(57)【要約】本発明は、リナクロチドまたはその医薬的に許容される塩を含む遅延放出医薬組成物、ならびに該組成物の調製及び使用のための種々の方法及びプロセスに関する。本発明は、下部胃腸管へのリナクロチドの遅延放出を示すリナクロチドの安定した固体経口剤形に関する。さらに、本発明は、これらの遅延放出組成物を投与することによる病態の治療方法を提供する。本発明の遅延放出組成物を用いて種々の病態を治療できるが、特に過敏性腸症候群（「ＩＢＳ」）（例えば、便秘を伴うＩＢＳ「ＩＢＳ−ｃ」、下痢を伴うＩＢＳ「ＩＢＳ−ｄ」、または便秘と下痢を伴う混合型ＩＢＳ「ＩＢＳ−ｍ」）、便秘（例えば、慢性特発性便秘）、結腸癌、憩室炎、間質性膀胱炎、及び腹部痛または内臓痛などの胃腸障害の治療に適している。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
腸溶性コーティング錠剤を含む遅延放出組成物であって、前記錠剤が、
リナクロチド；
Ｃａ２＋；
ヒスチジン；及び
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）
を含み、
前記リナクロチドが、前記組成物中に３０μｇ〜３００μｇの量で存在する、
前記組成物。
【請求項２】
前記リナクロチドが、３０μｇの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記リナクロチドが、１００μｇの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記リナクロチドが、３００μｇの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記腸溶性コーティングが、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記腸溶性コーティングが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００混合物を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
さらに腸溶性コーティング及び保護ポリマーフィルムまたはサブコーティングを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記サブコーティングが、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ（登録商標）を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の医薬組成物を含む単位剤形。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物の製造方法であって、
ｉ）リナクロチド基剤、前造粒充填剤、及びプラセボ基剤を調製すること；及び
ｉｉ） 前記リナクロチド基剤、前造粒充填剤、及びプラセボ基剤をブレンド及び圧縮して錠剤にすること
を含む、前記方法。
【請求項１１】
前記前造粒充填剤が、湿式造粒を介して調製され、ブレンド及び圧縮して錠剤にする前に乾燥される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法が、前記錠剤にサブコートを適用することをさらに含む、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記サブコートがＯｐａｄｒｙ  ＩＩ（登録商標）を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法が、腸溶性または機能性コーティングを前記錠剤に適用することをさらに含む、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記腸溶性または機能性コーティングが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００混合物を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の方法によって調製される組成物。
【請求項１７】
胃腸障害の治療方法であって、治療が必要な患者に、治療的に有効な量の、請求項１〜８または１６のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
前記胃腸障害が、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、機能性胃腸障害、胃食道逆流症、機能性胸やけ、ディスペプシア、憩室炎、内臓痛、腹部痛、胃不全麻痺、慢性偽性腸閉塞、偽性結腸閉塞、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び炎症性腸疾患から成る群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記胃腸障害が便秘である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記便秘が、慢性便秘、特発性便秘、慢性特発性便秘、術後イレウスが原因の便秘、またはオピエート使用に起因する便秘である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記胃腸障害が過敏性腸症候群（ＩＢＳ）である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記過敏性腸症候群が、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−ｃ）、下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−ｄ）または混合型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−ｍ）である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記胃腸障害がディスペプシアである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記胃腸障害が胃不全麻痺である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記胃不全麻痺が、特発性、糖尿病性または手術後胃不全麻痺である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記胃腸障害が慢性偽性腸閉塞である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
前記胃腸障害がクローン病である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
前記胃腸障害が潰瘍性大腸炎である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
前記胃腸障害が炎症性腸疾患である、請求項１７に記載の方法。
【請求項３０】
前記胃腸障害が内臓痛である、請求項１７に記載の方法。
【請求項３１】
前記胃腸障害が憩室炎である、請求項１７に記載の方法。
【請求項３２】
前記胃腸障害が腹部痛である、請求項１７に記載の方法。
【請求項３３】
前記胃腸障害が、結腸直腸／局所転移性結腸直腸癌、胃癌、腸ポリープ、胃腸管癌、結腸直腸組織の上皮細胞もしくはポリープの癌または前癌性成長もしくは転移性成長から選択される癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項３４】
疼痛の治療または緩和方法であって、治療または緩和が必要な患者に、治療的に有効な量の、請求項１〜８または１６のずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３５】
前記疼痛が、内臓痛；憩室炎痛；骨盤痛；腹部痛；または胃腸障害、性病、膀胱痛症候群、または間質性膀胱炎と関連する疼痛から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記疼痛が、一般的腹部痛、憩室性疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）関連疼痛、慢性または急性放射線直腸障害（放射線直腸炎とも呼ばれる）、直腸痛、慢性肛門周囲痛、消散性肛門直腸痛、肛門部痛、慢性裂肛、術後肛門部痛、過活動膀胱症候群、腹圧性尿失禁、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、癌関連痛、胃腸管新生物関連痛、一般的骨盤痛、子宮内膜症、睾丸痛、慢性前立腺炎、前立腺痛、外陰部痛、尿道症候群、陰茎痛、肛門周囲痛、及び潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎、またはクローン病と関連する疼痛から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
過活動膀胱症候群、膀胱過敏症または大腸炎誘発膀胱求心性活動亢進の治療方法であって、治療が必要な患者に、治療的に有効な量の、請求項１〜８または１６のずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３８】
患者の腸運動の増加方法であって、請求項１〜８または１６のずれか１項に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３９】
生体試料または生物中のグアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）受容体活性を高める方法であって、前記生体試料または生物を請求項１〜８または１６のずれか１項に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項４０】
請求項１〜８のずれか１項に記載の組成物の製造方法であって、
ｉ）リナクロチド、またはその医薬的に許容される塩を含む水溶液を調製すること；及び
ｉｉ）前記水溶液を医薬的に許容される担体に適用すること
を含む、前記方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法によって調製される組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、リナクロチドまたはその医薬的に許容される塩を含む遅延放出医薬組成物、ならびに該組成物の調製及び使用のための種々の方法及びプロセスに関する。
【０００２】
優先権の主張
本出願は、２０１５年６月５日に出願された米国仮特許出願第６２／１７１，４６２号、及び２０１６年５月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／３３９，４６２号に対する米国特許法第１１９条（ｅ）の定めによる優先権を主張する。上記出願の全内容は、参照によってここに組み込まれる。
【０００３】
配列表
本出願は、２０１６年６月１日に作成し、本明細書と共に電子出願した「ＩＷ１５８ＰＣＴ１＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」（４，５０４バイト）と題する配列表を参照によってその全体を組み込む。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
腸溶性コーティングまたはｐＨ応答性ポリマーの使用を含め、種々の製剤技術を用いて医薬的に活性な薬剤の遅延放出組成物が開発されている。しかしながら、これらの組成物の特有成分は大いに異なり、特定の医薬的に活性な薬剤及び所望特性に著しく左右される。例えば、製剤は、医薬的に活性な薬剤と適合性でなければならず、必要な溶解性能及び安定特性をも提供しなければならない。
【０００５】
参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第７，３０４，０３６号及び第７，３７１，７２７号は、胃腸（ＧＩ）障害の治療のためにグアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）受容体のアゴニストとして作用するペプチドを開示する。開示された１つの特定ペプチドはリナクロチドであり、下記アミノ酸配列から成る：Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙs  Ｔｙｒ。リナクロチドは、下記化学構造を有する。
【化１】
2018516937.tif 000002
【０００６】
リナクロチドは経口投与され、米国では、ＦＤＡにより、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−ｃ）及び慢性特発性便秘（ＣＩＣ）の治療のために承認されている。ヒトにおいては、リナクロチドは、大便頻度上昇及び便の硬さ改善につながり得る内臓痛の低減、腹部膨満の低減及びＧＩ通過の加速を含めたＧＩ生理機能に影響を及ぼすことが示されている。経口投与されたリナクロチドは、腸の管腔側でＧＣ−Ｃ受容体に結合して該受容体を活性化することによって局所的に作用する。ＧＣ−Ｃ受容体は、哺乳動物では腸機能の重要な制御因子であり、ＧＩ管の管腔側全体に見られる。ＧＣ−Ｃ受容体は、内在性ホルモン、グアニリン及びウログアニリン、ならびに熱安定性エンテロトキシンファミリー由来の腸内細菌ペプチド（ＳＴペプチド）に応答する。リナクロチドがＧＣ−Ｃ受容体に結合すると、セカンドメッセンジャーである環状ＧＭＰ（ｃ−ＧＭＰ）の細胞内増加、ならびに塩化物及び炭酸水素塩分泌の増加があり、結果として間質液分泌増加をもたらし、腹部痛が低減する。
【０００７】
ＦＤＡにより承認されているように、リナクロチドは、薬物層状ビーズをゼラチンカプセルに充填することによって製造された経口用固体即時放出カプセル製剤で投与される。ＧＩ管全体にわたるＧＣ−Ｃ受容体の高発現のため、即時放出製剤からのリナクロチドはＧＣ−Ｃ受容体を活性化し、上部ＧＩ管から出発し、結果として下部ＧＩ管に相当量の間質液をもたらすことになる。この影響を少なくするかまたは軽減するためには、胃腸管の遠位または下部セグメントにおけるリナクロチドの放出を目標にする遅延放出組成物が必要である。リナクロチド放出のために下部ＧＩを標的にすると、過剰な体液分泌を回避するのに役立ち得るが、同時にＧＩ障害の腹部及び腸の症状を治療するリナクロチドの有効性を維持または改善することができる。
【０００８】
米国では１３００万の成人がＩＢＳ−ｃを有し、３５００万の成人がＣＩＣを有すると推定される。推定１５００万の成人もＩＢＳ−ｍを患っている。現在、６３０万の成人が治療を受けようとしており、ＩＢＳ−ｍに対する現在の治療では満たされていない。腹部痛または内臓痛は、ＩＢＳ、ＣＩＣ、及び他の胃腸障害を患う患者によって報告される主症状である。結果として、ＩＢＳ−ｃ、ＩＢＳ−ｍ、及びＣＩＣを患っている成人に対して改善された内臓痛緩和及びより大きい忍容性を提供する療法が必要である。
【０００９】
リナクロチドは、内臓痛を低減させることが以前に実証されており、これはＧＩ管内のｃＧＭＰを増やすことによって媒介されると考えられる。動物研究により、経口投与されたリナクロチドは結腸過敏症及び痛覚過敏を治療できることが示された。しかしながら、腸管の還元性環境のため、経口リナクロチド用量の多くが遠位結腸に到達する前に分解することが知られている。リナクロチドで治療されたヒトボランティアでは、経口用量の約５％しか大便に見られない。下部ＧＩを標的にするリナクロチドの遅延放出（「ＤＲ」）組成物は、結腸へのより高量のリナクロチドの送達を可能にすることによって、種々のＧＩ障害と関連する疼痛の緩和に対するリナクロチドの有効性を改善することができる。リナクロチドの該ＤＲ組成物は、下部ＧＩ内で優先的に（または完全に）リナクロチドを放出する可能性を有することになる。結果として、例えば、ＤＲ製剤または組成物は、下部ＧＩ関連障害を治療する高い能力を有し得る。さらに、それは、例えば、上部ＧＩにおいてＧＣ−Ｃ受容体を活性化しないことによって下部の全体的な腸管の体液分泌を引き起こすことになるので、即時放出剤形より低い有害事象（下痢など）の発生率をもたらす可能性を有し得る。このことが起こりながら、疼痛などのＧＩ障害の症状を治療するリナクロチドの有効性を維持するかまたは改善さえすることになる。
【００１０】
リナクロチドの遅延放出組成物の必要性にもかかわらず、例えば、加水分解、脱アミド、異性化、及び多量体化などの水分誘発分解反応によるリナクロチド固有の化学的不安定性のため該製剤の調製には困難が存在する。これらの困難は、より低い用量のリナクロチドを有する製剤を製造するときに悪化し得る。
従って、胃腸管の標的領域へのリナクロチドの安定した信頼できる送達を可能にする遅延放出組成物に対する現存する継続的な必要性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第７，３０４，０３６号明細書
【特許文献２】米国特許第７，３７１，７２７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
発明の概要
本発明は、下部胃腸管へのリナクロチドの遅延放出を示すリナクロチドの安定した固体経口剤形に関する。さらに、本発明は、これらの遅延放出組成物を投与することによる病態の治療方法を提供する。本発明の遅延放出組成物を用いて種々の病態を治療できるが、特に過敏性腸症候群（「ＩＢＳ」）（例えば、便秘を伴うＩＢＳ「ＩＢＳ−ｃ」、下痢を伴うＩＢＳ「ＩＢＳ−ｄ」、または便秘と下痢を伴う混合型ＩＢＳ「ＩＢＳ−ｍ」）、便秘（例えば、慢性特発性便秘）、結腸癌、憩室炎、間質性膀胱炎、及び腹部痛または内臓痛などの胃腸障害の治療に適している。
【００１３】
一部の実施形態により、胃腸の障害または疼痛の治療方法であって、治療が必要な患者に、本明細書に開示する組成物を投与することを含む方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
Ｅ１．本発明の第１態様により、腸溶性コーティング錠剤を含む遅延放出組成物であって、錠剤が、
ｉ．    リナクロチド；
ｉｉ．  Ｃａ２＋；
ｉｉｉ．ヒスチジン；及び
ｉｖ．  ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）
を含み、
リナクロチドが、組成物中に３０μｇ〜３００μｇの量で存在する、
遅延放出組成物を提供する。
Ｅ２．リナクロチドが３０μｇの量で存在する、Ｅ１に記載の遅延放出組成物。
Ｅ３．リナクロチドが１００μｇの量で存在する、Ｅ１〜Ｅ２に記載の遅延放出組成物。
Ｅ４．リナクロチドが３００μｇの量で存在する、Ｅ１〜Ｅ３に記載の遅延放出組成物。
Ｅ５．錠剤が少なくとも１．２５％（ｗ／ｗ）のＰＶＡを含む、Ｅ１〜Ｅ４に記載の遅延放出組成物。
Ｅ６．錠剤が少なくとも１．４９％（ｗ／ｗ）のＰＶＡを含む、Ｅ１〜Ｅ４に記載の遅延放出組成物。
Ｅ７．錠剤が少なくとも０．４４％（ｗ／ｗ）のＣａＣｌ２を含む、Ｅ１〜Ｅ６のいずれか１つに記載の遅延放出組成物。
Ｅ８．錠剤が少なくとも０．７１％（ｗ／ｗ）のＣａＣｌ２を含む、Ｅ１〜Ｅ７のいずれか１つに記載の遅延放出組成物。
Ｅ９．錠剤が少なくとも０．９３％（ｗ／ｗ）のヒスチジンを含む、Ｅ１〜Ｅ８のいずれか１つに記載の遅延放出組成物。
Ｅ１０．錠剤が少なくとも１．４９％（ｗ／ｗ）のヒスチジンを含む、Ｅ１〜Ｅ９のいずれか１つに記載の遅延放出組成物。
Ｅ１１．腸溶性コーティングがアクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））を含む、Ｅ１〜Ｅ１０のいずれか１つに記載の遅延放出組成物。
Ｅ１２．腸溶性コーティングが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００混合物を含む、Ｅ１〜Ｅ１１のいずれか１つに記載の遅延放出組成物。
Ｅ１３．さらに腸溶性コーティング及び保護ポリマーフィルムまたはサブコーティングを含む、Ｅ１〜Ｅ１２のいずれか１つに記載の遅延放出組成物。
Ｅ１４．サブコーティングがＯｐａｄｒｙ  ＩＩ（登録商標）を含む、Ｅ１３に記載の遅延放出組成物。
Ｅ１５．Ｅ１〜Ｅ１４のいずれか１つに記載の遅延放出組成物を含む単位剤形。
Ｅ１６．Ｅ１〜Ｅ１５のいずれか１つに記載の組成物の製造方法であって、
リナクロチド基剤、前造粒充填剤、及びプラセボ基剤を調製し、
リナクロチド基剤、前造粒充填剤、及びプラセボ基剤をブレンド及び圧縮して錠剤にすること
を含む、方法。
Ｅ１７．前造粒充填剤が、湿式造粒を介して調製され、ブレンド及び圧縮して錠剤にする前に乾燥される、Ｅ１６に記載の方法。
Ｅ１８．さらにサブコートを錠剤に適用することを含む、Ｅ１５またはＥ１６に記載の方法。
Ｅ１９．サブコートがＯｐａｄｒｙ  ＩＩ（登録商標）を含む、Ｅ１８に記載の方法。
Ｅ２０．腸溶性または機能性コーティングを錠剤にさらに適用することを含む、Ｅ１６〜Ｅ１９のいずれかに記載の方法。
Ｅ２１．腸溶性または機能性コーティングが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００混合物を含む、Ｅ２０に記載の方法。
Ｅ２２．Ｅ１６〜Ｅ２１のいずれか１つに記載の方法によって調製される組成物。
Ｅ２３．胃腸障害の治療方法であって、治療が必要な患者に、治療的に有効な量の、Ｅ１〜Ｅ１４またはＥ２２のいずれか１つに記載の組成物を投与することを含む、方法。
Ｅ２４．胃腸障害が、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、機能性胃腸障害、胃食道逆流症、機能性胸やけ、ディスペプシア、憩室炎、内臓痛、腹部痛、胃不全麻痺、慢性偽性腸閉塞、偽性結腸閉塞、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び炎症性腸疾患から成る群より選択される、Ｅ２３に記載の方法。
Ｅ２５．胃腸障害が便秘である、Ｅ２４に記載の方法。
Ｅ２６．便秘が慢性便秘、特発性便秘、慢性特発性便秘、術後イレウスが原因の便秘、またはオピエート使用に起因する便秘である、Ｅ２５に記載の方法。
Ｅ２７．胃腸障害が過敏性腸症候群（ＩＢＳ）である、Ｅ２３に記載の方法。
Ｅ２８．過敏性腸症候群が便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−ｃ）、下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−ｄ）または混合型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−ｍ）である、Ｅ２７に記載の方法。
Ｅ２９．胃腸障害が下痢である、Ｅ２３に記載の方法。
Ｅ３０．胃腸障害が胃不全麻痺である、Ｅ２３に記載の方法。
Ｅ３１．前記胃不全麻痺が特発性、糖尿病性または手術後胃不全麻痺である、Ｅ３０に記載の方法。
Ｅ３２．胃腸障害が慢性偽性腸閉塞である、Ｅ２３に記載の方法。
Ｅ３３．胃腸障害がクローン病である、Ｅ２３に記載の方法。
Ｅ３４．胃腸障害が潰瘍性大腸炎である、Ｅ２３に記載の方法。
Ｅ３５．胃腸障害が炎症性腸疾患である、Ｅ２３に記載の方法。
Ｅ３６．胃腸障害が内臓痛である、Ｅ２３に記載の方法。
Ｅ３７．胃腸障害が憩室炎である、Ｅ２３に記載の方法。
Ｅ３８．胃腸障害が腹部痛である、Ｅ２３に記載の方法。
Ｅ３９．胃腸障害が、結腸直腸／局所転移性結腸直腸癌、胃癌、腸ポリープ、胃腸管癌、結腸直腸組織の上皮細胞癌もしくはポリープの癌または前癌性成長もしくは転移性成長から選択される癌である、Ｅ２３に記載の方法。
Ｅ４０．疼痛の治療または緩和方法であって、治療または緩和が必要な患者に、治療的に有効な量の、Ｅ１〜Ｅ１４またはＥ２２のいずれか１つに記載の組成物を投与することを含む、方法。
Ｅ４１．疼痛が、内臓痛；憩室炎痛；骨盤痛；腹部痛；または胃腸障害、性病、膀胱痛症候群、または間質性膀胱炎と関連する疼痛から選択される、Ｅ４０に記載の方法。
Ｅ４２．疼痛が、一般的腹部痛、憩室性疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）関連疼痛、慢性または急性放射線直腸障害（放射線直腸炎とも呼ばれる）、直腸痛、慢性肛門周囲痛、消散性肛門直腸痛、肛門部痛、慢性裂肛、術後肛門部痛、過活動膀胱症候群、腹圧性尿失禁、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、癌関連痛、胃腸管新生物関連痛、一般的骨盤痛、子宮内膜症、睾丸痛、慢性前立腺炎、前立腺痛、外陰部痛、尿道症候群、陰茎痛、肛門周囲痛、及び潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎、またはクローン病と関連する疼痛から選択される、Ｅ４０に記載の方法。
Ｅ４３．過活動膀胱症候群、膀胱過敏症または大腸炎誘発膀胱求心性活動亢進の治療方法であって、治療が必要な患者に、治療的に有効な量の、Ｅ１〜Ｅ１４またはＥ２２のいずれか１つに記載の組成物を投与することを含む、方法。
Ｅ４４．患者の腸運動の増加方法であって、患者にＥ１〜Ｅ１４またはＥ２２のいずれか１つに記載の組成物を投与することを含む、方法。
Ｅ４５．生体試料または生物中のグアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）受容体活性を高める方法であって、生体試料または生物をＥ１〜Ｅ１４またはＥ２２のいずれか１つに記載の組成物と接触させることを含む、方法。
Ｅ４６．Ｅ１〜Ｅ１４のいずれか１つに記載の組成物の製造方法であって、
ｉ．リナクロチド、またはその医薬的に許容される塩を含む水溶液を調製すること；及び
ｉｉ．水溶液を医薬的に許容される担体に適用すること
を含む、方法。
Ｅ４７．Ｅ４６に記載の方法によって調製される組成物。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】１００μｇのリナクロチドを含む遅延放出錠剤組成物について種々のｐＨでの放出プロファイルを示す。
【図２】ビヒクル（黒色、Ｎ＝６）またはリナクロチド（灰色、Ｎ＝１３）の１日１回の経口胃管栄養で１４日間処置したＣＶＨマウスにおけるランプ膨満への膀胱求心性応答及びコンプライアンス応答を示す。
【図３】図３Ａは、ビヒクル（黒色、ｎ＝７）またはリナクロチド（灰色、ｎ＝７）の１日１回の経口胃管栄養で処置したＣＶＨマウスにおけるカルバコール（１μＭ）ｐ≦０．００１への膀胱求心性応答を示す（２元配置ＡＮＯＶＡボンフェローニ多重比較検定）。図３Ｂは、ビヒクル（黒色、ｎ＝７）またはリナクロチド（灰色、ｎ＝７）の１日１回の経口胃管栄養で処置したＣＶＨマウスにおけるカプサイシン（１０μＭ）ｐ≦０．０１への膀胱求心性応答を示す（２元配置ＡＮＯＶＡボンフェローニ多重比較検定）。図３Ｃは、ビヒクル（黒色、ｎ＝７）またはリナクロチド（灰色、ｎ＝７）の１日１回の経口胃管栄養で処置したＣＶＨマウスにおけるαβＭｅ−ＡＴＰ（３０μＭ）ｐ≦０．００１への膀胱求心性応答を示す（２元配置ＡＮＯＶＡボンフェローニ多重比較検定）。
【図４】図４Ａは、ビヒクル（ｎ＝２７）またはリナクロチド（ｎ＝２５）の１日１回の経口胃管栄養で処置したＣＶＨマウスからの逆行的に追跡した膀胱胸腰椎（ＴＬ）ＤＲＧニューロンの電気生理学的特性を示し、リナクロチドは、ビヒクル群（ｐ＝０．０２）に比べて基電流を顕著に上昇させる。図４Ｂは、ビヒクル（ｎ＝２７）またはリナクロチド（ｎ＝２５）の１日１回の経口胃管栄養で処置したＣＶＨマウスからの逆行的に追跡した膀胱胸腰椎（ＴＬ）ＤＲＧニューロンの電気生理学的特性を示し、リナクロチドは、ビヒクル群（ｐ＝０．０２）に比べて２×基電流で活動電位の数を顕著に低減さる。図４Ｃは、ビヒクル（ｎ＝２７）またはリナクロチド（ｎ＝２５）の１日１回の経口胃管栄養で処置したＣＶＨマウスからの逆行的に追跡した膀胱胸腰椎（ＴＬ）ＤＲＧニューロンの電気生理学的特性を示し、リナクロチドは、ビヒクル胃管栄養を受けたマウスに比べて静止膜電位に対して効果を及ぼさない。
【図５】健康マウス（ｎ＝１９）、ＣＶＨマウス（ｎ＝２２）、及びビヒクル（ｎ＝２７）またはリナクロチド（ｎ＝２５）の１日１回の経口胃管栄養で処置したＣＶＨマウスからの逆行的に追跡した膀胱胸腰椎（ＴＬ）ＤＲＧニューロンの基電流を示す。基電流は、ＣＶＨマウスで顕著に低下し、この効果は、リナクロチドの経口胃管栄養によって逆転される（ｐ≦０．０５、１元配置ＡＮＯＶＡ）。
【図６】リナクロチドの代表的製剤についての経時的な安定性試験及びリナクロチドのパーセント／ネガティブロスを示す。
【図７】リナクロチドの代表的製剤についての経時的な安定性試験及びリナクロチドのα−ケトン分解生成物（「Ｃｙｓ１−α−ケトン」）のパーセント増加を示す。
【図８】リナクロチドの代表的製剤についての経時的な安定性試験及びリナクロチドのインミダゾリジノン（ｉｍｍｄｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）分解生成物（「Ｃｙｓ１−ＩＭＤ」）のパーセント増加を示す。
【図９】リナクロチドの製剤１及び６４Ｂについての経時的な安定性試験及びリナクロチドのパーセント／ネガティブロスを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本明細書ではリナクロチドの遅延放出経口剤形（総称して、「ＤＲ」）を提供する。今日まで、リナクロチドの唯一の承認製剤は、即時放出（「ＩＲ」）を示すカプセル剤である。これらのＩＲ剤形は、その中に含まれるリナクロチドのほとんどまたは全てを上部ＧＩ内で放出する。これは、今度は、上部ＧＩ及び比較的程度は低いが下部ＧＩの両方でＧＣ−Ｃ受容体活性化及び体液分泌を引き起こす。ＩＲ剤形による上部と下部との間のＧＩ活性化及び体液分泌の差は、一部は、リナクロチドは（剤形から一旦放出されると）、タンパク質分解消化を受け、特にそれが下部ＧＩ（例えば回腸、末端回腸、回盲弁、または結腸）に到達する時までに、ＧＣ−Ｃ受容体を活性化する一部または全ての能力を失うという事実に起因する。
【００１７】
本明細書に記載のＤＲ剤形は、例えば回盲弁に最も近い下部ＧＩ内または結腸内でその中に含まれるリナクロチドのほとんどまたは全てを放出し（胃、十二指腸及び／または空腸内ではほとんどまたは全く放出しない）。従って、本発明剤形は、ＩＲ剤形より上部ＧＩにおいてより低い全体的体液分泌を達成する能力を有しながら、ＩＢＳ−ｃ、ＣＩＣを治療するため、及び胃腸痛感覚シグナル伝達を調節するための優れた有効性を改善するかまたはさらに維持する。ＩＢＳ患者は、自身の障害の症状として左下腹部痛を報告するので、ＩＢＳの痛みは結腸に由来すると考えられる。さらに、ＤＲ剤形は、理想的には下部ＧＩ関連疾患及び障害の治療に適していると考えられる。ＤＲ剤形は、胃及び上部ＧＩ内で如何なる（または小割合しか）そのリナクロチドを放出（腸内でリナクロチドの急速な消化を引き起こし得る）しないので、ＤＲ剤形の一部の好ましい実施形態は、（承認されているＩＲ形態中の量に比べて）低用量のリナクロチドを組み込むが、ＩＢＳ−ｃ及びＣＩＣの症状を治療する際にＩＲと同じ有効性レベルを維持することになる。
【００１８】
一般に、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）受容体は、胃及び腸内の上皮細胞の頂端膜側に位置する膜貫通受容体である。この受容体は、細胞外リガンド結合ドメイン、単一の膜貫通領域及びＣ末端グアニリルシクラーゼドメインを有する。リガンドがＧＣ−Ｃの細胞外ドメインに結合すると、細胞内触媒ドメインがＧＴＰからのｃＧＭＰの産生を触媒する。インビボでは、この細胞内ｃＧＭＰの増加が、腸管腔内への塩化物及び炭酸水素塩の分泌増加、管腔ｐＨ上昇、管腔ナトリウム吸収低減、体液分泌増加、及び腸管通過の加速につながる一連の事象を惹起する。ｃＧＭＰは、上皮から粘膜下層及び管腔の中へ双方向で分泌される。普通は、ＧＩ管のｐＨは、胃（ｐＨ１．５〜３）から末端回腸（ｐＨ７〜８）まで徐々に上昇した後に結腸内でｐＨ５．５〜７．０に低下する。
【００１９】
リナクロチドは、腸内の体液と電解質のバランスの制御因子である腸管ＧＣ−Ｃ受容体に結合する。リナクロチドは、アミノ酸配列Ｃｙｓ１  Ｃｙｓ２  Ｇｌｕ３  Ｔｙｒ４  Ｃｙｓ５  Ｃｙｓ６  Ａｓｎ７  Ｐｒｏ８  Ａｌａ９  Ｃｙｓ１０  Ｔｈｒ１１  Ｇｌｙ１２  Ｃｙｓ１３  Ｔｙｒ１４から成るペプチドである。本組成物では、リナクロチドのいずれの所望形態をも、例えば、ペプチドのいずれの医薬的に許容される塩または水和物、そのいずれの単離及び／または精製形態、あるいはそのいずれのジスルフィド形態でも使用可能である。リナクロチドは、Ｃｙｓ１とＣｙｓ６、Ｃｙｓ２とＣｙｓ１０、及びＣｙｓ５とＣｙｓ１３の間にジスルフィド結合を有する。
【００２０】
リナクロチドを含有するＤＲ組成物を用いて種々の障害を治療することができる。種々の実施形態において、患者は胃腸障害を患っており；患者は、胃腸運動障害、慢性偽性腸閉塞、偽性結腸閉塞、炎症性腸疾患、クローン病、十二指腸胃逆流、ディスペプシア、機能性ディスペプシア、非潰瘍性ディスペプシア、機能性胃腸障害、機能性胸やけ、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、過敏性腸症候群（例えば下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−ｄ）、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−ｃ）及び／または交互もしくは混合型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−ｍ））、術後イレウス、潰瘍性大腸炎、慢性便秘、便秘、間質性膀胱炎、前立腺炎、精巣痛、疼痛性膀胱症候群、子宮内膜症、外陰部痛、直腸痛、憩室性疾患または憩室痛、ＧＩ障害関連痛、ならびに便秘関連障害及び病態（例えば、オピエート鎮痛剤の使用に伴う便秘、手術後便秘、ならびに神経障害のみならず本明細書に記載の他の病態及び障害に伴う便秘）から成る群より選択される障害を患っている。患者は、ローマ基準（例えばローマＩＩ）に従って機能性胃腸障害（例えばＩＢＳ−ｃ）と診断され得る。
【００２１】
一部の実施形態では、ＤＲ組成物は、即時放出錠剤コアを含み、かつ腸の遠位セグメントのｐＨ条件下でのみ溶解する単位用量のリナクロチドを含有する腸溶性コーティング錠剤を含む。一部の実施形態では、腸溶性または機能性コーティングは、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））；セルロースアセタートスクシナート（ＣＡＳ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ＰＶＡ；ＰＶＰ；ＰＶＰ−ＬＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）；ポリビニルアセタートフタレート（ＰＶＡＰ）；メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー；アルギン酸ナトリウム及びステアリン酸；グアーガム；及びカルボマーから選択される。さらなる実施形態では、腸溶性コーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、ＰｌａｓＡｃｒｙｌ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＣ、またはその混合物から選択される。
【００２２】
遅延放出組成物は、いずれの有効量のリナクロチドをも含んでよい。一部の実施形態では、例えば、組成物は、０．０５μｇ〜６ｍｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、１μｇ〜２ｍｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、組成物は、２５μｇ〜２ｍｇのリナクロチド、例えば、５０μｇ〜１ｍｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、０．１μｇ〜９０μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、０．１μｇ〜４５μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、０．１μｇ〜２５μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、３６μｇ〜２９０μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．０５μｇ、０．１μｇ、０．１５μｇ、０．２５μｇ、０．５μｇ、０．７５μｇ、１μｇ、１．５μｇ、２μｇ、２．５μｇ、３μｇ、３．５μｇ、４μｇ、４．５μｇ、５μｇ、７．５μｇ、９μｇ、１０μｇ、１５μｇ、２０μｇ、２５μｇ、３０μｇ、３５μｇ、３６μｇ、４０μｇ、４５μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７２μｇ、７５μｇ、９０μｇ、１００μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、２９０μｇ、３００μｇ、３５０μｇ、４００μｇ、４５０μｇ、５００μｇ、５５０μｇ、５７９μｇ、６００μｇ、６５０μｇ、７０0μｇ、７５０μｇ、８００μｇ、８５０μｇ、９００μｇ、９５０μｇまたは１ｍｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、組成物は、１００μｇ〜６００μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、組成物は、３０μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２９０μｇ、３００μｇ、４００μｇ、５００μｇまたは６００μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、組成物は、９μｇ、１０μｇ、１５μｇ、３６μｇ、７２μｇ、７５μｇ、１４５μｇ、２９０μｇ、５７９μｇ、または６００μｇのリナクロチドを含む。
【００２３】
一部の実施形態では、組成物は、３０μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、組成物は、５０μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、組成物は、１００μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、組成物は、１４５μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、組成物は、３００μｇのリナクロチドを含む。
【００２４】
一部の実施形態では、組成物に、適量の立体障害一級アミン（例えば、アミノ酸）成分、カチオン（例えば、金属カチオン）成分、及び／またはポリマー成分を含めることによって、リナクロチドの遅延放出組成物の安定性を高めるかまたは改善できることが分かった。これらの成分は、例えば、組成物内のリナクロチドの分解（例えば、水分誘発分解反応、例えば、加水分解、脱アミド、異性化、及び／または多量体化に起因する）を阻止し、少なくし、及び／または低減させることによって、リナクロチドの遅延放出組成物の安定性を高めるかまたは向上させる。例えば、一部の実施形態では、組成物に適量のカチオン（例えば、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋）を添加するかまたは含めると、リナクロチドの酸化的分解に対する組成物の安定性を高めることが分かった。さらに、一部の実施形態では、例えば、組成物にアミノ酸（例えば、ヒスチジン）の形態で適量の立体障害一級アミンを含めると、例えば、スカベンジャーとして作用し、及び／または組成物を緩衝することによって、例えば、リナクロチドのＮ末端へのホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド等価物の求核付加に対する組成物の安定性を高めることが分かった。さらに、一部の実施形態では、組成物に適量の立体障害一級アミン（例えば、ヒスチジン）とカチオン（例えば、Ｃａ２＋）を両方とも含めると、リナクロチドの加水分解生成物及びホルムアルデヒド（Ｃｙｓ１−ＩＭＤ）生成物の形成に対する組成物の安定性を高めることが分かった。また、一部の実施形態では、遅延放出組成物に適量のポリマー（例えば、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコール）を含めると、例えば組成物内のリナクロチドの移動性及び／または反応性を低減させることによって、例えば、リナクロチドと複合体またはマトリックス（例えば、ガラス状及び／または剛性マトリックス）を形成することによって（例えば、ガラス化反応）、リナクロチドと水分子との間の水素結合形成を阻止または少なくすることによって、及び／またはリナクロチドの三次元構造的完全性を増強することによって、組成物の安定性を高めることも分かった。
【００２５】
この点で、一部の実施形態では、遅延放出医薬組成物中のリナクロチドを特有濃度またはモル比のカチオン及び立体障害一級アミンと混ぜ合わせると、例えば、カチオン及び／もしくは立体障害一級アミンならびに／または同濃度のこれらの成分を含有しない同様の組成物に比べて、組成物内のリナクロチドの安定性の相乗的増強または改善をもたらすことが分かった。一部の実施形態では、組成物は、いずれの安定化量の立体障害一級アミン成分をも含むことができる。他の実施形態では、組成物は、４００：１〜１：１の立体障害一級アミン対リナクロチドのモル比を有する。さらなる実施形態では、組成物は、２００：１〜５０：１の立体障害一級アミン対リナクロチドのモル比を有する。他の実施形態では、組成物は、１００：１〜１：１００の立体障害一級アミン（例えば、アミノ酸）対リナクロチドのモル比を有し得る。一部の実施形態では、組成物は、１００：１〜１：１の立体障害一級アミン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、９０：１〜２：１の立体障害一級アミン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、８０：１〜５：１の立体障害一級アミン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、７０：１〜１０：１の立体障害一級アミン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、６０：１〜２０：１の立体障害一級アミン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、５０：１〜３０：１の立体障害一級アミン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、４０：１〜２０：１の立体障害一級アミン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、１００：１〜２０：１の立体障害一級アミン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、１００：１〜２５：１の立体障害一級アミン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、１００：１〜３０：１の立体障害一級アミン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、１００：１〜４０：１の立体障害一級アミン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、１００：１〜５０：１の立体障害一級アミン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、１００：１〜６０：１の立体障害一級アミン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、１００：１〜７０：１の立体障害一級アミン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも５：１の立体障害一級アミン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも１０：１の立体障害一級アミン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも２０：１の立体障害一級アミン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも２５：１の立体障害一級アミン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも３０：１の立体障害一級アミン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも４０：１の立体障害一級アミン対リナクロチドのモル比を有する。
【００２６】
遅延放出組成物に含めるのに適した立体障害一級アミンは、例えば、天然起源のアミノ酸（例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メグルミン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン）、合成アミノ酸（例えば、ランチオニン、テアニンまたはは１−アミノシクロヘキサン）、アミノ糖（例えば、キトサンまたはグルコサミン）、またはその組み合わせもしくは混合物である。一部の実施形態では、組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはその混合物から選択されるアミノ酸を含む。一部の実施形態では、組成物は、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、システイン、アラニン、セリン、トレオニン、チロシン、プロリン、トリプトファン、またはその組み合わせもしくは混合物から選択されるアミノ酸を含む。一部の実施形態では、組成物は、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、またはその組み合わせもしくは混合物から選択されるアミノ酸を含む。一部の実施形態では、組成物は、ロイシン、イソロイシン、アラニン、またはその組み合わせもしくは混合物から選択されるアミノ酸を含む。一部の実施形態では、組成物は、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、またはその組み合わせもしくは混合物から選択されるアミノ酸を含む。一部の実施形態では、組成物は、ロイシン、メチオニン、アラニン、またはその組み合わせもしくは混合物から選択されるアミノ酸を含む。一部の実施形態では、組成物は、ロイシン、メチオニン、またはその混合物から選択されるアミノ酸を含む。一部の実施形態では、組成物は、ロイシン、イソロイシン、またはその混合物から選択されるアミノ酸を含む。一部の実施形態では、組成物は、ロイシン、アラニン、またはその混合物から選択されるアミノ酸を含む。一部の実施形態では、組成物は、ロイシンを含む。一部の実施形態では、組成物は、イソロイシンを含む。一部の実施形態では、組成物は、メチオニンを含む。一部の実施形態では、組成物は、アラニンを含む。一部の実施形態では、組成物は、ヒスチジンを含む。
【００２７】
遅延放出組成物は、いずれの安定化量のカチオン（例えば、金属カチオン）をも含むことができる。一部の実施形態では、組成物は、３００：１〜１：１のカチオン対リナクロチドのモル比を有する。さらなる実施形態では、組成物は、２５０：１〜３０：１のカチオン対リナクロチドのモル比を有する。他の実施形態では、組成物は、１００：１〜１：１００のカチオン対リナクロチドのモル比を有することができる。一部の実施形態では、組成物は、１００：１〜１：１のカチオン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、９０：１〜２：１のカチオン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、８０：１〜５：１のカチオン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、７０：１〜１０：１のカチオン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、６０：１〜２０：１のカチオン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、５０：１〜３０：１のカチオン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、４０：１〜２０：１のカチオン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、１００：１〜２０：１のカチオン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、１００：１〜２５：１のカチオン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、１００：１〜３０：１のカチオン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、１００：１〜４０：１のカチオン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、１００：１〜５０：１のカチオン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、１００：１〜６０：１のカチオン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、１００：１〜７０：１のカチオン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも５：１のカチオン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも１０：１のカチオン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも２０：１のカチオン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも２５：１のカチオン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも３０：１のカチオン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも４０：１のカチオン対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも６０：１のカチオン対リナクロチドのモル比を有する。
【００２８】
いずれの適切なカチオン（複数可）をも組成物に含めることができ、例えば、いずれの適切な金属カチオンまたは有機カチオンをも含めることができる。一部の実施形態では、組成物は、カルシウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、鉄、スズ、マンガン、クロム、コバルト、ニッケル、バリウム、ナトリウム、またはその組み合わせもしくは混合物から選択される金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、カルシウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、マンガン、クロム、コバルト、ニッケル、バリウム、ナトリウム、またはその組み合わせもしくは混合物から選択される金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、アルミニウム、カルシウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、またはその組み合わせもしくは混合物から選択される金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、またはその組み合わせもしくは混合物から選択される金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、二価金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、Ａｌ３＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｍｎ２＋、またはその組み合わせもしくは混合物から選択される二価金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、Ｍｇ２＋を含む。一部の実施形態では、組成物は、Ｃａ２＋を含む。一部の実施形態では、組成物は、Ｚｎ２＋を含む。一部の実施形態では、組成物は、アルミニウムを含む。
【００２９】
さらに、金属カチオンは、組成物にいずれの適切な形態でも、例えば、いずれかの適切な対イオンとのいずれかの医薬的に許容される塩の形態で添加可能である。適切な金属塩としては、例えば、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、またはその混合物が挙げられる。一部の実施形態では、組成物は、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸亜鉛、またはその任意の組み合わせもしくは混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は塩化カルシウムを含む。一部の実施形態では、組成物は塩化マグネシウムを含む。一部の実施形態では、組成物は酢酸亜鉛を含む。適切な有機カチオンとしては、例えば、水酸化アンモニウム、Ｄ−アルギニン、Ｌ−アルギニン、ｔ−ブチルアミン、酢酸カルシウム水和物、炭酸カルシウム、ＤＬ−リンゴ酸カルシウム、水酸化カルシウム、コリン、エタノールアミン、エチレンジアミン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、塩酸Ｌ−オルニチン、水酸化カリウム、塩酸プロカイン、Ｌ−プロリン、ピリドキシン、Ｌ−セリン、水酸化ナトリウム、ＤＬ−トリプトファン、トロメタミン、Ｌ−チロシン、Ｌ−バリン、カルニチン、タウリン、リンゴ酸クレアチン、アルファケトグルタル酸アルギニン、アルファケトグルタル酸オルニチン、酢酸スペルミン、塩化スペルミン、またはその組み合わせもしくは混合物が挙げられる。一部の実施形態では、有機カチオンは、Ｎ−メチルＤ−グルカミン、コリン、アルギニン、リジン、プロカイン、トロメタミン（ＴＲＩＳ）、スペルミン、Ｎ−メチル−モルホリン、グルコサミン、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン、ジアザビシクロウンデセン、クレアチン、アルギニンエチルエステル、アマンタジン、リマンタジン、オルニチン、タウリン、シトルリン、またはその組み合わせもしくは混合物から成る群より選択される。
【００３０】
組成物は、いずれの安定化量のポリマーをも含有することができる。一部の実施形態では、組成物は、組成物の総重量に対して１〜２５重量％のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の総重量に対して１〜１０重量％のポリマーを含む。
【００３１】
一部の実施形態では、組成物は、組成物の総重量に対して２〜４重量％のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜７５ｗｔ．％のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜５５ｗｔ．％のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜３５ｗｔ．％のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜３０ｗｔ．％のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜２５ｗｔ．％のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、１〜２５ｗｔ．％のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、５〜２５ｗｔ．％のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、１０〜２５ｗｔ．％のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、１５〜２５ｗｔ．％のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜２２ｗｔ．％のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、１〜２２ｗｔ．％のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、５〜２２ｗｔ．％のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、１０〜２２ｗｔ．％のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜２０ｗｔ．％のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、１〜２０ｗｔ．％のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、５〜２０ｗｔ．％のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、１０〜２０ｗｔ．％のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．０１〜１５ｗｔ．％のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．０１〜１０ｗｔ．％のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．０１〜５ｗｔ．％のポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜９５ｗｔ．％、例えば、５〜９５ｗｔ．％、１５〜９５ｗｔ．％、２５〜９５ｗｔ．％、３５〜９５ｗｔ．％、４５〜９５ｗｔ．％、０．１〜８５ｗｔ．％、１〜８５ｗｔ．％、５〜８５ｗｔ．％、１５〜８５ｗｔ．％、２５〜８５ｗｔ．％、３５〜８５ｗｔ．％、０．１〜８０ｗｔ．％、１〜８０ｗｔ．％、５〜８０ｗｔ．％、１５〜８０ｗｔ．％、２５〜８０ｗｔ．％、３５〜８０ｗｔ．％、０．１〜７５ｗｔ．％、１〜７５ｗｔ．％、５〜７５ｗｔ．％、１５〜７５ｗｔ．％、２５〜７５ｗｔ．％、３５〜７５ｗｔ．％、０．１〜６５ｗｔ．％、１〜６５ｗｔ．％、５〜６５ｗｔ．％、１５〜６５ｗｔ．％、２５〜６５ｗｔ．％、３５〜６５ｗｔ．％、０．１〜６０ｗｔ．％、１〜６０ｗｔ．％、５〜６０ｗｔ．％、１５〜６０ｗｔ．％、２５〜６０ｗｔ．％、または３５〜６０ｗｔ．％のポリマーを含む。
【００３２】
一部の実施形態では、ポリマーは、遅延放出組成物内で安定剤、保護コーティングとしても、またはフィルム形成剤としても作用する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、８０：１〜３００：１、例えば、１００：２００：１の間、１１０：１〜１９０：１、または１２０：１〜１８０：１さえのポリマー（例えば、ＰＶＰまたはＰＶＡ）対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、約８０：１より大きい、例えば、約１００：１より大きい、またはさらに約１２０：１より大きいポリマー（例えば、ＰＶＰまたはＰＶＡ）対リナクロチドのモル比を有する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、１０：１〜３００：１、例えば、８０：１〜２００：１、１００：１〜１８０：１、または１１０：１〜１５０：１さえのポリマー（例えば、ＰＶＰまたはＰＶＡ）対リナクロチドの重量比を有する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、１００：１〜５００：１、例えば、２００：１〜４００：１、２５０：１〜３５０：１、または３００：１〜３５０：１さえのポリマー（例えば、ＰＶＰまたはＰＶＡ）対リナクロチドの重量比を有する。
【００３３】
遅延放出組成物に含めるのに適したポリマーは、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール低過酸化物（ＰＶＡ−ＬＰ）、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭC）、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、メタクリル酸ポリマー、シクロデキストリン、デキストリン、デキストラン、ポリアクリル酸、キトサン、グアーガム、キサンタンガム、ポリエチレンオキシド（例えば、ポリエチレンポリプロピレンオキシド）、ポリ（ビニルスルホン酸ナトリウム）、ポリエチレングリコール、ポリ（アルギニン）、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン−コ−酢酸ビニル、ポロクサマー（例えば、ＢＡＳＦから入手可能なＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）製品）、アルギン酸塩、トレハロース、スクロース、イヌリン、またはその組み合わせもしくは混合物である。一部の実施形態では、組成物は、ＰＶＰ、ＰＶＡ、メタクリル酸ポリマー、シクロデキストリン、デキストラン、ポリアクリル酸、キトサン、グアーガム、キサンタンガム、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ（アルギニン）、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン−コ−酢酸ビニル、ポロクサマー、またはその組み合わせもしくは混合物から選択されるポリマーを含む。一部の実施形態では、組成物は、ＰＶＰ、ＰＶＡ、ポリエチレンオキシド、またはその混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、ＰＶＰ、ＰＶＡ、またはその混合物を含む。一部の実施形態では、組成物はＰＶＰを含む。一部の実施形態では、組成物はＰＶＡを含む。
【００３４】
一部の実施形態では、遅延放出組成物は、２種以上の安定剤を含む。例えば、組成物は、安定化量のポリマー及び安定化量の立体障害一級アミンを含むことができる。さらに、組成物は、安定化量のポリマー及び安定化量のカチオン（例えば、金属カチオン）を含むことができる。さらに、組成物は、安定化量の立体障害一級アミン及び安定化量のカチオン（例えば、金属カチオン）を含むことができる。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のポリマー、安定化量の立体障害一級アミン、及び安定化量のカチオン（例えば、金属カチオン）を含む。
【００３５】
一部の実施形態では、遅延放出組成物は、安定化量のＰＶＰと、ヒスチジン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはその混合物から選択される安定化量のアミノ酸とを含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のＰＶＰと、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはその混合物から選択される安定化量のアミノ酸とを含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のＰＶＰ及び安定化量のロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、またはその組み合わせもしくは混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のＰＶＰ及び安定化量のヒスチジンを含む。
【００３６】
一部の実施形態では、遅延放出組成物は、安定化量のＰＶＡと、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはその混合物から選択される安定化量のアミノ酸とを含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のＰＶＡと、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはその混合物から選択される安定化量のアミノ酸とを含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のＰＶＡ及び安定化量のロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、またはその組み合わせもしくは混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のＰＶＡ及び安定化量のロイシンを含む。
【００３７】
一部の実施形態では、遅延放出組成物は、安定化量のＰＶＰ及び安定化量のカチオン（例えば、金属カチオン）を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のＰＶＰ及び安定化量の二価金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のＰＶＰ及び安定化量のＭｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋もしくはその塩またはその組み合わせもしくは混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のＰＶＰ及び安定化量のＣａ２＋またはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のＰＶＰ及び安定化量のＭｇ２＋またはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のＰＶＰ及び安定化量のＺｎ２＋またはその塩を含む。
【００３８】
一部の実施形態では、遅延放出組成物は、安定化量のＰＶＡ及び安定化量のカチオン（例えば、金属カチオン）を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のＰＶＡ及び安定化量の二価金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のＰＶＡ及び安定化量のＭｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋もしくはその塩またはその組み合わせもしくは混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のＰＶＡ及び安定化量のＣａ２＋またはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のＰＶＡ及び安定化量のＭｇ２＋またはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のＰＶＡ及び安定化量のＺｎ２＋またはその塩を含む。
【００３９】
一部の実施形態では、遅延放出組成物は、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニンから選択される安定化量のアミノ酸；及びＭｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋もしくはその塩またはその組み合わせもしくは混合物から選択される安定化量の二価金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、ロイシン、及びイソロイシンから選択される安定化量のアミノ酸；及びＭｇ２＋、Ｃａ２＋もしくはその塩またはその組み合わせもしくは混合物から選択される安定化量の二価金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、ロイシンまたはメチオニンから選択される安定化量のアミノ酸；及びＣａ２＋、Ｚｎ２＋もしくはその塩またはその組み合わせもしくは混合物から選択される安定化量の二価金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のロイシン及び安定化量のＣａ２＋またはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のカチオン及び安定化量の立体障害一級アミンを含む。一部の実施形態では、組成物は、カチオン及び立体障害一級アミンを、少なくとも１．５:１、例えば、少なくとも２:１、少なくとも２．５:１、少なくとも３:１、少なくとも４:１、または少なくとも５:１さえのカチオン：立体障害一級アミン（例えば、Ｃａ２＋:ロイシン）のモル比（例えば、１．５：１〜５：１、例えば、２：１〜４：１のモル比）で含む。
【００４０】
一部の実施形態では、遅延放出組成物は、（ｉ）安定化量のＰＶＰまたはＰＶＡ、（ｉｉ）安定化量のロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、及び（ｉｉｉ）安定化量のＭｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋もしくはその塩またはその組み合わせもしくは混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のＰＶＰ、安定化量のロイシン、及び安定化量の金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のＰＶＡ、安定化量のヒスチジン、及び安定化量のＣａ２＋またはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のＰＶＰ、安定化量のロイシン、及び安定化量のＭｇ２＋またはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のＰＶＰ、安定化量のロイシン、及び安定化量のＺｎ２＋またはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のＰＶＡ、安定化量のロイシン、及び安定化量のＣａ２＋またはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のＰＶＡ、安定化量のロイシン、及び安定化量のＭｇ２＋またはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、安定化量のＰＶＡ、安定化量のロイシン、及び安定化量のＺｎ２＋またはその塩を含む。
【００４１】
一部の実施形態では、組成物は、（ｉ）０．１〜３０ｗｔ．％のポリマー、（ｉｉ）１００：１〜１０：１の一級アミン対リナクロチドのモル比の立体障害一級アミン（例えば、アミノ酸）、及び（ｉｉｉ）１００：１〜４０：１のカチオン対リナクロチドのモル比のカチオン（例えば、金属カチオン）を含む。一部の実施形態では、組成物は、（ｉ）５〜２５ｗｔ．％のポリマー、（ｉｉ）１００：１〜３０：１（例えば、６０：１〜３０：１または５０：１〜３０：１さえ）の一級アミン対リナクロチドのモル比の立体障害一級アミン（例えば、アミノ酸）；及び（ｉｉｉ）１００：１〜６０：１のカチオン対リナクロチドのモル比のカチオン（例えば、金属カチオン）を含む。一部の実施形態では、組成物は、（ｉ）ＰＶＰ及びＰＶＡから選択される０．１〜３０ｗｔ．％のポリマー、（ｉｉ）１００：１〜１０：１のアミノ酸対リナクロチドのモル比の、ロイシン、イソロイシン、アラニン、及びメチオニンから選択されるアミノ酸、及び（ｉｉｉ）１００：１〜４０：１のカチオン対リナクロチドのモル比の、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、及びＺｎ２＋から選択される金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、（ｉ）ＰＶＰ及びＰＶＡから選択される５〜２５ｗｔ．％のポリマー、（ｉｉ）１００：１〜３０：１（例えば、６０：１〜３０：１）のアミノ酸対リナクロチドのモル比の、ロイシン、イソロイシン、アラニン、及びメチオニンから選択されるアミノ酸、及び（ｉｉｉ）１００：１〜６０：１のカチオン対リナクロチドのモル比の、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、及びＺｎ２＋から選択される金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、（ｉ）０．１〜３０ｗｔ．％（例えば、５〜２５ｗｔ．％）のＰＶＰまたはＰＶＡ、（ｉｉ）１００：１〜３０：１（例えば、６０：１〜３０：１または５０：１〜３０：１さえ）のロイシン対リナクロチドのモル比のロイシン、及び（ｉｉｉ）１００：１〜６０：１のＣａ２＋対リナクロチドのモル比のＣａ２＋を含む。
【００４２】
一部の実施形態では、組成物は、（ｉ）４５〜９９ｗｔ．％のポリマー、（ｉｉ）１００：１〜１０：１の一級アミン対リナクロチドのモル比の立体障害一級アミン（例えば、アミノ酸）、及び（ｉｉｉ）１００：１〜４０：１のカチオン対リナクロチドのモル比のカチオン（例えば、金属カチオン）を含む。一部の実施形態では、組成物は、（ｉ）４５〜７０ｗｔ．％のポリマー、（ｉｉ）１００：１〜３０：１（例えば、６０：１〜３０：１または５０：１〜３０：１さえ）の一級アミン対リナクロチドのモル比の立体障害一級アミン（例えば、アミノ酸）、及び（ｉｉｉ）１００：１〜６０：１のカチオン対リナクロチドのモル比のカチオン（例えば、金属カチオン）を含む。一部の実施形態では、組成物は、（ｉ）ＰＶＰ及びＰＶＡから選択される４５〜９９ｗｔ．％のポリマー、（ｉｉ）１００：１〜１０：１のアミノ酸対リナクロチドのモル比の、ロイシン、イソロイシン、アラニン、及びメチオニンから選択されるアミノ酸、及び（ｉｉｉ）１００：１〜４０：１のカチオン対リナクロチドのモル比の、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、及びＺｎ２＋から選択される金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、（ｉ）ＰＶＰ及びＰＶＡから選択される４５〜７０ｗｔ．％のポリマー、（ｉｉ）１００：１〜３０：１（例えば、６０：１〜３０：１）のアミノ酸対リナクロチドのモル比の、ロイシン、イソロイシン、アラニン、及びメチオニンから選択されるアミノ酸、及び（ｉｉｉ）１００：１〜６０：１のカチオン対リナクロチドのモル比の、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、及びＺｎ２＋から選択される金属カチオンを含む。一部の実施形態では、組成物は、（ｉ）４５〜９９ｗｔ．％（例えば、４５〜７０ｗｔ．％）のＰＶＰまたはＰＶＡ、（ｉｉ）１００：１〜３０：１（例えば、６０：１〜３０：１または５０：１〜３０：１さえ）のロイシン対リナクロチドのモル比のロイシン、及び（ｉｉｉ）１００：１〜６０：１のＣａ２＋対リナクロチドのモル比のＣａ２＋を含む。
【００４３】
遅延放出組成物（例えば、遅延放出錠剤）は、いずれの１種以上の充填剤をも含み得る。適切な充填剤としては、限定するものではないが、デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、フルクトース、メチルセルロース、デキストレーツ、デキストロース、デキストラン、ラクチトール、マルトース、スクロース、ソルビトール、イソマルト、アルファ化デンプン、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、マンニトール、ゼラチン、トレハロース、エリスリトール、マルチトール、ラクトース、グルコース、またはその組み合わせ、またはその混合物が挙げられる。一部の実施形態では、充填剤はイソマルトである。一部の実施形態では、充填剤はゼラチンである。一部の実施形態では、充填剤はマンニトールである。一部の実施形態では、充填剤はアルファ化デンプンである。一部の実施形態では、充填剤は微結晶性セルロースである。
【００４４】
遅延放出組成物（例えば、遅延放出錠剤）は、いずれの適切な濃度の充填剤をも含むことができる。一部の実施形態では、例えば、組成物は、組成物の総重量に対して、０．１〜９９重量％の濃度で１種以上の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、組成物の総重量に対して、１〜９５ｗｔ．％の充填剤（複数可）の濃度で１種以上の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、組成物の総重量に対して、１０〜９０ｗｔ．％の充填剤（複数可）の濃度で１種以上の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、組成物の総重量に対して、２０〜９０ｗｔ．％の充填剤（複数可）の濃度で１種以上の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、組成物の総重量に対して、２５〜８５ｗｔ．％の充填剤（複数可）の濃度で１種以上の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、組成物の総重量に対して、３０〜８０ｗｔ．％の充填剤（複数可）の濃度で１種以上の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、組成物の総重量に対して、４０〜７０ｗｔ．％の充填剤（複数可）の濃度で１種以上の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、組成物の総重量に対して、１０〜６０ｗｔ．％の充填剤（複数可）の濃度で１種以上の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、組成物の総重量に対して、２０〜５０ｗｔ．％の充填剤（複数可）の濃度で１種以上の充填剤を含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の総重量に対して、少なくとも２０ｗｔ．％、例えば、少なくとも４０ｗｔ．％、少なくとも６０ｗｔ．％、少なくとも７０ｗｔ．％、少なくとも８０ｗｔ．％、または少なくとも９０ｗｔ．％の濃度で１種以上の充填剤を含む。
【００４５】
一部の実施形態では、遅延放出組成物（例えば、遅延放出フィルム）は、１種以上の可塑剤を含む。適切な可塑剤としては、限定するものではないが、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、グリセロール、モノアセチン、ジアセチン、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、トリエチルチトラート（ｔｉｔｒａｔｅ）、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリエチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、ソルビトールまたはその組み合わせが挙げられる。典型的実施形態では、製剤中の可塑剤の濃度は、約０〜約３０ｗｔ．％、例えば、約１〜約２０ｗｔ．％、約０〜約１０ｗｔ．％、約１〜約５ｗｔ．％、または０〜約４ｗｔ．％さえであってよい。
【００４６】
一部の実施形態では、遅延放出組成物は、フィルム形成剤、水溶性ポリマー、ｐＨ感受性ポリマー、生分解性ポリマー、またはその組み合わせを含む。本発明の経口溶解製剤に使用可能な水溶性、ｐＨ感受性、または生分解性ポリマーとしては、限定するものではないが、セルロース誘導体、合成ポリマーポリアクリラート及び天然ガムが挙げられる。例えば、本発明の経口溶解製剤に使用可能な水溶性ポリマーとしては、限定するものではないが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、アミロース、デキストラン、カゼイン、プルラン、ゼラチン、ペクチン、寒天、カラゲナン、キサンタンガム、トラガカント、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、シクロデキストリン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸、メチルメタクリラートまたはその混合物が挙げられる。典型的実施形態では、製剤中の水溶性ポリマーの濃度は、約２０重量％〜約９０重量％、好ましくは約４０重量％〜約８０重量％であり得る。
【００４７】
一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、６．０の閾値ｐＨを有するＥｕｄａｇｒｉｔ（登録商標）Ｌ１００である。一部実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、７．０の閾値ｐＨを有するＥｕｄａｇｒｉｔ（登録商標）Ｓ１００である。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、５．６の閾値ｐＨを有するＥｕｄａｇｒｉｔ（登録商標）Ｌ−３０Ｄである。一部実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、６．８の閾値ｐＨを有するＥｕｄａｇｒｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄである。一部実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、５．５の閾値ｐＨを有するＥｕｄａｇｒｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５である。一部実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、５．０の閾値ｐＨを有するポリビニルアセテートフタレートである。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、４．５〜４．８の閾値ｐＨを有するフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、５．２の閾値ｐＨを有するフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース５０である。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、５．４の閾値ｐＨを有するフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース５５である。一部実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、４．８の閾値ｐＨを有するセルロースアセテートトリメリエート（ｔｒｉｍｅｌｌｉａｔｅ）である。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、５．０の閾値ｐＨを有する酢酸フタル酸セルロースである。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、上記ｐＨ感受性ポリマーの組み合わせを含む。
【００４８】
当業者は、本開示の恩恵を受けて、他の成分を含めて遅延放出組成物の１つ以上の特性を増強させ得ることを理解することになる。一部の実施形態では、例えば、遅延放出組成物は、１種以上の崩壊剤、潤沢剤、固化防止添加剤、抗菌剤、消泡剤、乳化剤、界面活性剤、緩衝剤、及び／または着色剤を含み得る。
【００４９】
適切な崩壊剤としては、例えば、寒天、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングルコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、及びその混合物が挙げられる。一部の実施形態では、崩壊剤はクロスポビドンである。一部の実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【００５０】
適切な潤沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水添植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ  ＵＳＡ）、合成シリカの凝固エアロゾル（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．，Ｐｌａｎｏ，ＴＸ  ＵＳＡ）、発熱性二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ，Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ  ＵＳＡ）、及びその混合物が挙げられる。
【００５１】
適切な固化防止添加剤としては、例えば、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド二酸化ケイ素、タルク、グリセリル、及びその混合物が挙げられる。
【００５２】
例えば、リナクロチド組成物の防腐剤として使用し得る適切な抗菌添加剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメルソール（ｔｈｉｍｅｒｓｏｌ）、チモール、及びその混合物が挙げられる。
【００５３】
組成物は、いずれの適切な医薬的に許容される担体または媒体をも含んでよい。適切な医薬的に許容される担体としては、例えば、いずれかの溶媒、分散剤、ｐＨ緩衝剤、コーティング、吸収促進剤、制御放出剤、及び１種以上の不活性な賦形剤（例えば、充填剤、デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶性セルロース、希釈剤、潤沢剤、結合剤、崩壊剤）等が挙げられる。さらに、組成物は、いずれの望ましい追加成分、添加剤、及び／または種、例えば、界面活性添加剤、分散添加剤、保水剤、懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、崩壊剤、防腐剤、着色料、香味料等をも含有することができる。一部の実施形態では、組成物は、リナクロチドと相互作用する１種以上のイオン種を含む。
【００５４】
組成物は、いずれの適切なｐＨ緩衝剤をも含むことができる。一部の実施形態では、ｐＨ緩衝剤は、リナクロチドの等電点に達するのに十分な量で組成物中に存在する。この点で、組成物は、いずれの所望ｐＨをも有することができる。一部の実施形態では、組成物は、２〜５のｐＨ（例えば、２〜４．５のｐＨ、２〜４のｐＨ、２．５〜４のｐＨ、２．５〜３．５のｐＨ、２．５〜３のｐＨ、または３のｐＨさえ）を有する。
【００５５】
一部の実施形態では、組成物は、リナクロチド及び加水分解生成物、例えば、下構造を含むかまたは有する加水分解生成物を含む。
【化２】
2018516937.tif 000003
【００５６】
組成物は、いずれの所望濃度の加水分解生成物をも含有することができる。一部の実施形態では、組成物は、１０ｗｔ．％未満の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、７ｗｔ．％未満の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、６ｗｔ．％未満の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、５ｗｔ．％未満の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、４ｗｔ．％未満の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、３ｗｔ．％未満の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、２ｗｔ．％未満の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％未満の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．０１〜１０ｗｔ．％の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜７ｗｔ．％の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜５ｗｔ．％の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜５ｗｔ．％の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１〜５ｗｔ．％の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜４ｗｔ．％の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜４ｗｔ．％の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１〜４ｗｔ．％の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜３ｗｔ．％の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜３ｗｔ．％の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１〜３ｗｔ．％の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜２．５ｗｔ．％の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜２．５ｗｔ．％の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１〜２．５ｗｔ．％の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜２ｗｔ．％の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜２ｗｔ．％の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１〜２ｗｔ．％の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜１．５ｗｔ．％の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜１．５ｗｔ．％の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜１ｗｔ．％の加水分解生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜１ｗｔ．％の加水分解生成物を含む。
【００５７】
一部の実施形態では、組成物は、リナクロチド及び酸化生成物、例えば、下記構造を含むかまたは有する酸化生成物を含む。
【化３】
2018516937.tif 000004
【００５８】
これとは別に、またはこれに加えて、組成物は、リナクロチドと、上記表示構造を有するが、６つの表示システイニル硫黄のいずれか１つ以上で酸化が起こる酸化生成物とを含む。組成物は、いずれの所望濃度の酸化生成物をも含有することができる。一部の実施形態では、組成物は、１０ｗｔ．％未満の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、７ｗｔ．％未満の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、６ｗｔ．％未満の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、５ｗｔ．％未満の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、４ｗｔ．％未満の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、３ｗｔ．％未満の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、２ｗｔ．％未満の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％未満の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．０１〜１０ｗｔ．％の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜７ｗｔ．％の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜５ｗｔ．％の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜５ｗｔ．％の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１〜５ｗｔ．％の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜４ｗｔ．％の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜４ｗｔ．％の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１〜４ｗｔ．％の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜３ｗｔ．％の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜３ｗｔ．％の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１〜３ｗｔ．％の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜２．５ｗｔ．％の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜２．５ｗｔ．％の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１〜２．５ｗｔ．％の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜２ｗｔ．％の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜２ｗｔ．％の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１〜２ｗｔ．％の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜１．５ｗｔ．％の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜１．５ｗｔ．％の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜１ｗｔ．％の酸化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜１ｗｔ．％の酸化生成物を含む。
【００５９】
一部の実施形態では、組成物は、リナクロチド及びアセチル化生成物、例えば、下記構造を含むかまたは有するアセチル化生成物を含む。
【化４】
2018516937.tif 000005
【００６０】
組成物は、いずれの所望濃度のアセチル化生成物をも含有することができる。一部の実施形態では、組成物は、１０ｗｔ．％未満のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、７ｗｔ．％未満のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、６ｗｔ．％未満のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、５ｗｔ．％未満のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、４ｗｔ．％未満のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、３ｗｔ．％未満のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、２ｗｔ．％未満のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１ｗｔ．％未満のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．０１〜１０ｗｔ．％のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜７ｗｔ．％のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜５ｗｔ．％のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜５ｗｔ．％のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１〜５ｗｔ．％のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜４ｗｔ．％のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜４ｗｔ．％のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１〜４ｗｔ．％のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜３ｗｔ．％のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜３ｗｔ．％のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１〜３ｗｔ．％のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜２．５ｗｔ．％のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜２．５ｗｔ．％のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１〜２．５ｗｔ．％のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜２ｗｔ．％のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜２ｗｔ．％のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１〜２ｗｔ．％のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜１．５ｗｔ．％のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜１．５ｗｔ．％のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．１〜１ｗｔ．％のアセチル化生成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜１ｗｔ．％のアセチル化生成物を含む。
【００６１】
一部の実施形態では、リナクロチドと、下記：
ｉ．ペプチド（「Ｃｙｓ１−ＩＭＤ」）またはその医薬的に許容される塩であって、
【化５】
2018516937.tif 000006
のアミノ酸構造を含む、ペプチド；
ｉｉ．加水分解ペプチド（「Ａｓｐ７」）またはその医薬的に許容される塩であって、
【化６】
2018516937.tif 000007
のアミノ酸構造を含む、ペプチド；
ｉｉｉ．アセチル化ペプチド（「Ｃｙｓ１−Ｎ−アセチル」）またはその医薬的に許容される塩であって、
【化７】
2018516937.tif 000008
のアミノ酸構造を含む、ペプチド；
ｉｖ．リナクロチドトリスルフィドペプチドまたはその医薬的に許容される塩であって、Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒのアミノ酸配列を含み、追加の硫黄原子が、６つのシステイニル硫黄のいずれか１つに付着し得る、ペプチド；
ｖ．ペプチド（「Ｄｅｓ−Ｔｙｒ１４」）またはその医薬的に許容される塩であって、
【化８】
2018516937.tif 000009
のアミノ酸構造を含む、ペプチド；または
ｖｉ．ペプチド（Ｃｙｓ１−α−ケトン）またはその医薬的に許容される塩であって、
【化９】
2018516937.tif 000010
のアミノ酸構造を含む、ペプチド
から選択される１種以上のペプチドとを含む、医薬組成物を提供する。
【００６２】
一部の実施形態では、Ｃｙｓ１−α−ケトンペプチドは、その水和形またはその医薬的に許容される塩で存在することがあり、該ペプチドは、下記アミノ酸構造を含む。
【化１０】
2018516937.tif 000011
当業者は、Ｃｙｓ１−α−ケトンペプチドが、その水和形及びケトン形との間で容易に変換することを認識するであろう。
【００６３】
一部の実施形態では、Ｃｙｓ１−α−ケトンペプチドは、組成物の約１５重量％未満、組成物の約１０重量％未満、組成物の約７重量％未満、組成物の約５重量％未満、組成物の約４重量％未満、組成物の約３重量％未満、組成物の約２重量％、組成物の約１．５重量％未満、または組成物の約１重量％未満を構成する。他の典型的実施形態では、Ｃｙｓ１−α−ケトンペプチドは、組成物の約０．０１重量％〜約１５重量％、組成物の約０．０５重量％〜約１０重量％、組成物の約０．０５重量％〜約７重量％、または組成物の約０．０５重量％〜約５重量％を構成する。
【００６４】
一部の実施形態では、Ｃｙｓ１−ＩＭＤペプチドは、組成物の約１５重量％未満、組成物の約１０重量％未満、組成物の約７重量％未満、組成物の約５重量％未満、組成物の約４重量％未満、組成物の約３．５重量％未満、組成物の約３重量％未満、組成物の約２重量％未満、または組成物の約１重量％未満を構成する。他の典型的実施形態では、Ｃｙｓ１−ＩＭＤペプチドは、組成物の約０．０１重量％〜約１５重量％、組成物の約０．０５重量％〜約１０重量％、組成物の約０．０５重量％〜約７重量％または組成物の約０．０５重量％〜約５重量％を構成する。
【００６５】
一部の実施形態では、加水分解ペプチド（「Ａｓｐ７」）は、組成物の約１５重量％未満、組成物の約１０重量％未満、組成物の約７重量％未満、組成物の約５重量％未満、組成物の約４重量％未満、組成物の約３．５重量％未満、組成物の約３重量％未満、組成物の約２重量％未満、または組成物の約１重量％未満を構成する。他の典型的実施形態では、加水分解ペプチド（「Ａｓｐ７」）は、組成物の約０．０１重量％〜約１５重量％、組成物の約０．０５重量％〜約１０重量％、組成物の約０．０５重量％〜約７重量％、または組成物の約０．０５重量％〜約５重量％を構成する。
【００６６】
一部の実施形態では、アセチル化ペプチド（「Ｃｙｓ１−Ｎ−アセチル」）は、組成物の約１５重量％未満、組成物の約１０重量％未満、組成物の約７重量％未満、組成物の約５重量％未満、組成物の約４重量％未満、組成物の約３．５重量％未満、組成物の約３重量％未満、組成物の約２重量％未満、または組成物の約１重量％未満を構成する。他の典型的実施形態では、アセチル化ペプチド（「Ｃｙｓ１−Ｎ−アセチル」）は、組成物の約０．０１重量％〜約１５重量％、組成物の約０．０５重量％〜約１０重量％、組成物の約０．０５重量％〜約７重量％、または組成物の約０．０５重量％〜約５重量％を構成する。
【００６７】
一部の実施形態では、リナクロチドトリスルフィドペプチドは、組成物の約１５重量％未満、組成物の約１０重量％未満、組成物の約７重量％未満、組成物の約５重量％未満、組成物の約４重量％未満、組成物の約３．５重量％未満、組成物の約３重量％未満、組成物の約２重量％未満、または組成物の約１重量％未満を構成する。他の典型的実施形態では、リナクロチドトリスルフィドペプチドは、組成物の約０．０１重量％〜約１５重量％、組成物の約０．０５重量％〜約１０重量％、組成物の約０．０５重量％〜約７重量％または組成物の約０．０５重量％〜約５重量％を構成する。
【００６８】
一部の実施形態では、Ｄｅｓ−Ｔｙｒ１４ペプチドは、組成物の約１５重量％未満、組成物の約１０重量％未満、組成物の約７重量％未満、組成物の約５重量％未満、組成物の約４重量％未満、組成物の約３．５重量％未満、組成物の約３重量％未満、組成物の約２重量％未満、または組成物の約１重量％未満を構成する。他の典型的実施形態では、Ｄｅｓ−Ｔｙｒ１４ペプチドは、組成物の約０．０１重量％〜約１５重量％、組成物の約０．０５重量％〜約１０重量％、組成物の約０．０５重量％〜約７重量％または組成物の約０．０５重量％〜約５重量％を構成する。
【００６９】
一部の実施形態では、組成物は、リナクロチド及びいずれの所望濃度のマルチマーをも含む。一部の実施形態では、組成物は、１０ｗｔ．％未満のマルチマー（複数可）を含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜１ｗｔ．％のマルチマー（複数可）を含む。
【００７０】
一部の実施形態では、組成物は、有効量のリナクロチド及びいずれの所望量の還元型リナクロチドをも含む。本明細書で使用する場合、用語「還元型リナクロチド」は、システインアミノ酸間にジスルフィドを有しないリナクロチドを指す。一部の実施形態では、組成物は、１０ｗｔ．％未満の還元型リナクロチドを含む。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜１ｗｔ．％の還元型リナクロチドを含む。
【００７１】
一部の実施形態では、組成物は、有効量のリナクロチド及びいずれの所望量のスクランブル型リナクロチドをも含む。本明細書で使用する場合、用語「スクランブル型リナクロチド」は、Ｃｙｓ１とＣｙｓ１０との間、Ｃｙｓ１とＣｙｓ１３との間、Ｃｙｓ１とＣｙｓ５との間、Ｃｙｓ１とＣｙｓ２との間、Ｃｙｓ２とＣｙｓ６との間、Ｃｙｓ２とＣｙｓ１３との間、Ｃｙｓ２とＣｙｓ５との間、Ｃｙｓ５とＣｙｓ６との間、及び／またはＣｙｓ５とＣｙｓ１０との間にジスルフィド結合を有するリナクロチドを指す。一部の実施形態では、組成物は、０．５〜１ｗｔ．％のスクランブル型リナクロチドを含む。一部の実施形態では、組成物は、１０ｗｔ．％未満のスクランブル型リナクロチドを含む。
【００７２】
一部の実施形態では、組成物は、約１０ｗｔ．％未満の総分解物濃度を有する。一部の実施形態では、組成物は、約８ｗｔ．％未満の総分解物濃度を有する。一部の実施形態では、組成物は、約７ｗｔ．％未満の総分解物濃度を有する。一部の実施形態では、組成物は、約６．５ｗｔ．％未満の総分解物濃度を有する。一部の実施形態では、組成物は、約６ｗｔ．％未満の総分解物濃度を有する。一部の実施形態では、組成物は、約５．５ｗｔ．％未満の総分解物濃度を有する。一部の実施形態では、組成物は、約５ｗｔ．％未満の総分解物濃度を有する。一部の実施形態では、組成物は、約４ｗｔ．％未満の総分解物濃度を有する。一部の実施形態では、組成物は約３ｗｔ．％未満の総分解物濃度を有する。一部の実施形態では、組成物は、約２．５ｗｔ．％未満の総分解物濃度を有する。一部の実施形態では、組成物は、約２ｗｔ．％未満の総分解物濃度を有する。一部の実施形態では、組成物は、約１ｗｔ．％未満の総分解物濃度を有する。
【００７３】
一部の実施形態では、薬物の微粒子（例えば、マイクロカプセルまたはマイクロスフェア）を調製するために用いる技術である噴霧乾燥によって組成物を調製することができる。噴霧乾燥ペプチドは、一般的に溶解時にそれらの生物学的活性を保持し、均一な粒径及び球状を含めた有用な物理的特性を有し得る。さらに、噴霧乾燥によって調製される微粒子は自由に流動することが多く、このことは、錠剤の形成及びカプセルの充填等の医薬品製造プロセスに役立つ。噴霧乾燥プロセスは、それらが臨床的及び商業的製造のために容易にスケールアップ可能であることからも有用である。一実施形態では、噴霧緩衝液は、ＨＣｌ、ヒスチジン、１．５％ＰＶＡ及び０．６％タルクを含む。この製剤を用いて、３６〜２９０μｇのより低い薬用量範囲をもたらすことができる。
【００７４】
組成物は、投与されると、胃腸管の標的領域で溶解してリナクロチドを放出することになる。製剤は、いくつかの異なる要因によって決まる期間にわたってリナクロチドを放出し得る。これらの要因としては、製剤の寸法、リナクロチドの濃度、及びリナクロチドが製剤全体にわたってどのように分散しているかがある。例えば、製剤の厚さ及び表面積を変えることによって、溶解速度を調整することができる。厚い製剤は、他の点では同様の薄い製剤よりゆっくり溶解することになり、高用量のリナクロチドの投与に望ましいことがある。
【００７５】
一部の実施形態では、遅延放出組成物は、目標ｐＨ条件で約６０分未満の崩壊速度を有する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、目標ｐＨ条件で約３０分未満の崩壊速度を有する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、目標ｐＨ条件で約２５分未満の崩壊速度を有する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、目標ｐＨ条件で約２０分未満の崩壊速度を有する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、目標ｐＨ条件で約１５分未満の崩壊速度を有する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、目標ｐＨ条件で約１０分未満の崩壊速度を有する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的環境に侵入した後、約３０分未満で崩壊する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的環境に侵入した後、約２５未満で崩壊する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的環境に侵入した後、約２０分未満で崩壊する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的環境に侵入した後、約１５分未満で崩壊する。
【００７６】
一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的環境への侵入から６０分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約７５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的環境への侵入から３０分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約７５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的環境への侵入から３０分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約８０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的環境への侵入から３０分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約８５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的環境への侵入から３０分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約９０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的環境への侵入から３０分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約９５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的環境への侵入から３０分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約９９％を放出する。
【００７７】
一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的環境への侵入から１５分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約４０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的環境への侵入から１５分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約５０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的環境への侵入から１５分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約６０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的環境への侵入から１５分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約７０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的環境への侵入から１５分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約８０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的環境への侵入から１５分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約８５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的環境への侵入から１５分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約９０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的環境への侵入から１５分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約９５％を放出する。
【００７８】
一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的環境への侵入から約２〜約２時間で、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約８０％を放出する。
【００７９】
一部の実施形態では、遅延放出組成物は、５より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約７５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、５より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約８０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、５より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約８５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、５より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約９０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、５より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約９５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、５より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約９９％を放出する。
【００８０】
一部の実施形態では、遅延放出組成物は、７より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約７５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、７より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約８０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、７より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約８５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、７より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約９０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、７より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約９５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、７より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含まれるリナクロチドの少なくとも約９９％を放出する。
【００８１】
一部の実施形態では、回腸、末端回腸、または結腸へのリナクロチドの送達のためにリナクロチドＤＲ組成物を調合する。
【００８２】
一部の実施形態では、結腸へのリナクロチドの送達のためにリナクロチドＤＲ組成物を調合する。
【００８３】
本組成物を用いて、ＧＣ−Ｃ受容体のアゴニストによる治療に応答性である他の疾患、障害、または病態を治療することができる。本組成物を用いて、患者（例えば、哺乳動物またはヒト）のいずれの胃腸障害及び／もしくは病態またはそれと関連する炎症もしくは疼痛を治療することができる。本発明の遅延放出組成物を用いて種々の病態を治療できるが、特に胃腸障害、例えば過敏性腸症候群（「ＩＢＳ」）（例えば、便秘を伴うＩＢＳ「ＩＢＳ−ｃ」、下痢を伴うＩＢＳ「ＩＢＳ−ｄ」、または便秘と下痢を伴う混合型ＩＢＳ「ＩＢＳ−ｍ」）、便秘（例えば、慢性特発性便秘）、結腸癌、憩室炎、間質性膀胱炎、及び腹部痛または内臓痛等の治療に適している。
【００８４】
このような適切な胃腸障害及び病態としては、限定するものではないが、過敏性腸症候群、便秘を伴う過敏性腸症候群、結腸癌、ディスペプシア（機能性ディスペプシアまたは非潰瘍性ディスペプシアを含めて）、胃腸運動障害、機能性胃腸障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、機能性胸やけ、胃不全麻痺、慢性偽性腸閉塞（または偽性結腸閉塞）、ならびに便秘、例えば、慢性便秘、オピオイド誘発性便秘、手術後便秘（術後イレウス）、及び神経障害性障害に関連する便秘またはその症状の組み合わせ（過敏性腸症候群と慢性便秘の組み合わせ等）、神経障害性障害に関連する便秘（例えば、パーキンソン病に関連する便秘）、嚢胞性繊維症もしくは甲状腺疾患に関連する便秘に関連する障害及び病態も挙げられる。一部の実施形態では、１つ以上の胃腸障害または病態と診断された患者（例えば、哺乳動物またはヒト）の胃腸障害の治療方法であって、有効量の組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８５】
一部の実施形態では、胃腸障害の治療方法であって、治療が必要な患者に、治療的に有効な量の本明細書に記載の組成物を投与することを含む方法。胃腸障害は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、機能性胃腸障害、胃食道逆流症、機能性胸やけ、炎症性腸疾患、ディスペプシア、憩室炎痛、内臓痛、もしくは腹部痛、前立腺炎、精巣痛、腹部もしくは内臓の炎症、疼痛性膀胱症候群、子宮内膜症、外陰部痛、または直腸痛から成る群より選択される。一部の実施形態では、便秘は、慢性便秘、特発性便秘、慢性特発性便秘、術後イレウスが原因の便秘、またはオピエート使用に起因する便秘である。他の実施形態では、過敏性腸症候群は、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−ｃ）、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−ｄ）または混合型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−ｍ）である。
【００８６】
一部の実施形態では、本組成物を用いて便秘、便秘を伴う過敏性腸症候群、及び内臓痛を治療することができる。他の実施形態では、本組成物を用いて、他のＧＩ障害症状に比べて内臓痛または腹部痛を優先的に治療することができる。
【００８７】
上述したように、リナクロチドは、粘膜下／側底空間へのｃＧＭＰによって媒介されると考えられる腹部痛を低減させることが以前に示された。しかしながら、腸管の還元性環境のため、経口リナクロチド用量の多くは、遠位結腸に到達する前に分解されると考えられる。リナクロチドで治療されたヒトボランティアにおいては、経口用量の約５％しか大便に見られない。本明細書に記載の組成物は、下部ＧＩを標的にするリナクロチドの遅延放出（「ＤＲ」）組成物であり、より高い用量のリナクロチドの結腸への送達を可能にすることによって、種々のＧＩ障害関連痛の緩和に対するリナクロチドの有効性を改善することができる。そのようなものとして、一実施形態では、本明細書に記載の組成物は下部ＧＩの治療に有用である。
【００８８】
リナクロチドの該ＤＲ組成物は、主に（完全に）下部ＧＩでリナクロチドを放出する可能性を有することになる。結果として、例えば、ＤＲ製剤または組成物は、下部ＧＩ関連障害を治療する高い能力を有することになる。さらに、例えば、上部ＧＩにおいてＧＣ−Ｃ受容体を活性化しないことによって、それは全体的な腸液分泌をより少なくすることになるので、即時放出剤形より低い有害事象（例えば下痢）の発生率をもたらす能力を有し得る。このことがあると同時に、疼痛等のＧＩ障害の症状を治療するためのリナクロチドの有効性を維持するかまたは改善さえすることになる。
【００８９】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、一般的腹部痛、憩室性疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）関連痛、慢性もしくは急性放射線直腸障害（放射線直腸炎とも呼ばれる）、直腸痛、慢性肛門周囲痛、消散性肛門直腸痛、肛門部痛、慢性裂肛、術後肛門部痛、過活動膀胱症候群、腹圧性尿失禁、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、癌関連痛、胃腸管新生物関連痛、一般的骨盤痛、子宮内膜症、睾丸痛、慢性前立腺炎、前立腺痛、外陰部痛、尿道症候群、陰茎痛、肛門周囲痛、潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎、及びクローン病から成る群より選択される内臓痛に関連する疾患または症状の治療に有用である。１つの特定実施形態では、本明細書に記載の組成物は、膀胱痛症候群の治療に有用である。別の特定実施形態では、本明細書に記載の組成物は、過活動膀胱症候群（例えば膀胱過敏症または大腸炎誘発膀胱求心性活動亢進を含めて）の治療に有用である。
【００９０】
さらに別の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、間質性膀胱炎の治療に有用である。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、子宮内膜症の治療に有用である。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、肛門部痛の治療に有用である。
【００９１】
一部の実施形態では、障害の治療方法であって、治療が必要な患者に、治療的に有効な量の本明細書に記載の組成物を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、障害は、結腸直腸／局所転移性結腸直腸癌、腸ポリープ、バレット食道、胃腸管癌、肺癌、上皮細胞の癌または前癌性成長もしくは転移性成長、ポリープ、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、胃癌、膀胱癌、肝臓癌、食道癌及び精巣癌から選択される癌である。
【００９２】
一部の実施形態では、胃腸管の癌もしくは過形成の予防または胃腸管の癌もしくは過形成の再発の予防が必要な患者の該予防方法であって、有効量の組成物または経口剤形を該患者に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、癌または過形成は、結腸直腸癌、腸ポリープまたは胃腸の上皮細胞の前癌性成長もしくは転移性成長である。一部の実施形態では、組成物または経口剤形を有効量のＣＯＸ−２インヒビターと同時または逐次投与する。高選択的及び選択的ＣＯＸ−２インヒビターの例としては、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、スリンダク、ジクロフェナク、メロキシカム及びエトドラクが挙げられる。ＣＯＸ−２を阻害する非選択的ＮＳＡＩＤとしては、ナプロキセン、イブプロフェン、サリチル酸ナトリウム及びジフルニサルが挙げられる。本明細書で使用する場合、用語「予防する」または「予防すること」は、本明細書に記載の組成物で治療されたことがない患者と比較して癌もしくは過形成の発症（すなわち、疾患の臨床症状前の期間）または再発を抑止し、遅延させ、及び／または癌もしくは過形成を発症するリスクを低減させることを意味する。
【００９３】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物及び経口剤形で小児患者の胃腸障害を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、１つ以上の胃腸障害または病態と診断された小児患者の胃腸障害を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の組成物または経口剤形を患者に投与することを含む。一部の実施形態では、限定するものではないが、ＧＩ運動障害、過敏性腸症候群、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−ｃ）、混合型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−ｍ）、慢性便秘、慢性特発性便秘、オピオイド誘発便秘、手術後便秘（術後イレウス）、神経因性障害に関連する便秘、嚢胞性繊維症もしくは甲状腺疾患に関連する便秘、ディスペプシア（機能性ディスペプシアまたは非潰瘍性ディスペプシアを含めて）、胃不全麻痺、胃腸運動障害、機能性胃腸障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、機能性胸やけ、慢性偽性腸閉塞（または偽性結腸閉塞）、内臓痛、腹部痛、骨盤痛、肛門裂傷痛、外陰部痛関連痛、子宮内膜症関連痛、線維筋痛関連痛、機能性腹部痛、間質性膀胱炎痛、憩室炎、憩室炎関連痛、及びセリアックスプルー関連痛を含めた胃腸障害を治療するために組成物及び経口剤形を使用する方法を提供する。一部の実施形態では、小児患者のＩＢＳ−ｃ、ＩＢＳ−ｍまたは慢性便秘（例えば、慢性特発性便秘）を本明細書に記載の組成物及び経口剤形で治療する方法を提供する。一部の実施形態では、ＩＢＳ−ｃの治療が必要な小児患者の該治療方法を提供する。一部の実施形態では、慢性特発性便秘の治療が必要な小児患者の該治療方法を提供する。
【００９４】
一部の実施形態では、方法は、疼痛の治療または緩和が必要な患者の治療または緩和方法であって、治療的に有効な量の本明細書に記載の組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、疼痛は、内臓痛；腹部痛；骨盤痛；または胃腸障害、性病、膀胱痛症候群、憩室炎痛、前立腺炎、精巣痛、子宮内膜症、外陰部痛、直腸痛、もしくは間質性膀胱炎に関連する疼痛から選択される。一部の実施形態では、疼痛は、骨盤痛、直腸炎関連痛、肛門裂傷痛、外陰部痛関連痛、子宮内膜症関連痛、線維筋痛関連痛、機能性腹部痛、間質性膀胱炎痛、性病関連痛、憩室炎、憩室炎関連痛、及びセリアックスプルー関連痛から選択される。
【００９５】
別の実施形態では、方法は、腸運動増加が必要な患者の腸運動増加方法であって、有効量の組成物を患者に投与することを含む。腸運動は、消化プロセス中に胃腸管を介して食物を移動させるための胃、腸、結腸及び直腸の自発的な協調不和及び収縮を伴う。一部の実施形態では、障害は、術後イレウス、またはオピエート使用に起因する便秘である。
【００９６】
典型的実施形態では、方法は、投与が必要な患者に治療的に有効な量の医薬組成物を投与することを含み得る。対象の望ましい結果（望ましい治療及び／または症状緩和等）を達成するために必要とされるリナクロチドまたはその医薬的に許容される塩を含む組成物の有効量は、治療される障害の独自性及び重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重等のいくつかの了解要因によって決まる。
【００９７】
一部の実施形態では、投与が必要な小児患者に錠剤、カプセル剤またサシェ剤として組成物または経口剤形を投与する。一部の実施形態では、組成物を含むサシェ剤を開けて、その中身をアップルソース等の食物に振りかけるか、またはアップルソース等の食物もしくは水等の飲物にかき混ぜながら入れる。一部の実施形態では、カプセル剤を水等の流体で丸ごと飲み込むか、あるいはカプセル剤を開けて、食物もしくは飲物に振りかけるかまたはかき混ぜながら入れる。錠剤は、丸ごと飲み込めるか、粉砕してかき混ぜながら食物もしくは飲物に入れることができ、または咀嚼錠として調合可能である。
【００９８】
医薬組成物の投与が疾患また障害に有効な治療レジメンである対象または患者は、好ましくはヒトであるが、臨床治験またはスクリーニングもしくは活性実験の状況における実験動物を含め、いずれの動物であってもよい。従って、当業者は容易に理解できるように、本明細書に記載の方法、化合物及び組成物は、いずれの動物への投与にも、特に哺乳動物への投与に特に適しており、動物としては、決して限定するものではないが、ヒト、げっ歯動物及び非げっ歯動物、例えばネコ科もしくはイヌ科対象等、家畜動物、例えば限定するものではないが、ウシ科、ウマ科、ヤギ科、ヒツジ科、及びブタ科対象等、野生動物（野生にいるかまたは動物園にいるかにかかわらず）、研究動物、例えばマウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ等、例えば、獣医学医療用途のニワトリ、シチメンチョウ、ナキドリ等の鳥類種が挙げられる。
【００９９】
一部の実施形態では、リナクロチド組成物を直腸投与のための直腸用剤形として調合することができる。直腸用剤形としては、限定するものではないが、直腸座剤、直腸フォームまたはエアロゾル、浣腸剤、直腸ゲル及び直腸軟膏が挙げられる。一部の実施形態では、投与が必要な患者に直腸用剤形を投与することができる。一部の実施形態では、直腸用剤形は、腹部痛もしくは直腸痛、肛門裂傷からの疼痛、潰瘍性大腸炎、クローン病または炎症性腸疾患を治療するために患者に投与可能である。一部の実施形態では、直腸用剤形を小児患者または老齢患者に投与することができる。
【０１００】
一部の実施形態では、成人ヒトに対するリナクロチドの有効用量範囲は、経口で１日当たり２５μｇ〜６ｍｇである。一部の実施形態では、用量範囲は、経口で１日当たり１５μｇ〜２ｍｇである。一部の実施形態では、成人ヒトに対する用量範囲は、経口で１日当たり５０μｇ〜１ｍｇ（例えば、１５μｇ、３０μｇ、５０μｇ、７２μｇ、１００μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、２９０μｇ、３００μｇ、３５０μｇ、４００μｇ、４５０μｇ、５００μｇ、５５０μｇ、５７９μｇ、６００μｇ、６５０μｇ、７００μｇ、７５０μｇ、８００μｇ、８５０μｇ、９００μｇ、９５０μｇまたは１ｍｇ）である。一部の実施形態では、成人ヒトに対する用量範囲は、経口で１日当たり３０μｇ〜３００μｇである。一部の実施形態では、用量範囲は、経口で１日当たり１００μｇ〜６００μｇである。一部の実施形態では、用量は、経口で１日当たり３０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、３００μｇ、４００μｇ、５００μｇまたは６００μｇのリナクロチドである。一部の実施形態では、用量は、経口で１日当たり５０μｇのリナクロチドである。一部の実施形態では、用量は、経口で１日当たり１００μｇのリナクロチドである。一部の実施形態では、用量は、経口で１日あたり１４５μｇのリナクロチドである。一部の実施形態では、用量は、経口で１日当たり２００μｇのリナクロチドである。一部の実施形態では、用量は、経口で１日当たり２９０μｇのリナクロチドである。一部の実施形態では、用量は、経口で１日当たり３００μｇのリナクロチドである。一部の実施形態では、用量は、経口で１日当たり５００μｇのリナクロチドである。一部の実施形態では、用量は、経口で１日当たり６００μｇのリナクロチドである。
【０１０１】
一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、経口で１日当たり０．０５μｇ〜２ｍｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、経口で１日当たり０．０５μｇ〜１００μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、経口で１日当たり０．１μｇ〜９０μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、経口で１日当たり０．１μｇ〜５０μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、経口で１日当たり０．１μｇ〜２５μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、経口で１日当たり０．１μｇ〜１０μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、経口で１日当たり０．１μｇ〜５μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、経口で１日当たり０．１μｇ〜１μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、経口で１日当たり０．１μｇ〜０．５μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、経口で１日当たり０．１μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、経口で１日当たり０．１５μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、経口で１日当たり０．２５μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、経口で１日当たり０．５μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、経口で１日当たり３．５μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、経口で１日当たり１５μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、経口で１日当たり３６μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、経口で１日当たり４５μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、経口で１日当たり６０μｇである。一部の実施形態では、リナクロチドの有効小児用量範囲は、経口で１日当たり９０μｇである。一部の実施形態では、単位剤形と１日用量が等価である。
【０１０２】
一部の実施形態では、単位剤形を１日のいつでも食物とともに、１日のいつでも食物を伴わずに、夜間絶食後に食物とともに（例えば、朝食とともに）投与する。一部の実施形態では、単位剤形を１日１回、１日２回または１日３回投与する。一部の実施形態では、１、２または３つの単位剤形が、リナクロチドの１日経口用量を含有することになる。患者に投与する化合物の正確な量は、担当医師の責任となる。しかしながら、使用する用量は、患者の年齢及び性別、治療する正確な障害、及びその重症度を含めたいくつかの要因によって決まることになる。
【０１０３】
一部の実施形態では、組成物を単剤療法として投与する。一部の実施形態では、組成物は、有効量のリナクロチドから本質的に成る。一部の実施形態では、組成物は、有効量のリナクロチドから成る。
【０１０４】
一部の実施形態では、例えば、遅延放出錠剤または遅延放出カプセル剤の形態で組成物を患者に直接投与する。一部の実施形態では、患者（例えば、高齢または小児患者）への投与前に、組成物を食物または飲物の上または中で溶解させ、崩壊させ及び／または混合する。一部の実施形態では、患者（例えば、高齢または小児患者）への投与前に、必要に応じて安定剤（複数可）、防腐剤（複数可）、甘味料（複数可）等を含有する液体、溶液、または流体中で組成物を溶解または崩壊させる。一部の実施形態では、組成物は、複数用量組成物であり、すなわち、２、３、５、７、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０またはそれより多くの１日用量のリナクロチドを含有する。
【０１０５】
他の実施形態では、組成物を併用療法の一部として投与する。例えば、本発明の化合物が有用である疾患もしくは病態の治療、予防、抑制、及び／または寛解に用いる他の薬物または療法と組み合わせて組成物を使用してよい。リナクロチドは、他の投薬との共投与または共調合が可能である。一実施形態では、リナクロチド組成物は、限定するものではないが、ヒスタミン−２受容体アゴニスト（Ｈ２Ａ）及び／またはプロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）等の酸抑制剤を含めた胃腸障害の治療に用いる他の投薬との共投与が可能である。一実施形態では、リナクロチド組成物は、メサラミン等の５−ＡＳＡを含めた胃腸障害の治療に用いる他の投薬との共投与が可能である。
【０１０６】
従って、このような他の薬物（複数可）は、一般的に用いられる経路及び量で、本発明の化合物と同時または逐次的に使用可能である。本発明の化合物を１種以上の他の薬物と同時に使用するとき、本発明の化合物に加えて他の該薬物を含有する医薬単位剤形を利用してよい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の活性成分をも含有する医薬組成物が含まれる。
【０１０７】
リナクロチド組成物の生物活性を評価するためにいくつかの方法を使用することができ、限定するものではないが、イムノアッセイ（例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ）、ラジオイムノアッセイ、免疫放射線アッセイ、ゲル電気泳動（例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、及び／または高性能毛管電気泳動（ＨＰＣＥ）が挙げられる。一部の実施形態では、リナクロチドを固定し、リナクロチドをグアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣＣ）とインキュベートし、ＧＣＣ結合リナクロチドをＧＣＣに対する抗体とインキュベートし、ＧＣＣ抗体結合リナクロチドをＧＣＣ抗体に対する蛍光標識抗体とインキュベートし、プレートリーダーを用いて蛍光強度を測定することによってＧＣＣ抗体に結合したリナクロチドを検出することを含む方法によって組成物の生物活性を評価する。次に、溶液の蛍光読取値に基づいて薬物濃度を計算することができる。
【０１０８】
例えば、リナクロチド組成物の生物活性を下記方法を用いて評価及び定量化し得るが、他の方法も利用可能である。組成物を４．５のｐＨを有する６０ｍｌのリン酸緩衝液を含有するメスフラスコに添加し、フラスコを６０分間振盪させる。次に０．２ｍｌの上清を除去し、ＧＣ−Ｃ受容体で被覆した９６ウェルプレートの１つ以上のウェルに添加する。プレートを密封し、３７℃で２時間インキュベートする。インキュベーションの最後に、試料を除去し、プレートをリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄する。次に遮断緩衝液中のフルオレセインイソシアナート（ＦＩＴＣ）で標識したＧＣ−Ｃ（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｉｎｃ．から入手可能である）を用いて、結合リナクロチドを室温で１時間インキュベートする。インキュベーション後、ウェルをＰＢＳで洗浄する。例えば、プレートリーダーを用いて、最終生成物の蛍光強度を検出する。次に溶液の蛍光読取値に基づいてリナクロチド濃度を計算する。
【０１０９】
定義
本明細書で使用する場合、特に指定のない限り、用語「遅延放出」は、実質的に全てのリナクロチドが製剤、組成物、または剤形中にもはや残存しなくなるように、組成物が胃腸管の標的領域で溶解、融解、崩壊、液化等することを意味する。遅延放出組成物には、徐放組成物、胃保持性組成物、標的放出組成物（例えば、結腸放出組成物、または回盲弁を標的にする組成物等）、持続放出組成物及び／またはその組み合わせが含まれる。
【０１１０】
本明細書で使用する場合、特に指定のない限り、用語「遅延放出組成物」（「ＤＲ」）は、組成物が経口投与直後以外の時点でリナクロチドを放出する剤形であることを意味する。
【０１１１】
本明細書で使用する場合、特に指定のない限り、用語「持続放出組成物」は、組成物が投与後長期間にわたってリナクロチドを放出する剤形であることを意味する。これは、即時放出組成物に比べて投与頻度の低減を可能にする。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、特に指定のない限り、本明細書では「崩壊」及び「放出」を用いて、実質的に全てのリナクロチドが製剤形態中にもはや残存しなくなるような、例えば、５もしくは７より高いｐＨ、またはリン酸緩衝溶液中及び３７±１℃で維持される口腔環境において、リナクロチドを含むカプセル、フィルム、ビーズ、または錠剤が溶解、融解、崩壊、液化等することを意味する。
【０１１３】
組成物からのリナクロチドの放出を指すとき、特に指定のない限り、本明細書では用語「から放出された」を用いて、リナクロチドがもはや組成物の形を保たないことを意味する。
【０１１４】
本明細書で使用する場合、特に指定のない限り、用語「標的環境への侵入」は、標的器官もしくはそのセグメントにおける患者内、または例えば、５もしくは７より高いｐＨを有する、リナクロチド放出を意図したＧＩのセグメント内での組成物の接触を意味する。
【０１１５】
本明細書で使用する場合、特に指定のない限り、用語「下部胃腸（ＧＩ）」は、胃腸管の遠位セグメント、例えば、回腸、末端回腸、回盲弁、または結腸を意味する。
【０１１６】
本明細書で使用する場合、特に指定のない限り、用語「上部胃腸（ＧＩ）」は、胃腸管の近接セグメント、例えば、胃、十二指腸、及び／または空腸を意味する。
【０１１７】
本明細書で使用する場合、特に指定のない限り、「安定剤」は、安定化量で組成物に含まれる、組成物のポリマー、立体障害一級アミン（例えば、アミノ酸）、またはカチオン（例えば、金属カチオン）成分を指す。例えば、ポリマー安定剤は、安定化量で組成物に含まれるポリマーである。同様に、立体障害一級アミン安定剤は、安定化量で組成物に含まれる立体障害一級アミンである。さらに、カチオン性安定剤は、安定化量で組成物に含まれるカチオンである。
【０１１８】
本明細書で使用する場合、特に指定のない限り、「安定化量」は、該成分が、安定化量の同成分を有しない同様の組成物に比べて、組成物中のリナクロチドの安定性を高める、組成物内のポリマー、立体障害一級アミン（例えば、アミノ酸）、または金属カチオン成分の濃度を指す。
【０１１９】
本明細書で使用する場合、特に指定のない限り、用語「実質的に全て」は、少なくとも約９０％、例えば、少なくとも約９５％または少なくとも約９９％さえを意味する。
【０１２０】
本明細書で使用する場合、特に指定のない限り、用語「単離された及び精製された」は、例えば、ＨＰＬＣを用いてクロマトグラフィー純度によって測定した場合に、少なくとも９５パーセント純粋（例えば、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、または少なくとも９９％さえ純粋）を意味する。
【０１２１】
本明細書で使用する場合、特に指定のない限り、「治療的に有効な量」は、状態、障害または病態を治療するために哺乳動物に投与すると、治療を果たすのに十分である（下記定義どおり）リナクロチドまたはその医薬的に許容される塩の量を意味する。「治療的に有効な量」は、化合物、疾患及びその重症度ならびに治療すべき哺乳動物の年齢、性別、体重、健康状態及び応答性に応じて異なることになる。例えば、リナクロチド、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療的に有効な量は、過敏性腸症候群、便秘型過敏性腸症候群、慢性便秘、オピオイド誘発便秘、及び／またはディスペプシアを含めた胃腸障害を治療するために有効な量であり得る。
【０１２２】
本明細書で使用する場合、特に指定のない限り、「医薬的に許容される」とは、動物もしくはヒトにおけるインビボ使用に関して生物学的または医薬的に適合性であることを意味し、好ましくは、動物、さらに特にヒトにおける使用に関して、連邦もしくは州政府の規制機関によって認可されているかまたは米国薬局方もしくは他の一般的に認められている薬局方に列挙されていることを意味する。
【０１２３】
本明細書で使用する場合、特に指定のない限り、本明細書では用語「治療する」をその全ての動詞形で用いて、対象の障害の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、予防、及び／または管理することを意味し、該障害には、例えば、過敏性腸症候群、便秘型過敏性腸症候群、慢性便秘、オピオイド誘発便秘、ディスペプシア、またはそれらの症状の組み合わせ等の胃腸障害が含まれる。本発明の意義の範囲内で、用語「治療する」は、発症（すなわち、疾患の臨床症状前の期間）を抑止し、遅延させ及び／または疾患を発症するかもしくは悪化させるリスクを低減させることをも意味する。用語「治療」は、上記定義どおりの「治療する」行為を意味する。
【０１２４】
本明細書で使用する場合、特に指定のない限り、用語「添加剤」は、医薬的に許容される添加剤を指す。医薬的に許容される添加剤としては、限定ではなく結合剤、崩壊剤、分散添加剤、潤沢剤、滑剤、酸化防止剤、コーティング添加剤、希釈剤、界面活性剤、香味添加剤、保水剤、吸収促進添加剤、制御放出添加剤、固化防止添加剤、抗菌剤（例えば、防腐剤）、着色料、乾燥剤、可塑剤及び色素が挙げられる。
【０１２５】
本明細書で使用する場合、特に指定のない限り、「賦形剤」は、いずれの医薬的に許容される添加剤、充填剤、結合剤、または薬剤でもある。
【０１２６】
本明細書で使用する場合、特に指定のない限り、「ストレス条件」は、４０℃及び７５％の相対湿度（ＲＨ）を指す。
【０１２７】
本明細書で使用する場合、特に指定のない限り、用語「約」及び「ほぼ」は、当業者が決定する場合に特定値について許容可能な誤差範囲内を意味し、これは部分的に、どのようにその値を測定または決定するか、すなわち、測定システムの限界によって決まることになる。例えば、「約」は、当該技術分野の実践を通じて、１または１を超える標準偏差以内を意味し得る。あるいは、組成物に関して「約」は、ある範囲のプラスまたはマイナス２０％まで、好ましくは１０％までを意味し得る。あるいは、特に生物系又はプロセスに関して、この用語は、ある値の１桁以内、好ましくは５倍以内、さらに好ましくは２倍以内を意味し得る。特定値は、本明細書及び特許請求の範囲に記載され、特に指定のない限り、用語「約」は、特定値に関して許容可能な誤差範囲内を意味する。
【０１２８】
本明細書で言及する全ての重量パーセント（すなわち、「重量％」及び「ｗｔ．％」及びｗ／ｗ）は、特に指定のない限り、医薬組成物の総重量に対して測定される。
【０１２９】
本明細書では、組成物に言及するために使用するとき、用語「から本質的に成る」、及びその異形を用いて、組成物がリナクロチドと他の望ましい医薬的に不活性な添加剤、賦形剤、及び／または成分（例えば、ポリマー、立体障害一級アミン、カチオン、充填剤、結合剤、担体、賦形剤、希釈剤、崩壊添加剤、潤沢剤、溶媒、分散剤、コーティング添加剤、吸収促進添加剤、加水分解生成物、ホルムアルデヒドイミン生成物、酸化生成物、アセチル化生成物、アミド分解生成物、マルチマー、制御放出添加剤、固化防止添加剤、抗菌添加剤、防腐剤、甘味添加剤、着色料、香味料、乾燥剤、可塑剤、色素等）とを含み、他の活性な医薬成分（複数可）を含まないことを意味する。
【実施例】
【０１３０】
実施例
本開示を読むとすぐに当業者には、本発明が包含する多くの変形及び等価物が明らかになるので、以下の実施例は、本発明の単なる例示であり、決して本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
【０１３１】
単位用量のリナクロチドを含有するコア即時放出錠剤を含む腸溶性コーティング錠剤を、腸の遠位セグメントのｐＨ条件下でのみ溶解するコーティングで被覆することができ、その結果、リナクロチドは下部ＧＩ管で放出されることになる。
【０１３２】
リナクロチドまたはその医薬的に許容される塩は、当該技術分野で知られる標準的手法、例えば、標準的手法を用いる化学合成または組換え発現後の精製を利用してを製造及び精製可能である。
【０１３３】
ビーズ用リナクロチドコーティング溶液の調製：約３２ｇ〜４２ｇの精製水を塩酸と混合して、ｐＨが１．５〜２．０の溶液を作製する。カチオンを使用する場合、所望濃度を与える量でカチオンを溶液に加え、清澄溶液をもたらすのに十分な時間溶液を混合する。立体障害一級アミンを使用する場合、所望濃度を与える量で立体障害一級アミンを溶液に加え、清澄溶液をもたらすのに十分な時間溶液を混合する。次に、必要に応じて、酸化防止剤等の他の添加剤を加える。溶液のｐＨを調べ、必要ならば、塩酸を加えて、１．５〜２．０のｐＨを有する溶液を生成する。次に結合剤を溶液に加えてから清澄溶液をもたらすのに十分な時間混合物を撹拌する。所望量のリナクロチドを溶液に加え、３０〜１００分間混合してコーティング溶液を得る。
【０１３４】
一実施形態では、コーティング溶液は、リナクロチド、ヒスチジン、１．５％ＰＶＡ及び０．６％タルクを含む。この製剤を用いて３０〜３００μｇの投薬範囲を作り出すことができる。
【０１３５】
活性ビーズの調製：約３０〜３６ｇの乾燥微結晶性セルロースビーズをミニカラム流動床コーターに添加する。積層する前に微結晶性セルロースビーズを流動化及び加熱する。次に、コーティング溶液をビーズに積層する。入口温度、噴霧速度、微粒化圧力、及び空気体積を制御することによって噴霧温度を２４℃〜５５℃で制御する。全コーティング溶液をビーズに積層した後、ビーズを乾燥させる。このプロセスの生成物を活性ビーズと呼ぶ。
【０１３６】
実施例１
遅延放出リナクロチド錠剤
リナクロチドを調合して遅延薬物放出用錠剤にすることができる。等体積のビーズに比べて、錠剤はずっと小さい比表面積を有し、このことは、錠剤が湿気、酸化、脱アミド等の環境要因によって誘発される分解する傾向を低減させる可能性がある。さらに、錠剤のより小さい表面積は、腸溶性コーティングが必要なとき、剤形の表面を覆うために必要なコーティング材料がずっと少ないので有利になり得る。
【０１３７】
腸溶性コーティングを錠剤コーティングパンに加えてよく、遅延放出ビーズに用いるコーティングを錠剤のために使用して遅延放出錠剤を形成することができる。錠剤上のコーティングポリマーの量は、錠剤のサイズ、形状及び表面特性に応じて５から６０％（重量増加）まで異なり得る。サブコートを錠剤に適用して、リナクロチドを腸溶性または機能性コートから分離することができる。
【０１３８】
実施例２
腸溶性コーティング錠剤
【表１】
2018516937.tif 000012
【０１３９】
製造プロセス：
Ａ．錠剤
ＰＶＰ、ヒスチジン及び塩化カルシウムを水に溶かし、ｐＨを２に調整し、リナクロチドを溶かすことによって造粒溶液を調製することができる。流動床内で造粒溶液を充填剤イソマルト上に噴霧することによって造粒を行なう。造粒の最後に、顆粒を３０分間乾燥させる。次に顆粒を、イソマルト、クロスポビドン、ステアリン酸Ｍｇ及びタルクを含む錠剤成分と、均一になるまでブレンドし、圧縮して錠剤にする。
【０１４０】
Ｂ．腸溶性コーティング
錠剤コーティングのため、リナクロチドコア錠剤をパンコーターに入れて３５℃まで温める。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ懸濁液による錠剤コーティングを開始し、生成物温度を２８℃〜３２℃、及び微粒化空気圧を３バールに維持する。コーティングの最後に、錠剤を排出、循環空気オーブンに入れて４０℃で２時間乾燥させる。
同様に、他の腸溶性コーティング、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｓ、エチルセルロース、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＡＰ、ＣＡＰ、ＣＡＳ等を利用して種々の重量増加で遅延放出錠剤を形成してもよい。
【０１４１】
実施例３
リナクロチドを含む遅延放出組成物
リナクロチドを含む遅延放出カプセル剤を調合して、回腸または結腸を標的にすることができる。リナクロチド錠剤、カプセル剤、または硬ゼラチンカプセルに含有されたリナクロチドコーティングビーズの腸溶性コーティングに基づくｐＨ誘発放出を含むように組成物を調合する。さらに二価カチオン及びアミノ酸等の安定化添加剤を含むように組成物を調合してもよい。ＰＶＡは、結合剤としてのみならず、リナクロチドと腸溶性コーティングとの間の保護層としても使用可能である。リナクロチドまたはＰＶＡオーバーコートを有するリナクロチド（ビーズ、カプセル剤または錠剤として）を、ＧＩ管の回腸内で７という適正なｐＨで放出するｐＨ依存様式で溶解する追加の腸溶性コーティング（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  ３０Ｄ−５５）でコーティングしてもよい。腸溶性コーティングは異なるタイプのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）を併用するブレンド−異なる比（例えば５０／５０比）のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００；種々の比のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５；種々の比のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０ＤＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳまたはＥＣから成ってもよい。組成物はさらに、クエン酸トリエチル等の可塑剤を含めた他の賦形剤を含んでよい。コーティングはさらに、懸濁固体として崩壊剤を含んで、関連性のあるｐＨ誘発放出を促進し、結果としてクロスカルメロースナトリウム／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとして混合系をもたらすことができる。加工の容易さのため、粘着防止剤（例えば、タルク、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００またはＰｌａｓＡｃｒｙｌ（商標））を用いてビーズが粘着しないようにすることができる。
【０１４２】
さらに、２種のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）コーティングを利用して、部分的に中和したコーティング系を含め、ＧＩ管の所望ｐＨ領域に到着した時点での迅速な放出を確実にすることができる。２種のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）フィルムの一方にリン酸水素カリウム等の緩衝剤を含めることができる。オルタナティブな非Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ｐＨ依存性フィルムコーティングとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、例えばＡｑｏａｔ（登録商標）ＡＳ−ＨＦ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ、例えばＡｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標））またはシェラックが挙げられる。
【０１４３】
実施例４
典型的ペプチドの含量及び純度の測定
リナクロチド、インミダゾリジノン（ｉｍｍｄｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）分解生成物（「Ｃｙｓ１−ＩＭＤ」）、及びα−ケトン分解生成物（「Ｃｙｓ１−α−ケトン」）は、参照によってここに援用するＵＳ２０１０／００４８４８９、ＵＳ２０１３／０１９０２３８、及びＵＳ２０１５／００９４２７２に記載どおりに測定及び精製可能である。一般的に、リナクロチドの含量及び純度は、ＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎＲｅｖ  Ａ.０９．０３ソフトウェアまたはその等価物を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００  ＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて逆相グラジエント液体クロマトグラフィーにより決定可能である。ＹＭＣ  Ｐｒｏ（商標）Ｃ１８カラム（寸法：３．０×１５０ｍｍ、３．５ｕｍ、１２０Å；Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）または等価物を用いて４０℃で維持する。移動相Ａ（ＭＰＡ）は、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水から成り、移動相Ｂ（ＭＰＢ）は、０．１％トリフルオロ酢酸を含む９５％アセトニトリル：５％水から成る。リナクロチドの溶出は、２８分で０％から４７％のＭＰＢのグラジエント後に４分で１００％ＭＰＢへの勾配によって達成され、１００％ＭＰＢで５分保持し、カラムを洗浄する。１分で０％ＭＰＢへ戻すことによってカラムの再平衡を行なった後に１００％ＭＰＡで１０分保持する。流速は０．６ｍＬ／分であり、２２０ｎｍのＵＶで検出する。
【０１４４】
実施例５
インビトロ薬物放出試験
コーティング錠剤からのリナクロチド放出は、ＵＳＰ  ＸＸＩＶ  ＩＩ型パドル溶解装置（モデルＰＴＷＳ，Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ，Ｈａｉｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いる溶解試験で評価可能である。試験は、３７．０±０．５℃で維持した９００ｍｌの溶解媒体中１００ｒｐｍのパドル速度で、三通り行う。最初に胃滞留をシミュレートするため０．１Ｎ塩酸（ｐＨ１．２）中で３０分間または２時間、次に小腸のｐＨ条件と類似する各種ｐＨ及びイオン組成物の緩衝媒体中で６時間錠剤を試験する。リナクロチド放出は、２種の公定緩衝媒体、すなわち、０．０６７Ｍの混合リン酸ナトリウム及びリン酸カリウム（Ｓｏｒｅｎｓｅｎ）緩衝液ならびに０．０５Ｍのリン酸カリウム緩衝液中でｐＨ６．８〜７．４にてのみならず、イオン組成が腸液に類似するｐＨ７．４の多電解質塩溶液（Ｈａｎｋｓ）緩衝液中でも評価可能である。脱イオン水を用いて新たに全ての緩衝液を調製し、使用前にヘリウムでスパージすることによって脱気する。剤形から放出されるリナクロチドの量は、実施例４に記載どおりに逆相グラジエント液体クロマトグラフィーによって決定可能である。
【０１４５】
実施例６
リナクロチド錠剤の放出プロファイル
３つの遅延放出製剤について種々のｐＨでリナクロチド錠剤の放出プロファイルを試験した。試料１８１−６４Ｂは、１００μｇ用量のリナクロチド、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩのサブコート、ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄの機能性コート及びタルクを含有する。試料１８１−６４Ｃは、１００μｇ用量のリナクロチド、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩのサブコート、ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＰｌａｓＡｃｒｙｌ（商標）の機能性コートを含有する。ロット１８１−６４Ｂ及びロット１８１−６４Ｃについての放出プロファイルを図１に提供する。
【０１４６】
実施例７
リナクロチド錠剤の調製
下記コア錠剤成分：プラセボ基剤、リナクロチド７５０μｇ／２２５ｍｇ基剤、及び前造粒充填剤を最初に調製することによって遅延放出錠剤を調製することができる。
【０１４７】
造粒物製造プロセス：
錠剤圧縮前のブレンディングのため錠剤成分を別々の造粒物に調製することができる。別々の錠剤成分、例えば、プラセボ基剤及び前造粒充填剤基剤の使用は、とりわけ、錠剤の安定性及び放出プロファイルに有利な特性をもたらした。例えば、表２に列記する全ての錠剤成分を湿式造粒によって別々に調製し、圧縮前にブレンドするかまたは一緒にブレンドし、湿式造粒用の混合物として加工することができた。別のプロセスでは、表２に列挙する全ての錠剤成分を乾式造粒によって別々に調製し、圧縮前にブレンドするかまたは一緒にブレンドし、乾式造粒用の混合物として加工することができた。別のプロセスでは、圧縮のために錠剤成分を直接ブレンドする。好ましいプロセスでは、前造粒充填剤基剤及び／またはプラセボ基剤を湿式造粒を介して調製し、乾燥させた後に７５０μｇ／２２５ｍｇのリナクロチド基剤と混合する。湿式造粒プロセスによってまたはＷｕｒｓｔｅｒコーティングプロセスによってリナクロチド基剤を調製することができた。この好ましいプロセスは、加工中のリナクロチドへの水分曝露を減らし、錠剤コア中の残留水分を最小限にすることによって、錠剤の安定性のさらなる増加を示した。
【０１４８】
【表２】
2018516937.tif 000013
【０１４９】
次に適切な錠剤プレス機で２２５ｍｇのコア錠剤重量を目標にして上記ブレンドを圧縮する。有孔パンコーター内で、４％ｗ／ｗの重量増加でサブコート（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ）を加える。コーティングの間に水分の取込みが最小限に維持されるようにコーティング条件を設定及びモニターすべきである。乾燥減量（ＬＯＤ）によって測定すると、サブコート錠剤は１．５％以下のＬＯＤを有するべきである。有孔パンコーター内で、サブコート錠剤上に機能性コートを加える。機能性コートは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００のどれかである。５ｍｇのポリマー重量／ｃｍ２（錠剤面積）で機能性コートを適用する。これは、機能性コーティングの間に約４．５％の総ポリマー重量増加になる。コーティングの間に水分の取込みが最小限に維持されるようにコーティング条件を設定及びモニターすべきである。乾燥減量によって測定すると、機能性コート錠剤は２．０％以下のＬＯＤを有するべきである。
【０１５０】
プラセボ基剤の調製：
表３は、プラセボ基剤造粒用処方を示す。
【表３】
2018516937.tif 000014
【０１５１】
表４の原材料を最初に調剤することによって、プラセボ基剤調製物を調製し得る。
【表４】
2018516937.tif 000015
【０１５２】
混合容器の重さを量り、この容器に２６８２．１±５．０ｇの処理水を添加する。ミキサーをセットし、水を撹拌し始める。撹拌しながら水にＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）を加え、タイマーを起動する。溶液を覆い、撹拌しながら７０℃に加熱し、材料が目視で溶解するまで温度を維持する。
【０１５３】
溶液のｐＨを塩酸で１．５に調整する。撹拌しながら溶液に塩化カルシウム二水和物を加える。溶解するまで混合する。撹拌しながら溶液にＬ−ヒスチジンを加える。約１５分間撹拌する。この初期ｐＨを記録する。溶液のｐＨを塩酸で５．０に調整する。溶液の最終ｐＨ及び塩酸添加を記録する。全ての材料が溶解するまで混合する。混合しながら、溶液のｐＨを塩酸で２．５に調整する。溶液の最終ｐＨ及び塩酸添加を記録する。２５Ｌのボウル、混合羽根及びチョッパーを用いる造粒に合わせて正しく高せん断造粒機を確実に設置する。１６メッシュスクリーンを通して微結晶性セルロースを造粒機のボウルに入れる。添加する造粒溶液の正味の重量を計算する。下記パラメーターで混合しながら約３００ｇ／分の速度で造粒機内に造粒溶液をポンプで吸い上げる：羽根車速度１（２９０ｒｐｍ、５．５ｍ／秒の先端速度）、チョッパー速度１（１７６０ｒｐｍ）。造粒機を停止し、ボウルの側面及び底部をこすり取る。下記パラメーターに従って、さらに３分間混合する：羽根車速度１（２９０ｒｐｍ、５．５ｍ／秒の先端速度）、チョッパー速度１（１７６０ｒｐｍ）。ポリバッグの重さを量り、完成湿式造粒物をその中に排出する。造粒物を秤量する。湿式造粒物を乾燥のためＦＬＭ−３流動床に移す。以下の概算設定を用いて造粒物を乾燥させる。造粒物ＬＯＤが１．２％水分以下になるまで乾燥させる。重さを量ったポリバッグの中に乾燥造粒物を排出する。
【０１５４】
【化１１】
2018516937.tif 000016
設定は推奨設定に過ぎず、最適乾燥に合わせて調整してよい。
【０１５５】
＃３０メッシュ篩を通して乾燥造粒物を篩い分ける。ポリバッグの重さを量り、乾燥造粒物をその中に排出する。造粒物を秤量する。乾燥造粒物を乾燥剤とともにホイル密封バッグに梱包する。
【０１５６】
リナクロチド基剤の調製（すなわち、７５０μｇ／２２５ｍｇ）：
表５は、７５０μｇ／２２５ｍｇの基剤造粒物用の処方を表す。
【表５】
2018516937.tif 000017
【０１５７】
最初に表６の原材料を調剤することによって、７５０μｇ／２２５ｍｇ基剤造粒物を調製することができる。
【表６】
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【０１５８】
混合しながら、リナクロチドを造粒溶液に加える。溶解するまで混合する。２５Ｌのボウル、混合羽根及びチョッパーを用いる造粒に合わせて正しく高せん断造粒機を確実に設置する。１６メッシュスクリーンを通して微結晶セルロースを造粒機のボウルに入れる。下記パラメーターで混合しながら約３００ｇ／分の速度で造粒機内に造粒溶液をポンプで吸い上げる：羽根車速度１（２９０ｒｐｍ、５．５ｍ／秒の先端速度）、チョッパー速度１（１７６０ｒｐｍ）。ポリバッグの重さを量り、完成湿式造粒物をその中に排出する。造粒物を秤量する。湿式造粒物を乾燥のために流動床に移す。以下の概算設定を用いて造粒物を乾燥させる。造粒物ＬＯＤが１．２％水分以下になるまで乾燥させる。重さを量ったポリバッグの中に乾燥造粒物を排出する。
【０１５９】
【化１２】
2018516937.tif 000019
注記：設定は推奨設定に過ぎず、最適乾燥に合わせて調整してよい。
【０１６０】
＃３０メッシュ篩を通して乾燥造粒物を篩い分ける。ポリバッグの重さを量り、乾燥造粒物をその中に排出する。造粒物を秤量する。乾燥造粒物を乾燥剤とともにホイル密封バッグに梱包する。
【０１６１】
前造粒充填剤の調製：
表７は、前造粒充填剤用の処方を表す。
【表７】
2018516937.tif 000020
【０１６２】
最初に表８の原材料を調剤することによって充填剤調製物を調製することができる。
【表８】
2018516937.tif 000021
【０１６３】
次にステンレススチール容器の風袋重量を記録する。容器の重さを量り、所要量の処理水を容器に量り入れる。ジャケット付きケトルに水を移す。ミキサーをセットしてケトル中の水を撹拌し始める。撹拌しながら水にＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）（ポリビニルアルコール）を加えてタイマーを起動する。溶液を覆い、撹拌しながら７０℃に加熱し、目視で材料が溶解するまで温度を維持する。加熱中の蒸発による水の減量を計算する。この量の処理水を溶液に加える。微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びマンニトールをそれぞれ高せん断造粒機のボウルに加える。下記パラメーターに従って約２分間混合する：羽根車速度１（２９０ｒｐｍ、５．５ｍ／秒の先端速度）、チョッパー速度１（１７６０ｒｐｍ）。下記パラメーターで混合しながら約３００ｇ／分の速度で造粒機内に２２１７±５ｇの造粒溶液をポンプで吸い上げる：羽根車速度１（２９０ｒｐｍ、５．５ｍ／秒の先端速度）、チョッパー速度１（１７６０ｒｐｍ）。造粒機を停止し、ボウルの側面及び底部をこすり取る。下記パラメーターに従って、さらに３０秒〜１分間混合する：羽根車速度１（２９０ｒｐｍ、５．５ｍ／秒の先端速度）、チョッパー速度１（１７６０ｒｐｍ）。ポリバッグの重さを量り、完成湿式造粒物をその中に排出する。造粒物を秤量する。２Ａ３７５Ｑ０３７６３スクリーンを備えるＣｏｍｉｌに湿式造粒物を５〜１０％のパワーで通す。湿式造粒物を乾燥のためＦＬＭ−３流動床に移す。以下の概算設定を用いて造粒物を乾燥させる。造粒物ＬＯＤが１．０％水分以下になるまで乾燥させる。重さを量ったポリバッグの中に乾燥造粒物を排出する。
【０１６４】
【化１３】
2018516937.tif 000022
設定は推奨設定に過ぎず、最適乾燥に合わせて調整してよい。
【０１６５】
Ｃｏｍｉｌ、円形羽根車、２Ａ０４５Ｒ０３１３７スクリーンを用いて造粒物を製粉する。ポリバッグの重さを量り、その中に乾燥かつ製粉した造粒物を排出する。造粒物を秤量する。乾燥造粒物を乾燥剤とともにホイル密封バッグに梱包する。
【０１６６】
実施例８
２５μｇ錠剤のブレンディングン及び圧縮
実施例１３の手順に従い、リナクロチドの２５μｇ用量錠剤を表９の処方で調製することができる。
【表９】
2018516937.tif 000023
【０１６７】
最初に、表１０の原材料を調剤する。
【表１０】
2018516937.tif 000024
【０１６８】
プレブレンド：８ｑｔブレンダーを設置し、７５０μｇ／２２５ｍｇの基剤及びプラセボ基剤を添加する。蓋を閉じて１０分間ブレンドする。ポリバッグの重さを量り、その中にプレブレンドを排出する。
【０１６９】
サブブレンドＡ：６５０ｇのプレブレンドを１６ｑｔｖ−ブレンダーに添加する。サブブレンドＡ用の前造粒充填剤を１６ｑｔｖ−ブレンダーに添加する。蓋を閉じて１０分間ブレンドする。サブブレンドＡ用のステアリン酸マグネシウムを４０メッシュスクリーンに通す。１６ｑｔｖ−ブレンダーに添加する。蓋を閉じて３分間ブレンドする。ポリバッグの重さを量り、その中にブレンドを排出する。
【０１７０】
サブブレンドＢ：６５０ｇのプレブレンドを１６ｑｔｖ−ブレンダーに添加する。サブブレンドＢ用の前造粒充填剤を１６ｑｔｖ−ブレンダーに添加する。蓋を閉じて１０分間ブレンドする。サブブレンドＢ用のステアリン酸マグネシウムを４０メッシュスクリーンに通す。１６ｑｔｖ−ブレンダーに添加する。蓋を閉じて３分間ブレンドする。ポリバッグの重さを量り、その中にブレンドを排出する。
【０１７１】
圧縮：０．３２インチのｓｃ工具を備えるＫｏｒｓｃｈ  ＸＬ１００錠剤プレス機を０．３２インチの円凹形状の工具（１０ステーションが望ましい）、パドルフィーダーとともに確実に設置し、他の全ての部品を確実に正しく固定する。適正な据え付けを確保するため、ダイテーブルを少なくとも１回、手動で全回転させる。全てのダイとパンチの存在、及びダイがダイテーブルと同一平面にあることを目視確認する。錠剤仕様が表１１のインプロセス錠剤仕様を満たすことを検証する。
【０１７２】
【表１１】
2018516937.tif 000025
【０１７３】
ブレンドをホッパーに投入する。タレット速度を適切な速度に設定する。ダイ充填量及び圧縮パラメーターを調整して、２２５ｍｇの目標重量及び８〜１２ｋＰの目標硬度を有する錠剤を得る。全ての廃棄物を錠剤化廃棄物ポリバッグに収集すべきである。タイマーを起動して錠剤を圧縮成形する。
【０１７４】
実施例９
１００μｇ錠剤のブレンディング及び圧縮
実施例７の手順に従い、表１２の処方でリナクロチドの１００μｇ用量錠剤を調製することができる。
【表１２】
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【０１７５】
最初に、表１３の原材料を調剤する。
【表１３】
2018516937.tif 000027
【０１７６】
プレブレンド：１６ｑｔブレンダーを設置し、７５０μｇ／２２５ｍｇの基剤及びプラセボ基剤を添加する。蓋を閉じて１０分間ブレンドする。ポリバッグの重さを量り、その中にプレブレンドを排出する。
【０１７７】
２５００ｇのプレブレンドを１立方フィートｖ−ブレンダーに添加する。前造粒充填剤を１立方フィートｖ−ブレンダーに添加する。蓋を閉じて１０分間ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを４０メッシュスクリーンに通す。１立方フィートｖ−ブレンダーに添加する。蓋を閉じて３分間ブレンドする。ポリバッグの重さを量り、その中にブレンドを排出する。
【０１７８】
圧縮：０．３２インチのｓｃ工具を備えるＫｏｒｓｃｈ  ＸＬ１００錠剤プレス機を０．３２インチの円凹形状の工具（１０ステーションが望ましい）、パドルフィーダーとともに確実に設置し、他の全ての部品を確実に正しく固定する。適正な据え付けを確保するため、ダイテーブルを少なくとも１回、手動で全回転させる。全てのダイとパンチの存在、及びダイがダイテーブルと同一平面にあることを目視確認する。錠剤仕様が表１４のインプロセス錠剤仕様を満たすことを検証する。
【０１７９】
【表１４】
2018516937.tif 000028
【０１８０】
ブレンドをホッパーに投入する。タレット速度を適切な速度に設定する。ダイ充填量及び圧縮パラメーターを調整して、２２５ｍｇの目標重量及び８〜１２ｋＰの目標硬度を有する錠剤を得る。全ての廃棄物を錠剤化廃棄物ポリバッグに収集すべきである。タイマーを起動して錠剤を圧縮成形する。
【０１８１】
実施例１０
２９０μｇ錠剤のブレンディング及び圧縮
実施例７の手順に従い、表１５の処方でリナクロチドの２９０μｇ用量錠剤を調製することができる。
【表１５】
2018516937.tif 000029
【０１８２】
最初に、表１６の原材料を調剤する。
【表１６】
2018516937.tif 000030
【０１８３】
サブブレンドＡ：サブブレンドＡ用の前造粒充填剤及びリナクロチド基剤を１６ｑｔｖ−ブレンダーに添加する。蓋を閉じて１０分間ブレンドする。サブブレンドＡ用のステアリン酸マグネシウムを４０メッシュスクリーンに通す。１６ｑｔｖ−ブレンダーに添加する。蓋を閉じて３分間ブレンドする。ポリバッグの重さを量り、その中にブレンドを排出する。
【０１８４】
サブブレンドＢ：サブブレンドＢ用の前造粒充填剤及びリナクロチド基剤を１６ｑｔｖ−ブレンダーに添加する。蓋を閉じて１０分間ブレンドする。サブブレンドＢ用のステアリン酸マグネシウムを４０メッシュスクリーンに通す。１６ｑｔｖ−ブレンダーに添加する。蓋を閉じて３分間ブレンドする。ポリバッグの重さを量り、その中にブレンドを排出する。
【０１８５】
圧縮：０．３２インチのｓｃ工具を備えるＫｏｒｓｃｈ  ＸＬ１００錠剤プレス機を０．３２インチの円凹形状の工具（１０ステーションが望ましい）、パドルフィーダーとともに確実に設置し、他の全ての部品を確実に正しく固定する。適正な据え付けを確保するため、ダイテーブルを少なくとも１回、手動で全回転させる。全てのダイとパンチの存在、及びダイがダイテーブルと同一平面にあることを目視確認する。錠剤仕様が表１７のインプロセス錠剤仕様を満たすことを検証する。
【０１８６】
【表１７】
2018516937.tif 000031
【０１８７】
ブレンドをホッパーに投入する。タレット速度を適切な速度に設定する。ダイ充填量及び圧縮パラメーターを調整して、２２５ｍｇの目標重量及び８〜１２ｋＰの目標硬度を有する錠剤を得る。全ての廃棄物を錠剤化廃棄物ポリバッグに収集すべきである。タイマーを起動して錠剤を圧縮成形する。
【０１８８】
実施例１１
リナクロチドの２５μｇ錠剤のサブコーティング
実施例１４の２５μｇ錠剤をＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩサブコーティングでサブコートすることができる。表１８の処方は、コーティングプロセス中の損失を説明するために過剰に調製するコーティング材料の調製に必要とされる量を表す。
【表１８】
2018516937.tif 000032
【０１８９】
１６００ｇの精製水を適切な大きさの容器に分配する。４００ｇのＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩを適切な大きさの容器に分配する。水にＯｐａｄｒｙ（登録商標）を加える。８５％の理論効率で、４．０％の重量増加を与えるために必要とされる溶液の理論量を計算する。コーティングプロセス中に収集される廃棄錠剤用ポリバッグを用意する。Ｃｏｍｐｕ−Ｌａｂが１９インチのパン及びプレナムアセンブリーを備えていることを確かめる。液体供給ラインがＴｙｇｏｎ  １７配管であることを確認する。ガンアセンブリーがパンに取り付けられていることを確認する。噴霧ガンアセンブリーは、４０１００  ＡＢ液体噴霧ノズル及び適合エアキャップを搭載した１×１／４ＪＡＵ噴霧ガンから成るべきである。ガンアセンブリーは、錠剤床から可能な限り離して、床の上部３分の１に垂直な噴霧角度で取り付けるべきである。１００個の未コーティング錠剤を秤量することによって初期錠剤重量を確認する。錠剤重量を１００で除して、単一錠剤の平均重量を計算する。約１グラムの錠剤を粉砕し、１０５℃で１０分間ＬＯＤを追跡することによって初期錠剤水分を調べる。液体流速が約１０ｇ／分になるようにポンプを調整する。ガンを通してラインを下準備し、ラインまたはガンに漏れがないことを確認する。錠剤をコーティングパンに投入し、５０℃の入口温度及び３５０ＣＦＭの空気流で２０分間の加温を開始する。ウォームアップ中、時折揺り動かす。
【０１９０】
一旦目標床温度に達したら、下表１９に概説する目標プロセスパラメーターに従ってコーティング懸濁液を噴霧し始める。所望により定期的に錠剤の含水量を調べて報告する。一旦理論量の溶液を加えたら、重量増加について錠剤を点検する。４％の重量増加に達したとき、噴霧を停止し、パン速度を最小または微動に下げながら、５０℃の入口温度で錠剤を３０分間乾燥させる。錠剤を排出し、コーティング錠剤の新たな重量を決定する。
【０１９１】
【表１９】
2018516937.tif 000033
【０１９２】
実施例１２
１００μｇリナクロチド錠剤のサブコーティング
実施例１５の１００μｇ錠剤をＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩコーティングでサブコートすることができる。表２０の処方は、コーティングプロセス中の損失を説明するために過剰に調製するコーティング材料の調製に必要とされる量を表す。
【表２０】
2018516937.tif 000034
【０１９３】
４０００ｇの精製水を適切な大きさの容器に分配する。１０００ｇのＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩを適切な大きさの容器に分配する。水にＯｐａｄｒｙ（登録商標）を添加する。８５％の理論効率で、４．０％の重量増加を与えるために必要とされる溶液の理論量を計算する。Ｃｏｍｐｕ−Ｌａｂが２４インチのパン及びプレナムアセンブリーを備えていることを確かめる。液体供給ラインがＴｙｇｏｎ  １７配管であることを確認する。ガンアセンブリーがパンに取り付けられていることを確認する。噴霧ガンアセンブリーは、４０１００  ＡＢ液体噴霧ノズル及び適合エアキャップを搭載した２×１／４ＪＡＵ噴霧ガンから成るべきである。ガンアセンブリーは、錠剤床から可能な限り離して、床の上部３分の１に垂直な噴霧角度で取り付けるべきである。１００個の未コーティング錠剤を秤量することによって初期錠剤重量を確認する。錠剤重量を１００で除して、単一錠剤の平均重量を計算する。約１グラムの錠剤を粉砕し、１０５℃で１０分間ＬＯＤを追跡することによって初期錠剤水分を調べる。液体流速が約２０ｇ／分になるようにポンプを調整する。ガンを通してラインを下準備し、ラインまたはガンに漏れがないことを確認する。錠剤をコーティングパンに投入し、５０℃の入口温度及び４００ＣＦＭの空気流で２０分間の加温を開始する。ウォームアップ中、時折揺り動かす。
【０１９４】
一旦目標床温度に達したら、下表２１に概説する目標プロセスパラメーターに従ってコーティング懸濁液を噴霧し始める。所望により定期的に錠剤の含水量を調べて報告する。一旦理論量の溶液を加えたら、重量増加について錠剤を点検する。４％の重量増加に達したとき、噴霧を停止し、パン速度を最小または微動に下げながら、５０℃の入口温度で錠剤を３０分間乾燥させる。錠剤を排出し、コーティング錠剤の新たな重量を決定する。
【０１９５】
【表２１】
2018516937.tif 000035
【０１９６】
実施例１３
２９０μｇリナクロチド錠剤のサブコーティング
実施例１６の２９０μｇ錠剤をＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩコーティングでサブコートすることができる。表２２の処方は、コーティングプロセス中の損失を説明するために過剰に調製するコーティング材料の調製に必要とされる量を表す。
【表２２】
2018516937.tif 000036
【０１９７】
１６００ｇの精製水を適切な大きさの容器に分配する。４００ｇのＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩを適切な大きさの容器に分配する。水にＯｐａｄｒｙ（登録商標）を加える。８５％の理論効率で、４．０％の重量増加を与えるために必要とされる溶液の理論量を計算する。Ｃｏｍｐｕ−Ｌａｂが１９インチのパン及びプレナムアセンブリーを備えていることを確かめる。液体供給ラインがＴｙｇｏｎ  １７配管であることを確認する。ガンアセンブリーがパンに取り付けられていることを確認する。噴霧ガンアセンブリーは、４０１００  ＡＢ液体噴霧ノズル及び適合エアキャップを搭載した１×１／４ＪＡＵ噴霧ガンから成るべきである。ガンアセンブリーは、錠剤床から可能な限り離して、床の上部３分の１に垂直な噴霧角度で取り付けるべきである。１００個の未コーティング錠剤を秤量することによって初期錠剤重量を確認する。錠剤重量を１００で除して、単一錠剤の平均重量を計算する。約１グラムの錠剤を粉砕し、１０５℃で１０分間ＬＯＤを追跡することによって初期錠剤水分を調べる。液体流速が約１０ｇ／分になるようにポンプを調整する。ガンを通してラインを下準備し、ラインまたはガンに漏れがないことを確認する。錠剤をコーティングパンに投入し、５０℃の入口温度及び３５０ＣＦＭの空気流で２０分間の加温を開始する。ウォームアップ中、時折揺り動かす。
【０１９８】
一旦目標床温度に達したら、下表２３に概説する目標プロセスパラメーターに従ってコーティング懸濁液を噴霧し始める。所望により定期的に錠剤の含水量を調べて報告する。一旦理論量の溶液を加えたら、重量増加について錠剤を点検する。４％の重量増加に達したとき、噴霧を停止し、パン速度を最小または微動に下げながら、５０℃の入口温度で錠剤を３０分間乾燥させる。錠剤を排出し、コーティング錠剤の新たな重量を決定する。
【０１９９】
【表２３】
2018516937.tif 000037
【０２００】
実施例１４
リナクロチド錠剤の機能性または腸溶性コーティング
以前の実施例の錠剤を機能性コーティングで調製し得る。表２４の処方は、コーティングプロセス中の損失を説明するために過剰に調製するコーティング材料の調製に必要とされる量を表す。
【表２４】
2018516937.tif 000038
【０２０１】
機能性コーティングを調製するため、所要量のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００を適切な大きさの容器に分配する。精製水の所要量の２／３を適切な大きさの容器に分配する。ボルテックスが達成されるまで水の撹拌を開始する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００を水にゆっくり加え、粉末が完全に湿って、塊または泡の形成が消散するまで混合する（約５分）。
【０２０２】
所要量の１ＮのＮＨ３を適切な大きさの容器に分配する。１ＮのＮＨ３をＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）懸濁液にゆっくり加え、最短６０分間混合する。所要量のクエン酸トリエチルを適切な大きさの容器に分配する。クエン酸トリエチルをＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）懸濁液に添加し、最短６０分間混合する。所要量のタルクを適切な大きさの容器に分配する。Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒを用いて、残り１／３の精製水中でタルクを１０分間（または均質になるまで）均質化する。タルク懸濁液をＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）懸濁液中に混合しながら注ぐ。５分未満混合する。コーティング懸濁液を＃３０メッシュスクリーンに通して篩い分ける。
【０２０３】
９０％の理論効率で、９．０％の重量増加を与えるために必要とされる溶液の理論量を計算する。Ｃｏｍｐｕ−Ｌａｂが１９インチのパン及びプレナムアセンブリーを備えていることを確かめる。液体供給ラインがＴｙｇｏｎ  １７配管であることを確認する。ガンアセンブリーがパンに取り付けられていることを確認する。噴霧ガンアセンブリーは、４０１００  ＡＢ液体噴霧ノズル及び適合エアキャップを搭載した１×１／４ＪＡＵ噴霧ガンから成るべきである。ガンアセンブリーは、錠剤床から可能な限り離して、床の上部３分の１に垂直な噴霧角度で取り付けるべきである。錠剤をコーティングパンに投入する。錠剤を３０度の入口温度で加温する。床温度が確実に約３０度に達した後に次工程に進む。液体流速が約１２ｇ／分になるようにポンプを調整する。ガンを通してラインを下準備し、ラインまたはガンに漏れがないことを確認する。約２グラムの錠剤を粉砕し、１０５℃で１０分間ＬＯＤを追跡することによって開始錠剤水分を調べる。
【０２０４】
一旦目標床温度に達したら、下表２５に概説する目標プロセスパラメーターに従ってコーティング懸濁液を噴霧し始める。所望により定期的に錠剤の含水量を調べて報告する。一旦理論量の溶液を加えたら、重量増加について錠剤を点検する。９％の重量増加に達したとき、噴霧を停止し、パン速度を最小または微動に下げながら、４０℃の入口温度で錠剤を５〜１０分間乾燥させる。
【０２０５】
【表２５】
2018516937.tif 000039
【０２０６】
約２グラムの錠剤を粉砕し、１０５℃で１０分間ＬＯＤを追跡することによって最終錠剤水分を調べる。水分は、≦初期錠剤水分のはずである。錠剤を排出し、コーティング錠剤の新たな重量を決定する。温度を４０℃に設定した機械式対流オーブン内で少なくとも２時間錠剤を乾燥させる。ホイルバッグに乾燥剤とともに錠剤をバルク包装し、５℃で貯蔵する。
【０２０７】
実施例１５
リナクロチド錠剤の有機コーティング
上記実施例のリナクロチド錠剤に有機コーティングを設けてもよい。１００μｇ錠剤のコーティングのため、表２６の処方を用いた。
【表２６】
2018516937.tif 000040
【０２０８】
所要量の精製水を適切な大きさの容器に分配する。所要量のアセトンを適切な大きさの容器に分配する。アセトンを混合し始め、水を添加する。所要量のイソプロパノールを適切な大きさの容器に分配する。イソプロパノールを水とアセトンに加えて希釈剤混合物を作製する。希釈剤混合物のほぼ半分を第２の溶液に注ぎ、希釈剤混合物の最初の半分を再び混合し始める。所要量のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００を適切な大きさの容器に分配する。希釈剤混合物の第２の半分を混合し始め、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００を加える。所要量のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００を適切な大きさの容器に分配する。
【０２０９】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００を含有する希釈剤混合物にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００を加えてタイマーを起動する。ポリマーが完全に溶解するまで撹拌する。高せん断ミキサーで混合しながら、希釈剤混合物の第１の半分にクエン酸トリエチルを加える。所要量のタルクを適切な大きさの容器に分配する。タルクを希釈剤混合物の第１の半分に高せん断ミキサーで混合しながら加えて賦形剤懸濁液を作製する。タイマーを起動し、少なくとも１０分間混合する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ溶液の混合時間を記録する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ溶液を混合し続けながら、賦形剤懸濁液をＥｕｄｒａｇｉｔ溶液中にゆっくり注ぐ。一旦コーティング懸濁液が均一になったら、それを３５メッシュスクリーンに通す。混合を再開する。８８％の理論効率で、８．５％の重量増加を与えるのに必要とされる溶液の理論量を計算する。
【０２１０】
コーティングプロセス中に収集される廃棄錠剤用ポリバッグを用意する。Ｃｏｍｐｕ−Ｌａｂが１５インチのパン及びプレナムアセンブリーを備えていることを確かめる。液体供給ラインが溶媒耐性１７配管であることを確認する。ガンアセンブリーがパンに取り付けられていることを確認する。噴霧ガンアセンブリーは、４０１００  ＡＢ液体噴霧ノズル及び適合エアキャップを搭載した１×１／４ＪＡＵ噴霧ガンから成るべきである。ガンアセンブリーは、錠剤床から可能な限り離して、床の上部３分の１に垂直な噴霧角度で取り付けるべきである。液体流速が約２８ｇ／分になるようにポンプを調整する。ガンを通してラインを下準備し、ラインまたはガンに漏れがないことを確認する。錠剤をコーティングパンに投入し、３８℃の入口温度及び２００ＣＦＭの空気流で加温し始める。ウォームアップ中、時折揺り動かす一旦生成物温度が約２７℃に達したら、以下に概説する目標プロセスパラメーターに従ってコーティング懸濁液を噴霧し始める。８．５％の重量増加に達したとき、噴霧を停止し、パン速度を最小または微動に下げながら、４０℃の入口温度で錠剤を１０分間乾燥させる。
【０２１１】
【化１４】
2018516937.tif 000041
【０２１２】
温度を４５℃に設定した機械式対流オーブン内で、錠剤をトレイの上に置いて少なくとも２４時間乾燥させる。
【０２１３】
実施例１６
過活動膀胱／間質性膀胱炎の動物モデルにおけるリナクロチドの効果
この非臨床非ＧＬＰ研究の目的は、以下に示すことによって、ＴＮＢＳ誘発膀胱過活動の根底にある機構及び膀胱機能のＴＮＢＳ誘発変化を低減させるリナクロチドの能力を調査することであった。
【０２１４】
健康マウスと比較した慢性内臓過敏（ＣＶＨ）マウスにおける膀胱求心性神経の機械的感受性の変化を決定すること。
【０２１５】
健康及びＣＶＨマウスからの膀胱求心性神経及び排尿平滑筋の、アセチルコリン受容体アゴニスト（カルバコール）、プリン受容体アゴニスト（αβＭｅ−ＡＴＰ）、及びＴＲＰＶ１アゴニスト（カプサイシン）等の外因性アゴニストに対する化学感受性の変化を調べること。
【０２１６】
健康及びＣＶＨマウスにおける胸腰椎と腰仙の両領域から逆行追跡した膀胱ＤＲＧニューロンの興奮性を決定すること。２週間にわたって慢性的に投与した１日１回のリナクロチドが、胸腰椎と腰仙の両領域から逆行追跡した膀胱ＤＲＧニューロンの興奮性に及ぼす効果を決定すること。
【０２１７】
この研究で用いたＴＮＢＳモデルは、以前に記載され、ＴＮＢＳ投与後２８日に、結腸求心性神経の機械的刺激に対して慢性内臓過敏（ＣＶＨ）を誘発することが実証された（それぞれ参照によってその全体をここに援用するＨｕｇｈｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２００９）Ｇｕｔ，５８：１３３３−４１．；Ｃａｓｔｒｏ  ｅｔ  al．，（２０１３）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１４５：１３３４−１３４６）。
【０２１８】
動物
Ｃ５７／ＢＬ６マウスは、我々の標準的実務に従ってＳＡＨＭＲＩ生物資源から供給された。マウスを最初に標準的な明／暗周期下で群収容し、水及び標準食に自由にアクセスさせた。２８日の実験期間中、マウスを個別に収容した。
健康マウス：１３〜１７週齢の雄性Ｃ５７／ＢＬ６マウス。
【０２１９】
大腸炎の誘発（ＴＮＢＳ回復慢性内臓過敏（ＣＶＨ）マウス）：
全ての実験で雄性Ｃ５７  ＢＬ／６マウスを用いた。前述のようにＴＮＢＳの投与によって大腸炎を誘発した（参照によってその全体をここに援用するＢｒｉｅｒｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ,１５：３５７５−３５９３）。簡単に述べると、１３週齢マウスに、イソフルラン麻酔したマウスの肛門から３ｃｍ挿入したポリエチレンカテーテルを介して０．１ｍＬのＴＮＢＳ（３０％ＥｔＯＨ中１３０μｇ／ｍＬ）を結腸内浣腸投与した。次にマウスを個別に収容し、体重、物理的外観及び挙動の変化について毎日観察した。粘膜構造、細胞浸潤物、陰窩膿瘍、及び杯細胞枯渇の組織学的検査により、処置後３日までにＴＮＢＳ誘発された顕著な損傷が７日目までに大きく回復し、２８日目時点で完全に回復することが実証された（参照によってここに援用するＢｒｉｅｒｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１３４：２０５９−６９）。２８日目時点のマウスからの高閾値侵害受容器は、顕著な機械的過敏症、より低い機械的活性化閾値を示し、痛覚過敏及び異痛症を示す。従って、そのようなものとして、それらは「慢性内臓過敏」（ＣＶＨ）マウスと呼ばれる。
【０２２０】
膀胱骨盤求心性神経からのエクスビボ求心性神経記録
骨盤膀胱求心性神経をそれらの膀胱ランプ膨満に応答する能力によって分類する。膀胱膨満中、膀胱内圧及び対応する求心性ニューロン活性の上昇がある。これらの求心性神経の機械的感受性について、健康及びＣＶＨマウスのみならず、ビヒクルまたはリナクロチド（３μｇ／ｋｇ／日）の１日１回の経口胃管栄養を２週間受けたＣＶＨマウスからの膀胱標本において、３０ｍｍＨｇの最終膀胱内圧へのランプ膨満によって試験した。
【０２２１】
２週間までの総持続期間にわたって慢性的にビヒクルまたはリナクロチド（３μｇ／ｋｇ／日）を投与し、ＣＯ２吸入及び頸部脱臼によって安楽死させた健康及びＣＶＨマウスから記録を作製した。動物をＬ２のレベルで２つに切断し、大動脈及び大静脈による血管の連絡を除去し、それでも確実に腎臓及び尿管を無傷のまま残した。尾及び後肢を除去し、膀胱、精巣、尿道、尿管及び腎臓から成る残りの骨盤部分を氷冷クレブス液中に入れ、さらに記録チャンバーに輸送した。記録チャンバーを酸素化（９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２）クレブス炭酸水素塩溶液（組成、ｍＭ：ＮａＣｌ  １１８．４、ＮａＨＣＯ３  ２４．９、ＣａＣｌ２  １．９、ＭｇＳＯ４  １．２、ＫＨ２ＰＯ４  １．２、グルコース  １１．７）で持続的に３５℃の安定温度にて灌流させて機能性組織を維持した。
【０２２２】
解剖顕微鏡（ＷＰＩ，ＰＺＭＩＩＩ）下で、尿管を特定し、絹縫合糸（ＵＳ  ４／０）を用いて逆流を防止した。膀胱頸部周囲の過剰組織を除去して恥骨結合を露出させた。尿道の吻側／尾側軸に沿って恥骨結合を切断し、それらを一緒に付着させている結合組織を除去した。尿道の両側の骨盤骨を後肢への付着点まで切り取って可視性を高め、骨盤神経の切開を容易にした。尿道終末を切断し、シリンジポンプ（Ｇｅｎｉｅ，Ｋｅｎｔ，ｍｕｌｔｉ−ｐｈａｓｅｒ（商標）モデルＮＥ−１０００）に取り付けたカテーテル（ＯＤ  ０．０３ＩＮ）を膀胱に挿入し、絹縫合糸を用いて適所に結び付けた。次に膀胱ドームに注射針（ＢＤ  ｍｉｃｒｏｌａｎｃｅ（商標），１９Ｇ  ２インチ）で穴を開けるために膀胱に０．９％生理食塩水を満たして小量の圧力を生じさせた。次に膀胱内圧、及び流出（２方向）タップの記録を可能にするため、両圧力変換器（ＤＴＸ（商標）プラスＤＴ−ＸＸ，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ）に接続した二重ルーメンカテーテルを切開によって膀胱ドームに挿入し、絹縫合糸で適所に固定した。タップの開閉状態により、膀胱を満たすことと空にすることの制御が可能であった。
【０２２３】
カテーテル留置後、膀胱を出る骨盤と下腹部の両求心性神経を含有する膀胱神経線維束を、尿道に膀胱底部を連結する点に近位の膀胱底部の周りに位置付けた。膀胱神経線維束は脊髄の方へ背側性に伸びるにつれて尿道線維束と収束し、ここで、膀胱神経線維束が顕微鏡下で最も特定しやすい。穏やかに結合組織及び脂肪組織を除去して神経線維束を露出させ、それらを慎重に個々の線維に分割した。神経線維を選択し、複数単位の求心性神経活性の記録を可能にするＮｅｕｒｏｌｏｇヘッドステージ（ＮＬ１００，ｄｉｇｉｔｉｍｅｒ，Ｌｔｄ，ＵＫ）に取り付けた吸引電極（先端径２５〜５０μｍ）に挿入した。神経シグナルの増幅（１０，０００倍）を可能にするＡＣプリアンプ（ＮＬ０１４）にＮＬ１００を接続した後、神経シグナルをフィルター（ＮＬ１２５、バンドパスフィルター）にかけ、５０／６０Ｈｚの電気ノイズエリミネーター（Ｈｕｍｂｕｇ，Ｑｕｅｓｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に通し、最後にデジタルインタフェースに類似のｍｉｃｒｏ１４０１に通し、Ｓｐｉｋｅ２ソフトウェア（バージョン７．１，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｄｅｓｉｇｎ，ＵＫ）を用いてコンピューター上で可視化した。所与の圧力に対するプリセット閾値を通す活動電位の数として機械的感受性を測定する。１秒瓶当たりの活動電位の数を速度ヒストグラムに変換し、活動電位の数／秒についての全値を圧力に対してプロットすることができる。
【０２２４】
膀胱の収縮／弛緩実験及び膀胱筋肉の外因性化学刺激
上記骨盤求心性神経の単離及び膀胱のカテーテル留置後に膀胱求心性神経の化学感受性をも試験した。平衡化期間後、ランプ膨満に対する膀胱求心性神経応答が安定したときに、ベースラインより６ｍｍＨｇ高い生理学的圧力まで膀胱を膨張させた。この点で、生理食塩水の灌流を停止するが、流出タップは、膀胱の容積を維持するように閉じたままである。容積の増加に順応するようにこの状態で４５分間膀胱を維持する間に、ベースラインの膀胱内圧及び求心性神経の興奮が安定化する。
【０２２５】
平衡化期間後、槽灌流を短時間止めて急速投与量のアゴニストを与える。カルバコール（１μＭ）、αβＭｅ−ＡＴＰ（３０μＭ）、及びカプサイシン（１０μＭ）を各投与間に１時間の休薬期間を設けて連続して与える。
【０２２６】
アゴニスト投与後の所与の時間でプリセット閾値を超える活動電位の数として化学感受性応答を測定した。膀胱内圧は、アゴニスト投与後の所与の時間でのベースライン圧からの変化として決定した。
【０２２７】
膀胱ＤＲＧニューロンの逆行性追跡。
麻酔下（２〜３％のイソフルオラン（ｉｓｏｆｌｕｏｒａｎｅ）／０．３Ｌ／分  Ｏ２）マウスに対して開腹術を行なった。３０Ｇ  Ｈａｍｉｌｔｏｎ針を用いる下行結腸または背外側膀胱における漿膜下注射（注射毎に２〜３ｕｌ）のためにはＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ  ４８８結合Ｃｈｏｌｅｒａ  Ｔｏｘｉｎ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  Ｂ（１０ｕｌの、無菌ＰＢＳ中５ｕｇ／ｕｌ；ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ製品番号Ｃ２２８４２（かつてのＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））を使用した。Ｐｒｏｌｅｎｅ  ６／０縫合糸（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ製品番号８６３６Ｇ）で切り込みを閉じた。術後ケアのため全てのマウスに１００ｕｌのブプレノルフィン（１：１２）及びＢａｙｔｒｉｌ（１：２０）を与え、４日間放置後にＤＲＧ細胞培養のため安楽させた。
【０２２８】
逆行的に追跡した膀胱ＤＲＧニューロンからのパッチクランプ記録
健康及びＣＶＨマウスから記録を作製した。ＣＶＨマウスは、２週間の全持続期間にわたってビヒクルまたはリナクロチド（３μｇ／ｋｇ／日）の慢性投与を受けた。マウスをＣＯ２吸入により安楽死させ、胸腰椎（Ｔ１０−Ｌ１）及び腰仙（Ｌ６−Ｓ１）領域からＤＲＧを除去し、３ｍｇ  ｍＬ−１のコラゲナーゼＩＩ（Ｇｉｂｃｏ）及び４ｍｇ  ｍＬ−１のディスパーゼ（Ｇｉｂｃｏ）で３０分間３７℃で消化した後、３ｍｇ  ｍＬ−１のコラゲナーゼＩＩのみで１０分間３７℃で消化した。ニューロンをファイアポリッシュパスツールピペットによる研和を介して機械的に解離させて単細胞懸濁液にした。１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）、１００ｕＭの最小必須培地（ＭＥＭ）、可欠アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ）及び１００ｍｇ  ｍＬ−１のペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｇｉｂｃｏ）にニューロンを再懸濁した。神経成長因子（ＮＧＦ）をも１００ｎｇ  ｍＬ−１（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で含めた。ポリＤ−リジン（８００μｇ  ｍＬ−１）及びラミニン（２０μｇ  ｍＬ−１）で被覆した８ｍｍのＨＣｌ処理カバースリップ上にニューロンをスポット塗布し、５％ＣＯ２内で４８時間３７℃で維持した。
【０２２９】
以前に記載されたものと同様に記録を作製した（Ｂｒｉｅｒｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，前述の箇所）。簡単に述べると、胸腰椎（Ｔ１０−Ｌ１）または腰仙（Ｌ６−Ｓ１）のＤＲＧニューロンからホールセルパッチクランプ記録を作製した。これは、塗布４８時間後に、５〜７ＭΩの抵抗を有するファイアポリッシュガラス電極を用いて、膀胱壁への逆行性トレーサー（ＣＴＢ−ＡＦ４８８）注射後の蛍光を示した。全ての記録は室温（２０〜２２℃）で行なった。Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ａ増幅器を用いてシグナルを増幅し、Ｄｉｇｉｄａｔａ  １３２２Ａでデジタル化し、ｐＣＬＡＭＰ  ９ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて記録した。全てのニューロンについて、電位を保持するベースラインは−７０ｍＶであった。細胞内溶液は下記を含有した（ｍＭ）：ＫＣｌ，１３５；ＭｇＣｌ２，２；ＭｇＡＴＰ，２；ＥＧＴＡ−Ｎａ，５；Ｈｅｐｅｓ−Ｎａ，１０；ｐＨ７．４に調整。細胞外溶液は下記を含有した（ｍＭ）：ＮａＣｌ，１４０；ＫＣｌ，４；ＭｇＣｌ２，２；ＣａＣｌ２，２；Ｈｅｐｅｓ−Ｎａ，１０；グルコース，５；ｐＨ７．４に調整。電流固定研究では、一連の脱分極パルス（５００ｍｓ，１０ｐＡステップ）を保持電位（６５ｍＶ）から加え、基電流（または活動電位生成に必要な電流量（ｐＡ））を決定した。基電流及び２×基電流での活動電位の数をも決定し、静止膜電位を記録した。これらの測定は、普通の外槽溶液内で行なった。
【０２３０】
健康マウスとＣＶＨマウスを両方用いて、膀胱収縮及び膀胱求心性神経経路に及ぼす慢性結腸過敏症の影響、ならびにリナクロチドの２週間の慢性的な毎日の投与（経口胃管栄養；３μｇ／ｋｇ／日）の効果を決定した。これらの研究のためには、各実験群にランダムに割り当てた個別に収容したマウスを使用した。
【０２３１】
エクスビボ求心性神経記録
ＳＥＭを用いて平均としてデータを表し、ｎは動物の数である。独立ｔ検定を用いてデータを分析して単一点を比較したときの有意性を決定するかまたはランプ膨満もしくは外因性アゴニストプロトコル全体を通じて実験群間を比較したときの２元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いてデータを分析した。差異はＰ＜０．０５で有意と見なした。機械感覚性応答は、所与の圧力でスパイク／秒として表される活動電位放電に相当する。膀胱内圧を膀胱内容積に対してプロットすることによって筋肉コンプライアンスを計算し、これは、特定圧に拡張するのにかかる時間から決まる。化学受容性応答は、アゴニスト適用後に２０秒間隔でスパイク／秒及び膀胱内圧として表される活動電位放電に相当し、応答の持続時間にわたってプロットされる。
【０２３２】
プリセット閾値を超える活動電位の数をカウントするスパイク２ソフトウェアを用いて、神経の多線維求心性神経活動全体を定量化した。データを平均±ＳＥＭとして表す。ｎは、個々の動物の数を示す。データは、Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて分析し、必要に応じて、独立ｔ検定または２元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）後の事後検定を使用した。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１及び＊＊＊Ｐ＜０．００１のレベルで差異を有意と見なした。
【０２３３】
パッチクランプ記録
活動電位は、電流固定モード及び基電流、または判定される活動電位の誘発に必要とされる注入電流（ｐＡ）量で記録した。基電流及び２×基電流での活動電位の数をも記録するのみならず、静止膜電位を記録した。データは、Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）、必要に応じて、独立ｔ検定または２元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）後の事後検定を用いて分析した。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１及び＊＊＊Ｐ＜０．００１のレベルで差異を有意と見なした。
【０２３４】
ＣＶＨマウスは、健康対照に比べて、ランプ膀胱膨満プロトコルに対して有意に増加した膀胱求心性神経応答を示す。ＣＶＨマウス及び健康ＣＶＨマウスからの膀胱応答を比較したときには膀胱コンプライアンスに変化がなく、これは、カルバコール、αβＭｅ−ＡＴＰ及びカプサイシンへの有意に高い膀胱求心性神経応答をも示すが、筋肉収縮の変化と関連しない。ＣＶＨマウスからの膀胱追跡ＴＬ及びＬＳ  ＤＲＧニューロンは、健康対照に比べて有意に低減した基電流（活動電位に達するために必要とされる電流量）を示す。
【０２３５】
２週間のリナクロチドの慢性的毎日投与は、ビヒクル対照に比べてＣＶＨマウスにおけるランプ膨満への膀胱求心性応答を有意に低減させた。２週間リナクロチドの１日１回の経口胃管栄養投与したＣＶＨマウスでは、２週間ビヒクルの１日１回の経口胃管栄養投与したマウスに比べて、ランプ膨満の時間経過（図２Ａ、Ｐ≦０．００１）に対しても膨満へのピーク求心性応答（図２Ｂ、Ｐ≦０．０５）に対しても求心性神経活動の有意な低下があった。リナクロチドの効果は、膨満圧が高いほど明白であった（図２Ａ）。ビヒクル及びリナクロチド群間のコンプライアンスの変化はなかった（図２Ｃ）。
【０２３６】
２週間のリナクロチドの慢性的な毎日投与は、カルバコール及びαβＭｅ−ＡＴＰへの求心性及び収縮応答をも有意に低下させ、カプサイシンに対しては求心性応答のみを低下させた。図３は、下記に対する膀胱求心性応答を示す：ビヒクル（ブランク、ｎ＝７）またはリナクロチド（灰色、ｎ＝７）の１日１回の経口胃管栄養を受けたＣＶＨマウスにおいて、Ａがカルバコール（１μＭ）ｐ≦０．００１、Ｂがカプサイシン（１０μＭ）ｐ≦０．０１、ＣがαβＭｅ−ＡＴＰ（３０μＭ）ｐ≦０．００１（２元配置ＡＮＯＶＡボンフェローニ多重比較検定）。
【０２３７】
２週間のリナクロチドの慢性的な毎日投与は、ＣＶＨマウスで観察された膀胱感覚ニューロンの基電流低下を逆転させた。図４は、ビヒクル（ｎ＝２７）またはリナクロチド（ｎ＝２５）の１日１回の経口胃管栄養を受けたＣＶＨマウスからの逆行的に追跡した膀胱胸腰椎（ＴＬ）ＤＲＧニューロンの電気生理学的特性を示す。Ａでは、リナクロチドは、ビヒクル群に比べて基電流を有意に高め（ｐ＝０．０２）、Ｂでは、リナクロチドは、ビヒクル群に比べて２×基電流での活動電位の数を有意に低減させ（ｐ＝０．０２）、Ｃでは、リナクロチドは、ビヒクル胃管栄養を受けたマウスに比べて静止膜電位に影響を及ぼさない。図５は、健康対照マウス（ｎ＝１９）、ＣＶＨマウス（ｎ＝２２）、及びビヒクル（ｎ＝２７）またはリナクロチド（ｎ＝２５）の１日１回の経口胃管栄養を受けたＣＶＨマウスからの逆行的に追跡した膀胱胸腰椎（ＴＬ）ＤＲＧニューロンの基電流を示す。基電流は、ＣＶＨマウスで有意に低下し、この効果は、リナクロチドの経口胃管栄養によって逆転される（ｐ≦０．０５、１元配置ＡＮＯＶＡ）。
【０２３８】
ＴＮＢＳ大腸炎は、結腸に相当なＭＰＯ活性を誘発するのみならず、健康対照と比較してＴＮＢＳ後３目でも７日目でも結腸粘膜、浮腫及びマスト細胞浸潤に対して広範な損傷を誘発する。対照的に、これらの時点の膀胱には、ＭＰＯ活性の変化も観察されず、粘膜損傷も起こらなかった。
【０２３９】
ＴＮＢＳの結腸内投与によるＣＶＨ状態の誘発は、機械的伸展及び化学的刺激に応答して興奮する膀胱求心性神経の有意な増加及び膀胱を神経支配するＤＲＧニューロンの基電流の低減をもたらす。注目すべきことに、２週間のリナクロチドの慢性的経口投与（３μｇ／ｋｇ／日）は、これらの効果を正規化することができる。
【０２４０】
２週間のリナクロチドによる経口処置（３μｇ／ｋｇ／日）は、膀胱膨満及び外因性プリン作動性、ムスカリン性及びＴＲＰＶ１活性化から生じ膀胱求心性神経における活動電位の数を減らすことによって、ＣＶＨマウスにおけるＴＮＢＳ誘発膀胱活動亢進を有意に減弱させ得る。さらに、リナクロチド処置は、ＣＶＨマウスからの逆行的に追跡した膀胱ＤＲＧニューロンで観察される基電流の低下を逆転させ得る。
【０２４１】
実施例１７
臨床治験における有効性
この研究の主目的は、プラセボと比べた、過活動膀胱症状の治療におけるリナクロチドのＩＲ製剤とＤＲ製剤の有効性を比較することである。
【０２４２】
選択基準
対象患者は、排尿日記及び質問票を正確に完成する意思があり、かつ完成することができる。対象は、≧３カ月にわたって過活動膀胱の症状（切迫性尿失禁の有無にかかわらず尿意頻数及び尿意緊急性）を有する。対象は、３日の排尿日記期間中に２４時間当たり平均≧８回の排尿頻度を経験する。対象は、３日の排尿日記期間中に、失禁の有無にかかわらず、少なくとも３回の緊急性エピソード（グレード３または４）を経験しなければならない。
【０２４３】
除外基準
対象は、母乳保育中、妊娠中であるか、研究の間に妊娠するつもりであるかまたは出産の可能性あり、性的に活発及び避妊の高信頼性方法を実行しない。対象は、有意な腹圧性尿失禁または腹圧性が主要因である混合型腹圧性／切迫性尿失禁を有する。対象は、留置カテーテルを有するかまたは間欠自己導尿を実行する。対象は、糖尿病性ニューロパチーを有する。対象は、症候性尿路感染症、慢性炎症、例えば間質性膀胱炎、膀胱結石、以前の骨盤放射線療法または骨盤器官の以前もしくは現在の悪性疾患の証拠を有する。対象は、電気刺激療法を含めた非薬物治療を受ける。対象は、重度の高血圧を有する。対象は、トルテロジン、他の抗コリン薬、ＹＭ１７８、他のβアドレナリン受容体（β−ＡＲ）アゴニスト、もしくはラクトースまたは他の不活性成分のいずれかへの既知または疑わしい過敏症を有する。対象は、いずれかの調査薬物またはデバイスで３０日以内（ＵＫでは９０日以内）に治療されたことがある。対象は、３日の排尿日記期間に記録される１日の平均総尿量＞３０００ｍＬを有する。対象は、血清クレアチニン＞１５０ｕｍｏｌ／Ｌ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及び／またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞２×正常範囲の上限（ＵＬＮ）、またはガンマグルタミルトランスフェラーゼ（γ−ＧＴ）＞３×ＵＬＮを有する。対象は、臨床的に顕著に異常な心電図（ＥＣＧ）を有する。
【０２４４】
上記選択基準を満たし、かついずれの除外基準をも有しない対象を選択する。対象をランダム化し、３つの治療群：プラセボ、リナクロチドＩＲ、またはリナクロチドＤＲに入れる。リナクロチドＩＲの用量は２９０μｇであり、１日１回経口投与される。リナクロチドＤＲの用量は３００μｇであり、やはり１日１回経口投与される。治療は１２週間である。
【０２４５】
主要な有効性パラメーターは、２４時間当たりの失禁エピソードの平均数のベースラインから治療終了（最後の来診）までの変化である。１日当たりの失禁エピソード（尿のいずれの付随性漏れをも）の平均数は、ベースライン及び１２週目の来診前３日間の排尿日記に患者が記録した失禁エピソードの数から導かれる。固定要因として治療群、性別、及び地理的領域、ならびに共変量としてベースラインを用いて共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルから最小二乗（ＬＳ）平均を生成する。
【０２４６】
別の主要な有効性パラメーターは、２４時間当たりの排尿の平均数のベースラインから治療終了（最後の来診）までの変化である。２４時間当たりの排尿の平均数は、ベースライン及び１２週目の来診前３日間の排尿日記に患者が記録した１日当たりに患者が排尿する（失禁のみのエピソードは除く）回数から導かれる。固定要因として治療群、性別、及び地理的領域、ならびに共変量としてベースラインを用いて共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルからＬＳ平均を生成する。
【０２４７】
二次結果尺度として以下の１つ以上を含めることができる。
・ベースライン及び１２週目の来診前３日間患者が測定し、排尿日記に記録した各排尿の体積から計算される、排尿毎に排泄される平均体積のベースラインから最後の来診までの変化。
・ベースライン及び４週目の来診前３日間の排尿日記に患者が記録した失禁エピソード数から導かれる、２４時間当たりの失禁エピソードの平均数のベースラインから４週目までの変化。
・ベースライン及び４週目の来診前３日間の排尿日記に患者が記録した排尿数から計算される、２４時間当たりの排尿の平均数のベースラインから４週目までの変化。
・ベースライン、８週目及び１２週目の来診前３日間の排尿日記に患者が記録した失禁エピソード数から導かれる、２４時間当たりの失禁エピソードの平均数のベースラインから８週目及び１２週目までの変化。
・ベースライン、８週目及び１２週目の来診前３日間の排尿日記に患者が記録した排尿数から計算される、２４時間当たりの排尿の平均数のベースラインから８週目及び１２週目までの変化。
・ベースライン及び４週目、８週目及び１２週目の来診前３日間患者が測定し、排尿日記に記録した各排尿の体積から計算される、排尿毎に排泄される平均体積のベースラインから４週目、８週目及び１２週目までの変化。
・３日の排尿日記に下記緊急性強度スケールの患者の知覚に基づいて３または４と患者が分類した緊急性失禁エピソードの数から導かれる、２４時間当たりの緊急性失禁エピソードの平均数のベースラインから４週目、８週目、１２週目及び最後の来診までの変化：０＝緊急性なし；１＝軽度の緊急性；２＝中程度の緊急性は、排尿を短時間延期できた；一方、３＝重度の緊急性は排尿を延期できず；４＝トイレに到着する前に漏れてしまう切迫性尿失禁。
・３日の排尿日記に下記緊急性強度スケールの患者の知覚に基づいて３または４と患者が分類した緊急性エピソードから導かれる、２４時間当たりの緊急性エピソード（グレード３または４）の平均数のベースラインから４週目、８週目、１２週目及び最後の来診までの変化：０：緊急性なし；１：軽度の緊急性；２：中程度の緊急性は、排尿を短時間延期できた；３：重度の緊急性は排尿を延期できず；４：トイレに到着する前に漏れてしまう切迫性尿失禁。
・３日の排尿日記に下記５点分類スケールに従って各排尿及び／または失禁エピソードに伴う緊急性の度合に対する患者の評点の平均に基づく、緊急性の平均レベルのベースラインから４週目、８週目、１２週目及び最後の来診までの変化（緊急性強度スケールの患者知覚）：０：緊急性なし；１：軽度の緊急性；２：中程度の緊急性は、排尿を短時間遅延可能だった；一方、３：重度の緊急性は排尿を遅延させることができず；４：トイレに到着する前に漏れてしまう切迫性尿失禁。
・２４時間当たりの夜間多尿エピソードの平均数のベースラインから４週目、８週目、１２週目及び最後の来診までの変化；夜間多尿は、排尿するため夜間に１回以上目が覚めることと定義される。１日当たり睡眠時間中に患者が排尿した平均回数（失禁のみのエピソードを除く）を３日の患者排尿日記から導いた。
・３日の排尿日記期間中に２４時間当たりに用いたパッドの平均数のベースラインから４週目、８週目、１２週目及び最後の来診までの変化
・患者が記録した排尿日記から導かれる、各来診前３日間の、４週目、８週目、１２週目及び最後の来診で失禁エピソードがゼロの参加者の百分率。
・４週目、８週目、１２週目及び最後の来診で失禁エピソードが≧５０％減少した参加者の百分率（患者の排尿日記から導かれる、各来診前３日間の２４時間当たりの失禁エピソードの平均数がベースラインからの少なくとも５０％減少した参加者の百分率）。
・症状厄介スコアのベースラインから４週目、８週目、１２週目及び最後の来診までの変化（過活動膀胱質問票の症状厄介スケールを用いて過活動膀胱症状を評価する。症状厄介スケールは、参加者が１〜６のスケールについて回答する８つの質問から成る。総症状厄介スコアを８つの回答より計算してから０〜１００の範囲に変換する。１００は最悪の重症度である。症状厄介スコアのベースラインからの負の範囲は改善を示す）。
・過活動膀胱質問票（ＯＡＢｑ）のＨＲＱＬサブスケール（対処、心配、睡眠及び社会的相互作用）によって評価される、健康関連の生活の質（ＨＲＱＬ）総スコアのベースラインから４週目、８週目、１２週目及び最後の来診までの変化。４つのＨＲＱＬサブスケールスコアを加えることによってＨＲＱＬ総スコアを計算し、０〜１００のスケールに変換した。スコアが高いほど良い生活の質を示す。ＨＲＱＬスコアのベースラインからの正の範囲は改善を示す。
・仕事の生産性及び活動障害（ＷＰＡＩ）：失った仕事時間のパーセントのベースラインから１２週目及び最後の来診までの変化。ＷＰＡＩ：ＳＨＰ質問票を用いて、最後の７日間に仕事の生産性を妨害した過活動膀胱（ＯＡＢ）症状の度合及び程度を評価する。失った仕事時間のパーセントは、働くはずだった総時間の百分率として、ＯＡＢ症状のために失った仕事時間数から導かれる。百分率が高いほど、失った時間が長いことを示す。ベースラインからの負の範囲は改善を示す。
・仕事の生産性及び活動障害（ＷＰＡＩ）：仕事中の障害パーセントのベースラインから１２週目及び最後の来診までの変化。
・仕事の生産性及び活動障害（ＷＰＡＩ）：全体的な仕事の障害パーセントのベースラインから１２週目及び最後の来診までの変化。
・仕事の生産性及び活動障害（ＷＰＡＩ）：活動障害パーセントのベースラインから１２週目及び最後の来診までの変化。
・欧州生活の質−５段階（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ−５  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ（ＥＱ−５Ｄ））可動性スコアのベースラインから最後の来診までの変化。ＥＱ−５Ｄは、健康状態を記述及び評価するための国際的な標準化非疾患特異性（すなわち、一般的）手段である。参加者は自身の健康状態を最もよく記述する以下の記載を示すように求められる：
・欧州生活の質−５段階（ＥＱ−５Ｄ）自己管理スコアのベースラインから最後の来診までの変化
・欧州生活の質−５段階（ＥＱ−５Ｄ）通常活動スコアのベースラインから最後の来診までの変化
・欧州生活の質−５段階（ＥＱ−５Ｄ）疼痛／不快スコアのベースラインから最後の来診までの変化
・欧州生活の質−５段階（ＥＱ−５Ｄ）不安／うつ状態スコアのベースラインから最後の来診までの変化
・欧州生活の質−５段階（ＥＱ−５Ｄ）視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）のベースラインから４週目、８週目、１２週目及び最後の来診までの変化
・膀胱状態の患者知覚（ＰＰＢＣ）のベースラインから１２週目及び最後の来診までの変化
・視覚的アナログスケールに関する治療満足度（ＴＳ−ＶＡＳ）のベースラインから１２週目及び最後の来診までの変化。ＴＳ−ＶＡＳは、左側の「いいえ、全く満足しない」（＝０）から右側の「はい、完全に満足する」（＝１０）とエンドポイントが表示されている１０ｃｍのラインに垂直マークを置くことによって治療による自身の満足度を評定するように患者に求める視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）である。ＬＳ手段は、固定要因として治療群、性別、及び地理的領域、ならびに共変量としてベースラインを有するＡＮＣＯＶＡモデルからのものである。ベースラインから正の範囲は改善を示す。
・医師への非研究関連来診数（患者が、患者の膀胱状態のために各研究来診前４週間中に診療所に訪問した（研究来診を除く）回数）のベースラインから４週目、８週目、１２週目及び最後の来診までの変化。
・１２週目及び最後の来診で膀胱状態の患者知覚（ＰＰＢＣ）が改善した参加者の百分率。ＰＰＢＣスケールは、患者に下記６点スケールで自身の現在の膀胱状態の自身の印象を評定するように患者に求める包括的評価ツールである：１：「私に如何なる問題も全く起こらない」；２：「私にいくらかの非常に小さい問題が起こる」；３：「私にいくらかの小さい問題が起こる」；４：「私に（いくらかの）中程度の問題が起こる」；５：「私に深刻な問題が起こる」；６：「私に多くの深刻な問題が起こる」。ＰＰＢＣスコアにおいては、ベースラインからベースライン後までに少なくとも１点の改善を改善と定義し、ベースラインからベースライン後までの少なくとも２点の改善を大きな改善と定義した。
【０２４８】
実施例１８
オルタナティブなリナクロチド錠剤の調製
最初に下記コア錠剤成分を調製することによって遅延放出錠剤を調製した：プラセボ基剤、リナクロチド１０００μｇ／２２５ｍｇ基剤、及び前造粒充填剤。
【０２４９】
造粒製造プロセス：
基本的に上記実施例７に記載したように錠剤成分を調製したが、後述するようにわずかに変更した。表２８に記載のプラセボ基剤を用いて、表２７に列挙する成分を備えるコア錠剤を与えた。プラセボ及び活性基剤造粒のためには２．２５の最終ｐＨを用いた。
【０２５０】
【表２７】
2018516937.tif 000042
【０２５１】
プラセボ基剤の調製：
表２８は、プラセボ基剤造粒用処方を表す：
【表２８】
2018516937.tif 000043
【０２５２】
最初に表２９の原材料を調剤することによってプラセボ基剤調製物を調製した。
【表２９】
2018516937.tif 000044
【０２５３】
混合容器の重さを量り、２２００±５．０ｇの処理水（２６８２．１±５．０ｇではなく）を容器に添加する。
【０２５４】
リナクロチド基剤調製（１０００μｇ／２２５ｍｇ）：
表３０は、１０００μｇ／２２５ｍｇ基剤造粒用の処方を表す：
【表３０】
2018516937.tif 000045
残余の０．０２％はリナクロチド不純物に相当する。
【０２５５】
最初に表３１の原材料を調剤することによって１０００μｇ／２２５ｍｇ基剤造粒物を調製することができる。
【表３１】
2018516937.tif 000046
【０２５６】
前造粒充填剤の調製：
表３２は、前造粒充填剤用の処方を表す。
【表３２】
2018516937.tif 000047
【０２５７】
最初に表３３の原材料を調剤することによって充填剤調製物を調製した。
【表３３】
2018516937.tif 000048
【０２５８】
実施例１９
錠剤組成の変更が安定性及び不純物に及ぼす効果
種々の成分がリナクロチドの安定性に及ぼす影響を判定するため、様々な量のＰＶＡ、ＣａＣｌ２、ヒスチジン及びＣＣＳを含有するいくつかの異なる製剤を調製し、原薬の損失及び／または分解物の外観について試験した。表３４に示すように製剤を調製した。
【０２５９】
【表３４】
2018516937.tif 000049
【０２６０】
上に示したように、製剤は、高濃度または低濃度のＰＶＡ（１．４９または０．９９％ｗ／ｗ）、ヒスチジン（１．４９または０．３７％ｗ／ｗ）、ＣａＣｌ２（０．７１または０．１８％ｗ／ｗ）またはＣＣＳ（４または０％ｗ／ｗ）を含有した。
【０２６１】
上記製剤の未コーティングコア錠剤を３ｇのシリカゲル乾燥剤とともに６０ｃｃの白色ＨＤＰＥボトルに梱包し、内側ホイルライナーでヒートシールし、３３ｍｍの白色ポリプロピレンの子供が開けられない蓋で閉じた。密封ボトルを４０℃で７５％の相対湿度（ＲＨ）のチャンバーに入れた。試料を様々な時間間隔で取り、リナクロチドの量についてのみならず、例えば、参照によってその全体をここに援用するＵＳ８，９３３，０３０に記載されているケトン及びインミダゾリジノン（ｉｍｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）の分解生成物についても定量化した。リナクロチド及び分解生成物は、それぞれ表３５及び表３６に概説するようにＨＰＬＣを用いて定量化し、Ｔ＝０の試料（非ストレス対照）と比較した。
【０２６２】
【表３５】
2018516937.tif 000050
【０２６３】
【表３６】
2018516937.tif 000051
【０２６４】
図６に示すように、より低濃度のＰＶＡを含有する錠剤［０．９９％（ｗ／ｗ）、製剤Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋ］は、１または２カ月間ストレス条件下に置いた試料中のリナクロチドの損失を示したが、より高濃度のＰＶＡを含有する錠剤［１．２５％（ｗ／ｗ）−製剤Ｊ、または１．４９％（ｗ／ｗ）−Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ］は、より少ない減少を示した。
【０２６５】
同様に、特定の製剤がケトン形成の増加をもたらすことが分かった。図７に示すように、低レベルのＣａＣｌ２を含有する錠剤［０．１８％（ｗ／ｗ）、製剤Ｂ、Ｄ、Ｆ、Ｈ］または中レベルのＣａＣｌ２を含有する錠剤［０．４４％（ｗ／ｗ）、製剤Ｊ］は、１または２カ月間ストレス条件下に置いた試料中のケトン分解生成物の増加をもたらすことが示された。対照的に、０．７１％（ｗ／ｗ）のＣａＣｌ２を含有する試料は、ケトン形成の低減を示した。
【０２６６】
ヒスチジン濃度は、錠剤におけるインミダゾリジノン（ｉｍｍｄｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）形成量に影響を与えることが分かった（図８）。この場合、低濃度のヒスチジン（製剤Ｂ、Ｃ、Ｆ、＆Ｇ）は、この分解生成物のより高いレベルをもたらしたが、中レベルのヒスチジンを含む錠剤［０．９３％（ｗ／ｗ）、製剤Ｊ］または高レベルのヒスチジンを含む錠剤［１．４９％（ｗ／ｗ）、製剤Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ＆Ｋ］は、この分解生成物の形成低減をもたらした。
【０２６７】
最後に、実施例１７にも記載される製剤Ｉをリナクロチドの安定性について初期の製剤と比較した。図９は、製剤６４Ｂと比べた製剤Ｉ中のリナクロチドの安定性を比較する。
【０２６８】
他の実施形態
本明細書に記載の具体的実施形態による範囲に本発明を限定すべきでない。実際に、前述の説明及び添付図面から当業者には本明細書に記載の実施形態に加えて本発明の種々の変更形態が明らかになるであろう。該変更形態は、添付の特許請求の範囲内に入るように意図される。さらに、全ての値は近似値であり、説明のために提供されていることを理解すべきである。
【０２６９】
本出願全体を通じて引用する全ての特許、特許出願、公表文献、製品説明、及びプロトコルは、参照によってそれらの全体が全ての目的のため本出願に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年2月6日(2018.2.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
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【国際調査報告】
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