(57)【要約】  本発明は、ホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）関連の中枢神経系障害の治療のための治療剤として有用である式Ｉのピリミジンカルボキサミド化合物に関するものである。本発明は、神経障害および精神障害、例えば統合失調症、精神病、パーキンソン病、パーキンソン病性認知症（ＰＤＤ）もしくはハンチントン病、および線条体機能低下または大脳基底核機能不全関連の障害を治療するためのそのような化合物の使用に関するものでもある。【化１】2018508542.tif 000101
2018508542.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉによって表される化合物または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【化１】
2018508542.tif 000097
［式中、
Ｊは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキルおよび（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールから選択される１から２個の基で置換されていても良いピリミジノンを表し、前記アルキルおよびアリールは１から３個のＲａの基で置換されていても良く；
Ｙは、Ｒｂで置換されていても良いトリアゾリルであり；
Ｒ２は、ＣＲｘＲｙからなる群から選択され；
またはＲ２とＹトリアゾリルの利用可能な炭素原子および／または窒素原子とが組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１以上のヘテロ原子が途中にあっても良い８から１０員複素環を形成しても良く、前記複素環は１から３個のＲｂ基で置換されていても良く；
ＲｘおよびＲｙは独立に、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＯＲ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲおよびＮ（Ｒ）２からなる群から選択され、前記アルキルは１から３個のＲａ基で置換されていても良く；
Ｒは、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し、
ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している炭素原子と組み合わさって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６複素環から選択される基を形成しても良く；
Ｒａは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲ、（Ｏ）ｐＣ１−４ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、（ＣＨＲ）ｎＮ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｓＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｓＲ、ＳＦ５、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０複素環、およびＣ６−１０アリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、複素環およびアリールは１から３個のＲｂ基で置換されていても良く；
Ｒｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲ、および（Ｏ）ｐＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択され；
ｎは０、１、２、３、または４を表し；
ｓは０、１、または２を表し；そして
ｐは０または１を表す。］
【請求項２】
前記ピリミジノンが下記構造式Ｉ∧によって表される、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2018508542.tif 000098
［式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールからなる群から選択され、前記アルキルおよびアリールは１から３個のＲａ基で置換されていても良い。］
【請求項３】
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、エテニル、ブテニルおよびプロペニルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールであり、前記アリールが置換されていても良いフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）、ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＮＨＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２）ｎ（ＯＣＨ３）、ＣＨ−シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２およびＹトリアゾリルの利用可能な炭素原子および／または窒素原子が組み合わさって、テトラヒドロトリアゾロピリジル、ジヒドロトリアゾロオキサジニル、ジヒドロピロロトリアゾリルおよびテトラヒドロトリアゾロアゼピニルからなる群から選択されるＣ８−１０複素環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
下記構造式Ｉａによって表される請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【化３】
2018508542.tif 000099
【請求項１０】
Ｙ−Ｒ２が、
【化４】
2018508542.tif 000100
からなる群から選択され、
Ｒｂが水素であり、Ｒ１が置換されていても良いＣ１−６アルキルシクロプロピル、シクロブチル、および（ＣＨ２）ｎフェニルからなる群から選択され、そして、Ｒ２が、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯＨからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが（ａ）であり、ＲｂがＨまたはＣＨ３であり、そして、Ｒ１が置換されていても良いメチルであり、そして、Ｒ２がＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが（ｂ）であり、ＲｂがＨまたはＣＨ３であり、Ｒ１が置換されていても良いメチルであり、そして、Ｒ２がＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが（ｄ）であり、ＲｂがＨまたはＣＨ３であり、Ｒ１が置換されていても良いメチルであり、そして、Ｒ２がＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが（ｆ）であり、ＲｂがＨまたはＣＨ３であり、Ｒ１が置換されていても良いメチルであり、そして、Ｒ２がＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
前記Ｙトリアゾールが（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）であり、Ｒ１が置換されていても良いメチルであり、そして、Ｒ２およびＲｂが組み合わさって、前記トリアゾールに縮合した置換されていても良い環を形成している、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
前記縮合トリアゾール環が、置換されていても良いテトラヒドロトリアゾロピリジル、ジヒドロトリアゾロオキサジニル、ジヒドロピロロトリアゾリルおよびテトラヒドロトリアゾロアゼピニルからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
（Ｒ）−６−（２−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（２−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（１−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（１−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（２−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（２−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−メチル−６−（２−（１−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−メチル−６−（２−（１−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（２−（１−（２−クロロ−４−エチルフェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（２−（１−（２−クロロ−４−エチルフェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−メチル−６−（１−（１−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−メチル−６−（１−（１−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−メチル−６−（１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−ベンジル−６−（１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（シクロプロピルメチル）−６−（１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｅ）−２−（ブタ−１−エンイル）−６−（１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−メチル−６−（１−（１−（４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−メチル−６−（１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−メチル−６−（１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（１−（１−（２−クロロ−４−エチルフェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（１−（１−（２−クロロ−４−エチルフェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（１−（１−（２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（１−（１−（２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（１−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（１−（１−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（１−（１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（１−（１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（１−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（１−（２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−メチル−６−（１−（２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（１−（２−（２−クロロ−４−エチルフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（１−（２−（４−エチル−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（１−（２−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（１−（シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（１−（シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（１−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−エチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（１−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−エチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（５−ブチル−１−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（５−ブチル−１−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−メチル−６−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−メチル−６−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−メチル−６−（８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−メチル−６−（８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−メチル−６−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−メチル−６−（７−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−メチル−６−（７−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（７−エチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（７−エチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−メチル−６−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（５−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（５−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（５−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル）エチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（５−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル）エチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（５−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（５−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（５−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル）エチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（５−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル）エチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（５−（２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−メチル−６−（８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−メチル−６−（８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−メチル−６−（８−メチル−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−メチル−６−（８−メチル−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（４−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（４−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−メチル−６−（７−メチル−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−メチル−６−（７−メチル−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−メチル−６−（７−メチル−７−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−メチル−６−（７−メチル−７−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（４−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（４−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（３−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（３−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（７−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（７−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（３−メトキシ−ベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（３−メトキシ−ベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（７−（４−エチル−２−フルオロフェニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（７−（４−エチル−２−フルオロフェニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］トリアゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］トリアゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
である化合物、
または医薬として許容されるその塩および溶媒和物。
【請求項１８】
医薬として許容される担体、および、請求項１の化合物または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物、を含む医薬組成物。
【請求項１９】
医学分野で使用される請求項１の化合物または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
精神異常、妄想性障害および薬物誘発精神病；不安障害、運動障害、気分障害、アルツハイマー病、統合失調症、片頭痛、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソン病性認知症（ＰＤＤ）、および神経変性障害から選択される障害の治療のための医薬製造のための、請求項１の化合物または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２１】
請求項１の化合物または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、精神異常、妄想性障害および薬物誘発精神病；不安障害、運動障害、気分障害、アルツハイマー病、統合失調症、片頭痛、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソン病性認知症（ＰＤＤ）、および神経変性障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）２酵素の阻害剤として作用する化合物、組成物およびその治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症は、脳の精神および運動機能に影響を及ぼす衰弱性障害である。代表的には、２０代初期から中期の個人において診断され、症状としては、幻覚および妄想またはその一方で、無快感症または社会的ひきこもりが挙げられる。その観点からすると、それらの症状は認知機能障害および機能的障害を示唆するものである。抗精神病薬治療で改善があるにもかかわらず、定型（ハロペリドール）および非定型（クロザピンまたはオランザピン）抗精神薬を含む現在の治療法は許容性が低く、結果的に服薬不履行または投薬中断率が非常に高くなっている。治療に対する不満は、効力の欠如または耐え難く受け入れ難い副作用に起因する。それらの副作用は、顕著な代謝性、錐体外路、プロラクチン性および心臓性の有害事象に関連していた。Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．（２００５）３５３：１２０９−１２２３を参照する。
【０００３】
精神病および認知欠損に至る統合失調症の病因には複数の経路が関与すると考えられているが、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）レベル関連のグルタミン酸／ＮＭＤＡ機能障害および環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）関連のドーパミン作動性受容体の役割に多くの関心が寄せられている。これらの遍在的な二次メッセンジャーは、多くの細胞内タンパク質の機能を変化させるものである。環状ＡＭＰは、ｃＡＭＰ−依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＡ）の活性を制御し、次にイオンチャネル、酵素および転写因子を含む多種類のタンパク質をリン酸化および制御すると考えられている。同様に、ｃＧＭＰはまた、キナーゼおよびイオンチャネルの下流制御も行う。
【０００４】
ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰなどの環状ヌクレオチドのレベルに影響する一つの経路は、３′，５′−環状ヌクレオチド特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）として知られる二次メッセンジャーを分解する酵素を変化させるか制御することである。ＰＤＥスーパーファミリーには、１１種類のＰＤＥファミリーをコードする２１個の遺伝子が含まれる。これらのファミリーはさらに、触媒性ドメイン相同性および基質特異性に基づいてさらに細かく分類され、これには、１）ｃＡＭＰ特異的な、ＰＤＥ４Ａ−Ｄ、７Ａおよび７Ｂならびに８Ａおよび８Ｂ、２）ｃＧＭＰ特異的な、ＰＤＥ５Ａ、６Ａ−Ｃおよび９Ａおよび３）二重基質であるもの、ＰＤＥ１Ａ−Ｃ、２Ａ、３Ａおよび３Ｂ、１０Ａおよび１１Ａが含まれる。２０％から４５％の範囲のファミリー間の相同性から、これらのファミリーのそれぞれに対して選択的阻害剤を開発することが可能であることが示唆される。
【０００５】
ＰＤＥ２は、脳において高度に発現されるが、多くの他の組織でも認められることから、多くの機能および有用性を有する（Ｊ．  Ａ．  Ｂｅａｖｏ,  ｅｔ  ａｌ．,  Ｒｅｖ．  Ｐｈｙｓｉｏ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．,  １３５,  ６７（１９９９））。特に、ＰＤＥ２は、神経発達、学習および記憶（Ｗ．  Ｃ．  Ｇ．  ｖａｎ  Ｓｔａｖｅｒｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，  ８８８，  ２７５  （２００１）およびＪ．  Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，  ３０２,  ２４９（２００２））；プロラクチンおよびアルドステロン分泌（Ｍ．  Ｏ．  Ｖｅｌａｒｄｅｚ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｅｎｄｏ．，  １４３,  ２７９（２０００）およびＮ．  Ｇａｌｌｏ−Ｐａｙｅｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏ．，  １４０,  ３５９４（１９９９））；骨細胞の分化、成長および骨吸収（Ｃ．  Ａｌｌａｒｄｔ−Ｌａｍｂｅｒｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．，  ５９,  １１３３（２０００）およびＳ．  Ｗａｋａｂａｙａｓｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｏｎｅ，  Ｍｉｎｅｒ．  Ｒｅｓ．，  １７,  ２４９（２００２）；免疫応答（Ｍ．  Ｄ．  Ｈｏｕｓｌａｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ．  Ｓｉｇｎａｌ．，  ８,  ９７（１９９６）；血管新生（Ｔ．  Ｋｅｒａｖｉｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖａｓｃ．  Ｒｅｓ．，  ３７,  ２３５（２０００）；炎症細胞通過（Ｓ．  Ｌ．  Ｗｏｌｄａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．，  ４７,  ８９５（１９９９）；心収縮（Ｒ．  Ｆｉｓｃｈｍｅｉｓｔｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，  ９９,  ２７１０（１９９７）、Ｐ．  Ｄｏｎｚｅａｕ−Ｇｏｕｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ５３３,  ３２９（２００１）、およびＤ．  Ｊ．  Ｐａｔｅｒｓｏｎ，  ｅｔ  Ａｌ．，  Ｃａｒｄ．  Ｒｅｓ．，  ５２,  ４４６（２００１）；血小板凝集（Ｒ．  Ｊ．  Ｈａｓｌａｍ，  ｅｔ  Ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ３２３,  ３７１（１９９７）；女性性的興奮障害（Ｃ．  Ｐ．  Ｗａｙｍａｎ，  ｅｔ  ａｌ．ＥＰ特許公開ＥＰ１０９７７７０７およびＥＰ１０９７７０６）；骨関節炎痛（Ｍ．  Ｐｌｕｍｍｅｒ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２３（１１）,  ３４３８−３４４２および３４４３−３４４７（２０１３））；悪性黒色腫（Ｈ．  Ｍｏｒｉｔａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，  ２９,  １２７５−１２８４,  ２０１３；Ｈｉｒａｍｏｔｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ．  Ｓｉｇｎａｌ．，  ２６（９）,  １８０７−１８１７,  ２０１４；およびＪ．  Ｊ．  Ｂｅｒｎａｒｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  ＰｌｏＳ  ＯＮＥ  ９（１０）：  ｅ１０９８６２,  ２０１４）；心不全（Ａ．  Ｎ．  ＤｅＭａｒｉａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄ．６３  （６）,  ５７０−６０２,  ２０１４）；肺高血圧症（Ｋ．  Ｊ，  Ｂｕｂｂ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  １３０,  ４９６−５０８,  ２０１４）；うつ病および不安（Ｌ．  Ｄｉｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｅｈａｖ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２６８,  １５０−１５８,  ２０１４）；および低酸素性肺血管収縮反応（Ｊ．  Ｈａｙｎｅｓ，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，  ２７６,  ７５２（１９９６）における治療可能性が示されている。２−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−４，５−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−６−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ，  Ｖｉｎｃｅｎｔ  Ｂｏｙｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２００９），  １１（６），  １１００−１１０４；Ｆｒｏｍ  Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ｔｏ  Ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ＨＩＶ−１  Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  ＳＡＲ  Ａｒｏｕｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｉｄｅ  Ｍｏｉｅｔｙ，  Ａｌｅｓｓｉａ  Ｐｅｔｒｏｃｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  （２００７），  １７（２），  ３５０−３５３；Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＨＩＶ  Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，  Ｐａｏｌａ  Ｐａｒｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２００７），  ５０（９），  ２２２５−２２３９；ＵＳ２００７１３５４５７、ＷＯ２０１２１５１５６７、ＵＳ２００９０２５３６７７、ＵＳ２００７０２８１９１７、ＷＯ２００４０９６１２８、ＷＯ２００３０３５０７７、ＷＯ２００３０３５０７６、ＷＯ２００７０５８６４６、ＷＯ２００９１１７５４０およびＵＳ特許番号７４１９９６９も参照する。
【０００６】
ＰＤＥ２（例えば、ＰＤＥ２Ａ）の阻害は、統合失調症において全て欠損している認識記憶、社会的交流および作業記憶での改善を反映する認識能力の複数の前臨床モデル全体で認識機能を高めることが明らかになっている（Ｂｏｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ２  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃＧＭＰ，  Ｓｙｎａｐｔｉｃ  Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ４７（７）：１０８１−９２,  ２００４）。ＰＤＥ２Ａ阻害は、加齢およびアルツハイマー病で進行する認知障害を改善することも明らかになっている（Ｄｏｍｅｋ−Ｌｏｐａｃｉｎｓｋａ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｓｚｎａｊｄｅｒ，  Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ  Ｈｙｄｒｏｌｙｚｉｎｇ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ  ２  ａｎｄ  ５  ｏｎ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ａｇｉｎｇ，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １２１６：６８−７７，  ２００８）。認知障害におけるＰＤＥ２阻害の役割も、Ｂｒａｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ＣＮＳ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４２：  ４−５，  ２００７で明らかになっている（化合物ＢＡＹ６０−７５５０が、他のＰＤＥアイソフォームでかなりの効力を有することが報告されており、高いクリアランスおよび限られた脳透過性を有していた。）。Ｊｏｒｇｅｎｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４８：  ３７−５５，  ２０１３．  ″Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＰＤＥ２，  ＰＤＥ９，  ａｎｄ  ＰＤＥ１０：  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ″も参照する。
【０００７】
ＰＤＥ２阻害剤は、不安およびうつ病の前臨床モデルで効力を有することも明らかになっている（Ｍａｓｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−２  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｃＧＭＰ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，  ＪＰＥＴ  ３３１（２）：６９０−６９９，  ２００９；  Ｍａｓｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｅｓｓ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｎｘｉｅｔｙ  ｂｙ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−２  ｉｎ  Ｍｉｃｅ，  ＪＰＥＴ  ３２６（２）：３６９−３７９，  ２００８；  Ｒｅｉｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｒｅｐｅａｔｅｄ  Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．，  ４６６（３）：１４９−５３，  ２００９）。Ｄｕｃｒｏｔ  ｅｔ  ａｌ，  ＣｏＭＦＡ  ａｎｄ  ＣｏＭＳＩＡ  ３Ｄ−ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｍｏｄｅｌ  ｏｎ  ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｅｒａｓｅ  ＩＶ，  Ｊ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｉｄｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｓｉｇｎ，  １５：７６７７８５，  ２００１；ＵＳ２０１２０２１４７９１；ＷＯ２０１２１６８８１７；ＷＯ２０１３０３４７５５；ＷＯ２０１３０３４７５８；ＷＯ２０１３０３４７６１；ＷＯ２００５０４１９５７；ＷＯ２００５０６１４９７；ＷＯ２００６０２４６４０；ＷＯ２０１３１６１９１３；ＷＯ２０１０１３６４９３；ＷＯ２０１３０９８３７３；ＷＯ２００９０１６４９８；ＵＳ特許第６５７３２６３号；同８５９８１５５号および同８６８０１１６号；ＷＯ２０１５０１２３２８；ＷＯ２０１４１３９９８３；ＷＯ２０１４０１９９７９；ＷＯ２０１４０１０７３２；ＷＯ２０１３０００９２４；ＷＯ２０１２１１４２２２；ＷＯ２００６０７２６１５；ＷＯ２００５０６３７２３；Ｍ．  Ｐｌｕｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２３（１１），  ３４３８，  ２０１３；およびＭ．  Ｐｌｕｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２３（１１），  ３４４３，  ２０１３も参照する。
【０００８】
血管透過性上昇は、ＰＤＥ２活性上昇が原因であることが明らかになっている。内皮におけるＰＤＥ２およびＰＤＥ３は、ｃＧＭＰの正常濃度対病的濃度を検出するセンサーまたはスイッチとして働くことができ、従って、相応に片頭痛への潜在的関連を持って内皮透過性を調節することができる。Ｓｕｒａｐｉｓｉｔｃｈａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｂｙ  ｃＧＭＰ  ｖｉａ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｅｒａｓｅ  ２  ａｎｄ  ３，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００７；  １０１，  ｐｇｓ．：８１１−８１８およびＤｕｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  ＮＯ  Ｃａｓｃａｄｅ，  ｅＮＯＳ  Ｌｏｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ，  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓ．  （２０１０）  ８７，  ２５４−２６１を参照する。脳血管拡張が片頭痛の主要原因であると考えられる。Ｐ．  Ｃ．  Ｔｆｅｌｔ−Ｈａｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｊ．  Ｋｏｅｈｌｅｒ，  Ｏｎｅ  ｈｕｎｄｒｅｄ  ｙｅａｒｓ  ｏｆ  ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｒｅｓｅａｒｃｈ：  ｍａｊｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ  ｆｒｏｍ  １９１０  ｔｏ  ２０１０，  Ｈｅａｄａｃｈｅ，  ２０１１．５１（５），  ７５２−５７８およびＤ．  Ｋ．  Ａｒｕｌｍｏｚｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｉｇｒａｉｎｅ：  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ａｖｅｎｕｅｓ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２００６，  ４（２），  １１７−１２８を参照する。従って、ＰＤＥ２阻害は、片頭痛の治療または予防として有用であり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＵＳ２００７１３５４５７
【特許文献２】ＷＯ２０１２１５１５６７
【特許文献３】ＵＳ２００９０２５３６７７
【特許文献４】ＵＳ２００７０２８１９１７
【特許文献５】ＷＯ２００４０９６１２８
【特許文献６】ＷＯ２００３０３５０７７
【特許文献７】ＷＯ２００３０３５０７６
【特許文献８】ＷＯ２００７０５８６４６
【特許文献９】ＷＯ２００９１１７５４０
【特許文献１０】ＵＳ特許番号７４１９９６９
【特許文献１１】ＵＳ２０１２０２１４７９１
【特許文献１２】ＷＯ２０１２１６８８１７
【特許文献１３】ＷＯ２０１３０３４７５５
【特許文献１４】ＷＯ２０１３０３４７５８
【特許文献１５】ＷＯ２０１３０３４７６１
【特許文献１６】ＷＯ２００５０４１９５７
【特許文献１７】ＷＯ２００５０６１４９７
【特許文献１８】ＷＯ２００６０２４６４０
【特許文献１９】ＷＯ２０１３１６１９１３
【特許文献２０】ＷＯ２０１０１３６４９３
【特許文献２１】ＷＯ２０１３０９８３７３
【特許文献２２】ＷＯ２００９０１６４９８
【特許文献２３】ＵＳ特許第６５７３２６３号
【特許文献２４】ＵＳ特許第８５９８１５５号
【特許文献２５】ＵＳ特許第８６８０１１６号
【特許文献２６】ＷＯ２０１５０１２３２８
【特許文献２７】ＷＯ２０１４１３９９８３
【特許文献２８】ＷＯ２０１４０１９９７９
【特許文献２９】ＷＯ２０１４０１０７３２
【特許文献３０】ＷＯ２０１３０００９２４
【特許文献３１】ＷＯ２０１２１１４２２２
【特許文献３２】ＷＯ２００６０７２６１５
【特許文献３３】ＷＯ２００５０６３７２３
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．（２００５）３５３：１２０９−１２２３
【非特許文献２】Ｊ．  Ａ．  Ｂｅａｖｏ,  ｅｔ  ａｌ．,  Ｒｅｖ．  Ｐｈｙｓｉｏ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．,  １３５,  ６７（１９９９）
【非特許文献３】Ｗ．  Ｃ．  Ｇ．  ｖａｎ  Ｓｔａｖｅｒｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，  ８８８，  ２７５  （２００１）
【非特許文献４】Ｊ．  Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，  ３０２,  ２４９（２００２）
【非特許文献５】Ｍ．  Ｏ．  Ｖｅｌａｒｄｅｚ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｅｎｄｏ．，  １４３,  ２７９（２０００）
【非特許文献６】Ｎ．  Ｇａｌｌｏ−Ｐａｙｅｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏ．，  １４０,  ３５９４（１９９９）
【非特許文献７】Ｃ．  Ａｌｌａｒｄｔ−Ｌａｍｂｅｒｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．，  ５９,  １１３３（２０００）
【非特許文献８】Ｓ．  Ｗａｋａｂａｙａｓｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｏｎｅ，  Ｍｉｎｅｒ．  Ｒｅｓ．，  １７,  ２４９（２００２）
【非特許文献９】Ｍ．  Ｄ．  Ｈｏｕｓｌａｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ．  Ｓｉｇｎａｌ．，  ８,  ９７（１９９６）
【非特許文献１０】Ｔ．  Ｋｅｒａｖｉｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖａｓｃ．  Ｒｅｓ．，  ３７,  ２３５（２０００）
【非特許文献１１】Ｓ．  Ｌ．  Ｗｏｌｄａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．，  ４７,  ８９５（１９９９）
【非特許文献１２】Ｒ．  Ｆｉｓｃｈｍｅｉｓｔｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，  ９９,  ２７１０（１９９７）
【非特許文献１３】Ｐ．  Ｄｏｎｚｅａｕ−Ｇｏｕｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ５３３,  ３２９（２００１）
【非特許文献１４】Ｄ．  Ｊ．  Ｐａｔｅｒｓｏｎ，  ｅｔ  Ａｌ．，  Ｃａｒｄ．  Ｒｅｓ．，  ５２,  ４４６（２００１）；
【非特許文献１５】Ｒ．  Ｊ．  Ｈａｓｌａｍ，  ｅｔ  Ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ３２３,  ３７１（１９９７）
【非特許文献１６】Ｃ．  Ｐ．  Ｗａｙｍａｎ，  ｅｔ  ａｌ．ＥＰ特許公開ＥＰ１０９７７７０７およびＥＰ１０９７７０６
【非特許文献１７】Ｍ．  Ｐｌｕｍｍｅｒ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２３（１１）,  ３４３８−３４４２および３４４３−３４４７（２０１３）
【非特許文献１８】Ｈ．  Ｍｏｒｉｔａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，  ２９,  １２７５−１２８４,  ２０１３
【非特許文献１９】Ｈｉｒａｍｏｔｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ．  Ｓｉｇｎａｌ．，  ２６（９）,  １８０７−１８１７,  ２０１４
【非特許文献２０】Ｊ．  Ｊ．  Ｂｅｒｎａｒｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  ＰｌｏＳ  ＯＮＥ  ９（１０）：  ｅ１０９８６２,  ２０１４
【非特許文献２１】Ａ．  Ｎ．  ＤｅＭａｒｉａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄ．６３  （６）,  ５７０−６０２,  ２０１４
【非特許文献２２】Ｋ．  Ｊ，  Ｂｕｂｂ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  １３０,  ４９６−５０８,  ２０１４
【非特許文献２３】Ｌ．  Ｄｉｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｅｈａｖ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２６８,  １５０−１５８,  ２０１４
【非特許文献２４】Ｊ．  Ｈａｙｎｅｓ，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，  ２７６,  ７５２（１９９６）
【非特許文献２５】２−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−４，５−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−６−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ，  Ｖｉｎｃｅｎｔ  Ｂｏｙｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２００９），  １１（６），  １１００−１１０４
【非特許文献２６】Ｆｒｏｍ  Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ｔｏ  Ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ＨＩＶ−１  Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  ＳＡＲ  Ａｒｏｕｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｉｄｅ  Ｍｏｉｅｔｙ，  Ａｌｅｓｓｉａ  Ｐｅｔｒｏｃｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  （２００７），  １７（２），  ３５０−３５３
【非特許文献２７】Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＨＩＶ  Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，  Ｐａｏｌａ  Ｐａｒｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２００７），  ５０（９），  ２２２５−２２３９
【非特許文献２８】Ｂｏｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ２  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃＧＭＰ，  Ｓｙｎａｐｔｉｃ  Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ４７（７）：１０８１−９２,  ２００４
【非特許文献２９】Ｄｏｍｅｋ−Ｌｏｐａｃｉｎｓｋａ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｓｚｎａｊｄｅｒ，  Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ  Ｈｙｄｒｏｌｙｚｉｎｇ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ  ２  ａｎｄ  ５  ｏｎ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ａｇｉｎｇ，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １２１６：６８−７７，  ２００８
【非特許文献３０】Ｂｒａｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ＣＮＳ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４２：  ４−５，  ２００７
【非特許文献３１】Ｊｏｒｇｅｎｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４８：  ３７−５５，  ２０１３．  ″Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＰＤＥ２，  ＰＤＥ９，  ａｎｄ  ＰＤＥ１０：  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ″
【非特許文献３２】Ｍａｓｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−２  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｃＧＭＰ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，  ＪＰＥＴ  ３３１（２）：６９０−６９９，  ２００９
【非特許文献３３】Ｍａｓｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｅｓｓ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｎｘｉｅｔｙ  ｂｙ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−２  ｉｎ  Ｍｉｃｅ，  ＪＰＥＴ  ３２６（２）：３６９−３７９，  ２００８
【非特許文献３４】Ｒｅｉｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｒｅｐｅａｔｅｄ  Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．，  ４６６（３）：１４９−５３，  ２００９
【非特許文献３５】Ｄｕｃｒｏｔ  ｅｔ  ａｌ，  ＣｏＭＦＡ  ａｎｄ  ＣｏＭＳＩＡ  ３Ｄ−ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｍｏｄｅｌ  ｏｎ  ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｅｒａｓｅ  ＩＶ，  Ｊ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｉｄｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｓｉｇｎ，  １５：７６７７８５，  ２００１
【非特許文献３６】Ｍ．  Ｐｌｕｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２３（１１），  ３４３８，  ２０１３
【非特許文献３７】Ｍ．  Ｐｌｕｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２３（１１），  ３４４３，  ２０１３
【非特許文献３８】Ｓｕｒａｐｉｓｉｔｃｈａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｂｙ  ｃＧＭＰ  ｖｉａ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｅｒａｓｅ  ２  ａｎｄ  ３，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００７；  １０１，  ｐｇｓ．：８１１−８１８
【非特許文献３９】Ｄｕｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  ＮＯ  Ｃａｓｃａｄｅ，  ｅＮＯＳ  Ｌｏｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ，  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓ．  （２０１０）  ８７，  ２５４−２６１
【非特許文献４０】Ｐ．  Ｃ．  Ｔｆｅｌｔ−Ｈａｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｊ．  Ｋｏｅｈｌｅｒ，  Ｏｎｅ  ｈｕｎｄｒｅｄ  ｙｅａｒｓ  ｏｆ  ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｒｅｓｅａｒｃｈ：  ｍａｊｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ  ｆｒｏｍ  １９１０  ｔｏ  ２０１０，  Ｈｅａｄａｃｈｅ，  ２０１１．５１（５），  ７５２−５７８
【非特許文献４１】Ｄ．  Ｋ．  Ａｒｕｌｍｏｚｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｉｇｒａｉｎｅ：  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ａｖｅｎｕｅｓ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２００６，  ４（２），  １１７−１２８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
アルツハイマー病、統合失調症関連の認識機能障害、うつ病、片頭痛などのＰＤＥ２関連の疾患または障害を治療するのに有用であると考えられる新規で改善されたＰＤＥ２調節剤が常に必要とされている。ＰＤＥ２の阻害剤は、統合失調症の治療において有用であると考えられているだけでなく、ニューロン内のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのレベル上昇が有効であると考えられる非常に多様な症状もしくは障害、例えば各種の神経障害、精神障害、不安障害および／または運動障害の治療においても有用であると考えられている。従って、ＰＤＥ２およびＰＤＥ２Ａを阻害する薬剤は、神経障害および精神障害の治療薬として望ましいものと考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）関連の中枢神経系障害および／または末梢障害の治療のための治療剤として有用であり得るトリアゾリルピリミジノン化合物に関するものである。本発明はまた、統合失調症、精神病、アルツハイマー病、認識機能障害、不安、うつ病、片頭痛、またはハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソン病性認知症（ＰＤＤ）、および線条体機能低下もしくは大脳基底核機能不全関連の他の疾患などの神経障害および精神障害の治療のためのそのような化合物の使用に関するものでもある。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、下記式Ｉのトリアゾリルピリミジノン化合物または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物に関するものであり、
【化１】
2018508542.tif 000003
【００１４】
式中、
Ｊは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキルおよび（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールから選択される１から２個の基で置換されていても良いピリミジノンを表し、前記アルキルおよびアリールは、１から３個のＲａの基で置換されていても良く；
Ｙは、Ｒｂで置換されていても良いトリアゾリルであり；
Ｒ２は、ＣＲｘＲｙからなる群から選択され；
またはＲ２とＹトリアゾリルの利用可能な炭素原子および／または窒素原子が組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１以上のヘテロ原子が途中にあっても良い８から１０員複素環を形成しても良く、前記複素環は１から３個のＲｂ基で置換されていても良く；
ＲｘおよびＲｙは独立に、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＯＲ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲおよびＮ（Ｒ）２からなる群から選択され、前記アルキルは１から３個のＲａ基で置換されていても良く；
またはＲｘおよびＲｙが、それらが結合している炭素原子と組み合わさって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６複素環から選択される基を形成しても良く；
Ｒは、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し、
Ｒａは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲ、（Ｏ）ｐＣ１−４ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、（ＣＨＲ）ｎＮ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｓＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｓＲ、ＳＦ５、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０複素環、およびＣ６−１０アリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、複素環およびアリールは、１から３個のＲｂ基で置換されていても良く；
Ｒｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲ、および（Ｏ）ｐＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択され；
ｎは０、１、２、３、または４を表し；
ｓは０、１、または２を表し；
ｐは０または１を表す。
【００１５】
式Ｉの本発明の１実施形態は、ピリミジノンＪが構造式Ｉ∧によって表される場合に実現され、
【化２】
2018508542.tif 000004
【００１６】
式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキルおよび（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールからなる群から選択され、前記アルキルおよびアリールは１から３個のＲａ基で置換されていても良い。
【００１７】
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｙがトリアゾリルであり、それの窒素原子の一つがＲ２に結合しており、それの炭素原子の一つがＪに結合している場合に実現される。式Ｉの本発明のさらに別の実施形態は、Ｙがトリアゾリルであり、それの窒素原子の一つがＪに結合しており、それの炭素原子の一つがＲ２に結合している場合に実現される。
【００１８】
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｙが下記のものからなる群から選択されるトリアゾリルである場合に実現され、
【化３】
2018508542.tif 000005
【００１９】
式中、Ｒ２、およびＲｂは最初に記載の通りであり、〜の線は結合点を表す。
【００２０】
式Ｉの本発明のこの下位実施形態の１態様は、Ｙが（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）または（ｇ）であり、Ｒｂが水素である場合に実現される。式Ｉの本発明のこの下位実施形態の別の態様は、Ｙが（ａ）である場合に実現される。式Ｉの本発明のこの下位実施形態の別の態様は、Ｙが（ｂ）である場合に実現される。式Ｉの本発明のこの下位実施形態の別の態様は、Ｙが（ｃ）である場合に実現される。式Ｉの本発明のこの下位実施形態の別の態様は、Ｙが（ｄ）である場合に実現される。式Ｉの本発明のこの下位実施形態の別の態様は、Ｙが（ｅ）である場合に実現される。式Ｉの本発明のこの下位実施形態の別の態様は、Ｙが（ｆ）である場合に実現される。式Ｉの本発明のこの下位実施形態の別の態様は、Ｙが（ｇ）である場合に実現される。
【００２１】
式Ｉの本発明のこの下位実施形態の別の態様は、トリアゾールＹが（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）であり、トリアゾリル上のＲ２とＲｂが組み合わさってトリアゾールに縮合した置換されていても良い環を形成している場合に実現される。本発明のこの実施形態のさらなる態様は、トリアゾリル上のＲ２とＲｂが組み合わさって、テトラヒドロトリアゾロピリジル、ジヒドロトリアゾロオキサジニル、ジヒドロピロロトリアゾリル、およびテトラヒドロトリアゾロアゼピニルからなる基を形成している場合に実現される。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、エテニル、プロペニル、ブテニル、およびペンテニルからなる群から選択される場合に実現される。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が水素である場合に実現される。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が置換されていても良いＣ１−６アルキルである場合に実現される。本発明のこの実施形態の１態様は、Ｒ１が置換されていても良いメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルなどである場合に実現される。本発明のこの実施形態のさらに別の態様は、Ｒ１がメチルである場合に実現される。
【００２５】
本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキルである場合に実現される。本発明のこの実施形態の１態様は、Ｒ１がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである場合に実現される。
【００２６】
本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールである場合に実現される。本発明のこの実施形態の１態様は、Ｒ１のアリールが置換されていても良いフェニルである場合に実現される。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が置換されていても良いＣ２−６アルケニルである場合に実現される。本発明のこの実施形態の１態様は、Ｒ１が置換されていても良いエテニル、プロペニル、ブテニルまたはペンテニルである場合に実現される。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、Ｒ２がＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）、ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＮＨＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２）ｎ（ＯＣＨ３）、ＣＨ−シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニルである場合に実現される。本発明のこの実施形態の１態様は、Ｒ２がＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、またはＣＨＣＨ３である場合に実現される。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、ＲｘおよびＲｙが独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＮＨＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３からなる群から選択され、前記メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびペンチルが１から３個のＯＨ基で置換されていても良い場合に実現される。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、ＲｘおよびＲｙの一方が水素であり、他方が（ＣＨ２）ｎＯＲ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲおよびＮ（Ｒ）２からなる群から選択され、前記アルキルが１から３個のＲａ基で置換されていても良い場合に実現される。
【００３１】
本発明の別の実施形態は、Ｒ２のＣＲｘＲｙが、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）、ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＮＨＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２）ｎ（ＯＣＨ３）、ＣＨ−シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ−シクロブチル、テトラヒドロフラニルからなる群から選択される場合に実現される。本発明のこの実施形態の１態様は、Ｒ２がＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、またはＣＨＣＨ３である場合に実現される。
【００３２】
本発明のさらに別の実施形態は、ＲｘおよびＲｙがそれらが結合している炭素原子とともに組み合わさって、−Ｃ＝Ｏ−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６複素環から選択される基を形成している場合に実現される。本発明のこの態様の１態様は、ＲｘおよびＲｙがそれらが結合している炭素原子とともに−Ｃ＝Ｏ−を形成している場合に実現される。本発明のこの態様の別の態様は、ＲｘおよびＲｙがそれらが結合している炭素原子とともにＣ２−６アルケニルを形成している場合に実現される。本発明のこの態様の別の態様は、ＲｘおよびＲｙがそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどからなる群から選択されるＣ３−６シクロアルキルを形成している場合に実現される。本発明のこの態様の別の態様は、ＲｘおよびＲｙがそれらが結合している炭素原子とともに、テトラヒドロフラニルなどのＣ３−６複素環を形成している場合に実現される。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、場合に実現される。Ｒ２とＹトリアゾリルの利用可能な炭素原子および／または窒素原子が組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１以上のヘテロ原子が途中にあっても良い８から１０員複素環を形成しても良く、そして前記複素環は、１から３個のＲｂ基で置換されていても良い。この実施形態の１態様は、前記形成された置換されていても良い８から１０員複素環が二環構造または３から５個の炭素原子を有する置換されていても良い８から１０員縮合トリアゾールである場合に実現される。この実施形態の別の態様は、前記形成された複素環が、炭素原子を介して式ＩおよびＩａのフェニル基に結合している場合に実現される。
【００３４】
本発明の１態様は、Ｒ２とＹトリアゾリルの利用可能な炭素および／または窒素原子が組み合わさって、テトラヒドロトリアゾロピリジル、ジヒドロトリアゾロオキサジニル、ジヒドロピロロトリアゾリル、およびテトラヒドロトリアゾロアゼピニルからなる群から選択される複素環を形成している場合に実現される。
【００３５】
本発明の式Ｉの別の実施形態は、ＲａがＨ、ＯＨ、ハロ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、ＯＣ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３、ＳＦ５、ＳＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル、ナフチル、ピリミジニル、ピリジルから選択され、前記基が、適宜に１から３個のＲｂ基で置換されていても良い場合に実現される。本発明の式Ｉの別の実施形態は、Ｒａが、ＯＨ、ハロ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、ＯＣ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３、ＳＦ５、ＳＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、シクロブチル、シクロプロピル、およびフェニルから選択され、前記基が適宜に、１から３個のＲｂ基で置換されていても良い場合に実現される。
【００３６】
本発明の式Ｉの別の実施形態は、式ＩおよびＩａの化合物のフェニル基上のＲａが、ハロ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、およびＳＦ５からなる群から選択される場合に実現される。本発明のこの実施形態の別の態様は、式ＩおよびＩａのフェニル基が、少なくとも２個のＲａ基で置換されている場合に実現される。本発明のこの実施形態のさらに別の態様は、式ＩおよびＩａのフェニル基が、ＣＦ３およびハロから選択される少なくとも２個のＲａ基で置換されており、前記ハロがフッ素および塩素から選択される場合に実現される。
【００３７】
本発明の式Ｉの別の実施形態は、ｎが０である場合に実現される。本発明の式Ｉの別の実施形態は、ｎが１である場合に実現される。本発明の式Ｉの別の実施形態は、ｎが２である場合に実現される。本発明の式Ｉの別の実施形態は、ｎが３である場合に実現される。式Ｉの本発明のさらに別の実施形態は、Ｒａのｎが０から１、０から２、または０から３である場合に実現される。
【００３８】
本発明のさらに別の実施形態は、それが下記構造式Ｉａによって表されるか、それの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物である場合に実現される。
【化４】
2018508542.tif 000006
【００３９】
本発明の１態様は、Ｙ−Ｒ２が、
【化５】
2018508542.tif 000007
【００４０】
からなる群から選択され、Ｒｂが（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）における水素であり、Ｒ１が、Ｈ、または、置換されていても良いＣ１−６アルキルシクロプロピル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ２が、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２、−Ｃ＝Ｏ−、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）、ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＮＨＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２）ｎ（ＯＣＨ３）、シクロブチル、テトラヒドロフラニルからなる群から選択される場合に実現される。式Ｉａの本発明のこの態様の別の実施形態は、Ｒ２がＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３である場合に実現される。
【００４１】
式Ｉａの本発明の下位実施形態は、Ｙが（ａ）である場合に実現される。式Ｉａの本発明の別の下位実施形態は、Ｙが（ｂ）である場合に実現される。式Ｉａの本発明の別の下位実施形態は、Ｙが（ｃ）である場合に実現される。式Ｉａの本発明の別の下位実施形態は、Ｙが（ｄ）である場合に実現される。式Ｉａの本発明の別の下位実施形態は、Ｙが（ｅ）である場合に実現される。式Ｉａの本発明のさらに別の下位実施形態は、Ｙが（ｆ）である場合に実現される。式Ｉａの本発明のさらに別の下位実施形態は、Ｙが（ｇ）である場合に実現される。
【００４２】
本発明の式Ｉａの別の実施形態は、Ｒ２とＹトリアゾリルの炭素原子および／または窒素原子が組み合わさって、置換されていても良いテトラヒドロトリアゾロピリジル、ジヒドロトリアゾロオキサジニル、ジヒドロピロロトリアゾリル、およびテトラヒドロトリアゾロアゼピニルからなる群から選択されるＣ８−１０複素環を形成している場合に実現される。
【００４３】
式Ｉａの本発明の別の態様は、Ｙが（ａ）であり、ＲｂがＨであり、Ｒ１が置換されていても良いメチルであり、Ｒ２がＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３である場合に実現される。
【００４４】
式Ｉａの本発明の別の態様は、Ｙが（ｂ）であり、ＲｂがＨであり、Ｒ１が置換されていても良いメチルであり、Ｒ２がＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３である場合に実現される。
【００４５】
式Ｉａの本発明の別の態様は、Ｙが（ｄ）であり、ＲｂがＨであり、Ｒ１が置換されていても良いメチルであり、Ｒ２がＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３である場合に実現される。
【００４６】
式Ｉａの本発明の別の態様は、Ｙが（ｆ）であり、ＲｂがＨであり、Ｒ１が置換されていても良いメチルであり、Ｒ２がＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３である場合に実現される。
【００４７】
本発明は、式Ｉの化合物を用いるホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）関連の中枢神経系障害の治療方法に関するものでもある。より具体的には、本発明は、式Ｉの化合物を用いて神経障害および精神障害、例えば統合失調症、精神病、アルツハイマー病、認識機能障害、不安、うつ病、片頭痛またはハンチントン病、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、および線条体機能低下もしくは大脳基底核機能不全関連の他の疾患を治療するためのそのような化合物の使用に関するものである。
【００４８】
本発明の化合物の例については、本明細書全体を通じて記載されている。
【００４９】
本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物および式Ｉの化合物を用いるホスホジエステラーゼ介在疾患の治療もしくは予防方法も包含する。
【００５０】
ある可変要素が本発明のいずれかの式またはそれの置換基で複数存在する場合、その可変要素の個々の場合は、別段の断りがない限り互いに独立である。さらに、置換基／または可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、指定数の炭素原子を有する飽和の直鎖もしくは分岐の炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキルは、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。）。本発明での使用に好ましいアルキル基は、１から６個の原子を有するＣ１−６アルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがある。Ｃ０アルキルは結合を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、指定数の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ３−１２シクロアルキルは、３から１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。）。本明細書で使用されるシクロアルキルという用語は、単環式、二環式および三環式飽和炭素環、スピロ環ならびに架橋および縮合環炭素環を含む。
【００５３】
本発明での使用に好ましいシクロアルキル基は、３から８個の炭素原子を有する単環式Ｃ３−８シクロアルキル基である。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがある。架橋シクロアルキル基の例には、アダマンチルおよびノルボルニルなどがある。縮合シクロアルキル基の例には、デカヒドロナフタレンなどがある。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、芳香族環状炭化水素基を意味する。好ましいアリール基は、６から１０個の炭素原子を有する。「アリール」という用語は、複数環系ならびに単環系を含む。本発明での使用に好ましいアリール基には、フェニルおよびナフチルなどがある。
【００５５】
「アリール」という用語は、部分芳香族である縮合環状炭化水素環も含む（すなわち、縮合した環のうちの一つ芳香族であり、他のものが非芳香族である。）。部分芳香族であるアリール基の例には、インダニルがある。
【００５６】
本明細書で使用される複素環式、複素環または複素環系という用語は、安定な５から７員単環式または安定な８から１１員二環式複素環を表し、それは飽和であるか不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子からなり、上記で定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している二環式基を含む。当該複素環は、安定な構造を形成するヘテロ原子または炭素原子で結合していても良い。複素環式、複素環または複素環系という用語には、ヘテロアリール部分が含まれる。そのような複素環要素の例には、アゼピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾロピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、記述がある場合を除き、安定な５から７員単環式もしくは安定な９から１０員縮合二環式複素環環系であって、芳香環を含み、そのいずれの環も飽和（例えばピペリジニル）、部分飽和もしくは不飽和（例えば、ピリジル）であることができ、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子からなり、前記窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されていても良く、前記窒素ヘテロ原子が４級化されていても良いものを表し、上記で定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している二環式基を含む。その複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子に結合して、結果的に安定な構造を形成することができる。
【００５７】
本明細書で定義の複素環基が置換されている場合、その置換基は、ヘテロアリール基の環炭素原子に結合しても良いか、置換を可能とする価数を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素もしくは硫黄）上で結合しても良い。好ましくは、その置換基は、環炭素原子に結合している。同様に、ヘテロアリール基が本明細書で置換基として定義されている場合、結合点は、そのヘテロアリール基の環炭素原子であることができるか、結合を可能とする価数を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）上であることができる。好ましくは、その結合は環炭素原子でのものである。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００５９】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を含有する可能性がある。不斉中心を有する化合物は、エナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）または両方を生じるものであり、混合物でのおよび純粋もしくは部分精製化合物としての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーの全てが本発明の範囲に含まれるものとする。本発明は、本発明の化合物のそのような異性体型全てを包含するものである。本発明は、式（Ｉ）の全ての立体異性体およびそれらの医薬として許容される塩を含む。
【００６０】
本発明の化合物が下記に示したいくつかの互変異体で存在し得ることは、当業者には明らかなはずである。
【化６】
2018508542.tif 000008
【００６１】
これまでの研究者が類似の化合物を研究しており、これら互変異体の一つが構造および条件に応じて支配的形態として存在し得ることを見出している。Ｂ．  Ｍ．  Ｇｉｕｌｉａｎｏ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓ．  Ｃｈｅｍ．  Ａ，  １１４，  １２７２５−１２７３０，  ２０１０；  Ｂ．  Ｍ．  Ｇｉｕｌｉａｎｏ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓ．  Ｃｈｅｍ．  Ａ，  １１５，  ８１７８−８１７９，  ２０１１；  Ａ．  Ｇｅｒｅｇａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓ．  Ｃｈｅｍ．  Ａ，  １１１，  ４９３４−４９４３，  ２００７；  Ｒ．  Ｓａｎｃｈｅｚ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １２９（１９），  ６２８７−６２９０，  ２００７；  Ｃ．  Ｌｏｐｅｚ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  １４，  １２１−１２６，  ２０００；  ａｎｄ  Ｇ．  Ｍ．  Ｋｈｅｉｆｅｔｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｕｓｓ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ３６（９），  １３７３−１３８７，  ２０００を参照する。簡潔を期して、本発明者らは、式ＩおよびＩａを用いて本発明の化合物を表しており、それらは特定の化合物について何が実際に支配的な互変異型で存在しているかを問わず、これら化合物についての全ての可能な互変異型を表すものである。
【００６２】
エナンチオマー豊富もしくはジアステレオマー豊富化合物の独立の合成、またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書で開示の方法を適宜に変えることで当業界で公知のように行うことができる。それらの絶対立体化学は、ＰＤＥ２酵素に結合した化合物、必要に応じて既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化した結晶生成物もしくは結晶中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。
【００６３】
所望に応じて、化合物のラセミ混合物を分離することで、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを単離することができる。その分離は、当業界で公知の方法、例えば化合物のラセミ混合物のエナンチオマー的に純粋な化合物へのカップリングによるジアステレオマー混合物の形成、続いて標準的な方法、例えば分別結晶もしくはクロマトグラフィーによる個々のジアステレオマーの分離によって行うことができる。そのカップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸もしくは塩基を用いる塩の形成である。次に、ジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の開裂により純粋なエナンチオマーに変換することができる。その化合物のラセミ混合物は、当業界で公知であるキラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。
【００６４】
あるいは、化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、当業者に公知の方法により、公知の立体配置の光学的に純粋な原料もしくは試薬を用いる立体選択的合成によって得ることができる。
【００６５】
本発明の化合物において、原子がそれの天然同位体存在比を示す場合があるか、その原子のうちの１以上が同じ原子番号を有するが天然において支配的に認められる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体を人為的に豊富とすることができる。本発明は、一般式ＩおよびＩａの化合物の全ての好適な同位体型を含むものである。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型には、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）などがある。プロチウムは、天然に認められる支配的な水素同位体である。重水素を豊富化することで、イン・ビボ半減期の増加または必要投与量の削減などの治療上の利点が得られ、又は、生体サンプルの特性決定のための標準として有用な化合物が提供されることが可能となる。同位体豊富化された一般式ＩおよびＩａに含まれる化合物は、当業者に公知の従来の技術により、または適切な同位体豊富化された試薬および／または中間体を用いて本明細書中の図式および実施例に記載されている方法と類似の方法によって、不要な実験を行うことなく製造することができる。
【００６６】
「実質的に純粋な」という用語は、単離されたものが、当業界で公知の分析技術によるアッセイで、少なくとも純度９０％、好ましくは純度９５％、さらにより好ましくは純度９９％であることを意味する。
【００６７】
本明細書に関して、次の略称は示した意味を有する。
【００６８】
Ａｃ＝アセチル
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＡｃＯ＝アセテート
ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＢＺ＝カルボベンゾキシ
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン
ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）＝２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−トリフルオロメチルピリジン
ＤＩ＝脱イオン化
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基としても知られる）
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ＝デス−マーチンペルヨージナン
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ＤＰＰＰ＝１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
Ｄｔｂｂｐｙ＝４，４′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２′−ジピリジル
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸・４ナトリウム塩
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＦＡＢ＝高速原子衝撃
ＦＭＯＣ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールまたは３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析
ＩＢＣＦ＝クロルギ酸イソブチル
ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラザン
ＭＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
ＭＭＰＰ＝マグネシウムモノペルオキシフタレート・６水和物
Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル
ＭｓＯ＝メタンスルホネート＝メシレート
ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＭＭ＝４−メチルモルホリン
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＤＣ＝重クロム酸ピリジニウム
Ｐｈ＝フェニル
ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ｐＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ＰｙＨ・Ｂｒ３＝ピリジン臭化水素酸塩パーブロマイド
ｒ．ｔ．／ＲＴ＝室温
ｒａｃ．＝ラセミ
Ｔ３Ｐ＝２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレート
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロライド。
【００６９】
本発明の化合物は、１以上の立体中心を有し得ることから、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の各種置換基の性質に応じて、さらなる不斉中心が存在しても良い。そのような各不斉中心は独立に、二つの光学異性体を生じるものであり、混合物でのおよび純粋もしくは部分精製化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーの全てが本発明の範囲に含まれるものである。特定の立体化学を具体的に記載しない本明細書に記載の化合物の式、構造または名称は、上記のあらゆる存在する異性体およびあらゆる割合でのそれらの混合物を包含するものである。立体化学が特定されている場合、本発明は、純粋な形でのまたはあらゆる割合での他の異性体との混合物の一部としてのその特定の異性体を包含するものである。
【００７０】
本明細書で引用の全ての特許、特許出願および刊行物は、上記であるか下記であるかを問わず、参照によって全体が本明細書に組み込まれ、優勢な最新技術を代表するものであると思われる。
【００７１】
本明細書で使用される場合、本発明の化合物についての言及は、医薬として許容される塩、さらには遊離化合物への前駆体としてまたは他の合成操作でそれらを使用する場合に医薬として許容されない塩も含むものであることは明らかであろう。本発明の化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与することができる。「医薬として許容される塩」という用語は、医薬として許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、それの相当する塩は簡便には、無機塩基および有機塩基などの医薬として許容される無毒性塩基から製造することができる。そのような無機塩基由来の塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第二銅、第一銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。
【００７２】
特定の実施形態には、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩などがある。固体の塩は、複数の結晶構造で存在することができ、水和物の形態であっても良い。医薬として許容される有機無毒性塩基由来の塩には、１級、２級および３級アミン、天然の置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩などがある。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む医薬として許容される非毒性酸から製造することができる。そのような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特定の実施形態は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。本明細書で使用される場合、本発明の化合物についての言及が、医薬として許容される塩も含むものであることは明らかであろう。
【００７３】
本発明の例は、実施例および本明細書に開示の具体的化合物である。対象化合物は、阻害を必要とする哺乳動物などの患者におけるＰＤＥ２機能不全関連の神経障害または精神障害の治療方法であって、有効量の当該化合物を投与することを含む方法において有用であり得る。霊長類、特にはヒトに加えて、多様な他の哺乳動物を、本発明の方法に従って処置することが可能である。対象化合物は、阻害を必要とする哺乳動物などの患者におけるＰＤＥ２活性を阻害する方法であって、有効量の当該化合物を投与することを含む方法において有用であり得る。対象化合物は、処置を必要とする哺乳動物患者での線条体機能低下または大脳基底核機能不全関連の神経障害もしくは精神障害を治療するのにも有用であり得る。霊長類、特にヒトに加えて。各種の他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。
【００７４】
本発明は、医学で使用される本発明の化合物または医薬として許容されるその塩に関する。本発明はさらに、処置を必要とする哺乳動物患者でのＰＤＥ２機能関連の神経障害もしくは精神障害を治療するための医薬の製造のための本発明の化合物または医薬として許容されるその塩の使用に関するものである。本発明はさらに、処置を必要とする哺乳動物患者での線条体機能低下または大脳基底核機能不全関連の神経障害もしくは精神障害を治療するための医薬の製造のための本発明の化合物または医薬として許容されるその塩の使用に関するものである。
【００７５】
疾患を「治療する」または疾患「の治療」には、１）疾患症状の阻害、すなわち疾患症状およびそれの臨床症状の進行の停止；２）または、疾患症状の軽減、すなわち、疾患症状もしくはそれの臨床症状の一時的もしくは永久的退行などがある。
【００７６】
本方法で治療される対象者は、概して哺乳動物、特には治療が望まれる男性もしくは女性のヒトである。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床担当者が追求している組織、系、動物もしくはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。障害に現在罹患している患者を治療することで、またはそのような障害に罹患している患者を有効量の本発明の化合物で予防的に処置することで、当業者が神経障害および精神障害に影響を及ぼし得ることは明らかである。
【００７７】
本願人らは、ＰＤＥ２Ａを含むＰＤＥ２の阻害剤が、精神障害および認知障害を患う個体に対して治療効果を提供することを提案するものである。大脳基底核内に皮質およびドーパミン作動性入力のための主要部位を形成している線条体の中型有棘投射神経細胞におけるＰＤＥ２Ａの特有かつ独占的分布は、ＰＤＥ２の阻害剤が、細胞内シグナル伝達を高めることが可能かつ望ましい可能性があることを確認することを示唆する。いずれかの理論に拘束されることを望むものではないが、本願人らは、線条体におけるＰＤＥ２Ａの阻害によって、ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰシグナル伝達および線条体出力の増加が生じ、それは統合失調症などの認知疾患で障害される行動阻害を回復する可能性を有するものであると考えている。グルタミン酸作動性およびドーパミン作動性入力の調節および統合は、望ましくない行動を抑制もしくは軽減しながら認知行動を増強する。従って、１実施形態において、本発明の化合物は、線条体機能低下が顕著な特徴である疾患もしくは症状、または大脳基底核機能不全が何らかの役割を果たす疾患もしくは症状、例えばパーキンソン病、パーキンソン病性認知症（ＰＤＤ）、ハンチントン病、統合失調症、強迫性障害、中毒および精神病の治療または寛解方法を提供する。本明細書に記載の阻害剤が望ましく有用な効果を有し得る他の症状には、活性低下及び精神運動刺激剤に対する応答低下を必要とし、多くの場合で臨床的抗精神病活性を予測させるものである条件的回避応答を軽減することが望ましいと考えられる症状などがある。
【００７８】
本発明の化合物の別の実施形態において、神経発達、学習、および記憶、プロラクチンおよびアルドステロン分泌、骨細胞分化、成長、および骨吸収、免疫応答、血管新生、炎症細胞トランジット、心収縮、血小板凝集、女性性的興奮障害および低酸素性肺血管収縮反応における疾患または症状を治療または寛解する方法が提供される。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「選択的ＰＤＥ２阻害剤」という用語は、ＰＤＥ２ファミリーからの酵素をＰＤＥ１および３から１１ファミリーからの酵素より強く有効に阻害する有機分子を指す。１実施形態において、選択的ＰＤＥ２阻害剤は、別のＰＤＥ酵素の阻害剤である物質の１／１０より低いまたは約１／１０であるＰＤＥ２阻害のＫｉを有する有機分子である。すなわち、その有機分子は、いずれか他のＰＤＥ酵素に要求される濃度の約１／１０以下の濃度で同程度までＰＤＥ２活性を阻害する。好ましくは、選択的ＰＤＥ２阻害剤は、別のＰＤＥ酵素の阻害剤である物質の１／１００未満または約１／１００であるＰＤＥ２の阻害のＫｉを有する有機分子である。すなわち、その有機分子は、いずれか他のＰＤＥ酵素に要求される濃度の約１／１００以下の濃度で同程度までＰＤＥ２活性を阻害する。好ましくは、選択的ＰＤＥ２阻害剤は、別のＰＤＥ酵素の阻害剤である物質の１／５００未満または約１／５００であるＰＤＥ２の阻害のＫｉを有する有機分子である。すなわち、その有機分子は、いずれか他のＰＤＥ酵素に要求される濃度の約１／５００以下の濃度で同程度までＰＤＥ２活性を阻害する。「選択的ＰＤＥ２阻害剤」は、例えば、有機分子がＰＤＥ２活性を阻害する能力を他のＰＤＥファミリーからのＰＤＥ酵素を阻害する能力と比較することで確認することができる。例えば、ある有機分子を、ＰＤＥ２活性、ならびにＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ３Ａ、ＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５Ａ、ＰＤＥ６Ａ、ＰＤＥ６Ｂ、ＰＤＥ６Ｃ、ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、ＰＤＥ８Ａ、ＰＤＥ８Ｂ、ＰＤＥ９Ａ、ＰＤＥ１０および／またはＰＤＥ１１Ａを阻害する能力についてアッセイすることができる。
【００８０】
ＰＤＥ２を含むホスホジエステラーゼ酵素が、広範囲の生理機能において関連している。このことは、ヒトその他の動物種での多様な疾患プロセスでのこれら酵素についての可能な役割を示唆しているものである。本発明の化合物は、各種神経障害および精神障害を治療する上での有用性を有し得る。
【００８１】
具体的な実施形態において、本発明の化合物は、統合失調症または精神病の治療方法であって、処置を必要とする患者に対して、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。Ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）は、偏執型、解体型、緊張型または未分化型の統合失調症および物質誘発性精神障害を含む診断手段を提供する。本明細書で使用される場合、「統合失調症または精神病」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載のこれら精神疾患の診断および分類を含み、その用語は他の情報源に記載の同様の障害を含むものである。本明細書で包含される障害および症状には、統合失調症または精神病などの症状もしくは疾患、例えば統合失調症（偏執型、解体型、緊張型、未分化型または残留型）、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、例えば妄想型もしくは鬱型のもの、妄想性障害、精神異常、短時間精神障害、共有精神障害、全身病状および物質誘発もしくは薬物誘発による精神障害（例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド類、フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、および他の覚醒剤によって誘発される精神病）、精神病精神障害（ｐｓｙｃｈｏｓｉｓｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、情動障害関連の精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、統合失調症または統合失調症性人格障害などの「統合失調症−スペクトラム」障害、妄想型の人格障害、統合失調症型の人格障害、統合失調症および他の精神病の陽性症状および陰性症状の両方を含む精神病関連の疾病（例えば、大鬱病、躁鬱病（双極性障害）、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
別の具体的な実施形態において、本発明の化合物は、処置を必要とする患者に対して有効量の本発明の化合物を投与することを含む認知障害の治療方法を提供する。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲはさらに、認知症、譫妄、健忘障害および加齢関連認知低下などの認知障害を含む診断手段を提供する。本明細書で使用される場合、「認知障害」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載のこれら障害の診断および分類を含み、その用語は他の情報源に記載の類似の障害を含むことを意図する。本明細書に包含される障害および症状には、症状として認知症（アルツハイマー病、虚血、多発梗塞性認知症、外傷、頭蓋内腫瘍、脳外傷、血管問題または卒中、アルコール性認知症または他の薬物関連認知症、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、パーキンソン病性認知症（ＰＤＤ）、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周生期低酸素症、他の全身病状または薬物乱用関連）、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、および前頭側頭認知症、譫妄、健忘障害または加齢性認知低下などの注意および／または認識における欠損を含む障害などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
別の具体的実施形態において、本発明の化合物は、処置を必要とする患者に対して、有効量の本発明の化合物を投与することを含む不安障害の治療方法を提供する。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲはまた、全般性不安障害、強迫性障害およびパニック発作としての不安障害を含む診断手段を提供する。本明細書で使用される場合、「不安障害」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載のこれら精神障害の診断および分類を含み、その用語は他の情報源に記載の類似の障害を含むことを意図する。本明細書に包含される障害および症状には、急性ストレス障害、広場恐怖、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、対人恐怖症、特定恐怖症、物質誘発不安障害および全身病状による不安などの不安障害などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
別の具体的実施形態において、本発明の化合物は、処置を必要とする患者に対して、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、物質関連障害および常習行為の治療方法を提供する。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲはまた、薬物乱用によって誘発される持続性認知症、持続性健忘障害、精神異常または不安障害、ならびに乱用薬物の耐性、依存症またはそれからの禁断症状を含む診断手段を提供する。本明細書で使用される場合、「物質関連症状および常習行為」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載のこれら精神障害の診断および分類を含み、その用語は他の情報源に記載の類似の障害を含むことを意図する。本明細書に包含される障害および症状には、物質関連症状および常習行為、例えば物質誘発譫妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害、薬物中毒、アルコール、アンフェタミン類、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、ニコチン、オピオイド類、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬などの物質の耐性、および依存症もしくはそれからの禁断症状などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
別の具体的実施形態において、本発明の化合物は、処置を必要とする患者に対して、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、肥満または過剰な食物摂取関連の摂食障害、およびそれに関連する合併症の治療方法を提供する。現在のところ、肥満は、ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ（ＩＣＤ−１０）（１９９２世界保健機構）の第１０版に全身病状として含まれている。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲはまた、病状に影響する心理的因子の存在下での肥満を含む診断手段を提供する。本明細書で使用される場合、「肥満または過剰な食物摂取関連の摂食障害」という用語は、ＩＣＤ−２およびＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載のこれら病状および障害の診断および分類を含み、その用語は他の情報源に記載の類似の障害を含むものである。本明細書に包含される障害および症状には、肥満、神経性過食症および強迫性摂食障害などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
別の具体的実施形態において、本発明の化合物は、処置を必要とする患者に対して、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、気分障害および抑鬱障害の治療方法を提供する。本明細書で使用される場合、「気分障害および抑鬱障害」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載のこれら病状および障害の診断および分類を含み、その用語は他の情報源に記載の類似の障害を含むことを意図する。本明細書に包含される障害および症状には、双極性障害、抑鬱障害などの気分障害、軽度、中等度もしくは重度型の大鬱病エピソード、躁病エピソードもしくは混合気分エピソード、軽躁気分エピソード、非定型的特徴を有する抑鬱エピソード、メランコリー的特徴を有する抑鬱エピソード、緊張型特徴を有する抑鬱エピソード、産後発症のある気分エピソード、卒中後抑鬱；大鬱病性障害、気分変調性障害、小鬱病性障害、月経前不快気分障害、統合失調症の精神病後抑鬱障害、妄想性障害もしくは統合失調症などの精神障害に併発する大鬱病性障害、双極性障害、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、単極性鬱病、季節性情動障害および産後抑鬱などの抑鬱、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害、全身病状による気分障害、および物質誘発気分障害などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
別の具体的実施形態において、本発明の化合物は、処置を必要とする患者に対して、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、疼痛の治療方法を提供する。特定の疼痛実施形態は、骨痛および関節痛（骨関節炎）、反復動作疼痛、歯痛、癌痛、筋筋膜痛（筋損傷、線維筋痛）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛および神経因性疼痛である。
【００８８】
他の具体的実施形態において、本発明の化合物は、他の種類の認知、学習および精神関連の障害、例えば、読書障害、算数障害もしくは文書表現の障害などの学習障害、注意欠陥／多動性障害、加齢性認知低下、自閉性障害などの広汎性発達障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）および行為障害などの注意障害；ＮＭＤＡ受容体関連障害、例えば自閉症、抑鬱、良性健忘症、小児学習障害および閉鎖性頭部外傷；神経変性性の障害または症状、例えば脳外傷、卒中、脳梗塞、癲癇性発作、神経毒中毒または低血糖誘発神経変性関連の神経変性；多系統萎縮症；運動障害、例えば無動症および無動性硬直症候群（例えば、パーキンソン病、パーキンソン病性認知症（ＰＤＤ）、薬物誘発パーキンソニズム、脳炎後のパーキンソン病、進行性核上まひ、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ認知症症候群および基底核石灰化症）、投薬誘発パーキンソニズム（例えば、神経遮断薬誘発パーキンソニズム、神経弛緩薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発急性ジストニア、神経遮断薬誘発急性アカシジア、神経遮断薬誘発遅発性ジスキネジーおよび薬剤誘発姿勢振戦）、ハンチントン病、ドーパミン作動薬療法関連運動障害、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、癲癇、筋痙攣および筋痙縮関連の障害または振戦などの衰弱；運動障害、例えば振戦（例えば、静止時振戦、姿勢振戦、企図振戦および本態性振戦）、下肢静止不能症候群、舞踏病（例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病および片側バリズム）、ミオクローヌス（例えば、全身性ミオクローヌスおよび焦点性ミオクローヌス）、チック（例えば、単純チック、複雑チックおよび症候性チック）、ジストニア（例えば、全身性、特発性、薬剤誘発性、症候性、発作性および限局性（例えば眼瞼痙攣、顎口腔、痙性、痙性斜頸、軸性ジストニア、片麻痺性およびジストニア性書痙））；尿失禁；神経損傷（例えば、眼損傷、網膜症または眼球の黄斑変性、耳鳴、聴覚障害および聴覚消失、および脳浮腫）；嘔吐；ならびに睡眠障害、例えば不眠症およびナルコレプシー（これらに限定されるものではない）の治療方法を提供する。
【００８９】
上記の障害のうち、統合失調症、双極性障害、抑鬱、例えば単極性鬱病、季節性情動障害および産後鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害、学習障害、広汎性発達障害、例えば自閉性障害、注意障害、例えば注意欠陥過活動性障害、自閉症、チック障害、例えばトゥレット障害、不安障害、例えば恐怖症および心的外傷後ストレス障害、認知症関連の認知障害、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、痙攣、ミオクローヌス、筋痙攣、耳鳴および聴覚障害および聴覚消失の治療が特に重要である。
【００９０】
血管新生は、新たな血管が生じる生理プロセスであり、このプロセスを阻害する薬剤は一部の癌についての有効な治療であることが明らかになっている。血管新生の開始には血管内皮細胞の移動および増殖が関与し、ｃＡＭＰを上昇させる薬剤がこれらのプロセスを阻害することから、ＰＤＥ２阻害は、癌治療として有用であり得る。Ｓａｖａｉ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｗｉｔｈ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ  （２０１０）  １９（１）：１１７−１３１を参照する。ＰＤＥ２はヒト血管内皮細胞（ＶＥＣ）で発現されることが明らかになっており、選択的阻害剤での処置によるＰＤＥ２の阻害によって、ＶＥＣのＶＥＧＦ促進移動が阻害された。Ｎｅｔｈｅｒｔｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｕｒｉｃｅ，  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｉｃ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｍｉｇｒａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  （２００５）  ６７：２６３−２７２およびＦａｖｏｔ，  ｅｔ  ａｌ，  ＶＥＧＦ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＨＵＶＥＣ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｒｅ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｂｙ  ＰＤＥ２  ａｎｄ  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  （２００３）  ９０：３３４−３４３を参照する。小分子阻害剤またはＰＤＥ２Ａ  ｓｉＲＮＡのいずれかによるＰＤＥ２活性の低下により、ヒト悪性メラノーマＰＭＰ細胞系での細胞増殖および侵襲が抑制された。Ｈｉｒａｍｏｔｏ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ２  ｉｎ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ，  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  （２０１４），  ２６：１８０７−１８１７を参照する。小分子阻害剤によるＰＤＥ２活性の低下によって、紫外線Ｂ誘発腫瘍形成のマウスモデルでの腫瘍形成が減弱された。Ｂｅｒｎａｒｄ，  ｅｔ  ａｌ，  ＰＤＥ２  ｉｓ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ａｔｔｅｎｕａｔｉｎｇ  Ｔｕｍｏｒ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ＵＶＢ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｓｋｉｎ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  （２０１４），  ９（１０）：ｅ１０９８６２を参照する。従って、別の具体的実施形態において、本発明の化合物は、癌、例えば悪性メラノーマ、皮膚癌などを治療、予防、抑制および／または軽減、減弱させる方法を提供する。
【００９１】
本発明の化合物はさらに、本明細書に記載の疾患、障害もしくは症状の予防、治療、抑制、寛解もしくはリスク軽減方法において有用であり得る。本発明の化合物はさらに、他の薬剤と組み合わせて、前記の疾患、障害もしくは症状の予防、治療、管理、寛解もしくはリスク軽減方法において有用であり得る。本発明の化合物は、他の薬物と組み合わせて、それら薬剤の組み合わせがいずれかの薬剤単独の場合より安全かつ有効である場合に、本発明の化合物または他の薬剤が有用であることができる疾患または症状の治療、予防、抑制、寛解、寛解またはリスク軽減で使用し得る。かかる他の薬物は、そのものについて一般に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは順次に投与し得る。本発明の化合物を１種以上の他の薬物と同時に使用する場合、そのような他薬剤および本発明の化合物を含む単位製剤での医薬組成物が望ましい可能性がある。しかしながら、その併用療法は、本発明の化合物および１以上の他薬剤を、異なった重複するスケジュールで投与する療法も含み得る。１以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物および他の有効成分を、それぞれ単独で使用する場合より低い用量で用いることができることも意図される。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１以上の他の有効成分を含むものが含まれる。上記組み合わせには、１種類の他の活性化合物だけでなく、２種類以上の他の活性化合物との本発明の化合物の組み合わせも含まれる。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患もしくは症状の予防、治療、抑制、寛解もしくはリスク軽減で使用される他薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような他薬剤は、そのものについて一般に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは順次に投与し得る。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１以上の他の有効成分も含むものを含む。本発明の化合物の第２の有効成分に対する重量比は可変であり、各成分の有効用量によって決まる。概して、それぞれの有効用量を用いる。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせる場合、本発明の化合物の他薬剤に対する重量比は、一般には約１０００：１から約１：１０００の範囲であり、例えば約２００：１から約１：２００である。本発明の化合物および他の有効成分の組み合わせも、概して上記範囲内であるが、各場合で、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【００９２】
そのような組み合わせにおいては、本発明の化合物および他の活性薬剤は、別個にまたは合わせて投与することができる。さらに、一つの要素の投与を、他の薬剤の投与の前、それと同時、またはそれの後に行うことができる。
【００９３】
従って、本発明の化合物は、単独で、または対象適応症において有効であることが知られている他の薬剤または本発明の化合物の効力、安全性、簡便性を高めるか、その化合物の望ましくない副作用や毒性を低下させる受容体もしくは酵素に影響を与える他の医薬と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物および他薬剤は、併用療法で、または固定された組み合わせで同時投与することができる。
【００９４】
１実施形態において、本発明の化合物は、抗アルツハイマー薬、ＡＣｈＥｉｓ（アリセプト（ドネペジル））およびＮＭＤＡ遮断薬ナメンダ（メマンチン）、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ類、ビタミンＥ、および抗アミロイド抗体と併用することができる。
【００９５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、鎮静剤、睡眠薬、精神安定剤、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニン作動薬および拮抗薬、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２拮抗薬など、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、非定型抗精神薬、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロルジアゼポキシド、クロレタート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エスクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデムおよびこれらの塩、ならびにそれらの組み合わせなどと併用可能であり、又は、本発明の化合物は、光療法または電気刺激などの物理的方法の使用と併せて投与することができる。
【００９６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、レボドパ（選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパまたはベンセラジドなどとともに、またはそれと組み合わせずに）、抗コリン作動薬、例えばビペリデン（適宜に、それの塩酸塩または乳酸塩として）およびトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩、ＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポン、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体拮抗薬、コリン作動性作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、セロトニン受容体拮抗薬およびドーパミン受容体作動薬、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミぺキソールと併用することができる。ドーパミン作動薬が、医薬として許容される塩、例えば、アレンテモール臭化水素酸塩、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、ナキサゴリド塩酸塩およびメシル酸ペルゴリドの形態であり得ることは明らかであろう。リスリドおよびプラミペキソールは一般的には、非塩形態で使用される。
【００９７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、神経弛緩薬の、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロンクラスからの化合物と併用することができる。フェノチアジンの好適な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンなどがある。チオキサンテンの好適な例には、クロルプロチキセンおよびチオチキセンなどがある。ジベンザゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロンである。他の神経弛緩薬には、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンなどがある。本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、神経弛緩薬は、医薬として許容される塩の形態、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、ベシル酸メソリダジン、チオリダジン塩酸塩、マレイン酸アセトフェナジン、フルフェナジン塩酸塩、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、チオチキセン塩酸塩、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよびモリンドン塩酸塩などであり得ることは明らかであろう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、一般に非塩形態で使用される。従って、本発明の化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドとレボドパ、カルビドパとレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと併用することができる。
【００９８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、抗うつ薬または抗不安薬、例えばノルエピネフリン再取り込み阻害剤（三級アミン三環系および二級アミン三環系など）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａ作動薬または拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ａ部分作動薬およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬と併用することができる。具体的な薬剤には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド：ベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンおよび医薬として許容されるそれらの塩などがある。
【００９９】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉、腹腔内、静脈、ＩＣＶ、嚢内注射または点滴、皮下注射または移植）により、吸入スプレー、鼻腔、経膣、直腸、舌下または局所投与経路により投与することができ、単独でまたは一緒に、各投与経路に適した従来の無毒性の医薬として許容される担体、補助剤および媒体を含む好適な単位製剤で処方することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の処置に加えて、本発明の化合物はヒトでの使用に有効である。化合物の「投与」およびまたは化合物を「投与すること」という用語は、処置を必要とする個体に、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものと理解すべきである。
【０１００】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、所定の量または割合で特定の成分を含む生成物、ならびに、指定量での特定の成分の組み合わせからの直接または間接的な結果の生成物を包含するものとする。医薬組成物に関連するこのような用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分を含む生成物、ならびに２以上の成分の組み合わせ、錯化または凝集、または１以上の成分の解離、または他の種類の反応もしくは１以上の成分の相互作用から直接または間接的な結果の生成物を包含するものとする。一般に、医薬組成物は、有効成分を液体担体もしくは微粉化固形担体または両方と均一におよび十分に合わせ、次に必要に応じて所望の製剤に生成物を成型することによって調製される。医薬組成物において、対象の活性化合物は、疾患の過程および症状において望ましい効果を生じさせるのに十分な量で含まれる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬として許容される担体を混和することによって調製される組成物を包含する。
【０１０１】
経口使用を対象とした医薬組成物は、医薬組成物の製造に対して当技術分野で公知の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬的に洗練されて口当たりが良い製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色料および保存料からなる群から選択される１以上の物質を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適切な無毒性の医薬として許容される賦形剤と混合されて有効成分を含有する。錠剤は、コーティングされていなくても良く、またはこれらは、消化管での分解および吸収を遅延させ、それによって、より長時間にわたって持続作用がもたらされるように、公知の技術によってコーティングされていても良い。経口使用のための組成物はまた、有効成分が不活性の固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、または、有効成分が水またはオイル媒体、例えばピーナツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとしても提供され得る。水系縣濁液、油系縣濁液、分散性粉末または粒剤、水中油型乳濁液および無菌の注射用水系もしくは油系縣濁液を、当技術分野で公知の標準的な方法によって調製することができる。「医薬として許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分と適合するべきであり、それの被投与者に対して有害であってはならないものである。
【０１０２】
本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患、障害および症状の予防、治療、抑制、寛解またはリスク軽減方法においてさらに有用である。本発明の組成物中の有効成分の投与量は変動し得るが、有効成分の量は、適切な投与形態が得られるようなものである必要がある。有効成分は、至適な医薬的効力を提供する投与量で、このような処置を必要とする患者（動物およびヒト）に投与することができる。選択される投与量は、所望の治療効果、投与経路、および処置の期間によって決まる。用量は、疾患の性質および重度、患者の体重、患者がその時に従っている特定の食事制限、併用薬剤および当業者が認識する他の因子によって決まり、患者ごとに変動する。一般に、患者、例えば、ヒトおよび高齢ヒトに、毎日０．００１から１０ｍｇ／ｋｇの投与量レベルが投与される。投与量範囲は、一般に約０．５ｍｇから１．０ｇ／患者／日となり、これは単回または複数回で投与され得る。ある実施形態において、投与量範囲は、約０．５ｍｇから５００ｍｇ／患者／日となり；別の実施形態において、約０．５ｍｇから２００ｍｇ／患者／日となり；また別の実施形態において、約５ｍｇから５０ｍｇ／患者／日となる。本発明の医薬組成物は、約０．５ｍｇから５００ｍｇの有効成分を含むか、約１ｍｇから２５０ｍｇの有効成分を含むような、固体製剤で提供され得る。本医薬組成物は、有効成分約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇを含む固体製剤で提供され得る。経口投与の場合、本組成物は、処置対象の患者への投与量の対症的調節のため、有効成分１．０から１０００ミリグラム、例えば有効成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムなどを含有する錠剤の形態で提供され得る。本化合物は、１日あたり１から４回、例えば１日あたり１回または２回などの投薬計画で投与され得る。
【０１０３】
本発明の代表的化合物を製造するためのいくつかの方法、図式および実施例について以下で説明するが、それらは米国特許第７１４４９１３号（参照により、その全内容が本明細書に組み込まれる。）にさらに詳細に記載されている。出発材料および必要な中間体は、場合により市販されているか、文献の手順に従いもしくは本明細書で説明の方法に従って製造することができる。本発明の化合物は、下記の図式で示されるような反応を、文献で公知であるか実験手順で例示される他の標準的な操作に加えて用いることによって製造することができる。図式で示された置換基の番号付けは、特許請求の範囲で使用されるものに必ずしも相関せず、多くの場合、明瞭を期して、本明細書で上記の定義下に複数の置換基が可能となる場合、その化合物に連結される一つの置換基が示される。本発明の化合物を生成させるのに使用される反応は、本明細書の図式および実施例で示される条件を用い、ならびに文献で知られるか実験手順で例示され得るように、エステル加水分解、保護基の開裂など、他の標準的な操作を用いることで製造される。出発材料は、当技術分野で公知であるか本明細書で説明の方法に従って製造される。
【０１０４】
場合により、最終生成物は、例えば置換基の操作によってさらに修飾することができる。これらの操作には、当業者にとって一般的に知られている、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応などがあり得るが、これらに限定されるものではない。場合により、先述の反応図式を行う順序を変えて、反応を促進し、望ましくない反応生成物を回避することができる。次の実施例は、本発明についての理解がさらに深められることを目的として提供されるものである。
【０１０５】
本発明の化合物の代表例について、下記の非限定的な図式および実施例で説明する。
【０１０６】
全般
使用した原料は、別段の断りがない限り、商業的入手先から得たか、他の実施例で製造した。
【０１０７】
反応の進行は多くの場合、ＴＬＣまたはＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。次の方法のうちの一つを用いて、ＬＣ−ＭＳを記録した。
【０１０８】
方法Ａ：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８：２．５×５０ｍｍ、３．５μｍ、１．０μＬ注入量、１．００ｍＬ／分流量、９０−９００ａｍｕ走査範囲、１９０−４００ｎｍＵＶ範囲、１０−９５％（２．２分かけて）ＭｅＣＮおよび水（０．０４％ＮＨ３水）勾配、１分間保持；合計操作時間３．６分。
【０１０９】
方法Ｂ：Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、３×５０ｍｍ、２．７μｍカラム．２．０μＬ注入量、１．２５ｍＬ／分流量、１７０−９００ａｍｕ走査範囲、２００−４００ｎｍＵＶ範囲、１０−９９％（２．０分かけて）ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）および水（０．０５％）勾配；合計操作時間３分。
【０１１０】
方法Ｃ：Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、３×１００ｍｍ、２．７μｍカラム．２．０μＬ注入量、１．００ｍＬ／分流量、１７０−９００ａｍｕ走査範囲、２００−４００ｎｍＵＶ範囲、１０−９９％（４．０分かけて）ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）および水（０．０５％）勾配；合計操作時間５分。
【０１１１】
方法Ｄ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、ＨＳＳ  Ｃ１８  １．８μｍ、２．１×５０ｍｍ、ＭｅＣＮおよび水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）、１ｍＬ／分流量、勾配５％−１００％ＭｅＣＮ（１．４分かけて）。
【０１１２】
方法Ｅ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、ＨＳＳ  Ｃ１８  １．８μｍ、２．１×５０ｍｍ、ＭｅＣＮおよび水（０．１％ギ酸含有）、１ｍＬ／分流量、勾配５％−１００％ＭｅＣＮ（１．４分かけて）。
【０１１３】
方法Ｆ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ：３．０×５０ｍｍ、２．２μｍ、１．０μＬ注入量、１．００ｍＬ／分流量、９０−９００ａｍｕ走査範囲、１９０−４００ｎｍＵＶ範囲、５−１００％（２．２分かけて）ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）および水（０．０５％ＴＦＡ）勾配、１分間保持；合計操作時間３．６分。
【０１１４】
方法Ｇ：Ｔｉｔａｎ  Ｃ１８：２．１×５０ｍｍ、１．９μｍ、１．０μＬ注入量、０．８０ｍＬ／分流量、９０−９００ａｍｕ走査範囲、１９０−４００ｎｍＵＶ範囲、５−１００％（２．１分かけて）ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）および水（０．０５％ＴＦＡ）勾配、０．５分間保持；合計操作時間３．０分。
【０１１５】
方法Ｈ：ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８：３．０×５０ｍｍ、１．８μｍ、１．０μＬ注入量、１．００ｍＬ／分流量、９０−９００ａｍｕ走査範囲、１９０−４００ｎｍＵＶ範囲、５−１００％（２．１分かけて）ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）および水（０．１％ＦＡ）勾配、０．５分間保持；合計操作時間３．０分。
【０１１６】
方法Ｉ：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８：４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、１．０μＬ注入量、１．５０ｍＬ／分流量、９０−９００ａｍｕ走査範囲、１９０−４００ｎｍＵＶ範囲、１０−９５％（２．２分かけて）ＭｅＣＮおよび水（５μΜＮＨ４ＨＣＯ３）勾配、１分間保持；合計操作時間３．６分。
【０１１７】
ＮＭＲは、室温で別段の断りがない限り、溶媒ピークを標準として用いるＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ４００または５００ＭＨｚ分光計で、またはＴＭＳピークを内部標準として用いるＢｒｕｋｅｒ３００または４００ＭＨｚ分光計で記録した。
【０１１８】
本発明の化合物の製造に用いられる方法を、下記の図式によって説明する。別段の断りがない限り、使用される出発材料はいずれの市販のものである。
【０１１９】
図式１．
【化７】
2018508542.tif 000009
【０１２０】
図式１は、アミジンからの、６などのエチニルピリミジン誘導体および７などのピリミジニルトリアゾールの製造のための合成手順を示している。アミジン１をβ−ジエステルと縮合させて、ジオールピリミジン２を得る。ジオールピリミジン２を、ＰＯＣｌ３を用いてジクロロピリミジン３に変換する。ジクロロピリミジン３をアルコールによって置換することでモノクロロピリミジン４を得て、それをソノガシラ反応を介してエチニルピリミジン５に変換する。５のＴＭＳ基を、フッ化カリウムなどのフッ化物源を用いて除去して中間体６を得て、それを次に、ＴＭＳ−アジドとの環状付加反応によってトリアゾール７に変換する。
【０１２１】
図式２．
【化８】
2018508542.tif 000010
【０１２２】
図式２は、８などのクロロアルコキシピリミジン類からの１１などのアルキニルピリミジン類の合成のための合成手順を示している。８などのクロロピリミジン類の９などのアルキニルボロネートエステルまたは１０などの末端アルキンとのパラジウム触媒交差カップリング反応を介して、１１などのアルキニルピリミジン類を製造する。
【０１２３】
図式３．
【化９】
2018508542.tif 000011
【０１２４】
図式３は、１２などの安息香酸誘導体からの１７などのベンジルアジドの製造のための合成手順を示している。アリールカルボン酸１２およびΝ，Ο−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩のカップリングによって、ワインレブアミド１３を得る。グリニャル試薬Ｒ２ＭｇＢｒのワインレブアミド１３への付加によって、ケトン１４を得る。トリフルオロメチル化試薬を用いて、アリールハライド１４をトリフルオロメチル芳香族化合物１５に変換することができる。ＮａＢＨ４を用いてケトン１５を還元して、第２アルコール１６とする。ＤＰＰＡおよびＤＢＵを用いて、その第２アルコール１６を第２アジド１７に変換する。
【０１２５】
図式４．
【化１０】
2018508542.tif 000012
【０１２６】
図式４は、１８などのアルデヒド誘導体からの２０などのベンジルアジドの製造のための合成手順を示している。グリニャル試薬ＲＭｇＢｒのアルデヒド１８への付加により、第２アルコール１９が得られる。ＤＰＰＡおよびＤＢＵを用いて、第２アルコール１９を第２アジド２０に変換する。
【０１２７】
図式５．
【化１１】
2018508542.tif 000013
【０１２８】
図式５は、２１などのアリールハライドからの２４などのアジドの製造のための合成手順を示している。アリールハライド２１を、スティル反応とそれに続く加水分解によってケトン２２に変換する。ケトン２２を還元してアルコール２３とし、それを次に、ＤＰＰＡおよびＤＢＵを用いてアジド２４に変換する。
【０１２９】
図式６．
【化１２】
2018508542.tif 000014
【０１３０】
図式６は、２５などのケトンからの２９などのアジドの合成のための合成手順を示している。スティル反応を用いて、アリールハライド２５をアリールアルケン２６に変換する。アルケン２６を還元してアルカン２７とする。アリールケトン２７を還元してアルコール２８とし、次にそれを、ＤＰＰＡおよびＤＢＵを用いてアジド２９に変換する。
【０１３１】
図式７．
【化１３】
2018508542.tif 000015
【０１３２】
図式７は、２５などのケトンからの、３３などのベンジルアジドの製造のための合成手順を示している。ビニルスタンナンを用いるスティルカップリングを介して、２５を３０に変換する。次にシクロプロパン化を行うことでケトン３１を得て、順次に還元およびＤＰＰＡおよびＤＢＵによるアジド化を行うことで、それをアジド３３に変換することができる。
【０１３３】
図式８．
【化１４】
2018508542.tif 000016
【０１３４】
図式８は、３４などの安息香酸からの３９などのアジドの合成のための合成手順を示している。酸性条件下に、アリールカルボン酸３４をエステル３５に変換する。アリールハライド３５を、スティル反応を介してアリールアルケン３６に変換する。水素雰囲気下にパラジウム触媒を用いて、アルケン３６を還元してアルカン３７とする。アリールカルボキシレート３７を、グリニャル試薬Ｒ４ＭｇＢｒを用いる求核付加を介して、３級アルコール３８に変換する。ＩｎＢｒ３の存在下にＴＭＳ−アジドを用いて、アルコール３８をアジド３９に変換する。
【０１３５】
図式９
【化１５】
2018508542.tif 000017
【０１３６】
図式９は、３９などのケトンからの、４３などのアジドの合成のための合成手順を示している。スズキ反応を介して、アリールハライド３９を置換されたアリールケトン４０に変換する。Ｒ４ＭｇＢｒなどのグリニャル試薬のアリールケトン４１への付加によって３級アルコール４２を形成し、それを次に、ＩｎＢｒ３の存在下にＴＭＳ−アジドを用いて、アジド４３に変換する。
【０１３７】
図式１０．
【化１６】
2018508542.tif 000018
【０１３８】
図式１０は、４４などのアルコール類からの４６などのアジドの合成のための合成手順を示している。スワン反応を介して、ベンジルアルコール４４を酸化してアルデヒドとする。次に、得られたアルデヒドをメチルマグネシウムブロマイドで処理して第２ベンジルアルコール４５を得て、次にそれを、ＤＢＵおよびＤＰＰＡによってアジド４６に変換する。
【０１３９】
図式１１
【化１７】
2018508542.tif 000019
【０１４０】
図式１１は、ミツノブ反応を介したＮ−Ｈトリアゾール４７およびベンジル性アルコール４８などの前駆体からの４９および５０などのトリアゾリルピリミジノン誘導体の製造のための合成手順を示している。
【０１４１】
図式１２．
【化１８】
2018508542.tif 000020
【０１４２】
あるいは、図式１２に示したように、５１などのアルキンおよび５２などのアジドの金属触媒環状付加とそれに続く脱保護を介して、４９などのトリアゾール誘導体を製造する。
【０１４３】
図式１３．
【化１９】
2018508542.tif 000021
【０１４４】
図式１３は、８などのクロロピリミジンおよび５３などの末端アルキンからの５８などのトリアゾール誘導体の合成のための６段階合成手順を示している。８および５３のパラジウム触媒交差カップリングによって、アルキニルピリミジン５４を得る。アルコール中間体５４を酸化してアルデヒド５５とし、次にそれをアリールリチウム試薬で誘導体化して中間体５６を得る。５６のような化合物のアジ化ナトリウムによる環状付加によって、５７などのトリアゾリルアルコール類を得て、それを、ミツノブ反応を介して二環式トリアゾール誘導体５８に変換し、次に脱保護することができる。
【０１４５】
図式１４．
【化２０】
2018508542.tif 000022
【０１４６】
図式１４は、５９などのケトンからの６３などのトリアゾール誘導体の製造のための合成手順を示している。Ｒ３ＭｇＢｒのケトン５９へのグリニャル付加によって、３級アルコール中間体６０が得られる。６０のクロロピリミジン８とのパラジウム触媒交差カップリングによってアルキニルピリミジン６１を得て、それをアジ化ナトリウムとの環状付加によってトリアゾール中間体６２に変換する。６２の脱保護によって、トリアゾール誘導体６３を得る。
【０１４７】
図式１５．
【化２１】
2018508542.tif 000023
【０１４８】
図式１５は、６４および６６などのカルボン酸からの７０などの１，２，４−トリアゾール誘導体の製造のための合成手順を示している。６４のヒドラジド６５への変換を、ＳＯＣｌ２による活性化を介し、次にヒドラジンを加えることにより行う。ヒドラジド６５のピリミジン酸６６とのカップリングによって中間体６８を得て、それをバージェス試薬で脱水して、オキサジアゾール中間体６９を提供することができる。６９の各種アミンとの縮合によって、トリアゾール誘導体７０を得る。あるいは、６６とＢｏｃヒドラジドとのカップリングとそれに続く脱保護から誘導されたピリミジノンヒドラジド６７を中間体６９に変換することができ、それを上記で記載の方法に従って７０などのトリアゾールに変換することができる。
【０１４９】
図式１６．
【化２２】
2018508542.tif 000024
【０１５０】
図式１６は、７１などのアリール酢酸誘導体からの７８などのトリアゾール誘導体の製造のための合成手順を示している。７１の１−クロロ−３−ヨードプロパンによるアルキル化によって、ハロゲン化エステル中間体７２を得る。７２の水酸化ナトリウムによるケン化と次に７４などのヒドラジドとのカップリングによって、ヒドラジド中間体７５を得る。バージェス試薬による７５の脱水によってオキサジアゾール７６を得る。アジ化ナトリウムによる求核置換によってアジド−オキサジアゾール７７を得て、それを、水素によるアジドの還元及び分子内縮合を順次行うことで、トリアゾール７８に変換する。
【０１５１】
図式１７．
【化２３】
2018508542.tif 000025
【０１５２】
図式１７は、７９などのアリール酢酸誘導体からの８６などの１，２，３−トリアゾリルピリミジノンの製造のための合成手順を示している。酸性条件下での７９エステル化から得られる８０などのエステルの、ヨウ化アルキルによるアルキル化によって、化合物８１が得られる。８１をＤＩＢＡＬ−Ｈで還元してアルデヒド８２を得て、それをアルキン８３に変換することができる。アルキン８３について、８４のアジ化ナトリウムとのＳＮＡｒ反応から得られるアジドによる環状付加を行って８５を得て、それをシアン化ナトリウムで脱保護して、８６などの１，２，３−トリアゾリルピリミジン誘導体を得ることができる。
【０１５３】
図式１８．
【化２４】
2018508542.tif 000026
【０１５４】
図式１８は、７９などのアリール酢酸誘導体からの、９４などのテトラヒドロ−［１，２，４］−トリアゾロピリジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類の製造のための合成手順を示している。アリール酢酸７９を酸性条件下でエステル化して８０を得る。次に、エステル８０を、１−クロロ−３−ヨードプロパンおよび次にヨードメタンで順次アルキル化して、８８を得る。次に、エステル８８を、酸性条件下でカルボン酸８９に変換する。次に、カルボン酸８９を７４とカップリングさせて中間体９０を得て、次にそれを、バージェス試薬による処理によって１，２，４−オキサジアゾール中間体９１に変換する。次に、クロライド９１を、アジ化ナトリウムとの反応によってアジド９２に変換する。９２を水素およびパラジウム／炭素で還元して中間体９３を得て、それを９４などのテトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロピリジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類に変換することができる。
【０１５５】
図式１９．
【化２５】
2018508542.tif 000027
【０１５６】
図式１９は、８０などのアリール酢酸メチル誘導体からの９７などの１，２，３−トリアゾール−２−イル−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類の製造のための合成手順を示している。アリール酢酸メチル８０を、アルキル化、還元およびジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネートによる処理からなる３段階手順でアルキン８３に変換することができる。８３のトリメチルシリルアジドとの１，３−双極性環状付加反応によって、トリアゾール９５を得る。塩基性条件下での９５のピリミジン３との反応によって中間体９６を得て、それを水酸化カリウムによる処理によって９７などの１，２，３−トリアゾール−２−イル−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類に変換することができる。
【０１５７】
図式２０．
【化２６】
2018508542.tif 000028
【０１５８】
図式２０は、９８などのアリール酢酸誘導体からの１０２などの１，２，４−トリアゾール−１−イル−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類の製造のための合成手順を示している。９９などのアミド中間体を、９８などの酸塩化物からアンモニアで処理することで製造することができる。１００などの１，２，４−トリアゾール類を、９９などの１級アミドからジメチルホルムアミドジメチルアセタールによる処理とそれに続くヒドラジンとの縮合によって製造する。塩基性条件下での１００などのトリアゾールの、３などのジクロロピリミジンとの反応によって中間体１０１を得て、それを、水酸化カリウムで処理することによって、１０２などの１，２，４−トリアゾール−１−イル−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類に変換することができる。
【０１５９】
図式２１．
【化２７】
2018508542.tif 000029
【０１６０】
図式２１は、１０３などのピリミジンからの１０７などの１，２，４−トリアゾール−３−イル−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類の製造のための合成手順を示している。エステル１０３をアンモニアで処理することで、１級アミド１０４を得て、それを次に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールによる処理とそれに続くヒドラジンとの縮合によって、１０５などのトリアゾール類に変換することができる。トリアゾール１０５をミツノブ条件下にアルキル化して中間体１０６を得て、それを酸性条件下で脱保護して、１０７などの１，２，４−トリアゾール−３−イル−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類を得る。
【０１６１】
図式２２．
【化２８】
2018508542.tif 000030
【０１６２】
図式２２は、１０８などのアルキニルピリミジンからの１１１などのテトラヒドロ−［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類の製造のための合成手順を示している。１０９などのトリアゾール中間体を、アルキン１０８とパラ−メトキシベンジルアジドとのルテニウム触媒１，３−双極性環状付加反応を介して製造する。水酸化カリウムおよび次にＴＦＡで順次処理することで、トリアゾール１０９を１１１などのテトラヒドロ−［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類に変換することができる。
【０１６３】
図式２３．
【化２９】
2018508542.tif 000031
【０１６４】
図式２３は、１１２などのアルキニルアミドからの１１１などのテトラヒドロ−［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類の製造のための合成手順を示している。１１２などのアルキニルアミドの８などの、クロロピリミジン類とのソノガシラカップリングによって、１１３などのアルキニルピリミジンアミドを得る。アミド１１３を、アリールリチウムまたはグリニャル試薬で処理すし１１４などのケトンに変換する。次に、１１４などのケトンを、グリニャル試薬による処理によって１１５などの３級アルコール類に変換する。１１５などのアルキンのトリメチルシリルアジドとの１，３−双極性環状付加によって、１１６などのトリアゾリルピリミジン中間体を得て、それをトリフルオロ酢酸による処理によって、１１１などのテトラヒドロ−［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類に変換することができる。
【０１６５】
製造例１および２
【化３０】
2018508542.tif 000032
【０１６６】
２−（シクロプロピルメチル）−４−エチニル−６−メトキシ−ピリミジンおよび（Ｅ）−２−（ブタ−１−エンイル）−４−エチニル−６−メトキシピリミジン（図式１）
段階１：２−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−４，６−ジオール：ＮａＯＭｅ（４．９５ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）中混合物に、室温で２−シクロプロピルアセトイミドアミド塩酸塩（６．００ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、マロン酸ジメチル（５．９１ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、濾過した。フィルターケーキをメタノール（８０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を水（３２０ｍＬ）で希釈した。混合物のｐＨを５Ｍ  ＨＣｌ水溶液で２に調節した。次に、混合物を濾過した。フィルターケーキをジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を固体として得て、それを次に、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ＝１６７．１（Ｍ＋１）。
【０１６７】
段階２：４，６−ジクロロ−２−（シクロプロピルメチル）ピリミジンおよび（Ｅ）−２−（ブタ−１−エンイル）−４，６−ジクロロピリミジン：２−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−４，６−ジオール（３．８０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（５０ｍＬ）中混合物を、１００℃で２時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を、氷および水（１００ｇ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物の混合物を液体として得た。この混合物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ＝２０３．１（Ｍ＋１）。
【０１６８】
段階３：４−クロロ−２−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシピリミジンおよび（Ｅ）−２−（ブタ−１−エンイル）−４−クロロ−６−メトキシピリミジン：４，６−ジクロロ−２−（シクロプロピルメチル）−ピリミジンおよび（Ｅ）−２−（ブタ−１−エンイル）−４，６−ジクロロピリミジン（３．８０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅ（１．０１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。フィルターケーキをメタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。溶出液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物の混合物をガム状物として得た。この混合物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ＝１９９．１（Ｍ＋１）。
【０１６９】
段階４：２−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジンおよび（Ｅ）−２−（ブタ−１−エンイル）−４−メトキシ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン：４−クロロ−２−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシピリミジンおよび（Ｅ）−２−（ブタ−１−エンイル）−４−クロロ−６−メトキシピリミジン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＴＥＡ（６ｍＬ）中溶液にＣｕＩ（９６．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５８２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびエチニルトリメチルシラン（０．７９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回パージし、５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％から２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、濃縮後に標題化合物を得た。ＭＳ＝２６１．２（Ｍ＋１）。
【０１７０】
段階５：２−（シクロプロピルメチル）−４−エチニル−６−メトキシピリミジンおよび（Ｅ）−２−（ブタ−１−エンイル）−４−エチニル−６−メトキシピリミジン：２−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジンおよび（Ｅ）−２−（ブタ−１−エンイル）−４−メトキシ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）−ピリミジン（１．２７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物に、ＫＦ（０．３１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の水溶液（水３ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％から２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物の混合物を得た。ＭＳ＝１８９．１（Ｍ＋１）。
【０１７１】
表１．適切な原料を用い、製造例１および２に記載の手順と同様の手順を用いて、下記の化合物を製造した。
【表１】
2018508542.tif 000033
【０１７２】
製造例６
【化３１】
2018508542.tif 000034
【０１７３】
４−メトキシ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン（図式１）
４−メトキシ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン：アジド−トリメチルシラン（１．１７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および４−エチニル−６−メトキシ−２−メチルピリミジン（１．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＣｕＩ（０．１２９ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回パージし、密閉し、１００℃で４時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ＝１９２．０（Ｍ＋１）。
【０１７４】
製造例７
【化３２】
2018508542.tif 000035
【０１７５】
４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチル−６−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン（図式２）
４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチル−６−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン：４−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン（２５０ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−イン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３１４ｍｇ、１．８８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液を、窒素で５分間脱気した。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３８．６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３９２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で終夜加熱した。反応液を冷却して室温とし、水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を分離し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ＝２６８．９６（Ｍ＋１）。
【０１７６】
製造例８
【化３３】
2018508542.tif 000036
【０１７７】
４−（ヘキサ−１−イン−１−イル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン（図式２）
４−（ヘキサ−１−イン−１−イル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン：４−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン（５００ｍｇ、１．８８９ｍｍｏｌ）、ヘキサ−１−イン（０．４２５ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．７９０ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を、窒素で５分間脱気した。次に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１０６ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４３．２ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で終夜加熱した。反応液を冷却して室温とし、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ４０ｇシリカカートリッジ；０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ＝３１０．９５（Ｍ＋１）。
【０１７８】
製造例９
【化３４】
2018508542.tif 000037
【０１７９】
１−（１−アジドエチル）−２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（図式３）
段階１：４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド：ＨＡＴＵ（３．５３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２，５−ジフルオロ安息香酸（２．００ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。その懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（０．６７０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ＝２８０．０／２８２．０（Ｍ＋１）。
【０１８０】
段階２：１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）エタノン：４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．８２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．７ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＭｅＭｇＢｒ（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１６．３ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で４時間撹拌した。得られた懸濁液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。
【０１８１】
段階３：１−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン：１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）エタノン（０．８００ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中溶液に、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（２．６２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．６４８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回パージし、窒素雰囲気下、１３０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１１％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ＝２２３．９（Ｍ＋１）。
【０１８２】
段階４：１−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール：０℃に冷却した１−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（０．２００ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（３３．８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４２（ｄｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８３】
段階５：１−（１−アジドエチル）−２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン：ＤＢＵ（０．２４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した１−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（１．２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（０．４３８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に滴下した。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物をヘキサン（２０ｍＬ）で希釈し、混合物を室温で３０分間撹拌した、次に、それをシリカゲル層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物を液体として得て、それを次に、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ＝２２３．９（Ｍ−２８＋Ｈ）。
【０１８４】
表２．適切な原料を用い、製造例９に記載の手順と同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【表２】
2018508542.tif 000038
【０１８５】
製造例１５
【化３５】
2018508542.tif 000039
【０１８６】
１−（１−アジドエチル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（図式４）
段階１：１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール：メチルマグネシウムブロマイド（３．０Ｍジエチルエーテル中溶液、１．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒド（０．３００ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、窒素雰囲気下に１時間撹拌した。得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ブライン（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物を液体として得て、それを次に、それ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７８−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８７】
段階２．１−（１−アジドエチル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン：１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノールを用い、製造例９、段階５に記載の手順と同様の手順を用いて、標題化合物を製造し液体として得た。ＭＳ＝２０６．０（Ｍ−２８＋Ｈ）。
【０１８８】
表３．適切な原料を用い、製造例１５に記載の手順と同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【表３】
2018508542.tif 000040
2018508542.tif 000041
【０１８９】
製造例２０
【化３６】
2018508542.tif 000042
【０１９０】
１−（１−アジドエチル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（図式５）
段階１：１−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン：トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１．８１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．８００ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３８７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回パージし、１２０℃で２．５時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬで２回）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗１−（１−エトキシビニル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを液体として得た。１−（１−エトキシビニル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンをＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（６Ｍ水溶液、２．６ｍＬ）で処理した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（５ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から２５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。
【０１９１】
段階２：１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノール：原料として１−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンを用い、製造例９、段階４に記載の手順と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９２】
段階３．１−（１−アジドエチル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン：原料として１−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノールを用い、製造例９、段階５に記載の手順と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ＝２０２．０（Ｍ−２８＋Ｈ）。
【０１９３】
製造例２１
【化３７】
2018508542.tif 000043
【０１９４】
１−（１−アジドエチル）−２−クロロ−４−エチルベンゼン（図式６）
段階１：１−（２−クロロ−４−ビニルフェニル）エタノン：原料として１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノンおよびトリブチルビニルスタンナンを用い、製造例２０、段階１に記載の手順と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ＝１８０．９／１８２．９（Ｍ＋１）。
【０１９５】
段階２：１−（２−クロロ−４−エチルフェニル）エタノン：１−（２−クロロ−４−ビニルフェニル）エタノン（１．１０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム／炭素（０．１００ｇ）を加えた。反応混合物を水素で３回パージし、水素風船下に室温で１時間撹拌した。固体を濾去した。濾液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物を液体として得て、それを次に、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ＝１８３．０／１８５．０（Ｍ＋１）。
【０１９６】
段階３：１−（２−クロロ−４−エチルフェニル）エタノール：原料として１−（２−クロロ−４−エチルフェニル）エタノンを用い、製造例９、段階４に記載の手順と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ＝１８４．０／１８６．０。
【０１９７】
段階４：１−（１−アジドエチル）−２−クロロ−４−エチルベンゼン：原料として１−（２−クロロ−４−エチルフェニル）エタノールを用い、製造例９、段階５に記載の手順と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ＝１８２．０／１８４．０．（Ｍ−２８＋Ｈ）。
【０１９８】
製造例２２
【化３８】
2018508542.tif 000044
【０１９９】
１−（１−アジドエチル）−２−クロロ−４−シクロプロピルベンゼン（図式７）
段階１：１−（２−クロロ−４−ビニルフェニル）エタノン：トリブチル（ビニル）スタンナン（２．４５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、室温で１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノン（１．５０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物を窒素で３回パージし、その混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、再度窒素で３回パージし、窒素雰囲気下に１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（２０ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％ＥＡ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．０および０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝１７．６および１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。
【０２００】
段階２：１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）エタノン：トリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中溶液を、ジエチル亜鉛（１．０Ｍヘキサン中溶液、１４．２ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。反応懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。その反応懸濁液に、０℃でジヨードメタン（１．１ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。次に、１−（２−クロロ−４−ビニルフェニル）エタノン（０．５７０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、反応懸濁液に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に昇温させた。１６時間後、得られた懸濁液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．０および０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．０８−１．０３（ｍ、２Ｈ）、０．７８−０．７３（ｍ、２Ｈ）。
【０２０１】
段階３：１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）エタノール：ＮａＢＨ４（７８．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）エタノン（０．２００ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中溶液に加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０％から２０％酢酸エチル／石油エーテルの勾配）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８−０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．６６（ｍ、２Ｈ）。
【０２０２】
段階４：１−（１−アジドエチル）−２−クロロ−４−シクロプロピルベンゼン：原料として１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）エタノールを用い、製造例９、段階５について記載の手順と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ＝１９４．０／１９６．０（Ｍ−２８＋Ｈ）。
【０２０３】
製造例２３
【化３９】
2018508542.tif 000045
【０２０４】
１−（２−アジドプロパン−２−イル）−２−クロロ−４−エチルベンゼン（図式８）
段階１：４−ブロモ−２−クロロ安息香酸メチル：ＳＯＣｌ２（１．５ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（４．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、６０℃でさらに２４時間撹拌した。得られた混合物を冷却した。反応混合物のｐＨをＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で８に調節した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を液体として得て、それを次に、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ＝２４７．８／２４９．８／２５１．８（Ｍ）。
【０２０５】
段階２：２−クロロ−４−ビニル安息香酸メチル：原料として４−ブロモ−２−クロロ安息香酸メチルおよびトリブチルビニルスタンナンを用い、製造例２０、段階１に記載の手順と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ＝１９６．０／１９８．０（Ｍ）。
【０２０６】
段階３：２−クロロ−４−エチル安息香酸メチル：原料として２−クロロ−４−ビニル安息香酸メチルを用い、製造例２１、段階２に記載の手順と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ＝１９７．９／１９９．９（Ｍ）。
【０２０７】
段階４：２−（２−クロロ−４−エチルフェニル）プロパン−２−オール：メチルマグネシウムブロマイド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１１．６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に、０℃に冷却した２−クロロ−４−エチル安息香酸メチル（０．４６０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でクエンチした。有機抽出液をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ＝１９８．０／１９９．９（Ｍ）。
【０２０８】
段階５：１−（２−アジドプロパン−２−イル）−２−クロロ−４−エチルベンゼン：２−（２−クロロ−４−エチルフェニル）プロパン−２−オール（３５．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、室温でＩｎＢｒ３（１２．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−アジド（０．１００ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（５０ｍＬで２回）。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物を液体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＭＳ＝１９６．０／１９８．１（Ｍ−２８＋Ｈ）。
【０２０９】
表４．適切な原料を用い、製造例２３に記載の手順と同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【表４】
2018508542.tif 000046
【０２１０】
製造例２７
【化４０】
2018508542.tif 000047
【０２１１】
１−（２−アジドプロパン−２−イル）−２−クロロ−４−シクロプロピルベンゼン（図式９）
段階１：１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）エタノン：１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノン（２．５０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．９６６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３・ＨＢＦ４（０．３９４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６．８２ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を窒素で３回パージし、密閉し、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ＝１９５．１／１９７．０（Ｍ）。
【０２１２】
段階２：２−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）プロパン−２−オール：原料として１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）エタノンを用い、製造例１５、段階１に記載の手順と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）、１．００−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．７１−０．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０２１３】
段階３：１−（２−アジドプロパン−２−イル）−２−クロロ−４−シクロプロピルベンゼン：原料として２−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）プロパン−２−オールを用い、製造例２３、段階５に記載の手順と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ＝２０８．０／２０９．９．（Ｍ−２８＋Ｈ）。
【０２１４】
表５．適切な原料を用い、製造例２７に記載の手順と同様の手順を用いて、下記の化合物を製造した。
【表５】
2018508542.tif 000048
【０２１５】
製造例２９
【化４１】
2018508542.tif 000049
【０２１６】
１−（１−アジドエチル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（図式１０）
段階１：１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール：オキサリルクロライド（４．７７ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）の−７８℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＭＳＯ（７．７３ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌してから、（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メタノール（７．６５ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液として加えた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（２５．３ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、昇温させて室温とし、１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、水層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。この混合物を濾過し、濃縮した。次に、粗アルデヒドをＴＨＦ（８５ｍＬ）に溶かし、溶液を０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロマイド（１５．７４ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（広い、１Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１７】
段階２：１−（１−アジドエチル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン：ＤＢＵ（１６１μＬ、１．０６９ｍｍｏｌ）を、１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（２００ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（２３０μＬ、１．０６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７８ｍＬ）中溶液に加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ヘキサン（約５０ｍＬ）で溶出を行うシリカゲルで濾過した。溶出液を濃縮し、粗アジドを次の段階で直接用いた。
【０２１８】
実施例１および２
【化４２】
2018508542.tif 000050
【０２１９】
（Ｒ）−および（Ｓ）−６−（２−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（図式１１）
段階１：４−（２−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６−メトキシ−２−メチルピリミジン：０℃に冷却した４−メトキシ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン（０．１００ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（０．１２９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２７４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に、ＤＩＡＤ（０．３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ラセミの標題化合物を得た。ＭＳ＝３９８．２／４００．２（Ｍ＋１）。
【０２２０】
段階２：（Ｒ）−および（Ｓ）−６−（２−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：４−（２−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６−メトキシ−２−メチルピリミジン（８０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（飽和ＥｔＯＡｃ中溶液、２ｍＬ）中溶液を９０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ラセミの標題化合物を得た。キラルＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５μ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４カラム；２０％エタノール／ヘキサン）によって、エナンチオマー的に純粋な標題化合物を分割した。標題化合物の先に溶出するエナンチオマーを固体として得た（実施例１）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１２．９０（ｂｒ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．４１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ＝３８４．１／３８６．１（Ｍ＋１）。標題化合物の後で溶出するエナンチオマーを、固体として得た（実施例２）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１２．７０（ｂｒ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．４１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ＝３８４．０／３８６．１（Ｍ＋１）。
【０２２１】
表６．適切な原料を用い、実施例１および２について記載の手順と同様の手順を用いて、下記の化合物を製造した。ラセミ生成物は、表に具体的に記載したキラルカラムを用いて分離した。エナンチオマーのそれらのペアについては、先に溶出する異性体を最初に挙げてある。キラルＨＰＬＣ分離からのエナンチオマー列記のこの慣例を、その後の全ての表で用いる。構造中に「＊」がある場合、それは、絶対立体化学が決定されていない単一の立体異性体を示すものとする。
【表６】
2018508542.tif 000051
2018508542.tif 000052
【０２２２】
実施例９および１０
【化４３】
2018508542.tif 000053
【０２２３】
（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メチル−６−（１−（１−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（図式１２）
段階１：４−メトキシ−２−メチル−６−（１−（１−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン：１−（１−アジドエチル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．２４４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、銅（６３．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−エチニル−６−メトキシ−２−メチルピリミジン（０．１４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ、２Ｍ水溶液）を加えた。反応混合物を、空気中にて室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬで２回）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から４０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を固体として得た。ＭＳ＝３７８．１（Ｍ＋１）。
【０２２４】
段階２：（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メチル−６−（１−（１−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：４−メトキシ−２−メチル−６−（１−（１−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリミジン（０．１８０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中溶液に、ＮａＩ（０．２８６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．２０７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を７０℃で２．５時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（１０ｍＬで２回）、次にブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム、ＸＳｅｌｅｃｔＣ１８；３２％から４７％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、ラセミの標題化合物を得た。
【０２２５】
ラセミの標題化合物をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ；１０％エタノール／ヘキサン）によって分割して、エナンチオマー的に純粋な化合物を得た。標題化合物の先に溶出するエナンチオマーを固体として得た（実施例９）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．４６（ｂｒ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ＝３６４．２（Ｍ＋１）。標題化合物の後で溶出するエナンチオマーを固体として得た（実施例１０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．４８（ｂｒ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ＝３６４．２（Ｍ＋１）。
【０２２６】
表７．適切な原料を用い、実施例９および１０について記載の手順と同様の手順を用いて、下記の化合物を製造した。
【表７】
2018508542.tif 000054
2018508542.tif 000055
【０２２７】
表８．適切な原料を用い、実施例９および１０について記載の手順と同様の手順を用いて、下記の化合物を製造した。ラセミ生成物は、表に具体的に記載したキラルカラムを用いて分離した。
【表８】
2018508542.tif 000056
2018508542.tif 000057
2018508542.tif 000058
【０２２８】
実施例２９
【化４４】
2018508542.tif 000059
【０２２９】
６−（１−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（図式１２）
段階１：４−（１−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６−メトキシ−２−メチルピリミジン：４−エチニル−６−メトキシ−２−メチルピリミジン（６．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および１−（１−アジド−シクロブチル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を原料とする実施例９および１０の合成における段階１と同様の手順を用いた。ＭＳ＝４２４．１／４２６．１（Ｍ＋１）。
【０２３０】
段階２：６−（１−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：４−（１−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６−メトキシ−２−メチルピリミジン（３０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中溶液に、室温でＮａＣＮ（１０．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１２０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム３５％から６３％アセトニトリル／水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．８６（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、３．２２−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．８７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ＝４１０．０／４１２．０（Ｍ＋１）。
【０２３１】
表９．適切な原料を用い、実施例２９について記載の手順と同様の手順を用いて、下記の化合物を製造した。
【表９】
2018508542.tif 000060
【０２３２】
実施例３５および３６
【化４５】
2018508542.tif 000061
【０２３３】
（Ｒ）−および（Ｓ）−６−（１−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（図式１２）
段階１：４−（１−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン：４−エチニル−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン（５６０ｍｇ、２．２０３ｍｍｏｌ）、１−（１−アジドエチル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、２．００３ｍｍｏｌ）、硫酸第二銅（６３．９ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、銅（１２７ｍｇ、２．００３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２．００３ｍｍｏｌ）のトルエン（４００６μＬ）中混合物を室温で１９時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘキサン）によって精製した。ＭＳ＝５０４．０（Ｍ＋１）。
【０２３４】
段階２：（Ｒ）−および（Ｓ）−６−（１−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：室温の４−（１−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン（２１４ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から３０％（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘキサン）によって精製して、ラセミの標題化合物を得た。エナンチオマー的に純粋な標題化合物を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＺ；４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２＋０．１％ジエチルアミン）によって分割した。標題化合物の先に溶出するエナンチオマーを固体として得た（実施例３５）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１２．４６（広いｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ＝３８４．０／３８６．０（Ｍ＋１）。標題化合物の後で溶出するエナンチオマーを固体として得た（実施例３６）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．４６（広いｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ＝３８３．９／３８６．０（Ｍ＋１）。
【０２３５】
表１０．適切な原料を用い、実施例３５および３６について記載の手順と同様の手順を用いて、下記の化合物を製造した。ラセミ生成物は、表に具体的に記載したキラルカラムを用いて分離した。
【表１０】
2018508542.tif 000062
2018508542.tif 000063
【０２３６】
実施例４１および４２
【化４６】
2018508542.tif 000064
【０２３７】
（Ｒ）−および（Ｓ）−６−（１−（シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（図式１２）
段階１：４−（１−（シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン：４−エチニル−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン（１０３６ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）および１−（アジド（シクロプロピル）メチル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（９６０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を原料とする実施例９および１０の合成における段階１と同様の手順を用いた。ＭＳ＝５１３．９（Ｍ＋１）。
【０２３８】
段階２：（Ｒ）−または（Ｓ）−６−（１−（シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：４−（１−（シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン（３０４ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．８４２ｍＬ）中溶液に、室温でＰｄ−Ｃ（６３．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を排気し、風船によって水素（１．１９３ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を入れた。１．５時間後、反応液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から７０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘキサン）によって精製して、ラセミの標題化合物を得た。ラセミの標題化合物を、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ；１５％ＥｔＯＨ／ＣＯ２＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって分離して、エナンチオマー的に純粋な標題化合物を得た。標題化合物の先に溶出するエナンチオマーを固体として得た（実施例４１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．４５（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．６８（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、１Ｈ）、０．７４（ｍ、２Ｈ）、０．５４（ｍ、１Ｈ）、０．５３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ＝３９３．９（Ｍ＋１）。標題化合物の後で溶出するエナンチオマーを固体として得た（実施例４２）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．４５（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．６８（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、１Ｈ）、０．７３（ｍ、２Ｈ）、０．５４（ｍ、１Ｈ）、０．５３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ＝３９３．９（Ｍ＋１）。
【０２３９】
実施例４３および４４
【化４７】
2018508542.tif 000065
【０２４０】
（Ｒ）−および（Ｓ）−６−（１−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−エチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（図式１２）
（Ｒ）−および（Ｓ）−６−（１−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチル−６−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン（１４５ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、１−（１−アジドエチル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１３３ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、およびクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（４２．４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をトルエン（２．５ｍＬ）中で合わせ、８０℃で終夜加熱した。反応液を冷却して室温とし、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ２４ｇシリカカートリッジ；０％から２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって直接精製した。生成物含有分画を濃縮し、残留物をジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）に溶かした。１０分後、反応液を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ３０ｇ  Ｃ−１８カートリッジ；１０％から９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ラセミの標題化合物をキラルクロマトグラフィー（ＡＳ−Ｈカラム；１０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２）によって分離して、エナンチオマー的に純粋な標題化合物を得た。標題化合物の先に溶出するエナンチオマー（実施例４３）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ＝３９７．８（Ｍ＋１）。標題化合物の後で溶出するエナンチオマー（実施例４４）：：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ＝３９７．８（Ｍ＋１）。
【０２４１】
表１１．適切な原料を用い、実施例４３および４４について記載の手順と同様の手順を用いて、下記の化合物を製造した。
【表１１】
2018508542.tif 000066
【０２４２】
実施例４７および４８
【化４８】
2018508542.tif 000067
【０２４３】
（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メチル−６−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（図式１３）
段階１：６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ヘキサ−５−イン−１−オール：４−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン（３．０ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）、ヘキサ−５−イン−１−オール（２．５００ｍＬ、２２．６７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．７４ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を窒素で５分間脱気した。次に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．６３６ｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２５９ｇ、１．３６０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ＝３２７．０（Ｍ＋１）。
【０２４４】
段階２：６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ヘキサ−５−インアール：デス−マーチンペルヨージナン（２．１８３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ヘキサ−５−イン−１−オール（１．４０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．８０２ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応液を１時間かけて室温に昇温させた。反応液を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ＝３２４．９（Ｍ＋１）。
【０２４５】
段階３：６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）ヘキサ−５−イン−１−オール：ｎ−ヘキシルリチウム（０．４８３ｍＬ、１．１１０ｍｍｏｌ）を、−７８℃の１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１６８ｍＬ、１．２０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を昇温させて−４０℃とし、その温度で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却して−７８℃とし、カニューレで、−４０℃に冷却した６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ヘキサ−５−インアール（３００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液の入ったフラスコに入れた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．８４（ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．９８−１．８８（ｍ、２Ｈ）。
【０２４６】
段階４：４−（４−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−１−オール：６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサ−５−イン−１−オール（８９ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２１ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．７ｍＬ）中で合わせ、８０℃で終夜加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  １２ｇシリカカートリッジ；１０％から７５％（３：１ＥＡ：ＥｔＯＨ）／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ＝５１３．９（Ｍ＋１）。
【０２４７】
段階５：２−メチル−６−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２，３］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０２０ｍＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した４−（４−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）ブタン−１−オール（３５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６．８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９ｍＬ）中溶液に加えた。反応液を５分間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  １２ｇシリカカートリッジ；０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。生成物を含む分画を濃縮し、残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶かした。１０分後、反応液を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ３０ｇＣ−１８カートリッジ；１０％から９０％ＡＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物を得た。ラセミの標題化合物をキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム；６０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２＋０．２％ＮＨ４ＯＨ）によって分離して、エナンチオマー的に純粋な化合物を得た。標題化合物の先に溶出するエナンチオマー（実施例４７）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１３．２−１２．５（広い、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．８３（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ＝３７５．８９（Ｍ＋１）。標題化合物の後で溶出するエナンチオマー（実施例４８）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１３．２−１２．５（広い、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．８８（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ＝３７５．８９（Ｍ＋１）。
【０２４８】
表１２．適切な原料を用い、実施例４７および４８について記載の手順と同様の手順を用いて、下記の化合物を製造した。
【表１２】
2018508542.tif 000068
2018508542.tif 000069
【０２４９】
実施例５４および５５
【化４９】
2018508542.tif 000070
【０２５０】
（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メチル−６−（７−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（図式１４）
段階１：６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−１−オール：−７８℃に冷却したヘキサ−５−イン−１−オール（２．２５ｍＬ、２０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、ｎ−ヘキシルリチウム（１９．４９ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を−７８℃で１時間撹拌してから、ＴＭＳＣｌ（７．８１ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）を導入した。反応液を−７８℃で３０分間撹拌し、昇温させて室温とし、１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物をエチルエーテルで希釈し、層を分離した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した（２回）。抽出液を水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗アルコールを次の段階で直接用いた。その手順は、Ｒｏｂｌｅｓ，  Ｏ．；  Ｓｅｒｎａ−Ｓａｌｄｉｖａｒ，  Ｓ．  Ｏ．；Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ−Ｕｒｉｂｅ，  Ｊ．  Ａ．；  Ｒｏｍｏ，  Ｄ．  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２０１２，  １４，  １３９４−１３９７から改変したものである。
【０２５１】
段階２：６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−インアール：ＤＭＳＯ（４．３４ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）を、−７８℃のオキサリルクロライド（２．６８ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を１０分間撹拌してから、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液として６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−１−オール（３．４７ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（１４．２０ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、昇温させて室温とし、１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。有機抽出液を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ（２回）、水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。この混合物を濾過し、濃縮した。粗アルデヒドを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．８４（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｔｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、０．１８（ｓ、９Ｈ）。
【０２５２】
段階３：１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−１−オール：ｎ−ヘキシルリチウム（９．３８ｍＬ、２１．５７ｍｍｏｌ）を、−４０℃の１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．２９ｍＬ、２３．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に加えた。反応液を−４０℃で４５分間撹拌し、６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−インアール（３．３ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を−４０℃で１５分間撹拌し、昇温させて０℃とし、さらに３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｄｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７６（広い、１Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．５４（ｍ、１Ｈ）、０．１７（ｓ、９Ｈ）。
【０２５３】
段階４：１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−１−オン：ＤＭＳＯ（２．１６７ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃のオキサリルクロライド（１．３３６ｍＬ、１５．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を１０分間撹拌してから、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液としての１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−１−オール（３．２ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（７．０９ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、昇温させて室温とし、１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。有機抽出液を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ（２回）、水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。この混合物を濾過し、濃縮した。次に、粗ケトンを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（見かけのｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、０．１７（ｓ、９Ｈ）。
【０２５４】
段階５：２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘプタ−６−イン−２−オール：メチルマグネシウムブロマイド（３．８３ｍＬ、１１．４９ｍｍｏｌ）を、０℃の１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−１−オン（２．７６ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に加えた。反応液を０℃で１０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。クエンチした溶液を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＴＢＡＦ（１０．４１ｍＬ、１０．４１ｍｍｏｌ）を、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（トリメチルシリル）ヘプタ−６−イン−２−オール（２．８５ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。反応液を室温で２０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機抽出液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．６１−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３２（ｍ、１Ｈ）。
【０２５５】
段階６：７−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）ヘプタ−６−イン−２−オール：４−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン（９４０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘプタ−６−イン−２−オール（１００１ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．４８５ｍＬ、１０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液を、窒素で５分間脱気した。次に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１９９ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（８１ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で終夜加熱した。反応液を冷却して室温とし、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ＝４８４．９（Ｍ＋１）。
【０２５６】
段階７：５−（４−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−２−オール：７−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘプタ−６−イン−２−オール（９００ｍｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２４２ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（６．８ｍＬ）中で合わせ、８０℃で終夜加熱した。反応液を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液をブラインで洗浄した（３回）。抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％から７０％（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘキサン）によって精製した。
【０２５７】
ＭＳ＝５２８．０（Ｍ＋１）。
【０２５８】
段階８：（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メチル−６−（７−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：５−（４−（６−（（４−メトキシ−ベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−ペンタン−２−オール（５９０ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（９ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（６ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）で処理し、ＬＣＭＳによって反応が完了したと判断されるまで撹拌した。反応液を濃縮し、ＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ２４ｇシリカカートリッジ；５％から４０％（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘキサン）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、ラセミの標題化合物をキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム；１４％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＣＯ２）によって標題化合物のエナンチオマーに分離した。標題化合物の先に溶出するエナンチオマー（実施例５４）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．９−１２．０（広い、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、３．３９（ＤＭＳＯによって不明瞭）（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．２４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ＝３９０．０（Ｍ＋１）。標題化合物の後で溶出するエナンチオマー（実施例５５）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．９−１２．０（広い、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、３．３９（ＤＭＳＯによって不明瞭）（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．２４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ＝３９０．０（Ｍ＋１）。
【０２５９】
表１３．適切な原料を用い、実施例５４および５５について記載の手順と同様の手順を用いて、下記の化合物を製造した。
【表１３】
2018508542.tif 000071
2018508542.tif 000072
【０２６０】
実施例６０
【化５０】
2018508542.tif 000073
【０２６１】
２−メチル−６−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（図式１５）
段階１：２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸：ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン中溶液、４．３ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したジイソプロピルアミン（１．０９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に滴下した。得られた溶液を、その温度で２０分間撹拌した。次に、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１．００ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を、−７０℃で１０分かけて滴下した。得られた混合物を−７０℃で１時間撹拌した。その混合物に、−７０℃で１０分かけてＣＨ３Ｉ（０．３ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を滴下した。反応溶液を−７０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（６０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物のｐＨを、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）で２に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１：１：６  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．１１（ｂｒ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６２】
段階２：２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンヒドラジド：２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（０．３００ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（２ｍＬ）中溶液を、８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした。その溶液に、ヒドラジン水和物（０．６３５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を液体として得て、それを次に、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ＝２３３．４（Ｍ＋１）。
【０２６３】
段階３：２−メチル−６−オキソ−Ｎ′−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボヒドラジド：２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンヒドラジド（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中混合物に、２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸（１３９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５８４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、濃縮後に標題化合物を得た。ＭＳ＝３６９．３（Ｍ＋１）。
【０２６４】
段階４：２−メチル−６−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール：バージェス試薬（１２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、２−メチル−６−オキソ−Ｎ′−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボヒドラジド（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回パージした。最終反応混合物について、１２０℃で５０分間にわたりマイクロ波照射を行った。得られた混合物を冷却して室温とし、ブライン（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  ｓｈｉｅｌｄ  Ｃ１８カラム；５％から３８％アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製して、濃縮後に標題化合物を得た。
【０２６５】
ＭＳ＝３５１．１（Ｍ＋１）。
【０２６６】
段階５：２−メチル−６−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：ＮＨ４ＯＡｃ（２２０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、２−メチル−６−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を窒素で３回パージし、１４０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し。生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＧＩＬＳＯＮ（ＧＸ−２８１）；Ｇｅｍｉｎｉカラム；移動相：２５％から４５％アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製して、濃縮後に標題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ＝３５０．１（Ｍ＋１）。
【０２６７】
表１４．適切な原料を用い、実施例６０について記載の手順と同様の手順を用いて、下記の化合物を製造した。
【表１４】
2018508542.tif 000074
2018508542.tif 000075
【０２６８】
実施例６９
【化５１】
2018508542.tif 000076
【０２６９】
６−（５−（２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（図式１５）
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボニル）ヒドラジン−カルボキシレート：２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸（１．５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１６ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（３．７０ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（１．９２９ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２０：１から１０：１））によって精製して、濃縮後に標題化合物を固体として得た。ＭＳ＝２６９．１（Ｍ＋１）。
【０２７０】
段階２：２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボヒドラジド塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（１．５ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。次に、混合物を濾過した。フィルターケーキをヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を固体として得た。ＭＳ＝１６９．１（Ｍ＋１）。
【０２７１】
段階３：Ｎ′−（２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパノイル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボヒドラジド：２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（３００ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）、２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボヒドラジド（３０２ｍｇ、１．７９９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８３６ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（１００ｍＬで１回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を固体として得た。ＭＳ＝４０１．０（Ｍ＋１）。
【０２７２】
段階４：６−（５−（４−アジド−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：Ｎ′−（２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパノイル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボヒドラジド（３００ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、２５℃でバージェス試薬（８９３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、１２０℃で１時間にわたりマイクロ波照射した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を固体として得た。ＭＳ＝３８３．０（Ｍ＋１）。
【０２７３】
段階５：６−（５−（２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：封管中、６−（５−（２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−プロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）のメチルアミン溶液（３０％エタノール中溶液；１０ｍＬ）中溶液に、２５℃でメタンアミン２，２，２−トリフルオロアセテート（１．１４ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を加えた。１５０℃で１６時間撹拌後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．６６（ｂｒ、１Ｈ）、７．７９−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．６４（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ＝３９６．２（Ｍ＋１）。
【０２７４】
実施例７０および７１
【化５２】
2018508542.tif 000077
【０２７５】
（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メチル−６−（８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（図式１６）
段階１：メチル５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタノエート：メチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（２．０ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．４０３ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１時間撹拌後、混合物に０℃で１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．９６８ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。２５℃で１６時間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２００ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（１％から１５％酢酸エチル／石油エーテル）、標題化合物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．５５（ｍ、２Ｈ）。
【０２７６】
段階２：５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン酸：メチル５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタノエート（２．０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）および水（８ｍＬ）中溶液に、２５℃で水酸化ナトリウム（０．８１４ｇ、２０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１６時間撹拌後、減圧下に留去することでＴＨＦを除去した。残留物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬで１回）。水層のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで３に調節した。生成物を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２００ｍＬで１回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．６６（ｍ、２Ｈ）。
【０２７７】
段階３：Ｎ′−（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタノイル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボヒドラジド：５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−ペンタン酸（５００ｍｇ、１．７８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７７ｍｇ、１．７８１ｍｍｏｌ），２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボヒドラジド（４４９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２４１ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中溶液を２５℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（１００ｍＬで１回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を固体として得た。ＭＳ＝４３１．１（Ｍ＋１）。
【０２７８】
段階４：６−（５−（４−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：Ｎ′−（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタノイル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボヒドラジド（３５０ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、２５℃でバージェス試薬（９６８ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に、１２０℃で１時間マイクロ波を照射した。溶媒を減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を固体として得た。ＭＳ＝４１３．１（Ｍ＋１）。
【０２７９】
段階５：６−（５−（４−アジド−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：６−（５−（４−クロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、２５℃でアジ化ナトリウム（６３．０ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌後、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（１００ｍＬで１回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を固体として得た。ＭＳ＝４２０．２（Ｍ＋１）。
【０２８０】
段階６：（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メチル−６−（８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：６−（５−（４−アジド−１−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、２５℃で水素雰囲気下にＰｄ／Ｃ（１１．８４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１６時間撹拌後、混合物を濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た。ラセミの標題化合物をキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム；８５：１５ヘキサン：ＥｔＯＨ）によってエナンチオマー標題化合物に分離した。標題化合物の先に溶出するエナンチオマー（実施例７０）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７４（ｂｒ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．６２−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．３２（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９２（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ＝３７６．１（Ｍ＋１）。標題化合物の後で溶出するエナンチオマー（実施例７１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６６（ｂｒ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、４．６５−４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．５２−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．３１（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２６−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．８８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ＝３７６．２（Ｍ＋１）。
【０２８１】
表１５．適切な原料を用い、実施例７０および７１について記載の手順と同様の手順を用いて、下記の化合物を製造した。
【表１５】
2018508542.tif 000078
【０２８２】
実施例７４および７５
【化５３】
2018508542.tif 000079
【０２８３】
（Ｒ）−および（Ｓ）−６−（４−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（図式１７）
段階１：メチル２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート：２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１．０５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）中溶液に、６５℃で撹拌しながら硫酸（２．１５８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％から１５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ＝２５１．９／２５３．９（Ｍ）。
【０２８４】
段階２：メチル２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノエート：メチル２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（９５２ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．５ｍＬ）中溶液に、０℃で撹拌しながら水素化ナトリウム（１０９ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を昇温させて２５℃とし、０．５時間撹拌した。ヨードメタン（６１５ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、反応混合物を昇温させて２５℃とし、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（１０ｍＬで１回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１％から１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を液体として得た。
【０２８５】
ＭＳ＝２６５．９／２６７．９（Ｍ）。
【０２８６】
段階３：２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパナール：メチル２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノエート（４９０ｍｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、窒素下、−７５℃で撹拌しながらＤＩＢＡＬ−Ｈ／ヘキサン（２．７６ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％から１５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ＝２３５．９／２３７．８（Ｍ）。
【０２８７】
段階４：１−（ブタ−３−イン−２−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン：２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパナール（２００ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、０℃で撹拌しながら、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１９５ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）を加え、次に炭酸カリウム（２３４ｍｇ、１．６９０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を昇温させて２５℃とし、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％から５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を液体として得た。ＭＳ＝２３１．９／２３３．９（Ｍ）。
【０２８８】
段階５：４−（４−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−メトキシ−２−メチルピリミジン：４−クロロ−６−メトキシ−２−メチルピリミジン（４００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、９０℃でアジ化ナトリウム（２４６ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９０℃で終夜撹拌した。反応液を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（１０ｍＬで２回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、４−アジド−６−メトキシ−２−メチルピリミジンを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２８９】
１−（ブタ−３−イン−２−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２１．１３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）中溶液に、室温で硫酸銅（ＩＩ）・５水和物（４．５４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（７．２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、および４−アジド−６−メトキシ−２−メチルピリミジン（５０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８５℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（１５ｍＬで２回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を固体として得た。ＭＳ＝３９８．１（Ｍ＋１）。
【０２９０】
段階６：（Ｒ）−および（Ｓ）−６−（４−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：４−（４−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−メトキシ−２−メチルピリミジン（６０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、室温でシアン化ナトリウム（３７．０ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１３０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（１０ｍＬで２回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ラセミの標題化合物を固体として得た。ラセミの標題化合物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ；２０％エタノール／ヘキサン）によってエナンチオマー的に純粋な標題化合物に分離した。標題化合物の先に溶出するエナンチオマー（実施例７４）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＯＤ）：δ８．４９（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ＝３８１．９（Ｍ−１）。標題化合物の後で溶出するエナンチオマー（実施例７５）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＯＤ）：δ８．４９（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ＝３８１．９（Ｍ−１）。
【０２９１】
実施例７６および７７
【化５４】
2018508542.tif 000080
【０２９２】
（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メチル−６−（７−メチル−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（図式１４）
適切な原料を用い、図式１４に従って、実施例５４および５５に記載の手順と同様の手順を用い、下記化合物を製造した。ラセミの標題化合物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ；３０％エタノール／ヘキサン）によってエナンチオマー的に純粋な標題化合物に分離した。標題化合物の先に溶出するエナンチオマー（実施例７６）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３−６．８７（ｍ、３Ｈ）、３．５３−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２９−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．３９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０６．０。標題化合物の後で溶出するエナンチオマー（実施例７７）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．２０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４−６．８６（ｍ、３Ｈ）、３．５３−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．３９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０６．０。
【０２９３】
実施例７８および７９
【化５５】
2018508542.tif 000081
【０２９４】
（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メチル−６−（７−メチル−７−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（図式１４）
適切な原料を用い、図式１４に従って、実施例５４および５５に記載の手順と同様の手順を用い、下記化合物を製造した。ラセミの標題化合物を、キラルＨＰＬＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ；３０％エタノール／ヘキサン＋０．２％ジエチルアミン）によってエナンチオマー的に純粋な標題化合物に分離した。標題化合物の先に溶出するエナンチオマー（実施例７８）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ７．５２−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、３．６６−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．０９（ｍ、４Ｈ）、２．０６−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０４．０（Ｍ＋１）。標題化合物の後で溶出するエナンチオマー（実施例７９）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）δ７．５２−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ、２Ｈ）、
６．８８（ｓ、１Ｈ）、３．６６−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．０９（ｍ、４Ｈ）、２．０６−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０４．０（Ｍ＋１）。
【０２９５】
実施例８０および８１
【化５６】
2018508542.tif 000082
【０２９６】
（Ｒ）−および（Ｓ）−６−（８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（図式１８）
段階１：メチル２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート：２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（２．００ｇ、９．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で濃硫酸（８．８３ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％から１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。標題化合物を液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４３−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３３（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）。
【０２９７】
段階２：メチル５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタノエート：メチル２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（２．００ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌混合物に、０℃で水素化ナトリウム（０．３７３ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物に０℃で１−クロロ−３−ヨードプロパン（２．６０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、水（４０ｍＬ）を加えることでクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１％から１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。標題化合物を液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５２−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３３（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．５９（ｍ、２Ｈ）。
【０２９８】
段階３：５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルペンタノエート：ジイソプロピルアミン（１．１３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン中溶液、４．４８ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を０℃で４０分間撹拌した。この反応溶液に、−７８℃でメチル５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタノエート（１．４０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物にヨードメタン（１．９１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を−７８℃で４時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１％から１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製した。標題化合物を液体として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝３２６．０；３２８．０。
【０２９９】
段階４：５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルペンタン酸：メチル５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルペンタノエート（１．２０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温で飽和塩化水素／１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。反応液を１００℃で７日間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％から５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。標題化合物を液体として得た。
【０３００】
段階５：Ｎ′−（５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルペンタノイル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボヒドラジド：５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルペンタン酸（０．２００ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温で２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボヒドラジド塩酸塩（０．２６２ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物にＨＡＴＵ（０．４８６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％から１００％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。標題化合物を液体として得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６３．２；４６５．２。
【０３０１】
段階６：６−（５−（５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：Ｎ′−（５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルペンタノイル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボヒドラジド（０．１８０ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温でメチルＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カーバメート（９３．０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％から１００％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。標題化合物を液体として得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４５．３；４４７．３。
【０３０２】
段階７：６−（５−（５−アジド−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：６−（５−（５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１６０ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でアジ化ナトリウム（４６．８ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１％から１００％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。標題化合物を固体として得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５２．３。
【０３０３】
段階８：６−（５−（５−アミノ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：６−（５−（５−アジド−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９０．０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温でパラジウム１０％／炭素（０．２１２ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素で３回脱気し、水素風船下に２５℃で２時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１％から１００％メタノール（０．１％ＴＥＡ）／ＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。標題化合物を固体として得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２６．２。
【０３０４】
段階９：６−（８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：６−（５−（５−アミノ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４５．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、室温で酢酸（３ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ＯＢＤ分取カラム；２０％から８０％アセトニトリル／水）によって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。標題化合物を固体として得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０８．２。
【０３０５】
段階１０：（Ｒ）−および（Ｓ）−６−（８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：６−（８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４０．０ｍｇ、０．０９８０ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム；５０％ＥｔＯＨ／ヘキサン）によって分離した。標題化合物の先に溶出するエナンチオマー（実施例８０）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５２−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、４．７３−４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．３８（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４８−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．１６−１．９８（ｍ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０８．２。標題化合物の後で溶出するエナンチオマー（実施例８１）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５０−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、４．７６−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．５２−４．３８（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４５−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２０−１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０８．２。
【０３０６】
実施例８２および８３
【化５７】
2018508542.tif 000083
【０３０７】
（Ｒ）−および（Ｓ）−６−（４−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（図式１９）
段階１：メチル２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノエート：メチル２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（３．０ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で撹拌しながら水素化ナトリウム（０．５７０ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を昇温させて２５℃とし、０．５時間撹拌した。次に、０℃で撹拌しながらヨードメタン（１．９３８ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて２５℃とし、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（１５ｍＬで１回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％から１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を液体として得た。ＧＣＭＳ＝２６６（Ｍ）。
【０３０８】
段階２：２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパナール：メチル２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノエート（１．６８７ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、窒素下で、−７５℃で撹拌しながらＤＩＢＡＬ−Ｈ／ヘキサン（９．４９ｍＬ、９．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％から１５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を液体として得た。ＧＣＭＳ＝２３６（Ｍ）。
【０３０９】
段階３：１−（ブタ−３−イン−２−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン：２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパナール（１．０８６ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、０℃で撹拌しながらジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１．０５８ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を加え、次に炭酸カリウム（１．２６９ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて２５℃とし、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％から５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を液体として得た。ＧＣＭＳ＝２３２（Ｍ）。
【０３１０】
段階４：４−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール：１−（ブタ−３−イン−２−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７２０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、硫酸銅・５水和物（１５５ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキシフラン−２（５Ｈ）−オン・ナトリウム塩（１．２３ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中混合物に、窒素下、アジドトリメチルシラン（２．８５ｇ、２４．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（１０ｍＬで１回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％から４０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を液体として得た。ＭＳ＝２７５．９（Ｍ＋１）。
【０３１１】
段階５：４−クロロ−６−（４−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−メチルピリミジン：４−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５４５ｍｇ、１．９７７ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（４８３ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、２５℃で撹拌しながら水素化ナトリウム（１１９ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％から２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を液体として得た。ＭＳ＝４０１．９（Ｍ＋１）。
【０３１２】
段階６：（Ｒ）−および（Ｓ）−６−（４−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：４−クロロ−６−（４−（１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−メチルピリミジン（６８ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．２ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中の撹拌溶液に、２５℃で水酸化カリウム（２８．５ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物をブライン（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（１０ｍＬで１回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＧＩＬＳＯＮ（ＧＸ−２８１）；Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８カラム；３５％から６０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＣＯ３）によって精製して、ラセミの標題化合物を得た。ラセミの標題化合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈカラム；５％から３５％エタノール／ヘキサン）によって、それのエナンチオマーに分離した。先に溶出するエナンチオマー（実施例８２）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ：７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．５１（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．９５−４．９０（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ＝３８４．０（Ｍ＋１）。後で溶出するエナンチオマー（実施例８３）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ：７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．５１（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．９５−４．９０（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ＝３８４．０（Ｍ＋１）。
【０３１３】
実施例８４および８５
【化５８】
2018508542.tif 000084
【０３１４】
（Ｒ）−および（Ｓ）−６−（３−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（図式２０）
段階１：２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド：アンモニアのＤＣＭ中溶液を、０℃に冷却した２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイルクロライド（１．２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に滴下した。溶液を０℃で１時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ＝２３５．９（Ｍ＋１）。
【０３１５】
段階２：３−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール：２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド（２００ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０２７ｍｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）に溶かし、得られた溶液を９０℃で２時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸（３ｍＬ）およびヒドラジン水和物（０．０８３ｍＬ、１．７０１ｍｍｏｌ）に溶かした。溶液を９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から４０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を油状物として得た。ＬＣＭＳ＝２６０．０（Ｍ＋１）。
【０３１６】
段階３：４−クロロ−６−（３−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン：４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（３４．６ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２６ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を、３−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を油状物として得た。ＬＣＭＳ＝３８６．０（Ｍ＋１）。
【０３１７】
段階４：（Ｒ）−および（Ｓ）−６−（３−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：４−クロロ−６−（３−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウム（２．９１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ラセミの標題化合物を油状物として得た。ラセミの標題化合物を、キラルクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ−Ｈ；７％エタノール／ヘキサン）によってそれのエナンチオマーに分離した。先に溶出するエナンチオマー（実施例８４）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．１７（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ＝３６８．０（Ｍ＋１）。後で溶出するエナンチオマー（実施例８５）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．１７（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ＝３６８．０（Ｍ＋１）。
【０３１８】
実施例８６
【化５９】
2018508542.tif 000085
【０３１９】
６−（１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（図式２１）
段階１：６−メトキシ−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド：ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を、メチル６−メトキシ−２−メチルピリミジン−４−カルボキシレート（１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）に加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、ヘキサン（１００ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥させて、標題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。
【０３２０】
段階２：４−メトキシ−２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジン：６−メトキシ−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、１．１９６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、１３０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下に濃縮して半固体を得た。残留物を酢酸（２ｍＬ）に溶かし、室温でヒドラジン（５９．６ｍｇ、１．８２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、窒素雰囲気下に８０℃で０．５時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ＝１９２．０（Ｍ＋１）。
【０３２１】
段階３：４−（１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−メトキシ−２−メチルピリミジン：４−メトキシ−２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジン（１７０ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（２４１ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５８３ｍｇ、２．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、窒素雰囲気下に０℃でＤＩＡＤ（０．４３２ｍＬ、２．２２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をブライン（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４３％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ＝３８２．０（Ｍ＋１）。
【０３２２】
段階４：６−（１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：４−（４−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−メトキシ−２−メチルピリミジン（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ；１ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下に８０℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（２０ｍＬで２回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５２（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ＝３６８．０（Ｍ＋１）。
【０３２３】
実施例８７および８８
【化６０】
2018508542.tif 000086
【０３２４】
（Ｒ）−および（Ｓ）−６−（７−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（図式１４）
段階１から６：２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ヘプタ−６−イン−２−オール：適切な原料を用い、図式１４に示した実施例５４および５５の合成に用いた段階１から６について記載の手順に従って、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ＝５１９．３（Ｍ＋１）。
【０３２５】
段階７：（Ｒ）−および（Ｓ）−６−（７−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：０℃に冷却した２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ヘプタ−６−イン−２−オール（０．５６０ｇ、１．０７９ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−Ｎ３（０．５７３ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．８２０ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１１０℃でさらに６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）および逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８カラム；３０％から４７％アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製して、ラセミの標題化合物を固体として得た。ラセミの標題化合物を、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム；５０％エタノール／ヘキサン）を用い、それのエナンチオマーに分離した。標題化合物の先に溶出するエナンチオマー（実施例８７）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、３．６２−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１６−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．８８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ＝４２４．１（Ｍ＋１）。標題化合物の後で溶出するエナンチオマー（実施例８８）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、３．６２−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１６−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．８８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ＝４２４．１（Ｍ＋１）。
【０３２６】
実施例８９および９０
【化６１】
2018508542.tif 000087
【０３２７】
（Ｒ）−および（Ｓ）−６−（７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（図式２２）
段階１から６：７−（６−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘプタ−６−イン−２−オール：適切な原料を用い、図式１４に示した実施例５４および５５の合成に用いた段階１から６について記載の手順に従って、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ＝５０７．１（Ｍ＋１）。
【０３２８】
段階７：５−（４−（６−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−２−オール：７−（６−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘプタ−６−イン−２−オール（６３６ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）、１−（アジドメチル）−４−メトキシベンゼン（２４６ｍｇ、１．５０６ｍｍｏｌ）、およびペンタメチルシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）クロライド（Ｃｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２、９９９ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）中で合わせ、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％から３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を油状物として得た。ＬＣＭＳ＝６７０．２（Ｍ＋１）。
【０３２９】
段階８：６−（５−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシペンチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：５−（４−（６−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−２−オール（５２０ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ））のＮＭＰ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中混合物に、水酸化カリウム（２１８ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶液をＥＡで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１−８０％酢酸エチル／石油エーテルによって精製して、標題化合物を油状物として得た。ＬＣＭＳ＝６５２．３（Ｍ＋１）。
【０３３０】
段階９：（Ｒ）−および（Ｓ）−６−（７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：６−（５−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシペンチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２１０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中溶液を、撹拌下、８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ＯＢＤカラム；５０％から５７％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、ラセミの標題化合物を固体として得た。ラセミの標題化合物を、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、５０％エタノール／ヘキサン）を用いてそれのエナンチオマーに分離した。先に溶出するエナンチオマー（実施例８９）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．６４−１２．５５（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．７３−６．６１（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．０５−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、１Ｈ）、１．５３−１．１７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ＝５１４．３（Ｍ＋１）。後で溶出するエナンチオマー（実施例９０）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．６４−１２．５５（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．７３−６．６１（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．０５−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、１Ｈ）、１．５３−１．１７（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ＝５１４．３（Ｍ＋１）。
【０３３１】
表１６．適切な原料を用い、実施例８９および９０に記載の手順と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【表１６】
2018508542.tif 000088
2018508542.tif 000089
【０３３２】
実施例９５および９６
【化６２】
2018508542.tif 000090
【０３３３】
（Ｒ）−および（Ｓ）−６−（７−（４−エチル−２−フルオロフェニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（図式２３）
段階１：Ｎ−メトキシ−６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルヘキサ−５−インアミド：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルヘキサ−５−インアミド（０．７０４ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン（１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１４７ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液を、５分間窒素で脱気した。次に、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．５３０ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１４４ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で終夜加熱した。反応液を冷却して室温とし、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を液体として得た。ＬＣＭＳ＝３８４．２（Ｍ＋１）。
【０３３４】
段階２：１−（４−エチル−２−フルオロフェニル）−６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ヘキサ−５−イン−１−オン：１−ブロモ−４−エチル−２−フルオロベンゼン（３１８ｍｇ、１．５６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を窒素で３回パージし、窒素雰囲気下に０℃で撹拌した。次に、０℃でイソプロピルマグネシウムクロライド−塩化リチウム錯体／ＴＨＦ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．３Ｍ溶液１．２０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下に０℃で２時間撹拌した。その反応混合物に、−７８℃でＮ−メトキシ−６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルヘキサ−５−インアミド（２００ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５．０ｍＬ）でクエンチし、ブライン（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から４０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を液体として得た。ＬＣＭＳ＝４４７．１（Ｍ＋１）。
【０３３５】
段階３：２−（４−エチル−２−フルオロフェニル）−７−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ヘプタ−６−イン−２−オール：メチルマグネシウムブロマイド（０．６７２ｍＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した１−（４−エチル−２−フルオロフェニル）−６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ヘキサ−５−イン−１−オン（２００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から３５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を油状物として得た。ＬＣＭＳ＝４６３．１（Ｍ＋１）。
【０３３６】
段階４：２−（４−エチル−２−フルオロフェニル）−５−（４−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ペンタン−２−オール：アジドトリメチルシラン（４９．８ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を、２−（４−エチル−２−フルオロフェニル）−７−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ヘプタ−６−イン−２−オール（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液に加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から８０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を油状物として得た。ＬＣＭＳ＝５０６．０（Ｍ＋１）。
【０３３７】
段階５：（Ｒ）−および（Ｓ）−６−（７−（４−エチル−２−フルオロフェニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：２−（４−エチルフェニル）−５−（４−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ペンタン−２−オール（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２３４ｍｇ、２．０５１ｍｍｏｌ）中溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、ラセミの標題化合物を油状物として得た。ラセミの標題化合物を、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ；３０％エタノール／ヘキサン）によってそれのエナンチオマーに分離した。先に溶出するエナンチオマー（実施例９５）を固体として得た．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．０６−６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．２７−６．１３（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．５８（ｍ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．１０（ｍ、４Ｈ）、２．０１−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ＝３６８．２（Ｍ＋１）。後で溶出するエナンチオマー（実施例９６）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．０６−６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．２７−６．１３（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．５８（ｍ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．１０（ｍ、４Ｈ）、２．０１−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ＝３６８．２（Ｍ＋１）。
【０３３８】
表１７．適切な原料を用い、実施例９５および９６に記載の手順と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【表１７】
2018508542.tif 000091
【０３３９】
アッセイ
本発明による化合物のＰＤＥ２阻害剤としての活性は、蛍光偏光（ＦＰ）法を用いて容易に求めることができる（Ｈｕａｎｇ,  Ｗ．,  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊ．  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ,  ２００２,  ７：２１５）。特に、下記の実施例の化合物は、環状ヌクレオチドのリン酸エステル結合の加水分解を阻害する能力を示すことによる基準アッセイで活性を有していた。約１０μＭ以下のＫｉ（阻害定数）を示す化合物は、本明細書で定義のＰＤＥ２阻害剤と見なされると考えられる。
【０３４０】
代表的な実験では、本発明の化合物のＰＤＥ２阻害活性を、下記の実験法に従って求めた。アカゲザルＰＤＥ２Ａ３を、コザックコンセンサスを含むフォワードプライマーが５′−ｇｃｃａｃｃａｔｇｇｇｇｃａｇｇｃａｔｇｔｇｇｃ−３′であり、リバースプライマーが５′−ｔｃａｃｔｃａｇｃａｔｃａａｇｇｃｔｇｃａ−３′であるヒトＰＤＥ２Ａ配列に基づくプライマー（受託番号ＮＭ＿００２５９９．３）を用いて、アカゲザル脳ｃＤＮＡ（Ｂｉｏｃｈａｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ,  Ｈａｙｗａｒｄ,  ＣＡ）から増幅させた。Ｅａｓｙ−Ａ  Ｈｉｇｈ−Ｆｉｄｅｌｉｔｙ  ＰＣＲクローニング酵素（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ,  Ｌａ  Ｊｏｌｌａ,  ＣＡ）による増幅は９５℃２分間であり、次に９５℃４０秒、５２℃３０秒および７２℃２分４８秒の３３サイクルであった。最終伸長は、７２℃７分であった。ＰＣＲ産物は、標準的プロトコールに従ってｐｃＤＮＡ３．３−ＴＯＰＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ,  Ｃａｒｌｓｂａｄ,  ＣＡ）にクローニングされたＴＡであった。コンセンサス配列を複数クローンから発生させて、ＧｅｎＢａｎｋに寄託した（ＥＵ８１２１６７）。７０％から８０％密集度のＡＤ２９３細胞（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ,  Ｌａ  Ｊｏｌｌａ,  ＣＡ）を、製造者仕様書（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ,  Ｃａｒｌｓｂａｄ,  ＣＡ）に従い、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００を用いてアカゲザルＰＤＥ２Ａ３／ｐｃＤＮＡ３．３−ＴＯＰＯで一時的にトランスフェクションした。トランスフェクション４８時間後に細胞を回収し、超音波処理によって２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび完全プロテアーゼ阻害剤カクテル錠（Ｒｏｃｈｅ,  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ,  ＩＮ）を含む緩衝液に溶解させた（設定３、１０×５秒パルス）。４℃にて７５，０００×ｇで２０分間遠心することで溶解物を回収し、上清をＰＤＥ２活性の評価に用いた。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼについての蛍光偏光アッセイを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ,  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ,  ＣＡによって供給されるＩＭＡＰ（登録商標）ＦＰキット（製品番号Ｒ８１３９）を用いて行った。以前に、ＩＭＡＰ（登録商標）技術を用いて、ホスホジエステラーゼ阻害剤の効果が調べられている（Ｈｕａｎｇ,  Ｗ．,  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊ．  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ,  ２００２,  ７：２１５）。インキュベーション容量２０．２μＬの３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて、室温でアッセイを行った。試験化合物の溶液をＤＭＳＯで調製し、順次ＤＭＳＯで希釈して、濃度が３倍異なる１０種類の溶液それぞれ８μＬを、プレート当たり３２連続希釈液で得た。１００％阻害を、公知のＰＤＥ２阻害剤を用いて求め、その阻害剤は、下記のアッセイでＫｉ値の５０００倍で存在する化合物であることができ、例えば１００％阻害には１μＭ濃度のＢａｙ６０−７５５０（Ｋｉ−約０．２ｎＭ）である。Ｂａｙ６０−７５５０は、ＡｘｘｏｒａからＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃを介して入手した（カタログ番号ＡＬＸ−２７０−４２１−Ｍ０２５／カタログ番号ＮＣ９３１４７７３）。言い換えれば、約０．２から約２ｎＭのＫｉを有する化合物は、１から１０μＭで用いることができると考えら���る。ＤＭＳＯ（１％最終濃度）を用いて０％阻害を求める。
【０３４１】
Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  ５５５（Ｌａｂｃｙｔｅ,  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ,  ＣＡ）を用いて、３８４ウェルアッセイプレートに、滴定プレートの各ウェルから２００ｎＬを分配する。酵素溶液１０μＬ（小分けサンプルから１／２０００最終希釈；２０％基質変換を生じるのに十分）を、アッセイプレートに加えた。
【０３４２】
次に、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％ＮａＮ３０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、および１ｍＭ  ＤＴＴ）中で調製した基質ＦＡＭ標識ｃＡＭＰ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓからの５０ｎＭ最終濃度製品＃Ｒ７５０６）および活性化ｃＧＭＰ（１μＭ最終濃度）の別の溶液１０μＬをアッセイプレートに加え、振盪して混和させた。反応を、室温で６０分間進行させる。次に、１／６００総結合溶液の体積での８０％溶液Ａ、２０％溶液Ｂおよび結合試薬からなる結合溶液を、キット成分から調製する。結合溶液６０μＬをアッセイプレートの各ウェルに加えることで酵素反応を停止し、プレートを密閉し、３０秒間振盪する。プレートを室温で少なくとも１時間インキュベートしてから、蛍光偏光（ＦＰ）を測定する。プレートの各ウェルの平行および垂直蛍光を、Ｔｅｃａｎ  Ｇｅｎｉｏｓ  Ｐｒｏプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）またはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標名）プレートリーダー（Ｗａｌｔｈａｍ,  ＭＡ）を用いて測定した。蛍光偏光（ｍＰ）を、各サンプルウェルの平行（Ｓ）および垂直（Ｐ）蛍光、ならびに基質のみを含む中央値対照ウェルについての同様の値（ＳｏおよびＰｏ）から、次の式を用いて計算した。
【数１】
2018508542.tif 000092
【０３４３】
ｍＰデータを下記の４パラメータ式に適合させることによって、各化合物の用量−阻害プロファイルを特徴付けた。下記の式を用い、Ｍｏｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．,  ＪＡＬＡ,  ２００３,  ８：５４−６３によって記載の手順に基づく社内ソフトウェアを用いて、化合物の用量の関数としてのｍＰ値の非線形最小二乗適合によって、見かけの阻害定数（ＫＩ）、「１００％阻害対照」と比較した低プラトーでの最大阻害（Ｉｍａｘ；例えば、１＝＞この対照と同じ）、「０％阻害対照」と比較した高プラトーでの最小阻害（Ｉｍｉｎ、例えば０＝＞無薬剤対照と同じ）およびヒル勾配（ｎＨ）を求める。
【数２】
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【０３４４】
「０％阻害対照」（０％ｍＰ）の中位値シグナルおよび「１００％阻害対照」（１００％ｍＰ）の中位値シグナルは、各アッセイプレートの列１から２および２３から２４にある対照から求めた定数である。約１０μＭのＦＡＭ標識ｃＡＭＰについての見かけの（ＫＭ）を用いた。
【０３４５】
他のＰＤＥファミリーと比較したＰＤＥ２に対する選択性を、ＩＭＡＰ（登録商標）技術を用いて評価した。一時トランスフェクションＨＥＫ細胞の細胞質画分からヒトＰＤＥ１０Ａ２酵素を得た。他の全てのＰＤＥ類は、昆虫細胞で発現させたＧＳＴタグヒト酵素であり、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ,  ＣＡ）から入手し、ＰＤＥ１Ａ（カタログ番号６００１０）、ヒトＰＤＥ２Ａ１（カタログ番号６００２０）、ＰＤＥ３Ａ（カタログ番号６００３０）、ＰＤＥ４Ａ１Ａ（カタログ番号６００４０）、ＰＤＥ５Ａ１（カタログ番号６００５０）、ＰＤＥ６Ｃ（カタログ番号６００６０）、ＰＤＥ７Ａ（カタログ番号６００７０）、ＰＤＥ８Ａ１（カタログ番号６００８０）、ＰＤＥ９Ａ２（カタログ番号６００９０）、ＰＤＥ１１Ａ４（カタログ番号６０１１０）であった。
【０３４６】
ＰＤＥ１から１１のアッセイを、インキュベーション容量２０．２μＬで３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて室温で並行して実施した。試験化合物の溶液をＤＭＳＯで調製し、順次ＤＭＳＯで希釈して、濃度が３倍異なる１０種類の溶液それぞれ３０μＬを、プレート当たり３２連続希釈液で得た。酵素に代えて緩衝液を加えることで１００％阻害を求め、ＤＭＳＯを用いることで０％阻害を求める（１％最終濃度）。Ｌａｂｃｙｔｅ  ＰＯＤ８１０（Ｌａｂｃｙｔｅ,  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ,  ＣＡ）を用いて、滴定プレートの各ウェルから２００ｎＬを分配して、各滴定につき１１のアッセイプレートコピーを作り、１個のコピーは各ＰＤＥ酵素についてのものとした。各酵素の溶液（小分けサンプルからの希釈液、２０％基質変換を生じるのに十分）および別のＭｏｌｅｃｕｌａｒ  ＤｅｖｉｃｅｓからのＦＡＭ標識ｃＡＭＰもしくはＦＡＭ標識ｃＧＭＰの溶液（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ,  ＣＡ、製品番号Ｒ７５０６またはｃＧＭＰ＃Ｒ７５０８）を、最終濃度５０ｎＭで、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％ＮａＮ３０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、および１ｍＭ  ＤＴＴ）中で調製した。注意すべき点として、ＰＤＥ２の基質は１０００ｎＭのｃＧＭＰを含む５０ｎＭ  ＦＡＭ  ｃＡＭＰである。酵素および基質を、２連続の１０μＬ添加でアッセイプレートに加え、振盪して混和させた。その反応を、室温で６０分間進行させた。次に、１／６００総結合溶液の体積での８０％溶液Ａ、２０％溶液Ｂおよび結合試薬からなる結合溶液を、キット成分から調製する。結合溶液６０μＬをアッセイプレートの各ウェルに加えることで酵素反応を停止した。プレートを密閉し、１０秒間振盪した。プレートを室温で１時間インキュベートしてから、平行および垂直蛍光を、Ｔｅｃａｎ  Ｇｅｎｉｏｓ  Ｐｒｏプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて測定した。１１種類全てのＰＤＥに対する化合物についての見かけの阻害定数を、各酵素および基質組み合わせについての次の見かけのＫＭ値：ＰＤＥ１Ａ（ＦＡＭｃＧＭＰ）７０ｎＭ、ヒトＰＤＥ２Ａ１（ＦＡＭｃＡＭＰ）１０，０００ｎＭ、ＰＤＥ３Ａ（ＦＡＭｃＡＭＰ）５０ｎＭ、ＰＤＥ４Ａ１Ａ（ＦＡＭｃＡＭＰ）１５００ｎＭ、ＰＤＥ５Ａ１（ＦＡＭｃＧＭＰ）４００ｎＭ、ＰＤＥ６Ｃ（ＦＡＭｃＧＭＰ）７００ｎＭ、ＰＤＥ７Ａ（ＦＡＭｃＡＭＰ）１５０ｎＭ、ＰＤＥ８Ａ１（ＦＡＭｃＡＭＰ）５０ｎＭ、ＰＤＥ９Ａ２（ＦＡＭｃＧＭＰ）６０ｎＭ、ＰＤＥ１０Ａ２（ＦＡＭｃＡＭＰ）１５０ｎＭ、ＰＤＥ１１Ａ４（ＦＡＭｃＡＭＰ）１０００ｎＭを用いて、ＰＤＥ１０  ＦＰアッセイについて記載の平行および垂直蛍光読み取りから求めた。本発明に従って用いることができる化合物の固有ＰＤＥ２阻害活性を、これらのアッセイによって求めることができる。
【０３４７】
下記の実施例の化合物は、約５０μＭ未満のＫｉで上記アッセイでヒトＰＤＥ２酵素の阻害において活性を有していた。本発明に含まれる化合物の多くが、上記アッセイでヒトＰＤＥ２酵素の阻害において活性を有しており、約１μＭ未満、好ましくは０．１μＭ以下のＫｉであった。下記の実施例では、さらなるデータが提供される。そのような結果は、ＰＤＥ２酵素の阻害剤として使用するに際しての当該化合物の固有活性を示唆するものである。概して、ある物質が約１μＭ以下、好ましくは約０．１μＭ以下のＫｉを有する場合、その物質はＰＤＥ２活性を効果的に阻害すると考えられることは、当業者には明らかであろう。本発明はまた、他のホスホジエステラーゼ酵素の阻害剤としての活性を有する本発明の包括的範囲に含まれる化合物も含む。
【０３４８】
下記の表において、前記アッセイによって求めたＰＤＥ２阻害剤としての式Ｉの化合物についての代表的データを示している。ＰＤＥ２  Ｋｉは、試験化合物がＰＤＥ２酵素の作用を阻害する能力の尺度である。
【０３４９】
表１８．ＰＤＥ２  Ｋｉ値（ＮＡ＝該当なし）。
【表１８】
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【０３５０】
以上、本発明のある種の特定の実施形態を参照して、本発明について記載および説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、手順およびプロトコールについての各種の調整、変更、修正、置き換え、削除または加入を行うことが可能であることは、当業者には明らかであろう。
【国際調査報告】
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