(57)【要約】  中赤外光を使用して試験サンプルの中赤外線分光を可能にするサンプルホルダが開示される。このサンプルホルダは、入口ポートと、サンプル領域及び入口ポートとサンプル領域とを流体的に結合する毛細管チャネルを備えるサンプルチャンバと、を含む。毛細管チャネルは、サンプル領域よりも高い毛細管力によって特徴付けられる。その結果、入口ポートが試験サンプルを含む液体と接触すると、液体は、光学分析を不明瞭にする可能性のある気泡の形成なしに、サンプル領域に抜き取られる。いくつかの実施形態では、入口ポートは、患者の抜き取り部位における疼痛受容体間の最小間隔よりも小さい外径を有する抜き取りチューブの自由端であり、抜き取りチューブの抜き取り部位における挿入によって患者が感じる痛みを緩和する。
2018509634.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試験サンプルを保持するためのサンプルホルダであって、
該サンプルホルダは、
入口ポート；及び
約２．５ミクロン〜約１２．５ミクロンの範囲内の波長によって特徴付けられる第１の放射線に対して透過性を有する第１の窓領域を含むサンプルチャンバであって、サンプル領域と、前記入口ポートと前記サンプル領域とを流体的に結合する毛細管チャネルと、を有するサンプルチャンバ；
を含み、
前記サンプル領域が第１の液体に対する第１の毛細管力によって特徴付けられ、前記毛細管チャネルが前記第１の液体に対する第２の毛細管力によって特徴付けられ、
前記第２の毛細管力は前記第１の毛細管力より大きく、それによって前記毛細管チャネルは前記第１の液体を前記入口ポートから前記サンプルチャンバに抜き取るために動作可能であり、
第１の液体は前記試験サンプルを含む、サンプルホルダ。
【請求項２】
第１の表面を有する第１の窓領域と、
前記第１の放射線に対して透過性を有する第２の窓領域であって、前記第１の表面と実質的に平行な第２の表面を含む、第２の窓領域と、
前記第１の表面から前記第２の表面へ延びる側壁と、
を含む本体をさらに備え、
前記第１の表面及び前記第２の表面は前記サンプル領域を共同で画定し、前記サンプル領域は第１の厚さを有し、
前記第１の表面、前記第２の表面、及び前記側壁は、前記毛細管チャネルを共同で画定し、それによって、前記毛細管チャネルが第１の幅及び前記第１の幅に沿ってゼロから前記第１の厚さまで単調に変化する第２の厚さを有することを特徴とする請求項１に記載のサンプルホルダ。
【請求項３】
前記側壁が、前記第１の表面及び前記第２の表面のうちの一方と４５°以下の角度を形成することを特徴とする請求項２に記載のサンプルホルダ。
【請求項４】
前記本体は光学素子をさらに備えることを特徴とする請求項２に記載のサンプルホルダ。
【請求項５】
前記本体はマイクロ流体システムをさらに備え、前記マイクロ流体システムは、前記サンプルチャンバ内に配置されていることを特徴とする請求項２に記載のサンプルホルダ。
【請求項６】
前記本体がさらに試薬を備え、前記試薬が前記サンプルチャンバ内に配置されていることを特徴とする請求項２に記載のサンプルホルダ。
【請求項７】
前記第１の窓領域は、浮遊帯溶融法シリコンを含むことを特徴とする請求項１に記載のサンプルホルダ。
【請求項８】
前記入口ポートを含む抜き取りチューブをさらに備え、前記抜き取りチューブは、抜き取り部位における疼痛受容体の最小間隔よりも小さい外径を有することを特徴とする請求項１に記載のサンプルホルダ。
【請求項９】
前記入口ポートは、前記入口ポートから前記サンプルチャンバへの前記サンプルのシースフローを可能にするように寸法を決められ、かつ配置されていることを特徴とする請求項１に記載のサンプルホルダ。
【請求項１０】
試験サンプルを保持するためのサンプルホルダであって、
第１の表面；
前記第１の表面に実質的に平行な第２の表面であって、前記第１の表面と、前記第２
の表面と、が第１の分離間隔によって分離されている、前記第２の表面；及び
前記第１の表面から前記第２の表面へ延びる側壁
を備える本体であって
前記第１の表面、前記第２の表面及び前記側壁が、サンプルチャンバ及び第１の幅を有する毛細管チャネルを共同で画定し、
前記側壁及び前記第２の表面は、前記第１の幅に沿ってゼロから前記第１の分離間隔まで単調に変化する第２の分離間隔によって分離されている、前記本体と；
前記毛細管チャネルによって前記サンプル領域と流体的に結合された入口ポートであって、
前記毛細管チャネルが、液体を前記入口ポートから前記サンプル領域に抜き取るために作動する毛細管力を誘発するように寸法を決められ、かつ配置されている、前記入口ポートと、
を備える、サンプルホルダ。
【請求項１１】
前記本体が、中赤外放射線に対して透過性を有する浮遊帯溶融法シリコンを備えることを特徴とする請求項１０に記載のサンプルホルダ。
【請求項１２】
前記入口ポートを含む抜き取りチューブをさらに備え、前記抜き取りチューブは、１４０ミクロン以下の外径を有し、
前記抜き取りチューブは、前記入口ポートと、前記毛細管チャネルと、を流体的に結合していることを特徴とする請求項１０に記載のサンプルホルダ。
【請求項１３】
前記抜き取りチューブは、前記サンプルのシースフローを可能にするように寸法を決められ、かつ配置されていることを特徴とする請求項１２に記載のサンプルホルダ。
【請求項１４】
前記本体は、前記入口ポートを含むことを特徴とする請求項１０に記載のサンプルホルダ。
【請求項１５】
前記入口ポートは、前記入口ポートから前記サンプルチャンバへの前記サンプルのシースフローを可能にするように寸法を決められ、かつ配置されていることを特徴とする請求項１４に記載のサンプルホルダ。
【請求項１６】
前記サンプルチャンバ内に少なくとも部分的に存在するマイクロ流体システムをさらに備えることを特徴とする請求項１０に記載のサンプルホルダ。
【請求項１７】
前記サンプルチャンバと光学的に結合された前記本体の第３の表面上に配置された光学素子をさらに備えることを特徴とする請求項１０に記載のサンプルホルダ。
【請求項１８】
前記サンプルチャンバ内に配置された電極をさらに備えることを特徴とする請求項１０に記載のサンプルホルダ。
【請求項１９】
第１の試薬を含む第１の領域をさらに備え、前記第１の領域が、前記サンプルチャンバ内に配置されていることを特徴とする請求項１０に記載のサンプルホルダ。
【請求項２０】
第２の試薬を含む第２の領域をさらに備え、前記第２の領域が、前記サンプルチャンバ内に配置されていることを特徴とする請求項１９に記載のサンプルホルダ。
【請求項２１】
試験サンプルのためのサンプルホルダを提供するステップであって、前記サンプルホルダは、中赤外放射線に対して透過性を有する第１の窓領域を備える本体を含み、前記サンプルホルダが、入口ポートと、サンプル領域及び毛細管チャネルを含むサンプルチャンバと、を有し、前記毛細管チャネルが、前記入口ポートと、前記サンプル領域と、を流体的に結合する、ステップと；
前記入口ポートと、前記試験サンプルを含有する液体と、の間に物理的接触を確立するステップと；
を備え、
前記入口ポートと、前記液体と、の間の物理的接触が、前記試験サンプルを前記毛細管チャネルを介して前記サンプルチャンバ中に抜き取る毛細管力を生じさせる、方法。
【請求項２２】
前記サンプルホルダは：
前記第１の窓領域を備える第１の基板に第１の空洞を形成するステップであって、前記第１の空洞は、側壁と、実質的に平面である第１の表面と、を備える、第１の空洞を形成するステップと；
前記第１の基板と、第２の表面を有する第２の窓領域を含む第２の基板と、を接合するステップであって、前記第１の表面、前記第２の表面、及び前記側壁が、前記サンプルチャンバを共同で画定し、それによって、前記サンプル領域が前記第１の液体のための第１の毛細管力によって特徴付けられ、前記毛細管チャネルが、第１の液体のための第２の毛細管力によって特徴付けられ、第２の毛細管力が第１の毛細管力よりも大きい、ステップと、
を備える手順によって提供されることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記第１の窓領域が浮遊帯溶融法シリコンを含むことを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記サンプルホルダは、前記サンプルホルダが、前記入口ポートと、前記毛細管チャネルを介してサンプル領域と流体的に連結された第２のポートと、を備える抜き取りチューブをさらに含むように提供され、前記抜き取りチューブは、抜き取り部位における疼痛受容体の最小分離間隔よりも小さい外径を有することを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記外径が１４０ミクロン以下であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
溶媒を蒸発させることによって前記サンプル領域内の被検物質の濃度を増加させるステップをさらに含み、前記試験サンプルは前記溶媒及び前記被検物質を含むことを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記サンプルチャンバ内にある第１の領域において、試薬を前記試験サンプルと反応させるステップをさらに含むことを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記サンプルホルダは、光学素子をさらに含むように設けられることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
前記サンプルホルダは、前記サンプルチャンバがマイクロ流体システムの少なくとも一部を含むように設けられることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
前記サンプルチャンバ内に配置された第１の電極を提供するステップと；
前記第１の電極と、第２の電極と、の間に第１の大きさを有する電場を提供するステップであって、前記電場が前記試験サンプルの少なくとも一部を横切る、ステップと；
をさらに備え、
前記電場の大きさは、第１の被検物質を電気メッキするのに必要とされる電気化学的ポテンシャルに基づいていることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、「体液の一部の痛みを伴うことのない抜き取り、及びそれらの分析性」と題された２０１５年１月１４日に出願された米国仮出願第６２／１２５，１０５号及び「体液の一部の痛みを伴うことのない抜き取り、及びそれらの光学的分析のためのマイクロキュベット」と題された２０１５年７月２７日に出願された米国仮出願番号６２／１９７，２９８号の利益を主張し、これら出願のそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれる。本出願と、本出願の請求項の解釈に影響を与える可能性がある、引用により組み込まれた１つ又は複数のケースと、の間に矛盾又は不一致がある場合、本出願の特許請求の範囲に記載された発明は、本出願の言語に一致すると解釈されるべきである。
【０００２】
本発明は一般的に分析化学技術に関し、より具体的には、流体及び流体様の材料の化学分析に関する。
【背景技術】
【０００３】
患者の健康の評価は、血液、尿、唾液、涙などのような、その患者の１つ以上の体液の化学的性質に部分的に基づいていることが多い。例えば血液は、特に、ヘモグロビン（赤血球）数、白血球（ＷＢＣ）数、窒素値、血糖値、及びイオン濃度のような、多くの重要な健康の標識を提供する。
【０００４】
残念なことに、信頼できる検査のために十分な量の体液の収集は困難である場合がある。例えば、従来の血液検査サンプルは通常、大きな医療用シリンジを用いて生体内において抜き取られ、このことは、抜き取り手順の前、抜き取り手順中及び抜き取り手順後に、患者に重大な苦痛を引き起こす場合がある。
【０００５】
採血の方法は本質的に極めて手作業が多く、典型的には、針挿入に適した静脈を適切に選択し、血液を１つ以上のサンプルバイアル中に採取することができる熟練した要員を必要とする。採血中に、皮膚に穴があけられても目標の静脈が的を外されることは珍しくない。そのような場合には、針を抜き取り、正しい静脈に当てるための２回目の試技において再度挿入しなければならない。他の場合には、針が標的静脈にあまりにも深く挿入される。その結果、標的静脈の他方の端壁が穿刺され、これによって、皮膚下の血液漏れにより血腫が生じる可能性がある。
【０００６】
生体内での採血の合併症のいくつかを避けるために、十分な量の血液を提供することができる場所、典型的には指先において皮膚を穿刺するためにランスレット（ｌａｎｃｅｌｅｔ）を使用して血液サンプルを生体外で採取することができる。残念なことに、この方法もまた欠点を有する。第一に、ランスレットに基づく採血は、典型的には、凝固が生じる前に少量の血液しか採取しない。血液サンプルにおける血栓の存在は、部分的に詰まった血液の検査がいくつかの血液検査における異常をもたらす可能性があるので、サンプルの拒絶の原因となる。第二に、穿刺時により多くの血液を提供する傾向がある部位は、疼痛受容体の高い濃度を有する傾向がある。結果として、これら部位での皮膚の穿刺は典型的には、患者により多くの痛みを引き起こす。
【０００７】
両方の採血法は、患者に重大な痛みを引き起こし、その後に、内的及び外的に染み出させ、潜在的な感染部位を生じさせ、痣と長引く圧痛とを引き起こしやすい。結果として、患者は採血を受けることについて、あまり乗り気ではない。
【０００８】
さらに、典型的な試験板は数ミリリットル（又は数十ミリリットル）の血液しか必要としない。このことは、他の体液‐尿、唾液、滑液、湿潤固体など‐にも当てはまり、これは多くの場合、患者から十分な量を採集することを困難にする場合が多い。
【０００９】
少量の流体のみを使用し、患者に重大な苦痛又は合併症のリスクを与えることなく体液の洗練された分析を可能にする必要は未だ満たされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第８３４４３２３号明細書
【特許文献２】米国特許第８５４１７４３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、従来技術のコスト及び欠点のいくらかを伴うことなく試験サンプルの分析を可能にする。本発明の実施形態は、化学溶液、石油製品（例えば、燃料油、原油、廃油等）、体液（例えば、血液、尿、唾、汗、涙、唾液、糞便等）、食品（例えば、乳製品、ペースト、ソース等）、化粧品化合物、及びその種のもののような、液体又は湿潤固体の少量の試験サンプルの充実した内容の分析を可能とし、それによって物質の大きな容積を抜き取り、保存する必要性を取り除く。
【００１２】
本発明は、２つの重要な独創的な側面、すなわち１）製造が容易で低コストであるが、中赤外放射線を使用して試験サンプルの分光分析を可能にするサンプルホルダ、及び２）液体中に気泡を誘発することなく、液体によるチャンバの迅速な充填を容易化するように寸法決めされ、配置構成されたマイクロ流体システムであって、液体をチャンバ内に抜き取る力が毛細管力であるマイクロ流体システム、を包含する。
【００１３】
本発明の例示的な実施形態は、毛細管力を介し、かつ採血中に気泡を形成させることなく、患者の採血部位から血液を抜き取るために作動可能な小型のサンプルホルダである。
このサンプルホルダは、抜き取りチューブと、サンプル領域及び毛細管チャネルを含む小容量の２部分サンプルチャンバと、を含む。サンプルホルダは、中赤外放射線に対して透過性を有し、試験サンプルとの短い相互作用長に亘って血液の分光分析を可能にする。結果として、サンプルホルダは少量のサンプルチャンバしか必要とせず、患者から多量の血液を抜き取る必要性を軽減する。したがって、患者は重大な痛み、不快感、又は長い抜き取り時間を被ることが無い。
【００１４】
抜き取りチューブは、人体における疼痛受容体の正常な最小間隔よりも小さい、約１２５ミクロンである外径を有するステンレス鋼製皮下注射針である。抜き取りチューブの内径は約５０ミクロンであり、抜き取りチューブを通じた血液の二相流を生じさせ、血球は流れの中央領域に集中し、一方、血漿流のシースが血球を取り囲む。
【００１５】
抜き取りチューブは、毛細管チャネルを介してサンプル領域と流体的に結合され、毛細管チャネルはサンプル領域の外周周りに延在する。サンプルチャンバは、浮遊帯溶融法シリコンから成る本体に形成される。浮遊帯溶融法シリコンは、その極度に低い不純物濃度のおかげで中赤外放射線に対して実質的に透明であるので、本体の構造材料としての使用が、スペクトル情報が豊富な、ほとんどの生物学的材料に対する波長領域である中赤外光を使用するサンプルの分析を可能にする。いくつかの実施形態では、中赤外光に対して実質的に透明な異なる材料が構造材料として使用される。いくつかの実施形態では、本体は、中赤外放射線以外の放射線を使用して試験サンプルの分光分析を可能にし、サンプルチャンバはその放射線に対して透過性を有する。
【００１６】
サンプルチャンバは、血液の液滴の約１／５０に等しい容積を有する円形状領域である。この円形状領域は、間隔をそれほど空けずに離間した、実質的に平行である頂面及び底面と、これら頂面及び底面に対して約４５°の角度に方向付けられた側壁と、によって画定される。サンプル領域内の頂面と底面との間隔は液体をサンプル領域に抜き取るための毛細管力の発生を可能にし、他方で底面と側壁とが毛細管チャネルのための小さな三角形状の断面を共同で画定し、サンプルチャンバを抜き取りチューブに結合させている。サンプル領域と毛細管チャネルとの小さい断面の間隔は、サンプルホルダの毛細管の抜き取り能力を向上させるとともに、サンプルがサンプルチャンバ中に抜き取られるときのサンプル内の気泡の形成を抑制する、強い毛細管力を生じさせる。いくつかの実施形態では、頂面及び底面に対する側壁の角度は４５°未満である。いくつかの実施形態では、側壁は非平面状表面である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、サンプルホルダは抜き取りチューブを含まないが、その代わりに本体の側部に位置する入口ポートを通じて液体を抜き取る。
【００１８】
体液のサンプルを分析するための例示的な方法は、サンプルを毛細管力を介してサンプルチャンバの中に抜き取るステップと、中赤外光を本体及びサンプルを通じて透過させるステップと、サンプルを通過した後の光のスペクトルを検出するステップと、測定されたサンプルの吸収スペクトルから水の吸収スペクトルの寄与分を除去するステップと、結果として得られた標準化された（ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ）スペクトルを関心のある１つ以上の被検物質に対する保存されたスペクトルと比較するステップと、含む。
【００１９】
いくつかの実施形態では、サンプル領域は、関心のある被検物質に基づく可視信号を生じさせる試薬によって官能化された１つ以上の領域を含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、サンプルチャンバは、フィルタ、ミキサ、セパレータ、及びその種のもののような１つ以上のマイクロ流体素子を含むマイクロ流体システムを含む。
【００２１】
いくつかの実施形態では、本体は、回折素子、ホログラフィック素子、屈折レンズ、及びその種のもののような光学素子を含む。
【００２２】
いくつかの実施形態では、サンプルチャンバは、サンプルの電気化学的分析を可能にする１つ以上の電極を含む。
【００２３】
本発明の一実施形態は、試験サンプルを保持するためのサンプルホルダであって、このサンプルホルダは、入口ポートと、約２．５ミクロンから約１２．５ミクロンの範囲内の波長を有する放射線に対して透過性を有する第１の表面を含むサンプルチャンバであって、このサンプルチャンバが、サンプル領域と、入口ポートとサンプル領域とを流体的に結合する毛細管チャネルと、を有する、サンプルチャンバと、を備え、サンプル領域は、第１の液体のための第１の毛細管力により特徴付けられ、毛細管チャネルは、第１の液体のための第２の毛細管力によって特徴付けられ、この第２の毛細管力は第１の毛細管力より大きく、それによって、毛細管チャネルが第１の液体を入口ポートからサンプルチャンバへ抜き取るために動作可能であり、第１の液体は試験サンプルを含む。
【００２４】
本発明の別の一実施形態は、試験サンプルを保持するためのサンプルホルダであり、このサンプルホルダは、約２．５ミクロンから１２．５ミクロンの範囲内の波長を有する放射線に対して透過性を有する浮遊帯溶融法シリコンを備える本体を備え、この本体は、第１の表面と、この第１の表面と実質的に平行な第２の表面であって、第１の表面と第２の表面とが第１の分離間隔だけ分離されている、第２の表面と、前記第１の表面から第２の表面まで延びる側壁であって、これら第１の表面、第２の表面、及び側壁が共同して、（１）１マイクロリットル以下の容積を有するサンプル領域、及び（２）第１の幅を有するキャピラリーチャネル、を有するサンプルチャンバを画定し、側壁と第２の表面とは第２の分離間隔だけ分離されており、この第２の分離間隔は、第１の幅に沿ってゼロから第１の分離間隔まで単調に変化する、側壁と、毛細管チャネルによってサンプル領域に流体的に結合された入口ポートであって、毛細管チャネルが、液体を入口ポートからサンプル領域内に抜き取るために動作可能な毛細管力を誘発するように寸法決めされ配置されている、入口ポートと、を備える。
【００２５】
本発明のさらに別の一実施形態は、試験サンプルのためのサンプルホルダを提供するステップであって、このサンプルホルダは、約２．５ミクロンから約１２．５ミクロンの範囲内の波長を有する放射線に対して透過性を有する第１の材料を備える本体を含み、このサンプルホルダは、入口ポートと、サンプル領域及び毛細管チャネルを含むサンプルチャンバであって、毛細管チャネルが入口ポートと、サンプル領域と、を流体的に連結するサンプルチャンバと、を有する、サンプルホルダを提供するステップと、入口ポートと、試験サンプルを含む液体と、の間に物理的接触を確立するステップであって、入口ポートと液体との間の物理的接触が、試験サンプルを毛細管チャネルを介してサンプルチャンバ中に抜き取る毛細管力を生じさせる、ステップと、を備える方法である。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本発明の例示的な実施形態によるサンプルホルダの概略図である。
【図２Ａ】サンプルホルダ１００の斜視図である。
【図２Ｂ】サンプルホルダ１００の上面図である。
【図２Ｃ】サンプルホルダ１００の側面図である。
【図２Ｄ】サンプルホルダ１００の前面図である。
【図３Ａ】小さい内径の導管内のシースフローの概略図を示す図である。
【図３Ｂ】赤血球の異なる体積百分率を有する全血に対する導管の内径の関数としての粘度のプロットを示す図である。
【図３Ｃ】サンプルチャンバ２１０の一部の拡大された断面図を示す図である。
【図３Ｄ】開放ポート２１２及び入口ポート２０６−２を含むサンプルホルダ１０４の一部を示す図である。
【図４】２ミクロンから１５ミクロンまでの波長の範囲に亘る、様々な厚さにおける浮遊帯溶融法シリコンとチョクラルスキー法シリコンとの透過率のプロットを示す図である。
【図５Ａ】基板２２０の特徴を規定するためのエッチングの完了後の基板２２０の上面図である。
【図５Ｂ】基板２２２の特徴を規定するためのエッチングの完了後の基板２２２の上面図である。
【図６】本発明の第１の代替的な実施形態によるサンプルホルダの概略図である。
【図７】本発明の第２の代替的な実施形態によるサンプルホルダの概略図である。
【図８】本発明の第３の代替的な実施形態によるサンプルホルダの概略図である。
【図９Ａ】本発明の第４の代替的な実施形態によるサンプルホルダの概略図である。
【図９Ｂ】マイクロ流体システム９０２の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下の用語が、添付の特許請求の範囲を含む本明細書での使用のために定義される。
・「中赤外放射線」（ＭＩＲ）は、約２．５ミクロンから約１２．５ミクロンの範囲内の波長を有する電磁放射線として定義される。
・「透過性を有する」は、少なくとも４５％の透過率を有するとして定義される。
例えば、中赤外放射線に対して透過性を有する素子は、約２．５ミクロンから約１２．５ミクロンの範囲内の波長を有する光信号の少なくとも４５％を透過する。
【００２８】
図１は、本発明の例示的な実施形態によるサンプルホルダの概略図を示す。サンプルホルダ１００は、微量の液体試験サンプルを保持するために動作可能な「マイクロキュベット」である。サンプルホルダ１００は、中赤外放射線（すなわち、放射線１０４）を使用する試験サンプル１０２の分光分析を可能にする。
【００２９】
参照により本明細書に組み込まれる特許文献１に開示されているように、光学的化学分析用の中赤外放射線（ＭＩＲ）の使用は、多くの重要な化学物質及び化合物材料のスペクトル吸収線に富んでいるので非常に望ましい。この豊富なスペクトル成分のため、ＭＩＲはスペクトルの「指紋領域」として参照されることが多い。
【００３０】
しかし、従来技術では、ＭＩＲは、ほとんどの母材（例えば、溶媒流体、血液、生理食塩水、体組織等）が、この赤外線波長範囲中に周知の吸収窓を有するために、分光測定ベースのシステムの化学分析には通常使用されない。この吸収窓の故に、ＭＩＲは、血清分析、グルコースモニタリング、及びその種のもののような多くの用途でサンプル材料に殆ど浸透しない。
【００３１】
代わりに、従来技術の分光システムは、典型的には、近赤外光（すなわち、約８００ｎｍ〜約２５００ｎｍの範囲内の波長）に基づく。残念なことに、サンプル物質中の標的化学物質及び化合物のスペクトル情報特性は、サンプル物質が含まれる母材に関連する背景スペクトル成分（例えば、血液中に見られる物質の大部分を構成する水）によって通常は圧倒される。実際に、標的被検物質と化学物質との同定及び定量分析は、それらの署名情報が単に母材のスペクトル情報の「ノイズにおいて失われる」という事実によって排除される場合が多い。
【００３２】
例示的な実施形態では、サンプルホルダ１００は窓領域１０６及び１０８を含み、これら窓領域１０６及び１０８のそれぞれが中赤外放射線（ＭＩＲ）に対する透過性を有する。結果として、サンプルホルダ１００は、放射線１０４が試験サンプルを完全に通過することを可能にして、サンプルホルダの他方の側に吸収信号１１０を生じさせ、そこで吸収信号を検出し、試験サンプル１０２の吸収特性を決定し、その化学組成を特定するために分析することができる。いくつかの実施形態では、吸収信号１０６に見られる吸収スペクトルは、特定の化学物質及び化合物の同定及び定量を容易にするために、参照表中の１つ以上の化学テンプレートと比較される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、サンプルホルダ１００は窓領域１０６のみを含み、吸収信号１１０は試験サンプル１０２によって反射された光を備える。
【００３４】
図２Ａ〜図２Ｄは、サンプルホルダ１００のそれぞれ、斜視図、上面図、側面図、及び正面図を示す。サンプルホルダ１００は、抜き取りチューブ２０２及び本体２０４を含む。
【００３５】
抜き取りチューブ２０２は、約１２５ミクロンの外径、約５０ミクロンの内径、及び約２．５ミリメートルの長さを有する、典型的にはステンレス鋼を備える皮下注射器である。入口ポート２０６−１は、示されているように、抜き取りチューブ２０２の開放端によって画定される。
【００３６】
抜き取りチューブ２０２が、本発明の範囲から逸脱することなく、任意の好適な外径を有することができることに留意すべきである。しかし、流体が引き抜かれる患者の部位（すなわち牽引部位）における疼痛受容体間の最小分離間隔より小さい外径を有する引込みチューブを使用することによって、患者から体液（例えば血液）を抜き取りつつ、痛みを緩和できることは、本発明の一態様である。
【００３７】
組織を損傷させる疼痛神経受容体（Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐａｉｎ  ｎｅｒｖｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）は、人体の最も敏感な部分においてさえ、ｍｍあたり７〜１０（ｍｍ２あたり５０〜１００）の最大密度を有する。これは、痛み受容体間の最小分離間隔が、概して約１００ミクロン〜約１４０ミクロンの範囲内にあることを示している。抜き取りチューブの外径を、抜き取り部位における疼痛受容体の最小分離間隔以下の直径に制限することによって、本発明は、技術者、未訓練のアシスタント、又は患者自身が、手順中に痛みをほとんど又は全く生じさせないで流体を抜き取ること可能にする。結果として、抜き取りチューブ２０２が、１４０ミクロン以下の外径を有することが好ましい。本発明に使用するのに好適な従来の針は、例えば、極細のモシン鍼灸針（ｍｏｓｈｉｎ‐ｈａｉｒ  ａｃｕｐｕｎｃｔｕｒｅ  ｎｅｅｄｌｅｓ）を含む。本発明のこの態様は、各々がかなりの痛みを引き起こす場合がある、約２５０ミクロンの直径の針並びに、より大きな一般的な鍼灸針及び従来の毛細血管血液ランスを使用する、従来の血液採取システムとは対照的であることに留意されたい。しかし、抜き取りチューブ２０２は、引き抜き時及びサンプルチャンバへの移送の間に、痛みをほとんど又は全く生じさせず、体の表面や中における苦痛を最小限にする。さらに、抜き取りチューブ２０２の抜き取りは、外部への漏出を生じさせず、身体に感覚によって識別可能なストレスを与えることが無い。
【００３８】
本体２０４は、チャネル２０８、サンプルチャンバ２１０、及び開放ポート２１２を含む構造要素である。
【００３９】
チャネル２０８は、抜き取りチューブ２０２を配置するための従来の凹部である。チャネル２０８は、その製造後の本体２０４中への抜き取りチューブの挿入に適した深さを有する。チャネル２０８の長さは、抜き取りチューブアセンブリに機械的安定性を提供するのに十分である。チャネル２０８は、抜き取りチューブが毛細管チャネル２１６と流体的に結合されるように、抜き取りチューブ２０２を配置する。
【００４０】
サンプルチャンバ２１０は、試験サンプル１０２を含むための２つの部分からなる空洞である。サンプルチャンバ２１０は、サンプル領域２１４及び毛細管チャネル２１６を含む。試験サンプル１０２の光学分析のためのＭＩＲの使用によって、試験サンプルとの短い相互作用長しか、サンプルの高品質の分析を開発するために必要とされない。結果として、サンプルチャンバの厚さを、極めて小さくする（典型的には、数十ミクロン）ことができ、その結果、サンプルチャンバ２１０は、わずか数マイクロリットル（μＬ）の総容積しか必要としない。典型的には、サンプルチャンバ２１０の容積は、約０．２μＬ〜約５μＬの範囲内にある。図示の例では、サンプルチャンバ２１０の容積は約１マイクロリットルである。しかし、サンプル領域２１４の厚さが、十分な毛管力を生じさせるのに十分に小さく保たれる限り、サンプルチャンバ２１０が本発明の範囲から逸脱することなく、実質的に任意の実用的な容積を有することができることに留意すべきである。
【００４１】
開放ポート２１２は、サンプルチャンバ２１０をサンプルホルダ１００の外側の環境と流体的に結合するための導管である。結果として、開放ポート２１２は、流体がサンプルホルダ１０４に抜き取られるときのサンプルチャンバ２１０からの空気の排出を可能にする。いくつかの実施形態においては、抜き取りチューブ２０２は含まれず、空気が開放ポートの残りの部分を通じて逃げることを可能にしつつ、流体がサンプルチャンバから入口ポート２０６−２に沿って引き込まれ、この入口ポート２０６−２は開放ポート２１２の縁に位置する。
【００４２】
サンプルホルダ１００が、液体中に気泡を生成することなくサンプルチャンバ２１０の中に試験サンプル１０２を抜き取ることを可能にすることは、本発明の別の一態様である。試験サンプル１０２中における気泡の存在は、その光学分析を妨げる。気泡の生成は、例えば、光度計測定における全血（又は他の液体）測定に対して特に有害である。測定ゾーンを横断する光路における大きな気泡の存在は、光度計が気泡を極端に低い血液成分濃度の原因と解釈するので、実際のレベルよりも低い全血の測定値を結果的に生じさせる。結果として、サンプルチャンバ２１０は、吸引されている間に泡を含む流体の形成を軽減するように寸法決めされ、配置される。
【００４３】
サンプルホルダ１００は、試験サンプル１０２が、入口ポート２０６−１を液体２１８と物理的に接触させることによって開始される毛管力を介してサンプルチャンバ２１０に投入されるように設計される。抜き取りチューブ２０２及び毛細管チャネル２１６の寸法は、液体２１８が、抜き取りチューブ２０２から毛細管チャネル２１４へサンプル領域２１４に向かって通過する際にメニスカスを維持し、かつ液体に、入口ポート２０６‐１からサンプルチャンバ２１０へ気泡を形成することなく急速に抜き取られるように強い毛管力を生じさせる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、抜き取りチューブ２０２の極端に小さい寸法は、その有効粘性率の顕著な低下により、全血のような所定の流体を抜き取るために毛管力を使用するサンプルホルダ１００の能力を改善する。これはとりわけ、サンプルチャンバ２１０のための著しく短い気泡のない充填時間を可能にする。具体的には、約１０ミクロン〜約５０ミクロンの範囲の内径を有する抜き取りチューブを使用することはチューブ内の流体に対して「シースフロー（ｓｈｅａｔｈ  ｆｌｏｗ）」をもたらし、このシースフローが、その有効粘性率を減少させ、それによって液体に高い毛細管力を生じさせて、抜き取りチューブを通過する、より高い流量を可能にする。添付の特許請求の範囲を含む本明細書の目的に対して、「シースフロー」は、チューブ壁に隣接した実質的に成分のない層と、主として成分からなるフローコアと、によって特徴付けられる、成分含有流体の流れとして定義される。例えば、全血のシースフローは、主に血球からなるフローコアを取り囲むチューブ壁の近くの、実質的に血球のないフロー領域（主に血漿）によって特徴付けられる。
【００４５】
図３Ａは、小さな内径の導管内のシースフローの概略図を示す。アレンジメント３００は、全血が流れる導管３０２を含む。
【００４６】
導管３００は、抜き取りチューブ２０２に類似しており、実質的に同じ寸法（すなわち、約５０ミクロンの内径）を有する。図に示すように、赤血球は導管３０２の中央部分に集中してコア３０４を形成する。コアは外層３０６によって取り囲まれており、このコアは主に血漿のみを含む。純粋な血漿はＲＢＣコア並びにバルクフロー状態における全血と比較して低い粘性を有する。結果として、血漿は、血液の有効粘性率を低下させる潤滑層として働く。さらに、いくつかの場合には、外層３０６の形成無しに、血球などの浮遊成分は、液体２１８がサンプルホルダ１００に抜き取られるときに、液体２１８の先端におけるメニスカスの維持を抑制することができる。結果として、そのような場合には、チューブ２０２及び毛細管チャネル２１６を通じた液体２１８を成功裏に抜き取るとともに、サンプル領域２１４を試験サンプル１０２で完全に充填することを可能にするのは、シースフローの生成のみである。
【００４７】
図３Ｂは、異なる体積百分率の赤血球を有する全血のための導管の内径の関数としての粘度のプロットを示す。プロット３０８は、約７５ミクロンの内径から始めて、全血の有効動粘性率ｂが、内径が縮小するにつれて著しく低下することを示している。
【００４８】
プロット３０８は、導管３００中の全血が、その小さな円形状の断面積によって、約１．５ｍＰａ＊秒の有効動粘性率を有することを明示する。結果として、抜き取りチューブ２０２中の全血の有効動粘性率もまた、１．５ｍＰａ＊ｓｅｃである。
【００４９】
同様にして、毛細管チャネル２１４の寸法は、より高い毛細管圧力と、場合によってはより低い有効粘性率の生成を可能にするように選択される。サンプル領域２１４の寸法は、毛細管チャネル２１６の寸法よりも大きいが、この領域の毛細管圧力を低下させ、このことが、液体２１８がチャンバを満たす際に気泡の形成を緩和する。
【００５０】
ポアズイユの方程式は、半径の４乗の代わりに、寸法は、〜２０μＬ／秒の流速に対して、より小さい寸法の３乗及びより大きい寸法の１乗に寄与する矩形状断面のチャンネルに対して変化する（サンプルチャンバ２１０では、これらはそれぞれ２５ミクロン及び３ｍｍである）。例えば、サンプルチャンバ２１０が三角形状の毛細管チャネル２１６のコーナーエッジに導入された１滴の血液から充填されたとすると、それは約０．０１２秒で充填される。２０μＬ／秒の流速は、ほぼ同じ駆動毛細管圧力における抜き取りチューブ２０２とサンプルチャンバ２１０との間のスループットにおける２桁の差異を表す。
本質的に、抜き取りチューブの流体抵抗は、サンプルチャンバ２１０の約１００倍大きい。抜き取りチューブとサンプルチャンバ２１０とは直列に接続されているので、これら２つは抜き取りチューブ２０２の流体抵抗によって支配されるように振る舞う。サンプルチャンバの容積は約０．２５μＬであり、したがって０．１μＬ／秒（有効血液粘性率に対する毛管流量）では、サンプルチャンバは約２．５秒で充填される。
【００５１】
図３Ｃは、サンプルチャンバ２１０の一部の拡大された断面の概略図を示す。図３Ｃは、図２Ｂに示されたａ−ａ線を通じた断面図を示す。
【００５２】
サンプル領域２１４は、実質的に平行である表面３１０と３１２との間に位置するサンプルチャンバ２１０の領域として画定される。表面３１０及び３１２は距離ｔ１だけ離れており、この距離ｔ１は、その領域を通じて実質的に均一である。図示の例では、ｔ１は２５ミクロンに等しいが、ｔ１に対するいずれの好適な値も本発明の技術的範囲内にある。
【００５３】
毛細管チャネル２１６はサンプルチャンバ２１０のエッジ領域として画定され、サンプルチャンバ２１０は側壁３１４と表面３１２との間に位置する。図示された例では、側壁３１４は、表面３１２に対して角度θで方向づけられた実質的に平坦な表面であり、θは約４５°である。結果として、毛細管チャネル２１６は、２５ミクロンの幅ｗ１を有する三角形状の領域である。毛細管チャネル２１６の厚さｔ２はｔ１よりも小さく、毛細管チャネルの幅ｗ１を横切って０からｔ１まで直線的に変化する。いくつかの実施形態では、側壁３１４は、湾曲のような、平面以外の形状を有する。しかしながら、そのような実施形態では、厚さｔ２は幅ｗ１を横切ってゼロからｔ１まで依然として単調に増加する。
【００５４】
そのより小さい寸法によって、毛細管チャネル２１６に生成される毛細管力は、サンプル領域２１４に生成される毛細管力よりも大きい。毛細管チャネル２１６は、サンプルチャンバ２１０の内周全体の周りに延び、以下に説明するように、開放ポート２１２においてサンプルホルダ１００の周囲の大気に開放される。
【００５５】
試験サンプル１０２を形成するために液体２１８をサンプルチャンバ２１０に抜き取るのに利用可能な毛細管力の量は、入口ポート２０６−１における最大の濡れを仮定することによって決定することができる。これは、抜き取りチューブ２０２の内径が液体のメニスカスの半径と同じであることを示している。毛細管圧力に対するポアズイユの法則を使用すると、０．０５ｍｍの内径を有する円形状の断面を有するチューブにおいて、発生する毛細管圧力は６００ｍｍである。抜き取りチューブ２０２が、三角形状の毛細管チャネル２１６と流体的に結合されているので、チャンバ全体を液体２１８で充填するために、サンプルチャンバ２１０の内周全体に両方向において供給するための、ゆとりが大きな毛細管圧力が存在する。
【００５６】
しかしながら、スループットは動粘度に関して線形であるので、上記の結果は、水と全血との粘度の比に等しい因子でスケーリングされるべきである。３７°Ｃでの全血の典型的なバルク動粘性係数は、２０°Ｃで水の３〜４倍、具体的には３〜４ｍＰａ＊秒であり、このことは、サンプルチャンバ２１０を全血で充填するのに必要とされる時間を０．２秒と与える。
【００５７】
液体２１８は、チャンバが完全に満杯になり、液体のメニスカスが開放ポート２１２に達するまで、サンプルチャンバ２１０に抜き取られる。開放ポート２１２は、液体２１８に付与される毛管力の大きさが、大きな毛管力を発生させるには大きすぎるその上部表面と底部表面との間の分離間隔によって特徴付けられるという事実によって、液体２１８に与えられるによって特徴付けられる。結果として、一旦液体２１８が開放ポートに達すると、液体２１２への毛細管力が低下し、サンプルチャンバ２１０への液体の抜き取りが自動的に停止する。
【００５８】
図３Ｄは、開放ポート２１２及び入口ポート２０６‐２を含むサンプルホルダ１０４の一部の概略図を示す。図３Ｄは、図２Ｂに示されるような線ｂ−ｂを通じて取られたサンプルホルダの断面を示す。
【００５９】
図に見られるように、入口ポート２０６‐２は毛細管チャネル２１６及びチャネル３１６を含み、これら毛細管チャネル２１６及びチャネル３１６は、毛細管力を介してサンプルチャンバ２１０中への液体２１８の抜き取りを共同で可能にする。
【００６０】
チャネル３１６は、上述のようなサンプル領域２１４と同じ厚さｔ１を有する。ャネル３１６の幅ｗ２は、サンプルチャンバの充填を可能にするのに十分な毛細管力の発生を容易にするように選択される。典型的には、ｗ２は数ミクロン〜数百ミクロンの範囲内にある。
【００６１】
チャネル３１６は、厚さｔ３を有する開放ポート２１２で終端する。厚さｔ３の値は、液体をサンプルチャンバ２１０中に抜き取るには弱すぎる毛細管力を生じさせるのに十分に大きく選択される。図示の例では、厚さｔ３は約１００ミクロンであるが、当業者であれば、本明細書を読んだ後、ｔ３がいずれかの適切な実用的価値を有することができることを認識するであろう。
【００６２】
ここで図２Ａ〜Ｄに戻って参照すると、本体２０４は基板２２０及び２２２を含み、基板２２０及び２２２のそれぞれは、ＭＩＲに対して透過性を有する材料を備える。いくつかの実施形態では、基板のうちの１つのみがＭＩＲに対して透過性を有する。基板２２０及び２２２のそれぞれは、チャネル２０８、サンプルチャンバ２１０、及び開放ポート２１２を共同で画定する凹状の特徴を含む。
【００６３】
残念なことに、窓領域１０６及び１０８において使用するための従来技術で利用可能な材料パレットは、２．５ミクロンから１２．５ミクロンの波長範囲に亘る一般的に不十分な透過率のために極端に制限されている。結果として、参照により本明細書に組み込まれている特許文献２に開示されているように、加工硬化したハロゲン化銀及びセレン化亜鉛のような新種の材料がこのような構成要素の構造材料として使用されている。
【００６４】
ドープされていないＦＺＳの使用が先行技術に対して重要な利点を提供することは、本発明のまた別の観点である。具体的には、一般的に持たれている意見とは対照的に、５００ミクロン以下の厚さを有する浮遊帯溶融法シリコンは、遠赤外線波長の方まで透過性を有する。
【００６５】
図４は、２ミクロンから１５ミクロンまでの波長の範囲に亘って、様々な厚さにおける、浮遊帯溶融法シリコン及びチョクラルスキー法シリコンに対する透過率のプロットを示す。
【００６６】
プロット４００は、０．３８ｍｍ及び０．５ｍｍの厚さに対して、ＦＺＳを通じた透過率が、中赤外線範囲にわたって４５％を超えた状態のままに維持されていることを示している。ＦＺＳに対する高い透過率は、フロートゾーン精製プロセス中には、ホウ素、リン、ヒ素、アンチモン及び金属不純物のような置換型ドーパント及び酸素及び任意の炭素の軽い不純物を含む実質的にすべての不純物が、溶融領域よりも先に押し出され、はるかに低い濃度で単結晶インゴットに再び組み入れられることによって除去されるという事実から生じる。
【００６７】
しかし、チョクラルスキー法シリコン（ＯＣｚ−Ｓｉ）に対しては、試験された厚さ（すなわち、０．５ｍｍ、１ｍｍ、及び５ｍｍ）それぞれに対して、約９ミクロンの波長で大きな吸収バンドが見られる。吸収帯は、材料中の酸素不純物に起因する。また、約５．８ミクロンの波長で、より小さな吸収バンドが存在することに留意すべきであり、これら吸収バンドは材料中の他のドーパントの存在に起因する。
【００６８】
ＭＩＲにおける動作のためには、ウィンドウ領域１０６及び１０８が実質的に光信号１０４を吸収しないことが重要である。ＦＺＳは、ＭＩＲに対して透過性であり、容易に利用可能であり、取り扱い及び処理が容易である。本発明の実施形態では、ハロゲン化銀及びセレン化亜鉛などの他のＭＩＲ透過性材料を使用することができるが、これら材料は新種であって高価であり、取り扱いが難しく、本体２０４に組み込むことが困難である。結果として、ＦＺＳはウィンドウ領域１０６及び１０８に使用するのが好ましい。
【００６９】
ＦＺＳをエッチングすることが容易なので、本体２０４は、従来の平面加工技術を用いて製造することができる。図示の例では、本体２０４は３つのステップで製造される。
【００７０】
最初に、基板２２０がサンプル領域２１４及びチャネル２０８の領域において２５ミクロンの深さ（すなわち、深さｔ１）までエッチングされる。当業者は、適切なエッチング技術を使用すると、この操作が側壁２１６をも形成することを理解する。いくつかの実施形態では、側壁２１６は、その後のエッチング又は研削操作において形成されるか、又はさらに成形される。
【００７１】
次に、基板２２２がチャネル２０８及び開放ポート２１２の領域において約１００ミクロンの深さまでエッチングされる。この深さは、以下に説明するように、基板２２０及び２２２が一旦完全な本体２０４に接合されると、１２５ミクロンのチャネル２０８の全高を提供するように選択される。
【００７２】
本発明の実施形態が、試験サンプルを中赤外放射線によって調べるためのシステムに特定の利点を提供するが、本発明の特徴は試験サンプルを可視光、ｘ−線放射線のような他の波長の放射線によって調べるシステムにおける利点を提供する。結果として、いくつかの実施形態においては、窓領域１０６及び１０８のうちの一方又は両方が、ガラス、プラスティック、クォーツ、複合材料、及びその種のもののような、他の波長に対して透過性を有する材料を備える。いくつかの実施形態では、窓領域１０６及び１０８のうちの一方又は両方が、本体２０４から分離されて形成され、次いで本体に取り付けられる。
【００７３】
図５Ａ及び５Ｂは、それらの特徴を画定するためのエッチングの完了後の基板２２０及び２２２をそれぞれ示す。
【００７４】
基板２２０は２つのステップで製造される。最初に、形成されようとしている（ｎａｓｃｅｎｔ）サンプルチャンバ５０４及び形成されようとしているポート領域５０６は基板の最初の表面（すなわち、表面５０２）からｔ１の深さまでエッチングされる。形成されようとしているサンプルチャンバ５０４及び形成されようとしているポート領域５０６の形成は、上述のように、サンプル領域２１４の頂面を画定する。
【００７５】
次いで、第２のエッチングが、形成されようとしているチャネル領域５０８及び形成されようとしているスクライブ線（ｓｃｒｉｂｅ  ｌｉｎｅ）５１０を画定するように使用される。典型的には、これら特徴は、抜き取りチューブ２０２の外径に略等しい深さまでエッチングされる。結果として、示されている例において、これら特徴は、約６３ミクロンの深さまでエッチングされる。
【００７６】
同様の態様で、基板２２２がその当初の頂面（すなわち、表面３１２）から抜き取りチューブ２０２の外径の約半分の深さ（すなわち、６３ミクロン）までエッチングされて、形成されようとしているチャネル領域５１２、形成されようとしている開放ポート領域５１４、及び形成されようとしているスクライブ線５１６を画定する。
【００７７】
一旦、基板２２０及び２２２のそれぞれの製造が完了すると、基板のうちの一方が、表面３１２と５０２とが合うようにひっくり返され、オキシゲンアシステッドプラズマボンディング、サーモスアノーディックボンディング、融着、接着剤層、及びその種のもののような、従来の接合方法を使用して取り外し不能に接合される。これによって、チャネル２０８、サンプルチャンバ２１０、及び開放ポート２１２が完成する。個々のダイは次いで個片化され、抜き取りチューブ２０２がチャネル２０８に挿入され、固定されて、サンプルホルダ１００を完成させる。形成されようとしているチャネル５０８及び５１２のそれぞれが抜き取りチューブ２０２の外径の約半分の深さを有するので、抜き取りチューブの中心は、側壁の中心に略位置合わせされる。
【００７８】
一旦完全に形成されると、個々の本体２０４は多数ダイ基板（ｍｕｌｔｉ−ｄｉｅ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ）から個片化される。ダイの個片化を容易化するために、示された例では、形成されようとしているスクライブ線５１０が基板２２０上の本体２０４の領域の周縁周りに形成される。
【００７９】
当業者であれば、図５Ａ及び５Ｂが、それぞれの基板に同時に形成された複数のサンプルホルダダイの個々のダイを示していることを認識するであろう。典型的には、集積回路ダイが、処理されたウェファからダイ間のウェファを切る（ｓａｗｉｎｇ）ことによって個片化される。これは、本発明の実施形態に対する重大なパーティクルの問題を生むが、好ましくは回避される。基板２２０及び２２２上のスクライブ線５１０及び５１６の追加それぞれは、スクライブ線の領域に破壊ひずみを集中させることによって個々のダイの個片化を可能にする。結果として、個々のダイは、最小のパーティクルの発生無しに個片化することができる。
【００８０】
いくつかの実施形態では、サンプルチャンバ内に加熱器が含まれて、開放ポートを通じた試験サンプル１０２の背景の溶媒の蒸発を可能とし、一方で入口ポート２０６−１は液体２１８と接触する。そのような実施形態は、試験サンプル中の成分溶質の濃度の増加を、溶媒が除去される際の、追加的な毛細管による流入を誘導することによって可能にする。
【００８１】
図６は、本発明の第１の代替実施形態によるサンプルホルダの概略図である。サンプルホルダ６００はサンプルホルダ１００と類似しているが、サンプルホルダ６００は光学素子６０２を含み、この光学素子６０２は窓領域１０６上に配置されて、放射線１０４に実施されるべき光学的機能を可能にする。
【００８２】
光学素子６０２は、放射線１０４を平行にするための屈折レンズである。いくつかの実施形態では、光学素子６０２は、マイクロレンズアレイ、回折格子、ホログラフィック素子、フレネルゾーンプレート、ブラッグ格子、プリズム、及びその種のもののような、別の光学素子である。いくつかの実施形態では、光学素子は窓領域１０６及び１０８のそれぞれに配置される。
【００８３】
図７は、本発明の第２の代替実施形態によるサンプルホルダの概略図を示す。サンプルホルダ７００は、サンプルホルダ１００に類似しているが、サンプルホルダ７００は領域７０２−１及び７０２−２を含み、これら領域のそれぞれは、試験サンプル１０２と混合し、化学的に反応して、色の変化、のような、窓領域１０６を通じて観察することができる光学的効果を生む。いくつかの実施形態では、１つ以上の領域７０２は、サンプルチャンバ２１０の別の領域からのその反応を隔離するマイクロチャネル内に配置される。結果として、複数の、同時の独立した観察が可能とされる。
【００８４】
いくつかの実施形態では、試験サンプル１０２中の鉄濃度の正確な測定が望まれている。そのような分析は、新生児医療のような多くの臨床背景において重要である。
従来技術においては、そのようなイオンの測定は、原子吸光又は発行分光法のような複雑かつ高価な方法を介して行われている。本発明は、サンプル領域１０２内のイオン濃度を測定するための、低コストで簡単な電気化学的方法を可能にする。
【００８５】
図８は、本発明の第３の代替実施形態によるサンプルホルダの概略図を示す。サンプルホルダ８００はサンプルホルダ１００に類似しているが、サンプルホルダ８００は、互いに電気的に独立した電極８０２−１及び８０２−２、並びに抜き取りチューブ２０２を含む。
【００８６】
いくつかの実施形態では、電極８０２−１と８０２−２との間の抵抗がモニタされ、試験サンプル１０２のイオン含有量の指標として使用される。
【００８７】
また、電極８０２−１及び８０２−２を含むことは、電極８０２−１及び８０２−２のそれぞれ上に異なるイオンを電気化学的に「電気めっき」するためのファラデーの原理（Ｆａｒａｄａｙ’ｓ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）の使用を可能にする。当業者であれば、異なるイオンがメッキのために異なる電気化学的ポテンシャルを必要とすることを認識するであろう。結果として、電極８０２−１及び８０２−２のそれぞれを異なる電圧で、例えば抜き取りチューブ２０２に対してバイアスすることによって、電極それぞれは異なるイオンを選択的にプレートし、それぞれのイオンに対する濃度の独立した測定が可能になる。いくつかの実施形態では、サンプルホルダ８００は、異なる数の電極８０２を含む。
【００８８】
大量の溶液を使用する完了までの電気メッキは、困難であるとともに非常に時間がかかる。しかし、試験サンプル１０２の体積は非常に小さいので、そのような電解分析は迅速に行うことができる。
【００８９】
システム８００は、例えばナトリウム（１３２〜１４０ｍｇ／ｄｌ）、カリウム（３．５〜６ｍｇ／ｄｌ）、カルシウム（８〜１０ｍｇ／ｄｌ）及びｐＨ（７．３〜７．４５）の血液の化学パラメータの測定を可能にする。さらに、純粋な塩をシステム８００において、１つずつ、急上昇した濃度（ｓｐｉｋｅｄ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ）の範囲を通じて評価することができる。次いで、すべての塩はセンサーによって評同時に価される。
【００９０】
いくつかの実施形態では、電極８０２の代わりに、又はそれに加えて、集積回路デバイスのような電子回路が本体２０４に含まれる。結果として、サンプルホルダ８００は、無線通信、信号の増幅及び前処理、信号処理、サンプル分析、及びその種のものを含むことができる。さらに、いくつかの実施形態では、電子回路は、誘導電力カップリングを介してそのような回路の遠隔電力供給を可能にすることができる。
【００９１】
いくつかの実施形態では、マイクロ流体装置又はシステムがサンプルチャンバ２１０に含まれて、試験サンプル１０２の異なる部分の操作を可能にする。
【００９２】
図９Ａは、本発明の第４の代替実施形態によるサンプルホルダの概略図を示す。サンプルホルダ９００はサンプルホルダ１００に類似しているが、サンプルホルダ９００は、複数のサンプル領域２１４−１〜２１４−３、及びマイクロ流体システム９０２を含む。示された例では、マイクロ流体システム９０２は、全血の抗生物質を物理的に分離し、試料領域２１４それぞれ内に異なる試験サンプルを提供する、クロスフロー濾過システムである。結果として、試験サンプルそれぞれを、例えば中赤外分光法を使用して個々に特徴づけることができる。
【００９３】
図９Ｂは、マイクロ流体システム９０２の概略図を示す。マイクロ流体システム９０２は、入口ポート９０４、チャネル９０６−１〜９０６−３、フィルタ９０８及び９１０、並びに出口ポート９１２−１〜９１２−３を含む。マイクロ流体システム９０２は、本発明の実施形態が細胞をサイズによって分離することを可能にし、異常な血液細胞の濃度等をモニタするために使用することができる。
【００９４】
システム９０２は、赤血球（ＲＢＣ）及び白血球（ＷＢＣ）が著しく異なるサイズであるという事実を利用する。赤血球は、典型的には、２〜２．５ミクロンの厚さ及びその中心において０．８〜１ミクロンの最小厚さを有する、６〜８ミクロンの直径のドーナツ状構造である。ＷＢＣはより球形状の形状であり、細胞の約８５％については約１０−２０ミクロンの、細胞の約１５％については約７−８ミクロンの直径の分布を有する。
【００９５】
フィルタ９０８は、チャネル９０６−１と９０６−２との間の側壁に配置されている。
フィルタ９０８は、フィルタに沿って均一に分布した約５ミクロンのフィルタ孔によって特徴付けられている。血液はその表面を横切って流れるので、ＷＢＣは、そのサイズのためにフィルタ９０８を通過しないように阻止される。結果として、ＷＢＣはチャネル９０６−１中に留まり、出口ポート９１２−１へ流れる。出口ポート９１２−１は、サンプル領域２１４−１と流体的に結合される。結果として、サンプル領域２１４−１には、白血球が豊富な試験サンプルがロードされます。ＲＢＣ及び血漿は、チャネル９０６−２の中へとフィルタ９０８を容易に通過する。
【００９６】
フィルタ９１０は、チャネル９０６−２と９０６−３との間の側壁に配置される。フィルタ９１０は、フィルタに沿って均一に分布する約１．５ミクロンのフィルタ孔によって特徴付けられる。ＲＢＣ及び血漿がチャネル９０６−２を通過し、フィルタ９１０の表面を横切って流れるとき、ＲＢＣは、そのサイズのためにフィルタ９１０を通過しないように阻止される。結果として、ＲＢＣはチャネル９０６−２中に留まり、出口ポート９１２−２へ流れる。出口ポート９１２−２は、サンプル領域２１４−２と流体的に結合している。結果として、サンプル領域２１４−２には、赤血球が豊富な試験サンプルがロードされる。鎌状赤血球病に罹患した赤血球は、変形したドーナツ状形状を有するが、これら細胞は依然として２〜２．５ミクロンの厚さを有し、これもまたフィルタ９１０を通過しないようにされていることに留意すべきである。
【００９７】
血漿は、チャネル９０６−３の中へとフィルタ９１０を通過し、出口ポート９１２−３に運ばれて、実質的に純粋な血漿である試験サンプルでサンプル領域２１４−３を充たす。
【００９８】
いくつかの実施形態では、マイクロ流体システム９０２は、ミキサ、ヒーター、分離エレメント、及びその種のもののような、フィルタ以外のマイクロ流体デバイスを含む。本明細書を読んだ後には、マイクロ流体システム９０２が任意の実際的なマイクロ流体デバイス又はより大きなマイクロ流体システムの一部を含む本発明の代替実施形態を作成及び使用する方法は、当業者には明らかであろう。
【００９９】
本開示が本発明による実施形態のいくつかの例を教示しており、本開示を読んだ後であれば、多くの変形形態が当業者によって容易に想到され得、本発明の範囲は以下の特許請求の範囲によって決定されることが理解される。
【符号の説明】
【０１００】
１００              サンプルホルダ
１０２              試験サンプル
１０４              放射線
１０６、１０８      窓領域
１１０              吸収信号
２０２              抜き取りチューブ
２０４              本体
２０６‐１          入口ポート
２０６‐２          入口ポート
２１０              サンプルチャンバ
２１２              開放ポート
２１４              サンプル領域
２１６              毛細管チャネル
２１８              液体
２２０              第１の基板
２２２              第２の基板
３１４              側壁
８０２‐１          電極
８０２−２          電極
【図１】
2018509634.tif 000003
【図２Ａ】
2018509634.tif 000004
【図２Ｂ】
2018509634.tif 000005
【図２Ｃ】
2018509634.tif 000006
【図２Ｄ】
2018509634.tif 000007
【図３Ａ】
2018509634.tif 000008
【図３Ｂ】
2018509634.tif 000009
【図３Ｃ】
2018509634.tif 000010
【図３Ｄ】
2018509634.tif 000011
【図４】
2018509634.tif 000012
【図５Ａ】
2018509634.tif 000013
【図５Ｂ】
2018509634.tif 000014
【図６】
2018509634.tif 000015
【図７】
2018509634.tif 000016
【図８】
2018509634.tif 000017
【図９Ａ】
2018509634.tif 000018
【図９Ｂ】
2018509634.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】平成30年1月16日(2018.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試験サンプルを保持するためのサンプルホルダであって、
該サンプルホルダは、
入口ポート；及び
約２．５ミクロン〜約１２．５ミクロンの範囲内の波長によって特徴付けられる第１の放射線に対して透過性を有する第１の窓領域を含むサンプルチャンバであって、サンプル領域と、前記入口ポートと前記サンプル領域とを流体的に結合する毛細管チャネルと、を有するサンプルチャンバ；
を含み、
前記サンプル領域が第１の液体に対する第１の毛細管力によって特徴付けられ、前記毛細管チャネルが前記第１の液体に対する第２の毛細管力によって特徴付けられ、
前記第２の毛細管力は前記第１の毛細管力より大きく、それによって前記毛細管チャネルは前記第１の液体を前記入口ポートから前記サンプルチャンバに抜き取るために動作可能であり、
第１の液体は前記試験サンプルを含む、サンプルホルダ。
【請求項２】
第１の表面を有する第１の窓領域と、
前記第１の放射線に対して透過性を有する第２の窓領域であって、前記第１の表面と実質的に平行な第２の表面を含む、第２の窓領域と、
前記第１の表面から前記第２の表面へ延びる側壁と、
を含む本体をさらに備え、
前記第１の表面及び前記第２の表面は前記サンプル領域を共同で画定し、前記サンプル領域は第１の厚さを有し、
前記第１の表面、前記第２の表面、及び前記側壁は、前記毛細管チャネルを共同で画定し、それによって、前記毛細管チャネルが第１の幅及び前記第１の幅に沿ってゼロから前記第１の厚さまで単調に変化する第２の厚さを有することを特徴とする請求項１に記載のサンプルホルダ。
【請求項３】
前記側壁が、前記第１の表面及び前記第２の表面のうちの一方と４５°以下の角度を形成することを特徴とする請求項２に記載のサンプルホルダ。
【請求項４】
前記本体は光学素子をさらに備えることを特徴とする請求項２に記載のサンプルホルダ。
【請求項５】
前記本体はマイクロ流体システムをさらに備え、前記マイクロ流体システムは、前記サンプルチャンバ内に配置されていることを特徴とする請求項２に記載のサンプルホルダ。
【請求項６】
前記本体がさらに試薬を備え、前記試薬が前記サンプルチャンバ内に配置されていることを特徴とする請求項２に記載のサンプルホルダ。
【請求項７】
前記入口ポートを含む抜き取りチューブをさらに備え、前記抜き取りチューブは、抜き取り部位における疼痛受容体の最小間隔よりも小さい外径を有することを特徴とする請求項１に記載のサンプルホルダ。
【請求項８】
前記入口ポートは、前記入口ポートから前記サンプルチャンバへのサンプルのシースフローを可能にするように寸法を決められ、かつ配置されていることを特徴とする請求項１に記載のサンプルホルダ。
【請求項９】
試験サンプルのためのサンプルホルダを提供するステップであって、前記サンプルホルダは、中赤外放射線に対して透過性を有する第１の窓領域を備える本体を含み、前記サンプルホルダが、入口ポートと、サンプル領域及び毛細管チャネルを含むサンプルチャンバと、を有し、前記毛細管チャネルが、前記入口ポートと、前記サンプル領域と、を流体的に結合する、ステップと；
前記入口ポートと、前記試験サンプルを含有する液体と、の間に物理的接触を確立するステップと；
を備え、
前記入口ポートと、前記液体と、の間の物理的接触が、前記試験サンプルを前記毛細管チャネルを介して前記サンプルチャンバ中に抜き取る毛細管力を生じさせる、方法。
【請求項１０】
前記サンプルホルダは：
前記第１の窓領域を備える第１の基板に第１の空洞を形成するステップであって、前記第１の空洞は、側壁と、実質的に平面である第１の表面と、を備える、第１の空洞を形成するステップと；
前記第１の基板と、第２の表面を有する第２の窓領域を含む第２の基板と、を接合するステップであって、前記第１の表面、前記第２の表面、及び前記側壁が、前記サンプルチャンバを共同で画定し、それによって、前記サンプル領域が第１の液体のための第１の毛細管力によって特徴付けられ、前記毛細管チャネルが、前記第１の液体のための第２の毛細管力によって特徴付けられ、第２の毛細管力が第１の毛細管力よりも大きい、ステップと、
を備える手順によって提供されることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
溶媒を蒸発させることによって前記サンプル領域内の被検物質の濃度を増加させるステップをさらに含み、前記試験サンプルは前記溶媒及び前記被検物質を含むことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記サンプルチャンバ内にある第１の領域において、試薬を前記試験サンプルと反応させるステップをさらに含むことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記サンプルホルダは、光学素子と、マイクロ流体システムの少なくとも一部と、からなる群から選択された素子をさらに含むように設けられることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記サンプルチャンバ内に配置された第１の電極を提供するステップと；
前記第１の電極と、第２の電極と、の間に第１の大きさを有する電場を提供するステップであって、前記電場が前記試験サンプルの少なくとも一部を横切る、ステップと；
をさらに備え、
前記電場の大きさは、第１の被検物質を電気メッキするのに必要とされる電気化学的ポテンシャルに基づいていることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【国際調査報告】
2018509634.tif 000020
2018509634.tif 000021
2018509634.tif 000022