(57)【要約】本開示は、式Ｉで示される化合物（それらの塩を含む）、ならびに前記化合物を使用する組成物および方法を提供する。前記化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する活性を有し、ＨＣＶ感染を治療する際に有用でありうる。2018509401.tif 000126
2018509401.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2018509401.tif 000118
Ｉ
［式中：
Ｒ１は、アルキルであり；
Ｒ２は、ハロであり；
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり；
Ｒ４は、
【化２】
2018509401.tif 000119
または［１．１．１］ビシクロペンタニルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、シアノであり；
Ａｒ１は、１個のＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）で置換され、さらにシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルであり；そして
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはイミダゾピリジニルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、フルオロであり；
Ｒ３が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり；
Ｒ４が、
【化３】
2018509401.tif 000120
または［１．１．１］ビシクロペンタニルであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、シアノであり；
Ａｒ１が、１個のＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）で置換され、さらにシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルであり；そして
Ａｒ２が、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはイミダゾピリジニルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３が、重水素化アルキルまたは重水素化アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、シアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１が、１個のＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）で置換され、さらにシアノ、ハロ、重水素化アルキル、および重水素化アルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が、１個のＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）で置換され、さらに１個の重水素化アルコキシ基で置換されたフェニルまたはピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ２が、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはイミダゾピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
【化４】
2018509401.tif 000121
【化５】
2018509401.tif 000122
【化６】
2018509401.tif 000123
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
【化７】
2018509401.tif 000124
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
【化８】
2018509401.tif 000125
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項１２】
治療上の有効量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを特徴とする、Ｃ型肝炎の感染の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
本出願は、出典明示によりその全体が取り込まれる２０１５年２月２３日提出の特許仮出願ＵＳＳＮ６２／１１９，５５０に対する利益を請求するものである。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、一般に、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する活性を有する式Ｉに示される新規な化合物（それらの塩を含む）に関し、ＨＣＶへの感染に対して有用である。本開示はまた、これらの化合物を使用する組成物および方法に関する。
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界で推定１．７億人に感染している主要なヒト病原体であり、その数はヒト免疫不全ウイルス１型の感染者のおよそ５倍である。これらのＨＣＶに感染した人々の多くは、肝硬変および肝細胞癌を含む深刻な進行性肝臓疾患を発症する（Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52）。
【０００４】
ＨＣＶは、プラス鎖ＲＮＡウイルスである。推定されるアミノ酸配列の比較および５’非翻訳領域における広範囲の類似性に基づいて、ＨＣＶは、フラビウイルス科の１つの属として分類されている。フラビウイルス科の全てのメンバーは、単一の途切れないオープンリーディングフレームの翻訳により全ての公知のウイルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含有する外被ビリオンを有する。
【０００５】
ＨＣＶゲノム全体を通してそのヌクレオチドおよびコードされるアミノ酸配列内で多くの異種性が見出されている。少なくとも６つの主要な遺伝子型が特徴付けられ、５０以上のサブタイプが発表されている。ＨＣＶの主な遺伝子型は、世界中で分布が異なり、ＨＣＶの遺伝学的異種性の臨床的意義は、病理発生および治療における遺伝子型の効果の可能性についての多くの研究がなされているにもかからず理解されていない。
【０００６】
一本鎖ＨＣＶのＲＮＡゲノムは、約９５００ヌクレオチド長であり、約３０００アミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。感染した細胞において、このポリタンパク質は、複数部位 by 細胞およびウイルスのプロテアーゼにより複数部位で切断されて、構造および非構造（ＮＳ）タンパク質を生じる。ＨＣＶの場合、成熟非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）は、２種類のウイルスのプロテアーゼによって生成される。１つは、金属プロテアーゼであると考えられ、ＮＳ２−ＮＳ３接合部で切断し；２つ目は、ＮＳ３のＮ末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼ（ＮＳ３プロテアーゼとも称される）であり、シスにおけるＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断部位、およびトランスにおける残りのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位の両方でのＮＳ３の下流での全ての後の切断を介在する。該ＮＳ４Ａタンパク質は、複数の機能を供するようであり、ＮＳ３プロテアーゼの補助因子として作用し、おそらく、ＮＳ３および他のウイルスレプリカーゼ構成成分の膜局在を補助している。ＮＳ３タンパク質のＮＳ４Ａとの複合体の形成は、全ての部位でのタンパク質分解効率を高めるプロセス事象に必要であろう。ＮＳ３タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性を示す。ＮＳ５Ｂ（ＨＣＶポリメラーゼとも称される）は、ＨＣＶ複製に関連するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質は、"Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides"(Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492; および Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242.)に記載されている。
【０００７】
近年、最も有効なＨＣＶ治療は、アルファ−インターフェロンおよびリバビリンの組み合わせを用いており、４０％の患者に持続的な効果をもたらしている（Poynard, T. et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432）。最近の臨床結果では、ペグ化アルファ−インターフェロンが、単一療法として修飾されていないアルファ−インターフェロンより優れていることが示されている（Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672）。しかしながら、ペグ化アルファインターフェロンおよびリバビリンの組み合わせについて実験的な治療計画を伴っていても、患者の大半は、ウイルス負荷の持続的な減少を有さない。よって、ＨＣＶ感染の治療のための有効な治療方法を開発させるための明らかに重要な必要性が存在している。
【０００８】
ＨＣＶ−７９６（ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害剤）は、患者のＨＣＶ ＲＮＡレベルを減少させる能力を示した。ウイルスのＲＮＡレベルは一時的に減少し、当該化合物を単一薬剤として治療した場合に投薬中にリバウンドしたが、インターフェロンおよびリバビリンの一形態である標準療法と組み合わせるとより強固にレベルが減少した。この化合物の開発は、併用計画の投薬の持続中に観察された肝臓毒性により中止された。
【０００９】
本発明は、技術的な利点（例えば、本化合物が新規であり、Ｃ型肝炎に対して有効である）を提供する。また、本化合物は、医薬用途の利点（例えば、１つまたはそれ以上のこれらの作用メカニズム、結合性、阻害能、標的選択性、溶解性、安全性プロフィール、またはバイオアベイラビリティに関する）を提供する。
【発明の概要】
【００１０】
発明の説明
１つの態様において、本発明は、式Ｉ
【化１】
2018509401.tif 000003
Ｉ
［式中：
Ｒ１は、アルキルであり；
Ｒ２は、ハロであり；
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり；
Ｒ４は、
【化２】
2018509401.tif 000004
または［１．１．１］ビシクロペンタニルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、アルキルまたはシアノであり；
Ａｒ１は、１個のＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）で置換され、さらにシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルであり；そして
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはイミダゾピリジニルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１１】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、フルオロであり；
Ｒ３が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり；
Ｒ４が、
【化３】
2018509401.tif 000005
または［１．１．１］ビシクロペンタニルであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、シアノであり；
Ａｒ１が、１個のＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）で置換され、さらにシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルであり；そして
Ａｒ２が、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはイミダゾピリジニルである化合物
またはその医薬的に許容される塩である。
【００１２】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、アルキルまたはアルコキシが、重水素化されているものである。
【００１３】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１が、メチルである。
【００１４】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ２が、フルオロであるものである
【００１５】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ３が、アルキルまたはハロアルキルである。
【００１６】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ３が、重水素化アルキルまたは重水素化アルコキシである。
【００１７】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ６が、シアノである。
【００１８】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ４が、
【化４】
2018509401.tif 000006
または［１．１．１］ビシクロペンタニルであり、そしてＲ６が、シアノである、
【００１９】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ａｒ１が、１個のＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）で置換され、さらにシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルである。
【００２０】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ａｒ１が、１個のＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）で置換され、さらにシアノ、ハロ、重水素化アルキル、および重水素化アルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルである。
【００２１】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ａｒ１が、１個のＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ５）および１個の重水素化アルコキシ置換基で置換されたフェニルまたはピリジニルである。
【００２２】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ａｒ２が、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはイミダゾピリジニルである。
【００２３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａｒ１およびＡｒ２を含む変数の範囲は、他の変数の場合の範囲とは独立して用いることができる。
【００２４】
特に断りがなければ、これらの用語は、下記の意味を有する。「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。「アルキル」は、１〜６個の炭素から構成される直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する２〜６個の炭素から構成される直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素から構成される単環式環系を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換アルキル部分を有する他の用語には、アルキル部分について１〜６個の炭素原子から構成される直鎖および分岐鎖異性体が含まれる。「ハロ」には、ハロで定義される置換基においてモノハロ置換からベルハロ置換の全てのハロゲン置換された異性体が含まれ、例えば、「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」、「ハロフェニル」、「ハロフェノキシ」が挙げられる。エチレンは、エタンジイルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−を意味し；プロピレンは、プロパンジイルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を意味し；ブチレンは、ブタンジイルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を意味し；ペンチレンは、ペンタンジイルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を意味する。「アリール」は、６〜１２個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭化水素基、または環の１つもしくは両方がフェニル基である二環式縮合環基を意味する。二環縮合環基は、４〜６員芳香族または非芳香族炭素環に縮合されたフェニル基からなる。アリール基の代表的な例としては、以下に限定されないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１−５個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式または８〜１１員二環式芳香族環基を意味する。括弧書きおよび複数の括弧書きの用語は、当業者に対して結合関係を明確にすることが意図される。例えば、（（Ｒ）アルキル）などの用語は、置換基Ｒでさらに置換されたアルキル基を意味する。
【００２５】
本発明には、化合物の全ての医薬的に許容される塩形態が含まれる。医薬的に許容される塩は、対イオンが当該化合物の生理学的活性または毒性にほとんど貢献せず、それ自体薬理学的同等物として機能しないものである。これらの塩は、市販品として入手可能な試薬を用いる一般的な有機化学的技術に従って調製することができる。アニオン塩形態には、酢酸塩、アシストラート、ベシル酸塩、臭化物塩、カンシル酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシナホ酸塩が含まれる。カチオン塩形態には、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が含まれる。
【００２６】
本化合物は、不斉炭素原子を有しうる。本発明には、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む全ての立体異性体型、ならびにラセミ体などの立体異性体の混合物が含まれる。立体異性体は、当技術分野で周知の方法を用いて調製することができる。化合物および関連する中間体化合物の立体異性体混合物は、当該技術分野で一般に公知な方法によって各異性体に分離することができる。下記のスキームおよび表における分子構造の描写中のくさび形およびハッシュ状の使用は、相対立体化学を示すことのみが意図されるものであり、絶対立体化学の表記を意味するものとして解釈されるべきではない。
【００２７】
本発明は、本化合物に生じる原子の全ての同位体が含まれるものとされる。同位体には、同一原子番号であるが、異なる質量数を有するこれらの原子が含まれる。一般的な例であって、限定されるものではないが、水素の同位体には、重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、他で用いられる標識されていない試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて、当業者に公知の従来技術または本明細書に記載の方法と同様の方法によって調製することができる。このような化合物は、例えば、生物学的活性を調べる際の標準物質および試薬などの様々な潜在的な用途を有しうるものである。安定な同位体の場合、このような化合物は、好ましくは、生物学的、薬理学的、または薬物動態的特性を改変する可能性を有しうるものである。
【００２８】
治療のための医薬組成物および方法
前記化合物は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂに対する活性を示し、ＨＣＶおよびＨＣＶ感染の治療時に有用でありうる。それゆえ、本発明の別の態様は、化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
【００２９】
別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物をさらに含む組成物である。
【００３０】
別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである組成物である。本発明の別の態様においては、インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、インターフェロンラムダ、およびリンパ芽球様インターフェロンタウから選択されるものである。
【００３１】
別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、サイクロスポリンである組成物である。本発明の別の態様においては、サイクロスポリンが、サイクロスポリンＡである。
【００３２】
別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン ５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選択されるものである組成物である。
【００３３】
別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、ＨＣＶ金属プロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ出芽、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染の治療のためのヌクレオシド類似体から選択される標的の機能を阻害するのに有効である組成物である。
【００３４】
別の態様において、本発明は、化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、インターフェロン、およびリバビリンを含む組成物である。
【００３５】
別の態様において、本発明は、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害する方法であって、ＨＣＶレプリコンを化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする方法である。
【００３６】
別の態様において、本発明は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害する方法であって、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質を化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする方法である。
【００３７】
別の態様において、本発明は、患者におけるＨＣＶ感染の治療方法であって、前記患者に、治療上の有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法である。別の実施態様において、前記化合物が、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害するのに有効である。別の実施態様において、前記化合物が、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害するのに有効である。
【００３８】
別の態様において、本発明は、患者におけるＨＣＶ感染の治療方法であって、前記患者に、治療上の有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩を、抗ＨＣＶ活性を有する別の化合物と組み合わせて（前、後、または同時に）投与することを特徴とする方法である。
【００３９】
別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである方法である。
【００４０】
別の態様において、本発明は、インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、インターフェロンラムダ、およびリンパ芽球様インターフェロンタウから選択されるものである方法である。
【００４１】
別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、サイクロスポリンである方法である。
【００４２】
別の態様において、本発明は、サイクロスポリンが、サイクロスポリンＡである方法である。
【００４３】
別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン ５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択されるものである方法である。
【００４４】
別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶ金属プロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ出芽、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染の治療のためのヌクレオシド類似体からなる群から選択される標的の機能を阻害するのに有効である方法である。
【００４５】
別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質以外のＨＣＶ生活環における標的の機能を阻害するのに有効であるものである方法である。
【００４６】
「治療上有効な」は、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における熟練家によって理解されるような有意義な利益を供するのに必要とされる薬剤の量を意味する。
【００４７】
「患者」は、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における熟練家によって理解されるようなＨＣＶウイルスに関連し、治療に適するヒトを意味する。
【００４８】
「治療」、「療法」、「計画」、「ＨＣＶ感染」および関連する用語は、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における熟練家によって理解されるように用いられる。
【００４９】
本発明の化合物は、一般に、治療上の有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体から構成される医薬組成物として付与され、従来の賦形剤を含有していてもよい。医薬的に許容される担体は、許容可能な安全性プロフィールを有する一般に公知な担体である。組成物には、例えば、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、および散剤、ならびに液体懸濁液、シロップ、エリキシル剤、および溶液を含む全ての一般的な固形および液体形態が包含される。組成物は、一般的な製剤化技術を用いて調製され、従来の賦形剤（例えば、結合剤および湿潤剤）およびベヒクル（例えば、水およびアルコール）は、一般に、組成物に用いられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 1985を参照のこと。
【００５０】
固形組成物は、通常、用量単位で製剤化され、１投薬あたり約１〜１０００ｍｇの活性成分を供する組成物が好ましい。用量の例は、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇである。一般に、他の薬剤は、臨床で用いられるクラスの薬剤と同様の単位範囲で存在する。典型的には、０．２５−１０００ｍｇ／単位である。
【００５１】
液体組成物は、通常、用量単位範囲である。一般に、液体組成物は、１−１００ｍｇ／ｍＬの単位用量範囲である。用量の例は、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。一般に、他の薬剤は、臨床的に用いられるクラスの薬剤と同様の単位範囲で存在する。典型的には、１−１００ｍｇ／ｍＬである。
【００５２】
本発明には、全ての従来の投与様式が包含され；経口および非経口方法が好ましい。一般に、投薬計画は、臨床で用いられる他の薬剤と同様である。典型的には、１日用量は、１日あたり１−１００ｍｇ／ｋｇ体重である。一般的に、多くの化合物が経口で必要とされ、非経口で必要とされる化合物は少ない。しかしながら、具体的な投薬計画は、妥当な医学的判断を用いて医師によって決定される。
【００５３】
本発明にはまた、化合物が併用療法で付与される方法が包含される。すなわち、化合物は、肝炎およびＨＣＶ感染の治療に有用な他の薬剤と組み合わせるが、別々に用いることができる。これらの併用方法において、化合物は、一般に、他の薬剤と組み合わせて、１日あたり１−１００ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で付与される。他の薬剤は、治療上用いられる量で付与される。しかしながら、具体的な投薬計画は、妥当な医学的判断を用いて医師によって決定される。
【００５４】
組成物および方法に適する化合物の例が表１に記載される。
表１
【表１】
2018509401.tif 000007
2018509401.tif 000008
2018509401.tif 000009
2018509401.tif 000010
2018509401.tif 000011
2018509401.tif 000012
【００５５】
合成方法
前記化合物は、下記に記載される方法を含む当該技術分野で周知の方法によって調製されうる。試薬および中間体化合物は、当該技術分野で公知である。他の試薬および中間体化合物は、市販品として入手可能な物質を用いて、当該技術分野で周知の方法によって調製することができる。化合物の合成を記載するために用いられる変数（例えば、数字が付けられた「Ｒ」基）は、調製方法を示すことのみを意図するものであって、特許請求の範囲または明細書の他の項目で用いられる変数と混同されるべきではない。スキーム内で用いられる略語は、一般に当該技術分野で用いられる慣例に従っている。
【００５６】
スキームで用いる略語は、概ね、当該技術分野の慣例に従う。
本明細書および実施例で用いる化学的略語は、以下のように定義する：ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドについて「ＮａＨＭＤＳ」；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドについて「ＤＭＦ」；メタノールについて「ＭｅＯＨ」；Ｎ−ブロモコハク酸イミドについて「ＮＢＳ」；アリールについて「Ａｒ」；トリフルオロ酢酸について「ＴＦＡ」；水素化アルミニウムリチウムについて「ＬＡＨ」；ジメチルスルホキシドについて「ＤＭＳＯ」；時間について「ｈｒ」；室温について「ｒｔ」または「ＲＴ」、および保持時間について「Ｒｔ」（文脈で示す）；分について「ｍｉｎ」；酢酸エチルについて「ＥｔＯＡｃ」；テトラヒドロフランについて「ＴＨＦ」；エチレンジアミンテトラ酢酸について「ＥＤＴＡ」；ジエチルエーテルについて「Ｅｔ２Ｏ」；４−ジメチルアミノピリジンについて「ＤＭＡＰ」；１，２−ジクロロエタンについて「ＤＣＥ」；アセトニトリルについて「ＡＣＮ」；１，２−ジメトキシエタンについて「ＤＭＥ」；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物について「ＨＯＢｔ」；ジイソプロピルエチルアミンについて「ＤＩＥＡ」；トリエチルアミンについて「ＴＥＡ」；ジクロロメタンについて「ＤＣＭ」
【００５７】
本明細書で用いられる略語は下記のとおりに定義される：１回について「１ｘ」、２回について「２ｘ」、３回について「３ｘ」、摂氏温度について「℃」、当量について「ｅｑ」、グラムについて「ｇ」、ミリグラムについて「ｍｇ」、リットルについて「Ｌ」、ミリリットルについて「ｍＬ」、マイクロリットルについて「μＬ」、正常について「Ｎ」、モラーについて「Ｍ」、ミリモルについて「ｍｍｏｌ」、分について「ｍｉｎ」、時間について「ｈｒ」、雰囲気について「ａｔｍ」、ポンド毎平方インチについて「ｐｓｉ」、濃縮について「ｃｏｎｃ．」、飽和について「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」、分子量について「ＭＷ」、融点について「ｍｐ」、エナンチオマー過剰について「ｅｅ」、質量分析について「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」、エレクトロスプレーイオン化質量分析について「ＥＳＩ」、高分解能について「ＨＲ」、高分解能質量分析について「ＨＲＭＳ」、液体クロマトグラフィー質量分析について「ＬＣＭＳ」、高速液体クロマトグラフィーについて「ＨＰＬＣ」、逆相ＨＰＬＣについて「ＲＰ ＨＰＬＣ」、薄層クロマトグラフィーについて「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」、核磁気共鳴分光法について「ＮＭＲ」、プロトンについて「１Ｈ」、デルタについて「δ」、一重項について「ｓ」、二重項について「ｄ」、三重項について「ｔ」、四重項について「ｑ」、多重項について「ｍ」、広域項について「ｂｒ」、ヘルツについて「Ｈｚ」、ならびに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当業者に慣用的な立体化学表記である。
【００５８】
スキーム１．
【化５】
2018509401.tif 000013
スキーム２．
【化６】
2018509401.tif 000014
スキーム３．
【化７】
2018509401.tif 000015
スキーム４．
【化８】
2018509401.tif 000016
スキーム５．
【化９】
2018509401.tif 000017
スキーム６．
【化１０】
2018509401.tif 000018
スキーム７．
【化１１】
2018509401.tif 000019
【００５９】
中間体の製造
２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの製造
【化１２】
2018509401.tif 000020
乾燥させた密封チューブに、６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．０ｇ，２．４６２ｍｍｏｌ）、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４７３ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．８８４ｍＬ，１２．３１ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ）を入れた。反応混合液を脱気し、窒素を再充填し、続いて室温で２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−プロピル−１，１’ビフェニル（０．１３２ｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１１３ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を加えた。テフロンスクリューキャップを堅く締め、該反応混合物を１１０℃で終夜攪拌した。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該混合物を室温に冷まし、セライトのパッドに通して濾過し、続いてセライトパッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して（４０ｇのシリカカラムを、溶離液として石油エーテル中の１７％ ＥｔＯＡｃを使用）、所望化合物をオフホワイト色の固形物として得た。収率：１７０ｍｇ（１６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl): δ 1.37 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 2.97 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 4.42 (q, J=8.4 Hz, 2 H), 4.50 - 4.59 (m, 1 H), 5.74 (bs, 1H), 7.13 - 7.21 (m, 3 H), 7.41 (s, 1 H), 7.83 (dd, J=9.04, 5.2 Hz, 2 H). LCMS (ES+) m/z = 426.2 (M+H)，カラム−Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ）１．７μｍ、緩衝液：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ５（ＨＣＯＯＨで調整）、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ（保持時間）分：１．１２、波長：２２０ｎｍ
時間             ％Ａ              ％Ｂ  
0.0              95                5
1.1              5                 95
1.7              5                 95
（全分取ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣグラジエント時間（分））
【００６０】
２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの製造
【化１３】
2018509401.tif 000021
トリクロロボラン（トルエン中で１．０Ｍ）（１．１９９ｍＬ，１．１９９ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１７０ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。反応混合液を０℃で１５分間攪拌した。完了後（ＴＬＣによりモニター）、該反応混合物を氷水に入れ、１０分間攪拌し、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬｘ３）。ＤＣＭ層を合わせて、食塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテルでトリチュレートし、濾過して、該生成物をオフホワイト色の固形物として得た。収率：１３０ｍｇ（８５％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.03 (d, J=4.91 Hz, 3 H) 4.51 (q, J=7.96 Hz, 2 H) 5.61 (s, 1 H), 5.83 (bs, 1H), 7.10 (s, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 2 H) 7.40 (s, 1 H) 7.89 - 8.00 (m, 2 H).  LCMS (ES+) m/z = 384.1 (M+H), カラム−Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ）１．７μｍ、緩衝液：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ５（ＨＣＯＯＨで調整）、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ分：０．９５、波長：２２０ｎｍ．
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【００６１】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）ベンゾフラン−５−イル トリフルオロメタンスルホネートの製造
【化１４】
2018509401.tif 000022
ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＡＰ（３８．２ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）、続いて１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１３４ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌し、得られた反応混合物を水中に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１２ｇのシリカカラム（石油エーテル中の２６％ ＥｔＯＡｃを溶離液として使用）を用いてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、所望化合物を白色の固形物として得た。収率：１３５ｍｇ（８４％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.01 (d, J=4.9 Hz, 3 H), 4.51 (q, J=7.8 Hz, 2 H), 5.77( bs, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 3 H), 7.82 - 7.92 (m, 3 H). LCMS (ES+) m/z = 516.2 (M+H)，カラム−Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ）１．７μｍ、緩衝液：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ５（ＨＣＯＯＨで調整）、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ分：１．１４、波長：２２０ｎｍ．
時間              ％Ａ              ％Ｂ
0.0               95                5
1.1               5                 95
1.7               5                 95
【００６２】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾエートの製造
【化１５】
2018509401.tif 000023
２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル トリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）、（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（４７．４ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２６ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）を密封チューブに加えた。反応混合液をＮ２で脱気および再充填し、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２．４２ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。該管のテフロンスクリューキャップを堅く締め、該反応混合物を１１０℃に加熱し、これを終夜攪拌した。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該混合物を室温に冷まし、セライトのパッドに通して濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡ（５０ｍｌ）で洗浄した。該溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して（４０ｇのシリカカラムを、溶離液として石油エーテル中の２８％ ＥｔＯＡｃを用いて使用）、所望化合物を白色の固形物として得た。収率：１００ｍｇ（９５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.61 (s, 9 H), 3.01 (d, J=4.9 Hz, 3 H), 4.31 (q, J=8.0 Hz, 2 H), 5.83 (br. s., 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 3 H), 7.48 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H) 7.89 - 7.96 (m, 2 H), 7.98 - 8.04 (m, 1 H), 8.14 (t, J=1.5 Hz, 1 H). LCMS (ES+) m/z = 544.3 (M+H), カラム−Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ）１．７μｍ、緩衝液：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ５（ＨＣＯＯＨで調整）、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ分：１．２４、波長：２２０ｎｍ．
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【００６３】
３−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸の製造
【化１６】
2018509401.tif 000024
０℃でＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾエート（８０ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、ＴＦＡ（０．２２７ｍＬ，２．９４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を室温で２時間（＝時間）攪拌させた。完了後、該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテルでトリチュレートして、該生成物を白色の固形物として得た。収率：７０ｍｇ（９７％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.83 (d, J=4.6 Hz, 3 H), 4.89 (q, J=8.8 Hz, 2 H), 7.33 - 7.44 (m, 2 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 7.73 - 7.80 (m, 1 H), 7.92 - 8.02 (m, 3 H), 8.12 (t, J=1.5 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 13.12 (bs, 1H). LCMS (ES+) m/z = 488.3 (M+H), カラム−Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ）１．７μｍ、緩衝液：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ５（ＨＣＯＯＨで調整）、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ分：０．８２、波長：２２０ｎｍ．
時間              ％Ａ              ％Ｂ
0.0               95                5
1.1               5                 95
1.7               5                 95
【００６４】
メチル ５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシベンゾエートの製造
【化１７】
2018509401.tif 000025
乾燥させた密封チューブに、Ｎ２雰囲気下で２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル トリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）、メチル ２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（６２．４ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８２ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を入れた。反応混合液をＮ２で脱気し、再充填し、室温でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１５．８５ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。該管のテフロンスクリューキャップを堅く締め、該反応混合物を１１０℃で終夜加熱して攪拌した。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該混合物を室温に冷まし、セライトのパッドに通して濾過し、該セライトパッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して（２４ｇのシリカカラムを、溶離液として石油エーテル中の４５％ ＥｔＯＡｃを用いて使用）、所望化合物を白色の固形物として得た。収率：９８ｍｇ（９５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.01 (d, J=4.9 Hz, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.30 (q, J=8.1 Hz, 2 H), 5.83 (bs, 1H),  7.05 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.67 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.92 (dd, J=9.0, 5.2 Hz, 2 H), 8.00 (d, J=2.38 Hz, 1 H). 19F NMR (376.6 MHz, CDCl3): δ: -73.54, -109.71. LCMS (ES+) m/z = 532.1 (M+H), カラム−Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ）１．７μｍ、緩衝液：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ５（ＨＣＯＯＨで調整）、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ分：１．０９、波長：２２０ｎｍ．
時間              ％Ａ              ％Ｂ
0.0               95                5
1.1               5                 95
1.7               5                 95
【００６５】
５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸の製造
【化１８】
2018509401.tif 000026
水酸化ナトリウム（水中で１．０Ｍ）（０．８４７ｍＬ，０．８４７ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル ５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシベンゾエート（９０ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）に加えた。室温で終夜攪拌し、該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、１．５Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ〜３まで酸性にし、１０分間攪拌した。該固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望化合物を白色の固形物として得た。収率：７３ｍｇ（８３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.83 (d, J=4.6 Hz, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.87 (q, J=8.8 Hz, 2 H) 7.21 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.32 - 7.44 (m, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.57 - 7.69 (m, 2 H), 7.82 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.92 - 8.02 (m, 2 H), 8.45 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 12.63 (bs, 1H). LCMS (ES+) m/z = 518.3 (M+H), カラム−Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ）１．７μｍ、緩衝液：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ５（ＨＣＯＯＨで調整）、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ  分：０．８０、波長：２２０ｎｍ．
時間              ％Ａ              ％Ｂ
0.0               95                5
1.1               5                 95
1.7               5                 95
【００６６】
ｔｅｒｔ−ブチル ２−フルオロ−５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾエートの製造
【化１９】
2018509401.tif 000027
周囲温度でゴム製セプタムで蓋をした密封チューブ内のジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中の２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル トリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（６８．８ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２６ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気と再充填し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２．４２ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。該密封チューブをテフロンスクリューキャップで堅く締め、該反応混合物を１１０℃に加熱し、同一温度を１６時間維持した。該反応混合物を周囲温度に冷まし、該混合物をセライトパッドに通して濾過し、続いてＥｔＯＡｃで洗浄し、該濾液を収集し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーにより精製して（２４ｇのシリカゲルカラムを、溶離液として石油エーテル中の３０％ ＥｔＯＡｃを用いて使用）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−フルオロ−５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾエートをオフホワイト色の固形物として得た。収率：７０ｍｇ（６４．２２％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。カラム−Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ）１．７μｍ、移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分。Ｒｔ：１．２２分、波長：２２０ｎｍ．
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【００６７】
２−フルオロ−５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロ エトキシ）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸の製造
【化２０】
2018509401.tif 000028
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．２８８ｍＬ，３．７４ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−フルオロ−５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾエート（７０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にゆっくり加えた。反応混合液を周囲温度に温め、５時間攪拌した。該反応の完了後、該混合物をロータリーエバポレーター内において減圧下で完全に濃縮し、該残渣を石油エーテルでトリチュレートして、２−フルオロ−５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸をオフホワイト色の固形物として得た。収率：６０ｍｇ（９５．２３％収率）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ）１．７μｍ、移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分。Ｒｔ：０．８０分、波長：２２０ｎｍ．
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【００６８】
５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチン酸の製造
【化２１】
2018509401.tif 000029
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−ヒドロキシニコチン酸（１０ｇ，７１．９ｍｍｏｌ）の攪拌氷冷溶液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の臭素（５．５６ｍＬ，１０８ｍｍｏｌ）を１時間かけてゆっくり加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌させた。該反応の完了後、該反応混合物を氷水（１．５Ｌ）にゆっくり加え、該混合物を１５分間攪拌した。該得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチン酸を白色の固形物として得た。収率：１０．５ｇ（６７．１７％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13.68 (bs, 1 H), 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 2.7 Hz, 1 H). ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  実測値＝２１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ）１．７μｍ、緩衝液：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分。Ｒｔ：０．３６分、波長：２２０ｎｍ．
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【００６９】
メチル ５−ブロモ−２−クロロニコチネートの製造
【化２２】
2018509401.tif 000030
ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）を、氷冷した５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチン酸（１０ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）に滴下漏斗に通してゆっくり加えた。反応混合液を９５℃に加熱し、同一温度で１６時間攪拌した。室温に冷まし、該反応混合物を減圧下で濃縮してＰＯＣｌ３を除去した。該残渣にトルエン（１００ｍｌ）を加え、該混合物を減圧下で蒸発させて、残ったＰＯＣｌ３を除去した。該得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、冷ました。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を、窒素下で該混合物に滴下漏斗に通してゆっくり加えた。次いで、生じた混合物を室温で２時間攪拌させた。該反応の完了後、該反応混合物を減圧下で濃縮した。そして、得られた残渣を水で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍｌｘ３）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ カラムクロマトグラフィーにより精製して（４０ｇのシリカゲルカラムを、溶離液として石油エーテル中の７％ ＥｔＯＡｃを用いて使用）、メチル ５−ブロモ−２−クロロニコチネートを白色の固形物として得た。収率：８．５ｇ（７４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3H).ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  実測値＝２５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ）１．７μｍ、緩衝液：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分。Ｒｔ：０．８６分、波長：２２０ｎｍ．
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【００７０】
メチル ５−ブロモ−２−メトキシニコチネートの製造
【化２３】
2018509401.tif 000031
窒素雰囲気下において周囲温度でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル ５−ブロモ−２−クロロニコチネート（４．０ｇ，１５．９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中で３０％）（２８．８ｇ，１６０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後、該反応混合物を室温で３時間攪拌した。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該反応混合物を水で希釈し、該生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、純粋なメチル ５−ブロモ−２−メトキシニコチネートを白色の固形物として得た。収率：２．２ｇ（５６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (s, 3H). ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  実測値＝２４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ）１．７ｕｍ、緩衝液：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分。Ｒｔ：０．８５分、波長：２２０ｎｍ．
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【００７１】
メチル ２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチネートの製造
【化２４】
2018509401.tif 000032
窒素雰囲気下において周囲温度でゴム製セプタムで蓋をした密封チューブ内の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のメチル ５−ブロモ−２−メトキシニコチネート（１．９ｇ，７．７２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．３５３ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５１６ｇ，１５．４４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気と再充填をし、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．６３１ｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。反応混合液を１００℃に加熱し、同一温度で３時間攪拌した。室温に冷まし、該反応の完了をＴＬＣにより確認した。反応混合液をセライトパッドに通して濾過し、これをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーにより精製して（４０ｇのシリカゲルカラムを、溶離液として石油エーテル中の２０％ ＥｔＯＡｃを用いて使用）、メチル ２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチネートを白色の固形物として得た。収率：１．５ｇ（６６．３７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.07 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.34 (s, 12H). ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝２９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ）１．７μｍ、緩衝液：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分。Ｒｔ：１．０７分、波長：２２０ｎｍ．
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【００７２】
メチル ５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチネートの製造
【化２５】
2018509401.tif 000033
室温でゴム製セプタムで蓋をした密封チューブ内のジオキサン（２０ｍＬ）／水（２．０ｍＬ）の混合液中の６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル トリフルオロメタンスルホネート（３００ｍｇ，０．６５０ｍｍｏｌ）、メチル ２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチネート（２１０ｍｇ，０．７１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４２４ｍｇ，１．３００ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気と再充填し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。反応混合液を１１０℃で１８時間攪拌した。室温に冷まし、該反応の完了をＴＬＣにより確認した。反応混合液をセライトパッドに通して濾過し、続いてこれをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して（２４ｇのシリカゲルカラムを、溶離液として石油エーテル中の４６％ ＥｔＯＡｃを用いて使用）、メチル ５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチネートを白色の固形物として得た。収率：２４０ｍｇ（７７．１７％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ）１．７μｍ、緩衝液：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分。Ｒｔ：１．１５分、波長：２２０ｎｍ．
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【００７３】
５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチン酸の製造
【化２６】
2018509401.tif 000034
水酸化ナトリウム溶液（水中で１．０Ｍ）（２．５０８ｍＬ，２．５０８ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（１５ｍＬ）／ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル ５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチネート（２４０ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いて該反応混合物を室温で１８時間攪拌した。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、氷冷条件下で１．５Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ〜３まで酸性にした。該混合物を５分間攪拌し、該固形物を濾過して、純粋な５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチン酸を白色の固形物として得た。収率：１９０ｍｇ（８２．３２％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ）、移動相Ａ：２％ ＭｅＣＮ−９８％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ、移動相Ｂ：９８％ ＭｅＣＮ−２％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ、流速：１．０ｍｌ／分、Ｒｔ：１．７８分、波長：２２０ｎｍ．
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                 0
1.7               0                   100
3.4               0                   100
【００７４】
６−（エトキシ−１，１，２，２，２−ｄ５）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの製造
【化２７】
2018509401.tif 000035
室温でアセトニトリル（３０ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、カルボン酸カリウム（１６１ｍｇ，１．１６５ｍｍｏｌ）、続いてヨードエタン−ｄ５（１４１ｍｇ，０．８７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１６時間攪拌した。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該反応混合物をブフナー漏斗に通して濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃおよび石油エーテルから再結晶化して、所望化合物をオフホワイト色の固形物として得た。収率：１７５ｍｇ（７９．９０％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３７７．４（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）、移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ：１．０９分、波長：２２０ｎｍ．
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【００７５】
６−（エトキシ−１，１，２，２，２−ｄ５）−２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの製造
【化２８】
2018509401.tif 000036
トリクロロボラン（ＤＣＭ中で１．０Ｍ）（１．５９４ｍＬ，１．５９４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６−（エトキシ−１，１，２，２，２−ｄ５）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合液を０℃で５分間攪拌させた。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該反応混合物を減圧下で濃縮して、揮発物を留去した。残渣を氷冷水で希釈し、５分間攪拌し、該得られた固形物を濾過し、真空下で乾燥させて、所望化合物を白色の固形物として得た。収率：１２０ｍｇ（９０．２２％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）、移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ：０．８８分、波長：２２０ｎｍ．
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【００７６】
６−（エトキシ−１，１，２，２，２−ｄ５）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル トリフルオロメタンスルホネートの製造
【化２９】
2018509401.tif 000037
ＤＭＡＰ（３６．５ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）、続いて１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１２８ｍｇ，０．３５９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（エトキシ−１，１，２，２，２−ｄ５）−２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。反応混合液を室温で１６時間攪拌した。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該反応混合物を水で希釈し、該生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍｌｘ３）。有機層を合わせて、飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して（２４ｇのシリカゲルカラムを、溶離液として石油エーテル中の２０％ ＥｔＯＡｃを用いて使用）、所望化合物を白色の固形物として得た。収率：８０ｍｇ（５７．５３％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分、Ｒｔ：２．４３分、波長：２２０ｎｍ．
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                 0
1.7               0                   100
3.0               0                   100
3.2               100                 0
【００７７】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−（エトキシ−１，１，２，２，２−ｄ５）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾエートの製造
【化３０】
2018509401.tif 000038
室温でゴム製セプタムで蓋をした密封チューブ内のジオキサン（１０ｍＬ）／水（１．０ｍＬ）中の６−（エトキシ−１，１，２，２，２−ｄ５）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル トリフルオロメタンスルホネート（７０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）、（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（４０．０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気と再充填し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．３４ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。反応混合液を１００℃に加熱し、同一温度で１６時間攪拌した。室温に冷まし、該反応の完了をＴＬＣにより確認した。反応混合液をセライトパッドに通して濾過し、これをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して（１２ｇのシリカゲルカラムを、溶離液として石油エーテル中の２４％ ＥｔＯＡｃを用いて使用）、所望化合物を白色の固形物として得た。収率：６５ｍｇ（８７．５７％）。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm = 8.19 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.01 - 7.99 (m, 1 H), 7.99 - 7.94 (m, 2 H), 7.72 - 7.70 (m, 2 H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 5.88 (bs, 1H), 3.03 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.63 (s, 9 H).ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）、移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ：１．３１分、波長：２２０ｎｍ．
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【００７８】
３−（６−（エトキシ−１，１，２，２，２−ｄ５）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸の製造
【化３１】
2018509401.tif 000039
氷水温度に冷却したＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−（エトキシ−１，１，２，２，２−ｄ５）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾエート（６５ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（０．４９６ｍＬ，６．４４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌させた。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該反応混合物を減圧下で完全に濃縮した。オフホワイト色の固形物として得られた該所望化合物を後の工程で使用した。収率：５０ｍｇ（８６．７７％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中の１０ｍＭ ギ酸アンモニウム、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分、Ｒｔ：１．９１分、波長：２２０ｎｍ．
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                 0
1.7               0                   100
3.4               0                   100
【００７９】
６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの製造
【化３２】
2018509401.tif 000040
トリクロロボラン（ＤＣＭ中で１．０Ｍ）（２．９５ｍＬ，２．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でＤＣＭ（２５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合液を０℃で５分間攪拌させた。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該反応混合物を減圧下で濃縮して、揮発物を留去した。残渣を氷冷水で希釈し、５分間攪拌し、該得られた固形物を濾過し、真空下で乾燥させて、６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。収率：２５０ｍｇ（９２％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）、移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ：０．９４分、波長：２２０ｎｍ．
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【００８０】
５−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの製造
【化３３】
2018509401.tif 000041
室温でアセトニトリル（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．５４９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５２ｍｇ，１．０９８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、臭化ベンジル（０．０９８ｍＬ，０．８２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１６時間にわたり攪拌した。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、１０分間攪拌し、該固形物を濾過し、真空下で乾燥させて、５−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドをオフホワイト色の固形物として得た。収率：２２０ｍｇ（８８．３５％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）、移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ：１．２６分、波長：２２０ｎｍ．
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【００８１】
５−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの製造
【化３４】
2018509401.tif 000042
室温でゴム製セプタムで蓋をした密封チューブ内のジオキサン（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（９９ｍｇ，１．７６１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気と再充填した（これを２回繰り返した）。その後、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１８．６９ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２０．１６ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。該チューブをテフロンキャップで堅く締め、該反応混合物を１００℃に加熱し、同一温度で１６時間攪拌させた。室温に冷まし、該反応の完了をＴＬＣにより確認した。反応混合液を水で希釈し、氷冷条件で１．５Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ〜３．０まで酸性にした。該生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して（２４ｇのシリカゲルカラムを溶離液として石油エーテル中の３５％ ＥｔＯＡｃを用いて使用）、５−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドをオフホワイト色の固形物として得た。収率：１１０ｍｇ（６３．９５％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）、移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ：１．０１分、波長：２２０ｎｍ．
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【００８２】
５−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの製造
【化３５】
2018509401.tif 000043
室温でアセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（７０．６ｍｇ，０．５１１ｍｍｏｌ）、続いて２−ブロモプロパン（０．０２９ｍＬ，０．３０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を７０℃に加熱し、同一温度で１６時間攪拌した。室温に冷まし、該反応の完了をＴＬＣにより確認した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、１０分間攪拌し、該固形物を濾過した。該粗化合物を石油エーテルでトリチュレートして、５−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドをオフホワイト色の固形物として得た。収率：１０５ｍｇ（９４．８０％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm = 8.32 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.91 - 7.87 (m, 2 H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.44 - 7.32 (m, 5 H), 7.23 (s, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 4.65 (quin, J = 6.1 Hz, 1 H), 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3 H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6 H). ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．４５分、波長：２２０ｎｍ．
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                 0
1.7               0                   100
3.0               0                   100
3.2               100                 0
【００８３】
２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの製造
【化３６】
2018509401.tif 000044
室温で酢酸エチル（１５ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、パラジウム炭素（１０％，２０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を水素圧力（水素を充填したゴム袋を使用）下にて室温で２時間攪拌した。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、続いてこれをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドをオフホワイト色の固形物として得た。収率：７０ｍｇ（８８．６０％）。1H NMR (300MHz ,クロロホルム-d) δ ppm = 7.97 (dd, J = 5.3, 9.0 Hz, 2 H), 7.30 - 7.29 (m, 1 H), 7.17 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 5.85 (br. s., 1 H), 5.74 (s, 1 H), 4.67 (td, J = 6.1, 12.2 Hz, 1 H), 3.04 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.46 (d, J = 6.1 Hz, 6 H).ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）、移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ：０．９４分、波長：２２０ｎｍ．
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【００８４】
２−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシ−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル トリフルオロメタンスルホネートの製造
【化３７】
2018509401.tif 000045
ＤＭＡＰ（４９．８ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）、続いて１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（８７ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。反応混合液を室温で１６時間攪拌した。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該反応混合物を水に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して（１２ｇのシリカゲルカラムを、溶離液として石油エーテル中の２２％ ＥｔＯＡｃを用いて使用）、２−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシ−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル トリフルオロメタンスルホネートを白色の固形物として得た。収率：７５ｍｇ（７７．３８％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．３９分、波長：２２０ｎｍ．
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                 0
1.7               0                   100
3.4               0                   100
【００８５】
メチル ５−（２−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシ−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシベンゾエートの製造
【化３８】
2018509401.tif 000046
室温でゴム製セプタムで蓋をした圧力管内のジオキサン（１０ｍＬ）／水（１．０ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシ−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル トリフルオロメタンスルホネート（５５ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）、メチル ２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（４０．６ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７５ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気および再充填した。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．３７ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。反応混合液を１００℃に加熱し、同一温度で１６時間攪拌した。 室温に冷まし、該反応の完了をＴＬＣにより確認した。反応混合液をセライトパッドに通して濾過し、続いてこれをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して（１２ｇのシリカゲルカラムを、溶離液として石油エーテル中の５５％ ＥｔＯＡｃを用いて使用）、メチル ５−（２−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシ−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシベンゾエートをオフホワイト色の固形物として得た。収率：４５ｍｇ（７８．９４％）。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm = 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 5.4, 8.9 Hz, 2 H), 7.72 - 7.67 (m, 2 H), 7.22 - 7.17 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.86 (bs, 1H), 4.50 (quin, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6 H). ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）、移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ：１．１４分、波長：２２０ｎｍ．
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【００８６】
５−（２−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシ−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸の製造
【化３９】
2018509401.tif 000047
水酸化ナトリウム溶液（水中で１．０Ｍ）（０．４５８ｍＬ，０．４５８ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（５ｍＬ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル ５−（２−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシ−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシベンゾエート（４５ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。反応混合液を室温で１６時間攪拌した。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、氷冷条件下で１．５Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ〜３まで酸性にした。該混合物を５分間攪拌し、濾過して、５−（２−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシ−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸を白色の固形物として得た。収率：３７ｍｇ（８３％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm = 12.60 (bs, 1 H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.99 - 7.92 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.46 (s, 2 H), 7.37 (t, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.72 - 4.67 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3 H), 1.25 (d, J = 5.9 Hz, 6 H). ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）、移動相Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ：０．８１分、波長：２２０ｎｍ．
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【００８７】
メチル ５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−エチルベンゾエートの製造
【化４０】
2018509401.tif 000048
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル トリフルオロメタンスルホネート（０．１ｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）およびメチル ２−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（０．０９４ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）（スキーム７に記載される３ステップでメチル ５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾエートから調製）の溶液に、リン酸カリウム（二塩基性）（０．０９４ｇ，０．５４２ｍｍｏｌ）を加え、５分間脱気した。該混合物にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．８５ｍｇ，０．０１０８ｍｍｏｌ）を加え、再度５分間脱気した。生じた反応混合物を８５℃で４時間攪拌した。該混合物をセライトのパッドに通し、該セライトベッドをＥｔＯＡｃ（５０）ｍｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して（１８ｇのシリカゲルカラムおよび溶離液として石油中の２５％ ＥｔＯＡｃを使用）、メチル ５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−エチルベンゾエートを白色の固形物として得た。
収率：０．０３ｇ（２９％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４７６．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。カラム−Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ）。移動相Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ（水中、ｐＨ４．５）。移動相Ｂ：ＭｅＣＮ。流速：１ｍｌ／分、Ｒｔ分：２．４１、波長：２２０ｎｍ、およびグラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100.0               0.0
1.7               0.0                 100.0
3.4               0.0                 100.0
【００８８】
５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−エチル安息香酸の製造
【化４１】
2018509401.tif 000049
ＴＨＦ（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル ５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−エチルベンゾエート（０．０３ｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（７．５７ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加えた。生じた反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。該混合物を蒸発させて有機溶媒を留去し、ｐＨを１．５Ｎ ＨＣｌで２．０に調整した。沈殿した固形物を濾過し、減圧下で乾燥させて、５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−エチル安息香酸を白色の固形物として得た。収率：０．０２８ｇ（９６％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。カラム−Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ）  Ｍ（＝移動）相Ａ：２％ ＭｅＣＮ−９８％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ、Ｍ相Ｂ：９８％ ＭｅＣＮ−２％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ  流速＝１ｍｌ／分、Ｒ分：２．０４、波長：２２０ｎｍ、グラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100.0               0.0
1.7               0.0                 100.0
3.4               0.0                 100.0
【００８９】
２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−６−プロポキシベンゾフラン−３−カルボキサミドの製造
【化４２】
2018509401.tif 000050
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（０．２ｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．３８０ｇ，１．１６５ｍｍｏｌ）、続いて１−ヨードプロパン（０．０６８ｍＬ，０．６９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２５℃で１時間攪拌させた。該反応混合物に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２５ｍｌ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧濃縮して、２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−６−プロポキシベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。収率：０．２１ｇ（９４％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝（Ｍ＋Ｈ）＋３８６．４。カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）。Ｍ相Ａ：水中で０．１％  ＴＦＡ、Ｍ相Ｂ：アセトニトリル。流速：０．８ｍｌ／分。Ｒｔ分：１．０７、波長：２２０ｎｍ．グラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               98                  2
1.0               2                   98
1.6               2                   98
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm = 7.89-7.85 (m, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 7.17-7.13 (t, J = 8.8, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 5.78 (br. s., 1 H), 4.48-4.45 (td, J = 6.1, 12.2 Hz, 1 H), 4.00-3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.91-1.86 (m, 2 H), 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 6 H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
【００９０】
２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−プロポキシベンゾフラン−３−カルボキサミドの製造
【化４３】
2018509401.tif 000051
−７８℃でＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−６−プロポキシベンゾフラン−３−カルボキサミド（０．２１ｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩化ホウ素（１．６３５ｍＬ，１．６３５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下して加え、該反応物を０℃で２時間攪拌させた。該反応の完了後、該混合物を同一温度で氷冷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２Ｘ１０ｍｌ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、該濾液を濃縮して、２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−プロポキシベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。収率：０．１８０ｇ（９６％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm = 7.95-7.92 (m, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 8.8, 2 H), 7.028 (s, 1 H), 5.85 (br. s., 1 H), (4.08 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.93-1.88 (sxt, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）。Ｍ相Ａ：水中で０．１％  ＴＦＡ、Ｍ相Ｂ：アセトニトリル。流速：０．８ｍｌ／分。Ｒｔ分：０．９２、波長：２２０ｎｍ、グラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               98                  2
1.0               2                   98
1.6               2                   98
【００９１】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−プロポキシベンゾフラン−５−イル トリフルオロメタンスルホネートの製造
【化４４】
2018509401.tif 000052
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−プロポキシベンゾフラン−３−カルボキサミド（０．１８ｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（０．１９２ｇ，１．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチル）スルホニルメタンスルホンアミド（０．２０６ｇ，０．５７７ｍｍｏｌ）を該混合物に少しずつ加えた。該混合物を２５℃で１２時間攪拌させた。該反応物を氷冷水でクエンチし、生成した固形物を濾過し、真空下で乾燥させて、２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−プロポキシベンゾフラン−５−イル トリフルオロメタンスルホネートを白色の固形物として得た：０．２１０ｇ（８４％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm  = 7.86-7.82 (m, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.21-7.17 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 5.74 (br. s., 1 H), 4.08 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.99-2.97 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.95-1.89 (m, 2 H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）。Ｍ相Ａ：水中で０．１％  ＴＦＡ、Ｍ相Ｂ：アセトニトリル。流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ  分：１．１２、波長：２２０ｎｍ、グラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               98                  2
1.0               2                   98
1.6               2                   98
【００９２】
メチル ５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−プロポキシベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシベンゾエートの製造
【化４５】
2018509401.tif 000053
ジオキサン（４ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−プロポキシベンゾフラン−５−イル トリフルオロメタンスルホネート（０．１５ｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）およびメチル ２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（０．１３８ｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（０．２５７ｇ，０．７８９ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１８ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、これを再度５分間脱気した。生じた反応混合物を９０℃で攪拌した。反応混合液をセライトパッドに通して濾過し、該セライトを酢酸エチル（５０ｍｌ）で徹底して洗浄した。濾液を水（５０ｍｌ）で洗浄し、該有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、該濾液を濃縮した。該粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（溶離液として石油エーテル中の２５％ ＥｔＯＡｃを使用）、メチル ５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−プロポキシベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシベンゾエートを黄色の固形物として得た。収率：７０ｍｇ（４５％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm = 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.95-7.91 (m, 2 H), 7.68-7.65 (m, 2 H), 7.19-7.15 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.85 (br. s., 1 H), 4.14-4.09 (m, 5 H), 3.90 (s, 3 H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.80-1.75 (m, 2 H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  実測値＝４９１．９。カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８（５０Ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）。Ｍ相Ａ：５ｍＭ  酢酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（９５：５）。Ｍ相Ｂ：５ｍＭ  酢酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（５：９５）。流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ  分：２．４６、波長：２２０ｎｍ、グラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100.0               0.0
1.7               0.0                 100.0
3.0               0.0                 100.0
3.2               100.0               0.0
【００９３】
５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−プロポキシベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸の製造
【化４６】
2018509401.tif 000054
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル ５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−プロポキシベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシベンゾエート（０．０７ｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．０１７ｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加えた。生じた反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、該残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性にした。生成した固形物を濾過し、乾燥させて、５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−プロポキシベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸を白色の固形物として得た。収率：５５ｍｇ（８１％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ−）ｍ／ｚ＝４７５．９（Ｍ＋Ｈ）−実測値。カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８（５０Ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）。Ｍ相Ａ：５ｍＭ  酢酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（９５：５）。Ｍ相Ｂ：５ｍＭ  酢酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（５：９５）。流速：０．８ｍｌ／分。Ｒｔ  分：１．９６、波長：２２０ｎｍ、およびグラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100.0               0.0
1.7               0.0                 100.0
3.0               0.0                 100.0
3.2               100.0               0.0
【００９４】
２−（４−フルオロフェニル）−６−イソブトキシ−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの製造
【化４７】
2018509401.tif 000055
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（０．２ｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．３８０ｇ，１．１６５ｍｍｏｌ）、続いて１−ヨード−２−メチルプロパン（０．０８１ｍＬ，０．６９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を５０℃に加熱し、この同一温度で１２時間攪拌させた。該反応混合物に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍｌ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、該濾液を濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液として石油エーテル中の３０％ ＥｔＯＡｃを使用）、２−（４−フルオロフェニル）−６−イソブトキシ−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。収率：０．２２ｇ（９５％）。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ ppm  = 7.90 - 7.85 (m, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 7.18 - 7.13 (m, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 5.78 (br, s, 1 H), 4.47 (quin, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.78 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 2.19 (td, J = 6.7, 13.3 Hz, 1 H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 6 H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 6 H). ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）。Ｍ相Ａ：水中で０．１％  ＴＦＡ。Ｍ相Ｂ：アセトニトリル。流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ  分：１．１４、波長：２２０ｎｍ、およびグラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               98                  2
1.0               2                   98
1.6               2                   98
【００９５】
２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−６−イソブトキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの製造
【化４８】
2018509401.tif 000056
−７８℃でＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−６−イソブトキシ−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（０．２１ｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩化ホウ素（１．５７７ｍＬ，１．５７７ｍｍｏｌ）を滴下してゆっくり加えた。該反応物を０℃で２時間攪拌させ、続いて同一温度で氷冷水でクエンチした。該混合物をＤＣＭ（２ｘ１００）ｍｌで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−６−イソブトキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを淡黄色の固形物として得た。収率：０．１８ｇ（９６％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm = 7.95-7.92 (m, 2 H), 7.27-7.25 (m, 1 H), 7.16-7.12 (m, 2 H), 7.02 (s, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 3.88(d, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 2.23-2.16 (td, J = 6.7, 13.3 Hz, 1 H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). LCMS: for (ES+) m/z = 358.1 (M+H)+. ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）。Ｍ相Ａ：水中で０．１％  ＴＦＡ。
Ｍ相Ｂ：アセトニトリル。流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ  分：０．９７、波長：２２０ｎｍ、およびグラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               98                  2
1.0               2                   98
1.6               2                   98
【００９６】
２−（４−フルオロフェニル）−６−イソブトキシ−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル トリフルオロメタンスルホネートの製造
【化４９】
2018509401.tif 000057
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−６−イソブトキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（０．１８ｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．１８５ｇ，１．５１１ｍｍｏｌ）、続いて１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチル）スルホニルメタンスルホンアミド（０．１９８ｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。該反応物を２５℃で１２時間攪拌し続けた。反応混合液を氷水でクエンチし、生成した固形物を濾過し、真空下で乾燥させて、２−（４−フルオロフェニル）−６−イソブトキシ−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル トリフルオロメタンスルホネートを白色の固形物として得た。収率：０．０９ｇ（３７％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.86 - 7.82 (m, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.22 - 7.17 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 5.75 (br. s., 1 H), 3.86 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.98 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 2.23-2.21 (m,1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）。Ｍ相Ａ：水中で０．１％  ＴＦＡ  Ｍ相Ｂ：アセトニトリル。流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ  分：１．１５、波長：２２０ｎｍ、およびグラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               98                  2
1.0               2                   98
1.6               2                   98
【００９７】
メチル ５−（２−（４−フルオロフェニル）−６−イソブトキシ−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシベンゾエートの製造
【化５０】
2018509401.tif 000058
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−６−イソブトキシ−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル トリフルオロメタンスルホネート（０．０８ｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）およびメチル ２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（０．０７２ｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．１３３ｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．４４ｍｇ，０．００８２ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、続いてこれを再度５分間脱気した。生じた反応混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合液をセライトパッドに通し、該パッドを酢酸エチル（５０ｍｌ）で徹底して洗浄した。有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、該濾液を濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（溶離液として石油エーテル中の１５％ ＥｔＯＡｃを使用）、メチル ５−（２−（４−フルオロフェニル）−６−イソブトキシ−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシベンゾエートを白色の固形物として得た。収率：０．０５（６１％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）。Ｍ相Ａ：水中で０．１％  ＴＦＡ。Ｍ相Ｂ：アセトニトリル。流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ  分：１．１２、波長：２２０ｎｍ、およびグラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               98                  2
1.0               2                   98
1.6               2                   98
【００９８】
５−（２−（４−フルオロフェニル）−６−イソブトキシ−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸の製造
【化５１】
2018509401.tif 000059
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合液中のメチル ５−（２−（４−フルオロフェニル）−６−イソブトキシ−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシベンゾエート（０．０５ｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．０１２ｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加えた。生じた反応混合物を２５ ℃で２時間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、該残渣を水（５ｍｌ）で希釈し、１．５ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ２．０に酸性にした。生成した固形物を濾過し、乾燥させて、５−（２−（４−フルオロフェニル）−６−イソブトキシ−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸を白色の固形物として得た。収率：０．０２８ｇ（５８％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm = 8.41 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.98 - 7.94 (m, 2 H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.40 - 7.34 (m, 2 H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.87 (s, 5 H), 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3 H), 2.00 - 1.96 (m, 1 H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6 H). ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）。Ｍ相Ａ：水中で０．１％  ＴＦＡ。Ｍ相Ｂ：アセトニトリル。流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ  分：１．０４、波長：２２０ｎｍ、およびグラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               98                  2
1.0               2                   98
1.6               2                   98
【００９９】
２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの製造
【化５２】
2018509401.tif 000060
２５０ｍＬの丸底フラスコ内のジオキサン（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（４．０ｇ，９．８５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（３．７５ｇ，１４．７７ｍｍｏｌ）に、酢酸カリウム（２．４１６ｇ，２４．６２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４０２ｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、これを再度５分間脱気した。生じた反応混合物を９０℃で１２時間攪拌した。該ＴＬＣ分析により、生成物の形成が示された。反応混合液をセライトベッドに通して濾過し、該セライトベッドをＥｔＯＡｃ（５０）ｍｌで洗浄した。続いて、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液として石油エーテル中の３０％ ＥｔＯＡｃを使用）、２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。収率：３．６ｇ（８１％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）。Ｍ相Ａ：水中で０．１％  ＴＦＡ、Ｍ相Ｂ：アセトニトリル。流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ  分：１．１４、波長：２２０ｎｍ、およびグラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               98                  2
1.0               2                   98
1.6               2                   98
【０１００】
２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−ベンゾフラン−３−カルボキサミドの製造
【化５３】
2018509401.tif 000061
酢酸エチル（８０ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（３．６ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化水素（２４．３４ｍＬ，２３８ｍｍｏｌ）を滴下して１５分間かけてゆっくり加えた。続いて、該反応物を２５℃で１２時間攪拌した。該ＴＬＣにより、生成物の形成が示された。水層を分離した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を、該酢酸エチル層に冷却条件下でゆっくり加えた。有機層をクエンチし、分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（２ｘ１００ｍｌ）、該有機層を分離した。有機層を合わせて、４０℃で減圧下において濃縮して、淡黄色の液体を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液として石油エーテル中の２５％ ＥｔＯＡｃを使用）、２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−ベンゾフラン−３−カルボキサミドを淡黄色の固形物として得た。収率：１．２ｇ（４４％）。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 7.83 - 7.78 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.19 - 7.13 (m, 2 H), 7.09 - 7.07 (m, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.77 - 5.71 (m, 1 H), 4.68 (spt, J = 6.1 Hz, 1 H), 2.97 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.42 - 1.38 (m, 6 H). ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）。Ｍ相Ａ：水中で０．１％  ＴＦＡ。Ｍ相Ｂ：アセトニトリル。流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ  分：０．９０、波長：２２０ｎｍ、およびグラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               98                  2
1.0               2                   98
1.6               2                   98
【０１０１】
６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−ベンゾフラン−３−カルボキサミドの製造
【化５４】
2018509401.tif 000062
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．２ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．７０８ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化エチル（０．２８２ｍＬ，３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２ｘ１００ｍｌ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−ベンゾフラン−３−カルボキサミドを淡黄色の固形物として得た。収率：１．１ｇ（８５％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm = 7.87 (dd, J = 5.4, 8.9 Hz, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 5.78 (bs, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 1 H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.00 (d, J = 4.7 Hz, 3 H), 1.53 - 1.49 (m, 3 H), 1.36 (d, J = 6 Hz, 6 H).ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３７２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）。緩衝液：１０ｍＭ  酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）、Ｍ相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）。Ｍ相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）。流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ  分：１．１１、波長：２２０ｎｍ、およびグラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【０１０２】
６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの製造
【化５５】
2018509401.tif 000063
−７８℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）中の６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．１ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩化ホウ素（８．８９ｍＬ，８．８９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を０℃で３時間ゆっくり攪拌させ、同一温度にて氷冷水でクエンチした。該混合物をＤＣＭで抽出した（２ｘ１００ｍｌ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを淡黄色の固形物として得た。収率：０．９５ｇ（９７％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）。Ｍ相Ａ：水中で０．１％  ＴＦＡ。Ｍ相Ｂ：アセトニトリル。流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ  分：０．８６、波長：２２０ｎｍ、およびグラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               98                  2
1.0               2                   98
1.6               2                   98
【０１０３】
６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル トリフルオロメタンスルホネートの製造
【化５６】
2018509401.tif 000064
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（０．９５ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１．０５７ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）を加え、続いて１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチル）スルホニルメタンスルホンアミド（１．１３４ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応液を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合液を氷冷水でクエンチし、生成した固形物を濾過し、真空下で乾燥させて、６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル トリフルオロメタンスルホネートを白色の固形物として得た。収率：１．２ｇ（９０％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）。Ｍ相Ａ：５ｍＭ  酢酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（９５：５）。Ｍ相Ｂ：５ｍＭ  酢酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（５：９５）。流速：０．８ｍｌ／ｍ、Ｒｔ  分：１．１８、波長：２２０ｎｍ、およびグラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【０１０４】
メチル ５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−（メトキシ−ｄ３）ベンゾエートの製造
【化５７】
2018509401.tif 000065
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル トリフルオロメタンスルホネート（０．１５ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）、メチル ２−（メトキシ−ｄ３）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（０．１９２ｇ，０．６５０ｍｍｏｌ）（下記条件を用いて２ステップでメチル ５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエートから調製：（ｉ）ＮａＨ、ＣＤ３Ｉ、ＤＭＦ、０℃；（ｉｉ）ビス（ピナコラト）ジボロン、ＫＯＡｃ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ジオキサン、９０℃）および炭酸セシウム（０．２６５ｇ，０．８１３ｍｍｏｌ）の混合物を５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１９ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、続いてこれを再度５分間脱気した。生じた反応混合物を１１０℃で２時間攪拌した。反応混合液をセライトベッドに通して濾過し、該ベッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液として石油エーテル中の５０％ ＥｔＯＡｃを使用）、メチル ５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−（メトキシ−ｄ３）ベンゾエートを白色の固形生成物として得た。収率：０．１５５ｇ（９９％）。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ ppm = 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 5.2, 8.8 Hz, 2 H), 7.71 - 7.66 (m, 2 H), 7.18 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.89 - 5.82 (m, 1 H), 4.15 - 4.06 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.01 (d, J = 5.0 Hz, 3 H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3 H).ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）。Ｍ相Ａ：５ｍＭ  酢酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（９５：５）。Ｍ相Ｂ：５ｍＭ  酢酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（５：９５）。流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ  分：１．１３、波長：２２０ｎｍ、およびグラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【０１０５】
５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−（メトキシ−ｄ３）安息香酸の製造
【化５８】
2018509401.tif 000066
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中のメチル ５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−（メトキシ−ｄ３）ベンゾエート（０．１５５ｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．０１３ｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加えた。生じた反応混合物を２５ ℃で１２時間攪拌した。該揮発物を減圧下で留去し、該残渣をｐＨ＝２に酸性にした。該固形物を濾過し、乾燥させて、５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−（メトキシ−ｄ３）安息香酸を黄色の固形物として得た。収率：１３０ｍｇ（８６％）。1H NMR (300MHz ,DMSO-d6) δ ppm = 8.43 (d, J = 4.6 Hz, 2 H), 7.96 (dd, J = 5.5, 8.8 Hz, 2 H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.47 - 7.33 (m, 4 H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.82 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3 H). ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４６７．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）。Ｍ相Ａ：５ｍＭ  酢酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（９５：５）。Ｍ相Ｂ：５ｍＭ 酢酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（５：９５）。流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ  分：０．８１、波長：２２０ｎｍ、およびグラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【０１０６】
メチル ５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチネートの製造
【化５９】
2018509401.tif 000067
マイクロ波管内のジオキサン（３ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル トリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）、メチル ２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチネート（８５ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９０ｍｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を窒素で５分間パージした。水（０．２ｍｌ）および（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０）（２２．４３ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、マイクロ波にて１００℃で２時間加熱した。該反応の完了後、該溶媒を蒸発させ、該粗製化合物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して（１２ｇのシリカゲルカラムを、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（３０：７０）を用いて使用）、メチル ５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチネートを得た。収率：７０ｍｇ（６８％）。ＬＣＭＳ：カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）、Ｍ（＝移動）相Ａ：水中で０．１％  ＴＦＡ、Ｍ相Ｂ：アセトニトリル、流速：０．８ｍｌ／分。ＲＴ  分：１．００、波長：２２０ｎｍ．
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               98                  2
1.0               2                   98
1.6               2                   98
【０１０７】
５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチン酸の製造
【化６０】
2018509401.tif 000068
メタノール（５ｍｌ）／水（２ｍｌ）中のメチル ５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチネート（７０ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＯＨ（２１．０４ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を５０℃で３０分間攪拌した。該反応の完了後、該有機溶媒を蒸発させ、該混合物のｐＨを酢酸で４に調整した。該混合物を酢酸エチルで抽出した（１５ｍｌｘ２）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチン酸を得た。収率：５０ｍｇ（７４％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）、Ｍ相Ａ：水中で０．１％  ＴＦＡ、Ｍ相Ｂ：アセトニトリル、流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ  分：０．９３、波長：２２０ｎｍ．
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               98                  2
1.0               2                   98
1.6               2                   98
【化６１】
2018509401.tif 000069
【０１０８】
ｔｅｒｔ−ブチル （１−（（４−アミノピリジン−３−イル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートの製造
【化６２】
2018509401.tif 000070
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のピリジン−３，４−ジアミン（１．０ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）および２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（２．２３ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（３．５３ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３．５５ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した。該反応の完了後、該反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を食塩水、水で洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル （１−（（４−アミノピリジン−３−イル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートを液体として得た。収率：１．５ｇ（６０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.73(d, J = 4.8 Hz,1 H), 7.15 (bs, 2 H), 5.01 (bs, 2 H), 1.38 (s, 15 H).ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝２９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）、Ｍ相Ａ：５ｍＭ  酢酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（９５：５）、Ｍ相Ｂ：５ｍＭ  酢酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ  分：０．６４、波長：２２０ｎｍ．
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【０１０９】
ｔｅｒｔ−ブチル （２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバメートの製造
【化６３】
2018509401.tif 000071
ＡｃＯＨ（０．０５１ｇ，０．８４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （１−（（４−アミノピリジン−３−イル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（０．１ｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で終夜攪拌した。該反応の完了後、加熱を止めた。反応混合液をＤＣＭで希釈し、１０％ ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、１０％ ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル （２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバメートを淡黄色の固形物として得た。収率：０．１ｇ。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝２７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ）、Ｍ相Ａ：２％ ＭｅＣＮ−９８％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ、Ｍ相Ｂ：９８％ ＭｅＣＮ−２％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ、流速＝１ｍＬ／分、時間（分）：Ｒｔ  分：１．７１、波長：２２０ｎｍ．
時間              ％Ｂ
0.0               0.0
1.7               100.0
3.0               100.0
3.0               0.0
【０１１０】
２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−アミンの製造
【化６４】
2018509401.tif 000072
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（０．１ｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジオキサン（２ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌの溶液を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。該反応の完了後、該溶媒を蒸発させ、粗生成物をｎ−ヘキサン中でトリチュレートして、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩を淡黄色の固形物として得た（ＨＣｌ同等物質は調べなかった）。収率：５０ｍｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.54 (s, 1 H), 9.08 (s, 2 H), 8.63 (d, J=6.4 Hz,1 H), 8.50 (bs, 1 H), 8.18 (d, J=6.4 Hz,1 H), 1.82 (s, 6 H).ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）、Ｍ相Ａ：５ｍＭ  酢酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（９５：５）、Ｍ相Ｂ：５ｍＭ  酢酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ  分：１．７９、波長：２２０ｎｍ．
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【化６５】
2018509401.tif 000073
【０１１１】
２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸の製造
【化６６】
2018509401.tif 000074
１０℃で水（３０ｍｌ）中の２−アミノ−２−メチルプロパン酸，ＨＣｌ（２．０ｇ，１４．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４．５６ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）、続いてジオキサン（２０ｍｌ）中のベンジル カルボノクロリダート（２．０３７ｍＬ，１４．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生じた白色懸濁液を室温で終夜攪拌した。該反応の完了後、該混合物をジエチルエーテルで抽出した（２５ｍｌｘ２）。水層を１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性にし、該混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍｌｘ２）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸を得た。収率：３．０ｇ（８８％）  ＬＣＭＳ：（ＥＳ−）ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ−Ｈ）−、カラム−Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ）、Ｍ相Ａ：水中で０．１％ ＨＣＯＯＨ、Ｍ相Ｂ：ＭｅＣＮ、流速＝１ｍＬ／分、Ｒｔ＝１．８０分。波長：２２０ｎｍ．
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                 0
1.7               0                   100
3.2               0                   100
【０１１２】
ベンジル （１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートの製造
【化６７】
2018509401.tif 000075
１０℃でアセトニトリル（３０ｍｌ）中の２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（３．０ｇ，１２．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ピリジン（２．０２３ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ無水物（２．７６ｇ，１２．６４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＣＯ３（４．２４ｇ，６３．２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた白色懸濁液を室温で終夜攪拌した。該反応の完了後、該溶媒を蒸発させ、残渣に攪拌しながら氷冷水を加えた。該得られた白色の固形物を減圧下で乾燥させて、ベンジル （１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートを得た。収率：２．０ｇ（６７％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ）、Ｍ相Ａ：５％ ＭｅＣＮ−９５％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＣＨ３、Ｍ相Ｂ：９５％ ＭｅＣＮ−５％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＣＨ３、流速＝１ｍｌ／分、時間（分）：Ｒｔ  分：１．６０、波長：２２０ｎｍ．
時間              ％Ｂ
0.0               0.0
1.7               100.0
3.4               100.0
【０１１３】
ベンジル （２−（２−オキソ−１，３，４−オキサチアゾール−５−イル）プロパン−２−イル）カルバメートの製造
【化６８】
2018509401.tif 000076
トルエン（２０ｍｌ）中のベンジル （１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１．０ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、クロリド炭酸次亜塩素酸（carbonochloridic hypochlorous）チオ無水物（１．１０９ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた清澄な溶液を８０℃で３時間攪拌した。該反応の完了後、該溶媒を蒸発させて、ベンジル （２−（２−オキソ−１，３，４−オキサチアゾール−５−イル）プロパン−２−イル）カルバメートを褐色の固形物として得た。収率：１．２ｇ。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  ＡＱ  （４．６ｘ５０ｍｍ；３．５μｍ）、緩衝液：水中で０．１％ ＨＣＯＯＨ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：３．１９分、波長：２２０ｎｍ．
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                 0.0
2.7               0.0                 100.0
4.0               0.0                 100.0
【０１１４】
ベンジル （２−（５−トシル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメートの製造
【化６９】
2018509401.tif 000077
１，２ジクロロベンゼン（１０ｍＬ）中のベンジル （２−（２−オキソ−１，３，４−オキサチアゾール−５−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（１．２ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トシルシアニド（１．４７８ｇ，８．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１６０℃で３時間攪拌した。該反応の完了後、加熱を止め、該溶媒を蒸発させた。該粗製化合物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して（シリカゲルカラムを、移動相として１５−２０％ ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを用いて使用）、ベンジル （２−（５−トシル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメートを得た。収率：６００ｍｇ（３４％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  ＡＱ（４．６ｘ５０ｍｍ；３．５μｍ）、緩衝液：水中で０．１％ ＨＣＯＯＨ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分、Ｒｔ：３．５３分、波長：２２０ｎｍ．
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                 0.0
2.7               0.0                 100.0
4.0               0.0                 100.0
【０１１５】
ベンジル （２−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメートの製造
【化７０】
2018509401.tif 000078
エタノール（１０ｍＬ）中のベンジル （２−（５−トシル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（３００ｍｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ４（５２．８ｍｇ，１．３９０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で２時間攪拌した。該反応の完了後、該溶媒を蒸発させ、該残渣を氷冷水でクエンチした。該白色沈殿物を濾過し、乾燥させて、ベンジル （２−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメートを得た。収率：２００ｍｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:10.15 (s, 1H), 7.85 (bs, 1 H). 7.30 (m, 5 H), 5.14 (s, 2 H), 1.61 (s, 6 H).ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝２７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）Ｍ相Ａ：５ｍＭ  酢酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（９５：５）、Ｍ相Ｂ：５ｍＭ 酢酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ  分：０．８３、波長：２２０ｎｍ．
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
【０１１６】
２−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミンの製造
【化７１】
2018509401.tif 000079
酢酸（２ｍＬ，０．５４１ｍｍｏｌ）中のベンジル （２−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（１５０ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）および３３％ ＨＢｒの混合物を室温で１時間攪拌した。該反応の完了後、該揮発物を蒸発させ、該残渣をｎ−ヘキサンでトリチュレートして、２−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン臭化水素酸塩を淡黄色の固形物として得た。収率：１００ｍｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.22 (s, 1 H), 1.81 (s, 6 H).ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝１４４（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ）、Ｍ相Ａ：２％ ＭｅＣＮ−９８％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ、Ｍ相Ｂ：９８％ ＭｅＣＮ−２％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ、流速＝１ｍＬ／分、時間（分）：Ｒｔ  分：２．１５、波長：２２０ｎｍ．
時間              ％Ｂ
0.0               0.0
1.7               100.0
3.4               100.0
【０１１７】
実施例１
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−（（１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロピル）カルバモイル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化７２】
2018509401.tif 000080
窒素雰囲気下において０℃でＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸（２５ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）および１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロパンアミン塩酸（９．６８ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．０３６ｍＬ，０．２５６ｍｍｏｌ）、続いて（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（３４．０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を周囲温度で１６時間攪拌させた。該反応の完了後、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該得られた粗固形生成物を分取（Ｐｒｅｐ）ＨＰＬＣにより精製して、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−（（１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロピル）カルバモイル）フェニル）−６−（２，２，２−トリ−フルオロエトキシ）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。収率：２０．５６ｍｇ（６６．３２％）。分取ＨＰＬＣ条件：カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ−１８（１９＊１５０）ｍｍ＊５μ、移動相：１０ｍＭ  酢酸アンモニウム  ｐＨ−４．５  ＡｃＯＨ（移動相Ａ）：ＭｅＣＮ（アセトニトリル）（移動相Ｂ）、流速：１６ｍｌ／分、Ｒｔ（保持時間）：１６．２３分。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm = 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 8.01 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.95 - 7.87 (m, 3 H), 7.82 (s, 1 H), 7.70 (td, J = 1.3, 7.9 Hz, 1 H), 7.55 - 7.49 (m, 1 H), 7.22 - 7.15 (m, 4 H), 7.06 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 5.87 (bs, 1 H), 4.33 (q, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.85 - 1.80 (m, 2 H), 1.61 - 1.59 (m, 2 H) (bs = 広域一重項). 19F NMR (376.6 MHz, クロロホルム-d) δ: -73.49, -109.67.  ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム  ｐＨ４．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：Ｒｔ：２．３４分、波長：２５４ｎｍ。ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１１．０１分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１１．０１分。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：９．７７分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：９．７７分。
分取ＨＰＬＣ方法
流速：１６ｍｌ／分、グラジエント：時間（Ｔ、分）／％Ｂ：０／５０、８／８０、１５／１００
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                 0
1.5               0                   100
3.2               0                   100
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
12                100
15                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
12                100
15                100
【０１１８】
実施例２
２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシ−３−（（１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロピル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化７３】
2018509401.tif 000081
窒素雰囲気下において０℃でＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸（３０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）および１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロパンアミン塩酸（１０．９５ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．０４０ｍＬ，０．２９０ｍｍｏｌ）、続いてＢＯＰ（３８．５ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を周囲温度で１６時間攪拌させた。該反応の完了後、該混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該得られた固形生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシ−３−（（１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロピル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。収率：２４ｍｇ（６４．８％）。分取ＨＰＬＣ条件：カラム：ｃｈｅｍｓｉｌ（１９＊２５０）ｍｍ＊１０μｍ、移動相：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−４．５  ＡｃＯＨ（Ａ）：ＭｅＣＮ（Ｂ）、流速：１６ｍｌ／分、Ｒｔ：１３．６９分。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm =  8.75 (s, 1 H), 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.98 - 7.94 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.68 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1 H), 7.19 - 7.14 (m, 3 H), 7.08 - 7.02 (m, 2 H), 5.90 (bs, 1 H), 4.27 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.07 (s, 3 H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.86 - 1.81 (m, 2 H), 1.55 - 1.53 (m, 2 H). 19F NMR (376.6 MHz, クロロホルム-d) δ: -73.60, -110.19. ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム  ｐＨ４．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．２４３分、波長：２２０ｎｍ。
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．２ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１１．０４分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１１．０４分。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％  ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１７．０６分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１７．０６分．
分取ＨＰＬＣ方法
流速：１６ｍｌ／分、グラジエント：時間（分）／％Ｂ：０／３０，１０／６０
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                  0
1.7               0                   100
3.2               0                   100
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 40
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１１９】
実施例３
５−（４−フルオロ−３−（（１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロピル）カルバモイル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化７４】
2018509401.tif 000082
窒素雰囲気下において０℃でＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸（２５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）および１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロパンアミン塩酸（９．３４ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．０３４ｍＬ，０．２４７ｍｍｏｌ）、続いてＢＯＰ（３２．８ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を周囲温度で１６時間攪拌させた。該反応の完了後、該混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬｘ３）。有機抽出物を合わせて、飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該得られた固形生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（４−フルオロ−３−（（１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロピル）カルバモイル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。収率：１４．５１ｍｇ（４７．１２％）。分取ＨＰＬＣ：カラム：ｃｈｅｍｓｉｌ（１９＊２５０）ｍｍ＊１０μｍ、移動相：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−４．５  ＡｃＯＨ（Ａ）：ＭｅＯＨ（Ｂ）、流速：１６ｍｌ／分、Ｒｔ：１２．２１分。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ ppm = 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 8.23 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1 H), 7.96 - 7.92 (m, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.70 - 7.64 (m, 2 H), 7.21 - 7.14 (m, 4 H), 7.06 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.85 (bs, 1 H), 4.32 (q, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.87 - 1.83 (m, 2 H), 1.61 - 1.57 (m, 2 H). 19F NMR (376.6 MHz, クロロホルム-d) δ: -73.59, -109.84, -114.76.ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム  ｐＨ４．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．２３分、波長：２２０ｎｍ。ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１８．０８分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１８．０８分。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１０．５１分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１０．５１分．
分取ＨＰＬＣ方法
流速：１６ｍｌ／分、グラジエント：Ｔ／％Ｂ：０／５０、８／８０、１３／８０
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                  0
1.7               0                   100
3.2               0                   100
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
12                100
15                100
【０１２０】
実施例４
５−（３−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化７５】
2018509401.tif 000083
Ｎ２雰囲気下にて室温でＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸（３５ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）およびビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸（８．２８ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．０６０ｍＬ，０．３４６ｍｍｏｌ）（０．１３２ｍＬ，０．７５５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３９．５ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。反応混合液を周囲温度で１６時間攪拌させた。該反応の完了後、該混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗固形生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（３−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ−フラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。収率：１０．００ｍｇ（２５．１％）。分取ＨＰＬＣ：カラム：ｃｈｅｍｓｉｌ（１９＊２５０）ｍｍ＊１０μｍ，移動相：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−４．５  ＡｃＯＨ（Ａ）：ＭｅＯＨ（Ｂ）、流速：１６ｍｌ／分、Ｒｔ：１５．６９分。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ ppm = 8.17 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1 H), 7.97 - 7.91 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.65 (ddd, J = 2.5, 4.9, 8.6 Hz, 1 H), 7.21 - 7.13 (m, 4 H), 7.07 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 5.84 (bs, 1 H), 4.31 (q, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 2.53 (s, 1 H), 2.23 (s, 6 H). 19F NMR (376.6 MHz, クロロホルム-d) δ ppm : -73.64, -109.80, -115.72.ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム  ｐＨ４．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．３５分、波長：２２０ｎｍ。ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：２０．９４分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：２０．９４分。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１１．４０分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１１．４０分．
分取ＨＰＬＣ方法
流速：１６ｍｌ／分、グラジエント：Ｔ／％Ｂ：０／５０、１０／８０、１６／８０
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                  0
1.7               0                   100
3.2               0                   100
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
12                100
15                100
【０１２１】
実施例５
５−（３−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルカルバモイル）フェニル）−６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化７６】
2018509401.tif 000084
Ｎ２雰囲気にて室温でＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の３−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸（３０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）およびビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸（８．２８ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６０ｍＬ，０．３４６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（３９．５ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。反応混合液を周囲温度で１６時間攪拌させた。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該混合物を水で希釈し、該生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗固形生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（３−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルカルバモイル）フェニル）−６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。収率：２１．００ｍｇ（６０．５％）。分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｋｒｏｍｏｓｉｌ  Ｃ１８（１９＊２５０）ｍｍ＊１０μｍ、移動相：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム（Ａ）：ＭｅＣＮ（Ｂ）、流速：１６ｍｌ／分、Ｒｔ：９．９１分。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ ppm = 7.95 - 7.91 (m, 2 H), 7.88 - 7.86 (m, 1 H), 7.74 (td, J = 1.5, 7.7 Hz, 1 H), 7.71 - 7.67 (m, 2 H), 7.48 - 7.43 (m, 1 H), 7.20 - 7.15 (m, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 6.55 (br. s., 1 H), 5.85 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 4.08 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 2.52 (s, 1 H), 2.22 (s, 6 H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3 H). 19F NMR (376.6MHz, クロロホルム-d) δ ppm: -110.33. ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム  ｐＨ４．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．４２分、波長：２２０ｎｍ。ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：２０．３２分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：２０．３２分。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１８．１７分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１８．１７分．
分取ＨＰＬＣ方法
流速：１６ｍｌ／分、グラジエント：Ｔ／％Ｂ：０／３０、１０／７０
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                  0
1.5               0                   100
3.2               0                   100
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１２２】
実施例６
５−（３−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化７７】
2018509401.tif 000085
Ｎ２雰囲気にて室温でＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の３−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸（３０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）および２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸（１１．３２ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６０ｍＬ，０．３４６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（３９．５ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、これを室温で１６時間攪拌した。該反応の完了後、該混合物を水で希釈し、該生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（３−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。収率：３１．００ｍｇ（８２．５５％）。分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｋｒｏｍｏｓｉｌ  Ｃ１８（１９＊２５０）ｍｍ＊１０μｍ、移動相：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム（Ａ）：ＭｅＣＮ（Ｂ）、流速：１６ｍｌ／分、Ｒｔ：９．８９分。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ ppm : = 8.65 (s, 1 H), 7.97 - 7.91 (m, 3 H), 7.78 - 7.74 (m, 1 H), 7.71 - 7.68 (m, 2 H), 7.50 - 7.45 (m, 1 H), 7.18 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 5.85 (bs, 1 H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.91 (s, 6 H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3 H). 19F NMR (376.6 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: -110.38. ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  実測値＝５４２．８、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム  ｐＨ４．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．３０分、波長：２２０ｎｍ。ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１８．４０分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１８．４０分。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１６．８３分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１６．８３分．
分取ＨＰＬＣ方法
流速：１６ｍｌ／分、グラジエント：Ｔ／％Ｂ：０／３０、１０／７０
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                  0
1.5               0                   100
3.2               0                   100
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１２３】
実施例７
６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−（（１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロピル）カルバモイル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化７８】
2018509401.tif 000086
窒素雰囲気下でＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の３−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸（２５ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）および１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロパンアミン塩酸（１０．８９ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．０４０ｍＬ，０．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ＢＯＰ（３８．３ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１６時間攪拌した。該反応の完了後、該混合物を水で希釈し、該生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗固形生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−（（１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロピル）カルバモイル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。収率：１２．００ｍｇ（３７．７９％）。分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｋｒｏｍｏｓｉｌ  Ｃ１８（１９＊２５０）ｍｍ＊１０μｍ、移動相：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム（Ａ）：ＭｅＣＮ（Ｂ）、流速：１６ｍｌ／分、Ｒｔ：１０．９８分。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ ppm = 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 8.03 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.96 - 7.92 (m, 2 H), 7.87 - 7.83 (m, 1 H), 7.73 - 7.70 (m, 2 H), 7.51 - 7.46 (m, 1 H), 7.20 - 7.11 (m, 4 H), 7.05 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.88 (bs, 1 H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.84 - 1.80 (m, 2 H), 1.63 - 1.59 (m, 2 H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3 H). 19F NMR (376.6 MHz, クロロホルム-d) δ: -110.43. ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  実測値＝５５０．８、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム  ｐＨ４．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．２５分、波長：２２０ｎｍ。ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１７．３８分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１７．３８分。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）  ３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１５．９８分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１５．９８分．
分取ＨＰＬＣ方法
流速：１６ｍｌ／分、グラジエント：Ｔ／％Ｂ：０／３０、１０／７０
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                  0
1.5               0                   100
3.2               0                   100
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１２４】
実施例８
５−（３−（（１−シアノシクロプロピル）カルバモイル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化７９】
2018509401.tif 000087
Ｎ２雰囲気下にて室温でＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸（２５ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）および１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸（６．０８ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４５ｍＬ，０．２５６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（２９．３ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、続いてこれを室温で１６時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗固形生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（３−（（１−シアノシクロプロピル）カルバモイル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。収率：１７．００ｍｇ（６０．１１％）。分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（１９＊１５０）ｍｍ＊５μｍ、移動相：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム（Ａ）：ＭｅＣＮ（Ｂ）、流速：１６ｍｌ／分、Ｒｔ：１１．８７分。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm = 7.92 - 7.80 (m, 5 H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.55 - 7.50 (m, 1 H), 7.23 - 7.18 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 5.83 (bs, 1H), 4.34 (q, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.69 - 1.65 (m, 2 H), 1.42 - 1.37 (m, 2 H). 19F NMR (376.6 MHz, クロロホルム-d) δ: -73.48, -109.40.ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  実測値＝５５１．８、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム  ｐＨ４．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．２５分、波長：２２０ｎｍ。ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１８．００分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１８．００分。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１６．８３分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１６．８３分．
分取ＨＰＬＣ方法
流速：１６ｍｌ／分、グラジエント：Ｔ／％Ｂ：０／３０、１０／７０
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                  0
1.5               0                   100
3.2               0                   100
ＨＰＬＣ方法：  ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１２５】
実施例９
５−（３−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−４−メトキシフェニル）−６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化８０】
2018509401.tif 000088
Ｎ２雰囲気にて室温でＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸（２０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）および２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸（７．０６ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０３８ｍＬ，０．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（２４．６１ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。該混合物を２５℃で１６時間攪拌した。該反応の完了後、該混合物を水で希釈し、該生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗固形生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（３−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−４−メトキシフェニル）−６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。
収率：２０．００ｍｇ（８０．９７％）。分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（１９＊１５０）ｍｍ＊５μｍ、移動相：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム（Ａ）：ＭｅＣＮ（Ｂ）、流速：１６ｍｌ／分、Ｒｔ：６．５０分。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm = 8.71 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.98 - 7.93 (m, 2 H), 7.68 - 7.65 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.18 - 7.13 (m, 2 H), 7.08 - 7.02 (m, 2 H), 5.86 (bs, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 5 H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.89 (s, 6 H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3 H). 19F NMR (376.6 MHz, クロロホルム-d) δ ppm: -110.83. ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  実測値＝５７２．８、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム  ｐＨ４．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．３３分、波長：２２０ｎｍ。ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）  ３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％  ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１９．３４分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１９．３４分。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１７．４６分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１７．４６分．
分取ＨＰＬＣ方法
流速：１６ｍｌ／分、グラジエント：Ｔ／％Ｂ：０／３０、１０／７０
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                  0
1.5               0                   100
3.2               0                   100
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１２６】
実施例１０
５−（３−（（２−シアノプロパン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化８１】
2018509401.tif 000089
Ｎ２雰囲気下にて室温でＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸（４０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチルプロパンニトリル塩酸（９．９０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０７２ｍＬ，０．４１０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（４６．８ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、続いて室温で１６時間攪拌し続けた。該反応の完了後、該混合物を水で希釈し、該生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗固形生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（３−（（２−シアノプロパン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。収率：１２．００ｍｇ（２６．４０％）。分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８（１９＊１５０）ｍｍ＊５μ、移動相：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム（Ａ）：ＭｅＣＮ（Ｂ）、流速：１５ｍｌ／分、Ｒｔ：１０．３８分。1H NMR (400  MHz, クロロホルム-d) δ ppm = 7.93 - 7.84 (m, 4 H), 7.82 (s, 1 H), 7.72 - 7.69 (m, 1 H), 7.56 - 7.51 (m, 1 H), 7.20 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.84 (bs, 1H), 4.36 (q, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.84 (s, 6 H). 19F NMR (376.6 MHz, クロロホルム-d) δ: -73.38, -109.44.ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム  ｐＨ４．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．１８分、波長：２２０ｎｍ。ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１９．３７分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１９．３７分。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１７．００分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１７．００分．
分取ＨＰＬＣ方法
流速：１５ｍｌ／分、グラジエント：Ｔ／％Ｂ：０／３０、７／６０、１０．５／６０
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                  0
1.7               0                   100
3.4               0                   100
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１２７】
実施例１１
５−（３−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルカルバモイル）−４−メトキシフェニル）−６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化８２】
2018509401.tif 000090
Ｎ２雰囲気下にて室温でＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸（２０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）およびビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸（５．１６ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０３８ｍＬ，０．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（２４．６１ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。続いて該混合物を室温で１６時間攪拌した。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該混合物を水で希釈し、該生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗固形生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（３−（ビシクロ［１．１．１］−ペンタン−１−イルカルバモイル）−４−メトキシフェニル）−６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。収率：９．００ｍｇ（３９．４０％）。分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８（１９＊１５０）ｍｍ＊５μｍ、移動相：水中で１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ４．５  酢酸（Ａ）：ＭｅＣＮ（Ｂ）、流速：１５ｍｌ／分、Ｒｔ：７．１８分。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm = 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.99 - 7.94 (m, 2 H), 7.66 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.18 - 7.13 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.89 - 5.88 (br m, 1H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 2.50 (s, 1 H), 2.21 (s, 6 H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3 H). 19F NMR (376.6 MHz, クロロホルム-d) δ ppm : -110.84.ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  実測値＝５２８．８、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム  ｐＨ４．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．４４分、波長：２２０ｎｍ。ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：２１．８５分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：２１．８５分。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１８．６９分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１８．６９分．
分取ＨＰＬＣ方法
流速：１５ｍｌ／分、グラジエント：Ｔ／％Ｂ：０／５０、８／９５、８．５／９５
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                  0
1.7               0                   100
3.0               0                   100
3.2               100                 0
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：  ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１２８】
実施例１２
６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシ−３−（（１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロピル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化８３】
2018509401.tif 000091
Ｎ２雰囲気下において室温でＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸（２０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）および１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロパンアミン塩酸（７．４１ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３８ｍＬ，０．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（２４．６１ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。反応混合液を室温で１６時間攪拌した。該反応の完了後、該混合物を水で希釈し、該生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗固形生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシ−３−（（１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロピル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。収率：１８．００ｍｇ（７１．５０％）。分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８（１９＊１５０）ｍｍ＊５μｍ、移動相：水中で１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ４．５  酢酸（Ａ）：ＭｅＣＮ（Ｂ）、流速：１５ｍｌ／分、Ｒｔ：１４．５０分。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm = 8.74 (s, 1 H), 8.61 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 8.00 - 7.95 (m, 2 H), 7.67 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.18 - 7.12 (m, 2 H), 7.10 - 7.02 (m, 3 H), 5.91 (bs, 1 H), 4.10 - 4.04 (m, 5 H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.86 - 1.81 (m, 2 H), 1.55 - 1.53 (m, 2 H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3 H). 19F NMR (376.6 MHz, クロロホルム-d) δ: -110.88. ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  実測値＝５８０．８、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム  ｐＨ４．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．２６分、波長：２２０ｎｍ。ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１８．５８分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１８．５８分。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％  ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１６．４４分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１６．４４分．
分取ＨＰＬＣ方法
流速：１５ｍｌ／分、グラジエント：Ｔ／％Ｂ：０／２０、８／５５、１４．５／５５
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                 0
1.7               0                   100
3.0               0                   100
3.2               100                 0
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１２９】
実施例１３
５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロピル）ニコチンアミド
【化８４】
2018509401.tif 000092
Ｎ２雰囲気下において室温でＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチン酸（４０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）および１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロパンアミン塩酸（１４．７８ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍＬ，０．４３１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（４９．１ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。反応混合液を室温で１６時間攪拌した。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該混合物を水で希釈し、該生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。該得られた固形生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロピル）ニコチンアミドを白色の固形物として得た。収率：３０ｍｇ（５９．８０％）。分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８（１９＊１５０）ｍｍ＊５μｍ、移動相：水中で１０ｍＭ 酢酸アンモニウム（Ａ）：ＭｅＣＮ（Ｂ）、流速：１５ｍｌ／分、Ｒｔ：１０．３９分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm = 8.96 (s, 1 H), 8.70 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.00 - 7.95 (m, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.41 - 7.36 (m, 2 H), 7.30 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 2.84 (d, J = 4.6 Hz, 3 H), 1.65 - 1.61 (m, 2 H), 1.47 - 1.43 (m, 2 H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3 H). 19F NMR (376.6 MHz, DMSO-d6) δ:  -111.40. ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム  ｐＨ４．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．１７分、波長：２２０ｎｍ。
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１８．５８分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１８．５８分。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１６．１１分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１６．１１分．
分取ＨＰＬＣ方法
流速：１５ｍｌ／分、グラジエント：Ｔ／％Ｂ：０／２０、８／７０、１１／７０
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                  0
1.7               0                   100
3.4               0                   100
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１３０】
実施例１４
Ｎ−（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチンアミド
【化８５】
2018509401.tif 000093
窒素雰囲気下において室温でＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチン酸（４０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）および２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸（１４．０６ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍＬ，０．４３１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（４９．１ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。反応混合液を室温で１６時間攪拌させた。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該混合物を水で希釈し、５分間攪拌し、該固形物を濾過した。該得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチンアミドを白色の固形物として得た。収率：１７ｍｇ（３４．３％）。分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８（１９＊１５０）ｍｍ＊５μｍ、移動相：水中で１０ｍＭ 酢酸アンモニウム（Ａ）：ＭｅＣＮ（Ｂ）、流速：１５ｍｌ／分、Ｒｔ：１１．０８分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm = 9.48 (s, 1H), 8.67 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.99 - 7.95 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.41 - 7.36 (m, 2 H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 2.84 (d, J = 4.6 Hz, 3 H), 1.74 (s, 6 H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3 H). 19F NMR (376.6 MHz, DMSO-d6) δ: -11.40. ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．２４分、波長：２２０ｎｍ。ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１９．８９分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１９．８９分。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１７．２０分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１７．２０分．
分取ＨＰＬＣ方法
流速：１５ｍｌ／分、グラジエント：Ｔ／％Ｂ：０／２０、９／７５、１１．５／７５
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                  0
1.7               0                   100
3.4               0                   100
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１３１】
実施例１５
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチンアミド
【化８６】
2018509401.tif 000094
窒素雰囲気下において室温でＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチン酸（４０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）およびビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸（１０．３０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍＬ，０．４３１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（４９．１ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。反応混合液を室温で１６時間攪拌した。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該混合物を水で希釈し、５分間攪拌し、該固形物を濾過した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチンアミドを白色の固形物として得た。収率：１５．５ｍｇ（３３．８％）。分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ−１８（１９＊１５０）ｍｍ＊５μ、移動相：水中で１０ｍＭ 酢酸アンモニウム（Ａ）：ＭｅＣＮ（Ｂ）、流速：１５ｍｌ／分、Ｒｔ：１０．３７分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm = 8.63 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.99 - 7.94 (m, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.40 - 7.35 (m, 2 H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3 H), 2.47 (s, 1 H), 2.10 (s, 6 H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3 H). 19F NMR (376.6 MHz, DMSO-d6) δ: -111.41.ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．３５分、波長：２２０ｎｍ。ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：２２．２４分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：２２．２４分。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１８．５８分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１８．５８分．
分取ＨＰＬＣ方法
流速：１５ｍｌ／分、グラジエント：Ｔ／％Ｂ：０／２０、８／８０、１１．５／８０
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                  0
1.7               0                   100
3.4               0                   100
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１３２】
実施例１６
Ｎ−（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−（メトキシ−ｄ３）ニコチンアミド
【化８７】
2018509401.tif 000095
窒素雰囲気下において室温でＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−（メトキシ−ｄ３）ニコチン酸（３０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）（５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチン酸について記載される方法と同様の方法で調製）および２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸（１０．５０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍＬ，０．４３１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却し、該混合物にＨＡＴＵ（４９．１ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１６時間攪拌させた。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該反応混合物を水で希釈し、５分間攪拌し、該固形物を濾過した。粗生成物をＥｔＯＡｃおよび石油エーテルから再結晶化して、所望化合物を純粋な形態で得た。収率：２３．００ｍｇ（６１．５％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm = 9.50 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.99 - 7.95 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.38 (t, J = 8.9 Hz, 2 H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3 H), 1.74 (s, 6 H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3 H). 19F NMR (376.6 MHz, DMSO-d6) δ: -111.38. ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．２３分、波長：２２０ｎｍ。ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１９．８２分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１９．８２分。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１７．２５分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１７．２５分．
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                  0
1.7               0                   100
3.4               0                   100
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１３３】
実施例１７
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−（メトキシ−ｄ３）ニコチンアミド
【化８８】
2018509401.tif 000096
窒素雰囲気下において室温でＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−（メトキシ−ｄ３）ニコチン酸（３５ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチルプロパンニトリル塩酸（９．０３ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ，０．３７４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（４２．７ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。反応混合液を室温で１６時間攪拌した。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該反応混合物を水で希釈し、５分間攪拌し、該固形物を濾過した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望化合物を白色の固形物として得た。収率：１１．５０ｍｇ（２８．７９％）。分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８（１９＊１５０）ｍｍ＊５μｍ、移動相：２０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ４．５  酢酸（Ａ）：ＭｅＣＮ（Ｂ）、流速：１８ｍｌ／分、Ｒｔ：１０．７４分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm = 8.62 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.00 - 7.96 (m, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.41 - 7.36 (m, 2 H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.84 (d, J = 4.6 Hz, 3 H), 1.72 (s, 6 H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3 H). 19F NMR (376.6 MHz, DMSO-d6) δ: -111.37.ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：０．８ｍｌ／分。Ｒｔ：１．１１分、波長：２２０ｎｍ。ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１９．９６分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１９．９６分。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１６．９４分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１６．９４分．
分取ＨＰＬＣ方法
流速：１８ｍｌ／分、グラジエント：Ｔ／％Ｂ：０／３０、１０／８０
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１３４】
実施例１８
５−（３−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの製造
【化８９】
2018509401.tif 000097
窒素雰囲気下において室温でＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸（２０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）および２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸（６．３２ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０３４ｍＬ，０．１９３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（２２．０５ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。反応混合液を室温で１６時間攪拌した。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該反応混合物を水で希釈し、５分間攪拌し、該固形物を濾過した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（３−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。収率：１０ｍｇ（４１．１０％）。分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ（２１．２ｘ２５０ｍｍ）７μｍ、移動相：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ４．５  酢酸（Ａ）：ＭｅＣＮ（Ｂ）、流速：１８ｍｌ／分、Ｒｔ：１５．４７分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm = 8.71 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.97 - 7.93 (m, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.67 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1 H), 7.19 - 7.15 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.87 - 5.86 (bs, 1 H), 4.25 (q, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.90 (s, 6 H). 19F NMR (376.6 MHz, クロロホルム-d) δ: -73.64, -110.11. ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．２３分、波長：２２０ｎｍ。ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１１．７８分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１１．７８分。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１０．９２分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１０．９２分．
分取ＨＰＬＣ方法
流速：１８ｍｌ／分、グラジエント：Ｔ／％Ｂ：０／５０、８／９０
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                  0
1.7               0                   100
3.4               0                   100
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
12                100
15                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
12                100
15                100
【０１３５】
実施例１９
５−（３−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化９０】
2018509401.tif 000098
窒素雰囲気下において室温でＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸（５０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）（スキーム２に従って調製）、および２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸（１７．４３ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９３ｍＬ，０．５３３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（６０．８ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。反応混合液を室温で１６時間攪拌した。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該反応混合物を水で希釈し、５分間攪拌し、該固形物を濾過した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（３−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。収率：２５ｍｇ（４０．５７％）。分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１９＊１５０ｍｍ）５μｍ、移動相：１０ｍｍ 酢酸アンモニウム  ｐＨ４．５  酢酸（Ａ）：ＭｅＣＮ（Ｂ）、流速：１５ｍｌ／分、Ｒｔ：１１．４３分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm = 9.45  (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.47 (q, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.00 - 7.94 (m, 3 H), 7.82 - 7.69 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 13.3 Hz, 2 H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.43 - 7.36 (m, 2 H), 6.50 - 6.19 (m, 1 H), 4.45 (dt, J = 3.6, 14.4 Hz, 2 H), 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3 H), 1.71 (s, 6 H). 19F NMR (376.6 MHz, DMSO-d6) δ : -111.21, -125.48.ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．１３分、波長：２２０ｎｍ。ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１１．１１分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１１．１１分。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１６．４３分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１６．４３分．
分取ＨＰＬＣ方法
流速：１５ｍｌ／分、グラジエント：Ｔ／％Ｂ：０／３０、８／６０
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                  0
1.7               0                   100
3.4               0                   100
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
12                100
15                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
12                100
15                100
【０１３６】
実施例２０
６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−（（１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロピル）カルバモイル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化９１】
2018509401.tif 000099
窒素雰囲気下において室温でＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸（５０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）および１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロパンアミン塩酸（１８．２８ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９３ｍＬ，０．５３３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（６０．８ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。反応混合液を室温で１６時間攪拌した。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該反応混合物を水で希釈し、５分間攪拌し、該固形物を濾過した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−（（１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロピル）カルバモイル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。収率：１６ｍｇ（２５．５％）。分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（１９＊２５０）ｍｍ＊５μｍ、移動相：水中で１０ｍｍ 酢酸アンモニウム（Ａ）：ＭｅＣＮ（Ｂ）、流速：１５ｍｌ／分、Ｒｔ：１４．３９分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm = 9.21 (s, 1 H), 8.67 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.99 - 7.93 (m, 2 H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.42 - 7.35 (m, 2 H), 7.27 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.52 - 6.17 (m, 1 H), 4.45 (dt, J = 3.4, 14.5 Hz, 2 H), 2.82 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 1.65 - 1.58 (m, 2 H), 1.40 - 1.33 (m, 2 H). 19F NMR (376.6 MHz, DMSO-d6) δ ppm : -111.22, -125.45.ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．０８分、波長：２２０ｎｍ。ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１０．５９分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１０．５９分。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：９．８８分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：９．８８分．
分取ＨＰＬＣ方法
流速：１５ｍｌ／分、グラジエント：Ｔ／％Ｂ：０／２０、１０／７０
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                  0
1.7               0                   100
3.4               0                   100
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
12                100
15                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
12                100
15                100
【０１３７】
実施例２１
５−（３−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化９２】
2018509401.tif 000100
窒素雰囲気下において室温でＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸（４０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）および２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸（１３．４３ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７２ｍＬ，０．４１０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（４６．８ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。反応混合液を室温で１６時間攪拌させた。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該反応混合物を水で希釈し、５分間攪拌し、該固形物を濾過した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）および石油エーテル（１０ｍｌ）を用いて再結晶化させて、純粋な５−（３−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。収率：３１ｍｇ（６３．３２％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm = 9.42 (s, 1H), 8.71 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.00 - 7.94 (m, 3 H), 7.81 (s, 1 H), 7.69 - 7.65 (m, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.54 - 7.49 (m, 1 H), 7.39 (t, J = 8.9 Hz, 2 H), 4.92 - 4.83 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 1.70 (s, 6 H). 19F NMR (376.6 MHz, DMSO-d6) δ  : -72.29, -111.09. ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．２０分、波長：２２０ｎｍ。ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１８．５８分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１８．５８分。
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１７．１７分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１７．１７分．
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                 0
1.7               0                   100
3.2               0                   100
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１３８】
実施例２２
５−（３−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−６−（エトキシ−１，１，２，２，２−ｄ５）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化９３】
2018509401.tif 000101
窒素雰囲気下において室温でＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−（６−（エトキシ−１，１，２，２，２−ｄ５）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸（４０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）および２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸（１４．９３ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８０ｍＬ，０．４５６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（５２．０ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。反応混合液を室温で１６時間攪拌した。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該反応混合物を水で希釈し、５分間攪拌し、該固形物を濾過した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望化合物を白色の固形物として得た。収率：１７ｍｇ（３４．０３％）。分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８（１９＊１５０ｍｍ）５μｍ、移動相：水中で１０ｍＭ 酢酸アンモニウム（Ａ）：ＭｅＣＮ（Ｂ）、流速：１６ｍｌ／分、Ｒｔ：８．７４分。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm = 9.43 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.00 - 7.92 (m, 3 H), 7.81 - 7.66 (m, 2 H), 7.54 - 7.45 (m, 3 H), 7.41 - 7.33 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 1.70 (s, 6 H). 19F NMR (376.6 MHz, DMSO-d6) δ:  -111.48. ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．２５分、波長：２２０ｎｍ。ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１８．９６分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１８．９６分。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１６．７１分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１６．７１分。
分取ＨＰＬＣ方法
流速：１６ｍｌ／分、グラジエント：Ｔ／％Ｂ：０／２０、１０／８５
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                  0
1.7               0                   100
3.0               0                   100
3.2               100                 0
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１３９】
実施例２３
５−（３−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化９４】
2018509401.tif 000102
窒素雰囲気下において室温でＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−（２−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシ−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸（３５ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）および２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸（１１．９９ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６４ｍＬ，０．３６７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（４１．８ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。反応混合液を室温で１６時間攪拌させた。該反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、該反応混合物を水で希釈し、５分間攪拌し、該固形物を濾過した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（３−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。収率：２３ｍｇ（５３．５０％）。分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８（１９＊１５０ｍｍ）５μｍ、移動相：水中で１０ｍｍ 酢酸アンモニウム（Ａ）：ＭｅＣＮ（Ｂ）、流速：１６ｍｌ／分、Ｒｔ：１０．７４分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm =  9.45 (s, 1H), 8.63 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.99 - 7.93 (m, 2 H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 4.6 Hz, 2 H), 7.41 - 7.35 (m, 2 H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.70 (quin, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 2.83 (s, 3 H), 1.73 (s, 6 H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6 H). 19F NMR (376.6 MHz, DMSO-d6) δ: -111.52. ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ；２．７μｍ）、緩衝液：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（２：９８）、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．３９分、波長：２２０ｎｍ。ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：２０．８５分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：２０．８５分。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１８．０１分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１８．０１分．
分取ＨＰＬＣ方法
流速：１６ｍｌ／分、グラジエント：Ｔ／％Ｂ：０／３０、１０／７０
ＬＣＭＳ
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                  0
1.7               0                   100
3.0               0                   100
3.2               100                 0
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン，
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１４０】
実施例２４
５−（３−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−４−エチルフェニル）−６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化９５】
2018509401.tif 000103
０℃でＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−エチル安息香酸（０．０２８ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３２ｍＬ，０．１８２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０２３ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸（０．０１２ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で３時間攪拌し、水でクエンチした。沈殿した固形物を濾過し、乾燥させて、粗５−（３−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−４−エチルフェニル）−６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固形生成物を得た。収率：０．００９ｇ（２６％）。分取ＨＰＬＣ方法：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８（４．６Ｘ２５０）ｍｍ、５ミクロン、移動相Ａ：水中で１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ４．６（酢酸で調整）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ。流速：１ｍｌ／分、Ｒｔ分：１４．５５。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm = 9.16 (s, 1 H), 7.97 - 7.91 (m, 2 H), 7.62 - 7.56 (m, 3 H), 7.35 - 7.31 (m, 2 H), 7.26 (t, J = 8.9 Hz, 2 H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.80 (s, 6 H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ）。Ｍ相Ａ：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（９８：２）。Ｍ相Ｂ：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（２：９８）。流速：１ｍｌ／分。Ｒｔ：２．４５分  波長：２２０ｎｍ．グラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100.0               0.0
1.7               0.0                 100.0
3.0               0.0                 100.0
3.2               100.0               0.0
ＨＰＬＣ方法：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ−８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）２．６ミクロン。移動相Ａ：水中で０．０５％ ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：５）。移動相Ｂ：アセトニトリル：水中で０．０５％ ＴＦＡ（９５：５）。流速：１．０ｍｌ／分。波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ分：１７．１１。波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ分：１７．１１。
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９。移動相Ａ：水中で０．０５％ ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：５）。移動相Ｂ：アセトニトリル：水中で０．０５％ ＴＦＡ（９５：５）流速：１．０ｍｌ／分。波長：２５４ｎｍ。Ｒｔ分：１８．１０。波長：２２０ｎｍ。Ｒｔ分：１８．１０．
ＨＰＬＣ方法：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ−８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）２．６ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１４１】
実施例２５
５−（３−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−プロポキシベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化９６】
2018509401.tif 000104
０℃で２５ｍｌの丸底フラスコ内のＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−プロポキシベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸（０．０５ｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ，０．３１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０４０ｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸（０．０２１ｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。該混合物を２５℃で３時間攪拌した。該反応の完了後、該混合物に氷冷水を加え、生成した固形物を濾過し、乾燥させた。該固形生成物をエーテルで洗浄して（２ｘ４ｍｌ）、純粋な５−（３−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−プロポキシベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。収率：４０ｍｇ（６５％）。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm = 9.18 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.96 - 7.91 (m, 2 H), 7.73 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.31 - 7.22 (m, 4 H), 4.10 (s, 3 H), 4.03 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 1.86 (s, 6 H), 1.81 - 1.75 (m, 2 H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). 19F NMR (376.6 MHz, メタノール-d4) : δ ppm = -113.45. ＬＣＭＳ：５８７．２（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝（Ｍ＋Ｈ）＋。カラム−Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ）。Ｍ相Ａ：１０ｍＭ ギ酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（９８：２）。Ｍ相Ｂ：１０ｍＭ ギ酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（２：９８）。流速：１ｍｌ／分、Ｒｔ分：２．４１、波長：２２０ｎｍ、およびグラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100.0               0.0
1.7               0.0                 100.0
3.4               0.0                 100.0
ＨＰＬＣ方法：カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン。移動相Ａ：水中で０．０５％ ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：５）。移動相Ｂ：アセトニトリル：水中で０．０５％ ＴＦＡ（９５：５）。流速：１．０ｍｌ／分。波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ分：２１．４６。波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ分：２１．４６。
ＨＰＬＣ方法：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ−８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）２．６ミクロン。移動相Ａ：水中で０．０５％ ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：５）。移動相Ｂ：アセトニトリル：水中で０．０５％ ＴＦＡ（９５：５）。流速：１．０ｍｌ￥分。波長：２５４ｎｍ。Ｒｔ分：１７．３４。波長：２２０ｎｍ。Ｒｔ分：１７．３４．ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ−８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）２．６ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１４２】
実施例２６
５−（３−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−イソブトキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化９７】
2018509401.tif 000105
０℃でＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−（２−（４−フルオロフェニル）−６−イソブトキシ−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸（０．０２８ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍＬ，０．１７１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０２２ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸（０．０１１ｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で３時間攪拌した。該反応混合物に氷水を加え、生成した固形物を濾過し、乾燥させた。該固形生成物をエーテルで洗浄し（２ｘ４ｍｌ）、該エーテル層を静かに移し、残った溶媒を減圧下で濃縮することにより留去して、５−（３−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−イソブトキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。収率：０．０３ｇ（８８％）。1H NMR (400MHz, メタノール-d4)  δ ppm = 9.17 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.96 - 7.91 (m, 2 H), 7.72 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.29 - 7.22 (m, 4 H), 4.10 (s, 3 H), 3.84 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 2.06 - 1.99 (m, 1 H), 1.86 (s, 6 H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6 H). 19F NMR (376.6 MHz, メタノール-d4) : δ ppm = -113.46. ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。カラム−Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ）。Ｍ相Ａ：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（９８：２）。Ｍ相Ｂ：水中で１０ｍＭ ギ酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（２：９８）。流速：１ｍｌ／分、Ｒｔ分：２．３８、波長：２２０ｎｍ、およびグラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100.0               0.0
1.7               0.0                 100.0
3.4               0.0                 100.0
ＨＰＬＣ方法：カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン。移動相Ａ：水中で０．０５％ ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：５）。移動相Ｂ：アセトニトリル：水中で０．０５％ ＴＦＡ（９５：５）。流速：１．０ｍｌ／分。波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ分：２２．４３。波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ分：２２．４３。
ＨＰＬＣ方法：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９。移動相Ａ：水中で０．０５％ ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：５）。移動相Ｂ：アセトニトリル：水中で０．０５％ ＴＦＡ（９５：５）。流速：１．０ｍｌ￥分。波長：２５４ｎｍ。Ｒｔ分：１９．０４。波長：２２０ｎｍ。Ｒｔ分：１９．０４．
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１４３】
実施例２７
５−（３−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化９８】
2018509401.tif 000106
０℃でＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−（メトキシ−ｄ３）安息香酸（０．０４ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４５ｍＬ，０．２５７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０３３ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸（０．０１７ｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で４時間攪拌した。反応混合液を氷冷水で希釈し、該固形物を濾過し、真空下で乾燥させた。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ精製にかけて、５−（３−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た。分取ＨＰＬＣ方法：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ（２５０ｘ４．６ｍｍ，５ｕｍ）。移動相Ａ：水中で１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ４．６（酢酸で調整）。移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、流速：１．０ｍｌ／分、Ｒｔ：１５．８９分。波長1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)  δ ppm =9.18 (s, 1 H) 8.06 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 7.93 (m, 2 H) 7.73 (dd, J=8.63, 2.42 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.25 (m, 4 H) 4.12 (q, J=6.96 Hz, 2 H) 2.96 (s, 3 H) 1.86 (s, 6 H) 1.37 (t, J=6.96 Hz, 3 H). 19F NMR (376.6 MHz, メタノール-d4) : δ ppm = -113.42. ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。カラム−Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ） Ｍ相Ａ：２％ ＭｅＣＮ−９８％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ、Ｍ相Ｂ：９８％ ＭｅＣＮ−２％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ。流速：１ｍｌ／分。Ｒｔ分：２．２３、波長：２５４ｎｍ、およびグラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100.0               0.0
1.7               0.0                 100.0
3.4               0.0                 100.0
ＨＰＬＣ方法：カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン。移動相Ａ：水中で０．０５％ ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：５）。移動相Ｂ：アセトニトリル：水中で０．０５％ ＴＦＡ（９５：５）。流速：１．０ｍｌ／分。波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ分：１９．４６。波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ分：１９．４６。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン。移動相Ａ：水中で０．０５％ ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：５）。移動相Ｂ：アセトニトリル：水中で０．０５％ ＴＦＡ（９５：５）。流速：１．０ｍｌ／分。波長：２５４ｎｍ。Ｒｔ分：１０．７９。波長：２２０ｎｍ。Ｒｔ分：１０．７９．ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  
時間              ％Ｂ
0                 10
12                100
15                100
【０１４４】
実施例２８
５−（３−（（２−シアノプロパン−２−イル）カルバモイル）−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化９９】
2018509401.tif 000107
０℃でＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−（メトキシ−ｄ３）安息香酸（０．０４ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４５ｍＬ，０．２５７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０３３ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−２−メチルプロパンニトリル塩酸（０．０１２ｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２５℃で４時間攪拌した。反応混合液を氷冷水で希釈し、該固形物を濾過し、真空下で乾燥させた。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ精製にかけて、５−（３−（（２−シアノプロパン−２−イル）カルバモイル）−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た。分取ＨＰＬＣ方法：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ（２５０ｘ４．６ｍｍ，５ｕｍ）。移動相Ａ：水中で１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ４．６（酢酸で調整）。移動相Ｂ：ＭｅＣＮ。流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：１５．９７分  波長。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)  δ ppm 8.09 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.96-7.92 (m, 2 H), 7.75 (dd, J = 8.63, 2.42 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.27-7.22 (m, 3 H), 4.15 (q, J=6.96 Hz, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 1.82 (s, 6 H) 1.39 (t, J = 6.96 Hz, 3 H). 19F NMR (376.6 MHz, メタノール-d4) : δ ppm = -113.40.ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。カラム−ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８（５０Ｘ２．１ｍｍ；１．７μｍ）。緩衝液：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム  ｐＨ−５（ＨＣＯＯＨで調整）。Ｍ相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）。Ｍ相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）。流速：０．８ｍｌ／分、方法：％Ｂ：０分−５％：１．１分−９５％：１．７分−９５％。Ｒｔ分：１．１１、波長：２２０ｎｍ、およびグラジエント：
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0                 95                  5
1.1               5                   95
1.7               5                   95
ＨＰＬＣ方法：カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン。移動相Ａ：水中で０．０５％ ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：５）。移動相Ｂ：アセトニトリル：水中で０．０５％ ＴＦＡ（９５：５）。流速：１．０ｍｌ／分。波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ分：２０．２８。波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ分：２０．２８。ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン。移動相Ａ：水中で０．０５％ ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：５）。移動相Ｂ：アセトニトリル：水中で０．０５％ ＴＦＡ（９５：５）流速：１．０ｍｌ／分。波長：２５４ｎｍ．Ｒｔ分：１０．９１．波長：２２０ｎｍ．Ｒｔ分：１０．９１．ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
12                100
15                100
【０１４５】
実施例２９
５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロピル）ニコチンアミド
【化１００】
2018509401.tif 000108
１０℃でＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチン酸（２５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロパンアミン，ＨＣｌ（８．２８ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ，０．１９３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１．９９ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３時間攪拌した。該反応の完了後、氷冷水を該反応混合物に加え、沈殿した該固形物を濾過した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（９：１）を使用）により精製して、５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロピル）ニコチンアミドを得た。収率：１６ｍｇ（５３％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.50 - 1.59 (m, 2 H), 1.76 - 1.88 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 4.21 (s, 3 H), 4.68 (q, J=8.37 Hz, 2 H), 7.16 - 7.33 (m, 3 H), 7.51 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.96 (dd, J=9.04, 5.27 Hz, 2 H), 8.47 - 8.57 (m, 2 H), 8.67 (d, J=4.96 Hz, 2 H), 19F NMR  (376.6 MHz, メタノール-d4) δ ppm : -112.81 および -75.34. ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６３６．８（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ）、Ｍ相Ａ：２％ ＭｅＣＮ−９８％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ、Ｍ相Ｂ：９８％ ＭｅＣＮ−２％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ、流速＝１ｍＬ／分、時間（分）：Ｒｔ分：２．２８、波長：２２０ｎｍ．
時間              ％Ｂ
0.0               0.0
1.7               100.0
3.0               100.0
3.2               0.0
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１８．５５分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１８．５５分。
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１６．３４分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１６．３４分．
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１４６】
実施例３０
Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチンアミド
【化１０１】
2018509401.tif 000109
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチン酸（２５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン，ＨＣｌ（５．７７ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ，０．１９３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１．９９ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。該反応の完了後、氷冷水を該反応混合物に加えた。沈殿した固形物を濾過し、分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（９：１）を使用）により精製して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチンアミドを得た。収率：６．０ｍｇ（２１％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.23 (s, 6 H), 2.52 (s, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 4.15 (s, 3 H), 4.68 (q, J=8.4 Hz, 2 H), 7.25 - 7.29 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.94 - 7.98 (m, 2 H), 8.395 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.473 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 19F NMR  (376.6 MHz, メタノール-d4) δ ppm: -112.80 および -75.38, ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ）、Ｍ相Ａ：２％ ＭｅＣＮ−９８％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ、Ｍ相Ｂ：９８％ ＭｅＣＮ−２％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ、流速＝１ｍｌ／分、時間（分）：ＲＴ分：２．３１、波長：２２０ｎｍ．
時間              ％Ｂ
0.0               0.0
1.7               100.0
3.4               100.0
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：２１．７５分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：２１．７５分。
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１８．３５分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１８．３５分．
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１４７】
実施例３１
Ｎ−（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチンアミド
【化１０２】
2018509401.tif 000110
Ｎ−（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチンアミドは、５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（１−（ピリミジン−２−イル）シクロプロピル）ニコチンアミドについて記載の方法と同様の方法で５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシニコチン酸を２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸とカップリングさせることにより調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.97 - 7.94 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.29 - 7.25 (m, 2 H), 4.67 (q, J=8.4 Hz, 2 H), 4.21 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 1.86 (s, 6 H), 19F NMR  (376.6 MHz, メタノール-d4) δ ppm : -112.80 および -75.38. ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  実測値＝６２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ）、Ｍ相Ａ：２％ ＭｅＣＮ−９８％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ、Ｍ相Ｂ：９８％ ＭｅＣＮ−２％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ、流速＝１ｍＬ／分、時間（分）：Ｒｔ分：２．２２、波長：２５４ｎｍ．
時間              ％Ｂ
0.0               0.0
1.7               100.0
3.4               100.0
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１９．７９分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１９．７９分。
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１７．３８分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１７．３８分．
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）  ３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１４８】
実施例３２
５−（３−（（２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化１０３】
2018509401.tif 000111
１０℃でＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸（４０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−アミン（１６．２６ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ，遊離塩基と推定）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４７．６ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（０．００ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を室温で終夜攪拌した。該反応の完了後、該混合物を氷冷水に入れた。沈殿した該固形物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（３−（（２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た。分取ＨＰＬＣ方法：カラム寸法：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ｏｄｓ（２０ｍｍ＊２５０ｍｍ）５μｍ、移動相Ａ：０．１％ ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、流速：１８ｍｌ／分  Ｒｔ＝７．７分。収率：１２ｍｇ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.71 (bs, 1 H), 9.34 (bs, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.51 (d, J=6.40 Hz, 1 H), 8.43 - 8.41 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.95 - 7.92 (m, 3 H), 7.87 (d, J= 8.00 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.54 - 7.50 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.40- 7.35 (m, 2 H), 4.15 (q, J=6.96 Hz, 2 H), 2.82 (d, J=4.58 Hz, 3 H), 1.82 (s, 6 H), 1.29 (t, J=6.93 Hz, 3 H). 19F NMR (376.6 MHz, DMSO-d6) δ ppm:  -73.49.ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ）、Ｍ相Ａ：２％ ＭｅＣＮ−９８％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ、Ｍ相Ｂ：９８％ ＭｅＣＮ−２％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ、流速＝１ｍＬ／分、時間（分）：Ｒｔ分：２．０３、波長：２２０ｎｍ．
時間              ％Ｂ
0.0               0.0
1.7               100.0
3.4               100.0
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：７．３９分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：７．３９分。
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ  ｐＨ２．５、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：８．３２分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：８．３２分．
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
12                100
15                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
12                100
15                100
【０１４９】
実施例３３
５−（３−（（２−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化１０４】
2018509401.tif 000112
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−５−イル）−２−（メトキシ−ｄ３）安息香酸（２５ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）および２−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン臭化水素酸（５０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍＬ，０．２１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．００ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で４時間攪拌した。該反応の完了後、該混合物を氷冷水に入れた。得られた固形物を濾過し、乾燥させ、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（３−（（２−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−４−（メトキシ−ｄ３）フェニル）−６−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た。
分取ＨＰＬＣ方法：分取カラム寸法：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８（１９＊１５０ｍｍ）５μｍ、移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：１６．０ｍｌ／分、グラジエント：Ｔ（分）／％Ｂ：０／３０、１０／９０、Ｒｔ＝１０．１８分。収率：１０ｍｇ（３１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.22 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.42 -8.41 (m, 1 H), 7.97 - 7.92 (m, 3 H), 7.68 - 7.65 (m, 1 H), 7.43 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 7.40 - 7.34 (m, 2 H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.13 (q, J=7.01 Hz, 2 H), 2.81 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 1.80 (s, 6 H), 1.27 (t, J=6.96 Hz, 3 H). 19F NMR (376.6 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -111.54.ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ）２．７μｍ、Ｍ相Ａ：２％ ＭｅＣＮ−９８％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ、Ｍ相Ｂ：９８％ ＭｅＣＮ−２％ Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ、流速：１．０ｍｌ／分。Ｒｔ：２．３１分、波長：２２０ｎｍ．
時間              ％Ａ                ％Ｂ
0.0               100                 0.0
1.7               0.0                 100.0
3.4               0.0                 100.0
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：２０．６１分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：２０．６１分。
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１７．８３分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１７．８３分．
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）  ３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１５０】
実施例３４
５−（３−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド
【化１０５】
2018509401.tif 000113
５−（３−（（２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドは、スキーム６に記載の方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.46 (s, 1H), 8.62 (s, 1 H), 8.43 - 8.39 (m, 1 H), 7.96 - 7.92 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 7.38 - 7. 34 (m, 2 H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.78 - 4.75 (m, 1 H), 4.11 - 4.09 (m, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.71 - 3.67 (m, 2 H), 2.81 (d, J = 4.80 Hz, 3 H), 1.72 (s, 6 H), 19F NMR  (376.6 MHz, DMSO-d6) δ ppm : -111.52. ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  実測値＝５８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、カラム−Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０Ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ）、Ｍ相Ａ：水中で０．１％ ＨＣＯＯＨ、Ｍ相Ｂ：ＭｅＣＮ、流速＝１ｍＬ／分、時間（分）：Ｒｔ分：２．０５、波長：２２０ｎｍ．
時間              ％Ｂ
0.0               0.0
1.7               100.0
3.2               100.0
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１５．６４分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１５．６４分。
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン  ＳＣ／７４９、緩衝液：水中で０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：緩衝液：ＭｅＣＮ（５：９５）、流速：１．０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：１４．２８分、波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ：１４．２８分．
ＨＰＬＣ方法：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（１５０Ｘ４．６ｍｍ）３．５ミクロン
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
ＨＰＬＣ方法：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０Ｘ４．６ｍｍ）  ３．５ミクロン  ＳＣ／７４９
時間              ％Ｂ
0                 10
25                100
30                100
【０１５１】
生物学的方法
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐのクローニング、発現、および精製
ＨＣＶジェノタイプ１ｂ（Ｃｏｎ１）、ジェノタイプ１ｂ変異型（アミノ酸３１６がシステインからアスパラギンに変異）、およびジェノタイプ２ａ（ＪＦＨ−１）のＮＳ５Ｂタンパク質をコードするｃＤＮＡを、ｐＥＴ２１ａ発現ベクターにクローニングした。各タグを付けていないタンパク質を、溶解性を高めるために１８個のアミノ酸のＣ末端短縮とともに発現させた。大腸菌（E. coli）コンピテント細胞株ＢＬ２１（ＤＥ３）を前記タンパク質の発現のために用いた。培養物を６００ｎｍで２．０の光学濃度に達するまで３７℃で〜４時間増殖させた。該培養物を２０℃に冷まし、１ｍＭ ＩＰＴＧで誘導した。新鮮なアンピシリンを５０μｇ／ｍＬの最終濃度で加え、該細胞を２０℃で終夜増殖させた。
【０１５２】
細胞沈殿物（３Ｌ）を、精製させたＮＳ５Ｂの収率１５−２４ｍｇまで精製するために溶解させた。該溶解緩衝液は、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５００ｍＭ ＮａＣｌ、０．５％ トリトンＸ−１００、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２０％ グリセロール、０．５ｍｇ／ｍＬ リゾチーム、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１５ｕｇ／ｍＬ デオキシリボヌクレアーゼＩ、およびＣｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）プロテアーゼインヒビター錠剤（Ｒｏｃｈｅ）から構成されるものであった。溶解緩衝液を加え、凍結させた細胞沈殿物を組織ホモジェナイザーを用いて再懸濁させた。該試料の粘稠性を減少させるために、一定分量の溶解物を、ブランソンソニケーターに付着したマイクロチップを用いて氷上で超音波処理した。超音波処理した溶解物を、４℃にて１００，０００ｘｇで３０分間遠心分離し、０．２μｍフィルターユニット（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通して濾過した。
【０１５３】
該タンパク質は、２つの連続クロマトグラフィーステップを用いて精製した：ヘパリンセファロースＣＬ−６ＢおよびポリＵセファロース４Ｂ。該クロマトグラフィー緩衝液は、前記溶解緩衝液と同一であるが、リゾチーム、デオキシリボヌクレアーゼＩ、ＭｇＣｌ２またはプロテアーゼインヒビターを含有しておらず、該緩衝液のＮａＣｌ濃度は、該カラム上にタンパク質を充填する要件に従って調整した。各カラムは、ＮａＣｌグラジエントで溶出し、カラムの種類に応じて５〜５０カラム体積の大きさで変動させた。最終クロマトグラフィーステップ後、該酵素の得られた純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析に基づいて＞９０％である。該酵素を一定分量に分け、−８０℃で保存した。
【０１５４】
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ酵素アッセイ
オンビーズ（on−bead）固相均一アッセイを３８４ウェルフォーマット中で用いてＮＳ５Ｂインヒビターを評価した（WangY-K, Rigat  K, Roberts S, and Gao M (2006) Anal Biochem, 359: 106-111）。ビオチン化オリゴｄＴ１２プライマーは、１Ｘ緩衝液中でプライマーおよびビーズを混合し、室温で３時間インキュベートすることによってストレプトアビジン結合イメージングビーズ（ＧＥ，ＲＰＮＱ０２６１）上で捕捉した。結合しなかったプライマーを遠心分離で除去した。プライマー結合ビーズを３Ｘ反応ミックス（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．５、ｄＴプライマー結合ビーズ、ポリＡ鋳型物、３Ｈ−ＵＴＰ、およびＲＮａｓｅインヒビター（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｎ２５１５））中で再懸濁させた。化合物をＤＭＳＯ中で１：３に順次希釈し、アッセイプレート中に一定分量に分けた。同等体積（５μＬ）の水、３Ｘ反応ミックス、および３Ｘアッセイ緩衝液（６０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．５、７．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、７．５ｍＭ ＫＣｌ、３ｍＭ ＤＴＴ、０．０３ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、６％ グリセロール）中の酵素をアッセイプレート上の希釈化合物に加えた。３８４ウェルアッセイ中の構成成分の最終濃度：０．３６ｎＭ 鋳型物、１５ｎＭ プライマー、０．２９μＭ ３Ｈ−ＵＴＰ（０．３μＣｉ）、１．６Ｕ／μＬ ＲＮＡｓｅインヒビター、７ｎＭ ＮＳ５Ｂ酵素、０．０１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、および０．３３μｇ／μＬ ビーズ、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．５、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ ＫＣｌ、および０．１％ ＤＭＳＯ。
【０１５５】
反応を３０℃で２４時間進行させ、５０ｍＭ ＥＤＴＡ（５μＬ）を加えて終えた。少なくとも１５分間インキュベートし、プレートをＡｍｅｒｓｈａｍ ＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒ ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌｉｔｙイメージングシステムで読み取った。
【０１５６】
化合物のＩＣ５０値は、１０個の異なる［I］を用いて調べた。ＩＣ５０値は、４パラメータロジスティック方程式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））（ここで、ＡおよびＢは、それぞれ最小および最大阻害％を示し、ＣはＩＣ５０であり、Ｄは、ヒル係数であり、ｘは、化合物濃度を表す）を用いて阻害率から算出した。
【０１５７】
細胞株
化合物を評価するために用いた細胞株は、ジェノタイプ１ｂ（Ｃｏｎ−１）ＨＣＶレプリコンまたはアミノ酸３１６でシステインからアスパラギンに置換したジェノタイプ１ｂ（Ｃｏｎ−１）ＨＣＶレプリコン、あるいはジェノタイプ２ａ（ＪＦＨ−１）レプリコン（ウミシイタケルシフェラーゼリポーター遺伝子を含有する）を構成的に発現するヒト肝細胞由来細胞株（Ｈｕｈ−７）からなる。これらの細胞は、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（１０％ ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン／ストレプトマイシンおよび１．０ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８を含有）中で維持した。
【０１５８】
ＨＣＶレプリコンルシフェラーゼアッセイ
化合物の効力を評価するために、用量設定した化合物を滅菌済みの３８４ウェル組織培養処理プレートに移し、該プレートに、４％ ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ（０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度）中でＨＣＶレプリコン細胞（２．４ｘ１０３細胞／ウェルの密度で５０μＬ）を播いた。３７℃で３日間インキュベート後、細胞を、ＥｎｄｕＲｅｎ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ ｃａｔ＃Ｅ６４８５）を製造業者の説明書に従って用いて、ウミシイタケルシフェラーゼ活性について解析した。簡単に説明すると、該ＥｎｄｕＲｅｎ基質をＤＭＥＭで希釈し、７．５μＭの最終濃度で該プレートに加えた。該プレートを３７℃で少なくとも１時間インキュベートし、発光プログラムを用いてＶｉｅｗｌｕｘ Ｉｍａｇｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。５０％有効濃度（ＥＣ５０）は、上記に記載される４パラメータロジスティック方程式を用いて算出した。
【０１５９】
化合物の細胞毒性を評価するために、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、ＥｎｄｕＲｅｎを含有するプレートに加え、３７℃で少なくとも４時間インキュベートした。各ウェルからの蛍光シグナルを、Ｖｉｅｗｌｕｘ Ｉｍａｇｅｒを用いて読み取った。全てのＣＣ５０値は、４パラメータロジスティック方程式を用いて算出した。
【０１６０】
前記実施例の１ｂ酵素およびレプリコンデータを表２に記載する。
表２
【表２】
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【０１６１】
本開示が前記の例示の実施例に限定されるものではないことは当業者にとって明らかであり、その必須の属性から逸脱することなく他の具体的な形態で実施することができる。それゆえ、実施例は、あらゆる面において例示であって、限定するものでないと考えられ、前記実施例ではなくむしろ特許請求の範囲が参照されるものであり、請求項の意味および均等の範囲内にあるあらゆる変更が本発明に包含されるものとされることを所望する。
【国際調査報告】
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