(57)【要約】  本発明は、ナルトレキソンやナルメフェンなどのモルフィナン類、及びその関連誘導体の新しい医薬用途に関するものである。また、本発明は、自己免疫性肝炎を含むが、これらに限定されない自己免疫性肝疾患の予防と治療のための、Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）拮抗性化合物、その医薬製剤、及びそれらの使用に関するものである。
2018509476.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己免疫性肝疾患（ＡＩＬＤ）の予防または治療のための方法であって、治療を必要とするヒトまたは動物に治療有効量の下記式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含み、
前記化合物はラセミ混合物、あるいはエナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの薬学的に許容される塩の形態で投与することを特徴とする、方法。
【化１】
2018509476.tif 000007
（式中、ＡはＯＨ又はＯＣＨ３であり、ＲはＨ、ＣＨ３又はシクロプロピルメチル基であり、Ｘは酸素原子であり、ＹはＯ又はＣＨ２であり、ＺはＨ又はＯＨである。）
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物は、下記構造のいずれか１つを有することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【化２】
2018509476.tif 000008
又は
【化３】
2018509476.tif 000009
【請求項３】
前記ＡＩＬＤはＡＩＨであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記医薬用組成物を経口投与することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記医薬用組成物を非経口投与することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物を他の治療剤と組み合わして投与することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記他の治療剤は、抗炎症剤、コルチコイド（ステロイド）、及び免疫調節剤の中から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記他の治療剤は、プレドニゾン及びアザチオプリンからなる群より選択されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物を一日当たり１ｍｇ〜５０ｍｇの量で投与することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
自己免疫性肝疾患（ＡＩＬＤ）の予防用または治療用である、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの薬学的に許容される塩の形態の下記式（Ｉ）で表される化合物。
【化４】
2018509476.tif 000010
（式中、ＡはＯＨ又はＯＣＨ３であり、ＲはＨ、ＣＨ３又はシクロプロピルメチル基であり、Ｘは酸素原子であり、ＹはＯ又はＣＨ２であり、ＺはＨ又はＯＨである。）
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物は、下記構造のいずれか１つを有することを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
【化５】
2018509476.tif 000011
又は
【化６】
2018509476.tif 000012
【請求項１２】
前記ＡＩＬＤはＡＩＨであることを特徴とする、請求項１０又は１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は経口投与用であることを特徴とする、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は非経口投与用であることを特徴とする、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）の化合物は、抗炎症剤、コルチコイド（ステロイド）、及び例えばプレドニゾンとアザチオプリンからなる群より選択される免疫調節剤などの他の治療剤と組み合わせて投与するためのものであることを特徴とする、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの薬学的に許容される塩の形態の下記式（Ｉ）で表される化合物の、自己免疫性肝疾患（ＡＩＬＤ）の予防用または治療用の医薬の製造における使用。
【化７】
2018509476.tif 000013
（式中、ＡはＯＨ又はＯＣＨ３であり、ＲはＨ、ＣＨ３又はシクロプロピルメチル基であり、Ｘは酸素原子であり、ＹはＯ又はＣＨ２であり、ＺはＨ又はＯＨである。）
【請求項１７】
前記式（Ｉ）の化合物は、下記構造のいずれか１つを有することを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【化８】
2018509476.tif 000014
又は
【化９】
2018509476.tif 000015
【請求項１８】
前記ＡＩＬＤはＡＩＨであることを特徴とする、請求項１６又は１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記医薬は経口投与用であることを特徴とする、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
前記医薬は非経口投与用であることを特徴とする、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
前記医薬は、抗炎症剤、コルチコイド（ステロイド）、及び例えばプレドニゾンとアザチオプリンからなる群より選択される免疫調節剤などの他の治療剤と組み合わせて投与するためのものであることを特徴とする、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は２０１５年３月２５日に出願された米国特許出願第６２／１３８２１６号の優先権を主張し、本参照をもってその内容は本願に組み込まれるものとする。
【０００２】
本発明は、ナルトレキソンやナルメフェンなどのモルフィナン類、及びその関連誘導体の新しい医療用途に関するものである。また、本発明は、自己免疫性肝炎及び原発性胆汁性肝硬変を含むが、これらに限定されない自己免疫性肝疾患の予防と治療のための、Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）拮抗性化合物、その医薬製剤、及びそれらの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
国際公開第０３／０９７６０８号に、われわれは、ナルトレキソンを含む、オピオイドおよびオピオイド様化合物の多くの新しい医薬用途を記載した。国際公開第２００６／０２９１６７号には、われわれは、長時間作用性で、経口投与可能な、純粋な拮抗作用を発揮する、強力な麻薬拮抗剤であるエチレン−６−デスオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルヒネ、別名ナルメフェンの多くの新しい医薬用途を記載した。
【０００４】
中枢神経系の神経変性疾患の研究における最近の進歩によって、ミクログリアにおける炎症誘発性サイトカイン、フリーラジカル及びアラキドン酸代謝産物等の炎症性因子の発現調節、並びに免疫関連神経変性［Adv. Exp. Med. Biol. 402: 29-33 (1996); Mov. Disord. 12: 855-858 (1997)］及び神経因性疼痛［Hutchinson MR, et al. Eur J Neurosci. 28:20-29(2008)］の仲介において、オピオイドが役割を担う可能性が明らかになった。
【０００５】
自己免疫性疾患は、自己抗体の過剰生産につながる、Ｔ細胞の機能亢進及びＢ細胞の過剰刺激によって特徴づけられる免疫不全である。しかしながら、各種の自己免疫性疾患の病因は、未だ明らかにされていない。Ｔｏｌｌ様受容体類（ＴＬＲｓ）は、ヒトの自然免疫系の一部となるパターン認識受容体であり、組織損傷に対する早期反応を認識して仲介し、次に適応性免疫系を活性化する（Kesar and Odin 2014）。これら外因性の病因関連分子パターン（ＰＡＭＰ）に加えて、ＴＬＲ類は、ストレス下で、あるいは組織損傷又は細胞アポトーシスの際に産生される、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）と結合することもできる。ＴＬＲ類は、自然免疫と自己免疫との間の橋渡しをすると考えられている。ＴＬＲ類には五つのアダプターがあり、それらはＭｙＤ８８、ＴＲＩＦ、ＴＩＲＡＰ／ＭＡＬ、ＴＲＡＭ及びＳＡＲＭを含む。活性化すると、ＴＬＲ類は、炎症性サイトカイン及びケモカインの産生をもたらす下流のシグナル伝達経路を開始させるために、特定のアダプターを導入する。特定の状況下では、ＴＬＲ類へのライゲーションは、異常な活性化及び無制限の炎症反応を引き起こし、それによって自己免疫疾患における炎症の永続化に寄与する。過去には、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ９等の細胞内ＴＬＲ類に焦点を当てた研究がほとんどであったが、最近の研究では、細胞表面ＴＬＲ類、特にＴＬＲ２およびＴＬＲ４は、自己免疫疾患の発症においても重要な役割を担い、複数の治療標的を提供することが明らかにされている［Clin Rev Allergy Immunol.47(2)：136-47(2014)］。ＴＬＲ４は、クッパー細胞、骨髄樹状細胞、星細胞、Ｔ細胞、ＮＫ細胞及び正弦波内皮細胞を含む、肝細胞及び非実質細胞と関連する。近年、いくつかの証拠が、自己免疫性肝疾患（ＡＩＬＤｓ）の病因及び進行におけるＴＬＲ−４の仲介的役割の可能性を示唆している（He et al 2006; Longhi et al 2009; Mencin et al 2009）。ＰＢＣ患者の単球は、種々のリガンド、特にＴＬＲ４およびＴＬＲ５を介してシグナル伝達するリガンドに暴露した場合、ＩＬ−１１β、ＩＬ−６等の炎症誘発性サイトカインレベルの上昇を生じる（Mao et al 2005)。内因性ＤＡＭＰは、組織損傷後に放出される。ヒートショックタンパク質、ＨＭＧＢ１、ヒアルロナン、フィブロネクチン、ヘパラン硫酸およびビグリカン等のＴＬＲ−２及びＴＬＲ−４のリガンドは、非感染性炎症反応を仲介するために産生される（Moreth et al 2014）。ＴＬＲ２／４の生物学的特徴とシグナル伝達機構、ＴＬＲ２／４経路の負の調節因子、および慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、シェーグレン症候群、乾癬、多発性硬化症、および自己免疫性糖尿病等の自己免疫疾患の病因におけるＴＬＲ２／４の重要な機能が、最近、Liu Y、et alにより報告された［Clin Rev Allergy Immunol. 47(2):136-47(2014)］。ＴＬＲ４は、自己免疫疾患の病因におけるＴＬＲ２／４の重要な機能を担うと推定されるものの、ＴＬＲ４がＡＩＬＤに関与するという直接的な証拠はまだ存在しない。本願においては、ＴＬＲ拮抗剤がＡＩＬＤの治療となる可能性が示されたことを開示する。
【０００６】
自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）及び原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）を含むが、これらに限定されない自己免疫性肝疾患（ＡＩＬＤｓ）は、全てがまれな疾患であるが、有意に長期の病的状態及び死亡率をもたらす（Dyson et al 2015）。ＡＩＨは、病因不明の慢性炎症性疾患であり、肝組織における循環自己抗体、高ガンマグロブリン血症、及び壊死性炎症性変化の存在、並びにコルチコステロイド療法への劇的な応答によって特徴付けられる（Makol et al 2011）。１型ＡＩＨは、抗核抗体（ＡＮＡ）、抗平滑筋抗体（ＳＭＡ）、又はその両方の存在を特徴とする。２型ＡＩＨは、抗肝臓腎臓ミクロソーム１（ＬＫＭ１）及び／又は抗ＬＫＭ３及び／又は抗肝臓サイトゾル１（ＬＣＩ）抗体の存在を特徴とする（Krawitt 2006; Makol et al 2011）。
【０００７】
ＰＢＣは、肝臓の小さな胆管の緩やかな進行性破壊という特徴を有し、疾病の早期には小葉内管が影響を受ける。上記管類が損傷すると、肝臓に胆汁が蓄積し（胆汁うっ滞となり）、時間の経過とともに組織が損傷する。これは瘢痕、線維症及び肝硬変につながる。ほとんどの患者は、ミトコンドリアに見出される酵素複合体であるピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（ＰＤＣ−Ｅ２）に対する抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）を有するようである（Mencin et al 2009; Testro et al 2009）。ＡＩＨ及びＰＢＣにおいても、同様の現象が観察された。
【０００８】
ＡＩＨ及びＰＢＣは共に原因不明であり、誘発因子（例えば自然免疫）、自己抗原、遺伝的素因及び免疫調節ネットワーク間の複雑な相互作用を反映する。ステロイド／免疫抑制剤の組み合わせ及びステロイド／ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）は、それぞれ、ＡＩＨとＰＢＣの最前線の療法である。効果的かつ安全な薬物の欠如は、革新的な新規療法の主な推進要因である。
【０００９】
Ｔ細胞マイトジェンとしてのコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）は、Ｔ細胞の活性化によって急性肝炎を引き起こす（Tiegs et al 1992; Sass et al 2002; Shen et al 2014）。ＣｏｎＡモデルは、ＣＤ４＋Ｔ細胞、クッパー細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞の浸潤及び蓄積に加えて、ＩＬ−１１β、ＩＬ−６及びＩＦＮ−γを含む前炎症性サイトカインと関連している。その結果、ＣｏｎＡ誘導性肝炎は自己免疫性肝炎の代表的モデルと考えられている。
【００１０】
ＢＳＡ／ＯＶＡに結合した２−オクチノイド酸（２−ＯＡ−ＢＳＡ／ＯＶＡ）で免疫化したマウスにおけるＣｏｎＡ誘発性肝炎は、ＡＩＨの優れたモデルであると考えられている（Xu et al 2011; Kawata et al 2013）。このモデルは、主にＴ細胞依存性であり、ＩＦＮ−γに加えて、ＩＬ−２３／Ｔｈ１７経路によって推進される。ＣｏｎＡ肝炎はデキサメタゾン感受性である。内因性ＴＬＲ４リガンドである高移動度群ボックス染色体タンパク質１（ＨＭＧＢ）は、ＣｏｎＡ誘導性肝炎を悪化させ、抗ＨＭＧＢ−１はＣｏｎＡ肝炎からマウスを保護することが知られている（Zhou et al 2012）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、自己免疫性肝炎を含むが、これに限定されない自己免疫性肝疾患の予防と治療のための、Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）拮抗性化合物、その医薬製剤およびそれらの使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
また、本発明は、自己免疫性肝疾患又はその病態の治療、或いは当該病態の治療用薬剤の製造における、式（Ｉ）で表されるＴＬＲ４拮抗性化合物の使用に関する。
【化１】
2018509476.tif 000003
（式中、ＡはＯＨ又はＯＣＨ３であり、ＲはＨ、ＣＨ３又はシクロプロピルメチル基であり、Ｘは酸素原子であり、ＹはＯ、ＣＨ２であり、ＺはＨ又はＯＨである。）
式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー及びその薬学的に許容される塩でもよい。
【００１３】
式（Ｉ）の構造は、下記構造のいずれかでもよい。
【化２】
2018509476.tif 000004
又は
【化３】
2018509476.tif 000005
【００１４】
特に化合物Ａ（ナルトレキソン）が好ましく、これは、化合物（Ｉ）において、ＡがＯＨであり、Ｒがシクロプロピルメチル基であり、ＸがＯであり、ＹがＯであり、且つＺがＯＨである。化合物Ｂ（ナルメフェン）については、化合物（Ｉ）において、ＡがＯＨであり、Ｒがシクロプロピルメチル基であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨ２であり、且つＺがＯＨである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）処理マウスにおける、血清中のアラニントランスアミナーゼ（serum alanine transaminase，ＡＬＴ）及びアスパラギン酸トランスアミナーゼ（aspartate transaminase，ＡＳＴ）の変化を示すグラフである。ＣｏｎＡ処理の２４時間後に血清中のＡＬＴ及びＡＳＴのレベルを測定した。全ての値が６匹の動物の平均±ＳＥＭを表わす。＊Ｐ＜０．０５、対照ビヒクルに対する値であり、一元配置分散分析（one way ANOVA）に続いてダネット検定（Dunnett's test）を行った。
【図２】図２は、コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）処理マウスにおける、血清中のアラニントランスアミナーゼ（serum alanine transaminase，ＡＬＴ）及びアスパラギン酸トランスアミナーゼ（aspartate transaminase，ＡＳＴ）の変化を示すグラフである。ＣｏｎＡ処理の２４時間後に血清中のＡＬＴ及びＡＳＴのレベルを測定した。全ての値が６匹の動物の平均±ＳＥＭを表す。＊Ｐ＜０．０５、対照ビヒクルに対する値であり、一元配置分散分析に続いてダネット検定を行った。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明に従う治療又は製造される医薬には、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）を含むが、これに限定されない自己免疫性肝疾患（ＡＩＬＤ）の予防用または治療用のものが含まれる。
【００１７】
本発明の他の実施形態によれば、本発明は、ＡＩＨに限定されないＡＩＬＤの予防または治療のための方法であって、治療有効量の１種又は数種の特定の化合物を含有する医薬組成物を、当該医薬組成物を必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【００１８】
本発明のさらなる態様及び他の態様について、次に、本願に記載する他の実施形態と関連づけてより詳細に述べる。本発明は、異なる形態で具体化することができ、本明細書に記載の実施形態に限定されるものと解釈すべきではないことを理解されたい。むしろ、これらの実施形態は、この開示を詳細且つ完全なものとし、当業者に本発明の範囲を完全に伝えるために提供される。
【００１９】
ここで、本発明の説明に使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とするものであり、本発明を制限することを意図していない。本発明の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、文脈上他に明白に示さない限り、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、複数形も同様に含むと解釈される。
【００２０】
他に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２１】
ここで引用される全ての刊行物、特許出願、特許及びその他の文献は、その参照を含む文及び／又は段落に関連する教示について、当該参照をもってその内容が完全に組み込まれるものとする。
【００２２】
ここで使用する「オピオイド」という用語は、アヘン様またはモルヒネ様の性質、すなわち、当該化合物が脳や他の組織の中の立体特異的且つ飽和性の結合部位と相互作用し得るという、アゴニスト及び拮抗剤の活性を含む性質、を示す化合物を指す。薬理学的特性には、眠気、呼吸抑制、気分の変化、及び結果として意識の喪失を伴わない意識混濁が既に含まれる。ここで使用する「オピオイド様」という用語は、既知のオピオイド化合物と構造及び/又は薬理学的プロファイルが類似した化合物を意味する。
【００２３】
ここで使用する「治療」または「治療する」とは、疾患に罹患している患者に利益をもたらすいかなる治療をも意味し、当該利益には、患者の(例えば、１種又は数種の症状における)病態の改善、病態の進行の遅延、病気の発症の予防又は遅延が含まれる。
【００２４】
ここで使用されるように、「薬学的に許容される」成分（塩、担体、賦形剤又は希釈剤等）とは、病気の重症度及び治療の必要性に照らして、過度に有害な副作用を生じることなく、ここに記載した治療を達成するための対象への投与に適した化合物又は組成物を指す。
【００２５】
ここで使用される「予防」という用語は、関連する症状の発現の前に対象に薬剤を投与し、疾患そのものが顕在化するリスクを減少させるか、又は顕在化しない場合はその重症度を減少させることを意味する。
【００２６】
ここで使用される「治療上有効量」は、着目した病態の予防、遅延、またはその重症度の軽減のために必要な量を意味し、また、正常な生理学的機能を増強するために必要な量も含む。
【００２７】
本発明の活性化合物は水溶性でもよく、既知の水溶性オピオイドとオピオイド様誘導体を含んでもよい。
【００２８】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有してもよく、よって、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在することができる。従って、本発明の化合物には、本発明の化合物の薬学的に許容される塩に加えて、エナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
【００２９】
本発明の活性化合物は、単独で又は他の治療剤と組み合わせて投与することができる。例えば、本発明の活性化合物は、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）を含むが、これに限定されない自己免疫性肝疾患（ＡＩＬＤ）の予防と治療に有効な、現在知られている化合物、又はこれから同定される化合物と共投与することができる。例示的な化合物としては、抗炎症剤、プレドニゾン（predisone）等のコルチコイド（ステロイド）、アザチオプリン（azathioprine）等の免疫抑制剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
上記で述べたように、ナルトレキソン、ナルメフェン及びデキストロメトルファンは、広く文献に記載された化合物であり、市販されている。本発明で使用される他の化合物は、慣例的な化学的方法、又は国際公開第０３／０９７６０８号に記載されている方法と類似する技術の使用によって、ナルメフェンを修飾することで得ることができる。
【００３１】
ここで使用される「活性剤」という用語は、当該化合物の薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない毒物学的効果を与えない塩である。そのような塩の例は、（ａ）無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）と形成される酸付加塩、及び有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸等）と形成される塩、並びに（ｂ）塩素、臭素、ヨウ素のような陰イオン性の元素から形成される塩である。他の具体的な実施例では、薬学的に許容される塩がリンゴ酸で形成される塩である。また、他の具体的な実施例では、薬学的に許容される塩が塩酸で形成される塩である。
【００３２】
本発明の組成物を調製する時に使用される活性剤は、活性剤の薬学的に許容される遊離塩基の形態であってもよい。化合物の遊離塩基は塩よりも可溶性が低いため、標的領域における活性剤のより持続的な放出を提供するために遊離塩基組成物が使用されている。標的領域に存在する、溶液になっていない活性剤は、生理学的応答を誘導するために利用可能ではないが、徐々に溶液となる、生体利用可能な薬物の貯蔵体として役立つ。
【００３３】
医薬製材
本発明のオピオイド化合物およびオピオイド様化合物は、薬学的に活性な薬剤として有用であり、バルク形態で利用することができる。しかしながら、より好ましくは、これら化合物は投与用の医薬製剤に処方される。多くの適切な医薬製剤のいずれもを、本発明の化合物の投与のためのビヒクルとして利用することができる。
【００３４】
上記式で表される化合物のいくつかは不斉炭素原子を有してもよく、従って、エナンチオマーとして存在することができる。別途明記されていない限り、本発明には、ラセミ体を含む、そのようなエナンチオマーが含まれる。別々のエナンチオマーをキラル出発物質から合成することができ、また、ラセミ化合物を、キラルクロマトグラフィー、ジアステレオマー塩の分別結晶化等の、化学分野において周知の操作手順によって分離することもできる。
【００３５】
本発明の化合物は、様々な病態の治療のための投与用に処方することができる。本発明の医薬製剤の製造方法においては、本発明の化合物と薬学的に許容されるその塩、又はそのいずれかの酸誘導体（以下、「活性化合物」と称する）を、典型的には、特に許容できる担体と一緒に混合する。当該担体は、もちろん、製剤に含まれるいかなる他の成分とも相溶性であり、患者に有害であってはならないという意味で許容されるものでなければならない。担体は、固体又は液体、あるいは両方であってもよく、好ましくは単位用量製剤として化合物と共に処方され、例えば、０．５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有してもよい錠剤である。特定の一実施形態では、医薬組成物は、８０重量％未満の活性化合物を含む。特定の他の実施形態では、医薬組成物は５０重量％未満の活性化合物を含む。本発明の製剤には、各活性化合物の１種又は数種を組み込むことができ、これは、所望により１種又は数種の補助材料を含む成分を混合することから実質的になる、薬学の周知技術のいずれかによって調製することができる。
【００３６】
本発明の製剤には、経口投与、直腸投与、局所投与、口腔内投与（例えば、舌下投与）、非経口投与（例えば、皮下投与、筋肉投与、皮内投与、又は静脈内投与）及び経皮投与に適したものが含まれるが、特定の製剤にとって最も適した投与経路は、治療される病態の性質及び重症度、並びに使用される特定の活性化合物の性質に依存する。
【００３７】
経口投与に適した製剤は、個別の単位で提供することができる。このような単位とは、所定量の活性化合物を含有するカプセル、カシェ剤、ロゼンジ、錠剤、糖衣錠またはシロップ、粉末剤又は顆粒剤、水性又は非水性の液体を用いた溶液または分散液、あるいは水中油型または油中水型のエマルションである。そのような製剤は、活性化合物と適切な担体（上述したような１種又は数種の補助成分を含有してもよいもの）とを会合させる工程を含む、適切な薬学的方法によって調製することができる。
【００３８】
一般的に、本発明の製剤は、活性化合物を液体または微粉化した固体担体、あるいはその両方と均一かつしっかりと混合し、その後、必要に応じて、得られた混合物を成形する。例えば、錠剤は、活性化合物を含有する粉末または顆粒を、任意の１種または数種の補助成分と共に圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、粉末状または顆粒状といった自由流動形態の化合物を、所望により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤及び／又は界面活性剤／分散剤と任意に混合したものを、適切な機械で圧縮して調製する。成形された錠剤は、不活性液状バインダーで湿らせた粉末状の化合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。
【００３９】
口腔（舌下）投与に適した製剤としては、活性化合物を含有する調味基質（通常はショ糖とアカシア又はトラガカント）を含むロゼンジや、当該化合物を含有する不活性基質（通常はゼラチンとグリセリン、又はショ糖とアラビアゴム）を含むトローチ（pastilles）が挙げられる。
【００４０】
非経口投与に適した本発明の製剤は、活性化合物の滅菌済の水性調製物を含むものが簡便であり、このような製剤は、意図するレシピエントの血液に対して等張であることが好ましい。これらの調製物は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射または皮内注射によって投与することができる。このような調製物は、化合物を水またはグリシン緩衝液と混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることによって簡便に調製することができる。
【００４１】
直腸投与に適した製剤は、単位用量坐剤として提供されることが好ましい。これらは、活性化合物を１種以上の公知の固体担体、例えばココアバターと混合し、次に、得られた混合物を成形することによって調製することができる。
【００４２】
皮膚への局所適用に適した製剤は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又はオイル状の形態であることが好ましい。
【００４３】
経皮投与に適した製剤は、レシピエントの表皮と密接に接触した状態を長時間維持するように適応された個別のパッチとして提供することができる。経皮投与に適した製剤は、イオン導入法（例えば、Pharmaceutical Research 3(6):318(1986)を参照）によって送達されてもよく、典型的には、所望により緩衝化された、活性化合物の水溶液の形態を取る。適切な製剤は、クエン酸塩またはビス／トリス緩衝液（ｐＨ６）またはエタノール／水を含み、０．０１〜０．２Ｍの活性成分を含有する。
【００４４】
本発明はまた、徐放性製剤に処方することができる。徐放性組成物としては、活性成分がイオン交換樹脂に結合され、所望により、樹脂の放出特性を改変するための拡散バリアで被覆されたものが挙げられるが、これに限定されない。使用可能な担体及び／又は希釈剤としては、ワセリン、ラノリン、グリセリン、植物油、又は脂肪エマルジョン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮エンハンサー、天然油又は硬化油、あるいはワックス、及びこれらの２種以上の組み合わせが挙げられる。
【００４５】
使用方法
ここに示した化学式で表される化合物に加えて、本発明はまた、有用な治療方法を提供する。例えば、本発明は、自己免疫性ｈに限定されない自己免疫性肝疾患の治療方法を提供する。
【００４６】
本発明における鳥類の例には、ニワトリ、アヒル、シチメンチョウ、ガチョウ、ウズラ、キジ、走禽類（例えば、ダチョウ）及び家禽類（例えば、オウムおよびカナリア）が含まれ、卵内の鳥も含まれる。ニワトリとシチメンチョウが好ましい。
【００４７】
本発明に従った治療を必要とするいかなる哺乳類の対象も適切である。ヒトの対象が好ましい。いずれの性別及びいかなる成長段階（すなわち、新生児、乳児、若年者、青年期、成人）のヒト対象も。本発明に従って治療することができる。
【００４８】
上述したように、本発明は、上記式で表される化合物、又は薬学的に許容されるその塩と、適切な投与経路（経口投与、直腸投与、局所投与、口腔内投与、非経口投与、筋肉内投与、皮内投与、静脈内投与、及び経皮投与を含むがこれらに限定されない）のための薬学的に許容される担体とを含有する医薬製剤を提供する。
【００４９】
本発明によれば、本発明の方法は、有効量の本発明の組成物を対象に投与することを含む。その使用が本発明の範囲内にある組成物の有効量は、対象ごとに多少は異なり、対象の年齢、病態及び送達経路等の因子に依存する。そのような用量は、当業者に知られる慣例的な薬理学的手順に従って決定することができる。例えば、本発明の化合物を対象に投与可能な量の下限値は、当該組成物に対して、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．２０、０．３０、０．４０、０．５０、０．６０、０．７０、０．８０、０．９０、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０又は１０重量％であり、上限値は約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９又は１００重量％である。他の実施形態では、化合物が組成物の約０．０５〜約９５重量％を構成する。他の実施形態では、化合物が組成物の約０．０５〜約６０重量％を構成する。更に他の実施形態では、化合物が組成物の約０．０５〜約１０重量％を構成する。
【００５０】
任意の特定の化合物の治療上有効な投与量は、化合物ごとに、そして患者ごとに異なり、患者の病態及び送達経路に依存する。一般的な提案として、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの投与量が治療的有効性を有し、経口及び／又はエアロゾル投与のためには、より高い投与量の使用が考えられる。より高レベルにおける毒性の懸念故に、静脈用の用量はより低レベル、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ以下、に制限されうる。全ての重量は、塩を使用する場合も含め、活性塩基（active base）の重量に基づいて計算される。一般的には、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの投薬量を、静脈投与又は筋肉投与に使用する。経口投与には、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量を使用することができる。
【００５１】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、動物の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの１日投与量で投与され、これは１日１回（ｑ．ｄ．）から４回（〜ｑ．ｉ．ｄ）の分配服用量又は持続放出形態で与えることができる。ヒトの場合、１日の総用量は約１ｍｇ〜約１，４００ｍｇの範囲内、例えば、１日総用量は１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲内であり、そして、別の特定の実施形態では、総１日用量は約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内である。更に他の実施形態では、経口投与に適した単位剤形は、約１ｍｇ〜約１４００ｍｇの当該化合物を、所望により固体または液体の薬学的担体または希釈剤と混合した形態で含むことができる。本発明の化合物は、関連する教科書や文献の参照、及び／又は慣例的な実験によって当業者が決定した、治療が望まれる病態の処置のために対象に投与するのが適切な任意の量で投与される（例えば、Remington, The Science And Practice of Pharmacy (9th Ed. 1995)を参照）。しかしながら、一般に、本発明の化合物を動物の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの１日投与量で、好ましくは１日１〜４回の分割用量で、又は徐放性の形態で投与すると満足のいく結果が得られる。
【００５２】
上記は本発明の例示であり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義され、特許請求の範囲の等価物も含むものとする。
【００５３】
化合物Ａ（ナルトレキソン）及び化合物Ｂ（ナルメフェン）は、すべて市販されている。
【実施例１】
【００５４】
ＴＬＲ４活性化の抑制
一般的な手順
分泌されたアルカリホスファターゼレポーターは、転写因子ＮＦ−κＢによって誘導可能なプロモーターの制御下にある。スクリーニングにおけるＴＬＲ刺激は、所与のＴＬＲを発現するＨＥＫ２９３細胞におけるＮＦ−κＢの活性化を評価することによって試験した。このレポーター遺伝子は、ＮＦ−κＢの活性化に基づくＴＬＲによるシグナル伝達のモニタリングを可能にする。適切な細胞（２５，０００〜５０，０００細胞／ウェル）を含む９６穴プレート（総容量２００μＬ）に、サンプルまたは陽性対照リガンドを、ウェル当たり２０μＬ加える。拮抗剤アッセイのために適切な刺激用リガンドを添加する前に、サンプルを細胞と共に３０分間インキュベートする。我々がウェルに加える培地は、ＮＦ−κＢ誘導性ＳＥＡＰ発現の検出用に設計されたものである。１６〜２０時間のインキュベーション後、我々はBeckman Coulter AD 340C吸光度検出器により６５０ｎｍのＯＤを読み取った。
【００５５】
【表１】
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【００５６】
＊  Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ４）による刺激は、所与のＴＬＲ４を発現するＨＥＫ２９３細胞におけるＮＦ−κＢの活性化を評価することによって試験する。サンプルの活性は、ヒトＴＬＲ４を拮抗剤として試験する。各リガンドを、ＴＬＲ４に対して３種の濃度で試験し、対照リガンドと比較する（以下のリストを参照のこと）。この操作を、３回（ｎ＝２）実施する。
【００５７】
結果
化合物Ｂは、種々の濃度において、ＬＰＳ誘導ＴＬＲ４活性を弱く阻害する、ＴＬＲ４拮抗剤であった。化合物Ａは、ＴＬＲ４拮抗剤として、Hutchinson et. al.によって報告されている（Eur J Neurosci. 28:20-29, 2008）。
【実施例２】
【００５８】
動物モデル
マウスにおけるコンカナバリンＡ肝炎の実験的設計
体重２４±２ｇの雄のＢＡＬＢ／ｃマウスを使用前に一晩絶食させた。コンカナバリンＡ（１５又は２０ｍｇ／ｋｇ）の静脈（ＩＶ）注射の２４時間前、１６時間前、０．５時間前、ならびにＣｏｎＡ暴露の４時間後及び８時間後に、２０ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇの試験化合物と、ビヒクル（１０ｍＬ／ｋｇ）とを強制経口（ＰＯ）投与した。一方で、０．１ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾンは、ＣｏｎＡ暴露の０．５時間前、ならびに４時間後及び８時間後に経口投与した。ＣｏｎＡの静脈投与から６時間後（０．１５ｍＬ）及び２４時間後（０．４ｍＬ）に血液を採取した。ＣｏｎＡ投与から２４時間後に動物を屠殺し、更なる研究のために肝臓組織を採取した。
【００５９】
血清中のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベルを分光光度法（最適化ＵＶ法）によって測定した。一元配置ＡＮＯＶＡとそれに続くダネット検定を、各処置群とビヒクル対照との間の統計的相違を確認するために使用した。顕著な基準はＰ＜０．０５に設定されている。
【００６０】
血清サンプル（＠６時間）
６時間血清サンプルは、更なるサイトカイン測定のためにスポンサーに送り返す前に、−８０℃で貯蔵した。
【００６１】
肝サンプル
最後に、肝臓の右側葉を採取した。任意のリアルタイムＲＴ−ＰＣＲのために肝臓の半分を液体窒素で急速冷凍した。他の半分は、実施し得る組織病理学及び免疫化学の分析のためにホルマリンで固定した。
【００６２】
結果
化合物Ａ（ナルトレキソン）のＣｏｎＡ誘導性肝炎（即ち、ＡＩＨのマウスモデル）に対する保護効果を図１に示す。２０ｍｇ／ｋｇ×５のナルトレキソンが、ＡＬＴの減少（−４７％）と関連付けられ（Ｐ＜０．０５、対照ビヒクルに対する値であり、一元配置分散分析及びダネット検定、ｎ＝６）、ＡＳＴ（−３１％）に対しては有意な効果は認められなかった。５０ｍｇ／ｋｇ×５のナルトレキソンはＡＬＴ（−９５％）及びＡＳＴ（−９２％）の有意な阻害をもたらした（Ｐ＜０．０５）（図１）。同様に、５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ（ナルメフェン）（図２）は、肝臓酵素ＡＬＴ及びＡＳＴのＣｏｎＡ誘導性の上昇に対して有意な（Ｐ＜０．０５）阻害を生じた。サイトカインレベルでは、２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（ナルトレキソン）が、ＣｏｎＡ暴露の９時間後の炎症性サイトカインＩＬ−５の血清（７１％）及び肝臓（３２％）の両方における有意な（Ｐ＜０．０５、対照ビヒクルに対する値）減少のみならず、ＩＬ−６の血清（７４％）及び肝臓（２１％）における減少と関連付けられた。同様に、５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ（ナルメフェン）は、ＣｏｎＡ暴露の６時間後及び２４時間後のそれぞれにおける血清（６４％）及び肝臓（１６％）のＩＬ−５を有意に減少させた。ＣｏｎＡ誘導性肝炎に対するナルトレキソン及びナルメフェンの有意な効果は、ＡＩＬＤの治療における化合物Ａ（ナルトレキソン）及び化合物Ｂ（ナルメフェン）の使用を支持する強力な証拠を提供する。
【００６３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2018509476.tif 000021