(57)【要約】一連の生体模倣化合物の組成物またはアセンブリは、核酸塩基対を模倣するかまたは核酸塩基対と構造的に似ている化学構造を含む。ナノチューブと薬剤の複合体は、治療および診断目的のために個体の細胞または身体組織中へ薬剤を送達するために有用である。例示的な化合物は、式(I)、(III)、(V)もしくは(VII)、または式(II)、(IV)、(VI)もしくは(VIII)のものを含む。2018501200.tif 000191
2018501200.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
2018501200.tif 000163
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む組成物であって、
式中、
nが、0、1、2、3、4、5または6の整数であり；
R1、R5、およびR15が、α-アミノ酸、β-アミノ酸、α ポリペプチド、β-ポリペプチド、
2018501200.tif 000164
より選択され；
R11が、β-アミノ酸、β-ポリペプチド、
2018501200.tif 000165
より選択され；
j、k、mおよびpが、独立して、0〜20の整数であり；
Rxが、脂肪族またはHであり；
Ryが、Hまたは
2018501200.tif 000166
であり；
q、sおよびtが、独立して、0〜20の整数であり；
R2、R6およびR7が、独立して、H、CH3、またはNHRzより選択され；かつ
Rz、R12およびR16が、独立して、Hまたは脂肪族より選択される、組成物。
【請求項２】
式(I)の化合物：
2018501200.tif 000167
を含み、好ましくは式(I)の化合物が、化合物A：
2018501200.tif 000168
である、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
nが、1、2、3、4、5または6の整数であり；
j、k、mおよびpが、独立して、1〜20の整数であり；かつ
q、sおよびtが、独立して、1〜20の整数である、請求項1または2記載の組成物。
【請求項４】
R1、R5、R11およびR15が、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα ポリペプチド、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-ポリペプチド、
2018501200.tif 000169
より選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５】
化合物が式(I)に従う構造を有し、かつ、nが1、2、3、または4である、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
R2がNHRzである、請求項5記載の組成物。
【請求項７】
RzがHまたはアルキルである、請求項6記載の組成物。
【請求項８】
R1が、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸またはβ-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である、請求項2および5〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
式(I)中のR1が、以下：
2018501200.tif 000170
である、請求項8記載の組成物。
【請求項１０】
式(III)の化合物：
2018501200.tif 000171
を含む、請求項1、3、または4記載の組成物。
【請求項１１】
nが1、2、3、または4である、請求項10記載の組成物。
【請求項１２】
R5が、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸またはβ-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である、請求項10または11記載の組成物。
【請求項１３】
R5が、以下：
2018501200.tif 000172
である、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
式(V)の化合物：
2018501200.tif 000173
を含む、請求項1、3、または4記載の組成物。
【請求項１５】
nが1、2、3、または4である、請求項14記載の組成物。
【請求項１６】
R11が、β-アミノ基と(CH2)nとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である、請求項14または15記載の組成物。
【請求項１７】
R11が、以下：
2018501200.tif 000174
である、請求項16記載の組成物。
【請求項１８】
式(VII)の化合物：
2018501200.tif 000175
を含む、請求項1、3、または4記載の組成物。
【請求項１９】
nが1、2、3、または4である、請求項18記載の組成物。
【請求項２０】
R15が、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸またはβ-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である、請求項18または19記載の組成物。
【請求項２１】
R15が、以下：
2018501200.tif 000176
である、請求項20記載の組成物。
【請求項２２】
式(II)、(IV)、(VI)、または(VIII)に従う構造を有する化合物：
2018501200.tif 000177
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む組成物であって、
式中、
nが、1、2、3、4、5または6であり；
R3、R8、およびR17が、独立して、α-アミノ酸、β-アミノ酸、α-ポリペプチド、β-ポリペプチド、
2018501200.tif 000178
より選択され；
R13が、独立して、α-アミノ酸、β-アミノ酸、α-ポリペプチド、β-ポリペプチド、
2018501200.tif 000179
より選択され；
j、k、mおよびpが、独立して、1〜20の整数であり；
Rxが、脂肪族またはHであり；
Ryが、Hまたは
2018501200.tif 000180
であり；
q、sおよびtが、独立して、1〜20の整数であり；
R4、R9およびR10が、独立して、H、CH3、またはNHRzより選択され；かつ
Rz、R14、およびR18が、独立して、Hまたは脂肪族より選択される、組成物。
【請求項２３】
式(II)に従う構造を有する化合物：
2018501200.tif 000181
を含む、請求項22記載の組成物。
【請求項２４】
各nが、独立して、1、2、3、または4である、請求項23記載の組成物。
【請求項２５】
R3が、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸またはβ-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である、請求項23または24記載の組成物。
【請求項２６】
R3が、以下：
2018501200.tif 000182
である、請求項25記載の組成物。
【請求項２７】
式(IV)に従う構造を有する化合物：
2018501200.tif 000183
を含む、請求項22記載の組成物。
【請求項２８】
各nが、独立して、1、2、3、または4である、請求項27記載の組成物。
【請求項２９】
R8が、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸またはβ-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である、請求項27または28記載の組成物。
【請求項３０】
R8が、以下：
2018501200.tif 000184
である、請求項29記載の組成物。
【請求項３１】
式(VI)に従う構造を有する化合物：
2018501200.tif 000185
を含む、請求項22記載の組成物。
【請求項３２】
各nが、独立して、1、2、3、または4である、請求項31記載の組成物。
【請求項３３】
R13が、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である、請求項31または32記載の組成物。
【請求項３４】
R13が、以下：
2018501200.tif 000186
である、請求項33記載の組成物。
【請求項３５】
式(VIII)に従う構造を有する化合物：
2018501200.tif 000187
を含む、請求項22記載の組成物。
【請求項３６】
各nが、独立して、1、2、3、または4である、請求項35記載の組成物。
【請求項３７】
R17が、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸またはβ-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である、請求項35または36記載の組成物。
【請求項３８】
R17が、以下：
2018501200.tif 000188
である、請求項37記載の組成物。
【請求項３９】
以下：
2018501200.tif 000189
からなる群より選択される化合物を含む、請求項1記載の組成物。
【請求項４０】
請求項1〜39のいずれか一項記載の組成物を含む、ナノ構造体。
【請求項４１】
請求項1〜39のいずれか一項記載の組成物から形成された、ナノ構造体。
【請求項４２】
ナノロッド、ナノチューブ、ナノワイヤ、ナノウィスカー、ナノリボンである、請求項40または41記載のナノ構造体。
【請求項４３】
ナノチューブである、請求項40または41記載のナノ構造体。
【請求項４４】
ナノピースである、請求項40または41記載のナノ構造体。
【請求項４５】
請求項40〜44のいずれか一項記載のナノ構造体を含む、組成物。
【請求項４６】
ナノ構造体がナノチューブである、請求項45記載の組成物。
【請求項４７】
ナノ構造体がナノピースである、請求項45記載の組成物。
【請求項４８】
式(I)、(III)、(V)または(VII)の化合物が、自己組織化してナノチューブを形成する、請求項1記載の組成物。
【請求項４９】
式(I)、(III)、または(VII)の化合物が、自己組織化してナノチューブを形成する、請求項48記載の組成物。
【請求項５０】
式(II)、(IV)、(VI)または(VIII)の化合物が、自己組織化してナノチューブを形成する、請求項22記載の組成物。
【請求項５１】
式(I)、(III)、(V)または(VII)の化合物の自己組織化で形成されたナノチューブを含む、組成物。
【請求項５２】
式(I)、(III)、または(VII)の化合物の自己組織化で形成されたナノチューブを含む、請求項51記載の組成物。
【請求項５３】
式(I)の化合物の自己組織化で形成されたナノチューブを含む、請求項52記載の組成物。
【請求項５４】
式(II)、(IV)、(VI)または(VIII)の化合物の自己組織化で形成されたナノチューブを含む、組成物。
【請求項５５】
ナノチューブが、1つまたは複数の診断剤を含む、請求項48〜54のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５６】
診断剤が、プローブまたは分子ビーコンを含む、請求項55記載の組成物。
【請求項５７】
ナノチューブが、1つまたは複数の治療剤を含む、請求項48〜54のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５８】
治療剤が、核酸、ペプチドまたは小分子を含む、請求項57記載の組成物。
【請求項５９】
以下の段階を含む、ナノチューブ-薬物複合体を製造する方法：
a．自己組織化したナノチューブと、治療剤または診断剤などの1つまたは複数の薬剤とを媒体中において組み合わせる段階であって、1つまたは複数の薬剤がナノチューブ中へ組み込まれ、ナノチューブと1つまたは複数の薬剤との複合体を形成する、段階；または
b．式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物と、治療剤または診断剤などの1つまたは複数の薬剤とを媒体中において組み合わせる段階であって、該化合物が自己組織化して、1つまたは複数の薬剤を組み込むナノチューブとなり、ナノチューブと1つまたは複数の薬剤との複合体を形成する、段階。
【請求項６０】
ナノチューブ-薬物複合体が、請求項55〜58のいずれか一項記載の組成物である、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
ナノキャリアおよびカーゴ分子を含む、身体組織への選択的薬物送達のためのシステムであって、該ナノキャリアが、式(I)、(III)、(V)または(VII)の化合物を含む、システム。
【請求項６２】
化合物が、以下：
2018501200.tif 000190
からなる群より選択される、請求項61記載のシステム。
【請求項６３】
カーゴ分子が、治療剤または診断剤を含む、請求項61記載のシステム。
【請求項６４】
治療剤が、核酸、ペプチドまたは小分子を含む、請求項63記載のシステム。
【請求項６５】
診断剤が、分子プローブまたは分子ビーコンを含む、請求項63記載のシステム。
【請求項６６】
ナノキャリアおよびカーゴ分子を含む組成物であって、該ナノキャリアが、式(I)、(III)、(V)または(VII)の化合物を含む、組成物。
【請求項６７】
カーゴ分子が、治療剤または診断剤を含む、請求項66記載の組成物。
【請求項６８】
治療剤が、核酸、ペプチドまたは小分子を含む、請求項67記載の組成物。
【請求項６９】
診断剤が、分子プローブまたは分子ビーコンを含む、請求項67記載の組成物。
【請求項７０】
ナノ構造化マトリックスを含む組成物を含むインプラントであって、該ナノ構造化マトリックスが請求項1記載の化合物を含む、インプラント。
【請求項７１】
マトリリンをさらに含む、請求項70記載のインプラント。
【請求項７２】
マトリリンが、マトリリン-3を含む、請求項71記載のインプラント。
【請求項７３】
整形外科用インプラントをさらに含む、請求項70記載のインプラント。
【請求項７４】
生物活性剤をさらに含む、請求項70記載のインプラント。
【請求項７５】
生物活性剤が、骨形態形成タンパク質(BMP)、血管内皮増殖因子(VEGF)、結合組織増殖因子(CTGF)、オステオプロテゲリン、増殖分化因子(GDF)、軟骨由来形態形成タンパク質(CDMP)、LIMミネラル化タンパク質(LMP)、トランスホーミング増殖因子β(TGFβ)、抗生物質、免疫抑制剤、およびそれらの組み合わせを含む、請求項74記載のインプラント。
【請求項７６】
免疫抑制剤をさらに含む、請求項70記載のインプラント。
【請求項７７】
免疫抑制剤が、ステロイド、シクロスポリン、シクロスポリンアナログ、シクロホスファミド、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、アザチオプリン、FK-506、15-デオキシスペルグアリン、および応答性T細胞の機能を抑制することによって作用する他の免疫抑制剤を含み、他の免疫抑制剤が、プレドニゾロン、メトトレキサート、サリドマイド、メトキサレン、ラパマイシン、レフルノミド、ミゾリビン(Bredinin（商標）)、ブレキナル、デオキシスペルグアリン、およびアザスピラン(SKF 105685)、Orthoclone OKT（商標）3(ムロモナブ-CD3)、Sandimmune（商標）、Neora（商標）、Sangdya（商標）(シクロスポリン)、Prograf（商標）(FK506、タクロリムス)、Cellcept（商標）(その活性代謝産物がミコフェノール酸である、ミコフェノール酸モフェチル)、Imuran（商標）(アザチオプリン)、グルココルチコステロイド、副腎皮質ステロイド、例えば、Deltasone（商標）(プレドニゾン)およびHydeltrasol（商標）(プレドニゾロン)、Folex（商標）およびMexate（商標）(メトトレキサート)、Oxsoralen-Ultra（商標）(メトキサレン)およびRapamuen（商標）(シロリムス)を含むがこれらに限定されない、請求項76記載の方法。
【請求項７８】
以下の段階を含む、インプラントを製造するための方法：
a．請求項1記載の化合物を含む溶液を調製する段階；
b．該インプラントに適したマトリックスを該溶液中において形成する段階であって、該マトリックスが、該化合物を含むナノ構造化マトリックスを含む、段階。
【請求項７９】
以下の段階を含む、組織を治癒させるための方法：
a．請求項78記載の方法に従ってインプラントを調製する段階；および
b．組織中へ該インプラントを投与し、それによって該組織を治癒させる段階。
【請求項８０】
組織が、成長板の骨折部または欠損部を含む、請求項79記載の方法。
【請求項８１】
インプラントを骨折部または欠損部に配置する、請求項80記載の方法。
【請求項８２】
請求項1記載の化合物の溶液を含む組成物を含む、デバイスをコーティングするためのシステム。
【請求項８３】
デバイスをコーティングするための方法であって、請求項1記載の化合物の溶液を含む組成物を該デバイスへ適用する段階を含み、該溶液が、該化合物を含むナノチューブを含む、方法。
【請求項８４】
ナノ材料を含む、組織工学のための組成物であって、該ナノ材料が請求項1記載の化合物を含む、組成物。
【請求項８５】
組織が、骨、軟骨または皮膚である、請求項84記載の組成物。
【請求項８６】
生分解性ポリマーをさらに含む、請求項84記載の組成物。
【請求項８７】
生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサン、ポリ(L-乳酸)、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(ヒドロキシブチレート-co-バレレート)、コポリマー、およびターポリマーからなる群より選択される、請求項86記載の組成物。
【請求項８８】
生物活性剤および／または不活性剤をさらに含む、請求項84記載の組成物。
【請求項８９】
生物活性剤が、骨形態形成タンパク質(BMP)、血管内皮増殖因子(VEGF)、結合組織増殖因子(CTGF)、オステオプロテゲリン、増殖分化因子(GDF)、軟骨由来形態形成タンパク質(CDMP)、LIMミネラル化タンパク質(LMP)、トランスホーミング増殖因子β(TGFβ)、抗生物質、免疫抑制剤、およびそれらの組み合わせである、請求項88記載の組成物。
【請求項９０】
不活性剤が、担体、賦形剤、殺菌溶液、および／または標識溶液である、請求項88記載の組成物。
【請求項９１】
金属またはセラミックをさらに含む、請求項84記載の組成物。
【請求項９２】
マトリリンをさらに含む、請求項84記載の組成物。
【請求項９３】
マトリリンが、マトリリン-3を含む、請求項92記載の組成物。
【請求項９４】
請求項84記載の組織工学のための組成物を組織へ投与する段階を含む、組織工学のための方法であって、ナノ材料が組み立てられかつ固化され、それによって、組織工学のための組織増殖を促進する、方法。
【請求項９５】
以下の段階を含む、組織修復用のデバイスを製造するための方法：
a．請求項1記載の化合物およびペプチドを含む組成物を調製する段階；および
b．構造要素および該組成物を含むデバイスを形成する段階。
【請求項９６】
前記ペプチドが前記化合物へ共有結合される、請求項95記載の方法。
【請求項９７】
構造要素が多糖類ポリマー材料を含む、請求項95記載の方法。
【請求項９８】
多糖類ポリマー材料が、アガロースまたはヒドロゲルを含む、請求項97記載の方法。
【請求項９９】
アガロースが、5%(w/w)アガロースを含む溶液を含む、請求項98記載の方法。
【請求項１００】
デバイスが、欠損組織中に収まる特定の形状を含む、または欠損組織の形状を形成するように可鍛性である、請求項95記載の方法。
【請求項１０１】
欠損組織中へ請求項95記載のデバイスを投与する段階を含む、組織を修復するための方法。
【請求項１０２】
組織が、軟骨、骨または皮膚を含む、請求項101記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2014年11月17日に出願された米国仮出願第62/080,685号の優先権および恩典を主張し、その内容は参照によりそれらの全体が組み入れられる。
【０００２】
政府権利の声明
本発明は、国立衛生研究所によって与えられたP20GM104937の下に政府支援により成された。政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
発明の分野
本発明は、細胞または身体組織へ薬剤を送達するナノ粒子に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
ナノ粒子、例えば、100ナノメートル(nm)未満の少なくとも1つの次元を有する微細な粒子が、細胞および組織へ分子を輸送するために使用されてきた。リポソーム、ポリマー、デンドリマー、珪素または炭素材料、および磁気ナノ粒子を含む、様々なナノ構造体が、薬物送達システムにおける担体として使用されてきた。しかしながら、そのような構造の臨床使用は、望ましくないまたは有毒な副作用によってしばしば妨げられてきた。
【発明の概要】
【０００５】
概要
本発明は、生理学的構造体を模倣する組成物を用いて、既存のナノ粒子送達システムの欠点の多くに対する解決法を提供する。一連の生体模倣化合物の組成物またはアセンブリは、核酸塩基対を模倣するかまたは核酸塩基対と構造的に似ている化学構造を含む。2つの部分がこれらの化合物の化学構造を構成する：1．生体模倣アデニン-チミン(A^T)およびグアニン-シトシン(G^C)融合塩基および／またはその類似体；2．アミノ酸、ポリアミノ酸、アミンまたはポリアミン。ナノ材料を作製する目的で化合物が使用され、組織化して、ナノチューブおよび／またはナノロッドおよび／またはナノピースおよび／またはナノシートを含むナノ構造体となる。それらの構造のために、これらのナノ材料は、有害な副作用をほとんどまたは全く伴わずに生体接着および薬物送達を含む様々な臨床適用について有用である。例えば、ナノシートは、少なくとも平方ミリメートル(mm)、平方センチメートル(cm)、または平方メートル(m)を包含する領域をカバーし得る。いくつかの適用において、ナノシートは、例えば、2〜10、50、100、500、1000枚のシートが、任意で積み重ねられる。
【０００６】
態様において、ナノ材料組成物および方法は、ナノチューブもしくはナノチューブのコンポーネント、またはプロセッシングされたナノピースを使用して、細胞または組織または組織マトリックス中へ治療剤または診断剤を導入するために有用である。これらのナノチューブまたはナノピースは式(I)〜(VIII)の化合物から作製され、これらは、空間中に様々に配向されている様々なヘテロ原子および置換基の二環式コア構造を含有する。これらの生体模倣構造体は自己組織化して、選ばれた式およびそれらの対応する置換基（例えばR基）に依存する様々なサイズおよび電荷のナノチューブ（例えばロゼットナノチューブ(RNT)）を形成することができる。式(II)、(IV)、(VI)または(VIII)に示されるような二量体構造を形成するための式(I)、(III)、(V)および／または(VII)の化合物のカップリングもまた、自己組織化してナノチューブおよびナノピースをもたらすことができる。これらのナノチューブおよびナノピースは、これらの材料の構造的多様性を拡大し、その意図される使用について所望の特性を有する生体材料を作製するためのより多くの機会を提供する。
【０００７】
式(I)〜(VIII)の化合物は、ナノチューブへ組織化するモジュールを形成することができる。例えば、構造は、式(I)、(III)、(V)もしくは(VII)またはそれらの二量体を含む。
【０００８】
本開示の一態様において、化合物は、以下の式：
2018501200.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドより選ばれ、式中、
nは、1、2、3、4、5または6の整数であり；
R1、R5、およびR15は、α-アミノ酸、β-アミノ酸、α-ポリペプチド、β-ポリペプチド、
2018501200.tif 000004
より選択され；
R11は、β-アミノ酸、β-ポリペプチド、
2018501200.tif 000005
より選択され；
j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数であり；
Rxは、脂肪族またはHであり；
Ryは、Hまたは
2018501200.tif 000006
であり；
q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数であり；
R2、R6およびR7は、独立して、H、CH3、またはNHRzより選択され；かつ
Rz、R12およびR16は、独立して、Hまたは脂肪族より選択される。
【０００９】
いくつかの態様において、式(I)中のR1は以下：
2018501200.tif 000007
2018501200.tif 000008
である。
【００１０】
別の態様において、式(III)中のR5は以下：
2018501200.tif 000009
2018501200.tif 000010
である。
【００１１】
さらなる態様において、式(V)中のR11は以下：
2018501200.tif 000011
である。
【００１２】
最後に、いくつかの態様において、式(VII)中のR15は以下：
2018501200.tif 000012
2018501200.tif 000013
である。
【００１３】
式(I)、(III)、(V)または(VII)に示される化合物の二量体の例を以下に記載する。例えば、以下：
2018501200.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミド、式中、
nは、1、2、3、4、5または6であり；
R3、R8、およびR17は、α-アミノ酸、β-アミノ酸、α-ポリペプチド、β-ポリペプチド、
2018501200.tif 000015
より選択され；
R13は、β-アミノ酸、β-ポリペプチド、
2018501200.tif 000016
より選択され；
j、k、mおよびpは、独立して、1〜20の整数であり；
Rxは、脂肪族またはHであり；
Ryは、Hまたは
2018501200.tif 000017
であり；
q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数であり；
R4、R9およびR10は、独立して、H、CH3、またはNHRzより選択され；かつ
Rz、R14、R18は、独立して、Hまたは脂肪族より選択される。
【００１４】
いくつかの態様において、式(II)中のR3は以下：
2018501200.tif 000018
2018501200.tif 000019
2018501200.tif 000020
である。
【００１５】
別の態様において、式(IV)中のR8は以下：
2018501200.tif 000021
2018501200.tif 000022
である。
【００１６】
さらなる態様において、式(VI)中のR13は以下：
2018501200.tif 000023
である。
【００１７】
最後に、いくつかの態様において、式(VIII)中のR17は以下：
2018501200.tif 000024
2018501200.tif 000025
である。
【００１８】
態様において、化合物は以下：
2018501200.tif 000026
である。
【００１９】
別の局面において、本発明は、本明細書に記載される組成物(例えば、本明細書に記載されるような式(I)、(III)、(V)もしくは(VII)の化合物；式(II)、(IV)、(VI)もしくは(VIII)の化合物；および／または化合物A、化合物B、化合物Cもしくは化合物Dを含む組成物)のいずれかを含むナノ構造体を特徴とする。態様において、ナノ構造体はナノチューブを含む。態様において、ナノ構造体はナノシートを含む。態様において、ナノ構造体はナノロッドを含む。態様において、ナノ構造体はナノピースを含む。態様において、ナノ構造体はナノ構造化粒子を含む。態様において、ナノ構造体はナノ構造化マトリックスを含む。態様において、ナノ構造体はナノワイヤである。態様において、ナノ構造体はナノウィスカーである。態様において、ナノ構造体はナノリボンである。
【００２０】
別の局面において、本発明は、本明細書に記載される組成物(例えば、本明細書に記載されるような式(I)、(III)、(V)もしくは(VII)の化合物；式(II)、(IV)、(VI)もしくは(VIII)の化合物；および／または化合物A、化合物B、化合物Cもしくは化合物Dを含む組成物)のいずれかから形成されたナノ構造体を特徴とする。態様において、ナノ構造体はナノチューブを含む。態様において、ナノ構造体はナノシートを含む。態様において、ナノ構造体はナノロッドを含む。態様において、ナノ構造体はナノピースを含む。態様において、ナノ構造体はナノ構造化粒子を含む。態様において、ナノ構造体はナノ構造化マトリックスである。態様において、ナノ構造体はナノワイヤである。態様において、ナノ構造体はナノウィスカーである。態様において、ナノ構造体はナノリボンである。
【００２１】
別の局面において、本発明は、本明細書に記載されるようなナノ構造体を含む組成物を特徴とする。態様において、ナノ構造体はナノチューブを含む。態様において、ナノ構造体はナノシートを含む。態様において、ナノ構造体はナノロッドを含む。態様において、ナノ構造体はナノピースを含む。態様において、ナノ構造体はナノ構造化粒子を含む。態様において、ナノ構造体はナノ構造化マトリックスを含む。態様において、ナノ構造体はナノワイヤである。態様において、ナノ構造体はナノウィスカーである。態様において、ナノ構造体はナノリボンである。
【００２２】
別の局面において、本明細書に記載される化合物（例えば、本明細書に記載されるような式(I)、(III)、(V)もしくは(VII)の化合物；式(II)、(IV)、(VI)もしくは(VIII)の化合物；および／または化合物A、化合物B、化合物Cもしくは化合物D）は、自己組織化してナノ構造体を形成する。態様において、ナノ構造体はナノチューブを含む。態様において、ナノ構造体はナノシートを含む。態様において、ナノ構造体はナノロッドを含む。態様において、ナノ構造体はナノピースを含む。態様において、ナノ構造体はナノ構造化粒子を含む。態様において、ナノ構造体はナノ構造化マトリックスを含む。態様において、ナノ構造体はナノワイヤである。態様において、ナノ構造体はナノウィスカーである。態様において、ナノ構造体はナノリボンである。
【００２３】
別の局面において、本発明は、本明細書に記載される組成物(例えば、本明細書に記載されるような式(I)、(III)、(V)もしくは(VII)の化合物；式(II)、(IV)、(VI)もしくは(VIII)の化合物；および／または化合物A、化合物B、化合物Cもしくは化合物Dを含む組成物)のいずれかから形成されたナノチューブを特徴とする。
【００２４】
別の局面において、本発明は、本明細書に記載される組成物(例えば、本明細書に記載されるような式(I)、(III)、(V)もしくは(VII)の化合物；式(II)、(IV)、(VI)もしくは(VIII)の化合物；および／または化合物A、化合物B、化合物Cもしくは化合物Dを含む組成物)のいずれかから形成されたナノ構造体(例えば、ナノチューブ)を含む組成物を特徴とする。
【００２５】
態様において、本明細書に記載されるような組成物は、1つまたは複数の診断剤(例えば、分子プローブまたは分子ビーコン)をさらに含む。
【００２６】
態様において、本明細書に記載されるような組成物は、1つまたは複数の治療剤(例えば、核酸、ペプチドまたは小分子を含む治療剤)をさらに含む。
【００２７】
態様において、本明細書に記載されるようなナノ構造体は、1つまたは複数の診断剤(例えば、分子プローブまたは分子ビーコン)をさらに含む。
【００２８】
態様において、本明細書に記載されるようなナノ構造体は、1つまたは複数の治療剤(例えば、核酸、ペプチドまたは小分子を含む治療剤)をさらに含む。
【００２９】
本開示のいくつかの態様において、式(I)、(III)、(V)または(VII)の化合物は、自己組織化してナノ構造体を形成する。本開示の別の態様において、式(II)、(IV)、(VI)または(VIII)は、自己組織化してナノ構造体を形成する。態様において、ナノ構造体はナノチューブを含む。態様において、ナノ構造体はナノシートを含む。態様において、ナノ構造体はナノロッドを含む。態様において、ナノ構造体はナノピースを含む。態様において、ナノ構造体はナノ構造化粒子を含む。態様において、ナノ構造体はナノ構造化マトリックスを含む。態様において、ナノ構造体はナノワイヤである。態様において、ナノ構造体はナノウィスカーである。態様において、ナノ構造体はナノリボンである。
【００３０】
本開示の態様は、1つまたは複数の薬剤（例えば、治療剤または診断剤）とナノチューブまたはナノチューブのコンポーネントとのコンポジットまたは複合体または組み合わせの形成を含み、ここで、1つまたは複数の薬剤が、ナノチューブまたはナノチューブのコンポーネントへ付着されるかまたは他の方法で結合される。これらの薬剤は、治療剤または診断剤、例えば、ペプチド、タンパク質、小分子、核酸および分子ビーコンであり得る。本開示の態様はさらに、水性媒体中においてナノチューブまたはナノチューブのコンポーネントと1つまたは複数の薬剤とを組み合わせて複合体または組み合わせを形成させる条件下で、本明細書に記載されるようなナノチューブまたは本明細書に記載されるようなナノチューブを形成するモジュールと1つまたは複数の薬剤とを水性媒体中において一緒に混合するプロセスによって作製されたプロダクトに関し、ここで、1つまたは複数の薬剤は、空間配置、イオン力、または他の力によってナノチューブまたはナノチューブのコンポーネントへ付着されるかまたは他の方法で結合される。一局面によれば、1つまたは複数の薬剤は、分子間力によって結合される。
【００３１】
本明細書においてさらに提供されるのは、身体組織または細胞への選択的薬物送達のためのシステムである。システムはナノキャリアおよびカーゴ分子を含み、ここで、ナノキャリアは式(I)、(III)、(V)または(VII)の化合物を含む。
【００３２】
本明細書においてさらに提供されるのは、ナノキャリアおよびカーゴ分子を含む組成物であり、ここで、ナノキャリアは式(I)、(III)、(V)または(VII)の化合物を含む。
【００３３】
例えば、記載されるシステムまたは組成物の化合物は、以下：
2018501200.tif 000027
からなる群より選択される。
【００３４】
例えば、記載されるシステムまたは組成物のカーゴ分子は、治療剤または診断剤を含み得る。例示的な治療剤としては、核酸、ペプチドまたは小分子が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な診断剤としては、分子プローブ、分子ビーコン、蛍光色素、蛍光標識されたタンパク質もしくはペプチド、またはMRIイメージングプローブが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書に記載されるナノ材料(化合物)はまた、インプラント、例えば、既存の骨もしくは軟骨組織または他のタイプの組織中へ挿入されるかまたはこれに取って代わる整形外科用デバイス、インプラント／デバイスのコーティング、組織工学、および／または組織治癒、再生もしくは修復用のデバイスのために使用され得る。
【００３６】
例えば、本明細書に記載されるナノ材料(化合物)は、インプラントのために使用される。典型的に、インプラントは、ナノ構造化マトリックスを含む組成物を含み、ここで、ナノ構造化マトリックスは、本明細書に記載される化合物によって形成される。
【００３７】
いくつかの態様において、インプラントはまたマトリリンを含む。例えば、マトリリンは、マトリリン-3またはその機能的ドメインもしくはフラグメントを含む。
【００３８】
いくつかの態様において、インプラントはまた整形外科用インプラントを含む。例えば、整形外科用インプラントは、骨または軟骨などの構造的な身体組織と接触するために使用される。
【００３９】
いくつかの態様において、インプラントは、例えば、移植された材料の免疫拒絶を減らすまたは最小限にするために、生物活性剤または免疫抑制剤をさらに含む。
【００４０】
生物活性剤はまた当技術分野において公知である。例えば、骨形態形成タンパク質(BMP)、血管内皮増殖因子(VEGF)、結合組織増殖因子(CTGF)、オステオプロテゲリン、増殖分化因子(GDF)、軟骨由来形態形成タンパク質(CDMP)、LIMミネラル化タンパク質(LMP)、トランスホーミング増殖因子β(TGFβ)、抗生物質、免疫抑制剤、およびそれらの組み合わせ。
【００４１】
生体適合性複合材料中に含まれ得る好適な免疫抑制剤としては、ステロイド、シクロスポリン、シクロスポリンアナログ、シクロホスファミド、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、アザチオプリン、FK-506、15-デオキシスペルグアリン、および応答性T細胞の機能を抑制することによって作用する他の免疫抑制剤が挙げられるがこれらに限定されない。他の免疫抑制剤としては、プレドニゾロン、メトトレキサート、サリドマイド、メトキサレン、ラパマイシン、レフルノミド、ミゾリビン(Bredinin（商標）)、ブレキナル、デオキシスペルグアリン、およびアザスピラン(SKF 105685)、Orthoclone OKT（商標）3(ムロモナブ-CD3)、Sandimmune（商標）、Neora（商標）、Sangdya（商標）(シクロスポリン)、Prograf（商標）(FK506、タクロリムス)、Cellcept（商標）(その活性代謝産物がミコフェノール酸である、ミコフェノール酸モフェチル)、Imuran（商標）(アザチオプリン)、グルココルチコステロイド、副腎皮質ステロイド、例えば、Deltasone（商標）(プレドニゾン)およびHydeltrasol（商標）(プレドニゾロン)、Folex（商標）およびMexate（商標）(メトトレキサート)、Oxsoralen-Ultra（商標）(メトキサレン)およびRapamuen（商標）(シロリムス)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
さらに、インプラントを製造するための方法を提供する。方法は、以下の方法を含む：化合物を含む溶液を調製する段階；インプラントに適したマトリックスを溶液中において形成する段階であって、マトリックスが、本明細書に記載される化合物によって形成されたナノ構造化マトリックスを含む、段階。
【００４３】
そのようなインプラントは組織を治癒させるために使用され得、これは、上記に記載される方法に従ってインプラントを調製する段階、およびインプラントの必要がある組織中へインプラントを投与し、それによって組織を治癒させる段階を含む。典型的に、組織(例えば、骨、軟骨)は、成長板の骨折部または欠損部を含む。典型的に、インプラントを骨折部または欠損部に配置する。化合物は、任意で、欠損充填組成物、例えば、骨セメントもしくはフィラー、皮膚充填剤、および／または治癒もしくは再生目的のために様々な組織へ投与されるポリマー構造物に製剤化される。
【００４４】
いくつかの態様において、本明細書に記載されるナノ材料(化合物)は、デバイス／インプラントをコーティングするために使用される。典型的に、デバイスをコーティングするためのシステムは、本明細書に記載される化合物の溶液を含む組成物を含む。
【００４５】
例えば、デバイス／インプラントをコーティングするための方法は、本明細書に記載される化合物の溶液を含む組成物をデバイス／インプラントへ適用する段階を含み、ここで、溶液は、本明細書に記載される化合物によって形成されたナノチューブを含む。
【００４６】
いくつかの態様において、コーティング溶液は免疫抑制剤をさらに含む。例えば、利用され得る免疫抑制剤としては、ステロイド、シクロスポリン、シクロスポリンアナログ、シクロホスファミド、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、アザチオプリン、FK-506、15-デオキシスペルグアリン、および応答性T細胞の機能を抑制することによって作用する他の免疫抑制剤が挙げられるが、これらに限定されない。他の免疫抑制剤としては、プレドニゾロン、メトトレキサート、サリドマイド、メトキサレン、ラパマイシン、レフルノミド、ミゾリビン(Bredinin（商標）)、ブレキナル、デオキシスペルグアリン、およびアザスピラン(SKF 105685)、Orthoclone OKT（商標）3(ムロモナブ-CD3)、Sandimmune（商標）、Neora（商標）、Sangdya（商標）(シクロスポリン)、Prograf（商標）(FK506、タクロリムス)、Cellcept（商標）(その活性代謝産物がミコフェノール酸である、ミコフェノール酸モフェチル)、Imuran（商標）(アザチオプリン)、グルココルチコステロイド、副腎皮質ステロイド、例えば、Deltasone（商標）(プレドニゾン)およびHydeltrasol（商標）(プレドニゾロン)、Folex（商標）およびMexate（商標）(メトトレキサート)、Oxsoralen-Ultra（商標）(メトキサレン)およびRapamuen（商標）(シロリムス)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
いくつかの態様において、本明細書に記載されるナノ材料(化合物)は、組織工学のために使用される。
【００４８】
いくつかの態様において、組織工学用の組成物はナノ材料を含み、ここで、ナノ材料は本明細書に記載される化合物を含む。
【００４９】
いくつかの態様において、組織工学用の組成物は、生分解性ポリマーをさらに含む。例示的な生分解性ポリマーとしては、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサン、ポリ(L-乳酸)、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(ヒドロキシブチレート-co-バレレート)、コポリマー、およびターポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
いくつかの態様において、組織工学用の組成物は、生物活性剤および／または不活性剤をさらに含む。例えば、生物活性剤は、骨形態形成タンパク質(BMP)、血管内皮増殖因子(VEGF)、結合組織増殖因子(CTGF)、オステオプロテゲリン、増殖分化因子(GDF)、軟骨由来形態形成タンパク質(CDMP)、LIMミネラル化タンパク質(LMP)、トランスホーミング増殖因子β(TGFβ)、抗生物質、免疫抑制剤、およびそれらの組み合わせである。例えば、不活性剤は、担体、賦形剤、殺菌溶液、および／または標識溶液である。
【００５１】
生体適合性複合材料中に含まれ得る好適な免疫抑制剤としては、ステロイド、シクロスポリン、シクロスポリンアナログ、シクロホスファミド、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、アザチオプリン、FK-506、15-デオキシスペルグアリン、および応答性T細胞の機能を抑制することによって作用する他の免疫抑制剤が挙げられるがこれらに限定されない。他の免疫抑制剤としては、プレドニゾロン、メトトレキサート、サリドマイド、メトキサレン、ラパマイシン、レフルノミド、ミゾリビン(Bredinin（商標）)、ブレキナル、デオキシスペルグアリン、およびアザスピラン(SKF 105685)、Orthoclone OKT（商標）3(ムロモナブ-CD3)、Sandimmune（商標）、Neora（商標）、Sangdya（商標）(シクロスポリン)、Prograf（商標）(FK506、タクロリムス)、Cellcept（商標）(その活性代謝産物がミコフェノール酸である、ミコフェノール酸モフェチル)、Imuran（商標）(アザチオプリン)、グルココルチコステロイド、副腎皮質ステロイド、例えば、Deltasone（商標）(プレドニゾン)およびHydeltrasol（商標）(プレドニゾロン)、Folex（商標）およびMexate（商標）(メトトレキサート)、Oxsoralen-Ultra（商標）(メトキサレン)およびRapamuen（商標）(シロリムス)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
いくつかの態様において、組織工学用の組成物は、金属またはセラミックをさらに含む。
【００５３】
いくつかの態様において、組織工学のための方法は、本明細書に記載される組織工学のための組成物を組織へ投与する段階を含み、ここで、ナノ材料が前記組織の血液で組み立てられかつ固化され、それによって、組織工学のための組織増殖を促進する。
【００５４】
いくつかの態様において、組織修復用のデバイスを製造するための方法は、本発明の化合物およびペプチドを含む組成物を調製する段階、構造要素および組成物を含むデバイスを形成する段階を含む。典型的に、ペプチドは化合物へ共有結合される。典型的に、構造要素は多糖類ポリマー材料を含む。例えば、多糖類ポリマー材料は、アガロースまたはヒドロゲルを含む。例えば、アガロースは、5%(w/w)アガロースを含む溶液を含む。典型的に、デバイスは、欠損組織中に収まる特定の形状を含むか、または欠損組織の形状を形成するように可鍛性である。
【００５５】
いくつかの態様において、組織を修復するための方法は、それに従って調製されたデバイスを欠損組織中へ投与する段階を含む。典型的に、組織は、軟骨、骨または皮膚である。
【００５６】
本明細書に記載される組成物は精製される。精製された化合物は、少なくとも60重量%（乾燥重量）が関心対象の化合物である。好ましくは、調製物は、少なくとも75重量%、より好ましくは少なくとも90重量%、最も好ましくは少なくとも99重量%またはそれ以上が関心対象の化合物である。純度は、任意の適切な標準方法によって、例えば、高性能液体クロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって、測定される。
【００５７】
本開示および以下の特許請求の範囲における単数形の不定冠詞または定冠詞(例えば、「1つの（a）」、「1つの（an）」、「その（the）」など)の使用は、この用語がその特定の場合において具体的に唯一を意味するように意図されることが文脈から明らかである特定の場合を除き、「少なくとも1つ」を意味するという特許における伝統的なアプローチに従う。同様に、用語「含む」は、オープンエンドであり、追加のアイテム、特徴、コンポーネントなどを除外しない。本明細書において特定される参考文献は、特に指定のない限り、それらの全体が参照により本明細書に明示的に組み入れられる。
【００５８】
本開示の局面、利点および他の特徴は、本開示の様々な非限定的な態様を開示する、以下の詳細な説明を考慮して明らかとなるだろう。本開示の態様を記載する際に、特定の用語が明瞭さのために用いられる。しかしながら、本開示は、そのように選択された特定の用語に限定されるようには意図されない。それぞれの特定の要素は、同様の目的を達成するために同様の様式で作動する全ての技術的均等物を含むことが理解されるべきである。さらに、本明細書における引用の全ては、それらの全体が参照により組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
本明細書に組み入れられその一部分を構成する添付の図面は、本明細書に開示される事項の特定の局面を示し、説明と一緒に、開示される実施と関連する原理のいくらかを説明するのを助ける。
【００６０】
【図１】化合物Aの0.15 g/L水溶液のUV吸光度曲線を示すグラフである。
【図２】化合物Aナノチューブの透過型電子顕微鏡(TEM)スキャンを示す画像である。
【図３】化合物Aによって形成されたナノピースを示すTEM画像である。
【図４】細胞中への核酸の機能的な送達の成功を示す画像のパネルである。左パネルは、化合物Aおよび分子ビーコン（細胞中へ送達されそして標的mRNAと結合した後にのみ蛍光を発する、核酸ベースの分子プローブ）の送達の成功を示す蛍光を表示する。中央パネルは細胞を示し、右パネルは左パネルおよび中央パネルのオーバーラップである。
【図５】軟骨および軟骨細胞中へのsiRNAの送達の成功を示す画像のパネルである。左パネルは、蛍光標識siRNAと共に送達されたナノピースを示し、右パネルはsiRNA単独を示す。
【図６】軟骨および軟骨細胞中への分子ビーコンの機能的な送達の成功を示す画像のパネルである。左パネルは、蛍光標識分子ビーコンと共に送達されたナノピースを示し、右パネルは分子ビーコン単独を示す。
【図７】化合物Aナノキャリアによって送達されたsiRNAを使用してのTNF-αの機能的ノックダウンを示す棒グラフである。
【図８】本明細書に記載される化合物または組成物から形成されたおよび／またはそれを含む分子アセンブリの例示的な態様を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
詳細な説明
本開示の態様は、当技術分野において公知のものを含み、かつ、核酸、例えば、DNA、RNAまたはそれらの類似体、ペプチド、タンパク質、小分子、および分子ビーコンを含む、治療剤または診断剤とナノ構造体とのコンポジットまたはコンポーネントを作製することを包含する。RNAは、siRNAおよびmiRNAを含む小型RNAであり得る。ナノ構造体は、以下に記載されるような自己組織化されたモジュールから形成される担体であり、さらにプロセッシングされてナノピースをもたらし得る。いくつかの態様において、ナノ構造体は、核酸、例えば、DNA、RNAまたはそれらの類似体、ペプチド、タンパク質、小分子、および分子ビーコンと複合体化され得る。従って、本発明の化合物は、細胞、組織、および／または器官中への薬物輸送を促進し得る、薬物送達のためのナノベクターとして使用され得る。
【００６２】
本発明の化合物は、手術および／または組織工学を含む組織修復の間、医療機器中のナノ材料として使用され得る。例えば、本発明のナノ材料は、分子、細胞、組織、および異物（例えばインプラント）を有する組織の間の生体接着において使用され得る。
【００６３】
化合物、組成物およびアセンブリ
本明細書に記載される合成ナノ材料は、天然に存在しない。組成物は、他のナノ材料に対する利点、例えば、それらの生体模倣構造に起因する低毒性、優れた生体適合性および生分解性を有する。
【００６４】
組成物は、生体適合性を必要とする多数の目的について有用である。例えば、ある態様において、コンポーネント／化合物がプロセッシングされ、送達カーゴ(例えば、小分子、ポリペプチドおよび核酸)が組み込まれた後、これらの化合物は、標的身体組織への薬物送達を容易にしかつ促進するナノ構造体(「ナノピース」と呼ばれる)を形成する。従って、化合物は、細胞、組織、および／または器官中への薬物輸送を容易にし得る、薬物送達のためのナノベクターとして使用され得る。例えば、これらのナノ構造体は、治療および診断のために、ならびに創薬および新しい薬物製剤の調査のために、細胞中へ核酸薬物(例えば、低分子阻害RNA、マイクロRNA、mRNA、DNA)を送達するために使用され得る。従って、記載されるナノ構造体は、RNA／遺伝子治療薬または薬物送達技術のために使用される場合の低毒性などの、顕著な利点を有する。
【００６５】
本発明の別の適用は、研究または臨床設定において、生物学的シグナル伝達経路を解明するためならびに特定の生物学的機能についての重要な分子を同定するための、プローブならびに化学的および生物学的化合物を送達するためのツールとして研究開発中である。ナノ材料はまた、手術および／または組織工学を含む組織修復の間または医療機器中において生体模倣効果を提供する。例えば、ナノ材料は、分子、細胞、組織、および異物（例えばインプラントまたは他の医療機器）を有する組織の間の生体接着に影響を与えるために使用され得る。
【００６６】
本開示に従うモジュールは、以下の式(I)の化合物：
2018501200.tif 000028
またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドを含み、式中、
nは、0、1、2、3、4、5または6の整数であり；
R1は、α-アミノ酸、β-アミノ酸、α-ポリペプチド、β-ポリペプチド、
2018501200.tif 000029
であり；
j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数であり；
Rxは、脂肪族またはHであり；
Ryは、Hまたは
2018501200.tif 000030
であり；
q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数であり；
R2は、H、CH3またはNHRzであり；かつ
Rzは、Hまたは脂肪族である。
【００６７】
態様において、nは、1、2、3、4、5または6の整数である。態様において、nは1、2、3、または4である。態様において、nは2である。
【００６８】
態様において、j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数である(例えば、jは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；kは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；mは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、pは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である)。態様において、j、k、m、およびpは、独立して、1〜20の整数である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、または4である。
【００６９】
態様において、q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数である（例えば、qは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；sは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、tは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である）。態様において、j、q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、または4である。
【００７０】
態様において、R1は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸である。態様において、R1は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である。態様において、R1は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むαポリペプチドである。態様において、R1は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-ポリペプチドである。
【００７１】
別の態様において、R1はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【００７２】
態様において、R1はD-α-アミノ酸である。態様において、R1はL-α-アミノ酸である。態様において、R1は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)である。態様において、R1は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートである。
【００７３】
態様において、R1はD-β-アミノ酸である。態様において、R1はL-β-アミノ酸である。態様において、R1は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)のβ-アミノ酸誘導体である。態様において、R1は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートのβ-アミノ酸誘導体である。
【００７４】
さらなる態様において、R1はα-またはβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。態様において、R1は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。態様において、R1は、1、2、3、4、または5個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。
【００７５】
例示的なR1基を以下に示す：
2018501200.tif 000031
2018501200.tif 000032
。
【００７６】
態様において、R2はHである。態様において、R2はCH3である。態様において、R2はNHRzである。態様において、RzはHである。態様において、Rzは脂肪族である。態様において、Rzは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。
【００７７】
態様において、Rxは脂肪族である。態様において、Rxは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。態様において、RxはHである。
【００７８】
本開示に従うモジュールはまた、以下の式(II)の化合物：
2018501200.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドを含み、式中、
nは、独立して、1、2、3、4、5または6であり；
R3は、α-アミノ酸、β-アミノ酸、α-ポリペプチド、β-ポリペプチド、
2018501200.tif 000034
であり；
j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数であり；
Rxは、脂肪族またはHであり；
Ryは、独立して、Hまたは
2018501200.tif 000035
であり；
q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数であり；
R4は、独立して、H、CH3、またはNHRzであり；かつ
Rzは、独立して、Hまたは脂肪族である。
【００７９】
態様において、各nは、独立して、1、2、3、または4である。態様において、各nは、独立して、1または2である。態様において、各nは2である。
【００８０】
態様において、j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数である(例えば、jは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；kは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；mは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、pは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である)。態様において、j、k、m、およびpは、独立して、1〜20の整数である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、または4である。
【００８１】
態様において、q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数である（例えば、qは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；sは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、tは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である）。態様において、j、q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、または4である。
【００８２】
態様において、R3は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸である。態様において、R3は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である。態様において、R3は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むαポリペプチドである。態様において、R3は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-ポリペプチドである。
【００８３】
別の態様において、R3はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【００８４】
態様において、R3はD-α-アミノ酸である。態様において、R3はL-α-アミノ酸である。態様において、R5は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)である。態様において、R3は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートである。
【００８５】
態様において、R3はD-β-アミノ酸である。態様において、R3はL-β-アミノ酸である。態様において、R3は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)のβ-アミノ酸誘導体である。態様において、R3は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートのβ-アミノ酸誘導体である。
【００８６】
さらなる態様において、R3はα-またはβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。態様において、R3は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。態様において、R3は、1、2、3、4、または5個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。
【００８７】
別の態様において、R3はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【００８８】
態様において、R4はHである。態様において、R4はCH3である。態様において、R4はNHRzである。態様において、RzはHである。態様において、Rzは脂肪族である。態様において、Rzは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。
【００８９】
態様において、Rxは脂肪族である。態様において、Rxは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。態様において、RxはHである。
【００９０】
別の態様において、R3はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【００９１】
さらなる態様において、R3はα-またはβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【００９２】
例示的なR3基を以下の式に示す：
2018501200.tif 000036
2018501200.tif 000037
。
【００９３】
本開示に従うモジュールは、以下の式(III)の化合物：
2018501200.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドを含み、式中、
nは、0、2、3、4、5または6の整数であり；
R5は、α-アミノ酸、β-アミノ酸、α-ポリペプチド、β-ポリペプチド、
2018501200.tif 000039
であり；
j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数であり；
Rxは、脂肪族またはHであり；
Ryは、Hまたは
2018501200.tif 000040
であり；
q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数であり；
R6およびR7は、独立して、水素、CH3、またはNHRzより選択され；かつ
Rzは、Hまたは脂肪族である。
【００９４】
態様において、nは、1、2、3、4、5または6の整数である。態様において、nは1、2、3、または4である。態様において、nは2である。
【００９５】
態様において、j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数である(例えば、jは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；kは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；mは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、pは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である)。態様において、j、k、m、およびpは、独立して、1〜20の整数である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、または4である。
【００９６】
態様において、q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数である（例えば、qは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；sは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、tは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である）。態様において、j、q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、または4である。
【００９７】
態様において、R5は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸である。態様において、R5は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である。態様において、R5は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むαポリペプチドである。態様において、R5は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-ポリペプチドである。
【００９８】
別の態様において、R5はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【００９９】
態様において、R5はD-α-アミノ酸である。態様において、R5はL-α-アミノ酸である。態様において、R5は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)である。態様において、R5は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートである。
【０１００】
態様において、R5はD-β-アミノ酸である。態様において、R5はL-β-アミノ酸である。態様において、R5は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)のβ-アミノ酸誘導体である。態様において、R5は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートのβ-アミノ酸誘導体である。
【０１０１】
さらなる態様において、R5はα-またはβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。態様において、R5は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。態様において、R5は、1、2、3、4、または5個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。
【０１０２】
別の態様において、R5はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【０１０３】
態様において、R7はHである。態様において、R7はCH3である。態様において、R7はNHRzである。態様において、RzはHである。態様において、Rzは脂肪族である。態様において、Rzは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。
【０１０４】
態様において、Rxは脂肪族である。態様において、Rxは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。態様において、RxはHである。
【０１０５】
例示的なR5基を以下の式に示す：
2018501200.tif 000041
2018501200.tif 000042
。
【０１０６】
本開示に従うモジュールはまた、以下の式IVの化合物：
2018501200.tif 000043
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含み、式中、
nは、1、2、3、4、5または6であり；
R8は、α-アミノ酸、β-アミノ酸、α-ポリペプチド、β-ポリペプチド、
2018501200.tif 000044
であり；
j、k、mおよびpは、独立して、1〜20の整数であり；
Rxは、脂肪族またはHであり；
Ryは、Hまたは
2018501200.tif 000045
であり；
q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数であり；
各R9およびR10は、独立して、水素、CH3、またはNHRzより選択され；かつ
Rzは、Hまたは脂肪族である。
【０１０７】
態様において、各nは、独立して、1、2、3、または4である。態様において、各nは、独立して、1または2である。態様において、各nは2である。
【０１０８】
態様において、j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数である(例えば、jは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；kは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；mは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、pは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である)。態様において、j、k、m、およびpは、独立して、1〜20の整数である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、または4である。
【０１０９】
態様において、q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数である（例えば、qは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；sは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、tは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である）。態様において、j、q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、または4である。
【０１１０】
態様において、R8は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸である。態様において、R8は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である。態様において、R8は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα ポリペプチドである。態様において、R8は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-ポリペプチドである。
【０１１１】
別の態様において、R8はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【０１１２】
態様において、R8はD-α-アミノ酸である。態様において、R8はL-α-アミノ酸である。態様において、R5は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)である。態様において、R8は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートである。
【０１１３】
態様において、R8はD-β-アミノ酸である。態様において、R8はL-β-アミノ酸である。態様において、R8は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)のβ-アミノ酸誘導体である。態様において、R8は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートのβ-アミノ酸誘導体である。
【０１１４】
さらなる態様において、R8はα-またはβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。態様において、R8は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。態様において、R8は、1、2、3、4、または5個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。
【０１１５】
別の態様において、R8はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【０１１６】
態様において、R9はHである。態様において、R9はCH3である。態様において、R9はNHRzである。態様において、RzはHである。態様において、Rzは脂肪族である。態様において、Rzは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。
【０１１７】
態様において、R10はHである。態様において、R10はCH3である。態様において、R10はNHRzである。態様において、RzはHである。態様において、Rzは脂肪族である。態様において、Rzは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。
【０１１８】
態様において、Rxは脂肪族である。態様において、Rxは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。態様において、RxはHである。
【０１１９】
別の態様において、R8はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【０１２０】
さらなる態様において、R8はα-またはβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【０１２１】
例示的なR8基を以下の式に示す：
2018501200.tif 000046
2018501200.tif 000047
2018501200.tif 000048
。
【０１２２】
本開示に従うモジュールは、以下の式Vの化合物：
2018501200.tif 000049
またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドを含み、式中、
nは、1、2、3、4、5または6の整数であり；
R11は、β-アミノ酸、β-ポリペプチド、
2018501200.tif 000050
であり；
j、k、mおよびpは、独立して、1〜20の整数であり；
Rxは、脂肪族またはHであり；
Ryは、Hまたは
2018501200.tif 000051
であり；
q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数であり；かつ
R12は、Hまたは脂肪族である。
【０１２３】
態様において、nは、1、2、3、4、5または6の整数である。態様において、nは1、2、3、または4である。態様において、nは2である。
【０１２４】
態様において、j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数である(例えば、jは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；kは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；mは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、pは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である)。態様において、j、k、m、およびpは、独立して、1〜20の整数である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、または4である。
【０１２５】
態様において、q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数である（例えば、qは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；sは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、tは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である）。態様において、j、q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、または4である。
【０１２６】
態様において、R11は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である。態様において、R11は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-ポリペプチドである。
【０１２７】
別の態様において、R11はβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【０１２８】
態様において、R11はD-β-アミノ酸である。態様において、R11はL-β-アミノ酸である。態様において、R11は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)のβ-アミノ酸誘導体である。態様において、R11は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートのβ-アミノ酸誘導体である。
【０１２９】
さらなる態様において、R11はβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。態様において、R11は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。態様において、R11は、1、2、3、4、または5個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。
【０１３０】
別の態様において、R11はβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【０１３１】
態様において、Rxは脂肪族である。態様において、Rxは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。態様において、RxはHである。
【０１３２】
態様において、R12はHである。態様において、R12は脂肪族である。態様において、R12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。
【０１３３】
別の態様において、R11はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【０１３４】
さらなる態様において、R11はβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【０１３５】
例示的なR11基を以下の式に示す：
2018501200.tif 000052
。
【０１３６】
本開示に従うモジュールはまた、以下の式VIの化合物：
2018501200.tif 000053
またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドを含み、式中、
nは、1、2、3、4、5または6であり；
R13は、β-アミノ酸、β-ポリペプチド、
2018501200.tif 000054
であり；
j、k、mおよびpは、独立して、1〜20の整数であり；
Rxは、脂肪族またはHであり；
Ryは、Hまたは
2018501200.tif 000055
であり；
q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数であり；かつ
R14は、Hまたは脂肪族である。
【０１３７】
態様において、各nは、独立して、1、2、3、または4である。態様において、各nは、独立して、1または2である。態様において、各nは2である。
【０１３８】
態様において、j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数である(例えば、jは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；kは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；mは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、pは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である)。態様において、j、k、m、およびpは、独立して、1〜20の整数である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、または4である。
【０１３９】
態様において、q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数である（例えば、qは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；sは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、tは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である）。態様において、j、q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、または4である。
【０１４０】
態様において、R13は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である。態様において、R13は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-ポリペプチドである。
【０１４１】
別の態様において、R13はβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【０１４２】
態様において、R13はD-β-アミノ酸である。態様において、R13はL-β-アミノ酸である。態様において、R13は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)のβ-アミノ酸誘導体である。態様において、R13は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートのβ-アミノ酸誘導体である。
【０１４３】
さらなる態様において、R13はβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。態様において、R13は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のアミノ酸残基を含むβ-ポリペプチドである。態様において、R13は、1、2、3、4、または5個のアミノ酸残基を含むβ-ポリペプチドである。
【０１４４】
別の態様において、R13はβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【０１４５】
態様において、R14はHである。態様において、R14はCH3である。態様において、R14はNHRzである。態様において、RzはHである。態様において、Rzは脂肪族である。態様において、Rzは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。
【０１４６】
態様において、Rxは脂肪族である。態様において、Rxは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。態様において、RxはHである。
【０１４７】
別の態様において、R13はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【０１４８】
さらなる態様において、R13はα-またはβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【０１４９】
例示的なR13基を以下の式に示す
2018501200.tif 000056
。
【０１５０】
本開示に従うモジュールは、以下の式VIIの化合物：
2018501200.tif 000057
またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドを含み、式中、
nは、1、2、3、4、5または6の整数であり；
R15は、α-アミノ酸、β-アミノ酸、α-ポリペプチド、β-ポリペプチド、
2018501200.tif 000058
であり；
j、k、mおよびpは、独立して、1〜20の整数であり；
Rxは、脂肪族またはHであり；
Ryは、Hまたは
2018501200.tif 000059
であり；
q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数であり；かつ
R16は、Hまたは脂肪族である。
【０１５１】
態様において、nは、1、2、3、4、5または6の整数である。態様において、nは1、2、3、または4である。態様において、nは2である。
【０１５２】
態様において、j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数である(例えば、jは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；kは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；mは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、pは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である)。態様において、j、k、m、およびpは、独立して、1〜20の整数である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、または4である。
【０１５３】
態様において、q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数である（例えば、qは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；sは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、tは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である）。態様において、j、q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、または4である。
【０１５４】
態様において、R15は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸である。態様において、R15は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である。態様において、R15は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα ポリペプチドである。態様において、R15は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-ポリペプチドである。
【０１５５】
別の態様において、R15はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【０１５６】
態様において、R15はD-α-アミノ酸である。態様において、R15はL-α-アミノ酸である。態様において、R15は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)である。態様において、R15は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートである。
【０１５７】
態様において、R15はD-β-アミノ酸である。態様において、R15はL-β-アミノ酸である。態様において、R15は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)のβ-アミノ酸誘導体である。態様において、R15は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートのβ-アミノ酸誘導体である。
【０１５８】
さらなる態様において、R15はα-またはβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。態様において、R15は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。態様において、R15は、1、2、3、4、または5個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。
【０１５９】
別の態様において、R15はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【０１６０】
態様において、Rxは脂肪族である。態様において、Rxは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。態様において、RxはHである。
【０１６１】
態様において、R16はHである。態様において、R16は脂肪族である。態様において、R16は、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。
【０１６２】
別の態様において、R15はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【０１６３】
さらなる態様において、R15はα-またはβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【０１６４】
例示的なR15基を以下の式に示す：
2018501200.tif 000060
2018501200.tif 000061
2018501200.tif 000062
。
【０１６５】
本開示に従うモジュールはまた、以下の式VIIIの化合物：
2018501200.tif 000063
またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドを含み、式中、
nは、1、2、3、4、5または6であり；
R17は、α-アミノ酸、β-アミノ酸、α-ポリペプチド、β-ポリペプチド、
2018501200.tif 000064
であり；
j、k、mおよびpは、独立して、1〜20の整数であり；
Rxは、脂肪族またはHであり；
Ryは、Hまたは
2018501200.tif 000065
であり；
q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数であり；かつ
R18は、Hまたは脂肪族である。
【０１６６】
態様において、各nは、独立して、1、2、3、または4である。態様において、各nは、独立して、1または2である。態様において、各nは2である。
【０１６７】
態様において、j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数である(例えば、jは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；kは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；mは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、pは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である)。態様において、j、k、m、およびpは、独立して、1〜20の整数である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、または4である。
【０１６８】
態様において、q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数である（例えば、qは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；sは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、tは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である）。態様において、j、q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、または4である。
【０１６９】
態様において、R17は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸である。態様において、R17は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である。態様において、R17は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα ポリペプチドである。態様において、R17は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-ポリペプチドである。
【０１７０】
別の態様において、R17はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【０１７１】
態様において、R17はD-α-アミノ酸である。態様において、R17はL-α-アミノ酸である。態様において、R5は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)である。態様において、R17は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートである。
【０１７２】
態様において、R17はD-β-アミノ酸である。態様において、R17はL-β-アミノ酸である。態様において、R17は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)のβ-アミノ酸誘導体である。態様において、R17は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートのβ-アミノ酸誘導体である。
【０１７３】
さらなる態様において、R17はα-またはβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。態様において、R17は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。態様において、R17は、1、2、3、4、または5個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。
【０１７４】
別の態様において、R17はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【０１７５】
態様において、R18はHである。態様において、R18はCH3である。態様において、R18はNHRzである。態様において、RzはHである。態様において、Rzは脂肪族である。態様において、Rzは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。
【０１７６】
態様において、Rxは脂肪族である。態様において、Rxは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。態様において、RxはHである。
【０１７７】
別の態様において、R17はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【０１７８】
さらなる態様において、R17はα-またはβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
【０１７９】
例示的なR17基を以下の式に示す：
2018501200.tif 000066
2018501200.tif 000067
。
【０１８０】
態様において、化合物は以下である：
2018501200.tif 000068
。
【０１８１】
態様において、化合物AはpH 6.0で陽性に荷電し、pH 11.5で陰性に荷電する。
【０１８２】
態様において、化合物BはpH 7.4で陽性に荷電し、pH 12で中性である。
【０１８３】
態様において、化合物CはpH 6.0で陽性に荷電し、pH 11.5で陰性に荷電する。
【０１８４】
態様において、化合物DはpH 7.4で陽性に荷電し、pH 12で中性である。
【０１８５】
合成
以下の4つの構造は全合成(スキームA)の事例である。
2018501200.tif 000069
【０１８６】
全ての試薬および溶媒を供給業者から得、さらなる精製なしに使用した。供給業者には、Sigma-Aldrich、Alfa Aesar、Oakwood chemical、Cambridge IsotopesおよびFisher Scientificが含まれる。NMRスペクトルを、内部基準として溶媒を用いてBruker高磁場NMR分光計において記録する(400MHzおよび600MHz)。以下の略語をプロトンスペクトル多重度について使用する：s, 一重線; br s, ブロードな一重線; d, 二重線; dd二重の二重線; t, 三重線; q, 四重線; sep, 七重線; m, 多重線。カップリング定数(J)をヘルツ(Hz)で報告する。化合物A5およびAを、Hypersil GOLD aQカラム逆相カラム(150 × 10 mm L×W, 粒子サイズ5um, Thermo Scientific)、流速3 mL/分、および水/アセトニトリル/pH=1塩化水素酸の三溶媒系の直線的勾配(A: 脱イオン水, B: アセトニトリル, C: pH=1 塩化水素酸)を用いてAgilent 1200システムにおけるセミ分取HPLCによって精製した。TLC分析をシリカゲルF254(Agela Technologies)において行い、検出をUV光によっておよび過マンガン酸カリウム染色で行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、HPLC等級の溶媒を用いてシリカゲル60Fにおいて行った。具体的に指示されない限り、全ての反応を窒素雰囲気および無水条件下で行う。
【０１８７】
合成において使用される試薬および化合物の略語は以下の通りである：Ac(アセチル)；ACN(アセトニトリル)；Bn(ベンジル)；Boc(tert-ブチルオキシカルボニル)；Bz(ベンゾイル)；Cbz(ベンジルオキシカルボニル)；DCC(N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド)；1,2-DCE(1,2-ジクロロエタン)；DCM(ジクロロメタン)；dH2OまたはDI H2O(脱イオン水)；DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)；DMAP(4-ジメチルアミノピリジン)；DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)；Et(エチル)；EtOH(エタノール)；Et3NまたはTEA(トリエチルアミン)；Me(メチル)；MeOH(メタノール)；NaBH(OAc)3(ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド)；NMMO(N-メチルモルホリンN-オキシド)；Ph(フェニル)；TEA(トリエチルアミン)；TFA(トリフルオロ酢酸)；TFAA(トリフルオロ酢酸無水物)；THF(テトラヒドロフラン)。反応条件および技術の略語は以下の通りである：h(時間)；min(分)；r.t.(室温)；TLC(薄層クロマトグラフィー)。
【０１８８】
化合物AおよびBを同じ出発材料から合成し、合成スキームを以下に示す。
【０１８９】
スキーム1.
2018501200.tif 000070
スキーム1。(a) POCl3, トルエン, DMF, 70℃,1.5h, 89.2%。(b) K2CO3, CS2, DMF, r.t., 6h, 92.3%。(c) MeI, 水, アセトニトリル, 95℃, 3h, 86.9%。(d) アリルアミン, EtOH, 還流, 16h, 66.8%。(e)グアニジニウム塩酸塩, NaOEt, EtOH, 還流, 16h, 93.3%。(f) DMAP, Boc2O, TEA, THF, r.t., 40h, 58.5%。(g) OsO4, NMMO, 水, アセトン, r.t., 24h, 79.7%。(h) NaIO4, DCM, 水, r.t., 42h, 82.8%。
【０１９０】
スキーム2.
2018501200.tif 000071
スキーム2。(1) DMAP, 2-トリメチルシリルエタノール, DCC, DCM, r.t., 24h, 98.2%。(2) TFA, DCM, r.t., 3h, 90.8%。
【０１９１】
スキーム3.
2018501200.tif 000072
スキーム3。(i) DIPEA, NaBH(OAc)3, 1,2-DCE, r.t., 24h, 71.2%。(j) TFA, チオアニソール , r.t., 72h, 93.8%。
【０１９２】
スキーム4.
2018501200.tif 000073
スキーム4。(k) NaBH(OAc)3, 1,2- DCE, 16h, r.t.。(l) NaBH(OAc)3, 1,2- DCE, 16h, r.t.。(k) TFA, チオアニソール , r.t., 72h。
【０１９３】
化合物AおよびBの合成
最終化合物Aを、市販の出発材料から中間体A1〜A9を生成して最終化合物Aを得る合成経路で、調製した。同様に、最終化合物Bを、合成された中間体化合物A8からさらなる化合物中間体B9およびB10を生成して最終化合物Bを得ることで、調製した。
【０１９４】
化合物Aの合成
化合物A1の合成
2018501200.tif 000074
市販の2-シアノ酢酸(8.50g)およびエチルカルバメート(9.80g)を、25mLトルエンおよび2.5mL N’,N’-ジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解する。塩化ホスホリル(4.90mL)を滴下した後、溶液は黄色を示すようになる。次いで、反応混合物を70℃へ加熱し、1.5時間維持する。反応が完了した後、反応混合物を室温へ冷却し、100g氷水中へ注ぐ。水層を酢酸エチル(3×250mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄する。無水Na2SO4における乾燥、濾過後、全ての揮発性物質を蒸発させた後、淡黄色固体が生じる。次いで、この黄色固体をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(3% MeOH/DCM)へ供し、白色粉末化合物A1(15.61g, 89.2%)が得られる。Rf = 0.35 (5% CH3OH/DCM)。
2018501200.tif 000075
式はC6H8N2O3と確認される。
【０１９５】
化合物A2の合成
2018501200.tif 000076
DMF(50mL)中の化合物A1(3.12g)および炭酸カリウム(2.75g)の溶液を、室温で2時間撹拌する。2.6mLの二硫化炭素を反応懸濁液へ添加し、次いで、4時間撹拌を維持する。反応の完了後、100%エタノールを0℃で反応混合物へ添加する。黄色沈殿物が生じたら濾別する。ジエチルエーテルでの洗浄および減圧下での一晩乾燥後、淡黄色固体、化合物A2が収率92.3%で得られる。
2018501200.tif 000077
式はC7H6N2O3S2K2と確認される。
【０１９６】
化合物A3の合成
2018501200.tif 000078
80mL水/アセトニトリル(7:3)中の化合物A2(6.18g)の溶液へ、ヨウ化メチル(15mLアセトニトリル中2.7mL)を滴下する。室温で30分間撹拌後、反応フラスコを95℃へ加熱し、3時間維持する。反応混合物を室温へ冷却し、揮発性物質を減圧下で除去する。次いで、残渣を酢酸エチル(3×100mL)で抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄する。無水硫酸ナトリウムにおける乾燥および蒸発後、黄色粗製固体が得られ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(30% 酢酸エチル/ヘキサン)へ供した後、淡黄色固体化合物A3(4.52g)が収率86.9%で得られる。Rf = 0.20 (30% 酢酸エチル/ヘキサン)。
2018501200.tif 000079
式はC9H12N2O3S2と確認される。
【０１９７】
化合物A4の合成
2018501200.tif 000080
無水エタノール(75mL)中の化合物A3(3.14g)の溶液へ、アリルアミン(20mLエタノール中925uL)を30分間にわたって滴下する。次いで、反応混合物を16時間加熱還流する。室温への冷却および揮発性物質の蒸発後、黄色固体残渣が得られる。フラッシュカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサンから2% MeOH/DCMへ)を適用し、白色結晶化合物A4(1.80g, 66.8%)が得られる。Rf = 0.68 (10% MeOH/DCM)。
2018501200.tif 000081
式はC9H9N2O3Sと確認される。
【０１９８】
化合物A5の合成
2018501200.tif 000082
無水エタノール(14mL)中のグアニジニウム塩酸塩(2.05g)およびナトリウムエトキシド(21% wt., 7.8mL)の混合物を、45℃へ15分間加熱する。濾過後、濾液を、化合物A4(2.70g)を含有する40mL無水エタノール中へ直接添加する。次いで、反応混合物を加熱還流し、16時間維持する。オフホワイト色固体(化合物A5, 2.65g)が収率93.3%で析出する。ごく一部の生成物を逆相HPLCによって精製し、NMRおよび質量スペクトルのために使用する。
2018501200.tif 000083
式はC9H10N6O2と確認される。
【０１９９】
化合物A5のHPLC単離をセミ分取Hypersil GOLD aQカラム(150 × 10 mm L×W, 粒子サイズ5um)において行う。単離プログラムを以下に記載する：
溶媒A: 100% DI水; 溶媒B: 100% アセトニトリル。
2018501200.tif 000084
【０２００】
化合物A6の合成
2018501200.tif 000085
THF(120mL)中の化合物A5(2.11g)およびDMAP(1.10g)のスラリー混合物へ、トリエチルアミン(24.9mL)を1分間にわたって徐々に添加する。室温で2分間撹拌後、20.7mL ジ-tert-ブチルジカーボネート(Boc2O)を反応混合物へ滴下する。次いで、混合物を室温で40時間撹拌し、反応混合物が赤みがかった溶液に変わる。適用した薄層クロマトグラフィー(TLC)によって反応の完了が確認されると、20mL dH2Oを添加し、反応をクエンチする。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、赤色粘着性残渣を500mL酢酸エチルによって溶かし、次いで、水(250mL)、10%クエン酸(75mL)、水(2×200mL)、炭酸水素ナトリウム溶液(200mL)、およびブライン(250mL)で洗浄する。無水硫酸ナトリウムにおける乾燥および濾過後、濾液の溶媒を真空下で除去し、赤色／橙色固体が得られる。この固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル上においてヘキサン中0〜20%酢酸エチル)によって精製し、白色泡沫状化合物A6(3.87g)が収率58.5%で得られる。Rf = 0.65 (30%酢酸エチル/ヘキサン)。
2018501200.tif 000086
式はC34H50N6O12と確認される。
【０２０１】
化合物A7の合成
2018501200.tif 000087
化合物A6(2.93g)をアセトン/水(8:1, 58.5mL)中に溶解する。次いで、NMMO(水中50重量%, 1.64mL)を反応混合物へ滴下する。室温で5分間撹拌後、OsO4(4%水溶液)を3分間にわたって滴下し、淡黄色溶液が得られる。得られた溶液を室温で24時間撹拌し、次いで、溶液が無色に変わるまで、水性亜硫酸ナトリウム(1.0M)でクエンチする。次いで、揮発性物質を真空下で除去し、水中の白色スラリーが得られる。生成物を残渣から350mLジクロロメタン(DCM)によって抽出し、次いで、水(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄する。次いで、有機層を無水Na2SO4において乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固させ、白色固体化合物A7(2.45g, 79.7%)が分離できないジアステレオマー混合物として得られる。化合物A7を、さらなる精製なしに次の工程のために直接使用する。Rf(分離できないジアステレオマー混合物) = 0.25 (30%酢酸エチル/ヘキサン)。HRMS (ESI) m/z  C34H52N6O14+H+についての計算値769.3620、実測値769.3617。式はC34H52N6O12と確認される。
【０２０２】
化合物A8の合成
2018501200.tif 000088
化合物A7(1.36g)をジクロロメタン(DCM)/水混合物(6:1, 35mL)、次いで過ヨウ化ナトリウム(760mg)中に溶解し、42時間撹拌する。TLCモニタリングで出発材料の完全な消費を確認した後、不溶性の材料を濾別し、次いで、濾液を分離し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を250mL DCMによって抽出し、次いで、100mL水および100mLブラインで洗浄する。次いで、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜40%酢酸エチル、次いでDCM中5%メタノール)によって精製し、化合物A8(1.08g, 82.8%)が得られる。
2018501200.tif 000089
式はC33H48N6O13と確認される。
【０２０３】
化合物14の合成
2018501200.tif 000090
6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-tert-ブトキシカルボニル-L-アミノ-ヘキサン酸(1.9g)、DMAP(62mg)、および2-トリメチルシリルエタノール(720μL)を25mL DCM中に溶解し、次いで、混合物を0℃へ冷却する。0℃で5分間撹拌後、反応混合物にDCC(1.40g)を0℃で添加し、得られたスラリーを0℃で維持し、15分間撹拌する。次いで、反応混合物を室温へ加温し、24時間撹拌を維持する。溶液を濾過し、形成されたN,N’-ジシクロヘキシル尿素を反応から除去する。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、オフホワイト色粘着性オイルが粗生成物として生じる。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜20%酢酸エチル)へ供し、無色粘稠液化合物14(2.36, 98.2%)が得られる。Rf = 0.63 (30%３酢酸エチル/ヘキサン)。
2018501200.tif 000091
式はC24H40N2O6Siと確認される。
【０２０４】
化合物15の合成
2018501200.tif 000092
DCM(80mL)中の化合物14(2.40g)の溶液へ、TFA(8mL)を反応フラスコへ添加する。次いで、室温で3時間撹拌しながら、反応を維持する。反応後、DCMおよび過剰なTFAを減圧下で除去する。次いで、粘稠液残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10%メタノール)へ適用し、無色粘稠液化合物15(1.73, 90.8%)が得られる。Rf = 0.65 (10%メタノール/DCM)。
2018501200.tif 000093
式はC19H32N2O4Siと確認される。
【０２０５】
化合物A9の合成
2018501200.tif 000094
6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-L-アミノ-ヘキサン酸トリメチルシリルエチルエステル(649.5mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA, 591μL)を1,2-ジクロロエタン(1,2-DCE, 24mL)中に溶解する。1,2-DCE(15mL)中の化合物A8(830mg)の溶液を、反応混合物へ3分間にわたって滴下する。室温で15分間撹拌後、固体NaBH(OAc)3(360.3mg)を溶液へ添加する。次いで、得られたスラリーを室温で24時間撹拌する。TLCモニタリングが出発材料の完全な消費を示した後、反応混合物を水(6mL)でクエンチする。次いで、反応混合物をジクロロメタン(3×200mL)で抽出し、有機層を合わせ、水中10%クエン酸(200mL)、水(2×200mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)、およびブライン(200mL)で洗浄する。NaSO4における乾燥後、濾過および減圧下での溶媒の蒸発を行い、次いで、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜30%酢酸エチル)へ適用し、化合物A9(885mg, 71.2%)が得られる。Rf = 0.40 (30%酢酸エチル/ヘキサン)。
2018501200.tif 000095
式はC52H80N8O16Siと確認される。
【０２０６】
化合物Aの合成
2018501200.tif 000096
化合物A9(0.54g)を94% TFA/チオアニソール溶液(10mL)中へ添加する。室温で72時間撹拌後、ジエチルエーテル(Et2O, 80mL)を添加する。生成物化合物Aの白色沈殿物が形成されたら、沈殿物を遠心分離する。透明なTFA含有上澄みを注ぎ出した後、次いで、白色沈殿物をEt2O、メタノールで洗浄し、粗生成物(168.6mg, 93.8%)が得られる。粗生成物をHPLCによって精製し、白色固体化合物Aの純粋な生成物が得られる。
2018501200.tif 000097
式はC14H22N8O4と確認される。
【０２０７】
化合物AのHPLC単離をセミ分取Hypersil GOLD aQカラム(150 × 10 mm L×W, 粒子サイズ5um)において行う。単離プログラムを以下に記載する：
溶媒A: 100% DI水; 溶媒B: 100% アセトニトリル; 溶媒C: pH=1 HCl水溶液。
2018501200.tif 000098
化合物AはHPLCにて最大ピークで示され、約7.2分で回収される。
【０２０８】
化合物Bの合成
化合物B9の合成
2018501200.tif 000099
市販のN-Boc-1,4-ジアミノブタンを、室温で、1,2-DCE中の化合物A8の溶液へ添加する。次いで、混合物を1時間撹拌し、固体NaBH(OAc)3を添加する。次いで、得られた溶液を室温で15時間撹拌する。水層をDCMで抽出し、有機層を合わせ、水、およびブラインで洗浄する。NaSO4における乾燥後、濾過および減圧下での溶媒の蒸発を行い、次いで、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10%メタノール)へ適用し、白色泡沫状化合物B9が得られる。
【０２０９】
化合物B10の合成
2018501200.tif 000100
化合物A8および化合物B9を室温で1,2-DCE中に溶解し、1時間撹拌する。固体NaBH(OAc)3を添加する。次いで、得られた溶液を室温で15時間撹拌する。水層をDCMで抽出し、有機層を合わせ、水、およびブラインで洗浄する。NaSO4における乾燥後、濾過および減圧下での溶媒の蒸発を行い、次いで、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10%メタノール)へ適用し、白色泡沫状化合物B10が得られる。
【０２１０】
化合物Bの合成
2018501200.tif 000101
化合物B10を94%TFA/チオアニソール溶液中へ添加する。室温で72時間撹拌後、ジエチルエーテル(Et2O)を添加する。生成物化合物Bの白色沈殿物が形成されたら遠心分離し、Et2O、MeOHで洗浄する。粗生成物が白色固体として得られ、HPLCによって精製し、白色固体化合物Bの純粋な生成物が得られる。化合物BのHPLC単離をセミ分取Hypersil GOLD aQカラム(150 × 10 mm L×W, 粒子サイズ5um)において行う。単離プログラムを以下に記載する：
溶媒A: 100% DI水; 溶媒B: 100% アセトニトリル; 溶媒C: pH=1 HCl水溶液。
2018501200.tif 000102
【０２１１】
化合物CおよびDの合成
化合物CおよびDを同じ出発材料から合成し、合成スキームを以下に示す：
【０２１２】
スキーム5。
2018501200.tif 000103
スキーム5。(a) Ac2O, 85℃, 3h, 59.1%。(b) NaOH, 85℃, 2h, 62.2%。(c) K2CO3, シアノジチオイミノ炭酸ジメチル, DMF, 100℃, 5h, 92.8%。(d) DMAP, Boc2O, TEA, THF, r.t., 40h。(e) OsO4, NMMO, 水, アセトン, r.t., 22h。(f) Ac2O, TEA, THF, r.t., 12h。(g) Raney Ni, EtOH, 還流, 24h。(h) 7Nアンモニア, MeOH, r.t., 10h。(i) NaIO4, DCM, 水, r.t., 36h。
【０２１３】
スキーム6。
2018501200.tif 000104
スキーム2。(j) DIPEA, NaBH(OAc)3, 1,2-DCE, r.t., 16h。(j) TFA, チオアニソール , r.t., 72h。
【０２１４】
スキーム7。
2018501200.tif 000105
スキーム3。(k) NaBH(OAc)3, 1,2- DCE, 16h, r.t.。(l) NaBH(OAc)3, 1,2- DCE, 16h, r.t.。(k) TFA, チオアニソール , r.t., 72h。
【０２１５】
最終化合物Cを、市販の出発材料から中間体C1〜C7を生成して最終化合物Cを得る合成経路で、調製した。同様に、最終化合物Dを、合成された中間体化合物C9からさらなる化合物中間体D9およびD10を生成して最終化合物Dを得ることで、調製した。
【０２１６】
化合物Cの合成
化合物C1の合成
2018501200.tif 000106
N-アリル尿素(10.4g)およびシアノ酢酸(8.91g)を20mL酢酸無水物中に溶解する。次いで、混合物を85℃へ加熱し、温度を85℃で維持しながら3時間撹拌する。完了後、褐色反応混合物を室温へ冷却し、53mLジエチルエーテルへ注意深く添加する。次いで、混合物を2時間氷上で維持し、その後沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄する。真空下で乾燥後、10.35gオフホワイト色針状固体(化合物C1)が収率59.1%で得られる。Rf = 0.66 (5% MeOH/DCM)。
2018501200.tif 000107
式はC7H9N3O2と確認される。
【０２１７】
化合物C2の合成
2018501200.tif 000108
化合物C1(5.17g)を22.5mL 2:1 水/エタノール溶液中に溶解する。反応混合物を85℃へ徐々に加熱し、次いで、10%水酸化ナトリウム(NaOH, 重量による)溶液を添加し、pHを10.0へ調節する。全ての材料がこの時点で溶解し、10分後、黄色固体が析出し始める。反応を85℃で2時間維持し、次いで、1N塩化水素酸(HCl)でpH=5へ調節する。室温へ冷却した後、反応混合物を30分間氷上に配置する。次いで、白色結晶(化合物C2)を濾別し、一晩真空下で乾燥させる。3.22g化合物C2が収率62.2%で得られる。Rf = 0.54 (10% MeOH/DCM)。
2018501200.tif 000109
式はC7H9N3O2と確認される。
【０２１８】
化合物C3の合成
2018501200.tif 000110
化合物C2(1.67g)、シアノジチオイミノ炭酸ジメチル(1.46g)、および炭酸カリウム(2.10g)を混合し、30mL N, N-ジメチルホルムアミド中に溶解する。次いで、反応混合物を100℃へ加熱し、5時間維持する。完了後、反応混合物を200mL氷水上へ注ぎ、次いで、10% HClでpH=3へ酸性化する。次いで、この混合物を30分間氷上に配置し、白色沈殿が現れ始める。混合物を一晩氷上に置いた後、白色沈殿物(化合物C3)を濾別し、収率は92.8%である。Rf = 0.52 (3% MeOH/DCM)。
2018501200.tif 000111
式はC10H10N5O2Sと確認される。
【０２１９】
化合物C4の合成
2018501200.tif 000112
化合物C3(6.72g)、4-ジメチルアミノピリジン(3.1g, DMAP)、およびトリエチルアミン(28.3mL, TEA)をテトラヒドロフラン(250mL, THF)へ添加する。次いで、ジ-tert-ブチルジカーボネート(23.3mL, Boc2O)を反応へ徐々に添加する。混合物を室温で40時間撹拌する。薄層クロマトグラフィー(TLC)を適用し、反応の完了を確認する。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を400mL酢酸エチルによって溶かし、次いで、水(150mL)、10%クエン酸(75mL)、水(100mL×2)、炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)、およびブライン(150mL)で洗浄する。無水硫酸ナトリウムにおける乾燥および濾過後、濾液の溶媒を真空下で除去し、赤色／橙色固体が得られる。この固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル上においてヘキサン中0〜25%酢酸エチル)によって精製し、白色泡沫状(化合物C4, 10.32g, 71.9%)が得られる。
【０２２０】
化合物C5の合成
2018501200.tif 000113
化合物C4および50%水性4-メチルモルホリンN-オキシド(NMMO)をアセトン/水(8:1)中に溶解する。室温で5分間撹拌後、四酸化オスミウム(OsO4)(4%水溶液)を5分間にわたって滴下する。得られた褐色溶液を室温で22時間撹拌し、次いで、溶液が無色に変わるまで、水性亜硫酸ナトリウムでクエンチする。ジオール生成物をクロロホルムによって抽出し、次いで、水およびブラインで洗浄する。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)において乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固させ、白色固体化合物C5が得られる。
【０２２１】
化合物C6の合成
2018501200.tif 000114
化合物C5をTHF中に溶解し、次いで、反応混合物に酢酸無水物およびTEAを徐々に添加し、室温で12時間撹拌する。反応後、揮発性物質を減圧下で除去し；次いで、残渣を酢酸エチルによって溶かし、そして10%クエン酸、水、炭酸水素ナトリウム、水、およびブラインによって洗浄する。溶媒の除去で、粗生成物を得、ゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物C6が得られる。
【０２２２】
化合物C7の合成
2018501200.tif 000115
化合物C6をエタノール中に溶解し、20分間窒素でバブリングする。Raneyニッケルを反応へ添加し、次いで、混合物を24時間加熱還流する。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を室温へ冷却し、濾過し、ニッケルを除去する。次いで、濾液を濃縮し、化合物C7が得られる。
【０２２３】
化合物C8の合成
2018501200.tif 000116
化合物C7をメタノール中に溶解し、メタノール中7Nアンモニアを反応フラスコへ徐々に添加し、次いで、室温で10時間撹拌しながら、反応を維持する。TLCが反応の完了を示した後、揮発性物質を減圧下で除去し、化合物C8が得られる。
【０２２４】
化合物C9の合成
2018501200.tif 000117
化合物C8および過ヨウ素酸ナトリウムをジクロロメタン(DCM)/水混合物(4:1)中に溶解し、36時間撹拌する。混合物を濾過し、次いで、濾液を分離する。有機層中の溶媒を減圧下で除去する。次いで、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物C9が得られる。
【０２２５】
化合物C10の合成
2018501200.tif 000118
6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-L-アミノ-ヘキサン酸トリメチルシリルエチルエステルおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を1,2-ジクロロエタン(1,2-DCE)中に溶解する。1,2-DCE中の化合物C9の溶液を反応混合物へ滴下する。室温で15分間撹拌後、固体ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(NaBH(OAc)3)を添加する。次いで、得られた溶液を室温で16時間撹拌し、次いで、水でクエンチする。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、水中10%クエン酸、水、およびブラインで洗浄する。NaSO4における乾燥後、濾過および減圧下での溶媒の蒸発を行い、次いで、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜30%酢酸エチル)へ適用し、化合物C10が得られる。
【０２２６】
化合物Cの合成
2018501200.tif 000119
化合物C10を94%トリフルオロ酢酸(TFA)/チオアニソール溶液中へ添加する。室温で72時間撹拌後、ジエチルエーテル(Et2O)を添加する。生成物化合物Cの白色沈殿物が形成されたら遠心分離し、Et2O、メタノールで洗浄する。粗生成物が白色固体として得られ、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製し、白色固体化合物Cの純粋な生成物が得られる。化合物CのHPLC単離をセミ分取Hypersil GOLD aQカラム(150 × 10 mm L×W, 粒子サイズ5um)において行う。単離プログラムを以下に記載する：
溶媒A: 100% DI水; 溶媒B: 100% アセトニトリル; 溶媒C: pH=1 HCl水溶液。
2018501200.tif 000120
【０２２７】
化合物Dの合成
化合物D11の合成
2018501200.tif 000121
市販のN-Boc-1,4-ジアミノブタンを、室温で、1,2-DCE中の化合物C9の溶液へ添加する。次いで、混合物を1時間撹拌し、固体NaBH(OAc)3を添加する。次いで、得られた溶液を室温で15時間撹拌する。水層をDCMで抽出し、有機層を合わせ、水、およびブラインで洗浄する。NaSO4における乾燥後、濾過および減圧下での溶媒の蒸発を行い、次いで、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10%メタノール)へ適用し、白色泡沫状化合物D11が得られる。
【０２２８】
化合物D12の合成
2018501200.tif 000122
化合物D11および化合物C10を室温で1,2-DCE中に溶解し、1時間撹拌する。固体NaBH(OAc)3を添加する。次いで、得られた溶液を室温で15時間撹拌する。水層をDCMで抽出し、有機層を合わせ、水、およびブラインで洗浄する。NaSO4における乾燥後、濾過および減圧下での溶媒の蒸発を行い、次いで、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10%メタノール)へ適用し、白色泡沫状化合物D12が得られる。
【０２２９】
化合物Dの合成
2018501200.tif 000123
化合物D12を94% TFA/チオアニソール溶液中へ添加する。室温で72時間撹拌後、ジエチルエーテル(Et2O)を添加する。生成物化合物Dの白色沈殿物が形成されたら遠心分離し、Et2O、MeOHで洗浄する。粗生成物が白色固体として得られ、HPLCによって精製し、白色固体化合物Dの純粋な生成物が得られる。化合物DのHPLC単離をセミ分取Hypersil GOLD aQカラム(150 × 10 mm L×W, 粒子サイズ5um)において行う。単離プログラムを以下に記載する：
溶媒A: 100% DI水; 溶媒B: 100% アセトニトリル; 溶媒C: pH=1 HCl水溶液。
2018501200.tif 000124
【０２３０】
本明細書においてさらに提供されるのは、カーゴ分子およびナノ粒子(例えば、ナノキャリア)を含む組成物であり、ここで、ナノキャリア(例えば、ナノチューブまたはナノピース)は式(I)、(III)、(V)または(VIII)の化合物を含み、カーゴ分子は治療剤または診断剤を含む。例示的な治療剤としては、核酸(例えば、siRNA、shRNA)、タンパク質、ペプチド、または小分子が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な診断剤としては、分子プローブまたは分子ビーコンが挙げられるが、これらに限定されない。そのような診断剤および治療剤は当業者に周知である。
【０２３１】
アセンブリ
本明細書に記載される化合物および組成物はまた、本明細書に記載される1つまたは複数の化合物および／もしくは組成物を含むかまたは本明細書に記載される1つまたは複数の化合物および／もしくは組成物から形成される分子アセンブリの調製のために、使用され得る。例示的で、非限定的なアセンブリ(例えば、ナノ構造体)を表Aおよび図8に記載する。
【０２３２】
（表Ａ）例示的な分子アセンブリ
2018501200.tif 000125
【０２３３】
態様において、ナノ構造体はまた、例えば、本明細書に記載されるようなナノキャリアとしての使用のために、カーゴ分子を含み得る。態様において、ナノチューブ、ナノシート、ナノピース、ナノ構造化粒子、もしくはナノ構造化マトリックス、またはそれらの任意の組み合わせは、本明細書に記載されるようなカーゴ分子(例えば、診断剤または治療剤)の存在下で組織化（アセンブル）され得る。態様において、組成物は、ナノチューブ、ナノシート、ナノピース、ナノ構造化粒子、もしくはナノ構造化マトリックス、またはそれらの任意の組み合わせと、本明細書に記載されるようなカーゴ分子(例えば、診断剤または治療剤)とを含む。
【０２３４】
本発明のナノ材料の調製および使用
態様において、本発明の化合物は、細胞中へ診断剤または治療剤を送達するためのナノキャリアとして使用され得る。これらの化合物は、ナノチューブおよび／またはナノピースを含むナノ構造体へ組織化することができ、それらは、核酸塩基対を模倣するかまたは核酸塩基対と構造的に似ている。
【０２３５】
ナノチューブ-薬物複合体を作製するための方法を本明細書に提供する。方法は、本発明の化合物の溶液と1つまたは複数の薬剤（例えば、診断剤または治療剤、例えば、siRNA、分子ビーコン）とを組み合わせる段階を含み、ここで、化合物は自己組織化してナノチューブになり、1つまたは複数の薬剤がナノチューブ中へ組み込まれてナノチューブ-薬剤の複合体が形成され、それによって薬物が送達される。
【０２３６】
あるいは、方法は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、または(VIII)を有する化合物の溶液と、1つまたは複数の薬剤(例えば、診断剤または治療剤、例えば、siRNA、分子ビーコン)とを組み合わせる段階を含み、ここで、化合物は自己組織化してナノチューブになり、1つまたは複数の薬剤がナノチューブ中へ組み込まれてナノチューブ-薬剤の複合体が形成され、それによって薬物が送達される。
【０２３７】
本明細書においてさらに提供されるのは、身体組織中へまたは細胞中への薬物または薬剤の選択的送達のためのシステムである。システムはカーゴ分子およびナノキャリアを含み、ここで、ナノキャリア(例えば、ナノチューブまたはナノピース)は式(I)、(III)、(V)または(VIII)の化合物を含み、カーゴ分子は治療薬物／薬剤または診断剤を含む。例示的な治療薬物／薬剤としては、核酸(例えば、siRNA、shRNA)、タンパク質、ペプチド、または小分子が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な診断剤としては、分子プローブまたは分子ビーコンが挙げられるが、これらに限定されない。そのような診断剤および治療剤は当業者に周知である。
【０２３８】
いくつかの態様において、カーゴ分子は、抗炎症および／または関節分解機能のための核酸、例えば、これらに限定されないが、インターロイキン-1受容体1型siRNA、TNF-α siRNA、miRNA-365アンタゴミル（antagomir）、およびmiRNA-146aアンタゴミルを含む。
【０２３９】
一つの例示的態様において、カーゴ分子は、インターロイキン-1受容体1型siRNを含む。このsiRNAを送達するためのシステムは、インターロイキン-1受容体1型siRN Aを水中に希釈し、次いで、それと化合物Aナノチューブ溶液とをある比率(50 pmol siRNA対5ugナノチューブ)で混合し、混合物を十分にボルテックスし、混合物を超音波処理し、そして液体を遠沈することによって、調製される。
【０２４０】
一つの例示的態様において、カーゴ分子は、TNF-α siRNAを含む。このsiRNAを送達するためのシステムは、TNF-α siRNAを水中に希釈し、化合物Bナノチューブ溶液とある比率(50 pmol siRNA対10ugナノチューブ)で混合し、混合物を十分にボルテックスし、混合物を超音波処理し、そして液体を遠沈することによって、調製される。
【０２４１】
一つの例示的態様において、カーゴ分子はmiRNA-365アンタゴミルを含む。miRNA-365アンタゴミルを送達するためのシステムは、miRNA-365アンタゴミルを食塩水中に希釈し、化合物Cナノチューブ溶液とある比率(20 pmol miRNA-365アンタゴミル対5ugナノチューブ)で混合し、十分にボルテックスし、混合物を超音波処理し、そして液体を遠沈することによって、調製される。
【０２４２】
一つの例示的態様において、カーゴ分子はmiRNA-146aアンタゴミルを含む。miRNA-146aアンタゴミルを送達するためのシステムは、miRNA-146aアンタゴミルを水中に希釈し、化合物Dナノチューブ溶液とある比率(50 pmol miRNA-146aアンタゴミル対4ugナノチューブ)で混合し、十分にボルテックスし、混合物を超音波処理し、そして液体を遠沈することによって、調製される。
【０２４３】
いくつかの態様において、カーゴ分子は、抗癌機能のための核酸、例えば、Indian hedgehog homolog(Ihh) siRNA、miRNA-181aアンタゴミル、血管内皮増殖因子(VEGF)siRNAを含む。
【０２４４】
一つの例示的態様において、カーゴ分子はIhh siRNAを含む。Ihh siRNAを送達するためのシステムは、Ihh siRNAを水中に希釈し、化合物Aナノチューブ溶液とある比率(50 pmol siRNA対20ugナノチューブ)で混合し、十分にボルテックスし、混合物を超音波処理し、そして液体を遠沈することによって、調製される。
【０２４５】
一つの例示的態様において、カーゴ分子はmiRNA-181aアンタゴミルを含む。miRNA-181aアンタゴミルを送達するためのシステムは、miRNA-181aアンタゴミルを食塩水中に希釈し、化合物Bナノチューブ溶液とある比率(20 pmol miRNA-365アンタゴミル対3ugナノチューブ)で混合し、十分にボルテックスし、混合物を超音波処理し、そして液体を遠沈することによって、調製される。
【０２４６】
一つの例示的態様において、カーゴ分子はVEGF siRNAを含む。VEGF siRNAを送達するためのシステムは、VEGF siRNAを5%グルコース中に希釈し、化合物Cナノチューブ溶液とある比率(50 pmol siRNA対12.5ugナノチューブ)で混合し、混合物を十分にボルテックスし、混合物を超音波処理し、そして液体を遠沈することによって、調製される。
【０２４７】
いくつかの態様において、カーゴ分子は、分子ビーコン、例えば、これらに限定されないが、マトリックスメタロプロテイナーゼ13(MMP-13)分子ビーコン、トロンボスポンジンモチーフ-5を有するディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ(ADAMTS-5)分子ビーコン、miRNA-181a分子ビーコンを含む。
【０２４８】
一つの例示的態様において、カーゴ分子はMMP-13分子ビーコンを含む。MMP-13分子ビーコンを送達するためのシステムは、MMP-13分子ビーコンを水中に希釈し、化合物Aナノチューブ溶液とある比率(100 pmol分子ビーコン対5ugナノチューブ)で混合し、混合物を十分にボルテックスすることによって、調製される。工程3に記載される混合物を超音波処理し、次いで、全ての液体を遠沈する。
【０２４９】
一つの例示的態様において、カーゴ分子はADAMTS-5分子ビーコンを含む。ADAMTS-5分子ビーコンを送達するためのシステムは、ADAMTS-5分子ビーコンを水中に希釈し、化合物Cナノチューブ溶液とある比率(100 pmol分子ビーコン対10ugナノチューブ)で混合し、混合物を十分にボルテックスすることによって、調製される。工程3に記載される混合物を超音波処理し、次いで、全ての液体を遠沈する。
【０２５０】
一つの例示的態様において、カーゴ分子はmiRNA-181a分子ビーコンを含む。miRNA-181a分子ビーコンを送達するためのシステムは、miRNA-181a分子ビーコンを食塩水中に希釈し、化合物Dナノチューブ溶液とある比率(20 pmol分子ビーコン対5ugナノチューブ)で混合し、混合物を十分にボルテックスすることによって、調製される。工程3に記載される混合物を超音波処理し、次いで、全ての液体を遠沈する。
【０２５１】
いくつかの態様において、カーゴ分子は、タンパク質またはペプチド、例えば、これらに限定されないが、マトリリン-3、軟骨オリゴマー基質タンパク質(COMP)タンパク質、インスリン様増殖因子1(IGF-1)を含む。
【０２５２】
一つの例示的態様において、カーゴ分子はマトリリン-3を含む。マトリリン-3を送達するためのシステムは、マトリリン-3を水中に希釈し、化合物Aナノチューブ溶液とある比率(200ngマトリリン-3対5ugナノチューブ)で30秒間混合することによって、調製される。マトリリン-3は、PCT公開番号WO12/094511にさらに記載されており、その内容はその全体として本明細書に組み入れられる。以下の表は、NCBIデータベース上で見られるようなマトリリンの各々についてのGenBank IDを記載し、下記のGenbank引用の各々の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
2018501200.tif 000126
【０２５３】
マトリリン-3は、ヒトにおいてMATN3遺伝子によってコードされるタンパク質(NP_002372.1)である。マトリリン-1は、NP_002372.1のアミノ酸配列を有する。マトリリンの活性ドメインまたはフラグメントは、当技術分野において公知である。
【０２５４】
一つの例示的態様において、カーゴ分子はCOMPタンパク質を含む。COMPタンパク質を送達するためのシステムは、COMPタンパク質をHBSS中に希釈し、化合物Cナノチューブ溶液とある比率(100 ngタンパク質対10ugナノチューブ)で3分間混合することによって、調製される。
【０２５５】
一つの例示的態様において、カーゴ分子はIGF-1を含む。IGF-1を送達するためのシステムは、IGF-1を食塩水中に希釈し、化合物Bナノチューブ溶液とある比率(1μgタンパク質対5ugナノチューブ)で30分間混合することによって、調製される。
【０２５６】
いくつかの態様において、カーゴ分子は、小分子、例えば、これらに限定されないが、ペメトレキセド、デキサメタゾン、タモキシフェン、およびドキソルビシンを含む。
【０２５７】
一つの例示的態様において、カーゴ分子はペメトレキセドを含む。ペメトレキセドを送達するためのシステムは、ペメトレキセドを水中に希釈し、そして化合物Bナノチューブ溶液とある比率(5μgペメトレキセド対5ugナノチューブ)で1秒間混合することによって、調製される。
【０２５８】
一つの例示的態様において、カーゴ分子はデキサメタゾンを含む。デキサメタゾンを送達するためのシステムは、デキサメタゾンをHBSS中に希釈し、そして化合物Cナノチューブ溶液とある比率(100μgデキサメタゾン対10ugナノチューブ)で5分間混合することによって、調製される。
【０２５９】
一つの例示的態様において、カーゴ分子はタモキシフェンを含む。タモキシフェンを送達するためのシステムは、タモキシフェンをPBS中に希釈し、そして化合物Dナノチューブ溶液とある比率(1μgタモキシフェン対5ugナノチューブ)で24時間混合することによって、調製される。
【０２６０】
一つの例示的態様において、カーゴ分子はドキソルビシンを含む。ドキソルビシンを送達するためのシステムは、ドキソルビシンをPBS中に希釈し、そして化合物Dナノチューブ溶液とある比率(1μgドキソルビシン対5ugナノチューブ)で24時間混合することによって、調製される。
【０２６１】
いくつかの態様において、カーゴ分子は、薬物、蛍光体、放射性同位体、標的指向材料、イメージング材料、細胞、タンパク質薬物、抗体、またはアプタマーを含む。
【０２６２】
例えば、薬物は、パクリタキセル、ドキソルビシン、ドセタキセル、5-フルオロウラシル、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ベルベリン、エピルビシン、ドキシサイクリン、ゲムシタビン、ラパマイシン、タモキシフェン、ハーセプチン、アバスチン、タイサブリ、アービタックス、キャンパス、ゼバリン、ヒュミラ、マイロターグ、ゾレア、ベキサール、ラプティバ、レミケード、siRNA、アプタマー、インターフェロン、インスリン、レオプロ、リツキサン、ゼナパックス、シムレクト、オルソクローン、シナジス、エリスロポエチン、上皮増殖因子(EGF)、ヒト成長ホルモン(hGH)、チオレドキシン、Fel d1、ハチ毒ホスホリパーゼA2(Api m1)、ミエリン塩基性タンパク質、Hsp60、およびシャペロンDnaJ(Hsp 40)からなる群より選択される少なくとも1つである。
【０２６３】
例えば、蛍光体は、フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、シアニン染料(Cy)、およびアントラセンからなる群より選択される少なくとも1つである。
【０２６４】
例えば、放射性同位体は、3H、14C、22Na、35S、33P、32P、および125Iからなる群より選択される少なくとも1つである。
【０２６５】
例えば、標的指向材料は、RGD(アルギニン-ロイシン-アスパラギン酸)、TAT(トレオニン-アラニン-トレオニン)、およびMVm(メチオニン-バリン-D-メチオニン)からなる群より選択される少なくとも1つを含むペプチド；特定の細胞を認識するペプチド；抗原；抗体；葉酸；核酸；アプタマー；および炭水化物である。
【０２６６】
例えば、イメージング材料は、ガドリニウム-ジエチレントリアミン五酢酸(Ga-DTPA)、ガドリニウム-ジエチレントリアミン五酢酸-BMA(Ga-DTPA-BMA)、ガドリニウム-テトラアザシクロドデカン四酢酸(Ga-DOT)、およびガドリニウム-(1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン)(Ga-cyclam)より選択されるガドリニウム(Ga)-複合体からなる群より選択される少なくとも1つである。
【０２６７】
薬剤を送達するための化合物のさらなる例示的な使用を以下に示す。
【０２６８】
化合物AのUV吸光度スペクトルは、200nm〜332nm範囲内で2ピークモデルを示す。スペクトルをNanodrop 2000(Thermo Scientific)によって得る。水中0.15g/Lの純粋な化合物A 1uL(pH=3.05)をNanodrop 2000上に配置し、3回スキャンする(200nmから332nmまで)。結果は3つのスキャンの平均値である(図1)。
【０２６９】
化合物A、B、C、Dは自己組織化して、pH=1〜pH=14で水溶液中においてナノチューブを形成することができる（態様において、ナノチューブは、原子で作られた長く薄い円柱であり；例えば、ナノチューブは、それらのサイズ、形状、および物理的性質について独特であり得る）。
【０２７０】
化合物Aから形成されたナノチューブ
化合物Aによって形成されたナノチューブのネガティブ染色された透過型電子顕微鏡(TEM)写真例は、図2におけるように示され、これはナノチューブの形成の物的証拠を提供した。
【０２７１】
化合物Aのサンプルを以下のように調製する：200メッシュホルムバール炭素コーティング銅グリッドを、1分間、水中0.5mg/mL化合物A 3uL(pH=3.05)上に浮かせ、約1分間、2%水性酢酸ウラニル3uLへ移し、ブロットし、乾燥させ、そして80kvおよび92,000 x倍率でGatan Erlangshen ES1000Wレンズを備えたPhilips CM10モデルTEM下で観察し、写真中の黒色バーは50nmを示す。写真を得るために使用されるソフトウェアはDigital Micrograph (TM) 1.71.38である。
【０２７２】
ナノピースへと組織化するために、化合物A、B、C、またはDの1mg/mL水溶液を作製し、十分に混合し、そして以下の工程に従う。
【０２７３】
工程1：分子ビーコンまたはsiRNAを水中に希釈し、次いで、化合物A、B、C、またはDナノチューブ溶液とある比率(50 pmol siRNAまたは100 pmol分子ビーコン対5ug)で混合し、次いで、十分にボルテックスする。
【０２７４】
工程2：混合物を超音波処理し、次いで、全ての液体を遠沈する。工程2の後にナノピースが組織化された。
【０２７５】
図3のTEM写真は、化合物Aによって形成されたナノピースの例である(図3)。
【０２７６】
ナノ材料のサンプルを以下のように調製する：200メッシュホルムバール炭素コーティング銅グリッドを、1分間、水中0.5mg/mL化合物Aナノピース3uL上へ浮かせ、約1分間、2%水性酢酸ウラニル3uLへ移し、ブロットし、乾燥させ、80kvおよび46,000 x倍率でGatan Erlangshen ES1000Wレンズを備えたPhilips CM10モデルTEM下で観察し、写真中の黒色バー100nmを示す。写真を得るために使用されるソフトウェアはDigital Micrograph (TM) 1.71.38である。
【０２７７】
送達能力をさらに試験した。最初に、化合物Aと、ハウスキーピング遺伝子GAPDHを標的化する分子ビーコン（核酸ベースの分子プローブは、細胞中へ送達されそして標的mRNAと結合した後にのみ、蛍光を発する）とを、組織化してナノピースを形成し、標準細胞培養条件下でATDC5細胞と共に培養した。24時間後、細胞を新鮮なHBSSでリンスし、培養培地中および細胞表面上のナノピースを除去した。次いで、細胞を蛍光顕微鏡下で観察した。赤色蛍光が細胞内に観察され、これは細胞中への核酸の機能的な送達の成功を実証している(図4)。
【０２７８】
さらに、形成するナノピースは、インビボで膝関節軟骨中へ浸透し、そして軟骨内の軟骨細胞中へsiRNA(図5)および分子ビーコン(図6)の両方を送達することができる。簡潔には、蛍光標識siRNAまたは分子ビーコン(GAPDHを標的化する)と共に送達されるナノピースを、成体ラットの膝関節腔中へ注射した。24時間後、動物を安楽死させ、それらの膝関節を採取し、蛍光顕微鏡下での組織学観察のために調製した。
【０２７９】
化合物Aナノキャリアのノックダウン効率を試験するために、スクランブルsiRNAまたはTNF-α siRNAを、ラットマクロファージ中へ、化合物Aナノキャリアによって送達した(図7)。簡潔には、TNF-α発現を誘導するために0.1μg/mL LPSを使用し、スクランブルsiRNAまたはTNF-α siRNAと共に送達される化合物Aナノキャリアを、24時間、細胞と共に培養した。次いで、細胞を採取し、それらの遺伝子発現をリアルタイムRT-PCRによって測定した。
【０２８０】
本明細書に記載されるナノ材料(化合物)はまた、インプラント、インプラント／デバイスのコーティング、組織工学、および／または組織治癒、再生および／もしくは修復用のデバイスのために使用され得る。
【０２８１】
いくつかの態様において、本明細書に記載されるナノ材料(化合物)は、インプラントのために使用される。
【０２８２】
いくつかの態様において、インプラントは、ナノ構造化マトリックスを含む組成物を含み、ここで、ナノ構造化マトリックスは、本明細書に記載される化合物によって形成される。
【０２８３】
いくつかの態様において、インプラントはまたマトリリンを含む。典型的に、マトリリンはマトリリン-3である。
【０２８４】
いくつかの態様において、インプラントはまた整形外科用インプラントを含む。
【０２８５】
いくつかの態様において、インプラントは生物活性剤または免疫抑制剤をさらに含む。
【０２８６】
生物活性剤はまた当技術分野において公知である。例えば、骨形態形成タンパク質(BMP)、血管内皮増殖因子(VEGF)、結合組織増殖因子(CTGF)、オステオプロテゲリン、増殖分化因子(GDF)、軟骨由来形態形成タンパク質(CDMP)、LIMミネラル化タンパク質(LMP)、トランスホーミング増殖因子β(TGFβ)、抗生物質、免疫抑制剤、およびそれらの組み合わせ。薬剤の追加または代替の非限定的な例としては、コラーゲン、薬物、抗体、ペプチド、ペプチド模倣物、オリゴヌクレオチド、化学物質、増殖因子、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２８７】
骨形態形成タンパク質(BMP)の例としては：BMP-1；BMP-2；BMP-3；BMP-4；BMP-5；BMP-6；BMP-7；BMP-8；BMP-9；BMP-10；BMP-11；BMP-12；BMP-13；BMP-15；BMP-16；BMP-17；およびBMP-18が挙げられる。血管内皮増殖因子(VEGF)としては、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-DおよびVEGF-Eが挙げられる。結合組織増殖因子(CTGF)としては、CTGF-1、CTGF-2、およびCTGF-4が挙げられる。増殖分化因子(GDF)としては、GDF-1、GDF-2、GDF-3、GDF-7、GDF-10、GDF-11、およびGDF-15が挙げられる。軟骨由来形態形成タンパク質(CDMP)としてはCDMP-1およびCDMP-2が挙げられる。LIMミネラル化タンパク質(LMP)としては、LMP-1、LMP-2、およびLMP-3が挙げられる。トランスホーミング増殖因子β(TGFβ)としては、TGFβ-1、TGFβ-2、およびTGFβ-3が挙げられる。
【０２８８】
生体適合性複合材料中に含まれ得る好適な免疫抑制剤としては、ステロイド、シクロスポリン、シクロスポリンアナログ、シクロホスファミド、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、アザチオプリン、FK-506、15-デオキシスペルグアリン、および応答性T細胞の機能を抑制することによって作用する他の免疫抑制剤が挙げられるがこれらに限定されない。他の免疫抑制剤としては、プレドニゾロン、メトトレキサート、サリドマイド、メトキサレン、ラパマイシン、レフルノミド、ミゾリビン(Bredinin（商標）)、ブレキナル、デオキシスペルグアリン、およびアザスピラン(SKF 105685)、Orthoclone OKT（商標）3(ムロモナブ-CD3)、Sandimmune（商標）、Neora（商標）、Sangdya（商標）(シクロスポリン)、Prograf（商標）(FK506、タクロリムス)、Cellcept（商標）(その活性代謝産物がミコフェノール酸である、ミコフェノール酸モフェチル)、Imuran（商標）(アザチオプリン)、グルココルチコステロイド、副腎皮質ステロイド、例えば、Deltasone（商標）(プレドニゾン)およびHydeltrasol（商標）(プレドニゾロン)、Folex（商標）およびMexate（商標）(メトトレキサート)、Oxsoralen-Ultra（商標）(メトキサレン)およびRapamuen（商標）(シロリムス)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８９】
さらに、インプラントを製造するための方法を提供する。方法は、以下の段階を含む：化合物を含む溶液を調製する段階；インプラントに適したマトリックスを溶液中において形成する段階であって、ここで、マトリックスが、本明細書に記載される化合物によって形成されたナノ構造化マトリックスを含む、段階。
【０２９０】
そのようなインプラントは組織を治癒させるために使用され得、これは、上記に記載される方法に従ってインプラントを調製する段階、およびインプラントの必要がある組織中へインプラントを投与し、それによって組織を治癒させる段階を含む。典型的に、組織(例えば、骨、軟骨)は、成長板の骨折部または欠損部を有する。典型的に、インプラントを骨折部または欠損部に配置する。
【０２９１】
いくつかの態様において、本明細書に記載されるナノ材料(化合物)は、デバイス／インプラントをコーティングするために使用される。
【０２９２】
いくつかの態様において、デバイスをコーティングするためのシステムは、本明細書に記載される化合物の溶液を含む組成物を含む。
【０２９３】
いくつかの態様において、デバイス／インプラントをコーティングするための方法は、本明細書に記載される化合物の溶液を含む組成物をデバイス／インプラントへ適用する段階を含み、ここで、溶液は、本明細書に記載される化合物によって形成されたナノチューブを含む。
【０２９４】
いくつかの態様において、コーティング溶液は免疫抑制剤をさらに含む。例えば、利用され得る免疫抑制剤としては、ステロイド、シクロスポリン、シクロスポリンアナログ、シクロホスファミド、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、アザチオプリン、FK-506、15-デオキシスペルグアリン、および応答性T細胞の機能を抑制することによって作用する他の免疫抑制剤が挙げられるが、これらに限定されない。他の免疫抑制剤としては、プレドニゾロン、メトトレキサート、サリドマイド、メトキサレン、ラパマイシン、レフルノミド、ミゾリビン(Bredinin（商標）)、ブレキナル、デオキシスペルグアリン、およびアザスピラン(SKF 105685)、Orthoclone OKT（商標）3(ムロモナブ-CD3)、Sandimmune（商標）、Neora（商標）、Sangdya（商標）(シクロスポリン)、Prograf（商標）(FK506、タクロリムス)、Cellcept（商標）(その活性代謝産物がミコフェノール酸である、ミコフェノール酸モフェチル)、Imuran（商標）(アザチオプリン)、グルココルチコステロイド、副腎皮質ステロイド、例えば、Deltasone（商標）(プレドニゾン)およびHydeltrasol（商標）(プレドニゾロン)、Folex（商標）およびMexate（商標）(メトトレキサート)、Oxsoralen-Ultra（商標）(メトキサレン)およびRapamuen（商標）(シロリムス)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９５】
いくつかの態様において、本明細書に記載されるナノ材料(化合物)は、組織工学のために使用される。
【０２９６】
いくつかの態様において、組織工学用の組成物はナノ材料を含み、ここで、ナノ材料は本明細書に記載される化合物を含む。
【０２９７】
いくつかの態様において、組織工学用の組成物は、生分解性ポリマーをさらに含む。例示的な生分解性ポリマーとしては、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサン、ポリ(L-乳酸)、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(ヒドロキシブチレート-co-バレレート)、コポリマー、およびターポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９８】
いくつかの態様において、組織工学用の組成物は、生物活性剤および／または不活性剤をさらに含む。例えば、生物活性剤は、骨形態形成タンパク質(BMP)、血管内皮増殖因子(VEGF)、結合組織増殖因子(CTGF)、オステオプロテゲリン、増殖分化因子(GDF)、軟骨由来形態形成タンパク質(CDMP)、LIMミネラル化タンパク質(LMP)、トランスホーミング増殖因子β(TGFβ)、抗生物質、免疫抑制剤、およびそれらの組み合わせである。例えば、不活性剤は、担体、賦形剤、殺菌溶液、および／または標識溶液である。
【０２９９】
生体適合性複合材料で有用な抗生物質の例としては、アモキシリン、β-ラクタマーゼ類、アミノグリコシド類、β-ラクタム(グリコペプチド)、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、セファロスポリン類、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、フルオロキノロン類、マクロライド類、メトロニダゾール、ペニシリン類、キノロン類、ラパマイシン、リファンピン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン類、トリメトプリム、トリメトプリム-スルファメトキサゾール、およびバンコマイシンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０３００】
生体適合性複合材料中に含まれ得る好適な免疫抑制剤としては、ステロイド、シクロスポリン、シクロスポリンアナログ、シクロホスファミド、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、アザチオプリン、FK-506、15-デオキシスペルグアリン、および応答性T細胞の機能を抑制することによって作用する他の免疫抑制剤が挙げられるがこれらに限定されない。他の免疫抑制剤としては、プレドニゾロン、メトトレキサート、サリドマイド、メトキサレン、ラパマイシン、レフルノミド、ミゾリビン(Bredinin（商標）)、ブレキナル、デオキシスペルグアリン、およびアザスピラン(SKF 105685)、Orthoclone OKT（商標）3(ムロモナブ-CD3)、Sandimmune（商標）、Neora（商標）、Sangdya（商標）(シクロスポリン)、Prograf（商標）(FK506、タクロリムス)、Cellcept（商標）(その活性代謝産物がミコフェノール酸である、ミコフェノール酸モフェチル)、Imuran（商標）(アザチオプリン)、グルココルチコステロイド、副腎皮質ステロイド、例えば、Deltasone（商標）(プレドニゾン)およびHydeltrasol（商標）(プレドニゾロン)、Folex（商標）およびMexate（商標）(メトトレキサート)、Oxsoralen-Ultra（商標）(メトキサレン)およびRapamuen（商標）(シロリムス)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０１】
当業者によって認識されるように、生物活性剤は、ポリペプチド、例えば、全長ポリペプチド、その生物学的に活性なフラグメント、および融合タンパク質、小分子、ならびにそのような生物活性剤を発現する細胞であり得る。さらに、生物活性剤の濃度は、必要とされる所望の長さまたは活性度に基づいて可変であり得る。
【０３０２】
いくつかの態様において、組織工学用の組成物は、金属またはセラミックをさらに含む。
【０３０３】
いくつかの態様において、組織工学のための方法は、本明細書に記載される組織工学のための組成物を組織へ投与する段階を含み、ここで、ナノ材料が前記組織の血液で組み立てられかつ固化され、それによって、組織工学のための組織増殖を促進する。
【０３０４】
いくつかの態様において、組織修復用のデバイスを製造するための方法は、本発明の化合物およびペプチドを含む組成物を調製する段階、構造要素および組成物を含むデバイスを形成する段階を含む。典型的に、ペプチドは化合物へ共有結合される。典型的に、構造要素は多糖類ポリマー材料を含む。例えば、多糖類ポリマー材料は、アガロースまたはヒドロゲルを含む。例えば、アガロースは、5%(w/w)アガロースを含む溶液を含む。典型的に、デバイスは、欠損組織中に収まる特定の形状を含むか、または欠損組織の形状を形成するように可鍛性である。
【０３０５】
本明細書に記載される化合物、組成物、および分子アセンブリのなおさらなる例示的な使用としては、以下の例が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０６】
インプラント：
マトリリン-3と共に化合物Aを0.1mg/mLで12時間食塩水中に溶解させ、組織化してナノ構造化マトリックスを形成する。次いで、マトリックスを組織治癒のために成長板骨折部位中へ注射する。
【０３０７】
コーティング：
化合物Bを1mg/mLで1分間水中に溶解させ、ナノチューブへと組織化する。次いで、骨、軟骨または他の組織などの身体組織中へ導入されるチタン固定デバイスまたは他のデバイスを、当該溶液中へ浸し、そして空気乾燥させる。化合物Aナノチューブをデバイス上にコーティングし、これは、組織中へのデバイスのより良い生体統合をもたらす。
【０３０８】
組織工学適用：
1 mmの関節軟骨欠損部を成体マウスに作る。次いで、10μgの化合物Cを欠損部へ適用する(例えば、注射する、注入するまたは詰める)。例えば、ヒトまたはマウスなどのレシピエント動物の血液または他の細胞もしくは体液で、化合物が組み立てられかつ固化され、動物の軟骨再生を促進する。
【０３０９】
デバイス：
化合物Dをペプチド(RGD)などの細胞接着分子と共有結合する。次いで、化合物を、軟骨修復のために軟骨欠損部に収まるように特定の形状で、ポリマー、例えば、5%アガロースなどのヒドロゲルと共に固化させる。
【０３１０】
定義
用語「アミノ酸」は、天然アミノ酸またはα-アミノ酸とも呼ばれる、20個の通常のアミノ酸、ならびに「非標準アミノ酸」、例えば、例えばβ-アミノ酸を含む、「通常の」アミノ酸から化学的に（または生物学的に）生成された誘導体およびD-アミノ酸を含む。従って、本開示に従うアミノ酸は、一般的に知られているアミノ酸、例えば、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、グルタミン(Gln, Q)などを含む。アミノ酸はまた、その立体異性体、およびアミノ酸に構造的に類似している化合物またはその修飾物もしくは誘導体を含む。本開示の範囲内の例示的なアミノ酸としては、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、アスパルテートなどが挙げられる。
【０３１１】
用語「ペプチド」は、少なくとも2つのアミノ酸残基を含む、直鎖アミノ酸鎖および分岐アミノ酸鎖の両方、ならびに環状アミノ酸鎖を含む。用語「ペプチド」および「ポリペプチド」は、本明細書において交換可能に使用される。従って、本開示に従うポリペプチドは、一緒に共有結合された2つ以上のアミノ酸を含む。一局面によれば、2つ以上のアミノ酸は、少なくとも一部分は1つまたは複数のペプチド結合によって一緒に共有結合されている。
【０３１２】
本明細書において使用され得るように、用語「核酸」、「核酸分子」、「核酸オリゴマー」、「オリゴヌクレオチド」、「核酸配列」、「核酸フラグメント」および「ポリヌクレオチド」は、交換可能に使用され、様々な長さを有し得る一緒に共有結合されたヌクレオチドのポリマー形態、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチドのいずれか、またはそれらのアナログ、誘導体もしくは修飾物を含むように意図されるが、これらに限定されない。異なるポリヌクレオチドは、異なる三次元構造を有し得、公知または未知の、様々な機能を行い得る。ポリヌクレオチドの非限定的な例としては、遺伝子、遺伝子断片、エクソン、イントロン、遺伝子間DNA(非限定的に、異質染色質DNAを含む)、メッセンジャーRNA(mRNA)、トランスファーRNA、リボソームRNA、リボザイム、cDNA、組換えポリヌクレオチド、分岐ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター、配列の単離されたDNA、配列の単離されたRNA、核酸プローブ、およびプライマーが挙げられる。本発明の方法において有用なポリヌクレオチドは、天然核酸配列およびその変異体、人工核酸配列、またはそのような配列の組み合わせを含み得る。本明細書において使用される場合、当業者は、用語「核酸プローブ」は、均質溶液中または細胞中の特定の核酸の存在を報告することができる合成オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションプローブを含む分子ビーコンとして公知のプローブを含むことを理解するだろう。分子ビーコンの種類には、標的核酸配列へ結合した際にその蛍光が回復する、内部で消光された蛍光団を有するヘアピン型分子が含まれる。技術的に、分子ビーコンは、任意の遺伝子を標的化するように設計され得、異なる蛍光波長の蛍光分子と連結され得る。
【０３１３】
ポリヌクレオチドは、典型的に、4つのヌクレオチド塩基の特定の配列から構成されている：アデニン(A)；シトシン(C)；グアニン(G)；およびチミン(T)(ポリヌクレオチドがRNAである場合、チミン(T)の代わりにウラシル(U))。従って、用語「ポリヌクレオチド配列」は、ポリヌクレオチド分子のアルファベット表示であり；あるいは、この用語は、ポリヌクレオチド分子自体へ適用され得る。このアルファベット表示は、中央処理装置を有するコンピューター内のデータベース中へ入力され、機能ゲノム科学およびホモロジー検索などのバイオインフォマティクス適用のために使用され得る。ポリヌクレオチドは、任意で、1つまたは複数の非標準ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログおよび／または修飾ヌクレオチドを含み得る。
【０３１４】
用語「対象」は、本明細書において使用される場合、動物界の全てのメンバーを含む。いくつかの局面において、対象は哺乳動物であり、いくつかの局面において、対象は、一般集団のヒトである。方法はまた、伴侶動物、例えば、イヌおよびネコ、ならびに家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、および他の飼い慣らされた動物ならびに野生動物に対して適用可能である。いくつかの態様において、対象は組織欠損を有するヒトである。
【０３１５】
用語「脂肪族」は、非芳香族化合物および置換基について使用される。非芳香族化合物は、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式であり得る。
【０３１６】
「アルキル」は、本明細書において使用される場合、直鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニル基、分岐鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニル基、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニル(脂環式)基、アルキル置換シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニル基、およびシクロアルキル置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含む、飽和または不飽和脂肪族基のラジカルを指す。特に指定のない限り、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格中に30個以下の炭素原子(例えば、直鎖についてC1〜C30、分岐鎖についてC3〜C30)、より好ましくは20個以下の炭素原子、より好ましくは12個以下の炭素原子、最も好ましくは8個以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、環構造中に3〜10個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造中に5、6または7個の炭素を有する。上記に提供される範囲は、最小値と最大値との間の全ての値を含む。
【０３１７】
用語「アルキル」は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の1つまたは複数の炭素上の水素を置き換える1つまたは複数の置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート)、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１８】
炭素数が特に指定されない限り、「低級アルキル」は、本明細書において使用される場合、上記に定義される通りの、但し、その骨格構造中に1〜10個の炭素、より好ましくは1〜6個の炭素原子を有する、アルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は同様の鎖長を有する。好ましいアルキル基は低級アルキルである。
【０３１９】
アルキル基はまた、炭素骨格内に1つまたは複数のヘテロ原子を含有し得る。好ましくは、炭素骨格中へ組み込まれるヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄、およびそれらの組み合わせである。ある態様において、アルキル基は1〜4個のヘテロ原子を含有する。
【０３２０】
「アルケニル」および「アルキニル」は、本明細書において使用される場合、上記に記載されるアルキル基と長さ(例えば、C2〜C30)および可能な置換において類似している、1つまたは複数の二重結合または三重結合を含有する不飽和脂肪族基を指す。
【０３２１】
用語「ナノ構造体」は、ナノスケールの1つまたは複数の空間的次元を含む化学構造体を指す。態様において、ナノスケールの空間的次元は、独立して、約1〜約500 nmまたは約1〜約100 nmである。態様において、ナノ構造体は、ナノスケールの1つの次元を有する(例えば、厚みがナノスケールである表面またはフィルム)。態様において、ナノ構造体は、ナノスケールの2つの次元を有する(例えば、ナノチューブ)。態様において、ナノ構造体は、ナノスケールの3つの次元を有する(例えば、球状のナノ粒子)。態様において、ナノ構造体は、より高度に秩序化された構造体へとさらに組織化され得、ナノスケールを超える、より大きなサイズを有し得る。
【０３２２】
カーゴ薬剤としては、診断用分子、例えば、オリゴマーベースの分子ビーコン；または治療用分子、例えば、核酸、ペプチド、または小分子が挙げられる。そのような診断剤および治療剤は当業者に周知である。RNTとカーゴ試薬との間のそのような組み込みは、静電気力、π-π相互作用または親水性／疎水性効果によって促進され、本明細書において「ナノピース」と呼ばれる、比較的安定しているエンティティーが形成される。
【０３２３】
用語「ナノシート」は、二次元ナノ構造体を指す。態様において、ナノシートは、1〜100 nmの範囲の厚みを有し得る。
【０３２４】
用語「ナノウィスカー」は、糸状のナノ構造体を指す。態様において、ナノウィスカーは、約1〜約100 nmである断面直径を有する。態様において、ナノウィスカーは、約100:1を超える、長さ対直径比率を有する。
【０３２５】
例1：以下の式を有する化合物：
2018501200.tif 000127
式中、nは1〜6の整数である。
かつ、R1は、(CH2)nの炭素へ共有結合されたαまたはβ-アミノ基を有するαまたはβ-アミノ酸(アミノ酸はここでD-およびL-アミノ酸の両方を指す)；または(CH2)nの炭素へ共有結合された末端αまたはβ-アミノ基を有するポリ-αまたはβ-ペプチドである。nは0から始まる整数である。以下の構造：
2018501200.tif 000128
は、αまたはβ-アミノ酸のいくつかの例である。
R1構造はまた、以下に示される構造：
2018501200.tif 000129
を含むべきであり、当該構造内で、jは0から始まる整数であり、kは0から始まる整数であり、mは0から始まる整数であり、pは0から始まる整数であり；Rxは脂肪族または水素であり；Ryは水素または以下に示される構造：
2018501200.tif 000130
であり、式中、q、sおよびtは0から始まる整数である。
かつ、R2は、水素、メチル、アミノ基または以下の構造：
2018501200.tif 000131
であり、式中、Rzは脂肪族である。
【０３２６】
例2：以下の式を有する化合物：
2018501200.tif 000132
式中、nは1〜6の整数である。
かつ、R3は、2つの(CH2)nリンカーの炭素へ共有結合されたαまたはβ-アミノ基を有するαまたはβ-アミノ酸(アミノ酸はここでD-およびL-アミノ酸の両方を指す)；または2つの(CH2)nリンカーの炭素へ共有結合された末端αまたはβ-アミノ基を有するポリ-αまたはβ-ペプチドである。以下の構造：
2018501200.tif 000133
は、αまたはβ-アミノ酸のいくつかの例である。
R3構造はまた、以下に示される構造：
2018501200.tif 000134
を含むべきであり、当該構造内で、kは0から始まる整数であり、mは0から始まる整数であり、pは0から始まる整数であり；Rxは脂肪族または水素であり；Ryは水素または以下に示される構造：
2018501200.tif 000135
であり、式中、q、sおよびtは0から始まる整数である。
かつ、R4は、水素、メチル、アミノ基または以下の構造：
2018501200.tif 000136
であり、式中、Rzは脂肪族である。
【０３２７】
例3：以下の式を有する化合物：
2018501200.tif 000137
式中、nは1〜6の整数である。
かつ、R5は、(CH2)nの炭素へ共有結合されたαまたはβ-アミノ基を有するαまたはβ-アミノ酸(アミノ酸はここでD-およびL-アミノ酸の両方を指す)；または(CH2)nの炭素へ共有結合された末端αまたはβ-アミノ基を有するポリ-αまたはβ-ペプチドである。以下の構造：
2018501200.tif 000138
は、αまたはβ-アミノ酸のいくつかの例である。
R5構造はまた、以下に示される構造：
2018501200.tif 000139
を含むべきであり、当該構造内で、jは0から始まる整数であり、kは0から始まる整数であり、mは0から始まる整数であり、pは0から始まる整数であり；Rxは脂肪族または水素であり；Ryは水素または以下に示される構造：
2018501200.tif 000140
であり、式中、q、sおよびtは0から始まる整数である。
かつ、R6およびR7は、それぞれ、水素、メチル、アミノ基または以下の構造：
2018501200.tif 000141
であり、式中、Rzは脂肪族である。
【０３２８】
例4：以下の式を有する化合物：
2018501200.tif 000142
式中、nは1〜6の整数である。
かつ、R8は、2つの(CH2)nリンカーの炭素へ共有結合されたαまたはβ-アミノ基を有するαまたはβ-アミノ酸(アミノ酸はここでD-およびL-アミノ酸の両方を指す)；または2つの(CH2)nリンカーの炭素へ共有結合された末端αまたはβ-アミノ基を有するポリ-αまたはβ-ペプチドである。以下の構造：
2018501200.tif 000143
は、αまたはβ-アミノ酸のいくつかの例である。
R8構造はまた、以下に示される構造：
2018501200.tif 000144
を含むべきであり、当該構造内で、kは0から始まる整数であり、mは0から始まる整数であり、pは0から始まる整数であり；Rxは脂肪族または水素であり；Ryは水素または以下に示される構造：
2018501200.tif 000145
であり、式中、q、sおよびtは0から始まる整数である。
かつ、R9およびR10は、それぞれ、水素、メチル、アミノ基または以下の構造：
2018501200.tif 000146
であり、式中、Rzは脂肪族である。
【０３２９】
例5：以下の式を有する化合物：
2018501200.tif 000147
式中、nは1〜6の整数である。
かつ、R11は、(CH2)nの炭素へ共有結合されたβ-アミノ基を有するβ-アミノ酸(アミノ酸はここでD-およびL-アミノ酸の両方を指す)；または(CH2)nの炭素へ共有結合された末端β-アミノ基を有するポリ-β-ペプチドである。以下の構造：
2018501200.tif 000148
は、β-アミノ酸のいくつかの例である。
R11構造はまた、以下に示される構造：
2018501200.tif 000149
を含むべきであり、当該構造内で、jは0から始まる整数であり、kは0から始まる整数であり、mは0から始まる整数であり、pは0から始まる整数であり；Rxは脂肪族または水素であり；Ryは水素または以下に示される構造：
2018501200.tif 000150
であり、式中、q、sおよびtは0から始まる整数である。
かつ、R12は、水素または脂肪族である。
【０３３０】
例6：以下の式を有する化合物：
2018501200.tif 000151
式中、nは1〜6の整数である。
かつ、R13は、2つの(CH2)nリンカーの炭素へ共有結合されたαまたはβ-アミノ基を有するαまたはβ-アミノ酸(アミノ酸はここでD-およびL-アミノ酸の両方を指す)；または2つの(CH2)nリンカーの炭素へ共有結合された末端αまたはβ-アミノ基を有するポリ-αまたはβ-ペプチドである。以下の構造：
2018501200.tif 000152
は、αまたはβ-アミノ酸のいくつかの例である。
R13構造はまた、以下に示される構造：
2018501200.tif 000153
を含むべきであり、当該構造内で、kは0から始まる整数であり、mは0から始まる整数であり、pは0から始まる整数であり；Rxは脂肪族または水素であり；Ryは水素または以下に示される構造：
2018501200.tif 000154
であり、式中、q、sおよびtは0から始まる整数である。
かつ、R14は、水素または脂肪族である。
【０３３１】
例7：以下の式を有する化合物：
2018501200.tif 000155
式中、nは1〜6の整数である。
かつ、R15は、(CH2)nの炭素へ共有結合されたαまたはβ-アミノ基を有するαまたはβ-アミノ酸(アミノ酸はここでD-およびL-アミノ酸の両方を指す)；または(CH2)nの炭素へ共有結合された末端αまたはβ-アミノ基を有するポリ-αまたはβ-ペプチドである。以下の構造：
2018501200.tif 000156
は、αまたはβ-アミノ酸のいくつかの例である。
R15構造はまた、以下に示される構造：
2018501200.tif 000157
を含むべきであり、当該構造内で、jは0から始まる整数であり、kは0から始まる整数であり、mは0から始まる整数であり、pは0から始まる整数であり；Rxは脂肪族または水素であり；Ryは水素または以下に示される構造：
2018501200.tif 000158
であり、式中、q、sおよびtは0から始まる整数である。
かつ、R16は、水素または脂肪族である。
【０３３２】
例8：以下の式を有する化合物：
2018501200.tif 000159
式中、nは1〜6の整数である。
かつ、R17は、2つの(CH2)nリンカーの炭素へ共有結合されたαまたはβ-アミノ基を有するαまたはβ-アミノ酸(アミノ酸はここでD-およびL-アミノ酸の両方を指す)；または2つの(CH2)nリンカーの炭素へ共有結合された末端αまたはβ-アミノ基を有するポリ-αまたはβ-ペプチドである。以下の構造：
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は、αまたはβ-アミノ酸のいくつかの例である。
R17構造はまた、以下に示される構造：
2018501200.tif 000161
を含むべきであるり、当該構造内で、kは0から始まる整数であり、mは0から始まる整数であり、pは0から始まる整数であり；Rxは脂肪族または水素であり；Ryは水素または以下に示される構造：
2018501200.tif 000162
であり、式中、q、sおよびtは0から始まる整数である。
かつ、R18は、水素または脂肪族である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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