(57)【要約】本発明は、レゾルビンE1(RvE1)の全化学合成のための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
PGがそれぞれ独立してヒドロキシル保護基である化合物72および61から出発するレゾルビンE1(RvE1)の合成方法であって、該方法が、スキーム15に示されるように実行され、(i)強塩基の存在下で化合物72と化合物61とのウィッティヒ反応；(ii)ヒドロキシル保護基を脱保護試薬で除去して化合物73を得ること；および(iii)化合物73のエステル基を加水分解してRvE1を得ること；を含む方法。
【化１】
2018529781.tif 000021
【請求項２】
該化合物72が、スキーム16に示されるように、(i)強塩基の存在下、PGがそれぞれ独立してヒドロキシル保護基である化合物54および化合物70のウィッティヒ反応により、化合物71を得ること；および(ii)化合物71のアミド基を強塩基で除去して化合物72を得ること；によって合成される、請求項１に記載の方法。
【化２】
2018529781.tif 000022
【請求項３】
該化合物54が、スキーム17に示されるように、PGがヒドロキシル保護基である化合物53と、Ph3P=CHCHOとのウィッティヒ反応によって合成される、請求項２に記載の方法。
【化３】
2018529781.tif 000023
【請求項４】
該化合物70が、化合物64から出発して合成され、該方法が、スキーム18に示されるように実行され、(i)弱酸の存在下でジオールを脱保護し；(ii)ヒドロキシル基を保護して化合物65を得(ここで、PGはそれぞれ独立してヒドロキシル保護基である)；(iii)化合物65をデスマーチンペルヨージネートでデスマーチン酸化してアルデヒド68を得；(iv)アルデヒド68とPh3P=CHCHOとの、次いで、Ph3P=CHCON(OMe)Meとの二重ウィッティヒ反応により化合物69を得；および(v)トリフェニルホスフィンで化合物69をトリフェニルホスホニウム塩70へ変換すること；を含む、請求項２に記載の方法。
【化４】
2018529781.tif 000024
【請求項５】
該ヒドロキシル保護基が、tert-ブチルジメチルシリルエーテル(TBDMS)またはtert-ブチルジフェニルシリルエーテル(TBDPS)である、請求項に記載１〜４のいずれか1つに記載の方法。
【請求項６】
該化合物61が、化合物64から出発して合成され、該方法が、スキーム19に示されるように実行され、(i)化合物56を還元および脱保護し、続いて、トシル化し、次いで、ヨウ素化して、化合物59を得；および(ii)化合物59をヒドロキシル保護し、続いて、トリフェニルホスフィンでトリフェニルホスホニウム塩61に変換すること；を含む、請求項１に記載の方法。
【化５】
2018529781.tif 000025
【請求項７】
化合物28から出発する式30のレゾルビンE1(RvE1)の合成方法であって、該方法が、スキーム1に示されるように実行され、(i)化合物28のC12位およびC18位のTBDPS保護基を選択的に除去し、6-7位の三重結合をオレフィン結合へ還元して化合物29を得ること；および(ii)化合物29のC5位の保護されたヒドロキシル基を脱アセチル化してRvE1を得ること；を含む方法。
【請求項８】
該化合物28が、スキーム2に示されるように、カリウムヘキサメチルジシラザン(KHMDS)の存在下、化合物17と化合物22との反応、または化合物16と化合物23との反応によって合成される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
該化合物28が、スキーム3に示されるように、(i)化合物16とPh3P=CHCHOとの反応によって化合物31を得；(ii)化合物31とCrCl2、CHI3との反応によて化合物32を得；および(iii)Pd(PPh3)4、CuIおよびEt2NHの存在下、化合物32と化合物33の反応によって化合物28を得る；ことによって、化合物16から合成される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
該化合物16が、スキーム4に示されるように、化合物10から出発して合成される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
該化合物17が、スキーム4に示されるように、化合物10から出発して合成される、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
該化合物10が、スキーム5に示されるように化合物1、またはスキーム6に示されるように化合物11のいずれかから出発して合成される、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
該化合物22または23が、スキーム7に示されるように、化合物18から出発して合成される、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
該化合物33が、スキーム8に示されるように化合物24から出発して合成される化合物27から得られる、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
化合物42から出発する式30のレゾルビンE1(RvE1)の合成方法であって、該方法が、スキーム9に示されるように実行され、(i)化合物42のエステル基を還元して化合物48を得ること；(ii)強塩基の存在下でアルデヒド48と化合物47とのウィッティヒ反応を行うことにより中間生成物を得ること；および(iii)該中間生成物のC12位およびC18位のヒドロキシル保護基の除去および該中間生成物のC5位の保護されたヒドロキシル基の脱アセチル化を行い、RvE1を得ること；を含む方法。
【請求項１６】
合成に使用される化合物47が、スキーム10に示されるように、2-デオキシ D-リボース(化合物34)から出発して合成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
化合物43および46から出発する式30のレゾルビンE1(RvE1)の合成方法であって、該方法が、スキーム11に示されるように実行され、(i)強塩基の存在下で化合物43と化合物46とのウィッティヒ反応を行うことにより、中間生成物を得ること；および(ii)該中間生成物のC12位およびC18位のヒドロキシル保護基の除去および該中間生成物のC5位の保護されたヒドロキシル基の脱アセチル化を行い、RvE1を得ること；を含む方法。
【請求項１８】
該化合物43が、スキーム12に示されるように、化合物37および38から出発して合成される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
該化合物46が、スキーム10に示されるように、2-デオキシ D-リボース(化合物34)から出発して合成される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
該化合物37が、スキーム13に示されるように、2-デオキシ D-リボース(化合物34)から出発して合成される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
該化合物38が、スキーム14に示されるように、化合物38から出発して合成される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
スキーム1-19に示される、化合物7、8、10、13、14、15、19、20、21、23、28、29、38、39、40、41、42、47、54、59、61、65、68、69、70、71、72、および73から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レゾルビンE1(RvE1)の全化学合成のための方法を提供する。
【０００２】
略語：ACN、アセトニトリル；BAIB、ビスアセトキシヨードベンゼン；CSA、ショウノウスルホン酸；DCM、ジクロロメタン；DIBAL/DIBAL-H、水素化ジイソブチルアルミニウム；DIPEA、N,N-ジイソプロピルエチルアミン；DMAP、4-ジメチルアミノピリジン；DMF、ジメチルホルムアミド；EA、酢酸エチル；HMPA、ヘキサメチルホスホルアミド；Im、イミダゾール；KHMDS、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(カリウムヘキサメチルジシラザン)；LDA、リチウムジイソプロピルアミド；NaHMDS、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド；PCC、ピリジニウムクロロクロメート；PG、保護基；p-Tosyl、p-トルエンスルホニル；p-TSA、p-トルエンスルホン酸；py、ピリジン；rt、室温；RvE1、レゾールビンE1；TBAF、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド；TBDMS、tert-ブチルジメチルシリル；TBDMSCl、tert-ブチルジメチルシリルクロリド；TBDPS、tert-ブチルジフェニルシリル；TBDPSCl、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド；TBS、tert-ブチルジメチルシリル；TBSCl、tert-ブシェメイルジメチルシリルクロリド(tert-butschemeyldimethylsilyl chloride)；TEA、トリエチルアミン；TEMPO、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)オキシル；THF、テトラヒドロフラン；TMS、トリメチルシリル。
【背景技術】
【０００３】
レゾルビンE1(RvE1；5(S),12(R),18(R)-トリヒドロキシ-6Z,8E,10E,14Z,16Z-エイコサペンタエン酸)は、オメガ-3脂肪酸エイコサペンタエン酸(EPA)の酸化代謝物である。RvE1は、内因性脂質メディエーターであり、治癒段階中の局所炎症において同定されている。RvE1は、腹膜炎および網膜症を含むいくつかのタイプの動物モデルにおける炎症を軽減し、ヒト好中球の経内皮細胞移動を阻止する。
【０００４】
天然資源の利用可能性が限られているため、RvE1の合成のための方法を設計して、その医薬特性および抗炎症薬としての可能性を評価することは非常に重要である。このような方法はまた、RvE1アナログを設計することも可能にしうる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
最近の刊行物には、RvE1の全合成が記載されている(Allard et al.、Tetrahedron Letters 2011、52、2623-2626；Ogawa and Kobayashi、Tetrahedron Letters、2009、50(44)、6079-6082)；しかしながら、これらの方法は、医薬用途の商業的生産には適用できない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概略
1つの態様では、本発明は、RvE1の調製のためのさまざまな合成経路を提供する。
【０００７】
関与するすべての化合物の完全な化学構造を含む、本明細書に開示される合成経路は、後述の付表のスキーム1-19に示され、スキームにおいて、言及されたさまざまな出発化合物、中間体および生成物は、アラビア数字1-48、51-56、59、61、62、64、65、および68-73によって本明細書において特定される。RvE1(そのナトリウム塩の形態で)は、本明細書において化合物30として特定される。
【０００８】
合成された化合物/中間体のいくつかは既知である；しかしながら、それらのうちのいくつかは新規である。もう1つの態様では、したがって、本明細書は、新規化合物7、8、10、13、14、15、19、20、21、23、28、29、38、39、40、41、42、47、54、59、61、65、68、69、70、71、72、および73を提供し、これらは、本明細書に開示される合成における中間体として有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
詳細な記載
1つの態様では、本発明は、RvE1(化合物30)の全化学合成のための方法、すなわち手順を提供する。
【００１０】
1つの特定のこのような態様では、本発明は、化合物28から出発してRvE1を合成する方法を提供し、該方法は、スキーム1に示されるように実行され、以下を含む：(i)化合物28のC12位およびC18位のTBDPS保護基を選択的に除去し、6-7位の三重結合をオレフィン結合へ還元して化合物29を得ること；および(ii)化合物29のC5位の保護されたヒドロキシル基を脱アセチル化してRvE1を得ること。特定の非限定的実施態様では、化合物28のC12位およびC18位のTBDPS保護基を、THF中のTBAFで処理することによって除去し；化合物28の6位-7位の三重結合を、活性化Znで処理することにより還元し；次いで、化合物29のC5位の保護されたヒドロキシル基をNaOHで処理することにより脱アセチル化する。
【００１１】
RvE1の合成に使用される化合物28を、たとえば、スキーム2に示されるように、化合物17と化合物22との反応、または化合物16と化合物23との反応によって得ることができる。
【００１２】
あるいは、スキーム3に示されるように、化合物28を、Pd(PPh3)4、CuIおよびEt2NHの存在下での化合物32と化合物33との反応によって、得ることができる。このスキームに示されるように、化合物32を、化合物31から、CrCl2およびCHI3との反応から得ることができ；化合物31を、化合物16から、Ph3P=CHCHO、ベンゼンまたはACNとの反応から得ることができる。
【００１３】
化合物16および17を、たとえば、スキーム4に示されるように、化合物10から合成することができる。このスキームに記載の手順は、化合物13を化合物10から調製し、化合物14に変換し、続いて、化合物15に変換するいくつかの反応を含む。化合物15をBAIB/TEMPOと反応させると、化合物16が得られ、化合物15をPPh3、Im、I2と反応させた後、NaHCO3、ACN、PPh3と反応させると化合物17が得られる。
【００１４】
化合物10を、たとえば、スキーム5に示されるように、化合物1から得ることができる。このスキームに記載の手順は、TBSCl、DMAP、DCMとの反応によって化合物1から化合物2を調製し；ショウノウスルホン酸、1：1のDCM：MeOHとの反応によって化合物3を化合物4に変換し；化合物4をデスマーチンペルヨージネートおよびDCM、またはBAIB/TEMPOとの反応によって化合物5に変換し；化合物5をPh3P=CHCHOと反応させて化合物6を得た後、DIBAL-H/トルエンで化合物7に変換し、PPh3、Im、I2、次いで、NaHCO3、ACN、PPh3で化合物8に変換するいくつかの反応を含む。KHMDS、THF下での化合物8と化合物9との反応により、化合物10が得られる。
【００１５】
あるいは、化合物10を、スキーム6に示されるように、化合物11から合成することができる。このスキームに記載されるように、化合物11をPPH3、Im、I2、次いでNaHCO3、ACN、PPh3と反応させ、得られた化合物12aをKHMDS、THFの存在下で化合物6と反応させて化合物10を得る。
【００１６】
化合物22および23を、たとえば、スキーム7に示されるように、化合物18から合成することができる。このスキームに記載されるように、化合物18をTBDPSCl、Im、DCMで化合物19に変換し、次いで、n-BuLi、THF、ClCO(CH2)3CO2Etとの反応により化合物19を化合物20に変換する。あるいは、化合物18を、AlCl3、無水グルタル酸、次いで、EtI/DIPEAとの反応によって化合物20に直接変換する。化合物20を、野依触媒、Me2CHOHまたはアルピンボラン、THFを用いて化合物21に変換する。Ac2O、NEt3、THF、次いでCSA、MeOHまたはBAIB/TEMPO、ACNとの反応により、化合物21を化合物22に変換するか；またはAc2O、NEt3、THF、次いで、CSA、MeOH；およびPPh3、Im、I2、および、次いで、NaHCO3、ACN、PPh3との反応によって化合物23に変換することができる。
【００１７】
たとえば、スキーム8に示されるように、化合物28の合成に使用される化合物33を、たとえば、化合物24から出発して合成することができる化合物27から得ることができる。このスキームに特に記載されているように、化合物24を、2,6-ジオキソ-テトラヒドロピランおよびAlCl3との反応により化合物25に変換し、化合物25を、p-TSA、Me2CHOHとの反応により化合物26に変換し、次いで、化合物26を、野依触媒、Me2CHOHまたはTBA、THFを用いて化合物27に変換する。
【００１８】
スキーム1に示されるように、上記開示された方法にしたがって、RvE1の合成に使用される化合物28のC12位およびC18位のそれぞれをTBDPS基で保護し、その後これを除去して化合物29を得る。さらに、TBDPSは本明細書に例示される特定の保護基であるが、TBDMSなどの他のヒドロキシル保護基も同様に使用されうることを理解すべきである。
【００１９】
本明細書で使用される「ヒドロキシル保護基」という用語は、分子内の他の場所での化学基変換中にヒドロキシル基をマスキングすることができる基、すなわち、保護された分子が曝される反応条件に対して安定で非反応性である、分子上のヒドロキシ基の水素原子を置換することができる基を意味する。ヒドロキシル保護基の例として、シリルエーテル(たとえば、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS；TBS)、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、またはフェニルジメチルシリルエーテル)；置換メチルエーテル(たとえば、メトキシメチル(MOM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、テトラヒドロピラニル(THP))；置換エチルエーテル；ベンジルエーテルおよび置換ベンジルエーテル；エステル(たとえば、酢酸塩、ギ酸塩、クロロ酢酸塩)；および炭酸塩などの、ヒドロキシル基と反応してエーテルを形成することができる基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいヒドロキシル保護基は、TBDPS、TBDMSおよびTBSである。有機化学分野の任意の当業者に知られているように、非保護ヒドロキシルを得るためのこのような基の除去は、脱保護試薬、たとえば、酸、またはNaF、TBAF、HF-PyまたはHF-NEt3などのフッ化物を用いて行われる。
【００２０】
他の特定のこのような態様では、本発明は、化合物42から出発してRvE1を合成する方法を提供し、該方法は、スキーム9に示されるように実行され、以下を含む：(i)化合物42のエステル基を還元して化合物48を得ること；(ii)強塩基の存在下でアルデヒド48と化合物47とのウィッティヒ反応を行うことにより中間生成物を得ること；および(iii)該中間生成物のC12位およびC18位のヒドロキシル保護基の除去および該中間生成物のC5位の保護されたヒドロキシル基の脱アセチル化を行い、RvE1を得ること。このスキームに示される特定の非限定的な実施態様では、DIBAL-Hを用いて化合物42のエステル基の還元をい；KHMDSの存在下でウィッティヒ反応を行い；TBDPS基の除去に使用される脱保護試薬は、TBAFであり；および該中間生成物のC5位における保護されたヒドロキシル基の脱アセチル化を、NaOHを用いて行う。
【００２１】
RvE1の合成に使用される化合物47を、たとえば、スキーム10に示されるようにして得ることができる。このスキームに記載されるように、2-デオキシD-リボース(化合物34)を、(i)Ph3P=C-CO2Et、THFとの反応によって化合物44に変換し；化合物44を、(ii)H2/Pd-C、EtOH、(iii)DMP、(iv)Ac2O、pyとの反応によって化合物45に変換し；化合物45を、(v)TFA-水、(vi)Pb(OAc)4、DCMとの反応によって化合物46に変換し；次いで、化合物46を、(vii)NaBH4、THF、(viii)PPh3、ヨウ素、(9)PPh3、NaHCO3との反応によって化合物47に変換する。
【００２２】
スキーム9に示されるように、化合物42のC6位およびC12位のヒドロキシル基をTBDPS基で保護し、化合物47のC5位のヒドロキシル基をアセチル化し、次いで、これらの基をすべて除去して化合物30を得る。さらに、TBDPSおよびアセチルは、本明細書に例示される特定の保護基であるが、他のヒドロキシル保護基も同様に使用され得ることを理解すべきである。
【００２３】
さらに別の特定のそのような態様では、本発明は、化合物43および46から出発するRvE1の合成方法を提供し、該方法は、スキーム11に示されるように実行され、以下を含む：(i)強塩基の存在下で化合物43と化合物46とのウィッティヒ反応を行うことにより、中間生成物を得ること；および(ii)該中間生成物のC12位およびC18位のヒドロキシル保護基の除去および該中間生成物のC5位の保護されたヒドロキシル基の脱アセチル化を行い、RvE1を得ること。このスキームに示される特定の非限定的な実施態様では、KHMDSの存在下でウィッティヒ反応を行い；TBDPS基の除去に使用される脱保護試薬は、TBAFであり；および該中間生成物のC5位における保護されたヒドロキシル基の脱アセチル化をNaOHを用いて行う。
【００２４】
化合物46を、たとえば、スキーム10に示されるように、2-デオキシD-リボース(化合物34)から出発して得ることができ、化合物43を、たとえば、スキーム12に示されるように、化合物37から出発して合成することができる。
【００２５】
スキーム12は、化合物37および38から出発する化合物42および43の合成のための手順を示す。この手順は、化合物39、40および41が得られる一連の反応を含む。化合物43は、DIBAL-H、トルエン；PPh3、ヨウ素；PPh3、NaHCO3、ACNとの反応により化合物42から得られる。
【００２６】
化合物37を、たとえば、スキーム13に示されるように、2-デオキシ D-リボース(化合物34)から出発して合成することができる。このスキームに記載されるように、化合物34を、(i)Ph3P=CH-CO2Et、THF、(ii)NaOEt、EtOHとの反応によって化合物35に変換し；次いで、化合物35を、(iii)MsCl、py、(iv)NaI、アセトンとの反応によって化合物36に変換し；および化合物36を、(v)Ac2O、pyとの反応によって化合物37に変換する。
【００２７】
化合物38を、たとえば、スキーム14に示されるように、化合物1から出発して合成することができる。このスキームに記載されるように、化合物1を化合物5に変換し、これをKHMDS、THFの存在下でBr-Ph3+P-C-C≡と反応させて化合物38を得る。
【００２８】
スキーム11に示されるように、化合物43のC6位およびC12位のヒドロキシル基をTBDPS基で保護し、化合物46のC5位のヒドロキシル基をアセチル化し、次いで、これらの基をすべて除去して化合物30を得る。さらに、TBDPSおよびアセチルは、本明細書に例示される特定の保護基であるが、他のヒドロキシル保護基も同様に使用され得ることを理解すべきである。
【００２９】
さらに別の特定のそのような態様では、本発明は、PGがそれぞれ独立してTBDMSまたはTBDPSなどのヒドロキシル保護基である化合物72および61から出発するRvE1の合成方法を提供し、該方法は、スキーム15に示されるように実行され、以下を含む：(i)強塩基の存在下で化合物72と化合物61とのウィッティヒ反応；(ii)ヒドロキシル保護基を脱保護試薬で除去して化合物73を得ること；および(iii)化合物73のエステル基を加水分解してRvE1を得ること。特定の非限定的な実施態様では、化合物72を2つのTBDPS基で保護し；化合物61を、TBDMS基で保護し；KHMDSの存在下でウィッティヒ反応を行い；およびヒドロキシル保護基の除去に使用される脱保護試薬はTBAFである。
【００３０】
RvE1の合成に使用される化合物72は、たとえば、スキーム16に示されるように、(i)強塩基の存在下、PGがそれぞれ独立してTBDMSおよびTBDPSなどのヒドロキシル保護基である化合物54および化合物70のウィッティヒ反応により、化合物71を得ること；および(ii)化合物71のアミド基を強塩基で除去して化合物72を得ること；によって得られる。特定の非限定的な実施態様では、化合物54をTBDPSで保護し、化合物70をTBDMSで保護し；KHMDSの存在下でウィッティヒ反応を行い；およびDIBAL-Hを用いて化合物71のアミド基の除去を行う。あるいは、スキーム15に示されるように、実際には化合物70のための出発物質である化合物54および化合物12bから出発して、化合物72を得ることができる。
【００３１】
たとえば、スキーム17に示されるように、PGがTBDMSおよびTBDPSなどのヒドロキシル保護基である化合物53とPh3P=CHCHOとのウィッティヒ反応によって、化合物72の合成に使用される化合物54を得ることができる。特定の非限定的な実施態様では、化合物53をTBDPSで保護する。
【００３２】
化合物72の合成に使用される化合物70を、たとえば、スキーム18に示されるように、化合物64から出発して、(i)弱酸の存在下でジオールを脱保護し；(ii)ヒドロキシル基を保護して化合物65を得(ここで、PGはそれぞれ独立して、TBDMSおよびTBDPSなどのヒドロキシル保護基である)；(iii)化合物65をデスマーチンペルヨージネートでデスマーチン酸化してアルデヒド68を得；(iv)アルデヒド68とPh3P=CHCHOとの、次いで、Ph3P=CHCON(OMe)Meとの二重ウィッティヒ反応により化合物69を得；および(v)トリフェニルホスフィンで化合物69をトリフェニルホスホニウム塩70へ変換すること；によって得ることができる。特定の非限定的な実施態様では、化合物64をAcOH-H2Oの存在下で脱保護し、次いで、脱保護された中間体のヒドロキシル基をTBDMSまたはTBDPSのいずれかで保護して、化合物65を得る。化合物65を酸化し、次いで、得られたアルデヒドを上記のように二重ウィッティヒ反応に付して、化合物70を得る。
【００３３】
RvE1の合成に使用される化合物61を、たとえば、スキーム19に示されるように、(i)化合物56を還元および脱保護し、続いて、トシル化し、次いで、ヨウ素化して、化合物59を得；および(ii)化合物59をヒドロキシル保護し、続いて、トリフェニルホスフィンでトリフェニルホスホニウム塩61に変換すること；によって得ることができる。特定の非限定的なこのような実施態様では、化合物59を、TBDMSまたはTBDPSのいずれかによってヒドロキシル保護する。
【００３４】
本明細書中に開示されるRvE1の合成方法は新規であり、従来技術のものと比較してより少ない工程およびより良好な全体収率を有する。開示された方法はまた、スケールアップされると爆発性があることが従来技術から知られている発熱ステップを回避するので、より安全である。
【００３５】
化合物28または42から出発する方法によるか、または化合物43および46の反応によって得られたRvE1中の立体中心のエナンチオ選択性は、適切なキラル出発物質を使用することによって得られるか、または野依触媒でケト基を還元することによって導入される。キラル物質に使用される純度の測定である鏡像体過剰率(ee)は、対応するキラルヒドロキシルのモッシャーエステルを製造した後に測定される。シスオレフィンは、塩基としてKHMDSを使用し、より低い温度(0〜78℃)にて製造される。熱力学的に安定なトランスオレフィンは、標準的な室温または還流条件によって製造される。それらは、それらの(対応するプロトン)結合定数(J値)によって同定される。化合物72および61の反応から出発する方法によって得られたRvE1中の立体中心のエナンチオ選択性は、適切なキラル出発物質を使用することによって得られる。
【００３６】
化合物72および61から出発するRvE1の合成手順は、本明細書に開示される他の合成手順よりも長い；しかしながら、他の方法で使用されているような金属系触媒、たとえば、ルテニウム系野依触媒、薗頭カップリング用のパラジウムおよびクロム、またはブチルリチウムを使用していないので、コスト効率がかなり高い。
【００３７】
もう1つの態様では、本発明は、新規化合物7、8、10、13、14、15、19、20、21、23、28、29、38、39、40、41、42、47、54、59、61、65、68、69、70、71、72、および73を提供し、これらは、本明細書中に開示される合成における中間体として有用である。
【００３８】
本発明はさらに、既知の化合物/中間体6、16、17および22の製造方法を提供する。
【００３９】
本発明を以下の非限定的な実施例によって説明する。
実施例
【実施例１】
【００４０】
化合物10の合成：
化合物10を、以下の手順にしたがって、スキーム5および6に示されるように合成した。
【００４１】
化合物2の合成
スキーム5に示されるように、0-5℃で40mLのDCM中のイミダゾール(1当量)、TBSCl(1当量)およびDMAP(0.05当量)の溶液に、ジオール1(3g、33mmol)を添加した。反応物を撹拌し、周囲温度まで一晩加温した。塩化アンモニウムで反応をクエンチし、生成物をDCMで抽出し、有機層を重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この物質(6.24g)をそのまま次工程に進めた。UV活性ではないが、バニリン(10％酢酸エチル/ヘキサン中、Rf=0.5)で可視であった。
【００４２】
化合物3の合成
化合物2(6.24g、31.5mmol)を、TBDPSCl(1当量)、イミダゾール(1当量)およびDMAP(0.05当量)のDCM溶液に0-5℃で加えた。反応物を撹拌し、一晩周囲温度に加温した。塩化アンモニウムで反応をクエンチし、生成物をDCMで抽出し、有機層を重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物は254nmでUV活性である。カラムを0-5％酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、11.4gの化合物3を得る(収率82％)。
【００４３】
化合物4の合成
ビス-シリルエーテル3(8.3g、18.7mmol)を、1：1 DCM：MeOH(50mL)に室温で溶解した。ショウノウスルホン酸(0.5当量)を反応混合物に添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。トリエチルアミン(1.1当量)を反応混合物に添加してクエンチした。トリエチルアミン(1.1当量)を反応混合物に添加して反応をクエンチした。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物は254nmでUV活性である。0-20％酢酸エチル/ヘキサンを用いたクロマトグラフィーにより、5.34gの生成物を得た(収率87％)。
【００４４】
化合物5の合成
出発物質(1.7g、1当量)を20mLのDCMに溶解し、TEMPO(0.1当量)を添加した。撹拌反応混合物にBAIB(1.2当量)を加えた。反応を、TLCで追跡したところ、3時間後に完了した。反応混合物にTEA(2mL)を添加し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0-20％酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。1.3gの生成物を単離した(収率77％)。
【００４５】
化合物6の合成
アルデヒド(9.1g、27.9mmol)および(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド(1当量)を120mLのクロロホルムに溶解した。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、2時間還流した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して4.9gの生成物を得た(収率50％)。1 H NMR(CDCl3、400 MHz)：δ 0.84(t、3H、J=8.0Hz)、1.08(s、9H)、1.51(m、2H)、4.43(m、1H)、6.17(dd、1H、J=16.0、8.0 Hz)、6.68(dd、1H J=14.0、6.0 Hz)、7.37(m、6H)、7.40(m、4H)、9.46(d、1H、J = 8.0 Hz)。
【００４６】
ウィッティヒ塩12aの調製
スキーム6に示されるように、トリフェニルホスフィン(3.96g、15.1mmol)およびイミダゾール(1.02g)を、THF：ACN(3：1 25mL)に溶解した。混合物を氷/水浴中で冷却し、ヨウ素(3.8g、15.1mmol)を4回に分けて激しく撹拌しながら20分間かけて添加した。得られたスラリーを室温に温め、次いで、氷水浴中で冷却した。反応混合物に(4R)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(2g、13.7mmol)を滴下した。得られた混合物を周囲温度で一晩暗所で撹拌した。反応の完了をTLC(15％酢酸エチル/ヘキサン-UV活性、Rf=0.5)により調べた。混合物を濃縮し、5％重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を淡褐色油状物2.8g(収率80％)として単離し、塩の調製に使用した。1 H NMR(CDCl3、400 MHz)：δ 1.40(s、3H)、1.42(s、3H)、2.09(m、2H)、3.23(m、2H)、3.57(dd、1H、J=6.0、6.0 Hz)、4.08(dd、1H J=6.0、6.0 Hz)、4.15(m、1H)。
【００４７】
6mLのアセトニトリル中のヨード化合物(1g、3.9mmol)、重炭酸ナトリウム(1当量)およびトリフェニルホスフィン(1.2g、4.7mmol)の混合物を45度(油浴温度)で72時間撹拌し、フラスコをアルミホイルで覆った。混合物を室温に冷却し、シリカゲルの小さなパッドを通して濾過した。フィルターケーキをDCMで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をエーテルで希釈して白色固体を沈殿させた。固体を濾過し、エーテルですすぎ、真空下で乾燥させて、塩12a、550mgを収率30％で得た。1 H NMR(CDCl3、400 MHz)：δ 1.30(s、3H)、1.31(s、3H)、1.71(m、1H)、2.12(m、1H)3.49(ddt、1H、J=15.0、9.0、4.0Hz)、3.60(dd、1H、J=9.0、6.0Hz)、4.19(dd、1H、J=9.0、6.0)、4.45(m、1H)、4.60(m、1H)7.70(m、6H)、7.84(m、9H)。
【実施例２】
【００４８】
化合物20cの合成：
化合物20cを、以下の手順にしたがって、スキーム7に示されるように合成した。
【００４９】
55mLのDCM中の塩化アルミニウム(1.79g、1.1当量)のスラリーを、氷/水浴中で冷却した。DCM(25mL)中のグルタル酸無水物(1.39g)および2-ペンテン-4-イン-1-オール 18(1g、12.2mmol)の溶液を、温度を維持しながらスラリーに滴下した。添加完了後、反応物を室温で一晩撹拌する。温度を10℃以下に保ちながら、反応混合物を1M HCl溶液にゆっくりと加えた。透明な溶液が観察されるまで、混合物を約45分間撹拌した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。30％酢酸エチル/ヘキサン中のTLC。生成物スポット(Rf=0.25)をバニリンで可視化し、アクアブルーに着色した。1 H NMR(CDCl3、400 MHz)：δ 6.27(dt、1H、J=16.0、6.0Hz)、5.74(d、1H、J=16.0Hz)、4.63(d、2H、4Hz)、2.44(m、4H)、1.98(t、2H、J=8.0Hz)。
【００５０】
化合物20a(890mg)を25mLのDCMに加えた。この溶液に、DIPEA(1.5mmol、2当量)およびEtI(0.75mL)を添加した。室温で一晩撹拌し、シリカゲルカラムにより単離して、化合物20c(1.3g)を得る。
【実施例３】
【００５１】
化合物20bの合成：
氷/水浴中、出発物質(1.3g、5.8mmol)を15mLのDCMに溶解する。イミダゾール(1当量)およびDMAP(0.05当量)を添加した。TBDPSCl(1当量)を加え、反応物を一晩攪拌した。水で反応をクエンチし、エーテル中に抽出し、乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーに付して、1.8gの化合物20bを白色固体として得た。
【実施例４】
【００５２】
化合物26の合成：
化合物26を、スキーム14に示すように、以下の手順にしたがって合成した。
上記のように塩化メチレン中の塩化アルミニウムの存在下で1,2-ジ-トリメチルシリルアセチレンと無水グルタル酸から化合物25を製造した。化合物25(2g、9.4mmol)をイソプロパノール25mLに溶解し、p-TSA(0.1当量)を加え、反応混合物を65℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、化合物26(1.2gの油状物)を得た。1 H NMR(CDCl3、400 MHz)：δ0.21(s、9H)、1.21(s、3H)、1.22(s、3H)、1.96(t、2H、J=6.0Hz)、2.30(t、2H、J=6Hz)、2.62(t、2H、J=8.0Hz)、4.99(m、1H)。
【実施例５】
【００５３】
化合物54の合成：
化合物54を、スキーム17に示すように、以下の手順にしたがって合成した。
【００５４】
(2R)-1,2-ブタンジオールのTBS保護
0~5℃で40mLのDCM中のイミダゾール(1当量)、TBSCl(1当量)およびDMAP(0.05当量)の溶液に、ジオール1(3g、33mmol)を添加した。0-5℃で40mLのDCM中のイミダゾール(1当量)、TBSCl(1当量)およびDMAP(0.05当量)の溶液に、ジオール1(3g、33mmol)を添加した。反応物を撹拌し、周囲温度まで一晩加温した。塩化アンモニウムで反応をクエンチし、生成物をDCMで抽出し、有機層を重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。材料(6.24g)をそのまま次工程に進めた。UV活性ではないが、バニリン可視化できる(10％酢酸エチル/ヘキサン中Rf=0.5)。
【００５５】
化合物51
DCM中のTBDPSCl(1当量)、イミダゾール(1当量)およびDMAP(0.05当量)のの溶液に、0-5℃で前のステップからの物質(6.24g、31.5mmol)を添加した。反応物を撹拌し、一晩周囲温度に加温した。塩化アンモニウムで反応をクエンチし、生成物をDCMで抽出し、有機層を重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物は254nmでUV活性である。カラムを0-5％酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、11.4gの化合物51(収率82％)を得る。
【００５６】
化合物52
ビス-シリルエーテル51(8.3g、18.7mmol)を、1：1 DCM：MeOH(50mL)に室温で溶解した。CSA(0.5当量)を反応混合物に添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。トリエチルアミン(1.1当量)を反応混合物に添加して、反応をクエンチした。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物は254nmでUV活性である。0-20％酢酸エチル/ヘキサンを用いたクロマトグラフィーにより、5.34gの生成物を得た(収率87％)。
【００５７】
化合物53
出発物質(1.7g、1当量)を20mLのDCMに溶解し、TEMPO(0.1当量)を添加した。撹拌反応混合物にBAIB(1.2eq)を加えた。反応をTLCで追跡したところ、3時間後に完了した。反応混合物にTEA(2mL)を添加し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0-20％酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。1.3gの生成物を単離した(収率77％)。
【００５８】
化合物54
アルデヒド(9.1g、27.9mmol)および(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド(1当量)を120mLのクロロホルムに溶解した。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、2時間還流した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して4.9gの生成物を得た(収率50％)。1 H NMR(CDCl3、400 MHz)：δ 0.84(t、3H、J=8.0Hz)、1.08(s、9H)、1.51(m、2H)、4.43(m、1H)、6.17(dd、1H、J=16.0、8.0 Hz)、6.68(dd、1H J=14.0、6.0 Hz)、7.37(m、6H)、7.40(m、4H)、9.46(d、1H、J = 8.0 Hz)。
【実施例６】
【００５９】
化合物61の合成：
化合物61を、スキーム19に示すように、以下の手順にしたがって合成した。
【００６０】
化合物56
出発アルコール55(7g、48mmol)を無水DCM(100mL)に溶解し、氷/水浴中で冷却した。PCC(1.1当量)を5分かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗混合物をシリカおよびセライトで濾過した。濾液をさらに操作することなく次の反応に進めた。濾液をさらに操作することなく次の反応に進めた。濾液に(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(1.1当量)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(30％酢酸エチル/ヘキサン)に付した後、4gの化合物56を得た(2工程にわたって40％収率)。
【００６１】
化合物56の還元および脱保護反応
室温で30mLの酢酸エチル中に化合物56(4g、18.7mmol)を加え、触媒量の10％Pd/Cを添加した。反応物を水素の陽圧下、室温で6時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。粗物質を40mLの80％AcOH/水に取り、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(50-100％酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、2.7gのジオールを得た(2工程で収率82％)。
【００６２】
化合物59
ジオール(2.7g、15mmol)を20mLのDCMに溶解した。この溶液にp-トシルクロリド(1.1当量)、TEA(2当量)およびDMAP(触媒)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(50％酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、1.5gのトシレートを得た(収率30％)。
【００６３】
トシレートを25mLのアセトンに取り、ヨウ化ナトリウム(5当量)を添加した。反応物を3時間還流し、冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、1gの化合物59を得た(収率77％)。1 H NMR(CDCl3、400 MHz)：δ -0.14(s、3H)、-0.11(s、3H)、0.79(s、9H)、1.25(t、3H、J=7.2Hz)、1.65(m、4H)、2.25(t、2H、J=7.3Hz)、3.14(d、2H、J=3Hz)、3.51(m、1H)、4.09(q、2H、J=7.1Hz)。
【００６４】
シリル化(61)
アルコール59(1.6g、5.6mmol)を15mLのDCMに溶解した。イミダゾール(1当量)およびDMAP(触媒)を加え、反応混合物を氷/水浴中で冷却した。冷却した反応物にTBSCl(1当量)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、20mLのDCMで希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、1.3g(収率58％)を得た。
【００６５】
アセチル化(シリル保護に代わって)
スキームに示されていない別の経路では、アルコール59(1.0g、3.5mmol)を25mLのDCMに溶解した。TEA(2当量)およびDMAP(触媒)を加え、反応混合物を氷/水浴中で冷却した。冷却した反応物に、無水酢酸(1.25当量)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、820mgの酢酸塩(収率75％)を得た。
【００６６】
塩の形成61
ヨウ化物(3.25mmol)を25mLのアセトニトリルに溶解し、トリフェニルホスフィン(1.5当量)および重炭酸ナトリウム(1当量)を添加した。反応混合物を2日間還流し、冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、塩(PG=TBDMSを有する)700mg(33％収率)を得た。1 H NMR(CDCl3、400 MHz)：δ 1.30(t、3H、J=7.5Hz)、1.53(m、2H)、1.65(m、2H)、2.10(s、3H)、2.35(m、3H)、3.74(m、1H)4.16(q、2H、J=7.3Hz)、4.93(m、1H)、7.45(m、15H)。
【００６７】
酢酸塩を用いたウィッティヒ塩の形成
塩61(PG=OAcを有する)を、上記と同じ手順を用いて形成した。収率40％。
【実施例７】
【００６８】
化合物70の合成：
スキーム18に示されるように、以下の手順にしたがって、化合物70を合成した。
【００６９】
化合物64
氷/水浴中の20mLのDCM中のアルコール(5g)の溶液に、TEA(2当量)、p-塩化トシル(1.1当量)およびDMAP(触媒)を添加した。反応物を室温に温め、1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(30％酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、10gのトシレート(定量的)を得た。トシレートを30mLのアセトンに取り、ヨウ化ナトリウム(1.5当量)を加えた。反応混合物を2.5時間還流し、冷却し、水でクエンチした。酢酸エチル中に抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した後、6.2gのヨウ化物64を得た(トシレートからの収率71％)。
【００７０】
64からのウィッティヒ塩の調製
ヨウ化物(19g、74.2mmol)、トリフェニルホスフィン(1.2当量)および重炭酸ナトリウム(1当量)をアセトニトリル40mLに懸濁し、混合物を2時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、100mLのDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をエーテルで処理して白色固体を得、これを濾過により集め、乾燥して35gの塩(91％)を得た。
【００７１】
ウィッティヒ塩からのジオールの調製
塩を75mLの80％AcOH/水に取り、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー後、ジオール11.2を得た(定量的収率)。
【００７２】
ヨウ化物からのジオールの調製
ヨウ化物64を50mLの80％AcOH/水中に取り、室温で2時間撹拌した。濃縮およびカラムクロマトグラフィー(75-100％酢酸エチル)後、2.3gのジオール(44％)を得た。1 H NMR(CDCl3、400 MHz)：δ 1.96(td、2H、J=7.6、6.1Hz)、3.3(t、2H、J=7.5Hz)、3.47(d、2H、J=4Hz)、3.80(tt、1H、J=6.5Hz)
【００７３】
66(ジ-TBS)の調製
ジオール(6g、27.8mmol)を氷/水浴中の60mLのDCMに溶解した。イミダゾール(2.2当量)、TBSCl(2.2当量)およびDMAP(0.04当量)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、DCMで希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、9.9g(収率80％)を得た。
【００７４】
66のモノ脱保護
ビス-シリルエーテル(300mg)を5mLの80％AcOH/水、0.5mLのMeOHに溶解し、周囲温度で一晩撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィーの後、125mgの第一級アルコールを得た。1 H NMR(CDCl3、400 MHz)：δ 0.12(s、3H)、0.14(s、3H)、0.91(s、9H)、2.05(m、2H)、3.21(m、2H)、3.49(m、1H)、3.61(m、1H)、3.86(m、1H)。
【００７５】
ジ-TBSウィッティヒ塩の調製
ヨウ化物から塩を常法により調製した。カラムクロマトグラフィー後、塩を収率40％で得た。
【００７６】
ジ-TBSウィッティヒ塩と54とのウィッティヒ反応
71の合成(実施例8参照)と同じ手順にしたがって、反応を行った。1 H NMR(CDCl3、400 MHz)：δ 0.00(m、12H)、0.79(d、3H、J=7Hz)0.86(s、9H)、0.89(s、9H)、1.14(s、9H)、1.5(m、2H)、2.17(m、1H)、2.25(m、1H)、3.40(dd、1H、J=12、8Hz)、3.48(m、1H)、3.67(m、1H)、4.12(m、1H)、5.39(m、1H)、5.57(dd、1H、J=16、8Hz)、5.93(t、1H、J=9Hz)、6.10(dd、1H、J=16、9Hz)、7.40(m、6H)、7.65(m、4H)。
【００７７】
OTBS/OTBDPS(65)の調製
イミダゾール(1当量)およびDMAP(触媒)を、氷/水浴中の35mLのDCMに溶解し、5分間撹拌した。混合物にTBSCl(1当量)を加え、さらに5分間撹拌した。18mLのDCM中のジオール(2.3g、10.6mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、DCMで希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、2.7g(収率82％)を得た。生成物を20mLのDCMに溶解し、氷/水浴中で冷却した。この溶液にイミダゾール(1当量)およびDMAP(触媒)を添加し、5分間攪拌した後にTBDPSCl(1当量)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。前と同様に反応を後処理し、クロマトグラフィーに付して、4.2gのビス-シリルエーテル(90％)を得た。
【００７８】
OTBS/OTBDPSのCSA脱保護
ビス-シリルエーテル(4.2g、7.45mmol)を1：1のMeOH：DCM(30mL)に溶解し、CSA(0.5当量)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。TEA(5mL)を加え、反応混合物を濃縮した。カラムクロマトグラフィー後、1.2gのアルコールを得た(36％)。
【００７９】
OTBDPSアルデヒドの調製(68)
アルコール(1.2g)を15mLのDCMに溶解し、氷/水浴中で冷却した。DMP(1.1当量)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、次いで、NaHCO3およびNa2S2O3水溶液の1：1混合物、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。乾燥および濃縮した後、粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、725mgのアルデヒドを得た(収率60％)。
【００８０】
アルデヒド68の調製
OTBDPSアルデヒド(1.38g、3.1mmol)を20mLのDCMに溶解し、(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド(1.3当量)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物にヘキサン(30mL)を加え、セライトで濾過し、フィルターパッドをヘキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、608mg(収率40％)を得た。1 H NMR(CDCl3、400 MHz)：δ 1.12(s、9H)、2.05(m、2H)、3.10(m、2H)、4.56(dt、1H、J=7.4、7.3Hz)、6.12(dd、1H、J=16、8Hz)、6.60(dd、1H、J=16、8Hz)、7.61(m、5H)、9.40(d、1H、J=8Hz)。
【００８１】
OTBDPSアミド(69)の調製
化合物68(600mg、1.3mmol)およびウィッティヒ塩Ph3P=CHCON(OMe)Me(2当量)をDCM 20mLに溶解し、周囲温度で一晩撹拌した。濃縮およびカラムクロマトグラフィーの後、415mgのE異性体および120mgのZ異性体を得た(全体で73％の収率)。E-異性体69を次の工程に進めた。
【００８２】
OTBDPSアミド(70)からの塩の調製
ヨウ化物69(415mg、0.73mmol)を15mLのアセトニトリルに溶解した。トリフェニルホスフィン(1.2当量)および重炭酸ナトリウム(1.2当量)を加え、反応物を3日間還流した。濃縮およびカラムクロマトグラフィーの後、549mgの塩を得た(収率91％)。
【実施例８】
【００８３】
化合物72の合成：
スキーム16に示されるように、以下の手順にしたがって、化合物72を合成した。
【００８４】
化合物71
塩70(186mg、0.23mmol)を5mLの無水THFに溶解し、-78℃に冷却し、15分間撹拌した後、KHMDS(トルエン中0.5M)(1.5当量)を添加した。-78℃で30分間、そして、周囲温度で30分間撹拌した。HMPA(2mL)を加え、反応物を-78℃に冷却し、54(1.2当量)を添加した。反応物を1時間撹拌し、次いで、周囲温度に温め、さらに30分間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥および濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより、36mg(収率24％)を得た。
【００８５】
化合物72
化合物72の調製は、化合物71からのDIBAL反応によって実施される。詳しくは、36mgの化合物71を3mLのTHF中で撹拌し、-78℃に冷却した。3当量のDIBALHを添加し、2時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。ろ過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより、35mgの所望のアルデヒドを得た。
【実施例９】
【００８６】
RvE1塩(化合物30)の合成：
スキーム15に示されるように、以下の手順にしたがって、RvE1のナトリウム塩(化合物30)を合成した。
【００８７】
OTBS/OTBDPS塩の調製
OTBS/OTBDPSヨウ化物(1.5g)をアセトニトリルに取った。トリフェニルホスフィン(1.2当量)および重炭酸ナトリウム(1.2当量)を加え、反応物を3日間還流した。濃縮およびカラムクロマトグラフィーにより、946mgの塩を得た(収率44％)。
【００８８】
OTBS/OTBDPS塩と54とのウィッティヒ反応
塩(1.31g、1.57mmol)を10mLの無水THFに溶解し、-78℃に冷却し、5分間撹拌した。KHMDS(0.5M/トルエン)(1当量)を溶液にゆっくりと添加した。オレンジ色の溶液を-78℃で15分間撹拌し、THF(5mL)中の54(1当量)を2分間かけて加えた。反応温度を10分間維持し、次いで、室温に10分間温めた。反応を氷水でクエンチし、THFをロータリーエバポレーターで除去した。水性層を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、845mgの生成物(70％)を得た。1 H NMR(CDCl3、400 MHz)：δ -0.14(s、3H)、-0.11(s、3H)、0.79(s、12H)、1.03(m、18H)、1.50(m、2H)、2.25(m、2H)、3.40(m、2H)、3.75(m、1H)、4.07(m、1H)、5.37(dd、1H、J=16、8Hz)、5.53(dd、1H、J=16、8Hz)、5.89(m、2H)、7.34(m、12H)、7.65(m、8H)。
【００８９】
化合物72と化合物61とのウィッティヒ反応
RvE1を、THF、トルエン、DMF、エーテル、ジ-tert-ブチルエーテル中のNaH、KHMDS、NaHMDS、nBuLi、LDA、K2CO3、NA2CO3を-78℃〜室温で使用して、化合物72および61から製造することができた。
【００９０】
基本的には、これらの溶媒の1つに61が溶解され、冷却される。塩基を添加し、1-2時間後にアルデヒド72を-78℃で添加し、室温まで撹拌してカップリング生成物を得る。シリル基を、THF中のTBAFおよび塩化アンモニウム、続いてのEtOHまたはMeOHまたはTHF中でのLiOHまたはNaOH加水分解を用いて脱保護し、RvE1塩を得る。
【００９１】
付表
スキーム1：化合物28からのRvE1の合成
【化１】
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【００９２】
スキーム2：化合物/中間体16および17からの化合物28の合成
【化２】
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【００９３】
スキーム3：化合物/中間体16からの化合物28の合成
【化３】
2018529781.tif 000004
【００９４】
スキーム4：化合物/中間体16および17の合成
【化４】
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【００９５】
スキーム5：化合物/中間体10の合成
【化５】
2018529781.tif 000006
【００９６】
スキーム6：化合物/中間体10の合成
【化６】
2018529781.tif 000007
【００９７】
スキーム7：化合物/中間体22および23の合成
【化７】
2018529781.tif 000008
【００９８】
スキーム8：化合物/中間体27の合成
【化８】
2018529781.tif 000009
【００９９】
スキーム9：化合物/中間体42からのRvE1の合成
【化９】
2018529781.tif 000010
【０１００】
スキーム10：化合物/中間体46の合成
【化１０】
2018529781.tif 000011
【０１０１】
スキーム11：化合物/中間体43および46からのRvE1の合成
【化１１】
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【０１０２】
スキーム12：化合物/中間体43の合成
【化１２】
2018529781.tif 000013
【０１０３】
スキーム13：化合物/中間体37の合成
【化１３】
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【０１０４】
スキーム14：化合物/中間体38の合成
【化１４】
2018529781.tif 000015
【０１０５】
スキーム15：化合物/中間体72および61からのRvE1の合成
【化１５】
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【０１０６】
スキーム16：化合物/中間体72の合成
【化１６】
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【０１０７】
スキーム17：化合物/中間体54の合成
【化１７】
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【０１０８】
スキーム18：化合物/中間体70の合成
【化１８】
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【０１０９】
スキーム19：化合物/中間体61の合成
【化１９】
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【国際調査報告】
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