(57)【要約】  本発明は、式Ｉで表されるチゾキサニドホスフェート又はアルカンスルホネート化合物、及びその薬学的に許容される塩、その異性体、その水和物又はその溶媒和物、並びにその化合物の医薬用途に関する。2018501268.tif 000063
2018501268.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018501268.tif 000045
（式中、
Ｘ＝Ｐ又はＳであり、
Ｘ＝Ｐである場合、
【化２】
2018501268.tif 000046
は単結合を表し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立してヒドロキシル又はＣ1~6アルコキシであり、当該Ｃ1~6アルコキシは、アリール、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1~4アルキル及びハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）からなる群から独立して選択された１〜２個の置換基によって場合により置換されていてもよく、当該アリールは、アリール、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1~4アルキル及びハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）からなる群から独立して選択された１〜２個の置換基によって場合により置換されていてもよい；あるいは
Ｘ＝Ｓである場合、
【化３】
2018501268.tif 000047
は二重結合を表し、Ｒ1はＯであり、Ｒ2はＣ1~6アルキル又はアリールであり、当該Ｃ1~6アルキル又はアリールは、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1~4アルキル、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択された１〜２個の置換基によって場合により置換されていてもよい）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘ＝Ｐである場合、
【化４】
2018501268.tif 000048
は単結合を表し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立してヒドロキシル又はＣ1~4アルコキシであり、当該Ｃ1~4アルコキシは、フェニル、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1~4アルキル及びハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）からなる群から独立して選択された１〜２個の置換基によって場合により置換されていてもよく、当該フェニルは、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1~4アルキル及びハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）からなる群から独立して選択された１〜２個の置換基によって場合により置換されていてもよい；あるいは
Ｘ＝Ｓである場合、
【化５】
2018501268.tif 000049
は二重結合を表し、Ｒ1はＯであり、Ｒ2はＣ1~4アルキル又はフェニルであり、当該Ｃ1~4アルキル又はフェニルは、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1~4アルキル、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択された１〜２個の置換基によって場合により置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｘ＝Ｐである場合、
【化６】
2018501268.tif 000050
は単結合を表し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、１−フェニルプロポキシ、１−フェニルブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメチル、アミノメトキシ、アミノエトキシ、ヒドロキシルメトキシ（hydroxylmethoxy）、ヒドロキシルエトキシ（hydroxylethoxy）、ニトロメトキシ及びニトロエトキシ、からなる群から独立して選択される；あるいは
Ｘ＝Ｓである場合、
【化７】
2018501268.tif 000051
は二重結合を表し、Ｒ1はＯであり、かつＲ2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ｐ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｏ−メチルフェニル、アミノメチル、アミノエチル、ヒドロキシルメチル（hydroxylmethyl）、ヒドロキシルメチル、ニトロメチル、ニトロエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｘ＝Ｐである場合、
【化８】
2018501268.tif 000052
は単結合を表し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ及びベンジルオキシからなる群から独立して選択される；あるいは、Ｘ＝Ｓである場合、
【化９】
2018501268.tif 000053
は二重結合を表し、Ｒ1はＯであり、かつＲ2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｐ−メチルフェニル及びアミノエチルからなる群から選択される；
好ましくは、Ｘ＝Ｐである場合、
【化１０】
2018501268.tif 000054
は単結合を表し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ、ヒドロキシル、メトキシ及びエトキシからなる群から独立して選択される；あるいは、Ｘ＝Ｓである場合、
【化１１】
2018501268.tif 000055
は二重結合を表し、Ｒ1はＯであり、かつＲ2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びアミノエチルからなる群から選択される；
好ましくは、Ｘ＝Ｐである場合、
【化１２】
2018501268.tif 000056
は単結合を表し、Ｒ1及びＲ2は、ヒドロキシル、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される同一の置換基である；あるいは、Ｘ＝Ｓである場合、
【化１３】
2018501268.tif 000057
は二重結合を表し、Ｒ1はＯであり、かつＲ2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びアミノエチルからなる群から選択される；
好ましくは、Ｘ＝Ｐであり、
【化１４】
2018501268.tif 000058
は単結合を表し、Ｒ1及びＲ2は、ヒドロキシル、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される同一の置換基である；
好ましくは、Ｘ＝Ｓであり、
【化１５】
2018501268.tif 000059
は二重結合を表し、Ｒ1はＯであり、かつＲ2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びアミノエチルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｘ＝Ｐである場合、前記塩が式Ｉの化合物及び塩基によって形成される付加塩、例えば一ナトリウム塩、二ナトリウム塩、カルシウム塩、一カリウム塩、二カリウム塩、又はメグルミン塩である；あるいは
Ｘ＝Ｓである場合、前記塩が式Ｉの化合物及び酸によって形成される付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、又は硝酸塩である、
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項６】
以下：
化合物１：ジベンジル２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル ホスフェート；
化合物２：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル 二水素ホスフェート；
化合物３：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル 水素ホスフェート一ナトリウム塩；
化合物４：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル ホスフェート二ナトリウム塩；
化合物５：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル ホスフェートカルシウム塩；
化合物６：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル メタンスルホネート；
化合物７：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル エタンスルホネート；
化合物８：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル １−プロパンスルホネート；
化合物９：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル １−ブタンスルホネート；
化合物１０：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル ｐ−トルエンスルホネート；
化合物１１：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル Ｎ−ＢＯＣ−タウレート；
化合物１２：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル タウレートヒドロクロリド；
化合物１３：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル タウレート
化合物１４：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル 水素ホスフェート一カリウム塩；
化合物１５：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル ホスフェート二カリウム塩；
化合物１６：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル 水素ホスフェートメグルミン塩；
化合物１７：ジメチル ２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル ホスフェート；及び
化合物１８：ジエチル ２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル ホスフェート、
からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物若しくは溶媒和物を含有する、医薬組成物であって、
好ましくは、当該医薬組成物は、薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含有し；特に、当該医薬組成物は、固形製剤、注射剤、外用製剤、噴霧剤、液体製剤、又は複合製剤（compound preparation）の形態である。
【請求項８】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
Ｘ＝Ｐである場合、当該方法は以下のステップを含む：非プロトン性溶媒（例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル）中で、四塩化炭素及び有機塩基（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、触媒としてジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いて、チゾキサニドを式ＩＩのホスファイトと反応させて、式Ｉの化合物を得る、そして場合により、式Ｉの化合物を塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、又はメグルミン）と反応させて、付加塩を形成する；あるいは
【化１６】
2018501268.tif 000060
Ｘ＝Ｓである場合、当該方法は以下のステップを含む：チゾキサニドを、非プロトン性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はテトラヒドロフラン）中に、有機塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ））、あるいは酸受容体としての無機塩基（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、または重炭酸ナトリウム）とともに、溶解又は懸濁させ、式ＩＩＩのＲ2−置換スルホニルクロリドと反応させて、式Ｉの化合物を得る、そして場合により、式Ｉの化合物を酸（例えば塩酸、硫酸、酢酸、又は硝酸）と反応させて、付加塩を形成する。
【化１７】
2018501268.tif 000061
（式中、前記Ｒ1及びＲ2、並びに
【化１８】
2018501268.tif 000062
は、請求項１で定義したものと同じ意味を有する）
【請求項９】
寄生生物（原生動物、蠕虫などを含む）による感染、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、インフルエンザ、ロタウイルス又はノロウイルスによって引き起こされるウイルス性感染症（例えば、ロタウイルス又はノロウイルスによって引き起こされるウイルス性胃腸炎）、あるいは細菌、例えばクロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）又は結核菌（Tubercle bacillus）（薬剤耐性結核菌を含む）又はヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）によって引き起こされる感染を、治療し及び／又は予防するための薬剤の製造における、あるいは、細菌によって引き起こされるバイオフィルム形成を阻害するための薬剤の製造における、請求項７に記載の医薬組成物あるいは、請求項１から６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物若しくは溶媒和物の使用。
【請求項１０】
疾患の治療及び／又は予防を必要とする哺乳動物において当該疾患を治療し及び／又は予防するための方法、あるいは、細菌によって引き起こされるバイオフィルム形成の阻害を必要とする哺乳動物において当該バイオフィルム形成を阻害するための方法であって、
請求項７に記載の医薬組成物あるいは、請求項１から６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の、治療上及び／又は予防上有効量を、それを必要とする哺乳動物に、投与することを含み、
ここで、当該疾患が、寄生生物（原生動物、蠕虫などを含む）による感染、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、インフルエンザ、ロタウイルス又はノロウイルスによって引き起こされるウイルス性感染症（例えば、ロタウイルス又はノロウイルスによって引き起こされるウイルス性胃腸炎）、あるいは細菌、例えばクロストリジウム・ディフィシル又は結核菌（薬剤耐性結核菌を含む）又はヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる感染を含む、方法。
【請求項１１】
寄生生物（原生動物、蠕虫などを含む）による感染、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、インフルエンザ、ロタウイルス又はノロウイルスによって引き起こされるウイルス性感染症（例えば、ロタウイルス又はノロウイルスによって引き起こされるウイルス性胃腸炎）、あるいは細菌、例えばクロストリジウム・ディフィシル又は結核菌（薬剤耐性結核菌を含む）又はヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる感染の治療及び／又は予防における使用のための、あるいは、細菌によって引き起こされるバイオフィルム形成の阻害における使用のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
前記寄生生物が、ジアルジア（Giardia）、アメーバ（Amoeba）、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）、サイクロスポーラ（Cyclospora）、トリコモナド（Trichomonad）、エンセファリトゾーン・インテスティナリス（Encephalitozoon intestinalis）、戦争イソスポラ（Isospora belli）、ブラストシスチス・ホミニス（Blastocystis hominis）、大腸バランチジウム（Balantidium coli）、回虫（Ascaris lumbricoides）、エンテロシトゾーン・ビエヌーシ（Enterocytozoon bieneusi）、条虫（Tapeworm）（無鉤条虫（Taenia saginata）、小形条虫（ymenolepis nana）を含む）、ディプラカントゥス・ナナス（Diplacanthus nanus）、ランブル鞭毛虫（Giardia lamblia）、リーシュマニア（Leishmania）、又は肝蛭（Fasciola hepatica）などを含む、請求項９に記載の使用、請求項１０に記載の方法、あるいは請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物若しくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、チゾキサニドホスフェート又はアルカンスルホネート化合物及びその薬学的に許容される塩、その異性体、その水和物又はその溶媒和物、並びにその化合物の医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
Romark Laboratoryによって開発されたチアゾリルベンズアミド化合物であるニタゾキサニド（ＮＴＺ）は、複数の生物活性を有する。ＮＴＺは、化学名「２−アセトキシ−Ｎ−（５−ニトロ−２−チアゾリル）ベンズアミド」、化学式Ｃ12Ｈ9Ｎ3Ｏ5Ｓ、及び２０２℃の融点を有し、そして、水に不溶、エタノールにわずかに可溶、かつ有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に可溶である、淡黄色の粉末である。
【０００３】
ニタゾキサニドは、ヒトの様々な寄生生物、例えば原生動物及び蠕虫、特に以下のものを含む：ジアルジア（Giardia）、アメーバ（Amoeba）、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）、サイクロスポーラ（Cyclospora）、トリコモナド（Trichomonad）、エンセファリトゾーン・インテスティナリス（Encephalitozoon intestinalis）、戦争イソスポラ（Isospora belli）、ブラストシスチス・ホミニス（Blastocystis hominis）、大腸バランチジウム（Balantidium coli）、回虫（Ascaris lumbricoides）、エンテロシトゾーン・ビエヌーシ（Enterocytozoon bieneusi）、条虫（Tapeworm）（無鉤条虫（Taenia saginata）、小形条虫（ymenolepis nana）を含む）、ディプラカントゥス・ナナス（Diplacanthus nanus）、ランブル鞭毛虫（Giardia lamblia）、リーシュマニア（Leishmania）、肝蛭（Fasciola hepatica）など、の駆除に有効であることが研究により示されている。ニタゾキサニドはウイルス性感染症、例えばＢ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、インフルエンザ（イヌインフルエンザを含む）、及びロタウイルス又はノロウイルスによって引き起こされるウイルス性胃腸炎、に良好な治療効果を有する。ニタゾキサニドは細菌、例えばクロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）（CD）、結核菌（Tubercle bacillus）（薬剤耐性結核菌を含む）及びヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）によって引き起こされる感染に対抗することにも有用であり、かつ、細菌によって引き起こされるバイオフィルム形成にも良好な阻害効果を有する。
【０００４】
ニタゾキサニドはプロドラッグであり、投与後にイン・ビボでその活性代謝物チゾキサニド（ＴＩＺ）へと速やかに加水分解される。ヒトでの薬物動態試験は、経口投与後に、ニタゾキサニドが胃腸管によって吸収され、経口投与量の約１／３が尿により排泄され、経口投与量の約２／３が糞便によって排泄されることを示している。血液中では、ニタゾキサニドは血漿エステラーゼによって速やかに代謝され（半減期は３７℃で約６分）、加水分解によって脱アセチル化されて、活性代謝物チゾキサニドを生成する。それゆえ、ニタゾキサニドは血漿、尿、胆汁及び糞便中に検出されない。チゾキサニドはさらにイン・ビボでグルクロン酸抱合を受けて、医薬活性を有さないチゾキサニドグルクロニドを生成し得る。チゾキサニドは血漿、尿、胆汁及び糞便中に存在し、チゾキサニドグルクロニドも血漿、尿及び胆汁中に存在する。
【０００５】
ニタゾキサニドは良好な薬学的特性、例えば複数の生物活性及び良好な安全性を有するが、主に以下の２つの側面にあるいくつかの明らかな欠点も有する。
【０００６】
（１）ニタゾキサニドは、低い生物学的利用能、短い半減期、及び低い血中濃度などの欠点を有する。Institute of pharmacology & Toxicology Academy of Military Medical Sciencesの薬物動態研究所によって、ニタゾキサニド懸濁液をラットに経口投与した場合、絶対的生物学的利用能はわずか７．２％であったということが見出された。さらに、ニタゾキサニドを健常成人に経口投与した場合、５００mgの単回投与後に、活性代謝物のチゾキサニドは３〜４時間のピーク到達時間（Ｔmax）、約３．９〜１１．３μg*h/mLのＡＵＣ値、１．９μg/mL（１．１〜２．５の範囲内）の最大濃度（Ｃmax）、及びわずか１．０３から１．６時間の短い半減期を有したことが論文で報告されている。
【０００７】
（２）ニタゾキサニドは比較的低い活性を有し、例えばニタゾキサニドは結核菌（Mycobacterium tuberculosis）に対して１２から２８μg/mL（中央値は１６μg/mL）の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を有し；ニタゾキサニド及びチゾキサニドはヘリコバクター・ピロリの１０３株に対して、０．２５〜８μg/mLの最小阻害濃度（ＭＩＣ）、１μg/mLの５０％最小阻害濃度（ＭＩＣ50）、及び４μg/mLの９０％最小阻害濃度（ＭＩＣ90）を有し；好気性又は微好気性条件下で、ニタゾキサニド及びチゾキサニドは表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）又は他のブドウ球菌（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）を含む）に対して、８〜１６μg/mLの最小阻害濃度（ＭＩＣ）を有し；ニタゾキサニドはＭＤＣＫ細胞におけるＰＲ８インフルエンザウイルスに対して、１μg/mLのＥＣ50及び７μg/mLのＥＣ90を有する。
【０００８】
以上のように、ニタゾキサニドは、低い生物学的利用能、短い半減期、及び低い血中濃度という欠点を有する。ニタゾキサニドを寄生生物、例えば腸内原生動物及び蠕虫による感染の治療に使用する場合、ニタゾキサニドは血液に入ることなく働くことができる。それゆえ、ニタゾキサニドの特性、すなわち、貧しい経口吸収、低い生物学的利用能、及び低い血中濃度は、寄生生物、例えば腸内原生動物及び蠕虫による感染の治療に対するその治療効果に影響しないであろう。しかしながら、ニタゾキサニドを薬剤耐性結核菌、ヘリコバクター・ピロリ又はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌の治療、あるいはインフルエンザウイルス、ロタウイルスなどによって引き起こされるウイルス性感染症の治療に適用する場合、血中濃度は少なくとも最小阻害濃度（ＭＩＣ）又は最小有効濃度よりも高くあるべきである。ニタゾキサニドの欠点、すなわち、貧しい経口吸収、低い生物学的利用能、及び低い血中濃度は、必ず観察され、その薬効に直接影響を及ぼす。
【０００９】
それゆえ、ニタゾキサニド剤を薬剤耐性結核菌、ヘリコバクター・ピロリ又はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌の治療、あるいはインフルエンザウイルス、ロタウイルスなどによって引き起こされるウイルス性感染症の治療に適用する場合、治療効果、例えば抗菌及び抗ウイルス効果を有するように、チゾキサニドとして計算されるニタゾキサニドの生物学的利用能を高め、血中濃度を上昇させ、そして半減期を伸ばすことが必要であろう。
【発明の概要】
【００１０】
発明の内容
本発明の発明者は驚くべきことに、親化合物としてのチゾキサニドを、チゾキサニドとして計算されるチゾキサニドホスフェート又はアルカンスルホネート誘導体に改変すると、その経口投与は効果的に生物学的利用能を改善し、血中濃度を上昇させ、そして半減期を延ばし、それによって治療効果、例えば抗菌及び抗ウイルス効果を改善することを見出した。いくつかの化合物は水溶性を有意に増強することもでき、筋肉内注射又は静脈内注射での使用のための溶液の液体製剤に調製することができる。当該製剤はチゾキサニドとして計算される生物学的利用能及び血中濃度を大幅に改善する。
【００１１】
本発明は、原生動物、蠕虫、ウイルス又は細菌に対する作用を発揮するように、イン・ビボでチゾキサニドの形態に変換され得る一方で、チゾキサニドとして計算される生物学的利用能及び血中濃度を有意に改善し、有効な血中濃度を長期間保持し、かつ血中濃度曲線をより安定にする、チゾキサニドホスフェート又はアルカンスルホネート化合物のクラスを提供する。
【００１２】
第１の態様では、本発明は、式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2018501268.tif 000003
【００１４】
（式中、
Ｘ＝Ｐ又はＳであり、
Ｘ＝Ｐである場合、
【化２】
2018501268.tif 000004
は単結合を表し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立してヒドロキシル又はＣ1~6アルコキシであり、当該Ｃ1~6アルコキシは、アリール、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1~4アルキル及びハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）からなる群から独立して選択された１〜２個の置換基によって場合により置換されていてもよく、当該アリールは、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1~4アルキル及びハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）からなる群から独立して選択された１〜２個の置換基によって場合により置換されていてもよい；あるいは
Ｘ＝Ｓである場合、
【化３】
2018501268.tif 000005
は二重結合を表し、Ｒ1はＯであり、Ｒ2はＣ1~6アルキル又はアリールであり、当該Ｃ1~6アルキル又はアリールは、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1~4アルキル、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択された１〜２個の置換基によって場合により置換されていてもよい）
の、チゾキサニドホスフェート又はアルカンスルホネート化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物若しくは溶媒和物に関する。
【００１５】
一実施形態では、
Ｘ＝Ｐである場合、
【化４】
2018501268.tif 000006
は単結合を表し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立してヒドロキシル又はＣ1~4アルコキシであり、当該Ｃ1~4アルコキシは、フェニル、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1~4アルキル、及びハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）からなる群から独立して選択された１〜２個の置換基によって場合により置換されていてもよく、当該フェニルは、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1~4アルキル、及びハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）からなる群から独立して選択された１〜２個の置換基によって場合により置換されていてもよい；あるいは
Ｘ＝Ｓである場合、
【化５】
2018501268.tif 000007
は二重結合を表し、Ｒ1はＯであり、Ｒ2はＣ1~4アルキル又はフェニルであり、当該Ｃ1~4アルキル又はフェニルは、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1~4アルキル、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノからなる群から独立して選択された１〜２個の置換基によって場合により置換されていてもよい、
本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物若しくは溶媒和物。
【００１６】
別の実施形態では、
Ｘ＝Ｐである場合、
【化６】
2018501268.tif 000008
は単結合を表し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、１−フェニルプロポキシ、１−フェニルブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメチル、アミノメトキシ、アミノエトキシ、ヒドロキシルメトキシ（hydroxylmethoxy）、ヒドロキシルエトキシ（hydroxylethoxy）、ニトロメトキシ及びニトロエトキシ、からなる群から独立して選択される；あるいは
Ｘ＝Ｓである場合、
【化７】
2018501268.tif 000009
は二重結合を表し、Ｒ1はＯであり、Ｒ2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ｐ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｏ−メチルフェニル、アミノメチル、アミノエチル、ヒドロキシルメチル（hydroxylmethyl）、ヒドロキシルメチル、ニトロメチル、ニトロエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、からなる群から選択される、
本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物若しくは溶媒和物。
【００１７】
別の実施形態では、
Ｘ＝Ｐである場合、
【化８】
2018501268.tif 000010
は単結合を表し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ及びベンジルオキシからなる群から独立して選択される；あるいは
Ｘ＝Ｓである場合、
【化９】
2018501268.tif 000011
は二重結合を表し、Ｒ1はＯであり、かつＲ2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｐ−メチルフェニル及びアミノエチル、からなる群から選択される、
本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物若しくは溶媒和物。
【００１８】
別の実施形態では、
Ｘ＝Ｐである場合、
【化１０】
2018501268.tif 000012
は単結合を表し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ、ヒドロキシル、メトキシ及びエトキシからなる群から独立して選択される；あるいは
Ｘ＝Ｓである場合、
【化１１】
2018501268.tif 000013
は二重結合を表し、Ｒ1はＯであり、かつＲ2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びアミノエチルからなる群から選択される、
本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物若しくは溶媒和物。
【００１９】
別の実施形態では、
Ｘ＝Ｐである場合、
【化１２】
2018501268.tif 000014
は単結合を表し、Ｒ1及びＲ2は、ヒドロキシル、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される同一の置換基である；あるいは
Ｘ＝Ｓである場合、
【化１３】
2018501268.tif 000015
は二重結合を表し、Ｒ1はＯであり、かつＲ2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びアミノエチルからなる群から選択される、
本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物若しくは溶媒和物。
【００２０】
別の実施形態では、
Ｘ＝Ｐであり、
【化１４】
2018501268.tif 000016
は単結合を表し、Ｒ1及びＲ2 は、ヒドロキシル、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される同一の置換基である、
本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物若しくは溶媒和物。
【００２１】
別の実施形態では、
Ｘ＝Ｓであり、
【化１５】
2018501268.tif 000017
は二重結合を表し、Ｒ1はＯであり、かつＲ2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びアミノエチルからなる群から選択される、
本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物若しくは溶媒和物。
【００２２】
別の実施形態では、
Ｘ＝Ｐである場合、前記薬学的に許容される塩が、式Ｉの化合物及び好適な塩基によって形成される付加塩、例えば一ナトリウム塩、二ナトリウム塩、カルシウム塩、一カリウム塩、二カリウム塩、又はメグルミン塩である；あるいは
Ｘ＝Ｓである場合、前記薬学的に許容される塩が、式Ｉの化合物及び好適な酸によって形成される付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩（sulphurate）、酢酸塩、又は硝酸塩である、
本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物若しくは溶媒和物。
【００２３】
好ましい実施形態では、前記好適な塩基は、有機塩基又は無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、酢酸カルシウム、又はメグルミンであり得る。例えば、式Ｉの化合物の前記薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物の、一ナトリウム塩、二ナトリウム塩、カルシウム塩、一カリウム塩、二カリウム塩、又はメグルミン塩である。例えば、Ｘ＝Ｐである場合、前記薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物の、一ナトリウム塩、二ナトリウム塩、カルシウム塩、一カリウム塩、二カリウム塩、又はメグルミン塩である。
【００２４】
別の好ましい実施形態では、前記好適な酸は、有機酸又は無機酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸、又は硝酸で有り得る。例えば、式Ｉの化合物の前記薬学的に許容される塩は、式Ｉの塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、又は硝酸塩であり、好ましくは式Ｉの化合物の塩酸塩である。例えば、Ｘ＝Ｓである場合、前記薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物の塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、又は硝酸塩である。
【００２５】
別の実施形態では、本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物若しくは溶媒和物は、以下： 
化合物１：ジベンジル２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル ホスフェート；
化合物２：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル 二水素ホスフェート；
化合物３：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル 水素ホスフェート一ナトリウム塩；
化合物４：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル ホスフェート二ナトリウム塩；
化合物５：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル ホスフェートカルシウム塩；
化合物６：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル メタンスルホネート；
化合物７：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル エタンスルホネート；
化合物８：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル １−プロパンスルホネート；
化合物９：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル １−ブタンスルホネート；
化合物１０：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル ｐ−トルエンスルホネート；
化合物１１：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル Ｎ−ＢＯＣ−タウレート；
化合物１２：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル タウレートヒドロクロリド；
化合物１３：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル タウレート
化合物１４：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル 水素ホスフェート一カリウム；
化合物１５：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル ホスフェート二カリウム；
化合物１６：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル 水素ホスフェート メグルミン塩；
化合物１７：ジメチル ２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル ホスフェート；及び
化合物１８：ジエチル ２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル ホスフェート、
からなる群から選択される。
【００２６】
第２の態様では、本発明は、本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物の調製方法を提供し、ここで、
Ｘ＝Ｐである場合、当該方法は以下のステップを含む：非プロトン性溶媒（例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル）中で、四塩化炭素及び有機塩基（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、触媒としてジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いて、チゾキサニドを式ＩＩのホスファイトと反応させて、式Ｉの化合物を得る、そして場合により、式Ｉの化合物を好適な塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、又はメグルミン）と反応させて、付加塩を形成する；あるいは
【００２７】
【化１６】
2018501268.tif 000018
【００２８】
Ｘ＝Ｓである場合、当該方法は以下のステップを含む：チゾキサニドを非プロトン性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はテトラヒドロフラン）中に、有機塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ））、あるいは酸受容体としての無機塩基（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、または重炭酸ナトリウム）とともに、溶解又は懸濁させ、式ＩＩＩのＲ2−置換スルホニルクロリドと反応させて、式Ｉの化合物を得る、そして場合により、式Ｉの化合物を好適な酸（例えば塩酸、硫酸、酢酸、又は硝酸）と反応させて、付加塩を形成する。
【００２９】
【化１７】
2018501268.tif 000019
（式中、Ｒ1、Ｒ2及び
【化１８】
2018501268.tif 000020
結合は、請求項１で定義したものと同じ意味を有する）
【００３０】
第３の態様では、本発明は、本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物若しくは溶媒和物を含有する、医薬組成物を提供する。
【００３１】
好ましくは、前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含有し；特に、前記医薬組成物は、固形製剤、注射剤、外用製剤、噴霧剤、液体製剤、又は複合製剤の形態である。
【００３２】
第４の態様では、本発明は、寄生生物（原生動物、蠕虫などを含む）による感染、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、インフルエンザ、ロタウイルス又はノロウイルスによって引き起こされるウイルス性感染症（例えば、ロタウイルス又はノロウイルスによって引き起こされるウイルス性胃腸炎）、あるいは細菌、例えばクロストリジウム・ディフィシル又は結核菌（薬剤耐性結核菌を含む）又はヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる感染を、治療し及び／又は予防するための薬剤の製造における、あるいは、細菌によって引き起こされるバイオフィルム形成を阻害するための薬剤の製造における、第３の態様に記載の医薬組成物あるいは、第１の態様に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物若しくは溶媒和物の使用、を提供する。
【００３３】
第５の態様では、本発明は、疾患の治療及び／又は予防を必要とする哺乳動物において当該疾患を治療し及び又は予防するための方法であって、第３の態様に記載の医薬組成物あるいは、第１の態様に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の、治療上及び／又は予防上有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含み、ここで、当該疾患が、寄生生物（原生動物、蠕虫などを含む）による感染、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、インフルエンザ、ロタウイルス又はノロウイルスによって引き起こされるウイルス性感染症（例えば、ロタウイルス又はノロウイルスによって引き起こされるウイルス性胃腸炎）、あるいは細菌、例えばクロストリジウム・ディフィシル又は結核菌（薬剤耐性結核菌を含む）又はヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる感染を含む、方法を提供する。
【００３４】
第６の態様では、本発明は、細菌によって引き起こされるバイオフィルム形成の阻害を必要とする哺乳動物において当該バイオフィルム形成を阻害するための方法であって、第３の態様に記載の医薬組成物あるいは、第１の態様に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の、治療上及び／又は予防上有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
【００３５】
第７の態様では、本発明は、寄生生物（原生動物、蠕虫などを含む）による感染、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、インフルエンザ、ロタウイルス又はノロウイルスによって引き起こされるウイルス性感染症（例えば、ロタウイルス又はノロウイルスによって引き起こされるウイルス性胃腸炎）、あるいは細菌、例えばクロストリジウム・ディフィシル又は結核菌（薬剤耐性結核菌を含む）又はヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる感染の治療及び／又は予防における使用のための、あるいは、細菌によって引き起こされるバイオフィルム形成の阻害における使用のための、少なくとも１つの前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。
【００３６】
本文脈において、前記寄生生物は、以下のものを含む：ジアルジア、アメーバ、クリプトスポリジウム、サイクロスポーラ、トリコモナド、エンセファリトゾーン・インテスティナリス、戦争イソスポラ、ブラストシスチス・ホミニス、大腸バランチジウム、回虫、エンテロシトゾーン・ビエヌーシ、条虫（無鉤条虫、小形条虫を含む）、ディプラカントゥス・ナナス、ランブル鞭毛虫、リーシュマニア、又は肝蛭など。
【００３７】
本文脈において、前記好適な塩基は、有機塩基、又は無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、又はメグルミンであり得る。
【００３８】
本文脈において、前記好適な酸は、有機酸、又は無機酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸、又は硝酸であり得る。
【００３９】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個、１〜４個又は１〜３個の炭素原子を有する、飽和、直鎖又は分岐鎖の一価ヒドロカルビルをいう。「Ｃ1~6アルキル」の典型例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−アミル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、１個の単環又は２個以上の縮合環、及び５〜１４個の炭素原子を有する、不飽和芳香族炭素環をいう。前記アリールは好ましくは、５〜１０個、５〜８個又は５〜６個の炭素原子を有する。「アリール」の典型例としては、フェニル、ナフチル、アントリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、−ＮＨ2をいう。
【００４２】
本明細書で使用される「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨをいう。
【００４３】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ2をいう。
【００４４】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮをいう。
【００４５】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、−ＯＲ’（式中、Ｒ’は本明細書中で定義されたアルキルである）をいう。「アルコキシル」の典型例としては、メトキシル、エトキシル、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩをいう。好ましいハロゲンはＦ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００４７】
本明細書で使用される化合物の名称が化学式と一致しない場合、化学式が優先することになる。
【００４８】
発明の有益な効果
本発明は、原生動物、蠕虫、ウイルス又は細菌に対する作用を発揮するように、イン・ビボでチゾキサニドの形態に変換され得る、式Ｉのチゾキサニドホスフェート又はアルカンスルホネート化合物を提供する。さらに、式Ｉの化合物は、チゾキサニドとして計算される生物学的利用能及び血中濃度を有意に改善し、有効な血中濃度を長期間保持し、かつ血中濃度曲線をより安定にすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】マウスにおける化合物１、２、６、７、８、及び９それぞれのニタゾキサニド（ＮＴＺ）の経口投与後の血中チゾキサニド（ＴＩＺ）の血中濃度−時間曲線。
【図２】マウスにおける化合物３、４、５、１２、１４、１７及び１８それぞれのニタゾキサニド（ＮＴＺ）の経口投与後の血中チゾキサニド（ＴＩＺ）の血中濃度−時間曲線。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
発明を実施するための特定の形態
本発明の実施形態を以下の実施例を併せて詳細に説明する。しかしながら、当業者は、以下の実施例が発明を説明する目的のためにのみ提供され、本発明の範囲を定義するものとみなされるべきではないことを理解するであろう。特定の条件が実施例に示されていない場合、発明は従来の条件又は製造業者によって提示された条件に従って実施される。製造業者が示されていない試薬又は装置は、市販されている従来製品である。
【実施例】
【００５１】
実施例１：ジベンジル２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル ホスフェート（化合物１）の調製
【００５２】
【化１９】
2018501268.tif 000021
【００５３】
アセトニトリル（１５０mL）中のチゾキサニド（３.１２g、１２mmol）の溶液に、Ｎ2の保護下、０℃で、四塩化炭素（９.６１g、６２.４mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（３.４g、２６.４mmol）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１８０mg、１.３２mmol）、及びジベンジルホスファイト（９０%）（６.０g、２０.６mmol）を順次加え、同じ温度で３時間撹拌する。反応溶液を４５０mLの氷水に注ぎ、１５０mLのジクロロメタンで３回洗浄した。有機相を合わせて、２mol/Lの塩酸、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、及び飽和食塩水溶液で順次洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸留により除去し、残渣をエーテル中で固化して、表題化合物を白色粉末として、７９.３%の収率で得た。
融点（mp）： １２２〜１２３℃、 1H−NMR（DMSO−d６, ４００MHz）, δppm, １３.６４（１H, brs）, ８.６６（１H,s）, ７.７５（１H,d,J=７.６Hz）, ７.６４（１H,td,J=８.０Hz, ２.０Hz）, ７.３８-７.４３（２H,m）, ７.２８-７.３４（１０H,m）, ５.１２（４H, m）。ESI−MS（+Q）, ５２６（MH+）, ５４８（MNa+）。
【００５４】
実施例２：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル 二水素ホスフェート（化合物２）の調製
【００５５】
【化２０】
2018501268.tif 000022
【００５６】
０℃、Ｎ2の保護下で、無水アセトニトリル（９０mL）中の化合物１（５.０g、９.５２mmoL）の懸濁液に、ブロモトリメチルシラン（３.７０mL、２８.３３mmoL）を加え、０℃で３時間反応させ、次いで無水エタノール（２.７mL、４７mmoL）を加え、次いで４時間撹拌した。得られた混合物を吸引濾過に供し、酢酸エチルで洗浄し、風乾して、生成物を黄色固体粉末として、２.６３g、８０%の収率で得た。
mp：２２４〜２２６℃、 1H−NMR（DMSO−d６, ４００MHZ）δ： ８.６９（１H,s）, ７.６７（１H, m）, ７.６２（１H,m）, ７.４２（１H,m）, ７.３２（１H,m）.ESI−MS（−Q）： ３４４ [M−H]+；２６４ [ＴＩＺ−H]+。
【００５７】
実施例３：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル 水素ホスフェート一ナトリウム塩（化合物３）の調製
【００５８】
【化２１】
2018501268.tif 000023
【００５９】
実施例２で調製した化合物２（３５４.２３mg、１mmol）をメタノール２０mL中に懸濁し、２mol/LのＮａＯＨ水溶液（０.５mL、１mmol）を加えて、室温で２０分間撹拌し、試料を完全に溶解させた。得られた溶液を乾燥するまで減圧下で濃縮し、そして真空中、５０℃で乾燥させて、表題化合物３６７mgを、１００%の収率で得た。
mp：２６０〜２６３℃、 IR（KBr）cm−１：３４４８, １６６４, １５７６, １４７８, １３５４, １３１８, １２７９, １２２９, ９２３。
【００６０】
実施例４：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル ホスフェート二ナトリウム塩（化合物４）の調製
【００６１】
【化２２】
2018501268.tif 000024
【００６２】
実施例２で調製した化合物２（３５４.２３mg、１mmol）をメタノール２０mL中に懸濁し、２mol/LのＮａＯＨ水溶液（１mL、２mmol）を加えて、室温で２０分間撹拌し、試料を完全に溶解させた。得られた溶液を乾燥するまで減圧下で濃縮し、そして真空中、５０℃で乾燥させて、表題化合物３９８mgを、１００%の収率で得た。
mp：１９２〜１９４℃、 IR（KBr）cm−１：３４２４, １６５６, １４７７, １３５６, １３０９, １２１５, １０９６, ９８２, ９０７。
【００６３】
実施例５：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル ホスフェートカルシウム塩（化合物５）の調製
【００６４】
【化２３】
2018501268.tif 000025
【００６５】
実施例２で調製した化合物２（３５４.２３mg、１mmol）をメタノール２０mL中に懸濁し、２mol/Lの酢酸カルシウム水溶液（０.５mL、１mmol）を加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで濃縮し、次いで５０℃の真空中で乾燥させて、表題化合物３１３mgを８０%の収率で得た。
mp：２３８〜２４１℃、 IR（KBr）cm−１：３５５８, ３２６８, １６６２, １６０１, １５２４, １４６８,１３６５,１３１６, １２２０, １１７０,１１０６,９９６,９１２,７３８。
【００６６】
実施例６：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル メタンスルホネート（化合物６）の調製
【００６７】
【化２４】
2018501268.tif 000026
【００６８】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中のチゾキサニド（０.５０g、１.８９mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０.３８g、３.７８mmol）を加えた。温度を０℃まで下げ、及びメタンスルホニルクロリド（０.２４g、２.０７mmol）を加えた。温度を室温まで徐々に上げ、室温で撹拌しながら反応を行った。ＴＬＣ検出が原料の消失を示したら、反応溶液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水及び飽和食塩水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物０.５１gを、８６.５８％の収率で得た。
mp：１８８〜１９０℃、 1H−NMR（DMSO−d６, ４００Hz）δ ppm：１３.６８（１H, s）, ８.７１（１H,s）, ７.８３（１H, dd, J=１.８２, ８.０２Hz）, ７.７７-７.７２（１H,m）, ７.５８-７.５４（２H,m）, ３.３７（１H,s）.ESI−MS（+Q）, m/z：３４４.１[M+H]+, ３６６.０[M+Na]+ 。
【００６９】
実施例７：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル エタンスルホネート（化合物７）の調製
【００７０】
【化２５】
2018501268.tif 000027
【００７１】
チゾキサニドと反応させるためにメタンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドを使用した以外は、実施例６の方法を実施して、表題化合物を、８５.９３％の収率で得た。
mp：１７８〜１８０℃、 1H−NMR（DMSO−d６, ４００Hz）δppm： １３.６９（s,１H）, ８.７１（s,１H）, ７.８２（dd, J=１.６８, ７.５６Hz, １H）, ７.７６-７.７１（m, １H）, ７.５７-７.５１（m, ２H）, ３.５５（q, J=８.０ Hz, ２H）, １.３２（t, J=８.０ Hz, ３H）。ESI−MS m/z： ３５８.２[M+H]+, ３８０.３[M+Na]+。
【００７２】
実施例８：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル １−プロパンスルホネート（化合物８）の調製
【００７３】
【化２６】
2018501268.tif 000028
【００７４】
チゾキサニドと反応させるためにメタンスルホニルクロリドの代わりに１−プロパンスルホニルクロリドを使用した以外は、実施例６の方法を実施して、表題化合物を８８.５７％の収率で得た。
mp：１４４〜１４６℃、 １H−NMR（DMSO−d６,４００Hz）δppm： １３.６８（s,１H）, ８.７２（s,１H）, ７.８３-７.７１（m,２H）, ７.５７-７.５１（m,２H）, ３.５２（t,J=８.０Hz,２H）, １.８２-１.７６（m,２H）, ０.９６（t,J=６.０Hz,３H）。ESI−MS（+Q）m/z： ３７２.０[M+H]+, ３９４.２[M+Na]+。
【００７５】
実施例９：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル １−ブタンスルホネート（化合物９）の調製
【００７６】
【化２７】
2018501268.tif 000029
【００７７】
チゾキサニドと反応させるためにメタンスルホニルクロリドの代わりに１−ブタンスルホニルクロリドを使用した以外は、実施例６の方法を実施して、表題化合物を９２.０３％の収率で得た。
mp：１４２〜１４４℃、 １H−NMR（CDCl３,４００Hz）δ ppm： １０.８１（s,１H）, ８.２５（s,１H）, ８.０１（dd,J=１.８２, ７.７０Hz, １H）, ７.７２-７.５５（m,１H）, ７.５３-７.５０（m,２H）, ３.４７（t,J=８.０,２H）, ２.０４-２.００（m,２H）, １.５７-１.５１（m,２H）, ０.９７（t,J=８.０,３H）。ESI−MS m/z： ３８６ [M+H]+, ４０８ [M+Na]+。
【００７８】
実施例１０：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル p−トルエンスルホネート（化合物９）の調製
【００７９】
【化２８】
2018501268.tif 000030
【００８０】
チゾキサニドと反応させるためにメタンスルホニルクロリドの代わりにp−トルエンスルホニルクロリドを使用した以外は、実施例６の方法を実施して、表題化合物を８４.８１％の収率で得た。
mp：２３６〜２３８℃、 １H−NMR（DMSO−d６, ４００Hz）δppm：１３.３７（s, １H）, ８.７１（s, １H）, ７.７１-７.６７（m, ２H）, ７.５３-７.５０（m, ３H）, ７.３３-７.２８（m, ３H）, ２.２９（s, ３H）。ESI−MS m/z：４２０ [M+H]+, ４４２ [M+Na]+。
【００８１】
実施例１１：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル N−Boc−タウレート（化合物１１）の調製
【００８２】
【化２９】
2018501268.tif 000031
【００８３】
（１）Ｎ−Ｂｏｃ−タウリルクロリド（tauryl chloride）溶液の調製：温度計及び乾燥管を備えた乾燥した三ツ口フラスコ中に、新たに調整したＮ−Ｂｏｃ−タウリンテトラブチルアンモニウム（３.７４g、８mmol）を加え、ジクロロメタン（２８mL）で溶解し、次いでDMF ０.０１６mLを加えた。得られた溶液の温度を
０℃まで下げ、トリホスゲン（０.９５g、３.２mmol）を加え、得られた混合物を室温まで徐々に温め、０.５時間反応させた。
【００８４】
（２）２０mLのDMF中のチゾキサニド（１.５９g、６mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（１.４１g、１４mmol）を加え、温度を０℃まで下げた。ステップ（１）で調製したＮ−Ｂｏｃ−タウリルクロリド（tauryl chloride）溶液を加え、得られた混合物を室温まで温めて、７時間反応させた。反応溶液を氷水に注ぎ、有機相を分離した。水相をジクロロメタンで２回洗浄した。洗浄液を有機相と合わせ、希塩酸で洗浄し、水で洗浄し、そして飽和NaCl溶液で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液は酢酸エチルと石油エーテル１：１の体積比の混合物である）を行って、標的生成物を１.６g、５６%の収率で得た。
mp：１６４〜１６６℃、 １H−NMR（DMSO−d６,４００Hz）δppm： １３.７０（s,１H）, ８.７１（s,１H）, ７.８４（m,１H）, ７.７３（m,１H）, ７.５６（m,２H）, ７.０８（t, J=５.６Hz）, ３.６４（m,２H）,３.４１（m,２H）, １.３６（s,９H）, ESI−MS m/z：４７３ [M+H]+。
【００８５】
実施例１２：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル タウレートヒドロクロリド（化合物１２）の調製
【００８６】
【化３０】
2018501268.tif 000032
【００８７】
酢酸エチル（１０mL）中の１mol/LのＨＣｌの溶液（当該酢酸エチル中ＨＣｌの溶液はＨＣｌガスを酢酸エチル中に溶解させることによって作製された溶液をいう）を０℃に冷却し、実施例１１で調製した２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニルＮ−Ｂｏｃ−タウレート（化合物１１、４７２mg、１mmol）を加えた。得られた混合物を室温まで徐々に温めて、４時間反応させた。反応溶液を吸引しながら濾過して、固体を得た。当該固体を最初にメタノールに溶解させ、次いでイソプロパノールを加えることによって再結晶して、生成物３８０mgを、９３%の収率で得た。
mp：１６８〜１７０℃、 1H−NMR（DMSO−d６, ４００Hz）δ ppm： １３.７３（s,１H）, ８.７２（s,１H）, ８.３５（brs,３H）, ７.８７（d,J=７.６Hz,１H）, ７.７５-７.７９（m,１H）, ７.５８-７.６５（m,２H）, ３.９６-４.００（m,２H）, ３.３２（m,２H）。ESI−MS m/z：３７３ [M+H]+。
【００８８】
実施例１３：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル タウレート（化合物１３）の調製
【００８９】
【化３１】
2018501268.tif 000033
【００９０】
実施例１２で調製した２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル タウレートヒドロクロリド（化合物１２）を酢酸エチルに溶解し、等モルのＮａＯＨ水溶液を加え、十分に撹拌した。得られた混合物を水で洗浄し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。濃縮後、表題化合物を得た。 
【００９１】
実施例１４：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル 水素ホスフェート 一カリウム（化合物１４）の調製
【００９２】
【化３２】
2018501268.tif 000034
【００９３】
実施例２で調製した化合物２（３５４.２３mg、１mmol）をメタノール２０mL中に懸濁し、２mol/LのKOH水溶液（０.５mL、１mmol）を加え、室温で２０分間撹拌して、試料を完全に溶解させた。得られた溶液を乾燥するまで減圧下で濃縮し、そして真空中、５０℃で乾燥させて、表題化合物３８３mgを１００%の収率で得た。
mp：２５２〜２６４℃、 IR（KBr）cm−１：３４２３, ３３３３, １６７１, １５２８, １４６５,１３５８, １３１３, ９２１。
【００９４】
実施例１５：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル ホスフェート二カリウム塩（化合物１５）の調製
【００９５】
【化３３】
2018501268.tif 000035
【００９６】
実施例２で調製した化合物２（３５４.２３mg、１mmol）をメタノール２０mL中に懸濁し、２mol/LのＫＯＨ水溶液（１mL、２mmol）を加えた。室温で２０分間撹拌し、試料を完全に溶解させた。得られた溶液を乾燥するまで減圧下で濃縮し、そして真空中、５０℃で乾燥させて、表題化合物４２２mgを１００%の収率で得た。
mp：１９２〜１９４℃、 IR（KBr）cm−１： ３４２４, １６５６, １４７７, １３５６, １３０９, １２１５, １０９６, ９８２, ９０７。
【００９７】
実施例１６：２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル 水素ホスフェートメグルミン塩（化合物１６）の調製
【００９８】
【化３４】
2018501268.tif 000036
【００９９】
実施例２で調製した化合物２（３５４.２３mg、１mmol）をメタノール２０mL中に懸濁し、メタノール１０ml中のメグルミン（１９５.２２mg、１mmol）の溶液を、室温で２０分間撹拌し、得られた混合物を濃縮し、５０℃で真空中で乾燥させて、表題化合物５５０mgを、無定形固体として、１００%の収率で得た。
【０１００】
実施例１７：ジメチル ２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル ホスフェート（化合物１７）の調製
【０１０１】
【化３５】
2018501268.tif 000037
【０１０２】
アセトニトリル（１５０mL）中のチゾキサニド（３.１２g、１２mmol）の溶液に、Ｎ2の保護下で０℃で、四塩化炭素（９.６１g、６２.４mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（３.４g、２６.４mmol）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１８０mg、１.３２mmol）、及びジメチルホスファイト（９０%）（２.５２g、２０.６mmol）を順次加え、同じ温度で３時間撹拌し、次いで反応溶液を４５０mLの氷水に注ぎ、１５０mLのジクロロメタンで３回洗浄した。有機相を合わせて、次いで２mol/Lの塩酸、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、及び飽和食塩水溶液で順次洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸留することによって除去し、残渣をエーテル中で固化して、表題化合物３.２gを、白色粉末として、７２％の収率で得た。
mp：１６５〜１６７℃、 1H NMR（４００ MHz, CDCl３）δ １１.７８ - １１.５２（m, １H）, ８.３３（s, １H）, ８.００（d, J=８.１ Hz, １H）, ７.６１（td, J=８.１, １.８ Hz, １H）, ７.４５-７.３５（m, ２H）, ３.９６（s, ３H）, ３.９３（s, ３H）。ESI−MS m/z：３７４ [M+H]+, ３９６[M+Na]+。
【０１０３】
実施例１８：ジエチル ２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル ホスフェート（化合物１８）の調製
【０１０４】
【化３６】
2018501268.tif 000038
【０１０５】
アセトニトリル（１５０mL）中のチゾキサニド（３.１２g、１２mmol）の溶液に、Ｎ2の保護下で０℃で、四塩化炭素（９.６１g、６２.４mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（３.４g、２６.４mmol）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１８０mg、１.３２mmol）、及びジエチルホスファイト（９８%）（２.９０g、２０.６mmol）を順次加え、同じ温度で３時間の撹拌に続く。反応溶液を４５０mLの氷水に注ぎ、１５０mLのジクロロメタンで３回洗浄した。有機相を合わせて、２mol/Lの塩酸、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、及び飽和食塩水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸留することによって除去し、残渣をエーテル中で固化して、表題化合物３.６gを、白色粉末として、７５％の収率で得た。
mp：１３８〜１３８℃、 1H NMR（４００ MHz, CDCl３）δ １１.８３ - １１.６８（m, １H）, ８.３７（s, １H）, ８.０３（d, J=７.６ Hz, １H）, ７.６０（t, J=７.６ Hz, １H）, ７.４６-７.３４（m, ２H）, ４.３１（dd, J=１５.０, ７.２ Hz, ４H）, １.３８（t, J=７.２ Hz, ６H）。ESI−MS m/z：４０２ [M+H]+, ４２４[M+Na]+。
【０１０６】
実施例１９：マウスにおける薬物の経口投与の薬物動態評価及び結果
試料調製：３２.５７μmolの試験化合物を、１００μLのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１０mLの０.５%カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）溶液を添加して、３.２５７μmol/mLで試料を調製した。
【０１０７】
試験化合物とは、本発明の実施例で調製した化合物及び陽性対照化合物のニタゾキサニドをいう。実験を２回のバッチ（twobatches）で行い、試験化合物の第１のバッチは化合物１、２、６、７、８、９及び陽性対照化合物ニタゾキサニドであり；試験化合物の第２のバッチは化合物３、４、５、１２、１４、１７、１８及び陽性対照化合物ニタゾキサニドであった。
【０１０８】
実験方法：Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.より購入した、ＩＣＲマウス（ＳＰＳグレード、雄、２５±２mg）を、各グループにつき３匹のマウスで、体重に応じてランダムにグループ分けした。ニタゾキサニド及び試験化合物を１０mL/kgの投与量で各マウスに個別に胃内投与した（すなわち、各マウスに３２.５７μmol/kgの対応する薬剤）。ここで、ニタゾキサニドを陽性対照として使用し、そして０.１mlの血液を投与後０.０８、０.２５、０.５、１、２、４、６、８及び１２時間で眼底の静脈から採取し、ヘパリンナトリウムを含む遠心管に入れて、２０分間遠心分離した（３０００gの相対遠心力（ＲＣＦ））。血漿を採取し、−２０℃の冷蔵庫でさらなる検出のために保存した。
【０１０９】
検出中に、５０μLの血漿を採取し、内部標準溶液（５０００ng/mLのグリピジド水溶液、１０μL）の添加、及びアセトニトリル（２００μL）を添加し、次いでよく混合した。混合物を３分間ボルテックスし、１０分間遠心分離した（８５００gの相対遠心力（ＲＣＦ））。上清（５０μL）を水（５０μL）とよく混合し、チゾキサニドの血中濃度を検出するために１０μLをＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析用に採取した。
結果を表１、表２、表３、表４、図１、及び図２に示す。
【０１１０】
【表１】
2018501268.tif 000039
【０１１１】
【表２】
2018501268.tif 000040
【０１１２】
【表３】
2018501268.tif 000041
【０１１３】
【表４】
2018501268.tif 000042
【０１１４】
マウスにおける経口投与後の薬物動態スクリーニング結果を示す（表１、表２、表３、表４、図１、及び図２参照）： 
【０１１５】
（１）ニタゾキサニド（ＮＴＺ）と同様に、化合物１、２、６、７、８、９及び化合物３、４、５、１２、１４、１７、１８は、マウスにおける経口投与後にイン・ビボで活性型のチゾキサニドへと変換され、その変換は比較的完全であった。 
【０１１６】
（２）マウスにおける経口投与後に、ニタゾキサニド置換ホスフェート化合物であるジベンジル２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル ホスフェート（化合物１）は、陽性対照薬剤ニタゾキサニドよりも短い血中のチゾキサニドのピーク到達時間（time to peak）（Ｔｍａｘ）を有し、ニタゾキサニドと同程度のＣｍａｘを有し、ニタゾキサニドよりもわずかに高い濃度−時間曲線下面積（Area Under concentration−time Curve）（ＡＵＣ）を有し、そしてニタゾキサニドよりも１.０４倍高い（チゾキサニドとして計算された）生物学的利用能（Ｆ）を有した。他の２つのニタゾキサニド置換ホスフェート化合物であるジメチル２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル ホスフェート（化合物１７）、及びジエチル２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル ホスフェート（化合物１８）については、マウスにおける経口投与後に、それら化合物は陽性対照薬剤ニタゾキサニドよりも長い血中のチゾキサニドのＴｍａｘを有し、ニタゾキサニドよりも明らかに高いＣｍａｘ及びＡＵＣを有し、そしてニタゾキサニドの１２.８倍及び２０.１倍である（チゾキサニドとして計算された）生物学的利用能（Ｆ）を有した。
【０１１７】
（３）経口投与後に、ニタゾキサニド二水素ホスフェート（２−（５−ニトロチアゾール−２−イル−カルバモイル）フェニル 二水素ホスフェート、化合物２）、並びに、一ナトリウム塩（化合物３）、二ナトリウム塩（化合物４）、カルシウム塩（化合物５）、及び一カリウム（化合物１４）を含む、その塩は、陽性薬剤ニタゾキサニドよりも短い血中のチゾキサニドのピーク到達時間（Ｔｍａｘ）を有し、ニタゾキサニドよりも高いＣｍａｘを有し、そしてニタゾキサニドと同程度の（チゾキサニドとして計算された）生物学的利用能（Ｆ）を有した。
【０１１８】
（４）マウスにおける経口投与後に、メタンスルホネート（化合物６）、エタンスルホネート（化合物７）、チゾキサニドプロパンスルホネート（化合物８）、チゾキサニドブタンスルホネート（化合物９）及びタウレートヒドロクロリド（化合物１２）を含む、チゾキサニドアルカンスルホネート化合物は、陽性薬剤ニタゾキサニドと比較して遅い血中のチゾキサニドのピーク到達時間（Ｔｍａｘ）を有し、陽性化合物ニタゾキサニドと比較して有意に増加したＣｍａｘ値を有し（化合物６を除く）、そしてニタゾキサニドよりもはるかに高いイン・ビボでのチゾキサニドの平均滞留時間（Mean Retention Time）（ＭＲＴ0-∞）及び濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を有し、そしてニタゾキサニドの１.３２倍、１.７４倍、１１.６倍、１３.０倍及び３９.６倍である（チゾキサニドとして計算された）生物学的利用能（Ｆ）を有し、かつ、いくつかの面でニタゾキサニドよりも優れていた。
【０１１９】
実施例２０：ラットにおけるニタゾキサニド及び化合物３の経口投与及び静脈内注射の薬物動態評価
Laboratory Animal Center of the Academy of Military Medical Sciencesより提供された、９匹のＳＤラット（ＳＰＦグレード、雄、２００±１０g）、を各グループにつき３匹のマウスをランダムにグループ分けした。
【０１２０】
（１）化合物３の静脈内注射グループ：５mg/kgの用量（１３.６７μmol/kgのチゾキサニドの用量に相当）；投与量：０.２mL/２００gラット（試験溶液の調製：実施例３で調製した１５.００mgの化合物３を正確に秤量し、１００μLのＤＭＳＯを添加することによって溶解し、次いで滅菌水を加えて、５mg/mLの透明な溶液を調製した）、ラットの尾への化合物３の静脈内注射後に、投与後０.０３、０.０８、０.２５、０.５、１、２、４、６、８、１２、及び２４時間で血液を採取した。血漿を分離し、さらなる検出のために−２０℃の冷蔵庫で保存した。
【０１２１】
（２）化合物３の経口投与グループ：１５mg/kgの用量（４１μmol/kgのチゾキサニドの用量に相当）；投与量：２mL/２００gラット（上記で調製した化合物３の溶液（５mg/mL）に、滅菌水を加えて、１.５mg/mLの透明な溶液を調製する）；ラットにおける化合物３の経口投与後に（１５mg/kgの用量）、投与後０.０８、０.２５、０.５、１、２、４、６、８、１２及び２４時間で血液を採取した。血漿を分離し、さらなる検出のために−２０℃の冷蔵庫で保存した。
【０１２２】
（３）ニタゾキサニドの経口投与グループ：１２.５mg/kgの用量（４１μmol/kgのチゾキサニドの用量に相当）；投与量：２mL/２００gラット（試験溶液の調製：１０.９６mgのニタゾキサニドを正確に秤量し、６００μLのＤＭＳＯを加えることによって溶解し、そして８.７６８mLの滅菌水を加えて、１.２５mg/mLの透明な溶液を調製した）；ラットにおける１２.５mg/kgでのニタゾキサニドの経口投与後に、投与前、及び投与後０.０８、０.２５、０.５、１、２、４、６、８、１２及び２４で、血液を採取した。血漿を分離し、さらなる検出のために−２０℃の冷蔵庫で保存した。
【０１２３】
血漿試料の処理：１００μLの血漿を採取し、内部標準を含む３００μLのアセトニトリル溶液（５００nmol/Lのアセトニトリル中のトルブタミドの溶液）を加え、次いでよく混合する。混合物を１分間ボルテックスし、４℃で１０分間遠心分離した（１４０００gの相対遠心力（ＲＣＦ））。上清を採取し、チゾキサニド及びプロトタイプ薬剤の血中濃度を検出するために、２０μLをＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析用に採取した。結果を表５及び表６に示す。
【０１２４】
【表５】
2018501268.tif 000043
【０１２５】
【表６】
2018501268.tif 000044
【０１２６】
ラットにおける化合物３の経口投与又は静脈内注射並びにニタゾキサニドの経口投与後の薬物動態評価結果を示す（表５、表６参照）：
【０１２７】
（１）ニタゾキサニドは懸濁液の形態での経口投与のみが可能であるが、化合物３は、溶解度>１０mg/mLで、ニタゾキサニドよりもはるかに良好な溶解度を有し、溶液に調製して、経口的に又は静脈内若しくは筋肉内注射によって投与することができる。
【０１２８】
（２）化合物３は、経口投与でも静脈内注射であってもその活性型のチゾキサニドへと速やかに変換され得る、そして、プロトタイプ薬剤の濃度はチゾキサニドよりも低い。
【０１２９】
（３）化合物３の溶液（１５mg/kg、４１μmol/kgのチゾキサニドの用量に相当）及びニタゾキサニドの懸濁液（１２.５mg/kg、４１μmol/kgのチゾキサニドの用量に相当）の経口投与後に、化合物３は、活性生成物チゾキサニドについて３.０５±１.８６μg/mLのピーク血漿濃度、及び３４３３.１±７１８.９μg/L*hの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を有した。ニタゾキサニドは、活性生成物チゾキサニドについて０.９８９±０.２３μg/mLのピーク血漿濃度、及び１９９６.９±９７４.１μg/L*hの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を有した。化合物３は、ニタゾキサニドのそれぞれ３.１倍及び１.７倍である、Ｃｍａｘ及びＡＵＣを有した。静脈内注射と比較して、化合物３はラットにおける経口投与により１２.２%の生物学的利用能を有する一方で、ニタゾキサニドは７.２%の生物学的利用能を有することが、計算により決定され得る。
【０１３０】
（４）化合物３の溶液の静脈内注射（５mg/kg）後に、Ｃｍａｘ値は血中のチゾキサニドについて２３.３２μg/mLであり、そしてチゾキサニドとして計算された濃度−時間曲線下面積[ＡＵＣ（０−∞）]は９２０４.１μg/L*hであった。一方で３倍モル用量でのニタゾキサニドの経口投与（１２.５mg/kg）後に、血中のチゾキサニドについてのＣｍａｘ値は０.９８９μg/mLであり、濃度−時間曲線下面積[ＡＵＣ（0-∞）]は１９９６.９μg/L*hであった。化合物３の静脈内注射とニタゾキサニドの経口投与との比較で、前者は２つのパラメータ、すなわち、Ｃｍａｘ及びチゾキサニドとして計算された濃度−時間曲線下面積ＡＵＣ（０−∞）に関して有意に優れていた。
【０１３１】
結論：本発明で合成されたチゾキサニドアルカンスルホネート化合物（例えば化合物６、７、８、９及び１２）並びにニタゾキサニド置換ホスフェート化合物（例えば化合物１７、１８）の経口投与後に、血中のチゾキサニドのＣｍａｘは有意に増加し、そしてチゾキサニドとして計算された生物学的利用能（Ｆ）はニタゾキサニドよりもはるかに高かった。本発明で合成されたチゾキサニド二水素ホスフェート化合物（例えば化合物２）及びその塩（例えば化合物３、４、５、１４）は、生物学的利用能（Ｆ）に関してはニタゾキサニドと同様であったが、溶解度に関してはニタゾキサニドよりもはるかに良好であり、それゆえ、経口的に投与するだけでなく静脈内に注射することもできる。静脈内投与されたチゾキサニド二水素ホスフェート一ナトリウム塩（化合物３）は、血中濃度及び生物学的利用能などのパラメータに関して、経口投与されたニタゾキサニドよりもはるかに良好であったことが、試験によって判明した。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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