(57)【要約】  本発明は、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩、特に、そのヒドロクロリドおよびマレエート、それらを含む医薬組成物、ならびにシグマ受容体に関連する疾患の治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンの結晶性塩。
【請求項２】
前記塩が、無機酸、スルホン酸、および有機酸からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の結晶性塩。
【請求項３】
前記塩が、ヒドロクロリド、マレエート、フマレート、マロネート、サクシネート、オキサレート、および／またはヒドロブロミドから選択される、請求項１に記載の１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩。
【請求項４】
前記塩が、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンのヒドロクロリド塩である、請求項１に記載の１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩。
【請求項５】
前記塩が、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンのマレエート塩である、請求項１に記載の１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶性塩を少なくとも含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
薬剤として使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶性塩。
【請求項８】
シグマ受容体媒介性疾患または状態の治療および／または予防に使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶性塩。
【請求項９】
下痢；リポタンパク質障害（ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；片頭痛；肥満症；関節炎；高血圧；不整脈；潰瘍；学習障害、記憶障害および注意欠陥障害；認知障害；神経変性病；脱髄疾患；コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬物および化学物質中毒；遅発性ジスキネジア；虚血性発作；てんかん；脳卒中；ストレス；癌；精神病状態、特に、鬱病、不安および統合失調症；炎症；または自己免疫疾患からなる群から選択される疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶性塩。
【請求項１０】
前記疾患が、疼痛、好ましくは神経因性疼痛、炎症性疼痛、または異痛および／もしくは痛覚過敏に関わる他の疼痛状態である、疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶性塩。
【請求項１１】
前記疾患が、疼痛、好ましくは神経因性疼痛、炎症性疼痛、または異痛および／もしくは痛覚過敏に関わる他の疼痛状態である、疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項４に記載のヒドロクロリド塩。
【請求項１２】
前記疾患が、疼痛、好ましくは神経因性疼痛、炎症性疼痛、または異痛および／もしくは痛覚過敏に関わる他の疼痛状態である、疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項５に記載のマレエート塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩、特に、そのハロゲン化水素塩および単純なカルボン二酸塩、それらを含む医薬組成物、ならびにシグマ受容体に関連する疾患の治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
新たな治療薬の模索は、標的疾患に関連するタンパク質および他の生体分子の構造のより良い理解によって、近年大きく助けられてきた。これらのタンパク質の１つの重要なクラスは、オピオイドの不快感、幻覚誘発作用および強心作用効果に関連し得る、中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面受容体であるシグマ（σ）受容体である。シグマ受容体の生物学および機能についての研究から、シグマ受容体リガンドが、精神病、異緊張症および遅発性ジスキネジア等の運動障害、ならびにハンチントン舞踏病またはトゥレット症候群に関連する、およびパーキンソン病における運動不全の治療において有用であり得る根拠が示されている（Ｗａｌｋｅｒ、Ｊ．Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９０年、４２、３５５）。公知のシグマ受容体リガンドであるリムカゾールは、精神病の治療において臨床的に効果を示すことが報告されている（Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．，Ｌａｒｇｅｎｔ，Ｂ．Ｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８９年、１、７）。シグマ結合部位は、ある特定のオピエートベンゾモルファンの右旋性異性体、例えば、（＋）−ＳＫＦ１００４７、（＋）−シクラゾシン、および（＋）−ペンタゾシン等に対して、さらにはハロペリドール等のいくつかの催眠剤に対して、優先的な親和性を有する。
【０００３】
シグマ受容体は、これらの薬理作用薬物の立体選択的異性体によって区別され得る、少なくとも２つの亜類型を有する。ＳＫＦ１００４７は、シグマ１（σ１）受容体に対してナノモーラーの親和性を有し、かつシグマ２（σ２）イソ型に対してはマイクロモーラーの親和性を有する。ハロペリドールは、両方の亜類型に対して同様の親和性を有する。内在性のシグマリガンドは知られていないが、プロゲステロンがこれらの１つであると示唆されている。考えられるシグマ部位媒介薬物の効力としては、グルタメート受容体の機能、神経伝達物質の応答、神経保護、行動および認識の調節が挙げられる（Ｑｕｉｒｉｏｎ，Ｒら  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９２年、１３：８５〜８６）。ほとんどの研究は、シグマ結合部位（受容体）がシグナル伝達カスケードの原形質膜要素であることを暗示している。選択的なシグマリガンドであると報告された薬物は、抗精神異常薬として評価されている（Ｈａｎｎｅｒ，Ｍ．ら  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９６年、９３：８０７２〜８０７７）。ＣＮＳ、免疫系および内分泌系におけるシグマ受容体の存在は、それが３つの系の間を連結する役割を果たし得る可能性を示唆している。
【０００４】
シグマ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストの見込みのある治療用途を受けて、多大な努力が選択的なリガンドの発見に向けられている。このようにして、先行技術は、異なるシグマ受容体リガンドを開示している。１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンは、そのような有望なシグマ受容体リガンドの１つである。化合物およびその合成は、国際公開第２０１１／１４７９１０号に開示および請求されている。
【０００５】
１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンは高度選択的なシグマ１（σ１）受容体アンタゴニストである。これは、慢性および急性疼痛、特に神経因性疼痛の治療および予防において強力な鎮痛活性を示す。この化合物は、３６４．３９Ｄａの分子量および６．３７のｐＫａを有する。この化合物の構造式は以下である。
【化１】
2018526365.tif 000002
【０００６】
その医薬品開発を実施し、その可能性を実現するためには、当該技術分野において、この活性医薬成分のより良好な製剤の調製を容易にする１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンのさらなる形態が求められている。
【０００７】
これに関して、化合物の別の形態は、例えば、向上した熱力学的安定性、より高い純度または改善されたバイオアベイラビリティ（例えば、より良好な吸収、溶解パターン）等の広範な特性を有し得る。特定の化合物形態はまた、化合物製剤の製造（例えば、流動性の向上）、取り扱いおよび保存（例えば、非吸湿性、長い貯蔵寿命）を容易にするか、またはより少ない用量の治療薬の使用を可能にし、それによって起こり得る副作用を低減することができるであろう。したがって、医薬用途のための改善された特性を有するそのような形態を提供することが重要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明では、種々の形態の１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンについての幅広い研究を経て、意外なことに、その結晶性塩の一部、とりわけハロゲン化水素塩および単純なカルボン二酸塩は、有利な製造、取り扱い、保存および／または治療特性を提供できることが見出だされ、実証された。
【０００９】
したがって、第１の態様において、本発明は、無機酸、スルホン酸および有機酸からなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩に関する。
【００１０】
好ましい実施形態では、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩は、塩酸および臭化水素酸からなる群から選択される。
【００１１】
別の好ましい実施形態では、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩は、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、マロン酸およびコハク酸からなる群から選択される。
【００１２】
より好ましい実施形態では、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩は、ヒドロクロリド、マレエート、フマレート、マロネート、サクシネート、オキサレートおよび／またはヒドロブロミドからなる群から選択される。
【００１３】
さらにより好ましい実施形態では、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩は、ヒドロクロリドおよび／またはマレエートから選択される。
【００１４】
本発明のさらなる態様は、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩、および少なくとも薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物を含む。
【００１５】
さらなる態様では、本発明は、薬剤として、好ましくはシグマリガンドとして使用するための、すなわち、シグマ受容体媒介性疾患または状態の治療および／または予防に使用するための１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩に関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、シグマ受容体媒介性疾患を治療および／または予防する方法に関し、この方法は、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の上記の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。
【００１７】
これらの態様およびその好適な実施形態は、特許請求の範囲にもさらに定義されている。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】実施例０のＸ線粉末回折である。
【図２】実施例０の１Ｈ核磁気共鳴である。
【図３】実施例１のＸ線粉末回折である。
【図４】実施例１の１Ｈ核磁気共鳴である。
【図５】実施例１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）である。
【図６】実施例２の１Ｈ核磁気共鳴である。
【図７】実施例２のＸ線粉末回折である。
【図８】実施例２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）である。
【図９】実施例３の１Ｈ核磁気共鳴である。
【図１０】実施例３のＸ線粉末回折である。
【図１１】実施例３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）である。
【図１２】実施例４の１Ｈ核磁気共鳴である。
【図１３】実施例４のＸ線粉末回折である。
【図１４】実施例４の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）である。
【図１５】実施例５の１Ｈ核磁気共鳴である。
【図１６】実施例５のＸ線粉末回折である。
【図１７】実施例５の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）である。
【図１８】実施例６の１Ｈ核磁気共鳴である。
【図１９】実施例６のＸ線粉末回折である。
【図２０】実施例６の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）である。
【図２１】実施例７の１Ｈ核磁気共鳴である。
【図２２】実施例７のＸ線粉末回折である。
【図２３】実施例７の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）である。
【図２４】実施例１の経口投与後の血漿濃度である。
【図２５】実施例２の経口投与後の血漿濃度である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
化合物１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンは結晶化することが困難である。さまざまな条件で試みると、いくつかの溶媒から沈殿または蒸発のいずれかを用いて、どの場合も油状物が得られた。この油状物は非常にゆっくりとシーディングすることにより結晶化し、数日後に初めて結晶形が得られる。結晶化の難しさは、その低い融点（４６℃）に起因する。したがって、特に単離、精製および取り扱いの手順を簡素化するという利点を持つ、融点が４６℃超の１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンの別の形態が必要とされている。
【００２０】
実際に、塩の広範なスクリーニングの後、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンと混合すると多数の酸（例えば、硫酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸またはＬ−酒石酸）は固体を生じず、代わりにいつも油状物が得られることが観察された。
【００２１】
さらに、固体形態の塩を得るのに適した酸の中では、驚くべきことに、強い無機一塩基酸および有機二塩基酸が、調製の容易さ、物理的安定性、スケールアップ、溶解度等の点でより良好な結果を提供するものであることが見出された。これは塩酸およびマレイン酸に特に当てはまる。これらの結果は、医薬用途のための望ましい特性を有する新しい代替形態を見出すために、融点と、熱力学的溶解度またはＣｍａｘもしくはＡＵＣ等の薬物動態学的パラメーターとしてのいくつかの特定の特性の値とに関して達成される増加によって示される。
【００２２】
したがって、１つの好ましい態様では、本発明は、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル−エタノン結晶性塩に関する。
【００２３】
別の好ましい態様では、本発明は、無機酸、スルホン酸および有機酸からなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩に関する。
【００２４】
別の好ましい態様では、本発明は、塩酸および臭化水素酸からなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩に関する。
【００２５】
別の好ましい態様では、本発明は、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、マロン酸およびコハク酸からなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩に関する。
【００２６】
別の好ましい態様では、本発明は、ヒドロクロリド、マレエート、フマレート、マロネート、サクシネート、オキサレートおよび／またはヒドロブロミドからなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩に関する。
【００２７】
さらにより好ましい態様では、本発明は、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンヒドロクロリドおよび１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンマレエートに関する。
【００２８】
先に述べたように、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンは、慢性および急性疼痛、特に神経因性疼痛の治療および予防に強い鎮痛活性を示す、高度選択的シグマ１（σ１）受容体アンタゴニストであることが報告された（国際公開第２０１１／１４７９１０号参照）。
【００２９】
１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩が特に薬剤として使用するために特に好適であることが現在判明している。
【００３０】
無機酸、スルホン酸および有機酸からなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩が薬剤として使用するために特に好適であることも判明している。
【００３１】
塩酸および臭化水素酸からなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩が薬剤として使用するために特に好適であることも判明している。
【００３２】
マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、マロン酸およびコハク酸からなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩が薬剤として使用するために特に好適であることも判明している。
【００３３】
ヒドロクロリド、マレエート、フマレート、マロネート、サクシネート、オキサレートおよび／またはヒドロブロミドからなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩が薬剤として使用するために特に好適であることも判明している。
【００３４】
１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンの塩酸塩または１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンのマレエート塩が薬剤として使用するために特に好適であることが現在判明している。
【００３５】
したがって、本発明はさらに、患者に投与するための、少なくとも薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルと共に１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩を含む薬剤または医薬組成物を提供する。
【００３６】
したがって、本発明はさらに、患者に投与するための、少なくとも薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルと共に、無機酸、スルホン酸および有機酸からなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩を含む薬剤または医薬組成物を提供する。
【００３７】
したがって、本発明はさらに、患者に投与するための、少なくとも薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルと共に、塩酸および臭化水素酸からなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩を含む薬剤または医薬組成物を提供する。
【００３８】
したがって、本発明はさらに、患者に投与するための、少なくとも薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルと共に、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、マロン酸およびコハク酸からなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩を含む薬剤または医薬組成物を提供する。
【００３９】
したがって、本発明はさらに、患者に投与するための、少なくとも薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルと共に、ヒドロクロリド、マレエート、フマレート、マロネート、サクシネート、オキサレートおよび／またはヒドロブロミドからなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩を含む薬剤または医薬組成物を提供する。
【００４０】
したがって、本発明はさらに、患者に投与するための、少なくとも薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルと共に、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンヒドロクロリドまたは１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンマレエートを含む薬剤または医薬組成物を提供する。
【００４１】
医薬組成物の例としては、経口投与、局所投与または非経口投与のための任意の固体（錠剤、丸薬、カプセル、顆粒等）または液体（溶液、懸濁液またはエマルジョン）組成物が挙げられる。
【００４２】
好ましい実施形態では、医薬組成物は固体または液体の経口形態である。経口投与のための好適な投与形態は、錠剤、カプセル、シロップまたは溶液であってよく、当該技術分野で公知の従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば乳糖、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；錠剤化潤滑剤（ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ  ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは微結晶セルロース；または薬学的に許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含んでもよい。
【００４３】
固体経口組成物は、従来のブレンド、充填または錠剤化の方法によって調製することができる。繰返しブレンド操作を使用して、大量の充填剤を使用してそれらの組成物全体に活性剤を分散させることができる。そのような操作は、当技術分野において慣例的である。錠剤は、例えば、湿式造粒または乾式造粒によって調製し、場合により、通常の薬学的実践において周知の方法、特に腸溶コーティングにより被覆することができる。
【００４４】
医薬組成物はまた、適切な単位剤形の滅菌溶液、懸濁液または凍結乾燥製品のように非経口投与に適していてもよい。増量剤、緩衝剤または界面活性剤等の適切な賦形剤を使用することができる。
【００４５】
本発明の化合物または組成物の投与は、静脈内注射、経口用製剤ならびに腹腔内および静脈内投与のような任意の適切な方法によるものであってもよい。経口投与は、患者にとっての利便性および治療される疾患の慢性特性のため好ましい。
【００４６】
本発明の化合物および組成物は、併用療法を提供するために他の薬物と共に使用することができる。他の薬物は、同じ組成物の一部を形成してもよく、または同時もしくは異なる時間に投与するための別個の組成物として提供されてもよい。
【００４７】
本発明による医薬組成物の補助物質または添加剤は、担体、賦形剤、担体物質、潤滑剤、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、香味調整剤、例えば、糖、酸化防止剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、付着防止剤、流動促進剤および／または凝集剤から選択できる。坐薬の場合、これは、非経口適用のためのワックスまたは脂肪酸エステルまたは保存剤、乳化剤および／または担体を意味し得る。これらの補助物質および／または添加剤ならびに使用される量の選択は、医薬組成物の適用形態に依存する。
【００４８】
本発明による薬剤または医薬組成物は、ヒトおよび／または動物、好ましくは幼児、小児および成人を含むヒトへの適用に適した任意の形態であってよく、当業者に公知の標準的な手順によって製造することができる。したがって、本発明による製剤は、局所適用または全身適用、特に、真皮、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、静脈内、動脈内、膀胱内、骨内、海綿体内、肺、頬側、舌下、眼、硝子体内、鼻孔内、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、直腸、膣、経口、硬膜外、くも膜下、心室内、脳内、脳室内、槽内、髄腔内、脊髄周囲（ｐｅｒｉｓｐｉｎａｌ）、頭蓋内のポンプデバイスを有しているかもしくは有していない針もしくはカテーテルによる送達、または他の適用ルートに適していてもよい。
【００４９】
上記製剤は、スペインおよび米国薬局方ならびに類似の参考文献に記載または引用されているもののような標準的な方法を用いて調製される。
【００５０】
本発明の一実施形態では、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩が治療有効量で使用される。
【００５１】
本発明の別の実施形態では、無機酸、スルホン酸および有機酸からなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩が、治療有効量で使用される。
【００５２】
本発明の別の実施形態では、塩酸および臭化水素酸からなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩が、治療有効量で使用される。
【００５３】
本発明の別の実施形態では、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、マロン酸およびコハク酸からなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩が、治療有効量で使用される。
【００５４】
本発明の好ましい実施形態では、ヒドロクロリド、マレエート、フマレート、マロネート、サクシネート、オキサレートおよび／またはヒドロブロミドからなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩が、治療有効量で使用される。
【００５５】
本発明のさらにより好ましい実施形態では、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンヒドロクロリドまたは１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンマレエートが治療有効量で使用される。
【００５６】
一般に、本発明の化合物の有効投与量は、選択される化合物の相対的有効性、治療される障害の重篤度および患者の体重に依存する。医師は、最も適切であろう本治療薬の投与量を決定し、これは投与形態および選択される特定の化合物によって異なり、さらに、治療中の患者、患者の年齢、治療される疾患または状態のタイプにより異なる。組成物が経口投与される場合、非経口的に与えられるより少ない量と同じ効果を生じるのに、より多量の活性剤が必要とされる。活性化合物は、典型的には１日に１回またはそれ以上、例えば１日に１、２、３または４回投与され、典型的な１日の総用量は０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００５７】
特に、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩は、シグマ受容体媒介性疾患または状態の治療および／または予防に有用である。
【００５８】
好ましい実施形態では、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩は、下痢；リポタンパク質障害（ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；片頭痛；肥満症；関節炎；高血圧；不整脈；潰瘍；学習障害、記憶障害および注意欠陥障害；認知障害；神経変性病；脱髄疾患；コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬物および化学物質中毒；遅発性ジスキネジア；虚血性発作；てんかん；脳卒中；ストレス；癌；精神病状態、特に、鬱病、不安および統合失調症；炎症；または自己免疫疾患からなる群から選択される疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造に使用される。
【００５９】
さらにより好ましい実施形態では、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩は、疼痛、好ましくは神経因性疼痛、炎症性疼痛、または異痛および／もしくは痛覚過敏に関わる他の疼痛状態の治療および／または予防のための薬剤の製造に使用される。
【００６０】
特に、無機酸、スルホン酸および有機酸からなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩は、シグマ受容体媒介性疾患または状態の治療および／または予防に有用である。
【００６１】
より好ましい実施形態では、無機酸、スルホン酸および有機酸からなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩は、下痢；リポタンパク質障害；片頭痛；肥満症；関節炎；高血圧；不整脈；潰瘍；学習障害、記憶障害および注意欠陥障害；認知障害；神経変性病；脱髄疾患；コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬物および化学物質中毒；遅発性ジスキネジア；虚血性発作；てんかん；脳卒中；ストレス；癌；精神病状態、特に、鬱病、不安および統合失調症；炎症；または自己免疫疾患からなる群から選択される疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造に使用される。
【００６２】
さらにより好ましい実施形態では、無機酸、スルホン酸および有機酸からなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩は、疼痛、好ましくは神経因性疼痛、炎症性疼痛、または異痛および／もしくは痛覚過敏に関わる他の疼痛状態の治療および／または予防のための薬剤の製造に使用される。
【００６３】
特に、塩酸および臭化水素酸からなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩は、シグマ受容体媒介性疾患または状態の治療および／または予防に有用である。
【００６４】
より好ましい実施形態では、塩酸および臭化水素酸からなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩は、下痢；リポタンパク質障害；片頭痛；肥満症；関節炎；高血圧；不整脈；潰瘍；学習障害、記憶障害および注意欠陥障害；認知障害；神経変性病；脱髄疾患；コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬物および化学物質中毒；遅発性ジスキネジア；虚血性発作；てんかん；脳卒中；ストレス；癌；精神病状態、特に、鬱病、不安および統合失調症；炎症；または自己免疫疾患からなる群から選択される疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造に使用される。
【００６５】
さらにより好ましい実施形態では、塩酸および臭化水素酸からなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩は、疼痛、好ましくは神経因性疼痛、炎症性疼痛、または異痛および／もしくは痛覚過敏に関わる他の疼痛状態の治療および／または予防のための薬剤の製造に使用される。
【００６６】
特に、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、マロン酸およびコハク酸からなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩は、シグマ受容体媒介性疾患または状態の治療および／または予防に有用である。
【００６７】
より好ましい実施形態では、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、マロン酸およびコハク酸からなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩は、下痢；リポタンパク質障害；片頭痛；肥満症；関節炎；高血圧；不整脈；潰瘍；学習障害、記憶障害および注意欠陥障害；認知障害；神経変性病；脱髄疾患；コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬物および化学物質中毒；遅発性ジスキネジア；虚血性発作；てんかん；脳卒中；ストレス；癌；精神病状態、特に、鬱病、不安および統合失調症；炎症；または自己免疫疾患からなる群から選択される疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造に使用される。
【００６８】
さらにより好ましい実施形態では、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、マロン酸およびコハク酸からなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩は、疼痛、好ましくは神経因性疼痛、炎症性疼痛、または異痛および／もしくは痛覚過敏に関わる他の疼痛状態の治療および／または予防のための薬剤の製造に使用される。
【００６９】
特に、ヒドロクロリド、マレエート、フマレート、マロネート、サクシネート、オキサレートおよび／またはヒドロブロミドからなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩は、シグマ受容体媒介性疾患または状態の治療および／または予防に有用である。
【００７０】
より好ましい実施形態では、ヒドロクロリド、マレエート、フマレート、マロネート、サクシネート、オキサレートおよび／またはヒドロブロミドからなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩は、下痢；リポタンパク質障害；片頭痛；肥満症；関節炎；高血圧；不整脈；潰瘍；学習障害、記憶障害および注意欠陥障害；認知障害；神経変性病；脱髄疾患；コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬物および化学物質中毒；遅発性ジスキネジア；虚血性発作；てんかん；脳卒中；ストレス；癌；精神病状態、特に、鬱病、不安および統合失調症；炎症；または自己免疫疾患からなる群から選択される疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造に使用される。
【００７１】
さらにより好ましい実施形態では、ヒドロクロリド、マレエート、フマレート、マロネート、サクシネート、オキサレートおよび／またはヒドロブロミドからなる群から選択される１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン結晶性塩は、疼痛、好ましくは神経因性疼痛、炎症性疼痛、または異痛および／もしくは痛覚過敏に関わる他の疼痛状態の治療および／または予防のための薬剤の製造に使用される。
【００７２】
より詳細には、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンヒドロクロリドまたは１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンマレエートは、シグマ受容体媒介性疾患または状態の治療および／または予防に有用である。
【００７３】
より好ましい実施形態では、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンヒドロクロリドまたは１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンマレエートは、下痢；リポタンパク質障害；片頭痛；肥満症；関節炎；高血圧；不整脈；潰瘍；学習障害、記憶障害および注意欠陥障害；認知障害；神経変性病；脱髄疾患；コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬物および化学物質中毒；遅発性ジスキネジア；虚血性発作；てんかん；脳卒中；ストレス；癌；精神病状態、特に、鬱病、不安および統合失調症；炎症；または自己免疫疾患からなる群から選択される疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造に使用される。
【００７４】
さらにより好ましい実施形態では、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンヒドロクロリドまたは１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンマレエートは、疼痛、好ましくは神経因性疼痛、炎症性疼痛、または異痛および／もしくは痛覚過敏に関わる他の疼痛状態の治療および／または予防のための薬剤の製造に使用される。
【００７５】
以下の実施例は、本発明のある特定の実施形態の単なる例示であり、決して本発明を限定するものとしてみなすことはできない。
【実施例】
【００７６】
分析技術
本発明では、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンまたは得られるその様々な塩を同定するために以下の技術が使用される。
−  プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）
プロトン核磁気共鳴分析は、５ｍｍのブロードバンドプローブ（ｂｒｏａｄｂａｎｄ  ｐｒｏｂｅ）ＡＴＢ  １Ｈ／１９Ｆ／Ｘを備えたＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００分光計にて重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）中で記録した。スペクトルは、５〜１０ｍｇの試料を重水素化溶媒０．７ｍＬに溶解して得た。
−  Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）特性決定
ＸＲＰＤ分析は、Ｃｕ  Ｋα放射線をＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリで用いるＰｈｉｌｉｐｓ製Ｘ’Ｐｅｒｔ回折計を使用して実行した。この系は、単一次元リアルタイム複数ストリップ検出器（ｍｏｎｏｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ，ｒｅａｌ  ｔｉｍｅ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｔｒｉｐ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を備える。ディフラクトグラムは毎分１７．６°のスキャン速度で３°〜４０°（２θ）を記録した。
−  示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）
ＤＳＣ分析をＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ８２２ｅに記録した。１〜２ｍｇの試料を、ピンホール蓋（ｐｉｎｈｏｌｅ  ｌｉｄ）を備えた４０μＬのアルミニウムのるつぼへ量り入れ、窒素下（５０ｍＬ／分）、３０℃から３００℃まで１０℃／分の加熱速度で加熱した。データ収集および評価を、ソフトウェアＳＴＡＲｅを用いて行った。
【００７７】
実施例０：１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノンの特性決定
実施例０は、先の特許出願、国際公開第２０１１／１４７９１０号で開示されるように調製でき、Ｘ線粉末回折（図１）および１Ｈ核磁気共鳴（図２）により特性決定した。
【００７８】
あるいは、実施例０は以下のようにして得ることができる。
【化２】
2018526365.tif 000003
【００７９】
０℃の１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１）（１６．９８ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）懸濁液に、ＮａＨ（６０％鉱油、８．１３ｇ、２０３．４ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。混合物を１０分間撹拌し、（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（３３）（２４．７０ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を２５分かけて添加した。懸濁液を室温にし、１９時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）をゆっくりと添加した。懸濁液を室温にし、１０分間撹拌した。酢酸エチル（３５０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）を混合物に加え、相を分離させた。水相を酢酸エチル（１×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、このようにして得られた粗橙色油状物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８：２：１〜９５：５：１）により精製して、橙色固体である表題化合物（ＬＢ１９）（２０．５０ｇ、収率８３％）を得た。
【００８０】
実施例０の塩を得る一般的方法
予め、化合物実施例０を用いて溶解度試験を行った。結果を第１表に示し、室温で対応する溶媒中に固体を溶解させるのに必要な体積数を示す。５０体積で溶解が室温で観察されなければ、混合物を還流温度まで加熱した。
【表１】
2018526365.tif 000004
【００８１】
実施例０の結晶性塩を調べるために用いた酸を、以下の基準に従って選択した。
−  実施例０にプロトンを付加するのに十分な酸性度を持つ酸
−  薬剤として許容される化合物である酸
【００８２】
次いで、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ，Ｃ．Ｇ．Ｗｅｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ２００２年のリストから、酸の選択を行った。実施例０の塩を形成するのに十分低いｐＫａを有する酸（ｐＫａ（塩基）−ｐＫａ（酸）＞３）が選択され、第２表に示されている。
【表２】
2018526365.tif 000005
【００８３】
選択された酸のいくつかは、２つまたは３つの（クエン酸）酸性点を有するが、原則として、硫酸だけが、実施例０と二塩（ｄｉｓａｌｔ）を形成するのに十分に酸性の第２のプロトンを有する。全体で、形成可能な２４の異なる塩がある。
【００８４】
実験部：
一般的な実験条件：
・湿式粉砕実験：
基本手順：２ｍＬのマイクロチューブにおいて、実施例０および１当量の対応する酸を添加した。１滴の溶媒および２つの鋼球を各チューブに添加し、得られた混合物をボールミルで粉砕し（１５分、３０Ｈｚ、３回）、乾燥させた。液体酸の場合には、酢酸エチル溶液を予め調製し、１当量の酸に必要な体積をマイクロチューブに添加した。
【００８５】
得られた結果を第３表に示す。
【表３】
2018526365.tif 000006
【表４】
2018526365.tif 000007
【表５】
2018526365.tif 000008
【表６】
2018526365.tif 000009
【表７】
2018526365.tif 000010
【表８】
2018526365.tif 000011
【表９】
2018526365.tif 000012
【表１０】
2018526365.tif 000013
【００８６】
上記の実験および対応するＤＳＣデータから、第４表に示すように、医薬用途に望ましい特性を有する新しい代替形態を見出すために、１−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン（実施例０）に関する融点の上昇が達成されると結論づけることができる。
【表１１】
2018526365.tif 000014
【００８７】
上記実施例１〜７は、具体的には以下の手順で得ることができる。
【００８８】
実施例１：１−アセチル−４−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝メチル）ピペラジンヒドロクロリドの合成
【化３】
2018526365.tif 000015
１−アセチル−４−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝エチル）ピペラジン（５７．４１ｇ、１５７．５５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（９００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ・Ｅｔ２Ｏ（２．０Ｍ、８６．７ｍＬ、１７３．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、エチルエーテル（３００ｍＬ）を添加し、再び蒸発させた。このプロセスをＣＨ２Ｃｌ２およびエチルエーテルで２回繰り返した。このようにして得られた固体をヘキサン（４００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、ヘキサン（２００ｍＬ）およびエチルエーテル／ヘキサン（１：１、１００ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥させて、表題化合物を得た（６１．２ｇ、収率９７％）。
【００８９】
ＲＭＮ−１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ、）：８．２４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４７−７．３７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；４．７１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；４．５９（ｓａ，１Ｈ，ＣＨ２）；４．２０−４．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）；３．９６−３．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．６９−３．３９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）；３．２４−２．９９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．（図４）
ＥＭ−ＥＳＩ＋ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。
【００９０】
実施例１はさらに、Ｘ線粉末回折（図３）およびＤＳＣ（図５）により特性決定した。
【００９１】
実施例２：１−アセチル−４−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝メチル）ピペラジンマレエートの合成
【化４】
2018526365.tif 000016
１−アセチル−４−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝エチル）ピペラジン（１９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびマレイン酸（６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を含んだ２ｍＬのエッペンドルフチューブに、１滴のエタノールおよび２つのステンレス鋼の粉砕球を添加し、Ｒｅｔｓｃｈ製ボールミルＭＭ４００を用いて３０Ｈｚ（３×１５分）の速度で４５分間粉砕した。減圧下で室温で乾燥させた後、表題化合物をオフホワイトのペースト状固体として得、これにエチルエーテル（０．２ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を遠心分離（ＲＴ、１４０００ｒｐｍ、１０分間）により単離した。減圧下で室温で乾燥させた後、表題化合物を良好な結晶化度を有する固体として得た（１７ｍｇ、収率８２％）。
【００９２】
ＲＭＮ−１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ、）：８．２３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４６−７．３６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．５７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．２６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ＝）；４．６９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．９２−３．８４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．８４−３．７０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）；３．３９−３．１５（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２）；２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．（図６）
【００９３】
実施例２はさらに、Ｘ線粉末回折（図７）およびＤＳＣ（図８）により特性決定した。
【００９４】
あるいは、以下の手順を使用して、実施例２の化合物を調製することができる。
【００９５】
４５℃の１−アセチル−４−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝エチル）ピペラジン（１０９．１ｍｇ、０．２９９４ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル（１．１ｍＬ）中の濁った溶液を含んだ、電磁撹拌器を装備したアッセイチューブに、マレイン酸（３５．２ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られたペーストを４５℃で１時間激しく撹拌し、結晶性固体の懸濁液を得た。次いで、得られた懸濁液を室温に冷却し、２時間撹拌した。固体を焼結漏斗（多孔度３）で濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル（１×２体積）で洗浄した。減圧下で室温で乾燥させた後、表題化合物を結晶性固体として得た（１０９ｍｇ、収率７６％）。
【００９６】
実施例３：１−アセチル−４−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝メチル）ピペラジンフマレートの合成
【化５】
2018526365.tif 000017
１−アセチル−４−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝エチル）ピペラジン（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびフマル酸（１１．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）を含んだ、電磁撹拌器を装備したアッセイチューブに、室温のイソプロパノール（０．３５ｍＬ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、イソプロパノール（１×１．５体積）で洗浄した。減圧下で室温で乾燥させた後、表題化合物を結晶性固体として得た（３３ｍｇ、収率６８％）。
【００９７】
ＲＭＮ−１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ、）：８．２１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．６１−７．５４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４５−７．３５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．７３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ＝）；６．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；４．６４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．８１−３．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．７３−３．６１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）；３．０１−２．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．９４−２．８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．８７−２．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．１１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．（図９）
【００９８】
実施例３はさらに、Ｘ線粉末回折（図１０）およびＤＳＣ（図１１）により特性決定した。
【００９９】
実施例４：１−アセチル−４−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝メチル）ピペラジンマロネートの合成
【化６】
2018526365.tif 000018
１−アセチル−４−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝エチル）ピペラジン（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびフマル酸（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含んだ、電磁撹拌器を装備したアッセイチューブに、室温のメチルイソブチルケトン（０．３ｍＬ）を添加した。３時間後、得られた懸濁液を濾過し、メチルイソブチルケトン（１×１．５体積）で洗浄した。減圧下で室温で乾燥させた後、表題化合物を固体として得た（３５ｍｇ、収率７５％）。
【０１００】
ＲＭＮ−１Ｈ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、）：７．８４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３０−７．２１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．４５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；４．６１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．９６−３．８３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）；３．８１−３．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．２９−３．１７（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２）；３．１７−３．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．１１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．（図１２）
【０１０１】
実施例４はさらに、Ｘ線粉末回折（図１３）およびＤＳＣ（図１４）により特性決定した。
【０１０２】
実施例５：１−アセチル−４−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝メチル）ピペラジンオキサレートの合成
【化７】
2018526365.tif 000019
１−アセチル−４−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝エチル）ピペラジン（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびシュウ酸（６．９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を含んだ２ｍＬのエッペンドルフチューブに、１滴のｔ−ブチルメチルエーテルおよび２つのステンレス鋼の粉砕球を添加し、Ｒｅｔｓｃｈ製ボールミルＭＭ４００を用いて３０Ｈｚ（３×１５分）の速度で４５分間粉砕した。減圧下で室温で乾燥させた後、表題化合物を定量的収率で結晶性固体として得た。
【０１０３】
ＲＭＮ−１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ、）：８．２２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４５−７．３６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．５７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；４．６７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．９２−３．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．８２−３．７５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）；３．３８−３．２９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）；３．２９−３．２１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．（図１５）
【０１０４】
実施例５はさらに、Ｘ線粉末回折（図１６）およびＤＳＣ（図１７）により特性決定した。
【０１０５】
あるいは、以下の手順を使用して、実施例５の化合物を調製することができる。
【０１０６】
１−アセチル−４−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝エチル）ピペラジン（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．３ｍＬ）溶液を含んだ、電磁撹拌器を装備したエッペンドルフチューブに、室温でシュウ酸（７．５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌した後、沈殿物が観察され、得られた懸濁液を遠心分離して固体を単離した。酢酸エチル（０．２ｍＬ）を固体に添加し、再び遠心分離した。回収された固体を減圧下で室温で乾燥させて、表題化合物を結晶性固体として得た（３７ｍｇ、収率９９％）。
【０１０７】
実施例６：１−アセチル−４−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝メチル）ピペラジンサクシネートの合成
【化８】
2018526365.tif 000020
１−アセチル−４−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝エチル）ピペラジン（２４．６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびコハク酸（１０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を含んだ２ｍＬのエッペンドルフチューブに、１滴のｔ−ブチルメチルエーテルおよび２つのステンレス鋼の粉砕球を添加し、Ｒｅｔｓｃｈ製ボールミルＭＭ４００を用いて３０Ｈｚ（３×１５分）の速度で４５分間粉砕した。得られた固体を減圧下で室温で乾燥させて、非晶質固体（２５ｍｇ）を得、これにイソブチルメチルケトン（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、得られた懸濁液を遠心分離した。このようにして得られた固体を減圧下で室温で乾燥させて、表題化合物を固体として得た（１５ｍｇ、収率４６％）。
【０１０８】
ＲＭＮ−１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ、）：８．２０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４４−７．３５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；４．６１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．７２（ｔ，Ｊ＝５．５，２Ｈ，ＣＨ２）；３．６７−３．５３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）；２．８４−２．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．７３−２．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．６５−２．５８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．５６（ｓ，４Ｈ）；２．０．９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．（図１８）
【０１０９】
実施例６はさらに、Ｘ線粉末回折（図１９）およびＤＳＣ（図２０）により特性決定した。
【０１１０】
あるいは、以下の手順を使用して、実施例６の化合物を調製することができる。
【０１１１】
１−アセチル−４−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝エチル）ピペラジン（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．３ｍＬ）溶液を含んだ、電磁撹拌器を装備したエッペンドルフチューブに、室温でコハク酸（１０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、沈殿物が観察された。得られた懸濁液を遠心分離（２５℃、１４０００ｒｐｍ、１０分間）して固体を単離した。ｔ−ブチルメチルエーテル（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を再び遠心分離した（２５℃、１４０００ｒｐｍ、１０分間）。回収された固体を減圧下で室温で乾燥させて、表題化合物を固体として得た（３６ｍｇ、収率９１％）。
【０１１２】
実施例７：１−アセチル−４−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝メチル）ピペラジンヒドロブロミドの合成
【化９】
2018526365.tif 000021
１−アセチル−４−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝エチル）ピペラジン（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のイソブチルメチルケトン（０．３ｍＬ）溶液を含んだ、電磁撹拌器を装備したエッペンドルフチューブに、ＨＢｒのＩＰＡ溶液（４８％  ＨＢｒ水溶液５０μｌおよびＩＰＡ０．５ｍＬ（０．０４ｍｏｌ）から調製した溶液５０μｌ）を室温で添加した。２時間撹拌した後、沈殿物が観察された。得られた懸濁液を遠心分離し、このようにして得られた固体を減圧下で室温で乾燥させて、表題化合物を結晶性固体として得た（１４ｍｇ、収率７９％）。
【０１１３】
ＲＭＮ−１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ、）：８．２４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４７−７．３７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；４．７０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；４．５９（ｓａ，１Ｈ，ＣＨ２）；４．１１（ｓａ，１Ｈ，ＣＨ２）；３．９６−３．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．７４−３．４９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．４９−３．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．２６−２．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．（図２１）
【０１１４】
実施例７はさらに、Ｘ線粉末回折（図２２）およびＤＳＣ（図２３）により特性決定した。
【０１１５】
あるいは、以下の手順を使用して、実施例７の化合物を調製することができる。
【０１１６】
１−アセチル−４−（｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝エチル）ピペラジン（４７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のイソブチルメチルケトン（０．７ｍＬ）溶液を含んだ、電磁撹拌器を装備したアッセイチューブに、ＨＢｒのイソプロパノール溶液（４８％  ＨＢｒ水溶液１５０μｌおよび１．５ｍＬのイソプロパノール（０．１３ｍｍｏｌ）から調製した溶液１４０μｌ）を室温で添加した。３時間撹拌した後、沈殿物は観察されなかった。したがって、溶液に前の化合物をシーディングすると、沈殿物が現れた。室温で２時間撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、イソブチルメチルケトン（０．５ｍＬ）で洗浄した。減圧下で室温で乾燥させた後、表題化合物を結晶性固体として得た（３７ｍｇ、収率６５％）。
【０１１７】
実施例８：熱力学的溶解度
ｐＨ７．４およびｐＨ２での熱力学的溶解度についての一般的プロトコルが記載されている。
○  Ａ）ｐＨ７．４における熱力学的溶解度
緩衝液
ｐＨ７．４のリン酸緩衝液（２５ｍＭ）を以下のように調製した。
２５ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ（１Ｌの水に対して、重量８．９６ｇ）の溶液を調製した。
２５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４（水１Ｌに対して、重量３．４ｇ）の溶液を調製した。
リン酸二ナトリウム溶液（８１２ｍＬ）およびリン酸カリウム（１８２ｍＬ）溶液を混合し、ｐＨが７．４になるように確認した。
【０１１８】
装置
−  精密化学てんびんＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＡＴ２０
−  化学てんびんＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＰＪ３００
−  液体クロマトグラフＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５
−  ＥｐｐｅｎｄｏｒｆのＳｔｉｒｒｅｒ  Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（２５℃、１２５０ｒｐｍ）
−  半微量電極を組み合わせたｐＨメーター。
【０１１９】
手順
試験物質
ＨＰＬＣバイアル中の約４ｍｇの化合物（二重で）を１ｍＬの緩衝液に溶解した。Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ  Ｃｏｍｆｏｒｔシステム内を２５℃で２４時間撹拌した後、熱力学的平衡を達成するために、溶液を３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。
【０１２０】
得られた上層をガラスピペットで回収し、ＨＰＬＣバイアルに移して、それら（１０μＬ）をＨＰＬＣ装置に直接注入した。
【０１２１】
標準物質
化合物全体の溶解度を保証するために、メタノール中で標準物質を形成した。標準較正物質の調製を以下に示す。
溶液Ａ：１ｍＬメタノール中４ｍｇ（４０００μｇ／ｍＬ）
溶液Ｂ：メタノールにより溶液Ａ０．５ｍＬを５ｍＬへ（４００μｇ／ｍＬ）
溶液Ｃ：メタノールにより溶液Ｂ１ｍＬを１０ｍＬへ（４０μｇ／ｍＬ）
溶液Ｄ：メタノールにより溶液Ｃ５ｍＬを５０ｍＬへ（４μｇ／ｍＬ）
溶液Ｅ：メタノールにより溶液Ｄ４ｍＬを１０ｍＬへ（１．６μｇ／ｍＬ）
【０１２２】
検量線は、より希釈された標準物質から始めて、標準物質１０μＬの注入により作成した。汚染の有無を確認するために、ブランクも注入した。
【０１２３】
１０μｌの試験物質を二重に注入し、平均ピーク面積を検量線に補間した（以下の表の実施例参照）。
【０１２４】
クロマトグラフィ条件
・カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（または同様のもの）２．５μｍ  ４．６×５０ｍｍ
・温度：３５℃
・移動相：ＡＣＮ／重炭酸アンモニウム  １０ｍＭ
・勾配：０〜３．５分：１５％ＡＣＮ〜９５％ＡＣＮ
３．５〜５分：９５％ＡＣＮ
５〜６分：９５〜１５％ＡＣＮ
６〜８分：１５％ＡＣＮ
・流速：１．５ｍｌ／分
・検出：最大ＵＶ波長付近
【０１２５】
○  Ｂ）ｐＨ２における熱力学的溶解度
先の同じ手順を、緩衝液の代わりに０．０１ＮのＨＣｌを用いて行った。
【０１２６】
８．１  実施例１の熱力学的溶解度
記載されたプロトコルによれば、実施例１は完全に溶解したため、溶解度は４０００μｇ／ｍＬより高かった（ｐＨ＝７．４）（第５表および第６表参照）。
【表１２】
2018526365.tif 000022
【表１３】
2018526365.tif 000023
【０１２７】
８．２  実施例２の熱力学的溶解度
記載されたプロトコルによれば、実施例２は完全に溶解したため、溶解度は４０００μｇ／ｍＬより高かった（ｐＨ＝７．４）（第７表および第８表参照）。
【表１４】
2018526365.tif 000024
【表１５】
2018526365.tif 000025
【０１２８】
実施例９：薬物動態学的パラメーターＣｍａｘおよびＡＵＣ
実施例１および２の薬物動態を以下のプロトコルを使用して試験した。
【０１２９】
動物
Ｈａｒｌａｎにより供給される２５０〜３００ｇ（±２０）のオスウィスターラットを使用した。研究の間、水および餌が適宜利用可能であった。
【０１３０】
材料
【表１６】
2018526365.tif 000026
【０１３１】
投与および試料採取
２匹のラット（Ｒ１およびＲ２）を薬物動態学的経口試験に使用した。
単回用量の試験化合物を０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１ｍｇ／ｍｌ）中で強制経口投与［遊離塩基（実施例０）として１０ｍｇ／ｋｇ］によって投与した。各ラットから、連続血液試料を１５分および３０分、１時間、２時間、３時間、５時間、７時間および２４時間時点で収集した。
【０１３２】
伏在静脈からヘパリン化チューブに血液を採取した。血漿は４℃、２２８０ｘｇで１０分間の血液遠心分離によって得られ、分析まで−８０℃に保たれた。
【０１３３】
試料処理
血漿試料中の試験化合物濃度は、１０点検量線を用いた最小二乗線形回帰によって決定した。検量線は、１ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯ希釈標準溶液からのブランク血漿中で準備した。
【０１３４】
分析日に試料を室温で解凍した。アセトニトリル（１：４．３；ｖ／ｖ）による試料および較正標準の血漿タンパク質の沈殿後、混合物をボルテックスし、遠心分離（４℃、１６０９０ｘｇで１０分間）した。最後に、得られた上清のアリコートを分析前に水で１／１０に希釈した（０．１％ギ酸）。
【０１３５】
分析方法
試験化合物の血漿濃度は、以下の方法により高速液体クロマトグラフィ−三連四重極型質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって決定した。
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｔ３カラム（２．１×１００ｍｍ、３μｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
移動相：Ａ：０．０１５５％  ギ酸水溶液
Ｂ：０．０１５５％  ギ酸アセトニトリル
オートサンプラー洗浄：溶媒１：アセトニトリル
溶媒２：５％アセトニトリル＋９５％水
【０１３６】
薬物動態解析
標準薬物動態学的パラメーター、例えば、曲線下面積（ＡＵＣ）、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）、ピーク濃度までの時間（ｔｍａｘ）、経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）、総血漿クリアランス（Ｃｌ）、定常状態における分布容積（Ｖｓｓ）、平均滞留時間（ＭＲＴ）、および終末相半減期（ｔ１／２）は、血漿濃度−時間曲線のノンコンパートメント解析により決定した（Ｐｈｏｅｎｉｘ  ｖ．６．２．１．５１、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、カリフォルニア州）。
【０１３７】
９．１  実施例１の薬物動態学的パラメーター
【表１７】
2018526365.tif 000027
【表１８】
2018526365.tif 000028
【０１３８】
したがって、次のように結論づけることができる。
−  ラットへの１０ｍｇ／ｋｇの経口投与後、実施例１は、投与後０．６時間で約１０００ｎｇ／ｍｌのピーク血漿濃度を達成し（第９表）、良好な経口バイオアベイラビリティ（６０％）を示す（第１０表）。
−  終末相半減期は非常に短い（１時間未満）。この終末相半減期は、高い血漿クリアランス（７０％の肝血流量）に関連する。
−  実施例１は、体内の総水分量より高い分布量を示している（１．２対０．６ｌ／ｋｇ）。この結果は、実施例１が細胞膜を通過することができ、かつ／または組織成分に対して親和性を有することを示唆している。
【０１３９】
分布量が体内の総水分量よりも多い場合、化合物が広く分布しており、良好な治療標的曝露が期待できると考えられる。
【０１４０】
９．２  実施例２の薬物動態学的パラメーター
【表１９】
2018526365.tif 000029
【表２０】
2018526365.tif 000030
【０１４１】
したがって、次のように結論づけることができる。
−  ラットへの１０ｍｇ／ｋｇの経口投与後、実施例２は、投与後０．４時間で約１２１３ｎｇ／ｍｌのピーク血漿濃度を達成した（第１１表）。
−  終末相半減期は中程度である（１．５時間）（第１２表）。
【０１４２】
ピーク血漿濃度には投与後０．６３時間（実施例１）および０．３８時間（実施例２）で達成し、これは速い吸収を示唆し、したがって、迅速な作用の開始が期待できる。
【０１４３】
化合物の望ましい活性を保証するためには、高曝露が好ましい。１０ｍｇ／ｋｇ投与後、曲線下面積（ＡＵＣ）は、約２６００ｎｇ・ｈ／ｍｌ（実施例１）および約２０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ（実施例２）の経口曝露となり、この値は十分に高いと考えることができる。
【０１４４】
バイオアベイラビリティ（Ｆ）は、未変化の体循環に到達した用量の割合である。見出された良好な値（実施例１の場合は６０％、実施例２の場合は４５％）は、十分高い曝露を引き起こすと考えられ、また低いバイオアベイラビリティを有する化合物についての血中濃度の高い患者間変動のリスクを回避するのにも有効である。
【図１】
2018526365.tif 000031
【図２】
2018526365.tif 000032
【図３】
2018526365.tif 000033
【図４】
2018526365.tif 000034
【図５】
2018526365.tif 000035
【図６】
2018526365.tif 000036
【図７】
2018526365.tif 000037
【図８】
2018526365.tif 000038
【図９】
2018526365.tif 000039
【図１０】
2018526365.tif 000040
【図１１】
2018526365.tif 000041
【図１２】
2018526365.tif 000042
【図１３】
2018526365.tif 000043
【図１４】
2018526365.tif 000044
【図１５】
2018526365.tif 000045
【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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