(57)【要約】本発明は、ｍｅｎｉｎとＭＬＬおよびＭＬＬ融合タンパク質との相互作用の阻害剤、それを含有する医薬組成物、ならびにｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用によって媒介されるがんおよび他の疾患の処置におけるそれらの使用を対象とする。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、ｍｅｎｉｎとＭＬＬとの間の相互作用を阻害する方法であって、該ｍｅｎｉｎおよびＭＬＬと、式（Ｉ）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩とを接触させることを含む方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１９７】
2018538330.tif 000215
またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤはそれぞれ、−Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）−、−Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）−Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）−Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択され、ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの１個のみが、−Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌは、−Ｃ１−６アルキレン−および−（Ｃ１−４アルキレン）ａ−Ｙ−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−から選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキレン基および該−（Ｃ１−４アルキレン）ａ−Ｙ−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−基の任意のＣ１−４アルキレン基は、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｙ−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）ＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｙ−、−Ｃ（＝ＮＲｚ）−および−Ｃ（＝ＮＲｚ）−ＮＲｙ−から独立して選択され、ここで、各Ｒｙは、ＨまたはＣ１−６アルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒｚは、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣＮから独立して選択され；
Ｃｙは、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１８シクロアルキル、５〜１６員ヘテロアリールまたは４〜１８員ヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ＲＣｙから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
各ＲＣｙは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび４〜１０員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
Ｚは、式（Ｚ−１）または（Ｚ−２）の基：
【化１９８】
2018538330.tif 000216
であり；
Ｘ１は、ＣＲ７およびＮから選択され；
Ｘ２は、Ｓ、ＣＲ８およびＮから選択され；
Ｘ３は、ＣＨ、Ｓ、ＯおよびＮＲＮから選択され；
Ｘ４は、ＣＲ９およびＮから選択され；
【化１９９】
2018538330.tif 000217
は、単結合または二重結合を表し、ここで、式（Ｚ−１）の基における一方の
【化２００】
2018538330.tif 000218
は二重結合であり、他方は単結合であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
ＲＮはＨであるか、またはＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で場合により置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ａ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび４〜１０員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
Ａ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび４〜１０員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
各ＲＡ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２およびＯＨから独立して選択され；
各ＲＡ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２およびＯＨから独立して選択され；
各Ｃｙ１は、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１８シクロアルキル、５〜１６員ヘテロアリールおよび４〜１８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらのそれぞれは、ＲＣｙ１から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
各ＲＣｙ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｄ５、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６およびＲｄ６は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキルおよび（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−６アルキルから独立して選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙ）−Ｃ１−６アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキルおよび（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−６アルキルはそれぞれ、Ｒｇから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、Ｒｅ５およびＲｅ６は各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣＮから独立して選択され；
各Ｒｇは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオール、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択され；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ａは、０または１であり；
ｂは、０または１であり、
ここで、任意のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、１個または２個のオキソ基で場合によりさらに置換されており、
ここで、該化合物は、
【化２０１】
2018538330.tif 000219
でもない、化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ａと、Ｂと、Ｃと、Ｄと、ＡおよびＢが結合している窒素原子と、ＣおよびＤが結合している窒素原子と、スピロ環炭素原子とによって形成される部分が、式（ｉ）〜（ｘ）を有する以下のスピロ環
【化２０２−１】
2018538330.tif 000220
【化２０２−２】
2018538330.tif 000221
（式中、「ｘ」は、Ｌに対する結合点を示し、「ｙ」は、Ｚに対する結合点を示す）から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｌが、メチレン、エチレンおよび−Ｙ−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−から選択され、該メチレン、エチレンおよびＣ１−４アルキレン基がそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されている、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｌが、メチレン、エチレンおよび−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−から選択され、該メチレン、エチレンおよびＣ１−４アルキレン基がそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
ｎが０である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
ｎが１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ｃｙが、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ＲＣｙから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されており、該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基が、１個または２個のオキソ基で場合によりさらに置換されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
Ｃｙが、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、インドリル、ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１，１−ジオキシド−４−イルから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｃｙが、フェニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピロリジン−２−イル、オキセタン−３−イルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１，１−ジオキシド−４−イルから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
ＲＣｙが、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｒｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されており、該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基が、１個または２個のオキソ基で場合によりさらに置換されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
ＲＣｙが、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され、該Ｃ１−６アルキルが、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
ｍが０である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
ｍが１である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択され、該Ｃ１−６アルキルが、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
Ｒ１がＨである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１７】
Ｚが式（Ｚ−１）の基：
【化２０３】
2018538330.tif 000222
である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１８】
Ｘ１がＮである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１９】
Ｘ２がＣＲ８から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２０】
Ｘ２がＣＨから選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２１】
Ｘ２がＮから選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２２】
Ｘ３がＳおよびＮＲＮから選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２３】
Ｘ３がＳである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２４】
Ｒ２がＨである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２５】
Ａ１が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、該Ｃ１−４アルキルが、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２６】
Ａ１が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２７】
Ａ１がＣ１−４ハロアルキルである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２８】
Ａ１が２，２，２−トリフルオロエチルである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２９】
Ｚが式（Ｚ−２）の基：
【化２０４】
2018538330.tif 000223
である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３０】
Ｘ４がＣＲ９である、請求項１〜１６および２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３１】
Ｘ４がＣＨである、請求項１〜１６および２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３２】
Ｘ４がＮである、請求項１〜１６および２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３３】
Ａ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、該Ｃ１−４アルキルが、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜１６および２９〜３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３４】
Ａ２が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択される、請求項１〜１６および２９〜３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３５】
Ａ２がＣ１−４ハロアルキルである、請求項１〜１６および２９〜３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３６】
Ａ２が２，２，２−トリフルオロエチルである、請求項１〜１６および２９〜３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから独立して選択される、請求項１〜１６および２９〜３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれＨである、請求項１〜１６および２９〜３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３９】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｉ）または（ＩＩｊ）：
【化２０５】
2018538330.tif 000224
【化２０６】
2018538330.tif 000225
【化２０７】
2018538330.tif 000226
を有する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４０】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）：
【化２０８】
2018538330.tif 000227
を有する、請求項１〜１６および２９〜３８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４１】
４−（２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−イソブチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−シクロヘキシル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−メチル−１−（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）プロパン−２−オール；
４−（２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−アミノ−３−メチル−１−（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ブタン−１−オン；
４−（２−ネオペンチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
４−メチル−５−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
４−（２−（２−メチルブチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−イソプロピル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−メチル−５−（（８−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
４−（２−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（７−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（７−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−メチル−５−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
（Ｒ）−４−メチル−５−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−メチル−５−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
４−（７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（７−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）アセトアミド；
３−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）ベンゾニトリル；
４−（７−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
５−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン；
Ｎ−（３−メチル−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）アセトアミド；
４−（７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（３−クロロ−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）アセトアミド；
メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート；
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド；
メチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート；
Ｎ−（３−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）アセトアミド；
メチル（３−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）カルバメート；
Ｎ−（３−メチル−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
ピペリジン−３−イル（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メタノン；
ピペリジン−２−イル（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メタノン；
４−（７−プロリル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−アミノ−２−メチル−１−（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）プロパン−１−オン；
２−ベンジル−７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン；
（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メタノン；
２−（４−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）−１−（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エタン−１−オン；
２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エタン−１−オン；
４−（６−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（６−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−メチル−５−（（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
４−（６−（シクロペンチルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（６−（シクロヘキシルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）シクロプロパンスルホンアミド；
４−（６−（オキセタン−３−イルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（６−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（６−（（４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−オール；
３−アミノ−３−メチル−１−（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ブタン−１−オン；
ピペリジン−３−イル（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メタノン；
ピペリジン−２−イル（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メタノン；
７−（２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；
７−（２−イソブチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；
７−（７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；
４−メチル−５−（（７−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
Ｎ−（４−（（７−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
４−（２−イソブチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン；
（Ｓ）−４−メチル−５−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
（Ｒ）−４−メチル−５−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
４−（２−（シクロプロピルメチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン；
５，５−ジメチル−２−（６−（６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４，５−ジヒドロチアゾール；
４−（２−イソブチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン；
４−メチル−５−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン；
４−メチル−５−（（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（６−（２−メチルブチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（６−ベンジル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−メチル−５−（（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
Ｎ−（４−（（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
４−（７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（７−（２−メチルブチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（７−イソブチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（４−（（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）フェニル）アセトアミド；
４−（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド；
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド；
メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート；
４−（２−イソブチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−（２−メチルブチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−ベンジル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−メチル−５−（（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
４−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（８−（２−メチルブチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（８−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−メチル−５−（（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン；
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；および
１−（２−ヒドロキシエチル）−６−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４２】
請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項４３】
ｍｅｎｉｎとＭＬＬとの間の相互作用を阻害する方法であって、該ｍｅｎｉｎおよびＭＬＬと、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩とを接触させることを含む、方法。
【請求項４４】
患者におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項４５】
前記がんが血液がんである請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記がんが白血病である請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記がんがリンパ腫である請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記がんが、混合血統白血病（ＭＬＬ）、ＭＬＬ関係白血病、ＭＬＬ関連白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＭＬＬ誘導性白血病、再構成混合系統系白血病（ＭＬＬ−ｒ）、ＭＬＬ再構成またはＭＬＬ遺伝子の再構成に関連する白血病、急性白血病、慢性白血病、無痛性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、骨肉腫性白血病、小児白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨肉腫性白血病（ＣＭＬ）、治療関連白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、形質細胞新生物、多発性骨髄腫、骨髄異形成、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ系新生物、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胸腺腫、胸腺癌、菌状息肉腫、アルバート−バザン症候群、菌状息肉芽腫、セザリー症候群、有毛細胞白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒性リンパ球性白血病、髄膜白血病、白血病性軟髄膜炎、白血病性髄膜炎、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）またはヴァルデンストレームマクログロブリン血症である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
患者におけるインスリン抵抗性、前糖尿病、糖尿病または糖尿病のリスクを処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項５０】
患者における高血糖を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、ｍｅｎｉｎとＭＬＬおよびＭＬＬ融合タンパク質との相互作用の阻害剤、それを含有する医薬組成物、ならびにｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用によって媒介されるがんおよび他の疾患の処置におけるそれらの使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
背景
混合系統系白血病（ＭＬＬ）タンパク質は、急性白血病の臨床的および生物学的に特徴的なサブセットにおける変異したヒストンメチルトランスフェラーゼである。再構成混合系統系白血病（ＭＬＬ−ｒ）は、１１ｑ２３染色体遺伝子座の反復性転座を伴い、それが、治療選択肢が限られた侵攻型の急性白血病をもたらす。これらの転座は、６０個を超える異なる融合タンパク質パートナーとインフレームで融合されたＭＬＬのアミノ末端を含む発癌性融合タンパク質を作り出すＭＬＬ遺伝子を標的とする。ｍｅｎｉｎ（多発性内分泌腫瘍１型（ＭＥＮ１）腫瘍抑制遺伝子によってコードされる遍在的に発現される核タンパク質）は、ＭＬＬ融合タンパク質との高い親和性結合相互作用を有し、発癌性ＭＬＬ−ｒ融合タンパク質の必須補因子である（Ｙｏｋｏｙａｍａら、２００５，Ｃｅｌｌ，１２３：２０７−１８；Ｃｉｅｒｐｉｃｋｉ＆Ｇｒｅｍｂｅｃｋａ，２０１４，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，６：４４７−４６２）。この相互作用の破壊は、インビトロ（Ｇｒｅｍｂｅｃｋａら、２０１２，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，８：２７７−２８４）およびインビボ（Ｙｏｋｏｙａｍａら、２００５，ｏｐ．ｃｉｔ．；Ｂｏｒｋｉｎら、２０１５，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２７：５８９−６０２）の両方においてＭＬＬ−ｒ白血病細胞の選択的な成長阻害およびアポトーシスにつながる。
【０００３】
ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ複合体は、去勢抵抗性／進行性前立腺がんにおいて役割を果たし、ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ阻害剤は、インビボで腫瘍成長を減少させることが示されている（Ｍａｌｉｋら、２０１５，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２１：３４４−３５２）。加えて、ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ阻害剤は、ヒトβ細胞増殖を増強することが示されているが（Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎら、２０１４，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１２４：４０９３−４１０１）、これは、糖尿病の処置におけるｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用阻害剤の役割を裏付けている（Ｙａｎｇら、２０１０，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．，１０７：２０３５８−２０３６３）。ｍｅｎｉｎとＭＬＬまたはＭＬＬ融合タンパク質との間の相互作用は治療介入の魅力的な標的であり、白血病、他のがんおよび糖尿病を含む様々な疾患および状態の処置のために、ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用を阻害する新規の剤が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｙｏｋｏｙａｍａら、２００５，Ｃｅｌｌ，１２３：２０７−１８
【非特許文献２】Ｃｉｅｒｐｉｃｋｉ＆Ｇｒｅｍｂｅｃｋａ，２０１４，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，６：４４７−４６２
【非特許文献３】Ｇｒｅｍｂｅｃｋａら、２０１２，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，８：２７７−２８４
【非特許文献４】Ｂｏｒｋｉｎら、２０１５，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２７：５８９−６０２
【非特許文献５】Ｍａｌｉｋら、２０１５，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２１：３４４−３５２
【非特許文献６】Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎら、２０１４，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１２４：４０９３−４１０１
【非特許文献７】Ｙａｎｇら、２０１０，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．，１０７：２０３５８−２０３６３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
概要
本発明は、ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用の阻害剤、例えば式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018538330.tif 000002
（式中、構成変数は、本明細書で定義される）またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０００６】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明はさらに、ｍｅｎｉｎとＭＬＬとの間の相互作用を阻害する方法であって、該ｍｅｎｉｎおよびＭＬＬと、式（Ｉ）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩とを接触させることを含む方法を提供する。
【０００８】
本発明はさらに、患者におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、患者におけるインスリン抵抗性、前糖尿病、糖尿病、糖尿病のリスクまたは高血糖を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2018538330.tif 000003
またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤはそれぞれ、−Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）−、−Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）−Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）−Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択され、ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの１個のみが、−Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌは、−Ｃ１−６アルキレン−および−（Ｃ１−４アルキレン）ａ−Ｙ−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−から選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキレン基および該−（Ｃ１−４アルキレン）ａ−Ｙ−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−基の任意のＣ１−４アルキレン基は、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｙ−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）ＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｙ−、−Ｃ（＝ＮＲｚ）−および−Ｃ（＝ＮＲｚ）−ＮＲｙ−から独立して選択され、ここで、各Ｒｙは、ＨまたはＣ１−６アルキルから独立して選択され、ここで、各Ｒｚは、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣＮから独立して選択され；
Ｃｙは、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１８シクロアルキル、５〜１６員ヘテロアリールまたは４〜１８員ヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ＲＣｙから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
各ＲＣｙは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび４〜１０員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
Ｚは、式（Ｚ−１）または（Ｚ−２）の基：
【化３】
2018538330.tif 000004
であり；
Ｘ１は、ＣＲ７およびＮから選択され；
Ｘ２は、Ｓ、ＣＲ８およびＮから選択され；
Ｘ３は、ＣＨ、Ｓ、ＯおよびＮＲＮから選択され；
Ｘ４は、ＣＲ９およびＮから選択され；
【化４】
2018538330.tif 000005
は、単結合または二重結合を表し、ここで、式（Ｚ−１）の基における一方の
【化５】
2018538330.tif 000006
は二重結合であり、他方は単結合であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
ＲＮはＨであるか、またはＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で場合により置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ａ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび４〜１０員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
Ａ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび４〜１０員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
各ＲＡ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２およびＯＨから独立して選択され；
各ＲＡ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２およびＯＨから独立して選択され；
各Ｃｙ１は、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１８シクロアルキル、５〜１６員ヘテロアリールおよび４〜１８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらのそれぞれは、ＲＣｙ１から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
各ＲＣｙ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｄ５、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６およびＲｄ６は各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキルおよび（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−６アルキルから独立して選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙ）−Ｃ１−６アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキルおよび（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−６アルキルはそれぞれ、Ｒｇから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、Ｒｅ５およびＲｅ６は各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣＮから独立して選択され；
各Ｒｇは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオール、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択され；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ａは、０または１であり；
ｂは、０または１であり、
ここで、任意のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、１個または２個のオキソ基で場合によりさらに置換されており、
ここで、該化合物は、
【化６】
2018538330.tif 000007
でもない、化合物またはその薬学的に許容され得る塩などの、ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用の阻害剤を提供する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤはそれぞれ、−Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）−、−Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）−Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）−および−Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択され、ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの１個のみが−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤはそれぞれ、−Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）−および−Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）−Ｃ（ＲＡ１）（ＲＡ２）−から独立して選択される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、Ａと、Ｂと、Ｃと、Ｄと、ＡおよびＢが結合している窒素原子と、ＣおよびＤが結合している窒素原子と、スピロ環炭素原子とによって形成される部分は、式（ｉ）〜（ｘ）を有する以下のスピロ環
【化７−１】
2018538330.tif 000008
【化７−２】
2018538330.tif 000009
（式中、「ｘ」は、Ｌに対する結合点を示し、「ｙ」は、Ｚに対する結合点を示す）から選択される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｌは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されている−Ｃ１−６アルキレンである。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｌは、−（Ｃ１−４アルキレン）ａ−Ｙ−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−から選択され、ここで、前記−（Ｃ１−４アルキレン）ａ−Ｙ−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−基の任意のＣ１−４アルキレン基は、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されている。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｌは、メチレン、エチレンおよび−Ｙ−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−から選択され、該メチレン、エチレンおよびＣ１−４アルキレン基がそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されている。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｌは、メチレン、エチレンおよび−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−から選択され、該メチレン、エチレンおよびＣ１−４アルキレン基がそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されている。
【００１８】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ＲＣｙから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されており、該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基が、１個または２個のオキソ基で場合によりさらに置換されている。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、インドリル、ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１，１−ジオキシド−４−イルから選択される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、フェニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピロリジン−２−イル、オキセタン−３−イルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１，１−ジオキシド−４−イルから選択される。
【００２３】
いくつかの実施形態では、ＲＣｙは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｒｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されており、該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基が、１個または２個のオキソ基で場合によりさらに置換されている。
【００２４】
いくつかの実施形態では、ＲＣｙは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され、該Ｃ１−６アルキルが、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ｍは、０である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、ｍは、１である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択され、該Ｃ１−６アルキルが、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されている。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｚは、式（Ｚ−１）の基：
【化８】
2018538330.tif 000010
である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｚは、式（Ｚ−１ａ）の基：
【化９】
2018538330.tif 000011
である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｚは、式（Ｚ−１ｂ）の基：
【化１０】
2018538330.tif 000012
である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ８およびＮから選択される。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ８から選択される。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＣＨから選択される。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｎから選択される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、ＣＨ、ＳおよびＮＲＮから選択される。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、ＳおよびＮＲＮから選択される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｓ、ＯおよびＮＲＮから選択される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、ＮＲＮである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｓである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ａ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、該Ｃ１−４アルキルが、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されている。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ａ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択される。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ａ１は、Ｃ１−４ハロアルキルである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ａ１は、２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ａ１は、２，２−ジフルオロエチルである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｚは、式（Ｚ−２）の基：
【化１１】
2018538330.tif 000013
である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｘ４は、ＣＲ９である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｘ４は、ＣＨである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｘ４は、Ｎである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ａ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、該Ｃ１−４アルキルが、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されている。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ａ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ａ２は、Ｃ１−４ハロアルキルである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ａ２は、２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ａ２は、２，２−ジフルオロエチルである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから独立して選択される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、Ｈである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｉ）または（ＩＩｊ）：
【化１２】
2018538330.tif 000014
【化１３】
2018538330.tif 000015
を有する。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）：
【化１４】
2018538330.tif 000016
を有する。
【００６１】
明確さのために別個の実施形態の文脈で記載される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態で組み合わせて提供され得ると認識される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特徴もまた、別個にまたは任意の適切な部分的組み合わせで提供され得る。
【００６２】
本明細書で使用される場合、語句「場合により置換されている」は、置換されていないかまたは置換されていることを意味する。本明細書で使用される場合、用語「置換されている」は、水素原子が除去されて置換基で置き換えられることを意味する。用語「置換されている」はまた、２個の水素原子が除去され、オキソまたはスルフィド基などの二価置換基によって置き換えられることを意味し得る。所定の原子における置換は、原子価によって制限されると理解すべきである。
【００６３】
本明細書の様々な箇所で、本発明の化合物の置換基は、群または範囲で開示される。本発明は、そのような群および範囲の構成要素のあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことを具体的に意図する。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルおよびＣ６アルキルを個々に開示することを具体的に意図する。
【００６４】
用語「ｚ員」（ｚは、整数である）は、典型的には、ある部分における環形成原子の数（ここで、環形成原子の数がｚである）を表す。例えば、ピペリジニルは６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは５員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは６員ヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンは１０員シクロアルキル基の例である。
【００６５】
本明細書の様々な箇所で、連結置換基が記載される。各連結置換基は、連結置換基の前方形態および後方形態の両方を含むことを具体的に意図する。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−は、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−および−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ−の両方を含む。構造が連結基を明らかに必要とする場合、その基について列挙されているマーカッシュ変数は、連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、その変数に関するマーカッシュ群の定義が「アルキル」または「アリール」を列挙する場合、「アルキル」または「アリール」は、それぞれ連結アルキレン基またはアリーレン基を表すと理解される。
【００６６】
本明細書の様々な箇所で、様々なアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環が記載されている。他に指定がない限り、これらの環は、原子価によって許容される任意の環メンバーで、分子の残部に結合することができる。例えば、用語「ピリジン環」または「ピリジニル」は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル環を指し得る。
【００６７】
ある変数が１回を超えて現れる本発明の化合物については、各変数は、変数を定義する群から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に存在する２個のＲ基を有する構造が記載されている場合、２個のＲ基は、Ｒについて定義される基から独立して選択される異なる部分を表し得る。
【００６８】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ｃｉ−ｊアルキル」は、ｉ〜ｊ個の炭素を有する、直鎖状であっても分枝状であってもよい飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子または１〜３個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルなどの化学基が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基が連結基である場合、それは、「Ｃｉ−ｊアルキレン」と称され得る。
【００６９】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ｃｉ−ｊアルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの基（式中、アルキル基は、ｉ〜ｊ個の炭素を有する）を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシおよびプロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する。
【００７０】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｉ−ｊアルケニル」は、１つまたはそれより多くの炭素−炭素二重結合を有し、かつｉ〜ｊ個の炭素を有する不飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は、２〜６個または２〜４個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例としては、以下に限定されないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが挙げられる。
【００７１】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｉ−ｊアルキニル」は、１つまたはそれより多くの炭素−炭素三重結合を有し、かつｉ〜ｊ個の炭素を有する不飽和炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、以下に限定されないが、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は、２〜６個または２〜４個の炭素原子を含有する。
【００７２】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ｃｉ−ｊアルキルアミノ」は、式−ＮＨ（アルキル）の基（式中、アルキル基は、ｉ〜ｊ個の炭素原子を有する）を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【００７３】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「ジ−Ｃｉ−ｊ−アルキルアミノ」は、式−Ｎ（アルキル）２の基（式中、２個のアルキル基のそれぞれが、独立して、ｉ〜ｊ個の炭素原子を有する）を指す。いくつかの実施形態では、各アルキル基は独立して、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ジアルキルアミノ基は、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノなどである。
【００７４】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ｃｉ−ｊアルキルチオ」は、式−Ｓ−アルキルの基（式中、アルキル基は、ｉ〜ｊ個の炭素原子を有する）を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキルチオ基は、Ｃ１−４アルキルチオ、例えばメチルチオまたはエチルチオなどである。
【００７５】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「チオール」は、−ＳＨを指す。
【００７６】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「アミノ」は、式−ＮＨ２の基を指す。
【００７７】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｉ−ｊハロアルコキシ」は、ｉ〜ｊ個の炭素原子を有する式−Ｏ−ハロアルキルの基を指す。ハロアルコキシ基の例は、ＯＣＦ３である。ハロアルコキシ基のさらなる例は、ＯＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、フッ素化のみされる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、Ｃ１−４ハロアルコキシである。
【００７８】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、「ハロ」は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、ハロ置換基は、Ｆである。
【００７９】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ｃｉ−ｊハロアルキル」は、１個のハロゲン原子〜２ｓ＋１個のハロゲン原子（これは同じであってもよいし異なっていてもよい）を有するアルキル基（ここで、「ｓ」は、アルキル基における炭素原子の数であり、アルキル基は、ｉ〜ｊ個の炭素原子を有する）を指す。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、フッ素化のみされる。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、２，２，２−トリフルオロエチルである。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、２，２−ジフルオロエチルである。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【００８０】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｉ−ｊシアノアルキル」は、式ＣＮ−（Ｃｉ−ｊアルキル）−の基を指す。
【００８１】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「アリール」は、単環式または多環式（例えば、２個、３個または４個が縮合した環を有する）の芳香族炭化水素、例えば、以下に限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどを指す。いくつかの実施形態では、アリールは、Ｃ６−１０アリールである。いくつかの実施形態では、アリールは、Ｃ６−１４アリールである。いくつかの実施形態では、アリール基は、ナフタレン環またはフェニル環である。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニルである。
【００８２】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ｃｉ−ｊシクロアルキル」は、ｉ〜ｊ個の環形成炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素部分であって、場合により、環構造の一部として１個またはそれより多くのアルケニレン基を含有し得る非芳香族環状炭化水素部分を指す。シクロアルキル基は、単環式環系または多環式環系を含み得る。多環式環系は、縮合環系およびスピロ環を含み得る。シクロアルキル環と縮合した（すなわち、シクロアルキル環と共通の結合を有する）１個またはそれより多くの芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾまたはピリド誘導体もシクロアルキルの定義に含まれる。縮合芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）部分を含むヘテロシクロアルキル基は、芳香族部分または非芳香族部分のいずれかに由来する原子を介して分子に結合することができる。シクロアルキル基の１個またはそれより多くの環形成炭素原子は、酸化されてカルボニル結合を形成し得る。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ５−６シクロアルキルである。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニルなどが挙げられる。さらなる例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基が縮合アリール部分または縮合ヘテロアリール部分を有するさらなる例示的なシクロアルキル基としては、テトラヒドロナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル；２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−７−イル；２，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インダゾール−４−イル；および５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール−３−イルが挙げられる。
【００８３】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「ヘテロアリール」は、窒素、硫黄および酸素から選択される１個またはそれより多くのヘテロ原子環メンバーを有する単環式または多環式（例えば、２個、３個または４個が縮合した環を有する）の芳香族複素環状部分を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環メンバーを有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１個、２個または３個のヘテロ原子環メンバーを有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１個または２個のヘテロ原子環メンバーを有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１個のヘテロ原子環メンバーを有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０員または５〜６員である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５員である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、６員である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、９員または１０員二環式である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、９員二環式である。ヘテロアリール基が１個超のヘテロ原子環メンバーを含有する場合、ヘテロ原子は同じであっても、異なっていてもよい。ヘテロアリール基の環中の窒素原子は、酸化されてＮ−オキシドを形成し得る。例示的なヘテロアリール基としては、以下に限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、アゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリル、プリニル、トリアジニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、９Ｈ−カルバゾール−２−イル；１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル；１Ｈ−インドール−６−イル；１Ｈ−インダゾール−６−イル；２Ｈ−インダゾール−４−イル；１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル；ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル；キノリン−６−イル；またはベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルである。
【００８４】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、環構造の一部として１つまたは１つ超の不飽和を場合により含有してよく、かつ、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子環メンバーを有する、非芳香族複素環式環系を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環メンバーを有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１個、２個または３個のヘテロ原子環メンバーを有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１個または２個のヘテロ原子環メンバーを有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１個のヘテロ原子環メンバーを有する。ヘテロシクロアルキル基が環中に１個超のヘテロ原子を含有する場合、ヘテロ原子は同じであっても、異なっていてもよい。例示的な環形成メンバーとしては、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２個、３個または４個が縮合した環を有する）の環系を含み得る。多環式環は、縮合系およびスピロ環の両方を含み得る。非芳香環と縮合した（すなわち、非芳香環と共通の結合を有する）１個またはそれより多くの芳香環を有する部分、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフランなどもヘテロシクロアルキルの定義に含まれる。縮合芳香族部分を含むヘテロシクロアルキル基は、芳香族部分または非芳香族部分のいずれかに由来する原子を介して分子に結合することができる。ヘテロシクロアルキル基の環中の炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてカルボニル、スルフィニルもしくはスルホニル基（または他の酸化結合）を形成し得るか、または窒素原子は四級化され得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、５〜１０員、４〜１０員、４〜７員、５員または６員である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピラニルが挙げられる。１個またはそれより多くの縮合芳香族基（例えば、アリールまたはヘテロアリール）を含むヘテロシクロアルキル基の例としては、Ｎ−（２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−６’−イル；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル；１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドリン］−６’−イル；２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル；１，２−ジヒドロキノリン−７−イル；インドリン−６−イル；スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−６’−イル；スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−６’−イル；クロマン−６−イル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル；およびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルが挙げられる。
【００８５】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されているアルキル基を指す。
【００８６】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基で置換されているアルキル基を指す。
【００８７】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基を指す。
【００８８】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル基で置換されているアルキル基を指す。
【００８９】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ｃｉ−ｊアルキルスルフィニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃｉ−ｊアルキル）の基を指す。
【００９０】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ｃｉ−ｊアルキルスルフィニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃｉ−ｊアルキル）の基を指す。
【００９１】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を指す。
【００９２】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ｃｉ−ｊアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃｉ−ｊアルキル）の基を指す。
【００９３】
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ｃｉ−ｊアルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃｉ−ｊアルキル）の基を指す。
【００９４】
本明細書に記載される化合物は、不斉であり得る（例えば、１つまたはそれより多くの立体中心を有する）。特に指示がない限り、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどのすべての立体異性体が意図されている。化合物の名称または構造が立体中心の立体化学に関して示されていない場合、立体中心におけるすべての可能な配置が意図されている。不斉置換されている炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離され得る。光学的に不活性な出発物質から光学的に活性な形態を調製する方法は当技術分野で公知であり、例えば、ラセミ混合物の分割によるか、または立体選択的合成による方法が公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物中に存在し得、本発明では、すべてのこのような安定異性体が企図されている。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、それらは、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。
【００９５】
本発明の化合物がキラル中心を含有する場合、化合物は、可能な立体異性体のいずれかであり得る。単一のキラル中心を有する化合物では、キラル中心の立体化学は、（Ｒ）または（Ｓ）であり得る。２つのキラル中心を有する化合物では、キラル中心の立体化学はそれぞれ独立して（Ｒ）または（Ｓ）であり得るので、キラル中心の配置は、（Ｒ）および（Ｒ），（Ｒ）および（Ｓ）；（Ｓ）および（Ｒ）または（Ｓ）および（Ｓ）であり得る。３つのキラル中心を有する化合物では、３つのキラル中心の各々の立体化学はそれぞれ独立して（Ｒ）または（Ｓ）であり得るので、キラル中心の配置は、（Ｒ），（Ｒ）および（Ｒ）；（Ｒ），（Ｒ）および（Ｓ）；（Ｒ），（Ｓ）および（Ｒ）；（Ｒ），（Ｓ）および（Ｓ）；（Ｓ），（Ｒ）および（Ｒ）；（Ｓ），（Ｒ）および（Ｓ）；（Ｓ），（Ｓ）および（Ｒ）；または（Ｓ），（Ｓ）および（Ｓ）であり得る。
【００９６】
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の多数の方法のいずれかによって行われ得る。例示的な方法としては、光学的に活性な塩形成性有機酸であるキラル分割酸を使用した分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に適切な分割剤は、例えば、光学的に活性な酸、例えばＤおよびＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または様々な光学的に活性なカンファースルホン酸、例えばβ−カンファースルホン酸である。分別晶析法に適切な他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のα−メチルベンジルアミン（例えば、ＳおよびＲ型またはジアステレオ異性体的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。
【００９７】
ラセミ混合物の分割はまた、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラム上で、溶出によって行われ得る。適切な溶出溶媒組成は、当業者によって決定され得る。
【００９８】
１つまたはそれより多くの立体中心の立体化学が示されずに、開示される化合物が命名または図示されている場合、未定義の立体中心において可能な立体化学に起因する立体異性体の各々が包含されることを意図する。例えば、立体中心がＲまたはＳと指定されていない場合、いずれかまたは両方を意図する。
【００９９】
本発明の化合物はまた、互変異性形態を含む。互変異性形態は、プロトンの付随的移動と同時の、単結合と隣接二重結合の交換の結果として生じる。互変異性形態は、同じ実験式および総電荷を有する異性体プロトン化状態（ｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｐｒｏｔｏｎａｔｉｏｎ  ｓｔａｔｅ）であるプロトトロピー互変異性体を含む。例示的なプロトトロピー互変異性体としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、ならびにプロトンが複素環系の２つまたはそれより多くの位置を占有し得る環状形態、例えば１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドールならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は、平衡状態にあってもよく、適切な置換によって一方の形態に立体的に固定されてもよい。
【０１００】
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物中に存在する原子のすべての同位体を含み得る。同位体としては、同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子が挙げられる。本発明の化合物の構成原子の同位体は、天然存在量または非天然存在量で存在し得る。水素の同位体の例としては、重水素および三重水素が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は重水素化されるが、これは、水素原子に代えて、少なくとも１個の重水素原子が存在することを意味する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物中の１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の水素が重水素で置き換えられる。分子中の水素を重水素で置き換える方法は、当技術分野で公知である。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、用語「化合物」は、示されている構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体を含むことが意図されている。名称または構造によって１つの特定の互変異性形態として特定されている本明細書の化合物は、特に指定がない限り、他の互変異性形態を含むことが意図されている（例えば、プリン環の場合、特に指示がない限り、化合物の名称または構造が９Ｈ互変異性体を有する場合には、７Ｈ互変異性体も包含されると理解される。）。
【０１０２】
すべての化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、水および溶媒などの他の物質と一緒に見られ得る（例えば、水和物および溶媒和物）か、または単離され得る。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」は、化合物が形成または検出された環境から、該化合物が少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物が豊富な組成物を含み得る。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物またはその塩を含有する組成物を含み得る。化合物およびその塩を単離する方法は、当技術分野では常套手段である。
【０１０４】
語句「薬学的に許容され得る」は、本明細書では、過度の毒性も、刺激も、アレルギー反応も、他の問題も、他の合併症も伴わずに、健全な医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織との接触において使用するのに適切であり、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、物質、組成物および／または剤形を指すために使用される。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、表現「周囲温度」および「室温」は当技術分野で理解されており、一般に、反応が行われる部屋のおよその温度である温度（例えば、反応温度）、例えば約２０℃〜約３０℃の温度を指す。
【０１０６】
本発明はまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容され得る塩を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る塩」は、開示される化合物の誘導体であって、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって、親化合物が改変された誘導体を指す。薬学的に許容され得る塩の例としては、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。本発明の薬学的に許容され得る塩としては、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容され得る塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、水中または有機溶媒中またはこれら２つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態と、化学量論量の適切な塩基または酸とを反応させることによって調製され得る；一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈＥｄ．，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，１９８５），ｐ．１４１８、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６（１），１−１９およびＳｔａｈｌら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（Ｗｉｌｅｙ，２００２）に見られる。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、用語「被験体」および「患者」は互換的に使用されてよく、処置を必要とする哺乳動物、例えば伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、被験体または患者は、処置を必要とするヒトである。
【０１０８】
合成
本発明の化合物（その塩を含む）は、公知の有機合成技術を使用して調製され得、多数の可能な合成経路のいずれかにしたがって合成され得る。
【０１０９】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成分野の当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒中で行われ得る。適切な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凝固温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度において、出発物質（反応物）、中間体または生成物と実質的に非反応性であり得る。所定の反応は、１つの溶媒または１つより多くの溶媒の混合物中で行われ得る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に適切な溶媒は、当業者によって選択され得る。
【０１１０】
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の必要性ならびに適切な保護基（「Ｐｇ」）の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基（「Ｐｇ」）の化学は、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈＥｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００６）（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に見られ得る。
【０１１１】
本発明の化合物は、容易に入手可能な試薬および出発物質を利用する従来の方法を用いて調製され得る。本発明の中間体の調製において使用される試薬は商業的に入手され得るか、または文献に記載されている標準的な手順によって調製され得る。中間体または最終化合物を合成するために、固相化学、マイクロ波化学またはフロー化学などの様々な技術も利用され得る。さらに、当業者にとって、下記反応およびスキームおよび実施例を考慮して、本発明の化合物を調製する他の方法は明らかである。特に指示がない限り、すべての変数は以下で定義される。適切な合成方法は、下記文献に記載されている：Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８５；Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  １９９１；およびＬａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９。さらに、任意の１つの合成において、反応の完了を確実にするために、試薬、中間体または化学物質の１つまたはそれよりも多くが過剰量で使用され得る。適切な反応温度は、一般に、約０℃からおよそ溶媒沸点までの範囲である。より典型的には、温度は還流を可能にするのに十分に高く、例えば、テトラヒドロフランの場合には約６８℃である。マイクロ波条件などのいくつかの場合では、反応の温度は、溶媒の沸点を超え得る。
【０１１２】
本発明の化合物は、以下のスキーム１〜３に記載の方法によって合成され得る。合成工程の多くは、Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ，Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  １９８３に十分に記載されている。様々なヒドロキシル置換複素環（１）の合成は文献に十分に記載されており、公知の文献方法によって合成され得る。有用な複素環式環の一般的な合成は、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，ＵＳＡ，１ｓｔ  ｅｄ．１９８６で言及されている。示されている中間体はまた、多数の供給業者から市販の試薬として入手可能であり得る。
【化１５】
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【０１１３】
スキーム１、工程１：求核反応のために、または金属触媒カップリングのために、複素環アルコール（またはアミド）（１）のＯＨを適切な脱離基に変換し得る。様々な変換方法については、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８９，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＮＹ，ＵＳＡを参照のこと。例えば、（１）のヒドロキシ部分を脱離基（Ｌｇ）またはカップリングパートナー、例えばスルフェート（例えば、メシレート、トリフレートなど）に変換し得、これは、様々な非プロトン性溶媒またはハロゲン化溶媒中で、（１）と、塩化リンまたは塩化スルホニル試薬とを反応させることによって達成され得る。例えば、（１）は三塩化リンもしくは塩化チオニルにより、ニートでまたはハロゲン化溶媒（ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンのような）中で処理され得る。
【０１１４】
スキーム１：工程２：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆ｓｏｎｓ，１９８５に記載されている多数の方法によって、中間体（２）と様々なスピロ環式ジアミンとの反応を達成し得る。例示的な方法は、塩基の存在下で、保護されているスピロ環式ジアミン（３）と複素環（２）とを反応させることを伴う。最適には、窒素保護基（Ｐｇ）（例えばＢｏｃ）でスピロ−ジアミン（３）の１個の窒素を保護する。他の適切な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆ｓｏｎｓ  １９９１に記載されている。非プロトン性溶媒、例えばハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）または酸素化溶媒（例えば、エーテル、ジメチルホルムアミドなど）中で、反応を行い得る。塩基は、例えば、カーボネートの無機アルカリ塩もしくは無機アルカリ性塩または三置換アミン類似体、例えばトリエチルアミンまたはピリジンなどであり得る。
【０１１５】
スキーム１：工程３：例えば、極性非プロトン性溶媒、例えばエーテルまたはハロゲン化溶媒（ジクロロメタンのような）の存在下で、様々な強酸を用いて、（４）の窒素保護基（Ｐｇ）を除去し得る。例えば、ジクロロメタン中で、強酸、例えばトリフルオロ酢酸を使用することによって、または非プロトン性エーテル溶媒、例えば１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの中で、ＨＣｌガスを使用することによって、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）の除去を行い得る。脱保護（Ｐｇの除去）後、非保護アミンと求電子剤Ｌｖ−（Ｌ）ｎ−（Ｃｙ）ｍ−Ｒ１（Ｌｖは、脱離基、例えばハロであるか、またはＬｖおよびＬの組合せは、求電子部分、例えばアルデヒドまたはケトンを形成する）とを反応させることによって、本発明の化合物を調製し得る。適切な例示的反応は、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８５に記載されている。同様に、スピロ環式ジアミンをハロゲン化アリールと反応させて、アリール化アミンを得ることができる。また、スピロ環式アミンを様々な他の求電子剤、例えばイソシアネート、スルホニルクロリドなどと反応させて、本発明の化合物（５）を形成し得る。
【０１１６】
【化１６】
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スキーム２：Ｊｏｈｎ  Ｍ．ＢａｒｋｅｒらによるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ，（７），２１４−１５；１９８５またはＷｅｉ  ＹａｎｇらによるＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２２（２１），６１４６−６１５５；２０１４で言及されているように、適切なプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒中で、（６）とホルムアミドまたはその誘導体とを反応させることによって、二環式中間体（１）を調製し得る。
【０１１７】
【化１７】
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スキーム３、工程１：適切なアルキンと反応させることによって、（７）のハロ基を置換アルキンに直接変換し得る。このような方法は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｂｙ  Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８９，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＮＹ，ＵＳＡおよびさらにＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ａｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｍ．Ｂｅｌｌｅｒ，１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓに十分に記載されている。
【０１１８】
スキーム３、工程２：プロトン性溶媒中、例えば塩基（例えば水酸化ナトリウム）で処理することによって、アルキン中間体（８）を二環式中間体（９）に変換し得る。
【０１１９】
使用方法
本発明の化合物は、ｍｅｎｉｎとＭＬＬおよびＭＬＬ融合タンパク質との相互作用の阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明は、ｍｅｎｉｎおよびＭＬＬまたはＭＬＬ融合タンパク質と本発明の化合物とを接触させることによって、ｍｅｎｉｎとＭＬＬまたはＭＬＬ融合タンパク質との間の相互作用を阻害する方法を対象とする。前記接触させることは、インビトロまたはインビボで行われ得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物はｍｅｎｉｎに結合し得、それにより、ｍｅｎｉｎへのＭＬＬの結合を妨げ得る。いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＬＬまたはＭＬＬ融合タンパク質の存在下でｍｅｎｉｎと本発明の化合物とを接触させることによって、ｍｅｎｉｎの活性を阻害する方法を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、ｍｅｎｉｎへのＭＬＬまたはＭＬＬ融合タンパク質の結合を阻害する方法であって、前記ＭＬＬまたはＭＬＬ融合タンパク質の存在下でｍｅｎｉｎと本発明の化合物とを接触させることを含む方法を提供する。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用またはｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ融合タンパク質相互作用に関連する疾患の処置において有用である。例えば、本発明の方法にしたがって処置可能な疾患および状態としては、がん、例えば白血病、およびｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用またはｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ融合タンパク質相互作用によって媒介される他の疾患または障害、例えば糖尿病が挙げられる。
【０１２１】
したがって、本発明の化合物は、以下に限定されないが、血液がん（例えば、白血病およびリンパ腫）、膀胱がん、脳がん（例えば、グリオーマ）、びまん性内在性橋グリオーマ（ＤＩＰＧ））、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）、結腸直腸がん、子宮頸がん、胃腸がん（例えば、結腸直腸癌、胃がん）、尿生殖器がん、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、メラノーマ、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん（例えば、腎細胞癌）、皮膚がん、甲状腺がん（例えば、乳頭状甲状腺癌）、精巣がん、肉腫（例えば、ユーイング肉腫）およびＡＩＤＳ関連がんを含む広範囲のがんに対して有効であると考えられる。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、組成物および方法によって処置され得る特定のがんとしては、心臓がん、例えば肉腫（例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫および脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺がん（例えば気管支原性癌（例えば、扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞および腺癌）、肺胞および細気管支癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、気管支腺腫／カルチノイドおよび胸膜肺芽腫が挙げられる）；胃腸がん（例えば食道のがん（例えば、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫およびリンパ腫）、胃のがん（例えば、癌腫、リンパ腫および平滑筋肉腫）、膵臓のがん（例えば、管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍およびビポーマ）、小腸のがん（例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫および線維腫）、大腸または結腸のがん（例えば、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫および平滑筋腫）および消化管の他のがん（例えば、肛門がん、肛門直腸がん、虫垂がん、肛門管のがん、舌のがん、胆嚢がん、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、結腸がん、結腸直腸がん、肝外胆管がん、肝内胆管がん、直腸がんおよび小腸がん）が挙げられる）；尿生殖路がん（例えば腎臓のがん（例えば、腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫および白血病）、膀胱および尿道のがん（例えば、扁平上皮癌、移行上皮癌および腺癌）、前立腺のがん（例えば、腺癌および肉腫）、精巣のがん（例えば、セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍および脂肪腫）ならびに移行上皮がん、腎盂および尿管および他の泌尿器の移行上皮がん、尿道がんおよび膀胱がんが挙げられる）；肝臓がん（例えば肝癌（例えば、肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫および血管腫が挙げられる）；骨がん（例えば骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫および巨細胞腫が挙げられる）；神経系がん（例えば頭蓋骨のがん（例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫および変形性骨炎）が挙げられる）；髄膜のがん（例えば、髄膜腫、髄膜肉腫および神経膠腫症）；脳のがん（例えば、星状細胞腫、髄芽細胞腫、グリオーマ、脳室上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫および先天性腫瘍）；脊髄のがん（例えば、神経線維腫、髄膜腫、グリオーマおよび肉腫）および他の神経系がん（例えば、脳幹グリオーマ、びまん性内在性橋グリオーマ（ＤＩＰＧ）、脳腫瘍、中枢神経系がん、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫／悪性グリオーマ、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、原発性中枢神経系リンパ腫、視覚路および視床下部グリオーマ、神経系リンパ腫、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、松果体芽細胞腫およびテント上未分化神経外胚葉性腫瘍）；婦人科がん（例えば子宮のがん（例えば、子宮内膜癌）、頸部のがん（例えば、子宮頸癌および前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣のがん（例えば、卵巣癌（例えば漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫、顆粒膜莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫および悪性奇形腫が挙げられる））、外陰部のがん（例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫およびメラノーマ）、膣のがん（例えば、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫および胎児性横紋筋肉腫）および卵管のがん（例えば、癌腫）が挙げられる）；他の生殖管がん、例えば子宮内膜がん、子宮内膜性子宮がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍神経膠腫、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性腫瘍、陰茎がん、膣がん、外陰部がん、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、子宮がん、子宮体がん、子宮肉腫；リンパ性および血液学的がん（例えば血液のがん（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症）が挙げられる）および他のリンパ性または血液学的がん（例えば小児白血病、骨髄増殖性障害（例えば、原発性骨髄線維症）、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、骨髄異形成、骨髄異形成症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ系新生物、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌、菌状息肉腫、およびセザリー症候群が挙げられる）；皮膚がん（例えば悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇胎異形成母斑（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、メルケル細胞癌、メルケル細胞皮膚癌、メラノーマおよびカルチノイド腫瘍が挙げられる）；副腎腺がん（例えば神経芽細胞腫が挙げられる）；内分泌系に関連する他のがん（例えば副腎皮質癌、多発性内分泌新生物（例えば、多発性内分泌新生物Ｉ型）、多発性内分泌新生物症候群、副甲状腺がん、下垂体腫瘍、褐色細胞腫、膵島細胞膵臓がんおよび膵島細胞腫瘍）が挙げられる）；結合組織がん（例えば、骨がん、骨および関節のがん、骨肉腫および悪性線維性組織球腫）；頭部、頸部および口腔に関連するがん（例えば、頭頸部がん、副鼻腔および鼻腔のがん、転移性頸部扁平上皮がん、口のがん（ｍｏｕｔｈ  ｃａｎｃｅｒ）、咽喉がん、食道がん、喉頭がん、咽頭がん、下咽頭がん、口唇および口腔のがん（ｌｉｐ  ａｎｄ  ｏｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ｃａｎｃｅｒ）、鼻咽頭がん、口腔のがん（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、中咽頭がんおよび唾液腺がん；ならびに眼に関連するがん（例えば、眼がん、眼内メラノーマ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、がんは、ユーイング肉腫である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、がんは、血液がん、例えば白血病またはリンパ腫である。本発明の化合物によって処置可能な白血病およびリンパ腫の例としては、混合血統白血病（ＭＬＬ）、ＭＬＬ関係白血病、ＭＬＬ関連白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＭＬＬ誘導性白血病、再構成混合系統系白血病（ＭＬＬ−ｒ）、ＭＬＬ再構成またはＭＬＬ遺伝子の再構成に関連する白血病、急性白血病、慢性白血病、無痛性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、骨肉腫性白血病、小児白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（急性リンパ芽球性白血病または急性リンパ性白血病とも称される）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（急性骨肉腫性白血病または急性骨髄芽球性白血病とも称される）、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（慢性リンパ芽球性白血病とも称される）、慢性骨肉腫性白血病（ＣＭＬ）（慢性骨髄性白血病とも称される）、治療関連白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ））、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、形質細胞新生物、多発性骨髄腫、骨髄異形成、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ系新生物、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胸腺腫、胸腺癌、菌状息肉腫、アルバート−バザン症候群、菌状息肉芽腫、セザリー症候群、有毛細胞白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒性リンパ球性白血病、髄膜白血病、白血病性軟髄膜炎、白血病性髄膜炎、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症が挙げられる。
【０１２４】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＭＬＬ再構成に関連する白血病、ＭＬＬ再構成に関連する急性リンパ球性白血病、ＭＬＬ再構成に関連する急性リンパ芽球性白血病、ＭＬＬ再構成に関連する急性リンパ性白血病、ＭＬＬ再構成に関連する急性骨髄性白血病、ＭＬＬ再構成に関連する急性骨髄性白血病、またはＭＬＬ再構成に関連する急性骨髄芽球性白血病を処置するために使用される。本明細書で使用される場合、「ＭＬＬ再構成」は、ＭＬＬ遺伝子の再構成を意味する。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物で処置可能な疾患および状態としては、インスリン抵抗性、前糖尿病、糖尿病（例えば、２型糖尿病または１型糖尿病）および糖尿病のリスクが挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物で処置可能な疾患および状態としては、高血糖が挙げられる。いくつかの実施形態では、高血糖は、糖尿病、例えば２型糖尿病に関連する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、患者または被験体における他の抗糖尿病剤に対する応答消失および／またはβ細胞機能の低下を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、患者または被験体における他の抗糖尿病剤に対する応答を回復させ、そして／またはβ細胞機能を回復させ、そして／またはインスリンの必要性を減少させるために使用される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、スタチンを服用している被験体におけるインスリン抵抗性を軽減し、糖尿病のリスクを減少させ、またはスタチンによって引き起こされる血中グルコースの増加を減少させるために使用される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、スタチンを服用している被験体における糖尿病を処置するために、またはスタチンを服用している被験体における糖尿病を予防するために使用される。本発明の方法は、患者における血中グルコースレベルの上昇を低下、減少、阻害、抑制、制限または制御することを含む。さらなる態様では、本発明の方法は、被験体におけるインスリン感受性を増加、刺激、増強、促進、誘導または活性化することを含む。スタチンとしては、以下に限定されないが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン（ｒｏｕｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）およびシンバスタチンが挙げられる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、患者は、上記に列挙されている疾患および状態の１つまたは複数を処置または改善するのに十分な量（例えば、治療有効量）の本発明の化合物で処置（例えば、投与）される。本発明の化合物はまた、その中に列挙されている疾患の１つまたは複数の予防において有用であり得る。
【０１２７】
併用療法
本発明はさらに、本明細書に記載される疾患または障害を処置するための併用療法に関する。いくつかの実施形態では、併用療法は、がんまたはｍｅｎｉｎ／ＭＬＬによって媒介される他の障害を処置するための１つまたはそれより多くの他の薬学的に活性な剤と組み合わせて、本発明の少なくとも１つの化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、がんの処置のためなどの、１つまたはそれより多くの他の薬学的に活性な剤と組み合わせて、本発明の少なくとも１つの化合物を投与することを含む。薬学的に活性な剤は、単一剤形で本発明の化合物と組み合わされ得るか、または治療剤は、別個の剤形として同時投与または逐次投与され得る。
【０１２８】
本発明の化合物はまた、本明細書に開示される疾患または障害の処置のための免疫療法（細胞ベースの療法、抗体療法およびサイトカイン療法を含むが、これらに限定されない）と組み合わせて使用され得る。
【０１２９】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下に限定されないが、ネイキッドモノクローナル抗体薬およびコンジュゲートモノクローナル抗体薬を含む１つまたはそれより多くの受動的免疫療法と組み合わせて使用される。使用され得るネイキッドモノクローナル抗体薬の例としては、以下に限定されないが、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＣＤ２０抗原に対する抗体；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ＨＥＲ２タンパク質に対する抗体；アレムツズマブ（Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標）、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、ＣＤ５２抗原に対する抗体；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、ＥＧＦＲタンパク質に対する抗体；およびＶＥＧＦタンパク質の抗血管形成阻害剤であるベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））が挙げられる。
【０１３０】
使用され得るコンジュゲートモノクローナル抗体の例としては、以下に限定されないが、放射性標識抗体イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；放射性標識抗体トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；およびカリケアマイシンを含有する免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ＢＬ２２、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−免疫毒素コンジュゲート；放射性標識抗体、例えばＯｎｃｏＳｃｉｎｔ（登録商標）およびＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ（登録商標）；ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））；アド−トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、ＴＤＭ−１とも称される）が挙げられる。
【０１３１】
使用され得る治療様抗体のさらなる例としては、以下に限定されないが、ＲＥＯＰＲＯ（登録商標）（アブシキシマブ）、血小板上の糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に対する抗体；ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、免疫抑制ヒト化抗ＣＤ２５モノクローナル抗体；ＰＡＮＯＲＥＸＴＭ、マウス抗１７−ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体；ＢＥＣ２、マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体；ＩＭＣ−Ｃ２２５、キメラ抗ＥＧＦＲＩｇＧ抗体；ＶＩＴＡＸＩＮＴＭ、ヒト化抗αＶβ３インテグリン抗体；キャンパス１Ｈ／ＬＤＰ−０３、ヒト化抗ＣＤ５２ＩｇＧ１抗体；Ｓｍａｒｔ  Ｍ１９５、ヒト化抗ＣＤ３３  ＩｇＧ抗体；ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥＴＭ、ヒト化抗ＣＤ２２  ＩｇＧ抗体；ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥＴＭ  Ｙ−９０；Ｌｙｍｐｈｏｓｃａｎ；Ｎｕｖｉｏｎ（登録商標）（ＣＤ３に対する）；ＣＭ３、ヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体；ＩＤＥＣ−１１４、霊長類化抗ＣＤ８０抗体；ＩＤＥＣ−１３１、ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体；ＩＤＥＣ−１５１、霊長類化抗ＣＤ４抗体；ＩＤＥＣ−１５２、霊長類化抗ＣＤ２３抗体；ＳＭＡＲＴ抗ＣＤ３、ヒト化抗ＣＤ３  ＩｇＧ；５Ｇ１．１、ヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体；Ｄ２Ｅ７、ヒト化抗ＴＮＦ−α抗体；ＣＤＰ８７０、ヒト化抗ＴＮＦ−α  Ｆａｂ断片；ＩＤＥＣ−１５１、霊長類化抗ＣＤ４  ＩｇＧ１抗体；ＭＤＸ−ＣＤ４、ヒト抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体；ＣＤ２０−ストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐｔｄａｖｉｄｉｎ）（＋ビオチン−イットリウム９０）；ＣＤＰ５７１、ヒト化抗ＴＮＦ−α  ＩｇＧ４抗体；ＬＤＰ−０２、ヒト化抗α４β７抗体；ＯｒｔｈｏＣｌｏｎｅ  ＯＫＴ４Ａ、ヒト化抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体；ＡＮＴＯＶＡＴＭ、ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ  ＩｇＧ抗体；ＡＮＴＥＧＲＥＮＴＭ、ヒト化抗ＶＬＡ−４  ＩｇＧ抗体；およびＣＡＴ−１５２、ヒト抗ＴＧＦ−β２抗体が挙げられる。
【０１３２】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下に限定されないが、デニロイキンディフィトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））、ジフテリア毒素に連結されたＩＬ−２を含む毒素を含有するが抗体を含有しない１つまたはそれより多くの標的免疫療法と組み合わせて使用される。
【０１３３】
本発明の化合物はまた、本明細書に開示される疾患または障害の処置のためのアジュバント免疫療法と組み合わせて使用され得る。このようなアジュバント免疫療法としては、以下に限定されないが、サイトカイン、例えば顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−アルファ、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１およびＩＬ−２７を含む）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−アルファを含む）およびインターフェロン（ＩＦＮ−アルファ、ＩＦＮ−ベータおよびＩＦＮ−ガンマを含む）；水酸化アルミニウム（ミョウバン）；カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）；キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）；不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）；ＱＳ−２１；ＤＥＴＯＸ；レバミソール；ならびにジニトロフェニル（ＤＮＰ）およびそれらの組合せ、例えば、インターロイキン（例えばＩＬ−２）と他のサイトカイン（例えばＩＦＮ−アルファ）との組合せが挙げられる。
【０１３４】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下に限定されないが、自己腫瘍細胞ワクチンおよび同種異系腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン（多価抗原ワクチンを含む）、樹状細胞ワクチン；ならびにウイルスワクチンを含むワクチン療法と組み合わせて使用される。
【０１３５】
別の実施形態では、本開示は、有効量の本発明の化合物と、外科手術、抗がん剤／抗がん薬、生物学的療法、放射線療法、抗血管形成療法、免疫療法、エフェクター細胞の養子移入、遺伝子療法またはホルモン療法から選択される１つまたはそれより多くのさらなる抗がん療法とを、がんを有する被験体に投与することを含む。抗がん剤／抗がん薬の例は、以下に記載されている。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、抗がん剤／抗がん薬は、例えば、アドリアマイシン、アクチノマイシン（ａａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメル；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクォン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ズアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン；パルボシクリブ；Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（イピリムマブ）；ＭｅｋｉｎｉｓｔＴＭ  （トラメチニブ）；ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、組換えインターフェロンアルファ−２ｂ；ＳｙｌａｔｒｏｎＴＭ  （ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）；Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）（ダブラフェニブ）；Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）（ベムラフェニブ）；またはニボルマブである。
【０１３７】
本発明の化合物は、例えば化学療法、放射線照射または外科手術によって、がんを処置する既存の方法と組み合わせて投与され得る。したがって、がんを処置する方法であって、該方法が、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩形態を、このような処置を必要とする被験体に投与することを含み、有効量の少なくとも１つのさらなるがん化学療法剤が被験体に投与される、方法が本明細書でさらに提供される。適切ながん化学療法剤の例としては、アバレリクス、アド−トラスツズマブエムタンシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾムビ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ボルテゾミブ、静脈内用ブスルファン、経口用ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンディフィトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エムタンシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルキンチニブ、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、イキサベピロン、ジトシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、パミドロネート、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａ）、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スルファチニブ（ｓｕｌｆａｔｉｎｉｂ）、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリチニブ、ボリノスタットおよびゾレドロネートのいずれかが挙げられる。
【０１３８】
特別な実施形態では、本発明の化合物は、乳がんの処置のために、メトトレキサート、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、アド−トラスツズマブエムタンシン、エリブリン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エベロリムス、アナストロゾール、パミドロン酸二ナトリウム、エキセメスタン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、エピルビシン、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、トラスツズマブ、イキサベピロン、ジトシル酸ラパチニブ、酢酸メゲストロール、クエン酸タモキシフェン、パミドロン酸二ナトリウム、パルボシクリブおよびペルツズマブから選択される１つまたはそれより多くの抗がん剤と組み合わせて使用される。
【０１３９】
他の抗がん剤／抗がん薬としては、以下に限定されないが、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側化形態形成タンパク質１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１）；抗アンドロゲン薬；抗エストロゲン薬；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モデュレーター；アポトーシス調節剤；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリアポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキシアミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨誘導阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；シクロペントアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；ファ���ロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活薬ペプチド；インスリン様成長因子１受容体阻害剤；ヨーベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；不適正（ｍｉｓｍａｔｃｈｅｄ）二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍サプレッサー１（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  １）ベースの治療；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モデュレーター；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘発剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パ���バクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫モデュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；微細藻類（ｍｉｃｒｏａｌｇａｌ）；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシ化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート（ｐｙｒｉｄｏｘｙｌａｔｅｄ  ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １模倣体；セムスチン；老化誘導阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モデュレーター；単鎖抗原結合性タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合性タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；サイマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）；サイモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞誘導成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール��ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ザノテロン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー；５−フルオロウラシル；およびロイコボリン挙げられる。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、抗がん剤／抗がん薬は、微小管を安定化させる剤である。本明細書で使用される場合、「マイクロチューブリン安定剤」は、微小管の安定化により細胞をＧ２−Ｍ相で停止させることによって作用する抗がん剤／抗がん薬を意味する。マイクロチューブリン安定剤の例としては、ＡＣＬＩＴＡＸＥＬ（登録商標）およびＴａｘｏｌ（登録商標）類似体が挙げられる。マイクロチューブリン安定剤のさらなる例としては、限定ではないが、以下の市販薬および開発中の薬物が挙げられる：ディスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても公知である）；エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても公知である））；エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢおよびデスオキシエポチロンＢとも称される）；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ  Ｎ−オキシド；エポチロンＡ  Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても公知である）；２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても公知である）、２６−フルオロエポチロン）；ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ−９８８５Ｂとしても公知である）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても公知である）；ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても公知である）；ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌおよびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても公知である）；フィジアノリドＢ；ラウリマライド；カリベオシド；カリベオリン；タッカロノリド；エリュテロビン；サルコジクチン；ラウリマライド；ジクチオスタチン−１；ジャトロファンエステル；ならびにそれらの類似体および誘導体。
【０１４１】
別の実施形態では、抗がん剤／抗がん薬は、微小管を阻害する剤である。本明細書で使用される場合、「マイクロチューブリン阻害剤」は、チューブリン重合または微小管集合を阻害することによって作用する抗がん剤を意味する。マイクロチューブリン阻害剤の例としては、限定ではないが、以下の市販薬および開発中の薬物が挙げられる：エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても公知である）；ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても公知である）；イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても公知である）；ビンクリスチン；ＮＳＣ−６３９８２９；ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても公知である）；アルトリルチン（例えば、アルトリルチンＡおよびアルトリルチンＣ）；スポンギスタチン（例えば、スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８およびスポンギスタチン９）；塩酸セマドチン（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても公知である）；オーリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても公知である）；ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても公知である）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても公知である）；ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても公知である）；ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）；硫酸ビンクリスチン；ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）；ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）；ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）；ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）；ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）；クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても公知である）；ビチレブアミド；ツブリシンＡ；カナデンソール；センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても公知である）；Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としても公知である）；ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても公知である）；Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても公知である）；ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても公知である）；３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても公知である）；ナル��シン（ＮＳＣ−５３６６としても公知である）；ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）；ヘミアステリン；３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても公知である）；ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；バナドセンアセチルアセトナート；Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）；モンサトロール；イナノシン（ＮＳＣ−６９８６６６としても公知である）；３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）；Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）；Ｔ−６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても公知である）；ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）；エリュテロビン（例えば、デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡおよびＺ−エリュテロビン）；ハリコンドリンＢ；Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；ジアゾナミドＡ；Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）；ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）；ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）；Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）；ジオゾスタチン；（−）−フェニラヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても公知である）；Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；ミオセベリンＢ；Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても公知である）；Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）；Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）；ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０としても公知である、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）；Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）；レスベラスタチンリン酸ナトリウム；ＢＰＲ−０Ｙ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）；ＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）；コンブレタスタチンＡ４；エリブリン（Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標））；ならびにそれらの類似体および誘導体。
【０１４２】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、１つまたはそれより多くのアルキル化剤、代謝拮抗剤、天然またはホルモンと組み合わせて使用される。
【０１４３】
本発明の方法において有用なアルキル化剤の例としては、以下に限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホナート（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｉｔｎｅ）、セムスチン、ストレプトゾシンなど）またはトリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられる。
【０１４４】
本発明の方法において有用な代謝拮抗剤の例としては、以下に限定されないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）およびプリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。本発明の方法において有用な天然物の例としては、以下に限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（例えば、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン）または酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）が挙げられる。
【０１４５】
がんの処置に有用なホルモンおよびアンタゴニストの例としては、以下に限定されないが、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド）およびゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えば、リュープロリド）が挙げられる。
【０１４６】
がんの処置のために本発明の化合物と組み合わせて使用され得る他の剤としては、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）および副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る他の抗がん剤／抗がん薬としては、以下に限定されないが、ＬＸＲアゴニストおよびＬＸＲベータ選択的アゴニストを含む肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）モデュレーター；アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）阻害剤；オラパリブ、イニパリブ、ルカパリブ、ベリパリブを含む酵素ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤；セジラニブを含む血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼの阻害剤；ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．）およびペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．；ＭＫ−３４７５）を含むプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）阻害剤；コビメチニブを含むＭＥＫ阻害剤；ベムラフェニブを含むＢ−Ｒａｆ酵素阻害剤；トレメリムマブを含む細胞毒性Ｔリンパ球抗原（ＣＴＬＡ−４）阻害剤；ＭＥＤＩ４７３６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）を含むプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤；Ｗｎｔ経路の阻害剤；ＡＺＤ９２９１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、パニツムマブおよびセツキシマブを含む上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の阻害剤；アデノシンＡ２Ａ受容体阻害剤；アデノシンＡ２Ｂ受容体阻害剤；ＰＬＸ３３９７（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）を含むコロニー刺激因子−１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）阻害剤、およびＣＤ７３の阻害剤が挙げられる。
【０１４７】
本発明の化合物は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１およびＣＴＬＡ−４の阻害剤を含む免疫チェックポイント阻害剤を含む１つまたはそれより多くの治療戦略と組み合わせて使用され得る。
【０１４８】
本発明の化合物は、ＭＣＬ−１阻害剤、例えばホモハリントニン（ＨＨＴ）およびオマセタキシン；ＢＣＬ−２阻害剤、例えばベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９）、ナビトクラクス（ＡＢＴ−２６３）、ＡＢＴ−７３７、ゴシポール（ＡＴ−１０１）、アポゴシポロン（ＡｐｏＧ２）およびオバトクラクス；核輸出の選択的阻害剤（ＳＩＮＥ）、例えばセリネキソル（ＫＰＴ−３３０）から選択される１つまたはそれより多くの抗がん剤と組み合わせて使用され得る。
【０１４９】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、メトトレキサート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）；Ｆｏｌｅｘ（登録商標）；Ｆｏｌｅｘ  ＰＦＳ（登録商標）；Ｍｅｘａｔｅ（登録商標）；Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））；塩酸ルビドマイシンまたは塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）；Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）；Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒｅｘ（登録商標）；Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）；タラビンＰＦＳ（登録商標））；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；塩酸ドキソルビシン；アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ（Ｅｒｗｉｎａｚｅ）；イマチニブメシレート（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；塩酸ポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ（登録商標））；メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ；Ｐｕｒｉｘａｎ）；ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；プレドニゾン；硫酸ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｖｉｎｃａｓａｒ  ＰＦＳ（登録商標）、Ｖｉｎｃｒｅｘ（登録商標））；硫酸ビンクリスチンリポソーム（Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標））；ハイパーＣＶＡＤ（分画シクロホスファミド、ビンクリスチン、アドリアマイシンおよびデキサメタゾン）；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；塩酸イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；塩酸ミトキサントロン；チオグアニン（Ｔａｂｌｏｉｄ（登録商標））；ＡＤＥ（シタラビン、ダウノルビシンおよびエトポシド）；アレムツズマブ（Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標）、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；クロラムブシル（Ａｍｂｏｃｈｌｏｒｉｎ（登録商標）、Ａｍｂｏｃｌｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標）、Ｌｉｎｆｏｌｉｚｉｎ（登録商標））；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；塩酸ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））；リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））；イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標））；イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））；塩酸メクロレタミン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；クロラムブシル−プレドニゾン；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標））；ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）；Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；オマセタキシン・メペスクシネート（Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標））；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））；Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａ（組換えインターフェロンアルファ−２ｂ）；ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（ＥＰＺ−５６７６（Ｅｐｉｚｙｍｅ，Ｉｎｃ．）が挙げられる）；ならびにブロモドメインおよび追加の末端モチーフＢＥＴタンパク質の阻害剤（ＢＥＴ阻害剤）（白血病の処置のためのＭＳ４１７、ＪＱ１、Ｉ−ＢＥＴ７６２およびＩ−ＢＥＴ１５１が挙げられる）から選択される１つまたはそれより多くの抗がん剤と組み合わせて使用され得る。
【０１５０】
本発明の化合物は、以下に限定されないが、インスリンおよびインスリン類似体、例えばＨｕｍｕｌｉｎ（登録商標）（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）（Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｎｏｖｏｌｉｎ（登録商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）およびＥｘｕｂｅｒａ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ）；Ａｖａｎｄａｍｅｔ（登録商標）（メトホルミンＨＣｌおよびマレイン酸ロシグリタゾン、ＧＳＫ）；Ａｖａｎｄａｒｙｌ（登録商標）（グリメピリドおよびマレイン酸ロシグリタゾン、ＧＳＫ）；Ｍｅｔａｇｌｉｐ（登録商標）（グリピジドおよびメトホルミンＨＣｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｇｌｕｃｏｖａｎｃｅ（登録商標）（グリブリドおよびメトホルミンＨＣｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばＡｖａｎｄｉａ（登録商標）（マレイン酸ロシグリチゾン、ＧＳＫ）およびＡｃｔｏｓ（登録商標）（塩酸ピオグリタゾン、Ｔａｋｅｄａ／Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）；スルホニル尿素、例えばＡｍａｒｙｌ（登録商標）（グリメピリド、Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｄｉａｂｅｔａ（登録商標）（グリブリド、Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ（登録商標）／Ｇｌｙｎａｓｅ（登録商標）（グリブリド、Ｐｆｉｚｅｒ）およびＧｌｕｃｏｔｒｏｌ（登録商標）／Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ  ＸＬ（登録商標）（グリピジド、Ｐｆｉｚｅｒ）；メグリチニド、例えばＰｒａｎｄｉｎ（登録商標）／ＮｏｖｏＮｏｒｍ（登録商標）（レパグリニド、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、Ｓｔａｒｌｉｘ（登録商標）（ナテグリニド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＧｌｕｆａｓｔ（登録商標）（ミチグリニド、Ｔａｋｅｄａ）；ビグアニド、例えばＧｌｕｃｏｐｈａｓｅ（登録商標）／Ｇｌｕｃｏｐｈａｓｅ  ＸＲ（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）およびＧｌｕｍｅｔｚａ（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ、Ｄｅｐｏｍｅｄ）；チアゾリジンジオン；アミリン類似体；ＧＬＰ−１類似体；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばＪａｎｕｖｉａ（登録商標）（シタグリプチン、Ｍｅｒｃｋ）およびＧａｌｖｕｓ（登録商標）（ビルダグリプチン、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＰＴＢ−１Ｂ阻害剤；プロテインキナーゼ阻害剤（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ阻害剤を含む）；グルカゴンアンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ阻害剤；グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；ナトリウムグルコース共輸送体阻害剤；およびアルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばＧｌｙｃｅｔ（登録商標）（ミグリトール、Ｐｆｉｚｅｒ）；スタチン、フィブラートおよびＺｅｔｉａ（登録商標）（エゼチミブ）；アルファ遮断薬；ベータ遮断薬；カルシウムチャネル遮断薬；利尿薬；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；二重ＡＣＥおよび中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）；アルドステロンシンターゼ阻害剤；アルドステロン受容体アンタゴニスト；エンドセリン受容体アンタゴニスト；オルリスタット；フェンテルミン；シブトラミン；Ａｃｏｍｐｌｉａ（登録商標）（リモナバント）；チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）；ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、セルグリフロジン、カナグリフロジンおよび１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（’Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼン）；ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト（例えば、Ｇｌ２６２５７０）およびアンタゴニスト；ＰＰＡＲ−ガンマ／アルファモジュレーター（例えば、ＫＲＰ  ２９７）；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ボグリボース）；ＤＰＰＩＶ阻害剤（例えば、Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標）（シタグリプチン）、Ｇａｌｖｕｓ（登録商標）／Ｚｏｍｅｌｉｓ（登録商標）（ビルダグリプチン）、Ｏｎｇｌｙｚａ（登録商標）（サクサグリプチン）、Ｎｅｓｉｎａ（登録商標）／Ｖｉｐｉｄｉａ（登録商標）（アログリプチン）およびＴｒａｄｊｅｎｔａ（登録商標）／Ｔｒａｊｅｎｔａ（登録商標）（リナグリプチン））；アルファ２−アンタゴニスト；グルカゴン様タンパク質−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニストおよび類似体（例えば、エキセンジン−４）；アミリン；タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤；肝臓における無秩序なグルコース産生に影響を与える物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼ、またはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤；グルカゴン受容体アンタゴニスト；ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼおよびグルコキナーゼ活性化剤；脂質低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤（例えば、シンバスタチン、アトルバスタチン）；フィブラート（例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト；ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミブ）；コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ；胆汁酸結合物質、例えばコレスチラミン；回腸胆汁酸輸送の阻害剤；ＨＤＬ上昇化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤およびＡＢＣ１調節剤；肥満を処置するための活性物質、例えばシブトラミンおよびテトラヒドロリポスタチン；ＳＤＲＩ；アキソキン；レプチン；レプチン模倣物；カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト；およびＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト；ＭＣ４受容体アゴニスト；ＮＰＹ５およびＮＰＹ２アンタゴニスト；ベータ３アドレナリン作動性アゴニスト、例えばＳＢ−４１８７９０およびＡＤ−９６７７；５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニスト；ＧＡＢＡ受容体アンタゴニスト；Ｎａチャネル遮断薬；トピラメート；プロテインキナーゼＣ阻害剤；終末糖化産物阻害剤；ならびにアルドースレダクターゼ阻害剤を含む、インスリン抵抗性、前糖尿病、糖尿病（例えば、２型糖尿病または１型糖尿病）および糖尿病のリスクの処置のための１つまたはそれより多くの他の剤または治療と組み合わせて使用され得る。
【０１５１】
医薬製剤、投与および剤形
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、医薬組成物（これは、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体との組合せを指す）の形態で投与され得る。これらの組成物は、医薬分野で周知の方法で調製され得、そして、望まれるのが局所処置か全身処置かに応じて、および処置される領域に応じて様々な経路によって投与され得る。投与は、局所（眼および粘膜（鼻腔内、膣および直腸送達を含む）を含む）、肺（例えば、ネブライザーを含む粉末またはエアロゾルの吸入または送気による；気管内、鼻腔内、表皮および経皮）、眼、経口または非経口であり得る。眼送達のための方法としては、局所投与（点眼）、結膜下、眼周囲もしくは硝子体内への注射、または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルもしくは眼科用インサートによる導入が挙げられ得る。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内もしくは筋肉内への注射もしくは注入；または頭蓋内、例えばくも膜下または脳室内への投与が挙げられる。非経口投与は、単一ボーラス用量の形態であり得るか、または例えば連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与のための医薬組成物および製剤としては、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴剤、坐剤、スプレー、液体および粉末が挙げられ得る。従来の医薬担体、水性基剤、粉末基剤または油性基剤、増粘剤などが必要であるかまたは望ましい場合がある。
【０１５２】
本発明はまた、１つまたはそれより多くの薬学的に許容され得る担体と組み合わせて、有効成分として上記本発明の化合物の１つまたはそれよりも多くを含有する医薬組成物を含む。本発明の組成物の作製では、典型的には、有効成分は賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈され、または例えばカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態の担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、有効成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁物、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中の）、軟膏（例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する）、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。
【０１５３】
本明細書に記載される化合物または組成物は、本明細書に記載される疾患および状態の１つまたはそれよりも多くを処置するまたはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して患者に投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および全身状態、感染、疾患または障害の重症度、特定の剤、その投与様式などに応じて被験体ごとに変わる。提供される化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投与量の均一性のために特定の単位剤形で製剤化される。本明細書で使用される場合、表現「単位剤形」は、処置される患者に適切な剤の物理的に別個の単位を指す。
【０１５４】
本発明の化合物の治療投与量は、例えば、処置が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康および状態ならびに処方医師の判断にしたがって異なり得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特徴（例えば、疎水性）および投与経路を含む多くの要因に応じて異なり得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの該化合物を含有する水性生理学的緩衝溶液で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、約１μｇ／ｋｇ体重／日〜約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。投与量は、疾患または障害の種類およびその進行程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の製剤化およびその投与経路などの変数に依存する可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から推定され得る。
【実施例】
【０１５５】
以下の実施例に示されているように、化合物は、以下の一般的な手順にしたがって調製される。一般的な方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的な方法および当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載されるように、すべての化合物ならびにこれら化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ると認識される。
【０１５６】
ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＳＰシステムを使用してＣＥＭリアクターで、マイクロ波反応を行った。ＮＭＲデータが示されている場合、スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ−４００（４００ＭＨｚ）で得られたものである。スペクトルは、重水素化溶媒を参照して、括弧内に示しているプロトンの数、多重度、および特定の場合には結合定数と共に、テトラメチルシランからのｐｐｍ低磁場として報告されている。また、マニュアルに記載されている標準的な方法を利用してＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーシステムによって、化合物を精製した。
【０１５７】
下記のように酸性または塩基性分取ＨＰＬＣ法によって、化合物を精製した。
【０１５８】
分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａ：
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；溶出液勾配：水＋０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル＝８１：１９〜５１：４９）
移動相Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；検出：ＵＶ  ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；カラム温度：３０℃．
【表２】
2018538330.tif 000020
【０１５９】
分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｂ：
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  ２５０＊２１．２ｍｍ＊４μｍ；溶出液勾配：水＋０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル＝７５：２５〜４５：５５）．
【０１６０】
移動相Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；検出：ＵＶ  ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  ２５０＊２１．２ｍｍ＊４μｍ；カラム温度：３０℃．
【表３】
2018538330.tif 000021
【０１６１】
分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｃ：
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  ２５０＊２１．２ｍｍ＊４μｍ；溶出液勾配：水＋０．０５％ＨＣｌ／アセトニトリル＝８２：１８〜５２：４８）．
【０１６２】
移動相Ａ：０．０５％ＨＣｌを含む水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；検出：ＵＶ  ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；カラム温度：３０℃．
【表４】
2018538330.tif 000022
【０１６３】
分取ＲＰ−ＨＰＬＣ法Ｄ：
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；溶出液勾配：水＋０．０５％水酸化アンモニウム／アセトニトリル＝３０：７０〜０：１００）．
【０１６４】
移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含む水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；検出：ＵＶ  ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；カラム温度：３０℃．
【表５】
2018538330.tif 000023
【０１６５】
分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｅ：
移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；検出：ＵＶ  ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ；カラム：Ｃ−１８  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；カラム温度：３０℃．
【表６】
2018538330.tif 000024
以下のクロマトグラフ条件を利用することによって、ＬＣＭＳデータを得た。
【０１６６】
ＬＣＭＳ方法Ａ：
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＣＳＨＴＭ  Ｃ１８  １．７μＭ．ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｓｓｙ．Ｆｒｉｔ，０．２μＭ、２．１ｍｍ；カラム温度：４０℃．
【０１６７】
移動相：Ａ：ＴＦＡ：水（１：１０００、ｖ：ｖ）；移動相Ｂ：ＴＦＡ：ＡＣＮ（１：１０００、ｖ：ｖ）；流速：０．６５ｍＬ／分；注入量：２μＬ；取得時間：約１．５分間．
【表７】
2018538330.tif 000025
【０１６８】
質量分析計：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ；イオン化：ポジティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）；モードスキャン（０．２秒ごとに１００〜１４００ｍ／ｚ）；ＥＳキャピラリー電圧：３．５ｋＶ；ＥＳコーン電圧：２５ｖ．
【０１６９】
ソース温度：１２０℃；脱溶媒和温度：５００℃；脱溶媒和ガスフロー：窒素設定  ６５０（Ｌ／時）；コーンガスフロー：窒素設定  ５０（Ｌ／時）．
【０１７０】
ＬＣＭＳ方法Ｂ：
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＣＳＨＴＭ  Ｃ１８  １．７μＭ．ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｓｓｙ．Ｆｒｉｔ，０．２μＭ、２．１ｍｍ；カラム温度：４０℃．
【０１７１】
移動相：Ａ：ＴＦＡ：水（１：１０００、ｖ：ｖ）；移動相Ｂ：ＴＦＡ：ＡＣＮ（１：１０００、ｖ：ｖ）；流速：０．６５ｍＬ／分；注入量：２μＬ；取得時間：約１．５分間．
【表８】
2018538330.tif 000026
【０１７２】
質量分析計：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ；イオン化：ポジティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）；モードスキャン（０．２秒ごとに１００〜１４００ｍ／ｚ）；ＥＳキャピラリー電圧：３．５ｋＶ；ＥＳコーン電圧：２５ｖ．
【０１７３】
ソース温度：１２０℃；脱溶媒和温度：５００℃；脱溶媒和ガスフロー：窒素設定  ６５０（Ｌ／時）；コーンガスフロー：窒素設定  ５０（Ｌ／時）．
ＬＣＭＳ方法Ｃ：
【表９】
2018538330.tif 000027
ＬＣＭＳ方法Ｄ：
【表１０】
2018538330.tif 000028
ＬＣＭＳ方法Ｅ：
【表１１】
2018538330.tif 000029
ＬＣＭＳ方法Ｆ：
【表１２】
2018538330.tif 000030
【０１７４】
以下は、ラセミ化合物のための超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分離法である。
【０１７５】
方法Ａ：
機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ  ８０；カラム：ＡＤ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界のＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）、Ａ：Ｂ＝６０ｍＬ／分で８０：２０；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ．
【０１７６】
方法Ｂ：
機器：ＳＦＣ  ＭＧ２；カラム：ＯＪ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界のＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、Ａ：Ｂ＝７０ｍＬ／分で９０：１０；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ  ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ．
以下の実施例によって本発明を説明し、実施例において以下の略語が用いられ得る。
【表１３】
2018538330.tif 000031
【０１７７】
実施例１
４−（２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１８】
2018538330.tif 000032
工程１：エチル２−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオフェン−３−カルボキシレート
【化１９】
2018538330.tif 000033
Ｎ２下、氷水浴で３〜５℃に冷却したエチル２−シアノアセテート（３５．９ｇ、３１７．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液に、４，４，４−トリフルオロブタナール（４０．０ｇ、３１７．３ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０ｍＬ）溶液を、撹拌しながらシリンジによって３〜５℃で徐々に添加した（添加中、無色の透明溶液は、徐々に橙色の透明溶液になった）。５分以内に、添加を終了した。次いで、得られた橙色の混合物を１５〜２１℃で１０分間撹拌し、その後、元素状硫黄（１０．２ｇ、３１８．１ｍｍｏｌ）を一度に添加し（混合物は、直ぐに暗褐色の混合物になった）、最終混合物をＮ２下、１５〜２１℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（石油エーテル（ＰＥ）：酢酸エチル（ＥＡ）＝３：１）により、所望の生成物が生成したことが示された。Ｈ２Ｏ（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）の添加によって反応混合物をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（１００：０〜９：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオフェン−３−カルボキシレートを淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝１．０８１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５４．２．
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｑ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１７８】
工程２：６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化２０】
2018538330.tif 000034
ホルムアミド（１５０ｍＬ）中のエチル２−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオフェン−３−カルボキシレート（３５．０ｇ、１３８．２ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（８．７ｇ、１３８．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１３５〜１４０℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物を撹拌しながらＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、未溶解の沈殿物をセライトパッドを通すろ過によって除去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせたろ液および洗浄液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、有機画分Ａを得た。すべての合わせた水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×４）で抽出し戻して、次いで、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、有機画分Ｂを得た。有機画分Ａおよび有機画分Ｂを合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１〜１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１８．３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．９０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３５．１．
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６  ４００  ＭＨｚ）：  δ  １２．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１７９】
工程３：４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化２１】
2018538330.tif 000035
塩化チオニル（１５０ｍＬ）中の６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１８．２ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、約７時間（すべての固体が溶解して、褐色の透明溶液が形成されるまで）還流温度で加熱した（７５〜８０℃の油浴）。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１００：１〜１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを黄緑色の油状物（１８．１ｇ）として得た；ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．７８０；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５３．０．
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７０−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１８０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
【化２２】
2018538330.tif 000036
ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６６ｍｇ、２．６５５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２４５ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この混合物をろ過し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、化合物（ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート）（１８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．８１１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３．１．
【０１８１】
工程５：４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化２３】
2018538330.tif 000037
ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ−ジオキサン（４Ｎ、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１０〜１２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮して、４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＨＣｌ塩）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した（１４５ｍｇ）。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝：０．５１６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．２．
【０１８２】
工程６：４−（２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびベンズアルデヒド（１２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｃによって精製して、表題化合物をＴＦＡ塩（７．４ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝：２．２２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３．１．
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５−４．２０  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．６０−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．２５  （ｍ，  ４Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ：  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．６０８．
【０１８３】
実施例２
４−（２−イソブチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化２４】
2018538330.tif 000038
実施例１に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えてイソブチルアルデヒド（ｉｓｏｂｕｔｒａｌｄｅｈｙｄｅ）を使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝：０．６３０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９．２．
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５−４．０２  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９３−２．１２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ：  （ＣＤ３ＯＤ  ）：  δ  −６７．６７６，  −７７．２４３．
【０１８４】
実施例３
４−（２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化２５】
2018538330.tif 000039
実施例１に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えてアセトンを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝：０．６２２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５．２．
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０−４．０５  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．４５−３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−２．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  −６７．６８４，  −７７．０００．
【０１８５】
実施例４
４−（２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化２６】
2018538330.tif 000040
実施例１に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えてテトラヒドロフラン−２−カルボアルデヒド（ＣＡＳ登録番号７６８１−８４−７）を使用した。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．９３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．１．
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７３−３．９５  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６４−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−２．０３  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５２−１．５８  （ｍ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  −６７．６９１．
【０１８６】
実施例５
４−（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化２７】
2018538330.tif 000041
実施例１に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えてテトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒド（ＣＡＳ登録番号７９７１０−８６−４）を使用した。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．８０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．１．
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７０−３．９３  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．４０−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５５−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−２．１０  （ｍ．  １Ｈ），  １．９０−１．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５５−１．６５  （ｍ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  −６７．６６８．
【０１８７】
実施例６
４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化２８】
2018538330.tif 000042
実施例１に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒド（ＣＡＳ登録番号１９６１１−４５−１）を使用した。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝２．０６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０．９．
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８４−３．９６  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．３９−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５５−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．９３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５３−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２３−１．２９  （ｍ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  −６７．６７６．
【０１８８】
実施例７
４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化２９】
2018538330.tif 000043
実施例１に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボアルデヒド（ＣＡＳ登録番号７７３４２−９３−９）を使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０．９．
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５−４．００  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．６０−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−３．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８５−２．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５０−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０−１．４０  （ｍ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  −６７．６４１，  ７７．２０２．
【０１８９】
実施例８
４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化３０】
2018538330.tif 000044
実施例１に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ノン（ＣＡＳ登録番号１４３５６２−５４−３）を使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６．９．
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９５−４．１５  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．８５−３．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３０−３．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０−２．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４０−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  −６７．６７７，  −７７．０８２．
【０１９０】
実施例９
４−（２−シクロヘキシル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化３１】
2018538330.tif 000045
実施例１に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えてシクロヘキサノンを使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２４．９．
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８５−３．９８  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．１０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．９５  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１０−１．３５  （ｍ．  ３Ｈ），  ０．９５−１．０５  （ｍ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  −６７．６７８．
【０１９１】
実施例１０
４−（２−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化３２】
2018538330.tif 000046
工程１：Ｎ−（２−メチルアリル）−７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボチオアミド
【化３３】
2018538330.tif 000047
４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１４７ｍｇ、０．２ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）および３−イソチオシアナト−２−メチルプロパ−１−エン（２０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５〜１８℃で２時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、Ｎ−（２−メチルアリル）−７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボチオアミド（３０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝１．１６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５６．２．
【０１９２】
工程２：（４−（２−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン）
Ｎ−（２−メチルアリル）−７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボチオアミド（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）溶液を９０℃で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、（４−（２−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン）を白色の固体（２１．０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５６．１；
１Ｈ  ＮＭＲ：  （ＭｅＯＨ−ｄ４  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．８５−４．１８  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．０４−２．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ：  （ＭｅＯＨ−ｄ４  ４００  ＭＨｚ）：  δ  −６７．６７６，  −７７．１３７．
【０１９３】
実施例１１
４−（２−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化３４】
2018538330.tif 000048
工程１：３，３−ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒド
【化３５】
2018538330.tif 000049
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メタノール（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＰＣＣ（２８９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を１５〜２３℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により、反応が完了したことが示された。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜２：１で溶出する）シリカゲルカラムクロマトグラフによって精製して、３，３−ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒド（６０ｍｇ、６１％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５４−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．２７  （ｍ，  ８Ｈ）．
工程２：４−（２−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０１９４】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒド（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（３滴）の混合物を１５〜２４℃で１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製し、次いで、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物（ＴＦＡ塩）を黄色の固体（１４ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．９１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５．２；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２５−４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３−４．０８  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．２６−３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３−２．１５  （ｍ，  １２Ｈ），  １．１３−１．２０  （ｍ，  １Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．６６，  −７７．２１，  −９０．７３−，−９０．０９．
【０１９５】
実施例１２
４−（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化３６】
2018538330.tif 000050
実施例１１に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程２では、３，３−ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒドを使用した。表題化合物をＨＣｌ塩として単離した（分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｃによって精製した）。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５．１．
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３８  （ｍ，  ２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  −６７．５５８  〜  ６７．６１３，  −９３．２０１  〜  ９３．８２７，  −１０３．３９８  〜  １０４．２０４．
【０１９６】
実施例１３
４−（２−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化３７】
2018538330.tif 000051
工程１：（３−メトキシシクロブチル）（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メタノン
【化３８】
2018538330.tif 000052
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、３−メトキシシクロブタンカルボン酸（ＣＡＳ登録番号４８０４５０−０３−１；１２６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４４５ｍｇ、０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物を２０〜２３℃で３時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８：１〜７：１で溶出する）シリカゲルカラムクロマトグラフによって精製して、（３−メトキシシクロブチル）（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メタノン（１００ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４．９．
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８０−４．０６  （ｍ，  １１Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１−２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−１．９９  （ｍ，  ４Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．６７，  −７７．３８．
【０１９７】
工程２：４−（２−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（３−メトキシシクロブチル）（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メタノン（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＨ３／Ｍｅ２Ｓ（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、Ｍｅ２Ｓ中１０Ｍ）を氷水下で滴下した。この混合物を２１〜２４℃で１８時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を滴下して混合物をクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、還流で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酸性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、表題化合物（２．２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１．２；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５−４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５−３．９９  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．３０−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８−２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−２．１６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６８−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．６７，  −７６．９６．
【０１９８】
実施例１４
４−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化３９】
2018538330.tif 000053
工程１：（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル−４−メチルベンゼンスルホネート
【化４０】
2018538330.tif 000054
（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール（ＣＡＳ登録番号６８１１２８−３９−２；２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＴｓＣｌ（３１２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８２８ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１９〜２８℃で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（３２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２９  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１９９】
工程２：４−（２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１４６ｍｏｌ）の混合物に、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル−４−メチルベンゼンスルホネート（８１ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を酸性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｃによって精製し、溶液を凍結乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７．０；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１７−４．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０２−４．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４７−３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４−２．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２１−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．６７，  −８４．５９，  −９７．９１．
【０２００】
実施例１５
２−メチル−１−（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）プロパン−２−オール
【化４１】
2018538330.tif 000055
４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（４８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液をＮ２下、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取シリカゲルＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：２０）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５．２；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．３６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．６８−４．０５  （ｍ，  １０  Ｈ），  ２．８１−３．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９４−２．１０  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ６  Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．６８４．
【０２０１】
実施例１６
４−（２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化４２】
2018538330.tif 000056
２−メチル−１−（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）プロパン−２−オール（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ、無水）溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（１１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＮ２下、−７８℃で滴下した。得られた混合物をＮ２下、−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、酸性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａで精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物（７．０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７．１；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．８５−４．００  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．９８−２．１６  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ３  Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅｔＯＨ−ｄ４）：  δ−６７．６５６，  −７７．０４９，  −１４４．９１１．
【０２０２】
実施例１７
３−アミノ−３−メチル−１−（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ブタン−１−オン
【化４３】
2018538330.tif 000057
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−４−オキソ−４−（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ブタン−２−イル）カルバメート
【化４４】
2018538330.tif 000058
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（ＣＡＳ登録番号１２９７６５−９５−３；２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ、無水）溶液を２１〜２７℃で２０分間撹拌し、これに４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２下、２１〜２７℃で約３時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−４−オキソ−４−（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ブタン−２−イル）カルバメート（１４０ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０２０３】
工程２：３−アミノ−３−メチル−１−（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ブタン−１−オン
ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２の混合物（４ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝１：３）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−４−オキソ−４−（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ブタン−２−イル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、粗製）の溶液を２１〜２４℃で約２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、酸性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物（１１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４２．２；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．４４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．８９−４．０２  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ２  Ｈ），  １．９０−２．０４  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ６  Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．６５３．
【０２０４】
実施例１８
４−（２−ネオペンチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化４５】
2018538330.tif 000059
実施例１に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えて３，３−ジメチルブタナールを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３．４；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  （ｐｐｍ）  ８．４４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ９  Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．６８７．
【０２０５】
実施例１９
４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化４６】
2018538330.tif 000060
実施例１に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えて４−テトラヒドロピランカルボアルデヒド（ＣＡＳ登録番号５０６７５−１８−８）を使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．８４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１．４．
【０２０６】
実施例２０
３−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化４７】
2018538330.tif 000061
実施例１に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えて３−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７．４；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．４４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８２  （２  シングレット，  ２  Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９２−４．１２  （ｍ，  １０  Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  ４  Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．６６９．
【０２０７】
実施例２１
４−メチル−５−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
【化４８】
2018538330.tif 000062
実施例１に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えて５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを使用した。Ｂｏｒｋｉｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２７，１−１４，２０１５に記載されている方法によって、５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを合成した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．０４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１．５．
【０２０８】
実施例２２
４−（２−（２−メチルブチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化４９】
2018538330.tif 000063
実施例１に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えて２−メチルブタナールを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３．４；
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  ８．４４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  ８  Ｈ），  ３．２４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０２−２．１２  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２４  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９６  （ｍ，  ６  Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  −６７．６７３．
【０２０９】
実施例２３
４−（２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化５０】
2018538330.tif 000064
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル８−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート
【化５１】
2018538330.tif 000065
４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ登録番号３３６１９１−１７−４；１７１ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９７ｍｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。この混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンが完全に消費されたことが示された。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル８−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレートを淡黄色の油状物（２００ｍｇ、６９％）として得た；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．８４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７．２．
【０２１０】
工程２．４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化５２】
2018538330.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブチル８−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ−ジオキサン（４Ｎ、２ｍＬ）を１０〜１２℃で添加した。この混合物を１０〜１２℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、ｔｅｒｔ−ブチル８−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレートが完全に消費されたことが示された。この混合物を減圧下で濃縮して、粗４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＨＣｌ塩）を灰白色の固体（１５６ｍｇ，１００％）として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝０．９１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．２．
【０２１１】
工程３．（４−（２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン）
無水ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中の４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンズアルデヒド（３６ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５〜２２℃で５分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（２１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応物をＮ２雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。この混合物を３Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を塩基性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製し、溶液を凍結乾燥させて、表題化合物を黄色の油状物（２２ｍｇ、５８％）として得た；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６．９；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ４  Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．６６８，  −７３．０００  〜  −７７．６００．
【０２１２】
実施例２４
４−（２−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化５３】
2018538330.tif 000067
実施例２３に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程３では、ベンズアルデヒドに代えてイソブチルアルデヒド（ｉｓｏｂｕｔｒａａｌｄｅｈｙｄｅ）を使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２．９；
１Ｈ  ＮＭＲ：  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１０−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−４．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７５−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５−３．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１５−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ：  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．６６１，  −７７．１６７．
【０２１３】
実施例２５
４−（２−イソプロピル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化５４】
2018538330.tif 000068
実施例２３に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程３では、ベンズアルデヒドに代えてアセトンを使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８．８．
１Ｈ  ＮＭＲ：  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ：  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．６９６，  −７７．１９０．
【０２１４】
実施例２６
４−メチル−５−（（８−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
【化５５】
2018538330.tif 000069
実施例２３に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程３では、ベンズアルデヒドに代えて５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．０６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５．５；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  （ｐｐｍ）  ８．４５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３７  （  ｓ，  １  Ｈ），  ４．６０  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．１４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０８−１．８０  （ｍ，  ５  Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．６６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ）．
【０２１５】
実施例２７
４−（２−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化５６】
2018538330.tif 000070
実施例１０に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレートから表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０．０；
１Ｈ  ＮＭＲ：  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９０−４．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６８  （ｓ，  ６Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ：  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．６３８，  −７７．０９１．
【０２１６】
実施例２８
４−（７−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化５７】
2018538330.tif 000071
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート
【化５８】
2018538330.tif 000072
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（４５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（４０１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５６４ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で３時間加熱した。反応物を２０〜２４℃に冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレートを黄色の固体（５００ｍｇ、６３％）として得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８７．１．
【０２１７】
工程２．４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化５９】
2018538330.tif 000073
ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物を２０〜２５℃で０．５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１、５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液３０ｍＬ）によって中和した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを無色の油状物（１２０ｍｇ、粗収率６３％）として得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．３３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．０．
【０２１８】
工程３．４−（７−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（１４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１滴）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、酸性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、表題化合物（ＴＦＡ塩）を白色の固体（１５ｍｇ、３６％）として得た；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１．９；
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９１−４．０３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．３９−３．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１３−２．２９  （ｍ，  ４Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４  ４００ＭＨｚ）：  δ  −６７．６９１，  −７７．１７５．
【０２１９】
実施例２９
４−（７−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化６０】
2018538330.tif 000074
実施例２８の工程３の手順と同様に、４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−６−カルボアルデヒド（１４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製し、塩基性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、表題化合物を白色の固体（６．１ｍｇ，１５％）として得た。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．７０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２．１；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１（ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２Ｈｚ，  １Ｈ），４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．８７  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．６４−２．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０４−２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．７３９．
【０２２０】
実施例３０
４−メチル−５−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（ＲおよびＳエナンチオマー）
【化６１】
2018538330.tif 000075
実施例２８の手順にしたがって、表題化合物を合成した。工程３では、ベンズアルデヒドに代えて５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを利用した。ラセミ混合物をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ＩＣ−３  １５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，３μｍ  移動相：ＣＯ２中４０％のイソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：２．５ｍＬ／分  カラム温度：４０℃）によって精製して、各エナンチオマーを白色の固体として得た。
異性体１（実施例３０ａ）：ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１．１；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４，）：  δ  ８．２８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７７−３．９２  （ｍ，  ８  Ｈ），  ２．６２−２．７５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ２  Ｈ），  １．９１−１．９５  （ｍ，  ２  Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４，）：  δ  −６７．７５２；  ＳＦＣ  ＥＥ  ＞９９．９％，  ｔＲ  ＝  ５．５４分．
異性体２（実施例３０ｂ）：ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６５分；
（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝  ５１１．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４，）  δ  ８．２８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７７−３．９２  （ｍ，  ８  Ｈ），  ２．６２−２．７５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ２  Ｈ），  １．９１−１．９５  （ｍ，  ２  Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．７５２  ；  ＳＦＣ  ＥＥ  ＝  ９９．１６％，  ｔＲ  ＝  ６．７０分．
【０２２１】
実施例３１
４−（７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化６２】
2018538330.tif 000076
実施例２８に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物をＴＦＡ塩として調製した。工程３では、３−テトラヒドロフランカルボアルデヒド（ＣＡＳ登録番号７９７１０−８６−４）を使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．８０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．５；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．４４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．６２−４．１０  （ｍ，  １２  Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．６４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２４  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．７２  （ｍ，  １  Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．７２２．
【０２２２】
実施例３２
４−（７−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化６３】
2018538330.tif 000077
実施例２８に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物をＴＦＡ塩として調製した。工程３では、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒド（ＣＡＳ登録番号２６５１０８−３６−９）を使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５．６．
【０２２３】
実施例３３
４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）ベンゾニトリル
【化６４】
2018538330.tif 000078
実施例２８に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程３では、４−シアノベンズアルデヒドを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．５；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．４２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．９２  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．２６  （ｍ，  ４  Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．７１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ）．
【０２２４】
実施例３４
Ｎ−（４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）アセトアミド
【化６５】
2018538330.tif 000079
実施例２８に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程３では、４−アセトアミドベンズアルデヒドを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０．６；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  （ｐｐｍ）  ８．６１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０３  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．４４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．２８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９２−４．１４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．３４−３．７８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．１６−２．４６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３  Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．６４８．
【０２２５】
実施例３５
３−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）ベンゾニトリル
【化６６】
2018538330.tif 000080
実施例２８に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程３では、３−シアノベンズアルデヒドを利用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．５．
【０２２６】
実施例３６
４−（７−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化６７】
2018538330.tif 000081
実施例２８に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程３では、２−クロロ−４−メチルスルホニルベンズアルデヒド（ＣＡＳ登録番号１０１３４９−９５−５）を使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．０３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４５．５．
【０２２７】
実施例３７
６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化６８】
2018538330.tif 000082
実施例２８に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程３では、ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチルシクロヘキシルカルボアルデヒド（ＣＡＳ登録番号登録番号１３３２６１−３４−４；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１２３（２３），５４１４−５４１７；２００１）を使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．１８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７．６．
【０２２８】
実施例３８
Ｎ−（４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化６９】
2018538330.tif 000083
実施例２８に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程３では、Ｎ−（４−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミドを利用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２６．６；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９１  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３８−２．０４  （ｍ，  ４  Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．７２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ）．
【０２２９】
実施例３９
５−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７０】
2018538330.tif 000084
実施例２８に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程３では、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボアルデヒド（ＣＡＳ登録番号１０６４２９−５９−８）を使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９．１；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （Ｓ，  １Ｈ），  ７．２０−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８７−４．１３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．３８−３．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５−２．４２  （ｍ，  ４Ｈ）；  １９ＦＮＭＲ  （ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  −６７．６９，  −７７．１８．
【０２３０】
実施例４０
６−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７１】
2018538330.tif 000085
実施例２８に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程３では、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボアルデヒド（ＣＡＳ登録番号５４９０３−１５−０）を使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．０４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０．５．
【０２３１】
実施例４１
１−メチル−５−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７２】
2018538330.tif 000086
実施例２８の工程３に記載されている手順と同様の手順を使用して、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボアルデヒドおよび３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボアルデヒドの混合物から表題化合物を混合物として調製した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０３．１；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６８−３．９４  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７−２．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０４−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  −６７．７１．
【０２３２】
実施例４２
Ｎ−（３−メチル−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）アセトアミド
【化７３】
2018538330.tif 000087
実施例２８に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程３では、４−アセトアミド−２−メチルベンズアルデヒド（ＣＡＳ登録番号８４２５７−５０−１）を使用した。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．９９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４．１．
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５−３．９１  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６６−２．６８（ｓ，  ２Ｈ），  ２．５４−２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１−２．１２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８８−１．９３  （ｍ，  ２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  −６７．７４．
【０２３３】
実施例４３
４−（７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化７４】
2018538330.tif 000088
実施例２８に記載されている手順と同様の手順を使用し、工程３ではベンズアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３．５；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．４６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４４−７．６０  （ｍ，  ５  Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．８６−４．１８  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．３６−３．７６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．２７  （ｍ，  ４  Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．６９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ）．
【０２３４】
実施例４４
Ｎ−（３−クロロ−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）アセトアミド
【化７５】
2018538330.tif 000089
実施例２８に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程３では、４−アセトアミド−３−クロロベンズアルデヒド（ＣＡＳ登録番号６９８２８−５５−３；ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，４（３），３３９−３５１；２００９）を使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２４．１；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  −  ７．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８４  −  ４．１３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４３  −  ３．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．６９４，  −７７．１２６．
【０２３５】
実施例４５
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）アセトアミド
【化７６】
2018538330.tif 000090
工程１：４−アミノ−２−フルオロベンズアルデヒド
【化７７】
2018538330.tif 000091
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ニトロベンズアルデヒド（ＣＡＳ登録番号１５７７０１−７２−９）（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ粉末（１０１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（９５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物をＮ２下、６０℃で１時間加熱した。ＴＬＣにより、出発物質が消費されて新たな生成物が形成されたことが確認された。この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、４−アミノ−２−フルオロベンズアルデヒドを黄色の固体（３５ｍｇ、８５％）として得、これを精製せずに次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：  δ  １０．０８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０２３６】
工程２：Ｎ−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）アセトアミド
【化７８】
2018538330.tif 000092
４−アミノ−２−フルオロベンズアルデヒド（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、Ａｃ２Ｏ（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２４〜３０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により、出発物質が消費されて新たな生成物が形成されたことが確認された。この混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、Ｎ−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）アセトアミドを黄色の固体（２５ｍｇ、５６％）として得た；（ＭＨ）＋＝１８２．０．
【０２３７】
工程３：（Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）アセトアミド）
３−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−メチル）アニリン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）アセトアミド（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（２滴）を添加した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、約８２％の表題化合物が検出されたことが示された。この混合物を濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、表題化合物（Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）アセトアミド、ＴＦＡ塩）を黄色の固体（２７．０ｍｇ、６１％）として得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８．１；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８−７．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．８８−４．０３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５２−３．６９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ−１１５．３０９，  −７７．１７９，  −６７．７０１．
【０２３８】
実施例４６
メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート
【化７９】
2018538330.tif 000093
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバメート
【化８０】
2018538330.tif 000094
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバメートの１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２ｍＬ）溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（２６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＣＥＭマイクロ波装置中で８０℃で１０分間加熱した。冷却後、１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を溶液に添加し、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で慎重に濃縮し、得られた無色の液体を精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．４８分．
【０２３９】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート
【化８１】
2018538330.tif 000095
４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（実施例２８の工程２で調製したもの、中和なし）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＡｃ（１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１５分間撹拌してから、ＮａＣＮＢＨ３（１９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。ＬＣ−ＭＳによって１時間以内で、反応を行った。メタノールを真空によって除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を残留物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するＩＳＣＯカラム（シリカ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（６７ｍｇ、２工程で６１％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．２３分．［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．５．
【０２４０】
工程３．（１ｒ，４ｒ）−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−アミン
【化８２】
2018538330.tif 000096
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（６７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。溶媒を除去して、（１ｒ，４ｒ）−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−アミンをゴム状油状物として得、これを精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．０４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．５．
【０２４１】
工程４．メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート
（１ｒ，４ｒ）−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−アミン（０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１００μＬ、過剰）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、カルボノクロリド酸メチル（０．０６ｍｍｏｌ）を溶液に慎重に添加した。反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をギルソンＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た；ＬＣ−ＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．０９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１２．６．
【０２４２】
実施例４７
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化８３】
2018538330.tif 000097
実施例４６に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程４では、塩化アセチルを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６．５．
【０２４３】
実施例４８
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド
【化８４】
2018538330.tif 000098
実施例４６に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程４では、塩化メタンスルホニルを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．０４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２．７；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７６−４．０８  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．１４−３．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．７２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ）．
【０２４４】
実施例４９
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド
【化８５】
2018538330.tif 000099
実施例４６の工程１〜４に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例２８の工程２を参照のこと）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバメート（ＣＡＳ登録番号２２３１３１−０１−９）から表題化合物を合成した。工程４では、カルボノクロリド酸メチルに代えてメタンスルホン酸無水物を使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．０４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２．６．
【０２４５】
実施例５０
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化８６】
2018538330.tif 000100
実施例４６の工程１〜４に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩およびｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバメートから表題化合物を合成した。工程４では、カルボノクロリド酸メチルに代えて塩化アセチルを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６．６．
【０２４６】
実施例５１
メチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート
【化８７】
2018538330.tif 000101
実施例４６の工程１〜４に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩およびｔｅｒｔ−ブチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバメートから表題化合物を合成した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．０８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１２．６．
【０２４７】
実施例５２
Ｎ−（３−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）アセトアミド
【化８８】
2018538330.tif 000102
工程１．４−（７−（３−ニトロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化８９】
2018538330.tif 000103
４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例２８の工程２を参照のこと）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、３−ニトロベンズアルデヒド（４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ３（１当量）およびＨＯＡｃ（１滴）を添加した。次いで、反応物を５０℃で１時間加熱した。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）によって精製して、４−（７−（３−ニトロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを無色の油状物（１２０ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８．１．
【０２４８】
工程２．３−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）アニリン
【化９０】
2018538330.tif 000104
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の４−（７−（３−ニトロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０％）の混合物を１５ｐｓｉのＨ２下、２４〜２９℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により、出発物質が消費されて新たなスポットが形成されたことが確認された。この混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して、３−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）アニリンを無色の油状物（４０ｍｇ）として得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝１．９０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８．１．
【０２４９】
工程３．Ｎ−（３−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）アセトアミド
３−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−メチル）アニリン（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を２５〜３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、約９３％の表題化合物が検出されたことが示された。この混合物を濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、表題化合物（１１．１ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０．１；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ８．４６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３０−７．４７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２７−７．４１  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．４４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９３−４．０４  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．６０−３．６６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  −６７．６５７，  −７７．０８９．
【０２５０】
実施例５３
メチル（３−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）カルバメート
【化９１】
2018538330.tif 000105
実施例５２に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０６．１；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．５０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７４−７．７８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３９−７．４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２０−７．２１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ２  Ｈ）  ３．９２−４．０６  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５６−３．６９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ４  Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  −６７．６４８，  −７７．１６３．
【０２５１】
実施例５４
Ｎ−（３−メチル−４−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化９２】
2018538330.tif 000106
実施例５２に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６５６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４０．２；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８４−４．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．３７−３．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３−２．３９  （ｍ，  ４Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  −６７．６９，  −７７．１２．
【０２５２】
実施例５５
ピペリジン−３−イル（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メタノン
【化９３】
2018538330.tif 000107
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９４】
2018538330.tif 000108
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例２８の工程２を参照のこと）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を２６〜３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１３ｍｇ）を得、これを精製せずに直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５４．１．
【０２５３】
工程２．ピペリジン−３−イル（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メタノン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、粗製）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。この混合物を２３〜２８℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＮＨ３−Ｈ２Ｏ（ｐＨ＝８）で中和し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、表題化合物を透明固体として得た（５０．７ｍｇ）。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４．１；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０５−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．４６  −３．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１８−３．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９９−３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２−２．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８９−２．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７０−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  −６７．６４６，  −７７．０６８．
【０２５４】
実施例５６
ピペリジン−２−イル（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メタノン
【化９５】
2018538330.tif 000109
実施例５５に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程１では、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号）を利用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４．１；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７３−７．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０５−４．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３５−３．８６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．９５−３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−２．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８２−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．８１  （ｍ，  ３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ−６７．６６８，  −７７．１０６．
【０２５５】
実施例５７
４−（７−プロリル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化９６】
2018538330.tif 000110
実施例５５に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程１では、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号５９４３３−５０−０）を利用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０．５；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４７−４．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−４．３２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６０−３．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４９−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２−３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−２．３０  （ｍ，  ７Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  −６７．６６８，  −７７．１７５．
【０２５６】
実施例５８
２−アミノ−２−メチル−１−（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）プロパン−１−オン
【化９７】
2018538330.tif 000111
実施例５５に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程１では、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（ＣＡＳ登録番号３０９９２−２９−１）を利用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８．６；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６６  （ｓ，  ６Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．７３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ）．
【０２５７】
実施例５９
２−ベンジル−７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化９８】
2018538330.tif 000112
工程１：７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
【化９９】
2018538330.tif 000113
４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン塩化水素塩（８５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＣＥＭマイクロ波反応器中、１１０℃で８０分間加熱した。反応をＬＣＭＳによって行い、反応混合物をろ過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせたろ液を真空下で蒸発させて、粗７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（２０１ｍｇ）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．１８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．５．
【０２５８】
工程２：２−ベンジル−７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］−ノナン−１−オン
７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、０℃で、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のＮａＨ（５ｍｇ、過剰）を添加した。この混合物を５分間撹拌した後、臭化ベンジル（１３．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳによって示されているように、反応は１５分以内に完了した。反応物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．４５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．５；
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  ８．５４，  ８．５０  （ｔｗｏ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８４，  ７．７２  （  ｔｗｏ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２４−７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４８  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．９０−４．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  −６７．６９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ）．
【０２５９】
実施例６０
（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メタノンおよび（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メタノン
【化１００】
2018538330.tif 000114
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化１０１】
2018538330.tif 000115
４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（９２９ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で約４時間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５．１
【０２６０】
工程２：４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１０２】
2018538330.tif 000116
６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１．５８ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ、無水）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２３〜３４℃で約４時間撹拌した。反応混合物をＮＨ３・Ｈ２ＯによってｐＨ＝６．０〜７．０に中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１５．１
【０２６１】
工程３：（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メタノン）および（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メタノン
４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸（１０１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ、無水）溶液に、ＤＩＥＡ（４８６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ、無水）溶液をシリンジによって添加した。得られた混合物を２３〜２９℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、生成物（１６０ｍｇ、５５％、２つの異性体の混合物）を黄色の油状物として得た。
【０２６２】
この油状物の分量６０ｍｇを酸性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、異性体１および異性体２（ＴＦＡ塩として）の両方を無色の油状物として得た。
異性体１（実施例６０ａ）：ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．１；
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２１．２，  １０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６−３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６−１．２８  （ｍ，  ２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  −６７．６９１，  −７７．３１１．
異性体２（実施例６０ｂ）：ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７１分；
（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝  ４５５．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２０．８，  １０．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５−１．５７  （ｍ，  ４Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  −６７．６６８，  −７７．３１９．
【０２６３】
実施例６１
２−（４−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）−１−（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エタン−１−オン
【化１０３】
2018538330.tif 000117
実施例６０に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。工程３では、２−（４−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）酢酸（ＣＡＳ登録番号１５９８８９９−６３−８）を利用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．０８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５．４．
【０２６４】
実施例６２
２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エタン−１−オン
【化１０４】
2018538330.tif 000118
実施例６０に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程３では、２−（４−（（メチルスルホニル））フェニル）酢酸を利用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．２０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１．５；
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  ８．４２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．７４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９２  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ３  Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  −６７．７１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ）．
【０２６５】
実施例６３
４−（６−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１０５】
2018538330.tif 000119
実施例１１に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。化合物４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例６０の工程２を参照のこと）および３，３−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボアルデヒドを利用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７．１；
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４０−４．７５  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．９５  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５０−２．２０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１３−１．２０  （ｍ，  １Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  −６７．９０  〜  −６７．２３，  −７７．１４，  −９０．７９  〜  −９０．１５，  −１０１．７５  〜−１０１．１１．
【０２６６】
実施例６４
４−（６−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１０６】
2018538330.tif 000120
実施例１１に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。化合物４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび４，４−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボアルデヒド（ＣＡＳ登録番号３９４７３４−９６−４）を利用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９．１；
１Ｈ  ＮＭＲ：  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４７−４．８３  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．２９−４．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５２−１．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４３−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１５−１．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ：  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．６６８，  −７６．９７７．
【０２６７】
実施例６５
４−（６−（（３，３−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１０７】
2018538330.tif 000121
実施例１１に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。化合物４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび３，３−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボアルデヒド（ＣＡＳ登録番号９９０１７−８９−７）を利用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９．１；
１Ｈ  ＮＭＲ：  （メタノール−ｄ４）：  δ  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４５−４．８２  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．２３−４．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０８−１．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７９−１．０２  （ｍ，  ８Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ：  （メタノール−ｄ４）：  δ  −６７．６６８，  −７６．９５４．
【０２６８】
実施例６６
４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１０８】
2018538330.tif 000122
実施例１１に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。化合物４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（ＣＡＳ登録番号５０６７５−１８−８）を利用して、表題化合物を得た。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．５；
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｍ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．７１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ）．
【０２６９】
実施例６７
４−メチル−５−（（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
【化１０９】
2018538330.tif 000123
実施例１１に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。化合物４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを利用して、表題化合物を得た。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３．５．
【０２７０】
実施例６８
４−（６−（シクロペンチルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１１０】
2018538330.tif 000124
実施例１１に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。化合物４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびシクロペンタンカルボアルデヒド（ＣＡＳ登録番号８７２−５３−７）を利用して、表題化合物を得た。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．５；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２６  （ｍ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．７０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ）．
【０２７１】
実施例６９
４−（６−（シクロヘキシルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１１１】
2018538330.tif 000125
実施例１１に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。化合物４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびシクロヘキサンカルボアルデヒド（ＣＡＳ登録番号２０４３−６１−０）を利用して、表題化合物を得た。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１．５；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６０−１．８２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１８−１．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９８−１．１０  （ｍ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．７１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ）．
【０２７２】
実施例７０
４−（６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１１２】
2018538330.tif 000126
実施例１１に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。化合物４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボアルデヒドを利用して、表題化合物を得た。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７．６．
【０２７３】
実施例７１
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）エタンスルホンアミド
【化１１３】
2018538330.tif 000127
実施例４６の工程１〜４に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバメートから表題化合物を合成した。工程４では、カルボノクロリド酸メチルに代えてエタンスルホニルクロリドを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．０２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８．６．
【０２７４】
実施例７２
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）シクロプロパンスルホンアミド
【化１１４】
2018538330.tif 000128
実施例４６の工程１〜４に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバメートから表題化合物を合成した。工程４では、カルボノクロリド酸メチルに代えてシクロプロパンスルホニルクロリドを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．００分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３０．６．
【０２７５】
実施例７３
４−（６−（オキセタン−３−イルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１１５】
2018538330.tif 000129
工程１：オキセタン−３−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化１１６】
2018538330.tif 000130
オキセタン−３−イルメタノール（ＣＡＳ登録番号６２４６−０６−６；１００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴｓＣｌ（２６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１８０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を２３〜２９℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により、出発物質が消費されて新たな生成物が形成されたことが確認された。この混合物を濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーカラムによって精製して、オキセタン−３−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（１００ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７３−４．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３２−４．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２６−３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２７６】
工程２：４−（６−（オキセタン−３−イルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、オキセタン−３−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を１００℃で１６時間加熱した。この混合物を濃縮し、分取ＲＰ−ＬＣＭＳ方法Ｄによって精製して、表題化合物（８ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝１．１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５．０；
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ  ８．２７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．７６−４．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．４３−４．４９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．８４−３．９２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ４  Ｈ），  ３．０３−．３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ  −６７．１７４．
【０２７７】
実施例７４
４−（６−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１１７】
2018538330.tif 000131
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（８８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（８０．５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。水（８０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．１；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３０−４．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０３  （ｑ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１１−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−２．０５  （ｍ，  １Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  −６７．７３２，  −８３．７０７  〜  −８４．２１６，  −９６．６２０  〜  −９７．１２９．
【０２７８】
実施例７５
４−（６−（（４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１１８】
2018538330.tif 000132
実施例７４に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンと（４−メトキシシクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートとを反応させて、表題化合物のＴＦＡ塩（２１．０ｍｇ、２３％）を得ることによって、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．８４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１．２；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３３−４．８０  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．９４  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９２−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６−１．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２９−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ）．；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  −６７．７０，  −７７．０８．
【０２７９】
実施例７６
４−（（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−オール
【化１１９】
2018538330.tif 000133
４−（６−（（４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例７５を参照のこと）（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ、無水）溶液に、ＴＭＳＩ（２３ｍｇ、１５μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を０〜５℃で一度に添加した。得られた混合物をＮ２下、２７〜３５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物（ＴＦＡ塩）を無色の油状物（５．７ｍｇ、４７％）として得た。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．７６；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２．１；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４８−４．７７  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．３４−４．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５−４．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６８−１．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４４−１．６６  （ｍ，  ６Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  −６７．６９，  −７６．９５．
【０２８０】
実施例７７
３−アミノ−３−メチル−１−（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ブタン−１−オン
【化１２０】
2018538330.tif 000134
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−４−オキソ−４−（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ブタン−２−イル）カルバメート
【化１２１】
2018538330.tif 000135
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（ＣＡＳ登録番号１２９７６５−９５−３；３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ、無水）溶液に、ＤＩＥＡ（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２１〜２７℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（６５ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１４．２．
【０２８１】
工程２．３−アミノ−３−メチル−１−（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ブタン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−４−オキソ−４−（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ブタン−２−イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ、無水）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２１〜２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応混合物をＮＨ３・Ｈ２ＯによってｐＨ＝６〜７に中和した。この混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物（８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．１；
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ６Ｈ）；  １９ＦＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  −６７．６３，  −７７．１１．
【０２８２】
実施例７８
ピペリジン−３−イル（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メタノン
【化１２２】
2018538330.tif 000136
実施例７７に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程１では、化合物１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号８４３５８−１２−３）を利用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６．１；
１Ｈ  ＮＭＲ：  （メタノール−ｄ４）：  δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．５２−４．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２４−４．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１７−３．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０７−３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０−２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ：  （メタノール−ｄ４）：  δ  −６７．６７，  −７７．１８．
【０２８３】
実施例７９
ピペリジン−２−イル（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メタノン
【化１２３】
2018538330.tif 000137
実施例７７に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程１では、化合物１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号９８３０３−２０−９）を利用した。収量：２４．３ｍｇ。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６．０；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４８−４．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２−４．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６−３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４−１．７５  （ｍ，  ３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６７．６８４，  −７７．２５８．
【０２８４】
実施例８０
７−（２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【化１２４】
2018538330.tif 000138
工程１．Ｎ−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド
【化１２５】
2018538330.tif 000139
４，６−ジクロロピリミジン−５−アミン（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ（５０ｍＬ）溶液に、３，３，３−トリフルオロプロパノイルクロリド（１．７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を６０℃で４時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＩＳＣＯカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜４：１）によって精製して、Ｎ−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（１．２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．７０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７３．９．
【０２８５】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−クロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパンアミド）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
【化１２６】
2018538330.tif 000140
Ｎ−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（４１３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３８６ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で約３時間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：２）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−クロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパンアミド）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（５４０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４．１；
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ８Ｈ），  ３．４７  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８１−１．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２８６】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
【化１２７】
2018538330.tif 000141
ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−クロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパンアミド）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ、無水）溶液に、ローソン試薬（３９２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２下、１００℃で約４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（１５５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．８７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４．１．
【０２８７】
工程４．７−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【化１２８】
2018538330.tif 000142
ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ、無水）溶液に、ＨＣｌ−ジオキサン（４Ｎ、１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２４〜３６℃で約４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、７−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４４．１．
【０２８８】
工程５．（７−（２−イソブチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
７−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、アセトン（１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１７〜２４℃で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１７〜２４℃で３時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６．１；
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３３−４．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０６−４．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９４−４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−２．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  −６６．１２  （ｓ），  −７７．１７  （ｓ）．
【０２８９】
実施例８１
７−（２−イソブチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【化１２９】
2018538330.tif 000143
実施例８０の工程５に記載されている手順と同様の手順を使用して、７−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とイソブチルアルデヒドとの間の還元的アミノ化によって、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．８７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４００．２；
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２７−４．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２０−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５−３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−２．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  −６６．１１，  −７７．０１．
【０２９０】
実施例８２
７−（７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【化１３０】
2018538330.tif 000144
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−クロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパンアミド）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート
【化１３１】
2018538330.tif 000145
Ｎ−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（実施例８０の工程１を参照のこと；５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（４１３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３８６ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃（油温）で約３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−クロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパンアミド）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（５５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４．１．
【０２９１】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート
【化１３２】
2018538330.tif 000146
ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−クロロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロパンアミド）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ、無水）溶液に、ローソン試薬（４８０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２下、１００℃で約４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（３５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．８５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４．１．
【０２９２】
工程３．７−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【化１３３】
2018538330.tif 000147
ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ、無水）溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で約２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、７−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（４６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５６分；（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３４３．９．
【０２９３】
工程４．７−（７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
７−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ、無水）溶液に、ベンズアルデヒド（２９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）を添加した。２２〜２９℃で１０分間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（２９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物（３２．０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．８７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４．１；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７−７．６１  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０６−２．４２  （ｍ，  ４Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  −６６．１０，  −７７．２１．
【０２９４】
実施例８３
４−メチル−５−（（７−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
【化１３４】
2018538330.tif 000148
実施例８２に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程４では、ベンズアルデヒドに代えて５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを使用した。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．９７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１２．２；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ８．２７−８．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０２−４．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７３−３．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６５−２．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０−２．１４  （ｍ，  ４Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  −６６．１５  〜  −６６．０９，  −７６．８１  〜  −７６．７３．
【０２９５】
実施例８４
Ｎ−（４−（（７−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１３５】
2018538330.tif 000149
工程１．７−（７−（４−ニトロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
７−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（実施例２８の工程２を参照のこと）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ、無水）溶液に、４−ニトロベンズアルデヒド（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。２３〜２８℃で３０分間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（１９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物をＮ２下、５０℃（油温）で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが決定された。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を塩基性分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、７−（７−（４−ニトロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンを黄色の油状物（５０ｍｇ、７０％）として得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９．１．
【０２９６】
工程２．４−（（７−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）アニリン
７−（７−（４−ニトロベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、乾燥、１０％）を添加した。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２３〜２６℃で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが決定された。反応混合物をろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、４−（（７−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）アニリンを黄色の油状物（４０ｍｇ、８９％）として得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．１．
【０２９７】
工程３．Ｎ−（４−（（７−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド
４−（（７−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）アニリン（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ、無水）溶液に、ＭｓＣｌ（１１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２下、２４〜２８℃で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質の４０％が残っていたことが決定された。ＭｓＣｌ（１１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２下、２４〜２８℃で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が消費されたことが決定された。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物（ＴＦＡ塩）を無色の油状物（３．６ｍｇ、６％）として得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６６；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７．１；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２３−４．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１０−４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７−４．０８  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２−２．３４  （ｍ，  ４Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  −６６．１１，  −７７．１２．
【０２９８】
実施例８５
４−（２−イソブチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン
【化１３６】
2018538330.tif 000150
工程１．４−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
【化１３７】
2018538330.tif 000151
６−ブロモ−４−クロロキノリン（ＣＡＳ登録番号６５３４０−７０−７；２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（８０ｍＬ）溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．３６ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この混合物を９０〜１００℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、４−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（２．１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６．０．
【０２９９】
工程２．４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン
【化１３８】
2018538330.tif 000152
無水ジオキサン（８０ｍＬ）中の４−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（２．３ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）に、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（８．３５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．７５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この混合物を８０〜８５℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を混合物に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン（１．４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４６．０；
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  ８．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０３００】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
【化１３９】
2018538330.tif 000153
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（１１１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１３６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４１５ｍｇ、０．５７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で４８時間加熱した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２〜１：５で溶出する）シリカゲルカラムクロマトグラフによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６．０．
【０３０１】
工程４．４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン
【化１４０】
2018538330.tif 000154
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１ｍＬ）を氷冷水下で添加した。この混合物を２１〜２５℃で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝９〜１０に塩基性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン（３５ｍｇ、粗収率９０％）を無色の油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５０；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３５．９．
【０３０２】
工程５．４−（２−イソブチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、粗製）、イソブチルアルデヒド（２２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１滴）の混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物（２１ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２．２；
１Ｈ  ＮＭＲ：  （メタノール−ｄ４）  δ  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｑ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．２０−３．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０６−２．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７０−１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  −６７．２８．
【０３０３】
実施例８６
４−メチル−５−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（ＲおよびＳエナンチオマー）
【化１４１】
2018538330.tif 000155
工程３〜５を利用する実施例８５に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程５では、イソブチルアルデヒドに代えて５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを使用した。最終化合物中の２つの異性体を分取ＳＦＣ分離（方法Ａ）によって分離して、２つの別個の異性体を得た。
異性体１（実施例８６ａ）：ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０４．１；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４−３．７９  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．６２−２．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５９−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  −６７．３５；  ＳＦＣ：  Ｒｔ  ＝  ０．６０分，  ＥＥ  ＝  ９２．０９％．
異性体２（実施例８６ｂ）：ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５９分；
（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝  ５０４．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．２８−８．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０−７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５９−６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７−３．８４  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．６０−２．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  −６７．３５；  ＳＦＣ：  Ｒｔ  ＝  ６．５６分，  ＥＥ  ＝  １００％．
【０３０４】
実施例８７
４−（２−（シクロプロピルメチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン
【化１４２】
2018538330.tif 000156
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キノリン（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロプロパン（ＣＡＳ登録番号７０５１−３４−５；１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃（油浴）で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、約３０％の生成物が形成されたことが示された。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９．９；
１Ｈ  ＮＭＲ：  （メタノール−ｄ４）  δ  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０６−４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９−３．９１  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１８−２．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０６−１．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６９−０．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４３−０．４９  （ｍ，  ２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４  ）：  δ  −６７．２５，  −７６．９９．
【０３０５】
実施例８８
５，５−ジメチル−２−（６−（６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４，５−ジヒドロチアゾール
【化１４３】
2018538330.tif 000157
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル６−（６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化１４４】
2018538330.tif 000158
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（６３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１８時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を（酢酸エチルで溶出する）シリカゲルカラムクロマトグラフによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０．９．
【０３０６】
工程２．４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン
【化１４５】
2018538330.tif 000159
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ−ジオキサン（４Ｎ、１ｍＬ）を氷冷水下で添加した。この混合物を１４〜１５℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリンを白色の固体のＨＣｌ塩として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した（１０１ｍｇ）。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．８５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１．０．
【０３０７】
工程３．Ｎ−（２−メチルアリル）−６−（６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボチオアミド
【化１４６】
2018538330.tif 000160
無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン（１０１ｍｇ粗製、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１４７ｍｇ、０．２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）および３−イソチオシアナト−２−メチルプロパ−１−エン（５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を氷冷水下で添加した。この混合物を１４〜１５℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を（酢酸エチルで溶出する）シリカゲルカラムクロマトグラフによって精製して、Ｎ−（２−メチルアリル）−６−（６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボチオアミド（６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．９；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４−７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１０−５．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０−４．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．１４−４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３０８】
工程４．５，５−ジメチル−２−（６−（６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４，５−ジヒドロチアゾール
Ｎ−（２−メチルアリル）−６−（６−（トリフルオロメトキシ）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボチオアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の混合物を３５℃で１時間撹拌した。この混合物を１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝８〜９に塩基性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、表題化合物（３．４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．９．；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４−７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ６Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  −５９．５９１．
【０３０９】
実施例８９
４−（２−イソブチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン
【化１４７】
2018538330.tif 000161
工程１．メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
【化１４８】
2018538330.tif 000162
メチル５−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾエート（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）（ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ，１３（１２），１８１３−１８１７，Ｓ１８１３／１−Ｓ１８１３／７５；２０１２を参照のこと）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９２０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６００ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下、４時間９０℃に加熱した。この混合物を２０〜２５℃に冷却し、シリカゲルでろ過して、メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（１．１６ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．９７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７７．９．
【０３１０】
工程２．メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾエート
【化１４９】
2018538330.tif 000163
ジオキサン（１００ｍＬ）中のメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（１．１５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（２．１８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．５４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、９０℃で１６時間加熱した。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ：ＰＥ＝１：１０〜１：５）によって精製して、メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾエート（８２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法ＣＦ：Ｒｔ＝０．８８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３３．７．
【０３１１】
工程３．メチル２−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾエート
【化１５０】
2018538330.tif 000164
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、４Ｎ）中のメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾエート（８２０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物を２１〜２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液２０ｍＬ）によって中和し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、メチル２−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾエート（４５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３３．８．
【０３１２】
工程４．６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−４−オール
【化１５１】
2018538330.tif 000165
ホルムアミド（１０ｍＬ）中のメチル２−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾエート（４５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１５８ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−４−オール（３００ｍｇ）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２８．９．
【０３１３】
工程５．４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン
【化１５２】
2018538330.tif 000166
ＳＯＣｌ２（３ｍＬ）中の６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−４−オール（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。この混合物を濃縮して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン（１６０ｍｇ）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４６．７．
【０３１４】
工程６．ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
【化１５３】
2018538330.tif 000167
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で３時間加熱した。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（４０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７．１．
【０３１５】
工程７．４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン
【化１５４】
2018538330.tif 000168
ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を２４〜３３℃で４時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液２０ｍＬ）で中和した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン（３０ｍｇ）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．３０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３６．９．
【０３１６】
工程８．４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン
４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、イソブチルアルデヒド（６．５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（９．６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１滴）を添加した。次いで、反応物をＮ２下、５０℃で２時間加熱した。この混合物を濃縮し、分取ＲＰ−ＬＣＭＳ方法Ｄによって精製して、表題化合物（１３．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．７７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３．２；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．７６−３．７８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．７１−３．７５  （  ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ４  Ｈ），  ２．４２−２．４４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９６−１．９９  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．６８−１．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ６  Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  −６７．４１０．
【０３１７】
実施例９０
４−メチル−５−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
【化１５５】
2018538330.tif 000169
実施例８９の工程６〜８に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程８では、イソブチルアルデヒドに代えて５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを使用した。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．７７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５．２；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２−４．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６６−３．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７３−２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  −６７．３６４．
【０３１８】
実施例９１
４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン
【化１５６】
2018538330.tif 000170
実施例８９の工程６〜８に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程８では、イソブチルアルデヒドに代えてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒドを使用した。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．６１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７．１；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）：  δ  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７−８．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２４−４．７９  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．９６  （ｑ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８６−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２７−１．４２  （ｍ，  ２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）：  δ  −６７．２１，  −７６．９５．
【０３１９】
実施例９２
４−メチル−５−（（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
【化１５７】
2018538330.tif 000171
実施例１の工程４〜６に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（ＣＡＳ登録番号８８５２７０−８４−８）から表題化合物を合成した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えて５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．０１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７．５；
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  ８．３８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．３８−４．６４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．９４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９１  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．６４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４９  （ｍ，  １  Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  −６７．７０４  ９ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ）．
【０３２０】
実施例９３
４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１５８】
2018538330.tif 000172
実施例１の工程４〜６に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒドを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．８０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．５；
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  ８．４５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．６４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．４２−２．６４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３８  （ｍ，  ２  Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  −６７．７０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ）．
【０３２１】
実施例９４
４−（６−（２−メチルブチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１５９】
2018538330.tif 000173
実施例１の工程４〜６に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えて２−メチルブタナールを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９．５．
【０３２２】
実施例９５
４−（６−ベンジル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１６０】
2018538330.tif 000174
実施例１の工程４〜６に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートから表題化合物を合成した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．５．
【０３２３】
実施例９６
４−メチル−５−（（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル塩酸塩
【化１６１】
2018538330.tif 000175
実施例１の工程４〜６に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（ＣＡＳ登録番号８９６４６４−１６−７）から表題化合物を合成した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えて５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを使用した。表題化合物をＨＣｌ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．０６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１．６；
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  ８．５２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．１０−４．７０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９８  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｍ，  ２  Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  −６７．６５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ）．
【０３２４】
実施例９７
Ｎ−（４−（（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１６２】
2018538330.tif 000176
実施例１の工程４〜６に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えてＮ−（４−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミドを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．０１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２６．６．
【０３２５】
実施例９８
４−（７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１６３】
2018538330.tif 000177
実施例１の工程４〜６に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートから表題化合物を合成した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３．５．
【０３２６】
実施例９９
４−（７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１６４】
2018538330.tif 000178
実施例１の工程４〜６に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒドを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．８３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１．５．
【０３２７】
実施例１００
４−（７−（２−メチルブチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１６５】
2018538330.tif 000179
実施例１の工程４〜６に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えて２−メチルブタナールを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３．５．
【０３２８】
実施例１０１
４−（７−イソブチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１６６】
2018538330.tif 000180
実施例１の工程４〜６に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えてイソブチルアルデヒドを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．８７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９．５．
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  ８．４２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．３８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．９４  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．  ８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．０４  （ｍ，  ６  Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  −６７．６６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ）．
【０３２９】
実施例１０２
６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（７−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１６７】
2018538330.tif 000181
実施例１の工程４〜６に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えて（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルボアルデヒドを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．１５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７．６．
【０３３０】
実施例１０３
Ｎ−（４−（（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）フェニル）アセトアミド
【化１６８】
2018538330.tif 000182
実施例１の工程４〜６に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えてＮ−（４−ホルミルフェニル）アセトアミドを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．０６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０．７．
【０３３１】
実施例１０４
４−（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド
【化１６９】
2018538330.tif 000183
実施例１の工程４〜６に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えてテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン１，１−ジオキシド（ＣＡＳ登録番号１７３９６−３５−９）を使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．８５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５．６．
【０３３２】
実施例１０５
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１７０】
2018538330.tif 000184
実施例４６の工程１〜４に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバメートから表題化合物を合成した。工程４では、カルボノクロリド酸メチルに代えて塩化アセチルを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６．７．
【０３３３】
実施例１０６
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド
【化１７１】
2018538330.tif 000185
実施例４６の工程１〜４に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバメートから表題化合物を合成した。工程４では、カルボノクロリド酸メチルに代えてメタンスルホン酸無水物を使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２．６；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．８４  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．２０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．０４  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．７８  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．０２  （ｍ，  ２  Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  −６４．６２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ）．
【０３３４】
実施例１０７
メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート
【化１７２】
2018538330.tif 000186
実施例４６の工程１〜４に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバメートから表題化合物を合成した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１２．６．
【０３３５】
実施例１０８
４−（２−イソブチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１７３】
2018538330.tif 000187
実施例１の工程４〜６に記載されている手順と同様の手順を使用して、４４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ登録番号８８５２７０−８４−８）から表題化合物を合成した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えてイソブチルアルデヒドを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．８８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５．５；
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  ８．４２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．０６−４．４２  （ｍ，  ６  Ｈ），  ４．００  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９４  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．  ８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ６  Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）：  δ  −６７．７２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ）．
【０３３６】
実施例１０９
４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１７４】
2018538330.tif 000188
実施例１の工程４〜６に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒドを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．８１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．６．
【０３３７】
実施例１１０
４−（２−（２−メチルブチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１７５】
2018538330.tif 000189
実施例１の工程４〜６に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えて２−メチルブタナールを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９．６．
【０３３８】
実施例１１１
４−（２−ベンジル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１７６】
2018538330.tif 000190
実施例１の工程４〜６に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートから表題化合物を合成した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．５．
【０３３９】
実施例１１２
４−メチル−５−（（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
【化１７７】
2018538330.tif 000191
実施例１の工程４〜６に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えて５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．０３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７．５．
【０３４０】
実施例１１３
４−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１７８】
2018538330.tif 000192
実施例１の工程４〜６に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（ＣＡＳ登録番号２３６４０６−３９−６）から表題化合物を合成した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えてイソブチルアルデヒドを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．８９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３．５．
【０３４１】
実施例１１４
４−（８−（２−メチルブチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１７９】
2018538330.tif 000193
実施例１の工程４〜６に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えて２−メチルブタナールを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．５．
【０３４２】
実施例１１５
４−（８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１８０】
2018538330.tif 000194
実施例１の工程４〜６に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒドを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．８７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．５．
【０３４３】
実施例１１６
４−（８−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１８１】
2018538330.tif 000195
実施例１の工程４〜６に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートから表題化合物を合成した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７．５．
【０３４４】
実施例１１７
４−メチル−５−（（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
【化１８２】
2018538330.tif 000196
実施例１の工程４〜６に記載されている手順と同様の手順を使用して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程６では、ベンズアルデヒドに代えて５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを使用した。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．０５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５．６．
【０３４５】
実施例１１８
７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン
【化１８３】
2018538330.tif 000197
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル８−オキソ−７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート
【化１８４】
2018538330.tif 000198
４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル８−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（１２２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｐｄ２ｄｂａ３（２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応物をマイクロ波装置中で１００℃に１時間加熱した。ＬＣＭＳにより、約６５％の所望の化合物が検出されたことが示された。この混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取シリカＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル８−オキソ−７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（１４０ｍｇ、６０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：ｔＲ＝０．８５分；［Ｍ−５６＋Ｈ］＋＝４０１．
【０３４６】
工程２．２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン
【化１８５】
2018538330.tif 000199
ｔｅｒｔ−ブチル８−オキソ−７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアスピロ［４．４］−ノナン−２−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ−ジオキサン（ジオキサン中４Ｎ、１ｍＬ）を添加した。反応物を２０〜２６℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、約８０％の所望の化合物が示された。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン（４０ｍｇ、８５％）を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：ｔＲ＝０．６１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．
【０３４７】
工程３．７−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン
２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、純度８０％）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボアルデヒド（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、約９３％の所望の化合物が検出された。この混合物を濃縮し、塩基性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、表題化合物（７．９ｍｇ、収率１８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ方法Ｅ：ｔＲ＝１．０６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．１；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ＿ｄ４）：  δ  ８．８３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．０８  −  ４．１４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９７−３．４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８７−３．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．９７−３．０４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３１−２．３９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０４−２．０７  （ｍ，  １  Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ：  （ＭｅＯＨ−ｄ４）  ：  δ  −６７．３３４．
【０３４８】
実施例１１９
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１８６】
2018538330.tif 000200
工程１．１−（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【化１８７】
2018538330.tif 000201
６−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４．０ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ、無水）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、７．１ｍＬ、１７．６３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）をＮ２下、シリンジによって−７０℃で滴下した。−７０℃で３０分間撹拌した後、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２．８ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）をシリンジによって一度に添加した。得られた混合物を１８〜２３℃に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、粗１−（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを橙色の油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。収量：４．２ｇ（粗収率９８％）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６９４分；（Ｍ＋１８）＋＝２８４．８、２８６．８（クロロ同位体），
【０３４９】
工程２．１−（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
【化１８８】
2018538330.tif 000202
１−（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（４．２ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ、粗製）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ、無水）溶液に、ＮａＢＨ４（３５９ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を０〜５℃で分割して添加した。得られた混合物を１８〜２１℃で４０分間撹拌した。反応混合物をブライン（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜３／１）によって精製して、１−（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（Ｒｆ＝０．２〜０．３、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）を黄色の固体として得た。収量：６００ｍｇ（１４％）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７２７分．（Ｍ＋１８）＋＝２６８．８、２７０．８（クロロ同位体）；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ）：  δ  ｐｐｍ  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６５−５．７０  （ｍ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ）：  δ  ｐｐｍ  −７８．８８．
【０３５０】
工程３．Ｏ−（１−（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）Ｏ−フェニルカルボノチオエート
【化１８９】
2018538330.tif 000203
１−（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（６００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２７１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０〜５℃に冷却し、次いで、カルボノクロリドチオ酸Ｏ−フェニル（Ｏ−ｐｈｅｎｙｌ  ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄｏｔｈｉｏａｔｅ）（４６３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下した。得られた混合物をＮ２下、１９〜２２℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、シリカゲルでろ過した。ろ液を濃縮して、粗Ｏ−（１−（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）Ｏ−フェニルカルボノチオエートを黄色の油状物として得た。収量：４６０ｍｇ（５１％）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．９５９分．（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０４．８、４０６．８（クロロ同位体）．
【０３５１】
工程４．４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１９０】
2018538330.tif 000204
Ｏ−（１−（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）Ｏ−フェニルカルボノチオエート（４６０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ、無水）溶液に、Ｂｕ３ＳｎＨ（６６４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、９４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に対して、脱気およびＮ２での再充填を３回行い、次いで、これを、Ｎ２下、１１５℃（油温）で２０時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜３／１）によって精製して、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを黄色の固体として得た。収量：１５０ｍｇ（５２％）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６７５分．（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５２．８）；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ｐｐｍ  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ）：  δ  ｐｐｍ  −６６．２７．
【０３５２】
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート
【化１９１】
2018538330.tif 000205
４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート、半シュウ酸塩（１１９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃（油浴）で１６時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、次いで、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜０／１００）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレートを黄色の油状物として得た。収量：５０ｍｇ（２８％）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７３０分．（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３．０；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９５−４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２５−３．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９０−２．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３５３】
工程６．４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１９２】
2018538330.tif 000206
ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を１０〜１５℃で約２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、粗４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＨＣｌ塩）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。収量：５０ｍｇ（１００％粗製、ＨＣｌ塩）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．３１３分．（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．１）；
【０３５４】
工程７．１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、粗製）およびトリエチルアミン（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ、無水）溶液を１０〜１５℃で３０分間撹拌した。次いで、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボアルデヒド（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０〜１５℃で約１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、塩基性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを白色の固体として得た。収量：２０ｍｇ（３４％）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．８５７分．（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３．３；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ｐｐｍ  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００−７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７０−４．０５  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７５−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ｐｐｍ  −６７．３７．
【０３５５】
実施例１２０
１−（２−ヒドロキシエチル）−６−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１９３】
2018538330.tif 000207
工程１．４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１９４】
2018538330.tif 000208
６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５ｇ、２１．３５ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（８５ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（３．５ｍＬ、無水）をＮ２下で添加した。反応混合物を８０℃で３時間還流した。この混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と混合し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ約８〜９に塩基性化した。この混合物を分離し、有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。収量：５．２ｇ（９６．４％粗製）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．０２３分．（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５３．１、２５５．１（クロロ同位体）．
【０３５６】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート
【化１９５】
2018538330.tif 000209
４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート、半シュウ酸塩（７５ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（ｉＰｒＯＨ、５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１０７ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を油浴中、９５℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を赤色の固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。収量：１２２．６ｍｇ（１００％粗製）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．０２３分．；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３．２．
【０３５７】
工程３．４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１９６】
2018538330.tif 000210
ｔｅｒｔ−ブチル７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（１２２．６ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ、無水）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）をＮ２下、０℃で徐々に添加した。反応物を６〜２２℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を赤色の固体（ＴＦＡ塩）として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。収量：粗製物（１００％粗製）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝０．６１２分．（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．１．
【０３５８】
工程４．１−（２−ヒドロキシエチル）−６−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）および１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボアルデヒド（３０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮ２下、６５℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（４５．８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、混合物を中性分取ＨＰＬＣ方法Ｆによって精製して、１−（２−ヒドロキシエチル）−６−（（７−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを白色の固体として得た。収量：４３．４０ｍｇ（５５．８％粗製）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝０．９２１分．
（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝  ５３３．３．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ｐｐｍ  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４−７．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９５−４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．９３  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．５９−２．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８９−２．１３  （ｍ，  ４Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ｐｐｍ  −６７．７１．
【０３５９】
生物学的アッセイ
アッセイ１
ビオチン化（１）野生型ｍｅｎｉｎまたは（２）変異ｍｅｎｉｎ（Ｎａｔｕｒｅ（２０１２）Ｖｏｌ．４８２，ｐｐ．５４２−５４８に記載されている）と、そのＣ末端にＦＬＡＧエピトープを有するＭＬＬ−ＡＦ９融合タンパク質とを使用したＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイによって、ｍｅｎｉｎ／ＭＬＬ結合に対する阻害剤化合物の効力を評価した。大腸菌においてｍｅｎｉｎタンパク質を発現させ、製造業者のプロトコルにしたがってＥＺ−ＬｉｎｋＴＭ  スルホ−ＮＨＳ−ビオチン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｃａｔ．Ｎｏ．２１２１７）を使用して、ビオチンで共有結合的に改変した。ＨＥＫ２９３細胞において、ＡＦ９１−９２およびＣ末端ＦＬＡＧペプチドに融合されたＭＬＬ１−１，３９６を発現させ、２１，０００×ｇで１０分間清澄した溶解物として使用した。
【０３６０】
化合物（ＤＭＳＯ溶液の２μＬ）をホワイト９６ウェルハーフエリアプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃａｔ．Ｎｏ．３６９３）に分注し、５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および１ｍＭ  ＤＴＴを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）の４０μＬ中で、５ｎＭビオチン化ｍｅｎｉｎおよび適切な量のＭＬＬ−ＡＦ９−ＦＬＡＧ溶解物と共に室温で３０分間インキュベートした。このインキュベーション混合物に、４０μｌのＡｌｐｈａＬＩＳＡ抗ＦＬＡＧアクセプター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｃａｔ．Ｎｏ．ＡＬ１１２Ｃ）およびストレプトアビジンドナー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｃａｔ．Ｎｏ．６７６０００２）ビーズ（各１０μｇ／ｍＬ）を添加し、インキュベーションを室温で６０分間継続した。インキュベーションの終了時に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダーによって、アルファ（化学増幅型ルミネッセンスプロキシミティホモジニアスアッセイ）シグナルを測定した。薄暗い蛍光灯下で、すべての工程を行った。
【０３６１】
非阻害（ＤＭＳＯ）および完全阻害（１０μＭ  ＭＩ−２−２，ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃａｔ．Ｎｏ．４４４８２５）対照に基づいて、％阻害値を計算した。４パラメータロジット非線形曲線フィッティング（ＸＬＦｉｔ，ＩＤＢＳ）を使用して、アッセイにおける化合物濃度に対して、これらの％阻害値を回帰した。ＩＣ５０値は、用量応答曲線上の変曲点として曲線フィッティングから求めたものであり、以下の表１に示されている。
【０３６２】
アッセイ２：（細胞アッセイ）
哺乳動物細胞ツーハイブリッドアッセイ系において、ｍｅｎｉｎ／ＭＬＬに対する阻害剤化合物の効力を試験した。３つのプラスミド（Ｇａｌ４−Ｍｅｎｉｎをコードするもの（２００ｎｇ／細胞１０６個）、ＭＬＬ１−４６−ＶＰ１６をコードする別のもの（１００ｎｇ／細胞１０６個）およびＧａｌ４結合のための上流４ｘＵＡＳリピートを有する分泌ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）ルシフェラーゼ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をコードするレポータープラスミドｐＮＬ３．３−４ｘＵＡＳ（５００ｎｇ／細胞１０６個））をＨＥＫ２９３細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）；Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）にコトランスフェクトした。製造業者のプロトコルにしたがってＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）ＬＴＸ  ｗｉｔｈ  ＰｌｕｓＴＭ  試薬（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）培地中で、トランスフェクションを実施した。細胞をトランスフェクション試薬と共に３７℃、５％ＣＯ２で５〜６時間インキュベートし、トリプシン処理と、３００×ｇにおける５分間の遠心分離とによって回収し、１０％脱脂ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有するＧｉｂｃｏ（登録商標）ＤＭＥＭ培地（フェノールレッドフリー、抗生物質なし）に再度懸濁させた。
【０３６３】
培地中の細胞濃度を細胞３．５×１０５個／ｍｌに調整し、細胞懸濁液の１００μｌを９６ウェルＣｏｓｔａｒＴＭ  ブラッククリアボトム細胞培養プレート（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の各ウェルに分注した。１００μＬの２×培地溶液として試験化合物を添加した。すべてのウェルにおいて、ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。細胞を試験化合物と共に３７℃、５％ＣＯ２で１６〜１８時間インキュベートした。
【０３６４】
インキュベーションの終了時に、各ウェルの４０μＬの馴化培地を９６ウェルＣｏｓｔａｒＴＭ  ブラックハーフエリアプレート（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の各ウェルに移し、これに、４０μｌの２×再構成Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、マイクロシェーカー上で十分に２〜３分間混合した。ウェルを空にし、プレートをろ紙上にブロットすることによって、培養プレート中の残った培地を除去した。試験化合物の毒性を評価するために、１×ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存アッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）で細胞を溶解させた。ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）マルチラベルプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって、Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ（登録商標）およびＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）の両方の発光強度を測定した。試験化合物対ＤＭＳＯ対照および市販のｍｅｎｉｎ阻害剤ＭＩ−２−２（４−（４−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン）（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．４４４８２５）を５μＭで細胞と共にインキュベートした場合に観察されたＮａｎｏ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼ活性に基づいて、％阻害値を計算した。非線形４パラメータロジット曲線フィッティング（ＸＬＦｉｔ，ＩＤＢＳ）を使用して、アッセイにおける化合物濃度に対して、これらの％阻害値を回帰した。半対数用量応答曲線上の変曲点に対応するフィットのパラメータとして、半最大阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。
【０３６５】
アッセイ１および２のデータは、以下の表１に提供されている（「ｎ／ａ」は、該当データなしを指す；「＋＋＋」は、＜１００ｎＭを意味する；「＋＋」は、≧１００ｎＭかつ＜１０００ｎＭを意味する；「＋」は、≧１０００ｎＭを意味する）。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【０３６６】
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を説明したが、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために、本発明者らの基本的な実施例を変更し得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として示されてきた特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義されると認識される。
【０３６７】
本出願を通して引用されているすべての参考文献（論文参考文献、発行特許、公開特許出願および同時係属特許出願を含む）の内容は、その全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的な用語は、当業者に通常知られている意味と一致する。
【国際調査報告】
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