(57)【要約】本発明は、インダゾリルチアジアゾールアミン及び関連化合物、医薬組成物、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼを阻害する方法、このような化合物を使用した炎症性障害、免疫不全、線維性障害及び他の医学的障害を治療する方法を提供する。代表的なインダゾリルチアジアゾールアミン化合物は、Ｎ−（５−［５−［（１Ｈ４ンダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル）アセトアミド合成物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018506571.tif 000451
［式中：
Ｒ１及びＲ４は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはシアノをそれぞれ表し；
Ｒ２及びＲ３は、各出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、またはシアノをそれぞれ表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、または−ＣＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ６及びＲ７は、各出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルをそれぞれ表し；またはＲ６及びＲ７は、同じ窒素に結合したとき、その窒素原子と共に、１つまたは２つのＲ１２にて任意で置換された３〜７員環を形成することができ；
Ｒ８及びＲ９は、各出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）をそれぞれ表し；またはＲ８及びＲ９は、同じ窒素原子に結合したとき、その窒素原子と共に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ６からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、３〜７員環を形成でき；
Ｒ１０は、各出現において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、または３〜７員ヘテロシクロアルキルをそれぞれ表し、前記シクロアルキルは、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルキルで任意にて置換されており；
Ｒ１１は、各出現において独立して、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜７員のヘテロシクロアルキルをそれぞれ表し、そのそれぞれは、Ｙ１の１つまたは２つの出現で任意に置換されており；
Ｒ１２は、各出現において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルをそれぞれ表し；
Ａ１は、
（ｉ）
【化２】
2018506571.tif 000452
（ｉｉ）
【化３】
2018506571.tif 000453
もしくはジヒドロピリジニルであって、それぞれ、Ｘ１、及びＹ１の０、１、２もしくは３つの出現で任意に置換される；
（ｉｉｉ）少なくとも２つの環窒素原子を含む、８〜１０員二環性ヘテロアリール、５員ヘテロアリール及び６員ヘテロアリールを含む群から選択される、ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、３〜７員ヘテロシクロアルキル及びＣ６アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意に置換される；
（ｉｖ）３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、もしくは８〜１０員の部分的に不飽和の二環性ヘテロシクリルであって、それぞれは、オキソ、Ｃ６アリール、Ｘ１、及びＹ１の０、１、２もしくは３つの出現で任意にて置換される；または、
（ｖ）アラルキルもしくはヘテロアラルキルであって、それぞれはＣ６アリール、Ｘ１、及びＹ１の０、１、２もしくは３つの出現で任意に置換される；から選択される、環状基であり；
Ｘ１は、各出現において独立して、
・−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アラルキル、もしくは−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアラルキルであって、そのそれぞれは、Ｙ１及び−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される；
・−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（２〜６員ヘテロアルキル）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、もしくは−ＮＯ２；
・−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−アリール、もしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール；
・−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−ヘテロアリール、シアノ、もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２；
・５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員オキソ−ヘテロシクロアルキル、もしくは８〜１０員二環性ヘテロシクリルであって、そのそれぞれは、Ｙ１、フェニル及び−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される；または、
・−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−アリール、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＲ１２；を表しており、
Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ−Ｒ１２、または３〜７員ヘテロシクロアルキルをそれぞれ表しており；
ｍは０、１、２または３である］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはこれらの溶媒和物。
【請求項２】
前記化合物が、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がクロロである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８及びＲ９が、各出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルをそれぞれ表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ１が
【化４】
2018506571.tif 000454
である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ１が
【化５】
2018506571.tif 000455
である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ１が
【化６】
2018506571.tif 000456
である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ１が
【化７】
2018506571.tif 000457
である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ１が
【化８】
2018506571.tif 000458
である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ１が、Ｘ１、及びＹ１の０、１、２または３つの出現で任意に置換された
【化９】
2018506571.tif 000459
である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ１が、少なくとも２つの環窒素原子を含む、８〜１０員二環性ヘテロアリール、５員ヘテロアリール及び６員ヘテロアリールを含む群から選択される、ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、３〜７員ヘテロシクロアルキル及びＣ６アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ１が、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、３〜７員ヘテロシクロアルキル及びＣ６アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で置換される、８〜１０員の二環性ヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ１が、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１Ｈ−インダゾリル及びオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニルを含む群から選択される、８〜１０員の二環性ヘテロアリールであって、それぞれは、
Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、３〜７員ヘテロシクロアルキル及びＣ６アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ１が、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１Ｈ−インダゾリル及びオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニルを含む群から選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、８〜１０員の二環性ヘテロアリールであって、それぞれは、Ｙ１、３〜７員ヘテロシクロアルキル及びＣ６アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａ１が、３〜７員ヘテロシクロアルキル、または８〜１０員の部分的に不飽和の二環性ヘテロシクリルであって、それぞれは、オキソ、Ｃ６アリール、Ｘ１、及びＹ１の０、１、２または３つの出現で任意に置換される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ１が、Ｙ１及び−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ１が、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（２〜６員ヘテロアルキル）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、または−ＮＯ２である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ１が、−ＣＯ２Ｒ８、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘ１が、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ１が、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ１０である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ１が、−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（２〜６員ヘテロアルキル）、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘ１が、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−アリール、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリールである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ１が、ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−ヘテロアリール、シアノ、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘ１が、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員オキソ−ヘテロシクロアルキル、または８〜１０員二環性ヘテロシクリルであって、そのそれぞれは、Ｙ１、フェニル及び−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘ１が、Ｙ１及びフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、５〜６員ヘテロアリールである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ１が、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びチオフェニルからなる群から選択される、５〜６員ヘテロアリールであって、そのそれぞれは、Ｙ１の１、２または３つの出現で任意に置換される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｙ１が、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ８、ヒドロキシル、または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）をそれぞれ表す、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｙ１が、各出現において独立して、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
ｍが０である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
ｍが１または２である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が式Ｉ−Ａ：
【化１０】
2018506571.tif 000460
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は水素であり；
Ｒ４はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ６及びＲ７は、各出現において独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルをそれぞれ表し；
Ｒ８及びＲ９は、各出現において独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ３アルキルをそれぞれ表し；または、Ｒ８及びＲ９は、同じ窒素原子に結合したとき、その窒素原子と共に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２及びヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される、３〜７員環を形成でき；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり；
Ａ１は、
（ｉ）
【化１１】
2018506571.tif 000461
であるか；
（ｉｉ）Ｘ１、及びＹ１の０、１、２もしくは３つの出現で任意に置換される
【化１２】
2018506571.tif 000462
であるか；または
（ｉｉｉ）少なくとも２つの環窒素原子を含む、８〜１０員二環性ヘテロアリール、５員ヘテロアリール及び６員ヘテロアリールからなる群から選択される、ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、３〜７員ヘテロシクロアルキル及びＣ６アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で置換される；
から選択される、環状基であり；
Ｘ１は、各出現において独立して、
・−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）もしくは−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−フェニルであって、そのそれぞれは、Ｙ１及び−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される；
・−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ１０、もしくは−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０；
・−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；または
・５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員オキソ−ヘテロシクロアルキル、もしくは８〜１０員二環性ヘテロシクリルであって、そのそれぞれは、Ｙ１、フェニル及び−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される；をそれぞれ表し；
Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ８、ヒドロキシル、または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）をそれぞれ表し；及び
ｍは０、１、２または３である］
で示される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはこれらの溶媒和物。
【請求項３７】
前記化合物が、式Ｉ−Ａの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４がクロロである、請求項３６または３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；及び、Ｒ６及びＲ７が、各出現において独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルをそれぞれ表す、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１０がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３６〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａ１が
【化１３】
2018506571.tif 000463
である、請求項３６〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ａ１が
【化１４】
2018506571.tif 000464
である、請求項３６〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ａ１が
【化１５】
2018506571.tif 000465
である、請求項３６〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ａ１が
【化１６】
2018506571.tif 000466
である、請求項３６〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ａ１が、Ｘ１、及びＹ１の０、１、２または３つの出現で任意に置換された
【化１７】
2018506571.tif 000467
である、請求項３６〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ａ１が、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、３〜７員ヘテロシクロアルキル及びＣ６アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で置換される、８〜１０員の二環性ヘテロアリールである、請求項３６〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ａ１が、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１Ｈ−インダゾリル及びオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニルを含む群から選択される、８〜１０員の二環性ヘテロアリールであって、それぞれは、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、３〜７員ヘテロシクロアルキル及びＣ６アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、請求項３６〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ａ１が、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１Ｈ−インダゾリル及びオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニルを含む群から選択される、８〜１０員の二環性ヘテロアリールであって、それぞれは、Ｙ１、３〜７員ヘテロシクロアルキル及びＣ６アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、請求項３６〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｘ１が、Ｙ１及び−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）である、請求項３６〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｘ１が、−ＣＯ２Ｒ８、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）である、請求項３６〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｘ１が、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０である、請求項３６〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｘ１が、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ１０である、請求項３６〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｘ１が、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員オキソ−ヘテロシクロアルキル、または８〜１０員二環性ヘテロシクリルであって、そのそれぞれは、Ｙ１、フェニル及び−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、請求項３６〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｘ１が、Ｙ１及びフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、５〜６員ヘテロアリールである、請求項３６〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｘ１が、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びチオフェニルからなる群から選択される、５〜６員ヘテロアリールであって、そのそれぞれは、Ｙ１の１、２または３つの出現で任意に置換される、請求項３６〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｙ１が、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ８、またはヒドロキシルをそれぞれ表す、請求項３６〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｙ１が、各出現において独立して、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す、請求項３６〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
ｍが０である、請求項３６〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
式ＩＩ−１：
【化１８】
2018506571.tif 000468
［式中：
Ｒ１及びＲ４は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピル、またはシアノをそれぞれ表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、またはシアノであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、各出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルをそれぞれ表し；またはＲ６及びＲ７は、同じ窒素に結合したとき、その窒素原子と共に３〜７員環を形成することができ；
Ｒ８及びＲ９は、各出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）をそれぞれ表し；またはＲ８及びＲ９は、同じ窒素原子に結合したとき、その窒素原子と共に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ６からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、３〜７員環を形成でき；
Ｒ１０は、各出現において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）をそれぞれ表し；
Ｒ１１は、各出現において独立して、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜７員のヘテロシクロアルキルをそれぞれ表し、そのそれぞれは、Ｙ１の１つまたは２つの出現で任意に置換されており；
Ａ１は、
（ｉ）
【化１９】
2018506571.tif 000469
（ｉｉ）少なくとも２つの環窒素原子を含む、８〜１０員二環性ヘテロアリール、５員ヘテロアリール及び６員ヘテロアリールを含む群から選択される、ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される；または、
（ｉｉｉ）Ｘ１及びＹ１からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される、３〜７員ヘテロシクロアルキル；
から選択される環状基であり；
Ｘ１は、各出現において独立して、
・−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アラルキル、もしくは−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアラルキルであって、そのそれぞれは、Ｙ１及び−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される；
・−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（２〜６員ヘテロアルキル）、もしくは−ＮＯ２；
・−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−アリール、もしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール；
・−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−ヘテロアリール、もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２；
・Ｙ１の１、２もしくは３つの出現で任意に置換される、５員のヘテロアリール；または
・−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−アリール、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール；をそれぞれ表しており；
Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）をそれぞれ表しており；及び
ｍは０、１、２または３である］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはこれらの溶媒和物。
【請求項６０】
本明細書の表１〜１７のいずれか１つにある化合物であって、前記化合物が、前述のいずれかの溶媒和形態、非溶媒和形態、または薬学的に許容される塩である、前記化合物。
【請求項６１】
前記化合物が、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼアイソフォーム１よりＲｈｏ関連プロテインキナーゼアイソフォーム２の少なくとも５倍強力な阻害剤である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項６３】
炎症性障害、免疫不全、線維性障害及び心血管障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、前記障害を治療するために、その必要のある患者に、治療上有効な量の請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項６４】
前記障害が、炎症性障害である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記障害が、強皮症、乾癬、非アルコール性脂肪肝炎、巨細胞性動脈炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、喘息、ブドウ膜炎、リウマチ性関節炎、または表皮過形成である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記障害が、強皮症、または乾癬である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記障害が、非アルコール性脂肪肝炎、または巨細胞性動脈炎である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
前記障害が線維性障害である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６９】
前記線維性障害が、肝硬変、腎臓線維症、心臓線維症、肺線維症、特発性肺線維症、過敏性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症、肝硬変、全身性硬化症、強皮症、皮膚線維腫、ケロイド、ペイロニー病、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、心房筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、腎性全身性線維症、腎性線維化性皮膚症、混合性結合組織病、硬化性粘液水腫、好酸球性筋膜炎、糸球体硬化症、膵炎、または関節線維症である、請求項６３または６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記線維性障害が、肝硬変、肺線維症、全身性硬化症、心内膜心筋線維症、心房線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、腎性全身性線維症、もしくは関節線維症である、請求項６３または６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記線維性障害が、嚢胞性線維症または特発性肺線維症である、請求項６３または６８に記載の方法。
【請求項７２】
前記患者がヒトである、請求項６３〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼアイソフォーム２を阻害する方法であって、前記Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼアイソフォーム２を阻害するために、前記Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼアイソフォーム２を、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物に曝露することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１５年２月２７日出願の米国仮特許出願第６２／１２１，６３６号の利益及び優先権を主張するものであり、その内容を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、インダゾリルチアジアゾールアミン及び関連化合物、医薬組成物、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼを阻害する方法、このような化合物を使用した炎症性障害、免疫不全、線維性障害及び他の医学的障害を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）は、セリン−スレオニンプロテインキナーゼファミリーに属する。２つのアイソフォーム、ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２が存在する、ＲＯＣＫはＲｈｏＡのエフェクター分子であり、ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路は多くの細胞機能に関与し、それは、例えばアクチン骨格、細胞接着、細胞の遊走及び細胞質分裂を含む。更にＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路は、平滑筋の収縮を調整することに関与している。ＲＯＣＫ阻害剤は、複数の医学的障害（例えば線維症、炎症性障害、自己免疫不全及び心血管障害）を治療するために有用であることが報告されている。
【０００４】
線維症は、過剰な線維性結合組織を特徴とする状態であり、それは、例えば皮膚、肺、腎臓、心臓、肝臓及び消化管を含む、身体組織の多数の形態で形成することができる。代表的な線維性障害は、硬皮症、腎臓線維症、肺線維症、肝線維症、心臓線維症及び皮膚線維症を含む。硬皮症はコラーゲンの更なる合成を特色とするとしてしばしば特徴づけられ、前記疾患は一般的に皮膚の硬化を特色とし、疾患のより重篤な形態では内臓にも影響を及ぼし得る。肺線維症は肺組織の瘢痕化を伴い、肺胞及び肺の間質が炎症を起こして、それ自身を治療するために瘢痕を生じさせるとき、発生することがあり得る。慢性の炎症過程、感染症、環境要因（例えば、アスベストまたはシリカ）、電離放射線への曝露及び特定の薬物（例えば、ピンヤンマイシン、ブスルファン、メトトレキサート及びニトロフラントイン）も含む種々の条件によって、肺線維症は引き起こされ得る。嚢胞性線維症は、肺線維症の一種である。肝線維症は一般的に、肝臓における細胞外マトリックスタンパク質の過剰な蓄積、及びその後の瘢痕化工程を伴う。そのうち、進行した肝線維症は、肝臓の肝硬変をもたらす可能性がある。心臓線維症は、多くのホルモン、サイトカイン及び成長因子による筋細胞死、炎症、増強した作業負荷、肥大及び／または刺激の後、生じ得る、微小繊維化コラーゲンの不相応な蓄積を含むことができる。心臓線維症は、心臓突然死、心室頻脈性不整脈、左心室（ＬＶ）機能不全及び心不全の一因となり得る。
【０００５】
かなりの人々を悩まし続けている炎症性障害は、乾癬及び非アルコール性脂肪肝炎を含む。乾癬は、慢性、炎症性、過剰増殖性皮膚疾患である。乾癬の約１５０，０００の新規事例及び乾癬による約４００の死が毎年報告されている、との報告がある。Ｓｔｅｒｎ，Ｒ．Ｓ．（１９９５）Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｃｌｉｎ．１３：７１７−７２２を参照のこと。乾癬の典型的な症状は、皮膚病変、発赤、炎症、または乾燥して赤くなり、銀色片で覆われ、ひび割れ及び／または痛みのある皮膚斑を含む。乾癬は皮膚のすべての部分に影響を及ぼすことができるが、より一般的には、体躯、頭皮、肘、膝の皮膚、または指の爪もしくは足の爪で見られる。乾癬の症状は、切り傷、火傷、虫刺されまたは他の皮膚損傷に反応して、より悪化し得る。乾癬の症状は更に、欠損免疫系を有する患者（例えばエイズに苦しんでいる、または癌化学療法を受けている患者）において、より重篤になり得る。いくつかの種類の乾癬の中で、乾癬で最も一般な種類は慢性尋常性症候群である。このタイプの乾癬は、寛解期、及び症状の経過中の再発からなる。治療せずにいると、尋常性乾癬はより重篤な状態（例えば膿疱性乾癬または乾癬性紅皮症）に発展し得る。現在の乾癬治療の選択肢は、アシトレチン、シクロスポリン、メトトレキサート、アプレミラスト、光線療法及び生物学的製剤（例えば抗ＴＮＦ抗体アダリムマブ、エタネルセプト及び抗ＩＬ１２／ＩＬ２３抗体ウステキヌマブ）を含む。しかし、これらの治療は、乾癬を患っているすべての患者の要求を満たすわけではなく、したがって、乾癬及び他の炎症性障害を治療するための新しい治療薬に対する必要性が存在する。
【０００６】
非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）は、肝臓での脂肪の蓄積と関連した炎症及び損傷を特色とする肝障害である。ＮＡＳＨを患っている患者のかなりの割合は約４０〜５０歳で、肥満、インシュリン抵抗性、高コレステロール及び／またはメタボリックシンドロームも患っている。ＮＡＳＨを確認するための診断検査は、肝生検の組織学的評価を含み、ＮＡＳＨを患う患者は、右上腹部痛、肝腫大または非特異的症状（例えば腹部不快感、脱力、疲労及び／または倦怠感）を経験し得る。ＮＡＳＨの治療の選択肢はかなり制限されており、新しい治療薬が必要である。
【０００７】
したがって、炎症及び他の医学的障害のための改善された治療の必要性が存在する。本発明はこれらの必要性に取り組み、他の関連する利点を提供する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、インダゾリルチアジアゾールアミン及び関連化合物、医薬組成物、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼを阻害する方法、このような化合物を使用した炎症性障害、免疫不全、線維性障害及び他の医学的障害を治療する方法を提供する。特に本発明の一態様は、インダゾリルチアジアゾールアミン及び関連化合物の群、例えば、式Ｉ：
【化１】
2018506571.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩もしくはこれらの溶媒和物を提供しており、式中、変数は詳細な説明に定義されるとおりである。本発明の別の態様は、インダゾリルチアジアゾールアミン及び関連化合物の群、例えば、式ＩＩ：
【化２】
2018506571.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩もしくはこれらの溶媒和物を提供しており、式中、変数は詳細な説明に定義されるとおりである。インダゾリルチアジアゾールアミン及び関連化合物の追加の群の更なる説明は、詳細な説明に記述されている。前記化合物は、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の一部であり得る。好ましい実施形態は、ＲＯＣＫ１へほとんど阻害活性を有しない一方で、ＲＯＣＫ２を阻害することに対して高度に選択的である、本明細書に記載の化合物を利用する。このようなＲＯＣＫ２の選択的阻害は、医学療法で本化合物を使用する際、複数の効果を提供する。
【０００９】
本発明の別の態様は、医学的障害を患っている患者を治療する方法を提供する。前記方法は、障害を治療するために、治療に有効な量の１つ以上の本明細書に記載のインダゾリルチアジアゾールアミンまたは関連化合物、例えば式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−１、Ｉ−１Ａ、Ｉ−１Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−１ＡまたはＩＩ−１Ｂの化合物を患者に投与することを含む。多くの障害は、本明細書に記載のインダゾリルチアジアゾールアミン及び関連化合物を用いて治療され得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、炎症性障害、免疫不全、線維性障害、または心血管障害を治療するために使用され得る。特定の実施形態では、障害は、強皮症、乾癬、非アルコール性脂肪肝炎、巨細胞性動脈炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、喘息、ブドウ膜炎、リウマチ性関節炎、または表皮過形成である。更に他の実施形態では、疾患は、嚢胞性線維症または特発性肺胞線維症である。
【００１０】
本発明の別の態様は、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼアイソフォーム２を阻害する方法を提供する。前記方法は、前記Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼアイソフォーム２を阻害するために、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼアイソフォーム２を、有効量の１つ以上の本明細書に記載のインダゾリルチアジアゾールアミンまたは関連化合物、例えば式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−１、Ｉ−１Ａ、Ｉ−１Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−１ＡまたはＩＩ−１Ｂの化合物に曝露することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、インダゾリルチアジアゾールアミン及び関連化合物、医薬組成物、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼを阻害する方法、このような化合物を使用した炎症性障害、免疫不全、線維性障害及び他の医学的障害を治療する方法を提供する。好ましい実施形態は、ＲＯＣＫ１へほとんど阻害活性を有しない一方で、ＲＯＣＫ２を阻害することに対して高度に選択的である、本明細書に記載の化合物を利用する。このようなＲＯＣＫ２の選択的阻害は、医学療法で本化合物を使用する際、複数の効果を提供する。本発明の実施は、他に指示がない限り、有機化学、薬理学、分子生物学（組換え技術を含む）、細胞生物学、生化学及び免疫学の従来技術を使用する。そのような技術は、文献（例えば、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ＆Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｅｄｓ．，１９９１−１９９２）；“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ＆Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７、及び定期的更新物）；及び“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１））に説明されており、それらの文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１２】
本発明の種々の態様は、各項において下記のとおり説明されている。しかしながら、１つの特定の項に記述される本発明の態様は、任意の特定の項に限定されるべきではない。更に、変数が定義を伴っていない場合、その変数の先の定義が支配する。
【００１３】
定義
本明細書で使用する用語はその通常の意味を有し、このような用語の意味は、その各出現時に独立している。それにもかかわらず、別途記載されている場合を除き、以下の定義が本明細書及び特許請求の範囲を通じて適用される。化学名、一般名及び化学構造は、同じ構造を表すために同じ意味で用いられ得る。化合物が化学構造と化学名の両方を用いて言及され、化学構造と化学名との間に不明確さが存在する場合、構造が優先する。これらの定義は、特に指示されない限り、用語が単独で使用されるか他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず適用される。したがって「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【００１４】
用語「アルキル」は、それぞれＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキルと称される１〜１２、１〜１０、または１〜６つの炭素原子の直鎖または分枝鎖基などの飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素を本明細書では指す。代表的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００１５】
用語「アルキレン」とは、アルキル基のジラジカルを意味する。代表的なアルキレン基には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−がある。
【００１６】
用語「シクロアルキル」は、例えば「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」と称される、３〜１２、３〜８、４〜８もしくは４〜６つの炭素の、シクロアルカンに由来する一価の飽和環式、二環式または架橋環式（例えば、アダマンチル）炭化水素基を本明細書では指す。代表的なシクロアルキル基には、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、及びシクロプロピルがある。
【００１７】
用語「ハロアルキル」とは、少なくとも１つのハロゲンで置換されているアルキル基をいう。代表的なハロアルキル基としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３などが挙げられる。
【００１８】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されたアルキル基を意味する。代表的なヒドロキシアルキル基は、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ２）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３などを含む。
【００１９】
用語「ヒドロキシアルキレン」とは、ヒドロキシアルキル基のジラジカルをいう。代表的なヒドロキシアルキレン基は、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２−などを含む。
【００２０】
用語「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。代表的なアラルキル基は、
【化３】
2018506571.tif 000004
を含む。
【００２１】
「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【００２２】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、当該技術分野において認識されており、長さ及び可能な置換の点で上述のアルキルと類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する不飽和脂肪族基をいう。
【００２３】
「アリール」という用語は当該技術分野において認識されており、炭素環式芳香族基を指す。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどが挙げられる。特に明記しない限り、芳香環は、例えばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどと、１つ以上の環位置で置換されることができる「アリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環（環は「縮合環」である）に共通である、２つ以上の炭素環を有する多環式芳香環系も含み、すべての縮合環は、例えばナフチル基の芳香環である。アリール基は、６〜１４員の炭素環式芳香族基、または６〜１０員の炭素環式芳香族基である。特定の実施形態において、アリール基は置換されていない（すなわち、それは非置換である）。
【００２４】
「ヘテロアリール」という用語は当該技術分野において認識されており、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む芳香族基を指す。特定の場合には、ヘテロアリール基は１、２、３または４環へテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳ）を含有する。ヘテロアリール基の代表的な例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリミジニルなどが挙げられる。特に明記しない限り、ヘテロアリール環は、例えばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどと、１つ以上の環位置で置換されることができる。「ヘテロアリール」という用語は、２つ以上の環原子が２つの隣接する環（環は「縮合環」である）に共通である、２つ以上の環を有する多環式芳香環系も含み、すべての縮合環は、例えばナフチリジニル基のヘテロ芳香族である。特定の実施形態では、ヘテロアリールは５〜６員の単環、または９〜１０員の二環である。特定の実施形態において、ヘテロアリールは置換されておらず、すなわち、それは非置換である。
【００２５】
オルト、メタ及びパラという用語は、当該技術分野において認識されており、それぞれ１，２−、１，３−及び１，４−二置換ベンゼンを指す。例えば１，２−ジメチルベンゼン及びオルト−ジメチルベンゼンという名称は、同義である。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語「複素環式」及び「ヘテロシクリル」は、例えば１つ以上のヘテロ原子を含有する芳香族環または非芳香族環（例えば、単環または二環）を表す。ヘテロ原子は、同一である、または互いに異なることができる。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない。芳香族及び非芳香族複素環は、当該技術分野において周知である。非芳香族環は飽和環であり得る、またはそれは部分的に飽和環であり得る（すなわち、それは環原子の間に１つ以上の二重結合を含むが、芳香族として見なされるために環原子の間に十分な二重結合を含まない）。芳香族複素環のいくつかの非限定例として、ピリジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリン及びイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。非芳香族複素環式化合物の非限定例として、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン及びピラゾリジンが挙げられるが、これらに限定されない。酸素含有複素環の例としては、フラン、オキシラン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、２Ｈ−クロメン、ベンゾフラン、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンが挙げられるが、これらに限定されない。硫黄含有複素環の例としては、チオフェン、ベンゾチオフェン、及びパラチアジンが挙げられるが、これらに限定されない。窒素含有環の例としては、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、インドール、プリン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、トリアゾール、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。２つの異なるヘテロ原子を含有する複素環の例としては、フェノチアジン、モルホリン、パラチアジン、オキサジン、オキサゾール、チアジン、及びチアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。複素環は、１つ以上の環位置にて、例えばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、オキソ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで、所望により更に置換される。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、特に指定がない限り、置換または非置換の３〜７員環である。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは置換されておらず、すなわち、それは非置換である。
【００２７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、例えば３〜７つの環原子（それは、Ｃ、ならびにＯ、Ｎ及びＳのうちの１つ以上であり得る）を有する飽和ヘテロシクリル基を指す。特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは置換されておらず、すなわち、それは非置換である。
【００２８】
「オキソ−ヘテロシクロアルキル」という用語は、オキソ基（すなわち＝Ｏ）で置換されたヘテロシクロアルキル基を指す。
【００２９】
用語「アミン」及び「アミノ」は当該技術分野において認識されており、非置換及び置換アミンの両方、例えば一般式：
【化４】
2018506571.tif 000005
によって表され得る部分を指しており、式中、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２及びＲ５３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す、またはＲ５０及びＲ５１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造中に４〜８つの原子を有する複素環をなし；Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し；ならびに、ｍは、ゼロまたは１〜８の範囲内の整数である。特定の実施形態において、Ｒ５０またはＲ５１のうちの１つのみが、カルボニルであり得て、例えばＲ５０、Ｒ５１及び窒素は一緒になってイミドを形成しない。他の実施形態において、Ｒ５０及びＲ５１（及び所望によりＲ５２）はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。
【００３０】
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、当該技術分野において認識されており、上で定義したとおり、酸素ラジカルをそれに結合させたアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、酸素により共有結合した２つの炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシルである、またはアルコキシルに類似しており、例えば−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１のうちの１つによって表すことができ、ここでｍ及びＲ６１は上述したとおりである。
【００３１】
「オキソ」という用語は当該技術分野において認識されており、「＝Ｏ」置換基を指す。例えば、オキソ基で置換されたシクロペンタンは、シクロペンタノンである。
【００３２】
記号
【化５】
2018506571.tif 000006
は結合点を示す。
【００３３】
用語「置換された」は、指定された基の原子上の１つ以上の水素が、示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、既存の環境下における原子の通常の原子価が超過しないこと、及びその置換が安定化合物をもたらすことを条件とする。置換基及び／または可変部分の組み合わせは、そのような組み合わせが安定化合物をもたらす場合にのみ許容される。用語「安定化合物」または「安定構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度への単離、及び有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分に堅牢である化合物を意味する。
【００３４】
置換基または可変部分が、任意の構成成分または本発明の化合物に２つ以上存在する場合、それぞれの出現時のその定義は、他に指示がない限り、他のあらゆる出現時のその定義から独立している。
【００３５】
本明細書における本文、スキーム、実施例及び表中の原子価を満たしていない炭素ならびにヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子（複数可）を有すると仮定されていることにも留意すべきである。
【００３６】
本発明の１つ以上の化合物は、非溶媒和形態で存在してもよく、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在してもよく、本発明は、溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な度合のイオン結合、及び水素結合を含む共有結合を伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれる場合、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定例には、エタノラート、メタノラートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００３７】
本発明の組成物中に含まれる特定の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性形態で存在し得る。更に本明細書に記載の特定の化合物は、光学的に活性であり得る。本発明は、本発明の範囲内に当てはまるものとして、シス−及びトランス−異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物を含む、すべてのそのような化合物を企図している。前記化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し得る。例えば不斉炭素原子は、置換基（例えば、アルキル基）中に存在し得る。すべてのそのような異性体及びそれらの混合物、例えばラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーなどが、本発明に含まれることが意図される。追加の不斉中心は、分子上の種々の置換基の種類に応じて存在し得る。それぞれのそのような不斉中心は独立して２つの光学異性体を生成し、可能性のある光学異性体、混合物中のジアステレオマー、及び純粋なまたは部分的に精製された化合物のすべては、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００３８】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的相違に基づき当業者に周知の方法によって、例えばクロマトグラフィー及び／または分別結晶によって個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離して、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することによって分離できる。あるいは本発明の化合物の特定のエナンチオマーは、不斉合成によって調製され得る。そのうえ更に、分子が塩基性官能基（例えば、アミノ）または酸性官能基（例えば、カルボン酸）を含有する場合、ジアステレオマー塩は適切な光学的に活性な酸または塩基を用いて形成され、続いてそのように形成されたジアステレオマーは、当該技術分野において周知の分別結晶またはクロマトグラフィー手段によって分離されて、次いで純粋なエナンチオマーが回収される。
【００３９】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよく、または例えばラセミ化合物として、もしくはすべての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明の化合物のキラル中心（複数可）は、ＩＵＰＡＣ１９７４Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義される、ＳまたはＲ配置を有し得る。更に本明細書に記載の化合物はアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）として存在し得るので、そのようなアトロプ異性体のすべての形態は本発明の一部と見なされる。
【００４０】
本明細書で使用する場合「対象」及び「患者」という用語は同じ意味で用いられ、本発明の方法によって治療される生命体を指す。そのような生命体には、好ましくは哺乳動物（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）が含まれるが、これらに限定されず、最も好ましくはヒトがある。
【００４１】
用語「ＩＣ５０」は当該技術分野において認識されており、化合物の標的の５０％阻害に必要なその化合物の濃度を指す。
【００４２】
用語「ＥＣ５０」は当該技術分野において認識されており、標的の最大限可能な活性化の５０％を得るために必要なその化合物の濃度を指す。
【００４３】
本明細書で使用する場合「有効量」という用語は、有益なまたは所望の結果（例えば、治療的、緩和的、阻害的または予防的結果）をもたらすのに十分な化合物の量を指す。有効量は１回以上の投与、適用または用量において投与され得て、特定の配合または投与経路に限定されることは意図されていない。本明細書で使用する場合「治療する」という用語は、状態、疾患、障害などの改善もしくはそれらの症状の緩和を結果としてもたらす、あらゆる効果、例えば軽減、低減、調節、緩和または排除を含む。
【００４４】
本明細書で使用する場合「医薬組成物」という用語は、活性薬剤と、本組成物をｉｎ  ｖｉｖｏもしくはｅｘ  ｖｉｖｏで診断用途もしくは治療用途に特に好適にする、不活性または活性な担体との組み合わせを指す。
【００４５】
本明細書で使用する場合「薬学的に許容される担体」という用語は、標準薬学的担体、例えばリン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン（例えば、油／水または水／油エマルジョンなど）及び様々な種類の湿潤剤のうちのいずれかを指す。前記組成物は、安定剤及び防腐剤も含み得る。担体の例は、安定剤及び補助剤である。例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］を参照のこと。
【００４６】
本明細書で使用する場合「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩（例えば、酸または塩基）を指す。当業者に周知のように、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機酸及び塩基から由来され得る。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製において使用され得る。
【００４７】
塩基の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、水酸化物、アンモニア、及び式ＮＷ４＋の化合物（式中、ＷはＣ１−４アルキルである）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩（トルエンスルホン酸塩としても知られる）、ウンデカン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。塩の他の例としては、好適なカチオン、例えばＮａ＋、ＮＨ４＋及びＮＷ４＋（ここで、ＷはＣ１−４アルキル基である）などと配合した本発明の化合物のアニオンが挙げられる。塩の更なる例としては、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、及び硫酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。更に塩基性薬剤からの薬学的に有用な塩の形成に好適である一般的に考えられる酸は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、そのウェブサイト上）で検討されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４９】
更なる例示の塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム及びマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、及びアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩などが挙げられるが、これらに限定されない。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えばメチル、エチル及びブチルの塩化物、臭化物ならびにヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えばジメチル、ジエチル及びジブチルの硫酸エステル）、長鎖ハロゲン化物（例えばデシル、ラウリル、及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジル及びフェネチルの臭化物）などのような薬剤で四級化され得る。
【００５０】
治療用途において、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容されるものとして企図される。しかし薬学的に許容されない酸及び塩基の塩も、例えば薬学的に許容される化合物の調製または精製において、用途を見出し得る。
【００５１】
更に本発明の化合物が塩基性部分（例えばピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）及び酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これに限定されない）の両方を含有する場合、双性イオン（「内塩」）が形成され得る。本発明の範囲内で使用されるこのような酸性塩及び塩基性塩は、薬学的に許容される（すなわち、非毒性の生理学的に許容可能な）塩である。本発明の化合物のこのような塩は、例えば塩が沈殿するものなどの媒体もしくは水性媒体中で、本発明の化合物をある量の酸または塩基（例えば、当量）と反応させて、続いて凍結乾燥させることにより、形成され得る。
【００５２】
本発明は、あらゆる単離形態の本発明の化合物（例えば、その任意の溶媒和物、水和物、立体異性体、及び互変異性体）を含む。更に本発明は、原子のうちの１つ以上が、同じ原子番号を有するが、自然界に主として見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する、特定の同位体を人為的に富化したものであり得る、化合物を含む。本発明は、本発明の化合物のすべての適切な同位体変異体を包含することが意図されている。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体には、プロチウム（１Ｈ）及びジュウテリウム（２Ｈ）が含まれる。プロチウムが、自然界で見出される主な水素同位体である。ジュウテリウムの富化は、特定の治療上の利点、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長もしくは投与必要量の減少をもたらし得る、または生体試料の特性決定ための標準物質として有用な化合物を提供し得る。同位体的に富化した化合物は、適切な同位体的に富化した試薬及び／または中間体を用いて、当業者に周知の従来の技術によって、または本明細書のスキーム及び実施例に記述されるものと類似のプロセスによって、過度の実験を行うことなく調製され得る。
【００５３】
本明細書の全体を通して、組成物が特定の成分を有する、包含する、もしくは含むと記述される場合、またはプロセス及び方法が特定の工程を有する、包含する、もしくは含むと記述される場合、追加として、記載された成分から実質的になるまたはそれからなる本発明の組成物が存在すること、ならびに記載された加工工程から実質的になるまたはそれらからなる本発明に従うプロセス及び方法が存在することが企図されている。
【００５４】
本明細書で使用する場合「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」という用語は「１つ以上」を意味し、文脈が不適切でない限り、複数を含む。
【００５５】
略語「ＴＨＦ」は当該技術分野において認識されており、テトラヒドロフランを意味する。略語「ＤＣＭ」は当該技術分野において認識されており、ジクロロメタンを意味する。略語「ＤＭＦ」は当該技術分野において認識されており、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。略語「ＤＭＡ」は当該技術分野において認識されており、ジメチルアセトアミドを意味する。略語「ＥＤＴＡ」は当該技術分野において認識されており、エチレンジアミン四酢酸を意味する。略語「ＴＦＡ」は当該技術分野において認識されており、トリフルオロ酢酸を意味する。略語「Ｔｓ」は当該技術分野において認識されており、トシレートを意味する。略語「ＴＢＳ」は当該技術分野において認識されており、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。略語「ＤＭＳＯ」は当該技術分野において認識されており、ジメチルスルホキシドを意味する。略語「ＡＣＮ」は当該技術分野において認識されており、アセトニトリルを意味する。
【００５６】
一般事項として、パーセンテージを指定する組成物は、特に指示がない限り、重量による。
【００５７】
Ｉ．インダゾリルチアジアゾールアミン及び関連化合物
本発明は、インダゾリルチアジアゾールアミン及び関連化合物を提供する。例示の化合物は、化合物を作製するための例示の手順とともに以下の項に記載されている。更なる例示の化合物及び合成工程は、実施例に記載されている。
【００５８】
本発明の別の態様は、式Ｉによって表される化合物、
【化６】
2018506571.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩もしくはこれらの溶媒和物を提供しており；
Ｒ１及びＲ４は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはシアノをそれぞれ表し；
Ｒ２及びＲ３は、各出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、またはシアノをそれぞれ表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、または−ＣＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ６及びＲ７は、各出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルをそれぞれ表し；またはＲ６及びＲ７は、同じ窒素に結合したとき、その窒素原子と共に、１つまたは２つのＲ１２にて任意で置換された３〜７員環を形成することができ；
Ｒ８及びＲ９は、各出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）をそれぞれ表し；またはＲ８及びＲ９は、同じ窒素原子に結合したとき、その窒素原子と共に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ６からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、３〜７員環を形成でき；
Ｒ１０は、各出現において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、または３〜７員ヘテロシクロアルキルをそれぞれ表し、前記シクロアルキルは、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルキルで任意にて置換されており；
Ｒ１１は、各出現において独立して、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜７員のヘテロシクロアルキルをそれぞれ表し、そのそれぞれは、Ｙ１の１つまたは２つの出現で任意に置換されており；
Ｒ１２は、各出現において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルをそれぞれ表し；
Ａ１は、
（ｉ）
【化７】
2018506571.tif 000008
（ｉｉ）
【化８】
2018506571.tif 000009
もしくはジヒドロピリジニルであって、それぞれ、Ｘ１、及びＹ１の０、１、２もしくは３つの出現で任意にて置換される；
（ｉｉｉ）少なくとも２つの環窒素原子を含む、８〜１０員二環性ヘテロアリール、５員ヘテロアリール及び６員ヘテロアリールを含む群から選択される、ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、３〜７員ヘテロシクロアルキル及びＣ６アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される；
（ｉｖ）３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、もしくは８〜１０員の部分的に不飽和の二環性ヘテロシクリルであって、それぞれは、オキソ、Ｃ６アリール、Ｘ１、及びＹ１の０、１、２もしくは３つの出現で任意にて置換される；または、
（ｖ）アラルキルもしくはヘテロアラルキルであって、それぞれはＣ６アリール、Ｘ１、及びＹ１の０、１、２もしくは３つの出現で任意に置換される；から選択される、環状基であり；
Ｘ１は、各出現において独立して、
・−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アラルキル、もしくは−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアラルキルであって、そのそれぞれは、Ｙ１及び−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される；
・−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（２〜６員ヘテロアルキル）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、もしくは−ＮＯ２；
・−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−アリール、もしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール；
・−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−ヘテロアリール、シアノ、もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２；
・５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員オキソ−ヘテロシクロアルキル、もしくは８〜１０員二環性ヘテロシクリルであって、そのそれぞれは、Ｙ１、フェニル及び−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される；または、
・−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−アリール、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＲ１２；を表しており、
Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ−Ｒ１２、または３〜７員ヘテロシクロアルキルをそれぞれ表しており；
ｍは０、１、２または３である。
【００５９】
上の式Ｉの変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は実施形態を包含し、そこで例えば、ｉ）変数の定義は、上述のそれらの化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）変数の定義は、上述のものから選択される化学基の２つ以上の群である、及びｉｉｉ）化合物は、（ｉ）または（ｉｉ）により定義される変数の組み合わせにより定義されており、例えばそこで、Ａ１は
【化９】
2018506571.tif 000010
であり、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）であり、及びＹ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルをそれぞれ表す。
【００６０】
特定の実施形態では、化合物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。特定の他の実施形態において、化合物は、式Ｉの化合物である。更に他の実施形態において、化合物は、式Ｉの化合物、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルカン酸溶媒和物などのその溶媒和物である。
【００６１】
化合物は、変数Ｒ１〜Ｒ１０の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。特定の他の実施形態において、Ｒ４はクロロである。特定の実施形態では、Ｒ５は水素である。特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、各出現において独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す。特定の実施形態では、Ｒ８及びＲ９それぞれは、各出現において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す。特定の実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、各出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルをそれぞれ表す。特定の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６２】
化合物は、変数Ａ１の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ａ１は
【化１０】
2018506571.tif 000011
である。特定の実施形態では、Ａ１は、
【化１１】
2018506571.tif 000012
である。特定の実施形態では、Ａ１は、
【化１２】
2018506571.tif 000013
である。特定の実施形態では、Ａ１は、
【化１３】
2018506571.tif 000014
である。特定の実施形態では、Ａ１は、
【化１４】
2018506571.tif 000015
である。特定の実施形態では、Ａ１は、
【化１５】
2018506571.tif 000016
である。特定の実施形態では、Ａ１は、Ｘ１、及びＹ１の０、１、２または３つの出現で任意に置換された
【化１６】
2018506571.tif 000017
である。
【００６３】
特定の実施形態では、Ａ１は、少なくとも２つの環窒素原子を含む、８〜１０員二環性ヘテロアリール、５員ヘテロアリール及び６員ヘテロアリールを含む群から選択され；前記ヘテロアリールは、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、３〜７員ヘテロシクロアルキル及びＣ６アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される。特定の実施形態では、Ａ１は、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、３〜７員ヘテロシクロアルキル及びＣ６アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で置換される、８〜１０員の二環性ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ａ１は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１Ｈ−インダゾリル及びオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニルを含む群から選択される、８〜１０員の二環性ヘテロアリールであって、それぞれは、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、３〜７員ヘテロシクロアルキル及びＣ６アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される。特定の実施形態では、Ａ１は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１Ｈ−インダゾリル及びオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニルを含む群から選択される、８〜１０員の二環性ヘテロアリールであって、それぞれは、Ｙ１、３〜７員ヘテロシクロアルキル及びＣ６アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される。特定の実施形態では、Ａ１は、３〜７員ヘテロシクロアルキル、または８〜１０員の部分的に不飽和の二環性ヘテロシクリルであって、それぞれは、オキソ、Ｃ６アリール、Ｘ１、及びＹ１の０、１、２または３つの出現で任意に置換される。
【００６４】
化合物は、変数Ｘ１の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｙ１及び−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）である。特定の実施形態では、Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｙ１の１つまたは２つの出現で任意に置換される５〜６員ヘテロアリール）である。特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｙ１の１、２または３つの出現で任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−フェニルである。特定の実施形態では、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（２〜６員ヘテロアルキル）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、または−ＮＯ２である。特定の実施形態では、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）である。特定の実施形態では、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０である。特定の実施形態では、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。特定の実施形態では、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（２〜６員）、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）である。
【００６５】
特定の実施形態では、Ｘ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−アリール、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｘ１は、ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−ヘテロアリール、シアノ、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２である。
【００６６】
特定の実施形態では、Ｘ１は、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員オキソ−ヘテロシクロアルキル、または８〜１０員二環性ヘテロシクリルであって、そのそれぞれは、Ｙ１、フェニル及び−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される。特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｙ１及びフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、５〜６員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｘ１は、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びチオフェニルからなる群から選択される、５〜６員ヘテロアリールであって、そのそれぞれは、Ｙ１の１、２または３つの出現で任意に置換される。
【００６７】
化合物は、変数Ｙ１の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ８、ヒドロキシル、または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）をそれぞれ表す。特定の実施形態では、Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ８、またはヒドロキシルをそれぞれ表す。特定の他の実施形態において、Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す。
【００６８】
化合物は、変数ｍの定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、ｍは０である。特定の他の実施形態において、ｍは１または２である。
【００６９】
上の説明は、式（Ｉ）の化合物に関し、複数の実施形態を記述する。本特許出願は、前記実施形態のあらゆる組み合わせを特に企図している。例えば、本発明は、式Ｉの化合物を企図しており、式中、Ａ１は
【化１７】
2018506571.tif 000018
であり、Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｙ１の１つまたは２つの出現で任意に置換される５員ヘテロアリール）であり、及びｍは０である。
【００７０】
本発明の別の態様は、式Ｉ−Ａによって表される化合物、
【化１８】
2018506571.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩もしくはこれらの溶媒和物を提供しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は水素であり；
Ｒ４はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ６及びＲ７は、各出現において独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルをそれぞれ表し；
Ｒ８及びＲ９は、各出現において独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ３アルキルをそれぞれ表し；またはＲ８及びＲ９は、同じ窒素原子に結合したとき、その窒素原子と共に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２及びヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、３〜７員環を形成でき；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり；
Ａ１は、
（ｉ）
【化１９】
2018506571.tif 000020
（ｉｉ）Ｘ１、及びＹ１の０、１、２もしくは３つの出現で任意に置換される
【化２０】
2018506571.tif 000021
（ｉｉｉ）少なくとも２つの環窒素原子を含む、８〜１０員二環性ヘテロアリール、５員ヘテロアリール及び６員ヘテロアリールからなる群から選択される、ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、３〜７員ヘテロシクロアルキル及びＣ６アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される；から選択される、環状基であり；
Ｘ１は、各出現において独立して、
・−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）もしくは−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−フェニルであって、そのそれぞれは、Ｙ１及び−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される；
・−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ１０、もしくは−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０；
・−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；または
・５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員オキソ−ヘテロシクロアルキル、もしくは８〜１０員二環性ヘテロシクリルであって、そのそれぞれは、Ｙ１、フェニル及び−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される；をそれぞれ表し；
Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ８、ヒドロキシル、または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）をそれぞれ表し；及び
ｍは０、１、２または３である。
【００７１】
上の式Ｉ−Ａの変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は実施形態を包含し、そこで例えば、ｉ）変数の定義は、上述のそれらの化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）変数の定義は、上述のものから選択される化学基の２つ以上の群である、及びｉｉｉ）化合物は、（ｉ）または（ｉｉ）により定義される変数の組み合わせにより定義されており、例えばそこで、Ａ１は
【化２１】
2018506571.tif 000022
であり、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）であり、及びＹ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルをそれぞれ表す。
【００７２】
特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ−Ａの化合物またはその薬学的に許容される塩である。特定の他の実施形態において、化合物は、式Ｉ−Ａの化合物である。更に他の実施形態において、化合物は、式Ｉ−Ａの化合物、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルカン酸溶媒和物などのその溶媒和物である。
【００７３】
化合物は、変数Ｒ１〜Ｒ１０の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ｒ４はクロロである。特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、各出現において独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す。特定の実施形態では、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、各出現において独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す。特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、各出現において独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す。Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、各出現において独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す。特定の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７４】
化合物は、変数Ａ１の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ａ１は
【化２２】
2018506571.tif 000023
である。特定の実施形態では、Ａ１は、
【化２３】
2018506571.tif 000024
である。特定の実施形態では、Ａ１は、
【化２４】
2018506571.tif 000025
である。特定の実施形態では、Ａ１は、
【化２５】
2018506571.tif 000026
である。特定の実施形態では、Ａ１は、Ｘ１、及びＹ１の０、１、２または３つの出現で任意に置換された
【化２６】
2018506571.tif 000027
である。
【００７５】
特定の実施形態では、Ａ１は、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、３〜７員ヘテロシクロアルキル及びＣ６アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で置換される、８〜１０員の二環性ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ａ１は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１Ｈ−インダゾリル及びオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニルを含む群から選択される、８〜１０員の二環性ヘテロアリールであって、それぞれは、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、３〜７員ヘテロシクロアルキル及びＣ６アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される。特定の実施形態では、Ａ１は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１Ｈ−インダゾリル及びオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニルを含む群から選択される、８〜１０員の二環性ヘテロアリールであって、それぞれは、Ｙ１、３〜７員ヘテロシクロアルキル及びＣ６アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される。
【００７６】
化合物は、変数Ｘ１の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｙ１及び−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）である。特定の実施形態では、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）である。特定の実施形態では、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０である。特定の実施形態では、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ１０である。
【００７７】
特定の実施形態では、Ｘ１は、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員オキソ−ヘテロシクロアルキル、または８〜１０員二環性ヘテロシクリルであって、そのそれぞれは、Ｙ１、フェニル及び−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される。特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｙ１及びフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、５〜６員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｘ１は、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びチオフェニルからなる群から選択される、５〜６員ヘテロアリールであって、そのそれぞれは、Ｙ１の１、２または３つの出現で任意に置換される。
【００７８】
化合物は、変数Ｙ１の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ８、またはヒドロキシルをそれぞれ表す。特定の実施形態において、Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す。
【００７９】
化合物は、変数ｍの定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、ｍは０である。特定の他の実施形態において、ｍは１または２である。
【００８０】
上の説明は、式Ｉ−Ａの化合物に関し、複数の実施形態を記述する。本特許出願は、前記実施形態のあらゆる組み合わせを特に企図している。例えば、本発明は、式Ｉ−Ａの化合物を企図しており、式中、Ａ１は
【化２７】
2018506571.tif 000028
であり、Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｙ１の１つまたは２つの出現で任意に置換される５員ヘテロアリール）であり、及びｍは０である。
【００８１】
特定の実施形態では，は、式Ｉ−１によって表される化合物、
【化２８】
2018506571.tif 000029
またはその薬学的に許容される塩もしくはこれらの溶媒和物を提供しており；
Ｒ１及びＲ４は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピル、またはシアノをそれぞれ表し；
Ｒ２及びＲ３は、各出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、またはシアノをそれぞれ表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、各出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルをそれぞれ表し；またはＲ６及びＲ７は、同じ窒素に結合したとき、その窒素原子と共に３〜７員環を形成することができ；
Ｒ８及びＲ９は、各出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）をそれぞれ表し；またはＲ８及びＲ９は、同じ窒素原子に結合したとき、その窒素原子と共に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ６からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される、３〜７員環を形成でき；
Ｒ１０は、各出現において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）をそれぞれ表し；
Ｒ１１は、各出現において独立して、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜７員のヘテロシクロアルキルをそれぞれ表し、そのそれぞれは、Ｙ１の１つまたは２つの出現で任意に置換されており；
Ａ１は、
（ｉ）
【化２９】
2018506571.tif 000030
（ｉｉ）少なくとも２つの環窒素原子を含む、８〜１０員二環性ヘテロアリール、５員ヘテロアリール及び６員ヘテロアリールを含む群から選択される、ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される；または、
（ｉｉｉ）Ｘ１及びＹ１からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される、３〜７員ヘテロシクロアルキル；から選択される環状基であり；
Ｘ１は、各出現において独立して、
・−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アラルキル、もしくは−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアラルキルであって、そのそれぞれは、Ｙ１及び−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される；
・−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（２〜６員ヘテロアルキル）、もしくは−ＮＯ２；
・−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−アリール、もしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール；
・−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−ヘテロアリール、もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２；
・Ｙ１の１、２もしくは３つの出現で任意に置換される、５員のヘテロアリール；または
・−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−アリール、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール；をそれぞれ表しており；
Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）をそれぞれ表しており；及び
ｍは０、１、２または３である。
【００８２】
上の式Ｉ−１の変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は実施形態を包含し、そこで例えば、ｉ）変数の定義は、上述のそれらの化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）変数の定義は、上述のものから選択される化学基の２つ以上の群である、及びｉｉｉ）化合物は、（ｉ）または（ｉｉ）により定義される変数の組み合わせにより定義されており、例えばそこで、Ａ１は
【化３０】
2018506571.tif 000031
であり、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）であり、及びＹ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルをそれぞれ表す。
【００８３】
特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ−１の化合物またはその薬学的に許容される塩である。特定の他の実施形態において、化合物は、式Ｉ−１の化合物である。更に他の実施形態において、化合物は、式Ｉ−１の化合物、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルカン酸溶媒和物などのその溶媒和物である。
【００８４】
化合物は、変数Ｒ１〜Ｒ１０の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。特定の他の実施形態において、Ｒ４はクロロである。特定の実施形態では、Ｒ５は水素である。特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、各出現において独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す。特定の実施形態では、Ｒ８及びＲ９それぞれは、各出現において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す。特定の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８５】
化合物は、変数Ａ１の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ａ１は
【化３１】
2018506571.tif 000032
である。特定の他の実施形態において、Ａ１は
【化３２】
2018506571.tif 000033
である。特定の他の実施形態において、Ａ１は
【化３３】
2018506571.tif 000034
である。特定の他の実施形態において、Ａ１は
【化３４】
2018506571.tif 000035
である。特定の他の実施形態において、Ａ１は
【化３５】
2018506571.tif 000036
である。特定の他の実施形態では、Ａ１は、少なくとも２つの環窒素原子を含む、８〜１０員二環性ヘテロアリール、５員ヘテロアリール及び６員ヘテロアリールを含む群から選択されており；前記ヘテロアリールは、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される。特定の他の実施形態において、Ａ１は、Ｘ１及びＹ１からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、３〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【００８６】
化合物は、変数Ｘ１の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アラルキル、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアラルキルであって、そのそれぞれは、Ｙ１及び−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される。特定の実施形態では、Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｙ１の０、１、２または３つの出現で任意に置換される３〜７員ヘテロシクリル）である。特定の他の実施形態では、Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｙ１の１つまたは２つの出現で任意に置換される５〜６員ヘテロアリール）である。特定の他の実施形態では、Ｘ１は、Ｙ１の１、２または３つの出現で任意に置換される−Ｃ（Ｏ）−フェニルである。
【００８７】
他の実施形態において、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（２〜６員ヘテロアルキル）、または−ＮＯ２である。他の実施形態において、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（２〜６員ヘテロアルキル）、または−ＮＯ２である。特定の他の実施形態において、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（２〜６員ヘテロアルキル）、または−ＮＯ２である。特定の他の実施形態において、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）である。
【００８８】
特定の実施形態では、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１１である。特定の他の実施形態において、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、または−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（２〜６員ヘテロアルキル）である。特定の他の実施形態では、Ｘ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）である。特定の他の実施形態において、Ｘ１は、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−ヘテロアリール、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２である。特定の他の実施形態では、Ｘ１は、Ｙ１の１、２または３つの出現で任意に置換される、５員ヘテロアリールである。
【００８９】
化合物は、変数Ｙ１の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ８、またはヒドロキシルをそれぞれ表す。特定の他の実施形態において、Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す。
【００９０】
化合物は、変数ｍの定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、ｍは０である。特定の他の実施形態において、ｍは１または２である。
【００９１】
上の説明は、式Ｉ−１の化合物に関して複数の実施形態を記述する。本特許出願は、前記実施形態のあらゆる組み合わせを特に企図している。例えば、本発明は、式Ｉ−１の化合物を企図しており、式中、Ａ１は
【化３６】
2018506571.tif 000037
であり、Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｙ１の１つまたは２つの出現で任意に置換される５員ヘテロアリール）であり、及びｍは０である。
【００９２】
本発明の別の態様は、式Ｉ−１Ａによって表される化合物、
【化３７】
2018506571.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩もしくはこれらの溶媒和物を提供しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は水素であり；
Ｒ４は、水素またはクロロであり；
Ｒ６及びＲ７は、各出現において独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルをそれぞれ表し；
Ｒ８及びＲ９は、各出現において独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ３アルキルをそれぞれ表し；または、Ｒ８及びＲ９は、同じ窒素原子に結合したとき、その窒素原子と共に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２及びヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される、３〜７員環を形成でき；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ａ１は、
（ｉ）
【化３８】
2018506571.tif 000039
（ｉｉ）少なくとも２つの環窒素原子を含む、９〜１０員二環性ヘテロアリール、５員ヘテロアリール及び６員ヘテロアリールを含む群から選択される、ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される；または、
（ｉｉｉ）Ｘ１及びＹ１からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される、３〜７員ヘテロシクロアルキル；から選択される環状基であり；
Ｘ１は、各出現において独立して、
・−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）もしくは−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−フェニルであって、そのそれぞれは、Ｙ１及び−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される；
・−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、もしくは−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０；
・−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；または
・Ｙ１の１、２もしくは３つの出現で任意に置換される、５員のヘテロアリール；をそれぞれ表しており；
Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ８、またはヒドロキシルをそれぞれ表し、
ｍは０、１、２または３である。
【００９３】
上の式Ｉ−１Ａの変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は実施形態を包含し、そこで例えば、ｉ）変数の定義は、上述のそれらの化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）変数の定義は、上述のものから選択される化学基の２つ以上の群である、及びｉｉｉ）化合物は、（ｉ）または（ｉｉ）により定義される変数の組み合わせにより定義されており、例えばそこで、Ａ１は
【化３９】
2018506571.tif 000040
であり、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）であり、及びＹ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルをそれぞれ表す。
【００９４】
特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ−１Ａの化合物またはその薬学的に許容される塩である。特定の他の実施形態において、化合物は、式Ｉ−１Ａの化合物である。更に他の実施形態において、化合物は、式Ｉ−１Ａの化合物、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルカン酸溶媒和物などのその溶媒和物である。
【００９５】
化合物は、変数Ｒ１〜Ｒ１０の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。特定の実施形態では、Ｒ４はクロロである。特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、各出現において独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す。特定の実施形態では、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、各出現において独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す。特定の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９６】
化合物は、変数Ａ１の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ａ１は
【化４０】
2018506571.tif 000041
である。特定の他の実施形態において、Ａ１は
【化４１】
2018506571.tif 000042
である。特定の他の実施形態において、Ａ１は
【化４２】
2018506571.tif 000043
である。特定の他の実施形態において、Ａ１は
【化４３】
2018506571.tif 000044
である。特定の他の実施形態において、Ａ１は
【化４４】
2018506571.tif 000045
である。
【００９７】
化合物は、変数Ｘ１の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｙ１の１、２または３つの出現で任意に置換される３〜７員ヘテロシクリル）である。特定の他の実施形態において、Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｙ１の１つまたは２つの出現で任意に置換される５員ヘテロアリール）である。特定の他の実施形態において、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０である。
【００９８】
化合物は、変数Ｙ１の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ８、またはヒドロキシルをそれぞれ表す。特定の他の実施形態において、Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す。
【００９９】
化合物は、変数ｍの定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、ｍは０である。特定の他の実施形態において、ｍは１または２である。
【０１００】
上の説明は、式Ｉ−１Ａの化合物に関して複数の実施形態を記述する。本特許出願は、前記実施形態のあらゆる組み合わせを特に企図している。例えば、本発明は、式Ｉ−１Ａの化合物を企図しており、式中、Ａ１は
【化４５】
2018506571.tif 000046
であり、Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｙ１の１つまたは２つの出現で任意に置換される５員ヘテロアリール）であり、及びｍは０である。
【０１０１】
本発明の別の態様は、式Ｉ−１Ｂによって表される化合物、
【化４６】
2018506571.tif 000047
を提供しており、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は水素であり；
Ｒ４は、水素またはクロロであり；
Ｒ６及びＲ７は、各出現において独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルをそれぞれ表し；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ａ１は、
【化４７】
2018506571.tif 000048
であり；
Ｘ１は、以下、
・−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｙ１及び−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、３〜７員ヘテロアリール）；
・−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０；
・−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；のうちの１つであり、
Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ８、またはヒドロキシルをそれぞれ表し、
ｍは０、１、２または３である。
【０１０２】
上の式Ｉ−１Ｂの変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は実施形態を包含し、そこで例えば、ｉ）変数の定義は、上述のそれらの化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）変数の定義は、上述のものから選択される化学基の２つ以上の群である、及びｉｉｉ）化合物は、（ｉ）または（ｉｉ）により定義される変数の組み合わせにより定義されており、例えばそこで、Ａ１は
【化４８】
2018506571.tif 000049
であり、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｙ１の１つまたは２つの出現で任意に置換される３〜７員ヘテロアリール）であり、及びＹ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルをそれぞれ表す。
【０１０３】
特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ−１Ｂのその薬学的に許容される塩から更に選択される。特定の他の実施形態では、化合物は、式Ｉ−１Ｂの化合物、その薬学的に許容される塩、またはこれらの溶媒和物である。更に他の実施形態において、化合物は、式Ｉ−１Ｂの化合物、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルカン酸溶媒和物などのその溶媒和物である。
【０１０４】
本発明の別の態様は、式ＩＩによって表される化合物、
【化４９】
2018506571.tif 000050
またはその薬学的に許容される塩もしくはこれらの溶媒和物を提供しており；
Ｒ１及びＲ４は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはシアノをそれぞれ表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、またはシアノであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、または−ＣＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ６及びＲ７は、各出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルをそれぞれ表し；またはＲ６及びＲ７は、同じ窒素に結合したとき、その窒素原子と共に、１つまたは２つのＲ１２にて任意で置換された３〜７員環を形成することができ；
Ｒ８及びＲ９は、各出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）をそれぞれ表し；またはＲ８及びＲ９は、同じ窒素原子に結合したとき、その窒素原子と共に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ６からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、３〜７員環を形成でき；
Ｒ１０は、各出現において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）、または３〜７員ヘテロシクロアルキルをそれぞれ表し、シクロアルキルは、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルキルで任意にて置換されており；
Ｒ１１は、各出現において独立して、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜７員のヘテロシクロアルキルをそれぞれ表し、そのそれぞれは、Ｙ１の１つまたは２つの出現で任意に置換されており；
Ｒ１２は、各出現において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルをそれぞれ表し；
Ａ１は、
（ｉ）
【化５０】
2018506571.tif 000051
（ｉｉ）
【化５１】
2018506571.tif 000052
もしくはジヒドロピリジニルであって、それぞれ、Ｘ１、及びＹ１の０、１、２もしくは３つの出現で任意に置換される；
（ｉｉｉ）少なくとも２つの環窒素原子を含む、８〜１０員二環性ヘテロアリール、５員ヘテロアリール及び６員ヘテロアリールを含む群から選択される、ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、３〜７員ヘテロシクロアルキル及びＣ６アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で置換される；
（ｉｖ）３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、もしくは８〜１０員の部分的に不飽和の二環性ヘテロシクリルであって、それぞれは、オキソ、Ｃ６アリール、Ｘ１、及びＹ１の０、１、２もしくは３つの出現で任意にて置換される；または、
（ｖ）アラルキルもしくはヘテロアラルキルであって、それぞれはＣ６アリール、Ｘ１、及びＹ１の０、１、２もしくは３つの出現で任意に置換される；から選択される、環状基であり；
Ｘ１は、各出現において独立して、
・−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アラルキル、もしくは−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアラルキルであって、そのそれぞれは、Ｙ１及び−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される；
・−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（２〜６員ヘテロアルキル）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、もしくは−ＮＯ２；
・−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−アリール、もしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール；
・−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−ヘテロアリール、シアノ、もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２；
・５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員オキソ−ヘテロシクロアルキル、もしくは８〜１０員二環性ヘテロシクリルであって、そのそれぞれは、Ｙ１、フェニル及び−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される；または、
・−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−アリール、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロシクリル、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＲ１２；を表しており、
Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ−Ｒ１２、または３〜７員ヘテロシクロアルキルをそれぞれ表しており；
ｍは０、１、２または３である。
【０１０５】
上の式ＩＩの変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は実施形態を包含し、そこで例えば、ｉ）変数の定義は、上述のそれらの化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）変数の定義は、上述のものから選択される化学基の２つ以上の群である、及びｉｉｉ）化合物は、（ｉ）または（ｉｉ）により定義される変数の組み合わせにより定義されており、例えばそこで、Ａ１は
【化５２】
2018506571.tif 000053
であり、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）であり、及びＹ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルをそれぞれ表す。
【０１０６】
化合物は、変数Ｒ１〜Ｒ１０の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素である。特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。特定の他の実施形態において、Ｒ４はクロロである。特定の実施形態では、Ｒ５は水素である。特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、各出現において独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す。特定の実施形態では、Ｒ８及びＲ９それぞれは、各出現において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す。特定の実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、各出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルをそれぞれ表す。特定の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１０７】
化合物は、変数Ａ１の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ａ１は
【化５３】
2018506571.tif 000054
である。特定の実施形態では、Ａ１は、
【化５４】
2018506571.tif 000055
または
【化５５】
2018506571.tif 000056
である。特定の実施形態では、Ａ１は、
【化５６】
2018506571.tif 000057
である。特定の実施形態では、Ａ１は、
【化５７】
2018506571.tif 000058
である。特定の実施形態では、Ａ１は、
【化５８】
2018506571.tif 000059
である。特定の実施形態では、Ａ１は
【化５９】
2018506571.tif 000060
である。特定の実施形態では、Ａ１は、Ｘ１、及びＹ１の０、１、２または３つの出現で任意に置換された
【化６０】
2018506571.tif 000061
である。
【０１０８】
特定の実施形態では、Ａ１は、少なくとも２つの環窒素原子を含む、８〜１０員二環性ヘテロアリール、５員ヘテロアリール及び６員ヘテロアリールを含む群から選択され；前記ヘテロアリールは、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、３〜７員ヘテロシクロアルキル及びＣ６アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される。特定の実施形態では、Ａ１は、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、３〜７員ヘテロシクロアルキル及びＣ６アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で置換される、８〜１０員の二環性ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ａ１は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１Ｈ−インダゾリル及びオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニルを含む群から選択される、８〜１０員の二環性ヘテロアリールであって、それぞれは、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、３〜７員ヘテロシクロアルキル及びＣ６アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で置換される。特定の実施形態では、Ａ１は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１Ｈ−インダゾリル及びオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニルを含む群から選択される、８〜１０員の二環性ヘテロアリールであって、それぞれは、Ｙ１、３〜７員ヘテロシクロアルキル及びＣ６アリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で置換される。特定の実施形態では、Ａ１は、３〜７員ヘテロシクロアルキル、または８〜１０員の部分的に不飽和の二環性ヘテロシクリルであって、それぞれは、オキソ、Ｃ６アリール、Ｘ１、及びＹ１の０、１、２または３つの出現で任意に置換される。
【０１０９】
化合物は、変数Ｘ１の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｙ１及び−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）である。特定の実施形態では、Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｙ１の１つまたは２つの出現で任意に置換される５〜６員ヘテロアリール）である。特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｙ１の１、２または３つの出現で任意に置換される−Ｃ（Ｏ）−フェニルである。特定の実施形態では、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（２〜６員ヘテロアルキル）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、または−ＮＯ２である。特定の実施形態では、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）である。特定の実施形態では、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０である。特定の実施形態では、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。特定の実施形態では、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（２〜６員）、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）である。
【０１１０】
特定の実施形態では、Ｘ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−アリール、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｘ１は、ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−ヘテロアリール、シアノ、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２である。
【０１１１】
特定の実施形態では、Ｘ１は、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員オキソ−ヘテロシクロアルキル、または８〜１０員二環性ヘテロシクリルであって、そのそれぞれは、Ｙ１、フェニル及び−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される。特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｙ１及びフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、５〜６員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｘ１は、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びチオフェニルからなる群から選択される、５〜６員ヘテロアリールであって、そのそれぞれは、Ｙ１の１、２または３つの出現で任意に置換される。
【０１１２】
化合物は、変数Ｙ１の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ８、ヒドロキシル、または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）をそれぞれ表す。特定の実施形態では、Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ８、またはヒドロキシルをそれぞれ表す。特定の他の実施形態において、Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す。
【０１１３】
化合物は、変数ｍの定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、ｍは０である。特定の他の実施形態において、ｍは１または２である。
【０１１４】
上の説明は、式ＩＩの化合物に関して複数の実施形態を記述する。本特許出願は、前記実施形態のあらゆる組み合わせを特に企図している。
【０１１５】
本発明の別の態様は、式ＩＩ−１によって表される化合物、
【化６１】
2018506571.tif 000062
またはその薬学的に許容される塩もしくはこれらの溶媒和物を提供しており；
Ｒ１及びＲ４は、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、シクロプロピル、またはシアノをそれぞれ表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、またはシアノであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、各出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルをそれぞれ表し；またはＲ６及びＲ７は、同じ窒素に結合したとき、その窒素原子と共に３〜７員環を形成することができ；
Ｒ８及びＲ９は、各出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）をそれぞれ表し；またはＲ８及びＲ９は、同じ窒素原子に結合したとき、その窒素原子と共に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２及び−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ６からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、３〜７員環を形成でき；
Ｒ１０は、各出現において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）をそれぞれ表し；
Ｒ１１は、各出現において独立して、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜７員のヘテロシクロアルキルをそれぞれ表し、そのそれぞれは、Ｙ１の１つまたは２つの出現で任意に置換されており；
Ａ１は、
（ｉ）
【化６２】
2018506571.tif 000063
（ｉｉ）少なくとも２つの環窒素原子を含む、８〜１０員二環性ヘテロアリール、５員ヘテロアリール及び６員ヘテロアリールを含む群から選択される、ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される；または、
（ｉｉｉ）Ｘ１及びＹ１からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される、３〜７員ヘテロシクロアルキル；から選択される環状基であり；
Ｘ１は、各出現において独立して、
・−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アラルキル、もしくは−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアラルキルであって、そのそれぞれは、Ｙ１及び−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される；
・−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（２〜６員ヘテロアルキル）、もしくは−ＮＯ２；
・−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−アリール、もしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール；
・−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−ヘテロアリール、もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２；
・Ｙ１の１、２もしくは３つの出現で任意に置換される、５員のヘテロアリール；または
・−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−アリール、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−ヘテロアリール；をそれぞれ表しており；
Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）をそれぞれ表しており；及び
ｍは０、１、２または３である。
【０１１６】
上の式ＩＩ−１の変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は実施形態を包含し、そこで例えば、ｉ）変数の定義は、上述のそれらの化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）変数の定義は、上述のものから選択される化学基の２つ以上の群である、及びｉｉｉ）化合物は、（ｉ）または（ｉｉ）により定義される変数の組み合わせにより定義されており、例えばそこで、Ａ１は
【化６３】
2018506571.tif 000064
であり、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）であり、及びＹ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルをそれぞれ表す。
【０１１７】
特定の実施形態では、化合物は、式ＩＩ−１の化合物またはその薬学的に許容される塩である。特定の他の実施形態において、化合物は、式ＩＩ−１の化合物である。更に他の実施形態において、化合物は、式ＩＩ−１の化合物、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルカン酸溶媒和物などのその溶媒和物である。
【０１１８】
化合物は、変数Ｒ１〜Ｒ１０の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ｒ１は水素である。特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。特定の他の実施形態において、Ｒ４はクロロである。特定の実施形態では、Ｒ５は水素である。特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、各出現において独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す。特定の実施形態では、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、各出現において独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す。特定の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１９】
化合物は、変数Ａ１の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ａ１は
【化６４】
2018506571.tif 000065
である。特定の他の実施形態において、Ａ１は
【化６５】
2018506571.tif 000066
である。特定の他の実施形態において、Ａ１は
【化６６】
2018506571.tif 000067
である。特定の他の実施形態において、Ａ１は
【化６７】
2018506571.tif 000068
である。特定の他の実施形態において、Ａ１は
【化６８】
2018506571.tif 000069
である。特定の他の実施形態では、Ａ１は、少なくとも２つの環窒素原子を含む、８〜１０員二環性ヘテロアリール、５員ヘテロアリール及び６員ヘテロアリールを含む群から選択されており；前記ヘテロアリールは、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される。特定の他の実施形態において、Ａ１は、Ｘ１及びＹ１からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される、３〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【０１２０】
化合物は、変数Ｘ１の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−アラルキル、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアラルキルであって、そのそれぞれは、Ｙ１及び−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意にて置換される。特定の実施形態では、Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｙ１の１、２または３つの出現で任意に置換される３〜７員ヘテロシクリル）である。特定の他の実施形態では、Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｙ１の１つまたは２つの出現で任意に置換される５〜６員ヘテロアリール）である。特定の他の実施形態では、Ｘ１は、Ｙ１の１、２または３つの出現で任意に置換される−Ｃ（Ｏ）−フェニルである。
【０１２１】
他の実施形態において、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（２〜６員ヘテロアルキル）、または−ＮＯ２である。他の実施形態において、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（２〜６員ヘテロアルキル）、または−ＮＯ２である。特定の他の実施形態において、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（２〜６員ヘテロアルキル）、または−ＮＯ２である。特定の他の実施形態において、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）である。
【０１２２】
特定の実施形態では、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１１である。特定の他の実施形態において、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、または−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−（２〜６員ヘテロアルキル）である。特定の他の実施形態では、Ｘ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）である。特定の他の実施形態において、Ｘ１は、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−ヘテロアリール、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２である。特定の他の実施形態では、Ｘ１は、Ｙ１の１、２または３つの出現で任意に置換される、５員ヘテロアリールである。
【０１２３】
化合物は、変数Ｙ１の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ８、またはヒドロキシルをそれぞれ表す。特定の他の実施形態において、Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す。
【０１２４】
化合物は、変数ｍの定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、ｍは０である。特定の他の実施形態において、ｍは１または２である。
【０１２５】
上の説明は、式ＩＩ−１の化合物に関し、複数の実施形態を記述する。本特許出願は、前記実施形態のあらゆる組み合わせを特に企図している。例えば、本発明は、式ＩＩ−１の化合物を企図しており、式中、Ａ１は
【化６９】
2018506571.tif 000070
であり、Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｙ１の１つまたは２つの出現で任意に置換される５員ヘテロアリール）であり、及びｍは０である。
【０１２６】
本発明の別の態様は、式ＩＩ−１Ａによって表される化合物、
【化７０】
2018506571.tif 000071
またはその薬学的に許容される塩もしくはこれらの溶媒和物を提供しており；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は水素であり；
Ｒ４は、水素またはクロロであり；
Ｒ６及びＲ７は、各出現において独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルをそれぞれ表し；
Ｒ８及びＲ９は、各出現において独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ３アルキルをそれぞれ表し；または、Ｒ８及びＲ９は、各出現において独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ３アルキルをそれぞれ表し；または、Ｒ８及びＲ９は、同じ窒素原子に結合したとき、その窒素原子と共に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２及びヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される、３〜７員環を形成でき；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ａ１は、
（ｉ）
【化７１】
2018506571.tif 000072
（ｉｉ）少なくとも２つの環窒素原子を含む、９〜１０員二環性ヘテロアリール、５員ヘテロアリール及び６員ヘテロアリールを含む群から選択される、ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｘ１、Ｙ１、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される；または、
（ｉｉｉ）Ｘ１及びＹ１からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される、３〜７員ヘテロシクロアルキル；から選択される環状基であり；
Ｘ１は、各出現において独立して、
・−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）もしくは−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−フェニルであって、そのそれぞれは、Ｙ１及び−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される；
・−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０；
・−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；または
・Ｙ１の１、２もしくは３つの出現で任意に置換される、５員のヘテロアリール；をそれぞれ表しており；
Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ８、またはヒドロキシルをそれぞれ表し、
ｍは０、１、２または３である。
【０１２７】
上記の式ＩＩ−１Ａの変数の定義は、多数の化学基を包含する。本出願は実施形態を包含し、そこで例えば、ｉ）変数の定義は、上述のそれらの化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）変数の定義は、上述のものから選択される化学基の２つ以上の群である、及びｉｉｉ）化合物は、（ｉ）または（ｉｉ）により定義される変数の組み合わせにより定義されており、例えばそこで、Ａ１は
【化７２】
2018506571.tif 000073
であり、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）であり、及びＹ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルをそれぞれ表す。
【０１２８】
特定の実施形態では、化合物は、式ＩＩ−１Ａの化合物またはその薬学的に許容される塩である。特定の他の実施形態において、化合物は、式ＩＩ−１Ａの化合物である。更に他の実施形態において、化合物は、式ＩＩ−１Ａの化合物、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルカン酸溶媒和物などのその溶媒和物である。
【０１２９】
化合物は、変数Ｒ１〜Ｒ１０の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。特定の実施形態では、Ｒ４はクロロである。特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、各出現において独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す。特定の実施形態では、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、各出現において独立して、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す。特定の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１３０】
化合物は、変数Ａ１の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ａ１は
【化７３】
2018506571.tif 000074
である。特定の他の実施形態において、Ａ１は
【化７４】
2018506571.tif 000075
である。特定の他の実施形態において、Ａ１は
【化７５】
2018506571.tif 000076
である。特定の他の実施形態において、Ａ１は
【化７６】
2018506571.tif 000077
である。特定の他の実施形態において、Ａ１は
【化７７】
2018506571.tif 000078
である。
【０１３１】
化合物は、変数Ｘ１の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｙ１の１、２または３つの出現で任意に置換される３〜７員ヘテロシクリル）である。特定の他の実施形態において、Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｙ１の１つまたは２つの出現で任意に置換される５員ヘテロアリール）である。特定の他の実施形態において、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０である。
【０１３２】
化合物は、変数Ｙ１の定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ８、またはヒドロキシルをそれぞれ表す。特定の他の実施形態において、Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルをそれぞれ表す。
【０１３３】
化合物は、変数ｍの定義に従って、更に特徴づけられ得る。したがって特定の実施形態では、ｍは０である。特定の他の実施形態において、ｍは１または２である。
【０１３４】
上の説明は、式ＩＩ−１Ａの化合物に関し、複数の実施形態を記述する。本特許出願は、前記実施形態のあらゆる組み合わせを特に企図している。例えば、本発明は、式ＩＩ−１Ａの化合物を企図しており、式中、Ａ１は
【化７８】
2018506571.tif 000079
であり、Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｙ１の１つまたは２つの出現で任意に置換される５員ヘテロアリール）であり、及びｍは０である。
【０１３５】
本発明の別の態様は、式ＩＩ−１Ｂによって表される化合物、
【化７９】
2018506571.tif 000080
を提供しており、式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は水素であり；
Ｒ４は、水素またはクロロであり；
Ｒ６及びＲ７は、各出現において独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルをそれぞれ表し；
Ｒ８及びＲ９は、各出現において独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルをそれぞれ表し；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ａ１は、
【化８０】
2018506571.tif 000081
であり；
Ｘ１は、以下、
・−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｙ１及び−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２もしくは３つの置換基で任意にて置換される、３〜７員ヘテロアリール）；
・−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、もしくは−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１０；または
・−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、もしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；のうちの１つであり、
Ｙ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ８、またはヒドロキシルをそれぞれ表し、
ｍは０、１、２または３である。
【０１３６】
上の式ＩＩ−１Ｂの変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は実施形態を包含し、そこで例えば、ｉ）変数の定義は、上述のそれらの化学基から選択される単一の化学基である、ｉｉ）変数の定義は、上述のものから選択される化学基の２つ以上の群である、及びｉｉｉ）化合物は、（ｉ）または（ｉｉ）により定義される変数の組み合わせにより定義されており、例えばそこで、Ａ１は
【化８１】
2018506571.tif 000082
であり、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−（Ｙ１の１つまたは２つの出現で任意に置換される３〜７員ヘテロアリール）であり、及びＹ１は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルをそれぞれ表す。
【０１３７】
特定の実施形態では、化合物は、式ＩＩ−１Ｂのその薬学的に許容される塩から更に選択される。特定の他の実施形態では、化合物は、式ＩＩ−１Ｂの化合物、その薬学的に許容される塩、またはこれらの溶媒和物である。更に他の実施形態において、化合物は、式ＩＩ−１Ｂの化合物、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルカン酸溶媒和物などのその溶媒和物である。
【０１３８】
特定の他の実施形態において、化合物は、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【表１】
2018506571.tif 000083
【表２】
2018506571.tif 000084
【表３】
2018506571.tif 000085
【表４】
2018506571.tif 000086
【表５】
2018506571.tif 000087
【表６】
2018506571.tif 000088
【表７】
2018506571.tif 000089
【表８】
2018506571.tif 000090
【表９】
2018506571.tif 000091
【表１０】
2018506571.tif 000092
【表１１】
2018506571.tif 000093
【表１２】
2018506571.tif 000094
【表１３】
2018506571.tif 000095
【０１３９】
特定の他の実施形態において、化合物は、表２の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【表１４】
2018506571.tif 000096
【表１５】
2018506571.tif 000097
【表１６】
2018506571.tif 000098
【表１７】
2018506571.tif 000099
【表１８】
2018506571.tif 000100
【表１９】
2018506571.tif 000101
【表２０】
2018506571.tif 000102
【表２１】
2018506571.tif 000103
【表２２】
2018506571.tif 000104
【表２３】
2018506571.tif 000105
【表２４】
2018506571.tif 000106
【表２５】
2018506571.tif 000107
【表２６】
2018506571.tif 000108
【表２７】
2018506571.tif 000109
【０１４０】
他の実施形態において、化合物は、本明細書の表１〜表１７の化合物またはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態において、化合物は、本明細書の表１〜表１７の化合物、その薬学的に許容される塩、またはこれらの溶媒和物である。他の実施形態において、化合物は、本明細書の表１〜表１７のいずれか１つの化合物であって、前記化合物は、前述のいずれかの溶媒和形態、非溶媒和形態、または薬学的に許容される塩である。更に他の実施形態において化合物は、本明細書の表１または表１６の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。更に他の実施形態において、化合物は、本明細書の表１または表１６の化合物、その薬学的に許容される塩、またはこれらの溶媒和物である。化合物、表１６のこのような化合物が溶媒和化合物（例えば、トリフルオロ酢酸溶媒和物）として記載される実施形態において、本発明は、このような化合物の遊離塩基形態を含む。更に、表１〜表１７のいずれか１つの化合物が溶媒和物（例えば、トリフルオロ酢酸溶媒和物）として記載される実施形態では、本発明は、このような化合物の遊離塩基形態を含む。
【０１４１】
他の実施形態において、化合物は、プロピル（４−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート；Ｎ−（４−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；１−（４−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（３−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（４−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）メタノール；Ｎ−（５−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド；５−（２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；またはＮ−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンである。特定の他の実施形態では、化合物は、これらの化合物のリストの溶媒和物、薬学的に許容される塩、または薬学的に許容される塩の溶媒和物である。
【０１４２】
本明細書に記載の化合物は、ＲＯＣＫ１及び／またはＲＯＣＫ２を阻害するための能力に従っても特徴づけられ得る。特定の実施形態では、化合物は、約１０μＭ未満、１μＭ、０．１μＭ、または０．０１μＭのＲＯＣＫ１に対するＩＣ５０を有する。特定の実施形態では、化合物は、約１０μＭ未満、１μＭ、０．１μＭ、または０．０１μＭのＲＯＣＫ２に対するＩＣ５０を有する。特定の実施形態では、化合物は、ＲＯＣＫ２対ＲＯＣＫ１を選択的に阻害する、その能力に従って特徴づけられる。例えば特定の実施形態では、ＲＯＣＫ２対ＲＯＣＫ１のＩＣ５０の比は、少なくとも５、１０、２５、５０、１００、２５０、５００、７５０または１０００である。更に他の実施形態において、化合物は、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼアイソフォーム１よりＲｈｏ関連プロテインキナーゼアイソフォーム２の少なくとも５倍強力な阻害剤である。
【０１４３】
本明細書に記載の化合物を調製するための方法を、以下の合成スキームにおいて説明する。スキームは、本発明を説明する目的のために与えられるものであり、本発明の範囲または趣旨を限定することを意図していない。スキームに示される出発材料は、商業的供給源から得られ得る、または文献に記述されている手順に基づいて調製され得るものである。
【０１４４】
スキーム１に示される合成経路は、インダゾリルチアジアゾールアミン化合物を調製するための一般的方法である。第一工程で保護基（Ｐｇ）を有するインダゾールＡとカルボヒドラジドＢの反応は、ヒドラジンチオカルバミドＣを提供し、それは単離され得るが、一般的に直ちに強酸で処理されて脱水され、生成物チアジアゾールＤを形成する。酸不安性保護基は、強酸に曝露した際に除去される。インダゾールＡ上のＲ基は、化合物Ｄ上の任意の所望の置換基、または化合物Ｄ上の所望の置換基に変換し得る官能基である。カルボヒドラジドＢ上のＲ’基は、化合物Ｄ上の任意の所望の置換基、または化合物Ｄ上の所望の置換基に変換し得る官能基である。例えば、標準的な官能基操作手順の説明について“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ＆Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｅｄｓ．，１９９１−１９９２）を参照されたい。インダゾールＡまたはカルボヒドラジドＢの一部である官能基がスキーム１に記載される反応条件を受け入れられない場合、官能基は、最初に標準的な保護基化学及びストラテジーを用いて保護されることができ、次いで所望の合成変換の完了後に、保護基が除去されることが企図されている。保護化学及びストラテジーの更なる説明については、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。類似の手順を、Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを調製するために用いることができる。
スキーム１．
【化８２】
2018506571.tif 000110
【０１４５】
スキーム２は、インダゾリルチアジアゾールアミン化合物を調製するための代替方法を示す。この方法では、チアジアゾール環は、例えばＰＯＣｌ３などの縮合を促進するための試薬の存在下で、カルボン酸化合物をヒドラジンカルボチオアミドを反応させることによって、インダゾールアミン部分の導入の前に作製される（例えば、Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，ｖｏｌ．１４，ｐａｇｅ５９６７参照）。塩化物アニオンの存在下で、得られたアミノ−チアジアゾールＡのジアゾ化は、対応するクロロ−チアジアゾールＢを提供する。塩素の求核置換は、熱及び酸触媒によって促進されて、インダゾリル−チアジアゾールＣをもたらす。
スキーム２．
【化８３】
2018506571.tif 000111
【０１４６】
スキーム２からのアミノ−チアジアゾール中間体Ａは、求核性カップリングのパートナーとしてそれ自体を使用することができ、それは、遷移金属触媒クロスカップリング条件下で、好適なアリール−ブロミドと結合されるとき、スキーム３に示すようにインダゾリル−チアジアゾールＢを提供する。
スキーム３．
【化８４】
2018506571.tif 000112
【０１４７】
チアジアゾール環が作製されると、いくつかの経路は、分子の更なる合成のために利用できる。例えばスキーム４に示すように、ジブロモチアジアゾールを含むブロモチアジアゾールは、パラジウム触媒下でアリールボロン酸エステルとボロン酸とのクロスカップリングを起こす。このようなクロスカップリング反応の代表的な更なる説明について、例えばＭａｔｔｍａｎｎ，Ｍ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１２，ｖｏｌ．２２，５９３６；国際特許出願第ＷＯ２０１１／１３０５１５号；Ｘｉａｏ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，ｖｏｌ．５４，ｐａｇｅ  ６２１５；国際特許出願公開第ＷＯ２０１１／１４６１０５号；国際特許公開出願第ＷＯ２０１２／１２９３３８号；及び国際特許出願公害第ＷＯ２０１４／００９７９４号；を参照のこと。
スキーム４．
【化８５】
2018506571.tif 000113
【０１４８】
チアジアゾール環に結合した置換基の更なる合成は、標準的な官能基操作手順を使用して達成することができる。例えばスキーム５に示すように、化合物Ａのアミン官能基は、例えばＢｏｃ保護基を使用して保護されて、保護化合物Ｂを生成することができる。次に水素及び金属触媒（例えばパラジウム、ニッケル、プラチナまたはロジウム）を使用した化合物Ｂのニトロ基の還元は、アミンＣを生成する。アミンＣのアシル化は、酸塩化物及び有機塩基を用いて（またはカルボン酸及びＥＤＣＩなどのカップリング剤を用いて）実施されて、アミドＤを生成することができる。最終的な脱保護手順は保護基の選択に依存するが、例えば化合物ＤからＢｏｃ基を除去して最終生成物Ｅを生成するために、トリフルオロ酢酸による処理を含むことができる。
スキーム５．
【化８６】
2018506571.tif 000114
【０１４９】
同様にスキーム６の化合物Ａなどのブロモフェニル含有化合物は、遷移金属触媒クロスカップリング反応（スズキ、スティルまたはネギシ反応）を使用して更に合成させて、臭素の位置にアリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニルまたはアミノ置換基を導入することができる。
スキーム６．
【化８７】
2018506571.tif 000115
【０１５０】
スキーム７に示されるように、２つ以上の置換基は、化合物Ｅのフェニル基上に存在し得る。このような化合物を作製するための代表的な手順を、スキーム７に示す。
スキーム７．
【化８８】
2018506571.tif 000116
【０１５１】
ＩＩ．インダゾリルチアジアゾールアミン及び関連化合物の治療的用途
本明細書に記載のインダゾリルチアジアゾールアミン及び関連化合物、例えばＩ項における式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−１、Ｉ−１Ａ、Ｉ−１Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−１ＡもしくはＩＩ−１Ｂ、または他の化合物は、炎症性障害、免疫不全、線維性障害、及び心血管障害を患っている患者に治療効果を提供すると考えられている。したがって、本発明の１つの態様は、炎症性障害、免疫不全、線維性障害、及び心血管障害からなる群から選択される障害を治療する方法を提供する。前記方法は、障害を治療するために、治療に有効な量の本明細書に記載のインダゾリルチアジアゾールアミンまたは関連化合物、例えばＩ項における式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−１、Ｉ−１Ａ、Ｉ−１Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−１ＡもしくはＩＩ−１Ｂ、または他の化合物を患者に投与することを含む。特定の実施形態において、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−１、Ｉ−１Ａ、Ｉ−１Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−１ＡまたはＩＩ−１Ｂの特定の化合物は、上述の実施形態のうちの１つによって定義される化合物である。
【０１５２】
特定の実施形態では、障害は、強皮症、乾癬、非アルコール性脂肪肝炎、巨細胞性動脈炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、喘息、ブドウ膜炎、リウマチ性関節炎、または表皮過形成である。
【０１５３】
特定の実施形態において、障害は、強皮症または乾癬である。
【０１５４】
特定の実施形態において、障害は、非アルコール性脂肪肝炎または巨細胞性動脈炎である。
【０１５５】
特定の実施形態において、障害は、線維性障害である。特定の実施形態では、線維性障害は、肝硬変、腎臓線維症、心臓線維症、肺線維症、特発性肺胞線維症、過敏性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症、肝硬変、全身性硬化症、強皮症、皮膚線維腫、ケロイド、ペイロニー病、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、心房筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、腎性全身性線維症、腎性線維化性皮膚症、混合性結合組織病、硬化性粘液水腫、好酸球性筋膜炎、糸球体硬化症、膵炎、または関節線維症である。特定の実施形態では、線維性障害は、肝硬変、肺線維症、全身性硬化症、心内膜心筋線維症、心房筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、腎性全身性線維症、もしくは関節線維症である。特定の実施形態では、線維性障害は、嚢胞性線維症または特発性肺胞線維症である。特定の実施形態では、線維性障害は、感染、環境要因、特定の薬物、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、または放射線によって引き起こされる。
【０１５６】
特定の実施形態において、障害は、炎症性障害である。特定の実施形態において、障害は、免疫不全である。特定の実施形態では、炎症性障害は、関節炎、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、変形性関節症、リウマチ性多発筋痛、強直性脊椎炎、反応性関節炎、痛風、偽痛風、炎症性関節疾患、全身エリテマトーデス、多発性筋炎、及び線維筋痛症である。追加の関節炎の種類は、アキレス腱炎、軟骨形成不全、末端肥大性関節症、癒着性関節包炎、成人スチル病、鵞足滑液包炎、無血管性骨壊死、ベーチェット症候群、上腕二頭筋腱炎、ブラウント病、ブルセラ脊椎炎、滑液包炎、踵骨滑液包炎、ピロリン酸カルシウム二水和物結晶沈着症（ＣＰＰＤ）、結晶沈着症、カプラン症候群、手根管症候群、軟骨石灰化症、膝蓋軟骨軟化症、慢性滑膜炎症、慢性再発性多発性骨髄炎、チャーグ−ストラウス症、コーガン症候群、コルチコステロイド誘発性骨粗鬆症、肋胸骨症候群、ＣＲＥＳＴ症候群、クリオグロブリン血症、変形性関節疾患、皮膚筋炎、糖尿病性指硬化症、広汎性特発性骨増殖症（ＤＩＳＨ）、椎間板炎、円板状エリテマトーデス、薬物性ループス、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、デュピュイトラン拘縮、エーラース−ダンロス症候群、腸炎性関節炎、上顆炎、びらん性炎症性変形性関節症、運動誘発性コンパートメント症候群、ファブリー病、家族性地中海熱、ファーバー脂肪性肉芽腫、フェルティ症候群、第五病、扁平足、異物関節滑膜炎、フライバーグ病、真菌性関節炎、ゴーシェ病、巨細胞性動脈炎、淋菌性関節炎、グッドパスチャー症候群、肉芽腫性動脈炎、関節血症、ヘモクロマトーシス、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、Ｂ型肝炎表面抗原病、股関節異形成、ハーラー症候群、過剰可動性症候群、過敏性血管炎、肥大性骨関節症、免疫複合体病、インピンジメント症候群、ジャクー関節炎、若年性強直性脊椎炎、若年性皮膚筋炎、若年性リウマチ性関節炎、川崎病、キーンベック病、レッグ−カルベ−ペルテス病、レッシュ‐ナイハン症候群、リポイド皮膚関節炎、ロフグレン症候群、ライム病、悪性滑膜腫、マルファン症候群、内側ひだ症候群、転移性癌性関節炎、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、混合型クリオグロブリン血症、ムコ多糖症、多中心性細網組織球症、多発性骨端異形成症、マイコプラズマ関節炎、筋筋膜性疼痛症候群、新生児ループス、神経障害性関節症、結節性脂肪織炎、オクロノーシス、肘頭部滑液包炎、オスグッド−シュラッター病、骨関節炎、骨軟骨腫症、骨形成不全症、骨軟化症、骨髄炎、骨壊死、骨粗鬆症、オーバーラップ症候群、皮膚骨膜肥厚性骨ページェット病、回帰性リウマチ、膝蓋大腿部痛症候群、ペレグリニー−スティーダ症候群、色素性絨毛結節性滑膜炎、梨状筋症候群、足底筋膜炎、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、膝窩嚢胞、後部脛骨腱炎、ポット病、膝蓋前滑液包炎、人工関節感染症、弾性線維性仮性黄色腫、乾癬性関節炎、レイノー現象、反応性関節炎／ライター症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発軟骨炎、踵骨後方滑液包炎、リウマチ熱、リウマチ性血管炎、肩回旋筋腱板炎、仙腸関節炎、サルモネラ菌骨髄炎、サルコイドーシス、鉛痛風、ショイエルマン骨軟骨炎、化膿性関節炎、血清反応陰性関節炎、赤痢菌関節炎、肩手症候群、鎌状赤血球関節症、シェーグレン症候群、大腿骨頭すべり症、脊柱管狭窄、脊椎分離症、ブドウ球菌関節炎、スティックラー症候群、亜急性皮膚エリテマトーデス、スイート症候群、シデナム舞踏病、梅毒性関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、高安動脈炎、足根管症候群、テニス肘、ティーツェ症候群、一過性骨粗鬆症、外傷性関節炎、転子滑液包炎、結核性関節炎、関節炎を伴う潰瘍性大腸炎、未分化結合組織症候群（ＵＣＴＳ）、じんま疹様血管炎、ウイルス性関節炎、ウェゲナー肉芽腫症、ウィップル病、ウイルソン病、またはエルシニア関節炎を含む。
【０１５７】
特定の実施形態では、障害は、軟骨の炎症、骨分解、関節炎、若年性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性血管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身型関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、血管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、骨関節炎、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性硬化性胆管炎、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、スチル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン−バレー病、Ｉ型糖尿病、バセドウ病、アジソン病、レイノー現象、または自己免疫性肝炎である。更に他の実施形態において、障害は、線状強皮症である。
【０１５８】
Ｒｈｏキナーゼの小型分子状阻害剤は、ＭＣＰ−１媒介型走化性をｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害できると報告されている（Ｈ．Ｉｉｊｉｍａ，Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，ｖｏｌ．１５，ｐａｇｅｓ１０２２−１０３３）。ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路の免疫細胞の遊走の依存性が原因で、Ｒｈｏキナーゼの阻害は、リウマチ性関節炎、乾癬及び炎症性腸疾患などの疾患を治療するための治療効果を提供すると理解されている。
【０１５９】
特定の実施形態において、障害は、心血管障害である。特定の実施形態では、心血管障害は、アンギナ、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脳血管疾患、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、狭窄、血管れん縮、高血圧、脳血栓、脳塞栓、または脳溢血である。特定の実施形態では、狭窄は、冠動脈狭窄、大動脈弁狭窄、再狭窄、または肺動脈弁狭窄である。
【０１６０】
ＲＯＣＫの阻害と心血管障害の治療の間の関連は、文献に記載されている。例えばＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路は、アンギオテンシンＩＩ（Ｔ．Ｙａｍａｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２０００，３５，３１３−３１８）、ウロテンシンＩＩ（Ｖ．Ｓａｕｚｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，２００１，８８，１１０２−１１０４）、エエンドセリン−１（Ｐ．Ｔａｎｇｋｉｊｖａｎｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００１，３３，７４−８０）、セロトニン（Ｈ．Ｓｈｉｍｏｋａｗａ，Ｊｐｎ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．，２０００，６４，１−１２）、ノルエピネフィリン（Ｍ．Ｃ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ，  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２０００，２７９，Ｈ１２２８−Ｈ１２３８）及び血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）（Ｈ．Ｋｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２０００，１２８，７１９−７２２）などの血管作動因子によって開始される、細胞内シグナル伝達での重要な役割を有することが報告されている。文献中の追加の研究、既知のＲＯＣＫ阻害剤ファスジル（Ｔ．Ａｓａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．ＴｈｅＲ１９８７，２４１，１０３３−１０４０）またはＹ−２７６３２（Ｍ．Ｕｅｈａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８９，９９０−９９４）を使用するいくつかは、ＲＯＣＫと心血管障害の間の関連を更に示す。例えばＲＯＣＫ発現及び活性は、この動物の高血圧の発現への関連を示す、自然発症高血圧ラットで上昇することを示した（Ｙ．Ｍｕｋａｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，２００１，１５，１０６２−１０６４）。ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ−２７６３２（Ｍ．Ｕｅｈａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，ｉｂｉｄ）は、自然発症高血圧ラット、腎性高血圧ラット及びデオキシコルチゾン酢酸塩高血圧ラットモデルを含む、高血圧の３つのラットモデルの血圧を著しく減少させる一方で、対照ラットの血圧に軽微な影響を及ぼすことを示した。
【０１６１】
他の研究は、ＲＯＣＫとアテローム性動脈硬化症の間の関連を示す。例えばＲＯＣＫのドミナントネガティブ型の遺伝子導入は、ブタの大腿動脈のバルーン傷害の後、新生内膜形成を抑制した（Ｙ．Ｅｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２０００，２７８，Ｈ１７４４−Ｈ１７５０）。類似モデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ−２７６３２は、ラットの新生内膜形成を阻害した（Ｎ．Ｓａｗａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０００，１０１，２０３０−２０３３）。ＩＬ−１ベータに誘発された冠動脈狭窄のブタのモデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤ファスジルによる治療は、徐々に冠状動脈狭窄を減らし、加えて冠状動脈狭窄のリモデリングの後退を促進することを示した（Ｈ．Ｓｈｉｍｏｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓ．，２００１，５１，１６９−１７７）。
【０１６２】
追加の報告は、ＲＯＣＫ阻害剤が他の心血管疾患の治療において有用であることを示す。例えばラットの脳卒中モデルで、ファスジルは、梗塞サイズ及び神経障害を低減することを示した（Ｙ．Ｔｏｓｈｉｍａ，Ｓｔｒｏｋｅ，２０００，３１，２２４５−２２５０）。ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ−２７６３２は、ダール食塩感受性高血圧ラットのうっ血性心不全モデルの心室肥大、線維症及び機能を改善することを示した（Ｎ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓ．，２００２，５５，７５７−７６７）。
【０１６３】
他の動物または臨床研究は、冠血管れん縮（Ｈ．Ｓｈｉｍｏｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，１９９９，４３，１０２９−１０３９）、脳血管れん縮（Ｍ．Ｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，２０００，８７，１９５−２００）、虚血性／再潅流傷害（Ｔ．Ｙａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２５０５，４５，５９９−６０７）、肺高血圧症  （Ｙ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅａｒｔ，２００５，９１，３９１−３９２）、アンギナ（Ｈ．Ｓｈｉｍｏｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，３９，３１９−３２７）、腎疾患（Ｓ．Ｓａｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，４５５，１６９−１７４）及び勃起不全（Ｎ．Ｆ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｃａｄａｖｉｄ  ａｎｄ  Ｊ．Ｒａｊｉｆｅｒ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ，２００４，２３，１６７−１７６）を含む、追加の疾患における関連ＲＯＣＫを有する。
【０１６４】
特定の実施形態では、患者はヒトである。
【０１６５】
本発明の別の態様は、薬剤の製造における本明細書に記載の化合物（例えば、Ｉ項における式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−１、Ｉ−１Ａ、Ｉ−１Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−１ＡもしくはＩＩ−１Ｂ、または他の化合物）の使用を提供する。特定の実施形態において、前記薬剤は、本明細書に記載の障害（例えば、炎症性障害）を治療するためのものである。
【０１６６】
本発明の別の態様は、医学的障害、例えば本明細書に記載の医学的障害（例えば、炎症性障害）を治療のための、本明細書に記載の化合物（例えば、Ｉ項における式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−１、Ｉ−１Ａ、Ｉ−１Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−１ＡもしくはＩＩ−１Ｂ、または他の化合物）の使用を提供する。
【０１６７】
本発明の別の態様は、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼを阻害する方法を提供する。前記方法は、前記Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼを阻害するために、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼを、有効量の本明細書に記載のインダゾリルチアジアゾールアミンまたは関連化合物、例えば式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−１、Ｉ−１Ａ、Ｉ−１Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−１ＡまたはＩＩ−１Ｂの化合物に曝露することを含む。
【０１６８】
特定の実施形態では、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼは、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼアイソフォーム２である。このような実施形態では、前記方法は、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼアイソフォーム２を阻害することであり、前記方法は、前記Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼアイソフォーム２を阻害するために、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼアイソフォーム２を、本明細書に記載の化合物、例えば式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−１、Ｉ−１Ａ、Ｉ−１Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−１ＡまたはＩＩ−１Ｂの化合物に曝露することを含む。
【０１６９】
上の説明は、本明細書で使用する変数についての定義を提供する、複数の実施形態を記述する。本出願は、そのような変数のあらゆる組み合わせを特に企図している。
【０１７０】
ＩＩＩ．併用療法
発明の別の態様は、併用療法を提供する。インダゾリルチアジアゾールアミン及び関連化合物（例えば、Ｉ項における式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−１、Ｉ−１Ａ、Ｉ−１Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−１ＡもしくはＩＩ−１Ｂ、または他の化合物）またはそれらの薬学的に許容される塩は、医学的障害（例えば、炎症性障害、免疫不全、線維性障害、及び心血管障害）を治療するための追加の治療薬と組み合わせて使用され得る。
【０１７１】
インダゾリルチアジアゾールアミンまたは関連化合物（例えば、Ｉ項における式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−１、Ｉ−１Ａ、Ｉ−１Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−１ＡもしくはＩＩ−１Ｂ、または他の化合物）及び追加の治療薬の量、ならびに相対的な投与タイミングは、所望の併用療法効果を達成するために選択され得る。例えば、併用療法をそのような投与を必要とする患者に投与する際に、組み合わせの治療薬、または治療薬を含む医薬組成物（１つまたは複数）は、例えば連続的、同時に、一緒に、一斉になどのような任意の順序で投与され得る。更に例えばインダゾリルチアジアゾールアミンまたは関連化合物（例えば、Ｉ項における式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−１、Ｉ−１Ａ、Ｉ−１Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−１ＡもしくはＩＩ−１Ｂ、または他の化合物）は、追加の治療薬（複数可）がその予防効果または治療効果を発揮している時間の間に投与され得る（逆もまた同様）。
【０１７２】
併用療法において使用する有効成分の用量及び投与レジメンは、主治医によって決定され得る。特定の実施形態では、インダゾリルチアジアゾールアミンまたは関連化合物（例えば、Ｉ項における式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−１、Ｉ−１Ａ、Ｉ−１Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−１ＡもしくはＩＩ−１Ｂ、または他の化合物）及び追加の治療薬（複数可）は、そのような薬剤が障害を治療するための単剤療法として使用される場合、一般的に用いられる用量で投与される。他の実施形態では、インダゾリルチアジアゾールアミンまたは関連化合物（例えば、Ｉ項における式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−１、Ｉ−１Ａ、Ｉ−１Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−１ＡもしくはＩＩ−１Ｂ、または他の化合物）及び追加の治療薬（複数可）は、そのような薬剤が障害を治療するための単剤療法として使用される場合、一般的に用いられる用量よりも少ない用量で投与される。特定の実施形態では、インダゾリルチアジアゾールアミンまたは関連化合物（例えば、Ｉ項における式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−１、Ｉ−１Ａ、Ｉ−１Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−１ＡもしくはＩＩ−１Ｂ、または他の化合物）及び追加の治療薬（複数可）は、同じ組成物中に存在しており、それは経口投与に好適である。
【０１７３】
特定の実施形態では、インダゾリルチアジアゾールアミンまたは関連化合物（例えば、Ｉ項における式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−１、Ｉ−１Ａ、Ｉ−１Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−１ＡもしくはＩＩ−１Ｂ、または他の化合物）及び追加の治療薬（複数可）は、相加的にまたは相乗的に機能し得る。相乗的な組み合わせは、併用療法の１つ以上の薬剤のより少ない投与量及び／または１つ以上の薬剤のより少ない頻度の投与の使用を可能にし得る。１つ以上の薬剤のより少ない投与量またはより少ない頻度の投与は、治療の有効性を減じることなく治療の毒性を低下させ得る。
【０１７４】
本発明の別の態様は、治療に有効な量のインダゾリルチアジアゾールアミンまたは関連化合物（例えば、Ｉ項における式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−１、Ｉ−１Ａ、Ｉ−１Ｂ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−１ＡもしくはＩＩ−１Ｂ、または他の化合物）、薬学的に許容される担体、溶媒もしくは希釈剤、及び所望により少なくとも追加の治療薬を含む、キットである。
【０１７５】
ＩＶ．医薬組成物及び投与上考慮すべき事項
上述したように、本発明は、１つ以上の薬学的に許容される担体（添加剤）及び／または希釈剤と一緒に処方された、治療有効量の１つ以上の上述した化合物を含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、下記（１）経口投与（例えば、水剤（水性または非水性の溶液または懸濁液）、錠剤（例えば、頬粘膜吸収、舌下吸収、及び全身吸収を対象とするもの、巨丸剤、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤）；（２）例えば皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射または硬膜外注射による、例えば滅菌溶液もしくは懸濁液または徐放性製剤としての、非経口投与；（３）局所適用（例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤、または放出制御パッチ剤もしくはスプレー剤として）；（４）膣内または直腸内（例えば膣坐剤、クリーム剤または泡剤として）；（５）舌下；（６）点眼；（７）経皮；または（８）経鼻用に適したものを含む、固体形態または液体形態での投与のために、特別に処方され得る。
【０１７６】
本明細書で使用する場合「治療有効量」という用語は、いかなる医学的処置にも適用可能な合理的な利益／リスク比で、動物の細胞の少なくとも亜集団において、いくらかの所望の治療効果を生じるのに有効である、本発明の化合物を含む、化合物、材料または組成物の量を意味する。
【０１７７】
「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合う、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を有さずに、ヒト及び動物の組織と接触させるのに好適な化合物、材料、組成物及び／または投与剤形を指すように本明細書で使用される。
【０１７８】
湿潤剤、乳化剤、及び潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、調味剤及び香料、防腐剤、ならびに酸化防止剤も、本組成物中に存在し得る。
【０１７９】
薬学的に許容される酸化防止剤の例としては、（１）水溶性酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；（２）油溶性酸化防止剤（例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；及び（３）金属キレート剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）が挙げられる。
【０１８０】
本発明の配合物には、経口投与、経鼻投与、局所投与（頬粘膜及び舌下を含む）、直腸投与、膣投与及び／または非経口投与に好適なものが含まれる。配合物は、単位投与形態で好都合に提供され得て、薬学の当該技術分野において周知の任意の方法によって調製され得る。単一用量形態を作製するために担体物質と組み合わせることができる、有効成分の量は、処置される宿主、特定の投与方法に応じて変化し得る。単一用量形態を作製するために担体物質と組み合わせることができる、有効成分の量は、一般的には、治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、１００％のうち、この量は、約０．１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の有効成分の範囲である。
【０１８１】
特定の実施形態において、本発明の配合物は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤（例えば、胆汁酸）、及びポリマー担体（例えば、ポリエステル及びポリ無水物）からなる群から選択される賦形剤、ならびに本発明の化合物を含む。特定の実施形態において、上述の配合物は、本発明の化合物を、経口で生体利用可能なものにする。
【０１８２】
これらの配合物または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体及び所望により１つ以上の補助成分と結合させる工程を含む。一般的に配合物は、本発明の化合物を、液体担体もしくは微粉子状固体担体、またはその両方と均一かつ密接に結合させ、次いで必要であれば、その生成物を成形することにより調製される。
【０１８３】
経口投与に好適な本発明の配合物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカントゴムである、風味付けをした基剤を用いる）、散剤、顆粒剤の形態であり得る、もしくは水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、もしくは水中油もしくは油中水の液体エマルジョンとして、もしくはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、もしくはパステル剤（不活性な基剤（例えばゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシア）を用いる）として、及び／または口内洗浄薬などとして存在し得て、それぞれ所定量の本発明の化合物を有効成分として含有する。本発明の化合物はまた、巨丸剤、舐剤またはペースト剤としても投与され得る。
【０１８４】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、トローチ剤など）において、有効成分は、１つ以上の薬学的に許容される担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）及び／または下記のもの、すなわち、（１）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／またはケイ酸）；（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアカシアなど）；（３）保潤剤（例えば、グリセロール）；（４）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム）；（５）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）；（６）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）及び界面活性剤（例えば、ポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウム）；（７）湿潤剤（例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、及び非イオン性界面活性剤など）；（８）吸収剤（例えば、カオリン及びベントナイト粘土）；（９）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びこれらの混合物）；（１０）着色剤；ならびに（１１）制御放出剤（例えば、クロスポビドンまたはエチルセルロース）のうちの任意のものと、混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含み得る。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖など賦形剤、及び超高分子量ポリエチレングリコールなどを用いた軟殻ならびに硬殻ゼラチンカプセル中の賦形剤としても使用され得る。
【０１８５】
錠剤は、所望により１つ以上の補助成分と一緒に、圧縮または成形することにより作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することにより作製され得る。
【０１８６】
本発明の医薬組成物の錠剤及び他の固体剤形（例えば、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤）は、所望により割線が入れられ得る、またはコーティング及び殻（例えば、腸溶性コーティング及び製剤技術分野において既知の他のコーティング）を伴って調製され得る。それらはまた、例えば所望の放出特性をもたらす様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／または微小球を用いて、それらの中の有効成分の遅延放出または制御放出を提供するように製剤され得る。それらは、迅速な放出のために製剤（例えば、凍結乾燥）され得る。それらは、例えば細菌保持フィルターに通して濾過することにより、または、使用の直前に滅菌水もしくはいくつかの他の滅菌注射可能媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。これらの組成物は所望により乳白剤も含有し得て、胃腸管の特定の部分でのみまたはそこで優先的に、所望により遅延様式で、有効成分（複数可）を組成物が放出するという、組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及び蝋が挙げられる。有効成分は、適切である場合、上述した賦形剤のうちの１つ以上を用いたマイクロカプセル封止された形態でもあり得る。
【０１８７】
本発明の化合物の経口投与のための液体投与剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。有効成分に加えて、液体投与剤形は、当該技術分野において一般的に使用されている不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒など）、可溶化剤及び乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物）を含有し得る。
【０１８８】
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料ならびに防腐剤などの補助剤も含み得る。
【０１８９】
活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁化剤（例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天ならびにトラガカントゴム、ならびにそれらの混合物など）を含有し得る。
【０１９０】
直腸投与または膣投与のための本発明の医薬組成物の配合物は、坐剤として提供され得て、この坐剤は、１つ以上の本発明の化合物と、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤蝋またはサリチレートを含む、１つ以上の好適な非刺激性賦形剤または担体とを混合することにより調製され得るものであり、室温では固体であるが体温では液体であるので、直腸または膣腔内で溶解して、活性化合物を放出する。
【０１９１】
膣投与に好適な本発明の配合物には、当該技術分野において適切であることが周知の担体を含有する、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤またはスプレー製剤も含まれる。
【０１９２】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための投与剤形としては、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液、パッチ剤及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下において、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。
【０１９３】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物油脂及び植物油脂、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。
【０１９４】
散剤及びスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの、賦形剤を含有し得る。スプレー剤は、通例の噴射剤（例えば、クロロフルオロ炭化水素及び揮発性の非置換炭化水素（例えば、ブタン及びプロパン））を更に含有し得る。
【０１９５】
経皮パッチ剤は、身体への本発明の化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する。このような投与剤形は、適切な媒体中に当該化合物を溶解または分散させることによって作製され得る。吸収促進剤も、皮膚への化合物の流入を増加させるために使用され得る。そのような流入の速度は、速度制御膜を提供すること、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に当該化合物を分散させることのいずれかによって制御され得る。
【０１９６】
眼科用配合物、眼用軟膏剤、散剤、溶液なども、本発明の範囲内にあるものとして企図される。
【０１９７】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、１つ以上の本発明の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される滅菌等張水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用直前に滅菌注射可能溶液もしくは分散液中に再構成され得る滅菌粉末（これらは糖、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、配合物を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化もしくは濃稠化剤を含有し得る）と組み合わせて含む。
【０１９８】
本発明の医薬組成物で使用され得る好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、ならびに注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、コーティング材料（例えば、レシチン）の使用によって、分散液の場合においては必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０１９９】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤も含有し得る。対象化合物に対する微生物の作用の防止は、種々の抗細菌剤及び抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など）を含めることにより確実にされ得る。等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を組成物中に含めることも、望ましくあり得る。更に、注射可能な薬学的形態の長期にわたる吸収が、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）を含めることによりもたらされ得る。
【０２００】
場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、低水溶性を有する結晶質または非晶質物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度によって決まり、それによりその溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形によって決まり得る。代替的に、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることにより達成される。
【０２０１】
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製される。薬物とポリマーとの比、及び使用される特定のポリマーの性質により、薬物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方物はまた、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【０２０２】
本発明の化合物が医薬品としてヒト及び動物に投与される場合、それらは、それ自体で与えられる、または例えば０．１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）の有効成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として与えられ得る。
【０２０３】
本発明の調製物は、経口、非経口、局所または直腸より投与され得る。それらは、当然、各投与経路に好適な形態で投与される。例えば、それらは錠剤またはカプセル形態として投与される、注射、吸入、眼用ローション、軟膏剤、坐剤などにより投与される、注射、注入または吸入による投与；ローションまたは軟膏剤による局所投与；及び坐剤による直腸投与により投与される。経口投与が好ましい。
【０２０４】
本明細書で使用する場合「非経口投与」及び「非経口投与される」という語句は、経腸投与及び局所投与以外の、通常は注射による投与方法を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内及び胸骨内注射及び注入を含むが、これらに限定されない。
【０２０５】
本明細書で使用する場合「全身投与」「全身に投与される」「末梢投与」及び「末梢に投与される」という語句は、中枢神経系内に直接投与する以外の化合物、薬物または他の物質の投与であって、それが患者の身体に入り、したがって代謝及び他の類似の過程に曝されることとなるような投与（例えば、皮下投与）を意味する。
【０２０６】
これらの化合物は、任意の好適な投与経路（経口、経鼻（例えば、スプレー剤などによる）、直腸、膣内、非経口、大槽内及び局所（散剤、軟膏剤または滴剤などによる）（頬側及び舌下を含む）を含む）によって、治療のためにヒト及び他の動物に投与され得る。
【０２０７】
選択された投与経路に関わらず、好適な水和形態で使用され得る本発明の化合物、及び／または本発明の医薬組成物は、当業者に周知の従来の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤される。
【０２０８】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物及び投与方法について、患者に対して毒性となることなしに、所望の治療反応を達成するのに有効な有効成分の量を得るように変更され得る。
【０２０９】
選択される投与量レベルは、様々な要因（使用される本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排出または代謝の速度、吸収の速度及び程度、処置の持続期間、使用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び／または物質、処置されることになる患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態及び既往歴、ならびに医学技術分野において既知の類似の要因を含む）に依存するであろう。
【０２１０】
当該技術分野における通常の技術を有する医師または獣医は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定して処方し得る。例えば医師または獣医は、医薬組成物にて使用される本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルよりも低いレベルで使い始め、所望の効果が達成されるまで、その投与量を徐々に増加させ得る。
【０２１１】
一般的に、本発明の化合物の好適な１日の用量は、治療効果を生じるのに効果的な最低用量である化合物の量である。そのような有効用量は、一般的に上述の要因に依存する。好ましくは、化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、更により好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで投与される。本明細書に記載の化合物が別の薬剤（例えば、感作剤として）と併用投与される場合、有効量は、薬剤が単独で使用される場合より低くなり得る。
【０２１２】
所望する場合、活性化合物の有効な１日の投与量は、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の分割用量として投与され得て、所望により単位投与形態で、１日を通して適切な間隔をおいて別個に投与される。好ましい投与は、１日当たり１回の投与である。
【０２１３】
本発明は更に、本明細書に記載の医学的障害の治療のために、本明細書に記述されるインダゾリルチアジアゾールアミンまたは関連化合物を治療に有効な量で含む、単位投与形態（例えば、錠剤またはカプセル剤）を提供する。
【実施例】
【０２１４】
全般的に説明されている本発明は、以下の実施例を参照してより容易に理解されるであろうが、実施例は、本発明の特定の態様及び実施形態の説明のためのみに含められており、本発明を限定しないものとする。本明細書に記載の出発材料は、商業的供給源から得ることが可能である、または当業者に既知の変換を使用する市販の材料から容易に調製されることができる。ＨＰＬＣ法Ａは、下記のとおりである。Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ−１８カラム、４．６×５０ｍｍ、１．８μｍ、２８℃、２．０ｍＬ／分、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中の５％〜９５％のＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）の５分勾配、それから１．５分のＨ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）中の９５％ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）。「ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）」という語句は、当技術分野で認識されており、０．０５ｖ／ｖ％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルを意味する。「Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）」という語句は、当技術分野で認識されており、０．０１ｖ／ｖ％トリフルオロ酢酸を含有する水を意味する。
【０２１５】
実施例１−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化８９】
2018506571.tif 000117
パート１−３−メトキシベンゾヒドラジドの合成
【化９０】
2018506571.tif 000118
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル３−メトキシベンゾエート（５．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液に、ヒドラジン一水和物（８０％、９．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。反応物を一晩、還流させて、次に減圧下で濃縮した。残留物を室温にて放置して固化させた。固体をヘキサン（１００ｍＬ）で粉砕して、得られた固体を分離し、乾燥して、所望の生成物４．５ｇ（９０％）を白色固体として得た。
【０２１６】
パート２−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化９１】
2018506571.tif 000119
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中の３−メトキシベンゾヒドラジド（１６６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を加えた。ｔｅｒｔ−ブチル５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２７５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を、反応混合物に加えた。すべての出発材料が消費されるまで、反応混合物を室温にて４時間、撹拌した。濃硫酸（０．３ｍＬ、過剰）を反応混合物に加えて、反応混合物を室温にて１時間、撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０％、２０ｍＬ）を、反応混合物に滴下添加した。ベージュ色の固体が溶液から沈殿して、濾過により収集し、所望の生成物２８６ｍｇ（８８％）をベージュの固体として得た。本物質（２５ｍｇ）の一部を分取ＨＰＬＣによって更に精製して、７．４ｍｇのＮ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物を白色固体として得た。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＤ３ＯＤ）８．２５−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．６６（ｍ，５Ｈ），８．０８−８．１４（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９５（ｍ，３Ｈ）。
【０２１７】
実施例２−Ｎ−［５−［３−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化９２】
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パート１−３−ブロモベンゾヒドラジドの合成
【化９３】
2018506571.tif 000121
５００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１４０ｍＬ）中の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）（１１．２４ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．１０当量）溶液を加えた。これに、続いて２０℃にて撹拌しながら、３−ブロモベンゾイルクロリド（２０ｇ、９１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下添加した。得られた溶液を１時間、室温にて撹拌した。これに、ヒドラジン一水和物（３６ｍＬ、０．５９３モル、６．５当量）を、撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を一晩、５５℃にて撹拌した。得られた溶液を１４０ｍＬの水で希釈した。形成した固体を濾過により収集して、８ｇ（４１％）の３−ブロモベンゾヒドラジドを白色固体として得た。
【０２１８】
パート２−Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミンの合成
【化９４】
2018506571.tif 000122
２５０ｍＬの丸底フラスコへ、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の３−ブロモベンゾヒドラジド（３．６５ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を加えた。ｔｅｒｔ−ブチル５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（４．６７ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。これに、続いて硫酸（９８％）（２０ｍＬ、過剰）を撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから氷水２５０ｍＬ中に注ぎ込んだ。溶液のｐＨ値は、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に調節した。得られた固体の沈殿物を濾過により収集して、５．７ｇ（９０％）のＮ−［５−（３−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−アミンを黄色固体として得た。
【０２１９】
パート３−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（３−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化９５】
2018506571.tif 000123
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＮ−［５−（３−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（５．７ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を加えた。（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０．０１ｇ、４５．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（９．２８ｇ、９１．７１ｍｍｏｌ、６．００当量）を、反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。それから残留物を、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を使用してシリカゲルカラムにより精製して、６．７ｇ（７６％）のｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（３−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０２２０】
パート４−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（３−（オキサゾール−２−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化９６】
2018506571.tif 000124
２０ｍＬのバイアルに、トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（３−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を加えた。２−（トリブチルスタンニル）−１，３−オキサゾール（２２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（６１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、反応混合物に加えた。反応混合物を１２０℃にて２時間、マイクロ波照射下にて加熱した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。それから残留物を、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を使用してシリカゲルカラムにより精製して、２００ｍｇ（６８％）のｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（３−（オキサゾール−２−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０２２１】
パート５−Ｎ−［５−［３−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化９７】
2018506571.tif 000125
１０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）混合物中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（３−（オキサゾール−２−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を加えた。得られた溶液を３０分、室温にて撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８ＯＢＤ分取カラム、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水＋０．０５％ＴＦＡ及びＡＣＮ（８分中、ＡＣＮ３３．０％〜５１．０％）、検出器、２５４ｎｍ。これは、３７ｍｇ（２２％）のＮ−［５−［３−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン２，２，２トリフルオロ酢酸溶媒和物を黄色固体としてもたらした。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６１．１［Ｍ−ＴＦＡ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．２６−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．０７−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９７−８．００（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０２２２】
実施例３−Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩溶媒和物の合成
【化９８】
2018506571.tif 000126
パート１−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルクロリドの合成
【化９９】
2018506571.tif 000127
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。ＤＭＦ（０．２ｍＬ）及び（ＣＯＣｌ）２（１ｍＬ）を、反応混合物に加えた。得られた溶液を３時間、室温にて撹拌した。それから反応混合物を減圧下で濃縮して、１８０ｍｇ（７９％）の３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルクロリドを黄色固体として得た。
【０２２３】
パート２−ｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（［５−［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミド）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１００】
2018506571.tif 000128
１００ｍＬの丸底フラスコに、ピリジン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［５−（３−アミノフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルクロリド（１８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。得られた溶液を３時間室温にて撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、残留物を得た。それから残留物を、溶出剤としてＤＣＭ／メタノール（１０：１）を使用してシリカゲルカラムにより精製して、１３０ｍｇ（５４％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（［５−［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミド）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０２２４】
パート３−Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１０１】
2018506571.tif 000129
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）混合物中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（［５−［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミド）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を３時間、室温にて撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８カラム、２１．２×１５０ｍｍ×５μｍ；移動相、水＋０．０５％ＴＦＡ及びＡＣＮ（１０分中ＡＣＮ３０．０％〜７０．０％）、検出器、２５４ｎｍ。これは、５０ｍｇ（４５％）のＮ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドＴＦＡ溶媒和物を黄色固体としてもたらした。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１６．９５［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０２２５】
実施例４−Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１０２】
2018506571.tif 000130
パート１−５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（［５−［３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−アミド）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１０３】
2018506571.tif 000131
１００ｍＬの丸底フラスコに、ピリジン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［５−（３−アミノフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び５−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボニルクロリド（２００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。得られた溶液を３時間室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮して、残留物を得た。次に溶出剤としてＤＣＭ／メタノール（１０：１）を使用するシリカゲルカラムによって精製して、１８０ｍｇ（７４％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（［５−［３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−アミド）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０２２６】
パート２−Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１０４】
2018506571.tif 000132
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（［５−［３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−アミド）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を３時間、室温にて撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、４１ｍｇ（２６％）のＮ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）−５−メチル−１，２２−オキサゾール−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物をオフホワイトの固体として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１７．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０２２７】
実施例５−追加のインダゾール−５−イル−アミノ−１，３，４−チアジアゾリル化合物の調製
以下の化合物を、実施例４に記載されるものに基づく手順を使用して調製した。
【化１０５】
2018506571.tif 000133
Ｎ−（３−（５−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１６．９５［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．１７−８．２４（ｍ，３Ｈ），８．０１−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．５８（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【化１０６】
2018506571.tif 000134
Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１７．０［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７８（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【化１０７】
2018506571.tif 000135
Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１７．０［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．１７−８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）。
【化１０８】
2018506571.tif 000136
Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）−４−メチル−１，２−オキサゾール−５−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１７．９５［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【化１０９】
2018506571.tif 000137
Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０３．０５［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１３．３７（ｓ，１Ｈ），１３．０３（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），７．８９−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．６８（ｍ，４Ｈ）。
【化１１０】
2018506571.tif 000138
Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６３−８．７２（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５４（ｍ，２Ｈ）。
【化１１１】
2018506571.tif 000139
Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）ピリジン−３−カルボキサミド。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．６０（ｍ，３Ｈ）。
【化１１２】
2018506571.tif 000140
１−エチル−Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．０１（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６），８．０６（ｓ，２Ｈ），７．８９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３７（ｍ，３Ｈ）。
【０２２８】
実施例６−３−アミノ−Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミ２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１１３】
2018506571.tif 000141
パート１−ｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（５−［３−［（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１１４】
2018506571.tif 000142
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［５−（３−アミノフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（９４．５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．４９当量）及びピリジン（０．３ｍＬ）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用して、シリカゲルカラムにより精製した。これは、１３０ｍｇ（６１％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（５−［３−［（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色油状物として提供した。
【０２２９】
パート２−ｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５（３［［（３［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ピロリジン−１−イル）カルボニル］アミノ］フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１１５】
2018506571.tif 000143
５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（５−［３−［（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ピロリジン−３−イル）カルバメート（９８．９９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、３．５８当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．１４ｍＬ、０．８４６ｍｍｏｌ、５．６４当量）溶液を加えた。得られた溶液を２時間５０℃で油浴中にて撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、残留物を得た。それから残留物を、溶出剤としてＤＣＭ／メタノール（１０：１）を使用するシリカゲルカラムにより精製して、９８ｍｇ（９２％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５（３［［（３［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ピロリジン−１−イル）カルボニル］アミノ］フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た。
【０２３０】
パート３−３−アミノ−Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１１６】
2018506571.tif 000144
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（３−［［（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ピロリジン−１−イル）カルボニル］アミノ］フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を加えた。得られた溶液を２時間室温にて撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を使用して、シリカゲルカラムにより精製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって更に精製して、３０ｍｇの３−アミノ−Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドＴＦＡ溶媒和物をオフホワイトの固体として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、２Ｈ）、７．６１−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．４５（ｍ、３Ｈ）、３．８１−３．９２（ｓ、１Ｈ）、３．５１−３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．２１−３．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．１（ｍ、１Ｈ）。
【０２３１】
実施例７−Ｎ−（４−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１１７】
2018506571.tif 000145
パート１−ｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（３−［［（３−メチルピロリジン−１−イル）カルボニル］アミノ］フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１１８】
2018506571.tif 000146
５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（５−［３−［（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−メチルピロリジン（６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．６７当量）及びＤＩＰＥＡ（０．２２４ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ、４．５７当量）溶液を加えた。得られた溶液を２時間５０℃で油浴中にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。粗ｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（３−［［（３−メチルピロリジン−１−イル）カルボニル］アミノ］フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色油状物として得て、精製せずに次工程にて使用した。
【０２３２】
パート２−Ｎ−（４−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１１９】
2018506571.tif 000147
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（４−［［（３−メチルピロリジン−１−イル）カルボニル］アミノ］フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を加えた。得られた溶液を２時間室温にて撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を溶出剤としてＤＣＭ／メタノール（２：１）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物（８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって更に精製して、４１ｍｇのＮ−（４−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキサミドＴＦＡ溶媒和物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１３．０２（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．０１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．０３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３３】
実施例８−３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェノールの合成
【化１２０】
2018506571.tif 000148
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ−［５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を加えた。これに、続いて６０℃にて撹拌しながら、三臭化ホウ素（９．３ｇ、３７．１２ｍｍｏｌ、６．００当量）を滴下添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。それから反応物に２ｍＬのＭｅＯＨを加えることによってクエンチした。溶液のｐＨ値は、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で８に調節した。固体を濾過により収集し、８５０ｍｇ（４４％）の３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェノールを黄色の固体として得た。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．８８−６．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０２３４】
実施例９−Ｎ−（４−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１２１】
2018506571.tif 000149
パート１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ニトロイソニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートの合成
【化１２２】
2018506571.tif 000150
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ニトロピリジン−４−カルボン酸（１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボヒドラジド（１．１８ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３．３９ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（２．３ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に酢酸エチル１００ｍＬで希釈して、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。混合物は無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルカラムで精製して、６００ｍｇ（３６％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ニトロイソニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た。
【０２３５】
パート２−２−ニトロピリジン−４−カルボヒドラジドの合成
【化１２３】
2018506571.tif 000151
１００ｍＬの丸底フラスコに、塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ニトロイソニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過により収集して、３００ｍｇ（７７％）の２−ニトロピリジン−４−カルボヒドラジド塩酸塩を白色固体として得た。
【０２３６】
パート３−Ｎ−［５−（２−ニトロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミンの合成
【化１２４】
2018506571.tif 000152
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−ニトロピリジン−４−カルボヒドラジド（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を加えた。ｔｅｒｔ−ブチル５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（７５６ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）を、前記反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。これに、続いて９８％のＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に反応溶液を氷水（５０ｍＬ）中に注いだ。溶液のｐＨ値は、水酸化ナトリウム（１Ｍ）でｐＨ９に調節した。固体を濾過により収集し、６００ｍｇ（６４％）のＮ−［５−（２−ニトロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを黄色固体として得た。
【０２３７】
パート４−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（２−ニトロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１２５】
2018506571.tif 000153
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−［５−（２−ニトロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を加えた。（Ｂｏｃ）２Ｏ（５７８ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＴＥＡ（５３６ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ、６．００当量）を、前記反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルカラムで精製して、３００ｍｇ（６３％）のｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（２−ニトロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの黄色固体として得た。
【０２３８】
パート５−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（２−アミノピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１２６】
2018506571.tif 000154
１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（２−ニトロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。鉄粉（６２３ｍｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、２０．００当量）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を、前記反応物に加えた。得られた溶液を一晩、５０℃にて撹拌した。それから固体を濾過して、得られた溶液は酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。これは、２５０ｍｇ（８８％）のｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（２−アミノピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０２３９】
パート６−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１２７】
2018506571.tif 000155
１０ｍＬの丸底フラスコに、ピリジン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（２−アミノピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を加えた。１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリド（９６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、前記反応混合物に加えた。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮して、残留物を得た。それから、溶出剤としてＤＣＭ／メタノール（２０：１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフにより精製して、１５０ｍｇ（５１％）のｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０２４０】
パート７−Ｎ−（４−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１２８】
2018506571.tif 000156
１０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を加えた。得られた溶液を１時間、室温にて撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍカラム；移動位相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動位相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分中Ｂ３０％〜Ｂ７０％；検出器：２５４ｎｍ。これは、１４ｍｇ（１１％）のＮ−（４−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物を淡黄色固体としてもたらした。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０４．００［Ｍ−ＴＦＡ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．５０（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４１】
実施例１０−Ｎ−（６−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１２９】
2018506571.tif 000157
標題化合物を、実施例９に記載の手順に基づき調製した。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０４．１［Ｍ−ＴＦＡ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０５（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），７．８９−７．０９（ｍ，５Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０２４２】
実施例１１−Ｎ−（２−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１３０】
2018506571.tif 000158
パート１−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（５−アミノピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１３１】
2018506571.tif 000159
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−ニトロピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを、上述の実施例９パート４と同様に調製した。
【０２４３】
１０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−ニトロピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を加えた。炭素上のパラジウム（２００ｍｇ）を、前記反応混合物に添加した。得られた溶液を１時間、室温でＨ２雰囲気下にて撹拌した。次に、触媒を濾過により除去した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、２６０ｍｇ（７９％）のｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（５−アミノピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０２４４】
パート２−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１３２】
2018506571.tif 000160
１０ｍＬの丸底フラスコに、ピリジン（３ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリド（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）溶液を加えた。ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（５−アミノピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に溶媒を除去して、得られた残留物を、溶出剤としてＤＣＭ／メタノール（１０：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１２０ｍｇ（３９％）のｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０２４５】
パート３−Ｎ−（２−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１３３】
2018506571.tif 000161
１０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を加えた。得られた溶液を１時間、室温にて撹拌した。それから溶媒を除去して、粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μ  Ｃ１８  １１０Ａカラム、ＡＸＩＡパック、１５０×２１．２ｍｍ；移動位相、水＋０．０５％のＴＦＡ及びＡＣＮ（８分中ＡＣＮ５．０％〜３６．０％）；検出器；２５４ｎｍ。これは、３２ｍｇ（４０％）のＮ−（２−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物を黄色固体としてもたらした。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），８．５８−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０２４６】
実施例１２−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−ピペラジン−１−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【化１３４】
2018506571.tif 000162
パート１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルスルファニルカルボチオイルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化１３５】
2018506571.tif 000163
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）溶液を充填した。バイアルを氷浴で冷却して、二硫化炭素（０．９８１ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）、続いてリチウムヘキサメチルジシリルアミド（ＬｉＨＭＤＳ；ＴＨＦ中の１Ｍ；１２．９ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（１．８２９ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温めて、１時間撹拌した。それから混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄して、次にＭｇＳＯ４上で乾燥して、濾過した。それを濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルスルファニルカルボチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（２．９７３ｇ、収率１００．１６％）を淡黄色固体として得て、更に精製することなく次工程で使用した。
【０２４７】
パート２−ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノカルバモチオイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化１３６】
2018506571.tif 000164
４０ｍＬのねじ口バイアルに撹拌しながら、エタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−メチルスルファニルカルボチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）溶液を充填した。ヒドラジン一水和物（３．６２２ｇ、７２．３５ｍｍｏｌ）を、滴下添加した。反応混合物を加熱して、１８時間、撹拌しながら穏やかに還流させた。室温に冷却した後、混合物をシリカゲル上に吸着させた。溶出剤として０〜５％のＤＣＭ／（１０％のＮＨ４ＯＨを含有するメタノール）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、４０〜６３μｍ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ製６０Åフラッシュカートリッジ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノカルバモチオイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５５４ｇ、収率５９％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２４８】
パート３−ｔｅｒｔ−ブチル５−［［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１３７】
2018506571.tif 000165
２０ｍＬのねじ口バイアルに、エタノール（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノカルバモチオイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２１５ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル５−イソチオシアナトインダゾール−１−カルボキシレート（０．２２７ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を加熱して、１８時間、撹拌しながら穏やかに還流させた。室温に冷却した後、混合物をシリカゲル上に吸着させた。溶出剤として０〜５％のＤＣＭ／（１０％のＮＨ４ＯＨを含有するメタノール）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、４０〜６３μｍ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ製６０Åフラッシュカートリッジ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］インダゾール−１−カルボキシレート（０．３０５ｇ、収率７４％）を淡茶色泡状物質として得た。オフホワイトの固体としてのモノ脱保護された生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０８３ｇ、収率２５％）に対応する、より極性の生成物も得た。
【０２４９】
パート４−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−ピペラジン−１−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【化１３８】
2018506571.tif 000166
２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］インダゾール−１−カルボキシレート（０．３０５ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）溶液を充填した。それからＴＦＡ（３．４６７ｇ、３０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて４時間、撹拌した。それから溶媒を蒸発させて、残留物を、溶出剤として０〜１０％のＤＣＭ／（１０％のＮＨ４ＯＨを含有するメタノール）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、ＨＰ１５〜４０μｍ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ製６０Åフラッシュカートリッジ）で精製した。蒸発後の残留物をジクロロメタンで粉砕して、溶媒をデカントした。固体残留物を高真空下で乾燥して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−ピペラジン−１−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．１５ｇ、収率８２％）をオフホワイトの固体として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．８９（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２，８７（ｍ，４Ｈ）。
【０２５０】
実施例１３−５−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【化１３９】
2018506571.tif 000167
標題化合物を、実施例１２に記載の手順に基づき調製した。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０２．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０２５１】
実施例１４−［４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−４−イル−メタノンの合成
【化１４０】
2018506571.tif 000168
１０ｍＬのバイアルに、４−ピリダジンカルボン酸（０．００９ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０３０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１３ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−ピペラジン−１−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．０２０ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を室温で１８時間撹拌した。次に揮発性成分を蒸発させた。残留物を、０〜１０％のＤＣＭ／（１０％のＮＨ４ＯＨを含有するメタノール）で抽出するシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ製ＨＰ１５〜４０μｍ  ６０Åフラッシュカートリッジ）により直接精製した。得られた固体生成物をＭｅＯＨ中に懸濁させて、それから数分間の超音波槽に浸した。固体生成物を母液をデカントすることによって分離して、それから乾燥して、［４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−４−イル−メタノン（０．００２ｇ、収率７％）をオフホワイトの固体として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．２１（ｍ，４Ｈ）。
【０２５２】
実施例１５−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−ピペラジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１４１】
2018506571.tif 000169
パート１−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドラジンカルボニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレートの合成
【化１４２】
2018506571.tif 000170
１００ｍＬの丸底フラスコに、１０：１のメタノール／水（２５ｍＬ）中の１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（１ｇ、３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら充填した。黄色が１分間持続するまで、トリメチルシリルジアゾメタン（エーテル中の２Ｍ）（約９ｍＬ）溶液を滴下添加した。すべての揮発性成分を減圧下で除去して、残留物をトルエンで同時蒸蒸発させた。得られたメチルエステルをエタノール（１０ｍＬ）中に溶解させて、ヒドラジン一水和物（０．３１８ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０℃まで１８時間加熱した。それから溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を、溶出剤として０〜５％のＤＣＭ／（１０％のＮＨ４ＯＨを含有するメタノール）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、４０〜６３μｍ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ製６０Åフラッシュカートリッジ）で精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドラジンカルボニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（０．１７０ｇ、収率１６％）を淡黄色液体として得た。
【０２５３】
パート２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−［［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインダゾール−５−イル）カルバモチオイルアミノ］カルバモイル］ピペラジン−１，４−ジカルボキシレートの合成
【化１４３】
2018506571.tif 000171
４０ｍＬのねじ口バイアルに、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドラジンカルボニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（０．１７０ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル５−イソチオシアナトインダゾール−１−カルボキシレート（０．１３６ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）溶液を充填した。トリエチルアミン（０．０５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温にて撹拌しながら２４時間継続させた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はいくつかの出発材料が残っていることを示したので、混合物を５０℃まで５時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去した。溶出剤として０〜５％のＤＣＭ／（１０％のＮＨ４ＯＨを含有するメタノール）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、４０〜６３μｍ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ製６０Åフラッシュカートリッジ）で精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−［［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインダゾール−５−イル）カルバモチオイルアミノ］カルバモイル］ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（０．１２８ｇ、収率４１％）をベージュの泡状物質として得た。
【０２５４】
パート３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−［５−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペラジン−１，４−ジカルボキシレートの合成
【化１４４】
2018506571.tif 000172
５０ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−［［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインダゾール−５−イル）カルバモチオイルアミノ］カルバモイル］ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（０．１２８ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（０．１６７ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の混合物を充填した。混合物を撹拌しながら加熱して、２時間、穏やかに還流させた。室温に冷却した後、未精製物を、溶出剤として０〜５％のＤＣＭ／（１０％のＮＨ４ＯＨを含有するメタノール）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、４０〜６３μｍ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ製６０Åフラッシュカートリッジ）で精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−［５−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（０．０５８ｇ、収率４７％）を白色固体として得た。
【０２５５】
パート４−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−ピペラジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１４５】
2018506571.tif 000173
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−［５−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（０．０５９ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２．２５１ｇ，１９．７４ｍｍｏｌ）の混合物を充填した。混合物を室温で４時間撹拌した。次に溶媒は蒸発させて、粗混合物を、逆相ＨＰＬＣ分取（方法Ａ、上で定義）によって直接精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−ピペラジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンのＴＦＡ溶媒和物（０．０４３０ｇ、収率１０４．８９％）を白色固体として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１３．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０２５６】
実施例１６−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（３−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の調製
【化１４６】
2018506571.tif 000174
標題化合物を、実施例１６に記載の手順に基づき調製した。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０１．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８（ｍ，３Ｈ）。
【０２５７】
実施例１７−Ｎ−［５−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の調製
【化１４７】
2018506571.tif 000175
パート１−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（３−（２−（トリイソプロピルシリル）オキサゾール−５−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１４８】
2018506571.tif 000176
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（３−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［トリス（プロパン−２−イル）シリル］−１，３−オキサゾール（２７６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）及び炭酸ナトリウム（１１１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．００当量）を、反応混合物に加えた。得られた溶液を一晩、８０℃で窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬの水で希釈し、次に酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。混合有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、残留物を得た。それを、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を使用するシリカゲルカラムで精製して、２７０ｍｇ（７２％）のｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（３−（２−（トリイソプロピルシリル）オキサゾール−５−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０２５８】
パート２−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１４９】
2018506571.tif 000177
１０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（３−（２−（トリイソプロピルシリル）オキサゾール−５−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。反応溶液に水酸化ナトリウム（１Ｍ、２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を３時間５５℃で撹拌して、酢酸エチル３×４ｍＬで抽出した。混合有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、２００ｍｇ（９５％）のｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体としてを得て、更に精製することなく次工程で使用した。
【０２５９】
パート３−Ｎ−［５−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１５０】
2018506571.tif 000178
１０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を３０分、室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した、得られた粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水＋０．０５ｖ／ｖ％ＴＦＡ及びＡＣＮ（８分中、ＡＣＮ２８．０％〜５８．０％）、検出器、２５４ｎｍ。これは、７９．５ｍｇ（４７％）のＮ−［５−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物を黄色固体としてもたらした。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０３（ｓ，１Ｈ）；１０．５８（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；７．８４−７．８８（ｍ，３Ｈ）；７．６１−７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０２６０】
実施例１８−Ｎ−（５−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル）−２−［（プロパン−２−イル）アミノ］アセトアミドの合成
【化１５１】
2018506571.tif 000179
パート１−ｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（５−［２−［（プロパン−２−イル）アミノ］アセトアミド］ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１５２】
2018506571.tif 000180
２５ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及びプロパン−２−アミン（０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（［５−［５−（２−ブロモアセトアミド）ピリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を２時間５０℃で油浴中にて撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ及び石油エーテル（１：１）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。これは、１０８ｍｇ（９３％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（５−［２−［（プロパン−２−イル）アミノ］アセトアミド］ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを橙色固体としてもたらした。
【０２６１】
パート２−Ｎ−（５−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル）−２−［（プロパン２−イル）アミノ］アセトアミドの合成
【化１５３】
2018506571.tif 000181
２５ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（９ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（５−［２−［（プロパン−２−イル）アミノ］アセトアミド］ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１０８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を２時間室温にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡパック、１５０×２１．２ｍｍ；移動位相、水＋０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３及びＡＣＮ（８分中ＡＣＮ５０．０％〜９０．０％）；検出器；２５４ｎｍ。これは、１５．２ｍｇ（２１％）のＮ−（５−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル）−２−［（プロパン−２−イル）アミノ］アセトアミドを黄色固体としてもたらした。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０（ｓ，１Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ），８．９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４（ｓ，２Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），１．０（ｓ，６Ｈ）。
【０２６２】
実施例１９−Ｎ−［５−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミンの合成
【化１５４】
2018506571.tif 000182
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のピラジン−２−カルボヒドラジド塩酸塩（１．３ｇ、９．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。ｔｅｒｔ−ブチル５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２．０５ｇ、７．４ｍｍｏｌ、０．７９当量）及びＤＩＰＥＡ（１．９２ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ、１．５８当量）を反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。Ｈ２ＳＯ４（１８．４６ｇ、０．１９モル、２０当量）を、０℃にて滴下添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌して、減圧下で濃縮した。炭酸ナトリウム（２ｍｏｌ／Ｌ）を加えて、混合物のｐＨをｐＨ７に調整した。それから固体を濾過により収集した。これは、１ｇ（３６％）のＮ−［５−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを黄色固体としてもたらした。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより更に精製した。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０５（ｓ，１Ｈ）；１０．７５（ｓ，１Ｈ）；９．３７（ｓ，１Ｈ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ）；７．４６−７．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０２６３】
実施例２０−１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１５５】
2018506571.tif 000183
パート１−ｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（５−［３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１５６】
2018506571.tif 000184
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［５−（３−アミノフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。ＨＡＴＵ（３３６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（２２８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、３．００当量）及び１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２７６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３．００当量）を、反応混合物に加えた。得られた溶液を３日間、室温にて撹拌した。それから反応物に５０ｍＬの水を加えることによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン３×３０ｍＬで抽出した。有機抽出物を混合した。混合抽出物を水２×１００ｍＬで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、残留物を得た。それを、溶出剤としてジクロロメタン／メタノール（９：１）を使用するシリカゲルカラム上へ適用して、１００ｍｇ（２６％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（５−［３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０２６４】
パート２−１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１５７】
2018506571.tif 000185
２５ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（５−［３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。これに、続いて０℃にて撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下添加した。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡパック、１５０×２１．２ｍｍ；移動位相、水＋０．０５％のＴＦＡ及びＡＣＮ（１０分中ＡＣＮ１５．０％〜４０．０％）；検出器；２５４ｎｍ。これは、２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物として、１８．９ｍｇ（２２％）の１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを黄色固体としてもたらした。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０３（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４），７．９０−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），４．２６−４
【０２６５】
実施例２１−Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）メタンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１５８】
2018506571.tif 000186
パート１−ｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１５９】
2018506571.tif 000187
５０ｍＬの丸底フラスコに、ピリジン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［５−（３−アミノフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。これに、続いて０℃にて撹拌しながら塩化メタンスルホニル（５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。それから反応物に３０ｍＬの水を加えることによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン３×３０ｍＬで抽出した。混合有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、残留物を得た。それを、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（９：１）を使用するシリカゲルカラム上へ適用して、８０ｍｇ（６９％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体としてもたらした。
【０２６６】
パート２−Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）メタンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１６０】
2018506571.tif 000188
２５ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。これに、続いて０℃にて撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡパック、１５０×２１．２ｍｍ；移動位相、水＋１０ｍｍｏｌのＴＦＡ及びＡＣＮ（８分中ＡＣＮ２０．０％〜４６．０％）；検出器；２５４ｎｍ。これは、２５．７ｍｇ（３８％）のＮ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）メタンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物を黄色固体としてもたらした。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０２（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０２６７】
実施例２２−Ｎ−（５−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１６１】
2018506571.tif 000189
パート１−Ｎ−（６−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミドの合成
【化１６２】
2018506571.tif 000190
１０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［５−（５−ａアミノピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（４ｍＬ）及びＭｓＣｌ（７２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を２時間室温にて撹拌した。それから反応物に１ｍＬの水を加えることによってクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル：石油エーテル（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、１２５ｍｇ（６７％）のＮ−（６−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミドを茶色油状物としてもたらした。
【０２６８】
パート２−Ｎ−（５−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１６３】
2018506571.tif 000191
２５ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（６ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（５−メタンスルホンアミドピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を２時間室温にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡパック、１５０×２１．２ｍｍ；移動位相、水＋０．０５％のＴＦＡ及びＡＣＮ（８分中ＡＣＮ２０．０％〜３５．０％）；検出器；２５４ｎｍ。これは、２７．１ｍｇ（３２％）のＮ−（５−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸溶媒和物を淡黄色固体としてもたらした。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ）。
【０２６９】
以下の化合物を類似の手順を使用して調製した。
【化１６４】
2018506571.tif 000192
Ｎ−（５−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル）エタン−１−スルホンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０１．８５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），３．２（ｑ，２Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ）。
【０２７０】
実施例２３−Ｎ−［５−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１６５】
2018506571.tif 000193
パート１−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１６６】
2018506571.tif 000194
２０ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（３−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４Ｈ−ピラゾール（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）溶液を入れた。それから、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸ナトリウム（１１４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．００当量）及び水（１．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃にて４時間、窒素雰囲気下にてマイクロ波照射で加熱した。得られた溶液を５０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、残留物を得た。それからそれをシリカゲルカラム上に適用して、カラムを酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出して、２００ｍｇ（６８％）のｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０２７１】
パート２−Ｎ−［５−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１６７】
2018506571.tif 000195
１０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（［５−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を１時間、室温にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８カラム、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水＋０．０５％ＴＦＡ及びＡＣＮ（８分中ＡＣＮ４０．０％〜８０．０％）、検出器、２５４ｎｍ。これは、２．５ｍｇ（２％）のＮ−［５−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物をオフホワイトの固体としてもたらした。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｓ，１Ｈ）；７．９９−９．０４（ｍ，４Ｈ）；７．６１−７．６６（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７２】
実施例２４−Ｎ−［５−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１６８】
2018506571.tif 000196
パート１−エチル１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボキシレートの合成
【化１６９】
2018506571.tif 000197
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．２４ｇ、３１．００ｍｍｏｌ、１．２０当量）懸濁液を入れた。エチル１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボキシレート（４．９ｇ、２５．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）を、０℃にて反応溶液に加えた。得られた溶液を１時間０℃で撹拌した。次にヨードメタン（３．６６ｇ、２５．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）を、０℃にて反応混合物に加えた。反応混合物の温度を氷浴で０℃に維持しつつ、得られた溶液を撹拌しながら更に２時間反応させた。それから反応物に１００ｍＬの水を加えることによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン３×２００ｍＬで抽出した。混合有機層を３×２００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶出剤としてジクロロメタン／メタノール（９７：３）を使用するシリカゲルカラムで精製して、２．４ｇ（４６％）のエチル１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボキシレートを赤色固体として得た。
【０２７３】
パート２−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボヒドラジドの合成
【化１７０】
2018506571.tif 000198
２５０ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（１００ｍＬ）中のエチル１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボキシレート（２．４ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。ヒドラジン一水和物（８．８ｇ、１７５．７９ｍｍｏｌ、１５．００当量）を、反応混合物に加えた。得られた溶液を一晩、加熱還流させた。得られた混合物を減圧下で濃縮して、１．７ｇ（７６％）の１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボヒドラジドを赤みがかった固体として得た。
【０２７４】
パート３−ｔｅｒｔ−ブチル５−（［［（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イル）ホルモヒドラジド］メタンチオイル］アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１７１】
2018506571.tif 000199
１００ｍＬの丸底フラスコへ、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボヒドラジド（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。ｔｅｒｔ−ブチル５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（７２０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応物に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌して、それからそれを減圧下で濃縮した。これは、５００ｍｇ（４１％）のｔｅｒｔ−ブチル５−（［［（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イル）ホルモヒドラジド］メタンチオイル］アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを緑がかった固体としてもたらして、更に精製することなく次工程で使用した。
【０２７５】
パート４−Ｎ−［５−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１７２】
2018506571.tif 000200
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（［［（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イル）ホルモヒドラジド］メタンチオイル］アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。硫酸（５ｇ、５０．９８ｍｍｏｌ、２０．００当量）を滴下添加した。得られた溶液を２時間室温にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。溶液のｐＨ値は、炭酸ナトリウム（２Ｍ）でｐＨ８に調節した。固体を濾過により収集した。化合物は、分取ＨＰＬＣにより更に精製した（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μ  Ｃ１８  １１０Ａ，ＡＸＩＡパック１５０×２１．２ｍｍ；移動Ａ：水＋０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：ｍＬ／分；勾配：８分中１０％Ｂ〜３５％Ｂ；２５４ｎｍ）。４０ｍｇのＮ−［５−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物を得た。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８７−１３．００（ｍ，１Ｈ）；１０．４１（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）；７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０２７６】
実施例２５−Ｎ−（３−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１７３】
2018506571.tif 000201
パート１−４−クロロ−５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾールの合成
【化１７４】
2018506571.tif 000202
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（５８０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。１−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）カルボチオイル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（７５０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を、反応混合物に加えた。得られた溶液を４時間室温にて撹拌した。それからそれに５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）を加えることによってクエンチした。得られた溶液は酢酸エチル２×５０ｍＬで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。これは、６００ｍｇ（８３％）の４−クロロ−５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾールを黄色固体としてもたらして、更に精製することなく次工程で使用した。
【０２７７】
パート２−４−クロロ−Ｎ−［５−（３−ニトロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミンの合成
【化１７５】
2018506571.tif 000203
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール（５８０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。３−ニトロベンゾヒドラジド（５１０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。これに、続いて０℃にて撹拌しながら、硫酸（５．５ｇ、５６．０８ｍｍｏｌ、２０．００当量）を滴下添加した。得られた溶液は、撹拌しながら室温で、更に３時間反応させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。それから反応物に５０ｍＬの水を加えることによってクエンチした。溶液のｐＨ値は、１０％の重炭酸ナトリウム（水溶液）でｐＨ７に調節した。固体を濾過により収集した。これは、１ｇ（９７％）の４−クロロ−Ｎ−［５−（３−ニトロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを茶色固体としてもたらした。
【０２７８】
パート３−ｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（３−ニトロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１７６】
2018506571.tif 000204
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−［５−（３−ニトロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。ＴＥＡ（１．５ｍＬ、３．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．５ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ、５．００当量）を、反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（３：１）を使用するシリカゲルカラム上へ適用して、８００ｍｇ（５２％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（３−ニトロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０２７９】
パート４−ｔｅｒｔ−ブチル５−［［５−（３−アミノフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１７７】
2018506571.tif 000205
１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（３−ニトロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。Ｚｎ（０．９１ｇ、１４ｍｍｏｌ、１０．００当量）及びＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１５ｍＬ）を、反応物に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。それから反応物に８０ｍＬの水を加えることによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、残留物を得た。それから残留物を、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（３：１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフにより精製して、５００ｍｇ（６６％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［５−（３−アミノフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０２８０】
パート５−ｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（［５−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］）アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１７８】
2018506571.tif 000206
１００ｍＬの丸底フラスコに、ピリジン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［５−（３−アミノフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。これに、続いて０℃にて少しずつ１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（１４５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。それから反応物に１００ｍＬの水を加えることによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、残留物を得た。それを、溶出剤としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）を使用するシリカゲルカラム上へ適用して、１５０ｍｇ（６９％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（［５−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］）アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを固体として得た。
【０２８１】
パート６−Ｎ−（３−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１７９】
2018506571.tif 000207
２５ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（［５−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］）アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。これに、続いて０℃にて撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡパック、１５０×２１．２ｍｍ；移動位相、水＋０．０５％のＴＦＡ及びＡＣＮ（８分中ＡＣＮ２２．０％〜５０．０％）；検出器；２５４ｎｍ。これは、３６．４ｍｇ（２８％）のＮ−（３−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物を黄色固体としてもたらした。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４９（ｓ，１Ｈ），１０．５０−９．９７（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２），７．５０−７．４１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０２８２】
実施例２６−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
【化１８０】
2018506571.tif 000208
パート１−３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸の合成
【化１８１】
2018506571.tif 000209
１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（２Ｍ、水溶液、２０ｍＬ）中のメチル３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾエート（３．５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を一晩、５０℃にて撹拌した。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮した。溶液のｐＨ値は、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ５に調節した。固体を濾過により収集した。これは、２．５ｇ（７４％）の３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸を茶色固体としてもたらした。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０３（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；７．９９−８．０１（ｍ，２Ｈ）；７．４９−７．５７（ｍ，３Ｈ）。
【０２８３】
パート２−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
【化１８２】
2018506571.tif 000210
１０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。３−（メチルアミノ）プロパン−１，２−ジオール（４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（１１５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、３．００当量）を、反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡパック、１５０×２１．２ｍｍ；移動位相、水＋１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３及びＡＣＮ（１０分中ＡＣＮ１０．０％〜３２．０％）；検出器；２５４ｎｍ。これは、３２ｍｇ（２５％）のＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−メチルベンズアミドを白色固体としてもたらした。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０４（ｓ，１Ｈ）；１０．５５（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；７．８６−７．９１（ｍ，２Ｈ）；７．５０−７．６０（ｍ，３Ｈ）；７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ）；４．９２−５．０２（ｍ，１Ｈ）；４．５３−４．６３（ｍ，１Ｈ）；３．５９−３．８４（ｍ，１．５Ｈ）；３．３７−３．４０（ｍ，１．５Ｈ）；３．１３−３．２７（ｍ，２Ｈ）；３．０１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８４】
実施例２７−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミドの合成
【化１８３】
2018506571.tif 000211
１０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。ＨＡＴＵ（３３８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、３．００当量）及び３−アミノプロパン−１，２−ジオール（８１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、反応混合物に加えた。反応混合物を１４０℃にて一晩、マイクロ波照射下にて加熱した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡパック、１５０×２１．２ｍｍ；移動位相、水＋１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３及びＡＣＮ（１０分中ＡＣＮ１０．０％〜３２．０％）；検出器；２５４ｎｍ。これは、４５ｍｇ（１８％）のＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズアミドを茶色固体としてもたらした。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０３（ｓ，１Ｈ）；１０．５６（ｓ，１Ｈ）；８．６４−８．６７（ｍ，１Ｈ）；８．２４−８．２９（ｍ，２Ｈ）；７．９５−８．０７（ｍ，３Ｈ）；７．５５−７．６３（ｍ，２Ｈ）；７．４１−７．４４（ｍ，１Ｈ）；４．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．５８−４．６１（ｍ，１Ｈ）；３．６４−３．７１（ｍ，１Ｈ）；３．４０−３．６１（ｍ，１Ｈ）；３．２３−３．３８（ｍ，２Ｈ）；３．１９−３．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０２８５】
実施例２８−Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）エタン−１−スルホンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１８４】
2018506571.tif 000212
パート１−ｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（３−エタンスルホンアミドフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１８５】
2018506571.tif 000213
５０ｍＬの丸底フラスコに、ピリジン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［５−（３−アミノフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。これに、続いて０℃にて少しずつエタンスルホニルクロリド（１１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。それから反応物に１００ｍＬの水を加えることによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン３×５０ｍＬで抽出した。混合有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、残留物を得た。それからそれを、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（３：１）を使用するシリカゲルカラム上へ適用して、１３０ｍｇ（７３％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（３−エタンスルホンアミドフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０２８６】
パート２−Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）エタン−１−スルホンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１８６】
2018506571.tif 000214
２５ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（３−エタンスルホンアミドフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。これに、続いて０℃にて撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡパック、１５０×２１．２ｍｍ；移動位相、水＋０．０５％のＴＦＡ及びＡＣＮ（８分中ＡＣＮ２３．０％〜５０．０％）；検出器；２５４ｎｍ。これは、３４．５ｍｇ（３１％）のＮ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）エタン−１−スルホンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物をオフホワイトの固体としてもたらした。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０５（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．２），７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０２８７】
実施例２９−２−アミノ−Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）エタン−１−スルホンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１８７】
2018506571.tif 000215
パート１−ｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（３−［［２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エタン］スルホンアミド］フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１８８】
2018506571.tif 000216
５０ｍＬの丸底フラスコに、ピリジン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［５−（３−アミノフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エタン−１−スルホニルクロリド（４８４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３．００当量）を、反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌して、それからそれを減圧下で濃縮して、残留物を得た。それからそれを、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルカラム上へ適用して、３１０ｍｇ（７０％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（３−［［２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エタン］スルホンアミド］フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０２８８】
パート２−ｔｅｒｔ−ブチル５−［（５−［３−［（２−アミノエタン）スルホンアミド］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１８９】
2018506571.tif 000217
５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（３−［［２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エタン］スルホンアミド］フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。ヒドラジン一水和物（２１５ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ、２０．００当量）を、反応混合物に加えた。得られた溶液を一晩、６０℃にて油浴中で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ及び石油エーテル（１：１）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これは、１８０ｍｇ（７６％）のｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ５−［（５−［３−［（２−アミノエタン）スルホンアミド］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートをオフホワイトの固体としもたらした。
【０２８９】
パート３−２−アミノ−Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）エタン−１−スルホンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１９０】
2018506571.tif 000218
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［（５−［３−［（２−アミノエタン）スルホンアミド］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。反応混合物にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴下添加した。得られた溶液を３時間、室温にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物は、分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μ  Ｃ１８  １１０Ａ，ＡＸＩＡパック１５０×２１．２ｍｍ；移動Ａ：水＋０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：ｍＬ／分；勾配：８分中５０％Ｂ〜８０％Ｂ；２５４ｎｍ）。５０ｍｇ（４１％）の２−アミノ−Ｎ−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）エタン−１−スルホンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物を白色固体として得た。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０３（ｓ，１Ｈ）；１０．５３（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，３Ｈ）；７．４７−７．５８（ｍ，３Ｈ）；７．３３−７．４２（ｍ，２Ｈ）；３．４３−３．４８（ｍ，２Ｈ）；３．１４−３．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０２９０】
実施例３０−５−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【化１９１】
2018506571.tif 000219
パート１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（メトキシカルボニル）ベンゾイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートの合成
【化１９２】
2018506571.tif 000220
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−（メトキシカルボニル）安息香酸（４ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（５．１１ｇ、２６．６６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（３．２５ｇ、２６．６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボヒドラジド（３．５２ｇ、２６．６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水３×５０ｍＬで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、残留物を得た。それからそれを、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルカラムにより精製して、６ｇ（９２％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（メトキシカルボニル）ベンゾイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。
【０２９１】
パート２−メチル３−（ヒドラジンカルボニル）ベンゾエート塩酸塩の合成
【化１９３】
2018506571.tif 000221
１０ｍＬの丸底フラスコへ、塩化水素／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）中のメチル３−［（［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］アミノ）カルボニル］ベンゾエート（１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を１時間、室温にて撹拌した。固体を濾過により収集した。これは、５５０ｍｇ（７０％）のメチル３−（ヒドラジンカルボニル）ベンゾエート塩酸塩を白色固体としてもたらした。
【０２９２】
パート３−メチル３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾエートの合成
【化１９４】
2018506571.tif 000222
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル３−（ヒドラジンカルボニル）ベンゾエート塩酸塩（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。ｔｅｒｔ−ブチル５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（２８０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）を、反応溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。これに、続いて硫酸（９８％）（３ｍＬ）を撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。それからそれを氷水５０ｍＬ中に注ぎ込んだ。溶液のｐＨ値は、炭酸ナトリウム（飽和水溶液）でｐＨ９に調節した。固体を濾過により収集した。これは、５００ｍｇ（６６％）のメチル３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾエートを黄色固体としてもたらして、更に精製することなく次工程で使用した。
【０２９３】
パート４−ｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（［５−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１９５】
2018506571.tif 000223
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のメチル３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾエート（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。（Ｂｏｃ）２Ｏ（９３１ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＴＥＡ（８６２ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ、６．００当量）を、反応溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を使用するシリカゲルカラム上へ適用して、３６０ｍｇ（４６％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（［５−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０２９４】
パート５−３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾヒドラジドの合成
【化１９６】
2018506571.tif 000224
１００ｍＬの丸底フラスコに、エタノール中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（［５−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。ヒドラジン一水和物（３ｍＬ）を反応混合物に加えた。得られた溶液を一晩、８０℃にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これは、１８０ｍｇ（９４％）の３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾヒドラジドを黄色固体としてもたらして、次工程で更に精製することなく使用した。
【０２９５】
パート６−５−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【化１９７】
2018506571.tif 000225
１００ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（１０ｍＬ）中の３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾヒドラジド（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。ＨＣ（ＯＥｔ）３（５ｍＬ）及びパラ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）の触媒量を、反応混合物に加えた。得られた溶液を一晩、９５℃にて撹拌した。反応混合物を、室温に冷却した。固体を濾過により収集し、それからＥｔＯＨで洗浄して、乾燥した。これは、１２０ｍｇ（６５％）の５−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンをオフホワイトの固体としもたらした。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０３（ｓ，１Ｈ）；１０．７１（ｓ，１Ｈ）；９．４６（ｓ，１Ｈ）；８．４６（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）；８．０８−８．１４（ｍ，３Ｈ）；７．７４−７．７８（ｍ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９６】
実施例３１−２−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェノキシ）−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化１９８】
2018506571.tif 000226
パート１−メチル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ］ベンゾエートの合成
【化１９９】
2018506571.tif 000227
５０ｍＬの丸底フラスコへ、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシベンゾエート（１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸塩（１．２８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び炭酸カリウム（１．８１ｇ、１３．００ｍｍｏｌ、２．００当量）を反応混合物に加えた。得られた溶液を一晩、８０℃にて撹拌した。それから固体を濾過した。次にそれを減圧下で濃縮して、残留物を得て、次にヘキサンで粉砕した。これは、１．７ｇ（９７％）のメチル３−［２（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ］ベンゾエートを白色固体としてもたらした。
【０２９７】
パート２−ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（ヒドラジンカルボニル）フェノキシ］アセテートの合成
【化２００】
2018506571.tif 000228
５０ｍＬの丸底フラスコへ、エタノール（１５ｍＬ）中のメチル３−［２（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ］ベンゾエート（１．５ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びヒドラジン一水和物（８０％、０．３５ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を３時間、８０℃にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これは７５０ｍｇ（５０％）のｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（ヒドラジンカルボニル）フェノキシ］アセテートを黄色固体としてもたらして、更に精製することなく次工程で使用した。
【０２９８】
パート３−２−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェノキシ）酢酸の合成
【化２０１】
2018506571.tif 000229
１００ｍＬの丸底フラスコへ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（ヒドラジンカルボニルｌ）フェノキシ］アセテート（７５０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。ｔｅｒｔ−ブチル５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（７７５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）を、反応混合物に加えた。得られた溶液を６時間、室温にて撹拌した。これに、続いて硫酸（９８％）（３ｍＬ）を撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値は、炭酸ナトリウム（水溶液）でｐＨ９に調節した。固体を濾過により収集した。これは、５００ｍｇ（４８％）の２−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェノキシ）酢酸を黄色固体としてもたらし、それを更に精製することなく次工程で使用した。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９−７．４４（ｍ，３Ｈ）；７．３４（ｓ，１Ｈ）；６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）。
【０２９９】
パート４−２−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェノキシ）−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化２０２】
2018506571.tif 000230
１０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェノキシ）酢酸（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。イソプロピルアミン（８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（７７５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（５２７ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、３．００当量）を反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌して、それからそれを減圧下で濃縮した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：８分中１７％Ｂ〜４８％Ｂ；２５４ｎｍ）。これは、５０ｍｇ（９％）の２−（３−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェノキシ）−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物を白色固体としてもたらした。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０−７．４５（ｍ，４Ｈ）；７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ）；４．５３（ｓ，２Ｈ）；３．９４−４．０１（ｍ，１Ｈ）；１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３００】
以下の化合物を類似の手順を使用して調製した。
【化２０３】
2018506571.tif 000231
２−［（５−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．０４−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．００−３．９１（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。
【０３０１】
実施例３２−４−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド）安息香酸の合成
【化２０４】
2018506571.tif 000232
パート１−ｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（［５−［４−（メトキシカルボニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化２０５】
2018506571.tif 000233
５０ｍＬの丸底フラスコに、ピリジン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（［５−［３−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（４３８ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１０．００当量）を、反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。それから反応物に２０ｍＬの水を加えることによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン３×３０ｍＬで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、残留物を得た。それからそれを、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルカラム上へ適用して、１００ｍｇ（４２％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（［５−［４−（メトキシカルボニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを淡黄色固体として得た。
【０３０２】
パート２−４−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド）安息香酸の合成
【化２０６】
2018506571.tif 000234
５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（［５−［４−（メトキシカルボニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、及び水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１０．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値は、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５に調節した。得られた溶液をジクロロメタン３×５０ｍＬで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮して残留物を得て、それをその後ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた。反応溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２時間、室温にて撹拌した。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物は、分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μ  Ｃ１８  １１０Ａ，ＡＸＩＡパック１５０×２１．２ｍｍ；移動Ａ：水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：８分中１０％Ｂ〜３２％Ｂ；２５４ｎｍ？）。これは、６ｍｇ（１０％）の４−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド）安息香酸を黄色固体としてもたらした。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５３（ｓ，１Ｈ）；１３．２８（ｓ，１Ｈ）；１０．５８（ｓ，１Ｈ）；９．０９（ｓ，１Ｈ）；８．４６（ｓ，２Ｈ）；８．０６（ｓ，２Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．３３−７．６６（ｍ，３Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０３０３】
実施例３３−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル）アセトアミドの合成
【化２０７】
2018506571.tif 000235
パート１−ｔｅｒｔ−ブチル５−（［５−［５−（２−ブロモアセトアミド）ピリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化２０８】
2018506571.tif 000236
２５ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［５−（５−アミノピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。これに、続いて撹拌しながらテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の２−ブロモアセチル臭化物（４７．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２０当量）溶液を添加した。得られた溶液を２時間室温にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、それからカラムクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテル）で精製した。これは、１０７ｍｇ（８６％）のｔｅｒｔ−ブチル５−（［５−［５−（２−ブロモアセトアミド）ピリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを橙色固体としてもたらした。
【０３０４】
パート２−ｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（５−［５−［２−（ジメチルアミノ）アセトアミド］ピリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化２０９】
2018506571.tif 000237
２５ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（［５−［５−（２−ブロモアセトアミド）ピリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、及びＴＨＦ中のジメチルアミノ（２Ｍ、０．４ｍＬ、５．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を２時間５０℃で油浴中にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテル）で精製した。これは、９０ｍｇ（９５％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（５−［５−［２−（ジメチルアミノ）アセトアミド］ピリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを橙色固体としてもたらした。
【０３０５】
パート３−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル）アセトアミドの合成
【化２１０】
2018506571.tif 000238
２５ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（９ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（５−［５−［２−（ジメチルアミノ）アセトアミド］ピリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を２時間室温にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡパック、１５０×２１．２ｍｍ；移動位相、水＋０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３及びＡＣＮ（８分中ＡＣＮ１５．０％〜４２．０％）；検出器；２５４ｎｍ。これは、８．９ｍｇ（１３％）の２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル）アセトアミドを淡黄色固体としてもたらした。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０（ｓ，１Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），３．１（ｓ，２Ｈ），２．２（ｓ，６Ｈ）。
【０３０６】
実施例３４−Ｎ−（４−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミドの合成
【化２１１】
2018506571.tif 000239
パート１−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイルクロリドの合成
【化２１２】
2018506571.tif 000240
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（５００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、塩化オキサリル（３０２４ｍｇ、２３．８２ｍｍｏｌ、８．００当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を３時間、室温にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これは、５１２ｍｇ（９２％）の２−（４−フルオロフェニル）プロパノイルクロリドを黄色油状物としてもたらした。
【０３０７】
パート２−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミドの合成
【化２１３】
2018506571.tif 000241
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−フルオロフェニル）プロパノイルクロリド（５１２ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）、アンモニア（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１時間、室温にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これは、３５６．６ｍｇ（７８％）の２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミドを淡黄色の油状物としてもたらした。
【０３０８】
パート３−メチル２−（２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド）イソニコチネートの合成
【化２１４】
2018506571.tif 000242
窒素の不活性雰囲気でパージされて、それによって維持される５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド（３１７．６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（２０ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９３０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、キサントホス（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れた。これに、続いてメチル２−クロロピリジン−４−カルボキシレート（６５０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。５分後に、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加えた。得られた溶液を一晩、１００℃にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。得られた溶液を５００ｍＬの酢酸エチルで抽出して、抽出物を塩化ナトリウム水溶液３×１００ｍＬで洗浄した。減圧下で濃縮した後、残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を備えるシリカゲルカラム上へ適用して、３１４ｍｇ（５５％）のメチル２−［２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド］ピリジン−４−カルボキシレートを白色固体と得た。
【０３０９】
パート４−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）プロパンアミドの合成
【化２１５】
2018506571.tif 000243
２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−［２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド］ピリジン−４−カルボキシレート（２９４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（２ｍＬ）、ヒドラジン（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を６時間、室温にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これは、２１５ｍｇ（７３％）の２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル］プロパンアミドを淡黄色固体としてもたらした。
【０３１０】
パート５−Ｎ−（４−（２−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモチオイル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミドの合成
【化２１６】
2018506571.tif 000244
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル］プロパンアミド（１９５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、４−クロロ−５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール（１３５．６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用して、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出した。これは、１５６ｍｇ（４７％）のＮ−［［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモチオイル］アミノ］−２−［２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド］ピリジン−４−カルボキサミドを淡黄色固体としてもたらした。
【０３１１】
パート６−Ｎ−（４−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミドの合成
【化２１７】
2018506571.tif 000245
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモチオイル］アミノ］−２−［２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド］ピリジン−４−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び三塩化ホスホロイル（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を４時間５０℃にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ，１９×１５０ｍｍ；移動位相、水（０．０５％のＮＨ３）及びＡＣＮ（８分間ＡＣＮ４４％で維持）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、６．５ｍｇ（４％）のＮ−（４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパンアミドを淡黄色固体としてもたらした。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４９４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ１３．４６（ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．６，１．８Ｈｚ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１２】
実施例３５−追加のＮ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン化合物の調製
表３の化合物を、実施例３２及び実施例３４に記載の手順に基づき調製した。
【表２８】
2018506571.tif 000246
【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
2018506571.tif 000250
【表３３】
2018506571.tif 000251
【表３４】
2018506571.tif 000252
【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【０３１３】
実施例３６−Ｎ−（４−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミドの合成
【化２１８】
2018506571.tif 000269
パート１−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド）ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化２１９】
2018506571.tif 000270
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［５−（２−アミノピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．３０当量）及びＤＩＥＡ（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄して、それから減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を備えるシリカゲルカラム上へ適用されて、６０ｍｇ（４１％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（５−［２−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド］ピリジン−４−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを固体として得た。
【０３１４】
パート２−Ｎ−（４−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミドの合成
【化２２０】
2018506571.tif 000271
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（５−［２−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド］ピリジン−４−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（９ｇ、１０５．９７ｍｍｏｌ、１１７６．５３当量）及びジクロロメタン（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間室温にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物は分取ＨＰＬＣにより精製されて、２６．６ｍｇ（６３％）のＮ−（４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミドを淡黄色固体として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４６６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．４６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ）。
【０３１５】
実施例３７−Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（３−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【化２２１】
2018506571.tif 000272
パート１−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾールの合成
【化２２２】
2018506571.tif 000273
１００ｍＬの丸底フラスコに、１Ｈ−イミダゾール（３ｇ、４４．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡＣＮ（５０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（３．５ｇ、８７．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）及び３−ブロモオキセタン（７．２４ｇ、５２．８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を一晩、９０℃にて撹拌した。次に２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ジクロロメタン３×５０ｍＬで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過して濃縮した後、残留物をシリカゲルカラム上に適用して、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）で溶出した。収集した留分を混ぜ合わせて、減圧下で濃縮した。これは、１ｇ（１８％）の１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾールを無色油状物としてもたらした。
【０３１６】
パート２−１−（オキセタン−３−イル）−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成
【化２２３】
2018506571.tif 000274
窒素の不活性雰囲気でパージされて、それによって維持される５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール（９００ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を入れた。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ）（４．３５ｍＬ、１．５０当量）を、−７８℃にて撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を１時間、−７８℃にて撹拌した。この混合物に、−７８℃にて撹拌しながらＢｕ３ＳｎＣｌ（２．０７ｍＬ）を滴下添加した。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮して、３０ｍＬのヘキサンで洗浄した。得られた固体を濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。これは、１ｇ（粗）の１−（オキセタン−３−イル）−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾールを白色固体としてもたらした。
【０３１７】
パート３−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（３−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化２２４】
2018506571.tif 000275
窒素の不活性雰囲気でパージされて、それによって維持される１０ｍＬのマイクロ波管に、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［５−（３−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−（オキセタン−３−イル）−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、９．８４当量）、トルエン（６ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。最終反応混合物を１２０℃にて２時間、マイクロ波照射下にて加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上へ適用し、酢酸エチル／石油エーテル（４０％〜５０％）で溶出し、６０ｍｇ（３７％）のｔｅｒｔ−ブチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（５−（３−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの淡黄色固体を得た。
【０３１８】
パート４−Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（３−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【化２２５】
2018506571.tif 000276
窒素の不活性雰囲気でパージされて、それによって維持される５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（５−［３−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ；移動位相、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＡＣＮ（８分かけてＡＣＮ１５．０％〜４５．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、１２ｍｇ（２９％）の４−クロロ−Ｎ−（５−［３−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを淡黄色固体としてもたらした。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４５０．００。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．５２（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ）。
【０３１９】
実施例３８−１−（４−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンの合成
【化２２６】
2018506571.tif 000277
パート１−メチル２−ブロモイソニコチネートの合成
【化２２７】
2018506571.tif 000278
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１００ｍＬ）中の２−ブロモピリジン−４−カルボン酸（１０ｇ、４９．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、及び硫酸（９８％、５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、７０℃にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。残留物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させて、飽和重炭酸ナトリウム３×１５０ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。これは、１０ｇ（９４％）のメチル２−ブロモピリジン−４−カルボキシレートを無色油状物としてもたらした。
【０３２０】
パート２−メチル２−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）イソニコチネートの合成
【化２２８】
2018506571.tif 000279
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（２０ｍＬ）中のメチル２−ブロモピリジン−４−カルボキシレート（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、１−メチルイミダゾリジン−２−オン（９３０ｍｇ、９．２９ｍｍｏｌ、２．００当量）、メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミン（８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、リン酸カリウム（２．９５ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ、３．００当量）及びヨウ化銅（１８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、０．２０当量）を入れた。得られた溶液を一晩、８０℃で窒素雰囲気下にて撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用して、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出した。これは、５０ｍｇ（５％）のメチル２−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−４−カルボキシレートを白色固体としてもたらした。
【０３２１】
パート３−２−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）イソニコチノヒドラジドの合成
【化２２９】
2018506571.tif 000280
１０ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（１ｍＬ）中のメチル２−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、及びヒドラジン一水和物（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、８０℃にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。これは、５０ｍｇ（１００％）の２−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−４−カルボヒドラジドを白色固体としてもたらした。
【０３２２】
パート４−１−（４−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンの合成
【化２３０】
2018506571.tif 000281
１０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−４−カルボヒドラジド（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、及び４−クロロ−５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール（４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。残留物を１ｍＬの硫酸（９８％）に溶解させた。得られた溶液を室温で一晩撹拌して、氷水（１０ｍＬ）中に注ぎ入れた。溶液のｐＨ値は、炭酸ナトリウム（水溶液）で８に調節した。固体を濾過により収集した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８ＯＢＤ分取カラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＮＨ３）及びＡＣＮ（６分中ＡＣＮ２８．０％〜４８．０％）、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、３６．２ｍｇ（４０％）の１−（４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミンの］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンを黄色固体としてもたらした。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．４９（ｓ，１Ｈ）；１０．２５（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５−７．３６（ｍ，１Ｈ）；３．９１−３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．４３−３．４７（ｍ，２Ｈ）；２．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０３２３】
実施例３９−追加のＮ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン化合物の合成
表４の化合物を、実施例１７及び実施例３７に記載の手順に基づき調製した。
【表５１】
2018506571.tif 000282
【表５２】
2018506571.tif 000283
【０３２４】
実施例４０−Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【化２３１】
2018506571.tif 000284
パート１−メチル２−ブロモイソニコチネートの合成
【化２３２】
2018506571.tif 000285
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモピリジン−４−カルボン酸（２ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及び硫酸（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、７０℃にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。残留物を５００ｍＬの酢酸エチル中に溶解させて、それから３×５０ｍＬの炭酸ナトリウム水溶液、及び３×５０ｍＬの食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。これは、１．８ｇ（８４％）のメチル２−ブロモピリジン−４−カルボキシレートを淡黄色油状物としてもたらした。
【０３２５】
パート２−メチル２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）イソニコチネートの合成
【化２３３】
2018506571.tif 000286
ブチルリチウム（０．８８ｍＬ、２．４０当量、２．５Ｍ）を、−７８℃にてＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−メチル−１，３−オキサゾール（１５４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に滴下添加した。溶液を１０分間のこの温度で撹拌して、それから塩化亜鉛（５．６ｍＬ、６．００当量、１Ｍ）溶液を滴下添加した。溶液を−７８℃にて１５分間撹拌した。それから冷却浴を取りはずして、反応混合物をＲＴまで暖めた。亜鉛オキサゾール溶液を、メチル２−ブロモピリジン−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１０当量）を含有する、予め密封されて窒素パージされたマイクロ波バイアル（Ｂｉｏｔａｇｅ）に注射器により加えた。バイアルを３０分間６０℃にてマイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ）下にて加熱した。得られた溶液を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、食塩水３×５０ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上へ適用し、ＰＥ：ＥＡ（３：１）で溶出して、９０ｍｇ（４５％）のメチル２−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−４−カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た。
【０３２６】
パート３−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）イソニコチノヒドラジドの合成
【化２３４】
2018506571.tif 000287
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−４−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（３ｍＬ）及びヒドラジン（３ｍＬ、８０％）を入れた。得られた溶液を４時間８０℃で油浴中にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。これは、１９０ｍｇ（１００％）の２−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−４−カルボヒドラジドを灰色の固体としてもたらした。
【０３２７】
パート４−Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）イソニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボチオアミドの合成
【化２３５】
2018506571.tif 000288
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−４−カルボヒドラジド（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び４−クロロ−５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール（１９２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。これは、３９０ｍｇ（粗）のＮ−［［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモチオイル］アミノ］−２−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−４−カルボキサミドを淡黄色固体としてもたらした。
【０３２８】
パート５−Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【化２３６】
2018506571.tif 000289
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモチオイル］アミノ］−２−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−４−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び硫酸（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１時間、室温にて撹拌した。それから反応物に１００ｍＬの水／氷を加えることによってクエンチした。溶液のｐＨ値は、重炭酸ナトリウムで８に調節した。固体を濾過により収集した。固体を減圧下でオーブン内にて乾燥した。残留物を５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動位相、１０ｍＭｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３及びＡＣＮ（８分中ＡＣＮ３０．０％〜４５．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、２９．１ｍｇ（８％）の４−クロロ−Ｎ−［５−［２−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを黄色固体としてもたらした。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４１０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０３２９】
実施例４１−追加の化合物の合成
表５の化合物を、実施例４０に記載の手順に基づき調製した。
【表５３】
2018506571.tif 000290
【表５４】
2018506571.tif 000291
【０３３０】
実施例４２−１−（３−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジン−２−オンの合成
【化２３７】
2018506571.tif 000292
パート１−メチル３−（２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）アセトアミド）ベンゾエートの合成
【化２３８】
2018506571.tif 000293
１００ｍＬの丸底フラスコに、酢酸エチル（３０ｍＬ）中のメチル３−アミノベンゾエート（１．５１ｇ，９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、及び２０％のＫＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ、５．００当量）を入れた。これに、続いて０℃で撹拌しながら２−クロロアセチルクロリド（１．２４ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下添加した。得られた溶液を３０分、室温にて撹拌した。これに、２−（メチルアミノ）エタン−１−オル（２．６３ｇ、３５．０２ｍｍｏｌ、３３．５０当量）を加えた。得られた溶液を３時間６０℃にて撹拌し、それから食塩水３×２０ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。これは、１．５ｇ（５６％）のメチル３−［２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］アセトアミド］ベンゾエートを無色油状物としてもたらした。
【０３３１】
パート２−メチル３−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾエートの合成
【化２３９】
2018506571.tif 000294
１００ｍＬの丸底フラスコに、酢酸エチル（２０ｍＬ）中のメチル３−［２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］アセトアミド］ベンゾエート（１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、酢酸エチル中のＰＢｕ３（５０％）（４ｇ、２．６０当量）を入れた。これに、続いて０℃で窒素雰囲気下にて撹拌しながら、ＤＩＡＤ（２ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、２．６０当量）を滴下添加した。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用して、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出した。これは、９００ｍｇ（９７％）のメチル３−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾエートを無色油状物としてもたらした。
【０３３２】
パート３−３−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾヒドラジドの合成
【化２４０】
2018506571.tif 000295
１００ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（１０ｍＬ）中のメチル３−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾエート（８００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、ヒドラジン一水和物（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。粗生成物（３０ｍＬ）は、以下の条件でフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製された（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８（４０ｇ、２０〜４５μｍ）；移動相、３０分以内でメタノール／Ｈ２Ｏ（１：１０）〜メタノール／Ｈ２Ｏ（１：１）に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、２００ｍｇ（２５％）の３−（４−メチル−２−オキソピペラジン
【０３３３】
パート４−１−（３−（５−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジン−２−オンの合成
【化２４１】
2018506571.tif 000296
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾヒドラジド（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、及び４−クロロ−５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール（１６９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。残留物を５ｍＬの硫酸（９８％）に溶解させた。得られた溶液を室温で一晩撹拌して、氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。溶液のｐＨ値は、炭酸ナトリウム（水溶液）で８に調節した。固体を濾過により収集した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動位相、水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（６分中ＡＣＮ１８．０％〜３８．０％）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。これは、７５．８ｍｇ（２１％）のオフホワイトの固体として１−（３−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル）−４−メチルピペラジン−２−オンをオフホワイトの固体としもたらした。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４３９．９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ１３．４９（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４２７．４５（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．７３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０３３４】
実施例４３−４−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−メチルインドリン−２−オン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化２４２】
2018506571.tif 000297
パート１−４−ブロモ−１−メチルインドリン−２，３−ジオンの合成
【化２４３】
2018506571.tif 000298
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（２．２５ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、水素化ナトリウム（４８０ｍｇ、１２．００ｍｍｏｌ、２．００当量）及びヨードメタン（１．７ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を、室温にて１時間、水／氷浴中で撹拌した。得られた溶液を８００ｍＬのＥＡで希釈し、それから食塩水４×５０ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。これは、２ｇ（８４％）の４−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを赤色固体としてもたらした。
【０３３５】
パート２−４−ブロモ−１−メチルインドリン−２−オンの合成
【化２４４】
2018506571.tif 000299
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びヒドラジン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、１２５℃にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。これは、７５０ｍｇ（８０％）の４−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オンを赤色固体としてもたらした。
【０３３６】
パート３−メチル１−メチル−２−オキソインドリン−４−カルボキシレートの合成
【化２４５】
2018506571.tif 000300
３０ｍＬの圧力タンク反応器（５気圧）に、４−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（１９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１２ｇ、３７４．５３ｍｍｏｌ、４４５．６３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６８．６ｍｇ、０．１０当量）、トリエチルアミン（１７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＣＯガスを入れた。反応混合物を１００℃にて一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用して、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出した。これは、１２０ｍｇ（７０％）のメチル１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートを淡黄色固体としてもたらした。
【０３３７】
パート４−１−メチル−２−オキソインドリン−４−カルボヒドラジドの合成
【化２４６】
2018506571.tif 000301
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（３０ｍＬ）及びＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（５８５．５ｍｇ、２０．００当量）を入れた。得られた溶液を一晩、９０℃にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。これは、１１０ｍｇ（９２％）の１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボヒドラジドを黄色固体としてもたらした。
【０３３８】
パート５−４−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−メチルインドリン−２−オン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化２４７】
2018506571.tif 000302
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボヒドラジド（２９４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及び４−クロロ−５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。硫酸（１ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、７．１２当量）を、０℃にて撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液は、撹拌しながら室温で、更に３時間反応させた。それから反応物に５０ｍＬの水／氷を加えることによってクエンチした。固体を濾過により収集し、減圧下でオーブン内にて乾燥した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これは、９．３ｍｇ（１％）の４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；トリフルオロ酢酸溶媒和物をピンク色の固体としてもたらした。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３９７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ１３．４４（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−６．９４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０３３９】
実施例４４−Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化２４８】
2018506571.tif 000303
パート１−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾールの合成
【化２４９】
2018506571.tif 000304
窒素の不活性雰囲気でパージされて、それによって維持される２５０ｍＬの丸底フラスコに、１Ｈ−イミダゾール（５ｇ、７３．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡＣＮ（１００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（５．９ｇ、１４７．５０ｍｍｏｌ、２．０１当量）及び１−クロロ−２−メトキシエタン（１０．１ｍＬ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を一晩、加熱還流させた。得られた溶液を３００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を混合して、１００ｍＬの食塩水で洗浄して、それから無水ナトリウム上で乾燥した。濾過及び蒸発の後、残留物をシリカゲルカラム上に適用して、ジクロロメタン／メタノール（０〜２％）で溶出した。これは、５ｇ（５４％）の１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾールを赤色固体としてもたらした。
【０３４０】
パート２−１−（２−メトキシエチル）−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成
【化２５０】
2018506571.tif 000305
窒素の不活性雰囲気でパージされて、それによって維持される１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール（２ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を入れた。ｎ−ＢｕＬｉ（９．５ｍＬ）を、−７８℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を１時間、−７８℃にて撹拌した。この混合物に、−７８℃にて撹拌しながらＢｕ３ＳｎＣｌ（４．５２ｍＬ）を滴下添加した。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン５０ｍＬで希釈し、固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。これは、６ｇ（粗）の１−（２−メトキシエチル）−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾールを無色の液体としてもたらした。
【０３４１】
パート３−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化２５１】
2018506571.tif 000306
窒素の不活性雰囲気でパージされて、それによって維持される２０ｍＬのマイクロ波管に、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［５−（３−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（１０ｍＬ）、１−（２−メトキシエチル）−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（４ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、１９．４９当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を２時間１２０℃にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用して、酢酸エチル／石油エーテル（３０％〜４０％）で溶出した。これは、１５０ｍｇ（４７％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（５−［３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを淡黄色固体としてもたらした。
【０３４２】
パート４−Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（３−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化２５２】
2018506571.tif 000307
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（５−［３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動位相Ａ：水（ＴＦＡ０．０５％）、移動位相Ｂ：ＡＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；勾配：８分中Ｂ１５％〜Ｂ３２％；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。これは、４０ｍｇ（４６％）の４−クロロ−Ｎ−（５−［３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミントリフルオロ酢酸溶媒和物を黄色固体としてもたらした。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ−ＴＦＡ＋Ｈ］＋４５２．００。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ１３．４９（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０３４３】
実施例４５−２−（２−（３−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタン−１−オル２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
表６の化合物を、実施例４４に記載の手順に基づき調製した。
【表５５】
2018506571.tif 000308
【０３４４】
実施例４６−追加のＮ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン化合物の合成
表７の化合物を、上述の手順に基づき調製した。
【表５６】
2018506571.tif 000309
【表５７】
2018506571.tif 000310
【表５８】
2018506571.tif 000311
【表５９】
2018506571.tif 000312
【０３４５】
実施例４７−（Ｓ）−（３−アセトアミド−５−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンジル）エタンチオエートの合成
【化２５３】
2018506571.tif 000313
パート１−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（３−アセトアミド−５−（ブロモメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化２５４】
2018506571.tif 000314
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−５−（［５−［３−アセトアミド−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、及び三臭化リン（６３１ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌して、次に２ｍＬのメタノールを加えることによってクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用して、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出した。これは、４００ｍｇ（４５％）のｔｅｒｔ−ブチル５−（［５−［３−（ブロモメチル）−５−アセトアミドフェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体としてもたらした。
【０３４６】
パート２−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（３−アセトアミド−５−（（アセチルチオ）メチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化２５５】
2018506571.tif 000315
１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（［５−［３−（ブロモメチル）−５−アセトアミドフェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、及びチオ酢酸カリウム（９９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過した。濾液を酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣで精製して、１５０ｍｇ（６１％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［（５−［３−［（アセチルスルファニル）メチル］−５−アセトアミドフェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０３４７】
パート３−Ｓ−（３−アセトアミド−５−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンジル）エタンチオエートの合成
【化２５６】
2018506571.tif 000316
１０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［（５−［３−［（アセチルスルファニル）メチル］−５−アセトアミドフェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動位相、水（ＴＦＡ０．０５％）及びＡＣＮ（８分中ＡＣＮ３０．０％〜５０．０％）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。これは、８０ｍｇ（６５％）のＮ−［３−［（アセチルスルファニル）メチル］−５−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル］アセトアミド；トリフルオロ酢酸溶媒和物をオフホワイトの固体としてもたらした。（ＥＳ−ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ１３．４５（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０３４８】
実施例４８−追加のＮ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン化合物の合成
表８の化合物を、実施例３２に記載の手順に基づき調製した。
【表６０】
2018506571.tif 000317
【表６１】
2018506571.tif 000318
【表６２】
2018506571.tif 000319
【表６３】
2018506571.tif 000320
【表６４】
2018506571.tif 000321
【表６５】
2018506571.tif 000322
【表６６】
2018506571.tif 000323
【表６７】
2018506571.tif 000324
【表６８】
2018506571.tif 000325
【０３４９】
実施例４９−５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化２５７】
2018506571.tif 000326
パート１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボヒドラジドの合成
【化２５８】
2018506571.tif 000327
１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（５０ｍＬ）中のメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート（１．１６８ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ヒドラジン（２．１２５ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）は撹拌しながら滴下添加して、それから反応混合物を１８時間穏やかな還流で加熱した。室温まで冷却した後、形成された固体を濾過により分離して、高真空で乾燥した。２つめの生成物を得て、第１のものと混合して、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボヒドラジド（０．８７５ｇ、収率７５％）をベージュ固体として得た。
【０３５０】
パート２−５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化２５９】
2018506571.tif 000328
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−イソチオシアナトインダゾール−１−カルボキシレート（０．５４７ｇ、１．９８７ｍｍｏｌ）溶液を入れた。それからイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボヒドラジド（０．３５０ｇ、１．９８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色懸濁液を、一晩室温で撹拌した。硫酸（３．８９ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を加えて、反応を２時間、室温で続行した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ｐＨを約９にした。得られた黄色固体を濾過により分離して、水ですすぎ、乾燥させた。乾燥した固体をメタノールに懸濁させて、シリカゲル上に吸着させた。それを、０〜１０％ジクロロメタン／（１０％のＮＨ４ＯＨを含有するメタノール）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ製ＨＰ１５〜４０μＭ  ６０Ａフラッシュカートリッジ）で精製して、粗５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．２１ｇ、収率３２％）を得た。８０ｍｇの粗生成物を分取ＨＰＬＣによって更に精製して、５１．３ｍｇの５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物を橙色固体として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３３４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．３３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１−８．２４（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５６（（ｄ，Ｊ＝８．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０３５１】
実施例５０−追加の化合物の合成
表９の化合物を、実施例４８に記載の手順に基づき調製した。
【表６９】
2018506571.tif 000329
【表７０】
2018506571.tif 000330
＊この化合物を調製するために出発物質、２−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルエステルは、Ｏｃｈｉａｉ，Ｋｏｊｉら；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０（５），１６４４（２０１２）に記載の手順にしたがって調製した。
【０３５２】
実施例５１−１−（４−（８−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オンの合成
【化２６０】
2018506571.tif 000331
パート１−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸の合成
【化２６１】
2018506571.tif 000332
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート（１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、ＬｉＯＨ（７４７ｍｇ、３１．１９ｍｍｏｌ、１０．００当量）及び水（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値は、希塩酸（１Ｍ）で５に調節した。得られた溶液は酢酸エチル４×２００ｍＬで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。これは、９５０ｍｇ（９９％）の２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸を薄茶色の固体としてもたらした。
【０３５３】
パート２−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレートの合成
【化２６２】
2018506571.tif 000333
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（９５４ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２ｍＬ、４．００当量）、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボヒドラジド（７９５ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を５００ｍＬのＥＡで希釈し、食塩水３×５０ｍＬで洗浄した。濾過及び蒸発させた後、固体を減圧下でオーブン内にて乾燥した。残留物をシリカゲルカラム上に適用して、酢酸エチル／石油エーテル（０：１００〜７０：３０）で溶出した。これは、１．８ｇ（７５％）の［２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］（［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］アミノ）メタノンを淡黄色固体としてもたらした。
【０３５４】
パート３−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボヒドラジドの合成
【化２６３】
2018506571.tif 000334
５０ｍＬの丸底フラスコに、［２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］（［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］アミノ）メタノン（１．８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．００当量、５４％）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び濃塩酸（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を３時間、室温にて撹拌した。固体を濾過により収集し、次に減圧下でオーブン内にて乾燥した。これは、０．９ｇ（粗）の２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボヒドラジド塩酸塩を淡茶色粗固体としてもたらした。
【０３５５】
パート４−２−（２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニル）−Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ヒドラジン−１−カルボチオアミドの合成
【化２６４】
2018506571.tif 000335
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボヒドラジド塩酸塩（７８７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（２ｍｌ、２．００当量）及び４−クロロ−５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール（６００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これは、１．３７ｇ（粗）の２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモチオイル］アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミドを淡黄色粗固体としてもたらした。
【０３５６】
パート５−１−（５−（（５−（２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタン−１−オンの合成
【化２６５】
2018506571.tif 000336
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモチオイル］アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（１．３７ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び硫酸（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。それから反応物に１５０ｍＬの水／氷を加えることによってクエンチした。固体を濾過により収集し、次に減圧下でオーブン内にて乾燥した。これは、０．９ｇ（６８％）のＮ−［５−［２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを淡茶色粗固体としてもたらした。
【０３５７】
パート６−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化２６６】
2018506571.tif 000337
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１．２６（ｍＬ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＮ−［５−［２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（３．６ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．００当量、３５％）溶液、ＴＥＡ（２．２ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ、８．００当量）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．１ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、４．００当量）、及び４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用して、酢酸エチル／石油エーテル（１０：９０〜７０：３０）で溶出した。これは、１．２ｇ（６９％）のｔｅｒｔ−ブチル５−（［５−［２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを淡黄色固体としてもたらした。
【０３５８】
パート７−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（２−（４−（１−エトキシビニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化２６７】
2018506571.tif 000338
窒素の不活性雰囲気でパージされて、それによって維持される１００ｍＬの１つの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル５−（［５−［２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（２０ｍＬ）、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタンナン（７５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ジクロロパラジウム；ビス（トリフェニルホスファン）（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を、２時間１１０℃で油浴中にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用して、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）で溶出した。これは、１．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（５−［２−［４−（１−エトキシエテニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを茶色固体としてもたらした。
【０３５９】
パート８−１−（４−（８−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オンの合成
【化２６８】
2018506571.tif 000339
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（５−［２−［４−（１−エトキシエテニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び１２ＭのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を入れた。溶液を１時間室温にて撹拌して、沈殿物を得た。それを濾過により収集して、その結果としてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）、エチルエーテル（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。それから固体を減圧下でオーブン内にて乾燥した。残留物を５ｍＬのＤＭＦに溶解させて、分取ＨＰＬＣで精製した。これは、５．２ｍｇ（４％）の１−［４−（８−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］エタン−１−オンを緑色固体としてもたらした。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４８６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ１３．４３（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．７５−８．６６（ｍ，２Ｈ），８．２４−８．０９（ｍ，４Ｈ），８．０９−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０３６０】
実施例５２−追加のＮ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン化合物の合成
表１０の化合物を、実施例５１に記載の手順に基づき調製した。
【表７１】
2018506571.tif 000340
【表７２】
2018506571.tif 000341
【０３６１】
実施例５３−ブチル（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（５−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートの合成
【化２６９】
2018506571.tif 000342
パート１−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ブトキシカルボニル）（５−（３−ニトロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化２７０】
2018506571.tif 000343
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−５−［［５−（３−ニトロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、ブチルクロロホルメート（４６１ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びトリエチルアミン（３４２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を２時間室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。これは、１．０ｇ（粗）のｔｅｒｔ−ブチル５−［（ブトキシカルボニル）［５−（３−ニトロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを茶色固体としてもたらした。
【０３６２】
パート２−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（３−アミノフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ブトキシカルボニル）アミノ）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化２７１】
2018506571.tif 000344
１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［（ブトキシカルボニル）［５−（３−ニトロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液及びＲｈ／Ｃ（１．０ｇ）を入れた。得られた溶液を、水素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。これは、０．８ｇ（８４％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［５−（３−アミノフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］（ブトキシカルボニル）アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを茶色固体としてもたらした。
【０３６３】
パート３−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ブトキシカルボニル）（５−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化２７２】
2018506571.tif 000345
１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［５−（３−アミノフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］（ブトキシカルボニル）アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、２−（４−フルオロフェニル）酢酸（２８４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＨＡＴＵ（４５４．５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．３０当量）及びＤＩＥＡ（４７５ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。それから反応物に３０ｍＬの水を加えることによってクエンチした。得られた混合物は酢酸エチル２×５０ｍＬで抽出して、有機層を混ぜ合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、それから減圧下で濃縮した。これは、３００ｍｇ（４８％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［（ブトキシカルボニル）（５−［３−［２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを淡黄色油状物としてもたらした。
【０３６４】
パート４−ブチル（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（５（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド）−フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートの合成
【化２７３】
2018506571.tif 000346
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［（ブトキシカルボニル）（５−［３−［２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。これに、続いて室温にて１分間撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を滴下添加した。得られた溶液を２時間室温にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８ＯＢＤ分取カラム、１００、５、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（ＴＦＡ０．０５％）及びＡＣＮ（８分中ＡＣＮ１０．０％〜３０．０％）、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、４９．４ｍｇ（１９％）のブチルＮ−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（５−［３−［２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド］フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートトリフルオロ酢酸溶媒和物をオフホワイトの固体としもたらした。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋５７８．１３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），１．５２−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６５】
実施例５４−追加の化合物の合成
表１１の化合物を、実施例５３に記載の手順に基づき調製した。
【表７３】
2018506571.tif 000347
【表７４】
2018506571.tif 000348
【０３６６】
実施例５５−Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【化２７４】
2018506571.tif 000349
パート１−メチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレートの合成
【化２７５】
2018506571.tif 000350
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（６０ｍＬ）中の１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボン酸（４．０ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、及び硫酸（６ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。得られた溶液を３０ｍＬの塩化ナトリウム（水溶液）で希釈して、それからＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出して、有機層を混ぜ合わせた。水性層のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（２Ｍ）でｐＨ＞７に調節して、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。それからＥｔＯＡｃ溶液すべてを混合して、減圧下で濃縮し、メチル１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボキシレート（２．５ｇ、収率５８％）を赤色固体として得た。
【０３６７】
パート２−メチル１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボキシレートの合成
【化２７６】
2018506571.tif 000351
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中のメチル１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、炭酸カリウム（１．１ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び（２−クロロエチル）ジメチルアミン塩酸塩（５２３．６ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃の油浴中にて撹拌し、それから放置して冷却して、４０ｍＬの塩化ナトリウム（水溶液）で希釈した。得られた混合物を２×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出して、有機層を混ぜ合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、それから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用して、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出した。これは、１００ｍｇ（１４％）のメチル１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボキシレートを固体としてもたらした。
【０３６８】
パート３−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボヒドラジドの合成
【化２７７】
2018506571.tif 000352
５０ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（２０ｍＬ）中のメチル１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、及びヒドラジン一水和物（２０２ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れた。得られた溶液を一晩、８０℃の油浴中にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。これは、１００ｍｇ（１００％）の１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボヒドラジドを茶色固体としてもたらした。
【０３６９】
パート４−Ｎ−［［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモチオイル］アミノ］−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化２７８】
2018506571.tif 000353
丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボヒドラジド（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、及び４−クロロ−５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール（８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。これは、１５０ｍｇ（８１％）のＮ−［［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモチオイル］アミノ］−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボキサミドを淡黄色固体としてもたらした。
【０３７０】
パート５−４−クロロ−Ｎ−（５−［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンの合成
【化２７９】
2018506571.tif 000354
５０ｍＬの丸底フラスコに、硫酸（６ｍＬ）中のＮ−［［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモチオイル］アミノ］−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を、４時間６０℃で油浴中にて撹拌した。それから反応物に４０ｍＬの水／氷を加えることによってクエンチした。溶液のｐＨ値は、重炭酸ナトリウム（水溶液）（２Ｍ）でｐＨ＞７に調節した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動位相、水（ＮＨ３．Ｈ２Ｏ０．０５％）及びＡＣＮ（８分中ＡＣＮ２６．０％〜４６．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、４６．４ｍｇ（４８％）の４−クロロ−Ｎ−（５−［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを固体としてもたらした。ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４３８．１１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４３（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）。
【０３７１】
実施例５６−追加のＮ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン化合物の合成
表１２の化合物を、実施例５５に記載の手順に基づき調製した。
【表７５】
2018506571.tif 000355
【表７６】
2018506571.tif 000356
【０３７２】
実施例５７−Ｎ−（５−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミドの合成
パート１−６−ヒドロキシ−５−ニトロニコチン酸の合成
【化２８０】
2018506571.tif 000357
２０００ｍＬの丸底フラスコに、硫酸（１５０ｍＬ）を入れた。これに、続いて０℃にて、５分かけて少しずつ６−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸（５０ｇ、３５９．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。これに、ＨＮＯ３（３４．７ｍＬ、２．００当量）を０℃にて１０分間加えた。得られた溶液を３時間、室温にて撹拌した。それから反応物に３００ｇの砕氷を加えることによってクエンチした。固体を濾過により収集した。固体を減圧下でオーブン内にて乾燥した。これは、１８．２ｇ（２８％）の６−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン−３−カルボン酸を灰色の固体としてもたらした。
【０３７３】
パート２−メチル６−ヒドロキシ−５−ニトロニコチネートの合成
【化２８１】
2018506571.tif 000358
１０００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（４５０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン−３−カルボン酸（１６ｇ、８６．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。これに、続いて硫酸（９ｍＬ）を加えた。得られた溶液を一晩、６５℃にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を３００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。固体を濾過により収集した。固体を減圧下でオーブン内にて乾燥した。これは、１４．２ｇ（８２％）のメチル６−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン−３−カルボキシレートを薄い茶色の固体としてもたらした。
【０３７４】
パート３−メチル１−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの合成
【化２８２】
2018506571.tif 000359
１００ｍＬの密閉した管に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のメチル６−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン−３−カルボキシレート（１．２ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。これに、続いて室温にて、ＣＨ３Ｉ（１．７２ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。これに、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた溶液を一晩、８０℃にて油浴中で撹拌した。残留物をシリカゲルカラム上に適用して、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出した。収集した留分を混ぜ合わせて、減圧下で濃縮した。これは、４５０ｍｇ（３５％）のメチル１−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを黄色固体としてもたらした。
【０３７５】
パート４−１−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成
【化２８３】
2018506571.tif 000360
１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（６ｍＬ）中のメチル１−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（４５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。これに、続いて室温で、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム（１７８ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）溶液を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液は酢酸エチル２×５０ｍＬで抽出して、水層を混合した。溶液のｐＨ値は、塩化水素（水溶液）（１ｍｏｌ／Ｌ）で２に調節した。得られた溶液は酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出して、有機層を混合して、減圧下で濃縮した。これは、３００ｍｇ（７１％）の１−メチル５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を茶色固体としてもたらした。
【０３７６】
パート５−ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレートの合成
【化２８４】
2018506571.tif 000361
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。これに、続いて室温にて、ＨＡＴＵ（８６４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。これに、ＤＩＥＡ（５８６ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。混合物に、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボヒドラジド（３００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。残留物をシリカゲルカラム上に適用して、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出した。収集した留分を混ぜ合わせて、減圧下で濃縮した。これは、３３０ｍｇ（７０％）の５−［（［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］アミノ）カルボニル］−１−メチル−３−ニトロ−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを褐色の油状物としてもたらした。
【０３７７】
パート６−１−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド塩酸塩の合成
【化２８５】
2018506571.tif 000362
２５ｍＬの丸底フラスコに、５−［（［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］アミノ）カルボニル］−１−メチル−３−ニトロ−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（３３０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。これに、続いて室温にて、ジオキサン中の塩化水素（８ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過により収集した。これは、２１０ｍｇ（８０％）の１−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド塩酸塩をオフホワイトの固体としてもたらした。
【０３７８】
パート７−Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（１−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボチオアミドの合成
【化２８６】
2018506571.tif 000363
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の４−クロロ−５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール（１６９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。これに、続いて室温で、１−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド塩酸塩（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。これに、ＤＩＥＡ（３１２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これは、３３９ｍｇ（１００％）のＮ−［［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモチオイル］アミノ］−１−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを茶色の粗油状物としてもたらした。
【０３７９】
パート８−５−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−メチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化２８７】
2018506571.tif 000364
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモチオイル］アミノ］−１−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。これに、続いて０℃にて撹拌しながら硫酸（２ｍＬ、５０．００当量）を滴下添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値は、重炭酸ナトリウム（水溶液）で９に調節した。固体を濾過により収集した。これは、２５０ｍｇ（８７％）の５−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−メチル−３−ニトロ−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを茶色固体としてもたらした。
【０３８０】
パート９−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（１−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化２８８】
2018506571.tif 000365
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の５−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−メチル−３−ニトロ−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。これに、続いて室温にて、Ｂｏｃ２Ｏ（４０２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。これに、ＴＥＡ（１８８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．５０当量）を室温で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。残留物をシリカゲルカラム上に適用して、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）で溶出した。収集した留分を混ぜ合わせて、減圧下で濃縮した。これは、２００ｍｇ（５３％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（１−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体としてもたらした。
【０３８１】
パート１０−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化２８９】
2018506571.tif 000366
水素の不活性雰囲気でパージされて、それによって維持される５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（１−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。これに、続いて室温にて、Ｒｈ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩、水素雰囲気下にて撹拌した。固体を濾過した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これは、１６０ｍｇ（８４％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［５−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄緑色固体としてもたらした。
【０３８２】
パート１１−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−（５−アセトアミド−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化２９０】
2018506571.tif 000367
２５ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［５−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。これに、続いて室温にて、無水酢酸（２１．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。これに、ＴＥＡ（３１．７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。残留物をシリカゲルカラム上に適用して、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）で溶出した。収集した留分を混ぜ合わせて、減圧下で濃縮した。これは、４５ｍｇ（７０％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（５−アセトアミド−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを褐色の油状物としてもたらした。
【０３８３】
パート１２−Ｎ−（５−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミドの合成
【化２９１】
2018506571.tif 000368
２５ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［５−（５−アセトアミド−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。これに、続いて室温にて、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動位相、水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ０．０５％）及びＡＣＮ（８分中ＡＣＮ２０．０％〜３９．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、１１．７ｍｇ（４３％）のＮ−（５−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミドを白色固体としてもたらした。ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，４１６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０３８４】
実施例５８−追加のＮ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン化合物の合成
表１３の化合物を、実施例５７に記載の手順に基づき調製した。
【表７７】
2018506571.tif 000369
【０３８５】
実施例５９−５−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの合成
【化２９２】
2018506571.tif 000370
【化２９３】
2018506571.tif 000371
窒素の不活性雰囲気でパージされて、それによって維持される２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブタノール（3ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（［５−［５−ブロモ−６−オキソ−１−（プロパン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ）−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。これに、続いて室温にて、Ｋ４（Ｆｅ（ＣＮ）６）．３Ｈ２Ｏ（２５．４ｍｇ、０．４０当量）を加えた。この混合物に、室温でＤＢＵ（５．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２５当量）を、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた溶液を一晩、８５℃にて油浴中で撹拌した。冷却後、残留物をシリカゲルカラム上に適用して、酢酸エチル／石油エーテル（３：１）で溶出した。生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより更に精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８ＡＸＡＩパック、２１．２＊１５０ｍｍ 5um；移動位相、水（０．０５％のＮＨ３）及びＡＣＮ（８分中ＡＣＮ２４．０％〜４８．０％）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。これは、５．７ｍｇ（９％）の５−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−オキソ−１−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを黄色固体としてもたらした。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，４１２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．３３（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３８６】
実施例６０−３−ブロモ−５−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化２９４】
2018506571.tif 000372
パート１−メチル５−ブロモ−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの合成
【化２９５】
2018506571.tif 000373
２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１１ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（２９１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、及びＫ２ＣＯ３（８６２．５ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ、５．００当量）を、入れた。得られた溶液を２０分、室温にて撹拌した。（２−ブロモエチル）ジメチルアミン臭化水素酸塩（５８５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、得られた溶液を１００℃にて更に１０時間撹拌して反応させて、それから５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を、水２×４５ｍＬ及び食塩水４５ｍＬで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。これは、２５５ｍｇ（６７％）のメチル５−ブロモ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートをオフホワイトの固体としてもたらした。
【０３８７】
パート２−５−ブロモ−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成
【化２９６】
2018506571.tif 000374
２５ｍＬの丸底フラスコに、１：１のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（２５５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。これに、続いて撹拌しながらＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１５８．８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、４．５０当量）溶液を滴下添加した。得られた溶液を２時間室温にて撹拌した。溶液のｐＨ値は、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）で４に調節した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣで精製し（４：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）。これは、２００ｍｇ（８２％）の５−ブロモ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を黄色油状物としてもたらした。
【０３８８】
パート３−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレートの合成
【化２９７】
2018506571.tif 000375
２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボヒドラジド（１１５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＡＴＵ（３９３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．３０当量）及びＤＩＥＡ（２０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を１０時間室温にて撹拌し、それから６５ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を、水２×５０ｍＬ及び食塩水５０ｍＬで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣで精製した（１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）。これは、１４０ｍｇ（４４％）の５−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドを黄色油状物としてもたらした。
【０３８９】
パート４−５−ブロモ−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド塩酸塩の合成
【化２９８】
2018506571.tif 000376
２５ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１時間、室温にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を５ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。固体を濾過により収集した。これは、１１０ｍｇ（９８％）の５−ブロモ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド塩酸塩をオフホワイトの固体としもたらした。
【０３９０】
パート５−２−（５−ブロモ−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ヒドラジン−１−カルボチオアミドの合成
【化２９９】
2018506571.tif 000377
２５ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド塩酸塩（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（８ｍＬ）、ＤＩＥＡ（７９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、２．００当量）及び４−クロロ−５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール（６４．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を２時間室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（４：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製した。これは、１１２ｍｇの５−ブロモ−Ｎ−［［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモチオイル］アミノ］−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを黄色固体としてもたらした。
【０３９１】
パート６−３−ブロモ−５−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化３００】
2018506571.tif 000378
１０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−Ｎ−［［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモチオイル］アミノ］−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１１２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び濃硫酸（２．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１時間、室温にて撹拌した。それから反応物に２０ｇの砕氷を注ぎ入れることによってクエンチした。溶液のｐＨ値は、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１Ｍ）で９に調節した。得られた溶液は酢酸エチル３×１５ｍＬで抽出して、有機層を混ぜ合わせて、減圧下で濃縮した。生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動位相、水（０．０５％のＮＨ３）及びＡＣＮ（８分中ＡＣＮ１０．０％〜５５．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、９．７ｍｇ（６％）の３−ブロモ−５−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを淡黄色固体としてもたらした。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，４９５．８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．４６（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）。
【０３９２】
実施例６１−追加のＮ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン化合物の合成
表１３の化合物を、実施例６０に記載の手順に基づき調製した。
【表７８】
2018506571.tif 000379
【表７９】
2018506571.tif 000380
【表８０】
2018506571.tif 000381
【０３９３】
実施例６２−４−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化３０１】
2018506571.tif 000382
パート１−メチル１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシレートの合成
【化３０２】
2018506571.tif 000383
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４であった−カルボキシレート（１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（２０８０ｍｇ、１９．６２ｍｍｏｌ、３．００当量）及び２−ブロモプロパン（２４００ｍｇ、１９．５１ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を一晩、１００℃の油浴中にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。これは、１９８．１ｍｇ（１６％）のメチル２−オキソ−１−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシレートを淡黄色油状物としてもたらした。
【０３９４】
パート２−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボヒドラジドの合成
【化３０３】
2018506571.tif 000384
２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−オキソ−１−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（３ｍＬ）及びヒドラジン（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を３時間８０℃で油浴中にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これは、１６０ｍｇ（１００％）の２−オキソ−１−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボヒドラジドを白色固体としてもたらした。
【０３９５】
パート３−Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボチオアミドの合成
【化３０４】
2018506571.tif 000385
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−オキソ−１−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボヒドラジド（１９５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び４−クロロ−５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール（２１０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。これは、４００ｍｇ（９９％）のＮ−［［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモチオイル］アミノ］−２−オキソ−１−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミドを黄色固体としてもたらした。
【０３９６】
パート４−４−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化３０５】
2018506571.tif 000386
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモチオイル］アミノ］−２−オキソ−１−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド（３４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＯＣｌ３（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。それから反応物に１００ｍＬの水／氷を加えることによってクエンチした。溶液のｐＨ値は、重炭酸ナトリウム（飽和）で８に調節した。固体を濾過により収集し、次に減圧下でオーブン内にて乾燥した。残留物をＤＭＦ中に溶解させた。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動位相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動位相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分中Ｂ４８％〜Ｂ６３％；検出器：２５４ｎｍ。これは、４２．９ｍｇ（１３％）の４−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを淡黄色固体としてもたらした。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３８７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９７（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３９７】
実施例６３−４−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化３０６】
2018506571.tif 000387
標題化合物を、実施例６２に記載の手順に基づき調製した。標題化合物の物理的特性データは、以下のとおりである。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３５９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．３６（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０３９８】
実施例６４−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリジン−２−オンの合成
【化３０７】
2018506571.tif 000388
標題化合物を、実施例５７に記載の手順に基づき調製した。標題化合物の物理的特性データは、以下のとおりである。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１２．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４７−８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５７−６．５１（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．３５（ｍ、２Ｈ）。
【０３９９】
実施例６５−３−（５−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−アリルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化３０８】
2018506571.tif 000389
標題化合物を、実施例５７に記載の手順に基づき調製した。標題化合物の物理的特性データは、以下のとおりである。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３５１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４７−８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｔ、１Ｈ）、６．０６−５．９７（ｍ、１）、５８．２５−５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｄ、２Ｈ）。
【０４００】
実施例６６−Ｎ−（４−（５−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化３０９】
2018506571.tif 000390
パート１−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリドの合成
【化３１０】
2018506571.tif 000391
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、及び塩化オキサリル（６０４ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。これは、３００ｍｇ（８７％）の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリドを黄色の固体としてもたらした。
【０４０１】
パート２−メチル２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリミジン−４−カルボキシレートの合成
【化３１１】
2018506571.tif 000392
１００ｍＬの丸底フラスコに、ピリジン（２０ｍＬ）中のメチル２−アミノピリミジン−４−カルボキシレート（１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を入れた。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用して、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出した。これは、１ｇ（５９％）のメチル２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド）ピリミジン−４−カルボキシレートを白色固体としてもたらした。
【０４０２】
パート３−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリミジン−４−カルボン酸の合成
【化３１２】
2018506571.tif 000393
１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のメチル２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド）ピリミジン−４−カルボキシレート（９００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、及び水酸化ナトリウム（２Ｎ）（９ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値はＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で４に調節し、それから減圧下で濃縮した。残留物を1００ｍＬのメタノールに溶解させて、固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮した。これは、５００ｍｇ（５９％）の２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド）ピリミジン−４−カルボキシレートを黄色固体としてもたらした。
【０４０３】
パート４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリミジン−４−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレートの合成
【化３１３】
2018506571.tif 000394
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド）ピリミジン−４−カルボン酸（６００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＮＨ２ＮＨＢｏｃ（３８５ｍｇ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（１．３８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＥＡ（９３９ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用して、ジクロロメタン／メタノール（０：１）で溶出した。これは、２５０ｍｇ（２９％）のＮ−［４−［（［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］アミノ）カルボニル］ピリミジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを黄色固体としてもたらした。
【０４０４】
パート５−Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）ピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成
【化３１４】
2018506571.tif 000395
１００ｍＬの丸底フラスコに、塩化水素／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（４［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ヒドラジンカルボニル］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これは、２００ｍｇ（６１％）のＮ−［４−（ヒドラジンカルボニル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを黄色固体としてもたらした。
【０４０５】
パート６−Ｎ−（４−（５−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成
【化３１５】
2018506571.tif 000396
１０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−［４−（ヒドラジンカルボニル）ピリミジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液、ＴＥＡ（７８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ−ブチル５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２１１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。残留物を５ｍＬの濃硫酸（９８％）に溶解させた。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから氷水１００ｍＬ中に注ぎ込んだ。溶液のｐＨ値は、炭酸ナトリウム（水溶液）で８に調節した。固体を濾過によって除去した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（分取ＨＰＬＣ−００７）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動位相、水（ＴＦＡ０．０５％）及びＡＣＮ（１０分中ＡＣＮ１０．０％〜３５．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、１７ｍｇ（４％）のＮ−（４−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸溶媒和物を橙色固体としてもたらした。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ−ＴＦＡ＋Ｈ］＋４１９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．０９（ｓ，１Ｈ）；１０．７９（ｓ，２Ｈ）；８．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，２Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０４０６】
実施例６７−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【化３１６】
2018506571.tif 000397
標題化合物を、実施例６６に記載の手順に基づき調製した。標題化合物の物理的特性データは、以下のとおりである。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３１１．１．。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．１０（ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１−７．４４（ｍ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｓ，２Ｈ）。
【０４０７】
実施例６８−Ｎ−（６−（５−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化３１７】
2018506571.tif 000398
パート１−メチル６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピラジン−２−カルボキシレートの合成
【化３１８】
2018506571.tif 000399
５０ｍＬの丸底フラスコに、ピリジン（２５ｍＬ）、メチル６−アミノピラジン−２−カルボキシレート（１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（１．１３ｇ、７．８２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を、２時間２５℃で油浴中にて撹拌した。得られた混合物を５５℃にて１時間減圧下で濃縮した。これは、１．７２ｇ（純度９３％）のメチル６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド）ピラジン−２−カルボキシレートを黄色固体としてもたらした。
【０４０８】
パート２−Ｎ−（６−（ヒドラジンカルボニル）ピラジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成
【化３１９】
2018506571.tif 000400
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）、メチル６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド）ピラジン−２−カルボキシレート（１．７ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（８．２ｇ、２０．００当量）を入れた。得られた溶液を、４時間７８℃で油浴中にて撹拌した。反応混合物を水／氷浴にて０℃まで冷却した。固体を濾過により収集した。粗生成物をエタノールからの再結晶化により精製した。これは、７００ｍｇ（４１％）のＮ−［６−（ヒドラジンカルボニル）ピラジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドをオフホワイトの固体としてもたらした。
【０４０９】
パート３−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピラジン−２−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボチオアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートの合成
【化３２０】
2018506571.tif 000401
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、Ｎ−［６−（ヒドラジンカルボニル）ピラジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ−ブチル−５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を４時間３０℃にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。これは、４１６ｍｇ（純度９２％）のｔｅｒｔ−ブチル５−［（［［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミド）ピラジン−２−イル］ホルモヒドラジド］メタンチオイル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを橙色固体としてもたらした。
【０４１０】
パート４−Ｎ−（６−（５−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化３２１】
2018506571.tif 000402
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−Ｎ−［［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモチオイル］アミノ］−６−Ｃ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ピラジン−２，６−ジカルボキサミド（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。硫酸（１０ｍＬ）を、水／氷浴中で撹拌しながら滴下添加した。得られた懸濁液を２時間３０℃で撹拌した。それから反応物に２０ｍＬの砕氷を注ぎ入れることによってクエンチした。固体を沈殿させて、濾過により収集した。ろ塊をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ５ｕＣ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡパック１５０×２１．２ｍｍ；移動相Ａ：水（ＴＦＡ０．０５％）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：８分中５０％Ｂ〜８０％Ｂ；検出器、２５４ｎｍにて、精製した。これは、１３．５ｍｇ（６％）のＮ−（６−［５−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸溶媒和物を橙色固体としてもたらした。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．０５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１３．０８（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、１０．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．７６（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．１８−８．２４（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．５９（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）。
【０４１１】
実施例６９−５−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【化３２２】
2018506571.tif 000403
標題化合物を、実施例６８に記載の手順に基づき調製した。標題化合物の物理的特性データは、以下のとおりである。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３１１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０３（ｓ，１Ｈ）、１０．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）。
【０４１２】
実施例７０−５−（２−（４−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【化３２３】
2018506571.tif 000404
パート１−メチル２−（４−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレートの合成
【化３２４】
2018506571.tif 000405
水素の不活性雰囲気でパージされて、それによって維持される３０ｍＬの圧力タンク反応器（０．５ＭＰａ）中に、ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）及びＲｈ／Ａｌ２Ｏ３（２５０ｍｇ、０．５０当量）中のメチル２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた溶液を６０ｍＬのＤＣＭで希釈し、それから２×３０ｍＬの重炭酸ナトリウム（水溶液）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。これは、３８０ｍｇ（７５％）のメチル２−（４−ブロモフェニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレートを白色固体としてもたらした。
【０４１３】
パート２−２−（４−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボヒドラジドの合成
【化３２５】
2018506571.tif 000406
１００ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（１２ｍＬ）及びＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（１．５６ｇ、３０．００当量）中のメチル２−（４−ブロモフェニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。粗生成物をエタノールからの再結晶化により精製した。これは、２８０ｍｇ（８０％）の２−（４−ブロモフェニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボヒドラジドを白色固体としてもたらした。
【０４１４】
パート３−５−（２−（４−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【化３２６】
2018506571.tif 000407
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボヒドラジド（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、及び４−クロロ−５−チオシアナト−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。濃硫酸（１．３２ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ、３０．００当量）を、０℃にて撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。それから反応物に３０ｍＬの水／氷を加えることによってクエンチした。固体を濾過により収集した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動位相、水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（８分中ＡＣＮ４０．０％〜５５．０％）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。これは、８２．６ｍｇ（３５％）のＮ−［５−［２−（４−ブロモフェニル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミンをピンクの固体としてもたらした。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］５２６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ｐｐｍ）δ１３．３９（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，３Ｈ），４．６１−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０４１５】
実施例７１−追加のＮ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン化合物の合成
表１４の化合物を、実施例７０に記載の手順に基づき調製した。
【表８１】
2018506571.tif 000408
【表８２】
2018506571.tif 000409
【表８３】
2018506571.tif 000410
【表８４】
2018506571.tif 000411
【表８５】
2018506571.tif 000412
【０４１６】
実施例７２−Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【化３２７】
2018506571.tif 000413
パート１−メチル２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレートの合成
【化３２８】
2018506571.tif 000414
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−アミノピリジン−３−カルボキシレート（１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−ブタノン（８０ｍＬ）、及び２−ブロモ−１−フェニルエタン−１−オン（１．５ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を入れた。得られた溶液を一晩、８５℃にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用して、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出した。これは、１．１ｇ（６６％）のメチル２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレートを薄い茶色の固体としてもたらした。
【０４１７】
パート２−メチル２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレートの合成
【化３２９】
2018506571.tif 000415
５０ｍＬの圧力タンク反応器に、メチル２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート（１１００ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（８ｍＬ）、パラジウム炭素（７００ｍｇ）及び酢酸（０．２ｍＬ）を入れた。反応混合物を５気圧の水素に曝露して、一晩６０℃にて撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。これは、９００ｍｇ（８１％）のメチル２−フェニル−５，６，７，８−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレートを黄色固体としてもたらした。
【０４１８】
パート３−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボヒドラジドの合成
【化３３０】
2018506571.tif 000416
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−フェニル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（２０ｍＬ）及びヒドラジン一水和物（１．２ｇ、１０．００当量）を入れた。得られた溶液を一晩、９０℃にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。これは、４６８ｍｇ（７８％）の２−フェニル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボヒドラジドを黄色固体としてもたらした。
【０４１９】
パート４−Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボチオアミドの合成
【化３３１】
2018506571.tif 000417
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−フェニル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボヒドラジド（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及び４−クロロ−５−チオシアナト−１Ｈ−インダゾール（１６３．６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。これは、２６７ｍｇ（７３％）のＮ−［［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモチオイル］アミノ］−２−フェニル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミドを黄色固体としてもたらした。
【０４２０】
パート５−Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
【化３３２】
2018506571.tif 000418
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモチオイル］アミノ］−２−フェニル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び濃硫酸（１ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、２３．７５当量）を入れた。得られた溶液を２時間室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これは、１８．８ｍｇ（１０％）の４−クロロ−Ｎ−（５−［２−フェニル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンをオフホワイトの固体としてもたらした。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４４８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝１２．Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４２１】
実施例７３−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロペンチル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化３３３】
2018506571.tif 000419
パート１−メチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン−１−カルボキシレートの合成
【化３３４】
2018506571.tif 000420
１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸（５００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。これに、続いて０℃にて撹拌しながら二塩化スルフリル（９２１ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下添加した。得られた溶液を一晩、７０℃にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。これは、５００ｍｇ（９０％）のメチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸塩酸塩を無色油状物としてもたらした。
【０４２２】
パート２−メチル２−メチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミドシクロペンタン−１−カルボキシレートの合成
【化３３５】
2018506571.tif 000421
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１０５８ｍｇ、１０．４６ｍｍｏｌ、３．００当量）及び無水酢酸（５３５ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ、１．５０当量）中の、メチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸塩酸塩（５００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから水３×１０ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。これは、５００ｍｇ（７７％）のメチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミドシクロペンタン−１−カルボキシレートを無色油状物としてもたらした。
【０４２３】
パート３−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドラジンカルボニル）シクロペンチル）アセトアミドの合成
【化３３６】
2018506571.tif 000422
１００ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（１０ｍＬ）及びヒドラジン一水和物（２ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミドシクロペンタン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を一晩、８０℃にて撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これは、４５０ｍｇ（９０％）のＮ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドラジンカルボニル）シクロペンチル］アセトアミドを白色固体としてもたらした。
【０４２４】
パート４−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロペンチル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸溶媒和物の合成
【化３３７】
2018506571.tif 000423
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドラジンカルボニル）シクロペンチル］アセトアミド（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、及び４−クロロ−５−イソチオシアナト−１Ｈ−インダゾール（３４０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を一晩、室温にて撹拌し、それから減圧下で濃縮した。残留物を３ｍＬの濃縮硫酸中に溶解させて、一晩室温にて撹拌し、それから氷水（３０ｍＬ）に注入した。溶液のｐＨ値は、炭酸ナトリウム（水溶液）で８に調節した。得られた溶液は酢酸エチル３×１５０ｍＬで抽出して、有機層を混合して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物は、以下の条件で分取ＨＰＬＣで精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１００＆＃６５５３３；５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、水（ＴＦＡ０．０５％）及びＡＣＮ（５分中、ＡＣＮ３０．０％〜３７．０％）、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、１５０ｍｇ（１９％）のＮ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［５−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］シクロペンチル］アセトアミドトリフルオロ酢酸溶媒和物を白色固体としてもたらした。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ−ＴＦＡ＋Ｈ］＋３７７．００。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，０．３Ｈ），２．３３−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９４（ｍ，２．４Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．５１−１．６６（ｍ，２．３Ｈ）。
【０４２５】
実施例７４−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−（（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）アセトアミドの合成
【化３３８】
2018506571.tif 000424
標題化合物を、実施例７３に記載の手順に基づき調製した。標題化合物の物理的特性データは、以下のとおりである。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３９１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ）；９．６７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ１Ｈ），７．８３−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．０７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．４８−１．０７（ｍ，４Ｈ）。
【０４２６】
実施例７５−追加の化合物の合成
表１５の化合物を、本明細書に記載の手順に基づき調製した。
【表８６】
2018506571.tif 000425
【表８７】
2018506571.tif 000426
【表８８】
2018506571.tif 000427
【表８９】
2018506571.tif 000428
【表９０】
2018506571.tif 000429
【０４２７】
実施例７６−Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼの阻害についての生物学的アッセイ
例示の化合物は、Ｒｈｏ関連のプロテインキナーゼアイソフォーム１（ＲＯＣＫ１）及びＲｈｏ関連のプロテインキナーゼアイソフォーム２（ＲＯＣＫ２）を阻害する能力を試験された。アッセイ手順及び結果を以下に述べる。
【０４２８】
パートＩ−手順
ＲＯＣＫ阻害のアッセイは、以下のタンパク質構築物を使用して実行された。Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）タグ付加ヒトＲＯＣＫ１触媒ドメイン１−４７７（ネコ＃０１−１０９、ＡＴＰにおける見かけのＫｍ値は１０μＭ）、及びＣａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製ＧＳＴタグ付加ヒトＲＯＣＫ２触媒ドメイン１−５５３、（ネコ＃０１−１１０、ＡＴＰにおける見かけのＫｍ値は１５μＭ）。タンパク質構築物は、バキュロウイルス発現系から精製した。ペプチド基質は、蛍光ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ  ＵＬｉｇｈｔ−ＣＲＥＢｔｉｄｅ：ＣＫＲＲＥＩＬＳＲＲＰＳＹＲＫ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃ＴＲＦ０１０７−Ｄ）であった。キナーゼ反応を、３８４ウェルプレート中の１０μＬ容量で実施した。ＤＭＳＯ（または対照としてＤＭＳＯのみ）中の５０ｎＭのＵＬｉｇｈｔ−ＣＲＥＢｔｉｄｅ基質、２ｎＭの構成的に活性なＲＯＣＫ１またはＲＯＣＫ２キナーゼ及び試験化合物を、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０及び２ｍＭのＤＴＴを含有するアッセイ緩衝液に希釈して、その結果、ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％になった。室温で振とう器テーブルにて９０分インキュベートした後、キナーゼ反応は１０ｍＭのＥＤＴＡを添加することにより停止して、基質のリン酸化は、１ｎＭのＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａユーロピウム抗ホスホ−ＣＲＥＢ（ｓｅｒ１３３）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃ＴＲＦ０２００−Ｄ）を加えて、振とう器にて室温で６０分間インキュベートすることによって検出された。蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）信号は、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）２１０３マルチラベルリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取られて、分析した。基板リン酸化を阻害するのに必要な試験化合物濃度５０％（ＩＣ５０）は、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＺＭを使用して非線形回帰によって計算した。
【０４２９】
パート２−結果
実験結果を、下の表１６及び表１７に提供する。記号「＋＋＋＋」は、ＩＣ５０が１μＭ未満であることを示す。記号「＋＋＋」は、ＩＣ５０が１μＭ〜１５μＭの範囲であることを示す。記号「＋＋」は、ＩＣ５０が１５μＭ超〜３０μＭの範囲であることを示す。記号「＋」は、ＩＣ５０が３０μＭ超であることを示す。本アッセイで、３０μＭは分析した試験化合物の最高濃度である。
【表９１】
2018506571.tif 000430
【表９２】
2018506571.tif 000431
【表９３】
2018506571.tif 000432
【表９４】
2018506571.tif 000433
【表９５】
2018506571.tif 000434
【表９６】
2018506571.tif 000435
【表９７】
2018506571.tif 000436
【表９８】
2018506571.tif 000437
【表９９】
2018506571.tif 000438
【表１００】
2018506571.tif 000439
【表１０１】
2018506571.tif 000440
【表１０２】
2018506571.tif 000441
【表１０３】
2018506571.tif 000442
【表１０４】
2018506571.tif 000443
【０４３０】
＊遊離塩基として示される上の表の化合物は、化合物を調製するために使用した精製手順から、２，２，２−トリフルオロ酢酸の残留量を含むことができる。
【表１０５】
2018506571.tif 000444
【表１０６】
2018506571.tif 000445
【表１０７】
2018506571.tif 000446
【表１０８】
2018506571.tif 000447
【表１０９】
2018506571.tif 000448
【表１１０】
2018506571.tif 000449
【表１１１】
2018506571.tif 000450
【０４３１】
参照による組み込み
本明細書で参照される特許文献及び科学論文のそれぞれの開示全体は、本出願において参照により組み込まれる。
【０４３２】
等価物
本発明は、その趣旨または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で実施することができる。したがって上述の実施態様は、本発明の制限というよりも、あらゆる点で例示とみなされるべきである。したがって本発明の範囲は、前述の説明の代わりに添付の特許請求の範囲によって示されており、ならびに前記特許請求の範囲に相当する意味及び範囲内に収まるすべての変更は、本明細書に包含されることを目的としている。
【国際調査報告】
2018506571.tif 000470
2018506571.tif 000471
2018506571.tif 000472
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