(57)【要約】  本発明は、新規な選択的１１−ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１β−ＨＳＤ１）阻害剤と、老化により誘導される皮膚構造および機能不全を防止するためのその使用とに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018526329.tif 000028
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＨＲ８またはＯであり、
ｎは、０、１または２、好ましくは１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン原子、カルバモイル基およびＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基である）の化合物と、
化粧的に許容される担体と
を含む、化粧料組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）の前記化合物の量は、前記化粧料組成物の総重量を基準として約０．００００１〜０．５重量％の範囲、より好ましくは０．０００１〜０．２５重量％の範囲、最も好ましくは０．０００１〜０．１重量％の範囲で選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化粧料組成物。
【請求項３】
式（Ｉａ）
【化２】
2018526329.tif 000029
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＨＲ８またはＯであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン原子、カルバモイル基およびＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
但し、
（ｉ）ｎが１であり、かつＹがＣＨＲ８である場合、Ｒ４、Ｒ５またはＲ８の少なくとも１つは、Ｃ１〜６アルキル基であり；または
（ｉｉ）ｎが２であり、ＹがＣＨＲ８であり、ＸがＣＨであり、かつＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がＨである場合、Ｒ２は、Ｆではなく；または
（ｉｉｉ）ｎが１であり、かつＹがＯである場合、Ｒ２と、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つとは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）の化合物であることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）または式（Ｉ−ａ）の前記化合物は、ＯＨ、ハロゲン原子およびカルバモイル基からなる群から選択される１つのみの残基を含有することを特徴とする、請求項１もしくは２に記載の化粧料組成物または請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、非分岐Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル基、最も好ましくはメチル基であることを特徴とする、請求項１、２もしくは４のいずれか一項に記載の化粧料組成物または請求項３もしくは４に記載の化合物。
【請求項６】
前記ハロゲン原子は、ＦまたはＣｌであることを特徴とする、請求項１、２、４もしくは５のいずれか一項に記載の化粧料組成物または請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
【化３】
2018526329.tif 000030
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン原子、カルバモイル基およびＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、および
Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、互いに独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
但し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つは、Ｃ１〜６アルキル基である）の化合物であることを特徴とする、請求項１、２もしくは４〜６のいずれか一項に記載の化粧料組成物または請求項３〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＩ）の前記化合物は、（４−メチルピペリジン−１−イル）（３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）メタノン（ＩＩ−ａ）、（４’−ヒドロキシ−［１、１’−ビフェニル］−３−イル）（４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン（ＩＩ−ｂ）、（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン（ＩＩ−ｃ）、（３’−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン（ＩＩ−ｄ）、（２’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン（ＩＩ−ｅ）、（４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン（ＩＩ−ｆ）、（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン（ＩＩ−ｇ）、（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）（３’−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノン（ＩＩ−ｈ）、３’−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（ＩＩ−ｉ）、（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン（ＩＩ−ｊ）または３’−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（ＩＩ−ｋ）であることを特徴とする、請求項７に記載の化粧料組成物または化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）
【化４】
2018526329.tif 000031
（式中、
Ｒ１およびＲ３は、互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン原子（好ましくはＦ）およびＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
但し、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）の化合物であることを特徴とする、請求項１、２もしくは４〜６のいずれか一項に記載の化粧料組成物または請求項３〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）の前記化合物は、（２，２−ジメチルモルホリノ）（３’−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノン（ＩＩＩ−ａ）、（２，６−ジメチルモルホリノ）（３’−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノン（ＩＩＩ−ｂ）または（２，６−ジメチルモルホリノ）（４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノン（ＩＩＩ−ｃ）であることを特徴とする、請求項９に記載の化粧料組成物または化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）
【化５】
2018526329.tif 000032
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、および
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、
但し、ＸがＣＨであり、かつＲ１およびＲ３がＨである場合、Ｒ２は、Ｆ原子ではない）の化合物であることを特徴とする、請求項１、２もしくは４〜６のいずれか一項に記載の化粧料組成物または請求項３〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＶ）の前記化合物は、アゼパン−１−イル（３’−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノン（ＩＶ−ａ）、アゼパン−１−イル（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノン（ＩＶ−ｂ）、アゼパン−１−イル（４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノン（ＩＶ−ｃ）、アゼパン−１−イル（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノン（ＩＶ−ｄ）、アゼパン−１−イル（３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）メタノン（ＩＶ−ｅ）、［１，１’−ビフェニル］−３−イル（アゼパン−１−イル）メタノン（ＩＶ−ｆ）またはアゼパン−１−イル（３’，４’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノン（ＩＶ−ｇ）であることを特徴とする、請求項１１に記載の化粧料組成物または化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ）
【化６】
2018526329.tif 000033
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＨＲ８またはＯであり、
ｎは、０、１または２、好ましくは１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン原子、カルバモイル基およびＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基である）の化合物の、１１β−ＨＳＤ１阻害剤としての使用。
【請求項１４】
式（Ｉ）
【化７】
2018526329.tif 000034
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＨＲ８またはＯであり、
ｎは、０、１または２、好ましくは１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン原子、カルバモイル基およびＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基である）の化合物の、（光）老化により誘導される皮膚構造および機能不全を治療および防止するための化粧的使用。
【請求項１５】
シワおよび小ジワを伸ばし、かつ／またはその容積および深さを低減する方法であって、請求項１、２または４〜１２のいずれか一項に記載の化粧料組成物を患部に適用するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な選択的１１−ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１β−ＨＳＤ１）阻害剤と、老化により誘導される皮膚構造および機能不全を防止するためのその使用とに関する。
【０００２】
糖質コルチコイド（ＧＣ）過剰は、皮膚の健全性に悪影響を及ぼし、皮膚の菲薄化および創傷治癒力の低下を誘導する。老化した皮膚、特に光に曝露された皮膚等は、類似の表現型を共有している。老化した皮膚内で１１β−ＨＳＤ１活性が上昇するとＧＣ産生量が局所的に増加し、これが老化に伴う真皮および表皮の菲薄化、皮膚の脆弱性の上昇、真皮コラーゲン量の低下、経皮水分蒸散量の増加といった皮膚の健全性の低下を引き起こす原因となり得る。さらに、ＧＣの局所濃度が上昇することにより創傷治癒力が低下する［Ｔｉｇａｎｅｓｃｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０１３；１２３（７）：３０５１−３０６０］。
【０００３】
したがって、有効量の１１β−ＨＳＤ１阻害剤を局所投与することは、老化に伴う皮膚健全性の低下および創傷治癒の遅延を治療するのに有用である。１１β−ＨＳＤ１阻害剤を用いた長期治療は、老化の開始を遅らせるのにも有用である。
【０００４】
驚くべきことに、式（Ｉ）
【化１】
2018526329.tif 000002
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＨＲ８またはＯであり、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン原子、カルバモイル基およびＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択される）の化合物が非常に有効な１１β−ＨＳＤ１阻害剤であることが見出された。これは化粧用油に可溶であり、したがって、老化に伴う皮膚健全性および創傷治癒力の低下を治療するための化粧料組成物に添加するのに特に好適である。
【０００５】
したがって、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2018526329.tif 000003
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＨＲ８またはＯであり、
ｎは、０、１または２、好ましくは１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン原子、カルバモイル基およびＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基である）の化合物と、
化粧的に許容される担体と
を含む、化粧料組成物に関する。
【０００６】
この化合物の一部は新規な化合物でもある。したがって、本発明はまた、式（Ｉａ）
【化３】
2018526329.tif 000004
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＨＲ８またはＯであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン原子、カルバモイル基およびＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
但し、
（ｉ）ｎが１であり、かつＹがＣＨＲ８である場合、Ｒ４、Ｒ５またはＲ８の少なくとも１つは、Ｃ１〜６アルキル基であり；または
（ｉｉ）ｎが２であり、ＹがＣＨＲ８であり、ＸがＣＨであり、かつＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がＨである場合、Ｒ２は、Ｆではなく；または
（ｉｉｉ）ｎが１であり、かつＹがＯである場合、Ｒ２と、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つとは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）の化合物である、式（Ｉ）の化合物にも関する。
【０００７】
本発明の全ての実施形態において、式（Ｉ）に従う特に有利な化合物は、ＯＨ、ハロゲン原子およびカルバモイル基（Ｃ＝ＯＮＨ２）からなる群から選択される１つのみの残基を含有する。
【０００８】
本発明によるＣ１〜Ｃ６アルキル基の例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１−メチルエチル基、ｎ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等の非分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル基である。本発明の全ての実施形態において、特に好ましいＣ１〜Ｃ６アルキル基は、非分岐Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル基、最も好ましくはメチル基である。
【０００９】
好適なハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを包含する。好ましくは、本発明の全ての実施形態において、ハロゲン原子は、ＦまたはＣｌのいずれかである。
【００１０】
本発明は（該当する場合）、光学的に純粋な異性体、例えば、式（Ｉ）の化合物の純粋なエナンチオマーまたは式（Ｉ）の化合物の異なる異性体の混合物（例えば、ラセミ体等）を包含することを十分に理解されたい。
【００１１】
本発明による全ての実施形態において、特に好ましい化合物は、式（ＩＩ）
【化４】
2018526329.tif 000005
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン原子、カルバモイル基およびＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、および
Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、互いに独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
但し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つは、Ｃ１〜６アルキル基である）の化合物である、式（Ｉ）の化合物である。
【００１２】
特に有利な式（ＩＩ）の化合物は、式中、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、カルバモイル基およびメチル基からなる群から選択され、
Ｒ３が、ＨまたはＣｌであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が、互いに独立に、Ｈまたはメチル基であり、
但し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の少なくとも１つがメチル基であり、およびＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよびカルバモイル基からなる群から選択される１つのみの残基が式（ＩＩ）の化合物中に存在するものである。
【００１３】
さらに有利な式（ＩＩ）の化合物は、式中、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、カルバモイル基およびメチル基からなる群から選択され、
Ｒ３が、ＨまたはＣｌであり、および
Ｒ８が、Ｒ４およびＲ５の両方がメチル基である場合にＨであり、または
Ｒ８が、Ｒ４およびＲ５の両方がＨである場合にメチル基であり、
但し、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよびカルバモイル基からなる群から選択される１つのみの残基が式（ＩＩ）の化合物中に存在するものである。
【００１４】
最も好ましい式（ＩＩ）の化合物の概要を表１に示す。
【００１５】
【表１】
2018526329.tif 000006
【００１６】
【表２】
2018526329.tif 000007
【００１７】
【表３】
2018526329.tif 000008
【００１８】
本発明による全ての実施形態において特に好ましいさらなる化合物は、式（ＩＩＩ）
【化５】
2018526329.tif 000009
（式中、
Ｒ１およびＲ３は、互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン原子（好ましくはＦ等）およびＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキル基であり、
但し、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）の化合物である、式（Ｉ）の化合物である。
【００１９】
特に有利な式（ＩＩＩ）の化合物は、式中、
Ｒ１が、Ｈ、Ｆおよびメチル基からなる群から選択され、
Ｒ２が、メチル基であり、
Ｒ３が、Ｈであり、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、互いに独立に、Ｈまたはメチル基であり、但し、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つがメチル基であるものである。さらに、特に有利には、
（ｉ）Ｒ６およびＲ７がＨである場合、Ｒ４およびＲ５は、メチル基であるか、または
（ｉｉ）Ｒ５およびＲ７がＨである場合、Ｒ４およびＲ６は、メチル基である。
【００２０】
最も好ましい式（ＩＩＩ）の化合物の概要を表２に示す。
【００２１】
【表４】
2018526329.tif 000010
【００２２】
本発明による全ての実施形態において特に好ましいさらなる化合物は、式（ＩＶ）
【化６】
2018526329.tif 000011
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、
但し、ＸがＣＨであり、かつＲ１およびＲ３がＨである場合、Ｒ２は、Ｆ原子ではない）の化合物である。
【００２３】
特に有利な式（ＩＶ）の化合物は、式中、
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、好ましくはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよびメチル基からなる群から選択され、および
Ｒ３が、Ｈであり、
但し、ＸがＣＨであり、かつＲがＨである場合、Ｒ２がＦ原子ではないものである。
【００２４】
さらに有利な式（ＩＶ）の化合物は、式中、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｆおよびメチル基からなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよびメチル基からなる群から選択され、および
Ｒ３が、Ｈであり、
但し、ＸがＣＨであり、かつＲがＨである場合、Ｒ２がＦ原子ではないものである。
【００２５】
最も好ましい式（ＩＶ）の化合物の概要を表３に示す。
【００２６】
【表５】
2018526329.tif 000012
【００２７】
【表６】
2018526329.tif 000013
【００２８】
さらなる他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（本明細書に記載する全ての定義および優先度に従う）の、１１β−ＨＳＤ１阻害剤としての、特に老化に伴う皮膚健全性および創傷治癒力の低下と、これらに伴うシワおよび小ジワ等の症状とを治療するための使用に関する。さらに、式（Ｉ）の化合物は、（光）老化により誘導される皮膚の菲薄化およびシワの発生等の皮膚構造および機能不全の防止に特に適している。
【００２９】
したがって、本発明はまた、シワおよび小ジワを伸ばし、かつ／またはその容積および深さを低減する方法であって、本発明による化粧料組成物（本明細書に記載する全ての定義および優先度に従う）を患部に適用するステップを含む、方法にも関する。
【００３０】
「化粧料組成物」という語は、皮膚および／または頭皮の治療、手入れ、または外観の改善に使用される組成物を指す。特に有利な化粧料組成物は、スキンケア組成物である。
【００３１】
本発明による化粧料組成物は、好ましくは局所適用することが意図されており、これは、ケラチン物質、特に皮膚等に外用することと理解すべきである。
【００３２】
本明細書において使用される「化粧的に許容される担体」は、ケラチン物質との適合性を有する生理学的に許容される媒体を指す。好適な担体は当該技術分野においてよく知られており、最終用途に基づき選択される。好ましくは、本発明の担体は、皮膚に適用するのに適している（例えば、日焼け止め剤、クリーム、乳液、化粧水、美顔パック、美容液、水中分散液、ファンデーション、クリーム、ジェルクリーム、ジェル等）。この種の担体は当業者によく知られており、皮膚に適用するのに適した１つ以上の適合性を有する液体または固体フィラー希釈剤、賦形剤、添加剤または基剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）を含むことができる。担体の正確な量は、式（Ｉ）の化合物と、当業者が担体と異なる成分に分類するであろう他の任意の成分（例えば、他の有効成分）との量に依存することになる。本発明の組成物は、好ましくは、担体を組成物の約７５重量％〜約９９．９９９重量％、より好ましくは約８５重量％〜約９９．９９重量％、さらに好ましくは９０重量％〜約９９重量％、最も好ましくは約９３重量％〜約９８重量％含む。
【００３３】
本発明の化粧料組成物は、クリーム、ワックス、ペースト、化粧水、乳液、ムース、ジェル、オイル、トニックおよびスプレーを含む多様な製品に配合することができる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、化粧水、クリーム、ジェルおよびスプレーに配合することができる。これらの製品形態は多くの用途に用いることができ、これらに限定されるものではないが、ハンドローションおよびボディローション、顔用保湿剤、抗老化製剤、メーキャップ剤（ファンデーション等）等が挙げられる。この種の製品の配合に必要なさらなる任意の成分は製品の種類に応じて変化し、当業者により決まった手順で選択することができる。
【００３４】
本発明の組成物がエアゾールとして配合され、噴霧塗布（ｓｐｒａｙ−ｏｎ）用製品として皮膚に適用される場合、組成物に噴射剤が添加される。
【００３５】
本発明の化粧料組成物中における式（Ｉ）の化合物の量は、所望の有利な効果を達成するために当業者によって容易に調整することができる。好ましくは、本発明による化粧料組成物中における式（Ｉ）の化合物の量は、化粧料組成物の総重量を基準として少なくとも１ｐｐｍである。本発明の全ての実施形態において、式（Ｉ）の化合物の量は、好ましくは、化粧料組成物の総重量を基準として約０．００００１〜０．５重量％の範囲、より好ましくは０．０００１〜０．２５重量％の範囲、最も好ましくは０．０００１〜０．１重量％の範囲で選択される。
【００３６】
本発明による化粧料組成物は、当該技術分野における従来法により、例えば、式（Ｉ）の化合物（本明細書に記載する全ての定義および優先度に従う）を化粧的に許容される担体と混合すること等により調製することができる。本発明の化粧料組成物（担体を含む）は、さらなる従来の化粧用助剤および添加剤、例えば、防腐剤／酸化防止剤、脂質性物質／油、水、有機溶媒、シリコーン、増粘剤、軟化剤、乳化剤、消泡剤、審美性付与成分（ａｅｓｔｈｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）（香料等）、界面活性剤、フィラー、アニオン性、カチオン性、非イオン性もしくは両性ポリマーまたはこれらの混合物、噴射剤、酸性化剤または塩基性化剤、染料、着色料（ｃｏｌｏｒｉｎｇ）／着色剤（ｃｏｌｏｒａｎｔ）、研磨剤、吸収剤、キレート剤および／または金属イオン封鎖剤、精油、皮膚感覚刺激剤（ｓｋｉｎ  ｓｅｎｓａｔｅ）、収斂剤、顔料、あるいはこの種の組成物中に通常配合される他の任意の成分を含むことができる。
【００３７】
化粧料組成物に添加する場合、式（Ｉ）の化合物はそのまま使用することもでき、または製造業における取扱いが容易になるという理由から有利となる場合が多い予備混合したブレンド物の形態で使用することもできる。
【００３８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、予備混合したブレンド物の形態で使用され、このブレンド物は、式（Ｉ）の化合物、化粧的に許容される溶媒（溶媒は、好ましくは、水、グリセリン、プロパンジオール、トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリル、炭酸ジカプリリル、スクワランおよびジカプリリルエーテルに加えてこれらの混合物からなる群から選択される）および任意選択的な防腐剤（防腐剤は、好ましくは、フェノキシエタノール、エチルヘキシルグリセリン、ソルビン酸カリウムおよび安息香酸ナトリウムに加えてこれらの混合物からなる群から選択される）から基本的になる。
【００３９】
この種の予備混合したブレンド物中における本発明による式（Ｉ）の化合物の濃度は、好ましくは、０．００１〜１０重量％の範囲、より好ましくは０．０１〜５重量％の範囲、最も好ましくは０．０５〜１重量％の範囲で選択される。
【００４０】
特に有利な実施形態において、本発明による式（Ｉ）の化合物は、プロパン−１，３−ジオール（例えば、ＤｕＰｏｎｔ  Ｔａｔｅ＆ＬｙｌｅからＺＥＭＥＡ（登録商標）の商品名で市販）中で予備混合したブレンド物の形態で提供される。その理由は、この種の予備混合ブレンド物の貯蔵寿命を確保するための防腐剤が不要となるためであり、これは化粧産業において非常に評価されることである。
【００４１】
本発明によれば、本発明による化粧料組成物はまた、化粧料組成物に従来使用されているさらなる化粧有効成分も含むことができる。例示的な有効成分は、皮膚美白剤；ＵＶ遮蔽剤、色素沈着過剰を治療するための薬剤；炎症を予防または緩和するための薬剤；引締め剤、保湿剤、無痛化剤および／または賦活化剤に加えて、弾力性および皮膚バリアを改善するための薬剤を包含する。
【００４２】
本発明の化粧料組成物に使用するのに適したスキンケア産業に慣用されている化粧料用賦形剤、希釈剤、助剤、添加剤に加えて有効成分の例は、例えば、これらに限定されるものではないが、ｏｎｌｉｎｅ  ＩＮＦＯ  ＢＡＳＥ（ｈｔｔｐ：／／ｏｎｌｉｎｅ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｕｎｃｉｌ．ｏｒｇ／ｊｓｐ／Ｈｏｍｅ．ｊｓｐ）からアクセス可能なＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ＆Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｂｙ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｃｏｕｎｃｉｌ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｕｎｃｉｌ．ｏｒｇ／）に記載されている。
【００４３】
有効成分に加えて、化粧料用賦形剤、希釈剤、助剤、添加剤等の必要量は、所望の製品形態および用途に基づき当業者が容易に決定することができる。適切であると見なされれば、さらなる成分を油相、水相または別個に添加することもできる。
【００４４】
本明細書において有用な化粧有効成分は、場合により、２つ以上の利点を提供するかまたは２つ以上の作用機序で作用することができる。
【００４５】
当然のことながら、当業者は、上述の任意選択的なさらなる成分、助剤、希釈剤および添加剤ならびに／またはその量を選択する際、本発明による組合せに本来付随する有利な性質が、想定されている添加により影響を受けないか、または実質的に影響を受けないか、または悪影響を受けないように注意するであろう。
【００４６】
本発明による化粧料組成物は、ペンにより、または美顔パックとして、またはスプレーとして適用することもできる、溶媒または脂肪質物質中の懸濁液もしくは分散液の形態、またはエマルションもしくはマイクロエマルション（特に水中油（Ｏ／Ｗ）型または油中水（Ｗ／Ｏ）型、水中シリコーン（Ｓｉ／Ｗ）型またはシリコーン中水（Ｗ／Ｓｉ）型、ＰＩＴ−エマルション、多相エマルション（例えば、油中水中油（Ｏ／Ｗ／Ｏ）型または水中油中水（Ｗ／Ｏ／Ｗ）型）、ピッカリングエマルション）の形態、ヒドロゲル、アルコール性ゲル、リポゲル、１相もしくは多相溶液、もしくはベシクル分散液の形態、または他の通常の形態とすることができる。
【００４７】
化粧料組成物が、エマルション、特にＯ／Ｗ型エマルション、Ｗ／Ｏ型エマルション、Ｓｉ／Ｗ型エマルション、Ｗ／Ｓｉ型エマルション、Ｏ／Ｗ／Ｏ型多相エマルション、Ｗ／Ｏ／Ｗ型多相エマルション、ピッカリングエマルション等である場合、この種の化粧料エマルション中に存在する油相の量は、化粧料組成物の総重量を基準として、好ましくは少なくとも１０重量％、例えば、１０〜６０重量％の範囲、好ましくは１５〜５０重量％の範囲、最も好ましくは１５〜４０重量％の範囲にある。
【００４８】
一実施形態において、本発明による化粧料組成物は、有利には、Ｏ／Ｗ乳化剤の存在下で水相中に分散された油相を含む水中油（Ｏ／Ｗ）型エマルションの形態にある。この種のＯ／Ｗ型エマルションの調製は当業者によく知られている。
【００４９】
本発明による化粧料組成物がＯ／Ｗ型エマルションである場合、有利には、クエン酸ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリルＳＥ（自己乳化型）、ステアリン酸、ステアリン酸の塩、ジステアリン酸ポリグリセリル−３−メチルグリコース（ｇｌｙｃｏｓｅ）の一覧から選択される少なくとも１つのＯ／ＷまたはＳｉ／Ｗ乳化剤を含有する。さらなる好適な乳化剤は、リン酸エステルおよびその塩、例えば、リン酸セチル（例えば、ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ．からのＡｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標）Ａとして）、セチルリン酸ジエタノールアミン（例えば、ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ．からのＡｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標）ＤＥＡとして）、セチルリン酸カリウム（例えば、ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ．からのＡｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標）Ｋとして）、セテアリル硫酸ナトリウム、オレイン酸グリセリルリン酸ナトリウム、水素化植物性グリセリドリン酸エステルおよびこれらの混合物である。さらなる好適な乳化剤は、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セテアリルグルコシド、ラウリルグルコシド、デシルグルコシド、ステアロイルグルタミン酸ナトリウム、ポリステアリン酸スクロースおよび水添ポリイソブテン（ｈｙｄｒａｔｅｄ  ｐｏｌｙｉｓｏｂｕｔｅｎｅ）である。さらに、１つ以上の合成ポリマーを乳化剤として使用することができる。例えば、ＰＶＰエイコセンコポリマー、アクリレート／Ｃ１０〜３０アクリル酸アルキルクロスポリマーおよびこれらの混合物である。
【００５０】
好ましくは、少なくとも１つのＯ／ＷまたはＳｉ／Ｗ乳化剤が、化粧料組成物の総重量を基準として０．５〜１０重量％、特に０．５〜６重量％の範囲、例えば、より具体的には０．５〜５重量％の範囲、例えば、最も具体的には１〜４重量％の範囲の量で使用される。
【００５１】
本発明による化粧料組成物に使用するのに特に好適なＯ／Ｗ乳化剤は、リン酸エステル乳化剤、有利には、８〜１０アルキルエチルリン酸エステル、Ｃ９〜１５アルキルリン酸エステル、セテアレス−２リン酸、セテアレス−５リン酸、セテス−８リン酸、セテス−１０リン酸、リン酸セチル、Ｃ６〜１０パレス−４リン酸、Ｃ１２〜１５パレス−２リン酸、Ｃ１２〜１５パレス−３リン酸、セテアレス−２リン酸ＤＥＡ、セチルリン酸ＤＥＡ、オレス−３リン酸ＤＥＡ、セチルリン酸カリウム、デセス−４リン酸、デセス−６リン酸、トリラウレス−４リン酸等を包含する。
【００５２】
本発明による化粧料組成物に使用される特に好適なＯ／Ｗ乳化剤は、セチルリン酸カリウム（例えば、ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ，ＫａｉｓｅｒａｕｇｓｔからＡｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標）Ｋとして市販）である。
【００５３】
他の特に好適なＯ／Ｗ乳化剤の種類は、オリーブ油から誘導された非イオン性自己乳化系であり、例えば、ＯＬＩＶＥＭ  １０００の商品名で販売されている（ＩＮＣＩ名）オリーブ油脂肪酸セテアリルおよびオリーブ油脂肪酸ソルビタン（化学組成：オリーブ油脂肪酸のソルビタンエステルおよびセテアリルエステル）が知られている。
【００５４】
特定の一実施形態において、本発明は、Ｏ／Ｗ乳化剤の存在下で水相中に分散された油相を含むＯ／Ｗ型エマルションの形態にある化粧料組成物（本明細書に記載する全ての定義および優先度に従う）であって、Ｏ／Ｗ乳化剤がセチルリン酸カリウムである化粧料組成物に関する。この種のＯ／Ｗエマルションにおける油相の量は、好ましくは少なくとも１０重量％、より好ましくは１０〜６０重量％の範囲、最も好ましくは１５〜５０重量％の範囲、例えば、１５〜４０重量％の範囲にある。
【００５５】
本発明による化粧料組成物のｐＨは、一般に３〜１０の範囲にあり、好ましくは、ｐＨは４〜８の範囲にあり、最も好ましくは、ｐＨは４〜７．５の範囲にある。ｐＨは、必要に応じて、当該技術分野における標準的な方法により、好適な酸（例えば、クエン酸等）または塩基（例えば、水酸化ナトリウム等（例えば、水溶液等として）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ  Ｃａｒｅ）、トロメタミン（Ｔｒｉｚｍａ  Ｂａｓｅ）およびアミノメチルプロパノール（ＡＭＰ−Ｕｌｔｒａ  ＰＣ  ２０００））を用いて容易に調整することができる。
【００５６】
皮膚に適用される化粧料組成物の量は重要ではなく、当業者によって容易に調整することができる。好ましくは、この量は、０．１〜３ｍｇ／ｃｍ２皮膚の範囲、好ましくは０．１〜２ｍｇ／ｃｍ２皮膚の範囲、最も好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｃｍ２皮膚の範囲等から選択することができる。
【００５７】
本発明による化合物のさらなる好適な使用は医薬用途を包含する。したがって、本発明による化合物は、それを必要とする患者の、１１β−ＨＳＤ１を阻害することが所望される任意の障害および疾患を治療、防止および／または予防するための医薬組成物、例えば、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、脂質異常症、高血圧症、肥満、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常に加えて、糖尿病合併症（心血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患および精神疾患を含む）の状態、障害または疾患を治療、防止および／または予防するための医薬組成物を調製するために使用することができる。本発明による化合物はまた、ＩＧＴから２型糖尿病への進行のみならず、メタボリック症候群から２型糖尿病への進行を遅延または阻止するのにも有用となり得る。
【００５８】
以下に示す非限定的な実施例を参照しながら本発明をさらに例示する。特段の指定がない限り、百分率は全て総重量に基づく重量による。
【００５９】
［実験項］
［１．一般情報］
【００６０】
【表７】
2018526329.tif 000014
【００６１】
低分解能質量スペクトル（ＬＲ−ＭＳ）：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｉ−Ｃｌａｓｓ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙに、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １００Å分析用カラム（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ２）および２００〜４００ｎｍの範囲の波長を検出するフォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器を取り付け、陽イオンエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋）モードで動作し、１００〜１５００のｍ／ｚ範囲を走査するＷａｔｅｒｓ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ質量分析計を連結して測定された。溶離液としてＨ２Ｏ＋０．０４％  ＨＣＯＯＨ（Ａ’相）およびＭｅＣＮ＋０．０４％  ＨＣＯＯＨ（Ｂ’相）を使用し、流速を０．６ｍＬ／ｍｉｎとした。
【００６２】
溶解性試験のための分析クロマトグラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １００Å分析用カラム（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ２）および２００〜４００ｎｍの範囲の波長を走査するＰＤＡ検出器を取り付けたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＵＰＬＣ）で測定された。溶離液としてＨ２Ｏ＋０．０２％  ＴＦＡ（Ａ相）およびＭｅＣＮ＋０．０２％  ＴＦＡ（Ｂ相）を使用し、流速を０．５ｍＬ／ｍｉｎとした。
【００６３】
分取ＨＰＬＣによる精製：Ｇｒｏｍ  Ｓａｐｈｉｒ  １１０  Ｃ１８分取用カラム（１０μｍ、５０×３００ｍｍ２）ならびに２２０ｎｍおよび２５４ｎｍで検出を行うＷａｔｅｒｓ  ２４８７  ＵＶ−Ｖｉｓ  ２波長検出器を使用し、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  Ｓａｍｐｌｅ  ＭａｎａｇｅｒおよびＷａｔｅｒｓ  ＦＣＩＩ自動フラクションコレクタを取り付けたＷａｔｅｒｓ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ＬＣ−２５２５で実施された。溶離液としてＨ２Ｏ＋０．０７％  ＴＦＡ（Ａ”相）およびＭｅＣＮ＋０．０７％  ＴＦＡ（Ｂ”相）を使用し、流速を５５ｍＬ／ｍｉｎとした。
【００６４】
［一般合成手法］
別段の定めがない限り、報告する類縁体は、以下に示す４種の一般的な２段階合成手法のいずれかを用いて合成した。示される鈴木Ａｒ−Ａｒクロスカップリング反応については、以下に概要を示す文献手順１〜３を適用した。
【００６５】
鈴木クロスカップリング等の空気および水の影響を受けやすい反応は全てアルゴン中で実施した。アミド化反応用ジクロロメタンは硫酸ナトリウム上で乾燥させ、アルゴン中で保管した。ジエチルエーテルは無水リン酸上で乾燥させ、アルゴン中で保管した。
【００６６】
クロスカップリング反応に用いるためのＭｉｌｌｉＱ水は、使用前に真空中で３０分間アルゴンを散気することにより脱気した。触媒としての１０ｍＭのＰｄ（ＥＤＴＡ）溶液は、Ｄ．Ｎ．Ｋｏｒｏｌｅｖ，Ｎ．Ａ．Ｂｕｍａｇｉｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４６，５７５１（２００６）の記載に従い、塩化パラジウム（ＩＩ）、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物および炭酸ナトリウムから調製した。
【００６７】
［文献手順］
（１）Ｄ．Ｎ．Ｋｏｒｏｌｅｖ，Ｎ．Ａ．Ｂｕｍａｇｉｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４６，５７５１（２００６）
（２）Ｍ．Ｖｅｎｋａｔｒａｊ，Ｊ．Ｍｅｓｓａｇｉｅ，Ｊ．Ｊｏｏｓｓｅｎｓ，Ａ．−Ｍ．Ｌａｍｂｅｉｒ，Ａ．Ｈａｅｍｅｒｓ，Ｐ．Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｖｅｋｅｎ，Ｋ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０，１５５７（２０１２）
（３）Ｍ．Ｊ．Ｂｕｒｋ，Ｊ．Ｒ．Ｌｅｅ，Ｊ．Ｐ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４，１０８４７（１９９４）
【００６８】
［手法Ａ］
ステップＡ１：室温下において丸底フラスコ内で３−ブロモ安息香酸を撹拌しながら無水ＤＣＭに溶解し（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１１ｅｑ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１．１０ｅｑ）を加える。定量的な量が活性化されたら（高速液体クロマトグラフィー分析により判定）、所要の２級アミン（１．２ｅｑ）およびＤＩＥＡ（１．５ｅｑ）を加える。３０分後、混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔ（４０ｍＬ／ｍｍｏｌ  ３−ブロモ安息香酸）中に加え、５％ＫＨＳＯ４（２×１５ｍＬ／ｍｍｏｌ  ３−ブロモ安息香酸）、Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ  ３−ブロモ安息香酸）、５％ＮａＨＣＯ３（３×１２ｍＬ／ｍｍｏｌ  ３−ブロモ安息香酸）および飽和食塩水（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ  ３−ブロモ安息香酸）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発乾固させる。
【００６９】
ステップＡ２２：ステップＡ１で得られた臭化アリール誘導体、所要のアリールボロン酸（１．１ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（３ｅｑ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２ｅｑ）をこの順序でスクリューキャップ付き反応器に装入し、トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの８：８：１混合物（８．５ｍＬ／ｍｍｏｌ臭化アリール）を加え、反応器を密閉し、撹拌しながら１００℃に加熱する。４時間後、混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ臭化アリール）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２×２５ｍＬ／ｍｍｏｌ臭化アリール）で抽出し、有機相を合一して５％ＮａＨＣＯ３（２×１２ｍＬ／ｍｍｏｌ臭化アリール）および飽和食塩水（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ臭化アリール）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発乾固させる。必要に応じて、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製する。
【００７０】
［手法Ｂ］
ステップＢ１：３−カルボキシフェニルボロン酸をＤＣＭ／ＭｅＣＮの３：２混合物中に懸濁させた懸濁液（無水、５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢｔ（１．１１ｅｑ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１．１０ｅｑ）を加える。完全に溶解した後、所要の第２級アミン（１．２ｅｑ）およびＤＩＥＡ（１．５ｅｑ）を加える。３０分後、混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔ（４０ｍＬ／ｍｍｏｌボロン酸）を加え、２．５％ＫＨＳＯ４（６×１０ｍＬ／ｍｍｏｌボロン酸）、Ｈ２Ｏ（２×１２ｍＬ／ｍｍｏｌボロン酸）および飽和食塩水（１２ｍＬ／ｍｍｏｌボロン酸）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発乾固させる。
【００７１】
必要に応じて、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【００７２】
ステップＢ２１：所要の臭化アリール、ステップＢ１で得られたアリールボロン酸誘導体（１．０５ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（２ｅｑ）およびＴＢＡＢ（０．０１ｅｑ）をこの順序でスクリューキャップ付き反応器に装入する。Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ／ｍｍｏｌ臭化アリール）および１０ｍＭのＰｄ（ＥＤＴＡ）溶液（０．３ｍＬ／ｍｍｏｌ臭化アリール）を加え、反応器を密閉して、撹拌しながら１００℃に加熱する。５時間後、混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（４０ｍＬ／ｍｍｏｌ臭化アリール）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ臭化アリール）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ臭化アリール）、５％ＫＨＳＯ４（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ臭化アリール）および飽和食塩水（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ臭化アリール）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発乾固させる。
【００７３】
必要に応じて、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【００７４】
［手法Ｃ］
ステップＣ１２：３−ブロモ安息香酸、所要のアリールボロン酸（１．１ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（３ｅｑ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をスクリューキャップ付き反応器に装入し、トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの８：８：１混合物（８．５ｍＬ／ｍｍｏｌ  ３−ブロモ安息香酸）を加え、反応器を密閉して、撹拌しながら１００℃に加熱する。４時間後、混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ  ３−ブロモ安息香酸）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３（４×１０ｍＬ／ｍｍｏｌ  ３−ブロモ安息香酸）で抽出する。塩基性抽出物を合一し、濃ＨＣｌを撹拌しながら滴下することにより酸性化してｐＨ３とした後、ＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ／ｍｍｏｌ  ３−ブロモ安息香酸）で抽出する。有機抽出物を合一して水（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ  ３−ブロモ安息香酸）および飽和食塩水（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ  ３−ブロモ安息香酸）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発乾固させる。
【００７５】
ステップＣ２：ステップＣ１で得られた安息香酸誘導体を丸底フラスコ内で無水ＤＣＭ中に懸濁させた懸濁液（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢｔ（１．１１ｅｑ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１．１０ｅｑ）を加える。完全に溶解した後、所要の第２級アミン（１．２ｅｑ）およびＤＩＥＡ（１．５ｅｑ）を加える。３０分後、混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔ（４０ｍＬ／ｍｍｏｌ安息香酸）中に加え、５％ＫＨＳＯ４（２×１５ｍＬ／ｍｍｏｌ安息香酸）、Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ安息香酸）、５％ＮａＨＣＯ３（３×１２ｍＬ／ｍｍｏｌ安息香酸）および飽和食塩水（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ安息香酸）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発乾固させる。
【００７６】
［手法Ｄ］
ステップＤ１１：所要の臭化アリール、３−カルボキシフェニルボロン酸（１．０５ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（２ｅｑ）、ＴＢＡＢ（０．０１ｅｑ）をスクリューキャップ付き反応器に装入する。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ臭化アリール）および１０ｍＭのＰｄ（ＥＤＴＡ）溶液（０．３ｍＬ／ｍｍｏｌ臭化アリール）を加え、反応器を密閉し、撹拌しながら１００℃に加熱する。５時間後、混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ臭化アリール）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３（４×１０ｍＬ／ｍｍｏｌ臭化アリール）で抽出する。塩基性抽出物を合一し、濃ＨＣｌを撹拌しながら滴下することにより酸性化してｐＨ３とし、次いでＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ／ｍｍｏｌ臭化アリール）で抽出する。有機抽出物を合一してＨ２Ｏ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ臭化アリール）および飽和食塩水（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ臭化アリール）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発乾固させる。
【００７７】
必要に応じて、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【００７８】
ステップＤ２：ステップＤ１で得られた安息香酸誘導体を丸底フラスコ内で無水ＤＣＭに懸濁させた懸濁液（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢｔ（１．１１ｅｑ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１．１０ｅｑ）を加える。完全に溶解した後、所要の第２級アミン（１．２ｅｑ）およびＤＩＥＡ（１．５ｅｑ）を加える。３０分後、混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔ（４０ｍＬ／ｍｍｏｌ安息香酸）を加え、５％ＫＨＳＯ４（２×１５ｍＬ／ｍｍｏｌ安息香酸）、Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ安息香酸）、５％ＮａＨＣＯ３（３×１２ｍＬ／ｍｍｏｌ安息香酸）および飽和食塩水（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ安息香酸）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発乾固させる。
【００７９】
［２．化合物の合成］
［実施例１：（４−メチルピペリジン−１−イル）（３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）メタノン（ＩＩ−ａ）］
一般手法Ｄに従って誘導体を調製した。中間体の塩基性により、ステップＤ１のワークアップおよびステップＤ２のアミド生成の反応条件を一部改変した。
【００８０】
ステップＤ１：標準的な手順に従い、３−カルボキシフェニルボロン酸（１７８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−メチルピリジン（１７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して反応を実施した。塩基性抽出物を酸性化した後、水相をＮａＣｌで飽和させ、１−ブタノール（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合一して飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、トルエン（５ｍＬ）を加えて減圧下で蒸発乾固させた。３−（６’−メチルピリジン−３’−イル）−安息香酸塩酸塩（２２２ｍｇ）を得た（収率８５％）。ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２１４．０９）。
【００８１】
ステップＤ２：３−（６’−メチルピリジン−３’−イル）−安息香酸塩酸塩（２１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内でＤＣＭ／ＭｅＣＮの２：１混合物（６ｍＬ）中に懸濁させた懸濁液にＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＨＯＢｔ（１８６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（２６４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。３０分後、４−メチルピペリジン（１４７μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。５０分後、混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔ（４５ｍＬ）を加え、５％ＮａＨＣＯ３（４×１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、５％ＫＨＳＯ４（２×２２ｍＬ）で抽出した。酸性抽出物を合一し、固体Ｎａ２ＣＯ３を添加することによりｐＨ８とし、ＡｃＯＥｔ（４×１５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合一してＨ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発乾固させた。生成物ＩＩ−ａ（１８１ｍｇ）を得た（収率７４％）。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２９５．１８）。
【００８２】
［実施例２：（４−メチルピペリジン−１−イル）（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノン（ＩＩ−ｂ）］
一般手法Ｄに従って誘導体を調製した。事前の１回の保護ステップと１回の最終脱保護ステップとが必要であった。ステップＤ１のクロスカップリングに異なる文献手順２を適用した。
【００８３】
保護ステップ：４−ブロモフェノール（８７４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内で無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびｐｙ（０．４９ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）に溶解した溶液にＤＭＡＰ（１２．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．２０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＣＯ２の発生が停止したら混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）を加え、５％ＫＨＳＯ４（２×２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１８ｍＬ）、５％Ｎａ２ＣＯ３（２×２５ｍＬ）および飽和食塩水（１８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発乾固させた。４−ブロモフェニル−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１．２５ｇ）を得た（収率９１％）。
【００８４】
ステップＤ１：４−ブロモフェニル−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（２７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−カルボキシフェニルボロン酸（１８６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をスクリューキャップ付き反応器に装入し、トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの８：８：１混合物（８．５ｍＬ）を加え、反応器を密閉し、撹拌しながら１００℃に加熱した。４時間後、混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、３％Ｎａ２ＣＯ３（４×１５ｍＬ）で抽出した。塩基性抽出物を合一し、６ＮのＨＣｌを撹拌しながら滴下することにより酸性化してｐＨ３とした。析出した固体を濾過して６ＮのＨＣｌおよびＨ２Ｏで洗浄した。粗生成物をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発乾固させた。３−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシフェニル）−安息香酸（１５０ｍｇ）を得た（収率４６％）。
【００８５】
ステップＤ２：３−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシフェニル）−安息香酸（１４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および４−メチルピペリジン（６５μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。Ｎ−（３’−（４”−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシフェニル）−ベンゾイル）−４−メチルピペリジン（１８０ｍｇ）を得た（定量的な収率）。ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３９６．２２）。
【００８６】
脱保護ステップ：アルゴン下においてＮ−（３’−（４”−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシフェニル）−ベンゾイル）−４−メチルピペリジン（１７２ｍｇ）を丸底フラスコ内でＤＣＭ／９５％ＴＦＡ（ａｑ）の４：１混合物（２ｍＬ）に溶解した。室温で２時間撹拌した後、混合物を窒素でスパージングした。残渣をＤＣＭ中に加え、窒素でさらに３回揮散させた。残渣にＥｔ２Ｏを加え、減圧下で蒸発させた。これを固体が得られるまで２回繰り返した。生成物ＩＩ−ｂ（１２５ｍｇ）を得た（収率９８％）。ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２９６．１７）。
【００８７】
［実施例３：（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン（ＩＩ−ｃ）］
一般手法Ｄに従って誘導体を調製した。
【００８８】
ステップＤ１：３−カルボキシフェニルボロン酸（１７８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１１１μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。３−（４’−フルオロフェニル）−安息香酸（１９０ｍｇ）を得た（収率８６％）。
【００８９】
ステップＤ２：３−（４’−フルオロフェニル）−安息香酸（１８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および４−メチルピペリジン（１２３μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。生成物ＩＩ−ｃ（２１５ｍｇ）を得た（収率８５％）。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２９８．１８）。
【００９０】
［実施例４：（３’−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン（ＩＩ−ｄ）］
一般手法Ｂに従って誘導体を調製した。ステップＢ２のクロスカップリングに異なる文献手順２を適用した。
【００９１】
ステップＢ１：３−カルボキシフェニルボロン酸（１６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−メチルピペリジン（１４８μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。Ｎ−（３−ボロノベンゾイル）−４−メチルピペリジン（１０８ｍｇ）を得た（収率４２％）。
【００９２】
ステップＢ２：Ｎ−（３−ボロノベンゾイル）−４−メチルピペリジン（１０１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−フルオロトルエン（５０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．７μｍｏｌ）をスクリューキャップ付き反応器に装入し、トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの８：８：１混合物（３．４ｍＬ）を加え、反応器を密閉し、撹拌しながら１００℃に加熱した。３時間後、混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合一して５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物ＩＩ−ｄ（８９ｍｇ）を得た（収率７４％）。ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３１２．１８）。
【００９３】
［実施例５：（２’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン（ＩＩ−ｅ）］
一般手法Ｄに従って誘導体を調製した。
【００９４】
ステップＤ１：３−カルボキシフェニルボロン酸（３５６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−クロロベンゼン（２３６μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。分取ＨＰＬＣで精製することにより、３−（２’−クロロフェニル）−安息香酸（２０３ｍｇ）を得た（収率４４％）。
【００９５】
ステップＤ２：３−（２’−クロロフェニル）−安息香酸（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および４−メチルピペリジン（４０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。生成物ＩＩ−ｅ（６８ｍｇ）を得た（収率８２％）。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１４．２（［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋、計算値３１４．１３）、３１６．２（［Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋、計算値３１６．１３）。
【００９６】
［実施例６：（４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン（ＩＩ−ｆ）］
一般手法Ｄに従って誘導体を調製した。ステップＤ１のクロスカップリングに異なる文献手順２を適用した。
【００９７】
ステップＤ１：３−カルボキシフェニルボロン酸（１８６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、４−ブロモトルエン（１２６μＬ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をスクリューキャップ付き反応器に装入し、トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの８：８：１混合物（８．５ｍＬ）を加え、反応器を密閉し、撹拌しながら１００℃に加熱した。４時間後、混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、２％ＮａＨＣＯ３（４×１０ｍＬ）で抽出した。塩基性抽出物を合一し、６ＮのＨＣｌを撹拌しながら滴下することにより酸性化してｐＨ３とし、ＡｃＯＥｔ（３×１２ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合一し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、３−（４’−トリル）−安息香酸（１２８ｍｇ）を得た（収率６０％）。
【００９８】
ステップＤ２：３−（４’−トリル）−安息香酸（１２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および４−メチルピペリジン（８９μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。生成物ＩＩ−ｆ（１５４ｍｇ）を得た（収率８７％）。ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２９４．１９）。
【００９９】
［実施例７：（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（４−メチルピペリジン−１−イル）メタノン（ＩＩ−ｇ）］
一般手法Ｄに従って誘導体を調製した。
【０１００】
ステップＤ１：３−カルボキシフェニルボロン酸（１７８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−クロロベンゼン（１９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。分取ＨＰＬＣで精製することにより、３−（４’−クロロフェニル）−安息香酸（９４ｍｇ）を得た（収率３９％）。
【０１０１】
ステップＤ２：３−（４’−クロロフェニル）−安息香酸（８７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および４−メチルピペリジン（５３μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。生成物ＩＩ−ｇ（１１２ｍｇ）を得た（定量的な収率）。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１４．２（［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋、計算値３１４．１３）、３１６．２（［Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋、計算値３１６．１３）。
【０１０２】
［実施例８：（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）（３’−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノン（ＩＩ−ｈ）］
一般手法Ｄに従って誘導体を調製した。ステップＤ２のアミド生成に異なる手順を適用した。
【０１０３】
ステップＤ１：３−カルボキシフェニルボロン酸（１７８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロトルエン（１２９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。３−（３’−フルオロ−４’−メチルフェニル）−安息香酸（２０５ｍｇ）を得た（収率８７％）。
【０１０４】
ステップＤ２：３−（２’−フルオロ−４’−メチルフェニル）−安息香酸（１６５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内でＤＣＭ／ＭｅＣＮの５：１混合物（６ｍＬ）中に懸濁させた懸濁液にＨＯＢｔ（１０１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１４４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。１５分後、３，３−ジメチルピペリジン（９８μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。１．２時間後、混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔ（４０ｍＬ）を加え、５％ＫＨＳＯ４（２×１８ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（３×１３ｍＬ）および飽和食塩水（１２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発乾固させた。生成物ＩＩ−ｈ（２０８ｍｇ）を得た（収率９４％）。ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３２６．１９）。
【０１０５】
［実施例９：３’−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（ＩＩ−ｉ）］
一般手法Ｄに従って誘導体を調製した。ステップＤ１に用いる臭化アリール構成単位を自社内で調製し、ステップＤ１のワークアップを改変して適用した。
【０１０６】
臭化アリール構成単位の調製：アルゴン下において２頚丸底フラスコ内で４−ブロモ安息香酸（８１２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＣＮの６：１混合物（１４ｍＬ）中に懸濁させ、ＨＯＢｔ（６００ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（８６１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。１０分後、混合物が透明になったら氷浴中で０℃に冷却した。丸底フラスコ内でＮａＯＨ（１．６４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を２８％ＮＨ４ＯＨ溶液（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に加え、生成した気体ＮＨ３を、ＮａＯＨトラップを通過させた後に反応器内にバブリングした。ＮＨ３のバブリングが終了した後、混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔ（６０ｍＬ）中に加え、５％ＫＨＳＯ４（２×３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（３ｘ２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発乾固させた。４−ブロモベンズアミド（６３６ｍｇ）を得た（収率７９％）。
【０１０７】
ステップＤ１：３−カルボキシフェニルボロン酸（１７８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンズアミド（２０２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。１００℃で４時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３（３×１５ｍＬ）で抽出し、塩基性抽出物を合一し、濃ＨＣｌを撹拌しながら滴下することにより酸性化してｐＨ３にしたところ、析出物が生成した。析出物を濾過して０．０５ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。３−（４’−アミノカルボニルフェニル）−安息香酸（２２７ｍｇ）を得た（収率９３％）。
【０１０８】
ステップＤ２：３−（４−アミノカルボニルフェニル）−安息香酸（２２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および４−メチルピペリジン（１３２μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。生成物ＩＩ−ｉ（１８８ｍｇ）を得た（収率６４％）。ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３２３．１８）。
【０１０９】
［実施例１０：（４−メチルピペリジン−１−イル）（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノン（ＩＩ−ｊ）］
一般手法Ｄに従って誘導体を調製した。
【０１１０】
ステップＤ１：３−カルボキシフェニルボロン酸（１７８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および３−ブロモフェノール（１１２μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。３−（３’−ヒドロキシフェニル）−安息香酸（１８３ｍｇ）を得た（収率８４％）。
【０１１１】
ステップＤ２：３−（３’−ヒドロキシフェニル）−安息香酸（１８８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および４−メチルピペリジン（１３０μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。生成物ＩＩ−ｊ（２９５ｍｇ、油状物）を得た（定量的な収率、ＮＭＲ分析によれば生成物は溶媒を約１１％含有していた）。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２９６．１７）。
【０１１２】
［実施例１１：３’−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（ＩＩ−ｋ）］
一般手法Ｄに従って誘導体を調製した。ステップＤ１に用いる臭化アリール構成単位を自社内で調製し、ステップＤ１におけるワークアップを改変して適用した。
【０１１３】
臭化アリール構成単位の調製：アルゴン下において２頚丸底フラスコ内で３−ブロモ安息香酸（８２０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＣＮの６：１混合物（１４ｍＬ）に懸濁させ、ＨＯＢｔ（６００ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（８６１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。１０分後、混合物が透明になったら氷浴で０℃に冷却した。丸底フラスコ内でＮａＯＨ（１．６４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を２８％ＮＨ４ＯＨ溶液（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に加え、生成した気体ＮＨ３を、ＮａＯＨトラップを通過させてから反応器内にバブリングした。ＮＨ３のバブリングが終了した後、混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔ（６０ｍＬ）を加え、５％ＫＨＳＯ４（２×３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発乾固させた。３−ブロモベンズアミド（７００ｍｇ）を得た（収率８７％）。
【０１１４】
ステップＤ１：３−カルボキシフェニルボロン酸（１７８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および３−ブロモベンズアミド（２０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。１００℃で４時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３（３×１５ｍＬ）で抽出し、塩基性抽出物を合一して濃ＨＣｌを撹拌しながら滴下することにより酸性化してｐＨ３にしたところ、析出物が生成した。この析出物を濾過して０．０１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）および冷ＭｅＣＮ（５ｍＬ）で洗浄した。３−（３’−アミノカルボニルフェニル）−安息香酸（２２１ｍｇ）を得た（収率９０％）。
【０１１５】
ステップＤ２：３−（３’−アミノカルボニルフェニル）−安息香酸（２１１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および４−メチルピペリジン（１２８μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。生成物ＩＩ−ｋ（２７８ｍｇ、乾燥発泡体）を得た（収率９３％、ＮＭＲ分析によれば生成物は溶媒を約５％含有していた）。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３２３．１８）。
【０１１６】
［実施例１２：（２，２−ジメチルモルホリノ）（３’−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノン（ＩＩＩ−ａ）］
一般手法Ｄに従って誘導体を調製した。ステップＤ２のアミド生成に異なる手順を適用した。
【０１１７】
ステップＤ１：３−カルボキシフェニルボロン酸（５３３ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロトルエン（３８７μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。３−（３’−フルオロ−４’−メチルフェニル）−安息香酸（６１４ｍｇ）を得た（収率８７％）。
【０１１８】
ステップＤ２：３−（３’−フルオロ−４’−メチルフェニル）−安息香酸（１７８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内でＤＣＭ／ＭｅＣＮの６：１混合物（７ｍＬ）に懸濁させた懸濁液にＨＯＢｔ（１１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１６１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、完全に溶解した後、２，２−ジメチルモルホリン（９１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。１．２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔ（４０ｍＬ）中に加え、次いで５％ＫＨＳＯ４（２×１８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの１：１混合物（４ｍＬ）を加え、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５０℃で撹拌することにより未反応の活性エステルを加水分解した。１時間後、混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３（５×１５ｍＬ）および飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発乾固させた。生成物ＩＩＩ−ａ（２１９ｍｇ）を得た（収率８８％）。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３２８．１７）。
【０１１９】
［実施例１３：（２，６−ジメチルモルホリノ）（３’−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノン（ＩＩＩ−ｂ）］
一般手法Ｄに従って誘導体を調製した。
【０１２０】
ステップＤ１：３−カルボキシフェニルボロン酸（５３３ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロトルエン（３８７μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。３−（３’−フルオロ−４’−メチルフェニル）−安息香酸（６１４ｍｇ）を得た（収率８７％）。
【０１２１】
ステップＤ２：３−（３’−フルオロ−４’−メチルフェニル）−安息香酸（１８３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルモルホリン（１２１μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。生成物ＩＩＩ−ｂ（２５１ｍｇ）を得た（収率９５％）。使用した第２級アミンの組成に起因して、生成物はジアステレオマーの関係にある２組のエナンチオマー対の約４：１比の混合物として得られた。
ＬＲ−ＭＳ：主要なジアステレオマー（１．５９ｍｉｎ）ｍ／ｚ  ３２８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３２８．１７）；少量のジアステレオマー（１．６２ｍｉｎ）ｍ／ｚ  ３２８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３２８．１７）。
【０１２２】
［実施例１４：２，６−モルホリノ（４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノン（ＩＩＩ−ｃ）］
一般手法Ｃに従って誘導体を調製した。
【０１２３】
ステップＣ１：４−トリルボロン酸（１５４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および３−ブロモ安息香酸（２０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。３−（４’−トリル）−安息香酸（１７２ｍｇ）を得た（収率８０％）。
【０１２４】
ステップＣ２：３−（４’−トリル）−安息香酸（１７１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルモルホリン（１２１μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。生成物ＩＩＩ−ｃ（２１６ｍｇ）を得た（収率８４％）。使用される第２級アミンの組成に起因して、生成物はジアステレオマーの関係にある２組のエナンチオマー対の約４：１の比の混合物として得られた。
ＬＲ−ＭＳ：主要なジアステレオマー（１．５７ｍｍ）ｍ／ｚ  ３１０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３１０．１９）；少量のジアステレオマー（１．６２ｍｉｎ）ｍ／ｚ  ３１０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３１０．１９）。
【０１２５】
［実施例１５：アゼパン−１−イル−（３’−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノン（ＩＶ−ａ）］
一般手法Ａに従って誘導体を調製した。ステップＡ２におけるクロスカップリングに異なる文献手順３を適用した。
【０１２６】
ステップＡ１：３−ブロモ安息香酸（４１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびアゼパン（２７５μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。Ｎ−（３−ブロモベンゾイル）−アゼパン（５４５ｍｇ）を得た（収率９６％）。
【０１２７】
ステップＡ２：Ｎ−（３−ブロモベンゾイル）−アゼパン（２６４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−トリルボロニック（ｔｏｌｙｌｂｏｒｏｎｉｃ）（２１７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１９４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（１０．４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）−ホスフィン（２９．５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をスクリューキャップ付き反応器に装入し、ＤＭＥ（５．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加え、反応器を密閉し、撹拌しながら８０℃に加熱した。４時間後、混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合一して５％ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物ＩＶ−ａ（２０５ｍｇ）を得た（収率７１％）。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３１２．１８）。
【０１２８】
［実施例１６：アゼパン−１−イル（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノン（ＩＶ−ｂ）］
一般手法Ａに従って誘導体を調製した。
【０１２９】
ステップＡ１：３−ブロモ安息香酸（４１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびアゼパン（２７５μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。Ｎ−（３−ブロモベンゾイル）−アゼパン（５４５ｍｇ）を得た（収率９６％）。
【０１３０】
ステップＡ２：Ｎ−（３−ブロモベンゾイル）−アゼパン（２５９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルボロン酸（１５６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。分取ＨＰＬＣで精製することにより、化合物ＩＶ−ｂ（２３７ｍｇ）を得た（収率８３％）。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１４．２（［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋、計算値３１４．１３）、３１６．２（［Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋、計算値３１６．１３）。
【０１３１】
［実施例１７：アゼパン−１−イル（４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノン（ＩＶ−ｃ）］
一般手法Ｄに従って誘導体を調製した。ステップＤ２のアミド生成に異なる手順を適用した。
【０１３２】
ステップＤ１：３−カルボキシフェニルボロン酸（１７８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および４−ブロモトルエン（１２６μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。３−（４’−トリル）−安息香酸（１８６ｍｇ）を得た（収率８７％）。
【０１３３】
ステップＤ２：３−（４’−トリル）−安息香酸（１８５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内で無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁させ、ＳＯＣｌ２（０．６４ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。２５分後に透明な溶液が得られ、これにアルゴンをスパージングした。残渣に無水Ｅｔ２Ｏを加え、アルゴンを４回スパージングした後、減圧下で蒸発乾固させた。残渣に無水ＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、アゼパン（２００μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔ（４０ｍＬ）中に加え、５％ＫＨＳＯ４（２×１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発乾固させた。生成物ＩＶ−ｃ（２５０ｍｇ）を得た（収率９７％）。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２９４．１９）。
【０１３４】
［実施例１８：アゼパン−１−イル（４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノン（ＩＶ−ｄ）］
一般手法Ｂに従って誘導体を調製した。ステップＢ２のワークアップを若干改変して適用した。
【０１３５】
ステップＢ１：３−カルボキシフェニルボロン酸（１．０１６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびジアゼパン（０．８２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−（３−ボロノベンゾイル）−アゼパン（１．１７９ｇ）を得た（収率７９％）。
【０１３６】
ステップＢ２：Ｎ−（３−ボロノベンゾイル）−アゼパン（２６２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および４−ブロモフェノール（１７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。通常の抽出処理によって得られた粗生成物にＭｅＯＨを加えた後、混合物から純粋な生成物ＩＶ−ｄ（８０ｍｇ）を析出させ、濾過して回収した（収率２６％）。濾液を濃縮して分取ＨＰＬＣで精製することにより、さらなる生成物ＩＶ−ｄ（９９ｍｇ）（収率３３％）を得た（全収率５９％）。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２９６．１７）。
【０１３７】
［実施例１９：アゼパン−１−イル（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−フェニル）メタノン（ＩＶ−ｅ）］
一般手法Ｂに従って誘導体を調製した。
【０１３８】
ステップＢ１：３−カルボキシフェニルボロン酸（１．０１６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびジアゼパン（０．８２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。分取ＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−（３−ボロノベンゾイル）−アゼパン（１．１７９ｇ）を得た（収率７９％）。
【０１３９】
ステップＢ２：Ｎ−（３−ボロノベンゾイル）−アゼパン（２６２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−メチルピリジン（１７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。分取ＨＰＬＣで精製することにより、生成物ＩＶ−ｅ（１５０ｍｇ）を得た（収率５０％）。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２９５．１８）。
【０１４０】
［実施例２０：［１，１’−ビフェニル］−３−イル（アゼパン−１−イル）メタノン（ＩＶ−ｆ）］
一般手法Ｂに従って誘導体を調製した。
【０１４１】
ステップＢ１：３−カルボキシフェニルボロン酸（１．０１６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびアゼパン（０．８２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。分取ＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−（３−ボロノベンゾイル）−アゼパン（１．１７９ｇ）を得た（収率７９％）。
【０１４２】
ステップＢ２：Ｎ−（３−ボロノベンゾイル）−アゼパン（２６２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびブロモベンゼン（１０６μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。生成物ＩＶ−ｆ（２５０ｍｇ）を得た（収率８６％）。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値２８０．１７）。
【０１４３】
［実施例２１：アゼパン−１−イル（３’、４’−ジメチル［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノン（ＩＶ−ｇ）］
一般手法Ｂに従って誘導体を調製した。
【０１４４】
ステップＢ１：３−カルボキシフェニルボロン酸（１．０１６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびアゼパン（０．８２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。分取ＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−（３−ボロノベンゾイル）−アゼパン（１．１７９ｇ）を得た（収率７９％）。
【０１４５】
ステップＢ２：Ｎ−（３−ボロノベンゾイル）−アゼパン（２６２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−ｏ−キシレン（１３６μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて反応を実施した。分取ＨＰＬＣで精製することにより、生成物ＩＶ−ｇ（１９２ｍｇ）を得た（収率６３％）。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値３０８．２０）。
【０１４６】
［実施例２２：１１−ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型阻害活性］
［Ａ：細胞アッセイ］
細胞溶解液の調製：１１β−ＨＳＤ１およびヘキソース−６−リン酸脱水素酵素を発現している安定的にトランスフェクションされたヒト胎児腎（ＨＥＫ−２９３）細胞（いわゆるＨＨＨ７クローン）を、４．５ｇ／Ｌグルコース、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、０．１ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１×ＭＥＭ非必須アミノ酸および１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液を含有するｐＨ７．４のダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を用いて４８時間培養した。次いで、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、１５０×ｇで４分間遠心分離した。上清を除去した後、細胞ペレットをドライアイス上で急速凍結させ、使用時まで−８０℃で保存した。
【０１４７】
細胞溶解液の活性アッセイ：細胞溶解液を、ＴＳ２緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭスクロース、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）中で溶媒（０．１％ＤＭＳＯ）または表４（以下参照）に示した各濃度の阻害剤のいずれかを含有させて最終体積を２２．２μＬとし、３７℃で１０分間培養した。次に示す条件で酵素活性を測定した：１９２ｎＭ非標識コルチゾン、８ｎＭ放射性標識コルチゾン、４５０μΜ  ＮＡＤＰＨ。
【０１４８】
１０分後、過剰の非標識コルチゾンおよびコルチゾール（１：１、２ｍＭ、メタノール中）を添加することにより反応を停止した。メタノール−クロロホルム（１：９）を溶媒として用いてＴＬＣを行い、ステロイドを分離した後、シンチレーション計測を行い、基質濃度を求めた。４回の独立した測定からデータを収集した（標準偏差＜１０％）。
【０１４９】
【表８】
2018526329.tif 000015
【０１５０】
【表９】
2018526329.tif 000016
【０１５１】
【表１０】
2018526329.tif 000017
【０１５２】
［Ｂ：ヒトケラチノサイトアッセイ］
細胞培養液：ＣｅｌｌＮＴｅｃ  ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓより入手した初代ヒト皮膚ケラチノサイトを、ＣｎＴ−ＰＲ培地を用いて、加湿された５％ＣＯ２含有空気下において３７℃で培養した。細胞がコンフルエント状態に到達する前に継代を行った。
【０１５３】
１１β−ＨＳＤ１活性の評価：ヒト初代ケラチノサイトを完全培地（ＣｎＴ−ＰＲ、ＣｅｌｌＮＴｅｃ）で９０％コンフルエント状態になるまで予備培養した。次いで、細胞をＰＢＳ緩衝液で２回洗浄することにより残留コルチコステロイドを除去し、培地を特注のヒドロコルチゾン非含有培地に交換した。次いで、細胞を１０００ｎＭコルチゾンおよび表Ａに示す異なる濃度の阻害剤の組合せで処理した。４８時間後に細胞培養液の上清を回収し、Ｃｏｒｔｉｓｏｌ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して手順書の指示に従い、Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔプレートリーダー（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてコルチゾール濃度を測定した。
計算：１１β−ＨＳＤ１残存活性（％）＝（阻害剤添加時のコルチゾール濃度／阻害剤無添加時のコルチゾール濃度）×１００％
【０１５４】
【表１１】
2018526329.tif 000018
【０１５５】
［Ｃ：Ｅｘ  ｖｉｖｏアッセイ］
［１．コルチゾン処理およびコルチゾン／阻害剤処理後の皮膚の総コラーゲン量］
形成外科手術により腹部から切除したヒト皮膚を使用した。皮膚サンプルを約８×３ｍｍ（φ×厚み）の小片に切断した。貫通孔を有するステンレス鋼製リングを培養培地（改変ウイリアムＥ培地）に接触させ、リング内の気液界面で小片を６日間まで培養し、３日目に培地を交換した。試験試料毎に６枚の皮膚試験片を使用した。各小片の表面の汚れをコットンパッドで取り除いた後、各試験試料（４μＬ）を各小片の上面に局所適用し、次いで６φｍｍの送達膜（ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）で覆い、この手順を毎日繰り返した。６日後に皮膚切片をピクロシリウスレッド染色により染色した。この染色液はコラーゲン線維を赤紫色に染色する。分析には真皮乳頭層を選択した。デコンボリューションマトリックスを用いて画像の異なる色を分離した。デコンボリューション処理後のピンク色〜赤みがかった色の画像のみを使用する。この画像を、ＩＭＡＧＥ  Ｊ（ＮＩＨ）解析ソフトウェアを用いて色の強度および分布を評価することにより皮膚コラーゲンの評価を行った。画像取得および関連解析を行い、１枚の皮膚サンプルにつき２枚のスライドを画像処理した（すなわち処理毎に画像１２枚）。
【０１５６】
【表１２】
2018526329.tif 000019
【０１５７】
表Ｂに結果の概要を示すが、本発明による１１β−ＨＳＤ１阻害剤が、真皮乳頭層の総コラーゲン量を回復させるかまたは増加さえさせることにより、コルチゾン活性を抑制することを読み取ることができる。
【０１５８】
［２．ＵＶ照射後の皮膚の総ＩＩＩ型コラーゲン量］
形成外科手術により腹部から切除した「中間色（Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）」（ＩＴＡ°角＝４２°）に分類されるヒト皮膚を使用した。皮膚サンプルを約８×３ｍｍ（φ×厚み）の小片に切断した。貫通孔を有するステンレス鋼製リングを培養培地（改変Ｗｉｌｌｉａｍｓ’Ｅ培地）に接触させ、このリング内の気液界面で小片を６日間まで培養し、３日目に培地を交換した。試験試料毎に６枚の皮膚試験片を使用した。各小片の表面の汚れをコットンパッドで優しく取り除いた後、各試験試料（４μＬ）を各小片の上面に局所適用し、次いで６φｍｍの送達膜で覆い、この手順を毎日繰り返した。採用したＢＩＯ−ＳＵＮシステム（Ｖｉｌｂｅｒ  Ｌｏｕｒｍａｔ）を用いてサンプルに生物学的効果線量の８０％の日光（すなわち６Ｊ／ｃｍ２）を毎日照射した。６日目にマウスモノクローナル抗ＩＩＩ型コラーゲン抗体（Ｓｉｇｍａ  ｃａｔ＃ｃ７８０５）を用いて１２枚の皮膚切片を免疫染色した。分析には真皮乳頭層を選択した。ＩＭＡＧＥ  Ｊ（ＮＩＨ）解析ソフトウェアを用いて色の強度および分布を評価することにより評価を行った。画像取得および関連解析を行い、１枚の皮膚サンプルにつき２枚のスライドを画像処理した（すなわち処理毎に画像１２枚）。
【０１５９】
【表１３】
2018526329.tif 000020
【０１６０】
結果の概要を表Ｃに示すが、本発明による１１β−ＨＳＤ１阻害剤が、真皮乳頭層のＩＩＩ型コラーゲンを回復するかまたは増加さえさせることにより、ＵＶ損傷を抑制することを読み取ることができる。
【０１６１】
［実施例２３：溶解性試験］
選択された化合物の化粧用油Ｃｅｔｉｏｌ  Ｂ（ＩＮＣＩ名：アジピン酸ブチル（ｄｉｂｕｔｙｌ  ａｄｉｐａｔｅ）、ＢＡＳＦ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃａｒｅから）、ＤＵＢ  ＤＩＳ（ＩＮＣＩ名：セバシン酸ジイソプロピル（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｓｅｂａｃａｔｅ）、Ｓｔｅａｒｉｎｅｒｉｅ  Ｄｕｂｏｉｓから）およびＦｉｎｓｏｌｖ  ＥＢ（（ＩＮＣＩ名：安息香酸エチルヘキシル（ｅｔｈｙｌｈｅｘｙｌ  ｂｅｎｚｏａｔｅ）Ｉｎｎｏｓｐｅｃ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから）に対する溶解性を試験した。
【０１６２】
［校正曲線の作成］
試験化合物の試料（約１ｍｇ）を精秤し、９０％  ＭｅＣＮ（ａｑ）に溶解することにより０．１％（１０００ｐｐｍ）ｗ／ｖ原液とした。原液を分取し９０％  ＭｅＣＮ（ａｑ）で希釈することにより、１０ｐｐｍ、１００ｐｐｍおよび２５０ｐｐｍの希釈液とし、これらをＵＰＬＣで試験した。λ２１６ｎｍで検出された類似ピークの積分値は校正範囲の試料濃度と直接相関があることが実証されたため、これを校正曲線の作成に使用した。
【０１６３】
［飽和混合物からの溶解性測定］
試験化合物毎に材料約２０ｍｇを３本の微量遠心分離管に秤量し、次の表５に記載する化粧用油のうちの１つ（約１５０ｍｇ）を各管に加えた。
【０１６４】
【表１４】
2018526329.tif 000021
【０１６５】
各試料をＶｏｒｔｅｘミキサーで５分間混合した後、室温（２２℃）下において揺動プラットフォーム（ｗａｖｉｎｇ  ｐｌａｔｆｏｒｍ）シェーカー上で７日間混合した（２０サイクル／分）。その後、管を１２０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清試料（１０μＬ）をＭｅＯＨで１．００ｍＬに希釈し、この溶液（１００μＬ）を９０％  ＭｅＣＮ（ａｑ）で１．００ｍＬに希釈した後、ＵＰＬＣで分析した。各溶液中の化合物濃度を各校正曲線から求めた。それにより、希釈液の化合物濃度からそれぞれの元の混合物の濃度を求めた。結果の概要を次の表６に示す。
【０１６６】
【表１５】
2018526329.tif 000022
【０１６７】
［ＩＩｅおよびＩＩｈの溶解性測定］
各化合物（表７および８参照）の量を精秤し、２ｍＬ溶の透明なガラス瓶に秤り取り、次いでＣｅｔｉｏｌ  ＢまたはＤＵＢ  ＤＩＳのいずれか（０．５０〜０．６０ｍＬ）を加えた。Ｖｏｒｔｅｘミキサーで１分間予備混合した後、揺動プラットフォームシェーカー上でプローブを室温下で３日間混合した。次いで、この溶液を、精秤したさらなる同一化合物に加えた。一方、懸濁液に少量の化粧用油を加えた。この手順を懸濁液が透明になるまでまたは溶液が飽和するまで繰り返した。最も濃度の高い透明な溶液と最も希釈度の高い懸濁液との濃度の差が７％を超えた場合、さらなる１つの中間の濃度で試験した。
【０１６８】
【表１６】
2018526329.tif 000023
【０１６９】
【表１７】
2018526329.tif 000024
【０１７０】
表７および表８から、本発明による化合物が化粧用油中で高い溶解性を示すことを読み取ることができる。
【０１７１】
［実施例２４：化粧料組成物］
表９に例示的なＯ／Ｗ型エマルションの概要を示す。ＩＩ（ａ〜ｋ）［表１］、ＩＩ（ａ〜ｃ）［表２］およびＩＶ（ａ〜ｇ）［表３］の群から選択される１つの化合物が提示された量で添加される。
【０１７２】
【表１８】
2018526329.tif 000025
【０１７３】
【表１９】
2018526329.tif 000026
【０１７４】
【表２０】
2018526329.tif 000027
【０１７５】
［実施例２５：微生物負荷試験］
［１，１’−ビフェニル］−３−イル（アゼパン−１−イル）メタノン（ＩＶ−ｆ）（５００ｍｇ）をＺＥＭＥＡ（ＩＮＣＩ：プロパンジオール（ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏｌ））（２５０ｇ）、Ｍｙｒｉｔｏｌ（ＩＮＣＩ：トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリル（Ｃａｐｒｙｌｉｃ／Ｃａｐｒｉｃ  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ））（２５０ｍｇ）またはＣｅｔｉｏｌ  ＯＥ（ＩＮＣＩ：ジカプリリルエーテル（Ｄｉｃａｐｒｙｌｙｌ  Ｅｔｈｅｒ））（２５０ｇ）のいずれかに別々に添加した。その後、各混合物を室温下においてマグネチックスターラーで溶解するまで撹拌した。次いで、この溶液について、欧州薬局方８．０，方法５．１．３．抗菌防腐剤の効果、表２（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ８．０，ｍｅｔｈｏｄ  ５．１．３．ＥＦＦＩＣＡＣＹ  ＯＦ  ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ  ＰＲＥＳＥＲＶＡＴＩＯＮ，ｔａｂｌｅ２）に従って試験を行い、さらに大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）も使用した。
【０１７６】
結果：ＺＥＭＥＡ溶液のみが、欧州薬局方８の鼻用製剤、皮膚適用製剤および吸入製剤に関する基準ＡおよびＢ（Ｐｈａｒｍ．Ｅｕ．８，Ｅａｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｎａｓａｌｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ，Ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ）の要件を全て満たした。
【国際調査報告】
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