剤として投与する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
セレコキシブに加える前記薬学的に活性な薬剤は利尿薬である、請求項５に記載の方法。
【国際調査報告】
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