(57)【要約】  複素環式の限定された三環系化合物のアリールスルホンアミド誘導体の属が開示される。化合物は以下の属のものである：  これらの化合物は、ＰＰ２Ａを調節することによってＦＯＸＯ１転写因子の核への移行を誘導し、結果として、抗増殖効果を示す。これらは、がん治療における療法として種々の障害の治療に有用である、または耐性ができた化学療法に対する感受性を回復するために他の薬物と組み合わせて使用される。
2018526419.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2018526419.tif 000195
（式中、
Ｄは直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−および−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
ＲＤは水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｔはベンゼン環または５員もしくは６員複素芳香環であり；
Ｕはベンゼン環または５員もしくは６員複素芳香環であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｑは−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）ｎ−および−ＮＲ−から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒは水素；場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール；−ＳＯ２Ｒ３；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３Ｒ４）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５；または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ｒ４）から選択され；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール上の前記置換基はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリールアルキルから独立に選択され、前記アリールまたは前記アリールアルキルの前記アリールは場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されており；
Ｒ５は水素、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは場合により置換されたアリールから選択され、前記任意の置換基は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２および複素環からなる群から選択され；
Ｙは水素またはヒドロキシルから選択され；
Ｖはフェニル、６員複素芳香環、フランおよびチオフェンから選択され；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２からなる群から独立に選択され；
Ｒ６は（Ｃ１〜Ｃ８）炭化水素である）。
【請求項２】
Ｄが直接結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｄが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄが−ＯＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄが−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＴおよびＵがそれぞれ独立に、ベンゼン環およびピリジンからなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙがヒドロキシルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが−Ｏ−である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが−ＮＲ−である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒが水素；場合によりＯＲ１、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、フルオロまたはフェニルの１つまたは複数で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；場合によりヒドロキシ、メチルまたはフルオロの１つまたは複数で置換された（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；場合によりヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはメチルの１つまたは複数で置換されたアリール；場合によりヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはメチルの１つまたは複数で置換されたヘテロアリール；−ＳＯ２Ｒ３；−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｒ３がそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、前記アリールまたは前記アリールアルキルの前記アリールが場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの１つまたは複数で置換されており；
Ｒ４がそれぞれ、水素およびメチルから選択され；
Ｒ５が場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは場合により置換されたアリールから選択され、前記任意の置換基がＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２または複素環の１つまたは複数から選択される、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒが水素；場合によりヒドロキシ、メトキシ、フルオロまたはフェニルの１つまたは複数で置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；場合によりヒドロキシ、フルオロ、メトキシ、ニトロ、アミノまたはメチルの１つまたは複数で置換されたフェニル；あるいは場合により１個または２個のメチル基で置換された窒素含有ヘテロアリールから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の０、１つまたは２つがそれぞれ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択され、残りが水素である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
相対立体化学が式ＩＩａまたは式ＩＩｂである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物：
【化２】
2018526419.tif 000196
【請求項１７】
式：
【化３】
2018526419.tif 000197
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式：
【化４】
2018526419.tif 000198
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式：
【化５】
2018526419.tif 000199
の請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式：
【化６】
2018526419.tif 000200
の請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｚ１が水素であり、Ｚ２が水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−ＮＨＢｏｃ、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｖがフェニルである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
以下から選択される患者の疾患を治療する方法：
（ａ）がん
（ｂ）糖尿病
（ｃ）自己免疫疾患
（ｄ）高齢発症タンパク質毒性疾患
（ｅ）気分障害
（ｆ）尋常性ざ瘡
（ｇ）固形臓器移植拒絶
（ｈ）移植片対宿主病
（ｉ）心肥大
（ｊ）ウイルス感染症および
（ｋ）寄生虫感染症；
であって、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効量を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項２４】
がんの治療において１種または複数の化学療法剤に対する感受性を回復する方法であって、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項２５】
ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＦＯＸＯシグナル伝達経路の調節不全を伴う患者の疾患または障害を治療する方法であって、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効量を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項２６】
Ｍｙｃ依存性シグナル伝達経路の調節不全を伴う患者の疾患または障害を治療する方法であって、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効量を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項２７】
薬学的に許容される担体と、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、全開示が参照により本明細書に組み込まれる２０１５年９月９日に出願された米国仮出願第６２／２１６１７２号の優先権を主張するものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、がん、神経変性疾患および他の障害などの疾患を治療するための複素環式の限定された三環系スルホンアミドを含む、ＰＰ２Ａの三環系化学修飾剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＦＯＸＯ（フォークヘッド転写因子、クラスＯ）タンパク質は、種々の生理学的、代謝および発生経路の制御に関与する転写因子の群である。これらは、インスリンおよび成長因子シグナル伝達を含むいくつかのシグナル伝達経路における下流エフェクターであり；これらは酸化的ストレスおよび栄養欠乏によっても調節される。ＦＯＸＯ活性によって影響される細胞過程には、細胞周期制御、分化、増殖およびアポトーシスが含まれる。ＦＯＸＯ媒介過程の調節不全は、中でも腫瘍形成、炎症、糖尿病および神経変性状態を含むいくつかの病理学に関与している。ＦＯＸＯ転写因子の活性は、その細胞内局在化、特に細胞質ゾルからの核へのその局在化、およびその後の転写活性化によって一部は制御される。
【０００４】
ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３ａ、ＦＯＸＯ４およびＦＯＸＯ６と呼ばれる４つのＦＯＸＯタンパク質がヒト細胞に存在し、それらの活性は、安定性（タンパク質分解的切断）、細胞内局在化および転写活性化を含む種々の機序によって制御される。このファミリーの最初の３つのメンバーの活性は、細胞質ゾル−核移行によって制御される。
【０００５】
ＦＯＸＯ１は、細胞周期およびアポトーシスにおいて重要な役割を果たすいくつかの遺伝子の発現を調節する。ＦＯＸＯの中心的な調節機序は、キナーゼおよびホスファターゼによって触媒される可逆的リン酸化である。ＦＯＸＯ１のリン酸化は、１４−３−３結合および細胞質局在化に関連し、脱リン酸化ＦＯＸＯ１は核に転位し、転写的に活性である。
【０００６】
タンパク質ホスファターゼ２Ａは、４つの主要なセリン・スレオニンホスファターゼの１つであり、細胞増殖および分裂の負の制御に関係している。プロテインホスファターゼ２Ａホロ酵素は、構造サブユニットＡ、触媒サブユニットＣおよび調節サブユニットＢで構成されるヘテロ三量体タンパク質である。ＰＰ２Ａヘテロ三量体タンパク質ホスファターゼは、広範な基質特異性および多様な細胞機能を有する遍在性かつ保存されたホスファターゼである。ＰＰ２Ａの標的の中には、Ｒａｆ、ＭＥＫおよびＡＫＴなどの発がん性シグナル伝達カスケードのタンパク質がある。
【０００７】
ＰＰ２ＡはＦＯＸＯ１と直接相互作用し、ＦＯＸＯ１を脱リン酸化する。ＰＰ２Ａホスファターゼの阻害は、アポトーシス促進性タンパク質ＢＩＭのレベルを調節することによってＦＯＸＯ１媒介細胞死を救済する。さらに、ＰＰ２Ａは、ＦＯＸＯ３ａ細胞内局在化および転写活性化を直接調節する。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書に記載される化合物は、ＰＰ２Ａの活性化を介してＦＯＸＯ転写因子に作用することによってアポトーシスを促進することができる。
【０００８】
Ｍｙｃタンパク質（ｃ−ｍｙｃ、ＭｙｃｎおよびＭｙｃｌ）は、がんの進行に不可欠な増殖およびアポトーシス経路を標的とし、多くのヒトがんにおいて過剰発現および調節解除される。タンパク質分解を通したＭｙｃ存在量の制御はかなりの関心を集めており、いくつかのキナーゼによるＳｅｒ−６２リン酸化がタンパク質を安定化させることが示されている。ＰＰ２Ａは、ユビキチン化および分解のためにタンパク質をプライミングするＳｅｒ−６２脱リン酸化を担うので、ＰＰ２ＡはＭｙｃの負の調節因子として機能する。
【０００９】
前立腺がんは、肺がんに続いてアメリカの男性のがん死の第２の主因である。アメリカがん協会によると、３６人中約１人の男性が前立腺がんで死亡する。男性ホルモン、特にテストステロンが、前立腺がんの成長を助長する。テストステロンの量および活性を低下させることにより、進行した前立腺がんの成長が遅くなる。アンドロゲン除去として知られる内分泌療法は、転移性前立腺がんの第一選択治療である。転移性前立腺がんに対するアンドロゲン除去療法は、大部分の患者において腫瘍退縮および症状改善をもたらす。しかしながら、転移性前立腺がんは、去勢レベルの血清テストステロンにもかかわらず、必然的に進行する。去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）患者のためにいくつかの新しい療法が承認されている；しかしながら、いずれも治療に有効でなく、腫瘍は最終的に耐性ができる。ＣＲＰＣと戦うためには、新しいアプローチと新規な療法が必要である。
【００１０】
乳がんは男性と女性の両方で発症する。乳がんは、皮膚がんの次に女性において最も一般的ながんであり、いつか浸潤性乳がんを発症すると予想される女性は約８人に１人である。乳がんの１つのサブセットはアンドロゲン受容体（ＡＲ）を発現し、これはそのサブセットにおける治療標的として関係づけられている。乳がんの約１０〜２０％（１０件中１件超）がトリプルネガティブであることが分かっている。「トリプルネガティブ乳がん」とは、エストロゲン受容体もプロゲステロン受容体もヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）も含まない乳がんを指す。これは、ホルモンエストロゲンおよびプロゲステロンによっても、多すぎるＨＥＲ２受容体の存在によっても、がんの増殖が支持されないことを意味する。したがって、トリプルネガティブ乳がんは、ホルモン療法（例えば、タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤）にもハーセプチン（化学名：トラスツズマブ）などのＨＥＲ２受容体を標的とする療法にも応答しない。これらの腫瘍はしばしば治療可能であるが、化学療法は標的化されておらず、応答持続時間が短い。医師および研究者にとっては、乳がんを治療することができる新薬の発見に強い関心が寄せられている。
【００１１】
本明細書に記載される化合物は、抗増殖効果を示し、がん治療における単独療法として有用である。さらに、これらは、耐性ができた化学療法に対する感受性を回復するために、他の薬物と組み合わせて使用することができる。
【発明の概要】
【００１２】
ＰＰ２Ａを調節することによってＦＯＸＯ１転写因子の核への移行を誘導する複素環式の限定された三環系アリールスルホンアミド誘導体の属が現在見いだされている。本明細書に記載される化合物は、抗増殖効果を示し、がん治療における単独療法として種々の障害の治療に有用である、または耐性ができた化学療法に対する感受性を回復するために他の薬物と組み合わせて使用される。
【００１３】
第１の態様では、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2018526419.tif 000003
（式中、
Ｄは直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−および−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
ＲＤは水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｔはベンゼン環または５員もしくは６員複素芳香環であり；
Ｕはベンゼン環または５員もしくは６員複素芳香環であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｑは−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）ｎ−および−ＮＲ−から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒは水素；場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール；−ＳＯ２Ｒ３；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３Ｒ４）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５；または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ｒ４）から選択され；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール上の前記置換基はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリールアルキルから独立に選択され、前記アリールまたはアリールアルキルのアリールは場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されており；
Ｒ５は水素、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは場合により置換されたアリールから選択され、前記任意の置換基は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２および複素環からなる群から選択され；
Ｙは水素またはヒドロキシルから選択され；
Ｖはフェニル、６員複素芳香環、フランおよびチオフェンから選択され；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２からなる群から独立に選択され；
Ｒ６は（Ｃ１〜Ｃ８）炭化水素である）
に関する。
【００１４】
第２の態様では、本発明は、特に（ａ）がん；（ｂ）糖尿病；（ｃ）自己免疫疾患；（ｄ）高齢発症タンパク質毒性疾患；（ｅ）気分障害；（ｆ）尋常性ざ瘡；（ｇ）固形臓器移植拒絶；（ｈ）移植片対宿主病；ｉ）心肥大；ｊ）ウイルス感染症；および（ｋ）寄生虫感染症から選択される疾患を治療するための、医薬品における上記化合物の方法および使用に関する。これらの方法は、本明細書に記載される化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む。
【００１５】
第３の態様では、本発明は、がんの治療において１種または複数の化学療法剤に対する感受性を回復する方法に関する。この方法は、本明細書に記載される化合物の有効量を投与するステップを含む。
【００１６】
第４の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ、ＭＡＰキナーゼおよびｍＴＯＲ経路などのＰＰ２Ａに影響されるシグナル伝達カスケードの調節不全を伴う患者の疾患または障害を治療する方法に関する。これらの方法は、本明細書に記載される化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む。
【００１７】
第５の態様では、本発明は、Ｍｙｃ依存性シグナル伝達経路の調節不全を伴う患者の疾患または障害を治療する方法に関する。これらの方法は、本明細書に記載される化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む。
【００１８】
第６の態様では、本発明は、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【００１９】
明細書および全ての独立請求項全体にわたって導入され、その定義を保持する場合に、置換基が一般的に定義される。
【００２０】
組成物の態様では、本発明は、上記の式Ｉの化合物：
【化２】
2018526419.tif 000004
に関する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物：
【化３】
2018526419.tif 000005
に関する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄの化合物：
【化４】
2018526419.tif 000006
に関する。
【００２３】
以下に記載される実施形態では、化合物は、特に指示しない限り、式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄであり得る。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｄが直接結合である。他の実施形態では、Ｄが−Ｏ−である。なお他の実施形態では、Ｄが−ＣＨ２Ｏ−である。さらに他の実施形態では、Ｄが−ＯＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｄが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−である。他の実施形態では、Ｄが−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ＲＤが水素である。他の実施形態では、ＲＤが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｔがベンゼン環である。他の実施形態では、Ｔが５員複素芳香環である。なお他の実施形態では、Ｔが６員複素芳香環である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｕがベンゼン環である。他の実施形態では、Ｕが５員複素芳香環である。なお他の実施形態では、Ｕが６員複素芳香環である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、ＴおよびＵがそれぞれ独立に、ベンゼン環、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアジアゾール、チアジン、チアゾール、チオフェン、トリアジンおよびトリアゾールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴおよびＵがそれぞれ独立に、ベンゼン環、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピロールおよびフランから選択される。いくつかの実施形態では、ＴおよびＵの一方がベンゼン環であり、ＴおよびＵの他方がベンゼン環、ピリジン、ピリミジンおよびチオフェンから選択される。なお他の実施形態では、ＴおよびＵがそれぞれ独立に、ベンゼン環およびピリジンから選択される。いくつかの実施形態では、ＴおよびＵの少なくとも一方がベンゼン環である。他の実施形態では、ＴおよびＵが共にベンゼン環である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｙがヒドロキシルである。他の実施形態では、Ｙが水素である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｖがフェニルである。他の実施形態では、Ｖがチオフェンである。なお他の実施形態では、Ｖがフランである。さらに他の実施形態では、Ｖが６員複素芳香環である。例えば、Ｖはピリジン、ピリミジンまたはピリダジンであり得る。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｑが−Ｏ−である。他の実施形態では、Ｑが−Ｓ−である。他の実施形態では、Ｑが−Ｓ（Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−である。なお他の実施形態では、Ｑが−ＮＲ−である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒが水素である。他の実施形態では、Ｒが場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。なお他の実施形態では、Ｒが場合により置換された（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒが場合により置換されたアリールである。さらなる実施形態では、Ｒが場合により置換されたヘテロアリールである。これらの例において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールに利用可能な任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの１つまたは複数であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒが場合によりヒドロキシ、フルオロまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルの１つまたは複数で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。他の実施形態では、Ｒが場合によりヒドロキシまたはフルオロの１つまたは複数で置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒが場合によりヒドロキシ、メチルまたはフルオロの１つまたは複数で置換された（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。なお他の実施形態では、Ｒが場合によりヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ニトロ、アミノまたはメチルの１つまたは複数で置換されたアリールである。さらなる実施形態では、Ｒが場合によりヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メトキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルまたはメチルの１つまたは複数で置換されたフェニルである。さらに他の実施形態では、Ｒが場合によりヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ニトロ、アミノまたはメチルの１つまたは複数で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒが場合により１個または２個のメチル基で置換された窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒが−ＳＯ２Ｒ３である。他の実施形態では、Ｒが−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４である。なお他の実施形態では、Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５である。さらに他の実施形態では、Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリールアルキルから独立に選択される。いくつかの実施形態では、アリールまたはアリールアルキルのアリールが場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４が水素およびメチルから選択される。他の実施形態では、Ｒ３が水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される。これらの実施形態のいくつかでは、アリールまたはアリールアルキルのアリールが場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの１つまたは複数で置換されている。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５が水素、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは場合により置換されたアリールから選択される。いくつかの実施形態では、任意の置換基が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２および複素環から選択される。他の実施形態では、Ｒ５が場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは場合により置換されたアリールから選択され、任意の置換基がＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２または複素環の１つまたは複数から選択される。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５が場合によりＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２および複素環で置換されたメチルから選択される。他の実施形態では、Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、Ｒ５が、その各々がＯＲ１で置換されていてもよいフェニルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；これらの実施形態のあるものでは、Ｒ１が水素であり、これらの実施形態の他のものでは、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。なお他の実施形態では、Ｒが−ＳＯ２Ｒ３であり、Ｒ３が水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールから選択される。これらの実施形態のいくつかでは、アリールがヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい。さらに他の実施形態では、ＲがＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３が水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび場合により置換されたアリールから選択され；Ｒ４が水素またはメチルである。さらなる実施形態では、Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３が水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたはメトキシで置換されたアリールから選択され；Ｒ４が水素またはメチルである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２から独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の０、１つまたは２つがそれぞれ、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルから独立に選択され、残りが水素である。他の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１つまたは２つがそれぞれ、クロロ、フルオロおよび（Ｃ１〜Ｃ３）フルオロアルキルから独立に選択され、残りが水素である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が水素である。他の実施形態では、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が水素である。他の実施形態では、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｚ１が水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２から選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ２が水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２から選択される。他の実施形態では、Ｚ１およびＺ２がそれぞれ、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシから独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ１が水素であり、Ｚ２が水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシおよびＮＨＢｏｃから選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ１が水素であり、Ｚ２が水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはＮＨＢｏｃである。他の実施形態では、Ｚ２が環Ｖとスルホニルの結合に対してパラ位である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ８）炭化水素である。他の実施形態では、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６がｔ−ブチルである。なお他の実施形態では、Ｒ６がアリルである。さらに他の実施形態では、Ｒ６がベンジルである。
【００４０】
当業者は、いくつかの例で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素となり得ないことを理解するであろう。例えば、ＱがＮＲであり、Ｒが−ＳＯ２Ｒ３であり、Ｒ３が水素である場合、得られる部分は不安定となる。水素原子が不適切となる状況は、当業者には明らかであろう。
【００４１】
いくつかの実施形態では、ＤおよびＱがそれぞれ−Ｏ−であり、化合物が以下の式の１つである：
【化５】
2018526419.tif 000007
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｄが−Ｏ−であり、ＱがＮＲであり、化合物が以下の式の１つである：
【化６】
2018526419.tif 000008
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｄが直接結合であり、Ｑが−Ｏ−であり、化合物が以下の式の１つである：
【化７】
2018526419.tif 000009
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｄが直接結合であり、ＱがＮＲであり、化合物が以下の式の１つである：
【化８】
2018526419.tif 000010
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｚ１が水素であり、Ｚ２が水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシから選択される。他の実施形態では、Ｚ１が水素であり、Ｚ２が水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ＮＨＢｏｃ、メトキシまたはトリフルオロメトキシである。なお他の実施形態では、Ｚ１が水素であり、Ｚ２がトリフルオロメトキシである。
【００４６】
前述の亜属のいくつかの実施形態では、相対配置が、例えば、式ＩＩａで上に示されるように、アミンおよび三環が共にアルコール（Ｙ）に対してトランスであるようなものである。このトランス：トランスサブグループにおいて、化合物は、式ＩＩＩａおよびＩＩＩｃなどの単一エナンチオマー、またはその２つの混合物のいずれかであり得る。混合物の場合、混合物は最も一般的にはラセミ体であるが、必ずしもそうである必要はない。本明細書に記載されるような生物学的に活性な化合物の実質的に純粋な単一エナンチオマーは、しばしばそれらのラセミ混合物よりも利点を示す。
【００４７】
要約すると、本発明は、以下に関する：
【００４８】
［１］式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄの化合物。
【００４９】
［２］Ｄが直接結合である、上記の［１］に記載の化合物。
【００５０】
［３］Ｄが−Ｏ−である、上記の［１］に記載の化合物。
【００５１】
［４］Ｄが−ＣＨ２Ｏ−である、上記の［１］に記載の化合物。
【００５２】
［５］Ｄが−ＯＣＨ２−である、上記の［１］に記載の化合物。
【００５３】
［６］Ｄが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−である、上記の［１］に記載の化合物。
【００５４】
［７］Ｄが−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（＝Ｏ）−である、上記の［１］に記載の化合物。
【００５５】
［８］ＴおよびＵがそれぞれ独立に、ベンゼン環およびピリジンからなる群から選択される、上記の［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物。
【００５６】
［９］ＴおよびＵの少なくとも一方がベンゼン環である、上記の［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物。
【００５７】
［１０］ＴおよびＵの両方がベンゼン環である、上記の［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物。
【００５８】
［１１］Ｙがヒドロキシルである、上記の［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物。
【００５９】
［１２］Ｙが水素である、上記の［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物。
【００６０】
［１３］Ｑが−Ｏ−である、上記の［１］〜［１２］のいずれかに記載の化合物。
【００６１】
［１４］Ｑが−ＮＲ−である、上記の［１］〜［１２］のいずれかに記載の化合物。
【００６２】
［１５］Ｑが−Ｓ（Ｏ）ｎ−である、上記の［１］〜［１２］のいずれかに記載の化合物。
【００６３】
［１６］Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の０、１つまたは２つがそれぞれ、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルから独立に選択され、残りが水素である、上記の［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物。
【００６４】
［１７］Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の０、１つまたは２つがそれぞれ、クロロ、フルオロおよび（Ｃ１〜Ｃ３）フルオロアルキルから独立に選択され、残りが水素である、上記の［１］〜［１６］のいずれかに記載の化合物。
【００６５】
［１８］Ｚ１およびＺ２がそれぞれ、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシから独立に選択される、上記の［１］〜［１７］のいずれかに記載の化合物。
【００６６】
［１９］Ｚ１が水素であり、Ｚ２が水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシから選択される、上記の［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物。
【００６７】
［２０］Ｚ１が水素であり、Ｚ２が水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−ＮＨＢｏｃ、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、上記の［１］〜［１９］のいずれかに記載の化合物。
【００６８】
［２１］Ｖがフェニルである、上記の［１］〜［２０］のいずれかに記載の化合物。
【００６９】
［２２］Ｚ２が環Ｖとスルホニルの結合に対してパラ位である、上記の［１］〜［２１］のいずれかに記載の化合物。
【００７０】
本明細書に記載される化合物は、３つ以上の不斉中心を含有し、したがって、（Ｒ）−または（Ｓ）−として絶対立体化学に関して定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生じ得る。本発明は、このような可能なジアステレオマーの全て、ならびにそのラセミおよび光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、ホモキラルシントンもしくはホモキラル試薬を用いて調製することができる、または慣用的な技術を用いて光学的に分割することができる。本明細書に記載される化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的非対称中心を含有する場合、特に指定しない限り、（Ｅ）−と（Ｚ）−幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体が含まれることが意図されている。
【００７１】
本明細書で使用されるラセミ、アンビスカレミックおよびスカレミック、または鏡像異性的に純粋な化合物のグラフィック表現は、Ｍａｅｈｒ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．６２、１１４〜１２０（１９８５）からとった表示の修正版である：単純線は立体化学についての情報を提供せず、結合性についてのみ伝え；実線および破線くさびはキラル要素の絶対配置を示すために使用され；実線および破線の太線は相対配置を示すが、必ずしもラセミ特性を示すものではないことを示す幾何学的記述子であり；くさび輪郭および点線または破線は不確定絶対配置の鏡像異性的に純粋な化合物を示す。例えば、グラフィック表現
【化９】
2018526419.tif 000011
は、純粋なエナンチオマーからラセミ体まで、任意の比の２つのトランス：トランスエナンチオマーのいずれか、または両方を示す：
【化１０】
2018526419.tif 000012
グラフィック表現：
【化１１】
2018526419.tif 000013
は、未知の絶対立体化学の単一エナンチオマーを示す、すなわち、実質的に純粋な単一エナンチオマーとしての、２つの前述の構造のいずれかであり得る。また、最後に、表現：
【化１２】
2018526419.tif 000014
は、純粋な（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（Ｃ−結合三環系）ヘテロシクリル−４−オールを示す。本開示の目的のために、「純粋な」または「実質的に純粋な」エナンチオマーは、エナンチオマーが少なくとも９５％の示される配置であり、５％以下が他のエナンチオマーであることを意味することが意図される。同様に、「純粋な」または「実質的に純粋な」ジアステレオマーは、ジアステレオマーが、少なくとも９５％の示される相対配置であり、５％以下が他のジアステレオマーであることを意味することが意図される。実施例の立体化学を記載する文章では、ケミカルアブストラクツの慣習を使用する。したがって、「（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−」は、３つのキラル中心が実線太線および破線で構造図に示されるその相対関係にあることを示し、「ｒｅｌ」を伴わない「（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）」は、実線くさびおよび破線くさびによって構造図に示されるその絶対配置の単一エナンチオマーを示す。
【００７２】
一定の種および属が、本出願において発明者に特許可能ではないことが試験で判明する可能性がある。この場合、出願人の主張における種および属の排除は、特許出願の成果物とみなされるべきであり、公衆の所有でない属Ｉの全てのメンバーを包含する発明者の概念もその発明の説明も反映するものではない。
【００７３】
本明細書で使用されるように、また当業者に理解されるように、「化合物」の列挙は、明示的にさらに限定されない限り、その化合物の塩を含むことが意図される。特定の実施形態では、「式の化合物」という用語は、化合物またはその薬学的に許容される塩を指す。
【００７４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基（無機酸および塩基ならびに有機酸および塩基を含む）から調製される塩を指す。本発明の化合物が塩基性である場合、無機および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から塩を調製することができる。本発明の化合物に適した薬学的に許容される酸付加塩には、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸塩）、安息香酸、ホウ酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、炭酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフチレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバリン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。化合物が酸性側鎖を含む場合、本発明の化合物に適した薬学的に許容される塩基付加塩には、それだけに限らないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から調製される金属塩またはリジン、アルギニン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから調製される有機塩が含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合には、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルに結合した非毒性アンモニウムカチオンおよびカルボキシレート、スルホネートおよびホスホネートアニオンが含まれる。
【００７５】
上に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩形態と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物も本明細書で提供される。
【００７６】
式Ｉの化合物を未加工の化学物質として投与することが可能であるが、医薬組成物としてそれらを提供することが好ましい。さらなる態様によると、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、その１種または複数の薬学的担体および場合により１種または複数の他の治療成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。１種または複数の担体は、製剤の他の成分と適合性で、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【００７７】
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、直腸および局所（皮膚、頬、舌下および眼内を含む）投与に適したものが含まれる。最も適切な経路は、レシピエントの状態および障害に依存し得る。製剤を好都合には単位剤形で提供することができ、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩（「有効成分」）をを、１種または複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、有効成分を液体担体もしくは微細化固体担体または両方と均一かつ緊密に会合させ、次いで、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【００７８】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々が所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの別個の単位として；散剤または顆粒剤として；水性液体または非水性液体中の液剤または懸濁剤として；あるいは水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供することができる。有効成分をボーラス、舐剤またはペーストとして提供することもできる。
【００７９】
錠剤は、場合により１種または複数の副成分と共に、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠は、適当な機械で散剤または顆粒剤などの自由流動形態の有効成分を、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、表面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって調製することができる。湿製錠（ｍｏｌｄｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）は、適当な機械で不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって調製することができる。錠剤を、場合によりコーティングまたは切れ目を入れてもよく、その中の有効成分の持続放出、遅延放出または制御放出を提供するように製剤化してもよい。
【００８０】
非経口投与のための製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射液が含まれる。非経口投与のための製剤には、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液も含まれる。製剤を、単位用量または多回投与容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などを添加することのみを要するフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時注射液および懸濁液は、前記の種類の滅菌散剤、粒剤および錠剤から調製することができる。
【００８１】
本発明の化合物は、放射性標識された形態で存在することができる、すなわち、化合物は、通常自然界で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を含む１個または複数の原子を含有し得ることが認識されるだろう。水素、炭素、リン、フッ素および塩素の放射性同位体にはそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが含まれる。これらの放射性同位体および／または他の原子の他の放射性同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内である。トリチウム標識、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ放射性同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。同位体１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏおよび１８Ｆを含有する化合物は、ポジトロン放射断層撮影法によく適している。本発明の式Ｉの放射性標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、当業者に周知の方法によって調製することができる。好都合なことに、このような放射性標識化合物は、容易に入手可能な放射性標識試薬を放射性標識されていない試薬に置換することによって、実施例およびスキームに開示される手順を実施することによって調製することができる。
【００８２】
本明細書で提供される化合物は、患者のがんを治療するために使用することができ、方法は式Ｉの化合物の治療上有効量を投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、がんがＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＦＯＸＯシグナル伝達経路の調節不全を特徴とする。例えば、がんは卵巣がん、膵臓がん、腎細胞がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、肝細胞がん、神経膠腫、白血病、リンパ腫、結腸直腸がんおよび肉腫からなる群から選択され得る。
【００８３】
いくつかの実施形態では、方法が１種または複数のさらなるがん化学療法剤を投与するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、１種または複数のさらなるがん化学療法剤がＥＧＦＲ阻害剤である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、がんが化学療法抵抗性がんである。いくつかの実施形態では、方法が１種または複数のがん化学療法剤を投与するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、１種または複数のがん化学療法剤がＥＧＦＲ阻害剤である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与が、１種または複数の化学療法剤に対して耐性ができた患者において１種または複数の化学療法剤に対する感受性を回復させることができる。より具体的には、本明細書に記載される化合物、組成物および方法によって治療することができるがんには、それだけに限らないが、以下が含まれる：
例えば肉腫、例えば血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫および脂肪肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫および奇形腫を含む噴門がん；
例えば気管支原性肺がん、例えば扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞および腺がん；肺胞がんおよび細気管支がん；気管支腺腫；肉腫；リンパ腫；軟骨性過誤腫；および中皮腫を含む肺がん；
例えば食道のがん、例えば扁平上皮がん、腺がん、平滑筋肉腫およびリンパ腫；胃のがん、例えば、がん腫、リンパ腫および平滑筋肉腫；膵臓のがん、例えば管状腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍およびビポーマ；小腸のがん、例えば腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫および線維腫；大腸のがん、例えば腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫および平滑筋腫を含む胃腸がん；
例えば腎臓のがん、例えば腺がん、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫および白血病；膀胱および尿道のがん、例えば扁平上皮がん、移行上皮細胞がんおよび腺がん；前立腺のがん、例えば腺がんおよび肉腫；精巣のがん、例えば精上皮腫、奇形腫、胎児性がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍および脂肪腫を含む尿生殖路がん；
例えば肝細胞腫、例えば肝細胞がん；胆管がん；肝芽腫；血管肉腫；肝細胞腺腫；および血管腫を含む肝臓がん；
例えば骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（網膜細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨筋線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫を含む骨がん；
例えば頭蓋骨のがん、例えば骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫および変形性骨炎を含む神経系がん；髄膜のがん、例えば髄膜腫、髄膜性肉腫および神経膠腫症；脳のがん、例えば星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽腫および先天性腫瘍；ならびに脊髄のがん、例えば神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫および肉腫を含む神経系がん；
例えば子宮のがん、例えば子宮内膜がん；子宮頸部のがん、例えば子宮頸部がんおよび前腫瘍子宮頸部異形成；卵巣のがん、例えば卵巣がん（漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類がん、顆粒膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫および悪性奇形腫を含む）；外陰部のがん、例えば、扁平上皮細胞がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫および黒色腫；膣のがん、例えば、明確な細胞がん、扁平上皮細胞がん、ブドウ状肉腫および胎児性横紋筋肉腫；ならびに卵管のがん、例えばがん腫を含む婦人科系がん；
例えば血液のがん、例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）およびワルデンストレームマクログロブリン血症を含む血液がん；
例えば悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬を含む皮膚がん；および
例えば神経芽腫を含む副腎腺がん。
【００８６】
がんは転移性であっても転移性でなくてもよい固形腫瘍であり得る。がんは白血病の場合のように、散在した組織としても起こり得る。
【００８７】
本明細書に記載される化合物は、がんを治療する既存の方法、例えば化学療法、放射線照射または外科手術と組み合わせて投与することもできる。このように、式Ｉによる化合物の有効量を患者に投与するステップを含むがんを治療する方法であって、１種または複数のさらなるがん化学療法剤の治療上有効量を患者に投与する方法がさらに提供される。
【００８８】
患者の糖尿病を治療する方法であって、式Ｉの化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む方法も本明細書で提供される。
【００８９】
患者の自己免疫疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む方法も本明細書でさらに提供される。自己免疫疾患は、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）であり得る。免疫応答は絶え間なく厳密に制御されており、自己寛容（すなわち、自己免疫の予防）および良性の共生腸内細菌の耐性を維持する上で重要な１つの細胞成分は調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）である。Ｔｒｅｇは複数の表現型に細分することができるが、最も一般的なものは、転写因子Ｆｏｘｐ３を発現するＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞である。Ｆｏｘｐ３は、ＦＯＸＯタンパク質、特にＦＯＸＯ１およびＦＯＸＯ３の直接転写標的である。したがって、ナイーブＴ細胞におけるＦＯＸＯタンパク質の活性化は、分化を促進および指示し、Ｔｒｅｇ細胞の集団を維持する。
【００９０】
急性免疫媒介拒絶および慢性免疫媒介拒絶は、固形臓器移植成功にとっての重要な障害である。これらの形態の拒絶反応は、Ｔｒｅｇ数および／または機能を増幅することによって予防／克服することができると考えられている。同様に、種々の悪性および非悪性状態を治療するために使用される同種異系造血細胞移植（Ａｌｌｏ−ＨＣＴ）の一般的かつ病的な合併症は、ドナーからの移植免疫細胞がレシピエントの複数の臓器（最も顕著なのは皮膚、腸および肝臓）に損傷を与える移植片対宿主病である。増加する実験データおよび臨床データは、Ｔｒｅｇを利用してこの疾患プロセスを予防およびまたは治療することができることを示している。
【００９１】
したがって、本発明の化合物は、ＦＯＸＯタンパク質を活性化し、ＴｒｅｇへのＴ細胞分化を誘導することによって、自己免疫および関連疾患の治療に有用である。化合物を対象に直接治療的に投与してもよいし、あるいは、Ｔａｙｌｏｒら［Ｂｌｏｏｄ  ９９、３４９３〜３４９９（２００２）］によって記載されるように、Ｔ細胞を対象から回収し、生体外でＴｒｅｇに分化させてもよい。
【００９２】
本発明の態様は、Ｔｒｅｇ機能の欠損を特徴とする自己免疫疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法を含む。この方法はまた、患者からのナイーブＴ細胞を抽出すること、場合によりＨＤＡＣｉを補充した式Ｉの化合物による処理によって生体外でＴｒｅｇをＴｒｅｇ細胞へ分化すること、引き続いて投与前にＴｒｅｇから式Ｉの化合物を任意で分離して、Ｔｒｅｇを患者に投与することを含むことができる。上記のように、このように治療することができる自己免疫疾患には、ＩＢＤ、固形臓器移植拒絶、およびアロ−ＨＣＴにおけるＧｖＨＤが含まれる。
【００９３】
いくつかの実施形態では、化合物を患者に投与して、自己免疫疾患、例えばアジソン病、筋萎縮性側索硬化症、セリアック病、クローン病、糖尿病、好酸球性筋膜炎、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、グレーブス病、紅斑性狼瘡、ミラー・フィッシャー症候群、乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎および脈管炎を治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物を、過剰なまたは未制御の細胞増殖を伴う患者の疾患または障害を治療するために使用することができ、この方法は式Ｉの化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む。Ｐｉ３Ｋ−ＡＫＴ−ＦＯＸＯシグナル伝達経路の調節不全を伴う患者の疾患または障害を治療する方法であって、式Ｉの化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む方法も本明細書で提供される。
【００９４】
神経変性に至る高齢発症タンパク質毒性を含む、タンパク質毒性を特徴とする患者の疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む方法が本明細書でさらに提供される。過剰リン酸化タウが、いくつかの神経変性疾患において病原性タンパク質として関与しており、さらにＰＰ２Ａがタウの異常なリン酸化を逆転させることにおける重要なホスファターゼであることが示されている；例えばＬｕｄｏｖｉｃ  Ｍａｒｔｉｎら、Ｔａｕ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｈｅ  ｌｅａｄｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＰＰ２Ａ  ｉｎ  Ａｇｅｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １２（２０１３）３９〜４９；Ｍｉｇｕｅｌ  ＭｅｄｉｎａおよびＪｅｓｕｓ  Ａｖｉｌａ、Ｆｕｒｔｈｅｒ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔａｕ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｙ、１５（１）、１１５〜１１２（２０１５）ならびにＭｉｃｈａｅｌ  Ｖｏｒｏｎｋｏｖら、Ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ２Ａ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｄｒｕｇｇａｂｌｅ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１１年５月、３（７）８２１〜８３３を参照されたい。過剰リン酸化されたα−シヌクレインが、毒性タンパク質の第２の典型であり、また、ＰＰ２Ａが、その異常にリン酸化された状態を逆転させることが示されている；例えばＬｅｅ  Ｋａｎｇ−Ｗｏｏ  Ｌｅｅら、Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ａｌｐｈａ−Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ａ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ、２０１１年５月１１日、３１（１９）６９６３〜６９７１を参照されたい。いくつかの実施形態では、疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症およびピック病からなる群から選択される。
【００９５】
本明細書で提供される化合物は、式Ｉの化合物の治療上有効量を患者に投与することによって患者の気分障害を治療する方法にさらに使用することができる。いくつかの実施形態では、気分障害がストレス誘発性のうつ病である。
【００９６】
式Ｉの化合物の治療上有効量を患者に投与することによって患者の尋常性ざ瘡を治療する方法も本明細書で提供される。
【００９７】
式Ｉの化合物の治療上有効量を患者に投与することによって患者の心肥大を治療する方法が本明細書でさらに提供される。いくつかの実施形態では、心肥大が高血圧、心筋梗塞および弁膜性心疾患から選択される疾患に関連する。
【００９８】
本明細書で提供される化合物を、式Ｉの化合物の治療上有効量を患者に投与することによって患者のウイルス感染症を治療する方法にさらに使用することができる。治療すべきウイルス感染症を引き起こし得るウイルスの例としては、それだけに限らないが、ポリオーマウイルス、例えばジョンカニンガムウイルス（ＪＣＶ）、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）またはＢＫウイルス（ＢＫＶ）；インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、アデノウイルス、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）；ヒトＴリンパ球様ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス、ウシパピローマウイルス（ＢＰＶ−１）、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス１型、日本脳炎ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）および西ナイルウイルスが挙げられる。
【００９９】
式Ｉの化合物の治療上有効量を患者に投与することによって患者の寄生虫感染症を治療する方法が本明細書でさらに提供される。治療すべき寄生虫感染症を引き起こし得る寄生虫の例としては、それだけに限らないが、プラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）およびタイレリア属（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ）が挙げられる。
【０１００】
ＰＰ２Ａ酵素は、細胞転写、細胞周期およびウイルス形質転換の調節に関与する。サイトメガロウイルス、パラインフルエンザ、ＤＮＡ腫瘍ウイルスおよびＨＩＶ−１を含む多くのウイルスは、宿主の細胞活性を改変、制御または不活性化するために、ＰＰＡ２を利用するための様々なアプローチを利用する［Ｇａｒｃｉａら、Ｍｉｃｒｏｂｅｓ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、２、２０００、４０１〜４０７］。そのため、本明細書で提供される化合物を、式Ｉの化合物の治療上有効量を患者に投与することによって患者のウイルス感染症を治療する方法にさらに使用することができる。治療すべきウイルス感染症を引き起こし得るウイルスの例としては、それだけに限らないが、ポリオーマウイルス、例えばジョンカニンガムウイルス（ＪＣＶ）、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）またはＢＫウイルス（ＢＫＶ）；インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、アデノウイルス、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）；ヒトＴリンパ球様ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス、ウシパピローマウイルス（ＢＰＶ−１）、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス１型、日本脳炎ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）および西ナイルウイルスが挙げられる。
【０１０１】
ＰＰ２Ａを含むセリン／スレオニンホスファターゼは、シナプス可塑性の調節に関与している（Ｄ．Ｇ．ＷｉｎｄｅｒおよびＪ．Ｄ．Ｓｗｅａｔｔ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、第２巻、２００１年７月、４６１〜４７４頁）。ＰＰ２Ａ活性の持続的低下は、シナプスの長期増強（ＬＴＰ）の維持に関連しているので、ここに記載されているようなＰＰ２Ａ活性化剤という治療はシナプスＬＴＰを逆転させ得る。コカインおよびメタンフェタミンなどの覚せい剤依存性薬物は、嗜癖および再発の病理の根底にある有害なシナプスＬＴＰと関連している（Ｌ．Ｍａｏら、Ｎｅｕｒｏｎ  ６７、２０１０年９月９日、およびＡ．Ｓｔｉｐａｎｏｖｉｃｈら、Ｎａｔｕｒｅ第４５３巻、２００８、８７９〜８８４頁）ので、ここに記載されるＰＰ２Ａ活性化剤は、覚せい剤乱用の治療薬として有用となり得る。
【０１０２】
シナプス構造およびシグナル伝達の異常は、自閉症スペクトラム障害と関連している（例えばＹ  Ｃｈｅｎら、ＣＴＴＮＢＰ２，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ＣＴＴＮＢＰ２ＮＬ，ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｓｐｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｔｒｉａｔｉｎ−ＰＰ２Ａ  ｃｏｍｐｌｅｘ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ、２３、２０１２年１１月１５日、４３８３〜４３９２参照）。  ＰＰ２Ａは、樹状突起棘の正常な発達において重要であることが示されており、本発明の化合物による治療は、自閉症スペクトラム障害を改善または逆転させる可能性がある。
【０１０３】
略語および定義
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。有機化学者（すなわち、当業者）によって利用される略語の包括的なリストはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の最初の号に現れる。「略語の標準的リスト」と題される表に典型的に示されるリストが、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に引用される用語の定義が複数ある場合は、特に明記しない限り、本節の定義が優先する。
【０１０４】
以下の略語および用語は、全体にわたって示される意味を有する：
Ａｃ＝アセチル
Ａｑ＝水溶液
Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｕ＝ブチル
ｃ−＝シクロ
ＤＢＡ＝ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン＝塩化メチレン＝ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｅｑ．またはｅｑｕｉｖ．＝当量
Ｅｔ＝エチル
ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー
ｈ＝時間
ＫＨＭＤＳ＝カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ＝メチル
メシル（ｍｅｓｙｌ）＝メタンスルホニル
ｍｉｎ．＝分
ＮＭＯまたはＮＭＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリンオキシド
Ｐｇ＝保護基
Ｐｈ＝フェニル
ＲＴ＝室温
ｓａｔ’ｄまたはｓａｔ．＝飽和
ｔ−またはｔｅｒｔ＝第三級
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
トシル（ｔｏｓｙｌ）＝ｐ−トルエンスルホニル
【０１０５】
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語またはそれらの文法的変形は明記される特徴、整数、ステップまたは構成要素を指定するものと解釈されるべきであるが、１つまたは複数の追加の特徴、整数、ステップ、構成要素またはそれらの群の追加を排除しない。この用語は、「からなる」および「本質的にからなる」という用語を包含する。
【０１０６】
「から本質的になる」という句またはその文法的変形は、本明細書で使用される場合、明言される特徴、整数、ステップまたは構成成分を指定するものとみなされるべきであるが、１つまたは複数の追加の特徴、整数、ステップ、構成成分またはその群の付加を排除せず、ただし、追加の特徴、整数、ステップ、構成成分またはその群は主張される組成物または方法の基本的および新規な特徴を実質的には変化させないものとする。
【０１０７】
本明細書で使用される「患者」は、ヒトと他の動物、特に哺乳動物の両方を含む。したがって、方法は、ヒトの療法と獣医学用途の両方に適用可能である。いくつかの実施形態では、患者が哺乳動物、例えば霊長類である。いくつかの実施形態では、患者がヒトである。
【０１０８】
治療は、疾患と診断された患者に本明細書に記載される化合物を投与することを含み得、活性症状を有さない患者に化合物を投与することを含み得る。逆に、治療は、特定の疾患を発症するリスクのある患者、または疾患の生理学的症状の１つもしくは複数を報告する患者に、この疾患の診断がなされなかったとしても、組成物を投与することを含み得る。
【０１０９】
本発明の剤形に関連する「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、剤形を、治療を必要とする対象の系に導入する行為を指す。本発明の剤形を１種または複数の他の活性剤（それぞれの剤形）と組み合わせて与える場合、「投与」およびその変形はそれぞれ、剤形と他の活性剤の同時および／または逐次導入を含むと理解される。記載される剤形のいずれかの投与には、並行投与、同時投与または逐次投与が含まれる。いくつかの状況では、療法がほぼ同時に、例えば互いに約数秒〜数時間以内に投与される。
【０１１０】
本明細書に記載される化合物の「治療上有効」量は、典型的には、所望の効果を達成するのに十分な量であり、疾患状態の性質および重症度、ならびに化合物の効力によって変化し得る。活性疾患の治療よりも予防のために異なる濃度を用いることができることが認識されよう。治療上の利益は、患者が依然として根底にある障害に罹患しているにもかかわらず、患者で改善が観察されるような根底にある障害に関連する生理学的症状の１つまたは複数の改善によって達成される。
【０１１１】
ＦＯＸＯ転写因子タンパク質に関する「調節する」という用語は、ＦＯＸＯ転写因子タンパク質およびＦＯＸＯ経路に関連するその生物学的活性の活性化を指す。ＦＯＸＯ転写因子タンパク質の調節には、上方制御（すなわち、刺激すること、活性化または刺激）が含まれる。ＦＯＸＯモジュレーターの作用様式は、例えば、リガンドとしてのＦＯＸＯ転写因子タンパク質への結合を介して、直接的であり得る。調節はまた、例えば、ＦＯＸＯ転写因子タンパク質に結合してこれを活性化する別の分子に結合および／またはこれを修飾することを通して、間接的であり得る。
【０１１２】
本明細書を通じて、用語および置換基はその定義を保持する。
【０１１３】
Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素には、アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびこれらの組み合わせが含まれる。例としては、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、カンフォリル（ｃａｍｐｈｏｒｙｌ）およびナフチルエチルが挙げられる。ヒドロカルビルは、唯一の元素構成成分としての水素および炭素で構成される任意の置換基を指す。脂肪族炭化水素は、芳香族ではない炭化水素である；これらは飽和または不飽和、環式、直鎖状または分岐であり得る。脂肪族炭化水素の例としては、イソプロピル、２−ブテニル、２−ブチニル、シクロペンチル、ノルボルニル等が挙げられる。芳香族炭化水素には、ベンゼン（フェニル）、ナフタレン（ナフチル）、アントラセン等が含まれる。
【０１１４】
特記しない限り、アルキル（またはアルキレン）は、直鎖または分岐飽和炭化水素構造およびこれらの組み合わせを含むことを意図する。アルキルは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子のアルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。
【０１１５】
シクロアルキルは、炭化水素のサブセットであり、３〜８個の炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【０１１６】
特記しない限り、「炭素環」という用語は、環原子が全て炭素であるが、任意の酸化状態である環系を含むことを意図する。したがって、（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環は、シクロプロパン、ベンゼンおよびシクロヘキセンのような系を含む非芳香族系と芳香族系の両方を指し；（Ｃ８〜Ｃ１２）炭素多環は、ノルボルナン、デカリン、インダンおよびナフタレンのような系を指す。炭素環は、特に限定しない限り、単環、二環および多環を指す。
【０１１７】
複素環は、１〜４個の炭素がＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている脂肪族または芳香族炭素環残基を意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい。特記しない限り、複素環は非芳香族（ヘテロ脂肪族）であっても芳香族（ヘテロアリール）であってもよい。複素環の例としては、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在する場合には、メチレンジオキシフェニルと一般的に呼ばれる）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。ヘテロシクリル残基の例としては、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル（歴史的にはチオフェニルと呼ばれる）、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。
【０１１８】
アルコキシまたはアルコキシルは、酸素を通して親構造に結合した直鎖または分岐構造の１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子の基を指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。低級アルコキシは、１〜４個の炭素を含有する基を指す。この用途の目的のために、アルコキシおよび低級アルコキシには、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシが含まれる。
【０１１９】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。一実施形態では、ハロゲンがフッ素または塩素原子であり得る。
【０１２０】
特記しない限り、アシルは、ホルミル、ならびにカルボニル官能基を通して親構造に結合した１、２、３、４、５、６、７および８個の炭素原子の直鎖、分岐、環状配置、飽和、不飽和および芳香族およびこれらの組み合わせの基を指す。例としては、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリルなどが挙げられる。低級アシルは、１〜４個の炭素を含有する基を指す。二重結合酸素は、置換基自体として言及される場合、「オキソ」と呼ばれる。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、「場合により置換された」という用語は、「未置換または置換された」と互換的に使用され得る。「置換された」という用語は、指定されたラジカルによる指定された基中の１個または複数の水素原子の置き換えを指す。例えば、置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル等は、各残基の１個または複数のＨ原子が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロアルコキシ、オキサアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、アルコキシカルボニルアミノ［ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、アミノカルボニル（カルボキサミドとしても知られている）［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、アルキルアミノカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル（シクロアルキルアミノアルキルを含む）、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、スルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルアミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ、アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサアルキル、アミノスルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、ベンジルオキシフェニルおよびベンジルオキシで置き換えられたアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを指す。「オキソ」はまた、「場合により置換された」に言及されている置換基の間に含まれる；オキソは二価基であるので、それが置換基として適切ではない状況（例えばフェニル上）が存在することが、当業者には認識されるであろう。一実施形態では、１、２または３個の水素原子が指定される基で置き換えられている。アルキルおよびシクロアルキルの場合、４個以上の水素原子がフッ素によって置き換えられていてもよい；実際、利用可能な全ての水素原子がフッ素によって置き換えられていてもよいだろう。好ましい実施形態では、置換基がハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノカルボニルオキサアルキル、カルボキシ、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノアリールスルホニル、アリールスルホニルアミノおよびベンジルオキシである。
【０１２２】
明細書および全ての独立請求項全体にわたって導入され、その定義を保持する場合に、置換基Ｒｎが一般的に定義される。
実施例
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【０１２３】
化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適当な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。その目的に適した基は、化学の分野の標準的な教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９９］、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１版、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２０００；およびＭａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、２００１で論じられている。
【０１２４】
本明細書に記載される多くの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願第６２／２０１８１９号に示されるスキームによって調製することができる。一般に、化合物を、
（ａ）式ＸＩＩの化合物
【化１３】
2018526419.tif 000023
を式ＸＩＩＩの化合物
【化１４】
2018526419.tif 000024
（式中、Ｒ７は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである）と、パラジウム触媒の存在下で反応させて、式ＸＩＶの生成物
【化１５】
2018526419.tif 000025
を得て、
式ＸＩＶの生成物を四酸化オスミウムで酸化してシスジオールＸＶを得る、またはメタクロロ過安息香酸で酸化し、引き続いて得られたエポキシドを加水分解してトランスジオールＸＶＩ：
【化１６】
2018526419.tif 000026
を得ることによって調製することができる。
【０１２５】
ＸＩＶを生成するためにキラルパラジウム触媒を最初のステップで使用する場合、下流の全ての生成物について立体化学を制御することができる。
【０１２６】
式ＸＶ／ＸＶＩのジオール
【化１７】
2018526419.tif 000027
を塩化チオニルまたはスルホニルクロリド（メタンスルホニルクロリドなど）と反応させて、スルホニル化生成物を得ることができ；スルホニル化生成物をアルカリ金属アジドと反応させて、式ＶＩの３−アジド−４−ヒドロキシ−５−（ヘテロアリール）複素環：
【化１８】
2018526419.tif 000028
を得ることができる。
アジドを還元して対応するアミンＸＶＩＩＩ：
【化１９】
2018526419.tif 000029
を得ることができる。
好都合な還元剤はトリフェニルホスフィンであるが、アジドをアミンに還元するために使用することができる当業者に知られている多くの手順がある。アミンＸＶＩＩＩを適切なスルホニルクロリドと反応させて、ＹがＯＨであり、Ｑが酸素である本明細書に記載される生成物を得ることができる。ＱがＮＲである場合、化合物を上記と同じ様式で生成することができるが、Ｒは最初にｔ−ＢｏｃまたはＣｂｚなどの保護基である。次いで、保護基を、合成が完了した後に開裂し、得られたＮＨを、当技術分野で周知の手順によって必要とされる任意のアシル化剤またはアルキル化剤と縮合する。環窒素へのアリールまたはヘテロアリール部分の導入は、４−ニトロフェニルまたは求電子性ヘテロ芳香族系（４−ピリミジニル系など）などの電子不足芳香族系のＳＮＡｒ置換反応によって達成することができる。より一般的には、環窒素のアリール化またはヘテロアリール化は、パラジウム媒介Ｎ−アリールアミノ化：Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ反応によって達成することができる。例えばＮ．Ｍａｒｉｏｎら、「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ（ＮＨＣ）Ｐｄ（ａｌｌｙｌ）Ｃｌ（ＮＨＣ）Ｎ−Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃａｒｂｅｎｅ）Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｏｏｍ−Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ  ａｎｄ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６、１２８、４１０１またはＪ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅら「Ｒａｔｉｏｎａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｆｏｒ  Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｃａｒｂｏｎ−Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｂｏｎｄ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ」を参照されたい。本発明の化合物に適用される例を以下のスキームに示す：
【化２０】
2018526419.tif 000030
【０１２７】
Ｑが硫黄である場合、環はスルホン酸化状態で開始する、またはアリルオレフィンをジヒドロキシル化する際にスルホンに酸化する。前記スキームは（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−ｒｅｌ配置のスルホンアミド生成物を生成する。他の相対配置の生成物が望まれる場合、シクロアルケンをメタ−クロロ過安息香酸および当業者に周知のその他などの試薬で酸化してもよく、得られるエポキシドはトランスの向きで開いている。
【０１２８】
Ｙが水素である化合物が望ましい場合、オレフィンＸＩＶを９−ＢＢＮなどの立体障害のあるヒドロホウ素化剤で処理し、引き続いてアルキルボロンをＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドまたは過酸化水素水などの酸化剤でアルコールに酸化することができる。アルコール中間体を、メシレートなどの脱離基に変換し、アジドで置換する。これを、還元および適切なアリールスルホニルクロリドとの反応によって、目的化合物に引き継ぐ。このプロセスを以下のスキームに示す：
【化２１】
2018526419.tif 000031
例えば：
【化２２】
2018526419.tif 000032
あるいは、Ｙ＝Ｈである化合物を、例えばＷ．Ｈａｒｔｗｉｇ、「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｏｒ  Ｔｈｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｄｅｏｘｇｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｃｏｈｏｌｓ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ第３９巻、第１６号、２６０９頁（１９８３）に記載されるラジカル媒介脱酸素プロセスを介して入手することができる。本発明の化合物に適用されるこのタイプの変換（Ｂａｒｔｏｎ−ＭｃＣｏｍｂｉｅ条件）の一例を以下に示す：
【化２３】
2018526419.tif 000033
【０１２９】
代表的な合成を以下に提示する：
【０１３０】
ｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーボネートの合成。
【化２４】
2018526419.tif 000034
【０１３１】
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールは公知の化合物であり、ＫａｔｃｈｅｒらＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０１０、１３２（４９）、１７４０２〜１７４０４頁に従って合成した。これをｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーボネートに変換することができる：３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールａ１（１．００ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．９５ｍＬ、９．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃に加温し、５分間攪拌した後、ＴＨＦ（１７ｍＬ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．３８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、４０時間攪拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−２−エン−１−イルカーボネート２（１．３９ｇ、７０％）が無色油として得られた。ＴＬＣ溶媒：７：１ヘキサン−酢酸エチル（Ｐ−アニスアルデヒドを染色に使用）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．９４−５．９２（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｂｓ），４．１９−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．８Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５３．２，１３２．４，１２２．４，８２．４，６７．５，６５．１，４１．７，２７．９．
【０１３２】
場合によりスルホキシドまたはスルホンへの酸化を行って、同様のスキームで、プロパ−２−エン−１−チオールを使用して、同様の硫黄ベースの複素環を入手することができる。
【化２５】
2018526419.tif 000035
【０１３３】
ｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーボネートへの代替経路は、Ａｃｈｍａｔｏｗｉｃｚフラニルカルビノール転位を介してピラン環系を確立し、以下のスキームに示されるように官能基相互変換を行うことである：
【化２６】
2018526419.tif 000036
【０１３４】
ステップ１：ｍ−ＣＰＢＡ（３０００ｇ、１７．４ｍｏｌ、１．７２当量）を、０℃でフルフリルアルコール（１０００ｇ、１０．２ｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１５Ｌ）中溶液に添加した。混合物を０℃で３時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、中間体Ａ（６３０ｇ、約５４％）を黄色固体として得た。ステップ２：Ｎ２下の化合物Ａ（６３０ｇ、５．５２ｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ中溶液を−７８℃に冷却した。次いで、２，６−ルチジン（８２８ｇ、７．７３ｍｏｌ、１．４当量）を一度に添加し、引き続いてｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１７５０ｇ、６．６２ｍｏｌ、１．２当量）をゆっくり添加した。反応物を４時間にわたって０℃までゆっくり加温させた。次いで、水約６Ｌを添加して、反応物をクエンチした。有機相を１０％クエン酸および食塩水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を得て、これをシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝４０：１〜２０：１）上で精製して、ＴＢＳ保護中間体（９００ｇ、約７１．４％）を黄色油として得た。この中間体をステップ３に導入した：ＭｅＯＨ中（６７５．０ｇ、２．９６ｍｏｌ、１．０当量）およびＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１１０１ｇ、２．９６ｍｏｌ、１．０当量）を−２０℃に冷却した。次いで、ＮａＢＨ４（１２３ｇ、３．２５ｍｏｌ、１．１当量）を少しずつ添加した。混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、アセトン（約１３５０ｍＬ）でクエンチし、ＲＴ（室温）で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。食塩水を添加し、スラリーを分液漏斗に移した。混合物をＤＣＭで３回抽出した（濃いエマルションが形成した）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗中間体Ｂ（４２４ｇ、約６２％）を黄褐色油として得た。ステップ４：中間体Ｂ（４２４ｇ、１．８４ｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（３７２ｇ、３．６８ｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＭ（４Ｌ）中溶液に無水酢酸（９３９ｇ、９．２ｍｏｌ、５．０当量）を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。ＭｅＯＨ（９５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した後、水を添加し、分液漏斗に移した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１〜１５：１〜１０：１）上で精製して、アセチル化中間体（３２０ｇ、約６４％）を淡黄色油として得た。この中間体をステップ５で還元した：（３２０ｇ、１．１７ｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（３Ｌ）に溶解し、窒素雰囲気下に置き、−３０℃に冷却した（ドライアイス／アセトン）。次いで、トリエチルシラン（２７２ｇ、２．３４ｍｏｌ、２．０当量）をシリンジを介してゆっくり添加し、引き続いてＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１７９ｍｌ、１．２当量）を滴加した。反応物を窒素下に保ち、ゆっくり加温させた。１時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムの添加によってクエンチした。分液漏斗に移した後、有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１〜５：１）上で精製した。清澄な画分を蒸発させると、中間体Ｃ（１４０ｇ、収率約８４％）が無色油として得られた。ステップ６：中間体Ｃ（１４０、０．９８ｍｏｌ、１．０当量）のメタノール中溶液に、メタノール中３０％ナトリウムメトキシド（３５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で攪拌させた。３０分後、ＴＬＣは生成物への完全な変換を示した。溶媒を蒸発させると、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（１００ｇ、約８３％）が無色油として得られた。これをステップ７でＢｏｃ活性化した：ＴＨＦ中（１００ｇ、１．０当量）に、Ｋ２ＣＯ３（１４０ｇ、１．０１ｍｏｌ、１．２３当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（２１０ｇ、０．９６ｍｏｌ、１．１７当量）およびＤＭＡＰ（７ｇ、０．０６ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−２−エン−１−イルカーボネート（１０５ｇ、約６４％）が無色油として得られた。
【０１３５】
実施例１の合成スキーム：
【化２７】
2018526419.tif 000037
【０１３６】
実験：
【化２８】
2018526419.tif 000038
【０１３７】
Ｒａｃ−９−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール：
【０１３８】
２０ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアル（バイアルＡ）に、Ｐｄ２．ｄｂａ３．ＣＨＣｌ３（０．１０３ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０７８ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を装入した。バイアルを密閉し、排気し、アルゴンを３回充填した。乾燥脱気ジクロロメタン（６．０ｍＬ）をこのバイアルに添加し、混合物をＲＴ（室温）で６０分間攪拌した。別の２０ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアル（バイアルＢ）に、９Ｈ−カルバゾール（０．３３４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および乾燥脱気ジクロロメタン（５．０ｍＬ）、引き続いてカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を装入し、混合物を室温で６０分間攪拌した。６０分間攪拌した後、Ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーボネート（０．４８０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をバイアルＡに添加し、その全ての内容物をバイアルＢに移し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この時点で、反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中１％酢酸エチル）に供すると、標記化合物（０．１４８ｇ、３０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．１９−４．１１（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４０．２，１２９．６，１２６．５，１２５．８，１２３．５，１２０．５，１１９．３，１１０．１，６６．３，６５．４，４９．０；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０．１２２６（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１７Ｈ１６ＮＯ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ２５０．１２２７）．
【化２９】
2018526419.tif 000039
【０１３９】
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール：
【０１４０】
反応をＲａｃ−９−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾールの２つの０．１３０ｇバッチで行った：Ｒａｃ−９−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール（０．１３０ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（０．０６７ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．０５２ｍＬ、０．００５ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％）のｔｅｒｔ−ブタノール（１．００ｍＬ）および水（０．１０ｍＬ）中溶液を室温で１５時間攪拌した。両方のバッチからの反応混合物を固形重亜硫酸ナトリウムで処理し、１時間攪拌し、シリカ上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜７０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（０．０３７ｇ、１１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５５−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．２８−４．２１（３Ｈ，ｍ），４．０９−４．０８（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４１．９，１３８．７，１２６．３，１２５．８，１２１．０，１２０．３，１１１．２，１０９．１，７０．８，６９．０，６８．８，６７．１，５４．４；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８４．１２８５（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１７Ｈ１８ＮＯ３  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ２８４．１２８２）．
【化３０】
2018526419.tif 000040
【０１４１】
Ｒａｃ−（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド：
【０１４２】
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．２５７ｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．００ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、塩化チオニル（０．１９７ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、２時間攪拌し、ジクロロメタンと水に分配した。有機層を濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１７％酢酸エチル）に供して、標記化合物（０．２７７ｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ａｓ  ａ  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｓｕｌｆｕｒ  ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ  ８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１−７．２８（２Ｈ，ｍ），５．７６−５．７４＆５．５５−５．５３（１Ｈ，ｍ），５．７２−５．６８＆４．７９−４．７４（１Ｈ，ｍ），５．２３＆４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．３３−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．０５（３Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０．０７８２（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１７Ｈ１６ＮＯ４Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３３０．０７９５）．
【化３１】
2018526419.tif 000041
【０１４３】
Ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：
【０１４４】
Ｒａｃ−（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン２−オキシド（０．２７７ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液をアジ化ナトリウム（０．０６６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波中で１４時間、１００℃に加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（０．１４０ｇ、５４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．０，７．８Ｈｚ），７．５３−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９＝７．２７（２Ｈ，ｍ），４．７１−４．６５（２Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．４Ｈｚ），４．０１−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４１．６，１３８．３，１２６．５，１２５．９，１２４．６，１２３．１，１２１．１，１２０．４，１２０．１，１１９．９，１１１．１，１０９．０，７２．７，６９．１，６７．１，６２．８，５７．９；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９．１３４５（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１７Ｈ１７Ｎ４Ｏ２  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３０９．１３４７）．
【化３２】
2018526419.tif 000042
【０１４５】
Ｒａｃ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例１）：
【０１４６】
Ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１３０ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（０．１２１ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．００１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１３時間攪拌した。溶液を濃縮乾固し、最小量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって精製すると、わずかに粗Ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１２０ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０１４７】
Ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１２０ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．２３６ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０７９ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（０．１５７ｇ、２ステップにわたって７４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３８−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．２１（４Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１２−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５２．５，１４１．５，１３８．２，１３７．９，１２９．５，１２６．４，１２５．８，１２４．５，１２２．９，１２１．０，１２０．３，１２０．０，１１９．８，１１１．２，１０９．０，７０．７，７０．０，６７．０，５８．０，５６．４；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０７．１１８９（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５０７．１１９７）．
（実施例３）の合成スキーム：
【化３３】
2018526419.tif 000043
【０１４８】
（実施例３）の実験：
【化３４】
2018526419.tif 000044
【０１４９】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール：
【０１５０】
２０ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアルに、Ｐｄ２．ｄｂａ３．ＣＨＣｌ３（０．１０３ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ−フェニルＴｒｏｓｔ配位子（０．２０７ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を装入した。バイアルを密閉し、排気し、アルゴンを３回充填した。乾燥脱気ジクロロメタン（６．０ｍＬ）をこのバイアルに添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。ラセミｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーボネート（０．９６０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、内容物を、乾燥脱気ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール（０．４０６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を含有する別の２０ｍＬ  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアルに移した。反応混合物を、室温で１０日間攪拌した。この時点で、反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％〜５％酢酸エチル）に供して、わずかに粗（Ｒ）−９−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール（０．２５１ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０１５１】
（Ｒ）−９−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール（０．２５１ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（０．２２６ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．１６０ｍＬ、０．０１７ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％）のｔｅｒｔ−ブタノール（１．００ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）中溶液を室温で３６時間攪拌した。反応混合物を固形亜硫酸水素ナトリウムで処理し、１時間攪拌し、シリカ上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜７０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．２５０ｇ、２ステップにわたって３９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｂｓ），４．９５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，５．４Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．０Ｈｚ），４．２６−４．１７（３Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｂｓ），２．１６（１Ｈ，ｂｓ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０．１０７５（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２ＮＯ３  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３２０．１０９３）．この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝−３６．０°（ｃ＝０．２５、ＣＨ３ＯＨ）を示した。
【化３５】
2018526419.tif 000045
【０１５２】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：
【０１５３】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．２５０ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミンで処理し、次いで、ゆっくりと、長時間にわたって、塩化チオニル（０．１７０ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間攪拌し、ジクロロメタンと水に分配した。有機層を濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１７％酢酸エチル）に供して、わずかに粗（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．２２３ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０１５４】
（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン２−オキシド（０．２２３ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液をアジ化ナトリウム（０．１７０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波中で１４時間、１００℃に加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１２８ｇ、２ステップにわたって４８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２５．８，８．４，２．４Ｈｚ），７．４６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．１８（２Ｈ，ｍ），４．６４−４．５７（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ），３．８３−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｂｓ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５．１１４９（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１７Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ２  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３４５．１１５８）．
【化３６】
2018526419.tif 000046
【０１５５】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例３）：
【０１５６】
３−アジド−５−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１２８ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．２５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（０．１０７ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．００１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１４時間攪拌した。溶液を濃縮乾固し、最小量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって精製すると、わずかに粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１０９ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０１５７】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１０９ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．１９０ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０６３ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、３６時間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．０６８ｇ、２ステップにわたって３４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，６．０Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．２Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ），３．５０−３．４２（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １２９．３，１２０．８，１１４．０，１１３．８，１１３．４，１１３．３，１１２．２，１１０．５，１０６．０，１０５．９，１０５．３，７０．４，７０．０，６６．８，５８．６，５６．９；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４３．０９９０（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２４Ｈ２０Ｆ５Ｎ２Ｏ５Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５４３．１００８）．この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝−４０．０°（ｃ＝０．２５、ＣＨ３ＯＨ）を示した。エナンチオマー同一性および純度を分析キラルＨＰＬＣ＞９９％（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＺ−Ｈカラム、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分、保持時間：５．７４分）によっても確認した。
【０１５８】
実施例４の合成スキーム：
【化３７】
2018526419.tif 000047
【０１５９】
実施例４の合成実験：
【化３８】
2018526419.tif 000048
【０１６０】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール：
【０１６１】
２０ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアルに、Ｐｄ２．ｄｂａ３．ＣＨＣｌ３（０．１０３ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ−フェニルＴｒｏｓｔ配位子（０．２０７ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を装入した。バイアルを密閉し、排気し、アルゴンを３回充填した。乾燥脱気ジクロロメタン（６．０ｍＬ）をこのバイアルに添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。ラセミｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーボネート（０．９６０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、内容物を、乾燥脱気ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール（０．３７０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を含有する別の２０ｍＬ  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアルに移した。反応混合物を、室温で１０日間攪拌した。この時点で、反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％〜５％酢酸エチル）に供して、わずかに粗（Ｒ）−９−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール（０．４０３ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０１６２】
（Ｒ）−９−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール（０．４０３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（０．３８６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．３２０ｍＬ、０．０３０ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％）のｔｅｒｔ−ブタノール（２．００ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）中溶液を室温で３６時間攪拌した。反応混合物を固形亜硫酸水素ナトリウムで処理し、１時間攪拌し、シリカ上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜７０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．３３９ｇ、２ステップにわたって６８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５３−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｂｓ），４．９８（１Ｈ，ｂｓ），４．７２（１Ｈ，ｂｓ），４．２４−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｂｓ），２．２１（１Ｈ，ｂｓ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０２．１１８０（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１７Ｈ１７ＦＮＯ３  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３０２．１１８７）．この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝−３２．０°（ｃ＝０．２５、ＣＨ３ＯＨ）を示した。
【化３９】
2018526419.tif 000049
【０１６３】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：
【０１６４】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．３３９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミンで処理し、次いで、ゆっくりと、長時間にわたって、塩化チオニル（０．２４４ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間攪拌し、ジクロロメタンと水に分配した。有機層を濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１７％酢酸エチル）に供して、わずかに粗（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．２２４ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０１６５】
（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン２−オキシド（０．２２４ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液をアジ化ナトリウム（０．１２５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波中で１４時間、１００℃に加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０８５ｇ、２ステップにわたって２３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．０，７．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２７．０，８．４，２．４Ｈｚ），７．５３−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．１９（２Ｈ，ｍ），４．７１−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．２９−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８Ｈｚ），３．８４−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｂｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２７．１，１２６．５，１２０．１，１１９．９，１１１．２，１０９．３，６９．１，６７．１，５８．２，５７．９；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７．１２４４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ４Ｏ２  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３２７．１２５２）．
【化４０】
2018526419.tif 000050
【０１６６】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例４）：
【０１６７】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０８５ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．２５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（０．０７５ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．００１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１４時間攪拌した。溶液を濃縮乾固し、最小量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって精製すると、わずかに粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０８２ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０１６８】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０８２ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．１５１ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０５０ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、３６時間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．０５６ｇ、２ステップにわたって４１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３５．４，７．８Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４５．０，８．４，１．８Ｈｚ），７．５１−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．０９（１Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４０．８，４．８Ｈｚ），４．５５−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．１５（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．２Ｈｚ），３．４６−３．３９（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．２６（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５２．６，１３７．９，１２９．６，１２７．１，１２６．５，１２１．４，１２１．１，１２０．６，１２０．１，１１９．９，１１４．３，１１４．１，１１１．５，１１１．２，１０９．７，１０９．２，７０．９，７０．１，６７．０，５８．４，５６．４；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５．１１０５（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２４Ｈ２１Ｆ４Ｎ２Ｏ５Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５２５．１１０２）．この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝−１２．０°（ｃ＝０．２５、ＣＨ３ＯＨ）を示した。エナンチオマー同一性および純度を分析キラルＨＰＬＣ＞９９％（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＺ−Ｈカラム、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分、保持時間：５．７４分）によっても確認した。
【０１６９】
実施例５の合成スキーム：
【化４１】
2018526419.tif 000051
【０１７０】
実施例５の合成実験：
【化４２】
2018526419.tif 000052
【０１７１】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール：
【０１７２】
２０ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアルに、Ｐｄ２．ｄｂａ３．ＣＨＣｌ３（０．１０３ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ−フェニルＴｒｏｓｔ配位子（０．２０７ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を装入した。バイアルを密閉し、排気し、アルゴンを３回充填した。乾燥脱気ジクロロメタン（６．０ｍＬ）をこのバイアルに添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。ラセミｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーボネート（０．９６０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、内容物を、乾燥脱気ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール（０．４７２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を含有する別の２０ｍＬ  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアルに移した。反応混合物を、室温で１０日間攪拌した。この時点で、反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％〜５％酢酸エチル）に供して、わずかに粗（Ｒ）−３，６−ジクロロ−９−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール（０．５８２ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０１７３】
（Ｒ）−３，６−ジクロロ−９−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール（０．５８２ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（０．４６４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．３７０ｍＬ、０．０３６ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％）のｔｅｒｔ−ブタノール（３．００ｍＬ）および水（０．６０ｍＬ）中溶液を室温で３６時間攪拌した。反応混合物を固形亜硫酸水素ナトリウムで処理し、１時間攪拌し、シリカ上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜７０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．４８８ｇ、２ステップにわたって６９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３３（２Ｈ，ｂｓ），７．７８（２Ｈ，ｂｓ），７．４５（２Ｈ，ｂｓ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．９０−４．８５（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．８７−３．８３（４Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２６．６，１２４．２，１２０．９，７１．４，６９．７，６８．３，６６．６，５４．９；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２．０４８３（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２ＮＯ３  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３５２．０５０２）．この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝−１２．０°（ｃ＝０．２５、ＣＨ３ＯＨ）を示した。
【化４３】
2018526419.tif 000053
【０１７４】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：
【０１７５】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．４８８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミンで処理し、次いで、ゆっくりと、長時間にわたって、塩化チオニル（０．３３４ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間攪拌し、ジクロロメタンと水に分配した。有機層を濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１７％酢酸エチル）に供して、わずかに粗（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．５４０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０１７６】
（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン２−オキシド（０．５４０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液をアジ化ナトリウム（０．２６４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波中で１４時間、１００℃に加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．３０９ｇ、２ステップにわたって５３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．６，１．８Ｈｚ），７．４８−７．４０（４Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，５．４Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．２２−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ），３．８１−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．２３（１Ｈ，ｂｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １３７．１，１２７．３，１２６．６，１２６．０，１２４．９，１２３．３，１２１．０，１２０．３，１１２．１，１１０．４，７２．７，６９．１，６７．１，６３．０，５８．０；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７．０５５０（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３７７．０５６７）．
【化４４】
2018526419.tif 000054
【０１７７】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例５）：
【０１７８】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．３０９ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．２５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（０．２３６ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．００１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１４時間攪拌した。溶液を濃縮乾固し、最小量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって精製すると、わずかに粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．２３１ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０１７９】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．２３１ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．３６６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．１２２ｍＬ、０．７２３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、３６時間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．１７４ｇ、２ステップにわたって３７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９９−７．９５（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．２９−７．２６（１Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｂｓ），４．４８（２Ｈ，ｂｓ），４．２３−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．００−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．４３（２Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｂｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２９．６，１２７．３，１２６．６，１２１．２，１２０．３，１１２．１，１１０．４，７１．０，７０．１，６７．０，５８．３，５６．５；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５７５．０３６９（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５７５．０４１７）．この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝＋１２．０°（ｃ＝０．２５、ＣＨ３ＯＨ）を示した。エナンチオマー同一性および純度を分析キラルＨＰＬＣ＞９９％（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＺ−Ｈカラム、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分、保持時間：６．６３分）によっても確認した。
【０１８０】
ピラン限定フェノキサジンの合成
実施例２の合成スキーム：
【化４５】
2018526419.tif 000055
【０１８１】
実施例２の合成実験：
【化４６】
2018526419.tif 000056
【０１８２】
５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール：２０ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアル（バイアルＡ）に、Ｐｄ２．ｄｂａ３．ＣＨＣｌ３（０．１０３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０７８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を装入した。バイアルを密閉し、排気し、アルゴンを３回充填した。乾燥脱気ＴＨＦ（６．００ｍＬ）をこのバイアルに添加し、混合物を室温で６０分間攪拌した。別の２０ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアル（バイアルＢ）中に、１０Ｈ−フェノキサジン（０．３６６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、排気し、アルゴンを３回充填した。乾燥脱気ＴＨＦ（５．００ｍＬ）を添加し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、混合物を６０分間攪拌した。この後、ｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）カーボネート（０．９６０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、およびバイアルＢの内容物をこの順序でバイアルＡに移した。反応混合物を、室温で１４時間攪拌した。この時点で、反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０％〜５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、粗１０−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン（０．４４２ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２６６．１２０３（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ１６ＮＯ２は２６６．１１７６を要する）。
【０１８３】
１０−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン（０．３９８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．３８６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．３２０ｍＬ、０．０３０ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％）のｔｅｒｔ−ブタノール（２．０ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中溶液を室温で３６時間攪拌した。反応混合物を固形亜硫酸水素ナトリウムで１時間処理し、ジクロロメタンおよびシリカを添加し、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％〜６６％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．２３５ｇ、２ステップにわたって５２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．００−６．９８（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．８９（２Ｈ，ｍ），６．８３−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．０Ｈｚ），４．１０−４．０３（２Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｂｓ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４９．５，１３５．４，１２３．４，１２２．６，１１８．３，１１５．５，７１．０，７０．２，６８．７，６８．４，６２．５；ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ＋］３００．１２３０，ｆｏｕｎｄ  ３００．１２０３．この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝＋０．０５（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）を示した。
【化４７】
2018526419.tif 000057
【０１８４】
３−アジド−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．２３５ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液をアルゴン下で０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．８７０ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）で処理した。この後、塩化チオニル（０．１７１ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって極めてゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンと水に分配し、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、粗７−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．３９４ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３４６．０７３７（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ１６ＮＯ５Ｓは３４６．０７４４を要する）。
【０１８５】
７−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン２−オキシド（０．３４９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液をアジ化ナトリウム（０．１７０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波中で１４時間、１００℃に加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、４−アジド−２−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（０．２４４ｇ、２ステップにわたって９６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ６．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），４．１３−４．０８（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．２，４．８Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．４，３．６Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４９．５，１３５．１，１２３．５，１２２．９，１１８．４，１１５．７，７２．１，６８．６，６８．５，６６．７，６４．３；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］３２５．１２９５，ｆｏｕｎｄ  ３２５．１２９０．
【化４８】
2018526419.tif 000058
【０１８６】
３−アミノ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：３−アジド−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．２０７ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．２５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（０．１８４ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、水（０．００１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１４時間攪拌した。溶液を濃縮乾固し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって精製すると、３−アミノ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０９７ｇ、５１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ６．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．９５−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．８２−２．７９（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４９．５，１３５．２，１２３．５，１２２．７，１１８．３，１１５．６，７３．１，７０．９，６８．７，６６．８，５５．２；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１９Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］２９９．１３９０，ｆｏｕｎｄ  ２９９．１３８２．
【化４９】
2018526419.tif 000059
【０１８７】
Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例２）：３−アミノ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０９５ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．１７７ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０５９ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、１６時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ×５）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５ｇ、１７％〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．１１６ｇ、７０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９１−６．８７（４Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），６．７４−６．７３（２Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．２Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．２３−３．１５（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．８，１４９．５，１４０．３，１３５．０，１２９．３，１２３．５，１２２．９，１２０．８，１１８．４，１１５．７，７０．３，６９．９，６８．６，６７．２，５７．３；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］５２３．１１４５，ｆｏｕｎｄ  ５２３．１１３０．
【０１８８】
実施例２ａの合成スキーム：
【化５０】
2018526419.tif 000060
実施例２ａの合成実験
【化５１】
2018526419.tif 000061
【０１８９】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール：２０ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアルに、Ｐｄ２．ｄｂａ３．ＣＨＣｌ３（０．１０３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ−フェニルＴｒｏｓｔ配位子（０．２０７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を装入した。バイアルを密閉し、排気し、アルゴンを３回充填した。乾燥脱気ジクロロメタン（６．０ｍＬ）をこのバイアルに添加し、混合物を室温で６０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−２−エン−１−イルカーボネート（０．９６０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、内容物を、乾燥脱気ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中１０Ｈ−フェノキサジン（０．３６６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を含有する別の２０ｍＬ  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアルに移した。反応混合物を、室温で１０日間攪拌した。この時点で、反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０％〜５％酢酸エチル−ヘキサン）に供して、粗（Ｒ）−１０−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン（０．５３８ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２６６．１１５５（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ１６ＮＯ２は２６６．１１７６を要する）。
【０１９０】
（Ｒ）−１０−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン（０．５３８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．５２２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．４１０ｍＬ、０．０４０ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％）のｔｅｒｔ−ブタノール（２．７０ｍＬ）および水（０．５４ｍＬ）中溶液を室温で６０時間攪拌した。反応混合物を固形亜硫酸水素ナトリウムで１時間処理し、ジクロロメタンおよびシリカを添加し、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％〜６６％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．４９２ｇ、２ステップにわたって８２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ６．９９−６．９８（２Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．２，０．６Ｈｚ），６．８３−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．０Ｈｚ），４．１０−４．０３（２Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ  ｂｓ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄ，−Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４９．５，１３５．４，１２３．４，１２２．６，１１８．３，１１５．５，７１．０，７０．２，６８．７，６８．４，６２．５；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ＋］３００．１２３０，ｆｏｕｎｄ  ３００．１２０２．この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝＋０．３０（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）を示した。
【化５２】
2018526419.tif 000062
【０１９１】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．４６２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中溶液をアルゴン下で０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．６９ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）で処理した。この後、塩化チオニル（０．３３５ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって極めてゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンと水に分配し、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、粗（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．４７８ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３４６．０７３０（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ１６ＮＯ５Ｓは３４６．０７４４を要する）。
【０１９２】
（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン２−オキシド（０．４７８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液をアジ化ナトリウム（０．２６９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波中で１４時間、１００℃に加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．２４７ｇ、２ステップにわたって４９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ６．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），４．１３−４．０７（２Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．５３−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４９．５，１３５．１，１２３．５，１２２．９，１１８．４，１１５．７，７２．１，６８．６，６８．５，６６．７，６４．３；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］３２５．１２９５，ｆｏｕｎｄ  ３２５．１２８４．
【化５３】
2018526419.tif 000063
【０１９３】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例２ａ）：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．２４６ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．７０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（０．２１９ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）、水（０．００１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１４時間攪拌した。溶液を濃縮乾固し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって精製すると、粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．２２６ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ２Ｏ３についてのＬＣＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ＋］２９９．１３９０、実測値２９９．３５８６。
【０１９４】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．２２６ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．４２２ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．１４１ｍＬ、０．８３４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、１６時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ×５）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５ｇ、１７％〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．１９５ｇ、２ステップにわたって４９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９２２−６．８８（４Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），６．７４−６．７３（２Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．２Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．２３−３．１５（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．８，１４９．５，１４０．３，１３５．０，１２９．３，１２３．４，１２２．８，１２０．８，１１８．４，１１５．６，７０．３，６９．９，６８．６，６７．２，５７．３；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］５２３．１１４５，ｆｏｕｎｄ  ５２３．１１４７．この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝＋０．１７（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）を示した。エナンチオマー同一性および純度を分析キラルＨＰＬＣ＞９９％（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＺ−Ｈカラム、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分、保持時間：５．５３分）によっても確認した。
【０１９５】
実施例２ｂの合成スキーム：
【化５４】
2018526419.tif 000064
実施例２ｂの合成実験
【化５５】
2018526419.tif 000065
【０１９６】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール：２０ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアルに、Ｐｄ２．ｄｂａ３．ＣＨＣｌ３（０．１０３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨ−フェニルＴｒｏｓｔ配位子（０．２０７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を装入した。バイアルを密閉し、排気し、アルゴンを３回充填した。乾燥脱気ジクロロメタン（６．０ｍＬ）をこのバイアルに添加し、混合物を室温で６０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−２−エン−１−イルカーボネート（０．９６０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、内容物を、乾燥脱気ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中１０Ｈ−フェノキサジン（０．３６６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を含有する別の２０ｍＬ  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアルに移した。反応混合物を、室温で１０日間攪拌した。この時点で、反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０％〜５％酢酸エチル−ヘキサン）に供して、粗（Ｓ）−１０−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン（０．５５０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２６６．１４６５（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ１６ＮＯ２は２６６．１１７６を要する）。
【０１９７】
（Ｓ）−１０−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン（０．５５０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．５３４ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．４２０ｍＬ、０．０４０ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％）のｔｅｒｔ−ブタノール（２．７５ｍＬ）および水（０．５５ｍＬ）中溶液を室温で６０時間攪拌した。反応混合物を固形亜硫酸水素ナトリウムで１時間処理し、ジクロロメタンおよびシリカを添加し、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％〜６６％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．４８３ｇ、２ステップにわたって８１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ６．９９−６．９８（２Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），６．８３−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．０Ｈｚ），４．１０−４．０３（２Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｂｓ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４９．５，１３５．４，１２３．４，１２２．６，１１８．３，１１５．５，７１．０，７０．２，６８．７，６８．４，６２．５；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ＋］３００．１２３０，ｆｏｕｎｄ  ３００．１２２７．この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝−０．３６（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）を示した。
【化５６】
2018526419.tif 000066
【０１９８】
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アジド−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．４５３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中溶液をアルゴン下で０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．６７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）で処理した。この後、塩化チオニル（０．３２９ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって極めてゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンと水に分配し、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、粗（３ａＲ，７Ｒ，７ａＳ）−７−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．４９６ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３４６．０５４５（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ１６ＮＯ５Ｓは３４６．０７４４を要する）。
【０１９９】
（３ａＲ，７Ｒ，７ａＳ）−７−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン２−オキシド（０．４９６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液をアジ化ナトリウム（０．２８０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波中で１４時間、１００℃に加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アジド−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１８０ｇ、２ステップにわたって３８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ６．９７−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．８６−６．８３（２Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），４．１３−４．０８（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ），３．５４−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４９．５，１３５．１，１２３．５，１２２．９，１１８．４，１１５．７，７２．１，６８．６，６８．５，６６．７，６４．３；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］３２５．１２９５，ｆｏｕｎｄ  ３２５．１２９２．
【化５７】
2018526419.tif 000067
【０２００】
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アジド−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１６５ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（０．１４６ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、水（０．００１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１４時間攪拌した。溶液を濃縮乾固し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって精製すると、粗（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１５１ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ２Ｏ３についてのＬＣＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ＋］２９９．１３９０、実測値２９９．１３９７。
【０２０１】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１５１ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．２８２ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０９４ｍＬ、０．５５６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、１６時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ×５）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５ｇ、１７％〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．１４０ｇ、２ステップにわたって５３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５−６．８７（４Ｈ，ｍ），６．８３−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．７４−６．７３（２Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．２４−３．１５（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．８，１４９．５，１４０．３，１３５．０，１２９．３，１２３．５，１２２．９，１２３．５，１２２．９，１２０．８，１１８．４，１１５．７，７０．３，６９．９，６８．６，６７．２，５７．３；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］５２３．１１４５，ｆｏｕｎｄ  ５２３．１１４６．この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝−０．２３（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）を示した。エナンチオマー同一性および純度を分析キラルＨＰＬＣ＞９９％（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＺ−Ｈカラム、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分、保持時間：６．４３分）によっても確認した。
【０２０２】
実施例２ａのグラムスケール合成
【化５８】
2018526419.tif 000068
【０２０３】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール：３５０ｍＬのｃｈｅｍ．ｇｌａｓｓ（登録商標）圧力容器に、Ｐｄ２．ｄｂａ３．ＣＨＣｌ３（１．５８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ−フェニルＴｒｏｓｔ配位子（３．１７ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を装入した。容器を密閉し、排気し、アルゴンを３回充填した。乾燥脱気ジクロロメタン（８５．０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で６０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−２−エン−１−イルカーボネート（１４．７ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、内容物を、乾燥脱気ジクロロメタン（８５．０ｍＬ）中１０Ｈ−フェノキサジン（５．６０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を含有する別の２０ｍＬ  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアルに移した。反応混合物を、室温で１０日間攪拌した。この時点で、反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０％〜５％酢酸エチル−ヘキサン）に供して、粗（Ｒ）−１０−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン（８．５７ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０２０４】
反応を２つのバッチで行った：
【０２０５】
バッチ１：（Ｒ）−１０−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン（４．５６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（４．４３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（３．５０ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％）のｔｅｒｔ−ブタノール（２．００ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）中溶液を室温で３６時間攪拌した。反応混合物を固形亜硫酸水素ナトリウムで１時間処理し、ジクロロメタンおよびシリカを添加し、混合物を濃縮してシリカゲルプラグを作製した。
【０２０６】
バッチ２：（Ｒ）−１０−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン（４．０１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（３．９０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（３．０７ｍＬ、０．３０２ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％）のｔｅｒｔ−ブタノール（２．００ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）中溶液を室温で３６時間攪拌した。反応混合物を固形亜硫酸水素ナトリウムで１時間処理し、ジクロロメタンおよびシリカを添加し、混合物を濃縮してシリカゲルプラグを作製した。
【０２０７】
バッチ１からのシリカゲルプラグおよびバッチ２からのシリカゲルプラグを合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％〜６６％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（９．１４ｇ、２ステップにわたって９２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ６．９９−６．９８（２Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．２，０．６Ｈｚ），６．８３−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．０Ｈｚ），４．１０−４．０３（２Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ  ｂｓ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄ，−Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４９．５，１３５．４，１２３．４，１２２．６，１１８．３，１１５．５，７１．０，７０．２，６８．７，６８．４，６２．５；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ＋］３００．１２３０，ｆｏｕｎｄ  ３００．１２０２．
【化５９】
2018526419.tif 000069
【０２０８】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：
【０２０９】
反応を２つのバッチで行った：
【０２１０】
バッチ１：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（４．４５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０．０ｍＬ）中溶液をアルゴン下で０℃に冷却し、トリエチルアミン（２１．５ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）で処理した。この後、塩化チオニル（４．２１ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって極めてゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンと水に分配し、濃縮して残渣を得た。
【０２１１】
バッチ２：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（３．９５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０．０ｍＬ）中溶液をアルゴン下で０℃に冷却し、トリエチルアミン（１４．６ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）で処理した。この後、塩化チオニル（２．８７ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって極めてゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンと水に分配し、濃縮して残渣を得た。
【０２１２】
バッチ１からの残渣およびバッチ２からの残渣を合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、粗（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（７．４５ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０２１３】
反応を２つのバッチで行った：
【０２１４】
バッチ１：（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン２−オキシド（７．４５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１．０ｍＬ）中溶液をアジ化ナトリウム（４．２２ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波中で１４時間、１００℃に加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２．０８ｇ）が得られた。出発材料スルフィド４．５３ｇを回収し、これをバッチ２で使用した。
【０２１５】
バッチ２：（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン２−オキシド（４．５３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９．０ｍＬ）中溶液をアジ化ナトリウム（２．５６ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波中で４時間、１１０℃に加熱した；圧力をバイアルから解放し、これをマイクロ波中１１０℃で１２時間再加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２．６７ｇ）が得られた。
【０２１６】
バッチ１および２から合わせた収率により、標記化合物が収率５２％（４．７５ｇ）で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ６．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），４．１３−４．０７（２Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．５３−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４９．５，１３５．１，１２３．５，１２２．９，１１８．４，１１５．７，７２．１，６８．６，６８．５，６６．７，６４．３；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］３２５．１２９５，ｆｏｕｎｄ  ３２５．１２８４．
【化６０】
2018526419.tif 000070
【０２１７】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド：反応を２つのバッチで行った：
【０２１８】
バッチ１：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２．０８ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２．５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（１．８５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、水（０．００９ｍＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１４時間攪拌した。溶液を濃縮乾固して残渣を得た。
【０２１９】
バッチ２：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２．６７ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（２．３８ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、水（０．０１２ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１４時間攪拌した。溶液を濃縮乾固して残渣を得た。
【０２２０】
バッチ１およびバッチ２からの合わせた残渣を、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって精製すると、粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（３．９５ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０２２１】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２．００ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（３．７３ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．２５ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、１６時間攪拌した。混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ×５）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（３．１６ｇ、２ステップにわたって８０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９２２−６．８８（４Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），６．７４−６．７３（２Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．２Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．２３−３．１５（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．８，１４９．５，１４０．３，１３５．０，１２９．３，１２３．４，１２２．８，１２０．８，１１８．４，１１５．６，７０．３，６９．９，６８．６，６７．２，５７．３；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］５２３．１１４５，ｆｏｕｎｄ  ５２３．１１４９．この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝＋１３．０（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。
【０２２２】
ピペリジン限定
実験：
【化６１】
2018526419.tif 000071
【０２２３】
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＳＭ−２）：
【０２２４】
ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート１（１０．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１９．８ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。得られた溶液を０℃に加温し、５分間攪拌した後、ＴＨＦ（８０．０ｍＬ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２．０ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、１６時間攪拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、わずかに粗ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート２（１５．３ｇ）を無色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０２２５】
３５０ｍＬのｃｈｅｍ．ｇｌａｓｓ（登録商標）圧力容器に、Ｐｄ２．ｄｂａ３．ＣＨＣｌ３（１．１１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）およびトリフェニルホスフィン（０．８４１ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）を装入した。容器を密閉し、排気し、アルゴンを３回充填した。乾燥脱気ジクロロメタン（６０．０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で６０分間攪拌した。ラセミｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−２−エン−１−イルカーボネート（１５．３ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）、引き続いて乾燥脱気ジクロロメタン（５０．０ｍＬ）中１０Ｈ−フェノキサジン（３．９２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉し、室温で９０時間攪拌した。この時点で、反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％〜５％酢酸エチル）に供して、粗ｔｅｒｔ−ブチル５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート３（８．１０ｇ）を得て、これを精製することなく次のステップにもっていった。
【０２２６】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート３（８．１０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（５．７３ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（９．９０ｍＬ、０．９７８ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％）のｔｅｒｔ−ブタノール（４８．６ｍＬ）および水（６．１０ｍＬ）中溶液を室温で３６時間攪拌した。反応混合物を固形亜硫酸水素ナトリウム溶液で処理し、１時間攪拌し、シリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜７０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物ＳＭ−２（７．２０ｇ、フェノキサジンから２ステップにわたって８５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．０１（２Ｈ，ｂｓ），６．９０（２Ｈ，ｂｓ），６．８２−６．７５（４Ｈ，ｍ），４．３６−４．１２（３Ｈ，ｍ），３．９９−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．０４−２．９１（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５６．５，１４９．６，１３５．３，１２３．５，１２２．７，１１８．２，１１５．６，８０．１，６９．５，６１．７，４８．８，４５．９，４５．１，２７．４；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．１９１４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２２Ｈ２７Ｎ２Ｏ５  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３９９．１９１５）．
【０２２７】
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＳＭ−２）６．１２ｇを、ヘキサン：エタノール：メタノール９０：８：２で溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈを使用する分取キラルＨＰＬＣによってエナンチオマーに分割すると、９９．７％ｅｅのＳＭ−２ａと命名された第１の溶出エナンチオマー２．９ｇおよび９９．８％ｅｅのＳＭ−２ｂと命名された第２の溶出エナンチオマー２．８ｇが得られ、これらは共に灰白色泡として得られた。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦ−３  ４．６ｍｍ直径×１５０ｍｍ長さ、３ミクロン粒形、カラム、移動相９０：１０：０．１ヘキサン−ＥｔＯＨ−ジエチルアミンおよび流量１．０ｍＬ／分を使用する分析用キラルＨＰＬＣによって光学純度を確認した。ＳＭ−２ａは７．０分で溶出し、ＳＭ−２ｂは８．４分で溶出し、共に＞９９％ｅｅであった。
【０２２８】
ＳＭ−２ａは［α］Ｄ＝−３７．０（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）および［α］Ｄ＝−３３．０（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）の旋光度を示した。
【０２２９】
ＳＭ−２ｂは［α］Ｄ＝＋３７．０（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）および［α］Ｄ＝＋３２．０（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）の旋光度を示した。
【０２３０】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを不斉合成によって得ることもできる：
【化６２】
2018526419.tif 000072
【０２３１】
ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート１（０．５００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．９９ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。得られた溶液を０℃に加温し、５分間攪拌した後、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．６００ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、１７時間攪拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、粗ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート２（０．８２５ｇ）を無色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０２３２】
５ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアルに、Ｐｄ２．ｄｂａ３．ＣＨＣｌ３（０．０２５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ−フェニルＴｒｏｓｔ配位子（０．０５２ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を装入した。バイアルを密閉し、排気し、アルゴンを３回充填した。乾燥脱気ジクロロメタン（１．２５ｍＬ）をこのバイアルに添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。ラセミｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−２−エン−１−イルカーボネート（０．３５９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、内容物を、乾燥脱気ジクロロメタン（１．５０ｍＬ）中１０Ｈ−フェノキサジン（０．０９２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を含有する別の５ｍＬ  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアルに移した。反応混合物を、室温で１０日間攪拌した。この時点で、反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％〜５％酢酸エチル）に供して、粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１４１ｇ）を得て、これを精製することなく次のステップにもっていった。
【０２３３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１２６ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（０．０８９ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．０８０ｍＬ、０．００７ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％）のｔｅｒｔ−ブタノール（２．０ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）中溶液を室温で４２時間攪拌した。反応混合物を固形亜硫酸水素ナトリウム溶液で処理し、１時間攪拌し、シリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜７０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートＳＭ−２ｂ（０．０９１ｇ、フェノキサジンから２ステップにわたって５１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．０２（２Ｈ，ｂｓ），６．９１（２Ｈ，ｂｓ），６．８３−６．７６（４Ｈ，ｂｓ），４．３４−４．１２（３Ｈ，ｍ），４．００−３．９７（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．０６−２．９３（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｂｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４７．５，１３４．１，１２８．１，１２３．４，１２１．８，１１５．５，１１４．８，８０．５，５３．８，４３．４，４２．７，４２．０，４０．７，２７．４；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．１９０９（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２２Ｈ２７Ｎ２Ｏ５  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３９９．１９１５）．８．４分に溶出する上記手順からの物質、すなわち上記分割から得られたエナンチオマー、ＳＭ−２ｂと同一について、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦ−３  ４．６ｍｍ直径×１５０ｍｍ長さ、３ミクロン粒形カラム、移動相９０：１０：０．１ヘキサン−ＥｔＯＨ−ジエチルアミン、流量１．０ｍＬ／分を使用する分析用キラルＨＰＬＣによって同一性および光学純度が９９％超と示された。
【０２３４】
上記と同様の手順で（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨ−フェニルＴｒｏｓｔ配位子を使用すると、他のエナンチオマー：ＳＭ−２ａが得られる。
【０２３５】
特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９７７０に記載される求電子試薬としてｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−２−エン−１−イルカーボネートおよび求核試薬としてフェノキサジンを使用するＤＡＣＨ−フェニルＴｒｏｓｔ配位子パラジウム媒介不斉アリル化法の公知の立体化学結果との類似によって、絶対立体化学を割り当てる。
【０２３６】
実施例１６、１７および１８の合成
【化６３】
2018526419.tif 000073
実験：
【化６４】
2018526419.tif 000074
【０２３７】
Ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６）：
【０２３８】
ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４（１．００ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７７ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。塩化チオニル（０．５４４ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間攪拌し、ジクロロメタンと水に分配した。有機層を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、粗Ｒａｃ−（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート２−オキシド５（０．３７３ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０２３９】
５ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアル中のＲａｃ−（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート２−オキシド５（０．３７３ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．１６４ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波反応器中１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物６（０．２０５ｇ、２ステップにわたって３３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ６．９９（２Ｈ，ｂｓ），６．９４−６．８０（６Ｈ，ｍ），４．３３−４．１３（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．２４（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．６５（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５４．９，１４９．６，１２３．５，１２３．１，１１８．３，１１５．８，８１．０，７２．６，６６．５，６３．７，４５．９，２７．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．１９８７（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２２Ｈ２６Ｎ５Ｏ４  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ４２４．１９８０）．
【化６５】
2018526419.tif 000075
【０２４０】
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１６）：
【０２４１】
Ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート６（０．２０５ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．２５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（０．１４０ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．００１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１４時間攪拌した。溶液を濃縮乾固し、最小量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって精製すると、わずかに粗Ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン―１０−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート７（０．３２１ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０２４２】
Ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート７（０．３２１ｇ、０．８０７）のＤＭＦ（２．６０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（０．４４９ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．１５０ｍＬ、０．８８８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、１６時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に分配した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ×５）で洗浄してＤＭＦを除去し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜３３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物実施例１６（０．１８３ｇ、２ステップにわたって６１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５−６．７６（８Ｈ，ｍ），４．２９−４．０３（３Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｂｓ），３．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．１０−３．０８（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．６０（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５５．０，１５１．８，１４９．４，１４０．４，１３４．９，１２９．２，１２３．５，１２３．０，１２０．９，１１８．４，１１５．７，８０．７，７０．３，６６．９，６５．９，５７．０，２７．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２．１８３９（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２９Ｈ３１Ｆ３Ｎ３Ｏ７Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ６２２．１８３０）．
【化６６】
2018526419.tif 000076
【０２４３】
Ｒａｃ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例１７）：
【０２４４】
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート実施例１６（０．１５３ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．１１７ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中溶液を室温で１６時間攪拌した。ジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、混合物をロータリーエバポレーターで４５℃で濃縮して、トリフルオロ酢酸を除去した。さらなるジクロロメタンおよびシリカを添加し、混合物を濃縮して乾燥プラグを作製し、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル−ヘキサン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって精製すると、標記化合物実施例１７（０．０９０ｇ、７０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９４−６．７３（８Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．５２−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．２Ｈｚ），３．０２−３．００（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）；δ  １５１．８，１４９．５，１４０．６，１３５．１，１２９．３，１２３．４，１２２．７，１２０．８，１１８．４，１１５．６，７１．１，６８．１，５８．４，５０．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２．１３０２（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５２２．１３０６）．
【化６７】
2018526419.tif 000077
【０２４５】
Ｒａｃ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−アセチル−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例１８）：
【０２４６】
Ｒａｃ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド実施例１７（０．０３５ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．００６ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２０ｍＬ）中溶液を室温で２４時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を濃縮して残渣を得た。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）を含むＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）中室温で５６時間、引き続いて１００℃で３時間攪拌した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜３３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物実施例１８（０．０２０ｇ、５３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９７−６．７３（８Ｈ，ｍ），４．７３−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．１２−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．０７（３Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １７０．７，１５１．８，１４９．３，１４０．１，１３４．９，１２９．４，１２３．５，１２２．７，１２０．９，１１７．８，１１５．７，７０．１，６５．４，５７．２，５０．４，４３．５，１９．８；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６４．１４１２（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５６４．１４１１）．
【０２４７】
実施例１６ｂ、１７ｂ、１８ｂ、２０ｂおよび１９ｂの合成
【０２４８】
実施例１６ｂ、１７ｂ、１８ｂ、２０ｂおよび１９ｂの合成スキーム
【化６８】
2018526419.tif 000078
【０２４９】
実験：
【化６９】
2018526419.tif 000079
【０２５０】
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）：
【０２５１】
ジクロロメタン（８０．０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＳＭ−１（２．８５ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．９２ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した。塩化チオニル（０．７７８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、０℃に加温し、２時間攪拌し、ジクロロメタンと水に分配した。有機層を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、粗（３ａＲ，７Ｒ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート２−オキシド１（２．８７ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０２５２】
２０ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアル中の（３ａＲ，７Ｒ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート２−オキシド１（２．８７ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．２６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波反応器中１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物２（１．５７ｇ、２ステップにわたって５２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３３−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．０８（２Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３９−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．７４−２．６４（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５４．９，１４９．６，１３４．９，１２３．５，１２３．１，１１８．３，１１５．８，８１．０，７２．６，６６．５，６５．６，６３．７，４６．４，４５．９，４５．７，４５．１，２７．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．１９８３（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２２Ｈ２６Ｎ５Ｏ４  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ４２４．１９８０）．
【化７０】
2018526419.tif 000080
【０２５３】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３）：
【０２５４】
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２（１．５４ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６．５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（１．０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．００５ｍＬ、０．２９１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２３時間攪拌した。溶液を濃縮乾固し、最小量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって精製すると、標記化合物３（１．３５ｇ、９４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３４−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．６６−２．５８（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １３５．１，１２３．５，１２２．９，１２２．６，１１８．３，１１７．９，１１５．７，８０．６，７３．５，６６．７，６５．８，５４．６，４５．３，２７．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．２０７４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏ４  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３９８．２０７５）．
【化７１】
2018526419.tif 000081
【０２５５】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１６ｂ）：
【０２５６】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート３（１．３５ｇ、３．３９）のＤＭＦ（１１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１．８９ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．６３３ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、１５時間攪拌した。混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ×５）で洗浄してＤＭＦを除去し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜３３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物実施例１６ｂ（１．７４ｇ、８２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５−６．８９（４Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２８−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．１０−３．０５（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．５９（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．８，１４９．４，１４０．４，１３４．９，１２９．２，１２３．５，１２２．８，１２０．９，１１７．９，１１５．７，８０．７，７０．３，６６．９，６５．９，５７．０，４５．２，２７．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２．１８３１（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２９Ｈ３１Ｆ３Ｎ３Ｏ７Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ６２２．１８３０）．この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝−２０．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。
【化７２】
2018526419.tif 000082
【０２５７】
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例１７ｂ）：
【０２５８】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート実施例１６ｂ（１．６０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．２２ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）中溶液を室温で４４時間攪拌した。ジクロロメタンを添加し、混合物をロータリーエバポレーターで４５℃で濃縮して、トリフルオロ酢酸を除去した。さらなるジクロロメタンおよびシリカを添加し、混合物を濃縮して乾燥プラグを作製し、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル−ヘキサン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって精製すると、標記化合物実施例１７ｂ（１．３１ｇ、９８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，４．２Ｈｚ），３．２３−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．８，１４９．５，１４０．４，１３４．９，１２９．３，１２３．５，１２２．９，１２０．９，１１８．５，１１５．７，７０．８，６７．５，５７．８，４９．８，４７．１；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２．１３０５（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５２２．１３０６）．この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝−３．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。
【化７３】
2018526419.tif 000083
【０２５９】
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−アセチル−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例１８ｂ）：
【０２６０】
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド実施例１７ｂ（０．２００ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．６０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却した。塩化アセチル（０．０２５ｍＬ、０．３４５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間、０℃で３０分間、室温で２時間攪拌し、ロータリーエバポレーターで４５℃で濃縮して塩化アセチルを除去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜６６％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、１：１酢酸エチル−ヘキサンで研和すると、標記化合物実施例１８ｂ（０．１１０ｇ、５１％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ａｓ  ２：１  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｒｏｔａｍｅｒｓ  δ  ８．０２−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５−６．７３（１１Ｈ，ｍ），１Ｈ（４．７２，ｄｔ，Ｊ＝１１．４，２．４Ｈｚ；４．６２−４．５５，ｍ），４．１１−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．００（１Ｈ，ｍ），３．９５−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．５１（１Ｈ，ｍ），１Ｈ（３．４２，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，４．２Ｈｚ；２．４４，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．１４−３．０３（３Ｈ，ｍ），３Ｈ（２．０５，ｓ；２．０４，ｓ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６４．１４０７（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５６４．１４１１）．この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝−３４．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。
【化７４】
2018526419.tif 000084
【０２６１】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−メチル４−ヒドロキシ−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２０ｂ）：
【０２６２】
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド実施例１７ｂ（０．２００ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．６０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却した。メチルクロロホルメート（０．０２７ｍＬ、０．３４５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間、０℃で３０分間、室温で３０分間攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜６６％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、９：１エーテル−ヘキサンで研和すると、標記化合物実施例２０ｂ（０．１３０ｇ、５９％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９２−６．８８（４Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３２−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１５．６，４．８Ｈｚ），３．２２−３．１１（２Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．８，１４９．４，１４０．３，１３４．９，１２９．３，１２３．５，１２２．８，１２０．９，１１８．０，１１５．７，７０．３，６５．９，５６．８，５２．４，４５．６；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８０．１３６３（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ７Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５８０．１３６０）．この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝−２８．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。
【化７５】
2018526419.tif 000085
【０２６３】
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例１９ｂ）：
【０２６４】
ホルムアルデヒド（０．０３２ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ、３７重量％）のトリフルオロエタノール（２．５０ｍｌ）中溶液を４０℃で５分間攪拌した。この後、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド実施例１７ｂ（０．２００ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃でさらに５分間攪拌した。この後、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１７ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密閉容器内で８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜６６％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物実施例１９ｂ（０．１１９ｇ、５８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，４．２Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．４Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．８，１４８．７，１４０．４，１３５．０，１２９．３，１２３．４，１２２．９，１２０．８，１１８．７，１１５．６，７０．４，６６．７，６０．０，５７．０，５６．８，４４．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３６．１４６０（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５３６．１４６２）．この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝＋８．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。
【０２６５】
実施例１６ａ、１７ａ、１８ａ、２０ａおよび１９ａの合成
【０２６６】
実施例１６ａ、１７ａ、１８ａ、２０ａおよび１９ａの合成スキーム
【化７６】
2018526419.tif 000086
【０２６７】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５）：
【０２６８】
ジクロロメタン（８０．０ｍＬ）中（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＳＭ−２ｂ（２．７５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．６５ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した。塩化チオニル（０．７５１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、０℃に加温し、２時間攪拌し、ジクロロメタンと水に分配した。有機層を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、粗（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート２−オキシド４（２．４７ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０２６９】
２０ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアル中の（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート２−オキシド４（２．４７ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．０８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波反応器中１００℃で４時間加熱し、圧力を解放し、バイアルを新たなキャップで密閉し、１００℃での加熱をさらに１２時間続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物５（１．６５ｇ、２ステップにわたって５７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ６．９９−６．７９（８Ｈ，ｍ），４．３３−−４．０７（３Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．７３−２．６３（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５４．９，１４９．６，１３４．９，１２３．５，１２３．１，１１８．３，１１５．８，８１．０，７２．６，６６．５，６５．６，６３．７，４６．４，４５．９，４５．７，４５．１，２７．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２２Ｈ２６Ｎ５Ｏ４  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ４２４．２）．
【化７７】
2018526419.tif 000087
【０２７０】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６）：
【０２７１】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート５（１．５４ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６．５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（１．０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．００５ｍＬ、０．２９１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２３時間攪拌した。溶液を濃縮乾固し、最小量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって精製すると、標記化合物６（１．３５ｇ、９４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．００−６．７９（８Ｈ，ｍ），４．３４−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５５．０，１４９．６，１３５．１，１３２．５，１３１．９，１２８．７，１２３．５，１２２．９，１１８．３，１１７．９，１１５．７，８０．６，７３．５，６６．７，６５．８，５４．６，４５．３，２７．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．５（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏ４  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３９８．２）．
【化７８】
2018526419.tif 000088
【０２７２】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１６ａ）：
【０２７３】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート６（１．３５ｇ、３．３９）のＤＭＦ（１１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１．８９ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．６３３ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、３０時間攪拌した。混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ×５）で洗浄してＤＭＦを除去し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜３３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物実施例１６ａ（１．９６ｇ、９３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９４−６．７７（８Ｈ，ｍ），４．２８−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．１０−３．０５（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．５９（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．８，１４９．４，１４６．７，１４０．５，１３４．９，１２９．２，１２３．５，１２０．９，１１８．４，１１８．０，１１５．７，８０．７，７０．３，６６．８，６５．９，５６．９，４５．３，２７．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２．４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２９Ｈ３１Ｆ３Ｎ３Ｏ７Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ６２２．２）．この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝＋１５．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。
【化７９】
2018526419.tif 000089
【０２７４】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例１７ａ）：
【０２７５】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート実施例１６ａ（１．８０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．３７ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）中溶液を室温で４４時間攪拌した。ジクロロメタンを添加し、混合物をロータリーエバポレーターで４５℃で濃縮して、トリフルオロ酢酸を除去した。さらなるジクロロメタンおよびシリカを添加し、混合物を濃縮して乾燥プラグを作製し、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル−ヘキサン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって精製すると、標記化合物実施例１７ａ（１．４９ｇ、９９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．５６−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．８，１４９．６，１４０．４，１３４．９，１２９．３，１２３．５，１２３．０，１２０．８，１１８．６，１１５．７，７０．８，６７．４，５７．６，４９．６，４６．９；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２．４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５２２．１）．この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝＋３．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。
【化８０】
2018526419.tif 000090
【０２７６】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−アセチル−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例１８ａ）：
【０２７７】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド実施例１７ａ（０．２５０ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．５０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却した。塩化アセチル（０．０３０ｍＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間、０℃で３０分間、室温で２時間攪拌し、ロータリーエバポレーターで４５℃で濃縮して塩化アセチルを除去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜６６％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、１：１酢酸エチル−ヘキサンで研和すると、標記化合物実施例１８ａ（０．１３８ｇ、５５％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ａｓ  ２：１  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｒｏｔａｍｅｒｓ  δ  ８．０２−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９６−６．７６（１１Ｈ，ｍ），１Ｈ（４．７１，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ；４．５９，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．１２−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０３−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．５６−３．５１（１Ｈ，ｍ），１Ｈ（３．４４−３．４０，ｍ；２．４４，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．１５−３．０４（３Ｈ，ｍ），３Ｈ（２．０３，ｓ；２．００，ｓ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６４．３（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５６４．１）．この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝＋３０．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。
【化８１】
2018526419.tif 000091
【０２７８】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−メチル４−ヒドロキシ−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２０ａ）：
【０２７９】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド実施例１７ａ（０．２００ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．６０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却した。メチルクロロホルメート（０．０２７ｍＬ、０．３４５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間、０℃で３０分間、室温で３０分間攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜６６％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、９：１エーテル−ヘキサンで研和すると、標記化合物実施例２０ａ（０．１２４ｇ、５６％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９０−６．７２（８Ｈ，ｍ），４．３０−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．４８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．１８−３．１３（２Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５６．１，１５１．８，１４９．３，１４０．２，１３４．９，１２９．４，１２３．５，１２２．８，１２０．９，１１７．９，１１５．７，７０．３，６５．７，５６．８，５２．４，４５．６；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８０．４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ７Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５８０．１）．この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝＋２３．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。
【化８２】
2018526419.tif 000092
【０２８０】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例１９ａ）：
【０２８１】
ホルムアルデヒド（０．０３２ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ、３７重量％）のトリフルオロエタノール（２．５０ｍｌ）中溶液を４０℃で５分間攪拌した。この後、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド実施例１７ａ（０．２００ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃でさらに５分間攪拌した。この後、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１７ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密閉容器内で８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜６６％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物実施例１９ａ（０．１４１ｇ、６９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，４．２Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．８，１４９．６，１４０．３，１３５．０，１２９．４，１２３．５，１２２．９，１２０．９，１１８．６，１１５．７，７０．３，６６．６，６０．０，５７．１，５６．８，４４．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３６．４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５３６．１）．この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝−１１．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。
【０２８２】
手順Ａ：３−（窒素含有求核試薬）シクロアルカン−１，２−ジオールの合成のための典型的な手順：
【化８３】
2018526419.tif 000093
【０２８３】
手順Ａ．１：磁気攪拌棒を備えたオーブン乾燥マイクロ波バイアルに、Ｐｄ２．ｄｂａ３．ＣＨＣｌ３（５ｍｏｌ％）および配位子（１５ｍｏｌ％）を添加した。系を排気し、アルゴン（３×）で満たし、乾燥脱気ＤＣＭ（０．４０Ｍ）を添加した。このバイアルを室温で６０分間攪拌した。求電子試薬を添加した。窒素含有求核試薬を乾燥脱気ＤＣＭ（０．３３Ｍ）中に添加した。反応混合物を室温で指定される時間攪拌した。反応時間が終了した後、混合物をシリカゲル上で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中酢酸エチル）に供して、シクロアルケニル−Ｎ−求核試薬を得た。
【化８４】
2018526419.tif 000094
【０２８４】
手順Ａ．２：シクロアルケニル−Ｎ−求核試薬（１．００当量）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（２．２０当量）および四酸化オスミウム（０．０２当量、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％）のｔｅｒｔ−ブタノール（０．５０Ｍ）および水（２．５Ｍ）中溶液を室温で３６時間攪拌した。反応混合物を固形亜硫酸水素ナトリウム溶液で処理し、１時間攪拌し、シリカゲル上で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜７０％ヘキサン中酢酸エチル）に供すると、３−（窒素含有求核試薬）シクロアルカン−１，２−ジオールが得られた。
【０２８５】
合成に使用されるＴｒｏｓｔ配位子：
【化８５】
2018526419.tif 000095
【０２８６】
手順Ｂ：３−アジド−５−（窒素含有求核試薬）テトラヒドロ−シクロアルカン−４−オールの合成のための典型的な手順：
【化８６】
2018526419.tif 000096
【０２８７】
手順Ｂ．１：３−（窒素含有求核試薬）シクロアルカン−１，２−ジオールのジクロロメタン中溶液をアルゴン下−７８℃に冷却し、トリエチルアミンで処理した。この後、塩化チオニルを５分間にわたって極めてゆっくり添加した。反応混合物を０℃／室温に加温し、３０分間／１時間／２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンと水に分配し、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中酢酸エチル）によって精製すると、７−（窒素含有求核試薬）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］シクロアルカン２−オキシドが得られた。
【化８７】
2018526419.tif 000097
【０２８８】
手順Ｂ．２：７−（窒素含有求核試薬）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］シクロアルカン２−オキシドのＤＭＦ中溶液をアジ化ナトリウムで処理し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波反応器中で指定された時間１００℃／１１０℃に加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中酢酸エチル）によって精製すると、３−アジド−５−（窒素含有求核試薬）テトラヒドロ−シクロアルカン−４−オールが得られた。
【０２８９】
手順Ｃ：Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−（窒素含有求核試薬）テトラヒドロ−シクロアルカン−３−イル）−アリールスルホンアミドの合成のための典型的な手順：
【化８８】
2018526419.tif 000098
【０２９０】
手順Ｃ．１：３−アジド−５−（窒素含有求核試薬）テトラヒドロ−シクロアルカン−４−オールのＴＨＦ中溶液を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン、水で処理し、室温で１４時間攪拌した。溶液を濃縮乾固し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中酢酸エチル、ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって精製すると、３−アミノ−５−（窒素含有求核試薬）テトラヒドロ−シクロアルカン−４−オールが得られた。
【化８９】
2018526419.tif 000099
【０２９１】
手順Ｃ．２：３−アミノ−５−（窒素含有求核試薬）テトラヒドロ−シクロアルカン−４−オールのＤＭＦ中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミンおよびアリールスルホニルクロリドで処理した。混合物を室温に加温し、１６時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ×５）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル−ヘキサン／ＳｉＯ２、アセトン−ヘキサン／ＨＰＬＣ）によって精製すると、Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−（窒素含有求核試薬）テトラヒドロ−シクロアルカン−３−イル）−アリールスルホンアミドが得られた。
【０２９２】
手順Ｄ：Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−（窒素含有求核試薬）ピペリジン−３−イル）−４−アリールスルホンアミドの合成のための典型的な手順：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−（窒素含有求核試薬）−５−（アリールスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートのジクロロメタン中溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸で処理し、室温で指定された時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。シリカと共にジクロロメタン層を濃縮してドライプラグを作製し、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル−ヘキサン、ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって精製すると、Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−（窒素含有求核試薬）ピペリジン−３−イル）−４−アリールスルホンアミドが得られた。
【０２９３】
グループＩ（スルホンアミド変種）：
【化９０】
2018526419.tif 000100
【０２９４】
Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（５９）：典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０６０ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）および１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（０．０５０ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド５９（０．０８０ｇ、７８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．２７（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），６．９３−６．８８（４Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１１−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．９３−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．０，５．４Ｈｚ），３．２５−３．１８（３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４９．５，１３９．４，１３５．１，１３３．８，１２３．５，１２２．８，１１８．４，１１５．７，７０．３，６９．９，６８．６，６７．２，５７．３，５２．５，５２．３，５２．０，５１．８；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝−１４．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）を示した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５１１．３（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓは５１１．１を要する）。
【化９１】
2018526419.tif 000101
【０２９５】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（６０）：典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０６０ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（０．０２５ｍＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド６０（０．０３１ｇ、３５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．５２（２Ｈ，ｍ），６．９２−６．８８（４Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．２Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｔ．Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７５−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．２１−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １３２．４，１２８．９，１２６．８，１２３．５，１２２．９，１１８．７，１１５．８，７０．０，６８．７，６７．１，６５．４，５７．１；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋２６．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）を示した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４３９．４（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２３Ｎ２Ｏ５Ｓは４３９．１を要する）。
【化９２】
2018526419.tif 000102
【０２９６】
４−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（６１）：典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０６０ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０４２ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、４−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド６１（０．０５６ｇ、５９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９２−６．８８（４Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．２Ｈｚ），３．２０−３．１４（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４９．６，１４０．２，１３８．４，１３５．１，１２９．０，１２８．６，１２３．５，１２２．９，１１８．５，１１５．６，７０．３，６９．９，６８．６，６７．２，５７．３；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋２４．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）を示した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４７３．０（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ５Ｓは４７３．０を要する）。
【０２９７】
実施例６６および実施例６７
【化９３】
2018526419.tif 000103
【０２９８】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）カルバメート（実施例６６）：
【０２９９】
典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（１．７５）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１６０ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．２９８ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（４−（クロロスルホニル）フェニル）カルバメート（０．１７２ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）カルバメート実施例６６（０．２４９ｇ、８４％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９２−６．８８（４Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），６．７４−６．７３（２Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７６−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ），３．１７−３．１０（２Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３２Ｎ３Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］５５４．１９５６，ｆｏｕｎｄ  ５５４．１９５０．
【０３００】
４−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例６７）：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）カルバメート（０．２０１ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１７２ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液を室温で２０時間攪拌した。ＤＣＭ約５ｍＬを添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層にシリカを添加し、混合物を濃縮して乾燥プラグを作製し、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０ｇ、３３％〜７５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、４−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）実施例６７（０．０８１ｇ、４９％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９３−６．８８（４Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．７５−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．１１−３．０７（２Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］４５４．１４３２，ｆｏｕｎｄ  ４５４．１４３２．
【０３０１】
実施例６８および実施例６９
【化９４】
2018526419.tif 000104
【０３０２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）カルバメート（実施例６８）：典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（１．７５）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１６０ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（０．２９８ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−（クロロスルホニル）フェニル）カルバメート（０．１７２ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％〜７５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）カルバメート実施例６８（０．２３０ｇ、７８％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０２（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９２−６．８７（４Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），６．７４−６．７３（２Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．２４−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３２Ｎ３Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］５５４．１９５６，ｆｏｕｎｄ  ５５４．１９５２．
【０３０３】
３−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例６９）：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）カルバメート（０．２００ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２００ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液を室温で３時間攪拌した。ＤＣＭ約５ｍＬを添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層にシリカを添加し、混合物を濃縮して乾燥プラグを作製し、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０ｇ、３３％〜７５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、３−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド実施例６９（０．１６０ｇ、９８％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３−６．８８（４Ｈ，ｍ），６．８６−６．８１（３Ｈ，ｍ），６．７５−６．７４（２Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７２−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．２０−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］４５４．１４３２，ｆｏｕｎｄ  ４５４．１４３０．
【０３０４】
実施例６５および実施例６４
【化９５】
2018526419.tif 000105
【０３０５】
２−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例６５）：典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０７５ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０３７ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜２５％アセトン−ヘキサン）によって精製すると、２−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド実施例６５（０．０４９ｇ、４２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５５−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．４４８−７．４４３（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．８３（５Ｈ，ｍ），６．７２３−６．７２１（２Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７９−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｓｒ  ｓ），３．３３−３．３１（２Ｈ，ｍ）；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋１４．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４７３．０９３４（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ５Ｓは４７３．０９３３を要する）。
【化９６】
2018526419.tif 000106
【０３０６】
３−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例６４）：典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０７５ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）および３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０５８ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜２５％アセトン−ヘキサン）によって精製すると、３−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド実施例６４（０．０５７ｇ、４８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９２−６．８８（４Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．２Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．２３−３．１４（２Ｈ，ｍ）；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋２０．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４７３．１０２２（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ５Ｓは４７３．０９３３を要する）。
【０３０７】
実施例６２および実施例６３
【化９７】
2018526419.tif 000107
【０３０８】
５−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チオフェン−２−ルホンアミド（実施例６２）：典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０７５ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）および５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．０３６ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜２５％アセトン−ヘキサン）によって精製すると、５−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）チオフェン−２−スルホンアミド実施例６２（０．０３８ｇ、３２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９３−６．９１（４Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０１−４．００（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２６−３．１７（２Ｈ，ｍ）；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋８．０°（ｃ＝０．５、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．０６１５（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ２は４７９．０４９７を要する）。
【化９８】
2018526419.tif 000108
【０３０９】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド（実施例６３）：典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０７５ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）および６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホニルクロリド（０．０６７ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜３３％アセトン−ヘキサン、１７：１：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって精製すると、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド実施例６３（０．０５２ｇ、４１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ９．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ０，６．８９−６．７４（８Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９８−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２６  ９１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝−２．０°（ｃ＝０．５、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５０８．１６７１（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓは５０８．１１４９を要する）。
【０３１０】
スキームＡ．１
【化９９】
2018526419.tif 000109
【０３１１】
反対のエナンチオマー系列の関連するピラン（Ｑ＝Ｏ）は、スキームＡ．１に示されるように、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールおよび適切に置換されたヘテロシクリルスルホニルクロリドの使用によって得ることができる。
【０３１２】
スキームＡ．２
【化１００】
2018526419.tif 000110
【０３１３】
トリシクリル部分が適切に置換されたカルバゾールである化合物の合成は、スキームＡ．２に示されるように、ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールのいずれかのエナンチオマー系列を用いて行う。
【０３１４】
スキームＡ．３
【化１０１】
2018526419.tif 000111
【０３１５】
ピペリジン限定（Ｑ＝ＮＨ）を有する化合物は、スキームＡ．３に示されるｔｅｒｔ−ブチルｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブチルｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートのいずれかのエナンチオマー系列および適切に置換されたヘテロシクリルスルホニルクロリドの使用に従う。
【０３１６】
グループＩＩ（置換フェノキサジン）：
【化１０２】
2018526419.tif 000112
【化１０３】
2018526419.tif 000113
【０３１７】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール：
【０３１８】
典型的な手順Ａ．１を使用して、２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン（０．５０２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を（Ｒ，Ｒ）−Ｌ１配位子の存在下でｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーボネート（０．９６１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）と１０日間反応させると、粗（Ｒ）−１０−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン（０．６７８ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３１９】
典型的な手順Ａ．２を使用して、（Ｒ）−１０−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン（０．６７８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．６５４ｇ、２ステップにわたって８９％）に変換し、これを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．１５（１Ｈ，ｂｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ），６．８５−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．０Ｈｚ），４．１０−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．９３−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．９，１４８．６，１３６．８，１３３．８，１２５．９，１２５．７，１２５．５，１２５．３，１２５．２，１２４．０，１２３．２，１１９．７，１１８．４，１１５．９，１１５．８，１１４．４，７１．１，７０．１，６８．５４，６８．５３，６２．６；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋３１．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：＞９９％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、７０：３０：０．１ヘキサン−ＥｔＯＨ−ジエチルアミン、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）、ｔＲ＝５．５０分。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ３６８．１１００（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３ＮＯ４は３６８．１１０４を要する）。
【化１０４】
2018526419.tif 000114
【０３２０】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：
【０３２１】
典型的な手順Ｂ．１を使用して、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．５１７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．５５ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．３０６ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）と反応させた。混合物を０℃で１時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって粗（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．５５５ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３２２】
典型的な手順Ｂ．２を使用して、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．５５５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（０．２６２ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）と１１０℃で４時間、（バイアルから圧力を解放し）、次いで、１１０℃で１２時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．３７０ｇ、２ステップにわたって６７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．１３−７．１０（２Ｈ，ｍ），６．９７−６．９３（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１０−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．５５−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５２．０，１４８．７，１３６．６，１３３．５，１２６．０，１２５．８，１２５．６，１２５．４，１２５．２，１２４．１，１２３．５，１２０．０，１１８．６，１１６．１，１１５．９，１１４．７，７２．１，６８．６，６６．７，６４．２；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．１（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ３  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３９３．１）．
【化１０５】
2018526419.tif 000115
【０３２３】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（８）：
【０３２４】
典型的な手順Ｃ．１を使用して、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．３７０ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（０．２７２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および水（０．００１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって、粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．３３６ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３２５】
典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．３３６ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．５１０ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．１７１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド８（０．０８２ｇ、２ステップにわたって１５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１−７．１０（２Ｈ，ｍ），６．９４−６．９３（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．２Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．２Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．２６−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５２．１，１５１．８，１４８．７，１４０．３，１３６．５，１３３．６，１２９．３，１２５．８，１２５．６，１２４．０，１２３．４，１２０．８，１２０．０，１１８．６，１１６．０，１１５．９，１１４．８，７０．３，７０．０，６８．６，６７．３，５７．２；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋６．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：＞９９％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＺ−Ｈ、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２３０ｎｍ）、ｔＲ＝４．８５分。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５９１．１（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２５Ｈ２１Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓは５９１．１を要する）。
【化１０６】
2018526419.tif 000116
【化１０７】
2018526419.tif 000117
【０３２６】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（２−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール：
【０３２７】
典型的な手順Ａ．１を使用して、２−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン（０．４０２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を（Ｒ，Ｒ）−Ｌ１配位子の存在下でｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーボネート（０．９６１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）と１０日間反応させると、粗（Ｒ）−１０−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン（０．６５０ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３２８】
典型的な手順Ａ．２を使用して、（Ｒ）−１０−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン（０．６５０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（２−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．５５６ｇ、２ステップにわたって８９％）に変換し、これを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ），６．９２−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．０Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．０Ｈｚ），４．１０−４．０６（２Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｂｓ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．８１−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １６０．０，１５８．４，１４９．１，１４５．２，１３７．０，１３４．１，１３２．６，１２９．４，１２８．２，１２３．５，１２２．９，１１７．９，１１５．８，１１５．７，１０７．８，１０７．６，１０５．０，１０４．８，７１．０，７０．２，６８．５，６８．１，６１．９；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋３８．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：８９％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、７０：３０：０．１ヘキサン−ＥｔＯＨ−ジエチルアミン、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２３０ｎｍ）、ｔＲ＝８．４３分（微量）、７．０２分（多量）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ３１８．１１３５（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ１７ＦＮＯ４は３１８．１１３６を要する）。
【化１０８】
2018526419.tif 000118
【０３２９】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（２−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：
【０３３０】
典型的な手順Ｂ．１を使用して、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（２−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．５３５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．８６ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．１８２ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）と反応させた。混合物を０℃で１時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって粗（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（２−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．５８０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３３１】
典型的な手順Ｂ．２を使用して、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（２−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．５５６ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（０．２６２ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）と１１０℃で４時間、（バイアルから圧力を解放し）、次いで、１１０℃で１２時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（２−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．３２１ｇ、２ステップにわたって５８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），６．７７−６．７１（３Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，３．０Ｈｚ），４．１６−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．５６−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １６０．０，１５８．４，１４９．２，１４５．３，１３３．８，１２３．５，１２３．２，１１８．０，１１６．０，１１５．９，１１５．８，１０８．１，１０８．０，１０５．２，１０５．０，７１．９，６８．５，６８．２，６６．１，６４．２；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３．１２０５（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ４Ｏ３  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３４３．１２０１）．
【化１０９】
2018526419.tif 000119
【０３３２】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（７）：
【０３３３】
典型的な手順Ｃ．１を使用して、ＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０２０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（０．０１７ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および水（０．００１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって、粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０１６ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３３４】
典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０３７ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０２２ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）５−（２−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド７（０．０２６ｇ、２ステップにわたって３６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９２−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．８４−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７０−６．６７（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，３．０Ｈｚ），４．０６−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．２Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．６２−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．１８（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５９．９，１５８．４，１５１．８，１４９．２，１４５．３，１４０．４，１３６．５，１３３．９，１２９．３，１２３．５，１２３．１，１２０．８，１１８．０，１１６．０，１１５．９，１１５．７，１０８．１，１０８．０，１０５．２，１０５．１，７０．３，６９．８，６８．２，６６．６，５７．３；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋５．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：＞９９％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＺ−Ｈ、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２３０ｎｍ）、ｔＲ＝６．０４分。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５４１．１１０１（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２１Ｆ４Ｎ２Ｏ６Ｓは５４１．１０５１を要する）。
【化１１０】
2018526419.tif 000120
【０３３５】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール：
【０３３６】
典型的な手順Ａ．１を使用して、３−クロロ−１０Ｈ−フェノキサジン（０．４３５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を（Ｒ，Ｒ）−Ｌ１配位子の存在下でｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーボネート（０．９６１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）と１０日間反応させると、粗（Ｒ）−３−クロロ−１０−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン（０．３５７ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３３７】
典型的な手順Ａ．２を使用して、（Ｒ）−３−クロロ−１０−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン（０．３５７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．３３６ｇ、２ステップにわたって８５％）に変換し、これを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ６．９８−６．９７（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），６．８４−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．７４（２Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．６Ｈｚ），４．０９−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４９．９，１４８．７，１３４．９，１３４．４，１２６．９，１２３．８，１２３．１，１２２．７，１１８．８，１１８．１，１１５．６，７１．０，７０．２，６８．５，６８．４，６２．５；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋２８．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：＞９９％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、７０：３０：０．１ヘキサン−ＥｔＯＨ−ジエチルアミン、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）、ｔＲ＝８．８２分；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ３３４．０８３８（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮＯ４は３３４．０８４１を要する）。
【化１１１】
2018526419.tif 000121
【０３３８】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３−クロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：
【０３３９】
典型的な手順Ｂ．１を使用して、ジクロロメタン（１２．０ｍＬ）中（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．３１６ｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．１０３ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）と反応させた。混合物を０℃で２時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって粗（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（３−クロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．３４３ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３４０】
典型的な手順Ｂ．２を使用して、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（３−クロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．３４３ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（０．１７６ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）と１１０℃で４時間、（バイアルから圧力を解放し）、次いで、１１０℃で１２時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３−クロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１２４ｇ、２ステップにわたって３７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ６．９６−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），６．７６−６．７５（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．０６（２Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．５３−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４９．９，１４８．７，１３４．７，１３４．１，１２７．２，１２３．９，１２３．２，１２３．０，１１９．０，１１８．３，１１５．８，７１．９，６８．６，６８．５，６６．５，６４．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９．０（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ４Ｏ３  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３５９．０）．
【化１１２】
2018526419.tif 000122
【０３４１】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（１３）：
【０３４２】
典型的な手順Ｃ．１を使用して、ＴＨＦ（３．５０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３−クロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１１６ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（０．０９３ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）および水（０．００１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって、粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３−クロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１８６ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３４３】
典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（１．８０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３−クロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１８６ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．３１２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．１６０ｍＬ、０．６１６ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜３３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）５−（３−クロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド１３（０．０４５ｇ、２ステップにわたって１３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９０−６．８１（５Ｈ，ｍ），６．７５−６．７３（２Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．０Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．２３−３．１６（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．８，１５０．０，１４８．８，１４０．３，１３４．６，１３４．１，１２９．３，１２７．２，１２３．９，１２３．１，１２３．０，１２１．３，１２０．８，１１９．０，１１８．３，１１５．８，７０．３，６９．７，６８．６，６７．１，５７．３；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝−８．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：９８％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＺ−Ｈ、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２３０ｎｍ）、ｔＲ＝７．１８分（微量）、５．７９分（多量）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ５５７．０７５８（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ６Ｓは５５７．０７５６を要する）。
【化１１３】
2018526419.tif 000123
【０３４４】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール：
【０３４５】
典型的な手順Ａ．１を使用して、３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン（０．５０８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を（Ｒ，Ｒ）−Ｌ１配位子の存在下でｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーボネート（０．９６１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）と１０日間反応させると、粗（Ｒ）−１０−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン（０．７１６ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３４６】
典型的な手順Ａ．２を使用して、（Ｒ）−１０−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン（０．７１６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．７０４ｇ、２ステップにわたって９６％）に変換し、これを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．８４−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．０Ｈｚ），４．１６（１０．８，４．８Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９５−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．６２（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４８．７，１４８．２，１３９．３，１３４．２，１２３．９，１２２．９，１２０．６，１１７．２，１１６．８，１１５．７，１１２．２，７１．０，７０．２，６８．１，６７．９，６１．４；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋２４．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：９８％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、７０：３０：０．１ヘキサン−ＥｔＯＨ−ジエチルアミン、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２３０ｎｍ）、ｔＲ＝９．５２分（微量）、７．５５分（多量）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ３６８．１１０８（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３ＮＯ４は３６８．１１０５を要する）。
【化１１４】
2018526419.tif 000124
【０３４７】
（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：
【０３４８】
典型的な手順Ｂ．１を使用して、ジクロロメタン（２４．０ｍＬ）中（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．６８４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２．０６ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．２０２ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）と反応させた。混合物を０℃で１時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって粗（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．６８６ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３４９】
典型的な手順Ｂ．２を使用して、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．６８６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（０．３２４ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）と１１０℃で４時間、（バイアルから圧力を解放し）、次いで、１１０℃で１２時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．４３４ｇ、２ステップにわたって５９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９６−６．９２（３Ｈ，ｍ），６．８６−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．５６−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４８．７，１４８．２，１３９．０，１３３．９，１２４．０，１２３．２，１２０．７，１１７．４，１１７．０，１１５．９，１１２．４，７１．４，６８．５，６８．２，６５．４，６４．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．１２２４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ３  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３９３．１１７０）．
【化１１５】
2018526419.tif 000125
【０３５０】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（１５）：
【０３５１】
典型的な手順Ｃ．１を使用して、ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．４３０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（０．３１４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および水（０．００２ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって、粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．６３２ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３５２】
典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（２．７９ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．３１６ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．４８０ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．１６１ｍＬ、０．９４８ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−（３−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド１５（０．２０３ｇ、２ステップにわたって６３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９４−６．９１（３Ｈ，ｍ），６．８５−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１１−４．０６（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．８，１４８．８，１４８．３，１４０．３，１３９．０，１３３．９，１２９．３，１２４．１，１２３．９，１２３．２，１２０．８，１２０．６，１１７．４，１１７．１，１１５．９，１１２．４，７０．３，６９．２，６８．２，６０．２，５７．３；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋１３．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：＞９９％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＺ−Ｈ、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２３０ｎｍ）、ｔＲ＝４．８５分。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５９１．１０９８（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２５Ｈ２１Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓは５９１．１０２０を要する）。
【化１１６】
2018526419.tif 000126
【０３５３】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール：
【０３５４】
典型的な手順Ａ．１を使用して、３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノキサジン（０．５０４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を（Ｒ，Ｒ）−Ｌ１配位子の存在下でｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーボネート（０．９６１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）と１０日間反応させると、粗（Ｒ）−３，７−ジクロロ−１０−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン（０．７８５ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３５５】
典型的な手順Ａ．２を使用して、（Ｒ）−３，７−ジクロロ−１０−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン（０．７８５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．６８５ｇ、２ステップにわたって９３％）に変換し、これを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ６．９５−６．８９（４Ｈ，ｍ），６．７７９−６．７７５（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．０Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．２Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．９２−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４９．１，１３４．０，１２７．１，１２３．５，１１８．８，１１５．８，７１．０，７０．２，６８．４，６８．３，６２．５；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋２８．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：＞９９％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、７０：３０：０．１ヘキサン−ＥｔＯＨ−ジエチルアミン、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２３０ｎｍ）、ｔＲ＝１２．０５分；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ３６８．０４４８（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２ＮＯ４は３６８．０４５１を要する）。
【化１１７】
2018526419.tif 000127
【０３５６】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：
【０３５７】
典型的な手順Ｂ．１を使用して、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．６６０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．９８ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．１９５ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）と反応させた。混合物を０℃で１時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって粗（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．７３４ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３５８】
典型的な手順Ｂ．２を使用して、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．７３４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（０．３４５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）と１１０℃で４時間、（バイアルから圧力を解放し）、次いで、１１０℃で１２時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．３７４ｇ、２ステップにわたって５３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ６．９２（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１０−４．０３（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．５３−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４９．２，１３３．７，１２７．４，１２３．６，１１９．０，１１５．９，７１．７，６８．５５，６８．５３，６６．５，６４．２；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．１７２４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３９３．０５１６）．
【化１１８】
2018526419.tif 000128
【０３５９】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（１２）：
【０３６０】
典型的な手順Ｃ．１を使用して、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．３７４ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（０．２７４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および水（０．００１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって、粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．３５７ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３６１】
典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（２．１０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．２３８ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．３６１ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．１２１ｍＬ、０．７１３ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）５−（３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド１２（０．１２２ｇ、２ステップにわたって３３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９０−６．８５（４Ｈ，ｍ），６．７７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．０Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．８５−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．２４−３．１６（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．８，１４９．２，１４０．３，１３３．６，１２９．３，１２７．４，１２３．５，１２０．８，１１９．０，１１５．９，７０．２，６９．６，６８．５，６７．１，５７．３；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋１３．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：＞９９％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＺ−Ｈ、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２３０ｎｍ）、ｔＲ＝６．１０分。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５９１．０２４８（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓは５９１．０３６６を要する）。
【化１１９】
2018526419.tif 000129
【化１２０】
2018526419.tif 000130
【０３６２】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール：
【０３６３】
典型的な手順Ａ．１を使用して、３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン（０．６３８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を（Ｒ，Ｒ）−Ｌ１配位子の存在下でｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーボネート（０．９６１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）と１０日間反応させると、粗（Ｒ）−１０−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン（０．７３３ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３６４】
典型的な手順Ａ．２を使用して、（Ｒ）−１０−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン（０．７３３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．７１２ｇ、２ステップにわたって８２％）に変換し、これを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．０Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．９８−３．９３（３Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４７．８，１３８．１，１２４．３，１２１．１，１１６．７，１１２．５，７１．０，７０．２，６７．６，６７．５，６０．９；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋３０．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：＞９９％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、７０：３０：０．１ヘキサン−ＥｔＯＨ−ジエチルアミン、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２３０ｎｍ）、ｔＲ＝７．９９分；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４３６．０９７８（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１９Ｈ１６Ｆ６ＮＯ４は４３６．０９７９を要する）。
【化１２１】
2018526419.tif 000131
【０３６５】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：
【０３６６】
典型的な手順Ｂ．１を使用して、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．６８０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．７３ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．１６９ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）と反応させた。混合物を０℃で１時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって粗（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．７１９ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３６７】
典型的な手順Ｂ．２を使用して、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．７１９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（０．２９１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）と１１０℃で４時間、（バイアルから圧力を解放し）、次いで、１１０℃で１２時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．４８７ｇ、２ステップにわたって６８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．２５−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．０３（２Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．２Ｈｚ），４．０２−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．６０−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．２７（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４７．９，１２４．８，１２４．６，１２１．２，１１６．９，１１２．７，７１．０，６８．５，６７．６，６４．７，６４．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．０２２３（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１９Ｈ１５Ｆ６Ｎ４Ｏ３  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ４６１．１０４３）．
【化１２２】
2018526419.tif 000132
【０３６８】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（１４）：
【０３６９】
典型的な手順Ｃ．１を使用して、ＴＨＦ（５．３０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．４８６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（０．３０５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および水（０．００１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって、粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．６６９ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３７０】
典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．３３４ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．４２８ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．１４３ｍＬ、０．８４６ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）５−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド１４（０．１１８ｇ、２ステップにわたって３４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１３−４．１０（２Ｈ，ｍ），３．９６−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．２８−３．２７（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．８，１４７．９，１４０．３，１２９．３，１２６．７，１２５．０，１２４．９，１２４．８，１２４．６，１２４．３，１２３．１，１２１．１，１２０．８，１１６．９，１１２．７，７０．３，６８．８，６７．８，６５．４，５７．３；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋２１．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：＞９９％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＺ−Ｈ、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２３０ｎｍ）、ｔＲ＝４．４０分。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６５９．１７４１（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２６Ｈ２０Ｆ９Ｎ２Ｏ６Ｓは６５９．０８９３を要する）。
【化１２３】
2018526419.tif 000133
【０３７１】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール：
【０３７２】
典型的な手順を使用して、３−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン（０．４０２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を（Ｒ，Ｒ）−Ｌ１配位子の存在下でｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーボネート（０．９６１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）と１０日間反応させると、粗（Ｒ）−１０−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン（０．５７０ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３７３】
典型的な手順を使用して、（Ｒ）−１０−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン（０．５７０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．５８３ｇ、２ステップにわたって９２％）に変換し、これを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ６．９９−６．９８（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．４Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），６．７０−６．６８（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，３．０Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．０Ｈｚ），４．１０−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．９４−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １６０．０，１５８．４，１４９．１，１４５．２，１３６．９，１３４．１，１２３．５，１２２．９，１１７．８，１１５．８，１１５．７，１１５．６，１０７．８，１０７．６，１０５．０，１０４．８，７１．０，７０．２，６８．５，６８．１，６１．９；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋３９．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：９６％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、７０：３０：０．１ヘキサン−ＥｔＯＨ−ジエチルアミン、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２３０ｎｍ）、ｔＲ＝８．１７分（微量）、６．８５分（多量）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ３１８．１１３７（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ１７ＦＮＯ４は３１８．１１３７を要する）。
【化１２４】
2018526419.tif 000134
【０３７４】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：
【０３７５】
典型的な手順Ｂ．１を使用して、ジクロロメタン（２３．０ｍＬ）中（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．５５８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．９５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．１９１ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）と反応させた。混合物を０℃で２時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって粗（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（３−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．６１０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３７６】
典型的な手順Ｂ．２を使用して、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（３−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．６１０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（０．３２７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）と１１０℃で４時間、（バイアルから圧力を解放し）、次いで、１１０℃で１２時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．３８８ｇ、２ステップにわたって６５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），６．７７−６．７１（３Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，５．４Ｈｚ），３．５６−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １６０．０，１５８．４，１４９．２，１４５．３，１３６．７，１３３．８，１２３．５，１２３．２，１１８．１，１１６．０，１１５．９，１１５．８，１０８．１，１０８．０，１０５．２，１０５．０，７１．９，６８．５，６８．２，６６．１，６４．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３．０７５４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ４Ｏ３  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３４３．１２０）．
【化１２５】
2018526419.tif 000135
【０３７７】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（１１）：
【０３７８】
典型的な手順Ｃ．１を使用して、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．３７４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（０．３１５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および水（０．００２ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって、粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．３３１ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３７９】
典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（１．７０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１６５ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．２９１ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０９７ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド１１（０．１１９ｇ、２ステップにわたって４０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９２−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．８５−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．６８（３Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），４．０７−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，５．４Ｈｚ），３．２６−３．１８（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５９．９，１５８．４，１５１．８，１４９．２，１４５．３，１４０．４，１３６．５，１３３．９，１２９．３，１２３．５，１２３．１，１２０．８，１１８．０，１１６．０，１１５．９，１１５．７，１０８．１，１０８．０，１０５．３，１０５．１，７０．３，６９．８，６８．２，６６．６，５７．３；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋１３．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：＞９９％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＺ−Ｈ、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２３０ｎｍ）、ｔＲ＝６．０４分。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５４１．０２４２（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２１Ｆ４Ｎ２Ｏ６Ｓは５４１．１０５１を要する）。
【０３８０】
グループＩＩＩ（ピラン−カルバゾール）：
【化１２６】
2018526419.tif 000136
【０３８１】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール：
【０３８２】
典型的な手順Ａ．１を使用して、９Ｈ−カルバゾール（０．３３４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を（Ｒ，Ｒ）−Ｌ１配位子の存在下でｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーボネート（０．９６１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）と１０日間反応させると、粗（Ｒ）−９−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール（０．２３４ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３８３】
典型的な手順Ａ．２を使用して、（Ｒ）−９−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール（０．２３４ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）を（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．１２９ｇ、２ステップにわたって２３％）に変換し、これを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｂｓ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．０Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．０４−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １２５．４，１２３．３，１１９．８，１１８．８，１１１．２，１０９．３，７１．１，６９．７，６８．４，６６．８，５４．１；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋９．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：＞９９％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、７０：３０：０．１ヘキサン−ＥｔＯＨ−ジエチルアミン、１．０ｍＬ／分）、ｔＲ＝７．１６分。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ２８４．１２８３（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ１８ＮＯ３は２８４．１２８２を要する）。
【化１２７】
2018526419.tif 000137
【０３８４】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：
【０３８５】
典型的な手順Ｂ．１を使用して、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．１０９ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．４２６ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．０４２ｍＬ、０．５７７ｍｍｏｌ）と反応させた。混合物を０℃で１時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％〜３３％酢酸エチル−ヘキサン）によって粗（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．１２３ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３８６】
典型的な手順Ｂ．２を使用して、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．１２３ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（０．３２７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）と１１０℃で４時間、（バイアルから圧力を解放し）、次いで、１１０℃で１２時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０７９ｇ、２ステップにわたって６７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．６，７．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２０（２Ｈ，ｍ），４．７３−４．７１（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．２Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．２Ｈｚ），３．７５−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４１．９，１３８．７，１２５．７，１２５．３，１２４．３，１２２．９，１２０．１，１１９．５，１１９．１，１１９．０，１１１．３，１０９．０，７１．９，６８．７，６６．８，６３．７，５７．８；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９．０（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１７Ｈ１７Ｎ４Ｏ２  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３０９．１）．
【化１２８】
2018526419.tif 000138
【０３８７】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（５０）：
【０３８８】
典型的な手順Ｃ．１を使用して、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０７９ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（０．０７４ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）および水（０．００１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって、粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０６８ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３８９】
典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０６８ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１３４ｍＬ、０．９６３ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０４４ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド５０（０．０１８ｇ、２ステップにわたって１４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０３−８．０２（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．１６（２Ｈ，ｍ），４．６７−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．０５−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．５１−３．４３（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．８，１４１．８，１４０．５，１３８．６，１２９．３，１２５．７，１２５．２，１２４．３，１２２．８，１２０．８，１２０．２，１１９．５，１１９．０，１１８．９，１１１．２，１０９．０，７０．５，６９．９，６６．８，５８．３，５６．９；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝−２２．２°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：＞９９％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＺ−Ｈ、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）、ｔＲ＝５．７５分。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５０７．１（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓは５０７．１を要する）。
【化１２９】
2018526419.tif 000139
【０３９０】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，６−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール：
【０３９１】
典型的な手順Ａ．１を使用して、３，６−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール（０．３９０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を（Ｒ，Ｒ）−Ｌ１配位子の存在下でｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーボネート（０．９６１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）と１０日間反応させると、粗（Ｒ）−９−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３，６−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール（０．３４７ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３９２】
典型的な手順Ａ．２を使用して、（Ｒ）−９−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３，６−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール（０．３４７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，６−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．１５７ｇ、２ステップにわたって２５％）に変換し、これを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８０（２Ｈ，ｂｓ），７．４４（２Ｈ，ｂｓ），７．１８（２Ｈ，ｂｓ），４．９３−４．８８（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｂｓ），４．０６−３．９２（３Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｂｓ），３．６５−３．６３（１Ｈ，ｍ），２．４５（６Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １２７．９，１２６．６，１２３．５，１１９．７，１１０．３，１０９．１，７１．１，６９．６，６８．５，６６．８，５４．１，２０．３；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋１６．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：＞９９％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、７０：３０：０．１ヘキサン−ＥｔＯＨ−ジエチルアミン、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２８０ｎｍ）、ｔＲ＝７．６８分；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ３１２．１５９４（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１９Ｈ２２ＮＯ３は３１２．１５９５を要する）。
【化１３０】
2018526419.tif 000140
【０３９３】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３，６−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：
【０３９４】
典型的な手順Ｂ．１を使用して、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，６−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．１４１ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．５０２ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．０４２ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）と反応させた。混合物を０℃で１時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％酢酸エチル−ヘキサン）によって粗（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（３，６−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．１２０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３９５】
典型的な手順Ｂ．２を使用して、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（３，６−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．１２０ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（０．０６５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）と１１０℃で４時間、（バイアルから圧力を解放し）、次いで、１１０℃で１２時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３，６−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０７９ｇ、２ステップにわたって５２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，７．２Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．０７−４．０６（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．４８（６Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４０．５，１３７．２，１２８．１７，１２８．１１，１２６．８，１２６．４，１２４．３，１２２．８，１２０．０，１１９．４，１１０．９，１０８．６，７２．０，６８．７，６６．９，６３．７，５７．８，２０．１５，２０．１０；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．０（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１９Ｈ２１Ｎ４Ｏ２  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３３７．１）．
【化１３１】
2018526419.tif 000141
【０３９６】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，６−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（５１）：
【０３９７】
典型的な手順Ｃ．１を使用して、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（３，６−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０７９ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（０．０６８ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）および水（０．００１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって、粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３，６−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０６０ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０３９８】
典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３，６−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０６０ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１０７ｍＬ、０．７７３ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０３６ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，６−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド５１（０．０１７ｇ、２ステップにわたって１４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５７−４．４８（２Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．０３−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．４７−３．４２（２Ｈ，ｍ），２．４６（６Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．８，１４０．５，１４０．４，１３７．１，１２９．３，１２８．１，１２８．０，１２６．８，１２６．３，１２４．３，１２２．７，１２０．８，１２０．０，１１９．３，１１０．８，１０８．６，７０．５，７０．０，６６．８，５８．３，５６．９，２０．１１，２０．０；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝−８．８°（ｃ＝０．３４、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：＞９９％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＺ−Ｈ、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）、ｔＲ＝５．８０分。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５３５．０（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓは５３５．１を要する）。
【０３９９】
グループＩＶ（ピペリジン−カルバゾール）：
【化１３２】
2018526419.tif 000142
【化１３３】
2018526419.tif 000143
【０４００】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：
【０４０１】
典型的な手順Ａ．１を使用して、９Ｈ−カルバゾール（０．３３４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を（Ｒ，Ｒ）−Ｌ１配位子の存在下でｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーボネート（１．４４ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）と１０日間反応させると、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．４４８ｇ、６４％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ（ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．２４−６．１３（２Ｈ，ｍ），５．４４−５．４０（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．０２（３Ｈ，ｍ），［１Ｈ，３．８３（ｂｒ  ｓ），３．５２（ｂｒ  ｓ）］，［９Ｈ，１．４６（ｂｒ  ｓ），１．０８（ｂｒ  ｓ）］；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４０．５，１２９．０，１２７．４，１２６．３，１２５．４，１２３．４，１１９．８，１１９．０，１０９．８，４９．８，４９．５，４４．７，４３．４，４２．８，４２．４，２７．４，２６．９；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９．１３８５（［Ｍ＋Ｈ＋−１００］，Ｃ１７Ｈ１８ＮＯ３  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ２４９．１３８７）．
【化１３４】
2018526419.tif 000144
【０４０２】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：典型的な手順Ａ．２を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．４３０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．４０１ｇ、８５％）に変換し、これを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ（ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）８．０８−８．０７（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．１８（２Ｈ，ｍ），４．９６−４．９５（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．１０（２Ｈ，ｍ），［１Ｈ，３．６８−３．６６（ｍ），３．１９（ｂｒ  ｓ）］，［９Ｈ，１．５０（ｂｒ  ｓ），１．４４（ｂｒ  ｓ）］；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋１９．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：＞９９％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３、８０：２０：０．１ヘキサン−ＥｔＯＨ−ジエチルアミン、１．０ｍＬ／分）、ｔＲ＝１．６０分；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ２８３．１４４２（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１７Ｈ１９Ｎ２Ｏ２は２８３．１４４２を要する）。
【化１３５】
2018526419.tif 000145
【０４０３】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
【０４０４】
典型的な手順Ｂ．１を使用して、ジクロロメタン（１３．５ｍＬ）中（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．４０４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．１７ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．１１５ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）と反応させた。混合物を０℃で２時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって粗（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート２−オキシド（０．３０５ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０４０５】
典型的な手順Ｂ．２を使用して、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート２−オキシド（０．３０５ｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（０．１３８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）と１１０℃で４時間、（バイアルから圧力を解放し）、次いで、１１０℃で１２時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、２ステップにわたって４７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．６，７．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１５．０，１０．２Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１５−４．０７（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６１−３．５７（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．４６（９Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５４．９，１４１．８，１３８．６，１２５．７，１２５．４，１２４．３，１２２．９，１２０．２，１１９．６，１１９．１，１１１．３，１０８．８，８１．０，７２．７，６３．２，５７．３，２７．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．０３００（［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋］，Ｃ１７Ｈ１８Ｎ５Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３０８．１５０６）．
【化１３６】
2018526419.tif 000146
【０４０６】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（５２ａ）：
【０４０７】
典型的な手順Ｃ．１を使用して、ＴＨＦ（２．０５ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．１９０ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（０．１３５ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）および水（０．００１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって、粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．１９５ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０４０８】
典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（１．６５ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．１９５ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．２８５ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０９５ｍＬ、０．５６２ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜２５％アセトン−ヘキサン）による精製によって、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート５２ａ（０．１１７ｇ、２ステップにわたって４１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０６−８．０３（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．２１−７．１７（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．４７（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９９−２．９１（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５４．９，１５１．８，１５０．０，１４１．７，１４０．５，１３８．５，１２９．３，１２８．１，１２５．７，１２５．３，１２４．３，１２２．８，１２１．３，１２１．０，１２０．９，１２０．２，１１９．６，１１９．０，１１１．２，１０９．５，８９．５，８０．８，７０．６，５７．５，５６．６，２７．３；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋１８．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：９８％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２３０ｎｍ）、ｔＲ＝４．４９分（微量）、５．３４（多量）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５０６．１３５８（［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓは５０６．１３５６を要する）。
【化１３７】
2018526419.tif 000147
【０４０９】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（４１ａ）およびＮ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（５３ａ）：
【０４１０】
典型的な手順Ｄを使用して、ジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート５２ａ（０．０９０ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．０７０ｍＬ、０．９２１ｍｍｏｌ）と１８時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル−ヘキサン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）、引き続いて半分取ＨＰＬＣ（ＸＤＢ−Ｃ１８、ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ）による精製によって、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド４１ａ（０．０４５ｇ、６０％）およびＮ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド５３ａ（０．０１１ｇ、１３％）が得られた。４１ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０５−８．０２（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．２２−７．１７（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４９−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．８，１４１．７，１４０．３，１３８．４，１２９．３，１２５．７，１２５．３，１２４．４，１２２．８，１２０．８，１２０．３，１１９．６，１１９．１，１１１．０，１０９．０，６９．８，５７．５，５６．５，４９．０，４５．２；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６．１３５６（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５０６．１３５６）．５３ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１１−８．０２（４Ｈ，ｍ），７．６６−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．１５（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４６−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．４２（９Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５６２．１９８２（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５６２．１９８２）．
【化１３８】
2018526419.tif 000148
【０４１１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：
【０４１２】
典型的な手順を使用して、９Ｈ−カルバゾール（０．３３４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、（Ｓ，Ｓ）−Ｌ１の存在下でｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．４４ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）と１０日間反応させて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．４５０ｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ａｓ  ａ  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｒｏｔａｍｅｒｓ  δ  ８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２Ｈ［６．２４（ｂｒ  ｓ）；６．１３（ｂｒ  ｓ）］，５．４４−５．３９（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．０１（３Ｈ，ｍ），１Ｈ［３．５２（ｂｒ  ｓ）；３．３０（ｂｒ  ｓ）］，９Ｈ［１．４６（ｂｒ  ｓ）；１．０７（ｂｒ  ｓ）］；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９．１４０８（［Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ］，Ｃ１７Ｈ１７Ｎ２  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ２４９．１３８７）．
【化１３９】
2018526419.tif 000149
【０４１３】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール：
【０４１４】
典型的な手順Ａ．２を使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．４３０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．４２１ｇ、８９％）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ａｓ  ａ  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｒｏｔａｍｅｒｓ  δ  ８．０８−８．０７（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．１８（２Ｈ，ｍ），４．９６−４．９５（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．３６−４．０８（３Ｈ，ｍ），３．７１−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．１８（１Ｈ，ｍ），９Ｈ［１．５０（ｂｒ  ｓ）；１．４３（ｂｒ  ｓ）］；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝−３．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：＞９９％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３、８０：２０：０．１ヘキサン−ＥｔＯＨ−ジエチルアミン、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）、ｔＲ＝２．３６分；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２８３．１３４９（［Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ］、Ｃ１７Ｈ１９Ｎ２Ｏ２は２８３．１４４２を要する）。
【化１４０】
2018526419.tif 000150
【０４１５】
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
【０４１６】
典型的な手順Ｂ．１を使用して、ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．４５５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．３１ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．１２９ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）と反応させた。混合物を０℃で１時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜７５％酢酸エチル−ヘキサン）によって粗（３ａＲ，７Ｒ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート２−オキシド（０．２９５ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０４１７】
典型的な手順Ｂ．２を使用して、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中（３ａＲ，７Ｒ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート２−オキシド（０．２９５ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（０．１３４ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と１１０℃で４時間、（バイアルから圧力を解放し）、次いで、１１０℃で１２時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．１７５ｇ、２ステップにわたって３６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．６，７．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１５．０，１０．２Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１４−４．０７（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６１−３．５７（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．４６（９Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５４．９，１４１．８，１３８．６，１２５．７，１２５．４，１２４．３，１２２．９，１２０．２，１１９．６，１１９．１，１１１．３，１０８．８，８１．０，７２．７，６３．２，５７．３，２７．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．１３００（［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋］，Ｃ１７Ｈ１８Ｎ５Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３０８．１５０６）．
【化１４１】
2018526419.tif 000151
【０４１８】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（５２ｂ）：
【０４１９】
典型的な手順Ｃ．１を使用して、ＴＨＦ（１．９０ｍＬ）中（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．１７５ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（０．１２４ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）および水（０．００１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって、粗（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．１４０ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０４２０】
典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（１．２０ｍＬ）中（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．１４０ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．２０３ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０６８ｍＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％アセトン−ヘキサン）による精製によって、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート５２ｂ（０．１６６ｇ、２ステップにわたって６４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０６−８．０３（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．２１−７．１７（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．４７（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９９−２．９０（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５４．９，１５１．８，１４１．７，１４０．６，１３８．５，１２９．２，１２５．７，１２５．２，１２４．３，１２２．８，１２１．３，１２０．９，１２０．２，１１９．５，１１９．１，１１９．０，１１１．２，１０９．０，８０．８，７０．６，５７．５，５６．６，４３．８，２７．３；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝−１３．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：９６％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２３０ｎｍ）、ｔＲ＝５．３４分（微量）、４．４８（多量）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５０６．１３５９（［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋］、Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓは５０６．１３５６を要する）。
【化１４２】
2018526419.tif 000152
【０４２１】
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（４１ｂ）およびＮ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（５３ｂ）：
【０４２２】
典型的な手順Ｄを使用して、ジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート５２ｂ（１．３１ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．０２ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）と１８時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル−ヘキサン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）、引き続いて半分取ＨＰＬＣ（ＸＤＢ−Ｃ１８、ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ）による精製によって、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド４１ｂ（０．０４２ｇ、３８％）およびＮ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド５３ｂ（０．０２７、２２％）が得られた。４１ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０５−８．０２（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．２２−７．１７（２Ｈ，ｍ），４．６９−４．６６（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．５１−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．８，１４１．７，１４０．３，１３８．４，１２９．３，１２５．７，１２５．３，１２４．４，１２２．８，１２０．８，１２０．３，１１９．６，１１９．２，１１１．０，１０９．０，６９．８，５７．５，５６．５，４９．０，４５．２；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６．１３６５（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５０６．１３５６）．５３ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１１−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．０６−８．０２（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．１９−７．１５（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４９７−４．４９０（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．４２（９Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５６２．１９７９（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５６２．１９８２）．
【化１４３】
2018526419.tif 000153
【０４２３】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
【０４２４】
典型的な手順Ａ．１を使用して、３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール（０．６０９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、（Ｒ，Ｒ）−Ｌ１の存在下でｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．１５ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）と１０日間反応させて、粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．３３ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０４２５】
典型的な手順Ａ．２を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．６６６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．４０９ｇ、２ステップにわたって６５％）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ａｓ  ａ  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｒｏｔａｍｅｒｓ  δ  ７．７８−７．７２（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６５−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１７−４．０９（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．２０（２Ｈ，ｍ），９Ｈ［１．４９（ｂｒ  ｓ）；１．４５（ｂｒ  ｓ）］；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋１７．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：＞９９％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３、８０：２０：０．１ヘキサン−ＥｔＯＨ−ジエチルアミン、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）、ｔＲ＝１．６４分；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ３６３．１１５７（［Ｍ＋Ｈ＋−ｔ−Ｂｕ］、Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ４は３６３．１１５１を要する）。
【化１４４】
2018526419.tif 000154
【０４２６】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
【０４２７】
典型的な手順Ｂ．１を使用して、ジクロロメタン（１１．６ｍＬ）中（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．３８２ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．０１ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．０９８ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）と反応させた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって粗（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート２−オキシド（０．４２０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０４２８】
典型的な手順Ｂ．２を使用して、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート２−オキシド（０．４２０ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（０．１７６ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）と１００℃で１２時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．２４５ｇ、２ステップにわたって６１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８２−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．５４−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２０（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．５３（２Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１５−４．０８（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．００−２．９３（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５８．２，１５８．１，１５６．６，１５６．５，１５４．９，１３９．２，１３５．８，１２４．４，１２２．９，１１４．０，１１３．８，１１３．６，１１３．４，１１２．４８，１１２．４３，１１０．２，１０６．１，１０５．９，１０５．５，１０５．３，８１．１，７２．８，６３．１，５７．５，４８．２，２７．３；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．１２２０（［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ５Ｏ３  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３８８．１２１６）．
【化１４５】
2018526419.tif 000155
【０４２９】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（５４）：
【０４３０】
典型的な手順Ｃ．１を使用して、ＴＨＦ（２．４５ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．２２７ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（０．１４８ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）および水（０．００１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって、粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．２１６ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０４３１】
典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（１．６７ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．２１６ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．２８８ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０９６ｍＬ、０．５６８ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜２５％アセトン−ヘキサン）による精製によって、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート５４（０．１７４ｇ、２ステップにわたって５３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）Ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ａｓ  ｒｏｔａｍｅｒｓ  δ  ８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４９−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３Ｈ［４．６０（ｂｒ  ｓ），４．４８−４．４１（ｍ）］，４．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．４６（９Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５８．２，１５８．０，１５６．６，１５６．５，１５４．９，１５１．８，１４０．５，１３９．１，１３５．７，１２９．２，１２４．５，１２２．８，１２０．９，１２４．５，１２２．８，１２０．９，１１９．６，１１４．０，１１３．８，１１３．５，１１３．３，１１２．３，１１０．４，１０６．１，１０５．９，１０５．４，１０５．２，８０．９，７０．７，５７．８，５６．５，２７．３；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋１５．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：９４％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２３０ｎｍ）、ｔＲ＝４．４５分（微量）、５．２４（多量）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ５８６．１０７３（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２５Ｈ２１Ｆ５Ｎ３Ｏ６Ｓは５８６．１０６６を要する）。
【化１４６】
2018526419.tif 000156
【０４３２】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（５５）：
【０４３３】
典型的な手順Ｄを使用して、ジクロロメタン（０．３０ｍＬ）中（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート５４（０．０８０ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．０５８ｍＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）と１８時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル−ヘキサン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）による精製によって、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド５５（０．０５６、８４％）が得られた。
【０４３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．２０−２．９９（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５８．０，１５７．９，１５６．５，１５６．４，１５１．８，１４０．７，１３９．２，１３５．８，１２９．２，１２４．４，１２２．７，１２０．８，１１３．９，１１３．７，１１３．４，１１３．２，１１２．３，１１２．２，１１０．４，１１０．３，１０６．０，１０５．８，１０５．２，１０５．１，７０．９，５９．７，５８．２，５０．４，４６．６；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４２．８３５２（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２４Ｈ２１Ｆ５Ｎ３Ｏ４Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５４２．１１６８）．
【化１４７】
2018526419.tif 000157
【０４３５】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
【０４３６】
典型的な手順Ａ．１を使用して、３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール（０．７０８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、（Ｒ，Ｒ）−Ｌ１の存在下でｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．１５ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）と１０日間反応させて、粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．２８ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０４３７】
典型的な手順Ａ．２を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．６４４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．６４６ｇ、２ステップにわたって９５％）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ａｓ  ａ  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｒｏｔａｍｅｒｓ  δ  ８．１０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７４−７．５８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６４−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１８−４．０８（３Ｈ，ｍ），３．７７−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．２１（１Ｈ，ｍ），９Ｈ［１．５０（ｂｒ  ｓ）；１．４５（ｂｒ  ｓ）］；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋２４．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：＞９９％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３、８０：２０：０．１ヘキサン−ＥｔＯＨ−ジエチルアミン、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）、ｔＲ＝１．８３分；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３９５．０５９６（［Ｍ＋Ｈ＋−ｔ−Ｂｕ］、Ｃ１８Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４は３９５．０５６０を要する）。
【化１４８】
2018526419.tif 000158
【０４３８】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
【０４３９】
典型的な手順Ｂ．１を使用して、ジクロロメタン（１８．３ｍＬ）中（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．６４６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．５８ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．２１２ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）と反応させた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって粗（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート２−オキシド（０．６７８ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０４４０】
典型的な手順Ｂ．２を使用して、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート２−オキシド（０．６７８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（０．２６６ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）と１００℃で１２時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．４４５ｇ、２ステップにわたって６５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．１３−８．０９（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４５−７．４１（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１０−４．０９（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６１−３．５７（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．４９（９Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５４．９，１４０．８，１３７．５，１２６．４，１２６．０，１２５．１，１２５．０，１２４．６，１２３．１，１２０．２，１１９．６，１１２．８，１１０．７，８１．１，７２．７，６３．１，５７．５，２７．３；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．０６２６（［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ４２０．０６２５）．
【化１４９】
2018526419.tif 000159
【０４４１】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６）：
【０４４２】
典型的な手順Ｃ．１を使用して、ＴＨＦ（４．６０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．４２５ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（０．２５７ｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）および水（０．００２ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって、粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．３８９ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０４４３】
典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（２．７７ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．３８９ｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．４７９ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．１６０ｍＬ、０．９４５ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％アセトン−ヘキサン）による精製によって、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート５６（０．３１５ｇ、２ステップにわたって５２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．１１−８．０４（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４９−７．４１（５Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４６−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）ｍ  １．４６（９Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５４．８，１５１．８，１４０．７，１４０．５，１３７．３，１２９．２，１２６．４，１２５．９，１２５．０，１２４．７，１２３．１，１２０．９，１２０．２，１１９．５，１１２．７，１１０．８，８１．０，７０．６，５７．８，５６．５，４４．７，４３．７，２７．３；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋２１．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：＞９９％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２３０ｎｍ）、ｔＲ＝５．６６分。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６１８．０４４７（［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ＋］、Ｃ２５Ｈ２１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓは６１８．０４７５を要する）。
【化１５０】
2018526419.tif 000160
【０４４４】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（４４）：
【０４４５】
典型的な手順Ｄを使用して、ジクロロメタン（０．５０ｍＬ）中（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート５６（０．１６０ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．１１２ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）と１８時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル−ヘキサン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）による精製によって、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド４４（０．１０７ｇ、７９％）が得られた。
【０４４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０９（１Ｈ．ｂｒ  ｓ），８．０４−８．０１（３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．６０（１Ｈ  ｂｒ  ｓ），４．４９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ），３．１９−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．８，１４０．８，１４０．７，１３７．４，１２９．２，１２６．３，１２５．８，１２４．８，１２４．７，１２４．５，１２３．０，１２０．８，１２０．１，１１９．４，１１２．７，１１０．８，７０．８，５９．７，５８．２，５０．４，４６．５；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５７５．０９２４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２４Ｈ２１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５７５．０５７７）．
【化１５１】
2018526419.tif 000161
【化１５２】
2018526419.tif 000162
【０４４７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
【０４４８】
典型的な手順Ａ．１を使用して、９Ｈ−カルバゾール（０．３３４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン配位子の存在下でｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーボネート（１．４４ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）と１０日間反応させて、粗ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．２１０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０４４９】
典型的な手順Ａ．２を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．２１０ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．１４０ｇ、２ステップにわたって１８％）に変換し、これを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ（ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）８．０８−８．０７（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．１８（２Ｈ，ｍ），４．９７−４．９５（１Ｈ，ｍ），４．７２−４．７１（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．１６（２Ｈ，ｍ），［１Ｈ，３．７２−３．６４（ｍ），３．１８（ｂｒ  ｓ）］，［９Ｈ，１．５０（ｂｒ  ｓ），１．４３（ｂｒ  ｓ）］；ＨＰＬＣ  ａｎａｌｙｓｉｓ：（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３，８０：２０：０．１  ｈｅｘａｎｅｓ−ＥｔＯＨ−ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ，１．０  ｍＬ／ｍｉｎ），ｔＲ＝２．３７ｍｉｎ（ｍｉｎｏｒ），１．６０ｍｉｎ（ｍａｊｏｒ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３．１４４１（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１７Ｈ１９Ｎ２Ｏ２  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ２８３．１４４２）．
【化１５３】
2018526419.tif 000163
【０４５０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
【０４５１】
典型的な手順Ｂ．１を使用して、ジクロロメタン（１１．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４，５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．３２９ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．９５３ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．０９３ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）と反応させた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって粗ｔｅｒｔ−ブチル７−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート２−オキシド（０．３０７ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０４５２】
典型的な手順Ｂ．２を使用して、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル７−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）テトラヒドロ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート２−オキシド（０．３０７ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（０．１３９ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）と１００℃で１２時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．１８５ｇ、２ステップにわたって５３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．０，７．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６４−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．４８（９Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５５．０，１４１．８，１３８．６，１２５．７，１２５．４，１２４．３，１２２．９，１２０．２，１１９．６，１１９．１，１１１．３，１０８．８，８１．１，７２．７，６３．２，５７．３，２７．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２．１４９７（［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５Ｏ３  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３５２．１４０５）．
【化１５４】
2018526419.tif 000164
【０４５３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（５２）：
【０４５４】
典型的な手順Ｃ．１を使用して、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．１８５ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（０．１３０ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）および水（０．００１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：１：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって、粗ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５０ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０４５５】
典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（０．６３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．０７５ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１０９ｍＬ、０．７８６ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０３６ｍＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１７％〜２５％アセトン−ヘキサン）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート５２（０．０９７ｇ、２ステップにわたって７１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０５−８．０４（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．１７（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．４７（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９８（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５４．９，１５１．８，１４１．７，１４０．５，１３８．５，１２９．３，１２５．７，１２５．３，１２４．４，１２２．８，１２０．９，１２０．２，１１９．６，１１９．１，１１９．０，１１１．２，１０９．０，８０．９，７０．６，５７．６，５６．６，４４．９，４３．８，２７．４；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５５０．１２６２（［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ＋］，Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５５０．１２５５）．
【０４５６】
グループＶ（置換フェノキサジン−ピペリジン）：
【化１５５】
2018526419.tif 000165
【０４５７】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−４，５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
【０４５８】
典型的な手順Ａ．１を使用して、３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン（０．９５７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、（Ｒ，Ｒ）−Ｌ１の存在下でｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．１５ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）と１０日間反応させて、粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．４５ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０４５９】
典型的な手順Ａ．２を使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．７２５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−４，５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．６２３ｇ、２ステップにわたって７８％）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ａｓ  ａ  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｒｏｔａｍｅｒｓ  δ  ７．２３−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．０Ｈｚ），２Ｈ［４．２３−４．１７（ｍ）；４．１４−４．１０（ｍ）］，４．０２−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．４４（１Ｈ，ｍ），１Ｈ［３．１５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）；３．０５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）］，１．５０（９Ｈ，ｂｒ  ｓ）；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋５１．０°（ｃ＝０．２５、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：＞９９％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ−３、９０：１０：０．１ヘキサン−ＥｔＯＨ−ジエチルアミン、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）、ｔＲ＝３．８７分；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４７９．１０４７（［Ｍ＋Ｈ＋−ｔ−Ｂｕ］、Ｃ２０Ｈ１７Ｆ６Ｎ２Ｏ５は４７９．１０３７を要する）。
【化１５６】
2018526419.tif 000166
【０４６０】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
【０４６１】
典型的な手順Ｂ．１を使用して、ジクロロメタン（１４．４ｍＬ）中（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−４，５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．６０５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．１２２ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）と反応させた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜７５％酢酸エチル−ヘキサン）によって粗（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート２−オキシド（０．５５９ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０４６２】
典型的な手順Ｂ．２を使用して、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）テトラヒドロ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート２−オキシド（０．５５９ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（０．１８７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）と１００℃で１２時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．２６４ｇ、２ステップにわたって４２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．２５−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３４−４．１７（３Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．０，４．２Ｈｚ），３．５１−３．４１（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．７７（１Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４７．９，１２４．９，１２４．６，１２３．１，１２１．２，１１６．５，１１２．８，８１．２，７１．４，６３．７，４６．４，４５．３，４４．５，２７．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４．１０９７（［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ１６Ｆ６Ｎ５Ｏ４  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５０４．１１０１）．
【化１５７】
2018526419.tif 000167
【０４６３】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−４−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（５７）：
【０４６４】
典型的な手順Ｃ．１を使用して、ＴＨＦ（２．６３ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．２４４ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（０．１２６ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）および水（０．００１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって、粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．２１３ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。典型的な手順Ｃ．２を使用して、ＤＭＦ（１．２９ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．２１３ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．２２３ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０７４ｍＬ、０．４３９ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％アセトン−ヘキサン）による精製によって、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−４−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート５７（０．１７９ｇ、２ステップにわたって５４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０７−７．０２（４Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６１−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．４８（９Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．９，１４７．８，１４０．４，１２９．２，１２４．９，１２４．６，１２３．１，１２１．２，１２０．９，１１６．５，１１２．８，８１．０，６９．２，６４．３，５７．１，４８．３，４４．７，２７．３；この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝＋１０．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した。ＨＰＬＣ分析：＞９９％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２３０ｎｍ）、ｔＲ＝４．９７分。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ７０２．０９２５（［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ＋］、Ｃ２７Ｈ２１Ｆ９Ｎ３Ｏ７Ｓは７０２．０５９１を要する）。
【化１５８】
2018526419.tif 000168
【０４６５】
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（５８）：
【０４６６】
典型的な手順Ｄを使用して、ジクロロメタン（０．３０ｍＬ）中（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−４−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート５７（０．０８０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．０５０ｍＬ、０．６５４ｍｍｏｌ）と１８時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル−ヘキサン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）による精製によって、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，７−ビス（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド５８（０．０３９、５６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．６８−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ  ｂｒ  ｓ），３．０６−３．０４（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．８，１４７．８，１４０．６，１２９．３，１２４．９，１２４．８，１２４．５，１２４．３，１２３．１，１２１．１，１２０．８，１１６．６，１１２．６，６９．８，６６．２，５８．６，５０．２；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６５８．７１２３（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２６Ｈ２１Ｆ９Ｎ３Ｏ５Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ６５８．１０５３）．
【０４６７】
代わりのエポキシ化経路
【０４６８】
一般的スキーム（１）
【化１５９】
2018526419.tif 000169
【０４６９】
本出願に記載されるＰＰ２Ａモジュレーターへの代替経路を、複素環式アリルカーボネートを最初にパラジウム触媒の存在下で保護アリールスルホンアミドと反応させるスキーム１に概説する。これは、Ｔｒｏｓｔ−ＤＡＣＨビスホスフィンなどのキラル配位子を使用することにより、新たに形成されたキラル中心の制御下で実施することができる。したがって、タイプ（ｉ）の試薬を、場合により保護されたアリールスルホンアミド（ｉｉ）、例えば４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミドと、キラルパラジウム触媒の存在下で反応させて、鏡像異性的に濃縮されたタイプ（ｉｉｉ）のアリルアリールスルホンアミドを得る。保護基Ｐｇには、それだけに限らないが、ベンジルおよび置換ベンジル基またはアルコキシカルボニル基、例えばＢｏｃまたはＣｂｚが含まれる。保護されたアリルスルホンアミド（ｉｉｉ）を、非ジアステレオ選択的様式でエポキシ化して、エポキシドのジアステレオマー混合物、（ｉｖ）を得て、これをクロマトグラフィー技術によって分離する；あるいは、立体選択的エポキシ化によって、１つのジアステレオマーを優先的に入手する。エポキシ化試薬には、遷移金属イオン触媒作用を伴う、ペルオキソ酸（ｍＣＰＢＡなど）、ジオキシラン（ジメチルジオキシランなど）、オキサジリジン（３−フェニル−２−トシル−１，２−オキサジリジンなど）、またはヒドロペルオキシド（ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなど）が含まれる。非プロトン性溶媒中、ナトリウムアミド、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、場合により置換されたカルバゾールまたはフェノキサジンなどの三環式部分で処理し、引き続いて元のＰｇの選択に適した条件下で脱保護することによって、化合物（ｉｖ）のいずれかの異性体をＰＰ２Ａ活性化剤に変換する。あるいは、（ｉｖ）のジアステレオマー混合物を繰り越し、最後から２番目のベンジル保護段階または最終脱保護生成物で異性体を分離することができる。このプロセスの具体例をスキーム２に示す。
【０４７０】
スキーム２
【化１６０】
2018526419.tif 000170
【０４７１】
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（ｉｉｉ）の合成：
【０４７２】
典型的な手順を使用して、Ｎ−ベンジル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．２００ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーボネート（０．２８９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と（Ｒ，Ｒ）−Ｌ１の存在下で１０日間反応させると、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．２２８ｇ、９２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２６−７．２０（３Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．６６−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．４４（２Ｈ，ｍ），３．９８−３．９１（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．２Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０  ３．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５２．０，１４０．０，１３８．６，１３２．０，１２９．３，１２７．９，１２７．０，１２３．０，１２１．２，１１９．６，６８．１，６４．５，５１．６，４８．３；ＨＰＬＣ分析：（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ−ジエチルアミン、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）、ｔＲ＝２．７２分（微量）、５．１０分（多量）；ＨＰＬＣ分析：＞９４％ｅｅ。この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝−９３．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．０９８９（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３ＮＯ４Ｓは４１４．０９８８を要する）。
【０４７３】
中間体（ｉｉｉ）のトランス−立体選択的エポキシ化を、Ｏ’Ｂｒｅｉｎら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第５巻、４９５５〜４９５７頁、２００３を用いて行って、エポキシド中間体、（ｉｖ）−異性体２を得る。エポキシド開環を、５０〜１００℃で１〜２４時間加熱して、トルエン中ＮａＮＨ２などの塩基の存在下、カルバゾールを用いて行う。ベンジル基の脱保護を、パラジウム炭素または水酸化パラジウムなどの触媒による水素化分解によって行って、ＰＰ２Ａモジュレーターを得る。
【０４７４】
この合成アプローチを、スキーム３に示されるヘテロ芳香族三環式部分を含有するものを含む他の系の合成にも使用することができる。
【０４７５】
スキーム３
【化１６１】
2018526419.tif 000171
【０４７６】
環状スルホン、Ｑ＝ＳＯ２
【０４７７】
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−オールの合成は、Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００、第１２２巻、７０９５〜７９２０頁に記載されている。これを既に記載されるようにｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）カーボネートに変換し、ＰＰ２Ａモジュレーターの合成に２通りの方法で用いることができる。まず、追加の酸化剤を使用してもよいことを除いて、条件はピランについて記載されるものと同様であるスキーム４の実施例に示されるように、ジヒドロキシル化ステップによって環硫黄の酸化を行うことができる。延長された反応時間または加熱を、ジヒドロキシル化ステップで使用することもできる。
【０４７８】
スキーム４
【化１６２】
2018526419.tif 000172
【０４７９】
環状スルホンへの第２の経路をスキーム５に示す；同様に追加の酸化剤または延長された反応時間をエポキシ化ステップに使用して環硫黄の酸化を行うことができる。
【０４８０】
スキーム５
【化１６３】
2018526419.tif 000173
【０４８１】
細胞生存率アッセイ（ＩＣ５０決定）
細胞生存率アッセイをＤｅｎｉｚｏｔ，Ｆ．およびＲ．Ｌａｎｇ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９８６．８９（２２）：２７１〜２７７頁に従って行った。Ｈ１６５０肺がん細胞を、１２ウェルプレート中１５００００個細胞／ウェルで蒔いた。蒔いた２４時間後に、細胞を増加する濃度の薬物および対照で記載されるように処理した。薬物処理の４８時間後に、細胞を３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）１００μＬで処理し、３７℃で２時間インキュベートした。その後、ＭＴＴ溶液をｎ−プロピルアルコール３００μＬと交換し、９６ウェルプレートに再分割した。３連で６００ｎｍにおける９６ウェルプレートリーダーを用いて、各溶液の分光光度分析を行った。結果を表１に示す：
【０４８２】
【表１】
2018526419.tif 000174
【０４８３】
コロニー形成アッセイ
クローン原性アッセイについてのプロトコルは、Ｓａｎｇｏｄｋａｒら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２０１２；１２２：２６３７〜５１に従う。
【０４８４】
細胞培養および染色：Ａ５４９ｌｕｃおよびＨ１６５０細胞の両方について、５００個の細胞を６ウェルプレートの各ウェルに播種し、薬物処理２４時間前に付着させる。翌日、細胞を適当な用量の薬物または等体積のＤＭＳＯのいずれかで処理する（各条件について２連を処理する）。各条件について、最初の処理の４日後に、枯渇培地を等薬物用量を含有する新鮮な培地と交換する。最初の処理の７日後（Ａ５４９ｌｕｃ）または８日後（Ｈ１６５０）に細胞を回収する。手短に言えば、培地を各ウェルから吸引し、細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、次いで、プレートを室温で４時間乾燥させる。細胞を、蒸留水中１０％メタノールおよび１０％氷酢酸を含有する固定溶液で１時間固定し、次いで、メタノールに溶解した１％（ｗ／ｖ）クリスタルバイオレットで一晩染色する。翌日、染色液をウェルから吸引し、コロニー計数前にプレートを蒸留水で穏やかに洗浄して過剰な染色剤を除去する。コロニーをＣｈｅｍｉＤｏｃ  ＸＲＳ＋（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）で画像化し、画像を８ビットＴＩＦＦファイルとしてエクスポートする。コロニーサイズを４〜４００スクエアピクセル（ｓｑｕａｒｅ  ｐｉｘｅｌ）の間として定義し、最小円形度を０．６に設定して、Ｉｍａｇｅ  ＪのＣｏｌｏｎｙ  Ｃｏｕｎｔｅｒプラグインを用いてコロニーを計数する。２連のウェルを平均して各条件について単一の値を得る。Ａ５４９ｌｕｃ細胞についての結果（コロニー数）およびＨ１６５０細胞についての結果（コロニー数）を別々に分析することができる。
【０４８５】
インビボがんモデル
化合物のインビボ効果を評価するために、肺がん細胞株Ｈ３５８の皮下異種移植片を作製した。細胞（５×１０６個）を６〜８週齢の雄ＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）の右側腹部に注射した。腫瘍体積をノギス測定によって１週間に２回評価した。マウスを、初期腫瘍体積平均２００ｍｍ３／群に基づいて処理群にランダム化した。マウスに５ｍｇ／ｋｇの実施例２ａ  ＢＩＤを経口胃管投与によって投与した。マウス腫瘍を試験の期間中１週間に２回測定した。マウス体重を毎週記録し、処理中のマウス体重の百分率を以下のように計算した：各時点での体重／初期体重×１００。毒性の徴候（粘液性下痢、腹部硬直および体重減少）について動物を観察したが、有害な徴候は観察されなかった。化合物は、処理日１７日目で、以下の表Ａに示されるように、ビヒクル対照（Ｃ）に対する統計学的に有意な腫瘍（Ｔ）成長の阻害を示した。以下の表Ｂに示されるように、ビヒクル対照群に対する化合物処理群の動物体重から判断されるように、統計学的に有意な毒性は観察されなかった。
【表Ａ】
2018526419.tif 000175
【表Ｂ】
2018526419.tif 000176
【０４８６】
実施例１７ｂのインビボデータ
【０４８７】
インビボで実施例１７ｂの有効性を評価するために、Ｈ３５８細胞株を用いて異種移植モデルを利用した。Ｈ３５８細胞（１×１０７）を６〜８週齢の雄ＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウスの右側腹部に注射した。マウスを、初期腫瘍体積に基づいて処理群にランダム化した。体積が平均２００ｍｍ３に達するまで、腫瘍体積をノギス測定によって１週間に２回評価した。マウスをビヒクル対照または実施例１７ｂ（５ｍｇ／ｋｇ）ＢＩＤで経口胃管投与によって処理した。処理スケジュールを開始し、試験期間中マウス腫瘍を１日おきに測定した。マウス体重を毎週記録し、処理中のマウス体重の百分率を以下のように計算した：各時点での体重／初期体重×１００。毒性の徴候（粘液性下痢、腹部硬直および体重減少）について動物を観察したが、有害な徴候は観察されなかった。化合物は、処理日３２日目で、以下の表Ｃに示されるように、ビヒクル対照（Ｃ）に対する統計学的に有意な腫瘍（Ｔ）成長の阻害を示した。以下の表Ｄに示されるように、ビヒクル対照群に対する化合物処理群の動物体重から判断されるように、統計学的に有意な毒性は観察されなかった。
【表Ｃ】
2018526419.tif 000177
【表Ｄ】
2018526419.tif 000178
【０４８８】
本発明の種々の実施形態を、以下の本文に記載することができる：
［１］式Ｉ：
【化１６４】
2018526419.tif 000179
（式中、
Ｄは直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−および−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
ＲＤは水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｔはベンゼン環または５員もしくは６員複素芳香環であり；
Ｕはベンゼン環または５員もしくは６員複素芳香環であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｑは−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）ｎ−および−ＮＲ−から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒは水素；場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール；−ＳＯ２Ｒ３；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３Ｒ４）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５；または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ｒ４）から選択され；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール上の前記置換基はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリールアルキルから独立に選択され、前記アリールまたはアリールアルキルのアリールは場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されており；
Ｒ５は水素、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは場合により置換されたアリールから選択され、前記任意の置換基は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２および複素環からなる群から選択され；
Ｙは水素またはヒドロキシルから選択され；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２からなる群から独立に選択される）
の化合物。
［２］Ｄが直接結合である、上記の［１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［３］Ｄが−Ｏ−である、上記の［１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［４］Ｄが−ＯＣＨ２−である、上記の［１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［５］Ｄが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−である、上記の［１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［６］Ｄが−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（＝Ｏ）−である、上記の［１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［７］ＴおよびＵがそれぞれ独立に、ベンゼン環およびピリジンからなる群から選択される、上記の［１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［８］ＴおよびＵの少なくとも一方がベンゼン環である、上記の［７］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［９］ＴおよびＵの両方がベンゼン環である、上記の［８］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１０］Ｙがヒドロキシルである、上記の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］もしくは［９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１１］Ｙが水素である、上記の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］もしくは［９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１２］Ｑが−Ｏ−である、上記の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］もしくは［９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１３］Ｑが−ＮＲ−である、上記の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］もしくは［９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１４］Ｒが水素；場合によりＯＲ１、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、フルオロまたはフェニルの１つまたは複数で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；場合によりヒドロキシ、メチルまたはフルオロの１つまたは複数で置換された（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；場合によりヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはメチルの１つまたは複数で置換されたアリール；場合によりヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはメチルの１つまたは複数で置換されたヘテロアリール；−ＳＯ２Ｒ３；−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｒ３がそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、前記アリールまたはアリールアルキルのアリールが場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの１つまたは複数で置換されており；
Ｒ４がそれぞれ、水素およびメチルから選択され；
Ｒ５が場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは場合により置換されたアリールから選択され、前記任意の置換基がＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２または複素環の１つまたは複数から選択される、
上記の［１３］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１５］Ｒが水素；場合によりヒドロキシ、メトキシ、フルオロまたはフェニルの１つまたは複数で置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；場合によりヒドロキシ、フルオロ、メトキシ、ニトロ、アミノまたはメチルの１つまたは複数で置換されたフェニル；あるいは場合により１個または２個のメチル基で置換された窒素含有ヘテロアリールから選択される、上記の［１４］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１６］Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５である、上記の［１４］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１７］Ｒ５が、その各々が場合によりＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２または複素環で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびフェニルから選択される、上記の［１６］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１８］Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５である、上記の［１４］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１９］Ｒ５が、その各々がＯＲ１で置換されていてもよいフェニルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される、上記の［１８］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［２０］Ｒが−ＳＯ２Ｒ３である、上記の［１４］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［２１］Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３およびアリールからなる群から選択され；前記アリールが場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されている、上記の［２０］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［２２］ＲがＳＯ２ＮＲ３Ｒ４である、上記の［１４］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［２３］Ｒ３が水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたはメトキシで置換されたアリールからなる群から選択され；Ｒ４が水素またはメチルである、上記の［２２］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［２４］Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である、上記の［１４］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［２５］Ｒ３が水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたはメトキシで置換されたアリールからなる群から選択され；Ｒ４が水素またはメチルである、上記の［２４］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［２６］Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−である、上記の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］もしくは［６］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［２７］Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の０、１つまたは２つがそれぞれ、ハロゲンおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択され、残りが水素である、上記の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］もしくは［９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［２８］Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１つまたは２つがそれぞれ、クロロ、フルオロおよびフルオロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立に選択され、残りが水素である、上記の［２７］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［２９］Ｚ１およびＺ２がそれぞれ、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される、上記の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］もしくは［９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［３０］Ｚ１が水素であり、Ｚ２が水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される、上記の［２９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［３１］Ｚ２が水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、上記の［３０］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［３２］Ｚ２がフェニル環とスルホニルの結合に対してパラ位である、上記の［３１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［３３］相対立体化学が式ＩＩ：
【化１６５】
2018526419.tif 000180
である、上記の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］もしくは［９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［３４］式ＩＩＩａ：
【化１６６】
2018526419.tif 000181
の上記の［３３］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［３５］式ＩＩＩｂ：
【化１６７】
2018526419.tif 000182
の上記の［３３］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［３６］式：
【化１６８】
2018526419.tif 000183
の上記の［１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［３７］式：
【化１６９】
2018526419.tif 000184
の上記の［１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［３８］式：
【化１７０】
2018526419.tif 000185
の上記の［１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［３９］式：
【化１７１】
2018526419.tif 000186
の上記の［１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［４０］Ｚ１が水素であり、Ｚ２が水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される、上記の［３６］、［３７］、［３８］もしくは［３９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［４１］Ｚ２が水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、上記の［４０］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［４２］Ｚ２がトリフルオロメトキシである、上記の［４１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［４３］以下から選択される患者の疾患を治療する方法：
（ａ）がん
（ｂ）糖尿病
（ｃ）自己免疫疾患
（ｄ）高齢発症タンパク質毒性疾患
（ｅ）気分障害
（ｆ）尋常性ざ瘡
（ｇ）固形臓器移植拒絶
（ｈ）移植片対宿主病
（ｉ）心肥大
（ｊ）ウイルス感染症および
（ｋ）寄生虫感染症；
であって、上記の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［３６］、［３７］、［３８］もしくは［３９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む方法。
［４４］前記がんが卵巣がん、膵臓がん、腎細胞がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、肝細胞がん、神経膠腫、白血病、リンパ腫、結腸直腸がんおよび肉腫からなる群から選択される、上記の［４３］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［４５］前記がんが化学療法抵抗性がんである、がんを治療するための、上記の［４３］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［４６］１種または複数のさらなるがん化学療法剤を投与するステップをさらに含む、上記の［４５］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［４７］アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される高齢発症タンパク質毒性疾患を治療するための、上記の［４３］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［４８］ウイルス感染症を治療するための、上記の［４３］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［４９］前記ウイルス感染症がインフルエンザ、ＨＩＶ−１、ＨＰＶ、アデノウイルス、ＢＫＶ、ＥＢＶ、ＪＣＶ、ＨＣＶ、ＭＣＶ、ポリオーマウイルス、ＳＶ４０、ＨＴＬＶ−１、ＨＳＶ−１、ＣＭＶ、Ｂ型肝炎、ＢＰＶ−１、ヒトＴ細胞リンパ芽球ウイルス１型、日本脳炎ウイルス、ＲＳＶおよびウエストナイル熱からなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、上記の［４８］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［５０］寄生虫感染症を治療するための、上記の［４３］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［５１］前記寄生虫感染症がプラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）およびタイレリア属（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ）からなる群から選択される寄生虫によって引き起こされる、上記の［５０］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［５２］がんの治療において１種または複数の化学療法剤に対する感受性を回復する方法であって、上記の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［３６］、［３７］、［３８］もしくは［３９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
［５３］ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＦＯＸＯシグナル伝達経路の調節不全を伴う患者の疾患または障害を治療する方法であって、上記の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［３６］、［３７］、［３８］もしくは［３９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む方法。
［５４］Ｍｙｃ依存性シグナル伝達経路の調節不全を伴う患者の疾患または障害を治療する方法であって、上記の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［３６］、［３７］、［３８］もしくは［３９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む方法。
［５５］薬学的に許容される担体と、上記の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［３６］、［３７］、［３８］もしくは［３９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物とを含む医薬組成物。
【０４８９】
本発明の種々の実施形態を、以下の本文に記載することができる：
［１０１］式Ｉの化合物：
【化１７２】
2018526419.tif 000187
（式中、
Ｄは直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−および−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
ＲＤは水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｔはベンゼン環または５員もしくは６員複素芳香環であり；
Ｕはベンゼン環または５員もしくは６員複素芳香環であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｑは−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）ｎ−および−ＮＲ−から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒは水素；場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール；−ＳＯ２Ｒ３；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３Ｒ４）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５；または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ｒ４）から選択され；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール上の前記置換基はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリールアルキルから独立に選択され、前記アリールまたはアリールアルキルのアリールは場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されており；
Ｒ５は水素、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは場合により置換されたアリールから選択され、前記任意の置換基は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２および複素環からなる群から選択され；
Ｙは水素またはヒドロキシルから選択され；
Ｖはフェニル、６員複素芳香環、フランおよびチオフェンから選択され；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２からなる群から独立に選択され；
Ｒ６は（Ｃ１〜Ｃ８）炭化水素である）。
［１０２］Ｄが直接結合である、上記の［１０１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１０３］Ｄが−Ｏ−である、上記の［１０１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１０４］Ｄが−ＯＣＨ２−である、上記の［１０１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１０５］Ｄが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ−である、上記の［１０１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１０６］Ｄが−Ｎ（ＲＤ）Ｃ（＝Ｏ）−である、上記の［１０１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１０７］ＴおよびＵがそれぞれ独立に、ベンゼン環およびピリジンからなる群から選択される、上記の［１０１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１０８］ＴおよびＵの少なくとも一方がベンゼン環である、上記の［１０７］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１０９］ＴおよびＵの両方がベンゼン環である、上記の［１０８］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１１０］Ｙがヒドロキシルである、上記の［１０１］、［１０２］、［１０３］、［１０４］、［１０５］、［１０６］、［１０７］、［１０９］もしくは［１０９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１１１］Ｙが水素である、上記の［１０１］、［１０２］、［１０３］、［１０４］、［１０５］、［１０６］、［１０７］、［１０９］もしくは［１０９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１１２］Ｑが−Ｏ−である、上記の［１０１］、［１０２］、［１０３］、［１０４］、［１０５］、［１０６］、［１０７］、［１０９］もしくは［１０９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１１３］Ｑが−ＮＲ−である、上記の［１０１］、［１０２］、［１０３］、［１０４］、［１０５］、［１０６］、［１０７］、［１０９］もしくは［１０９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１１４］Ｒが水素；場合によりＯＲ１、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、フルオロまたはフェニルの１つまたは複数で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；場合によりヒドロキシ、メチルまたはフルオロの１つまたは複数で置換された（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；場合によりヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはメチルの１つまたは複数で置換されたアリール；場合によりヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはメチルの１つまたは複数で置換されたヘテロアリール；−ＳＯ２Ｒ３；−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｒ３がそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、前記アリールまたはアリールアルキルのアリールが場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの１つまたは複数で置換されており；
Ｒ４がそれぞれ、水素およびメチルから選択され；
Ｒ５が場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは場合により置換されたアリールから選択され、前記任意の置換基がＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２または複素環の１つまたは複数から選択される、
上記の［１１３］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１１５］Ｒが水素；場合によりヒドロキシ、メトキシ、フルオロまたはフェニルの１つまたは複数で置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；場合によりヒドロキシ、フルオロ、メトキシ、ニトロ、アミノまたはメチルの１つまたは複数で置換されたフェニル；あるいは場合により１個または２個のメチル基で置換された窒素含有ヘテロアリールから選択される、上記の［１１４］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１１６］Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５である、上記の［１１４］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１１７］Ｒ５が、その各々が場合によりＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２または複素環で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびフェニルから選択される、上記の［１１６］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１１８］Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５である、上記の［１１４］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１１９］Ｒ５が、その各々がＯＲ１で置換されていてもよいフェニルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される、上記の［１１８］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１２０］Ｒが−ＳＯ２Ｒ３である、上記の［１１４］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１２１］Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３およびアリールからなる群から選択され；前記アリールが場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されている、上記の［１２０］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１２２］ＲがＳＯ２ＮＲ３Ｒ４である、上記の［１１４］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１２３］Ｒ３が水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたはメトキシで置換されたアリールからなる群から選択され；Ｒ４が水素またはメチルである、上記の［１２２］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１２４］Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である、上記の［１１４］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１２５］Ｒ３が水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたはメトキシで置換されたアリールからなる群から選択され；Ｒ４が水素またはメチルである、上記の［１２４］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１２６］Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−である、上記の［１０１］、［１０２］、［１０３］、［１０４］、［１０５］もしくは［１０６］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１２７］Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の０、１つまたは２つがそれぞれ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択され、残りが水素である、上記の［１０１］、［１０２］、［１０３］、［１０４］、［１０５］、［１０６］、［１０７］、［１０９］もしくは［１０９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１２８］Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１つまたは２つがそれぞれ、クロロ、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびフルオロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立に選択され、残りが水素である、上記の［１２７］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１２９］Ｚ１およびＺ２がそれぞれ、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される、上記の［１０１］、［１０２］、［１０３］、［１０４］、［１０５］、［１０６］、［１０７］、［１０９］もしくは［１０９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１３０］Ｚ１が水素であり、Ｚ２が水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される、上記の［１２９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１３１］Ｚ２が水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−ＮＨＢｏｃ、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、上記の［１３０］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１３２］Ｚ２が環Ｖとスルホニルの結合に対してパラ位である、上記の［１３１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１３３］相対立体化学が式ＩＩａまたは式ＩＩｂである、上記の［１０１］、［１０２］、［１０３］、［１０４］、［１０５］、［１０６］、［１０７］、［１０９］もしくは［１０９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物：
【化１７３】
2018526419.tif 000188
［１３４］式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの上記の［１３３］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物：
【化１７４】
2018526419.tif 000189
［１３５］式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄの上記の［１３３］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物：
【化１７５】
2018526419.tif 000190
［１３６］式：
【化１７６】
2018526419.tif 000191
の上記の［１０１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１３７］式：
【化１７７】
2018526419.tif 000192
の上記の［１０１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１３８］式：
【化１７８】
2018526419.tif 000193
の上記の［１０１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１３９］式：
【化１７９】
2018526419.tif 000194
の上記の［１０１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１４０］Ｚ１が水素であり、Ｚ２が水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される、上記の［１３６］、［１３７］、［１３８］もしくは［１３９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１４１］Ｚ２が水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−ＮＨＢｏｃ、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、上記の［１４０］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１４２］Ｚ２がトリフルオロメトキシである、上記の［１４１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１４３］Ｖがフェニルである、上記の［１０１］〜［１４２］のいずれかの化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１４４］以下から選択される患者の疾患を治療する方法：
（ａ）がん
（ｂ）糖尿病
（ｃ）自己免疫疾患
（ｄ）高齢発症タンパク質毒性疾患
（ｅ）気分障害
（ｆ）尋常性ざ瘡
（ｇ）固形臓器移植拒絶
（ｈ）移植片対宿主病
（ｉ）心肥大
（ｊ）ウイルス感染症および
（ｋ）寄生虫感染症；
であって、上記の［１０１］〜［１４３］のいずれかの化合物または本発明の他の実施形態による化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む方法。
［１４５］前記がんが卵巣がん、膵臓がん、腎細胞がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、肝細胞がん、神経膠腫、白血病、リンパ腫、結腸直腸がんおよび肉腫からなる群から選択される、上記の［１４４］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［１４６］前記がんが化学療法抵抗性がんである、がんを治療するための、上記の［１４４］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［１４７］１種または複数のさらなるがん化学療法剤を投与するステップをさらに含む、上記の［１４６］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［１４８］アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される高齢発症タンパク質毒性疾患を治療するための、上記の［１４４］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［１４９］ウイルス感染症を治療するための、上記の［１４４］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［１５０］前記ウイルス感染症がインフルエンザ、ＨＩＶ−１、ＨＰＶ、アデノウイルス、ＢＫＶ、ＥＢＶ、ＪＣＶ、ＨＣＶ、ＭＣＶ、ポリオーマウイルス、ＳＶ４０、ＨＴＬＶ−１、ＨＳＶ−１、ＣＭＶ、Ｂ型肝炎、ＢＰＶ−１、ヒトＴ細胞リンパ芽球ウイルス１型、日本脳炎ウイルス、ＲＳＶおよびウエストナイル熱からなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、上記の［１４９］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［１５１］寄生虫感染症を治療するための、上記の［１４４］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［１５２］前記寄生虫感染症がプラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）およびタイレリア属（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ）からなる群から選択される寄生虫によって引き起こされる、上記の［１５１］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［１５３］がんの治療において１種または複数の化学療法剤に対する感受性を回復する方法であって、上記の［１０１］〜［１４３］のいずれかの化合物または本発明の他の実施形態による化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
［１５４］ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＦＯＸＯシグナル伝達経路の調節不全を伴う患者の疾患または障害を治療する方法であって、上記の［１０１］〜［１４３］のいずれかの化合物または本発明の他の実施形態による化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む方法。
［１５５］Ｍｙｃ依存性シグナル伝達経路の調節不全を伴う患者の疾患または障害を治療する方法であって、上記の［１０１］〜［１４３］のいずれかの化合物または本発明の他の実施形態による化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む方法。
［１５６］薬学的に許容される担体と、上記の［１０１］〜［１４３］のいずれかの化合物または本発明の他の実施形態による化合物とを含む医薬組成物。
【０４９０】
典型的な実施形態を例示の目的のために示してきたが、前記の説明および実施例を本発明の範囲に対する限定とみなすべきでない。したがって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の修正、適合および代替が当業者の頭に浮かび得る。
【国際調査報告】
2018526419.tif 000201
2018526419.tif 000202