(57)【要約】本発明の実施形態は、薬物送達コーティングおよびそれを含むデバイスを含む。一実施形態では、本発明は、ポリマー層を含む薬物送達コーティングを含む。ポリマー層は、親水性外表面を含むことができる。コーティングはまた、親水性外表面と接触しているマトリックスを含むことができる。マトリックスは、粒子状疎水性治療剤およびカチオン剤を含むことができる。ポリマー層は、ペンダントの光反応性基を有する親水性ポリマーと、２個のアリールケトン官能基を含む感光性架橋剤とをさらに含むことができる。他の実施形態も本明細書に含まれる。
2018507025.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性外表面を含むポリマー層と、
前記親水性外表面と接触しているマトリックスと
を含む薬物送達コーティングであって、前記マトリックスが、
粒子状疎水性治療剤と、
カチオン剤と
を含み、前記ポリマー層が、
ペンダントの光反応性基を有する親水性ポリマーと、
少なくとも２個のアリールケトン官能基を含む感光性架橋剤と
をさらに含む、薬物送達コーティング。
【請求項２】
ペンダントの光反応性基を有する前記親水性ポリマーが感光性ポリアクリルアミドを含む、請求項１または３〜９のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項３】
前記感光性ポリアクリルアミドが、ポリ（Ｎ−３−アミノプロピル）メタクリルアミド−ｃｏ−Ｎ−（３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル）メタクリルアミド；ポリ（アクリルアミド−ｃｏ−Ｎ−（３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル）メタシルアミド）、ポリ（アクリルアミド−ｃｏ−マレイン酸−６−アミノカプロン酸−Ｎ−オキシスクシンイミド−ｃｏ−Ｎ−（３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル）メタクリルアミド）およびポリ（アクリルアミド−ｃｏ−（３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル）メタクリルアミド）−ｃｏ−グリシジルメタクリレートから選択される、請求項１もしくは２または４〜９のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項４】
前記感光性ポリアクリルアミドがポリ（Ｎ−３−アミノプロピル）メタクリルアミド−ｃｏ−Ｎ−（３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル）メタクリルアミドである、請求項１〜３または５〜９のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項５】
前記感光性架橋剤が、エチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロミド：
【化１４】
2018507025.tif 000029
およびビス（４−ベンゾイル）ホスフェートナトリウム塩：
【化１５】
2018507025.tif 000030
から選択される、請求項１〜４または６〜９のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項６】
前記感光性ポリアクリルアミドがポリ（Ｎ−３−アミノプロピル）メタクリルアミド−ｃｏ−Ｎ−（３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル）メタクリルアミドであり、および前記感光性架橋剤がエチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロミドである、請求項１〜５または７〜９のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項７】
前記粒子状疎水性治療剤および前記カチオン剤が、被覆された治療剤粒子を形成する、請求項１〜６または８もしくは９のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項８】
前記カチオン剤が、カチオン性脂質、カチオン性基を有する中性脂質、およびカチオン性ポリマーからなる群から選択される、請求項１〜７または９のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項９】
前記カチオン剤が、ポリエチレンイミンおよびＤＯＴＡＰからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項１０】
親水性外表面を含むポリマー層と、
前記親水性外表面と接触しているマトリックスと
を含む薬物送達コーティングであって、前記マトリックスが、
粒子状疎水性治療剤と、
ポリエチレンイミンおよびＤＯＴＡＰからなる群から選択されるカチオン剤と、
ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ヘパリン、アルギネート、ヒアルロン酸およびポリビニルスルホン酸からなる群から選択されるゼータ電位モディファイヤーと
を含む、薬物送達コーティング。
【請求項１１】
前記ゼータ電位モディファイヤーがポリアクリル酸（ＰＡＡ）を含む、請求項１０または１２〜１８のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項１２】
前記ポリマー層が、
ペンダントの光反応性基を有する親水性ポリマーと、
少なくとも２個のアリールケトン官能基を含む感光性架橋剤と
をさらに含む、請求項１０もしくは１１または１３〜１８のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項１３】
ペンダントの光反応性基を有する前記親水性ポリマーが感光性ポリアクリルアミドを含む、請求項１０〜１２または１４〜１８のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項１４】
前記感光性ポリアクリルアミドが、ポリ（Ｎ−３−アミノプロピル）メタクリルアミド−ｃｏ−Ｎ−（３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル）メタクリルアミド；ポリ（アクリルアミド−ｃｏ−Ｎ−（３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル）メタシルアミド）、ポリ（アクリルアミド−ｃｏ−マレイン酸−６−アミノカプロン酸−Ｎ−オキシスクシンイミド−ｃｏ−Ｎ−（３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル）メタクリルアミド）およびポリ（アクリルアミド−ｃｏ−（３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル）メタクリルアミド）−ｃｏ−グリシジルメタクリレートから選択される、請求項１０〜１３または１５〜１８のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項１５】
前記感光性ポリアクリルアミドがポリ（Ｎ−３−アミノプロピル）メタクリルアミド−ｃｏ−Ｎ−（３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル）メタクリルアミドである、請求項１０〜１４または１６〜１８のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項１６】
前記感光性架橋剤が、エチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロミド：
【化１６】
2018507025.tif 000031
およびビス（４−ベンゾイル）ホスフェートナトリウム塩：
【化１７】
2018507025.tif 000032
から選択される、請求項１０〜１５または１７もしくは１８のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項１７】
前記感光性ポリアクリルアミドがポリ（Ｎ−３−アミノプロピル）メタクリルアミド−ｃｏ−Ｎ−（３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル）メタクリルアミドであり、および前記感光性架橋剤がエチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロミドである、請求項１０〜１６または１８のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項１８】
前記粒子状疎水性治療剤および前記カチオン剤が、被覆された治療剤粒子を形成する、請求項１０〜１７のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、全ての指定国の出願人である米国国内企業のＳｕｒＭｏｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．ならびに全ての指定国の発明者であるオランダ市民のＪｏｒａｍ  Ｓｌａｇｅｒ、米国市民のＴｏｎｉ  Ｍ．Ｈｅｙｅｒおよび米国市民のＤａｖｉｄ  Ｅ．Ｂａｂｃｏｃｋの名義で、２０１６年１月２９日にＰＣＴ国際特許出願として出願されており、その内容全体が参照により本明細書に援用される２０１５年１月２９日に出願された米国特許出願第１４／６０９，２７０号明細書に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、医療用デバイスなどのデバイスおよびデバイス用のコーティングに関する。より詳細には、本発明は、疎水性生理活性物質粒子を含むデバイスおよびデバイス用のコーティングに関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトの血管系は、動脈内のプラークのため閉塞しやすい。アテローム性プラークの形成による動脈の部分的およびさらには完全な閉塞は周知であり、頻繁に起こる医学的問題である。このような閉塞は冠動脈で起こることが多い。閉塞は、過去の特定部位の治療に続発して起こる場合もある（再狭窄−平滑筋細胞の急速な分裂により起こるものなど）。さらに、閉塞は末梢動脈に関して起こることもある。
【０００４】
閉塞は、プラークを機械的に除去するアテレクトミーデバイス、プラークを消滅させる熱レーザーまたは冷レーザー、動脈を開放状態に維持するステント、ならびに動脈の血流を増加させるように設計された他のデバイスおよび処置を使用して治療することもできる。
【０００５】
閉塞した動脈を治療する一般的な処置の１つには、バルーン血管形成術とも称される経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）がある。この処置では、遠位端に膨張可能なバルーンを有するカテーテルを冠動脈に導入し、収縮し折り畳まれたバルーンを狭窄部位に位置決めした後、バルーンを膨張させる。バルーンの膨張によりプラークが崩壊し、動脈壁に押し当てられて平坦になり、動脈壁が伸展し、その結果、血管内の通路が拡大し、血流が増加する。このように拡張した後、バルーンを収縮させ、バルーンカテーテルを抜去する。経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）と称される類似の処置が血管系の冠動脈以外の動脈で使用される。他の関連する処置では、冠動脈の開存性の維持を助けるために、ステントと称される小さいメッシュ状の管が狭窄部位に埋め込まれる。経皮経管的回転式アテレクトミー（ＰＣＲＡ）とも称されるロートブレーション（ｒｏｔｏｂｌａｔｉｏｎ）処置では、先端にダイヤモンドが付いた小さいドリル状のデバイスをカテーテル法により患部動脈に挿入し、脂肪性の沈着物またはプラークを除去する。カッティングバルーン処置では、小さい刃を有するバルーンカテーテルを膨張させて刃を位置決めし、プラークに切り込みを入れ、脂肪性物質を動脈壁に押し付ける。これらの処置の１つまたは複数を行う時、再狭窄を予防する、血管切開もしくは小さい動脈瘤を修復する、または他の所望の療法を提供するために治療を行っている領域に治療剤または治療薬を送達することが望ましい場合がある。
【０００６】
さらに、皮膚、神経血管構造、鼻、口、肺、粘膜、副鼻腔（ｓｉｎｕｓ）、胃腸管または腎末梢血管構造などの哺乳動物の他の部位に治療剤を移行させることが望ましい場合がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の実施形態は、薬物送達コーティングおよびそれを含むデバイスを含む。一実施形態では、本発明は、ポリマー層を含む薬物送達コーティングを含む。ポリマー層は、親水性外表面を含むことができる。コーティングはまた、親水性外表面と接触しているマトリックスを含むことができる。マトリックスは、粒子状疎水性治療剤およびカチオン剤を含むことができる。ポリマー層は、ペンダントの光反応性基を有する親水性ポリマーと、２個のアリールケトン官能基を含む感光性架橋剤とをさらに含むことができる。他の実施形態も本明細書に含まれる。
【０００８】
一実施形態では、本発明は、基材と、基材上に配置された親水性ポリマー層と、親水性ポリマー層上に配置された被覆された治療剤粒子であって、粒子状疎水性治療剤および粒子状疎水性治療剤を覆うように配置されたカチオン剤を含む被覆された治療剤粒子とを含む、薬物送達デバイスを含む。
【０００９】
一実施形態では、本発明は、親水性表面を備えるポリマー層と、親水性表面上に配置された被覆された治療剤粒子であって、粒子状疎水性治療剤コアと、粒子状疎水性治療剤コアを包囲するカチオン剤とを含み、カチオン剤が細胞膜の表面に対して親和性を示す被覆された治療剤粒子とを含む、薬物送達コーティングを含む。
【００１０】
一実施形態では、本発明は、親水性ベースコートを基材に塗布する工程と、被覆された治療剤粒子を形成する工程であって、被覆された治療剤粒子が粒子状疎水性治療剤と、粒子状疎水性治療剤コアを覆うように配置されたカチオン剤とを含む工程と、被覆された治療剤粒子を基材に塗布する工程とを含む、薬物送達コーティングの形成方法を含む。
【００１１】
この要約は、本願の教示の幾つかの概要であり、本発明の対象の排他的または網羅的な治療であることを意図していない。さらなる詳細については、発明を実施するための形態および添付の特許請求の範囲に記載している。以下の発明を実施するための形態を読解し、その一部を構成する図面（これらはいずれも限定的な意味に解釈されるべきではない）を見ると、当業者には他の態様が明らかになるであろう。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびその合法的な均等物により定められる。
【００１２】
以下の図面と関連付けて、本発明をより完全に理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本明細書の一実施形態によるコーティングの概略断面図である。
【図２】本明細書の一実施形態によるコーティングの概略断面図である。
【図３】本明細書の一実施形態によるコーティングの概略断面図である。
【図４】本明細書の一実施形態によるコーティングの概略断面図である。
【図５】本明細書の一実施形態によるデバイスの概略図である。
【図６】本明細書の様々な実施形態によるコーティングの概略断面図である。
【図７】本明細書の様々な実施形態によるコーティングの概略断面図である。
【図８】本明細書の様々な実施形態によるコーティングの概略断面図である。
【図９】本明細書の様々な実施形態によるコーティングの概略断面図である。
【図１０】賦形剤を有さない微粒子、ならびに賦形剤としてポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、およびポリアクリル酸（ＰＡＡ）を使用した微粒子の、ＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）プレートへの接着のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、様々な変更形態および代替形態が可能であるが、その特定のものを例および図面として示し、詳細に説明する。しかし、本発明は、記載される特定の実施形態に限定されるものではないことを理解されたい。逆に、本発明の趣旨および範囲に入る変更形態、均等物、および代替形態を包含するものとする。
【００１５】
本明細書に記載の本発明の実施形態は、網羅的であること、または本発明を以下の発明を実施するための形態に開示される正確な形態に限定することを意図していない。むしろ、当業者が本発明の原理および実施を正しく認識し、理解できるように、実施形態を選択し、説明している。
【００１６】
本明細書に記載される全ての刊行物および特許は、参照により本明細書に援用される。本明細書に開示される刊行物および特許は、単にその開示のために記載されている。本明細書の何も、本発明者らには、本明細書に引用される刊行物および／または特許を含む刊行物および／または特許に先行する権利がないということを認めるものと解釈されるべきではない。
【００１７】
前述のように、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、および経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）等の処置に関連して、再狭窄を予防する、血管切開もしくは小さい動脈瘤を修復する、または他の所望の療法を提供するために治療を行っている領域に治療剤または治療薬を送達することが望ましい場合がある。これを達成する方法の１つは、薬剤溶出型バルーンカテーテルまたは薬剤含有型バルーンカテーテルなどの薬物送達デバイスを使用して、治療剤（または生理活性物質）を所望の組織部位に送達することである。
【００１８】
特定の医療用の薬物送達コーティングは、望ましくは様々な特性を示す。例として、薬剤溶出型バルーンカテーテルまたは薬剤含有型バルーンカテーテルに関して、プリーツの形成、折り畳み、および硬化（熱処理など）を含むバルーンカテーテルデバイスの製造に関する工程中、コーティングは構造的完全性を維持しなければならない。さらに、カテーテル内および／またはガイドワイヤ上を進行させて血管構造を通過させる過程でコーティングが構造的完全性を維持し、生理活性物質の損失が少ないことが望ましい。しかし、所望の部位でバルーンが膨張したとき、かなりの量の生理活性物質がバルーンから血管壁に移行することも望ましい。さらに、血管壁の組織への生理活性物質の取り込みを最大限にし、血管構造の治療部位を流通する血液中に流入する生理活性物質の量を減少させることが望ましい。
【００１９】
本明細書の実施形態は、薬剤溶出型バルーンカテーテル、薬剤含有型バルーンカテーテルおよび類似のデバイスに関して望ましい特性など、薬物送達コーティングの１つまたは複数の望ましい特性を向上させるために有用となり得る。様々な実施形態で、基材と、基材上に配置された被覆された治療剤粒子とを含む薬物送達デバイスが提供される。被覆された治療剤粒子は、粒子状疎水性治療剤と、粒子状疎水性治療剤を覆うように配置されたカチオン剤とを含むことができる。
【００２０】
ここで、図１を参照すると、本明細書の一実施形態によるコーティングの概略断面図（縮尺せず）が記載されている。この実施形態では、被覆された治療剤粒子１０４が基材１０２上に配置されている。例示的基材については、以下により詳細に説明する。被覆された治療剤粒子１０４は、粒子状疎水性治療剤１０６を覆うように配置された複数のカチオン剤１０８を含むことができる。被覆された治療剤粒子１０４は、カチオン剤１０８で連続的に被覆することができる。他の実施形態では、治療剤粒子１０４上を被覆しているカチオン剤１０８は非連続的でよい。さらに、粒子状疎水性薬剤１０６は、カチオン剤１０８と共にマトリックス中で同時に存在することができ、ここで、カチオン剤１０８は、粒子状疎水性薬剤１０６を被覆しない。上記の実施形態の様々な混合物は、特定の基材１０２上で見出すことができる。例えば、これらに限定されないが、基材上のコーティングは、カチオン剤１０８で連続的に被覆されている被覆された治療剤粒子１０４、およびカチオン剤１０８を有するマトリックス中の粒子状疎水性薬剤１０６を含むことができ、ここで、カチオン剤１０８は、粒子状疎水性薬剤１０６を被覆しない。実際に塗布された場合、所与のコーティング内には多くの疎水性治療剤粒子が存在することになり、図１では単に説明を容易にするために粒子を１つだけ示していることが分かるであろう。例示的なカチオン剤および疎水性治療剤については、以下により詳細に説明する。カチオン剤１０８により付与される電荷は、細胞膜の脂質二重層１１０と脂質二重層１１０内の細胞成分に結合している負電荷および／または極性基に電気的に誘引され得る。
【００２１】
幾つかの実施形態では、本明細書のコーティングに核酸も含まれてもよい。例として、ｓｉＲＮＡを含むがこれに限定されるものではない核酸が、カチオン剤と結合していてもよい。例示的な核酸については、以下により詳細に説明する。ここで図２を参照すると、本明細書の別の実施形態の概略断面図（縮尺せず）が記載されている。この実施形態では、被覆された治療剤粒子２０４が基材２０２上に配置されている。被覆された治療剤粒子２０４は、粒子状疎水性治療剤２０６を覆うように配置された複数のカチオン剤２０８を含むことができる。核酸２１２がカチオン剤と結合していてもよい。カチオン剤２０８により付与される電荷は、細胞膜の脂質二重層２１０と脂質二重層２１０内の細胞成分に結合している負電荷および／または極性基に電気的に誘引され得る。
【００２２】
幾つかの実施形態では、本明細書のコーティング中に、被覆された治療剤粒子３０４と共に添加剤が含まれてもよい。ここで図３を参照すると、別の実施形態の概略断面図（縮尺せず）が記載されている。この実施形態では、被覆された治療剤粒子３０４が基材３０２上に配置されている。被覆された治療剤粒子３０４と共に添加剤３１４が配置されていてもよい。添加剤３１４の量は、被覆された治療剤粒子３０４の量より多くても、少なくても、または同じであってもよい。幾つかの実施形態では、添加剤３１４は、被覆された治療剤粒子３０４が配置されているマトリックスまたは層を形成してもよい。様々な実施形態で、添加剤は親水性であってもよい。例示的な添加剤成分については、以下により詳細に説明する。被覆された治療剤粒子３０４は、粒子状疎水性治療剤３０６を覆うように配置された複数のカチオン剤３０８を含むことができる。カチオン剤３０８により付与される電荷は、細胞膜の脂質二重層３１０と脂質二重層３１０内の細胞成分に結合している負電荷および／または極性基に電気的に誘引され得る。
【００２３】
幾つかの実施形態では、基材の表面の、被覆された治療剤粒子と基材の表面との間に親水性ポリマー層が配置されていてもよい。親水性ポリマー層の例示的ポリマーについては、以下により詳細に説明する。ここで図４を参照すると、本明細書の別の実施形態の概略断面図（縮尺せず）が記載されている。この実施形態では、被覆された治療剤粒子４０４は親水性ポリマー層４１６上に配置されており、親水性ポリマー層４１６はまた基材４０２上に配置されている。被覆された治療剤粒子４０４は、粒子状疎水性治療剤４０６を覆うように配置された複数のカチオン剤４０８を含むことができる。カチオン剤４０８により付与される電荷は、細胞膜の脂質二重層４１０と脂質二重層４１０内の細胞成分に結合している負電荷および／または極性基に電気的に誘引され得る。
【００２４】
ここで図５を参照すると、一実施形態による例示的デバイスの概略図が示されている。デバイス５００は、例えば、血管形成術用バルーンカテーテルまたは薬剤溶出型バルーンカテーテルまたは薬剤含有型バルーンカテーテルであってもよい。しかし、他の例示的なデバイスの例については、以下により詳細に説明する。デバイス５００は、カテーテルシャフト５０２とマニホールド端部５０５とを備える。デバイス５００は、カテーテルシャフト５０２の周囲に配置された膨張可能なバルーン５０４も備える。図５では、バルーン５０４は、膨張した形態で示されている。バルーン５０４が収縮した形態から膨張した形態に選択的に変化し、また再び元に戻ることができるように、カテーテルシャフト５０２は、カテーテルシャフト５０２を通して、バルーン５０４にまたはバルーン５０４から流体を運ぶチャネルを備えてもよい。
【００２５】
拡張可能なバルーンの製造は当該技術分野で公知であり、任意の好適なプロセスを実施して、本明細書に記載の挿入可能な医療用デバイスの拡張可能な基材部分を提供することができる。カテーテルバルーンの構成は、例えば、米国特許第４，４９０，４２１号明細書、米国特許第５，５５６，３８３号明細書、米国特許第６，２１０，３６４号明細書、米国特許第６，１６８，７４８号明細書、米国特許第６，３２８，７１０号明細書および米国特許第６，４８２，３４８号明細書などの様々な参考文献に記載されている。バルーンを構成するために、通常、成形プロセスが行われる。例示的な成形プロセスでは、押し出されたポリマーチューブを、所望のバルーン形状を有する金型内において、高温で半径方向および軸方向に拡張させる。成形プロセスの後、バルーンに追加の処理を施してもよい。例えば、バルーンの収縮を低減するために、形成されたバルーンに追加の加熱工程を施してもよい。
【００２６】
再度、図５を参照すると、挿入可能な医療用デバイス５００は、１つまたは複数の拡張不可能な（または非弾性）部分を有してもよい。例えば、バルーンカテーテルでは、カテーテルシャフト５０２部分は、拡張不可能な部分であってもよい。拡張不可能な部分は、部分的にまたは全部、ポリマーから製造されてもよい。ポリマーとしては、付加重合または縮重合により得られるオリゴマー、ホモポリマー、およびコポリマーを含む、合成ポリマーで形成されるものが挙げられる。好適な付加重合体の例としては、アクリル酸メチル、メタリル酸メチル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、グリセリルアクリレート、グリセリルメタクリレート、メタクリルアミド、およびアクリルアミドから重合したものなどのポリアクリレート；エチレン、プロピレン、塩化ビニル、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、二フッ化ビニリデン、およびスチレンなどのビニル化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。縮合重合体の例としては、ポリカプロラクタム、ポリラウリルラクタム、ポリヘキサメチレンアジパミド、およびポリヘキサメチレンドデカンジアミドなどのポリアミド、ならびにポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエチレンテレフタレート、ポリジメチルシロキサン、およびポリエーテルケトンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。拡張不可能な部分はまた、部分的にまたは全部、金属から製造されていてもよい。
【００２７】
ここで図６を参照すると、本明細書の様々な実施形態による薬物送達コーティングの概略断面図（縮尺せず）が記載されている。この実施形態では、粒子状疎水性治療剤６０６は、基材６０２上に配置されている。例示的な基材を下記でより詳細に記載する。また、複数のカチオン剤６０８が基材上に配置されている。粒子状疎水性治療剤６０６およびカチオン剤６０８は、マトリックスを形成することができる。実際に塗布された場合、所与のマトリックス内に多くのさらなる疎水性治療剤粒子状物質が存在し得ることを認識されたい。例示的なカチオン剤および疎水性治療剤を下記でより詳細に記載する。カチオン剤６０８によって付与される電荷は、細胞膜の脂質二重層６１０および脂質二重層６１０内の細胞成分に結合している負電荷および／または極性基に電気的に誘引され得る。
【００２８】
ここで図７を参照すると、本明細書の様々な実施形態による薬物送達コーティングの概略断面図（縮尺せず）が記載されている。この実施形態では、粒子状疎水性治療剤７０６は、基材７０２上に配置されている。また、複数のカチオン剤７０８が基材上に配置されている。粒子状疎水性治療剤７０６およびカチオン剤７０８は、マトリックスを形成することができる。粒子状疎水性治療剤７０６およびカチオン剤７０８は、互いに結合することができ、場合により、基材７０２上に配置されている被覆された治療剤粒子７０４を形成することができる。被覆された治療剤粒子７０４は、粒子状疎水性治療剤７０６上に配置されている複数のカチオン剤７０８を含むことができる。実際に塗布された場合、所与のコーティング内に多くの疎水性治療剤粒子状物質が存在してもよく、図７において示される粒子状物質は、単に例示のしやすさの目的のためであることを認識されたい。カチオン剤７０８によって付与される電荷は、細胞膜の脂質二重層７１０および脂質二重層７１０内の細胞成分に結合している負電荷および／または極性基に電気的に誘引され得る。
【００２９】
一部の実施形態では、親水性ポリマー層は、基材の表面上において、治療剤、カチオン剤、および／または被覆された治療剤粒子とび基材の表面との間に配置することができる。親水性ポリマー層のための例示的なポリマーについて、下記でより詳細に記載する。ここで図８を参照すると、本明細書の様々な実施形態による薬物送達コーティングの概略断面図（縮尺せず）が記載されている。親水性ポリマー層８１６は、基材８０２上に配置されている。粒子状疎水性治療剤８０６は、親水性ポリマー層８１６上に配置されている。また、複数のカチオン剤８０８を親水性ポリマー層８１６上に配置することができる。粒子状疎水性治療剤８０６およびカチオン剤８０８は、互いに結合することができる。粒子状疎水性治療剤８０６およびカチオン剤８０８は、マトリックスを形成することができる。カチオン剤８０８によって付与される電荷は、細胞膜の脂質二重層８１０および脂質二重層８１０内の細胞成分に結合している負電荷および／または極性基に電気的に誘引され得る。
【００３０】
ここで図９を参照すると、本明細書の様々な実施形態による薬物送達コーティングの概略断面図（縮尺せず）が記載されている。親水性ポリマー層９１６は、基材９０２上に配置されている。粒子状疎水性治療剤９０６を親水性ポリマー層９１６上に配置することができる。また、複数のカチオン剤９０８を親水性ポリマー層９１６上に配置することができる。粒子状疎水性治療剤９０６およびカチオン剤９０８は、マトリックスを形成することができる。粒子状疎水性治療剤９０６およびカチオン剤９０８は、互いに結合することができ、場合により、親水性ポリマー層９１６上に配置されている被覆された治療剤粒子９０４を形成することができる。被覆された治療剤粒子９０４は、粒子状疎水性治療剤９０６上に配置されている複数のカチオン剤９０８を含むことができる。カチオン剤９０８によって付与される電荷は、細胞膜の脂質二重層９１０および脂質二重層９１０内の細胞成分に結合している負電荷および／または極性基に電気的に誘引され得る。
【００３１】
カチオン剤
本明細書の実施形態に使用されるカチオン剤には、中性ｐＨの水溶液中で正電荷を有する部分を、疎水性表面に対して親和性を示すことができる（疎水性または両親媒性など）部分、従って疎水性生理活性物質と結合することができる部分と共に含有する化合物が含まれ得る。幾つかの実施形態では、本明細書の実施形態で使用されるカチオン剤としては、一般式Ｘ−Ｙ（式中、Ｘは、中性ｐＨの水溶液中で正電荷を帯びた基を含む基であり、Ｙは、疎水性を示す基である）を有するものを挙げることができる。幾つかの実施形態では、カチオン剤は、親水性の頭部および疎水性の尾部を、通常は親水性の頭部の領域に１つまたは複数の正電荷を帯びた基と共に含むことができる。
【００３２】
本開示のカチオン剤は、これらに限定されないが、ハロゲン化塩、硫酸塩、炭酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩およびこれらの混合物などの様々なｐＨ範囲のカチオン剤の塩を含むことができる。
【００３３】
カチオン剤は、特に、カチオン性脂質およびカチオン性基を有する正味中性の脂質（カチオン性基を有する中性脂質）を含むことができる。例示的な脂質には、これらに限定されないが、３β−［Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）−カルバモイル］コレステロール塩酸塩（ＤＣ−コレステロール）；１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン（ＤＯＴＡＰ）；ジメチルジオクタデシルアンモニウム（ＤＤＡＢ）；１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（ＥＰＣ）；１，２−ジ−Ｏ−オクタデセニル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＭＡ）；１，２−ジ−（９Ｚ−オクタデセノイル）−３−ジメチルアンモニウム−プロパン（ＤＯＤＡＰ）；１，２−ジリノレイルオキシ−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎＤＭＡ）およびこれらの誘導体を含むことができる。さらなる脂質には、これらに限定されないが、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；コレステロール；１，２−ジオクタデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）；１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）が含まれる。他のカチオン剤は、モノまたはポリアミノアルカン、例えば、スペルミンおよびスペルミジンを含むことができる。
【００３４】
カチオン剤は、特に、カチオン性ポリマーを含むことができる。カチオン剤はまた、ポリカチオン含有シクロデキストリン（例えば、これらに限定されないが、アミノシクロデキストリンおよびその誘導体）、アミノデキストラン、ヒストン、プロタミン、カチオン化ヒト血清アルブミン、アミノ多糖類、例えば、キトサン、ペプチド、例えば、ポリ−Ｌ−リシン、ポリ−Ｌ−オルニチン、およびポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル、およびポリアミン、例えば、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、ポリアリルアミン、ポリプロピレンイミン、ポリアミドアミンデンドリマー（ＰＡＭＡＭ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、カチオン性ポリオキサゾリンおよびポリ（ベータ−アミノエステル）を含むことができる。カチオン剤はまた、特に、カチオン性脂質様物質（Ｋ．Ｔ．Ｌｏｖｅ著、刊行物ＰＮＡＳ  １０７，１８６４−１８６９（２０１０）において記載されるような）を含むことができる。他の例示的なカチオン性ポリマーには、これらに限定されないが、ブロックコポリマー、例えば、ＰＥＧ−ＰＥＩおよびＰＬＧＡ−ＰＥＩコポリマーが含まれる。他の例示的なカチオン剤は、正電荷を帯びたゼラチン（例えば、塩基処理したゼラチン）、およびアミノ化ククルビット［ｎ］ウリル（式中、ｎ＝５、６、７、８、１０である）のファミリーを含む。
【００３５】
本開示の他の実施形態では、中性ｐＨの水溶液中で正電荷を有する部分を含有するカチオン剤としては、次の化合物（Ａ〜Ｉ）が挙げられる。
【化１】
2018507025.tif 000003
【化２】
2018507025.tif 000004
【００３６】
さらに、他のカチオン剤としては、一般式Ｉの構造が挙げられる。
【化３】
2018507025.tif 000005
【００３７】
【表１】
2018507025.tif 000006
【００３８】
上記のものなどのカチオン剤は、一般に、適切な疎水性エポキシド（例えば、オレイルエポキシド）と多官能性アミン（例えば、プロピレンジアミン）との反応により製造することができる。関連するカチオン剤の合成の詳細は、Ｋ．Ｔ．Ｌｏｖｅ著、刊行物ＰＮＡＳ  １０７，１８６４−１８６９（２０１０）に、およびＧｈｏｎａｉｍら著、Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓ  ２７，１７−２９（２０１０）に記載されている。
【００３９】
ＰＥＩ（ＰＥＩ−アミド）のポリアミド誘導体もカチオン剤として適用できることが分かるであろう。ＰＥＩ−アミドは、一般に、ＰＥＩを酸または酸塩化物もしくはエステルなどの酸誘導体と反応させて様々なＰＥＩ−アミドを生成することにより製造することができる。例えば、ＰＥＩをオレイン酸メチルと反応させてＰＥＩ−アミドを生成することができる。
【００４０】
さらに他の実施形態では、カチオン剤は、核酸の縮合に使用される部分を含むことができる（例えば、脂質、ペプチドおよび他のカチオン性ポリマー）。場合によっては、これらのカチオン剤を使用してリポプレックスおよびポリプレックスを生成してもよい。
【００４１】
カチオン剤の例示的な実施形態はまた、これらに限定されないが、光反応性であるカチオン剤誘導体を含むことができる。光反応性基を下記に記載する。このようなカチオン剤誘導体は、ベンゾフェノンのＰＥＩポリマー誘導体、およびベンゾフェノンのＰＡＭＡＭポリマー誘導体を含む。
【００４２】
一部の実施形態では、カチオン剤の分子量は、約１．２ｋＤａ、２．５ｋＤａ、１０ｋＤａ、２５ｋＤａ、２５０ｋＤａ、またはさらには場合により７５０ｋＤａでよい。さらに他の実施形態では、カチオン剤の分子量は、５０〜１００ｋＤａ、７０〜１００ｋＤａ、５０〜２５０ｋＤａ、２５〜１００ｋＤａ、２．５〜７５０ｋＤａ、またはさらには場合により２．５〜２，０００ｋＤａの範囲でよい。他の実施形態は、１．２ｋＤａ超、２．５ｋＤａ超、１０ｋＤａ超、２５ｋＤａ超、２５０ｋＤａ超、またはさらには場合により７５０ｋＤａ超の分子量を含む。他の実施形態は、２，０００ｋＤａまでのカチオン剤を含むことができる。
【００４３】
低分子量カチオン剤モノマーまたは低分子量カチオン性オリゴマーを疎水性生理活性物質と合わせて、反応性コーティングを生成することができる。次いで、これらの反応性コーティングを基材上に被覆し、熱重合させるか、または紫外線によって重合させることができる。例示的なモノマーには、これらに限定されないが、アジリジン、ビニルアミン、アリルアミンおよび８０ｇ／ｍｏｌ〜１２００ｇ／ｍｏｌのオリゴマーが含まれる。架橋剤（例えば、１，２−ジクロロエタン、エピクロロヒドリン、１，６−ジイソシアナトヘキサン）を使用してオリゴマーを架橋させることができる。
【００４４】
添加剤成分
本開示の幾つかの実施形態では、添加剤成分は親水性であってもよい。例示的な親水性ポリマーとしては、ＰＥＧ、ＰＶＰおよびＰＶＡが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
例示的な添加剤成分としては糖類を挙げることができる。糖類としては、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、および多糖類を挙げることができる。多糖類は、直鎖または分岐多糖類であってもよい。例示的な糖類としては、デキストロース、スクロース、マルトース、マンノース、およびトレハロース等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。例示的な糖類としては、さらに、ペントースサブユニットおよび／またはヘキソースサブユニットを含む多糖類、特にグリコーゲンおよびアミロペクチンなどのグルカン、およびマルトデキストリンを含むデキストリンを含む多糖類、フルクトース、マンノース、およびガラクトース等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。多糖類としては、プルラン、アラビノース、ガラクタンなどのガム類も挙げることができる。
【００４６】
糖類としては、多糖類の誘導体も挙げることができる。多糖類は、結合点の役割を果たすことができる、またはさもなければ糖類の性質を変化させるために化学修飾され得る様々な官能基を含むことが分かるであろう。一例として、糖類の主鎖は一般にかなりの数のヒドロキシル基を含み、これを使用して糖類を誘導体化できることが分かるであろう。
【００４７】
糖類としては、糖類および／または糖類サブユニットおよび／またはブロックを含むコポリマーおよび／またはターポリマー等も挙げることができる。
【００４８】
本明細書の実施形態に使用される多糖類は、様々な分子量を有し得る。例として、本明細書の実施形態に使用されるグリコーゲンの分子量は、約２５０，０００超であってもよい。幾つかの実施形態では、本明細書の実施形態に使用されるグリコーゲンの分子量は、約１００，０００〜１０，０００，０００ダルトンであってもよい。
【００４９】
多糖類の分子量の精製は、ダイアフィルトレーションを使用して行うことができる。マルトデキストリンなどの多糖類のダイアフィルトレーションは、異なる孔径を有する限外濾過膜を使用して行うことができる。一例として、ダイアフィルトレーションプロセスに約１Ｋ〜約５００Ｋの範囲の分子量カットオフ膜を有する１つまたは複数のカセットの使用を使用して、５００ｋＤａ未満の範囲、約１００ｋＤａ〜約５００ｋＤａの範囲、約５ｋＤａ〜約３０ｋＤａの範囲、約３０ｋＤａ〜約１００ｋＤａの範囲、約１０ｋＤａ〜約３０ｋＤａの範囲、または約１ｋＤａ〜約１０ｋＤａの範囲の平均分子量を有する多糖類製剤を提供することができる。
【００５０】
様々な分子量のマルトデキストリンおよびアミロースなどの多糖類が多くの異なる供給元から市販されていることが分かるであろう。例えば、Ｇｌｕｃｉｄｅｘ（商標）６（平均分子量約９５，０００Ｄａ）およびＧｌｕｃｉｄｅｘ（商標）２（平均分子量約３００，０００Ｄａ）がＲｏｑｕｅｔｔｅ（Ｆｒａｎｃｅ）から入手可能であり；分子量約１２，０００Ｄａ〜１５，０００Ｄａを含む、様々な分子量のＭＡＬＴＲＩＮ（商標）マルトデキストリンが、ＧＰＣ（Ｍｕｓｃａｔｉｎｅ，Ｉｏｗａ）から入手可能である。他の疎水性多糖類誘導体の例は、米国特許出願公開第２００７／０２６００５４号明細書（Ｃｈｕｄｚｉｋ）に開示されており、これは参照により本明細書に援用される。
【００５１】
例示的な添加剤成分としては、両親媒性化合物を挙げることができる。両親媒性化合物としては、比較的疎水性の部分と比較的親水性の部分とを有するものを挙げることができる。例示的な両親媒性化合物としては、少なくともポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリオキサゾリン（ポリ（２−アルキルオキサゾリン）および誘導体など）等のブロックを含むポリマーを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。例示的な両親媒性化合物としては、特にポロキサマーを挙げることができる。ポロキサマーは、中心の疎水性ポリオキシプロピレン鎖とそれに隣接する２つの親水性ポリオキシエチレン鎖で構成される非イオン性トリブロックコポリマーである。ポロキサマーは、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）の商標名で称されることも多い。コポリマーの多くの態様を変化させて、特性をカスタマイズできることが分かるであろう。例示的なポロキサマーの１つには、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されているエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとの非イオン性コポリマー；Ｆ６８およびポロキサマーＦ６８とも称される）があり、これは、室温で固体の形態を有し、ポリオキシプロピレン分子質量約１，８００ｇ／ｍｏｌ、ポリオキシエチレン含有率約８０％、全分子量約８，４００ｇ／ｍｏｌのポロキサマーを指し、このコポリマーは末端に第一級ヒドロキシル基を有する。
【００５２】
例示的な添加剤成分としては、さらに、低水溶性医薬剤を安定化させる化合物を挙げることができる。このような安定化を提供する例示的な添加剤成分としては、生体適合性ポリマー、例えば、アルブミンが挙げられる。その他の添加剤成分は、米国特許第７，０３４，７６５号明細書（Ｄｅら）に記載されており、この開示は参照により本明細書に援用される。懸濁液および乳濁液の安定化は、例えば、界面活性剤（例えば、Ｆ６８）などの化合物で提供することもできる。
【００５３】
様々な添加剤成分を、疎水性生理活性物質を含有する層上の任意選択のトップコートとして加えることができる。一部の実施形態では、トップコートを塗布して、疎水性生理活性物質の放出特性を修飾することができる。他のトップコートを保護層として加えて、摩擦または全体的な摩耗による疎水性生理活性物質の偶発的な喪失を低減させることができる。例えば、トップコートは、パッケージングの間の取扱いの目的のための、または疎水性活性物質が体内の標的部位に送達されることができるまで疎水性生理活性物質を保護するための、または両方のための保護層として作用することができる。例えば、任意選択のトップコートは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、およびポリウレタンを含むことができる。
【００５４】
疎水性生理活性物質
本明細書における実施形態の疎水性生理活性物質（例えば、粒子状疎水性治療剤）は、多くの異なるタイプの活性を有する薬剤を含み得ることを認識されたい。用語「生理活性物質」および「治療剤」は、本明細書において使用する場合、文脈が他のことを指示しない限り、完全に重なり合うものとする。疎水性生理活性物質は、２５摂氏温度および中性ｐＨにおいて約１００μｇ／ｍＬ未満の水中の溶解度を有するものを特に含むことができる。様々な実施形態では、疎水性生理活性物質は、２５摂氏温度および中性ｐＨにおいて約１０μｇ／ｍＬ未満の水中の溶解度を有するものを特に含むことができる。一部の実施形態では、疎水性生理活性物質は、２５摂氏温度および中性ｐＨにおいて約５μｇ／ｍｌ未満の水中の溶解度を有するものを特に含むことができる。
【００５５】
一部の例示的な実施形態では、生理活性物質には、これらに限定されないが、増殖抑制剤、例えば、パクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）、ゾタロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ピメクロリムス、タクロリムス、およびリダホロリムス；鎮痛剤および抗炎症剤、例えば、アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリレート、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク；抗不整脈剤、例えば、アミオダロンＨＣｌ、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、硫酸キニジン；抗菌剤、例えば、ベネタミンペニシリン、シノキサシン、シプロフロキサシンＨＣｌ、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジクス酸、ニトロフラントイン、リファンピシン、スピラマイシン、スルファベンザミド、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファフラゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリム；抗凝血剤、例えば、ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン、フェニンジオン；抗アテローム硬化剤、例えば、アムロジピン、ベニジピン、ダロジピン、ジリタゼムＨＣｌ、ジアゾキシド、フェロジピン、酢酸グアナベンズ、イスラジピン、ミノキシジル、ニカルジピンＨＣｌ、ニフェジピン、ニモジピン、フェノキシベンザミンＨＣｌ、プラゾシンＨＣＬ、レセルピン、テラゾシンＨＣＬ；抗ムスカリン作用剤：アトロピン、ベンズヘキソールＨＣｌ、ビペリデン、エトプロパジンＨＣｌ、ヒヨスチアミン、臭化メペンゾラート、オキシフェンシルシミンＨＣｌ、トロピカミド；抗新生物剤および免疫抑制剤、例えば、アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプリン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロスポリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトザントロン、プロカルバジンＨＣｌ、クエン酸タモキシフェン、テストラクトン；ベータ遮断薬、例えば、アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール；強心剤、例えば、アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドＣ、メジゴキシン；コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、酢酸コルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルゾロコルチゾン、フルニソリド、フルコルトロン、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン；脂質調節剤、例えば、ベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、プロブコール；硝酸薬および他の抗狭心症薬、例えば、硝酸アミル、三硝酸グリセリル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトールを含むことができる。
【００５６】
他の例示的な生理活性物質の実施形態としては、グアネチジンなどの高血圧（ＨＴＮ）治療用の生理活性物質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
特定の実施形態では、疎水性生理活性物質は、パクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００５８】
幾つかの実施形態では、疎水性生理活性物質はカチオン剤に抱合されていてもよい。抱合は、カチオン剤に共有結合した疎水性生理活性物質を含むことができる。疎水性生理活性物質がカチオン剤に抱合されている幾つかの実施形態では、カップリング剤を使用して疎水性生理活性物質をカチオン剤に結合させることができる。好適なカップリング剤としては、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイドならびに天然および非天然のアミノ酸のポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。幾つかの実施形態では、カップリング剤は、疎水性生理活性物質の放出を助けるように、生分解性またはｉｎ  ｖｉｖｏで切断可能であってもよい。例示的なカップリング剤としては、さらに、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、ＳｅまたはＯなどのヘテロ原子置換を有するアルカンまたは芳香族化合物を挙げることができる。
【００５９】
粒子状調製物の粒径およびサイズ分布は、当技術分野で公知の様々な技術のいずれかの１つを使用して決定することができる。実施の１モードでは、レーザー回折を使用して粒径および粒子分布を測定することができる。レーザー回折において、レーザービームは、分散された粒子状試料を通過し、散乱した光の強さにおける角度変動を測定する。光散乱の角度は、大きい粒子についてより大きく、より小さい粒子についてより小さく、角度散乱強度データを収集および分析して、粒径プロファイルを生成することができる。
【００６０】
粒子状物質のサイズおよび分布の分析を、レーザー光散乱装置、例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｙｓｔｅｍ４７００（１ｎｍ〜３μｍの粒子について）または堀場製作所製ＬＡ−９３０（例えば、１００ｎｍ〜２ｍｍの粒子について）を使用して行うことができる。このような分析機器からのアウトプットは、個々の粒子状物質のサイズ、およびサイズに関して粒子状物質の分布を反映する、これらのサイズの粒子状物質の全体的な量についての情報を提供することができる。サイズ分布についてのデータを提供する分析は、全ての調製物中の粒子状物質のサイズおよびサイズ分布を図表によって表すヒストグラムの形態で提供することができる。
【００６１】
例示的な粒子状疎水性治療剤は、異なる形態的特性を有することができる。一部の実施形態では、粒子状疎水性治療剤は結晶性でよい。本開示のさらに他の実施形態では、粒子状疎水性治療剤はアモルファスでよい。さらに、結晶性およびアモルファスの粒子状疎水性治療剤の組合せは、例えば、粒子状疎水性治療剤の所望の溶解度を達成するために望ましいことができる。
【００６２】
一部の実施形態では、粒子状疎水性治療剤は、約３０μｍ未満または約１０μｍ未満である平均直径（「ｄｎ」、数平均）を有することができる。また一部の実施形態では、粒子状疎水性治療剤は、約１００ｎｍ以上の平均直径を有することができる。例えば、拡張可能な弾性部分と関連する微粒子状物質は、約１００ｎｍ〜約１０μｍ、約１５０ｎｍ〜約２μｍ、約２００ｎｍ〜約５μｍ、またはさらには約０．３μｍ〜約１μｍの範囲の平均直径を有することができる。
【００６３】
核酸
本発明の実施形態に使用される核酸としては、治療効果を提供する機能を果たすことができる様々な種類の核酸を挙げることができる。例示的な核酸の種類としては、リボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ｐｉｗｉ結合ＲＮＡ（ｐｉｗｉ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ＲＮＡ）（ｐｉＲＮＡ）、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、アンチセンス核酸、アプタマー、リボザイム、架橋（ｌｏｃｋｅｄ）核酸および触媒ＤＮＡを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、使用される核酸はｓｉＲＮＡおよび／またはその誘導体である。
【００６４】
本開示の幾つかの例示的な実施形態では、疎水性生理活性物質対カチオン剤のパーセント比（例えば、％ＰＴＸ／％ＰＥＩまたは％ＰＴＸ／％ＤＯＴＡＰ；ｗｔ／ｗｔ）の範囲は、約９９．９／０．１〜約７０／３０である。さらに他の実施形態では、疎水性生理活性物質のパーセント比の範囲は、約９９／１〜約７３／２７；約９８／２〜約７５／２５；約９８／２〜約８６／１４；約９７／３〜約８８／１２；約９５／５〜約９０／１０；さらに、幾つかの例示的な実施形態では、約９３／７〜約９１／９であることが分かる。
【００６５】
親水性ベースコーティング
親水性ベースコート形成用のポリマー材料として有用な親水性ポリマーの１種は、合成親水性ポリマーである。生体安定性の（即ち、ｉｎ  ｖｉｖｏで検知できるほどの劣化を示さない）合成親水性ポリマーは、アクリル酸系モノマー、ビニルモノマー、エーテルモノマー、またはこれらの種類のモノマーのいずれか１つまたは複数の組み合わせを含む任意の好適なモノマーから製造することができる。アクリル酸系モノマーとしては、例えば、メタクリレート、メタリル酸メチル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、メタクリル酸、アクリル酸、グリセリンアクリレート、グリセリンメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、およびこれらのいずれかの誘導体および／または混合物が挙げられる。ビニルモノマーとしては、例えば、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、およびこれらのいずれかの誘導体が挙げられる。エーテルモノマーとしては、例えば、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド、ブチレンオキサイド、およびこれらのいずれかの誘導体が挙げられる。これらのモノマーから生成できるポリマーの例としては、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、およびポリ（ＨＥＭＡ）が挙げられる。親水性コポリマーの例としては、例えば、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマーおよびビニルピロリドン／（メタ）アクリルアミドコポリマーが挙げられる。ホモポリマーおよび／またはコポリマーの混合物を使用することができる。
【００６６】
ポリ（Ｎ，Ｎジメチルアクリルアミド−ｃｏ−アミノプロピルメタクリルアミド）およびポリ（アクリルアミド−ｃｏ−Ｎ，Ｎジメチルアミノプロピルメタクリルアミド）などの幾つかのアクリルアミドベースのポリマーの例が、米国特許第７，８０７，７５０号明細書（Ｔａｔｏｎら）の実施例２に記載されており、この開示は参照により本明細書に援用される。
【００６７】
本開示において有用であり得る他の親水性ポリマーは、光反応性基を有するアクリルアミドポリマーの誘導体である。１つのこのような代表的な親水性ポリマーは、ポリマーであるポリ（Ｎ−３−アミノプロピル）メタクリルアミド−ｃｏ−Ｎ−［３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル］メタクリルアミド（式ＩＩＩ）を生成する、Ｎ−［３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル］メタクリルアミド（式Ｉ）とＮ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミド（式ＩＩ）との共重合でよい。ポリマーの調製は、その完全な内容が参照により本明細書に援用される米国特許出願公開２００７／００３２８８２号明細書（Ｌｏｄｈｉらへの）の実施例１において開示されている。
【化４】
2018507025.tif 000007
【００６８】
幾つかの実施形態では、親水性ポリマーは、ビニルピロリドンポリマー、またはポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−メタクリルアミド）などのビニルピロリドン／（メタ）アクリルアミドコポリマーであり得る。ＰＶＰコポリマーを使用する場合、それは、ビニルピロリドンと、アクリルアミド系モノマーからなる群から選択されるモノマーとのコポリマーであってもよい。例示的なアクリルアミド系モノマーとしては、（メタ）アクリルアミドおよび（メタ）アクリルアミド誘導体、例えば、ジメチルアクリルアミドによって例示されるようなアルキル（メタ）アクリルアミド、およびアミノプロピルメタクリルアミドおよびジメチルアミノプロピルメタクリルアミドによって例示されるようなアミノアルキル（メタ）アクリルアミドが挙げられる。例えば、ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−Ｎ，Ｎジメチルアミノプロピルメタクリルアミド）が、米国特許第７，８０７，７５０号明細書（Ｔａｔｏｎら）の実施例２に記載されている。
【００６９】
一実施形態では、前述のポリマーおよびコポリマーは、１つまたは複数の光活性化可能な（ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｂｌｅ）基で誘導体化されている。生体安定性親水性ポリマーのペンダント基であってもよい例示的な光反応性基としては、アセトフェノン、ベンゾフェノン、アントラキノン、アントロン、キノン、およびアントロン様複素環などのアリールケトンが挙げられる。本明細書のアリールケトンは、ジアリールケトンを特に含むことができる。本明細書のポリマーは、拡張可能かつ収縮可能な構造に塗布することができるペンダントの活性化可能な感光性基を有する親水性ポリマーを提供することができ、次いで、感光性基を活性して、拡張可能かつ収縮可能な構造の材料などの標的への共有結合を引き起こすのに十分な化学線で処理することができる。感光性親水性ポリマーの使用を利用して、親水性ポリマー材料が拡張可能かつ収縮可能な構造の材料に共有結合した可撓性ハイドロゲルマトリックスの耐久性コーティングを提供することができる。
【００７０】
ペンダントの光反応性基を有する親水性ポリマーを使用して可撓性ハイドロゲルコーティングを調製することができる。光反応性基を有する親水性ポリマーを調製する方法は、当技術分野において公知である。例えば、感光性ＰＶＰの調製の方法は、その開示が参照により本明細書に援用される米国特許第５，４１４，０７５号明細書に記載されている。親水性感光性ポリアクリルアミドポリマー、例えば、ポリ（アクリルアミド−ｃｏ−Ｎ−（３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル）メタシルアミド）、「感光性ＰＡＡ」、およびその誘導体を使用して、本開示の例示的な実施形態において親水性ベースコートを形成させることができる。感光性ポリアクリルアミドの調製の方法は、その開示が参照により本明細書に援用される米国特許第６，００７，８３３号明細書に記載されている。
【００７１】
親水性ベースコートの他の実施形態は、さらなる反応性部分を組み込んでいる感光性ポリアクリルアミドポリマーの誘導体を含む。幾つかの例示的な反応性部分は、Ｎ−オキシスクシンイミドおよびメタクリル酸グリシジルを含む。さらなる反応性部分を組み込んでいる代表的な感光性ポリアクリルアミド誘導体は、ポリ（アクリルアミド−ｃｏ−マレイン酸−６−アミノカプロン酸−Ｎ−オキシスクシンイミド−ｃｏ−Ｎ−（３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル）メタクリルアミド）およびポリ（アクリルアミド−ｃｏ−（３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル）メタクリルアミド）−ｃｏ−グリシジルメタクリレートを含む。反応性部分を組み込んでいるさらなる感光性ポリアクリルアミドポリマーは、それらの開示が参照により本明細書に援用される、米国特許第６，４６５，１７８号明細書（Ｃｈａｐｐａらへの）、同第６，７６２，０１９号明細書（Ｓｗａｎらへの）および同第７，３０９，５９３号明細書（Ｏｆｓｔｅａｄらへの）に記載されている。
【００７２】
さらなる反応性部分を組み込んでいる感光性ポリアクリルアミドポリマーの誘導体を含む例示的な親水性ベースコートの他の実施形態は、その開示内容の全体が参照により本明細書に援用される米国特許第６，５１４，７３４号明細書（Ｃｌａｐｐｅｒらへの）に見出すことができる。
【００７３】
さらに他の実施形態では、親水性ベースコートは、電荷を帯びた部分を組み込んでいる感光性ポリアクリルアミドポリマーの誘導体を含むことができる。電荷を帯びた部分は、正電荷を帯びた種および負電荷を帯びた種の両方を含む。例示的な電荷を帯びた種には、これらに限定されないが、スルホネート、ホスフェートおよび第四級アミン誘導体が含まれる。幾つかの例は、負電荷を帯びた種であるＮ−アセチル化ポリ（アクリルアミド−ｃｏ−ナトリウム−２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホネート−ｃｏ−Ｎ−（３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル）メタクリルアミド）−ｃｏ−メトキシポリ（エチレングリコール）モノメタクリレートを含む。親水性ベースコート中に組み込むことができる他の負電荷を帯びた種は、その開示内容の全体が参照により本明細書に援用される米国特許第４，９７３，９９３号明細書に記載されている。正電荷を帯びた種は、ポリ（アクリルアミド−ｃｏ−Ｎ−（３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル）メタクリルアミド）−ｃｏ−（３−（メタクリロイルアミノ）プロピル）トリメチルアンモニウムクロリドを含むことができる。親水性ベースコート中に組み込むことができる他の正電荷を帯びた種は、その開示内容の全体が参照により本明細書に援用される米国特許第５，８５８，６５３号明細書（Ｄｕｒａｎらへの）に記載されている。
【００７４】
別の実施形態では、前述のポリマーおよびコポリマーは、１つまたは複数の重合性基で誘導体化される。ペンダントの重合性基を有するポリマーは、一般にマクロマーと称される。重合性基は、ポリマーストランドの末端部分（端部）に存在してもよく、またはポリマーの長さに沿って存在してもよい。一実施形態では、重合性基はポリマーの長さに沿ってランダムに配置されている。
【００７５】
例示的な親水性ポリマーコーティングは、ポリマーグラフト化技術を使用して調製することができる。ポリマーグラフト化技術は、非ポリマーのグラフト剤およびモノマーを基材表面に塗布し、次いで、グラフト剤の適当な活性化（例えば、これらに限定されないが、紫外線）により、基材表面上のモノマーの重合をもたらすことを含むことができる。親水性ポリマー表面を生じさせるグラフト化方法は、それらの完全な開示が参照により本明細書に援用される、米国特許第７，３４８，０５５号明細書；同第７，７３６，６８９号明細書および同第８，０３９，５２４号明細書（全てＣｈａｐｐａらへの）において例示されている。
【００７６】
任意選択により、コーティングは架橋剤を含むことができる。架橋剤は、コーティング中のポリマーの結合、または被コーティング面へのポリマーの結合を促進することができる。特定の架橋剤の選択は、コーティング組成物の成分に依存し得る。
【００７７】
好適な架橋剤は、組成物中のポリマーと反応することができる２つ以上の活性化可能な基を含み得る。好適な活性化可能な基としては、アセトフェノン、ベンゾフェノン、アントラキノン、アントロン、キノン、およびアントロン様複素環などのアリールケトンのような、本明細書に記載の光反応性基が挙げられ得る。光反応性基を含む架橋剤は、感光性架橋剤または光活性化可能な架橋剤と称することができる。光活性化可能な架橋剤は、イオン性でよく、水性組成物中で良好な溶解度を有することができる。このように、一部の実施形態では、少なくとも１種の光活性化可能なイオン性架橋剤を使用してコーティングを形成させることができる。イオン性架橋剤は、スルホン酸、カルボン酸、ホスホン酸、その塩などから選択されるものなど、酸性基またはその塩を含むことができる。例示的な対イオンは、アルカリ、アルカリ土類金属、アンモニウム、プロトン化アミンなどを含む。
【００７８】
例示的な光活性化可能なイオン性架橋剤は、４，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，３−ジスルホン酸もしくは塩；２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，４−ジスルホン酸もしくは塩；２，５−ビス（４−ベンゾイルメチレンオキシ）ベンゼン−１−スルホン酸もしくは塩；Ｎ，Ｎ−ビス［２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）エチル］−２−アミノエタンスルホン酸もしくは塩などを含む。それらの開示が参照により本明細書に援用される、米国特許第６，０７７，６９８号明細書（Ｓｗａｎら）、同第６，２７８，０１８号明細書（Ｓｗａｎ）、同第６，６０３，０４０号明細書（Ｓｗａｎ）および同第７，１３８，５４１号明細書（Ｓｗａｎ）を参照されたい。
【００７９】
他の例示的な、光活性化可能なイオン性架橋剤としては、エチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロマイドおよびヘキサメチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロマイド等が挙げられる。米国特許第５，７１４，３６０号明細書（Ｓｗａｎら）を参照されたい。この開示は、参照により本明細書に援用される。
【００８０】
さらに他の実施形態では、光活性化可能な架橋基を有する制限された（ｒｅｓｔｒａｉｎｅｄ）多官能性試薬を使用することができる。幾つかの例では、これらの制限された多官能性試薬として、ペンタアーサイリトール（ｐｅｎｔａｅｒｔｈｙｒｉｔｏｌ）のテトラキス（４−ベンゾイルベンジルエーテル）およびペンタアーサイリトールのテトラキス（４−ベンゾイル安息香酸エステル）が挙げられる。米国特許第５，４１４，０７５（Ｓｗａｎら）号明細書および米国特許第５，６３７，４６０号明細書（Ｓｗａｎら）を参照されたい。これらの開示は、参照により本明細書に援用される。
【００８１】
その他の架橋剤としては、式、Ｐｈｏｔｏ１−ＬＧ−Ｐｈｏｔｏ２（式中、Ｐｈｏｔｏ１とＰｈｏｔｏ２は独立して少なくとも１つの光反応性基を表し、ＬＧは少なくとも１個のケイ素原子または少なくとも１個のリン原子を含む結合基を表す）を有するものを挙げることができ、分解性カップリング剤は、少なくとも１個の光反応性基と結合基との間に共有結合を含み、少なくとも１個の光反応性基と結合基との間の共有結合は、少なくとも１個のヘテロ原子によって中断されている。米国特許第８，８８９，７６０号明細書（Ｋｕｒｄｙｕｍｏｖら）を参照されたい。この開示は参照により本明細書に援用される。他の架橋剤としては、電荷を帯びた１個以上の基を有するコア分子と、１個以上の分解性リンカーでコア分子に共有結合した１個以上の光反応性基とを有するものを挙げることができる。米国特許出願公開第２０１１／０１４４３７３号明細書（Ｓｗａｎら）を参照されたい。この開示は参照により本明細書に援用される。
【００８２】
本明細書における実施形態によって使用される架橋剤は、少なくとも２個の光反応性基を有するものを含むことができる。例示的な架橋剤は、その内容が参照により本明細書中にその全体が援用される米国特許第８，８８９，７６０号明細書に記載されている。
【００８３】
一部の実施形態では、第１および／または第２の架橋剤は、約１５００ｋＤａ未満の分子量を有することができる。一部の実施形態では、架橋剤は、約１２００未満、１１００未満、１０００未満、９００未満、８００未満、７００未満、６００未満、５００未満、または４００未満の分子量を有することができる。
【００８４】
一部の実施形態では、第１および第２の架橋剤の少なくとも１つは、式Ｐｈｏｔｏ１−ＬＧ−Ｐｈｏｔｏ２（式中、Ｐｈｏｔｏ１およびＰｈｏｔｏ２は、独立に、少なくとも１個の光反応性基を表し、ＬＧは、少なくとも１個のケイ素または少なくとも１個のリン原子を含む連結基を表す）を有するカップリング剤を含み、少なくとも１個の光反応性基および連結基の間に共有結合的連結が存在し、少なくとも１個の光反応性基および連結基の間の共有結合的連結は、少なくとも１個のヘテロ原子によって中断されている。
【００８５】
一部の実施形態では、第１および第２の架橋剤の少なくとも１つは、
【化５】
2018507025.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８およびＲ９は、任意の置換であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、アルキル、アリール、またはこれらの組合せであり、Ｒ５は、任意の置換あり；各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｓ、またはアルキル、またはこれらの組合せである）；
【化６】
2018507025.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ５は、任意の置換であり、Ｒ２およびＲ４は、ＯＨ以外の任意の置換でよく、Ｒ３は、アルキル、アリール、またはこれらの組合せでよく、Ｘは、独立に、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｓ、アルキレン、またはこれらの組合せである）；
【化７】
2018507025.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、任意の置換であり、Ｒ３は、任意の置換であり、Ｒ６およびＲ７は、アルキル、アリール、またはこれらの組合せであり、各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｓ、アルキレン、またはこれらの組合せでよい）；
【化８】
2018507025.tif 000011
から選択される式を有するカップリング剤を含む。
【００８６】
特定の実施形態では、架橋剤は、ビス（４−ベンゾイルフェニル）ホスフェートでよい。
【００８７】
一部の実施形態では、光活性化可能な架橋剤は、イオン性でよく、水性組成物、例えば、第１および／または第２のコーティング組成物中で良好な溶解度を有することができる。このように、一部の実施形態では、少なくとも１種の光活性化可能なイオン性架橋剤を使用してコーティングを形成させる。場合により、光活性化可能なイオン性架橋剤は、第２のコーティング層内のポリマーを架橋することができ、これによってコーティングの耐久性も改善することができる。
【００８８】
任意の適切な光活性化可能なイオン性架橋剤を使用することができる。一部の実施形態では、光活性化可能なイオン性架橋剤は、式Ｉの化合物：Ｘ１−−Ｙ−−Ｘ２であり、式中、Ｙは、少なくとも１個の酸性基、塩基性基、または酸性基もしくは塩基性基の塩を含有する基である。Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、潜在的光反応性基を含有する基である。光反応性基は、本明細書に記載されているものと同じでよい。スペーサーはまた、潜在的光反応性基と共にＸ１またはＸ２の部分でよい。一部の実施形態では、潜在的光反応性基は、アリールケトンまたはキノンを含む。
【００８９】
式Ｉにおける基Ｙは、光活性化可能なイオン性架橋剤のための所望の水溶解度を提供する。（室温および最適なｐＨでの）水溶解度は、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、溶解度は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｍｌまたは約１〜約５ｍｇ／ｍｌである。
【００９０】
式Ｉの一部の実施形態では、Ｙは、少なくとも１個の酸性基またはその塩を含有する基である。このような光活性化可能な架橋剤は、コーティング組成物のｐＨによってアニオン性でよい。適切な酸性基は、例えば、スルホン酸、カルボン酸、ホスホン酸などを含む。このような基の適切な塩は、例えば、スルホン酸塩、カルボン酸塩、およびリン酸塩を含む。一部の実施形態では、イオン性架橋剤は、スルホン酸またはスルホン酸基を含む。適切な対イオンは、アルカリ、アルカリ土類金属、アンモニウム、プロトン化アミンなどを含む。
【００９１】
例えば、式Ｉの化合物は、スルホン酸またはスルホネート基を含有する基Ｙを有することができ、Ｘ１およびＸ２は、光反応性基、例えば、アリールケトンを含有することができる。このような化合物は、４，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，３−ジスルホン酸もしくは塩；２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，４−ジスルホン酸もしくは塩；２，５−ビス（４−ベンゾイルメチレンオキシ）ベンゼン−１−スルホン酸もしくは塩；Ｎ，Ｎ−ビス［２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）エチル］−２−アミノエタンスルホン酸もしくは塩などを含む。米国特許第６，２７８，０１８号明細書を参照されたい。塩の対イオンは、例えば、アンモニウムまたはアルカリ金属、例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウムであり得る。
【００９２】
式Ｉの他の実施形態では、Ｙは、塩基性基またはその塩を含有する基でよい。このようなＹ基は、例えば、アンモニウム、ホスホニウム、またはスルホニウム基を含むことができる。基は、コーティング組成物のｐＨによって中性であるか、または正電荷を帯びることができる。一部の実施形態では、基Ｙは、アンモニウム基を含む。適切な対イオンは、例えば、カルボン酸イオン、ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、およびリン酸イオンを含む。例えば、式Ｉの化合物は、アンモニウム基を含有するＹ基を有することができ、Ｘ１およびＸ２は、アリールケトンを含む光反応性基を含有することができる。このような光活性化可能な架橋剤は、エチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）塩；ヘキサメチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）塩；１，４−ビス（４−ベンゾイルベンジル）−１，４−ジメチルピペラジンジイウム）塩、ビス（４−ベンゾイルベンジル）ヘキサメチレンテトラミンジイウム塩、ビス［２−（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニオ）エチル］−４−ベンゾイルベンジルメチルアンモニウム塩；４，４−ビス（４−ベンゾイルベンジル）モルホリニウム塩；エチレンビス［（２−（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニオ）エチル）−４−ベンゾイルベンジルメチルアンモニウム］塩；および１，１，４，４−テトラキス（４−ベンゾイルベンジル）ピペルジンジイウム塩を含む。米国特許第５，７１４，３６０号明細書を参照されたい。対イオンは典型的には、カルボン酸イオンまたはハロゲン化物イオンである。一実施形態では、ハロゲン化物は、ブロミドである。
【００９３】
他の実施形態では、光活性化可能なイオン性架橋剤は、式：
【化９】
2018507025.tif 000012
を有する化合物でよく、式中、Ｘ１は、第１の光反応性基を含み、Ｘ２は、第２の光反応性基を含み、Ｙは、コア分子を含み、Ｚは、少なくとも１個の電荷を帯びた基を含み、Ｄ１は、第１の分解可能なリンカーを含み、Ｄ２は、第２の分解可能なリンカーを含む。さらなる例示的な分解可能なイオン性光活性化可能な架橋剤は、その開示が参照により本明細書に援用される米国特許出願公開第２０１１／０１４４３７３号明細書（Ｓｗａｎら、「Ｗａｔｅｒ  Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｒ」）に記載されている。
【００９４】
一部の態様では、非光活性化可能なイオン性架橋剤を使用することができる。一実施形態では、光活性化可能な非イオン性架橋剤は、式ＸＲ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４を有し、式中、Ｘは、化学的骨格であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、潜在的光反応性基を含む基である。例示的な非イオン性架橋剤は、例えば、米国特許第５，４１４，０７５号明細書および同第５，６３７，４６０号明細書（Ｓｗａｎら、「Ｒｅｓｔｒａｉｎｅｄ  Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ」）に記載されている。第１および第２の光反応性基、ならびにそれぞれのスペーサーは、化学的に同じでもまたは異なってもよい。
【００９５】
他の実施形態では、光活性化可能な非イオン性架橋剤は、式：
ＰＧ２−ＬＥ２−Ｘ−ＬＥ１−ＰＧ１
によって表すことができ、式中、ＰＧ１およびＰＧ２は、独立に、１個または複数の光反応性基、例えば、これらに限定されないが、アリールケトン、例えば、アセトフェノン、ベンゾフェノン、アントラキノン、アントロン、アントロン様複素環、これらの置換誘導体またはこれらの組合せを含むアリールケトン光反応性基を含み、ＬＥ１およびＬＥ２は、独立に、例えば、尿素、カルバメート、またはこれらの組合せを含むセグメントを含む連結要素であり、Ｘは、これらに限定されないが、直鎖、分岐鎖、環状、もしくはこれらの組合せである炭化水素を含む炭化水素；芳香族、非芳香族、もしくはこれらの組合せ；単環式、多環式、炭素環式、複素環式、もしくはこれらの組合せ；ベンゼンもしくはその誘導体；またはこれらの組合せを含む、ポリマーまたは非ポリマーでよいコア分子を表す。他の非イオン性架橋剤は、例えば、その開示が参照により本明細書に援用される２０１１年１２月９日に出願した米国特許出願第１３／３１６，０３０号明細書（米国特許出願公開第２０１２／０１４９９３４号明細書）（Ｋｕｒｄｙｕｍｏｖ、「Ｐｈｏｔｏｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｒ」）に記載されている。
【００９６】
光活性化可能な非イオン性架橋剤のさらなる実施形態は、例えば、その開示が参照により本明細書に援用される米国特許出願公開第２０１３／０１４３０５６号明細書（Ｓｗａｎら、「Ｐｈｏｔｏ−Ｖｉｎｙｌ  Ｐｒｉｍｅｒｓ／Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｒｓ」）に記載されているものを含むことができる。例示的な架橋剤は、一般式Ｒ１−Ｘ−Ｒ２（式中、Ｒ１は、ビニル基を含む基であり、Ｘは、約１〜約２０個の炭素原子を含む基であり、Ｒ２は、光反応性基を含む基である）を有する非イオン性光活性化可能な架橋剤を含むことができる。
【００９７】
単一の光活性化可能な架橋剤、または光活性化可能な架橋剤の任意の組合せをコーティングの形成において使用することができる。一部の実施形態では、少なくとも１種の非イオン性架橋剤、例えば、ペンタエリトリトールのテトラキス（４−ベンゾイルベンジルエーテル）は、少なくとも１種のイオン性架橋剤と共に使用することができる。例えば、少なくとも１種の光活性化可能な非イオン性架橋剤は、少なくとも１種のカチオン性光活性化可能な架橋剤、例えば、エチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）塩または少なくとも１種のアニオン性光活性化可能な架橋剤、例えば、４，５−ビス（４−ベンゾイル−フェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，３−ジスルホン酸もしくは塩と共に使用することができる。別の例では、少なくとも１種の非イオン性架橋剤は、少なくとも１種のカチオン性架橋剤および少なくとも１種のアニオン性架橋剤と共に使用することができる。また別の例では、少なくとも１種のカチオン性架橋剤は、少なくとも１種のアニオン性架橋剤と共に使用することができるが、非イオン性架橋剤を伴わない。
【００９８】
例示的な架橋剤は、４，５−ビス［（４−ベンゾイルベンジル）オキシ］−１，３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム（ＤＢＤＳ）である。この試薬は、ＴＨＦおよび水酸化ナトリウム中で４，５−ジヒドロキシルベンジル−１，３−ジスルホネート（ＣＨＢＤＳ）を４−ブロモメチルベンゾフェノン（ＢＭＢＰ）と合わせ、次いで、混合物を還流および冷却し、それに続いて精製および再結晶化によって調製することができる（参照により本明細書に援用される米国特許第５，７１４，３６０号明細書にも記載されている）。
【００９９】
さらなる架橋剤は、それらの全ての内容が参照により本明細書に援用される、米国特許出願公開第２０１０／０２７４０１２号明細書（Ｇｕｉｒｅらへの）および米国特許第７，７７２，３９３号明細書（Ｇｕｉｒｅらへの）に記載されている架橋剤を含むことができる。
【０１００】
一部の実施形態では、架橋剤は、これらに限定されないが、その内容が参照により本明細書に援用されるＫｕｒｄｙｕｍｏｖらによる「Ｂｏｒｏｎ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｌｉｎｋｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ」という名称の米国特許出願公開第２０１３／０３０２５２９号明細書において開示されているホウ素含有カップリング剤を含むホウ素含有カップリング剤を含むことができる。例として、カップリング剤は、ボレート、ボラジン、またはボロネート基、ならびにこのようなカップリング剤を組込むコーティングおよびデバイスを関連する方法と共に含むことができる。一実施形態では、カップリング剤は、構造（Ｉ）：
【化１０】
2018507025.tif 000013
を有する化合物を含み、式中、Ｒ１は、光反応性基を含む基であり、Ｒ２は、ＯＨ、および光反応性基を含む基、アルキル基およびアリール基から選択され、Ｒ３は、ＯＨ、および光反応性基を含む基から選択される。一部の実施形態では、結合Ｂ−Ｒ１、Ｂ−Ｒ２およびＢ−Ｒ３は、ヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはこれらの混合物によって独立に中断されているように選択することができる。
【０１０１】
本明細書における実施形態と共に使用するためのさらなる薬剤は、これらに限定されないが、その内容が参照により本明細書に援用される、Ｋｕｒｄｙｕｍｏｖらによる「Ｓｔｉｌｂｅｎｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｍａｔｒｉｃｅｓ  Ｆｏｒｍｅｄ  Ｔｈｅｒｅｆｒｏｍ，ａｎｄ  Ａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｖｉｓｕａｌｉｚａｂｌｅ  ｂｙ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ」という名称の米国特許第８，４８７，１３７号明細書に開示されているものを含む、スチルベンをベースとする反応性化合物を含むことができる。
【０１０２】
さらなる光反応性剤、架橋剤、親水性コーティング、および関連する試薬は、それらの全ての内容が参照により本明細書に援用される、米国特許第８，５１３，３２０号明細書（Ｒｏｏｉｊｍａｎｓらへの）；同第８，８０９，４１１号明細書（Ｒｏｏｉｊｍａｎｓへの）；および米国特許出願公開第２０１０／０１９８１６８号明細書（Ｒｏｏｉｊｍａｎｓへの）に開示されている。
【０１０３】
天然ポリマーを使用して親水性ベースコートを形成することもできる。天然ポリマーとしては、多糖類、例えば、ポリデキストラン、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシメチルセルロース；グリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸；ポリペプチド
例えば、コラーゲン、アルブミンおよびアビジンなどの可溶性タンパク質；ならびにこれらの天然ポリマーの組み合わせを挙げることができる。天然ポリマーと合成ポリマーとの組み合わせも使用することができる。
【０１０４】
場合によっては、タイ層を使用して親水性ベース層を形成させることができる。さらに他の場合、タイ層を親水性ベース層に加えることができる。タイ層は、基材への親水性ベース層の接着を増加させるように作用することができる。他の実施形態では、タイ層は、親水性ベース層への疎水性生理活性物質の接着を増加させるように作用することができる。例示的なタイ層には、これらに限定されないが、シラン、ブタジエン、ポリウレタンおよびパリレンが含まれる。シランタイ層は、その内容が参照により本明細書に援用される米国特許出願公開第２０１２／０１４８８５２号明細書（Ｊｅｌｌｅらへの）に記載されている。
【０１０５】
例示的な実施形態では、親水性ベース層は、タンニン酸、ポリドーパミンまたは他のカテコール含有材料を含むことができる。
【０１０６】
基材
基材は、体内で使用するのに好適な、任意の望ましい材料または材料の組み合わせから形成することができる。幾つかの実施形態では、基材は、エラストマー（弾性を有するポリマー）などの伸展性と可撓性のある材料から形成される。例示的なエラストマーは、ポリウレタンおよびポリウレタンコポリマー、ポリエチレン、スチレン−ブタジエンコポリマー、ポリイソプレン、ハロゲン化ブチルゴムを含むイソブチレン−イソプレンコポリマー（ブチルゴム）、ブタジエン−スチレン−アクリロニトリルコポリマー、シリコーンポリマー、フルオロシリコーンポリマー、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリエーテル−ポリエステルコポリマー、およびポリエーテル−ポリアミドコポリマー等を含む様々なポリマーから形成することができる。基材は、単一のエラストマー材料で製造されてもまたは材料の組み合わせで製造されてもよい。
【０１０７】
他の基材用材料としては、付加重合または縮重合により得られるオリゴマー、ホモポリマー、およびコポリマーを含む、ポリマーで形成されたものを挙げることができる。好適な付加重合体の例としては、アクリル酸メチル、メタリル酸メチル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、グリセリルアクリレート、グリセリルメタクリレート、メタクリルアミド、およびアクリルアミドから重合したものなどのポリアクリレート；エチレン、プロピレン、塩化ビニル、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、二フッ化ビニリデン、およびスチレンなどのビニル化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。縮合重合体の例としては、ポリカプロラクタム、ポリラウリルラクタム、ポリヘキサメチレンアジパミド、およびポリヘキサメチレンドデカンジアミドなどのナイロン化合物、ならびにポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエチレンテレフタレート、ポリジメチルシロキサン、およびポリエーテルケトンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０８】
ポリマーの他に、デバイスの種類に応じて、金属（金属箔および金属合金を含む）、ガラスおよびセラミックスなどの他の無機材料で基材を形成することもできる。
【０１０９】
上記の基材を修飾するプロセスは、基材の性能特性を改善する化学修飾を含むことができる。使用することができる特定の化学プロセスは、オゾン処理、化学酸化、酸化学エッチング、塩基化学エッチング、プラズマ処理およびコロナ処理、表面グラフト化、熱的活性化コーティングプロセス（共有結合性および非共有結合性の両方）、ならびにドーパミン、タンニン酸、植物ポリフェノールおよび他のカテコール、または親水性部分のカテコール含有誘導体を含有するコーティングを含む表面修飾を含む。さらに、上記の基材を形成させるプロセスは、物理的修飾、例えば、これらに限定されないが、サンドブラスティングおよび表面模様付け（例えば、ポリマーの成形プロセスの間または後）を含むことができる。
【０１１０】
一部の実施形態では、本明細書に記載のような基材の修飾は、ベースコーティング層（例えば、親水性層）を省略することを可能とすることができる。これは、修飾されている基材表面は、親水性層のそれと比較して、疎水性治療剤およびカチオン剤の改善された接着を可能とするためである。
【０１１１】
デバイス
本明細書の実施形態は、薬剤溶出型バルーンカテーテル、薬剤含有型バルーンカテーテル、ステント、および移植片等の薬物送達デバイスを含むがこれらに限定されるものではない様々な種類のデバイスを含み、それに関連して使用できることが分かるであろう。
【０１１２】
本明細書に記載の幾つかの実施形態は、バルーン拡張可能な分流器（ｆｌｏｗ  ｄｉｖｅｒｔｅｒｓ）および自己拡張型分流器に関連して使用することができる。他の実施形態は、血管形成術用バルーンと接触した使用を含むことができる（例えば、経皮経管的冠動脈形成術および経皮経管的血管形成術、しかしこれらに限定されるものではない）。さらに他の実施形態は、ＥＮＴ治療用の副鼻腔形成術用バルーン、泌尿器治療および胃腸治療用の尿道バルーンおよび尿道ステント（例えば、大腸内視鏡検査のために使用されるデバイス）と併せた使用を含むことができる。疎水性生理活性物質をバルーン様可膨張性デバイスまたはパッチ様デバイスから組織に移行させることができる。本開示の他の実施形態は、さらに、微量注入カテーテルデバイスに関連して使用することができる。幾つかの実施形態では、例えば、高血圧を治療するために、微量注入カテーテルデバイスを使用し、生理活性物質を腎交感神経に向けて送達することができる。
【０１１３】
本明細書に含まれる実施形態は、様々な生理活性物質の皮膚への塗布に関連して使用することもできる（例えば、経皮薬物送達、しかしこれらに限定されるものではない）。
【０１１４】
本開示の実施形態を使用できる他の例示的な医療用途は、さらに、膀胱頸部狭窄（例えば、前立腺の経尿道的切除術の後）、咽頭気管狭窄（例えば、声門下狭窄を治療するための連続内視鏡的拡張術、口腔癌および単純疱疹の治療に関連した、ならびに胆管狭窄（例えば、膵臓、胆管癌の肝細胞の後）の治療を包含する。他の例として、本明細書の実施形態は、薬物塗布器に関連して使用することができる。薬物塗布器としては、特定の組織部位に生理活性物質を塗布する必要がある外科処置を含む様々な処置に使用されるものを挙げることができる。例としては、骨、軟骨、靭帯、または他の組織の特定の表面に、薬物塗布器とそれらの組織との物理的接触により生理活性物質を塗布するために、整形外科手術に使用できる薬物塗布器を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。薬物塗布器としては、手持型の薬物塗布器、薬物パッチ、薬物スタンプ、および薬物塗布ディスク等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０１１５】
幾つかの実施形態では、薬物塗布器は、親水性ポリマー層が配置された表面と、親水性ポリマー層上に配置された被覆された治療剤粒子とを備えることができ、被覆された治療剤粒子は粒子状疎水性治療剤と；粒子状疎水性治療剤を覆うように配置されたカチオン剤とを含む。
【０１１６】
使用時、本明細書に含まれる様々な実施形態は、特定の標的部位への治療剤の迅速な移行を可能にすることができる。例えば、幾つかの実施形態では、医療提供者は、薬物送達デバイスの治療剤を含む部分と標的組織との物理的接触を作り出すことができ、治療剤が薬物送達デバイスからその組織に迅速に移行することになる。このようなものとして、治療剤が提供される組織の正確なコントロールを達成することができる。
【０１１７】
本明細書に記載の様々な実施形態の有利な態様の１つは、治療剤を薬物送達デバイスまたはコーティングから標的組織に非常に迅速に移行させ得ることである。幾つかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療剤の実質的な移行は、３０分以内に起こる。幾つかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療剤の実質的な移行は、１５分以内に起こる。幾つかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療剤の実質的な移行は、１０分以内に起こる。幾つかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療剤の実質的な移行は、５分以内に起こる。幾つかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療剤の実質的な移行は、２分以内に起こる。幾つかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療剤の実質的な移行は、１分以内に起こる。
【０１１８】
その他の実施形態
前述のように、幾つかの実施形態は、親水性ベースコートまたは層を含むことができる。幾つかの実施形態では、親水性ポリマーを１種以上の溶媒と混合することにより、親水性ポリマー溶液を形成する。例示的な親水性ポリマーについては上記に詳細に説明している。次いで、親水性ポリマー溶液をカテーテルシャフト上に配置された拡張可能なバルーンなどの好適な基材に塗布することができる。多くの異なる技術を使用して親水性ポリマー溶液を基材に塗布することができる。例として、例示的な方法としては、刷毛塗り、滴下コーティング（ｄｒｏｐ  ｃｏａｔｉｎｇ）、ナイフコーティング、浸漬コーティング、スプレーコーティングおよび湿式微分散等を挙げることができる。
【０１１９】
感光性ポリマーを使用して親水性層を形成するものなどの幾つかの実施形態では、親水性ポリマーを基材表面に共有結合させるため、親水性ポリマーまたは架橋剤の潜在的光反応性基を活性化させるために化学線照射工程を行うことができる。例として、親水性ポリマー溶液を基材に塗布した後、デバイスをある一定時間、所望の波長でＵＶ暴露させることができる。
【０１２０】
次に、疎水性生理活性物質を得、その堆積の準備をするために処理することができる。幾つかの実施形態では、疎水性生理活性物質の処理は、生理活性物質の粉砕などの工程を含むことができる。幾つかの実施形態では、疎水性生理活性物質の処理は、生理活性物質の再結晶化などの工程を含むことができる。幾つかの実施形態では、疎水性生理活性物質の処理は、生理活性物質の凍結乾燥を含むことができる。
【０１２１】
様々な実施形態で、疎水性生理活性物質を粒子として、水に懸濁させることができる。疎水性生理活性物質およびカチオン剤を使用して、被覆された治療剤粒子を形成することができる。例として、水または異なる溶媒中のカチオン剤を疎水性生理活性物質懸濁液に添加することができる。様々な実施形態で、疎水性生理活性物質をカチオン剤と結合させるために、混合または撹拌工程を行うことができる。幾つかの実施形態では、カチオン剤は粒子状疎水性生理活性物質を包囲する。
【０１２２】
幾つかの実施形態では、カチオン剤の添加および混合／撹拌工程の前または後に、核酸溶液を混合物に添加することができる。幾つかの実施形態では、前述のものなどの添加剤成分を混合物に添加することができる。混合物をデバイスの基材に直接または親水性ベースコート上に塗布することができる。例として、例示的な塗布方法としては、刷毛塗り、滴下コーティング、ナイフコーティング、浸漬コーティング、スプレーコーティングおよび湿式微分散等を挙げることができる。
【０１２３】
塗布後、組成物を乾燥させてもよい。薬剤溶出型バルーンカテーテルまたは薬剤含有型バルーンカテーテルに関して、例えば、バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、シースに収納してもよい。幾つかの実施形態では、バルーンをある一定時間オーブンに入れてもよい。
【０１２４】
本開示の幾つかの実施形態では、親水性ポリマー層上に堆積させるために、疎水性ではない生理活性物質を本質的に疎水性になるように修飾してもよい。例示的な修飾としては、ポリマーへの共有結合により生理活性物質の疎水性を変化させ得るプロドラッグの製造を挙げることができる。他の例示的なプロドラッグとしては、プロドラッグの結合切断によりｉｎ−ｓｉｔｕで形成される生理活性物質を挙げることができる。他の例示的な修飾としては、疎水性ポリマーに封入された生理活性物質を含有する粒子（例えば、ナノ粒子またはマイクロ粒子）を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。幾つかの実施形態では、疎水性ポリマーは、標的組織に送達されると生理活性物質を放出するように生分解性であってもよい。他の例示的な修飾としては、生理活性物質と脂質添加剤との相互作用の結果として形成される、疎水性の変化したミセルまたは同様のものの他の構造を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０１２５】
本開示の微粒子調製物は、特定の用途のために微粒子の表面を修飾するさらなる賦形剤を含むことができる。例えば、正または負のゼータ電位を有する微粒子をもたらす微粒子への表面修飾が有利であり得る。微粒子の表面のゼータ電位を修飾するために使用することができる例示的な材料には、これらに限定されないが、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ヘパリン、アルギネート、ヒアルロン酸およびポリビニルスルホン酸が含まれる。上記のカチオン性ポリマーはまた、微粒子の表面のゼータ電位を修飾するために使用される例示的な材料でよい。
【０１２６】
本発明は、以下の実施例を参照するとより十分に理解することができる。これらの実施例は、本発明の特定の実施形態を代表するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１２７】
実施例１：パクリタキセルの調製およびバルーンコーティング手順
「ボールミル粉砕パクリタキセル」：パクリタキセル（ＬＣ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を６５ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁し、５ｍｍ安定化ジルコニア５×５ｍｍ円柱形ビーズ（Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｏｒｐ）を使用して粉砕した。１８時間粉砕した後、ビーズからスラリーを取り出し、凍結乾燥した。
【０１２８】
「音波処理パクリタキセル」：パクリタキセル（ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を５０ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁することにより、パクリタキセル結晶を得た。３０秒間音波プローブを使用し、得られた懸濁液を室温で３日間オービタルシェーカー上に載置し、３日間にわたり音波浴中で１日当たり１時間音波処理処理してパクリタキセルを超微粉砕した。混合物を凍結乾燥した。
【０１２９】
特記しない限り、全ての試験に次のＮＹＬＯＮバルーン：２０×３．５ｍｍを使用した。
【０１３０】
親水性ベースコート（Ｒ）をナイロンバルーン表面に堆積させた。親水性ベースコート溶液は、水／イソプロパノール８５：１５の溶媒溶液中、６．２５ｇ／Ｌのベンゾイル安息香酸基含有ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；１．２５ｇ／Ｌのポリアクリルアミド；２．５ｇ／ＬのＰＶＰ（Ｋ９０）；および０．０５ｇ／Ｌの光架橋剤を含んだ。実施例１〜１５では、米国特許第６，２７８，０１８号明細書、Ｓｗａｎに記載のように架橋剤を調製した。実施例１６〜２４では、米国特許出願公開第２０１２／００４６３８４号明細書、Ｋｕｒｄｙｕｍｏｖら、および米国特許第６，２７８，０１８号明細書、Ｓｗａｎに記載のように架橋剤を調製した。コーティング後、ベースコート材料を室温で１５分間乾燥させ、その後、ＵＶ光を３分間照射した。通常、所与のいずれの製剤でも、バルーンのコーティングに３μｇ／ｍｍ２の量のパクリタキセルを試用した（これはバルーン１個当たりパクリタキセル６６０μｇとなる）。硬化した親水性ベースコート（Ｒ）上に容積式ピペットでパクリタキセル含有コーティング混合物を塗布し、ホットエアガンを使用して乾燥させた。
【０１３１】
バルーンを全て室温で終夜乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０１３２】
特記しない限り、化学薬品はＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。実施例２〜１５の組織に移行した生理活性物質の量（μｇ）と標準偏差を表３に記載する。実施例１６〜２４の組織に移行した生理活性物質の量（μｇ）と標準偏差を表９に記載する。
【０１３３】
実施例２：ＤＯＴＡＰおよびｓｉＲＮＡを有する製剤
ボールミル粉砕し、凍結乾燥したパクリタキセルを６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。懸濁液１００μＬに、２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄ）３１μＬを添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。次いで、１ｍＭの非翻訳ｓｉＲＮＡ４．４μＬ、０．０６５ｍｇを添加した。実施例１に記載の手順に従って、３つのバルーンに親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物８μＬをトップコートに使用した。
【０１３４】
パクリタキセル／ＤＯＴＡＰ／ｓｉＲＮＡ含有混合物１３０μＬに、グリコーゲン（ＶＷＲから入手可能）３．７ｍｇ（５０ｍｇ／ｍＬ水溶液７４μＬ）を添加した。実施例１に記載の手順に従って、４つのバルーンに、親水性ベースコート（Ｒ）、およびグリコーゲンを有するパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（８μＬ）をトップコートに使用した。
【０１３５】
バルーンを全て室温で終夜乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０１３６】
次いで、次の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。切除したブタ冠動脈（Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）を準備し、３７℃に保った。バルーンからシースを除去した後、バルーンを３７℃のＰＢＳに３０秒間浸漬し、その後、ＰＢＳから取り出した。次に、動脈組織内でバルーンを６０〜８０ｐｓｉで３０秒間、３７℃で拡張させ、バルーンの収縮および除去後、動脈組織を３７℃のＰＢＳで洗浄した。組織からバルーンを取り出し、洗浄した後、組織をメタノール／０．１％酢酸溶液に入れた。ＨＰＬＣを使用して、得られたメタノール／酢酸溶液のパクリタキセル含有率を試験した（「組織への薬物の移行」）。
【０１３７】
実施例３：ＤＯＴＡＰおよびｓｉＲＮＡを有する製剤
製剤１  −  「ＰＡＸ＋ＤＯＴＡＰ１ｘ」
ボールミル粉砕パクリタキセルを６５ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁し、音波プローブで３０秒間処理した。懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．３５ｍｇ）を計量し、２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液３２μＬを添加した。混合物を１０分間音波処理した。実施例１に記載の手順に従って、バルーンに親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１０μＬ）をトップコートに使用した。
【０１３８】
製剤２  −  「ＰＡＸ＋ＤＯＴＡＰ２ｘ」
ボールミル粉砕パクリタキセルを６５ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁し、音波プローブで３０秒間処理した。懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．３５ｍｇ）を計量し、２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液６４μＬを添加した。混合物を１０分間音波処理した。実施例１に記載の手順に従って、バルーンに親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１０μＬ）をトップコートに使用した。
【０１３９】
製剤３  −  「ＰＡＸ＋ＤＯＴＡＰ１ｘ＋ｓｉ」
製剤１にｓｉＲＮＡ６０μｇ（１ｍＭ溶液４．２μＬ）を添加した。実施例１に記載の手順に従って、バルーンに親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１０μＬ）をトップコートに使用した。
【０１４０】
製剤４  −  「ＰＡＸ＋ＤＯＴＡＰ２ｘ＋ｓｉ」
製剤２にｓｉＲＮＡ１２０μｇ：１ｍＭ溶液８．４μＬを添加した。実施例１に記載の手順に従って、バルーンに親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１０μＬ）をトップコートに使用した。
【０１４１】
製剤５  −  「ＰＡＸ＋ＤＯＴＡＰ１ｘ＋ｓｉ＋Ｆ６８」
製剤３に１００ｍｇ／ｍＬのＦ６８水溶液４μＬ（４００μｇ、全製剤の約６％ｗ／ｗ）を添加した。実施例１に記載の手順に従って、バルーンに親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１０μＬ）をトップコートに使用した。
【０１４２】
製剤６  −  「ＰＡＸ＋ＤＯＴＡＰ２ｘ＋ｓｉ＋Ｆ６８」
製剤４に１００ｍｇ／ｍＬのＦ６８水溶液４μＬ（４００μｇ、全製剤の約６％ｗ／ｗ）を添加した。実施例１に記載の手順に従って、バルーンに親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１０μＬ）をトップコートに使用した。
【０１４３】
バルーンを全て室温で終夜乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０１４４】
次いで、実施例２に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０１４５】
実施例４：ＤＯＴＡＰを有する製剤
ボールミル粉砕パクリタキセル（上記）を使用した。あるいは、Ｎｅｔｓｃｈ超微粉砕機を使用してパクリタキセルを超微粉砕し、凍結乾燥した。
【０１４６】
Ｎｅｔｓｃｈ粉砕パクリタキセル粒子を６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁し、１０分間音波処理した。
【０１４７】
ボールミル粉砕パクリタキセル粒子を６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁し、１０分間音波処理した。
【０１４８】
製剤１
６７ｍｇ／ｍＬのＮｅｔｓｃｈ粉砕パクリタキセルＤＤＷ懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液（３１．４μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。実施例１に記載の手順に従って、２つのバルーンにそれぞれ親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１４μＬ）をトップコートに使用した。
【０１４９】
製剤２
６７ｍｇ／ｍＬのＮｅｔｓｃｈ粉砕パクリタキセルＤＤＷ懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ０．６２８ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液３１．４μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。次いで、ｓｉＲＮＡ０．０６３ｍｇ：１ｍＭ、１４．２ｍｇ／ｍｌのｓｉＲＮＡ４．４μＬを添加し、十分にボルテックスし；５分間音波処理した。１０ｍｇ／ｍｌのＦ６８水溶液４μＬを添加した。実施例１に記載の手順に従って、２つのバルーンにそれぞれ親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１５μＬ）をトップコートに使用した。
【０１５０】
製剤３
６７ｍｇ／ｍＬのボールミル粉砕パクリタキセルＤＤＷ懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液３１．４μＬを添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。実施例１に記載の手順に従って、２つのバルーンにそれぞれ親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１４μＬ）をトップコートに使用した。バルーンを１つだけ試験した。
【０１５１】
製剤４
６７ｍｇ／ｍＬのボールミル粉砕パクリタキセルＤＤＷ懸濁液２００ｍｇ（パクリタキセル１２．５６ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ２．５１ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液１２６μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。実施例１に記載の手順に従って、２つのバルーンにそれぞれ親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１７．５μＬ）をトップコートに使用した。
【０１５２】
製剤５
６７ｍｇ／ｍＬのボールミル粉砕パクリタキセルＤＤＷ懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ０．６２８ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液３１．４μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。１０ｍｇ／ｍＬのＦ６８水溶液４μＬ（パクリタキセルに対して０．６％、または全部）を添加した。実施例１に記載の手順に従って、２つのバルーンにそれぞれ親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１５μＬ）をトップコートに使用した。
【０１５３】
製剤６
製剤４、１３０μＬを新しい管に移し、１００ｍｇ／ｍＬのＦ６８水溶液４μＬ（０．５％）を添加した。実施例１に記載の手順に従って、２つのバルーンに親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１７．５μＬ）をトップコートに使用した。
【０１５４】
製剤７
６７ｍｇ／ｍＬのボールミル粉砕パクリタキセルＤＤＷ懸濁液２００ｍｇ（パクリタキセル１２．５６ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ１．２６ｍｇ：２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液６３μＬを添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。次いで、ｓｉＲＮＡ０．１２６ｍｇ：１ｍＭ、１４．２ｍｇ／ｍｌのｓｉＲＮＡ８．８μＬを添加し、十分にボルテックスし；５分間音波処理した。１０ｍｇ／ｍｌのＦ６８水溶液８μＬを添加した。実施例１に記載の手順に従って、２つのバルーンにそれぞれ親水性ベースコート（Ｒ）とパクリタキセル含有トップコートを塗布した。パクリタキセル含有混合物（１５μＬ）をトップコートに使用した。
【０１５５】
バルーンを全て室温で終夜乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。次いで、実施例２に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０１５６】
実施例５：ロッドからのコーティングの移行
直径５ｍｍ、長さ５ｃｍのロッドの上面に、前述のように親水性ベースコート（Ｒ）をコーティングした。ロッドの表面に溶液を刷毛塗りし、室温で１５分間乾燥した後、ＵＶを３分間照射することにより、コーティングを塗布した。３種類の製剤を調製した。
【０１５７】
製剤１
ボールミル粉砕パクリタキセルを６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ１．２６ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液６２．８μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。
【０１５８】
製剤２
ボールミル粉砕パクリタキセルを６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ１．２６ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液６２．８μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。次いで、Ｆ６８を１００ｍｇ／ｍＬ水溶液として全製剤の５％ｗ／ｗ添加した。
【０１５９】
製剤３
ボールミル粉砕パクリタキセルを６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ１．２６ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液６２．８μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。次いで、デキストラン６２．８μＬ（１００ｍｇ／ｍＬ水溶液）を添加した。
【０１６０】
ピペットで製剤の１つを５μＬ移して、室温で終夜乾燥させることにより、ロッドにパクリタキセル含有トップコートを塗布し、これをトリプリケートで行った。
【０１６１】
Ｅｘ  ｖｉｖｏブタ皮膚組織を脂肪から切り落とし、８ｍｍ組織切除器具（Ｓｋｌａｒ）で切除し、３７℃に保った。ロッドを３７℃のＰＢＳに３０秒間浸漬した。その後、切除した組織にロッドを３０秒間押し込んだ。組織破壊剤（ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｍｅｄｉａ）を有するバイアル内のメタノール／０．１％酢酸溶液に組織試料を入れた。組織を破壊して、移行したパクリタキセルを抽出した。
【０１６２】
実施例６：様々な成分比
実施例１に記載の手順に従って、１０個のＮＹＬＯＮバルーン片（ｓｔｕｂｓ）に親水性ベースコート（Ｒ）を塗布した。
【０１６３】
ボールミル粉砕パクリタキセルを６５ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。２５ｍｇ／ｍＬとなるようにエタノールに溶解したＤＯＴＡＰを製剤に、パクリタキセルの２０または４０％ｗ／ｗとなるように添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。得られた混合物の幾つかに、ゼラチンＢ、グリコーゲンまたはデキストランを１００ｍｇ／ｍＬ水溶液として、全マトリックスの３３％または５０％ｗ／ｗとなるように添加した。コーティング中のパクリタキセルが合計約７００μｇとなるように、製剤をトップコートとしてバルーンに塗布した（実施例１の手順に従って）。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０１６４】
次いで、実施例２に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０１６５】
実施例７：ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８を有する製剤
ボールミル粉砕パクリタキセルを６５ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁することにより、製剤を調製した。２５ｍｇ／ｍＬとなるようにエタノールに溶解したＤＯＴＡＰを製剤に、パクリタキセルの２０％ｗ／ｗとなるように添加した。得られた混合物に、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を１０ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬ水溶液として、全マトリックスの０．６〜５％ｗ／ｗに達するように添加した。実験１に記載のように、親水性ベースコートＲを有するバルーンに製剤をトップコートした。
【０１６６】
バルーンを全て室温で終夜乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０１６７】
次いで、実施例２に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０１６８】
実施例８：ＤＯＴＡＰまたはポリエチレンイミンを有する非晶質パクリタキセルナノ粒子
（ｉ）非晶質パクリタキセル粒子の調製：
パクリタキセル平均６．２ｍｇをクロロホルム５０μＬに溶解し、これをトリプリケートで行った。２０秒間音波プローブを使用して、この溶液を５０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ水溶液１ｍＬに分散させた。得られた乳濁液を遠心分離機で１５分間、５０００ｒｐｍで回転させた。透明な上清を吸引し；残留物を凍結し、凍結乾燥した。残留物の重量は平均９．８ｍｇであった。残りのＢＳＡを除去するために、音波浴を使用して固体を真水１ｍＬに分散させた後、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引した。
【０１６９】
（ｉｉ）ＤＯＴＡＰ水分散液の調製：
２５ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液５ｍＬをガラス丸底容器に入れ、減圧下で蒸発させて皮膜を得た。水４．２ｍＬのバッチをガラス容器に添加し、音波浴中で短時間音波処理することにより、ＤＯＴＡＰを水１２．５ｍＬに分散させた。バッチを混合し、音波浴中で１０分間音波処理し、０．４５μｍのフィルタで濾過した。
【０１７０】
実施例１に記載の手順に従って、バルーンにベースコートおよびトップコートした。パクリタキセル含有トップコート用の製剤を得るために、水に分散させたＤＯＴＡＰまたはＰＥＩ水溶液を得られた非晶質パクリタキセル粒子に次のように添加した：
１．１０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰ水分散液１１４μＬをパクリタキセル５．７μｇに添加した。１５μＬをバルーン材料のコーティングに使用した。
２．２０ｍｇ／ｍＬのポリエチレンイミン低分子量（ＰＥＩ−ＬＭＷ）６２μＬを水３１μＬと共にパクリタキセル６．２μｇに添加した。１０μＬをバルーン材料のコーティングに使用した。
３．２０ｍｇ／ｍＬのポリエチレンイミン７５０ｋＤａ（ＰＥＩ−ＨＭＷ）６７μＬを水３３μＬと共にパクリタキセル６．７μｇに添加した。１０μＬをバルーン材料のコーティングに使用した。
【０１７１】
バルーンを全て室温で終夜乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０１７２】
次いで、実施例２に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０１７３】
実施例９：Ｚ電位測定
パクリタキセル（５ｍｇ）をベンジルアルコール１０μＬに溶解した。２０秒間音波プローブを使用して、この溶液を５０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ水溶液１ｍＬに分散させた。得られた乳濁液を２００μＬずつ５つに分割し、それらを遠心分離機で１０分間、１００００ｒｐｍで回転させた（残留物Ａ〜Ｅ）。透明な上清を吸引した。
【０１７４】
Ａ．残留物をＤＤＷ１ｍＬに再懸濁した。この混合物を１０倍に希釈した。
【０１７５】
Ｂ．１％酢酸中１０ｍｇ／ｍＬのキトサン溶液１０μＬをＤＤＷ１０μＬと共に添加した。得られた懸濁液をＤＤＷで１０倍に希釈した。
【０１７６】
Ｃ．１ｍｇ／ｍＬのプロタミンＤＤＷ溶液１ｍＬを添加した。得られた懸濁液をＤＤＷで１０倍に希釈した。
【０１７７】
Ｄ．音波浴を使用して固体をＤＤＷ５００μＬに分散させた後、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引した。２５ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液５ｍＬをガラス丸底容器に入れ、減圧下で蒸発させて皮膜を得た。水４．２ｍＬのバッチをガラス容器に添加し、音波浴中で短時間音波処理することにより、ＤＯＴＡＰを水１２．５ｍＬに分散させた。バッチを混合し、音波浴中で１０分間音波処理し、０．４５μｍのフィルタで濾過した。非晶質パクリタキセル残留物に、１０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰ水分散液２５μＬを添加し、音波浴中で音波処理した。得られた分散液をＤＤＷで１０倍に希釈した。
【０１７８】
Ｚサイジング測定は、Ｚ−ｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎから入手可能）を使用して行い、溶解したＰＴＸをＢＳＡ溶液に分散させると、負電荷を帯びた液滴の形成を示した。キトサン溶液、プロタミン溶液またはＤＯＴＡＰ溶液を添加すると、正電荷を帯びた粒子が得られた。
【０１７９】
【表２】
2018507025.tif 000014
【０１８０】
実施例１０：Ｆ６８を添加したＰＴＸ／ＤＯＴＡＰ製剤
ボールミル粉砕パクリタキセルを６５ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁することにより、製剤を調製した。２５ｍｇ／ｍＬとなるようにエタノールに溶解したＤＯＴＡＰを製剤に、パクリタキセルの２０％ｗ／ｗとなるように添加した。得られた混合物に、Ｆ６８を１００ｍｇ／ｍＬ水溶液で２〜１６μＬ添加し、全マトリックス（５０％ｗ／ｗＰＴＸ）の５〜３４％ｗ／ｗに達するようにした。実施例１に記載の手順に従って、バルーン片にベースコートおよびトップコートした。さらに、ＰＴＸ／ＤＯＴＡＰ８０：２０％ｗ／ｗ製剤を試験した。親水性ベースコートＦを有するバルーン片に製剤をトップコートした（製剤１種類当たりｎ＝２）。
【０１８１】
バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０１８２】
次いで、実施例２に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０１８３】
実施例１１：非晶質ＰＴＸおよび異なるカチオン性部分の使用
実験１に記載の手順に従って、４つのバルーンにベースコートおよびトップコートした。親水性ベースコートＲを有するバルーン片に次の製剤をトップコートした（製剤１種当たりｎ＝１）。
【０１８４】
４本の各管内で、パクリタキセル５〜７ｍｇをクロロホルム５０μＬに溶解した。２０秒間音波プローブを使用して、この溶液を５０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ水溶液１ｍＬに分散させた。得られた乳濁液を遠心分離機で１０分間、５０００ｒｐｍで回転させた。透明な上清を吸引し、残留物をドライアイスで凍結した後、凍結乾燥した（「パクリタキセル残留物」）。
【０１８５】
Ａ．パクリタキセル４．８μｇから出発した。パクリタキセル残留物をＤＤＷ９６μＬで戻した。１４μＬをバルーン材料のコーティングに使用した。
【０１８６】
Ｂ．パクリタキセル７．１μｇから出発した。音波浴を使用して固体を真水１ｍＬに分散させることにより残留ＢＳＡを除去した後、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引した。２５ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液５ｍＬをガラス丸底容器に入れ、減圧下で蒸発させて皮膜を得た。水４．２ｍＬのバッチをガラス容器に添加し、音波浴中で短時間音波処理することにより、ＤＯＴＡＰを水１２．５ｍＬに分散させた。バッチを混合し、音波浴中で１０分間音波処理して０．４５μｍのフィルタで濾過した。１０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰ水分散液１４２μＬをパクリタキセル残留物に添加した。１４μＬをバルーン材料のコーティングに使用した。
【０１８７】
Ｃ．パクリタキセル７．１μｇから出発した。キトサンを１００ｍｇ／ｍＬとなるように１％酢酸に溶解し、５７μＬをパクリタキセル残留物に添加した。次いで、ＤＤＷ５７μＬを添加した。音波浴を使用して粒子を分散させた。この材料１４μＬをバルーンにコーティングした。
【０１８８】
Ｄ．パクリタキセル５．１μｇから出発した。プロタミンを１０ｍｇ／ｍＬとなるようにＤＤＷに溶解した。プロタミン溶液５１μＬを追加のＤＤＷ５１μＬと共にパクリタキセル残留物に添加した。音波浴を使用して粒子を分散させた。この材料１４μＬをバルーンにコーティングした。
【０１８９】
バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０１９０】
次いで、実施例２に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０１９１】
実施例１２：試験ＩＶ流動実験
実験１に記載のように、全長バルーンカテーテルに親水性ベースコートを塗布した。パクリタキセル含有製剤を全長カテーテルバルーンにコーティングし、流動実験でｅｘ−ｖｉｖｏブタ冠動脈内において試験した。
１．）流動系：システム内の２つの開放ＰＢＳ流動ループを使用した。１つは７０ｍＬ／分、合計２Ｌ、３７℃で循環し、バルーンの試験を行う動脈用であった。他方は、２８０ｍＬ／分、合計１Ｌ、３７℃で循環し、一度に４つの動脈を支持する（従って、出力流量は７０ｍＬ／分であった）マニホールド用であった。
２．）動脈接続：切り落として２００μＬピペットチップに（シアノアクリレートゲル接着剤（「強力瞬間接着剤」）で）接着することにより、試験用ブタ冠動脈を準備した。チップの開口部が直径約２〜３ｍｍとなるように、チップの短径の端部を切り落とした。接着後、ピペットチップの端部から動脈の自由端まで３０ｍｍとなるように動脈を切り落とした。試験前、動脈を室温のＰＢＳ中に保存した。
【０１９２】
各管片の末端に、動脈を固定する手段の役割を果たす１ｍＬピペットチップを接続した。試験部位で、大径の端部が管の中に嵌合し、小径の端部が７Ｆガイドカテーテルの直径より大きくなるようにチップを切り落とした。マニホールド内で、大径の端部がＹコネクタにぴったり被嵌するようにチップを切り落としたが、小径の端部は切り落とさなかった。チップの小径のオリフィスによって提供される抵抗により、４つのポートを通る流量が等しくなるようにした。
【０１９３】
試験するために、比較的小さい黄色のピペットチップを比較的大きい青色のチップに圧力嵌めすることにより、動脈を流管の端部に装着した。
【０１９４】
ＰＢＳ１０ｍＬをシリンジ（止血鉗子Ｙコネクタ上の）に吸引し、ガイドカテーテルにＰＢＳが充填されるようにガイドカテーテルの中に流した。準備したブタ冠動脈をピペット端部に被嵌することにより、試験ループ上に配置した。次いで、止血鉗子が大きく開放した時、コーティングしたバルーンカテーテルを導入した。ガイドがカテーテルから出る箇所までカテーテルを押し進め、ガイドワイヤを抜去した。逆流が低減するように、止血鉗子を幾分閉じた。次いで、準備した冠動脈内の治療部位までバルーンカテーテルを押し進め、止血鉗子をきつく閉じた。バルーンを６ＡＴＭまで膨張させて、３０秒間維持した。止血鉗子を開放し、バルーンカテーテルを収縮させ、抜去した。次いで、試験ループから動脈を除去し、第２の流動マニホールド（４つの空間の１つ）上に配置し、バルーンの収縮時間から計測して１３分間流動マニホールド上に留置した。動脈をピペットチップから切り取り、メタノール／０．１％酢酸溶液中に入れた。ＨＰＬＣを使用して、得られたメタノール／酢酸溶液のパクリタキセル含有率を試験した（「組織への薬物の移行」）。
【０１９５】
実施例１３：全長バルーンカテーテルからのパクリタキセルの放出
実施例１に従って、１本の全長バルーンカテーテルと２つのバルーン片に親水性ベースコート（Ｒ）を塗布し、次の製剤をコーティングした。
【０１９６】
Ａ）ボールミル粉砕パクリタキセルを６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ１．２６ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液６２．８μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。次いで、デキストラン６２．８μＬ（１００ｍｇ／ｍＬ水溶液）を添加した。この材料２２．５μＬをバルーンにコーティングした。
【０１９７】
Ｂ）ボールミル粉砕パクリタキセルを６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ１．２６ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液６２．８μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。次いで、グリコーゲン６２．８μＬ（１００ｍｇ／ｍＬ水溶液）を添加した。この材料２２．５μＬをバルーンにコーティングした。
【０１９８】
Ｃ）ボールミル粉砕パクリタキセルを６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ１．２６ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液６２．８μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。ゼラチンタイプＡ溶液（１００ｍｇ／ｍＬ水溶液）を３７℃に加熱した。次いで、６２．８μＬを混合物に添加した。この材料２２．５μＬをバルーンにコーティングした。
【０１９９】
Ｄ）ボールミル粉砕パクリタキセルを６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。懸濁液（１００ｍｇ；パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ９５３μｇとコレステロール３１８μｇをエタノール５１μＬに混合した混合物を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。この材料１５．５μＬをバルーンにコーティングした。
【０２００】
トップコートを熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。次いで、バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０２０１】
実施例１２の手順に従って、全長カテーテルを試験した。
【０２０２】
実施例２に記載の手順に従って、２つのバルーン片のコーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０２０３】
実施例１４：バルーンからのパクリタキセルの放出
実施例１に従って、製剤１種類当たり３本の全長バルーンカテーテルに親水性ベースコート（Ｒ）を塗布し、次の製剤をトップコートした。
【０２０４】
Ａ）ボールミル粉砕パクリタキセルを６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ１．２６ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液６２．８μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。次いで、デキストラン６２．８μＬ（１００ｍｇ／ｍＬ水溶液）を添加した。この材料２２．５μＬをバルーンにコーティングした。
【０２０５】
Ｂ）ボールミル粉砕パクリタキセルを６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ１．２６ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液６２．８μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。次いで、グリコーゲン６２．８μＬ（１００ｍｇ／ｍＬ水溶液）を添加した。この材料２２．５μＬをバルーンにコーティングした。
【０２０６】
Ｃ）ボールミル粉砕パクリタキセルを６７ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。懸濁液１００ｍｇ（パクリタキセル６．２８ｍｇ）を計量し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ１．２６ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液６２．８μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。得られた混合物に、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）を１００ｍｇ／ｍＬ水溶液として添加し、全コーティング製剤の５％ｗ／ｗに達するようにした。
【０２０７】
トップコートを熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。次いで、バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０２０８】
実施例１２の手順に従って、全長カテーテルを試験した。
【０２０９】
実施例１５：バルーンからのパクリタキセルの放出
実施例１に従って、製剤１種類当たり３本の全長バルーンカテーテルに親水性ベースコート（Ｒ）を塗布し、次の製剤をトップコートした。
【０２１０】
製剤１種類当たり、パクリタキセル５〜６ｍｇをクロロホルム５０μＬに溶解した。２０秒間音波プローブを使用して、この溶液を５０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ水溶液１ｍＬに分散させた。得られた乳濁液を遠心分離機で１５分間、５０００ｒｐｍで回転させた。透明な上清を吸引した；残留物を凍結し、凍結乾燥した。残留物の重量は平均９．８ｍｇであった。残りのＢＳＡを除去するために、音波浴を使用して固体を真水１ｍＬに分散させた後、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引した（「パクリタキセル残留物」）。
【０２１１】
２５ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液５ｍＬをガラス丸底容器に入れ、減圧下で蒸発させて皮膜を得た。水４．２ｍＬのバッチをガラス容器に添加し、音波浴中で短時間音波処理することにより、ＤＯＴＡＰを水１２．５ｍＬに分散させた。バッチを混合し、音波浴中で１０分間音波処理し、０．４５μｍのフィルタで濾過した。
【０２１２】
高分子量ポリエチレンイミン５０％ｗ／ｗ水溶液（Ｓｉｇｍａ）をＤＤＷで希釈し、２％ｗ／ｗまたは２０ｍｇ／ｍＬ溶液にした。
【０２１３】
非晶質パクリタキセル残留物に、ＤＯＴＡＰ水分散液またはＰＥＩ水溶液を次のように添加した：
１．（パクリタキセル５μｇ）１０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰ水分散液１００μＬをパクリタキセル残留物に添加した。１５．８μＬをバルーン材料のコーティングに使用した。
２．（パクリタキセル６μｇ）２０ｍｇ／ｍＬのポリエチレンイミン高分子量（ＰＥＩ−ＨＭＷ）６０μＬを水３０μＬと共に添加した。１１．８μＬをバルーン材料のコーティングに使用した。
３．（パクリタキセル５μｇ）１０ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰ水分散液１００μＬをパクリタキセル残留物に添加した。次いで、デキストラン（１００ｍｇ／ｍＬ水溶液）５０μＬを添加した。この材料２３．８μＬをバルーンにコーティングした。
４．ボールミル粉砕パクリタキセル５ｍｇを水７５μＬに懸濁し、十分に分散するまで音波処理した。ＤＯＴＡＰ１ｍｇ（２５ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡＰエタノール溶液４０μＬ）を添加し、音波浴中で１０分間音波処理した。１８．２μＬをバルーン材料のコーティングに使用した。
【０２１４】
トップコートを熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。次いで、バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０２１５】
実施例１２の手順に従って、全長カテーテルを試験した。
【０２１６】
【表３】
2018507025.tif 000015
【０２１７】
【表４】
2018507025.tif 000016
【０２１８】
【表５】
2018507025.tif 000017
【０２１９】
実施例１６：ＰＥＩおよびＰＡＭＡＭデンドリマー
実施例１に記載のように、１２個のバルーン片に親水性ベースコート（Ｒ）をコーティングした。次の製剤をベースコートの上に塗布した。
【０２２０】
片♯１および♯２：７５ｍｇ／ｍＬのパクリタキセルと６．２５ｍｇ／ｍＬの７５０ｋＤａポリエチレンイミン（ＰＥＩ−ＨＭＷ）とを含有するエタノール２５％／メタノール７５％溶液からコーティングを塗布した。全薬物が６６０μｇとなるようにした。
【０２２１】
片♯３および♯４：７５ｍｇ／ｍＬのパクリタキセルと６．２５ｍｇ／ｍＬのポリアミドアミンデンドリマー（ＰＡＭＡＭ、第４世代）とを含有するエタノール２５％／メタノール７５％溶液からコーティングを塗布した。全薬物が６６０μｇとなるようにした。
【０２２２】
片♯５、♯６および♯７：パクリタキセルを１００ｍｇ／ｍＬとなるようにクロロホルムに溶解した。６０秒間音波プローブを使用して、この溶液４００μＬを５０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ水溶液１０ｍＬに乳化させた。得られた乳濁液を凍結乾燥した。固体を２回蒸留水で３回洗浄することにより、非晶質パクリタキセルからＢＳＡを除去した。非晶質パクリタキセル６．５ｍｇに、水３３μＬおよび２０ｍｇ／ｍＬのＰＥＩ−ＨＭＷ水溶液６５μＬを添加した。コーティング溶液をボルテックスし、音波浴で音波処理した。タブをコーティングする全薬物が６６０μｇとなるようにした。
【０２２３】
片♯８、♯９および♯１０：ボールミル粉砕パクリタキセル７ｍｇを水７０μＬに混合した混合物に、２０ｍｇ／ｍＬのＰＥＩ−ＨＭＷ水溶液７０μＬを添加した。全薬物が６６０μｇとなるようにした。
【０２２４】
片♯１１および♯１２：５０ｍｇ／ｍＬのボールミル粉砕パクリタキセルＤＤＷ懸濁液と１０ｍｇ／ｍＬのＰＡＭＡＭエタノール溶液との混合物。ＰＡＭＡＭ対パクリタキセルのｗｔ／ｗｔ比が１７：８３に達するまで、ＰＡＭＡＭをパクリタキセル懸濁液に添加した。全薬物が６６０μｇとなるようにした。
【０２２５】
トップコートを熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。次いで、バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０２２６】
次いで、実施例２に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０２２７】
実施例１７：全長バルーンカテーテルからのパクリタキセルの放出
実施例１に従って、９本の全長バルーンカテーテルに親水性ベースコート（Ｒ）を塗布し、次の製剤をトップコートした（製剤１種類当たりｎ＝３）：
１．ボールミル粉砕パクリタキセル１９ｍｇを蒸留水２８３．６μＬと混合し、出力設定「３」で２０秒間音波プローブを使用して２回音波処理した。混合物９９．５ｍｇを計量し、２０ｍｇ／ｍＬのＰＥＩ７５０ｋＤａ蒸留水溶液６２．９μＬを添加した。３本のカテーテルにそれぞれ製剤２０．５μＬをトップコートした。
２．パクリタキセル水懸濁液１０３．４ｍｇを計量した。２０ｍｇ／ｍＬのＰＥＩ７５０ｋＤａ水溶液６５．４μＬおよび１００ｍｇ／ｍＬのデキストラン水溶液６５．４μＬを添加した。３本のカテーテルにそれぞれ製剤２８μＬをトップコートした。
３．実施例８に記載の手順に従い、パクリタキセル８ｍｇから出発して非晶質パクリタキセルを得た。パクリタキセル残留物に、２０ｍｇ／ｍＬのＰＥＩ７５０ｋＤａ水溶液８０μＬ  ＰＥＩと１００ｍｇ／ｍＬのデキストラン水溶液８０μＬを添加した。３本のカテーテルに製剤１５．８μＬをトップコートした。
【０２２８】
トップコートを熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。次いで、バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０２２９】
実施例１２の手順に従って、全長カテーテルを試験した。
【０２３０】
実施例２に記載の手順に従って、片のコーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０２３１】
実施例１８Ａ：オレイルアミンを有するトップコートバルーン
実施例１に記載のように、長さ１５ｍｍのバルーン片８個に親水性ベースコート（Ｒ）をコーティングした。ベースコートの上に次の製剤を塗布した。
１．ボールミル粉砕したパクルチタキセル（ｐａｃｌｔｉｔａｘｅｌ）４９．５ｍｇを蒸留水４９５μＬに懸濁し、ボルテックスし、音波プローブで２０秒間、２回音波処理した。次いで、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨを７の中性にした２０ｍｇ／ｍＬのＰＥＩ７５０ｋＤａ、４９５μＬを添加した。１片当たり製剤１０μＬを２片にトップコートした。
２．パクリタキセルを１００ｍｇ／ｍＬとなるようにメタノールに溶解した。パクリタキセル溶液５０μＬに、２５ｍｇ／ｍＬのＰＥＩ７５０ｋＤａエタノール溶液５０μＬを添加した。１片当たり製剤１０μＬを２片にトップコートした。
３．オレイルアミンを２０ｍｇ／ｍＬとなるようにエタノールに溶解した。２５μＬを１００ｍｇ／ｍＬのパクリタキセルメタノール溶液７５μＬに添加した。１片当たり製剤７μＬを２片にトップコートした。
【０２３２】
トップコートを熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。次いで、バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０２３３】
次いで、実施例２に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０２３４】
実施例１８Ｂ：ポリウレタンジオール、トリカプリリルメチルアンモニウムクロライド、トリメチロールプロパンエトキシレート、ペンタエリスリトールエトキシレート、およびＪｅｆｆａｍｉｎｅ  ＥＤ−９００を有するトップコートバルーン
実施例１に記載のように、長さ１５ｍｍのバルーン片１０個に親水性ベースコート（Ｒ）をコーティングし、トップコートした。ベースコートの上に次の製剤を塗布した。ボールミル粉砕パクリタキセル１００ｍｇを蒸留水１ｍＬに懸濁し、ボルテックスおよび音波プローブを使用して十分に分散させた。
１．ポリウレタンジオール８８ｗｔ．％を２５ｍｇ／ｍＬとなるように水に溶解した。パクリタキセル懸濁液５５．７ｍｇを計量し、ポリウレタンジオール溶液４０．７μＬを添加した。１片当たり製剤１２．６μＬを２片にトップコートした。
２．トリカプリリルメチルアンモニウムクロライドを２５ｍｇ／ｍＬとなるようにエタノールに溶解した。パクリタキセル懸濁液７７．４ｍｇを計量し、トリカプリリルメチルアンモニウム溶液５６μＬを添加した。製剤１２．６μＬを１片にトップコートした。
３．トリメチロールプロパンエトキシレート２０／３  ＥＯ／ＯＨを２５ｍｇ／ｍＬとなるように水に分散させた。パクリタキセル懸濁液５７．４ｍｇを計量し、トリマチロールプロパンエトキシレート溶液４１．７μＬを添加した。１片当たり製剤１２．６μＬを２片にトップコートした。
４．ペンタエリスリトールエトキシレート１５／４  ＥＯ／ＯＨを２５ｍｇ／ｍＬとなるように水に溶解した。パクリタキセル懸濁液６７．９ｍｇを計量し、ペンタエリスリトールエトキシレート溶液４９．４μＬを添加した。１片当たり製剤１２．６μＬを２片にトップコートした。
５．Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ  ＥＤ−９００を２５ｍｇ／ｍＬとなるように水に溶解した。パクリタキセル懸濁液５９．８ｍｇを計量し、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ溶液４３．５μＬを添加した。１片当たり製剤１２．６μＬを２片にトップコートした。
【０２３５】
バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０２３６】
次いで、実施例２に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０２３７】
実施例１９：合成した直鎖および分岐鎖ＰＥＩ
スペルミン、トリエチルアミングリコール、１−メチル−プロピルジアミンまたは他のアミン誘導体のドデカン−エポキシ化に基づき、次の化合物を合成した。
【化１１】
2018507025.tif 000018
【０２３８】
実施例１に記載のように、バルーン片（２２）に親水性ベースコート（Ｒ）をコーティングし、トップコートを塗布した。
【０２３９】
トップコート用製剤の調製：ボールミル粉砕パクリタキセルを１００ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁し、ボルテックス、および設定「２．５」で２０秒間のプローブ音波処理２回を使用して十分に分散させた。次の製剤は全て、パクリタキセル懸濁液を計量し、パクリタキセル対添加剤のｗ／ｗ比が８３：１７％ｗ／ｗとなるように添加剤溶液を添加することにより調製した。コーティングを塗布する前に、得られた混合物を十分にボルテックスし、音波浴中に１０分間入れた。製剤１種類当たり各２片および１個の金属片（ｃｏｕｐｏｎ）のベースコート上に、製剤（１２．６μＬ）を塗布した。実施例１に記載の片のコーティング手順に従った。コーティングが完全に乾燥した後、金属片のコーティングの重量を測定した。
【０２４０】
【表６】
2018507025.tif 000019
【０２４１】
表４の５〜１０番（ＰＥＩポリマー）は、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．から購入した。
【０２４２】
コーティングされたバルーン片を熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０２４３】
次いで、次の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。切除したブタ冠動脈（Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）を準備し、プラスチック管に入れ、３７℃に保った。バルーン片からシースを除去した後、片をモーターに固定し、１２５ｒｐｍの速度で回転させ、３７℃の牛胎児血清（ＦＢＳ）に３０秒間浸漬した。バルーンをＦＢＳ（その後、パクリタキセルを溶解するためにＦＢＳにメタノールをＦＢＳ／メタノール体積比が１：３となるように添加した）から取り出した。次に、３７℃の通常ＰＢＳ中に浸漬したまま、バルーンを動脈組織内で、６０〜８０ｐｓｉで３０秒間拡張させ、バルーンの収縮および除去後、動脈組織をプラスチック管から取り出し、３７℃のＰＢＳで洗浄した。バルーンを組織から取り出し、組織を洗浄した後、メタノール／０．１％酢酸溶液に入れた。ＨＰＬＣを使用して、得られたメタノール／酢酸溶液のパクリタキセル含有率を試験した（「組織への薬物の移行」）。バルーンもメタノール／０．１％酢酸溶液に入れた。
【０２４４】
実施例２０：結晶性（ボールミル粉砕対音波処理）対非晶質パクリタキセル
実施例１に記載のように、バルーン片（２２）に親水性ベースコート（Ｒ）をコーティングし、パクリタキセル含有トップコートを塗布した。親水性ベースコートＲを有するバルーン片に次の製剤をコーティングした（製剤１種類当たりｎ＝２）。
【０２４５】
ａ）パクリタキセル（７５ｍｇ）をメタノール７５０μＬに溶解した。パクリタキセル溶液（７５μＬ）を２５ｍｇ／ｍＬのＰＥＩ７５０ｋＤａエタノール溶液２５μＬと混合した。得られた溶液８．８μＬを２片にトップコートとして塗布した。
【０２４６】
ｂ）ボールミル粉砕パクリタキセルを１００ｍｇ／ｍＬとなるように水に溶解し、ボルテックス、および設定「２．５」で２０秒間のプローブ音波処理２回を使用して十分に分散させた。次の製剤は全て、パクリタキセル懸濁液を計量し、パクリタキセル対添加剤のｗ／ｗ比が８３：１７％ｗ／ｗとなるように添加剤溶液を添加することにより調製した。コーティングを塗布する前に、得られた混合物を十分にボルテックスし、音波浴中に１０分間入れた。得られた溶液１３．９μＬを２片にトップコートとして塗布した。
【０２４７】
【表７】
2018507025.tif 000020
【０２４８】
コーティングされたバルーン片を熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０２４９】
次いで、次の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。切除したブタ冠動脈（Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓから入手可能）を準備し、プラスチック管に入れ、３７℃に保った。バルーン片からシースを除去した後、片をモーターに固定し、１２５ｒｐｍの速度で回転させ、３７℃の馬血清（ＨＳ）に３０秒間浸漬した。バルーンをＨＳから取り出した。次に、３７℃の通常ＰＢＳ中に浸漬したまま、バルーンを動脈組織内で、６０〜８０ｐｓｉで３０秒間拡張させ、バルーンの収縮および除去後、動脈組織をプラスチック管から取り出し、３７℃のＰＢＳで洗浄した。バルーンを組織から取り出し、組織を洗浄した後、メタノール／０．１％酢酸溶液に入れた。ＨＰＬＣを使用して、得られたメタノール／酢酸溶液のパクリタキセル含有率を試験した（「組織への薬物の移行」）。バルーンもメタノール／０．１％酢酸溶液に入れた。
【０２５０】
実施例２１：ＰＥＩ、Ｌ−シトルリン、ポリ−Ｌ−オルニチンおよびポリ−Ｌ−グルタミン酸
実施例１に記載のように、９個のバルーン片に親水性ベースコート（Ｒ）をコーティングし、トップコートを塗布した。
【０２５１】
トップコートの調製：ボールミル粉砕パクリタキセルを１００ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁し、ボルテックス、および設定「２．５」で２０秒間のプローブ音波処理２回を使用して十分に分散させた。次の製剤は全て、パクリタキセル懸濁液５０ｍｇを計量し、パクリタキセル対添加剤のｗ／ｗ比が８３：１７％ｗ／ｗとなるように２０ｍｇ／ｍＬの添加剤溶液４５．５μＬを添加することにより調製した。コーティングを塗布する前に、得られた混合物を十分にボルテックスし、音波浴中に１０分間入れた。次の添加剤を使用した。
（１）ＰＥＩ  ７５０ｋＤａ；ｐＨ７．０になるまでＨＣｌを添加
（２）Ｌ−シトルリン
（３）ポリ−Ｌ−オルニチン
（４）ポリ−Ｌ−グルタミン酸
【０２５２】
得られた製剤（１３．９μＬ）を片のトップコートとして塗布した（ＰＥＩではｎ＝３、他の添加剤では製剤１種類当たりｎ＝２）。
【０２５３】
コーティングした片を熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０２５４】
実施例２０に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０２５５】
実施例２２：オレイン酸グラフトを有する分岐鎖ＰＥＩおよびアミノ酸メチルエステル
実施例１に記載のように、８個のバルーン片に親水性ベースコート（Ｒ）をコーティングし、トップコートを塗布した。ボールミル粉砕パクリタキセルを１００ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁し、ボルテックス、および設定「２．５」で２０秒間のプローブ音波処理２回を使用して十分に分散させた。次の製剤は全て、パクリタキセル懸濁液を計量し、パクリタキセル対添加剤のｗ／ｗ比が８３：１７％ｗ／ｗとなるように添加剤溶液を添加することにより調製した。
【０２５６】
【表８】
2018507025.tif 000021
【０２５７】
コーティングを塗布する前に、得られた混合物を十分にボルテックスし、音波浴中に１０分間入れた。得られた溶液（１３．８μＬ）を２片のそれぞれにトップコートとして塗布した。コーティングした片を熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０２５８】
実施例２０に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０２５９】
実施例２３：ＰＡＭＡＭ誘導体
この試験では、酸（ＣＯＯＨ）末端基または異なる構成ブロックを有する類似の第４世代アミン末端基を有する様々な異なるＰＡＭＡＭについて調べた。
【０２６０】
エチレンジアミンコアをベースにする、ＰＡＭＡＭ第４世代ポリアミドアミンデンドリマーの化学式は、次の通りである。
【化１２】
2018507025.tif 000022
【０２６１】
実施例１に記載のように、１５個のバルーン片に親水性ベースコート（Ｒ）をコーティングした。
【０２６２】
トップコート用製剤：
音波処理パクリタキセル（実験１参照）約１０ｍｇを計量し、１００ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁した。パクリタキセル対添加剤のｗ／ｗ比が８３：１７％ｗ／ｗとなるようにＰＡＭＡＭ溶液をパクリタキセル懸濁液に添加した。トップコートの塗布（実施例１の手順に従って塗布）に使用する前に、得られた混合物を十分にボルテックスし、設定「２．５」で２０秒間のプローブ音波処理を２回、１０分間音波浴中に入れた。
【０２６３】
製剤１種類当たり３片にコーティングした。
【０２６４】
【表９】
2018507025.tif 000023
【０２６５】
トップコートを熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。
【０２６６】
実施例２０に記載の手順に従って、コーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０２６７】
実施例２４：異なる分子量を有するＰＡＭＡＭ
ＰＡＭＡＭは、ポリアミドアミンデンドリマー（即ち、アミド基とアミン基の両方を含有する；下記の例示的な化学構造を参照）。
【化１３】
2018507025.tif 000024
【０２６８】
ＰＡＭＡＭはグロブリンポリマーであり、世代ごとに合成され：いずれの後続世代も、分子量が増加するにつれ、分岐数が指数関数的に増加する。この実施例では、ＰＴＸ／ＰＡＭＡＭ９０：１０と７５：２５の両方で一連の世代について試験した。
【０２６９】
実施例１に記載のように、２８個のバルーン片に親水性ベースコート（Ｒ）をコーティングし、トップコートを塗布した。
【０２７０】
トップコート用製剤：
エチレンジアミンコアを有する第０、１、２、３、４、５および７世代のＰＡＭＡＭ溶液を得（Ｓｉｇｍａから入手可能）、メタノールで５０ｍｇ／ｍＬに希釈した。音波処理パクリタキセル（実験１参照）を５０ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁し、ボルテックス、および設定「２．５」で２０秒間のプローブ音波処理２回を使用して十分に分散させた。
【０２７１】
【表１０】
2018507025.tif 000025
【０２７２】
Ａ．パクリタキセル／ＰＡＭＡＭ（ｗ／ｗ比９０：１０）製剤
パクリタキセル（５０ｍｇ）懸濁液を計量し、５０ｍｇ／ｍＬのＰＡＭＡＭメタノール溶液５．３μＬを添加した。製剤をトップコートの塗布に使用する前に、製剤を音波浴中に１０分間入れた。製剤１種類当たり２片にコーティングした。
【０２７３】
Ｂ．パクリタキセル／ＰＡＭＡＭ（ｗ／ｗ比７５：２５）製剤
パクリタキセル懸濁液（５０ｍｇ）を計量し、５０ｍｇ／ｍＬのＰＡＭＡＭメタノール溶液１５．９μＬを添加した。製剤をトップコートの塗布に使用する前に、製剤を音波浴中に１０分間入れた。製剤１種類当たり各２片にコーティングした。
【０２７４】
トップコートを熱風乾燥し、室温で終夜さらに乾燥させた。バルーンを折り畳み、プリーツを形成し、ナイロンシースに収納した。その後、バルーンを５５℃のオーブンに１時間入れた。実施例２０に記載の手順に従ってコーティングからのパクリタキセルの放出を評価した。
【０２７５】
【表１１】
2018507025.tif 000026
【０２７６】
【表１２】
2018507025.tif 000027
【０２７７】
【表１３】
2018507025.tif 000028
【０２７８】
実施例２５
修飾されたゼータ電位を有する微粒子
ラパマイシンを有する微粒子は、ラパマイシン（１００ｍｇ；Ｌ  Ｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡから入手可能）およびＳＹＮＢＩＯＳＹＳ（商標）ポリマー（２００ｍｇ；ＧＡＰＥＧＣＬ−ＧＡＬＡ；ＩｎｎｏＣｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓから入手可能）を酢酸エチルに溶解することによって調製した。水性連続相（１％または０．１％ポリアクリル酸；Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能；水中、ｐＨ７）を酢酸エチルで飽和させた。３ｍＬのラパマイシン−ＳＹＮＢＩＯＳＹＳ（商標）ポリマー−酢酸エチル溶液を１００ｍＬの連続相の１つ中にホモジナイズした（５０００ｒｐｍで１分間）。結果として生じた混合物を５００ｍＬの脱イオン水中に注ぎ、微粒子を遠心分離によって単離し、脱イオン水で３回洗浄した。
【０２７９】
ＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）被覆された９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）を１００μＬのＥＣＭ細胞用培地で１時間にわたり３７℃において調整した。懸濁液を１ｍｇ／ｍｌまたは２ｍｇ／ｍＬでのＰＥＩ７０ｋＤａの水溶液（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）中の１１ｍｇ／ｍＬのミクロスフィアで調製し、溶液のｐＨをＨＣｌでｐＨ７に調節した。５μＬの配合物をＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）被覆されたウェルプレートのウェル中の１００μＬの培地中にピペットで入れ、３分間静置した。次いで、全てのウェルを２００μＬのＰＢＳで３回すすいだ。９６ウェル表面に吸着されたラパマイシンをアセトニトリル／０．１％ＡｃＯＨに溶解し、ＨＰＬＣによって定量化した。図１０は、賦形剤を有さない微粒子、ならびに９２：８または８３：１７ｗ／ｗの粒子／賦形剤比での賦形剤としてＰＥＩ、ならびに連続相中の１．０％ｗ／ｗおよび０．１％ｗ／ｗでのポリアクリル酸（ＰＡＡ）を使用した微粒子の、ＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）プレートへの接着を示す。
【０２８０】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「１つの（ａ）」「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、特記しない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。従って、例えば、「１種類の化合物」を含有する組成物に言及する場合、２種類以上の化合物の混合物を含む。「または（ｏｒ）」という用語は、特記しない限り、一般に「および／または）」を含む意味で使用されることにも留意されたい。
【０２８１】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、「構成された（ｃｏｎｆｉｇｕｒｅｄ）」という語句は、特定の作業を行うまたは特定の構成を採用するように構築または構成されているシステム、装置、または他の構造を説明することにも留意されたい。「構成された」という語句は、配置および構成された、構築および配置された、ならびに構築、製造および配置された等の他の類似の語句と互換的に使用することができる。
【０２８２】
本明細書中の全ての刊行物および特許出願は、本発明が関連する当該技術分野の当業者のレベルを示す。全ての刊行物および特許出願は、各個々の刊行物および特許出願が参照により具体的かつ個々に示されるのと同程度、参照により本明細書に援用される。参照により援用される刊行物および特許出願と本開示との間に不一致が生じる程度、本開示の情報は適用されるであろう。
【０２８３】
様々な特定の好ましい実施形態および方法を参照して本発明を説明してきた。しかし、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、多くの変形形態および変更形態がなされ得ることを理解されたい。
【図１】
2018507025.tif 000033
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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2018507025.tif 000044
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