(57)【要約】  本開示は、天然の局所鎮痛性疼痛緩和及び抗炎症組成物並びに疼痛及び炎症を軽減する方法に関する。本開示はまた、多機能性ＴＲＰＭ８イオンチャネル刺激薬、ＴＲＰＡ１及びＴＲＰＶ１イオンチャネル遮断薬、ＣＧＲＰ遮断薬、及びＣＯＸ−２阻害剤である、天然植物抽出物化合物を含む親水性組成物の使用にも関する。特に、本開示は、少なくとも１つの天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬、少なくとも１つの天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬、及びω−３脂肪酸を含有する少なくとも１つの固定植物種子油及び担体を含む局所鎮痛薬組成物に関する。
2018529736.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬、少なくとも１つの天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬、ω−３脂肪酸を含有する少なくとも１つの固定植物種子油、及び担体を含む局所鎮痛薬組成物。
【請求項２】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）をさらに含む、請求項１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項３】
前記ＮＳＡＩＤ薬が、オルソテック、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バデコキシブ（ｖａｄｅｃｏｘｉｂ）、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェルビナク、イブプロフェン、ピロキシカム、ベンジダミン、インドメタシン及びジクロフェナクからなる群から選択される、請求項２に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項４】
前記ＮＳＡＩＤがジクロフェナクである、請求項３に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項５】
サリチル酸メチルをさらに含む、請求項１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項６】
前記サリチル酸メチルの供給源が、ガウルテリア・プロクムベンス（Ｇａｕｌｔｈｅｒｉａ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）（ウィンターグリーン）由来の精油である、請求項５に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項７】
前記天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬がｌ−メントールである、請求項１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項８】
ｌ−メントールが、メンタ属の種（Ｍｅｎｔｈａ  ｓｐｐ．）、ペパーミント（Ｍｅｎｔｈａ  ｐｉｐｅｒｉｔａ）、及びハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）からなる群から選択される１以上の精油に由来する、請求項７に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項９】
前記天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬が、メントン、１，８−シネオール、ボルネオール、リナロール、ゲラニオール、又はイソプレゴールである、請求項１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項１０】
前記天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬が、ユーカリ・ポリブラクテア（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｐｏｌｙｂｒａｃｔｅａ）、ユーカリ・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）、ユーカリ・ラディアタ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｒａｄｉａｔｅ）、ユーカリ・カマルドレンシス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｃａｍａｌｄｕｌｅｎｓｉｓ）、ユーカリ・スミシ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｓｍｉｔｈｉｉ）、及びユーカリ・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）を含むユーカリ属の種（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｓｐｐ．）；並びにローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）を含むローズマリー属の種（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｓｐｐ．）；並びにサルビア・ラバンデュリフォリア（Ｓａｌｖｉａ  ｌａｖａｎｄｕｌｉｆｏｌｉａ）からなる群から選択される１以上の精油に由来する１，８−シネオールである、請求項１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項１１】
前記天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬が、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）及びジャワ桂皮（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｂｕｒｍａｎｎｉ）からなる群から選択される前記精油の１以上に由来するボルネオールである、請求項１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項１２】
前記ＴＲＰＡ１遮断薬が、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）の前記精油に由来するボルネオールである、請求項１１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項１３】
１以上のカンナビノイド化合物をさらに含む、請求項１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項１４】
前記１以上のカンナビノイド化合物にカンナビジオールが含まれる、請求項１３に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項１５】
前記１以上のカンナビノイド化合物にカンナビジバリンが含まれる、請求項１３に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項１６】
前記１以上のカンナビノイド化合物が、Δ９−テトラヒドロカンナビノールをさらに含む、請求項１３に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項１７】
前記ω−３脂肪酸を含有する固定植物種子油が、亜麻仁油、ヘンプオイル、ヘンプシードオイル、キウイフルーツシードオイル、オリーブ油、パンプキンシードオイル及びクルミ油からなる群から選択される、請求項１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項１８】
前記担体の重量の大部分が親水性アルコールである、請求項１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項１９】
前記親水性アルコールがイソプロピルアルコールである、請求項１８に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項２０】
粘稠なゲルを形成するために、前記担体が水及び増粘剤を含む、請求項１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項２１】
粘稠なクリームを形成するために非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項２０に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項２２】
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；ソルビタントリオクタデカノエート；ステアリン酸ポリグリセリル−３；パルミチン酸ポリグリセリル−３；ラウリン酸ポリグリセリル−２；ラウリン酸ポリグリセリル−５；オレイン酸ポリグリセリル−５；ジオレイン酸ポリグリセリル−５；及びジイソステアリン酸ポリグリセリル−１０を含む群から選択される、請求項２１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項２３】
前記増粘剤が、カルボマー、カシア（ｃａｃｉａ）、アルギン酸、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、メチルセルロース、ポロキサマー（プルロニック）、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、トラガカントガム、グアーガム、及びキサンタンガムからなる群から選択される、請求項２０に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項２４】
前記増粘剤が、カルボマーポリアクリル酸ナトリウムである、請求項２０に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項２５】
前記担体が、ワックス及び任意選択で固定油を含む、請求項１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項２６】
前記ワックスが、蜜蝋、カンデリラ蝋、カルナウバ蝋及びホホバ蝋からなる群から選択され、前記固定油が、杏仁油、ボリジオイル、ヒマシ油、カカオバター、ココナッツ油、ヘンプシードオイル、亜麻仁油、キウイフルーツシードオイル、オリーブ油、パンプキンシードオイル、スイートアーモンド油、タマヌオイル及び胡桃油の１以上である、請求項２５に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項２７】
ａ）約０．５〜約１０重量％の少なくとも１つのＴＲＰＭ８刺激薬；
ｂ）約０．５〜約１０重量％の少なくともＴＲＰＡ１遮断薬；
ｃ）任意選択で約０．０１〜約１．０００重量％の少なくとも１つのＮＳＡＩＤ；
ｄ）任意選択で約１〜約１０重量％のサリチル酸メチル；
ｅ）約１〜約１０重量％の、ω−３脂肪酸を含有する少なくとも１つの固定植物種子油；
ｆ）任意選択で０．１〜約１．０％の１以上のカンナビノイド化合物；及び
ｇ）担体
を含む、局所鎮痛薬組成物。
【請求項２８】
成分（ａ）が、ｌ−メントールを含み；
成分（ｂ）が、１，８−シネオールを含み；
成分（ｃ）が、ジクロフェナクを含み；
成分（ｄ）が、サリチル酸メチルを含み；
成分（ｅ）が、亜麻仁油を含み；
成分（ｆ）が、カンナビジオールを含む、
請求項２７に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項２９】
前記担体が、少なくとも１つの増粘剤及び水を含むゲルである、請求項２７に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項３０】
前記増粘剤が、１〜５０ｇ／ｋｇの濃度のポリアクリル酸ナトリウムである、請求項２２に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項３１】
前記担体が、少なくとも１つの増粘剤、少なくとも１つの非イオン性界面活性剤、及び水を含むクリームである、請求項２７に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項３２】
前記増粘剤が、１〜５０ｇ／ｋｇの濃度のポリアクリル酸ナトリウムであり、前記非イオン性界面活性剤が０．５〜２５ｇ／ｋｇの濃度のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートであり、且つ水が約８０〜９７重量％の濃度である、請求項３１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項３３】
前記担体が、イソプロピルアルコール及び任意選択で水の、噴霧可能な又はエアロゾル混合物を含む、請求項２７に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項３４】
イソプロピルアルコールの前記濃度が、約５０〜約９７重量％であり、且つ水の前記濃度が、約２．５〜約５０重量％である、請求項３３に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項３５】
前記担体が、ワックス及び任意選択で固定油である、請求項２７に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項３６】
前記ワックスが、蜜蝋、カンデリラ蝋、カルナウバ蝋及びホホバ蝋の１以上であり、且つ前記固定種子油が、杏仁油、ボリジオイル、ヒマシ油、カカオバター、ココナッツ油、ヘンプオイル、ヘンプシードオイル、亜麻仁油、キウイフルーツシードオイル、オリーブ油、パンプキンシードオイル、スイートアーモンド油、タマヌオイル及びクルミ油の１以上である、請求項３５に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項３７】
前記ワックスが、約２５〜約９８重量％の濃度の蜜蝋であり、且つ前記固定油が、約２〜約６０重量％の濃度の亜麻仁油である、請求項３６に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項３８】
パッチを形成するために天然又は合成繊維に吸着された、請求項２９、３１、３３及び３５に記載の局所鎮痛薬組成物。
【請求項３９】
少なくとも１つの天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬、ＴＲＰＡ１遮断薬である少なくとも１つの天然植物抽出物、ω−３脂肪酸を含有する少なくとも１つの植物種子固定油、及び担体を含む組成物を局所的に投与することによって、侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛、並びに、スポーツ外傷及びその他の疾患又は外傷に関連する筋骨格、骨関節炎、筋肉、関節、関節炎、関節リウマチ、背部、筋挫傷及び捻挫の疼痛に関連する疼痛の１以上から、哺乳動物において疼痛を軽減する方法。
【請求項４０】
ＮＳＡＩＤをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＮＳＡＩＤが、オルソテック、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バデコキシブ（ｖａｄｅｃｏｘｉｂ）、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェルビナク、イブプロフェン、ピロキシカム、ベンジダミン、インドメタシン及びジクロフェナクからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＮＳＡＩＤがジクロフェナクである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
サリチル酸メチルをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記サリチル酸メチルが、ガウルテリア・プロクムベンス（Ｇａｕｌｔｈｅｒｉａ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）（ウィンターグリーン）に由来する精油に由来する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬がｌ−メントールである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
ｌ−メントールの前記供給源が、限定されるものではないが；ペパーミント（Ｍｅｎｔｈａ  ｐｉｐｅｒｉｔａ）；及びハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）を含む、メンタ属の種（Ｍｅｎｔｈａ  ｓｐｐ．）の群から選択される１以上の精油から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬が、メントン、１，８−シネオール、ボルネオール、リナロール、ゲラニオール、又はイソプレゴールである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４８】
前記天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬が、ユーカリ・ポリブラクテア（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｐｏｌｙｂｒａｃｔｅａ）、ユーカリ・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）、ユーカリ・ラディアタ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｒａｄｉａｔｅ）、ユーカリ・カマルドレンシス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｃａｍａｌｄｕｌｅｎｓｉｓ）、ユーカリ・スミシ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｓｍｉｔｈｉｉ）、及びユーカリ・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）を含むユーカリ属の種（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｓｐｐ．）；並びにローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）を含むローズマリー属の種（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｓｐｐ．）；並びにサルビア・ラバンデュリフォリア（Ｓａｌｖｉａ  ｌａｖａｎｄｕｌｉｆｏｌｉａ）からなる群から選択される１以上の精油に由来する１，８−シネオールである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４９】
前記天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬が、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）及びジャワ桂皮（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｂｕｒｍａｎｎｉ）からなる群から選択される前記精油の１以上に由来するボルネオールである、請求項３９に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＴＲＰＡ１遮断薬が、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）の前記精油に由来するボルネオールである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
１以上のカンナビノイド化合物をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項５２】
前記１以上のカンナビノイド化合物にカンナビジオールが含まれる、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記１以上のカンナビノイド化合物にカンナビジバリンが含まれる、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記１以上のカンナビノイド化合物が、Δ９−テトラヒドロカンナビノールをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記ω−３脂肪酸を含有する固定植物種子油が、亜麻仁油、ヘンプオイル、ヘンプシードオイル、キウイフルーツシードオイル、パンプキンシードオイル及びクルミ油からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項５６】
前記組成物が、親水性アルコール及び任意選択で水を含む、噴霧可能な担体に含まれる、請求項３９に記載の方法。
【請求項５７】
前記親水性アルコールがイソプロピルアルコールである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記担体が水及び増粘剤を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項５９】
前記増粘剤が、カルボマー、カシア（ｃａｃｉａ）、アルギン酸、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、メチルセルロース、ポロキサマー（プルロニック）、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、トラガカントガム、グアーガム、及びキサンタンガムからなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記増粘剤が、ゲルを形成するためのポリアクリル酸ナトリウムカルボマーである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
増粘剤組成物が、クリームを形成するために非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；ソルビタントリオクタデカノエート；ステアリン酸ポリグリセリル−３；パルミチン酸ポリグリセリル−３；ラウリン酸ポリグリセリル−２；ラウリン酸ポリグリセリル−５；オレイン酸ポリグリセリル−５；ジオレイン酸ポリグリセリル−５；及びジイソステアリン酸ポリグリセリル−１０からなる群から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記担体が、ワックス及び任意選択で固定油である、請求項３９に記載の方法。
【請求項６４】
前記ワックスが、蜜蝋、カンデリラ蝋、カルナウバ蝋及びホホバ蝋の１以上であり、且つ前記固定油が、杏仁油、ボリジオイル、ヒマシ油、カカオバター、ココナッツ油、ヘンプオイル、ヘンプシードオイル、亜麻仁油、キウイフルーツシードオイル、オリーブ油、パンプキンシードオイル、スイートアーモンド油、タマヌオイル及び胡桃油の１以上である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛、並びに、スポーツ外傷及びその他の疾患又は外傷に関連する筋骨格、骨関節炎、筋肉、関節、関節炎、関節リウマチ、背部、筋挫傷及び捻挫の疼痛に関連する疼痛の１以上から、
ａ）約０．５〜約１０重量％の少なくとも１つのＴＲＰＭ８刺激薬；
ｂ）約０．５〜約１０重量％の少なくともＴＲＰＡ１遮断薬；
ｃ）任意選択で約０．０１〜約１．０００重量％の少なくとも１つのＮＳＡＩＤ；
ｄ）任意選択で約１〜約１０重量％のサリチル酸メチル；
ｅ）約１〜約１０重量％の、ω−３脂肪酸を含有する少なくとも１つの植物種子固定油；
ｆ）任意選択で０．１〜約１．０％の１以上のカンナビノイド化合物；及び
ｇ）担体
を含む組成物を局所的に投与することによる、哺乳動物において疼痛を軽減する方法。
【請求項６６】
成分（ａ）が、ｌ−メントールを含み；
成分（ｂ）が、１，８−シネオールを含み；
成分（ｃ）が、ジクロフェナクを含み；
成分（ｄ）が、サリチル酸メチルを含み；
成分（ｅ）が、亜麻仁油を含み；且つ
成分（ｆ）が、カンナビジオールを含む、
請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記担体が、少なくとも１つの増粘剤及び水を含むゲルである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記増粘剤が、１〜５０ｇ／ｋｇの濃度のポリアクリル酸ナトリウムである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記担体が、少なくとも１つの増粘剤、少なくとも１つの非イオン性界面活性剤、及び水を含むクリームである、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
前記増粘剤が、１〜５０ｇ／ｋｇの濃度のポリアクリル酸ナトリウムポリアクリレートであり、前記非イオン性界面活性剤が０．５〜２５ｇ／ｋｇの濃度のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートであり、且つ水が約８０〜９８重量％の濃度である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
前記担体が、イソプロピルアルコール及び任意選択で水の、噴霧可能な又はエアロゾル混合物を含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７２】
イソプロピルアルコールの前記濃度が、約５０〜約９７重量％であり、且つ水の前記濃度が、約２．５〜約５０重量％である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記担体が、ワックス及び任意選択で固定油である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７４】
前記ワックスが、蜜蝋、カンデリラ蝋、カルナウバ蝋及びホホバ蝋の１以上であり、且つ前記固定植物種子油が、杏仁油、ボリジオイル、ヒマシ油、カカオバター、ココナッツ油、ヘンプオイル、ヘンプシードオイル、亜麻仁油、キウイフルーツシードオイル、オリーブ油、パンプキンシードオイル、スイートアーモンド油、タマヌオイル及びクルミ油の１以上である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７５】
前記ワックスが、約２５〜約９８重量％の濃度の蜜蝋であり、且つ前記固定植物種子油が、約２〜約６０重量％の濃度の亜麻仁油である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記組成物が、パッチを形成するために天然又は合成繊維に吸着されている、請求項６７、６９、７１及び７３に記載の方法。
【請求項７７】
少なくとも１つのＴＲＰＭ８刺激薬、ＴＲＰＡ１遮断薬、及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む鎮痛薬組成物。
【請求項７８】
前記ＮＳＡＩＤ薬が、オルソテック、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バデコキシブ（ｖａｄｅｃｏｘｉｂ）、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェルビナク、イブプロフェン、ピロキシカム、ベンジダミン、インドメタシン及びジクロフェナクからなる群から選択される、請求項７７に記載の鎮痛薬組成物。
【請求項７９】
前記ＮＳＡＩＤがジクロフェナクである、請求項７７に記載の鎮痛薬組成物。
【請求項８０】
前記ＴＲＰＭ８刺激薬が合成化合物である、請求項７７に記載の鎮痛薬組成物。
【請求項８１】
前記ＴＲＰＭ８刺激薬が、ｌ−メントールである、請求項７７に記載の鎮痛薬組成物。
【請求項８２】
ｌ−メントールが、ペパーミント（Ｍｅｎｔｈａ  ｐｉｐｅｒｉｔａ）；及びハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）を含む、メンタ属の種（Ｍｅｎｔｈａ  ｓｐｐ．）からなる群から選択される１以上の精油に由来する、請求項８１に記載の鎮痛薬組成物。
【請求項８３】
前記ＴＲＰＭ８刺激薬が、メントン、１，８−シネオール、ボルネオール、リナロール、ゲラニオール、又はイソプレゴールである、請求項７７に記載の鎮痛薬組成物。
【請求項８４】
前記ＴＲＰＡ１遮断薬が合成化合物である、請求項７７に記載の鎮痛薬組成物。
【請求項８５】
前記ＴＲＰＡ１遮断薬が、ユーカリ・ポリブラクテア（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｐｏｌｙｂｒａｃｔｅａ）、ユーカリ・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）、ユーカリ・ラディアタ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｒａｄｉａｔｅ）、ユーカリ・カマルドレンシス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｃａｍａｌｄｕｌｅｎｓｉｓ）、ユーカリ・スミシ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｓｍｉｔｈｉｉ）、及びユーカリ・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）を含むユーカリ属の種（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｓｐｐ．）；ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）を含むローズマリー属の種（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｓｐｐ．）；並びにサルビア・ラバンデュリフォリア（Ｓａｌｖｉａ  ｌａｖａｎｄｕｌｉｆｏｌｉａ）からなる群から選択される１以上の精油を含む天然源に由来する１，８−シネオールである、請求項７７に記載の鎮痛薬組成物。
【請求項８６】
前記ＴＲＰＡ１遮断薬が、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）及びジャワ桂皮（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｂｕｒｍａｎｎｉ）の群から選択される前記精油の１以上に由来するボルネオールである、請求項７７に記載の鎮痛薬組成物。
【請求項８７】
前記ＴＲＰＡ１遮断薬が、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）の前記精油に由来するボルネオールである、請求項７７に記載の鎮痛薬組成物。
【請求項８８】
少なくとも１つのＴＲＰＭ８刺激薬、ＴＲＰＡ１遮断薬、及び１以上のカンナビノイド化合物を含む、鎮痛薬組成物。
【請求項８９】
前記カンナビノイド化合物にカンナビジオールが含まれる、請求項８８に記載の鎮痛薬組成物。
【請求項９０】
前記カンナビノイド化合物にカンナビジバリンが含まれる、請求項８８に記載の鎮痛薬組成物。
【請求項９１】
前記カンナビノイド化合物がヘンプオイルに由来する、請求項８８に記載の鎮痛薬組成物。
【請求項９２】
前記カンナビノイド化合物が、ヘンプオイルに由来するカンナビジオールである、請求項８８に記載の鎮痛薬組成物。
【請求項９３】
前記カンナビノイド化合物が、ヘンプオイルに由来するΔ９−テトラヒドロカンナビンボール（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｂｏｌ）である、請求項８８に記載の鎮痛薬組成物。
【請求項９４】
前記組成物が担体をさらに含む、請求項８８に記載の鎮痛薬組成物。
【請求項９５】
担体が、ペースト、液体、ゲル、ワックス又はクリームであり得る、請求項９４に記載の鎮痛薬組成物。
【請求項９６】
少なくとも１つのＴＲＰＭ８刺激薬、少なくとも１つのＴＲＰＡ１遮断薬、及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む鎮痛薬組成物を投与することによって、哺乳動物において疼痛を軽減する方法。
【請求項９７】
前記ＮＳＡＩＤ薬が、オルソテック、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バデコキシブ（ｖａｄｅｃｏｘｉｂ）、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェルビナク、イブプロフェン、ピロキシカム、ベンジダミン、インドメタシン及びジクロフェナクの群から選択される、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記ＮＳＡＩＤがジクロフェナクである、請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
前記ＴＲＰＭ８刺激薬が合成化合物である、請求項９６に記載の方法。
【請求項１００】
前記ＴＲＰＭ８刺激薬がｌ−メントールである、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０１】
ｌ−メントールの前記供給源が、限定されるものではないが；ペパーミント（Ｍｅｎｔｈａ  ｐｉｐｅｒｉｔａ）；及びハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）を含む、メンタ属の種（Ｍｅｎｔｈａ  ｓｐｐ．）の群から選択される１以上の精油から選択される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記ＴＲＰＭ８刺激薬が、メントン、１，８−シネオール、ボルネオール、リナロール、ゲラニオール、又はイソプレゴールである、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０３】
前記ＴＲＰＡ１遮断薬が合成化合物である、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０４】
前記ＴＲＰＡ１遮断薬が、ユーカリ・ポリブラクテア（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｐｏｌｙｂｒａｃｔｅａ）；ユーカリ・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）、ユーカリ・ラディアタ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｒａｄｉａｔｅ）、ユーカリ・カマルドレンシス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｃａｍａｌｄｕｌｅｎｓｉｓ）、ユーカリ・スミシ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｓｍｉｔｈｉｉ）、及びユーカリ・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）を含むユーカリ属の種（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｓｐｐ．）；ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）を含むローズマリー属の種（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｓｐｐ．）；及びサルビア・ラバンデュリフォリア（Ｓａｌｖｉａ  ｌａｖａｎｄｕｌｉｆｏｌｉａ）の群から選択される１以上の精油を含む天然源に由来する１，８−シネオールである、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０５】
前記ＴＲＰＡ１遮断薬が、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）及びジャワ桂皮（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｂｕｒｍａｎｎｉ）の群から選択される前記精油の１以上に由来するボルネオールである、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０６】
前記ＴＲＰＡ１遮断薬が、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）の前記精油に由来するボルネオールである、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０７】
前記組成物が、経口的に又は局所的に投与される、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０８】
少なくとも１つのＴＲＰＭ８刺激薬、少なくとも１つのＴＲＰＡ１遮断薬、及び少なくとも１つのカンナビノイド化合物を含む鎮痛薬組成物を投与することによる、哺乳動物において疼痛を軽減する方法。
【請求項１０９】
前記カンナビノイド化合物にカンナビジオールが含まれる、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記カンナビノイド化合物にカンナビジバリンが含まれる、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１１】
前記カンナビノイド化合物がヘンプオイルに由来する、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１２】
前記カンナビノイド化合物がヘンプオイルに由来するカンナビジオールである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１３】
前記カンナビノイド化合物がヘンプオイルに由来するΔ９−テトラヒドロカンナビンボール（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｂｏｌ）である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１４】
担体が、ペースト、液体、ゲル、ワックス又はクリームを含む、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１５】
前記組成物が、経口的に又は局所的に投与される、請求項１０８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、天然の局所鎮痛性疼痛緩和及び抗炎症組成物並びに疼痛及び炎症を軽減する方法に関する。より特に、本開示は、多機能性ＴＲＰＭ８イオンチャネル刺激薬（刺激薬：ａｇｏｎｉｓｔ）、ＴＲＰＡ１及びＴＲＰＶ１イオンチャネル遮断薬、ＣＧＲＰ遮断薬、及びＣＯＸ−２阻害剤である、天然植物抽出物化合物を含む親水性組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛覚は、複雑で活発に研究される科学的調査の分野である。皮膚、関節、筋肉、頭痛及び胃腸の疼痛は、知覚された後、神経終末によって脳に伝えられる。疼痛を感じることである侵害受容は、神経系の有害刺激のコード化及び処理を意味する。侵害受容器又は「痛覚受容体」と呼ばれる特殊化された自由神経終末によって産生される神経系の求心性活性は、強い化学的刺激（例、皮膚の化学熱傷）、機械的刺激（例、つねること）又は熱的刺激（例、熱い及び冷たい）に起因する組織損傷だけに応答する。
【０００３】
脊椎動物では、体性感覚系は、周囲温度の小さな変化を識別し得、それが一次求心性線維の神経終末を活性化する。これらの温度感受性神経は、非侵害性（無痛性）か又は侵害性（有痛性）の温度を検出する神経にさらに区別される。皮膚の冷感の認識の機構は、１℃ほどの小さな温度の変化で確かめられ得る。しかし、皮膚温度が低下し、１５℃に近づく場合、冷覚疼痛の認識は、侵害受容器を経由して感じられる。身体から脳へインパルスを運ぶ温度感受性求心性神経線維は、一過性受容体電位（ＴＲＰ）ファミリーのイオンチャネルを発現し、且つ別々の温度閾値で応答する。これは、温度感覚についての分子学的基礎を含む。一過性受容体電位チャネルは、多くの動物細胞種の細胞に見出される一群のイオンチャネルである。これらのチャネルの多くは、疼痛、暑さ、温かさ又は冷たさの感覚のような多様な感覚を媒介する。主な温度センサはＴＲＰカチオンチャネルファミリーに属するが、これらのチャネルの開閉（ゲート制御）の顕著な温度感受性の根底にある実際の機構は、今でもまだほとんど不明である。様々なＴＲＰイオンチャネルの活性化は化学的、機械的又は熱的に誘導された疼痛の結果などの刺激を引き起こすが、これらの同じＴＲＰイオンチャネルは、疼痛の感知を減少させるか又は除去するために阻害され得る。
【０００４】
ＴＲＰチャネルは、環境認識に適応し、且つ視覚的、味覚的、嗅覚的、聴覚的、機械的、熱的、及び浸透圧的刺激を感知するのに関与する、不均一な系を表す。チャネルのＴＲＰファミリーは、現在、５０を超える異なるチャネルを含む。ＴＲＰチャネルのゲート制御は、過剰な外因性及び内因性の物理化学的刺激によるチャネルへの両方の直接作用によって操作される。大量のエビデンスは、ＴＲＰＡ１イオンチャネルが、様々な辛い食べ物に含まれる化合物、例えば（カラシ油の）イソチオシアン酸アリル、セイヨウワサビ、ニンニクのアリシン及びジアリルジスルフィド、シナモンの桂皮アルデヒド、（ショウガの）ジンゲロール、（クローブの）オイゲノール、（ウィンターグリーンの）サリチル酸メチル、（ペパーミントの）メントール、（オレガノの）カルバクロール、（タイム及びオレガノの）チモールを含む、刺激性の強い又は刺激性の化合物の検出において重要な役割を果たすことを示す。その上、環境刺激薬及び工業汚染物質、例えばアセトアルデヒド、ホルマリン、過酸化水素、次亜塩素酸塩、イソシアネート、オゾン、二酸化炭素、紫外光、及びアクロレイン（催涙ガス、タバコの煙、植生燃焼に由来する煙、及び車両の排気に存在する高反応性のα，β−非飽和アルデヒド）などは、ＴＲＰＡ１活性化因子として認められている。
【０００５】
温度の感知は、低温感受性チャネルＴＲＰＡ１、冷温感受性チャネルＴＲＰＭ８（一過性受容体）及び熱感受性イオンチャネルＴＲＰＶ１の電位依存性ゲート制御によって制御される。温度が約４３℃よりも高く、約１５℃よりも低い場合、温度感知に加えて、疼痛の感覚がある。哺乳動物では、６つの温度感受性イオンチャネルが報告されており、その全てがＴＲＰスーパーファミリーに属する。これらには、ＴＲＰＶ１（ＶＲ１）、ＴＲＰＶ２（ＶＲＬ−１）、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４、ＴＲＰＭ８（ＣＭＲ１）、及びＴＲＰＡ１（以前はＡＮＫＴＭ１）が含まれる。これらのチャネルは、異なる熱活性化閾値を示す（ＴＲＰＶ１について＞４３℃、ＴＲＰＶ２について＞５２℃、ＴＲＰＶ３について＞約３４〜３８℃、ＴＲＰＶ４について＞約２７〜３５℃、ＴＲＰＭ８について＜約２５〜２８℃、そしてＴＲＰＡ１について＜１７℃）。そのため、ＴＰＲＡ１を活性化することが、冷覚疼痛を引き起こすことになり、且つＴＲＰＶ１及びＴＲＰＶ２が熱疼痛を引き起こすことは明白である。
【０００６】
ＴＲＰＡ１は、侵害性の低温及び様々な組織及び皮膚刺激作用、例えばパラベン及びアルカリ性化合物からの火傷、並びに冷却化合物、例えばメントール、並びにサリチル酸メチルなどに起因する刺激作用の受容体として機能するＴＲＰチャネルである。ＴＲＰＡ１活性化因子のいくつかは、片頭痛発作のトリガーとしても公知である。ＴＲＰＡ１は、低温侵害受容性及び炎症性疼痛を標的とする興奮性イオンチャネルであるので、ＴＲＰＡ１は、ＴＲＰＡ１を阻害し得る鎮痛薬の同定に用いる有望な標的である。
【０００７】
ＴＲＰＭ８は、低温、並びに、メントール、１，８−シネオール、ゲラニオール、リナロール、チモール、ボルネオール、２−メチルイソボルネオール、フェンキルアルコール（ｆｅｎｃｈｙｌ  ａｌｃｏｈｏ）及びヒドロキシシトロネラール、並びに合成有機化合物イシリンを含むいくつかの精油化合物を検出する温度感受性受容体である。ペパーミント精油の形態のメントールは、古代から疼痛緩和に使用されてきた、それは現在ＴＲＰＭ８活性化機構によるものが知られている。しかし、メントールは、マウスよりもヒトにおいてＴＲＰＡ１ゲート制御に異なる影響を及ぼすことが最近示された。過去の研究は、マイクロモル以下から低マイクロモル濃度のメントールが強いチャネル活性化を引き起こすが、より高い濃度は可逆的なチャネルブロックをもたらす、マウスＴＲＰＡ１（ｍＴＲＰＡ１）のメントールによる二峰性作用イオンチャネルゲート制御を示したことを確認した。しかし、高用量のメントールは、感覚刺激作用にＴＲＰＡ１活性化の結果をもたらすので、この二峰性作用は、ヒトＴＲＰＡ１（ｈＴＲＰＡ１）では観察されない。もう一つの精油成分であるカンファーは、おそらくＴＲＰＡ１の阻害及びＴＲＰＭ８の活性化によって鎮痛作用を及ぼすことが現在知られている。しかし、カンファーは、ＴＲＰＶ１及びＴＲＰＶ３活性化によって暖かく熱い感覚も引き起こすので、本開示の鎮痛化合物としての使用に適していない。カンファーは、メントールにより活性化されたＴＲＰＭ８の公知の遮断薬でもある。ヒトにおいて、メントールは単独でＴＲＰＭ８刺激薬（局所鎮痛薬に望ましい）であるが、ＴＲＰＡ１刺激薬（これは疼痛を誘発するので局所鎮痛薬に望ましくない）でもあることが示された。
【０００８】
２０１３年に発表された最近の研究で、効果的な鎮痛化合物は、ＴＲＰＭ８を活性化し（すなわち望ましい冷却、疼痛軽減及び／又は抗炎症特性）、且つＴＲＰＡ１を阻害する（すなわち冷覚疼痛及び炎症の望ましくない原因）がＴＲＰＶ１を活性化しない（すなわち熱疼痛及び炎症の望ましくない原因）と結論付けられた。これらの研究者らは、１，８−シネオール（ユーカリプトール）は、ｈＴＲＰＡ１を活性化させずにヒトＴＲＰＭ８（ｈＴＲＰＭ８）を活性化させることを報告した。彼らは、１，８−シネオールがｈＴＲＰＶ１もｈＴＲＰＶ２も活性化しなかったことも示した。１，８−シネオールは、非常に様々な濃度で（５パーセント未満から８０パーセント超まで）いくつかの種由来のユーカリ油に、いくつかのローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）化学種（約５０パーセントまで）に、且つサルビア・ラバンデュリフォリア（Ｓａｌｖｉａ  ｌａｖａｎｄｕｌｉｆｏｌｉａ）（約２５パーセントまで）に存在する。ＴＲＰＭ８活性化は、炎症及び疼痛を軽減することが示された。メントールによるＴＲＰＭ８活性化はこれらの研究者によって報告されたが、それはヒト炎症応答を軽減しなかった、おそらくそれは炎症を引き起こすＴＲＰＡ１も活性化させたためである。さらに、１，８−シネオールとのメントールの適用は、おそらく１，８−シネオールによるＴＲＰＡ１の阻害によって刺激作用を大幅に減少させた。この研究の追跡調査が２０１３年に発表されたので、カンファーのいくつかのモノテルペン類似体の役割及びそれらのｈＴＲＰＡ１を阻害する能力についてのさらなる研究が同じ研究グループによって（Ｔａｋａｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）発表された。彼らは、１，８−シネオール、カンファー、ボルネオール、２−メチロソボルネオール（ｍｅｔｈｙｌｏｓｏｂｏｒｎｅｏｌ）、ノルカンファー及びフェンキルアルコールがｈＴＲＰＡ１を活性化させなかったこと、及び１ｍＭのボルネオール、２−メチロソボルネオール（ｍｅｔｈｙｌｏｓｏｂｏｒｎｅｏｌ）及びフェンキルアルコールが、それぞれ１ｍＭ及び１０ｕＭのメントール及びイソチオシアン酸アリル（カラシ油）によってｈＴＲＰＡ１活性化を完全に阻害したこと報告した。２０ｕＭ  ＡＩＴＣによるＴＲＰＡ１活性化は、２−メチロソボルネオール（ｍｅｔｈｙｌｏｓｏｂｏｒｎｅｏｌ）（０．１２ｍＭ）、ボルネオール（０．２０ｍＭ）、フェンキルアルコール０．３２ｍＭ、カンファー（１．２６ｍＭ）及び１，８−シネオール（３．４３ｍＭ）によって最低濃度から最大濃度の順で不活化された（ＩＣ−５０濃度）ことが見出された。
【０００９】
ボルネオールの天然及び合成供給源が存在する。タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）（Ｒｅｄ  Ｔｈｙｍｅ  Ｂｏｒｎｅｏｌ  Ｔｙｐｅ  Ｍｏｒｒｏｃｃｏ）及びジャワ桂皮（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｂｕｒｍａｎｎｉ）（Ｍｅｉ  Ｐｉａｎ  Ｔｒｅｅ）を含む、ボルネオールの天然源が好ましい。
【００１０】
最近、研究者らは、その抗侵害受容作用及び抗炎症の役割に加えて、ＴＲＰＭ８が、大腸炎及び炎症性腸疾患などの体内の炎症性疾患を処置するための有望な治療標的であることを報告した。
【００１１】
カンナビス（Ｃａｎｎａｂｉｓ）属の植物は、アサ（Ｃａｎｎａｂａｃｅａｅ）科植物のメンバーであり、生化学的成分が異なる３つの主な大麻種がある：カンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）、カンナビス・インディカ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｉｎｄｉｃａ）、及びカンナビス・ルデラリス（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｒｕｄｅｒａｌｉｓ）。一般に、高レベルの精神賦活性カンナビノイド、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）、及び低レベルの非／抗精神賦活性カンナビノイド、カンナビジオール（ＣＢＤ）を有する大麻は、「マリファナ」と呼ばれる。高レベルのＣＢＤ、及び非常に低いわずかなレベルのΔ９−ＴＨＣを有する大麻は、「工業用ヘンプ」、又は「ヘンプ」と呼ばれ、且つ精神賦活性効果はない（Ｂａｒｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。最近の品種改良の進歩は、カンナビス・サティバＬ．（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．）が高濃度のＣＢＤ及び低濃度のＴＨＣを生じることを可能にした。これらの雑種カンナビス・サティバＬ．（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．）植物のＣＢＤ濃度は、１５％以上のＣＢＤ収率及び１％以下のＴＨＣ収率を可能にする。大麻が脳でどのように作用するかの理解の大きな進歩は、内因性カンナビノイド及び受容体の発見によって起こった。エンドカンナビノイド系は、脳及び脊髄を通じて広く分布し、且つ炎症及び侵害受容／疼痛を含む多くの調節性生理的プロセスで役割を果たす。エンドカンナビノイド系は、カンナビノイド１（ＣＢ１）及び２（ＣＢ２）受容体、内因性カンナビノイド受容体リガンド（内因性カンナビノイド）ｎ−アラキドノイルエタノールアミン（アナンダミド、又はＡＥＡ）及び２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）、並びにそれらの分解酵素、それぞれ脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）及びモノアシルグリセロールリパーゼからなる。Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ（２０１３）は、ＣＢ２受容体活性化は免疫抑制を誘導し、それも炎症を低下させるが、ＣＢ１受容体に媒介されるカンナビノイドの抗炎症作用は、シクロオキシゲナーゼによるアラキドン酸変換の阻害に対して従属的であると疑われることを報告した。このため、Δ９−ＴＨＣ及びＣＢＤを含むカンナビノイド化合物が、疼痛及び局所的な疼痛の緩和において興味の対象となった。これは、精神賦活性作用を示さないＣＢＤに特に当てはまる。
【００１２】
米国特許第６，９４９，５８２Ｂ１号は、約９７．５％〜約９９．５重量％の７０％一価アルコール溶液、及び約０．５％〜約２．５重量％の、雌植物カンナビス・サティバＬ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ）から抽出した相乗的カンナビノイド混合物を含有するカンナビノイド送達局所塗布薬組成物を用いて鎮痛を軽減し、炎症を低下させる方法を教示し、その相乗的カンナビノイド混合物には、９−テトラヒドロカンナビノール（Δ−９−ＴＨＣ）、９−ＴＨＣプロピル類似体（ＴＨＣ−Ｖ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオールプロピル類似体（ＣＢＤ−Ｖ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメンプロピル類似体（ＣＢＣ−Ｖ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、テルペノイド、及びフラボノイドが組み合わせて含まれる。米国特許第６，９４９，５８２Ｂ１号では、塗布薬は局所に、好ましくは噴霧によって適用され、且つ、望ましくない向精神薬副作用なく、治療的な鎮痛及び抗炎症作用を生成するために、混合物の成分は皮膚を通じて吸収され、且つヒト患者の身体及び組織のカンナビノイド受容体と相互作用することが教示される。米国特許出願公開第２０１５／００８６４９４Ａ１号は、カンナビス由来植物性製剤を含む局所製剤を教示し、局所製剤中のテトラヒドロカンナビノール及び／又はカンナビジオールの濃度は２ミリグラム／キログラムよりも大きい。米国特許出願公開第２０１５／００８６４９４Ａ１号の一部の実施形態では、局所製剤は、サリチル酸メチル、コデイン、モルヒネ、メタドン、ペチジン、ブプレノルフィン、ヒドロモルヒネ、レボルファノール、オキシコドン、フェンタニル、及び非ステロイド系抗炎症薬をはじめとする鎮痛薬をさらに含む。局所製剤中の鎮痛薬の量は、それが治療上有効な量である限り、特に制限されない。好ましい量は、局所製剤の総量に対して０．０１〜５重量％、より好ましくは局所製剤の総量に対して０．１〜１重量％である。
【００１３】
しかし、ＤｅＰｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，ｅｔ．ａｌ．（２０１１）によって報告された研究は、一部のＴＲＰチャネルが、一次求心性神経線維の状況において炎症性過敏症又は血管拡張に寄与しうるイオンチャネル型カンナビノイド受容体として機能しうることを報告した。これらの結果は、一部のカンナビノイドが、ＴＲＰＶ１（Ｌｉｇｒｅｓｔｉ  ｅｔ．ａｌ．，２００６）及びＴＲＰＡ１（Ｄｅ  Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ  ｅｔ．ａｌ．，２００８）を活性化し、且つＴＲＰＭ８（Ｄｅ  Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ  ｅｔ．ａｌ．，２００８）を拮抗することを彼らが以前に見出していた、彼らのそれ以前の仕事によって裏付けられた。ＴＲＰＡ１イオンチャネルは、疼痛及び炎症のセンサであるので、Δ−９−ＴＨＣ及びＣＢＤを含むカンナビノイドによるＴＲＰＡ１の活性化は、カンナビノイド化合物の好ましい特性ではない。さらに、ＴＲＰＭ８は疼痛緩和及び抗炎症に関連するイオンチャネルであるので、カンナビノイド化合物によるその遮断は、カンナビノイド化合物、特にΔ−９−ＴＨＣ及びＣＢＤの好ましい特性ではない。
【００１４】
本開示は、下に記載されるように明らかになる、多くの利点を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本開示は、一部分、既存の組成物及び製品よりも効果的である、局所鎮痛薬の組成物並びに使用及び製造の方法に関する。本開示はまた、経口的に且つ局所的に投与され得る鎮痛薬の組成物並びに使用及び製造の方法にも関する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本開示の一つの特徴は、ＴＲＰＶイオンチャネルを活性化せずにＴＲＰＭ８活性化及びＴＲＰＡ１不活性化によって、皮膚、筋肉及び関節から脳への疼痛のシグナル伝達を遮断することである。本開示のもう一つの称賛の（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ）特徴は、炎症酵素シクロ−オキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を阻害することである。ＣＯＸ−２は、プロスタグランジンとして公知の一群の炎症性メディエーターの形成を担う。ＣＯＸ−２阻害剤は、アラキドン酸のプロスタグランジンＨ２への形質転換を選択的に遮断することによって鎮痛及び抗炎症活性を有する。例えば、アスピリン（アセチルサリチル酸）は、ＣＯＸ−２の競合的活性部位阻害剤であり、それによってプロスタグラジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｄｉｎｓ）の形成を停止し、且つそれに伴い抗炎症薬として機能する。アセチルサリチル酸は、それがアスピリンのＣＯＸ阻害特性を担うサリチル酸に加水分解されるという点でプロドラッグである。サリチル酸メチルは、ウィンターグリーン精油の主成分である。サリチル酸メチルは、皮膚からの吸収の後を含むサリチル酸にヒトにおいて代謝され、且つ、そのために、既知ＣＯＸ−２阻害剤であるサリチル酸のプロドラッグでもある。そのため、サリチル酸メチルは、アスピリン様化合物の局所（ｌｏｃａｌ−ｔｏｐｉｃａｌ）適用のように作用する。メントールがサリチル酸メチルの皮膚からの吸収率を増加させるが、同様にサリチル酸メチルのサリチル酸への加水分解速度を低下させることは公知である。
【００１７】
本開示のさらに別の特徴は、ＴＲＰＡ１の不活性化によるカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）の放出の中和である。ＣＧＲＰは、ペプチドのカルシトニンファミリーのメンバーであり、２つの形態：α−ＣＧＲＰ及びβ−ＣＧＲＰで存在する。ＣＧＲＰは、末梢及び中枢神経の両方で産生され、且つペプチド血管拡張薬であり、且つ疼痛の伝達に機能する。脊髄の前角で合成されると、ＣＧＲＰは、主に、運動ニューロンの主に細胞体から誘導され、且つ損傷後の神経組織の再生に寄与しうる。ＣＧＲＰは、脊髄の後角で合成された場合に後根神経節からも誘導され、且つ疼痛の伝達に関連付けられうる。そのため、ＣＧＲＰは、疼痛の認識に寄与する侵害受容プロセスに関与する。
【００１８】
本開示は、一部分、本開示のその他の生理活性化合物のさらなる抗炎症性及び急速な皮膚浸透を提供するための、必須脂肪酸（ＥＦＡｓ）の組成物中への組み込みにも関する。ω−３脂肪酸の含有量の高い亜麻仁、カボチャ種子、ヘンプ、ヘンプシード及びクルミ種子油は、本開示において特徴とされるω−３脂肪酸の特に好ましい天然源である。
【００１９】
本開示は、一部分、局所的に活性なＮＳＡＩＤ、例えば限定されるものではないが、ジクロフェナク又はそのジクロフェナクの塩をさらに含む、疼痛及び炎症を軽減する組成物及び方法にさらに関する。本開示のＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬と組み合わせたＮＳＡＩＤｓの組成物は、疼痛緩和及び炎症の低下並びに疼痛及び炎症を処置する方法に予想外に効果的である。本開示のさらに別の実施形態では、サリチル酸メチル及びＮＳＡＩＤは、本開示のＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬と組み合わされ、且つ疼痛緩和及び炎症の低下並びに疼痛及び炎症を処置する方法に予想外に効果的である。
【００２０】
本開示は、なおさらに、一部分、限定されるものではないが：９−テトラヒドロカンナビノール（Δ−９−ＴＨＣ）、９−ＴＨＣプロピル類似体（ＴＨＣ−Ｖ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオールプロピル類似体（ＣＢＤ−Ｖ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメンプロピル類似体（ＣＢＣ−Ｖ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビノイドテルペノイド、及びカンナビノイドフラボノイドを含む、カンナビノイド（植物カンナビノイドと合成カンナビノイドの両方）化合物に関し；カンナビノール（ＣＢＮ）は、ＴＲＰＡ１遮断薬（ａｎａｔａｇｏｎｉｓｔｓ）及び任意選択で、ＴＲＰＭ８刺激薬と；且つ、さらに任意選択で１以上のＮＳＡＩＤｓ及び任意選択でω−３脂肪酸の含有量の高い油と組み合わされる。精神賦活性特性がないために、ＣＢＤが本開示で好ましい植物カンナビノイドである。
【００２１】
本開示はまた、一部分、噴霧可能な液体、ゲル、軟膏、マッサージオイル、クリーム、スティック又はパッチとして使用するための親水性か又は疎水性のベースへの組成物の組み込みにも関する。噴霧可能な液体は、ハンドポンプ式スプレーボトルから適用されうるか、或いは、又は不活性ガス加圧容器スプレーからのエアロゾルでありうる。
【００２２】
様々なＴＲＰイオンチャネルの活性化は、化学的、機械的又は熱的に誘導された疼痛の結果などの刺激を引き起こす。また、これらの同じＴＲＰイオンチャネルが、疼痛の感知を減少させるか又は除去するために阻害され得ることも公知である。驚くことに、本開示において、天然化合物は、ＴＲＰＡ１及びＴＲＰＶ−１を含む主要な疼痛誘導性ＴＲＰイオンチャネルを阻害するためにゲート制御を制御するために、且つＴＲＰＭ８イオンチャネルを活性化するために、組み合わされ得ることが見出された。ＴＲＰイオンチャネルの制御は、局所鎮痛薬組成物を製造し、且つ炎症及び疼痛を軽減する方法の基礎として役立つために、本開示で使用される組成物において主要な実施形態である。本開示の組成物には、亜麻仁油、ヘンプオイル、ヘンプシードオイル、キウイフルーツシードオイル、パンプキンシードオイル及びクルミ油を含む群から選択される高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する天然固定種子油が含まれうる。これらの新規な局所投与される組成物及び方法は、哺乳動物において、侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛の１以上に関連し、且つ、スポーツ外傷、術後状態及びその他の疾患に関連する、筋骨格、骨関節炎、筋肉、関節、関節炎、関節リウマチ、背部、筋挫傷及び捻挫の疼痛に関連する炎症及び疼痛を緩和する。
【００２３】
本開示の組成物には、メントール、１，８−シネオール及びω−３必須脂肪酸が含まれる。さらなる組成物には、メントール、１，８−シネオール及び／又は任意選択でボルネオール及びω−３必須脂肪酸が含まれる。本開示のなおさらなる組成物ω−３必須脂肪酸を含む又は含まない１，８−シネオール及び／又はボルネオール。本開示のなおさらなる組成物には、ω−３必須脂肪酸を含む又は含まない、且つサリチル酸メチルも含む及び含まない、１，８−シネオール及び／又はボルネオールが含まれる。本開示のなおさらなる組成物には、ω−３必須脂肪酸を含む又は含まない、且つＮＳＡＩＤも含む及び含まない、１，８−シネオール及び／又はボルネオールが含まれる。本開示のなおさらなる組成物には、メントール及び／又は１，８−シネオール及びボルネオール及びサリチル酸メチルが含まれる。本開示のなおさらなる組成物には、メントール及び／又は１，８−シネオール及びボルネオール及びサリチル酸メチル及びω−３必須脂肪酸が含まれる。これらは、本開示で組み合わせて使用される、相補的な生理活性天然化合物である。メントールは、効果的なＴＲＰＭ８刺激薬として使用される、しかし、ヒトにおいて、それは疼痛及び炎症に関連するＴＲＰＡ１刺激薬でもある。１，８−シネオール及びボルネオールは、幸運にも、ＴＲＰＡ１遮断薬並びにＴＲＰＭ８刺激薬である、天然に存在する生理活性化合物である。そのため、１，８−シネオール及びボルネオールは、損傷、疼痛に起因するか又はメントールに起因するＴＲＰＡ１の活性化に関連する疼痛及び炎症を阻害し、且つＴＲＰＭ８イオンチャネルをさらに活性化する。さらに、驚くことに、高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する少なくとも１つの固定植物種子油の添加はまた、疼痛及び炎症を軽減するのに役立ち、且つ、メントール及び１，８−シネオール及び／又はボルネオールの組成物の皮膚に対する刺激性を低くし、並びに、真皮、表皮、皮下組織を通じて且つその中への、且つ皮膚の下の組織への局所疼痛緩和組成物の輸送を促進することが見出された。
【００２４】
本開示のさらにもう一つの実施形態では、限定されるものではないが：９−テトラヒドロカンナビノール（Δ−９−ＴＨＣ）、９−ＴＨＣプロピル類似体（ＴＨＣ−Ｖ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオールプロピル類似体（ＣＢＤ−Ｖ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメンプロピル類似体（ＣＢＣ−Ｖ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビノイドテルペノイド、及びカンナビノイドフラボノイドを含む、カンナビノイド（植物カンナビノイドと合成カンナビノイドの両方）化合物に関し；カンナビノール（ＣＢＮ）は、ＴＲＰＡ１遮断薬（ａｎａｔａｇｏｎｉｓｔｓ）及び任意選択で、ＴＲＰＭ８刺激薬と；且つ、さらに任意選択で１以上のＮＳＡＩＤｓ及び任意選択でω−３脂肪酸の含有量の高い油と組み合わされる。精神賦活性特性がないために、ＣＢＤが本開示で好ましい植物カンナビノイドである。本開示の組成物には、メントール、１，８−シネオール、カンナビノイド又はカンナビノイド化合物の混合物及びω−３必須脂肪酸が含まれる。さらなる組成物には、メントール、１，８−シネオール及び／又は任意選択でボルネオール、ω−３必須脂肪酸及びカンナビノイド又はカンナビノイド化合物の混合物が含まれる。本開示のなおさらなる組成物ω−３必須脂肪酸を含む又は含まない１，８−シネオール及び／又はボルネオール、並びにカンナビノイド又はカンナビノイド化合物の混合物。本開示のなおさらなる組成物には、ω−３必須脂肪酸を含む又は含まない、且つサリチル酸メチルも含む及び含まない、１，８−シネオール及び／又はボルネオール並びにカンナビノイド又はカンナビノイド化合物の混合物が含まれる。本開示のなおさらなる組成物には、ω−３必須脂肪酸を含む又は含まない、且つＮＳＡＩＤも含む及び含まない、１，８−シネオール及び／又はボルネオール並びにカンナビノイド又はカンナビノイド化合物の混合物が含まれる。本開示のなおさらなる組成物には、メントール及び／又は１，８−シネオール及びボルネオール、カンナビノイド又はカンナビノイド化合物の混合物及びサリチル酸メチルが含まれる。本開示のなおさらなる組成物には、メントール及び／又は１，８−シネオール、ボルネオール、サリチル酸メチル、ω−３必須脂肪酸及びカンナビノイド又はカンナビノイド化合物の混合物が含まれる。
【００２５】
したがって、本開示は、侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛に関連する疼痛及び炎症の処置のために投与される局所鎮痛薬組成物、及び哺乳動物においてそのような疼痛を軽減するための方法を提供する。
【００２６】
本開示はさらに、一部分、噴霧可能な液体、ゲル、軟膏、マッサージオイル、クリーム、スティック又はパッチとして使用するための親水性か又は疎水性のベースへの組成物の組み込みにも関する。噴霧可能な液体は、ハンドポンプ式スプレーボトルから適用されうるか、或いは、又は不活性ガス加圧容器スプレーからのエアロゾルでありうる。本開示のさらに別の態様は、ＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及びＮＳＡＩＤ又は任意選択でカンナビノイド化合物、サリチル酸塩、サリチル酸メチル若しくはアセチルサリチル酸を含む組成物である。
【００２７】
これらの組成物は、例えば１日１回、２回、又はさらに４回、損傷しておらず、出血していない皮膚に塗布され得る。
【００２８】
本開示の一実施形態では、疼痛及び炎症を軽減するための組成物及び方法は、任意選択で、哺乳動物において皮膚を通して吸収された後にサリチル酸への生体内変換を受ける生理活性化合物であるサリチル酸メチルを含む。そのためサリチル酸メチルは、ＣＯＸ−２阻害剤として公知のサリチル酸のプロドラッグである。ＣＯＸ−２阻害剤は、炎症及び疼痛を防ぎ、且つ本開示の一実施形態では、ＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬と併用したサリチル酸メチルの相乗作用の結果として予想外に効果的である。本開示における１，８−シネオール及び／又はボルネオールの添加も、サリチル酸メチルに関連するＴＲＰＡ１イオンチャネルのゲート制御を機能させないことで効果的である。
【００２９】
本開示のさらに別の実施形態では、疼痛及び炎症を軽減するための組成物及び方法は、局所的に活性なＮＳＡＩＤ、例えば限定されるものではないが、ジクロフェナク又はそのジクロフェナクの塩をさらに含む。本開示のＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬と組み合わせたＮＳＡＩＤｓの組成物は、疼痛緩和及び炎症の低下並びに疼痛及び炎症を処置する方法に予想外に効果的である。本開示のさらに別の実施形態では、サリチル酸メチル及びＮＳＡＩＤは、本開示のＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬と組み合わされ、且つ疼痛緩和及び炎症の低下並びに疼痛及び炎症を処置する方法に予想外に効果的である。
【００３０】
本開示のＮＳＡＩＤ並びに任意選択でＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬と併用したサリチル酸メチルの医薬組成物は、スポーツ外傷及びその他の疾患又は外傷に関連する、筋骨格、骨関節炎、筋肉、関節、関節炎、関節リウマチ、背部、筋挫傷及び捻挫の疼痛に関連する侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛及び炎症を軽減するために、治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む。組成物は、例えば１日１回、２回、又はさらに４回、損傷しておらず、出血していない皮膚に塗布され得る。
【００３１】
ＮＳＡＩＤジクロフェナク（又はそのナトリウム塩）並びに任意選択で本開示のＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬と併用したサリチル酸メチル並びに任意選択でω−３必須脂肪酸の医薬組成物は、スポーツ外傷及びその他の疾患又は外傷に関連する、筋骨格、骨関節炎、筋肉、関節、関節炎、関節リウマチ、背部、筋挫傷及び捻挫の疼痛に関連する侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛及び炎症を軽減するために、治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む。組成物は、例えば１日１回、２回、又はさらに４回、損傷しておらず、出血していない皮膚に塗布され得る。
【００３２】
局所的に活性なＮＳＡＩＤは、適した担体と組み合わせて使用された場合に、哺乳動物の皮膚バリアを通して輸送され得、且つ皮膚の中及び下で局所的に活性となり、且つ容認できない反応がなく皮膚との接触に安全である、ＮＳＡＩＤを意味する。
【００３３】
疼痛及び／又は炎症を軽減する特定のイオンチャネル（刺激薬）の活性化、並びに疼痛及び／又は炎症を引き起こすその他のイオンチャネル（遮断薬）の不活性化は、本開示において重要な要素である。
【００３４】
ＴＲＰＡ１及びＴＲＰＶ１は両方とも疼痛を引き起こすので、これらのイオンチャネルの活性化を最小化し、且つ／又は除去することが、本開示において重要な特徴である。
【００３５】
メントールによるＴＲＰＡ１活性化の除去も、本開示の重要な特徴である。
【００３６】
ボルネオールの天然及び合成供給源が存在し、且つ両者は本開示においてｈＴＲＰＡ１遮断薬として使用され得る。タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）（Ｒｅｄ  Ｔｈｙｍｅ  Ｂｏｒｎｅｏｌ  Ｔｙｐｅ  Ｍｏｒｒｏｃｃｏ）及びジャワ桂皮（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｂｕｒｍａｎｎｉ）（Ｍｅｉ  Ｐｉａｎ  Ｔｒｅｅ）を含む、ボルネオールの天然源が好ましい。
【００３７】
本開示のさらなる目的、特徴及び利点は、以下の図面及び詳細な説明を参照して理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】実施例１によるサリチル酸メチルを含む噴霧可能な液体又はエアロゾルの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図２】実施例２によるサリチル酸メチルを含まない噴霧可能な液体又はエアロゾルの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図３】実施例３によるサリチル酸メチルを含むゲルの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図４】実施例４によるサリチル酸メチルを含まないゲルの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図５】実施例５によるサリチル酸メチルを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図６】実施例６によるサリチル酸メチルを含まないクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図７】実施例７によるサリチル酸メチルを含むワックスの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図８】実施例８によるサリチル酸メチルを含まないワックスの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図９】実施例９によるサリチル酸メチル及びジクロフェナクを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図１０】実施例１０によるボルネオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図１１】実施例１１によるボルネオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図１２】実施例１２によるボルネオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図１３】実施例１３によるゲルを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図１４】実施例１４によるボルネオールを含む治療用マッサージオイルの組成を示す図である。
【図１５】実施例１５によるボルネオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図１６】実施例１６によるボルネオールを含む治療用マッサージオイルの組成を示す図である。
【図１７】実施例１７によるボルネオールを含む治療用超音波ゲルの組成を示す図である。
【図１８】実施例１８によるサリチル酸メチルを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図１９】実施例１９によるサリチル酸メチルを含まないクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図２０】実施例２０による治療用マッサージオイルの組成を示す図である。
【図２１】実施例２１による治療用超音波ゲルの組成を示す図である。
【図２２】実施例２２によるサリチル酸メチルを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図２３】実施例２３によるカンナビジオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図２４】実施例２４による１，８−シネオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
様々なＴＲＰイオンチャネルの活性化は、化学的、機械的又は熱的に誘導された疼痛の結果などの刺激を引き起こす。また、これらの同じＴＲＰイオンチャネルが、疼痛の感知を減少させるか又は除去するために阻害され得ることも公知である。驚くことに、本開示において、天然化合物は、ＴＲＰＡ１及びＴＲＰＶ−１を含む主要な疼痛誘導性ＴＲＰイオンチャネルを阻害するためにゲート制御を制御するために、且つＴＲＰＭ８イオンチャネルを刺激するために、組み合わされ得ることが見出された。ＴＲＰイオンチャネルの制御は、局所鎮痛薬組成物を製造し、且つ炎症及び疼痛を軽減する方法の基礎として役立つために、本開示で使用される組成物において主要な実施形態である。本開示の組成物には、亜麻仁油、ヘンプオイル、ヘンプシードオイル、キウイフルーツシードオイル、パンプキンシードオイル及びクルミ油を含む群から選択される高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する天然固定種子油が含まれ得る。
【００４０】
本開示中の組成物は、少なくとも１つの天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬、少なくとも１つの天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬、及び任意選択で、ω−３脂肪酸を含有する少なくとも１つの固定植物種子油、及び任意選択で１以上のカンナビノイド化合物、及び任意選択でＮＳＡＩＤ及び担体からなる局所鎮痛薬組成物を含む。これらの新規な局所投与される組成物及び方法は、哺乳動物において、侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛の１以上に関連し、且つ、スポーツ外傷、術後状態及びその他の疾患に関連する、筋骨格、骨関節炎、筋肉、関節、関節炎、関節リウマチ、背部、筋挫傷及び捻挫の疼痛に関連する炎症及び疼痛を緩和する。
【００４１】
本開示の組成物には、メントール、１，８−シネオール及び／又はボルネオール及びω−３必須脂肪酸が含まれる。これらは、本開示で組み合わせて使用される、相補的な生理活性天然化合物である。メントールは、効果的なＴＲＰＭ８刺激薬として使用される、しかし、ヒトにおいて、それは疼痛及び炎症に関連するＴＲＰＡ１刺激薬でもある。メントールはＴＲＰＡ１を活性化するので、それは、ヒト適用には不快であり得る寒さの感覚も有する。１，８−シネオールは、幸運にも、ＴＲＰＡ１遮断薬並びにＴＲＰＭ８刺激薬である、もう一つの天然に存在する生理活性化合物である。ボルネオールは、幸運にも、ＴＲＰＡ１遮断薬並びにＴＲＰＭ８刺激薬である、さらにもう一つの天然に存在する生理活性化合物である。そのため、ボルネオール及び／又は１，８−シネオールは、メントールに起因するＴＲＰＡ１の活性化に関連する疼痛及び炎症を阻害し、且つＴＲＰＭ８イオンチャネルをさらに活性化する。さらに、これらの局所鎮痛製剤中のＴＲＰＡ１遮断薬の添加は、メントール単独、及びその他のメントール含有局所製剤と比較して、寒い感覚を低下させる。さらに、驚くことに、高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する少なくとも１つの固定植物種子油の添加はまた、疼痛及び炎症を軽減するのに役立ち、且つ、メントール、１−８−シネオール及び／又はボルネオール及び／又はウィンターグリーンオイルの局所鎮痛薬組成物の皮膚に対する刺激性を低くし、且つ、真皮、表皮、皮下組織を通じて且つその中への、且つ皮膚の下の組織への局所疼痛緩和組成物の輸送を促進することが見出された。
【００４２】
本開示の一実施形態は、天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬がｌ−メントールである局所鎮痛薬組成物である。本開示のもう一つの実施形態は、ｌ−メントールの供給源が、限定されるものではないが、ペパーミント（Ｍｅｎｔｈａ  ｐｉｐｅｒｉｔａ）及びハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）を含む、メンタ属の種（Ｍｅｎｔｈａ  ｓｐｐ．）の群から選択される精油の１以上から選択される組成物である。本開示の好ましい態様では、天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬が、ハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）の精油からのｌ−メントールである、局所鎮痛薬組成物。
【００４３】
本開示のさらに別の実施形態は、天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬が１，８−シネオール、ボルネオール、リナロール、メントン、ゲラニオール、又はイソプレゴールである組成物である。
【００４４】
本開示の一実施形態では、天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬は、限定されるものではないが；ユーカリ・ポリブラクテア（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｐｏｌｙｂｒａｃｔｅａ）；ユーカリ・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）、ユーカリ・ラディアタ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｒａｄｉａｔｅ）、ユーカリ・カマルドレンシス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｃａｍａｌｄｕｌｅｎｓｉｓ）、ユーカリ・スミシ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｓｍｉｔｈｉｉ）を含む、ユーカリ属の種（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｓｐｐ．）、限定されるものではないが；ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）を含む、ローズマリー属の種（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｓｐｐ．）；及び限定されるものではないが  サルビア・ラバンデュリフォリア（Ｓａｌｖｉａ  ｌａｖａｎｄｕｌｉｆｏｌｉａ）を含むサルビア属の種（Ｓａｌｖｉａ  ｓｐｐ．）の群から選択される精油の１以上からの１，８−シネオールである。本開示の一実施形態では、天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬は、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）（Ｒｅｄ  Ｔｈｙｍｅ  Ｂｏｒｎｅｏｌ  Ｔｙｐｅ  Ｍｏｒｒｏｃｃｏ）及びジャワ桂皮（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｂｕｒｍａｎｎｉ）（Ｍｅｉ  Ｐｉａｎ  Ｔｒｅｅ）の群から選択される精油の１以上からのボルネオールである。本開示の好ましい態様では、天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬が、ユーカリ・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）の精油からの１，８−シネオールである局所鎮痛薬組成物。本開示のさらに別の好ましい態様では、天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬が、ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）の精油からの１，８−シネオールである局所鎮痛薬組成物。本開示のさらに別の好ましい態様では、天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬が、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）の精油からのボルネオールである局所鎮痛薬組成物。本開示のさらに別の好ましい態様では、天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬が、ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）の精油からの１，８−シネオール及びタイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）からのボルネオールの混合物である局所鎮痛薬組成物。当業者は、合成供給源及び植物抽出物が、天然の精油植物抽出物の代わりに、メントール、１，８−シネオールボルネオール及びウィンターグリーンの供給源として本開示で使用され得ることを理解するであろう。当業者は、合成供給源及び植物抽出物が、天然の精油の代わりに、メントール、１，８−シネオール、ボルネオール及びサリチル酸メチルの供給源として本開示で使用され得ることを理解するであろう。
【００４５】
本開示のさらに別の実施形態では、限定されるものではないが：９−テトラヒドロカンナビノール（Δ−９−ＴＨＣ）、９−ＴＨＣプロピル類似体（ＴＨＣ−Ｖ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオールプロピル類似体（ＣＢＤ−Ｖ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメンプロピル類似体（ＣＢＣ−Ｖ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビノイドテルペノイド、及びカンナビノイドフラボノイドを含む、カンナビノイド（植物カンナビノイドと合成カンナビノイドの両方）；カンナビノール（ＣＢＮ）は、ＴＲＰＡ１遮断薬及び任意選択でＴＲＰＭ８刺激薬と；且つ、さらに任意選択で１以上のＮＳＡＩＤｓ及び任意選択でω−３脂肪酸の含有量の高い油と組み合わされる。精神賦活性特性がないために、ＣＢＤが本開示で好ましい植物カンナビノイドである。本開示の好ましい実施形態では、ＣＢＤ、天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）の精油からのボルネオール及びω−３脂肪酸の含有量の高い亜麻仁油からなる局所鎮痛薬組成物がある。本開示のさらにもう一つの好ましい実施形態では、ＣＢＤ、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）の精油からの天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬ボルネオール、ハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）の精油からの天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬ｌ−メントール及びω−３脂肪酸の含有量の高い亜麻仁油からなる局所鎮痛薬組成物がある。本開示のさらにもう一つの好ましい実施形態では、ＣＢＤ、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）の精油からの天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬ボルネオール、ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）の精油からの天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬１，８−シネオール、ハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）の精油からのＴＲＰＭ８刺激薬ｌ−メントール及びω−３脂肪酸の含有量の高い亜麻仁油からなる局所鎮痛薬組成物がある。
【００４６】
本開示のＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及び高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する１以上の固定種子油の組成物は、スポーツ外傷及びその他の疾患又は外傷に関連する、筋骨格、骨関節炎、筋肉、関節、関節炎、関節リウマチ、背部、筋挫傷及び捻挫の疼痛に関連する侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛及び炎症を軽減するために、治療上有効な量のＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及び高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する１以上の固定種子油を含む。組成物は、例えば１日１回、２回、又はさらに４回、損傷しておらず、出血していない皮膚に塗布され得る。
【００４７】
本開示の一実施形態では、疼痛及び炎症を軽減するための組成物及び方法は、任意選択で、哺乳動物において皮膚を通して吸収された後にサリチル酸への生体内変換を受ける生理活性化合物であるサリチル酸メチルを含む。そのためサリチル酸メチルは、ＣＯＸ−２阻害剤として公知のサリチル酸のプロドラッグである。ＣＯＸ−２阻害剤は、炎症及び疼痛を防ぎ、且つ本開示の一実施形態では、ＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬と併用したサリチル酸メチルの相乗作用の結果として予想外に効果的である。本開示における１，８−シネオール及び／又はボルネオールの添加も、サリチル酸メチルに関連するＴＲＰＡ１イオンチャネルのゲート制御を機能させないことで効果的である。
【００４８】
本開示の一実施形態では、ＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及び高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する１以上の固定種子油とともにＣＯＸ−２阻害剤としてのサリチル酸メチルの添加をさらに含む、局所鎮痛薬組成物がある。
【００４９】
本開示の好ましい態様では、サリチル酸メチルがガウルテリア・プロクムベンス（Ｇａｕｌｔｈｅｒｉａ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）からの天然精油源に由来する局所鎮痛薬組成物がある。
【００５０】
当業者は、合成供給源が、天然の精油植物抽出物の代わりに、サリチル酸メチルの供給源として本開示で使用され得ることを理解するであろう。
【００５１】
本開示のサリチル酸メチル、ＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及び高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する１以上の固定種子油の組成物は、スポーツ外傷及びその他の疾患又は外傷に関連する、筋骨格、骨関節炎、筋肉、関節、関節炎、関節リウマチ、背部、筋挫傷及び捻挫の疼痛に関連する侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛及び炎症を軽減するために、治療上有効な量のサリチル酸メチル、ＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及び高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する１以上の固定種子油を含む。組成物は、例えば１日１回、２回、又はさらに４回、損傷しておらず、出血していない皮膚に塗布され得る。
【００５２】
本開示のカンナビノイド化合物、ＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及び高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する１以上の固定種子油の組成物は、スポーツ外傷及びその他の疾患又は外傷に関連する、筋骨格、骨関節炎、筋肉、関節、関節炎、関節リウマチ、背部、筋挫傷及び捻挫の疼痛に関連する侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛及び炎症を軽減するために、治療上有効な量のカンナビノイド化合物、ＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及び高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する１以上の固定種子油を含む。組成物は、例えば１日１回、２回、又はさらに４回、損傷しておらず、出血していない皮膚に塗布され得る。
【００５３】
本開示のさらに別の実施形態では、疼痛及び炎症を軽減するための組成物及び方法は、局所的に活性なＮＳＡＩＤ、例えば限定されるものではないが、ジクロフェナク又はそのジクロフェナクの塩をさらに含む。本開示のＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及び高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する１以上の固定種子油と組み合わせたＮＳＡＩＤｓの組成物は、疼痛緩和及び炎症の低下並びに疼痛及び炎症を処置する方法に予想外に効果的である。本開示のさらに別の実施形態では、サリチル酸メチル及びＮＳＡＩＤは、本開示のＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及び高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する１以上の固定種子油と組み合わされ、且つ、疼痛緩和及び炎症の低下並びに疼痛及び炎症を処置する方法に予想外に効果的である。ＮＳＡＩＤは、オルソテック、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バデコキシブ（ｖａｄｅｃｏｘｉｂ）、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェルビナク、イブプロフェン、ピロキシカム、ベンジダミン、インドメタシン及びジクロフェナクの群から選択される。本明細書中で使用されるＮＳＡＩＤ定義に含められるのは、前記群の薬学的に活性な塩である。
【００５４】
本開示の好ましい態様では、本開示の局所鎮痛薬組成物中のＮＳＡＩＤは、ジクロフェナクである。
【００５５】
したがって、本開示は、侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛に関連する疼痛及び炎症の処置のために投与される局所鎮痛薬組成物、及び哺乳動物においてそのような疼痛を軽減するための方法を提供する。これらの組成物は、例えば１日１回、２回、又はさらに４回、損傷しておらず、出血していない皮膚に塗布され得る。
【００５６】
本開示のＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及び高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する１以上の固定種子油と組み合わされた、局所的に活性なＮＳＡＩＤ及び任意選択でサリチル酸メチルの医薬組成物は、スポーツ外傷及びその他の疾患又は外傷に関連する、筋骨格、骨関節炎、筋肉、関節、関節炎、関節リウマチ、背部、筋挫傷及び捻挫の疼痛に関連する侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛及び炎症を軽減するために、治療上有効な量のＮＳＡＩＤ及びサリチル酸メチルを含む。組成物は、例えば１日１回、２回、又はさらに４回、損傷しておらず、出血していない皮膚に塗布され得る。
【００５７】
局所的に活性なＮＳＡＩＤは、適した担体と組み合わせて使用された場合に、哺乳動物の皮膚バリアを通して輸送され得、且つ皮膚の中及び下で局所的に活性となり、且つ容認できない反応がなく皮膚との接触に安全である、ＮＳＡＩＤを意味する。
【００５８】
本開示のさらに別の態様は、噴霧可能な液体、ゲル、マッサージオイル、軟膏、クリーム、スティック又はパッチとして使用するための親水性か又は疎水性のベースへの組成物の組み込みである。
【００５９】
本開示の一実施形態では、組成物は、前記担体の重量による大部分が親水性アルコールである局所鎮痛薬を含む。本開示の好ましい態様では、親水性アルコールはイソプロピルアルコールである。噴霧可能な液体は、ハンドポンプ式スプレーボトルから適用されうるか、或いは、又は不活性ガス加圧容器スプレーからのエアロゾルでありうる。担体が水及び増粘剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【００６０】
本開示の一実施形態では、組成物は、担体が少なくとも１つの増粘剤及び水からなる粘稠なゲルを形成する局所鎮痛薬を含む。増粘剤は、カルボマー、カシア（ｃａｃｉａ）、アルギン酸、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、メチルセルロース、ポロキサマー（プルロニック）、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、トラガカントガム、グアーガム、及びキサンタンガムから選択され得る。本開示の好ましい態様では、好ましい増粘剤は、カルボマーポリアクリル酸ナトリウムである。本開示の一態様では、担体は、増粘剤が組成物の疎水性成分の１以上からなる油相と混合され、次に水と混合されている、粘稠なゲル組成物である。
【００６１】
本開示のもう一つの実施形態では、組成物は、担体が少なくとも１つの増粘剤、界面活性剤及び水からなる粘稠なクリームを形成する局所鎮痛薬を含む。本開示の一態様では、界面活性剤は非イオン性界面活性剤を含む。非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；ソルビタントリオクタデカノエート；ステアリン酸ポリグリセリル−３；パルミチン酸ポリグリセリル−３；ラウリン酸ポリグリセリル−２；ラウリン酸ポリグリセリル−５；オレイン酸ポリグリセリル−５；ジオレイン酸ポリグリセリル−５；及びジイソステアリン酸ポリグリセリル−１０を含む群から選択され得る。本開示の好ましい実施形態では、粘稠なクリームは、界面活性剤ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、増粘剤ポリアクリル酸ナトリウム及び水を含む。本開示の一態様では、担体は、増粘剤及び界面活性剤が組成物の疎水性成分の１以上からなる油相と混合され、次に水と混合されている、粘稠なクリーム様ゲル組成物である。本開示の目的において、ゲルは透明であり、且つクリームは光に対して透明ではない。
【００６２】
本開示のさらに別の実施形態では、組成物は、担体が少なくとも１つのワックス及び任意選択で少なくとも１つの油からなるワックスを形成する、疎水性局所鎮痛薬を含む。本開示の一態様では、ワックスは、蜜蝋、カンデリラ蝋、カルナウバ蝋及びホホバ蝋から選択され、且つ、固定種子油は、亜麻仁油、ヘンプオイル、キウイフルーツシードオイル、パンプキンシードオイル及びクルミ油の１以上である。本開示の好ましい態様では、好ましいワックス組成物は、約２５〜約９８重量％の濃度の蜜蝋及び約２〜約７５重量％の濃度の亜麻仁油からなる。
【００６３】
本開示のさらに別の実施形態では、担体が、治療用マッサージオイルを形成するための固定植物油又は種子油或いは固定植物油及び／又は種子油の混合物である疎水性局所鎮痛薬を含む組成物がある。本開示の一実施形態では、固定植物油及び種子油は、スイートアーモンド油、亜麻仁油、マツヨイグサ油、ホホバオイル、杏仁油、ブドウ種子油、ヘンプシードオイル、ヘンプオイルの１以上である。本開示の好ましい実施形態では、固定植物油及び種子油組成物は、スイートアーモンド油（２９．８９％）、ブドウ種子油（４０．１１％）、杏仁油（１３．０４％）、ヘンプシードオイル（１０．８７％）、マツヨイグサ油（２．７２％）及びホホバオイル（２．７２％）を含み、且つＴＲＰＡ１遮断薬はローズマリー精油（０．２７％）及びタイム精油（０．２７％）であり、ＴＲＰＭ８刺激薬はペパーミント精油（０．２７％）であり、且つＣＯＸ−２阻害剤はウィンターグリーン精油（０．２７％）である。健康な皮膚のｐＨは約４．７である。本開示の組成物のｐＨは、ｐＨ約４．５からｐＨ約７．３までであり得る。ＴＲＰＭ８の活性化は、このｐＨ範囲に影響を及ぼさないように思われる。
【００６４】
以下の実施例は、本開示を例示するが、上記のように、組成物、製造方法及び局所鎮痛薬の使用の範囲を制限するものではない。温度はセ氏温度（℃）で記載され、且つ特に断りのない限り全ての温度は２５℃である。
【００６５】
（実施例１）
実施例１で提供される組成物のための、サリチル酸メチル、１，８−シネオール、メントール及びω−３脂肪酸を含有する局所鎮痛性の噴霧可能な液体の製造方法は、一定量の水を、その他の成分を含むイソプロピルアルコールと、安定した単相の均質な溶液が生じるようなアルコールと水の比で混合することからなる。混合は、安定した単相の均質な溶液を生成し、且つメントール及び１，８−シネオールの揮発を最小限にするために必要とされる混合に限定される。実施例１で提供される局所鎮痛薬の組成物の使用方法には、組成物をスプレーボトルの中に入れ、且つ皮膚に噴霧すること、組成物を不活性ガス圧力下で閉じたエアゾールスプレー容器に入れること、及び皮膚に噴霧し、且つパッチを濡らし、皮膚の上に置くことが含まれるがそれに限定されるものではない。実施例１の局所鎮痛性の噴霧可能な液体組成物は、任意選択で、実施例１で１，８−シネオールが単独で存在した場合と同じ全濃度範囲内のボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物を含めて作製され得る。サリチル酸メチルを含む噴霧可能な液体又はエアロゾルの形態の局所鎮痛薬の組成は、図１に示される。
【００６６】
（実施例２）
実施例２で示される組成物のための、１，８−シネオール、メントール及びω−３脂肪酸を含有する局所鎮痛性の噴霧可能な液体の製造方法は、一定量の水を、その他の成分を含むイソプロピルアルコールと、安定した単相の均質な溶液が生じるようなアルコールと水の比で混合することからなる。混合は、安定した単相の均質な溶液を生成し、且つメントール及び１，８−シネオールの揮発を最小限にするために必要とされる混合に限定される。実施例２で提供される局所鎮痛薬の組成物の使用方法には、組成物をスプレーボトルの中に入れ、且つ皮膚に噴霧すること、組成物を不活性ガス圧力下で閉じたエアゾールスプレー容器に入れること、及び皮膚に噴霧し、且つパッチを濡らし、皮膚の上に置くことが含まれるがそれに限定されるものではない。実施例２の局所鎮痛性の噴霧可能な液体組成物は、任意選択で、実施例２で１，８−シネオールが単独で存在した場合と同じ全濃度範囲内のボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物を含めて作製され得る。サリチル酸メチルを含まない噴霧可能な液体又はエアロゾルの形態の局所鎮痛薬の組成は、図２に示される。
【００６７】
（実施例３）
実施例３で示される組成物のための、サリチル酸メチル、１，８−シネオール、メントール及びω−３脂肪酸を含有する局所鎮痛ゲルの製造方法は、ポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために一定量のポリアクリル酸ナトリウムと組成物の（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｎｇ）油相成分を混合すること、その後、安定した単相の均質なゲルが生じるように、一定量の水を添加することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なゲルを生成し、且つメントール及び１，８−シネオールの揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例３に記載される局所鎮痛薬の組成物の使用方法には、ゲル組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、ゲル組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、ゲル組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のゲルを皮膚に塗布すること及びパッチをゲルで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。実施例３の局所鎮痛ゲル組成物は、任意選択で、実施例３で１，８−シネオールが単独で存在した場合と同じ全濃度範囲内のボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物を含めて作製され得る。サリチル酸メチルを含むゲルの形態の局所鎮痛薬の組成は、図３に示される。
【００６８】
（実施例４）
実施例４で示される組成物のための、１，８−シネオール、メントール及びω−３脂肪酸を含有しない局所鎮痛ゲルの製造方法は、ポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために一定量のポリアクリル酸ナトリウムと組成物の（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｎｇ）油相成分（１，８−シネオール、メントール及びω−３脂肪酸）を混合すること、その後、安定した単相の均質なゲルが生じるように、一定量の水を添加することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なゲルを生成し、且つメントール及び１，８−シネオールの揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例４に記載される局所鎮痛薬の組成物の使用方法には、ゲル組成物をロールオンボトルに入れ、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、ゲル組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、ゲル組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のゲルを皮膚に塗布すること及びパッチをゲルで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。実施例４の局所鎮痛ゲル組成物は、任意選択で、実施例４で１，８−シネオールが単独で存在した場合と同じ全濃度範囲内のボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物を含めて作製され得る。サリチル酸メチルを含まないゲルの形態の局所鎮痛薬の組成は、図４に示される。
【００６９】
（実施例５）
実施例５で示される組成物のための、サリチル酸メチル、１，８−シネオール、メントール及びω−３脂肪酸を含有する局所鎮痛クリームの製造方法は、ポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために一定量のポリアクリル酸ナトリウムと組成物の油相成分を混合すること、その後、安定した単相の均質なクリームが生じるように、一定量のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加し、それに続いて一定量の水を添加することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つメントール及び１，８−シネオールの揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例５に記載される局所鎮痛薬の組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。実施例５の局所鎮痛クリーム組成物は、任意選択で、実施例５で１，８−シネオールが単独で存在した場合と同じ全濃度範囲内のボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物を含めて作製され得る。サリチル酸メチルを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図５に示される。
【００７０】
（実施例６）
実施例６で示される組成物のための、メントール、１，８−シネオール及びω−３脂肪酸を含有する局所鎮痛クリームの製造方法は、ポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために一定量のポリアクリル酸ナトリウムと組成物の油相成分を混合すること、その後、安定した単相の均質なクリームが生じるように、一定量のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加し、それに続いて一定量の水を添加することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つメントール及び１，８−シネオールの揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例６に記載される局所鎮痛クリームの組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。実施例６の局所鎮痛クリーム組成物は、任意選択で、実施例６で１，８−シネオールが単独で存在した場合と同じ全濃度範囲内のボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物を含めて作製され得る。サリチル酸メチルを含まないクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図６に示される。
【００７１】
（実施例７）
実施例７で示される組成物のための、サリチル酸メチル、１，８−シネオール、メントール及びω−３脂肪酸を含有する局所鎮痛ワックスの製造方法は、一定量のワックスと油相成分を混合すること、及びその後、安定した単相の均質な疎水性溶液が生じるように、最も高い沸点をもつワックスの沸点よりも上まで混合物を加熱することからなる。混合は、安定した単相の均質なクリームを生成するために油相成分中のワックスを最も短時間溶融するため、且つメントール及び１，８−シネオール並びに組成物のその他の揮発性成分の揮発を最小限にするために必要とされる混合に限定される。溶融したワックス溶液が周囲温度に戻る場合に、得られるワックスのレオロジーは、ワックスと油性相材料の比によって制御される。溶融したワックス溶液は、皮膚への使用のための局所鎮痛リップバーム又はワックス塗布用具に用いるプラスチック又は金属の型に入れられ得る。実施例７の局所鎮痛ワックス組成物は、任意選択で、実施例７で１，８−シネオールが単独で存在した場合と同じ全濃度範囲内のボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物を含めて作製され得る。サリチル酸メチルを含むワックスの形態の局所鎮痛薬の組成は、図７に示される。
【００７２】
（実施例８）
実施例８で示される組成物のための、１，８−シネオール、メントール及びω−３脂肪酸を含有する局所鎮痛ワックスの製造方法は、一定量のワックスと油相成分を混合すること、及びその後、安定した単相の均質な疎水性溶液が生じるように、最も高い沸点をもつワックスの沸点よりも上まで混合物を加熱することからなる。混合は、安定した単相の均質なクリームを生成するために油相成分中のワックスを最も短時間溶融するため、且つメントール及び１，８−シネオール並びに組成物のその他の揮発性成分の揮発を最小限にするために必要とされる混合に限定される。溶融したワックス溶液が周囲温度に戻る場合に、得られるワックスのレオロジーは、ワックスと油性相材料の比によって制御される。溶融したワックス溶液は、皮膚への使用のための局所鎮痛リップバーム又はワックス塗布用具に用いるプラスチック又は金属の型に入れられ得る。実施例８の局所鎮痛ワックス組成物は、任意選択で、実施例８で１，８−シネオールが単独で存在した場合と同じ全濃度範囲内のボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物を含めて作製され得る。サリチル酸メチルを含まないワックスの形態の局所鎮痛薬の組成は、図８に示される。
【００７３】
（実施例９）
実施例９で示される組成物のための、ジクロフェナクナトリウム、サリチル酸メチル、１，８−シネオール、メントール及びω−３脂肪酸を含有する局所鎮痛クリームの製造方法は、ポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために一定量のポリアクリル酸ナトリウムと組成物の油相成分を混合すること、その後、一定量のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加し、その後、安定した単相の均質なクリームが生じるように、以前にそれに一定量のジクロフェナクナトリウムを溶かした一定量の水を添加することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つメントール及び１，８−シネオールの揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例９に記載される局所鎮痛薬の組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。あるいは、実施例９で示される組成物は、サリチル酸メチルを含めずに作製され得る。実施例９のジクロフェナク組成物を含有する局所鎮痛クリーム組成物は、任意選択で、実施例９で１，８−シネオールが単独で存在した場合と同じ全濃度範囲内のボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物を含めて作製され得る。サリチル酸メチル及びジクロフェナクを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図９に示される。
【００７４】
（実施例１０）
実施例１０で示される組成物のための、メントール、ボルネオール、ジクロフェナクナトリウム及びω−３脂肪酸を含有する局所鎮痛クリームの製造方法は、ポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために一定量のポリアクリル酸ナトリウムと組成物の油相成分を混合すること、それに続いて、一定量のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加し、その後、安定した単相の均質なクリームが生じるように、以前にそれに一定量のジクロフェナクナトリウムを溶かした一定量の水を添加することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つメントール及びボルネオールの揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例９に記載される局所鎮痛薬の組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。あるいは、実施例１０で示される組成物は、ボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物の代わりに１，−シネオールを含めて作製され得る。ボルネオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図１０に示される。
【００７５】
（実施例１１）
実施例１１で示される組成物のための、ボルネオール（ＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬として）、ＣＯＸ−２阻害剤としてジクロフェナクナトリウム及びω−３脂肪酸を含有する局所鎮痛クリームの製造方法は、ポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために一定量のポリアクリル酸ナトリウムと組成物の油相成分、ボルネオール及びω−３脂肪酸を含有する油を混合すること、その後、一定量のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加すること、それに続いて、安定した単相の均質なクリームが生じるように、以前にそれに一定量のジクロフェナクナトリウムを溶かした一定量の水を添加することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つメントール及びボルネオールの揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例１１に記載される局所鎮痛薬の組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。あるいは、実施例１１で示される組成物は、ボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物の代わりに１，−シネオールを含めて作製され得る。ボルネオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図１１に示される。
【００７６】
（実施例１２）
実施例１２で示される組成物のための、ボルネオール（ＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬として）及びＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２阻害剤としてジクロフェナクナトリウムを含有する局所鎮痛クリームの製造方法は、ポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために一定量のポリアクリル酸ナトリウムと組成物の油相成分、ボルネオールを混合すること、その後、一定量のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加すること、それに続いて、安定した単相の均質なクリームが生じるように、以前にそれに一定量のジクロフェナクナトリウムを溶かした一定量の水を添加することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つボルネオールを含有する精油の揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例１２に記載される局所鎮痛薬の組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。あるいは、実施例１２で示される組成物は、ボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物の代わりに１，−シネオールを含めて作製され得る。ボルネオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図１２に示される。
【００７７】
（実施例１３）
実施例１３で示される組成物のための、ボルネオール及び１，８−シネオール（ＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬として）、ＴＲＰＭ８刺激薬としてメントール、ＣＯＸ−２阻害剤としてサリチル酸メチル及びω−３脂肪酸の含有量の高い油を含有する治療用超音波ゲルの製造方法。この方法は、ポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために一定量のポリアクリル酸ナトリウムと油相成分を混合すること、それに続いて、安定した単相の均質なゲルが生じるように一定量の水を添加することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なゲルを生成し、且つ精油化合物の揮発を最小限にし、且つゲルに混入する空気の量を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。随意に、水相は、使用前に加熱するか又は真空を加えることによって脱気され得る。超音波伝導性の媒体として最大の効果のために、得られる超音波ゲル中の空気の混入を最小限にすることが望ましい。実施例１３に記載される局所鎮痛薬の組成物の使用方法には、超音波ゲル組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、十分な量の超音波ゲルを皮膚の一区域に絞り出すこと、その後、周波数を診断用超音波、治療用超音波、又はその両方のいずれかに適した設定に設定した超音波振動子を皮膚の上に置くことが含まれるがそれに限定されるものではない。あるいは、実施例１３で示される組成物は、１，８−シネオール又はボルネオールだけを含めて作製され得る。ボルネオールを含むゲルの形態の局所鎮痛薬の組成は、図１３に示される。
【００７８】
（実施例１４）
実施例１４で示される組成物のための、ボルネオール及び１，８−シネオール（ＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬として）、ＴＲＰＭ８刺激薬としてメントール、ＣＯＸ−２阻害剤としてサリチル酸メチル、ω−３脂肪酸の含有量の高い油及びいくつかの固定油（ｆｉｘｅｄ  ｏｉｌ）を含有する治療用マッサージオイルの製造方法。この方法は、主要な特性の潤滑性及び保湿性、並びに、面皰を生じにくい特性及び抗炎症（ａｎｔｉｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）特性及び任意選択でアンチエイジング、抗皮膚炎特性をはじめとする二次的特性を有する一定量の１以上の固定油と、ＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及びＣＯＸ−２としてサリチル酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ｓａｌｉｃｙｌｔａｔｅ）を提供する精油成分を混合することからなる。混合は、安定した単相の均質な油相液を生成し、且つ精油化合物の揮発を最小限にし、且つ油混合物に混入する空気の量を最小限にするために必要とされる混合に限定される。実施例１４に記載の局所鎮痛マッサージオイルの組成物の使用方法には、マッサージオイル組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、マッサージを施す人物の手の上及びマッサージを受ける人物の皮膚の一区域に十分な量のマッサージオイルを絞り出すこと、その後、マッサージを受ける人物をマッサージすることが含まれるがそれに限定されるものではない。あるいは、実施例１４で示される組成物は、サリチル酸メチルを含めずに作製され得る。ボルネオールを含む治療用マッサージオイルの組成は図１４に示される。
【００７９】
（実施例１５）
実施例１５で示される、ボルネオール及び１，８−シネオール（ＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬として）、ＴＲＰＭ８刺激薬としてメントール、１以上のカンナビノイド化合物、好ましくは疼痛緩和剤及び抗炎症剤として高カンナビジオール（ＣＢＤ）−低テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）ヘンプオイル、任意選択でω−３脂肪酸の含有量の高い油、ポリアクリル酸ナトリウム又は水系組成物及びポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートに適した別の増粘剤、又は別の適した乳化剤、及び水を含有する局所鎮痛クリームの製造方法。この方法は、ポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために、一定量のポリアクリル酸ナトリウムと、１，８−シネオール、ボルネオール、メントール、任意選択でω−３脂肪酸及びヘンプオイルを含む油相成分を混合すること、次に、一定量のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加すること、それに続いて、安定した単相の均質なクリームが生じるように一定量の水を添加し、且つ混合することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つ１，８−シネオール、ボルネオール及びメントールを含有する精油の揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例１５に記載される局所鎮痛薬の組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。あるいは、実施例１５で表される組成物は、ボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物の代わりに１，−シネオールを含めて作製され得る。随意に、実施例１５で表される組成物はまた、メントールを含まずに、且つ任意選択で別々に添加されたω−３脂肪酸を含まずに製造され得る。ボルネオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図１５に示される。
【００８０】
（実施例１６）
実施例１６で示される組成物のための、ボルネオール及び１，８−シネオール（ＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬として）、ＴＲＰＭ８刺激薬としてメントール、１以上のカンナビノイド化合物、好ましくは疼痛緩和剤及び抗炎症剤として高カンナビジオール（ＣＢＤ）−低テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）ヘンプオイル、任意選択でω−３脂肪酸の含有量の高い油及びいくつかの固定油を含有する治療用マッサージオイルの製造方法。この方法は、主要な特性の潤滑性及び保湿性、並びに、面皰を生じにくい特性及び抗炎症（ａｎｔｉｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）特性をはじめとする二次的特性を有する一定量の１以上の固定油、並びに１以上のカンナビノイド化合物、好ましくは疼痛緩和剤及び抗炎症剤として高カンナビジオール（ＣＢＤ）−低テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）ヘンプオイルを、ＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬をもたらす精油成分と混合することからなる。混合は、安定した単相の均質な油相液を生成し、且つ精油化合物の揮発を最小限にし、且つ油混合物に混入する空気の量を最小限にするために必要とされる混合に限定される。実施例１６に記載の局所鎮痛マッサージオイルの組成物の使用方法には、マッサージオイル組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、マッサージを施す人物の手の上及びマッサージを受ける人物の皮膚の一区域に十分な量のマッサージオイルを絞り出すこと、その後、マッサージを受ける人物をマッサージすることが含まれるがそれに限定されるものではない。あるいは、実施例１６で示される組成物は、サリチル酸メチルを含めて作製され得る。随意に、実施例１６の組成物は、メントールを用いずに製造され得る。あるいは、実施例１６で示される組成物は、ボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物の代わりに１，８−シネオールを含めて作製され得る。ボルネオールを含む治療用マッサージオイルの組成は図１６に示される。
【００８１】
（実施例１７）
実施例１７で示される組成物のための、ボルネオール及び１，８−シネオール（ＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬として）、ＴＲＰＭ８刺激薬としてメントール、１以上のカンナビノイド化合物、好ましくは疼痛緩和剤及び抗炎症剤として高カンナビジオール（ＣＢＤ）−低テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）ヘンプオイル、及び任意選択でω−３脂肪酸の含有量の高い油を含有する治療用超音波ゲルの製造方法。この方法は、ポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために一定量のポリアクリル酸ナトリウムと油相成分を混合すること、それに続いて、安定した単相の均質なゲルが生じるように一定量の水を添加することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なゲルを生成し、且つ精油化合物の揮発を最小限にし、且つゲルに混入する空気の量を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。随意に、水相は、使用前に加熱するか又は真空を加えることによって脱気され得る。超音波伝導性の媒体として最大の効果のために、得られる超音波ゲル中の空気の混入を最小限にすることが望ましい。実施例１７に記載される局所鎮痛超音波ゲルの組成物の使用方法には、超音波ゲル組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、十分な量の超音波ゲルを皮膚の一区域に絞り出すこと、その後、周波数を診断用超音波、治療用超音波、又はその両方のいずれかに適した設定に設定した超音波振動子を皮膚の上に置くことが含まれるがそれに限定されるものではない。あるいは、実施例１７で示される組成物は、サリチル酸メチルを含めて作製され得る。随意に、実施例１７の組成物は、メントールを用いずに製造され得る。あるいは、実施例１７で示される組成物は、１，８−シネオール又はボルネオールだけを含めて作製され得る。ボルネオールを含む治療用超音波ゲルの組成は図１７に示される。
【００８２】
（実施例１８）
サリチル酸メチルを含有する局所鎮痛クリームの好ましい組成物及び製造の方法は、実施例１８に提示される。製造は、ポリアクリル酸ナトリウムを十分に溶解するために、２．１９ｇのポリアクリル酸ナトリウムと油相成分（３２．２ｇのハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）精油、３３．６ｇのガウルテリア・プロクムベンス（Ｇａｕｌｔｈｅｒｉａ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）精油、２３．９ｇのローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）精油、２０．１ｇのアマ（Ｌｉｎｕｍ  ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ）油からなる）を混合すること、その後、２．９６ｇのポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加した後、混合すること、それに続いて、８８５ｇの水を添加し、次に安定した単相の均質なクリームを生じるために２〜５分間急速に混合することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つサリチル酸メチル、メントール及び１，８−シネオールを含有する精油の揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例１８に記載される局所鎮痛クリームの組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。サリチル酸メチルを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図１８に示される。
【００８３】
（実施例１９）
サリチル酸メチルを含有しない局所鎮痛クリームの好ましい組成物及び製造の方法は、実施例１９に提示される。製造は、ポリアクリル酸ナトリウムを十分に溶解するために、２．１９ｇのポリアクリル酸ナトリウムと油相成分（３３．２ｇのハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）精油、２３．９ｇのローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）精油、２０．０ｇのアマ（Ｌｉｎｕｍ  ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ）油からなる）を混合すること、その後、２．９６ｇのポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加した後、混合すること、それに続いて、９１８ｇの水を添加し、次に安定した単相の均質なクリームを生じるために２〜５分間急速に混合することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つメントール及び１，８−シネオールの揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例１９に記載される局所鎮痛クリームの組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。サリチル酸メチルを含まないクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図１９に示される。
【００８４】
（実施例２０）
治療用マッサージオイルの好ましい組成物及び製造の方法は、実施例２０に提示される。製造は、２．７１７ｇの次の；ハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）精油、ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）精油及びガウルテリア・プロクムベンス（Ｇａｕｌｔｈｅｒｉａ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）精油の各々を一緒に混合すること、その後、２９９ｇのプルヌス・アミグダルス変種ドゥルクス（Ｐｒｕｎｕｓ  ａｍｙｇｄａｌｕｓ  ｖａｒ．  ｄｕｌｃｕｓ）油、２７．１７ｇのシモンドシア・シネンシス（Ｓｉｍｍｏｄｓｉａ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）油、１３０．４ｇのプルヌス・アルメニアカ（Ｐｒｕｎｕｓ  ａｒｍｅｎｉａｃａ）油、２７．１７ｇのエノテラ・ビエニス（Ｏｅｎｏｔｈｅｒａ  ｂｉｅｎｎｉｓ）油、３９６．７ｇのヴィティス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）種子油及び１０８．７ｇのカンナビス・サティバＬ．（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．）種子油を添加すること、及び２分間混合して均質な油相を得ることからなる。この方法は、最初に、主要な特性の潤滑性及び保湿性、並びに、面皰を生じにくい特性及び抗炎症（ａｎｔｉｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）特性及び任意選択でアンチエイジング、抗皮膚炎特性をはじめとする二次的特性を有する固定油と、ＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及びＣＯＸ−２としてサリチル酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ｓａｌｉｃｙｌｔａｔｅ）を提供する精油成分を混合することからなる。混合は、安定した単相の均質な油相液を生成し、且つ精油化合物の揮発を最小限にし、且つ油混合物に混入する空気の量を最小限にするために必要とされる混合に限定される。実施例２０に記載の局所鎮痛マッサージオイルの組成物の使用方法には、マッサージオイル組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、マッサージを施す人物の手の上及びマッサージを受ける人物の皮膚の一区域に十分な量のマッサージオイルを絞り出すこと、その後、マッサージを受ける人物をマッサージすることが含まれるがそれに限定されるものではない。ボルネオールを含む治療用マッサージオイルの組成は図２０に示される。
【００８５】
（実施例２１）
治療用超音波ゲルの好ましい組成物及び製造の方法は、実施例２１に提示される。製造は、１．９９ｇの次の；ハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）精油、ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）精油及びガウルテリア・プロクムベンス（Ｇａｕｌｔｈｅｒｉａ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）精油の各々を一緒に混合すること、その後、７．４６ｇのアマ（Ｌｉｎｕｍ  ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ）油を添加すること、それに続いて８．４５ｇのポリアクリル酸ナトリウムを添加すること、及びポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために十分に混合すること、それに続いて９７６．１ｇの水を添加すること、及び２分間混合して均質なゲルを作製することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なゲルを生成し、且つ精油化合物の揮発を最小限にし、且つゲルに混入する空気の量を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。混合は、油相の溶解に十分な速度及び強度で行われ、油相は溶解を確実にするのにちょうど十分であるが、この速度及び強度を超えるべきでない。実施例２１に記載される好ましい局所鎮痛超音波ゲルの組成物の使用方法には、超音波ゲル組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、十分な量の超音波ゲルを皮膚の一区域に絞り出すこと、その後、周波数を診断用超音波、治療用超音波、又はその両方のいずれかに適した設定に設定した超音波振動子を皮膚の上に置くことが含まれるがそれに限定されるものではない。治療用超音波ゲルの組成は図２１に示される。
【００８６】
（実施例２２）
サリチル酸メチル、１，８−シネオール、ボルネオール及びメントールを含有する局所鎮痛クリームの好ましい組成物及び製造の方法は、実施例２２に提示される。製造は、ポリアクリル酸ナトリウムを十分に溶解するために、２．８０ｇのポリアクリル酸ナトリウムと油相成分（１８．９ｇのハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）精油、１８．９ｇのガウルテリア・プロクムベンス（Ｇａｕｌｔｈｅｒｉａ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）精油、１８．９ｇのローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）精油、１８．９ｇのタイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）精油及び１８．９ｇのアマ（Ｌｉｎｕｍ  ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ）油からなる）を混合すること、その後、１．８９ｇのポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加した後、混合すること、それに続いて、安定した単相の均質なクリームが生じるように、９００．９ｇの水を添加し、次に２〜５分間急速に混合することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つサリチル酸メチル、メントール、ボルネオール及び１，８−シネオールを含有する精油の揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例２２に記載される局所鎮痛クリームの組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。サリチル酸メチルを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図２２に示される。
【００８７】
（実施例２３）
カンナビジオール、１，８−シネオール、ボルネオール及びメントールを含有する局所鎮痛クリームの好ましい組成物及び製造の方法は、実施例２３に提示される。製造は、ポリアクリル酸ナトリウムを十分に溶解するために、２．８０ｇのポリアクリル酸ナトリウムと油相成分（１０．０ｇのハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）精油、２０．０ｇのローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）精油、２０．０ｇのタイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）精油１０．００ｇのカンナビジオール油及び２０．０ｇのアマ／リナム・ウシタチッシマム（Ｌｉｎｕｍ  ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ）油からなる）を混合すること、その後、１．８９ｇのポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加した後、混合すること、それに続いて、９１５．３ｇの水を添加し、次に安定した単相の均質なクリームを生じるために２〜５分間急速に混合することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つメントール、ボルネオール及び１，８−シネオールを含有する精油の揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例２３に記載される局所鎮痛クリームの組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。カンナビジオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図２３に示される。
【００８８】
（実施例２４）
１，８−シネオール、ボルネオール及びメントールを含有する局所鎮痛クリームの好ましい組成物及び製造の方法は、実施例２４に提示される。製造は、ポリアクリル酸ナトリウムを十分に溶解するために、２．８０ｇのポリアクリル酸ナトリウムと油相成分（１０．０ｇのハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）精油、２０．０ｇのローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）精油、２０．０ｇのタイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）精油及び２０．０ｇのアマ（Ｌｉｎｕｍ  ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ）油からなる）を混合すること、その後、１．８９ｇのポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加した後、混合すること、それに続いて、安定した単相の均質なクリームが生じるように、以前にそれに１０．００ｇのジクロフェナクナトリウムを溶かした９１５．３ｇの水を添加し、次に２〜５分間急速に混合することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つメントール、ボルネオール及び１，８−シネオールを含有する精油の揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例２４に記載される局所鎮痛クリームの組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。１，８−シネオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図２４に示される。
【００８９】
本発明者らは本発明者らの開示に従っていくつかの実施形態を示し且つ説明したが、同じものが当業者に明白な多数の変更が可能なことは明確に理解される。そのため、本発明者らは示され、説明される詳細に限定されることを望むものでなく、添付される特許請求の範囲内にある全ての変更及び修正を示すことを意図する。
【図１】
2018529736.tif 000003
【図２】
2018529736.tif 000004
【図３】
2018529736.tif 000005
【図４】
2018529736.tif 000006
【図５】
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【図６】
2018529736.tif 000008
【図７】
2018529736.tif 000009
【図８】
2018529736.tif 000010
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
2018529736.tif 000022
【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年8月28日(2018.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬、少なくとも１つの天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＶ１遮断薬ω−３脂肪酸を含有する少なくとも１つの固定植物種子油、任意選択で担体、任意選択でＮＳＡＩＤ、及び任意選択でサリチル酸メチルを含む局所鎮痛薬組成物。
【請求項２】
ａ）約０．５〜約１０重量％の少なくとも１つのＴＲＰＭ８刺激薬；
ｂ）約０．５〜約１０重量％の少なくともＴＲＰＡ１遮断薬；
ｃ）任意選択で約０．０１〜約１．０００重量％の少なくとも１つのＮＳＡＩＤ；
ｄ）任意選択で約１〜約１０重量％のサリチル酸メチル；
ｅ）約１〜約１０重量％の、ＴＲＰＶ１遮断薬ω−３脂肪酸を含有する少なくとも１つの固定植物種子油；
ｆ）任意選択で０．１〜約１．０％の１以上のカンナビノイド化合物；及び
ｇ）任意選択で担体
を含む、局所鎮痛薬組成物。
【請求項３】
少なくとも１つの天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬、ＴＲＰＡ１遮断薬である少なくとも１つの天然植物抽出物、ＴＲＰＶ１遮断薬ω−３脂肪酸を含有する少なくとも１つの固定植物種子油、任意選択で担体、任意選択でＮＳＡＩＤ、及び任意選択でサリチル酸メチルを含む組成物を局所的に投与することによって、侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛、並びに、スポーツ外傷及びその他の疾患又は外傷に関連する筋骨格、骨関節炎、筋肉、関節、関節炎、関節リウマチ、背部、筋挫傷及び捻挫の疼痛に関連する疼痛の１以上から、哺乳動物において疼痛を軽減する方法。
【請求項４】
侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛、並びに、スポーツ外傷及びその他の疾患又は外傷に関連する筋骨格、骨関節炎、筋肉、関節、関節炎、関節リウマチ、背部、筋挫傷及び捻挫の疼痛に関連する疼痛の１以上から、
ａ）約０．５〜約１０重量％の少なくとも１つのＴＲＰＭ８刺激薬；
ｂ）約０．５〜約１０重量％の少なくともＴＲＰＡ１遮断薬；
ｃ）任意選択で約０．０１〜約１．０００重量％の少なくとも１つのＮＳＡＩＤ；
ｄ）任意選択で約１〜約１０重量％のサリチル酸メチル；
ｅ）約１〜約１０重量％の、ＴＲＰＶ１遮断薬ω−３脂肪酸を含有する少なくとも１つの固定植物種子油；
ｆ）任意選択で０．１〜約１．０％の１以上のカンナビノイド化合物；及び
ｇ）任意選択で担体
を含む組成物を局所的に投与することによる、哺乳動物において疼痛を軽減する方法。
【請求項５】
少なくとも１つのＴＲＰＭ８刺激薬、ＴＲＰＡ１遮断薬、及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む鎮痛薬組成物。
【請求項６】
少なくとも１つのＴＲＰＭ８刺激薬、ＴＲＰＡ１遮断薬、及び１以上のカンナビノイド化合物を含む、鎮痛薬組成物。
【請求項７】
少なくとも１つのＴＲＰＭ８刺激薬、少なくとも１つのＴＲＰＡ１遮断薬、及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む鎮痛薬組成物を投与することによって、哺乳動物において疼痛を軽減する方法。
【請求項８】
少なくとも１つのＴＲＰＭ８刺激薬、少なくとも１つのＴＲＰＡ１遮断薬、及び少なくとも１つのカンナビノイド化合物を含む鎮痛薬組成物を投与することによる、哺乳動物において疼痛を軽減する方法。
【請求項９】
前記ＴＲＰＭ８刺激薬が、メントン、１，８−シネオール、ボルネオール、リナロール、ゲラニオール、又はイソプレゴールを含む、請求項１、２、５及び６に記載の組成物、又は請求項３、４、７及び８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＴＲＰＡ１遮断薬が、合成供給源に由来するか、又はユーカリ・ポリブラクテア（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｐｏｌｙｂｒａｃｔｅａ）、ユーカリ・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）、ユーカリ・ラディアタ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｒａｄｉａｔｅ）、ユーカリ・カマルドレンシス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｃａｍａｌｄｕｌｅｎｓｉｓ）、ユーカリ・スミシ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｓｍｉｔｈｉｉ）、及びユーカリ・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）を含むユーカリ属の種（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｓｐｐ．）；並びにローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）を含むローズマリー属の種（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｓｐｐ．）；並びにサルビア・ラバンデュリフォリア（Ｓａｌｖｉａ  ｌａｖａｎｄｕｌｉｆｏｌｉａ）からなる群から選択される１以上の精油に由来する１，８−シネオールであるか、或いは、合成供給源に由来するか、又はタイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）及びジャワ桂皮（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｂｕｒｍａｎｎｉ）からなる群から選択される前記精油の１以上に由来するボルネオールである、請求項１、２、５及び６に記載の組成物、又は請求項３、４、７及び８に記載の方法。
【請求項１１】
ＴＲＰＶ１遮断薬ω−３脂肪酸を含有する前記固定植物種子油が、亜麻仁油、ヘンプオイル、ヘンプシードオイル、キウイフルーツシードオイル、オリーブ油、パンプキンシードオイル及びクルミ油からなる群から選択される、請求項１及び２に記載の組成物、又は請求項３及び４に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が、１以上のカンナビノイド化合物をさらに含む、請求項１、２及び５に記載の組成物、又は請求項３、４及び７に記載の方法。
【請求項１３】
前記１以上のカンナビノイド化合物にカンナビジオール、カンナビジバリン、又はΔ９−テトラヒドロカンナビノールが含まれる、請求項１２に記載の組成物、又は請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物が、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）をさらに含み、前記ＮＳＡＩＤ薬が、オルソテック、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バデコキシブ（ｖａｄｅｃｏｘｉｂ）、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェルビナク、イブプロフェン、ピロキシカム、ベンジダミン、インドメタシン及びジクロフェナクからなる群から選択される、請求項１、２及び６に記載の組成物、又は請求項３、４及び８に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物が、サリチル酸メチルをさらに含み、前記サリチル酸メチルの供給源が、ガウルテリア・プロクムベンス（Ｇａｕｌｔｈｅｒｉａ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）（ウィンターグリーン）に由来する精油である、請求項１、２、５及び６に記載の組成物、又は請求項３、４、７及び８に記載の方法。
【請求項１６】
前記担体の重量の大部分が親水性アルコールである、請求項１及び２に記載の組成物、又は請求項３及び４に記載の方法。
【請求項１７】
粘稠なゲルを形成するために、前記担体が水及び増粘剤を含む、請求項１及び２に記載の組成物、又は請求項３及び４に記載の方法。
【請求項１８】
前記増粘剤が、カルボマー、カシア（ｃａｃｉａ）、アルギン酸、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、メチルセルロース、ポロキサマー（プルロニック）、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、トラガカントガム、グアーガム、及びキサンタンガムからなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物、又は請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が、粘稠なクリームを形成するために非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項１、２、５及び６に記載の組成物、又は請求項３、４、７及び８に記載の方法。
【請求項２０】
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；ソルビタントリオクタデカノエート；ステアリン酸ポリグリセリル−３；パルミチン酸ポリグリセリル−３；ラウリン酸ポリグリセリル−２；ラウリン酸ポリグリセリル−５；オレイン酸ポリグリセリル−５；ジオレイン酸ポリグリセリル−５；及びジイソステアリン酸ポリグリセリル−１０を含む群から選択される、請求項１９に記載の組成物、又は請求項１９に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、天然の局所鎮痛性疼痛緩和及び抗炎症組成物並びに疼痛及び炎症を軽減する方法に関する。より特に、本開示は、多機能性ＴＲＰＭ８イオンチャネル刺激薬（刺激薬：ａｇｏｎｉｓｔ）、ＴＲＰＡ１及びＴＲＰＶ１イオンチャネル遮断薬、ＣＧＲＰ遮断薬、及びＣＯＸ−２阻害剤である、天然植物抽出物化合物を含む親水性組成物の使用；多機能性ＴＲＰＭ８イオンチャネル刺激薬、ＴＲＰＡ１及びＴＲＰＶ１イオンチャネル遮断薬、ＣＧＲＰ遮断薬、並びにＣＯＸ−２阻害剤である、合成及び天然植物抽出物化合物を含む親水性組成物における非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）の使用；並びに多機能性ＴＲＰＭ８イオンチャネル刺激薬、ＴＲＰＡ１及びＴＲＰＶ１イオンチャネル遮断薬、ＣＧＲＰ遮断薬、ＣＯＸ−２阻害剤並びにＣＢ１及びＣＢ２遮断薬である、合成及び天然植物抽出物化合物を含む親水性組成物におけるカンナビノイド化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛覚は、複雑で活発に研究される科学的調査の分野である。皮膚、関節、筋肉、頭痛及び胃腸の疼痛は、知覚された後、神経終末によって脳に伝えられる。疼痛を感じることである侵害受容は、神経系の有害刺激のコード化及び処理を意味する。侵害受容器又は「痛覚受容体」と呼ばれる特殊化された自由神経終末によって産生される神経系の求心性活性は、強い化学的刺激（例、皮膚の化学熱傷）、機械的刺激（例、つねること）又は熱的刺激（例、熱い及び冷たい）に起因する組織損傷だけに応答する。
【０００３】
脊椎動物では、体性感覚系は、周囲温度の小さな変化を識別し得、それが一次求心性線維の神経終末を活性化する。これらの温度感受性神経は、非侵害性（無痛性）か又は侵害性（有痛性）の温度を検出する神経にさらに区別される。皮膚の冷感の認識の機構は、１℃ほどの小さな温度の変化で確かめられ得る。しかし、皮膚温度が低下し、１５℃に近づく場合、冷覚疼痛の認識は、侵害受容器を経由して感じられる。身体から脳へインパルスを運ぶ温度感受性求心性神経線維は、一過性受容体電位（ＴＲＰ）ファミリーのイオンチャネルを発現し、且つ別々の温度閾値で応答する。これは、温度感覚についての分子学的基礎を含む。一過性受容体電位チャネルは、多くの動物細胞種の細胞に見出される一群のイオンチャネルである。これらのチャネルの多くは、疼痛、暑さ、温かさ又は冷たさの感覚のような多様な感覚を媒介する。主な温度センサはＴＲＰカチオンチャネルファミリーに属するが、これらのチャネルの開閉（ゲート制御）の顕著な温度感受性の根底にある実際の機構は、今でもまだほとんど不明である。様々なＴＲＰイオンチャネルの活性化は化学的、機械的又は熱的に誘導された疼痛の結果などの刺激を引き起こすが、これらの同じＴＲＰイオンチャネルは、疼痛の感知を減少させるか又は除去するために阻害され得る。
【０００４】
ＴＲＰチャネルは、環境認識に適応し、且つ視覚的、味覚的、嗅覚的、聴覚的、機械的、熱的、及び浸透圧的刺激を感知するのに関与する、不均一な系を表す。チャネルのＴＲＰファミリーは、現在、５０を超える異なるチャネルを含む。ＴＲＰチャネルのゲート制御は、過剰な外因性及び内因性の物理化学的刺激によるチャネルへの両方の直接作用によって操作される。大量のエビデンスは、ＴＲＰＡ１イオンチャネルが、様々な辛い食べ物に含まれる化合物、例えば（カラシ油の）イソチオシアン酸アリル、セイヨウワサビ、ニンニクのアリシン及びジアリルジスルフィド、シナモンの桂皮アルデヒド、（ショウガの）ジンゲロール、（クローブの）オイゲノール、（ウィンターグリーンの）サリチル酸メチル、（ペパーミントの）メントール、（オレガノの）カルバクロール、（タイム及びオレガノの）チモールを含む、刺激性の強い又は刺激性の化合物の検出において重要な役割を果たすことを示す。その上、環境刺激薬及び工業汚染物質、例えばアセトアルデヒド、ホルマリン、過酸化水素、次亜塩素酸塩、イソシアネート、オゾン、二酸化炭素、紫外光、及びアクロレイン（催涙ガス、タバコの煙、植生燃焼に由来する煙、及び車両の排気に存在する高反応性のα，β−非飽和アルデヒド）などは、ＴＲＰＡ１活性化因子として認められている。
【０００５】
温度の感知は、低温感受性チャネルＴＲＰＡ１、冷温感受性チャネルＴＲＰＭ８（一過性受容体）及び熱感受性イオンチャネルＴＲＰＶ１の電位依存性ゲート制御によって制御される。温度が約４３℃よりも高く、約１５℃よりも低い場合、温度感知に加えて、疼痛の感覚がある。哺乳動物では、６つの温度感受性イオンチャネルが報告されており、その全てがＴＲＰスーパーファミリーに属する。これらには、ＴＲＰＶ１（ＶＲ１）、ＴＲＰＶ２（ＶＲＬ−１）、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４、ＴＲＰＭ８（ＣＭＲ１）、及びＴＲＰＡ１（以前はＡＮＫＴＭ１）が含まれる。これらのチャネルは、異なる熱活性化閾値を示す（ＴＲＰＶ１について＞４３℃、ＴＲＰＶ２について＞５２℃、ＴＲＰＶ３について＞約３４〜３８℃、ＴＲＰＶ４について＞約２７〜３５℃、ＴＲＰＭ８について＜約２５〜２８℃、そしてＴＲＰＡ１について＜１７℃）。そのため、ＴＰＲＡ１を活性化することが、冷覚疼痛を引き起こすことになり、且つＴＲＰＶ１及びＴＲＰＶ２が熱疼痛を引き起こすことは明白である。
【０００６】
ＴＲＰＡ１は、侵害性の低温及び様々な組織及び皮膚刺激作用、例えばパラベン及びアルカリ性化合物からの火傷、並びに冷却化合物、例えばメントール、並びにサリチル酸メチルなどに起因する刺激作用の受容体として機能するＴＲＰチャネルである。ＴＲＰＡ１活性化因子のいくつかは、片頭痛発作のトリガーとしても公知である。ＴＲＰＡ１は、低温侵害受容性及び炎症性疼痛を標的とする興奮性イオンチャネルであるので、ＴＲＰＡ１は、ＴＲＰＡ１を阻害し得る鎮痛薬の同定に用いる有望な標的である。
【０００７】
ＴＲＰＭ８は、低温、並びに、メントール、１，８−シネオール、ゲラニオール、リナロール、チモール、ボルネオール、２−メチルイソボルネオール、フェンキルアルコール及びヒドロキシシトロネラール、並びに合成有機化合物イシリンを含むいくつかの精油化合物を検出する温度感受性受容体である。ペパーミント精油の形態のメントールは、古代から疼痛緩和に使用されてきた、それは現在ＴＲＰＭ８活性化機構によるものが知られている。しかし、メントールは、マウスよりもヒトにおいてＴＲＰＡ１ゲート制御に異なる影響を及ぼすことが最近示された。過去の研究は、マイクロモル以下から低マイクロモル濃度のメントールが強いチャネル活性化を引き起こすが、より高い濃度は可逆的なチャネルブロックをもたらす、マウスＴＲＰＡ１（ｍＴＲＰＡ１）のメントールによる二峰性作用イオンチャネルゲート制御を示したことを確認した。しかし、高用量のメントールは、感覚刺激作用にＴＲＰＡ１活性化の結果をもたらすので、この二峰性作用は、ヒトＴＲＰＡ１（ｈＴＲＰＡ１）では観察されない。もう一つの精油成分であるカンファーは、おそらくＴＲＰＡ１の阻害及びＴＲＰＭ８の活性化によって鎮痛作用を及ぼすことが現在知られている。しかし、カンファーは、ＴＲＰＶ１及びＴＲＰＶ３活性化によって暖かく熱い感覚も引き起こすので、本開示の鎮痛化合物としての使用に適していない。カンファーは、メントールにより活性化されたＴＲＰＭ８の公知の遮断薬でもある。ヒトにおいて、メントールは単独でＴＲＰＭ８刺激薬（局所鎮痛薬に望ましい）であるが、ＴＲＰＡ１刺激薬（これは疼痛を誘発するので局所鎮痛薬に望ましくない）でもあることが示された。
【０００８】
最近の研究、Ｔａｋａｉｓｈｉ，Ｍ．，Ｆｕｊｉｔａ，Ｆ．，Ｕｃｈｉｄａ，Ｋ．，Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｓ．，Ｓａｗａｄａ  Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｍ．，Ｈａｔａｉ  Ｕｏｔｓｕ  Ｃ．（２０１２）１，８−Ｃｉｎｅｏｌｅ，ａ  ＴＲＰＭ８  ａｇｏｎｉｓｔ，ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｎａｔｕｒａｌ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ＴＲＰＡ１．Ｍｏｌ  Ｐａｉｎ．２０１２；８：８６−９７において、効果的な鎮痛化合物は、ＴＲＰＭ８を活性化し（すなわち望ましい冷却、疼痛軽減及び／又は抗炎症特性）、且つＴＲＰＡ１を阻害する（すなわち冷覚疼痛及び炎症の望ましくない原因）がＴＲＰＶ１を活性化しない（すなわち熱疼痛及び炎症の望ましくない原因）と結論付けられた。これらの研究者らは、１，８−シネオール（ユーカリプトール）は、ｈＴＲＰＡ１を活性化させずにヒトＴＲＰＭ８（ｈＴＲＰＭ８）を活性化させることを報告した。彼らは、１，８−シネオールがｈＴＲＰＶ１もｈＴＲＰＶ２も活性化しなかったことも示した。１，８−シネオールは、非常に様々な濃度で（５パーセント未満から８０パーセント超まで）いくつかの種由来のユーカリ油に、いくつかのローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）化学種（約５０パーセントまで）に、且つサルビア・ラバンデュリフォリア（Ｓａｌｖｉａ  ｌａｖａｎｄｕｌｉｆｏｌｉａ）（約２５パーセントまで）に存在する。ＴＲＰＭ８活性化は、炎症及び疼痛を軽減することが示された。メントールによるＴＲＰＭ８活性化はこれらの研究者によって報告されたが、それはヒト炎症応答を軽減しなかった、おそらくそれは炎症を引き起こすＴＲＰＡ１も活性化させたためである。さらに、１，８−シネオールとのメントールの適用は、おそらく１，８−シネオールによるＴＲＰＡ１の阻害によって刺激作用を大幅に減少させた。
【０００９】
この研究の追跡調査として、カンファーのいくつかのモノテルペン類似体の役割及びそれらのｈＴＲＰＡ１を阻害する能力についてのさらなる研究が同じ研究グループによって発表された（Ｔａｋａｉｓｈｉ，Ｍ．，Ｕｃｈｉｄａ，Ｋ．，Ｆｕｊｉｔａ，Ｆ．，Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．（２０１４）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ＴＲＰＡ１  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｓｃｉ．６４：４７−５７）。彼らは、１，８−シネオール、カンファー、ボルネオール、２−メチロソボルネオール（ｍｅｔｈｙｌｏｓｏｂｏｒｎｅｏｌ）、ノルカンファー及びフェンキルアルコールがｈＴＲＰＡ１を活性化させなかったこと、及び１ｍＭのボルネオール、２−メチロソボルネオール（ｍｅｔｈｙｌｏｓｏｂｏｒｎｅｏｌ）及びフェンキルアルコールが、それぞれ１ｍＭ及び１０ｕＭのメントール及びイソチオシアン酸アリル（カラシ油）によってｈＴＲＰＡ１活性化を完全に阻害したこと報告した。２０ｕＭ  ＡＩＴＣによるＴＲＰＡ１活性化は、２−メチロソボルネオール（ｍｅｔｈｙｌｏｓｏｂｏｒｎｅｏｌ）（０．１２ｍＭ）、ボルネオール（０．２０ｍＭ）、フェンキルアルコール０．３２ｍＭ、カンファー（１．２６ｍＭ）及び１，８−シネオール（３．４３ｍＭ）によって最低濃度から最大濃度の順で不活化された（ＩＣ−５０濃度）ことが見出された。
【００１０】
Ｍａｔｔａ，Ｊ．Ａ．，Ｍｉｙａｒｅｓ，Ｒ．Ｌ．＆Ａｈｅｒｎ，Ｇ．Ｐ．（２００７）．ＴＲＰＶ１  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｏｍｅｇａ−３  ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５７８，３９７−４１１、は、ω−３多価不飽和脂肪酸がＴＲＰＶ１の新規な標的であることを報告した。具体的には、彼らは、ドコサヘキサエン酸がＴＲＰＶ１刺激薬として最大の効力を示すことを報告した。しかし、エイコサペンタエン酸及びリノレン酸は、明らかにより効果的な阻害剤であった。比較してみると、ドコサヘキサエン酸ではなくエイコサペンタエン酸は、マウスにおいてカプサイシンによって惹起される疼痛に関連した挙動を大いに低下させた。ごく最近に、Ｍｏｒａｌｅｓ−Ｌａｚａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＴＲＰＶ１  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｂｙ  ａ  ｎａｔｕｒａｌｌｙ  ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ  ｏｍｅｇａ−９  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｉｔｃｈ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，（７）１３０９２は、天然起源の一不飽和脂肪酸、オレイン酸が、バニロイド（カプサイシン）結合ポケットと相互作用し、閉状態の立体構造の安定化を促進することによって、マウスにおいてＴＲＰＶ１活性、並びに疼痛およびかゆみの応答も阻害することを報告した。
【００１１】
ボルネオールの天然及び合成供給源が存在する。タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）（Ｒｅｄ  Ｔｈｙｍｅ  Ｂｏｒｎｅｏｌ  Ｔｙｐｅ  Ｍｏｒｒｏｃｃｏ）及びジャワ桂皮（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｂｕｒｍａｎｎｉ）（Ｍｅｉ  Ｐｉａｎ  Ｔｒｅｅ）を含む、ボルネオールの天然源が好ましい。
【００１２】
最近、研究者らは、その抗侵害受容作用及び抗炎症の役割に加えて、ＴＲＰＭ８が、大腸炎及び炎症性腸疾患などの体内の炎症性疾患を処置するための有望な治療標的であることを報告した。
【００１３】
カンナビス（Ｃａｎｎａｂｉｓ）属の植物は、アサ（Ｃａｎｎａｂａｃｅａｅ）科植物のメンバーであり、生化学的成分が異なる３つの主な大麻種がある：カンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）、カンナビス・インディカ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｉｎｄｉｃａ）、及びカンナビス・ルデラリス（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｒｕｄｅｒａｌｉｓ）。一般に、高レベルの精神賦活性カンナビノイド、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）、及び低レベルの非／抗精神賦活性カンナビノイド、カンナビジオール（ＣＢＤ）を有する大麻は、「マリファナ」と呼ばれる。高レベルのＣＢＤ、及び非常に低いわずかなレベルのΔ９−ＴＨＣを有する大麻は、「工業用ヘンプ」、又は「ヘンプ」と呼ばれ、且つ精神賦活性効果はない（Ｂａｒｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。最近の品種改良の進歩は、カンナビス・サティバＬ．（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．）が高濃度のＣＢＤ及び低濃度のＴＨＣを生じることを可能にした。これらの雑種カンナビス・サティバＬ．（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．）植物のＣＢＤ濃度は、１５％以上のＣＢＤ収率及び１％以下のＴＨＣ収率を可能にする。大麻が脳でどのように作用するかの理解の大きな進歩は、内因性カンナビノイド及び受容体の発見によって起こった。エンドカンナビノイド系は、脳及び脊髄を通じて広く分布し、且つ炎症及び侵害受容／疼痛を含む多くの調節性生理的プロセスで役割を果たす。エンドカンナビノイド系は、カンナビノイド１（ＣＢ１）及び２（ＣＢ２）受容体、内因性カンナビノイド受容体リガンド（内因性カンナビノイド）ｎ−アラキドノイルエタノールアミン（アナンダミド、又はＡＥＡ）及び２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）、並びにそれらの分解酵素、それぞれ脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）及びモノアシルグリセロールリパーゼからなる。Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ（２０１３）は、ＣＢ２受容体活性化は免疫抑制を誘導し、それも炎症を低下させるが、ＣＢ１受容体に媒介されるカンナビノイドの抗炎症作用は、シクロオキシゲナーゼによるアラキドン酸変換の阻害に対して従属的であると疑われることを報告した。このため、Δ９−ＴＨＣ及びＣＢＤを含むカンナビノイド化合物が、疼痛及び局所的な疼痛の緩和において興味の対象となった。これは、精神賦活性作用を示さないＣＢＤに特に当てはまる。
【００１４】
米国特許第６，９４９，５８２Ｂ１号は、約９７．５％〜約９９．５重量％の７０％一価アルコール溶液、及び約０．５％〜約２．５重量％の、雌植物カンナビス・サティバＬ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ）から抽出した相乗的カンナビノイド混合物を含有するカンナビノイド送達局所塗布薬組成物を用いて鎮痛を軽減し、炎症を低下させる方法を教示し、その相乗的カンナビノイド混合物には、９−テトラヒドロカンナビノール（Δ−９−ＴＨＣ）、９−ＴＨＣプロピル類似体（ＴＨＣ−Ｖ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオールプロピル類似体（ＣＢＤ−Ｖ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメンプロピル類似体（ＣＢＣ−Ｖ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、テルペノイド、及びフラボノイドが組み合わせて含まれる。米国特許第６，９４９，５８２Ｂ１号では、塗布薬は局所に、好ましくは噴霧によって適用され、且つ、望ましくない向精神薬副作用なく、治療的な鎮痛及び抗炎症作用を生成するために、混合物の成分は皮膚を通じて吸収され、且つヒト患者の身体及び組織のカンナビノイド受容体と相互作用することが教示される。米国特許出願公開第２０１５／００８６４９４Ａ１号は、カンナビス由来植物性製剤を含む局所製剤を教示し、局所製剤中のテトラヒドロカンナビノール及び／又はカンナビジオールの濃度は２ミリグラム／キログラムよりも大きい。米国特許出願公開第２０１５／００８６４９４Ａ１号の一部の実施形態では、局所製剤は、サリチル酸メチル、コデイン、モルヒネ、メタドン、ペチジン、ブプレノルフィン、ヒドロモルヒネ、レボルファノール、オキシコドン、フェンタニル、及び非ステロイド系抗炎症薬をはじめとする鎮痛薬をさらに含む。局所製剤中の鎮痛薬の量は、それが治療上有効な量である限り、特に制限されない。好ましい量は、局所製剤の総量に対して０．０１〜５重量％、より好ましくは局所製剤の総量に対して０．１〜１重量％である。
【００１５】
しかし、Ｄｅ  Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ−ｅｎｒｉｃｈｅｄ  Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｅｘｔｒａ  ｃｔｓ  ｏｎ  ＴＲＰ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｅｎｚｙｍｅｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１１；１６３：１４７９−１４９４によって報告された研究は、一部のＴＲＰチャネルが、一次求心性神経線維の状況において炎症性過敏症又は血管拡張に寄与しうるイオンチャネル型カンナビノイド受容体として機能しうることを報告した。これらの結果は、一部のカンナビノイドが、ＴＲＰＶ１（Ｌｉｇｒｅｓｔｉ  ｅｔ．ａｌ．，２００６）及びＴＲＰＡ１（Ｄｅ  Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｌａｎｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｏｆ  ａｎｋｙｒｉｎ  ｔｙｐｅ−１  ａｎｄ  ｍｅｌａｓｔａｔｉｎ  ｔｙｐｅ−８．  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２００８；３２５：１００７−１０１５）を活性化し、且つＴＲＰＭ８（Ｄｅ  Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ  ｅｔ．ａｌ．，２００８、上記）を拮抗することを彼らが以前に見出していた、彼らのそれ以前の仕事によって裏付けられた。ＴＲＰＡ１イオンチャネルは、疼痛及び炎症のセンサであるので、Δ−９−ＴＨＣ及びＣＢＤを含むカンナビノイドによるＴＲＰＡ１の活性化は、カンナビノイド化合物の好ましい特性ではない。さらに、ＴＲＰＭ８は疼痛緩和及び抗炎症に関連するイオンチャネルであるので、カンナビノイド化合物によるその遮断は、カンナビノイド化合物、特にΔ−９−ＴＨＣ及びＣＢＤの好ましい特性ではない。
【００１６】
本開示は、下に記載されるように明らかになる、多くの利点を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本開示は、一部分、既存の組成物及び製品よりも効果的である、局所鎮痛薬の組成物並びに使用及び製造の方法に関する。本開示はまた、経口的に且つ局所的に投与され得る鎮痛薬の組成物並びに使用及び製造の方法にも関する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本開示の一つの特徴は、ＴＲＰＶイオンチャネルを活性化せずにＴＲＰＭ８活性化及びＴＲＰＡ１不活性化によって、皮膚、筋肉及び関節から脳への疼痛のシグナル伝達を遮断することである。本開示のもう一つの称賛の（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ）特徴は、炎症酵素シクロ−オキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を阻害することである。ＣＯＸ−２は、プロスタグランジンとして公知の一群の炎症性メディエーターの形成を担う。ＣＯＸ−２阻害剤は、アラキドン酸のプロスタグランジンＨ２への形質転換を選択的に遮断することによって鎮痛及び抗炎症活性を有する。例えば、アスピリン（アセチルサリチル酸）は、ＣＯＸ−２の競合的活性部位阻害剤であり、それによってプロスタグラジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｄｉｎｓ）の形成を停止し、且つそれに伴い抗炎症薬として機能する。アセチルサリチル酸は、それがアスピリンのＣＯＸ阻害特性を担うサリチル酸に加水分解されるという点でプロドラッグである。サリチル酸メチルは、ウィンターグリーン精油の主成分である。サリチル酸メチルは、皮膚からの吸収の後を含むサリチル酸にヒトにおいて代謝され、且つ、そのために、既知ＣＯＸ−２阻害剤であるサリチル酸のプロドラッグでもある。そのため、サリチル酸メチルは、アスピリン様化合物の局所（ｌｏｃａｌ−ｔｏｐｉｃａｌ）適用のように作用する。メントールがサリチル酸メチルの皮膚からの吸収率を増加させるが、同様にサリチル酸メチルのサリチル酸への加水分解速度を低下させることは公知である。
【００１９】
本開示のさらに別の特徴は、ＴＲＰＡ１の不活性化によるカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）の放出の中和である。ＣＧＲＰは、ペプチドのカルシトニンファミリーのメンバーであり、２つの形態：α−ＣＧＲＰ及びβ−ＣＧＲＰで存在する。ＣＧＲＰは、末梢及び中枢神経の両方で産生され、且つペプチド血管拡張薬であり、且つ疼痛の伝達に機能する。脊髄の前角で合成されると、ＣＧＲＰは、主に、運動ニューロンの主に細胞体から誘導され、且つ損傷後の神経組織の再生に寄与しうる。ＣＧＲＰは、脊髄の後角で合成された場合に後根神経節からも誘導され、且つ疼痛の伝達に関連付けられうる。そのため、ＣＧＲＰは、疼痛の認識に寄与する侵害受容プロセスに関与する。
【００２０】
本開示は、一部分、本開示のその他の生理活性化合物のさらなる抗炎症性及び急速な皮膚浸透を提供するための、必須脂肪酸（ＥＦＡｓ）の組成物中への組み込みにも関する。ω−３脂肪酸の含有量の高い亜麻仁、カボチャ種子、ヘンプ、ヘンプシード、チアシード、藻類油、荏胡麻油及びクルミ種子油は、本開示において特徴とされるω−３脂肪酸の特に好ましい天然源である。
【００２１】
本開示は、一部分、局所的に活性なＮＳＡＩＤ、例えば限定されるものではないが、ジクロフェナク又はそのジクロフェナクの塩をさらに含む、疼痛及び炎症を軽減する組成物及び方法にさらに関する。本開示のＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬と組み合わせたＮＳＡＩＤｓの組成物は、疼痛緩和及び炎症の低下並びに疼痛及び炎症を処置する方法に予想外に効果的である。本開示のさらに別の実施形態では、サリチル酸メチル及びＮＳＡＩＤは、本開示のＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬と組み合わされ、且つ疼痛緩和及び炎症の低下並びに疼痛及び炎症を処置する方法に予想外に効果的である。
【００２２】
本開示は、なおさらに、一部分、限定されるものではないが：９−テトラヒドロカンナビノール（Δ−９−ＴＨＣ）、９−ＴＨＣプロピル類似体（ＴＨＣ−Ｖ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオールプロピル類似体（ＣＢＤ−Ｖ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメンプロピル類似体（ＣＢＣ−Ｖ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビノイドテルペノイド、及びカンナビノイドフラボノイドを含む、カンナビノイド（植物カンナビノイドと合成カンナビノイドの両方）化合物に関し；カンナビノール（ＣＢＮ）は、ＴＲＰＡ１遮断薬及び任意選択で、ＴＲＰＭ８刺激薬と；且つ、さらに任意選択で１以上のＮＳＡＩＤｓ及び任意選択でω−３脂肪酸の含有量の高い油と組み合わされる。精神賦活性特性がないために、ＣＢＤが本開示で好ましい植物カンナビノイドである。
【００２３】
本開示はなお、さらに、カンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）、カンナビス・インディカ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｉｎｄｉｃａ）、及びカンナビス・ルデラリス（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｒｕｄｅｒａｌｉｓ）植物の様々な部分からの抽出物である、カンナビノイド化合物に関する。抽出物は、粉末、樹脂、固体、油又は顆粒の１以上の形態であってよい。抽出物は、単一のカンナビノイド化合物抽出物であってもよいし、複数のカンナビノイド化合物を含んでもよい。
【００２４】
本開示はまた、一部分、医薬組成物用の親水性か又は疎水性のベース、懸濁液、固体、半固体、粉末又はナノ粒子への組成物の組み込みにも関し、前記医薬組成物は、噴霧可能な液体、ゲル、ローション、フィルム、軟膏、マッサージオイル、クリーム、ペースト、スティック、パッチ、錠剤、カプセル剤、粉末又は顆粒の１以上を含む。噴霧可能な液体は、ハンドポンプ式スプレーボトルから適用されうるか、或いは、又は不活性ガス加圧容器スプレーからのエアロゾルでありうる。
【００２５】
本開示はなお、さらに、固体、半固体、粉末及び顆粒と、希釈剤、充填剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、抗接着性滑剤、着色剤、甘味料、コーティング剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝液ラクトース、リン酸水素カルシウム、スクロース、コーン（メイズ）スターチ、結晶セルロース又は修飾されたセルロース（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロース）からなる群から選択される１以上の賦形剤とを含む医薬組成物の製造に関する。
【００２６】
様々なＴＲＰイオンチャネルの活性化は、化学的、機械的又は熱的に誘導された疼痛の結果などの刺激を引き起こす。また、これらの同じＴＲＰイオンチャネルが、疼痛の感知を減少させるか又は除去するために阻害され得ることも公知である。驚くことに、本開示において、天然化合物は、ＴＲＰＡ１及びＴＲＰＶ−１を含む主要な疼痛誘導性ＴＲＰイオンチャネルを阻害するためにゲート制御を制御するために、且つＴＲＰＭ８イオンチャネルを活性化するために、組み合わされ得ることが見出された。ＴＲＰイオンチャネルの制御は、局所鎮痛薬組成物を製造し、且つ炎症及び疼痛を軽減する方法の基礎として役立つために、本開示で使用される組成物において主要な実施形態である。本開示の組成物には、亜麻仁油、ヘンプオイル、ヘンプシードオイル、キウイフルーツシードオイル、パンプキンシードオイル、チアシード、藻類油、荏胡麻油及びクルミ油を含む群から選択される高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する天然固定種子油が含まれうる。これらの新規な局所投与される組成物及び方法は、哺乳動物において、侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛の１以上に関連し、且つ、スポーツ外傷、術後状態及びその他の疾患に関連する、筋骨格、骨関節炎、筋肉、関節、関節炎、関節リウマチ、背部、筋挫傷及び捻挫の疼痛に関連する炎症及び疼痛を緩和する。
【００２７】
本開示の組成物には、メントール、１，８−シネオール及びω−３必須脂肪酸が含まれる。さらなる組成物には、メントール、１，８−シネオール及び／又は任意選択でボルネオール及びω−３必須脂肪酸が含まれる。本開示のなおさらなる組成物ω−３必須脂肪酸を含む又は含まない１，８−シネオール及び／又はボルネオール。本開示のなおさらなる組成物には、ω−３必須脂肪酸を含む又は含まない、且つサリチル酸メチルも含む及び含まない、１，８−シネオール及び／又はボルネオールが含まれる。本開示のなおさらなる組成物には、ω−３必須脂肪酸を含む又は含まない、且つＮＳＡＩＤも含む及び含まない、１，８−シネオール及び／又はボルネオールが含まれる。本開示のなおさらなる組成物には、メントール及び／又は１，８−シネオール及びボルネオール及びサリチル酸メチルが含まれる。本開示のなおさらなる組成物には、メントール及び／又は１，８−シネオール及びボルネオール及びサリチル酸メチル及びω−３必須脂肪酸が含まれる。これらは、本開示で組み合わせて使用される、相補的な生理活性天然化合物である。メントールは、効果的なＴＲＰＭ８刺激薬として使用される、しかし、ヒトにおいて、それは疼痛及び炎症に関連するＴＲＰＡ１刺激薬でもある。１，８−シネオール及びボルネオールは、幸運にも、ＴＲＰＡ１遮断薬並びにＴＲＰＭ８刺激薬である、天然に存在する生理活性化合物である。そのため、１，８−シネオール及びボルネオールは、損傷、疼痛に起因するか又はメントールに起因するＴＲＰＡ１の活性化に関連する疼痛及び炎症を阻害し、且つＴＲＰＭ８イオンチャネルをさらに活性化する。さらに、驚くことに、高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する少なくとも１つの固定植物種子油の添加はまた、疼痛及び炎症を軽減するのに役立ち、且つ、メントール及び１，８−シネオール及び／又はボルネオールの組成物の皮膚に対する刺激性を低くし、並びに、真皮、表皮、皮下組織を通じて且つその中への、且つ皮膚の下の組織への局所疼痛緩和組成物の輸送を促進することが見出された。
【００２８】
本開示のさらにもう一つの実施形態では、限定されるものではないが：９−テトラヒドロカンナビノール（Δ−９−ＴＨＣ）、９−ＴＨＣプロピル類似体（ＴＨＣ−Ｖ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオールプロピル類似体（ＣＢＤ−Ｖ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメンプロピル類似体（ＣＢＣ−Ｖ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビノイドテルペノイド、及びカンナビノイドフラボノイドを含む、カンナビノイド（植物カンナビノイドと合成カンナビノイドの両方）化合物に関し；カンナビノール（ＣＢＮ）は、ＴＲＰＡ１遮断薬（ａｎａｔａｇｏｎｉｓｔｓ）及び任意選択で、ＴＲＰＭ８刺激薬と；且つ、さらに任意選択で１以上のＮＳＡＩＤｓ及び任意選択でω−３脂肪酸の含有量の高い油と組み合わされる。精神賦活性特性がないために、ＣＢＤが本開示で好ましい植物カンナビノイドである。本開示の組成物には、メントール、１，８−シネオール、カンナビノイド又はカンナビノイド化合物の混合物及びω−３必須脂肪酸が含まれる。さらなる組成物には、メントール、１，８−シネオール及び／又は任意選択でボルネオール、ω−３必須脂肪酸及びカンナビノイド又はカンナビノイド化合物の混合物が含まれる。本開示のなおさらなる組成物ω−３必須脂肪酸を含む又は含まない１，８−シネオール及び／又はボルネオール、並びにカンナビノイド又はカンナビノイド化合物の混合物。本開示のなおさらなる組成物には、ω−３必須脂肪酸を含む又は含まない、且つサリチル酸メチルも含む及び含まない、１，８−シネオール及び／又はボルネオール並びにカンナビノイド又はカンナビノイド化合物の混合物が含まれる。本開示のなおさらなる組成物には、ω−３必須脂肪酸を含む又は含まない、且つＮＳＡＩＤも含む及び含まない、１，８−シネオール及び／又はボルネオール並びにカンナビノイド又はカンナビノイド化合物の混合物が含まれる。本開示のなおさらなる組成物には、メントール及び／又は１，８−シネオール及びボルネオール、カンナビノイド又はカンナビノイド化合物の混合物及びサリチル酸メチルが含まれる。本開示のなおさらなる組成物には、メントール及び／又は１，８−シネオール、ボルネオール、サリチル酸メチル、ω−３必須脂肪酸及びカンナビノイド又はカンナビノイド化合物の混合物が含まれる。
【００２９】
したがって、本開示は、侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛に関連する疼痛及び炎症の処置のために投与される局所鎮痛薬組成物、及び哺乳動物においてそのような疼痛を軽減するための方法を提供する。
【００３０】
本開示はさらに、一部分、噴霧可能な液体、ゲル、軟膏、マッサージオイル、クリーム、スティック又はパッチとして使用するための親水性か又は疎水性のベースへの組成物の組み込みにも関する。噴霧可能な液体は、ハンドポンプ式スプレーボトルから適用されうるか、或いは、又は不活性ガス加圧容器スプレーからのエアロゾルでありうる。本開示のさらに別の態様は、ＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及びＮＳＡＩＤ又は任意選択でカンナビノイド化合物、サリチル酸塩、サリチル酸メチル若しくはアセチルサリチル酸を含む組成物である。
【００３１】
これらの組成物は、例えば１日１回、２回、又はさらに４回、損傷しておらず、出血していない皮膚に塗布され得る。
【００３２】
本開示の一実施形態では、疼痛及び炎症を軽減するための組成物及び方法は、任意選択で、哺乳動物において皮膚を通して吸収された後にサリチル酸への生体内変換を受ける生理活性化合物であるサリチル酸メチルを含む。そのためサリチル酸メチルは、ＣＯＸ−２阻害剤として公知のサリチル酸のプロドラッグである。ＣＯＸ−２阻害剤は、炎症及び疼痛を防ぎ、且つ本開示の一実施形態では、ＴＲＰＡ１及びＴＲＰＶ１遮断薬並びにＴＲＰＭ８刺激薬と併用したサリチル酸メチルの相乗作用の結果として予想外に効果的である。本開示における１，８−シネオール及び／又はボルネオールの添加も、サリチル酸メチルに関連するＴＲＰＡ１イオンチャネルのゲート制御を機能させないことで効果的である。
【００３３】
本開示のさらに別の実施形態では、疼痛及び炎症を軽減するための組成物及び方法は、局所的に活性なＮＳＡＩＤ、例えば限定されるものではないが、ジクロフェナク又はそのジクロフェナクの塩をさらに含む。本開示のＴＲＰＡ１及びＴＲＰＶ１遮断薬並びにＴＲＰＭ８刺激薬と組み合わせたＮＳＡＩＤｓの組成物は、疼痛緩和及び炎症の低下並びに疼痛及び炎症を処置する方法に予想外に効果的である。本開示のさらに別の実施形態では、サリチル酸メチル及びＮＳＡＩＤは、本開示のＴＲＰＡ１及びＴＲＰＶ１遮断薬並びにＴＲＰＭ８刺激薬と組み合わされ、且つ疼痛緩和及び炎症の低下並びに疼痛及び炎症を処置する方法に予想外に効果的である。
【００３４】
本開示のＮＳＡＩＤ並びに任意選択でＴＲＰＡ１及びＴＲＰＶ１遮断薬並びにＴＲＰＭ８刺激薬と併用したサリチル酸メチルの医薬組成物は、スポーツ外傷及びその他の疾患又は外傷に関連する、筋骨格、骨関節炎、筋肉、関節、関節炎、関節リウマチ、背部、筋挫傷及び捻挫の疼痛に関連する侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛及び炎症を軽減するために、治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む。組成物は、例えば１日１回、２回、又はさらに４回、損傷しておらず、出血していない皮膚に塗布され得る。
【００３５】
ＮＳＡＩＤジクロフェナク（又はそのナトリウム塩）並びに任意選択で本開示のＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬と併用したサリチル酸メチル並びに任意選択でＴＲＰＶ１遮断薬ω−３必須脂肪酸の医薬組成物は、スポーツ外傷及びその他の疾患又は外傷に関連する、筋骨格、骨関節炎、筋肉、関節、関節炎、関節リウマチ、背部、筋挫傷及び捻挫の疼痛に関連する侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛及び炎症を軽減するために、治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む。組成物は、例えば１日１回、２回、又はさらに４回、損傷しておらず、出血していない皮膚に塗布され得る。
【００３６】
局所的に活性なＮＳＡＩＤは、適した担体と組み合わせて使用された場合に、哺乳動物の皮膚バリアを通して輸送され得、且つ皮膚の中及び下で局所的に活性となり、且つ容認できない反応がなく皮膚との接触に安全である、ＮＳＡＩＤを意味する。
【００３７】
疼痛及び／又は炎症を軽減する特定のイオンチャネル（刺激薬）の活性化、並びに疼痛及び／又は炎症を引き起こすその他のイオンチャネル（遮断薬）の不活性化は、本開示において重要な要素である。
【００３８】
ＴＲＰＡ１及びＴＲＰＶ１は両方とも疼痛を引き起こすので、これらのイオンチャネルの活性化を最小化し、且つ／又は除去することが、本開示において重要な特徴である。
【００３９】
メントールによるＴＲＰＡ１活性化の除去も、本開示の重要な特徴である。
【００４０】
ボルネオールの天然及び合成供給源が存在し、且つ両者は本開示においてｈＴＲＰＡ１遮断薬として使用され得る。タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）（Ｒｅｄ  Ｔｈｙｍｅ  Ｂｏｒｎｅｏｌ  Ｔｙｐｅ  Ｍｏｒｒｏｃｃｏ）及びジャワ桂皮（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｂｕｒｍａｎｎｉ）（Ｍｅｉ  Ｐｉａｎ  Ｔｒｅｅ）を含む、ボルネオールの天然源が好ましい。
【００４１】
本開示のさらなる目的、特徴及び利点は、以下の図面及び詳細な説明を参照して理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】実施例１によるサリチル酸メチルを含む噴霧可能な液体又はエアロゾルの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図２】実施例２によるサリチル酸メチルを含まない噴霧可能な液体又はエアロゾルの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図３】実施例３によるサリチル酸メチルを含むゲルの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図４】実施例４によるサリチル酸メチルを含まないゲルの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図５】実施例５によるサリチル酸メチルを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図６】実施例６によるサリチル酸メチルを含まないクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図７】実施例７によるサリチル酸メチルを含むワックスの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図８】実施例８によるサリチル酸メチルを含まないワックスの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図９】実施例９によるサリチル酸メチル及びジクロフェナクを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図１０】実施例１０によるボルネオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図１１】実施例１１によるボルネオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図１２】実施例１２によるボルネオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図１３】実施例１３によるゲルを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図１４】実施例１４によるボルネオールを含む治療用マッサージオイルの組成を示す図である。
【図１５】実施例１５によるボルネオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図１６】実施例１６によるボルネオールを含む治療用マッサージオイルの組成を示す図である。
【図１７】実施例１７によるボルネオールを含む治療用超音波ゲルの組成を示す図である。
【図１８】実施例１８によるサリチル酸メチルを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図１９】実施例１９によるサリチル酸メチルを含まないクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図２０】実施例２０による治療用マッサージオイルの組成を示す図である。
【図２１】実施例２１による治療用超音波ゲルの組成を示す図である。
【図２２】実施例２２によるサリチル酸メチルを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図２３】実施例２３によるカンナビジオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【図２４】実施例２４による１，８−シネオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
様々なＴＲＰイオンチャネルの活性化は、化学的、機械的又は熱的に誘導された疼痛の結果などの刺激を引き起こす。また、これらの同じＴＲＰイオンチャネルが、疼痛の感知を減少させるか又は除去するために阻害され得ることも公知である。驚くことに、本開示において、天然化合物は、ＴＲＰＡ１及びＴＲＰＶ−１を含む主要な疼痛誘導性ＴＲＰイオンチャネルを阻害するためにゲート制御を制御するために、且つＴＲＰＭ８イオンチャネルを刺激するために、組み合わされ得ることが見出された。ＴＲＰイオンチャネルの制御は、局所鎮痛薬組成物を製造し、且つ炎症及び疼痛を軽減する方法の基礎として役立つために、本開示で使用される組成物において主要な実施形態である。本開示の組成物には、亜麻仁油、ヘンプオイル、ヘンプシードオイル、キウイフルーツシードオイル、パンプキンシードオイル、チアシードオイル、藻類油、荏胡麻油及びクルミ油を含む群から選択される高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する天然固定種子油が含まれ得る。
【００４４】
本開示中の組成物は、少なくとも１つの天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬、少なくとも１つの天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬、及び任意選択で、ω−３脂肪酸を含有する少なくとも１つの固定植物種子油ＴＲＰＶ１遮断薬、及び任意選択でサリチル酸メチル、任意選択で１以上のカンナビノイド化合物、及び任意選択でＮＳＡＩＤ及び任意選択で担体からなる局所鎮痛薬組成物を含む。これらの新規な局所投与される組成物及び方法は、哺乳動物において、侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛の１以上に関連し、且つ、スポーツ外傷、術後状態及びその他の疾患に関連する、筋骨格、骨関節炎、筋肉、関節、関節炎、関節リウマチ、背部、筋挫傷及び捻挫の疼痛に関連する炎症及び疼痛を緩和する。
【００４５】
本開示の組成物には、メントール、１，８−シネオール及び／又はボルネオール及びω−３必須脂肪酸が含まれる。これらは、本開示で組み合わせて使用される、相補的な生理活性天然化合物である。メントールは、効果的なＴＲＰＭ８刺激薬として使用される、しかし、ヒトにおいて、それは疼痛及び炎症に関連するＴＲＰＡ１刺激薬でもある。メントールはＴＲＰＡ１を活性化するので、それは、ヒト適用には不快であり得る寒さの感覚も有する。１，８−シネオールは、幸運にも、ＴＲＰＡ１遮断薬並びにＴＲＰＭ８刺激薬である、もう一つの天然に存在する生理活性化合物である。ボルネオールは、幸運にも、ＴＲＰＡ１遮断薬並びにＴＲＰＭ８刺激薬である、さらにもう一つの天然に存在する生理活性化合物である。そのため、ボルネオール及び／又は１，８−シネオールは、メントールに起因するＴＲＰＡ１の活性化に関連する疼痛及び炎症を阻害し、且つＴＲＰＭ８イオンチャネルをさらに活性化する。さらに、これらの局所鎮痛製剤中のＴＲＰＡ１遮断薬の添加は、メントール単独、及びその他のメントール含有局所製剤と比較して、寒い感覚を低下させる。さらに、驚くことに、高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する少なくとも１つの固定植物種子油の添加はまた、ＴＲＰＶ１遮断薬の機構によって疼痛及び炎症を軽減するのに役立ち、且つ、メントール、１−８−シネオール及び／又はボルネオール及び／又はウィンターグリーンオイルの局所鎮痛薬組成物の皮膚に対する刺激性を低くし、且つ、真皮、表皮、皮下組織を通じて且つその中への、且つ皮膚の下の組織への局所疼痛緩和組成物の輸送を促進することが見出された。
【００４６】
本開示の一実施形態は、天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬がｌ−メントールである局所鎮痛薬組成物である。本開示のもう一つの実施形態は、ｌ−メントールの供給源が、限定されるものではないが、ペパーミント（Ｍｅｎｔｈａ  ｐｉｐｅｒｉｔａ）及びハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）を含む、メンタ属の種（Ｍｅｎｔｈａ  ｓｐｐ．）の群から選択される精油の１以上から選択される組成物である。本開示の好ましい態様では、天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬が、ハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）の精油からのｌ−メントールである、局所鎮痛薬組成物。
【００４７】
本開示のさらに別の実施形態は、天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬が１，８−シネオール、ボルネオール、リナロール、メントン、ゲラニオール、又はイソプレゴールである組成物である。
【００４８】
本開示の一実施形態では、天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬は、限定されるものではないが；ユーカリ・ポリブラクテア（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｐｏｌｙｂｒａｃｔｅａ）；ユーカリ・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）、ユーカリ・ラディアタ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｒａｄｉａｔｅ）、ユーカリ・カマルドレンシス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｃａｍａｌｄｕｌｅｎｓｉｓ）、ユーカリ・スミシ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｓｍｉｔｈｉｉ）を含む、ユーカリ属の種（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｓｐｐ．）、限定されるものではないが；ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）を含む、ローズマリー属の種（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｓｐｐ．）；及び限定されるものではないが  サルビア・ラバンデュリフォリア（Ｓａｌｖｉａ  ｌａｖａｎｄｕｌｉｆｏｌｉａ）を含むサルビア属の種（Ｓａｌｖｉａ  ｓｐｐ．）の群から選択される精油の１以上からの１，８−シネオールである。本開示の一実施形態では、天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬は、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）（Ｒｅｄ  Ｔｈｙｍｅ  Ｂｏｒｎｅｏｌ  Ｔｙｐｅ  Ｍｏｒｒｏｃｃｏ）及びジャワ桂皮（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｂｕｒｍａｎｎｉ）（Ｍｅｉ  Ｐｉａｎ  Ｔｒｅｅ）の群から選択される精油の１以上からのボルネオールである。本開示の好ましい態様では、天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬が、ユーカリ・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）の精油からの１，８−シネオールである局所鎮痛薬組成物。本開示のさらに別の好ましい態様では、天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬が、ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）の精油からの１，８−シネオールである局所鎮痛薬組成物。本開示のさらに別の好ましい態様では、天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬が、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）の精油からのボルネオールである局所鎮痛薬組成物。本開示のさらに別の好ましい態様では、天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬が、ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）の精油からの１，８−シネオール及びタイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）からのボルネオールの混合物である局所鎮痛薬組成物。当業者は、合成供給源及び植物抽出物が、天然の精油植物抽出物の代わりに、メントール、１，８−シネオール、ボルネオール及びサリチル酸メチルの供給源として本開示で使用され得ることを理解するであろう。当業者は、合成供給源及び植物抽出物が、天然の精油の代わりに、メントール、１，８−シネオール、ボルネオール及びサリチル酸メチルの供給源として本開示で使用され得ることを理解するであろう。
【００４９】
本開示のさらに別の実施形態では、限定されるものではないが：９−テトラヒドロカンナビノール（Δ−９−ＴＨＣ）、９−ＴＨＣプロピル類似体（ＴＨＣ−Ｖ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオールプロピル類似体（ＣＢＤ−Ｖ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメンプロピル類似体（ＣＢＣ−Ｖ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビノイドテルペノイド、及びカンナビノイドフラボノイドを含む、カンナビノイド（植物カンナビノイドと合成カンナビノイドの両方）；カンナビノール（ＣＢＮ）は、ＴＲＰＡ１遮断薬及び任意選択でＴＲＰＭ８刺激薬と；且つ、さらに任意選択で１以上のＮＳＡＩＤｓ及び任意選択でＴＲＰＶ１遮断薬としてω−３脂肪酸の含有量の高い油と組み合わされる。精神賦活性特性がないために、ＣＢＤが本開示で好ましい植物カンナビノイドである。本開示の好ましい実施形態では、ＣＢＤ、天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）の精油からのボルネオール及びＴＲＰＶ１遮断薬としてω−３脂肪酸の含有量の高い亜麻仁油からなる局所鎮痛薬組成物がある。本開示のさらにもう一つの好ましい実施形態では、ＣＢＤ、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）の精油からの天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬ボルネオール、ハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）の精油からの天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬ｌ−メントール及びω−３脂肪酸の含有量の高い亜麻仁油からなる局所鎮痛薬組成物がある。本開示のさらにもう一つの好ましい実施形態では、ＣＢＤ、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）の精油からの天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬ボルネオール、ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）の精油からの天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬１，８−シネオール、ハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）の精油からのＴＲＰＭ８刺激薬ｌ−メントール及びＴＲＰＶ１遮断薬としてω−３脂肪酸の含有量の高い亜麻仁油からなる局所鎮痛薬組成物がある。
【００５０】
本開示のＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及びＴＲＰＶ１遮断薬として高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する１以上の固定種子油の組成物は、スポーツ外傷及びその他の疾患又は外傷に関連する、筋骨格、骨関節炎、筋肉、関節、関節炎、関節リウマチ、背部、筋挫傷及び捻挫の疼痛に関連する侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛及び炎症を軽減するために、治療上有効な量のＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及び高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する１以上の固定種子油を含む。組成物は、例えば１日１回、２回、又はさらに４回、損傷しておらず、出血していない皮膚に塗布され得る。
【００５１】
本開示の一実施形態では、疼痛及び炎症を軽減するための組成物及び方法は、任意選択で、哺乳動物において皮膚を通して吸収された後にサリチル酸への生体内変換を受ける生理活性化合物であるサリチル酸メチルを含む。そのためサリチル酸メチルは、ＣＯＸ−２阻害剤として公知のサリチル酸のプロドラッグである。ＣＯＸ−２阻害剤は、炎症及び疼痛を防ぎ、且つ本開示の一実施形態では、ＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬と併用したサリチル酸メチルの相乗作用の結果として予想外に効果的である。本開示における１，８−シネオール及び／又はボルネオールの添加も、サリチル酸メチルに関連するＴＲＰＡ１イオンチャネルのゲート制御を機能させないことで効果的である。
【００５２】
本開示の一実施形態では、ＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及びＴＲＰＶ１遮断薬として高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する１以上の固定種子油とともにＣＯＸ−２阻害剤としてのサリチル酸メチルの添加をさらに含む、局所鎮痛薬組成物がある。
【００５３】
本開示の好ましい態様では、サリチル酸メチルがガウルテリア・プロクムベンス（Ｇａｕｌｔｈｅｒｉａ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）からの天然精油源に由来する局所鎮痛薬組成物がある。
【００５４】
当業者は、合成供給源が、天然の精油植物抽出物の代わりに、サリチル酸メチルの供給源として本開示で使用され得ることを理解するであろう。
【００５５】
本開示のサリチル酸メチル、ＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及びＴＲＰＶ１遮断薬として高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する１以上の固定種子油の組成物は、スポーツ外傷及びその他の疾患又は外傷に関連する、筋骨格、骨関節炎、筋肉、関節、関節炎、関節リウマチ、背部、筋挫傷及び捻挫の疼痛に関連する侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛及び炎症を軽減するために、治療上有効な量のサリチル酸メチル、ＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及び高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する１以上の固定種子油を含む。組成物は、例えば１日１回、２回、又はさらに４回、損傷しておらず、出血していない皮膚に塗布され得る。
【００５６】
本開示のカンナビノイド化合物、ＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及びＴＲＰＶ１遮断薬として高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する１以上の固定種子油の組成物は、スポーツ外傷及びその他の疾患又は外傷に関連する、筋骨格、骨関節炎、筋肉、関節、関節炎、関節リウマチ、背部、筋挫傷及び捻挫の疼痛に関連する侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛及び炎症を軽減するために、治療上有効な量のカンナビノイド化合物、ＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及び高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する１以上の固定種子油を含む。組成物は、例えば１日１回、２回、又はさらに４回、損傷しておらず、出血していない皮膚に塗布され得る。
【００５７】
本開示のさらに別の実施形態では、疼痛及び炎症を軽減するための組成物及び方法は、局所的に活性なＮＳＡＩＤ、例えば限定されるものではないが、ジクロフェナク又はそのジクロフェナクの塩をさらに含む。本開示のＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及びＴＲＰＶ１遮断薬として高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する１以上の固定種子油と組み合わせたＮＳＡＩＤｓの組成物は、疼痛緩和及び炎症の低下並びに疼痛及び炎症を処置する方法に予想外に効果的である。本開示のさらに別の実施形態では、サリチル酸メチル及びＮＳＡＩＤは、本開示のＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及びＴＲＰＶ１遮断薬として高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する１以上の固定種子油と組み合わされ、且つ、疼痛緩和及び炎症の低下並びに疼痛及び炎症を処置する方法に予想外に効果的である。ＮＳＡＩＤは、オルソテック、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バデコキシブ（ｖａｄｅｃｏｘｉｂ）、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェルビナク、イブプロフェン、ピロキシカム、ベンジダミン、インドメタシン及びジクロフェナクの群から選択される。本明細書中で使用されるＮＳＡＩＤ定義に含められるのは、前記群の薬学的に活性な塩である。
【００５８】
本開示の好ましい態様では、本開示の局所鎮痛薬組成物中のＮＳＡＩＤは、ジクロフェナクである。
【００５９】
したがって、本開示は、侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛に関連する疼痛及び炎症の処置のために投与される局所鎮痛薬組成物、及び哺乳動物においてそのような疼痛を軽減するための方法を提供する。これらの組成物は、例えば１日１回、２回、又はさらに４回、損傷しておらず、出血していない皮膚に塗布され得る。
【００６０】
本開示のＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及びＴＲＰＶ１遮断薬として高濃度のω−３必須脂肪酸を含有する１以上の固定種子油と組み合わされた、局所的に活性なＮＳＡＩＤ及び任意選択でサリチル酸メチルの医薬組成物は、スポーツ外傷及びその他の疾患又は外傷に関連する、筋骨格、骨関節炎、筋肉、関節、関節炎、関節リウマチ、背部、筋挫傷及び捻挫の疼痛に関連する侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛及び炎症を軽減するために、治療上有効な量のＮＳＡＩＤ及びサリチル酸メチルを含む。組成物は、例えば１日１回、２回、又はさらに４回、損傷しておらず、出血していない皮膚に塗布され得る。
【００６１】
局所的に活性なＮＳＡＩＤは、適した担体と組み合わせて使用された場合に、哺乳動物の皮膚バリアを通して輸送され得、且つ皮膚の中及び下で局所的に活性となり、且つ容認できない反応がなく皮膚との接触に安全である、ＮＳＡＩＤを意味する。
【００６２】
本開示のさらに別の態様は、噴霧可能な液体、ゲル、マッサージオイル、軟膏、クリーム、スティック又はパッチとして使用するための親水性か又は疎水性のベースへの組成物の組み込みである。
【００６３】
本開示の一実施形態では、組成物は、前記担体の重量による大部分が親水性アルコールである局所鎮痛薬を含む。本開示の好ましい態様では、親水性アルコールはイソプロピルアルコールである。噴霧可能な液体は、ハンドポンプ式スプレーボトルから適用されうるか、或いは、又は不活性ガス加圧容器スプレーからのエアロゾルでありうる。
【００６４】
本開示の一実施形態では、組成物は、担体が少なくとも１つの増粘剤及び水からなる粘稠なゲルを形成する局所鎮痛薬を含む。増粘剤は、カルボマー、カシア（ｃａｃｉａ）、アルギン酸、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、メチルセルロース、ポロキサマー（プルロニック）、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、トラガカントガム、グアーガム、及びキサンタンガムから選択され得る。本開示の好ましい態様では、好ましい増粘剤は、カルボマーポリアクリル酸ナトリウムである。本開示の一態様では、担体は、増粘剤が組成物の疎水性成分の１以上からなる油相と混合され、次に水と混合されている、粘稠なゲル組成物である。
【００６５】
本開示のもう一つの実施形態では、組成物は、担体が少なくとも１つの増粘剤、界面活性剤及び水からなる粘稠なクリームを形成する局所鎮痛薬を含む。本開示の一態様では、界面活性剤は非イオン性界面活性剤を含む。非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；ソルビタントリオクタデカノエート；ステアリン酸ポリグリセリル−３；パルミチン酸ポリグリセリル−３；ラウリン酸ポリグリセリル−２；ラウリン酸ポリグリセリル−５；オレイン酸ポリグリセリル−５；ジオレイン酸ポリグリセリル−５；及びジイソステアリン酸ポリグリセリル−１０を含む群から選択され得る。本開示の好ましい実施形態では、粘稠なクリームは、界面活性剤ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、増粘剤ポリアクリル酸ナトリウム及び水を含む。本開示の一態様では、担体は、増粘剤及び界面活性剤が組成物の疎水性成分の１以上からなる油相と混合され、次に水と混合されている、粘稠なクリーム様ゲル組成物である。本開示の目的において、ゲルは透明であり、且つクリームは光に対して透明ではない。
【００６６】
本開示のさらに別の実施形態では、組成物は、担体が少なくとも１つのワックス及び任意選択で少なくとも１つの油からなるワックスを形成する、疎水性局所鎮痛薬を含む。本開示の一態様では、ワックスは、蜜蝋、カンデリラ蝋、カルナウバ蝋及びホホバ蝋から選択され、且つ、固定種子油は、亜麻仁油、ヘンプオイル、キウイフルーツシードオイル、パンプキンシードオイル、チアシード、藻類油、荏胡麻油、及びクルミ油の１以上である。本開示の好ましい態様では、好ましいワックス組成物は、約２５〜約９８重量％の濃度の蜜蝋及び約２〜約７５重量％の濃度の亜麻仁油からなる。
【００６７】
本開示のさらに別の実施形態では、担体が、治療用マッサージオイルを形成するための固定植物油又は種子油或いは固定植物油及び／又は種子油の混合物である疎水性局所鎮痛薬を含む組成物がある。本開示の一実施形態では、固定植物油及び種子油は、スイートアーモンド油、亜麻仁油、マツヨイグサ油、ホホバオイル、杏仁油、ブドウ種子油、ヘンプシードオイル、チアシード、藻類油、荏胡麻油、及びヘンプオイルの１以上である。本開示の好ましい実施形態では、固定植物油及び種子油組成物は、スイートアーモンド油（２９．８９％）、ブドウ種子油（４０．１１％）、杏仁油（１３．０４％）、ヘンプシードオイル（１０．８７％）、マツヨイグサ油（２．７２％）及びホホバオイル（２．７２％）を含み、且つＴＲＰＡ１遮断薬はローズマリー精油（０．２７％）及びタイム精油（０．２７％）であり、ＴＲＰＭ８刺激薬はペパーミント精油（０．２７％）であり、且つＣＯＸ−２阻害剤はウィンターグリーン精油（０．２７％）である。健康な皮膚のｐＨは約４．７である。本開示の組成物のｐＨは、ｐＨ約４．５からｐＨ約７．３までであり得る。ＴＲＰＭ８の活性化は、このｐＨ範囲に影響を及ぼさないように思われる。
【００６８】
本開示の好ましい実施形態は、下の項目１〜１１７に記載される。
【００６９】
１．少なくとも１つの天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬、少なくとも１つの天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＶ１遮断薬ω−３脂肪酸を含有する少なくとも１つの固定植物種子油、任意選択でサリチル酸メチル、及び任意選択で担体を含む局所鎮痛薬組成物。
【００７０】
２．非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）をさらに含む、項目１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００７１】
３．前記ＮＳＡＩＤ薬が、オルソテック、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バデコキシブ（ｖａｄｅｃｏｘｉｂ）、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェルビナク、イブプロフェン、ピロキシカム、ベンジダミン、インドメタシン及びジクロフェナクからなる群から選択される、項目２に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００７２】
４．前記ＮＳＡＩＤがジクロフェナクである、項目３に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００７３】
５．サリチル酸メチルをさらに含む、項目１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００７４】
６．前記サリチル酸メチルの供給源が、ガウルテリア・プロクムベンス（Ｇａｕｌｔｈｅｒｉａ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）（ウィンターグリーン）由来の精油である、項目５に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００７５】
７．前記天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬がｌ−メントールである、項目１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００７６】
８．ｌ−メントールが、合成起源由来であるか、又はメンタ属の種（Ｍｅｎｔｈａ  ｓｐｐ．）、ペパーミント（Ｍｅｎｔｈａ  ｐｉｐｅｒｉｔａ）、及びハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）からなる群から選択される１以上の精油に由来する、項目７に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００７７】
９．前記天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬が、メントン、１，８−シネオール、ボルネオール、リナロール、ゲラニオール、又はイソプレゴールである、項目１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００７８】
１０．前記天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬が、合成起源由来であるか、又はユーカリ・ポリブラクテア（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｐｏｌｙｂｒａｃｔｅａ）、ユーカリ・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）、ユーカリ・ラディアタ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｒａｄｉａｔｅ）、ユーカリ・カマルドレンシス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｃａｍａｌｄｕｌｅｎｓｉｓ）、ユーカリ・スミシ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｓｍｉｔｈｉｉ）、及びユーカリ・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）を含むユーカリ属の種（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｓｐｐ．）；並びにローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）を含むローズマリー属の種（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｓｐｐ．）；並びにサルビア・ラバンデュリフォリア（Ｓａｌｖｉａ  ｌａｖａｎｄｕｌｉｆｏｌｉａ）からなる群から選択される１以上の精油に由来する１，８−シネオールである、項目１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００７９】
１１．前記天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬が、合成起源由来であるか、又はタイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）及びジャワ桂皮（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｂｕｒｍａｎｎｉ）からなる群から選択される精油の１以上に由来するボルネオールである、項目１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００８０】
１２．前記ＴＲＰＡ１遮断薬が、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）の前記精油に由来するボルネオールである、項目１１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００８１】
１３．１以上のカンナビノイド化合物をさらに含む、項目１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００８２】
１４．前記１以上のカンナビノイド化合物にカンナビジオールが含まれる、項目１３に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００８３】
１５．前記１以上のカンナビノイド化合物にカンナビジバリンが含まれる、項目１３に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００８４】
１６．前記１以上のカンナビノイド化合物が、Δ９−テトラヒドロカンナビノールをさらに含む、項目１３に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００８５】
１７．ＴＲＰＶ１遮断薬ω−３脂肪酸を含有する固定植物種子油が、亜麻仁油、ヘンプオイル、ヘンプシードオイル、キウイフルーツシードオイル、オリーブ油、パンプキンシードオイル及びクルミ油からなる群から選択される、項目１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００８６】
１８．前記担体の重量の大部分が親水性アルコールである、項目１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００８７】
１９．前記親水性アルコールがイソプロピルアルコールである、項目１８に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００８８】
２０．粘稠なゲルを形成するために、前記担体が水及び増粘剤を含む、項目１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００８９】
２１．粘稠なクリームを形成するために非イオン性界面活性剤をさらに含む、項目２０に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００９０】
２２．前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；ソルビタントリオクタデカノエート；ステアリン酸ポリグリセリル−３；パルミチン酸ポリグリセリル−３；ラウリン酸ポリグリセリル−２；ラウリン酸ポリグリセリル−５；オレイン酸ポリグリセリル−５；ジオレイン酸ポリグリセリル−５；及びジイソステアリン酸ポリグリセリル−１０を含む群から選択される、項目２１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００９１】
２３．前記増粘剤が、カルボマー、カシア（ｃａｃｉａ）、アルギン酸、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、メチルセルロース、ポロキサマー（プルロニック）、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、トラガカントガム、グアーガム、及びキサンタンガムからなる群から選択される、項目２０に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００９２】
２４．前記増粘剤が、カルボマーポリアクリル酸ナトリウムである、項目２０に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００９３】
２５．前記担体が、ワックス及び任意選択で固定油（ｆｉｘｅｄ  ｏｉｌ）からなる、項目１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００９４】
２６．前記ワックスが、蜜蝋、カンデリラ蝋、カルナウバ蝋及びホホバ蝋からなる群から選択され、前記固定油が、杏仁油、ボリジオイル、ヒマシ油、カカオバター、ココナッツ油、ヘンプシードオイル、亜麻仁油、キウイフルーツシードオイル、オリーブ油、パンプキンシードオイル、スイートアーモンド油、タマヌオイル及び胡桃油の１以上である、項目２５に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００９５】
２７．ａ）約０．５〜約１０重量％の少なくとも１つのＴＲＰＭ８刺激薬；
ｂ）約０．５〜約１０重量％の少なくともＴＲＰＡ１遮断薬；
ｃ）任意選択で約０．０１〜約１．０００重量％の少なくとも１つのＮＳＡＩＤ；
ｄ）任意選択で約１〜約１０重量％のサリチル酸メチル；
ｅ）約１〜約１０重量％の、ＴＲＰＶ１遮断薬ω−３脂肪酸を含有する少なくとも１つの固定植物種子油；
ｆ）任意選択で０．１〜約１．０％の１以上のカンナビノイド化合物；及び
ｇ）担体
を含む、局所鎮痛薬組成物。
【００９６】
２８．成分（ａ）が、ｌ−メントールを含み；
成分（ｂ）が、１，８−シネオールを含み；
成分（ｃ）が、ジクロフェナクを含み；
成分（ｄ）が、サリチル酸メチルを含み；
成分（ｅ）が、亜麻仁油を含み；
成分（ｆ）が、カンナビジオールを含む、
項目２７に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００９７】
２９．前記担体が、少なくとも１つの増粘剤及び水を含むゲルである、項目２７に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００９８】
３０．前記増粘剤が、１〜５０ｇ／ｋｇの濃度のポリアクリル酸ナトリウムである、項目２２に記載の局所鎮痛薬組成物。
【００９９】
３１．前記担体が、少なくとも１つの増粘剤、少なくとも１つの非イオン性界面活性剤、及び水を含むクリームである、項目２７に記載の局所鎮痛薬組成物。
【０１００】
３２．前記増粘剤が、１〜５０ｇ／ｋｇの濃度のポリアクリル酸ナトリウムであり、前記非イオン性界面活性剤が０．５〜２５ｇ／ｋｇの濃度のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートであり、且つ水が約８０〜９７重量％の濃度である、項目３１に記載の局所鎮痛薬組成物。
【０１０１】
３３．前記担体が、イソプロピルアルコール及び任意選択で水の、噴霧可能な又はエアロゾル混合物を含む、項目２７に記載の局所鎮痛薬組成物。
【０１０２】
３４．イソプロピルアルコールの前記濃度が、約５０〜約９７重量％であり、且つ水の前記濃度が、約２．５〜約５０重量％である、項目３３に記載の局所鎮痛薬組成物。
【０１０３】
３５．前記担体が、ワックス及び任意選択で固定油である、項目２７に記載の局所鎮痛薬組成物。
【０１０４】
３６．前記ワックスが、蜜蝋、カンデリラ蝋、カルナウバ蝋及びホホバ蝋の１以上であり、且つ前記固定種子油が、杏仁油、ボリジオイル、ヒマシ油、カカオバター、ココナッツ油、ヘンプオイル、ヘンプシードオイル、亜麻仁油、キウイフルーツシードオイル、オリーブ油、パンプキンシードオイル、スイートアーモンド油、タマヌオイル及びクルミ油の１以上である、項目３５に記載の局所鎮痛薬組成物。
【０１０５】
３７．前記ワックスが、約２５〜約９８重量％の濃度の蜜蝋であり、且つ前記固定油が、約２〜約６０重量％の濃度の亜麻仁油である、項目３６に記載の局所鎮痛薬組成物。
【０１０６】
３８．パッチを形成するために天然又は合成繊維に吸着された、項目２９、３１、３３及び３５に記載の局所鎮痛薬組成物。
【０１０７】
３９．少なくとも１つの天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬、ＴＲＰＡ１遮断薬である少なくとも１つの天然植物抽出物、ＴＲＰＶ１遮断薬ω−３脂肪酸を含有する少なくとも１つの固定植物種子油、及び担体を含む組成物を局所的に投与することによって、侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛、並びに、スポーツ外傷及びその他の疾患又は外傷に関連する筋骨格、骨関節炎、筋肉、関節、関節炎、関節リウマチ、背部、筋挫傷及び捻挫の疼痛に関連する疼痛の１以上から、哺乳動物において疼痛を軽減する方法。
【０１０８】
４０．ＮＳＡＩＤをさらに含む、項目３９に記載の方法。
【０１０９】
４１．前記ＮＳＡＩＤが、オルソテック、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バデコキシブ（ｖａｄｅｃｏｘｉｂ）、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェルビナク、イブプロフェン、ピロキシカム、ベンジダミン、インドメタシン及びジクロフェナクからなる群から選択される、項目４０に記載の方法。
【０１１０】
４２．前記ＮＳＡＩＤがジクロフェナクである、項目４０に記載の方法。
【０１１１】
４３．サリチル酸メチルをさらに含む、項目３９に記載の方法。
【０１１２】
４４．前記サリチル酸メチルが、ガウルテリア・プロクムベンス（Ｇａｕｌｔｈｅｒｉａ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）（ウィンターグリーン）に由来する精油に由来する、項目４３に記載の方法。
【０１１３】
４５．前記天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬がｌ−メントールである、項目３９に記載の方法。
【０１１４】
４６．ｌ−メントールの前記供給源が、合成起源由来であるか、又は、限定されるものではないが；ペパーミント（Ｍｅｎｔｈａ  ｐｉｐｅｒｉｔａ）；及びハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）を含む、メンタ属の種（Ｍｅｎｔｈａ  ｓｐｐ．）の群から選択される１以上の精油から選択される、項目４５に記載の方法。
【０１１５】
４７．前記天然植物抽出物ＴＲＰＭ８刺激薬が、メントン、１，８−シネオール、ボルネオール、リナロール、ゲラニオール、又はイソプレゴールである、項目３９に記載の方法。
【０１１６】
４８．前記天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬が、合成起源由来であるか、又は、ユーカリ・ポリブラクテア（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｐｏｌｙｂｒａｃｔｅａ）、ユーカリ・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）、ユーカリ・ラディアタ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｒａｄｉａｔｅ）、ユーカリ・カマルドレンシス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｃａｍａｌｄｕｌｅｎｓｉｓ）、ユーカリ・スミシ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｓｍｉｔｈｉｉ）、及びユーカリ・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）を含むユーカリ属の種（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｓｐｐ．）；並びにローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）を含むローズマリー属の種（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｓｐｐ．）；並びにサルビア・ラバンデュリフォリア（Ｓａｌｖｉａ  ｌａｖａｎｄｕｌｉｆｏｌｉａ）からなる群から選択される１以上の精油に由来する１，８−シネオールである、項目３９に記載の方法。
【０１１７】
４９．前記天然植物抽出物ＴＲＰＡ１遮断薬が、合成起源由来であるか、又は、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）及びジャワ桂皮（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｂｕｒｍａｎｎｉ）からなる群から選択される前記精油の１以上に由来するボルネオールである、項目３９に記載の方法。
【０１１８】
５０．前記ＴＲＰＡ１遮断薬が、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）の前記精油に由来するボルネオールである、項目４９に記載の方法。
【０１１９】
５１．１以上のカンナビノイド化合物をさらに含む、項目３９に記載の方法。
【０１２０】
５２．前記１以上のカンナビノイド化合物にカンナビジオールが含まれる、項目５１に記載の方法。
【０１２１】
５３．前記１以上のカンナビノイド化合物にカンナビジバリンが含まれる、項目５１に記載の方法。
【０１２２】
５４．前記１以上のカンナビノイド化合物が、Δ９−テトラヒドロカンナビノールをさらに含む、項目５１に記載の方法。
【０１２３】
５５．ＴＲＰＶ１遮断薬ω−３脂肪酸を含有する前記固定植物種子油が、亜麻仁油、ヘンプオイル、ヘンプシードオイル、キウイフルーツシードオイル、パンプキンシードオイル及びクルミ油からなる群から選択される、項目３９に記載の方法。
【０１２４】
５６．前記組成物が、親水性アルコール及び任意選択で水を含む、噴霧可能な担体に含まれる、項目３９に記載の方法。
【０１２５】
５７．前記親水性アルコールがイソプロピルアルコールである、項目５６に記載の方法。
【０１２６】
５８．前記担体が水及び増粘剤からなる、項目３９に記載の方法。
【０１２７】
５９．前記増粘剤が、カルボマー、カシア（ｃａｃｉａ）、アルギン酸、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、メチルセルロース、ポロキサマー（プルロニック）、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、トラガカントガム、グアーガム、及びキサンタンガムからなる群から選択される、項目５８に記載の方法。
【０１２８】
６０．前記増粘剤が、ゲルを形成するためのポリアクリル酸ナトリウムカルボマーである、項目５９に記載の方法。
【０１２９】
６１．増粘剤組成物が、クリームを形成するために非イオン性界面活性剤をさらに含む、項目５８に記載の方法。
【０１３０】
６２．前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート；ソルビタントリオクタデカノエート；ステアリン酸ポリグリセリル−３；パルミチン酸ポリグリセリル−３；ラウリン酸ポリグリセリル−２；ラウリン酸ポリグリセリル−５；オレイン酸ポリグリセリル−５；ジオレイン酸ポリグリセリル−５；及びジイソステアリン酸ポリグリセリル−１０からなる群から選択される、項目６１に記載の方法。
【０１３１】
６３．前記担体が、ワックス及び任意選択で固定油である、項目３９に記載の方法。
【０１３２】
６４．前記ワックスが、蜜蝋、カンデリラ蝋、カルナウバ蝋及びホホバ蝋の１以上であり、且つ前記固定油が、杏仁油、ボリジオイル、ヒマシ油、カカオバター、ココナッツ油、ヘンプオイル、ヘンプシードオイル、亜麻仁油、キウイフルーツシードオイル、オリーブ油、パンプキンシードオイル、スイートアーモンド油、タマヌオイル及び胡桃油の１以上である、項目６３に記載の方法。
【０１３３】
６５．侵害受容性、神経因性、体性痛、神経根痛、並びに、スポーツ外傷及びその他の疾患又は外傷に関連する筋骨格、骨関節炎、筋肉、関節、関節炎、関節リウマチ、背部、筋挫傷及び捻挫の疼痛に関連する疼痛の１以上から、
ａ）約０．５〜約１０重量％の少なくとも１つのＴＲＰＭ８刺激薬；
ｂ）約０．５〜約１０重量％の少なくともＴＲＰＡ１遮断薬；
ｃ）任意選択で約０．０１〜約１．０００重量％の少なくとも１つのＮＳＡＩＤ；
ｄ）任意選択で約１〜約１０重量％のサリチル酸メチル；
ｅ）約１〜約１０重量％の、ＴＲＰＶ１遮断薬ω−３脂肪酸を含有する少なくとも１つの固定植物種子油；
ｆ）任意選択で０．１〜約１．０％の１以上のカンナビノイド化合物；及び
ｇ）任意選択で担体
を含む組成物を局所的に投与することによる、哺乳動物において疼痛を軽減する方法。
【０１３４】
６６．成分（ａ）が、ｌ−メントールを含み；
成分（ｂ）が、１，８−シネオールを含み；
成分（ｃ）が、ジクロフェナクを含み；
成分（ｄ）が、サリチル酸メチルを含み；
成分（ｅ）が、亜麻仁油を含み；且つ
成分（ｆ）が、カンナビジオールを含む、
項目６５に記載の方法。
【０１３５】
６７．前記担体が、少なくとも１つの増粘剤及び水を含むゲルである、項目６５に記載の方法。
【０１３６】
６８．前記増粘剤が、１〜５０ｇ／ｋｇの濃度のポリアクリル酸ナトリウムである、項目６７に記載の方法。
【０１３７】
６９．前記担体が、少なくとも１つの増粘剤、少なくとも１つの非イオン性界面活性剤、及び水を含むクリームである、項目６５に記載の方法。
【０１３８】
７０．前記増粘剤が、１〜５０ｇ／ｋｇの濃度のポリアクリル酸ナトリウムポリアクリレートであり、前記非イオン性界面活性剤が０．５〜２５ｇ／ｋｇの濃度のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートであり、且つ水が約８０〜９８重量％の濃度である、項目６５に記載の方法。
【０１３９】
７１．前記担体が、イソプロピルアルコール及び任意選択で水の、噴霧可能な又はエアロゾル混合物を含む、項目６５に記載の方法。
【０１４０】
７２．イソプロピルアルコールの前記濃度が、約５０〜約９７重量％であり、且つ水の前記濃度が、約２．５〜約５０重量％である、項目７１に記載の方法。
【０１４１】
７３．前記担体が、ワックス及び任意選択で固定油である、項目６５に記載の方法。
【０１４２】
７４．前記ワックスが、蜜蝋、カンデリラ蝋、カルナウバ蝋及びホホバ蝋の１以上であり、且つ前記固定植物種子油が、杏仁油、ボリジオイル、ヒマシ油、カカオバター、ココナッツ油、ヘンプオイル、ヘンプシードオイル、亜麻仁油、キウイフルーツシードオイル、オリーブ油、パンプキンシードオイル、スイートアーモンド油、タマヌオイル及びクルミ油の１以上である、項目６５に記載の方法。
【０１４３】
７５．前記ワックスが、約２５〜約９８重量％の濃度の蜜蝋であり、且つ前記固定植物種子油が、約２〜約６０重量％の濃度の亜麻仁油である、項目７４に記載の方法。
【０１４４】
７６．前記組成物が、パッチを形成するために天然又は合成繊維に吸着されている、項目６７、６９、７１及び７３に記載の方法。
【０１４５】
７７．少なくとも１つのＴＲＰＭ８刺激薬、ＴＲＰＡ１遮断薬、及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む鎮痛薬組成物。
【０１４６】
７８．前記ＮＳＡＩＤ薬が、オルソテック、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バデコキシブ（ｖａｄｅｃｏｘｉｂ）、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェルビナク、イブプロフェン、ピロキシカム、ベンジダミン、インドメタシン及びジクロフェナクからなる群から選択される、項目７７に記載の鎮痛薬組成物。
【０１４７】
７９．前記ＮＳＡＩＤがジクロフェナクである、項目７７に記載の鎮痛薬組成物。
【０１４８】
８０．前記ＴＲＰＭ８刺激薬が、ｌ−メントールである、項目７７に記載の鎮痛薬組成物。
【０１４９】
８１．ｌ−メントールが、合成起源由来であるか、又は、ペパーミント（Ｍｅｎｔｈａ  ｐｉｐｅｒｉｔａ）；及びハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）を含む、メンタ属の種（Ｍｅｎｔｈａ  ｓｐｐ．）からなる群から選択される１以上の精油に由来する、項目８０に記載の鎮痛薬組成物。
【０１５０】
８２．前記ＴＲＰＭ８刺激薬が、メントン、１，８−シネオール、ボルネオール、リナロール、ゲラニオール、又はイソプレゴールである、項目７７に記載の鎮痛薬組成物。
【０１５１】
８３．前記ＴＲＰＡ１遮断薬が合成化合物である、項目７７に記載の鎮痛薬組成物。
【０１５２】
８４．前記ＴＲＰＡ１遮断薬が、ユーカリ・ポリブラクテア（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｐｏｌｙｂｒａｃｔｅａ）、ユーカリ・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）、ユーカリ・ラディアタ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｒａｄｉａｔｅ）、ユーカリ・カマルドレンシス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｃａｍａｌｄｕｌｅｎｓｉｓ）、ユーカリ・スミシ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｓｍｉｔｈｉｉ）、及びユーカリ・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）を含むユーカリ属の種（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｓｐｐ．）；ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）を含むローズマリー属の種（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｓｐｐ．）；並びにサルビア・ラバンデュリフォリア（Ｓａｌｖｉａ  ｌａｖａｎｄｕｌｉｆｏｌｉａ）からなる群から選択される１以上の精油を含む天然源に由来する１，８−シネオールである、項目７７に記載の鎮痛薬組成物。
【０１５３】
８５．前記ＴＲＰＡ１遮断薬が、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）及びジャワ桂皮（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｂｕｒｍａｎｎｉ）の群から選択される前記精油の１以上に由来するボルネオールである、項目７７に記載の鎮痛薬組成物。
【０１５４】
８６．前記ＴＲＰＡ１遮断薬が、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）の前記精油に由来するボルネオールである、項目７７に記載の鎮痛薬組成物。
【０１５５】
８７．少なくとも１つのＴＲＰＭ８刺激薬、ＴＲＰＡ１遮断薬、及び１以上のカンナビノイド化合物を含む、鎮痛薬組成物。
【０１５６】
８８．前記カンナビノイド化合物にカンナビジオールが含まれる、項目８７に記載の鎮痛薬組成物。
【０１５７】
８９．前記カンナビノイド化合物にカンナビジバリンが含まれる、項目８７に記載の鎮痛薬組成物。
【０１５８】
９０．前記カンナビノイド化合物がヘンプオイルに由来する、項目８７に記載の鎮痛薬組成物。
【０１５９】
９１．前記カンナビノイド化合物が、ヘンプオイルに由来するカンナビジオールである、項目８７に記載の鎮痛薬組成物。
【０１６０】
９２．前記カンナビノイド化合物が、ヘンプオイルに由来するΔ９−テトラヒドロカンナビンボール（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｂｏｌ）である、項目８７に記載の鎮痛薬組成物。
【０１６１】
９３．前記組成物が担体をさらに含む、項目８７に記載の鎮痛薬組成物。
【０１６２】
９４．担体が、ペースト、液体、ゲル、ワックス又はクリームであり得る、項目９３に記載の鎮痛薬組成物。
【０１６３】
９５．少なくとも１つのＴＲＰＭ８刺激薬、少なくとも１つのＴＲＰＡ１遮断薬、及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む鎮痛薬組成物を投与することによって、哺乳動物において疼痛を軽減する方法。
【０１６４】
９６．前記ＮＳＡＩＤ薬が、オルソテック、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バデコキシブ（ｖａｄｅｃｏｘｉｂ）、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェルビナク、イブプロフェン、ピロキシカム、ベンジダミン、インドメタシン及びジクロフェナクの群から選択される、項目９５に記載の方法。
【０１６５】
９７．前記ＮＳＡＩＤがジクロフェナクである、項目９５に記載の方法。
【０１６６】
９８．前記ＴＲＰＭ８刺激薬が合成化合物である、項目９５に記載の方法。
【０１６７】
９９．前記ＴＲＰＭ８刺激薬がｌ−メントールである、項目９５に記載の方法。
【０１６８】
１００．ｌ−メントールの前記供給源が、合成起源由来であるか、又は、限定されるものではないが；ペパーミント（Ｍｅｎｔｈａ  ｐｉｐｅｒｉｔａ）；及びハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）を含む、メンタ属の種（Ｍｅｎｔｈａ  ｓｐｐ．）の群から選択される１以上の精油から選択される、項目９９に記載の方法。
【０１６９】
１０１．前記ＴＲＰＭ８刺激薬が、メントン、１，８−シネオール、ボルネオール、リナロール、ゲラニオール、又はイソプレゴールである、項目９５に記載の方法。
【０１７０】
１０２．前記ＴＲＰＡ１遮断薬が合成化合物である、項目９５に記載の方法。
【０１７１】
１０３．前記ＴＲＰＡ１遮断薬が、合成供給源由来であるか、又は、ユーカリ・ポリブラクテア（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｐｏｌｙｂｒａｃｔｅａ）、ユーカリ・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）、ユーカリ・ラディアタ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｒａｄｉａｔｅ）、ユーカリ・カマルドレンシス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｃａｍａｌｄｕｌｅｎｓｉｓ）、ユーカリ・スミシ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｓｍｉｔｈｉｉ）、及びユーカリ・グロブルス（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）を含むユーカリ属の種（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｓｐｐ．）；ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）を含むローズマリー属の種（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｓｐｐ．）；並びにサルビア・ラバンデュリフォリア（Ｓａｌｖｉａ  ｌａｖａｎｄｕｌｉｆｏｌｉａ）の群から選択される１以上の精油を含む天然源に由来する、１，８−シネオールである、項目９５に記載の方法。
【０１７２】
１０４．前記ＴＲＰＡ１遮断薬が、合成供給源由来であるか、又は、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）及びジャワ桂皮（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｂｕｒｍａｎｎｉ）の群から選択される前記精油の１以上に由来するボルネオールである、項目９５に記載の方法。
【０１７３】
１０５．前記ＴＲＰＡ１遮断薬が、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）の前記精油に由来するボルネオールである、項目９５に記載の方法。
【０１７４】
１０６．前記組成物が、経口的に又は局所的に投与される、項目９５に記載の方法。
【０１７５】
１０７．少なくとも１つのＴＲＰＭ８刺激薬、少なくとも１つのＴＲＰＡ１遮断薬、及び少なくとも１つのカンナビノイド化合物を含む鎮痛薬組成物を投与することによる、哺乳動物において疼痛を軽減する方法。
【０１７６】
１０８．前記カンナビノイド化合物にカンナビジオールが含まれる、項目１０７に記載の方法。
【０１７７】
１０９．前記カンナビノイド化合物にカンナビジバリンが含まれる、項目１０７に記載の方法。
【０１７８】
１１０．前記カンナビノイド化合物がヘンプオイルに由来する、項目１０７に記載の方法。
【０１７９】
１１１．前記カンナビノイド化合物がヘンプオイルに由来するカンナビジオールである、項目１０７に記載の方法。
【０１８０】
１１２．前記カンナビノイド化合物がヘンプオイルに由来するΔ９−テトラヒドロカンナビンボール（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｂｏｌ）である、項目１０７に記載の方法。
【０１８１】
１１３．担体が、ペースト、液体、ゲル、ワックス又はクリームを含む、項目１０７に記載の方法。
【０１８２】
１１４．前記組成物が、経口的に又は局所的に投与される、項目１０７に記載の方法。
【０１８３】
１１５．医薬組成物用の親水性か又は疎水性のベース、懸濁液、固体、半固体、粉末又はナノ粒子に組み込まれる、項目１の局所鎮痛薬組成物又は項目７７の鎮痛薬組成物であって、前記医薬組成物が、噴霧可能な液体、ゲル、ローション、フィルム、軟膏、マッサージオイル、クリーム、ペースト、スティック、パッチ、錠剤、カプセル剤、粉末又は顆粒の１以上を含む、組成物。
【０１８４】
１１６．前記医薬組成物が、固体、半固体、粉末又は顆粒と、希釈剤、充填剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、抗接着性滑剤、着色剤、甘味料、コーティング剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝液ラクトース、リン酸水素カルシウム、スクロース、コーン（メイズ）スターチ、結晶セルロース又は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースをはじめとする修飾されたセルロースからなる群から選択される１以上の賦形剤とを含む、項目１の局所鎮痛薬組成物又は項目７７の鎮痛薬組成物を含む医薬組成物の製造。
【０１８５】
１１７．前記担体が、ペースト、液体、ゲル、ワックス、クリーム、懸濁液、フィルム、スティック、パッチ、固体、粉末、ナノ粒子、及び顆粒からなる群から選択され、前記担体が、臭気物質、脱臭剤、希釈剤、充填剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、抗接着性滑剤、着色剤、甘味料、コーティング剤、可塑剤、湿潤剤、及び緩衝液からなる群から選択される１以上の添加剤又は賦形剤を含む、項目１の局所鎮痛薬組成物又は項目７７及び９３の鎮痛薬組成物。
【０１８６】
以下の実施例は、本開示を例示するが、上記のように、組成物、製造方法及び局所鎮痛薬の使用の範囲を制限するものではない。温度はセ氏温度（℃）で記載され、且つ特に断りのない限り全ての温度は２５℃である。
【０１８７】
（実施例１）
実施例１で提供される組成物のための、サリチル酸メチル、１，８−シネオール、メントール及びω−３脂肪酸を含有する局所鎮痛性の噴霧可能な液体の製造方法は、一定量の水を、その他の成分を含むイソプロピルアルコールと、安定した単相の均質な溶液が生じるようなアルコールと水の比で混合することからなる。混合は、安定した単相の均質な溶液を生成し、且つメントール及び１，８−シネオールの揮発を最小限にするために必要とされる混合に限定される。実施例１で提供される局所鎮痛薬の組成物の使用方法には、組成物をスプレーボトルの中に入れ、且つ皮膚に噴霧すること、組成物を不活性ガス圧力下で閉じたエアゾールスプレー容器に入れること、及び皮膚に噴霧し、且つパッチを濡らし、皮膚の上に置くことが含まれるがそれに限定されるものではない。実施例１の局所鎮痛性の噴霧可能な液体組成物は、任意選択で、実施例１で１，８−シネオールが単独で存在した場合と同じ全濃度範囲内のボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物を含めて作製され得る。サリチル酸メチルを含む噴霧可能な液体又はエアロゾルの形態の局所鎮痛薬の組成は、図１に示される。
【０１８８】
（実施例２）
実施例２で示される組成物のための、１，８−シネオール、メントール及びω−３脂肪酸を含有する局所鎮痛性の噴霧可能な液体の製造方法は、一定量の水を、その他の成分を含むイソプロピルアルコールと、安定した単相の均質な溶液が生じるようなアルコールと水の比で混合することからなる。混合は、安定した単相の均質な溶液を生成し、且つメントール及び１，８−シネオールの揮発を最小限にするために必要とされる混合に限定される。実施例２で提供される局所鎮痛薬の組成物の使用方法には、組成物をスプレーボトルの中に入れ、且つ皮膚に噴霧すること、組成物を不活性ガス圧力下で閉じたエアゾールスプレー容器に入れること、及び皮膚に噴霧し、且つパッチを濡らし、皮膚の上に置くことが含まれるがそれに限定されるものではない。実施例２の局所鎮痛性の噴霧可能な液体組成物は、任意選択で、実施例２で１，８−シネオールが単独で存在した場合と同じ全濃度範囲内のボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物を含めて作製され得る。サリチル酸メチルを含まない噴霧可能な液体又はエアロゾルの形態の局所鎮痛薬の組成は、図２に示される。
【０１８９】
（実施例３）
実施例３で示される組成物のための、サリチル酸メチル、１，８−シネオール、メントール及びω−３脂肪酸を含有する局所鎮痛ゲルの製造方法は、ポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために一定量のポリアクリル酸ナトリウムと組成物の（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｎｇ）油相成分を混合すること、その後、安定した単相の均質なゲルが生じるように、一定量の水を添加することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なゲルを生成し、且つメントール及び１，８−シネオールの揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例３に記載される局所鎮痛薬の組成物の使用方法には、ゲル組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、ゲル組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、ゲル組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のゲルを皮膚に塗布すること及びパッチをゲルで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。実施例３の局所鎮痛ゲル組成物は、任意選択で、実施例３で１，８−シネオールが単独で存在した場合と同じ全濃度範囲内のボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物を含めて作製され得る。サリチル酸メチルを含むゲルの形態の局所鎮痛薬の組成は、図３に示される。
【０１９０】
（実施例４）
実施例４で示される組成物のための、１，８−シネオール、メントール及びω−３脂肪酸を含有し、サリチル酸メチルを含有しない局所鎮痛ゲルの製造方法は、ポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために一定量のポリアクリル酸ナトリウムと組成物の（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｎｇ）油相成分（１，８−シネオール、メントール及びω−３脂肪酸）を混合すること、その後、安定した単相の均質なゲルが生じるように、一定量の水を添加することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なゲルを生成し、且つメントール及び１，８−シネオールの揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例４に記載される局所鎮痛薬の組成物の使用方法には、ゲル組成物をロールオンボトルに入れ、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、ゲル組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、ゲル組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のゲルを皮膚に塗布すること及びパッチをゲルで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。実施例４の局所鎮痛ゲル組成物は、任意選択で、実施例４で１，８−シネオールが単独で存在した場合と同じ全濃度範囲内のボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物を含めて作製され得る。サリチル酸メチルを含まないゲルの形態の局所鎮痛薬の組成は、図４に示される。
【０１９１】
（実施例５）
実施例５で示される組成物のための、サリチル酸メチル、１，８−シネオール、メントール及びω−３脂肪酸を含有する局所鎮痛クリームの製造方法は、ポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために一定量のポリアクリル酸ナトリウムと組成物の油相成分を混合すること、その後、安定した単相の均質なクリームが生じるように、一定量のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加し、それに続いて一定量の水を添加することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つメントール及び１，８−シネオールの揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例５に記載される局所鎮痛薬の組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。実施例５の局所鎮痛クリーム組成物は、任意選択で、実施例５で１，８−シネオールが単独で存在した場合と同じ全濃度範囲内のボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物を含めて作製され得る。サリチル酸メチルを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図５に示される。
【０１９２】
（実施例６）
実施例６で示される組成物のための、メントール、１，８−シネオール及びω−３脂肪酸を含有し、サリチル酸メチルを含有しない局所鎮痛クリームの製造方法は、ポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために一定量のポリアクリル酸ナトリウムと組成物の油相成分を混合すること、その後、安定した単相の均質なクリームが生じるように、一定量のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加し、それに続いて一定量の水を添加することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つメントール及び１，８−シネオールの揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例６に記載される局所鎮痛クリームの組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。実施例６の局所鎮痛クリーム組成物は、任意選択で、実施例６で１，８−シネオールが単独で存在した場合と同じ全濃度範囲内のボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物を含めて作製され得る。サリチル酸メチルを含まないクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図６に示される。
【０１９３】
（実施例７）
実施例７で示される組成物のための、サリチル酸メチル、１，８−シネオール、メントール及びω−３脂肪酸を含有する局所鎮痛ワックスの製造方法は、一定量のワックスと油相成分を混合すること、及びその後、安定した単相の均質な疎水性溶液が生じるように、最も高い沸点をもつワックスの沸点よりも上まで混合物を加熱することからなる。混合は、安定した単相の均質なクリームを生成するために油相成分中のワックスを最も短時間溶融するため、且つメントール及び１，８−シネオール並びに組成物のその他の揮発性成分の揮発を最小限にするために必要とされる混合に限定される。溶融したワックス溶液が周囲温度に戻る場合に、得られるワックスのレオロジーは、ワックスと油性相材料の比によって制御される。溶融したワックス溶液は、皮膚への使用のための局所鎮痛リップバーム又はワックス塗布用具に用いるプラスチック又は金属の型に入れられ得る。実施例７の局所鎮痛ワックス組成物は、任意選択で、実施例７で１，８−シネオールが単独で存在した場合と同じ全濃度範囲内のボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物を含めて作製され得る。サリチル酸メチルを含むワックスの形態の局所鎮痛薬の組成は、図７に示される。
【０１９４】
（実施例８）
実施例８で示される組成物のための、１，８−シネオール、メントール及びω−３脂肪酸を含有し、サリチル酸メチルを含有しない局所鎮痛ワックスの製造方法は、一定量のワックスと油相成分を混合すること、及びその後、安定した単相の均質な疎水性溶液が生じるように、最も高い沸点をもつワックスの沸点よりも上まで混合物を加熱することからなる。混合は、安定した単相の均質なクリームを生成するために油相成分中のワックスを最も短時間溶融するため、且つメントール及び１，８−シネオール並びに組成物のその他の揮発性成分の揮発を最小限にするために必要とされる混合に限定される。溶融したワックス溶液が周囲温度に戻る場合に、得られるワックスのレオロジーは、ワックスと油性相材料の比によって制御される。溶融したワックス溶液は、皮膚への使用のための局所鎮痛リップバーム又はワックス塗布用具に用いるプラスチック又は金属の型に入れられ得る。実施例８の局所鎮痛ワックス組成物は、任意選択で、実施例８で１，８−シネオールが単独で存在した場合と同じ全濃度範囲内のボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物を含めて作製され得る。サリチル酸メチルを含まないワックスの形態の局所鎮痛薬の組成は、図８に示される。
【０１９５】
（実施例９）
実施例９で示される組成物のための、ジクロフェナクナトリウム、サリチル酸メチル、１，８−シネオール、メントール及びω−３脂肪酸を含有する局所鎮痛クリームの製造方法は、ポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために一定量のポリアクリル酸ナトリウムと組成物の油相成分を混合すること、その後、一定量のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加し、その後、安定した単相の均質なクリームが生じるように、以前にそれに一定量のジクロフェナクナトリウムを溶かした一定量の水を添加することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つメントール及び１，８−シネオールの揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例９に記載される局所鎮痛薬の組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。あるいは、実施例９で示される組成物は、サリチル酸メチルを含めずに作製され得る。実施例９のジクロフェナク組成物を含有する局所鎮痛クリーム組成物は、任意選択で、実施例９で１，８−シネオールが単独で存在した場合と同じ全濃度範囲内のボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物を含めて作製され得る。サリチル酸メチル及びジクロフェナクを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図９に示される。
【０１９６】
（実施例１０）
実施例１０で示される組成物のための、メントール、ボルネオール、ジクロフェナクナトリウム及びω−３脂肪酸を含有する局所鎮痛クリームの製造方法は、ポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために一定量のポリアクリル酸ナトリウムと組成物の油相成分を混合すること、それに続いて、一定量のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加し、その後、安定した単相の均質なクリームが生じるように、以前にそれに一定量のジクロフェナクナトリウムを溶かした一定量の水を添加することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つメントール及びボルネオールの揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例９に記載される局所鎮痛薬の組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。あるいは、実施例１０で示される組成物は、ボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物の代わりに１，８−シネオールを含めて作製され得る。ボルネオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図１０に示される。
【０１９７】
（実施例１１）
実施例１１で示される組成物のための、ボルネオール（ＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬として）、ＣＯＸ−２阻害剤としてジクロフェナクナトリウム及びω−３脂肪酸を含有する局所鎮痛クリームの製造方法は、ポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために一定量のポリアクリル酸ナトリウムと組成物の油相成分、ボルネオール及びω−３脂肪酸を含有する油を混合すること、その後、一定量のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加すること、それに続いて、安定した単相の均質なクリームが生じるように、以前にそれに一定量のジクロフェナクナトリウムを溶かした一定量の水を添加することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つメントール及びボルネオールの揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例１１に記載される局所鎮痛薬の組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。あるいは、実施例１１で示される組成物は、ボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物の代わりに１，８−シネオールを含めて作製され得る。ボルネオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図１１に示される。
【０１９８】
（実施例１２）
実施例１２で示される組成物のための、ボルネオール（ＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬として）及びＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２阻害剤としてジクロフェナクナトリウムを含有する局所鎮痛クリームの製造方法は、ポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために一定量のポリアクリル酸ナトリウムと組成物の油相成分、ボルネオールを混合すること、その後、一定量のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加すること、それに続いて、安定した単相の均質なクリームが生じるように、以前にそれに一定量のジクロフェナクナトリウムを溶かした一定量の水を添加することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つボルネオールを含有する精油の揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例１２に記載される局所鎮痛薬の組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。あるいは、実施例１２で示される組成物は、ボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物の代わりに１，８−シネオールを含めて作製され得る。ボルネオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図１２に示される。
【０１９９】
（実施例１３）
実施例１３で示される組成物のための、ボルネオール及び１，８−シネオール（ＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬として）、ＴＲＰＭ８刺激薬としてメントール、ＣＯＸ−２阻害剤としてサリチル酸メチル及びω−３脂肪酸の含有量の高い油を含有する治療用超音波ゲルの製造方法。この方法は、ポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために一定量のポリアクリル酸ナトリウムと油相成分を混合すること、それに続いて、安定した単相の均質なゲルが生じるように一定量の水を添加することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なゲルを生成し、且つ精油化合物の揮発を最小限にし、且つゲルに混入する空気の量を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。随意に、水相は、使用前に加熱するか又は真空を加えることによって脱気され得る。超音波伝導性の媒体として最大の効果のために、得られる超音波ゲル中の空気の混入を最小限にすることが望ましい。実施例１３に記載される局所鎮痛薬の組成物の使用方法には、超音波ゲル組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、十分な量の超音波ゲルを皮膚の一区域に絞り出すこと、その後、周波数を診断用超音波、治療用超音波、又はその両方のいずれかに適した設定に設定した超音波振動子を皮膚の上に置くことが含まれるがそれに限定されるものではない。あるいは、実施例１３で示される組成物は、１，８−シネオール又はボルネオールだけを含めて作製され得る。ボルネオールを含むゲルの形態の局所鎮痛薬の組成は、図１３に示される。
【０２００】
（実施例１４）
実施例１４で示される組成物のための、ボルネオール及び１，８−シネオール（ＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬として）、ＴＲＰＭ８刺激薬としてメントール、ＣＯＸ−２阻害剤としてサリチル酸メチル、ω−３脂肪酸の含有量の高い油及びいくつかの固定油を含有する治療用マッサージオイルの製造方法。この方法は、主要な特性の潤滑性及び保湿性、並びに、面皰を生じにくい特性及び抗炎症特性及び任意選択でアンチエイジング、抗皮膚炎特性をはじめとする二次的特性を有する一定量の１以上の固定油と、ＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及びＣＯＸ−２としてサリチル酸メチルを提供する精油成分を混合することからなる。混合は、安定した単相の均質な油相液を生成し、且つ精油化合物の揮発を最小限にし、且つ油混合物に混入する空気の量を最小限にするために必要とされる混合に限定される。実施例１４に記載の局所鎮痛マッサージオイルの組成物の使用方法には、マッサージオイル組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、マッサージを施す人物の手の上及びマッサージを受ける人物の皮膚の一区域に十分な量のマッサージオイルを絞り出すこと、その後、マッサージを受ける人物をマッサージすることが含まれるがそれに限定されるものではない。あるいは、実施例１４で示される組成物は、サリチル酸メチルを含めずに作製され得る。ボルネオールを含む治療用マッサージオイルの組成は図１４に示される。
【０２０１】
（実施例１５）
実施例１５で示される、ボルネオール及び１，８−シネオール（ＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬として）、ＴＲＰＭ８刺激薬としてメントール、１以上のカンナビノイド化合物、好ましくは疼痛緩和剤及び抗炎症剤として高カンナビジオール（ＣＢＤ）−低テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）ヘンプオイル、任意選択でω−３脂肪酸の含有量の高い油、ポリアクリル酸ナトリウム又は水系組成物及びポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートに適した別の増粘剤、又は別の適した乳化剤、及び水を含有する局所鎮痛クリームの製造方法。この方法は、ポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために、一定量のポリアクリル酸ナトリウムと、１，８−シネオール、ボルネオール、メントール、任意選択でω−３脂肪酸及びヘンプオイルを含む油相成分を混合すること、次に、一定量のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加すること、それに続いて、安定した単相の均質なクリームが生じるように一定量の水を添加し、且つ混合することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つ１，８−シネオール、ボルネオール及びメントールを含有する精油の揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例１５に記載される局所鎮痛薬の組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。あるいは、実施例１５で表される組成物は、ボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物の代わりに１，−シネオールを含めて作製され得る。随意に、実施例１５で表される組成物はまた、メントールを含まずに、且つ任意選択で別々に添加されたω−３脂肪酸を含まずに製造され得る。ボルネオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図１５に示される。
【０２０２】
（実施例１６）
実施例１６で示される組成物のための、ボルネオール及び１，８−シネオール（ＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬として）、ＴＲＰＭ８刺激薬としてメントール、１以上のカンナビノイド化合物、好ましくは疼痛緩和剤及び抗炎症剤として高カンナビジオール（ＣＢＤ）−低テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）ヘンプオイル、任意選択でω−３脂肪酸の含有量の高い油及びいくつかの固定油を含有する治療用マッサージオイルの製造方法。この方法は、主要な特性の潤滑性及び保湿性、並びに、面皰を生じにくい特性及び抗炎症（ａｎｔｉｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）特性をはじめとする二次的特性を有する一定量の１以上の固定油、並びに１以上のカンナビノイド化合物、好ましくは疼痛緩和剤及び抗炎症剤として高カンナビジオール（ＣＢＤ）−低テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）ヘンプオイルを、ＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬をもたらす精油成分と混合することからなる。混合は、安定した単相の均質な油相液を生成し、且つ精油化合物の揮発を最小限にし、且つ油混合物に混入する空気の量を最小限にするために必要とされる混合に限定される。実施例１６に記載の局所鎮痛マッサージオイルの組成物の使用方法には、マッサージオイル組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、マッサージを施す人物の手の上及びマッサージを受ける人物の皮膚の一区域に十分な量のマッサージオイルを絞り出すこと、その後、マッサージを受ける人物をマッサージすることが含まれるがそれに限定されるものではない。あるいは、実施例１６で示される組成物は、サリチル酸メチルを含めて作製され得る。随意に、実施例１６の組成物は、メントールを用いずに製造され得る。あるいは、実施例１６で示される組成物は、ボルネオール又は１，８−シネオール及びボルネオールの混合物の代わりに１，８−シネオールを含めて作製され得る。ボルネオールを含む治療用マッサージオイルの組成は図１６に示される。
【０２０３】
（実施例１７）
実施例１７で示される組成物のための、ボルネオール及び１，８−シネオール（ＴＲＰＡ１遮断薬及びＴＲＰＭ８刺激薬として）、ＴＲＰＭ８刺激薬としてメントール、１以上のカンナビノイド化合物、好ましくは疼痛緩和剤及び抗炎症剤として高カンナビジオール（ＣＢＤ）−低テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）ヘンプオイル、及び任意選択でω−３脂肪酸の含有量の高い油を含有する治療用超音波ゲルの製造方法。この方法は、ポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために一定量のポリアクリル酸ナトリウムと油相成分を混合すること、それに続いて、安定した単相の均質なゲルが生じるように一定量の水を添加することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なゲルを生成し、且つ精油化合物の揮発を最小限にし、且つゲルに混入する空気の量を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。随意に、水相は、使用前に加熱するか又は真空を加えることによって脱気され得る。超音波伝導性の媒体として最大の効果のために、得られる超音波ゲル中の空気の混入を最小限にすることが望ましい。実施例１７に記載される局所鎮痛超音波ゲルの組成物の使用方法には、超音波ゲル組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、十分な量の超音波ゲルを皮膚の一区域に絞り出すこと、その後、周波数を診断用超音波、治療用超音波、又はその両方のいずれかに適した設定に設定した超音波振動子を皮膚の上に置くことが含まれるがそれに限定されるものではない。あるいは、実施例１７で示される組成物は、サリチル酸メチルを含めて作製され得る。随意に、実施例１７の組成物は、メントールを用いずに製造され得る。あるいは、実施例１７で示される組成物は、１，８−シネオール又はボルネオールだけを含めて作製され得る。ボルネオールを含む治療用超音波ゲルの組成は図１７に示される。
【０２０４】
（実施例１８）
サリチル酸メチル、メントール、１，８−シネオール及び亜麻仁油の精油供給源を含有する局所鎮痛クリームの好ましい組成物及び製造の方法は、実施例１８に提示される。製造は、ポリアクリル酸ナトリウムを十分に溶解するために、２．１９ｇのポリアクリル酸ナトリウムと油相成分（３２．２ｇのハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）精油、３３．６ｇのガウルテリア・プロクムベンス（Ｇａｕｌｔｈｅｒｉａ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）精油、２３．９ｇのローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）精油、２０．１ｇのアマ（Ｌｉｎｕｍ  ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ）油からなる）を混合すること、その後、２．９６ｇのポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加した後、混合すること、それに続いて、８８５ｇの水を添加し、次に安定した単相の均質なクリームを生じるために２〜５分間急速に混合することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つサリチル酸メチル、メントール及び１，８−シネオールを含有する精油の揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例１８に記載される局所鎮痛クリームの組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。サリチル酸メチルを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図１８に示される。
【０２０５】
（実施例１９）
メントール及び１，８−シネオール及び亜麻仁油の精油供給源を含有し、サリチル酸メチルを含有しない局所鎮痛クリームの好ましい組成物及び製造の方法は、実施例１９に提示される。製造は、ポリアクリル酸ナトリウムを十分に溶解するために、２．１９ｇのポリアクリル酸ナトリウムと油相成分（３３．２ｇのハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）精油、２３．９ｇのローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）精油、２０．０ｇのアマ（Ｌｉｎｕｍ  ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ）油からなる）を混合すること、その後、２．９６ｇのポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加した後、混合すること、それに続いて、９１８ｇの水を添加し、次に安定した単相の均質なクリームを生じるために２〜５分間急速に混合することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つメントール及び１，８−シネオールの揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例１９に記載される局所鎮痛クリームの組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。サリチル酸メチルを含まないクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図１９に示される。
【０２０６】
（実施例２０）
治療用マッサージオイルの好ましい組成物及び製造の方法は、実施例２０に提示される。製造は、２．７１７ｇの次の；ハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）精油、ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）精油及びガウルテリア・プロクムベンス（Ｇａｕｌｔｈｅｒｉａ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）精油の各々を一緒に混合すること、その後、２９９ｇのプルヌス・アミグダルス変種ドゥルクス（Ｐｒｕｎｕｓ  ａｍｙｇｄａｌｕｓ  ｖａｒ．  ｄｕｌｃｕｓ）油、２７．１７ｇのシモンドシア・シネンシス（Ｓｉｍｍｏｄｓｉａ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）油、１３０．４ｇのプルヌス・アルメニアカ（Ｐｒｕｎｕｓ  ａｒｍｅｎｉａｃａ）油、２７．１７ｇのエノテラ・ビエニス（Ｏｅｎｏｔｈｅｒａ  ｂｉｅｎｎｉｓ）油、３９６．７ｇのヴィティス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）種子油及び１０８．７ｇのカンナビス・サティバＬ．（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．）種子油を添加すること、及び２分間混合して均質な油相を得ることからなる。この方法は、最初に、主要な特性の潤滑性及び保湿性、並びに、面皰を生じにくい特性及び抗炎症（ａｎｔｉｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）特性及び任意選択でアンチエイジング、抗皮膚炎特性をはじめとする二次的特性を有する固定油と、ＴＲＰＡ１遮断薬、ＴＲＰＭ８刺激薬及びＣＯＸ−２としてサリチル酸メチルを提供する精油成分を混合することからなる。混合は、安定した単相の均質な油相液を生成し、且つ精油化合物の揮発を最小限にし、且つ油混合物に混入する空気の量を最小限にするために必要とされる混合に限定される。実施例２０に記載の局所鎮痛マッサージオイルの組成物の使用方法には、マッサージオイル組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、マッサージを施す人物の手の上及びマッサージを受ける人物の皮膚の一区域に十分な量のマッサージオイルを絞り出すこと、その後、マッサージを受ける人物をマッサージすることが含まれるがそれに限定されるものではない。ボルネオールを含む治療用マッサージオイルの組成は図２０に示される。
【０２０７】
（実施例２１）
治療用超音波ゲルの好ましい組成物及び製造の方法は、実施例２１に提示される。製造は、１．９９ｇの次の；ハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）精油、ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、タイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）精油及びガウルテリア・プロクムベンス（Ｇａｕｌｔｈｅｒｉａ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）精油の各々を一緒に混合すること、その後、７．４６ｇのアマ（Ｌｉｎｕｍ  ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ）油を添加すること、それに続いて８．４５ｇのポリアクリル酸ナトリウムを添加すること、及びポリアクリル酸ナトリウムを溶解するために十分に混合すること、それに続いて９７６．１ｇの水を添加すること、及び２分間混合して均質なゲルを作製することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なゲルを生成し、且つ精油化合物の揮発を最小限にし、且つゲルに混入する空気の量を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。混合は、油相の溶解に十分な速度及び強度で行われ、油相は溶解を確実にするのにちょうど十分であるが、この速度及び強度を超えるべきでない。実施例２１に記載される好ましい局所鎮痛超音波ゲルの組成物の使用方法には、超音波ゲル組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、十分な量の超音波ゲルを皮膚の一区域に絞り出すこと、その後、周波数を診断用超音波、治療用超音波、又はその両方のいずれかに適した設定に設定した超音波振動子を皮膚の上に置くことが含まれるがそれに限定されるものではない。治療用超音波ゲルの組成は図２１に示される。
【０２０８】
（実施例２２）
サリチル酸メチル、１，８−シネオール、ボルネオール及びメントールを含有する局所鎮痛クリームの好ましい組成物及び製造の方法は、実施例２２に提示される。製造は、ポリアクリル酸ナトリウムを十分に溶解するために、２．８０ｇのポリアクリル酸ナトリウムと油相成分（１８．９ｇのハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）精油、１８．９ｇのガウルテリア・プロクムベンス（Ｇａｕｌｔｈｅｒｉａ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）精油、１８．９ｇのローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）精油、１８．９ｇのタイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）精油及び１８．９ｇのアマ（Ｌｉｎｕｍ  ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ）油からなる）を混合すること、その後、１．８９ｇのポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加した後、混合すること、それに続いて、安定した単相の均質なクリームが生じるように、９００．９ｇの水を添加し、次に２〜５分間急速に混合することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つサリチル酸メチル、メントール、ボルネオール及び１，８−シネオールを含有する精油の揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例２２に記載される局所鎮痛クリームの組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。サリチル酸メチルを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図２２に示される。
【０２０９】
（実施例２３）
カンナビジオール、１，８−シネオール、ボルネオール及びメントールを含有する局所鎮痛クリームの好ましい組成物及び製造の方法は、実施例２３に提示される。製造は、ポリアクリル酸ナトリウムを十分に溶解するために、２．８０ｇのポリアクリル酸ナトリウムと油相成分（１０．０ｇのハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）精油、２０．０ｇのローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）精油、２０．０ｇのタイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）精油１０．００ｇのカンナビジオール油及び２０．０ｇのアマ／リナム・ウシタチッシマム（Ｌｉｎｕｍ  ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ）油からなる）を混合すること、その後、１．８９ｇのポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加した後、混合すること、それに続いて、９１５．３ｇの水を添加し、次に安定した単相の均質なクリームを生じるために２〜５分間急速に混合することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つメントール、ボルネオール及び１，８−シネオールを含有する精油の揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例２３に記載される局所鎮痛クリームの組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。カンナビジオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図２３に示される。
【０２１０】
（実施例２４）
１，８−シネオール、ボルネオール及びメントールを含有する局所鎮痛クリームの好ましい組成物及び製造の方法は、実施例２４に提示される。製造は、ポリアクリル酸ナトリウムを十分に溶解するために、２．８０ｇのポリアクリル酸ナトリウムと油相成分（１０．０ｇのハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）精油、２０．０ｇのローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）精油、２０．０ｇのタイム・サツレオイデス（Ｔｈｙｍｕｓ  ｓａｔｕｒｅｉｏｉｄｅｓ）精油及び２０．０ｇのアマ（Ｌｉｎｕｍ  ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ）油からなる）を混合すること、その後、１．８９ｇのポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを添加した後、混合すること、それに続いて、安定した単相の均質なクリームが生じるように、以前にそれに１０．００ｇのジクロフェナクナトリウムを溶かした９１５．３ｇの水を添加し、次に２〜５分間急速に混合することからなる。混合は、油相成分でポリアクリル酸ナトリウムを溶解し、その後、安定した単相の均質なクリームを生成し、且つメントール、ボルネオール及び１，８−シネオールを含有する精油の揮発を最小限にするために一定時間水を混合するために必要とされる混合に限定される。実施例２４に記載される局所鎮痛クリームの組成物の使用方法には、クリーム組成物をロールオンボトルに入れること、その後ロールオンボールをロールオンボトル容器に入れること、クリーム組成物をスクイーズチューブ容器に入れること、クリーム組成物を手押しポンプボトル容器に入れること及び治療量のクリームを皮膚に塗布すること及びパッチをクリームで濡らすこと及び皮膚の上に置くことが含まれるが、それに限定されるものではない。１，８−シネオールを含むクリームの形態の局所鎮痛薬の組成は、図２４に示される。
【０２１１】
本発明者らは本発明者らの開示に従っていくつかの実施形態を示し且つ説明したが、同じものが当業者に明白な多数の変更が可能なことは明確に理解される。そのため、本発明者らは示され、説明される詳細に限定されることを望むものでなく、添付される特許請求の範囲内にある全ての変更及び修正を示すことを意図する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2018529736.tif 000027
【図２】
2018529736.tif 000028
【図３】
2018529736.tif 000029
【図４】
2018529736.tif 000030
【図５】
2018529736.tif 000031
【図６】
2018529736.tif 000032
【図７】
2018529736.tif 000033
【図８】
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【図９】
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【図１０】
2018529736.tif 000036
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【国際調査報告】
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