(57)【要約】  本発明は一般にＴＧＦβＲ−１およびＴＧＦβＲ−２の活性を調節する化合物、前記化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を用いた、癌などの増殖性疾患およびアポトーシスの調節不全障害の治療方法に関する。
2018501315.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2018501315.tif 000436
［式中、
Ｒは
【化２】
2018501315.tif 000437
または０〜４個のＲ２で置換されたヘテロ環もしくはヘテロ二環式基であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立して−ＣＲ４または−Ｎ−であり、ここで、少なくとも１つは−Ｎ−であり；
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり、水素以外のいずれかは０〜３個のＲｘで置換され；
Ｒｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２は独立して１つ以上の水素、−ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は独立して１つ以上の水素、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＨＣＦ２ＣＯＯＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＣＦ２ＣＯＮＨ２であり、水素以外のいずれかは０〜４個のＲｙで置換され；
Ｒｙは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＣＯＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ４は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環のヘテロシクロ環を形成することができ；
Ｒ７は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、または４であり；
ｎは０、１、２または３である］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化３】
2018501315.tif 000438
［式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立して−ＣＲ４または−Ｎ−であり、ここで、少なくとも１つは−Ｎ−であり；
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり、水素以外のいずれかは０〜３個のＲｘで置換され；
Ｒｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２は独立して１つ以上の水素、−ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は独立して１つ以上の水素、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＨＣＦ２ＣＯＯＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＣＦ２ＣＯＮＨ２であり、水素以外のいずれかは０〜４個のＲｙで置換され、
Ｒｙは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＣＯＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ４は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環のヘテロシクロ環を形成することができ；
Ｒ７は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、または４であり；
ｎは０、１、２または３である］
で示される、請求項１に記載の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項３】
式：
【化４】
2018501315.tif 000439
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立して−ＣＲ４または−Ｎ−であり、ここで、少なくとも１つは−Ｎ−であり；
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり、水素以外のいずれかは０〜３個のＲｘで置換され；
Ｒｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２は独立して１つ以上の水素、−ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３は独立して１つ以上の水素、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５または６員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＨＣＦ２ＣＯＯＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＣＦ２ＣＯＮＨ２であり、水素以外のいずれかは０〜４個のＲｙで置換され；
Ｒｙは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＣＯＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ４は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環のヘテロシクロ環を形成することができ；
Ｒ７は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、または４であり；
ｎは０、１、２または３である］
で示される、請求項２記載の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項４】
式：
【化５】
2018501315.tif 000440
［式中、
Ｘ１およびＸ２は独立して−ＣＨまたは−Ｎ−であり；
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり、水素以外のいずれかは０〜３個のＲｘで置換され；
Ｒｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２は独立して１つ以上の水素、−ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３は独立して１つ以上の水素、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＨＣＦ２ＣＯＯＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＣＦ２ＣＯＮＨ２であり、水素以外のいずれかは０〜４個のＲｙで置換され；
Ｒｙは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＣＯＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ４は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環のヘテロシクロ環を形成することができ；
Ｒ７は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、または４である］
で示される、請求項３に記載の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項５】
式：
【化６】
2018501315.tif 000441
［式中、
Ｘ１およびＸ２は独立して−ＣＨまたは−Ｎ−であり；
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり、水素以外のいずれかは０〜３個のＲｘで置換され；
Ｒｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２は独立して１つ以上の水素、−ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３は独立して１つ以上の水素、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５または６員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＨＣＦ２ＣＯＯＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＣＦ２ＣＯＮＨ２であり、水素以外のいずれかは０〜４個のＲｙで置換され；
Ｒｙは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＣＯＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ４は水素またはメチルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環のヘテロシクロ環を形成することができ；
Ｒ７は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−ＣＯＲ９であり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｍは０、１または２である］
で示される、請求項４に記載の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）：
【化７】
2018501315.tif 000442
[式中、
Ｒは０〜４個のＲ２で置換されたヘテロ環またはヘテロ二環式基であり；
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり、水素以外のいずれかは０〜３個のＲｘで置換され；
Ｒｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２は独立して１つ以上の水素、−ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は独立して１つ以上の水素、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＨＣＦ２ＣＯＯＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＣＦ２ＣＯＮＨ２であり、水素以外のいずれかは０〜４個のＲｙで置換され；
Ｒｙは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＣＯＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ４は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環のヘテロシクロ環を形成するようことができ；
Ｒ７は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｎは０、１、２または３である]
で示される、請求項１に記載の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項７】
式：
【化８】
2018501315.tif 000443
［式中、
Ｒは０〜４個のＲ２で置換されたヘテロ環またはヘテロ二環式基であり；
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり、水素以外のいずれかは０〜３個のＲｘで置換され；
Ｒｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２は独立して１つ以上の水素、−ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は独立して１つ以上の水素、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＨＣＦ２ＣＯＯＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＣＦ２ＣＯＮＨ２であり、水素以外のいずれかは０〜４個のＲｙで置換され；
Ｒｙは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＣＯＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ４は水素またはメチルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｎは０、１、２または３である］
で示される、請求項６に記載の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項８】
式：
【化９】
2018501315.tif 000444
［式中、
Ｒは０〜４個のＲ２で置換された、チアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、イソキノリン、インドールまたはキノリンであり；
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり、水素以外のいずれかは０〜３個のＲｘで置換され；
Ｒｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２は独立して１つ以上の水素、−ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は独立して１つ以上の水素、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＨＣＦ２ＣＯＯＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＣＦ２ＣＯＮＨ２であり、水素以外のいずれかは０〜４個のＲｙで置換され；
Ｒｙは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＣＯＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ４は水素またはメチルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ７は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｎは０、１、２または３である］
で示される、請求項７に記載の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項９】
式：
【化１０】
2018501315.tif 000445
［式中、
Ｒは０〜４個のＲ２で置換されたチアゾール、ピラゾール、イソキノリン、インドールまたはキノリンであり；
Ｒ１は０〜２個のＲｘで置換された−ＣＯＲ９であり；
Ｒｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２は独立して１つ以上の水素、−ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３は独立して、０〜２個のＲｙで置換された、１つ以上の水素、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５または６員環ヘテロアリール、ヘテロシクロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノであり；
Ｒｙは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＣＯＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ４は水素またはメチルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ７は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ８は−ＣＯＲ９であり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
ｎは０、１または２である］
で示される、請求項８に記載の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１０】
式：
【化１１】
2018501315.tif 000446
［式中、
Ｒは０〜４個のＲ２で置換されたチアゾール、イソキノリン、インドールまたはキノリンであり；
Ｒ１は−ＣＯＲ９であり；
Ｒ２は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、−ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ７は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒ９は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｎは０、１または２である］
で示される、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１１】
以下：
Ｎ−｛４−［６−フルオロ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２−｛［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］アミノ｝アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（メトキシ−Ｄ３）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（７−（１−ヒドロキシエチル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、または
Ｎ−（４−（６−メトキシ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１２】
以下：
Ｎ−｛４−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（５−（メトキシ−Ｄ３）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（６−フルオロ−３−（５−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（６−メトキシ−３−（５−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、または
Ｎ−（４−（６−メトキシ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と共に、１つ以上の他の治療効果のある薬剤を含む、組み合わせ医薬。
【請求項１５】
治療において用いるための請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療において用いるための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
疾患または病状が癌である、請求項１６に記載の用途に用いるための化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
癌が小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、トリプル−ネガティブ乳癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、黒色腫、膵臓癌、多発性骨髄腫、Ｔ−急性リンパ芽球性白血病またはＡＭＬである、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２０】
治療上の有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、それらが必要な患者における、ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は米国仮出願第６２／０９５，３２８号（２０１４年１２月２２日出願）の優先権を主張し、その開示の全体が引用により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は一般にＴＧＦβＲ−１およびＴＧＦβＲ−２の活性を調節する化合物、前記化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を用いた、癌などの増殖性疾患およびアポトーシスの調節不全障害の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（本発明の背景）
ＴＧＦβは、腫瘍の形成や後期疾患の進行に関わるプロセスである、細胞増殖および分化、遊走および接着、腫瘍間質などの細胞外マトリクスの修飾および免疫抑制、血管新生並びに線維増生を含む、様々な生物学的プロセスを制御する多機能性のサイトカインである（Ｌｉｎｇ ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２０１１，１２：２１９０−２２０２）。
【０００４】
ＴＧＦβの活性体はダイマーであり、それぞれセリンスレオニンタイプ１およびタイプ２受容体である、ＴＧＦβＲ−１（ＡＬＫ５）およびＴＧＦβＲ−２から成る膜結合型ヘテロテトラマーの形成を介してシグナルを伝達する。２つのタイプ１および２つのタイプ２受容体に結合すると、構造的に活性化されたタイプ２受容体はタイプ１受容体中のグリシンおよびセリンリッチな「ＧＳ部位」をリン酸化し、細胞内シグナル伝達エフェクター分子であるＳｍａｄ２またはＳｍａｄ３を介してシグナル伝達カスケードを活性化する。ＴＧＦβＲ−1は受容体Ｓｍａｄ２および／またはＳｍａｄ３（ＲＳｍａｄｓ）をリン酸化し、これらはＳｍａｄ４と複合体を形成する（Ｓｈｉ ａｎｄ Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｃｅｌｌ ２００３，１１３：６８５−７００）。これらの複合体は次いで核へ移行し、そこで様々な転写応答を引き起こし、遺伝子発現の変化が生じる（Ｗｅｉｓｓ ａｎｄ Ａｔｔｉｓａｎｏ，ＷＩＲＥｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１３，２：４７−６３）。ＴＧＦβタンパク質は哺乳類において関連する因子の大きなファミリーの原型メンバーであり、これらの多くは他の門においても確認される。一般に、ＴＧＦβ型およびＢＭＰ型リガンドの２つのグループに分類される。さらに無脊椎動物において、７つのタイプ１受容体および５つのタイプ２受容体が確認されている。リガンド／受容体の結合における重層化した複雑性は、リガンドがタイプ１および２受容体複合体に結合することを促進するタイプ３として知られる共受容体である可能性を示す。これらのタイプ３受容体は、ベータグリカンおよびエンドグリンとしても知られているが、大きな細胞外ドメインおよび短い細胞質テールから成り、異なるＴＧＦβファミリーメンバーに結合する（Ｂｅｒｎａｂｅｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ ２００９，１７９２：９５４−７３）。タイプ３受容体はシグナル伝達を促進するが、細胞外ドメインの切断によりリガンドを隔離する可溶性タンパク質が生成され、シグナル伝達を潜在的に阻害しうる（Ｂｅｒｎａｂｅｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ ２００９，１７９２：９５４−７３）。この大きなファミリーにおいて多くの重複性が存在することによって、選択的阻害剤を特定することが困難である一方で、ＴＧＦβＲ−１および−２はそれぞれ、ＴＧＦβリガンドの会合の選択的ターゲットである。
【０００５】
ＴＧＦβシグナル伝達の変化は、線維症、炎症性疾患、骨疾患、筋疾患および心血管疾患並びに癌などの様々なヒトの疾患に関連がある（Ｈａｒｒａｄｉｎｅ，ｅｔ ａｌ，２００６，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３８：４０３−１４）。ヒトの癌において、ＴＧＦβシグナル伝達の変化は生殖細胞系列において生じうるか、または様々な癌型において自然発症的に発生しうる。ＴＧＦβはまた、強力な血管新生の誘導因子であり、固形腫瘍の重要な支援システム並びに腫瘍細胞の転移のメカニズムを提供する（Ｂｕｉｊｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈ，１２：２１２１−３７）。そのため、様々な病態において、ＴＧＦβシグナル伝達を阻害する多くの戦略が開発されてきた。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の第１の局面において、式（Ｉ）：
【化１】
2018501315.tif 000003
［式中、
Ｒは
【化２】
2018501315.tif 000004
または０〜４個のＲ２で置換されたヘテロ環もしくはヘテロ二環式基であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立して−ＣＲ４または−Ｎ−であり、ここで、少なくとも１つは−Ｎ−であり；
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり、水素以外のいずれかは０〜３個のＲｘで置換され；
Ｒｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２は独立して１つ以上の水素、−ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は独立して１つ以上の水素、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＨＣＦ２ＣＯＯＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＣＦ２ＣＯＮＨ２であり、水素以外のいずれかは０〜４個のＲｙで置換され；
Ｒｙは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＣＯＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ４は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環のヘテロシクロ環を形成することができ；
Ｒ７は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、または４であり；
ｎは０、１、２または３である］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
【０００７】
別の局面において、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が示される。
別の局面において、治療に用いるための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が示される。特に、ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療に用いるため。
別の局面において、治療上の有効量のＴＧＦβＲアンタゴニストを、それらが必要な対象に投与することを含む、癌、線維症、炎症性疾患、骨疾患、筋疾患および心血管疾患の治療方法が示される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
（本発明の詳細な説明）
本発明の第１の局面において、式（Ｉ）：
【化３】
2018501315.tif 000005
［式中、
Ｒは
【化４】
2018501315.tif 000006
または０〜４個のＲ２で置換されたヘテロ環もしくはヘテロ二環式基であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立して−ＣＲ４または−Ｎ−であり、ここで、少なくとも１つは−Ｎ−であり；
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり、水素以外のいずれかは０〜３個のＲｘで置換され；
Ｒｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２は独立して１つ以上の水素、−ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は独立して１つ以上の水素、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＨＣＦ２ＣＯＯＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＣＦ２ＣＯＮＨ２であり、水素以外のいずれかは０〜４個のＲｙで置換され；
Ｒｙは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＣＯＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ４は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは 
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環のヘテロシクロ環を形成することができ；
Ｒ７は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、または４であり；
ｎは０、１、２または３である］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
【０００９】
本発明の第１の局面の範囲内の第２の局面において、式（ＩＩ）：
【化５】
2018501315.tif 000007
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立して−ＣＲ４または−Ｎ−であり、ここで、少なくとも１つは−Ｎ−であり；
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり、水素以外のいずれかは０〜３個のＲｘで置換され；
Ｒｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２は独立して１つ以上の水素、−ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は独立して１つ以上の水素、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４，−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＨＣＦ２ＣＯＯＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＣＦ２ＣＯＮＨ２であり、水素以外のいずれかは０〜４個のＲｙで置換され；
Ｒｙは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＣＯＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ４は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環のヘテロシクロ環を形成することができ；
Ｒ７は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、または４であり；
ｎは０、１、２または３である］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
【００１０】
本発明の第１および第２の局面の範囲内の第３の局面において、式（ＩＩ）：
【化６】
2018501315.tif 000008
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立して−ＣＲ４または−Ｎ−であり、ここで、少なくとも１つは−Ｎ−であり；
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり、水素以外のいずれかは０〜３個のＲｘで置換され；
Ｒｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２は独立して１つ以上の水素、−ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３は独立して１つ以上の水素、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＨＣＦ２ＣＯＯＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＣＦ２ＣＯＮＨ２であり、水素以外のいずれかは０〜４個のＲｙで置換され；
Ｒｙは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＣＯＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ４は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環のヘテロシクロ環を形成することができ；
Ｒ７は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、または４であり；
ｎは０、１、２または３である］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
【００１１】
本発明の第１、第２および第３の局面の範囲内の第４の局面において、式（ＩＩ）：
【化７】
2018501315.tif 000009
［式中、
Ｘ１およびＸ２は独立して−ＣＨまたは−Ｎ−であり；
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり、水素以外のいずれかは０〜３個のＲｘで置換され；
Ｒｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２は独立して１つ以上の水素、−ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３は独立して１つ以上の水素、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＨＣＦ２ＣＯＯＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＣＦ２ＣＯＮＨ２であり、水素以外のいずれかは０〜４個のＲｙで置換され；
Ｒｙは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＣＯＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ４は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか；もしくは
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環のヘテロシクロ環を形成することができ；
Ｒ７は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、または４である］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
【００１２】
本発明の第５の局面において、式（ＩＩ）：
【化８】
2018501315.tif 000010
［式中、
Ｘ１およびＸ２は独立して−ＣＨまたは−Ｎ−であり；
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり、水素以外のいずれかは０〜３個のＲｘで置換され；
Ｒｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２は独立して１つ以上の水素、−ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３は独立して１つ以上の水素、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＨＣＦ２ＣＯＯＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＣＦ２ＣＯＮＨ２であり、水素以外のいずれかは０〜４個のＲｙで置換され；
Ｒｙは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＣＯＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ４は水素またはメチルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環のヘテロシクロ環を形成することができ；
Ｒ７は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−ＣＯＲ９であり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｍは０、１または２である］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
【００１３】
本発明の第６の局面において、式（ＩＩＩ）：
【化９】
2018501315.tif 000011
［式中、
Ｒは０〜４個のＲ２で置換されたヘテロ環またはヘテロ二環式基であり；
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり、水素以外のいずれかは０〜３個のＲｘで置換され；
Ｒｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２は独立して１つ以上の水素、−ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は独立して１つ以上の水素、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＨＣＦ２ＣＯＯＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＣＦ２ＣＯＮＨ２であり、水素以外のいずれかは０〜４個のＲｙで置換され；
Ｒｙは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＣＯＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ４は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環のヘテロシクロ環を形成することができ；
Ｒ７は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｎは０、１、２または３である］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
【００１４】
本発明の別の局面において、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2018501315.tif 000012
［式中、
Ｒは０〜４個のＲ２で置換されたヘテロ環またはヘテロ二環式基であり；
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり、水素以外のいずれかは０〜３個のＲｘで置換され；
Ｒｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２は独立して１つ以上の水素、−ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は独立して１つ以上の水素、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＨＣＦ２ＣＯＯＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＣＦ２ＣＯＮＨ２であり、水素以外のいずれかは０〜４個のＲｙで置換され；
Ｒｙは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＣＯＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ４は水素またはメチルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｎは０、１、２または３である］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
【００１５】
本発明の別の局面において、式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2018501315.tif 000013
［式中、
Ｒは０〜４個のＲ２で置換された、チアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、イソキノリン、インドールまたはキノリンであり；
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり、水素以外のいずれかは０〜３個のＲｘで置換され；
Ｒｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２は独立して１つ以上の水素、−ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は独立して１つ以上の水素、ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５もしくは６員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＨＣＦ２ＣＯＯＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＣＦ２ＣＯＮＨ２であり、水素以外のいずれかは０〜４個のＲｙで置換され；
Ｒｙは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＣＯＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ４は水素またはメチルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ７は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＲ９または−ＳＯ２Ｒ９であり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｎは０、１、２または３である］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
【００１６】
本発明の別の局面において、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2018501315.tif 000014
［式中、
Ｒは０〜４個のＲ２で置換されたチアゾール、ピラゾール、イソキノリン、インドールまたはキノリンであり；
Ｒ１は０〜２個のＲｘで置換された−ＣＯＲ９であり；
Ｒｘは水素、ハロゲン、−ＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ２は独立して１つ以上の水素、−ＣＤ３、ＯＣＤ３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３は独立して、０〜２個のＲｙで置換された、１つ以上の水素、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、５または６員環ヘテロアリール、ヘテロシクロ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノであり；
Ｒｙは水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＣＯＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ４は水素またはメチルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ７は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ８は−ＣＯＲ９であり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
ｎは０、１または２である］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
【００１７】
本発明の別の局面において、式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2018501315.tif 000015
［式中、
Ｒは０〜４個のＲ２で置換されたチアゾール、イソキノリン、インドールまたはキノリンであり；
Ｒ１は−ＣＯＲ９であり；
Ｒ２は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、−ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ７は独立して１つ以上の水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒ９は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｎは０、１または２である］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
【００１８】
別の局面において、第一の局面の範囲内で例示された例から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
別の局面において、上述のいずれかの局面の範囲内の任意のサブセットの化合物の一覧から選択される化合物が示される。
別の局面において、以下の一覧：
Ｎ−｛４−［６−フルオロ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２−｛［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］アミノ｝アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（メトキシ−ｄ３）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（７−（１−ヒドロキシエチル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、または
Ｎ−（４−（６−メトキシ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
【００１９】
別の局面において、以下の一覧：
Ｎ−｛４−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（５−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（６−フルオロ−３−（５−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、１０６
Ｎ−（４−（６−メトキシ−３−（５−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、または
Ｎ−（４−（６−メトキシ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
【００２０】
（本発明の別の実施態様）
別の実施態様において、本発明は薬学的に許容可能な担体および治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含む医薬組成物を提示する。
別の実施態様において、本発明は本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を製造する方法を提示する。
別の実施態様において、本発明は治療および／または予防が必要な患者に対して、治療上の有効量の１つ以上の本発明の化合物を単体で、または適宜、本発明の他の化合物および／もしくは少なくとも１つの別の種類の治療剤との組み合わせにおいて投与することを特徴とする、様々な種類の癌の治療および／または予防方法を提示する。
【００２１】
別の実施態様において、本発明は、これらに限定はされないが、小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、大腸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、膵臓癌、肝臓癌、肝細胞癌、神経芽腫、他の固形腫瘍または他の血液腫瘍などの様々な種類の癌の治療および／または予防方法を提示する。
別の実施態様において、本発明は、これらに限定はされないが、小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、トリプル−ネガティブ乳癌、大腸癌、前立腺癌、黒色腫、膵臓癌、多発性骨髄腫、Ｔ−急性リンパ芽球性白血病またはＡＭＬなどの様々な種類の癌の治療および／または予防方法を提示する。
【００２２】
別の実施態様において、本発明はマルファン症候群並びに異常なＴＧＦ−β発現に関連する疾患、障害および病状の治療および／または予防方法を提示する。
別の実施態様において、本発明は肝線維症または肺線維症などの線維症の治療および／または予防方法を提示する。
別の実施態様において、本発明は治療に用いるための本発明の化合物を提示する。
別の実施態様において、本発明は本発明の化合物と、同時に、分割して、または逐次的に、治療に用いるためのさらなる治療剤との組合せ製剤を提示する。
【００２３】
（治療上の応用）
本発明の式（Ｉ）の化合物はＴＧＦβＲアンタゴニストであり、ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患および病状の治療において、強力な有用性を持つ。
ある実施態様において、治療が必要な対象に対して、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療方法が示される。
別の実施態様において、治療が必要な対象に対して、治療上の有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、慢性の自己免疫性および／または炎症性疾患の治療方法が示される。
【００２４】
さらなる実施態様において、治療が必要な対象に対して、治療上の有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、癌の治療方法が示される。
ある実施態様において、治療が必要な対象は哺乳動物、特にヒトである。
ＴＧＦβＲアンタゴニストは、全身性または組織性炎症、感染または低酸素に対する炎症反応、細胞の活性化および増殖、脂質代謝、線維症に関連する様々な疾患または病状の治療、並びにウイルス感染の予防および治療において、有用であると考えられる。
【００２５】
ＴＧＦβＲアンタゴニストは、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症および心線維症などの線維症疾患の治療において、有用でありうる。
ＴＧＦβＲアンタゴニストは、血液腫瘍、肺、乳房および大腸腫瘍などの上皮性腫瘍、正中腫瘍、間葉性腫瘍、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍および神経系腫瘍などの癌の治療において、有用でありうる。
用語「ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状」は上述の病態のいずれかまたは全てを含むことが意図される。
治療に用いるために、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容可能な塩はそれ自体で化合物として投与されうることが可能であるが、さらに一般的には医薬組成物として存在する。
【００２６】
医薬組成物は、単位用量あたり所定の分量の活性成分を含む単一用量剤形として存在しうる。好ましい単位用量の組成物は、活性成分の１日用量またはサブドーズ（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）またはそれらの適切な一部を含むものである。このような単位用量はそのため、１日１回以上投与されうる。好ましい単位投与の組成物は、本明細書において前記の通り、活性成分の１日用量または（１日１回以上の投与のための）サブドーズ（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）またはそれらの適切な一部を含むものである。
【００２７】
本発明の化合物によって治療されうる癌の種類としては、これらに限定はされないが、脳腫瘍、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、血液腫瘍、肺癌および骨腫瘍が挙げられる。このような癌の種類の例としては、神経芽腫、腸癌（直腸癌、結腸癌、家族性大腸腺腫症および遺伝性非ポリポーシス大腸癌など）、食道癌、口唇癌、喉頭癌、下喉頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、腎臓癌、腎実質腫瘍、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、繊毛癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、泌尿器癌（ｕｒｉｎａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、黒色腫、脳腫瘍（神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢性神経外胚葉腫瘍など）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞癌、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜悪性黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉種、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫が挙げられる。
【００２８】
腫瘍において見られるアポトーシス欠損に加えて、アポトーシス耐性に起因する、免疫系の自己反応性細胞を除去する能力が欠損していることが、自己免疫性疾患の病因において主要な役割を担っていると考えられる。自己免疫性疾患は、免疫系の細胞が自己の臓器および分子に対する抗体を生産する、または直接組織を攻撃することでこれらを破壊することを特徴とする。これらの自己反応性細胞がアポトーシスを行うことができないことによって、疾患の症状が発生する。アポトーシス制御の欠損は、全身性エリテマトーデスまたはリウマチ性関節炎などの自己免疫性疾患において確認されてきた。
【００２９】
本発明の化合物は、それ自体で、または他の治療剤もしくは放射線治療との組み合わせもしくは併用投与において、いくつかの種類の癌の治療に有用である。そのため、ある実施態様において、本発明の化合物は、放射線治療と、または細胞増殖抑制活性もしくは抗悪性腫瘍活性を有する第二治療剤と共に併用投与される。適切な細胞増殖抑制性の化学療法化合物としては、これらに限定はされないが、（ｉ）代謝拮抗剤；（ｉｉ）ＤＮＡ断片化剤、（ｉｉｉ）ＤＮＡ架橋剤、（ｉｖ）挿入剤、（ｖ）タンパク質合成阻害剤、（ｖｉ）カンプトテシンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ毒；（ｖｉｉ）トポイソメラーゼＩＩ毒、（ｖｉｉｉ）微小管標的薬、（ｉｘ）キナーゼ阻害剤、（ｘ）様々な治験薬、（ｘｉ）ホルモンおよび（ｘｉｉ）ホルモンアンタゴニストが挙げられる。本発明の化合物は上述の１２種類に分類される既知のいずれかの薬剤、並びに現在開発中である将来のいずれかの薬剤との組み合わせにおいて有用でありうることが理解される。特に、本発明の化合物は現在の標準治療、並びに近い将来に発展するいずれかの治療との組み合わせにおいて有用でありうることが理解される。特定の用量および投与レジメンは、知識を発展させている医師および当業者に基づく。
【００３０】
本明細書において、本発明の化合物が１つ以上の癌免疫剤と共に投与される治療方法がさらに示される。本明細書で用いられる癌免疫剤は、癌免疫療法としても知られているが、対象の免疫応答を増進、刺激および／または上方制御するのに有効である。ある局面において、本発明の化合物の癌免疫剤との併用投与は、腫瘍増殖の抑制において相乗効果を有する。
【００３１】
ある局面において、本発明の化合物は、癌免疫剤の投与に先立って逐次的に投与される。別の局面において、本発明の化合物は免疫−腫瘍剤と同時に併用投与される。さらに別の局面において、本発明の化合物は、癌免疫剤の投与の後に逐次的に投与される。
別の局面において、本発明の化合物は癌免疫剤と共に製剤化されうる。
癌免疫剤としては、例えば、小分子薬剤、抗体、または他の生体分子または小分子が挙げられる。生体分子の癌免疫剤の例としては、これらに限定はされないが、癌ワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられる。ある局面において、抗体はモノクローナル抗体である。別の局面において、モノクローナル抗体はヒト化またはヒト抗体である。
ある局面において、癌免疫剤は（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）Ｔ細胞における阻害性（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらの両方によって、抗原特異的Ｔ細胞応答が増幅される（しばしば、免疫チェックポイント制御因子と呼ばれる）。
【００３２】
いくつかの刺激性および阻害性分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激性または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの、ある重要なファミリーはＢ７ファミリーであり、例として、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７−Ｈ６が挙げられる。共刺激性または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、結合によってＴＮＦ受容体ファミリーメンバーを認識するＴＮＦファミリーの分子であり、例として、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／ＡｐＯ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲが挙げられる。
【００３３】
別の局面において、癌免疫剤はＴ細胞の活性化を抑制するサイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧF、および他の免疫抑制性サイトカイン）または、免疫応答を促進するためにＴ細胞の活性化を促進するサイトカインである。
ある局面において、Ｔ細胞応答は本発明の化合物の組み合わせによって、および１つ以上の（ｉ）ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、およびＴＩＭ−４などの、Ｔ細胞活性化を抑制するタンパク質のアンタゴニスト（例えば免疫チェックポイント阻害剤）、および（ｉｉ）Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈなどの、Ｔ細胞活性化を促進するタンパク質のアゴニストによって、促進されうる。
【００３４】
癌の治療のための本発明の化合物と組み合わせることのできる他の薬剤としては、ＮＫ細胞の阻害性受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストが挙げられる。例えば、本発明の化合物はリリルマブなどのＫＩＲのアンタゴニストと組み合わせることができる。
併用療法のためのさらに別の薬剤としては、これらに限定はされないが、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ−００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７）などのＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体のような、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニストなどのマクロファージまたは単球を阻害または枯渇させる薬剤が挙げられる。
【００３５】
別の局面において、本発明の化合物は、陽性の共刺激性受容体を結合させるアゴニスト性薬剤、阻害性受容体、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の全身的な頻度を上昇させる１つ以上の薬剤を介してシグナル伝達を減少させる阻害剤、腫瘍微小環境に特徴的な免疫抑制性経路を克服する（例えば、阻害性受容体の会合（ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１の相互作用など）を阻害する）、Ｔｒｅｇ細胞を欠乏させるもしくは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、タクリズマブ）を用いて、もしくはエクスビボでの抗ＣＤ２５ビーズの欠乏によって）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、またはＴ細胞のアネルギ−もしくは疲弊を覆す／予防する薬剤、並びに内因性の免疫活性化および／または腫瘍部位における炎症を引き起こす薬剤の１つ以上と共に用いられうる。
【００３６】
ある局面において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＣＴＬＡ−４抗体などのＣＴＬＡ−４アンタゴニストである。適切なＣＴＬＡ−４抗体としては、例えば、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブが挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＰＤ−１抗体などの、ＰＤ−１アンタゴニストである。適切なＰＤ−１抗体としては、例えば、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）が挙げられる。癌免疫剤としてはまた、ＰＤ−１への結合の特異性は疑問視されているが、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）が挙げられる。ＰＤ−１受容体を標的にするための別の方法は、ＩｇＧ１のＦｃ部位に融合されたＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）の細胞外ドメインから成る組み換えタンパク質であり、ＡＭＰ−２２４と呼ばれる。
【００３７】
別の局面において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＰＤ−Ｌ１抗体などの、ＰＤ−Ｌ１のアンタゴニストである。適切なＰＤ−Ｌ１抗体としては、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）が挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＬＡＧ−３抗体などの、ＬＡＧ−３アンタゴニストである。適切なＬＡＧ３抗体としては、例えば、ＢＭＳ−９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ−７３１またはＩＭＰ−３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ０９／４４２７３）が挙げられる。
【００３８】
別の局面において、癌免疫剤はアゴニスト性ＣＤ１３７抗体などの、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニストである。適切なＣＤ１３７抗体としては、例えば、ウレルマブおよびＰＦ−０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）が挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアゴニスト性ＧＩＴＲ抗体などの、ＧＩＴＲアゴニストである。適切なＧＩＴＲ抗体としては、例えば、ＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８（ＷＯ０６／１０５０２１、ＷＯ０９／００９１１６）およびＭＫ−４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）が挙げられる。
【００３９】
別の局面において、癌免疫剤はＩＤＯアンタゴニストである。適切なＩＤＯアンタゴニストとしては、例えば、ＩＮＣＢ−０２４３６０（ＷＯ２００６／１２２１５０、ＷＯ０７／７５５９８、ＷＯ０８／３６６５３、ＷＯ０８／３６６４２）、インドキシモド、またはＮＬＧ−９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ０９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）が挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアゴニスト性ＯＸ４０抗体などの、ＯＸ４０アゴニストである。適切なＯＸ４０抗体としては、例えば、ＭＥＤＩ−６３８３またはＭＥＤＩ−６４６９が挙げられる。
【００４０】
別の局面において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＯＸ４０抗体などの、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。適切なＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、例えば、ＲＧ−７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）が挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアゴニスト性ＣＤ４０抗体などの、ＣＤ４０アゴニストである。さらに別の実施態様において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＣＤ４０抗体などの、ＣＤ４０アンタゴニストである。適切なＣＤ４０抗体としては、例えば、ルカツムマブまたはダセツズマブが挙げられる。
【００４１】
別の局面において、癌免疫剤はアゴニスト性ＣＤ２７抗体などの、ＣＤ２７アゴニストである。適切なＣＤ２７抗体としては、例えば、バルリルマブが挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤は（Ｂ７Ｈ３に対する）ＭＧＡ２７１（ＷＯ１１／１０９４００）である。
【００４２】
併用療法は、これらの治療剤を逐次的に投与すること、すなわちそれぞれの治療剤が異なる時点で投与されること、並びにこれらの治療剤、または少なくとも２つの治療剤が実質的に同時に投与されることを含むことが意図される。実質的に同時に投与することは、例えば、それぞれの治療剤を一定の割合で含有する単一投与剤形、またはそれぞれの治療剤の単一投与剤形の複数を対象に投与することによって達成されうる。それぞれの治療剤を逐次的にまたは実質的に同時に投与することは、これらに限定はされないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介した直接吸収などのいずれかの適切な経路に影響されうる。当該治療剤は、同じ経路または異なる経路によって投与されうる。例えば、選択された組み合わせの第一薬剤は、静脈内注入によって投与されてもよく、組み合わせの他の薬剤は経口投与されてもよい。あるいは、例えば、全ての治療剤は経口投与されてもよく、または全ての治療剤は静脈内注入によって投与されてもよい。併用療法はまた、他の生物学的に活性な成分、および非薬物療法（例えば、手術または放射線治療）とのさらなる組み合わせにおいて、前記の治療剤を投与することを含みうる。併用療法が非薬物療法をさらに含む場合には、非薬物療法は、治療剤および非薬物療法の組み合わせの相互作用による薬効が得られる限り、適切ないずれかの時点において実施されうる。例えば、適切な場合では、治療剤の投与において非薬物療法が一時的に、おそらく数日またはさらには数週間中断される場合でも、薬効が得られる。
【００４３】
本発明は、その主旨または本質的な特性から逸脱することなく、別の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載される発明の好ましい局面の全ての組み合わせを含む。本発明のいずれかおよびすべての実施態様は、さらなる実施態様を説明するために、他のいずれかの実施態様または複数の実施態様と組み合わせられうることが理解される。また、実施態様のそれぞれの個々の要素は、それ自体独立した実施態様であることも理解される。さらに、ある実施態様のいずれかの要素は、さらなる実施態様を説明するためのいずれかの実施態様のいずれかおよび全ての他の要素と組み合わせられることが意図される。
【００４４】
（医薬組成物および投薬）
本発明はまた、１つ以上の薬学的に許容可能な担体（添加剤）および／または希釈剤、および適宜、１つ以上の前記のさらなる治療剤と共に製剤される、治療上の有効量の１つ以上の式Ｉの化合物を含む、薬学的に許容可能な組成物を提供する。以下で詳細に記述されるように、本発明の医薬組成物は固体または液体の形態において、例えば以下の投与に適するように特に製剤されうる：（１）経口投与、例えば水薬（水溶液または非水溶液または懸濁液）、錠剤（例えば口腔用、舌下用および全身性吸収用）、ボーラス、散剤、顆粒、舌への塗布のためのペースト；（２）非経口投与、例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液などの皮下、筋肉内、静脈内もしくは硬膜外注入、または徐放性製剤；（３）局所適用、例えば、皮膚塗布のためのクリーム、軟膏、または制御放出性のパッチもしくはスプレー；（４）膣内または直腸内投与、例えば、ペッサリー、クリームまたは泡；（５）舌下投与；（６）眼内投与；（７）経皮投与；または（８）経鼻投与。
【００４５】
用語「薬学的に許容可能な」は、妥当な利益／リスク比につりあうような、過度な毒性、刺激作用、アレルギー性応答、または他の問題もしくは合併症のない、ヒトおよび動物の組織との接触において健全な医学的判断に従い、用いるのに適切である化合物、物質、組成物および／または投与剤形をいうために本明細書において用いられる。
【００４６】
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容可能な担体」は、液体もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤、生産補助剤（例えば、滑沢剤、タルクマグネシウム、カルシウムまたはステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸）、または溶媒封入物質などの、目的化合物をある臓器または体の一部から、別の臓器または体の一部へ送達または輸送するのに関わる、薬学的に許容可能な物質、組成物または溶媒を意味する。それぞれの担体は、当該製剤の他の成分と両立できる、および患者に有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体としての機能を果たしうる物質のいくつかの例として、以下が挙げられる：（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；（２）コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびアセチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物；並びに（２２）医薬製剤に適合して用いられる他の非毒性物質。
【００４７】
湿潤剤、乳化剤、並びにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤並びに抗酸化剤もまた、当該組成物中に存在しうる。
【００４８】
薬学的に許容可能な抗酸化剤の例としては、以下が挙げられる：（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの、水溶性の抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなどの、油溶性の抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの、金属キレート剤。
【００４９】
本発明の製剤としては、経口、経鼻、局所（バッカルおよび舌下など）、経直腸、経膣および／または非経口投与に適切な製剤が挙げられる。当該製剤は単位投与剤形で便宜上存在していてもよく、薬学分野で周知のいずれかの方法によって製剤されてもよい。単一投与剤形を製剤するために担体物質と組み合わせることができる活性物質の分量は、治療患者および投与の特定の形態に従って変化する。単一投与剤形を製剤するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の分量は、一般に治療上の効果を発揮する当該化合物の分量である。一般に、この分量は、１００％のうち、約０．１パーセントから約９９パーセントの活性成分に及び、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントである。
【００５０】
いくつかの実施態様において、本発明の製剤はシクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤（例えば胆汁酸）、およびポリマー担体（例えばポリエステル）、およびポリ酸無水物；並びに本発明の化合物から成る群から選択される賦形剤を含む。いくつかの実施態様において、前述の製剤は経口投与可能な本発明の化合物を示す。
【００５１】
これらの製剤または組成物の製造方法は、本発明の化合物と担体および適宜１つ以上の副成分を組み合わせるステップを含む。一般的に、当該製剤は本発明の化合物と液体担体または細かく分割された固体担体またはその両方を、均一におよび十分に組み合わせ、次いで必要であれば生成物を成形することによって製造される。
【００５２】
経口投与において適切な本発明の製剤は、カプセル、カシェー剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（香味原料、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを用いる）、散剤、顆粒、または、水性もしくは非水性溶液中の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョン、またはエリキシル剤もしくはシロップ、またはトローチ（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの、不活性成分を用いる）および／または洗口液などの形態であり得、それぞれの形態は活性成分として本発明の化合物の所定の分量を含む。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとしても投与されうる。
【００５３】
経口投与（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒、トローチなど）のための本発明の固形剤形において、当該活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および／または以下のいずれかと混合される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの増量剤または充填剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの潤滑剤；（４）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、並びにポロクサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；（７）例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、および非イオン性界面活性剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物などの、滑沢剤；（１０）着色剤；および（１１）クロスポビドンまたはエチルセルロースなどの放出制御剤。カプセル、錠剤および丸剤の場合、当該医薬組成物はまた、緩衝剤を含みうる。同様の種類の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを賦形剤として用いた、軟および硬殻ゼラチンカプセル内の増量剤としても用いられうる。
【００５４】
錠剤は適宜１つ以上の副成分と共に、圧縮または成形によって製造されうる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて、製造されうる。湿製錠剤は、当該粉末化合物を不活性な液体希釈剤で湿らせた混合物を適切な機械によって成形することで製造されうる。
【００５５】
糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒などの、本発明の医薬組成物の錠剤および他の固形剤形は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤の分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよび殻と共に、適宜入手または製造されうる。これらはまた、例えば、目的の放出特性達成するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを用いて、含まれる活性成分を持続放出または制御放出するために製剤されうる。これらは、例えば凍結乾燥によって、即時放出のために製剤されうる。これらは、例えば、細菌捕捉フィルター（ｂａｃｔｅｒｉａ ｒｅｔａｉｎｉｎｇ ｆｉｌｔｅｒ）を介した濾過、または滅菌水もしくは他の何らかの滅菌された注入可能な溶媒に試用直前に溶解されうる滅菌固形組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌されうる。これらの組成物はまた、適宜乳白剤を含んでもよく、消化管の特定の部位のみでまたは優先的に、活性成分を適宜、遅延放出によって放出する組成物を含んでもよい。用いることのできる包埋組成物の例としてはポリマー性物質およびワックスが挙げられる。当該活性成分はまた、適切な場合、１つ以上の前記の賦形剤と共に、マイクロカプセルの形態で存在していてもよい。
【００５６】
本発明の化合物の経口投与のための液体投与剤形としては、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性成分に加えて、当該液体投与剤形は、例えば水または他の溶媒など、当技術分野で一般的に用いられる不活性希釈剤、可溶化剤、およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、ピーナツ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル並びにそれらの混合物などの乳化剤を含みうる。
【００５７】
不活性希釈剤の他にも、当該経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および防腐剤などの補助剤を含みうる。
懸濁液は、当該活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物などの懸濁剤を含みうる。
【００５８】
直腸内または膣内投与のための本発明の医薬化合物の製剤は坐剤として存在していてもよく、これらは１つ以上の本発明の化合物を、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩などを含む１つ以上の適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合させることによって製造され得、これらは室温で固体であるが体温で液体であるため、直腸または膣腔内で溶解し、活性化合物を放出する。
膣内投与に適切な本発明の製剤としてはまた、当技術分野で周知の適切な担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤が挙げられる。
【００５９】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与剤形としては、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチおよび吸入剤が挙げられる。当該活性化合物は滅菌条件下において、薬学的に許容可能な担体と、および必要とされうるいずれかの防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合されうる。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび亜鉛オキシド、またはそれらの混合物などの賦形剤を含みうる。
【００６０】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含みうる。スプレーはさらに、クロロフルオロ炭化水素、並びにブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含みうる。
【００６１】
経皮パッチは本発明の化合物を体内に制御送達させるのにさらなる利点を有する。このような剤形は、適切な溶媒に当該化合物を溶解または分散させることで製造されうる。吸収促進剤はまた、皮膚を介した当該化合物の流動性を向上させるために用いられうる。このような流動速度は、速度制御膜を用いること、またはポリマーマトリクスもしくはゲルに当該化合物を分散させることのいずれかによって制御されうる。
眼科用製剤、眼軟膏、散剤、液剤などもまた、本発明の範囲内であると見なされる。
【００６２】
非経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、１つ以上の本発明の化合物を、１つ以上の薬学的に許容可能な滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用直前に滅菌された注入可能な溶液もしくは分散液内で再構成されうる滅菌粉末との組み合わせにおいて含み、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、当該製剤が対象患者の血液と等張になるようにするための溶質、または分散剤もしくは濃化剤を含みうる。
【００６３】
本発明の医薬組成物に用いられうる適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、など）、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、並びにオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング物質を用いることによって、分散液の場合では必要な粒子径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持されうる。
【００６４】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含みうる。対象化合物における微生物の活動を抑制することは、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノール、などの様々な抗細菌および抗真菌剤を混合させることによって達成されうる。当該組成物に、糖、塩化ナトリウム、などの等張剤を混合することもまた、望ましい。さらに、注入可能な医薬製剤の持続吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる物質を混合させることによってもたらされうる。
【００６５】
いくつかの場合において、薬剤の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注入によって薬剤の吸収を遅延させることが望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶または非晶質の懸濁液を用いることによって達成されうる。そのため、薬剤の吸収速度は、次に、結晶の大きさおよび結晶の形態によって変化しうる溶解速度に従う。あるいは、非経口投与剤形の遅延吸収は、当該薬剤を油溶剤に溶解または分散させることによって達成される。
【００６６】
注入可能なデポー製剤は、目的の化合物のマトリクスをポリ乳酸−ポリグリコール酸などの生分解性ポリマー内にマイクロカプセル化させることで製造される。ポリマーに対する薬剤の比率、および用いられる特定のポリマーの性質によって、薬剤の放出速度が制御されうる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注入可能なデポー製剤はまた、当該薬剤を生体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することによって製造される。
【００６７】
本発明の化合物がヒトおよび動物に医薬品として投与される場合、それらはそれ自体で、または例えば０．１から９９％（さらに好ましくは１０から３０％）の活性成分を、薬学的に許容可能な担体との組み合わせにおいて含む医薬組成物として、投与されうる。
選択される投与経路にかかわらず、適切な水和物の形態で用いられうる本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者に既知の従来の方法によって、薬学的に許容可能な投与剤形に製剤される。
【００６８】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物、および投与形態について、患者に対する毒性なしに、望ましい治療効果を達成するのに有効な活性成分の分量が得られるように変化しうる。
選択される投与量は、用いられる本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出もしくは代謝速度、吸収速度および量、治療期間、用いられる特定の化合物との組み合わせにおいて使用される他の薬剤、化合物および／または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、病状、健康状態および以前の病歴、並びに医療分野において周知の因子などの、様々な因子によって変化する。
【００６９】
当技術分野における通常の技術を有する医師または獣医師は、必要とされる当該医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、当該医薬組成物中に含まれる、用いられる本発明の化合物の用量を、望ましい治療効果を得るために必要な用量よりも低い用量から始めて、望ましい効果が得られるまで、徐々に用量を増加させることができる。
【００７０】
一般的に、本発明の化合物の適切な一日の用量は、治療効果を発揮するのに有効な最小の用量の当該化合物の分量である。このような有効な用量は一般に上述の因子によって変化する。一般に、本発明の化合物の、患者に対する経口、静脈内、脳室内および皮下投与量は、１日に、体重のキログラムあたり、約０．０１から約５０ｍｇに及ぶ。
必要に応じて、当該活性化合物の有効な１日の用量は、適宜単位投与剤形で、１日を通して適切な間隔をあけて分割して投与される、２、３、４、５、６回またはそれ以上のサブドーズ（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として投与されうる。本発明のいくつかの局面において、投薬は１日に１回の投与である。
本発明の化合物を単独で投与することも可能であるが、医薬製剤（組成物）として当該化合物を投与するのが好ましい。
【００７１】
（定義）
本明細書において特に記載のない限り、単数で言及されるものは、複数のものもまた含まれうる。例えば、「ａ」および「ａｎ」は１つまたは１つ以上のいずれかをいいうる。
特に断らない限り、不十分な価数のあらゆるヘテロ原子は、価数を満たすのに十分な水素原子を有すると考えられる。
【００７２】
本明細書および添付の特許請求の範囲にわたって、所定の化学式または化学名は、異性体が存在する場合には、全てのそれらの立体および光学異性体、並びにラセミ体を含むものとする。特に断らない限り、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた、当該化合物中に存在し得、本発明においてそのような全ての安定な異性体も意図される。本発明の化合物のシス−およびトランス−（またはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記述され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離されうる。本化合物は光学活性体またはラセミ体に単離されうる。光学活性体はラセミ体を分割することによって、または光学活性な出発物質から合成することによって製造されうる。本発明の化合物を製造するために用いられる全ての工程およびその工程において製造される中間体は、本発明の一部であると見なされる。エナンチオマーまたはジアステレオマー性の生成物が製造される場合、それらは例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶などの従来の方法によって分離されうる。工程の条件に応じて、本発明の最終生成物は遊離型（中性型）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終化合物の遊離形態および塩のいずれも、本発明の範囲内である。必要に応じて、化合物の１つの形態は別の形態に変換されうる。遊離塩基または酸は塩に変換されうる；塩は遊離化合物または別の塩に変換されうる；本発明の異性化合物の混合物はそれぞれの異性体に分離されうる。本発明の化合物、それらの遊離形態および塩は、水素原子が分子の別の部位に移動し、その結果、分子中の原子間の化学結合が再配置された、様々な互変異性形態として存在しうる。存在しうる限りの全ての互変異性形態は本発明に含まれることが理解されよう。
【００７３】
置換基が「適宜置換されていてもよい」と言及されている場合、当該置換基は、特に定義されない限り、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、２つのアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される二置換アミン；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、例えば−ＳＯ２ＮＨ２などのスルホンアミド、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、例えば−ＣＯＮＨ２などのカルバミル、例えば−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨアリールアルキル、または窒素上に、アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される２つの置換基が存在する場合などの置換カルバミル；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなどのヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルなどの置換基から選択される。
【００７４】
明確にするため、および当技術分野での標準的な慣習に従って、記号：
【化１４】
2018501315.tif 000016
は、その部位または置換基の、その構造のコア／核部分への結合点である結合を表すために、式および表の中で用いられる。
さらに、明確にするため、置換基が２つの文字または記号の間でないところにダッシュ（−）を有する場合；置換基に結合する点を表すために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合される。
【００７５】
さらに、明確にするため、実線の末端に表示される置換基が存在しない場合、結合に付加されたメチル（ＣＨ３）基が存在することを示す。
本明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪酸炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基の例としては、これらに限定はされないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。
【００７６】
用語「アルケニル」は１つ以上の二重結合および一般に２〜２０個の長さの炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は２〜８個の炭素原子を含む。アルケニル基としては、これらに限定はされないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。
用語「アルキニル」は１つ以上の三重結合および一般に２〜２０個の長さの炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基としては、これらに限定はされないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。
【００７７】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシ基の例としては、これらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合される特定の数の炭素原子を有する、前記で定義されたアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００７８】
用語「アリール」は、単独でまたは、「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」などの大きな部位の一部としてのいずれかにおいて、合計で５〜１５員環の単環式、二環式、三環式の環系をいい、ここで、系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、系中のそれぞれの環は３〜７員環である。本発明のいくつかの実施態様において、「アリール」は、これらに限定はされないが、フェニル、ビフェニル、インダニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびテラヒドロナフチル（ｔｅｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ）などの芳香環系をいう。用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール環に付加したアルキル残基をいう。限定されない例としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。縮合アリールは、シクロアルキル環または芳香環のいずれかの適切な部位において、他の基に結合しうる。例えば：
【化１５】
2018501315.tif 000017
環系から描かれた矢印は、結合がいずれかの適切な環原子に付着しうることを表す。
【００７９】
用語「シクロアルキル」は、環化したアルキル基をいう。Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むことが意図される。シクロアルキル基の例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分岐したシクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義の中に含まれる。用語「シクロアルケニル」は環化したアルケニル基をいう。Ｃ４−６シクロアルケニルはＣ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を含むことが意図される。シクロアルケニル基の例としては、これらに限定はされないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００８０】
用語「シクロアルキルアルキル」は、当該化合物のコア部分に接続されたアルキル基に結合した、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルをいう。
「ハロ」または「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。ハロアルキルの例としては、これらに限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた「フルオロアルキル」が挙げられ、１つ以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。
【００８１】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した、表示された数の炭素原子を有する、前記で定義されたハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシの例としては、これらに限定はされないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロトキシ（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏｔｈｏｘｙ）が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合された、表示された数の炭素原子を有する、前記で定義されるハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、メチル基上の水素原子の１つがフェニルによって置換されたものをいう。
【００８２】
本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式基」は、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子とを含む、安定な３−、４−、５−、６−、もしくは７−員単環式もしくは二環式、または７−、８−、９−、１０−、１１−、１２−、１３−、もしくは１４−員多環式ヘテロ環を意味し；前記で定義されたヘテロ環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれかの多環式基を含むことが意図される。窒素および硫黄のヘテロ原子は適宜酸化されうる（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここで、ｐは０、１または２である）。窒素原子は置換または非置換（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで、ＲはＨまたは定義されている場合、他の置換基である）でありうる。ヘテロ環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合し、安定な構造を生じうる。本明細書に記載のヘテロ環は、生じる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子において置換されうる。ヘテロ環中の窒素は適宜４級化されうる。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが望ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことが望ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、ヘテロアリールを含むことが意図される。
【００８３】
ヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル（ｉｎｄｏｌｅｎｙｌ）、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌｐｅｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。例えば、前記のヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物もまた挙げられる。
【００８４】
本明細書に用いられる用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環式基」は、２つの縮合環を含み、炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子から成る、安定な９−または１０−員ヘテロ環を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は、それぞれ第二の環に縮合している５−員ヘテロアリール環、６−員ヘテロアリール環またはベンゾ環を含む、５−または６−員単環式芳香環である。第二の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和であり、５−員ヘテロ環、６−員ヘテロ環または炭素環（ただし、第二の環が炭素環である場合は第一の環はベンゾではない）を含む、５−または６−員単環式である。
【００８５】
二環式ヘテロ環式基は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合し、安定な構造を生じうる。本明細書に記載の二環式ヘテロ環式基は、生じる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子において置換されうる。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが望ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことが望ましい。
【００８６】
二環式ヘテロ環式基の例としては、これらに限定はされないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルが挙げられる。
【００８７】
本明細書に用いられる用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子の環の構成メンバーを含む、安定な単環および多環芳香族炭化水素を意味することが意図される。ヘテロアリール基としては、これらに限定はされないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は置換または非置換である。窒素原子は置換または非置換である（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで、ＲはＨまたは、定義されている場合他の置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は適宜酸化されうる（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここで、ｐは０、１または２である）。
【００８８】
架橋環（ｂｒｉｄｇｅｄ ｒｉｎｇ）もまた、ヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１つ以上、好ましくは１〜３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が隣接していない２つの炭素または窒素原子に接続する場合に生じる。架橋環の例としては、これらに限定はされないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋である場合、その環について言及される置換基は、架橋上にもまた存在しうる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、当該化合物のコア部分に接続されたアルキル基に結合した、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルをいう。
【００８９】
用語「対イオン」は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートなどの負電荷を帯びた化学種、または、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋、ここで、ｎ＝０−４および、ｍ＝０−４である）などの正電荷を帯びた化学種を表すために用いられる。
用語「電子求引基」（ＥＷＧ）は、電子密度を自身に引き寄せ、他の結合性原子から引き離すことによって、結合を極性化させる置換基をいう。ＥＷＧの例としては、これらに限定はされないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ２、スルホン、スルホキシド、エステル、スルホンアミド、カルボキサミド、アルコキシ、アルコキシエーテル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯ２Ｈ、フェニル、ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ヘテロアリールが挙げられる。好ましいＥＷＧの例としては、これらに限定はされないが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、およびヘテロアリールが挙げられる。さらに好ましいＥＷＧの例としては、これらに限定はされないが、ＣＦ３およびＣＮが挙げられる。
【００９０】
本明細書で用いられる用語「アミン保護基」は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元剤、アクティベーター、強塩基、ヒンダードアミン系塩基、および環化剤に対して安定な、アミン保護のための、有機合成の分野において周知のいずれかの基を意味する。これらに基準を満たすようなアミン保護基は、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ（２００７）およびＴｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に列挙されるものを含み、これらの開示は引用により本明細書に援用される。アミン保護基の例としては、これらに限定はされないが、以下が挙げられる：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型；（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバメート型；（３）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメート型；（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバメート型；（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型；および（８）トリフェニルメチル、メチル、およびベンジルなどのアルキル型；並びに２，２，２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、およびｔ−ブチルなどの置換アルキル型；並びにトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型。
【００９１】
本明細書に用いられる用語「置換」は、少なくとも１つの水素原子が非水素基で置き換えられるが、ただし通常の価数は維持され、置換によって安定な化合物を生じることを意味する。本明細書で用いられる環二重結合は、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
本発明の化合物に窒素原子が存在する（例えば、アミン）場合、これらは酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）による処理によってＮ−オキシドに変換され、本発明の別の化合物を生じうる。そのため、示されるおよび請求される窒素原子は、示される窒素原子およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むと考えられる。
【００９２】
化合物の構成要素または式のいずれかにおいて、変数が１回を超える場合、その定義は、それぞれ、他の全ての場合の定義とは独立である。そのため、例えば、基が０−３個のＲで置換されたと示されている場合、当該基は最大３つのＲ基で適宜置換されてもよく、それぞれの場合においてＲは独立して、Ｒの定義から選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせによって安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。
置換基に対する結合が、環中の２つの原子を接続する結合と交差することが示されている場合、このような置換基は環上の任意の原子と結合しうる。置換基が示された式の化合物の残りの部分に結合する原子を示すことなく列挙されている場合、このような置換基は当該置換基中のいずれかの原子を介して結合しうる。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせによって安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００９３】
本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な塩」は、元の化合物がその酸性または塩基性の塩を生じるように変換された、開示される化合物の誘導体をいう。薬学的に許容可能な塩の例としては、これらに限定はされないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩としては、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成される、元の化合物の従来の非毒性の塩または４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸に由来する塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から生成される塩が挙げられる。
【００９４】
本発明の薬学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性の部位を含む元の化合物から、従来の化学的方法によって合成されうる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態と、化学量論量の適切な塩基または酸を、水または有機溶媒またはその２つの混合物中で反応させることによって製造されうる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい。適切な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．Ｊｒ．，Ｅｄ．；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（２０１２）において示され、これらの開示は引用によって本明細書に援用される。
【００９５】
さらに、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態をとりうる。インビボで変換され生理活性薬剤（すなわち、式Ｉの化合物）を生じるあらゆる化合物は、本発明の範囲および主旨に含まれるプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は、当技術分野において周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照されたい：
ａ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，ｅｄ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）、およびＷｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１１２：３０９−３９６，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；
ｂ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｃｈａｐｔｅｒ５，”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｐｐ．１１３−１９１，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９１）；
ｃ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，８：１−３８（１９９２）；
ｄ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７７：２８５（１９８８）；
ｅ）Ｋａｋｅｙａ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）；および
ｆ）Ｒａｕｔｉｏ，Ｊ（Ｅｄｉｔｏｒ）．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｖｏｌ４７，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２０１１。
【００９６】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることによって式Ｉの化合物自体を生じるためのプロドラッグとして働く、生理学的加水分解性のエステルを形成しうる。多くの場合、加水分解は消化酵素の影響下で主に行われるため、このようなプロドラッグは好ましくは経口投与される。エステルがそれ自体で活性である場合、または加水分解が血液中で起こるような場合には、非経口投与も用いられうる。式Ｉの化合物の生理学的加水分解性のエステルの例としては、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、並びに、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの技術分野において用いられる他の周知の生理学的加水分解性のエステルが挙げられる。このようなエステルは当技術分野において周知の通常の技術を用いて製造されうる。
プロドラッグの製造は当技術分野において周知であり、例えば、Ｋｉｎｇ，Ｆ．Ｄ．，ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ（２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｒｅｐｒｏｄｕｃｅｄ，２００６）；Ｔｅｓｔａ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ＶＣＨＡ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ（２００３）；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．，ｅｄ．，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（２００８）において記述される。
【００９７】
本発明は当該化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、これらに限定はされないが、水素の同位体としては重水素およびトリチウムが挙げられる。水素の同位体は１Ｈ（水素）、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）と表示されうる。また、一般的に重水素はＤ、トリチウムはＴとも表示される。応用において、ＣＤ３は全ての水素原子が重水素であるメチル基を表す。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体標識された本発明の化合物は、そうでなければ用いられる非標識薬剤の代わりに適切に同位体標識された薬剤を用いて、当業者にとって周知の従来の技術によって、または本明細書に記載のものと類似の方法によって、一般に製造されうる。
【００９８】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、有機物か無機物かを問わず、１つ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合には水素結合が含まれる。いくつかの例において、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合に、溶媒和物は単離することが可能である。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配列および／または非規則的配列において存在しうる。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの、溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例としては、これらに限定はされないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートが挙げられる。溶媒和の方法は当技術分野において周知である。
【００９９】
本明細書で用いられる用語「患者」は、本発明の方法によって治療される生物をいう。このような生物として好ましくは、これらに限定はされないが、哺乳動物（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）が挙げられ、最も好ましくはヒトをいう。
本明細書で用いられる用語「有効量」は、例えば研究者または臨床医によって求められる、組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を生じる、薬剤または医薬品、すなわち本発明の化合物の分量を意味する。さらに、用語「治療上の有効量」は、このような分量を受けていない同様の対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の改善治療、治癒、予防もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行速度の減少が得られるいずれかの分量を意味する。有効量は１回以上の投与、適用または用量において投与され得、特定の製剤または投与経路に限定されるものではない。当該用語はまた、その範囲における正常な生理学的機能を向上させるのに有効な分量も含む。
【０１００】
本明細書で用いられる用語「治療」は、病状、疾患、障害などを改善させる、またはそれらの症状を寛解させるあらゆる効果、例えば症状の軽減、縮小、調節、寛解または除去を含む。
本明細書で用いられる用語「医薬組成物」は、当該組成物がインビボまたはエクスビボでの診断または治療的使用に特に適切であるような、活性薬剤と不活性または活性な担体との組み合わせをいう。
【０１０１】
塩基の例としては、これらに限定はされないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、水酸化物、アンモニアおよび式ＮＷ４＋の化合物などが挙げられ、ここで、ＷはＣ１−４アルキルである。
治療上の使用のために、本発明の化合物の塩は薬学的に許容可能であると見なされる。しかしながら、薬学的に許容可能でない酸および塩基の塩もまた、例えば薬学的に許容可能な化合物の製造または精製において使用されうる。
【０１０２】
（製造方法）
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者にとって周知の数多くの方法によって製造されうる。本発明の化合物は以下に記述される方法と、有機合成化学の分野において周知の合成方法または当業者によって理解されるそれらのバリエーションを共に用いて合成されうる。好ましい方法としては、これらに限定されないが、以下に記述されるものが挙げられる。本明細書に引用される全ての参考文献はそのまま引用により本明細書に援用される。
【０１０３】
本発明の化合物は、本節において記述される反応および技術を用いて製造されうる。反応は用いられる試薬および物質に対して適切な溶媒において行われ、反応を受ける変換物に対して適切である。また、下記の合成方法の記述において、当然のことながら、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の継続時間およびワークアップ作業などの全ての提案される反応条件は、当該反応についての標準的な条件が選択されるものであり、当業者に容易に認識されるはずである。有機合成の分野における当業者には当然のことながら、当該分子の様々な部位に存在する官能基は、提案される試薬および反応と適合可能でなければならない。反応条件と適合可能であるような置換基の制約は、当業者にとって容易に理解され、その場合には代替手段が用いられる必要がある。時には、本発明の目的の化合物を得るために、合成ステップの順番を変更する、または他の特定の反応スキームを選択するという判断が必要である。また当然のことながら、当技術分野において、いずれかの合成経路を計画する際に別途考慮される主な事項は、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するために用いられる保護基を慎重に選択することである。熟練した研究者に対して多くの代替手段を記述している、権威ある文書はＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）である。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームにおいて説明される方法を参照することによって製造されうる。下記に示されるように、最終生成物は、式（Ｉ）と同じ構造式を有する化合物である。当然のことながら、式（Ｉ）の化合物のいずれかが、当該スキームによって、適切な置換基に対して適切な試薬を選択することによって製造されうる。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者によって容易に選択されうる。出発物質は市販されている、または当業者によって容易に製造される。化合物の構成は本節または明細書の他の場所において定義されるものである。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１から４において要約される方法を用いて合成されうる。
【化１６】
2018501315.tif 000018
【０１０６】
一般式ｉｉの化合物は、適切に置換された２−アミノピリジンｉ（Ｘ＝ハロゲンまたは他の適切な官能基）を、無水酢酸（ＬＧ＝−ＯＡｃ）などのアシル化剤と共に、ＤＭＡＰなどの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒を用いて、適切な温度において処理することで合成されうる。化合物ｉｉを、トリメチルシリルアセチレンなどの保護されたアセチレンと共に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などの触媒の存在下で、ＣｕＩなどの添加剤と共に、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、高温で処理して、式ｉｉｉの化合物に変化させてもよい。脱保護は、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、ＴＨＦなどの溶媒中で処理し、または当業者に周知の他の方法を用いて達することができ、式ｉｖの化合物を生じる。式ｉｖの化合物を、適切に置換された３−アミノピリジン（ｖ，Ｘ＝ハロゲン）と共に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などの触媒の存在下で、ＣｕＩなどの添加剤と共に、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、高温で反応させて、式ｖｉの化合物を生成させてもよい。さらに、式ｖｉの化合物を無水トリフルオロ酢酸または他の適切なアシル化剤と共に、ジクロロメタンなどの溶媒中で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、適切な温度において処理して、式ｖｉｉの化合物を得てもよい。式ｖｉｉの化合物を、適切に置換されたハロゲン化ヘテロアリール（Ｒ−Ｘ）の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒およびＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、１００℃などの高温で環化させることによって、式ｖｉｉｉの化合物が得られうる。式ｖｉｉｉの化合物をさらに、適切な官能化試薬（Ｒ８−Ｘ）（ここでＸは例えばハロゲンなどの脱離基である）と共に、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で処理することによって、一般式ｉｘの化合物に変換されうる。
【０１０７】
【化１７】
2018501315.tif 000019
あるいは、スキーム２に記述されるように、式ｖｉの化合物を、ＣｕＩなどの適切な試薬と共に、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、高温で処理することによって直接環化して、式ｘの化合物を得てもよい。さらに、式ｘの化合物は、式ｖｉｉの化合物を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒と共に、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、１００℃などの高温で処理することによって製造されうる。式ｘの化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどのハロゲン化剤と共に、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で処理することで、式ｘｉの化合物が得られうる。式ｘｉの化合物を、ボロン酸（Ｍ＝Ｂ（ＯＨ）２）またはボロン酸エステルなどの有機金属試薬と共に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの触媒の存在下、Ｋ２ＣＯ３などの塩基と共に、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で処理することによってさらに変換して、式ｖｉｉｉの化合物を得てもよい。
【０１０８】
【化１８】
2018501315.tif 000020
式ｖｉｉｉの化合物をまた、スキーム３に記述されるようにさらに変換してもよい。式ｖｉｉｉの化合物を、水酸化ナトリウムなどの塩基と共に、水または水およびメタノールの混合物などの溶媒中で、高温で処理することによって、式ｘｉｉの遊離アミンを得てもよい。式ｘｉｉの化合物を、脱離基、例えばハロゲン（ＬＧ＝Ｈａｌ）を含む適切に置換された試薬と共に、塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で反応させることによって、式ｘｉｉｉの化合物を得てもよい。あるいは、式ｘｉｉｉの化合物を、カルボン酸（ＬＧ＝ＯＨ）及び、ＥＤＣなどのペプチドカップリング剤で処理することで、一般式ｘｉｉｉの化合物得てもよい。
【０１０９】
【化１９】
2018501315.tif 000021
あるいは、式ｖｉｉｉの化合物は当業者にとって周知のいくつかの方法によって選択的に保護されうる。例えば、スルホニルクロリド（ＰＧ−ＬＧ＝ｐＴｓＣｌ）と共に、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で処理して、一般式ｘｉｖの化合物を得てもよい。式ｘｉｖの化合物を、脱離基、例えばハロゲン（ＬＧ＝Ｈａｌ）を含む適切に置換された試薬とともに、塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で反応させることによって、式ｘｖの化合物を得てもよい。保護基の除去は、当業者にとって周知のいくつかの方法によって行われ、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基と共に、溶媒または水性メタノールなどの溶媒混合物中で処理することにより、一般式ｘｉｉｉの化合物を得てもよい。
【実施例】
【０１１０】
本発明はさらに以下の実施例において明示される。当然のことながら、実施例は例証する目的のみで示される。上述の考察および実施例から、当業者は本発明の本質的な特性を確認することができ、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく、本発明を様々な用途および条件に適応させるための様々な変更および改変を行うことができる。その結果、本発明は下記に記載される実施例に限定されるものではなく、むしろ本明細書に添付の特許請求の範囲によって定義されるものである。
【０１１１】
【表１】
2018501315.tif 000022
【表２】
2018501315.tif 000023
【０１１２】
実施例１
Ｎ−｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化２０】
2018501315.tif 000024
１Ａ）：Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２１】
2018501315.tif 000025
４−ブロモピリジン−２−アミン（３．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＡＣ２Ｏ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＡＰ（０．０５４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封された圧力反応容器中、１４０℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を氷水に注ぎ、得られた混合物をＮＨ４ＯＨによってｐＨ＝８．４に調節した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させることで実施例１Ａを得た（４．２ｇ、８８％）。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５８７分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １０．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ．＝．１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１３】
１Ｂ）：Ｎ−（４−エチニルピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２２】
2018501315.tif 000026
実施例１Ａ（４．２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（２．２８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の、ＴＥＡ（２０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）中の混合物に、窒素でパージし、７６℃で２．５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を、短いシリカゲルカラムで濾過し、ＥｔＯＡＣで溶出させた。濾液を濃縮し、Ｎ−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（５．１０ｇ、１１４％）を得た。前述の固形物をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、一部をＴＢＡＦ（１２．６ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで乾燥するまで濃縮した。残留物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝０−１００％）によって精製し、実施例１Ｂ（２．８９ｇ、９４％）を淡黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．４３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１６１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０１１４】
１Ｃ）：Ｎ−（４−（（３−アミノピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２３】
2018501315.tif 000027
２−ブロモピリジン−３−アミン（３．４０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、実施例１Ｂ（３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の、ＴＥＡ（２４ｍＬ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２でパージし、次いで７６℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−１２％）によって精製し、実施例１Ｃ（５．５ｇ）を黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９５３分（０．１％ＴＦＡを含む、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．０９−７．０４（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１５】
１Ｄ）：Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化２４】
2018501315.tif 000028
実施例１Ｃ（３３５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の懸濁液に、ＴＥＡを加え、混合物を０℃まで冷却した。無水トリフルオロ酢酸（０．２８ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で３０分攪拌し、次いでＤＣＭで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。残留物をＤＣＭ／ヘキサンで超音波処理し、得られた固形物を濾過で回収することによって、実施例１Ｄ（４１２ｍｇ、７１％）を黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．５３０分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．８６−８．６９（ｍ，２Ｈ）、８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０１１６】
実施例１）：Ｎ−｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化２５】
2018501315.tif 000029
実施例１Ｄ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−メチルピリジン（２３．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６．６ｍｇ、５．７μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２でパージした。次いで混合物を密封されたバイアル中で１００℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。固体を濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をＤＭＦに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−パック Ｃ−１８ ３０×１００ｍｍ、２０分にわたり、５ｍｍｏｌのＮＨ４ＯＡｃを含む１０％−７０％のＣＨ３ＣＮ水溶液による溶出、３０ｍＬ／分、波長＝２５４ｎｍ）によって精製し、実施例１Ｅ（１２．５ｍｇ、３１％）を白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０４０分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ８．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１−８．２１（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０１１７】
実施例２
Ｎ−｛４−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化２６】
2018501315.tif 000030
実施例２は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび２−ブロモ−６−メトキシピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．７３（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７−８．３０（ｍ，３Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８１−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１８】
実施例３
Ｎ−｛４−［３−（６−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化２７】
2018501315.tif 000031
実施例３は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび２−ブロモ−６−クロロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７７分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８−８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．９４−７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１１９】
実施例４
Ｎ−｛４−［３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化２８】
2018501315.tif 000032
実施例４は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび２−フルオロ−５−ヨードピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５８分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．１８（ｓ，１Ｈ）、１０．６１（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，２Ｈ）、８．１６−８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０１２０】
実施例５
Ｎ−｛４−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化２９】
2018501315.tif 000033
実施例５は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび５−クロロ−２−ヨードピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８５分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．７７（ｓ，１Ｈ）、８．７５−８．６２（ｍ，２Ｈ）、８．５５−８．４３（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．００−７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０１２１】
実施例６
Ｎ−｛４−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化３０】
2018501315.tif 000034
実施例６は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび２−ブロモ−５−フルオロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７０分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．７７（ｓ，１Ｈ）、８．７５−８．６３（ｍ，２Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．８４−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０１２２】
実施例７
Ｎ−（４−｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３１】
2018501315.tif 000035
実施例７は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８７分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６３（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１−８．３０（ｍ，２Ｈ）、８．２９−８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０１２３】
実施例８
Ｎ−｛４−［３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化３２】
2018501315.tif 000036
実施例８は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび２−ブロモピリミジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５４分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．７７（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４−８．４５（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．４１（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０１２４】
実施例９
Ｎ−｛４−［３−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化３３】
2018501315.tif 000037
実施例９は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび５−ブロモ−２−クロロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６４分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．２４（ｓ，１Ｈ）、１０．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５２−８．４０（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
実施例１０
Ｎ−｛４−［３−（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化３４】
2018501315.tif 000038
実施例１０は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび２，３−ジフルオロ−５−ヨードピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７０分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．２８（ｓ，１Ｈ）、１０．６１（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１７（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０１２６】
実施例１１
Ｎ−｛４−［３−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化３５】
2018501315.tif 000039
実施例１１は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７０分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７−８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．１０−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０１２７】
実施例１２
Ｎ−｛４−［３−（６−シアノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化３６】
2018501315.tif 000040
実施例１２は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび５−ブロモピコリノニトリルから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５８分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２９−８．１６（ｍ，３Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０１２８】
実施例１３
Ｎ−（４−｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３７】
2018501315.tif 000041
実施例１３は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７８分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．３６（ｓ，１Ｈ）、１０．６４（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０１２９】
実施例１４
Ｎ−｛４−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化３８】
2018501315.tif 000042
方法Ａ：
実施例１４は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび５−ブロモ−２−メトキシピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．０１（ｓ，１Ｈ）、１０．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７−８．２９（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１３０】
実施例１４はまた、代替の方法Ｂによっても合成されうる：
１４Ａ）Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３９】
2018501315.tif 000043
実施例１Ｄ（５ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．８２９ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９．３６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中の混合物をＮ２でパージした。次いで混合物を密封された圧力反応容器中、１００℃で一晩加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をＭｅＯＨ／ＤＣＭによって希釈し、セライトの上に直接加え、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇカラム、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−１０％）によって精製し、実施例１４Ａ（２．３７ｇ、６５％）を得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８５０分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．０３（ｓ，１Ｈ）、１０．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，５．０，１．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．１１（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０１３１】
１４Ｂ）Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化４０】
2018501315.tif 000044
０℃の、実施例１４Ａ（６．５５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の懸濁液に、ＮＢＳ（４．６２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応液を室温で３０分間攪拌し、ＭｅＯＨによって反応を停止させ、次いで濃縮した。残留物をＭｅＯＨで処理し、固形沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させることで実施例１４Ｂ（７．７ｇ、９０％）を淡黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９５３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．３１（ｓ，１Ｈ）、１０．６７（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．５８−８．３３（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０１３２】
実施例１４）：Ｎ−｛４−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化４１】
2018501315.tif 000045
実施例１４Ｂ（７．５ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（８．６６ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．５５５ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（３４．０ｍＬ、６７．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２でパージした。混合物を５時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を次いでＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−１０％）によって精製し、実施例１４（３．８５ｇ、４７％）を灰白色の固形物として得た。
【０１３３】
実施例１５
Ｎ−｛４−［３−（６−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化４２】
2018501315.tif 000046
実施例１５は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび６−ブロモピコリノニトリルから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７４分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８−７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０１３４】
実施例１６
Ｎ−｛４−［３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化４３】
2018501315.tif 000047
実施例１６は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび２−ブロモ−６−フルオロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．７５（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２−８．４１（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０１３５】
実施例１７
Ｎ−｛４−［３−（イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化４４】
2018501315.tif 000048
実施例１７は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび６−ブロモイソキノリンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５５分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６２（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．５３−８．４３（ｍ，２Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０１３６】
実施例１８
Ｎ−｛４−［３−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化４５】
2018501315.tif 000049
実施例１８は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび２−ブロモ−５−メチルピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．８０（ｓ，１Ｈ）、８．７３−８．６４（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０１３７】
実施例１９
Ｎ−｛４−［３−（イソキノリン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化４６】
2018501315.tif 000050
実施例１９は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび８−ブロモイソキノリンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５６分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０１３８】
実施例２０
Ｎ−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化４７】
2018501315.tif 000051
実施例２０は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび５−ブロモ−１Ｈ−インドールから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８１分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１３９】
実施例２１
Ｎ−｛４−［３−（キノリン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化４８】
2018501315.tif 000052
実施例２１は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび８−ブロモキノリンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６４分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．３７（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０８−７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０１４０】
実施例２２
Ｎ−｛４−［３−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化４９】
2018501315.tif 000053
実施例２２は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび６−ブロモキノリンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５４分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．１５（ｓ，１Ｈ）、１０．６１（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２−８．３２（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０１４１】
実施例２３
Ｎ−｛４−［３−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化５０】
2018501315.tif 000054
実施例２３は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８０分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８−８．２８（ｍ，２Ｈ）、８．０５−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１４２】
実施例２４
Ｎ−｛４−［３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化５１】
2018501315.tif 000055
実施例２４は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび２−ブロモ−５−フルオロ−４−メチルピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．７４（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９−８．４９（ｍ，２Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０１４３】
実施例２５
Ｎ−｛４−［３−（５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化５２】
2018501315.tif 000056
実施例２５は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６１（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３−８．３２（ｍ，２Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５−３．３５（ｍ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１４４】
実施例２６
Ｎ−｛４−［３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化５３】
2018501315.tif 000057
実施例２６は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび２−ブロモ−５−メトキシピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７０分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １３．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．７７（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３−８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０１４５】
実施例２７
Ｎ−｛４−［３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化５４】
2018501315.tif 000058
実施例２７は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび５−ブロモ−２−メトキシピリミジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５５分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６３（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０１４６】
実施例２８
Ｎ−｛４−［３−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化５５】
2018501315.tif 000059
実施例２８は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび２−ブロモ−４−メトキシピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５８分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８−８．１９（ｍ，３Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１４７】
実施例２９
Ｎ−｛４−［３−（４−エチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化５６】
2018501315.tif 000060
実施例２９は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび２−ブロモ−４−エチルピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．９８−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４８】
実施例３０
Ｎ−｛４−［３−（６−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化５７】
2018501315.tif 000061
実施例３０は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび２−ブロモ−６−クロロ−４−メチルピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８８分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６７（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６−８．２１（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６２−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０１４９】
実施例３１
Ｎ−｛４−［３−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化５８】
2018501315.tif 000062
実施例３１は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび２−ブロモ−４−メチルピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５７分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５−８．２１（ｍ，３Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１５０】
実施例３２
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化５９】
2018501315.tif 000063
実施例３２は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび２−ブロモ−４−クロロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．７４（ｓ，１Ｈ）、８．７１−８．５４（ｍ，２Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６９−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０１５１】
実施例３３
Ｎ−｛４−［３−（５−クロロ−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化６０】
2018501315.tif 000064
実施例３３は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび６−ブロモ−３−クロロ−２−メチルピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９８分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．７３（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４−８．４０（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０１５２】
実施例３４
Ｎ−｛４−［３−（６−クロロピリジン−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化６１】
2018501315.tif 000065
３４Ａ）：Ｎ−（４−（（３−アミノ−６−フルオロピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化６２】
2018501315.tif 000066
実施例３４Ａは、実施例１Ｃについて示されるものと同様の方法によって、実施例１Ｂおよび２−ブロモ−６−フルオロピリジン−３−アミンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．２７分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
３４Ｂ）：Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化６３】
2018501315.tif 000067
実施例３４Ｂは、実施例１Ｄについて示されるものと同様の方法によって、実施例３４Ａから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．６９分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９−８．３０（ｍ，３Ｈ）、８．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０１５４】
Ｎ−｛４−［３−（６−クロロピリジン−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化６４】
2018501315.tif 000068
実施例３４は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例３４Ｂおよび２−ブロモ−６−クロロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９８分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．３９（ｓ，１Ｈ）、１０．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５５】
実施例３５
Ｎ−｛４−［５−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化６５】
2018501315.tif 000069
実施例３５は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例３４Ｂおよび２−ブロモ−５−フルオロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９１分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．３７（ｓ，１Ｈ）、１０．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０１５６】
実施例３６
Ｎ−｛４−［５−フルオロ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化６６】
2018501315.tif 000070
実施例３６は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例３４Ｂおよび５−ヨード−２−メトキシピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９６分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．２８（ｓ，１Ｈ）、１０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４０−８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５７】
実施例３７
Ｎ−｛４−［５−フルオロ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化６７】
2018501315.tif 000071
実施例３７は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例３４Ｂおよび２−ブロモ−５−メトキシピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．２４（ｓ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５８】
実施例３８
Ｎ−｛４−［３−（６−クロロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化６８】
2018501315.tif 000072
３８Ａ）：Ｎ−（４−（（３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化６９】
2018501315.tif 000073
実施例３８Ａは、実施例１Ｃについて示される方法によって、実施例１Ｂおよび２−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−アミンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．２５分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０１５９】
３８Ｂ）：Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化７０】
2018501315.tif 000074
実施例３８Ｂは、実施例１Ｄについて示される方法によって、実施例３８Ａから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．６９分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．７４（ｓ，１Ｈ）、１０．６７（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０１６０】
Ｎ−｛４−［３−（６−クロロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化７１】
2018501315.tif 000075
実施例３８は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例３８Ｂおよび２−ブロモ−６−クロロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９８分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０１６１】
実施例３９
Ｎ−｛４−［６−フルオロ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化７２】
2018501315.tif 000076
実施例３９は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例３８Ｂおよび２−ブロモ−５−メトキシピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７７分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．１５（ｓ，１Ｈ）、１０．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１６２】
実施例４０
Ｎ−｛４−［６−フルオロ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化７３】
2018501315.tif 000077
実施例４０は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例３８Ｂおよび５−ブロモ−２−メトキシピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８８分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．２４（ｓ，１Ｈ）、１０．６７（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０１６３】
実施例４１
Ｎ−｛４−［３−（６−クロロピリジン−２−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化７４】
2018501315.tif 000078
４１Ａ）：Ｎ−（４−（（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化７５】
2018501315.tif 000079
実施例４１Ａは、実施例１Ｃについて示されるものと同様の方法によって、実施例１Ｂおよび２−ブロモ−５−クロロピリジン−３−アミンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．５３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６１（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０１６４】
４１Ｂ）：Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化７６】
2018501315.tif 000080
実施例４１Ｂは、実施例１Ｄについて示されるものと同様の方法によって、実施例４１Ａから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．９３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ）δｐｐｍ １１．７３（ｓ，１Ｈ）、１０．６８（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０１６５】
実施例４１）：Ｎ−｛４−［３−（６−クロロピリジン−２−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化７７】
2018501315.tif 000081
実施例４１は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例４１Ｂおよび２−ブロモ−６−クロロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．１４分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．４５（ｓ，１Ｈ）、１０．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０１６６】
実施例４２
Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化７８】
2018501315.tif 000082
実施例４２は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例４１Ｂおよび２−ブロモ−５−フルオロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９５分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．３４（ｓ，１Ｈ）、１０．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０１６７】
実施例４３
Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化７９】
2018501315.tif 000083
実施例４３は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例４１Ｂおよび５−ブロモ−２−メトキシピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．２９（ｓ，１Ｈ）、１０．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１６８】
実施例４４
Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化８０】
2018501315.tif 000084
実施例４４は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例４１Ｂおよび２−ブロモ−５−フルオロ−４−メチルピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．３２（ｓ，１Ｈ）、１０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０１６９】
実施例４５
Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化８１】
2018501315.tif 000085
実施例４５は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例４１Ｂおよび２−ブロモ−６−フルオロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．４４（ｓ，１Ｈ）、１０．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０１７０】
実施例４６
Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化８２】
2018501315.tif 000086
実施例４６は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例４１Ｂおよび２−ブロモ−５−クロロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．１５分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６１（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０１７１】
実施例４７
Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化８３】
2018501315.tif 000087
実施例４７は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例４１Ｂおよび２−ブロモ−５−メトキシピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８９分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．２２（ｓ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５−８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１−７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０１７２】
実施例４８
Ｎ−｛４−［３−（６−クロロピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化８４】
2018501315.tif 000088
４８Ａ）：Ｎ−（４−（（３−アミノ−５−メトキシピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化８５】
2018501315.tif 000089
実施例４８Ａは、実施例１Ｃについて示されるものと同様の方法によって、実施例１Ｂおよび２−ブロモ−５−メトキシピリジン−３−アミンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．２２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０１７３】
４８Ｂ）：Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−５−メトキシピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化８６】
2018501315.tif 000090
実施例４８Ｂは、実施例１Ｄについて示されるものと同様の方法によって、実施例４８Ａから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．７３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．３６−８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０１７４】
Ｎ−｛４−［３−（６−クロロピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化８７】
2018501315.tif 000091
実施例４８は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例４８Ｂおよび２−ブロモ−６−クロロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８１分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．０７（ｓ，１Ｈ）、１０．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０１７５】
実施例４９
Ｎ−｛４−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化８８】
2018501315.tif 000092
実施例４９は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例４８Ｂおよび２−ブロモ−５−フルオロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８４分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．９５（ｓ，１Ｈ）、１０．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０１７６】
実施例５０
Ｎ−｛４−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化８９】
2018501315.tif 000093
実施例５０は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例４８Ｂおよび２−ブロモ−５−クロロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９５分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６７（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．００−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．９４−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１７７】
実施例５１
Ｎ−｛４−［３−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化９０】
2018501315.tif 000094
実施例５１は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例４８Ｂおよび６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９１分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．９４（ｓ，１Ｈ）、１０．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３３−８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０１７８】
実施例５２
４−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミン
【化９１】
2018501315.tif 000095
実施例１４（３８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１．０５７ｍＬ、１．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を８０℃で１．５時間加熱し、次いで濃縮した。固形残留物を水に懸濁させ、濾過によって回収し、乾燥させ、表題の生成物（２７．４ｍｇ、８０％）を白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８７分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，３．９，１．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３−６．５１（ｍ，２Ｈ）、６．０６（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０１７９】
実施例５３
Ｎ−｛４−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
【化９２】
2018501315.tif 000096
実施例５２（１２．１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０．６μｌ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（６．８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０μＬ）溶液を加えた。反応液を２時間攪拌し、次いで濃縮ＮＨ４ＯＨ（１滴）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＤＭＦで希釈し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５５％のＢ、次いで５分間、１００％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分）によって精製し、実施例５３（４．０ｍｇ、２３％）を得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．９３（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０．８８−０．７５（ｍ，４Ｈ）。
【０１８０】
実施例５４
Ｎ−｛４−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化９３】
2018501315.tif 000097
実施例１４（１２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２１．７６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化メチル（２．０８８μｌ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分攪拌し、次いで濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５−６５％のＢ、次いで、５分間、１００％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分）、表題の化合物（８．２ｍｇ、６６％）を得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６１分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．７３（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，４．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．２２−８．１２（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１８１】
実施例５５
Ｎ−｛４−［７−（６−クロロピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化９４】
2018501315.tif 000098
５５Ａ）Ｎ−（４−（（３−アミノピラジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化９５】
2018501315.tif 000099
実施例５５Ａは、実施例１Ｃについて示されるものと同様の方法によって、実施例１Ｂおよび３−クロロピラジン−２−アミンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９０６分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／アセトニトリル、Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ粒子、２．０×５０ｍｍ、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
５５Ｂ）Ｎ−（３−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）ピラジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化９６】
2018501315.tif 000100
実施例５５Ｂは、実施例１Ｄについて示されるものと同様の反応によって、５５Ａから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９９８分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／アセトニトリル、Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ粒子、２．０×５０ｍｍ、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
Ｎ−｛４−［７−（６−クロロピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化９７】
2018501315.tif 000101
実施例５５は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例５５Ｂおよび２−ブロモ−６−クロロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８９分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０１８４】
実施例５６
５−クロロ−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化９８】
2018501315.tif 000102
５６Ａ）５−アミノ−２−クロロイソニコチン酸エチル
【化９９】
2018501315.tif 000103
３−アミノイソニコチン酸エチル（４．０ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（３．５４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を次いで窒素下において５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルで処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過を行った。濾液を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出させながら精製し、目的の生成物を淡黄色の固形物（２．０ｇ、４１％）として得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８４分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２００．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９８（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８５】
５６Ｂ）３−アミノ−２−ブロモ−６−クロロイソニコチン酸エチル
【化１００】
2018501315.tif 000104
実施例５６Ａ（２．０ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１．９５ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過を行った。濾液を真空で濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出させながら精製し、目的の生成物を淡黄色の固形物（２．４ｇ、８６％）として得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０１分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７８．９、２８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．６８（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８６】
５６Ｃ）２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−３−アミノ−６−クロロイソニコチン酸エチル
【化１０１】
2018501315.tif 000105
実施例５６Ｂ（２．４５ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）および実施例１Ｂ（１．５４４ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（０．１３４ｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２．２ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、次いでＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３６９ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下において７８℃で２時間加熱した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、抽出液を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、次いで真空で濃縮した。残留物に酢酸エチルおよびＤＣＭを加え、沈殿を回収し、目的の生成物を黄色の固形物として得た。濾液をさらに真空で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによってＤＣＭ中の３０％酢酸エチルで溶出させながら精製し、さらに目的の生成物を黄色の固形物（２．６５ｇ、８４％）として得た；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８７】
５６Ｄ）２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル
【化１０２】
2018501315.tif 000106
実施例５６Ｃ（１６０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）中の懸濁液を超音波処理し、次いでＣｓ２ＣＯ３（４３６ｍｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を窒素でパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下において１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、混合物を濾過した。固形物を酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空で濃縮することによって、目的の生成物を得た；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７６（ｓ，１Ｈ）、１０．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０１８８】
５６Ｅ）２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【化１０３】
2018501315.tif 000107
実施例５６Ｄ（０．２４ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の懸濁液に、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（３．４８ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、１ＮのＨＣｌ溶液を、ｐＨを１−２に調整するために用いた。反応混合物を濾過し、目的の生成物を固形物として得た（０．１２ｇ、５２％）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０１８９】
５６Ｆ）２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−５−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１０４】
2018501315.tif 000108
実施例５６Ｅ（９０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の懸濁液に、ＨＡＴＵ（１２４ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分攪拌し、次いでメチルアミン塩酸塩（０．０４９ｍＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０６ｍＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分攪拌した。反応混合物を次いで真空で濃縮し、残留物をＭｅＯＨと混合し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−パック Ｃ−１８ ３０×１００ｍｍ、１２分にわたり０．１％ＴＦＡを含む５−７０％ＣＨ３ＣＮ水溶液によって溶出、２５ｍＬ／分、波長＝２５４ｎｍ）によって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥させ、生成物（８３ｍｇ、５３％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．７４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．６６（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０１９０】
５６Ｇ）２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１０５】
2018501315.tif 000109
実施例５６Ｆ（８０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２９．９ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分攪拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物に、ＤＣＭおよびＭｅＯＨを加え、残留物を濾過して、目的の生成物を淡黄色の固形物（４２ｍｇ、７１％）として得た；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２２．０、４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．２２（ｓ，１Ｈ）、１０．６６（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０１９１】
実施例５６）５−クロロ−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１０６】
2018501315.tif 000110
実施例５６Ｇ（４２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２８．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２４８ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の懸濁液を窒素でパージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７．２７ｍｇ、９．９４μｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物にＭｅＯＨおよびＤＭＦを加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８ １９×１５０ｍｍ、１２分にわたり、５ｍｍｏｌのＮＨ４ＯＡｃを含む５％−１００％のＣＨ３ＣＮ水溶液によって溶出、２０ｍＬ／分、波長＝２５４ｎｍ）によって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥させ、生成物を黄色の固形物（１５ｍｇ、３３％）として得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９−６．８４（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０１９２】
実施例５７
２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１０７】
2018501315.tif 000111
実施例５６（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）および酢酸エチル（１ｍＬ）中の懸濁液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（３．７４ｍｇ、５．３２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を次いで、ＭｅＯＨおよび酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８ １９×１５０ｍｍ、１２分にわたり、５ｍｍｏｌのＮＨ４ＯＡｃを含む５％−１００％ＣＨ３ＣＮ水溶液によって溶出、２０ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ）によって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥させ、目的の生成物を黄色の固形物（３ｍｇ、４０％）として得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９５分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ ８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０１９３】
実施例５８
５−クロロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１０８】
2018501315.tif 000112
５８Ａ）：２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−５−クロロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１０９】
2018501315.tif 000113
実施例５８Ａは実施例５６Ｆについて示されるものと同様の方法によって、実施例５６Ｅおよび２−アミノプロパン−１，３−ジオールから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５４分（０．０５％ＴＦＡを含む、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
５８Ｂ）２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１１０】
2018501315.tif 000114
実施例５８Ｂは、実施例５６Ｇについて示されるものと同様の方法を用いて合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６１分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８２．０、４８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．１６（ｓ，１Ｈ）、１０．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６８−８．５７（ｍ，２Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．５１（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０１９５】
実施例５８）：５−クロロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１１１】
2018501315.tif 000115
実施例５８は、実施例５６Ｈについて示される一般的な方法によって、実施例５８Ｂから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６４分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．８５（ｓ，１Ｈ）、１０．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６４−３．５６（ｍ，４Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０１９６】
実施例５９
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１１２】
2018501315.tif 000116
実施例５９は、実施例５７について示されるものと同様の方法によって、実施例５８Ｃから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９７分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ ８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２−４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８６−３．７５（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０１９７】
実施例６０
５−クロロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化１１３】
2018501315.tif 000117
実施例６０は、実施例５６について示されるものと同様の方法によって、実施例５８Ｂから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ ８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４−８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０−３．７３（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０１９８】
実施例６１
Ｎ−｛４−［７−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化１１４】
2018501315.tif 000118
６１Ａ）：２−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミン
【化１１５】
2018501315.tif 000119
４−クロロピリジン−３−アミン（２．０ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１７．９８ｍｌ、２３３ｍｍｏｌ）溶液を、氷浴温度において攪拌し、次いでＮＢＳ（３．０５ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。
反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を、次いで、小容量になるまで真空で濃縮した。反応混合物に、１ＮのＮａＯＨ溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出して、目的の生成物を白色の固形物（１．６５ｇ、５１％）として得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０７．１、２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．７０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０１９９】
６１Ｂ）：Ｎ−（４−（（３−アミノ−４−クロロピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１１６】
2018501315.tif 000120
実施例６１Ａ（１．５５ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）および実施例１Ｂ（１．２５７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（０．１４２ｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０．４１ｍＬ、７４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３６７ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を窒素下において７８℃で１．５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。褐色の濾液を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出し、抽出物を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭで粉砕し、濾過して、黄色の固形物を目的の化合物として得た。濾液をさらに、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨによって溶出し、目的の生成物を黄色の固形物（１．５５ｇ、７２％）として得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６１分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ）、４．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０２００】
６１Ｃ）：Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−４−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化１１７】
2018501315.tif 000121
実施例６１Ｂ（０．９５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１２ｍＬ）中の懸濁液に、氷浴温度においてＴＥＡ（１．６２ｍＬ、１１．６０ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水トリフルオロ酢酸（０．７４ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で２０分間攪拌した。混合物に、さらにＴＥＡ（１．０ｍＬ）および無水トリフルオロ酢酸（０．４５ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃でさらに４０分間攪拌した。反応混合物を冷却飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応を停止させ、得られた混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、黄褐色の固形物を得た。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中の７０％酢酸エチルで溶出して、目的の生成物を黄色の固形物（０．４ｇ、３２％）として得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０４分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．５４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０２０１】
実施例６１）：Ｎ−｛４−［７−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化１１８】
2018501315.tif 000122
実施例６１Ｃ（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１７．９３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の混合物を、密封されたチューブ内で、窒素でパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．０６ｍｇ、７．８４μｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１００℃で１．５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をＭｅＯＨおよび酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５−５０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分）によって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥して、目的の生成物を黄色の固形物（１．６ｍｇ、５．３％）として得た；％）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４７−８．３８（ｍ，２Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０２０２】
実施例６２
Ｎ−｛４−［７−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化１１９】
2018501315.tif 000123
実施例６２は、実施例６１について示される一般的な方法によって、実施例６１Ｃおよび２−ブロモ−５−メトキシピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．８０−１２．０８（ｍ，１Ｈ）、１０．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０−３．７９（ｍ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０２０３】
実施例６３
Ｎ−｛４−［７−クロロ−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化１２０】
2018501315.tif 000124
実施例６３は、実施例６１について示される一般的な方法によって、実施例６１Ｃおよび２−ブロモ−５−クロロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９７分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．５９（ｓ，１Ｈ）、１０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．５０−８．４０（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３−２．０７（ｍ，３Ｈ）。
【０２０４】
実施例６４
Ｎ−｛４−［７−クロロ−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化１２１】
2018501315.tif 000125
実施例６４は、実施例６１について示される一般的な方法によって、実施例６１Ｃおよび２−ブロモ−６−フルオロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７１分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０２０５】
実施例６５
Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化１２２】
2018501315.tif 000126
実施例６５は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例４１Ｂおよび２−ブロモ−６−メトキシピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０２−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０２０６】
実施例６６
Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化１２３】
2018501315.tif 000127
実施例６６は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例４１Ｂおよび２−ブロモ−６−メチルピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９１分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．２６（ｓ，１Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５−８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０２０７】
実施例６７
Ｎ−（４−｛６−クロロ−３−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１２４】
2018501315.tif 000128
実施例６７は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例４１Ｂおよび（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノールから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７８分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０２０８】
実施例６８
Ｎ−［４−（６−クロロ−３−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化１２５】
2018501315.tif 000129
実施例６８は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例４１Ｂおよび２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）エタノールから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９０分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．７１（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．５４（ｓ，４Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０２０９】
実施例６９
５−クロロ−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル
【化１２６】
2018501315.tif 000130
６９Ａ）：２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）イソニコチン酸エチル
【化１２７】
2018501315.tif 000131
実施例５６Ｃ（０．２ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（４ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の懸濁液に、氷浴温度においてＣａＣＯ３（０．２２３ｇ、２．２３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、ＴＦＡＡ（０．１７ｍＬ、１．２２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を氷浴温度において２時間攪拌した。反応混合物に、冷水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物にＤＣＭを加え、得られた固形物を濾過して、目的の生成物を黄色の固形物（０．１５ｇ、６０％）として得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９０分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．９０（ｓ，１Ｈ）、１０．７０（ｓ，１Ｈ）、８．４８−８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１０】
実施例６９）：５−クロロ−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル
【化１２８】
2018501315.tif 000132
実施例６９は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例６９Ａおよび２−ブロモ−５−フルオロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．１３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．０７（ｓ，１Ｈ）、１０．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０２１１】
実施例７０
５−クロロ−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル
【化１２９】
2018501315.tif 000133
実施例７０は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例６９Ａおよび２−ブロモ−５−クロロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９２分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．１４（ｓ，１Ｈ）、１０．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０２１２】
実施例７１
２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル
【化１３０】
2018501315.tif 000134
実施例７１は、実施例５７について示される一般的な方法によって、実施例６９Ｂから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９６分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ ８．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．８２−６．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０２１３】
実施例７２
Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２−ヒドロキシアセトアミド
【化１３１】
2018501315.tif 000135
７２Ａ）：４−（６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化１３２】
2018501315.tif 000136
実施例７２Ａは、実施例５２について示されるものと同様の方法によって、実施例４２から合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９８分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｓ，２Ｈ）。
【０２１４】
７２Ｂ）２−（（４−（６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル アセテート
【化１３３】
2018501315.tif 000137
実施例７２Ａ（６０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（３ｍＬ）中の懸濁液に、塩化アセトキシアセチル（０．０６ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応混合物に、０．５ｍＬの水酸化アンモニウム溶液を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。得られた反応混合物を真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８ １９×１５０ｍｍ、１８分にわたり、５ｍｍｏｌＮＨ４ＯＡｃを含む１０％−１００％のＣＨ３ＣＮ水溶液で溶出、２０ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ）で精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥して、目的の生成物を黄色の固形物（４６ｍｇ、５８％）として得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０４分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．７４（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０２１５】
Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２−ヒドロキシアセトアミド
【化１３４】
2018501315.tif 000138
実施例７２Ｂ（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分攪拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８ １９×１５０ｍｍ、１４分にわたり、５ｍｍｏｌＮＨ４ＯＡｃを含む５％−７０％ＣＨ３ＣＮ水溶液で溶出、２０ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ）によって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥して、目的の生成物を黄色の固形物（２２ｍｇ、６９％）として得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１６】
実施例７３
２Ｓ）−Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド
【化１３５】
2018501315.tif 000139
実施例７３は、実施例７２について示される一般的な方法によって、実施例７２Ａおよび（Ｓ）−１−クロロ−１−オキソプロパン−２−イルアセテートから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．１１分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３．０分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７−４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１７】
実施例７４
Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド
【化１３６】
2018501315.tif 000140
７４Ａ）：２−クロロ−Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１３７】
2018501315.tif 000141
実施例７２Ａ（１１５ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（７ｍＬ）中の懸濁液に、塩化クロロアセチル（０．１４ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２５ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。反応混合物に、１ｍＬの水酸化アンモニウム溶液を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応混合液を次いでＣＨＣｌ３：２−プロパノール（２．５：１）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物にＤＣＭを加え、混合物を濾過して、目的の生成物（７５ｍｇ、５３％）を得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０９分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）。
【０２１８】
Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド
【化１３８】
2018501315.tif 000142
実施例７４Ａ（３５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の混合物に、モルホリン（０．０７４ｍＬ、０．８４１ｍｍｏｌ）およびＡｇ２Ｏ（３９．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２２時間攪拌した。反応混合物を次いでＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１５−１００％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分）によって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥して、目的の生成物を黄色の固形物（９．１ｍｇ、２３％）として得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８５分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．３７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．５７−３．３６（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
【０２１９】
実施例７５
Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］アセトアミド
【化１３９】
2018501315.tif 000143
実施例７５は、実施例７４について示される一般的な方法によって、実施例７４Ａおよび２−アミノエタノールから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．００分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２２０】
実施例７６
Ｎ−（４−（５−メトキシ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１４０】
2018501315.tif 000144
７６Ａ）：Ｎ−（４−（（３−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１４１】
2018501315.tif 000145
実施例７６Ａは、実施例１Ｃについて示される一般的な方法に従って、実施例１Ｂおよび２−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−アミンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／アセトニトリル、Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ粒子、２．０×５０ｍｍ、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
７６Ｂ）：Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化１４２】
2018501315.tif 000146
実施例７６Ａ（８０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の、エーテル：ＤＣＭ（１：１）（４ｍＬ）中の懸濁液に、２，２，２−無水トリフルオロ酢酸（０．０３９ｍＬ、０．２８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、−１０℃で滴下して加えた。反応混合物を−１０℃から０℃で３０分間攪拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、実施例７６Ｂ（９０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、収率８４％）を灰白色の固形物として得て、これをさらなる精製を行わずに次のステップに用いた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６９分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／アセトニトリル、Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ粒子、２．０×５０ｍｍ、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）；ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
Ｎ−（４−（５−メトキシ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１４３】
2018501315.tif 000147
実施例７６は、実施例１について示される一般的な方法に従って、実施例７６Ｂおよび５−ブロモ−２−メトキシピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０５分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．８９（ｓ，１Ｈ）、１０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１−８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０−３．８６（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０２２３】
実施例７７
Ｎ−（４−（５−メトキシ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１４４】
2018501315.tif 000148
実施例７７は、実施例１について示される一般的な方法に従って、実施例７６Ｂおよび２−ブロモ−６−クロロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．２１分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．１４（ｓ，１Ｈ）、１０．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０２２４】
実施例７８
Ｎ−（４−（６−シアノ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１４５】
2018501315.tif 000149
７８Ａ）：Ｎ−（４−（（３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１４６】
2018501315.tif 000150
２，５−ジブロモピリジン−３−アミン（２．１６ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｉｎｃ．から）、Ｎ−（４−エチニルピリジン−２−イル）アセトアミド（１．３７３ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０８２ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の、Ｅｔ３Ｎ（２０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２でパージした。得られた混合物をビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０６０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２でパージし、７５℃で９０分加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物に２０ｍＬのｉＰｒＯＨを加え、混合物を超音波処理し、固形物を濾過し、ｉＰｒＯＨで洗浄した。得られた固形物をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、濾過によって回収した。濾液を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕して、さらにの表題の化合物を得た。両方の固形物を合わせて、２ｇの黄色の固形物を得た。濾液をさらに真空で濃縮し、残留物をＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーによって精製し（勾配 ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、６４０ｍｇの表題の化合物を得て、総量２．６４ｇ（収率９３％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３１、３３３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６２（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０２２５】
７８Ｂ）：Ｎ−（４−（（３−アミノ−５−シアノピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１４７】
2018501315.tif 000151
実施例７８Ａ（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（１０６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２でパージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（８０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を再びＮ２でパージし、８５℃で６時間加熱した。反応混合物を真空で部分的に濃縮し、残留物をＳｉＯ２のカラム（ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨの勾配）を通すことで、表題の化合物（１３５ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、収率５４％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。
【０２２６】
７８Ｃ）：Ｎ−（４−（６−シアノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１４８】
2018501315.tif 000152
実施例７８Ｂ（５３０ｍｇ、１．９１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６８５ｍｇ、２．１０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の、１２ｍＬのＤＭＦの混合物を、Ｎ２でパージし、混合物を１５０℃で２０分加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を真空で部分的に濃縮し、残留物を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および３ｍＬの水と混合した。固形物を濾過し、乾燥させて、表題の化合物を淡黄色の固形物（３５０ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ、収率６６．０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０２２７】
７８Ｄ）：Ｎ−（４−（６−シアノ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１４９】
2018501315.tif 000153
実施例７８Ｃ（６００ｍｇ、２．１６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４８７ｍｇ、２．１６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空で部分的に濃縮し、残留物を水で粉砕し、固形物を濾過して、表題の化合物（６２０ｍｇ、１．５３８ｍｍｏｌ、収率７１．１％）を淡褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．９８（ｓ，１Ｈ）、１０．７２（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．５６（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０２２８】
Ｎ−（４−（６−シアノ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１５０】
2018501315.tif 000154
実施例７８Ｄ（３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３０．６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および０．２ｍＬの３ＭのＫ３ＰＯ４の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２でパージした。混合物をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５．４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２でパージして、８０℃で６０分加熱した。反応混合物を１ｍＬの体積に濃縮し、３ｍＬのＭｅＯＨを加えた。生じた固形物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８ １９×１５０ｍｍ、１２分にわたり１％ＴＦＡを含む５％−１００％ＣＨ３ＣＮ水溶液の勾配で溶出、２０ｍＬ／分、波長＝２５４ｎｍ）によって精製し、表題の化合物（２７ｍｇ、５６％）を得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６８分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６５（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８−８．３４（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０２２９】
実施例７９
Ｎ−（４−（６−（アミノメチル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１５１】
2018501315.tif 000155
実施例７８（５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０ｍｇ）の、メタノール（１２ｍＬ）中の混合物を、１ａｔｍのＨ２下、室温で攪拌した。４時間後、さらに２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２０ｍｇ）を加え、１ａｔｍのＨ２下で攪拌を続けた。７時間後、固形物を濾過し、濾液を部分的に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８ １９×１５０ｍｍ、８分にわたり、５ｍｍｏｌのＮＨ４ＯＡｃを含む１０％ＣＨ３ＣＮ水溶液から６０％ＣＨ３ＣＮ水溶液の勾配で溶出、２０ｍＬ／分、波長＝２５４ｎｍ）によって精製し、表題の化合物（１３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率２４．４４％）を淡黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．４９分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０２３０】
実施例８０および実施例８１は、実施例７８および７９に記載されるものと同様の手順に従って合成された。
実施例８０
Ｎ−（４−（７−シアノ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１５２】
2018501315.tif 000156
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６８分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０−８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．９６−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０２３１】
実施例８１
Ｎ−（４−（７−（アミノメチル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１５３】
2018501315.tif 000157
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５０分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６１（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７−８．３３（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３２】
実施例８２
４−［６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
【化１５４】
2018501315.tif 000158
８２Ａ）：Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１５５】
2018501315.tif 000159
実施例７２Ａ（０．４５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．２２ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物に、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。有機層を酢酸エチル（２×）で抽出し、有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨで溶出し、目的の生成物を黄色の固形物（０．１６ｇ、２５．３％）として得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３０分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３３】
８２Ｂ）：Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１５６】
2018501315.tif 000160
実施例８２Ａ（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中のヨウ化メチル（０．０１７ｍＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を次いで、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、目的の生成物を得て、これを精製を行わずに次のステップで用いた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．４３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
実施例８２）：４−［６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
【化１５７】
2018501315.tif 000161
実施例８２Ｂの粗生成物（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（０．５５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで、８５℃で２時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８ １９×１５０ｍｍ、１２分にわたり、５ｍｍｏｌのＮＨ４ＯＡｃを含む１０％−１００％ＣＨ３ＣＮ水溶液で溶出、２０ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ）によって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥して、目的の生成物を黄色の固形物（１１ｍｇ、５５％）として得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６７分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．５１（ｄ，  ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．５６−６．４８（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３５】
実施例８３
Ｎ−｛４−［６−ブロモ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化１５８】
2018501315.tif 000162
８３Ａ）：Ｎ−（４−（（３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１５９】
2018501315.tif 000163
実施例８３Ａは、実施例１Ｃについて示されるものと同様の方法によって、実施例１Ｂおよび２，５−ジブロモピリジン−３−アミンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．４３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６１（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０２３６】
８３Ｂ）：Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−５−ブロモピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化１６０】
2018501315.tif 000164
実施例８３Ｂは、実施例１Ｄについて示されるものと同様の方法によって、実施例８３Ａから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．８５分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ）δｐｐｍ １１．７２（ｓ，１Ｈ）、１０．６８（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０２３７】
実施例８３）：Ｎ−｛４−［６−ブロモ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化１６１】
2018501315.tif 000165
実施例８３は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例８３Ｂおよび２−ブロモ−５−メトキシピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９１分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．２０（ｓ，１Ｈ）、１０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３８】
実施例８４
Ｎ−｛４−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸メチル
【化１６２】
2018501315.tif 000166
実施例５２（２８．８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の懸濁液に、ＴＥＡ（０．０３８ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．０１４ｍＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）および濃縮ＮＨ４ＯＨ（１滴）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を次いで、濃縮し、ＤＭＦで希釈し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％のＢ、次いで５分間、１００％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分）で精製し、実施例８４（１０．５ｍｇ、３１％）を得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４−８．１７（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）。
【０２３９】
実施例８５
Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸メチル
【化１６３】
2018501315.tif 000167
実施例７２Ａ（６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）中の懸濁液に、クロロギ酸メチル（０．０４ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．１３ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。さらにクロロギ酸メチル（０．０４ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．１３ｍＬ、１．２０１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温でさらに０．５時間攪拌した。混合物に、水酸化アンモニウム（０．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＣＨＣｌ３：２−プロパノール（２．５：１）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨＣｌ３：２−プロパノール（２．５：１）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、黄色の固形物を得た。抽出物にＤＣＭを加え、混合物を超音波処理し、次いで濾過して、目的の生成物を黄色の固形物（３５ｍｇ、４２％）として得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７２分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．３１（ｓ，１Ｈ）、１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８−３．６３（ｍ，３Ｈ）。
【０２４０】
実施例８６
４−［６−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミン
【化１６４】
2018501315.tif 000168
実施例８６は、実施例５２について示される一般的な方法によって、実施例４７から合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８６分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５−７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０２４１】
実施例８７
Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸メチル
【化１６５】
2018501315.tif 000169
実施例８７は、実施例８５について示される一般的な方法によって、実施例８６から合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９８分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０２４２】
実施例８８
Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化１６６】
2018501315.tif 000170
実施例８８は、実施例７４について示される一般的な方法によって、実施例７４Ａおよび１−メチルピペラジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８５分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３−２．５１（ｍ．，１０Ｈ）、２．３９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。
【０２４３】
実施例８９
Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２−｛［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］アミノ｝アセトアミド
【化１６７】
2018501315.tif 000171
実施例８９は、実施例７４について示される一般的な方法によって、７４Ａおよび３−モルホリノプロパン−１−アミンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．３７−８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４−３．４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、３．２９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９０（ｓ，２Ｈ）、１．５８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４４】
実施例９０
Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２−｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝アセトアミド
【化１６８】
2018501315.tif 000172
実施例９０は、実施例７４について示される一般的な方法によって、７４Ａおよび２−モルホリノエタンアミンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．４７（ｓ，１Ｈ）、８．５５−８．３９（ｍ，３Ｈ）、８．２７−８．１２（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８９−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．４５−２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｂｒ．ｓ，８Ｈ）。
【０２４５】
実施例９１
Ｎ−｛４−［６−メタンスルホニル−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化１６９】
2018501315.tif 000173
９１Ａ）：Ｎ−（４−（６−ブロモ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）
メチル）アセトアミド
【化１７０】
2018501315.tif 000174
実施例８３（２００ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）／ＤＭＦ（７ｍＬ）中の懸濁液に、６０％のＮａＨ（１４６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分攪拌した。ＳＥＭ−Ｃｌ（０．３２４ｍＬ、１．８２５ｍｍｏｌ）を次いで加え、得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応を水で慎重に反応を停止させ、混合物を次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、１０％のＬｉＯＨおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−５％）によって精製し、実施例９１Ａ（１９６ｍｇ、６２％）を得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３．３２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
実施例９１）：Ｎ−｛４−［６−メタンスルホニル−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化１７１】
2018501315.tif 000175
実施例９１Ａ（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（７．３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０．２２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（８．２４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３．３１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）中の混合物を、２ドラムのバイアルにおいて、窒素でパージし、次いで１００℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し，次いでＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８、２０×１００ｍｍ、１５分にわたり５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃを含む２０％−１００％のアセトニトリル水溶液で溶出、２０ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニター）で精製した。目的の画分を合わせて濃縮し、残留物を次いで５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）で処理し、室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５ｕ、１９×２００ｍｍ、２０分にわたり１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む５％−５０％のアセトニトリル水溶液で溶出、２０ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニター）によって精製し、実施例９１（３．４ｍｇ、２１％）を得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６２（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．４１−８．２７（ｍ，３Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０２４７】
実施例９２
Ｎ−｛４−［６−シアノ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化１７２】
2018501315.tif 000176
実施例９２は、実施例７８Ｂについて記載されるものと同様の条件を用いて、実施例８３から合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５９分（０．０５％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．７５（ｓ，１Ｈ）、１０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５−８．３０（ｍ，３Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．０９、２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０２４８】
実施例９３
Ｎ−｛４−［６−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化１７３】
2018501315.tif 000177
実施例８３（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ボロン酸（９．６５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１．８６３ｍｇ、２．２８２μｍｏｌ）および２Ｍのリン酸三カリウム（０．０６８ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２でパージし、次いで密封されたバイアル中で８５℃で３０分加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５ｕ、１９×２００ｍｍ、２０分にわたり１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む５％−８０％アセトニトリル水溶液で溶出、２０ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニター）によって精製し、実施例９３（１２．３ｍｇ、５９％）を得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９７分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０２４９】
実施例９４
Ｎ−｛４−［６−（ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化１７４】
2018501315.tif 000178
実施例８４（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、１，４−ジメチル−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３５．２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）［Ｓｅｅｆｅｌｄ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，２００８，ＷＯ２００８０９８１０４］、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５．２７ｍｇ、４．５６μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．７３８ｍｇ、９．１３μｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１３ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ中の混合物をＮ２でパージし、次いで９０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５ｕ、１９×２００ｍｍ、２０分にわたり１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む１０％−５０％アセトニトリル水溶液で溶出、２０ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニター）で精製し、実施例９４（１．７ｍｇ、８％）を得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７５分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
実施例９５
Ｎ−（４−（６−（２−メトキシエトキシ）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１７５】
2018501315.tif 000179
９５Ａ）Ｎ−（４−（６−ブロモ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１７６】
2018501315.tif 000180
Ｎ−（４−（６−ブロモ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（実施例８３、１２５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３９ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の懸濁液に、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（５７．１ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した後、ブラインで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、ＩＳＣＯ（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２４ｇカラム）で精製し、Ｎ−（４−（６−ブロモ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１４３ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
９５Ｂ）Ｎ−（４−（６−ヒドロキシ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１７７】
2018501315.tif 000181
バイアルに、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５６ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−（６−ブロモ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１４０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．５１ｍｇ、４．９２μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４．７０ｍｇ、９．８５μｍｏｌ）、および酢酸カリウム（７２．５ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを排気し、Ｎ２を充填した。次いでジオキサン（３ｍＬ）を加えた。反応液を次いで１００℃で２時間加熱した。反応を次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡＣで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を合わせて濃縮し、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に取り込んだ。混合物に、過ホウ酸ナトリウム（１００ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ（０−７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２４ｇカラム）で精製し、Ｎ−（４−（６−ヒドロキシ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（７９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、収率６３．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
９５Ｃ）Ｎ−（４−（６−（２−メトキシエトキシ）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１７８】
2018501315.tif 000182
Ｎ−（４−（６−ヒドロキシ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（３２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１６．６０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、および２−メトキシエタノール（１４．４５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＩＡＤ（０．０１２ｍＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を次いで、５０℃で１時間加熱した後、室温まで冷却し、ＩＳＣＯ（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１２ｇカラム）で精製し、Ｎ−（４−（６−（２−メトキシエトキシ）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率７０．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
実施例９５）Ｎ−（４−（６−（２−メトキシエトキシ）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（４−（６−（２−メトキシエトキシ）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。得られた反応液を室温で４時間攪拌した後、濃縮した。得られた混合物を次いで、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の０．４ＭのＮＨ３に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応液をついで濃縮し、ＩＳＣＯ（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１２ｇのゴールドカラム）で精製し、Ｎ−（４−（６−（２−メトキシエトキシ）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１３．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率６４．２％）を得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５９分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４−８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．０５（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．８８−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０２５４】
表１
表１に示される実施例は、実施例９５について示される一般的な方法によって、適切な出発物質から合成された。
【表３】
2018501315.tif 000183
【表４】
2018501315.tif 000184
ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳカラム条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：１分にわたり、０−１００％のＢ、次いで０．７５分間、１００％のＢで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。
【０２５５】
実施例１０４
Ｎ−（４−（３−（５−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１７９】
2018501315.tif 000185
１０４Ａ）２−ブロモ−５−（メトキシ−ｄ３）ピリジン
【化１８０】
2018501315.tif 000186
６−ブロモピリジン−３−オール（１０．００ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）、ｄ４−ＭｅＯＤ（１２．４４ｇ、３４５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１５．８３ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（８０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＩＡＤ（１１．７３ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を０℃で１０分攪拌した後、室温まで昇温させ、一晩攪拌した。反応液を次いで濃縮し、次いでＤＣＭ（６０ｍＬ）で粉砕した。混合物を濾過し、ホスフィンオキシド副生成物を除去した。濾液を濃縮し、ＩＳＣＯ（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１２０ｇカラム）で精製して、２−ブロモ−５−（メトキシ−ｄ３）ピリジン（７．１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、収率６４．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０２５６】
実施例１０４）Ｎ−（４−（３−（５−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例１Ｄ（１．２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．２４５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、Ｎ２を充填した。ＭｅＣＮ（１７．２３ｍｌ）および２−ブロモ−５−（メトキシ−ｄ３）ピリジン（１．３１６ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に５分間Ｎ２を供給した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９９ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に１分間Ｎ２を供給し、次いで密封し、１１０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄）を通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗製物質をＩＳＣＯ（１２０ｇカラム、０−８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、真空下で留去し、Ｎ−（４−（３−（５−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（５４０ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ、収率４２．４％）を得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５６分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９８（ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６−８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）
【０２５７】
実施例１０５
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１８１】
2018501315.tif 000187
実施例４１Ｂ（１１０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８７ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、Ｎ２を充填した。ＭｅＣＮ（２８７４μｌ）および２−ブロモ−５−（メトキシ−ｄ３）ピリジン（１１０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に５分間Ｎ２を供給し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．６１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に１分間Ｎ２を供給し、次いで密封し、１１０℃で２時間攪拌した。次いで反応液を室温まで冷却し、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄）を通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗製物質をＩＳＣＯ（４０ｇのゴールドカラム、０−８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、セライトに乾燥充填）によって精製し、真空で留去し、目的の生成物（４８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、収率４１．２％）を得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６１分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．１９（ｓ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）
【０２５８】
実施例１０６
Ｎ−（４−（６−フルオロ−３−（５−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１８２】
2018501315.tif 000188
実施例３８Ｂ（１１０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９６ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、Ｎ２で充填した。ＭｅＣＮ（３００３μｌ）および２−ブロモ−５−（メトキシ−ｄ３）ピリジン（１１５ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に５分間Ｎ２を供給し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．３５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に１分間Ｎ２を供給し、次いで密封し、１１０℃で２時間攪拌した。反応液を次いで室温まで冷却し、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄）を通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗製物質をＩＳＣＯ（４０ｇのゴールドカラム、０−８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、乾燥させて、Ｎ−（４−（６−フルオロ−３−（５−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率４１．６％）を得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５６分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８．３３（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７−８．２２（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０２５９】
表２
表２の実施例は、実施例１０４について示される一般的な方法によって、適切な出発物質から合成された。
【表５】
2018501315.tif 000189
【表６】
2018501315.tif 000190
ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳカラム条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％のＢ、次いで０．７５分間、１００％のＢで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
【０２６０】
実施例１１４
２−（２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）アセトアミド
【化１８３】
2018501315.tif 000191
実施例２８１（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１４．５７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（６．５９μｌ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濾過し、ＭｅＯＨで希釈した。粗生成物を次いで、分取ＨＰＬＣで精製し、２−（２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）アセトアミドを得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．５８（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０１−７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０−６．１７（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０２６１】
実施例１１５
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛４−［６−メトキシ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化１８４】
2018501315.tif 000192
１１５Ａ）Ｎ−（４−（６−メトキシ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１８５】
2018501315.tif 000193
実施例４８Ｂ（０．４２３ｇ、１．１１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．７２９ｇ、２．２３６ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、Ｎ２で充填し、次いでＭｅＣＮ（１０．１６ｍＬ）および２−ブロモ−５−メトキシピリジン（０．４２０ｇ、２．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に５分間Ｎ２を供給し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に１分間Ｎ２を供給し、次いで密封し、１１０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、セライト（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄）を通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇのあらかじめ詰め込まれた充填カートリッジと４０ｇのシリカゲル；０−１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の直線的勾配）によって精製し、実施例１１５Ａ（０．２１６ｇ、５０％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７８（ｓ，１Ｈ）、１０．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０−８．１７（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０２６２】
１１５Ｂ）４−（６−メトキシ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化１８６】
2018501315.tif 000194
室温の実施例１１５Ａ（２１５ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．５２ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（５．５２ｍＬ、Ｈ２Ｏ中に１Ｍの溶液、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密封し、８０℃で２時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、生じた固体の沈殿物を真空濾過によって回収し（Ｈ２Ｏで洗浄）、実施例１１５Ｂ（１９９ｍｇ、定量的）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．６２（ｓ，１Ｈ）、８．２４−８．２２（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．８６−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０−６．５７（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０２６３】
実施例１１５）２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛４−［６−メトキシ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化１８７】
2018501315.tif 000195
室温の実施例１１５Ｂ（２６．２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５１μＬ）溶液に、２−（ジメチルアミノ）酢酸（１０．８９ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５．７μＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４０．１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５時間攪拌し、次いでＤＭＦで希釈し、濾過し、以下の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５−５０％のＢ、次いで５分間、１００％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって留去し、実施例１１５（２６．２ｍｇ、５０％）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝０．７２５分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分にわたり、０．１％のＴＦＡを含む、５−９５％のＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８４（ｓ，１Ｈ）、９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０−８．１７（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）
【０２６４】
実施例１１６
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛４−［６−メトキシ−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化１８８】
2018501315.tif 000196
１１６Ａ）Ｎ−（４−（６−メトキシ−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１８９】
2018501315.tif 000197
実施例４８Ｂ（０．３６０ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．６２０ｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、Ｎ２を充填し、次いでＭｅＣＮ（９．５２ｍＬ）および２−ブロモ−６−メチルピリジン（０．３２７ｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に５分間Ｎ２を供給し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５５ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に１分間Ｎ２を供給し、次いで密封し、１１０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、セライト（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄）を通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇのあらかじめ詰め込まれた充填カートリッジと２４ｇのシリカゲル；０−１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の直線的勾配）によって精製し、実施例１１６Ａ（１７２ｍｇ、４８％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８３（ｓ，１Ｈ）、１０．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０２６５】
１１６Ｂ）４−（６−メトキシ−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化１９０】
2018501315.tif 000198
室温の実施例１１６Ａ（１７１ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４５７９μＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（４５７９μＬ、Ｈ２Ｏ中の１Ｍの溶液、４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密封し、８０℃で２時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、Ｎ２気流の下で部分的に濃縮してＭｅＯＨの大半を除き、固形物の沈殿を生じさせた。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、固形物を真空濾過によって回収し（Ｈ２Ｏで洗浄）、実施例１１６Ｂ（１１７ｍｇ、７７％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．６８（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８−６．６４（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０２６６】
実施例１１６）２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛４−［６−メトキシ−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化１９１】
2018501315.tif 000199
室温の実施例１１６Ｂ（３０．７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）酢酸（１３．３７ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８５μＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８１μＬ、０．４６３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４９．３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌し、次いでＤＭＦで希釈し、濾過し、以下の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％のＢ、次いで５分間、１００％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって留去し、実施例１１６（１９．８ｍｇ、５１％）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝０．７１０分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分にわたり０．１％ＴＥＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９０（ｓ，１Ｈ）、９．９７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０２６７】
実施例１１７
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
【化１９２】
2018501315.tif 000200
１１７Ａ）Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１９３】
2018501315.tif 000201
実施例４８Ｂ（０．３６０ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．６２０ｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、Ｎ２を充填し、次いでＭｅＣＮ（９．５２ｍＬ）および２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジン（０．３９６ｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に５分間Ｎ２を供給し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５５ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に１分間Ｎ２を供給し、次いで密封し、１１０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、セライト（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄）を通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇのあらかじめ詰め込まれた充填カートリッジと２４ｇのシリカゲル；０−１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の直線的勾配）によって精製し、実施例１１７Ａ（１９４ｍｇ、５０％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．００（ｓ，１Ｈ）、１０．４９（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．３０（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｔ，Ｊ＝５５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０２６８】
１１７Ｂ）４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化１９４】
2018501315.tif 000202
室温の実施例１１７Ａ（１９３ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４７１４μＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（４７１４μＬ、Ｈ２Ｏ中の１Ｍの溶液、４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密封し、８０℃で２時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、固体の沈殿物を生じた。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、固形物を真空濾過（Ｈ２Ｏで洗浄）によって回収し、実施例１１７Ｂ（１３３ｍｇ、７７％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８５（ｓ，１Ｈ）、８．２４−８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０−６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０２６９】
実施例１１７）Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
【化１９５】
2018501315.tif 000203
室温の実施例１１７Ｂ（３３．６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）酢酸（１３．２０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８３μＬ）中の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８．７ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌し、次いでＤＭＦで希釈し、濾過し、以下の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、１５−５５％のＢ、次いで、５分間、１００％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。当該物質を以下の条件の分取ＬＣ／ＭＳによってさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２０−６０％のＢ、次いで、３分間、１００％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１１７（１０．７ｍｇ、２６％）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝０．８１７分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分にわたり、０．１％ＴＦＡを含む、５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０６（ｓ，１Ｈ）、９．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｔ，Ｊ＝５５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０２７０】
表３
表３の実施例１１８−１２３は、実施例１１５の合成に用いられたものと同様の方法を用いて、実施例１１５Ｂ、実施例１１６Ｂ、または実施例１１７Ｂのいずれから合成された。
【表７】
2018501315.tif 000204
【表８】
2018501315.tif 000205
ａＨＰＬＣ条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分間にわたり、０．１％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２７１】
実施例１２４
Ｎ−｛４−［６−メトキシ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸メチル
【化１９６】
2018501315.tif 000206
０℃の実施例１１５Ｂ（３２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９２１μＬ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（５１．４μＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）を加え、次いでクロロギ酸メチル（１０．６８μＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で５分間攪拌し、次いで室温まで昇温させ、１８時間攪拌した。さらにクロロギ酸メチル（３．６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。さらにクロロギ酸メチル（３．６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。反応液をＭｅＯＨ（９２０μＬ）および水酸化アンモニウム（２００μＬ）で希釈し、３時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、実施例１２４（２３．３ｍｇ、６１％）を白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝５．２７分（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３．０×１５０ｍｍ、３．５μｍ粒子；１２分にわたり、０．０５％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７７（ｓ，１Ｈ）、１０．１６（ｓ，１Ｈ）、８．２２−８．１８（ｍ，３Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０２７２】
実施例１２５
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１９７】
2018501315.tif 000207
１２５Ａ）Ｎ−（４−（７−クロロ−３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１９８】
2018501315.tif 000208
実施例６１Ｃ（１．２７３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．１６７ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、Ｎ２を充填し、次いでＤＭＦ（１３．３０ｍＬ）および２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジン（１．３８４ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に５分間Ｎ２を供給し、次いで第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（０．１３１ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に２分間Ｎ２を供給し、次いで密封し、１２０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し（６０ｍＬのＴＨＦ、次いで１００ｍＬの２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄）、真空で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に懸濁し、固形物を真空濾過によって回収し（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄）、実施例１２５Ａの粗生成物を得て、これをさらに精製を行うことなく用いた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
１２５Ｂ）Ｎ−（４−（７−クロロ−３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１９９】
2018501315.tif 000209
室温の実施例１２５Ａの粗生成物のＴＨＦ（２６．３ｍＬ）およびＤＭＦ（２６．３ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（３．４３ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）を加え、次いで２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．４００ｍＬ，７．８９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇのあらかじめ梱包されたカートリッジと４０ｇのシリカゲル；０−１００％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２の直線的勾配）によって精製し、実施例１２５Ｂ（６２０ｍｇ、２ステップにわたり３４％）を黄色の泡状物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、３．３３−３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、０．７５−０．６６（ｍ，２Ｈ）、−０．１４（ｓ，９Ｈ）。
【０２７４】
１２５Ｃ）Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２００】
2018501315.tif 000210
実施例１２５Ｂ（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３５．９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、Ｎ２を充填し、次いで１，４−ジオキサン（３３１μＬ）およびＨ２Ｏ（３６．８μＬ）を加えた。混合物に５分間Ｎ２を供給し、次いで第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（１．４４６ｍｇ、１．８３８μｍｏｌ）を加えた。混合物に１分間Ｎ２を供給し、次いで密封し、１００℃で４時間攪拌した。さらにＣｓ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（７４μＬ）を加え、反応液に５分間Ｎ２を供給し、次いでさらに第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に１分間Ｎ２を供給し、次いで密封し、１００℃で２０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇのあらかじめ梱包されたカートリッジと１２ｇのシリカゲル；０−１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の直線的勾配）によって精製し、実施例１２５Ｃ（５．９ｍｇ、３１％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
１２５Ｄ）Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−エトキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２０１】
2018501315.tif 000211
０℃の実施例１２５Ｃ（１０．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０２μＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（６．３５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびエタノール（２３．５５μＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）を加え、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．７６μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で３０分、次いで５０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇのあらかじめ詰め込まれた充填カートリッジと１２ｇのシリカゲル；０−１００％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２の直線的勾配）によって精製し、実施例１２５Ｄ（８．８ｍｇ、７９％）を黄色のフィルムとして得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例１２５）Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２０２】
2018501315.tif 000212
室温の実施例１２５Ｄ（８．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７９μＬ）溶液に、ＴＦＡ（７９μＬ）を加えた。透明な黄色の溶液を室温で１時間攪拌した。さらにＴＦＡ（７９μＬ）を加え、反応液を室温で５時間攪拌した。反応液を真空で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）中の１０％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ中に取り込み、室温で１時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇシリカゲル；０−２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の直線的勾配）によって精製し、実施例１２５（３．６ｍｇ、５３％）を白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝６．０３分（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３．０×１５０ｍｍ、３．５μｍ粒子；１２分にわたり、０．０５％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２１（ｓ，１Ｈ）、１０．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５−８．２９（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｔ，Ｊ＝５５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７７】
実施例１２６
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２０３】
2018501315.tif 000213
１２６Ａ）Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２０４】
2018501315.tif 000214
０℃の実施例１２５Ｃ（２１．３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０５μＬ）中の懸濁液に、トリフェニルホスフィン（１３．８２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）エタノール（９．４８μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１０．３７μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１０分、次いで５０℃で５０分攪拌した。反応液を室温まで冷却し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇのあらかじめ梱包されたロートカードリッジと１２ｇのシリカゲル；０−１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の直線的勾配）によって精製し、実施例１２６Ａ（１１．０ｍｇ、４４％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例１２６）Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２０５】
2018501315.tif 000215
室温の実施例１２６Ａ（１１．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５８．９μＬ）溶液に、ＴＦＡ（１１８μＬ）を加えた。反応液を室温で１７時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を、１０％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に取り込み、室温で５分攪拌し、次いで真空で濃縮し、ＤＭＳＯに溶解させ、濾過し、以下の条件の分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１９分にわたり１０−５０％のＢ、次いで５分間、１００％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２６（１５．４ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝０．８１８分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分にわたり、０．１％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９−８．２３（ｍ，３Ｈ）、８．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５５．４，５４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．７４−１．６９（ｍ，４Ｈ）。
【０２７９】
実施例１２７
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−エテニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２０６】
2018501315.tif 000216
１２７Ａ）Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７−ビニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２０７】
2018501315.tif 000217
実施例１２５Ｂ（３０７ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（１１３ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５５２ｍｇ、１．６９３ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、Ｎ２を充填し、次いで１，４−ジオキサン（５０７８μＬ）およびＨ２Ｏ（５６４μＬ）を加えた。混合物に５分間Ｎ２を供給し、次いで第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（２２．２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に１分間Ｎ２を供給し、次いで密封し、８０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇのあらかじめ梱包されたロートカードリッジと２４ｇのシリカゲル；０−１００％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２の直線的勾配）によって精製し、実施例１２７Ａ（２７０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、８９％）を黄色の泡状物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．５６−８．５０（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｔ，Ｊ＝５５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０−５．６３（ｍ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、３．３５−３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、０．７８−０．７３（ｍ，２Ｈ）、−０．１２（ｓ，９Ｈ）。
【０２８０】
実施例１２７）Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−エテニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２０８】
2018501315.tif 000218
室温の実施例１２７Ａ（１７．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０６μＬ）溶液に、ＴＦＡ（２１３μＬ）を加えた。反応液を室温で７時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨの１０％のＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）溶液に取り込み、室温で１時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇのあらかじめ詰め込まれた充填カートリッジと１２ｇのシリカゲル；０−２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の直線的勾配）で精製した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇのあらかじめ詰め込まれた充填カートリッジと１２ｇのシリカゲル；０−１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の直線的勾配）によって精製し、実施例１２７（７．２ｍｇ、５５％）を白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝６．１９分（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３．０×１５０ｍｍ、３．５μｍ粒子；１２分にわたり、０．０５％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．１５（ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６−８．３０（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０２８１】
実施例１２８
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２０９】
2018501315.tif 000219
室温の実施例１２７Ａ（３７．２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６９４μＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（７．３９ｍｇ、６．９４μｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（４３．８ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、次いでセライトで濾過し（ＭｅＯＨで洗浄）、真空で濃縮した。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（２３０μＬ）およびＴＦＡ（４６０μＬ）の混合物に取り込んだ。反応液を室温で１６時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を１０％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に取り込み、室温で１時間攪拌し、真空で濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、濾過し、以下の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１９分にわたり、１０−１００％のＢ、次いで５分間、１００％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１２８（２８．６ｍｇ、定量的、２ステップ）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．０６２分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分間にわたり、０．１％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０５（ｓ，１Ｈ）、１０．４９（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０−８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｔ，Ｊ＝５５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８２】
表４
表４の実施例１２９および１３０は、実施例１２７の合成に用いられたものと同様の方法によって、実施例１２５Ｂと、それぞれ、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）トリフルオロボロン酸カリウムから合成された。
【表９】
2018501315.tif 000220
ａＨＰＬＣ条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分間にわたり、０．１％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２８３】
表５
表５の実施例１３１−１３４は、実施例１２７Ａおよび実施例１２８の合成に用いられたものと同様の手順によって、実施例１２５Ｂおよび、適切なアルケニルビナコールボロンネートまたはトリフルオロボロン酸カリウムから合成された。６０℃から１００℃の範囲の温度が、クロスカップリング反応に持ちいられた。室温から６０℃の範囲の温度が、水素化反応に用いられた。
【表１０】
2018501315.tif 000221
ａＨＰＬＣ条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分にわたり、０．１％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２８４】
実施例１３５
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
および
実施例１３６
Ｎ−｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−７−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化２１０】
2018501315.tif 000222
【０２８５】
１３５Ａ）Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２１１】
2018501315.tif 000223
実施例１２５Ｂ（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２３．１７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７１．９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、Ｎ２を充填し、次いで１，４−ジオキサン（６６２μＬ）およびＨ２Ｏ（７３．５μＬ）を加えた。混合物に５分間Ｎ２を供給し、次いで第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（２．８９ｍｇ、３．６８μｍｏｌ）を加えた。混合物に１分間Ｎ２を供給し、次いで密封し、６０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇのあらかじめ詰め込まれた充填カートリッジと１２ｇのシリカゲル；０−１００％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２の直線的勾配）で精製し、実施例１３５Ａ（４０．２ｍｇ、９２％）を黄色の泡状物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例１３５）Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミドおよび実施例１３６ Ｎ−｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−７−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化２１２】
2018501315.tif 000224
室温の実施例１３５Ａ（４０．２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６９７μＬ）中の懸濁液に、ＴＨＦ（３４８μＬ）、次いで１０％パラジウム／炭素（７．２３ｍｇ、６．７９μｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（４２．８ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５時間、次いで６０℃で１時間、および次いで７０℃で２時間攪拌した。さらにギ酸アンモニウム（２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７０℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、セライト（ＴＨＦおよびＭｅＯＨで洗浄）を通して濾過し、真空で濃縮した。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（２２７μＬ）およびＴＦＡ（４５３μＬ）の混合物中に取り込んだ。反応液を室温で１３時間攪拌した。さらにＴＦＡ（０．４５３ｍＬ）を加え、反応液を室温で２７時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を１０％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に取り込み、室温で５分攪拌し、真空で濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、濾過し、以下の条件の分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、１５−５５％のＢ、次いで５分間、１００％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１３５（９．０ｍｇ、２ステップで２９％）および実施例１３６（７．７ｍｇ、２ステップで２７％）を得た。実施例１３５の特性データ：Ｒｔ＝１．０７９分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分にわたり、０．１％ＴＦＡを含む、５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０８（ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２−８．２８（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４−３．４６（ｍ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．８５−１．７７（ｍ，４Ｈ）。実施例１３６の特性データ：ＨＰＬＣ Ｒｔ＝０．８２６分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分にわたり、０．１％ＴＦＡを含む、５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５���ｚ，１Ｈ）、７．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．４５（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．７３（ｍ，４Ｈ）。
【０２８７】
実施例１３７
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
および
実施例１３８
Ｎ−｛４−［７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化２１３】
2018501315.tif 000225
実施例１３７および実施例１３８は、実施例１３５および実施例１３６の合成に用いられるものと同様の方法によって、実施例１２５Ｂおよび１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから合成された。実施例１３７の特性データ：ＨＰＬＣ Ｒｔ＝０．８３１分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分にわたり、０．１％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４３−８．３７（ｍ，２Ｈ）、８．３２−８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｔ，Ｊ＝５５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ，４Ｈ）。実施例１３８の特性データ：ＨＰＬＣ Ｒｔ＝０．６１４分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分にわたり、０．１％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７−２．２３（ｍ，６Ｈ）、２．１３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．８８−１．７４（ｍ，４Ｈ）。
【０２８８】
実施例１３９
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２１４】
2018501315.tif 000226
実施例１２５Ｂ（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ホウ酸カリウム（２４．２７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７１．９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を排気し、Ｎ２で充填し、次いでＴＨＦ（３３１μＬ）およびＨ２Ｏ（３６．８μＬ）を加えた。混合物に５分間Ｎ２を供給し、次いで第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（２．８９ｍｇ、３．６８μｍｏｌ）を加えた。混合物に１分間Ｎ２を供給し、次いで密封し、８０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（２４７μＬ）およびＴＦＡ（４９３μＬ）の混合物中に取り込んだ。反応液を室温で４２時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を１０％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に取り込み、室温で５分攪拌し、真空で濃縮し、ＤＭＳＯに溶解させ、濾過し、以下の条件の分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−１００％のＢ、次いで２分間、１００％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１３９（２９．３ｍｇ、８１％）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝０．８９６分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分にわたり、０．１％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．６３−３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．４６−２．２９（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０２８９】
表６
表６の実施例１４０および実施例１４１は、実施例１３９の合成に用いられたものと同様の方法によって、実施例１２５Ｂ並びに、それぞれトリフルオロ（モルホリノメチル）ホウ酸カリウムおよび（（ジメチルアミノ）メチル）トリフルオロホウ酸カリウムから合成された。
【表１１】
2018501315.tif 000227
ａＨＰＬＣ条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分にわたり、０．１％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２９０】
実施例１４２
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２１５】
2018501315.tif 000228
１４２Ａ）Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２１６】
2018501315.tif 000229
室温の実施例１２７Ａ（１８７．８ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２８０５μＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（７０１μＬ）、２，６−ルチジン（８２μＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（１１１μＬ、４ｗｔ％のＨ２Ｏ溶液、０．０１８ｍｍｏｌ）、および過ヨウ素酸ナトリウム（３００ｍｇ、１．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇのあらかじめ梱包されたロートカートリッジと１２ｇのシリカゲル；０−１００％のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２の直線的勾配）で精製し、実施例１４２Ａ（１７９ｍｇ、９５％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６４（ｓ，１Ｈ）、１０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｔ，Ｊ＝５５．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、３．２５−３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、０．６９−０．６０（ｍ，２Ｈ）、−０．１７（ｓ，９Ｈ）。
【０２９１】
実施例１４２）Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２１７】
2018501315.tif 000230
室温の実施例１４２Ａ（１９．３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５９μＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．７２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分攪拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（９８μＬ）およびＴＦＡ（１９６μＬ）の混合物中に取り込んだ。反応を室温で１６時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を１０％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に取り込み、室温で５分攪拌し、真空で濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、濾過し、以下の条件の分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％のＢ、次いで４分間、１００％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１４２（８．６ｍｇ、７１％）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝０．８８２分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分にわたり、０．１％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７−８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｔ，Ｊ＝５５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０２９２】
実施例１４３
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２１８】
2018501315.tif 000231
０℃の実施例１４２Ａ（２１．１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３９２μＬ）溶液に、メチルマグネシウブロミド（２６．２μＬ、Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ溶液、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（２５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（１３０μＬ）およびＴＦＡ（２６０μＬ）の混合物中に取り込んだ。反応液を室温で３時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を、１０％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に取り込み、室温で５分攪拌し、真空で濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、濾過し、以下の条件の分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−１００％のＢ、次いで２分間、１００％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、実施例１４３（８．３ｍｇ、５０％）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．００７分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分にわたり、０．１％のＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８８（ｓ，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０−８．２４（ｍ，３Ｈ）、８．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４−５．６９（ｍ，１Ｈ）、５．３９−５．３３（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９３】
表７
表７の実施例１４４および実施例１４５は、実施例１４３の合成に用いられたものと同様の方法によって、実施例１４２Ａと、それぞれイソプロピルマグネシウムブロミドおよびメチル−ｄ３−マグネシウムアイオダイドから合成された。
【表１２】
2018501315.tif 000232
ａＨＰＬＣ条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分にわたり、０．１％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２９４】
実施例１４６
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
および
実施例１４７
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２１９】
2018501315.tif 000233
０℃の実施例１４２Ａ（８２．４ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５３３μＬ）溶液に、メチルマグネシウブロミド（１０２μＬ、Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ溶液、０．３０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（５１０μＬ）およびＴＦＡ（１０２０μＬ）の混合物中に取り込んだ。反応液を室温で５時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を１０％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に取り込み、室温で５分攪拌し、真空で濃縮した。粗製物質を以下の条件で分取ＳＦＣによって精製した：カラム：キラル ＡＤ−Ｈ ２５×３ｃｍＩＤ、５μｍ粒子；移動相 ７５：２５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ；流速：８５ｍＬ／分。ピーク１を含む画分を合わせて、真空で濃縮し、実施例１４６（２３．９ｍｇ、３７％）を得た。ピーク２を含む画分を合わせて真空で濃縮し、実施例１４７（２４．０ｍｇ、３５％）を得た。これら２つのエナンチオマーの立体化学は任意に割り当てられた。実施例１４６の特性データ：ＨＰＬＣ Ｒｔ＝５．４３分（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３．０×１５０ｍｍ、３．５μｍ粒子；１２分にわたり、０．０５％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４−５．４８（ｍ，１Ｈ）、５．４３−５．３４（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。実施例１４７の特性データ：ＨＰＬＣ Ｒｔ＝５．４２分（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３．０×１５０ｍｍ、３．５μｍ粒子；１２分にわたり、０．０５％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８５（ｓ，１Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｔ，Ｊ＝５５．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２−５．３５（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９５】
実施例１４８
Ｎ−｛４−［７−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化２２０】
2018501315.tif 000234
１４８Ａ）Ｎ−（４−（７−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２２１】
2018501315.tif 000235
室温の実施例１４２Ａ（１９．９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３７０μＬ）溶液に、（ジフルオロメチル）トリメチルシラン（９．１９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、次いでフッ化セシウム（０．７８７ｍｇ、５．１８μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２１時間攪拌し、次いでテトラブチルアンモニウムフルオリド（１８５μＬ、ＴＨＦ中の１Ｍの溶液、０．１８５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇのあらかじめ詰め込まれた充填カートリッジと１２ｇのシリカゲル；０−１００％のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２の直線的勾配）によって精製し、実施例１４８Ａ（９．５ｍｇ、４４％）を白色のフィルム状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例１４８）Ｎ−｛４−［７−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化２２２】
2018501315.tif 000236
室温の実施例１４８Ａ（９．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５３．７μＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０７μＬ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を１０％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に取り込み、室温で５分攪拌し、次いで真空で濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、濾過し、以下の条件の分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、０−１００％のＢ、次いで３分間、１００％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１４８（７．１ｍｇ、９５％）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．０４２分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分にわたり、０．１％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０６（ｓ，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７−８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３−６．４７（ｍ，１Ｈ）、６．３２−６．０５（ｍ，１Ｈ）、５．６０−５．４９（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０２９７】
実施例１４９
Ｎ−｛４−［７−（ジフルオロメチル）−３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化２２３】
2018501315.tif 000237
０℃の実施例１４２Ａ（２０．９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３８９μＬ）溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（７．７０μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間、次いで室温で２時間攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（１３０μＬ）およびＴＦＡ（２６０μＬ）の混合物中に取り込んだ。反応液を室温で１６時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を１０％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に取り込み、室温で５分攪拌し、真空で濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、濾過し、以下の条件の分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１５−５５％のＢ、次いで５分間、１００％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の成分を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１４９（１０．３ｍｇ、６２％）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．０８６分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分にわたり、０．１％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４−８．２６（ｍ，３Ｈ）、８．０６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０２９８】
実施例１５０
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−（フルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２２４】
2018501315.tif 000238
１５０Ａ）Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２２５】
2018501315.tif 000239
室温の実施例１４２Ａ（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３７２μｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．８１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５分攪拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。水層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）を抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の分離物をそれぞれ、フラッシュクロマトグラフィー（５ｇのあらかじめ詰め込まれた充填カートリッジと１２ｇのシリカゲル；０−１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の直線的勾配）によって精製した。それぞれのカラムからの生成物を含む画分を合わせて、実施例１５０Ａ（１８ｍｇ、９０％）を白色の泡状物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例１５０）Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−（フルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２２６】
2018501315.tif 000240
−７８℃の実施例１５０Ａ（１８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３３４μＬ）溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（６．６１μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで反応液を室温で３５分攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（１１０μＬ）およびＴＦＡ（２２０μＬ）の混合物中に取り込んだ。反応液を室温で１６時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を１０％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に取り込み、室温で５分攪拌し、真空で濃縮し、ＤＭＳＯに溶解させ、濾過し、以下の条件の分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、１５−５５％のＢ、次いで５分間、１００％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１５０（３．４ｍｇ、２５％）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．００７分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分にわたり、０．１％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３−８．２９（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝４６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０３００】
実施例１５１
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２２７】
2018501315.tif 000241
室温の実施例１４２Ａ（２２．１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４１１μＬ）溶液に、メチルアミン（１２３μＬ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、０．２４７ｍｍｏｌ）、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３．９４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１７時間攪拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３日間攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（１３７μＬ）およびＴＦＡ（２７３μＬ）の混合物中に取り込んだ。反応液を室温で２日間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を１０％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に取り込み、室温で５分攪拌し、真空で濃縮し、ＤＭＳＯに溶解させ、濾過し、以下の条件の分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５−４５％のＢ、次いで５分間、１００％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。当該物質をさらに以下の条件の分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、５−３５％のＢ、次いで２分間、３５％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１５１（２．３ｍｇ、１３％）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝０．７６４分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分にわたり、０．１％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．０４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５−６．４７（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０３０１】
実施例１５２
Ｎ−（４−｛７−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２２８】
2018501315.tif 000242
室温の実施例１４２Ａ（２３．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４２８μＬ）溶液に、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（８．３１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．４２μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４．５１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（１４３μＬ）およびＴＦＡ（２８７μＬ）の混合物中に取り込んだ。反応液を室温で４日間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を１０％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液中に取り込み、室温で５分攪拌し、真空で濃縮し、ＤＭＳＯに溶解させ、濾過し、以下の条件の分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１９分にわたり、２０−６０％のＢ、次いで５分間、１００％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１５２（８．７ｍｇ、４２％）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．１１３分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分にわたり、０．１％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１−８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、３．７６−３．６８（ｍ，４Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０３０２】
実施例１５３
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２２９】
2018501315.tif 000243
室温の実施例１４２Ａ（１９．４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３６１μＬ）溶液に、アゼチジン−３−オール塩酸塩（５．９３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（１１．３２μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２．２４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（１２０μＬ）およびＴＦＡ（２４０μＬ）の混合物中に取り込んだ。反応液を室温で２日間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を１０％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に取り込み、室温で５分間攪拌し、真空で濃縮し、ＤＭＳＯで溶解し、濾過し、以下の条件の分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ ｓｈｉｅｌｄ ｒｐ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、１０−３５％のＢ、次いで２分間、３５％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。当該物質をさらに、以下の条件の分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、０−４５％のＢ、次いで３分間、１００％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１５３（０．７ｍｇ、４％）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝０．９４４分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分にわたり、０．１％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４４−８．３９（ｍ，２Ｈ）、８．３４−８．２９（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｔ，Ｊ＝５５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３０−４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．０５−３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．９７−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０３０３】
実施例１５４
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２３０】
2018501315.tif 000244
１５４Ａ）Ｎ−（４−（７−アセチル−３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２３１】
2018501315.tif 000245
０℃の実施例１４２Ａ（５０．３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９３６μｌ）溶液に、メチルマグネシウブロミド（６２．４μｌ、Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ溶液、０．１８７ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。反応液を０℃で３０分間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（８８９μＬ）に取り込み、デス−マーチン・ペルヨージナン（４５．２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇのあらかじめ詰め込まれた充填カートリッジと１２ｇのシリカゲル；０−１００％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２の直線的勾配）によって精製し、実施例１５４Ａ（４４．５ｍｇ、９１％）を白色の泡状物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６１（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、３．０５−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、０．６０−０．５３（ｍ，２Ｈ）、−０．１７（ｓ，９Ｈ）。
【０３０４】
実施例１５４）Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２３２】
2018501315.tif 000246
０℃の実施例１５４Ａ（２７．２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４９３μＬ）溶液に、メチルマグネシウブロミド（３２．９μＬ、Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ溶液、０．０９９ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。反応液を０℃で１．２５時間攪拌し、次いでさらにメチルマグネシウブロミド（１７μＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で１５分攪拌した。さらにメチルマグネシウブロミド（１７μＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で１５分攪拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えて反応を反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（１６３μＬ）およびＴＦＡ（３２７μＬ）の混合物中に取り込んだ。反応液を室温で１５時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を１０％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に取り込み、室温で５分攪拌し、真空で濃縮し、ＤＭＳＯに溶解させ、濾過し、以下の条件の分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ フェニル、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２５分にわたり、２０−４５％のＢ、次いで２分間、４５％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１５４（７．９ｍｇ、３７％）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．０２１分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分にわたり、０．１％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．０７（ｓ，１Ｈ）、１０．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８−８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｔ，Ｊ＝５５．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，６Ｈ）。
【０３０５】
実施例１５５
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２３３】
2018501315.tif 000247
１５５Ａ）（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−（２−エトキシビニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２３４】
2018501315.tif 000248
実施例１２５Ｂ（９０．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１６ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、Ｎ２で充填し、次いで１，４−ジオキサン（１４８９μＬ）およびＨ２Ｏ（１６５μＬ）を加えた。混合物に５分間Ｎ２を供給し、次いで第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（６．５１ｍｇ、８．２７μｍｏｌ）および（Ｅ）−２−（２−エトキシビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９８ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に１分間Ｎ２を供給し、次いで密封し、８０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇのあらかじめ詰め込まれた充填カートリッジと２４ｇのシリカゲル；０−１００％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２の直線的勾配）によって精製し、実施例１５５Ａ（６７．２ｍｇ、７０％）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５８０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７−６．２６（ｍ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７−３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５−０．７５（ｍ，２Ｈ）、−０．０９（ｓ，９Ｈ）。
【０３０６】
実施例１５５）Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２３５】
2018501315.tif 000249
室温の実施例１５５Ａ（６６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（３７９μＬ）およびＴＦＡ（７５９μＬ）の混合液中の懸濁液を６時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（５滴）を加え、反応液を１６時間攪拌した。反応液を真空で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この物質をＭｅＯＨ（１１４０μＬ）中に取り込み、水素化ホウ素ナトリウム（８．６３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５分攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をＤＭＳＯに溶解し、濾過し、以下の条件の分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、５−４５％のＢ、次いで５分間、１００％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例１５５（４．９ｍｇ、１０％）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝０．９２９分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分にわたり、０．１％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３９−８．３３（ｍ，２Ｈ）、８．３２−８．２８（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｔ，Ｊ＝５５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８３−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０３０７】
実施例１５６
Ｎ−（４−｛３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２３６】
2018501315.tif 000250
室温の実施例１２５Ｂ（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８４μＬ）溶液に、ピロリジン（６１．４μＬ、０．７３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密封し、１１０℃で６時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（１２３μＬ）およびＴＦＡ（２４７μＬ）の混合物中に取り込んだ。反応液を室温で２２時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を１０％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液中に取り込み、室温で５分攪拌し、真空で濃縮し、ＤＭＳＯに溶解させ、濾過し、以下の条件の分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１５−５５％のＢ、次いで４分間、１００％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥し、実施例１５６（３．６ｍｇ、２１％）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．２５２分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；３分にわたり、０．１％ＴＦＡを含む５−９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ；波長＝２２０ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．９１−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．８１−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９−３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．０２−１．９８（ｍ，４Ｈ）。
【０３０８】
実施例１５７
Ｎ−（４−（６−アセトアミド−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２３７】
2018501315.tif 000251
１５７Ａ）Ｎ−（４−（６−ブロモ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２３８】
2018501315.tif 000252
実施例８３（７６５ｍｇ、１．７４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１３７ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）および（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（４３７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＤＭＦ（１２ｍＬ）中の混合物を、室温で３０分攪拌した。反応混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２および水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をＳｉＯ２のフラッシュカラムで精製し（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、ＣＨ２Ｃｌ２中の８０％ＥｔＯＡｃへの勾配、生成物はＣＨ２Ｃｌ２中の３０−４０％ＥｔＯＡｃにおいて溶出した）、６（６２５ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ、６３％）をガラス状物質として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６８、５７０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２８−８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．４２−３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、０．８５−０．８０（ｍ，２Ｈ）、−０．０８（ｓ，９Ｈ）。
【０３０９】
実施例１５７）Ｎ−（４−（６−アセトアミド−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２３９】
2018501315.tif 000253
Ｎ−（４−（６−ブロモ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）溶液に、アセトアミド（４１．６ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、キサントホス（８．１４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５．８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１２．８９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液に５分間窒素でパージし、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、１ｍＬのＥｔＯＡｃに再懸濁し、小型のシリカゲルプラグを通して濾過し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）、次いでＥｔＯＡｃで溶出した。ＥｔＯＡｃ画分を濃縮し、粗生成物を得て、これをジオキサン１．５（ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌによって、６０℃で３０分処理した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−（６−アセトアミド−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミドを得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８５分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．５０（ｓ，１Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．４２−８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．１９，８．５０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）
【０３１０】
実施例１５８
Ｎ−（４−（６−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２４０】
2018501315.tif 000254
実施例１５７Ａ（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（６．６８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４．５９ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、４−メトキシピペリジン（４２．５ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５．３３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２分間窒素でパージし、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を窒素気流の下、乾燥するまで濃縮し、ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌと共に、６０℃で３０分処理した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに再溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−（６−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミドを得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ １２．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４３−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．３１（ｍ，Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．５１−３．６７（ｍ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝９．４７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ） ２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．５５−１．７２（ｍ，２Ｈ）
【０３１１】
表８
表８の実施例は、実施例１５８と同様にして、示される一般的な方法による対応するアミンによって、合成された。
【表１３】
2018501315.tif 000255
【表１４】
2018501315.tif 000256
ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳカラム条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％のＢ、次いで０．７５分間、１００％のＢで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
【０３１２】
実施例１６７
Ｎ−（４−（３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２４１】
2018501315.tif 000257
１６７Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
【化２４２】
2018501315.tif 000258
実施例８３（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．５７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の懸濁液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１晩攪拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを透明な黄色の油状物として得て、これを次の反応でそのまま使用した。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３．１１分（０．１％ＴＦＡを含む、ＭｅＯＨ／Ｈ２０、カラム：Ｓｕｎ−Ｆｉｒｅ ５ｕ ４．６×３０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例１６７）Ｎ−（４−（３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２４３】
2018501315.tif 000259
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−６−ブロモ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（４．７０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０．２７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１３．２１ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３．７５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２分間窒素でパージし、９０℃で週末にかけて攪拌した。反応の間にＢｏｃ基が脱落して、目的の生成物が得られた。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−（４−（３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミドを得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０１分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
表９
表９の実施例は、（実施例１について示される一般的な方法によって、実施例４１Ｂおよびヘテロアリールブロミドから）実施例４６と同様の方法によって合成された。
【表１５】
2018501315.tif 000260
ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳカラム条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％のＢ、次いで、０．７５分間、１００％のＢで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
【０３１５】
実施例１７２
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（４−（ジフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２４４】
2018501315.tif 000261
１７２Ａ）２−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）チアゾール
【化２４５】
2018501315.tif 000262
２−ブロモチアゾール−４−カルボアルデヒド（０．３ｇ、１．５６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気の下で、ＤＡＳＴ（０．８２６ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。反応混合物を室温で１晩攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、発泡が止まるまでＭｅＯＨを滴下によって加えて（１ｍＬ）反応を停止させた。反応混合物をＫ３ＰＯ４水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、淡黄色の油状物を得て、これをヘキサン中の０−５０％酢酸エチルで溶出しながらシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）チアゾール（０．２ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ、収率５９．８％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ７．９２（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣＭＳにおいて［Ｍ＋Ｈ］＋は観測されない。
【０３１６】
実施例１７２）Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（４−（ジフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２４６】
2018501315.tif 000263
実施例４１Ｂ（５４ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）チアゾール（６０．４ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６９．０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の混合物を、数分間窒素でパージした。Ｘｐｈｏｓ（６．７３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３．８８ｍｇ、４．２３μｍｏｌ）を加え、混合物を、密封されたバイアルにおいて１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（４−（ジフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミドを得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．４２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝１．９４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝５４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０３１７】
実施例１７３
Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２４７】
2018501315.tif 000264
１７３Ａ）Ｎ−（４−（（３−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２４８】
2018501315.tif 000265
Ｎ−（４−（（３−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドは、実施例１Ｃについて示される方法によって、実施例１Ｂおよび２−ブロモ−５−メチルピリジン−３−アミンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．４９分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７ｕ、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．５８（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝０．７７，５．１７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．５４，５．０６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝０．８８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）
【０３１８】
１７３Ｂ）Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−５−メチルピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化２４９】
2018501315.tif 000266
Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−５−メチルピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドは、実施例１Ｄについて示される方法によって合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７２分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７ｕ、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０３１９】
実施例１７３）Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２５０】
2018501315.tif 000267
Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミドは、実施例１７２について示される方法によって、Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−５−メチルピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドおよび５−ヨード−２−メトキシピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８０分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．８５（ｓ，１Ｈ）、１０．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．２９，８．３９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）
【０３２０】
実施例１７４
Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２５１】
2018501315.tif 000268
Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミドは、実施例１７２について示される方法によって、実施例１Ｄおよび２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９６；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．２６（ｓ，１Ｈ）、１０．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝４．１２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５−８．４５（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．５９，８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｔ，Ｊ＝７３．５５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）
【０３２１】
表１０
以下の表１０の実施例は、実施例１７２について示される一般的な方法によって、実施例４１Ｂまたは実施例３８Ｂまたは実施例１Ｄまたは実施例１７３Ｂ、およびヘテロアリールブロミドから合成された。
【表１６】
2018501315.tif 000269
【表１７】
2018501315.tif 000270
【０３２２】
【表１８】
2018501315.tif 000271
【表１９】
2018501315.tif 000272
【０３２３】
【表２０】
2018501315.tif 000273
【表２１】
2018501315.tif 000274
ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳカラム条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％のＢ、次いで０．７５分間、１００％のＢで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
【０３２４】
実施例２０６
Ｎ−（４−（３−（５−クロロチアゾール−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２５２】
2018501315.tif 000275
実施例３８Ｂ（４２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロチアゾール（４３．３ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５３．４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（２ｍＬ）中の混合物に、数分間窒素でパージした。Ｘｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（４．３０ｍｇ、５．４６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を密封されたバイアルにおいて、１時間１２０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−（４−（３−（５−クロロチアゾール−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミドを得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３４分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７ｕ、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０３２５】
表１１
以下の表１１の実施例は、実施例２０６について示される一般的な方法を用いて、実施例３８Ｂまたは実施例４８Ｂおよびヘテロアリールブロミドから合成された。
【表２２】
2018501315.tif 000276
ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳカラム条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％のＢ、次いで０．７５分間、１００％のＢで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
【０３２６】
実施例２１２
Ｎ−（４−（７−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２５３】
2018501315.tif 000277
２１２Ａ）Ｎ−（４−（（４−メチル−３−ニトロピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２５４】
2018501315.tif 000278
Ｎ−（４−（（４−メチル−３−ニトロピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドは、実施例１Ｃについて示される方法によって、実施例１Ｂおよび２−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６５分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７ｕ、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．７２（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝０．６６，５．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝０．６６，５．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．５４，５．０６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０３２７】
２１２Ｂ）Ｎ−（４−（（３−アミノ−４−メチルピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２５５】
2018501315.tif 000279
Ｎ−（４−（（４−メチル−３−ニトロピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の（１０：１）ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１１０ｍｌ）溶液に、鉄（１．８８５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３．６１ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間７０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、セライトと共に３０分攪拌し、次いで濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮し、淡褐色の固形物を得て、これをＤＣＭ中の１０−１５％ＭｅＯＨで溶出しながら短いシリカゲルプラグで精製し、Ｎ−（４−（（３−アミノ−４−メチルピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１．７ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、収率９５％）を淡黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．４８分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７ｕ、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．１４−２．２６（ｍ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０３２８】
２１２Ｃ）Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−４−メチルピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化２５６】
2018501315.tif 000280
Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−４−メチルピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドは、実施例１Ｄについて示される方法によって、Ｎ−（４−（（３−アミノ−４−メチルピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６７分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７ｕ、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．５２（ｓ，１Ｈ）、１０．６６（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝０．８８，５．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝０．５５，４．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．５４，５．０６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０３２９】
実施例２１２）Ｎ−（４−（７−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２５７】
2018501315.tif 000281
Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−４−メチルピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４０ｍｇ、１１０ｍｍｏｌｅ）および２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）チアゾール（５１．２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５３．４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を数分間窒素でパージした。Ｘｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（４．３０ｍｇ、５．４６μｍｏｌ）を加えて、反応混合物を密封されたバイアルにおいて１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−（４−（７−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミドを得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０９分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．４３（ｓ，１Ｈ）、１０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０３３０】
実施例２１３
Ｎ−（４−（７−（ジフルオロメチル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２５８】
2018501315.tif 000282
２１３Ａ）（３−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）メタノール
【化２５９】
2018501315.tif 000283
３−アミノ−２−クロロイソニコチン酸メチル（０．４ｇ、２．１４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（２．５７ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−２０℃で加えた。混合物を次いで０℃で３０分攪拌した。塩化アンモニウム（２００ｍｇ）を加えて、その後１５分間攪拌した。シリカゲル（３ｍＬ）を反応混合物に加え、真空で濃縮した。粗生成物を３ｍＬのシリカゲルプラグに乾燥充填し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出し、（３−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）メタノール（２９０ｍｇ、１．８２９ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色の鱗状の固形物として得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．４４分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１５９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ７．６１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）
【０３３１】
２１３Ｂ）３−アミノ−２−クロロイソニコチンアルデヒド
【化２６０】
2018501315.tif 000284
（３−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）メタノール（０．５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３１．５ｍｌ）、ＤＣＭ（３１．５ｍｌ）中の溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（２．００６ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（０．４ｇ）を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。混合物を３０分攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、留去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝０−１００％）によって精製し、３−アミノ−２−クロロイソニコチンアルデヒド（２６０ｍｇ、１．６６１ｍｍｏｌ、収率５２．７％）を黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６１分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１５７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ９．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０３３２】
２１３Ｃ）２−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
【化２６１】
2018501315.tif 000285
２−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−アミンは、実施例１７３Ａについて示される方法に従って、３−アミノ−２−クロロイソニコチンアルデヒドから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６８分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１７９．０、１８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）
【０３３３】
２１３Ｄ）Ｎ−（４−（（３−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２６２】
2018501315.tif 000286
２−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（０．１ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５．６０ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２３２ｇ、１．６８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を５分間アルゴンで通気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。その後室温で２０分攪拌した。実施例１Ｂ（０．１３５ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をアルゴンでパージし、次いで８０℃で５時間加熱した。反応混合液を濃縮し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨに懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４ｇカラム、０−１００％勾配；溶媒Ａ＝ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨ）で精製し、Ｎ−（４−（（３−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、収率５９．１％）を得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６３分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６２（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄｄ，Ｊ＝０．８８，５．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．３２，５．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝５４．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０３３４】
２１３Ｅ）Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化２６３】
2018501315.tif 000287
Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドは、実施例１Ｄと同様の方法を用いて、実施例２１３Ｄから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７３分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．７６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｔ，Ｊ＝５３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）
【０３３５】
実施例２１３）Ｎ−（４−（７−（ジフルオロメチル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２６４】
2018501315.tif 000288
Ｎ−（４−（７−（ジフルオロメチル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミドは、実施例２１２について示される一般的な方法によって、Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドおよび５−ブロモ−２−メトキシピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８９分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝４．４６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝５４．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０３３６】
実施例２１４
Ｎ−（４−（７−（ヒドロキシメチル）−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２６５】
2018501315.tif 000289
２１４Ａ）Ｎ−（４−（（３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２６６】
2018501315.tif 000290
Ｎ−（４−（（３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドは、実施例２１３Ｄにおいて用いられる方法に従って、（３−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）メタノールおよび実施例１Ｂから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．４５分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝０．６６，５．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．４３，５．１７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）
【０３３７】
２１４Ｂ）Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化２６７】
2018501315.tif 000291
Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドは、実施例１Ｄと同様の方法によって合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５８分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
実施例２１４）Ｎ−（４−（７−（ヒドロキシメチル）−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２６８】
2018501315.tif 000292
実施例２１４は、実施例２１２について示される方法によって、実施例２１４Ｂおよび２−ブロモ−４−メチルチアゾールから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８０分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）
【０３３９】
表１２
以下の表１２の実施例は、実施例２１２について示される一般的な方法によって、２１２Ｃ、２１３Ｅもしくは２１４Ｂもしくは実施例３８Ｂから、または実施例４８Ｂおよびヘテロアリールブロミドから合成された。
【表２３】
2018501315.tif 000293
【表２４】
2018501315.tif 000294
【０３４０】
【表２５】
2018501315.tif 000295
ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳカラム条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
【０３４１】
実施例２３０
Ｎ−（４−（７−（１−ヒドロキシエチル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２６９】
2018501315.tif 000296
２３０Ａ）１−（３−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）エタノール
【化２７０】
2018501315.tif 000297
１−（３−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）エタノン（０．５ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．２２２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで冷水（〜１ｍＬ）で反応を停止させ、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出しながら短いフラッシュシリカゲルプラグで精製し、１−（３−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）エタノール（０．４６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色の油状物として得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．４９分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１７３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ７．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４２】
２３０Ｂ）
２３０Ｂ）Ｎ−（４−（（３−アミノ−４−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２７１】
2018501315.tif 000298
Ｎ−（４−（（３−アミノ−４−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドは、２１３Ｄの方法に従って、１−（３−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）エタノールおよび実施例１Ｂから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．４８分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．６分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝０．６６，５．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．３２，５．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｓ，２Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝４．１８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄｑ，Ｊ＝４．４０，６．３８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．３８Ｈｚ，３Ｈ）
【０３４３】
２３０Ｃ）Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化２７２】
2018501315.tif 000299
Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドは、実施例１Ｄの方法に従って、Ｎ−（４−（（３−アミノ−４−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２３０Ｂ）から合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６１分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．６分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．５２（ｓ，１Ｈ）、１０．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４４】
実施例２３０）Ｎ−（４−（７−（１−ヒドロキシエチル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２７３】
2018501315.tif 000300
Ｎ−（４−（７−（１−ヒドロキシエチル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミドは、実施例２１２について用いられる方法に従って、Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２３０Ｃ）から合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７９分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．７７，８．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４５】
表１３
以下の表１３の実施例は、実施例２１２について示される一般的な方法によって、実施例２３０Ｃおよびヘテロアリールブロミドから合成された。
【表２６】
2018501315.tif 000301
ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳカラム条件：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ。
【０３４６】
実施例２３３
Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−（１−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２７４】
2018501315.tif 000302
２３３Ａ）Ｎ−（４−（（３−アミノ−４−（１−フルオロエチル）ピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２７５】
2018501315.tif 000303
Ｎ−（４−（（３−アミノ−４−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．１ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３３４μｌ）溶液に、−２０℃で、ＤＡＳＴ（０．０４５ｍｌ、０．３３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−２０℃で１０分攪拌し、次いで４５分かけて室温まで昇温させた。反応液をＭｅＯＨで反応を停止させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０−１００％）で精製し、Ｎ−（４−（（３−アミノ−４−（１−フルオロエチル）ピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドを得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５７分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．６分、波長＝２２０ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝０．７７，５．１７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．３２，４．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．４３，５．１７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝０．６６，４．８４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄｑ，Ｊ＝６．６０，４６．９７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．３８，１７．６１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４７】
２３３Ｂ）Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−４−（１−フルオロエチル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化２７６】
2018501315.tif 000304
Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−４−（１−フルオロエチル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドは、実施例１Ｄにおいて用いられるものと同様の方法によって、Ｎ−（４−（（３−アミノ−４−（１−フルオロエチル）ピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２３３Ａ）から合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７４分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．６分、波長＝２２０ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０３４８】
実施例２３３）Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−（１−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２７７】
2018501315.tif 000305
Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−（１−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミドは、実施例２１２について示される一般的な方法によって、Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−４−（１−フルオロエチル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２３３Ｂ）および２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０１分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．１３（ｓ，１Ｈ）、１０．５３（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｔ，Ｊ＝５５．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄｑ，Ｊ＝６．６０，４６．９５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．６５，２４．６６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４９】
実施例２３４
Ｎ−（４−（７−メトキシ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２７８】
2018501315.tif 000306
Ｎ−（４−（７−メトキシ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミドは、実施例２１２について示されるものと同様の方法に従って、Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−４−メトキシピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドおよび２−ブロモ−４−メチルチアゾールから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９０分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．５４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０３５０】
実施例２３５
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化２７９】
2018501315.tif 000307
実施例２３５は、実施例２８６について示される一般的な方法によって、実施例２９０Ａおよび２−（ピペラジン−１−イル）エタノールから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例２３７
Ｎ−（４−（３−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２８０】
2018501315.tif 000308
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）（実施例２３６）およびギ酸ナトリウム（２５．０１ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を、数分間アルゴンでパージした。ＰｄＯＡＣ２（５．５０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を短時間アルゴンでパージし、次いで密封されたチューブにおいて７５℃で２．５時間加熱した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−（４−（３−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミドを得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７０分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．９６（ｓ，１Ｈ）、１０．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．５０，８．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０３５２】
実施例２３８
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化２８１】
2018501315.tif 000309
２３８Ａ）４−（６−クロロ−３−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化２８２】
2018501315.tif 000310
４−（６−クロロ−３−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンは、実施例５２について示される一般的な方法によって、Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（実施例２３６）から合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．３９分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７ｕ、勾配＝１．７５分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
２３８Ｂ）２−クロロ−Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２８３】
2018501315.tif 000311
２−クロロ−Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミドは、実施例７４Ａについて示される一般的な方法によって、４−（６−クロロ−３−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５６分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７ｕ、勾配＝１．７５分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
実施例２３８）Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化２８４】
2018501315.tif 000312
２−クロロ−Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（６０．６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（４１．２ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５６．８ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（〜３ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。セライトを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（〜３ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＭＦ（２ｍＬ）に再溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミドを得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９０分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７ｕ、勾配＝１．７５分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）。
【０３５５】
実施例２３９
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−メトキシチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２８５】
2018501315.tif 000313
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−メトキシチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミドは、実施例１７２について示される方法によって、実施例４１Ｂおよび２−ブロモ−５−メトキシチアゾールから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．２５分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４００：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１．９４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．０１，５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０３５６】
実施例２４０
Ｎ−（４−（７−シアノ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２８６】
2018501315.tif 000314
２４０Ａ）Ｎ−（４−（５−ブロモ−７−シアノ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２８７】
2018501315.tif 000315
２−ブロモ−４−メチルチアゾール（１４５ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２４８ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液に、酢酸カリウム（１２０ｍｇ、１．２２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を数分間アルゴンでパージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２０．８１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２分間アルゴンで通気し、密封されたバイアルにおいて９０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物に、Ｎ−（４−（５−ブロモ−７−シアノ−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（４９９ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（０．６７９ｍｌ、２．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間アルゴンで通気し、１１０℃で１晩加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０−５０％）で精製し、Ｎ−（４−（５−ブロモ−７−シアノ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミドを得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．２０分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７ｕ、勾配＝１．７５分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５８３、５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
実施例２４０）Ｎ−（４−（７−シアノ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２８８】
2018501315.tif 000316
Ｎ−（４−（５−ブロモ−７−シアノ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）（実施例２４０Ａ）の、メタノール（３ｍＬ）溶液に、ギ酸ナトリウム（５５．９ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に数分間、アルゴンでパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８．４７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、密封されたバイアルにおいて、７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、次いで（１：１）ＤＣＭ：ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理し、５０℃で２時間加熱した。反応混合物を次いで濃縮し、ＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−（７−シアノ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミドを得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３４分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７ｕ、勾配＝１．７５分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝４．９７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０３５８】
実施例２４１
Ｎ−｛４−［６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝−２−｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝アセトアミド
【化２８９】
2018501315.tif 000317
実施例２４１は、実施例７４について示される一般的な方法によって、実施例７４Ａおよび２−モルホリノエタンアミンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．４７（ｓ，１Ｈ）、８．５５−８．３９（ｍ，３Ｈ）、８．２７−８．１２（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８９−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．４５−２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｂｒ．ｓ、８Ｈ）。
【０３５９】
実施例２４２
４−（６−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチルピリジン−２−アミン
【化２９０】
2018501315.tif 000318
実施例２４２は、実施例８２について示される一般的な方法によって合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０８分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０３６０】
実施例２４３
４−（６−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルピリジン−２−アミン
【化２９１】
2018501315.tif 000319
実施例２４３は、実施例８２について示される一般的な方法によって合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０１分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ。
【０３６１】
実施例２４４
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセトアミド
【化２９２】
2018501315.tif 000320
実施例２４４は、実施例７４について示される一般的な方法によって、７４Ａおよびピペリジン−４−オールから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８４分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８１．１［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８９−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．２３−３．１１（ｍ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，４Ｈ）、１．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０３６２】
実施例２４５
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）アセトアミド
【化２９３】
2018501315.tif 000321
実施例２４５は、実施例７４について示される一般的な方法によって、７４ＡおよびＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０８．３［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．４３（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７、４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８７−３．５２（ｍ，１３Ｈ）、２．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０３６３】
実施例２４６
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化２９４】
2018501315.tif 000322
実施例２４６は、実施例７４について示される一般的な方法によって、実施例７４Ａおよび２−（ピペラジン−１−イル）エタノールから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８６分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１０．２［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．４４（ｓ，１Ｈ）、１０．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１６−８．０７（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．１９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．１１−２．６３（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｓ，２Ｈ）。
【０３６４】
実施例２４７
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化２９５】
2018501315.tif 000323
実施例２４７は、実施例７４について示される一般的な方法によって、７４Ａおよびｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレートから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８６分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６６．０［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １０．１３（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．６３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
【０３６５】
実施例２４８
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２９６】
2018501315.tif 000324
実施例２４８は、実施例７４について示される一般的な方法によって、７４Ａおよび１−（ピペラジン−１−イル）エタノンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８６分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０８．２［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１２（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５、４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．４１−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０３６６】
実施例２４９
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化２９７】
2018501315.tif 000325
２４９Ａ）２−クロロ−Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２９８】
2018501315.tif 000326
４−（６−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２１０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）（実施例８６）の、ＤＣＥ（８ｍＬ）中の懸濁液（超音波処理）に、氷浴温度において、塩化クロロアセチル（０．２１４ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４２ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。次いで、反応混合物に、２ｍＬの水酸化アンモニウム水溶液を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、混合物を濾過し、目的の生成物（２５５ｍｇ、９９％）を得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６９分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．２２（ｓ，１Ｈ）、１０．８７（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７−８．２８（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０３６７】
実施例２４９）Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化２９９】
2018501315.tif 000327
実施例２４９Ａ（６０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（４ｍＬ）中の混合物に、１−メチルピペラジン（１６８ｍｇ、１．６８１ｍｍｏｌ）および酸化銀（６４．９ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３．５時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＴＦＡ／ＭｅＯＨと混合し、次いで真空で濃縮した。残留物に、少量のＴＦＡ／ＭｅＯＨを加えた。混合物を、シリンジフィルターを介して濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、ＣＨＣｌ３／２−プロパノール（３：１）およびＮａＨＣＯ３溶液と混合した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、凍結乾燥して、目的の生成物（４３ｍｇ、６１％）を得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５７分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９２．０［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８−８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、２．８３−２．４６（ｍ，８Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０３６８】
実施例２５０
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド
【化３００】
2018501315.tif 000328
実施例２５０は、実施例２４９について示される一般的な方法によって、実施例２４９Ａおよびモルホリンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７７分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７９．０［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．５４（ｓ，８Ｈ）。
【０３６９】
実施例２５１
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化３０１】
2018501315.tif 000329
実施例２５１は、実施例２４９について一般的に示される方法によって、実施例２４９Ａおよび１−エチルピペラジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８５分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０６．１［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２７（ｓ，１Ｈ）、１０．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｍ，１０Ｈ）、３．２０−２．９２（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７０】
実施例２５２
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化３０２】
2018501315.tif 000330
実施例２５２は、実施例２４９について一般的に示される方法によって、実施例２４９Ａおよび２−（ピペラジン−１−イル）エタノールから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８５分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２２．３［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ９．９８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３６−８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０１−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、２．４３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０３７１】
実施例２５３
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−エトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３０３】
2018501315.tif 000331
実施例２５３は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例４１Ｂおよび２−ブロモ−５−エトキシピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０５分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．２０（ｓ，１Ｈ）、１０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５−８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
【０３７２】
実施例２５４
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３０４】
2018501315.tif 000332
実施例２５４は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例４１Ｂおよび２−ブロモ−５−イソプロポキシピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．１６分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５７−８．４７（ｍ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）
【０３７３】
実施例２５５
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（６−イソプロポキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３０５】
2018501315.tif 000333
実施例２５５は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例４１Ｂおよび２−ブロモ−６−イソプロポキシピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．３５分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７−４．２６（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）
【０３７４】
実施例２５６
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（６−エトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３０６】
2018501315.tif 000334
実施例２５６は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例４１Ｂおよび２−ブロモ−６−エトキシピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．２３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．６１（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０３７５】
実施例２５７
Ｎ−（４−（７−メトキシ−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３０７】
2018501315.tif 000335
実施例２５７は、実施例２６６について示される一般的な方法によって、２−ブロモ−６−メチルピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６６分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．１１−２．０３（ｍ，３Ｈ）。
【０３７６】
実施例２５８
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（６−エトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３０８】
2018501315.tif 000336
実施例２５８は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例４１Ｂおよび５−ブロモ−２−エトキシピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．１８分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
【０３７７】
実施例２５９
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３０９】
2018501315.tif 000337
実施例２５９は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例４１Ｂおよび２−ブロモ−３−メチルピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．１６分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０−７．９５（ｍ，３Ｈ）、７．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）
【０３７８】
実施例２６０
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（６−イソプロピルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３１０】
2018501315.tif 000338
実施例２６０は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例４１Ｂおよび２−ブロモ−６−イソプロピルピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０６分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７−２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
【０３７９】
実施例２６１
Ｎ−（４−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３１１】
2018501315.tif 000339
２６１Ａ）１−（３−アミノ−２，６−ジブロモピリジン−４−イル）エタノン
【化３１２】
2018501315.tif 000340
１−（３−アミノピリジン−４−イル）エタノン（０．９ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２．５３ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層（２回抽出した）を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。目的物を、ヘキサン中の０−２０％酢酸エチルで溶出し、目的の生成物を白色の固形物（１．５５ｇ、８０％）として得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８８分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９２．８、２９４．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．６５（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０３８０】
２６１Ｂ）Ｎ−（４−（（４−アセチル−３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３１３】
2018501315.tif 000341
１−（３−アミノ−２，６−ジブロモピリジン−４−イル）エタノン（６．２ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２９．４ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２０ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−エチニルピリジン−２−イル）アセトアミド（３．７２ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３分間、窒素気流でパージし、次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．８８８ｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。酢酸エチル抽出物（２回）を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を真空で濃縮した。残留物にＤＣＭを加え、混合物を濾過し、淡褐色の固形物および濾液を得た。濾液をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を、ＤＣＭからＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出させ、目的の生成物を褐色の固形物（総量３．４ｇ、４３．２％）として得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７８分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７２．８、３７４．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．３１（ｍ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０３８１】
２６１Ｃ）Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−４−アセチル−６−ブロモピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化３１４】
2018501315.tif 000342
Ｎ−（４−（（４−アセチル−３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２．０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（３５ｍＬ）中の懸濁液（超音波処理）に、氷浴温度において、ＴＥＡ（３．７３ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１．２９ｍＬ、９．１１ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。反応混合物を０℃で４０分攪拌した。反応混合物に、さらにＴＥＡ（２．５ｍｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃でさらに４０分攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解させ、シリンジフィルターを介して濾過し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を、ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの２０％溶液で希釈し、目的の生成物を黄色の固形物（０．８ｇ、３２％）として得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８２分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７０．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ９．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０３８２】
２６１Ｄ）Ｎ−（４−（７−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３１５】
2018501315.tif 000343
Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−４−アセチル−６−ブロモピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１５０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１８．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１０．６７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０８ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（５ｍＬ）中の反応混合物を、密封されたチューブにおいて、２分間窒素気流でパージし、次いで１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。残留物をＭｅＯＨ／ＴＦＡ溶液に溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥して、目的の生成物を黄色の固形物（３１ｍｇ、２６％）として得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６７分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．８２（ｓ，１Ｈ）、１０．６６（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０３８３】
２６１Ｅ）Ｎ−（４−（７−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３１６】
2018501315.tif 000344
Ｎ−（４−（７−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（９０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の反応混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ（１６．９３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を超音波処理し、減圧し、次いで水素バルーンで２時間水素化した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、目的の生成物を黄色の固形物（６０ｍｇ、８４％）として得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．４６分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
２６１Ｆ）Ｎ−（４−（７−（１−ヒドロキシエチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３１７】
2018501315.tif 000345
Ｎ−（４−（７−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（５４．７ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインで抽出した。有機層を分離し、真空で濃縮した。粗生成物を精製なしで、次のステップの反応に用いた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５０分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
実施例２６１）Ｎ−（４−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
密封されたチューブにおける、Ｎ−（４−（７−（１−ヒドロキシエチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（１２．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液。１．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３分間窒素気流でパージし、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．２ｍｇ、７．１１μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ＋２滴のＴＦＡ中に溶解させ、シリンジフィルターでろ過し、分取ＨＰＬＣによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥して、目的の生成物の２ＴＦＡ塩を黄色の固形物（５．３ｍｇ、１２％）として得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６９分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８６】
実施例２６２
Ｎ−（４−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−７−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３１８】
2018501315.tif 000346
実施例２６２は、実施例２６１について示される一般的な方法によって、２−ブロモ−６−フルオロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７９分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．８８（ｓ，１Ｈ）、１０．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８−８．１７（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３−５．２６（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８７】
実施例２６３
Ｎ−（４−（３−（６−クロロピリジン−２−イル）−７−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３１９】
2018501315.tif 000347
実施例２６３は、実施例２６１について示される一般的な方法によって、２−ブロモ−６−クロロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８６分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０８．２［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６８（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．９２−７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）
【０３８８】
実施例２６４
Ｎ−（４−（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−７−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３２０】
2018501315.tif 000348
実施例２６４は、実施例２６１について示される一般的な方法によって、５−ブロモ−２−クロロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７７分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０８．２［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６７（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．４７（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．００−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８９】
実施例２６５
Ｎ−（４−（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３２１】
2018501315.tif 000349
実施例２６５は、実施例２６１について示される一般的な方法によって、２−ブロモ−５−フルオロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６０分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９２．２［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８１−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９０】
実施例２６６
Ｎ−（４−（７−メトキシ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３２２】
2018501315.tif 000350
２６６Ａ）２−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−アミン
【化３２３】
2018501315.tif 000351
４−メトキシピリジン−３−アミン（３．１ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３８．５ｍｌ、４９９ｍｍｏｌ）溶液を氷浴温度において攪拌し、混合物にＮＢＳ（４．８９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および酢酸エチルで希釈した。有機層（２回抽出）を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を、ヘキサン中の０−２０％酢酸エチルで溶出し、白色の固形物（３．９ｇ、７７％）を得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．４７分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０２．８、２０４．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０３９１】
２６６Ｂ）Ｎ−（４−（（３−アミノ−４−メトキシピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３２４】
2018501315.tif 000352
２−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−アミン（２．１ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−エチニルピリジン−２−イル）アセトアミド（１．８２ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２１．６２ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．１２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２分間、窒素でパージし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．７３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで１００℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層（２回抽出）を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を、ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの５０％溶液で溶出し、目的の生成物を淡黄色物質（１．０ｇ、３４％）として得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．４８分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０３９２】
２６６Ｃ）Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−４−メトキシピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化３２５】
2018501315.tif 000353
Ｎ−（４−（（３−アミノ−４−メトキシピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１４ｍＬ）中の懸濁液（超音波処理）に、氷浴温度においてＴＥＡ（１．１９ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水トリフルオロ酢酸（０．５３ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１５分攪拌すると、透明な溶液に変化した。反応混合物を冷却飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応を停止させ、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、褐色の固形物を得た。残留物にエーテルを加え、固体を濾過し、目的の生成物を褐色の固形物（０．４２ｇ、７０％）として得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６３分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．３２（ｓ，１Ｈ）、１０．６６（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２−８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０３９３】
実施例２６６）Ｎ−（４−（７−メトキシ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−４−メトキシピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メトキシピリジン（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、次いで第二世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（７．５ｍｇ、９．３μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却した。残留物を真空で濃縮し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥して、目的の生成物を黄色の固形物（１５．３ｍｇ、２０．４％）として得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７７分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０３９４】
実施例２６７
Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３２６】
2018501315.tif 000354
実施例２６７は、実施例２６６について示される一般的な方法によって、２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９４分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−６．９７（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０３９５】
実施例２６８
Ｎ−（４−（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３２７】
2018501315.tif 000355
実施例２６８は、実施例２６６について示される一般的な方法によって、２−ブロモ−５−フルオロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８０分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０３９６】
実施例２６９
Ｎ−（４−（７−メトキシ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３２８】
2018501315.tif 000356
実施例２６９は、実施例２６６について示される一般的な方法によって、５−ブロモ−２−メトキシピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７６分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．１１（ｓ，１Ｈ）、１０．５４（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．７Ｈｚ，３Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０３９７】
実施例２７０
Ｎ−（４−（３−（４−（ジフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３２９】
2018501315.tif 000357
実施例２７０は、実施例２６６について示される一般的な方法によって、２−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）チアゾールから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９４分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．５９（ｓ，１Ｈ）、１０．５６（ｓ，２Ｈ）、８．５０（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２−６．８０（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０３９８】
実施例２７１
Ｎ−（４−（７−クロロ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３３０】
2018501315.tif 000358
実施例２７１は、実施例２６６について示される一般的な方法によって、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸から合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５７分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５−８．２８（ｍ，２Ｈ）、８．２５−８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）
【０３９９】
実施例２７２
Ｎ−（４−（６−ブロモ−３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３３１】
2018501315.tif 000359
実施例２７２は、実施例１について示される一般的な方法によって、２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７５分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５８、４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．３９（ｓ，１Ｈ）、１０．５３（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．３２−８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５−６．５１（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）
【０４００】
実施例２７３
Ｎ−（４−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３３２】
2018501315.tif 000360
実施例２７３は、実施例２６６について示される一般的な方法によって、２−ブロモ−６−フルオロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８０分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−６．８８（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０４０１】
実施例２７４
Ｎ−（４−（７−（ヒドロキシメチル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３３３】
2018501315.tif 000361
２７４Ａ）３−アミノ−２，６−ジブロモイソニコチン酸エチル
【化３３４】
2018501315.tif 000362
３−アミノイソニコチン酸エチル（７．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１５．７４ｇ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を真空で濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物をヘキサン中の０−１５％酢酸エチルで溶出し、目的の生成物を白色の固形物（９．６ｇ、７０％）として得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０２分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７８．９、２８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．８１（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０２】
２７４Ｂ）２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−３−アミノ−６−ブロモイソニコチン酸エチル
【化３３５】
2018501315.tif 000363
３−アミノ−２，６−ジブロモイソニコチン酸エチル（４．０ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−エチニルピリジン−２−イル）アセトアミド（２．１８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（０．１９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７．２１ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３分間窒素気流でパージし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を窒素気流の下、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。酢酸エチル抽出物（２回）を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を真空で濃縮した。残留物にＤＣＭを加え、混合物を濾過して、目的の生成物として淡褐色の固形物（３．５ｇ）を得た。濾液をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を、ＤＣＭ中の０−３０％酢酸エチルで溶出し、目的の生成物を黄色の固形物として全重量（４．０ｇ、８０％）を得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９２分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０２．９、４０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０３】
２７４Ｃ）２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル
【化３３６】
2018501315.tif 000364
２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−３−アミノ−６−ブロモイソニコチン酸エチル（２．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．４２ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の懸濁液に、２分間窒素気流をパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３４４ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、黒色の濾液を得た。漏斗上の固形物を、酢酸エチルで洗浄した。濾液の全量を真空で濃縮し、黒色の固形物を得た。漏斗上の固形物に、水を加えた。混合物をスパチュラで攪拌し、濾過し、黒色固形物２が得られ、高真空で乾燥させた。黒色固形物２をＴＨＦ＋ＭｅＯＨと混合し、超音波処理し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、目的の生成物のエチルおよびメチルエステル混合物として、黒色固形物３（１．０ｇ、５０％）を得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８０分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０３．０、４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．７０（ｓ，１Ｈ）、１０．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０４】
２７４Ｄ）２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル
【化３３７】
2018501315.tif 000365
２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の反応混合物に、Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を超音波処理し、留去し、次いで水素バルーンで４時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３：２−プロパノール（２．５：１）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、目的の生成物として黄色の固形物（６０ｍｇ、６８％）を得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５１分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．４４（ｓ，１Ｈ）、１０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．６０−８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７−４．００（ｍ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０４０５】
２７４Ｅ）Ｎ−（４−（７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３３８】
2018501315.tif 000366
２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（０．６ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＢｒ（０．３４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（０．３７ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３：２−プロパノール（２：１）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、目的の生成物として黄色の固形物（０．２８ｇ、５１％）を得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．４４分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ ８．５８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０４０６】
２７４Ｆ）Ｎ−（４−（７−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３３９】
2018501315.tif 000367
Ｎ−（４−（７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（２２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥して、目的の生成物を黄色の固形物（１３ｍｇ、３６％）として得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．４８分（０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．８分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０８．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ ８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０４０７】
実施例２７４  Ｎ−（４−（７−（ヒドロキシメチル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（４−（７−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）および（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（２７．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（０．３７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、３分間窒素気流をパージし、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥して、目的の生成物を黄色の固形物（２３ｍｇ、３９％）として得た；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７１分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．７５（ｓ，１Ｈ）、１０．５８（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０４０８】
実施例２７５
Ｎ−（４−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３４０】
2018501315.tif 000368
実施例２７５は、実施例２７４について示される一般的な方法によって、２−ブロモ−６−フルオロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．０３（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０４０９】
実施例２７６
Ｎ−（４−（３−（６−クロロピリジン−２−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３４１】
2018501315.tif 000369
実施例２７６は、実施例２７４について示される一般的な方法によって、２−ブロモ−６−クロロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８０分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０４１０】
実施例２７７
Ｎ−（４−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３４２】
2018501315.tif 000370
実施例２７７は、実施例２７４について示される一般的な方法によって、５−ブロモ−２−フルオロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６１（ｓ，１Ｈ）、８．４５−８．３３（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．１３−７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．１２（ｍ，２Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０４１１】
実施例２７８
Ｎ−（４−（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３４３】
2018501315.tif 000371
実施例２７８は、実施例２７４について示される一般的な方法によって、５−ブロモ−２−クロロピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７１分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １３．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０４１２】
実施例２７９
Ｎ−（４−（７−（ヒドロキシメチル）−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３４４】
2018501315.tif 000372
実施例２７９は、実施例２７４について示される一般的な方法によって、２−ブロモ−６−メチルピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５８分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
実施例２８０
Ｎ−（４−（７−（ヒドロキシメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３４５】
2018501315.tif 000373
実施例２８０は、実施例２７４について示される一般的な方法によって、５−ブロモ−２−メチルピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．４７分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０４１４】
実施例２８１
Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３４６】
2018501315.tif 000374
実施例２８１は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例１Ｄおよび２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４−８．２６（ｍ，３Ｈ）、８．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．８４−６．４８（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）
【０４１５】
実施例２８２
Ｎ−（４−（３−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３４７】
2018501315.tif 000375
２８２Ａ）：Ｎ−（４−（（３−アミノ−５−メトキシピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３４８】
2018501315.tif 000376
実施例２８２Ａは、実施例１Ｃについて示されるものと同様の方法によって、実施例１Ｂおよび２−ブロモ−５−メトキシピリジン−３−アミンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８０分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝２分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
２８２Ｂ）：Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−５−メトキシピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化３４９】
2018501315.tif 000377
実施例２８２Ｂは、実施例１Ｄについて示されるものと同様の方法によって、実施例２８２Ａから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９７分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝２分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８２は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例２８２Ｂおよび２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９４分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６５（ｓ，１Ｈ）、８．４６−８．２４（ｍ，４Ｈ）、８．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０９−７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７−６．５６（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）
【０４１７】
実施例２８３
Ｎ−（４−（６−メトキシ−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３５０】
2018501315.tif 000378
実施例２８３は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例２８２Ｂおよび２−ブロモ−６−メチルピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．７４分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６７（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８−８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）
【０４１８】
実施例２８４
Ｎ−（４−（６−メトキシ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３５１】
2018501315.tif 000379
実施例２８４は、実施例１について示される一般的な方法によって、実施例２８２Ｂおよび２−ブロモ−５−メトキシピリジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４０−８．０７（ｍ，４Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９９−３．７６（ｍ，６Ｈ）、２．０９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）
【０４１９】
実施例２８５
Ｎ−（４−（６−メトキシ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３５２】
2018501315.tif 000380
２８５Ａ）：Ｎ−（４−（６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３５３】
2018501315.tif 000381
２８２ＡのＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中の１Ｍ カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドを加えた。混合物を７０℃まで加熱し、２．５時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。半固体をＭｅＯＨに溶解し、セライトに乾燥充填し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−１０％）で精製し、２８５Ａ（１８７ｍｇ、９４％）を得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝２分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．８４（ｓ，１Ｈ）、１０．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０４２０】
２８５Ｂ）：Ｎ−（４−（３−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３５４】
2018501315.tif 000382
実施例２８５Ｂは、実施例１４Ｂについて示される一般的な方法によって、実施例２８５Ａから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８４分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝２分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．１０（ｓ，１Ｈ）、１０．６２（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．４９−８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）
【０４２１】
【化３５５】
2018501315.tif 000383
実施例２８５は、実施例１４について示される一般的な方法によって、実施例２８５Ｂおよび（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．１９分（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含むＨ２Ｏ／ＣＡＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．８６（ｓ，１Ｈ）、１０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．８７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）
【０４２２】
実施例２８６
Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド
【化３５６】
2018501315.tif 000384
２８６Ａ）：２−クロロ−Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３５７】
2018501315.tif 000385
実施例２８６Ａは、実施例７４Ａについて示される一般的な方法によって、実施例５２から合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８７分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＣＡＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝２分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド
【化３５８】
2018501315.tif 000386
２８６Ａ（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、モルホリン（１９．９１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１．６ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の混合物を、室温で３．時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、得られた混合物をセライトを介して濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させた。濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１５分にわたり、１０−６０％のＢ、次いで５分間、１００％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分）で精製し、実施例２８６（１９．６ｍｇ、５８％）を得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＣＡＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．１２（ｓ，１Ｈ）、８．５０−８．３０（ｍ，４Ｈ）、８．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．４４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）
【０４２４】
実施例２８７
Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化３５９】
2018501315.tif 000387
実施例２８７は、実施例２８６について示される一般的な方法によって、実施例２８６Ａおよび１−メチルピペラジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５９分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．０４（ｓ，１Ｈ）、８．５０−８．３１（ｍ，３Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．５３−２．３６（ｍ，１０Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）
【０４２５】
実施例２８８
２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３６０】
2018501315.tif 000388
実施例２８８は、実施例２８６について示される一般的な方法によって、実施例２８６Ａおよび２−（ピペラジン−１−イル）エタノールから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．４１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７−８．３０（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．５１（ｂｒ．ｓ．，１２Ｈ）、１．９１（ｓ，２Ｈ）
【０４２６】
実施例２８９
４−（６−クロロ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化３６１】
2018501315.tif 000389
実施例２８９は、実施例１４について示される一般的な方法によって、実施例４３から合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９１分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＣＡＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝２分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．０７（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２−６．５０（ｍ，２Ｈ）、６．０９（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０４２７】
実施例２９０
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド
【化３６２】
2018501315.tif 000390
２９０Ａ）：２−クロロ−Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３６３】
2018501315.tif 000391
実施例２９０Ａは、実施例７４Ａについて示される一般的な方法によって、実施例２８９から合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．９８分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＣＡＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝２分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
実施例２９０は、実施例２８６について示される一般的な方法によって、実施例２９０Ａおよびモルホリンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０１分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．２８（ｓ，１Ｈ）、１０．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３８−８．３０（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．２４−３．１３（ｍ，２Ｈ）。
【０４２９】
実施例２９１
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化３６４】
2018501315.tif 000392
実施例２９１は、実施例２８６について示される一般的な方法によって、実施例２９０Ａおよび１−エチルピペラジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０５分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
実施例２９２
Ｎ−（４−（６−クロロ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化３６５】
2018501315.tif 000393
実施例２９２は、実施例２８６について示される一般的な方法によって、実施例２９０Ａおよび１−メチルピペラジンから合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
実施例２９３
Ｎ−（４−（３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−６−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３６６】
2018501315.tif 000394
２９３Ａ）Ｎ−（４−（（３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３６７】
2018501315.tif 000395
２，５−ジブロモピリジン−３−アミン（６．８９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｉｎｃ．から）、Ｎ−（４−エチニルピリジン−２−イル）アセトアミド（３．９８ｇ、２４．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２３７ｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）の、トリエチルアミン（９０ｍＬ）およびＤＭＦ（７０ｍＬ）中の混合物をＮ２でパージした。固体のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１７４ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２でパージした。反応混合物を７５℃で９０分、窒素雰囲気下で加熱し、次いで真空で濃縮した。残留物に１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を加え、得られた混合物を短時間超音波処理し、室温で１０分間攪拌した。固形物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥後に目的の化合物（５．１ｇ）を得た。濾液を濃縮し、残留物をセライトと混合し、ＳｉＯ２のフラッシュカラム（固形物充填、１００％のＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨまでの勾配）を通過させ、さらに目的の生成物（０．９ｇ）を得た。総量６ｇ（７３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３１、３３３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６２（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０４３２】
２９３Ｂ）Ｎ−（２−（（２−アセトアミドピリジン−４−イル）エチニル）−５−ブロモピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化３６８】
2018501315.tif 000396
２９３Ａ（４ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６ｍＬ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の不均一混合物に、氷浴温度において、２，２，２−無水トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ、１０．０７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、氷浴温度において１時間攪拌した。反応混合物を二塩基性リン酸緩衝液（４．５ｇのＫ２ＨＰＯ４／水、３０ｍＬ）と混合し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をＳｉＯ２のフラッシュカラム（１００％のＣＨ２Ｃｌ２から１００％のＥｔＯＡｃの勾配、生成物は４０−５５％のＥｔＯＡｃで溶出した）を通過させ、２９３Ｂ（２．８ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、５４％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２７、４２９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０４３３】
２９３Ｃ）Ｎ−｛４−［６−ブロモ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化３６９】
2018501315.tif 000397
２９３Ｂ（１．５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メトキシピリジン（１．６５１ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．８６ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１３ｍＬ）中の混合物に、密封されたチューブにおいてＮ２をパージした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．４０６ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再びＮ２でパージした。反応混合物を、予熱された１１０℃の熱源に設置し、その温度で３時間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物に１５ｍＬの水を加え、混合物を攪拌し、次いで固形物を濾過によって回収し、水および次いでＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、２９３Ｃ（１ｇ、２．２８２ｍｍｏｌ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３８、４４０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．１６（ｓ，１Ｈ）、１０．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０４３４】
２９３Ｄ）Ｎ−（４−（６−ブロモ−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３７０】
2018501315.tif 000398
２９３Ｃ（７６５ｍｇ、１．７４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１３７ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）および（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（４３７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＤＭＦ（１２ｍＬ）中の混合物を、室温で３０分攪拌した。反応混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２および水を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をＳｉＯ２のフラッシュカラム（１００％のＣＨ２Ｃｌ２から、ＣＨ２Ｃｌ２中の８０％のＥｔＯＡｃの勾配、生成物はＣＨ２Ｃｌ２中の３０−４０％のＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、２９４Ｄ（６２５ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６８、５７０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２８−８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．４２−３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、０．８５−０．８０（ｍ，２Ｈ）、−０．０８（ｓ，９Ｈ）。
【０４３５】
２９３Ｅ）Ｎ−（４−（６−ホルミル−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３７１】
2018501315.tif 000399
２９３Ｄ（７４０ｍｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、−７８℃において、エーテル中の１．６ＭのＭｅＬｉを１ｍＬ、Ｎ２下で攪拌しながら加えた。１５分で、０．８ｍＬの２ＭのｎＢｕＬｉ溶液を−７８℃において加え、１５分攪拌した。得られた不均一混合物に、１ｍＬのＤＭＦを加え、４０分攪拌した。ＨＯＡｃ（１ｍＬ）を加え、混合物を体積が〜４ｍＬになるまで濃縮し、次いで残留物を、１００％のＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のＭｅＯＨの勾配で溶出しながらＳｉＯ２のフラッシュカラムを通過させ（生成物は、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の〜５０％溶液にて溶出した）、２９３Ｅ（１３０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ １０．１８（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２−８．４０（ｍ，２Ｈ）、８．３２−８．３８（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、０．８６−０．７７（ｍ，２Ｈ）、−０．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０４３６】
実施例２９３）Ｎ−（４−（３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−６−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
２９３Ｅ（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＭｅＮＨ２／ＴＨＦ（０．６ｍＬ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を、室温で２０分攪拌した。反応混合物を氷浴温度に冷却し、ＮａＢＨ４（〜５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を３０分攪拌した。アセトン（５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。ＴＦＡ（〜１ｍＬ）を加え、混合物を真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、〜１７ｍｇのＳＥＭ保護されたメチルアミノメチル中間体を、ＴＦＡ塩として得た。分取ＨＰＬＣ：カラム＃１、８分にわたり、２０％のＢから１００％のＢ、ＲＴ＝３．６分。カラム＃１＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８、１９×１５０ｍｍ；溶媒Ａ＝１０％ＣＨ３ＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＣＨ３ＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，４Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、０．８８−０．６７（ｍ，２Ｈ）、−０．０７（ｓ，９Ｈ）。
【０４３７】
前記で得られたＳＥＭ保護されたメチルアミノメチル中間体を、１．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１．５ｍＬのＴＦＡと室温で混合し、室温で１時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、実施例２９４（１．６ｍｇ、全収率５％）を得た。分取ＨＰＬＣ：カラム＃１、８分にわたり、１０％のＢから６０％のＢ、ＲＴ＝２．７−４分。カラム＃１＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８、１９×１５０ｍｍ；溶媒Ａ＝１０％ＣＨ３ＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ−５ｍｍｏｌＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ＣＨ３ＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ−−５ｍｍｏｌＮＨ４ＯＡｃ。分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．４８分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７−８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０４３８】
実施例２９４
Ｎ−（４−（３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−６−（（プロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３７２】
2018501315.tif 000400
実施例２９４は、実施例２９３と同様の方法によって合成された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５５分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｓ．，２Ｈ）、３．４４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．５８−１．４８（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４３９】
実施例２９５
３−（２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパンアミド
【化３７３】
2018501315.tif 000401
２９５Ａ）３−（２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパンアミド
【化３７４】
2018501315.tif 000402
アルデヒド２９３Ｅ（１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、７ｍＬの（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、Ｒｉｅｋｅ Ｍｅｔａｌｓ、ＲｉｅｋｅＭｅｔａｌｓ．ｃｏｍから）を、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。７ＮのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（４ｍＬ）を室温で加えた。得られた固形物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２のフラッシュカラムを通過させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の勾配の溶媒系で溶出させて、実施例２９５Ａ（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６１３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．４５−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、０．８１−０．７５（ｍ，２Ｈ）、−０．１２（ｓ，９Ｈ）。
【０４４０】
実施例２９５）３−（２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパンアミド
２９５Ａ（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、室温において１ｍＬのＴＦＡを加え、３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物に０．３ｍＬのＥｔ３Ｎを加えた。混合物を濃縮し、残留物を０．３ｍＬのＥｔ３Ｎと混合し、次いでＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出させながらＳｉＯ２のフラッシュカラムを通過させた。ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨおよび１％Ｅｔ３Ｎによって溶出し、〜２４ｍｇのわずかに不純な生成物を得た。この物質を分取ＨＰＬＣ（ＲＴ＝２．７−３．４分）によって再精製し、実施例２９５（４．５ｍｇ、８．３９μｍｏｌ、２６％）を得た。分取ＨＰＬＣ：カラム＃１、８分にわたり、２０％Ｂから１００％Ｂ；カラム＃１＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８、１９×１５０ｍｍ；溶媒Ａ＝１０％ＣＨ３ＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ−５ｍｍｏｌＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ＣＨ３ＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ−−５ｍｍｏｌＮＨ４ＯＡｃ。分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５４分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５−８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０４４１】
実施例２９６
Ｎ−（４−（３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３７５】
2018501315.tif 000403
２９６Ａ）Ｎ−（４−（３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、２（９９８９３−３０７）
【化３７６】
2018501315.tif 000404
実施例２９３Ｄ（３００ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃において１．６Ｍ ＭｅＬｉの溶液／エーテルを０．４ｍＬ加えた。１０分後、２．５ＭのｎＢｕＬｉのヘキサン溶液を０．２５ｍＬ加え、混合物を−７８℃で３０分攪拌した。２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アセトアミド（０．２ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）（ＴＣＩ ｃｏｍｐａｎｙより）を加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物に、ＭｅＯＨおよび１００ｕＬのＴＦＡを加えた。混合物を室温まで昇温させ、直接分取ＨＰＬＣによって精製し、部分的に精製された生成物が得られ、これをそのまま次のステップに用いた。分取ＨＰＬＣ：カラム＃１、８分にわたり、２０％Ｂから１００％Ｂ、ＲＴ＝５．２−６分。カラム＃１＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８、１９×１５０ｍｍ；溶媒Ａ＝１０％ＣＨ３ＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＣＨ３ＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ。ＬＳＣＭＳは水和物の分子量を示す、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６０４［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋
【０４４２】
実施例２９６）Ｎ−（４−（３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
前記で得られた部分的に精製された物質（実施例２９６Ａ）を、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および２ｍＬのＴＦＡと室温で混合し、７．５時間攪拌した。反応混合物を次いで真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した：ＲＴ＝３．１分。分取ＨＰＬＣ：カラム＃１、８分にわたり、２０％Ｂから１００％Ｂ、カラム＃１＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８、１９×１５０ｍｍ；溶媒Ａ＝１０％ＣＨ３ＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＣＨ３ＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ。得られた物質を分取ＨＰＬＣによって再精製し、実施例２９７（９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、３％）を得た。カラム＃１＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８、１９×１５０ｍｍ；溶媒Ａ＝１０％ＣＨ３ＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ−５ｍｍｏｌＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ＣＨ３ＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ−−５ｍｍｏｌＮＨ４ＯＡｃ、９ｍｇ、（０．０１８ｍｍｏｌ、収率３．３７％）。分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６３分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）。ＬＣＭＳは水和物の分子量を表す、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１−８．２３（ｍ，４Ｈ）、７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０４４３】
実施例２９７
Ｎ−（４−（３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３７７】
2018501315.tif 000405
２９７Ａ）Ｎ−（４−（３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
氷浴温度において、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の部分的に精製された実施例２９６Ａ（１１０ｍｇ）に、５０ｍｇのＮａＢＨ４を少量ずつ攪拌しながら加えた。１時間後、反応混合物を３ｍＬのアセトンで処理し、１０分間攪拌し、０．４ｍＬのＨＯＡｃで反応を停止させた。混合物を真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、６５ｍｇのアルコールをＴＦＡ塩として得た。分取ＨＰＬＣ：カラム＃１、８分にわたり、２０％Ｂから１００％Ｂ、ＲＴ＝５．６分 カラム＃１＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８、１９×１５０ｍｍ；溶媒Ａ＝１０％ＣＨ３ＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＣＨ３ＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５８８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、５．５５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、０．８７−０．８１（ｍ，２Ｈ）、−０．０９（ｓ，９Ｈ）。
【０４４４】
実施例２９７：Ｎ−（４−（３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３７８】
2018501315.tif 000406
実施例２９７Ａ（６５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、室温において２ｍＬのＴＦＡを加えた。４時間後、室温において、混合物を真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例２９７（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。分取ＨＰＬＣ：カラム＃１、８分にわたり、２０％Ｂから１００％Ｂ、ＲＴ＝４．８分；カラム＃１＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８、１９×１５０ｍｍ；溶媒Ａ＝１０％ＣＨ３ＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ−５ｍｍｏｌＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ＣＨ３ＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ−−５ｍｍｏｌＮＨ４ＯＡｃ。分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６４分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０４４５】
実施例２９８
Ｎ−（４−（７−アセチル−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３７９】
2018501315.tif 000407
２９８Ａ）３−アミノ−２，６−ジブロモイソニコチノニトリル
【化３８０】
2018501315.tif 000408
３−アミノイソニコチノニトリル（９ｇ、７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）溶液に、室温において、固体のＮ−ブロモスクシンイミド（２６．９ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を４５分にわたり数回に分けて攪拌しながら加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物にさらに５ｇのＮＢＳを加え、室温で１時間攪拌を継続した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物にｉＰｒＯＨ（〜１２０ｍＬ）を加えた。得られた固形物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、１５ｇの黄色の固形物を得た。固形物を水（４５ｍＬ）と混合し、超音波処理し、攪拌した。次いで、得られた固形物を濾過によって回収し、水で洗浄して１０ｇの目的の生成物を得た。元のｉＰｒＯＨ濾液を真空で濃縮し、残留物を水と混合し、固形物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、褐色を帯びた黒色の固形物を得た。これをＣＨＣｌ３中に懸濁させ、不溶性の黒色の固形物を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。濾液を水と混合し、超音波処理し、攪拌し、固形物を濾過によって回収し、さらに２．７８ｇの実施例２９８Ａを得た。総量１２．８ｇ（６１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７６。２７８、２８０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２９（ｓ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）。
【０４４６】
２９８Ｂ）Ｎ−（４−（（３−アミノ−６−ブロモ−４−シアノピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３８１】
2018501315.tif 000409
実施例２９８Ａ（７．４ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、実施例１Ｂ（３．８５ｇ、２４．０５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２５４ｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（６０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（６０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２でパージした。固体のＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．９３８ｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下、７５℃で３０分加熱した。得られた固形物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥させて、最初の実施例２９８Ｂ（６．８ｇ）を得た。濾液を２５ｍＬの体積まで濃縮した。水（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加え、混合物を２０分攪拌した。得られた固形物を濾過し、続いて水、ＣＨ２Ｃｌ２およびｉＰｒＯＨで連続して洗浄し、不純な生成物（〜２．１ｍｇ）を得た。この不純物質をＣＨ２Ｃｌ２によって再び粉砕し、さらに生成物（９００ｍｇ）を得た。総量７．７ｇ（８１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５６、３５８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０４４７】
２９８Ｃ）Ｎ−（４−（５−ブロモ−７−シアノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３８２】
2018501315.tif 000410
実施例２９８Ｂ（６．４ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．４４ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の不均一混合物をＮ２でパージし、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．０３８ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を再びＮ２でパージし、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１時間加熱した。これを次いで〜６０ｍＬの体積まで濃縮し、水（３５０ｍＬ）および４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で攪拌し、得られた固形物を回収し、少量のｉＰｒＯＨおよび、次いでＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥した後に、実施例２９８Ｃ（５．３ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５６、３５８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７２（ｓ．，１Ｈ）、７．３２（ｓ．，１Ｈ）、２．１５（ｓ．，３Ｈ）。
【０４４８】
２９８Ｄ）Ｎ−（４−（５−ブロモ−７−シアノ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３８３】
2018501315.tif 000411
実施例２９８Ｃ（６００ｍｇ、１．６８５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（３７９ｍｇ、１．６８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の不均一混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空で大半を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２および水と混合し、固形物を濾過した。固形物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、実施例２９８Ｄ（６７０ｍｇ、１．３９０ｍｍｏｌ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８２、４８４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．４９（ｓ，１Ｈ）、１０．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０４４９】
２９８Ｅ）Ｎ−（４−（５−ブロモ−７−シアノ−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３８４】
2018501315.tif 000412
実施例２９８Ｄ（４．５ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（２．１１９ｍＬ、１２．１４ｍｍｏｌ）および（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１．７１２ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の不均一混合物を室温で攪拌した。徐々に均一な溶液に変化し、反応は１時間で完了した。反応混合物に水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をＳｉＯ２のフラッシュカラムを通過させ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、実施例２９８Ｅ（４．２ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、７４％）を得た。目的の生成物を、ヘキサン中の４０−５５％ＥｔＯＡｃで溶出した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６１２、６１４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．２８（ｍ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、３．５６−３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、０．９７−０．７７（ｍ，２Ｈ）、０．００−−０．１９（ｍ，９Ｈ）。
【０４５０】
２９８Ｆ）Ｎ−（４−（５−ブロモ−７−シアノ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３８５】
2018501315.tif 000413
実施例２９８Ｅ（１．８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（０．８９９ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）および０．２５ｍＬの３ＭのＫ３ＰＯ４の、ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２でパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２１５ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を再びＮ２でパージし、混合物を予熱された１００℃の熱源に設置した。Ｎ２下、１００℃で６０分攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および無水Ｎａ２ＳＯ４と混合し、攪拌し、固形物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）勾配で溶出しながらＳｉＯ２のフラッシュカラムで精製し、実施例２９８Ｆ（８００ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ、４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９３、５９５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．１６−３．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、０．５６−０．５０（ｍ，２Ｈ）、−０．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０４５１】
２９８Ｇ）Ｎ−（４−（７−アセチル−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３８６】
2018501315.tif 000414
−７８℃の、実施例２９８Ｆ（４５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、Ｎ２下、ＭｅＬｉ溶液（エーテル中、１．６Ｍを０．５ｍＬ）を加え、３０分攪拌した。ｎＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中、２．５Ｍを０．２ｍＬ）を加え、混合物を６分間攪拌した。反応混合物に、０．５ｍＬのＨＯＡｃを加え、５分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２および水を加え、有機層を分離し、真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで実施例２９８Ｇ（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１７％）を得た。分取ＨＰＬＣ：カラム＃１、８分にわたり、２０％Ｂから１００％Ｂ、カラム＃１＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８、１９×１５０ｍｍ；溶媒Ａ＝１０％ＣＨ３ＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＣＨ３ＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ １２．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．２６−３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、０．８０−０．７３（ｍ，２Ｈ）、−０．０５（ｓ，９Ｈ）。
【０４５２】
実施例２９８）Ｎ−（４−（７−アセチル−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例２９８Ｇ（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の混合物を、室温で５時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例２９８（４ｍｇ、６．９８μｍｏｌ、５３％）のＴＦＡ塩を得た。分取ＨＰＬＣ：カラム＃１、８分にわたり、２０％のＢから１００％のＢ、ＲＴ＝２．５分．；カラム＃１＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８、１９×１５０ｍｍ；溶媒Ａ＝１０％ＣＨ３ＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＣＨ３ＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ。分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６２分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．５８（ｓ，１Ｈ）、８．６６−８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．３４−８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０４５３】
実施例２９９
Ｎ−（４−（７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３８７】
2018501315.tif 000415
実施例２９８（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩の、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、氷浴温度において、Ｎ２雰囲気下、ＭｅＭｇＣｌ（３ＭのＴＨＦ溶液を０．８ｍＬ）をゆっくりと攪拌しながら加えた。４０分後、ＴＦＡ／ＭｅＯＨ（３ｍＬのＭｅＯＨ中に０．４ｍＬ）をゆっくりと加え、反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と混合し、真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、実施例２９９（１０．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２７％）を得た。分取ＨＰＬＣ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％のＢ、次いで５分間、１００％のＢで保持；流速：２０ｍＬ／分。分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５５分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６−１０．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，１Ｈ）、８．２７（ｓ．，１Ｈ）、８．１９（、１Ｈ）、７．８０−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，６Ｈ）。
【０４５４】
実施例３００
Ｎ−（４−（７−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３８８】
2018501315.tif 000416
３００Ａ）Ｎ−（４−（５−ブロモ−７−シアノ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３８９】
2018501315.tif 000417
実施例２９８Ｆ（１００ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の混合物を、室温で８時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、〜１００ｍｇの粗生成物を得た。この物質を次のステップに直接用いた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．８６分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＣＡＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝２分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６２．９、４６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
３００Ｂ）Ｎ−（４−（５−ブロモ−７−イソブチリル−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３９０】
2018501315.tif 000418
実施例３００ＡのＴＦＡ塩（１１０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、−７８℃において、２ＭのｉＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を攪拌しながら加えた。２時間後、混合物を２時間にわたり、ゆっくりと室温まで昇温させた。反応混合物を再び−７８℃に冷却し、さらに２ｍＬの２Ｍ ｉＰｒＭｇＣｌ溶液を加え、次いで混合物を１時間にわたり、室温まで昇温させた。反応混合物にＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＨＯＡｃ（２ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３水溶液と混合した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、次いで水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２層を合わせて真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例３００Ｂ（２５ｍｇ、２１％）のＴＦＡ塩を黄色の固形物として得た。カラム＃１、８分にわたり、２０％Ｂから１００％Ｂ、ＲＴｔ＝６．８分。カラム＃１＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８、１９×１５０ｍｍ；溶媒Ａ＝１０％ＣＨ３ＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＣＨ３ＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０８、５１０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ １２．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８９−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
【０４５６】
実施例３００）Ｎ−（４−（７−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例３００Ｂのブロモケトン（２５ｍｇ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５ｍｇ）の混合物を、１ａｔｍのＨ２ガス下、室温で１．５時間攪拌した。固形物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、実施例３００（１４．９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、８６％）を得た。分取ＨＰＬＣ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．６１分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．６３（ｓ，１Ｈ）、１０．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．９６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ、ｄｄであるべきだが、トリプレットであるように示される）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ、ｄまたはｄｄであるべきだが、トリプレットであるように示される）。
【０４５７】
実施例３０１
Ｎ−（４−（７−（１−ヒドロキシプロピル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３９１】
2018501315.tif 000419
３０１Ａ）Ｎ−（４−（５−ブロモ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−プロピオニル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３９２】
2018501315.tif 000420
実施例２９８Ｆ（３５８ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、室温において、１Ｍ ＥｔＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を３ｍＬ、攪拌しながらゆっくりと加えた。３０分後、反応混合液を−７８℃に冷却し、さらに２ｍＬの２Ｍ ｉＰｒＭｇＣｌ溶液を加えた。反応混合物を１時間にわたり、室温まで昇温させた。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＨＯＡｃ（２ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３水溶液と混合し、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を合わせて、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、実施例３０１Ａ（８０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、２６％）を得た。カラム＃１、８分にわたり、２０％Ｂから１００％Ｂ、ＲＴ＝１１分。カラム＃１＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８、１９×１５０ｍｍ；溶媒Ａ＝１０％ＣＨ３ＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＣＨ３ＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６２４、６２６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ １１．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．１５−３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７４−０．６９（ｍ，２Ｈ）、−０．０８（ｓ，９Ｈ）。
【０４５８】
３０１Ｂ）Ｎ−（４−（５−ブロモ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−プロピオニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３９３】
2018501315.tif 000421
実施例３０１Ａ（４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、室温において、１ｍＬのＴＦＡを加えた。混合物を６時間攪拌し、次いで真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例３０１ＢのＴＦＡ塩（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、５１％）を得た。カラム＃１、８分にわたり、２０％Ｂから１００％Ｂ、ＲＴ＝６．３分．；カラム＃１＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８、１９×１５０ｍｍ；溶媒Ａ＝１０％ＣＨ３ＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＣＨ３ＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９４、４９６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｓ．，３Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５９】
実施例３０１）Ｎ−（４−（７−（１−ヒドロキシプロピル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例３０１Ｂ（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１２ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃの混合物を、１ａｔｍのＨ２下、室温で３．５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例３０１（９．５ｍｇ、６７％）を得た。分取ＨＰＬＣ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５７分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．６６（ｓ，１Ｈ）、１０．６１（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．６９（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６０】
実施例３０２
１−（２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル カルバメート
【化３９４】
2018501315.tif 000422
３０２Ａ）Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−プロピオニル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３９５】
2018501315.tif 000423
実施例２９８Ｆ（１．６ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、Ｎ２ａｔｍ下、ＥｔＬｉ溶液（ベンゼン−シクロヘキサン中、３０ｍＬの０．５Ｍ溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ）を攪拌しながら加えた。１．５時間後、混合物を−２０℃まで昇温させ、３ｍＬのＨＯＡｃを、１５ｍＬのメタノールおよび１．５ｍＬの水と共に加えた。混合物を攪拌し、真空で大半を濃縮し、残留物をヘキサン−ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させながらＳｉＯ２のフラッシュカラムを通過させ、実施例３０２Ａ（４００ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ、２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５−８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．１１−３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．６９−０．６４（ｍ，２Ｈ）、−０．１１（ｓ，９Ｈ）。
【０４６１】
３０３Ｂ）Ｎ−（４−（７−（１−ヒドロキシプロピル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３９６】
2018501315.tif 000424
実施例３０２Ａ（４００ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、氷浴温度において、ＮａＢＨ４の固体（１６０ｍｇ）を数回に分けて加えた。混合物を２時間攪拌し、２ｍＬのアセトンを加えた。混合物を１０分間攪拌し、２ｍＬのＨＯＡｃを加えた。混合物を真空で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃの勾配で溶出しながらＳｉＯ２のフラッシュカラムを通過させ（生成物はＣＨ２Ｃｌ２中の８０−１００％ＥｔＯＡｃにおいて溶出した）、実施例３０２Ｂ（３１０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ９．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２２−８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３−５．４１（ｍ，２Ｈ）、５．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、−０．１４（ｓ，９Ｈ）。
【０４６２】
３０２Ｃ）１−（２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル カルバメート
【化３９７】
2018501315.tif 000425
実施例３０２Ｂ（１６５ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、氷浴温度において、２００ｕＬのトリクロロアセチルイソシアネートを攪拌しながらゆっくりと加えた。３０分で、ＭｅＯＨ中のＮＨ３水溶液（２８％ＮＨ３／水（０．６ｍＬ）＋４ｍＬのＭｅＯＨ）を加え、氷浴温度において３０分、次いで室温において５時間攪拌を続けた。混合物を真空で大半を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例３０２ＣのＴＦＡ塩（１２４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、収率５０．３％）を得た。分取ＨＰＬＣ：カラム＃１、８分にわたり、２０％Ａから１００％Ｂ、ＲＴ＝５．２分；カラム＃１＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８、１９×１５０ｍｍ；溶媒Ａ＝１０％ＣＨ３ＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＣＨ３ＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ １０．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，８．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７−０．９０（ｍ，２Ｈ）、−０．０１（ｓ，９Ｈ）。
【０４６３】
実施例３０２）１−（２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）プロピル カルバメート
実施例３０２Ｃの２ＴＦＡ塩（１２４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、室温において、２．３ｍＬのＴＦＡを加えた。混合物を７時間攪拌し、次いで濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、部分的に精製された物質を得た。分取ＨＰＬＣ：カラム＃１、８分にわたり、２０％Ａから１００％Ｂ；カラム＃１＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８、１９×１５０ｍｍ；溶媒Ａ＝１０％ＣＨ３ＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＣＨ３ＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ。この物質を分取ＨＰＬＣによって再精製し、実施例３０２（１３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１８．６４％収率）を得た。分取ＨＰＬＣ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０．５９分（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子、勾配＝１．５分、波長＝２２０ｎｍ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８７（ｓ，１Ｈ）、１０．５７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ），）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９１−１．７５（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６４】
生物学的アッセイ
アッセイは１５３６−ウェルプレートにおいて行われ、ＨＩＳ−ＴＧＦβＲ１ Ｔ２０４ＤまたはＨＩＳ−ＴＧＦβＲ２ ＷＴ、抗ＨＩＳ検出抗体（標識された小分子プローブ、Ｋｄ＝＜１００ｎＭ；ｋｏｆｆ＝＜０．００１ｓ−１）および、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５、４ｍＭ ＤＴＴ、および０．０５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）中の試験化合物を添加して、２μＬの反応液を生成した。反応液を室温で１時間インキュベートし、ＨＴＲＦシグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいて測定した（Ｅｘ：３４０ｎｍ；Ｅｍ：５２０ｎｍ／４９５ｎｍ）。阻害データは、１００％阻害として無酵素対照反応、０％阻害として溶媒のみの反応と比較して計算した。当該アッセイにおける試薬の最終濃度は、１ｎＭのＨＩＳ−ＴＧＦβＲ１ Ｔ２０４ＤまたはＨＩＳ−ＴＧＦβＲ２ ＷＴ、０．２ｎＭの抗ＨＩＳ検出抗体（標識された小分子プローブ、Ｋｄにおいて）、および０．５％のＤＭＳＯである。キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を決定するために、用量反応曲線を作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解させ、１１の濃度において評価した。ＩＣ５０値は非線形回帰分析から得られた。
【０４６５】
表１４は、本発明の実施例についてのＴＧＦβＲ１およびＴＧＦβＲ２のＩＣ５０値を示す。
【表２７】
2018501315.tif 000426
【表２８】
2018501315.tif 000427
【表２９】
2018501315.tif 000428
【表３０】
2018501315.tif 000429
【表３１】
2018501315.tif 000430
【０４６６】
【表３２】
2018501315.tif 000431
【表３３】
2018501315.tif 000432
【表３４】
2018501315.tif 000433
【表３５】
2018501315.tif 000434
【表３６】
2018501315.tif 000435
【国際調査報告】
2018501315.tif 000447
2018501315.tif 000448