(57)【要約】  乾燥粉末形態の薬物と、約１ｍｍ未満の平均粒径を有し、薬物を体内の特定の位置に送達し、薬物をその位置で時限溶出させるための生分解性または代謝性の担体とを備える薬物送達システムを開示する。このシステムは、好ましくは、少なくとも３０日にわたる持続的な薬物放出期間という線形の薬物溶出プロファイルを示す。また、これら薬物送達システムを製造する方法も開示する。
2018526409.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥粉末形態の薬物と、
約１ｍｍ未満の平均粒径を有し、前記薬物を患者の体内の位置に送達し、前記薬物を前記位置で時限溶出させるための生分解性または代謝性の担体と
を備える薬物送達システム。
【請求項２】
線形の薬物放出プロファイルを有するとともに、少なくとも３０日間にわたる持続的な薬物放出性を有する請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項３】
少なくとも９０日間にわたる持続的な薬物放出性を有する請求項２に記載の薬物送達システム。
【請求項４】
少なくとも１２０日間にわたる持続的な薬物放出性を有する請求項３に記載の薬物送達システム。
【請求項５】
前記薬物が、少なくとも部分的に結晶性である請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項６】
前記薬物が、前記担体と混合されている請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項７】
前記薬物が、前記担体にコーティングの形態で形成されてなる請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項８】
インプラント、静脈内組成物、コーティングされた基材、注射可能なデポー製剤、または経口摂取可能な組成物を更に備える請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項９】
前記静脈内組成物が、複数の微小粒子を備える請求項８に記載の薬物送達システム。
【請求項１０】
前記静脈内組成物が、約１０μｍ未満の粒径を有する複数の粒子を備える請求項８に記載の薬物送達システム。
【請求項１１】
前記注射可能なデポー製剤が、約３０〜１０００μｍの間の粒径を有する複数の粒子を備える請求項８に記載の薬物送達システム。
【請求項１２】
前記複数の粒子が、複数のロッド状粒子を含む請求項１１に記載の薬物送達システム。
【請求項１３】
前記経口摂取可能な組成物が、錠剤、カプセル剤、丸剤、またはカプレット剤を含む請求項８に記載の薬物送達システム。
【請求項１４】
薬物送達システムを製造する方法であって、
生分解性または代謝性の担体を用意するステップと、
薬物を乾燥粉末形態で前記担体に適用し、それによって、前記薬物送達システムが、患者の体内の位置に送達されるようにでき、それによって、前記薬物が前記位置で時限溶出されるようにできるステップとを含む方法。
【請求項１５】
前記薬物の時限溶出が、線形の薬物放出プロファイルを含むとともに、少なくとも３０日間にわたる持続的な薬物放出を有する請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記薬物の時限溶出が、少なくとも６０日間にわたる持続的な薬物放出を有する請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記薬物の時限溶出が、少なくとも９０日間にわたる持続的な薬物放出を有する請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記薬物を適用するステップが、圧縮ガスによって前記薬物を前記担体に送達するステップを含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記薬物と前記担体が、前記薬物を担体に送達するステップの後に、混合される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記薬物が、前記担体にコーティングとして形成される請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記担体が、圧縮ガスによって前記担体を送達することによって用意される請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記担体が、圧縮ガスによって前記担体を送達することによって用意される請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
前記薬物が、少なくとも部分的に結晶性である請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
前記薬物送達システムが、インプラント、静脈内組成物、コーティングされた基材、注射可能なデポー製剤、または経口摂取可能な組成物を更に備える請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
前記静脈内組成物が、複数の微小粒子を含む請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記静脈内組成物が、約１０μｍ未満の粒径を有する複数の粒子を含む請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記注射可能なデポー製剤が、約３０〜１０００μｍの間の粒径を有する複数の粒子を含む請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記複数の粒子が、複数のロッド状粒子を含む請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記経口摂取可能な組成物が、錠剤、カプセル剤、丸剤、またはカプレット剤を含む請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年９月９日出願の米国仮特許出願第６２／２１５，９９８号の出願日の利益を主張し、その開示はここに引用することで本明細書の記載の一部をなすものとする。
【背景技術】
【０００２】
薬剤溶出性ステントの作製に特に適用可能な最近の開発は、Ｍｉｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．によって行われている。この開発では、薬物およびポリマーをそのようなステントに適用する上で重要なステップとして、結晶性または半結晶性薬物の無溶媒堆積のために、これらの成分を乾燥粉末形態で堆積（deposit）させることが可能な超臨界流体／静電堆積技術を使用する。この技術は、例えば、米国特許第６７４９９０２号、同第６７５６０８４号、同第６７８０４７５号、同第８７５８４２８号、同第８２９８５６５号、および同第８９００６５１号（これらの開示は、すべてここに引用することにより本明細書の記載の一部をなすものとする）に示されており、ＲＥＳＳ（超臨界溶液の急速膨張）として知られているシステムが好ましくは使用されている技術であり、圧縮ガス、典型的には超臨界または近臨界流体にポリマーを溶解した後、より低圧の、典型的にはほぼ大気圧の条件でチャンバ内へ急速膨張させることを含む。圧縮ガスが小開口部を通って急速に膨張し、それに伴って密度が低下し、それにより流体の溶解能が減少し、ポリマー粒子の核生成および成長をもたらす。チャンバの雰囲気は、チャンバ内の孤立した「雲」またはガスである。電荷が基材から周囲環境に移動するのを防止するために、二酸化炭素、炭化水素、ハイドロフルオロカーボンまたは他の適切なガスを使用する。この技術はさらに、薬剤溶出性ステントにラパマイシンなどの薬物を適用することに用いられている。したがって、ステントにスプレーコーティングする従来のプロセスにおいて、薬物およびポリマーを溶媒に溶解することが必要とされる場合、この改善された技術を使用することにより、溶媒はもはや必要とされず、薬物および／またはポリマーは乾燥粉末形態で提供することができる。場合によっては、薬物材料は、ポリマーを圧縮ガスに適用するのと同時に、またはそれに続いて、乾燥粉末形態でステントに適用することができる。したがって、この無溶媒堆積方法では、圧縮流体を使用する。したがって、この技術によって、より低い温度での液相溶媒が存在しない処理により活性薬剤およびポリマーマトリックス自体の品質を維持することが可能になるだけでなく、複数の薬物、および／またはそれらの賦形剤間の直接的な相互作用による有害な効果を最低限に抑えつつ、これら複数の薬物を組み込むことができ、さらには乾式堆積が可能になり、ステント骨格に適用される様々な層の接着特性および機械的特性を強化することができる。さらに、この技術は、初期薬物「バースト」を含まない製剤の調製を提供し、微小粒子、さらにはナノ粒子の形態で薬物を適用するために使用することができ、薬物が吸収性マトリックス上に担持されることが可能になり、ＡＰＩの最大約４０％の高い薬物担持量が可能になり、したがって高分子薬物を適応させることができ、長期薬物送達（薬物に応じて最大約９カ月）を提供することができ、重大なことには、線形（linear）の薬学的プロファイルを提供するという点で特に有利である。
【０００３】
そこで、本出願の発明者らは、この技術を種々の追加の薬物送達システムに適用する方法を見出した。
【発明の概要】
【０００４】
本発明によれば、この利点および他の利点は、乾燥粉末形態の薬物と、約１ｍｍ未満の平均粒径を有し、前記薬物を患者の体内の予め選択された位置に送達し、薬物を前記所定の位置で時限溶出させるための生分解性または代謝性の担体とを備える薬物送達システムを見出すことによって、ここで実現されている。好ましくは、薬物は、少なくとも部分的に結晶性である。本発明を実施することにより、薬物送達システムは、線形の薬物放出プロファイルを提供するだけでなく、最大３０日間、好ましくは最大６０日間または最大９０日間、最も好ましくは最大１２０日間またはそれ以上の期間のような予想外に長期間にわたる持続的な薬物放出を提供することができることが、予想外にも見出された。そのような結果はこれまでに得られていない。
【０００５】
本発明によれば、上述の技術は、薬物を乾燥粉末の形態で適用したり、薬物の結晶形または半結晶形を維持したりするプロセスを用いて、薬物を種々の剤形に形成するために適用される。これらの剤形は、ここでは、好ましくは生分解性および／または代謝性のポリマーを含む薬物／ポリマーデポー（depot）、注射用などの薬物のナノ粒子、埋め込み型薬物含有ウェーハ、経皮薬物粒子および薬物製剤、ならびに種々の担体に適用するためのコーティングの形態の薬物を含むことができる。
【０００６】
本発明の薬物送達システムの一実施形態によれば、薬物は、担体と混合されている。
【０００７】
本発明の薬物送達システムの別の実施形態によれば、薬物は、コーティングの形態で担体に形成されている。
【０００８】
本発明の薬物送達システムの別の実施形態によれば、薬物送達システムは、インプラント、静脈内組成物、コーティングされた基材、全身放出のために皮下に埋め込む薬物送達デポー、注射可能なデポー製剤または経口摂取可能な組成物を含む。好ましくは、ＩＶ組成物の場合、薬物送達システムは、複数の微小粒子、好ましくは約１０μｍ未満の粒径を有する複数の粒子を含む。別の実施形態では、注射可能なデポー製剤は、約３０〜１０００μｍの間の粒径を有する複数の粒子を含む。これらの粒子は種々の形態になることができるが、好ましくは球状粒子である。全身放出のために皮下に埋め込む薬物送達デポーの場合、これらの粒子は、好ましくはロッド状構造を有するが、これらの粒子はまた、好ましくは約１ｍｍ未満の粒径を有し、この場合、これらの粒子の好ましいロッド状形状を考慮すると、これらの粒子は、それらの最短アスペクト長によって決定される対応サイズを有する。したがって、例えば、１ｍｍの最短アスペクト長を有するロッドは、直径１ｍｍおよび長さ５ｍｍのロッド状粒子を含むことが可能であり、したがって、１ｍｍの最短アスペクト長を提供する。
【０００９】
本発明の方法の別の実施形態によれば、経口摂取可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット剤、カプレット剤などを含む。
【００１０】
本発明によれば、本出願人らはまた、薬物送達システムを製造する方法であって、生分解性または代謝性担体を用意するステップと、薬物を乾燥粉末形態で担体に適用するステップとを含み、それによって、薬物送達システムは、患者の体内の所定の位置に送達することができ、それによって、薬物を、好ましくは線形の放出プロファイルの形態で、最大３０日間、好ましくは最大６０日間、より好ましくは最大９０日間、最も好ましくは最大１２０日間またはそれ以上の間の持続的薬物放出期間にわたって、所定の位置に時限溶出させる、方法を見出した。好ましい実施形態では、適用するステップは、圧縮ガスによって薬物を担体に送達するステップを含む。好ましくは、薬物および担体は、送達ステップ後に混合される。しかし、別の実施形態では、薬物は、コーティングの形態で担体に塗布される。
【００１１】
本発明によれば、薬物送達システムは、組み込まれた薬物を患者の体内の予め選択された位置に送達することを目的とする、生分解性または代謝性担体を含む。より具体的には、担体は、それ自体構造的な機能を有していないが、薬物の送達のためのビヒクルとして働き、かつ／またはそのような送達のために薬物を安定させるためだけに存在するので、薬物でコーティングしたステントまたは代謝性要素とは異なる。ステントの構造的機能としては、例えば、それらが拡張して患者の動脈系を構造的に支持することができる顕著な程度に拡張可能であるということが挙げられる。さらに、これは本発明の担体とは全く異なり、担体は、拡張したり、あるいはそのような多様な目的のための構造を提供したりするものではない。これらの担体をステントなどとさらに区別するものは、そのサイズである。これらの担体は、好ましくは約１ｍｍ未満の平均粒径を有し、これにより、本明細書に記載されている機能を果たすことができ、インプラント、丸剤およびカプセル剤などの経口摂取可能な組成物、ならびにＩＶ組成物などの送達システムに使用することができる。実際、後者の接触において、ＩＶ送達のために使用される場合、これらの担体は、好ましくは、１ｍｍよりずっと小さい、好ましくは約１０μｍ未満の平均粒径を有する。
【００１２】
本発明の方法の別の実施形態によれば、担体は、圧縮ガスによって担体を送達することによって提供される。本発明の方法の好ましい実施形態では、薬物は少なくとも部分的に結晶性である。本発明の方法の別の実施形態では、薬物送達システムは、インプラント、静脈内組成物、コーティングされた基材、および注射可能なデポー製剤または経口摂取可能な組成物を含む。好ましい実施形態では、静脈内組成物は、複数の微小粒子を含む。好ましくは、静脈内組成物は、約１０μｍ未満の粒径を有する複数の粒子を含む。別の実施形態では、注射可能なデポー製剤は、約１０〜１０００μｍの間の粒径を有する複数の粒子を含む。
【００１３】
別の実施形態では、経口摂取可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、またはカプレット剤を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の製剤と低級の標準剤形の製剤との比較を示す図表である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の全体的な目的は、薬物が、所定の期間内に、好ましくは長期間内に、最も好ましくは体内の正確な位置で、溶出することができる構造で、薬物、好ましくは結晶形で薬物を提供することである。上記の技術を利用することにより、粉末形態の薬物は、体内で生分解可能なまたは代謝可能な担体と組み合わされ、これにより、使用後に、潜在的に有害な粒子はシステムから完全に除去される。したがって、乾燥粉末形態の薬物を適用するために、かつ先行技術の溶媒スプレーシステムなどの使用を避けるために、上述のシステムを使用することによって、結晶性または半結晶性の薬物を、インプラント、静脈内組成物、コーティングされた基材、注射可能なデポー製剤、およびさらには経口摂取可能な組成物などの種々の形態の生分解性または代謝性担体と組み合わせて、正確な位置に、または全身にも適用することが、ここでは可能である。
【００１６】
そこで、本発明を利用し、本明細書に開示された技術を使用して薬物送達システムを調製することにより、重要で予想外の結果を達成することができる。特に、これらの薬物送達システムは、ここでは、線形の溶出プロファイルを有するだけでなく、さらに重要なことに、これらの薬物送達システムは、従来容易に得ることができなかった長期間にわたる持続的薬物放出を実現することができる。これらの結果には、少なくとも約３０日間、好ましくは少なくとも約６０日間、より好ましくは少なくとも約９０日間、最も好ましくは少なくとも約１２０日の期間にわたる薬物の持続放出が含まれる。特に線形の薬物放出プロファイルと合わせて、これらの結果を達成する能力によって、今や、これらの薬物を、解剖学的構造の特定の領域に集中させることができるようになり、全身的適用であっても、これまで可能であったよりもはるかに効果的な方法でそのようにすることができるようになる。
【００１７】
本発明の薬物送達システムがどの形態をとるかにより、担体のサイズ、形状または構造は、異なっていてもよく、ほとんどの場合には必然的に異なる。例えば、静脈内投与に関連して、血流中で効果的な循環を実現するためには、約１０μｍ未満のような小さな粒子が必要であることは明らかである。したがって、本明細書で使用される生分解性または代謝性材料から、微小粒子またはさらにはナノ粒子などの小さな粒子を製造することが必要である。実際に、ナノ粒子の使用により、本発明の薬物の局在化または標的化を最大化することができる。このように、これらのナノ粒子は特定の組織に蓄積し、したがって肝臓または腎臓などへ薬物を狙って届けることが可能である。一方、注射可能なデポー様製剤では、１０〜約１０００μｍのようなより大きな粒子が必要とされ、場合によりロッド状構造（これは長さ最大約１０ｃｍであり得る）を含み、これにより確実に、材料は選択された投与部位から移動しない。埋め込み型薬物デポーデバイスの一例は米国特許第５，６６０，８４８号に記載され、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１８】
経口摂取可能な薬物製剤に関連して、担体は、約１００μｍ〜最大約１ｍｍオーダーの粒子を含むことができる特定の形態であることが好ましい。しかしながら、好ましい実施形態では、これらの担体粒子は、約２００ｎｍ未満の粒子のようなナノ粒子の形態であり得る。その場合、したがって薬物は、特に、不溶性または難溶性の薬物の場合に、バイオアベイラビリティが改善される。さらに、ナノ粒子のようなこれらの粒子は、薬物自体と混合されるか、または薬物自体によってコーティングされ得る。
【００１９】
薬物コーティングされた基材の場合に、または一般にそのような基材がより大きい場合に、そのような基材の種々のタイプおよび形状を、それと共に意図される特定の用途に応じて使用することができる。例えば、本明細書に記載の基本手順に従って、メッシュ基材を使用して、薬物でコーティングすることができる。さらに、この送達システムは、比較的大きな表面上に薬物を広げるために使用することができる。最も好ましくは、柔軟性メッシュ基材をそのような目的のために使用することができる。一方、本発明による使用のために、ウェーハ基板を乾燥コーティングすることができる。この送達システムは、切開を通じて必要な部位に挿入するために使用することができる。
【００２０】
上述したように本発明は、好ましくは、生体吸収性または代謝性担体を利用する。これらには、例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコール酸）すなわちＰＬＧＡが含まれる。図１は、本発明の製剤を含む、種々の剤形における種々のＰＬＧＡ製剤の比較を示す図表である。
【００２１】
これまでに利用されてきた特定の担体または基材の一例は、米国特許第４，７５７，１２８号の高分子量ポリ無水物であり、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２２】
本発明に関連して利用することができる種々の薬物に関して、ある特定のクラスの薬物は、低いバイオアベイラビリティを持つ薬物であり、または不安定な初回通過代謝をもたらす薬物であり、したがって過去において静脈内注入または非経口注射を必要とする場合があった。この一例は、重症筋無力症を治療するために使用されるコリンエステラーゼ阻害剤であるピリドスチグミンなどの第四級アミンであろう。これらの薬物の構造のために、これらが腸を通って吸収されることは非常に困難であり、これらが血液脳関門を越えて脳に到達することは困難である。したがって、本発明による使用、および必要とされる使用位置へ薬物を向かわせることが、これらのタイプの薬物に関連して使用するために非常に望ましい。別の例は、ビスホスホネートである。これらの薬物は、骨粗鬆症および他の骨疾患を治療するために使用されるアレンドロネートなどの薬物によって例示される。しかしながら、ビスホスホネートの経口バイオアベイラビリティは約０．６％に過ぎない。この場合も、局所薬物デポーからの処置および送達によって、埋め込み型の、制御された、持続放出システムを使用して、所望の位置で治療領域に、薬物を長期間連続放出することができる。
【００２３】
別のそのような薬物は、クルクミンであり、これは抗炎症薬であり、この場合も経口吸収が貧弱である。それゆえ、本発明による炎症部位へのこの薬物の局所送達は、以前に享受されたものをはるかに凌ぐ、炎症に対する重大な影響を及ぼすものである。この薬物を、埋め込み型薬物デポーから送達できれば、したがって、経口吸収に一般に伴う問題を回避することができる。そのような埋め込み型デポーを使用することによって、例えば、皮下または筋肉内インプラントから直接、薬物の持続的な全身投与量を提供することができる。
【００２４】
本発明から有意な利点を見出すことができる別のカテゴリーの薬物は、高度に毒性の薬物、または種々の負の副作用を有する薬物である。今度も、そのような場合に、これらの薬物が、過度の、場合によっては有害な全身投薬のリスクを伴わずに、臓器特異的または限局性疾患状態を標的とすることができる局所薬物デポーから送達されれば、はるかに有効である。したがって、化学療法薬の多くは、特に限局性腫瘍を治療するために使用される場合、このカテゴリーに入る。これらの毒性化学療法薬としては、とりわけビンクリスチンおよびアクチノマイシンＤなどの薬物が挙げられるであろう。また、前立腺癌の治療に使用されるＢＰＨおよびフルタミドのα−レダクターゼ阻害剤のような薬物、種々の副作用を有する可能性があるさらなる薬物は、本発明に関連して使用される非常に望ましい薬物であろう。したがって、副作用の数は、その毒性効果と共に著しく減少する可能性がある。この場合、例えば、フルタミドおよびα−レダクターゼ阻害剤を用いて、剤形は、睾丸または前立腺への注射によって適用し、その位置に局所薬物デポーを作製することが可能であろう。一方で、これらの薬物を、現在入手可能な送達システムで全身投与する場合、その毒性および他の副作用を回避することはかなり困難である。これらの臓器がわずかな割合の血流しか得ない場合には、なおさら、適切な局所濃度を達成するために必要な総全身投与量を非常に多くする必要があり、これらの望ましくない副作用を認識することになろう。
【００２５】
本発明に関連して使用され得る別の薬物は、レボシメンダンであり、これは心不全を治療するために使用される薬物である。この場合も、レボシメンダンの有効な経口製剤は開発されておらず、したがって、この薬物は頻繁な注入療法を必要とする。しかしながら、この薬物は、本発明に関連して冠動脈内投与によって送達することができる。長期間の、継続的な冠状動脈内投与によって、場合により薬物の有効性（拍動する心臓の効率改善）および使用の容易さが共に向上する。同様に、慢性疼痛に使用される薬物であるバクロフェンの送達のための髄腔内薬物デポーの使用は、本発明の別の重要な適用である。現在、髄腔内送達には、機械的ポンプの植え込みを含む広範な外科的処置が必要である。注射可能な局所薬物デポーを使用することによって、外科的なポンプ植え込み処置に関連する罹患率を排除する。
【００２６】
本発明での使用のための別のそのような薬物は、パーキンソン病の治療に使用されるＬ−ＤＯＰＡであろう。この薬物は半減期が非常に短いため、現在、頻繁な投薬が必要である。一方、この薬物には、大脳内送達が非常に有益であるが、体の他の部分から徐々に活性薬物を溶出することができる、大きな、安定した貯蔵所も有用であろう。
【００２７】
ＲＮＡｉ（ＲＮＡ干渉）を利用する薬物に関しても、多剤耐性遺伝子のような、癌耐性において重要な遺伝子を標的とするＲＮＡの局所デポーを作製することが可能であろう。例えば、卵巣癌を治療するための卵巣の局所デポー、または膵臓癌を治療するための膵臓の局所デポーが、本発明では可能であろう。したがって、この局所デポーは、寄与遺伝子をサイレンシングすることによって、疾患をその源で停止させるであろう。これはまた、癌遺伝子に対する非常に強力な潜在的ツールでもある。これまで、この薬物による障害は、血流中のＲＮＡｉの迅速な酵素分解と関連していた。したがって、この問題は、本発明によれば、必要な場所に局所送達することよって克服することができる。また、非標的領域への分配およびそれに対する免疫応答は、安全性の懸念事項であり、これもまた本発明により扱うことができる。別の例として、肝臓関連疾患の治療のため、ＲＮＡｉをカプセル化し、それを肝臓に送達するために、ＲＮＡｉのナノ粒子を利用することが可能であろう。
【００２８】
ニボルマブのような抗体ベースの薬物に目を向けると、これらは、例えば、腎細胞癌を免疫療法で治療するために使用することができる。ニボルマブは経口エベロリムスより効果的であるかもしれないが、現在は、送達の形態として注入または注射が必要である。本発明によれば、頻繁な注射ではなく、これらの薬物の埋め込み型デポーからの持続放出は、特に患者にとってはかなり魅力的である。エベロリムスによる治療ははるかに安価であろうが、経口剤形は最適治療には至らないものになっている。エベロリムスの持続放出埋め込みデポーからの腎臓への局所送達により、標準的な経口剤形と比較してより効果的な結果を実現することが可能となるであろう。
【００２９】
本発明の別の適用は、スタチンの使用に関する。コルチコステロイドおよび抗炎症剤は、一般に、埋め込み型デバイスの生物活性成分として使用されている。しかしながら、本発明によるデポーの送達においては、もはや埋め込み型デバイスは必要ではない。したがって、例えば、永久インプラントであるマイクロスクリューのようなデバイスに、これらの薬物をコーティングする代わりに、薬物デポーを注射して薬物を特定の位置に保持し、徐々に溶出させ、永久インプラントの必要性を排除することができる。
【００３０】
本発明により使用することができる注射可能な薬物デポーに関する限り、一例は、例えば、眼の硝子体液、または前立腺に注射される薬物である。一方、より一般的な適用のために、これらの薬物粒子を血流に直接注入することも可能である。いずれの場合でも、本発明の性質のために、本発明の特定の製品の使用によって実現可能な薬物動態プロファイルがより線形であれば、より正確な投与が可能になり、このことは、治療用量の維持が通常困難である場合に重要である。
【００３１】
本発明者らはまた、リムス薬剤の本発明への上述の適用について議論した。これらの薬物は、一般に、それらの低い溶解度、およびそれらの低いバイオアベイラビリティ、ならびに高タンパク質結合、可変性腸代謝速度および広範な肝臓生体内変換によって制限される。しかし、本発明によれば、これらの薬物は、ここで、例えば関節炎の関節のような炎症部位に注射することができる。また、これらの薬物を、腫瘍に注射するか、または薬物送達のために移植腎臓などの移植臓器に埋め込んで、局所免疫応答を抑制し、場合により必要な薬物の全身投与量を減少させることができる。例えば、本発明を使用することにより、１４％未満のバイオアベイラビリティを有する薬物ラパマイシンでは、ラパマイシンのような薬物で一般に得られる、薬物動態における非定常状態では、治療域に薬物を維持するために、血清ピークおよびトラフレベルを詳細に監視する必要があるが、これを排除することができる。例えば、これまで、毎日の投薬により、ラパマイシン血中濃度は６ｎｇ／ｍｌ〜５０ｎｇ／ｍｌの範囲に及んだが、この濃度は、非治療域から場合により毒性領域の範囲にある。またこの問題も、本発明により克服することができる。本発明に従って薬物デポー中にリムス薬剤を埋め込むことによって、溶解度、バイオアベイラビリティ、および可変代謝の問題を排除する。さらに、これらの埋め込み型薬物デポーは、局所有効性を高め、これらの薬物の全身性副作用を低減させる手段を提供する。最後に、これらの免疫抑制剤の局所送達および全身送達の組合せは、はるかに良好な治療をもたらすことができる。リムス薬剤であっても、特定の適用は、本発明のどの態様およびどのタイプの薬物送達ビヒクルを使用するのが最良であるかを決定するのに役立つ。例えば、免疫抑制を治療するため、臓器移植または高リスク角膜移植の補助療法として、局所薬物デポーを送達することができる。薬物は、したがって、場合により吸収性メッシュの形態でも、移植される臓器に適用することができるか、または新しい臓器に送り込む動脈に配置される動脈インプラントによって送達することができる。結節性硬化症および皮膚病変上の／病変付近の経皮の場合、血液脳関門を越えた頭蓋内インプラントにより影響を受けることがある。したがって、薬物は、皮内に注射することができるか、または微小針を介してパッチとして提供することができる。
【００３２】
ｍＴＯＲが腫瘍増大の加速に寄与する癌の場合、現在エベロリムスで治療している乳癌、膵臓癌および腎臓癌には、本発明が有益であろう。したがって、膵臓癌のような癌に有効な薬物は、局所デポーとして、影響を受ける組織に注射することが可能であろう。
【００３３】
眼の適用では、炎症性眼疾患および角膜移植のための局所治療の代わりに、本発明の場合には、ここでは、薬物を眼に注射して局所薬物デポーを形成するか、または移植前に角膜インプラントに適用することができる。
【００３４】
神経保護の場合、特定の薬物は、血液脳関門を越えて脳に直接注入または埋め込むことができる。一方、悪性神経膠腫を治療するために使用される、グリアデルウェーハ（gliadel wafer）と同様の方法で埋め込むこともできる。したがって、多発性硬化症、局所脳虚血、外傷性脳傷害、およびハンチントン病による神経変性のための補助療法は、他の潜在的適用である。
【００３５】
最後に、ｍＴＯＲが神経タンパク質リン酸化の調節因子である場合、自閉症およびアルツハイマー病を治療することができる。したがって、局部的かつ正確に制御された送達によって、場合により疾患の進行を低減させることは、本発明における別の適用であろう。
【００３６】
本明細書に記載された本発明を種々に改変できることは、当業者であれば明白であろう。そのような改変は、添付する特許請求の範囲の範疇に入るものと解釈される。
【図１】
2018526409.tif 000003
【国際調査報告】
2018526409.tif 000004
2018526409.tif 000005
2018526409.tif 000006
2018526409.tif 000007
2018526409.tif 000008