(57)【要約】アルツハイマー病のような神経変性疾患を治療または予防するための化合物、医薬組成物、方法およびキットを記載する。本発明の化合物は、Ａβに結合することがわかっており、そのため、神経変性疾患の治療および／または予防に有用であり得る。理論に拘束されることなく、本発明の化合物が結合することによりアミロイド−ベータ抗凝集作用があり、その結果、毒性アミロイドオリゴマー、前原線維と原線維、および最終的に斑の形成を予防すると考えられている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃまたはＩＶｄ
【化５４】
2018529648.tif 000122
の化合物、そのラセミ混合物、または上述のもののいずれかの薬理学的に許容される塩。
（式中、
Ｒ１は、−ＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈであり、
Ｒ３は、−ＮＲａＲｂであり、
Ｒａは、−Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒｂは、水素、カルボキシルもしくはカルボキシレートで置換されたアルキル、アミノ酸、またはジペプチドから選択され、前記アミノ酸または前記ジペプチドは、カルボキシ基を介してＲ３の窒素原子に結合しているか、または
ＲａとＲｂは互いに結合して、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し、
Ｒｚは、アミノ酸またはジペプチドであるか、
または
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり、
Ｒａは、−Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒｂは、水素、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されたアルキルから選択されるか、または
ＲａとＲｂは互いに結合して、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成するか、
または
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、
Ｒｚは、アミノ基を介して炭素原子に結合している、アミノ酸もしくはジペプチドから選択されるか、または任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ｎは、１または２であり、
Ａ１は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ２は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ３は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−である）
【請求項２】
Ｒ１は−ＳＯ３Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は−Ｈである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４は−Ｈである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒａは、−Ｈ、非置換アルキル、およびヒドロキシ置換アルキルから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１、Ａ２およびＡ３は各々−ＣＨ２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１およびＡ２は各々−ＣＨ２−であり、Ａ３は−ＮＨ−である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式中、
Ｒ３は、−ＮＲａＲｂであり、かつ
Ｒｂは、水素、末端が−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣＨ３で置換されたアルキル、およびＲ３の窒素原子にカルボキシ基を介して結合しているα−アミノ酸から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式中、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり、かつ
Ｒｂは、水素；カルボキシ、アミノ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、アルキルチオ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、および任意選択でさらに置換されたアルキルアミノもしくはジアルキルアミノから互いに独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキル；任意選択でアミノで置換されたシクロアルキル、および任意選択でアミノで置換されたヘテロシクリルの中から選択されるか、または
ＲａとＲｂは互いに結合して、任意選択で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルを形成する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、
Ｒｚは、アミノ基を介して炭素原子に結合している、アミノ酸もしくはジペプチドから選択されるか、または任意選択で置換されたアルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、式（ＩＶ−１）：
【化５５】
2018529648.tif 000123
（ＩＶ−１）、
（式中、
Ｒｂ１は、水素、−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（ＲＡ）］１−２−ＮＨ−ＲＢ、または−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（ＲＡ）］１−２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（ＲＡ）］１−２−ＮＨ−ＲＢから選択され、
各Ｒ７と各Ｒ８は互いに独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
各ＲＡは互いに独立して、水素または、天然もしくは非天然アミノ酸の側基から選択され、かつ
ＲＢは、水素または保護基から選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
各Ｒ７と各Ｒ８は水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、
Ｒａ１は、水素、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（ＲＡ）］１−２−ＮＨ−ＲＢから選択され、
各ＲＡは、存在する場合、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル、４−ヒドロキシベンジル、および１Ｈ−インドリル−３−イルメチルから選択され、かつ
ＲＢは、水素およびＣｂｚから選択される、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、図２の化合物２０００〜２０２７のいずれかから１つ選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、式ＩＶ−２ａ：
【化５６】
2018529648.tif 000124
（ＩＶ−２ａ）、
または式ＩＶ−２ｂ：
【化５７】
2018529648.tif 000125
（ＩＶ−２ｂ）（式中、
Ｒｂ１は、水素；カルボキシ、アミノ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、アルキルチオ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、およびアリールアルキルアミノから互いに独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル；任意選択でアミノで置換されたシクロアルキル、ならびに任意選択でアミノで置換されたヘテロシクリルから選択され、
各Ｒ７と各Ｒ８は互いに独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、かつ
環Ａは、任意選択で置換されたピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
各Ｒ７と各Ｒ８は水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式中、
Ｒａ１は、存在する場合、水素、４−アミノシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、２−（ベンジルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル、５−アミノ−１−（ヒドロキシカルボニル）ペンチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１，２−ビスヒドロキシカルボニルエチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−（メチルチオ）−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−メチル−１−ヒドロキシカルボニルブチル、２−メチル−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−フェニル−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１−ヒドロキシカルボニルエチル、ヒドロキシカルボニルメチル、およびベンジルから選択され、かつ
環Ａは、存在する場合、３−アミノピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、および２−アミノピペリジン−１−イルから選択される、請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物は、図２の化合物２０３０〜２０５３のいずれかから１つ選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＶ−３ａ：
【化５８】
2018529648.tif 000126
（ＩＶ−３ａ）、または
式ＩＶ−３ｂ：
【化５９】
2018529648.tif 000127
（ＩＶ−３ｂ）
（式中、
Ｒａ１は、水素、および任意選択で１つ以上のヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒｂ１は、水素；カルボキシ、アミノ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、アルキルチオ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、およびアリールアルキルアミノから互いに独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル；任意選択でアミノで置換されたシクロアルキル、ならびに任意選択でアミノで置換されたヘテロシクリルから選択され、
各Ｒ７と各Ｒ８は互いに独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、かつ
環Ａは、任意選択で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルから選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物またはその鏡像異性体もしくは立体異性体、および上述のもののいずれかの薬理学的に許容される塩。
【請求項２０】
各Ｒ７と各Ｒ８は水素である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式中、
Ｒａ１は、存在する場合、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、および２−ヒドロキシエチルから選択され、
Ｒｂ１は、存在する場合、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、４−アミノシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、２−（ベンジルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル、５−アミノ−１−（ヒドロキシカルボニル）ペンチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、２−カルバミル−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１，２−ビスヒドロキシカルボニルエチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−（メチルチオ）−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−メチル−１−ヒドロキシカルボニルブチル、２−メチル−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−フェニル−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１−ヒドロキシカルボニルエチル、ヒドロキシカルボニルメチル、およびベンジルから選択され、かつ
環Ａは、存在する場合、３−アミノピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、および２−アミノピペリジン−１−イルから選択される、請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物は、図２の化合物２０５４〜２１１０のいずれかから１つ選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、または
【化６０】
2018529648.tif 000128
もしくは
【化６１】
2018529648.tif 000129
から選択される化合物、および薬理学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
アルツハイマー病を治療する方法であって、それを必要とする患者に対し、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２２に記載の組成物を投与するステップ含む、前記方法。
【請求項２５】
前記患者はＡｐｏＥ４陽性である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者はホモ接合のＡｐｏＥ４を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法は、プラセボ対照患者と比較した場合に前記患者の認知機能の低下を抑制する、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１５年８月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／２０３，２５６号に対する利益を主張するものであり、その開示内容は、本願の参照により全体が本願に組み込まれるものとする。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に加齢に関連する脳の進行性変性疾患である。２０００年の米国のＡＤ罹患者はほぼ４５０万人であった。６５歳以上の約１０人に１人、８５歳以上のほぼ半数がアルツハイマー病に罹患していると推定された。米国だけでも毎年約３６０，０００人の患者がＡＤと診断されることになる。ＡＤの臨床症状は、記憶力、認知力、推理力、判断力、および見当識の障害を特徴とする。疾患が進行するにつれ、運動、感覚、および言語の各能力も障害を受け、ついには複数の認識機能の全般的機能障害にいたる。これらの認知障害は徐々に起こるが、典型的に重度の障害をもたらし、最終的に４〜１２年の間に死にいたる。
【０００３】
アルツハイマー病は、脳における二大病理観察、すなわち、神経原線維変化と、アミロイドベータ（Ａβ）として知られるペプチド断片の凝集体を主要構成成分とするベータアミロイド斑（老人斑）とを特徴とする。ＡＤを有する個人では、特徴的なベータ−アミロイド沈着が脳（ベータアミロイド斑）および脳血管（ベータアミロイド血管症）に見られるとともに、神経原線維変化が見られる。神経原線維変化はアルツハイマー病だけではなく、他の認知症誘導性障害にも生じる。また、可溶性オリゴマーＡβおよび線維性Ａβはいずれも神経毒性および炎症性であると考えられている。
【０００４】
３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ、トラミプロセート）のプロドラッグであるＡＬＺ−８０１（３−（２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパン−１−スルホン酸）はアルツハイマー病治療用の有望な研究用製品候補である。トラミプロセートは、可溶性Ａβペプチドとの結合を介して脳におけるアミロイドの沈着および／または沈着量を減少させることによって作用すると考えられている。
【０００５】
アルツハイマー病などのアミロイド関連疾患を予防し治療するための改善された、さらなる医薬品に対するニーズが依然としてある。改善された医薬品については、その医薬品のバイオアベイラビリティ、安定性および／または血液脳関門通過能が高められることが望ましい。これら、および他のニーズは、さまざまな内科的疾患を治療するための新組成物とその使用に関する本明細書の開示によって満たされ得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、アルツハイマー病を含むがこれに限定されない、アミロイド関連疾患などの神経変性疾患を治療または予防するための特定の化合物およびその使用に関する。本発明の化合物は、Ａβに結合することがわかっており、そのため、神経変性疾患の治療および／または予防に有用であり得る。理論に拘束されることなく、本発明の化合物が結合することによりアミロイド−ベータ抗凝集作用があり、その結果、毒性アミロイドオリゴマー、前原線維と原線維、および最終的に斑の形成を予防すると考えられている。また、それらの化合物は、タンパク質のクリアランスを促進し、それにより斑の蓄積を抑制して、アルツハイマー病の治療手段を提供し得る。生体分子の認識およびリガンドとその受容体の相補性（一般論として）の問題として、化合物は、これらの原則に基づいて生物学的活性および結合を示すよう設計される。
【０００７】
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、対象のアミロイド関連疾患を治療および／または予防する方法にも関する。本発明はまた、本明細書に記載の本発明の新規化合物各々にも関する。本発明で使用する化合物には、投与した場合に、アミロイド原線維形成、臓器特異的機能不全（例えば、神経変性）、または細胞毒性が抑制または阻害されるような以下の式に従ったものがある。
【０００８】
アルツハイマー病を治療および予防する組成物、およびアルツハイマー病の治療および／または予防を、それを必要とする患者に対して行う方法を本明細書に開示する。本発明のある実施形態では、患者は、ホモ接合またはヘテロ接合のＡｐｏＥ４アレルを有する。
【０００９】
一態様では、本発明は、少なくとも部分的には、非芳香族の炭素環または複素環を含む化合物であって、
ａ）かかる非芳香族の炭素環または複素環は、２〜４個の環原子が官能基置換基で置換されている３〜７個の環原子を含み、ここで、
（ｉ）各官能基置換基は互いに独立して、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、ならびに−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＳＯ３Ｈからなる群から選択される官能基で置換される直鎖または分岐の低級アルキル基からなる群から選択され、ここで、ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸またはジペプチドからなる群から選択され、ＲａとＲｂは窒素と共に互いに結合して任意選択で複素環を形成し、
（ｉｉ）非芳香族の炭素環または複素環の４個の環原子が官能基置換基で置換される場合は、前記官能基置換基のうち３つ以下までは同一であり得、かつ
ｂ）非芳香族の炭素環または複素環は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される０〜１２のさらなる置換基をさらに含む、
前記化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、少なくとも部分的には、非芳香族の炭素環または複素環を含む化合物であって、
ａ）かかる非芳香族の炭素環または複素環は、２〜４個の環原子が官能基置換基で置換されている３〜７個の環原子を含み、ここで、
（ｉ）各官能基置換基は互いに独立して、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯアルキル／カルボキシルエステル、−ＳＯ３Ｈ、ならびに、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯアルキル、および−ＳＯ３Ｈからなる群から選択される官能基で置換される直鎖または分岐の低級アルキル基からなる群から選択され、ここで、ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸またはジペプチドからなる群から選択され、ＲａとＲｂは窒素と共に互いに結合して任意選択で複素環を形成し、Ｒｚは、アミノ酸またはジペプチドであり、
（ｉｉ）非芳香族の炭素環または複素環の４個の環原子が官能基置換基で置換される場合は、前記官能基置換基のうち３つ以下までは同一であり得、かつ
ｂ）非芳香族の炭素環または複素環は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される０〜１２のさらなる置換基をさらに含む、
前記化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【００１１】
一実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式Ｉ
【化１】
2018529648.tif 000002
式Ｉ
（式中、
Ｂ１は、３員〜７員の非芳香環であり、ここで、環は任意選択で置換されるかもしくは置換されない環、任意選択で炭素環もしくは複素環式である環、または任意選択で飽和もしくは不飽和の環であり、
各Ｒｇは互いに独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯアルキル、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２アルキル、−ＳＯ３Ｈ、または−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈであり、Ｒｇ基のうち３つ以下までが同一であり、
各Ｒａと各Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸またはジペプチドであり、ＲａとＲｂは窒素と共に互いに結合して任意選択で複素環を形成し、Ｒｚは、アミノ酸またはジペプチドであり、
各Ｒｘと各Ｒｙはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
各Ｒｃは互いに独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍは２〜４の整数であり、
各ｎは１〜６の整数であり、
ｐは０〜１２の整数である）
の化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【００１２】
一実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式Ｉ
【化２】
2018529648.tif 000003
式Ｉ
（式中、
Ｂ１は、３員〜７員の非芳香環であり、ここで、環は任意選択で置換されるかもしくは置換されない環、任意選択で炭素環もしくは複素環式である環、または任意選択で飽和もしくは不飽和の環であり、
各Ｒｇは互いに独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、または−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈであり、Ｒｇ基のうち３つ以下までが同一であり、
各Ｒａと各Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸またはジペプチドであり、ＲａとＲｂは窒素と共に互いに結合して任意選択で複素環を形成し、
各Ｒｘと各Ｒｙはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
各Ｒｃは互いに独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍは２〜４の整数であり、
各ｎは１〜６の整数であり、
ｐは０〜１２の整数である）
の化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式Ｉａ
【化３】
2018529648.tif 000004
式Ｉａ
（式中、
Ｂ１は、３員〜７員の非芳香環であり、ここで、環は任意選択で置換されるかもしくは置換されない環、任意選択で炭素環もしくは複素環式である環、または任意選択で飽和もしくは不飽和の環であり、
Ｑ１は、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−または−Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ｑ２は、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ａ１は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または共有結合であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ５、Ｒ６、および各Ｒ９は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｒａと各Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸またはジペプチドであり、ＲａとＲｂは窒素と共に互いに結合して任意選択で複素環を形成し、
各Ｒｘと各Ｒｙはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
各ｎは１〜６の整数であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうち少なくとも２つは、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈからなる群から選択される官能基を含み、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうち最高で３つが同一官能基を含む。）
の化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【００１４】
さらなる実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式Ｉａ（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）の化合物に関する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式Ｉｂ
【化４】
2018529648.tif 000005
式Ｉｂ
（式中、
Ｂ１は、３員〜７員の非芳香環であり、ここで、環は任意選択で置換されるかもしくは置換されない環、任意選択で炭素環もしくは複素環式である環、または任意選択で飽和もしくは不飽和の環であり、
Ｒ１は、−ＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈであり、
Ａ１は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または共有結合であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｒ９は互いに独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｒａと各Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ジペプチドであり、ＲａとＲｂは窒素と共に互いに結合して任意選択で複素環を形成し、Ｒｚは、アミノ酸またはジペプチドであり、
各Ｒｘと各Ｒｙはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
各ｎは１〜６の整数であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうち少なくとも２つは、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈからなる群から選択される官能基を含み、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうち最高で３つが同一官能基を含む）
の化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【００１６】
さらなる実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式Ｉｂ（式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式ＩＩ
【化５】
2018529648.tif 000006
式ＩＩ
（式中、
Ｑ１は、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−または−Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ｑ２は、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ａ１は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または共有結合であり、
Ａ２、Ａ３、Ａ４とＡ５はそれぞれ独立して、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−であるか、またはＡ２とＡ３は互いに結合して−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−、もしくは−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−であるか、またはＡ３とＡ４は互いに結合して−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−もしくは−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−であるか、またはＡ４とＡ５は互いに結合して、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−、もしくは−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ５、Ｒ６、および各Ｒ９は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｒａと各Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ジペプチドであり、ＲａとＲｂは窒素と共に互いに結合して任意選択で複素環を形成し、Ｒｚは、アミノ酸またはジペプチドであり、
各Ｒｘと各Ｒｙはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
各ｎは１〜６の整数であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうち少なくとも２つは、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈからなる群から選択される官能基を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうち最高で３つが同一官能基を含む）
の非芳香族化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【００１７】
さらなる実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式ＩＩ（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式ＩＩＩ
【化６】
2018529648.tif 000007
式ＩＩＩ
（式中、
Ｑ１は、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−または−Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ｑ２は、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ａ１は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または共有結合であり、
Ａ２、Ａ３とＡ４はそれぞれ独立して、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−であるか、またはＡ２とＡ３は互いに結合して−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−、もしくは−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−であるか、またはＡ３とＡ４は互いに結合して、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−、もしくは−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ５、Ｒ６、および各Ｒ９は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｒａと各Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ジペプチドであり、ＲａとＲｂは窒素と共に互いに結合して任意選択で複素環を形成し、Ｒｚは、アミノ酸またはジペプチドであり、
各Ｒｘと各Ｒｙはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
各ｎは１〜６の整数であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうち少なくとも２つは、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈからなる群から選択される官能基を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうち最高で３つが同一官能基を含む）
の非芳香族化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【００１８】
さらなる実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式ＩＩＩ（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式ＩＶ
【化７】
2018529648.tif 000008
式ＩＶ
（式中、
Ｑ１は、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−または−Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ｑ２は、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ａ１は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または共有結合であり、
Ａ２とＡ３はそれぞれ独立して、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−であるか、またはＡ２とＡ３は互いに結合して、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−、もしくは−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ５、Ｒ６、および各Ｒ９は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｒａと各Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ジペプチドであり、ＲａとＲｂは窒素と共に互いに結合して任意選択で複素環を形成し、Ｒｚは、アミノ酸またはジペプチドであり、
各Ｒｘと各Ｒｙはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
各ｎは１〜６の整数であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうち少なくとも２つは、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈからなる群から選択される官能基を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうち最高で３つが同一官能基を含む）
の非芳香族化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【００１９】
さらなる実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式ＩＶ（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式Ｖ
【化８】
2018529648.tif 000009
式Ｖ
（式中、
Ｑ１は、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−または−Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ｑ２は、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ａ１は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または共有結合であり、
Ａ２は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ５、Ｒ６、および各Ｒ９は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｒａと各Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ジペプチドであり、ＲａとＲｂは窒素と共に互いに結合して任意選択で複素環を形成し、Ｒｚは、アミノ酸またはジペプチドであり、
各Ｒｘと各Ｒｙはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
各ｎは１〜６の整数であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうち少なくとも２つは、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈからなる群から選択される官能基を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうち最高で３つが同一官能基を含む）
の非芳香族化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【００２０】
さらなる実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式Ｖ（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ
【化９】
2018529648.tif 000010
（式中、
Ａ１は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または共有結合であり、
Ａ２、Ａ３、およびＡ４はそれぞれ独立して、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−であるか、またはＡ２とＡ３は互いに結合して−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−、もしくは−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−であるか、またはＡ３とＡ４は互いに結合して、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−、もしくは−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｒ９は互いに独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｒａと各Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ジペプチドであり、ＲａとＲｂは窒素と共に互いに結合して任意選択で複素環を形成し、Ｒｚは、アミノ酸またはジペプチドであり、
各Ｒｘと各Ｒｙはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
各ｎは１〜６の整数であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうち少なくとも２つは、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈからなる群から選択される官能基を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうち最高で３つが同一官能基を含む）
の化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【００２１】
さらなる実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）の化合物に関する。特定の一実施形態では、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの変数は、
Ｒ１は、−ＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３、−−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、−−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ｎは、１または２であり、
Ａ１は、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり、
Ａ２は、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり、
Ａ３は、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり、
Ａ４は、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であるか、
またはその薬理学的に許容される塩である。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、またはＩＶｄ
【化１０】
2018529648.tif 000011
（式中、
Ａ１は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、または共有結合であり、
Ａ２とＡ３はそれぞれ独立して、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−であるか、またはＡ２とＡ３は互いに結合して、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−、もしくは−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯアルキル、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｒ９は互いに独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｒａと各Ｒｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、ジペプチドであるか、またはＲａとＲｂは、それらが共通して結合している窒素と共に互いに結合して複素環を形成し、Ｒｚは、アミノ酸またはジペプチドであり、
各Ｒｘと各Ｒｙはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
各ｎは１〜６の整数であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうち少なくとも２つは、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈからなる群から選択される官能基を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうち最高で３つが同一官能基を含む）
の化合物、そのラセミ混合物、または上述のものの薬理学的に許容される塩に関する。
特定の実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃまたはＩＶｄ（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）の化合物に関する。
特定の一実施形態では、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃまたはＩＶｄの変数は、
Ｒ１は、−ＳＯ３Ｈまたは−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ｎは、１または２であり、
Ａ１は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ２は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ３は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−である；
別の個々の実施形態では、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃまたはＩＶｄの変数は、
Ｒ１は、−ＳＯ３Ｈまたは−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈであり、
Ｒ２は、−Ｈであり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３、−−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、−−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ｎは、１または２であり、
Ａ１は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ２は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ３は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−である；
特定の一実施形態では、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃまたはＩＶｄの変数は、
Ｒ１は、−ＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ｎは、１または２であり、
Ａ１は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ２は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ３は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−である；
別の個々の実施形態では、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃまたはＩＶｄの変数は、
Ｒ１は、−ＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈであり、
Ｒ２は、−Ｈであり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３、−−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、−−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ｎは、１または２であり、
Ａ１は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ２は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ３は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−である；
【００２３】
さらに別の個々の実施形態では、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃまたはＩＶｄの変数は、
Ｒ１は、−ＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ３は、−ＮＲａＲｂであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒａは、−Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒｂは、水素、カルボキシルもしくはカルボキシレートで置換されたアルキル、アミノ酸、またはジペプチドから選択され、ここで、アミノ酸またはジペプチドは、カルボキシ基を介してＲ３の窒素原子に結合しており、
ｎは、１または２であり、
Ａ１は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ２は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ３は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−である；
【００２４】
この個々の実施形態のいくつかの態様では、Ｒ１は−ＳＯ３Ｈである。この個々の実施形態のいくつかの態様では、Ｒ２は−Ｈである。この個々の実施形態のいくつかの態様では、Ｒ４は−Ｈである。この個々の実施形態のいくつかの態様では、Ｒａは−Ｈである。この個々の実施形態のいくつかの態様では、Ｒｂは、水素、末端が−ＣＯＯＨもしくは−ＣＯＯＣＨ３または−ＣＯＯアルキルで置換されたアルキル、およびＲ３の窒素原子にカルボキシ基を介して結合しているα−アミノ酸から選択される。この個々の実施形態のいくつかの態様では、Ａ１、Ａ２およびＡ３の各々は−ＣＨ２−である。
【００２５】
さらに別の個々の実施形態では、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃまたはＩＶｄの変数は、
Ｒ１は、−ＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒａは、−Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒｂは、水素、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されたアルキルから選択されるか、または
ＲａとＲｂは互いに結合して、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し、
ｎは、１または２であり、
Ａ１は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ２は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ３は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−である；
【００２６】
この個々の実施形態のいくつかの態様では、Ｒ１は−ＳＯ３Ｈである。この個々の実施形態のいくつかの態様では、Ｒ２は−Ｈである。この個々の実施形態のいくつかの態様では、Ｒ４は−Ｈである。この個々の実施形態のいくつかの態様では、Ｒａは−Ｈである。この個々の実施形態のいくつかの態様では、Ｒａは非置換アルキルまたはヒドロキシ置換アルキルである。この個々の実施形態のいくつかの特定の態様では、Ｒｂは、水素；カルボキシ、アミノ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、アルキルチオ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、および任意選択で置換されたアルキルアミノまたはジアルキルアミノの中から互いに独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキル；任意選択でアミノで置換されたシクロアルキル、ならびに任意選択でアミノで置換されたヘテロシクリルから選択される。この個々の実施形態のいくつかの特定の態様では、ＲａとＲｂは互いに結合して、任意選択で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルを形成する。この個々の実施形態のいくつかの態様では、Ａ１、Ａ２およびＡ３の各々は−ＣＨ２−である。この個々の実施形態の代替的態様では、Ａ１とＡ２は−ＣＨ２−であり、Ａ３は−ＮＨ−である。
【００２７】
本発明のさらに別の実施形態では、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃまたはＩＶｄの変数は、
Ｒ１は、−ＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、ここで、
Ｒｚは、アミノ基を介して炭素原子に結合している、アミノ酸またはジペプチドから選択されるか、または任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ｎは、１または２であり、
Ａ１は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ２は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ３は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−である。
【００２８】
この個々の実施形態のいくつかの態様では、Ｒ１は−ＳＯ３Ｈである。この個々の実施形態のいくつかの態様では、Ｒ２は−Ｈである。この個々の実施形態のいくつかの態様では、Ｒ４は−Ｈである。この個々の実施形態のいくつかの態様では、Ｒｚは天然に生じるアミノ酸である。この個々の実施形態のいくつかの態様では、Ｒｚは１つまたは２つの天然に生じるアミノ酸を含むジペプチドである。この個々の実施形態のいくつかの態様では、Ｒｚはアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン、セリン、スレオニン、メチオニン、ヒスチジン、トリプトファン、リシンである。この個々の実施形態のいくつかの態様では、Ａ１、Ａ２およびＡ３の各々は−ＣＨ２−である。
【００２９】
【化１１】
2018529648.tif 000012
別の実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式ＩＶ−１（ＩＶ−１）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体もしくは立体異性体、または上述のもののいずれかの薬理学的に許容される塩に関し、式中、
Ｒｂ１は、水素、−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（ＲＡ）］１−２−ＮＨ−ＲＢ、または−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（ＲＡ）］１−２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（ＲＡ）］１−２−ＮＨ−ＲＢから選択され、ここで、
各Ｒ７と各Ｒ８は互いに独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
各ＲＡは互いに独立して、水素、または天然アミノ酸の側基（例えば、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、またはＶａｌの側基）、または非天然アミノ酸の側基（例えば、ジアミノ酪酸、ジアミノプロピオン酸、アミノブタン酸、セレノシステイン、ピロリシン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、ノルバリン、２−アミノイソ酪酸の側基）から選択され、かつ
ＲＢは、水素または保護基（例えば、Ｃｂｚ、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ＢＯＣ、ＦＭＯＣ、アセチル、ベンゾイル、トシル、メチルエステル、ベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、シリルエステル）から選択される。
【００３０】
式ＩＶ−１のある実施形態では、各Ｒ７および各Ｒ８は水素である。
【００３１】
式ＩＶ−１のある実施形態では、Ｒａ１は、水素、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（ＲＡ）］１−２−ＮＨ−ＲＢから選択される。
【００３２】
式ＩＶ−１のある実施形態では、各ＲＡは、存在する場合、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル、４−ヒドロキシベンジル、および１Ｈ−インドリル−３−イルメチルから選択される。
【００３３】
式ＩＶ−１のある実施形態では、ＲＢは、水素およびＣｂｚから選択される。
【００３４】
式ＩＶ−１のある実施形態では、化合物は、から選択される：
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、
式ＩＶ−２ａ：
【化１２】
2018529648.tif 000013
（ＩＶ−２ａ）、もしくは
式ＩＶ−２ｂ：
【化１３】
2018529648.tif 000014
（ＩＶ−２ｂ）
の化合物、またはその鏡像異性体もしくは立体異性体、または上述のもののいずれかの薬理学的に許容される塩に関し、式中、
Ｒｂ１は、水素；カルボキシ、アミノ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、アルキルチオ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、およびアリールアルキルアミノから互いに独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル；任意選択でアミノで置換されたシクロアルキル、ならびにアミノ、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキル、天然または非天然のデスアミノ−アミノ酸で任意選択で置換されたヘテロシクリルから選択され、
各Ｒ７と各Ｒ８は互いに独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、かつ
環Ａは、任意選択で置換されたモルホリニル、プロリル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される。
【００３６】
式ＩＶ−２ａおよびＩＶ−２ｂのある実施形態では、各Ｒ７および各Ｒ８は水素である。
【００３７】
式ＩＶ−２ａのある実施形態では、Ｒｂ１は、水素、天然または非天然のデスアミノ−アミノ酸、４−アミノシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、２−（ベンジルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル、５−アミノ−１−（ヒドロキシカルボニル）ペンチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、２−カルバミル−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１，２−ビスヒドロキシカルボニルエチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−（メチルチオ）−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−メチル−１−ヒドロキシカルボニルブチル、２−メチル−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−フェニル−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１−ヒドロキシカルボニルエチル、ヒドロキシカルボニルメチル、およびベンジルから選択される。
【００３８】
式ＩＶ−２ｂのある実施形態では、環Ａは、置換または非置換のシクロアミノ、３−アミノピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、および２−アミノピペリジン−１−イル、モルホリニル、プロリルから選択される。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、
式ＩＶ−３ａ：
【化１４】
2018529648.tif 000015
（ＩＶ−３ａ）、もしくは
式ＩＶ−３ｂ：
【化１５】
2018529648.tif 000016
（ＩＶ−３ｂ）
の化合物、またはその鏡像異性体もしくは立体異性体、または上述のもののいずれかの薬理学的に許容される塩に関し、式中、
Ｒａ１は、水素、および任意選択で１つ以上のヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒｂ１は、水素；天然または非天然のデスアミノ−アミノ酸、Ｃ１−Ｃ５アルキルであって、カルボキシ、アミノ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、アルキルチオ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、およびアリールアルキルアミノから互いに独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル；任意選択でアミノで置換されたシクロアルキル、ならびに任意選択でアミノで置換されたヘテロシクリルから選択され、
各Ｒ７と各Ｒ８は互いに独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、かつ
環Ａは、任意選択で置換された置換または非置換のシクロアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、プロリル、モルホリニル、またはピペラジニルから選択される。
【００４０】
式ＩＶ−３ａおよびＩＶ−３ｂのある実施形態では、各Ｒ７および各Ｒ８は水素である。
【００４１】
式ＩＶ−３ａのある実施形態では、Ｒａ１は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、および２−ヒドロキシエチルから選択される。
【００４２】
式ＩＶ−３ａのある実施形態では、Ｒｂ１は、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、４−アミノシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、２−（ベンジルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル、５−アミノ−１−（ヒドロキシカルボニル）ペンチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、２−カルバミル−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１，２−ビスヒドロキシカルボニルエチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−（メチルチオ）−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−メチル−１−ヒドロキシカルボニルブチル、２−メチル−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−フェニル−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１−ヒドロキシカルボニルエチル、ヒドロキシカルボニルメチル、およびベンジルから選択される。
【００４３】
式ＩＶ−３ｂのある実施形態では、環Ａは、３−アミノピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、および２−アミノピペリジン−１−イルから選択される。
【００４４】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶ−１、ＩＶ−２ａ、ＩＶ−２ｂ、ＩＶ−３ａ、およびＩＶ−３ｂの化合物の代表的例を図２に示す。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃまたはＶＩｄ
【化１６】
2018529648.tif 000017
（式中、
ｎは１、２、３、４、５または６であり、
ｑは１、２、３、４、または５であり、
各Ｒ１０は互いに独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）
の化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式ＶＩＩａ
【化１７】
2018529648.tif 000018
式ＶＩＩａ
（式中、
ｎは１、２、３、４、５または６であり、
ｑは１、２、３、４、または５である）
の化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式ＶＩＩｂ
【化１８】
2018529648.tif 000019
式ＶＩＩｂ
（式中、
ｎは１、２、３、４、５または６であり、
ｍは１、２、３、４、または５である）
の化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式ＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏ
【化１９】
2018529648.tif 000020
（式中、
Ｒ１は、−ＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈであり、
Ｒ２は、−Ｈであり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈであり、
各ｎは、１または２である）
の化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも部分的には、式ＶＩＩＩａａ−ＶＩＩＩｏｏ
【化２０】
2018529648.tif 000021
（式中、
Ｒ１は、−ＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈであり、
Ｒ２は、−Ｈであり、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈであり、
各ｎは、１または２である）
の化合物に関する。
【００５０】
上記のように、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶ−１、ＩＶ−２ａ、ＩＶ−２ｂ、Ｖ、Ｖｉａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩｄ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏ、およびＶＩＩＩａａ−ＶＩＩＩｏｏの変数についてのさまざまな実施形態とその態様は一群の化学部分から選択されてよいが、本発明は、さらなる実施形態およびその態様として、そのような変数が、ａ）そのような一群の化学部分の任意のサブセットから選択される状況、およびｂ）そのような一群の任意の単一メンバーである状況も包含する。
【００５１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶ−１、ＩＶ−２ａ、ＩＶ−２ｂ、Ｖ、Ｖｉａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩｄ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏ、およびＶＩＩＩａａ−ＶＩＩＩｏｏの各変数について個々別々に、さまざまな実施形態とその態様が記載されている（または先行段落で考察されているように、黙示されている）が、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶ−１、ＩＶ−２ａ、ＩＶ−２ｂ、Ｖ、Ｖｉａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩｄ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏ、およびＶＩＩＩａａ−ＶＩＩＩｏｏにおける変数の各々についての各種実施形態および態様の可能な組み合わせすべてを包含する。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１−１】図１は、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図１−２】図１は、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図１−３】図１は、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図１−４】図１は、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図１−５】図１は、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図１−６】図１は、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図１−７】図１は、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図１−８】図１は、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図１−９】図１は、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図１−１０】図１は、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図１−１１】図１は、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図１−１２】図１は、本発明の例示的化合物を示す表である。
【図２−１】図２は、ＮＭＲおよび質量分析のデータ（データがある場合）を含む、本発明の例示的な選択化合物ならびに／または本発明の組成物および方法において有用な例示的選択化合物を示す表である。
【図２−２】図２は、ＮＭＲおよび質量分析のデータ（データがある場合）を含む、本発明の例示的な選択化合物ならびに／または本発明の組成物および方法において有用な例示的選択化合物を示す表である。
【図２−３】図２は、ＮＭＲおよび質量分析のデータ（データがある場合）を含む、本発明の例示的な選択化合物ならびに／または本発明の組成物および方法において有用な例示的選択化合物を示す表である。
【図２−４】図２は、ＮＭＲおよび質量分析のデータ（データがある場合）を含む、本発明の例示的な選択化合物ならびに／または本発明の組成物および方法において有用な例示的選択化合物を示す表である。
【図２−５】図２は、ＮＭＲおよび質量分析のデータ（データがある場合）を含む、本発明の例示的な選択化合物ならびに／または本発明の組成物および方法において有用な例示的選択化合物を示す表である。
【図２−６】図２は、ＮＭＲおよび質量分析のデータ（データがある場合）を含む、本発明の例示的な選択化合物ならびに／または本発明の組成物および方法において有用な例示的選択化合物を示す表である。
【図２−７】図２は、ＮＭＲおよび質量分析のデータ（データがある場合）を含む、本発明の例示的な選択化合物ならびに／または本発明の組成物および方法において有用な例示的選択化合物を示す表である。
【図２−８】図２は、ＮＭＲおよび質量分析のデータ（データがある場合）を含む、本発明の例示的な選択化合物ならびに／または本発明の組成物および方法において有用な例示的選択化合物を示す表である。
【図２−９】図２は、ＮＭＲおよび質量分析のデータ（データがある場合）を含む、本発明の例示的な選択化合物ならびに／または本発明の組成物および方法において有用な例示的選択化合物を示す表である。
【図２−１０】図２は、ＮＭＲおよび質量分析のデータ（データがある場合）を含む、本発明の例示的な選択化合物ならびに／または本発明の組成物および方法において有用な例示的選択化合物を示す表である。
【図２−１１】図２は、ＮＭＲおよび質量分析のデータ（データがある場合）を含む、本発明の例示的な選択化合物ならびに／または本発明の組成物および方法において有用な例示的選択化合物を示す表である。
【図２−１２】図２は、ＮＭＲおよび質量分析のデータ（データがある場合）を含む、本発明の例示的な選択化合物ならびに／または本発明の組成物および方法において有用な例示的選択化合物を示す表である。
【図２−１３】図２は、ＮＭＲおよび質量分析のデータ（データがある場合）を含む、本発明の例示的な選択化合物ならびに／または本発明の組成物および方法において有用な例示的選択化合物を示す表である。
【図２−１４】図２は、ＮＭＲおよび質量分析のデータ（データがある場合）を含む、本発明の例示的な選択化合物ならびに／または本発明の組成物および方法において有用な例示的選択化合物を示す表である。
【図２−１５】図２は、ＮＭＲおよび質量分析のデータ（データがある場合）を含む、本発明の例示的な選択化合物ならびに／または本発明の組成物および方法において有用な例示的選択化合物を示す表である。
【図２−１６】図２は、ＮＭＲおよび質量分析のデータ（データがある場合）を含む、本発明の例示的な選択化合物ならびに／または本発明の組成物および方法において有用な例示的選択化合物を示す表である。
【図２−１７】図２は、ＮＭＲおよび質量分析のデータ（データがある場合）を含む、本発明の例示的な選択化合物ならびに／または本発明の組成物および方法において有用な例示的選択化合物を示す表である。
【図２−１８】図２は、ＮＭＲおよび質量分析のデータ（データがある場合）を含む、本発明の例示的な選択化合物ならびに／または本発明の組成物および方法において有用な例示的選択化合物を示す表である。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
引用されている特許、特許出願および学術論文それぞれの記載内容は、本明細書に全文が記載されているかの如く、参照により組み込まれるものとする。
【００５４】
本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明の属する分野の当業者が共通して理解する意味と同一の意味を持つ。便宜上、本明細書で使用する特定の用語および語句の意味を以下に示す。
【００５５】
参照により本明細書に組み込まれる刊行物、特許、および特許出願における用語定義が本明細書に記載の定義と異なる場合、本明細書の定義が支配する。本明細書で使用する項目見出しは、あくまで構成のためであり、開示されている主題を限定するものと解釈されるべきではない。
【００５６】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、記載に特に明確な指示がない限り、複数の指示対象が含まれることに留意すべきである。したがって、例えば、「ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ（化合物）」を含有している組成物への言及には、２種以上の化合物の混合物が含まれる。用語「または」は一般に、記載に特に明確な指示がない限り、「および／または」を含む意味で用いられていることにも留意すべきである。
【００５７】
本明細書の化学構造は、当技術分野で公知の従来の基準にしたがって描かれている。したがって、炭素原子のような原子が描画では原子価が満たされていないように見える場合、たとえ水素原子が必ずしも明確に描かれていなくても、その原子価は水素原子によって満たされているものとする。水素原子は、化合物の一部であると推測されるべきである。
【００５８】
符号「─」は一般に、鎖の２原子間の結合を表す。したがって、ＣＨ３─Ｏ─ＣＨ２─ＣＨ（Ｒｉ）─ＣＨ３は、２−置換−１−メトキシプロパン化合物を表す。さらに、符号「─」は、置換基と化合物との結合箇所を表す。したがって、例えば、アリール（Ｃ１−Ｃ６）─アルキルは、アルキル部分で化合物に結合している、ベンジルなどのアリールアルキル基を指す。
【００５９】
１つの構造に複数の置換基が結合していることが示されている場合、それらの置換基は同一でも異なるものでも可能であることを理解されるべきである。したがって、例えば、「任意選択で１つ、２つまたは３つのＲｑ基で置換されたＲｍ」は、Ｒｍが、１つ、２つ、または３つのＲｑ基で置換され、その場合、それらのＲｑ基が同一であっても異なっていてもよいことを指す。
【００６０】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含有してよく、したがって、二重結合の異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在してよい。本発明の化合物が、立体化学を示さずに記述または指名されている場合、立体異性体として純粋な形態（例えば、幾何異性体として純粋な形態、鏡像異性体として純粋な形態、またはジアステレオマーとして純粋な形態）と、立体異性体混合物の両方が包含されることを理解されるべきである。
【００６１】
開示化合物の立体化学が構造によって指名または記述されている場合、指名または記述されている立体異性体は、他の立体異性体と比べ、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％純粋である。単一鏡像異性体が構造によって指名または記述されている場合、その記述または指名されている鏡像異性体は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％光学的に純粋である。重量基準による光学純度の割合は、鏡像異性体とその光学異性体とを合わせた重量に対する鏡像異性体の重量の比である。
【００６２】
本明細書で使用する場合、ラセミ混合物は、分子内のすべてのキラル中心について、ある鏡像異性体が約５０％であり、対応する鏡像異性体が約５０％であることを意味する。本発明は、鏡像異性的に純粋である本発明の化合物、鏡像異性体に富む本発明の化合物、ジアステレオマー的に純粋である本発明の化合物、ジアステレオマーに富む本発明の化合物、およびラセミ混合物である本発明の化合物すべてを包含する。
【００６３】
鏡像異性体の混合物およびジアステレオマーの混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体として化合物の結晶化もしくはキラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法によって、混合物の構成成分である鏡像異性体または立体異性体に分割可能である。鏡像異性体およびジアステレオマーは、周知の不斉合成法によって、ジアステレオマーとして純粋であるかまたは鏡像異性体として純粋な中間体、試薬、および触媒からも得ることができる。
【００６４】
定義
開示と関連して以下の定義を使用する。
【００６５】
本明細書で使用する場合、用語「本発明の化合物」および同等表現は、本発明の少なくとも１つの目的にとって有用であるとして本明細書で言及する化合物、例えば、（Ｉ）から（ＶＩＩ）のような構造式によって包含される化合物を指し、かつ、本明細書で言及する特定の化合物、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩および溶媒和物が含まれる。本明細書の実施形態では、本発明の化合物の１つ以上が除外される場合がある。化合物は、その化学構造および／または化学名によって識別され得る。化学構造と化学名が矛盾する場合は、化学構造が化合物の固有性を決定する。本明細書に記載の化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含有してよく、したがって、二重結合の異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在してよい。したがって、本明細書に開示する化学構造は、立体異性体として純粋な形態（例えば、幾何異性体として純粋な形態、鏡像異性体として純粋な形態、またはジアステレオマーとして純粋な形態）ならびに鏡像異性体混合物および立体異性体混合物を含め、例示される化合物の鏡像異性体および立体異性体として考えられるすべてを包含する。鏡像異性体混合物および立体異性体混合物は、それらの構成成分である鏡像異性体または立体異性体に分割可能であり、当業者に周知の分離技術もしくはキラル合成技術、例えば、キラルクロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣなど）、免疫測定法の使用、または共有結合（モッシャーエステルなど）および非共有結合（キラル塩など）で結合したキラル試薬を使用して、それぞれで従来方法、例えばクロマトグラフィー、蒸留、晶出または昇華によって分離可能なジアステレオマー混合物を生成させてから、キラルな塩またはエステルを従来の手段で交換または切断し、所望の異性体を回収することによって分割可能である。化合物は、エノール型、ケト型、およびその混合物など、幾つかの互変異性型でも存在し得る。したがって、本明細書に記述される化学構造には、例示される化合物について考えられるすべての互変異性型が包含される。開示化合物には、１個以上の原子が、天然で最も豊富に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する同位体標識化合物も含まれる。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ（Ｔ）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。化合物は、非溶媒和型、ならびに水和型など溶媒和型で存在してよい。一般に、化合物は、水和物または溶媒和物であってよい。特定の化合物は、複数の結晶形または無晶形で存在してよい。一般に、すべての物理的形態は、本明細書で検討される使用について同等であり、本発明の範囲内であることが意図される。さらに、化合物の部分的構造が示されている場合、角括弧または同等表記は、その部分的構造が分子の他の部分に結合している箇所を指す。
【００６６】
用語「プロドラッグ」および同等表現は、インビトロまたはインビボで直接または間接的に活性型に変換され得る薬剤を指す（例えば、Ｒ．ＢＳｉｌｖｅｒｍａｎ，１９９２，“Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，”  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｈａｐ．８；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ；Ｅｄｉｔｏｒ．Ｎｅｔｈ．（１９８５），“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”．３６０  ｐｐ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ；  Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．；Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｒ．；Ｈａｇｅｍａｎ，Ｍ．；Ｏｌｉｙａｉ，Ｒ．；Ｍａａｇ，Ｈ．；Ｔｉｌｌｅｙ，Ｊ．（Ｅｄｓ．）（２００７），“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄｓ，ＸＶＩＩＩ，１４７０  ｐ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒを参照のこと）。プロドラッグを使用して、生体内分布の改変（例えば、通常はプロテアーゼの反応部位に入らないであろう薬剤の侵入を可能にする）または特定の薬剤に対する薬物動態の改変が可能である。化合物を修飾してプロドラッグを生成させるために、例えば、アミド、エステル、エーテル、リン酸塩など多種多様な基が使用されている。プロドラッグを対象に投与すると、酵素もしくは酵素以外、還元、酸化、または加水分解によるか、そうでなければ活性形態を曝露させるように基が切断される。本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」には、その薬理学的に許容される塩、または薬理学的に許容される溶媒和物ならびに上述のもののいずれかの結晶形が含まれる。プロドラッグは、必ずというわけではないが、親薬物に変換されるまでは薬理学的に不活性であることが多い。
【００６７】
本明細書で使用する場合、用語「非環式」とは、環系を持たない有機部分を指す。
【００６８】
用語「脂肪族基」には、典型的に１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖を特徴とする有機部分が含まれる。脂肪族基には、非環状アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基が挙げられる。
【００６９】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、飽和炭化水素を指す。一実施形態では、アルキル基は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基であり、１〜１２個の炭素原子を有する飽和炭化水素を指し、これには直鎖、分岐鎖、および環状のアルキル基が含まれる。アルキル基の例には、限定することなく、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。アルキルという用語には、非置換アルキル基および置換アルキル基の両方が含まれる。一実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含むＣ１−Ｃ６アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含むＣ１−Ｃ３アルキル基である。
【００７０】
「アルコキシ」、「ハロアルキル」、「アリールアルキル」、「アルキルアミン」、「シクロアルキル」、「ジアルキアミン（ｄｉａｌｋｙａｍｉｎｅ）」、「アルキルアミノ」、「ジアルキアミノ（ｄｉａｌｋｙａｍｉｎｏ）」「アルキルカルボニル」、「アルコキシカルボニル」等のような大きな部分の一部として、または単独で使用される「アルキル」という用語は、本明細書では、飽和の直鎖、環状または分岐鎖の脂肪族基が含まれる。
【００７１】
炭素数を特に明記しない限り、「低級脂肪族」の「低級」とは、本発明では、部分が、少なくとも１個（アルケニルとアルキニルの場合は２個）かつ６個以下の炭素原子を有することを意味する。同様に、「低級アルコキシ」、「低級ハロアルキル」、「低級アリールアルキル」、「低級アルキルアミン」、「低級シクロアルキルアルキル」、「低級ジアルキアミン（ｄｉａｌｋｙａｍｉｎｅ）」、「低級アルキルアミノ」、「低級ジアルキアミノ（ｄｉａｌｋｙａｍｉｎｏ）」「低級アルキルカルボニル」、「低級アルコキシカルボニル」という用語には、１〜６個の炭素原子を含有する飽和の直鎖および分岐鎖が含まれる。
【００７２】
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、直鎖、分岐鎖、および環状の非芳香族のアルケニル基を含め、２〜１２個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和炭化水素を指す。アルケニル基の例には、限定することなく、ビニル、アリル、１−プロペン−２−イル、１−ブテン−３−イル、１−ブテン−４−イル、２−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル、１，３−ペンタジエン−５−イル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、エチルシクロペンテニル（ｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎｙｌ）、エチルシロヘキセニル（ｅｔｈｙｌｃｙｌｏｈｅｘｅｎｙｌ）等が含まれる。アルケニルという用語には、非置換アルケニル基および置換アルケニル基の両方が含まれる。ｎが３〜１２の整数である「Ｃ２−Ｃｎアルケニル」という用語は、２個から「ｎ」で示される個数までの炭素原子を有するアルケニル基を指す。
【００７３】
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、直鎖、分岐鎖、および環状の非芳香族のアルキニル基を含め、２〜１２個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む不飽和炭化水素を指す。アルキニル基の例には、限定することなく、エチニル、１−プロピン−３−イル、１−ブチン−４−イル、２−ブチン−４−イル、１−ペンチン−５−イル、１，３−ペンタジイン−５−イル等が含まれる。アルキニルという用語には、非置換アルキニル基および置換アルキニル基の両方が含まれる。ｎが３〜１２の整数である「Ｃ２−Ｃｎアルキニル」という用語は、２個から「ｎ」で示される個数までの炭素原子を有するアルキニル基を指す。
【００７４】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルを意味し、「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシで置換されたアルキルを意味し、「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキルを意味し、「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキルを意味し、「アルキルアミン」は、アルキル基で置換されたアミンを意味し、「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルで置換されたアルキルを意味し、「ジアルキルアミン」は、２つのアルキル基で置換されたアミンを意味し、「アルキルカルボニル」はＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒはアルキルである）を意味し、「アルコキシカルボニル」は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒはアルキルである）を意味し、その場合、アルキルは本明細書の定義によるものとする。
【００７５】
「アミノ酸」という用語は、アミノ基とカルボキシル基の両方を含有している部分を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、α−アミノ酸、β−アミノ酸、またはγ−アミノ酸であり、それらの立体異性体およびラセミ体（例えば、Ｄ−アミノ酸またはＬ−アミノ酸）が含まれる。アミノ酸の遊離のアミノ基またはカルボキシル基は、保護されていても、または保護されていなくてもよい。本発明の化合物におけるアミノ酸部分の配向により、遊離のアミノ基、例えば、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（ＲＡ）］１−３−ＮＨ−ＲＢがあるのか、または遊離のカルボキシル、例えば、−ＮＨ−［ＣＨ（ＲＡ）］１−３−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢがあるのかが決定されることになる（ここで、ＲＡは任意のアミノ酸側鎖であり、ＲＢは水素（すなわち、保護されていない）、または保護基（すなわち、保護されている）である）。本発明の化合物におけるアミノ酸部分の配向は、一部は、それが結合している化合物中の原子によって決定される。アミノ酸部分を窒素原子に結合させると、遊離のアミノ基、例えば、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（ＲＡ）］１−３−ＮＨ−ＲＢを有することになる。アミノ酸部分を炭素原子に結合させると、必ずというわけではないが、典型的には遊離のカルボキシル基、例えば、−ＮＨ−［ＣＨ（ＲＡ）］１−３−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢを有することになる。
【００７６】
部分の記載に使用される「保護された」という用語は、反応性のある水素が非反応性（保護）基で置き換えてあることを意味する。アミノ保護基は当技術分野において周知であり、これには、Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）等が挙げられるが、これに限定されるものではない。カルボキシ保護基は当技術分野において周知であり、アルキル、ベンジル等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００７７】
「シクロアルキル」という用語は、炭素数３〜８個の飽和炭素環を意味する。
【００７８】
用語「ジペプチド」は、同一の配向で互いに結合している、例えば、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（ＲＡ）］１−３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＲＡ）−ＮＨ−ＲＢ；または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＲＡ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（ＲＡ）］１−３−ＮＨ−ＲＢのような２つのアミノ酸を意味する。
【００７９】
用語「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」はそれぞれ、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルまたはアルコキシを意味する。
【００８０】
炭素環式芳香環は、炭素環原子のみを有し（典型的に６〜１４個）、これには、フェニルのような単環式芳香環、および２つ以上の炭素環式芳香環が互いに縮合している縮合多環芳香環系が含まれる。例として、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルが挙げられる。
【００８１】
また、本明細書の開示化合物の溶媒和物、水和物または多形も含まれる。したがって、本明細書において任意の化合物に名称および構造で言及する場合、その溶媒和物、水和物および多形が含まれることを理解されるべきである。
【００８２】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、有機または無機を問わない１つ以上の溶媒分子との物理的会合を指す。この物理的会合には水素結合が含まれる。場合によっては、溶媒和物は、例えば、結晶性固体の結晶格子内に１つ以上の溶媒分子が取り込まれている場合に、単離可能であろう。「溶媒和物」は、液相溶媒和物および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。例示的な溶媒和物には、水和物、エタノラート、メタノラート、ヘミエタノラート等が挙げられる。
【００８３】
用語「シクロアルキル」、「脂環式」、「炭素環式」および同等表現は、３〜１５環員を有する単環、スピロ環（原子１個を共有）、または縮合環（少なくとも１つの結合を共有）の炭素環系において、飽和または部分的に不飽和な炭素環を含む基を指す。シクロアルキル基の例には、限定することなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテン−１−イル、シクロペンテン−２−イル、シクロペンテン−３−イル、シクロヘキシル、シクロヘキセン−１−イル、シクロヘキセン−２−イル、シクロヘキセン−３−イル、シクロヘプチル、ビシクロ［４，３，０］ノナニル、ノルボルニル等が含まれる。シクロアルキルという用語には、非置換シクロアルキル基および置換シクロアルキル基の両方が含まれる。ｎが４〜１５の整数である「Ｃ３−Ｃｎシクロアルキル」という用語は、環構造に３個から「ｎ」で示される個数までの炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。炭素数を特に明記しない限り、本明細書で使用する「低級シクロアルキル」基は、その環構造に少なくとも３個、および８個以下の炭素原子を有する。
【００８４】
用語「ヘテロシクロアルキル」および同等表現は、３〜１５環員を有する単環、スピロ環（原子１個を共有）、または縮合環（少なくとも１つの結合を共有）の炭素環系において、１〜６個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ）またはそのようなヘテロ原子を含有している基（例えば、ＮＨ、ＮＲｘ（Ｒｘは、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである）、ＰＯ２、ＳＯ、ＳＯ２等）が含まれている飽和または部分的に不飽和な炭素環を含む基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、可能であれば、Ｃ−結合でもヘテロ原子結合（例えば、窒素原子を介した結合）でもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、限定することなく、ピロリジノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロジチエニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｄｉｔｈｉｅｎｙｌ）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル（ｔｈｉｏｘａｎｙｌ）、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル（ｔｈｉｅｔａｎｙｌ）、ホモピペリジニル（ｈｏｍｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル（ｏｘａｚｅｐｉｎｙｌ）、ジアゼピニル、チアゼピニル（ｔｈｉａｚｅｐｉｎｙｌ）、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｎｙｌ）、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル（ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｙｌ）、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４，１、０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、および糖等の基が含まれる。ヘテロシクロアルキルという用語には、非置換ヘテロシクロアルキル基および置換ヘテロシクロアルキル基の両方が含まれる。ｎが４〜１５の整数である「Ｃ３−Ｃｎヘテロシクロアルキル」という用語は、その環構造に３個から「ｎ」で示される個数までの原子を有するヘテロシクロアルキル基を指し、少なくとも１つのヘテロ基または上記で定義される原子が含まれている。炭素数を特に明記しない限り、本明細書で使用する「低級ヘテロシクロアルキル」基は、その環構造に少なくとも３個、および８個以下の炭素原子を有する。
【００８５】
用語「アリール」および「アリール環」は、単環式または多環式の共役系（縮合の有無を問わない）にｎが１〜３の整数である「４ｎ＋２」のπ（パイ）電子を有し、かつ６〜１４個の環原子を有する芳香族基を指す。「置換アリール基」は、任意の１つ以上の置換可能な環原子にて置換されたアリール基である。用語「ヘテロアリール」、「ヘテロ芳香族」、および「ヘテロアリール環」は、単環式または多環式の共役系（縮合の有無を問わない）にｎが１〜３の整数である「４ｎ＋２」のπ（パイ）電子を有し、かつ５〜１４環員を有しており、１〜６個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）またはそのようなヘテロ原子を含有している基（例えば、ＮＨ、ＮＲｘ（Ｒｘは、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである）、ＳＯ等）が含まれている芳香族基を指す。ヘテロアリール基の例には、限定することなく、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル；イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、クロメニル、イソクロメニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル（ｆｕｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ジベンゾフラニル等が含まれる。ヘテロアリールという用語には、非置換ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基の両方が含まれる。ｎが６〜１５の整数である「Ｃ５−Ｃｎ−ヘテロアリール」という用語は、その環構造に５個から「ｎ」で示される個数までの原子を有する、少なくとも１つのヘテロ基または上記で定義される原子を含むヘテロアリール基を指す。
【００８６】
「置換アリール基」は、任意の１つ以上の置換可能な環原子にて置換されたアリール基である。
【００８７】
「複素環」または「複素環式」という用語には、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基が含まれる。複素環の例には、限定することなく、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｆｕｒａｎｙｌ）、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンズトリアゾリル（ｂｅｎｚｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、ベンズテトラゾリル（ｂｅｎｚｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４  Ｈカルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ１，５，２ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈインダゾリル、インドレニル（ｉｎｄｏｌｅｎｙｌ）、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈインドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル（ｉｓｏｉｎｄａｚｏｌｙｌ）、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、１，２，３オキサジアゾリル、１，２，４オキサジアゾリル、１，２，５オキサジアゾリル、１，３，４オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｎｙｌ）、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈキノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、テトラヒドロキノリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、テトラゾリル、６Ｈ１，２，５チアジアジニル、１，２，３チアジアゾリル、１，２，４チアジアゾリル、１，２，５チアジアゾリル、１，３，４チアジアゾリル、チアンスレニル（ｔｈｉａｎｔｈｒｅｎｙｌ）、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル（ｔｈｉｅｎｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、チエノオキサゾリル（ｔｈｉｅｎｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、チエノイミダゾリル（ｔｈｉｅｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３トリアゾリル、１，２，４トリアゾリル、１，２，５トリアゾリル、１，３，４トリアゾリル、キサンテニル等が含まれる。複素環という用語には、非置換複素環基および置換複素環基の両方が含まれる。
【００８８】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を意味する。
【００８９】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、臭素置換基、塩素置換基、フッ素置換基またはヨウ素置換基を指す。
【００９０】
用語「チオール」、「チオ」、または「メルカプト」は−ＳＨを意味し、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は−ＯＨを意味する。
【００９１】
用語「アルキルチオ」は、それにスルフヒドリル基が結合しているアルキル基を指す。好適なアルキルチオ基には、１〜約１２個の炭素原子、好ましくは１〜約６個の炭素原子を有する基が含まれる。「アルキルチオアルキル」は、アルキルチオ基で置換されたアルキルを意味する。「アルキルチオアルキル」基の一例は−ＣＨ２ＳＣＨ３である。
【００９２】
本明細書で使用する用語「アルキルカルボキシル」は、それにカルボキシル基が結合しているアルキル基を意味する。
【００９３】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」または「低級アルコキシ」は、それに酸素原子が結合しているアルキル基を意味する。代表的アルコキシ基には、１〜約６個の炭素原子を有する基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｔｅｒｔブトキシ基等が挙げられる。アルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基等が挙げられる。アルコキシという用語には、非置換または置換アルコキシ基等、ならびに過ハロゲン化アルキルオキシ基の両方が含まれる。
【００９４】
用語「カルボニル」または「カルボキシ」には、１つの酸素原子に二重結合で結合している炭素を含有する化合物および部分が含まれる。カルボニルを含有する部分の例には、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが挙げられる。
【００９５】
用語「アシル」は、自身の炭素原子を介して、水素（すなわち、ホルミル）、脂肪族基（Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、例えば、アセチル）、シクロアルキル基（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、複素環基（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリール）、芳香族基（Ｃ６アリール、例えば、ベンゾイル）等に結合しているカルボニル基を指す。アシル基は、非置換または置換アシル基（例えば、サリチロイル）であってよい。
【００９６】
「置換」または「で置換された」には、そのような置換が置換原子と置換基の許容される原子価数に従って行われること、また、置換の結果、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離等による自発的変換に進行しない化合物がもたらされることという暗黙の条件が含まれることを理解されるであろう。本明細書で使用する場合、用語「置換された」とは、有機化合物の置換基として許容されるあらゆる置換基が含まれることを意図する。広義の態様では、許容される置換基には、非環式と環式、分岐と非分岐、炭素環式と複素環式、芳香族と非芳香族の各有機化合物置換基が含まれる。許容される置換基は１つ以上であり得る。用語「置換された」とは、上述基の任意の基と関連する場合、１か所以上の位置において、アシル、アミノ（単純なアミノ、モノアルキルアミノとジアルキルアミノ、モノアリールアミノとジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（カルバモイル、およびウレイドを含む）、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ（ａｒｙｌｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙ）、アルコキシカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシレート、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルとジアルキルアミノカルボニル、シアノ、アジド、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオカルボニル、チオカルボキシレート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、硫酸、スルホン酸、スルホンアミド、リン酸、ホスホナート（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｏ）、ホスフィナート（ｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｏ）、オキソ、グアニジン、イミノ、ホルミル等のような置換基で置換された基を指す。上記置換基のいずれも、許容される場合、例えば、その基がアルキル基、アリール基、または他の基を含有する場合、さらなる置換が可能である。
【００９７】
「官能基」とは、分子の特徴的な化学特性および／または化学反応の原因となる、その分子内の特定の一団（または部分）の原子または結合である。本明細書で使用する場合、官能基の例には、−ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ（ｎ、Ｒ５、Ｒ６は本明細書の定義による）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００９８】
「薬理学的に許容される」とは、この用語によって説明される薬物、薬品、不活性成分などを指し、過度の毒性、配合禁忌、不安定性、刺激、アレルギー反応等のない、妥当なベネフィット・リスク比に見合った、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適なものを指す。好ましくは、動物での使用、より具体的にはヒトでの使用について、連邦もしくは州政府の規制当局による承認を受けたかもしくは承認可能である、または米国薬局方もしくは一般に認識されている他の薬局方に収載されている化合物もしくは組成物を指す。
【００９９】
「薬理学的に許容されるビヒクル」とは、化合物の投与に用いられる希釈剤、アジュバント、添加物、または担体を指す。
【０１００】
「医薬組成物」とは、少なくとも１種の化合物、および患者への該化合物投与に用いられる少なくとも１種の薬理学的に許容されるビヒクルを指す。
【０１０１】
「予防する」または「予防」とは、疾患または障害に後天的に罹患するリスク（または感受性）の可能性を少なくとも低下させることを意図する（すなわち、疾患に曝露されるかもしくは罹患しやすくなる可能性はあるが、疾患の症状をまだ経験していない、もしくは示していない患者において、疾患の臨床症状の少なくとも１つを発症させない）。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、任意の疾患または障害について「治療する」または「治療」とは、少なくとも１つの疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患の発症もしくはその臨床症状の少なくとも１つを停止または低減させること）を指す。ある実施形態では、「治療する」または「治療」は、患者による識別の可否を問わず、少なくとも１つの身体的パラメータを改善することを指す。ある実施形態では、「治療する」または「治療」は、身体的に（例えば、識別できる症状の安定化）、または生理学的に（例えば、身体的パラメータの安定化）、またはその両方で疾患または障害を抑制することを指す。ある実施形態では、「治療する」または「治療」は、疾患または障害の発症を遅らせることを指す。用語「治療する」は、治療における成功を示す任意の兆候または傷害、病理もしくは病態の改善を指し、任意の客観的または主観的なパラメータ、例えば、軽快；寛解；症状の減弱または傷害、病理もしくは病態を対象が我慢できる程度のものにすること；変性または機能低下の速度を抑制すること；変性の終点を衰弱の少ないものにすること；対象の身体的もしくは精神的な幸福を改善すること；または、状況によっては、認知症の発症を予防することが含まれる。治療または症状の改善は、客観的または主観的なパラメータに基づいてよく、これには、身体診察、精神医学的評価、またはＣＤＲ、ＭＭＳＥ、ＤＡＤ、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、もしくは当技術分野で公知の別の検査のような認知機能検査の結果が含まれる。例えば、本発明の方法では、認知機能低下の速度を抑制するかまたは程度を小さくすることによって対象の認知症治療を成功させる。
【０１０３】
化合物の「薬理学的に許容される塩」とは、薬理学的に許容される化合物の塩を意味する。化合物の塩は、本明細書で定義される親化合物の遊離の酸および塩基の生物学的有効性と特性を保持もしくは改善するか、または分子上の本質的に塩基性、酸性であるかもしくは荷電された状態である官能性を利用するもので、生物学的にも他の面でも望ましくない点がないものが望ましい。薬理学的に許容される塩の例は、例えば、Ｂｅｒｇｅらの“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６，１  １９（１９７７）にも記載されている。
【０１０４】
そのような塩には、以下が含まれる。
（１）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、炭酸塩生成剤等の付加によって、塩基性または正電荷を帯びた官能性に対して生成される酸付加塩；または、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、シュウ酸、グリコール酸、ピバル酸、ｔ−ブチル酢酸、β−ヒドロキシ酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２ヒドロキシエタンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２ナプタレンスルホン酸（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、４トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、３−フェニルプロピオン酸、ラウリルスルホン酸、ラウリル硫酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、エンボン酸（パモ酸）、パルモイン酸（ｐａｌｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、パントテン酸、ラクトビオン酸、アルギン酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、グルタミン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナプトエ酸（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｔｈｏｉｃ  ａｃｉｄ）、サリチル酸、アスコルビン酸、ステアリン酸、ムコン酸等で生成される酸付加塩；
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウム、カルシウム、バリウム）、もしくは他の金属イオン、例えば、アルミニウム、亜鉛、鉄等などの金属イオンで置換される場合、または親化合物中に存在する酸性プロトンが有機塩基、例えば、アンモニア、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジン、クロロプロカイン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｃａｉｎ）、プロカイン（ｐｒｏｃａｉｎ）、コリン、リシン等と配位する場合のいずれかに生成される塩基付加塩。
【０１０５】
薬理学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性部分または酸性部分を含有する親薬剤から合成してよい。一般に、そのような塩は、遊離の酸形態もしくは塩基形態のこれらの薬剤と、水もしくは有機溶媒、またはこれら２つの混合物に溶解させた化学量論的量の適切な塩基または酸とを反応させることによって調製される。塩は、薬剤を最終的に単離または精製する際にその場で調製しても、または遊離の酸形態もしくは塩基形態にある精製済みの本発明の化合物と、所望の対応する塩基または酸とを別々に反応させ、それにより生成した塩を単離して調製してもよい。「薬理学的に許容される塩」という用語には、共有結合でアニオン性基に結合しているカチオン性基を含有する、それ自体が「分子内塩」である双性イオン化合物も含まれる。
【０１０６】
記載化合物の酸形態、塩形態、塩基形態、ならびに他のイオン性および非イオン性形態のいずれも本発明の化合物として含まれる。例えば、本明細書において化合物が酸として示される場合、かかる化合物の塩形態も含まれる。同様に、化合物が塩として示される場合、その酸および／または塩基の形態も含まれる。
【０１０７】
本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、特別に定義しない限り、哺乳類、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、もしくはヒヒである。一実施形態では、対象はヒトである。
【０１０８】
用語「薬理学的に許容される塩」とは、本発明において特別に定義しない限り、本明細書に開示する化合物についての、アミノ基のような塩基性基の塩、またはカルボキシル基のような酸性基の塩である。塩基性基の例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化塩、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩（ａｃｉｄ  ｃｉｔｒａｔｅ）、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシナート（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタマート、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩が挙げられるが、これに限定されるものではない。酸性基の例示的な塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、クロミウム、鉄、銅、亜鉛、カドミウム、アンモニウム、グアニジニウム、ピリジニウム、および有機アンモニウム塩が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１０９】
本明細書で使用する「水和物」および「溶媒和物」とは、特別に定義しない限り、共有結合ではない分子間力によって結合している化学量論的または非化学量論的な量の水もしくは他の溶媒がさらに含まれている化合物またはその塩を表す。
【０１１０】
「有効量」または「治療有効量」は、疾患の治療または予防のために患者に投与した場合に、そのような疾患治療または疾患予防をもたらすのに十分な化合物量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患とその重症度、および治療または予防すべき疾患の患者の年齢、体重などに依存することになる。
【０１１１】
参照数値を示す際に関連して使用される用語「約」は、示されたその参照数値に、かかる参照数値の最高１０％までを加減することを意味する。例えば、「約５０」という表現は４５〜５５の範囲を含む。
【０１１２】
「神経変性」とは、神経組織またはニューロンの構造または機能の段階的または進行性の機能低下もしくは変化を指し、脱髄または神経細胞死が含まれる。したがって、「神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」または「神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）」は神経変性を伴うあらゆる障害である。神経変性疾患もしくは障害は、典型的に、段階的かつ進行性の神経組織機能低下の結果として中枢神経系（ＣＮＳ）機能の低下をもたらす。
【０１１３】
神経変性疾患の例には、アルツハイマー病（ＡＤ）、アルツハイマー病関連認知症（例えば、ピック病）、パーキンソン病（ＰＤ）、びまん性レビー小体病、レビー小体認知症（レビー小体型認知症、ＤＬＢ）、老年期認知症、ハンチントン病（ＨＤ）、脳炎、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性核上性麻痺、てんかん、プリオン病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、脳卒中、外傷性脳損傷、脆弱Ｘ症候群、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、およびスクレーピーが挙げられるが、これに限定されるものではない。さらなる神経変性疾患としては、例えば、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）が収載するものがある。
【０１１４】
さらなる神経変性疾患の例として、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）；致死性弧発性不眠症（ＦＳＩ）；ゲルストマン・ストロイスラー症候群（ＧＳＳ）；クールー病；医原性クロイツフェルト・ヤコブ病（ｉＣＪＤ）；変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）；家族性クロイツフェルト・ヤコブ病（ｆＣＪＤ）、弧発性クロイツフェルト・ヤコブ病（ｓＣＪＤ）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、弧発性致命性不眠症（ｓＦＩ）；ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）；スクレーピー；慢性消耗病（ＣＷＤ）；ならびにタウオパチー、例えば、進行性核上性麻痺、認知症、ボクサー認知症（慢性外傷性脳症）、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、リティコ・ボディグ病、神経節膠腫と神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、ハレルフォルデン‐スパッツ病、リポフスチン症、ピック病、ピックコンプレックス、嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症および前頭側頭葉変性症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１５】
さらなる神経変性疾患の例には、脳および脊髄の炎症に関連した神経変性疾患、例えば、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎（または感染後脳脊髄炎）；散在性脳脊髄炎、すなわち、多発性硬化症；ウマ脳炎；筋痛性脳脊髄炎；および自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）が挙げられる。
【０１１６】
さらなる神経変性疾患の例には、ニューロンの髄鞘が損傷を受ける脱髄関連障害が含まれる。脱髄は、ＣＮＳおよび末梢神経系の双方における多くの疾患、例えば、多発性硬化症、ビタミンＢ１２欠乏症、橋中心髄鞘崩壊症、脊髄癆、横断性脊髄炎、デビック病、進行性多巣性白質脳症、視神経炎、白質ジストロフィ、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、抗ＭＡＧ末梢神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病、および銅欠乏症に関連している。
【０１１７】
「アミロイド関連」疾患は、アミロイド（例えば、ＡＬアミロイドタンパク質（λ鎖またはκ鎖に関連する、例えば、アミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドκＩＶ、アミロイドλＶＩ、アミロイドγ、アミロイドγ１）、Ａβ、ＩＡＰＰ、β２Ｍ、ＡＡ、またはＡＨアミロイドタンパク質）の原線維形成、凝集または沈着に関連した疾患である。
【０１１８】
「アミロイドーシス」とは、アミロイド原線維の存在を特徴とする病理学的状態を指す。アミロイドは、異なる多数の疾患に見られる、一群の多様であるが特定のタンパク質の沈着（細胞内または細胞外）を指す総称である。
【０１１９】
「Ａベータ」、「Ａβ」、または「β−アミロイド」は、ベータ−セクレターゼによるベータアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断によって生じる任意のペプチドと定義され、これには例えば、ベータ−セクレターゼによる切断部位から３７番目、３８番目、３９番目、４０番目、４１番目、４２番目、または４３番目のアミノ酸までの３７アミノ酸、３８アミノ酸、３９アミノ酸、４０アミノ酸、４１アミノ酸、４２アミノ酸、および４３アミノ酸からなるペプチドが含まれる。また、上記ペプチドのＮ末端切断種、例えば、ピログルタミン酸型のｐＥ３−４０、ｐＥ３−４２、ｐＥ３−４３、ｐＥ１１−４２、ｐＥ１１−４３等も含まれる。命名の便宜上、「Ａβ１−４２」は本明細書では「Ａβ（１−４２）」または簡便に「Ａβ４２」と表され得る（本明細書で論じる他の任意のアミロイドペプチドについても同様とする）。本明細書で使用する場合、用語「Ａベータ」、「Ａβ」、「β−アミロイド」、「アミロイド−β」は、ＡＰＰのβ−切断部位からγ−切断部位までの配列の切断型および非切断型のペプチド種を総称する同義語である。
【０１２０】
「アミロイド−β疾患」または「アミロイド−β関連疾患」という用語は、軽度の認知障害；血管性認知症；早期アルツハイマー病；孤発性（非遺伝性）アルツハイマー病と家族性（遺伝性）アルツハイマー病を含むアルツハイマー病；加齢関連認知低下；脳アミロイドアンギオパチー（「ＣＡＡ」）；遺伝性脳出血；老年期認知症；ダウン症候群；封入体筋炎（“ＩＢＭ”）；または加齢黄斑変性（「ＡＲＭＤ」）、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、脳アミロイドアンギオパチー（「ＣＡＡ」）、加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）について使用され得る。
【０１２１】
医薬組成物
ある実施形態では、投与のため、本明細書に記載の化合物を化学原薬として投与するかまたは医薬組成物として製剤化する。本開示の医薬組成物は、本明細書に開示する化合物またはその薬理学的に許容される塩、および１種以上の薬理学的に許容される担体を含む。本発明の化合物は、関心対象とする特定の疾患または病態の治療に有効な量で組成物中に存在する。
【０１２２】
化合物およびその組成物は、経口投与され得る。化合物およびその組成物は、他の任意の好都合な経路、例えば、静脈内注入もしくはボーラス注射、上皮層もしくは粘膜皮膚層（例えば、口腔粘膜、直腸粘膜および腸管粘膜など）からの吸収によっても投与可能であり、別の生物学的に活性な薬剤と共に投与可能である。投与は、全身投与でも局所投与でも可能である。さまざまな送達システム、例えば、リポソーム内封入、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどが公知であり、化合物の投与に使用できる。ある実施形態では、２種以上の化合物を対象に投与する。投与方法としては、皮内投与、筋肉内投与（デポーを含む）、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与（デポーを含む）、鼻腔内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与（速溶解性の錠剤、ガムまたは同等物を含む）、鼻腔内投与、脳内投与、腟内投与、経皮吸収、直腸内投与、肺内投与（吸入を含め、エアロゾルまたは同等物）、または局所、特に耳、鼻、眼、または皮膚への投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２３】
本願組成物は、治療有効量の本開示化合物、任意選択で２種以上の化合物と共に、対象への投与用形態を提供するための好適な量の薬理学的に許容されるビヒクルを含む。
【０１２４】
本願組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、液剤含有カプセル、粉末、徐放性製剤、坐剤、エマルジョン、エアロゾル、スプレー剤、懸濁液の形態、または使用に好適な他の任意の形態をとることができる。一実施形態では、薬理学的に許容されるビヒクルはカプセルである（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照のこと）。好適な医薬ビヒクルの他の例は、医薬組成物およびその投与方法の教示についてその全体が参照により組み込まれるＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ著「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
【０１２５】
本発明のある実施形態では、本発明の化合物またはその医薬塩を、移植に好適な医療デバイスにコートするかまたはそのような医療デバイスに含浸させてよい。本発明のさらなる実施形態では、そのようなコーティング済みまたは含浸済みデバイスは、上記の本発明の化合物またはその医薬塩を制御放出すると思われる。本発明の個々の実施形態では、医療デバイスはディスクである。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、化合物および組成物を、ヒトへの静脈内投与に適した医薬組成物として常套的手順に従って製剤化する。静脈内投与用の化合物および化合物の組成物は、無菌等張水性緩衝液に溶解させた溶液であり得る。組成物には、可溶化剤も含まれ得る。成分は、例えば、アンプルもしくはサシェのような密封容器内に入れた凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、別々または混合された単位剤形で供給可能である。
【０１２７】
経口送達用の化合物および化合物の組成物は、錠剤、薬用ドロップ、水性もしくは油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップ、またはエリキシル剤の形態であり得る。経口送達用の化合物および化合物の組成物は、食品および食品ミックスに配合することもできる。経口投与組成物は、医薬品として口当たりのよい製剤を提供するために、１種以上の任意選択剤、例えば、果糖、アスパルタムもしくはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーン油、もしくはサクランボなどの香味剤；着色料；および防腐剤を含むことができる。組成物をコートして消化管での崩壊および吸収を遅らせ、これにより長期間にわたる持続作用を提供できる。浸透圧活性誘発化合物を取り囲む選択的透過性膜もまた、化合物および化合物の組成物の経口投与に好適である。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｓｔｅａｒａｔｅ）のような時間遅延物質を使用することもできる。経口組成物としては、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムといった標準的なビヒクルを挙げることができる。
【０１２８】
ある実施形態では、化合物または組成物は、ビーズまたはミニタブの形態であってよい。文献でミクロタブまたはミニタブレットとも記載されているミニタブは、典型的に直径（または長さ）が約０．５ｍｍ〜約１０ｍｍの小さな錠剤である。ミニタブは一般に、湿式造粒または乾式造粒の後、顆粒の圧縮を行うというような当技術分野で公知の技術；混合材料の直接圧縮、または他の任意の当技術分野で公知の打錠技術によって調製される。
【０１２９】
さらなる実施形態では、化合物および化合物の組成物は、複数剤形、すなわち、経口投与用の１つ以上のビーズまたはミニタブ集団を含む複数微粒子剤形（例えば、硬ゼラチンカプセルまたはロータリープレス打錠機を使用して調製した従来の錠剤）の形態であってよい。従来の錠剤は胃内侵入時に急速に分散する。１つ以上のコートしたビーズまたはミニタブ集団を、適切な添加物（例えば、従来錠剤用の結合剤、希釈剤／賦形剤、および崩壊剤）と共に錠剤に圧縮してよい。
【０１３０】
化合物および化合物の組成物の錠剤、丸剤、ビーズ、またはミニタブをコートするか、または他の方法で化合して、遅効性または徐放性など制御放出という利点が得られる剤形を提供するか、または胃の酸性条件から保護してよい。例えば、錠剤または丸剤には、内層用量成分と外層用量成分を含ませ、外層用量成分は、内層用量成分のコーティング形態とすることができる。２つの構成成分を、内層用量の放出を制御するポリマー層で仕切ることができる。
【０１３１】
ある実施形態では、層は、少なくとも１つの腸溶性ポリマーを含んでよい。さらなる実施形態では、層は、少なくとも１つの水不溶性ポリマーと組み合わせて少なくとも１つの腸溶性ポリマーを含んでよい。さらに別の実施形態では、層は、少なくとも１つの水溶性ポリマーと組み合わせて少なくとも１つの腸溶性ポリマーを含んでよい。さらに他の実施形態では、層は、細孔形成剤と組み合わせて少なくとも１つの腸溶性ポリマーを含んでよい。
【０１３２】
ある実施形態では、層は、少なくとも１つの水不溶性ポリマーを含んでよい。さらに別の実施形態では、層は、少なくとも１つの水溶性ポリマーと組み合わせて少なくとも１つの水不溶性ポリマーを含んでよい。さらに他の実施形態では、層は、細孔形成剤と組み合わせて少なくとも１つの水不溶性ポリマーを含んでよい。
【０１３３】
水溶性ポリマーの代表的例には、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【０１３４】
腸溶性ポリマーの代表的例には、セルロースとその誘導体のエステル（酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート）、ポリビニルアセテートフタレート、ｐＨ感受性メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマーおよびセラックが挙げられる。これらのポリマーを乾燥粉末または水性分散体として使用してよい。使用され得る市販材料をいくつか挙げると、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社製造のＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ３０Ｄ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．製Ｃｅｌｌａｃｅｆａｔｅ（酢酸フタル酸セルロース）、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．製Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（酢酸フタル酸セルロース水性分散体）およびＳｈｉｎ  Ｅｔｓｕ  Ｋ．Ｋ製Ａｑｏａｔ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート水性分散体）という、いずれも商標のもとに販売されているメタクリル酸コポリマーがある。
【０１３５】
有用な水不溶性ポリマーの代表的例には、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル（例えば、ＢＡＳＦ製Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ＃３０Ｄ）、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートを基にした中性コポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルと、第四級アンモニウム基とのコポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ、ＲＳとＲＳ３０Ｄ、ＲＬまたはＲＬ３０Ｄ等が挙げられる。
【０１３６】
上記のいずれのポリマーも、１つ以上の薬理学的に許容される可塑剤でさらに可塑化してよい。可塑剤の代表的例には、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリ−ｎ−ブチル  フタル酸ジエチル、ヒマシ油、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド等またはその混合物が挙げられる。可塑剤は、使用する場合、ポリマーに対して約３〜３０ｗｔ％、より典型的には約１０〜２５ｗｔ％含まれてよい。可塑剤の種類とその含有量は、そのポリマー（複数可）およびコーティング系（例えば、水性系なのか溶媒系なのか、溶液系なのか分散体なのか、および全固形分）に依存する。
【０１３７】
用語「担体」は、化合物と共に投与される、希釈剤もしくは賦形剤、崩壊剤、沈殿抑制剤、界面活性剤、滑剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、ならびに他の添加物およびビヒクルを指す。担体は本明細書で概説されているが、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ著「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」にも記載されている。担体の例には、モノステアリン酸アルミニウム、アルミニウムステアレート、カルボキシルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、イソステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオクタコサニル（ｈｙｄｒｏｘｙｏｃｔａｃｏｓａｎｙｌ  ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅａｒａｔｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶セルロース、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７、ポビドン、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーン、シリコーン粘着剤４１０２、およびシリコーンエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ただし、本開示で提供する医薬組成物用に選択される担体、および組成物中のかかる担体の量は、製剤方法（例えば、乾式造粒による製剤、固形分散体製剤）に応じて異なり得ることを理解されるべきである。
【０１３８】
「希釈剤」または「賦形剤」という用語は一般に、送達に先立ち、関心対象の化合物を希釈するために使用される物質を指す。希釈剤はまた、化合物を安定させるためにも使用される。希釈剤の例には、デンプン、糖、二糖、ショ糖、ラクトース、多糖、セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、微結晶セルロース、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、二リン酸カルシウム、セルロース、圧縮糖、リン酸二カルシウム二水和物、マンニトール、微結晶セルロース、およびリン酸三カルシウムが含まれ得る。
【０１３９】
「崩壊剤」という用語は一般に、固形製剤に添加した際に、投与後の製剤の切断または崩壊を促進し、有効成分のできるだけ効率的な放出を可能にして、成分が速やかに溶解されるようにする物質を指す。崩壊剤の例には、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶セルロース、加工コーンスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、ポビドン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸が含まれ得る。
【０１４０】
「沈殿抑制剤」という用語は一般に、活性薬剤の沈殿を予防または抑制する物質を指す。沈殿抑制剤の一例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
【０１４１】
「界面活性剤」という用語は一般に、２種の液体間または液体と固体の間の表面張力を下げる化合物を指す。界面活性剤の例として、ポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１４２】
「滑剤」という用語は一般に、錠剤に圧縮する際の流動特性の改善、および固結防止作用を与えるために錠剤およびカプセル製剤に使用される物質を指す。滑剤の例には、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ヒュームドシリカ、デンプン、デンプン誘導体、およびベントナイトが含まれ得る。
【０１４３】
「結合剤」という用語は一般に、担体の活性成分と不活性成分を共に結合させて凝集性のある個々の部分を維持するために使用できる任意の薬理学的に許容されるフィルムを指す。結合剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドン、エチルセルロース、ゼラチン、およびポリエチレングリコールが含まれ得る。
【０１４４】
「滑沢剤」という用語は一般に、打錠工程または封入工程中、圧縮成形された粉体の装置への付着を防止するために粉体混合物に加えられる物質を指す。滑沢剤は、ダイスの錠剤形態の放出を助け、また粉体の流動性を改善することができる。滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、脂肪、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、またはタルク；ならびにラウリン酸、オレイン酸、およびＣ８／Ｃ１０脂肪酸などの脂肪酸のような可溶化剤が含まれ得る。
【０１４５】
本明細書に記載する実施形態は、任意選択で薬理学的に許容される担体中に含まれ得るそのような本発明の化合物を含有するキットも提供する。一実施形態では、キットは一般に、（ａ）本発明の化合物を含有する第１の密封容器、および（ｂ）希釈剤を含有する第２の密封容器を含む。
【０１４６】
ある実施形態では、用量は、本発明の化合物の重量に対して与えられる。さらなる実施形態では、用量は、その薬理学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物を指す。本明細書に記載する用量は、投与される総量を指し、すなわち、２種以上の化合物を投与する場合、用量は、投与される化合物の総量に相当し得る。経口組成物には、質量で１０％〜９５％の有効成分が含まれ得る。
【０１４７】
ある実施形態では、経口投与量の用量範囲は一般に、体重１ｋｇあたり化合物が約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、経口投与量は体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜２０ｍｇ、または体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、経口投与は体重１ｋｇあたり化合物５ｍｇである。
【０１４８】
さらなる実施形態では、投与量は約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、これにはすべての範囲とその間の部分的範囲、例えば、約１０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１０〜約７００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約５０〜約７００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１００〜約７００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２００〜約７００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約３００〜約７００ｍｇ、約３００〜約６００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４００〜約７００ｍｇ、約４００〜約６００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約５００〜約７００ｍｇ、約５００〜約６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇが含まれる。特定の実施形態では、範囲は約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇである。
【０１４９】
さらに別の実施形態では、投与量は、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇである。
【０１５０】
治療方法
本開示は、アルツハイマー患者の治療における医薬品を製造するための本明細書に開示する化合物の使用も提供する。本開示は、前述の疾患を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象、好ましくはヒト対象に対し、治療有効量の化合物もしくはそれを含む組成物を投与することを含む方法も提供する。したがって、本開示の関連態様は、ヒトのアルツハイマー病の予防および／または治療を必要とするヒト対象に対し、本開示の化合物もしくは組成物を有効量投与することによる、ヒトのアルツハイマー病の予防および／または治療に関する。
【０１５１】
本開示は、前述の疾患を治療または予防する方法であって、それを必要とする、ヘテロ接合またはホモ接合のＡｐｏＥ４（またはε４）アレルを有する患者（すなわち、ＡｐｏＥ４陽性患者）である対象、好ましくはヒト対象に対し、治療有効量の化合物もしくはそれを含む組成物を投与することを含む方法も提供する。
【０１５２】
ＡｐｏＥ４陽性患者の同定は、患者が１コピーまたは２コピーのＡｐｏＥ４（またはε４）アレルを有することを決定することができる任意の特定の方法によって実施され得る。特定の態様では、シークエンシング法を使用して患者の遺伝子型を決定してから化合物の投与を行う。
【０１５３】
ある実施形態では、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ（アルツハイマー病評価尺度−認知機能下位尺度）により化合物の有効性が決定されてよい。ＡＤＡＳは、アルツハイマー病（ＡＤ）の最も重要な症状の重症度を測定するよう設計されたものである。その下位尺度であるＡＤＡＳ−ｃｏｇは、向知性薬の臨床試験に使用される最も一般的な認知機能検査である。この検査は、ＡＤの中核症状とされることが多い記憶、言語、行為、注意および他の認知機能の障害を測定する１１項目から構成される。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇは認知機能評価に役立ち、正常な認識機能と認識機能障害とを鑑別する。認知機能の低下の程度を決定する場合に特に有用であり、患者がアルツハイマー病のどの段階にあるのかを、その回答とスコアに基づいて評価する一助となり得る。認識機能の改善または低下の増分を決定するために、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇを臨床試験で使用することができる。プラセボよりも高いＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアは改善された認識機能を示す。
【０１５４】
化合物または化合物を含む組成物を、上記の任意の好適な形態を使用して１日に１回、２回、３回、または４回投与してよい。また、ある実施形態では、本明細書に記載する式のいずれかによる化合物を用いた投与または治療は、何週間でも継続されてよく、例えば、一般的には、治療は少なくとも２週間、４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間、４８週間、５２週間、５６週間、６０週間、６４週間、６８週間、７２週間、７６週間、８０週間、８４週間、８８週間、９２週間、９６週間、１００週間、または１０４週間継続されるであろう。さらに他の実施形態では、本明細書に記載する式のいずれかによる化合物を用いた投与または治療は、何か月でも継続されてよく、例えば、一般的には、治療は少なくとも２か月、４か月、６か月、８か月、１０か月、１２か月、１５か月、１８か月、２０か月、または２４か月継続されるであろう。さらに別の実施形態では、本明細書に記載する式のいずれかによる化合物を用いた投与または治療は、無期限に継続されてよい。さらに別の実施形態では、本明細書に記載する式のいずれかによる化合物を用いた投与または治療は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアが約１．５倍〜約４．５倍改善するまで継続されてよい。いくつかの態様では、スコアの改善は約１．５倍、約２．０倍、約３．５倍、約４．０倍、約４．５倍、約５．０倍、約７．５倍、約１０．０倍、約１５．０倍である。特定の態様では、改善は約１．５倍〜約１０．０倍である。
【０１５５】
さらに他の実施形態では、本明細書に記載する式のいずれかによる化合物を用いた投与または治療は、代謝物である３−スルホ−プロパン酸が血漿中に存在するまで継続されてよい。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳバイオアナリシス法によって代謝物の出現を検出および定量してよい。
【０１５６】
特定の実施形態では、化合物またはその薬理学的に許容される塩をゆるく充填した（ｌｏｏｓｅ−ｆｉｌｌｅｄ）カプセルで経口投与し、半減期を延長させる。例えば、ゆるく充填したカプセルで供給される３−スルホ−プロパン酸またはその薬理学的に許容される塩は、半減期を約１０〜約１８時間にする。
【実施例】
【０１５７】
実施例１．分子モデリング
Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ  Ｍａｅｓｔｒｏバージョン１０．１．０１３を使用して本発明化合物の結合をモデル化した。得られるモデルは、化合物が、３−ＡＰＳ（トラミプロセート）が結合するＡβ４２上の部位と同一の結合部位（複数可）への結合を示す。結合部位の表面相互作用は、静電電位スキームに示すエネルギーと同様のエネルギーで相互作用する。さらに、化合物は、Ａβ４２立体配座異性体の神経毒性、凝集および分布において中心的役割を担っているＬｙｓ１６と相互作用する。
【０１５８】
実施例２．結合アッセイ
質量分析（「ＭＳ」）結合アッセイによって本発明の化合物のスクリーニングを行い、タンパク質に対する化合物の結合能を評価した。
【０１５９】
試料調製
化合物の約１ｍｇを１ｍｌのＭｉｌｌｉＱ水で再構成し、完全に溶液になるまで激しいボルテックスに２分かけた。その後、試料を希釈して約２２００ｐｍｏｌ／μＬ溶液を作製した。
【０１６０】
ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ（純度９９％、カタログ番号：８４３８０１）製組換え型Ｈｕｍａｎ  β−Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（１−４２）の１ｍｇを、ＭｉｌｌｉＱ水２００μＬに再構成し、激しいボルテックスに２分かけてペプチドを溶解させ５ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。その後、薬物溶液との混合に先立ち、試料を希釈して最終濃度４４ｐｍｏｌ／μＬとした。
【０１６１】
その後、試料を合わせて混合し、ペプチドの最終濃度２２ｐｍｏｌ／μＬ（×）、個々の化合物の最終濃度１１００ｐｍｏｌ／μＬ（５０×）とした。
【０１６２】
イオン化を高めるために最終溶液に１０％ギ酸５０μＬを加えた後、試料を、質量分析に直接注入した。
【０１６３】
計装機器
Ｗａｔｅｒｓ飛行時間型質量分析計（Ｑ−ＴＯＦ  Ｍｉｃｒｏ）を使用してデータ取得を実施した。ペプチドを検出することができるスキャニング法を使用してデータを取得した。試料を室温で注入した。
【０１６４】
データの一貫性を保証するため、試験全体を通して質量分析計の条件をそのまま維持した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｑｔｏｆの条件は以下の通りであった。
感度を正極性で使用
キャピラリー＝３．５ｋＶ
脱溶媒ガス流量＝５００Ｌ／時間
コーンガス流量＝５０Ｌ／時間
ソース温度＝１５０℃
脱溶媒温度＝６０℃
試料コーン設定＝３５Ｖ
抽出コーン設定＝３Ｖ
質量範囲＝１４７５〜２０００ｍ／ｚ
【０１６５】
装備されているＳｙｒｉｎｇｅ  ＰｕｍｐおよびＨａｍｉｌｔｏｎ  １  ｍＬ  Ｓｙｒｉｎｇｅを使用して流量２０μＬ／分で試料を質量分析計に直接注入し、取得時間を２分間維持した。
【０１６６】
試料分析
試料のデータ取得が一通り完了した後、Ｗａｔｅｒ  ＭａｓｓＬｙｎｘ４．１、ＳＣＮ７４４を使用して生データを解析した。結合の化学量論を決定し、結合の半定量的評価をブランクと比較した。
【０１６７】
被験化合物についての上記アッセイの結果を表１に示す。
【表１】
2018529648.tif 000022
【０１６８】
実施例３．βＡＰＰ過剰発現成体トランスジェニックＣＲＮＤ８マウスにおける短期処置の効果
ヒトアミロイド前駆体タンパク質（ｈＡＰＰ）を発現しているトランスジェニックマウスであるＴｇＣＲＮＤ８は、アルツハイマー病に似た病理を発症する。特に、これらの動物の８〜９週齢で血漿および脳に高レベルのＡβ４０およびＡβ４２が認められており、その後、ＡＤ患者で観察される老人斑に類似のアミロイド斑が早期に蓄積することが認められている。これらの動物はまた、変性変化の出現に匹敵する進行性認知障害も示す。例えば、（Ｃｈｉｓｈｔｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，２１５６２−７０（２００１）を参照のこと。
【０１６９】
本発明の１９の化合物の短期処置効果を検討する。これらの化合物を１４日または２８日間にわたって投与し、終了時、ＴｇＣＲＮＤ８動物の血漿および脳におけるＡβペプチドレベルを測定する。
【０１７０】
本実施例ではＢ６Ｃ３Ｆ１第３世代および第４世代の雄と雌のトランスジェニックマウスが使用され、一連の化合物のいずれか１種が連日、１４日間または２８日間、皮下投与または経口投与された。以下の略語は、これらの第３世代および第４世代の動物の本願プロトコルにおける戻し交配を表す：ＴｇＣＲＮＤ８−２．Ｂ６Ｃ３Ｆ１（Ｎ３）；ＴｇＣＲＮＤ８−２．Ｂ６Ｃ３Ｆ１（Ｎ４）。
【０１７１】
ベースラインの動物（群１）は、１１±１週齢の未処置ＴｇＣＲＮＤ８−２．Ｂ６Ｃ３Ｆ１（Ｎ３）で構成される。これらのマウスを使用して、処置開始時の未処置トランスジェニック動物の血漿および脳のＡβレベルを決定する。
【０１７２】
１１週齢（±１週齢）で開始され、動物は、それぞれの処置剤を、１０ｍｌ／ｋｇで２５０ｍｇ／ｋｇ、またはビヒクルのみ（水；群２）、または１％メチルセルロースのみ（群２１）という投与量で１４日間または２８日間の連日投与を受けた（群２〜２１）。投与経路は、水溶性化合物の場合は皮下投与、またメチルセルロース１％（ＭＣ  １％）に可溶化させた化合物の場合は経口投与であった。処置期間終了時、Ａβレベルを定量するため血漿および脳灌流液を採取した。
試験系
【表２】
2018529648.tif 000023
【０１７３】
本試験で使用するマウスはＩｎｓｔｉｔｕｔ  Ａｒｍａｎｄ  Ｆｒａｐｐｉｅｒの繁殖コロニー由来であり、試験開始前に動物施設環境に十分に馴化している。齢および性別にしたがって、動物を以下の実験群に割り付けた。
マウス群
【表３】
2018529648.tif 000024
【０１７４】
動物の健康のモニタリング
１日１回の処置を行う朝、動物を扱う際に健康障害の徴候がないか全動物を調べ、１日２回（週末および祝日は１日１回）死亡率を確認する。精密検査は、治療開始時、試験期間中に週１回、および終了手順前に１回実施した。適切であるとみなされた場合は、より頻繁に観察を行った。死亡および個々の全臨床徴候を個々別々に記録した。個々の体重を、無作為化時、試験期間中に週１回、また終了手順の前に１回記録した。
【０１７５】
試料採取
ベースライン群の場合は１１±１週齢時に、また群２〜２１の場合は処置期間（１４日または２８日）の終了時、化合物の最終投与から２４時間後に動物を屠殺し、試料を採取した。眼窩静脈叢からおよそ５００μｌの量を採血したら氷上に保持し、その後、４℃にて最低速度３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離にかける。分析までの間、血漿試料を直ちに凍結して−８０℃で保存する。脳を単離して凍結し、分析までの間−８０℃で保存する。
【０１７６】
Ａβレベルの測定
脳を凍結状態で秤量し、４容量の氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ  ｐＨ８．０緩衝液およびプロテアーゼ阻害薬カクテル（脳湿重量１ｇに対し緩衝液４ｍｌ）で均質化する。試料を、１５０００ｇで２０分遠心分離にかけ、上清を新しいチューブに移す。各上清の１５０μｌを、２５０μｌの８Ｍグアニジン−ＨＣＬ／５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ  ｐＨ８．０と混合し（上清と８Ｍグアニジニウム／Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ  ｐＨ８．０の比は０．６容量：１容量）、５Ｍグアニジニウム／Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ  ｐＨ８．０を４００μＬ加える。チューブを３０秒ボルテックスにかけ、−８０℃で凍結する。並行して、ペレットを、７容量の５Ｍグアニジン−ＨＣＬ／５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．０で処置し（脳湿重量１ｇに対しグアニジン７ｍｌ）、３０秒ボルテックスにかけ、−８０℃で凍結する。試料を室温で解凍し、８０℃で１５分超音波処理した後、再度凍結する。均質性が保証されるようこのサイクルを３回繰り返し、試料を−８０℃に戻して分析まで置いた。
【０１７７】
Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ製Ｈｕｍａｎ  Ａβ４０およびＡβ４２  Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  ＥＬＩＳＡキット（カタログ番号８９−３４４および８９−３４８）を製造者の推奨手順にしたがって使用するＥＬＩＳＡによって血漿および脳の試料のＡβレベルを評価する。試料を室温で解凍し、８０℃で５分間超音波処理し（脳のホモジネートには超音波処理し；血漿試料には超音波処理を行わない）、氷上で保持した。１００μｌの希釈試料を使用してプレートにＡβペプチドを捕捉し、振盪せずに４℃で一晩インキュベートする。試料を吸引し、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  ＥＬＩＳＡキットから入手される洗浄バッファーでウェルを４回すすぐ。抗Ａβ４０もしくは抗Ａβ４２ウサギポリクローナル抗血清（Ａβ４０またはＡβ４２ペプチドに対して特異的）を加え（１００μｌ）、プレートを室温で２時間、振盪させながらインキュベートする。ウェルを吸引し、４回洗浄してからアルカリホスファターゼ標識した抗ウサギ抗体１００μＬを加え、振盪させながら室温で２時間インキュベートする。その後、プレートを５回すすぎ、蛍光基質（１００μＬ）をプレートに加える。プレートを室温で３５分インキュベートし、励起波長４６０ｎｍおよび発光波長５６０ｎｍでタイタープレートリーダーを使用してプレートを読み取る。
【０１７８】
化合物の血漿中Ａβペプチドレベルの調節能、および脳における脳内可溶性／不溶性のレベルに基づいて化合物に得点をつける。ビヒクル（水）処置またはメチルセルロース処置を受けた対照群の値を使用して、処置を受けた動物の血漿および脳でのＡβ観測レベルを正規化し、薬理作用の強さにしたがって順位付けを行う。結果は、本発明の化合物を用いて１４日および２８日の処置を受けたＴｇＣＲＮＤ８マウスの血漿および脳でのＡβペプチドレベルを示す。
【０１７９】
実施例４．３−アミノシクロペンタン−１−スルホン酸（化合物２００５）の合成
ステップ１：３−アミノシクロペンチルメタンスルホナートヒドロクロリドの合成：
【化２１】
2018529648.tif 000025
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチルメタンスルホナート（５．０ｇｍ、１７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、４Ｎ  ＨＣｌ含有１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）を加えて混合物を１６時間撹拌し、その間に、温度を０℃から周囲温度まで上昇させた。出発原料が完全に消費された後、減圧下で反応混合物から溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートした。析出固体をろ過して真空下で乾燥し、見出し生成物をオフホワイトの固体として得た（３．７ｇｍ、９６．１％）。ＬＣ−ＭＳ：ＵＶ不応答。［Ｍ］に対するＭＳ計算値１７９．０６、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋  １７９．９５．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ５．３１−５．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２−３．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−１．８７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１８０】
ステップ２：３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロペンチルメタンスルホナートの合成：
３−アミノシクロペンチルメタンスルホナートヒドロクロリド（２．０ｇｍ、９．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を０℃まで冷却した。その後、トリエチルアミン（１２．９ｍＬ、９２．８ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびＣｂｚＣｌ（５０％トルエン溶液、３．４８ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を４８時間撹拌した。撹拌中、系の温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、有機抽出物を分離し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してからろ過し、ろ液から溶媒を蒸発させて粗残渣を得、それを２３０〜４００メッシュのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで溶離液にヘキサン中酢酸エチルを１０〜４０％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含む画分を濃縮して、見出し生成物を無色の粘稠液体として得た（０．８５ｇ、３０．１％）。ＬＣＭＳ：純度３１．３３％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３１３．１０、および実測値［Ｍ−Ｈ］−  ３１２．０５．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３７−７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７１−４．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．４５−４．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４−１．５９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１８１】
ステップ３：Ｓ−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロペンチル）エタンチオアートの合成：
３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロペンチルメタンスルホナート（０．８５ｇｍ、２．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。チオ酢酸カリウム（０．４６ｇｍ、４．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、冷水（１０ｍＬ）で希釈した。その後、混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を再び冷水（１×２０ｍＬ）で洗浄した後、冷食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過し、減圧下、ろ液から溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣を、１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶離液にヘキサン中ＥｔＯＡｃを０〜１２％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、見出し生成物を茶色固体として得た（０．４ｇｍ、５０．０％）。ＬＣ−ＭＳ：純度９１．９４％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値２９３．１１、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋２９４．１３．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３６−７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１４−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３−１．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９−１．４３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１８２】
ステップ４：３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロペンタン−１−スルホン酸の合成：
Ｓ−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロペンチル）エタンチオアート（０．４ｇｍ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＡｃＯＨ（４ｍＬ）に溶解させた。酢酸ナトリウム三水和物（０．１９ｇｍ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および３３％Ｈ２Ｏ２（１．４ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ、９．０当量）を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られる残渣を水（４ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ（２×４ｍＬ）で洗浄した。水層を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、見出し生成物を黄色固体としてを得た（０．３２ｇｍ、８０．０％）。ＬＣ−ＭＳ：純度９４．５３％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値２９９．０８、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋２９９．９８．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ７．４５−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９７−３．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５−３．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４４−２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７８−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１８３】
ステップ５：３−アミノシクロペンタン−１−スルホン酸の合成：
３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロペンタン−１−スルホン酸（０．３２ｇｍ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）を窒素雰囲気下、メタノール（５．０ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、水分５０％、０．３２ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下（水素バルーン）、室温で１６時間撹拌した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、セライト層を通してろ過した。その後、セライト層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で完全に洗浄した。ろ液と洗液の混合物を減圧濃縮し、得られた粗生成物をＡｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  分取カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮してから凍結乾燥し、化合物２００５を茶色固体として得た（０．０６５ｇｍ、３７．０％）。ＥＬＳＤ−ＭＳ：純度９８．７４％。
【０１８４】
実施例５．３−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）シクロペンタン−１−スルホン酸（化合物２０１０）の合成
【化２２】
2018529648.tif 000026
化合物２０２３（１４ｇ＿４）（０．３ｇｍ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を窒素雰囲気下、メタノール（６．０ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、水分５０％、０．３ｇｍ）を加え、混合物を水素雰囲気下（水素バルーン）、室温で１６時間撹拌した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物をメタノール（３０ｍＬ）で希釈し、セライト層を通してろ過した。その後、セライト層をメタノール（３×２０ｍＬ）で完全に洗浄した。ろ液と洗液の混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を水（６．０ｍＬ）に溶解させ、０．２ミクロンのシリンジフィルターに通してろ過した。ろ液を濃縮してから凍結乾燥し、化合物２０１０を白色固体として得た（０．１１５ｇｍ、５７．８％）。ＥＬＳＤ−ＭＳ：純度９８．９４％。
【０１８５】
実施例６．３−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド）シクロペンタン−１−スルホン酸（化合物２０２１）の合成
【化２３】
2018529648.tif 000027
ステップ１：Ｓ−（３−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）プロパンアミド）シクロペンチル）エタンチオアートの合成：
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）プロパン酸（０．９５ｇｍ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．３２ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．４６ｇｍ、３．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、Ｓ−（３−アミノシクロペンチル）エタンチオアート塩酸塩（ｅｔｈａｎｅｔｈｉｏａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）１０ｇ（０．５ｇｍ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を１６時間撹拌して、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、水（５ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させた。その後、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を再び水（３×１０ｍＬ）で洗浄した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過し、減圧下、ろ液から溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣を、２３０〜４００メッシュのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで溶離液にヘキサン中ＥｔＯＡｃを０〜３０％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、見出し生成物を白色固体として得た（０．４９ｇｍ、３７．４％）。ＬＣ−ＭＳ：純度９４．１７％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値５１２．２３、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋５１３．３０．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３３  （ｓ，  ５Ｈ），  ７．０８−７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２−６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２４−４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０−３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３−２．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０８−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３−１．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１６−１．１１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１８６】
ステップ２：３−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）プロパネミド（ｐｒｏｐａｎｅｍｉｄｏ））シクロペンタン−１−スルホン酸の合成：
Ｓ−（３−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）プロパンアミオ（ｐｒｏｐａｎａｍｉｏ））シクロペンチル）エタンチオアート、（０．４９ｇｍ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。酢酸ナトリウム三水和物（０．１３ｇｍ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）および３３％Ｈ２Ｏ２（０．９８ｍｌ、８．６１ｍｍｏｌ、９．０当量）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られる残渣を水（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を真空下で濃縮し、エーテルでトリチュレートした。得られる残渣を凍結乾燥し、見出し生成物を無色の半固体として得た（０．４５ｇｍ、８８．９％）。ＬＣ−ＭＳ：純度７１．９６％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値５１８．２１、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋５１９．３４．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ７．３１−７．２４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０６−７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９０−６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０１−４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９−３．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７−２．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１６−１．３６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１８７】
ステップ３：３−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド）シクロペンタン−１−スルホン酸（化合物２０２１）の合成：
３−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）プロパネミド（ｐｒｏｐａｎｅｍｉｄｏ））シクロペンタン−１−スルホン酸（０．３ｇｍ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦとＤＣＭの混合物（１：９、１０ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えて混合物を４時間撹拌し、その間に、温度を０℃から周囲温度まで上昇させた。出発原料が完全に消費された後、減圧下で反応混合物から溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして粗化合物０．２５ｇｍを得た。粗化合物０．０５ｇｍをＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮してから凍結乾燥し、化合物２０２１を白色固体として得た（０．０２５ｇｍ、４６．０％）。ＬＣ−ＭＳ：純度９０．７４％。
【０１８８】
実施例７．３−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド）シクロペンタン−１−スルホン酸（化合物２０１５）の合成
【化２４】
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化合物２０２１（０．２ｇｍ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を窒素雰囲気下、メタノール（６．０ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、水分５０％、０．２ｇｍ）を加え、混合物を水素雰囲気下（水素バルーン）、室温で６時間撹拌した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物をメタノール（３０ｍＬ）で希釈し、セライト層を通してろ過した。その後、セライト層をメタノール（３×２０ｍＬ）で完全に洗浄した。ろ液と洗液の混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を水（６．０ｍＬ）に溶解させ、０．２ミクロンのシリンジフィルターに通してろ過した。ろ液を濃縮し、得られた粗生成物をＡｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  分取カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮してから凍結乾燥し、化合物２０１５を茶色半固体として得た（０．０４ｇｍ、２８．３％）。ＥＬＳＤ−ＭＳ：純度９２．６７％。
【０１８９】
実施例８．３−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−メチルペンタンアミド）シクロペンタン−１−スルホン酸（化合物２０２４）の合成
ステップ１：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチルメタンスルホナートの合成：
【化２５】
2018529648.tif 000029
Ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシシクロペンチル）カルバマート（４０．０ｇｍ、１９８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、メタンスルホニルクロリド（２３．２ｍＬ、２９８．１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルアミン（５５．３ｍＬ、３９７．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈してＤＣＭ層を分離し、それを再び水（２×４００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してからろ過し、減圧下でろ液から溶媒を蒸発させて見出し生成物を淡黄色固体として得た（５４．０ｇｍ、９７．０％）。ＬＣ−ＭＳ：ＵＶ低応答。［Ｍ］に対するＭＳ計算値２７９．１１、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋２８０．０９．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９５−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１−１．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１９０】
ステップ２：Ｓ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）エタンチオアートの合成：
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチルメタンスルホナート（３０．０ｇｍ、１０７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解させた。チオ酢酸カリウム（１８．４ｇｍ、１６１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、冷水（３００ｍＬ）で希釈した。その後、混合物を酢酸エチル（２×６００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を再び冷水（１×６００ｍＬ）で洗浄した後、冷食塩水（１×６００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過し、減圧下、ろ液から溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣を、１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶離液にヘキサン中ＥｔＯＡｃを０〜６％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、見出し生成物を茶色液体として得た（２０．５ｇｍ、７４．０％）。ＬＣ−ＭＳ：純度９４．９６％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値２５９．１２、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋２６０．０５．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８３−３．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１９１】
ステップ３：Ｓ−（３−アミノシクロペンチル）エタンチオアート塩酸塩（ｅｔｈａｎｅｔｈｉｏａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の合成：
Ｓ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）エタンチオアート（２０．５ｇｍ、７９．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、４Ｎ  ＨＣｌ含有１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）を加えて混合物を３時間撹拌し、その間に、温度を０℃から周囲温度まで上昇させた。出発原料が完全に消費された後、減圧下で反応混合物から溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートした。析出固体をろ過して真空下で乾燥し、見出し生成物を淡褐色固体（１４．０ｇｍ、９１．０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：純度９７．７９％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値１５９．０７、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋１６０．０３．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ３．９４−３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１−２．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１５−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１９２】
ステップ４：Ｓ−（３−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−メチルペンタンアミド）シクロペンチル）エタンチオアートの合成：
（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−ロイシン（０．７８ｇｍ、３．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．３２ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．５５ｇｍ、４．０８ｍｍｏｌ、１．６当量）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、Ｓ−（３−アミノシクロペンチル）エタンチオアート塩酸塩（ｅｔｈａｎｅｔｈｉｏａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．５ｇｍ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を１６時間撹拌して、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、水（５ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させた。その後、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を再び水（３×１０ｍＬ）で洗浄した後、食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過し、減圧下、ろ液から溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣を、２３０〜４００メッシュのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで溶離液にヘキサン中ＥｔＯＡｃを０〜１０％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、見出し生成物を白色固体として得た（０．６５ｇｍ、６２．１％）。ＬＣＭＳ：純度８２．６７％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値４０６．１９、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．２４．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ７．３４  （ｓ，  ５Ｈ），  ５．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５９−１．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９３−０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０１９３】
ステップ５：３−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−メチルペンタンアミド）シクロペンタン−１−スルホン酸（化合物２０２４）の合成：
Ｓ−（３−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−メチルペンタンアミド）シクロペンチル）エタンチオアート（０．１５ｇｍ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。酢酸ナトリウム三水和物（０．０５ｇｍ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）および３３％Ｈ２Ｏ２（０．３７ｍｌ、３．３２ｍｍｏｌ、９．０当量）を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られる残渣を水（６ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を真空下で濃縮し、エーテルでトリチュレートした。得られる残渣を凍結乾燥し、化合物２０２４を無色半固体として得た（０．１３ｇｍ、８５．５２％）。ＬＣＭＳ：純度［（３８．５２％＋５３．８４％）、ｃｉｓ−異性体とｔｒａｎｓ−異性体の混合物］。
【０１９４】
実施例９．３−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド）シクロペンタン−１−スルホン酸（化合物２０２６）の合成
【化２６】
2018529648.tif 000030
ステップ１：Ｓ−（３−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（メチルチオ）ブタンアミド）シクロペンチル）エタンチオアートの合成：
（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−メチオニン（０．７２ｇｍ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．３２ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．４６ｇｍ、３．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、Ｓ−（３−アミノシクロペンチル）エタンチオアート塩酸塩（ｅｔｈａｎｅｔｈｉｏａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．５ｇｍ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を１６時間撹拌して、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、水（５ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させた。その後、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を再び水（３×１０ｍＬ）で洗浄した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過し、減圧下、ろ液から溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣を、２３０〜４００メッシュのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで溶離液にヘキサン中ＥｔＯＡｃを１０〜３０％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、見出し生成物を白色固体として得た（０．８ｇｍ、７３．８％）。ＬＣＭＳ：純度８２．１３％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値４２４．１５、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．２５．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３５  （ｓ，  ５Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３３−４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２−２．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５８−１．４３  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０１９５】
ステップ２：３−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド）シクロペンタン−１−スルホン酸（化合物２０２６）の合成：
Ｓ−（３−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（メチルチオ）ブタンアミド）シクロペンチル）エタンチオアート（０．５ｇｍ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。酢酸ナトリウム三水和物（０．１６ｇｍ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）および３３％Ｈ２Ｏ２（１．２ｍｌ、１０．６１ｍｍｏｌ、９．０当量）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られる残渣を水（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を真空下で濃縮し、エーテルでトリチュレートした。得られる残渣を凍結乾燥し、化合物２０２６を白色固体として得た（０．４５ｇｍ、８３．０％）。ＥＬＳＤ−ＭＳ：純度９７．１８％。
【０１９６】
実施例１０．３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド）シクロペンタン−１−スルホン酸（化合物２０１１）の合成
【化２７】
2018529648.tif 000031
化合物２０２４（０．３５ｇｍ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を窒素雰囲気下、メタノール（６．０ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、水分５０％、０．３５ｇｍ）を加え、混合物を水素雰囲気下（水素バルーン）、室温で１６時間撹拌した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物をメタノール（３０ｍＬ）で希釈し、セライト層を通してろ過した。その後、セライト層をメタノール（３×２０ｍＬ）で完全に洗浄した。ろ液と洗液の混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を水（６．０ｍＬ）に溶解させ、０．２ミクロンのシリンジフィルターに通してろ過した。ろ液を濃縮してから凍結乾燥し、化合物２０１１をオフホワイトの固体として得た（０．０３０ｇｍ、１２．３％）。ＥＬＳＤ−ＭＳ：純度９８．７６％。
【０１９７】
実施例１１．３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド）シクロペンタン−１−スルホン酸（化合物２０１４）の合成
【化２８】
2018529648.tif 000032
化合物２０２６（０．４５ｇｍ、０．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を窒素雰囲気下、メタノール（９．０ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、水分５０％、０．４５ｇｍ）を加え、混合物を水素雰囲気下（水素バルーン）、室温で６時間撹拌した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物をメタノール（４５ｍＬ）で希釈し、セライト層を通してろ過した。その後、セライト層をメタノール（３×２０ｍＬ）で完全に洗浄した。ろ液と洗液の混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を水（９．０ｍＬ）に溶解させ、０．２ミクロンのシリンジフィルターに通してろ過した。ろ液を濃縮してから凍結乾燥し、化合物２０１４を茶色固体として得た（０．１５ｇｍ、４７．０％）。ＥＬＳＤ−ＭＳ：純度９６．７６％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３２８．０８、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．００．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ４．２０−４．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．４９−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３−３．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１−２．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９２−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０１９８】
実施例１２．３−（メトキシカルボニル）シクロペンタン−１−スルホン酸（化合物２０２８）の合成
【化２９】
2018529648.tif 000033
ステップ１：メチル３−オキソシクロペンタン−１−カルボキシラートの合成：
３−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸（１０．０ｇｍ、７８．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、硫酸（２ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で６時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、減圧下で反応混合物から溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物の反応を水（１００ｍＬ）で停止させた。その後、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、混合ろ液を再び炭酸水素ナトリウム水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。その後、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してからろ過し、ろ液から溶媒を蒸発させて減圧下、見出し生成物を無色液体として得た（１０．０ｇｍ、９１．０％）。ＬＣ−ＭＳ：ＵＶ不応答化合物。［Ｍ］に対するＭＳ計算値１４２．０６、および実測値［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋１５９．９６．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２１−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１９９】
ステップ２：メチル３−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシラートの合成：
メチル３−オキソシクロペンタン−１−カルボキシラート（１．０ｇｍ、７．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（０．３２ｇｍ、８．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を１２時間撹拌した。撹拌中、系の温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）を用いて混合物の反応を停止させた。その後、混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してからろ過し、ろ液から溶媒を蒸発させて粗残渣を得た。得られた粗残渣を、１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶離液にヘキサン中酢酸エチルを０〜２５％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含む画分を濃縮し、見出し生成物を無色液体として得た（０．７ｇｍ、７０．０％）。ＥＬＳＤ−ＭＳ：純度９８．２３％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値１４４．０８、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋１４５．００．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．３１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８９−２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−１．７４  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０２００】
ステップ３：メチル３−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロペンタン−１−カルボキシラートの合成：
メチル３−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシラート（０．７ｇｍ、４．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、メタンスルホニルクロリド（０．５６ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．５８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物を４時間撹拌し、その間に、温度を０℃から周囲温度まで上昇させた。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過し、減圧下、ろ液から溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣を、１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶離液にヘキサン中ＥｔＯＡｃを０〜２５％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、見出し生成物を無色液体として得た（０．７０ｇｍ、７０．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８６−２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４−１．８６  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０２０１】
ステップ４：メチル３−（アセチルチオ）シクロペンタン−１−カルボキシラートの合成：
メチル３−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロペンタン−１−カルボキシラート（６．６ｇｍ、２９．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（６６ｍＬ）に溶解させた。チオ酢酸カリウム（５．０ｇｍ、４４．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を６０℃で１６時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、冷水（６６ｍＬ）で希釈した。その後、混合物をジエチルエーテル（２×１３２ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を再び冷水（１×１３２ｍＬ）で洗浄した後、冷食塩水（１×１３２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過し、減圧下、ろ液から溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣を、１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶離液にヘキサン中ＥｔＯＡｃを０〜１２％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、見出し生成物を無色液体として得た（３．４ｇｍ、５７．０％）。ＬＣ−ＭＳ：純度［（３５．９９％＋６２．８９％）、ｃｉｓ−異性体とｔｒａｎｓ−異性体の混合物］。［Ｍ］に対するＭＳ計算値２０２．０７、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋２０２．９９．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ３．８６−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０７−２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２−１．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７７−１．６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２０２】
ステップ５：３−（メトキシカルボニル）シクロペンタン−１−スルホン酸（化合物２０２８）の合成：
メチル３−（アセチルチオ）シクロペンタン−１−カルボキシラート（３．３ｇｍ、１６．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＡｃＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた。酢酸ナトリウム三水和物（２．２２ｇｍ、１６．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）および３３％Ｈ２Ｏ２（１６．６ｍｌ、１４６．９７ｍｍｏｌ、９．０当量）を加え、混合物を６０℃で１６時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られる残渣を水（３０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水層を真空下で濃縮し、粗化合物２．９ｇｍを得た。粗化合物０．３ｇｍを、Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  分取カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮してから凍結乾燥し、化合物２０２８を白色固体として得た（０．０３ｇｍ、１０．０％）。ＥＬＳＤ−ＭＳ：純度９５．６８％。
【０２０３】
実施例１３．３−スルホシクロペンタン（Ｓｕｌｆｏｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅ）−１−カルボン酸（化合物２０２９）の合成
【化３０】
2018529648.tif 000034
化合物２０２８（０．３ｇｍ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦと水の混合物（１：１、６．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。水酸化リチウム一水和物（０．１８ｇｍ、４．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を１２時間撹拌し、温度を徐々に周囲温度まで上昇させた。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水（６ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１２ｍＬ）で洗浄した。得られる水層をａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ  １２０（Ｈ＋）樹脂で最高ｐＨ＝２まで酸性化してろ過した。水層を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を１０％エタノール含有ジエチルエーテルでトリチュレートし、Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  分取カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮してから凍結乾燥し、化合物２０２９を白色固体として得た（０．０６ｇｍ、２２．２％）。ＥＬＳＤ−ＭＳ：純度［（８７．８２％＋１０．７２％）、ｃｉｓ−異性体とｔｒａｎｓ−異性体の混合物］。
【０２０４】
実施例１４．３−（ベンジルカルバモイル）シクロペンタン−１−スルホン酸（化合物２０３０）の合成
【化３１】
2018529648.tif 000035
化合物２０２８（０．３ｇｍ、１．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）をベンジルアミン（３．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を８０℃で１６時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）、および酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。得られる水層を減圧濃縮し、得られた粗生成物をＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮してから凍結乾燥し、化合物２０３０を白色固体として得た（０．０３ｇｍ、７．３５％）。ＬＣＭＳ：純度９９．６０％。
【０２０５】
実施例１５．化合物２０５５の合成
【化３２】
2018529648.tif 000036
ステップ１：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−２−カルボキシラート塩酸塩の合成：
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（３０．０ｇｍ、９２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、４Ｎ  ＨＣｌ含有１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）を加えて混合物を４８時間撹拌し、その間、温度を０℃から周囲温度まで上昇させた。出発原料が完全に消費された後、減圧下で反応混合物から溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をジエチルエーテルおよびペンタンでトリチュレートした。析出固体をろ過して真空下で乾燥し、見出し生成物を白色固体として得た、（２３．４ｇｍ、９８．０％）。ＬＣＭＳ：ＵＶ不応答化合物。［Ｍ］に対するＭＳ計算値２２３．０５、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋２２４．１６。
【０２０６】
ステップ２：１−ベンジル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートの合成：
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−２−カルボキシラート塩酸塩（２３．０ｇｍ、８８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（２３０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を０℃まで冷却した。その後、トリエチルアミン（１２４．０ｍＬ、８８８．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびＣｂｚＣｌ（５０％トルエン溶液、３３．４ｍＬ、９７．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を７２時間撹拌した。撹拌中、系の温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、混合物を冷水（２３０ｍＬ）で希釈し、有機抽出物を分離して冷水（２×２３０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してからろ過し、ろ液から溶媒を蒸発させて粗残渣を得、それを２３０〜４００メッシュのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで溶離液にＤＣＭ中メタノールを０〜５％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含む画分を濃縮して、見出し生成物を無色液体として得た（２２．３ｇ、７０．０％）。ＬＣＭＳ：純度９１．５８％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３５７．０９、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．０５．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３６−７．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．３０−５．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５６−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．０４−３．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７１−２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１−２．２７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２０７】
ステップ３：１−ベンジル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルチオ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートの合成：
１−ベンジル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートである３ｂ（２２．３ｇｍ、６２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２２０ｍＬ）に溶解させた。チオ酢酸カリウム（１０．７ｇｍ、９３．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、冷水（２２０ｍＬ）で希釈した。その後、混合物をジエチルエーテル（２×４４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を再び水（１×４４０ｍＬ）で洗浄した後、食塩水（１×４４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過し、減圧下、ろ液から溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣を、２３０〜４００メッシュのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで溶離液にヘキサン中ＥｔＯＡｃを０〜１５％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、見出し生成物を茶色の粘稠液体として得た（１４．５ｇｍ、６９．０％）。ＬＣＭＳ：純度８５．２４％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３３７．１０、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．０４．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３６−７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２２−５．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４６−４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１−３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．４５−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０−２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３−１．９６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２０８】
ステップ４：（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−スルホン酸の合成：
１−ベンジル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルチオ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートである４ｂ（１．５ｇｍ、４．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＡｃＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた。酢酸ナトリウム三水和物（０．６ｇｍ、４．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）および３３％Ｈ２Ｏ２（４．５３ｍｌ、４０．１ｍｍｏｌ、９．０当量）を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られる残渣を水（１５ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水層を真空下で濃縮し、粗化合物１．４４ｇｍを得た。粗化合物０．１ｇｍをＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮してから凍結乾燥し、見出し生成物を白色固体として得た（０．０５ｇｍ、４７．４％）。ＬＣＭＳ：純度９７．８１％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３４３．３５、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３４４．０３．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ７．４７−７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２３−５．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６３−４．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．７７−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．３５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２０９】
ステップ５：（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ベンジルカルバモイル）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−スルホン酸の合成：
（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−スルホン酸（０．３ｇｍ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）をベンジルアミン（３．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を５０℃で１６時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、析出固体をろ過してジエチルエーテル（２×９ｍＬ）で洗浄した。その後、残渣を真空下で乾燥し、粗化合物０．３ｇｍを得た。粗化合物０．１ｇｍをＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮してから凍結乾燥し、見出し生成物を白色固体として得た（０．０２９ｇｍ、２３．５％）。ＬＣＭＳ：純度９６．９１％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値４１８．１２、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．１０．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ７．４１−７．２２  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．１９−５．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４６−４．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７７−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．３１−２．２６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２１０】
ステップ６：化合物２０５５：
先のステップの中間体（１．０当量）を、窒素雰囲気下、メタノールに溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、水分５０％、ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下（水素バルーン）、室温で６時間撹拌した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物をメタノールで希釈し、セライト層を通してろ過した。その後、セライト層をメタノール（３×）で十分に洗浄した。ろ液と洗液の混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を水に溶解させ、０．２ミクロンのシリンジフィルターに通してろ過した。ろ液を濃縮し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して最終化合物を得た。
【０２１１】
実施例１６．化合物２０５９の合成
【化３３】
2018529648.tif 000037
ステップ１：（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）ピロリジン−３−スルホン酸の合成：
（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−スルホン酸（０．４５ｇｍ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，２’−アザンジイルビス（エタン−１−オール）（０．４１ｇｍ、３．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を混合し、混合物を８０℃で６時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られる水層を減圧下で濃縮し、粗化合物１．０ｇｍを得た。得られた粗化合物０．５ｇｍをＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮してから凍結乾燥し、見出し生成物を白色固体として得た（０．０７５ｇｍ、２７．５％）。ＬＣＭＳ：純度９７．３０％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値４１６．１３、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．２０．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ７．４８−７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１６−５．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８９−４．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．２２  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２１２】
ステップ２：化合物２０５９：
先のステップで得られた生成物を、実施例１５のステップ６に記載のように脱保護した。
【０２１３】
実施例１７．化合物２０５６の合成
【化３４】
2018529648.tif 000038
ステップ１：（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（メチルカルバモイル）ピロリジン−３−スルホン酸の合成：
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−スルホピロリジン−２−カルボン酸（０．４ｇｍ、１．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（５０％酢酸エチル溶液、１．１５ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、メチルアミン塩酸塩Ａ＿５（０．１６４ｇｍ、２．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を４８時間撹拌して、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１２ｍＬ）で洗浄した。得られる水層を減圧濃縮し、粗化合物２．３ｇｍを得た。得られた粗化合物１．１５ｇｍをＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮してから凍結乾燥し、見出し生成物をオフホワイトの固体として得た（０．０３７ｇｍ、１８．１％）。ＬＣＭＳ：純度９６．９５％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３４２．０９、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３４３．１６．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ７．４５−７．３６  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２２−５．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３９−４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  １．５Ｈ），  ２．７１−２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  １．５Ｈ），  ２．２５−２．１７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２１４】
ステップ２：化合物２０５６：
先のステップで得られた生成物を、実施例１５のステップ６に記載のように脱保護した。
【０２１５】
実施例１８．化合物２０５７の合成
【化３５】
2018529648.tif 000039
ステップ１：１−ベンジル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（クロロスルホニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートの合成：
１−ベンジル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルチオ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（１．５ｇｍ、４．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（１５．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を−１０℃まで冷却した。その後、反応混合物を塩素ガスで１５分でパージし、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、水（１５ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させた。その後、混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を再び水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してからろ過し、減圧下、ろ液から溶媒を蒸発させて見出し生成物を茶色液体として得た（２．０ｇｍ、粗生成物）。得られた粗生成物は、それ以上精製せずにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：純度２６．７８％＋２６．１８％（エチルエステル類似体、これはステップ−１の際のエステル交換反応により生成したものである）。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３６１．０４、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３６１．９７。
【０２１６】
ステップ２：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−スルホピロリジン−２−カルボン酸の合成：
１−ベンジル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（クロロスルホニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（０．３ｇｍ、粗、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦと水の混合物（１：１、６．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。水酸化リチウム一水和物（０．１０５ｇｍ、２．４９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を４時間撹拌して、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水（６ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１２ｍＬ）で洗浄した。得られる水層をａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ  １２０（Ｈ＋）樹脂で最高ｐＨ＝２まで酸性化してろ過した。水層を減圧濃縮し、粗化合物０．２３５ｇｍを得た。得られた粗化合物０．１ｇｍをＡｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣカラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して、見出し生成物（ｃｉｓ−異性体）と微量夾雑物（ｔｒａｎｓ−異性体）の混合物を白色固体として得た（０．０４８ｇｍ、４１．４％）。ＬＣＭＳ：純度７５．４９％（ｃｉｓ−異性体）＋２２．９５％（ｔｒａｎｓ−異性体）。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３２９．０６、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３３０．０５．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ７．４７−７．４１  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１９−５．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５３−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６−３．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８３−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７−２．２８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２１７】
ステップ３：（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（ジエチルカルバモイル）ピロリジン−３−スルホン酸の合成：
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−スルホピロリジン−２−カルボン酸（０．４ｇｍ、１．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（５０％酢酸エチル溶液、１．１５ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、ジエチルアミン（０．１３４ｇｍ、１．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を４８時間撹拌して、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１２ｍＬ）で洗浄した。得られる水層を減圧濃縮し、粗化合物１．６ｇｍを得た。得られた粗化合物０．８ｇｍをＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮してから凍結乾燥し、見出し生成物を淡褐色固体として得た（０．０２２ｇｍ、９．６％）。ＬＣＭＳ：純度９２．８１％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３８４．１４、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．２１．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ７．４６−７．３６  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１２−５．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２−３．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９−１．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．１４−１．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９７−０．９０  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０２１８】
ステップ４：化合物２０５７：
先のステップで得られた生成物を、実施例１５のステップ６に記載のように脱保護した。
【０２１９】
実施例１９．化合物２０５８の合成
【化３６】
2018529648.tif 000040
ステップ１：（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−３−スルホン酸の合成：
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−スルホピロリジン−２−カルボン酸（０．４ｇｍ、１．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（５０％酢酸エチル溶液、１．１５ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、モルホリン（０．１５９ｇｍ、１．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を４８時間撹拌して、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１２ｍＬ）で洗浄した。得られる水層を減圧濃縮し、粗化合物３．０ｇｍを得た。得られた粗化合物１．５ｇｍをＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮してから凍結乾燥し、見出し生成物をオフホワイトの固体として得た（０．０２ｇｍ、８．３％）。ＬＣＭＳ：純度９６．６１％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３９８．１１、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．１７．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ７．４６−７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１７−５．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９６−４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．２９  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．７６−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．０９  （ｍ，  １Ｈ）。
ステップ２：化合物２０５８：
先のステップで得られた生成物を、実施例１５のステップ６に記載のように脱保護した。
【０２２０】
実施例２０．化合物２０８６の合成
【化３７】
2018529648.tif 000041
ステップ１：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−２−カルボキシラート塩酸塩の合成：
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（３０．０ｇｍ、９２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、４Ｎ  ＨＣｌ含有１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）を加えて混合物を１６時間撹拌し、その間、温度を０℃から周囲温度まで上昇させた。出発原料が完全に消費された後、減圧下で反応混合物から溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を１０％エタノール含有ジエチルエーテルでトリチュレートした。析出固体をろ過して真空下で乾燥し、見出し生成物を白色固体として得た（１８．６ｇｍ、７７．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２１−１０．１７  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ５．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６５−４．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （溶媒ピークでマージ、１Ｈ）。
【０２２１】
ステップ２：１−ベンジル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートの合成：
メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−２−カルボキシラート塩酸塩（１８．０ｇｍ、６９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１８０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を０℃まで冷却した。その後、トリエチルアミン（９７．０ｍＬ、６９５．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびＣｂｚＣｌ（５０％トルエン溶液、２６．０ｍＬ、７６．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を１６時間撹拌した。撹拌中、系の温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、混合物を冷水（１８０ｍＬ）で希釈し、有機抽出物を分離して冷水（２×１８０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してからろ過し、ろ液から溶媒を蒸発させて粗残渣を得、それを２３０〜４００メッシュのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで溶離液にヘキサン中酢酸エチルを１０〜４０％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含む画分を濃縮して、見出し生成物を無色の粘稠液体として得た（２２．０ｇ、８８．７％）。ＬＣＭＳ：純度８３．３８％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３５７．０９、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．０７．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３６−７．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２５−５．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．６０−４．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７−３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２−２．４６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２２２】
ステップ３：１−ベンジル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アセチルチオ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートの合成：
１−ベンジル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（２２．０ｇｍ、６１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２２０ｍＬ）に溶解させた。チオ酢酸カリウム（１０．５ｇｍ、９２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を８０℃で２４時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、冷水（２２０ｍＬ）で希釈した。その後、混合物をジエチルエーテル（２×４４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を再び水（１×４４０ｍＬ）で洗浄した後、食塩水（１×４４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過し、減圧下、ろ液から溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣を、２３０〜４００メッシュのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで溶離液にヘキサン中ＥｔＯＡｃを０〜１５％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、見出し生成物を茶色の粘稠液体として得た（１４．１ｇｍ、６８．０％）。ＬＣＭＳ：純度９８．０１％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３３７．１０、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．０３．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３６−７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２１−５．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４９−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６−４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．５１−３．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ３６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７−２．２３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２２３】
ステップ４：（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−スルホン酸の合成：
１−ベンジル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アセチルチオ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（１．５ｇｍ、４．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＡｃＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた。酢酸ナトリウム三水和物（０．６ｇｍ、４．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）および３３％Ｈ２Ｏ２（４．６ｍｌ、４４．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、混合物を６０℃で１６時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られる残渣を水（１５ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水層を真空下で濃縮し、粗化合物１．５ｇｍを得た。粗化合物０．２５ｇｍを、Ａｇｅｌａ  Ｃｈｅｅｔａｈ精製システムでＡＱ  Ｃ１８カラム（２０〜３５μｍ、１２ｇｍ）を使用し、溶離液にＭｅＣＮ中の水を０〜１７％の勾配で使用して逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮してから凍結乾燥し、見出し生成物を白色固体として得た（０．０６ｇｍ、２３．５％）。ＬＣＭＳ：純度９０．９３％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３４３．０７、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３４４．００．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ７．４５−７．３６  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２４−５．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６７−４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．７５−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７−２．４０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２２４】
ステップ５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−スルホピロリジン−２−カルボン酸の合成：
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−スルホン酸（０．３ｇｍ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦと水の混合物（１：１、６．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。水酸化リチウム一水和物（０．１１ｇｍ、２．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を１６時間撹拌して、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水（６ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１２ｍＬ）で洗浄した。得られる水層をａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ  １２０（Ｈ＋）樹脂で最高ｐＨ＝２まで酸性化してろ過した。水層を減圧濃縮し、得られた粗生成物をＡｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣカラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮してから凍結乾燥し、見出し生成物を白色固体として得た（０．０４５ｇｍ、１５．７％）。ＬＣＭＳ：純度９９．２３％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３２９．０６、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．９２．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ７．４８−７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２０−５．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４４−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．３０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２２５】
ステップ６：（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−３−スルホン酸の合成：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−スルホピロリジン−２−カルボン酸（０．４ｇｍ、１．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（５０％酢酸エチル溶液、１．１５ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、モルホリン（０．１５９ｇｍ、１．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を１６時間撹拌して、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１２ｍＬ）で洗浄した。得られる水層を減圧濃縮し、粗化合物１．５ｇｍを得た。得られた粗化合物０．７５ｇｍをＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮してから凍結乾燥し、見出し生成物をオフホワイトの固体として得た（０．０５ｇｍ、２０．０％）。ＬＣＭＳ：純度９８．５０％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３９８．１１、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．１５．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ７．４７−７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１０−５．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９５−４．８９  （ｍ，  １Ｈ，溶媒ピークでマージ），  ４．０６−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４９−３．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３２−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．０８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２２６】
ステップ７：化合物２０８６：
先のステップで得られた生成物を、実施例１５のステップ６に記載のように脱保護した。
【０２２７】
実施例２１．化合物２０８４の合成
【化３８】
2018529648.tif 000042
ステップ１：（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（メチルカルバモイル）ピロリジン−３−スルホン酸の合成：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−スルホピロリジン−２−カルボン酸（０．４ｇｍ、１．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（５０％酢酸エチル溶液、１．１５ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルアミン（０．８ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、メチルアミン塩酸塩（０．１６４ｇｍ、２．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を１６時間撹拌して、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１２ｍＬ）で洗浄した。得られる水層を減圧濃縮し、得られた粗生成物をＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮してから凍結乾燥し、見出し生成物を淡褐色固体として得た（０．０３５ｇｍ、１７．０％）。ＬＣＭＳ：純度９８．７２％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３４２．０９、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３４３．１２．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ７．４６−７．３６  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１９−５．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３９−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７−３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  １．５Ｈ），  ２．７２−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  １．５Ｈ），  ２．２５−２．１９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２２８】
ステップ２：化合物２０８４：
先のステップで得られた生成物を、実施例１５のステップ６に記載のように脱保護した。
【０２２９】
実施例２２．化合物２０８５の合成
【化３９】
2018529648.tif 000043
ステップ１：（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（ジエチルカルバモイル）ピロリジン−３−スルホン酸の合成：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−スルホピロリジン−２−カルボン酸（０．４ｇｍ、１．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（５０％酢酸エチル溶液、１．１５ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、ジエチルアミン（０．１３４ｇｍ、１．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を１６時間撹拌して、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１２ｍＬ）で洗浄した。得られる水層を減圧濃縮し、粗化合物０．７ｇｍを得た。得られた粗化合物０．３５ｇｍをＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮してから凍結乾燥し、見出し生成物を淡褐色固体として得た（０．０４２ｇｍ、９．０％）。ＬＣＭＳ：純度９７．５９％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３８４．４５、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．１４．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ７．４５−７．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１６−５．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．６３−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２−３．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１１−３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２６−１．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１３−１．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９７−０．９０  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０２３０】
ステップ２：化合物２０８５：
先のステップで得られた生成物を、実施例１５のステップ６に記載のように脱保護した。
【０２３１】
実施例２３．化合物２０８３の合成
【化４０】
2018529648.tif 000044
ステップ１：（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジルカルバモイル）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−スルホン酸の合成：
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−スルホン酸（０．３ｇｍ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）をベンジルアミン（３．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を６０℃で１６時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、析出固体をろ過してジエチルエーテル（２×９ｍＬ）で洗浄した。その後、残渣を真空下で乾燥し、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮してから凍結乾燥し、見出し生成物を白色固体として得た（０．０５５ｇｍ、１５．１％）。ＬＣＭＳ：純度９９．２０％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値４１８．１２、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．０９．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ７．４６−７．２０  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．２１−５．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５９−４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８−４．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６−３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．３６  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２３２】
ステップ２：化合物２０８３：
先のステップで得られた生成物を、実施例１５のステップ６に記載のように脱保護した。
【０２３３】
実施例２４．化合物２０８７の合成
【化４１】
2018529648.tif 000045
ステップ１：（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）ピロリジン−３−スルホン酸の合成：
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−スルホン酸（０．４０ｇｍ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，２’−アザンジイルビス（エタン−１−オール）（０．６１ｇｍ、５．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を混合し、混合物を８０℃で５時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られる水層を減圧濃縮し、得られた粗生成物をＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮してから凍結乾燥し、見出し生成物をオフホワイトの固体として得た（０．０６５ｇｍ、１３．４％）。ＥＬＳＤ−ＭＳ：純度９２．５％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値４１６．１３、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．２０．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ７．４５−７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１６−５．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８９−４．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．２２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．７６−２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．１３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２３４】
ステップ２：化合物２０８７：
先のステップで得られた生成物を、実施例１５のステップ６に記載のように脱保護した。
【０２３５】
実施例２５．シクロペンチルアミン系ライブラリー化合物の合成
スキーム−１：シクロペンチルアミン系化合物合成の一般スキーム
【化４２】
2018529648.tif 000046
スキーム−２：足場１０ｇの調製（ライブラリー合成に使用）：
【化４３】
2018529648.tif 000047
ステップ−１：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチルメタンスルホナート（２ｇ）の合成：
Ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシシクロペンチル）カルバマートである１ｇ（４０．０ｇｍ、１９８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、メタンスルホニルクロリド（２３．２ｍＬ、２９８．１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルアミン（５５．３ｍＬ、３９７．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈してＤＣＭ層を分離し、それを再び水（２×４００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してからろ過し、減圧下でろ液から溶媒を蒸発させて２ｇを淡黄色固体として得た（５４．０ｇｍ、９７．０％）。ＬＣ−ＭＳ：ＵＶ低応答。［Ｍ］に対するＭＳ計算値２７９．１１、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋２８０．０９．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９５−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１−１．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２３６】
ステップ−２：Ｓ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）エタンチオアート（３ｇ）の合成：
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチルメタンスルホナートである２ｇ（３０．０ｇｍ、１０７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解させた。チオ酢酸カリウム（１８．４ｇｍ、１６１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、冷水（３００ｍＬ）で希釈した。その後、混合物を酢酸エチル（２×６００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を再び冷水（１×６００ｍＬ）で洗浄した後、冷食塩水（１×６００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過し、減圧下、ろ液から溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣を、１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶離液にヘキサン中ＥｔＯＡｃを０〜６％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、３ｇを茶色液体として得た（２０．５ｇｍ、７４．０％）。ＬＣ−ＭＳ：純度９４．９６％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値２５９．１２、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋２６０．０５．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８３−３．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２３７】
ステップ−３：Ｓ−（３−アミノシクロペンチル）エタンチオアート塩酸塩（ｅｔｈａｎｅｔｈｉｏａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１０ｇ）の合成：
Ｓ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）エタンチオアートである３ｇ（２０．５ｇｍ、７９．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、４Ｎ  ＨＣｌ含有１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）を加えて混合物を３時間撹拌し、その間に、温度を０℃から周囲温度まで上昇させた。出発原料が完全に消費された後、減圧下で反応混合物から溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートした。析出固体をろ過して真空下で乾燥し、１０ｇを淡褐色固体として得た（１４．０ｇｍ、９１．０％）。ＬＣ−ＭＳ：純度９７．７９％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値１５９．０７、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋１６０．０３．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ３．９４−３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１−２．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１５−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ）。
スキーム−３：ライブラリー合成の一般スキーム：
【化４４】
2018529648.tif 000048
【０２３８】
ステップ−４の実験一般手順：
Ｃｂｚ保護したアミノ酸ＣｂｚＡＡ（１．０当量）をＤＣＭに溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、Ｓ−（３−アミノシクロペンチル）エタンチオアート塩酸塩（ｅｔｈａｎｅｔｈｉｏａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）である１０ｇ（１．０当量）を加え、反応混合物を１６時間撹拌して、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、水を用いて反応混合物の反応を停止させた。その後、混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機抽出物を再び水（３×）で洗浄した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過し、減圧下、ろ液から溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣を、２３０〜４００メッシュのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで溶離液としてのヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、対応する１３ｇ＿１〜１３ｇ＿１４を得た。
【表４−１】
2018529648.tif 000049
【表４−２】
2018529648.tif 000050
【表４−３】
2018529648.tif 000051
【表４−４】
2018529648.tif 000052
【表４−５】
2018529648.tif 000053
【０２３９】
ステップ−５の実験一般手順：
１３ｇ（１．０当量）をＡｃＯＨに溶解させた。酢酸ナトリウム三水和物（１．０当量）および３３％Ｈ２Ｏ２（９．０当量）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られる残渣を水に溶解させ、ＤＣＭ（３×）で洗浄した。水層を真空下で濃縮し、エーテルでトリチュレートした。得られる残渣を凍結乾燥し、対応する１４ｇを得た。
【表５−１】
2018529648.tif 000054
【表５−２】
2018529648.tif 000055
【表５−３】
2018529648.tif 000056
【０２４０】
ステップ−６の実験一般手順：
１４ｇ（１．０当量）をＴＨＦとＤＣＭの混合物（１：９）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、ＴＦＡ（５０％、ｖ／ｖ）を加えて混合物を４時間撹拌し、その間に、温度を０℃から周囲温度まで上昇させた。出発原料が完全に消費された後、減圧下で反応混合物から溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、対応する１５ｇを得た。
【表６−１】
2018529648.tif 000057
【表６−２】
2018529648.tif 000058
【０２４１】
ステップ−７の実験一般手順：
１４ｇまたは１５ｇ（１．０当量）を窒素雰囲気下でメタノールに溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、水分５０％、ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下（水素バルーン）、室温で６時間撹拌した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物をメタノールで希釈し、セライト層を通してろ過した。その後、セライト層をメタノール（３×）で十分に洗浄した。ろ液と洗液の混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を水に溶解させ、０．２ミクロンのシリンジフィルターに通してろ過した。ろ液を濃縮し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥して、対応する下記表の化合物を得た。
【表７−１】
2018529648.tif 000059
【表７−２】
2018529648.tif 000060
【表７−３】
2018529648.tif 000061
【０２４２】
実施例２６．シクロペンチルカルボン酸系化合物の合成
スキーム−１：シクロペンチルカルボン酸系化合物合成の一般スキーム：
【化４５】
2018529648.tif 000062
スキーム−２：足場１９ｈの調製（ライブラリー合成に使用）：
【化４６】
2018529648.tif 000063
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロペンタン−１−カルボキシラート（１５ｈ）の合成：
３−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸である１ｈ（５．０ｇｍ、３９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、ＤＣＣ（１２．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（０．４７６ｇ、３．９ｍｍｏｌ、０．１当量）およびｔ−ブタノール（３．４６ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を０℃から５℃になるまで３時間撹拌した。出発原料が完全に消費された後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、析出物をろ取し、かかる析出物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。混合ろ液と洗液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。得られた粗残渣を、１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶離液にヘキサン中ＥｔＯＡｃを３０〜４０％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、１５ｈを帯黄色液体として得た（４．５ｇｍ、６１．９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．０４−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１−２．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３５−２．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２４３】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシラート（１６ｈ）の合成：
Ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロペンタン−１−カルボキシラートである１５ｈ（４．５ｇｍ、２４．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（１．１１５ｇｍ、２９．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を１６時間撹拌した。撹拌中、反応混合物の温度を周囲温度まで徐々に高めた。出発原料が完全に消費された後、塩化アンモニウムの飽和水溶液（４５ｍＬ）を用いて混合物の反応を停止させた。その後、混合物を酢酸エチル（２×４５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してからろ過し、ろ液から溶媒を蒸発させて粗残渣を得た。得られた粗残渣を、１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶離液にヘキサン中酢酸エチルを４０〜５０％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含む画分を濃縮し、１６ｈを黄色液体として得た（４．１０ｇｍ、９０．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．２９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．８６−２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８３−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２４４】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロペンタン−１−カルボキシラート（１７ｈ）の合成：
Ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシラートである１６ｈ（４．１ｇｍ、２２．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）をピリジン（４１ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、メタンスルホニルクロリド（６．０３ｇｍ、５２．９０ｍｍｏｌ、２．４当量）を加えて混合物を３時間撹拌し、その間に、温度を０℃から周囲温度まで上昇させた。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水（４１ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×４１ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過し、減圧下、ろ液から溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣を、２３０〜４００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶離液にヘキサン中ＥｔＯＡｃを０〜４０％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、１７ｈを無色液体として得た（４．０ｇｍ、６８．８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．００−２．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７５−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−１．８５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２４５】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（アセチルチオ）シクロペンタン−１−カルボキシラート（１８ｈ）の合成：
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロペンタン−１−カルボキシラートである１７ｈ（４．０ｇｍ、１５．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させた。その後、チオ酢酸カリウム（２．５９ｇｍ、２２．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を６０℃で１６時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、冷水（４０ｍＬ）で希釈した。その後、混合物をジエチルエーテル（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を再び冷水（１×８０ｍＬ）で洗浄した後、冷食塩水（１×１３２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過し、減圧下、ろ液から溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣を、１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶離液にヘキサン中ＥｔＯＡｃを０〜２０％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、１８ｈを無色液体として得た（３．５ｇｍ、９４．８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．８７−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３−２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９−１．８０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２４６】
ステップ−５：３−（アセチルチオ）シクロペンタン−１−カルボン酸（１９ｈ）の合成：
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（アセチルチオ）シクロペンタン−１−カルボキシラートである１８ｈ（３．５ｇｍ、１４．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（４８ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、ＴＦＡ（１２ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物を２時間撹拌し、その間に、温度を０℃から周囲温度まで上昇させた。出発原料が完全に消費された後、減圧下で反応混合物から溶媒を蒸発させて１９ｈを赤色液体として得た（３．５ｇｍ、粗生成物）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  １２．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１１−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５−１．４８  （ｍ，  １Ｈ）．
スキーム−３：ライブラリー合成の一般スキーム：
【化４７】
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【０２４７】
ステップ−６＿１〜１４の実験一般手順：
足場１９ｈ（１．０当量）をＤＣＭに溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、ＡＡ＿１〜１４（１．０当量）いずれかを加え、反応混合物を１６時間撹拌して、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、水を用いて反応混合物の反応を停止させた。その後、混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機抽出物を再び水（３×）で洗浄した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過し、減圧下、ろ液から溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣を、２３０〜４００メッシュのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで溶離液としてのヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、対応する２０ｈ＿１〜２０ｈ＿１４を得た。
【表８−１】
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【表８−２】
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【表８−３】
2018529648.tif 000067
【表８−４】
2018529648.tif 000068
ステップ−７＿１〜１４の実験一般手順：
２０ｈ＿１〜２０ｈ＿１４（１．０当量）をＡｃＯＨに溶解させた。酢酸ナトリウム三水和物（１．０当量）および３３％Ｈ２Ｏ２（９．０当量）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られる残渣を水に溶解させ、ＤＣＭ（３×）で洗浄した。水層を真空下で濃縮し、エーテルでトリチュレートして、対応する２１ｈ＿１〜２１ｈ＿１４を得た。
【表９−１】
2018529648.tif 000069
【表９−２】
2018529648.tif 000070
【表９−３】
2018529648.tif 000071
【０２４８】
ステップ−８＿１〜１４の実験一般手順：
２１ｈ＿１〜２１ｈ＿１４（１．０当量）をＤＣＭの混合物に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、ＴＦＡ（５０％、ｖ／ｖ）を加え、混合物を２時間撹拌し、その間に、温度を０℃から周囲温度まで上昇させた。出発原料が完全に消費された後、減圧下で反応混合物から溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして以下の本発明化合物を得た。
【表１０−１】
2018529648.tif 000072
【表１０−２】
2018529648.tif 000073
【表１０−３】
2018529648.tif 000074
【０２４９】
ステップ−９＿１〜４の実験一般手順：
足場１９ｈ（１．０当量）をＤＣＭに溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、アミンＡ＿１、Ａ＿６、ＤＡ＿１およびＤＡ＿２いずれか（１．０当量）を加え、反応混合物を１６時間撹拌して、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、水を用いて反応混合物の反応を停止させた。その後、混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機抽出物を再び水（３×）で洗浄した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過し、減圧下、ろ液から溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣を、２３０〜４００メッシュのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで溶離液としてのヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、対応する２２ｈ＿１〜２２ｈ＿４を得た。
【表１１−１】
2018529648.tif 000075
【表１１−２】
2018529648.tif 000076
ステップ−１０＿１〜４の実験一般手順：
２２ｈ＿１〜２２ｈ＿４（１．０当量）をＡｃＯＨに溶解させた。酢酸ナトリウム三水和物（１．０当量）および３３％Ｈ２Ｏ２（９．０当量）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られる残渣を水に溶解させ、ＤＣＭ（３×）で洗浄した。水層を真空下で濃縮し、エーテルでトリチュレートして対応する２０３０、２０３１、２０４６、２０４７を得た。
【表１２−１】
2018529648.tif 000077
【表１２−２】
2018529648.tif 000078
【０２５０】
ステップ−１１＿５〜１０の実験一般手順：
足場１９ｈ（１．０当量）をＤＣＭに溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、ＤＡ＿３〜ＤＡ＿８（１．０当量）それぞれを加え、反応混合物を１６時間撹拌して、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、水を用いて反応混合物の反応を停止させた。その後、混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機抽出物を再び水（３×）で洗浄した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過し、減圧下、ろ液から溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣を、２３０〜４００メッシュのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで溶離液としてのヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、対応する２２ｈ＿５〜２２ｈ＿１０を得た。
【表１３−１】
2018529648.tif 000079
【表１３−２】
2018529648.tif 000080
【０２５１】
ステップ−１２＿５〜１０の実験一般手順：
２２ｈ＿１〜２２ｈ＿１０（１．０当量）をそれぞれＡｃＯＨに溶解させた。酢酸ナトリウム三水和物（１．０当量）および３３％Ｈ２Ｏ２（９．０当量）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られる残渣を水に溶解させ、ＤＣＭ（３×）で洗浄した。水層を真空下で濃縮し、エーテルでトリチュレートして対応する２３ｈ＿５〜２３ｈ＿１０を得た。
【表１４−１】
2018529648.tif 000081
【表１４−２】
2018529648.tif 000082
【０２５２】
ステップ−１３＿５〜９の実験一般手順Ａ：
２３ｈ＿５〜２３ｈ＿９（１．０当量）をそれぞれＤＣＭの混合物に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、ＴＦＡ（５０％、ｖ／ｖ）を加え、混合物を２時間撹拌し、その間に、温度を０℃から周囲温度まで上昇させた。出発原料が完全に消費された後、減圧下で反応混合物から溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、対応する２０４８、２０５１、２０５２を得た。
ステップ−１３＿１０の実験一般手順Ｂ：
２３ｈ＿１０（１．０当量）を窒素雰囲気下、メタノールに溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、水分５０％、ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下（水素バルーン）、室温で１６時間撹拌した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物をメタノールで希釈し、セライト層を通してろ過した。その後、セライト層をメタノール（３×）で十分に洗浄した。ろ液と洗液の混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を水に溶解させ、０．２ミクロンのシリンジフィルターに通してろ過した。ろ液を濃縮し、凍結乾燥して、対応するジアミン生成物を得た。
シクロペニルカルボキシ（Ｃｙｃｌｏｐｅｎｙｌｃａｒｂｏｘｙ）−ライブラリー生成物
【表１５−１】
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【表１５−２】
2018529648.tif 000084
【表１５−３】
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【表１５−４】
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【０２５３】
実施例２７．ｃｉｓ−プロリン系化合物の合成
スキーム−１：ｃｉｓ−プロリン系化合物合成の一般スキーム：
【化４８】
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スキーム−２：足場２１３２の調製（ライブラリー合成に使用）：
【化４９】
2018529648.tif 000088
実験：
ステップ−１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（４ａ）の合成：
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラートである３ａ（２０．０ｇｍ、８１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をピリジン（１００ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、メタンスルホニルクロリド（１５．２ｍＬ、１９５．８ｍｍｏｌ、２．４当量）を加え、混合物を１２時間撹拌し、その間に、温度を０℃から周囲温度まで上昇させた。出発原料が完全に消費された後、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。その後、混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌ（１×２００ｍＬ）で洗浄した後、水（２×２００ｍＬ）に続いて食塩水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過し、減圧下、ろ液から溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣を、１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶離液にヘキサン中ＥｔＯＡｃを０〜３０％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、４ａを白色固体として得た（２０．０ｇｍ、７６．０％）。ＬＣ−ＭＳ：純度９８．６９％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３２３．１０、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．０４．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４８−４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７−３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６８−２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６−１．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  ９Ｈ）．
【０２５４】
ステップ−２：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−２−カルボキシラート塩酸塩（２ｂ）の合成：
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートである４ａ（３０．０ｇｍ、９２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、４Ｎ  ＨＣｌ含有１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）を加えて混合物を４８時間撹拌し、その間、温度を０℃から周囲温度まで上昇させた。出発原料が完全に消費された後、減圧下で反応混合物から溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をジエチルエーテルおよびペンタンでトリチュレートした。析出固体をろ過して真空下で乾燥し、２ｂを白色固体として得た（２３．４ｇｍ、９８．０％）。ＬＣＭＳ：ＵＶ不応答化合物。［Ｍ］に対するＭＳ計算値２２３．０５、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋２２４．１６。
【０２５５】
ステップ−３：１−ベンジル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（３ｂ）の合成：
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−２−カルボキシラート塩酸塩である２ｂ（２３．０ｇｍ、８８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（２３０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を０℃まで冷却した。その後、トリエチルアミン（１２４．０ｍＬ、８８８．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびＣｂｚＣｌ（５０％トルエン溶液、３３．４ｍＬ、９７．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を７２時間撹拌した。撹拌中、系の温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、混合物を冷水（２３０ｍＬ）で希釈し、有機抽出物を分離して冷水（２×２３０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してからろ過し、ろ液から溶媒を蒸発させて粗残渣を得、それを２３０〜４００メッシュのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで溶離液にＤＣＭ中メタノールを０〜５％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含む画分を濃縮して、３ｂを無色液体として得た（２２．３ｇ、７０．０％）。ＬＣＭＳ：純度９１．５８％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３５７．０９、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．０５．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３６−７．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．３０−５．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５６−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．０４−３．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７１−２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１−２．２７  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２５６】
ステップ−４：１−ベンジル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルチオ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（４ｂ）の合成：
１−ベンジル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートである３ｂ（２２．３ｇｍ、６２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２２０ｍＬ）に溶解させた。チオ酢酸カリウム（１０．７ｇｍ、９３．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、冷水（２２０ｍＬ）で希釈した。その後、混合物をジエチルエーテル（２×４４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を再び水（１×４４０ｍＬ）で洗浄した後、食塩水（１×４４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過し、減圧下、ろ液から溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣を、２３０〜４００メッシュのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで溶離液にヘキサン中ＥｔＯＡｃを０〜１５％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、４ｂを茶色の粘稠液体として得た（１４．５ｇｍ、６９．０％）。ＬＣＭＳ：純度８５．２４％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３３７．１０、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．０４．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３６−７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２２−５．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４６−４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１−３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．４５−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０−２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３−１．９６  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２５７】
ステップ−５：（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−スルホン酸（２１３１）の合成：
１−ベンジル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルチオ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートである４ｂ（１．５ｇｍ、４．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＡｃＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた。酢酸ナトリウム三水和物（０．６ｇｍ、４．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）および３３％Ｈ２Ｏ２（４．５３ｍｌ、４０．１ｍｍｏｌ、９．０当量）を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られる残渣を水（１５ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水層を真空下で濃縮し、粗化合物１．４４ｇｍを得た。粗化合物０．１ｇｍをＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮してから凍結乾燥し、２１３１を白色固体として得た（０．０５ｇｍ、４７．４％）。ＬＣＭＳ：純度９７．８１％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３４３．３５、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３４４．０３．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ７．４７−７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２３−５．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６３−４．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．７７−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．３５  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２５８】
ステップ−６：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−スルホピロリジン−２−カルボン酸（２１３２）の合成：
（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−スルホン酸である２１３１（３１．５ｇｍ、９１．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦと水の混合物（１：１、３００．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。水酸化リチウム一水和物（３．８５ｇｍ、９１．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を１６時間撹拌して、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×６００ｍＬ）で洗浄した。得られる水層をａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ  １２０（Ｈ＋）樹脂で最高ｐＨ＝２まで酸性化してろ過した。水層を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして２１３２を白色固体として得た（３０．０ｇｍ、９９．３％）。ＬＣＭＳ：純度９９．２３％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３２９．０６、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．９２．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ７．４６−７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１８−５．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３５−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１２  （ｍ，  １Ｈ）．
スキーム−３：ライブラリー合成の一般スキーム：
【化５０】
2018529648.tif 000089
【０２５９】
ステップ−７の実験一般手順：
足場２１３２（１．０当量）をＤＭＦに溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、アミノ酸ＡＡ（１．５当量）を加え、反応混合物を１６時間撹拌して、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、反応混合物をジエチルエーテルに注いだ。得られた析出物を酢酸エチルとＤＣＭの混合物でトリチュレートし、固体残渣をろ過して酢酸エチル（３×）で十分に洗浄した。ろ液と洗液の混合物を減圧下で濃縮した。得られる粗生成物を水に溶解させ、ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ  １２０（Ｈ＋）樹脂で最高ｐＨ＝１まで水層を酸性化させ、樹脂をろ過した。水層を減圧濃縮し、対応する１１ｂを得た。
【表１６−１】
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【表１６−２】
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【表１６−３】
2018529648.tif 000092
【０２６０】
ステップ−８の実験一般手順：
１１ｂ（１．０当量）を窒素雰囲気下、酢酸エチル、ＴＨＦおよび水の混合物（１：１：０．５）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、水分５０％、ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下（水素バルーン）、室温で１６時間撹拌した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水で希釈し、セライト層を通してろ過した。その後、セライト層を水（３×）で十分に洗浄した。ろ液と洗液の混合物を減圧濃縮し、粗化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ＮＭＲおよびＭＳのデータと共に図２に掲載の対応化合物２０６０−２０７３を得た。
【表１７−１】
2018529648.tif 000093
【表１７−２】
2018529648.tif 000094
【０２６１】
ステップ−９の実験一般手順：
足場２１３２（１．０当量）をＤＭＦに溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、アミンＡ＿１〜Ａ＿６、ＤＡ＿１およびＤＡ＿２（１．５当量）をそれぞれ加え、反応混合物を１６時間撹拌して、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、反応混合物をジエチルエーテルに注いだ。得られた析出物を酢酸エチルとＤＣＭの混合物でトリチュレートし、固体残渣をろ過して酢酸エチル（３×）で十分に洗浄した。ろ液と洗液の混合物を減圧下で濃縮した。得られる粗生成物を水に溶解させ、ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ  １２０（Ｈ＋）樹脂で最高ｐＨ＝１まで水層を酸性化させ、樹脂をろ過した。水層を減圧濃縮し、対応する１２ｂを得た。
【表１８−１】
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【表１８−２】
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【０２６２】
ステップ−１０の実験一般手順：
１２ｂ（１．０当量）を窒素雰囲気下、酢酸エチル、ＴＨＦおよび水の混合物（１：１：０．５）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、水分５０％、ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下（水素バルーン）、室温で１６時間撹拌した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水で希釈し、セライト層を通してろ過した。その後、セライト層を水（３×）で十分に洗浄した。ろ液と洗液の混合物を減圧濃縮し、粗化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ＮＭＲおよびＭＳのデータと共に図２にも掲載されている下記表の対応化合物を得た。
【表１９−１】
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【表１９−２】
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【０２６３】
ステップ−１１の実験一般手順：
足場２１３２（１．０当量）をＤＭＦに溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、ＤＡ＿３〜ＤＡ＿８（１．５当量）をそれぞれ加え、反応混合物を１６時間撹拌して、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、反応混合物をジエチルエーテルに注いだ。得られた析出物を酢酸エチルとＤＣＭの混合物でトリチュレートし、固体残渣をろ過して酢酸エチル（３×）で十分に洗浄した。ろ液と洗液の混合物を減圧下で濃縮した。得られる粗生成物を水に溶解させ、ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ  １２０（Ｈ＋）樹脂で最高ｐＨ＝１まで水層を酸性化させ、樹脂をろ過した。水層を減圧濃縮し、対応する１３ｂを得た。
【表２０】
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【０２６４】
ステップ−１２の実験一般手順：
１３ｂ（１．０当量）をジオキサンに溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、４Ｍ  ＨＣｌ含有ジオキサン（５０％、ｖ／ｖ）を加えて混合物を３時間撹拌し、その間に、温度を０℃から周囲温度まで上昇させた。出発原料が完全に消費された後、減圧下で反応混合物から溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、対応する１４ｂを得た。
【表２１−１】
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【表２１−２】
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【０２６５】
ステップ−１３の実験一般手順：
１３ｂ、または１４ｂ（１．０当量）を窒素雰囲気下、酢酸エチル、ＴＨＦおよび水の混合物（１：１：０．５）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、水分５０％、ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下（水素バルーン）、室温で１６時間撹拌した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水で希釈し、セライト層を通してろ過した。その後、セライト層を水（３×）で十分に洗浄した。ろ液と洗液の混合物を減圧濃縮し、粗化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ＮＭＲおよびＭＳのデータと共に図２にも掲載されている下記表の対応化合物を得た。
【表２２−１】
2018529648.tif 000102
【表２２−２】
2018529648.tif 000103
【０２６６】
実施例２８．ｔｒａｎｓ−プロリン系化合物の合成
スキーム−１：ｔｒａｎｓ−プロリン系化合物合成の一般スキーム
【化５１】
2018529648.tif 000104
スキーム−２：足場２１３４の調製（ライブラリー合成に使用）：
【化５２】
2018529648.tif 000105
実験：
ステップ−１：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラート塩酸塩（２ｃ）の合成：
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸である１ｃ（４．０ｇｍ、１７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、塩化チオニル（１．９ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えて混合物を６時間撹拌し、その間に、温度を０℃から周囲温度まで上昇させた。出発原料が完全に消費された後、減圧下で反応混合物から溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をジエチルエーテルおよびペンタンでトリチュレートした。析出固体をろ過して真空下で乾燥し、２ｃを白色固体として得た（３．０７ｇｍ、９８．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．５８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．９８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ５．４８−５．４４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．４９−４．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２６７】
ステップ−２：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（３ｃ）の合成：
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラート塩酸塩である２ｃ（４．０ｇｍ、２２．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、トリエチルアミン（９．２５ｍＬ、６６．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）、ジメチルアミノピリジン（０．２７ｇｍ、２．２１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＢｏｃ２Ｏ（６．１ｍＬ、２５．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を１６時間撹拌し、その間に、温度を０℃から周囲温度まで上昇させた。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ層を分離した。その後、有機層を水（２×４０ｍＬ）で洗浄した後、食塩水（１×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してからろ過し、減圧下、ろ液から溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣を、１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶離液にヘキサン中ＥｔＯＡｃを０〜３０％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、３ｃを白色固体として得た（４．０ｇｍ、７４．０％）。ＬＣ−ＭＳ：純度９８．５７％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値２４５．１３、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋２４６．０５．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．３８−４．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．７２−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６−１．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  ９Ｈ）．
【０２６８】
ステップ−３：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（４ｃ）の合成：
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラートである３ｃ（５０．０ｇｍ、２０４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をピリジン（２５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、メタンスルホニルクロリド（３７．０ｍＬ、４８９．８ｍｍｏｌ、２．４当量）を加えて混合物を６時間撹拌し、その間に、温度を０℃から周囲温度まで上昇させた。出発原料が完全に消費された後、反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈した。その後、混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌ（１×５００ｍＬ）で洗浄した後、水（２×５００ｍＬ）に続いて食塩水（１×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過し、減圧下、ろ液から溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣を、１００〜２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶離液にヘキサン中ＥｔＯＡｃを０〜３０％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、４ｃをオフホワイトの固体として得た（３７．０ｇｍ、９３．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．２３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．４０−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１−１．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２４．０  Ｈｚ，  ９Ｈ）．
【０２６９】
ステップ−４：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−２−カルボキシラート塩酸塩（２ｄ）の合成：
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートである４ｃ（３０．０ｇｍ、９２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、４Ｎ  ＨＣｌ含有１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）を加えて混合物を１６時間撹拌し、その間に、温度を０℃から周囲温度まで上昇させた。出発原料が完全に消費された後、減圧下で反応混合物から溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を１０％エタノール含有ジエチルエーテルでトリチュレートした。析出固体をろ過して真空下で乾燥し、２ｄを白色固体として得た（１８．６ｇｍ、７７．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．２１−１０．１７  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ５．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６５−４．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０（溶媒ピークでマージ、１Ｈ）．
【０２７０】
ステップ−５：１−ベンジル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（３ｄ）の合成：
メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−２−カルボキシラート塩酸塩である２ｄ（１８．０ｇｍ、６９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１８０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を０℃まで冷却した。その後、トリエチルアミン（９７．０ｍＬ、６９５．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびＣｂｚＣｌ（５０％トルエン溶液、２６．０ｍＬ、７６．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を１６時間撹拌した。撹拌中、系の温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、混合物を冷水（１８０ｍＬ）で希釈し、有機抽出物を分離して冷水（２×１８０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してからろ過し、ろ液から溶媒を蒸発させて粗残渣を得、それを２３０〜４００メッシュのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで溶離液にヘキサン中酢酸エチルを１０〜４０％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含む画分を濃縮して、３ｄを無色の粘稠液体として得た（２２．０ｇ、８８．７％）。ＬＣＭＳ：純度８３．３８％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３５７．０９、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．０７．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３６−７．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２５−５．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．６０−４．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７−３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２−２．４６  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２７１】
ステップ−６：１−ベンジル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アセチルチオ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（４ｄ）の合成：
１−ベンジル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートである３ｄ（２２．０ｇｍ、６１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２２０ｍＬ）に溶解させた。チオ酢酸カリウム（１０．５ｇｍ、９２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を８０℃で２４時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、冷水（２２０ｍＬ）で希釈した。その後、混合物をジエチルエーテル（２×４４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を再び水（１×４４０ｍＬ）で洗浄した後、食塩水（１×４４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過し、減圧下、ろ液から溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣を、２３０〜４００メッシュのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで溶離液にヘキサン中ＥｔＯＡｃを０〜１５％の勾配で使用して精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、４ｄを茶色の粘稠液体として得た（１４．１ｇｍ、６８．０％）。ＬＣＭＳ：純度９８．０１％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３３７．１０、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．０３．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３６−７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２１−５．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４９−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６−４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．５１−３．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ３６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７−２．２３  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２７２】
ステップ−７：（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−スルホン酸（２１３３）の合成：
１−ベンジル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アセチルチオ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートである４ｄ（１．５ｇｍ、４．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＡｃＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた。酢酸ナトリウム三水和物（０．６ｇｍ、４．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）および３３％Ｈ２Ｏ２（４．６ｍｌ、４４．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、混合物を６０℃で１６時間加熱した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られる残渣を水（１５ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水層を真空下で濃縮し、粗化合物１．５ｇｍを得た。粗化合物０．２５ｇｍを、Ａｇｅｌａ  Ｃｈｅｅｔａｈ精製システムでＡＱ  Ｃ１８カラム（２０〜３５μｍ、１２ｇｍ）を使用し、溶離液にＭｅＣＮ中の水を０〜１７％の勾配で使用して逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮してから凍結乾燥し、２１３３を白色固体として得た（０．０６ｇｍ、２３．５％）。ＬＣＭＳ：純度９０．９３％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３４３．０７、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３４４．００．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ７．４５−７．３６  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２４−５．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６７−４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  １．５Ｈ），  ３．７５−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７−２．４０  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２７３】
ステップ−８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−スルホピロリジン−２−カルボン酸（２１３４）の合成：
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−スルホン酸である２１３３（０．３ｇｍ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦと水の混合物（１：１、６．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。水酸化リチウム一水和物（０．１１ｇｍ、２．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を１６時間撹拌して、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水（６ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１２ｍＬ）で洗浄した。得られる水層をａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ  １２０（Ｈ＋）樹脂で最高ｐＨ＝２まで酸性化してろ過した。水層を減圧濃縮し、得られた粗生成物をＡｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣカラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含む画分を濃縮してから凍結乾燥し、２１３４を白色固体として得た（０．０４５ｇｍ、１５．７％）。ＬＣＭＳ：純度９９．２３％。［Ｍ］に対するＭＳ計算値３２９．０６、および実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．９２．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ７．４８−７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２０−５．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４４−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．３０  （ｍ，  １Ｈ）．
スキーム−３：ライブラリー合成の一般スキーム：
【化５３】
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【０２７４】
ステップ−９の実験一般手順：
足場２１３４（１．０当量）をＤＭＦに溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、アミノ酸ＡＡ（１．５当量）を加え、反応混合物を１６時間撹拌して、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、反応混合物をジエチルエーテルに注いだ。得られた析出物を酢酸エチルとＤＣＭの混合物でトリチュレートし、固体残渣をろ過して酢酸エチル（３×）で十分に洗浄した。ろ液と洗液の混合物を減圧下で濃縮した。得られる粗生成物を水に溶解させ、ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ  １２０（Ｈ＋）樹脂で最高ｐＨ＝１まで水層を酸性化させ、樹脂をろ過した。水層を減圧濃縮し、対応する１１ｄを得た。
【表２３−１】
2018529648.tif 000107
【表２３−２】
2018529648.tif 000108
【表２３−３】
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【０２７５】
ステップ−１０の実験一般手順：
１１ｄ（１．０当量）を窒素雰囲気下、酢酸エチル、ＴＨＦおよび水の混合物（１：１：０．５）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、水分５０％、ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下（水素バルーン）、室温で１６時間撹拌した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水で希釈し、セライト層を通してろ過した。その後、セライト層を水（３×）で十分に洗浄した。ろ液と洗液の混合物を減圧濃縮し、粗化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ＮＭＲおよびＭＳのデータと共に図２にも掲載されている下記表の対応化合物を得た。
【表２４−１】
2018529648.tif 000110
【表２４−２】
2018529648.tif 000111
【０２７６】
ステップ−１１の実験一般手順：
足場２１３４（１．０当量）をＤＭＦに溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、アミンＡ＿１〜Ａ＿６、ＤＡ＿１およびＤＡ＿２（１．５当量）をそれぞれ加え、反応混合物を１６時間撹拌して、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、反応混合物をジエチルエーテルに注いだ。得られた析出物を酢酸エチルとＤＣＭの混合物でトリチュレートし、固体残渣をろ過して酢酸エチル（３×）で十分に洗浄した。ろ液と洗液の混合物を減圧下で濃縮した。得られる粗生成物を水に溶解させ、ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ  １２０（Ｈ＋）樹脂で最高ｐＨ＝１まで水層を酸性化させ、樹脂をろ過した。水層を減圧濃縮し、対応する１２ｄを得た。
【表２５−１】
2018529648.tif 000112
【表２５−２】
2018529648.tif 000113
【０２７７】
ステップ−１２の実験一般手順：
１２ｄ（１．０当量）を窒素雰囲気下、酢酸エチル、ＴＨＦおよび水の混合物（１：１：０．５）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、水分５０％、ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下（水素バルーン）、室温で１６時間撹拌した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水で希釈し、セライト層を通してろ過した。その後、セライト層を水（３×）で十分に洗浄した。ろ液と洗液の混合物を減圧濃縮し、粗化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ＮＭＲおよびＭＳのデータと共に図２にも掲載されている下記表の対応化合物を得た。
【表２６−１】
2018529648.tif 000114
【表２６−２】
2018529648.tif 000115
【０２７８】
ステップ−１３の実験一般手順：
足場２１３４（１．０当量）をＤＭＦに溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、ＤＡ＿３〜ＤＡ＿８（１．５当量）をそれぞれ加え、反応混合物を１６時間撹拌して、温度を周囲温度まで徐々に上昇させた。出発原料が完全に消費された後、反応混合物をジエチルエーテルに注いだ。得られた析出物を酢酸エチルとＤＣＭの混合物でトリチュレートし、固体残渣をろ過して酢酸エチル（３×）で十分に洗浄した。ろ液と洗液の混合物を減圧下で濃縮した。得られる粗生成物を水に溶解させ、ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ  １２０（Ｈ＋）樹脂で最高ｐＨ＝１まで水層を酸性化させ、樹脂をろ過した。水層を減圧濃縮し、対応する１３ｄを得た。
【表２７−１】
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【表２７−２】
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【０２７９】
ステップ−１４の実験一般手順：
１３ｄ（１．０当量）をジオキサンに溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。その後、４Ｍ  ＨＣｌ含有ジオキサン（５０％、ｖ／ｖ）を加えて混合物を３時間撹拌し、その間に、温度を０℃から周囲温度まで上昇させた。出発原料が完全に消費された後、減圧下で反応混合物から溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、対応する１４ｄを得た。
【表２８−１】
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【表２８−２】
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【０２８０】
ステップ−１５の実験一般手順：
１３ｄ、または１４ｄ（１．０当量）を窒素雰囲気下、酢酸エチル、ＴＨＦおよび水の混合物（１：１：０．５）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、水分５０％、ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下（水素バルーン）、室温で１６時間撹拌した。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水で希釈し、セライト層を通してろ過した。その後、セライト層を水（３×）で十分に洗浄した。ろ液と洗液の混合物を減圧濃縮し、粗化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ＮＭＲおよびＭＳのデータと共に図２にも掲載されている下記表の対応化合物を得た。
【表２９−１】
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【表２９−２】
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【０２８１】
上述の詳細な説明はあくまでも明確な理解のために与えられているものであり、当業者には各種変更は明らかとなるであろうことから、上述の詳細な説明に限定されるわけではないことを理解されるべきである。
【０２８２】
本発明をその具体的な実施形態と関連させて記載してきたが、さらなる変更が可能であること、ならびに本出願は、一般に、本発明の原則にしたがった本発明のいかなる変形、使用、または適用も包含し、それには、本開示に基づく展開、例えば、本発明が属する技術分野の範囲内で既知または慣習的な実施に入るもの、およびこれまでに記載され、かつ添付の特許請求の範囲で後述される本質的な特徴に該当し得るものが含まれることが意図されることを理解されるであろう。
【０２８３】
本明細書で引用した、すべての特許、特許出願、および刊行物いずれについても、請求項、図および／または図面を含めた各開示は、本明細書での参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図１−９】
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【図１−１０】
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【図１−１１】
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【図１−１２】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図２−５】
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【図２−６】
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【図２−７】
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【図２−８】
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【図２−９】
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【図２−１０】
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【図２−１１】
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【図２−１２】
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【図２−１３】
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【図２−１４】
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【図２−１５】
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【図２−１６】
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【図２−１７】
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【図２−１８】
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【国際調査報告】
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