(57)【要約】【課題】ブロモドメインＢＲＤ９の阻害剤としての新規ピリジノンおよびイソキノリノンを提供する。【解決手段】本発明は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1〜Ｒ9、Ｘ1、およびＸ2基は、特許請求の範囲および明細書において提供される意味を有する）を包括する。本発明の化合物は、過剰または異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患、例えばがんの治療、そのような化合物を含有する医薬製剤および薬物としてのそれらの使用にとって好適である。2018507238.tif 000492                (I)【選択図】なし
2018507238.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに従う化合物
【化１】
2018507238.tif 000441
（Ｒ1は、−Ｃ1-3アルキルまたは−シクロプロピルであり、
Ｒ2は、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-3アルキル、および−ＯＨから選択され、
Ｘ1は、ＮまたはＣＲ3であり、
Ｘ2は、ＮまたはＣＲ4であり、
Ｘ1およびＸ2は、同一の分子内で両方ともＮであることはできず、
Ｒ3は、Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ4は、Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、同一の分子内で両方とも−Ｃ1-3アルキルであることはできず、
あるいは、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、ベンゼン環または５〜６員ヘテロアレーン環を形成し、これらの環の各々は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、および−Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、前記−Ｃ1-3アルキル基は、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルで置換されていてもよく、
Ｒ5およびＲ9は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、および−Ｃ1-3アルキルから選択され、
Ｒ6およびＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1-3アルキル−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキル−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル−Ｎ（−Ｃ1-3アルキル）2、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨ−Ｒ13から選択され、
Ｒ13は、−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキルおよび−Ｃ1-3アルキルから選択され、前記−Ｃ1-3アルキル基は、５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ5およびＲ6は一緒になって、ベンゼン環を形成し、
あるいは、Ｒ7およびＲ6、またはＲ7およびＲ8は一緒になって、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ7は、−Ｈ、−ＮＨ2、−Ｙ−Ｒ12、−Ｃ1-3アルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｙは、−ＣＲ10Ｒ11−、−ＳＯ2−、および−ＣＯ−から選択され、
Ｒ10およびＲ11は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈもしくは−Ｃ1-3アルキルから選択され、
または、Ｒ10およびＲ11は一緒になって、−Ｃ3-4シクロアルキルを形成し、
Ｒ12は、−ＮＨ2、−ＯＨ、−Ｃ1-3アルキル、−Ｎ（Ｒ15，Ｒ16）、−Ｏ−Ｒ17、アリール、５〜６員ヘテロアリールから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、独立して、１つまたは複数のハロゲン、４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨＣ1-3アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、および−ＣＨ2−Ｒ14から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ14は、−ＮＨ2、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい、５〜１０員単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ15は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ16は、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ2-3アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ2-3アルキル−ＮＨＣ1-3アルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、このヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ17は、−Ｃ1-3アルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ7がＹ−Ｒ12である場合、Ｒ6およびＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキル、および−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキルから選択され、
前記置換基Ｒ5〜Ｒ9のうちの少なくとも１つは、水素ではなく、
式（Ｉ）の前記化合物は、塩の形態で存在してもよい）。
【請求項２】
式Ｉに従う、請求項１に記載の化合物
【化２】
2018507238.tif 000442
(I)
（式中、
Ｒ1は、−Ｃ1-3アルキルまたは−シクロプロピルであり、
Ｒ2は、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-3アルキル、および−ＯＨから選択され、
Ｘ1は、ＮまたはＣＲ3であり、
Ｘ2は、ＮまたはＣＲ4であり、
Ｘ1およびＸ2は、同一の分子内で両方ともＮであることはできず、
Ｒ3は、Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ4は、Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、同一の分子内で両方とも−Ｃ1-3アルキルであることはできず、
あるいは、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、ベンゼン環または５〜６員ヘテロアレーン環を形成し、これらの環の各々は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、および−Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、前記−Ｃ1-3アルキル基は、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルで置換されていてもよく、
Ｒ6は−ＯＣＨ3であり、Ｒ8は−ＯＣＨ3であり、Ｒ5は−Ｈであり、Ｒ9は−Ｈであり、
または、Ｒ6は−ＯＣＨ3であり、Ｒ9は−ＯＣＨ3であり、Ｒ5は−Ｈであり、Ｒ8は−Ｈであり、
または、Ｒ5は−ＯＣＨ3であり、Ｒ8は−ＯＣＨ3であり、Ｒ6は−Ｈであり、Ｒ9は−Ｈであり、
Ｒ7は、−Ｈ、−ＮＨ2、−Ｙ−Ｒ12、−Ｃ1-3アルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｙは、−ＣＲ10Ｒ11−、−ＳＯ2−、および−ＣＯ−から選択され、
Ｒ10およびＲ11は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈもしくは−Ｃ1-3アルキルから選択され、
または、Ｒ10およびＲ11は一緒になって、−Ｃ3-4シクロアルキルを形成し、
Ｒ12は、−ＮＨ2、−ＯＨ、−Ｃ1-3アルキル、−Ｎ（Ｒ15，Ｒ16）、−Ｏ−Ｒ17、アリール、５〜６員ヘテロアリールから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、独立して、１つまたは複数のハロゲン、４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨＣ1-3アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、および−ＣＨ2−Ｒ14から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ14は、−ＮＨ2、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい、５〜１０員単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ15は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ16は、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ2-3アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ2-3アルキル−ＮＨＣ1-3アルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、このヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ17は、−Ｃ1-3アルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
前記置換基Ｒ5〜Ｒ9のうちの少なくとも１つは、水素ではない）、
または式Ｉの化合物（式中、
Ｒ1は、−Ｃ1-3アルキルまたは−シクロプロピルであり、
Ｒ2は、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-3アルキル、および−ＯＨから選択され、
Ｘ1は、ＮまたはＣＲ3であり、
Ｘ2は、ＣＲ4であり、
Ｒ3は、Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ4は、Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、同一の分子内で両方とも−Ｃ1-3アルキルであることはできず、
あるいは、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、ベンゼン環または５〜６員ヘテロアレーン環を形成し、これらの環の各々は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、および−Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、前記−Ｃ1-3アルキル基は、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルで置換されていてもよく、
Ｒ5およびＲ9は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、および−Ｃ1-3アルキルから選択され、
Ｒ6およびＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1-3アルキル−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキル−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル−Ｎ（−Ｃ1-3アルキル）2、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨ−Ｒ13から選択され、
Ｒ13は、−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキルおよび−Ｃ1-3アルキルから選択され、前記−Ｃ1-3アルキル基は、５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ5およびＲ6は一緒になって、ベンゼン環を形成し、
あるいは、Ｒ7およびＲ6、またはＲ7およびＲ8は一緒になって、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ7は、−ＮＨ2、−Ｙ−Ｒ12、−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯ−Ｃ1-3アルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｙは、−ＣＲ10Ｒ11−、−ＳＯ2−、および−ＣＯ−から選択され、
Ｒ10およびＲ11は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈもしくは−Ｃ1-3アルキルから選択され、
または、Ｒ10およびＲ11は一緒になって、−Ｃ3-4シクロアルキルを形成し、
Ｒ12は、−ＮＨ2、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ15，Ｒ16）、−Ｏ−Ｒ17、アリール、５〜６員ヘテロアリールから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、独立して、１つまたは複数のハロゲン、４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨＣ1-3アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、および−ＣＨ2−Ｒ14から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ14は、−ＮＨ2、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい、５〜１０員単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ15は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ16は、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ2-3アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ2-3アルキル−ＮＨＣ1-3アルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、このヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ17は、４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
前記置換基Ｒ5〜Ｒ9のうちの少なくとも１つは、水素ではなく、
式（Ｉ）の前記化合物は、塩の形態で存在してもよい）。
【請求項３】
式Ｉに従う、請求項１または２に記載の化合物またはその塩
【化３】
2018507238.tif 000443
(I)
（式中、
Ｒ1は、−Ｃ1-3アルキルまたは−シクロプロピルであり、
Ｒ2は、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-3アルキル、および−ＯＨから選択され、
Ｘ1は、ＮまたはＣＲ3であり、
Ｘ2は、ＮまたはＣＲ4であり、
Ｘ1およびＸ2は、同一の分子内で両方ともＮであることはできず、
Ｒ3は、Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ4は、Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、同一の分子内で両方とも−Ｃ1-3アルキルであることはできず、
あるいは、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、ベンゼン環または５〜６員ヘテロアレーン環を形成し、これらの環の各々は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、および−Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、前記−Ｃ1-3アルキル基は、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルで置換されていてもよく、
Ｒ6は−ＯＣＨ3であり、Ｒ8は−ＯＣＨ3であり、Ｒ5は−Ｈであり、Ｒ9は−Ｈであり、
または、Ｒ6は−ＯＣＨ3であり、Ｒ9は−ＯＣＨ3であり、Ｒ5は−Ｈであり、Ｒ8は−Ｈであり、
または、Ｒ5は−ＯＣＨ3であり、Ｒ8は−ＯＣＨ3であり、Ｒ6は−Ｈであり、Ｒ9は−Ｈであり、
Ｒ7は、−Ｈ、−ＮＨ2、−Ｙ−Ｒ12、−Ｃ1-3アルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｙは、−ＣＲ10Ｒ11−、−ＳＯ2−、および−ＣＯ−から選択され、
Ｒ10およびＲ11は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈもしくは−Ｃ1-3アルキルから選択され、
または、Ｒ10およびＲ11は一緒になって、−Ｃ3-4シクロアルキルを形成し、
Ｒ12は、−ＮＨ2、−ＯＨ、−Ｃ1-3アルキル、−Ｎ（Ｒ15，Ｒ16）、−Ｏ−Ｒ17、アリール、５〜６員ヘテロアリールから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、独立して、１つまたは複数のハロゲン、４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨＣ1-3アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、および−ＣＨ2−Ｒ14から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ14は、−ＮＨ2、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい、５〜１０員単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ15は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ16は、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ2-3アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ2-3アルキル−ＮＨＣ1-3アルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、このヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ17は、−Ｃ1-3アルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
前記置換基Ｒ5〜Ｒ9のうちの少なくとも１つは、水素ではない）。
【請求項４】
式Ｉに従う、請求項１または２に記載の化合物またはその塩
【化４】
2018507238.tif 000444
(I)
（式中、
Ｒ1は、−Ｃ1-3アルキルまたは−シクロプロピルであり、
Ｒ2は、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-3アルキル、および−ＯＨから選択され、
Ｘ1は、ＮまたはＣＲ3であり、
Ｘ2は、ＣＲ4であり、
Ｒ3は、Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ4は、Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、同一の分子内で両方とも−Ｃ1-3アルキルであることはできず、
あるいは、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、ベンゼン環または５〜６員ヘテロアレーン環を形成し、これらの環の各々は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、および−Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、前記−Ｃ1-3アルキル基は、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルで置換されていてもよく、
Ｒ5およびＲ9は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、および−Ｃ1-3アルキルから選択され、
Ｒ6およびＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1-3アルキル−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキル−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル−Ｎ（−Ｃ1-3アルキル）2、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨ−Ｒ13から選択され、
Ｒ13は、−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキルおよび−Ｃ1-3アルキルから選択され、前記−Ｃ1-3アルキル基は、５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ5およびＲ6は一緒になって、ベンゼン環を形成し、
あるいは、Ｒ7およびＲ6、またはＲ7およびＲ8は一緒になって、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ7は、−ＮＨ2、−Ｙ−Ｒ12、−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯ−Ｃ1-3アルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｙは、−ＣＲ10Ｒ11−、−ＳＯ2−、および−ＣＯ−から選択され、
Ｒ10およびＲ11は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈもしくは−Ｃ1-3アルキルから選択され、
または、Ｒ10およびＲ11は一緒になって、−Ｃ3-4シクロアルキルを形成し、
Ｒ12は、−ＮＨ2、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ15，Ｒ16）、−Ｏ−Ｒ17、アリール、５〜６員ヘテロアリールから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、独立して、１つまたは複数のハロゲン、４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨＣ1-3アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、および−ＣＨ2−Ｒ14から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ14は、−ＮＨ2、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい、５〜１０員単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ15は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ16は、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ2-3アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ2-3アルキル−ＮＨＣ1-3アルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、このヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ17は、４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
前記置換基Ｒ5〜Ｒ9のうちの少なくとも１つは、水素ではない）。
【請求項５】
Ｒ1は、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、およびシクロプロピルから選択される、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ2は、−ＣＨ3、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨＦ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、および−ＯＨから選択される、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ2は、−ＣＨ3および−Ｉから選択される、請求項６に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｘ1は、−ＣＲ3であり、Ｒ3は、−Ｈ、−ＣＨ3から選択される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｘ2は、−ＣＲ4であり、Ｒ4は、−Ｈ、−ＣＨ3から選択される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
【化５】
2018507238.tif 000445
は、
【化６】
2018507238.tif 000446
から選択される、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
【化７】
2018507238.tif 000447
は、
【化８】
2018507238.tif 000448
から選択される、請求項１０に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｘ1は、ＣＲ3であり、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、ベンゼンまたは５〜６員窒素含有ヘテロアレーン環を形成し、これらの環の各々は、独立して、１つまたは２つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、および−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、前記−Ｃ1-3アルキル基は、６員アリールまたは５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよい、請求項１から５まで、および９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｘ1は、ＣＲ3であり、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、ベンゼンまたは５〜６員窒素含有ヘテロアレーン環を形成し、これらの環の各々は、独立して、１つまたは２つのハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、および−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、前記−Ｃ1-3アルキル基は、６員アリールまたは５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよい、請求項１から５まで、および９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
【化９】
2018507238.tif 000449
は、
【化１０】
2018507238.tif 000450
から選択され
これらの基の各々は、独立して、１つまたは２つの−Ｆ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、または
【化１１】
2018507238.tif 000451
で置換されていてもよい、請求項１から５まで、９、１２、および１３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
【化１２】
2018507238.tif 000452
は、
【化１３】
2018507238.tif 000453
から選択され
これらの基の各々は、独立して、１つまたは２つの−Ｆ、−ＣＨ3、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、または
【化１４】
2018507238.tif 000454
で置換されていてもよい、請求項１から５まで、９、１２、および１３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、およびＲ9は、−Ｈである、請求項４から１５までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、およびＲ9から選択される１つの基が−Ｏ−ＣＨ3であり、第２の基が−Ｏ−Ｃ1-3アルキルおよび−Ｃ1-3アルキルから選択され、残りの基が−Ｈである、請求項４から１５までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、およびＲ9から選択される１つの基が−Ｏ−ＣＨ3であり、残りの基が−Ｈである、請求項４から１５までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
Ｒ8は、−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ9は、−Ｈである、請求項４から１５までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
Ｒ5およびＲ9は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、および−ＣＨ3から選択される、請求項４から１５までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
Ｒ6およびＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ2−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキル、−ＣＨ2−Ｎ（−Ｃ1-3アルキル）2、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨ−Ｒ13から選択され、Ｒ13は、−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキルおよび−Ｃ1-3アルキルから選択され、前記−Ｃ1-3アルキル基は、６員ヘテロアリールで置換されていてもよい、請求項４から１５まで、および２０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
Ｒ6およびＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ2−Ｎ（−Ｃ1-3アルキル）2、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨ−Ｒ13から選択され、Ｒ13は、−Ｃ1-3アルキルであり、前記−Ｃ1-3アルキル基は、６員ヘテロアリールで置換されていてもよい、請求項４から１５まで、および２０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
Ｒ6およびＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ−ＣＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3、
【化１５】
2018507238.tif 000455
、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、および−ＯＣＨ（ＣＨ3）2から選択される、請求項４から１５まで、および２０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
Ｒ6およびＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ−ＣＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、
【化１６】
2018507238.tif 000456
、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、および−ＯＣＨ（ＣＨ3）2から選択される、請求項４から１５まで、および２０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
Ｒ6は、−ＯＣＨ3であり、Ｒ8は、−ＯＣＨ3であり、Ｒ5は、−Ｈであり、Ｒ9は、−Ｈである、請求項４から１５まで、および２０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２６】
Ｒ6は、−ＯＣＨ3であり、Ｒ9は、−ＯＣＨ3であり、Ｒ5は、−Ｈであり、Ｒ8は、−Ｈである、請求項４から１５まで、および２０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
Ｒ5は、−ＯＣＨ3であり、Ｒ8は、−ＯＣＨ3であり、Ｒ6は、−Ｈであり、Ｒ9は、−Ｈである、請求項４から１５まで、および２０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
Ｒ7およびＲ6、またはＲ7およびＲ8は一緒になって、窒素原子においてＣ1-3アルキルで置換されていてもよいピロリジンまたはピペリジン環を形成する、請求項４から１５までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ7は、−Ｈ、−ＮＨ2、−Ｙ−Ｒ12、および−Ｃ1-3アルキルから選択される、請求項３、および５から２７までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
Ｒ7は、−Ｙ−Ｒ12である、請求項１から２７まで、および２９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３１】
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）2、
【化１７】
2018507238.tif 000457
、−ＳＯ2−、および−ＣＯ−から選択される、請求項１から２７まで、２９、および３０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３２】
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）2、および−ＳＯ2−から選択される、請求項３１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３３】
Ｒ7は、−Ｈ、−Ｙ−Ｒ12、−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＮＨ2ＣＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、および−ＮＨ2から選択される、請求項３、および５から２７までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３４】
Ｒ7は、−Ｙ−Ｒ12、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＮＨＣＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ3、および−ＮＨ2から選択される、請求項１から２７までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３５】
Ｒ12は、４〜７員窒素含有ヘテロシクロアルキルから選択され、このヘテロシクロアルキルは、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、および−ＣＨ2−Ｒ14から選択される１つもしくは２つの基で置換されていてもよく、
Ｒ14は、
【化１８】
2018507238.tif 000458
およびフェニルから選択され、前記フェニルは、−ＯＨもしくは−ＮＨ2で置換されていてもよく、
または、Ｒ12は、−Ｏ−Ｒ17から選択され、Ｒ17は、４〜６員窒素含有ヘテロシクロアルキルであり、
または、Ｒ12は、５〜６員ヘテロアリールであり、このヘテロアリール基は、独立して、２つのハロゲンで置換されていてもよく、
または、Ｒ12は、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ15，Ｒ16）から選択され、Ｒ15は、−Ｈもしくは−Ｃ1-3アルキルであり、Ｒ16は、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ1-3アルキル−ＮＨＣ1-3アルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、このヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい、請求項１から２７まで、および２９から３４までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３６】
Ｒ7は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ2、
【化１９】
2018507238.tif 000459
2018507238.tif 000460
2018507238.tif 000461
2018507238.tif 000462
2018507238.tif 000463
から選択される、請求項３、および５から２７までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３７】
Ｒ7は、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ2、
【化２０】
2018507238.tif 000464
2018507238.tif 000465
2018507238.tif 000466
から選択される、請求項１から２７までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３８】
Ｒ7は、−ＣＨ2ＮＨ2、
【化２１】
2018507238.tif 000467
2018507238.tif 000468
2018507238.tif 000469
から選択され、
あるいは、Ｒ7およびＲ6は一緒になって、ピペリジンまたはピロリジンを形成する、請求項１から２７までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３９】
【化２２】
2018507238.tif 000470
2018507238.tif 000471
2018507238.tif 000472
2018507238.tif 000473
2018507238.tif 000474
2018507238.tif 000475
2018507238.tif 000476
2018507238.tif 000477
2018507238.tif 000478
2018507238.tif 000479
2018507238.tif 000480
2018507238.tif 000481
2018507238.tif 000482
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2018507238.tif 000484
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2018507238.tif 000487
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2018507238.tif 000489
2018507238.tif 000490
2018507238.tif 000491
から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４０】
薬物として使用するための、請求項１から３９までのいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
がんの治療および／または予防において使用するための、請求項１から３９までのいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
従来型の賦形剤および／または担体と組み合わせてもよい、１つまたは複数の、請求項１から４１までのいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を活性物質として含有する医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【化１】
2018507238.tif 000003
（式中、Ｒ1〜Ｒ9、Ｘ1、およびＸ2基は、特許請求の範囲および明細書において提供される意味を有する）本発明の化合物は、過剰または異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患の治療、そのような化合物を含有する医薬製剤および薬物としてのそれらの使用にとって好適である。本発明の化合物は、ＢＲＤ９阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンのアセチル化は、最も一般的には、遺伝子転写の活性化と関連付けられる。これは、この修飾が、静電作用を変化させることで、ＤＮＡとヒストン八量体との相互作用を緩めるためである。この物理的変化に加えて、特定のタンパク質が、ヒストン内のアセチル化されたリジン残基に結合して、エピジェネティックコードを読み取る。ブロモドメインは、排他的ではないが一般的にヒストンにおいてアセチル化リジン残基に結合するタンパク質内の、小さい（約１１０個のアミノ酸）独特なドメインである。ブロモドメインを含むことが知られているおよそ５０種のタンパク質のファミリーが存在し、それらは、細胞内で幅広い機能を有する（Filippakopoulos et al., 2012, Cell 149, 214-231）。
【０００３】
ＢＲＤ９およびＢＲＤ７は、クロマチン再構成ＢＡＦ（ＳＷＩ／ＳＮＦとしても知られる）複合体の一部であると示されている、２つの関連タンパク質である（Kadoch et al., 2013, Nat. Genet. 45, 592-601、Middeljans et al., 2012, PLoS. One. 7, e33834）。両方のタンパク質は、配列のアミノ末端側の半分にブロモドメインを持ち、またそのカルボキシ末端側に未知の機能のドメイン（ＤＵＦ３５１２）を持つ。ＢＲＤ９座（ｌｏｃｕｓ）の反復する増幅が、卵巣がんおよび乳がんにおいて観察されている（Kang et al., 2008, Cancer Genet. Cytogenet. 182, 1-11、Scotto et al., 2008, Mol. Cancer 7, 58）。しかしながら、ほとんどの場合において、これらの増幅は広範で、コピー数は高いものではなく、多数の遺伝子を含むため、がんにおけるＢＲＤ９の役割に対して、直接結論付けることはできない。ＢＡＦ複合体の機能は、クロマチンの再構成にある（Ho and Crabtree, 2010, Nature 463, 474-484）。ＢＡＦ複合体の多くのサブユニットが、がんにおいて繰り返し変異している（Wilson and Roberts, 2011, Nat. Rev. Cancer 11, 481-492）。この複合体における、ＢＲＤ９およびＢＲＤ７の機能は知られていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、がんなどの、過剰または異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患の予防および／または治療にとって有用であるＢＲＤ９阻害剤を提供する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。
【化２】
2018507238.tif 000004
（式中、
Ｒ1は、−Ｃ1-3アルキルまたは−シクロプロピルであり、
Ｒ2は、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-3アルキル、および−ＯＨから選択され、
Ｘ1は、ＮまたはＣＲ3であり、
Ｘ2は、ＮまたはＣＲ4であり、
Ｘ1およびＸ2は、同一の分子内で両方ともＮであることはできず、
Ｒ3は、Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ4は、Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、同一の分子内で両方とも−Ｃ1-3アルキルであることはできず、
あるいは、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、ベンゼン環または５〜６員ヘテロアレーン環を形成し、これらの環の各々は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、および−Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、該−Ｃ1-3アルキル基は、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルで置換されていてもよく、
【０００６】
Ｒ5およびＲ9は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、および−Ｃ1-3アルキルから選択され、
Ｒ6およびＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1-3アルキル−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキル−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル−Ｎ（−Ｃ1-3アルキル）2、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨ−Ｒ13から選択され、
Ｒ13は、−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキルおよび−Ｃ1-3アルキルから選択され、該−Ｃ1-3アルキル基は、５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ5およびＲ6は一緒になって、ベンゼン環を形成し、
あるいは、Ｒ7およびＲ6、またはＲ7およびＲ8は一緒になって、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ7は、−Ｈ、−ＮＨ2、−Ｙ−Ｒ12、−Ｃ1-3アルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
【０００７】
Ｙは、−ＣＲ10Ｒ11−、−ＳＯ2−、および−ＣＯ−から選択され、
Ｒ10およびＲ11は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈもしくは−Ｃ1-3アルキルから選択され、
または、Ｒ10およびＲ11は一緒になって、−Ｃ3-4シクロアルキルを形成し、
【０００８】
Ｒ12は、−ＮＨ2、−ＯＨ、−Ｃ1-3アルキル、−Ｎ（Ｒ15，Ｒ16）、−Ｏ−Ｒ17、アリール、５〜６員ヘテロアリールから選択され、該アリールまたはヘテロアリールは、独立して、１つまたは複数のハロゲン、４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨＣ1-3アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、および−ＣＨ2−Ｒ14から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
【０００９】
Ｒ14は、−ＮＨ2、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい、５〜１０員単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ15は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ16は、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ2-3アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ2-3アルキル−ＮＨＣ1-3アルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、このヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ17は、−Ｃ1-3アルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
【００１０】
Ｒ7がＹ−Ｒ12である場合、Ｒ6およびＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキル、および−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキルから選択され、
該置換基Ｒ5〜Ｒ9のうちの少なくとも１つは、水素ではなく、
式（Ｉ）の化合物は、塩の形態で存在してもよい）
【００１１】
本発明は、式Ｉに従う化合物、
【化３】
2018507238.tif 000005
（Ｒ1は、−Ｃ1-3アルキルまたは−シクロプロピルであり、
Ｒ2は、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-3アルキル、および−ＯＨから選択され、
Ｘ1は、ＮまたはＣＲ3であり、
Ｘ2は、ＮまたはＣＲ4であり、
Ｘ1およびＸ2は、同一の分子内で両方ともＮであることはできず、
Ｒ3は、Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ4は、Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、同一の分子内で両方とも−Ｃ1-3アルキルであることはできず、
あるいは、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、ベンゼン環または５〜６員ヘテロアレーン環を形成し、これらの環の各々は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、および−Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、該−Ｃ1-3アルキル基は、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルで置換されていてもよく、
【００１２】
Ｒ6は−ＯＣＨ3であり、Ｒ8は−ＯＣＨ3であり、Ｒ5は−Ｈであり、Ｒ9は−Ｈであり、
または、Ｒ6は−ＯＣＨ3であり、Ｒ9は−ＯＣＨ3であり、Ｒ5は−Ｈであり、Ｒ8は−Ｈであり、
または、Ｒ5は−ＯＣＨ3であり、Ｒ8は−ＯＣＨ3であり、Ｒ6は−Ｈであり、Ｒ9は−Ｈであり、
Ｒ7は、−Ｈ、−ＮＨ2、−Ｙ−Ｒ12、−Ｃ1-3アルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｙは、−ＣＲ10Ｒ11−、−ＳＯ2−、および−ＣＯ−から選択され、
Ｒ10およびＲ11は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈもしくは−Ｃ1-3アルキルから選択され、
または、Ｒ10およびＲ11は一緒になって、−Ｃ3-4シクロアルキルを形成し、
【００１３】
Ｒ12は、−ＮＨ2、−ＯＨ、−Ｃ1-3アルキル、−Ｎ（Ｒ15，Ｒ16）、−Ｏ−Ｒ17、アリール、５〜６員ヘテロアリールから選択され、該アリールまたはヘテロアリールは、独立して、１つまたは複数のハロゲン、４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨＣ1-3アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、および−ＣＨ2−Ｒ14から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ14は、−ＮＨ2、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい、５〜１０員単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ15は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ16は、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ2-3アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ2-3アルキル−ＮＨＣ1-3アルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、このヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ17は、−Ｃ1-3アルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
【００１４】
該置換基Ｒ5〜Ｒ9のうちの少なくとも１つは、水素ではない）
または式Ｉの化合物に関する。（式中、
Ｒ1は、−Ｃ1-3アルキルまたは−シクロプロピルであり、
Ｒ2は、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-3アルキル、および−ＯＨから選択され、
Ｘ1は、ＮまたはＣＲ3であり、
Ｘ2は、ＣＲ4であり、
Ｒ3は、Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ4は、Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、同一の分子内で両方とも−Ｃ1-3アルキルであることはできず、
あるいは、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、ベンゼン環または５〜６員ヘテロアレーン環を形成し、これらの環の各々は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、および−Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、該−Ｃ1-3アルキル基は、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルで置換されていてもよく、
【００１５】
Ｒ5およびＲ9は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、および−Ｃ1-3アルキルから選択され、
Ｒ6およびＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1-3アルキル−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキル−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル−Ｎ（−Ｃ1-3アルキル）2、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨ−Ｒ13から選択され、
Ｒ13は、−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキルおよび−Ｃ1-3アルキルから選択され、該−Ｃ1-3アルキル基は、５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ5およびＲ6は一緒になって、ベンゼン環を形成し、
あるいは、Ｒ7およびＲ6、またはＲ7およびＲ8は一緒になって、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ7は、−ＮＨ2、−Ｙ−Ｒ12、−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯ−Ｃ1-3アルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
【００１６】
Ｙは、−ＣＲ10Ｒ11−、−ＳＯ2−、および−ＣＯ−から選択され、
Ｒ10およびＲ11は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈもしくは−Ｃ1-3アルキルから選択され、
または、Ｒ10およびＲ11は一緒になって、−Ｃ3-4シクロアルキルを形成し、
【００１７】
Ｒ12は、−ＮＨ2、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ15，Ｒ16）、−Ｏ−Ｒ17、アリール、５〜６員ヘテロアリールから選択され、該アリールまたはヘテロアリールは、独立して、１つまたは複数のハロゲン、４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨＣ1-3アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、および−ＣＨ2−Ｒ14から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ14は、−ＮＨ2、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい、５〜１０員単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ15は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ16は、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ2-3アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ2-3アルキル−ＮＨＣ1-3アルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、このヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ17は、４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
該置換基Ｒ5〜Ｒ9のうちの少なくとも１つは、水素ではなく、
式（Ｉ）の化合物は、塩の形態で存在してもよい）
好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉに従う化合物またはその塩に関する。
【００１８】
【化４】
2018507238.tif 000006
（式中、
Ｒ1は、−Ｃ1-3アルキルまたは−シクロプロピルであり、
Ｒ2は、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-3アルキル、および−ＯＨから選択され、
Ｘ1は、ＮまたはＣＲ3であり、
Ｘ2は、ＮまたはＣＲ4であり、
Ｘ1およびＸ2は、同一の分子内で両方ともＮであることはできず、
Ｒ3は、Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ4は、Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、同一の分子内で両方とも−Ｃ1-3アルキルであることはできず、
あるいは、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、ベンゼン環または５〜６員ヘテロアレーン環を形成し、これらの環の各々は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、および−Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、該−Ｃ1-3アルキル基は、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルで置換されていてもよく、
【００１９】
Ｒ6は−ＯＣＨ3であり、Ｒ8は−ＯＣＨ3であり、Ｒ5は−Ｈであり、Ｒ9は−Ｈであり、
または、Ｒ6は−ＯＣＨ3であり、Ｒ9は−ＯＣＨ3であり、Ｒ5は−Ｈであり、Ｒ8は−Ｈであり、
または、Ｒ5は−ＯＣＨ3であり、Ｒ8は−ＯＣＨ3であり、Ｒ6は−Ｈであり、Ｒ9は−Ｈであり、
Ｒ7は、−Ｈ、−ＮＨ2、−Ｙ−Ｒ12、−Ｃ1-3アルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
【００２０】
Ｙは、−ＣＲ10Ｒ11−、−ＳＯ2−、および−ＣＯ−から選択され、
Ｒ10およびＲ11は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈもしくは−Ｃ1-3アルキルから選択され、
または、Ｒ10およびＲ11は一緒になって、−Ｃ3-4シクロアルキルを形成し、
【００２１】
Ｒ12は、−ＮＨ2、−ＯＨ、−Ｃ1-3アルキル、−Ｎ（Ｒ15，Ｒ16）、−Ｏ−Ｒ17、アリール、５〜６員ヘテロアリールから選択され、該アリールまたはヘテロアリールは、独立して、１つまたは複数のハロゲン、４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨＣ1-3アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、および−ＣＨ2−Ｒ14から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ14は、−ＮＨ2、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい、５〜１０員単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ15は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ16は、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ2-3アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ2-3アルキル−ＮＨＣ1-3アルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、このヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ17は、−Ｃ1-3アルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
該置換基Ｒ5〜Ｒ9のうちの少なくとも１つは、水素ではない）
好ましい実施形態において、式Ｉに従う化合物またはその塩。
【００２２】
【化５】
2018507238.tif 000007
（式中、
Ｒ1は、−Ｃ1-3アルキルまたは−シクロプロピルであり、
Ｒ2は、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1-3アルキル、および−ＯＨから選択され、
Ｘ1は、ＮまたはＣＲ3であり、
Ｘ2は、ＣＲ4であり、
Ｒ3は、Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ4は、Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ3およびＲ4は、同一の分子内で両方とも−Ｃ1-3アルキルであることはできず、
あるいは、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、ベンゼン環または５〜６員ヘテロアレーン環を形成し、これらの環の各々は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、および−Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、該−Ｃ1-3アルキル基は、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルで置換されていてもよく、
【００２３】
Ｒ5およびＲ9は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、および−Ｃ1-3アルキルから選択され、
Ｒ6およびＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1-3アルキル−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキル−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル−Ｎ（−Ｃ1-3アルキル）2、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨ−Ｒ13から選択され、
Ｒ13は、−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキルおよび−Ｃ1-3アルキルから選択され、該−Ｃ1-3アルキル基は、５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ5およびＲ6は一緒になって、ベンゼン環を形成し、
あるいは、Ｒ7およびＲ6、またはＲ7およびＲ8は一緒になって、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ7は、−ＮＨ2、−Ｙ−Ｒ12、−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯ−Ｃ1-3アルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
【００２４】
Ｙは、−ＣＲ10Ｒ11−、−ＳＯ2−、および−ＣＯ−から選択され、
Ｒ10およびＲ11は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈもしくは−Ｃ1-3アルキルから選択され、
または、Ｒ10およびＲ11は一緒になって、−Ｃ3-4シクロアルキルを形成し、
【００２５】
Ｒ12は、−ＮＨ2、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ15，Ｒ16）、−Ｏ−Ｒ17、アリール、５〜６員ヘテロアリールから選択され、該アリールまたはヘテロアリールは、独立して、１つまたは複数のハロゲン、４〜７員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨＣ1-3アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、および−ＣＨ2−Ｒ14から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ14は、−ＮＨ2、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい、５〜１０員単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ15は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ16は、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ2-3アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ2-3アルキル−ＮＨＣ1-3アルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、このヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ17は、４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
【００２６】
該置換基Ｒ5〜Ｒ9のうちの少なくとも１つは、水素ではない）
【００２７】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ7がＹ−Ｒ12である場合、Ｒ6およびＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキル、および−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキルから選択される。
【００２８】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ1は、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、およびシクロプロピルから選択される。
好ましい実施形態において、本発明は、式の化合物に関し、式中、Ｒ2は、−ＣＨ3、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨＦ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、および−ＯＨから選択される。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ2は、−ＣＨ3および−Ｉから選択される。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｘ1は、−ＣＲ3であり、Ｒ3は、−Ｈ、−ＣＨ3から選択される。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｘ2は、−ＣＲ4であり、Ｒ4は、−Ｈ、−ＣＨ3から選択される。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。（式中、
【００２９】
【化６】
2018507238.tif 000008
は、
【化７】
2018507238.tif 000009
から選択される）
より好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。（式中、
【００３０】
【化８】
2018507238.tif 000010
は、
【化９】
2018507238.tif 000011
から選択される）
【００３１】
好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、ベンゼンまたは５〜６員窒素含有ヘテロアレーン環を形成し、これらの環の各々は、独立して、１つまたは２つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、および−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、該−Ｃ1-3アルキル基は、６員アリールまたは５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよい。より好ましくは、この実施形態のベンゼンまたは５〜６員窒素含有ヘテロアレーン環は、置換されていない。
【００３２】
好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｘ1はＣＲ3であり、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、ベンゼンまたは５〜６員窒素含有ヘテロアレーン環を形成し、これらの環の各々は、独立して、１つまたは２つのハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、および−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、該−Ｃ1-3アルキル基は、６員アリールまたは５〜６員ヘテロアリールで置換されていてもよい。より好ましくは、この実施形態のベンゼンまたは５〜６員窒素含有ヘテロアレーン環は、置換されていない。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。（式中、
【００３３】
【化１０】
2018507238.tif 000012
は、
【化１１】
2018507238.tif 000013
から選択され、
これらの基の各々は、独立して、１つまたは２つの−Ｆ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、または
【００３４】
【化１２】
2018507238.tif 000014
で置換されていてもよい）
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。（式中、
【００３５】
【化１３】
2018507238.tif 000015
は、
【化１４】
2018507238.tif 000016
から選択され、
これらの基の各々は、独立して、１つまたは２つの−Ｆ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、または
【００３６】
【化１５】
2018507238.tif 000017
で置換されていてもよい）
より好ましくは、この実施形態の基は、置換されていない。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。（式中、
【００３７】
【化１６】
2018507238.tif 000018
は、
【化１７】
2018507238.tif 000019
から選択され、
これらの基の各々は、独立して、１つまたは２つの−Ｆ、−ＣＨ3、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、または
【００３８】
【化１８】
2018507238.tif 000020
で置換されていてもよい）
より好ましくは、この実施形態の基は、置換されていない。
【００３９】
好ましい実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ6およびＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ2−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキル、−ＣＨ2−Ｎ（−Ｃ1-3アルキル）2、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨ−Ｒ13から選択され、Ｒ13は、−ＳＯ2−Ｃ1-3アルキルおよび−Ｃ1-3アルキルから選択され、該−Ｃ1-3アルキル基は、６員ヘテロアリールで置換されていてもよい。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ6およびＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ2−Ｎ（−Ｃ1-3アルキル）2、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨ−Ｒ13から選択され、Ｒ13は、−Ｃ1-3アルキルであり、該−Ｃ1-3アルキル基は、６員ヘテロアリールで置換されていてもよい。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ6およびＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ−ＣＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3、
【００４０】
【化１９】
2018507238.tif 000021
、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、および−ＯＣＨ（ＣＨ3）2から選択される。
【００４１】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ6およびＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ−ＣＦ2、−Ｏ−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、
【００４２】
【化２０】
2018507238.tif 000022
−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、および−ＯＣＨ（ＣＨ3）2から選択される。
【００４３】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、およびＲ9は、−Ｈである。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、およびＲ9から選択される１つの基が−Ｏ−ＣＨ3であり、残りの基が−Ｈである。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、およびＲ9から選択される１つの基が−Ｏ−ＣＨ3であり、第２の基が−Ｏ−Ｃ1-3アルキルおよび−Ｃ1-3アルキルから選択され、残りの基が−Ｈである。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ5およびＲ9は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、−Ｈ、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、および−ＣＨ3から選択される。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ8は、−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ9は、−Ｈである。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ6は、−ＯＣＨ3であり、Ｒ8は、−ＯＣＨ3であり、Ｒ5は、−Ｈであり、Ｒ9は、−Ｈである。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ6は、−ＯＣＨ3であり、Ｒ9は、−ＯＣＨ3であり、Ｒ5は、−Ｈであり、Ｒ8は、−Ｈである。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ5は、−ＯＣＨ3であり、Ｒ8は、−ＯＣＨ3であり、Ｒ6は、−Ｈであり、Ｒ9は、−Ｈである。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ7およびＲ6、またはＲ7およびＲ8は一緒になって、窒素原子においてＣ1-3アルキルで置換されていてもよいピロリジンまたはピペリジン環を形成する。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ7は、−Ｈ、−ＮＨ2、−Ｙ−Ｒ12、および−Ｃ1-3アルキルから選択される。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ7は、−Ｙ−Ｒ12、である。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）2、
【００４４】
【化２１】
2018507238.tif 000023
、−ＳＯ2−、および−ＣＯ−から選択される。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）2、および−ＳＯ2−から選択される。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ7は、−Ｈ、−Ｙ−Ｒ12、−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＮＨ2ＣＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、および−ＮＨ2から選択される。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ7は、−Ｙ−Ｒ12、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＮＨＣＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＳＯ2−ＣＨ2ＣＨ3、および−ＮＨ2から選択される。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ12は、４〜７員窒素含有ヘテロシクロアルキルから選択され、このヘテロシクロアルキルは、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、および−ＣＨ2−Ｒ14から選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
Ｒ14は、
【００４５】
【化２２】
2018507238.tif 000024
およびフェニルから選択され、該フェニルは、−ＯＨもしくは−ＮＨ2で置換されていてもよく、
または、Ｒ12は、−Ｏ−Ｒ17から選択され、Ｒ17は、４〜６員窒素含有ヘテロシクロアルキルであり、
または、Ｒ12は、５〜６員ヘテロアリールであり、このヘテロアリール基は、独立して、２つのハロゲンで置換されていてもよく、
または、Ｒ12は、−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ15，Ｒ16）から選択され、Ｒ15は、−Ｈもしくは−Ｃ1-3アルキルであり、Ｒ16は、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ1-3アルキル−ＮＨＣ1-3アルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、このヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい。
【００４６】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ12は、４〜７員窒素含有ヘテロシクロアルキルから選択され、このヘテロシクロアルキルは、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、および−ＣＨ2−Ｒ14から選択される１つもしくは２つの基で置換されていてもよく、
Ｒ14は、
【００４７】
【化２３】
2018507238.tif 000025
およびフェニルから選択され、該フェニルは、−ＯＨもしくは−ＮＨ2で置換されていてもよく、
または、Ｒ12は、−Ｎ（Ｒ15，Ｒ16）から選択され、Ｒ15は、−Ｈもしくは−Ｃ1-3アルキルであり、Ｒ16は、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ1-3アルキル−ＮＨＣ1-3アルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、このヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい。
【００４８】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ12は、４〜７員窒素含有ヘテロシクロアルキルから選択され、このヘテロシクロアルキルは、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、および−ＣＨ2−Ｒ14から選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
Ｒ14は、
【００４９】
【化２４】
2018507238.tif 000026
およびフェニルから選択され、該フェニルは、−ＯＨまたは−ＮＨ2で置換されていてもよい。
【００５０】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ12は、４〜７員窒素含有ヘテロシクロアルキルから選択され、このヘテロシクロアルキルは、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2から選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよい。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ12は、−Ｎ（Ｒ15，Ｒ16）から選択され、Ｒ15は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、Ｒ16は、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ1-3アルキル−ＮＨＣ1-3アルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、このヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ7は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、および−ＣＯ−ＮＨ2、
【００５１】
【化２５】
2018507238.tif 000027
2018507238.tif 000028
2018507238.tif 000029
から選択される。
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ7は、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ2、
【００５２】
【化２６】
2018507238.tif 000030
2018507238.tif 000031
2018507238.tif 000032
から選択される。
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ7は、−ＣＨ2ＮＨ2、
【００５３】
【化２７】
2018507238.tif 000033
2018507238.tif 000034
2018507238.tif 000035
から選択され、
または、Ｒ7およびＲ6は一緒になって、ピペリジンもしくはピロリジンを形成する。
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物中に存在するヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｅ）は、窒素含有ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｅ）である。
【００５４】
さらなる実施形態において、本発明は、がんの治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、がんの治療および／または予防において使用するための、発明を実施するための形態および特許請求の範囲において本明細書内で記載された実施形態のうちのいずれか１つに従う、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、従来型の賦形剤および／または担体と組み合わせてもよい、１つまたは複数の、発明を実施するための形態および特許請求の範囲において本明細書内で記載された実施形態のうちのいずれか１つに従う、一般式（Ｉ）の化合物を活性物質として含む医薬製剤に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、発明を実施するための形態および特許請求の範囲において本明細書内で記載された実施形態のうちのいずれか１つに従う、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩のうちの１つと、式（Ｉ）とは異なる少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性または細胞障害活性物質とを含む医薬製剤に関する。
【００５５】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）の化合物の水和物、溶媒和物、多形体、代謝物質、誘導体、およびプロドラッグに関する。
本発明はさらに、一般式（Ｉ）の化合物の、無機または有機の酸または塩基との薬学的に許容される塩に関する。
【００５６】
別の態様において、本発明は、薬物としての、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、ヒトまたは動物の身体の治療方法において使用するための、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、がん、感染症、炎症、および自己免疫疾患の治療および／または予防において使用するための、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、ヒトおよび動物の身体におけるがん、感染症、炎症、および自己免疫疾患の治療および／または予防方法において使用するための、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、がんの治療および／または予防において使用するための、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、がんの治療および／または予防における、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００５７】
別の態様において、本発明は、ヒトまたは動物の身体におけるがんの治療および／または予防方法において使用するための、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、治療有効量の、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のうちの１つを、ヒトに対して投与することを含む、がんの治療および／または予防のためのプロセスに関する。
別の態様において、本発明は、従来型の賦形剤および／または担体と組み合わせてもよい、１つまたは複数の、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を活性物質として含有する医薬製剤に関する。
別の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩のうちの１つと、式（Ｉ）とは異なる少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性または細胞障害活性物質とを含む医薬製剤に関する。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
定義
ここで具体的に定義されていない用語は、全体的な開示内容および文脈全体の観点から当業者にとって明らかである意味を有する。
本明細書で使用する場合、別途明言されない限り、以下の定義が適用される。
以下に定義される基、ラジカル、または部分において、多くの場合、炭素原子の数は基に先行して特定され、例えば、−Ｃ1-5アルキルは、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、２つ以上の副基（ｓｕｂｇｒｏｕｐ）を含む基の場合、最初に挙げられた副基がラジカル結合点であり、例えば、置換基−Ｃ1-5アルキル−Ｃ3-10シクロアルキルは、Ｃ1-5アルキルに結合しているＣ3-10シクロアルキル基を意味し、このＣ1-5アルキルが、コア構造に対して、または置換基が結合する基に対して結合する。
【００５９】
１つまたは複数のヘテロ原子を含有する基（ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル）中の員数の指標は、すべての環員もしくは鎖員、またはすべての環員および鎖員の原子番号の合計に関する。
【００６０】
当業者であれば、窒素原子を含有する置換基は、アミンまたはアミノとも示され得ることを理解するであろう。同様に、酸素原子を含有する基は、例えばアルコキシなどのように、−オキシでも示され得る。−Ｃ（Ｏ）−を含有する基はカルボキシとも示される場合があり、−ＮＣ（Ｏ）−を含有する基はアミドとも示される場合があり、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−を含有する基はウレアとも示される場合があり、−ＮＳ（Ｏ）2−を含有する基はスルホンアミドとも示される場合がある。
アルキルは、一価の飽和炭化水素鎖を表し、直鎖状形態および分岐状形態の両方で存在してもよい。アルキルが置換される場合、この置換は、水素を有するすべての炭素原子において、各場合において単置換または多置換で、互いとは独立に起こり得る。
【００６１】
「Ｃ1-5アルキル」という用語は、例えばメチル（Ｍｅ；−ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ；−ＣＨ2ＣＨ3）、１−プロピル（ｎ−プロピル；ｎ−Ｐｒ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ；イソ−プロピル；−ＣＨ（ＣＨ3）2）、１−ブチル（ｎ−ブチル；ｎ−Ｂｕ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル；ｉ−Ｂｕ；−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル；ｓｅｃ−Ｂｕ；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−２−プロピル（ｔｅｒｔ−ブチル；ｔ−Ｂｕ；−Ｃ（ＣＨ3）3）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、３−メチル−１−ブチル（イソ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，２−ジメチル−１−プロピル（ネオ−ペンチル；−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）を含む。
【００６２】
いかなるさらなる定義も伴わない、プロピル、ブチル、ペンチルなどの用語は、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体型が含まれる。
また、アルキルに関する上の定義は、アルキルが例えばＣx-y−アルキルアミノまたはＣx-y−アルキルオキシまたはＣx-y−アルコキシなどの別の基の一部である場合にも当てはまり、Ｃx-yアルキルオキシとＣx-y−アルコキシは、同一の基を示している。
【００６３】
アルキレンという用語もまた、アルキルに由来し得る。アルキレンは、アルキルとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、アルキル中の水素原子を取り除くことで生成される。対応する基は、例えば−ＣＨ3およびＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ2または＞ＣＨＣＨ3などである。
「Ｃ1-4アルキレン」という用語は、例えば−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−を含む。
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレンなどである。
【００６４】
いかなるさらなる定義も伴わない、プロピレン、ブチレン、ペンチレンなどの総称は、対応する数の炭素原子を有するすべての考え得る異性体型を意味し、すなわち、プロピレンは１−メチルエチレンを含み、ブチレンは１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、および１，２−ジメチルエチレンを含む。
また、アルキレンに関する上の定義は、アルキレンが例えばＨＯ−Ｃx-y−アルキレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-y−アルキレンオキシなどの別の基の一部である場合にも当てはまる。
【００６５】
アルキルとは異なり、アルケニルは、少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接する炭素原子が、Ｃ−Ｃ二重結合で繋ぎ合わされている。少なくとも２個の炭素原子を有する、上に定義されたようなアルキルにおいて、隣接する炭素原子上の２個の水素原子が形式的に取り除かれ、遊離原子価が飽和されて第２の結合が形成される場合に、対応するアルケニルが形成される。
アルケニルの例は、ビニル（エテニル）、プロパ−１−エニル、アリル（プロパ−２−エニル）、イソプロペニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニル、２−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチリデンプロピル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−３−エニル、ペンタ−４−エニル、３−メチル−ブタ−３−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、３−メチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−５−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−３−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−２−エニル、２−メチリデン−３−メチルブチル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，３−ジエニル、２，３−ジメチルブタ−１，３−ジエンなどである。
いかなるさらなる定義も伴わない、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニルなどの総称は、対応する数の炭素原子を有するすべての考え得る異性体型を意味し、すなわち、プロペニルはプロパ−１−エニルおよびプロパ−２−エニルを含み、ブテニルはブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニルなどを含む。
【００６６】
アルケニルは、二重結合に対してシスもしくはトランス、またはＥもしくはＺ配向で存在してもよい。
また、アルケニルに関する上の定義は、アルケニルが例えばＣx-y−アルケニルアミノまたはＣx-y−アルケニルオキシなどの別の基の一部である場合にも当てはまる。
アルキレンとは異なり、アルケニレンは、少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接する炭素原子が、Ｃ−Ｃ二重結合で繋ぎ合わされている。少なくとも２個の炭素原子を有する、上に定義されたようなアルキレンにおいて、隣接する炭素原子の２個の水素原子が形式的に取り除かれ、遊離原子価が飽和されて第２の結合が形成される場合に、対応するアルケニレンが形成される。
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン、ヘキセニレンなどである。
【００６７】
いかなるさらなる定義も伴わない、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレンなどの総称は、対応する数の炭素原子を有するすべての考え得る異性体型を意味し、すなわち、プロペニレンは１−メチルエテニレンを含み、ブテニレンは１−メチルプロペニレン、２−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、および１，２−ジメチルエテニレンを含む。
アルケニレンは、二重結合に対してシスもしくはトランス、またはＥもしくはＺ配向で存在してもよい。
また、アルケニレンに関する上の定義は、アルケニレンが例えばＨＯ−Ｃx-y−アルケニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-y−アルケニレンオキシなどの別の基の一部である場合にも当てはまる。
【００６８】
アルキルとは異なり、アルキニルは、少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接する炭素原子が、Ｃ−Ｃ三重結合で繋ぎ合わされている。少なくとも２個の炭素原子を有する、上に定義されたようなアルキルにおいて、各々の場合に、隣接する炭素原子の２個の水素原子が形式的に取り除かれ、遊離原子価が飽和されて２つのさらなる結合が形成される場合に、対応するアルキニルが形成される。
アルキニルの例は、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、３−メチル−ブタ−１−イニルである。
【００６９】
いかなるさらなる定義も伴わない、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどの総称は、対応する数の炭素原子を有するすべての考え得る異性体型を意味し、すなわち、プロピニルはプロパ−１−イニルおよびプロパ−２−イニルを含み、ブチニルはブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−１−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニルを含む。
【００７０】
炭化水素鎖が少なくとも１個の二重結合と、少なくとも１個の三重結合との両方を有する場合、定義により、それはアルキニルのサブグループに属する。
また、アルキニルに関する上の定義は、アルキニルが例えばＣx-y−アルキニルアミノまたはＣx-y−アルキニルオキシなどの別の基の一部である場合にも当てはまる。
アルキレンとは異なり、アルキニレンは、少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接する炭素原子が、Ｃ−Ｃ三重結合で繋ぎ合わされている。少なくとも２個の炭素原子を有する、上に定義されたようなアルキレンにおいて、各々の場合に、隣接する炭素原子の２個の水素原子が形式的に取り除かれ、遊離原子価が飽和されて２つのさらなる結合が形成される場合に、対応するアルキニレンが形成される。
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン、ヘキシニレンなどである。
【００７１】
いかなるさらなる定義も伴わない、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンなどの総称は、対応する数の炭素原子を有するすべての考え得る異性体型を意味し、すなわち、プロピニレンは１−メチル−エチニレンを含み、ブチニレンは１−メチルプロピニレン、２−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、および１，２−ジメチルエチニレンを含む。
また、アルキニレンに関する上の定義は、アルキニレンが例えばＨＯ−Ｃx-y−アルキニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-y−アルキニレンオキシなどの別の基の一部である場合にも当てはまる。
ヘテロ原子とは、酸素、窒素、および硫黄原子を意味する。
【００７２】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、先に定義したアルキル（アルケニル、アルキニル）から、炭化水素鎖の１つまたは複数の水素原子を、同じであっても異なっていてもよいハロゲン原子で、互いとは独立に置換することによって誘導される。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）がさらに置換される場合、これらの置換は、水素を有するすべての炭素原子において、各場合において単置換または多置換の形態で、互いとは独立に起こり得る。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ3、−ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ＝ＣＦ2、−ＣＣｌ＝ＣＨ2、−ＣＢｒ＝ＣＨ2、−ＣＩ＝ＣＨ2、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＦ3などである。
また、先に定義したハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から、ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）という用語も誘導される。ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）は、ハロアルキルとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ハロアルキルから水素原子を取り除くことで形成される。
【００７３】
対応する基は、例えば、−ＣＨ2Ｆおよび−ＣＨＦ−、−ＣＨＦＣＨ2Ｆおよび−ＣＨＦＣＨＦ−、または＞ＣＦＣＨ2Ｆなどである。
また、上の定義は、対応するハロゲン基が別の基の一部である場合にも当てはまる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素原子を指す。
シクロアルキルは、単環式炭化水素環、二環式炭化水素環、およびスピロ炭化水素環というサブグループで構成される。これらの系は飽和である。二環式炭化水素環においては、２つの環が、少なくとも２個の炭素原子を共に有するように、共に結合している。スピロ炭化水素環においては、１つの炭素原子が、２つの環に対して共に属している。シクロアルキルが置換される場合、これらの置換は、水素を有するすべての炭素原子において、各場合において単置換または多置換の形態で、互いとは独立に起こり得る。シクロアルキル自体が、環系のすべての好適な位置を介して、分子に対する置換基として結合してもよい。
【００７４】
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフタレン）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ−［３．１．１］ヘプチル（ピナニル）、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチルなどである。
また、シクロアルキルに関する上の定義は、シクロアルキルが例えばＣx-y−シクロアルキルアミノまたはＣx-y−シクロアルキルオキシなどの別の基の一部である場合にも当てはまる。
シクロアルキルの遊離原子価が飽和している場合、脂環式基が得られる。
したがって、シクロアルキレンという用語は、先に定義したシクロアルキルから誘導することができる。シクロアルキレンは、シクロアルキルとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルキルから水素原子を取り除くことで得られる。対応する基は、例えば、
【００７５】
【化２８】
2018507238.tif 000036
【００７６】
また、シクロアルキレンに関する上の定義は、シクロアルキレンが例えばＨＯ−Ｃx-y−シクロアルキレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-y−シクロアルキレンオキシなどの別の基の一部である場合にも当てはまる。
シクロアルケニルも、単環式炭化水素環、二環式炭化水素環、およびスピロ炭化水素環というサブグループで構成される。しかしながら、これらの系は不飽和であり、すなわち少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合が存在するが、芳香族系ではない。上に定義されたようなシクロアルキルにおいて、隣接する環状炭素原子の２個の水素原子が形式的に取り除かれ、遊離原子価が飽和されて第２の結合が形成される場合に、対応するシクロアルケニルが得られる。シクロアルケニルが置換される場合、これらの置換は、水素を有するすべての炭素原子において、各場合において単置換または多置換の形態で、互いとは独立に起こり得る。シクロアルケニル自体が、環系のすべての好適な位置を介して、分子に対する置換基として結合してもよい。
【００７７】
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ−１−エニル、シクロプロパ−２−エニル、シクロブタ−１−エニル、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロヘプタ−３−エニル、シクロヘプタ−４−エニル、シクロブタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−１，４−ジエニル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，５−ジエニル、シクロヘキサ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘキサ−２，５−ジエニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル（ノルボルナ−２，５−ジエニル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル（ノルボルネニル）、スピロ［４．５］デカ−２−エンなどである。
また、シクロアルケニルに関する上の定義は、シクロアルケニルが例えばＣx-y−シクロアルケニルアミノまたはＣx-y−シクロアルケニルオキシなどの別の基の一部である場合にも当てはまる。
シクロアルケニルの遊離原子価が飽和している場合、不飽和脂環式基が得られる。
したがって、シクロアルケニレンという用語は、先に定義したシクロアルケニルから誘導することができる。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルケニルから水素原子を取り除くことで得られる。対応する基は、例えば、
【００７８】
【化２９】
2018507238.tif 000037
である。
また、シクロアルケニレンに関する上の定義は、シクロアルケニレンが例えばＨＯ−Ｃx-y−シクロアルケニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-y−シクロアルケニレンオキシなどの別の基の一部である場合にも当てはまる。
【００７９】
アリールは、少なくとも１つの芳香族炭素環を有する、単環式、二環式、または三環式基を表す。好ましくは、アリールは、６個の炭素原子を有する単環式基（フェニル）、または９個もしくは１０個の炭素原子を有する二環式基（２つの６員環もしくは５員環を伴う１つの６員環）を表し、第２の環もまた芳香族であってもよいが、あるいは飽和であっても部分不飽和であってもよい。アリールが置換される場合、これらの置換は、水素を有するすべての炭素原子において、各場合において単置換または多置換の形態で、互いとは独立に起こり得る。アリール自体が、環系のすべての好適な位置を介して、分子に対する置換基として結合してもよい。
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル（２，３−ジヒドロインデニル）、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、テトラリニル）、ジヒドロナフチル（１，２−ジヒドロナフチル）、フルオレニルなどである。
また、アリールに関する上の定義は、アリールが例えばアリールアミノまたはアリールオキシなどの別の基の一部である場合にも当てはまる。
アリールの遊離原子価が飽和している場合、芳香族基が得られる。
また、アリーレンという用語も、先に定義したアリールから誘導することができる。アリーレンは、アリールとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、アリールから水素原子を取り除くことで形成される。対応する基は、例えば、
【００８０】
【化３０】
2018507238.tif 000038
である。
また、アリーレンに関する上の定義は、アリーレンが例えばＨＯ−アリーレンアミノまたはＨ2Ｎ−アリーレンオキシなどの別の基の一部である場合にも当てはまる。
【００８１】
ヘテロシクリルは、先に定義したシクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールから、炭化水素環中の−ＣＨ2−基のうちの１つまたは複数を、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−基で、互いとは独立に置き換えることによって、あるいは＝ＣＨ−基のうちの１つまたは複数を、＝Ｎ−で置き換えることによって誘導される環系を表し、合計で５個以下のヘテロ原子が存在してもよく、少なくとも１個の炭素原子が、２個の酸素原子の間および２個の硫黄原子の間、または１個の酸素と１個の硫黄原子との間に存在してもよく、環は全体として化学的安定性を有していなければならない。ヘテロ原子は、すべての可能な酸化段階で存在してもよい（硫黄→スルホキシド−ＳＯ、スルホン−ＳＯ2−；窒素→Ｎ−オキシド）。
【００８２】
シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールからの誘導の直接的結果は、ヘテロシクリルが、単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環、およびスピロ−ヘテロ環というサブグループで構成されるということであり、これらは飽和または不飽和形態で存在し得る。飽和および不飽和の、非芳香族ヘテロシクリルは、ヘテロシクロアルキルとしても定義される。不飽和は、少なくとも１つの二重結合が問題となる環系に存在するものの、いかなるヘテロ芳香族系も形成されていないことを意味する。二環式ヘテロ環においては、２つの環が、少なくとも２個の（ヘテロ）原子を共に有するように、共に結合している。スピロ−ヘテロ環においては、１つの炭素原子（スピロ原子）が、２つの環に対して共に属している。ヘテロシクリルが置換される場合、これらの置換は、水素を有するすべての炭素および／または窒素原子において、各場合において単置換または多置換の形態で、互いとは独立に起こり得る。ヘテロシクリル自体が、環系のすべての好適な位置を介して、分子に対する置換基として結合してもよい。ヘテロシクリルが窒素原子を有する場合、ヘテロシクリル置換基を分子に対して結合するのに好ましい位置は、その窒素原子である。
【００８３】
ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１．４］−オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ−ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロアゼト、２Ｈ−ピロリル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［５．１．０］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザ−ビシクロ−［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノニル、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニル、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］−デシル、１−オキサ−３．８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル、２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクチル、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデシル、２．８−ジアザ−スピロ［４．５］デシルなどである。
さらなる例は、以下に例証される構造であり、これらは、各々の水素を有する原子を介して結合させ得る（水素と交換で）。
【００８４】
【化３１】
2018507238.tif 000039
2018507238.tif 000040
2018507238.tif 000041
2018507238.tif 000042
【００８５】
また、ヘテロシクリルに関する上の定義は、ヘテロシクリルが例えばヘテロシクリルアミノまたはヘテロシクリルオキシなどの別の基の一部である場合にも当てはまる。
ヘテロシクリルの遊離原子価が飽和している場合、複素環式基が得られる。
また、ヘテロシクリレンという用語も、先に定義したヘテロシクリルから誘導することができる。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ヘテロシクリルから水素原子を取り除くことで得られる。対応する基は、例えば、
【００８６】
【化３２】
2018507238.tif 000043
である。
また、ヘテロシクリレンに関する上の定義は、ヘテロシクリレンが例えばＨＯ−ヘテロシクリレンアミノまたはＨ2Ｎ−ヘテロシクリレンオキシなどの別の基の一部である場合にも当てはまる。
【００８７】
ヘテロアリールは、対応するアリールまたはシクロアルキル（シクロアルケニル）と比較した際に、１つまたは複数の炭素原子の代わりに、窒素、硫黄、および酸素の中から互いとは独立に選択される１つまたは複数の同一のまたは異なるヘテロ原子を含有する、単環式ヘテロ芳香族環、または少なくとも１つのヘテロ芳香族環を有する多環式環を表し、結果として得られる環は化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールの存在に関する前提条件は、ヘテロ原子およびヘテロ芳香族系である。ヘテロアリールが置換される場合、これらの置換は、水素を有するすべての炭素および／または窒素原子において、各場合において単置換または多置換の形態で、互いとは独立に起こり得る。ヘテロアリール自体が、環系のすべての好適な位置、炭素および窒素の両方を介して、分子に対する置換基として結合してもよい。
【００８８】
ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾイミダゾリル−Ｎ−オキシドなどである。
さらなる例は、以下に例証される構造であり、これらは、各々の水素を有する原子を介して結合させ得る（水素と交換で）。
【００８９】
【化３３】
2018507238.tif 000044
【００９０】
また、ヘテロアリールに関する上の定義は、ヘテロアリールが例えばヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールオキシなどの別の基の一部である場合にも当てはまる。
ヘテロアリールの遊離原子価が飽和している場合、ヘテロ芳香族基が得られる。
したがって、ヘテロアリーレンという用語を、先に定義したヘテロアリールから誘導することができる。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ヘテロアリールから水素原子を取り除くことで得られる。対応する基は、例えば、
【００９１】
【化３４】
2018507238.tif 000045
である。
また、ヘテロアリーレンに関する上の定義は、ヘテロアリーレンが例えばＨＯ−ヘテロアリーレンアミノまたはＨ2Ｎ−ヘテロアリーレンオキシなどの別の基の一部である場合にも当てはまる。
また、上述の二価基（アルキレン、アルケニレン、アルキニレンなど）は、複合基の一部であってもよい（例えば、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4アルキレン−またはＨＯ−Ｃ1-4アルキレン−）。この場合、原子価のうちの１つは結合した基（ここでは、ＮＨ2、−ＯＨ）で飽和されているため、このように書かれたこの種の複合基は、全体として、一価の置換基でしかない。
置換されるとは、考慮される原子に直接結合している水素原子が、別の原子または別の原子団（置換基）によって置き換えられることを意味する。出発条件（水素原子の数）に応じて、単置換または多置換が１つの原子上で起こり得る。特定の置換基による置換は、置換基の許容原子価および置換される原子の許容原子価が互いに対応し、かつその置換が安定した化合物（すなわち、再配列、環化、または脱離によって自発的に変換されない化合物）をもたらす場合にのみ可能である。
【００９２】
＝Ｓ、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝ＮＮＲＲ、＝ＮＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、＝Ｎ2などの二価置換基は、炭素原子においてのみ置換可能であり、二価置換基＝Ｏは硫黄原子における置換基でもあり得る。一般的に、二価置換基による置換は、環系においてのみ実行することができ、２個のジェミナルな水素原子、すなわち置換前には飽和している同一の炭素原子に結合している水素原子による置き換えを必要とする。したがって、二価置換基による置換は、環系の−ＣＨ2−基または硫黄原子においてのみ可能である。
【００９３】
「１つまたは複数の基で置換されている」は、置換されている基の原子価に応じて、その基が、１、２、３、４、５個、またはそれ超の基で置換されていることを意味する。当業者であれば、ある基において、いくつの水素が置換され得るかを確立することは難しくないだろう。好ましくは、言及される基は、１、２、または３個のさらなる基で置換される。より好ましくは、その基は、１または２個の基で置換される。
【００９４】
立体化学／溶媒和物／水和物：別途明言されない限り、発明を実施するための形態または特許請求の範囲において提供される構造式または化学名は、対応する化合物自体を指すだけでなく、その互変異性体、立体異性体、光学および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｅ／Ｚ異性体など）、ラセミ体、任意の所望される組み合わせでの別個のエナンチオマーの混合物、ジアステレオ異性体の混合物、上述の形態の混合物（そのような形態が存在する場合）、ならびに塩、特に薬学的に許容される塩も包括する。本発明による化合物および塩は、溶媒和形態（例えば水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による）で存在してもよく、あるいは非溶媒和形態で存在してもよい。一般的に、本発明の目的のために、溶媒和形態、例えば水和物は、非溶媒和形態と等価とみなすものとする。
【００９５】
塩：「薬学的に許容される」という用語は、本明細書において、一般に認められる医師の意見に従って、ヒトおよび／または動物の組織と併せた使用にとって好適であり、かついかなる過度の毒性、炎症、または免疫応答も有さないかまたはもたらさず、あるいは他の問題または合併症につながらない、すなわち全体的に許容できる損益比に相当する、化合物、物質、組成物、および／または製剤を表すために使用される。
【００９６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、酸または塩基の付加によって親化合物が修飾される、開示化合物の誘導体に関する。薬学的に許容される塩の例としては（それらに限定されるものではないが）、例えばアミンなどの塩基性官能基に関する鉱酸または有機酸の塩、例えばカルボン酸などの酸性官能基のアルカリ金属塩または有機塩が挙げられる。これらの塩としては、特に酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ｃａ／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、ヒドロキシマレエート、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（ｍｅｇｌｕｍｉｎ）、およびプロカインが挙げられる。他の薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属カチオンと形成可能である（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照されたい）。
【００９７】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性官能基を有する親化合物から出発して、従来型の化学的方法によって調製可能である。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水または例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル（もしくはこれらの混合物）などの有機溶媒中の、十分な量の対応する塩基または酸と反応させることによって合成することができる。
また、例えば化合物を精製または反応混合物から単離するために有用である、上述のもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部と見なされるものとする。
例えば、下記のような表現においては、
【００９８】
【化３５】
2018507238.tif 000046
文字Ａは、例えば、問題となる環の他の環への結合を示すことをより容易にするために、環を指定する機能を有する。
どの隣接基にどの原子価で結合するかを判定することが重要である二価基については、以下の表現のように、明確性のために必要である場合、対応する結合パートナーが括弧内に示されている。
【００９９】
【化３６】
2018507238.tif 000047
【０１００】
基または置換基は、対応する基の指定（例えばＲa、Ｒbなど）を伴って、いくつかの基／置換基の選択肢の中から選択されることが多い。そのような基が、本発明による化合物を定義するために異なる分子部分において繰り返し使用される場合、これらの個別の使用は、完全に互いとは独立したものとしてみなされるべきであることを常に心に留めておかなければならない。
本発明の目的のための治療有効量とは、病気の症状を取り除くことができるか、あるいはこれらの症状を予防または緩和できるか、あるいは治療される患者の生存を延長する、物質の量を意味する。
【０１０１】
【表１】
2018507238.tif 000048
2018507238.tif 000049
本発明の他の特徴および利点は、本発明の範囲を限定することなく、本発明の原理を例示的に説明する以下のさらに詳細な例から明らかとなるであろう。
【実施例】
【０１０２】
総則
別途明言されない限り、すべての反応は、商業的に入手可能な装置で、化学研究所で一般的に使用されている方法を用いて実行される。空気および／または湿分に対して敏感である出発物質は、保護ガス下で貯蔵し、対応する反応およびそれに伴う操作は、保護ガス（窒素またはアルゴン）下で実行される。
化合物は、Ａｕｔｏｎｏｍソフトウェア（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）を用いて、バイルシュタイン規則に従って命名する。化合物を構造式によってもその命名法によっても表される場合、矛盾が生じる際には構造式が優先する。
【０１０３】
クロマトグラフィー
Ｍｅｒｃｋ製のガラス上シリカゲル６０の既製ＴＬＣプレート（蛍光指示薬Ｆ−２５４を伴う）において、薄層クロマトグラフィーを行う。
本発明による例となる化合物の分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ製カラムを用いて実行される（名称：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１００ｍｍ  部品番号１８６００３９７１、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１００ｍｍ  部品番号１８６００３９３０）。化合物は、Ｈ2Ｏ／ＡＣＮの異なる勾配を用いて溶出し、０．２％のＨＣＯＯＨが水に添加されている（酸性条件）。塩基性条件下のクロマトグラフィーでは、以下の処方に従って水を塩基性にする：５ｍＬの炭酸水素アンモニウム溶液（１５８ｇを１ＬのＨ2Ｏへ）および２ｍｌの３２％アンモニア(aq)をＨ2Ｏで１Ｌにする。
中間化合物の分析ＨＰＬＣ（反応モニタリング）は、Ｗａｔｅｒｓ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｍｅｒｃｋ、Ｈａｌｏ、およびＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ製のカラムを用いて実行される。分析機器は、各場合において、質量検出器も装備されている。
【０１０４】
ＨＰＬＣ質量分析／ＵＶ分光測定
本発明による例となる化合物を特性評価するための保持時間／ＭＳ−ＥＳＩ+は、Ａｇｉｌｅｎｔ製のＨＰＬＣ−ＭＳ装置（質量検出器を伴う高速液体クロマトグラフィー）を用いて生成される。注入ピークで溶出する化合物に、保持時間ｔRet.＝０を与える。
【０１０５】
ＨＰＬＣ分析方法
方法１（Ｍ１）
ＨＰＬＣ：  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ
ＭＳ：      Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：    Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、３μｍ、２×２０ｍｍ、部品番号００Ｍ−４４３９−Ｂ０−ＣＥ
溶媒：      Ａ：Ｈ2Ｏ中５ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3／２０ｍＭのＮＨ3、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：  １２０〜９００ｍ／ｚ
流量：      １．００ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
勾配：      ０．００〜２．５０分：５％  →  ９５％Ｂ
２．５０〜２．８０分：    ９５％Ｂ
２．８１〜３．１０分：    ９５％  →  ５％Ｂ
【０１０６】
方法２（Ｍ２）
ＨＰＬＣ：  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００  Ｓｅｒｉｅｓ
ＭＳ：      Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：    Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ
溶媒：Ａ：  Ｈ2Ｏ中０．１％のＮＨ4ＨＣＯ3／０．１％のＮＨ3、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブモード
質量範囲：  １５０〜７５０ｍ／ｚ
流量：      １．４０ｍＬ／分
カラム温度：４５℃
勾配：      ０．００〜１．００分：１５％  →  ９５％Ｂ
１．００〜１．３０分：      ９５％Ｂ
【０１０７】
方法３（Ｍ３）
ＨＰＬＣ：  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００  Ｓｅｒｉｅｓ
ＭＳ：      Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：    Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ
溶媒：Ａ：  Ｈ2Ｏ中０．１％のＮＨ4ＨＣＯ3／０．１％のＮＨ3、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：ポジティブモード
質量範囲：  ５０〜５００ｍ／ｚ
流量：      １．４０ｍＬ／分
カラム温度：４５℃
勾配：      ０．００〜１．００分：１５％  →  ９５％Ｂ
１．００〜１．３０分：９５％Ｂ
【０１０８】
方法４（Ｍ４）
ＨＰＬＣ：  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００  Ｓｅｒｉｅｓ
ＭＳ：      Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：    ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、３．０μｍ、２．０×３０ｍｍ
溶媒：Ａ：  水中０．１％のギ酸、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）中０．１％のギ酸
検出：ＭＳ：ポジティブモード
質量範囲：  １５０〜７５０ｍ／ｚ
流量：      １．４０ｍＬ／分
カラム温度：４５℃
勾配：      ０．００〜１．００分：１５％  →  １００％Ｂ
１．００〜１．１分：１００％Ｂ
【０１０９】
方法５（Ｍ５）
ＨＰＬＣ：  ２００、ＤＡＤ  ２００〜４００ｎｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ
ＭＳ：      ６１２０  ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ
カラム：    Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３μｍ、３０＊２．０ｍｍ
溶媒：Ａ：  ０．０３７５％のＴＦＡを含有する水、Ｂ：０．０１８％のＴＦＡを含有するアセトニトリル
検出：      ポジティブ
質量範囲：  １００〜１０００ｍ／ｚ
流量：      １．０ｍＬ／分
カラム温度：５０℃
勾配：      ０．００〜０．３０分：０  Ｂ％  →  ０  Ｂ％
０．３０〜１．４０分：０  Ｂ％  →  ６０  Ｂ％
１．４０〜１．５５分：６０  Ｂ％  →  ６０  Ｂ％
１．５５〜１．５６分：６０  Ｂ％  →  ０  Ｂ％
１．５６〜２．００分：０  Ｂ％  →  ０  Ｂ％
【０１１０】
方法６（Ｍ６）
ＨＰＬＣ：  １２００、ＤＡＤ  ２００〜４００ｎｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ
ＭＳ：      ６１２０  ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ
カラム：    Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８  Ｅｎｄｃａｐｐｅｄ  ２５〜２ｍｍ
溶媒：Ａ：  ０．０３７５％のＴＦＡを含有する水、Ｂ：０．０１８％のＴＦＡを含有するアセトニトリル
検出：      ポジティブ
質量範囲：  １００〜１０００ｍ／ｚ
流量：      １．５ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
勾配：      ０．０１〜０．７０分：５  Ｂ％  →  ９５  Ｂ％
０．７０〜１．１５分：９５  Ｂ％  →  ９５  Ｂ％
１．１５〜１．１６分：９５  Ｂ％  →  ５  Ｂ％
１．１６〜１．６０分：５  Ｂ％  →  ５  Ｂ％
【０１１１】
方法７（Ｍ７）
ＨＰＬＣ：  １２００、ＤＡＤ  ２００〜４００ｎｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ
ＭＳ：      ６１２０  ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ
カラム：    Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３μｍ、３０＊２．０ｍｍ
溶媒：Ａ：  ０．０３７５％のＴＦＡを含有する水、Ｂ：０．０１８％のＴＦＡを含有するアセトニトリル
検出：      ポジティブ
質量範囲：  １００〜１０００ｍ／ｚ
流量：      １．０ｍＬ／分
カラム温度：５０℃
勾配：      ０．００〜１．１５分：１０  Ｂ％  →  ８０  Ｂ％
１．１５〜１．５５分：８０  Ｂ％  →  ８０  Ｂ％
１．５５〜１．５６分：８０  Ｂ％  →  １０  Ｂ％
１．５６〜２．００分：１０  Ｂ％  →  １０  Ｂ％
【０１１２】
方法８（Ｍ８）
ＨＰＬＣ：  ＬＣ−２０ＡＢ、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ  １９０〜３７０ｎｍ、ＳＨＡＭＡＤＺＵ
カラム：    Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）５μｍ、５０＊２．０ｍｍ
溶媒：Ａ：  ０．０３７５％のＴＦＡを含有する水、Ｂ：０．０１８％のＴＦＡを含有するアセトニトリル
流量：      ０．８ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
勾配：      ０．０１〜４．００分：１０  Ｂ％  →  ８０  Ｂ％
４．００〜４．９０分：８０  Ｂ％  →  ８０  Ｂ％
４．９０〜４．９２分：８０  Ｂ％  →  １０  Ｂ％
４．９２〜５．５０分：１０  Ｂ％  →  １０  Ｂ％
【０１１３】
方法９（Ｍ９）
ＨＰＬＣ：  ＬＣ−２０ＡＤ、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ  １９０〜３７０ｎｍ
ＭＳ：      ＬＣＭＳ−２０２０ＥＶ  ＭＳ、ＳＨＡＭＡＤＺＵ
カラム：    Ｈａｌｏ−Ｃ１８、２．７μｍ、２．１×３０ｍｍ
溶媒：Ａ：  ０．０３７５％のＴＦＡを含有する水、Ｂ：０．０１８％のＴＦＡを含有するアセトニトリル
検出：      ポジティブ
質量範囲：  １００〜１０００ｍ／ｚ
流量：      １．０ｍＬ／分
カラム温度：５０℃
勾配：      ０．００〜１．１５分：１０  Ｂ％  →  ９０  Ｂ％
１．１５〜１．５５分：９０  Ｂ％  →  ９０  Ｂ％
１．５５〜１．５６分：９０  Ｂ％  →  １０  Ｂ％
１．５６〜２．００分：１０  Ｂ％  →  １０  Ｂ％
【０１１４】
方法１０（Ｍ１０）
ＨＰＬＣ：  １２００、ＤＡＤ  ２００〜４００ｎｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ
ＭＳ：      ６１２０  ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ
カラム：    Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）５μｍ、５０＊２．０ｍｍ
溶媒：Ａ：  ０．０３７５％のＴＦＡを含有する水、Ｂ：０．０１８％のＴＦＡを含有するアセトニトリル
検出：      ポジティブ
質量範囲：  １００〜１０００ｍ／ｚ
流量：      １．０ｍＬ／分
カラム温度：５０℃
勾配：      ０．００〜０．４０分：１  Ｂ％  →  １  Ｂ％
０．４０〜３．４０分：１  Ｂ％  →  ９０  Ｂ％
３．４０〜３．８５分：９０  Ｂ％  →  １００  Ｂ％
３．８５〜３．８６分：１００  Ｂ％  →  １  Ｂ％
３．８６〜４．５０分：１  Ｂ％  →  １  Ｂ％
【０１１５】
方法１１（Ｍ１１）
ＨＰＬＣ：  １２００、ＤＡＤ  ２００〜４００ｎｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ
ＭＳ：      ６１２０  ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ
カラム：    Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）５μｍ、５０＊２．０ｍｍ
溶媒：Ａ：  ０．０３７５％のＴＦＡを含有する水、Ｂ：０．０１８％のＴＦＡを含有するアセトニトリル
検出：      ポジティブ
質量範囲：  １００〜１０００ｍ／ｚ
流量：      １．０ｍＬ／分
カラム温度：５０℃
勾配：      ０．００〜０．４０分：１０  Ｂ％  →  １０  Ｂ％
０．４０〜３．４０分：１０  Ｂ％  →  ９０  Ｂ％
３．４０〜３．８５分：９０  Ｂ％  →  １００  Ｂ％
３．８５〜３．８６分：１００  Ｂ％  →  １０  Ｂ％
３．８６〜４．５０分：１０  Ｂ％  →  １０  Ｂ％
【０１１６】
本発明による化合物の調製
本発明による化合物は、下に記載される合成方法で調製され、これらの合成方法においては、一般式の置換基は、上で提供された意味を有する。これらの方法は、本発明を例証することを意図するものであり、その主題および特許請求される化合物の範囲をこれらの例に制限するものではない。出発化合物の調製について記載されていない場合、それらは、商業的に入手可能であるか、あるいは本明細書に記載される既知の化合物または方法に類似して調製することができる。文献に記載されている物質については、公開されている合成方法に従って調製する。
別途特定されない限り、以下の反応スキームの置換基Ｒ1〜Ｒ9およびＸ1〜Ｘ5は、発明を実施するための形態および特許請求の範囲において定義されている通りである。
【０１１７】
【化３７】
2018507238.tif 000050
タイプＩの化合物の一般的合成：
出発材料ＡおよびＢからの重要中間体Ｃの合成を、スキーム１において例証する。
スキーム１
【０１１８】
【化３８】
2018507238.tif 000051
【０１１９】
出発材料Ａ（例えば、Ｘ1、Ｘ2＝ＣＨ、Ｇ1＝ＯＨ、Ｈａｌ＝Ｂｒ）、Ｂ（例えばＸ1、Ｘ2＝ＣＨ、Ｒ2=ＣＨ3、Ｈａｌ＝Ｂｒ；Ｘ1=ＣＨ、Ｘ2＝Ｃ−ＣＨ3、Ｒ2=ＣＨ3、Ｈａｌ＝Ｂｒ；Ｘ1=Ｃ−ＣＨ3、Ｘ2＝ＣＨ、Ｒ2=ＣＨ3、Ｈａｌ＝Ｂｒ；Ｘ1=Ｎ、Ｘ2＝ＣＨ、Ｒ2=ＣＨ3、Ｈａｌ＝Ｂｒ；Ｘ1、Ｘ2=ＣＨ、Ｒ2＝ＣＨＦ2、Ｈａｌ＝Ｂｒ；Ｘ1、Ｘ2=ＣＨ、Ｒ2=ＣＦ3、Ｈａｌ＝Ｂｒ；Ｘ1=ＣＨ、Ｘ2＝Ｎ、Ｒ2=ＣＨ3、Ｈａｌ＝Ｃｌ）またはＣ（例えばＲ2＝Ｘ1、Ｘ2＝ＣＨ、Ｒ2=Ｈ、Ｈａｌ＝Ｂｒ；Ｘ1=ＣＨ、Ｘ2＝Ｎ、Ｒ2=Ｈ、Ｈａｌ＝Ｂｒ）は、市販されている。
Ａ（Ｘ1、Ｘ2＝ＣＨ、Ｇ1＝ＯＨ、Ｈａｌ＝Ｂｒ）から開始して、アルコールＧ１のベンジル化によって中間体Ｂ（Ｒ2＝ＯＢｎ）がもたらされる。Ｂから開始して、窒素アミドのアルキル化によって、中間体Ｃがもたらされる（例えば、塩基による窒素アミドの脱プロトン化およびＣＨ3Ｉとの反応による、Ｒ1＝ＣＨ3の導入）。
出発材料Ｄからの重要中間体Ｃの合成を、スキーム２において例証する。
スキーム２
【０１２０】
【化３９】
2018507238.tif 000052
【０１２１】
出発材料Ｄ（例えば、Ｘ1、Ｘ2＝ＣＨ、Ｒ2＝ＣＨ3；Ｘ1＝ＣＨ、Ｘ2＝Ｃ−ＣＨ3、Ｒ2＝Ｈ）は、市販されている。
Ｄから開始して、アルキル化によって、Ｅがもたらされる（例えば、塩基による窒素アミドの脱プロトン化およびＣＨ3Ｉとの反応による、Ｒ1＝ＣＨ3の導入）。化合物Ｃは、中間体Ｅの求電子ハロゲン化によって合成することができる（例えば、ＮＢＳを用いたＢｒの導入またはＮＩＳを用いたＩの導入）。
出発材料Ｆからの重要中間体Ｃの合成を、スキーム３において例証する。
スキーム３
【０１２２】
【化４０】
2018507238.tif 000053
【０１２３】
出発材料Ｆは、市販されている。
Ｆから開始して、ニトロ化によって中間体Ｇがもたらされ、窒素アミドのアルキル化によって、化合物Ｈが得られる（例えば、塩基による窒素アミドの脱プロトン化およびＣＨ3Ｉとの反応による、Ｒ1＝ＣＨ3の導入）。ニトロ基の還元によって、中間体Ｃ１２が得られる。Ｄｉ−Ｂｏｃ保護と、その後のモノ−Ｂｏｃ切断によって、中間体Ｉがもたらされ、これは次いでアルキル化されて、中間体Ｃ１３が得られる。
中間体Ｃからの重要中間体Ｊの合成を、スキーム４において例証する。
スキーム４
【０１２４】
【化４１】
2018507238.tif 000054
【０１２５】
化合物Ｊは、対応するハロゲン化出発材料Ｃのパラジウム触媒ホウ素化反応によって合成することができる。
重要中間体Ｃ、Ｊ、Ｋ、およびＬからの式（Ｉ）の化合物の合成を、スキーム５およびスキーム６において例証する。
スキーム５
【０１２６】
【化４２】
2018507238.tif 000055
スキーム６
【０１２７】
【化４３】
2018507238.tif 000056
化合物（Ｉ）は、対応するハロゲン化出発材料ＣおよびＬの、それぞれボロン酸またはエステルＫおよびＪとの金属触媒Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリングによって合成することができる。
タイプＩＩの化合物の一般的合成：
出発材料ＯおよびＰからの重要中間体Ｑの合成を、スキーム７において例証する。
スキーム７
【０１２８】
【化４４】
2018507238.tif 000057
【０１２９】
出発材料Ｏ（例えばＸ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5＝ＣＨ、Ｘ6＝Ｃ−ＣＨ3；Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6＝ＣＨ、Ｘ5＝Ｎ；Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5＝ＣＨ、Ｘ6＝Ｃ−Ｆ）、Ｐ（例えばＸ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6＝ＣＨ、Ｈａｌ＝Ｂｒ；Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6＝ＣＨ、Ｘ2＝Ｎ、Ｈａｌ＝Ｂｒ；Ｘ2、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6＝ＣＨ、Ｘ3＝Ｎ、Ｈａｌ＝Ｂｒ；Ｘ2、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6＝ＣＨ、Ｘ4＝Ｎ、Ｈａｌ＝Ｂｒ；Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5＝ＣＨ、Ｘ6＝Ｎ、Ｈａｌ＝Ｂｒ；Ｘ2、Ｘ3、Ｘ5＝ＣＨ、Ｘ4、Ｘ6＝Ｎ、Ｈａｌ＝Ｂｒ）は、市販されている。
【０１３０】
Ｏから開始して、求電子ハロゲン化によって、中間体Ｐがもたらされる（ＰｙＨＢｒ3またはＮＢＳを用いたＢｒの導入、Ｉ2を用いたＩの導入）。窒素アミドのアルキル化によって、中間体Ｑがもたらされる（例えば、塩基による窒素アミドの脱プロトン化およびその後のＣＨ3Ｉとの反応による、Ｒ1＝ＣＨ3の導入）。
出発材料ＯおよびＲからの重要中間体Ｑの合成を、スキーム８において例証する。
スキーム８
【０１３１】
【化４５】
2018507238.tif 000058
出発材料Ｏ（例えばＸ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6＝ＣＨ；Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5＝ＣＨ、Ｘ6＝Ｃ−ＯＣＨ3；Ｘ2、Ｘ3、Ｘ5、Ｘ6＝ＣＨ、Ｘ4＝Ｃ−ＮＯ2）、Ｒ（例えばＸ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5＝ＣＨ、Ｘ6＝Ｃ−ＮＯ2；Ｒ1＝ＣＨ3；Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6＝ＣＨ、Ｘ5＝Ｃ−Ｂｒ；Ｒ1＝ＣＨ3）は、市販されている。
【０１３２】
Ｏから開始して、窒素アミドのアルキル化によって、中間体Ｒがもたらされる（例えば、塩基による窒素アミドの脱プロトン化およびその後のＣＨ3Ｉとの反応による、Ｒ1＝ＣＨ3の導入）。中間体Ｒの求電子ハロゲン化によって（例えば、ＮＢＳまたはＢｒ2を用いたＢｒの導入）、中間体Ｑが得られる。
中間体Ｑからの重要中間体Ｓの合成を、スキーム９において例証する。
スキーム９
【０１３３】
【化４６】
2018507238.tif 000059
化合物Ｓは、対応するハロゲン化出発材料Ｑのパラジウム触媒ホウ素化反応によって合成することができる。
重要中間体Ｑ、Ｓ、Ｋ、およびＬからの式（ＩＩ）の化合物の合成を、スキーム１０およびスキーム１１において例証する。
スキーム１０
【０１３４】
【化４７】
2018507238.tif 000060
スキーム１１
【０１３５】
【化４８】
2018507238.tif 000061
化合物（ＩＩ）は、対応するハロゲン化出発材料ＱおよびＬの、それぞれボロン酸またはエステルＫおよびＳとの金属触媒Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリングによって合成することができる。
【０１３６】
タイプＩＩＩの化合物の一般的合成：
出発材料Ｔからの重要中間体ＷおよびＸの合成を、スキーム１２において例証する。
スキーム１２
【０１３７】
【化４９】
2018507238.tif 000062
【０１３８】
市販の化合物Ｔのトシル化によって、中間体Ｕがもたらされ、これを酸性条件下で脱メチル化する。中間体Ｗは、Ｖの窒素アミドのアルキル化によって合成することができる（例えば、塩基による窒素アミドの脱プロトン化およびその後のＣＨ3Ｉとの反応による、Ｒ1＝ＣＨ3の導入）。最終的に、化合物Ｗのパラジウム触媒ホウ素化反応によって、中間体Ｘがもたらされる。
重要中間体Ｗ、Ｘ、Ｋ、およびＬからのタイプＩＩＩの化合物の合成を、スキーム１３およびスキーム１４において例証する。
スキーム１３
【０１３９】
【化５０】
2018507238.tif 000063
スキーム１４
【化５１】
2018507238.tif 000064
【０１４０】
化合物（ＩＩＩ）は、対応するハロゲン化出発材料ＷおよびＬの、それぞれボロン酸またはエステルＫおよびＸとの金属触媒Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリングによって合成することができる。
タイプＩの化合物の調製
中間体Ｃ−１の調製
５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０１４１】
【化５２】
2018507238.tif 000065
反応スキーム：
【化５３】
2018507238.tif 000066
５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｃ−１
【０１４２】
【化５４】
2018507238.tif 000067
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチルピリジンＢ１（１．０００ｇ、５．０５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３９７ｇ、１０．１０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）懸濁液に、ヨードメタン（０．３４６ｍＬ、５．５５８ｍｍｏｌ）を慎重に添加する。この反応混合物を、室温で夜通し（１６時間）撹拌する。次いで、この反応混合物を、１０％アンモニア溶液（１０．０ｍＬ）を用いて反応停止させ、水（３０．０ｍＬ）を添加する。この混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出する（３回×５０．０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２０２／２０４、ｔRet＝０．６５分、方法Ｍ１
中間体Ｃ−７の調製
３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０１４３】
【化５５】
2018507238.tif 000068
反応スキーム：
【化５６】
2018507238.tif 000069
３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−２−オール  Ｂ−７
【０１４４】
【化５７】
2018507238.tif 000070
５−ブロモ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ａ−７（５００．０ｍｇ、２．６３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中に溶解させる。ＮａＨ（８０．０ｍｇ、３．３３０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、ブロモメチルベンゼン（５００．０ｍｇ、２．９２０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で夜通し撹拌する。反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌを用いて反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して所望の化合物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２８０／２８２、ｔRet＝１．２３分、方法Ｍ７
３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｃ−７
【０１４５】
【化５８】
2018507238.tif 000071
３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｂ−７（２６０．０ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（７５．０ｍｇ、３．１３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。この反応混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、ＭｅＩ（１６０．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で２時間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して所望の化合物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２９４／２９６
中間体Ｃ−１０の調製
５−ブロモ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０１４６】
【化５９】
2018507238.tif 000072
反応スキーム：
【０１４７】
【化６０】
2018507238.tif 000073
【０１４８】
１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｅ１０
【０１４９】
【化６１】
2018507238.tif 000074
【０１５０】
３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｄ−１０（１００．０ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）、環状ボロン酸（ｃｙｃｌｏｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（２３６．１ｍｇ、２．７４９ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（１６６．５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブバイアルに導入する。ピリジン（０．２５０ｍＬ、３．１６１ｍｍｏｌ）およびトルエン（１．０ｍＬ）を添加し、バイアルを７０℃で夜通し加熱する。この反応混合物を、２ＮのＨＣｌ水溶液５．０ｍＬを用いて希釈する。次いで、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過して取り出す。相を分離し、水性層を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出する（３回×１０．０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗製物質を、シリカクロマトグラフィーＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製する（カラムＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ、１２ｇ；勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００％／０％から９５％／５％；検出波長：２１４ｎｍ）。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮して所望の化合物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝１５０、ｔRet＝０．４８分、方法Ｍ１
５−ブロモ−１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｃ−１０
【０１５１】
【化６２】
2018507238.tif 000075
【０１５２】
１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｅ−１０（１００．０ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１１９．３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌する。この粗製物質を、シリカクロマトグラフィーＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製する（カラムＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ、１２ｇ；勾配：２８のカラム容量にわたって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００％／０％から９５％／５％；流量＝３０ｍＬ／分；検出波長：２５４ｎｍ）。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮して所望の化合物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２２８／２３０、ｔRet＝０．８８分、方法Ｍ１
中間体Ｃ−１１の調製
３，５−ジヨード−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０１５３】
【化６３】
2018507238.tif 000076
反応スキーム：
【化６４】
2018507238.tif 000077
１，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｅ−１１
【０１５４】
【化６５】
2018507238.tif 000078
６−メチル−ピリジン−２−オール  Ｄ−１１（５００．０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２２８ｇ、８．８８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０．０ｍＬ）懸濁液に、ヨードメタン（０．４３０ｍＬ、６．７８０ｍｍｏｌ）を慎重に添加する。この反応混合物を、室温で夜通し（１６時間）撹拌する。結果として得られた混合物を、１０％アンモニア溶液（３０．０ｍＬ）を用いて反応停止させ、ＤＣＭを用いて２回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝１２４、ｔRet＝０．１１４分、方法Ｍ３
３，５−ジヨード−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｃ−１１
【０１５５】
【化６６】
2018507238.tif 000079
【０１５６】
１，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｅ−１１（２５０．０ｍｇ、２．０３０ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１００４．８ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５．０ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（４８μＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）を用いて処理する。この反応混合物を、光を通さない閉鎖した容器内において、室温で１５時間撹拌する。粗製物質を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（１０．０ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（１０．０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して所望の化合物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３７５、ｔRet＝１．０１分、方法Ｍ１
中間体Ｃ−１２の調製
３−アミノ−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０１５７】
【化６７】
2018507238.tif 000080
反応スキーム：
【０１５８】
【化６８】
2018507238.tif 000081
５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−オール  Ｇ
【０１５９】
【化６９】
2018507238.tif 000082
０℃の濃Ｈ2ＳＯ4（１５０ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）および発煙濃ＨＮＯ3（１００ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン  Ｆ（４０．０ｇ、０．２３ｍｏｌ）を１時間かけて添加する。結果として得られる混合物を、１日間１００℃に加熱する。次いで、この反応混合物を室温まで冷まし、砕氷上に注ぐ。粗製物質を、ＤＣＭを用いて抽出し（５回×２００ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して所望の化合物を固体として得る。
５−ブロモ−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｈ
【０１６０】
【化７０】
2018507238.tif 000083
【０１６１】
磁気撹拌器を装備した１Ｌの丸底フラスコを窒素でパージし、次いで５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−オール  Ｇ（２０．０ｇ、０．０９ｍｏｌ）、ＤＭＦ（２００ｍＬ）、およびＫ2ＣＯ3（２５．２ｇ、０．１８ｍｏｌ）を装入する。懸濁液を室温で１５分間撹拌し、ＭｅＩ（１４．３ｇ、０．１０ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出する（３回×２００．０ｍＬ）。合わせた抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２３３／２３５、ｔRet＝０．８２８分、方法Ｍ７
３−アミノ−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｃ−１２
【０１６２】
【化７１】
2018507238.tif 000084
鉄粉（２１．６ｇ、０．３９ｍｏｌ）を、６０℃で、ＥｔＯＨ（１２０．０ｍＬ）およびＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（６０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｈ（１８．０ｇ、０．０８ｍｏｌ）の懸濁液に添加する。反応を６０℃で２時間撹拌する。その後、反応混合物を濾過し、フィルター上の残留固形分を、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出する（３回×１００．０ｍＬ）。合わせた抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２０３／２０５、ｔRet＝１．２４８分、方法Ｍ１１
中間体Ｃ−１３の調製
（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１６３】
【化７２】
2018507238.tif 000085
反応スキーム：
【化７３】
2018507238.tif 000086
【０１６４】
（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ジカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｉ’
【０１６５】
【化７４】
2018507238.tif 000087
３−アミノ−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｃ−１２（１０００ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ2Ｏ（１．０７４ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．８０３ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）を添加する。結果として得られた混合物を、夜通し還流させる。粗製物質を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得る。
（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｉ
【０１６６】
【化７５】
2018507238.tif 000088
【０１６７】
（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ジカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｉ’（１０００．０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１０２６．６１３ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を５時間還流させ、溶液を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して生成物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２４７／２４９
（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｃ−１３
【０１６８】
【化７６】
2018507238.tif 000089
【０１６９】
（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、０℃で、６０％のＮａＨを添加する。混合物を１時間撹拌した後、ＭｅＩ（６１．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３時間撹拌する。結果として得られた混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取ＴＬＣによって精製して所望の化合物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２６１／２６３、ｔRet＝１．３０４分、方法Ｍ７
中間体Ｃ−２〜Ｃ−６は、Ｃ−１の手順に従って合成する。中間体Ｃ−８およびＣ−９は、アルキル化工程Ａ→Ｂを省略することを除き（中間体Ｂ−８およびＢ−９は市販されている）、Ｃ−７の手順に従って合成する。中間体Ｃ−１４およびＣ−１５は市販されている。
【０１７０】
【化７７】
2018507238.tif 000090
2018507238.tif 000091
中間体Ｊ−１の調製
１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０１７１】
【化７８】
2018507238.tif 000092
反応スキーム：
【０１７２】
【化７９】
2018507238.tif 000093
【０１７３】
１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｊ−１
【０１７４】
【化８０】
2018507238.tif 000094
【０１７５】
５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｃ−１（１０．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６．０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）錯体（２．００ｇ、２．３７６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（９．４２３ｇ、９６．０１６ｍｍｏｌ）をフラスコに導入する。１，４−ジオキサン（１００．０ｍＬ）を添加し、フラスコをアルゴンで置換する。反応を３時間、９０℃に加熱する。第２の部分のビス（ピナコラト）ジボロン（１．２００ｇ、４．７２６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をさらに３０分間撹拌する。その後、反応混合物を室温に冷まし、セライトのプラグを通して濾過し、ジオキサンを用いて洗浄する（２回×１００．０ｍＬ）。濾液を減圧下で濃縮する。その後、残留物をＤＣＭ（２００．０ｍＬ）中に溶解させ、水を用いて洗浄する（１回×１００．０ｍＬ）。水層をＤＣＭで抽出する（１回×１００．０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製する（カラムＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ、３３０ｇ；勾配：１６のカラム容量にわたって、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００％／０％から０％／１００％；流量＝２００ｍＬ／分；検出波長：２５４ｎｍ）。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮する。残った触媒を濾過して取り出し、酢酸エチルを用いて洗浄する。濾液を減圧下で濃縮して所望の生成物を油として得る。この生成物は、静置させると結晶化する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２５０、ｔRet＝０．９６分、方法Ｍ１
中間体Ｊ−２〜Ｊ−６は、Ｊ−１の手順に従って合成する。
【０１７６】
【化８１】
2018507238.tif 000095
2018507238.tif 000096
タイプ（Ｉ）の化合物を調製するための一般的方法
方法１：
化合物Ｉ−１の調製
１，３−ジメチル−５−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０１７７】
【化８２】
2018507238.tif 000097
および化合物Ｉ−２の調製
１，３−ジメチル−５−［４−（（Ｓ）−１−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０１７８】
【化８３】
2018507238.tif 000098
反応スキーム：
【化８４】
2018507238.tif 000099
【０１７９】
１，３−ジメチル−５−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１）
【０１８０】
【化８５】
2018507238.tif 000100
および１，３−ジメチル−５−［４−（（Ｓ）−１−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−２）
【０１８１】
【化８６】
2018507238.tif 000101
バイアル中において、５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｃ−１（１３８．３ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、［４−（１−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ボロン酸  Ｋ−８（１５０．０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５７．６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を秤量する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）および２Ｎの炭酸水素ナトリウム溶液（０．８５６ｍＬ、１．７１１ｍｍｏｌ）を添加する。バイアルをアルゴンで置換して、密封する。反応混合物を１時間、１００℃に加熱する。反応混合物に、１滴の水を添加し、混合物を濾過し、塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を、減圧下で濃縮する。キラル分離を行う（ＪＡＳＣＯ  ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２００×１０ｍｍ；５μｍ、移動相（ｍｏｌｂｉｌｅ  ｐｈａｓｅ）：ＭｅＯＨ／ＣＯ2＝４０／６０）。複数の画分を含有する生成物をプールし、留去した後、アセトニトリル／水（１：１）中に再溶解させ、凍結乾燥する。
【０１８２】
（注記：エナンチオマー的に純粋な生成物Ｉ−１およびＩ−２の絶対配置は、ランダムに割り当てられる）
【０１８３】
１，３−ジメチル−５−［４−（（Ｓ）−１−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−１
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２９７、ｔRet＝１．０５分、方法Ｍ１
ＬＣ  Ｃｈｉｒａｌ  ＬＣ  ＡＤ  ＭｅＯＨ／ＣＯ2  Ｆ１  ４０／６０  ｅｅ＞９９％
１，３−ジメチル−５−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−２
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２９７、ｔRet＝１．０５分、方法Ｍ１
ＬＣ  Ｃｈｉｒａｌ  ＬＣ  ＡＤ  ＭｅＯＨ／ＣＯ2  Ｆ２  ４０／６０  ｅｅ＞９９％
方法２：
化合物Ｉ−２３の調製
Ｎ−［５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−フェニル］−メタンスルホンアミド
【０１８４】
【化８７】
2018507238.tif 000102
反応スキーム：
【化８８】
2018507238.tif 000103
【０１８５】
Ｎ−［５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−フェニル］−メタンスルホンアミド  （Ｉ−２３）
【０１８６】
【化８９】
2018507238.tif 000104
【０１８７】
ジオキサン（４．０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１．０ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｃ−１（１００．０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）の溶液に、［３−（メタンスルホンアミド）−４−メチル−フェニル］ボロン酸  Ｋ−６（１１３．４ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３２２．５ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（８０．８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、反応混合物をＮ2下９０℃で２時間撹拌する。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して表題生成物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３０７．０、ｔRet＝２．１８１分、方法Ｍ１１
方法３：
化合物Ｉ−３０の調製
４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０１８８】
【化９０】
2018507238.tif 000105
反応スキーム：
【化９１】
2018507238.tif 000106
【０１８９】
４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド  （Ｉ−３０）
【化９２】
2018507238.tif 000107
【０１９０】
［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）カルバモイル］フェニル］ボロン酸  Ｋ−７（１０４．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１，３−ジメチル−ピリジン−２−オン  Ｃ−１（８３．３ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６０．６ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４０．９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＮＭＰ（０．６ｍＬ／０．３ｍＬ）中に懸濁させる。反応混合物をアルゴンで置換し、密封し、９０℃で１時間撹拌する。その後、反応混合物を濾過し、塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：ＹＭＣ  ＴｒｉａＲＴ  Ｃ−１８  ２０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を、減圧下で濃縮する。生成物を、アセトニトリル／水（１：１）中に溶解させ、凍結乾燥する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０、ｔRet＝０．８１分、方法Ｍ１
【０１９１】
方法４：
化合物Ｉ−３１の調製
Ｎ−［３−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化９３】
2018507238.tif 000108
【０１９２】
反応スキーム：
【化９４】
2018507238.tif 000109
Ｎ−［３−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド  （Ｉ−３１）
【０１９３】
【化９５】
2018507238.tif 000110
５−ブロモ−１，３−ジメチル−ピリジン−２−オン  Ｃ−１（１００．０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、［３−（メタンスルホンアミド）フェニル］ボロン酸  Ｋ−２３（１２７．７ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１７．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、およびＣｓＣＯ3の２Ｍ溶液（０．４９５ｍＬ、０．９９０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ／ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ／０．５ｍＬ）中に溶解させ、アルゴンで置換し、８０℃で１８時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯ中に溶解させ、濾過し、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製する（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  １９×５０ｍｍ、ＨＣＯＯＨ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２９３、ｔRet＝０．６８分、方法Ｍ１
方法５：
化合物Ｉ−３２の調製
Ｎ−［２−メチル−５−（１−メチル−５−メチルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【０１９４】
【化９６】
2018507238.tif 000111
反応スキーム：
【０１９５】
【化９７】
2018507238.tif 000112
【０１９６】
［５−（３−メタンスルホニルアミノ−４−メチル−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  （Ｉ−３２’）
【化９８】
2018507238.tif 000113
【０１９７】
ジオキサン（４．０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−カルバメート（７８．０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、［３−（メタンスルホンアミド）−４−メチル−フェニル］ボロン酸（５６．３ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６０．２ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０．２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。反応混合物をＮ２下９０℃で２時間撹拌する。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して表題生成物を得る。
1Ｈ  ＮＭＲによって確認された構造
Ｎ−［２−メチル−５−（１−メチル−５−メチルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド  （Ｉ−３２）
【０１９８】
【化９９】
2018507238.tif 000114
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［３−（メタンスルホンアミド）−４−メチル−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−カルバメート  Ｉ−３２’（２１０．０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌの４Ｎのジオキサン溶液（２０．３２３ｍＬ、８１．２９２ｍｍｏｌ）中で、還流させながら６時間撹拌する。沈殿物を濾過によって収集し、ジオキサンを用いて洗浄して表題生成物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３２２．０、ｔRet＝２．５４６分、方法Ｍ１０
【０１９９】
方法６：
化合物Ｉ−３３の調製
１，３−ジメチル−５−（３−メチル−４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１００】
2018507238.tif 000115
反応スキーム：
【０２００】
【化１０１】
2018507238.tif 000116
【０２０１】
５−（４−ヒドロキシメチル−３−メチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−３３’）
【０２０２】
【化１０２】
2018507238.tif 000117
バイアル中において、５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｃ−１（１．００ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、［４−（１−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］ボロン酸  Ｋ−２４（１．１７ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４７２．３ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を秤量する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）および２Ｎの炭酸水素ナトリウム溶液（７．２３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加する。バイアルをアルゴンで置換して、密封する。反応混合物を、１００℃で１時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出する（３回×３０．０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製する（カラムＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ、４０ｇ；勾配：４１のカラム容量にわたって、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００％／０％から０％／１００％；流量＝４０ｍＬ／分；検出波長：２５４ｎｍ）。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２４４、ｔRet＝０．９９分、方法Ｍ１
５−（４−クロロメチル−３−メチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−３３’’）
【０２０３】
【化１０３】
2018507238.tif 000118
【０２０４】
乾燥ジクロロメタン（１．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１５ｍＬ、１．２３３ｍｍｏｌ）中の５−（４−ヒドロキシメチル−３−メチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−３３’（１００．０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０４８ｍＬ、０．６１７ｍｍｏｌ）を滴加する。この混合物を、室温で夜通し撹拌する。反応を水で停止し、ＤＣＭを用いて３回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２４４、ｔRet＝０．９８分、方法Ｍ１
４−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  （Ｉ−３３’’’）
【０２０５】
【化１０４】
2018507238.tif 000119
【０２０６】
ＤＩＰＥＡ（０．２００ｍＬ、１．１４６ｍｍｏｌ）および乾燥ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の５−（４−クロロメチル−３−メチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−３３’’（１０５．０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２１３．４、１．１４６ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を、室温で夜通し撹拌する。反応混合物を、ＤＣＭを用いて３回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１２．２、ｔRet＝０．７５分、方法Ｍ１
１，３−ジメチル−５−（３−メチル−４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−３３）
【０２０７】
【化１０５】
2018507238.tif 000120
４−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｉ−３３’’’（１５０．０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２．０ｍＬ）を、室温で添加する。この反応混合物を、室温で夜通し撹拌する。１ＮのＮａＯＨを、反応混合物が塩基性になるまで、ゆっくりと添加する。この混合物を、ＤＣＭを用いて抽出する（３回×１０．０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を減圧下で濃縮した後、残留物をアセトニトリル：水（１：１）中に溶解させ、凍結乾燥する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３１２、ｔRet＝１．０６分、方法Ｍ１
方法７：
化合物Ｉ−３７の調製
１，３−ジメチル−５−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２０８】
【化１０６】
2018507238.tif 000121
反応スキーム：
【化１０７】
2018507238.tif 000122
【０２０９】
４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル  Ｉ−３７’
【化１０８】
2018507238.tif 000123
【０２１０】
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（５０．０ｍＬ／５０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｃ−１（１０．０ｇ、４９．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸  Ｋ−２５（１０．７ｇ、５９．４５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．５００ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、およびＮａ2ＣＯ3（１７．１ｇ、１６１．３２１ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を、還流させながら夜通し撹拌する。混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮する。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）を用いるＮＰシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２５８、ｔRet＝０．７４５分、方法Ｍ６
４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−安息香酸  Ｉ−３７’’
【０２１１】
【化１０９】
2018507238.tif 000124
４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル  Ｉ−３７’（５．２００ｇ、２０．２１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．２００ｇ、５０．０００ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を、還流させながら２時間撹拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５０．０ｍＬ）を残留物に添加する。水性層をＥＡで抽出する（２回×３０．０ｍＬ）。水性層のｐＨを３に調整し、形成された沈殿物を濾過して取り出し、４５時間乾燥させて所望の化合物を得る。
ＴＬＣ情報（シリカ、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）、Ｒｆ（材料）＝０．７、Ｒｆ（生成物）＝０．０
【０２１２】
１，３−ジメチル−５−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−３７）
【化１１０】
2018507238.tif 000125
【０２１３】
４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−３−ピリジル）安息香酸  Ｉ−３７’’（２００．０ｍｇ、０．８２２ｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（２１１．０ｍｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６６．０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７１５ｍＬ、４．２０４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温で０．５時間撹拌する。ピペラジン（８５．０ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温で夜通し撹拌する。ＮＨ4Ｃｌの水溶液（５．０ｍＬ）を添加する。相を分離させ、有機層をＮａＨＣＯ3水溶液（１０．０ｍＬ）およびブライン（１０．０ｍＬ）を用いて洗浄する。この有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。その後、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いるＮＰシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を固体として得る。
ＴＬＣ情報（シリカ、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）、Ｒｆ（材料）＝０．１、Ｒｆ（生成物）＝０．１５
【０２１４】
方法８：
化合物Ｉ−４１の調製
５−（４−ジメチルアミノメチル−３−エチル−５−メトキシ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２１５】
【化１１１】
2018507238.tif 000126
【０２１６】
反応スキーム：
【化１１２】
2018507238.tif 000127
【０２１７】
４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−エチル−６−メトキシ−ベンゾニトリル  （Ｉ−４１’）
【化１１３】
2018507238.tif 000128
【０２１８】
ジオキサン（２０．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の２−エチル−６−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル  Ｋ−２（５７０．０ｍｇ、１．９８５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−１，３−ジメチル−ピリジン−２−オン  Ｃ−１（４４０．０ｍｇ、２．１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（２．０００ｇ、６．１５４ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、９０℃で２時間加熱する。反応を、セライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮する。残留物をＥＡ中に溶解させ、ブラインを用いて洗浄する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２８３、ｔRet＝１．３６３分、方法Ｍ７
【０２１９】
５−（４−アミノメチル−３−エチル−５−メトキシ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−４１’’）
【化１１４】
2018507238.tif 000129
【０２２０】
４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−エチル−６−メトキシ−ベンゾニトリル  Ｉ−４１’（３５０．０ｍｇ、１．２４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＮＨ3水溶液（１．０ｍＬ）およびラネーニッケル触媒（３００．０ｍｇ）を添加する。混合物を脱気し、Ｈ2で２回再充填し、５０Ｐｓｉの下、室温で夜通し撹拌する。反応混合物を濾過し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨを用いて洗浄し、濃縮して所望の化合物を得る。この粗製物質を、精製せずに次の工程において使用する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２８３、ｔRet＝１．３６３分、方法Ｍ７
５−（４−ジメチルアミノメチル−３−エチル−５−メトキシ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−４１）
【０２２１】
【化１１５】
2018507238.tif 000130
ＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）中の、５−（４−アミノメチル−３−エチル−５−メトキシ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−４１’’（１１０．０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、ＣＨ2Ｏ水溶液（０．１００ｍＬ）、およびギ酸（０．１００ｍＬ）の混合物を、夜通し加熱して還流させる。この反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させて、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得る。
1Ｈ  ＮＭＲによって確認された構造
方法９：
化合物Ｉ−４２の調製
１，３−ジメチル−５−｛４−メチル−３−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１１６】
2018507238.tif 000131
【０２２２】
反応スキーム：
【化１１７】
2018507238.tif 000132
【０２２３】
５−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−４２’）
【０２２４】
【化１１８】
2018507238.tif 000133
【０２２５】
５−ブロモ−１，３−ジメチル−ピリジン−２−オン  Ｃ−１（７．０００ｇ、０．０３５ｍｏｌ）、（３−アミノ−４−メチル−フェニル）ボロン酸  Ｋ−２０（７．８４６ｇ、０．０５２ｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３３．８８３ｇ、０．１０４ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2Ｃｌ2（１．４７２ｇ、０．００２ｍｏｌ）を、Ｎ2下において、ジオキサン／Ｈ2Ｏ＝３：１（５０．０ｍＬ）中に溶解させる。反応混合物を、９０℃で１２時間加熱する。反応が完了した後、溶媒を除去し、混合物に水を添加する。この混合物を、ＤＣＭを用いて抽出し、有機層を、水およびブラインを用いて洗浄する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。その後、生成物をＨＰＬＣによって精製する。
ＴＬＣ情報（シリカ、溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１：２）、Ｒｆ（生成物）＝０．５
【０２２６】
１，３−ジメチル−５−｛４−メチル−３−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−４２）
【化１１９】
2018507238.tif 000134
【０２２７】
５−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−４２’（０．２００ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−カルバルデヒド（０．１０３ｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２０．０ｍＬ）中に溶解させ、この混合物を室温で１２時間撹拌する。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．３７５ｇ、１．７５２ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温で５時間撹拌する。溶媒を除去し、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
ＴＬＣ情報（シリカ、溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１：１）、Ｒｆ（生成物）＝０．５
【０２２８】
方法１０：
化合物Ｉ−４３の調製
３−ヨード−１−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１２０】
2018507238.tif 000135
【０２２９】
反応スキーム：
【化１２１】
2018507238.tif 000136
【０２３０】
１−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−４３’）
【化１２２】
2018507238.tif 000137
【０２３１】
バイアル中において、５−ブロモ−１−メチル−ピリジン−２−オン  Ｃ−１４（９７．１ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］ボロン酸塩酸塩  Ｋ−１１（１５０．０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４２．２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を秤量する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８００ｍＬ）および２Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液（０．６４６ｍＬ、１．２９１ｍｍｏｌ）を添加する。バイアルをアルゴンで置換して、密封する。反応混合物を、１００℃で１時間加熱する。反応混合物に、１滴の水を添加し、混合物を濾過し、塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を、減圧下で濃縮する。アセトニトリル：水を用いて再度凍結乾燥する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３１２．２、ｔRet＝０．２５分、方法Ｍ２
【０２３２】
３−ヨード−１−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−４３）
【化１２３】
2018507238.tif 000138
【０２３３】
１−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−４３’（５２．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を、９９〜１００％酢酸（１．０ｍＬ）中に溶解させ、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５６．４ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を室温で添加する。反応を、光から保護した閉鎖容器内で撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。粗生成物をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中に溶解させ、Ｎａ2ＨＣＯ3飽和水溶液（１０．０ｍＬ）を用いて抽出する。水性層はＤＣＭと共にある（２回×１０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物質をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を、減圧下で濃縮する。生成物を、アセトニトリル／水（１：１）中に溶解させ、凍結乾燥する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４３８、ｔRet＝０．８５分、方法Ｍ１
【０２３４】
方法１１：
化合物Ｉ−４５の調製
３−ヒドロキシ−１−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１２４】
2018507238.tif 000139
【０２３５】
反応スキーム：
【化１２５】
2018507238.tif 000140
【０２３６】
３−ベンジルオキシ−１−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−４５’）
【化１２６】
2018507238.tif 000141
【０２３７】
ジオキサン（５．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−１−メチル−ピリジン−２−オン  Ｃ−７（１３５．０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の溶液に、［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］ボロン酸  Ｋ−１１（１２０．０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（４５０ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２５．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を、８０℃で２時間撹拌する。混合物を、減圧下で濃縮する。残留物に水を添加し、混合物を、ＥＡを用いて抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１８、ｔRet＝１．４２分、方法Ｍ５
【０２３８】
３−ヒドロキシ−１−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−４５）
【化１２７】
2018507238.tif 000142
【０２３９】
３−ベンジルオキシ−１−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−４５’（１２０．０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ）を添加し、室温および圧力５０ｐｓｉのＨ2の下で、夜通し撹拌する。触媒を濾過して取り出し、濾液を減圧下で濃縮する。化合物を分取ＨＰＬＣで精製する。
1Ｈ  ＮＭＲによって確認された構造
【０２４０】
Ｉ−１の手順に従って、例Ｉ−２〜Ｉ−４、およびＩ−５〜Ｉ−２２、およびＩ−２１３（キラル分離を除く）を合成する。Ｉ−２３の手順に従って、例Ｉ−２４〜Ｉ−２９を合成する。Ｉ−３３の手順に従って（酸性Ｎ−Ｂｏｃ脱保護工程を除く）、例Ｉ−３４〜Ｉ−３６を合成する。Ｉ−３７の手順に従って、例Ｉ−３８〜Ｉ−４０を合成する。Ｉ−４３の手順に従って（最後の工程において、ＮＩＳをＮＢＳで置き換えることを除き）、例Ｉ−４４を合成する。
【０２４１】
【化１２８】
2018507238.tif 000143
2018507238.tif 000144
2018507238.tif 000145
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2018507238.tif 000150
方法１２：
化合物Ｉ−４７の調製
５−［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−３−メトキシ−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−４７）
【０２４２】
【化１２９】
2018507238.tif 000151
反応スキーム：
【化１３０】
2018507238.tif 000152
【０２４３】
５−［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−３−メトキシ−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−４７）
【化１３１】
2018507238.tif 000153
【０２４４】
バイアル中において、１−［（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）メチル］アゼチジン−３−オール  Ｌ−４（７６．５ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｊ−１（７０．０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２２．９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を秤量する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム溶液（２Ｎ、０．３５１ｍＬ、０．７０２ｍｍｏｌ）を添加する。バイアルをアルゴンで置換して、密封する。反応混合物を１時間、１００℃に加熱する。反応混合物に、１滴の水を添加し、混合物を濾過し、塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ  １８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を、減圧下で濃縮する。アセトニトリル／水（１：１）を用いて再度凍結乾燥する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３１５、ｔRet＝０．７９分、方法Ｍ１
【０２４５】
方法１３：
化合物Ｉ−１３７の調製
５−（４−アミノメチル−フェニル）−１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２４６】
反応スキーム：
【化１３２】
2018507238.tif 000154
【０２４７】
５−（４−アミノメチル−フェニル）−１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１３７）
【化１３３】
2018507238.tif 000155
【０２４８】
１，３，４−トリメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｊ−２（７５．０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、（４−ブロモフェニル）メタンアミン塩酸塩  Ｌ−７７（５８．５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０．６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、および２Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２７４ｍＬ、０．５４７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に懸濁させる。バイアルにアルゴンを５分間パージし、密封した後、１００℃で１時間加熱する。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、生成物をＮＰシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ０〜５％）で精製する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２４３、ｔRet＝０．７５分、方法Ｍ１
【０２４９】
方法１４：
化合物Ｉ−１４３の調製
５−［４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イルメチル）−３，５−ジメトキシ−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１３４】
2018507238.tif 000156
【０２５０】
反応スキーム：
【化１３５】
2018507238.tif 000157
【０２５１】
｛１−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジメトキシ−ベンジル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  （Ｉ−１４３’）
【化１３６】
2018507238.tif 000158
【０２５２】
［１−（４−ブロモ−２，６−ジメトキシ−ベンジル）−アゼチジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｌ−１０（１２０．０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｊ−１（８１．９ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５０．４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させる。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．２９９ｍＬ、０．５９８ｍｍｏｌ）を添加する。フラスコにアルゴンを５分間パージし、密封した後、８０℃で１時間加熱する。反応混合物を濾過し、ＲＰクロマトグラフィー（塩基性ＨＰＬＣ）で精製して、凍結乾燥後に生成物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２６０．２、ｔRet＝０．５３分、方法Ｍ１
【０２５３】
５−［４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イルメチル）−３，５−ジメトキシ−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１４３）
【化１３７】
2018507238.tif 000159
【０２５４】
｛１−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジメトキシ−ベンジル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｉ−１４３’（９０．０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中に溶解させる。ジオキサン中４Ｍの塩化水素（０．５０７ｍＬ、２．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で夜通し撹拌する。次いで、混合物を減圧下で濃縮する。残留物をＭｅＯＨ中に溶解させ、ＳＰＸ  ２カートリッジを用いて遊離塩基を生成する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３４４、ｔRet＝０．８０分、方法Ｍ１
【０２５５】
方法１５：
化合物Ｉ−１５７の調製
５−［３−エチル−５−メトキシ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１３８】
2018507238.tif 000160
【０２５６】
反応スキーム：
【化１３９】
2018507238.tif 000161
【０２５７】
４−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−エチル−６−メトキシ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  （Ｉ−１５７’）
【化１４０】
2018507238.tif 000162
【０２５８】
ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−エチル−６−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート  Ｌ−５８（１００．０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｊ−１（１２０．０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（２５０．０ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５０．０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９０℃に加熱し、２時間撹拌する。反応を、セライトのパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。混合物に水を添加し、残留物を、ＥＡを用いて抽出する。有機層を、ブラインを用いて１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３７０、ｔRet＝１．００分、方法Ｍ８
【０２５９】
５−［３−エチル−５−メトキシ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１５７）
【化１４１】
2018507238.tif 000163
【０２６０】
ＭｅＯＨ中４ＮのＨＣｌ（４．０ｍＬ）を、４−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−エチル−６−メトキシ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｉ−１５７’（３５．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮する。粗製物質を、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製して、遊離塩基を得る。
【０２６１】
方法１６：
化合物Ｉ−１６４の調製
３−ヨード−５−［３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１４２】
2018507238.tif 000164
反応スキーム：
【０２６２】
【化１４３】
2018507238.tif 000165
【０２６３】
４−［２−メトキシ−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  （Ｉ−１６４’）
【化１４４】
2018507238.tif 000166
【０２６４】
バイアル中に、４−（４−ヨード−２−メトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｌ−５９（１８９．７ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｊ−４（１００．０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３４．７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を導入する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００μＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、０．５３０ｍＬ）を添加する。バイアルをアルゴンで置換して、密封する。反応混合物を、１００℃で１時間加熱する。反応混合物に、１滴の水を添加し、混合物を濾過し、塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ  １８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４２８、ｔRet＝１．０３分、方法Ｍ１
【０２６５】
４−［４−（５−ヨード−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  （Ｉ−１６４’’）
【化１４５】
2018507238.tif 000167
【０２６６】
４−［２−メトキシ−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｉ−１６４’（７５．６ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を、酢酸（１．０ｍＬ）中に溶解させ、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５９．７ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を、室温で添加する。反応を、光から保護した閉鎖容器内において、室温で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。粗生成物をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中に溶解させ、Ｎａ2ＨＣＯ3飽和水溶液（１０．０ｍＬ）を用いて抽出する。水性層をＤＣＭで抽出する（２回×１０．０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝５５４、ｔRet＝０．６１分、方法Ｍ２
【０２６７】
３−ヨード−５−［３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１６４）
【化１４６】
2018507238.tif 000168
【０２６８】
４−［４−（５−ヨード−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｉ−１６４’’（５０．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０００ｍｍｏｌ）を室温で添加する。この反応混合物を、室温で夜通し撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。粗製物質を、ＤＣＭとＮａＨＣＯ3飽和溶液との間で分配し、ＤＣＭを用いて３回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。生成物を、アセトニトリル／水（１：１）中に溶解させ、凍結乾燥する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４５４、ｔRet＝０．７３分、方法Ｍ１
【０２６９】
方法１７：
化合物Ｉ−１６９の調製
５−［３−エタンスルホニルメチル−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１４７】
2018507238.tif 000169
【０２７０】
反応スキーム：
【化１４８】
2018507238.tif 000170
【０２７１】
４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−エタンスルホニルメチル−安息香酸メチルエステル  （Ｉ−１６９’）
【化１４９】
2018507238.tif 000171
【０２７２】
ジオキサン（３０．０ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−［（エタンスルホニル）メチル］安息香酸メチル  Ｌ−７１（４．０００ｇ、１２．４５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｊ−１（４．０００ｇ、１６．０５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．２７４ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、およびＮａ2ＣＯ3（３．９６０ｇ、３７．３６１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を、８０℃で１２時間撹拌する。次いで、溶液を真空中で濃縮し、酢酸エチルおよび水に溶解させる。水性層を、酢酸エチルを用いて２回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物質をＨＰＬＣによって精製して、予期されていた生成物を得る。
1Ｈ  ＮＭＲによって確認された構造
【０２７３】
４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−エタンスルホニルメチル−安息香酸  （Ｉ−１６９’’）
【化１５０】
2018507238.tif 000172
【０２７４】
４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−エタンスルホニルメチル−安息香酸メチルエステル  Ｉ−１６９’（１．５ｇ、４．１２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．４９５ｇ、１２．３８２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌する。次いで、沈殿が起こるまで２ＭのＨＣｌ水溶液を添加することで、ｐＨを酸性に調整し、この沈殿物を濾過して取り出す。この固体を水およびメタノールを用いて洗浄して、所望の生成物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５０、ｔRet＝１．９８分、方法Ｍ１１
５−［３−エタンスルホニルメチル−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１６９）
【０２７５】
【化１５１】
2018507238.tif 000173
４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−エタンスルホニルメチル−安息香酸  Ｉ−１６９’’（１００．０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０．６ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１４ｍＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（８００μＬ）をフラスコに導入し、この混合物を室温で１５分間撹拌する。次いで、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０．０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で夜通し撹拌する。反応混合物に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌する。その後、１ＮのＮａＯＨ水溶液を添加することで反応を塩基性にして、ＤＣＭを用いて３回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を、減圧下で濃縮する。生成物を、アセトニトリル／水（１：１）中に溶解させ、凍結乾燥する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１８、ｔRet＝０．６３分、方法Ｍ１
【０２７６】
方法１８：
化合物Ｉ−１７３の調製
５−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１５２】
2018507238.tif 000174
【０２７７】
反応スキーム：
【化１５３】
2018507238.tif 000175
【０２７８】
４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−安息香酸  （Ｉ−１７３’）
【化１５４】
2018507238.tif 000176
【０２７９】
バイアル中に、４−ブロモ−３−メトキシ−安息香酸  Ｌ−９１（９２．６ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｊ−１（１００．０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３２．７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を導入する。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００μＬ）および２Ｎの炭酸水素ナトリウム溶液（０．５ｍＬ、１．００３ｍｍｏｌ）を添加する。バイアルをアルゴンで置換して、密封する。反応混合物を、１００℃で１時間加熱する。この反応混合物に水を添加し、粗生成物を濾過して取り出す。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２７４、ｔRet＝０．３９２分、方法Ｍ４
【０２８０】
５−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１７３）
【化１５５】
2018507238.tif 000177
【０２８１】
４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−安息香酸  Ｉ−１７３’（１１０．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９１．８ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０９８ｍＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（８００μＬ）をフラスコに導入し、この混合物を室温で１５分間撹拌する。次いで、１−メチル−ピペラジン（０．０３４ｍＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で夜通し撹拌する。その後、反応混合物を濾過し、酸性ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を、減圧下で濃縮し、凍結乾燥する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５６、ｔRet＝０．８２分、方法Ｍ１
【０２８２】
方法１９：
化合物Ｉ−１７７の調製
１，３−ジメチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−トリフルオロメトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１５６】
2018507238.tif 000178
反応スキーム：
【０２８３】
【化１５７】
2018507238.tif 000179
４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−トリフルオロメトキシ−安息香酸  （Ｉ−１７７’）
【０２８４】
【化１５８】
2018507238.tif 000180
【０２８５】
１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｊ−１（１５０．０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−安息香酸  Ｌ−９５（１５９．６ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０５．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、および２Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５７２ｍＬ、１．１４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に懸濁させ、フラスコにアルゴンを５分間パージする。反応を１００℃で１時間加熱する。その後、反応を減圧下で濃縮し、残留物をＳＰクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜１５％）で精製して、生成物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２８、ｔRet＝０．４８分、方法Ｍ４
【０２８６】
１，３−ジメチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−トリフルオロメトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１７７）
【化１５９】
2018507238.tif 000181
【０２８７】
４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−トリフルオロメトキシ−安息香酸  Ｉ−１７７（１５０．０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２５．０ｍＬ）中に懸濁させ、反応を室温で夜通し撹拌する。懸濁液は、ゆっくりと溶解する。ＳＯＣｌ2を留去し、残留物をＤＣＭ（２５．０ｍＬ）中に溶解させる。続いて、トリエチルアミン（６６．９μｌ、０．４８９ｍｍｏｌ）および１−メチル−ピペラジン（５４．２μｌ、０．４８９ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた反応混合物を、室温で３時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、ＮＰシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜１０％）によって精製して、生成物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１０、ｔRet＝０．９５分、方法Ｍ１
【０２８８】
方法２０：
化合物Ｉ−１７８の調製
５−［４−（３−クロロ−アゼチジン−１−イルメチル）−３−メトキシ−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１６０】
2018507238.tif 000182
【０２８９】
反応スキーム：
【化１６１】
2018507238.tif 000183
【０２９０】
５−［４−（３−クロロ−アゼチジン−１−イルメチル）−３−メトキシ−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１７８）
【化１６２】
2018507238.tif 000184
【０２９１】
乾燥ＤＣＭ（１．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６７ｍＬ、０．９５４ｍｍｏｌ）中の、５−［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−３−メトキシ−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−４７（１００．０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０３７ｍＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）を滴加する。この反応を、室温で夜通し撹拌する。反応混合物を水で反応停止させ、ＤＣＭを用いて３回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製物質をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、まず塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を、減圧下で濃縮する。純度が十分に高くないため、残留物を再度精製する。残留物をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、酸性（ギ酸）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８  ２０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を、減圧下で濃縮する。生成物を、アセトニトリル／水（１：１）中に溶解させ、凍結乾燥する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３３３、ｔRet＝１．０８分、方法Ｍ１
【０２９２】
方法２１：
化合物Ｉ−１７９の調製
５−［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１６３】
2018507238.tif 000185
【０２９３】
反応スキーム：
【化１６４】
2018507238.tif 000186
【０２９４】
５−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１７９’）
【化１６５】
2018507238.tif 000187
【０２９５】
バイアル中に、（４−ブロモ−フェニル）−メタノール  Ｌ−９６（１５０．２ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｊ−１（２００．０ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３２．７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を導入する。次いで、ＤＭＦ（８００μＬ）および２Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を添加する。バイアルをアルゴンで置換して、密封する。反応混合物を１時間、１００℃に加熱する。反応混合物に、１滴の水を添加し、混合物を濾過し、塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ  １８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２３０、ｔRet＝０．６９分、方法Ｍ１
【０２９６】
５−（４−ブロモメチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１７９’’）
【化１６６】
2018507238.tif 000188
【０２９７】
５−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−１７９’（５００．０ｍｇ、２．１８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却する。撹拌されている反応混合物に、三臭化リン（２９５．２ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）を滴加する。次いで、混合物を０℃で３０分間撹拌する。反応が完了した後、水を滴加することによって反応停止させる。生成物を、ＤＣＭを用いて抽出する。有機層を、水およびブラインを用いて洗浄する。反応を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、生成物を得る。
ＴＬＣ情報（シリカ、溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝２：１）、Ｒｆ（生成物）＝０．５
【０２９８】
５−［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１７９）
【化１６７】
2018507238.tif 000189
５−（４−ブロモメチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−１７９’’（５．０００ｇ、０．０１７ｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中に溶解させ、この混合物にアゼチジン−３−オール（６．２５４ｇ、０．０８６ｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１２時間撹拌する。溶媒を除去し、粗製物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得る。
ＴＬＣ情報（シリカ、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）、Ｒｆ（生成物）＝０．５
【０２９９】
方法２２：
化合物Ｉ−１８６の調製
５−（２，５−ジメチル−４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１６８】
2018507238.tif 000190
【０３００】
反応スキーム：
【化１６９】
2018507238.tif 000191
【０３０１】
５−（４−ヒドロキシメチル−２，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１８６’）
【化１７０】
2018507238.tif 000192
【０３０２】
ジオキサン（５０．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中の、（４−ブロモ−２，５−ジメチル−フェニル）−メタノール  Ｌ−９７（２．０００ｇ、９．２９９ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｊ−１（２．５００ｇ、１０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（８．２００ｇ、２５．２３１ｍｍｏｌ）を添加し、その後Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５００ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、９０℃に加熱し、２時間撹拌する。反応をセライトのパッドで濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。粗製物質をＥＡで溶解させ、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。これを減圧下で濃縮し、粗製物質を、順相クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１））によって精製する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２５８、ｔRet＝１．０７分、方法Ｍ７
【０３０３】
５−（４−ブロモメチル−２，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１８６’’）
【化１７１】
2018507238.tif 000193
【０３０４】
５−（４−ヒドロキシメチル−２，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−１８６’（５００．０ｍｇ、１．９４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、三臭化リン（１．８００ｇ、６．７４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。反応を室温に温まるまで放置して、室温で夜通し撹拌する。次いで、反応をＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、ＥＡを用いて抽出する。合わせた有機層を、ブライン（ｂｉｎｅ）を用いて洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得る。この化合物を、さらなる精製無しに次の工程において使用する。
ＴＬＣ情報（シリカ、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）、Ｒｆ（生成物）＝０．６
４−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  （Ｉ−１８６’’’）
【０３０５】
【化１７２】
2018507238.tif 000194
５−（４−ブロモメチル−２，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−１８６’’（１５０．０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍＬ、０．５５６ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０．０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を、室温で２時間撹拌する。反応混合物を、減圧下で濃縮する。この化合物を、さらなる精製無しに次の工程において使用する。
ＴＬＣ情報（シリカ、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）、Ｒｆ（生成物）＝０．６
５−（２，５−ジメチル−４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１８６）
【０３０６】
【化１７３】
2018507238.tif 000195
４−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，５−ジメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｉ−１８６’’’（１２０．０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中４ＭのＨＣｌ（４．０ｍＬ）を添加する。反応を室温で２時間撹拌する。その後、反応を減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲによって確認された構造
【０３０７】
方法２３：
化合物Ｉ−１８８の調製
５−［３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１７４】
2018507238.tif 000196
反応スキーム：
【０３０８】
【化１７５】
2018507238.tif 000197
５−［３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１８８）
【０３０９】
【化１７６】
2018507238.tif 000198
【０３１０】
５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−８９（５０．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（５０．０μＬ、０．５１９ｍｍｏｌ）を慎重に添加する。この混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に、この反応混合物を滴加し、その後水（１０．０ｍＬ）を用いて希釈する。この混合物を、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）を用いて３回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗製物質を、シリカクロマトグラフィーＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製する（カラムＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ、１２ｇ；勾配：２８のカラム容量にわたって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００％／０％から８０％／２０％；流量＝３０ｍＬ／分；検出波長：２５４ｎｍ）。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３４２、ｔRet＝０．８９分、方法Ｍ１
【０３１１】
方法２４：
化合物Ｉ−１８９の調製
５−｛４−［（Ｓ）−１−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］へプタ−２−イル）メチル］−フェニル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１７７】
2018507238.tif 000199
反応スキーム：
【０３１２】
【化１７８】
2018507238.tif 000200
５−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１８９’）
【０３１３】
【化１７９】
2018507238.tif 000201
【０３１４】
バイアル中において、４−ブロモベンジルアルコール  Ｌ−９６（１５０．０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｊ−１（２００．０ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３３ｍｇ、４０．１μｍｏｌ）を秤量する。ＤＭＦ（８００μＬ）および２Ｎの炭酸水素ナトリウム溶液（５０１μＬ、１．００３ｍｍｏｌ）を添加する。バイアルをアルゴンで置換して、密封する。反応混合物を、１００℃で１時間加熱する。次いで、この反応混合物に水を添加する。混合物を濾過し、塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２３０、ｔRet＝０．６９分、方法Ｍ１
【０３１５】
５−｛４−［（Ｓ）−１−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］へプタ−２−イル）メチル］−フェニル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１８９’’）
【０３１６】
【化１８０】
2018507238.tif 000202
乾燥ＤＣＭ（１．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１００ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）中の５−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−１８９’（４６．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０２３ｍＬ、０．３０１ｍｍｏｌ）を滴加する。この混合物を、室温で夜通し撹拌する。第２の部分のＤＩＰＥＡ（０．０７０ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０１６ｍＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに２４時間撹拌する。その後、反応を水で停止し、ＤＣＭを用いて３回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２４８、ｔRet＝１．２４分、方法Ｍ１
（Ｓ）−５−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  （Ｉ−１８９’’）
【０３１７】
【化１８１】
2018507238.tif 000203
ＤＩＰＥＡ（０．１００ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の５−（４−クロロメチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−１８９’’（９５．０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（５７．０２５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を、室温で夜通し撹拌する。次いで、反応混合物を、ＤＣＭを用いて３回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１０、ｔRet＝０．６３分、方法Ｍ２
５−｛４−［（Ｓ）−１−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］へプタ−２−イル）メチル］−フェニル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１８９）
【０３１８】
【化１８２】
2018507238.tif 000204
（Ｓ）−５−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｉ−１８９’’’（９１．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加する。この反応混合物を、室温で４時間撹拌する。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮する。この粗製物質を、シリカクロマトグラフィーＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製する（カラムＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ、１２ｇ；勾配：４０のカラム容量にわたって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００％／０％から８５％／１５％；流量＝３０ｍＬ／分；検出波長：２１４ｎｍ）。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮して所望の化合物を得る。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３１０、ｔRet＝０．９８分、方法Ｍ１
方法２５：
化合物Ｉ−１９４の調製
５−［３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３１９】
【化１８３】
2018507238.tif 000205
および化合物Ｉ−１９５の調製
５−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３２０】
【化１８４】
2018507238.tif 000206
【０３２１】
反応スキーム：
【化１８５】
2018507238.tif 000207
５−［３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１９４）
【化１８６】
2018507238.tif 000208
【０３２２】
５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−１９１（４００．０ｍｇ、１．１７１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４．０ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（３９５．０７４μＬ、４．１００ｍｍｏｌ）を慎重に添加する。この混合物を室温で１時間撹拌する。第２の部分の三臭化ホウ素（１００．０μｌ、１．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１時間撹拌する。次いで、１．０ｍＬのＭｅＯＨに、反応混合物を滴加する。混合物を、水（５．０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１０．０ｍＬ）を用いて希釈し、ＤＣＭを用いて抽出する（３回×１０．０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３２８、ｔRet＝０．９５分、方法Ｍ１
【０３２３】
５−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１９５）
【化１８７】
2018507238.tif 000209
【０３２４】
５−［３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−１９４（３０．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（８．７３３μｌ、０．１１０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３３．６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に溶解させる。この混合物を室温で撹拌し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２５μｌ、０．１２８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（０．５００ｍＬ）溶液を滴加する。この反応混合物を、室温で夜通し撹拌する。その後、反応を水で停止し、ＤＣＭを用いて３回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製物質を１ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、濾過し、酸性（ギ酸）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８  ２０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３８６、ｔRet＝０．９３分、方法Ｍ１
【０３２５】
方法２６：
化合物Ｉ−１９７の調製
５−［３−エトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１８８】
2018507238.tif 000210
【０３２６】
反応スキーム：
【化１８９】
2018507238.tif 000211
【０３２７】
５−［３−エトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１９７）
【化１９０】
2018507238.tif 000212
【０３２８】
５−［３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−１９４（５５．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６９．６ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）懸濁液に、ブロモエタン（０．０１９ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を滴加する。この反応混合物を、室温で夜通し撹拌する。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭを用いて３回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗混合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、濾過し、塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ  １８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５６、ｔRet＝１．０５分、方法Ｍ１
【０３２９】
方法２７：
化合物Ｉ−１９８の調製
５−｛４−［４−（３−アミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３−メトキシ−フェニル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１９１】
2018507238.tif 000213
【０３３０】
反応スキーム：
【化１９２】
2018507238.tif 000214
【０３３１】
５−｛３−メトキシ−４−［４−（３−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１９８’）
【化１９３】
2018507238.tif 000215
【０３３２】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５−（３−メトキシ−４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−１９０（２２５．０ｍｇ、０．０６０２ｍｍｏｌ）および３−ニトロベンズアルデヒド（１２５．０ｍｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌する。次いで、ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素（７５０ｍｇ）をゆっくりと添加する。この混合物を、室温で夜通し撹拌する。その後、混合物に水をゆっくりと添加し、ＤＣＭを用いて抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。この残留物を、さらなる精製無しに次の工程において使用する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４３３、ｔRet＝１．１５分、方法Ｍ８
５−｛４−［４−（３−アミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３−メトキシ−フェニル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−１９８）
【０３３３】
【化１９４】
2018507238.tif 000216
鉄粉（１８０ｍｇ）を、６０℃で、塩化アンモニウム飽和水溶液（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の５−｛３−メトキシ−４−［４−（３−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−１９８’（１５０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。この混合物を６０℃で２時間撹拌する。次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、水を用いて３回洗浄する。その後、合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して生成物を得る。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４３３、ｔRet＝１．５９分、方法Ｍ１１
【０３３４】
方法２８：
化合物Ｉ−２０２の調製
５−（４−アミノメチル−３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１９５】
2018507238.tif 000217
および化合物Ｉ−２０３の調製
５−（４−ジメチルアミノメチル−３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３３５】
【化１９６】
2018507238.tif 000218
【０３３６】
反応スキーム：
【化１９７】
2018507238.tif 000219
【０３３７】
４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−ベンゾニトリル  （Ｉ−２０２’）
【化１９８】
2018507238.tif 000220
【０３３８】
ジオキサン（５０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチル−ベンゾニトリル  Ｌ−９９（１．０００ｇ、４．４２３ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｊ−１（１．１００ｇ、４．４１６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４．５００ｇ、１３．８４６ｍｍｏｌ）を添加し、その後［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２００．０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を、９０℃で２時間撹拌する。次いで、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過する。濾液を濃縮し、酢酸エチル中に溶解させ、ブラインを用いて洗浄する。次いで、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣで精製する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２６９、ｔRet＝１．１６分、方法Ｍ８
【０３３９】
５−（４−アミノメチル−３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−２０２）
【化１９９】
2018507238.tif 000221
【０３４０】
４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−ベンゾニトリル  Ｉ−２０２’（２００．０ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、アンモニア水溶液（５００μＬ）およびラネー−Ｎｉ（２００．０ｍｇ）を添加する。混合物を脱気し、Ｈ2で２回再充填し、５０Ｐｓｉの下、室温で夜通し撹拌する。次いで、反応混合物を濾過し、残留物を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨを用いて洗浄する。その後、濾液を濃縮して所望の化合物を得、これを精製せずに次の工程において使用する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２７３、ｔRet＝０．８分、方法Ｍ７
５−（４−ジメチルアミノメチル−３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−２０３）
【０３４１】
【化２００】
2018507238.tif 000222
５−（４−アミノメチル−３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−２０２（５０．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を、ホルムアルデヒド水溶液（５０μＬ）、ギ酸（５０μＬ）、および酢酸（１ｍＬ）と混合する。この混合物を、還流させながら夜通し加熱する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をメタノール中に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製する。
構造は、1Ｈ  ＮＭＲによって確認する
方法２９：
化合物Ｉ−２０４の調製
５−［３−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３４２】
【化２０１】
2018507238.tif 000223
【０３４３】
反応スキーム：
【化２０２】
2018507238.tif 000224
【０３４４】
５−［３−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−２０４）
【化２０３】
2018507238.tif 000225
【０３４５】
５−（３−ジメチルアミノ−４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−１４９（８０．０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に溶解させる。酢酸（４２μｌ、０．７０５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３５μＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を室温で３０分間撹拌する。ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素（１３２．５ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、室温でさらに２時間撹拌する。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、Ｎａ2ＳＯ4を伴うＮａＨＣＯ3飽和溶液（５０ｍＬ）で抽出し、濾過し、減圧下で濃縮する。
【０３４６】
この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製する（勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２Ｎ  ＮＨ3＝１００％／０％から９０％／１０％）。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮して所望の化合物を得る。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５５、ｔRet＝１．０３分、方法Ｍ１
【０３４７】
方法３０：
化合物Ｉ−２０５の調製
５−｛３，５−ジメトキシ−４−［（１−メチル−アゼチジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化２０４】
2018507238.tif 000226
【０３４８】
反応スキーム：
【化２０５】
2018507238.tif 000227
４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジメトキシ−ベンズアルデヒド  （Ｉ−２０５’）
【０３４９】
【化２０６】
2018507238.tif 000228
バイアル中に、４−ブロモ−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド  Ｌ−１００（５１７．８ｍｇ、２．００７ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｊ−１（５００．０ｍｇ、２．００７ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１６９．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を導入する。ＤＭＦ（４ｍＬ）および２Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を添加する。バイアルをアルゴンで置換して、密封する。反応混合物を、１００℃で１時間加熱する。この反応混合物に水（１滴）を添加し、混合物を濾過する。濾液を塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２８８、ｔRet＝０．８４分、方法Ｍ１
【０３５０】
５−｛３，５−ジメトキシ−４−［（１−メチル−アゼチジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−２０５）
【化２０７】
2018507238.tif 000229
【０３５１】
２−アミノ−１−Ｎ−メチル−アゼチジン二塩酸塩（６３．１ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３２．６ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、酢酸（１５μＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１ｍＬ）をフラスコに導入する。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジメトキシ−ベンズアルデヒド  Ｉ−２０５’（８０．０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。最後に、反応混合物にナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素（１１５．６ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を、室温で夜通し撹拌する。次いで、反応混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配する。溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５８、ｔRet＝０．８４分、方法Ｍ１
【０３５２】
方法３１：
化合物Ｉ−２０６の調製
５−［４−（３−ジメチルアミノ−アゼチジン−１−イルメチル）−３−メトキシ−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化２０８】
2018507238.tif 000230
反応スキーム：
【０３５３】
【化２０９】
2018507238.tif 000231
｛１−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンジル］−アゼチジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  （Ｉ−２０６’）
【０３５４】
【化２１０】
2018507238.tif 000232
【０３５５】
バイアル中に、［１−（４−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−アゼチジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｌ−１４（１２７．４ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｊ−１（７０．０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２３．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を導入する。ＤＭＦ（８００μＬ）および２Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液（３５１μＭ）を添加する。バイアルをアルゴンで置換して、密封する。反応混合物を１時間、１００℃に加熱する。反応混合物に、１滴の水を添加し、混合物を濾過し、塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４２８、ｔRet＝０．６３分、方法Ｍ２
【０３５６】
５−［３−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イルメチル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−２０６’’）
【化２１１】
2018507238.tif 000233
【０３５７】
｛１−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンジル］−アゼチジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｉ−２０６’（５０．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０００ｍｍｏｌ）で処理する。この反応混合物を、室温で夜通し撹拌する。次いで、１ＮのＮａＯＨ溶液を添加することで反応混合物を塩基性にして、ＤＣＭを用いて抽出する（３回×１０．０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ３０×５０ｍｍ）で２回精製する。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３２８、ｔRet＝０．８３分、方法Ｍ１
【０３５８】
５−［４−（３−ジメチルアミノ−アゼチジン−１−イルメチル）−３−メトキシ−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−２０６）
【化２１２】
2018507238.tif 000234
【０３５９】
５−［３−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イルメチル）−フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−２０６’’（７２．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．０２０ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素（０．１４０ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）および酢酸（５００μｌ、８．７４３ｍｍｏｌ）で処理する。この反応を、室温で夜通し撹拌する。次いで、反応混合物をＤＣＭと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配する。これを、ＤＣＭを用いて２回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３４２、ｔRet＝０．８９分、方法Ｍ１
【０３６０】
方法３２：
化合物Ｉ−２０７の調製
５−｛４−［（アゼチジン−３−イル−メチル−アミノ）−メチル］−３，５−ジメトキシ−フェニル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化２１３】
2018507238.tif 000235
および化合物Ｉ−２０８の調製
５−（３，５−ジメトキシ−４−｛［メチル−（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化２１４】
2018507238.tif 000236
【０３６１】
反応スキーム：
【化２１５】
2018507238.tif 000237
【０３６２】
３−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジメトキシ−ベンジルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  （Ｉ−２０７’）
【０３６３】
【化２１６】
2018507238.tif 000238
【０３６４】
バイアル中に、３−（４−ブロモ−２，６−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｌ−１１（５０８．７ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｊ−１（３００．０ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１０１．４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を導入する。ＤＭＦ（２ｍＬ）および２Ｎの炭酸水素ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）を添加する。バイアルをアルゴンで置換して、密封する。反応混合物を１時間、１００℃に加熱する。反応混合物に、１滴の水を添加し、混合物を濾過し、塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２７２、ｔRet＝０．４３分、方法Ｍ４
【０３６５】
３−｛［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジメトキシ−ベンジル］−メチル−アミノ｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  （Ｉ−２０７’’）
【化２１７】
2018507238.tif 000239
【０３６６】
３−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジメトキシ−ベンジルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｉ−２０７’（２００．０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．０４１ｍＬ、０．５４１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素（０．２８７ｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１００ｍＬ、１．７４９ｍｍｏｌ）で処理する。この反応を、室温で夜通し撹拌する。反応混合物をＤＣＭと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配する。これを、ＤＣＭを用いて２回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４５８；２７２、ｔRet＝０．６９分、方法Ｍ２
【０３６７】
５−｛４−［（アゼチジン−３−イル−メチル−アミノ）−メチル］−３，５−ジメトキシ−フェニル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−２０７）
【化２１８】
2018507238.tif 000240
【０３６８】
３−｛［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジメトキシ−ベンジル］−メチル−アミノ｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｉ−２０７’’（２００．０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０００ｍｍｏｌ）で処理する。この反応混合物を、室温で３時間撹拌する。次いで、反応混合物を１ＭのＮａＯＨで中和し、ＤＣＭを用いて抽出する（３回×１０．０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ  １８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５８、ｔRet＝０．８２分、方法Ｍ１
【０３６９】
５−（３，５−ジメトキシ−４−｛［メチル−（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−２０８）
【化２１９】
2018507238.tif 000241
【０３７０】
５−｛４−［（アゼチジン−３−イル−メチル−アミノ）−メチル］−３，５−ジメトキシ−フェニル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−２０７（６０．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．０１５ｍＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）をエクストラドライ（ｅｘｔｒａ  ｄｒｙ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素（０．１０７ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５０ｍＬ、０．８７４ｍｍｏｌ）で処理する。この反応を、室温で夜通し撹拌する。反応混合物をＤＣＭと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配する。これを、ＤＣＭを用いて２回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３７２、ｔRet＝０．９４分、方法Ｍ１
【０３７１】
方法３３：
化合物Ｉ−２０９の調製
１，３−ジメチル−５−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化２２０】
2018507238.tif 000242
【０３７２】
反応スキーム：
【化２２１】
2018507238.tif 000243
【０３７３】
１，３−ジメチル−５−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン  （Ｉ−２０９）
【化２２２】
2018507238.tif 000244
【０３７４】
５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン  Ｉ−４９（１５．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５０μＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（１１．５μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を６０℃で２０分間撹拌する。次いで、ギ酸アンモニウム溶液（７８．７ｍｇ、７５０μＬの水中１．２４８ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を６０℃で２０分間撹拌する。次いで、ギ酸を添加し、溶液を６０℃で夜通し撹拌する。その後、粗生成物を冷却し、塩基性ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（Ｇｉｌｓｏｎ、カラム  ５〜７０、１０分、２００ｎｍ、流量５０．０ｍＬ）で直接精製する。複数の画分を含有する生成物を、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２５５、ｔRet＝０．８９分、方法Ｍ１
【０３７５】
Ｉ−４７の手順に従って、例Ｉ−４６、Ｉ−４８〜Ｉ−１３６、およびＩ−２１４を合成する。Ｉ−１３７の手順に従って、例Ｉ−１３８〜Ｉ−１４２を合成する。Ｉ−１４３の手順に従って、例Ｉ−１４４〜Ｉ−１５６を合成する。Ｉ−１５７の手順に従って、例Ｉ−１５８〜Ｉ−１６３を合成する。Ｉ−１６４の手順に従って（酸性Ｎ−Ｂｏｃ脱保護工程を除く）、例Ｉ−１６５〜Ｉ−１６８を合成する。Ｉ−１６９の手順に従って、例Ｉ−１７０を合成する。Ｉ−１６９の手順に従って（酸性Ｎ−Ｂｏｃ脱保護工程を除く）、例Ｉ−１７１〜Ｉ−１７２を合成する。Ｉ−１７３の手順に従って、例Ｉ−１７４〜Ｉ−１７６を合成する。Ｉ−１７９の手順に従って、例Ｉ−１８０〜Ｉ−１８５を合成する。Ｉ−１８６の手順に従って（酸性Ｎ−Ｂｏｃ脱保護工程を除く）、例Ｉ−１８７を合成する。Ｉ−１８９の手順に従って、例Ｉ−１９０を合成する。Ｉ−１８９の手順に従って（酸性Ｎ−Ｂｏｃ脱保護工程を除く）、例Ｉ−１９１〜Ｉ−１９３を合成する。Ｉ−１９５の手順に従って、例Ｉ−１９６を合成する。Ｉ−１９８の手順に従って（最後のニトロ基還元工程を除く）、例Ｉ−１９９〜Ｉ−２０１を合成する。Ｉ−２０９の手順に従って、例Ｉ−２１０〜Ｉ−２１２を合成する。
【０３７６】
【化２２３】
2018507238.tif 000245
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2018507238.tif 000269
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【０３７７】
タイプＩＩの化合物の調製
中間体Ｑ−１の調製
４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２２４】
2018507238.tif 000271
【０３７８】
反応スキーム：
【化２２５】
2018507238.tif 000272
４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｑ−１
【０３７９】
【化２２６】
2018507238.tif 000273
４−ブロモ−１（２Ｈ）−イソキノリノン  Ｐ−１（１．０００ｇ、４．２４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１７２ｇ、８．４８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）懸濁液に、ヨードメタン（ｉＩｏｄｏｍｅｔｈａｎｅ）（０．４２３ｍＬ、６．６６４ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を、室温で夜通し撹拌する。反応混合物を、１０％アンモニア溶液（３０ｍＬ）を用いて反応停止させ、水（５０ｍＬ）を添加する。ＴＨＦを減圧下で除去する。沈殿生成物を濾過して取り出し、減圧下で乾燥させる。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２３８、ｔRet＝１．０２分、方法Ｍ１
中間体Ｑ−７の調製
４−ヨード−２−メチル−２Ｈ−［２，６］ナフチリジン−１−オン
【０３８０】
【化２２７】
2018507238.tif 000274
反応スキーム：
【化２２８】
2018507238.tif 000275
４−ヨード−２Ｈ−［２，６］ナフチリジン−１−オン  （Ｐ−７）
【０３８１】
【化２２９】
2018507238.tif 000276
１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）中の２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン  Ｏ−７（２．０００ｇ、１３．６８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（６．９４７ｇ，２７．３７０ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を、８０℃で１６時間撹拌する。混合物を、水を用いて希釈し、濾過する。濾過ケーキを乾燥させて、粗生成物を固体として得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２７３、ｔRet＝０．８８９分、方法Ｍ８
４−ヨード−２−メチル−２Ｈ−［２，６］ナフチリジン−１−オン  （Ｑ−７）
【０３８２】
【化２３０】
2018507238.tif 000277
【０３８３】
４−ヨード−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン  Ｐ−７（１．０００ｇ、３．６７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．５２２ｇ、１１．０２８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．０４４ｇ、７．３５２ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温で２４時間撹拌する。水を添加し、水性層を、酢酸エチルを用いて抽出する。有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ、乾燥するまで濃縮して粗生成物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２８７、ｔRet＝０．５７３分、方法Ｍ６
【０３８４】
中間体Ｑ−９の調製
４−ブロモ−２，５−ジメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２３１】
2018507238.tif 000278
反応スキーム：
【０３８５】
【化２３２】
2018507238.tif 000279
４−ブロモ−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｐ−９
【０３８６】
【化２３３】
2018507238.tif 000280
５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｏ−９（０．８００ｇ、５．０００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（４．７７９ｇ、１５．０００ｍｍｏｌ）を添加する。反応を室温で５時間撹拌する。この反応混合物に、ＮａＨＣＯ3水溶液水を添加し、水性層を、ＤＣＭを用いて抽出する。有機層を、ＮａＳ2Ｏ3飽和溶液を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
ＴＬＣ情報（シリカ、溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝２：１）、Ｒｆ（生成物）＝０．５
４−ブロモ−２，５−ジメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｑ−９
【０３８７】
【化２３４】
2018507238.tif 000281
４−ブロモ−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｐ−９（０．６３０ｇ、３．０００ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．１２７ｇ、３．０００ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。３０分後、この混合物に、ヨウ化メチル（０．５６３ｇ、４．０００ｍｍｏｌ）を滴加する。次いで、反応を室温に温まるまで放置する。完全に変換した後（一晩）、冷ました反応混合物に水を添加する。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性層を、ＤＣＭを用いて抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する（シリカ、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）。
ＴＬＣ情報（シリカ、溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１：１）、Ｒｆ（生成物）＝０．５
中間体Ｑ−１０の調製
４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０３８８】
【化２３５】
2018507238.tif 000282
【０３８９】
反応スキーム：
【化２３６】
2018507238.tif 000283
４−ブロモ−５−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｐ−１０
【０３９０】
【化２３７】
2018507238.tif 000284
５−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｏ−１０（０．３６０ｇ、２．０００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４３２ｇ、２．０００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１２時間撹拌する。完全に変換した後、溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣによって精製する。
ＴＬＣ情報（シリカ、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）、Ｒｆ（生成物）＝０．５
４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｑ−１０
【０３９１】
【化２３８】
2018507238.tif 000285
４−ブロモ−５−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｐ−１０（０．１３０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．０２５ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。３０分後、この混合物に、ヨウ化メチル（０．１１２ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を滴加する。次いで、反応を室温に温まるまで放置する。完全に変換した後、冷ました反応混合物に水を添加する。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性層を、ＤＣＭを用いて抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製する。
ＴＬＣ情報（シリカ、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）、Ｒｆ（生成物）＝０．５
【０３９２】
中間体Ｑ−１１の調製
４−ブロモ−２−シクロプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２３９】
2018507238.tif 000286
【０３９３】
反応スキーム：
【化２４０】
2018507238.tif 000287
【０３９４】
２−シクロプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｒ−１１
【０３９５】
【化２４１】
2018507238.tif 000288
２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｏ−１１（１．０００ｇ、６．８８９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、シクロプロピルボロン酸（１．７７５ｇ、２０．６６７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．２５１ｇ、６．８８９ｍｍｏｌ）、およびピリジン（２．５００ｍＬ、３１．６０６ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を、７０℃で夜通し加熱する。２ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、その後酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、懸濁液を濾過して取り出す。相を分離し、水性層を、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて３回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して取り出し、減圧下で濃縮する。この粗生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製する（カラムＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ、４０ｇ；勾配：２０のカラム容量にわたって、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００％／０％から５０％／５０％；流量＝４０ｍＬ／分；検出波長：２５４ｎｍ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝１８６、ｔRet＝０．８９分、方法Ｍ１
【０３９６】
４−ブロモ−２−シクロプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｑ−１１
【化２４２】
2018507238.tif 000289
【０３９７】
２−シクロプロピル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｒ−１１（１．５００ｇ、６．４７９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２００ｇ、６．７４２ｍｍｏｌ）を室温で添加する。この反応混合物を２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製する（カラムＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ、４０ｇ；勾配：２０のカラム容量にわたって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００％／０％から９５％／５％；流量＝４０ｍＬ／分；検出波長：２５４ｎｍ）。複数の画分を含有する生成物を、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２６４／２６６、ｔRet＝１．１４分、方法Ｍ１
【０３９８】
中間体Ｑ−１２の調製
４−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２４３】
2018507238.tif 000290
反応スキーム：
【０３９９】
【化２４４】
2018507238.tif 000291
５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｒ−１２
【化２４５】
2018507238.tif 000292
【０４００】
５−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｏ−１２（１．５００ｇ、８．５６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．５４５ｇ、２５．６８６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．２０７ｇ、８．５６２ｍｍｏｌ）を室温で添加する。完全に変換した後、冷ました反応混合物に水を添加する。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥＡを用いて抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をＮＰシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝１９０、ｔRet＝１．１５１分、方法Ｍ７
４−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｑ−１２
【０４０１】
【化２４６】
2018507238.tif 000293
５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｒ−１２（１．１００ｇ、５．８１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２４２ｇ、６．９７６ｍｍｏｌ）を室温で添加する。この反応混合物を２４時間撹拌する。完全に変換した後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥＡを用いて抽出する。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２６８／２７０、ｔRet＝０．７２１分、方法Ｍ６
中間体Ｑ−１３の調製
４−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０４０２】
【化２４７】
2018507238.tif 000294
反応スキーム：
【化２４８】
2018507238.tif 000295
２−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｒ−１３
【０４０３】
【化２４９】
2018507238.tif 000296
７−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｏ−１３（７．８００ｇ、０．０４１ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．４７７ｇ、０．０６２ｍｏｌ）を０℃で添加する。３時間後、この混合物に、ヨウ化メチル（６．９８７ｇ、０．０４９ｍｏｌ）を滴加する。完全に変換した後（３時間）、水を０℃で添加する。次いで、反応混合物を、ＥＡを用いて抽出する。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
ＴＬＣ情報（シリカ、溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝５：１）、Ｒｆ（生成物）＝０．５
４−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｑ−１３
【０４０４】
【化２５０】
2018507238.tif 000297
２−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｒ−１３（２．０００ｇ、０．０１０ｍｏｌ）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９１８ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を室温で添加する。この反応混合物を室温で５時間撹拌する。次いで、反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを用いて抽出する。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
ＴＬＣ情報（シリカ、溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝２：１）、Ｒｆ（生成物）＝０．５
中間体Ｑ−１４の調製
４−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０４０５】
【化２５１】
2018507238.tif 000298
反応スキーム：
【０４０６】
【化２５２】
2018507238.tif 000299
４−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｑ−１４
【化２５３】
2018507238.tif 000300
【０４０７】
２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｒ−１４（０．０７０ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、臭素（０．６０３ｇ、３．７７５ｍｍｏｌ）を室温で添加する。この反応混合物を室温で５時間撹拌する。完全に変換した後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭを用いて抽出する。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２８３／２８５、ｔRet＝０．７２１分、方法Ｍ７
中間体Ｑ−１５の調製
４−ブロモ−２−メチル−６−ピラゾール−１−イルメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０４０８】
【化２５４】
2018507238.tif 000301
【０４０９】
反応スキーム：
【化２５５】
2018507238.tif 000302
【０４１０】
２−メチル−６−ピラゾール−１−イルメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｒ−１５’
【化２５６】
2018507238.tif 000303
【０４１１】
バイアル中に、６−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｒ−１５（０．１００ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ−１Ｈ−（ピラゾール−１−イルメチル）ボロン（０．０７９ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、アリルパラジウムクロリド二量体（７．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジメトキシ−１，１−ビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム水和物（２２．７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１０１ｍＬ、１．２６０ｍｍｏｌ）を導入する。次いで、シクロペンチルメチルエーテル（８００μｌ）および水（２００μｌ）を添加する。バイアルをアルゴンで置換して、密封する。この反応混合物を１００℃で２４時間加熱する。完全に変換した後、反応混合物を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、および水を用いて希釈する。相を分離させ、混合物を、ＤＣＭを用いてさらに２回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物質をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で溶解させ、濾過し、塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２４０、ｔRet＝０．７３分、方法Ｍ１
４−ブロモ−２−メチル−６−ピラゾール−１−イルメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｑ−１５
【０４１２】
【化２５７】
2018507238.tif 000304
２−メチル−６−ピラゾール−１−イルメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｒ−１５’（０．０５０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．０３９ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を室温で添加する。この反応混合物を、室温で２時間撹拌する。完全に変換した後、反応混合物を、減圧下で濃縮する。この粗生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製する（カラムＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ、１２ｇ；勾配：２８のカラム容量にわたって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００％／０％から９０％／１０％；流量＝３０ｍＬ／分；検出波長：２５４ｎｍ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３１８、ｔRet＝０．９４分、方法Ｍ１
【０４１３】
中間体Ｑ−２〜Ｑ−６は、Ｑ−１の手順に従って合成する。中間体Ｑ−８は、ハロゲン化工程Ｏ→Ｐを省略することを除き（ハロゲン＝Ｂｒである中間体Ｐ−８は市販されている）、Ｑ−７の手順に従って合成する。
【０４１４】
【化２５８】
2018507238.tif 000305
2018507238.tif 000306
2018507238.tif 000307
中間体Ｓ−１の調製
２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０４１５】
【化２５９】
2018507238.tif 000308
反応スキーム：
【化２６０】
2018507238.tif 000309
【０４１６】
２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｓ−１
【化２６１】
2018507238.tif 000310
【０４１７】
丸底フラスコに、４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｑ−１（０．５５０ｇ、２．２４１ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（１．２５０ｇ、４．９２２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．２６０ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（０．３１０ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．６００ｇ、６．１１４ｍｍｏｌ）を導入する。１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）を添加し、フラスコをアルゴンで置換する。この反応混合物を、６０℃で８時間撹拌する（Ｄｒｙｓｙｎ）。次いで、反応混合物を室温まで冷まし、セライトのプラグを通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、水（１００．０ｍＬ）を用いて洗浄する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。この残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製する（カラムＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ、４０ｇ；勾配：１３のカラム容量にわたって、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００％／０％から７０％／３０％；流量＝４０ｍＬ／分；検出波長：２５４ｎｍ）。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２８６、ｔRet＝１．４８３分、方法Ｍ７
【０４１８】
【化２６２】
2018507238.tif 000311
【０４１９】
タイプＩＩの化合物を調製するための一般的方法
方法１：
化合物ＩＩ−１の調製
４−［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−３，５−ジメトキシ−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２６３】
2018507238.tif 000312
【０４２０】
反応スキーム：
【化２６４】
2018507238.tif 000313
４−［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−３，５−ジメトキシ−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  （ＩＩ−１）
【０４２１】
【化２６５】
2018507238.tif 000314
【０４２２】
１−［２，６−ジメトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサ−ボロラン−２−イル）−ベンジル］−アゼチジン−３−オール  Ｋ−３の溶液に、４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｑ−１（０．０７０ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２５ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、その後２Ｎの炭酸水素ナトリウム溶液（０．３６８ｍＬ、０．７３５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を、１００℃で１時間撹拌する。次いで、反応混合物を室温まで冷まし、水を添加し、混合物を濾過する。濾液をＲＰ  ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮し、ＮＰシリカゲルクロマトグラフィーＣｏｍｂｉｆｌａｓｈでさらに精製する（カラムＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ、１２ｇ；勾配：２８のカラム容量にわたって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3＝１００％／０％から１０％／０．１％；流量＝３０ｍＬ／分；検出波長：２５４ｎｍ）。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮し、アセトニトリル／水＝１：１中に溶解させ、凍結乾燥する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３８１、ｔRet＝１．０２分、方法Ｍ１
方法２：
化合物ＩＩ−２１の調製
５−（４−ジメチルアミノメチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−［１，７］ナフチリジン−８−オン
【０４２３】
【化２６６】
2018507238.tif 000315
反応スキーム：
【化２６７】
2018507238.tif 000316
【０４２４】
５−（４−ジメチルアミノメチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−［１，７］ナフチリジン−８−オン  （ＩＩ−２１）
【０４２５】
【化２６８】
2018507238.tif 000317
【０４２６】
ジオキサン／水  １０：１（１１ｍＬ）中の、５−ブロモ−７−メチル−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン  Ｑ−４（０．１００ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，５−ジメトキシフェニル）ボロン酸  Ｋ−１（０．１００ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０６１ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１７３ｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下８０℃で１時間撹拌する。次いで、反応混合物を室温まで冷まし、水を添加した後、酢酸エチルを用いて抽出する。有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで留去する。残留物を分取ＨＰＬＣで精製する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５４、ｔRet＝２．０３７分、方法Ｍ１０
【０４２７】
方法３：
化合物ＩＩ−２８の調製
Ｎ−［５−（２，５−ジメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル）−２−メチル−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化２６９】
2018507238.tif 000318
【０４２８】
反応スキーム：
【化２７０】
2018507238.tif 000319
【０４２９】
Ｎ−［５−（２，５−ジメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル）−２−メチル−フェニル］−メタンスルホンアミド  （ＩＩ−２８）
【化２７１】
2018507238.tif 000320
【０４３０】
４−ブロモ−２，５−ジメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｑ−９（０．５００ｇ、２．０００ｍｍｏｌ）および４−メチル−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニルボロン酸  Ｋ−６（０．７２９ｇ、３．０００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ／水  ３：１中に溶解させる。炭酸カリウム（０．８２１ｇ、６．０００ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、混合物をマイクロ波で２０分間加熱する。その後、この反応混合物を留去し、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する。
ＴＬＣ情報（シリカ、溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１：１）、Ｒｆ（生成物）＝０．５
1Ｈ  ＮＭＲによって確認された構造
【０４３１】
方法４：
化合物ＩＩ−３０の調製
８−［４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イルメチル）−３，５−ジメトキシ−フェニル］−６−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
【化２７２】
2018507238.tif 000321
【０４３２】
反応スキーム：
【化２７３】
2018507238.tif 000322
【０４３３】
２，６−ジメトキシ−４−（６−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−ベンズアルデヒド  （ＩＩ−３０’）
【化２７４】
2018507238.tif 000323
【０４３４】
８−ブロモ−６−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン  Ｑ−３（０．２００ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェニルボロン酸  Ｋ−２９（０．１７５ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０７０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、および２Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させる。この反応混合物にＡｒを５分間パージした後、８０℃で２時間加熱する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＮＰシリカゲルクロマトグラフィーで精製する（勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨおよび２Ｎ  ＮＨ3（０．１％）＝０％から１０％）。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮して、次の反応工程において直接使用する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３２６、ｔRet＝０．３４分、方法Ｍ２
【０４３５】
｛１−［２，６−ジメトキシ−４−（６−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−ベンジル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  （ＩＩ−３０’’）
【化２７５】
2018507238.tif 000324
【０４３６】
２，６−ジメトキシ−４−（６−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−ベンズアルデヒド  ＩＩ−３０’（０．０９５ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７５ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（０．０３６ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させる。酢酸（０．０１８ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を添加した後、この反応混合物を３０分間撹拌する。ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素（０．０９６ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）および反応混合物を、室温で夜通し撹拌する。反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を用いて希釈し、水を用いて洗浄し（２回×２０ｍＬ）、有機相を分離させ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物をＮＰシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨおよび２Ｎ  ＮＨ3（０．１％）＝０％から１０％）。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮して、次の反応工程において直接使用する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４８２、ｔRet＝０．５４分、方法Ｍ２
【０４３７】
８−［４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イルメチル）−３，５−ジメトキシ−フェニル］−６−メチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン  （ＩＩ−３０）
【化２７６】
2018507238.tif 000325
【０４３８】
｛１−（２，６−ジメトキシ−４−（６−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−ベンジル）−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ＩＩ−３０’’（０．０５８ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、４ＮのＨＣｌ（０．６０２ｍｍｏｌ）で処理する。この反応混合物を、室温で夜通し撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を用いて希釈する。反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を用いて希釈し、水を用いて洗浄し（２回×２０ｍＬ）、有機相を分離させ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物をＮＰシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨおよび２Ｎ  ＮＨ3（０．１％）＝０％から１０％）。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３８２、ｔRet＝０．６８分、方法Ｍ１
【０４３９】
方法５：
化合物ＩＩ−３５の調製
エタンスルホン酸［２−メチル−５−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル）−フェニル］−アミド
【化２７７】
2018507238.tif 000326
【０４４０】
反応スキーム：
【化２７８】
2018507238.tif 000327
【０４４１】
４−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  （ＩＩ−３５’）
【化２７９】
2018507238.tif 000328
【０４４２】
４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｑ−１（０．１８６ｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−メチルフェニルボロン酸  Ｋ−２０（０．１２０ｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０６４ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中に溶解させる。２Ｎの炭酸水素ナトリウム溶液（０．９７４ｍＬ、１．９４７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、アルゴン下１００℃で１時間撹拌する。次いで、反応混合物を室温まで冷まし、水を添加し、混合物を濾過する。この濾液を、ＮＰシリカゲルクロマトグラフィーＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製する（カラムＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ、１２ｇ；勾配：２６．５のカラム容量にわたって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００％／０％から９５％／５％；流量＝３０ｍＬ／分；検出波長：２５４ｎｍ）。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮し、アセトニトリル／水＝１：１中に溶解させ、凍結乾燥する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２６５、ｔRet＝１．０６分、方法Ｍ１
【０４４３】
エタンスルホン酸［２−メチル−５−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル）−フェニル］−アミド  （ＩＩ−３５）
【化２８０】
2018507238.tif 000329
【０４４４】
４−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ＩＩ−３５’（５０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させ、ピリジン（２２μＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（２７μＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）を小滴として添加し、この反応混合物を室温で夜通し撹拌する。反応混合物を、水を添加することによって反応停止させ、ＤＣＭを用いて２回抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮する。粗製物質をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、酸性（ギ酸）ＲＰ  ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８  ２０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮し、アセトニトリル／水（１：１）中に溶解させ、凍結乾燥する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５７、ｔRet＝１．１３分、方法Ｍ１
【０４４５】
方法６：
化合物ＩＩ−３６の調製
Ｎ−［５−（５−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル）−２−メチル−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化２８１】
2018507238.tif 000330
【０４４６】
反応スキーム：
【化２８２】
2018507238.tif 000331
【０４４７】
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル）−２−メチル−フェニル］−メタンスルホンアミド  （ＩＩ−３６’）
【化２８３】
2018507238.tif 000332
【０４４８】
４−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｑ−１２（０．２００ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、３−メチル−（３−メチルスルホニルアミノ）−フェニルボロン酸  Ｋ−６（０．１７１ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１２２ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水  ４：１（１０ｍＬ）中に溶解させる。炭酸セシウム（０．４８７ｇ、１．４９２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をＮ2下９０℃で２時間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出し、合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣによって精製する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３７３、ｔRet＝２．５０９分、方法Ｍ１１
【０４４９】
Ｎ−［５−（５−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル）−２−メチル−フェニル］−メタンスルホンアミド  （ＩＩ−３６）
【化２８４】
2018507238.tif 000333
ＤＣＭ（１１ｍＬ）中に溶解させたＮ−［５−（５−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル）−２−メチル−フェニル］−メタンスルホンアミド  ＩＩ−３６’（１６０．０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃において三臭化ホウ素（２．１３３ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）で処理し、その後室温で夜通し撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出する。合わせた有機層を、ブラインを用いて乾燥させ、乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣによって精製する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５９、ｔRet＝２．２６４分、方法Ｍ１１
【０４５０】
方法７：
化合物ＩＩ−３７の調製
Ｎ−［５−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル）−２−メチル−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化２８５】
2018507238.tif 000334
【０４５１】
反応スキーム：
【化２８６】
2018507238.tif 000335
【０４５２】
Ｎ−［２−メチル−５−（２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド  （ＩＩ−３７’）
【化２８７】
2018507238.tif 000336
【０４５３】
４−ブロモ−７−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｑ−１３（０．０５０ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、３−メチル−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニルボロン酸  Ｋ−６（０．０５７ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（０．０５６ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を、トルエン／水  ６：１（１ｍＬ）中に溶解させ、１５０℃で２時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮し、水中に取り出し、ＤＣＭを用いて抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣによって精製する。
【０４５４】
Ｎ−［５−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル）−２−メチル−フェニル］−メタンスルホンアミド  （ＩＩ−３７）
【化２８８】
2018507238.tif 000337
【０４５５】
Ｎ−［２−メチル−５−（２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド  ＩＩ−３７’（１４．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中に溶解させ、次いでＰｄ／Ｃを添加し、この混合物にＨ2をパージし、圧力１５ｐｓｉのＨ2の下室温で撹拌する。この混合物を、ＭｅＯＨを用いて希釈し、濾過し、減圧下で濃縮する。
1Ｈ  ＮＭＲによって確認された構造
【０４５６】
方法８：
化合物ＩＩ−３９の調製
Ｎ−［２−メチル−５−（２−メチル−５−メチルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化２８９】
2018507238.tif 000338
【０４５７】
反応スキーム：
【化２９０】
2018507238.tif 000339
【０４５８】
Ｎ−［５−（５−ホルミルアミノ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル）−２−メチル−フェニル］−メタンスルホンアミド（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄ）  （ＩＩ−３９’）
【化２９１】
2018507238.tif 000340
【０４５９】
ギ酸（０．００８ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を５０℃で３０分間撹拌する。この混合物に、Ｎ−［５−（５−アミノ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル）−２−メチル−フェニル］−メタンスルホンアミド  ＩＩ−３８（０．０２０ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１２時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、次の反応工程において直接使用する。
Ｎ−［２−メチル−５−（２−メチル−５−メチルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド  （ＩＩ−３９）
【０４６０】
【化２９２】
2018507238.tif 000341
粗製のＮ−［５−（５−ホルミルアミノ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル）−２−メチル−フェニル］−メタンスルホンアミド  ＩＩ−３９’（２０．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、次いで、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ、２５９μＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０℃で１２時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製する。
【０４６１】
方法９：
化合物ＩＩ−４１の調製
４−（４−ジメチルアミノメチル−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２９３】
2018507238.tif 000342
【０４６２】
反応スキーム：
【化２９４】
2018507238.tif 000343
【０４６３】
４−（４−ジメチルアミノメチル−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  （ＩＩ−４１）
【化２９５】
2018507238.tif 000344
【０４６４】
２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｓ−１（０．０７０ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、（４−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−ジメチル−アミン  Ｌ−１５（０．０６０ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２０ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中に溶解させる。２Ｎの炭酸水素ナトリウム溶液（３０７μｌ、０．６１４ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルにアルゴンをパージし、密封し、１００℃で１時間加熱する。この反応混合物に、１滴の水を添加し、混合物を濾過し、塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を減圧下で濃縮し、アセトニトリル／水（１：１）中に取り出し、凍結乾燥する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３２３、ｔRet＝１．１０分、方法Ｍ１
【０４６５】
方法１０：
化合物ＩＩ−４２の調製
２−メチル−４−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２９６】
2018507238.tif 000345
【０４６６】
反応スキーム：
【化２９７】
2018507238.tif 000346
【０４６７】
メチル−４−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  （ＩＩ−４２）
【化２９８】
2018507238.tif 000347
【０４６８】
２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  Ｓ−１（０．１５０ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、１−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］ピペラジン  Ｌ−１０１（０．２８０ｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０８０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解させる。２Ｎの炭酸水素ナトリウム溶液（０．２１０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルにＮ2をパージし、密封し、６０℃で６時間加熱する。この反応混合物に、１滴の水を添加し、混合物を濾過し、ＭＰＬＣによって精製し、その後ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する。複数の画分を含有する生成物を、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３４８、ｔRet＝２．２３２分、方法Ｍ１０
【０４６９】
ＩＩ−１の手順に従って、例ＩＩ−２〜ＩＩ−２０およびＩＩ−５０〜ＩＩ−５１を合成する。ＩＩ−２１の手順に従って、例ＩＩ−２２〜ＩＩ−２７を合成する。ＩＩ−２８の手順に従って、例ＩＩ−２９を合成する。ＩＩ−３０の手順に従って、例ＩＩ−３１〜ＩＩ−３３を合成する。酸性Ｎ−Ｂｏｃ脱保護工程を除き、ＩＩ−３０の手順に従って、例ＩＩ−３４を合成する。ＩＩ−３７の手順に従って、例ＩＩ−３８を合成する。ＩＩ−３９の手順に従って、例ＩＩ−４０を合成する。ＩＩ−４２の手順に従って、例ＩＩ−４３〜ＩＩ−４９を合成する。
【０４７０】
【化２９９】
2018507238.tif 000348
2018507238.tif 000349
2018507238.tif 000350
2018507238.tif 000351
2018507238.tif 000352
2018507238.tif 000353
2018507238.tif 000354
2018507238.tif 000355
【０４７１】
タイプＩＩＩの化合物の調製
中間体Ｗ−１の調製
４−ブロモ−６−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【化３００】
2018507238.tif 000356
【０４７２】
反応スキーム：
【化３０１】
2018507238.tif 000357
【０４７３】
４−ブロモ−７−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン  Ｕ−１
【化３０２】
2018507238.tif 000358
【０４７４】
４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン  Ｔ−１（１８．０００ｇ、７９．２７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００．０ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（４．７５７ｇ、油中６０％、１１８．９１７ｍｍｏｌ）を慎重に添加する。この反応混合物を、氷冷しながら１時間撹拌する。４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１８．１３６ｇ、９５．１２７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌する。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液を用いて反応停止させた後、酢酸エチルを用いて抽出する。有機層を単離し、減圧下で乾燥させる。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３８２、ｔRet＝０．９３５分、方法Ｍ６
【０４７５】
４−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン  Ｖ−１
【化３０３】
2018507238.tif 000359
【０４７６】
４−ブロモ−７−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン  Ｕ−１（２２．０００ｇ、５７．７０７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌの４Ｍの１，４−ジオキサン溶液（１００．０ｍＬ、４００．０００ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を７０℃で夜通し撹拌する。１，４−ジオキサンを減圧下で除去する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３６７／３６９、ｔRet＝１．２６７分、方法Ｍ７
【０４７７】
４−ブロモ−６−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン  Ｗ−１
【化３０４】
2018507238.tif 000360
【０４７８】
４−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン  Ｖ−１（１１．０００ｇ、２９．９５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．７９７ｇ、６０％、４４．９３２ｍｍｏｌ）を慎重に添加する。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌する。ヨウ化メチル（６．３７８ｇ、４４．９３４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応を室温で３時間撹拌する。次いで、反応混合物を、水を用いて慎重に反応停止させ、沈殿生成物を濾過して取り出し、減圧下５０℃で乾燥させる。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３８１／３８３、ｔRet＝３．８９４分、方法Ｍ１１
Ｗ−１の手順に従って、例Ｗ−２を合成する。
【０４７９】
【化３０５】
2018507238.tif 000361
【０４８０】
中間体Ｘ−１の調製
６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【化３０６】
2018507238.tif 000362
【０４８１】
反応スキーム：
【化３０７】
2018507238.tif 000363
【０４８２】
６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン  Ｘ−１
【化３０８】
2018507238.tif 000364
【０４８３】
４−ブロモ−６−メチル−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン  Ｗ−１（３．０００ｇ、７．７５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５．６ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．９３７ｇ、１５．５０２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１８０．０００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．６７４ｇ、１７．０５２ｍｍｏｌ）、およびＸＰＨＯＳ／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．３６９ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を８０℃で５時間撹拌する。次いで、反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて希釈し、水（１００ｍＬ）を用いて抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。この粗生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製する（カラムＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ、１２０ｇ；勾配：１６のカラム容量にわたって、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００％／０％から０％／１００％；流量＝８５ｍＬ／分；検出波長：２３０／３００ｎｍ）。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４２９、ｔRet＝１．４６０分、方法Ｍ１
【０４８４】
【化３０９】
2018507238.tif 000365
【０４８５】
タイプＩＩＩの化合物を調製するための一般的方法
方法１：
化合物ＩＩＩ−１の調製
Ｎ−［５−（６−エチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３１０】
2018507238.tif 000366
【０４８６】
反応スキーム：
【化３１１】
2018507238.tif 000367
【０４８７】
Ｎ−｛５−［６−エチル−７−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド  （ＩＩＩ−１’）
【化３１２】
2018507238.tif 000368
【０４８８】
１，４−ジオキサン／水（１：１、２０ｍＬ）中の３−メタンスルホニルアミノ−４−メチル−ベンゼンボロン酸  Ｋ−６（０．４５０ｇ、１．９６４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−６−エチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン  Ｗ−２（０．５００ｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．３００ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．３６０ｇ、２．６０９ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を９０℃で夜通し撹拌する。その後、溶媒を減圧下で留去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝５００、ｔRet＝０．８２５分、方法Ｍ６
【０４８９】
Ｎ−［５−（６−エチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−フェニル］−メタンスルホンアミド  （ＩＩＩ−１）
【化３１３】
2018507238.tif 000369
【０４９０】
Ｎ−｛５−［６−エチル−７−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド  ＩＩＩ−１’（０．４００ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．２１８ｇ、１．５８０ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を、室温で５時間撹拌する。溶媒を、減圧下で除去する。粗生成物をＮＰシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／酢酸エチル）によって精製する。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３４６、ｔRet＝２．３３６分、方法Ｍ１１
【０４９１】
方法２：
化合物ＩＩＩ−２の調製
４−［３−メトキシ−４−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【化３１４】
2018507238.tif 000370
【０４９２】
反応スキーム：
【化３１５】
2018507238.tif 000371
【０４９３】
４−｛４−［（Ｓ）−１−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）メチル］−３−メトキシ−フェニル｝−６−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン  （ＩＩＩ−２’）
【化３１６】
2018507238.tif 000372
【０４９４】
ＤＭＦ（８００μＬ）中の６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン  Ｗ−１（０．１００ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩  Ｌ−１（０．０７８ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０１９ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（０．２９２ｍＬ、２ｍｏｌ／ｌ）を添加する。この反応を、１００℃で１時間撹拌する。次いで、反応混合物を、分取ＬＣ−ＭＳ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝５３３、ｔRet＝０．５７分、方法Ｍ２
【０４９５】
４−［３−メトキシ−４−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン  （ＩＩＩ−２）
【化３１７】
2018507238.tif 000373
【０４９６】
４−［３−メトキシ−４−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−フェニル］−６−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン  ＩＩＩ−２’（０．０５６ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．１４５ｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を、室温で夜通し撹拌する。その後、反応混合物を、分取ＬＣ−ＭＳ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ３０×５０ｍｍ）で精製する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３７９、ｔRet＝０．８７０分、方法Ｍ１
ＩＩＩ−２の手順に従って、例ＩＩＩ−３〜ＩＩＩ−１０を合成する。
【０４９７】
【化３１８】
2018507238.tif 000374
2018507238.tif 000375
【０４９８】
式Ｌの中間体の調製
方法１：
中間体Ｌ−１の調製
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３１９】
2018507238.tif 000376
【０４９９】
反応スキーム：
【化３２０】
2018507238.tif 000377
【０５００】
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（４−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  （Ｌ−１’’）
【化３２１】
2018507238.tif 000378
【０５０１】
４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド  Ｌ−１’（２．０００ｇ、９．３００ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．５３２ｇ、２７．９０１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素（５．９１３ｇ、２７．９０１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５００ｍＬ、８．７４３ｍｍｏｌ）で処理する。この反応を、室温で夜通し撹拌する。反応混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配する。溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製する（カラムＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ、４０ｇ；勾配：２０のカラム容量にわたって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００％／０％から９０％／１０％；流量＝４０ｍＬ／分；検出波長：２５４ｎｍ）。複数の画分を含有する生成物を合わせて、減圧下で濃縮して予期されていた生成物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３９７、ｔRet＝１．４６分、方法Ｍ１
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩  （Ｌ−１’’’）
【０５０２】
【化３２２】
2018507238.tif 000379
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（４−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｌ−１’’（１．８００ｇ、４．５３１ｍｍｏｌ）を、室温で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１５．０ｍＬ、６０．０００ｍｍｏｌ）中に溶解させる。この反応混合物を、室温で夜通し撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２９７；２９９、ｔRet＝０．４５分、方法Ｍ２
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン  （Ｌ−１）
【０５０３】
【化３２３】
2018507238.tif 000380
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩  Ｌ−１’’’（０．５００ｇ、１．４９９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．１３５ｍＬ、１．７９８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素（０．９５３ｇ、４．４９６ｍｍｏｌ）および酢酸（５００μｌ、８．７４３ｍｍｏｌ）で処理する。この反応を、室温で夜通し撹拌する。反応混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配する。これを、ジクロロメタンを用いて２回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して所望の生成物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３１１、ｔRet＝１．０５分、方法Ｍ１
【０５０４】
方法２：
中間体Ｌ−１６の調製
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３２４】
2018507238.tif 000381
【０５０５】
反応スキーム：
【化３２５】
2018507238.tif 000382
【０５０６】
（Ｓ）−５−（４−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  （Ｌ−１６’’）
【化３２６】
2018507238.tif 000383
【０５０７】
４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼン  Ｌ−１６’（２．０００ｇ、７．１４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．４６８ｇ、１７．８６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解させる。（Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５５８ｇ、７．８５８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、反応混合物を、水（１００．０ｍＬ）を用いて希釈し、ＤＣＭを用いて抽出する（３回×５０．０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３９７；３９９、ｔRet＝０．８３分、方法Ｍ２
【０５０８】
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩  （Ｌ−１６’’’）
【化３２７】
2018507238.tif 000384
【０５０９】
（Ｓ）−５−（４−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｌ−１６’’（２．８００ｇ、７．０４７ｍｍｏｌ）を、室温で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１５．０ｍＬ、６０．０００ｍｍｏｌ）中に溶解させる。この反応混合物を、室温で夜通し撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２９７；２９９、ｔRet＝０．４２分、方法Ｍ２
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン  （Ｌ−１６）
【０５１０】
【化３２８】
2018507238.tif 000385
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩  Ｌ−１６’’’（１．０００ｇ、２．９９７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．２７０ｍＬ、３．５９７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素（１．９０６ｇ、８．９９１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５００ｍｌ、８．７４３ｍｍｏｌ）で処理する。この反応を、室温で夜通し撹拌する。反応混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配する。これを、ジクロロメタンを用いて２回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３１２、ｔRet＝１．０５分、方法Ｍ１
方法３：
中間体Ｌ−２４の調製
［１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−ジメチル−アミン
【０５１１】
【化３２９】
2018507238.tif 000386
および中間体Ｌ−２９の調製
１−（４−ブロモ−２−エチル−６−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール
【化３３０】
2018507238.tif 000387
【０５１２】
反応スキーム：
【化３３１】
2018507238.tif 000388
【０５１３】
［１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］−ジメチル−アミン  （Ｌ−２４）
【化３３２】
2018507238.tif 000389
【０５１４】
１−（４−ブロモ−２−エチル−６−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール  （Ｌ−２９）
【化３３３】
2018507238.tif 000390
【０５１５】
メチルチタントリイソプロポキシド（１．０４０ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃に冷却する。同じ温度において、１Ｍのエチルマグネシウムブロミド（２．３２５ｍＬ、２．３２５ｍｍｏｌ）を滴加し、−７８℃で１０分間撹拌する。乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に溶解させた４−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  Ｌ−２４’（２００．０ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を、−７８℃でさらに１５分間撹拌する。温度を、１時間かけてゆっくりと室温まで上げる。次いで、反応を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、Ｅｔ2Ｏを用いて抽出する（３回×５０ｍＬ）。粗生成物をｉｓｏｌｕｔｅにロードし、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜５％；勾配２５分、その後２０分、イソクラティック５％；２２５ｎｍ）。複数の画分を含有する生成物を収集して、減圧下で濃縮する。
Ｌ−２４  ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２７０／２７２、ｔRet＝０．３６９分、方法Ｍ４
Ｌ−２９  ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２７０；２７２（２５５；２５７）、ｔRet＝０．７６４分、方法Ｍ２
【０５１６】
方法４：
中間体Ｌ−３１の調製
１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン塩酸塩
【化３３４】
2018507238.tif 000391
【０５１７】
反応スキーム：
【化３３５】
2018507238.tif 000392
【０５１８】
４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  （Ｌ−３１’）
【化３３６】
2018507238.tif 000393
【０５１９】
４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド  Ｌ−３１’（１．０００ｇ、３．９１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７２９ｇ、３．９１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３４７ｍＬ、７．８２７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌する。反応混合物を水で反応停止させ、ＤＣＭを用いて抽出する（３回×５０．０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して予期されていた生成物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）+＝３０５；３０７、ｔRet＝０．７７分、方法Ｍ２
【０５２０】
１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン塩酸塩  （Ｌ−３１）
【化３３７】
2018507238.tif 000394
４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｌ−３１’（１．５８０ｇ、３．８９８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１５．０ｍＬ、６０．０００ｍｍｏｌ）中に溶解させ、室温で２０時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３０５、ｔRet＝０．９０分、方法Ｍ１
【０５２１】
方法５：
中間体Ｌ−５４の調製
（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−（Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−メタノン塩酸塩
【化３３８】
2018507238.tif 000395
【０５２２】
反応スキーム：
【化３３９】
2018507238.tif 000396
【０５２３】
（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−（Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−メタノン塩酸塩  （Ｌ−５４’’）
【化３４０】
2018507238.tif 000397
【０５２４】
４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸  Ｌ−５４’（２．０００ｇ、８．６５６ｍｍｏｌ）をフラスコに導入する。ＨＡＴＵ（３．９５０ｇ、１０．３８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．１９６ｍＬ、２５．９６９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（８００μＬ）を添加し、この混合物を室温で１５分間撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２．５７４ｇ、１２．９８５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌する。水およびＤＣＭを添加し、反応混合物を、ＤＣＭを用いて３回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物質をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に再度溶解させ、濾過し、塩基性（アンモニア緩衝液）ＲＰ  ＨＰＬＣ  Ｇｉｌｓｏｎシステム（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ５０×１００ｍｍ、流れ１００ｍＬ／分、１０分の勾配  アセトニトリル２５から８５％）で精製する。複数の画分を含有する生成物を減圧下で濃縮して、予期されていた生成物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１１；４１３、ｔRet＝０．６５分、方法Ｍ２
【０５２５】
（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−（Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−メタノン塩酸塩  （Ｌ−５４）
【化３４１】
2018507238.tif 000398
（Ｓ）−５−（４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾイル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｌ−５４’’（１．１００ｇ、２．６７５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１５．０ｍＬ、６０．０００ｍｍｏｌ）で処理する。この反応混合物を、室温で夜通し撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３１１；３１３、ｔRet＝０．３４分、方法Ｍ２
【０５２６】
方法６：
中間体Ｌ−７１の調製
４−ブロモ−２−エタンスルホニルメチル−安息香酸メチルエステル
【化３４２】
2018507238.tif 000399
【０５２７】
反応スキーム：
【化３４３】
2018507238.tif 000400
【０５２８】
４−ブロモ−２−エタンスルホニルメチル−安息香酸メチルエステル  （Ｌ−７１）
【化３４４】
2018507238.tif 000401
【０５２９】
４−ブロモ−２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル  Ｌ−７１’（２０．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、エタンスルフィン酸ナトリウム（５．２７９ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を６０℃で６時間加熱する。反応混合物に、酢酸エチルおよび水を添加する。反応混合物を、酢酸エチルを用いて３回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３２１
【０５３０】
方法７：
中間体Ｌ−７３の調製
５−ブロモ−１，３−ジメトキシ−２−メトキシメチル−ベンゼン
【化３４５】
2018507238.tif 000402
【０５３１】
反応スキーム：
【化３４６】
2018507238.tif 000403
【０５３２】
５−ブロモ−１，３−ジメトキシ−２−メトキシメチル−ベンゼン  （Ｌ−７３）
【化３４７】
2018507238.tif 000404
【０５３３】
３−（４−ブロモ−２，６−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｌ−７３’（０．９５０ｇ、２．２４３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中に溶解させ、この反応を０℃に冷却する。ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（１．４０２ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を、室温で夜通し撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残留物をｉｓｏｌｕｔｅにロードし、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ  ０〜４０％）で精製して、分取および留去の後に、予期されていた生成物を得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２２９；２３１、ｔRet＝０．６６分、方法Ｍ２
【０５３４】
最後のメチル化工程を除き、Ｌ−１の手順に従って、中間体Ｌ−２を合成する。最後の２つの工程（Ｎ−Ｂｏｃ脱保護工程およびメチル化工程）を除き、Ｌ−１の手順に従って、中間体Ｌ−３〜Ｌ−１５を合成する。最後のメチル化工程を除き、Ｌ−１６の手順に従って、中間体Ｌ−１７を合成する。最後の２つの工程（Ｎ−Ｂｏｃ脱保護工程およびメチル化工程）を除き、Ｌ−１６の手順に従って、中間体Ｌ−１８〜Ｌ−２３を合成する。中間体Ｌ−２５〜Ｌ−２８は、Ｌ−２４の手順に従って合成する。Ｌ−２９は、Ｌ−２４を合成する際に得られる副産物であり、Ｌ−３０は、Ｌ−２６を合成する際に得られる副産物である。最後の工程（Ｎ−Ｂｏｃ脱保護）を除き、Ｌ−３１の手順に従って、中間体Ｌ−３２〜Ｌ−５３を合成する。最後の工程（Ｎ−Ｂｏｃ脱保護）を除き、Ｌ−５４の手順に従って、中間体Ｌ−５５〜Ｌ−６６を合成する。Ｌ−１の手順の最後の工程（Ｌ−１’’’からＬ−１）に従って、中間体Ｌ−６７〜Ｌ−７０を合成する。Ｌ−７１の手順に従って、中間体Ｌ−７２を合成する。中間体Ｌ−７４〜Ｌ−１０３は市販されている。
【０５３５】
【化３４８】
2018507238.tif 000405
2018507238.tif 000406
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【０５３６】
式Ｋの中間体の調製
方法１：
中間体Ｋ−１の調製
［２，６−ジメトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ジメチル−アミン
【化３４９】
2018507238.tif 000419
【０５３７】
反応スキーム：
【化３５０】
2018507238.tif 000420
【０５３８】
［２，６−ジメトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ジメチル−アミン  （Ｋ−１）
【化３５１】
2018507238.tif 000421
【０５３９】
丸底フラスコ中に、（４−ブロモ−２，６−ジメトキシ−ベンジル）−ジメチル−アミン  Ｌ−５（０．２５０ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３３７ｇ、１．３２７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．１４９ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．１７４ｇ、１．７６９ｍｍｏｌ）を秤量する。１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）を添加し、フラスコをアルゴンで置換する。この反応混合物を、９０℃で夜通し撹拌する。反応混合物を室温まで冷まし、セライトのプラグを通して濾過する。これを、ジオキサンを用いて洗浄し（２回×２０．０ｍＬ）、次いで減圧下で濃縮する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３２２、ｔRet＝０．５０分、方法Ｍ２
【０５４０】
方法２：
中間体Ｋ−６の調製
Ｎ−（５−ボロン酸−２−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド
【化３５２】
2018507238.tif 000422
【０５４１】
反応スキーム：
【化３５３】
2018507238.tif 000423
【０５４２】
Ｎ−（５−ボロン酸−２−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド  （Ｋ−６）
ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の３−アミノ−４−メチルフェニルボロン酸  Ｋ−２０（１．０００ｇ、６．４９１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．２２７ｍＬ、１９．４７４ｍｍｏｌ）を添加する。メタンスルホニルクロリド（０．６０７ｍＬ、７．７９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温に温まるまで夜通し放置する。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、次いで少量のＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２２８、ｔRet＝０．２４分、方法Ｍ１
【０５４３】
方法３：
中間体Ｋ−７の調製
４−ボロン酸−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【化３５４】
2018507238.tif 000424
【０５４４】
反応スキーム：
【化３５５】
2018507238.tif 000425
【０５４５】
４−ボロン酸−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド  （Ｋ−７）
４−カルボキシフェニルボロン酸  Ｋ−７’（２０．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００μＬ）溶液に、ＴＢＴＵ（２７．５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９μＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を５分間撹拌した後、１−メチルピペリジン−４−アミン（２７．５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３時間撹拌する。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ中に溶解させ、水および５％のクエン酸水溶液と混合する。水性層を、ＤＣＭを用いて洗浄した後、中和および塩基性化する。その後、水を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に倍散させる。沈殿物を濾過して取り出し、ＲＰ  ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）によって精製する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２６３、ｔRet＝０．０分、方法Ｍ１
【０５４６】
中間体Ｋ−２〜Ｋ−５は、Ｋ−１の手順に従って合成する。中間体Ｋ−８〜Ｋ−は市販されている。
【０５４７】
【化３５６】
2018507238.tif 000426
2018507238.tif 000427
2018507238.tif 000428
2018507238.tif 000429
2018507238.tif 000430
【０５４８】
生物学的方法
ＢＲＤ９−Ｈ３テトラアセチル化ペプチド阻害ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ
このアッセイは、ＢＲＤ９のブロモドメインと、ヒストンＨ３の配列に基づくテトラアセチル化ペプチド（Ｈ３  Ｋ９／１４／１８／２３Ａｃ（１−２８））との相互作用を阻害する化合物を特定するために使用される。
【０５４９】
試薬およびプレート：
ＧＳＴ−Ｂｒｄ９：
ＢＲＤ９のブロモドメインを含有する、アミノ酸１３０〜２５９に対応するタンパク質（受入番号ＮＭ＿０２３９２４．４）を、アミノ末端のＧＳＴタグを伴って、大腸菌において発現させる。
Ｈ３  Ｋ９／１４／１８／２３Ａｃ（１−２８）ペプチド：
配列：ビオチン−ＡＲＴＫＱＴＡＲＫ（Ａｃ）ＳＴＧＧＫ（Ａｃ）ＡＰＲＫ（Ａｃ）ＱＬＡＴＫ（Ａｃ）ＡＡＲＫＳ、
ＭＷ：３３９２。
【０５５０】
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）：
ＡｌｐｈａＬＩＳＡグルタチオンアクセプタービーズ
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズ
アッセイプレート：Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ−３８４  ＰＬＵＳ、白（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）
【０５５１】
アッセイプロトコル：
このアッセイは、１００Ｌｕｘ未満の暗室で行われる。
化合物は、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  ５５０を伴うＡｃｃｅｓｓ  Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを用いて、ＤＭＳＯ溶液からアッセイプレート上に分注する。選択された最高濃度である１００μＭの場合、１５０ｎｌの化合物の溶液が、１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液から移される。各化合物について、連続する１１の濃度が移され、ここで各濃度は、先の濃度よりも５倍低いものである（すなわち、１００μＭ、２０μＭ、４μＭ、０．８μＭなど）。各ウェルが全部で１５０ｎｌのＤＭＳＯを有するように、ＤＭＳＯを添加する。
アッセイバッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．３；２５ｍＭのＮａＣｌ；０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０；０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）；２ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ））中で調製した、６ｎＭのＧＳＴ−ＢＲＤ９タンパク質（アミノ酸１３０〜２５９）および１８ｎＭのビオチン化Ｈ３  Ｋ９／１４／１８／２３Ａｃ（１−２８）ペプチドを含有する１０μｌのミックスを、５μｌのビーズミックス（１０μｇ／ｍＬの濃度で、アッセイバッファー中において混合されたＡｌｐｈａＬＩＳＡグルタチオンアクセプタービーズおよびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズ）に添加する。結果として得られた１５μｌのミックスを、１５０ｎｌの化合物を含有するアッセイプレートに添加する。室温で６０分経過した後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒからのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ仕様書を用いて、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ＨＴＳマルチラベルリーダーで信号を測定する。
各プレートは、ビオチン化Ｈ３  Ｋ９／１４／１８／２３Ａｃ（１−２８）ペプチドおよびＧＳＴ−ＢＲＤ９が除かれ、アッセイバッファーによって置き換えられている、負の対照を含む。負の対照の値は、計算用ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いる際に、低基準値として入力される。
プレートは、暗くしたインキュベーター内で室温に保たれる。ＩＣ５０値の判定は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ３．０３ソフトウェア（またはそのアップデート版）を用いて実行する。
【０５５２】
ＢＲＤ９−Ｈ４テトラアセチル化ペプチド阻害ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ
このアッセイは、ＢＲＤ９のブロモドメインと、ヒストンＨ４の配列に基づくテトラアセチル化ペプチド（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した場合「ＢＥＴ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｌｉｇａｎｄ」と呼ばれる）との相互作用を阻害する化合物を特定するために使用される。
【０５５３】
試薬およびプレート
ＢＲＤ９のブロモドメインと、アセチル化ヒストンＨ４ペプチド（「ＢＥＴ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  Ｌｉｇａｎｄ」は、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて、ＢＲＤ９  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔの一部として購入される（カタログ番号：＃３２５１９））とのＧＳＴ融合タンパク質
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）：
ＡｌｐｈａＬＩＳＡグルタチオンアクセプタービーズ
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズ
アッセイプレート：Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ−３８４  ＰＬＵＳ、白（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）
【０５５４】
アッセイプロトコル：
このアッセイは、１００Ｌｕｘ未満の暗室で行われる。
化合物は、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  ５５０を伴うＡｃｃｅｓｓ  Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを用いて、ＤＭＳＯ溶液からアッセイプレート上に分注する。選択された最高濃度である１００μＭの場合、１５０ｎｌの化合物の溶液が、１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液から移される。各化合物について、連続する１１の濃度が移され、ここで各濃度は、先の濃度よりも５倍低いものである（すなわち、１００μＭ、２０μＭ、４μＭ、０．８μＭなど）。各ウェルが全部で１５０ｎｌのＤＭＳＯを有するように、ＤＭＳＯを添加する。
アッセイバッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．３；２５ｍＭのＮａＣｌ；０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０；０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）；２ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ））中で調製した、７．５ｎＭのＧＳＴ−ＢＲＤ９および３．７５ｎＭのＢＥＴ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  Ｌｉｇａｎｄを含有する１０μｌのミックスを、５μｌのビーズミックス（１０μｇ／ｍＬの濃度で、アッセイバッファー中において混合されたＡｌｐｈａＬＩＳＡグルタチオンアクセプタービーズおよびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズ）に添加する。結果として得られた１５μｌのミックスを、１５０ｎｌの化合物を含有するアッセイプレートに添加する。室温で６０分経過した後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒからのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ仕様書を用いて、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ＨＴＳマルチラベルリーダーで信号を測定する。
【０５５５】
各プレートは、ビオチン化ＢＥＴ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ＬｉｇａｎｄおよびＧＳＴ−ＢＲＤ９が除かれ、アッセイバッファーによって置き換えられている、負の対照を含む。負の対照の値は、計算用ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いる際に、低基準値として入力される。ＩＣ５０値の判定は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ３．０３ソフトウェア（またはそのアップデート版）を用いて実行する。
【０５５６】
【表２】
2018507238.tif 000431
2018507238.tif 000432
2018507238.tif 000433
2018507238.tif 000434
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2018507238.tif 000437
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2018507238.tif 000439
2018507238.tif 000440
【０５５７】
本発明による一般式（１）の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、これらの混合物、および上記すべての形態の塩は、それらの生物学的特性に基づいて、ウイルス感染症、炎症性疾患、およびがんなどの異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患の治療にとって好適である。
【０５５８】
例えば、限定されるものではないが、本発明による化合物によって、以下のがんを治療することができる：脳腫瘍、例えば聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば毛様細胞性星状細胞腫、線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、肥胖細胞性星状細胞腫（ｇｅｍｉｓｔｏｃｙｔａｒｙ  ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）、未分化星状細胞腫、および神経膠芽腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えばプロラクチノーマ、ＨＧＨ（ヒト成長ホルモン）産生性腫瘍、およびＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）産生性腫瘍、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫（ｍｅｎｉｎｇｅｏｍａ）、および乏突起神経膠腫など；神経腫瘍（新生物）、例えば植物性神経系の腫瘍、例えば交感神経性神経芽細胞腫（ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｓｙｍｐａｔｈｉｃｕｍ）、神経節腫、傍神経節腫（褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫）および頚動脈小体腫瘍など、末梢神経系の腫瘍、例えば断端神経腫、神経線維腫、神経鞘腫（神経線維鞘腫、シュワン腫）、および悪性シュワン腫など、ならびに中枢神経系の腫瘍、例えば脳および骨髄の腫瘍など；腸がん、例えば直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸癌、小腸、および十二指腸の腫瘍；眼瞼腫瘍、例えば基底細胞腫または基底細胞癌など；膵がんまたは膵臓癌；膀胱がんまたは膀胱癌；肺がん（気管支癌）、例えば小細胞気管支癌（燕麦細胞癌）および非小細胞気管支癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば扁平上皮癌（ｐｌａｔｅ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺癌および大細胞気管支癌；乳がん、例えば乳癌、例えば浸潤性乳管癌、膠様癌、浸潤性小葉癌、管状癌、腺嚢癌腫、および乳頭癌；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えばバーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、および菌状息肉症（ｍｕｃｏｓｉｓ  ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ）；子宮がんまたは子宮内膜癌または子宮体癌；ＣＵＰ症候群（原発不明がん）；卵巣がんまたは卵巣癌、例えば粘液性、子宮内膜性または漿液性がん；胆嚢がん；胆管がん、例えばクラッツキン腫瘍；精巣がん、例えばセミノーマおよび非セミノーマ；リンパ腫（リンパ肉腫）、例えば悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば慢性リンパ性白血病、白血病性細網組織増殖症、免疫細胞腫、形質細胞腫（多発性骨髄腫（ＭＭ））、免疫芽球性大細胞型リンパ腫（ｉｍｍｕｎｏｂｌａｓｔｏｍａ）、バーキットリンパ腫、Ｔゾーン菌状息肉症、大細胞未分化リンパ芽球腫、およびリンパ芽球腫；喉頭がん、例えば声帯の腫瘍、声門上部、声門、および声門下部の喉頭腫瘍；骨がん、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性骨異形成症、若年性骨嚢胞および脈瘤性骨嚢胞（ａｎｅｕｒｙｓｍａｔｉｃ  ｂｏｎｅ  ｃｙｓｔ）；頭頚部腫瘍、例えば唇、舌、口腔底、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、咽喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭、および中耳の腫瘍；肝臓がん、例えば肝臓細胞癌または肝細胞癌（ＨＣＣ）；白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性白血病、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄���白血病（ＣＭＬ）；胃がんまたは胃癌、例えば乳頭状、管状、および粘液性腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌、および未分化癌；黒色腫、例えば表在拡大型、結節性、悪性黒子型、および末端黒子型黒色腫；腎臓がん、例えば腎細胞癌または副腎腫またはグラヴィッツ腫瘍；食道がんまたは食道癌；陰茎がん；前立腺がん；咽頭がんまたは咽頭癌、例えば上咽頭癌、中咽頭癌、および下咽頭癌；網膜芽細胞腫、例えば膣がんまたは膣癌；扁平上皮癌、腺癌、上皮内癌、悪性黒色腫、および肉腫；甲状腺癌、例えば乳頭状、濾胞状、および髄様甲状腺癌、ならびに未分化癌；棘細胞腫、類表皮癌（ｅｐｉｄｏｒｍｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、および皮膚の扁平上皮癌；胸腺腫、尿道がんおよび外陰部がん。
【０５５９】
本発明による化合物によって治療することができる、好ましいがんは、造血器悪性腫瘍（限定されるものではないが、ＡＭＬ、ＭＭが挙げられる）、ならびに固形腫瘍（限定されるものではないが、肺、肝臓、結腸、脳、甲状腺、膵臓、乳房、卵巣、および前立腺がんが挙げられる）である。
【０５６０】
本新規化合物は、上述の疾患の予防、短期または長期治療のために、任意に放射線療法、または他の「最先端の」化合物、例えば細胞分裂停止もしくは細胞傷害性物質、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイド、もしくは抗体などと組み合わせて使用してもよい。
【０５６１】
一般式（Ｉ）の化合物は、単独で使用してもよく、または本発明による他の活性物質と組み合わせて、また任意に他の薬理活性物質と組み合わせて使用してもよい。
【０５６２】
本発明による化合物と併用投与し得る化学療法剤としては、限定されるものではないが、ホルモン、ホルモン類似体、および抗ホルモン薬（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、ＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬（例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ））、成長因子の阻害剤（成長因子は例えば「血小板由来増殖因子」および「肝細胞増殖因子」など、阻害剤は例えば「成長因子」抗体、「成長因子受容体」抗体、およびチロシンキナーゼ阻害剤、例えばセツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、およびトラスツズマブなど）；代謝拮抗薬（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば５−フルオロウラシル、カペシタビン、およびゲムシタビン、プリン、およびアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、およびペントスタチン、シタラビン、フルダラビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン系薬剤、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、およびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えばエストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えばカルムスチンおよびロムスチン、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびビンクリスチン；ならびにタキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびリン酸エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）、ならびに様々な化学療法剤、例えばアミホスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ）、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート、およびポルフィマーが挙げられる。
【０５６３】
他の可能な組み合わせの相手は、２−クロロデオキシアデノシン（ｃｈｌｏｒｏｄｅｓｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ）、２−フルオロデオキシシチジン（ｆｌｕｏｒｏｄｅｓｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ）、２−メトキシエストラジオール（ｍｅｔｈｏｘｙｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、２Ｃ４、３−アレチン、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジコン、アポミン、アラノース（ａｒａｎｏｓｅ）、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＳ−７０３０２６、アザシチジン、アザエポチロン（ａｚａｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ−１７７７、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ）、ＢＩＢＦ  １１２０（Ｖａｒｇａｔｅｆ（商標））、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１、セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＨＳ−８２８、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３、クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デソキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｘａｎｅｔ）、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキセート（ｅｄａｔｒｅｘａｔ）、エドトレオチド、エファプロキシラール、エフロルニチン、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ  １８−ＯＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エキシスリンド、フェンレチニド、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ホル��スタン、ガラルビシン、マルトール酸ガリウム、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ジャイマテカン、グルホスファミド、ＧＣＳ−ＩＯＯ、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−１１２０２１２、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、イデネストロール（ｉｄｅｎｅｓｔｒｏｌ）、ＩＤＮ−５１０９、ＩＭＣ−１Ｃ１１、インムノール（ｉｍｍｕｎｏｌ）、インジスラム、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターロイキン−２、ロナファーニブ（ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ）、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、抱合卵胞ホルモン、カハリド（ｋａｈａｌｉｄ）Ｆ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、ロイプロリド、リュープロレリン（ｌｅｕｐｏｒｅｌｉｎ）、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメテレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ  ２２３６５１、ラルトテカン、マホスファミド、マリマスタット、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ｍｌＮ５１８、モテクサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネオバスタット、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキシド、ノレリン（ｎｏｒｅｌｉｎ）、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オメプラゾール、オンコファージ、オルミプラチン（ｏｒｍｉｐｌａｔｉｎ）、オルタタキセル、オキサントラゾール、エストロゲン、パツピロン、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＥＧ−パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス（ｐｅｎｔｒｉｘ）、ペリホシン、ペリリルアルコール、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６、ＰＴ−１００、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチラート、ピクサントロン、フェノクソディオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ  ８６９７６６、レベッカマイシン類似体、レブラミド（ｒｅｖｉｍｉｄ）、ＲＧ−７１６７、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リセドロネート、リツキシマブ、ロフェコキシブ、Ｒｏ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＰＲ  １０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、Ｓ−９７８８、サ��ルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ  ４０８０７５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タリキダル（ｔａｒｉｑｕｉｔａｒ）、タキソテレ、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス（ｔｈｅｒａｌｕｘ）、テラルビシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン（ｔｏｒｅｍｏｆｉｎ）、トラベクトジン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｚｕｔｕｍａｂ）、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ  ２５８、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ベクティビックス、ボラセルチブ（または他のポロ様キナーゼ阻害剤）、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤＩ８３９、ゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔ）、およびゾスキダルである。
【０５６４】
好適な製剤としては、例えば錠剤、カプセル剤、坐薬、液剤、特に注射用（皮下、静脈内、筋肉内）および注入用液剤、エリキシル剤、乳剤、または分散性粉末が挙げられる。薬学的活性化合物の含有量は、全体として組成物の０．１〜９０質量％、好ましくは０．５〜５０質量％の範囲内、すなわち以下に特定される投与量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。指定用量は、必要に応じて、１日に数回提供されてもよい。
好適な錠剤は、例えば、活性物質を、既知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはラクトースなどの不活性な希釈剤、トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸などの崩壊剤、デンプンもしくはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクなどの滑沢剤、ならびに／またはカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、もしくはポリ酢酸ビニルなどの遅延放出用薬剤と混合することによって得ることができる。また、錠剤は数層を含んでもよい。
【０５６５】
したがって、これらの錠剤に類似して製造したコアを、錠剤コーティングに通常使用される物質、例えばコリドン（ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ）もしくはシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン、または糖でコーティングすることによって、コーティング錠を調製することができる。遅延放出を達成するため、または不適合性を防止するため、コアがいくつかの層からなっていてもよい。同様に、遅延放出を達成するために、可能性としては錠剤に関して上述した賦形剤を用いることで、錠剤コーティングがいくつかの層からなっていてもよい。
【０５６６】
本発明による活性物質またはその組み合わせを含有するシロップ剤またはエリキシル剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロール、または糖などの甘味料、および風味増強剤、例えばバニリンまたはオレンジエキスなどの香味料を追加的に含有してもよい。それらはまた、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁補助剤または増粘剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物などの湿潤剤、またはｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの保存料を含有してもよい。
【０５６７】
注射用および注入用液剤は、通常の方法で、例えば任意に乳化剤または分散剤を用いて、等張剤、ｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの保存料、またはエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を添加することで調製される一方で、水が希釈剤として使用される場合には、例えば有機溶媒が、溶媒和剤または溶解助剤として任意に使用されてもよく、注射バイアルもしくはアンプル、または注入ボトルに移されてもよい。
１つまたは複数の活性物質または活性物質の組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質をラクトースまたはソルビトールなどの不活性な担体と混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製することができる。
好適な坐薬は、例えば、この目的のために提供されている担体、例えば中性脂肪もしくはポリエチレングリコール、またはこれらの誘導体などと混合することによって作製することができる。
【０５６８】
使用できる賦形剤としては、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えば落花生油またはゴマ油）、単官能性または多官能性アルコール（例えばエタノールまたはグリセロール）、担体、例えば天然鉱物粉末（例えばカオリン、クレイ、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば高分散ケイ酸およびシリケート）、糖類（例えばショ糖、ラクトースおよびグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、デンプン、およびポリビニルピロリドン）、ならびに滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、およびラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
【０５６９】
製剤は、通常の方法で、好ましくは経口経路または経皮経路、最も好ましくは経口経路で投与される。経口投与の場合、錠剤は無論のこと、上述の担体以外に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、およびリン酸二カルシウムなどの添加剤を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンなどの様々な添加剤と共に含有してもよい。また、錠剤化処理のために、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの滑沢剤を同時に使用してもよい。水性懸濁液の場合、活性物質は、上述の賦形剤に加えて、様々な風味増強剤または着色料と組み合わされてもよい。
非経口用途においては、活性物質と好適な液体担体との液剤を使用することができる。
しかしながら、体重、投与経路、薬物への個別反応、その製剤の性質、および薬物が投与される時間もしくは間隔に応じて、指定量から逸脱することが必要な場合もある。したがって、一部の場合においては、上に提供された最少用量未満の使用で十分な場合もあるが、一方で他の場合においては、上限を超過せねばならない場合もある。大量に投与する場合、この量を、１日にわたるいくつかのより少ない用量へと分割するのが推奨され得る。
以下の製剤例は、本発明の範囲を制限することなく、本発明を例証するものである。
【０５７０】
医薬製剤の例
Ａ）錠剤                              １錠当たり
式（Ｉ）による活性物質              １００ｍｇ
ラクトース                          １４０ｍｇ
トウモロコシデンプン                ２４０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｍｇ
５００ｍｇ
細かく粉砕した活性物質、ラクトース、およびトウモロコシデンプンの一部を共に混合する。この混合物を篩にかけてから、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシデンプン、およびステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、共に混合する。混合物を圧縮して、好適な形状およびサイズの錠剤を製造する。
【０５７１】
Ｂ）錠剤                              １錠当たり
式（Ｉ）による活性物質              ８０ｍｇ
ラクトース                          ５５ｍｇ
トウモロコシデンプン                １９０ｍｇ
微結晶セルロース                    ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン                １５ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン  ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ２ｍｇ
４００ｍｇ
【０５７２】
細かく粉砕した活性物質、トウモロコシデンプンの一部、ラクトース、微結晶セルロース、およびポリビニルピロリドンを共に混合し、この混合物を篩にかけ、残りのトウモロコシデンプンおよび水と捏ねて顆粒を形成し、これを乾燥させて篩にかける。ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを添加して混合し、混合物を圧縮して、好適なサイズの錠剤を形成する。
【０５７３】
Ｃ）アンプル溶液
式（Ｉ）による活性物質      ５０ｍｇ
塩化ナトリウム              ５０ｍｇ
注射用水                    ５ｍｌ
【０５７４】
活性物質を、それ自体のｐＨで、あるいは任意にｐＨ５．５〜６．５で水中に溶解させ、塩化ナトリウムを加えて等張にする。得られた溶液を熱源無しで濾過し、濾液を無菌条件下でアンプルに移した後、これらのアンプルを滅菌し、融合によって密封する。アンプルは、５ｍｇ、２５ｍｇ、および５０ｍｇの活性物質を格納する。
【国際調査報告】
2018507238.tif 000493
2018507238.tif 000494
2018507238.tif 000495