(57)【要約】  安全性のために調整した特定の用量で、パノビノスタットとボルテゾミブとの組合せによる多発性骨髄腫の治療。
2018507216.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の多発性骨髄腫を治療する方法における使用のための、パノビノスタットまたは薬学的に許容されるその塩およびボルテゾミブを含む組合せ物であって、前記方法は、
前記患者からの血液試料を分析すること、
前記患者に肝障害がないか、または軽度、中等度、もしくは重度の肝障害があるかを判定すること、および
前記患者に、
前記患者に肝障害がない、または軽度の肝障害がある場合は、開始投与量２０ｍｇのパノビノスタットを投与すること、
前記患者に中等度の肝障害がある場合は、開始投与量１０ｍｇのパノビノスタットを投与すること、
前記患者に重度の肝障害がある場合は、パノビノスタットを投与しないこと
を含み、
軽度の肝障害は、ビリルビン≦１×正常範囲上限（「ＵＬＮ」）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」）＞１×ＵＬＮであるか、またはビリルビン＞１．０〜≦１．５×ＵＬＮであり、ＵＬＮを上回る任意の量のＡＳＴが存在し、
中等度の肝障害は、ビリルビン＞１．５×〜≦３．０×ＵＬＮであり、ＵＬＮを上回る任意の量のＡＳＴが存在し、
重度の肝障害は、ビリルビン＞３．０×ＵＬＮであり、ＵＬＮを上回る任意の量のＡＳＴが存在し、
パノビノスタットまたは薬学的に許容されるその塩（例えば、その乳酸塩またはその無水乳酸塩）は、経口投与剤形の形態である、組合せ物。
【請求項２】
前記方法が、前記患者に有効投与量のデキサメタゾンをさらに投与することを含む、請求項１に記載の使用のための請求項１に記載の組合せ物。
【請求項３】
前記多発性骨髄腫が、過去の治療に対して耐性または抵抗性である、請求項１または２に記載の使用のための請求項１に記載の組合せ物。
【請求項４】
ボルテゾミブの投与量は、注射として投与される場合１．３ｍｇ／ｍ２である、請求項１または２または３に記載の使用のための請求項１に記載の組合せ物。
【請求項５】
ボルテゾミブを投与量０．７ｍｇ／ｍ２で投与し、前記患者に軽度の肝障害がある、請求項１または２または３に記載の使用のための請求項１に記載の組合せ物。
【請求項６】
前記過去の治療が、ボルテゾミブまたは免疫調節剤による治療である、請求項１または２または３または４または５に記載の使用のための請求項１に記載の組合せ物。
【請求項７】
前記過去の治療が、ボルテゾミブと免疫調節剤との両方を含む、請求項６に記載の使用のための請求項１に記載の組合せ物。
【請求項８】
前記過去の治療が化学療法剤である、請求項６に記載の使用のための請求項１に記載の組合せ物。
【請求項９】
多発性骨髄腫のあるヒト患者を治療する方法であって、
前記患者からの血液試料を分析すること、
前記患者に肝障害がないか、または軽度、中等度、もしくは重度の肝障害があるかを判定すること、および
前記患者に、
前記患者に肝障害がない場合は、開始投与量２０ｍｇのパノビノスタットを投与すること、
前記患者に軽度の肝障害がある場合は、開始投与量１５ｍｇのパノビノスタットを投与すること、
前記患者に中等度の肝障害がある場合は、開始投与量１０ｍｇのパノビノスタットを投与すること、および
前記患者に重度の肝障害がある場合は、パノビノスタットを投与しないこと
を含み、
軽度の肝障害は、ビリルビン≦１×正常範囲上限（「ＵＬＮ」）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」）＞１×ＵＬＮであるか、またはビリルビン＞１．０〜１．５×ＵＬＮであり、ＵＬＮを上回る任意の量のＡＳＴが存在し、
中等度の肝障害は、ビリルビン＞１．５×〜３．０×ＵＬＮであり、ＵＬＮを上回る任意の量のＡＳＴが存在し、
重度の肝障害は、ビリルビン＞３．０×ＵＬＮであり、ＵＬＮを上回る任意の量のＡＳＴが存在し、
パノビノスタットという用語は、その分子自体または薬学的に許容されるその塩である、方法。
【請求項１０】
前記患者に有効投与量のデキサメタゾンをさらに投与する、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記多発性骨髄腫が、過去の治療に対して耐性または抵抗性を示す、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記過去の治療が、ボルテゾミブまたは免疫調節剤による治療である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記過去の治療が、ボルテゾミブと免疫調節剤との両方を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記過去の治療が、化学療法剤による治療を含む、または化学療法剤による治療からなる、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、患者の安全性を向上させる投与量でのパノビノスタットとボルテゾミブとの組合せ物の投与に関する。本開示は、さらに患者の安全性を向上させる投与量でのパノビノスタットおよびボルテゾミブの医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
パノビノスタットは、癌に関与する重要な細胞酵素を遮断することで効果を示す汎ヒストン脱アセチル化酵素（pan histone deacetylase）（ＨＤＡＣ）阻害剤であり、最終的に細胞ストレスおよびそれらの細胞死を引き起こす。パノビノスタットの開発の歴史および薬理学的特性ならびにその治療の可能性は、P. Atadja, Development of the pan-DAC inhibitor panobinostat (LBH589): Successes and challenges, Cancer Letters 280 (2009), 233-241およびM. Anne et al., Profile of panobinostat and its potential for treatment in solid tumors: an update, OncoTargets and Therapy 2013:6 1613-1624に記載されている。
【０００３】
第ＩＩＩ相臨床試験において、パノビノスタットは、世界で毎年１０万人におよそ１人から５人が罹患する癌である多発性骨髄腫の患者に対し、顕著な臨床的有益性を示した。現在、多発性骨髄腫に対して利用可能な根治療法はない。さらに、多発性骨髄腫のほぼすべての患者は、最終的に再発し、治療に抵抗性を示すようになる。したがって、この病状に対処する療法に対する満たされていない医療上の必要性は高い。また、異なる作用機序を持つ薬物で多発性骨髄腫を治療する要望がある。現在、多発性骨髄腫を治療することが承認されているＨＤＡＣ阻害剤はなく、満たされていない医療上の必要性がさらに生じている。
【０００４】
パノビノスタットは、出願人によって実施中の大規模な臨床試験の対象である。ＰＡＮＯＲＡＭＡ−１臨床研究（ＰＡＮｏｂｉｎｏｓｔａｔ  ＯＲＡ１  ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ＭｙｅｌｏｍＡ、多発性骨髄腫におけるパノビノスタットＯＲＡ１）によって、再発性または再発難治性の多発性骨髄腫の患者において、ボルテゾミブとデキサメタゾンとの組合せにパノビノスタットを加えることで、無増悪生存期間（ＰＦＳ）が著しく延長することが示された（P.G. Richardson et al., Panorama 1: A randomized, double-blind, phase 3 study of panobinostat or placebo plus bortezomib and dexamethasone in relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma, J Clin Onc. 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8510）。この臨床試験によって、パノビノスタットはＰＦＳを延長することが示されたが、一部の患者に重篤な毒性が認められた。ＰＡＮＯＲＡＭＡ臨床研究において、パノビノスタット投与中の患者に、重度のおよび致死的な虚血事象、重度の不整脈、および心電図変化が認められた。したがって、少なくとも１種の他の薬物投与と組み合わせてパノビノスタット投与中の患者における毒性を低下させる必要性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本開示は、有害事象および薬物間相互作用に対応した安全性、患者選択性の観点で改善された多発性骨髄腫に対するパノビノスタットの組合せ物および投与量を提供する。本特許請求の範囲に記載された発明によって、患者における安全性の向上および転帰の改善が得られる。より多くの患者が、特に他の薬剤と組み合わせることで、多発性骨髄腫の治療のためにパノビノスタットを使用することができ、またこれによって、患者が投与サイクルを完了し、無増悪病状期間（time of progression free disease state）の延長などの臨床的有益性を得る可能性が高まる。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】ボルテゾミブと免疫調節剤との両方による治療を過去に受けた多発性骨髄腫の患者における無増悪生存期間（ＰＦＳ）のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書で用いる場合、「治療する」または「治療」という用語は、対象における少なくとも１つの症状を緩解、軽減もしくは緩和する、無増悪生存期間、全生存期間を延長する、奏効期間を延長する、または疾患の進行の遅延をもたらす治療を含む。例えば、治療によって、１つもしくは複数の障害の症状を減弱し、または癌などの障害を根治することが可能である。本開示の意味において、「治療」という用語は、発症の抑制、遅延（すなわち、疾患の臨床症状が現れる前の期間）および／または患者、例えば、哺乳動物もしくはヒトにおける疾患の発現もしくは増悪のリスクの低下も意味する。本明細書で用いる場合、「予防する」、「予防すること」、または「予防」という用語は、予防対象となる状態、疾患、もしくは障害に伴うまたはそれらによって引き起こされる少なくとも１つの症状の予防を含む。
【０００８】
本明細書で用いる場合、「患者」という用語は、癌、特に多発性骨髄腫に罹患しているヒトである。
【０００９】
本明細書において、「含む」という用語は、別途記載のない限り、そのオープンエンドのおよび非限定的な意味で用いられる。より限定的な実施形態において、「含む」は「からなる」に置き換えることが可能であるが、もはやオープンエンドではない。最も限定的な場合、「含む」は、それぞれの実施形態に記載される特徴、ステップ、または値のみを含み得る。
【００１０】
本開示を記載する文脈において（特に下記の特許請求の範囲の文脈において）、「ａ」と「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに同様の指示を示す用語は、本明細書で特に指摘しないまたは文脈に明らかに矛盾しない限り、単数と複数との両方を包含すると解釈されるべきである。化合物、患者、癌などに複数形が用いられる場合、単数の化合物、患者なども意味すると解する。
【００１１】
治療薬の「薬学的有効量」または「臨床上有効量」という用語は、治療薬によって治療される障害のベースラインにおける臨床的に観察可能な徴候および症状に対し、観察可能な改善をもたらすために十分な量という意味である。
【００１２】
「約」、または「およそ」という用語は、所定の値または範囲の１０％以内、より好ましくは５％以内という意味を有する。
【００１３】
本明細書で用いる場合、「担体」または「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者に知られているように（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329参照）、任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香料、着色料など、およびその組合せを含む。任意の従来の担体が有効成分と不適合である場合を除いて、治療組成物または医薬組成物におけるその使用は検討される。医薬組成物は、従来の製薬工程にかけることができ、かつ／または従来の不活性希釈剤、潤滑剤、加えて湿潤剤等のようなアジュバントを含有し得る。
【００１４】
「分析する」という用語は、同定、スクリーニング、精査、または判定を行う行為であって、任意の従来の手段によって実施されてもよい行為を指すために用いられる。例えば、ＥＬＩＳＡ分析、ノーザンブロット、画像化等を用いることによって、試料中のマーカーの存在の有無を検出するため、特定のマーカーの存在に関して試料を分析してもよい。「分析する」および「判定する」という用語は、試料を物理的試験にかける手段によって、１つの状態から別の状態への物質の変質、例えば、生体試料（例えば、血液試料または他の組織試料）の変質が見込まれる。さらに、本明細書で用いる場合、「分析する」および「判定する」という用語は、試験および／または測定を意味するために用いられる。「〜に関して患者からの生体試料を分析する」などという語句は、所定の要素の存在の有無または特定の要素の濃度に関して試料を（直接的または間接的に）試験するであろうことを意味するために用いられる。物質が存在することは１つの可能性を意味し、また物質が存在しないことは別の可能性を意味する状況において、このような物質の存在の有無は、治療決定を導くために用いられてもよいことは理解されるであろう。
【００１５】
「データを入手する」という語句は、任意の利用可能な手段、例えば、口頭、電子媒体（例えば、ディスケットまたは他のメディアにコード化された電子メール）、書面等によって、情報の所有権を取得することを意味するために用いられる。
【００１６】
本明細書で用いる場合、患者に関して「選択する」および「選択される」は、より大きな患者群から特定の患者が、所定の一連の基準を満たすことを基準（理由）として特異的に選ばれることを意味するために用いられる。同様に、「選択的に治療する」は、より大きな患者群から特定の患者が、所定の基準を満たすことを基準として特異的に選ばれた、特定の疾患を有する患者に治療を施すことを指す。同様に、「選択的に投与する」は、より大きな患者群から特定の患者が、所定の基準を満たすことを基準（理由）として特異的に選ばれた患者に薬物を投与することを指す。選択すること、選択的に治療すること、および選択的に投与することは、患者に、単に特定の疾患を有する患者であることに基づく標準的治療レジメンを実施するというよりも、患者の特定の生態に基づく個別化療法を実施することを意味する。本明細書で用いる場合、治療法に関して選択することは、バイオマーカーを有する患者に対する偶発的な治療を指さず、むしろバイオマーカーを有する患者に基づいて患者に治療を施すという慎重な選択を指す。したがって、選択的治療は、バイオマーカーにかかわらず、特定の薬物をすべての患者に投与する標準的治療とは異なる。
【００１７】
本明細書で用いる場合、「予測する」は、本明細書に記載されている方法によって、障害を有する個人が治療に反応するまたはより好ましく反応する可能性について、医療従事者が判断することを可能にするための情報が得られることを示唆する。これは、１００％の精度で反応を予測する性能を指すものではない。代わりに、これが、例えば、反応の見込みが増大することを指すことは、当業者が理解するところであろう。
【００１８】
本明細書で用いる場合、「可能性」および「可能性がある」は、事象が生じる見込みの尺度である。これは、「見込み」と互換的に用いられてもよい。可能性は、推測を上回るが、確実未満である見込みを指す。したがって、常識、訓練、または経験を用いる分別のある人が、状況を考慮して、事象が生じる見込みがあると結論付けた場合、事象発生の可能性がある。いくつかの実施形態において、可能性が確認された場合、試験化合物による患者の治療を行ってもよい（または治療を継続してもよい、または投与量を増加して治療を進めてもよい）。一実施形態において、「可能性」および「可能性がある」は、事象が生じる見込みの可能性を百分率で示す。
【００１９】
「可能性が増大する」という語句は、事象が生じる見込みが増大することを指す。例えば、本明細書のいくつかの方法によって、患者が、試験分子による治療に反応する可能性の増大または試験分子による治療により良く反応する可能性の増大を示すかどうかの予測が可能になる。一実施形態において、可能性が増大することは、事象が生じる可能性が５０％を超える、可能性が６０％を超える、可能性が７０％を超える、または可能性が８０％を超えることを意味する。同様に、可能性が減少することは、事象が生じる可能性が、それぞれ５０％を下回る、６０％を下回る、７０％を下回る、または８０％を下回ることを意味する。
【００２０】
本明細書で用いる場合、「組合せ製剤」という用語は、前述で定義した有効成分を、独立してまたは構成成分の特異な量を用いた様々な固定の組合せによって投与し得る、すなわち、同時または異なる時点で投与し得るという意味で、特に「複数の成分から成るキット」と定義される。このため、キットの複数の成分は、例えば、同時にまたは時間的にずらして、つまり異なる時点で、また複数の成分から成るキットの任意の成分と一定のまたは様々な時間間隔で投与し得る。非常に好ましくは、時間間隔は、複数の成分を組み合わせて用いることで治療した疾患における効果が、有効成分の任意の１種のみを用いることによって得られるであろう効果よりも大きくなるよう選択される。組合せ製剤として投与される有効成分１と有効成分２との総量の比は、例えば、治療を受ける患者亜群の必要性または年齢、性別、体重等のため、患者の必要性が異なり得る１人の患者の必要性に対処するため、変更し得る。好ましくは、少なくとも１つの有益な効果、例えば、第１および第２の有効成分の効果の相互的増強、特に相乗効果、例えば、相加効果を上回る効果、追加の有利な効果、少ない副作用、非有効投与量の第１および第２の有効成分の１つまたは両方を組み合わせた治療効果、または特に第１および第２の有効成分の強力な相乗効果がある。
【００２１】
上述の化合物は、薬学的に許容される塩の形で用いられることが多い。薬学的に許容される塩として、適切な場合、薬学的に許容される塩基付加塩および酸付加塩、例えば、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩などの金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩およびアミノ酸付加塩、ならびにスルホン酸塩が挙げられる。酸付加塩として、塩酸塩、硫酸塩、およびリン酸塩などの無機酸付加塩、ならびにアルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、および乳酸塩などの有機酸付加塩が挙げられる。金属塩の例は、リチウム塩、ナトリウム塩、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、ならびに亜鉛塩である。アンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。有機アミン付加塩の例は、モルホリンおよびピペリジンの塩である。アミノ酸付加塩の例は、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸およびリジンの塩である。スルホン酸塩として、メシル酸塩、トシル酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。パノビノスタットの好ましい塩は、乳酸塩であり、特に、例えば、国際公開第２００７／１４６７１５号に記載されている無水乳酸塩の形である。
【００２２】
有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）は、有害事象のための標準的な段階評価として腫瘍学会全体を通して広く受け入れられている。ＣＴＣＡＥは、米国国立がん研究所（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）によって公表されている。
【００２３】
一実施形態において、医薬組成物は、遊離塩基の重量で２０、１５、または１０ｍｇのパノビノスタットおよび下記の不活性成分：ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶セルロース、およびアルファ化デンプンを含有するゼラチンカプセル剤である。カプセルは、ゼラチン、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ１（１０ｍｇカプセル）、黄色酸化鉄（１０ｍｇおよび１５ｍｇカプセル）、赤色酸化鉄（１５ｍｇおよび２０ｍｇカプセル）、および二酸化チタンを含有する。医薬組成物は、本開示の方法に使用することができる。
【００２４】
下記の実施例は、上述の本開示を例示するものであるが、いかなる場合においても、本開示の範囲を限定するものではない。本開示に記載されている治療に用いるパノビノスタットの有益な効果または本明細書中に開示されている方法は、当業者などに公知の他の試験モデルによっても判定され得る。下記の項目に、それぞれ単独でまたは組み合わせて要約された本発明の態様、有利な特徴、および好ましい実施形態は、パノビノスタット投与の向上にさらに貢献する。
【００２５】
多発性骨髄腫の治療のための投与量
パノビノスタットの開始用量は、各２１日サイクルの１週目および２週目（３週目は休薬サイクル）に週３回、隔日で１日１回２０ｍｇを経口投与で８サイクルまでとしてもよく、回復しない重度の毒性も医学的に重要な毒性も認められず、臨床的有益性が得られている患者には、さらに８サイクルの治療を継続する。総治療期間は、最大１６サイクル（４８週間）であってもよい。すなわち、２１日サイクルのサイクル１〜８において、パノビノスタットは、１、３、および５日目（１週目）ならびに８、１０、および１２日目（２週目）に投与することができ、また休薬期間である３週目に投与することはできない。２１日サイクルのサイクル９〜１６において、パノビノスタットは、１、３、および５日目（１週目）ならびに８、１０、および１２日目（２週目）に投与することができ、また休薬期間である３週目に投与することはできない。多発性骨髄腫を治療するため、パノビノスタットは、ボルテゾミブおよびデキサメタゾンと組み合わせて投与することができる。
【００２６】
例として、ボルテゾミブは、２１日サイクルの最初の８サイクルまで週２回、さらに継続して１６サイクルまで週１回、１．３ｍｇ／ｍ２で注射投与することができる。すなわち、２１日サイクル（３週目は休薬サイクル）で、８サイクルまで週２回、回復しない重度の毒性または医学的に重要な毒性が認められず、臨床的有益性が得られている患者には、追加の８サイクル（３週目は休薬サイクル）の間、週１回で治療を継続する。例として、２１日サイクルのサイクル１〜８において、ボルテゾミブは、１および４日目（１週目）ならびに８および１１日目（２週目）に投与することができ、また休薬期間である３週目に投与することはできない。２１日サイクルのサイクル９〜１６において、ボルテゾミブは、１日目（１週目）および８日目（２週目）に投与することができ、また休薬期間には投与しない（３週目）。ボルテゾミブの注射は、静脈内または皮下注射でもよい。皮下注射は、有効性を低下させることなく、パノビノスタットとの組合せ物の投与の安全性を改善する可能性がある。
【００２７】
デキサメタゾンは、予定日に、好ましくは満腹時、経口投与することができる。デキサメタゾンの投与量は２０ｍｇでもよい。デキサメタゾンは、２１日サイクルの最初の８サイクルまで週４回、さらに継続して１６サイクルまで週２回で投与することができる。すなわち、２１日サイクル（３週目は休薬サイクル）で、８サイクルまで週４回、回復しない重度の毒性または医学的に重要な毒性が認められず、臨床的有益性が得られている患者には、追加の８サイクル（３週目は休薬サイクル）の間、週２回で治療を継続する。例として、２１日サイクルのサイクル１〜８において、デキサメタゾンは、１、２、４、および５日目（１週目）ならびに８、９、１１、および１２日目（２週目）に投与することができ、また休薬期間である３週目に投与することはできない。２１日サイクルのサイクル９〜１６において、デキサメタゾンは、１および２日目（１週目）ならびに８および９日目（２週目）に投与することができ、また休薬期間には投与しない（３週目）。
【００２８】
パノビノスタットを、ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤と組み合わせて投与することは、ボルテゾミブまたはサリドマイド、レナリドミド、もしくはポマリドミドなどの免疫調節剤（ＩＭｉＤ）に耐性または抵抗性を示すようになった患者にとって有益となり得る。別の過去の治療または一連の療法には、副腎皮質ステロイド剤（例えば、デキサメタゾン）、メルファラン、またはシクロホスファミドなどの化学療法剤が含まれてもよい。パノビノスタットは、患者が、ボルテゾミブ、およびＩＭｉＤ、または両方による１回または複数回の過去の療法に対して耐性を示すようになった後でも患者に投与することができる。例えば、パノビノスタットは、ボルテゾミブおよびＩＭｉＤを含む一連の療法を過去に少なくとも２回受けている多発性骨髄腫患者に投与することができる。
【００２９】
したがって、本発明は、多発性骨髄腫に罹患している患者であって、多発性骨髄腫が、ボルテゾミブまたはサリドマイド、レナリドミド、もしくはポマリドミドなどの免疫調節剤（ＩＭｉＤ）に耐性または抵抗性を示すようになった患者に対する投与レジメンを提供する。さらに、本明細書では、本明細書中に開示されているとおり、別の療法を受ける、または過去に別の療法を受けたことのある、多発性骨髄腫に罹患している患者に対する投与レジメンが提供される。
【００３０】
ＣＢＣ、ＥＣＧおよび電解質の患者スクリーニングとモニタリング
パノビノスタットによる治療開始前に、任意選択で、患者を治療開始前の全血球数（ＣＢＣ）についてスクリーニングする。ベースライン血小板数が、少なくとも１００×１０９／Ｌおよびベースライン絶対好中球数（ＡＮＣ）が、少なくとも１．５×１０９／Ｌであることを確認する。値がこれらの数値未満である場合、患者にはパノビノスタットによる治療を行わない。治療中、ＣＢＣは少なくとも週１回モニタリングする。
【００３１】
パノビノスタットによる治療開始前に、任意選択で、患者を、療法開始前の心電図（ＥＣＧ）を実施することによってスクリーニングする。ＱＴｃＦ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式を用いて補正されたＱＴ間隔）が、パノビノスタットによる治療の開始前に４８０ｍｓｅｃ未満であることを確認する。値がこの数値未満である場合、患者にはパノビノスタットによる治療を行わない。治療中、ＱＴｃＦをモニタリングする。パノビノスタットによる治療中、ＱＴｃＦが４８０ｍｓｅｃ以上に延長した場合、治療は中断される。任意の電解質異常の補正を行う。例として、ＥＣＧは、ベースライン時および最初の８サイクルの各サイクル開始前に実施してもよい。
【００３２】
パノビノスタットは、心室再分極（ＱＴ間隔）を延長する可能性がある。無作為化多発性骨髄腫臨床試験において、４５１ｍｓ〜４８０ｍｓの間の値におけるＱＴｃ（標準のコンピュータを用いたＥＣＧ装置を用いてＱＴを補正）延長は、パノビノスタットによる治療患者の１０．８％に生じた。４８１ｍｓ〜５００ｍｓの間の値となる事象は、パノビノスタットによる治療患者の１．３％に生じた。ベースラインからのＱＴｃＦ延長の最大値が、３１ｍｓｅｃ〜６０ｍｓｅｃの間であったことは、パノビノスタットによる治療患者の１４．５％で報告された。ベースラインからのＱＴｃＦ延長の最大値が、６０ｍｓを上回ることは、パノビノスタットによる治療患者の０．８％で報告された。ボルテゾミブおよびデキサメタゾンと組み合わせて実施された無作為化多発性骨髄腫臨床試験において、パノビノスタット用量が２０ｍｇでのＱＴｃＦ延長が５００ｍｓｅｃを上回るエピソードは、報告されなかった。種々の適応症に、また異なる用量レベルでパノビノスタット単剤で治療した５００人を超える患者からプールした臨床データによって、ＣＴＣグレード３のＱＴｃ延長（ＱＴｃＦ＞５００ｍｓｅｃ）の発生率は、全体的にはおよそ１％であり、用量が６０ｍｇ以上では５％以上であったことが示されている。
【００３３】
任意に、カリウムおよびマグネシウムなどの血清電解質の検査をベースライン時に実施してもよく、また異常な電解質値を治療前に補正してもよい。療法全体を通して、血清電解質のモニタリングを実施してもよい。モニタリングは、サイクル１〜８の各サイクル開始前および１１日目ならびにサイクル９〜１６の各サイクル開始時に実施してもよい。
【００３４】
肝障害の患者スクリーニングとモニタリング
驚くべきことに、ある程度の肝障害のある患者に、パノビノスタットとボルテゾミブとの組合せ物を投与できることが見いだされている。例えば、軽度の肝障害のある患者には、パノビノスタットの開始用量２０ｍｇを１５ｍｇに減量してよく、中等度の肝障害のある患者には、１０ｍｇに減量してよい。好ましくは、パノビノスタットは、重度の肝障害のある患者には使用しない。患者へのパノビノスタット投与開始後、好ましくは、有害事象について、かつ毒性に対する必要に応じた用量の調整のため、患者を頻繁にモニタリングする。患者のモニタリング頻度は変更してもよい。例えば、患者にパノビノスタットまたはその組合せパートナーの１つを投与中、１週間に１回、１週間に２回、または毎日、患者をモニタリングしてもよい。軽度の肝障害は、ビリルビン≦１×正常範囲上限（「ＵＬＮ」）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」）＞１×ＵＬＮであるか、またはビリルビン＞１．０〜１．５×ＵＬＮであり、ＵＬＮを上回る任意の量のＡＳＴが存在する。中等度の肝障害は、ビリルビン＞１．５×〜３．０×ＵＬＮであり、ＵＬＮを上回る任意の量のＡＳＴが存在する。重度の肝障害は、ビリルビン≧３．０×ＵＬＮであり、ＵＬＮを上回る任意の量のＡＳＴが存在する。
【００３５】
薬物動態学的試験において、軽度（ビリルビン≦１×ＵＬＮおよびＡＳＴ＞１×ＵＬＮ、またはビリルビン＞１．０〜１．５×ＵＬＮおよび任意のＡＳＴ）または中等度（ビリルビン＞１．５×〜３．０×ＵＬＮ、任意のＡＳＴ）の肝障害（ＮＣＩ−ＯＤＷＧ基準）のある患者では、パノビノスタットのＡＵＣが、それぞれ４３％および１０５％増加していた。軽度または中等度の肝障害のある患者に対するパノビノスタットの開始用量は減量する。重度の肝障害のある患者への使用は避ける。肝障害のある患者は、有害事象に関して頻繁にモニタリングする。
【００３６】
代替方法として、患者スクリーニングによって中等度の肝障害が認められた場合、パノビノスタットの投与量を、最初のサイクルでは１０ｍｇに減量してよく、続くサイクルでは投与量を、患者の忍容性に基づいて、任意に１５ｍｇまで漸増してもよい。任意におよびさらに、中等度の肝障害のある患者に対するボルテゾミブの開始投与量は、最初の治療サイクルでは０．７ｍｇ／ｍ２にボルテゾミブ用量を減量してもよい。ボルテゾミブ用量の漸増は、１．０ｍｇ／ｍ２まで増量してよく、または続くサイクルでは用量を、患者の忍容性に基づいて、０．５ｍｇ／ｍ２にさらに減量してよい。
【００３７】
パノビノスタットの薬物動態における肝障害の影響は、様々な程度の肝障害を伴う進行癌のある患者２４人を対象とした第１相試験において評価された。ＮＣＩ−ＣＴＥＰのクラスが軽度（すなわち、グループＢ）および中等度（すなわち、グループＣ）の肝障害のある患者では、肝機能が正常なグループと比較して、ＡＵＣ０−ｉｎｆが、それぞれ４３％および１０５％増加した。Ｃｍａｘの相対的変化は同様のパターンを辿った。重度の肝障害の影響は、被験者数（ｎ＝１）が少ないため、試験では確定できなかった。軽度および中等度の肝障害のある患者では、用量の変更が推奨される。
【００３８】
毒性のための投与量調整
パノビノスタットの用量および／またはスケジュールの変更は、毒性に基づいて、必要とされる場合がある。薬物有害反応の管理には、治療の中断および／または用量の減量が必要とされる場合がある。用量の減量が必要とされる場合、パノビノスタットの用量は、５ｍｇずつ（すなわち、２０ｍｇから１５ｍｇに、または１５ｍｇから１０ｍｇに）減量してよい。パノビノスタットの投与を、１０ｍｇの週３回投与を下回る投与に減量するよりはむしろ、パノビノスタットの投与を中止する。用量を減量した場合、同じ治療サイクル（例えば、週３回３週治療サイクル）を維持する。また、以下の表１〜５は、患者に認められた毒性に関連する有害事象に従って行うことができるボルテゾミブ（ＢＴＺ）用量の変更について記載されている。
【００３９】
【表１】
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【００４０】
血小板減少症は、血小板数が減少することである。血小板数が５０．０×１０ｅ９／Ｌより減少した場合は、ＣＴＣＡＥグレード３であり、２５．０×１０ｅ９／Ｌより減少した場合は、ＣＴＣＡＥグレード４である。
【００４１】
【表２】
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【００４２】
絶対好中球数（ＡＮＣ）は、血液中に存在する好中球（好中性顆粒球としても公知）の数の計測値である。ＡＮＣは、当技術分野でよく知られた計測値であり、等式ＡＮＣ＝（％好中球＋％バンド）×（ＷＢＣ）／（１００）によって得られる。ＷＢＣは、血液１μＬ中の白血球である。ユニットＡＮＣは、血液１μＬあたりのＡＮＣである。
【００４３】
【表３】
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【００４４】
貧血は、赤血球が正常値を下回る状態であって、血液試料中のヘモグロビン（Ｈｂ）の量を測定することによって診断され得る。ヘモグロビンの正常レベルは、Ｈｂ１２〜１６ｇ／ｄＬ（女性）またはＨｂ１３．５〜１７．５ｇ／ｄＬ（男性）である。軽度の貧血は、Ｈｂ１０〜１２ｇ／ｄＬ（女性）またはＨｂ１０〜１３．５ｇ／ｄＬ（男性）である。中等度の貧血は、Ｈｂ８〜＜１０ｇ／ｄＬであり、重度の貧血は、Ｈｂ＜８ｇ／ｄＬである。
【００４５】
【表４】
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【００４６】
下痢は、頻繁で水様の排便を特徴とする障害である。ＣＴＣＡＥグレード１は、ベースラインより増加した排便回数が１日４回を下回るかつ／または瘻孔からの排便量がベースラインより軽度増加する場合。ＣＴＣＡＥグレード２は、ベースラインより増加した排便回数が１日４〜６回であるかつ／または瘻孔からの排便量がベースラインより中等度増加する場合。ＣＴＣＡＥグレード３は、ベースラインより増加した排便回数が少なくとも１日７回である、失禁する、入院を指示される、もしくは瘻孔からの排便量がベースラインより重度増加する、またはセルフケア能力が制限されている場合。
【００４７】
【表５】
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【００４８】
骨髄抑制
血小板減少症、好中球減少症、または貧血のある患者に対するパノビノスタットの投与は、対応する表１〜３の指示に従って中断または減量する。重度の血小板減少症のある患者には、血小板輸血を検討する。血小板減少症が、推奨される治療の変更にもかかわらず、改善しない場合、または反復的な血小板輸血が必要とされる場合、パノビノスタットによる治療を中止する。
【００４９】
グレード３または４の好中球減少症の事象では、用量の減量および／または増殖因子（例えば、Ｇ−ＣＳＦ）の使用を検討する。好中球減少症が、用量の変更、コロニー刺激因子にもかかわらず、改善しない場合、または重度の感染症の場合、パノビノスタットは中止する。
【００５０】
胃腸毒性
パノビノスタットで治療している患者において、胃腸毒性は一般的である。下痢、悪心、または嘔吐を発症した患者には、治療の中断または用量の減量が必要とされる場合があり、対応する表を参照する。腹部疝痛、軟便の最初の徴候が現れた時点、または下痢が発症した時点で、患者には止瀉薬（例えば、ロペラミド）で治療するべきである。臨床的に適応となる場合、予防的制吐薬を検討および投与する。
【００５１】
他の薬物有害反応
血小板減少症、好中球減少症、または胃腸毒性以外のグレード３／４の薬物有害反応を発症した患者に対する推奨事項は、以下のとおりである。ＣＴＣＡＥ（有害事象共通用語規準）グレード２の毒性が再発した場合、ＣＴＣＡＥグレード３および４の場合−ＣＴＣＡＥグレード１以下に回復するまで投与を省き、減量した用量で治療を再開する。ＣＴＣＡＥグレード３または４の毒性が再発した場合、有害事象がＣＴＣＡＥグレード１以下に回復したのち、さらなる用量の減量を検討してもよい。
【００５２】
ＣＹＰ３Ａ阻害剤
強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤（例えば、ボセプレビル、クラリスロマイシン、コニバプタン、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビル／リトナビル）と併用投与する場合、パノビノスタットの開始用量を１０ｍｇに減量する。強力な、中程度の、または弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤は、経口用ミダゾラムまたは他のＣＹＰ３Ａ基質のＡＵＣを、それぞれ５倍以上、２〜５倍、および１．２５〜２倍に増加させる薬物として定義されている。
【００５３】
ＣＹＰ３Ａ誘導剤
パノビノスタットの薬物動態における肝障害の影響は、様々な程度の肝障害を伴う進行癌のある患者２４人を対象とした第１相試験において評価された。ＮＣＩ−ＣＴＥＰのクラスが軽度（すなわち、グループＢ）および中等度（すなわち、グループＣ）の肝障害のある患者では、肝機能が正常なグループと比較して、ＡＵＣ０−ｉｎｆが、それぞれ４３％および１０５％増加した。Ｃｍａｘの相対的変化は同様のパターンを辿った。重度の肝障害の影響は、被験者数（ｎ＝１）が少ないため、試験では確定できなかった。軽度および中等度の肝障害のある患者では、用量の変更が推奨される。
【００５４】
ＣＹＰ３ＤＧ基質
デキストロメトルファン（ＤＭ）６０ｍｇの単回投与とパノビノスタット（１日１回２０ｍｇ、３、５および８日目）の併用投与によって、ＤＭのＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞が、ＤＭを単独で進行癌のある患者１４人に投与した場合と比較して、それぞれ２０％〜２００％および２０％〜１３０％（四分位範囲）増加した。こうしたＤＭの曝露は、極めて可変的であった（ＣＶ％＞１５０％）。パノビノスタットの併用投与として、感度が高いＣＹＰ２Ｄ６基質、または治療指数が狭い、つまり平均有効量（ＥＤ５０）と半数中毒量（ＴＤ５０）との差が２倍以下であるＣＹＰ２Ｄ６基質を避けるべきである。
【００５５】
感染症
活動性感染症の患者には、パノビノスタットによる治療を開始するべきではない。治療中、感染症の徴候および症状について患者をモニタリングし、感染症の診断が下された場合は直ちに適切な抗感染症治療を実施し、パノビノスタットの中断または中止を検討する。
【００５６】
臨床試験
ボルテゾミブおよびデキサメタゾンとの組合せにおけるパノビノスタットの有効性および安全性は、過去に１〜３つの一連の療法を受けたことのある再発性多発性骨髄腫の患者を対象とした無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同試験で評価された。
【００５７】
患者は、ボルテゾミブ（１．３ｍｇ／ｍ２を静脈内注射）をデキサメタゾン（２０ｍｇ）と共に、パノビノスタット２０ｍｇ（またはプラセボ）に追加して、各２１日サイクルの１週目および２週目に週３回、隔日で経口投与された。治療は最大１６サイクル（４８週間）行われた。
【００５８】
合計７６８人の患者を、パノビノスタット、ボルテゾミブ、デキサメタゾンの組合せ物（ｎ＝３８７）またはプラセボ、ボルテゾミブ、デキサメタゾンの組合せ物（ｎ＝３８１）のいずれかを投与する群に１：１の割合で無作為に割り付け、ボルテゾミブの使用歴および過去の一連の抗骨髄腫療法の数によって層別した。個体群統計学およびベースラインの疾患特性によって、治療群間のバランスを整えた。年齢の中央値は６３歳（２８〜８４歳の範囲）であり、患者の４２％が６５歳を上回り、患者の５３％が男性であった。ＥＣＯＧ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ、米国東海岸癌臨床試験グループ）のパフォーマンスステータスは、患者の９３％が０〜１であった。過去の療法数の中央値は１であり、患者の４８％が、過去に２つまたは３つの一連の療法を受けていた。半数を超える患者（５７％）は、過去に幹細胞移植を受けていた。過去に受けた抗腫瘍療法のうち最も一般的なものは、副腎皮質ステロイド剤（９０％）、メルファラン（８０％）、サリドマイド（５３％）、シクロホスファミド（４７％）、ボルテゾミブ（４４％）、およびレナリドミド（１９％）であった。追跡調査期間の中央値は、両群とも２９ヵ月であった。
【００５９】
主要評価項目は、修正ＥＢＭＴ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｇｒｏｕｐ、欧州骨髄移植学会）基準を用い、治験責任医師によって評価された無増悪生存期間（ＰＦＳ）とした。全試験集団において、ＰＦＳ中央値（９５％ＣＩ）は、パノビノスタット、ボルテゾミブ、デキサメタゾン群で１２ヵ月（１０．３、１２．９）、プラセボ、ボルテゾミブ、デキサメタゾン群で８．１ヵ月（７．６、９．２）であった［ＨＲ：０．６３（９５％ＣＩ：０．５２、０．７６）］。中間解析の時点で、全生存率は、両群間で統計学的差はなかった。ボルテゾミブと免疫調節剤との両方による治療を過去に受けたことがあり、過去の療法数の中央値が２の患者１９３人のサブグループ解析における有効性および安全性は、リスク・ベネフィット比として、全試験集団よりもこうした事前に治療をより多く受けた集団の方が高いようである。これらの患者１９３人のうち７６％は、過去に一連の療法を２回以上受けたことがある。そのＰＦＳ中央値（９５％ＣＩ）は、パノビノスタット、ボルテゾミブ、デキサメタゾン群で１０．６ヵ月（７．６、１３．８）、プラセボ、ボルテゾミブ、デキサメタゾン群で５．８ヵ月（４．４、７．１）であった［ＨＲ：０．５２（０．３６、０．７６）］。有効性の結果は表１に要約し、ＰＦＳのカプランマイヤー曲線は図１に示す（ＰＡＮ＝パノビノスタット、ＢＴＺ＝ボルテゾミブ、およびＤＥＸ＝デキサメタゾン）。
【００６０】
【表６】
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【図１】
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【国際調査報告】
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