(57)【要約】本発明は、１つまたは複数のヒストンデメチラーゼ（ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌｓｅ）（ＫＤＭ２ｂなど）のインヒビターとしての（ピペリジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン誘導体および関連化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容され得る組成物を提供し、癌（肺癌、白血病、またはリンパ腫など）の処置における前記組成物の使用方法を開示する。本発明は、例えば、ＫＤＭ２ｂ活性に関連する疾患を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩をそれを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１６６】
2018501288.tif 000221
（式中、
Ｒ１は、
ａ）ピペリジン環窒素上でＲｘ基で置換され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的にさらに置換された炭素連結ピペリジン環であって；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペリジン環；または
ｂ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で置換された炭素連結ピペラジン環であって；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペラジン環；
であり、
各々のＲｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、およびＣ２〜６アルキニルは、ハロ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、２つのＲｂが、それらが結合する窒素とともに、ピロリジノ環、ピペリジノ環、またはピペラジノ環を形成し；
各々のＲｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびＣ１〜３アルキル（該Ｃ１〜３アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびＣ３〜８炭素環（該Ｃ３〜８炭素環は、ハロおよびＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ２は５〜１０員ヘテロアリールまたは６〜１２員アリールであり、５〜１０員ヘテロアリール、および６〜１２員アリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、およびＣ２〜６アルキニルは、ハロ、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、２つのＲｄが、それらが結合する窒素とともに、ピロリジノ環、ピペリジノ環、またはピペラジノ環を形成し；
各々のＲｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｅが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびＣ１〜３アルキル（該Ｃ１〜３アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
但し、Ｒ２が６−メトキシ−２−ナフチルである場合、Ｒ１は、１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル、１−（シクロブチル）ピペリジン−３−イル、１−（シクロペンチル）ピペリジン−３−イル、１−（テトラヒドロピラニル）ピペリジン−３−イルのいずれでもないことを条件とし；
但し、Ｒ２が、フェニル、ナフチル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル、２−メチル−６−キノリル、１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル、ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、１Ｈ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ブロモ−インドール−２−イル、１Ｈ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノ−インドール−２−イル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、または２−ヒドロキシフェニルである場合、Ｒ１は任意選択的に置換されたピペリジン−２−イル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ−２−ｙｌ）ではないことを条件とする）の化合物またはその塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化１６７】
2018501288.tif 000222
（式中、
ＸはＣＲｇＲｈまたはＮＲｋであり；
各々のＲｆは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｇは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｈは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、およびハロからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｋは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）の化合物またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）：
【化１６８】
2018501288.tif 000223
の化合物またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉｃ）：
【化１６９】
2018501288.tif 000224
の化合物またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、ピペリジン環窒素上でＲｘ基で置換され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的にさらに置換された炭素連結ピペリジン環であって；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペリジン環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で置換された炭素連結ピペラジン環であって；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペラジン環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、
【化１７０】
2018501288.tif 000225
【化１７１】
2018501288.tif 000226
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、
【化１７２】
2018501288.tif 000227
【化１７３】
2018501288.tif 000228
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、ナフチル、テトラリニル、フェニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ［７］アンヌレニル、１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾイミダゾリル−２−オン、インドリル、インダゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、およびピラゾリルからなる群から選択される環であり；環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、
【化１７４】
2018501288.tif 000229
からなる群から選択される環であり；環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２は、ナフチル環であり、環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２は、ナフチル環であり、環は、Ｃ１〜６アルキル、炭素環、アリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２は、フェニル環であり、環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２は、フェニル環であり、環は、Ｃ１〜６アルキル、炭素環、アリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２は、キノリルまたはイソキノリル環であり、環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２は、キノリルまたはイソキノリル環であり、環は、Ｃ１〜６アルキル、炭素環、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２は、
【化１７５】
2018501288.tif 000230
【化１７６】
2018501288.tif 000231
【化１７７】
2018501288.tif 000232
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は、ピペリジン環窒素上でＲｘ基で置換され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的にさらに置換された炭素連結ピペリジン環であって；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペリジン環であり、かつ
Ｒ２は、
【化１７８】
2018501288.tif 000233
からなる群から選択される環であり、この環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で置換された炭素連結ピペラジン環であって；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペラジン環であり；
Ｒ２は、
【化１７９】
2018501288.tif 000234
からなる群から選択される環であり；環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１は、
【化１８０】
2018501288.tif 000235
【化１８１】
2018501288.tif 000236
【化１８２】
2018501288.tif 000237
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
【化１８３】
2018501288.tif 000238
からなる群から選択される環であり；環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１は、
【化１８４】
2018501288.tif 000239
【化１８５】
2018501288.tif 000240
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
【化１８６】
2018501288.tif 000241
からなる群から選択される環であり；環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１は、ピペリジン環窒素上でＲｘ基で置換され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的にさらに置換された炭素連結ピペリジン環であって；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペリジン環であり；
Ｒ２は、
【化１８７】
2018501288.tif 000242
【化１８８】
2018501288.tif 000243
【化１８９】
2018501288.tif 000244
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で置換された炭素連結ピペラジン環であって；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペラジン環であり；
Ｒ２は、
【化１９０】
2018501288.tif 000245
【化１９１】
2018501288.tif 000246
【化１９２】
2018501288.tif 000247
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１は、
【化１９３】
2018501288.tif 000248
【化１９４】
2018501288.tif 000249
【化１９５】
2018501288.tif 000250
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
【化１９６】
2018501288.tif 000251
【化１９７】
2018501288.tif 000252
【化１９８】
2018501288.tif 000253
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１は、
【化１９９】
2018501288.tif 000254
【化２００】
2018501288.tif 000255
【化２０１】
2018501288.tif 000256
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
【化２０２】
2018501288.tif 000257
【化２０３】
2018501288.tif 000258
【化２０４】
2018501288.tif 000259
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
【化２０５】
2018501288.tif 000260
【化２０６】
2018501288.tif 000261
【化２０７】
2018501288.tif 000262
【化２０８】
2018501288.tif 000263
【化２０９】
2018501288.tif 000264
【化２１０】
2018501288.tif 000265
【化２１１】
2018501288.tif 000266
【化２１２】
2018501288.tif 000267
【化２１３】
2018501288.tif 000268
【化２１４】
2018501288.tif 000269
【化２１５】
2018501288.tif 000270
【化２１６】
2018501288.tif 000271
ならびにその塩
からなる群から選択される、化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物。
【請求項２８】
癌の処置を必要とする哺乳動物において癌を処置する方法であって、有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩；または式（Ｉ）：
【化２１７】
2018501288.tif 000272
（式中、
Ｒ１は、
ｃ）ピペリジン環窒素上でＲｘ基で置換され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的にさらに置換された炭素連結ピペリジン環であって；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペリジン環；または
ｄ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で置換された炭素連結ピペラジン環であって；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペラジン環；
であり、
各々のＲｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、およびＣ２〜６アルキニルは、ハロ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、２つのＲｂが、それらが結合する窒素とともに、ピロリジノ環、ピペリジノ環、またはピペラジノ環を形成し；
各々のＲｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびＣ１〜３アルキル（該Ｃ１〜３アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびＣ３〜８炭素環（該Ｃ３〜８炭素環は、ハロおよびＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ２は５〜１０員ヘテロアリールまたは６〜１２員アリールであり、５〜１０員ヘテロアリール、および６〜１２員アリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、およびＣ２〜６アルキニルは、ハロ、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、２つのＲｄが、それらが結合する窒素とともに、ピロリジノ環、ピペリジノ環、またはピペラジノ環を形成し；
各々のＲｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｅが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびＣ１〜３アルキル（該Ｃ１〜３アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２９】
前記癌が癌幹細胞／前駆細胞を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化の誘導を必要とする哺乳動物において癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化を誘導する方法であって、有効量の請求項１〜２６および請求項２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３１】
癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性の低下を必要とする哺乳動物において癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性を低下させる方法であって、有効量の請求項１〜２６および請求項２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
癌幹細胞／前駆細胞の枯渇を必要とする哺乳動物において癌幹細胞／前駆細胞を枯渇させる方法であって、有効量の請求項１〜２６および請求項２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３３】
癌発生の減少を必要とする哺乳動物において癌発生を減少させる方法であって、有効量の請求項１〜２６および請求項２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
前記癌が、肺癌、白血病、またはリンパ腫である、請求項２８〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
医学療法における使用のための、請求項１〜２６および２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３６】
癌の治療的処置または予防的処置のための、請求項１〜２６および２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３７】
前記癌が癌幹細胞／前駆細胞を含む、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化を誘導するための、請求項１〜２６および２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３９】
癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性を低下させるための、請求項１〜２６および２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４０】
癌幹細胞／前駆細胞を枯渇させるための、請求項１〜２６および２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４１】
癌発生を減少させるための、請求項１〜２６および２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４２】
前記癌が、肺癌、白血病、またはリンパ腫である、請求項３６〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
哺乳動物における癌を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜２６および請求項２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項４４】
前記癌が癌幹細胞／前駆細胞を含む、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
哺乳動物における癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化を誘導するための医薬を調製するための、請求項１〜２６および請求項２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項４６】
哺乳動物における癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性を低下させるための医薬を調製するための、請求項１〜２６および請求項２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項４７】
哺乳動物における癌幹細胞／前駆細胞を枯渇させるための医薬を調製するための、請求項１〜２６および請求項２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項４８】
哺乳動物における癌発生を減少させるための医薬を調製するための、請求項１〜２６および請求項２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項４９】
前記癌が、肺癌、白血病、またはリンパ腫である、請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５０】
癌の処置を必要とする個体において癌を処置する方法であって、有効量のＫＤＭ２インヒビターを前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項５１】
前記癌が癌幹細胞／前駆細胞を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＫＤＭ２インヒビターが、前記個体において癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化を誘導し、癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性を低下させ、そして／または癌幹細胞／前駆細胞集団を枯渇させるのに有効である、請求項５０または５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＫＤＭ２インヒビターが、前記個体における癌幹細胞／前駆細胞（複数可）のＮｏｔｃｈシグナル伝達を低下させるのに有効である、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化の誘導を必要とする個体において癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化を誘導する方法であって、有効量のＫＤＭ２インヒビターを前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項５５】
癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性の低下を必要とする個体において癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性を低下させる方法であって、有効量のＫＤＭ２インヒビターを前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項５６】
癌幹細胞／前駆細胞集団の枯渇を必要とする個体において癌幹細胞／前駆細胞集団を枯渇させる方法であって、有効量のＫＤＭ２インヒビターを前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項５７】
癌発生の減少を必要とする個体において癌発生を減少させる方法であって、有効量のＫＤＭ２インヒビターを前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項５８】
前記癌が、肺癌、白血病（例えば、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＭＬＬ）、またはリンパ腫である、請求項５０〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記インヒビターがＫＤＭ２Ｂインヒビターである、請求項５０〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＫＤＭ２インヒビターが、ＫＤＭ２に特異的に結合し、ＫＤＭ２デメチラーゼ活性を阻害する、請求項５０〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の優先権
本願は、２０１５年１月９日に出願された米国仮特許出願第６２／１０１，９２７号からの優先権を主張し、その全体が参照によって本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
ＫＤＭ２ｂなどのヒストンデメチラーゼのインヒビターとして有用な化合物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
３０億個のヒトゲノムのヌクレオチドを細胞の核内にパッケージングするには高度に凝縮される必要がある。この偉業を達成するために、我々の染色体内のＤＮＡは、ヒストンと呼ばれるタンパク質のスプールに巻き付いてクロマチンとして公知の高密度の反復タンパク質／ＤＮＡポリマーを形成する。単なるパッケージングモジュールとして働くことにとどまらず、クロマチンテンプレートは、後成的制御と名付けられた新規に認識され、根本的に重要な一連の遺伝子調節機構の基盤を形成する。様々な特異的化学修飾をヒストンおよびＤＮＡに施すことにより、後成的制御因子は、我々のゲノムの構造、機能、およびアクセシビリティを調節し、それにより、遺伝子発現に甚大な影響を及ぼす。現在、数百の後成的エフェクターが同定されており、その多くがクロマチン結合酵素またはクロマチン修飾酵素である。意義深いことに、これらの酵素の増加は、癌などの種々の障害に関連している。したがって、この新興の遺伝子制御酵素クラスに指向する治療剤は、ヒト疾患処置への新規のアプローチとして期待される。
【０００４】
過剰増殖性疾患の処置のためのＫＤＭ２デメチラーゼを阻害する化合物が現在必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
一態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2018501288.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、
ａ）ピペリジン環窒素上でＲｘ基で置換され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的にさらに置換された炭素連結ピペリジン環であって；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペリジン環；または
ｂ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で置換された炭素連結ピペラジン環であって；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペラジン環；
であり、
各々のＲｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、およびＣ２〜６アルキニルは、ハロ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、２つのＲｂが、それらが結合する窒素とともに、ピロリジノ環、ピペリジノ環、またはピペラジノ環を形成し；
各々のＲｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびＣ１〜３アルキル（該Ｃ１〜３アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびＣ３〜８炭素環（該Ｃ３〜８炭素環は、ハロおよびＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ２は５〜１０員ヘテロアリールまたは６〜１２員アリールであり、５〜１０員ヘテロアリール、および６〜１２員アリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、およびＣ２〜６アルキニルは、ハロ、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；または、２つのＲｄが、それらが結合する窒素とともに、ピロリジノ環、ピペリジノ環、またはピペラジノ環を形成し；
各々のＲｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｅが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびＣ１〜３アルキル（該Ｃ１〜３アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
但し、Ｒ２が６−メトキシ−２−ナフチルである場合、Ｒ１は、１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル、１−（シクロブチル）ピペリジン−３−イル、１−（シクロペンチル）ピペリジン−３−イル、１−（テトラヒドロピラニル）ピペリジン−３−イルのいずれでもないことを条件とし；
但し、Ｒ２が、フェニル、ナフチル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル、２−メチル−６−キノリル、１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル、ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、１Ｈ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ブロモ−インドール−２−イル、１Ｈ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノ−インドール−２−イル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、または２−ヒドロキシフェニルである場合、Ｒ１は任意選択的に置換されたピペリジン−２−イル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ−２−ｙｌ）ではないことを条件とする）の化合物またはその塩を提供する。
【０００６】
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物を含む。
【０００７】
別の態様は、ＫＤＭ２ｂ活性に関連する疾患を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩をそれを必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
【０００８】
別の態様は、治療における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【０００９】
別の態様は、ＫＤＭ２ｂ活性に関連する疾患の処置における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【００１０】
別の態様は、ＫＤＭ２ｂ活性に関連する疾患を処置するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【００１１】
別の態様は、癌治療剤を含む癌処置の有効性を増大させる方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）有効量の癌治療剤を患者に投与することを含む方法を含む。
【００１２】
別の態様は、癌治療剤に対する抵抗性を生じている可能性が高い癌を有する個体を処置する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）有効量の癌治療剤を個体に投与することを含む方法を含む。
【００１３】
別の態様は、癌の処置を必要とする哺乳動物において癌を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００１４】
別の態様は、癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化の誘導を必要とする哺乳動物において癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化を誘導する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００１５】
別の態様は、癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性の低下を必要とする哺乳動物において癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性を低下させる方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００１６】
別の態様は、癌幹細胞／前駆細胞の枯渇を必要とする哺乳動物において癌幹細胞／前駆細胞を枯渇させる方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００１７】
別の態様は、癌発生（ｃａｎｃｅｒ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ）の減少を必要とする哺乳動物において癌発生を減少させる方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００１８】
別の態様は、癌の治療的処置または予防的処置のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００１９】
別の態様は、癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化を誘導するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００２０】
別の態様は、癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性を低下させるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００２１】
別の態様は、癌幹細胞／前駆細胞を枯渇させるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００２２】
別の態様は、癌発生を減少させるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００２３】
別の態様は、哺乳動物における癌を処置するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【００２４】
別の態様は、哺乳動物における癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化を誘導するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【００２５】
別の態様は、哺乳動物における癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性を低下させるための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【００２６】
別の態様は、哺乳動物における癌幹細胞／前駆細胞を枯渇させるための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【００２７】
別の態様は、哺乳動物における癌発生を減少させるための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【００２８】
別の態様は、癌の処置を必要とする個体において癌を処置する方法であって、有効量のＫＤＭ２インヒビターを前記個体に投与することを含む方法を含む。
【００２９】
別の態様は、癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化の誘導を必要とする個体において癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の分化を誘導する方法であって、有効量のＫＤＭ２インヒビターを前記個体に投与することを含む方法を含む。
【００３０】
別の態様は、癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性の低下を必要とする個体において癌幹細胞／前駆細胞（複数可）の活性を低下させる方法であって、有効量のＫＤＭ２インヒビターを前記個体に投与することを含む方法を含む。
【００３１】
別の態様は、癌幹細胞／前駆細胞集団の枯渇を必要とする個体において癌幹細胞／前駆細胞集団を枯渇させる方法であって、有効量のＫＤＭ２インヒビターを前記個体に投与することを含む方法を含む。
【００３２】
別の態様は、癌発生の減少を必要とする個体において癌発生を減少させる方法であって、有効量のＫＤＭ２インヒビターを前記個体に投与することを含む方法を含む。
【００３３】
別の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩の調製に有用なプロセスおよび合成中間体を含む。
【００３４】
別の態様は、ヒストンデメチラーゼ（ＫＤＭ２ｂなど）の研究、かかるヒストンデメチラーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、およびこれらのデメチラーゼの調節因子の比較評価のための化合物を含む。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
詳細な説明
定義
特定の官能基および化学用語の定義を、以下により詳細に記載する。化学元素を、元素周期表、ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．，表紙裏に従って同定し、特定の官能基を、本明細書中に記載のように一般的に定義する。さらに、有機化学ならびに特定の官能部分および反応性の一般的原理は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７（各々の内容全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
【００３６】
別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造は、構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））の形態；例えば、各不斉中心に対してＲ型およびＳ型の立体配置、Ｚ型およびＥ型の二重結合異性体、ならびにＺ型およびＥ型の配座異性体が含まれることも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物が含まれる。
【００３７】
さらに、別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造は、１つまたは複数の同位体が豊富な原子の存在のみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、水素のジュウテリウムまたはトリチウムへの置き換えまたは炭素の１３Ｃもしくは１４Ｃが豊富な炭素への置き換えが含まれる本構造を有する化合物が含まれる。かかる化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として有用である。
【００３８】
特定の鏡像異性体が好ましい場合、いくつかの実施形態では、対応する鏡像異性体を実質的に含まない鏡像異性体を提供することができ、この特定の鏡像異性体を、「光学的に富化された」ということもできる。「光学的に富化された」は、本明細書中で使用する場合、化合物が一方の鏡像異性体の比率が有意により高いように構成されていることを意味する。ある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましい鏡像異性体から構成されている。他の実施形態では、化合物は、少なくとも約９５％、９８％、または９９重量％の好ましい鏡像異性体から構成されている。好ましい鏡像異性体を、当業者に公知の任意の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化が含まれる）によってラセミ混合物から単離するか、不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。
【００３９】
用語「本明細書中に記載の化合物」には、本明細書中の実施例に記載の化合物、その塩、およびその遊離塩基、ならびに式（Ｉ）の化合物およびその塩が含まれる。
【００４０】
用語「ヘテロ原子」は、１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または複素環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなど）、ＮＨ（ピロリジニルなど）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなど））が含まれる）を意味する。
【００４１】
本明細書中で使用する場合、「直接結合」または「共有結合」は、単結合、二重結合、または三重結合をいう。ある特定の実施形態では、「直接結合」または「共有結合」は単結合をいう。
【００４２】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子をいう。
【００４３】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で使用する場合、炭化水素部分を示し、この炭化水素部分は、直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、または環状（縮合、架橋、およびスピロ縮合の多環が含まれる）であってよく、完全に飽和し得るか、１つまたは複数の不飽和単位を含み得るが、芳香族ではない。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜６個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の炭素原子を含む。適切な脂肪族基には、直鎖または分枝鎖の、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、ならびにそのハイブリッド（（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
用語「不飽和」は、本明細書中で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００４５】
単独またはより大きな部分の一部として使用される用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、３〜１０員の本明細書中に記載の飽和または部分不飽和の環式の脂肪族単環系、二環系、スピロ環系をいい、ここで、脂肪族環系は、本明細書中に記載するように任意選択的に置換されている。脂環式基には、制限されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルが含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３〜６個の炭素を有する。本明細書中で使用する場合、「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」が１つまたは複数のアリール環、ヘテロシクリル環、またはヘテロアリール環と縮合し、結合点が「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」の環の炭素である基も用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」の範囲内に含まれる。
【００４６】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、単一の水素原子の除去によって１個と６個との間の炭素原子を含む脂肪族部分に由来する一価で飽和した、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。いくつかの実施形態では、アルキルは、１〜５個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルキルは、１〜４個の炭素原子を含む。さらなる他の実施形態では、アルキルは、１〜３個の炭素原子を含む。さらに別の実施形態では、アルキルは、１〜２個の炭素を含む。アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、およびドデシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用する場合、単一の水素原子の除去によって少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族部分由来の一価の基を示す。ある特定の実施形態では、アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態では、アルケニルは、２〜５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルケニルは、２〜４個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルケニルは、２〜３個の炭素原子を含む。アルケニル基には、例えば、エテニル（「ビニル」）、プロペニル（「アリル」）、ブテニル、および１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが含まれる。
【００４８】
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用する場合、単一の水素原子の除去によって少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族部分由来の一価の基をいう。ある特定の実施形態では、アルキニルは、２〜６個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態では、アルキニルは、２〜５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキニルは、２〜４個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルキニルは、２〜３個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基には、エチニル、２−プロピニル（「プロパルギル」）、および１−プロピニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
単独または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、全部で６、７、８、９、１０、１１、または１２個の環員を有する単環系および二環系であって、系内の少なくとも１つの環が芳香族である単環系および二環系をいう。用語「アリール」を、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。ある特定の実施形態では、「アリール」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが含まれるが、これらに限定されず、１つまたは複数の置換基を保有することができる芳香族の環系をいう。本明細書中で使用する場合、芳香族炭素環が１つまたは複数の脂環式環、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール環に縮合し、結合点が芳香族炭素環の炭素である基も用語「アリール」の範囲内に含まれる。
【００５０】
単独またはより大きな部分（例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有し；環状アレイ中に６、１０、または１４個のπ電子を共有し；炭素原子に加えて１〜５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄をいい、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態が含まれる。ヘテロアリール基には、制限されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」には、本明細書中で使用する場合、芳香族複素環が１つまたは複数のアリール環、脂環式の環、またはヘテロシクリル環と縮合し、結合点が芳香族複素環の炭素である基も含まれる。
【００５１】
非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。
【００５２】
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環」は、互換的に使用され、飽和または部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１つまたは複数の、好ましくは１〜４個の上記定義のヘテロ原子を有する安定な３〜８員単環式または７〜１０員二環式の複素環部分をいう。ヘテロ環の環原子に関して使用する場合、用語「窒素」には、置換窒素が含まれる。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなど）、ＮＨ（ピロリジニルなど）、または＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルなど）であり得る。
【００５３】
複素環を、そのペンダント基に任意のヘテロ原子または炭素原子において結合させて安定な構造を得ることができ、任意の環原子を任意選択的に置換することができる。かかる飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例には、制限されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが含まれる。用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で互換的に使用され、ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環系内の任意の原子である、ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリール、ヘテロアリール、または脂環式の環に縮合した基（インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、またはテトラヒドロキノリニルなど）も含まれる。ヘテロシクリル基は単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分およびヘテロシクリル部分が独立して任意選択的に置換される、ヘテロシクリルに置換されたアルキル基をいう。
【００５４】
本明細書中で使用する場合、用語「部分不飽和」は、環原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含むが、芳香族ではない環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書中に定義のアリール部分またはヘテロアリール部分が含まれることを意図しない。
【００５５】
用語「アルキレン」は、二価アルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基（すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは正の整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である））である。置換アルキレン鎖は、１つまたは複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載の置換基が含まれる。
【００５６】
本明細書中で使用する場合、用語「インヒビター」は、測定可能な親和性および活性でＫＤＭ２ｂ酵素に結合して阻害する化合物をいう。ある特定の実施形態では、インヒビターのＩＣ５０および／または結合定数は、約５０μＭ未満（ｌｅｓｓ  ａｂｏｕｔ）、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満である。
【００５７】
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」は、本明細書中で使用する場合、ＫＤＭ２ｂ酵素の、（ｉ）本明細書中に記載の化合物およびかかるＫＤＭ２ｂ酵素を含むサンプルと、（ｉｉ）前記化合物の非存在下でのかかるＫＤＭ２ｂ酵素を含む等価なサンプルとの間の、活性の測定可能な低下をいう。
【００５８】
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的な有効性および性質を保持し、かつ生物学的にもまたはその他の点でも望ましくないことがない塩をいい、これは無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、およびリン酸など）ならびに脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸の有機酸クラスから選択することができる有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸など）を用いて形成される。
【００５９】
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」には、無機塩基から誘導された塩（ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの各塩など）が含まれる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容され得る非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）の塩、環状アミンの塩、および塩基性イオン交換樹脂（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミンの樹脂など）の塩が含まれる。特定の非毒性有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００６０】
用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知）には、プロトンの移動による相互変換（ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化など）が含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
【００６１】
「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩との会合物または複合体をいう。溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含まれる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をいう。
【００６２】
「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を処置するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を弱くするか、改善させるか、または除去するか、あるいは（ｉｉｉ）本明細書中に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発生を予防または遅延させる本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の量をいう。癌の場合、治療有効量の薬物は、癌細胞数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍成長をいくらかの程度まで阻害し；かつ／または１つまたは複数の癌に関連する症状をいくらかの程度まで和らげることができる。癌治療のために、有効性を、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価および／または応答率（ＲＲ）の決定によって測定することができる。免疫障害の場合、治療有効量は、アレルギー性障害、自己免疫疾患および／もしくは炎症性疾患の症状、または急性炎症反応の症状（例えば、喘息）を軽減させるか、または緩和するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、薬物耐性を示すか薬物耐性が持続する癌細胞の活性または数を有意に減少させるのに十分な本明細書中に記載の化学物質の量である。
【００６３】
「処置」（および「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などのバリエーション）は、処置される個体または細胞の自然経過を変化させることを試みた臨床的介入をいい、予防のためにまたは臨床病理の過程の間のいずれかで行うことができる。処置の望ましい効果には、疾患の発生または再発の防止、症状の緩和、疾患の任意の直接的もしくは間接的な病理的重大性の縮小、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しない）、転移の防止、疾患の進行速度の低下、病状の改善もしくは寛解、処置および緩解を受けていない場合に期待される生存期間と比較して長い生存期間、または予後の改善の１つまたは複数が含まれる。ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、疾患または障害の発症を遅延させるか、疾患または障害の進行を緩慢にするために使用する。処置を必要とする個体には、既に状態または障害を有する個体および（例えば、遺伝子もしくはタンパク質の遺伝的な変異または異常な（ａｂｂｅｒｅｎｔ）発現によって）状態または障害を有する傾向のある個体、または状態または障害を予防すべき個体が含まれる。
【００６４】
典型的な意義（ｖａｌｕｅ）
１つの実施形態では、この化合物は、式（Ｉａ）：
【化２】
2018501288.tif 000003
（式中、
ＸはＣＲｇＲｈまたはＮＲｋであり；
各々のＲｆは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｇは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｈは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、およびハロからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｋは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）の化合物またはその塩である。
【００６５】
１つの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）：
【化３】
2018501288.tif 000004
の化合物またはその塩である。
【００６６】
１つの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃ）：
【化４】
2018501288.tif 000005
の化合物またはその塩である。
【００６７】
１つの実施形態では、Ｒ２が２−ナフチルまたは６−メトキシ−２−ナフチルである場合、Ｒ１は、任意選択的に置換されたピペリジン−３−イルではない。
【００６８】
１つの実施形態では、Ｒ２は、ナフチル、テトラリニル、フェニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ［７］アンヌレニル、１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾイミダゾリル−２−オン、インドリル、インダゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、およびピラゾリルからなる群から選択される環であり；環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【００６９】
１つの実施形態では、Ｒ１は、
【化５】
2018501288.tif 000006
【化６】
2018501288.tif 000007
からなる群から選択される。
【００７０】
１つの実施形態では、Ｒ２は、
【化７】
2018501288.tif 000008
からなる群から選択される環であり；環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【００７１】
１つの実施形態では、Ｒ２は、ナフチル環であり、環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【００７２】
１つの実施形態では、Ｒ２は、ナフチル環であり、環は、Ｃ１〜６アルキル、炭素環、アリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【００７３】
１つの実施形態では、Ｒ２は、フェニル環であり、環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【００７４】
１つの実施形態では、Ｒ２は、フェニル環であり、環は、Ｃ１〜６アルキル、炭素環、アリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【００７５】
１つの実施形態では、Ｒ２は、キノリルまたはイソキノリル環であり、環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【００７６】
１つの実施形態では、Ｒ２は、キノリルまたはイソキノリル環であり、環は、Ｃ１〜６アルキル、炭素環、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【００７７】
１つの実施形態では、Ｒ２は、
【化８】
2018501288.tif 000009
【化９】
2018501288.tif 000010
【化１０】
2018501288.tif 000011
からなる群から選択される。
【００７８】
１つの実施形態では、Ｒ１は、ピペリジン環窒素上でＲｘ基で置換され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的にさらに置換された炭素連結ピペリジン環であって；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペリジン環であり、かつ
Ｒ２は、
【化１１】
2018501288.tif 000012
からなる群から選択される環であり、この環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【００７９】
１つの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で置換された炭素連結ピペラジン環であって；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペラジン環であり；
Ｒ２は、
【化１２】
2018501288.tif 000013
【化１３】
2018501288.tif 000014
からなる群から選択される環であり；環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【００８０】
１つの実施形態では、Ｒ１は、
【化１４】
2018501288.tif 000015
【化１５】
2018501288.tif 000016
【化１６】
2018501288.tif 000017
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
【化１７】
2018501288.tif 000018
【化１８】
2018501288.tif 000019
からなる群から選択される環であり；環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【００８１】
１つの実施形態では、Ｒ１は、
【化１９】
2018501288.tif 000020
【化２０】
2018501288.tif 000021
【化２１】
2018501288.tif 000022
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
【化２２】
2018501288.tif 000023
からなる群から選択される環であり；環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
【００８２】
１つの実施形態では、Ｒ１は、ピペリジン環窒素上でＲｘ基で置換され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的にさらに置換された炭素連結ピペリジン環であって；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペリジン環であり；
Ｒ２は、
【化２３】
2018501288.tif 000024
【化２４】
2018501288.tif 000025
【化２５】
2018501288.tif 000026
からなる群から選択される。
【００８３】
１つの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で置換された炭素連結ピペラジン環であって；各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８炭素環、３〜８員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、およびＣ１〜６アルキル（該Ｃ１〜６アルキルは、ハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペラジン環であり；
Ｒ２は、
【化２６】
2018501288.tif 000027
【化２７】
2018501288.tif 000028
【化２８】
2018501288.tif 000029
からなる群から選択される。
【００８４】
１つの実施形態では、Ｒ１は、
【化２９】
2018501288.tif 000030
【化３０】
2018501288.tif 000031
【化３１】
2018501288.tif 000032
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
【化３２】
2018501288.tif 000033
【化３３】
2018501288.tif 000034
【化３４】
2018501288.tif 000035
からなる群から選択される。
【００８５】
１つの実施形態では、Ｒ１は、
【化３５】
2018501288.tif 000036
【化３６】
2018501288.tif 000037
【化３７】
2018501288.tif 000038
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
【化３８】
2018501288.tif 000039
【化３９】
2018501288.tif 000040
【化４０】
2018501288.tif 000041
からなる群から選択される。
【００８６】
１つの実施形態では、化合物は、
【化４１】
2018501288.tif 000042
【化４２】
2018501288.tif 000043
【化４３】
2018501288.tif 000044
【化４４】
2018501288.tif 000045
【化４５】
2018501288.tif 000046
【化４６】
2018501288.tif 000047
【化４７】
2018501288.tif 000048
【化４８】
2018501288.tif 000049
【化４９】
2018501288.tif 000050
【化５０】
2018501288.tif 000051
【化５１】
2018501288.tif 000052
【化５２】
2018501288.tif 000053
ならびにその塩からなる群から選択される。
【００８７】
使用、製剤化、および投与
薬学的に許容され得る組成物
別の態様は、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を含む。１つの実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む。別の実施形態では、組成物は、ＫＤＭ２ｂを測定可能に阻害するのに有効な量の化合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、組成物を、ある特定の実施形態をそれを必要とする患者へ投与するために製剤化する。
【００８８】
用語「患者」または「個体」は、本明細書中で使用する場合、動物（ヒトなどの哺乳動物など）をいう。１つの実施形態では、患者または個体はヒトをいう。
【００８９】
用語「薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクル」は、製剤化された化合物の薬理学的活性を壊さない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物中で使用することができる薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ホスファートなど）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
本明細書中に記載の化合物を含む組成物を、経口、非経口（吸入噴霧、局所、経皮、直腸、経鼻、口内、舌下、膣、腹腔内、肺内、皮内、硬膜外による）、または埋め込み型リザーバを介して投与することができる。用語「非経口」には、本明細書中で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。
【００９１】
１つの実施形態では、本明細書中に記載の化合物を含む組成物を、経口投与のための固体投薬形態として製剤化する。経口投与のための固体投薬形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を含む固体経口投薬形態は、１つまたは複数の、（ｉ）不活性で薬学的に許容され得る賦形剤または担体（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど）、および（ｉｉ）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、またはケイ酸など）、（ｉｉｉ）結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、またはアカシアなど）、（ｉｖ）保水剤（グリセロールなど）、（ｖ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、または炭酸ナトリウムなど）、（ｖｉ）溶解遅延剤（パラフィンなど）、（ｖｉｉ）吸収加速剤（第四級アンモニウム塩など）、（ｖｉｉｉ）湿潤剤（セチルアルコールまたはグリセロールモノステアラートなど）、（ｉｘ）吸収剤（カオリンまたはベントナイト粘土など）、および（ｘ）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、またはラウリル硫酸ナトリウムなど）をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態を、カプセル剤、錠剤、または丸剤として製剤化する。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態は、緩衝剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態のためのかかる組成物を、１つまたは複数の賦形剤（ラクトースまたは乳糖、およびポリエチレングリコールなど）を含む軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として製剤化することができる。
【００９２】
ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を含む組成物の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、腸溶コーティングなどのコーティングまたはシェルを任意選択的に含む。コーティングまたはシェルは、乳白剤を任意選択的に含むことができ、有効成分のみまたは有効成分を優先的に、腸管のある特定の部分中に、任意選択的に遅延様式で放出する組成物であり得る。包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれ、この高分子物質およびワックスは、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）などの賦形剤を使用した軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【００９３】
別の実施形態では、組成物は、マイクロカプセル化された本明細書中に記載の化合物を含み、任意選択的に、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
【００９４】
別の実施形態では、組成物は、経口投与のための本明細書中に記載の化合物を含む液体投薬製剤を含み、１つまたは複数の薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを任意選択的にさらに含む。ある特定の実施形態では、液体投薬形態は、任意選択的に、１つまたは複数の不活性希釈剤（水または他の溶媒など）、溶解補助剤、および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、またはソルビタンの脂肪酸エステルなど）、ならびにその混合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、液体経口組成物は、１つまたは複数のアジュバント（湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味物質、および芳香剤など）を任意選択的にさらに含む。
【００９５】
注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液）を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液、懸濁液、またはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）であり得る。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来のように溶媒または懸濁媒質として滅菌固定油を使用する。この目的のために、任意の低刺激性の固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射液の調製で使用する。
【００９６】
注射用製剤を、例えば、細菌保持フィルターでの濾過または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態での安定剤を含むことによって滅菌することができる。
【００９７】
本明細書中に記載の化合物の効果を延長させるために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩慢させることが望ましくあり得る。水溶性の低い結晶性または無定形の材料の液体懸濁液を使用して実行することができる。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、同様に、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与型の化合物形態の吸収を、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって遅延させる。注射用デポー形態を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中での化合物のマイクロカプセルマトリクスの形成によって作製する。化合物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。また、デポー注射製剤を、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製する。
【００９８】
ある特定の実施形態では、直腸投与または膣投与のための組成物を、本明細書中に記載の化合物を適切な非刺激性の賦形剤または担体（カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤用ワックス（例えば、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解して化合物を放出するもの）など）と混合することによって調製することができる坐剤として製剤化する。
【００９９】
本明細書中に記載の化合物の局所投与または経皮投与のための例示的な投薬形態には、軟膏剤、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、または貼付剤が含まれる。本明細書中に記載の化合物を、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体、および任意選択的な防腐剤または緩衝液と混合する。さらなる製剤例には、眼科用製剤、点耳薬、点眼薬、経皮貼布剤が含まれる。経皮投薬形態を、本明細書中に記載の化合物を媒質（例えば、エタノールまたはジメチルスルホキシド）に溶解または分配（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）させることによって作製することができる。吸収促進薬もまた、皮膚を通過する化合物の流動を増大させるために使用することができる。律速膜を提供するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって速度を調節することができる。
【０１００】
本明細書中に記載の化合物の鼻エアロゾルまたは吸入製剤を、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の溶解補助剤もしくは分散剤を使用して生理食塩水溶液として調製することができる。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、薬学的組成物を、食品を使用するか、または使用せずに投与することができる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用せずに投与する。ある特定の実施形態では、本発明の薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用して投与する。
【０１０２】
任意の特定の患者についての具体的な投薬レジメンおよび処置レジメンは、種々の要因（年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時期、排泄速度、薬物の組み合わせ、担当医の処置判断、および処置される特定の疾患の重症度が含まれる）に依存する。組成物中の本明細書中に記載の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１０３】
１つの実施形態では、用量あたりで非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ患者体重／日の範囲である。化合物の典型的な初期使用範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、経口単位投薬形態（錠剤およびカプセル剤など）は、約５〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含む。
【０１０４】
例示的な錠剤の経口投薬形態は、約２ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの本明細書中に記載の化合物を含み、約９５〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。錠剤の製剤化プロセスは、粉末化した成分を共に混合し、ＰＶＰ溶液をさらに混合することを含む。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して打錠することができる。一例としてのエアロゾル製剤は、約２〜５００ｍｇの本明細書中に記載の化合物を適切な緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）へ溶解させ、必要に応じて等張化剤（例えば、塩化ナトリウムのような塩）を添加することによって調製することができる。溶液を、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して不純物および夾雑物を除去することができる。
【０１０５】
化合物および薬学的に許容され得る組成物の使用
別の態様は、ＫＤＭ２ｂの阻害のための本明細書中に記載の化合物の使用を含む。本明細書中に記載の化合物を使用して、ヒストンリジン残基上のメチルマークの除去を阻害（ヒストンＨ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、およびＨ４（Ｈ３Ｋ３６など）のモノメチル化、ジメチル化、またはトリメチル化（例えば、ＫＤＭ２ｂ基質Ｈ３Ｋ３６ｍｅ２が含まれる）からのメチルマークの除去の阻害が含まれる）し、それにより、これらのヒストンタンパク質のＤＮＡおよび／または他のタンパク質との相互作用を変化させ、ある特定のその後の遺伝子発現またはタンパク質発現を変化させることもできる。本明細書中に記載の化合物を使用して、ＫＤＭ２ｂを阻害し、癌幹細胞／前駆細胞集団の活性を低下させ、そして／または癌幹細胞／前駆細胞集団を枯渇させることもできる。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物の結合活性または阻害活性を、化合物を公知の放射性リガンドに結合したＫＤＭ２ｂ酵素とインキュベートする競合実験の実施によって決定することができる。ＫＤＭ２ｂまたはその変異体のインヒビターとしての化合物の詳細なアッセイ条件を、以下の実施例に記載する。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、ＫＤＭ２ｂ活性の検出を、直接結合（非触媒的）アッセイまたは酵素的（触媒的）アッセイのいずれかであり得るｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを使用して達成する。かかるアッセイで使用される基質のタイプには、以下が含まれ得る：標的リジン残基を含むヒストン配列のＮ末端由来の多数の残基に対応する短い合成ペプチド、単一の組換えヒストンポリペプチド、組換えヒストンタンパク質で再構成したヒストン八量体、および再構成ヌクレオソーム（再構成八量体および特異的組換えＤＮＡフラグメントを使用）。再構成ヌクレオソームは、モノヌクレオソームまたはオリゴヌクレオソームであり得る。
【０１０８】
別の態様は、患者におけるＫＤＭ２ｂ活性の阻害に応答する疾患を処置または予防する方法を含む。本方法は、治療有効量の本明細書中に記載の化合物をそれを必要とする患者に投与する工程を含む。
【０１０９】
別の態様は、治療における本明細書中に記載の化合物の使用を含む。別の態様は、治療における本明細書中に記載の化合物を含む薬学的組成物の使用を含む。
【０１１０】
別の態様は、ＫＤＭ２ｂ活性に関連する疾患の処置における本明細書中に記載の化合物の使用を含む。別の態様は、ＫＤＭ２ｂ活性に関連する疾患の処置における本明細書中に記載の化合物を含む薬学的組成物の使用を含む。
【０１１１】
別の態様は、ＫＤＭ２ｂ活性に関連する疾患の処置のための医薬の製造における本明細書中に記載の化合物の使用を含む。別の態様は、ＫＤＭ２ｂ活性に関連する疾患の処置のための医薬の製造における本明細書中に記載の化合物を含む薬学的組成物の使用を含む。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、疾患または状態は、過剰増殖性疾患、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性障害、炎症、神経学的障害、ホルモン関連疾患、臓器移植術に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化に関与する病理学的免疫状態、ＣＮＳ障害、または骨髄増殖性障害である。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の症状を生じた後に処置を施すことができる。他の実施形態では、無症状で処置を施すことができる。例えば、（例えば、症状の経歴および／または遺伝的因子もしくは他の感受性因子を考慮して）症状の発生前に感受性個体に処置を施すことができる。症状が治まった後、例えば、その再発を防止または遅延させるために処置を継続することもできる。
【０１１４】
別の態様は、有効量の本明細書中に記載の化合物の、かかる処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）への投与による癌、薬物耐性癌、または別の増殖性障害を処置、緩和、または予防する方法を含む。ある特定の実施形態では、処置すべき疾患は、癌である。
【０１１５】
本明細書中に記載の化合物および方法を使用して処置することができる癌の例には、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端部黒子黒色腫（ａｃｒａｌ  ｌｅｎｔｉｇｉｏｕｓ  ｍｅｌａｎｏｍａ）、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、アンドロゲン依存性癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型型奇形性ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（Ｂ−ｃｅｌｌ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性癌、内分泌腺新生物、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化器癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア腫瘍、多形性膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、血管芽細胞腫、頭頸部癌、血管周囲細胞腫、血液学的悪性疾患、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病（ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（例えば、Ｔ細胞またはＢ細胞）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｅｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性リンパ性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞性白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織新生物、急性骨髄白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、菌状息肉症、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽腔癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、乏突起星状細胞腫、乏突起膠腫、好酸性顆粒細���腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽細胞腫（ｐｉｎｅａｌｏｂｌａｓｔｏｍａ）、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胎胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性（ｐｒｅｉｍａｒｙ）腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌（ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、腹膜偽粘液腫（ｐｓｅｕｄｏｍｙｘｏｍａ  ｐｅｒｉｏｔｏｎｅｉ）、腎細胞癌、腎髄質癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍（ｓｍａｌｌ  ｂｌｕｅ  ｒｏｕｎｄ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒｓ）、小細胞癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁層リンパ腫、扁平上皮癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸癌、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌（ｔｈｒｏａｔ  ｃａｎｃｅｒ）、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視覚路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウォーシン腫瘍、およびウィルムス腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
別の実施形態は、良性増殖性障害の処置方法を含む。良性増殖性障害の例には、良性軟部腫瘍、骨腫瘍、脳脊髄腫瘍、眼瞼腫瘍および眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性新生物、血管腫、声帯結節、ポリープ、および嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛髪嚢腫、化膿性肉芽腫、および若年性ポリポーシス症候群が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１７】
別の実施形態は、上記疾患、特に癌におけるｉｎ  ｖｉｖｏでのタンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化、および／またはアポトーシスの調節に有用な治療方法であって、薬理学的に活性な量および治療有効量の１つまたは複数の本明細書中に記載の化合物をかかる治療を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
【０１１８】
別の実施形態は細胞の本明細書中に記載の化合物との接触によって内因性または異種性のプロモーター活性を制御する方法を含む。
【０１１９】
別の実施形態は、本明細書中に記載の疾患、障害、疾病、および／または状態の処置および／または予防および／または改善のために使用される薬学的組成物の生成のための本明細書中に記載の化合物の使用を含む。
【０１２０】
別の実施形態は、ヒストンデメチラーゼの阻害に応答するか感受性を示す疾患および／または障害、特に、上記の疾患（例えば、癌など）の処置および／または予防のために使用される薬学的組成物の生成のための本明細書中に記載の化合物の使用を含む。
【０１２１】
本明細書中に記載の化合物を、障害の処置または障害の重症度の軽減に有効な任意の投与量および任意の投与経路を使用して投与することができる。正確な必要量は、患者の種、年齢、および全身状態（例えば、障害の重症度）、特定の化合物、およびその投与様式などに応じて患者によって異なる。所与の患者による本明細書中に記載の化合物の総１日使用量を、健全な医学的判断の範囲内で主治医が決定する。任意の特定の患者のための特に有効な投与レベルは、種々の要因（処置される障害および障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、健康全般、性別、および食事；使用される特定の化合物の投与時期、投与経路、および排泄速度；処置の持続時間；使用した特定の化合物と組み合わせるか同時に使用される薬物、および医学分野で周知の同様の要因が含まれる）に依存する。
【０１２２】
別の実施形態は、生物サンプルにおけるＫＤＭ２ｂ活性を阻害する方法であって、前記生物サンプルを本明細書中に記載の化合物と接触させる工程を含む方法を含む。
【０１２３】
用語「生物サンプル」には、本明細書中で使用する場合、制限されないが、細胞、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物が含まれる。
【０１２４】
化合物および他の薬剤の共投与
本明細書中に記載の化合物またはその塩を、単独または他の処置用薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、薬学的併用製剤または投薬レジメンの第２の薬剤は、本明細書中に記載の化合物に対して、相互に悪影響を及ぼさないような補完的活性を有し得る。化合物を、１単位の薬学的組成物で共に投与するか、または個別に投与することができる。１つの実施形態では、化合物または薬学的に許容され得る塩を、増殖性疾患および癌を処置するために細胞毒性剤と共投与することができる。
【０１２５】
用語「共投与」は、本明細書中に記載の化合物およびさらに活性な薬学的成分（複数可）（細胞毒性剤および放射線処置が含まれる）の同時投与または任意の個別の連続的投与様式のいずれかをいう。投与が同時でない場合、化合物を、相互に近い時間に投与する。さらに、化合物を同一の投薬形態で投与するかどうかは問わない（例えば、ある化合物を局所的に投与することができ、別の化合物を経口投与することができる）。
【０１２６】
典型的には、処置される疾患または状態に対する活性を有する任意の薬剤を、共投与することができる。かかる薬剤の例を、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者は、関連する薬物および疾患の特定の特徴に基づいてどの薬剤の組み合わせが有用であるかを判別することができる。
【０１２７】
１つの実施形態では、処置方法は、本明細書中に記載の化合物および少なくとも１つの細胞毒性剤の共投与を含む。用語「細胞毒性剤」は、本明細書中で使用する場合、細胞機能を阻害または防止し、かつ／または細胞死もしくは細胞破壊を引き起こす物質をいう。細胞毒性剤には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；成長抑制剤；酵素およびそのフラグメント（核酸分解酵素など）；および毒素（小分子毒素または細菌、真菌、植物、もしくは動物に由来する酵素活性毒素（そのフラグメントおよび／またはバリアントが含まれる）など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２８】
例示的な細胞毒性剤を、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａのインヒビター；脂肪酸生合成のインヒビター；細胞周期シグナル伝達インヒビター；ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター；および癌代謝のインヒビターから選択することができる。
【０１２９】
「化学療法剤」には、癌処置で有用な化合物が含まれる。化学療法剤の例には、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（フェマラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスナート（バタラニブ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤（チオテパおよびサイトキサン（登録商標）シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）など）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチルメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；アセトゲニン（特に、ブタラシンおよびブタラシノン）；カンプトテシン（トポテカンおよびイリノテカンが含まれる）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビセレシンの合成アナログが含まれる）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾンおよびプレドニゾロンが含まれる）；酢酸シプロテロン；５α−レダクターゼ（フィナステリドおよびデュタステリドが含まれる）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログのＫＷ−２１８９、およびＣＢ１−ＴＭ１が含まれる）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソ尿素（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラミムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）など）；抗生物質（エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特に、カリチアマイシンγ１Ｉおよびカリチアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４  ３３：１８３−１８６）など）；ジネミシン（ジネミシンＡが含まれる）；ビスホスホナート（クロドロナートなど）；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質（メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸アナログ（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）；プリンアナログ（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）；アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗アドレナル（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補給剤（フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）など）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；エリプチニウムアセタート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド（メイタンシンおよびアンサミトシンなど）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカリド複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビ���デシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビニノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（例えば、タキソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、アブラキサン（登録商標）（クレモフォール非含有）、パクリタキセルのアルブミン結合ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、およびタキソテール（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ））；クロランムブシル；ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；イバンドロナート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（レチノイン酸など）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体が含まれる。
【０１３０】
化学療法剤には、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；クエン酸タモキシフェンが含まれる）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびフェアストン（登録商標）（クエン酸トレミフィン）が含まれる）など）；（ｉｉ）副腎内のエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼインヒビター（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メガーゼ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニエ、ファドロゾール、リビサー（登録商標）（ボロゾール）、フェマラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチノイン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）など）；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの）（例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ、およびＨ−Ｒａｓなど）；（ｖｉｉ）リボザイム（ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、アンギオザイム（登録商標））およびＨＥＲ２発現インヒビターなど）；（ｖｉｉｉ）ワクチン（遺伝子療法ワクチン（例えば、アロベクチン（登録商標）、ロイベクチン（登録商標）、およびバキシド（登録商標））；プロリュウキン（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１インヒビター（ルルトテカン（登録商標）など）；アバレリクス（登録商標）ｒｍＲＨなど）；ならびに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体も含まれる。
【０１３１】
化学療法剤には、抗体（アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（エルビタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（オムニターグ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）など）も含まれる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体には、以下が含まれる：アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピノイズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、およびインターロイキン−１２ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子改変された、排他的な組換えヒト配列の全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。
【０１３２】
化学療法剤には、「ＥＧＦＲインヒビター」も含まれ、このＥＧＦＲインヒビターは、ＥＧＦＲに結合するか、またはそうでなければ直接相互作用してそのシグナル伝達活性を防止または低下させる化合物をいい、代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」ともいう。かかる薬剤の例には、ＥＧＦＲに結合する抗体および小分子が含まれる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例には、ＭＡｂ５７９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ  ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０９）（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎらの米国特許第４，９４３、５３３号を参照のこと）およびそのバリアント（キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；エルブチック（登録商標））および再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０号、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．を参照のこと）など）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；タイプＩＩ変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載のＥＧＦＲに結合するヒト化抗体およびキメラ抗体；およびＥＧＦＲに結合するヒト抗体（ＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ（ＷＯ９８／５０４３３号、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照のこと）など）；ＥＭＤ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＧＦおよびＴＧＦ−αの両方とＥＧＦＲ結合を競合するＥＧＦＲに指向するヒト化ＥＧＦＲ抗体）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、およびＥ７．６．３として公知であり、米国特許第６，２３５，８８３号に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ８０６またはヒト化ｍＡｂ８０６（Ｊｏｈｎｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が含まれる。抗ＥＧＦＲ抗体を、細胞毒性剤とコンジュゲートさせ、それにより、免疫コンジュゲートを生成することができる（例えば、欧州特許第６５９，４３９Ａ２号、Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨを参照のこと）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、小分子（米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、および同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公開：ＷＯ９８／１４４５１号、ＷＯ９８／５００３８号、ＷＯ９９／０９０１６号、および���Ｏ９９／２４０３７に記載の化合物など）が含まれる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、タルセバ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２−プロペンアミド，Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−，ジヒドロクロリド，Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；デュアルＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、またはＮ−［３−クロロ−４−［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）など）が含まれる。
【０１３３】
化学療法剤には、「チロシンキナーゼインヒビター」（前の段落に記載のＥＧＦＲ標的化薬物が含まれる）；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５など）；ＣＰ−７２４，７１４（ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択性インヒビター）（Ｐｆｉｚｅｒ  ａｎｄ  ＯＳＩ）；デュアル−ＨＥＲインヒビター（ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲの両方を過剰発現する細胞を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）など）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２およびＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）など）；Ｒａｆ−１インヒビター（Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ−５１３２など）；非ＨＥＲ標的化ＴＫインヒビター（メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）など）；多標的化チロシンキナーゼインヒビター（スニチニブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）など）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼインヒビター（バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧから入手可能）など）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩインヒビターＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン（ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリンなど）；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン（ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、およびＣＧＰ６２７０６など）；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含むチロホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）など）；アフィニタク（ＩＳＩＳ  ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標））；ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標））；または以下の特許公報のいずれかに記載のもの：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ��ｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）、およびＷＯ１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）も含まれる。
【０１３４】
化学療法剤には、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、レナリドミド、レバミソール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロナート、およびゾレドロン酸、およびその薬学的に許容され得る塩も含まれる。
【０１３５】
化学療法薬には、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチラート、ヒドロコルチゾン−１７−バレラート、アクロメタソンジプロピオナート、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルバート、クロベタゾン−１７−ブチラート、クロベタゾール−１７−プロピオナート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、および酢酸フルプレドニデン；免疫選択性抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）（フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）およびそのＤイソ型（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ  ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）など）；抗リウマチ薬（アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジンなど）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断薬（エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒューミラ）、セルトリズマブペゴール（シムジア）、ゴリムマブ（シムポニ）など）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬（アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）など）、Ｔ細胞共刺激遮断薬（アバタセプト（オレンシア）など）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬（トシリズマブ（アクテメラ（登録商標））など）；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断薬（レブリキズマブなど）；インターフェロンα（ＩＦＮ）遮断薬（ロンタリズマブなど）；β７インテグリン遮断薬（ｒｈｕＭＡｂβ７など）；ＩｇＥ経路遮断薬（抗Ｍ１プライムなど）；分泌型ホモ三量体ＬＴａ３および膜結合型ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断薬（抗リンホトキシンα（ＬＴａ）など）；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；種々の治験剤（チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチラート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）など）；ポリフェノール（ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸、およびその誘導体など）；オートファジーインヒビター（クロロキンなど）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、マリノール（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ウフトラル（登録商標））；ベキサロテン（タルグレチン（登録商標））；ビスホスホナート（クロドロナート（例えば、ボネフォス（登録商標）、またはオスタック（登録商標））、エチドロナート（ジドロカル（登録商���））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロナート（ゾメタ（登録商標））、アレンドロナート（フォサマックス（登録商標））、パミドロナート（アレディア（登録商標））、チルドロナート（スケリド（登録商標））、またはリセドロナート（アクトネル（登録商標））など）；および上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン（セラトープ（登録商標）ワクチンなど）；ペリホシン、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソームインヒビター（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２インヒビター（オブリメルセンナトリウム（ゲナセンス（登録商標）など）；ピキサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、サラサル（商標））など）；および上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体；ならびに上記の２つまたはそれを超える物質の組み合わせ（ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語）；およびＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵおよびロイコボリンを組み合わせたオキサリプラチン（エロキサチン（商標））を使用した処置レジメンの略語）など）も含まれる。
【０１３６】
化学療法剤には、鎮痛効果、解熱効果、および抗炎症効果を有する非ステロイド性抗炎症薬も含まれる。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択性インヒビターが含まれる。ＮＳＡＩＤの具体例には、アスピリン、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、およびナプロキセンなど）、酢酸誘導体（インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナクなど）、エノール酸誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカムなど）、フェナム酸誘導体（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸など）、およびＣＯＸ−２インヒビター（セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブなど）が含まれる。ＮＳＡＩＤは、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織傷害に起因する軽度から中程度の疼痛、発熱、腸閉塞、ならびに腎疝痛などの状態の症状軽減に適応することができる。
【０１３７】
化学療法剤には、アルツハイマー病処置薬（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）（塩酸ドネペジルおよびリバスチグミンなど）；パーキンソン病処置薬（Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジンなど）；多発性硬化症（ＭＳ）処置剤（βインターフェロン（例えば、アボネックス（登録商標）およびレビフ（登録商標））、酢酸グラチラマー、およびミトキサントロンなど）；喘息処置薬（アルブテロールおよびモンテルカストナトリウムなど）；統合失調症処置剤（ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドールなど）；抗炎症剤（コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなど）；免疫調節剤および免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなど）；神経栄養因子（アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病薬剤など）；心血管疾患処置剤（β遮断薬、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、ニトラート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチンなど）；肝臓疾患処置剤（コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤など）；血液障害処置剤（コルチコステロイド、抗白血病薬剤、および成長因子など）；および免疫不全障害処置剤（γグロブリンなど）も含まれる。
【０１３８】
さらに、化学療法剤には、本明細書中に記載の任意の化学療法剤の薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体、ならびに２つまたはそれを超えるこれらの組み合わせが含まれる。
【０１３９】
単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる（上記のさらなる治療剤を含む組成物中の）本明細書中に記載の化合物およびさらなる薬剤の両方の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物を、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与することができるように製剤化する。
【０１４０】
さらなる治療剤および本明細書中に記載の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法における必要量未満であり得るか、またはより低い用量を使用することを考慮すると患者に対する副作用を抑えることができる。ある特定の実施形態では、かかる組成物中において０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のさらなる治療剤を投与することができる。
【０１４１】
特に、個体における癌を処置する方法であって、（ａ）本明細書中に記載の化合物および（ｂ）細胞毒性剤（例えば、標的療法薬（ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ）、化学療法薬（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、および／または放射線療法薬（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ））を個体に投与する工程を含む方法を本明細書中に提供する。
【０１４２】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は標的療法薬である。ある特定の実施形態では、標的療法薬は、１つまたは複数のＥＧＦＲアンタゴニスト、ＲＡＦインヒビター、および／またはＰＩ３Ｋインヒビターである。
【０１４３】
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＥＧＦＲアンタゴニストである。任意の方法のある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンおよび／またはその薬学的に（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）許容され得る塩である。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンである。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン，ジ４−メチルベンゼンスルホナートまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ラパチニブ）である。
【０１４４】
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＢＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＣＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＢＲＡＦインヒビターはベムラフェニブである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターは、３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ＡＺ６２８（ＣＡＳ番号８７８７３９−０６−１））である。
【０１４５】
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＰＩ３Ｋインヒビターである。
【０１４６】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は化学療法薬である。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はタキサンである。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。
【０１４７】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はタキサンおよび白金製剤である。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。
【０１４８】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａ  ａｌｋｙｌｏｉｄ）である。ある特定の実施形態では、ビンカアルカロイドはビノレルビンである。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はヌクレオシドアナログである。ある特定の実施形態では、ヌクレオシドアナログはゲムシタビンである。
【０１４９】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は放射線療法薬である。
【０１５０】
任意の方法のある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法薬、および／または放射線療法薬）と同時に投与する。ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法剤、および／または放射線療法薬）の投与前および／または同時に投与する。
【０１５１】
任意の方法のある特定の実施形態では、癌は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、膵臓癌、白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、ＡＬＬ（例えば、Ｔ細胞またはＢ細胞）、ＭＬＬ）、リンパ腫、膀胱癌、前立腺癌、および／またはセミノーマである。ある特定の実施形態では、癌は肺癌である。ある特定の実施形態では、肺癌はＮＳＣＬＣである。ある特定の実施形態では、癌は白血病である。ある特定の実施形態では、癌はリンパ腫である。
【実施例】
【０１５２】
実施例
以下の実施例に示すように、ある特定の例示的な実施形態では、化合物を以下の一般的手順に従って調製する。本明細書中に記載のように、一般的方法にはある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を、典型的に全ての化合物ならびにこれらの各化合物のサブクラスおよび種に適用することができると理解されたい。
【０１５３】
スキーム１−２に例示した一般的合成方法を使用して、以下に詳述した実施例の化合物を調製した。
【０１５４】
一般的スキーム：
【化５３】
2018501288.tif 000054
式Ａによって例示したβ−ケトエステルを、有機溶媒（ＤＣＭなどであるが、これに限定されない）中、温度−７８℃にて有機塩基（ジイソプロピルエチルアミンなどであるが、これに限定されない）の存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｏｕｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）で処理して、対応するビニル−トリフラートを得ることができる。次いで、触媒（パラジウムトリフェニルホスフィンテトラキスなどであるが、これに限定されない）の存在下での求核試薬（アルキルスタンナンなどであるが、これに限定されない）でのビニル−トリフラートの処理により、式Ｂによって例示した□□□□不飽和エステルを得ることができる。次いで、これらの物質を、パラジウムの存在下での水素化などであるが、これに限定されない条件を使用して還元して、式Ｃによって例示した対応するＢＯＣ保護ピペリジンエステルのｃｉｓ−ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｅｍｅｒ）を主に得ることができる。次いで、両方のｃｉｓジアステレオマーを、−７８℃と０℃との間での有機溶媒（ＴＨＦなどであるが、これに限定されない）中、イソプロピルマグネシウムクロリドの存在下でのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩での処理によってワインレブアミドに変換することができる。次いで、ワインレブアミドを、リチウムハロゲン交換条件などであるが、これに限定されない条件下で市販品および特注で合成したアリールブロミドの両方を使用して式Ｄによって例示した対応するケトンに変換することができる。次いで、有機溶媒（ＤＣＭなどであるが、これに限定されない）中での強酸（トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｏｕｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）などであるが、これに限定されない）への曝露によってＢＯＣ基を切断してピペリジンサブユニットの遊離アミンを露呈させることができる。次に、遊離アミンを、還元剤（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどであるが、これに限定されない）の存在下にてケトンおよびアルデヒドで処理するか、有機塩基（ジイソプロピルエチルアミンなどであるが、これに限定されない）の存在下にてアルキルハライドで処理して、式Ｅによって例示したＮ−アルキル化ピペリジンケトンを得ることができる。さらに、ｃｉｓ−鏡像異性体を、有機溶媒（エタノールなどであるが、これに限定されない）中での強塩基（ナトリウムエトキシドなどであるが、これに限定されない）への曝露によって式Ｆによって例示した対応するｔｒａｎｓ−鏡像異性体に変形することができる。
【０１５５】
あるいは、式Ｃによって例示した不飽和エステルを、前述の条件によって式Ｇによって例示した対応するワインレブアミドに変換することができる。次いで、これらの中間体を、前述の条件を使用してＢＯＣ脱保護およびＮ−アルキル化を行って、Ｈによって例示したＮ−アルキル化ワインレブアミドを得ることができる。次いで、これらの物質を、前述の条件を使用して式Ｅによって例示した対応するアリールケトンに変換することができる。
【０１５６】
中間体の合成
中間体１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メトキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５４】
2018501288.tif 000055
【０１５７】
工程１：
ベンジル３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシラート
０℃の１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−カルボン酸（１０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３８．５７ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。トリエチルアミン（７．１３ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＮ−メトキシメタンアミン塩酸塩（６．３８ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（１１．０３ｇ、収率９３％）を無色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４０  -  ７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２０  -  ５．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３４．４８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３８．４９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９９  -  １．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９  -  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ２Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０７．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１５８】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メトキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
２−ブロモ−６−メトキシ−ナフタレン（３．５６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６０ｍＬ）の溶液を、−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ溶液（２．５Ｍヘキサン溶液、６．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。−７８℃で１時間の撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２．７２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を滴下して添加した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ（０−５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（３．３６ｇ、収率９１％）を淡黄色泡状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８２，  ８．６５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５２，  ８．９７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５−４．３０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  -  ３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３−２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  -  １．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７０．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１５９】
中間体２：ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ナフタレン−２−カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５５】
2018501288.tif 000056
【０１６０】
工程１：
（３−ブロモ−１−ナフチル）メタノール
−７８℃のメチル３−ブロモナフタレン−１−カルボキシラート（８００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１２ｍＬ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１ＭのＴＨＦ溶液、９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を−７８℃に冷却し、２ｍＬのメタノールを入れ、室温に加温し、４０ｍＬの２５％ロッシェル塩水溶液に注いだ。得られた混合物を強く撹拌した。有機層が透明になった時点で、これを分離し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物（７１５ｍｇ、収率９９．９％）を淡黄色固体として得た。これをさらに精製せずに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０５  -  ８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  -  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  -  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １．２８，  ５．９８  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１６１】
工程２：
（３−ブロモ−１−ナフチル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
（３−ブロモ−１−ナフチル）メタノール（７１５ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５１４ｍｇ、７．５４５ｍｍｏｌ）、およびＴＭＳＣｌ（５８６ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物（ｍｉｔｕｒｅ）をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィ（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（９７１ｍｇ、収率９１．６％）を無色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．９６  -  ７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９  -  ７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９−７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  -  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ０．８８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１５  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０１６２】
工程３：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ナフタレン−２−カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
（３−ブロモ−１−ナフチル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（７１９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却後、ｎＢｕＬｉ溶液（２．５Ｍヘキサン溶液、０．８ｍＬ、２．０ｍｍｌ）を滴下して添加した。−７８℃で１時間の撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３６４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を、滴下して添加した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（４５１ｍｇ、収率６９．８％）を無色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４１，  ６．７３，  ８．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．２０  -  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１−３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．６７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１８  -  ２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  -  １．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１５  （ｓ，  ６Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８４．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１６３】
中間体３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−カルバモイルナフタレン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５６】
2018501288.tif 000057
【０１６４】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（ヒドロキシメチル）ナフタレン−２−カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ナフタレン−２−カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．４６ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、４．５ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（９３０ｍｇ、収率８３．４％）を黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７０．２［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１６５】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ホルミルナフタレン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（ヒドロキシメチル）ナフタレン−２−カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（６８０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１２ｍＬ）の溶液に、２−ヨード安息香酸（１．７１８ｇ、２．７６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、水（３×）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィ（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（４８８ｍｇ、収率７２．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６８．２［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１６６】
工程３：
３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボニル）−１−ナフトエ酸
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ホルミルナフタレン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６０６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）および水（１２ｍＬ）に溶解した。スルファミン酸（１９２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で５分間強く撹拌した。次いで、亜塩素酸ナトリウム（１７９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）の溶液を追加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ミックスを水で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物（６７９ｍｇ、定量的収率）を淡黄色の泡状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  -  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５−４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．６６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８  -  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  -  １．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１−１．５６  （ｍ  ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８４．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１６７】
工程４：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−カルバモイルナフタレン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−カルボニル）ナフタレン−１−カルボン酸（１．２５２ｍｍｏｌ、４８０ｍｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（３３５ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５８９ｍｇ、１．５０２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４０４ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ（０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（４９１ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  -  ８．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４８，  ６．８５，  ８．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４４，  ６．９４，  ８．２４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０６−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３０８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．４２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０４−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１−１．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８３．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１６８】
中間体４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−シアノナフタレン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５７】
2018501288.tif 000058
室温のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−カルバモイルナフタレン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２９２ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混濁した溶液に、ピリジン（２１１ｍｇ、２．６７３ｍｍｏｌ）を添加し、その後にトリフルオロ酢酸無水物（３５３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、１０％クエン酸、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（２２８ｍｇ、収率８１．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．７５  -  ８．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  -  ８．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  -  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  ｂｒ（ｓ，  １Ｈ），  ４．１３−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１０−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６５．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１６９】
中間体５：ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（シアノメチル）−６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５８】
2018501288.tif 000059
【０１７０】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（クロロメチル）−６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
６−ブロモ−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（５３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却後、ｎＢｕＬｉ溶液（２．５Ｍヘキサン溶液、０．８６ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。−７８℃で１時間の撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル−３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３２７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を滴下して添加した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、収率７５．８％）を無色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  -  ８．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．１６−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  -  ３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．８２−２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  -  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１７１】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（シアノメチル）−６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（クロロメチル）−６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３４０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３７ｍｇ、０．１６２３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に、ＫＣＮ（２７０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の水（５００ｕＬ）の溶液を添加した。混合物を３５℃で６時間加熱し、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（２６５ｍｇ、収率７９．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８６，  ８．９５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．１６−４．１４  （，  １Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６−３．５２  ｍｓ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．８６  -  ２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  -  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０９．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１７２】
中間体（Ｉｎｔｅｒｅｍｅｄｉａｔｅ）６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−メチルナフタレン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５９】
2018501288.tif 000060
【０１７３】
工程１：
７−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
０℃の７−ブロモテトラリン−１−オン（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＭｅＭｇＣｌ（３ＭのＴＨＦ溶液、５．９２ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、黄色オイルになるまで濃縮して、表題化合物（７１５ｍｇ、収率９９．９％）を得た。これをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  -  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．００，  ８．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７  -  ３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．２５，  ７．１３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９５  -  １．７９  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０１７４】
工程２：
７−ブロモ−１−メチルナフタレン
工程１由来の粗生成物を、トリフェニルメタノール（１．５５ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．５３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた暗褐色混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。油状残渣をヘプタンで処理した。沈殿物を濾過して除去し、ヘプタンで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィ（１００％ヘプタン）によって精製して、表題化合物（７３６ｍｇ、収率７５％）を無色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９２，  ８．６８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１７５】
工程３：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−メチルナフタレン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
７−ブロモ−１−メチルナフタレン（３３８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却後、ｎＢｕｌｉ溶液（２．５Ｍヘキサン溶液、０．８ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。−７８℃で１時間の撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を滴下して添加した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（０．７４１４ｍｍｏｌ、収率７４．１％、２６２ｍｇ）を無色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７３，  ８．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．９９，  ８．２３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  -  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６（  ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．６１−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３−２．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  -  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  -  １．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５４．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１７６】
中間体７：ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（１−ヒドロキシエチル）ナフタレン−２−カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化６０】
2018501288.tif 000061
【０１７７】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ホルミルナフタレン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（ヒドロキシメチル）ナフタレン−２−カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．９００ｍｍｏｌ、７０２ｍｇ）を含むＤＭＳＯ（１２ｍＬ）の溶液に、２−ヨードキシ安息香酸（１．７７ｇ、２．８５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）および水（３×）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（７０８ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  １０．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．１６，  ８．２２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．３８，  ６．８５，  ８．４９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．２１  -  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．３１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１４−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  -  １．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６８．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１７８】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（１−ヒドロキシエチル）ナフタレン−２−カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
食塩添加氷浴中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ホルミルナフタレン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２ｍＬ）の溶液に、ＭｅＭｇＣｌ（３ＭのＴＨＦ溶液、０．３６ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を食塩添加氷浴中で５分間撹拌した。次いで、反応物を０℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物（３６９ｍｇ、収率１０１％）を白色固体として得た。これを精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．８４，  ６．６６，  ７．６３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．３５，  ８．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４６，  ６．８５，  ８．４２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  -  ５．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４  ｂｒ（ｓ，  １Ｈ），  ４．１５−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．８７  -  ２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２４，  ６．５０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６７  -  １．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４００．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１７９】
中間体８：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−シアノ−５−メチル−ナフタレン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化６１】
2018501288.tif 000062
【０１８０】
工程１：
６−ブロモ−１−メチル−ナフタレン−２−オール
−７８℃の６−ブロモ−２−メトキシ−１−メチル−ナフタレン（５７６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、ＢＢｒ３（１ＭのＤＣＭ溶液、２．７５ｍＬ、２．７５ｍｍｌ）を滴下して添加した。混合物を室温にゆっくり加温した。室温で１．５時間の撹拌後、反応物を氷水でクエンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（５２４ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  -  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２３７．０  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１８１】
工程２：
（６−ブロモ−１−メチル−２−ナフチル）オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
６−ブロモ−１−メチル−ナフタレン−２−オール（６１３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２６４ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、およびＴＢＳＣｌ（４８２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌで２回洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィ（０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（８５９ｍｇ、収率９４．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  -  ７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．２３  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０１８２】
工程３：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−メチル−ナフタレン−２−カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
（６−ブロモ−１−メチル−２−ナフチル）オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１．６６８ｍｍｏｌ、５９８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却後、ｎＢｕＬｉ溶液（２．５Ｍヘキサン溶液、１．０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。−７８℃で３０分間の撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル３−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．７５１ｍｍｏｌ、４７６．８ｍｇ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を滴下して添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ（０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（５６２ｍｇ、収率６９．７％）を無色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８２，  ８．９４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２０  -  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９１，  １２．８５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３  -  １．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０６  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．２６  （ｓ，  ６Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８４．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１８３】
工程４：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ヒドロキシ−５−メチル−ナフタレン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−３−［６−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−メチル−ナフタレン−２−カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（５６２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２ｍＬ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィ（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（３５４ｍｇ、収率８２．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  -  ７．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７９  Ｈｚ，  １Ｈ），５．３１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．１５−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ３．６８，  １１．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１−２．９９  （ｍ  １Ｈ），  ２．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．５８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８５  -  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  -  １．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１８４】
工程５：
ｔｅｒｔ−ブチル−３−［５−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ナフタレン−２−カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
０℃のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ヒドロキシ−５−メチル−ナフタレン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．９３６７ｍｍｏｌ、３４６ｍｇ）を含むピリジン（４ｍＬ）の溶液に、トリフルオロメタン（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈａｎｅ）スルホン酸無水物（３１７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ミックスを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を、１０％クエン酸、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（４６０ｍｇ、収率９７．９％）を無色オイルとして得た。これは、高真空下で乾燥させた場合に固化した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．１５−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．８１，  １２．６４，  １３．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  -  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  -  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．６１  （ｍ，  １Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０２  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１８５】
工程６：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−シアノ−５−メチル−ナフタレン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−３−［５−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ナフタレン−２−カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（４１７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＺｎＣＮ（９８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１６ｍｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２３４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下にて１００℃で１６時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（２４９ｍｇ、収率７９％）を無色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  -  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  -  ４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７  （７ｔ，  Ｊ  ＝  ３．４４，  １０．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１  -  ２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８  -  ２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  -  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７９  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１８６】
最終化合物の合成
実施例１：（１−シクロブチルピペリジン−３−イル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン
【化６２】
2018501288.tif 000063
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メトキシナフタレン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．６６６ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（５．１４２ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、（６−メトキシナフタレン−２−イル）（ピペリジン−３−イル）メタノンを無色オイルとして得た。これを精製せずに直接使用した。（６−メトキシ−２−ナフチル）−（３−ピペリジル）メタノン（８０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（７５ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３６ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＣＨ３）３（９９．４ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎ）（１．５ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ、２０−６０％ＡＣＮを含む０．１％ＮＨ４ＯＨ（水溶液））によって精製して、表題化合物（５７．２ｍｇ、収率５７％）を黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  -  ７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５６，  ８．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ３．４８，  １０．８４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  -  ３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１３  -  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  -  １．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  -  １．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６０  -  １．２６  （ｍ，  ７Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３８  ［Ｍ＋Ｈ＋］，
【０１８７】
以下の化合物を、実施例１に類似の様式で調製した：（１−シクロブチルピペリジン−３−イル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン。いくつかの場合、ラセミ混合物を例示する。特定の鏡像異性体を例示する場合、鏡像異性体を分離するための以下の条件を使用した超流体クロマトグラフィを使用して精製した。ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径５μｍ）、２０％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；６０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
【表１−１】
2018501288.tif 000064
【表１−２】
2018501288.tif 000065
【表１−３】
2018501288.tif 000066
【表１−４】
2018501288.tif 000067
【表１−５】
2018501288.tif 000068
【表１−６】
2018501288.tif 000069
【表１−７】
2018501288.tif 000070
【表１−８】
2018501288.tif 000071
【表１−９】
2018501288.tif 000072
【表１−１０】
2018501288.tif 000073
【表１−１１】
2018501288.tif 000074
【表１−１２】
2018501288.tif 000075
【表１−１３】
2018501288.tif 000076
【表１−１４】
2018501288.tif 000077
【表１−１５】
2018501288.tif 000078
【０１８８】
実施例７４：（１−エチル−３−ピペリジル）−（６−メトキシ−２−ナフチル）メタノン
【化６３】
2018501288.tif 000079
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メトキシナフタレン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．６６６ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（５．１４２ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、（６−メトキシナフタレン−２−イル）（ピペリジン−３−イル）メタノンを無色オイルとして得た。これを精製せずに直接使用した。（６−メトキシ−２−ナフチル）−（３−ピペリジル）メタノン（６７．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（４６．８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１ｍＬ）の混合物を、８５℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５２．４ｍｇ、収率７０．５％）を淡黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  -  ７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５６，  ８．９９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ３．５３，  １０．８８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２  -  ２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ２．９９，  ７．１５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ３．８７，  １０．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７６  -  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  -  １．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９８  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１８９】
以下の化合物を、実施例７４に類似の様式で調製した。
【表２−１】
2018501288.tif 000080
【表２−２】
2018501288.tif 000081
【表２−３】
2018501288.tif 000082
【０１９０】
実施例８８：［４−（アミノメチル）−２−ナフチル］−［１−（シクロプロピルメチル）−３−ピペリジル］メタノン
【化６４】
2018501288.tif 000083
０℃の［１−（シクロプロピルメチル）−３−ピペリジル］−［４−（ヒドロキシメチル）−２−ナフチル］メタノン（２６３ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１０ｍＬ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．０５７ｍｍｏｌ、１２１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を、０℃のＮＨ４ＯＨ（２８質量％水溶液、２０ｍＬ）およびアセトニトリル（４０ｍＬ）の溶液に添加した。次いで、混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、５−８５％ＡＣＮを含む０．１％ギ酸（水溶液））によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  -  ８．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７  -  ７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  -  ７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  -  ７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  -  ３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２８  -  ２．１２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ４．９４，  ８．９９，  １０．２７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．８８  -  ０．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４５  -  ０．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．１０  -  ０．０１  （ｍ，  ２Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３２３  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１９１】
実施例８９：Ｎ−［［３−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−カルボニル］−１−ナフチル］メチル］アセトアミド
【化６５】
2018501288.tif 000084
［４−（アミノメチル）−２−ナフチル］−［１−（シクロプロピルメチル）−３−ピペリジル］メタノン（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含むピリジン（０．５ｍＬ）の溶液に、無水酢酸（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、５−８５％ＡＣＮを含む０．１％ギ酸（水溶液））によって精製して、表題化合物（１４．７ｍｇ、収率３９．７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  ８．６７  -  ８．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．３９，  ８．０８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  -  ８．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４４，  ６．８１，  ８．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．１８，  ６．８８，  ８．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ３．５６，  ７．１２，  １０．８６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  -  ２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．４７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０２  -  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７６−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  -  １．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８９  -  ０．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４７−０．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．１１  -  ０．０１  （ｍ，  ２Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６５  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１９２】
中間体の合成：
中間体９：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−プロピルピペリジン−３−カルボキサミド
【化６６】
2018501288.tif 000085
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を含む５ｍｌのＤＣＭの溶液に５ｍｌのＴＦＡを充填し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、トルエンで２回共沸させた。次いで、残渣を５ｍｌのＴＨＦおよび５ｍｌのメタノールで希釈し、プロピオンアルデヒド（４５０ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。次いで、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を捨て、有機層を水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（１−１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ溶液）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ、収率７３％）を得た。
【０１９３】
最終化合物の合成：
実施例９０：［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−（１−プロピル−３−ピペリジル）メタノン
【化６７】
2018501288.tif 000086
３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を含む１．２ｍｌのＴＨＦの溶液を−７８℃に冷却し、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（０．２８ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を充填した。−７８℃で５分間の撹拌後、２５０ｕｌのＴＨＦに溶解したＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−プロピルピペリジン−３−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。次いで、混合物を室温に加温し、室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。水層を捨て、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、２０−６０％ＡＣＮを含むＮＨ４ＯＨ（水溶液））によって精製して、表題化合物（３１ｍｇ、収率３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  -  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ５Ｈ），  ２．９４  -  ２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９２  -  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２  -  １．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  -  １．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  -  １．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７５  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１９４】
以下の化合物を、実施例９０に類似の様式で調製した。
【表３−１】
2018501288.tif 000087
【表３−２】
2018501288.tif 000088
【表３−３】
2018501288.tif 000089
【表３−４】
2018501288.tif 000090
【０１９５】
中間体の合成
中間体１０：ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
【化６８】
2018501288.tif 000091
【０１９６】
工程１：
４−メチルピペリジン−３−カルボン酸
４−メチルニコチン酸（１０．０ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（２００ｍＬ）の溶液に、ＰｔＯ２（１．０ｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）にて２５℃で７２時間撹拌し、ショートセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して、粗４−メチルピペリジン−３−カルボン酸（１０．０ｇ、収率９６％）を無色オイルとして得た。この粗生成物を、さらに精製せずに直接使用した。
【０１９７】
工程２：
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−３−カルボン酸
撹拌および冷却した（０℃）４−メチルピペリジン−３−カルボン酸（１０．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２２．２ｇ、２１０ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５．１ｇ、７０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、表題化合物（１０．０ｇ、収率５８．８％）を無色オイルとして得た。
【０１９８】
工程３：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
撹拌および冷却した（０℃）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−３−カルボン酸（１０．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３００ｍＬ）の溶液に、ＣＤＩ（８．０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、１時間撹拌し続け、次いで、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．８ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．７ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１７時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣは反応の完了を示していた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（８．５ｇ、収率７２．０％）を淡黄色固体として得た。
【０１９９】
中間体１１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
【化６９】
2018501288.tif 000092
４−メチルニコチン酸の代わりに５−メチルニコチン酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体（Ｉｎｔｅｒｅｍｅｄｉａｔｅ）１０）に類似の様式で調製した。
【０２００】
中間体１２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７０】
2018501288.tif 000093
４−メチルニコチン酸の代わりに５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体（Ｉｎｔｅｒｅｍｅｄｉａｔｅ）１０）に類似の様式で調製した。
【０２０１】
中間体１３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−プロピルピペリジン−１−カルボキシラート
【化７１】
2018501288.tif 000094
【０２０２】
工程１：
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシラート
撹拌および冷却した（−７８℃）の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１１．７ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３００ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１６．７ｇ、１２９．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１４．６ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製して、表題化合物（８．５ｇ、収率４９％）を得た。
【０２０３】
工程２：
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−アリル−５，６−ジヒドロピリジン−１，３−ジカルボキシラート
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１，３−ジカルボキシラート（８．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３００ｍＬ）の溶液に、ＬｉＣｌ（２．５ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスタンナン（７．２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に窒素をフラッシュし、５５℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、表題化合物（５．０ｇ、収率８５．６％）をオイルとして得た。
【０２０４】
工程３：
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−プロピルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−アリル−５，６−ジヒドロピリジン−１，３−ジカルボキシラート（５．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（１００ｍＬ）の溶液に、ＰｔＯ２（０．５ｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）にて５０℃で２４時間撹拌し、次いで、ショートセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３．５ｇ、収率６９．１％）を黄色オイルとして得た。
【０２０５】
工程４：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−プロピルピペリジン−１−カルボキシラート
撹拌および冷却した（−２０℃）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−プロピルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｎ、１７．５ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、反応混合物を室温に加温し、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、表題化合物（２．２ｇ、収率６１．０％）を黄色オイルとして得た。
【０２０６】
中間体１４：ｔｅｒｔ−ブチル４−イソブチル−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７２】
2018501288.tif 000095
アリルトリブチルスタンナンの代わりにトリブチル（２−メチルアリル）スタンナンを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−プロピルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体（Ｉｎｔｅｒｅｍｅｄｉａｔｅ）１３）に類似の様式で調製した。
【０２０７】
中間体１５：ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７３】
2018501288.tif 000096
アリルトリブチルスタンナンの代わりにカリウムトリフルオロ（ビニル）ボラートを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−プロピルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１３）に類似の様式で調製した。
【０２０８】
中間体１６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート
【化７４】
2018501288.tif 000097
アリルトリブチルスタンナンの代わりにフェニルボロン酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−プロピルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１３）に類似の様式で調製した。
【０２０９】
中間体１７：ｔｅｒｔ−ブチル４−イソプロピル−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７５】
2018501288.tif 000098
アリルトリブチルスタンナンの代わりにカリウムイソプロペニルトリフルオロボラートを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−プロピルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体（Ｉｎｔｅｒｅｍｅｄｉａｔｅ）１３）に類似の様式で調製した。
【０２１０】
中間体１８：ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７６】
2018501288.tif 000099
【０２１１】
工程１：
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
撹拌および冷却した（０℃）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２５３ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液、３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、表題化合物（２．８ｇ、収率９２．７％）を無色オイルとして得た。
【０２１２】
工程２：
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−メトキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を含むヨードメタン（２０ｍＬ）の溶液に、ＣａＳＯ４（７．２ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）および酸化銀（８．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ヨードメタンを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率４７．６％）を黄色オイルとして得た。
【０２１３】
工程３：
ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
撹拌および冷却した（−２０℃）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−メトキシピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｎ、２．１ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、反応混合物を室温に加温し、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率５９．２％）を黄色オイルとして得た。
【０２１４】
中間体１９：ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７７】
2018501288.tif 000100
撹拌および冷却した（０℃）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（５．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２０ｍＬ）の溶液に、ＣＤＩ（４．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、１時間撹拌し続け、次いで、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣは反応の完了を示していた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、表題化合物（４．０ｇ、収率５８％）を得た。
【０２１５】
中間体２０：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−ジカルボキシラート
【化７８】
2018501288.tif 000101
【０２１６】
工程１：
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
撹拌および冷却した（０℃）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル５−ヒドロキシピペリジン−（１，３）−ジカルボキシラート（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（０．６７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、表題化合物（８８８ｍｇ、収率５２％）を無色オイルとして得た。
【０２１７】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
撹拌および冷却した（−２０℃）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３１２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｎ、３．２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、反応混合物を室温に加温し、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、表題化合物（６２０ｍｇ、収率７５％）を白色固体として得た。
【０２１８】
中間体２１：２−ベンジル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化７９】
2018501288.tif 000102
６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（２．８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（５０ｍＬ）の溶液に、臭化ベンジル（２．１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１．１ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を、１時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。次いで、溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、表題化合物（２．７ｇ、収率７９％）を無色オイルとして得た。
【０２１９】
中間体２２：２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−ベンゾ［７］アンヌレン
【化８０】
2018501288.tif 000103
３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−ベンゾ［７］アンヌレン−５−オン（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製して、表題化合物（０．１５ｇ、収率５３．３％）を得た。
【０２２０】
中間体２３：６−ブロモ−１−フェノキシナフタレン
【化８１】
2018501288.tif 000104
６−ブロモナフタレン−１−オール（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６０ｍＬ）の溶液に、フェニルボロン酸（２．２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３．３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（１．５ｇ）、およびピリジン（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物をショートセライトパッドで濾過した。濾液を、ＨＣｌ（０．５Ｎ水溶液、２０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、表題化合物（０．４ｇ、収率１５％）を得た。
【０２２１】
中間体２４：（（６−ブロモナフタレン−２−イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【化８２】
2018501288.tif 000105
【０２２２】
工程１：
（６−ブロモナフタレン−２−イル）メタノール
０℃の６−ブロモ−２−ナフトエ酸（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、表題化合物（０．７ｇ、収率７４％）を白色固体として得た。
【０２２３】
工程２：
（（６−ブロモナフタレン−２−イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
（６−ブロモナフタレン−２−イル）メタノール（０．７ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（６６７ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３０２ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）によって精製して、表題化合物（０．８ｇ、収率７７％）を無色オイルとして得た。
【０２２４】
中間体２５：６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン
【化８３】
2018501288.tif 000106
ＨＣｌ（ガス）を、１−ブロモ−２−メトキシナフタレン（２０．０ｇ、８４ｍｍｏｌ）、氷酢酸（６０ｍｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１１．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）、および濃塩酸（４２ｍＬ）の混合物に６０℃で２時間バブリングした。室温への冷却後、粗生成物を濾過によって回収し、次いで、アセトン中で再結晶して、表題化合物（１３．０ｇ、収率５４％）を紫色固体として得た。
【０２２５】
中間体２６：２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモナフタレン
【化８４】
2018501288.tif 000107
撹拌および冷却した（０℃）６−ブロモ−２−ナフトール（５．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｙｄｒｉｄｅ）（６０％、１．１６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を分割して添加した。添加後、１５分間撹拌し続け、次いで、臭化ベンジル（３．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、表題化合物（５．０ｇ、収率７１％）を白色固体として得た。
【０２２６】
最終化合物の合成
以下の多数の実施例では、鏡像異性体およびジアステレオマーを、数字表示の後にアルファベット表示することによって例示している。例えば、１ａおよび１ｂという表示は、実施例１の２つの鏡像異性体をいう。さらに、２ａ、２ｂ、２ｃ、および２ｄという表示は、実施例２の４つのジアステレオマーをいう。さらに、鏡像異性体またはジアステレオマーを表示する場合、実施例ごとに記載した条件を使用した超流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）を精製のために使用した。ラセミ混合物を例示する場合、ＳＦＣ以外の方法による精製を使用し、鏡像異性体やジアステレオマーを分離しなかった。
【０２２７】
実施例１０９ａおよび１０９ｂ：（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン
【化８５】
2018501288.tif 000108
【０２２８】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
撹拌および冷却した（−７８℃）１−ブロモ−３−メトキシベンゼン（１８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、０．４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、−７８℃で１時間撹拌し続け、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１０）（２７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を滴下して添加した。得られた混合物を室温まで加温し、さらに２時間撹拌した。その時点で、ＴＬＣは反応が完了していたことを示していた。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１６０ｍｇ、収率５０％）を得た。この粗生成物を、さらに精製せずに直接使用した。
【０２２９】
工程２：
（３−メトキシフェニル）（ピペリジン−３−イル）メタノン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（５ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（２Ｍ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗（３−メトキシフェニル）（ピペリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（１２８ｍｇ、収率９９％）を得た。この粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０２３０】
工程３：
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン
（３−メトキシフェニル）（ピペリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（１２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボアルデヒド（７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２ｍＬ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物をさらに１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液を、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、最初に逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで、鏡像異性体を、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）によって分離して、２６．７ｍｇの１０９ａおよび４６．３ｍｇの１０９ｂを得た。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径５μｍ）、５０％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；８０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１０９ａ：    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４７−７．４１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６５−３．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２１−３．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３２−２．３１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１８−２．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０４−１．９０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８２−１．７８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４５−１．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９０−０．８８  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５６−０．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１６−０．１４  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：４．１５分．
１０９ｂ：    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４８−７．４１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６５−３．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２１−３．１８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３２−２．３１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１８−２．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０３−１．９０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８２−１．７８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４５−１．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９０−０．８８  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５６−０．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１５−０．１２  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：４．７５分．
【０２３１】
実施例１１０ａおよび１１０ｂ：（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン
【化８６】
2018501288.tif 000109
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−メトキシベンゼンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径５μｍ）、２０％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；６０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１１０ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６６−３．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２０−３．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３４−２．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１７−２．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０５−２．０４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９６−１．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８２−１．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４６−１．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９１−０．９０  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５７−０．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１７−０．１４  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：６．８７分．
１１０ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６８−３．６６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２５−３．１０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４４−２．４２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．２９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２９−２．０９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９４−１．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８５−１．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５６−１．４７  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９５−０．９３  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．６０−０．５６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．２１−０．１９  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：６．１９分．
【０２３２】
実施例１１１：
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（２−メトキシフェニル）メタノン
【化８７】
2018501288.tif 000110
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−メトキシベンゼンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径５μｍ）、２５％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；６０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１１１：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５４−７．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １  Ｈ  ），  ３．９４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７３−３．６８  （ｍ，  １  Ｈ  ），  ３．１５−３．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４９−２．４７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．３５−２．３３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９５−１．９２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８０−１．７４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４４−１．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９７−０．９３  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５９−０．５７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．２２−０．２０  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：５．１８分．
【０２３３】
実施例１１２：
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（５−フェノキシナフタレン−２−イル）メタノン
【化８８】
2018501288.tif 000111
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに６−ブロモ−１−フェノキシナフタレン（中間体２３）を使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．３１−７．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２５−７．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１１−７．０９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８２−３．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３１−３．１６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３５−２．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２４−２．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０７−１．９９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８５−１．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５５−１．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９１−０．８９  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５６−０．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１９−０．１４  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２３４】
実施例１１３：
（２−クロロフェニル）（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）メタノン
【化８９】
2018501288.tif 000112
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−クロロベンゼンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５０−７．４０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．３９−３．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２２−３．１９  （ｍ，  １  Ｈ  ），  ３．０３−３．００  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３０−２．２９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２１−２．１９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０７−２．０６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９１−１．９０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７８−１．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６８−１．６５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４７−１．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８８−０．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５４−０．４９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１３−０．１２  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７．８  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２３５】
実施例１１４：
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（５−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン
【化９０】
2018501288.tif 000113
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに６−ブロモ−１−メトキシナフタレンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９１−７．８４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７４−３．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２０−３．１７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１３−３．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２８−２．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１８−２．１５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９７−１．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７７−１．７６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４５−１．３５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５１−０．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１１−０．０９  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２３６】
実施例１１５：
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（１−メチルナフタレン−２−イル）メタノン
【化９１】
2018501288.tif 000114
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−メチルナフタレンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３０−８．２８  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．０３−８．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５１−７．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．５３−３．５２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２６−３．１５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０１−２．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２０−２．１３  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．９５−１．９４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８６−１．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７０−１．６８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４２−１．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．７７−０．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．４３−０．４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．０３−０．０２  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２３７】
実施例１１６ａおよび１１６ｂ：
（４−クロロフェニル）（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）メタノン
【化９２】
2018501288.tif 000115
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−クロロベンゼンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径５μｍ）、２５％ＥｔＯＨｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；６０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６２−３．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２０−３．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３４−２．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２１−２．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０６−２．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９０−１．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８２−１．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４５−１．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９１−０．９０  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５６−０．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１７−０．１４  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）；    ＳＦＣ保持時間：５．６６分．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６９−３．６７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３２−３．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４７−２．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２３−２．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１１−２．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０５−１．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８６−１．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５１−１．４９  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９６−０．９４  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．６１−０．５７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．２２−０．２０  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：６．５１分．
【０２３８】
実施例１１７ａおよび１１７ｂ：
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（キノリン−２−イル）メタノン
【化９３】
2018501288.tif 000116
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに２−ブロモキノリンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径２０μｍ）、３０％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；８０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１１７ａ：    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８４−７．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．７３−７．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．５０−４．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４２−３．３９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１８−３．１５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３７−２．３５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２６−２．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１０−２．０７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８７−１．８４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５５−１．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９３−０．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５５−０．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１８−０．１３  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）；ＳＦＣ  保持時間：６．８１分．
１１７ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８４−７．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．７３−７．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．５２−４．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４５−３．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１８−３．１７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４３−２．４１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４１−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２５−２．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１５−２．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８９−１．８４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５５−１．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９７−０．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５８−０．５４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．２０−０．１７  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：５．５０分．
【０２３９】
実施例１１８ａおよび１１８ｂ：
（３−クロロフェニル）（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）メタノン
【化９４】
2018501288.tif 000117
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−クロロベンゼンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径２０μｍ）、３０％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；８０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１１８ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９５−７．９１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６４−７．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５４−７．５０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６２−３．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２１−３．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３６−２．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１８−２．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０９−２．０８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９８−１．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８３−１．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４５−１．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９１−０．８９  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５７−０．５４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１７−０．１６  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：３．９７分．
１１８ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９５−７．９１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６５−７．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５５−７．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６４−３．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２１−３．１４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３６−２．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１８−２．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０９−２．０８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９８−１．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８３−１．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４５−１．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９１−０．８９  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５７−０．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１８−０．１６  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：４．２６分．
【０２４０】
実施例１１９：
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メタノン
【化９５】
2018501288.tif 000118
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドールを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ，  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８１−３．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２４−３．１５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ，  ２．３８−２．３７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０１−１．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８５−１．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．２７  （ｓ，  １  Ｈ），  ０．９３−０．８８  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５８−０．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１６−０．１５  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２４１】
実施例１２０：
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）メタノン
【化９６】
2018501288.tif 000119
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに２−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０１−７．９９  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．９４−７．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５２−７．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４７−７．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７０−３．６７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３２−３．３１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３１−３．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３６−２．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２５−２．２４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０８−２．０４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８５−１．８４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５６−１．５３  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９３−０．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５８−０．５４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１７−０．１６  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．８  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２４２】
実施例１２１：
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシイソキノリン−７−イル）メタノン
【化９７】
2018501288.tif 000120
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに７−ブロモ−３−メトキシイソキノリンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．１３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．７２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８２−３．７９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２６−３．１７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３７−２．２７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２６−２．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０８−２．０１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８７−１．８４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５５−１．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９３−０．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５７−０．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１７−０．１４  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２４３】
実施例１２２：
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（２−メトキシキノリン−６−イル）メタノン
【化９８】
2018501288.tif 000121
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに６−ブロモ−２−メトキシキノリンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８１−３．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３２−３．３１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２６−３．１７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３６−２．３５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９−２．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０８−２．０５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８６−１．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５１−１．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９２−０．９０  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５７−０．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１８−０．１５  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２４４】
実施例１２３：
（５−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル）（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）メタノン
【化９９】
2018501288.tif 000122
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモナフタレン（中間体２６）を使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９８−７．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８５−７．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５１−７．４９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４０−７．３４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．３２−７．３１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．８５−３．７９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３１−３．２８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２８−３．１８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３９−２．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１５−２．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０４−２．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８７−１．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５３−１．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．９５−０．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５７−０．４９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．２０−０．１７  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２４５】
実施例１２４：
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン
【化１００】
2018501288.tif 000123
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに４−ブロモ−１−フェニル−１−ピラゾールを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．４０−３．３３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２４−３．１６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３７−２．３５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２３−２．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０７−２．０１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８５−１．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５２−１．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９６−０．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５８−０．５６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１８−０．１７  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２４６】
実施例１２５：
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（キノリン−３−イル）メタノン
【化１０１】
2018501288.tif 000124
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに３−ブロモキノリンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．３２  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．０４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８４−３．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３２−３．３０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２６−３．１７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３９−２．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３４−２．３３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２０−２．１０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９０−１．８６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５８−１．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９３−０．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５７−０．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．２０−０．１７  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２４７】
実施例１２６：
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（ナフタレン−１−イル）メタノン
【化１０２】
2018501288.tif 000125
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに１−ブロモナフタレンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２７−８．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９１−７．８７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５５−７．５１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．６５−３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２８−３．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１１−３．０８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４１−２．３６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．２８−２．２７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９３−１．８９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７８−１．６８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５１−１．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８７−０．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５１−０．４７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１５−０．１１  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２４８】
実施例１２７：
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（４−フルオロナフタレン−１−イル）メタノン塩酸塩
【化１０３】
2018501288.tif 000126
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−フルオロナフタレンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８２−８．８０  （ｍ，  ０．３  Ｈ），  ８．６１−８．５９  （ｍ，  ０．６  Ｈ），  ８．２２−８．１６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７３−７．６９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３８−７．３４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３０−３．７５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．４５−３．００  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．１３−１．６３  （ｍ，  ４  Ｈ）  ，  １．２３−１．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８７−０．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．６２−０．５１  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２４９】
実施例１２８：
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（１−フルオロナフタレン−２−イル）メタノン
【化１０４】
2018501288.tif 000127
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−フルオロナフタレンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１５−８．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．８８−７．８７  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．７０−７．６１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．６０−３．５５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３１−３．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０４−３．０１（ｍ，  １  Ｈ），  ２．２６−２．１８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０２−１．９８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７７−１．７５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３９−１．３８  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８４−０．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．４８−０．４６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１０−０．０８  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．２（Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２５０】
実施例１２９：
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）メタノン
【化１０５】
2018501288.tif 000128
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに６−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾールを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７５−３．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２４−３．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１７−３．１４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３７−２．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２８−２．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１１−２．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０２−２．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８４−１．８１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４７−１．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９２−０．８９  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５６−０．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１７−０．１５  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８．８  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２５１】
実施例１３０：
５−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−カルボニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン
【化１０６】
2018501288.tif 000129
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １  Ｈ）  ，  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７３−３．６３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２３−３．１６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３６−２．３５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ，  ２．２３−２．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０９−２．０７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９９−１．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８３−１．７８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４９−１．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９３−０．９０  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５６−０．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１８−０．１５  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２５２】
実施例１３１ａおよび１３１ｂ
（６−ブロモナフタレン−２−イル）（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）メタノン
【化１０７】
2018501288.tif 000130
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに２，６−ジブロモナフタレンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ（２５０×３０ｍｍ、粒径５μｍ）、２０％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；６０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１３１ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０５−７．９８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８４−３．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２６−  ３．１７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３７−２．３５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０５−２．０１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８７−１．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５２−１．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２０−１．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９４−０．９０  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５７−０．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１７−０．１５  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３．６  （Ｍ＋Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：３．３８分．
１３１ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０５−７．９９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８４−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２７−３．１７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３８−２．３６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０５−２．０１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８８−１．８４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５２−１．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９４−０．９０  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５６−０．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１７−０．１６  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３．７  （Ｍ＋Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：３．９９分．
【０２５３】
実施例１３２
（１−シクロブチルピペリジン−３−イル）（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）メタノン（ｍｅｔｈａｎｏｅ）
【化１０８】
2018501288.tif 000131
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン（中間体２３）を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６９−７．６８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２３−７．２１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５６−３．５５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９５−２．８６  （ｍ，  ７  Ｈ），  ２．１７−２．０３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９０−１．８６  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．７８−１．７３  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．６５−１．５５  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．４２−１．２８  （ｍ，  １  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２５４】
実施例１３３：
（１−シクロブチル−３−ピペリジル）−テトラリン−６−イル−メタノン
【化１０９】
2018501288.tif 000132
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。ハライド−リチウム交換工程を１５分以内に制御することに留意すべきである。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６９−７．６８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８７−３．８２（ｍ，  １  Ｈ），  ３．６６−３．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４０−３．３２（ｍ，  １  Ｈ），  ３．０５−３．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８２−２．７５  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．３３−２．２７  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．１９−２．１４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８７−１．８１（ｍ，  ９  Ｈ），  １．６２−１．５８  （ｍ，  １  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２５５】
実施例１３４：
（４−メトキシフェニル）（１−プロピルピペリジン−３−イル）メタノン塩酸塩
【化１１０】
2018501288.tif 000133
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−メトキシベンゼンを使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにプロピオンアルデヒドを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０３−７．９８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０５−７．０３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９２−３．８１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．６３−３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３３−３．２９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１７−３．１０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．１７−２．０６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８８−１．８１  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．０９−１．００  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２５６】
実施例１３５：
シクロブチルピペリジン−３−イル）（イソキノリン−６−イル）メタノン
【化１１１】
2018501288.tif 000134
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに６−ブロモイソキノリンを使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．３２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２０−８．１９  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．１６−８．１５  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７５−３．７４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０６−３．０２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９５−２．９０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８５−２．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０８−２．０１  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．９１−１．７５  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．７５−１．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４７−１．４３  （ｍ，  １  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２５７】
実施例１３６ａおよび１３６ｂ：
（１−（シクロプロピルメチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）（５−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン
【化１１２】
2018501288.tif 000135
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに６−ブロモ−１−メトキシナフタレンを使用し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１０）を使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。１２９ａおよび１２９ｂは、ｃｉｓ−鏡像異性体に相当する。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径５μｍ）、５０％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；８０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１２９ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．００−７．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．００−３．９４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．００−２．９１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７５−２．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４３−２．３４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．２０−２．１７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７０−１．６７  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９７−０．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８３−０．８２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ０．６０−０．５８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．２６−０．２２  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：６．３５分．
１２９ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３６  （ｄ  ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ  ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２９−４．２８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５８−３．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１５−３．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６３−２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９１−１．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３９−１．２１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ０．９２−０．９０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．８３−０．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．５５−０．４５  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．９  （Ｍ＋Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：７．４６分．
【０２５８】
実施例１３７ａ、１３７ｂ、１３７ｃ、および１３７ｄ：
（１−（シクロプロピルメチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン
【化１１３】
2018501288.tif 000136
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに２−ブロモ−６−メトキシナフタレンを使用し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１０）を使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径１０μｍ）、３０％ＥｔＯＨｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；８０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１３７ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９６−７．９１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．９６−２．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８６−２．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４２−２．３７  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．１５−２．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６８−１．６４  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９１−０．７８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．５６−０．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．２２−０．１６  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：３．２１分．
１３７ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９５−７．９１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３  Ｈ  ），  ３．５９−３．５７  （ｍ，  １  Ｈ  ）  ３．１９−３．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．２８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１２−２．０７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９７−１．９４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９２−１．８８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５３−１．４９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２６−１．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ４  Ｈ），  ０．５１−０．４６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１０−０．０６  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：２．７７分．
１３７ｃ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９１−７．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９４−３．９１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．９３−２．９１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８６−２．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３９−２．３４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．１５−２．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６６−１．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８９−０．７６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．５４−０．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１９−０．１６  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：３．６３分．
１３７ｄ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９５−７．９１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５９−３．５７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１９−３．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３０−２．２８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１２−２．０７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９７−１．９４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９２−１．８８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５３−１．４９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２６−１．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８８−０．８２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．５１−０．４６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１１−０．１０  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：３．１３分．
【０２５９】
実施例１３８ａおよび１３８ｂ：
（１−（シクロプロピルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン
【化１１４】
2018501288.tif 000137
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに２−ブロモ−６−メトキシナフタレンを使用し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１２）を使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。１３８ａおよび１３８ｂは、ｃｉｓ−鏡像異性体に相当する。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径２０μｍ）、３０％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；８０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１３８ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２８−７．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１４−４．０８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３０−３．２７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９７−２．９３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３９−２．３７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２４−２．１１  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．９３−１．８９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３３−１．２９  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９４−０．９０  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５７−０．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１７−０．１２  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：３．７４分．
１３８ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ  ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１４−４．０８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３８−３．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．９７−２．９３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３９−２．３７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２４−２．１１  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．９３−１．８９  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９３−０．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．６２−０．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．２５−０．１８  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：４．２７分．
【０２６０】
実施例１３９ａおよび１３９ｂ
（１−（シクロプロピルメチル）−５−メチルピペリジン−３−イル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン
【化１１５】
2018501288.tif 000138
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに２−ブロモ−６−メトキシナフタレンを使用し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１１）を使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。１３９ａおよび１３９ｂは、ｃｉｓ−鏡像異性体に相当する。
１３９ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９９−７．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８６−３．８３  （ｍ，  １  Ｈ  ），  ３．２９−３．２７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１８−３．１５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４２−２．３７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１９−２．１４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０３−２．００  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７３−１．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１６−１．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９９−０．９５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．５９−０．５６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１９−０．１７  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）．    
１３９ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９７−３．９２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．０３−２．９９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７９−２．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６０−２．５５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３６−２．３１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１６−２．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０３−２．００  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５６−１．５２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１３−１．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ０．９６−０．９４  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．４４−０．４２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１２−０．０９  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２６１】
実施例１４０ａ、１４０ｂ、１４０ｃ、および１４０ｄ
（１−シクロブチル−４−プロピルピペリジン−３−イル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン
【化１１６】
2018501288.tif 000139
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに２−ブロモ−６−メトキシナフタレンを使用し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−プロピルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１３）を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径５μｍ）、１５％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；５０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１４０ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２１−７．１９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８７−３．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８４−２．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７４−２．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６５−２．５５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４５−２．３５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２０−２．０６  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．９１−１．８４  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．７３−１．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３９−１．３１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２５−１．１５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９６−０．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：５．０８分．
１４０ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０１−７．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２７−７．２４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７０−３．６４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０５−２．９６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８４−２．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１３−２．０９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９９−１．８８  （ｍ，  ７  Ｈ），  １．７４−１．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４０−１．３９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３０−１．２０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：４．３９分．
１４０ｃ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９７−７．９３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０３−４．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２９−３．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９７−２．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８９−２．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６０−２．５０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２２−２．１９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．１９−２．０２  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．９５−１．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８２−１．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４８−１．２９  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．０１−０．９８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：５．８４分．
１４０ｄ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０１−７．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７０−３．６４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０５−２．９６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８４−２．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１３−２．０９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９９−１．８８  （ｍ，  ７  Ｈ），  １．７４−１．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４０−１．３９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３０−１．２０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：４．９７分．
【０２６２】
実施例１４１ａおよび１４１ｂ：
（１−シクロブチル−４−フェニルピペリジン−３−イル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン
【化１１７】
2018501288.tif 000140
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに２−ブロモ−６−メトキシナフタレンを使用し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１６）を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。１４１ａおよび１４１ｂは、ｃｉｓ−鏡像異性体に相当する。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径５μｍ）、４０％ＩＰＡ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；８０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１４１ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  ２  Ｈ  ），  ７．２９−７．２３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１６−７．１２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．０２−６．９５  （ｍ，  １  Ｈ  ），  ４．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２０−３．１７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１０−３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１−２．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８０−２．４８  （ｍ，  ３  Ｈ）  ，２．１９−２．０９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０２−１．９０  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．６４−１．６０  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：７．３９分．
１４１ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．２８−７．２３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１７−７．１２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．０２−６．９５  （ｍ，  １  Ｈ  ），  ４．２９−４．２８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．１９−３．１２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１０−３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７６−２．５１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．１７−２．１４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．００−１．９０  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．６５−１．４９  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：９．２２分．
【０２６３】
実施例１４２ａ、１４２ｂ、１４２ｃ、および１４２ｄ
（１−シクロブチル−４−エチルピペリジン−３−イル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン
【化１１８】
2018501288.tif 000141
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに２−ブロモ−６−メトキシナフタレンを使用し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１５）を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ（２５０×３０ｍｍ、粒径５μｍ）、２０％ＩＰＡ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；６０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１４２ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９９−７．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６５−３．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０１−２．９５  （ｍ，  ２  Ｈ  ），  ２．８１−２．７９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１２−２．０８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９８−１．７０  （ｍ，  ９  Ｈ），  １．４０−１．３８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．１７−１．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：５．２８分．
１４２ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９９−７．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６５−３．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０１−２．９５  （ｍ，  ２  Ｈ  ），  ２．８１−２．７９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１２−２．０８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９８−１．７０  （ｍ，  ９  Ｈ），  １．４０−１．３８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．１７−１．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：５．９３分．
１４２ｃ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９８−７．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２６−７．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．００−３．９７  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．０８−３．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９２−２．８８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７５−２．６５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１７−２．１３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０３−１．９６  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．８０−１．７７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４２−１．３８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２２−１．１８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：７．６５分．
１４２ｄ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９８−７．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０４−３．９７  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．１４−３．１２  （ｍ，  １  Ｈ  ），  ２．９２−２．８８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７５−２．６５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１７−２．１２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０２−１．９６  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．８２−１．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４２−１．３８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２０−１．１７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：８．２５分．
【０２６４】
実施例１４３ａおよび１４３ｂ
（１−シクロブチル−４−イソプロピルピペリジン−３−イル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン
【化１１９】
2018501288.tif 000142
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに２−ブロモ−６−メトキシナフタレンを使用し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−イソプロピルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１７）を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。１４３ａおよび１４３ｂは、ｃｉｓ−鏡像異性体に相当する。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径１０μｍ）、４５％ＩＰＡ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；８０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１４３ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９３−７．８９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９７−３．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０８−３．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８５−２．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６０−２．５０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１９−２．１６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９０−１．７５  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．５９−１．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４１−１．３１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２９−１．１９  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ０．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：２．６３分．
１４３ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０２−７．９６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４８−４．４５  （ｍ，  １  Ｈ  ），  ３．９５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７０−３．６０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１９−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０−２．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５０−２．２７  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．１５−１．９８  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．８９−１．７９  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．５２−１．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２９−１．１９  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ０．７７（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：６．３４分．
【０２６５】
実施例１４４ａおよび１４４ｂ
（１−シクロブチル−４−イソブチルピペリジン−３−イル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン
【化１２０】
2018501288.tif 000143
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに２−ブロモ−６−メトキシナフタレン、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−イソブチルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１４）を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径１０μｍ）、３０％ＥｔＯＨｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；８０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１４４ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８６−７．７４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７８−３．７５  （ｍ，  １  Ｈ  ），  ２．８１−２．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７０−２．６２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５９−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１９−２．１１  （ｍ，  １  Ｈ）  ，２．０５−１．９２  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．８５−１．７５  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．６８−１．６４  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．２７−１．１８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ０．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ，０．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：６．８７分．
１４４ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９３−７．８５  （ｍ，  ２Ｈ  ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４０−４．３８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ  ），  ３．２６−３．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８２−２．７９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４２−２．３２  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．２２−２．１８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８３−１．７１  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．４５−１．２７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．７８−０．７２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：５．８８分．
【０２６６】
実施例１４５：
（１−（シクロプロピルメチル）−４−フェニルピペリジン−３−イル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン
【化１２１】
2018501288.tif 000144
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに２−ブロモ−６−メトキシナフタレンを使用し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１６）を使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６４−７．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５９−７．５６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１３−７．０８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ６．９６−６．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．７９−６．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．５７−４．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０９−４．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７５−３．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．５５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４６−３．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．６８−２．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０４−１．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２７−１．１０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．８５−０．７６  （ｍ  ，２  Ｈ），  ０．５６−０．５０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２６７】
実施例１４６ａおよび１４６ｂ：
（１−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシピペリジン−３−イル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン
【化１２２】
2018501288.tif 000145
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに２−ブロモ−６−メトキシナフタレンを使用し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１８）を使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。１４６ａおよび１４６ｂは、ｃｉｓ−鏡像異性体に相当する。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径５μｍ）、２５％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；５５ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１４６ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８７−７．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１０−７．０８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８２−３．７９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．５７−３．５４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０６−３．０２  （ｍ，  １  Ｈ  ），  ２．２１−２．０７  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．５３−１．５２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１５  （ｓ，  １  Ｈ），  ０．７７−０．７４  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．４２−０．３７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．０２−０．００  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：３．６０分．
１４６ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８７−７．８１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８２−３．８０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．５５−３．５４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０５−３．０２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２１−２．０７  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．５３−１．５２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１５  （ｓ，  １  Ｈ），  ０．７７−０．７４  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．４１−０．３７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．０２−０．００  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：４．１８分．
【０２６８】
実施例１４７ａおよび１４７ｂ
（１−シクロプロピル−４−エチルピペリジン−３−イル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン
【化１２３】
2018501288.tif 000146
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに２−ブロモ−６−メトキシナフタレンを使用し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１５）を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりに（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシランを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。１４７ａおよび１４７ｂは、ｃｉｓ−鏡像異性体に相当する。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×５０ｍｍ、粒径１０μｍ）、２５％ＩＰＡ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；８０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１４７ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９２−７．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８８−３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８７−２．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７４−２．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５３−２．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０１−１．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８８−１．８４  （ｍ，２  Ｈ），  １．７３−１．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５２−１．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１５−１．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ０．４９−０．４０（ｍ，  ３  Ｈ），  ０．２９−０．２３  （ｍ，  １  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：６．７５分．
１４７ｂ：    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９３−７．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８８−３．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８９−２．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７６−２．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５３−２．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０３−２．００  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９０−１．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７８−１．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４９−１．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１８−１．１４  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ０．４９−０．４３  （ｍ  ，  ３  Ｈ），  ０．３１−０．２８  （ｍ  ，  １  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：７．２６分．
【０２６９】
実施例１４９：
（１−シクロブチルピペリジン−３−イル）（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタノン
【化１２４】
2018501288.tif 000147
【０２７０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
撹拌および冷却した（０℃）ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ）を含むジクロロメタン（３０ｍＬ）の溶液に、１−クロロエチルカルボノクロリダート（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、さらに１６時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させて、粗ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、収率５８％）を得た。
【０２７１】
上記の粗生成物およびＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液に、ＭｓＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を１２時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させて、粗ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２４０ｍｇ、収率９９％）を得た。
【０２７２】
工程２：
（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）（ピペリジン−３−イル）メタノン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２１１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（５ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（２Ｎ酢酸エチル溶液、５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させて、表題化合物（１７７ｍｇ、収率９９％）を得た。
【０２７３】
工程３：
（１−シクロブチルピペリジン−３−イル）（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタノン
（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）（ピペリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（１７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１時間撹拌し続けた。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ、２０−６０％ＡＣＮを含む０．１％ＮＨ４ＯＨ（水溶液））によって精製して、７．３ｍｇ（収率１１％）の表題化合物（ｃｏｍｐｕｎｄ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８８−７．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３６−７．３４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．９３−４．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９０−３．５９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５７−３．５６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．３１−３．２９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０８−３．０４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．８０−２．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３８−１．８９  （ｍ，  ９  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２７４】
実施例１５０：
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（５−ヒドロキシナフタレン−２−イル）メタノン
【化１２５】
2018501288.tif 000148
（５−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル）（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）メタノン（実施例１５）（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を含むメタノール（２０ｍＬ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ、２０−６０％ＡＣＮを含む０．１％ＮＨ４ＯＨ（水溶液））によって精製して、表題化合物（２２．２ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．８４−３．８１（ｍ，  １  Ｈ），  ３．３１−３．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３９−２．３８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３２−２．２９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１２−２．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０４−２．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８７−１．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５３−１．５０  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９６−０．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５７−０．５５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１８−０．１７  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２７５】
実施例１５１ａおよび１５１ｂ
（１−（シクロプロピルメチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）（５−ヒドロキシナフタレン−２−イル）メタノン
【化１２６】
2018501288.tif 000149
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１０）を使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（５−ヒドロキシナフタレン−２−イル）メタノン（実施例１５０）に類似の様式で調製した。１５１ａおよび１５１ｂは、ｃｉｓ−鏡像異性体に相当する。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径２０μｍ）、５０％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；８０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１５１ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．００−３．９４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１１−３．０１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８５−２．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６９−２．６７（ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２７−２．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９５−１．９０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６０−１．５７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．０５−０．９０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．６５−０．６３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ０．５１−０．４９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．２０−０．１９  （ｍ，２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：１．９３分．
１５１ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．１５−４．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５４−３．１１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．９４−２．９２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４２−２．３８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０５−２．０２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７６−１．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１９−１．１５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．０６−０．９７  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．７８−０．７３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ０．６７−０．６５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．３８−０．３５  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：４．７４分
【０２７６】
実施例１５２
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（６−（ヒドロキシメチル）ナフタレン−２−イル）メタノン
【化１２７】
2018501288.tif 000150
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに（（６−ブロモナフタレン−２−イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（中間体２４）を使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１２−７．９４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．１９−４．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８６−３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３１−３．２８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１７−３．０４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．３３−２．２０  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．９０−１．６２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．２６−１．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８６−０．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．５３−０．５１  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２７７】
実施例１５３：
（１−シクロブチルピペリジン−３−イル）（６−（ヒドロキシメチル）ナフタレン−２−イル）メタノン
【化１２８】
2018501288.tif 000151
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに（（６−ブロモナフタレン−２−イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（中間体２４）を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝５．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１３−７．９４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．１２−４．０９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８０−３．７８  （ｍ，  １．５  Ｈ），  ３．６６−３．６３  （ｍ，  １．５  Ｈ），  ３．１２−３．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８３−２．７９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４２−２．３４  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．１３−２．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９３−１．９１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６３−１．６０  （ｍ，  １  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２７８】
実施例１５４：
（１−シクロペンチルピペリジン−３−イル）（６−（ヒドロキシメチル）ナフタレン−２−イル）メタノン
【化１２９】
2018501288.tif 000152
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに（（６−ブロモナフタレン−２−イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（中間体２４）を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロペンタノンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０４−７．９６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．８１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．１１−４．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７８−３．６２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．２７−３．２４  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  ３．０３−２．９７  （ｍ，  １．５  Ｈ），  ２．２５−２．１２  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．８８−１．６１  （ｍ，  ７  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２７９】
実施例１５５
（１−（シクロプロピルメチル）−５−ヒドロキシピペリジン−３−イル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン
【化１３０】
2018501288.tif 000153
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体２０）を使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９５−７．９１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．９０−３．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１９−３．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３８−２．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２１−２．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．４４−１．２６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．９０−０．８７  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５４−０．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１４−０．０７  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２８０】
実施例１５６ａおよび１５６ｂ
（１−（シクロプロピルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン
【化１３１】
2018501288.tif 000154
【０２８１】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メトキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
撹拌および冷却した（−７８℃）２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（２．３６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、４．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、−７８℃で１時間撹拌し続け、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１０）（２．７２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を滴下して添加した。得られた混合物を室温に加温し、さらに２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メトキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．９ｇ、収率５１％）を得た。この粗生成物を、さらに精製せずに直接使用した。
【０２８２】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メトキシ−２−ナフトイル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
撹拌および冷却した（−７８℃）ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メトキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｎ、１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、３０分間撹拌し続け、次いで、ＭｅＩ（２８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、さらに２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メトキシ−２−ナフトイル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、収率５２．２％）をオイルとして得た。
【０２８３】
工程３：
（６−メトキシナフタレン−２−イル）（３−メチルピペリジン−３−イル）メタノン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メトキシ−２−ナフトイル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅａｔｅ）（１０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（２Ｎ酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅａｔｅ）溶液、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗（６−メトキシナフタレン−２−イル）（３−メチルピペリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（１６５ｍｇ、収率９９．６％）をオイルとして得た。
【０２８４】
（６−メトキシナフタレン−２−イル）（３−メチルピペリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボアルデヒド（４２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）を含むジクロロエタン（１０ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、混合物に添加した。混合物をさらに１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（塩基）によって精製し、次いで、鏡像異性体を超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）によって分離して、１１．１ｍｇ（収率７％）の１５５ａおよび９．４ｍｇ（収率６％）の１５５ｂを得た。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×５０ｍｍ、粒径５μｍ）、４０％ＥｔＯＨｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；８０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１５６ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８２−７．７７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６４−３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８１−２．７６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４２−２．０４  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．６３−１．５９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３８−１．２７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．５９−０．５５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．３７−０．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１０−０．０３  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：８．５８分．
１５６ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８２−７．７７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６４−３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８１−２．７６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４２−２．０４  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．６３−１．５９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３８−１．２７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．５９−０．５５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．３７−０．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１０−０．０３  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：６．９３分．
【０２８５】
実施例１５７：
（１−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシピペリジン−３−イル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン
【化１３２】
2018501288.tif 000155
ヨードメタンの代わりにＮ−フルオロジベンゼンスルホンイミドを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）−３−メチルピペリジン−３−イル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン（実施例１５６ａおよび１５６ｂ）に類似の様式で調製した。安定性の問題から、１種類の鏡像異性体のみ得られた。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ（２５０×３０ｍｍ、粒径５μｍ）、２５％ＩＰＡ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；６０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０８−８．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２２−７．１９  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１９−７．１５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．４４−３．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１３−３．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７３−２．６５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４１−２．３８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２２−２．１０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０９−１．９７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７９−１．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９３−０．９０  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５２−０．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１２−０．０９  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：６．２０分．
【０２８６】
実施例１５８ａおよび１５８ｂ：
（１−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−３−イル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン
【化１３３】
2018501288.tif 000156
【０２８７】
工程１：
２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１，３−ジチアン
６−メトキシ−２−ナフトアルデヒド（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、プロパン−１，３−ジチオール（６１８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（１７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含むトルエン（５０ｍＬ）の溶液を、１２０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１，３−ジチアン（４００ｍｇ、収率２６．８％）をオイルとして得た。
【０２８８】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１，３−ジチアン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
撹拌および冷却した（０℃）２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１，３−ジチアン（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｎ、０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。−２０℃で３０分間の撹拌後、混合物を−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２８９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を添加した。得られた混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１，３−ジチアン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、収率２９．０％）をオイルとして得た。
【０２８９】
工程３：
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１，３−ジチアン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ピリジニウムブロミドペルブロミド（２４２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムブロミド（１５ｍｇ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２０ｍｇ、収率８２．１％）を黄色オイルとして得た。
【０２９０】
工程４：
（３−ヒドロキシピペリジン−３−イル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅａｔｅ）（１０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（２Ｎ酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅａｔｅ）溶液、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗（３−ヒドロキシピペリジン−３−イル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン塩酸塩（８３ｍｇ、収率９９．６％）を黄色オイルとして得た。
【０２９１】
（３−ヒドロキシピペリジン−３−イル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン塩酸塩（８３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボアルデヒド（２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を含むジクロロエタン（１０ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物をさらに１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで、鏡像異性体を超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）によって分離して、７．５ｍｇ（収率１１％）の１５８ａおよび５．０ｍｇ（収率９％）の１５８ｂを得た。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ（２５０×３０ｍｍ、粒径５μｍ）、３０％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；６０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１５８ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１３−８．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．００−２．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８２−２．７８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３７−２．２７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．００−１．９２  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．７６−１．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８１−０．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．４６−０．４２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．０９−０．０６  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９．８  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：７．１０分．
１５８ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１４−８．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．００−２．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８２−２．７８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３７−２．２７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．００−１．９２  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．７６−１．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８１−０．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．４６−０．４２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．０９−０．０６  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：６．２４分．
【０２９２】
実施例１５９：
６−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−カルボニル）−２−ナフトニトリル
【化１３４】
2018501288.tif 000157
【０２９３】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
撹拌および冷却した（−７８℃）２，６−ジブロモナフタレン（２．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、４．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、−７８℃で１時間撹拌し続け、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１０）（３．２６４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液を滴下して添加した。得られた混合物を室温まで加温し、さらに２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．０ｇ、収率７１．９％）を黄色オイルとして得た。
【０２９４】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−シアノ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔ−ｐｈｏｓ（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１５．０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波条件下にて１２０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−シアノ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１５ｇ、収率８２．４％）を得た。
【０２９５】
工程３：
６−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−カルボニル）−２−ナフトニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−シアノ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅａｔｅ）（５．０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（２Ｎ酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅａｔｅ）溶液、５．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗６−（ピペリジン−３−カルボニル）−２−ナフトニトリル塩酸塩（０．１２ｇ、収率９７．１％）を得た。
【０２９６】
６−（ピペリジン−３−カルボニル）−２−ナフトニトリル塩酸塩（０．１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボアルデヒド（５６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を含むジクロロエタン（１０ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物をさらに１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ  ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ、２０−６０％ＡＣＮを含む０．１％ＮＨ４ＯＨ（水溶液））によって精製して、２０．６ｍｇ（収率１５％）の表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝９．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２６−８．０８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２６−４．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８５−３．７６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２４−３．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１６−３．０１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．２８−２．１１  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．６５−１．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２４−１．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８１−０．７７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．５２−０．４６  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３１８．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０２９７】
実施例１６０ａおよび１６０ｂ
６−（１−（シクロプロピルメチル）−４−メチルピペリジン−３−カルボニル）−２−ナフトニトリル
【化１３５】
2018501288.tif 000158
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１０）を使用して、６−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−カルボニル）−２−ナフトニトリル（実施例１５８）に類似の様式で調製した。１６０ａおよび１６０ｂは、ｃｉｓ−鏡像異性体に相当する。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径５μｍ）、２５％ＥｔＯＨｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；６０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１６０ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１８−８．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６３−３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３１−３．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １．５  Ｈ），  ２．２０−２．１５  （ｍ，  １．５  Ｈ），  １．９６−１．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８７−１．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５７−１．５４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ０．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ４  Ｈ），  ０．５５−０．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１６−０．１２  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：５．８４分．
１６０ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１８−８．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６３−３．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３１−３．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １．５  Ｈ），  ２．２０−２．１５  （ｍ，  １．５  Ｈ），  １．９６−１．９２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８７−１．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５７−１．５４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ０．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ４  Ｈ），  ０．５５−０．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１６−０．１２  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：６．３３分．
【０２９８】
実施例１６１ａおよび１６１ｂ：
６−（１−シクロブチル−４−メチルピペリジン−３−カルボニル）−２−ナフトニトリル
【化１３６】
2018501288.tif 000159
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１０）を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、６−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−カルボニル）−２−ナフトニトリル（実施例１５８）に類似の様式で調製した。１６１ａおよび１６１ｂは、ｃｉｓ−鏡像異性体に相当する。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ（２００×３０ｍｍ、粒径５μｍ）、１５％ＥｔＯＨｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；５０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１６１ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１９−８．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６２−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０３−３．００  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８５−２．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１２−２．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９７−１．９１  （ｍ，  ７  Ｈ），  １．７６−１．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５４−１．５０  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：３．５９分．
１６１ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１８−８．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６２−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０３−３．００  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８５−２．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１２−２．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９７−１．９１  （ｍ，  ７  Ｈ），  １．７６−１．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５４−１．５０  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：３．８１分．
【０２９９】
実施例１６２ａおよび１６２ｂ
６−（１−シクロペンチル−４−メチルピペリジン−３−カルボニル）−２−ナフトニトリル
【化１３７】
2018501288.tif 000160
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１０）を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロペンタノンを使用して、６−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−カルボニル）−２−ナフトニトリル（実施例１５８）に類似の様式で調製した。１６２ａおよび１６２ｂは、ｃｉｓ−鏡像異性体に相当する。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径５μｍ）、３０％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；６０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１６２ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１４−８．１０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１．６  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６０−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１６−３．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６４−２．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１３−２．０７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９４−１．９２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８４−１．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７６−１．７４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６０−１．５６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５０−１．４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．１８−１．１４  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７．０  （Ｍ＋Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：６．１５分．
１６２ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１４−８．１０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１．６  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６０−３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１６−３．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６４−２．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１３−２．０７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９４−１．９２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８４−１．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７６−１．７４ｖ（ｍ，  ２  Ｈ），  １．６０−１．５６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５０−１．４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．１８−１．１４  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：６．５３分．
【０３００】
実施例１６３ａおよび１６３ｂ：
６−（４−メチル−１−プロピルピペリジン−３−カルボニル）−２−ナフトニトリル
【化１３８】
2018501288.tif 000161
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１０）を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにプロピオンアルデヒドを使用して、６−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−カルボニル）−２−ナフトニトリル（実施例１５８）に類似の様式で調製した。１６３ａおよび１６３ｂは、ｃｉｓ−鏡像異性体に相当する。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径５μｍ）、２０％ＩＰＡ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；６０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１６３ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７７  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１７−８．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１．２  Ｈｚ，  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７２−３．６８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１６−３．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４９−２．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２１−２．１７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９８−１．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８８−１．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６２−１．５６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ０．９６−０．９１  （ｍ，  ６  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：５．０５分．
１６３ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１９−８．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１．６  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６９−３．６６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１４−３．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４９−２．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２１−２．１７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９８−１．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８８−１．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６０−１．５４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ０．９６−０．９１  （ｍ，  ６  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：５．６３分．
【０３０１】
実施例１６４：
６−（１−（（２−メチルシクロプロピル）メチル）ピペリジン−３−カルボニル）−２−ナフトニトリル
【化１３９】
2018501288.tif 000162
【０３０２】
工程１：
（６−ブロモナフタレン−２−イル）（１−（（２−メチルシクロプロピル）メチル）ピペリジン−３−イル）メタノン
（６−ブロモナフタレン−２−イル）（ピペリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（実施例２３ａおよび２３ｂ）（１２９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−２−メチルシクロプロパン（１２６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗（６−ブロモナフタレン−２−イル）（１−（（２−メチルシクロプロピル）メチル）ピペリジン−３−イル）メタノン（１００ｍｇ、収率６１％）を得た。
【０３０３】
工程２：
６−（１−（（２−メチルシクロプロピル）メチル）ピペリジン−３−カルボニル）−２−ナフトニトリル
（６−ブロモナフタレン−２−イル）（１−（（２−メチルシクロプロピル）メチル）ピペリジン−３−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔ−ｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５．０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波条件下にて１２０℃で３０分間加熱した。室温への冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ、２０−６０％ＡＣＮを含む０．１％ギ酸（Ｆｏｒｍｉｃ  Ａｉｄ）（水溶液））によって精製して、２０．２ｍｇ（収率２１．２％）の実施例１６４を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７７  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１８−８．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３９−４．３７  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  ４．２１−４．１７  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  ４．０９−４．０５  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  ３．８３−３．７６  （ｍ，  １．５  Ｈ），  ３．３０−２．９８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．２９−２．１２  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．８２−１．７８  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  １．６５−１．５９  （ｍ，  １．５  Ｈ），  １．１７−１．０９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ０．９０−０．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．６５−０．５５  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３３３．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０３０４】
実施例１６５：
（１−シクロブチルピペリジン−３−イル）（６−メチルナフタレン−２−イル）メタノン塩酸塩
【化１４０】
2018501288.tif 000163
【０３０５】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メチル−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５１）（４５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（４１１ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７０８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を１００℃で１６時間加熱し、その時点で、ＴＬＣは反応の完了を示していた。冷却後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メチル−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、収率７７％）を得た。
【０３０６】
工程２：
（１−シクロブチルピペリジン−３−イル）（６−メチルナフタレン−２−イル）メタノン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メチル−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（２０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（２Ｎ酢酸エチル溶液、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗（６−メチルナフタレン−２−イル）（ピペリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（２４４ｍｇ、収率９９％）を得た。
【０３０７】
（６−メチルナフタレン−２−イル）（ピペリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ、２０−６０％ＡＣＮを含む０．１％ギ酸（水溶液））によって精製して、２８．０ｍｇ（収率２６．４％）の表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．５４  （ｂｒ．ｓ，  １  Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９７−７．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６６−４．６４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６０−３．５７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４１−３．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８４−２．７９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．６３−２．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４３−２．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２９−２．２６  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．９９−１．９６  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．７９−１．７７  （ｍ，  １  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７．８  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０３０８】
実施例１６６：
（１−シクロペンチルピペリジン−３−イル）（６−メチルナフタレン−２−イル）メタノン
【化１４１】
2018501288.tif 000164
シクロブタノンの代わりにシクロペンタノンを使用して、（１−シクロブチルピペリジン−３−イル）（６−メチルナフタレン−２−イル）メタノン塩酸塩（実施例１６４）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．２８  （ｂｒ．ｓ，  １  Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９８−７．９６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．７９−４．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８１−３．６５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４２−３．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０５−２．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７２−２．５８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２８−２．１４  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．０３−１．８７  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．６３−１．６４  （ｍ，  １  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１．８  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０３０９】
実施例１６７：
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（６−メチルナフタレン−２−イル）メタノン
【化１４２】
2018501288.tif 000165
（６−ブロモナフタレン−２−イル）（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１０８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を１００℃で１６時間加熱し、その時点で、ＴＬＣは反応の完了を示していた。室温への冷却後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ  ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ、２０−６０％ＡＣＮを含む０．１％ＮＨ４ＯＨ（水溶液））によって精製して、表題化合物（１９．０ｍｇ、収率２２．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８１−３．７９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２８−３．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１６−３．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３６−２．２２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０２−１．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８５−１．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５６−１．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８９−０．８７  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５２−０．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１１−０．９８  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０３１０】
実施例１６８
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（６−（ピリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル）メタノン
【化１４３】
2018501288.tif 000166
２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナンの代わりに２−ピリジルボロン酸を使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（６−メチルナフタレン−２−イル）メタノン（実施例１６７）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．９０−８．８８  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．７９−８．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．６７−８．６５  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．６２−８．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．４６−８．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．２４−８．１３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．４４−４．３２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８８−３．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１７−３．１５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０４−３．００  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．３１−２．１４  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．８０−１．６０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．２７−１．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８２−０．７８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．５４−０．５１  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０３１１】
実施例１６９
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（６−（メチルスルホニル）ナフタレン−２−イル）メタノン
【化１４４】
2018501288.tif 000167
【０３１２】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（メチルスルホニル）−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５１）（８００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＮａＳＯ２Ｍｅ（３９１ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、Ｓ−プロリン（３５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（７３３ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（３０ｍｌ）の混合物を、１１０℃で８時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（メチルスルホニル）−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７００ｍｇ、収率８７．５％）を得た。
【０３１３】
工程２：
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（６−（メチルスルホニル）ナフタレン−２−イル）メタノン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（メチルスルホニル）−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（５ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（２Ｎ酢酸エチル溶液、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させて、粗（６−（メチルスルホニル）ナフタレン−２−イル）（ピペリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（１７７ｍｇ、収率９９％）を得た。
【０３１４】
（６−（メチルスルホニル）ナフタレン−２−イル）（ピペリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（１７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボアルデヒド（７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ、２０−６０％ＡＣＮを含む０．１％ＮＨ４ＯＨ（水溶液））によって精製して、３９．８ｍｇ（収率４１％）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２２−８．１６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．０５−８．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３８−４．３２  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  ４．２１−４．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８６−３．７５  （ｍ，  １．５  Ｈ），  ３．４９−３．４３  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．１５−３．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０１−２．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２６−２．１２  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．８６−１．８１  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  １．７１−１．５０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２３−１．２１  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８１−０．７７（ｍ，  ２  Ｈ），  ０．５１−０．４８  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．８  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０３１５】
実施例１７０：
（１−シクロブチルピペリジン−３−イル）（６−（メチルスルホニル）ナフタレン−２−イル）メタノン
【化１４５】
2018501288.tif 000168
シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（６−（メチルスルホニル）ナフタレン−２−イル）メタノン（実施例１６９）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７７  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２２−８．１５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．０６−８．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．３８−４．３５  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  ４．１４−４．０８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８２−３．５１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．３８−３．３５  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．１４−３．０６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８９−２．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３７−２．２５  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．１２−２．０８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９４−１．８７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５９−１．５５  （ｍ，  １  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０３１６】
実施例１７１
（１−シクロペンチルピペリジン−３−イル）（６−（メチルスルホニル）ナフタレン−２−イル）メタノン
【化１４６】
2018501288.tif 000169
シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロペンタノンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（６−（メチルスルホニル）ナフタレン−２−イル）メタノン（実施例１６９）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３５−８．３３  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．２３−８．１７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３３−４．３０  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  ４．１７−４．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８０−３．６８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．６４−３．６２  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．９９−２．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２５−２．１１  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．８５−１．７９  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．７０−１．５３  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０３１７】
実施例１７２
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（６−（ジメチルアミノ）ナフタレン−２−イル）メタノン塩酸塩
【化１４７】
2018501288.tif 000170
（６−ブロモナフタレン−２−イル）（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（３２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔ−ｐｈｏｓ（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５．０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波条件下にて１２０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ、２０−６０％ＡＣＮを含む０．１％ギ酸（水溶液））によって精製して、２．４ｍｇ（収率４．８％）の表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２０−７．９６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．６４−７．５７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．３４−４．３２  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１３−４．０９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７９−３．７６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ６  Ｈ），  ３．３０−３．２８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１４−３．０１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．２６−２．１４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９７−１．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７５−１．６５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２９−１．２１  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８１−０．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．６０−０．４９  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０３１８】
実施例１７３
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）メタノン
【化１４８】
2018501288.tif 000171
１−ブロモ−３−メトキシベンゼンの代わりに６−ブロモ−２−メチルキノリンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（実施例１０９ａおよび１０９ｂ）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８５−３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３５−３．２４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２０−３．１７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３７−２．３６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９−２．２７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０６−２．０３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８８−１．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５０−１．４９  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９４−０．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５６−０．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．１７−０．１６  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０３１９】
実施例１７４
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（６−（ピリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル）メタノン
【化１４９】
2018501288.tif 000172
【０３２０】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−カルボニル）ナフタレン−２−イル）カルバマート
（６−ブロモナフタレン−２−イル）（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）メタノン（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート（１２６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔ−ｐｈｏｓ（６９．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３５２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５．０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波条件下にて１２０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−カルボニル）ナフタレン−２−イル）カルバマート（１５０ｍｇ、収率６８．２％）を得た。
【０３２１】
工程２：
（６−アミノナフタレン−２−イル）（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）メタノン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−カルボニル）ナフタレン−２−イル）カルバマート（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（５ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（２Ｎ酢酸エチル溶液、５．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗（６−アミノナフタレン−２−イル）（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（１２６ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
【０３２２】
（６−アミノナフタレン−２−イル）（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、無水酢酸（３５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ、２０−６０％ＡＣＮを含む０．１％ギ酸（水溶液））によって精製して、４．９ｍｇ（収率７．３％）の表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０５−８．０２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９８−７．９０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１３−４．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８２−３．７９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１４−３．０６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．３０−２．１３  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．９０−１．６０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３０−１．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．８２−０．７８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．５０−０．４８  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０３２３】
実施例１７５：
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（６−（ピリジン−２−イル）ナフタレン−２−イル）メタノン
【化１５０】
2018501288.tif 000173
無水酢酸の代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを使用して、Ｎ−（６−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−カルボニル）ナフタレン（ｎａｐｈｔｈａａｌｅｎ）−２−イル）アセトアミド（実施例１７４）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０３−７．９６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１１−４．０８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７７−３．７４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１３−２．９９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．１７−２．１０  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．８４−１．５５  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．２８−１．１６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．００−０．９９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．９２−０．９０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．８０−０．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．４７−０．４６  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０３２４】
実施例１７６：
６−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミド
【化１５１】
2018501288.tif 000174
【０３２５】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（ジメチルカルバモイル）−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１１６．６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１５３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むトルエン（３０ｍＬ）の混合物を、ＣＯ雰囲気下にて８０℃で１６時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（ジメチルカルバモイル）−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２６０ｍｇ、収率８７．７％）を得た。
【０３２６】
工程２：
６−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（ジメチルカルバモイル）−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（５ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（２Ｎ酢酸エチル溶液、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（ピペリジン−３−カルボニル）−２−ナフトアミド塩酸塩（１７３ｍｇ、収率９９％）を得た。
【０３２７】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（ピペリジン−３−カルボニル）−２−ナフトアミド塩酸塩（１７３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボアルデヒド（７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ、２０−６０％ＡＣＮを含む０．１％ＮＨ４ＯＨ（水溶液））によって精製して、９．８ｍｇ（収率１２％）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１７−８．１０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３７−４．３１  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  ４．１７−４．０９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８３−３．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４８−３．３９  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．１３−３．０７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２６−２．１２  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．８２−１．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．２３−１．１８  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８２−０．７７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．５１−０．４７  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０３２８】
実施例１７７：
６−（１−シクロブチルピペリジン−３−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミド
【化１５２】
2018501288.tif 000175
シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、６−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミド（実施例１７６）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０７−８．０２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１２−４．０６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８１−３．４９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．４０−３．３７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．８４−２．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３７−２．２７  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．２３−２．０５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９２−１．８７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５９−１．５５  （ｍ，  １  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０３２９】
実施例１７８
６−（１−シクロブチルピペリジン−３−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミド
【化１５３】
2018501288.tif 000176
シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロペンタノンを使用して、６−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミド（実施例１７６）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１０−８．０２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３２−４．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８８−３．６８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．６３−３．６０  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０１−２．９３  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  ２．２８−２．１５  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．９８−１．７５  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．６９−１．５０  （ｍ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０３３０】
実施例１７９ａおよび１７９ｂ：
２−（６−（１−シクロブチルピペリジン−３−カルボニル）−２−メトキシナフタレン−１−イル）アセトニトリル
【化１５４】
2018501288.tif 000177
【０３３１】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（クロロメチル）−６−メトキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
撹拌および冷却した（−７８℃）６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、２．６ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、−７８℃で１時間撹拌し続け、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１９）（１．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を滴下して添加した。得られた混合物を室温に加温し、さらに２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（クロロメチル）−６−メトキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、４５％）を黄色固体として得た。
【０３３２】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（シアノメチル）−６−メトキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（クロロメチル）−６−メトキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２０ｍＬ）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（０．２９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＭｅ４ＮＦ（０．２７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（シアノメチル）−６−メトキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．５ｇ、５１％）を黄色固体として得た。
【０３３３】
工程３：
２−（２−メトキシ−６−（ピペリジン−３−カルボニル）ナフタレン−１−イル）アセトニトリル２，２，２−トリフルオロアセタート
撹拌および冷却した（０℃）ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（シアノメチル）−６−メトキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させて、粗２−（２−メトキシ−６−（ピペリジン−３−カルボニル）ナフタレン−１−イル）アセトニトリル２，２，２−トリフルオロアセタート（４９６ｍｇ、１００％）を得た。
【０３３４】
２−（２−メトキシ−６−（ピペリジン−３−カルボニル）ナフタレン−１−イル）アセトニトリル２，２，２−トリフルオロアセタート（４９６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（８５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ、２０−６０％ＡＣＮを含む０．１％ＮＨ４ＯＨ（水溶液））によって精製して、１７９ａおよび１７９ｂのラセミ混合物を得た。鏡像異性体を超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）によって分離して、８８．３ｍｇの１７９ａ（収率４１％）および６４．６ｍｇ（収率３８％）の１７９ｂを得た。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径１０μｍ）、３５％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；８０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１７９ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０４−２．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９９−１．３６  （ｍ，  １４  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：７．７２分．
１７９ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４７  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ  ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７１−３．６８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０８−３．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９６−２．９４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７９−２．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０１−１．４９  （ｍ，  １２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：９．４６分．
【０３３５】
実施例１８０：
２−（２−メトキシ−６−（１−プロピルピペリジン−３−カルボニル）ナフタレン−１−イル）アセトニトリル
【化１５５】
2018501288.tif 000178
シクロブタノンの代わりにプロピオンアルデヒドを使用して、２−（６−（１−シクロブチルピペリジン−３−カルボニル）−２−メトキシナフタレン−１−イル）アセトニトリル（実施例１７９ａおよび１７９ｂ）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０３−７．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７３−３．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１７−２．９３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３６−２．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２０−２．１４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０２−２．９８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８５−１．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６５−１．４５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０３３６】
実施例１８１ａおよび１８１ｂ
２−（２−メトキシ−６−（４−メチル−１−プロピルピペリジン−３−カルボニル）ナフタレン−１−イル）アセトニトリル
【化１５６】
2018501288.tif 000179
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１９）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１０）を使用し、シクロブタノンの代わりにプロピオンアルデヒドを使用して、２−（６−（１−シクロブチルピペリジン−３−カルボニル）−２−メトキシナフタレン−１−イル）アセトニトリル（実施例１８０ａおよび１８０ｂ）に類似の様式で調製した。１８１ａおよび１８１ｂは、ｃｉｓ−鏡像異性体に相当する。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径２０μｍ）、４０％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；８０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１８１ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１３−８．１０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．３９−４．３７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５１−３．３５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２２−３．１６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６１−２．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８８−１．８６  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．５５−１．３１（ｍ，  ２  Ｈ），  １．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ０．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：８．７６分．  
１８１ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１３−８．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．５０−３．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２４−３．１５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２２−２．１８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８８−１．８６  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．４８−１．３１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ０．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：７．２９分．
【０３３７】
実施例１８２ａおよび１８２ｂ：
２−（６−（１−シクロブチル−４−メチルピペリジン−３−カルボニル）−２−メトキシナフタレン−１−イル）アセトニトリル
【化１５７】
2018501288.tif 000180
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１９）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１０）を使用して、２−（６−（１−シクロブチルピペリジン−３−カルボニル）−２−メトキシナフタレン−１−イル）アセトニトリル（実施例１７９ａおよび１７９ｂ）に類似の様式で調製した。１８２ａおよび１８２ｂは、ｃｉｓ−鏡像異性体に相当する。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径５μｍ）、５０％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；８０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１８２ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８８−３．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８７−２．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７８−２．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４１−２．３８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１２−２．０８  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．９２−１．８９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７３−１．７０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ０．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：５．０７分．  
１８２ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８８−３．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８７−２．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７８−２．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４１−２．３８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１２−２．０８  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．９２−１．８９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７３−１．７０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ０．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：５．７０分．
【０３３８】
実施例１８３ａ、１８３ｂ、１８３ｃ、および１８３ｄ：
２−（６−（１−シクロブチル−４−エチルピペリジン−３−カルボニル）−２−メトキシナフタレン−１−イル）アセトニトリル
【化１５８】
2018501288.tif 000181
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１９）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−エチルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１５）を使用して、２−（６−（１−シクロブチルピペリジン−３−カルボニル）−２−メトキシナフタレン−１−イル）アセトニトリル（実施例１７９ａおよび１７９ｂ）に類似の様式で調製した。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径５μｍ）、２０％ＭｅＯＨ
１８３ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１３−８．０６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６９−３．６５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０６−２．９７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８４−２．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１３−２．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．００−１．８９  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．７３−１．７１  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．４１−１．３６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３８−１．３５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；    ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：４．７５分．  
１８３ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１５−８．０８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７２−３．６８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０７−２．９８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８４−２．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１５−２．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０１−１．８７  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．７５−１．７３  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．４０−１．３７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４０−１．３７  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：５．１０分．
１８３ｃ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．９１−３．８９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８６−２．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８０−２．７６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６０−２．５６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５２−２．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１５−２．０３  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．９５−１．８６  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．７５−１．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４７−１．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１２−１．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：５．６８分．
１８３ｄ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．９２−３．８９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８６−２．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８０−２．７６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６０−２．５６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５２−２．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１５−２．０３  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．９５−１．８６  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．７５−１．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４７−１．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１２−１．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．２  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：６．３５分．
【０３３９】
実施例１８４ａ、１８４ｂ、１８４ｃ、および１８４ｄ：
２−（６−（１−シクロブチル−４−プロピルピペリジン−３−カルボニル）−２−メトキシナフタレン−１−イル）アセトニトリル
【化１５９】
2018501288.tif 000182
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１９）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−プロピルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１３）を使用して、２−（６−（１−シクロブチルピペリジン−３−カルボニル）−２−メトキシナフタレン−１−イル）アセトニトリル（実施例１７９ａおよび１７９ｂ）に類似の様式で調製した。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径１０μｍ）、３５％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；８０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１８４ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．９３−３．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８８−２．８１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５０−２．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１８−１．９５  （ｍ，  ９  Ｈ），  １．７４−１．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．９８−０．８５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：８．７２分．  
１８４ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ２  Ｈ  ），  ４．０５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．９０−３．８８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８６−２．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５０−２．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０８−１．６９  （ｍ，  １１  Ｈ），  １．７３−１．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９７−０．９４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ０．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：９．４６分．  
１８４ｃ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１５−８．０８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６８−３．６６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０６−２．９７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８２−２．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１５−２．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．００−１．８８  （ｍ，  ７  Ｈ），  １．７３−１．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４１−１．２５  （ｍ，  ５  Ｈ），  ０．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：７．２６分．  
１８４ｄ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１３−８．０６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６６−３．６３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０４−２．９６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８０−２．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１２−２．０８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９８−１．８７  （ｍ，  ７  Ｈ），  １．７０−１．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３８−１．１４  （ｍ，  ５  Ｈ），  ０．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：８．３４分．
【０３４０】
実施例１８５ａおよび１８５ｂ：
２−（６−（１−シクロブチル−４−イソブチルピペリジン−３−カルボニル）−２−メトキシナフタレン−１−イル）アセトニトリル
【化１６０】
2018501288.tif 000183
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１９）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−イソブチルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１４）を使用して、２−（６−（１−シクロブチルピペリジン−３−カルボニル）−２−メトキシナフタレン−１−イル）アセトニトリル（実施例１７９ａおよび１７９ｂ）に類似の様式で調製した。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径５μｍ）、３０％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；５０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。１８５ａおよび１８５ｂは、ｃｉｓ−鏡像異性体に相当する。
１８５ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０９−８．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８３−３．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８６−２．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７２−２．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５２−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２０−２．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０９−１．９１  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．８９−１．８１  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．６７−１．６５  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．２８−１．２４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ０．８２−０．６３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ０．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：４．６１分．
１８５ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ  ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．９１−３．８７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９３−２．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８０−２．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６９−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７−２．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３１−２．２１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２０−２．０５  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．９７−１．８９  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．７６−１．７３  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．３７−１．３３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ０．８７−０．７２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ０．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．１  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：５．２６分．
【０３４１】
実施例１８６ａおよび１８６ｂ
２−（６−（１−シクロブチル−４−イソプロピルピペリジン−３−カルボニル）−２−メトキシナフタレン−１−イル）アセトニトリル
【化１６１】
2018501288.tif 000184
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１９）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−イソプロピルピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１７）を使用して、２−（６−（１−シクロブチルピペリジン−３−カルボニル）−２−メトキシナフタレン−１−イル）アセトニトリル（実施例１７９ａおよび１７９ｂ）に類似の様式で調製した。１８６ａおよび１８６ｂは、ｃｉｓ−鏡像異性体に相当する。
ＳＦＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、粒径１０μｍ）、１５％ＩＰＡ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；８０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、４０℃。
１８６ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１３−８．０３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．５８−７．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．０１−３．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１１−３．０８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８３−２．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６３−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９１−１．７６  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．５４−１．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４５−１．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ０．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：１．８４分．
１８６ｂ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１３−８．０３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．００−３．９９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１０−３．０７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８９−２．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６１−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．１６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９０−１．７０  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．６２−１．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４１−１．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ０．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；    ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）；  ＳＦＣ保持時間：４．２６分．
【０３４２】
実施例１８８
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（５−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン塩酸塩
【化１６２】
2018501288.tif 000185
【０３４３】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（クロロメチル）−６−メトキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７１ａおよび７１ｂ）（６００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の溶液に、ＣａＣＯ３（７２０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１２時間加熱した。熱いうちに混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５５０ｍｇ、収率９５．６％）を得た。
【０３４４】
工程２：
（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（５−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−２−ナフトイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（５ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（２Ｎ酢酸エチル溶液、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗（５−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシナフタレン−２−イル）（ピペリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（１６８ｍｇ、収率９９％）を得た。
【０３４５】
（５−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシナフタレン−２−イル）（ピペリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（１６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボアルデヒド（７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３．０ｍｇ（収率２％）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３  （ｂｒ．ｓ，  １  Ｈ），  ８．３９−８．３０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．８８−７．７７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６７−７．６５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２５−７．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．８９−３．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６４−３．５７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．２９−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７５−２．５２  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．７３−１．５５  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．１２−１．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８０−０．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．２４−０．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．０２−０．００  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０３４６】
実施例１８９：
（１−シクロブチルピペリジン−３−イル）（５−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン塩酸塩
【化１６３】
2018501288.tif 000186
シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）（５−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン塩酸塩（実施例１８４）に類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１  （ｂｒ．ｓ，  １  Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２６−８．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．１７−８．１５  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．０４−８．０２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．６３−７．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．２３−４．１７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６５−３．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９２−２．８９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７５−２．６１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４４−２．３７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１８−２．０９  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．９３−１．８９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７５−１．６０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５５−１．４５  （ｍ，  １  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３．９  （Ｍ  ＋  Ｈ）．
【０３４７】
中間体の合成
中間体２７：（４−シクロブチルピペラジン−２−イル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン
【化１６４】
2018501288.tif 000187
【０３４８】
工程１：
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシラート
１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシラート（１０．０ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのメタノールに溶解し、圧力２０ｂａｒのＨ２を充填した１０％Ｐｄ／Ｃのカートリッジで溶離した。次いで、溶離液を真空中で濃縮して、所望の粗生成物を得た。
【０３４９】
工程２：
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ベンジルピペラジン−１，３−ジカルボキシラート
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシラート（１０．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミンおよび臭化ベンジルを添加した。次いで、混合物を室温で１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を捨て、有機層を水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０−１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ溶液）によって精製して、所望の生成物を得た。
【０３５０】
工程３：
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ベンジルピペラジン−１，３−ジカルボキシラート−７８℃に冷却したＮ，Ｏ−ジメチルアミン塩酸塩（３．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合物に、２ＭのイソプロピルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（３６ｍｌ、７２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、−７８℃で５分間撹拌し続けた。次いで、混合物を０℃に加温し、□℃で５分間撹拌した。次いで、混合物を−７８℃に再冷却し、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ベンジルピペラジン−１，３−ジカルボキシラート（６．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を含む２０ｍｌのＴＨＦの溶液を滴下して充填した。次いで、混合物を室温に加温し、室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を捨て、有機層を水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１−１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ溶液）によって精製して、表題化合物（６．５ｇ、収率１００％）を得た。
【０３５１】
工程４：
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−３−（６−メトキシ−２−ナフトイル）ピペラジン−１−カルボキシラート
２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（３．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦの溶液を−７８℃に冷却し、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（７ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いで、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ベンジルピペラジン−１，３−ジカルボキシラート（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を含む５ｍｌのＴＨＦ溶液を滴下して充填した。次いで、混合物を室温に加温し、室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルおよび１Ｍ  ＮａＨＣＯ３で希釈した。水層を捨て、有機層を水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１−１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ溶液）によって精製して、表題化合物（１．５２ｇ、収率８０％）を得た。
【０３５２】
工程５：
１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−メトキシ−２−ナフトイル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ベンジル−３−（６−メトキシ−２−ナフトイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を含む５ｍｌのＤＣＭの溶液に、クロロギ酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を充填し、１２０℃で３時間加熱した。次いで、混合物をシリカに直接ロードし、シリカゲルクロマトグラフィ（２５−５０％酢酸エチルを含むヘプタン溶液）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率６０％）を得た。
【０３５３】
工程６：
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル−４−シクロブチル−２−（６−メトキシ−２−ナフトイル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−メトキシ−２−ナフトイル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート（７５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を５ｍｌのＤＣＭに溶解し、５ｍｌのＴＦＡを充填した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮し、メタノールと２回共沸させた。
【０３５４】
次いで、粗残渣を５ｍｌのＤＣＭで希釈し、シクロブタノン（４２０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を捨て、有機層を水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１−１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ溶液）によって精製して、表題化合物を得た。
【０３５５】
工程７：
（４−シクロブチルピペラジン−２−イル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノン９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
４−シクロブチル−２−（６−メトキシナフタレン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含む５００ｕｌのＤＣＭの溶液に、５００ｕｌのジエチルアミンを添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮して表題化合物（１００ｍｇ、収率１００％）を得た。
【０３５６】
最終化合物の合成：
実施例１９０：
４−シクロブチル−１−エチル−ピペラジン−２−イル）−（６−メトキシ−２−ナフチル）メタノン
【化１６５】
2018501288.tif 000188
（４−シクロブチルピペラジン−２−イル）−（６−メトキシ−２−ナフチル）メタノン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含む２００ｕｌのＴＨＦの溶液に、トリエチルアミン（４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（７２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これを酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。水層を捨て、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０−１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ溶液）によって精製して、表題化合物（１２ｍｇ、収率３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９４  -  ７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），    ３．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６６  -  ２．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３７  -  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １９．５，  １０．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０５  -  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９  -  １．５１  （ｍ，  ３Ｈ），    ０．９６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２１．１，  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  Ｍ＋１  （ｍ／ｚ）  ＝  ３５３．２．
【０３５７】
以下の化合物を、実施例１９０に類似の様式で調製した。
【表４−１】
2018501288.tif 000189
【表４−２】
2018501288.tif 000190
【表４−３】
2018501288.tif 000191
【０３５８】
実施例２００
インヒビターのＩＣ５０を決定するためのＫＤＭ２Ｂ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
全長ＫＤＭ２Ｂをクローン化し、発現させ、均一になるまで精製した。ＫＤＭ２Ｂデメチラーゼ活性の化合物阻害を、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイテクノロジー（Ｃｉｓｂｉｏ）を使用したα−ケトグルタラート（ｋｅｏｔｇｌｕｔａｒａｔｅ）（２−ＯＧ）および鉄（Ｆｅ２＋）の存在下でのビオチン−Ｈ３Ｋ３６ｍｅ２ペプチド基質（Ｈ２Ｎ−ＲＫＳＡＰＡＴＧＧＶ（ＫＭｅ２）ＫＰＨＲＹＲＰＧＴＶ−ＮＴＰＥＧＢｉｏｔ；Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ）のメチル化状態のモニタリングによって評価した。具体的には、３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ  ＫＤＭ２Ｂ（最終濃度５ｍＭ）中で、ＤＭＳＯ（最終濃度０．２５％ＤＭＳＯ）または化合物のＤＭＳＯ連続希釈物のいずれかの存在下にてアスコルベート（最終濃度５００μＭ）およびＤＴＴ（最終濃度２ｍＭ）を、ビオチン−Ｈ３Ｋ３６ｍｅ２ペプチド基質（最終濃度２００ｎＭ）、２−ＯＧ（最終濃度０．３μＭまたは６μＭ；Ｓｉｇｍａ  Ｋ２０１０）、およびＦｅ２＋（最終濃度１００μＭ；Ｓｉｇｍａ  Ｆ１５４３）を含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ６．５）および０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００と組み合わせ、混合した。室温で２時間のインキュベーション後、ＥＵ−抗Ｈ３Ｋ３６ｍｅ１抗体（最終濃度２ｎＭ；Ｃｉｓｂｉｏ番号６４ＣＵＳＫＡＺ）とストレプトアビジン−ｄ２（最終濃度５０ｎＭ；Ｃｉｓｂｉｏ番号６４ＣＵＳ０００）との混合物を含む２００ｍＭ  ＫＦ、２００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ、および５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ６．５）を添加した。１時間のインキュベーション後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取り、読み取り値を阻害率に変換し、ＩＣ５０値を、４パラメーターロジスティックモデル（ＸＬＦＩＴ５）を使用して得た。上記のＫＤＭ２Ｂ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイは、本発明のさらなる実施形態を示す。
【０３５９】
実施例２００に記載のアッセイ由来の代表的な化合物のデータを、以下の表に提供する。
【表５−１】
2018501288.tif 000192
【表５−２】
2018501288.tif 000193
【表５−３】
2018501288.tif 000194
【表５−４】
2018501288.tif 000195
【表５−５】
2018501288.tif 000196
【表５−６】
2018501288.tif 000197
【表５−７】
2018501288.tif 000198
【表５−８】
2018501288.tif 000199
【表５−９】
2018501288.tif 000200
【表５−１０】
2018501288.tif 000201
【表５−１１】
2018501288.tif 000202
【表５−１２】
2018501288.tif 000203
【表５−１３】
2018501288.tif 000204
【表５−１４】
2018501288.tif 000205
【表５−１５】
2018501288.tif 000206
【表５−１６】
2018501288.tif 000207
【表５−１７】
2018501288.tif 000208
【表５−１８】
2018501288.tif 000209
【表５−１９】
2018501288.tif 000210
【表５−２０】
2018501288.tif 000211
【表５−２１】
2018501288.tif 000212
【表５−２２】
2018501288.tif 000213
【表５−２３】
2018501288.tif 000214
【表５−２４】
2018501288.tif 000215
【表５−２５】
2018501288.tif 000216
【表５−２６】
2018501288.tif 000217
【表５−２７】
2018501288.tif 000218
【表５−２８】
2018501288.tif 000219
【表５−２９】
2018501288.tif 000220
【０３６０】
多数の実施形態を記載しているが、これらの実施例を、本明細書中に記載の化合物および方法を利用する他の実施形態を得るために変更することができる。したがって、本発明の範囲を、例で示した特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義すべきである。
【国際調査報告】
2018501288.tif 000273
2018501288.tif 000274
2018501288.tif 000275
2018501288.tif 000276