(57)【要約】  本発明は、ビラスチンと、グルタル酸、クエン酸、α−ケトグルタル酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸およびそれらの混合物から選択されるものとを含む安定した過飽和水溶液、およびアレルギー性障害または疾患などの、Ｈ１ヒスタミン受容体によって改善される症状の治療および／または予防におけるその使用に関する。本発明はまた、ビラスチンの水溶解度を増大させるための上記有機カルボン酸の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルタル酸、クエン酸、α−ケトグルタル酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸およびそれらの混合物から選択される有機カルボン酸を含んでなる、ビラスチンの過飽和水溶液。
【請求項２】
前記有機カルボン酸がグルタル酸である、請求項１に記載の水溶液。
【請求項３】
前記ビラスチンの濃度が、飽和溶液中のビラスチンの濃度の少なくとも１．３倍である、請求項１または２に記載の水溶液。
【請求項４】
前記ビラスチンの濃度が、２０〜２５℃の温度および４．２以上のｐＨ値で、少なくとも２．５ｍｇ／ｍｌである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の水溶液。
【請求項５】
前記ビラスチンの濃度が、２０〜２５℃の温度および４．２以上のｐＨ値で少なくとも３．５ｍｇ／ｍｌである、請求項４に記載の水溶液。
【請求項６】
前記ビラスチンの濃度が、２０〜２５℃の温度および４．２〜４．４のｐＨ値で、少なくとも２．５ｍｇ／ｍｌである、請求項５に記載の水溶液。
【請求項７】
請求項１において定義されるビラスチンの水溶解度を増大させるための、グルタル酸、クエン酸、α−ケトグルタル酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸およびそれらの混合物から選択される有機カルボン酸の使用。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項において定義される過飽和水溶液を調製する方法であって、
（ａ）ｐＨ３〜６の水中でビラスチンと前記有機カルボン酸とのスラリーを調製する工程と、
（ｂ）工程（ａ）の前記スラリーを加熱して溶液を得る工程と、そして
（ｃ）前記溶液を冷却する工程と
を含んでなる、方法。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項において定義される過飽和水溶液を調製する方法であって、
（ａ）ビラスチンと前記有機カルボン酸との共結晶を調製する工程と、そして
（ｂ）工程（ａ）の前記共結晶を水または水溶液に溶解する工程と
を含んでなる、方法。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか一項において定義される過飽和水溶液と、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを含でなる、医薬組成物。
【請求項１１】
薬剤として使用するための、請求項１〜６のいずれか一項において定義される過飽和水溶液または請求項１０において定義される医薬組成物。
【請求項１２】
アレルギー性疾患または障害の予防および／または治療において使用するための、請求項１〜６のいずれか一項において定義される過飽和水溶液または請求項１０において定義される医薬組成物。
【請求項１３】
前記アレルギー疾患または障害が、鼻炎、結膜炎、鼻結膜炎、皮膚炎、蕁麻疹および喘息から選択される、請求項１２に記載の水溶液または医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズイミダゾール化合物の過飽和水溶液ならびに抗ヒスタミン性および抗アレルギー性組成物としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、ベンズイミダゾール化合物の水溶解度を増大させるための有機カルボン酸の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンが、アレルギー性鼻炎、結膜炎、鼻結膜炎、皮膚炎、蕁麻疹および喘息などのアレルギー型疾患において非常に重要な役割を果たしていることはずっと以前から知られている。Ｈ１受容体ヒスタミンレベルで作用する抗ヒスタミン性化合物は、そのような症状を治療するのに有用である。
【０００３】
欧州特許出願公開第０８１８４５４号明細書および欧州特許出願公開第０５８０５４１号明細書は、選択的Ｈ１抗ヒスタミン活性を有し、かつ不整脈惹起作用が無いベンズイミダゾール化合物を開示している。欧州特許出願公開第１４３８２５７６．８号明細書はまた、強力な選択的Ｈ１抗ヒスタミン活性を有し、中枢神経系および心臓血管系に対する活性が無いベンズイミダゾール化合物を開示している。
【０００４】
上記特性を有する特定の化合物は、スペインのＦａｅｓ  Ｆａｒｍａ社によって創製された、式：
【化１】
2018538267.tif 000002
を有する、ビラスチンとしても知られている２−［４−（２−｛４−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル｝エチル）フェニル］−２−メチルプロパン酸であり、鎮静副作用、心臓毒性作用および肝臓代謝を伴わないＨ１アンタゴニストベンズイミダゾール化合物である。さらに、ビラスチンは、アレルギー性鼻結膜炎および蕁麻疹の対症療法に有効であることが証明されている。
【０００５】
選択的Ｈ１抗ヒスタミン活性を有する上記ベンズイミダゾール化合物は、水への溶解度が低く、このことが液体形態の前記化合物を投与する薬学的に許容される手段の開発を妨げている。例えば、ｐＨ範囲５〜８におけるビラスチンの溶解度は、約５００μｇ／ｍＬである。
【０００６】
したがって、当該技術分野においては、選択的Ｈ１抗ヒスタミン活性を有する前記ベンズイミダゾール化合物の水への溶解度を改善する方法を提供することが必要とされている。本発明は、そのような懸念に対処するものである。
【発明の概要】
【０００７】
本出願人は、意外なことに、置換または非置換の脂肪族Ｃ３〜Ｃ８α，ω−ジカルボン酸および置換または非置換の脂肪族Ｃ２〜Ｃ６モノカルボン酸からなる群から選択される有機カルボン酸が、ビラスチンの水溶解度を大きく改善することを見出した。特に、そのような有機カルボン酸が、ｐＨ依存性溶解度を上回るビラスチンの水溶解度を得ることを可能にすることが見出された。ビラスチンの過飽和水溶液を得ることができ、ここで、溶解度は、経時的に維持される。
【０００８】
したがって、第一の態様において、本発明は、グルタル酸、クエン酸、α−ケトグルタル酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸およびそれらの混合物から選択される有機カルボン酸を含む、ビラスチンの過飽和水溶液に関する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、上で定義されるビラスチンの水溶解度を増大させるための、グルタル酸、クエン酸、α−ケトグルタル酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸およびそれらの混合物から選択される有機カルボン酸の使用に関する。
【００１０】
更なる態様において、本発明は、
（ａ）水中でビラスチンと有機カルボン酸とのスラリーを調製する工程と、
（ｂ）工程（ａ）のスラリーを加熱して溶液を得る工程と、
（ｃ）溶液を冷却する工程と
を含む、ビラスチンの過飽和水溶液を調製する方法に関する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、
（ａ）ビラスチンと有機カルボン酸との共結晶を調製する工程と、
（ｂ）工程（ａ）の共結晶を水または水溶液に溶解する工程と
を含む、ビラスチンの過飽和水溶液を調製する方法に関する。
【００１２】
更なる態様において、本発明は、ビラスチンの過飽和水溶液と、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）とを含む医薬組成物に関する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、薬剤としての使用のための本明細書に記載の過飽和水溶液または医薬組成物に関する。好ましくは、アレルギー性疾患または障害などの、Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用によって寛解しやすい障害または疾患の治療または予防において使用される。
【００１４】
本発明の別の態様は、鼻炎、結膜炎、鼻結膜炎、皮膚炎、蕁麻疹および喘息などのアレルギー性疾患もしくは障害の予防および／または治療における使用のための、本明細書に記載の過飽和水溶液または医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ビラスチンのｐＨ依存性溶解度（ｍｇ／ｍｌ）を示すグラフである。
【図２】ビラスチンＢＬＮ（Ｉ）−グルタル酸共結晶ＧＬ（Ｉ）の特性決定：図２ａ）ＸＲＰＤ；図２ｂ）ＤＭＳＯ中での１Ｈ−ＲＭＮ；図２ｃ）ＴＧＡ；図２ｄ）溶解度の比較ＢＬＮ（Ｉ）対ＧＬ（Ｉ）を示す図である。
【図３】ビラスチンＢＬＮ（Ｉ）−グルタル酸共結晶ＧＬ（ＩＶ）の特性決定：図３ａ）ＸＲＰＤ；図３ｂ）ＤＭＳＯ中での１Ｈ−ＲＭＮ；図３ｃ）ＴＧＡ；図３ｄ）溶解度の比較ＢＬＮ（Ｉ）対ＧＬ（ＩＶ）を示す図である。
【図４】ビラスチンＢＬＮ（Ｉ）−グルタル酸共結晶ＧＬ（Ｖ）の特性決定：図４ａ）ＸＲＰＤ；図４ｂ）ＤＭＳＯ中での１Ｈ−ＲＭＮ；図４ｃ）ＴＧＡ；図４ｄ）溶解度の比較ＢＬＮ（Ｉ）対ＧＬ（Ｖ）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
ビラスチンは、水中でｐＨ依存性溶解度を示す。図１は、３．３〜４．６のｐＨ範囲でのビラスチンのｐＨ依存性水溶解度を示す。驚くべきことに、置換または非置換の脂肪族Ｃ３〜Ｃ８α，ω−ジカルボン酸および置換または非置換の脂肪族Ｃ２〜Ｃ６モノカルボン酸からなる群から選択される有機カルボン酸が、ｐＨ依存性溶解度を上回るビラスチンの水溶解度を得られるようにすることが見出された。特に、ビラスチンの過飽和水溶液を得ることができ、ここで、溶解度は、経時的に維持される。
【００１７】
本発明の範囲内で、「飽和溶液」という用語は、典型的には２０℃に設定された特定の温度およびｐＨで溶解されうるビラスチンの最大量に等しい濃度（いわゆる「飽和濃度」）のビラスチンを含む溶液を意味する。
【００１８】
「過飽和」溶液という用語は、特定の温度およびｐＨでビラスチンの飽和溶液中に存在すると考えられるビラスチンの濃度よりも高いビラスチンの濃度を有する溶液を意味する。すなわち、過飽和溶液は、その飽和濃度よりも高い濃度のビラスチンを含む溶液であり、ここで、ビラスチンの全量は、依然として完全に溶解している。したがって、本明細書で定義されるビラスチンと有機カルボン酸との過飽和水溶液は、所定の温度、典型的には２０℃およびｐＨでビラスチンの飽和水溶液中に存在すると考えられるビラスチンの濃度よりも高い濃度のビラスチンを有する水溶液を意味する。
【００１９】
ビラスチンは、ｐＨ依存性溶解度を示す。したがって、本発明の過飽和水溶液は、そのｐＨ依存性溶解度を上回る量のビラスチンの可溶化を可能にする。
【００２０】
過飽和溶液は、熱力学的に不安定であり、ビラスチンの沈殿または結晶化が起こることが予想される。しかしながら、驚くべきことに、本発明の過飽和水溶液中でのビラスチンの溶解度は、経時的に維持されることが見出された。それらは安定した過飽和溶液である。
【００２１】
特定の実施形態において、本発明の過飽和水溶液は、標準的な周囲条件下で少なくとも１２時間、好ましくは少なくとも２４時間安定である。これは、例えば、前記時間の後にＨＰＬＣによるビラスチンの溶解度を測定することによって決定することができる。
【００２２】
「アルキル」という用語は、炭素原子および水素原子からなり、かつ分子の残部に単結合によって結合している線状または分枝状の飽和炭化水素鎖基を指す。特に、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを指す。「Ｃ１〜３アルキル」という用語は、１個、２個または３個の炭素原子を有するアルキルを指す。アルキル基には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどが含まれるがこれらに限定されない。好ましくは、「アルキル」は、メチルまたはエチルを指す。
【００２３】
この技術分野において理解されているように、前で定義される基は、ある程度の置換が行われている可能性がある。置換された基についての言及は、特定の基が、１つ以上の利用可能な位置において１個以上の置換基によって置換されうることを示す。
【００２４】
ビラスチン
本発明の水性医薬組成物は、式：
【化２】
2018538267.tif 000003
のビラスチンを含む。
【００２５】
この化合物は、ビラスチンとしても知られている２−［４−（２−｛４−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル｝エチル）フェニル］−２−メチルプロパン酸である。ビラスチンの合成は、欧州特許出願公開第０８１８４５４号明細書に記載されている。
【００２６】
有機カルボン酸
本発明による有機カルボン酸は、置換または非置換の脂肪族Ｃ３〜Ｃ８α，ω−ジカルボン酸および置換または非置換の脂肪族Ｃ１〜Ｃ６カルボン酸からなる群から選択される。
【００２７】
「脂肪族Ｃ３−Ｃ８α，ω−ジカルボン酸」は、Ｃ３〜Ｃ８飽和または不飽和の脂肪族鎖、好ましくはＣ４〜Ｃ６飽和または不飽和の脂肪族鎖の２つの末端に２個のカルボキシル官能基を含む有機化合物（「脂肪族Ｃ４〜Ｃ６α，ω−ジカルボン酸」）を指す。すなわち、式ＨＯＯＣ−Ｒ’−ＣＯＯＨの化合物であり、ここで、Ｒ’は、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ６、好ましくはＣ２〜Ｃ４脂肪族鎖である。好ましくは、Ｒ’基は、飽和鎖である。
【００２８】
特定の実施形態において、Ｒ’基は、非置換の飽和鎖であり、すなわち、Ｒ’は、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、１、２、３、４、５または６であり、好ましくは、ｎは、２、３または４である。
【００２９】
脂肪族Ｃ３〜Ｃ８α，ω−ジカルボン酸は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換基は、−ＯＨ、−ＣＯＯＨおよび＝Ｏからなる群から選択することができる。好ましくは、脂肪族Ｃ３〜Ｃ８α，ω−ジカルボン酸は、−ＯＨ、−ＣＯＯＨおよび＝Ｏから選択される１個、２個または３個の置換基、より好ましくは１個または２個の置換基を有する。
【００３０】
一つの実施形態において、脂肪族Ｃ３〜Ｃ８α，ω−ジカルボン酸は、脂肪族Ｃ４α，ω−ジカルボン酸、脂肪族Ｃ５α，ω−ジカルボン酸、脂肪族Ｃ６α，ω−ジカルボン酸または脂肪族Ｃ７α，ω−ジカルボン酸である。
【００３１】
特定の実施形態において、脂肪族Ｃ３〜Ｃ８α，ω−ジカルボン酸は、グルタル酸、クエン酸、α−ケトグルタル酸、酒石酸、リンゴ酸、アジピン酸およびコハク酸から選択される。好ましくは、グルタル酸、クエン酸、酒石酸およびα−ケトグルタル酸から選択される。より好ましくは、それはグルタル酸である。
【００３２】
「脂肪族Ｃ２〜Ｃ６モノカルボン酸」という用語は、１個のカルボキシル官能基を含む飽和または不飽和の脂肪族鎖を指す。カルボキシル官能基は、好ましくは、Ｒ’’−ＣＯＯＨの分子式を有する鎖の一端に存在し、式中、Ｒ’’は、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ５脂肪族鎖である。好ましくは、Ｒ’’基は、飽和鎖であり、すなわち、Ｒ’’は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ５アルキル基である。
【００３３】
特定の実施形態において、Ｒ’’基は、非置換の飽和鎖であり、すなわち、Ｒ’は、非置換のＣ１〜Ｃ５アルキル基、好ましくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキル基である。
【００３４】
脂肪族Ｃ２〜Ｃ６モノカルボン酸は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換基は、−ＯＨ、−ＣＯＯＨおよび＝Ｏからなる群から選択することができる。好ましくは、脂肪族Ｃ２〜Ｃ６モノカルボン酸は、−ＯＨ、−ＣＯＯＨおよび＝Ｏから選択される１個、２個または３個の置換基、より好ましくは１個または２個の置換基を有する。
【００３５】
一つの実施形態において、脂肪族Ｃ２〜Ｃ６モノカルボン酸は、脂肪族Ｃ２モノカルボン酸、脂肪族Ｃ３モノカルボン酸または脂肪族Ｃ４モノカルボン酸である。
【００３６】
特定の実施形態において、脂肪族Ｃ２〜Ｃ６モノカルボン酸は、置換または非置換の酢酸およびプロピオン酸から選択される。好ましくは、それは酢酸およびプロピオン酸から選択される。
【００３７】
本発明の一つの態様は、グルタル酸、クエン酸、α−ケトグルタル酸、酒石酸、リンゴ酸、アジピン酸、コハク酸、酢酸、プロピオン酸およびそれらの混合物から選択される有機カルボン酸を含む、ビラスチンの過飽和水溶液に関する。別の実施形態において、有機カルボン酸は、グルタル酸、クエン酸、酒石酸、α−ケトグルタル酸、酢酸、プロピオン酸およびそれらの混合物から選択される。更なる実施形態において、有機カルボン酸は、グルタル酸、クエン酸、酒石酸およびそれらの混合物から選択される。好ましくは、有機カルボン酸は、グルタル酸である。
【００３８】
特定の実施形態において、本発明の過飽和水溶液は、３〜６、好ましくは３．５〜５、より好ましくは４〜４．５のｐＨを有する。
【００３９】
特定の実施形態において、有機カルボン酸は、過飽和水溶液が３〜６、好ましくは３．５〜５、より好ましくは４〜４．５のｐＨを有するような量で存在する。
【００４０】
特定の実施形態において、ビラスチン：有機カルボン酸のモル比は、１：０．２〜１：３、好ましくは１：０．３〜１：２．５、より好ましくは１：０．５〜１：２である。
【００４１】
特定の実施形態において、本発明の過飽和溶液中のビラスチンの濃度は、飽和溶液中のビラスチンの濃度の少なくとも１．３倍、好ましくは少なくとも１．５倍、より好ましくは少なくとも２倍である。
【００４２】
一つの実施形態において、ビラスチンの濃度は、室温で少なくとも２．５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも３．５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも４．５ｍｇ／ｍｌである。
【００４３】
一つの実施形態において、ビラスチンの濃度は、室温および４．２以上のｐＨ値で少なくとも２．５ｍｇ／ｍｌである。
【００４４】
別の実施形態において、ビラスチンの濃度は、室温および４．２以上のｐＨ値で少なくとも３．５ｍｇ／ｍｌである。
【００４５】
更なる実施形態において、ビラスチンの濃度は、室温および４．２〜４．４のｐＨ値で少なくとも２．５ｍｇ／ｍｌである。
【００４６】
本明細書で用いられる「室温」またはその略語「ｒｔ」とは、２０〜２５℃を意味すると解釈される。「温度および圧力の標準的な周囲条件」または「標準的な周囲条件」とは、約２０〜２５℃の温度および約１気圧の絶対圧力を意味する。
【００４７】
特定の実施形態において、過飽和水溶液は、シクロデキストリン、水溶性ポリマーなどの更なる可溶化剤を実質的に含まない。「実質的に含まない」という用語は、溶液が更なる可溶化剤を１重量％未満、好ましくは０．５重量％未満、より好ましくは１０００ｐｐｍ未満で含むことを意味する。
【００４８】
調製方法
上述のとおり、上で開示される有機カルボン酸が、安定したビラスチンの過飽和水溶液を得られるようにすることが観察された。したがって、一つの実施形態において、本発明は、上で定義されるビラスチンの水溶解度を増大させるための、上で定義される置換または非置換の脂肪族Ｃ３〜Ｃ８α，ω−ジカルボン酸および置換または非置換の脂肪族Ｃ２〜Ｃ６モノカルボン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される有機カルボン酸の使用に関する。
【００４９】
特定の実施形態において、本発明は、上で定義されるビラスチンの過飽和水溶液を調製するための、上で定義される置換または非置換の脂肪族Ｃ３〜Ｃ８α，ω−ジカルボン酸および置換または非置換の脂肪族Ｃ２〜Ｃ６モノカルボン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される有機カルボン酸の使用に関する。
【００５０】
別の態様において、本発明は、上で定義されるビラスチンの過飽和水溶液を調製するための、上で定義されるグルタル酸、クエン酸、α−ケトグルタル酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸およびそれらの混合物から選択される有機カルボン酸の使用に関する。
【００５１】
特定の実施形態において、本明細書で定義されるビラスチンの過飽和水溶液は、
（ａ）水中でビラスチンと有機カルボン酸とのスラリーを調製する工程と、
（ｂ）工程（ａ）のスラリーを室温で撹拌する工程と
を含む方法によって調製することができる。
【００５２】
特定の実施形態において、工程（ａ）のスラリーは、３〜６、好ましくは３．５〜５、より好ましくは４〜４．５のｐＨを有する。
【００５３】
特定の実施形態において、工程（ａ）の有機カルボン酸は、過飽和水溶液が３〜６、好ましくは３．５〜５、より好ましくは４〜４．５のｐＨを有するような量で存在する。
【００５４】
特定の実施形態において、工程（ａ）のスラリーは、ビラスチン：有機カルボン酸のモル比を１：０．２〜１：３、好ましくは１：０．３〜１：２．５、より好ましくは１：０．５〜１：２で含む。
【００５５】
任意に、この方法は、工程（ｂ）の後に濾過工程を含んでもよい。
【００５６】
別の態様において、本明細書で定義されるビラスチンの過飽和水溶液は、
（ａ）水中でビラスチンと有機カルボン酸とのスラリーを調製する工程と、
（ｂ）工程（ａ）のスラリーを加熱する工程と、
（ｃ）得られた組成物を冷却する工程と
を含む方法によって調製することができる。
【００５７】
特定の実施形態において、工程（ａ）のスラリーは、ビラスチン：有機カルボン酸のモル比を１：０．２〜１：３、好ましくは１：０．３〜１：２．５、より好ましくは１：０．５〜１：２で含む。
【００５８】
さらに別の特定の実施形態において、工程（ａ）のスラリーは、３〜６、好ましくは３．５〜５、より好ましくは４〜４．５のｐＨである。
【００５９】
工程（ｂ）において、スラリーは、好ましくは溶液が得られるまで加熱される。加熱は、ビラスチンが完全に溶解するまで行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）における加熱は、少なくとも６０℃、少なくとも６５℃、少なくとも７０℃、少なくとも７５℃、少なくとも８０℃、少なくとも８５℃または少なくとも９０℃を指す。特定の実施形態において、工程（ｂ）における加熱は、６０〜１００℃、好ましくは７０〜１００℃、より好ましくは８０〜１００℃である。
【００６０】
次いで、工程（ｂ）において得られた組成物を冷却してビラスチンの過飽和溶液を形成する。好ましくは、それを室温に冷却する。特定の実施形態において、それを室温に、好ましくは２〜１０時間かけて、より好ましくは３〜６時間かけてゆっくりと冷却する。
【００６１】
任意に、この方法は、工程（ｂ）と工程（ｃ）との間に濾過工程の工程を含んでもよい。
【００６２】
本発明の別の態様において、本明細書で定義されるビラスチンの過飽和水溶液は、
（ａ）ビラスチンと有機カルボン酸との共結晶を調製する工程と、
（ｂ）工程（ａ）の共結晶を水または水溶液に溶解する工程と
を含む方法によって調製することができる。
【００６３】
工程（ａ）の共結晶は、共結晶の調製のための当該技術分野において周知の技術によって調製することができる。例えば、共結晶は、スラリー化および湿式粉砕（液体または溶媒補助粉砕）によって調製することができる。
【００６４】
一つの実施形態において、共結晶は、
ｉ）適切な溶媒、好ましくは水中で、室温から４０℃の間の温度で、ビラスチンと有機カルボン酸との混合物を撹拌する工程と、
ｉｉ）工程ａ）の得られた混合物の温度が室温よりも高い場合、混合物を室温に冷却する工程と、
ｉｉｉ）得られた化合物を単離する工程と
を含む、スラリー化プロセスによって調製することができる：
【００６５】
工程ｉ）は、等モル量のビラスチンとカルボン酸とを混合し、混合物を適切な溶媒中でスラリー化することによって行うことができる。好ましい実施形態において、溶媒は水である。工程ｉｉ）は、工程ｉ）のスラリーが室温よりも高い温度を示す場合にのみ行われる。得られた固体を溶媒に懸濁させ、工程ｉｉｉ）において単離する。固体の単離には、例えば、濾過、真空下での濾過、蒸発、傾瀉、および遠心分離、および当業者に公知の他の適切な技術の１つ以上の操作が含まれうる。共結晶を、例えば再結晶化によって精製してもよい。
【００６６】
一つの実施形態において、共結晶は、
ｉ）適切な溶媒、好ましくは水中でビラスチンと有機カルボン酸とを湿式粉砕する工程と、
ｉｉ）得られた化合物を単離する工程と
を含む、液体補助粉砕プロセスによって調製することができる。
【００６７】
粉砕は、例えば、ボールミル中で行うことができる。好ましい実施形態において、溶媒は触媒量で存在する。固体の単離には、例えば、濾過、真空下での濾過、蒸発、傾瀉、および遠心分離、および当業者に公知の他の適切な技術の１つ以上の操作が含まれうる。共結晶を、例えば再結晶化によってさらに精製してもよい。
【００６８】
本明細書で用いられる「適切な溶媒」とは、水、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、シクロヘキサン、キシレン、ヘプタン、ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチル−２−ピロリドン、好ましくは、水、アセトニトリル、メタノール、エタノールおよびクロロホルムからなる群から選択される溶媒または溶媒の混合物を意味する。特定の実施形態において、溶媒は、水または水と上述の他の「適切な溶媒」との混合物である。別の実施形態において、溶媒は、エタノールまたはエタノールと上述の他の「適切な溶媒」との混合物である。
【００６９】
例えば、蒸発、冷却による結晶化、および加熱溶融などの当該技術分野で公知の共結晶を得るための他の方法を使用してもよい。
【００７０】
共結晶を調製するための方法は、少なくとも第一の中性成分のビラスチンと第二の中性の共結晶形成化合物とを接触させる工程を含む。特定の理論に縛られることを望むものではないが、この方法は、第一の中性成分であるビラスチンが、中性の双性イオン種として存在するか（ここで、酸性部分は脱プロトン化され、同時にベンズイミダゾール部分のピリジン性窒素はプロトン化される）、または中性種として存在する（この場合、酸性部分とベンズイミダゾール部分の両方は中性である）ようなものと考えられる。いずれの場合も、本発明の方法におけるビラスチンの正味電荷はゼロであり、ひいては共結晶の第一の成分は、実際には中性である。さらに、条件は、共結晶形成成分が中性であり、ひいては２つの共結晶成分間のｐＫａの差異に起因していかなる電荷も欠くと考えられるようなものである。したがって、共結晶形成成分は、他の分子とイオン相互作用を形成しない。当業者には明らかなように、溶媒が水である場合、ｐＨは、第二の共結晶形成化合物の脱プロトン化が起こらない程度のものであり、他方で、溶媒が有機溶媒である場合は、第二の共結晶形成化合物の脱プロトン化に関与する種が存在しない程度のものである。
【００７１】
一つの実施形態において、共結晶は、ビラスチンおよびグルタル酸を含む。特定の実施形態において、ビラスチン：グルタル酸のモル比は１：１である。特定の実施形態において、ビラスチン：グルタル酸のモル比は２：１である。別の特定の実施形態において、ビラスチンとグルタル酸との共結晶は、水分子を含み、すなわち、それは水和物である。一つの実施形態において、前記水和物中のビラスチン：グルタル酸：水のモル比は、２：１：３〜２：１：１である。
【００７２】
特定の実施形態において、それは、ＧＬ（Ｉ）と名付けた、表３．１に開示される反射角［２θ（度）］±０．２°で特性ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する２：１のモル比のビラスチン：グルタル酸の共結晶である。
【００７３】
特定の実施形態において、それは、ＧＬ（ＩＶ）と名付けた、表３．３に開示される反射角［２θ（度）］±０．２°で特性ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する２：１のモル比のビラスチン：グルタル酸の共結晶である。
【００７４】
特定の実施形態において、それは、ＧＬ（Ｖ）と名付けた、表３．５に開示される反射角［２θ（度）］±０．２°で特性ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する１：１のモル比のビラスチン：グルタル酸の共結晶である。
【００７５】
医薬組成物
別の態様において、本発明は、本明細書で定義されるビラスチンの過飽和水溶液および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物に関する。
【００７６】
「薬学的に許容される添加剤」という用語は、活性成分とともに投与される賦形剤、希釈剤、担体またはアジュバントを指す。そのような医薬品添加剤は、無菌液体、例えば水および油であって、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油その他などの石油、動物、植物または合成起源の油を含む。特に注射液用の水または生理食塩水溶液およびデキストロースおよびグリセロール水溶液は、好ましくは賦形剤として使用される。適切な医薬品賦形剤は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５の「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
【００７７】
一つの実施形態において、医薬組成物は、経口または非経口投与のためのものである。
【００７８】
本発明の医薬組成物の所望の投与剤形を製造するために必要な賦形剤および補助物質は、とりわけ、選択された投与剤形に依存する。医薬組成物の前記投与剤形は、当業者に公知の従来の方法に従って製造されるだろう。異なる活性成分投与方法、使用される添加剤およびそれらの製造方法の概説は、「Ｔｒａｔａｄｏ  ｄｅ  ＦａｒｍａｃｉａＧａｌｅｎｉｃａ」，Ｃ．Ｆａｕｌｉ  ｉ  Ｔｒｉｌｌｏ，Ｌｕｚａｎ  ５、Ｓ．Ａ．ｄｅ  Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ，１９９３に見ることができる。
【００７９】
使用
ベンズイミダゾール化合物は、ヒスタミンＨ１受容体のアンタゴニストであることが判明しており、ひいてはヒスタミンＨ１受容体の拮抗作用によって改善しやすいことが知られている疾患の治療および／または予防に有用である。
【００８０】
したがって、本発明の一つの態様は、Ｈ１ヒスタミン受容体の拮抗作用によって寛解しやすい障害または疾患の治療および／または予防に使用するための、上で定義される過飽和水溶液または医薬組成物に関する。そのような疾患は、例えば、アレルギー性疾患または障害である。
【００８１】
別の態様において、本発明は、アレルギー性疾患または障害の治療および／または予防において使用するための、上で定義される過飽和水溶液または医薬組成物に関する。好ましくは、鼻炎、結膜炎、鼻結膜炎、皮膚炎、蕁麻疹および喘息から選択されるアレルギー性疾患または障害である。好ましくは、鼻炎、結膜炎、鼻結膜炎および喘息から選択されるアレルギー性疾患または障害である。より好ましくは、アレルギー性疾患または障害は、鼻炎、結膜炎および鼻結膜炎からなる群から選択される。
【００８２】
本明細書において「治療」または「治療する」という用語は、疾患またはその疾患に関連する１つ以上の症状を寛解または排除するための、本発明による化合物または製剤の投与を意味する。「治療」とはまた、疾患の生理学的後遺症を寛解または排除することを含む。本発明において「寛解する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）」という用語は、治療される患者の状況に対する任意の改善を意味すると理解される。
【００８３】
本明細書において「予防」または「予防する」という用語は、疾患またはその疾患に関連する１つ以上の症状の発症または進展のリスクを低減するための、本発明による化合物または製剤の投与を意味する。
【実施例】
【００８４】
以下の実施例は、本発明を説明するものであって、本発明を限定するものではない。
【００８５】
材料および方法
以下の材料を使用した：ビラスチン（ＦＡＥＳ  Ｆａｒｍａ社製）、クエン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＤＬ−酒石酸（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、塩酸（Ｐａｎｒｅａｃ）。
【００８６】
溶解度を測定する第一の方法
ＨＰＬＣ分析を、室温でＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ装置により２連で行った。サンプル２５μＬを注入した。移動相（アイソクラティック）を、以下のとおり設定した：５２％（メタノール：水性オクチルアミン０．０１Ｍ  ｐＨ＝７、６５：３５）〜４２％（アセトニトリル：水性オクチルアミン０．０１Ｍ  ｐＨ＝７、６０：４０）。
【００８７】
溶解度を決定する別の方法
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  １００×２．１ｍｍカラムを用いてＨＰＬＣ−ＰＤＡ分析を４０℃の温度で行った。アイソクラティック移動相は、０．６ｍＬ／分の流速で、アセトニトリル／メタノール／重炭酸アンモニウム１０ｍＭ  ｐＨ８．７（２０．２／２４．８／５５．０％）（％ｖ／ｖ）で構成されていた。２０℃で４０００ｒｐｍにてサンプルを１０分間遠心分離し、上清を水中で約２０〜４０μｇ／ｍＬに希釈した。これらの希釈サンプルを、分析するまで１８℃に保った。ビラスチン実用標準で得られた較正曲線に対する面積比較によって量子化を２２０ｎｍで行った。
【００８８】
共結晶を調製する湿式粉砕実験
Ｒｅｔｓｃｈ  ＭＭ４００ボールミル中で粉砕実験を行った。９つの位置粉砕ジャー（ステンレススチール、セル容積：１．５ｍＬ）に混合物および粉砕ボール（ステンレススチール、直径：５ｍｍ）を導入し、１０μＬのマイクロシリンジを用いて各混合物に溶媒を加え、直ちにジャーをクランプ装置に導入した。次いで、サンプルを３０分間の粉砕サイクル（頻度：３０ｓ−１）に供した。
【００８９】
粉末Ｘ線回折分析
サンプル調製：ゼロバックグラウンドシリコンホルダーに未処理のサンプルを取り付けた。データ収集：４５ｋＶおよび４０ｍＡで動作させられる、Ｃｕ  Ｋα線およびピクセル検出器が備わった、反射θ−θジオメトリーを有するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社製Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ回折計により周囲条件で回折測定を行った。データ収集中にサンプルを０．２５回転／秒で回転させた。測定角度範囲は、０．０１３°のステップサイズで３．０〜４０．０°（２θ）であった。走査速度は、０．３２８３°／秒（１０．２０秒／ステップ）であった。使用したプログラム：Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ  ｖ  ２．２ｉによるデータ収集およびＸ’Ｐｅｒｔ  ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ  ｖ  ２．２ｃａｎｄ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｖｉｅｗｅｒによる処理１．２ｄ。
【００９０】
ＤＳＣ−ＴＧＡ
熱重量分析をＴＡ  ＳＤＴ  Ｑ６００に記録した。開放したアルミナ坩堝９０μLに（Ｍｅｔｔｌｅｒ社のマイクロスケールＡＥ２４０を用いて）サンプル５ｍｇを秤量し、窒素流（５０ｍＬ／分）下に２５〜３００℃に１０℃／分で加熱した。データ収集および評価は、ＴＡ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００  ｖ  ４．７ソフトウェアを用いて行った。
【００９１】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）
プロトン核磁気共鳴分析を、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００分光計においてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、メタノール（ＭｅＯＨ−ｄ４）および水（Ｄ２Ｏ）などの様々な重水素化溶媒中で記録した。スペクトルは、重水素化溶媒０．６ｍＬ中にサンプル５〜１０ｍｇを溶解して得た。
【００９２】
共結晶の溶解度
共結晶の溶解度は、生成物を室温にて水中で撹拌することによって決定した（水２４ｍｌ中での生成物４００ｍｇ、容積６０）。結晶サイズの影響を減らすために、生成物を予め粉砕した。サンプルを収集し、一定期間ごとに（３０分、６０分、１８０分および一晩後）、焼結漏斗（ｎ°３）を用いて濾過する。濾過した固体を直ちにＸＲＰＤによって分析し、それと同時に母液を０．２２μｍのフィルターで濾過する。溶液中のビラスチンの濃度は、ＨＰＬＣ分析によって上記の溶解度を決定する第一の方法によって決定した。ビラスチンの濃度は、ＨＰＬＣ面積によって決定する（高溶解度が検出されたいくつかの実験においては、母液を１０倍希釈した）。相対溶解度を決定するために、この濃度を同じ条件下で得られたビラスチン濃度と比較する。
【００９３】
本明細書で用いられる「室温」またはその略語「ｒｔ」とは、２０〜２５℃を意味すると解釈される。「温度および圧力の標準的な周囲条件」または「標準的な周囲条件」とは、約２０〜２５℃の温度および約１気圧の絶対圧力を意味する。
【００９４】
実施例１．本発明による過飽和水溶液の一般的な調製手順（方法１）
方法１：水（１５ｍｌ）中でビラスチン（１２０ｍｇ）と有機カルボン酸（０．５〜２．０当量）とのスラリーを調製した。混合物を室温（２５℃）で撹拌し、遠心分離した。溶液中のビラスチンの濃度は、ＨＰＬＣ分析によって上記の溶解度を決定する第一の方法によって決定した。
【００９５】
実施例１．１．ビラスチン−グルタル酸
ビラスチンとグルタル酸（０．５当量）とをスラリー化すると、一晩後に高まった溶解度（４１０００面積カウント）が生じた。
【００９６】
ビラスチンのスラリーのｐＨをＨＣｌを用いて同じｐＨに調整すると、一晩後に２８０００面積カウントのみのビラスチンの溶解度が得られた。
【００９７】
実施例２．本発明による過飽和水溶液の一般的な調製手順（方法２）
方法２：水（１０ｍｌ）中でビラスチン（１００ｍｇ）と有機カルボン酸（４．０〜４．５のｐＨを得るのに必要な量）とのスラリーを調製した。混合物を９５℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液を室温に冷却し、一晩放置した。遠心分離後、溶液中のビラスチンの濃度を、ＨＰＬＣ−ＰＤＡ分析によって上記の溶解度を決定する別の方法によって決定した。
【００９８】
実施例２．１．ビラスチン−クエン酸
クエン酸を水１０ｍＬ中ビラスチン１００ｍｇのスラリーに添加してｐＨを４．３にし、混合物を９５℃で２時間加熱した。次いで、固体を濾別し、濾液を室温で一晩放置した。固体を遠心分離によって分離し、ビラスチンの濃度をＨＰＬＣ−ＰＤＡによって決定した。
【００９９】
実施例２．２．ビラスチン−酒石酸
Ｄ，Ｌ−酒石酸を水１０ｍＬ中ビラスチン１００ｍｇのスラリーに添加してｐＨを４．３にし、混合物を９５℃で２時間加熱した。次いで、固体を濾別し、濾液を室温で一晩放置した。固体を遠心分離によって分離し、ビラスチンの濃度をＨＰＬＣ−ＰＤＡによって決定した。
【０１００】
実施例２．３．ビラスチン−塩酸（比較）
塩酸３．７％（ｖ／ｖ）を水１０ｍＬ中ビラスチン１００ｍｇのスラリーに添加してｐＨを４．３にし、混合物を９５℃で２時間加熱した。次いで、固体を濾別し、濾液を室温で一晩放置した。固体を遠心分離によって分離し、ビラスチンの濃度をＨＰＬＣ−ＰＤＡによって決定した。
【０１０１】
同様の結果がクエン酸および酒石酸についても得られた。クエン酸および酒石酸の両方について、ｐＨ４．３で２．７ｍｇ／ｍｌのビラスチン溶解度が観察され、これは図１に示されるビラスチンのｐＨ依存性溶解度をはるかに上回っている。この溶解度は２４時間後に保たれていた。対照的に、塩酸を使用すると、図１に示されるそのｐＨ依存性溶解度に従ってビラスチンの濃度が生じた。
【０１０２】
実施例３．対応する共結晶からの本発明の過飽和水溶液の調製（方法３）
例３．１．ビラスチン：グルタル酸共結晶。結晶形ＧＬ（Ｉ）＿ビラスチン／グルタル酸２：１共結晶
ＧＬ（Ｉ）と名付けた結晶形は、水中でビラスチン：グルタル酸１：２混合物の湿式粉砕によって得られた。
【０１０３】
この結晶形は、水中で１：１または１：２の化学量論比でビラスチンとグルタル酸とをスラリー化することによっても得られた。１５時間撹拌した後、得られた固体を水に懸濁させ、濾過によって単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１０４】
この結晶形は、水（１０ｍＬ）中のＢＬＮ（Ｉ）（１０００ｍｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）とグルタル酸（５７０．０ｍｇ、４．３１４ｍｍｏｌ）との懸濁液にＧＬ（Ｉ）を室温で種晶添加することによっても得られた。室温で１８時間撹拌した後、得られた固体を水に懸濁させ、濾過により単離し、水（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で１８時間乾燥させることで、白色固体としてＧＬ（Ｉ）９７４ｍｇを得た（収率８１％）。
【０１０５】
得られた共結晶の特性決定を、ＸＰＲＤ（図２ａ）参照）、１Ｈ−ＮＭＲ（図２ｂ）参照）およびＴＧＡ（図２ｃ）参照））によって行った。
【表１】
2018538267.tif 000004
【０１０６】
共結晶ＧＬ（Ｉ）を水中に溶解すると、４８０００面積カウントの溶解度が生じた（図２ｄ参照）。
【表２】
2018538267.tif 000005
【０１０７】
実施例３．２．ビラスチン：グルタル酸共結晶。結晶形ＧＬ（ＩＶ）＿ビラスチン／グルタル酸１：１共結晶
この結晶形は、エタノール中で１：１、１：２または２：１の化学量論比でビラスチンとグルタル酸とをスラリー化することによって得られた。１５時間撹拌した後、得られた固体をエタノールに懸濁させ、濾過により単離し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１０８】
この結晶形は、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＢＬＮ（Ｉ）（１０００ｍｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）とグルタル酸（２８５．０ｍｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）との懸濁液にＧＬ（ＩＶ）を室温で種晶添加することによっても得られた。室温で１８時間撹拌した後、水に懸濁した得られた固体を、濾過により単離し、水（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で１８時間乾燥させることで、白色固体としてＧＬ（ＩＶ）１．０７９ｍｇを得た（収率９４％）。
【０１０９】
得られた共結晶の特性決定を、ＸＰＲＤ（図３ａ）参照）、１Ｈ−ＮＭＲ（図３ｂ）参照）およびＴＧＡ（図３ｃ）参照））によって行った。
【表３】
2018538267.tif 000006
【０１１０】
共結晶ＧＬ（ＩＶ）を水中に溶解すると、図３ｄに示される約６００００面積カウントの溶解度が生じた。
【表４】
2018538267.tif 000007
【０１１１】
実施例３．３．ビラスチン：グルタル酸共結晶。結晶形ＧＬ（Ｖ）＿ビラスチン／グルタル酸１：１共結晶
この結晶形は、ＭＩＫ、ＡｃＯｉＢｕまたはＴＢＭＥ中で１：２の化学量論比でビラスチンとグルタル酸とをスラリー化することによって得られた。
【０１１２】
この結晶形は、ＴＢＭＥまたはＡＣＮ中で１：１または１：２の化学量論比でビラスチンとグルタル酸とをスラリー化することによっても得られた。１８時間撹拌した後、得られた固体を溶媒に懸濁させ、濾過により単離し、同じ溶媒で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１１３】
この結晶形は、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のＢＬＮ（Ｉ）（１０００ｍｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）とグルタル酸（５７０．０ｍｇ、４．３１４ｍｍｏｌ）との懸濁液にＧＬ（Ｖ）を室温で種晶添加することによっても得られた。１８時間撹拌した後、ＡＣＮに懸濁した得られた固体を、濾過により単離し、ＡＣＮ（２×１ｍＬ）で洗浄し、１８時間かけて真空下で乾燥させることで、白色固体としてＧＬ（Ｖ）１．１５７ｍｇを得た。
【０１１４】
得られた共結晶の特性決定は、ＸＰＲＤ（図４ａ）参照）、１Ｈ−ＮＭＲ（図４ｂ）参照）およびＴＧＡ（図４ｃ）参照））によって行った。
【表５】
2018538267.tif 000008
【０１１５】
共結晶ＧＬ（Ｖ）を水中に溶解すると、６００００面積カウントの溶解度が生じた（図４ｄ参照）。
【表６】
2018538267.tif 000009
【図１】
2018538267.tif 000010
【図２ａ】
2018538267.tif 000011
【図２ｂ】
2018538267.tif 000012
【図２ｃ】
2018538267.tif 000013
【図２ｄ】
2018538267.tif 000014
【図３ａ】
2018538267.tif 000015
【図３ｂ】
2018538267.tif 000016
【図３ｃ】
2018538267.tif 000017
【図３ｄ】
2018538267.tif 000018
【図４ａ】
2018538267.tif 000019
【図４ｂ】
2018538267.tif 000020
【図４ｃ】
2018538267.tif 000021
【図４ｄ】
2018538267.tif 000022
【国際調査報告】
2018538267.tif 000023
2018538267.tif 000024