(57)【要約】  水性局所抗真菌組成物は、乳酸エステル、有機酸（ｐＫａ  ３．８〜５）、Ｃ２〜Ｃ６飽和脂肪族アルコール、及びカチオン性ガラクトマンナンガムと共に抗真菌剤としてアリルアミン又はアゾールを含有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリルアミン及びアゾールからなる群から選択される抗真菌剤、Ｃ２〜Ｃ１６飽和脂肪族アルコールの乳酸エステル、約３．８〜約５の範囲のｐＫａ値を有する有機酸、Ｃ２〜Ｃ８飽和脂肪族アルコール、及びカチオン性ガラクトマンナンガムを含む水性局所抗真菌組成物。
【請求項２】
抗真菌剤がアリルアミンである、請求項１に記載の抗真菌組成物。
【請求項３】
アリルアミンが、テルビナフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、アモロルフィン及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群の要素である、請求項２に記載の抗真菌組成物。
【請求項４】
アリルアミンが塩酸テルビナフィンである、請求項２に記載の抗真菌組成物。
【請求項５】
有機酸が、一塩基酸に属し、且つ乳酸、レブリン酸、ヒドロキシメチル酪酸、酢酸及びカプロン酸からなる群の要素である、請求項１に記載の抗真菌組成物。
【請求項６】
Ｃ２〜Ｃ８飽和脂肪族アルコールがエタノールである、請求項１に記載の抗真菌組成物。
【請求項７】
カチオン性ガラクトマンナンガムがカチオン性ポリガラクトマンナンガムエーテル塩である、請求項１に記載の抗真菌組成物。
【請求項８】
カチオン性ポリガラクトマンナンガムエーテル塩が、ヒドロキシプロピルグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロライドである、請求項７に記載の抗真菌組成物。
【請求項９】
抗真菌剤がアゾールである、請求項１に記載の抗真菌組成物。
【請求項１０】
アゾールが、イミダゾール、トリアゾール及びチアゾールから選択される群の要素である、請求項９に記載の抗真菌組成物。
【請求項１１】
組成物の総重量に基づいて、約０．１〜約５重量％のアリルアミン、約１〜約５重量％のＣ２〜Ｃ１６飽和脂肪族アルコールの乳酸エステル、約０．５〜約５重量％の約３．８〜約５の範囲のｐＫａ値を有する有機酸、約４０〜約４５重量％のＣ２〜Ｃ８飽和脂肪族アルコール、約４５〜約５０重量％の水及び約１〜約３重量％のカチオン性ガラクトマンナンガムを含む、請求項１に記載の抗真菌組成物。
【請求項１２】
組成物の総重量に基づいて、約１．２重量％のアリルアミン、約３．５重量％のＣ２〜Ｃ１６飽和脂肪族アルコールの乳酸エステル、約１〜約４重量％の約３．８〜約５の範囲のｐＫａ値を有する有機酸、約４０〜約４５重量％のＣ２〜Ｃ８飽和脂肪族アルコール、約４５〜約５０重量％の水及び約２〜約２．５重量％のカチオン性ガラクトマンナンガムを含む、請求項１に記載の抗真菌組成物。
【請求項１３】
約１．２重量％の塩酸テルビナフィン、約３．５重量％の乳酸ラウリル、約４３．４重量％のエチルアルコール、約２．４重量％のヒドロキシプロピルグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロライド、約２．４重量％の酢酸、及び約４７．１重量％の脱イオン水を含む、請求項１に記載の抗真菌組成物。
【請求項１４】
約１．２重量％の塩酸テルビナフィン、約３．５重量％の乳酸ラウリル、約４３．５重量％のエチルアルコール、約２．４重量％のヒドロキシプロピルグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロライド、約３．６重量％の酢酸、及び約４５．８重量％の水を含む、請求項１に記載の抗真菌組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
この出願は、その全体の開示が参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年１０月７日に出願された米国仮出願第６２／２３８，４６４号の利益を主張する。
【０００２】
この発明は局所抗真菌組成物に関する。より詳細には、この発明は、強化された抗真菌活性を有する局所抗真菌組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
真菌による皮膚、爪、髪又は粘膜の感染症は一般的である。
【０００４】
爪甲真菌症は、特に、爪の頻繁な真菌感染であり、約４０〜約６０歳の年齢の成人の約１５％にまで及ぶ。爪を通って爪床及び周囲の皮膚に抗真菌剤を送達することは、これまでのところ困難であり、最小限にしか有効でなかった。
【発明の概要】
【０００５】
局所抗真菌組成物が提供される。抗真菌剤は、アリルアミン又はアゾールであることができる。また、局所組成物には、Ｃ２〜Ｃ１６飽和脂肪族アルコールの乳酸エステル、約３．８〜約５の範囲のｐＫａ値を有する有機酸、Ｃ２〜Ｃ８飽和脂肪族アルコール、水、及びカチオン性ガラクトマンナンガム、好ましくはカチオン性ポリガラクトマンナンガムエーテル塩も存在する。
【０００６】
好ましいアリルアミン抗真菌剤は塩酸テルビナフィンである。好ましいアゾール抗真菌剤はケトコナゾールである。好ましい乳酸エステルは乳酸ラウリルである。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】塩酸テルビナフィン、乳酸ラウリル、乳酸、エチルアルコール、水及びヒドロキシプロピルグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロライドを含む水性テルビナフィンゲル並びに市販の塩酸テルビナフィンクリーム（１％）（Ｌａｍｉｓｉｌ（Ｒ）  抗真菌クリーム）の脱皮した蛇皮の浸透プロファイルを示す。
【図２】男性の死体の爪を通る、図１におけるものと同じ組成の浸透プロファイルを示す；
【図３】図２に示す浸透プロファイルが得られてから１週間後に測定された、同じ男性の死体の爪を通る、図１におけるものと同じ組成の浸透プロファイルを示す。
【図４】図３に示す浸透プロファイルが得られてから１週間後に測定された、同じ男性の死体の爪を通る、図１におけるものと同じ組成の浸透プロファイルを示す。
【図５】１週間離れて行った２つの連続した男性の死体の爪の浸透試験後の塩酸テルビナフィン保持プロファイルを示す。
【図６】異なるｐＫａ値を有する一塩基性の有機酸及び多塩基性の有機酸を含有する局所組成物中の塩酸テルビナフィンの脱皮した蛇皮の浸透プロフィールを示す。
【図７】塩酸アモロルフィン、乳酸ラウリル、乳酸、エチルアルコール、水及びヒドロキシプロピルグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロライドを含む水性アモロルフィンゲル並びに市販のアモロルフィン塩酸塩調製物（Ｌｏｃｅｒｙｌ（Ｒ）（５％）クリーム）の脱皮した蛇皮の浸透プロフィールを示す。
【図８】種々の乳酸、レブリン酸及び酢酸濃度を有する水性テルビナフィンゲルの脱皮した蛇皮の浸透プロファイルを示す図である。
【図９】カチオン性及び非イオン性のグアーガム増粘剤を有する水性テルビナフィンゲルの脱皮した蛇皮の浸透プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本水性局所組成物は、ゲルのコンシステンシー、即ち、三次元ポリマーマトリックス内に液相を有する実質的に均質な半固体調製物を有する。
【０００９】
本組成物に適したアリルアミン抗真菌剤は、テルビナフィン、ナフチフィン、アリルアミン様化合物、ブテナフィン、アモロルフィン、及び上記の薬学的に許容される塩である。好ましいアリルアミン抗真菌剤は塩酸テルビナフィンである。
【００１０】
アリルアミンは、スクアレンのラノステロールへの変換を妨げ、それにより真菌細胞の溶解を誘導する真菌細胞膜合成経路に関与する酵素であるスクアレンエポキシダーゼの阻害によって、真菌によるエルゴステロール合成を阻害する。本局所組成物では、アリルアミンは、組成物の総重量に基づいて、約０．１〜約５重量％の範囲の量、好ましくは約１．２重量％の量で存在する。
【００１１】
本組成物に適したアゾール抗真菌剤は、イミダゾール、トリアゾール及びチアゾールである。アゾール抗真菌剤は、真菌に対してアリルアミンと同様の活性を有し、即ち、ラノステロールをエルゴステロールに変換する必要性を阻害する。本局所組成物では、アゾールは、組成物の総重量に基づいて、約０．１〜約５重量％の範囲の量、好ましくは約１．５重量％の量で存在する。
【００１２】
例示的なイミダゾールは、ケトコナゾール、ミコナゾール、イソコナゾール、クロトリマゾール等である。
【００１３】
例示的なトリアゾールは、フルコナゾール、イントラコナゾール、テルコナゾール等である。
【００１４】
例示的なチアゾールは、アバフンジン、エタボキサム、チアベンダゾール、チアフルザミド（ｔｈｉａｆｌｕｚａｍｉｄｅ）等である。
【００１５】
適切な乳酸エステルは、乳酸とＣ２〜Ｃ１６飽和脂肪族アルコールとの反応生成物である。例示的なそのような乳酸エステルは、乳酸エチル、乳酸プロピル、乳酸ｎ−ブチル、乳酸イソアミル、乳酸２−エチルヘキシル、乳酸セチル等である。
【００１６】
ラウリルアルコールと乳酸とのエステルである乳酸ラウリル（Ｃ１５Ｈ３０Ｏ３）は、好ましい乳酸エステルであり、以下の式によって表される。
【００１７】
【化１】
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【００１８】
乳酸エステルは、局所抗真菌組成物中に、組成物の総重量に基づいて約１〜約５重量％の範囲の量、好ましくは約３．５重量％の量で存在する。
【００１９】
局所抗真菌組成物に組み込むのに適した有機酸は、一塩基性又は多塩基性であることができ、約３．８〜約５、好ましくは約４．６〜約４．８の範囲のｐＫａ値を有する。例示的な一塩基性の有機酸は、グリコール酸（ｐＫａ３．８）、乳酸（ｐＫａ３．９）、ヒドロキシメチル酪酸（ｐＫａ４．５５）、レブリン酸（ｐＫａ４．６）、酢酸（ｐＫａ４．８）、カプロン酸（ヘキサン酸）（ｐＫａ４．８８）等である。例示的な二塩基酸は、メチルコハク酸（ｐＫａ４．１３及び５．６４）、コハク酸（ｐＫａ４．２１及び５．６４）、グルタル酸（ｐＫａ４．３２及び５．４２）等である。一塩基性の有機酸が好ましい。
【００２０】
本組成物の有機酸含有率は、組成物の総重量に基づいて、約０．５〜約５重量％、好ましくは約１〜約４重量％の範囲である。
【００２１】
適切なＣ２〜Ｃ８飽和脂肪族アルコールは、一価又は二価アルコールであることができ、水と混和性であり、カチオン性ガラクトマンナンガムと相溶性であるものである。組成物中に存在する脂肪族アルコールの量は、組成物の約４０〜約４５重量％の範囲であることができる。
【００２２】
例示的な一価アルコールは、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ヘキサノール、オクタノール等である。例示的な二価アルコールは、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール等である。
【００２３】
エチルアルコールは本組成物に好ましいアルコールである。
【００２４】
水、好ましくは脱イオン水の量は、組成物の約４５〜約５０重量％の範囲で組成物中に存在することができる。好ましい水とアルコールとの重量比は約１．１である。
【００２５】
局所抗真菌組成物の別の構成成分は、カチオン性ガラクトマンナンガム、例えば、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロライド、ヒドロキシプロピルグアートリモニウムクロライド等である。カチオン性ポリガラクトマンナンガムエーテルの塩が好ましい。この特定の成分は、乳酸エステル及び一塩基性の有機酸の存在下での活性抗真菌剤の皮膚浸透における予想外であるが望ましい増強を提供することが見出された。ヒドロキシプロピルグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロライドが特に好ましい。ガムの他の第４級アンモニウム誘導体もこの目的のために使用することができる。
【００２６】
カチオン性ガラクトマンナンガムは、組成物の総重量に基づいて、約１〜約３重量％（乾燥基準）、好ましくは約２〜約２．５重量％（乾燥基準）の範囲の量で存在することができる。
【００２７】
局所抗真菌組成物は、以下の方法で調製することができる。
【００２８】
ヒドロキシプロピルグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロライドのようなカチオン性ガラクトマンナンガムは、水中に完全に分散される。別の容器中で抗真菌剤は乳酸エステル及び他の残りの成分と混合され、得られた混合物はＣ２〜Ｃ８飽和脂肪族アルコール、好ましくはエタノールに溶解される。添加した有機酸を溶解した後、一定量の水を完全に混合しながら添加する。
【００２９】
次いで、得られた水−アルコール溶液は、カチオン性ガラクトマンナンガム分散液と、実質的に均質なゲルが達成されるまで、少なくとも約２時間激しく攪拌しながら混合される。その後、得られたゲルは、同伴する気泡が分散するのに十分な時間、包装前に放置される。
【実施例】
【００３０】
本発明を具体化する例示的な局所抗真菌組成物を以下の表Ｉに示す。
【００３１】
【表１】
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【００３２】
皮膚浸透試験は、表１に示す組成物により、加熱／攪拌ブロックを備えたフランツ（Ｆｒａｎｚ）セル（容積３．６５ｍｌ、表面積０．５５ｃｍ２）中の脱皮した蛇皮を用い、温度３５℃で行った。受容体部分は、アジ化ナトリウム（ｐＨ５．５）と共に生理食塩水を収容していた。３つ又は４つの複製物（２５μｌ及び２５ｍｇ対照）を調製した。サンプリング容量は３００μｌであった。各試料を除去した後、新鮮な緩衝液を交換した。サンプリングは４、６及び２４時間に行った。得られた試料を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いてアッセイした。対照は、Ｌａｍｉｓｉｌ  ＡＴ（Ｒ）抗真菌クリームの名称で市販されているテルビナフィン含有クリーム（１％）であった。
【００３３】
上記の表１の組成物の得られた浸透プロフィールを、図１及び下記の表２に示す。
【００３４】
【表２】
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【００３５】
上記のデータにより、ほぼ同量のテルビナフィンを含有する市販の組成物と比較して、塩酸テルビナフィンの浸透性の向上が示される。
【００３６】
フランツセル膜としての５２歳の男性からの一組の死体の爪を用いて、上記のように、死体の爪を通る組成物Ａの浸透を、フランツセルにおいて試験した。死体の爪は、アリゾナ州フェニックスのサイエンス・ケア（Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃａｒｅ）から得た。
【００３７】
爪の厚さは０．６５〜１ミリメートルと測定された。
【００３８】
リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ５．５）を各試験の間に受容体相として使用した。
【００３９】
組成物Ａを各試験の過程で各爪に毎日塗布した。
【００４０】
連続する試験の間に１週間の期間を保持した。この１週間の期間中、フランツセルを撹拌しながら３２℃に保ったが、組成物Ａの塗布又はサンプリングは行わなかった。
【００４１】
次の試験の開始時に、受容体相を除去し、受容体をｐＨ５．５のＰＢＳですすぎ、ｐＨ５．５の新鮮なＰＢＳを受容体部分に導入した。
【００４２】
対照は、Ｌａｍｉｓｉｌ  ＡＴ（Ｒ）抗真菌クリームの名称で市販されているテルビナフィン含有クリーム（１％）であった。
【００４３】
同じ死体の爪の組を使用した３回の連続した試験の結果を、図２、３及び４並びに以下の表３、４及び５に示す。
【００４４】
【表３】
2018529750.tif 000006
【００４５】
【表４】
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【００４６】
【表５】
2018529750.tif 000008
【００４７】
前述の爪浸透データは、本発明を具体化する組成物が、市販の局所テルビナフィンクリームと比較して、ヒトの爪を通って有意に増強されたテルビナフィン浸透性を提供することを示す。さらに、上記のデータは、本局所組成物からのテルビナフィンが爪に蓄積するか、又は爪に保持されることを示す。
【００４８】
上記の爪浸透試験の完了後、爪をフランツセルから取り出し、リントフリー紙の組織（Ｋｉｍ−Ｗｉｐｅｓ（商標））で拭いて乾燥させ、無水エタノールに浸したＱ−ｔｉｐｓ（Ｒ）綿棒でさらに２回洗浄し、室温で乾燥させた。
【００４９】
次いで、乾燥した爪をステンレス鋼ハサミで小片（２ｍｍ×２ｍｍ）に切断し、キャップ付きバイアルに移し、攪拌しながら３７℃で、一晩エタノール（約２ｍｌ／バイアル）で抽出した。得られた抽出液を遠心分離し、得られた上清液をＨＰＬＣで分析した。
【００５０】
得られたテルビナフィン保持プロファイルを図５及び以下の表６に示す。
【００５１】
【表６】
2018529750.tif 000009
【００５２】
上記のデータにより、対照のＬａｍｉｓｉｌ  ＡＴ（Ｒ）抗真菌クリームと比較して、かなり大量の組成物Ａが爪に保持されたことが示される。
【００５３】
異なる解離定数（ｐＫａ値）を有する種々の有機酸を含有するテルビナフィン局所抗真菌組成物の浸透プロファイルを調べた。組成物は、以下の表７に記載されている。これらの組成物の浸透プロファイルを、脱皮した蛇皮膜を使用してフランツセル内で決定した。
【００５４】
【表７】
2018529750.tif 000010
【００５５】
得られた浸透プロファイルを図６に示し、以下の表８に示す。
【００５６】
【表８】
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【００５７】
上記データは、組成物Ｆを除く全てにおいて、市販の製品Ｌａｍｉｓｉｌ  ＡＴ（Ｒ）抗真菌クリームと比較して浸透が増進され、約３．８〜約５の範囲内のｐＫａ値を有する一塩基性の有機酸を含有する組成物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｈ及びＩは、実質的に増強された浸透性を示したことを示す。
【００５８】
組成物Ａの試料の安定性を、フェノールキャップ付きガラスバイアル中で、２５℃及び４０℃で長期間貯蔵することにより評価した。その後、一定量の貯蔵試料を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。観察された結果を以下の表９に示す。
【００５９】
【表９】
2018529750.tif 000012
【００６０】
貯蔵試料から採取した一定量のＨＰＬＣクロマトグラムは、分解によるピークを示さなかった。同様の浸透プロファイルが、２５℃及び４０℃で４ヶ月間貯蔵された試料について観察された。
【００６１】
回収量のわずかに高い観察値は、試料を貯蔵するために使用された容器に起因するエチルアルコールのいくらかの損失によるものと考えられる。
【００６２】
本発明を具体化するさらに例示的な局所抗真菌組成物を、以下の表１０に示す。
【００６３】
【表１０】
2018529750.tif 000013
【００６４】
皮膚浸透試験を、上記の表１０に示す組成物を用いて行った。脱皮した蛇皮を、３５℃の温度で加熱／攪拌ブロックを備えたフランツセル（容積３．６５ｍｌ、表面積０．５５ｃｍ２）内で使用した。受容体部分は、アジ化ナトリウム（ｐＨ  ５．５）と共に生理食塩水を収容していた。３つ又は４つの複製物（２５μｌ及び２５ｍｇ対照）を調製した。サンプリング容量は３００μＬであった。各試料を除去した後、新鮮な緩衝液を交換した。サンプリングは、２、４、６及び２４時間に行った。得られた試料を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いてアッセイした。対照は、以下の組成を有する、独国ガルデルマ・ラボラトリウム（Ｇａｌｄｅｒｍａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ）の市販のアモロルフィン含有クリーム（５％）であるＬｏｃｅｒｙｌ（Ｒ）クリームであった。
アモロルフィンＨＣｌ（５％）
アンモニオメタクリレートポリマー
トリアセチン
酢酸ブチル
酢酸エチル
エタノール（６１％）。
【００６５】
表１０の組成物について得られた浸透プロファイルを図７及び以下の表１１に示す。
【００６６】
【表１１】
2018529750.tif 000014
【００６７】
上記のデータは、比較的高濃度であるが同じ活性成分を含有する市販の調製物と比較して、塩酸アモロルフィンの浸透が増進されていることを示す。
【００６８】
様々な濃度の乳酸、レブリン酸及び酢酸で脱皮した蛇皮を通るテルビナフィン抗真菌組成物の浸透プロフィールを評価した。評価した組成物を以下の表１２に示す。観察された浸透プロファイルを、図８及び以下の表１３に示す。
【００６９】
【表１２】
2018529750.tif 000015
【００７０】
【表１３】
2018529750.tif 000016
【００７１】
上記のデータは、比較的高い酸含量により浸透が増強され、酢酸含有組成物が最も高い浸透を提供したことを示す。
【００７２】
脱皮した蛇皮を通る、種々のグアーガムを利用するテルビナフィン抗真菌組成物の浸透プロファイルも評価した。評価した組成物を以下の表１４に示す。観察された浸透プロファイルは、図９及び以下の表１５に示される。
【００７３】
【表１４】
2018529750.tif 000017
【００７４】
【表１５】
2018529750.tif 000018
【００７５】
上記データは、カチオン性グアーガムが非イオン性グアーガムと比較してより良好な透過プロファイルを提供することを示す。
【００７６】
２５℃及び４０℃で６ヶ月間貯蔵した組成物Ａの脱皮した蛇皮を通る浸透挙動も評価した。観察された結果を以下の表１６に示す。
【００７７】
【表１６】
2018529750.tif 000019
【００７８】
二塩基性の有機酸を含有する例示的なテルビナフィン抗真菌組成物を以下の表１７に示し、脱皮した蛇皮を通るそれらの浸透性を以下の表１８に示す。
【００７９】
【表１７】
2018529750.tif 000020
【００８０】
【表１８】
2018529750.tif 000021
【００８１】
酢酸を含む組成物Ｅ及び組成物Ｒの安定性を、フェノールキャップ付きガラスバイアル中で２５℃及び４０℃で１ヶ月及び３ヶ月間貯蔵した後に評価した。一定量の貯蔵試料を高速液体クロマトグラフィーで分析した。観察された結果を以下の表１９及び表２０に示す。
【００８２】
【表１９】
2018529750.tif 000022
【００８３】
【表２０】
2018529750.tif 000023
【００８４】
上記の表のデータは、塩酸テルビナフィン組成物がフェノールキャップ付きガラスバイアル中で２５℃及び４０℃で３ヶ月間貯蔵した後に安定であったことを示す。回収された塩酸テルビナフィンの幾分高いアッセイは、蒸発によるエタノールの損失によるものと考えられる。
【００８５】
前述の議論及び実施例は例示的なものであり、限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の精神及び範囲内のさらに別の変形が可能であり、当業者に容易に想起されるであろう。
【図１】
2018529750.tif 000024
【図２】
2018529750.tif 000025
【図３】
2018529750.tif 000026
【図４】
2018529750.tif 000027
【図５】
2018529750.tif 000028
【図６】
2018529750.tif 000029
【図７】
2018529750.tif 000030
【図８】
2018529750.tif 000031
【図９】
2018529750.tif 000032
【国際調査報告】
2018529750.tif 000033