(57)【要約】  開示の実施形態は、微細な組織のテクスチャーにおける変化が疾患の発症および進行のマーカとして使用され得る病状の生体内診断および監視に適用するための、数十ミクロンまでの分解能でＭＲデータを取得する方法を提供する。骨疾患、腫瘍、神経疾患、ならびに線維の増殖および／または破壊を伴う疾病は、全て標的とする病状である。さらに、この技術は、微細な規模の形態学の非常に高い分解能の特徴付けが必要とされる、いずれの生物系または物理系でも使用され得る。方法は、ｋ空間内の選択された値の高速取得をもたらし、ここで、個々のｋ値の複数の連続的な取得が、画定された組織体積内において数マイクロ秒程度の時間規模で行われ、およびそれに続いてＳＮＲを最大にするような方法で複数の測定値が組み合わされる。取得体積の減少およびｋ空間における選択された方向に沿った選択された値のみの取得により、現在のＭＲＩ技術で取得できるものよりも遥かに高い生体内分解能を可能にする。
2018529474.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁気共鳴（ＭＲ）を使用してテクスチャーを評価するための選択的なサンプリングの方法であって、
第１のスライス選択に選択された第１の傾斜を備える第１のＲＦパルスを送信するステップと、
前記第１のスライスと第２のスライスとの交点によって画定された領域において、スライス選択的リフォーカシングに選択された第２の傾斜が適用された第２のＲＦパルスを送信するステップと、
選択された傾斜パルスを用いて特定のｋ値をエンコードするステップと、
活性化された第３の傾斜を備える第３のＲＦパルスを送信するステップであって、前記第３の傾斜は、スライス選択的リフォーカシングに適合され、前記第１のスライスと前記第２のスライスとの前記交点および第３のスライス選択によって画定される領域を画定して、関心体積（ＶＯＩ）を画定する、ステップと、
全ての傾斜をオフにするステップと、
前記特定のｋ値によってエンコードされたＲＦ信号の複数のサンプルを記録するステップと、
非ゼロの大きさの傾斜を時間依存性の位相エンコードとして適用する一方、前記非ゼロの大きさの傾斜の高さおよびパルス幅によって画定されたｋ値の近傍にわたって一連のｋ値のサンプルを記録するステップと、
前記非ゼロの大きさの傾斜が適用されている間の期間内に記録される一連のｋ値の組み合わせを後処理するステップであって、前記ｋ値は、相関されたままであり、全ての記録は、単一のＴＲにある、ステップと
を含む、方法。
【請求項２】
エンコードする前記ステップは、エンコーディング傾斜パルスを適用して位相ラップを誘発して、前記特定のｋ値および向きのための空間的エンコードを作成するステップであって、前記特定のｋ値は、前記ＶＯＩ内のテクスチャーに基づいて決定される、ステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記特定のｋ値を用いてエンコードされたＲＦ信号の複数のサンプルの前記記録に続いて、選択されたベクトル結合傾斜でｋ値選択パルスを発して、第２のｋ値を決定するステップと、
前記ベクトル結合傾斜をオフにするステップと、
前記ＴＲにおいて、前記第２のｋ値で前記ＲＦ信号の複数のサンプルを記録するステップと
をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
選択されたベクトル結合傾斜において、予め決められた複数のパルスのために追加的なｋ値選択パルスを適用するステップであって、各ｋ値選択パルスは、次のｋ値を決定する、ステップと、
各パルス後に前記ベクトル結合傾斜をオフにするステップと、
前記ＴＲにおいて、各ｋ値選択パルスによって決定された前記次のｋ値で前記ＲＦ信号の複数のサンプルを記録するステップと
をさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記非ゼロの大きさの傾斜を適用する前にリフォーカシングＲＦパルスを送信するステップをさら含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
より大きい大きさの傾斜を時間依存性の位相エンコードとして適用する一方、窓関数によって課されるサンプル間相関外のＫ空間にわたって比較的広く間隔を空けられている、前記特定のｋ値の前記近傍における一連のｋ値の第２の組のサンプルを記録するステップであって、全ての記録は、単一のＴＲ内である、ステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記より大きい大きさの傾斜を適用する前に第２のリフォーカシングＲＦパルスを送信するステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記非ゼロの大きさの傾斜は、ｋ空間内において、前記サンプルが高度に相関されるように十分に近接して間隔を空けられているサンプルを誘発する傾斜を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記特定のｋ値は、０．２ｍｍ−１〜１００ｍｍ−１の範囲であり、および前記非ゼロの大きさの傾斜によって誘発されるｋ値の前記近傍は、前記範囲のサブセットである、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記より大きい大きさの傾斜は、基本的な値が高度に相関される近傍外のｋ空間内において、サンプルを誘発する傾斜を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記特定のｋ値は、０．２ｍｍ−１〜１００ｍｍ−１の範囲であり、および前記非ゼロの大きさの傾斜によって誘発されるｋ値の前記近傍は、前記範囲のサブセットであり、前記サブセットは、前記範囲内にブロックでサンプル対サンプル相関を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記非ゼロの大きさの傾斜は、窓形成関数に基づいて決定され、かつ
【数１】
2018529474.tif 000043
として定義される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＶＯＩを画定する間、前記非ゼロの大きさの傾斜によって作成されたｋ空間の範囲にわたる相関は、窓形成関数の選択によって誘発される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記非ゼロの大きさの傾斜によって作成された設定された近傍にわたるｋの変化の補正は、禁止されたｋエンコードを用いてｋ測定値の組によって誘発される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
磁気共鳴（ＭＲ）を使用してテクスチャーを評価するための選択的なサンプリングの方法であって、
関心体積（ＶＯＩ）を画定するためにＲＦパルスおよび関連の傾斜を送信するステップと、
エンコーディング傾斜パルスを適用して位相ラップを誘発して、低ＳＮＲのｋ値範囲の初期値として前記ＶＯＩ内のテクスチャーに基づいて決定される特定のｋ値および向きのための空間的エンコードを作成するステップと、
非ゼロの大きさの傾斜を時間依存性の位相エンコードとして適用する一方、前記非ゼロの大きさの傾斜の高さおよびパルス幅によって画定された前記特定のｋ値の近傍にわたって一連のｋ値のサンプルを記録するステップと、
前記傾斜が適用されている間の期間内に記録された一連のｋ値を後処理するステップであって、前記ｋ値は、相関されたままであり、サンプル数は、高ＳＮＲをもたらす、ステップと
を含む、方法。
【請求項１６】
磁気共鳴（ＭＲ）を使用してテクスチャーを評価するための選択的なサンプリングの方法であって、
関心体積（ＶＯＩ）を画定するためにＲＦパルスおよび関連の傾斜を送信するステップと、
エンコーディング傾斜パルスを適用して位相ラップを誘発して、高ＳＮＲのｋ値範囲の初期値として前記ＶＯＩ内のテクスチャーに基づいて決定される特定のｋ値および向きのための空間的エンコードを作成するステップと、
非ゼロの大きさの傾斜を時間依存性の位相エンコードとして適用する一方、窓関数によって課されるサンプル間相関外で比較的広く間隔を空けられている、前記特定のｋ値の近傍における一連のｋ値の組のサンプルの範囲を記録するステップと
を含む、方法。
【請求項１７】
一連のｋ値の組のサンプルを記録するステップは、ｋ値の重なり合うブロック内でのサンプリングを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ブロック内の一連のｋ値は、組み合わせによってＳＮＲの改善を生じるように十分に相関されるように組み合わせられ、および前記方法は、
前記ブロック内の一連のｋ値を後処理するステップであって、前記ｋ値は、複合データ点として相関されたままであり、サンプル数は、高ＳＮＲをもたらす、ステップと、
前記ＶＯＩ内の基本的なテクスチャーを測定するために、前記複合データ点を使用して、記録されたサンプルの前記範囲にわたるパワー分配を特徴付けるステップと
をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記特定のｋ値は、０．２ｍｍ−１〜１００ｍｍ−１の範囲であり、およびｋ値の前記近傍は、前記範囲のサブセットである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記特定のｋ値は、０．２ｍｍ−１〜１００ｍｍ−１の範囲であり、およびｋ値の前記近傍は、範囲のサブセットである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
磁気共鳴（ＭＲ）を使用して組織テクスチャーを評価するための選択的なサンプリングの方法であって、
測定されている多相の生物サンプルにおける成分組織タイプ間のコントラストを強調するコントラスト機構を適用するステップと、
複数の時間変化無線周波数信号および適用される傾斜を用いて、関心体積（ＶＯＩ）を選択的に励起するステップと、
エンコーディング傾斜パルスを適用して位相ラップを誘発して、特定のｋ値および向きのための空間的エンコードを作成するステップであって、前記特定のｋ値は、前記ＶＯＩ内のテクスチャーに基づいて決定される、ステップと、
時間変化する一連の傾斜を開始して、ｋ値エンコードの３次元ｋ空間を通る時間変化軌跡を生じさせるステップであって、結果として生じるｋ値セットは、前記ＶＯＩの画像を生じさせるために必要なもののサブセットである、ステップと、
前記ｋ値セットでエンコードされるＮＭＲ  ＲＦ信号の複数の一連のサンプルを同時に記録するステップと、
前記記録されたＮＭＲ信号サンプルを後処理して、前記軌跡によって決定される前記ｋ値セット内のｋ値に関する信号対ｋ値のデータセットを生じさせて、前記ＶＯＩ内の組織のテクスチャー特徴を特徴付けるステップと
を含む、方法。
【請求項２２】
ＶＯＩを選択的に励起する前記ステップは、
第１のスライス選択に選択された第１の傾斜を備える第１のＲＦパルスを送信するステップと、
前記第１のスライスと第２のスライスとの交点によって画定された領域において、スライス選択的リフォーカシングに選択された第２の傾斜が適用された第２のＲＦパルスを送信するステップと、
前記エンコーディング傾斜パルスを適用するステップと、
活性化された第３の傾斜を備える第３のＲＦパルスを送信するステップであって、前記第３の傾斜は、スライス選択的リフォーカシングに適合され、前記第１のスライスと前記第２のスライスとの前記交点および第３のスライス選択によって画定された領域を画定して、前記ＶＯＩを画定する、ステップと
を含む、請求項２１に記載のＭＲを使用して組織テクスチャーを評価するための選択的なサンプリングの方法。
【請求項２３】
成分組織タイプは、線維性組織であり、コントラスト機構を適用する前記ステップは、外因性または内因性コントラスト機構からコントラスト機構を選択して、線維性構造と周囲組織との間に、Ｔ１、Ｔ２もしくはＴ２＊、ＩＲ強調、または機能的コントラスト、例えば拡散もしくは流れコントラスト、ＢＯＬＤ（血液内酸素レベル依存）、ＡＳＬ（動脈スピン標識）、および拡散強調コントラストを含むコントラストをもたらすステップをさらに含む、請求項２１に記載のＭＲを使用して組織テクスチャーを評価するための選択的なサンプリングの方法。
【請求項２４】
コントラスト機構を適用するステップは、
第１のスライス選択に選択された第１の傾斜を備える第１のＲＦパルスを送信するステップおよび前記第１のスライスと第２のスライスとの交点によって画定された領域において、スライス選択的リフォーカシングに選択された第２の傾斜が適用された第２のＲＦパルスを送信するステップ後、ＶＯＩを選択的に励起する前記ステップ中に第１の拡散傾斜を適用するステップであって、前記ＶＯＩの励起を完了することは、活性化された第３の傾斜を備える第３のＲＦパルスを送信することであって、前記第３の傾斜は、スライス選択的リフォーカシングに適合され、前記第１のスライスと前記第２のスライスとの前記交点および第３のスライス選択によって画定された領域を画定して、前記関心体積（ＶＯＩ）を画定する、送信することを含む、ステップと、
第２の拡散傾斜を適用するステップであって、前記第１および第２の拡散傾斜は、コントラストを確立する、ステップと
を含み、
エンコーディング傾斜パルスを適用する前記ステップは、線維性のテクスチャーに基づいて前記特定のｋ値を設定するステップをさらに含む、請求項２３に記載のＭＲを使用して組織テクスチャーを評価するための選択的なサンプリングの方法。
【請求項２５】
ＶＯＩを選択的に励起するステップは、１つのＴＲ内でのインターリーブ取得または別々の複数のＴＲでの測定のいずれかを使用して肝臓内の様々な箇所にＶＯＩを位置決めして、前記肝臓内の病状の変動性をサンプリングするステップを含み、
テクスチャーの空間的なコヒーレンスは、前記ＮＭＲ  ＲＦ信号の複数の一連のサンプルを記録する前記ステップ中、特定のｋ値またはｋ値範囲に関するｋ値エンコードの３次元ｋ空間を通る前記軌跡を画定することにより、それぞれの画定されたＶＯＩ内に維持されて、信号の平均化によってＳＮＲの最大化を可能にする、請求項２３に記載のＭＲを使用して組織テクスチャーを評価するための選択的なサンプリングの方法。
【請求項２６】
前記成分組織タイプは、骨であり、およびコントラスト機構を適用する前記ステップは、骨髄内の拡散を強調するためのプロトン密度強調、Ｔ１コントラスト、拡散強調、骨の病変を溶解性または硬化性のいずれかに分類するために流体を強調するための前記骨内の病変におけるＴ２コントラストの使用、または海綿骨微細構造を強調するための他のコントラスト機構からコントラスト機構を選択するステップをさらに含む、請求項２１に記載のＭＲを使用して組織テクスチャーを評価するための選択的なサンプリングの方法。
【請求項２７】
前記時間変化傾斜によって確立された前記特定のｋ値およびｋ値セットは、５ｍｍまでのＴｂＳｐおよびＴｂＴｈの範囲を包含する、請求項２６に記載のＭＲを使用して組織テクスチャーを評価するための選択的なサンプリングの方法。
【請求項２８】
成分組織タイプは、血管系であり、コントラスト機構を適用する前記ステップは、外因性または内因性コントラストからコントラスト機構を選択するステップをさらに含み、コントラスト機構は、ＡＳＬ（動脈スピン標識）、Ｇｄコントラスト、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ２＊、およびプロトン密度コントラスト、ＢＯＬＤ（血液内酸素レベル依存）コントラストを含む、請求項２１に記載のＭＲを使用して組織テクスチャーを評価するための選択的なサンプリングの方法。
【請求項２９】
血管の健康／病状の評価を提供するために灌流イメージングを実行するステップと、
選択的に励起するためのＶＯＩを画定するステップであって、前記灌流イメージングシーケンスは、起こり得る血管の病状を強調している、ステップと
をさらに含む、請求項２８に記載のＭＲを使用して組織テクスチャーを評価するための選択的なサンプリングの方法。
【請求項３０】
成分組織タイプは、脳組織内の規則正しいニューロン構造であり、コントラスト機構を適用するステップは、Ｔ１強調、Ｔ２  ＩＲ、Ｔ２＊、反転回復または拡散強調からコントラスト機構を選択するステップをさらに含む、請求項１に記載のＭＲを使用して組織テクスチャーを評価するための選択的なサンプリングのための、請求項２１に記載の方法。
【請求項３１】
成分組織タイプは、脳組織内の規則正しいニューロン構造であり、前記ＶＯＩは、皮質内に配置され、および前記空間的エンコードは、４０マイクロメートル〜２００マイクロメートルの空間的波長に対応するｋ値の範囲内にあり、および前記ＶＯＩは、前記皮質の表面に対して接線方向にさらに位置合わせされる、請求項１に記載のＭＲを使用して組織テクスチャーを評価するための選択的なサンプリングのための、請求項２１に記載の方法。
【請求項３２】
前記時間変化する一連の傾斜を連続して繰り返して、３次元ｋ空間を通る軌跡を生じさせるステップであって、結果として生じるｋ値セットは、前記特定のｋ値の周囲に向けられて共鳴を位置付ける、ステップをさらに含む、請求項３０に記載のＭＲを使用して組織テクスチャーを評価するための選択的なサンプリングの方法。
【請求項３３】
前記結果として生じるｋ値セットは、前記特定のｋ値の１０度以内の向きにされる、請求項３２に記載のＭＲを使用して組織テクスチャーを評価するための選択的なサンプリングの方法。
【請求項３４】
前記ＶＯＩは、皮質の高さを中心にしており、取得軸を前記ＶＯＩの中間点の上面および底面に対して平行に位置合わせし、および前記方法は、カラムのスペーシングを測定するために、ミニカラムの予測されるスペーシングを中心とするｋ値の範囲にわたり、傾斜をオンまたはオフにして信号データを取得するステップをさらに含む、請求項３０に記載のＭＲを使用して組織テクスチャーを評価するための選択的なサンプリングの方法。
【請求項３５】
角度インクリメントで取得傾斜を揺動して信号共鳴を決定するステップをさらに含む、請求項３４に記載のＭＲを使用して組織テクスチャーを評価するための選択的なサンプリングの方法。
【請求項３６】
前記ＶＯＩを選択的に励起するステップは、脳に収まる前記ＶＯＩを全体的に異なる箇所に収めることを可能にするようにＶＯＩ寸法を画定して、前記テクスチャー特徴の空間的な変動性の決定を可能にし、および取得傾斜は、数十ミクロンから約１〜２ｍｍまでの波長に対応するｋ空間の範囲にわたる信号データをもたらし、前記ｋ値セットの範囲は、３つまでの直交する方向にあり、および前記方法は、
海馬の収縮のＭＲＩ画像データ、ＦＤＧ−ＰＥＴ、ＭＭＳＥ（ミニメンタルステート検査）およびＡＤの遺伝的素因を含む、選択されたセットからバイオマーカを取得するステップと、
前記ＶＯＩ内の組織の前記テクスチャー特徴および機械学習アルゴリズム内へ取得される前記バイオマーカを特徴付けるために、前記軌跡によって決定された前記ｋ値セット内のｋ値に関する前記信号対ｋ値のデータセットを入力するステップと、
テクスチャー特徴および疾患と相関する前記機械学習アルゴリズムからの出力を受信するステップと
をさらに含む、請求項３０に記載のＭＲを使用して組織テクスチャーを評価するための選択的なサンプリングの方法。
【請求項３７】
磁気共鳴（ＭＲ）を使用して脳組織テクスチャーを評価するための選択的なサンプリングの方法であって、
Ｔ１強調、Ｔ２  ＩＲ、Ｔ２＊、反転回復または拡散強調からコントラスト機構を選択するステップと、
前記コントラスト機構を適用するステップと、
複数の時間変化無線周波数信号および適用される傾斜を用いて、元の関心体積（ＶＯＩ）を選択的に励起するステップであって、それにより、前記ＶＯＩは、脳の皮質高さを中心にして位置決めされ、特定のｋ値の軸を前記ＶＯＩの中間点において皮質の表面に対して平行に位置合わせする、ステップと、
エンコーディング傾斜パルスを適用して位相ラップを誘発して、特定のｋ値および向きのための空間的エンコードを作成するステップであって、前記特定のｋ値は、組織ミニカラムの予測されるスペーシングを中心にして前記ミニカラムのスペーシングを測定する、ステップと、
時間変化する一連の取得傾斜を開始して、ｋ値エンコードの３次元ｋ空間を通る時間変化軌跡を生じさせるステップであって、結果として生じるｋ値セットは、前記ＶＯＩの画像を生じさせるために必要なもののサブセットである、ステップと、
ｋ値の範囲にわたって信号を取得するために、前記ｋ値セットを用いてエンコードされるＮＭＲ  ＲＦ信号の複数の一連のサンプルを同時に記録するステップと、
信号共鳴を決定する角度インクリメントで前記取得傾斜を揺動するステップであって、前記信号共鳴の鋭さは、前記ミニカラムの配列を反映する、ステップと、
取得角度を選択するステップと、
時間変化する一連の取得傾斜を繰り返して、信号対ｋ値分布のピークを決定するためにスイーピングされるｋ値の範囲に関してｋ値エンコードの３次元ｋ空間を通る時間変化軌跡を生じさせるステップと、
複数の時間変化無線周波数信号および適用される傾斜を用いて、追加的なＶＯＩを選択的に励起するステップであって、前記追加的なＶＯＩは、１つのＴＲ内または複数のＴＲ内のいずれかにおいて前記皮質内または前記元のＶＯＩの近くの他の位置にある、ステップと
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は、ＳＥＬＥＣＴＩＶＥ  ＳＡＭＰＬＩＮＧ  ＭＡＧＮＥＴＩＣ  ＲＥＳＯＮＡＮＣＥ−ＢＡＳＥＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＡＳＳＥＳＳＩＮＧ  ＳＴＲＵＣＴＵＲＡＬ  ＳＰＡＴＩＡＬ  ＦＲＥＱＵＥＮＣＩＥＳ  Ａという名称の２０１５年１０月７日出願の米国仮特許出願第６２／２３８，１２１号明細書、およびＳＥＬＥＣＴＩＶＥ  ＳＡＭＰＬＩＮＧ  ＦＯＲ  ＡＳＳＥＳＳＩＮＧ  ＳＴＲＵＣＴＵＲＡＬ  ＳＰＡＴＩＡＬ  ＦＲＥＱＵＥＮＣＩＥＳ  ＷＩＴＨ  ＳＰＥＣＩＦＩＣ  ＣＯＮＴＲＡＳＴ  ＭＥＣＨＡＮＩＳＭＳという名称の２０１６年９月１日出願の米国仮特許出願第６２／３８２，６９５号明細書の優先権に依拠している。本出願は、２０１５年８月３１日出願の米国特許出願第１４／８４０，３２７号明細書の一部継続出願であり、現在は米国特許第９３６６７３８号明細書である、２０１６年５月２７日出願の米国特許出願第１５／１６７，８２８号明細書にさらに依拠している。米国特許出願第１４／８４０，３２７号明細書は、ＳＥＬＥＣＴＩＶＥ  ＳＡＭＰＬＩＮＧ  ＭＡＧＮＥＴＩＣ  ＲＥＳＯＮＡＮＣＥ−ＢＡＳＥＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＡＳＳＥＳＳＩＮＧ  ＳＴＲＵＣＴＵＲＡＬ  ＳＰＡＴＩＡＬ  ＦＲＥＱＵＥＮＣＩＥＳという名称の２０１４年９月１日出願の米国仮特許出願第６２／０４４，３２１号明細書、同じ名称を有する２０１４年１０月１５日出願の米国仮特許出願第６２／０６４，２０６号明細書、およびＭＩＣＲＯ−ＴＥＸＴＵＲＥ  ＣＨＡＲＡＣＴＥＲＩＺＡＴＩＯＮ  ＢＹ  ＭＲＩという名称の２０１５年１月２５日出願の米国仮特許出願第６２／１０７，４６５号明細書の優先権に依拠しており、それらの開示は参照により援用される。米国特許出願第１５／１６７，８２８号明細書は、ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＡＳＳＥＳＳＩＮＧ  ＳＴＲＵＣＴＵＲＡＬ  ＳＰＡＴＩＡＬ  ＦＲＥＱＵＥＮＣＩＥＳ  ＵＳＩＮＧ  ＨＹＢＲＩＤ  ＳＡＭＰＬＩＮＧ  ＷＩＴＨ  ＬＯＷ  ＯＲ  ＩＮＣＲＥＡＳＥＤ  ＧＲＡＤＩＥＮＴ  ＦＯＲ  ＥＮＨＡＮＣＥＭＥＮＴ  ＯＦ  ＶＥＲＹ  ＬＯＷ  ＮＯＩＳＥ  ＳＥＬＥＣＴＩＶＥ  ＳＡＭＰＬＩＮＧ  ＷＩＴＨ  ＮＯ  ＧＲＡＤＩＥＮＴという名称の２０１６年３月２日出願の米国仮特許出願第６２／３０２，５７７号明細書の優先権にさらに依拠している。参照した出願は、全て本出願と共通の譲受人であり、およびそれらの開示が本明細書に援用される。
【０００２】
本明細書で特許請求される方法は、病状評価および疾患診断のための生物系における、および産業および工学研究での材料および構造評価における微細なテクスチャーの診断評価の分野に関する。より具体的には、本発明は、ＭＲＩ装置の傾斜をオフにした状態で、かつ低い傾斜を有する狭く関連付けられた近傍におけるｋ値について、生物組織のテクスチャーの空間的構成に関連付けられるｋ値を繰り返し測定するための方法を用いる。これにより、約ミリ秒の時間規模で組織のテクスチャーを評価できるようにし、それにより、患者の動きの問題が無視できるようになる。この方法は、疾患および治療によって組織内で誘発されたテクスチャーの変化の診断および監視に関する生体内評価を可能にする。代表的な技術目標は、１）骨疾患に起因する骨梁構造（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ）への変化を評価するために、骨の健康および骨折リスクを評価できるようにすること、２）例えば、肝、肺および心疾患などの軟組織疾患における線維化進展の評価、および３）認知症の様々な形態などの神経疾患における、または例えば外傷性脳損傷（ＴＢＩ）および慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）におけるような脳損傷および下流での神経病状の場合など、または自閉症および統合失調症などの異常な神経学的状態の特徴付けおよび監視のための微細構造への変化である。他の病状の適用は、腫瘍を取り囲む血管網などにおける、またはＣＶＤ（脳血管疾患）の進行に関連付けられるような血管の変化の評価、および腫瘍増殖に応答する乳管における変化の評価を含む。本発明はまた、製造または様々なタイプの岩石を特徴付けるための地質学における材料特性の測定など、ある範囲の産業目的のための微細構造の評価における適用と、微細構造／テクスチャーの測定が必要とされる他の使用法とを有する。
【背景技術】
【０００３】
組織における微細なテクスチャー変化は、長い間、広範囲にわたる疾患において最も初期のマーカとして認識されてきたが、微細なテクスチャーのロバストな臨床的評価は分かりづらいままであり、データ取得のために必要な時間を通して対象が動くことに起因する不鮮明さから主な困難が生じる。
【０００４】
早期のかつ正確な診断は、疾病管理の成功にとって重要である。臨床画像法は、病状に関する多くの情報を提供するが、疾患の発症および進行の結果として生じる、または治療の結果として生じる組織変化の多くは、数十ミクロンに至ることも多い極めて微細な規模である。微細な組織のテクスチャーの変化は、長年、放射線科医および病理学者を含む診断医により、広範囲にわたる疾患の最も初期の前兆であると認識されてきたが、微細なテクスチャーの生体内評価および測定は、現在の画像技術の能力外のままであった。例えば、閉塞性肺疾患の鑑別診断は、肺実質におけるテクスチャーの症状に依存するが、早期の疾患のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）測定のロバストネスは限定されている。老化した骨の骨折リスクの決定因子である海綿骨微細構造も、磁気共鳴（ＭＲ）画像法での走査中における患者の動きによる画像の不鮮明さに起因して、分かりづらい状態のままであった。腫瘍および白質などの構造の表面のテクスチャーを識別しようとするために、ＭＲ画像の後処理分析が使用されることがある。（ＤＲＡＢＹＣＺ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．；“Ｉｍａｇｅ  ｔｅｘｔｕｒｅ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｄｉｓｃｒｅｔｅ  ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  Ｓ−ｔｒａｎｓｆｏｒｍ”；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ６，２００９．ＫＨＩＤＥＲ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．；“Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  ｂｏｎｅ  ｔｅｘｔｕｒｅ  ｆｒｏｍ  ＭＲＩ  ａｎｄ  ＣＴ  ｓｃａｎ  ｉｍａｇｅｓ  ｂｙ  ｍｕｌｔｉ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ”；２９ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＩＥＥＥ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，ＥＭＢＳ  ２００７。）しかし、後処理分析は、テクスチャー情報を高分解能で取得することを妨げる根本的な問題、すなわち対象の動きを扱っていないため、効果が限られている。（ＭＡＣＬＡＲＥＮ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．；“Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｈｅａｄ  ｍｏｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ”，ＰＬＯＳ／ＯＮＥ，Ｎｏｖ．７，２０１２．ＭＡＣＬＡＲＡＮ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．；“Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｍｏｔｉｏｎ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｉｍａｇｉｎｇ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ；Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．６９，２０１３。）
【０００５】
ＭＲ画像法に影響を及ぼす動きの主な原因は、心臓の拍動性の動き、呼吸によって誘発される動きおよび単収縮である。最初の２つは準周期性であり、それへの通常のアプローチは、動きの最緩徐相でのゲーティングである。しかしながら、ゲーティングを用いても、取得間に十分な変動があるため、テクスチャー測定に関する関心高ｋ値で空間的な位相コヒーレンスの損失を引き起こす。この問題は、動きが完全な周期性ではないことがあり得、および複合的な原因から生じることが多いことによって深刻になる。単収縮は急速であり、無作為な変位を誘発するため、テクスチャーを測定するときに関心高ｋ値でコヒーレンスを維持することは不可能である。
【０００６】
陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）は、価値ある診断情報を提供するが、約５ｍｍを下回る分解能にはできず、かつ撮像のために放射性トレーサおよび位置決めのためにＸ線ビームの使用に依存し、特に繰り返しの走査が必要な場合に線量の懸念をもたらす。（ＢＥＲＲＴＮＧＴＯＮ  ＤＥ  ＧＯＮＺＡＬＥＺ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．；“Ｐｒｏｊｅｃｔｅｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｉｓｋｓ  ｆｒｏｍ  Ｃｏｍｐｕｔｅｄ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｃ  ｓｃａｎｓ  ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｉｎ  ２００７”；ＪＡＭＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．１６９，Ｎｏ．２２，Ｄｅｃ  ２００９。）さらに、ＰＥＴ画像法は、極めてコストがかさみ、近くにサイクロトロンを必要とする。０．７ｍｍに至るＣＴの分解能が理論上可能であるが、この分解能は高い放射線量で得られ、かつ数分間の走査時間中における患者の動きによって低下しがちである。関連の放射線量からの無視できないリスクが、長期にわたる撮像に関してＣＴを問題のあるものにし、および達成可能な分解能を制限する。深刻な線量の懸念と併せて、Ｘ線デジタル分解能は制限される。なぜなら、得られた２次元画像は、ビームが通過した組織の厚さ全体を通した吸収の合成であるためである。本明細書で特許請求される方法の目的である疾患の現在の臨床的な診断法は、十分な生体内分解能または精度を得るのに困難を伴う。場合により、現在のところ決定的な診断法は存在しない。特に胸部および肝臓における他の病状では、診断は生検に依存しており、その合併症発現頻度（ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ）およびさらには死亡率のリスクは無視できず、かつ読取誤差およびサンプリング誤差が高い傾向がある。（ＷＥＬＬＥＲ，Ｃ；“Ｃａｎｃｅｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ＭＲＩ  ａｓ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｓ  ＰＥＴ−ＣＴ  ｓｃａｎ  ｂｕｔ  ｗｉｔｈ  ｚｅｒｏ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｒｉｓｋｓ”；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄａｉｌｙ，Ｆｅｂ．１８，２０１４。）
【０００７】
骨の健康は、いくつかある原因の中でも特に、老化により、骨癌（癌の治療の副作用として）、糖尿病、関節リウマチにより、および栄養不良の結果として損なわれる。骨疾患は、米国のみでも一年間に一千万人超が罹患しており、生活の質に悪影響を与え、かつ平均余命を短くしている。骨の健康を評価するための現在の診断基準は、二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＥＸＡ）の投影技術によって測定されるような骨塩量密度（ＢＭＤ）である。このモダリティは、標準的なＸ線の撮像機構と同様の、皮質骨および海綿骨の両方からの減衰を統合する面骨密度を生じるが、骨の強度に最も関連したマーカである骨内の骨梁構造については限られた情報のみを提供する。（ＫＡＮＩＳ，Ｊ．ＡＮＤ  ＧＬＵＥＲ，Ｃ；“Ａｎ  ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ｄｅｎｓｉｔｏｍｅｔｒｙ”；Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｖｏｌ．１１，ｉｓｓｕｅ３，２０００．ＬＥＧＲＡＮＤ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．；“Ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  ｂｏｎｅ  ｍｉｃｒｏａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ，ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ，ａｎｄ  ｖｅｒｔｅｂｒａｌ  ｆｒａｃｔｕｒｅｓ  ｉｎ  ｍａｌｅ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ”；ＪＢＭＲ，Ｖｏｌ．１５，ｉｓｓｕｅ１，２０００。）ＢＭＤは骨折リスクと緩くのみ相関する。後処理技術、ＴＢＳ（海綿骨スコア）は、ＤＥＸＡ画像における画素の階調の変化と相関させて、骨の微細構造についての情報を提供しようと試みられている。比較研究により、股関節部におけるＢＭＤが依然としてより良好な骨折の予測因子であると決定した。しかし、ＴＢＳは骨梁構造の詳細な評価を提供しない。（ＢＯＵＳＳＯＮ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．；“Ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  Ｂｏｎｅ  Ｓｃｏｒｅ（ＴＢＳ）：ａｖａｉｌａｂｌｅ  ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ，ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ，ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ”；Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｖｏｌ．２３，２０１２．ＤＥＬ  ＲＩＯ，ｅｔ  ａｌ．；“Ｉｓ  ｂｏｎｅ  ｍｉｃｒｏａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ  ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｐｉｎｅ  ａｓｓｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ＴＢＳ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｆｅｍｏｒａｌ  ｎｅｃｋ  ｆｒａｃｔｕｒｅ？Ａ  Ｓｐａｎｉｓｈ  ｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓｔｕｄｙ”：Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｖｏｌ．２４，２０１３。）ＴＢＳは比較的新しい技術であり、および依然としてその能力が評価されている。
【０００８】
骨の微細構造、具体的には、骨梁スペーシングおよび骨梁要素の厚さの測定には、約０．１ミリメートルの分解能を必要とする。ＭＲＩ、超音波画像法、ＣＴ、およびマイクロＣＴは、全てこの問題に当てはまった。ＭＲＩでは、骨と骨髄との間にハイコントラストが簡単に得られるが、骨梁ネットワークを特徴付けるのに十分な分解能で画像を取得するのに長い時間を要し、その期間中に患者が動くために分解能が制限を受ける。このネットワークのテクスチャーのサイズが細かいほど、動きによる不鮮明さが大きくなる。心臓および呼吸の動きの原因から除去された四肢骨格（ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｅｘｔｒｅｍｉｔｉｅｓ）のみを見ることにより、患者の動きの影響を軽減する試みは、ＭＲＩおよびマイクロＣＴの両方を使用して試された。しかしながら、四肢の骨の微細構造と中心部位の骨の微細構造との間の相関は分かっていない。さらに、十分な画像情報を得て骨梁のスペーシングおよび要素の厚さを決定するために、大きいデータマトリクス、従って長い取得時間が依然として必要とされる。この長い取得時間は、患者コンプライアンスに依存して、動きによって誘発される不鮮明さのレベルを変化させる  −  単収縮は、四肢を測定するときでも依然として深刻な問題である。提案したＭＲベースの技術、ｆｉｎｅＳＡ（ＪＡＭＥＳ，Ｔ．，ＣＨＡＳＥ，Ｄ．；“Ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｆｉｅｌｄ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｕｓｉｎｇ  ｏｎｅ  ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ（ＩＤ）ｓｐａｔｉａｌ−ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ”；米国特許第７，９３２，７２０Ｂ２号明細書；２０１１年４月２６日）は、連続的に細かくサンプリングされた、一次元の周波数エンコードされた取得データ（これらは、その後、雑音を低減するために組み合わせられる）の、遥かに小さいデータマトリクスを取得することにより、患者の動きの問題を回避しようとしている。この場合、画像は一次元に縮小され、取得されるデータマトリクスのサイズを縮小し、従って取得時間を短縮する。しかしながら、傾斜エンコードされたエコーは、信号対雑音（ＳＮＲ）が非常に低いため、雑音の平均化が必要とされる。分解能の有利な点は、２次元および３次元画像化に関するこの方法によって得られるが、信号の平均化のためにいくつかの応答時間（ＴＲ）にわたって多くの繰り返しの空間的にエンコードされたエコーを取得する必要性があるため、取得時間が約数分間となる  −  動きから免がれるようにするには長すぎる。そのため、この技術によって得ることができる分解能の改善は限定されている。
【０００９】
中心骨格の骨を評価できる骨梁スペーシングおよび骨梁要素の厚さを、正確で、ロバストで、非侵襲的に、生体内測定することが必要とされている。なぜなら、これらは、骨の健康を評価しかつ骨折リスクを予測するための主要マーカであるためである。これまで、この能力をもたらすことができる臨床技術はなかった。
【００１０】
線維性疾患は、内部器官における広範囲の生物学的な傷害および損傷に応答して発生し、膠原線維の発生は体の治癒反応である。より進行した線維性疾患では、罹患器官における線維の密度が高くなる。線維性の病状は、肺および肝線維症から、心臓線維症および嚢胞性線維症、膵線維症、筋ジストロフィー、膀胱疾患および心疾患、および線維性構造が骨髄に置き換わる骨髄線維症の多数の疾患で発生する。線維化進展は、乳癌などのいくつかの癌に付随する。疾病が、健康な組織化された線維組織を破壊する前立腺癌では、異なる病状の進行がみられる。あらゆる場合において、組織において強調されるテクスチャースペーシングは、膠原線維が基本的な組織構造に沿って生じるため、疾患の進行に応答して変化する。肝疾患では、肝臓の健康な組織のテクスチャーが、器官の小葉構造の膠原の「デコレーション」から生じるより長い波長のテクスチャーによって置き換えられるため、テクスチャー波長が変化する。他の器官／疾患では、テクスチャー変化は、線維性の介入を示すテクスチャーが進行して、健康な組織における不調を反映する。
【００１１】
ほとんどの線維性の病状における疾患の進行の範囲にわたるために、線維化進展からのテクスチャー変化の評価は０．１ｍｍ規模の分解能を必要とする。そのような病状の最も一般的なものの１つ、肝疾患は、線維性構造の評価が難しい代表例である。現在、病状評価の代表的な基準は組織生検  −  無視できない合併症発現頻度  −  および死亡率  −  のリスクのある、極めて侵襲的でありかつ痛みを伴うことが多い処置であり（患者は生検後の観察のために数時間から一晩、病院に留まる必要がある）、およびサンプリング誤差が起こりやすく、かつ読取変動が大きい傾向がある。（ＲＥＧＥＶ，Ａ．；“Ｓａｍｐｌｉｎｇ  ｅｒｒｏｒ  ａｎｄ  ｉｎｔｒａｏｂｓｅｒｖｅｒ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｌｉｖｅｒ  ｂｉｏｐｓｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ＨＣＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ；９７，２００２．ＢＥＤＯＳＳＡ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．；“Ｓａｍｐｌｉｎｇ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ”；Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３８，ｉｓｓｕｅ６，２００４．ＶＡＮ  ＴＨＩＥＬ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．；“Ｌｉｖｅｒ  ｂｉｏｐｓｙ：Ｉｔｓ  ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｓ  ｓｅｅｎ  ａｔ  ａ  ｌｉｖｅｒ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｃｅｎｔｅｒ”；Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，Ｍａｙ  １９９３。）肝疾患の組織損傷を評価するために使用されることが多い超音波による別のモダリティは、疾患のより後期において適切な評価をもたらすことができるにすぎない  −  それは硬変を診断するために使用される。肝疾患の評価に使用するためにしばらく開発中である磁気共鳴ベースのエラストグラフィ（ＭＲＥ）は早期評価を行うことができない  −  著しい線維性の浸潤（進行疾患）前の読取誤差が大きすぎる。さらに、この技術は、追加的な高価なハードウェア、熟練した技術者が存在することを必要とし、かつ構成および走査時間に合計２０分程度かかるため、非常にコストのかかる処置になる。ＭＲ画像法によって直接線維性のテクスチャーを撮像する能力は、データを取得するために必要な時間全体にわたる患者の動き、および線維と周囲組織との間にコントラストがないことの両方によって損なわれる。１回の息止め中のデータ取得でも、心臓の拍動性の動きおよび息止めの不履行によって深刻に損なわれ、息止めの不履行は、肝臓および肺などの多くの器官に著しい動きを生じる。また、ＳＮＲは十分に低いため、連続的なエコーから得られた再登録されたＭＲ強度プロファイルを組み合わせることによる動きの補正は極めて問題がある。同様に、ＭＲＩを使用する初期疾患の心臓線維症の量の評価は、測定の時間中における心拍動によって深刻な妨害を受ける。ガウス雑音と異なり、動きは非線形効果であるために平均化できない  −  電子雑音低減のために平均化前に再登録できるようにする十分な信号レベルである必要がある。治療に対する反応を診断および監視できるようにするために、発病から進行した病状までの線維化進展の範囲の全体にわたってテクスチャー変化を評価できる、より感度の高い（より高いＳＮＲ）非侵襲的技術が必要とされている。
【００１２】
多数の神経疾患の発病および進行は、反復性の微細な神経および血管の構造／テクスチャーの変化と関連付けられる。しかしながら、脳におけるそのような変化を評価する能力は、死後にのみ利用できる。現在のところ、アルツハイマー病（ＡＤ）の確定診断は、脳の組織の死後の組織学によるものである。ＡＤおよびレビー小体認知症などの他の形態の認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの運動疾患、パーキンソン病、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）ならびに他の病状または外傷に起因するものなどの外傷性脳損傷（ＴＢＩ）によって引き起こされる状態、または多発性硬化症（ＭＳ）などの脳構造に対する損傷を伴う状態、脳血管疾患（ＣＶＤ）、および他の神経疾患は、進行した段階でのみ行動および記憶の変化によって診断可能であることが多く、早期に介入できる能力を妨げている。さらに、癲癇および自閉症などの状態は、微細な神経構造における異常変動と関連付けられており、これは、臨床的に診断可能であれば、治療に対する反応を試験するために標的選択を可能にするであろう。
【００１３】
様々な生体内診断技術がＡＤおよび他の認知症に利用可能であるが、それらのいずれも決定的ではない。これらの技術は、大きい評価誤差をもたらしがちである筆記診断試験からＰＥＴ画像法に及び、この画像法では、アミロイド斑の密度または糖代謝（ＦＤＧ  ＰＥＴ）を評価する。上述した通り、ＰＥＴ画像法は極めて高価であり、高分解能を提供できず、かつ放射性同位体および位置決め用のＸ線ビームの使用に依存し、線量の懸念に起因して長期にわたる使用に関する認可を複雑にする。さらに、アミロイドの撮像もＦＤＧ  ＰＥＴも、ＡＤの決定的な指標となることは示されていない。（ＭＯＧＨＢＥＬ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．“Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｂｅｔａ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ＰＥＴ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｓ  ｉｔ  ｆｅａｓｉｂｌｅ  ｗｉｔｈ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒｓ  ａｎｄ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ？”；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ。）
【００１４】
認知症の診断のためのＣＳＦバイオマーカの使用は、痛みを伴い、かつ侵襲性が高く、かつイメージングバイオマーカで可能であるような脳内の解剖学的位置による信号レベルを区別できない。認知症の様々な形態は、脳内での空間的／時間的な進行が異なることが分かっているため、これは、液体生検を使用することの深刻な欠点である。認知症の様々な形態と関連付けられる別の疾患は、ＣＶＤ（脳血管疾患）であり、これは、脳の組織に至る血管が遮断されることによって血流が低下する結果、認知障害を誘発する。微小血管において病状によって誘発される変化を高分解能評価できるものがここで必要とされている。
【００１５】
ＡＤを含む認知症の多くの形態における委縮に起因する組織の縮小は、ＭＲＩにおいて、長期的に取得されたデータを慎重に登録することによって測定可能であるが、疾患は、この縮小が測定可能になる頃には進行している。疾患の早期は、死後の組織学において皮質ニューロンのカラム配列の劣化によって示され、これらのカラムの通常のスペーシングは、ほとんどの皮質領域において約１００ミクロンである。（ＣＨＡＮＣＥ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．；“Ｍｉｃｒｏａｎａｔｏｍｉｃａｌ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｅｃｌｉｎｅ：ｎｏｒｍａｌ  ａｇｅｉｎｇ，ＭＣＩ，ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ”；Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ，Ａｕｇｕｓｔ  ２０１１．Ｅ．ＤＩ  ＲＯＳＡ  ｅｔ  ａｌ．；“Ａｘｏｎ  ｂｕｎｄｌｅ  ｓｐａｃｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｃｉｎｇｕｌａｔｅ  ｃｏｒｔｅｘ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ”；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１５，２００８。）このテクスチャーのサイズおよび皮質が極めて薄いことにより、卓越した取得速度でも、ごくわずかに患者の動きがあるのみでデータ収集を不可能にする。数十ミクロン程度のテクスチャー変化の評価は、生体内では極めて問題があるが、可能である場合、神経疾患の診断および監視においてある範囲の微細なテクスチャー変化を標的にでき、および治療の開発において重要な役割を果たす。
【００１６】
特許請求される方法に考えられる別の神経学的な適用は、生体内において、大脳皮質の様々な制御領域の境界またはこれらが含まれる異なるブロードマン野を決定することである。そのような能力は、例えば、ＦＭＲＩ（機能的磁気共鳴画像法）を使用して実施されるような、脳機能の研究におけるデータ解釈を大きく支援する。
【００１７】
上述の３つの種類の疾患、骨疾患、線維性疾患、および神経疾患は、包括的なリストではない。微細構造の病状によって誘発される変化のある他の病態、例えば、腫瘍を取り囲む血管系の血管新生増殖、または線維化進展および乳房の腫瘍の進行に応答した血管系および乳腺管の変化も病状であり、微細な組織のテクスチャーを解像する能力は、疾患の早期発見および治療に対する反応の監視を可能にする。
【００１８】
微細なテクスチャーにおける変化を測定する能力は、疾患の診断に対して高い価値があるであろう。電離放射線または放射性トレーサの使用に依存しない非侵襲的技術は、早期診断および繰り返しの測定に大きい自由裁量の余地を残して、疾患の進行および治療に対する反応を監視できるようにする。同調可能な組織のコントラストをもたらす磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、まさにそうした非侵襲的技術であり、放射線量の懸念がない。しかしながら、患者の動きに起因する信号劣化の問題を回避するために、データを、以前には可能でなかった時間規模で取る必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
磁気共鳴（ＭＲ）を使用して組織テクスチャーを評価するための選択的なサンプリングの方法は、測定されている多相の生物サンプルにおける成分組織タイプ間のコントラストを強調するコントラスト機構を適用するステップによって達成される。そのため、関心体積（ＶＯＩ）は、複数の時間変化無線周波数信号および適用される傾斜を用いて選択的に励起される。エンコーディング傾斜パルスを適用して位相ラップ（ｐｈａｓｅ  ｗｒａｐ）を誘発して、特定のｋ値および向きのための空間的エンコードを作成し、特定のｋ値は、ＶＯＩ内のテクスチャーに基づいて決定される。時間変化する一連の取得傾斜が開始されて、ｋ値エンコードの３次元ｋ空間を通る時間変化軌跡を生じさせ、結果として生じるｋ値セットは、ＶＯＩの画像を生じさせるために必要とされるもののサブセットである。ｋ値セットを用いてエンコードされたＮＭＲ  ＲＦ信号の複数の一連のサンプルが同時に記録される。その後、記録されたＮＭＲ信号サンプルは、軌跡によって決定されたｋ値セット内のｋ値に関して信号対ｋ値のデータセットを生じさせるように後処理されて、ＶＯＩ内の組織を特徴付ける。
【００２０】
本明細書で開示する実施形態の特徴および利点は、添付図面と併せて考慮されるとき、以下の詳細な説明を参照することによってよりよく理解される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】入力ＳＮＲに応じて、出力ＳＮＲ≧２０ｄＢを達成するために平均化に必要なデータサンプル数を示すシミュレーションである。
【図２】ｋ空間内の位置に応じて、ＳＮＲ≧２０ｄｂを達成するために平均化に必要なデータサンプル数を示すシミュレーションである。
【図３】単一のＴＲのタイミングを示す、特許請求される方法のためのパルスシーケンスの例示的なタイミング図である。
【図４】図３の例示的なタイミング図の拡大図である。
【図５】増加したｋ値でのエネルギー密度の低下を妨げるように、異なる数のサンプルが各ｋ値において取得される、選択した組のｋ値の複数の測定値を取得するように設計された、特許請求される方法のためのタイミング図の例である。
【図６】単一のＴＲ内で多くの繰り返しの標的ｋ値を取得するために、特許請求される方法によって提供された能力により、ＳＮＲを増大するためにロバストな信号の平均化を可能にすることを示すシミュレーションである。
【図７】従来の周波数エンコードされたエコー手法を使用して平均化する９０個のサンプルを取得しようとする結果を示すシミュレーションであり、少数の繰り返しのみでの特定のｋ値の取得は、各エコーに対する長い記録時間に起因して、各ＴＲにおいて可能である。
【図８】単一のＴＲ内の複数のリフォーカスされたエコーにわたってデータ取得をもたらすように設計された、特許請求される方法の例示的なタイミング図である。
【図９−１０】関心取得体積（ＶＯＩ）の２つの可能な形状を示す。
【図１１】単一のＴＲのタイミングを示す、特許請求されるハイブリッド方法に関するパルスシーケンスの例示的なタイミング図である。
【図１２】拡大されたスケールの方法のハイブリッド要素の詳細図である。
【図１３】図１２の非常に低いＳＮＲ取得モード部分のさらなる詳細図である。
【図１４】図１２の低ＳＮＲ取得部分のさらなる詳細図である。
【図１５】図１２の高ＳＮＲ取得部分のさらなる詳細図である。
【図１６】単一エコー内でのデータ取得を示す、特許請求されるハイブリッド方法に関するパルスシーケンスの例示的なタイミング図である。
【図１７】図１６の非常に低いＳＮＲ、低ＳＮＲおよび高ＳＮＲ取得部分のさらなる詳細図である。
【図１８】低ＳＮＲ取得に関するパルスシーケンスの例示的なタイミング図である。
【図１９】図１８の低ＳＮＲ取得モードのさらなる詳細図である。
【図２０】高ＳＮＲ取得に関するパルスシーケンスの例示的なタイミング図である。
【図２１】図２０の高ＳＮＲ取得モードのさらなる詳細図である。
【図２２Ａ−２２Ｂ】健康な骨構造、骨粗しょう症の骨構造の図的記述である。
【図２３】肝臓内の線維性組織の図的記述である。
【図２４】第１の拡散コントラストを実施するパルスシーケンスの例示的なタイミング図である。
【図２５】第２の拡散コントラストを実施するパルスシーケンスのタイミング図である。
【図２６】線維性組織に分散されたＶＯＩの図的記述である。
【図２７】脳内の皮質ミニカラムの図的記述である。
【図２８】脳内でのＶＯＩの配置の図的記述である。
【図２９Ａ−２９Ｃ】ＡＤの進行に伴う進行性の病状を示す３つの組織学構造画像の表示である。
【図３０】脳皮質内へのＶＯＩの配置およびｋ値に対する複数の傾斜の適用の例示的な表示である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、本明細書で使用される用語の定義を提供する。
１８０°逆パルス  組織領域におけるスピンを反転させて、ＭＲ信号をリフォーカスすることができるようにするＲＦパルス。
１８０°パルス  正味の磁場ベクトルをＢ０に対して逆平行に傾けるＲＦパルス
９０°パルス  正味の磁場ベクトルをＢ０に対する横断面へと傾けるＲＦパルス
３Ｔ  ３テスラ
Ａ／Ｄ  アナログ・ディジタル変換器
ＡＤ  アルツハイマー病
ＡＤＣ  拡散強調画像法で測定された平均拡散係数
断熱パルス励起  断熱パルスは、６つの不均質性および周波数オフセット効果に対して比較的感度の低い、振幅および周波数変調されたＲＦパルスの種類である。
ＡＷＧＮ  加法性白色ガウス雑音加法性白色ガウス雑音（ＡＷＧＮ）は、自然に発生する多くのランダム処理の効果を擬態するために情報理論において使用される基本雑音モデルである。
生検  生検は、より詳しく検査するために体から採取された組織のサンプルである。
Ｃ／Ｎ  コントラスト対ノイズ、信号レベル全体ではなく、構造要素間の信号の違いに基づく画質の測定値
ＣＡＷＧＮ  複素数値加法性白色ガウス雑音
ＣＢＦ  脳血流
化学シフト  ＭＲ信号に寄与する核の異なる分子環境に起因する、ＭＲ共振周波数のわずかな変化。
ＣＪＤ  クロイツフェルト・ヤコブ病
クラッシャー傾斜  パルスの不完全性によって生成されるスプリアス信号を減少させるために、１８０°ＲＦリフォーカススライス選択パルスの両側に適用された傾斜。
ＣＳＦ  脳脊髄液
ＤＥＸＡ  二重エネルギーＸ線吸収法は、２つの異なるエネルギーのＸ線ビームを使用して骨塩量密度を測定する手段である。
ＤＳＣ  動的磁化率コントラスト
ＤＴＩ  拡散テンソル画像法
ＤＷＩ  拡散強調画像法
エコー  ９０°励起パルスに１８０°リフォーカスパルスが続いて、エコー時に場の不均質性および化学シフトの影響をなくす、ＲＦパルスシーケンス。
周波数エンコード  ＭＲＩにおける空間位置の周波数エンコーディングが、機械傾斜コイルによって誘発される補助的磁場を使用することによって達成される
ガウス雑音  ガウス雑音は、ガウス分布としても公知の正規分布の確率密度関数と等しい確率密度関数（ＰＤＦ）を有する統計ノイズである。
傾斜パルス  ｋ値のエンコードを変更するための機械磁場傾斜のパルシング
傾斜セット  信号を空間的にエンコードするために、または選択した方向に特定の位相ラップを設定するために、主に使用されるＭＲスキャナのボアの周りのコイルの組
ＧＲＥ  傾斜リコールドエコー
インターリーブ取得  単一のＴＲ内で連続的に励起される多数のＶＯＩからの信号取得
アイソクロマット（Ｉｓｏｃｈｒｏｍａｔ）  同じ周波数で共振する微視的スピン群。
ｋ空間  ＭＲ画像の２次元または３次元のフーリエ変換。
ｋ値係数  フーリエ級数におけるそれぞれの特定のｋ値の相対荷重を反映するフーリエ級数または変換の係数。
ｋ空間  ＭＲ画像の２次元または３次元のフーリエ変換。
ｋ値  テクスチャー場にある構造要素のスペーシングを反映するｋ空間内の点の１つ。
ｋ値選択パルス  サンプリングされた方向に沿って特定のｋ値エンコードを選択するために使用される傾斜パルス
ｋ空間値のライブラリー  組織の特徴付けのために組織の特定の領域において取得されたｋ空間係数の正味の集まり
機械傾斜  ＭＲスキャナにおいて傾斜コイルの組を使用することによって課すことができる磁場傾斜
ＭＲＥ  磁気共鳴エラストグラフィ  −  音響せん断波を使用し、かつＭＲＩを使用してそれらの伝播を画像化して、軟組織のスティフネスを測定する画像化技術。
ＭＲＩ  磁気共鳴画像法
ＭＳ  多発性硬化症
ノイズフロア  信号の理論上、ノイズフロアは、ノイズ源の全てと測定システム内にある不要な信号との和から生じた信号の測定である
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＥＴ  陽電子放射断層撮影法は、陽電子放射性の放射性トレーサを使用して体内の機能プロセスの三次元画像を生じる機能的画像化技術である。
位相コヒーレンス（空間的）  共通のＶＯＩ内での複数の測定値または複数のｋ値に言及するとき、サンプルが測定基準系に対して同じ位置を有することを示す
位相エンコード  横方向磁化ベクトルに特定の位相角を与えるために位相エンコードが使用される。特定の位相角は、位相エンコーディング傾斜内の横方向磁化ベクトルの位置、傾斜の大きさ、および傾斜適用の持続期間に依存する。
位相ラップ  位相エンコードされたサンプルに沿った横方向磁化の位相のヘリカル状摂動
ピッチ  スクリューのピッチに関して、ｋ値エンコードの方向に沿った位相ラップのタイトネス
プロファイル  信号強度の一次元プロット
ＲＦ  無線周波数電磁信号
半結晶質テクスチャー  １つ以上の方向に沿って規則的なスペーシングを示すテクスチャー
スライス（スラブ）  非ゼロの厚さの平面部を示すために区別せずに使用される
スライス選択的リフォーカシング  ＲＦパルスの帯域幅が傾斜の方向に沿って厚さを選択し、およびＲＦパルスが正味の磁化ベクトルをその平衡位置から傾けるような、スライス選択的傾斜とＲＦパルスとの組み合わせによる、スピンのリフォーカシング。ＲＦパルスと同じ周波数で処理するスピンのみが影響を受ける。
ＳＥ  スピンエコー
ＳＮＲ  信号対雑音比
スポイラー傾斜  クラッシャー傾斜を参照
Ｔ２  原子または分子レベルでの自然な相互作用から生じる横方向磁化の減衰に対する時定数と定義される。
Ｔ２＊  いずれかの実際のＮＭＲの実験において、横方向磁化が、自然の原子および分子機構によって予測されるよりも遥かに早く減衰する。この率は、Ｔ２＊（「Ｔ２−アスタリスク」）で示される。Ｔ２＊は、「観察された」または「実効」Ｔ２とみなされ得るが、第１のＴ２は、撮像される組織の「自然の」または「真の」Ｔ２とみなされ得る。Ｔ２＊は、常に、Ｔ２以下である。
ＴＢＳ  海綿骨スコアは、骨の健康を評価するために、ＤＥＸＡ信号中に骨の微細構造と相関させるためのテクスチャーパターンを探す技術である
ＴｂＴｈ  骨測定のための骨梁の厚さ。
ＴｂＳｐ  骨測定のための骨梁スペーシング。
ＴｂＮ  骨測定のための骨梁数。
ＴＥ  スピンエコーシーケンスは、２つのパラメータを有する。エコー時間（ＴＥ）は、９０°ＲＦパルスと、最大のエコーに対応するＭＲ信号サンプリングとの間の時間である。１８０°ＲＦパルスは、時間ＴＥ／２に適用される。繰り返し時間は、２つの励起パルス間の時間（２つの９０°ＲＦパルス間の時間）である。
テクスチャー周波数  テクスチャーにおける単位長さ当たりのテクスチャー波長の繰り返し数
テクスチャー波長  テクスチャーにおける構造要素間の特徴的なスペーシング
ＴＲ  スピンエコーシーケンスは、２つのパラメータを有する。エコー時間（ＴＥ）は、９０°ＲＦパルスと、最大のエコーに対応するＭＲ信号サンプリングとの間の時間である。１８０°ＲＦパルスは、時間ＴＥ／２に適用される。繰り返し時間は、２つの励起パルス間の時間（２つの９０°ＲＦパルス間の時間）である。
ベクトル結合傾斜  傾斜コイルの組の任意のベクトル結合の結果生じる磁場傾斜
ＶＯＩ  関心体積
窓関数  信号処理では、窓関数（アポディゼイション関数またはテーパリング関数としても公知）は、いくつかの選択した間隔外でゼロ値である数学的関数である
Ｘ線回折  Ｘ線回折は、結晶の原子および分子構造を特定するために使用されるツールである。
【００２３】
本明細書で開示する実施形態は、微細な生物学的テクスチャーを、生体内で非侵襲的に高分解能測定および評価することを可能にし、疾患の発症およびある範囲の病状の進行に応答するテクスチャー形成および／または変化の監視を可能にするＭＲベースの技術を提供する。この同じ方法は、他の生物系および物理系における微細なテクスチャーの特徴付けに適用され得る。微細なテクスチャーのＭＲベースの分解能を、生体内画像法において以前は達成できなかったサイズスケールにすることができる。方法は、本明細書では、組織の検査に関する生物系について説明されるものの、製造におけるまたは岩石の様々なタイプを特徴付けるための地質学における材料特性の測定など、ある範囲の産業目的における微細構造の評価と、微細構造／テクスチャーの測定が必要とされる他の使用法とに等しく適用可能である。
【００２４】
本明細書で特許請求される方法は、ＭＲＩ分解能を制限する要因である対象の動きの影響が無視できるようになるほどに十分に高速で必須データを取得することにより、微細なテクスチャーの生体内分解能のこの著しい改善を達成する。この高速な取得は、１つのＴＲ内で、インクリメントに  −  単一の箇所、向きでおよび一度に１つの、または選択した組のｋ値で  −  データを取得することによって達成される。関心ｋ値を選択するためにエンコーディング傾斜を適用した後、データは、傾斜をオフにして取得され、エンコードされたｋ値を複数回繰り返し取得して、それに続いて、電子雑音を減少させるために平均化できるようにし、従って、動きによる不鮮明さが発生し得る前に、個々のｋ値のロバストな測定を可能にする。組織内に存在する、または組織内のテクスチャースペーシングの連続スペクトルの発生に向けて、より大きい組の選択されたｋ値での測定を作り上げるために、ＴＲの取得は、必要な回数繰り返され得、実空間および必要なｋ空間の所望の範囲に広げるために必要なようにエンコードを変更する。各ＴＲから出力された１つ以上のｋ値の組は、動きの影響なく、繰り返しを平均する能力に起因して、ここでは高ＳＮＲであり、および関心測定は、画像の生成ではなく、画像のテクスチャースペーシングであるため、ＴＲ間の位相コヒーレンスの欠如に関心がない。
【００２５】
その最も単純な形態では、本明細書で特許請求される方法は、病変、器官、器官内のある箇所、骨の特定領域、またはサンプリングするための罹患器官のいくつかの領域など、特定の関心組織領域を含む内部体積内からＭＲ信号を取得することからなる。この内部体積は、限定されるものではないが、数例を挙げると、交差するスライス選択的リフォーカシング、適切な傾斜と組み合わせたフェーズドアレイ送信を使用する選択的励起、関心領域外の組織からの信号をスクランブルするための断熱パルス励起、外部体積抑制シーケンス、および関心組織を物理的に隔離することを含む、内部体積内でスピンを選択的に励起する他の方法を含む、いくつかの方法のうちの１つによって励起され得る。
【００２６】
関心体積（ＶＯＩ）の画定後、傾斜はオフにされ、および受信機ＢＷおよびサンプリング長によって広がりが画定される、特定のｋ値に中心がある信号の複数のサンプルが取得される。この測定は、画像を生成するために必要なようにｋ空間の全てをマッピングしようとするのではなく、ＶＯＩ内の特定方向においてのみ繰り返される。特定のｋ値の１つ以上のサンプルは、単一のＴＲ中に取得ブロック内で取得され、およびそれに続いてｋ値はインクリメントまたはデクリメントされ、同じＴＲ中に望まれるような、他のｋ値のさらに複数のサンプルを可能にする。この方法は、数ミリ秒の時間期間にわたる各関心ｋ値の複数のサンプリングを可能にし、対象の動きから免れている。その後、プロセスは、さらなるＴＲにおいて繰り返され得、ｋ値の取得間の動きの条件は、ＶＯＩが関心組織領域内に留まることのみである。空間周波数の振幅スペクトルの構成は、空間的にコヒーレントに取得する必要なく達成され得る。関心量は、サンプル体積に存在する様々なｋ値（テクスチャースペーシング）の相対強度であるため、取得体積が代表的な組織サンプル内に留まる限り、ブロック間のいずれの動きも測定を損なわない。組織に含まれるｋ値のスペクトルを構成する間に、内部で励起された体積が他の組織体積に動けるほど十分に大きい振幅の動きの場合、かなりロバストでリアルタイムのパイロットアルゴリズムおよび取得アルゴリズムの使用は、内部で選択的に励起された体積の総再位置決め、および適切な組織に留まれなかったデータセットの拒絶に使用され得る。
【００２７】
器官または解剖学的構造内のまたはそれにわたる複数の位置でのテクスチャーのサンプリングを可能にするＶＯＩの再位置決めは、器官による病状の変化を決定できる。取得されたデータは、位置決め画像を基準にして空間的にマッピングされ得る。ＶＯＩが、連続的なＴＲ内で動かされ得るか、またはインターリーブ取得が、信号が次のＴＲよりも前に回復する時間中に追加的な体積を励起させることにより、単一のＴＲ内で行われるかのいずれかである。条件は、連続的なＶＯＩが新しい組織で励起されること、以前のスライスの選択に重なり合わないことである。病状の空間的変動は、この方法によって決定され得る。これはまた、測定が長期的に繰り返される場合、器官の病状の時間的な進行を監視するために使用され得る。
【００２８】
サンプル体積におけるプレワインド位相に対するパルスシーケンスのカスタマイズは、関心最高ｋ値をエコーピークに位置決めし、ここで、信号は最強であり、最善のＳＮＲの測定を提供する。
【００２９】
研究中の体積内での、様々な角度で複数の方向に沿った、および直線方向または湾曲のいずれかの様々な経路に沿ったｋ値のサンプリングは、テクスチャー、特にニューロンのミニカラムなど、特定の方向に半順序構造を備えるテクスチャーに関する重要な情報を生じ得る。カラムのスペーシングに関連付けられたｋ値の測定は、垂線の両側でのサンプリング方向のわずかな変化がそのｋ値に関する信号の大きさの急速な減少を示すため、サンプリング経路のアライメントに極めて感度が高い。信号最大の両側での取得経路の揺動は、病状によって誘発されるランダム性の測定値を生じさせ、これはピークの幅によって示され得る。
【００３０】
データ取得のために傾斜がオフにされた状態では、帯域幅を特定の化学種に合わせることは、研究中の構造の化学組成が分かっているとき、構造情報を強化し得る。
【００３１】
本明細書で特許請求される方法は、血流を標的とする時間依存性のコントラストスキームと併用され得る。これらのコントラスト技術のいくつかは、血液内酸素レベル依存（ＢＯＬＤ）画像法、動脈スピン標識（ＡＳＬ）画像法、および動的磁化率コントラスト（ＤＳＣ）画像法である。これらの方法は、血管系を強調するために様々な技術を使用するため、ＣＶＤ（脳血管疾患）および腫瘍増殖を含む多くの病状に関連付けられる血管系のテクスチャーの変化が測定され得る。
【００３２】
本明細書で特許請求される方法はまた、ＤＷＩおよびＤＴＩを含む他のＭＲベースの測定技術と併用されて、拡散技術に関するパラメータ選択向けのフロントエンド情報、およびそれらの組織健康の測定値との相関を提供し得る。
【００３３】
１つのブロックを取得するための合計時間が約ミリ秒である、単一のｋ値の高速の繰り返し測定は、患者および機械の動きによって誘発される不鮮明さを無視できるレベルまで低減させ、以前は生体内にアクセスできなかった微細なテクスチャーのロバストな評価を可能にする。（対照的に、標準的なＭＲ画像取得時間は、持続時間が遥かに長く、その間、患者は完全に静止したままであるように求められる。）測定される各ｋ値のＳＮＲは、ブロック内の各ｋ値における個々のサンプルを組み合わせることによって著しく改善される。ここで、この平均化は、対象の動きを気にせずに行われ得、この動きは、ブロック内の個々のサンプルの高速での順次式取得に起因して除去される。
【００３４】
ＳＮＲのこの著しい改善は、本明細書で特許請求される方法が、画像形成に必要な多数の空間的にエンコードされたエコー全体を取得するのではなく、微細なテクスチャーの病状の特徴を決定するために関心ｋ値の取得のみに重点を置いているため、可能にされる。データマトリクスの著しい減少は、標的にしたｋ値での繰り返し回数を増加させることができ、従ってＳＮＲを著しく改善できる。
【００３５】
ある範囲のテクスチャースペーシング内のエネルギー密度は、テクスチャー波長に比例するか、またはｋ値に反比例する  −  すなわちｋ値が高いほど、関連の信号強度は低くなる。本明細書で特許請求される方法を使用することによって可能にされた高速取得は、Ｔ２およびＴ２＊の影響が信号振幅を低下させる前に、最初は低い信号であるｋ値を取得するために、特定のｋ値での取得の繰り返し回数を合わせることができる。このようにして、雑音消去のために平均される各繰り返しのＳＮＲ（またはそれに続くＴＲからのｋ値の測定値と組み合わせられる前に空間  −  位相  −  補正された）は、この閾値を上回る。異なるｋ値での取得サイクル間に動きがあることは、各取得が組織の関心体積（ＶＯＩ）内にある限り、問題にならない。特許請求される方法が、組織のテクスチャーにおける、病状によって誘発される変化の評価のみを標的とするため、画像法において必要とされるような、データ取得のサイクル全体にわたる位相コヒーレンスは必要ない。
【００３６】
いくつかの利点は、減少した体積（ＶＯＩ）における単一のｋ値サンプリングに対して傾斜がオフにされた後のデータの取得によって生じる。適切なパルスのシーケンシングにより、エコー記録窓が、信号レベルはエコーピークで最も高いため、関心最高ｋ値によって記録が開始されるように設計され得る。これにより、生体内ＭＲ画像法では現在達成できない微細構造の記録が可能になる。
【００３７】
さらに、Ｔ２＊は、傾斜がオフにされていると長くなるため、より長い取得時間が可能になることによってＳＮＲが改善される。これは、増加したサンプル数Ｎの取得を可能にする。
【００３８】
コイル組み合わせも、各ｋ値に対してより高いＳＮＲを有することによって単純にされ、従ってＳＮＲ全体を著しく改善する。これは、ＭＲＩの傾向が、多くの小さい要素コイルで構成されたコイルアレイに向かっているため、特に有益である。本明細書で特許請求される方法で標的とされている取得体積が小さいため、サンプル体積にわたる位相の補正は必要ではない。複数の要素チャネルを組み合わせるために、各コイルに関する１つの位相およびゲイン値のみが必要とされる。これらは、コイルを最も高いＳＮＲで最も重く重み付ける最大比合成（ＭＲＣ）方法、または他の複数信号組み合わせ方法を使用して組み合わせられ得る。（所与のコイルアレイの要素の位相およびゲインは、一度ファントムから決定されてから、患者のデータに適用され得る。）
【００３９】
標準的なＭＲＩ走査での信号取得およびデータサンプリングは、複数のエコーの複素数値サンプルを取得することによって行われる一方、傾斜シーケンスを同時に、ならびにエコーを順々に適用する。画像法は、複数の次元のうちの１つの次元に関する周波数エンコードに依存する。なぜなら、これは、一点ではなく、各位相エンコードによってｋ空間内での１つのラインの取得を可能にするからである。３次元画像化に関し、ｋ空間内の２つの次元は、通常、位相エンコードに依存して、目標としたｋ空間の充填を生成し、３番目の次元が周波数エンコードされる。画像化での位相エンコード取得は、通常、位相エンコードの各方向において約２５６個のｋ値の取得を伴い、従って比較的時間のかかるプロセスである。臨床的なＭＲＩ走査では、画像を生成するのに約１０〜１５分かかる。画像構成での目標は、十分なｋ空間カバレージを取得して、２次元または３次元フーリエ級数の係数全てを埋めることであり、このため、標準的なＭＲ分解能は対象の動きによって制限される。
【００４０】
本明細書で特許請求される方法は、画像生成に重点を置いている標準的なＭＲデータ取得とは正反対である。画像形成は、求められる大きいデータマトリクスを取得するために必要な長い時間にわたる対象の動きから生じる不鮮明さに直面する。本明細書で特許請求される方法の標的は、画像ではなくテクスチャーであるため、対象の動きに対する唯一の条件は、サンプリングされた体積が、データを取得する間、同様の組織特性の領域内に留まることである。これは遥かに厳しくなく、および可能な動きの規模が十分に大きいため、および時間的順序はリアルタイムの動きの評価および補正技術によって簡単に補正されるため、構造的な位相コヒーレンスの条件よりも目標を達成するのが簡単である。本明細書で特許請求される方法の取得速度は、ほとんどの場合、リアルタイムの動きの補正が全く必要ではないとし得るようなものである。テクスチャー測定値を抜き出そうとするために、他の方法は、画像の後処理に重点を置いたが、本明細書で特許請求される方法は、画像生成の必要性を除去し、その代わりに、テクスチャーを直接測定することに重点を置き、従ってより感度が高くかつロバストな測定を可能にする。
【００４１】
しばしば、ｋ空間サンプリングは、傾斜セットの存在下でのエコーのサンプリングと同義であると考えられる。本明細書で特許請求される方法では、ｋ空間充填のための手法は、標的とした病状でのテクスチャーの評価に必要なｋ値の組のみを取得することであり、データは、傾斜がオフにされた後に取得される。この方法は、雑音低減のために平均化するために、単一のｋ値の繰り返しのそのような高速取得を可能にし、それにより、対象の動きはデータを劣化させない。
【００４２】
個別にｋ値をサンプリングすることから生じるＳＮＲの大きい改善、単一のＴＲにおいて取得された選択したｋ値の組の多くの繰り返しと併せて、傾斜がオフにされた後の取得は、ＳＮＲをさらに著しく改善でき、従って測定のロバスト性を増大させる。これを、以下の記載で説明する。
【００４３】
ＭＲエコーサンプリングは、特定のサンプル対時間依存性エコーの時間を提供する。エコーは、（周波数エンコード軸に対して）同時におよび（位相エンコード軸に対して）以前に適用される傾斜に含まれるだけでなく、サンプルの異なる化学種に関連付けられるアイソクロマット、ならびにスピン−スピン相互作用に関連付けられるエンベロープ（Ｔ２＆Ｔ２＊）を含む。
【００４４】
従来の周波数エンコードされたスピンの取得は、サンプルに時間変化傾斜を課し、これは、予め決められた経路に沿ってｋ空間を効果的に移動する。直線的なサンプリングでは、経路は直線に沿っている。
【００４５】
周波数エンコードは、所与のｋ値において測定値を１つのみ生成する  −  所与の時点において、エコーの取得されたサンプルは、特定のｋ空間の位置におけるフーリエ係数に対応する１つの値を表す。次のエコーサンプルは、異なるｋ空間の位置における値を表し、次のｋ値は、同時に適用される傾斜の勾配に依存する。対応するｋ値に十分な信号がある限り、この手法は良好に機能する。しかしながら、関心信号が、ノイズフロアに近いかまたはさらにはそれを下回る場合、通常、追加的なサンプルおよびそれに続いて後処理が必要とされる。
【００４６】
周波数エンコードされた傾斜の読み出しにおいてノイズフロアを低減させる１つの方法は、傾斜の強度を小さくし、かつ受信機の帯域幅を低くすることである。受信機の帯域幅を狭くすることは、実際、雑音レベルを下げ、およびより低い信号レベルの検出を改善する（用語ｋＢＴＢに比例する、ｋＢは、ボルツマン定数に対応し、Ｔは、ケルビン温度に対応し、およびＢは、Ｈｚでの受信機の帯域幅に対応する。）しかしながら、これは、より大きい化学シフトアーチファクトを犠牲にして実現される。
【００４７】
化学シフトアーチファクトは、生物学的サンプル内の異なる化学種に関連付けられる異なるアイソクロマットの結果として生じる。周波数エンコードされたｋ空間の読み出しでは、わずかに高い周波数で共振するそれらの化学種は、像空間におけるそれらの実際の位置から、周波数が大きくなる方向へ変位しているように見える。空間周波数エンコーディング傾斜が浅い場合、明白な変位はかなり大きいものであり得る。
【００４８】
そのようなものとして、化学シフトアーチファクトを最小にするために、傾斜の勾配は、一般に、可能な限り険しくされて、明白なシフトを狭い範囲内（すなわち、像領域の１または２ピクセル内）へと最小にする。しかしながら、そのため、これは、より大きい周波数範囲に対応するために、より広い受信機の帯域幅を必要とする。これは、同様に、受信帯域幅に比例するレベルにおいて、ノイズフロア全体を大きくする。
【００４９】
周波数の読み出しが、一般的に、傾斜の強度と、雑音レベルと、化学シフトアーチファクトとを強制的に交換する結果となる。
【００５０】
信号取得における雑音低減のための共通の技術は、信号の繰り返しのサンプリング、およびそれに続く複数の測定値の組み合わせによるものである。線形ノイズ源、例えばガウス雑音では、この技術は、信号でのランダム雑音の消去によってＳＮＲを改善し、その消去効果は、サンプル数Ｎと共に大きくなる。
【００５１】
この消去技術による雑音低減は、静止している対象に都合がよい。しかしながら、動きによって誘発される不鮮明さは、非線形効果であるため、個々の測定が大きい空間位相角を通してシフトした（研究しているテクスチャー／構造的な波長に対して）信号の組み合わせは、ＳＮＲの改善とはならない。動きを補正するかなり標準的な技術は、実空間でのＭＲ強度データを見て、および重なりを最大にするために、互いに対して連続的なトレース／画像を再登録することである。白色雑音の減少のように、これらの再登録された信号の線形結合は、動きによって引き起こされる不鮮明さを減少させると仮定する。しかしながら、これは、個々の取得それぞれでのＳＮＲが十分に高い場合にのみ機能する。低いＳＮＲサンプルの再登録は、推定された位置において大きい分散を生じる。閾値理論は、元の信号がある雑音閾値未満であるとき、再登録された信号を非線形の不鮮明さと結合することは、信号のエラーを増やすのみであると定義している。
【００５２】
対象の動きによって取り込まれた非線形性は、より高いｋ値において増える。なぜなら、動きによって誘発されるテクスチャーの位相シフトはｋによって増加するためである  −  すなわち、関心構造のサイズが小さくなるにつれ、動きの悪影響がより深刻になる。これは、結合される複数のサンプルは、十分に短い期間で取得される同じ取得シーケンスに由来する必要があり、サンプル間に無視できる程度の動きが確実にあることを暗示する。
【００５３】
クラメール・ラオの下限（Ｃｒａｍｅｒ−Ｒａｏ  Ｌｏｗｅｒ  Ｂｏｕｎｄ）は、推定値の剰余分散の下限に必要なサンプル数についての洞察、すなわち加法性白色ガウス雑音（ＡＷＧＮ）におけるＳＮＲ対サンプル数ついての洞察をもたらす。ＡＷＧＮにおける低ソースのＳＮＲに関し、有用なＳＮＲを得るために、多数のサンプルを平均する必要がある。当初の仮定は、複数回の取得が行われてから平均して、より高いＳＮＲを達成し得ることである。（ＣＲＡＭＥＲ，Ｈ．；“Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ”；Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９４６．ＲＡＯ，Ｃ．Ｒ．，“Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ａｃｃｕｒａｃｙ  ａｔｔａｉｎａｂｌｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ”；Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｌｃｕｔｔａ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ３７，１９４５。）
【００５４】
図面を参照して説明すると、トレース１０２で示した出力ＳＮＲと、トレース１０４で示した必要なサンプル数との比較である図１のグラフは、高い入力ＳＮＲでは、低雑音測定を生じるために、単一のサンプルで十分であることを示す。より低いＳＮＲでは、雑音の寄与を「平均にする」ために、複数のサンプルが必要とされる。サンプルを組み合わせる能力は、複数のサンプル取得プロセス中、基本的な関心信号は比較的一定であると明白に仮定する（すなわち、変化する唯一の成分は、雑音である）。
【００５５】
図２のグラフは、信号モデル（トレース２０２）によるシミュレーションであり、入力ＳＮＲ（トレース２０４）を提供し、入力雑音レベルが３ｍＶ  ｒｍｓであることを前提として、ｋ空間における位置に応じて２０ｄＢのＳＮＲを生じるために必要なｋ値のサンプル数（トレース２０６）を示す。スペクトルエネルギー密度は、一般的に、ｋ−１に比例するため、適切なＳＮＲを維持するために、より高い空間周波数（より高いｋ値）でより多数の入力サンプルが必要とされる。シミュレーション用の雑音レベルは、ｋ＝２サイクル／ｍｍで約１０ｄＢのＳＮＲに調整される（λ＝５００μｍ）。
【００５６】
上記で指摘した通り、このタイプの平均化は、データ取得の一時的な期間にわたって発生する標的組織の変位または変形のない、純粋に静的なサンプルで可能である。しかしながら、生体内の適用では、患者が協力的な場合でも、自然な動きが発生する。関心テクスチャースペーシングが減少するため、動きの悪影響はより深刻となる。さらに重要なことに、このタイプの平均化は、基本的な信号が取得にわたって同じであり、およびゼロ平均の複素数値加法性白色ガウス雑音（ＣＡＷＧＮ）のみが変化するという仮定に基づいている。信号自体が変化する場合、結果は、雑音の平均だけでなく、基本的な信号Ｎ個の異なるバージョンの平均となり、これは、あまりＳＮＲを改善しない。
【００５７】
低ＳＮＲサンプルを使用して動きを推定および補正することは、推定された位置の高い分散を生じる。これは、同様に、「補正された」取得における大きい分散を生じさせ、およびこれらの取得が平均されるとき、ＳＮＲに予期した増加を生じない。これは、複数のサンプルが同じ取得シーケンスに由来する必要があり、そこでは、サンプル間の動きは極めて小さいことを暗示する。これは、本明細書で特許請求される方法によって可能にされる。
【００５８】
問題は、より短い構造波長ではより深刻になる。当分の間無雑音の２つの取得を考慮すると、そのうちの一方は、量ｄだけ変位されている。所与のｋ値に関し、それらを平均しようとする試みは、
Ｙ（２πｋ）：＝Ｓ（２πＫ）［１＋ｅ−２πｋｄ］／２  （０．１）
（式中、Ｓ（２πｋ）は、複素数値信号であり、およびＹ（２πｋ）は、２つの取得の平均を表す）
を生じる。
【００５９】
これは、
Ｙ（２πｋ）：＝Ｓ（２πＫ）ｅ−ｊπｋｄｃｏｓ（πｋｄ）  （０．２）
と表わされ得、これは、変位ｄに起因する振幅の減衰および位相シフトの両方を示す。大きさの減衰をフロア値ａに制限することにより（ここで、０＜ａ＜１）、ｄを
【数１】
2018529474.tif 000003
に制限する。
【００６０】
これは、所与の大きさの誤差に関し、ｋの値が増えるにつれて許容可能な変位が小さくなることを示す。これは、関心テクスチャースペーシングが小さいほど、データ取得中に許容され得る動きが小さくなるためである。
【００６１】
この問題に対処するために、本明細書で特許請求される方法において代替的な手法が取られ、この方法は、周波数エンコードされた読み出しを省き、かつ特定のｋ空間の点をサンプリングすることであり、１度に単一の空間的位置および向きで各関心ｋ値において１つまたは複数の測定値を取得する。
【００６２】
標準的なＭＲの実行での所与の取得内には、エコーで取得されたＭ個のサンプルがある。各ｋ値でのサンプルの取得の代わりに、Ｎ≦Ｍのそれらのサンプルは、特定のｋ値における（複素数値の）基本的な信号値を推定するために使用され得る。１つの取得データ内の複数のサンプルは、時間的に遥かに近いため、複数の取得データにわたってよりも、遥かに動きの心配が少ない状態で、組み合わせられ得る。
【００６３】
エコー全体を使用して１つのｋ値を測定する場合、受信帯域幅は、基本的なＮＭＲスペクトル内の最も豊富な共振ピークを通過し、かつそれを上回る周波数を減衰するように調整され得る。
【００６４】
直線的なＭＲＳスペクトル（構造的位相エンコードがない）を取ることは、Ｈ２Ｏ（化学シフトがδ＝４．７ｐｐｍ）、ならびに脂肪中で生じる炭素−水素結合（例えばＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨなど）に対応するピークから主になるスペクトルを生じさせ、炭素−水素結合は、それぞれ０．９〜５．７ｐｐｍに及ぶ異なる化学シフトがあり、最も豊富な共振は、δ＝１．３ｐｐｍで生じる脂肪鎖中のＣＨ２からくる。
【００６５】
３Ｔ機を使用すると仮定すると、水素の磁気回転比はγ＝４２．５７６ΜΗｚ／Τであるため、化学シフト値は、１６６Ｈｚ（ＣＨ２に関して）〜６００．３Ｈｚ（Ｈ２Ｏに関して）の範囲である。６００．３Ｈｚを超える（片面の）受信機の帯域幅が使用される限り、Ｈ２Ｏのピークは通過する。基底帯域サンプリングであると仮定すると、これは、サンプリングレート＞１．２ｋＨｚを暗示する（複合基底帯域サンプリングを使用する場合、これは、理論的に約１／２だけ減少されることに留意されたい。）ここでの要点は、この方法によって狭帯域幅を使用し得ること、およびサンプルレートが約８００μｓであることである。それにより、信号の雑音は減少され、および複数回の繰り返しのｋ値取得データが数ミリ秒で取得され、それにより、取得されたデータが患者の動きを免れるようにする。対照的に、単一の画像取得がＴＥ約３０ｍｓ、およびＴＲ約５００ｍｓ〜２０００ｍｓで行われる。信号の平均化に必要なデータを繰り返して取得するために数分間かかり得る  −  呼吸、心臓、および単収縮の動きが動きによって誘発される不鮮明さによって分解能を制限する時間的範囲である。特許請求される方法は、より高いｋ値（より短いテクスチャー波長）に見られるようなものなど、信号レベルが非常に低いｋ空間中の複数の領域での値の取得を可能にする  −  これまで捉えにくいままであった微細なテクスチャー範囲。
【００６６】
信号を最大にするために、多量の非ゼロの周波数が選択される。概して、これは、取得されたサンプルの全ての単なる平均に対応しない。その代わりに、特定の関心化学種に対応する関心周波数に「合わせられている」整合フィルターに似ている。
【００６７】
追記として、全ＮＭＲスペクトルが抽出されて（全く位相エンコーディング傾斜がない状態で、体積選択のみで）、基本的な信号強度（および関連の周波数）のベースラインを得ることができ、これは、次に、空間的に変調され、研究中のテクスチャー要素に予期される化学種の知識によるテクスチャー波長への洞察をもたらす。
【００６８】
関心アイソクロマットは、エコーのＮ個のサンプルを取得し、その後、フーリエ変換を取ることによって抽出され得る。エコーは、傾斜なしで行われるため、関心アイソクロマットにおいて結果として得られる信号の強度は、（複素数値）関心ｋ値係数に対応する。
【００６９】
目標は、テクスチャー波長の相対振幅を抽出することであるという前提で、振幅対テクスチャー波長の測定値がまさに必要な情報である。しかしながら、十分な信号の強度を抽出し、およびそれを基本的なノイズフロアと区別するために、複素フェーザー値が最後まで保存される必要がある。
【００７０】
ノイズフロア、信号強度（化学種が豊富である特定のアイソクロマットにおける）、必要なサンプル数、および最大許容誤差の関係は、
【数２】
2018529474.tif 000004
（式中、σ２は、ノイズの分散を表し、｜Ａ｜２は、関心アイソクロマットの振幅二乗を表し、および０＜ε＜１は、推定値の許容可能な誤差を表す）
と概算され得る。さらに、雑音は、ほとんどが生物学的サンプルから供給されると仮定すると、これはさらに、
【数３】
2018529474.tif 000005
（式中、ＮＦｅｆｆは、受信機の実効雑音指数であり、ｋＢは、ボルツマン定数であり、Ｔは、生物学的サンプルのケルビン温度であり、およびＢは、受信機の帯域幅である）
と概算され得る。この場合、Ｎは、合理的な推定値を生じるために所与の取得データ内で取得される必要があるサンプル数のガイドとして使用され得る。
【００７１】
必要なサンプル数が、１回の取得で利用可能な数を超える場合、単一の取得からの測定値の組み合わせが、取得と取得との間の空間的な再登録前に、信号を最大にするために必要とされ得る。２つ以上の取得データセット間での合理的な推定値および変位補正が必要とされる。単一のＴＲブロックからの単一のｋ値での測定値の組み合わせが、ここで、ＳＮＲを増加させるために使用されて、連続的なＴＲ間の再登録が遥かに成功する可能性があるようにし得る。
【００７２】
エコーにおいて取得されたサンプルのセット全体またはＴＲ全体が、ｋ空間での１つの係数の推定値に割り当てられ得るが、最大数よりも少数のエコーサンプルを使用して許容可能な値が推定され得る場合、特定のエコーまたはＴＲ内でｋ空間において２つ以上の係数を取得できる可能性を広げる。
【００７３】
図３は、本明細書で特許請求される方法を使用する、データ取得のためのパルスシーケンスの例示的なタイミング図を示す。トレース３０２に含まれるＲＦパルスは、典型的なＭＲ画像法におけるような、調査中の組織の選択した体積を励起するために使用される。第１のＲＦパルス３０４は、トレース３０６に示される第１の磁場傾斜で傾斜パルス３０８と同時に送信される。これは、第１の傾斜の向きおよび振幅およびＲＦパルスに含まれる周波数に依存した位置で組織の単一のスライス、またはスラブを励起する。負の傾斜パルスである、パルス３１０は、規定の厚さのスライスまたはスラブ内で励起をリフェーズする。
【００７４】
第１のＲＦパルス３０４の振幅の２倍である第２のＲＦパルス３１２は、トレース３１４に表わされる第２の傾斜での傾斜パルス３１６と同時に送信され、スピンのスライス選択的リフォーカシングを励起し、この第２の組織スライスは、第１の組織スライスと交差する。（この第２のＲＦパルス３１２は、正味の磁気ベクトルを、Ｂ０に逆平行に傾けるため、スピンの反転およびそれに続くリフォーカシングを生じさせ、従って９０°のＲＦパルスと１８０°のＲＦパルスとの間の時間に等しい１８０度のＲＦパルスの後の時点で信号エコーを生じる。）初期のより高い値の傾斜パルス３１８は、傾斜パルス３１６の開始時には、組織体積にわたって大きい位相ラップを誘発するように設計されたクラッシャー、または「スポイラー」傾斜である。パルス３１６の終端における同様の傾斜パルス３２２は、１８０度のＲＦ逆パルスの後に来るため、この位相ラップを解除する。このようにして、１８０パルス自体の不完全性から生じる励起など、１８０度のＲＦパルスの前には存在しないいずれの励起もこのプレエンコードを有しないため、第２のクラッシャーによってリフォーカスされず、従って信号に寄与しない。要約すると、適用された第２の傾斜と組み合わせられる第２のＲＦパルスは、この第２の傾斜によって第１のスライスと第２のスライスセットとの交点によって画成された領域において、信号のスライス選択的リフォーカシングを提供する。
【００７５】
トレース３１４上のエンコーディング傾斜パルス３２６は、傾斜パルス３２６の方向に沿って、初期位相ラップ、従ってｋ値エンコードを設定する。概して、ｋ値のエンコードは、機械傾斜のベクトル結合によっていずれかの方向に向けられるが、可視化を容易にするために第２の傾斜として表わされる。
【００７６】
トレース３３０によって表わされる第３の傾斜上の傾斜パルス３３２と組み合わせて適用される第３のリフォーカシングＲＦパルス３２８は、第３の交差するスライス選択的リフォーカスを画定して、ＶＯＩを画定する。傾斜パルス３３２は、同様に、クラッシャー傾斜を用いる。
【００７７】
負のプレフェージング傾斜パルス３２６は、位相を終わらせて、第２の１８０°のＲＦパルスに続く信号エコーで、信号取得が高ｋ値で開始し、これは、その後、下記で説明するように、さらなるデータ取得のためにそれに続いてデクレリメントされ得る（またはインクリメントされるかまたは向きが変化され得る）。信号のエネルギー密度は、全体的にｋ−１に比例しているため、この方法は、Ｔ２の影響によって多量の全体的な信号減少を引き起こす前に、ＳＮＲが低いｋ値を最初に確実に取得するようにする。
【００７８】
全ての傾斜がオフにされた状態では、受信ゲート３３３が開放されてＲＦ信号を受信し、これは、図３にトレース３３６上のパルス３３４として示されている。トレース３３６のＲＦ信号は、窓の外側のＲＦ信号の実際の詳細を示さずに、受信ゲート窓に存在する信号のみを示す表示である。トレース３２４上に示すように、サンプリングは、初期ｋ値３４０ａで始まって、トレース３３８によって表わされるように発生する。図面の規模では、サンプリングレートは十分に高く、アナログ・ディジタル変換器（Ａ／Ｄ）の個々のトリガがトレース３３８に合流したことに留意されたい。（下記で説明する図４の拡大された時間スケールは、個々のＡ／Ｄトリガを示す。）
【００７９】
１つのエコーの小さいサブセットサンプルを使用して十分に推定され得る、対応する係数が十分に大きいｋ空間の複数の領域では、エコーが記録されている時間中に、新しいｋ値を選択するために、トレース３１４に示す傾斜パルス３４２ａを適用することによって得られる別のｋ値の取得が達成される。好適な設定時間後、エコーの別の組のサンプル（ここでは、新しいｋ値係数から導かれる）が収集され得る。このプロセスは繰り返され得、１つのＴＲ内で、選択した組のｋ値のそれぞれにおいて複数のサンプルを取得する。複数のサンプルが初期ｋ値３４０ａで取られる。その後、ｋ値選択傾斜パルス３４２ａが適用され、およびその結果得られるｋ値３４０ｂがサンプリングされる。（図中では、第２の傾斜上の、ｋ値をデクリメントする負パルスとして示されているが、実際には、この負パルスおよびその後に生じる複数のｋ値傾斜パルスは、任意のｋ値または向きを選択するためにこれらの傾斜の任意のベクトル結合によって設計され得る。）同様に、ｋ値選択傾斜パルス３４２ｂは、Ａ／Ｄによってサンプリングされる第３のｋ値３４０ｃを選択する。各傾斜パルスは位相ラップを変更し、新しいｋ値を選択する。ｋ値選択傾斜パルス（３４２ｃ〜３４２ｆ）の適用、それに続く、結果として得られるｋ値係数の複数のサンプリングは、所望の回数だけ繰り返される。データは取得され続けているが、関心サンプルは、全ての傾斜がオフのときに取得される。スライスおよびｋ値選択に対する傾斜の向きは機械傾斜と一致してもよく、機械傾斜は、Ｂ０場と一致してあるかまたはそれに対して直角にあるように位置合わせされている。あるいは、取得方向およびｋ値エンコードは、３つ全ての機械傾斜の軸のベクトル結合である傾斜を使用して選択され得る。
【００８０】
低ＳＮＲのｋ値を測定することが望ましい状況では、プレワインディングエンコーディング傾斜パルスは、測定されるべき第１のｋ値が、所望の低ＳＮＲのｋ値であるように設定され得る。あるいは、プレワインディング傾斜パルスはゼロに設定され得るため、測定される第１のｋ値はｋ０である。ｋ０の測定は、特定のＶＯＩに対するシステムの受信機の感度を決定するため、ＶＯＩでのテクスチャーに関わらずアイソクロマットの相対的な優勢さ（例えば、水対液体）を決定するために、またはＶＯＩにおいて測定された他のｋ値の正規化のために基準値を確立するため、または他のＶＯＩからのｋ値との比較のために望まれ得る。さらに、ＶＯＩに関する特定の組のｋ値を集めるための戦略は、第１の組の複数のＴＲにおいて低ＳＮＲのｋ値（一般により高いｋ値）を測定し、その後、同じＶＯＩに留まっている間に、他のＴＲにおいて、ｋ０および他のより高いＳＮＲのｋ値を測定することを含み得る。
【００８１】
図３に図表で示すように、信号は、スピンエコーの時点で最大に達する。信号がｋ値の複数回のＲＦ測定の取得期間中を通して変化しており、ｋ値の准次の測定ブロック間の期間中ではよりその通りであることも図表で示されている。低ＳＮＲのｋ値の測定を最も高いエコー信号と時間的に一致させることは、ｋ値測定のＳＮＲを強化し、あるいはより高いＳＮＲのｋ値をより低いエコー信号と一致させることは、エコー期間中に追加的な有用なｋ値の取得を集めることができるようにする。
【００８２】
図４は、７．２５〜８．００ミリ秒のＲＦサンプリング窓３３８の初期部分の期間中の図３のパルスシーケンスの拡大図を示す。全ての傾斜がオフの状態で立て続けに取られた同じｋ値の複数のサンプルは、信号の平均化用の入力を提供して、ＳＮＲが低いときにＡＷＧＮを減少させる。サンプリング窓３３８の第１のブロック３４４ａでは、複数のサンプル３４６ａが第１のｋ値３４０ａで取られる。ｋ値選択傾斜パルス３４２ａを適用する期間中、移行サンプル３４８ａが取られる。ｋ値選択傾斜がオフにされていると、複数のサンプル３４６ｂが第２のｋ値３４０ｂで取られる。その後、関連の移行サンプル３４８ｂと共にｋ値選択傾斜パルス３４２ｂの適用が発生し、およびそれに続いて、傾斜がオフにされた後に、第３のｋ値３４０ｃのサンプル３４６ｃを取得する。基本的な信号は、所与の各ｋ値においてデータを取得するために使用された非常に短い時間窓に起因して、動きによる影響が最小限である。データは、傾斜をオフにして取得されるため、化学シフトに関する問題はなく、および実効Ｔ２＊はより長く、信号値を増加させる。
【００８３】
ｋ値選択傾斜パルスが上昇し、安定して保たれた後で、ゼロまで下降する間に取得されたエコーのサンプリングされた値は、必然的に、適用された傾斜の影響を受ける。これらの移行サンプルは、他の興味深い情報を提供し得るが、ｋ値係数の直線的な測定を考慮して使用されない。現在アクティブである傾斜がないときに記録されるサンプルのみがこれに使用される。
【００８４】
各ｋ値において、一貫性のある数のサンプルが取得され得るか、またはｋ値が減少し、従って信号の振幅が増大するため、少数のサンプルが取得される代替的なシーケンスが用いられ得る。このタイプの取得に設計されたパルスシーケンスを図５に示す。取得で標的とされた各ｋ値の複数のサンプルは、傾斜がオフの状態で立て続けに取得される。これらの繰り返しは、低ＳＮＲ信号における信号の平均化のための入力を提供する。図３および図４に示すパルスシーケンスのように、所与のｋ値に対してデータが取得される非常に短い時間窓に起因して、基本的な信号が動きによって受ける影響は最小限である。
【００８５】
図５に概略図を描かれているサンプル窓３４４ａ〜３４４ｇの複数の部分内にあるサンプルは、ｋ値選択傾斜のアンワインディングパルス３４２ａ〜３４２ｆによってそれぞれ誘発された所与のｋ値３４０ａ〜３４０ｇに対して取得されたサンプル数に対応する。所与のｋ値に関連付けられたサンプル数であるＮｋは、予期されるＳＮＲ、組織コントラスト、コントラスト対ノイズ、病状、テクスチャーサイズ、および／またはテクスチャー帯域幅に基づいて選択され得る。図５に示す例では、サンプル数の減少が、徐々に小さくなるｋ値（より大きいテクスチャー特徴）に関して取られていることが示され得る。これは、上述の通り、一次信号振幅はｋ値の減少と共に増大する  −  エネルギー密度は概してｋ−１に比例するためである。これと同じ理由から、Ｔ２の効果が最小であるとき、より大きいｋ値がこのスキームにおいて最初に取得され、より長い波長、より高い信号強度、ｋ値が取得の後期で記録される。
【００８６】
エコーおよび／または新しいＴＲのリフォーカシングは、ｋ空間サンプルのライブラリーを構築するために使用され得る。１つのＴＲ内での複数のｋ値の取得は、複数のリフォーカシング傾斜および／またはＲＦパルスを適用することによって容易にされ、追加的なｋ値がＴＲ内でサンプリングされ得る時間を増やし得る。これらの後期のエコーは、おそらく、選択した組におけるより低いｋ値の係数を取得するために使用され得る。なぜなら、一連の値でのそれらのエネルギー密度が一般的により高く、全体的な信号でのＴ２の減衰の効果が、より高いｋ値ほどそれらに厳しい影響を与えないためである。このようにして、必要なｋ空間充填のより大きい部分がより少数のＴＲにわたって達成され、より高速のデータ取得を可能にし、ＶＯＩを再位置決めする必要性を最小限にし得る。
【００８７】
図８は、ＴＲの記録時間を延長するためにスピンエコーリフォーカシングを使用する、本明細書で特許請求される方法の基本的なシーケンスの延長を示す。関連の傾斜パルス８０４のあるリフォーカシングＲＦパルス８０２を適用することにより、スライス選択的リフォーカシングを生じる。適切な設定時間後、第２のサンプリング窓８０６が受信ゲート８０８によって開放される。複数のｋ値選択傾斜パルス８１０が、選択したｋ値をインクリメントするために適用され、かつそれぞれの連続的な傾斜パルスをオフにした後、選択したｋ値の複数のサンプルがサンプリング窓で取得される。関連の傾斜パルス８１４のある第２のスライス選択的リフォーカシングＲＦパルス８１２は、ここでも、スピンを逆にし、かつ多数のｋ値選択傾斜パルス８２０においてそれぞれ適用した後、受信ゲート８１８によって開放された第３のサンプリング窓８１６においてデータが取得される。図面に示すように、増加した数のｋ値は、各リフォーカシングによってサンプリングされ得る。リフォーカシングは、信号レベルがＴ２から低下されかつ他の影響がさらなる信号取得を無効にするまで繰り返され得る。複数の信号エコーを励起することによって記録時間を延長する別の方法は、１つのまたは一連の傾斜リコールドエコー（ＧＲＥ）を使用することである。ＧＲＥは、静止している不均質性の影響をリフォーカスできない点でＳＥと異なるため、Ｔ２＊の影響が繰り返し数を制限する。
【００８８】
利用可能な組織コントラストに加えて、特定の病状に関連付けられたｋ値は、信号の平均化に必要なサンプル数、Ｎｋの決定の一部である。肝線維症では、適切なテクスチャーの波長は、４００ミクロンの範囲であり、すなわち２．５サイクル／ｍｍのｋ値にある。これは、心臓線維症などの多くの他の疾患の線維化進展において見られるテクスチャースペーシングと同様である。海綿骨における要素のスペーシングはかなり変化するが、関心最小スペーシングは、骨梁要素の幅であり、これは約８０ミクロンであり、最大ｋ値を１２．５サイクル／ｍｍに設定する。神経病状では、関心テクスチャーの多くは、２０サイクル／ｍｍのｋ値に等しい５０ミクロンの規模と非常に微細である。
【００８９】
各病状は、定量的データとして厳密に何が必要かを、すなわち一連のｋ値のいずれの部分を監視する必要があるかを、およびいずれの分解能および感度においてかを指示する。一部の病状では、短い（長い）波長特徴は、長い（短い）波長特徴を犠牲にして増加する（例えば肝線維症）。他の病状では、振幅の減少および短い波長特徴の拡大は、疾患の進行  −  例えば、認知症を進行させる皮質ニューロンミニカラム（約８０ミクロンスペーシング）の規則正しい形成の劣化を示す。骨では、年齢が上昇するにつれて、まず、最も高いｋ値特徴が構造的スペクトルで消失する。次いで、主要な構造的ピークがより低いｋ値の方へとゆっくりとシフトして骨粗鬆症を進行させ、このシフトのペースは、骨折する点まで薄い骨梁要素の割合の増加を加速させる。
【００９０】
得ることができる信号レベルは、ある程度解剖学的構造に依存する。例えば、必要とされる分解能は、脳で最高であるが、頭部の表面近くの皮質は、表面コイルの使用が皮質構造に対する著しい信号ブーストをもたらすことを保証する。肝臓では、関心構造が数十ミクロンではなく数百ミクロン程度であるため、必要とされる分解能は低くなる。しかし、器官は、より深く（コイルからさらに遠い）、測定される信号を減少させる。脊柱データ取得用のインテーブル（ｉｎ−ｔａｂｌｅ）コイルを使用すると、控えめな信号レベルおよび良好な安定化を生じる。また、骨は、高コントラスト標的であるため、ＳＮＲ条件がそれほど厳しくない。これら全ての理由で、平均化に必要とされる正確な繰り返し数は、標的としたｋ値範囲を超えて依存する。
【００９１】
図６は、単一のＴＲ内の標的ｋ値の多くの繰り返しを取得するために、特許請求される方法によってもたらされる能力が、ロバストな信号の平均化を可能にして、ＳＮＲをブーストすることを実証するシミュレーションを示す。対象の変位速度が３０μｍ／秒であり（実際に数回の走査にわたって臨床的に測定された）、およびサンプリングレート＝３３．３ｋＨｚ（ΔＴサンプル＝３０μｓ）であると仮定すると、平均化するための９０個の繰り返しサンプルを十分に迅速に取ることができ、２０サイクル／ｍｍのｋ値（テクスチャー波長＝５０μｍ）まででも、取得が動きの影響を免れたままである。
【００９２】
図７は、対照的に、空間的にエンコードされたエコーの取得の従来の手法を使用して、約６７Ｈｚのサンプリングレート（ΔＴサンプル＝１５ミリ秒）をもたらす比較的速い傾斜リフォーカスシーケンスであると仮定しても、９０回の繰り返しに必要な時間中にわたる対象の動きが、信号と、信号の平均化によるいずれかのＳＮＲ改善能力とを著しく劣化させることを示す。状況は、以下の事実により実際には悪い。従来の空間的にエンコードされたエコーを使用して９０回の繰り返しを取得することは、いくつかのＴＲを必要とすることとなり、取得時間が著しく長くなり、および動きに起因する信号劣化が遥かに激しくなる。最低のｋ値を除いて、複数のサンプルの組み合わせに起因する潜在的なＳＮＲゲインは、動きの影響によって無効にされた。
【００９３】
ｋ値の十分に大きい選択範囲の取得により、１つ以上の次元における構造的プロファイルの構成が１つの可能性となる。上述の通り、単一のＴＲ、または複数のＴＲ内のリフォーカシングエコーを使用して、ｋ空間サンプルのライブラリーを構成できる。位相コヒーレンスは、ｋ値が時間的に分離されたＴＲ内で取得され、変位がそれらの間に生じた場合、異なるｋ値間では維持されないことがあり得る。本発明者らの基本的な興味が特定のｋ値での信号の相対強度にある場合、これは問題ではない。この値のライブラリーからのプロファイルまたは画像の形成が望まれる場合、必要な後処理は、入力として、本明細書で特許請求される方法を使用して各ＴＲ内で得られた高ＳＮＲ測定値を有する。その後、これらの測定値は、プロファイルの構成に向けた、エコー間またはＴＲ間の任意の必要な再登録に対してロバストな入力を提供し得る。例として、ある選択されたｋ値の組の第１のＴＲ内での選択および測定は、低ｋ値を有する少なくとも１つによって達成され得る。それに続くＴＲでは、同じ組のｋ値の選択は、２つのＴＲ間のデータの再登録を可能にする。その理由は、著しい動きが低ｋ値における位相変化を生じた場合でも、位相シフトは、より高いｋ値テクスチャーに対するものよりも小さくかつ２つのＴＲ間で相関し得るためである。基本的には、ｋ値が高いほど、対象の動きに起因して位相シフトは大きくなる。ｋ値が大きく異なる状態での、連続的なエンコードからの信号の取得は、それぞれに対する明白な位相シフトを慎重に比較することにより、位相シフトをより良好に推定できるようにする。
【００９４】
これは、Ｘ線回折と非常に類似しており、Ｘ線回折では、得られた振幅のみの情報（位相なし）が、この振幅のみの情報に基づいて、対応する構造的プロファイルの最善の推定を決定する課題を提示する。問題の解決に向けたアルゴリズムが存在し、成功の機会は、得られたｋ値係数の範囲、それぞれ平均化された係数のＳＮＲ、およびｋ値の名目上単一値の取得に含まれる値の幅に依存する。この取り組みにおける成功の機会は、対象の動きを免れることに起因して、特許請求される方法を使用すると著しく高まる。
【００９５】
ｋ値データからプロファイルを再構成する能力は、それぞれの単一のｋ値の取得のスペクトルの幅広さに多少依存する。これは、ＶＯＩ（関心体積）のサイズおよび形状の影響を受けるが、組織の劣化は、組織内でのテクスチャーのランダム性をより多く生じさせるため、ｋ値および病状によっても影響を受ける。
【００９６】
ＶＯＩの選択  −  器官／解剖学的構造内での形状、寸法、向き、および位置は、測定されるデータおよびその解釈に影響を及ぼす。ＶＯＩの形状は、取得されたデータの有用性を最大にするように選択され得る。データは、異なる方向において、およびＶＯＩ内の異なるテクスチャー波長（ｋ値）で取得され得、テクスチャーの異方性を評価できるようにする。テクスチャーは、器官にわたる病状の変化の評価に向けて、単一のＴＲ内にインターリーブされたかまたは順次のＴＲにおいてのいずれかの複数のＶＯＩでサンプリングされ得る。ＶＯＩに関する標準的なインターリーブプロセスは、ＴＲ内で使用されて、追加的なエンコーディングパルスをベクトル結合傾斜、およびインターリーブされたＶＯＩ内のｋ値に関する関連のｋ値選択傾斜パルスに適用することにより、追加的なデータを提供し得る。上述の通り、関連のスライス選択傾斜を有する追加的な励起ＲＦパルスは、同じＴＲ内で、それぞれの繰り返し毎にセットされた傾斜で関心体積を励起することによって繰り返し発生され得、各繰り返しにおける傾斜は、ＴＲにおける以前のいずれのＶＯＩとも重なり合わない、新しい組織における励起用の追加的なＶＯＩを画定するために、ＴＲに最初に適用される第１の傾斜パルス３０８とは別の向きを有する第１の傾斜を少なくとも有する（第１の繰り返しにおける第４、第５および第６の傾斜、および続いて起こる、それに続く繰り返しのインクリメントな傾斜）。この応答は、マッピングされ得るか、または標的とした病状に適切なものが何であれ、いくつかの測定値が取られて平均化される。これは、組織生検のマルチポジショニングと同様である。しかしながら、組織生検の場合、技術の侵襲性が高いという性質に起因して、繰り返し数が制限される。特定のｋ値においてサンプリングされる構造的振動の最小数は、サンプリングの方向における最小ＶＯＩ寸法を指示する  −  必要な長さは、標的としたｋ値に反比例して変化する。
【００９７】
ある範囲のｋ値を標的とするときに構造の適切なサンプリングを確実にするために、サンプリングされた方向におけるＶＯＩの寸法は、標的範囲にある全てのｋ値に対して一定に保たれ得、その結果、サンプリングされた構造的振動数はｋ値によって変化する。これは、単純な解決法であり、サンプリング寸法が最低のｋ値（最長の波長構造）によって設定される必要がある。この手法を使用して、ＶＯＩのサンプリング寸法は、その範囲の最高ｋ値に必要なものよりも大きく、従って、そうでない場合に可能なものよりも組織内における局在化をもたらさない。
【００９８】
あるいは、広範に異なるｋ値におけるデータは、標的とした特定のｋ値に合わせられて変化するＶＯＩを使用して、連続的なＴＲにおいて取得され得る。または、ＶＯＩの寸法は、ＶＯＩ内での異なる方向における取得が特定のテクスチャー周波数（ｋ値）範囲にあるサンプリングに合わせられるように、選択され得る。
【００９９】
同様に、ＶＯＩは、一定に保たれ得、およびエンコーディング用のベクトル結合傾斜およびｋ選択パルスは、ＴＲからＴＲへと変更されて、特徴のサイズを評価し得る。
【０１００】
場合により、空間ドメイン内で密に局在化し、ｋ空間内の局在化を幅広くすることが望ましい。非立方取得体積を画定することにより、１つのＴＲ内で、ＶＯＩ内の異なる（直交するまたは他の）方向に沿った異なるｋ値からデータを取得することが可能である。図１０の楕円形横断面のＶＯＩ９０２は、そのような１つの可能性である。任意の半径方向に沿ったかつ形状の軸に沿った取得は、１つのＴＲ内で可能である。
【０１０１】
さらに、線形のまたは湾曲した軌跡においてｋ空間をサンプリングするために、本明細書で特許請求される方法の柔軟性を使用し得る。例えば、テクスチャーは、放射状の線に沿って、または円弧またはらせんに沿ってサンプリングされて、異なる空間的な方向に沿ったテクスチャーのサイズの情報を引き出し得る。これらの方法は、テクスチャーの異方性、または皮質ニューロンカラムなどの半結晶質である構造のアライメントに対する感度を決定するために、または器官における組織の標的とされる範囲内のｋ値のライブラリーをより迅速に構築するために使用され得る。
【０１０２】
１つのＴＲ（すなわち、１回の９０度の励起）中、ｋ値エンコードは、エンコーディングのために適用されたベクトル結合傾斜、およびｋ選択パルシングを変更することにより、複数の方向に適用され得る。ＶＯＩおよびサンプリング方向の正確な形態は、多くのテクスチャー情報を生じるために使用され得る。例えば、健康な組織では束がカラムを形成するため、皮質ニューロン線維束の組織構成は半結晶質である。このため、束に対して垂直なテクスチャースペーシングの測定は、向きに対して非常に感度がある。向きがカラムに対して正確に直角であるとき、非常に鋭い信号最大値が予期され、その最大値から離れるいずれかの回転方向において向きが変化すると、信号は急速に低下する。スペーシングおよび組織構成上のインテグリティ（ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎａｌ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）（病状のマーカ）を測定する１つの方法は、この最大値の周りで取得軸を「揺動」させて、信号強度における共振を探すことである。信号最大値を探すことにより、「テクスチャーの共振」を探すこの手法は、任意の組織領域において適用され得る。病状が組織構成上のインテグリティを低下させる場合、このピークの鋭さが低下し、および信号最大値が低下する。
【０１０３】
同様に、いくつかのテクスチャーにおけるスペーシングのランダム性は、特定の方向または複数の方向においてサンプリングされる組織の長さを変化させることにより、それに続いて取得の長さの変化を伴って、評価され得る。その長さに選択された値は、このパラメータに対する、測定された係数の感度を試験するために、複数のＴＲにわたって変化され得る。
【０１０４】
ＶＯＩは、いくつかの方法により、例えば、例として、交差するスライス選択的リフォーカシング、適切な傾斜と組み合わせてフェーズドアレイ送信を使用する選択的励起、関心領域外の組織からの信号をスクランブルするための断熱パルス励起により選択的に励起され得る。様々な方法に対するパラメータ選択が、ＳＮＲ最適化に留意することによって行われ得る。例えば、ＶＯＩは、図９のＶＯＩ９０４によるように、スライス選択的励起および２つの追加的な相互に直交するスライス選択的リフォーカスパルスによって生成された。慎重にＲＦパルスを設計することにより、図１０に示すように、ＶＯＩの形状は、エッジがスムースであり、かつ窓関数がより近似するように設計され得る。これらの窓関数は、空間周波数に悪影響を与えることなく、体積選択をもたらす。フーリエ理論では、各スペクトル線は、窓関数のフーリエ変換の畳み込みによって不明瞭にされることを想起されたい。エネルギースペクトル密度が低下してＳＮＲに悪影響を及ぼすため、基本的なスペクトルのこの不明瞭を最小限にすることが望ましい。
【０１０５】
上述した通り、ＶＯＩは、テクスチャー／病状の変化を測定するために、研究中の器官または解剖学的構造内のある場所から別の場所へ移動され得ることが重要である。この応答は、マッピングされ得るか、または標的にした病状に適切なように、いくつかの測定値が取られて平均化され得る。これは、組織生検のマルチポジショニングと同様である。しかしながら、組織生検の場合、技術の侵襲性が高い性質に起因して、繰り返し数が制限される。
【０１０６】
異なる疾患および状態は、組織に異なる方法で影響を及ぼす。一般的に、病状の進行は、１）ｋ空間の特定の領域におけるエネルギー密度の損失、および／または２）ｋ空間の１つの部分から別の部分へのテクスチャーのエネルギー密度のシフトを伴い、両方の影響とも３）一連のテクスチャーのｋ値における既存のピークの幅の変化が付随する。例として骨梁構造を使用する  −  骨の健康が低下すると、骨梁要素の平均的な分離は広くなり（テクスチャーは、より低いｋ値にシフトする）、かつより非結晶質になる（ｋ空間のピークが幅広になる）一方、並行して構造要素が薄くなる（スペクトルの異なる部分において、より高いｋ値へのシフト。）他の組織／器官は、組織のテクスチャーにおいてそれら自体の個々の兆候を有する疾患によって影響を受ける。
【０１０７】
本明細書で特許請求される方法を使用して、ｋ空間は、対象の動きによる不鮮明さから生じる信号分解能の損失をなくすように、テクスチャーを明らかにするためにプローブされる。画像を作成するために必要な大きい一連のｋ値を測定する代わりに、ここで、ＴＲ当たりに選択したいくつかのｋ値の取得に焦点を当て、それぞれの十分な繰り返しによって高ＳＮＲを生じる。個々の取得のそれぞれは、単一のｋ値に集中している。一次では空間的エンコードは、単一の空間周波数正弦エンコードである一方、ｋ値測定の空間周波数選択性を幅広くする効果を有するいくつかの要因がある。ｋ値測定の幅広さ、または帯域幅に影響を及ぼす１つの重要な要因は、サンプリングされた組織領域の長さである。より長いサンプリング長は、サンプリングされた方向に沿ってより多くのテクスチャー波長を伴い、これは、ｋ値測定の帯域幅を狭める効果を有する。（これは、実際の測定範囲とｋ空間の測定範囲との間の反比例関係である。）従って、特許請求される方法の態様は、ＶＯＩ寸法によって決定されるか、または取得寸法によって決定されるサンプリング長を適切に選択することにより、ｋ値測定の帯域幅を設定する能力である。この方法を使用して、測定の帯域幅は、評価される組織に適切な所望のｋ空間分解能によって設定され得る。（良好なテクスチャー分解能のための高ｋ値、および病状によって誘発される変化の高感度の監視のためのｋ空間における高分解能の両方が必要である。）より高次の構造に関し、予測範囲のテクスチャー波長に分布する狭帯域幅測定の組を選択し得る一方、肝疾患における線維性のテクスチャーの進行など、より無秩序な構造では、単一のまたはいくつかの広帯域のｋ値測定を使用することを選択して、線維性のテクスチャーの進行を監視し得る。
【０１０８】
組織に存在する様々なテクスチャーのｋ値の相対強度、および研究中のテクスチャー内に存在する一連のテクスチャーのｋ値に沿ったピークの幅広さの両方の測定が必要である。そのようなものとして、データ取得は、実験パラメータから生じるものではなく、基本的な組織から生じるピークの相対幅を測定できるパラメータ選択を用いて、ｋ空間の特定の１つまたは複数の領域をプローブするように設計され得る。病状によって誘発される組織の変化の最良の測定を生じるために、２つの構成要素および設計実験の相互作用を認識することが必要である。
【０１０９】
動きによってデータが不鮮明になる前の、時間的に近い複数の特定のｋ値における信号振幅の複数の測定値を取得することにより、テクスチャーの良好な測定値を取得することが望ましく、最小時間で繰り返し測定を行って、平均化に最良の測定値間の相関を可能にする。３次元ｋ空間の１点において多数の測定値を繰り返し取得することの代替例は、傾斜のあるデータを取得することであり、ｋ値が取得中に連続的に変化し、ｋ空間における範囲が傾斜の高さおよびそのパルス幅によって決定されるようにする。ｋベクトルの大きさを変更することに加えて、データ取得中にその方向も変更され得る。取得にわたる方向および大きさの変化の組み合わせは、ｋ空間を貫く曲線の軌跡を生じる。このずれが十分に小さい場合、ｋ値は、ある程度相関したままであり、それら値は、ＳＮＲを増加させるために、単に平均された場合よりも効率的に組み合わせられ得る。従って、取得時における傾斜は、信号スペックル  −  個々のスピン信号の様々な位相および振幅の干渉から生じるデータ取得中に時間変化信号として現れる  −  を平滑化するために、ｋベクトルの方向および大きさを意図的に変更するために使用され得る。取得中にｋ値の方向および大きさにおいて選択される変動は、ｋ空間の近傍内の代表的なパワーの概算を得るために、十分に組み合わせられた測定値を提供するように選択される。
【０１１０】
スペックルを低減させるためにｋ値を変化させることは、単一のまたは複数のエコー内で達成され得る。研究中のｋ値の大きさによって画定されたｋ空間内の球では、ｋ値は、ｋ定数の大きさを保ちながら、球の表面にわたってベクトルをスイーピング（ｓｗｅｅｐｉｎｇ）させることにより、または同じ角度方向が維持され、かつｋの大きさが変更され得ることにより、または両方が同時に変更されることにより変更され得る。
【０１１１】
スペックルの効果を低減させるために、これらの変動は、通常、調査中の特定の組織に関する測定値間に有意の相関がある、ｋの大きさまたは方向のいずれかからの十分に小さいずれである。
【０１１２】
空間周波数の主成分は、測定される組織が高結晶質のテクスチャーでない限り、それら全ての測定値（それらは相関している）において同じである。しかし、微晶質または非結晶質構造の通常の回折パターンは、スペックルが多い。従って、ｋ空間の同じ領域においていくつもの点をサンプリングすることにより、それらは、スペックルパターンを低減させるように最適な平滑化をもたらすように選択された様々な方法で組み合わせられる。その結果、変動を平均することから、より良好およびよりロバストな測定となる。
【０１１３】
スペックルを低減させるかまたはｋ空間において幅を合わせるように、ｋ値を「ディザリング」するためのいくつもの手法が用いられ得る。第１の手法は、一定のｋの大きさと、取得する期間中に傾斜をオンに保ちながら、ある角度範囲にわたってスイーピングすること、かつスペックルを排除するために、相関情報を使用して測定値を組み合わせることとを用いる。あるいは、取得の期間中に傾斜はそのままのオン状態にして、かつ予期される相関を使用して測定値を組み合わせることにより、ｋ空間における同じ方向は維持され得るが、大きさは変更され得る。さらに別の代替例として、大きさおよび方向の両方が同時にまたは一連の取得にわたって変更され得、本質的に、特定のｋ値の周りの「狭い」領域における構造での雑音の低減および代表的なｋの大きさのより良好な評価の両方をもたらすために、すなわち、スペックルを低減させるために、他の２つの代替例を同時に実行する。）
【０１１４】
雑音低減の平均化のために、異なるｋの大きさの測定値を組み合わせる場合、１つの半径（大きさ）から、傾斜のワインドアップ（ｗｉｎｄ−ｕｐ）からの次の半径までの位相シフトがある。リフェージングは、平均化の前に達成され得る。
【０１１５】
非結晶質構造において異なる大きさの測定値を組み合わせることは、異なる角度測定値を組み合わせることよりもよく知られている。ここで、高速サンプリングによって熱雑音を低減させるスキームに加えて、スペックルに起因する変動（これは、たとえ実信号が空間周波数の良好な評価を混乱させるとしても）が低減され得る。
【０１１６】
従って、動的ｋ空間取得が用いられる。取得モードは、様々なｋ空間の箇所における信号の信号対雑音比（ＳＮＲ）に基づいて動的に選択される。信号取得に適用される傾斜、後取得受信帯域幅、および使用される推定アルゴリズムは、ｋ空間において予測されるＳＮＲ値に基づいて動的に調整されて、取得時間および後処理されたＳＮＲを最適にする。高ＳＮＲの領域では、所与のｋ値における単一サンプルが十分な推定値となり得る。これは、ｋが迅速に変更される（大きい傾斜に起因して）ときに受信チェーンにおける比較的速い信号の変化に対応するために、比較的広い受信帯域幅を必要とする。
【０１１７】
ＳＮＲが中程度から低い領域では、傾斜の大きさは、それに続くサンプルが同一のｋ値において取られはしないが相関されるように低減され、これは、次に、その範囲のｋ値内にある基本的な信号の値の推定を改善するために使用され得る。
【０１１８】
相関は、プロファイル空間において選択される窓形成に起因してｋ空間に導入され得る。ＳＮＲを改善するために、ＡＤＣからの一連のサンプルを組み合わせることができるようにするために、連続的なサンプル間の相関は、プロファイル空間での窓形成の適切な選択によって高められ、より短い窓は、ｋ空間における一連の値間をより大きい相関距離に追いやり、およびより長い窓は、サンプルとサンプルとの相関をより低くする。プロファイル空間における窓形成によってｋ空間内の隣接する点の相関を誘発することは、多くの場合、低ＳＮＲ環境において基本的なテクスチャーを測定するのを促進し得る数学的ツールである。基本的には、窓形成はデータを不鮮明にするため、ｋ値のパワースペクトルはｋ空間を通して不明瞭にされて、一連の測定値は、ＳＮＲを高めるためにより簡単に平均化され得る／組み合わせられ得る。
【０１１９】
非常に高いＳＮＲ環境では、ある範囲のｋ空間にわたる実際のテクスチャーのパワー分配の測定が望ましいため、可能な限り大きい窓が使用される。実（プロファイル）空間においてサンプリングされた領域が長いほど、非結晶質テクスチャーを測定するときの測定値がより正確になる。ｋ空間において相関を誘発するために、窓形成により、サンプリングされた領域を減少させることは、実際に、特定の望ましい測定点を不明瞭にする。
【０１２０】
しかしながら、測定を容易にするが、窓形成による相関の誘発は、多かれ少なかれ、測定の標的である基本的なテクスチャーから生じる、ｋ空間における基本的な相対パワー密度プロファイルを不鮮明にする。ｋ空間におけるサンプル間のスペーシング（アナログ・ディジタル変換器の速度および傾斜の大きさによって決定される）が狭まるため、相関が増し、これは、より良好に推定するために後取得の処理において使用され得る。さらに、これらの領域における受信帯域幅が減少され得、これにより、さらにノイズフロアを低減させる。
【０１２１】
ＳＮＲが著しく低い領域では、取得の期間中ゼロ（および／または非ゼロ）傾斜で、特定のｋ値における、測定される信号レベルの複数の取得値が取られ得る。従って、複数回の取得が最適に組み合わせられて、特定のｋ値に関する推定をもたらし得る。
【０１２２】
例示的なハイブリッドパルスシーケンスを図１１に示す。この特定のシーケンスは、リフォーカスされたエコー（ＲＡＲＥ）型シーケンスによる高速取得の例であり、その場合、３つの別個のエコーにわたり、図示の通り３つの異なるレベルの傾斜が取得に使用される。所望のＶＯＩを選択するための図示のパルスシーケンスおよびｋに対する初期位相ラップは、図３において説明されるようなものであり、および図１１において一致した符号が付されている。ＶＯＩを確立するためのこの例示的なパルスシーケンスは、本明細書で開示する様々な例において用いられるが、ＶＯＩの決定は、例として、相応の時間変化傾斜が適用された時間変化ＲＦパルスを含む、多数の手法のいずれかによって行われる。同様に、ＶＯＩの決定に用いられるパルスシーケンス中またはその後、エンコーディング傾斜パルスは、初期ｋ値の選択に適用され得る。データ記録は、｜ｋ｜＞＞０である領域の値を取得することによって開始し、信号がそこで最小であり、および最初に取得される必要があることを前提とする。第２のエコーサンプル値は、｜ｋ｜＞０と関連付けたが、その信号レベルは、依然として比較的小さく、およびロバストなＳＮＲを提供するために、複数の測定値の組み合わせを必要とする。最終的なエコーサンプル値は、対応する信号が最大である、｜ｋ｜〜０付近の近傍において、｜ｋ｜に関連付けた。これは、１回の取得でゼロおよび非ゼロ傾斜の両方を使用するこのハイブリッド手法を、どのように使用し得るかの一例にすぎないことに留意されたい。異なる量のｋ値のワインドアップ（傾斜の大きさおよびパルス持続時間によって決定されるような）は、以下説明するように、複数のエコーではなく、１つのエコーにおいて取得され得る。異なるｋ値のワインドアップの複数の組み合わせも１つのエコー内で取得され得る。さらに、図面において、ＲＦパルスを用いるようなリフォーカシングが開示され、傾斜リフォーカシングも用いられ得る。
【０１２３】
パルスシーケンス／信号取得の拡大されたスケールでの詳細を図１２に示す。このシーケンスでは、ＲＦパルス３２８と、同時の傾斜パルス３３２とからの第１のエコーは、図３に関して既に説明したものと同様のパルスシーケンス、および傾斜＝０での複数のサンプルの取得、およびｋ値選択傾斜パルス１１００ａ、１１００ｂおよび１１００ｃによるｋ値のインクリメントを使用する。これにより、ｋ空間における所与の箇所の複数の値をサンプリングし、その後、それらの値は、最適に組み合わせられる。これは、値が著しく小さく、従って著しく低いＳＮＲを有するｋ空間の領域には適している。これは、一般に、｜ｋ｜が大きい場合に発生する。
【０１２４】
ＲＦパルス１１０２と、同時の傾斜パルス１１０４とからの第２のエコーは、時間依存性の位相エンコードの機能を果たす小さい非ゼロ傾斜１１０６をもって取得される。小さい傾斜は、ｋ空間にサンプルを誘発する傾斜であると定義され、これらのサンプルは、サンプルが高度に相関するように十分に近接して間隔を空けられ得る。その後、これらのサンプルは、結果として生じるＳＮＲを改善するために、高いサンプル間相関を利用する推定器によって後処理され得る。定量的に、例示的な「小さい」傾斜は、エンコーディング傾斜パルスの大きさの２０％までである。図に示すように、ｋ空間における比較的小さい近傍Δｋにおいて、複数の値のサンプルが取得される。Δｋのスペーシングは、ＶＯＩの窓に起因して、近傍のサンプル間に高相関があるように選択され得る。相関は、ｋ空間の近傍にわたって信号レベルの最適な推定を生成するために推定アルゴリズムにおいて活用される。これは、低ＳＮＲを有するｋ空間の領域に適切であるが、その値は、窓関数によって誘発された相関に起因して、小さい近傍においてｋ空間にわたってゆっくりと変化する。
【０１２５】
ＲＦパルス１１０８と、同時の傾斜パルス１１１０とからの第３のエコーは、比較的大きい時間依存性の位相エンコード傾斜１１１２をもって取得される。本明細書で用いられるより大きい傾斜は、ｋ空間において、研究中のｋ空間の近傍にわたってより低い相関度を有する一連の測定値を生じる。この場合、ＳＮＲの改善に利用可能なサンプル間相関はより低い。値が、開始するのに高ＳＮＲを有する（より低いテクスチャー周波数（低いｋ値）領域に見られるようなものなど）ｋ空間の複数の箇所のサンプリングには、より大きい傾斜が用いられ得る。図面に示すように、ｋ空間にわたって比較的広く間隔を取られ、窓関数によって課せられるようなサンプル間相関の十分外側にあるサンプルは、パルス全体にわたって生成される。これは、信号レベルが比較的高くかつ高ＳＮＲを記録できる、ｋ空間における値の高速取得に適切である。この場合、ｋ空間にある所与の点における単一サンプルは、十分に高い信号を提供する。しかしながら、そのようなより高いＳＮＲの領域では、より大きい傾斜が用いられ得、かつデータサンプルの選択されたバーストが高速で記録され得る。これらのバーストはそれぞれ、バースト内でかなりのサンプル間相関を有し、かつ上述のより低い傾斜の取得に説明したものと同様の結果を計算できるようにする。これは、より大きい傾斜のあるＫ空間のラインに沿って移行する一方、相関を維持するために、近接して間隔を空けられたｋ値においてデータのブロックをサンプリングするとみなされ得る。
【０１２６】
非ゼロ傾斜の取得は、ｋ空間において曲線の経路にわたってスイーピングできる。時間増分Δｔ、傾斜の大きさＧ、ｗ（Ｘ）、および取得されるサンプルの総数Ｎの賢明な選択により、「高」相関の近傍がＭ＜Ｎとなるように調整され得る。これは、次に、各出力推定に対してＭ個のサンプルのサブセットを使用することにより、ｋ空間内の多様な個別の値を推定できるようにする。ＶＯＩによって画定された組織領域内からのテクスチャーデータは、非ゼロ傾斜によって取得されて、ｋ空間内の近傍内でのｋ値のパワー密度の局所分布を決定できるようにし得る。取得時に実行される傾斜パルスでサンプリングされるｋ空間の範囲は、傾斜の高さおよび傾斜パルス幅（パルス持続時間）によって決定される。ｋ空間における信号サンプル間のスペーシングは、傾斜の大きさおよびサンプリングレート（アナログ・ディジタル変換器の最大速度によって制限される）によって決定される。そのため、ｋ空間における一連のサンプル間の相関は、サンプル間のスペーシング、対象の動き、物理的な空間に取得をひとまとめにするために使用される窓および基本的なテクスチャーによって決定される。
【０１２７】
取得パラメータを選択する有用な方法は、組み合わせられる値の組内で必要とされる相関度を参照する。繰り返し構造（テクスチャー）の波長は、テクスチャーに関連付けられるｋ値の逆数と定義される、すなわちλｔｅｘｔｕｒｅ＝１／ｋｔｅｘｔｕｒｅ。ＳＮＲの改善をもたらすために値［測定値］の組を組み合わせることができるようにするために、基本的なテクスチャー信号は、互いに対しλｔｅｘｔｕｒｅの有意の割合によって位相がシフトされるべきではない。例示的な実施形態では、組み合わせられるサンプルの組の全体における位相シフトは、２πの８０％以下である必要がある。
【０１２８】
ＭＲ画像法における分解能は、画像取得時の対象の動きによって限定される。この限界は、非協力的な患者ではかなり重大になり得る。患者の動き／協力に加えて、本発明に相当する例示的な分野であるＭＲ画像法において達成可能な分解能は、組織コントラスト、器官、コイルタイプ、コイルへの近さなどのいくつかの要因に依存する。約５ｍｍ未満の範囲の構造のロバストな画像は問題があり、および約１ｍｍ未満のものはいずれも、型にはまった臨床画像法の範囲外である。これは、病状の進行に応じて、約５ｍｍ〜１０μｍの範囲の多くの組織テクスチャーが進行しかつ変化し、従って、これらのテクスチャーの測定は、多くの診断情報を提供し得るため、明らかな欠点である  −  これらの組織変化は、ほとんどの場合、疾患の第１の前兆である。ここで開示する方法で標的にするのは、約５ｍｍ〜１０μｍのこのテクスチャー波長範囲である。
【０１２９】
組織のテクスチャーを測定するために、解像され得る実空間の波長範囲、すなわち特定の病状に関するテクスチャーの波長は、数ｍｍ〜数ミクロンの範囲である。この範囲は、患者の動きに起因して画像が入手できなくされる（不鮮明にされる）範囲である。例示的な実施形態では、ｋが１／波長であると定義されるため、約０．２ｍｍ−１〜１００ｍｍ−１の範囲のｋ値が関心テクスチャーを定義するために用いられる。これは、関心ｋ空間の領域をまとめ、および傾斜の大きさおよびエンコーディング傾斜パルスの持続期間を規定して、位相ラップを誘発し、特定のｋ値および向きのための、ならびに初期に選択されるｋ値の近傍の測定に適用される非ゼロ傾斜のための空間的エンコードを作成する。サンプル取得および後処理のための本明細書の実施形態の方法は、全てｋ空間において実施され得る。実空間における唯一の局在化は、ＶＯＩの位置決めである。テクスチャーを測定するために  −  すなわち、実空間において選択される点の周りのｋ空間の近傍内でパワー分配を決定するために、実空間における１つの点の周りの近傍のみがサンプリングされる。
【０１３０】
必要とされる正確な範囲は、標的とする病状によって変化する。例えば、
骨の微細構造における骨粗しょう症の進行。例として、健康な骨から骨粗しょう症の骨への平均的な骨梁スペーシング（ＴｂＳｐ）の変化は、約０．３ｍｍ〜３ｍｍの波長範囲に入る。ｋ値の等価の範囲は、０．３４ｍｍ−１〜３．４ｍｍ−１である。肝線維化疾患での監視によれば、肝組織テクスチャーにおいて、健康な膠原が強調された血管と血管とのスペーシングから、小葉と小葉とのスペーシングが顕著な組織テクスチャーになる病的状態へと変化する。血管対血管の範囲は、０．４ｍｍ〜１．５ｍｍであり、０．６７ｍｍ−１〜２．５ｍｍ−１のｋ値となる一方、小葉と小葉とのスペーシングは、約１ｍｍ〜４ｍｍであり、０．２５ｍｍ−１〜１ｍｍ−１のｋ値となる。腫瘍部位の周りでの血管原性血管系（Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ）の進行は、一般に、約１００μｍ；ｋ＝１０ｍｍ−１の健康な血管のテクスチャースペーシングから変化する。その混とんとした性質に起因して、血管原性血管系におけるスペーシングは、約１０μｍ〜１ｍｍまたは１ｍｍ−１〜１００ｍｍ−１の広範囲にわたる。皮質ニューロンのスペーシングに関する認知症関連の変化の診断評価は、高ｋ値の測定を伴い、健康な構造は約１００μｍのスペーシングすなわちｋ＝１０ｍｍ−１である。構造のランダム性が増した状態でのこの値の約１０〜２０％の変動は、疾患を示す。
【０１３１】
従って、取得パラメータは、（１）傾斜の大きさ／持続期間が、標的組織テクスチャーに存在するパワー密度を検査することが望ましいｋ空間の近傍に広がるｋエンコードの範囲を生成し、（２）組み合わせられるサンプルが、組み合わせられるサンプルのブロックの取得時間にわたる対象の動きに起因する著しい不鮮明さがないように、時間的に十分に近くに発生する必要があり、および（３）許容量の動きが調査中のｋ空間の近傍（すなわち、波長）に依存するように選択され得る。
【０１３２】
非ゼロ傾斜の標的ＶＯＩ内からのテクスチャーデータの取得は、ｋ空間における初期ｋ値の近傍内でのｋ値のパワー密度の局所変動の決定を可能にする。各傾斜パルスにおいてサンプリングされるｋ空間の範囲は、傾斜の高さおよびパルス幅によって決定される。ｋ空間におけるサンプル間のスペーシングは、傾斜の大きさおよびサンプリングレートによって決定される。
【０１３３】
これらのパラメータは、（１）対象の動きが、測定されるテクスチャーに対してデータを有意に不鮮明にし得る前に、有意なＳＮＲの改善に向けて組み合わせるための十分なデータの取得を可能にし、（２）ＳＮＲ≧０．５ｄＢを維持するために、組み合わせられる取得からのｋ値のブロックにわたって十分な相関を保証し、および（３）テクスチャーにｋ値のパワー密度が存在することが望ましいｋ空間の範囲を設定するように選択される。
【０１３４】
ＳＮＲの改善のために再び組み合わせられる一連の信号サンプルのブロックは、重なり合わなくても、または以下説明するように、選択された数の点または例えば測定値１〜４、２〜５、３〜６を組み合わせるために使用されるスライディングブロックなどによって重なり合ってもよい。さらに、各ブロックのサンプル数は、ｋ空間における取得の範囲にわたってブロックごとに変動し得、組み合わせられるサンプル数のこの変動は、ロバストな測定を提供するのに十分なＳＮＲを維持するための十分な相関の条件によって決定される。概算の雑音レベルが信号入力の欠如した状態での雑音の測定を含む、産業界に周知のいくつかの方法によって独立して決定され得る。
【０１３５】
１回のエコー、ＴＲ、または走査内での異なる大きさの複数の傾斜のあるデータの取得は、ｋ空間の様々な標的領域において組み合わせられた信号の最良のＳＮＲを可能にするように選択されている連続的な傾斜の大きさによって達成され得る。ＳＮＲを改善するために、ＡＤＣからの一連のサンプルを組み合わせることができるようにするために、連続的なサンプル間の相関は、プロファイル空間における窓形成の適切な選択によって増大され得、より短い窓は、ｋ空間における一連の値にわたってより大きい相関距離に追いやり、およびより長い窓は、サンプルとサンプルとの相関をより低くする。選択される窓の幅は、より短い窓に影響する、ｋ空間における多くのサンプルにわたる相関に対する望み、および特に高度に非結晶質のテクスチャーを測定するとき、ロバストな測定をもたらすために、実空間において十分な範囲のテクスチャーをサンプリングする必要性の両方によって画定される。
【０１３６】
ｋ空間においてブロックで取得される信号の後取得の組み合わせ、組み合わせられるサンプルの数は、組み合わせられる個々の信号間の相関がＳＮＲ≧０ｄＢを達成するのに十分であるという条件によって決定される（相関のレベルは、対象の動き、傾斜の大きさ、サンプリングレート、窓の形状、および基本的なテクスチャーによって決定される）。
【０１３７】
非ゼロ傾斜の取得の使用は、個々のスピン信号の変動する位相および振幅の干渉から生じる信号スペックル  −  これは、データ取得時の時間変化信号として現れる  −  を平滑化するために、データ取得時、ある範囲にわたってｋベクトルの方向および大きさを意図的に変更するために用いられ得る。データ取得時にｋ値の方向および大きさにおいて選択される変動は、ＳＮＲが０ｄＢの状態で、ｋ空間の近傍内での代表的なパワーを推定するために、十分に組み合わせられた測定値を提供するように選択され、ここで、その近傍は、近傍の重心の３次元方位および大きさの２０％以内である。
【０１３８】
非ゼロ傾斜の適用によって生じた設定された近傍にわたるｋの変化の補正は、特定の組のｋ測定値に、禁止されたｋエンコードを用いることによって達成され得る。さらに、ある期間内におよび選択されるＶＯＩから取得されるｋの測定値の組内での相関は、患者の動きによって誘発されるデータの位相シフトが標的テクスチャーのｋ値範囲に対応する波長の５０％未満となるように、生物学的な動きが十分に小さくなるように期間を選択することによって誘発され得る。あるいは、個々の測定値と、所望のＳＮＲが達成され得る設定される推定との間に十分な相関があるように窓関数が選択され得る。
【０１３９】
さらに拡大されたスケールでの非常に低いＳＮＲ取得モードの詳細は、図１３に示される。シーケンスのこの部分では、サンプルゲートが開放しており、それによりサンプル１１１８を生じる領域１１１６内の初期値１１１４ａ、ｋ値選択傾斜パルス１１００ａによって誘発される第２の値１１１４ｂ、ｋ値選択傾斜パルス１１００ｂによって誘発される第３の値１１１４ｃ、およびｋ値選択傾斜パルス１１００ｃによって誘発される第４の値１１１４ｄにおいて、ｋ値は一定である。これは、同じｋ値の複数回の信号の繰り返しが高速でサンプリングされ、それら全てが１つの推定に組み合わせられる、上述したパルスシーケンスである。
【０１４０】
さらに拡大されたスケールでの低ＳＮＲ取得の詳細は、図１４に示される。シーケンスのこの部分では、ｋ値は、サンプルゲートが開放しているときに領域１１２２を記録する際に存在する非ゼロ時間依存性の位相エンコード傾斜１１０６に起因にして、トレースセグメント１１２０によって示されるように、ゆっくりとではあるが変化することに留意されたい。しかしながら、ｋ空間にわたるサンプル１１２４の範囲は、窓関数に起因して値が高度に相関される、比較的コンパクトな近傍である。
【０１４１】
さらなる拡大されたスケールでの高ＳＮＲ取得の詳細は、図１５に示される。シーケンスのこの部分では、ｋ値は再度、領域１１２８にあるサンプルゲートが開放している期間中に存在する非ゼロ時間依存性の位相エンコード傾斜１１１２に起因して、トレースセグメント１１２６に示すように変化する。ｋ空間にわたるサンプル１１３０の範囲は、依然として比較的コンパクトな近傍であるが、窓関数によって課されるサンプル間相関外にある。
【０１４２】
非ゼロ傾斜での低ＳＮＲおよび高ＳＮＲ取得モードは、標準的な周波数エンコードされたＭＲＩシーケンスと異なる。なぜなら、適用される傾斜は、位置、すなわち周波数エンコーディングを確立するために使用されるのではなく、ｋ空間の比較的広い近傍にわたっていくつもの個々のサンプルを高速で取得するために時間依存性の位相エンコードとして使用されるためである。
【０１４３】
上述の通り、傾斜取得は、図１６に示すように、複数回のエコーではなく、１回のエコーで取得され得る。ここでも、ｋのための初期位相ラップおよび所望のＶＯＩを選択するための図示のパルスシーケンスは、図３で説明したようなものであり、かつ図１６において一致した符号が付されている。
【０１４４】
図１６およびより大きいスケールの図１７で示すように、ｋ値は、初期値１６１４ａ、ｋ値選択傾斜パルス１６００ａによって誘発される第２の値１６１４ｂ、およびｋ値選択傾斜パルス１６００ｂによって誘発される第３の値１６１４ｃにおいて一定である。ｋ値は、図１２の例でインクリメントされるのとは対照的に、デクリメントされることに留意されたい。これは、同様に、同じＫ値での信号の複数回の繰り返しが高速でサンプリングされる１６２２ａ、１６２２ｂおよび１６２２ｃ（それら全てが１つの推定値に組み合わせられる）という既に説明されたパルスシーケンスである。
【０１４５】
同じエコー内でのシーケンスの第２の部分では、ｋ値は、サンプリングの期間中に存在する非ゼロ時間依存性の位相エンコード傾斜１６０６に起因して、トレースセグメント１６２０によって示すように、ゆっくりとではあるが変化する。しかしながら、ｋ空間にわたるサンプルの範囲１６２４は、比較的コンパクトな近傍であり、ここで、値が高度に相関されている。
【０１４６】
同様に依然として同じエコー内にあるシーケンスの第３の部分では、高ＳＮＲ取得が実施される。ｋ値は、ここでも、サンプルゲートが開放している期間中に存在する非ゼロ時間依存性の位相エンコード傾斜１６０８に起因して、トレースセグメント１６２６によって示すように変化する。ｋ空間にわたる範囲１６２８は、依然として、比較的コンパクトな近傍であるが、窓関数によって課されるサンプル間相関外にある。
【０１４７】
図１８に（および図１９により大きいスケールで）示すように、ここで、ｋのための初期位相ラップおよび所望のＶＯＩを選択するための図示のパルスシーケンスが図３に説明されかつ図１８において一致した符号を付されているが、時間依存性の位相エンコードの機能を果たす、低い非ゼロの大きさの傾斜１８０２が適用され、およびデータサンプル１８０４は、トレースセグメント１８０８に見られる、既に説明したように高相関を有しゆっくりと時間変化するｋ値用の初期ｋ値１８０６から得られる。初期位相ラップは、低ＳＮＲ領域に対応する大きさの初期ｋ値を提供するように選択され得る。
【０１４８】
同様に、図２０に（および図２１により大きいスケールで）示すように、ｋ値領域を設定するために所望のＶＯＩおよび初期位相ラップを選択するためのパルスシーケンスが示され、および図３に説明されているようなものであり、かつ図２０において一致した符号が付されている。時間依存性の位相エンコードの機能を果たす、より大きい非ゼロの傾斜２００２が適用され、およびデータサンプル２００４が、トレースセグメント２００８に見られる、より迅速に時間変化するｋ値用の初期ｋ値２００６から得られる。初期位相ラップは、より高いＳＮＲ領域に対応する大きさの初期ｋ値を提供するように選択され得る。エンコーディング傾斜３２６は、標的テクスチャーにおいて最低または最高のｋ値にワインドアップするために用いられ得、および非ゼロの大きさの傾斜パルスが必要な方向（ｋを増加するまたは減少する）に課されて、ｋ空間におけるテクスチャーを定義するための他方の限界値に達する。
【０１４９】
取得されるサンプルは、窓関数によって課されるサンプル間相関外にあり得る。しかしながら、ｋ値のための信号レベルは比較的大きく、および高ＳＮＲを有する。さらに、既に説明したように、例としてサブセット２０１０ａ、２０１０ｂ、２０１０ｃおよび２０１０ｄにおけるサンプルの高速取得は、サブセット内のサンプルが十分に相関されたままとしてもよく、および予め決められたまたは予期したテクスチャーを有する構造において所望のデータを提供し得るように達成され得る。多くの一連の値は、組み合わせることができるが、組み合わせによってＳＮＲを改善するように十分に相関される（平均化は、組み合わせの１つの単純な形態である）。そのため、組み合わせられたデータ点の組を使用して、取得全体におけるパワー分配を特徴付け、ＶＯＩ内の基本的なテクスチャーのより良好な測定値を得る。
【０１５０】
上述の通り、言い換えは、第２の９０−１８０−１８０励起（ＴＲ）における低位相変化に基づいて、低ｋ値および高ｋ値を分離する。ＳＮＲは、連続的に取得される信号の再登録による連続的なｋ値サンプルのスマートな組み合わせによって傾斜ＯＮ取得で最大にされる。データは、波長が十分に長く、対象の動きが再登録によって簡単に補正され得る、ある範囲のｋ空間にわたって取得される  −  すなわち、このｋ範囲の測定値に誘発される位相シフトは、テクスチャー波長よりも遥かに小さい。低ｋ値信号は、代替的なリフォーカシングシーケンス、または一連の励起（ＴＲ）においてサンプリングされ、信号の取得は、より高い関心ｋ値範囲からである。ＴＥ長の波長測定を使用して、測定にわたり、動きによって誘発される位相シフトを決定する。その後、その位相シフトは、再登録前に、より高いｋデータに適用される。
【０１５１】
いくつもの相関が空間的な窓形成によって暗示される。
【０１５２】
ｇ（ｘ）が１次元の（実数値の）信号に対応する場合、ｋ空間における対応する関数は、フーリエ変換により、
【数４】
2018529474.tif 000006
として与えられる。これは、フーリエ対（Ｆｏｕｒｉｅｒ  ｐａｉｒ）として、
ｇ（ｘ）⇔Ｇ（２πｋ）  （２）
として表わされることが多い。
【０１５３】
窓形成は、ｇ（ｘ）の範囲を、コンパクトサポートの有限領域に限定するプロセスであるが、そのような方法で窓形成を行うことは、切り詰めによって（人為的に）導入された非連続性に起因するスペクトルアーチファクト（ｓｐｅｃｔｒａｌ  ａｒｔｅｆａｃｔｓ）を最小限にすることである。
【０１５４】
窓関数に使用される特定の形状に関わらず、窓の幅とそのスペクトルとの間には反比例関係がある。これはフーリエ関係式
【数５】
2018529474.tif 000007
に起因する。
【０１５５】
２つの関数を乗算することは、それらそれぞれのスペクトルを畳み込みする効果を有し、すなわち
ｆ（ｘ）：＝ｇ（ｘ）ｈ（ｘ）⇔Ｆ（２πｋ）＝Ｇ（２πｋ）＊Ｈ（２πｋ）  （４）
である。
【０１５６】
畳み込みは、スペクトルが入力信号であったとしても、スペクトルの線形フィルタリングであると考えられ得る。
【０１５７】
項
【数６】
2018529474.tif 000008
は、Ｇ（２πｋ）スペクトルに対する低域フィルターのような機能を果たし、信号を平らにする傾向を有する。αの値が大きいほど、低域フィルターは狭くなる。これは、Ｆ（２πｋ）の隣接する値間に有意な相関を生じる。
【０１５８】
フィルタリングされる入力の雑音サンプルを観察する推定器は、よく研究されており、および最適な推定を生成するために適用され得る；ウィナー（Ｗｅｉｎｅｒ）フィルター、カルマン（Ｋａｌｍａｎ）フィルターなど。
【０１５９】
動的取得モードが用いられてもよく、ここで、
Ｘは、像空間における３次元ベクトルに対応し、
ｇ（Ｘ）は、所与の３次元空間位置における像の値に対応し、
Ｋは、３次元ベクトルに対応し、
Ｇ（Ｋ）は、像ｇのｋ空間における値に対応する。
【０１６０】
初めに簡単にするために、この信号の時間依存性は無視され、これは、順次に、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ２＊、ならびに異なるアイソクロマット（Ｉｓｏｃｈｒｏｍａｔ）（体積内の異なる化学種）などに起因する信号の寄与に依存する。結局、これらの影響が考慮される。
【０１６１】
依拠する基本原理は、以下の通りである。
一般的に、Ｇ（Ｋ）のＳＮＲは｜ｋ｜＝０において最高であり、その後、｜ｋ｜が増加するにつれて、低下する
ＳＮＲが低下する速度は、一般に、ＳＮＲ∝｜ｋ｜−α（式中、αは、１〜３の範囲内にある）で表わされる。
サンプリングレートは、傾斜の大きさと組み合わせられて、所与のＶＯＩに対するｋ空間におけるサンプルスペーシング（Δｋ）密度を設定する。
傾斜の大きさが減少すると、サンプル密度は増大する（すなわちΔｋが減少する）。
像空間における窓形成のサイズに依存して、対応する相関があり得る。
【０１６２】
一般化された場合、空間座標とｋ空間との間の単純化されたＭＲＩ関係は、
【数７】
2018529474.tif 000009
（式中、
ｒは、メートル（ｍ）単位での実数値の３次元の空間座標を表し、
Ｉ（ｒ）は、空間座標ｒの非負数実関数である像を表し、
ｋは、サイクル／メートル（ｍ−１）単位での実数値の３次元のｋ空間座標を表し、
Ｓ（ｋ）は、Ｉ（ｒ）のフーリエ変換を表し、かつ一般的に、ｋの複素数値関数である）
によって与えられる。および積分は、３次元の空間平面全体にわたる。
【０１６３】
要するに、Ｓ（ｋ）は、像の関数Ｉ（ｒ）の３次元のｋ空間における対応する値を表す。
【０１６４】
同様に、ｋ空間座標は、時間の関数であり、および一般式
【数８】
2018529474.tif 000010
（式中、
【数９】
2018529474.tif 000011
は、値４２．５７６ＭＨｚ／Ｔのプロトンの磁気回転比であり、
ｇ（ｔ）は、Ｔ／ｍ単位での傾斜の強度を表す、時間の実数値の３次元関数である）
を有する。この関数は、プロトンスピンを何らかの望ましい方法で操作することを目的とするパルスシーケンスの一部としての設計入力である。
【０１６５】
式（７）における積分は、所与の値ｔに対するｋ（ｔ）の値が傾斜関数の以前の全ての履歴の積分として計算されることを示す。技術的には正しいが、これを
【数１０】
2018529474.tif 000012
と表わすことが好都合であることが多い。
【０１６６】
ここで、ｔ０が好都合な開始時間を表す場合、ｋ（ｔ０）は、ｔ０における対応するｋ値であり、および積分の下限はｔ０で開始する。
【０１６７】
時間への依存をより明確にするために、式（６）は、
【数１１】
2018529474.tif 000013
と表わすことができる。Ｓ（ｔ）は、ｇ（ｔ）においてエンコーディングされる傾斜シーケンスと関連して行われるＭＲＩエコー実験中に取得するであろう複素数値の基底帯域信号を表す。
【０１６８】
一般性を失うことなく、ｋ、ｇおよびｒは、
ｋ＝［ｋｘｋｙｋｚ］Ｔ
ｇ＝［ｇｘｇｙｇｚ］Ｔ
ｒ＝［ｒｘｒｙｒｚ］Ｔ  （１０）
としてデカルト成分に分解され得る。また、式（９）は、
【数１２】
2018529474.tif 000014
と表わされる。
【０１６９】
概して、ｋ（ｔ）は、時間の関数としてＫ空間内の曲線の経路を表す。
【０１７０】
初めに、初期概念の説明を容易にするために、評価は、ｋ（ｔ）＝［ｋｘ（ｔ）０  ０］Ｔと仮定することによって１次元に沿って制限される。そのため、式（１１）は、
【数１３】
2018529474.tif 000015
に単純化される。ここで、
【数１４】
2018529474.tif 000016
および式（８）は、
【数１５】
2018529474.tif 000017
へと単純化される。
【数１６】
2018529474.tif 000018
であると定義する。これは、時に、
Ｒ（ｋ）⇔ρ（ｘ）  （１６）
と表わされる。簡潔に示すために、Ｒ（ｋ）およびρ（ｘ）は、フーリエ変換対である。（１２）と（１５）とを比較することにより、Ｓ（ｔ）は、単に、
Ｓ（ｔ）＝Ｒ（ｋ（ｔ））  （１７）
で表わされる様々なフーリエ係数にわたる時間依存性のプログレッションであることが分かる。ここで、時間値ｔと対応するＫ空間座標とのマッピングは、式（１４）によって与えられる。
【０１７１】
一般的に実際のＭＲＩ装置において受信信号Ｉｎをモデル化するために、所望の信号および雑音の組み合わせがアンテナによって受信される。その後、その信号は、フィルタリング、増幅、ダウンコンバート、サンプリング、および量子化される。
【０１７２】
具体的な詳細は機械依存性であるが、単純なモデルは、機械の出力を次の通りに表すように展開され得る。Ｙ（ｔ）が、関心信号および雑音信号の組み合わせを、
Ｙ（ｔ）＝Ｓ（ｔ）＋Ｗ（ｔ）  （１８）
（式中、
Ｓ（ｔ）は、式（１７）において与えられ、
Ｗ（ｔ）は、分散σｗ２の複素数値のゼロ平均の加法性白色ガウス雑音プロセスである、すなわちＥ｛Ｗ（ｔ）｝＝０およびＥ｛Ｗ（ｔ）Ｗ＊（ｔ＋τ）｝＝σｗ２δ（τ））
として表わすようにする。
【０１７３】
その後、受信信号Ｙ（ｔ）は、均一にサンプリングされる。
Ｙｎ＝Ｙ（ｔ）│ｔ＝ｎ・Δｔ＝Ｒ（ｋ（ｔ））│ｔ＝ｎ・Δｔ＋Ｗ（ｔ）│ｔ＝ｎ・Δｔ  （１９）
これは、より単純に、
Ｙｎ＝Ｒ（ｋｎ）＋Ｗｎ  （２０）
（式中、
シーケンスｋｎは、
【数１７】
2018529474.tif 000019
によって与えられる）
と表わされ得る。
【０１７４】
【数１８】
2018529474.tif 000020
を定義する。その後、（２１）は、より単純に、
ｋ０＝ｋ（ｔ）│ｔ＝０
ｋｎ＋１＝ｋｎ＋Δｋｎ＋１  （２３）
と表わされ得る。
【０１７５】
この場合、要するに、シーケンスｋｎは、傾斜関数のサンプル間の積分によって決定されるインクリメントのシーケンスによって定義される。
【０１７６】
等式（２０）、（２２）および（２３）は、本明細書で開示する異なる傾斜条件下にある信号を説明するために用いられ得る。
【０１７７】
事前のある程度の傾斜アクティビティによって「プレフェーズ（ｐｒｅ−ｐｈａｓｅｄ）」されているが、ここで、傾斜は、もはや図１２、図１４および図１５に対して上記で説明した通りゼロに保持されておらず、エコーのサンプルの収集は、以下の通り分析され得る。
【０１７８】
その場合、信号は、式（２０）によって
Ｙｎ＝Ｒ（ｋｎ）＋Ｗｎ  （２４）
として与えられ、およびｋｎは、式（２１）により、
【数１９】
2018529474.tif 000021
として与えられる。
【０１７９】
測定値は、非ゼロ傾斜レジームにおいて発生しているため、積分項はもはやゼロではなく、これは、シーケンスｋｎがもはや一定ではないこと、および従ってシーケンスＲ（ｋｎ）がもはや一定ではないことを暗示する。
【０１８０】
Ｉ（ｒ）の基本的な構造に対して仮定をしていないため、Ｒ（ｋｎ）の値間にはいずれかの特定の構造または関係があるとの暗示はなされ得ない。これは、非常に低いＳＮＲ環境において有用な信号を推定したいとき、本出願人らを明らかに不利な立場にする。
【０１８１】
像領域において乗法的窓関数を適用することにより、Ｒ（ｋｎ）の値に構造が課され得る。これは、２つのフーリエ変換恒等式を活用する（ｌｅｖｅｒａｇｉｎｇ）ことによって達成される。１つの領域における乗法は、逆数領域（ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ  ｄｏｍａｉｎ）における畳み込みに対応する。以下のフーリエ対を定義する。
ｖ（ｘ）⇔Ｎ（ｋ）
ρ（ｘ）⇔Ｒ（ｋ）
ζ（ｘ）＝Ｚ（ｋ）  （２６）
そのため、１つの領域における積は、逆数領域におけるコンボルーションに対応する。
ｖ（ｘ）＝ρ（ｘ）ζ（ｘ）⇔Ｎ（ｋ）＝Ｒ（ｋ）＊Ｚ（ｋ）  （２７）
【０１８２】
１つの領域におけるスケーリングは、逆数領域における逆スケーリングに対応する。ζ（ｘ）⇔Ｚ（ｋ）である場合、
【数２０】
2018529474.tif 000022
である。
【０１８３】
窓形成関数は、一般に、像空間を有限のコンパクトな関心領域に制限する一方、同時に、窓自体に起因する、対応する像スペクトルに対する悪影響を最小限にするために使用される。当業者は、それぞれがそれら独特の特徴の組を有して開発された多様な窓関数があることを認識するであろう。
【０１８４】
説明のために、最も基本的な窓関数：
【数２１】
2018529474.tif 000023
を検討する。対応するフーリエ変換は、
【数２２】
2018529474.tif 000024
によって与えられ、これは、フーリエ対
Π（ｔ）⇔ｓｉｎｃ（ｆ）  （３１）
と表わされることが多い。等式（２８）を使用して、わずかに一般化されたバージョンおよびそのフーリエ対は、
【数２３】
2018529474.tif 000025
である。等式（２７）を使用して、窓のプロファイルおよびフーリエ対は、
【数２４】
2018529474.tif 000026
である。基準として等式（２４）を使用して、サンプリングされるＭＲＩ信号は、
Ｙｎ＝Ｎ（ｋｎ）＋Ｗｎ  （３４）
と表わされ得る。これは、（３３）を使用して、
【数２５】
2018529474.tif 000027
と表わされ得る。ここで、コンボルーション積分は、明確に展開された。
【０１８５】
ｋｎで取られたコンボルーション積分の値は、もはやＲ（ｋｎ）の１点のみの関数ではない。各点ｋｎに対し、コンボルーション積分は、ｋｎを中心とするＲ（ｋ）の値の加重和を計算する。ｋ空間の近傍の範囲は、パラメータＸに反比例する。Ｘの値が小さいと、ｋ空間における近傍の幅は増加する。
【０１８６】
本明細書の実施形態に対し、関心値の領域の範囲は、ｋ空間の値ｋ０、ｋ１、ｋ２、・・・ｋＮ−１の集合に対応する。
【数２６】
2018529474.tif 000028
を定義する。これらは、従って時間間隔Δｔおよび関数ｇ（τ）の関数である。
【０１８７】
例えば、ｇ（τ）＝Ｇ（式中、Ｇは、正定数である）と、単純な仮定を行うと、ｋｎは、ｋ空間の一部分にわたる均一なサンプリングにすぎず、および
ｋｎ＝ｋ０＋ｎＧΔｔ  （３７）
によって与えられる。この場合、ｋｍｉｎおよびｋｍａｘは、
ｋｍｉｎ＝ｋ０
ｋｍａｘ＝ｋ０＋（Ｎ−１）ＧΔｔ  （３８）
によって与えられる。
【０１８８】
ｋ空間の単純なサンプリングが選択され得るが、特に必要なわけではない。実際、不均一なおよび／またはさらには非単調なサンプリング戦略が有用であり得る適用例があり得る。
【０１８９】
理想的には、パラメータＸ（および窓関数）は、ｋｎの近傍にわたる加重和の結果が、
Ｎ（ｋｎ）≒Ｃ
（式中、
Ｃは、複素数値定数であるが、有意なスペクトル分解能を失うようなほどに範囲は広くない）
となるように「十分に広い範囲」となるように、選択される。
【０１９０】
本明細書で開示する実施形態の目的のために、「小さい」非ゼロ傾斜は、所望の窓に基づいて決定され得る。式（１０）から、
【数２７】
2018529474.tif 000029
である。
【０１９１】
プロファイルの公称中心点が、点ｘ０を中心とするようにシフトされたと仮定する。その結果、
【数２８】
2018529474.tif 000030
となる。これは、ｋ空間における各点が、オフセットｘ０に比例する複素空間において回転されることを示す。
【０１９２】
傾斜は正定数であるため、式（３９）により、
ｋｎ＝ｋ０＋ｎＧΔｔ  （４３）
であると仮定され得る。（４２）に代入することにより、
【数２９】
2018529474.tif 000031
を生じる。ここで、初期位相オフセットθ０および位相インクリメントΔθは、
θ０：＝−２πｋ０ｘ０
Δθ：＝−２πＧΔｔｘ０  （４５）
によって与えられる。
【０１９３】
適切に特定された窓形成関数の適用に起因して、Ｒ（ｋｎ）≒Ｃが近傍内の複素定数である場合、後取得推定器は、最終的な推定値に組み合わせかつそれを生成する前に、最初に、オフセットしている位相インクリメントｅｊｎΔθを、
【数３０】
2018529474.tif 000032
の各取得サンプルに乗算する。
【０１９４】
Δθの推定値は、より低いｋ値（ＳＮＲがより高い）にわたって窓プロファイルで取られたｋ空間サンプルのシーケンスから得られ得る。
【０１９５】
相関は、窓形成によって既に説明したような１つのパラメータとして誘発され得る。実数値の窓関数ζ（ｘ）によるプロファイルρ（ｘ）の乗法は、フーリエ関係式
ｖ（ｘ）＝ρ（ｘ）ζ（ｘ）⇔Ｎ（ｋ）＝Ｒ（ｋ）＊Ｚ（ｋ）  （４６）
によるｋ空間におけるコンボルーションに対応する。
【０１９６】
Ｚ（ｋ）は、複素数値出力信号Ｎ（ｋ）を生じるために、ｋ空間において複素数値信号Ｒ（ｋ）に適用される線形フィルターのインパルス応答として処理される。
【０１９７】
出力信号ＲＮＮ（Ｋ１，Ｋ２）の自己相関関数は、入力信号ＲＲＲ（Ｋ１，Ｋ２）の自己相関の関数として、およびインパルス応答Ｚ（ｋ）は、
【数３１】
2018529474.tif 000033
として表わされ得る。
【０１９８】
式（４７）は、基本的な信号ＲＲＲ（Ｋ１，Ｋ２）の自己相関関数が通常分かっていないため、不都合である。Ｒ（ｋ）は、白色雑音の広い意味での定常プロセスであり、および自己相関を
ＲＲＲ（Ｋ１，Ｋ２）＝σＲ２δ（Ｋ１−Ｋ２）  （４８）
として表わすという単純な仮定が行われる。この仮定では、（４７）は、
ＲＮＮ（Ｋ１，Ｋ２）＝σＲ２ＲＺＺ（Ｋ２−Ｋ１）  （４９）
へと単純化される。ここで、ＲＺＺ（Ｋ）は、インパルス応答Ｚ（ｋ）の自己相関関数であり、かつ
【数３２】
2018529474.tif 000034
によって与えられる。
【０１９９】
ｋ対時間のマッピングは、以下の通りにマッピングされる。
ｋｎ＝ｋ０＋ｎＧΔｔ  （５１）
正規化相関
【数３３】
2018529474.tif 000035
は、基本的なサンプル点が相関される程度を測る。低ＳＮＲレジームでは、サンプルの全てにわたって高相関が望まれるため、下界：
【数３４】
2018529474.tif 000036
を設定する。
【０２００】
等式（５０）および（５３）は、窓関数インパルス応答Ｚ（ｋ）と、傾斜の強度Ｇと、サンプル間隔Δｔと、サンプル数Ｎと、相関下界ηｍｉｎとの間の規定的な関係を提供する。
【０２０１】
例えば、窓関数が、
【数３５】
2018529474.tif 000037
であると定義されると仮定する。ここで、Π（ｘ）は、下記で定義する標準的ないわゆる矩形関数であり、およびＸは、定数である。
【数３６】
2018529474.tif 000038
【０２０２】
インパルス関数Ｚ（ｋ）は、フーリエ変換
【数３７】
2018529474.tif 000039
によって与えられる。
【０２０３】
対応する正規化相関関数η（Ｋ）は、
η（Ｋ）＝ｓｉｎｃ（ＸＫ）  （５７）
によって与えられる。
【０２０４】
相関を、この場合、（５３）により、ηｍｉｎ＝０．９５によって下界となるように制限する場合、
ηｍｉｎ≦ｓｉｎｃ（Ｘ・Ｎ・Ｇ・Δｔ）  （５８）
という条件を生じる。これは、テイラー級数の最初の２つの項を使用することにより、
【数３８】
2018529474.tif 000040
と近似され得る。これは、反転され、かつ（５８）に適用されて、
【数３９】
2018529474.tif 000041
を生じ得る。ここで、これは、傾斜の強度Ｇ、サンプル間隔Δｔ、およびサンプル数Ｎの積の上界を明白に表す。
【０２０５】
一般にサンプル間隔Δｔ、およびサンプル数Ｎは、他の検討事項によって決定される。これらを所与のものとして考えると、最大傾斜レベルは、
【数４０】
2018529474.tif 000042
によって与えられる。
【０２０６】
この場合、非ゼロ傾斜データ取得に関し、傾斜Ｇが、計算された上界を下回る限り、取得されるサンプルは、規定された相関レベルを有する。この条件は、本明細書の目的のために、「小さい傾斜」レベルと定義される。
【０２０７】
この限界値を越えるサンプリングは、より低いサンプル相関を生じるため、潜在的な後取得ＳＮＲゲインは小さくなる。「より大きい」傾斜は、この条件において動作すると定義され得る。傾斜の決定は、（１）インパルス応答における「メインローブ」の形状（およびある程度は、幅）に影響する窓関数の選択（例えば矩形、Ｔｕｋｅｙ、ハミングなど）、（２）窓の範囲の選択（プロファイル領域の範囲が大きいほど、インパルス応答における「メインローブ」は狭くなる）、（３）自己相関関数を生じ得るインパルス応答、（４）サンプルが含まれる必要がある、ｋ空間における有効幅を決定する所望の相関レベル、および（５）実際のサンプリング近傍サイズを決定する、サンプリングレート＊サンプル数＊傾斜サイズ（この数が、要素（４）内に含まれる数によって制限されている限りであることに留意すること）を含む、いくつものパラメータによる影響を受け、傾斜は「より低い傾斜レベル」レジームに留まる。
【０２０８】
例示的な実施形態は、テクスチャー波長対ＶＯＩ取得軸の長さの比を一定に維持する。標的にしたｋ値が変化するため、ＶＯＩ取得軸の長さは、対応するテクスチャー波長対取得長の比が一定のままとなるように、変化する。ここでの目的は、サンプリングされるテクスチャー「細胞」の数を一定に保つことである。このようにして、ｋ空間Δｋにおける特定の点において観察される差分拡大が、ＲＦパルスの有限幅または傾斜パルスのエッジなど、実空間においてサンプリングされる長さ以外の源から生じることが予想される。
【０２０９】
ＭＲベースの診断技術は、組み合わせられ得る。非常に微細な組織構造を見るように設計されているいくつかのＭＲベースの技術は、基本的な構造の間接的な測定値のみを提供するのみであるため、いくつかの病状における解釈を困難にし得るデータを提供する。拡散強調画像法および磁気共鳴エラストグラフィ（ＭＲＥ）は、２つのそのような技術である。この仮出願の方法は、直接測定するため、多くの場合、微細なテクスチャーのより良好な測定値を提供し、かつ場合により診断能力を高める相補的なデータを提供する。複合的な取得技術は、テクスチャー、従って病状のよりロバストな測定を提供し得る。
【０２１０】
開示の実施形態は、磁気共鳴エラストグラフィ（ＭＲＥ）と組み合わせて使用され得る。現在のところ、ＭＲＥの主要な適用例は、治療に対する反応、進行、生検の必要性などを決定する、肝疾患用の診断としてのものである。標的とする病状は線維化進展であるが、この技術は、これを、組織の硬化を測定することによって間接的に測定する。多くの場合、線維化進展を、他の硬化によって誘発される状態、例えば門脈圧亢進症および炎症と区別することは困難である。さらに、機能低下した（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）肝臓から生じることが多い肝鉄過剰が、低信号、従って、誘発される機械的な波の不適切な可視化を生じる。
【０２１１】
本明細書で開示する方法は、肝臓における線維化進展の直接的な測定を提供し、そのようなものとして、肝線維化疾患の様々なトリガの場合、疾患の進行または治療に対する反応に関する追加的なデータを提供する。他の間接的な測定値、例えばＭＲＥ、ＤＴＩ、ＤＷＩなどを較正するために、標的とする解剖学的構造内の局所測定を提供する。
【０２１２】
開示の実施形態は、腫瘍において、拡散強調画像法と組み合わせて、またはそれに置き換えて使用され得る。高精度で腫瘍のエッジを検出する能力は、正確な外科的除去を容易にする。ＶＯＩにおいて、血管原性血管系の領域のエッジを探すために、腫瘍領域を通る方向に沿って、本明細書で開示する方法を使用してデータ取得をできる。
【０２１３】
治療に対する反応を判断するために腫瘍の内側を測定する能力は、目的とする介入に役立つ。後者の例として、メラノーマ腫瘍の免疫療法は、Ｔ細胞浸潤に起因する腫瘍の膨張を誘発し、これは、構造的なＭＲ走査では、悪性腫瘍増殖と同様に見える。従って、治療を継続するかどうかを決定することは困難である。腫瘍内の血管系の状態を調べる能力は、増殖が癌性であったかまたは免疫系反応によるものかの識別を可能にする。本明細書で開示する方法はまた、現在使用されている、解釈が困難であることが多いＤＴＩ測定値の局所較正を提供する。
【０２１４】
開示の実施形態は、腫瘍学において、骨分解（ｂｏｎｅ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）測定として使用され得る。放射線および／または化学療法は骨の健康を損なうことが多いことがよく知られている。癌治療に起因する骨の変化の測定は、治療を調整しかつ骨の健康を保護するための介入が必要であるかどうかを決定するのに役立つ。
【０２１５】
現在、乳癌の手術および治療に続けて、患者は、乳房組織を撮像するために、定期的にＭＲスキャナにかけられる。そのような検査の視野内には胸骨があるため、海綿骨への変化を測定し、従って骨の健康の尺度を得るためにこの方法の短い追加シーケンスを容易に適用可能となる。
【０２１６】
腫瘍学に本明細書で開示する方法を使用できる可能性のさらなる例として、開示の実施形態を使用して、進行、タイプ、および治療に対する反応を段階付けするために、腫瘍の形成および進行に応答して乳管増殖の過形成的進行を測定しかつ定量化し得るか、または腫瘍を取り囲む血管系の血管新生増殖を測定しかつ定量化し得る。乳房手術後の継続的な治療は、エストロゲンレベルの低下を伴うことが多く、骨の健康をさらに損ない、かつそのようなものとして、骨の監視のためのＭＲ走査の照会が一般的である。本明細書で開示する方法の使用は、海綿骨構造を直接測定することにより、骨の健康のロバストかつ詳細な評価を可能にする。
【０２１７】
開示の実施形態はまた、ビッグデータおよび機械学習スキームを補完する。開示の方法はまた、より疾患について学び、個々の患者および特定の疾患に対する予測力を高め、および様々な集団の傾向に留意するために、大量の医療データ集合体間の比較に使用する傾向を補足する。ビッグデータ／機械学習と併せて、この出願の方法を使用することの利点は、
未知の病状の集団で比較された、本明細書で開示する方法の出力の２０例の代わりに、例えば、ｋ値分布対大腿骨折が評価され得るか、または皮質ニューロン束におけるｋ値の変化が測定されて、アルツハイマーのミニメンタルステート検査またはＡＤの他の評価での成績、または大規模な集団での肝疾患の他の推論と比較された肝臓における局所的なｋ値と相関され得ること、
大きい集団での機械学習の使用は、病状における特定のバイオマーカの決定を可能にすること、
ビッグデータにおいて有用な相関を作る能力は、開示の実施形態の方法によってもたらされるような高ＳＮＲ測定入力で遥かに良くなること、
そのような機械学習は、例えば、疾患が、病変組織に現れる特定のｋ値の出現によって規定される場合を示し得ること
を含む。
【０２１８】
疾患の進行に伴う、肉眼で見える病状に先立って、病気に冒された組織において細胞レベル付近での病状の変化が生じる。例えば、骨疾患では、骨折は、骨梁要素の進行中の進行性菲薄化の下流の影響であることが多い。肝疾患などの軟組織疾患では、線維性構造が、病気に冒された器官において長い時間かかって進展し、最終的に硬変を生じる。および神経学では、脳における組織テクスチャーが、白質および灰白質の両方において、疾患の発症および進行に応答して変化する。微細な組織のテクスチャーに影響を及ぼすものなど、疾患における早期の変化を測定する能力は、早期診断を可能にするため、より早期の治療、治験に含めるための標的化対象、および治療に対する反応の高感度の監視を可能にする。
【０２１９】
本明細書に導入された方法は、疾患の発症および早期の進行に伴う組織テクスチャーにおける病状の変化の臨床的にロバストな測定を提供するその能力にもかかわらず、組織テクスチャーのこの直接的かつ高感度の測定を可能にし、必要な診断能力を提供する。
【０２２０】
開示の方法の最も価値ある特徴の１つは、ＭＲＩに適用される最も対照的な方法と併用され得ることである。この方法は、画像とは対照的に、テクスチャーの測定となるため、組織テクスチャー要素間にコントラストを有することのみが必要である。このコントラストは、特定の病状での組織コントラストを最適にするために選択される多くの方法で生成され得る。組織テクスチャーの測定は、対象の動きを比較的免れることに起因して高空間分解能を生じる。本明細書で先に開示した方法の取得時間は短く、データは、様々なシーケンスにおいて画像取得が組み入れられて取得され得る。
【０２２１】
例えば、実際上、海綿骨要素自体からの信号がない骨では、脂肪から高信号を生じる標準的なＴ１パルスシーケンスが、骨と骨髄との間に必要な高コントラストを提供する。従って、本明細書の方法を用いるテクスチャーの測定は、Ｔ１コントラストで適用されるときに骨に高感度を生じ得る。Ｔ２コントラストは、石灰化骨の周囲に、信号を提供するような脂肪がほとんど残っていないことがあり得るとき、骨病変が溶解性であるかまたは硬化性であるかを決定する流体を強調するために使用され得る。Ｔ２強調画像法は、腹腔病変撮像、脳内の鉄沈着の撮像、および心臓撮像を含む多数の適用例を有するため、本明細書で先に開示した方法との併用により、これらの器官／病状における組織テクスチャーを強調できるようにする。
【０２２２】
ＭＲＩコントラスト生成は、時間の経過と共にますます高機能になってきている。ガドリニウム、および標準的なＴ１、Ｔ２、Ｔ２＊などの外因性造影剤に加えて、例としてプロトン密度コントラスト、脂肪抑制、反転回復シーケンスがある。多くの新しいコントラスト技術は、機能的コントラストに依存することが多く、病状に関わる異なる組織を強調するために開発されてきている。血管系および血液の流れを可視化する方法である、ＭＲ血管造影法は、血管の密度および透過性を評価するために、ＭＲ信号飽和、または流れている血液中に誘発された位相コントラストを利用する。ＢＯＬＤ（血液内酸素レベル依存）コントラストは、活性している脳領域を撮像するために、血液中の代謝変化を使用する。ＤＷＩ（拡散強調画像法）およびＤＴＩ（拡散テンソル画像法）の両方の拡散強調は、増加する疾患範囲における病状を評価するために使用され、標的組織の微視的状態を反映する信号を提供する。病状を評価するための、ＡＳＬ（動脈スピン標識）は、脳を通る、磁気標識された血液（内因性コントラスト）の拡散をトレースする。灌流イメージングを使用して、毛細血管における血液の微小循環、機能的反応の別の測定値を評価する。これらのコントラストスキームの両方において、血流の時間的経過に、腫瘍付近の血管系の状態の評価が続く。なぜなら、これは、グリオーマの診断の重要な特徴であるためである。血管は、通常の脳組織よりも腫瘍内に数多く存在し、およびより大きい体積を有する傾向がある。より高悪性度の腫瘍も、血液量が多い傾向があり、および細胞外基質高分子の分解およびリモデリングは、血液脳関門の完全性の損失を生じさせ、これは、造影剤の漏出として見られる。これらの測定値は、特にグリオーマにおける腫瘍の悪性度および予後の重要な生物学的マーカである、腫瘍の血管新生の程度を捕捉し得る。信号コントラストのピーク付近での、本明細書で開示される方法の適用は、血管の密度およびサイズの直接的な測定をもたらし、腫瘍内またはその近傍での血管新生の程度をロバストに測定する相関データとして、微細な規模の血管系テクスチャーの直接的な測定をもたらす。このように組み合わせられて、脳卒中および腫瘍などの神経病状を段階付けするための病的な血管発生のロバストな測定が行われ得る。
【０２２３】
例として、拡散強調は、その最も簡単な形式、ＤＷＩにおいて、水分子のランダムなブラウン運動を使用して、ＭＲ画像にコントラストを生成する。病状と拡散との間の相関は複雑であるが、一般的に、濃細胞組織は、より低い拡散係数を示す。高分子、線維、および膜などの障害物も、組織での水の拡散に影響を及ぼす。従って、水分子拡散パターンは、組織状態に関する微視的な詳細を明らかにし得る。組織の領域にわたる水拡散率の差を測定することにより、局所的な病状を反映する拡散率のマップが作成され得る。拡散強調は、いくつかある病状の中で特に、腫瘍の特徴付け、血管系分類、および脳虚血の診断／監視において、特に有用である。脳内での虚血性梗塞、膿瘍、およびいくつかの腫瘍は、非常に制限された拡散を生じる。嚢腫および水腫は、拡散をほとんど制限しない。
【０２２４】
拡散画像は、データ解釈にいくつかの問題が生じ、その中でも最も顕著なものは、以下の通りである：１）長い拡散傾斜は、エコー時間ＴＥを長くし、ＳＮＲを低下させる、２）必要とされる高拡散傾斜は、スキャナ内の金属表面に渦電流を生じさせ、これにより信号に歪みを引き起こす、３）低信号振幅は、一辺が約２．５ｍｍの比較的大きいボクセルを使用することを必要とするため、低分解能である、４）シーケンスは、設計によって動きに対して高感度であるため、データ記録は非常に高速である必要がある。従って、複数回の取得からの信号の平均化によってＳＮＲを増大させる能力は限定される。さらに、部分異方性（ＦＡ）を決定するために、少なくとも６個の異なる方向が必要であるため、動きに対する感度は、取得の過程にわたってデータ解釈を困難にする原因となり得る。５）拡散強調信号の解釈は、容易ではない。組織、特に脳における水拡散プロセスを調節する正確な機構は明確には理解されていないため、測定された拡散係数は、多くの源から生じ得る。自由拡散に対するバリヤおよび制限に関する測定から推測されるものは、基本的な組織病状に関するいくつかの仮定に基づく。これは、細胞膜、細胞小器官、細胞間隔、軸索密度、神経膠密度、ミエリン状態などを含む、多くの形態を取り得る。６）各ＤＷＩボクセルは平均を表し、標準的なボクセルサイズは、一辺が約２〜２．５ｍｍである。ボクセル内の平均拡散係数（ＡＤＣ）の変化を解釈するために、組織均質性、および拡散変動を引き起こす構造のタイプなどのいくつかの仮定を行う。
【０２２５】
本明細書で開示される方法は、１つのＴＲ内で、単一のＶＯＩ内または複数のインターリーブされたＶＯＩ内での取得を必然的に伴う。データは、画像を形成するために、空間的なエンコーディング傾斜を使用せずに取得される。これは、取得時間を有意に短くし、かつｋ空間において標的を絞られた取得と組み合わせられて、対象の動きを免れることができるほどに十分に高速で必須データを取得できるようにする。単一体積取得の複数の測定値が研究中の解剖学的構造にわたってマッピングされ得るが、各測定値は、単一体積内で迅速に取得される。高ＳＮＲは、動きの影響が入り込む前に、各標的ｋ値を繰り返し測定する時間があるため、この単一体積技術によって保証される。動きを免れる必要があるために、十分な高速での取得に保つための条件により、データが取得される繰り返し数およびｋ値の数／範囲が制限される。
【０２２６】
標準的なＤＷＩの動きに対する高感度、間接的または推測による測定であること、およびその低ＳＮＲが組み合わさって、臨床の場で望ましいほどロバストな測定にしない。拡散コントラストを使用するときのデータ取得への、本明細書で開示される方法の使用は、エコー時間が依然として長いが、データ取得は、信号の動きによる不鮮明さが最小限にされるほど十分に高速であるため、動きの問題を軽減し得る。さらに、追加的なデータは、Ｔ１またはＴ２強調などのコントラストに依存して、走査時に開示の方法によって取得され得る。標準的なＤＷＩ画像、本明細書で開示されている方法による拡散強調取得、およびコントラストを使用する方法によって取得されるデータは、全て機械学習アルゴリズムに入力され、測定値間の相関を決定し、および病状のデータおよび転帰に対して３つの測定値全てを相関させ得る。転帰データとの相関は時間がかかるが、本明細書で開示する方法の能力の最良の評価を提供するであろう。
【０２２７】
長いエコー時間および患者の動きに対する感度に起因して、ほとんどの拡散強調は、高速エコー−プラナー撮像法パルスシーケンスを使用して行われ、比較的高速のデータ取得をもたらす。しかしながら、単発のＥＰＩ（約１０ピクセルのシフト）によって化学シフトアーチファクトが強調される。
【０２２８】
さらに、病変を不明瞭にし得る明るい信号を生じる、脂肪を通る水の動きがあまりないため、脂肪抑制は、ＤＷＩデータ取得の一部として使用されることが多い。
【０２２９】
下記でさらに詳細に説明する、本明細書で開示される方法の一実施形態では、１８０°パルスの期間中に生成される雑音信号の集中を排除するために、１８０°傾斜の両側にクラッシャー傾斜を使用する。これらのクラッシャー傾斜を拡散強調傾斜と置き換えることにより、拡散強調信号ならびにそれに続く制限されたｋ値信号の両方の取得を可能にする。そのようなものとして、拡散強調は、ＶＯＩにおける測定となる。
【０２３０】
ＤＴＩ（拡散テンソル画像法）  −  高度に配向された組織、例えば神経および白質路では、拡散は、好ましくは一方向に沿って発生し、神経／軸索路に沿った拡散は、トラックに直交する向き（ａｃｒｏｓｓ−ｔｒａｃｋ  ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）の拡散よりも遥かに好ましい。組織内の方向性、または異方性の程度は、病状の指標である。なぜなら、多くの神経学的状態が皮質ニューロンのミニカラムの配列などの神経構造の正常な状態を劣化させるか、または脳において白質路を形成する軸索の脱髄によって正常な状態の劣化に至るためである。異方性拡散では、拡散コントラストの値は、方向によって変化する。この異方性は、病状の進行の測定値であるため、複数の方向における拡散コントラストの測定値を使用して、組織構造から生じる「部分異方性」を生じ得、従って、病状の進行の測定値を提供する。実際には、少なくとも６個の同一線上にない傾斜を使用して部分異方性を測定し、対称的な９×９のマトリクス、「拡散テンソル」をもたらし、その固有値は、３つの直交する方向に主拡散軸を生じる。
【０２３１】
脳における病状を診断および監視するために拡散の異方性を使用することと共に、脳を横断してマッピングされた拡散テンソルを使用して、白質路の経路を描写し得る。これは、トラクトグラフィーと呼ばれる。本明細書で開示されている方法の考えられる適用例は、標準的なＴ１またはＴ２コントラストを使用して、または拡散強調と併せて本明細書で開示する方法を使用して、多発性硬化症（ＭＳ）の影響を受けた白質路内のテクスチャーを測定して、標準的なＤＴＩ取得と相関する、機械学習用の入力に対する測定値の異方性を決定することである。
【０２３２】
本明細書で開示される方法は、検査中の特定の組織に適用可能であり得るコントラストを使用して組織テクスチャーを得る能力を提供する。コントラストは、測定中の多相の生物サンプルにおける成分組織タイプ間のコントラストを強める上述の機構のいずれか１つを使用して、適用される。続いてより詳細に説明するように、コントラスト機構およびその適用例は、ＮＭＲ誘発パルスシーケンス内の様々な個所で発生し得る。図３および図８に関して説明するものなどのパルスのシーケンシングを使用して、関心体積（ＶＯＩ）は、複数の時間変化無線周波数信号および適用される傾斜を用いて選択的に励起される。同様に図３および図８に関して説明するようなエンコーディング傾斜パルスは、位相ラップを誘発するために適用されて、特定のｋ値および向きのための空間的エンコードを作成し、特定のｋ値は、ＶＯＩ内の組織の予期したテクスチャーに基づいて決定される。時間変化する一連の取得傾斜が開始され、例えば、図８、図１１、図１６または図１８に関して前述したようなｋ値エンコードの３次元ｋ空間を通る時間変化軌跡を生じる。この場合、ｋ値セットは、ＶＯＩの像を生じるために必要なそのサブセットである。特定のｋ値でエンコードされたＮＭＲ  ＲＦ信号の複数の一連のサンプルは、同時に記録される。その後、記録されたＮＭＲ信号サンプルは後処理されて、軌跡によって決定されるセット中のｋ値に関する信号対ｋ値のデータセットを生じる。
【０２３３】
本明細書の方法の適用のための第１の組織は、骨である。生活の質に対する影響は巨大であるが、骨折の可能性に関する感度が高い評価のための正確かつ非侵襲的な方法は、存在しない。Ｘ線吸収に依存する、現在の代表的な標準的な測定、ＤＥＸＡは、骨の面密度を測定する。骨折を予測する骨の強度の主要決定要因は、骨梁微細構造（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  ｍｉｃｒｏａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ）であり、その測定は、現在は生体内で利用できない。本明細書で開示する方法は、この測定を可能にする。
【０２３４】
骨分解は、疾患、癌治療、摂食障害、および老化／生活様式を含む、いくつかの要因に起因して発生する。骨梁構造は骨に侵食するため、３つの主要な形態計測の数字  −  骨梁要素の厚さＴｂＴｈ、骨梁細胞の繰り返しのスペーシングＴｂＳｐ、およびＴｂＳｐおよびＴｂＴｈから決定され得る冗長な数字である骨梁数ＴｂＮ  −  が変化する。ＴｂＴｈは、骨分解とともに連続的に低下する。最終的に、骨梁要素または支柱骨が折れるとき、ＴｂＳｐの局所値には不連続点がある。骨は、時間と共に異方的に分解し、異方性は、大部分において、耐荷重応力の影響によってドライブされる。骨疾患が進行すると、ＴｂＳｐは、主耐荷重方向に沿って、この方向に対して直角の方向よりも、速く増加し、２つの測定値間の変動は、骨分解のマーカとなる。骨の形態計測の異方性の発生に加えて、骨梁スペーシングＴｂＳｐの測定値の変動は、骨梁支柱骨（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  ｓｔｒｕｔ）の菲薄化に起因して、骨折する点まで増加し、ＴｂＳｐの測定値に不連続点を生じる。
【０２３５】
骨の健康の最も確実な測定値は骨梁要素の厚さであり、これは、測定に必要な空間分解能のために、生体内で直接測定することは現在不可能である。
【０２３６】
本明細書で開示する方法は、この測定を可能にする。その理由は、この方法は、菲薄化する骨梁において、ＴｂＴｈの測定に必要な分解能を、さらなる分解を評価するために測定され得るＴｂＳｐにおける突然の不連続点がある範囲付近で数十ミクロンまで下げるからである。骨折する点まで骨梁が細いため、折れている骨梁要素に起因して、ＴｂＳｐを増加させるための突然のシフトが信号分布対ｋ値において見ることができるはずである。さらに、ＴｂＳｐの異方性の程度は、骨折の可能性の相関測定値として使用され得る。データは、標的骨領域内にＶＯＩを位置決めし、単一のＴＲ内でのまたは複数のＴＲにわたるデータを取得して、ＴｂＴｈおよびＴｂＳｐが及ぶｋ値の適切な範囲にわたる取得を可能にすることにより、本明細書で開示する方法を使用して取得され得る。１つのＴＲ内で迅速に取得されたデータは、平均されて、ＳＮＲを改善し得、この場合、唯一の条件は、データが同様の骨組織から取得されることである。
【０２３７】
必要なコントラストは骨と骨髄との間である。Ｔ１強調は、骨髄で高信号を提供し、骨は、無視できるＭＲ信号を提供する。あるいは、Ｔ１コントラストの強調を生じるＩＲシーケンスが使用され得る。骨を撮像するために、拡散強調を使用していくつかの作業が行われる  −  これは、本明細書で開示する方法を使用するときに考えられるコントラスト機構である。
【０２３８】
健康な骨では、ＴｂＳｐおよびＴｂＴｈは、病変骨における場合よりも大きさが近くなる。これは、図２２Ａおよび図２２Ｂから、健康な骨の画像（図２２Ａ）を高度の骨粗しょう症の骨の画像（図２２Ｂ）と比較することによって分かる。この関係の正確な形態は幾分変化し、これら２つの形態計測的パラメータの差は、病状にわたり、例えば股関節部におけるよりも脊柱において大きくなる。これら２つの形態計測的パラメータの測定値における差の増加は、疾患の進行のマーカを提供する。
【０２３９】
２つの測定値の区別がこのように大きくなるため、骨粗しょう症の骨におけるＴｂＳｐおよびＴｂＴｈの両方を測定するために、ｋ空間の２つの空間的に分離する領域における信号データの取得を含む。健康な骨では、複数の傾斜を使用してｋ空間内のある領域を選択する場合、いくつかの骨格領域において、信号対ｋ値の分布にＴｂＴｈおよびＴｂＳｐの両方を含む領域を画定することが可能である。骨疾患が進行すると、ＴｂＴｈの百分率変化のように、ＴｂＳｐの測定値の変動が大きくなる。さらに、疾患の進行につれてＴｂＳｐが大きくなり（より幅広なスペーシング）、およびＴｂＴｈは狭くなる。従って、これらの分布のそれぞれの中心は、病状が亢進するにつれて次第に分離する。傾斜の大きさまたはＶＯＩ窓形成によって広げられる、傾斜がオンまたは傾斜がオフの取得、またはそれら２つの組み合わせのいずれかを使用して、これらの分布の全体的な形状が決定され得る。これらの広げられた分布をリアルタイムに使用して、ｋ空間の領域を決定し、連続的なＴＲにおいてより細かくサンプリングし得る。
【０２４０】
必要に応じて、データは、各ＴＲ内で複数のインターリーブＶＯＩを使用して取得され得る。この方法は、骨の領域内での特定のｋ値における信号の変動性を決定できるようにする。異なるＶＯＩから取得されるデータは、マッピングされ得、分布内で、値／色／アイコンが信号またはピークｋ値に、またはＴｂＴｈのピーク位置およびＴｂＳｐのピーク位置にそれぞれ関連するｋ値の差に割り当てられる。時間変化傾斜によって確立される特定のｋ値およびｋ値セットは、例示的な適用例において、０．０１ｍｍ〜５ｍｍの範囲のＴｂＳｐおよびＴｂＴｈを含み得る。
【０２４１】
本明細書で開示される方法は、例えば、従来のＴ１、Ｔ２またはプロトン密度コントラスト、または流れまたは拡散コントラストＭＲ画像法によって特定される骨病変の箇所内およびその周囲に適用され得、その領域内の海綿骨の状態を評価する。ここで興味を引くことは、病変タイプの決定である。病変は、びらん性腫瘍（ｅｒｏｓｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ）を示すか、または炎症／分解した骨の領域にある病変は、骨折を取り囲んでいるか。いくつかの病変は、危険であり、およびびらん性腫瘍であり、いくつかの病変は良性である。病変の領域での複数のＶＯＩにおける、本明細書で開示する方法によるデータの取得は、骨梁構造が近傍で分解されているかどうか、および空間的および時間的の両方において、分解がどのように進行したかを決定できるようにする。さらなるバイオマーカは、病変のＭＲ画像を機械学習アルゴリズムに入力し、かつそれらをＴｂＴｈ、ＴｂＳｐ、ＴｂＮ、異方性、および測定値の変動性の骨梁データと相関させることによって導き出され得る。画像上の病変の出現が骨の病状の特定の程度と関係し得るため、この新規の方法により、ＭＲ画像の診断内容は改善され得る。
【０２４２】
Ｔ２コントラストは、本明細書で開示する方法と併用されて、腫瘍での骨病変において流体を強調し、それを溶解性または硬化性のいずれかに分類し得る。そのような病状では、石灰化骨の周りには、信号を提供するための脂肪／骨髄がほとんど残っていないことがあり得る。腫瘍での骨病変では、通常、流体、および様々な炎症状態の骨髄の混合物がある。硬い骨の外側から信号を生じるために、プロトン密度が使用され得る。あるいは、拡散強調は、流体が染み込んだ骨髄位相における水分子の拡散に基づいて信号を戻す。
【０２４３】
上記で開示した様々な方法を適用する、骨における信号対ｋ値のデータを取得するための本明細書で開示する方法の使用は、骨の健康を評価するためのいくつかのバイオマーカを生じる。骨の異なる個所にある複数のＶＯＩにおける、およびテクスチャーエンコード傾斜の異なる向きによる、ＴｂＳｐ、ＴｂＴｈ、およびＴｂＮの測定は、形態計測的パラメータの大きさおよび変動、骨の耐荷重軸に対する方向でのそれらの変動、および局所的なおよびより大きい骨領域にわたる測定値における変動性の情報を生じる。例えば、進行した疾患における局所的な１つの向きにおけるＴｂＴｈの測定は、病状を明らかに反映するが、取得されるデータの和を組み合わせることにより、骨の健康に対してより感度の高いマーカが導き出され得る。
【０２４４】
しかしながら、特徴／バイオマーカの開発または抽出のために相関データが必要とされる。骨折の可能性の最高の内容の予測値は、骨折の履歴である。骨生検も非常に感度が高いが、これは高度に侵襲的なバイオマーカであるため、この処置は稀である。ＤＥＸＡは、骨の健康に関して現在の代表的な基準であるが、これは面骨密度を測定し、および骨梁構造（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ）に対して不感能である。従って、これは、最良でも骨折の可能性の可もなく不可もない予測値である。しかしながら、十分に大きいサンプルでは、この測定規準法は、診断的定義に関する相関を高め得る。総合すれば、ＤＥＸＡデータおよび患者の骨折の履歴は、本明細書で開示している方法によって導き出される出力データ全体と相関させるための高いレベルの学習の枠組みを提供し、本明細書で開示している方法からの感度の高い診断ツールの定義を可能にする。
【０２４５】
特徴の抽出を探すために個別に比較することにより、取得データからバイオマーカを導き出そうとするのではなく、機械学習アルゴリズムは、複数の測定値間の最良の相関データを提供する。
【０２４６】
さらに、ＴｂＴｈと、異方性データと、ＴｂＳｐおよびその変化の測定値との間の相関に加えて、対象からの骨折データがこれらの測定値と相関され、また、機械学習アルゴリズムを使用して、骨折の可能性に関するマーカを開発する。バイオマーカは、信号対ｋ値のデータから、機械学習アルゴリズムにそれを入力し、かつそれを、例えば、同じ患者からの骨折発生データ、ＤＥＸＡ測定値、または骨生検レポートデータと相関させることによって直接導き出され得る。
【０２４７】
線維症の浸潤（ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｉｎｖａｓｉｏｎ）にさらされる肝組織または他の組織には、本明細書で開示される方法の第２の使用例を提供する。肝疾患の根本原因は複雑でありかつ様々であるが、疾患の顕著な特徴は、肝臓内での線維の沈着の発現である。疾患の発症および進行は、肝構造へのタンパク質沈着、主に膠原線維の蓄積が増加していくことが特徴的である。線維化進展は、疾患が治療されないままである場合、短期的には、治癒を促すが、治癒反応自体が問題となり、過剰なタンパク性物質は、器官の正常機能を妨げる。肝疾患の場合、このプロセスは、検査を受けないままであると硬変まで進行する  −  結果として癌腫および／または肝不全を伴う。このような理由で、ある範囲の管理オプションが利用可能である時点である早期の肝疾患診断が最適である。肝組織に対する、疾患によって誘発された病状変化を評価するための、本明細書で開示する方法の使用は、肝臓の健康を検査するためにオーダーされるルーチンのＭＲ検査に、低コストで、非侵襲的で迅速な追加物を提供する。ここで、肝線維症に焦点を当てるが、病状、および本明細書で開示する方法の適用は、線維症の浸潤によって特徴付けられる、ある範囲の疾患のものと同様である。これらの疾患の部分的なリストは、心臓線維症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、膵炎、腎疾患である。さらに、前立腺疾患などの病状は、疾患の進行に応答してタンパク質沈着が消える。メカニズムは逆となるが、診断および監視に必要な組織テクスチャー評価は同じである。
【０２４８】
生検は、肝疾患診断での現在の代表的な基準であるが、器官内でのサンプリング誤差、著しい読取誤差、および無視できない合併症発現頻度（ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ）、およびさらには死亡率が生検を最適な診断法ではないものにする。十分な統計では、肝臓内での線維化進展は、空間的ばらつきが大であることを前提とすると、多くのサンプルが必要とされる。しかしながら、生検技術の侵襲性が高いという性質に起因して少数のサンプルのみが取られ得る。
【０２４９】
線維症の進行の正確な評価が必要とされるが、現在のところ、病状は別として、これを直接測定できるものは存在しない。肝機能検査、超音波、またはＭＲ画像法によって肝疾患が診断可能になる頃までに線維症はかなり進行している。依然として可逆的であるときに、早期に疾患の進行を追跡できる診断法が必要とされている。線維性構造の測定への、本明細書で開示する方法の適用は、直接的および非侵襲的な測定であり、多サンプルの、疾患の発症、進行、および治療に対する反応の長期にわたる監視を可能にする。
【０２５０】
肝臓では、他の線維性疾患のように、器官内に特定のパターンで膠原が蓄積し、基本的な構造要素を「デコレート」する。肝組織は、多数の隣接する単位、すなわち「小葉」で構成され、その構造は、中心静脈およびその周囲で六角形パターンの門脈で図示されている（下記の図を参照）。そのようなものとして、健康な肝臓では（線維化進展がない＝Ｆ０段階）、組織テクスチャー特徴のサイズの信号分布中に現れる大きい寸法のものは、これらの要素間のスペーシングから生じる  −  約０．５ｍｍ〜０．７ｍｍの範囲。疾患の発症では、線維化進展は、門脈三管で始まり、その後進行して、最終的に門脈三管を中心静脈に結び付けるブリッジを形成する（段階Ｆ１〜Ｆ３）。これらのブリッジは拡大しかつ融合して、線維の沈着によって囲まれた再生組織の島を形成する。このプロセスでは、組織テクスチャー内での血管と血管との構造的スペーシングは、小葉と小葉とのスペーシングによって次第に置き換えられるようになる（段階Ｆ３〜Ｆ４）。従って、疾患の進行を示す明確なマーカは、テクスチャー波長の分布内をより短い波長からより長い波長へ（ｋ値の低下）シフトしていることであり、このシフトは、約０．５ｍｍ〜約２ｍｍ、およびそれよりも長いことも多い。進行中の疾患に応答して小葉の表面に膠原が蓄積し、およびさらには小葉内の肝細胞がデコレートされるようになるため、小葉自体が主テクスチャー特徴となり、および小葉間の繰り返しのスペーシングは、ｋ空間におけるパワー分配の顕著な繰り返しの幅になる。この変化は、疾患の進行の過程で次第に起こり、テクスチャー波長におけるパワー密度を健康な範囲から約２〜３ｍｍの特徴のサイズまでシフトさせる（ｋ値に対して反比例）。このテクスチャー波長のシフトに伴う顕著なテクスチャー特徴は、組織学研究からよく知られている。
【０２５１】
肝疾患をその早期に診断するために、健康な肝臓に予期されるものから、疾患の発症および進行を示すより長い波長（より低いｋ値）へのｋ値の関数としての信号のシフトは、本明細書で開示する方法を使用して追跡され得る。特定の時点におけるこの測定は、疾患の進行および治療に対する反応の弧に沿った、テクスチャー波長の所望範囲の全体にわたる個々のｋ値において連続的なサンプルを取得するか、またはその代わりに、傾斜をデータ取得の期間中に適用して、ｋ空間における所望範囲に及ぶようにし得るかのいずれかによって行われ得る。これらの２つの取得方法のハイブリッドも使用され得る。
【０２５２】
様々な肝構造をデコレートする膠原と基本的な組織との間のコントラストが、内因性コントラストまたは外因性コントラストのいずれかを使用して得られ得る。線維症からの信号は、線維性構造での含水量が高いことに起因して、標準的なＴ１画像法では暗く、およびＴ２画像法では明るくなり得る。Ｇｄ造影剤の使用は、Ｔ１を短くし、Ｔ１強調では、線維症は、背景組織に対して明るく見える。より高いコントラストは、よりロバストな測定に役立つ。しかしながら、これらのコントラスト機構は、線維症と基本的な組織との間のコントラストを提供するため、標準的なＭＲ画像法は、早期疾患を特徴付ける様々な肝構造における線維化進展のパターンを識別するように十分な分解能にできない。患者の動きは、息止めしての撮像または呼吸同期法（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ）を使用するときでも画像を不鮮明にする。標準的なＭＲ画像法を使用すると、肝疾患は、肝臓が不可逆的に損傷され得る時点である、より進行した段階で評価され得るにすぎない。進行した疾患は診断可能であるが、治療の正当化および反応の監視に必要なものは早期診断である。
【０２５３】
多様なＭＲ画像法をベースにした技術は、造影剤を使用するまたは使用しない従来のＴ１およびＴ２コントラストに加えて、肝線維症の評価に使用されてきている。ＭＲＥ（磁気共鳴エラストグラフィ）、拡散強調画像法（ＤＷＩ）、およびＭＲ灌流イメージングは、肝疾患に関する何らかの情報を生じ得るが、いずれもより早期の疾患ではロバストに診断できない。それらの主な問題は、線維化進展の代理マーカに依存していることである。ＭＲＥは硬化の測定に依存し、灌流イメージングは血液灌流パラメータを測定し、ＤＷＩ（拡散強調画像法）は肝組織内の水のＡＤＣ（見かけの拡散係数（Ａｐｐａｒｅｎｔ  Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ））を測定する。これらのパラメータは全て、線維化進展に加えて、多くの要因、例えば炎症、門脈圧亢進症、脂肪症、水腫、鉄過剰、および肝灌流の変化に応答して変化する。現在のところ、早期疾患の線維化進展を測定する直接的な方法はない。標準的なＭＲコントラスト方法を使用する、線維化進展の測定に関するｋ値でのロバストな分解能を達成する能力を提供することにより、本明細書で開示する方法は、早期肝疾患における疾患状態を評価できるようにする。
【０２５４】
本明細書で開示する方法を新規にする、その特徴の１つは、ほとんどのコントラスト機構と併用できることである。この方法の１つの適用例は、拡散強調コントラストを使用する拡散強調との併用であるが（下記の図２３参照）、標準的なＤＷＩにおいて取得される画像全体ではなく、早期疾患における線維の沈着のｋ値範囲のみで信号を取得する。信号取得に、本明細書で開示されている方法を使用することにより、データは、拡散強調ＭＲ画像法で可能なものよりも遥かに精細な空間分解能で取得される。測定中のテクスチャーは、部分体積画像法（ｐａｒｔｉａｌ  ｖｏｌｕｍｅ  ｉｍａｇｉｎｇ）による影響を受けた平均測定値ではなく、実際の線維の凝集塊間の、線維でデコレートされた構造の規模である。線維の沈着は、水に対する拡散係数を低下させ、線維症の領域におけるより低いＡＤＣ（見かけの拡散係数）は、周囲組織よりも明るい信号をもたらす。本明細書で開示されている方法と併せて拡散強調を使用することによって得られる構造的な信号は、高度に局在化された水拡散を測定する。従って、小葉単位が、境界が描写されていないものから、六角形の境界の膠原デコレーションへ変わり、その後、小葉全体を満たすために、境界における水拡散が妨害され、拡散強調信号強度を増強する。病状が亢進すると、拡散コントラストを使用することにより、テクスチャーの固有の特徴が得られ得る。拡散強調傾斜を位置決めするための２つの手法は、図２４および図２５に示す通りである。ｋに関する所望のＶＯＩおよび初期位相ラップを選択するための図示のパルスシーケンスは、図３に説明した通りであり、および図２４および図２５において一致した符号が付されている。図２４は、第２の１８０°スライス選択パルスの両側の拡散強調傾斜２４０２、２４０４の位置を示すが、図２５では、拡散強調傾斜２５０２、２５０４が、第１の１８０°スライス選択パルスの前、および第２の１８０°スライス選択パルスの後に位置決めされて、同じＴＥに対して、その対を最後の１８０°スライス選択パルスの両側に配置するときに利用できるよりも長い拡散時間をもたらす。
【０２５５】
線維性のテクスチャーの進行はまた、Ｇｄなどの外因性の作用物質を使用してまたは使用せずに、コントラスト、例えばＴ１またはＴ２強調と併せて、本明細書で開示されている方法を使用して評価され得る。実空間およびｋ空間の両方における局所的なサンプリングの使用により、本明細書で開示される方法は、必要なｋ値において信号の高速取得を可能にし、肝臓内での特定の箇所での病的組織テクスチャーのロバストな評価を可能にする  −  対象の動きに誘発され、現在のＭＲ画像法を制限する不鮮明さを生じていない、その箇所に存在するテクスチャー周波数の測定値を提供する。本明細書で開示される方法を使用して、呼吸の動きの問題は、必須データの取得速度によって回避される。肝臓内での病状の変動性をサンプリングするために、図２６に示すように、１つのＴＲ内でのインターリーブ取得、または別々の複数のＴＲでの測定のいずれかを使用して、ＶＯＩ２６０２ａ〜２６０２ｄが肝臓内の様々な個所に位置決めされ得る。本明細書で開示される方法を使用することにより、特定のｋ値またはｋ値範囲におけるデータ取得を通して、画定された各ＶＯＩ内でテクスチャーコヒーレンスが維持されるため、信号平均化によるＳＮＲの最大化を可能にする。必要に応じて、それに続くＴＲにおいて同じ個所でのサンプリングが繰り返し行われて、疾患の進行段階を評価するために、その箇所における線維症の浸潤の程度の平均測定値を取得し得る。
【０２５６】
肝疾患への適用は、ここである程度詳細に説明されたが、他の線維性疾患の評価は、本明細書で開示する方法によって可能にされる。線維化進展は、肺疾患（例えば嚢胞性線維症、特発性肺線維症）、心筋線維症、筋線維症、膵線維症および腎疾患の特質である。さらに、上述の通り、前立腺疾患などのいくつかの疾患は、タンパク質沈着の減少を誘発する。
【０２５７】
多くの神経疾患および神経学的状態は、疾患の発症および進行のマーカの機能を果たし得る血管成分を有し、診断および治療を追跡できるようにし、これは、本明細書で開示される方法の第３の例示的な実装例を提供する。微小血管における変化を敏感に評価する能力は、病状がかなり進行するまで診断されないことが多い、いくつもの疾患のおける病状の進行の監視を可能にする。
【０２５８】
血管新生、既存の微小血管からの新しい血管の形成は、腫瘍の増殖および転移に必要である。健康な組織に存在する血管の規則正しい形成ではなく、病的な血管新生は、無秩序な、蛇行した血管を形成する傾向があり、遮断されて行き止まりとなった構造が豊富である  −  図２３参照。血管の直径および壁の厚さは、血管原性微小血管において非常に変わりやすく、血管の透過性が所々で目立つ。
【０２５９】
血管新生は、腫瘍に酸素および栄養分を供給する必要があるため、例えば、腫瘍の攻撃性は、新生血管密度と密接に相関している。腫瘍部位における血管新生の発生量を評価しかつ血管の形態を特徴付ける能力は、腫瘍の攻撃性を評価できるようにする。腫瘍内およびその周囲の血管原性血管系の程度を決定することにより、外科的除去に必要な境界を決定することが可能になる。同様に、治療に対する反応は、より標準的な状態に戻るために、血管系の測定によって部分的に追跡可能であり得る。血管原性血管発生の程度は、血清マーカを使用して、または生検によってある程度評価され得る。しかし、生検は侵襲性が高く、およびサンプリング誤差および読取変動を起こしやすい。
【０２６０】
第２の例として、認知症のいくつかの形態、中でも注目すべきことに、アルツハイマー病（ＡＤ）は、現在、病的な血管発生を伴う大きい血管成分を有すると認識されている。追加的な形態の認知症、例えばハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、および前頭側頭認知症も、機能低下した血管系を有することが分かっている。場合により、認知症の目立った原因は、ＣＶＤなどの脳における病的な血管系であるように見える。
【０２６１】
慢性炎症は、異常な神経血管構造を生じ得る別の重要な要因であり、透過性および出血を示す。いくつかの微小血管系の病因は、血液脳関門の透過性に結び付けられる。多発性硬化症、炎症に関連付けられる病状のある脳障害、および軸索の脱髄は、微小血管の破壊を生じる。脳卒中およびその結果生じる虚血は、体が損傷を治癒しようとするために毛細血管網を修正する血管新生の発生を生じる。血管新生は、血管分布の増加を特徴とするため、神経血管系の構造的および機能的両方の変化を伴い、血管スペーシングにおけるこの密度の増加、および高変動性は、脳卒中に続く脳の虚血状態を特徴付けるために使用され得る、期待できるバイオマーカである。これらの状態  −  腫瘍の進行、虚血性脳卒中、および認知症における脳の病状  −  の全てに関し、−  病状の進行の決定、および治療に対する反応の評価の両方に対して  −  脳組織における微小血管系の評価手段が必要とされる。
【０２６２】
現在、微小血管系の健康のＭＲＩ評価は、通常、灌流イメージングによって行われる。灌流は、微小血管を通る血液の送達を介した組織の洗浄である。血管の状態は血流の動力学を変化させるため、そのような測定は、血管の健康を評価するために使用され得る。灌流ＭＲ画像法では、内因性または外因性のいずれかのコントラストが使用される。外因性コントラストは、通常、Ｇｄベースの造影剤を使用することによって提供される。内因性コントラストは、脳の領域内へ流れる血液が磁気標識されるＡＳＬ（動脈スピン標識）として公知の技術によって得られる。いずれの場合も、コントラストが撮像面内へ動きかつそこから出るとき、高速画像技術によって一連の撮像が行われる。灌流イメージングなど、動的撮像の重要な特徴のうちの１つは、コントラストが撮像面において最大であるときに取得された画像から、撮像面において造影剤／血液のタグ付けなく取得された画像を控除することにより、微分コントラストが取得され得ることである。
【０２６３】
この測定のために造影剤を使用するとき、造影剤の塊が静脈内に注入され、および造影剤が微小循環を通過するときに連続的に画像が取得される。（造影剤が使用されないときに観察されるものと反対に、Ｔ２強調の使用は、造影剤を使用するときに暗い血液を生じさせ、およびＴ１強調は明るい血液を生じる。）造影剤が撮像組織領域を離れる前に流れの多画像追跡を可能にするように高速データ取得を可能にするために、画像は、通常、ＥＰＩ（エコープラナー撮像法）として公知の高速ＭＲＩ取得シーケンスの変形例を使用して取得される。血管の状態を特徴付けるために、様々な流れに関連する量が測定される：（ＭＴＴ）ボクセルを通過する平均通過時間（ｍｅａｎ  ｔｒａｎｓｉｔ  ｔｉｍｅ）、ピーク信号までの時間、ＣＢＦ（脳血流）、およびＣＢＶ（脳血液量）。血管の状態によって変化するこれらの量は、灌流イメージングによって全て測定可能である。造影剤の塊が血液中に存在するか、またはＡＳＬを使用するときに磁気標識された血液が撮像面に流入する間に取得された画像の順次式取得に加えて、血液と周囲組織との間のコントラストが最小であるとき、微小血管系を塊または標識されたスピンが通過することに続いて少なくとも１つの画像が撮られる。その後、この画像は、それよりも早い時点の画像から控除されて、微小血管系からの絶対的な信号レベルの較正を可能にする。複数の画像の取得による時間的な追跡は、流れの特徴付けおよび機能低下した血管の領域の決定を可能にする。
【０２６４】
血管原性血管系は、健康な血管よりも密度が高く、およびその血管の直径およびスペーシングがより変化する。血管の太さおよびスペーシングにおける高い空間的変動は、血管原性血管系の特徴の１つであり、従って、血管密度の増加と共に血管新生関連の病状のマーカの機能を果たす。しかしながら、灌流イメージングにおける画像分解能は、詳細な血管形態学を決定するほど十分に高くはない。流れのコントラストは、病原性の流れパラメータに起因して、局所的に平均化された信号変動を強調し、血管の形態計測の間接的な評価をもたらす。しかしながら、本明細書で開示される方法は、血管密度、および血管スペーシングの変動性を直接測定するために使用され、血管原性血管発生の直接的なロバストな評価を提供し得る。組織テクスチャーを開示する信号対ｋ値のデータを取得するために、本明細書で開示される方法を使用することは、血管の形態計測的特徴のロバストな分解能を可能にする。この取得は、シーケンスが一連の多画像取得灌流に注入され得るように十分に高速に、１つのＴＲにおいて行われ得る。最良の分解能を提供するために、この形態計測取得は、ピークコントラスト付近で行われ、１つのＴＲでの、または灌流画像取得によって連続的にまたは様々な時点に分散してのいずれかで取得される複数のＴＲでのいずれかでデータを取得する。
【０２６５】
コントラストを使用しておよび使用しないの両方での信号対ｋ値のデータを取得する、本明細書で開示される方法によって血管系の示差測定を取得することは、血管系から生じるようなテクスチャー信号の起源を確証することになる。これらの２つの測定を、時間的に可能な限り近くすることにより、２つのデータ取得間の最良の空間的および位相的な相関値が、血管から生じる信号を正確に強調することを可能にする。
【０２６６】
ＡＳＬコントラストを使用するときに２つの取得間の時間を短く保つための最良の方法は、以下による。１）プロトン密度コントラストを用いて、特定の撮像面において、本明細書で開示される方法によってデータを取得すること、２）第１の取得に直接続いて、撮像面にごく近い、血流において上流の第２の平面においてスピン標識すること、３）本明細書で開示される方法により、撮像面においてスピン標識されたデータを取得することであって、標識および第２の取得は、第１の取得に続いて時間が可能な限り近い、取得すること。信号対ｋ値のデータは、傾斜がオンにされた取得または傾斜がオフにされた取得、またはそれら２つの組み合わせのいずれかを使用して取得されて、ｋ空間における所望の広がりにわたって信号の測定を提供し得る。
【０２６７】
測定中の形態計測的パラメータは、有意に変化されることが予想されるため、ある範囲のｋ値にわたる信号の取得が血管の基本的な構造的な特徴を決定するために必要とされる。信号対ｋ値の分布の幅広さ、およびｋ空間においてそのピークがある場所は、重要な関心特徴である。ピークは、平均血管密度を評価し、および幅広さは、血管スペーシングの変動性を評価する。両マーカとも、血管新生を特徴付けるものである。取得は、取得時に傾斜がオンにされているかまたは傾斜がオフにされているかのいずれかによって行われ得る。ＶＯＩの取得軸の方向における適切な窓形成は、ｋ値の標的とされる広がりにおけるサンプリングを可能にし、正確な窓関数は、ｋ値の範囲にわたる相関の程度を決定する。さらに、ハイブリッド取得が可能であり、ここで、傾斜は、１つのＴＲ内でのデータ取得のある部分に関しオンであり、および取得の部分においてオフである。ここでの目的は、ある範囲のｋ値を取得しながら、例えば、高度に相関したｋ値の組の十分な繰り返しを確実にして、平均化によるＳＮＲの最大化を可能にする一方、十分に高速な取得を確実にして、対象の動きを免れるようにすることである。
【０２６８】
あるいは、標準的な灌流イメージングでの、本明細書で開示される方法による時間的に分散させたデータ取得ではなく、本明細書で開示される方法は、病的な流れパラメータを示す領域において血管形態学を直接測定するために、いずれかの血液コントラスト方法と併用され得る。この測定において、血管のスペーシングおよび変動性の両方は、血管新生の公知のマーカであり、血管系スペーシングは、病状の程度によってよりランダムになる。コントラストでは、構造的なコントラスト、例えばそれぞれ明るいまたは暗い血液を生じるＴ２強調またはＴ１強調のいずれかが使用され得る。さらに、動脈スピン標識を含む様々な標準的な方法により、黒い血流および明るい血流の両方のコントラストが達成され得る。血管のこの構造的な測定は、所望されるだけ多くの取得方向を使用して、所望されるだけ多くの組織領域において実施され得る。血管原性血管系は、高度の異方性を示すことが予期されるため、取得間での取得軸の向きの変化は、病状の別のマーカを提供する。灌流イメージングからの流れのデータと、本明細書で開示される方法の適用例からの構造的な血管データとの相関は、機械学習によって行われ得る。
【０２６９】
虚血性脳卒中に関する、または腫瘍の近傍において血管新生を追跡するために血管構造を評価するための、本明細書で開示されている方法による取得は、病変の近傍において実施され得る。これを達成するために、これらの病変の箇所を画定する画像走査に対する実時間応答を使用して、本明細書で開示される方法によるそれに続く血管構造測定のための箇所を標的にする。複数のＶＯＩ／箇所および複数の取得向きを使用する取得は、画像シーケンスに出現する様々な病変と相関させるために行われ得る。
【０２７０】
認知症などの脳疾患に関連付けられる血管の病状を研究するために、ＶＯＩは、認知症に関わる皮質領域付近の血管系内に位置決めされ得る。データは、１つのＴＲで１つ以上のＶＯＩにおいて取得され得る。さらに、パラレルイメージングできるスキャナでは、複数のＶＯＩは、脳血管系の拡張領域をサンプリングするためのデータの同時記録によって画定され得る。例えば、複数の皮質領域に損傷があると思われる認知症では、ＶＯＩは、これらの異なる領域に供給する血管系に配置され、およびデータが同時に記録され得る。
【０２７１】
診断法開発の通常の道筋は、出力データからのバイオマーカ特定に向けた特徴抽出である。特徴抽出は、特定のバイオマーカを定義し得るが、診断法開発においてバイオマーカを病状と強く相関させるために臨床業務の拡張（年月、コスト）が必要とされることが多い。個々の検査によって導き出されたバイオマーカと転帰との統計的な相関へのこの依存は、初期の試験集団サイズが小さいことがさらに障害になっている。
【０２７２】
医療データ分析は、急激に変化している。最近開発された分析技術は、新しい診断方法を使用して取得されるデータの総合的な情報内容の効率の良い決定を可能にする。以前の「雨だれ式の」方法とは対照的に、現在のパターン認識および機械学習技術は、他の診断内容との迅速な相関を可能にする。このようにして、特徴抽出およびバイオマーカの開発は、人がデータを観察することによってではなく、機械学習によって行われ得る。事実上、１つの特徴（バイオマーカ）を、信号対ｋ値データセットの全体から隔離するのではなく、他の患者のデータと相関させて強い病状の相関を生じる。そのようなものとして、本明細書で開示する方法の取得の結果に焦点を当てると、この努力において使用される機械学習アルゴリズムへの入力として可能な限り最高のＳＮＲを可能にする。
【０２７３】
ここで、コンピュータプログラムは、単一の画像内でのパターンの決定ならびに他の病歴／診断情報との高効率のデータ相関の実行を得意とする。本明細書で開示する方法の適用例からのデータ出力は、その全体で取られるときに最高の情報内容を提供する。フロントエンドの特徴抽出によって情報内容を削減することではなく、各ＶＯＩから取得される信号対ｋ値の分布全体が、現在の標準的な測定によって取られた関連する診断データと一緒に機械学習アルゴリズムに供給される。例えば、相関データは、肝疾患の現在の代表的な標準的な測定である組織学構造画像から導き出された医師の報告、肝機能検査（肝血清）、および身体検査から導き出される肝疾患の段階付け（Ｆ０〜Ｆ５）であり得る。
【０２７４】
あるいは、相関データは、そのような検査のいずれかからの個別の出力であり得る。十分な数の場合、これは、疾患の段階付けにおいてより細かいグラデーションを定義することを可能にする、例えば、各段階間  −  Ｆ０とＦ１との間、Ｆ０とＦ２との間、およびＦ０とＦ３との間の複数の段階を、この方法を使用して定義することが可能になる。さらに、転帰  −  より進行した病状への進行、または治療によって引き起こされた治癒  −  は、本明細書で開示される方法の適用例からのテクスチャー評価と相関させるために、機械学習アルゴリズムに対して相関データを提供し得る。
【０２７５】
本明細書で開示される方法によって取得された評価段階は、罹患した肝臓の標準的なＭＲＩ形態学画像上にマッピングされ得る。（より簡単に見えるようにするために、アイコンが段階付け番号に取って代わり得る。）これは、器官による疾患の変動の可視化を容易にする。さらに、これらの段階付けの値は、機械学習により、同じ患者で、例えばＭＲＥ、標準的なＤＷＩ、または灌流によって取得される画像出力と相関されて、起こり得る相関を追跡し得る。
【０２７６】
本明細書の方法を用いる病状評価の最終的な例は、脳組織である。脳の病状は、器官が介入に対して敏感であるため、診断および治療することが問題になることが多い。さらに、認知および挙動の変化は長期間に及んで起こるため、基礎病状は、何年も検査されないままとなり得る。ＡＤでは、長い前兆期間があり、分子および組織レベルにおいて病状の継続的な進行が内在しており、最終的に神経損傷を生じる。大規模臨床試験においていくつかは検査されてきたが、ＡＤまたは他の形態の認知症に関する新しい治療法に対する驚くべき承認の欠如があった。集団が年を取るにつれて、疾患に悩むものの数が一層増え、状況は悲惨になる。これらの臨床検査薬のいくつかの否定的な結果は、病状の進行の早期に対象を絞る必要性を強調する。しかしながら、これは、前兆期にいる対象を絞ることができる診断を必要とする。そのような対象を特定する試験は、捉えどころがないままである。
【０２７７】
研究により、灰白質は白質よりも早期に認知症の発症および進行による影響を受けることが示されている。最も早期に劣化されることが分かっている皮質構造は、海馬および嗅内皮質（ｅｎｔｏｒｈｉｎａｌ  ｃｏｒｔｅｘ）であり、病状は、記憶障害および見当識障害を生じる。脳の３つのＴ１強調ＭＲ画像に画像処理を適用する最近の研究では、海馬の画像でのテクスチャー特徴とＭＭＳＥ（ミニメンタルステート検査）スコアとの間の統計的に有意な一致が示されている。テクスチャーは、分解能が不十分であることに起因してＭＲ画像法で直接測定可能ではないが、画像分析測定法は、ＭＭＳＥスコアの低下との相関に加えて、特定のテクスチャーグラデーションと、海馬におけるグルコースの取り込みの減少、およびそれに続くＡＤのマーカである海馬の収縮とを相関させる。これらのテクスチャー特徴は、画像処理の結果を除いて識別できず、およびそれらの源は分かっていない。研究では、これらのテクスチャーの変化は認知低下に先立ち、および症状の発生を追跡することを示している。従って、海馬は、病状評価に関するテクスチャーの測定値の、本明細書で開示する方法の適用の良好な標的である。
【０２７８】
海馬および嗅内皮質内での認知症の正確な病因が分からないため、本明細書で開示する方法は、器官  −  海馬または嗅内皮質のいずれか  −  内の組織テクスチャーの詳細な評価をもたらすための十分に完全なデータセットを集めるために使用される。テクスチャー波長の内容および変動性の両方、ならびに向きおよび箇所の依存性が測定される。複数のコントラスト方法を使用する（テクスチャーの出所が分からないため）、少なくとも３つの（直交する）方向における、ある範囲のｋ値にわたる信号取得がテクスチャーを十分に特徴付けるために必要である。ＶＯＩ寸法を画定することによる器官にわたるデータの取得は、器官に収まるＶＯＩを全体的に異なる個所に収めることができるようにするために、テクスチャーの空間的な変動性を決定できるようにする。数十ミクロンから約１〜２ｍｍまでの波長に対応するｋ空間内のある範囲にわたって信号データを取得することにより、多様なテクスチャー信号が測定の情報内容に確実に寄与するようにする。本明細書で開示する方法は、いずれかのコントラスト機構、例えば反転回復、Ｔ１強調の強調された形態、または拡散強調と併せて使用され得る。
【０２７９】
ＡＤ病状の程度の評価に向けた、本明細書で開示する方法によって取得されるテクスチャーデータによりもたらされた新規のバイオマーカの予測値は、同じ患者からの、ある範囲の診断情報との相関によって規定され得る。主な相関マーカは、患者の転帰  −  すなわち、ＡＤまたは他の認知症の確定診断  −  から引き出される。なぜなら、確定診断は、本出願人らが評価している病状からかなり下流であるものの、これは、最高の診断情報内容を有するためである。追加的な相関が、ＡＤ（ならびに認知症の他の形態）の進行の証明されたかつ継続的なマーカである海馬の収縮の患者のＭＲＩ画像データから引き出される。この相関は、可能であれば疾患の進行とともに長期的に行われる。ここでも、海馬における組織テクスチャーの変化は、顕著な認知低下、およびＭＲＩによる体積における測定可能な変化より前から存在すると予期される。第３の相関的なマーカは、疾患の進行の比較的早期にグルコース代謝の低下が発生することが予期されるため、ＦＤＧ−ＰＥＴである。第４の相関的なバイオマーカとして、ＭＭＳＥ（ミニメンタルステート検査）は、認知機能および低下の長期的なデータを提供する。ＡＤの遺伝的素因（Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｅｄｉｌｅｃｔｉｏｎ）は、本明細書で開示する方法によって取得されるテクスチャー測定値との相関に対する追加的なマーカを提供する。先のマーカは、下流の相関値（転帰側）を提供するが、遺伝的マーカは、いずれの病状の進行よりも先に存在する。この様々な組のバイオマーカと、広範囲の患者にわたって海馬および嗅内皮質において本明細書で開示する方法によって取得されるデータとの相関は、ＡＤ病状を早期に予測するために、本明細書で開示する方法を使用する診断内容を明確に定義できるようにする。
【０２８０】
現在の機械学習アルゴリズムは、本明細書で開示する方法によるＭＲデータ取得から取得されるように非特異的な特徴の病状レベルを分類できる。そのようなものとして、上記で開示した相関データ源は、機械学習アルゴリズムに入力されて、テクスチャー特徴および疾患との相関を強調する。
【０２８１】
研究により、海馬は、最も早期にＡＤ進行の影響を受ける皮質構造であり得ることが示されているが、脳内でのその深さにより、ＭＲ感知コイルからの距離に起因してＳＮＲが低くなる。新皮質内のテクスチャーは、認知症および他の脳の病状の評価の標的を提供し、これは、頭蓋に近いことに起因してより高いＳＮＲを提供する。健康な脳では、非常に規則正しいニューロン構造が新皮質に見られる。ニューロンは、幅約５０ミクロンおよびスペーシング８０ミクロンの複数の束を形成しており、約８０〜１００個のミエリン化されたニューロンが各束にまとめられている。これは、新皮質組織の組織構造中に見えるミニカラム組織構成である。組織学研究によってＡＤ進行の早期に影響を受けると見られている脳の特定の領域では、このカラム配列は、前駆期を経過する頃にコヒーレンスを失う。これらの変化は、脳全体の萎縮に先立って発生し、ＡＤ進行に関して頻繁に使用されるマーカであり、それらを早期診断でより良好に標的にする。さらに、特定の脳領域にわたるミニカラムの菲薄化およびコヒーレンスの損失の時間的な進行は、アルツハイマー病（ＡＤ）における混乱した病状の領域選択的な進行を反映する。従って、認知症の各形態は、脳にわたって特定の空間的な進行を辿るため、本明細書で開示する方法を使用する、脳における皮質ミニカラムの空間的変化の追跡は、認知症の分類を可能にする。
【０２８２】
健康な脳におけるこれらのミニカラムの構造を図２７に示し、組織学構造画像は、ミエリン２７０２  −  ニューロンを被覆するコーティング  −  を明らかにするために着色されている。図２９Ａ〜２９Ｃは、束内のニューロン錐体細胞を明らかにするために着色された一連の３つの組織学構造画像である。図２９Ａは、健康な脳におけるニューロン配列であり、および図２９Ｂおよび図２９Ｃは、ＡＤの進行に伴う進行性の病状を示す  −  カラムのスペーシングが収縮し、および規則正しい構造が次第にランダムになる。
【０２８３】
これらの皮質領域におけるミニカラムのスペーシングおよび配列の変化は、疾患の早期の前兆である。この領域における研究は早期段階であるが、他の病状の場合と同様に、基本的な組織の変化は、症状より先行しているはずである。問題は、現在のところ、カラムのテクスチャーにおけるこれらの早期の変化を評価するために必要な分解能に達することができる技術がないことである。本明細書で開示する方法は、この測定を可能にする。
【０２８４】
新皮質ミニカラムのスペーシングおよび配列の変化を測定するために、本明細書で開示する方法が実装され得る方法がいくつかある。早期の変化を反映するこの測定では、ＡＤの発症、例えば側頭皮質において、挙動に最も早期に影響を及ぼすと思われる新皮質の領域に適用される。これらの領域は脳の外部の新皮質にあるため、脳コイルに強いＳＮＲを生じる。図２８は、新皮質２８０４におけるＶＯＩ２８０２ａ、２８０２ｂ、２８０２ｃおよび２８０２ｄの考えられる位置を示す図である。
【０２８５】
ミニカラム束を形成するニューロンの軸索成分がミエリン、すなわち脂肪性物質で覆われるため、Ｔ１コントラストは、背景組織に対して軸索束を強調するために使用することができ、従って、これらの構造を評価するときのコントラストの良い選択である。
【０２８６】
カラムのスペーシングを測定することの難しさは、これらの構造の半結晶性から生じる。健康な新皮質では、これらは、垂直（カラムに対して平行な）方向に高秩序である。その結果、ＶＯＩの取得軸は、これらのカラムのいくつかを遮って測定を行う必要があるため、ニューロン束を背景組織から対比させる差分信号は、取得軸の向きに対して極めて感度が高くなる。カラムのスペーシングを測定するために、ＶＯＩの取得軸は、カラムの長さに対して垂直に位置合わせされる。わずかな位置合わせのずれによってコントラストが低下する  −  測定には正確な向きが必要である。適切な位置合わせを達成するために、取得傾斜角度を約１度または２度のインクリメント角度にわたって揺動することにより、適切な位置合わせにおける信号の共鳴が生じ、すなわち一連の時間変化傾斜を連続して繰り返して、３次元ｋ空間を通る軌跡を生じさせ、結果として生じるｋ値セットを特定のｋ値の周りに向けて共鳴を捜し出す。（皮質のわずかな湾曲が信号振幅対角度のこの共鳴に有限幅を生じることが予期される。）３次元ｋ空間を通る軌跡、および結果として生じる、最初にエンコードされた特定のｋ値の１０度以内に向けられたｋ値セットは、例示的な実施形態において用いられる。カラム構造は病状の進行とともにコヒーレンスを失うため、この共鳴の幅は広くなることが予期され、および最終的に、図２９Ｃの組織学構造画像に示すように、構造が高度にランダムになると消える。
【０２８７】
本明細書で開示する方法を使用して、信号の取得は、（名目上は）単一のｋ値において、または測定時ｔに先立って信号を取得するｋ空間における有限範囲を定義している一群のｋ値にわたって行われ得る。
【０２８８】
健康なヒトの脳のミニカラムのスペーシングは約８０ミクロンであるため、約７０ミクロン〜１１０ミクロンのサンプリングは共鳴をもたらす。例示的な実施形態では、これは、皮質内にＶＯＩを配置しかつ４０マイクロメートル〜２００マイクロメートルの空間的な波長に対応する範囲のｋ値に空間的エンコードを提供することによって達成される。
【０２８９】
本明細書で開示する方法を用いて皮質において測定を行うことは、これらの基本的なステップを伴う：１）コントラスト機構が構造を強調するために選択される。２）信号が取得される個々のｋ値またはｋ値の範囲が決定される。３）ｋ値取得のタイミング  −  各ｋ値またはｋ値の範囲における繰り返し回数が決定される。４）ＶＯＩのサイズおよび新皮質組織における取得軸の向きが選択される。５）ＶＯＩは、皮質の高さの中心に位置決めされ、取得軸をＶＯＩの中間点の上面および底面に対して平行に可能な限り近くに位置合わせする。６）その後、信号対ｋ値のデータを、傾斜をオンにしてまたはオフにして取得し、ミニカラムのスペーシングを測定する。文献に示されているようなミニカラムの平均スペーシング（約８０μｍ）を含む広範囲のｋ値にわたる測定は、幅分布の範囲を保証する。信号強度最大は、取得傾斜がカラムに対して垂直に向けられているときに発生する必要がある。６）その後、取得傾斜は、小さい角度インクリメントで揺動されて、信号共鳴を探す  −  信号共鳴の鋭さ対角度のずれがミニカラムの配列を反映する。鋭い共鳴は、規則正しい構造を示す。角度のずれに応じた幅広な共鳴は、カラムの劣化がミニカラムの配列にランダム性を導入したことを示す。７）傾斜を最大信号リターンに位置合わせしてｋ値の範囲全体をスイーピングして、テクスチャー波長共鳴  −  すなわち、テクスチャー分布からの信号対ｋ値分布のピーク  −  を探す。この共鳴はまた、ミニカラムの配列を決定するために使用され得る。信号対ｋ値曲線における鋭いピーク（高ｑ値）は、規則正しい構造を示し、曲線の幅広さは、配列の損失の程度を示す。信号対取得角度において、および信号対ｋ値分布において共鳴を捜し出すことは、相互作用のプロセスとして達成され得る。
【０２９０】
データは、１つのＴＲ内または複数のＴＲのいずれかで皮質内または元のＶＯＩの近くの他の位置において取得され得る。皮質ミニカラムの特徴付けのための最適なＶＯＩ決定は、１）ＶＯＩが全体的に高さ２〜３ｍｍの皮質内に収まる必要があること、２）テクスチャー波長の正確な評価のために、エンコード軸に沿ってテクスチャーを十分繰り返してサンプリングする要求、および３）信号条件によって決定される。さらに、カラムの方向に沿ってＶＯＩの高さが低いことは、位置合わせの感度を決定する。
【０２９１】
エンコード軸に沿ってサンプリングの繰り返し数が少なくなるほど、本明細書で開示する方法によって取得される信号のｋ空間がより広くなる。データは、信号に寄与するｋ値の範囲を決定するための窓の幅の選択に依存して、傾斜をオフにして取得され得る。ｋ空間における広がりを十分に小さく保つことは、信号出力における相関を保証する。
【０２９２】
ニューロンカラムのスペーシングの変化は、病状の進行／老化を示す。これは、信号のピーク−大きさ対Ｋ値分布の長期にわたる監視によって決定され得る。
【０２９３】
構造が劣化するため、向きの共鳴は、より幅広くなり、かつより拡散し、より大きい取得角度にわたって広がる。また、構造が劣化するため、信号対ｋ値分布のピークは、より幅広くなり、かつより拡散し、より大きいｋ値のスパン（波長）にわたって広がる。最終的に、認知症の程度が亢進していることのマーカであるミニカラムの配列の劣化を進行させるいずれの場合にもピークは明確ではない。さらに、疾患を進行させるミニカラムの幅の変化は、病状の別のマーカであるカラムのスペーシングに反映される。
【０２９４】
この疾患マーカの変動は、カラム配列の異方性の程度である。病状が進行するにつれてカラム配列が劣化すると、カラムのテクスチャーの異方性の程度も減少し、および全体的な皮質組織テクスチャーはより等方性となる。異方性の程度は、Ｔ１、または本明細書で開示する方法を使用する他のコントラストを使用することによって測定され得、ＶＯＩ３００２は、上述の通り、図３０に示すような２つの皮質表面３００４の中間に位置決めされ、および信号対ｋ値分布を皮質表面に対して垂直（ミニカラムに対して平行）な取得軸と比較し、信号対ｋ値分布は、皮質表面３００４に対して接線方向に、従って図３０に示すように（ミニカラムに対して垂直に）位置合わせされた取得軸によって得られる。
【０２９５】
脳卒中および脳腫瘍を含む脳の病状における拡散強調の使用は増加している。拡散強調画像法（ＤＷＩ）は、標的箇所において信号を最初に位相ずれさせかつその後リフェーズする傾斜を適用することにより、細胞レベルにおける構造の間接的な測定値を提供する。
【０２９６】
静止水分子は、第２の傾斜によってリフェーズされるが、２つの傾斜間で動かされたものはリフェーズされないため、信号を生じない。この技術で難しいことは、設計によって動きに対する感度が極めて高いことである。また、長い拡散傾斜を必要とすることから生じる遅延エコー時間に起因する低ＳＮＲがあることである。拡散コントラストを使用するときのデータ取得のための本明細書で開示する方法の使用は、エコー時間は依然として長いものの、データ取得は十分に高速で、信号損失および動きに起因する不鮮明さが最小にされるため、動きの問題を軽減し得る。本明細書で開示する方法は、ミニカラムのスペーシングおよび配列／ランダム性を評価するために拡散強調コントラストと一緒に使用され得る。この測定は、拡散傾斜が皮質の表面に対して平行に（ミニカラムに対して垂直に）、その後、皮質表面に対して垂直に（ミニカラム方向に対して平行に）適用されて行われ得る。これら２つの測定は、異方性の評価を可能にし、これは、健康な脳において最高であるため、病状は、カラムが劣化するにつれて等方性が増すようにする。
【０２９７】
図３０を参照して拡散強調を使用する。ミニカラムが依然として無無傷である場合、傾斜１  ３００６によって示すような傾斜を適用して低信号を生じる。同様に、ミニカラムが依然として無傷である場合、傾斜２  ３００８で示すような傾斜を適用して高拡散信号を生じる。
【０２９８】
ミニカラムが劣化しているとき、２つの異なる傾斜が互いに接近する信号は、拡散強調信号を除いて、ミニカラムがより高度に劣化するにつれて全体的に多くなる。
【０２９９】
この測定の改良は、データ取得、および拡散テンソル画像法（ＤＴＩ）と同様の拡散テンソルの発生のための、複数の方向における拡散傾斜の適用によるが、データ取得は、本明細書で開示する方法による。拡散テンソルの発生は、テンソルを生成するための十分なデータを生じるために、拡散傾斜向きの少なくとも６個の同一線上にない方向を使用する必要があり、その固有値は、ミニカラムの配列を反映する、皮質における部分異方性（ＦＡ）のレベルを決定する。ＦＡは、カラム組織構成が劣化するにつれて、より等方性の組織構成に向かって動いて変化する必要がある  −  ＦＡ値１は、最高の異方性を示し、および値０は、基本的な拡散の最大等方性を示すため、カラムのテクスチャーの配列を明らかにする。
【０３００】
他のタイプのコントラスト機構を、本明細書で開示する方法と併用するように、標的ｋ値は、文献からの、および依然として明らかなテクスチャー波長特徴を規定するほど十分に規則正しいときの測定、および信号対ｋ値の分布を決定するための事前測定からの、ミニカラムのｋ空間における近似位置の知識の組み合わせによって選択される。これを達成するための１つの方法は、データ取得時にｋ空間において十分な広がりを提供するために、傾斜をオンにし、それに続く取得でより細かくサンプリングできるようにすることであるが、この測定は、傾斜をオフにした取得を使用しても行われ得る。
【０３０１】
皮質では、水の平均拡散率（ＭＤ）は、認知症が亢進するにつれて低下することが分かっている。本明細書で開示する方法を使用して、これが、既に説明した通りミニカラムのスペーシング、配列、および異方性を測定することにより、ミニカラムの障害に起因するのかどうかが決定され得る。本明細書で開示する方法を使用して得られる信号対ｋ値のデータは、下流の神経病理学的な転帰であるＭＭＳＥ検査などの認知評価テスト、および血清および画像データからの相関データと共に、機械学習アルゴリズムに入力され得る。
【０３０２】
アルツハイマーの認知症に加えて、ミニカラム構造の変化、またはミニカラム構造における異常形態は、パーキンソン病、レビー小体認知症、筋萎縮性側索硬化症、自閉症（自閉症スペクトラム障害は、より広く、より密にされたミニカラムに反映されるため）、および統合失調症（老化によるカラムの通常の菲薄化は発生するようには見えないが、より広く間隔を空けたミニカラムを生じる）、失読症およびＡＤＨＤでも発生する。従って、本明細書で開示する方法は、これらの状態のいずれかにおける病状の程度を評価するために使用され得る。測定されるデータと病状との相関関係を決定するための機械学習のための相関は、皮質の萎縮のセグメント化、ＭＭＳＥ、観察データからの病状の程度の医師の評価などから得られ得る。
【０３０３】
さらに、本明細書で開示する方法は、組織テクスチャーの変化を強調するための静止コントラスト機構、および脳卒中または腫瘍関連の病状を示し得るＭＲ画像に現れる病変の近傍における血管系の変化を強調するための流れコントラストと一緒に使用され得る。
【０３０４】
研究では、灰白質は、白質よりも早期に認知症の発症および進行の影響を受けることが示されている。最も早期に劣化されることが分かっている皮質構造は、海馬および嗅内皮質であり、その病状は、記憶障害および見当識障害に至る。画像処理を脳のＴ１強調ＭＲ画像に適用する最近の研究では、海馬の画像上のテクスチャー特徴とＭＭＳＥ（ミニメンタルステート検査）スコアとの間の統計的に有意な一致が示された。テクスチャーは、分解能が不十分であるためにＭＲ画像法による直接測定は可能ではないが、ＭＭＳＥスコアの低下との相関に加えて、画像分析測定規準法が、特定のテクスチャーグラデーションと、海馬におけるグルコースの取り込みの減少およびＡＤのマーカであるそれに続く海馬の収縮とを相関させる。これらのテクスチャー特徴は、画像処理の結果を除いて識別できず、およびそれらの原因は分かっていない。研究では、これらのテクスチャーの変化は認知低下に先行しており、および症状の発症を追跡することが示されている。従って、海馬は、本明細書で開示する方法を適用する場合、病状評価のためのテクスチャーの測定のための良好な標的である。
【０３０５】
海馬および嗅内皮質内の認知症の正確な病因が分かっていないため、本明細書で開示する方法は、器官  −  海馬または嗅内皮質のいずれか  −  内の組織テクスチャーの詳細な評価を提供するための十分に完全なデータセットを集めるために使用される。テクスチャー波長の内容および変動性の両方、ならびに向きおよび箇所依存性が測定される。複数のコントラスト方法を使用して（テクスチャーの出所が分かっていないため）、少なくとも３つの（直交する）方向において、ある範囲のｋ値にわたる信号取得がテクスチャーを十分に特徴付けるために必要である。器官に収まるＶＯＩを全体的に異なる箇所に収めることができるようにするようにＶＯＩ寸法を画定することによる器官にわたるデータの取得は、テクスチャーの空間的な変動性を決定できるようにする。１０ミクロンから約１〜２ｍｍまでの波長に対応するｋ空間の範囲にわたって信号データを取得することにより、多様なテクスチャー信号が測定の情報内容に確実に寄与するようにする。本明細書で開示する方法は、いずれかのコントラスト機構、例えば反転回復、Ｔ１強調が強調された形態、または拡散強調と併せて使用され得る。
【０３０６】
ＡＤ病状の程度の評価に向けて、本明細書で開示する方法によって取得されるテクスチャーデータによってもたらされた新規のバイオマーカの予測値は、同じ患者からのある範囲の診断情報との相関によって定義され得る。主相関マーカは、患者の転帰  −  すなわち、ＡＤまたは他の認知症の確定診断  −  から引き出される。なぜなら、確定診断は、本出願人らが評価している病状からかなり下流であるものの、これは、最高の診断情報内容を有するためである。追加的な相関は、ＡＤ（ならびに他の形態の認知症）の進行の証明されたおよび継続的なマーカである海馬の収縮の患者のＭＲＩ画像データから引き出される。この相関は、可能であれば疾患の進行に伴って長期にわたって行われる。ここでも、海馬における組織テクスチャーの変化は、顕著な認知低下、およびＭＲＩによる体積の測定可能な変化よりも前に存在すると予期される。第３の相関的なマーカは、グルコース代謝の減少が疾患の進行の比較的早期に発生することが予期されるため、ＦＤＧ−ＰＥＴである。第４の相関的なバイオマーカ、ＭＭＳＥ（ミニメンタルステート検査）は、認知機能および低下の長期にわたるデータを提供する。ＡＤの遺伝的素因は、本明細書で開示する方法によって取得されるテクスチャー測定値との相関の追加的なマーカを提供する。先のマーカは、下流の相関値（転帰側）を提供するが、遺伝的マーカは、いずれの病状の進行にも先立って存在する。この変動する組のバイオマーカと、広範囲の患者にわたって海馬および嗅内皮質において本明細書で開示する方法によって取得されるデータとの相関は、ＡＤ病状の早期予測のための、本明細書で開示する方法の使用の診断内容を明確に定義できるようにする。
【０３０７】
現在の機械学習アルゴリズムは、本明細書で開示する方法によってＭＲデータ取得から取得されるような非特異的な特徴の病状レベルを分類できる。そのようなものとして、上記に開示する相関データ源は、機械学習アルゴリズムに入力されて、テクスチャー特徴および疾患との相関を強調する。
【０３０８】
特許法の定めるところにより、ここで本発明の様々な実施形態を詳細に説明したが、当業者は、本明細書で開示した具体的な実施形態に対する修正形態および代替形態を認識する。そのような修正形態は、以下の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および趣旨内にある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２Ａ−Ｂ】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図２９Ｃ】
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【図３０】
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【国際調査報告】
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