(57)【要約】  本発明は、重水素化カテコールアミン誘導体およびカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ｃａｔｅｃｈｏｌ−Ｏ−ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ：ＣＯＭＴ）阻害剤を有する、異常なドーパミン欠乏障害および関連症状のための治療の新たな組合せに関する。  【選択図】      図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドーパミン欠乏障害の治療を必要とする対象におけるドーパミン欠乏障害を治療する方法であって、オピカポンおよび重水素化レボドパ誘導体を同時または任意の順序で投与する工程を有する方法。
【請求項２】
パーキンソン病患者におけるジスキネジアを伴わない運動ＯＮ時間を改善する方法であって、オピカポンおよび重水素化レボドパ誘導体を同時または任意の順序で投与する工程を有する方法。
【請求項３】
ドーパミン欠乏障害を有する対象におけるジスキネジアを減少させる方法であって、オピカポンおよび重水素化レボドパ誘導体を同時または任意の順序で投与する工程を有する方法。
【請求項４】
ドーパミン欠乏障害を有する対象における運動ＯＦＦ時間を短縮する方法であって、オピカポンおよび重水素化レボドパ誘導体を同時または任意の順序で投与する工程を有する方法。
【請求項５】
ドーパミン欠乏障害を有する対象における線条体ドーパミン濃度の変動を低減させる方法であって、オピカポンおよび重水素化レボドパ誘導体を同時または任意の順序で投与する工程を有する方法。
【請求項６】
長期治療後にドーパミン欠乏障害を有する対象におけるジスキネジアを減少させる方法であって、オピカポンおよび重水素化レボドパ誘導体を同時または任意の順序で投与する工程を有する方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の方法において、
前記重水素化レボドパ誘導体は、式Ｉまたはその立体異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有し、
【化１】
2018530612.tif 000044
式中、
Ｒ２およびＲ３は水素および重水素から独立して選択され、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つは０．０２％〜１００％重水素の範囲の重水素富化を有し、Ｒ２およびＲ３の重水素富化は互いに異なり、Ｒ２とＲ３との重水素富化の差は少なくとも５％ポイントであり、
Ｒ４は水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル、重水素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル、または生理学的条件下で容易に加水分解的にもしくは酵素的に切断可能な基である方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法において、
式Ｉでは、
Ｒ２は重水素であり、
Ｒ３は水素および重水素から選択され、
Ｒ４は水素である方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法において、Ｒ２とＲ３との重水素富化の差は約７〜約１０％ポイントである方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法において、重水素が占める各位置は、独立して約８０％以上の重水素富化を有する方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法において、重水素が占める各位置は、独立して約９０％以上の重水素富化を有する方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法において、
前記重水素化レボドパ誘導体は、組成物１またはその立体異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、
【化２】
2018530612.tif 000045
式中、
Ｄ＊／β＊が占める位置は約９０％の富化を有し、
Ｄが占める位置は９７％超の富化を有する方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法において、Ｄが占める位置は、約９８％の富化を有する方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の方法において、前記オピカポンは、前記重水素化レボドパ誘導体の投与の約１時間前に投与される方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法において、前記オピカポンおよび前記重水素化レボドパ誘導体は経口投与される方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法において、前記オピカポンおよび前記重水素化レボドパ誘導体は、１またはそれ以上の錠剤またはカプセルとして投与される方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法において、前記オピカポンは食物を伴わず投与される方法。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の方法であって、さらに、ＡＡＤＣ阻害剤を同時または任意の順序で投与する工程を有する方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法において、前記ＡＡＤＣ阻害剤は、カルビドパおよびベンセラジドから選択される方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法において、前記ＡＡＤＣ阻害剤はカルビドパである方法。
【請求項２１】
請求項１、３〜２０のいずれかに記載の方法において、前記ドーパミン欠乏障害は、パーキンソン病、レボドパ反応性ジストニア、むずむず脚症候群、神経遮断薬悪性症候群、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および進行性核上性麻痺（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ）、薬物誘発性パーキンソニズム、大脳皮質基底核変性症、脳血管性パーキンソニズム、中毒によるパーキンソニズム、およびレビー小体型認知症から選択される方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法において、前記ドーパミン欠乏障害はパーキンソン病である方法。
【請求項２３】
パーキンソン病の治療を必要とする患者におけるパーキンソン病を治療する方法であって、オピカポン、カルビドパ、またはベンセラジドと、組成物１とを任意の順序で投与する工程を有し、
【化３】
2018530612.tif 000046
組成物１では、
Ｄで示される各位置は約９７％以上の重水素富化を有し、
Ｄ＊で示される各位置は約９０％の重水素富化を有する方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法において、Ｄで示される各位置は、約９８％以上の重水素富化を有する方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法において、前記オピカポンは、組成物１とカルビドパまたはベンセラジドとの投与の約１時間前に投与される方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法において、前記オピカポン、前記組成物１、および前記カルビドパまたはベンセラジドは経口投与される方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法において、前記オピカポン、前記組成物１、および前記カルビドパまたはベンセラジドは、１またはそれ以上の錠剤またはカプセルとして投与される方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法において、前記オピカポンは、食物を伴わず投与される方法。
【請求項２９】
請求項１２〜２８のいずれかに記載の方法において、組成物１の量は、１日当たり約７５ｍｇ〜約６ｇである方法。
【請求項３０】
請求項１２〜２８のいずれかに記載の方法において、組成物１の量は、投与単位当たり約２５〜約２００ｍｇである方法。
【請求項３１】
請求項１〜２８のいずれかに記載の方法において、オピカポンの量は、１日当たり約５〜約２００ｍｇである方法。
【請求項３２】
請求項１〜２８のいずれかに記載の方法において、オピカポンの量は、投与単位当たり約５〜約５０ｍｇである方法。
【請求項３３】
請求項１９〜２８のいずれかに記載の方法において、カルビドパまたはベンセラジドの量は、１日当たり約３０〜約２００ｍｇである方法。
【請求項３４】
請求項１９〜２８のいずれかに記載の方法において、カルビドパまたはベンセラジドの量は、投与単位当たり約１０〜約５０ｍｇである方法。
【請求項３５】
医薬組成物であって、重水素化レボドパ誘導体およびオピカポンを薬学的に許容され得る担体とともに有する医薬組成物。
【請求項３６】
請求項３５に記載の医薬組成物において、前記重水素化レボドパ誘導体は、式Ｉまたはその立体異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有し、
【化４】
2018530612.tif 000047
式中、
Ｒ２およびＲ３は水素および重水素から独立して選択され、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つは０．０２％〜１００％重水素の範囲の重水素富化を有し、Ｒ２およびＲ３の重水素富化は互いに異なり、Ｒ２とＲ３との重水素富化の差は少なくとも５％ポイントであり、
Ｒ４は水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル、重水素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル、または生理学的条件下で容易に加水分解的にもしくは酵素的に切断可能な基である医薬組成物。
【請求項３７】
請求項３６に記載の医薬組成物において、
式Ｉでは、
Ｒ２は重水素であり、
Ｒ３は水素および重水素から選択され、
Ｒ４は水素である医薬組成物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の医薬組成物において、Ｒ２とＲ３との重水素富化の差は約７〜約１０％ポイントである医薬組成物。
【請求項３９】
請求項３８に記載の医薬組成物において、重水素が占める各位置は、独立して約８０％以上の重水素富化を有する医薬組成物。
【請求項４０】
請求項３９に記載の医薬組成物において、重水素が占める各位置は、独立して約９０％以上の重水素富化を有する医薬組成物。
【請求項４１】
請求項４０に記載の医薬組成物において、前記重水素化レボドパ誘導体は、組成物１またはその立体異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、
【化５】
2018530612.tif 000048
式中、
Ｄ＊／β＊が占める位置は約９０％の富化を有し、
Ｄが占める位置は９７％超の富化を有する医薬組成物。
【請求項４２】
請求項４１に記載の医薬組成物において、Ｄが占める位置は、約９８％の富化を有する医薬組成物。
【請求項４３】
請求項３５〜４２のいずれかに記載の医薬組成物において、前記組成物は即時放出部分および遅延放出部分を有し、前記オピカポンは前記即時放出部分にあり、前記重水素化レボドパ誘導体は前記遅延放出部分にあり、前記重水素化レボドパ誘導体は、前記オピカポンの約１時間後に吸収される医薬組成物。
【請求項４４】
請求項３５〜４２のいずれかに記載の医薬組成物であって、さらに、ＡＡＤＣ阻害剤を有する医薬組成物。
【請求項４５】
請求項４４に記載の医薬組成物において、前記ＡＡＤＣ阻害剤は、ベンセラジドおよびカルビドパから選択される医薬組成物。
【請求項４６】
請求項４５に記載の医薬組成物において、前記ＡＡＤＣ阻害剤はカルビドパである医薬組成物。
【請求項４７】
錠剤またはカプセルとして製剤化される請求項４５または４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
請求項４７に記載の医薬組成物において、前記錠剤またはカプセルは即時放出部分および遅延放出部分を有し、前記オピカポンは前記即時放出部分にあり、前記重水素化レボドパ誘導体と前記カルビドパまたはベンセラジドとは前記遅延放出部分にあり、前記重水素化レボドパ誘導体は、前記オピカポンの約１時間後に吸収される医薬組成物。
【請求項４９】
請求項４１〜４８のいずれかに記載の医薬組成物において、組成物１の量は約２５〜約２００ｍｇであり、オピカポンの量は約５〜約５０ｍｇであり、カルビドパまたはベンセラジドの量は約１０〜約５０ｍｇである医薬組成物。
【請求項５０】
ドーパミン欠乏障害の予防または治療のための薬剤の製造において使用するための請求項３５〜４９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５１】
請求項５０に記載の医薬組成物において、前記ドーパミン欠乏障害は、パーキンソン病、レボドパ反応性ジストニア、むずむず脚症候群、神経遮断薬悪性症候群、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および進行性核上性麻痺（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ）、薬物誘発性パーキンソニズム、大脳皮質基底核変性症、脳血管性パーキンソニズム、中毒によるパーキンソニズム、およびレビー小体型認知症から選択される医薬組成物。
【請求項５２】
請求項５１に記載の医薬組成物において、前記ドーパミン欠乏障害はパーキンソン病である医薬組成物。
【請求項５３】
ａ）ある量の重水素化レボドパ誘導体および薬学的に許容され得る担体を有する第１の医薬組成物と、
ｂ）ある量のオピカポンおよび薬学的に許容され得る担体を有する第２の医薬組成物と、
ｃ）ドーパミン欠乏障害に罹患した対象をともに治療するための前記第１および第２の医薬組成物の使用説明書と
を有するパッケージ。
【請求項５４】
ａ）ある量の重水素化レボドパ誘導体、ある量のオピカポン、および薬学的に許容され得る担体を有する医薬組成物と、
ｂ）ドーパミン欠乏障害に罹患した対象を治療するための前記医薬組成物の使用説明書と
を有するパッケージ。
【請求項５５】
請求項５３または５４に記載のパッケージにおいて、前記ドーパミン欠乏障害は、パーキンソン病、レボドパ反応性ジストニア、むずむず脚症候群、神経遮断薬悪性症候群、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および進行性核上性麻痺（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ）、薬物誘発性パーキンソニズム、大脳皮質基底核変性症、脳血管性パーキンソニズム、中毒によるパーキンソニズム、およびレビー小体型認知症から選択されるパッケージ。
【請求項５６】
請求項５５に記載のパッケージにおいて、前記ドーパミン欠乏障害はパーキンソン病であるパッケージ。
【請求項５７】
請求項５３〜５６のいずれかに記載のパッケージにおいて、前記重水素化レボドパ誘導体は、式Ｉまたはその立体異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有し、
【化６】
2018530612.tif 000049
式中、
Ｒ２およびＲ３は水素および重水素から独立して選択され、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つは０．０２％〜１００％重水素の範囲の重水素富化を有し、Ｒ２およびＲ３の重水素富化は互いに異なり、Ｒ２とＲ３との重水素富化の差は少なくとも５％ポイントであり、
Ｒ４は水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル、重水素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル、または生理学的条件下で容易に加水分解的にもしくは酵素的に切断可能な基であるパッケージ。
【請求項５８】
請求項５７に記載のパッケージにおいて、
式Ｉでは、
Ｒ２は重水素であり、
Ｒ３は水素および重水素から選択され、
Ｒ４は水素であるパッケージ。
【請求項５９】
請求項５８に記載のパッケージにおいて、Ｒ２とＲ３との重水素富化の差は約７〜約１０％ポイントであるパッケージ。
【請求項６０】
請求項５９に記載のパッケージにおいて、重水素が占める各位置は、独立して約８０％以上の重水素富化を有するパッケージ。
【請求項６１】
請求項６０に記載のパッケージにおいて、重水素が占める各位置は、独立して約９０％以上の重水素富化を有するパッケージ。
【請求項６２】
請求項６１に記載のパッケージにおいて、前記重水素化レボドパ誘導体は、組成物１またはその立体異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、
【化７】
2018530612.tif 000050
式中、
Ｄ＊／β＊が占める位置は約９０％の富化を有し、
Ｄが占める位置は９７％超の富化を有するパッケージ。
【請求項６３】
請求項６２に記載のパッケージにおいて、Ｄが占める位置は、約９８％の富化を有するパッケージ。
【請求項６４】
請求項５３、５５〜６３のいずれかに記載のパッケージにおいて、前記使用説明書は、前記重水素化レボドパ誘導体の投与の約１時間前にオピカポンを投与するための指示を含むパッケージ。
【請求項６５】
請求項５３〜６４に記載のパッケージにおいて、前記使用説明書は、前記オピカポンおよび前記重水素化レボドパ誘導体を経口投与するための指示を含むパッケージ。
【請求項６６】
請求項６５に記載のパッケージにおいて、前記使用説明書は、１またはそれ以上の錠剤またはカプセルとして前記オピカポンおよび前記重水素化レボドパ誘導体を投与するための指示を含むパッケージ。
【請求項６７】
請求項６６に記載のパッケージにおいて、前記使用説明書は、食物を伴わずオピカポンを投与するための指示を含むパッケージ。
【請求項６８】
請求項５３〜６７のいずれかに記載のパッケージにおいて、前記使用説明書は、ＡＡＤＣ阻害剤を同時または任意の順序でさらに投与するための指示を含むパッケージ。
【請求項６９】
請求項６８に記載のパッケージにおいて、前記ＡＡＤＣ阻害剤は、カルビドパおよびベンセラジドから選択されるパッケージ。
【請求項７０】
請求項６９に記載のパッケージにおいて、前記ＡＡＤＣ阻害剤はカルビドパであるパッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１５年１０月９日に出願された米国仮特許出願第６２／２８４，８００号の利益を主張し、参照によりその全体を本明細書に組み込む。
【０００２】
重水素化カテコールアミン誘導体およびカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ｃａｔｅｃｈｏｌ−Ｏ−ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ：ＣＯＭＴ）阻害剤を有する、異常なドーパミン欠乏障害および関連症状のための治療の組合せを本明細書に開示する。
【背景技術】
【０００３】
パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＰＤ）は、主として運動系に影響を及ぼす中枢神経系の変性疾患である。パーキンソン病の運動症状は、中枢神経系の黒質領域内のドーパミン産生細胞の変性に起因する。疾患の初期の最も明白な症状は運動関連であり、これらには、振戦、固縮、寡動（運動のもたつき）、安静時振戦、姿勢反射障害、および歩行の困難が含まれる。その他、後に現れることの多い症状には、自律神経障害、睡眠障害、および認知機能障害、うつ病、不安が含まれる。
【０００４】
レボドパ（Ｌｅｖｏｄｏｐａ：Ｌ−ＤＯＰＡ）は、依然としてパーキンソン病の一次治療薬である。  
【化１】
2018530612.tif 000003
【０００５】
レボドパはドーパミンの前駆体であり、パーキンソン病患者に投与して、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ＣＮＳ）にドーパミンの代替供給源を提供する。レボドパ投与によるドーパミン作動性神経伝達障害の改善は、現在の薬物療法の骨子である。進行したパーキンソン病患者は、さらに高用量のドーパミン作動薬を必要とするが、この治療は、日内変動および不随意運動（レボドパ誘発性ジスキネジア、ＬＩＤｓと呼ばれる）などの運動合併症によって制限される。特に進行したパーキンソン病患者では、日内変動は、ドーパミンの線条体の持続時間（半減期）が比較的短いことによると考えられる。
【０００６】
レボドパの治療効果は、脳内のドーパミンへの生体内変化に依存する。しかし、レボドパは、末梢の芳香族Ｌ−アミノ酸脱炭酸酵素（ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｌ−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ：ＡＡＤＣ）およびカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ｃａｔｅｃｈｏｌ−Ｏ−ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ：ＣＯＭＴ）によって迅速かつ広範囲な代謝を受け、レボドパの経口投与量のわずか１％が実際に脳に到達するにすぎない。したがって、レボドパは、通常、レボドパのバイオアベイラビリティを増加させるＡＡＤＣ阻害剤（カルビドパまたはベンセラジド）と同時投与される。それでも、ＣＯＭＴによって、レボドパの投与量の約９０％が、Ｌ−ＤＯＰＡよりも長い半減期を有し血液脳関門（ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ：ＢＢＢ）を横断する輸送に関してレボドパと競合する３−Ｏ−メチル−レボドパ（３−Ｏ−ｍｅｔｈｙｌ−ｌｅｖｏｄｏｐａ：３−ＯＭＤ）に変換される。
【０００７】
したがって、末梢でのレボドパ代謝をさらに阻害し、脳に対するレボドパの送達を増加させる追加の戦略が、ＣＯＭＴ阻害剤の投与となる。レボドパ／芳香族ＡＡＤＣ阻害剤（ＡＡＤＣ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ＡＡＤＣｉ）療法の補助的手段としてのＣＯＭＴ阻害は、パーキンソン病患者に薬力学的便益を提供する。一般的に、通常の投与レジームでレボドパ療法を開始したほんの数年のうちに、レボドパによって引き起こされた臨床的改善は各投与サイクルの終わりに低下し、いわゆる「ｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ」パターンの運動変動を引き起こす。３−ＯＭＤの蓄積とｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ現象との間の密接な関係が、これまでに記載されている（Ｔｏｈｇｉ，Ｈ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、１３２：１９−２２、１９９２）。
【０００８】
２つのＣＯＭＴ阻害剤、トルカポンおよびエンタカポンは、現在米国で承認されているが、ともに臨床上の制約を有する。トルカポンはＢＢＢを横断し、中枢および末梢でＣＯＭＴを強力に阻害する。発売直後、致命的な劇症肝炎で死亡した３例を含む数件の肝毒性事例が報告された後、トルカポンは市場から回収された。その結果、現在、トルカポンの使用は肝機能のモニタリングを必要とするため、他の療法では制御が不十分な日内変動を呈する患者に制限される。エンタカポンは、ＢＢＢを横断できない末梢作用製の化合物であり、トルカポンよりも著しく効力の低いＣＯＭＴ阻害剤であり、インビボでの半減期がはるかに短い。したがって、エンタカポンの効果持続期間はきわめて短く、レボドパの各投与に伴ってきわめて高用量で投与しなければならず、患者のコンプライアンスが問題になる。
【０００９】
オピカポン（２，５−ジクロロ−３−［５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン１−オキシド、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール、またはＢＩＡ９−１０６７としても知られる）
【化２】
2018530612.tif 000004
は、現在、レボドパ治療を受けているＰＤ患者の補助療法として使用するための第ＩＩＩ相臨床試験中の第３世代のＣＯＭＴ阻害剤である。オピカポンは、高い結合親和性および対応するゆっくりした複合体解離速度定数を有し、インビボでの作用持続時間が長い。パーキンソン病患者では、オピカポンは用量依存的にレボドパ曝露を増加させ、様々な運動転帰を改善することが示されている。
【００１０】
以下にさらに論じるカテコールアミンＬ−ＤＯＰＡの重水素化類似体がこれまでに調製され、Ｌ−ＤＯＰＡと比較して改善された特性を有することが見出されている。α，β，β−Ｄ３−Ｌ−ＤＯＰＡ（Ｌ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ（ｔｒｉｄｅｕｔｅｒｏ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸）およびα，β−Ｄ２−Ｌ−ＤＯＰＡ（Ｓ／Ｓ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ（ｄｉｄｅｕｔｅｒｏ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸）は、そのような化合物の２つの例である。  
【化３】
2018530612.tif 000005
【００１１】
α，β−Ｄ２−Ｌ−ＤＯＰＡは、２つのエナンチオマーを有し、上記の立体非特異的表記は、以下のいずれかまたは両方を指すことを意図している。  
【化４】
2018530612.tif 000006
【００１２】
例えば、α，β，β−Ｄ３−Ｌ−ＤＯＰＡは、Ｌ−ＤＯＰＡよりも長く持続する線条体ドーパミン濃度を示した。線条体内のドーパミンの利用可能性の増加に対応して、いくつかのパーキンソンモデルでは、α，β，β−Ｄ３−Ｌ−ＤＯＰＡがＬ−ＤＯＰＡと比較して改善された運動活性を示した（Ｍａｌｍｌｏｆら、Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ、２００８、５３８−５４２；Ｍａｌｍｌｏｆら、Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ、２０１０、２２５：４０８−４１５）。Ｌ−ＤＯＰＡと比較してα，β，β−Ｄ３−Ｌ−ＤＯＰＡの等効果用量（ｅｑｕｉ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｏｓｅ）は約６０％であった。ドーパミンの線条体の持続時間が比較的長いことが観察されたことにより、日内変動もまた減少する可能性があると仮定することが可能になった。同様に、α，β，β−Ｄ３−Ｌ−ＤＯＰＡおよびα，β−Ｄ２−Ｌ−ＤＯＰＡがともに、Ｌ−ＤＯＰＡよりも線条体ドーパミンの産生を有意に増加させ、延長させることが示された（例えば、国際公開第２００４／０５６７２４号および国際公開第２００７／０９３４５０号参照）。
【００１３】
α，β−Ｄ２−Ｌ−ＤＯＰＡの投与後、最も高い線条体ドーパミン濃度が確認された。それらのドーパミン濃度は、二重重水素化Ｌ−ＤＯＰＡと同じ重水素化位置を含む三重重水素化α，β，β−Ｄ３−Ｌ−ＤＯＰＡの投与後よりもさらに高かった。等効果用量（Ｌ−ＤＯＰＡと同じ線条体ドーパミン濃度および同じ運動効果）では、α，β，β−Ｄ３−Ｌ−ＤＯＰＡは、Ｌ−ＤＯＰＡよりも著しく少ないジスキネジアを引き起こした（Ｍａｌｍｌｏｆら、Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒａｌ、２０１０、２２５：４０８−４１５）。
【００１４】
組成物１は、約９０％対約１０％の比率でα，β，β−Ｄ３−Ｌ−ＤＯＰＡとα，β−Ｄ２−Ｌ−ＤＯＰＡとを有する。  
【化５】
2018530612.tif 000007
【００１５】
組成物１は、後述するように、α，β，β−Ｄ３−Ｌ−ＤＯＰＡとα，β−Ｄ２−Ｌ−ＤＯＰＡとを所定の割合で混合することによって、または特異的に富化された出発材料を化合物の調製処理中に特定の工程に加えることによって調製してもよい。したがって、組成物１を参照する別の方法は、
【化６】
2018530612.tif 000008
またはα，β，β＊−Ｄ３−Ｌ−ＤＯＰＡ（Ｌ−２−アミノ−２，３，３＊−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸）であり、式中、Ｄ＊／β＊が占める位置は約９０％の富化を有するが、重水素が占める他の位置は約９８％を超える富化を有する。Ｄ＊／β＊は、（Ｒ）または（Ｓ）配置であってよい。組成物１はＳＤ−１０７７とも呼ぶことができる。
【００１６】
パーキンソン病のラットモデルでは、組成物１は、レボドパ投与量の３５％でレボドパと同等の運動効果をもたらし、観察されたジスキネジアの副作用がわずか５０％であったことが示されている。例えば、国際公開第２０１４／１２２１８４号を参照されたい。
【００１７】
レボドパ療法の上記の進展にもかかわらず、パーキンソン病およびドーパミン欠乏の他の障害に対する改善された療法が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【００１８】
本開示は、ドーパミン欠乏障害の治療を必要とする対象のドーパミン欠乏障害の治療方法であって、オピカポンおよび重水素化レボドパ誘導体を同時または任意の順序で投与することを有する方法に関する。
【００１９】
本開示はまた、患者のパーキンソン病の治療を必要とする患者のパーキンソン病の治療方法であって、オピカポン、カルビドパ、またはベンセラジド、および組成物１の任意の順序での投与を有する方法に関し、
【化７】
2018530612.tif 000009
式中、Ｄで示される各位置は約９７％以上の重水素富化を有し、
Ｄ＊で示される各位置は約９０％の重水素富化を有する。
【００２０】
また、重水素化レボドパ誘導体およびオピカポンを薬学的に許容され得る担体とともに有する医薬組成物も記載される。
【００２１】
本開示はまた、ある量の重水素化レボドパ誘導体および薬学的に許容され得る担体を有する第１の医薬組成物、ある量のオピカポンおよび薬学的に許容され得る担体を有する第２の医薬組成物、ならびにドーパミン欠乏障害に罹患している対象を治療するために第１および第２の医薬組成物をともに使用するための説明書を有するパッケージに関する。さらに、ある量の重水素化レボドパ誘導体、ある量のオピカポン、および薬学的に許容され得る担体を有する医薬組成物、ならびにドーパミン欠乏障害に罹患している対象を治療するための医薬組成物の使用説明書を含むパッケージを開示する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、ラットを用いた微小透析実験の結果を示す。ｄ３−Ｌ−ＤＯＰＡ（５０ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ）投与は、従来のＬ−ＤＯＰＡ（５０ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ）と比較して、線条体内のｄ３−ドーパミンのバイオアベイラビリティを著しく増加させ、半減期を延長させた。
【図２】図２は、オピカポンまたはエンタカポンを経口投与して前処置し、レボドパ／カルビドパにより惹起したｗｉｓｔａｒラットのレボドパおよび３−ＯＭＤの血漿濃度を示す。
【図３】図３は、パーキンソン病運動能力の齧歯類モデル（６−ＯＨＤＡモデル）の結果を示す。組成物１をオピカポンとともに投与すると、従来のＬ−ＤＯＰＡをオピカポンとともに投与した場合と比較して、回転行動の増加傾向が示された。
【図４】図４は、２時間前に生理食塩水、エンタカポン（３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）、またはオピカポン（３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）により前処置したラットに投与したＳＤ−１０７７／カルビドパ（５０／２５ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）が、ＳＤ−１０７７の線条体透析液濃度に及ぼす効果を示す。
【図５】図５は、２時間前に生理食塩水、エンタカポン（３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）、またはオピカポン（３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）により前処置したラットに投与したＳＤ−１０７７／カルビドパ（５０／２５ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）が、重水素化３−ＯＭＤの線条体透析液濃度に及ぼす効果を示す。
【図６】図６は、２時間前に生理食塩水、エンタカポン（３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）、またはオピカポン（３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）により前処置したラットに投与したＳＤ−１０７７／カルビドパ（５０／２５ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）が、重水素化ＤＡの線条体透析液濃度に及ぼす効果を示す。
【図７】図７は、２時間前に生理食塩水、エンタカポン（３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）、またはオピカポン（３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）により前処置したラットに投与したＳＤ−１０７７／カルビドパ（５０／２５ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）が、重水素化ＤＯＰＡＣの線条体透析液濃度に及ぼす効果を示す。
【図８】図８は、２時間前に生理食塩水、エンタカポン（３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）、またはオピカポン（３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）により前処置したラットに投与したＳＤ−１０７７／カルビドパ（５０／２５ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）が、重水素化３−ＭＴの線条体透析液濃度に及ぼす効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
レボドパ療法の主な制約は、その短い半減期が約１．５時間であるという点にある。その結果、レボドパは１日に数回経口投与しなければならない（１日当たり最大７回以上）。これにより、脳内のドーパミン濃度の変動によって、中枢ドーパミン受容体の「パルス状」刺激をもたらす。この非生理学的状況は、長期治療中のいわゆる「運動合併症」および／またはジスキネジアの発症の主要原因と考えられる。ＰＤ患者のための最適なレボドパ療法のためには、脳内に一定濃度のドーパミンを提供する方法でレボドパを適用する必要がある。これは現在、レボドパを一定して十二指腸内に注入することによってのみ可能であり、ＰＤ患者にとって厄介な処置である（米国のＤｕｏｐａまたはＥＵのＤｕｏｄｏｐａ、ＡｂｂＶｉｅ  Ｐｈａｒｍａ）。
【００２４】
重水素化レボドパ（特定の実施形態では、カルビドパまたはベンセラジドのいずれかと）およびオピカポンの経口固定用量の組合せを摂取した後に、脳内に比較的一定濃度のドーパミンを提供するための新たな方法を本明細書に開示する。オピカポンは、ポルトガルのＢｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたいわゆる「第３世代」ＣＯＭＴ阻害剤である。オピカポンは第３相試験で良好な成績をもたらし、現在ＥＭＡがＮＤＡを審査中である。現時点で入手可能な唯一のＣＯＭＴ阻害剤、エンタカポンと比較して、オピカポンはＣＯＭＴ阻害の持続時間が著しく長く（>８時間）、脳内でも作用するが、エンタカポンは作用しない。
【００２５】
現在市販されているＰＤ治療のための合剤の１つが、レボドパ、カルビドパ、およびエンタカポンの組合せであるＳＴＡＬＥＶＯ（登録商標）（Ｏｒｉｏｎ）である。この製品は、主要な有効成分であるレボドパおよびエンタカポンの両方の半減期が短いため、１日に数回（疾患が進行していればさらに頻繁に）投与しなければならない。その結果、ＳＴＡＬＥＶＯ（登録商標）は、ＯＦＦ時間を著しく短縮するが、欠点として、ジスキネジアの割合も増加させる。したがって、オピカポンと重水素化レボドパ（ｄｅｕｌｅｖｏｄｏｐａ）との組合せは、既知の併用療法を超えて実現する可能性を秘めている。
【００２６】
主要な有効成分として重水素化レボドパおよびオピカポンを含有する本発明による合剤は、以下の薬理学的特徴および利点を有する。
【００２７】
・重水素化レボドパは、重水素化ドーパミン（ｄｅｕ−ｄｏｐａｍｉｎｅ）に代謝された後、脳内で長い半減期を示す（２倍超、以下図１の微小透析データを参照）。  
・重水素化レボドパに加えてオピカポンは２倍の効果を有する。  
ｉ．オピカポンは、血漿中の重水素化レボドパのバイオアベイラビリティ（エンタカポン様）を増加させ、
ｉｉ．脳内の重水素化ドーパミンの酵素分解を著しく減少させる（以下の説明）。
【００２８】
いずれも、中枢（線条体）ドーパミン濃度の変動を減少させる相乗効果である。これらの「平滑化された」ドーパミン濃度によって、中枢ドーパミン受容体のパルス状刺激が減少する。比較的一定した中枢ドーパミン濃度の治療上の利点は、運動変動が少なく、ジスキネジアが少ないことである。
【００２９】
したがって、本明細書では、ドーパミン欠乏障害の治療を必要とする対象のドーパミン欠乏障害の治療方法であって、オピカポンおよび重水素化レボドパ誘導体を同時または任意の順序で投与することを有する方法を提供する。
【００３０】
また、パーキンソン病患者のジスキネジアを伴わない運動ＯＮ時間を改善する方法であって、オピカポンおよび重水素化レボドパ誘導体を同時または任意の順序で投与することを有する方法を提供する。
【００３１】
また、ドーパミン欠乏障害を有する対象のジスキネジアを減少させる方法であって、オピカポンおよび重水素化レボドパ誘導体を同時または任意の順序で投与することを有する方法を提供する。
【００３２】
また、ドーパミン欠乏障害を有する対象の運動ＯＦＦ時間を短縮する方法であって、オピカポンおよび重水素化レボドパ誘導体を同時または任意の順序で投与することを有する方法を提供する。
【００３３】
また、ドーパミン欠乏障害を有する対象の線条体ドーパミン濃度の変動を低減する方法であって、オピカポンおよび重水素化レボドパ誘導体を同時または任意の順序で投与することを有する方法を提供する。
【００３４】
また、長期治療後にドーパミン欠乏障害を有する対象のジスキネジアを減少させる方法であって、オピカポンおよび重水素化レボドパ誘導体を同時または任意の順序で投与することを有する方法を提供する。
【００３５】
また、ジスキネジアの進行速度を低下させる方法を提供する。これらの方法は、初期のパーキンソン病患者に、ジスキネジアの進行速度を低下させるのに十分な量のオピカポンおよび重水素化レボドパ誘導体を（同時または任意の順序で）定期的に投与することを有する。好ましい方法は、初期のパーキンソン病患者に、初期のパーキンソン病患者のジスキネジアの進行速度を低下させるのに有効な量の組成物１とオピカポンとを同時または任意の順序で定期的に投与することを有する。
【００３６】
本開示によれば、患者が「初期のパーキンソン病」を有するかどうかは、当業者に理解されるＨｏｅｈｎ  ａｎｄ  Ｙａｈｒ  Ｓｃａｌｅを参照することによって決定することができる。本開示による初期のパーキンソン病は、Ｈｏｅｈｎ  ａｎｄ  Ｙａｈｒ  Ｓｃａｌｅの段階１、２、および３を含む。好ましい態様では、初期のパーキンソン病は、Ｈｏｅｈｎ  ａｎｄ  Ｙａｈｒ  Ｓｃａｌｅの段階１および２を含む。
【００３７】
また、パーキンソン病患者の対症的な抗ジスキネジア療法の必要性を遅らせるための方法を提供する。これらの方法は、初期のパーキンソン病患者に、パーキンソン病患者の対症的な抗ジスキネジア療法の必要性を遅らせるのに十分な量のオピカポンおよび重水素化レボドパ誘導体を（同時または任意の順序で）定期的に投与することを有する。好ましい方法は、初期のパーキンソン病患者に、対症的な抗ジスキネジア療法の必要性を遅らせるのに有効な量の組成物１とオピカポンとを同時または任意の順序で定期的に投与することを有する。
【００３８】
特定の実施形態では、前記重水素化レボドパ誘導体は、式Ｉ：
【化８】
2018530612.tif 000010
またはその立体異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有し、式中、
Ｒ２およびＲ３は水素および重水素から独立して選択され、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つは０．０２％〜１００％重水素の範囲の重水素富化を有し、Ｒ２およびＲ３の前記重水素富化は互いに異なり、Ｒ２とＲ３との前記重水素富化の前記差は少なくとも５％ポイントであり、
Ｒ４は水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル、重水素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル、または生理学的条件下で容易に加水分解的もしくは酵素的に切断可能な基である。
【００３９】
特定の実施形態では、
Ｒ２は重水素であり、
Ｒ３は水素および重水素から選択され、
Ｒ４は水素である。
【００４０】
他の実施形態では、
Ｒ２は重水素であり、
Ｒ３は水素および重水素から選択され、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキルである。
【００４１】
特定の実施形態では、Ｒ２とＲ３との重水素富化の差は、約７〜約１０％ポイントである。
【００４２】
特定の実施形態では、重水素が占める各位置は、独立して約８０％以上の重水素富化を有する。
【００４３】
特定の実施形態では、重水素が占める各位置は、独立して約９０％以上の重水素富化を有する。
【００４４】
特定の実施形態では、重水素化レボドパ誘導体は、組成物１
【化９】
2018530612.tif 000011
またはその立体異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｄ＊／β＊が占める位置は約９０％の富化を有し、
Ｄが占める位置は９７％超の富化を有する。
【００４５】
本開示の特定の実施形態は、組成物１、またはその立体異性体、塩、もしくは溶媒和物を含む。
【００４６】
特定の実施形態では、Ｄが占める位置は、約９８％の富化を有する。
【００４７】
特定の実施形態では、前記オピカポンは、前記重水素化レボドパ誘導体の投与の約１時間前に投与される。
【００４８】
特定の実施形態では、前記オピカポンおよび前記重水素化レボドパ誘導体は、経口投与される。
【００４９】
特定の実施形態では、前記オピカポンおよび前記重水素化レボドパ誘導体は、１もしくはそれ以上の錠剤またはカプセルとして投与される。
【００５０】
特定の実施形態では、前記オピカポンは食物を伴わず投与される。
【００５１】
特定の実施形態では、本方法は、芳香族Ｌ−アミノ酸脱炭酸酵素（ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｌ−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ：「ＡＡＤＣ」）阻害剤の同時または任意の順序での投与をさらに有する。
【００５２】
特定の実施形態では、前記ＡＡＤＣ阻害剤は、カルビドパおよびベンセラジドから選択される。
【００５３】
特定の実施形態では、前記ＡＡＤＣ阻害剤はカルビドパである。
【００５４】
特定の実施形態では、前記ドーパミン欠乏障害は、パーキンソン病、レボドパ反応性ジストニア、むずむず脚症候群、神経遮断薬悪性症候群、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＡＬＳ）、および進行性核上性麻痺（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ）、薬物誘発性パーキンソニズム、大脳皮質基底核変性症、脳血管性パーキンソニズム、中毒によるパーキンソニズム、およびレビー小体型認知症から選択される。
【００５５】
特定の実施形態では、前記ドーパミン欠乏障害はパーキンソン病である。
【００５６】
また、パーキンソン病の治療を必要とする患者のパーキンソン病の治療方法であって、オピカポン、カルビドパ、またはベンセラジド、および組成物１の任意の順序での投与を有する方法を提供し、
【化１０】
2018530612.tif 000012
式中、
Ｄで示される各位置は約９７％以上の重水素富化を有し、
Ｄ＊で示される各位置は約９０％の重水素富化を有する。
【００５７】
特定の実施形態では、Ｄで示される各位置は約９８％以上の重水素富化を有する。
【００５８】
特定の実施形態では、オピカポンは、組成物１およびカルビドパまたはベンセラジドの投与の約１時間前に投与される。
【００５９】
特定の実施形態では、前記オピカポン、前記組成物１、および前記カルビドパまたはベンセラジドは、経口投与される。
【００６０】
特定の実施形態では、前記オピカポン、前記組成物１、および前記カルビドパまたはベンセラジドは、１もしくはそれ以上の錠剤またはカプセルとして投与される。
【００６１】
特定の実施形態では、前記オピカポンは食物を伴わず投与される。
【００６２】
特定の実施形態では、組成物１の量は、１日当たり約７５ｍｇ〜約６ｇである。
【００６３】
特定の実施形態では、組成物１の量は、投与単位当たり約２５〜約２００ｍｇである。
【００６４】
特定の実施形態では、オピカポンの量は、１日当たり約５〜約２００ｍｇである。
【００６５】
特定の実施形態では、オピカポンの量は、投与単位当たり約５〜約５０ｍｇである。
【００６６】
特定の実施形態では、カルビドパまたはベンセラジドの量は、１日当たり約３０〜約２００ｍｇである。
【００６７】
特定の実施形態では、カルビドパまたはベンセラジドの量は、投与単位当たり約１０〜約５０ｍｇである。
【００６８】
また、組合せは互いに排他的ではないことを条件として、前段落で開示されたいずれかの実施形態と、これらの実施形態のうち１もしくはそれ以上のいずれかとを組み合わせて、新たな化合物もしくはクラスの化合物、またはそれを有する医薬組成物、またはそれを使用する使用方法を形成することができる実施形態を提供する。例えば、列挙された限定は互いに排他的ではないため、Ｒ２が重水素であり、治療が必要な障害がパーキンソン病である組合せの実施形態が有効である。
【００６９】
また、本明細書では、重水素化レボドパ誘導体およびオピカポンを薬学的に許容され得る担体とともに有する医薬組成物を提供する。
【００７０】
特定の実施形態では、前記重水素化レボドパ誘導体は、式Ｉ：
【化１１】
2018530612.tif 000013
またはその立体異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有し、式中、
Ｒ２およびＲ３は水素および重水素から独立して選択され、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つは０．０２％〜１００％重水素の範囲の重水素富化を有し、Ｒ２およびＲ３の前記重水素富化は互いに異なり、Ｒ２とＲ３との前記重水素富化の前記差は少なくとも５％ポイントであり、
Ｒ４は水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル、重水素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル、または生理学的条件下で容易に加水分解的もしくは酵素的に切断可能な基である。
【００７１】
特定の実施形態では、
Ｒ２は重水素であり、
Ｒ３は水素および重水素から選択され、
Ｒ４は水素である。
【００７２】
特定の実施形態では、
Ｒ２は重水素であり、
Ｒ３は水素および重水素から選択され、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキルである。
【００７３】
特定の実施形態では、Ｒ２とＲ３との重水素富化の差は、約７〜約１０％ポイントである。
【００７４】
特定の実施形態では、重水素が占める各位置は、独立して約８０％以上の重水素富化を有する。
【００７５】
特定の実施形態では、重水素が占める各位置は、独立して約９０％以上の重水素富化を有する。
【００７６】
特定の実施形態では、重水素化レボドパ誘導体は、組成物１
【化１２】
2018530612.tif 000014
またはその立体異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｄ＊／β＊が占める位置は約９０％の富化を有し、
Ｄが占める位置は９７％超の富化を有する。
【００７７】
本開示の特定の実施形態は、組成物１、またはその立体異性体、塩、もしくは溶媒和物を含む。
【００７８】
特定の実施形態では、Ｄが占める位置は、約９８％の富化を有する。
【００７９】
特定の実施形態では、前記組成物は即時放出部分および遅延放出部分を有し、前記オピカポンは前記即時放出部分にあり、前記重水素化レボドパ誘導体は前記遅延放出部分にあり、その結果、前記重水素化レボドパ誘導体は、前記オピカポンの約１時間後に吸収される。
【００８０】
特定の実施形態では、医薬組成物は、ＡＡＤＣ阻害剤をさらに有する。
【００８１】
特定の実施形態では、前記ＡＡＤＣ阻害剤は、ベンセラジドおよびカルビドパから選択される。
【００８２】
特定の実施形態では、前記ＡＡＤＣ阻害剤はカルビドパである。
【００８３】
特定の実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤またはカプセルとして製剤化される。
【００８４】
特定の実施形態では、前記錠剤またはカプセルは即時放出部分および遅延放出部分を有し、オピカポンは前記即時放出部分にあり、重水素化レボドパ誘導体およびカルビドパまたはベンセラジドは前記遅延放出部分にあり、その結果、前記重水素化レボドパ誘導体は、前記オピカポンの約１時間後に吸収される。
【００８５】
特定の実施形態では、前記錠剤またはカプセル中の組成物１の量は約２５〜約２００ｍｇであり、オピカポンの量は約５〜約５０ｍｇであり、カルビドパまたはベンセラジドの量は約１０〜約５０ｍｇである。
【００８６】
また、ドーパミン欠乏障害の予防または治療のための薬剤の製造に用いるための本明細書中に開示される医薬組成物を提供する。
【００８７】
特定の実施形態では、前記ドーパミン欠乏障害は、パーキンソン病、レボドパ反応性ジストニア、むずむず脚症候群、神経遮断薬悪性症候群、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＡＬＳ）、および進行性核上性麻痺（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ）、薬物誘発性パーキンソニズム、大脳皮質基底核変性症、脳血管性パーキンソニズム、中毒によるパーキンソニズム、およびレビー小体型認知症から選択される。
【００８８】
特定の実施形態では、前記ドーパミン欠乏障害はパーキンソン病である。
【００８９】
また、組合せは互いに排他的ではないことを条件として、前段落で開示されたいずれかの実施形態と、これらの実施形態のうち１もしくはそれ以上のいずれかとを組み合わせて、新たな化合物もしくはクラスの化合物、またはそれを有する医薬組成物、またはそれを使用する使用方法を形成することができる実施形態を提供する。
【００９０】
また、
ａ）ある量の重水素化レボドパ誘導体および薬学的に許容され得る担体を有する第１の医薬組成物、
ｂ）ある量のオピカポンおよび薬学的に許容され得る担体を有する第２の医薬組成物、ならびに
ｃ）ドーパミン欠乏障害に罹患している対象を治療するために前記第１および第２の医薬組成物をともに使用するための説明書
を有するパッケージを提供する。
【００９１】
特定の実施形態では、前記ドーパミン欠乏障害は、パーキンソン病、レボドパ反応性ジストニア、むずむず脚症候群、神経遮断薬悪性症候群、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＡＬＳ）、および進行性核上性麻痺（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ）、薬物誘発性パーキンソニズム、大脳皮質基底核変性症、脳血管性パーキンソニズム、中毒によるパーキンソニズム、およびレビー小体型認知症から選択される。
【００９２】
特定の実施形態では、前記ドーパミン欠乏障害はパーキンソン病である。
【００９３】
特定の実施形態では、前記重水素化レボドパ誘導体は、式Ｉ：
【化１３】
2018530612.tif 000015
またはその立体異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有し、式中、
Ｒ２およびＲ３は水素および重水素から独立して選択され、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つは０．０２％〜１００％重水素の範囲の重水素富化を有し、Ｒ２およびＲ３の前記重水素富化は互いに異なり、Ｒ２とＲ３との前記重水素富化の前記差は少なくとも５％ポイントであり、
Ｒ４は水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル、重水素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル、または生理学的条件下で容易に加水分解的もしくは酵素的に切断可能な基である。
【００９４】
いくつかの態様では、
Ｒ２は重水素であり、
Ｒ３は水素および重水素から選択され、
Ｒ４は水素である。
【００９５】
他の態様では、
Ｒ２は重水素であり、
Ｒ３は水素および重水素から選択され、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキルである。
【００９６】
特定の実施形態では、Ｒ２とＲ３との重水素富化の差は、約７〜約１０％ポイントである。
【００９７】
特定の実施形態では、重水素が占める各位置は、独立して約８０％以上の重水素富化を有する。
【００９８】
特定の実施形態では、重水素が占める各位置は、独立して約９０％以上の重水素富化を有する。
【００９９】
特定の実施形態では、重水素化レボドパ誘導体は、組成物１
【化１４】
2018530612.tif 000016
またはその立体異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｄ＊／β＊が占める位置は約９０％の富化を有し、
Ｄが占める位置は９７％超の富化を有する。
【０１００】
本開示の特定の実施形態は、組成物１、またはその立体異性体、塩、もしくは溶媒和物を含む。
【０１０１】
特定の実施形態では、Ｄが占める位置は、約９８％の富化を有する。
【０１０２】
特定の実施形態では、前記オピカポンは、前記重水素化レボドパ誘導体の投与の約１時間前に投与される。
【０１０３】
特定の実施形態では、前記オピカポンおよび前記重水素化レボドパ誘導体は、経口投与される。
【０１０４】
特定の実施形態では、前記オピカポンおよび前記重水素化レボドパ誘導体は、１もしくはそれ以上の錠剤またはカプセルとして投与される。
【０１０５】
特定の実施形態では、前記オピカポンは食物を伴わず投与される。
【０１０６】
特定の実施形態では、第１の医薬組成物は、ＡＡＤＣ阻害剤をさらに有する。
【０１０７】
特定の実施形態では、前記ＡＡＤＣ阻害剤は、カルビドパおよびベンセラジドから選択される。
【０１０８】
特定の実施形態では、前記ＡＡＤＣ阻害剤はカルビドパである。
【０１０９】
また、組合せは互いに排他的ではないことを条件として、上記で開示されたいずれかの実施形態と、これらの実施形態のうち１もしくはそれ以上のいずれかとを組み合わせて、新たな化合物もしくはクラスの化合物、またはそれを有する医薬組成物、またはそれを使用する使用方法を形成することができる実施形態を提供する。
【０１１０】
レボドパはカテコールアミン神経伝達物質である。レボドパの炭素−水素結合は、水素同位体、すなわち１Ｈ、軽水素（約９９．９８４４％）、２Ｈ、重水素（約０．０１５６％）、および３Ｈ、三重水素（１０１８個の軽水素原子当たり約０．５〜６７三重水素原子の範囲内）の天然に存在する分布を含有する。重水素取込みの量が増加すると、天然に存在する重水素濃度を有するレボドパと比較して、レボドパの薬物動態学的、薬理学的および／または毒物学的プロファイルに影響を及ぼす可能性のある検出可能な重水素速度論的同位体効果（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔ：ＤＫＩＥ）を生じる可能性がある。
【０１１１】
レボドパの代謝部位での選択的な重水素富化は、これらの部位で代謝を遅らせる可能性がある。重水素化法は、レボドパの代謝を遅くし、患者間変動を低減させる強力な可能性を秘めている。
【０１１２】
本明細書中に開示される化合物を投与することによって、患者のドーパミン欠乏障害を治療するための新規医薬組成物および化合物の併用方法。
【０１１３】
特定の実施形態では、重水素化レボドパ誘導体は、米国特許第８，１６８，８２０号、米国特許第８，２４７，６０３号、または国際公開第２０１４／０１２２１８４号に開示されている構造を有する。
【０１１４】
本発明の特定の実施形態では、重水素化レボドパ誘導体は、構造式Ｉ：
【化１５】
2018530612.tif 000017
またはその立体異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有し、式中、
Ｒ２およびＲ３は水素および重水素から独立して選択され、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つは０．０２％〜１００％重水素の範囲の重水素富化を有し、Ｒ２およびＲ３の前記重水素富化は互いに異なり、Ｒ２とＲ３との前記重水素富化の前記差は少なくとも５％ポイントであり、
Ｒ４は水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル、重水素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル、または生理学的条件下で容易に加水分解的もしくは酵素的に切断可能な基である。
【０１１５】
本発明の特定の実施形態では、重水素化レボドパ誘導体は、構造式Ｉ：
【化１６】
2018530612.tif 000018
またはその立体異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有し、式中、
Ｒ２およびＲ３は水素および重水素から独立して選択され、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つは０．０２％〜１００％重水素の範囲の重水素富化を有し、Ｒ２およびＲ３の前記重水素富化は互いに異なり、Ｒ２とＲ３との前記重水素富化の前記差は少なくとも５％ポイントであり、
Ｒ４は水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル、重水素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル、または生理学的条件下で容易に加水分解的もしくは酵素的に切断可能な基である。
【０１１６】
特定の実施形態では、Ｒ２とＲ３との重水素富化の差は、少なくとも７％ポイントである。特定の実施形態では、Ｒ２とＲ３との重水素富化の差は、約７％ポイントである。特定の実施形態では、Ｒ２とＲ３との重水素富化の差は、少なくとも１０％ポイントである。特定の実施形態では、Ｒ２とＲ３との重水素富化の差は、約１０％ポイントである。特定の実施形態では、Ｒ２とＲ３との重水素富化の差は、少なくとも１５％ポイントである。特定の実施形態では、Ｒ２とＲ３との重水素富化の差は、少なくとも２０％ポイントである。
【０１１７】
特定の実施形態では、Ｒ４は、水素、重水素、メチル、過重水素化メチル、エチル、過重水素化エチル、プロピル、過重水素化プロピル、ブチル、過重水素化ブチル、分枝もしくは非分枝であってよいＣ１〜Ｃ６−アルキル、またはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル、分枝もしくは非分枝であってよい重水素化もしくは部分重水素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または重水素化もしくは部分重水素化Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキルを有する群から選択される。
【０１１８】
特定の実施形態では、Ｒ４は、水素、重水素、メチル、過重水素化メチル、エチル、過重水素化エチル、プロピル、過重水素化プロピル、シクロヘキシル、および過重水素化シクロヘキシルを有する群から選択される。
【０１１９】
特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。
【０１２０】
特定の実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【０１２１】
特定の実施形態では、Ｒ４はエチルである。
【０１２２】
特定の実施形態では、重水素化レボドパ誘導体は、構造式ＩＩＩａの重水素化レボドパ誘導体と混合された構造式ＩＩａ
【化１７】
2018530612.tif 000019
【化１８】
2018530612.tif 000020
またはその立体異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有し、式中、
Ｒ４は水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル、重水素化Ｃ１〜Ｃ５−アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル、または生理学的条件下で容易に加水分解的もしくは酵素的に切断可能な基であり、
Ｄで示される各位置は、独立して、０．０２％〜１００％の範囲の重水素富化を有する。
【０１２３】
特定の実施形態では、重水素化レボドパ誘導体は、構造式ＩＩＩおよび／または構造式ＩＶの重水素化レボドパ誘導体と混合された構造式ＩＩ
【化１９】
2018530612.tif 000021
【化２０】
2018530612.tif 000022
またはその立体異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有し、式中、
Ｒ４は水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル、重水素化Ｃ１〜Ｃ５−アルキルもしくはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル、または生理学的条件下で容易に加水分解的または酵素的に切断可能な基であり、
Ｄで示される各位置は、独立して、０．０２％〜１００％の範囲の重水素富化を有する。
【０１２４】
特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。
【０１２５】
特定の実施形態では、構造式ＩＩの重水素化レボドパ誘導体は、
Ｌ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
Ｌ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチルプロピオネート、
Ｌ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルプロピオネート、
Ｌ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピルプロピオネート、
Ｌ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルプロピオネート、
Ｌ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）過重水素化メチルプロピオネート、
Ｌ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）過重水素化エチルプロピオネート、
Ｌ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）過重水素化プロピルエチルプロピオネート、および
Ｌ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）過重水素化シクロヘキシルプロピオネート、
またはその立体異性体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択され、構造式ＩＩＩまたは構造式ＩＶの重水素化レボドパ誘導体は、
Ｌ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
Ｌ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチルプロピオネート、
Ｌ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルプロピオネート、
Ｌ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピルプロピオネート、
Ｌ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルプロピオネート、
Ｌ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）過重水素化メチルプロピオネート、
Ｌ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）過重水素化エチルプロピオネート、
Ｌ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）過重水素化プロピルエチルプロピオネート、および
Ｌ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）過重水素化シクロヘキシルプロピオネート、
またはその立体異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択される。
【０１２６】
特定の実施形態では、構造式ＩＩの重水素化レボドパ誘導体は、
Ｌ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
Ｌ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチルプロピオネート、
Ｌ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルプロピオネート、
Ｌ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピルプロピオネート、
Ｌ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルプロピオネート、および
またはその立体異性体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択され、構造式ＩＩＩまたは構造式ＩＶの重水素化レボドパ誘導体は、
Ｌ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
Ｌ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチルプロピオネート、
Ｌ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルプロピオネート、
Ｌ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピルプロピオネート、および
Ｌ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルプロピオネート、
またはその立体異性体、塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択される。
【０１２７】
特定の実施形態では、構造式ＩＩの重水素化レボドパ誘導体の割合は、０．１％〜９９．９％の範囲、５％〜９９％の範囲、７８％〜９９％の範囲、または約８８％〜約９８％の範囲である。特定の実施形態では、構造式ＩＩの化合物の割合は、約８８％〜約９２％の範囲である。特定の実施形態では、構造式ＩＩの化合物の割合は約９０％である。特定の実施形態では、構造式ＩＩの化合物の割合は、約９５％〜約９９％の範囲である。特定の実施形態では、構造式ＩＩの化合物の割合は、約９６％〜約９８％の範囲である。特定の実施形態では、構造式ＩＩの化合物の割合は約９７％である。特定の実施形態では、構造式ＩＩの化合物の割合は約９８％である。特定の実施形態では、構造式ＩＩの化合物の割合は、約７８％〜約８２％の範囲である。
【０１２８】
特定の実施形態では、構造式ＩＩＩおよび／または式ＩＶの化合物の割合は、０．１％〜９９．９％の範囲、５％〜９９％の範囲、７８％〜９９％の範囲、または約８８％〜約９８％の範囲である。特定の実施形態では、構造式ＩＩＩおよび／または式ＩＶの化合物の割合は、約８８％〜約９２％の範囲である。特定の実施形態では、構造式ＩＩＩおよび／または式ＩＶの化合物の割合は、約９０％である。特定の実施形態では、構造式ＩＩＩおよび／または式ＩＶの化合物の割合は、約９５％〜約９９％の範囲である。特定の実施形態では、構造式ＩＩＩおよび／または式ＩＶの化合物の割合は、約９６％〜約９８％の範囲である。特定の実施形態では、構造式ＩＩＩおよび／または式ＩＶの化合物の割合は、約９７％である。特定の実施形態では、構造式ＩＩＩおよび／または式ＩＶの化合物の割合は、約９８％である。特定の実施形態では、構造式ＩＩＩおよび／または式ＩＶの化合物の割合は、約７８％〜約８２％の範囲である。
【０１２９】
特定の実施形態では、Ｄで示される各位置は、独立して、約１０％以上の重水素富化を有する。特定の実施形態では、Ｄで示される各位置は、独立して、約５０％以上の重水素富化を有する。特定の実施形態では、Ｄで示される各位置は、独立して、約７０％以上の重水素富化を有する。特定の実施形態では、Ｄで示される各位置は、独立して、約８０％以上の重水素富化を有する。特定の実施形態では、Ｄで示される各位置は、独立して、約９０％以上の重水素富化を有する。特定の実施形態では、Ｄで示される各位置は、独立して、約９５％以上の重水素富化を有する。特定の実施形態では、Ｄで示される各位置は、独立して、約９６％以上の重水素富化を有する。特定の実施形態では、Ｄで示される各位置は、独立して、約９７％以上の重水素富化を有する。特定の実施形態では、Ｄで示される各位置は、独立して、約９８％以上の重水素富化を有する。特定の実施形態では、Ｄで示される各位置は、独立して、約９９％以上の重水素富化を有する。
【０１３０】
特定の実施形態では、重水素化カテコールアミン誘導体は、組成物１であり、
【化２１】
2018530612.tif 000023
式中、Ｄ＊／β＊が占める位置は約９０％の重水素富化を有するが、Ｄが占める他の位置は９７％超の重水素富化を有する。特定の実施形態では、Ｄが占める位置は、約９８％の重水素富化を有する。
【０１３１】
特定の実施形態では、これに限定されるものではないが組成物１を含む本明細書に開示される重水素化カテコールアミン誘導体は、１日当たり約２５ｍｇ〜約３ｇの量で投与される。特定の実施形態では、１日当たり約１００〜約１５００ｍｇである。１日の量は、１日当たり１回の投与または２回、３回、４回、もしくはそれ以上の分割投与量で投与することができる。特定の実施形態では、これに限定されるものではないが組成物１を含む本明細書に開示される重水素化カテコールアミン誘導体は、１日当たり約２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２２００、または２４００ｍｇの量で投与され、さらなる実施形態では、各用量は、１日当たり２回、３回、または４回投与してもよい。各用量は正確に等しい必要はないが、通常はほぼ同等である。特定の実施形態では、組成物１は、投与単位当たり約１０〜約５００ｍｇの量で投与される。特定の実施形態では、組成物１は、投与単位当たり約２５〜約２００ｍｇの量で投与される。特定の実施形態では、組成物１は、投与単位当たり約（２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００）ｍｇの量で投与され、１日当たり２回、３回、または４回投与される。
【０１３２】
特定の実施形態では、オピカポンは、約５〜約１２００ｍｇの範囲の用量で投与される。特定の実施形態では、オピカポンは、約（５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、２００、４００、８００、または１，２００）ｍｇの量で投与される。特定の実施形態では、オピカポンは、約５、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約５０ｍｇの量で投与される。
【０１３３】
特定の実施形態では、これらに限定されるものではないがカルビドパおよびベンセラジドを含むＡＡＤＣ阻害剤は、１日当たり約１２．５〜約２００ｍｇの範囲の用量で投与される。特定の実施形態では、カルビドパは、１日当たり約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６７．５ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇの量で投与される。１日の量は、１日当たり１回の用量、または２回、３回、４回、もしくはそれ以上の分割用量で投与することができ、通常は重水素化カテコールアミン誘導体とともに製剤化されるか、重水素化カテコールアミン誘導体と同時に投与される。
【０１３４】
特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのいずれかの化合物は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物（すなわち、（＋）−エナンチオマーと（−）−エナンチオマーとの混合物）、ジアステレオマーの混合物、約９０重量％以上の（−）−エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）−エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）−エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）−エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、またはそれらのジアステレオマーの混合物を含むことができる。
【０１３５】
また、本明細書に開示される化合物は、限定するものではないが、炭素については１３Ｃまたは１４Ｃ、窒素については１５Ｎ、および酸素については１７Ｏまたは１８Ｏを含む他の元素に対して優勢度が低い（ｌｅｓｓ  ｐｒｅｖａｌｅｎｔ）同位体を含むことができる。
【０１３６】
特定の実施形態では、本明細書に開示される重水素化化合物は、最大耐量を実質的に増加させ、毒性を減少させ、半減期（Ｔ１／２）を増加させ、最小有効用量（ｍｉｎｉｍｕｍ  ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ  ｄｏｓｅ：ＭＥＤ）の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を低下させ、有効用量を低下させ、それによって非機構関連毒性（ｎｏｎ−ｍｅｃｈａｎｉｓｍ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ）を減少させ、および／または薬物−薬物相互作用の可能性を低下させながら、対応する非同位体富化分子（ｎｏｎ−ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）の有益な態様を維持する。
【０１３７】
本明細書に引用したあらゆる刊行物および参考文献は、その全体が参照により明示的に本明細書に組み込まれる。しかし、組み込まれた刊行物または参考文献、および本明細書に明示的に記載または定義されている類似または同一の用語に関しては、本明細書に明示的に記載されたそれらの用語の定義または意味が、あらゆる点で支配するものとする。
【０１３８】
本明細書で使用される場合、以下の用語は示された意味を有する。
【０１３９】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、特に記載のない限り、複数の物品を意味する場合がある。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、用語「約」は、それが修正する数値を修飾することを意図しており、誤差の範囲内で可変であるような値を示す。チャートまたはデータの表に含めた平均値への標準偏差など、特定の誤差の範囲が列挙されていない場合、用語「約」は、列挙された値、およびその数値に丸めたり下げたりすることによって含まれる範囲を包含する範囲を意味し、同様に有効数字を考慮に入れるものと理解されるべきである。
【０１４１】
用語「重水素富化」は、水素の代わりに、分子中の所定の位置で重水素を取り込む割合（モル％に相当する）を指す。例えば、所定の位置での１％の重水素富化は、所定の試料中の分子の１％が、指定位置に重水素を含有することを意味する。天然に存在する重水素の分布は約０．０１５６％であるため、富化されていない出発材料を用いて合成された化合物の重水素富化は、どの位置でも約０．０１５６％である。重水素富化は、質量分析および核磁気共鳴分光法を含む当業者に公知の従来の分析方法を用いて決定することができる。
【０１４２】
用語「重水素である（ｉｓ／ａｒｅ  ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ）」は、分子中の所定の位置または記号「Ｄ」を表すために使用される場合、分子構造の図面中の所定の位置を表すために使用される場合、指定位置が、天然に存在する重水素の分布を超えて、重水素を富化されていることを意味する。一実施形態では、重水素富化は、指定位置の重水素の約１％以上、別の実施形態では約５％以上、別の実施形態では約１０％以上、別の実施形態では約２０％以上、別の実施形態では約５０％以上、別の実施形態では約７０％以上、別の実施形態では約８０％以上、別の実施形態では約９０％以上、または別の実施形態では約９８％以上である。
【０１４３】
用語「同位体富化」は、元素の優勢度の高い（ｍｏｒｅ  ｐｒｅｖａｌｅｎｔ）同位体の代わりに、分子中の所定の位置で、元素の優勢度の低い同位体を取り込む割合を指す。
【０１４４】
用語「非同位体富化」は、様々な同位体の割合が天然に存在する割合と実質的に同じである分子を指す。
【０１４５】
本明細書に開示される化合物中には、不斉中心が存在する。不斉中心は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって示される。本発明は、ジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、およびエピマー形態、ならびにＤ−異性体およびＬ−異性体、およびそれらの混合物を含むあらゆる立体化学的異性体形態を包含することを理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に調製することができるか、エナンチオマー生成物の混合物の調製、続いてジアステレオマーの混合物への変換などの分離、続いて分離もしくは再結晶、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラム上でのエナンチオマーの直接分離、または当技術分野で公知の任意の他の適切な方法によって合成的に調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、当技術分野で公知の技術によって製造および分解することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在している場合がある。本発明は、あらゆるシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）異性体、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体ならびにそれらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は、互変異性体として存在している場合がある。本発明により、あらゆる互変異性体が提供される。さらに、本明細書に開示される化合物は、溶媒和されていない形態ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容され得る溶媒を用いて溶媒和された形態で存在することができる。一般に、溶媒和された形態は、溶媒和されていない形態と同等と考えられる。
【０１４６】
用語「結合」は、２つの原子、または結合によって連結された原子がさらに大きな部分構造の一部を成すと考えられる場合の２つの部分の間の共有結合を指す。結合は、特記しない限り、単結合、二重結合、または三重結合であってよい。分子の図面中の２つの原子間の破線は、その位置に追加の結合が存在しても存在しなくてもよいことを示す。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、用語「障害」は、一般に同義であることが意図され、正常な機能を損なうヒトもしくは動物の身体またはその部分の１つの異常状態のあらゆる反映が、典型的には、徴候および症状を識別することによって明らかになるという点で、用語「疾患」、「症候群」、および（医学的状態などの）「状態」と区別なく用いられる。
【０１４８】
用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、障害もしくは障害に関連する１もしくはそれ以上の症状を緩和もしくは阻止することを含むこと、または障害自体の原因を緩和または根絶することを含むことを意図されている。本明細書で使用される場合、障害の「治療」への言及は、予防を含むことが意図される。用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、障害および／またはその随伴症状の発症を遅延させるか排除する方法、対象が障害を獲得することを妨げる方法、または対象が障害を獲得するリスクを低下させる方法を指す。
【０１４９】
用語「治療有効量」は、投与した場合に、治療される障害のうち１もしくはそれ以上の症状の発症を予防するか、ある程度緩和するのに十分な化合物の量を指す。また、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師、または臨床医が探索している細胞、組織、系、動物、またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発するのに十分な化合物の量を指す。
【０１５０】
用語「対象」は、限定するものではないが、霊長類（例えば、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラなど、好ましくはヒト）、齧歯類（例えば、ラット、マウス、スナネズミ、ハムスター、フェレットなど）、ウサギ、ブタ（例えば、ブタ、ミニブタ）、ウマ、イヌ、ネコなどを含む動物を指す。用語「対象」および「患者」は、本明細書中では、例えばヒト患者などの哺乳動物の対象に言及して区別なく用いられる。
【０１５１】
用語「併用療法」は、２つ以上の治療剤を投与して、本開示に記載の治療的障害（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を治療することを意味する。このような投与には、実質的に同時に、例えば、一定比率の有効成分を有する単一のカプセルまたは各有効成分のための複数の別個のカプセルを用いて、これらの治療剤を同時投与することが包含される。さらに、そのような投与にはまた、各タイプの治療剤を任意の順序で順次に使用することが包含される。いずれの場合も、治療レジメンは、本明細書に記載の障害の治療に対して、薬物の組合せの有益な効果を提供する。
【０１５２】
本明細書で使用される場合、用語「ドーパミン」は、天然ドーパミンおよび組成物１などの重水素化レボドパ誘導体から形成されるドーパミンの両方を含むことができる。これは、線条体ドーパミン濃度が報告され、重水素化されていないドーパミンと明示的に比較されない場合に特にそうである。両者とも、ドーパミン欠乏障害の治療法を提供することが期待されている。
【０１５３】
用語「ドーパミン欠乏障害」は、中枢神経系のドーパミンの慢性的欠乏が障害の病理の一部であり、および／またはレボドパまたはドーパミン作動薬を用いて中枢神経系のドーパミンの慢性的欠乏を治療することができる障害を指す。そのような障害には、中枢神経系の障害またはドーパミン産生細胞、および／または破壊されたチロシン輸送もしくはレボドパ輸送または破壊されたチロシン脱炭酸酵素活性もしくはＤＯＰＡ−脱炭酸酵素活性が含まれる場合がある。ドーパミン欠乏障害は、限定するものではないが、パーキンソン病、レボドパ反応性ジストニア（ドーパミン反応性ジストニア、日内変動を伴う遺伝性進行性ジストニア、瀬川病、および瀬川ジストニアとしても知られる）、むずむず脚症候群、神経遮断薬悪性症候群、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＡＬＳ）、および進行性核上性麻痺（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ）、ならびに薬物誘発性パーキンソニズム、大脳皮質基底核変性症、脳血管性パーキンソニズム、（例えば、マンガン、ＭＰＴＰなどの）中毒によるパーキンソニズム、およびレビー小体型認知症を含む他のあらゆる形態の非定型パーキンソン症候群を含む。特定の実施形態では、ドーパミン欠乏障害はパーキンソン病である。本明細書に開示される方法および組成物はまた、プロラクチン分泌を阻害して成長ホルモンの放出を刺激するのにも有用である。
【０１５４】
本明細書で使用される場合、用語「線条体ドーパミン濃度の変動の低減」は、（薬物動態学的な観点では）時間対濃度曲線における線条体ドーパミンのトラフ・ピーク比の平滑化または低減および（治療上の観点では）パルス状ドーパミン受容体刺激の低減と同義であると理解されるべきである。いずれも、ＯＦＦ時間に関連することが多い低濃度のドーパミンおよびジスキネジアなどの副作用に関連することが多い高濃度のドーパミンを回避するように、対象の脳内に、比較的一定濃度のドーパミンを提供することを指す。
【０１５５】
用語「治療上許容され得る」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性を伴わず患者の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な便益／リスク比に相応し、それらの意図された使用に有効である化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態など）を指す。
【０１５６】
用語「薬学的に許容され得る担体」、「薬学的に許容され得る賦形剤」、「生理学的に許容され得る担体」、または「生理学的に許容され得る賦形剤」は、薬学的に許容され得る材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料を指す。各成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があるという意味で「薬学的に許容され得る」ものでなければならない。妥当な便益／リスク比に見合っていて、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を伴わず、ヒトおよび動物の組織または器官と接触して使用するのにも適していなければならない。
【０１５７】
用語「有効成分」、「活性化合物」、および「活性物質」は、障害の１もしくはそれ以上の症状を治療、予防、または改善するために、単独で、または１もしくはそれ以上の薬学的に許容され得る賦形剤もしくは担体と組み合わせて対象に投与される化合物を指す。
【０１５８】
用語「薬物」、「治療剤」、および「化学療法剤」は、障害の１もしくはそれ以上の症状を治療、予防、または改善するために、対象に投与される化合物またはその医薬組成物を指す。
【０１５９】
用語「プロドラッグ」は、本明細書に開示される化合物の化合物機能性誘導体を指し、インビボで親化合物に容易に変換可能である。プロドラッグは、状況によっては親化合物よりも投与が容易である場合があるため、有用であることが多い。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能となる場合があるが、親化合物はそうではない。プロドラッグはまた、親化合物よりも医薬組成物への溶解性が高い場合がある。プロドラッグは、酵素処理および代謝加水分解を含む様々な機構によって親薬物に変換することができる。
【０１６０】
本明細書に開示される化合物は、治療上許容され得る塩として存在することができる。本明細書で使用する場合、用語「治療上許容され得る塩」は、本明細書で定義されるように治療上許容され得る、本明細書に開示される化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に、または適切な化合物を適切な酸または塩基と反応させることによって別個に調製することができる。治療上許容され得る塩には、酸および塩基付加塩が含まれる。
【０１６１】
薬学的に許容され得る塩の調製に使用するのに適した酸は、限定するものではないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン‐２‐スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸を含む。
【０１６２】
薬学的に許容され得る塩の調製に使用するのに適した塩基は、限定するものではないが、無機塩基、例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウム、ならびに有機塩基、例えば、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、およびトロメタミンを含む第一級、第二級、第三級、および第四級脂肪族および芳香族アミンを含む。
【０１６３】
本発明の化合物を未加工の化学物質として投与することは可能であるが、医薬組成物としてそれらを提供することも可能である。したがって、本明細書では、本明細書に開示される特定の化合物のうち１もしくはそれ以上、またはその１もしくはそれ以上の薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、その１もしくはそれ以上の薬学的に許容され得る担体および任意選択で１もしくはそれ以上の他の治療成分とともに含む医薬組成物を提供する。選択された投与経路に応じて適切な製剤が決まる。周知の技術、担体、および賦形剤のいずれも、適切かつ当技術分野で理解されているように使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、包括、または圧縮処理によって、当技術分野で公知の任意の方法で製造することができる。医薬組成物はまた、改変された放出剤形として製剤化することができる。これらの剤形は、当業者に公知の従来の方法および技術によって調製することができる。
【０１６４】
最も適切な経路は、例えば、受容者の状態および障害に依存する可能性があるが、組成物は、経口、直腸、および局所（真皮、バッカル、舌下、および眼内）の投与に適した組成物を含む。組成物は、単位剤形で提供するのが好都合であり、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。典型的には、これらの方法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物（「有効成分」）を、１もしくはそれ以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、組成物は、有効成分を液体担体または微粉化した固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０１６５】
経口投与に適した本明細書に開示される化合物の製剤は、各々が所定量の有効成分を含有するカプセル、オブラート、もしくは錠剤などの別個の単位として、粉末もしくは顆粒として、溶液もしくは非水性液体として、または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。有効成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして提供することができる。
【０１６６】
経口で使用することができる医薬製剤には、錠剤、ゼラチン製の押し込み式カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールから製造された軟質密封カプセルが含まれる。錠剤は、任意選択で１もしくはそれ以上の補助成分とともに、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、任意選択で結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、表面活性剤、もしくは分散剤と混合した粉末または顆粒などの自由流動性形態の有効成分を適切な機械を用いて圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤によって湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械を用いて成形することによって製造することができる。錠剤は、任意選択でコーティングしても刻み目をつけてもよく、その中の有効成分を持続放出または制御放出するように製剤化してもよい。経口投与用のあらゆる製剤は、そのような投与に適した投与量でなければならない。押し込み式カプセルは、有効成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および任意選択で安定剤と混合して含有することができる。ソフトカプセルでは、適切な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールに、活性化合物を溶解または懸濁してもよい。さらに、安定剤を添加してもよい。糖衣錠コアには適切なコーティングが施される。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を任意選択で含有してもよい濃縮糖溶液を使用してもよい。活性化合物用量の様々な組合せを識別または特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに染料または顔料を添加してもよい。
【０１６７】
バッカルまたは舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤、トローチ、またはゲルの形態をとることができる。このような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味付けされた基剤中に有効成分を有することができる。
【０１６８】
化合物はまた、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸などの直腸組成物中に配合することができる。
【０１６９】
本明細書に開示される特定の化合物は、局所的に、すなわち非全身投与によって投与することができる。これは、化合物が血流に著しく入らないように、本明細書に開示される化合物を表皮または口腔に外的に塗布し、そのような化合物を耳、眼、および鼻に滴下することを含む。対照的に、全身投与とは、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内投与を指す。
【０１７０】
局所投与に適した製剤には、炎症部位への皮膚浸透に適した液体または半液体調製物、例えば、ゲル、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤、および眼、耳、または鼻への投与に適した滴剤が含まれる。
【０１７１】
吸入による投与では、化合物は、吹送器、噴霧器加圧パック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の便利な手段から送達することができる。加圧パックは、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスを有することができる。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定することができる。あるいは、吸入または吹送による投与では、本発明の化合物は、乾燥粉末組成物の形態、例えば、化合物と乳糖またはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックなどの単位剤形で提供することができ、そこから吸入器または吹送器の助けを借りて粉末を投与することができる。
【０１７２】
好ましい単位投与製剤は、本明細書中に以下に列挙されるように、有効成分の有効量またはその適切な画分を含有するものである。
【０１７３】
化合物は、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。別個の単位で提供される錠剤または他の形態の提示は、好都合には、そのような投与量またはその倍数で有効な１もしくはそれ以上の化合物の量、例えば、５ｍｇ〜１０００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜３００ｍｇを含有する単位を含有することができる。
【０１７４】
担体材料と組み合わせて単一の剤形を製造することができる有効成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて変化する。
【０１７５】
化合物は、様々な様式、例えば、経口的に、局所的に投与することができる。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任である。特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組合せ、治療されている正確な障害、および治療されている障害の重症度を含む様々な因子に応じて決まる。また、投与経路は、障害およびその重症度に応じて変化してもよい。
【０１７６】
化合物は、患者の障害の症状を改善するか、そうでなければ制御または制限するために、慢性的に、すなわち、患者の生存期間全体を含む長期にわたって投与することができる。
【０１７７】
患者の状態が改善した場合、医師の裁量により、化合物の投与は、一定時間にわたって継続的にまたは一時的に中断（すなわち、「薬物休暇」）されてもよい。
【０１７８】
患者の状態が改善すると、必要に応じて維持用量を投与する。続いて、投与量もしくは投与頻度、またはその両方を、症状の関数として、改善された障害が保持されるレベルまで低下させることができる。しかし、症状の再発時に、患者が長期間間欠的治療を必要とする可能性がある。
【０１７９】
ドーパミン欠乏障害の治療方法であって、そのような障害を有するか有すると疑われる対象に、本明細書に開示されるレボドパおよびオピカポンの重水素化類似体の組合せ、または前記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、もしくはその立体異性体の治療有効量を投与することを有する方法を本明細書に開示する。
【０１８０】
特定の実施形態では、ドーパミン欠乏障害の治療方法は、本明細書に開示されるレボドパおよびオピカポンの重水素化類似体の組合せ、または前記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、もしくはその立体異性体の治療有効量を対象に投与して、対応する非同位体富化化合物と比較して、（１）化合物もしくはその代謝産物の血漿濃度の個人間変動の減少、（２）投与単位当たりの化合物の平均血漿濃度の増加もしくは化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿濃度の低下、（３）少なくとも１つの臨床的に意義のある改善された障害制御エンドポイント、または（４）障害の治療中に改善された臨床効果を達成することを有する。中枢神経系の障害またはドーパミン産生細胞、および／または破壊されたチロシン輸送もしくはレボドパ輸送または破壊されたチロシン脱炭酸酵素活性もしくはＤＯＰＡ−脱炭酸酵素活性が含まれる。ドーパミン欠乏障害は、限定するものではないが、パーキンソン病、レボドパ反応性ジストニア、むずむず脚症候群、神経遮断薬悪性症候群、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＡＬＳ）、および進行性核上性麻痺（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ）、ならびに薬物誘発性パーキンソニズム、大脳皮質基底核変性症、脳血管性パーキンソニズム、（例えば、マンガン、ＭＰＴＰなどの）中毒によるパーキンソニズム、およびレビー小体型認知症を含む他のあらゆる形態の非定型パーキンソン症候群を含む。
【０１８１】
改善された障害制御および／または障害根絶のエンドポイント、または改善された臨床効果の例には、限定するものではないが、パーキンソン病統一スケール（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：ＵＰＤＲＳ）またはその１もしくはそれ以上のサブスケール、例えば、運動スコアにおけるベースラインからの変化、さらに頻繁かつ長時間の運動ＯＮ時間、ＯＮまでの期間の減少、患者および臨床医の変化の全体的な印象の改善、ならびにＡＩＭＳ不随意運動スコアの減少が含まれる。
【０１８２】
ヒトの治療に有用であることに加えて、本明細書に開示される特定の化合物および製剤は、哺乳動物、齧歯類などを含むペット、エキゾチック動物、および家畜の獣医学的処置にも有用となる可能性がある。さらに好ましい動物には、ウマ、イヌ、サル、およびネコが含まれる。
【０１８３】
併用療法
ドーパミン欠乏障害の治療に有用な併用療法が本明細書に開示される。本明細書に記載の化合物のいずれか１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強することができる（すなわち、アジュバントは単独では最小の治療効果しか有しないが、別の治療剤と組み合わせて、患者に対する全体的な治療効果を高める）。
【０１８４】
そのような他の薬剤、アジュバント、または薬物は、本明細書に開示される化合物と同時にまたは連続して、そのために一般的に使用される経路および量によって投与することができる。本明細書に開示される化合物が１もしくはそれ以上の他の薬物と同時に使用される場合、本明細書に開示される化合物に加えてこのような他の薬物を含有する医薬組成物を利用することができるが、必須ではない。
【０１８５】
したがって、別の態様では、特定の実施形態は、そのような治療を必要とする対象のドーパミン欠乏障害の治療方法であって、前記対象に、前記障害の治療のための少なくとも１つの追加の薬剤と組み合わせて、対象の前記障害の症状および／または進行を軽減するのに有効な量の本明細書に開示される化合物を投与することを有する方法を提供する。関連する態様では、特定の実施形態は、ドーパミン欠乏障害の治療のための１もしくはそれ以上の追加の薬剤と組み合わせて、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を有する治療組成物を提供する。
【０１８６】
化合物を調製するための一般的な合成方法
重水素化試薬を用いる合成技術によって本明細書に開示する化合物に同位体水素を導入することができ、これにより取込み速度が予め決定され、および／または交換技術によって本明細書に開示する化合物に同位体水素を導入することができ、ここで取込み速度が平衡条件によって決定され、反応条件に応じて取込み速度には大きなばらつきがある可能性がある。既知の同位体含有量のトリチウム化試薬または重水素化試薬によってトリチウムまたは重水素が直接かつ特異的に挿入される合成技術では、トリチウムまたは重水素の存在量が高くなる可能性があるが、必要な化学的性質によって制限することができる。一方、交換技術は、比較的低いトリチウムまたは重水素の取込みをもたらし、多くの場合、分子上の多くの部位に同位体が分布する。
【０１８７】
本明細書に開示される化合物は、当業者に公知の方法およびそれらの日常的な改変、および／または本明細書の実施例の節に記載されたものに類似する以下の手順およびそれらの日常的な改変、および／またはＤａＳｉｌｖａら、Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．，１９９３、４４（４）、６７３−６７６；Ｐｏｐｐら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７８、６７（６）、８７１−８７３；Ｉｖａｎｏｖら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２００１，５５（８）、１５６９−１５７２；米国特許第２，８３０，９９３号、米国特許第３，０４５，０２１号、国際公開第２００７／１３０３６５号、国際公開第２００８／０５８２６１号（これらの全体が本明細書に組み込まれる）、ならびに上記文献に引用された参考文献およびそれらの日常的な改変により調製することができる。本明細書に開示される化合物はまた、以下のスキームのいずれかおよびそれらの日常的な改変に示されるように調製することができる。
【０１８８】
本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。ＩＵＰＡＣ名はいずれも、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔのＣｈｅｍＤｒａｗ  １１．０を使用して生成した。
【０１８９】
化合物の調製
重水素化カテコールアミン誘導体の調製は、少なくとも２つの主要な方法で行うことができる。１つの方法は、特定の重水素富化を有する化合物と、水素のみを有するかまたは特定の位置で高度に富化された（>９８％Ｄ）重水素置換のみを有する化合物とを混合することである。少なくとも２つの化合物を混合することにより、任意の位置で重水素の必要な１５レベルの富化を得ることができる。他の調製方法は、本発明の化合物の調製処理の間に、特定の富化された出発材料を特定の工程に加えることである。
【０１９０】
重水素富化カテコールアミン誘導体の調製は、国際公開第Ａ２００４／０５６７２４号および国際公開第Ａ２００７／０９３４５０号に開示されている。該文献に開示されているように、分子内のそれぞれの位置に少なくとも９８％の重水素富化を有する選択的重水素化ＤＯＰＡ誘導体の調製が開示されている。
【０１９１】
１つの好ましい合成経路をスキーム１に示す。重水素化カテコールアミン誘導体化は、それぞれの重水素化化合物に、重水素化されていない抽出物３ａおよび／または４および／または５を加えることによって調製することができる。重水素化された化合物と重水素化されていない化合物との比は、最終生成物中に所望の比を得るように調整される。この製造方法は、その後の混合工程を必要としないという利点を有する。この得られた生成物は、定義上、もはや混合物ではない。
【０１９２】
【化２２】
2018530612.tif 000024
【０１９３】
上記化合物のエステルは、当業界で公知の方法によって、例えば、適切な酸触媒およびアルコール、任意選択で適切な保護工程を用いて製造することができる。
【０１９４】
組成物１のスキーム１による調製：α，β，β＊−Ｄ３−Ｌ−ＤＯＰＡ（Ｌ−２−アミノ−２，３，３＊−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸）
【化２３】
2018530612.tif 000025
【０１９５】
上に開示された方法によって、Ｄ＊によって示されるβＲ位置に９０％の重水素富化を有する組成物１を得る。
【０１９６】
組成物１の調製：α，β，β＊−Ｄ３−Ｌ−ＤＯＰＡ（Ｌ−２−アミノ−２，３，３＊−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸）
【０１９７】
あるいは、１０％のＬ−２−アミノ−２，３（Ｓ）−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸と、９０％のＬ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸（３つの位置ではいずれも重水素富化>９８％）とを混合することによって、Ｄ＊によって示されるβＲ位置に９０％の重水素富化を有する組成物１を得る。例えば、国際公開第２０１４／１２２１８４号を参照されたい。
【０１９８】
Ｃ９Ｈ８．１２Ｈ２．９ＮＯ４の実験データ
計算値：Ｈ  ６．９５  Ｃ  ５４．０５  Ｎ  ７．００  Ｏ  ３２．００
分析値：Ｈ  ７．００  Ｃ  ５４．０２  Ｎ  ７．００  Ｏ  ３１．９８
【０１９９】
重水素化の程度は、ＮＭＲ分光法によっても決定されている。その目的のために、５００ＭＨｚ分光計を用いたＮＭＲスペクトルが記録されている。溶媒として、ｄ６−ＤＭＳＯを用いた。以下の表３は、試験項目Ｄの化合物内のそれぞれの位置と、それぞれの位置の水素の含量を反映する登録されたスペクトルの積分（ＡＵＣ＝曲線下面積）を示す。
【０２００】
ＮＭＲ結果
位置積分（ＡＵＣ）
環３．０２
α  ０．０２
β  ０．０１
β＊  ０．１０
【０２０１】
出発材料Ｌ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸の調製は、国際公開第２００４／０５６７２４号に記載されており、出発材料Ｌ−２−アミノ−２，３（Ｓ）−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸の調製は、国際公開第２００７／０９３４５０号に記載されている。
【０２０２】
化合物を混合した後、混合物をさらに処理して、以下の実施例に示すようなパーキンソン病の薬物治療に適した医薬品を得ることができる。
【０２０３】
オピカポン（５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（該文献では「化合物Ａ」と呼ばれる）の調製は、米国特許第２０１４／００４５９００号に開示されている。
【０２０４】
工程１。室温で、３，４−ジベンジルオキシ−５−ニトロ安息香酸（０．５０ｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド撹拌溶液（５ｍＬ）に、１，１−カルボニルジイミダゾール（０．２４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。９０分間撹拌した後、２，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチンアミド（０．４０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を１３５℃で５時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷−２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、空気中で乾燥させた。イソプロパノールからの再結晶化により、淡黄色固体（０．５５ｇ、７２％）を得た。
【０２０５】
工程２。上記で得られた固体（０．５０ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン撹拌溶液（２０ｍＬ）に、尿素−過酸化水素付加錯体（０．４１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を氷水浴中で冷却し、無水トリフルオロ酢酸（０．７３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で反応混合物を一晩撹拌し、不溶性物質を濾別した。濾液を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。イソプロパノールから残渣を結晶化して、淡黄色固体（０．３５ｇ、６８％）を得た。
【０２０６】
工程３。アルゴン下、−７８℃で、上記で得られた固体（０．３０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン撹拌溶液（１０ｍＬ）に、三臭化ホウ素（０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた紫色の懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで再び−７８℃に冷却し、水を加えて注意深くクエンチした。室温で１時間撹拌した後、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、ｍ．ｐ．２３７〜２４０℃の黄色結晶（０．１８ｇ、８７％）として所望の化合物を得た。
【０２０７】
一般に、上記の方法を用いて、追加の化合物および組成物を作製することができる。
【０２０８】
製剤例
重水素化カテコールアミン誘導体の製剤
以下の製剤は、重水素化カテコールアミン誘導体を製剤化するための例としての役割を果たす。例えば、国際公開第２０１４／１２２１８４号を参照されたい。以下の実施例のいずれかでは、重水素化カテコールアミン誘導体、例えば組成物１は、治療有効量または治療有効量以下の量（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）で投与することができる。投与量の例には、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、および５０ｍｇが含まれる。製剤の非限定的な例を以下の表に示す。
【０２０９】
組成物１などの重水素化カテコールアミン誘導体は、オピカポンとは別個に製剤化し、次いで、オピカポンと組み合わせて投与することができる。
【０２１０】
【表１】
2018530612.tif 000026
【０２１１】
調製：ポビドンおよびソルビトールの溶液を用いて、強制混合機で組成物１および高度に分散した二酸化ケイ素を造粒する。顆粒を乾燥させ、ふるいにかけ、アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、および微結晶セルロースと混合し、次いでステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤に圧縮する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｍａｃｒｏｇｏｌ、二酸化チタン、およびタルクによって、錠剤をフィルムコーティングする。
【０２１２】
組成物１などの重水素化カテコールアミン誘導体は、オピカポンとは別個にカルビドパなどのＡＡＤＣｉとともに製剤化し、次いで、オピカポンと組み合わせて投与することができる。
【０２１３】
【表２】
2018530612.tif 000027
【０２１４】
調製：ポビドンおよびソルビトールの溶液を用いて、強制混合機で組成物１、カルビドパ、および高度に分散した二酸化ケイ素を造粒する。顆粒を乾燥させ、ふるいにかけ、アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、および微結晶セルロースと混合し、次いでステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤に圧縮する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｍａｃｒｏｇｏｌ、二酸化チタン、およびタルクによって、錠剤をフィルムコーティングする。
【０２１５】
【表３】
2018530612.tif 000028
【０２１６】
調製：組成物１、カルビドパ、ソルビトール、およびＥｕｄｒａｇｉｔをマイクロカプセル化し、酒石酸、高度に分散した二酸化ケイ素、ポビドン、アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、および微結晶セルロースとともにバレルミキサーで均質化し、次いでステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤に圧縮する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｍａｃｒｏｇｏｌ、二酸化チタン、およびタルクによって、錠剤をフィルムコーティングする。
【０２１７】
【表４】
2018530612.tif 000029
【０２１８】
調製：製剤２について上に示したとおり。
【０２１９】
【表５】
2018530612.tif 000030
【０２２０】
調製：ポビドンおよびソルビトールの溶液を用いて、強制混合機で組成物１、カルビドパ、および高度に分散した二酸化ケイ素を造粒する。顆粒を乾燥させ、ふるいにかけ、アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、および微結晶セルロースと混合し、次いでステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤に圧縮する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｍａｃｒｏｇｏｌ、二酸化チタン、およびタルクによって、錠剤をフィルムコーティングする。
【０２２１】
上記の製剤およびそれらの変形例は、オピカポンと組み合わせて投与してもよい。
【０２２２】
オピカポンの製剤
以下は、オピカポンの製剤方法の例である。例えば、米国特許第２０１４／００４５９００号を参照されたい。以下の実施例のいずれかでは、オピカポンは、治療有効量または治療有効量以下の量で投与することができる。投与量の例には、５、１５、３０、２５、および５０ｍｇが含まれる。
【０２２３】
【表６】
2018530612.tif 000031
【０２２４】
【表７】
2018530612.tif 000032
【０２２５】
【表８】
2018530612.tif 000033
【０２２６】
したがって、オピカポンは、重水素化カテコールアミン誘導体とは別個に製剤化し、次いで重水素化カテコールアミン誘導体と組み合わせて、任意選択でＡＡＤＣｉなどの追加の薬剤とともに投与することができる。
【０２２７】
重水素化カテコールアミン誘導体の組合せ製剤
あるいは、組成物１などの重水素化カテコールアミン誘導体は、オピカポンとともに、任意選択で、カルビドパまたはベンセラジドなどのＡＡＤＣｉとともに製剤化することができる。
【０２２８】
【表９】
2018530612.tif 000034
【０２２９】
【表１０】
2018530612.tif 000035
【０２３０】
【表１１】
2018530612.tif 000036
【０２３１】
【表１２】
2018530612.tif 000037
【０２３２】
【表１３】
2018530612.tif 000038
【０２３３】
【表１４】
2018530612.tif 000039
【０２３４】
【表１５】
2018530612.tif 000040
【０２３５】
【表１６】
2018530612.tif 000041
【０２３６】
フィルムコーティング錠剤の調製は、製剤１について上に示したとおりである。
【０２３７】
生物活性アッセイ
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの微小透析：
体重約２２５ｇの雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを１２時間の明／暗サイクルで飼育し、標準的な実験室食および水を自由に摂取させた。実験前に、微小透析プローブを線条体に移植した。実験の間、微小透析プローブを通して生理的緩衝溶液を常にポンプで送り込み、画分に集めた。ＨＰＬＣおよび電気化学的検出（古典的な線条体微小透析モデル）により、これらの試料中のドーパミンおよび他のカテコールアミン誘導体の濃度を測定した。従来のレボドパ（＋カルビドパ）の適用は、線条体脳組織の細胞外空間のドーパミンを増加させる。上記の重水素化レボドパ（＋カルビドパ）は、ドーパミンの半減期の延長（約２倍）および中枢でのバイオアベイラビリティの増大をもたらす（以前の特許出願に記載されている通り）。これと同様の実験を行った結果を図１に示す。オピカポン２ｍｇ／ｋｇによりラットをさらに前処置することにより、ドーパミンの中枢での半減期がさらに延長され、中枢でのバイオアベイラビリティがさらに高まり、「平滑化」されたドーパミン濃度がもたらされることが予測されている（Ｂｏｎｉｆａｃｉｏら（２０１５）による方法。ＰｕｂＭｅｄ  Ｃｏｍｍｏｎｓ  ｂｅｌｏｗＢｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１７２（７）：１７３９−５２のコメントを参照）。
【０２３８】
組成物１＋オピカポン／エンタカポン
オピカポンと組み合わせたＳＤ−１０７７が、エンタカポンと組み合わせたＳＤ−１０７７よりも優れているかどうかを特定するために、ＤＡ濃度を高めるそれらの能力の差が、中枢ＣＯＭＴの阻害に起因し、脳へのＬ−ＤＯＰＡの高い供給に起因しないように、同程度の末梢ＣＯＭＴ阻害を生じる用量のエンタカポンおよびオピカポンを使用した。
【０２３９】
ビヒクルの経口投与またはオピカポンもしくはエンタカポン（３０ｍｇ／ｋｇ）の単回経口投与による前処置の２時間後、レボドパ＋カルビドパの単回経口投与量を成体雄ラットに投与した。薬力学的エンドポイントは、ＣＯＭＴ由来の代謝物３−ＯＭＤの血漿濃度の低下とした。この知見は、オピカポンおよびエンタカポンが、３０ｍｇ／ｋｇの用量でＷｉｓｔａｒラットの３−ＯＭＤの血漿濃度に最大の効果を及ぼしたことを示している。図２を参照されたい。
【０２４０】
パーキンソン病運動能力およびジスキネジアの齧歯類モデル
体重約２２５ｇの雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを１２時間の明／暗サイクルで飼育し、標準的な実験室食および水を自由に摂取させた。神経毒６−ＯＨＤＡの片側注射によってラットに障害をもたらした。２．５ｍｇ／ｋｇのＤ−アンフェタミンの腹腔内注射後に回転行動を測定することによって、障害を検証した。薬物に誘発された対側回転の測定によって、抗パーキンソン効果（運動能力に対する効果）を評価した。用量効果を確立して、ｉ）従来のレボドパと、ｉｉ）従来のレボドパ＋オピカポンと、ｉｉｉ）重水素化レボドパ（組成物１）と、ｉｖ）重水素化レボドパ＋オピカポンとの間の等効力（等効果）用量を決定する。動物の異常な不随意運動を採点することによって、反復治療後にジスキネジアを評価した。四肢、軸方向、および口舌の不随意運動のための実験デザインに対して盲検化された観察者によって、ラットを採点した。対照化合物Ｌ−ＤＯＰＡによって引き起こされた効果の割合としての運動効果、運動能力に同じ効果を生じさせるＬ−ＤＯＰＡ用量の割合としての等効力用量、およびこれらの用量の反復投与後に観察されたジスキネジアが報告された。国際公開第２０１４／１２２１８４号に開示されているように、組成物１（α，β，β＊−Ｄ３−Ｌ−ＤＯＰＡ）、α，β，β−Ｄ３−Ｌ−ＤＯＰＡ、およびα，β，−Ｄ２−Ｌ−ＤＯＰＡはいずれも低用量のＬ−ＤＯＰＡと同程度に有効であり、組成物１（重水素化レボドパ＋オピカポン）は、Ｌ−ＤＯＰＡおよび重水素化レボドパと比較して、最低の等価用量および最少のジスキネジアを示した。棒グラフを図３に示す。
【０２４１】
Ｗｉｓｔａｒラットを用いたパーキンソン病運動能力の６−ヒドロキシドーパミンモデル
体重約２２５ｇのＣＤ／Ｗｉｓｔａｒラットを、標準的な温度（２２±１℃）および調光環境（午前７時から午後８時まで点灯）で飼育し、食物および水を自由に摂取させた。内側前脳束に神経毒６−ＯＨＤＡを片側注射することによって、ラットに障害をもたらした。６−ＯＨＤＡ障害手術の後、動物に１４日間の障害成熟期間を与える。試験第１５日に、アポモルヒネ（０．５ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）による障害の後に、６０分間の回転非対称試験を行って、障害の成功を確認した。
【０２４２】
第１７日に、アポモルヒネのスクリーニング後に、Ｌ−Ｄｏｐａ  ５０ｍｇ／ｋｇ＋カルビドパ２５ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）によりラットをスクリーニングし、回転行動を９０分間測定する。薬物に誘発された対側回転の測定によって、抗パーキンソン効果（運動能力に対する効果）を評価した。
【０２４３】
実験デザイン
・コホート１：ビヒクル／Ｌ−Ｄｏｐａ／ＳＤ−１０７７（７．５ｍｇ／ｋｇ；１０ｍｌ／ｋｇ）＋カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤（ＣＯＭＴｉ）オピカポンにより処置したラット１６匹
・コホート２：ビヒクル／Ｌ−Ｄｏｐａ／ＳＤ−１０７７（１２ｍｇ／ｋｇ；１０ｍｌ／ｋｇ）＋ＣＯＭＴｉオピカポンにより処置したラット１６匹
・コホート３：ビヒクル／ビヒクル／ビヒクル（１０ｍｌ／ｋｇ）＋ＣＯＭＴｉオピカポンにより処置したラット１６匹
ラットにビヒクルまたはＣＯＭＴｉ（オピカポン）３０ｍｇ／ｋｇを１２０分間かけて投与し、続いてビヒクルまたはＬ−ＤｏｐａもしくはＳＤ−１０７７のいずれかをクロスオーバー投与で投与した。各投与−試験ラウンドの後、１週間の休薬期間を試験製品間に適用した。Ｗｉｓｔａｒラットでは、オピカポンの３０ｍｇ／ｋｇ用量が、３−ＯＭＤの血漿濃度に最大効果を発揮する（図２）。
【０２４４】
回転非対称試験
ラットを投薬前に一晩絶食させ、続いて非対称試験で試験した。投薬が完了した直後に、自動ロトメーターボウル（ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｒｏｔｏｍｅｔｅｒ  ｂｏｗｌｓ）（ＴＳＥ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ドイツ）を用いた回転非対称性についてラットをモニターした。フル回転（３６０°）をモニターするようにモニタリングシステムを設定し、試験中２４０分（４時間）にわたり、アポモルヒネおよびＬ−Ｄｏｐａ  ５０ｍｇ／ｋｇスクリーニングについては１および１０ｍｉｎ  ｂｉｎｓでデータを収集し、化合物試験については１０ｍｉｎ  ｂｉｎｓでデータを収集した。ＣＯＭＴ阻害剤オピカポンを使用する試験では、オピカポン投与の１５分前および１２０分後、続いてＬ−ＤｏｐａまたはＳＤ−１０７７の送達の２４０分後に回転行動をモニターした。各試験の回転非対称スコアは、反時計回り（ｃｏｕｎｔｅｒｃｌｏｃｋｗｉｓｅ：ＣＣＷ）回転から時計回り（ｃｌｏｃｋｗｉｓｅ：ＣＷ）を差し引いて表した。各試験セッションは、単一のロトメーターセットに最大３２匹のラットの群を用いて実施した。
【０２４５】
Ｗｉｓｔａｒラットの微小透析
この試験では、ＬＭＡ（自発運動）の同時評価を伴って、Ｌ−ＤＯＰＡ（レボドパ）、３−ＯＭＤ（３−Ｏ−メチルドパ）、ＤＡ（ドーパミン）、ＮＥ（ノルエピネフリン）、３−ＭＴ（３−メトキシチラミン）、およびＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸）、ならびに該当する場合には標識された等価物の細胞外濃度に対する、ＣＯＭＴｉ処置後にカルビドパ（２５ｍｇ／ｋｇ）と併用した組成物１（５０ｍｇ／ｋｇ、ＳＤ−１０７７）の薬力学的効果を検討した。
【０２４６】
この目的のために、動物の線条体（ｓｔｒｉａｔｕｍ：ＳＴＲ）にＩ型プローブ（ポリアクリロニトリル膜、ＢｒａｉｎＬｉｎｋ、オランダ）を移植した。プローブをａＣＳＦで灌流した。ＣＯＭＴ処置またはビヒクルを動物に投与する前に、１時間にわたり微小透析液試料を収集した。２時間後、Ｌ−ＤＯＰＡまたは組成物１を含むカルビドパのカセット処置により動物を処置した。第２の化合物の投与後、微小透析液試料をさらに６時間にわたり収集した。Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｐｈｏｔｏｂｅａｍ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｙｓｔｅｍホームケージ（ＰＡＳ−ＨＣ、カリフォルニア州Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）を使用して、微小透析実験の経過を通じてＬＭＡを記録した。透析液試料では、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、Ｌ−ＤＯＰＡ、ＤＡ、ＤＯＰＡＣ、ＨＶＡ、および３−ＭＴ、ならびに該当する場合には標識された等価物の濃度を定量化した。
【０２４７】
４０匹の成体雄Ｗｉｓｔａｒラット（２００〜３００ｇ）を試験に用い、以下のように分類した。
【０２４８】
【表１７】
2018530612.tif 000042
【０２４９】
【表１８】
2018530612.tif 000043
【０２５０】
Ｗｉｓｔａｒラットでは、オピカポンおよびエンタカポンの３０ｍｇ／ｋｇ用量が、３−ＯＭＤの血漿濃度に同等の最大効果を発揮する（図２）。
【０２５１】
薬物管理
４ｍＬ／ｋｇのビヒクル、オピカポン（３０ｍｇ／ｋｇ）、またはエンタカポン（３０ｍｇ／ｋｇ）を、ｔ＝０に経口投与した。２時間後、ビヒクル（ｎ＝４、４ｍＬ／ｋｇ）または組成物１（５０ｍｇ／ｋｇ）／カルビドパ（２５ｍｇ／ｋｇ）もしくはＬ−ＤＯＰＡ（５０ｍｇ／ｋｇ）／カルビドパのカセット用量４ｍＬ／ｋｇを投与した。
【０２５２】
微小透析手順
イソフルラン（２％、８００ｍＬ／分Ｏ２）を用いてラットを麻酔した。局所麻酔にはブピバカイン／エピネフリンを使用し、周術期および術後鎮痛にはカルプロフェンを使用した。動物を定位固定フレーム（Ｋｏｐｆ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国）に入れた。Ｉ型微小透析プローブ（ポリアクリロニトリル膜、ＢｒａｉｎＬｉｎｋ、オランダ）をＳＴＲに挿入した（３ｍｍ露出表面）。ＳＴＲ内のプローブの先端の座標は、後部（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ：ＡＰ）＝ブレグマから＋０．９ｍｍ、側方（ｌａｔｅｒａｌ：Ｌ）＝−３．０ｍｍから正中線、および腹部（ｖｅｎｔｒａｌ：Ｖ）＝−６．５ｍｍから硬膜とし、歯形棒（ｔｏｏｔｈｂａｒ）は−３．３ｍｍに設定した。手術後、動物を個別にケージに入れ、食物および水を自由に摂取させた。
【０２５３】
手術の１日後に実験を行った。実験当日に、柔軟なＰＥＥＫ配管を用いて、動物のプローブをマイクロ灌流ポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ  ＰＨＤ  ２０００  Ｓｙｒｉｎｇｅ  ｐｕｍｐ、Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ、マサチューセッツ州または同様のもの）に接続した。１．５μＬ／分の流速で、１４７ｍＭのＮａＣｌ、３．０ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＣａＣｌ２、および１．２ｍＭのＭｇＣｌ２を含有するａＣＳＦで微小透析プローブを灌流した。自動化されたフラクションコレクター（８２０  Ｍｉｃｒｏｓａｍｐｌｅｒ、Ｕｎｉｖｅｎｔｏｒ、マルタまたは同様のもの）により、超精製Ｈ２Ｏ中に０．０２Ｍギ酸（ｆｏｒｍｉｃ  ａｃｉｄ：ＦＡ）および０．０４％アスコルビン酸を１５μＬ含有させておいたポリスチレンミニバイアル内に、微小透析試料を３０分にわたり収集した。４ｍＬ／ｋｇのビヒクル、オピカポン（３０ｍｇ／ｋｇ）、またはエンタカポン（３０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与前に、３つの基礎試料を収集した。第２の処置（ビヒクル（ｎ＝４、４ｍＬ／ｋｇ）または組成物１（５０ｍｇ／ｋｇ）／カルビドパ（２５ｍｇ／ｋｇ）もしくはＬ−ＤＯＰＡ（５０ｍｇ／ｋｇ）／カルビドパの４ｍＬ／ｋｇカセット用量）の投与前に、透析液を２時間にわたり収集した。この第２の化合物の投与の後、試料をさらに６時間にわたり収集した。いずれの透析試料も分析まで−８０℃で保存した。実験後、マウスを殺処分し、プローブ検証のために脳組織を採取した。
【０２５４】
自発運動評価
Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｐｈｏｔｏｂｅａｍ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｙｓｔｅｍホームケージ（ＰＡＳ−ＨＣ、カリフォルニア州Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）を用いて、自発運動（ＬＭＡ）を評価した。ＰＡＳ−ＨＣシステムにより、光線検出システムを用いて動物のホームケージ内の自発運動を検出することが可能になる。実験セッション中のビーム遮断の総数として、距離移動または自発運動を測定した。全実験を通常の照明条件下で行った。微小透析実験の全過程の間に自発運動を評価した。
【０２５５】
微小透析試験の結果を図４〜８に示す。オピカポン＋組成物１（ＳＤ−１０７７）は、エンタカポン＋組成物１（ＳＤ−１０７７）よりも優れていることを示している。オピカポン＋組成物１（ＳＤ−１０７７）では、高濃度のドーパミンおよびＤＯＰＡＣならびに低濃度の３−ＯＭＤおよび３−ＭＴが観察された。
【０２５６】
オピカポンは、組成物１（ＳＤ−１０７７）の投与後に重水素化Ｌ−ＤＯＰＡの細胞外線条体濃度を維持するのに、エンタカポンよりも効果的であった。オピカポン＋組成物１は、３−ＯＭＤの線条体濃度を低下させる点で、比較的高い有効性を示した。オピカポン＋組成物１は、重水素化ドーパミンおよびその代謝産物ＤＯＰＡＣの細胞外濃度を高めるのに、エンタカポン＋組成物１よりも強力であることを示した。これに伴い、ＣＯＭＴによるドーパミン分解に由来する標識３−ＭＴの濃度は、オピカポン＋組成物１では顕著に減少したのに対して、３０ｍｇ／ｋｇのエンタカポン＋組成物１ではわずかな効果しか観察されなかった。
【０２５７】
臨床試験
重水素化レボドパ誘導体（例えば構造式Ｉ〜ＩＶ、ＩＩａ、ＩＩＩａのいずれかの化合物、例えば組成物１）とオピカポンとの併用療法の評価のための１つの試験デザインは、重水素化レボドパに対するオピカポンの効果を検討する臨床試験から成る。評価項目は、薬物動態、耐容性／安全性、および運動変動を伴う進行したＰＤ患者の運動能力である。
【０２５８】
この試験は、２つの並行群を含む無作為化多施設二重盲検であり、スクリーニング期間、ベースライン期間（例えば４週間）、および治療期間（例えば３カ月）、その後の追跡期間（例えば２週間）から成ってよい。標準放出型レボドパ／カルビドパにより治療され、ジスキネジアを含む運動変動を有するＰＤ患者５０例を、試験の４週間の前段階で重水素化レボドパ／カルビドパによる治療に切り替える。重水素化レボドパの用量を約４０％に減らしてもよく、個々の適応が必要となる。４週間の前段階の終了時に、患者は安定した重水素化レボドパ／カルビドパ療法を受けている。
【０２５９】
その後、患者を無作為化して、重水素化レボドパの初回投与とともに、１日１回朝に、プラセボまたはオピカポン２０ｍｇを「追加（ａｄｄ  ｏｎ）」する。食物の顕著な影響が観察されており、オピカポン吸収の速度および程度を著しく低下させるため、食物なしで（すなわち、絶食状態で）オピカポンを投与するように指示してもよい。さらに、同時投与に観察された増加と比較して逐次投与では、レボドパのＣｍａｘの低下、レボドパの全身曝露の増加、およびレボドパの比較的持続的な吸収が観察されているため、レボドパ／組成物１よりも前にオピカポンを投与するように指示してもよい。睡眠前にオピカポンを投与するように指示してもよい。例えば、米国特許第２０１４／００４５９００号を参照されたい。「追加」治療の開始後、用量適応の別の段階が必要とされる。患者は、２、４、８、および１２週間（エンドポイント）の時点の神経学的検査および安全性評価（来院）とともに、３カ月間試験治療を続ける。
【０２６０】
対象。対象には、他の既知のパーキンソニズムの原因がなく、パーキンソン病の基本的な徴候（痙攣、ならびに筋肉の固縮、安静時振戦、および姿勢の不安定性のうち少なくとも１つ）のうち少なくとも２つの存在によって定義された特発性ＰＤと診断された男性および女性（妊娠している可能性のない）を含めることができ、ＯＦＦ状態で<５の修正されたＨｏｅｈｎ  ａｎｄ  Ｙａｈｒの段階を試験のために選択することができる。例えば、Ｇｏｅｔｚ  ＣＧら、「Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｈｏｅｈｎ  ａｎｄ  Ｙａｈｒ  ｓｔａｇｉｎｇ  ｓｃａｌｅ：ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ」、Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ  ２００４；１９：１０２０−１０２８を参照されたい。３０歳未満でＰＤを発症した患者または以前にエンタカポンもしくはトルカポンにより治療された患者を除外してもよい。患者は、目覚めている間の少なくとも１．５時間のＯＦＦ時間の存在を含め、薬効時間短縮（ｅｎｄ−ｏｆ−ｄｏｓｅ  ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ）（ｗｅａｒｉｎｇ−ＯＦＦ型）の予測可能な徴候があったとしても、最適かつ安定した（１日３〜８回）レボドパ療法を受けなければならないものとした。無作為化の４週間前以内に抗パーキンソニズム療法を適応させた患者を除外してもよい。
【０２６１】
評価。試験を通じて、バイタルサインを記録し、血漿薬物濃度および酵素活性の決定のために採取した血液ならびに他の評価を行ってもよい（例えば、臨床および患者の変化の全体的な評価（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ）、パーキンソン病統一スケール（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：ＵＰＤＲＳ）および／または改変異常不随意運動評価尺度（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ａｂｎｏｒｍａｌ  Ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ  Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ：ＡＩＭＳ））。対象は、試験を通じて（例えば毎週）日誌を記入して、運動変動（ＯＮ、ＯＦＦ、およびジスキネジアの期間）を記録する。
【０２６２】
安全性評価。安全性および耐容性の評価には、定期的な臨床検査（血液化学、血液学的プロファイル、凝固、および尿検査）、身体検査、心電図（ＥＣＧ）、およびバイタルサインを含めてもよい。試験開始後に生じた望ましくない徴候、症状、または病状は、自発的にまたは促されて報告されたかどうかにかかわらず、試験薬物との関連が疑われるかどうかにかかわらず、通常記録される。ＵＰＤＲＳパートＩＶ（過去１週間の治療の合併症）も、期間１への参加時および期間２からの解放時ならびに各試験前およびその最良のＯＮ時のＡＩＭＳの変化時に評価することができる。
【０２６３】
薬物動態。レボドパ／組成物１、オピカポン、および任意の関連する代謝産物のＰＫ分析のための血液試料を採取してもよく、例えば、適切な定量下限を有する有効な方法を用いた電気化学的またはタンデム質量検出による液体クロマトグラフィーにより、血漿濃度の決定を評価してもよい。
【０２６４】
有効性：レボドパ試験での運動反応ベース。いわゆるレボドパ試験は、Ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｓ  ＣｏｍｍｉｔｔｅｅのＣｏｒｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒａｍによって採択されたものから変更してもよい。各試験投与後に、ＯＮまでの時間（試験投与後のＯＮ開始時間と試験投与摂取時間との間の間隔）、ｂｅｓｔ−ＯＮまでの時間（試験投与後のｂｅｓｔ−ＯＮ開始時間と試験投与摂取時間との間の間隔）、およびＯＮ持続時間（試験投与後のＯＮ発症とｗｅａｒｉｎｇ−ＯＦＦ発症との間の間隔）を記録する。
【０２６５】
有効性：患者の日誌に基づく運動反応。期間１および期間２の両方の間に、対象は日誌にＯＮ／ＯＦＦ期間を記録する。対象は（必要に応じて介護者の助けを借りて）、１日３０分ごとに、ＯＦＦ（運動不能または完全な無動）、厄介なジスキネジアを伴うＯＮ（限られた運動性）、厄介でないジスキネジアを伴うＯＮ（良好な運動性）、ジスキネジアを伴わないＯＮ（優れた運動性）、および睡眠として、自身の運動性を評価する。
【０２６６】
有効性：パーキンソン病統一スケール。期間１への参加時および期間２からの解放時に、パーキンソン病統一スケールのパートＩ、ＩＩ（ＯＮおよびＯＦＦ時）、ＩＩＩ、Ｖ、およびＶＩを記入してもよい。ＵＰＤＲＳパートＩＩＩは、各レボドパ試験投与の前およびそのｂｅｓｔ−ＯＮ時に適用することもできる。
【０２６７】
有効性：担当医師および患者の全体的な変化の印象。期間２からの解放時に、担当医師および患者の両方が、期間１に関する全体的な患者の状態を、非常に改善、大幅に改善、最小限の改善、変化なし、最小限の悪化、大幅に悪化、または非常に悪化と評価してもよい。
【０２６８】
分析。上記の各有効性評価について、適切な分析を設計することができる。
【０２６９】
結果。１２週間の治療後のエンドポイント来院時に、薬物動態サンプリングによって決定されるように、「追加」オピカポンが、重水素化レボドパの用量適応バイオアベイラビリティ（ｄｏｓｅ−ａｄａｐｔｅｄ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）をプラセボと比較して２５％増加させることが予測される。オピカポンの「追加」後の用量減少は、プラセボ「追加」後の約５％と比較して、約２５％であることが予測される。さらに、オピカポン群の患者では、ジスキネジアのないＯＮ時間がプラセボと比較して約４０分増加することが予測される。両群の副作用プロファイルには差がないことが予測される。
【０２７０】
これらの結果は、重水素化レボドパへのオピカポンの追加が、薬物曝露を減少させ、さらにジスキネジアを誘発することなくＯＮ時間を増加させることに関して、その治療可能性の利点をさらに改善することを証明することが予測される。
【０２７１】
特定の実施形態では、この有効性は、重水素化されていないカテコールアミン誘導体、例えば、レボドパに認められるものを上回り、レボドパ／組成物１への曝露の程度の大幅な増加（ＡＵＣによって評価した場合）、さらに頻繁かつ長時間の運動ＯＮ時間、ＯＦＦ時間の短縮、ＵＰＤＲＳによる評価の改善、患者および臨床医の変化の全体的な印象の改善、ＡＩＭＳスコアの減少、ならびに患者の日誌をもたらすことが予測される。
【０２７２】
上記のインビボ方法の各々は、組成物１などの重水素化レボドパ誘導体を（任意選択で、カルビドパまたはベンセラジドなどのＡＡＤＣｉとともに）オピカポンと組み合わせて投与した後に、線条体ドーパミンの変動を減少させる（定常状態の「平滑化」）ことが予測される。組成物１などの重水素化レボドパ誘導体とオピカポンとの組合せは、重水素化されていないレボドパ療法と比較しても、重水素化レボドパ誘導体単独に認められるものよりも大幅な平滑化効果をもたらすことが予測される。平滑化効果は、１日当たり３回以上のレボドパまたは誘導体の投与を受ける患者に最も顕著である。
【０２７３】
前述の説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を確認することができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な用途および条件に適合させるために本発明の様々な変更および修正を行うことができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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