(57)【要約】  本出願は、式（I）2018516882.tif 000048  の化合物2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチル−L−アラニルL−アラニネート一塩酸塩を調製するための新規で改善された方法、その調製のための新規な前駆体、ならびに式（I）の2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝−エチル−L−アラニルL−アラニネート一塩酸塩の結晶変態Iの調製および使用に関する。
2018516882.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
X線ディフラクトグラムが6．5、8．7および24．3に2θ角のピーク最大値を有することを特徴とする、
変態Iの結晶形態の式（I）の2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）−ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチル−L−アラニルL−アラニネート一塩酸塩。
【化１】
2018516882.tif 000031
【請求項２】
X線ディフラクトグラムが6．5、8．7、18．3、19．9、20．7、23．5および24．3に2θ角のピーク最大値を有することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
ラマンスペクトルが2907、1004および598cm−1にバンド極大値を有することを特徴とする、
変態Iの結晶形態の式（I）の2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）−ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチル−L−アラニルL−アラニネート一塩酸塩。
【化２】
2018516882.tif 000032
【請求項４】
ラマンスペクトルが2907、1539、1515、1182、1004および598cm−1にバンド極大値を有することを特徴とする、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
ラマンスペクトルが2907、1539、1515、1394、1245、1182、1004および598cm−1にバンド極大値を有することを特徴とする、請求項3または4に記載の化合物。
【請求項６】
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物を含み、それより多い割合の他の形態の式（I）の化合物を含まない医薬品。
【請求項７】
存在する式（I）の化合物の総量基準で90重量％超の請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬品。
【請求項８】
心血管障害または腎障害を治療するための医薬品を製造するための請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
有効量の請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物を投与することによって心血管障害または腎障害を治療する方法。
【請求項１０】
式（IX）
【化３】
2018516882.tif 000033
のジアラニネートニ塩酸塩を、室温で、過剰のイソプロパノールまたはn−プロパノール／水混合物（98：2）中で撹拌して、乾燥後に、結晶変態Iの式（I）の化合物を得ることを特徴とする、変態Iの結晶形態の式（I）の2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）−ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチル−L−アラニルL−アラニネート一塩酸塩を調製する方法。
【請求項１１】
化合物（I）
【化４】
2018516882.tif 000034
を調製するための、請求項10に記載の方法であって、
［A］ステップ1で、ワンポット反応で、式（II）
【化５】
2018516882.tif 000035
の化合物を溶媒、相間移動触媒、亜硝酸塩および塩化銅（II）の存在下で反応させ、得られた式（III）の中間体
【化６】
2018516882.tif 000036
を単離することなく、すなわち、溶液中でピロリジンと反応させて式（IV）
【化７】
2018516882.tif 000037
の化合物を得て、
［B］ステップ2で、得られた前記式（IV）の化合物を、ワンポット反応で、4−（ジメチルアミノ）ピリジンとともに、縮合剤ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）の存在下および溶媒の存在下、Boc−L−アラニンを用いて保護されたBoc−アラニネート（V）
【化８】
2018516882.tif 000038
に変換し、これを単離することなく、すなわち、溶液中で、塩酸を用いて式（VIII）
【化９】
2018516882.tif 000039
のアラニネートニ塩酸塩に変換し、
［C］ステップ3で、得られた前記式（VIII）の化合物を、4−（ジメチルアミノ）ピリジンと一緒に、溶媒の存在下、縮合剤ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）の存在下でBoc−L−アラニンと反応させて、保護されたBoc−ジアラニネート（VII）
【化１０】
2018516882.tif 000040
を得て、
［D］ステップ4で、得られた前記式（VII）の化合物を、溶媒の存在下で、塩酸と反応させて、式（IX）
【化１１】
2018516882.tif 000041
のジアラニネートニ塩酸塩を得て、
［E］ステップ5で、得られた前記式（IX）の化合物を、室温で、過剰のイソプロパノールまたはn−プロパノール／水混合物（98：2）中で撹拌して、結晶変態Iの式（I）の化合物を得る
ことを特徴とする方法。
【請求項１２】
前記式（II）
【化１２】
2018516882.tif 000042
の化合物が、最初に、メタノールおよびトリエチルアミンの存在下で、式（XI）
【化１３】
2018516882.tif 000043
の置換マロノニトリルを式（XII）
【化１４】
2018516882.tif 000044
のシアノチオアセトアミドと反応させ、次いで、得られた中間体を式（XIV）
【化１５】
2018516882.tif 000045
のクロロメチルクロルフェニルチアゾールと反応させることによって得られることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
ステップ1で、前記式（III）の中間体を、さらに反応させる前に、単離する、すなわち固体として得ることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
【請求項１４】
ステップ2で、前記式（V）の保護されたBoc−アラニネートを、さらに反応させる前に、単離する、すなわち固体として得ることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ3で得られた前記式（VII）の保護されたBoc−ジアラニネートを単離せず、さらに直接反応させることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
【請求項１６】
ステップ1で、前記式（III）の中間体を、さらに反応させる前に、単離する、すなわち固体として得ることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
【請求項１７】
式（IX）
【化１６】
2018516882.tif 000046
の化合物2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチル−L−アラニルL−アラニネート二塩酸塩。
【請求項１８】
式（VIII）
【化１７】
2018516882.tif 000047
の化合物2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチルL−アラニネート二塩酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、式（I）
【化１】
2018516882.tif 000003
の化合物2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチル−L−アラニルL−アラニネート一塩酸塩を調製するための新規で改善された方法、その調製のための新規な前駆体、ならびに式（I）の2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチル−L−アラニルL−アラニネート一塩酸塩の結晶変態Iの調製および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（I）の化合物は、部分アデノシンA1受容体アゴニストとして作用し、例えば、急性冠動脈症候群中の悪化する心不全、狭心症および虚血傷害などの心血管障害を予防および／または治療するための薬剤として使用することができる。
【０００３】
2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］−フェノキシ｝エチル−L−アラニルL−アラニネート塩酸塩およびその調製は、国際公開第2010／086101号パンフレット（その中の実施例44参照）に記載されている。実施例44で行われた方法は、そのHCl含量が化学量論的に明確に定義されていない固体が得られるという欠点を有する。実施例44を模倣すると（以下の実施例10参照）、得られた物質は少量の結晶を含む非晶質であった。この固体中のHCl含量は複素環式親物質1mol当たり約1．7molのHClであった。正確に定義されていない化学量論的組成を有する非晶質物質は、活性化合物として使用するのに適してない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第2010／086101号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、式（I）の正確に定義された一塩酸塩を再現性のある結晶形態で調製する方法を提供することが目的であった。
【０００６】
その中に記載されている研究規模の合成のさらなる欠点は、多くのステップが非常に高い希釈度で、非常に多過剰の試薬を用いて進行するので、比較的低い全体収率をもたらすために、この合成の全てのステップが大規模で方法を実施するのに適していないという事実である。さらに、技術的に一般的には非常に手間がかかり、高い溶媒消費を伴い、費用がかかるので、可能であれば避けるべきである多くの中間体クロマトグラフィー精製が必要である。例えば、試薬としての1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）の使用、または溶媒としてのジエチルエーテルの使用など、いくつかのステップは安全性およびプロセス工学の制限により実現することができない。
【０００７】
したがって、そのため、活性化合物の臨床試験を提供し、後の規制当局への提出に使用するために、式（I）の化合物を高い全体収率、低い製造コスト、高純度および薬学的に有用な結晶形態で再現可能な様式で提供し、全ての規制要件を満たす工業的に実行可能な合成の必要性が存在していた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（I）の物質を正確に定義された化学量論的形態で結晶生成物として得る方法を提供する。さらに、上記の要件を満たすことができる非常に効率的な合成が見出された。
【０００９】
国際公開第2010／086101号パンフレットは、化合物2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチル−L−アラニルL−アラニネート塩酸塩の研究規模の合成を開示している。INNカパデノソン（capadenoson）でも知られている2−アミノ−6−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−4−［4−（2−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−3，5−ジカルボニトリル（II）で始めて、標的化合物が先行技術の方法によって6つのステップで理論値の43％の収率で調製される。国際公開第2010／086101号パンフレットでは、標的化合物が固体として得られる；しかしながら、正確な一塩酸塩の化学量論を設定し、薬学的に有用な結晶形態を調製するため、または多型を設定するための、最終生成物の定義された結晶化方法はこれまで記載されていない。
【００１０】
以下のスキーム1は、式（I）の化合物を調製するための公知の方法を示している。
【００１１】
スキーム1．国際公開第2010／086101号パンフレットによる合成
【化２】
2018516882.tif 000004
【化３】
2018516882.tif 000005
この方法は6つのステップにわたって進行し、生成物（V）へのステップはクロマトグラフィーで精製される。側鎖を構築するためのアミノ酸構築ブロックをカップリングするために、使用する試薬は、安全上の理由（爆発のリスク）のために大規模で作業する際に使用することができない1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）である。引火点が低いために、溶媒としてのジエチルエーテルの大規模な使用も同様に、面倒な追加の安全装置なしには不可能である。さらに、国際公開第2010／086101号パンフレット（実施例44）に記載される方法を用いて、標的化合物が薬学的に有用な定義された結晶形態では得られず、HCl含量に関して組成物に関して正確に定義された組成を有さない非晶質物質として得られることが特に不利である。
【００１２】
スキーム2は、クロマトグラフィー精製を必要とせずに理論値の55．3％の全収率で、5つのステップで結晶性生成物として正確に定義された化学量論的形態の式（I）の化合物を与える、本発明による新規な方法を例示している。
【００１３】
スキーム2．式（I）の化合物を調製するための本発明による方法
【化４】
2018516882.tif 000006
【化５】
2018516882.tif 000007
クロロメルカプトチアゾロピリジン（III）および保護されたBoc−アラニネート（V）を単離せず、溶液中でさらに直接反応させる。1つの変形では、保護されたBoc−ジアラニネート（VII）も単離せず、溶液中でさらに直接反応させることによって、この方法を行うことができる。この場合、全工程は、先行技術の6つのステップ（全収率約43％）の代わりに4つの孤立したステップ（全収率約75％）のみからなる。スキーム3は、孤立した段階を考慮した本発明による方法を示している。
【００１４】
スキーム3．式（I）の化合物を調製するための本発明による方法
【化６】
2018516882.tif 000008
本発明による方法の重要な利点は、薬学的に活性な化合物として使用するのに適した結晶性生成物としての正確に定義された化学量論的形態での式（I）の化合物の提供である。
【００１５】
スキーム3により式（I）の化合物を調製するための本発明による方法の個々のステップを以下で論じる。式（III）の化合物の単離または式（VII）の化合物の非単離を特徴とする代替法も論じる。
【００１６】
式（II）の出発材料は国際公開第03／053441号パンフレットに記載されている。この式（II）の化合物は、2−［4−（2−ヒドロキシエトキシ）ベンジリデン］マロノニトリル（XI）をシアノチオアセトアミド（XII）および4−（クロロメチル）−2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール（XIV）と反応させることによって得られる。ここで、置換マロノニトリル（XI）は、4−（2−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド（X）とマロノニトリルの反応によって得られる。フェニルチアゾール（XIV）は、4−クロロチオベンズアミド（XIII）を1，3−ジクロロアセトンと反応させることによって得られる。この合成をスキーム4に要約する。
【００１７】
スキーム4．式（II）の化合物を調製する方法
【化７】
2018516882.tif 000009
この方法の具体的な欠点は、置換マロノニトリル（XI）とクロロメチルクロロフェニルチアゾール（XIV）およびシアノチオアセトアミド（XII）の反応（ステップC）が、3つの反応物質全てを直接連続して添加することによってワンポット反応として行われることである。大規模では、これは比較的低い生成物品質（含量約95％）の比較的低い収率（68％）をもたらす。
【００１８】
本発明によると、式（II）の化合物の調製中のステップCで、使用される塩基／溶媒混合物は、ここではトリブチルアミン／メタノールの代わりにトリエチルアミン／メタノールである。さらに、この方法は、化学的機序に適合した2段階手順で有利なワンポット反応として行われる。最初に、反応物質である置換マロノニトリル（XI）およびシアノチオアセトアミド（XII）をトリエチルアミンの存在下で反応させて中間体を得る。次いで、クロロメチルクロロフェニルチアゾール（XIV）を添加し、標的分子（II）をわずかに上昇した温度（40〜50℃）で形成する。このようにして、収率を5％増加させることが可能である（実施例1参照）。
【００１９】
以下、ステップ1〜5の番号付けは、スキーム3の調製に基づく。
【００２０】
ステップ1
本発明による方法のステップ1を、クロロメルカプトチアゾロピリジン（III）を中間体として単離せず、溶液中でさらに直接反応させるという点で最適化した。
【００２１】
最初に、2−アミノ−6−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−4−［4−（2−ヒドロキシエトキシ）−フェニル］−ピリジン−3，5−ジカルボニトリル（II）を、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドなどの相間移動触媒（あるいは、テトラブチルアンモニウムクロリド、トリメチルベンジルアンモニウムクロリド、トリブチルベンジルアンモニウムクロリドを使用することが可能である；ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを使用することが好ましい）の存在下、亜硝酸tert−ブチルなどの酸化剤（あるいは、亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸イソペンチル、亜硝酸ブチル、亜硝酸イソブチルを使用することが可能である；亜硝酸tert−ブチル、亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸イソペンチルを使用することが好ましい）の存在下および塩化銅（II）の存在下、アセトニトリルなどの溶媒（あるいは、プロプリオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルを使用することが可能である；アセトニトリルを使用することが好ましい）中で反応させる。例えば、酢酸イソプロピルおよび希塩酸中で撹拌した後、中間体クロロメルカプトチアゾロピリジン（III）が有機相中で得られる。
【００２２】
合成のさらなる過程の間に、式（III）の化合物の酢酸イソプロピル溶液を、例えばメタノールで希釈し（あるいは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどの短鎖脂肪族アルコールを使用することが可能である；メタノールを使用することが好ましい）、ピロリジンと反応させる。式（IV）の化合物が結晶形態で得られる。
【００２３】
第1の部分ステップでは、式（II）の化合物1モル当たり、典型的には1．5〜4mol、好ましくは1．8〜3mol、特に好ましくは2molの相間移動触媒、1．5〜4mol、好ましくは1．8〜3mol、特に好ましくは2molの亜硝酸塩および2〜5mol、好ましくは2．5〜4mol、特に好ましくは3molの塩化銅（II）を使用する。
【００２４】
最初に、出発材料である相間移動触媒、溶媒および式（II）の化合物を室温で合わせる。塩化銅（II）を添加した後、混合物を40℃〜溶媒の沸点、好ましくは40〜60℃、特に好ましくは50℃に加熱し、亜硝酸塩（例えば、亜硝酸tert−ブチル）を添加した後、50℃でさらに2〜12時間、好ましくは3〜6時間、特に好ましくは4時間撹拌する。反応が終了したら、混合物を室温（20〜30℃）に冷却する。
【００２５】
酢酸イソプロピル（あるいは、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチルを使用することが可能である；酢酸イソプロピルを使用するのが好ましい）および希塩酸（水中5〜20％、好ましくは水中5〜10％、特に好ましくは水中7％）と撹拌し、その後、清澄化することによって後処理を行う。
【００２６】
第2の部分ステップでは、クロロメルカプトチアゾロピリジン（III）1モル当たり、典型的には3〜10mol、好ましくは3．5〜7mol、特に好ましくは4molのピロリジンを使用する。
【００２７】
ピロリジンの添加は、温度が35℃、好ましくは30℃、特に好ましくは25℃を超えないようにわずかに冷却しながら行う。次いで、混合物を最初にこの温度で1〜5時間、好ましくは1．5〜3時間、特に好ましくは2時間、次いで、50℃〜溶媒の還流で、好ましくは60〜70℃で、特に好ましくは還流メタノール中で（約66℃）、一晩（10〜24時間、好ましくは15〜20時間）撹拌する。
【００２８】
後処理を0〜10℃、好ましくは約5℃に冷却することによって行う。式（IV）の生成物を濾過し、洗浄し、乾燥させる。
【００２９】
この反応レジームを使用すると、収率は2つの部分ステップにわたって約84％であるのに対し、文献から公知の合成は2つのステップにわたって約56％の収率をもたらすにすぎない。
【００３０】
クロロメルカプトチアゾロピリジン（III）を単離する代替法
このワンポット反応の代替法として、式（III）のクロロメルカプトチアゾロピリジンを単離して反応を行うこともできる。本発明による反応レジームは、両方の部分反応において、第1の部分ステップで約69％から約79％まで、第2の部分ステップで約81％から約91％まで収率を増加させる。
【００３１】
ワンポット法のように、最初に、2−アミノ−6−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−4−［4−（2−ヒドロキシエトキシ）−フェニル］−ピリジン−3，5−ジカルボニトリル（II）を、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドなどの相間移動触媒（あるいは、テトラブチルアンモニウムクロリド、トリメチルベンジルアンモニウムクロリド、トリブチルベンジルアンモニウムクロリドを使用することが可能である；ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを使用することが好ましい）の存在下、亜硝酸tert−ブチルなどの酸化剤（あるいは、亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸イソペンチル、亜硝酸ブチル、亜硝酸イソブチルを使用することが可能である；亜硝酸tert−ブチル、亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸イソペンチルを使用することが好ましい）の存在下および塩化銅（II）の存在下、アセトニトリルなどの溶媒（あるいは、プロプリオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルを使用することが可能である；アセトニトリルを使用することが好ましい）中で反応させる。酢酸エチルおよび水中で撹拌した後、中間体クロロメルカプトチアゾロピリジン（III）が有機相中で得られる。メタノールからの蒸留および再結晶化により、式（III）の化合物が得られた。
【００３２】
この反応レジームでは、式（II）の化合物1モル当たり、典型的には1．5〜4mol、好ましくは1．8〜3mol、特に好ましくは2molの相間移動触媒、1．5〜4mol、好ましくは1．8〜3mol、特に好ましくは2molの亜硝酸塩および2〜5mol、好ましくは2．5〜4mol、特に好ましくは約3molの塩化銅（II）を使用する。
【００３３】
最初に、出発材料である相間移動触媒、溶媒および式（II）の化合物を室温で合わせる。塩化銅（II）を添加した後、混合物を40℃〜溶媒の沸点、好ましくは40〜60℃、特に好ましくは50℃に加熱し、亜硝酸塩（例えば、亜硝酸tert−ブチル）を添加した後、50℃でさらに2〜12時間、好ましくは3〜6時間、特に好ましくは4時間撹拌する。反応が終了したら、混合物を室温（20〜30℃）に冷却する。
【００３４】
酢酸エチル（あるいは、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチルを使用することが可能である；酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル、特に好ましくは酢酸エチルを使用すること特に好ましい）および水と撹拌することによって、後処理を行う。次いで、有機相を蒸留する。残渣が、メタノール（あるいは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどの短鎖脂肪族アルコールを使用することが可能である；メタノールを使用することが好ましい）からの再結晶後に式（III）の化合物を与える。
【００３５】
合成のさらなる過程の間に、式（III）の単離された化合物を、例えばメタノール（あるいは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどの短鎖脂肪族アルコールを使用することが可能である；メタノールを使用することが好ましい）に懸濁し、ピロリジンと反応させる。式（IV）の化合物が結晶形態で得られる。
【００３６】
典型的には、単離されたクロロメルカプトチアゾロピリジン（III）1モル当たり3〜10mol、好ましくは3．5〜7．5molのピロリジンを使用する。
【００３７】
ピロリジンの添加は、温度が35℃、好ましくは30℃、特に好ましくは25℃を超えないようにわずかに冷却しながら行う。次いで、混合物を最初にこの温度で1〜5時間、好ましくは1．5〜3時間、特に好ましくは2時間、次いで、50℃〜溶媒の還流で、好ましくは60〜70℃で、特に好ましくは還流メタノール中で（約65〜66℃）、一晩（10〜24時間、好ましくは15〜20時間）撹拌する。
【００３８】
後処理を0〜10℃、好ましくは約5℃に冷却することによって行う。式（IV）の生成物を濾過し、洗浄し、乾燥させる。
【００３９】
ステップ2
本発明による方法のステップ2を、保護されたBoc−アラニネート（V）を中間体として単離せず、溶液中でさらに直接反応させるという点で最適化した。このステップを実施するために、大規模合成に特に適した条件を選択する。保護基のその後の除去を伴うこのアミドカップリングでは、選択された反応パラメータが、式（VIII）のアラニネート二塩酸塩の定量的収率を与えた。
【００４０】
まず、式（IV）の化合物およびBoc−L−アラニンを最初にテトラヒドロフラン（あるいは、ジオキサン、メチルテトラヒドロフランを使用することが可能である；テトラヒドロフランを使用することが好ましい）などの溶媒に装入し、次いで、混合物を4−（ジメチルアミノ）ピリジンと組み合わせてジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）の存在下で撹拌する。
【００４１】
この部分ステップでは、式（IV）の化合物1モル当たり、典型的には1〜3mol、好ましくは1．2〜2mol、特に好ましくは1．3〜1．5molのBoc−L−アラニン、0．2mol〜1．5mol、好ましくは0．4〜1mol、特に好ましくは0．5molの4−（ジメチルアミノ）ピリジンおよび1〜3mol、好ましくは1．2〜2mol、特に好ましくは約1．5molのDCCを使用する。
【００４２】
出発材料を最初に10〜35℃、好ましくは20〜30℃、好ましくは室温で合わせ、次いで、この温度で一晩（10〜24時間、好ましくは15〜20時間）撹拌する。
【００４３】
後処理は、吸引濾過によって固体成分を除去し、テトラヒドロフランなどの使用した溶媒ですすぐことによって行う。次いで、濾液を総量の15〜30％、好ましくは総量の約20％の割合に濃縮する。
【００４４】
このステップ2の第2の部分ステップでは、単離されていない保護されたBoc−アラニネート（V）1モル当たり、典型的には10〜20mol、好ましくは11〜15mol、特に好ましくは約12molの塩酸（ジオキサン中4M溶液の形態）を使用する。
【００４５】
塩酸の添加は、温度が15〜30℃、好ましくは20〜25℃を超えないようにわずかに冷却しながら実施する。次いで、混合物を15〜30℃、好ましくは20〜25℃で5〜20時間、好ましくは10〜15時間、特に好ましくは約12時間撹拌する。後処理を沈殿した固体の濾過、洗浄および乾燥によって行う。
【００４６】
収率は、2つの部分ステップにわたって定量的である。100％を超える正式に計算された収率は、試薬および溶媒残渣、および単離された生成物中に存在するジメチルアミノピリジン塩酸塩に起因する。全ての試薬を次のステップに再び使用し、その後の段階でBoc−ジアラニネート（VII）およびジアラニネート二塩酸塩（IX）を完全に精製するので、これらの不純物はアラニネート二塩酸塩中間体（VIII）の品質を低下させない。
【００４７】
ステップ3
本発明による方法のステップ3を、式（VII）の保護されたBoc−ジアラニネートの単離および精製をクロマトグラフィー後処理なしに行うように最適化した。
【００４８】
このために、まず式（VIII）の化合物および4−（ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）を最初にテトラヒドロフラン（THF）（あるいは、ジオキサン、メチルテトラヒドロフランを使用することが可能である；テトラヒドロフランを使用することが好ましい）などの溶媒に装入する。Boc−L−アラニンおよびジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を添加した後、反応混合物を撹拌する。
【００４９】
式（VIII）の化合物1モル当たり、典型的には1〜3mol、好ましくは1．1〜2mol、特に好ましくは1．2〜1．5molのBoc−L−アラニン、1mol〜4mol、好ましくは1．5〜3mol、特に好ましくは2molの4−（ジメチルアミノ）ピリジンおよび1〜3mol、好ましくは1．1〜2mol、特に好ましくは約1．2molのDCCを使用する。
【００５０】
式（VIII）の出発材料化合物、DMAPおよびTHFを最初に10〜35℃、好ましくは20〜30℃、好ましくは20〜25℃で合わせ、Boc−L−アラニンを添加し、DCCを添加した後、混合物をこの温度で2〜12時間、好ましくは6〜8時間、特に好ましくは約4時間撹拌する。
【００５１】
後処理を、吸引濾過により固体成分を除去し、10〜20％濃度、好ましくは約15％濃度の塩化アンモニウム水溶液で洗浄することによって行う。次いで、繰り返して、ジオキサンを有機相に添加し、留去する。ジイソプロピルエーテルの添加による結晶化後、Boc保護ジアラニネート（VII）が結晶形態で得られる。
【００５２】
ステップ4
ステップ4を実施するために、保護されたBoc−ジアラニネート（VII）を最初に熱ジクロロメタンに溶解し、濾過し、過剰のジクロロメタンを留去する。底部をジイソプロピルエーテルで希釈し、化合物（VII）1モル当たり10〜20mol、好ましくは11〜15モル、特に好ましくは約12molの塩酸を添加する（ジオキサン中4M溶液の形態）。
【００５３】
塩酸の添加は、内部温度が15〜30℃、好ましくは20〜25℃を超えないように実施する。次いで、混合物をこの温度で5〜24時間、好ましくは10〜20時間、特に好ましくは約12〜16時間撹拌する。
【００５４】
後処理を沈殿した固体の濾過によって行う。
【００５５】
ステップ3およびステップ4にわたる全収率は非常に高く（96．9％）、文献から公知の合成は2つのステップにわたって88％の収率しか得られない。ここで、使用される出発材料は、アラニネート二塩酸塩（VIII）の代わりに式（VI）のアラニネートトリフルオロ酢酸塩である。
【００５６】
Boc−ジアラニネート（VII）の中間体単離をしないステップ3およびステップ4の代替
別の構成で、本発明による方法のステップ3を、保護されたBoc−ジアラニネート（VII）を中間体として単離せず、溶液中でさらに直接反応させるという点で最適化した。このステップを実施するために、大規模合成に特に適した条件を選択する。保護基のその後の除去を伴うこのアミドカップリングでは、選択された反応パラメータが、式（IX）のジアラニネート二塩酸塩のほぼ定量的収率を与えた。
【００５７】
まず、式（VIII）の化合物および4−（ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）を最初にテトラヒドロフラン（THF）（あるいは、ジオキサン、メチルテトラヒドロフランを使用することが可能である；テトラヒドロフランを使用することが好ましい）などの溶媒に装入する。Boc−L−アラニンおよびジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を添加した後、反応混合物を撹拌する。
【００５８】
式（VIII）の化合物1モル当たり、典型的には1〜3mol、好ましくは1．1〜2mol、特に好ましくは1．2〜1．5molのBoc−L−アラニン、1mol〜4mol、好ましくは1．5〜3mol、特に好ましくは2molの4−（ジメチルアミノ）ピリジンおよび1〜3mol、好ましくは1．1〜2mol、特に好ましくは約1．2molのDCCを使用する。
【００５９】
式（VIII）の出発材料化合物、DMAPおよびTHFを最初に10〜35℃、好ましくは20〜30℃、好ましくは20〜25℃で合わせ、Boc−L−アラニンを添加し、DCCを添加した後、混合物をこの温度で2〜12時間、好ましくは6〜8時間、特に好ましくは約4時間撹拌する。
【００６０】
後処理を、吸引濾過により固体成分を除去し、10〜20％濃度、好ましくは約15％濃度の塩化アンモニウム水溶液で洗浄することによって行う。次いで、繰り返して、ジオキサンを有機相に添加し、留去する。次いで、ジオキサン溶液としての保護されたBoc−ジアラニネート（VII）を次の部分ステップに使用する。
【００６１】
このステップ3の第2の部分ステップでは、単離されていない保護されたBoc−ジアラニネート（VII）1モル当たり、典型的には10〜20mol、好ましくは11〜15mol、特に好ましくは約12molの塩酸［化合物（VII）1モル当たり］（ジオキサン中4M溶液の形態）を使用する。
【００６２】
塩酸の添加は、内部温度が15〜30℃、好ましくは20〜25℃を超えないように実施する。次いで、混合物をこの温度で5〜24時間、好ましくは10〜20時間、特に好ましくは約12〜16時間撹拌する。
【００６３】
後処理を沈殿した固体の濾過によって行う。
【００６４】
収率は2つの部分ステップにわたってほぼ定量的（98％）であるのに対し、文献から公知の合成は2つのステップにわたって88％の収率をもたらすにすぎない。
【００６５】
ステップ5
本発明の方法のステップ5は、極めて特定の条件下でジアラニネート二塩酸塩（IX）から式（I）の塩酸塩を得る全く新しいステップである。ここでは、化学量論的含量のHClを、一塩酸塩段階に正確に調節し、式（I）の生成物を本発明による結晶変態I（結晶変種I）で得る。
【００６６】
ステップ5で、ジアラニネート二塩酸塩（IX）を、10〜25倍、好ましくは12〜20倍、特に好ましくは約15倍過剰のアルコール／水混合物（水の割合0．5〜5体積％、好ましくは1〜3体積％、特に好ましくは約2体積％、アルコール：イソプロパノールまたはn−プロパノール、好ましくはイソプロパノール）中で撹拌し、濾別し、アルコールで洗浄し、乾燥させる。あるいは、水を添加することなく、アルコールのみを使用することも可能である。
【００６７】
イソプロパノール／水混合物を10〜35℃、好ましくは15〜30℃、特に好ましくは23〜28℃でジアラニネート二塩酸塩（IX）に添加し、次いで、混合物をこの温度で6〜96時間、好ましくは12〜84時間、特に好ましくは18〜72時間撹拌する。
【００６８】
後処理を、濾過、アルコールによる繰り返しの洗浄および乾燥によって行う。好ましい溶媒であるイソプロパノール中で撹拌を行う場合、濾過および洗浄は、最初に低い熱安定性のイソプロパノール溶媒和物をもたらし、これがその後の乾燥によって完全に変態（I）の結晶形態に変換される。
【００６９】
式（I）の化合物は錠剤の形態で開発されているので、式（I）の単離された化合物を、錠剤製造における再現性のある活性化合物含量および再現性のある生物学的利用能を確保することができるように正確に定義されたHCl化学量論および定義された結晶形態で再現性のある様式で単離する高い需要が存在する。驚くべきことに、式（I）の化合物を、イソプロパノールまたはn−プロパノール／水（98：2）から結晶化して、156〜166℃の融点を有する結晶変態Iを再現性のある様式で得ることができることが分かった。
【００７０】
さらなる精製のために、単離した湿った生成物を、乾燥前に、再び10〜25倍、好ましくは12〜20倍、特に好ましくは約15倍過剰のイソプロパノールまたはn−プロパノール／水混合物（水の割合0．5〜5体積％、好ましくは1〜3体積％、特に好ましくは約2体積％）と1〜36時間、好ましくは12〜24時間撹拌する。その後、混合物を濾別し、生成物を洗浄し、減圧下で乾燥させる。
【００７１】
本発明は、そのX線ディフラクトグラム（X線回折パターンともいう）が6．5、8．7および24．3の2θ角のピーク最大値を有することを特徴とする、変態Iの結晶形態の式（I）の化合物を提供する。
【００７２】
本発明は、そのX線ディフラクトグラムが6．5、8．7、18．3、19．9、20．7、23．5および24．3の2θ角のピーク最大値を有することを特徴とする、変態Iの結晶形態の式（I）の化合物を提供する。
【００７３】
本発明はさらに、そのラマンスペクトルが2907、1004および598cm−1のバンド極大を有することを特徴とする、変態Iの結晶形態の式（I）の化合物を提供する。
【００７４】
本発明はさらに、そのラマンスペクトルが2907、1539、1515、1182、1004および598cm−1のバンド極大を有することを特徴とする、変態Iの結晶形態の式（I）の化合物を提供する。
【００７５】
本発明はさらに、そのラマンスペクトルが2907、1539、1515、1394、1245、1182、1004および598cm−1のバンド極大を有することを特徴とする、変態Iの結晶形態の式（I）の化合物を提供する。
【００７６】
本発明はさらに、式（IX）の二塩化物をイソプロパノールまたはn−プロパノール／水（98：2v／v）中で数時間撹拌し、次いで、濾過し、洗浄し、減圧下で乾燥させることを特徴とする、変態Iの結晶形態の式（I）の化合物を調製する方法を提供する。
【００７７】
変態Iの結晶形態の式（I）の化合物を調製する方法のための好ましい溶媒はイソプロパノール／水（98：2v／v）である。
【００７８】
変態Iの結晶形態の式（I）の化合物を調製する方法のための好ましい温度範囲は20〜30℃である。
【００７９】
本発明はさらに、障害を治療するための上記の変態Iの結晶形態の式（I）の化合物を提供する。
【００８０】
本発明はさらに、上記の変態Iの結晶形態の式（I）の化合物と、上記の変態Iの結晶形態よりも多くない割合の他の形態の式（I）の化合物とを含む医薬品を提供する。上記の変態の結晶形態中に存在する式（I）の化合物の総量基準で90重量％超の上記の変態Iの結晶形態の式（I）の化合物を含む医薬品。
【００８１】
本発明はさらに、心血管障害を治療するための医薬品を製造するための上記の変態Iの結晶形態の式（I）の化合物の使用を提供する。
【００８２】
本発明はさらに、有効量の上記の変態Iの結晶形態の式（I）の化合物を投与することによって心血管障害を治療する方法を提供する。
【００８３】
本発明はさらに、ジアラニネート二塩酸塩（IX）を室温で過剰のイソプロパノール／水混合物（98：2v／v）中で撹拌し、乾燥後に結晶変態Iの式（I）の化合物を得ることを特徴とする、変態Iの結晶形態の式（I）の化合物を調製する方法を提供する。
【００８４】
本発明はさらに、化合物（I）を調製する方法であって、
［A］ステップ1で、ワンポット反応で、式（II）
【化８】
2018516882.tif 000010
の化合物を溶媒、相間移動触媒、亜硝酸塩および塩化銅（II）の存在下で反応させ、得られた式（III）の中間体
【化９】
2018516882.tif 000011
を単離することなく、すなわち、溶液中でピロリジンと反応させて式（IV）
【化１０】
2018516882.tif 000012
の化合物を得て、
［B］ステップ2で、こうして得られた式（IV）の化合物を、ワンポット反応で、4−（ジメチルアミノ）ピリジンと組み合わせて、縮合剤ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）の存在下および溶媒の存在下、Boc−L−アラニンを用いて保護されたBoc−アラニネート（V）
【化１１】
2018516882.tif 000013
に変換し、これを単離することなく、すなわち、溶液中で、塩酸を用いて式（VIII）
【化１２】
2018516882.tif 000014
のアラニネートニ塩酸塩に変換し、
［C］ステップ3で、こうして得られた式（VIII）の化合物を、4−（ジメチルアミノ）ピリジンと組み合わせて、溶媒の存在下で、縮合剤ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）の存在下でBoc−L−アラニンと反応させて、保護されたBoc−ジアラニネート（VII）
【化１３】
2018516882.tif 000015
を得て、
［D］ステップ4で、こうして得られた式（VII）の化合物を、溶媒の存在下で、塩酸と反応させて、式（IX）
【化１４】
2018516882.tif 000016
のジアラニネートニ塩酸塩を得て、
［E］ステップ5で、こうして得られた式（IX）の化合物を、室温で、過剰のイソプロパノールまたはn−プロパノール／水混合物（98：2）中で撹拌して、乾燥後に、結晶変態Iの式（I）の化合物を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００８５】
本発明はさらに、ステップ1で、式（III）の中間体を、さらに反応させる前に、単離する、すなわち、固体として得ることを特徴とする、結晶変態Iの化合物（I）を調製する方法を提供する。
【００８６】
本発明はさらに、ステップ2で、式（V）の保護されたBoc−アラニネートを、さらに反応させる前に、単離する、すなわち、固体として得ることを特徴とする、結晶変態Iの化合物（I）を調製する方法を提供する。
【００８７】
本発明はさらに、ステップ3で得られた式（VII）の保護されたBoc−ジアラニネートを単離せず、さらに直接反応させることを特徴とする、結晶変態Iの化合物（I）を調製する方法を提供する。
【００８８】
本発明はさらに、ステップ1で、使用される相間移動触媒がベンジルトリエチルアンモニウムクロリドであることを特徴とする、化合物（I）を調製する方法を提供する。
【００８９】
本発明はさらに、ステップ1で、使用される酸化剤が亜硝酸tert−ブチルであることを特徴とする、化合物（I）を調製する方法を提供する。
【００９０】
本発明はさらに、ステップ1で、使用される相間移動触媒がベンジルトリエチルアンモニウムクロリドであり、使用される酸化剤が亜硝酸tert−ブチルであることを特徴とする、化合物（I）を調製する方法を提供する。
【００９１】
本発明はさらに、式（IX）
【化１５】
2018516882.tif 000017
のジアラニネート二塩酸塩を提供する。
【００９２】
本発明はさらに、式（VIII）のアラニネート二塩酸塩を、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、縮合剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下および4−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下でBoc−L−アラニンと反応させて、こうして得られた保護されたBoc−ジアラニネート（VII）を、溶液中で単離することなく、または溶媒（例えば、ジオキサン）中塩酸を用いて単離した後に反応させることを特徴とする、式（IX）のジアラニネートニ塩酸塩を調製する方法を提供する。
【００９３】
本発明はさらに、式（VIII）
【化１６】
2018516882.tif 000018
のアラニネート二塩酸塩を提供する。
【００９４】
本発明はさらに、式（IV）の化合物を、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、縮合剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下および4−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下でBoc−L−アラニンと反応させて、こうして得られた保護されたBoc−ジアラニネート（VII）を、溶液中で単離することなく、または溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中塩酸を用いて単離した後に反応させることを特徴とする、式（VIII）のアラニネートニ塩酸塩を調製する方法を提供する。
【００９５】
式（I）の化合物を一般に微粉化し、薬学で製剤化する。変態Iの結晶形態の式（I）の化合物が、（大気湿度が高い場合でさえ）非常に良好な安定性を有し、2年超問題なく貯蔵することができることが分かった。
【００９６】
本発明による新規な合成により、式（I）の化合物を非常に効率的に調製することが可能である。この方法は、スケーラビリティおよび技術的性能に関して、先行技術と比較してかなりの利点を提供する。全収率は公表されたデータと比較して有意に高く、有効成分の優れた純度も達成される。新規な方法は、先行技術でその存在が今まで記載されてこなかった変態Iの定義された形態の式（I）の定義された化合物の再現性のある経済的な調製を可能にする。
【００９７】
驚くべきことに、式（I）の化合物の3つのさらなる変態およびイソプロパノール溶媒和物が見出された。これらは、本発明による方法によって得られた式（I）の化合物を最初に微粉化し、次いで、これを以下のように処理することによって得ることができる：
五酸化リン上でデシケーター中で乾燥させると、146℃の融点を有する変態IIが得られた。
【００９８】
134℃の転移点を有する変態IIIは、最初に微粉化した物質をアセトニトリルに懸濁し、次いで、室温で1週間撹拌し、次いで、溶媒が蒸発するまで室温で静置することによって得られた。
【００９９】
122℃の融点を有する変態IVは、最初に微粉化した物質をメタノールに溶解し、次いで、溶媒が蒸発するまで室温で静置することによって得られた。
【０１００】
イソプロパノール溶媒和物は、式（IX）の中間体ジアラニネート二塩酸塩を室温でイソプロパノール／水（98：2）と撹拌し、固体を単離し、室温で減圧せずに風乾することによって得られた。
【０１０１】
本発明による化合物、式（I）の化合物および変態Iの結晶形態の式（I）の化合物は、部分アデノシンA1受容体アゴニストとして作用し、予測できない有用な範囲の薬理活性を示す。そのため、これらの化合物は、ヒトおよび動物の障害を治療および／または予防するための医薬品として使用するのに適している。
【０１０２】
本発明による化合物は、単独でまたは1種もしくは複数の他の活性化合物と組み合わせて、種々の障害、例えば心血管系の障害（心血管障害）、心臓への損傷後の心保護、ならびに代謝および腎臓障害を予防および／または治療するのに適している。
【０１０３】
本発明の目的のために、心血管系の障害または心血管障害は、例えば、以下の障害：高血圧、末梢および心臓血管障害、冠動脈性心疾患、冠動脈再狭窄、例えば、末梢血管のバルーン拡張術後の再狭窄、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、ST上昇を伴う急性冠動脈症候群、ST上昇を伴わない急性冠動脈症候群、安定および不安定狭心症、心筋不全、プリンツメタル狭心症、持続性虚血性機能不全（「冬眠心筋」）、一過性虚血後機能障害（「気絶心筋」）、心不全、頻拍、心房頻拍、不整脈、心房細動および心室細動、持続性心房細動、永久心房細動、正常な左心室機能を伴う心房細動、左心室機能の障害を伴う心房細動、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、末梢血流の障害、フィブリノーゲンおよび低密度LDLのレベルの上昇、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1（PAI−1）の上昇した濃度、特に冠動脈性心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動が含まれる、を意味すると理解されるべきである。
【０１０４】
本発明の目的のために、心不全という用語は、心不全の急性症状発現と慢性症状発現の両方、ならびにより具体的なまたは関連する型の疾患、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形、心臓弁奇形を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合型心臓弁奇形、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害、ならびに拡張期心不全および収縮期心不全、ならびに心不全悪化の急性期を含む。
【０１０５】
本発明による化合物は、さらに、梗塞によって影響を受ける心筋領域を減少させる、および二次的梗塞を予防するのにも適している。
【０１０６】
本発明による化合物は、血栓塞栓性障害、虚血後の再灌流障害、微小血管および大血管病変（血管炎）、動脈および静脈血栓症、浮腫、虚血（心筋梗塞、脳卒中および一過性の虚血発作など）の予防および／または治療、冠動脈バイパス手術（CABG）、直接的経皮的冠動脈形成術（PTCA）、血栓溶解後のPTCA、救済PTCA、心臓移植および心臓開胸手術に関連する心臓保護、ならびに移植、バイパス手術、心臓カテーテル検査および他の外科的処置に関連する臓器保護にさらに適している。
【０１０７】
本発明による化合物を使用することができる適応症の他の領域は、例えば、尿生殖路の障害、例えば過敏膀胱、勃起不全および女性性機能障害の予防および／または治療であるが、さらに、炎症性障害、例えば炎症性皮膚疾患（乾癬、ざ瘡、湿疹、神経皮膚炎、皮膚炎、角膜炎、瘢痕の形成、疣贅の形成、凍傷）、中枢神経系の障害および神経変性障害（脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、癲癇、うつ病、多発性硬化症）、疼痛の状態、癌性疾患（皮膚癌、脂肪肉腫、胃腸管癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、腎臓癌、尿路癌、前立腺癌および生殖器癌）ならびに癌治療に関連する悪心および嘔吐の予防および／または治療もである。
【０１０８】
適応症の他の領域は、例えば、炎症性および免疫障害（クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、関節リウマチ）および呼吸障害、例えば慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、COPD）、喘息、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症（膵線維症）および肺高血圧症、特に肺動脈高血圧の予防および／または治療である。
【０１０９】
最後に、本発明による化合物はまた、糖尿病、特に真性糖尿病、妊娠糖尿病、インスリン依存性糖尿病および非インスリン依存性糖尿病、糖尿病続発症、例えば網膜症、腎症および神経症、代謝障害（メタボリックシンドローム、高脂血症、妊娠糖尿病、高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、肥満（脂肪過多））ならびに動脈硬化症および脂質異常症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、食後血漿トリグリセリド濃度上昇、低αリポ蛋白血症、混合型高脂血症）、特に糖尿病、メタボリックシンドロームおよび脂質異常症の予防および／または治療に適している。
【０１１０】
さらに、本発明による化合物は、甲状腺の障害（甲状腺機能亢進症）、膵臓障害（膵炎）、肝線維症、ウイルス性障害（HPV、HCMV、HIV）、悪液質、骨粗鬆症、痛風、失禁の治療および／または予防、ならびに創傷治癒および血管新生のために使用することもできる。
【０１１１】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１１２】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１１３】
本発明はさらに、有効量の本発明による化合物の少なくとも1種を使用して、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１１４】
本発明はさらに、冠動脈性心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動を治療および／または予防する方法に使用するための本発明による化合物を提供する。
【０１１５】
本発明はさらに、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび脂質異常症を治療および／または予防する方法のための本発明による化合物を提供する。
【０１１６】
本発明の化合物は、単独で、または必要に応じて他の有効成分と組み合わせて使用することができる。本発明はさらに、特に上記障害を治療および／または予防するための、本発明の化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる有効成分とを含む医薬品を提供する。
【０１１７】
組み合わせに適した活性化合物は、例としておよび好ましくは、脂質代謝を調節する活性化合物、抗糖尿病薬、降圧薬、灌流増強剤および／または抗血栓剤、抗酸化剤、ケモカイン受容体拮抗薬、p38キナーゼ阻害剤、NPY作動薬、オレキシン作動薬、食欲低下薬、PAF−AH阻害剤、消炎薬（COX阻害剤、LTB4受容体拮抗薬）、鎮痛薬、例えば、アスピリン、抗うつ薬および他の向精神薬である。
【０１１８】
本発明は、特に、本発明による化合物の少なくとも1種と、少なくとも1種の脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病性血圧降下活性化合物および／または抗血栓作用を有する薬剤との組み合わせを提供する。
【０１１９】
本発明による化合物は、好ましくは、1種または複数の
・例としておよび好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ発現の阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、LDL受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、MTP阻害剤、リパーゼ阻害剤、LpL活性化因子、フィブラート系薬剤、ナイアシン、CETP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δアゴニスト、RXR調節因子、FXR調節因子、LXR調節因子、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺模倣物、ATPクエン酸塩リアーゼ阻害剤、Lp（a）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群の脂質代謝調節有効成分；
・Rote Liste 2004／II、第12章で言及される抗糖尿薬、ならびに例としておよび好ましくは、スルホニル尿素、ビグアナイド、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジル−ペプチダーゼIVの阻害剤（DPP−IV阻害剤）、オキサジアゾリジノン、チアゾリジンジオン、GLP1受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インスリン増感剤、CCK1受容体アゴニスト、レプチン受容アゴニスト、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込みの調節因子およびカリウムチャネル開口薬（例えば、国際公開第97／26265号パンフレットおよび国際公開第99／03861号パンフレットに開示されているものなど）の群のもの；
・例としておよび好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、レニン阻害剤、β受容体遮断薬、α受容体遮断薬、アルドステロン拮抗薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ECE阻害剤、ACE／NEP阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤の群の降圧化合物；および／または
・例としておよび好ましくは、血小板凝集阻害薬または抗凝固薬の群の抗血栓薬；
・利尿剤；
・バソプレシン受容体拮抗薬；
・有機硝酸塩およびNO供与体；
・陽性変力（positive−inotropic）活性を有する化合物；
・環状グアノシン一リン酸（cGMP）および／または環状アデノシン一リン酸（cAMP）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（PDE）1、2、3、4および／または5の阻害剤、特にPDE5阻害剤（シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなど）、およびPDE3阻害剤（ミルリノンなど）；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP、アナリチド）、B型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳ナトリウム利尿ペプチド（BNP、ネシリチド）、C型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）およびウロジラチン；
・プロスタサイクリン受容体（IP受容体）のアゴニスト、例えば例として、イロプロスト、ベラプロスト、シカプロスト；
・If（funnyチャネル）チャネルの阻害剤、例えば、イバブラジン；
・カルシウム増感剤、好ましい例はレボシメンダンである；
・カリウム補給剤；
・グアニル酸シクラーゼのNO非依存性であるがヘム依存性の刺激剤、例えば特に国際公開第00／06568号パンフレット、国際公開第00／06569号パンフレット、国際公開第02／42301号パンフレットおよび国際公開第03／095451号パンフレットに記載されている化合物；
・グアニル酸シクラーゼのNOおよびヘム非依存性活性化因子、例えば特に国際公開第01／19355号パンフレット、国際公開第01／19776号パンフレット、国際公開第01／19778号パンフレット、国際公開第01／19780号パンフレット、国際公開第02／070462号パンフレットおよび国際公開第02／070510号パンフレットに記載されている化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（HNE）の阻害剤、例えばシベレスタットおよびDX−890（Reltran）；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えばチロシンキナーゼ阻害剤、特にソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；および／または
・心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロアセテート、ラノラジンおよびトリメタジジン
と組み合わせることができる。
【０１２０】
脂質代謝調節活性化合物は、好ましくはHMG−CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、MTP阻害剤、リパーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺模倣物、ナイアシン受容体作動薬、CETP阻害剤、PPAR−αアゴニスト、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤ならびにカンナビノイド受容体1拮抗剤の群の化合物を意味するものとして理解されるべきである。
【０１２１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スタチンのクラスのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例としておよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１２２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スクアレン合成阻害剤、例としておよび好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与する。
【０１２３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ACAT阻害剤、例としておよび好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルチミブまたはSMP−797と組み合わせて投与する。
【０１２４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１２５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、MTP阻害剤、例としておよび好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与する。
【０１２６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、リパーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与する。
【０１２７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺模倣物、例としておよび好ましくは、D−チロキシンまたは3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）と組み合わせて投与する。
【０１２８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ナイアシン受容体の作動薬、例としておよび好ましくはナイアシン、アシピモックス、アシフランまたはラデコールと組み合わせて投与する。
【０１２９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、CETP阻害剤、例としておよび好ましくは、ダルセトラピブ、BAY60−5521、アナセトラピブまたはCETPワクチン（CETi−1）と組み合わせて投与する。
【０１３０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、チアゾリンジオンのクラスのPPAR−γアゴニスト、例としておよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１３１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、PPAR−δアゴニスト、例としておよび好ましくは、GW501516またはBAY68−5042と組み合わせて投与する。
【０１３２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、重合胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与する。
【０１３４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤、例としておよび好ましくは、プロブコール、AGI−1067、BO−653またはAEOL−10150と組み合わせて投与する。
【０１３５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、カンナビノイド受容体1拮抗剤、例としておよび好ましくは、リモナバントまたはSR−147778と組み合わせて投与する。
【０１３６】
抗糖尿病薬は、好ましくはインスリンおよびインスリン誘導体ならびに経口的に有効な低血糖活性化合物を意味すると理解される。ここで、インスリンおよびインスリン誘導体には、動物、ヒトまたはバイオテクノロジー起源のインスリンとこれらの混合物の両方が含まれる。経口的に有効な低血糖活性化合物は、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアナイド、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤およびPPAR−γアゴニストを含む。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、インスリンと組み合わせて投与する。
【０１３８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スルホニル尿素、例としておよび好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドと組み合わせて投与する。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ビグアナイド、例としておよび好ましくは、メトホルミンと組み合わせて投与する。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、メグリチニド誘導体、例としておよび好ましくは、レパグリニドまたはナテグリニドと組み合わせて投与する。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、グルコシダーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、ミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与する。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、DPP−IV阻害剤、例としておよび好ましくは、シタグリプチンまたはビルダグリプチンと組み合わせて投与する。
【０１４３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、チアゾリンジオンのクラスのPPAR−γアゴニスト、例としておよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１４４】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、β受容体遮断薬、α受容体遮断薬および利尿剤の群の化合物を意味すると理解される。
【０１４５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、カルシウム拮抗剤、例としておよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１４６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、アンジオテンシンAII拮抗剤、例としておよび好ましくは、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン、オルメサルタンまたはテルミサルタンと組み合わせて投与する。
【０１４７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ACE阻害剤、例としておよび好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与する。
【０１４８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、β受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１４９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、α受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１５０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、利尿剤、例としておよび好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロリドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与する。
【０１５１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、アルドステロンまたはミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、例としておよび好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【０１５２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、バソプレシン受容体拮抗剤、例としておよび好ましくは、コニバプタン、トルバプタン、リキシバプタンまたはSR−121463と組み合わせて投与する。
【０１５３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、有機硝酸塩またはNO供与体、例としておよび好ましくは、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセロール、一硝酸イソソルビド、ニ硝酸イソソルビド、モルシドミンもしくはSIN−1と組み合わせて、または吸入NOと組み合わせて投与する。
【０１５４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、陽性変力化合物、例としておよび好ましくは強心配糖体（ジゴキシン）、βアドレナリン作動薬およびドーパミン作動薬（イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンまたはドブタミンなど）と組み合わせて投与する。
【０１５５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、抗交感神経薬（antisympathotonic）（レセルピン、クロニジンまたはα−メチルドーパなど）、カリウムチャネル作動薬（ミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンまたはヒドララジンなど）、または一酸化窒素放出物質（グリセロール硝酸塩またはニトロプルシドナトリウムなど）と組み合わせて投与する。
【０１５６】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝固剤の群の化合物を意味すると理解される。
【０１５７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤、例としておよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【０１５８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤、例としておよび好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【０１５９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、GPIIb／IIIa拮抗剤、例としておよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【０１６０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、第Xa因子阻害剤、例としておよび好ましくは、リバロキサバン（BAY59−7939）、DU−176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与する。
【０１６１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【０１６２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ビタミンK拮抗剤、例としておよび好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【０１６３】
本発明の文脈において、本発明による化合物の少なくとも1種と、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤（スタチン）、利尿剤、β受容体遮断薬、有機硝酸塩およびNO供与体、ACE阻害剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、アルドステロンおよびミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、バソプレシン受容体拮抗剤、血小板凝集阻害剤および抗凝固剤からなる群から選択される1種または複数のさらなる活性化合物とを含む組み合わせ、ならびに上記障害を治療および／または予防するためのその使用も特に好ましい。
【０１６４】
本発明の目的のために、急性腎障害の治療および／または予防への適合性は、特に、急性腎機能不全および急性腎不全（原発性障害および続発性障害）の治療および／または予防への適合性を意味すると理解されるべきである。
【０１６５】
本発明の目的のために、慢性腎障害の治療および／または予防への適合性は、特に、慢性腎機能不全および慢性腎不全（原発性障害および続発性障害）の治療および／または予防への適合性を意味すると理解されるべきである。
【０１６６】
本発明の目的のために、急性腎機能不全という用語は、透析の必要性があるおよびない、また根底にあるもしくは関連する腎障害、例えば、腎臓低灌流、透析下低血圧、体積不足（例えば、脱水、失血）、ショック、急性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群（HUS）、血管カタストロフ（動脈もしくは静脈血栓症または塞栓症）、コレステロール塞栓症、形質細胞腫のイベントの急性Bence−Jones腎臓、急性小胞上（supravesicular）または小胞下（subvesicular）流出閉塞、免疫学的腎障害（腎移植拒絶、免疫複合体誘発性腎障害など）、尿細管拡張、高リン酸塩血症および／または急性腎障害（透析の必要性を特徴とする、腎臓の部分切除、強制利尿による脱水、悪性高血圧による制御されない血圧上昇、尿路閉塞および感染症およびアミロイドーシスの場合を含む）、ならびに糸球体因子を伴う全身障害、例えばリウマチ学的−免疫学的全身障害、例えばエリテマトーデス、腎動脈血栓症、腎静脈血栓症、鎮痛薬腎症および腎尿細管性アシドーシス、ならびにX線造影剤−および薬剤誘発性急性間質性腎障害を伴うおよび伴わない腎疾患、腎不全および／または腎機能不全の急性症状発現を包含する。
【０１６７】
本発明の目的のために、慢性腎機能不全という用語は、透析の必要性があるおよびない、また根底にあるもしくは関連する腎障害、例えば、腎臓低灌流、透析下低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体および尿細管性蛋白尿、腎性浮腫、血尿、原発性、続発性および慢性糸球体腎炎、膜性および膜性増殖性糸球体腎炎、アルポート症候群、糸球体硬化、尿細管間質性障害、腎症障害（原発性および先天性腎臓病など）、腎臓炎症、免疫学的腎障害（腎移植拒絶、免疫複合体誘発性腎障害など）、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニン血中濃度、変化した腎臓酵素、例えばグルタミルシンテターゼの活性、変化した尿浸透圧または尿量、上昇した微量アルブミン尿、顕性アルブミン尿、糸球体および細動脈病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症および／または透析の必要性によって診断的に特徴付けることができる）、さらに腎細胞癌、腎臓の部分切除後、強制利尿による脱水、悪性高血圧による制御されない血圧上昇、尿路閉塞および感染症およびアミロイドーシスのイベントにおける慢性腎不全、ならびに糸球体因子を伴う全身障害、例えばリウマチ学的−免疫学的全身障害、例えばエリテマトーデス、ならびに腎動脈狭窄、腎動脈血栓症、腎静脈血栓症、鎮痛薬腎症および腎尿細管性アシドーシスを伴うおよび伴わない腎疾患、腎不全および／または腎機能不全の慢性症状発現を包含する。さらに、X線造影剤に起因する慢性腎機能不全および医薬品誘発性慢性間質性腎障害、メタボリックシンドロームおよび脂質異常症がある。本発明はまた、腎機能不全、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば、高カリウム血症、高ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用も包含する。
【０１６８】
本発明はさらに、典型的には1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と共に少なくとも1種の本発明の化合物を含む医薬品、および上記目的のためのその使用を提供する。
【０１６９】
本発明の化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１７０】
本発明の化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１７１】
経口投与に適した投与形態は、先行技術により作用し、本発明の化合物を速効性のおよび／または修正された様式で放出し、本発明の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明の化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【０１７２】
非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内経路により）吸収ステップを回避して、または（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内経路により）吸収を含めて達成することができる。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入用製剤が含まれる。
【０１７３】
他の投与経路については、適当な例に、吸入医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。
【０１７４】
経口および非経口投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【０１７５】
本発明の化合物を言及する投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で達成することができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気修正剤が含まれる。
【０１７６】
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために、約0．001〜1mg／kg、好ましくは約0．01〜0．5mg／kg体重の量を投与することが有利であることが分かった。経口投与の場合、投与量は約0．01〜100mg／kg、好ましくは約0．01〜20mg／kg、最も好ましくは0．1〜10mg／kg体重である。
【０１７７】
それにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、有効成分に対する個体の反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として言及する量から逸脱することが必要となり得る場合もある。したがって、上記最小量未満で十分となり得る場合がある一方で、言及する上限を超過しなければならない場合がある。より多量を投与する場合、これらを1日数回の個々の用量に分割することが賢明となり得る。
【図面の簡単な説明】
【０１７８】
【図１】変態Iの結晶形態の式（I）の化合物のX線ディフラクトグラムを示す図である。
【図２】変態IIの結晶形態の式（I）の化合物のX線ディフラクトグラムを示す図である。
【図３】変態IIIの結晶形態の式（I）の化合物のX線ディフラクトグラムを示す図である。
【図４】変態IVの結晶形態の式（I）の化合物のX線ディフラクトグラムを示す図である。
【図５】変態IVの結晶形態の式（I）の化合物のX線ディフラクトグラムを示す図である。
【図６】変態Iの結晶形態の式（I）の化合物のラマンスペクトルを示す図である。
【図７】変態IIの結晶形態の式（I）の化合物のラマンスペクトルを示す図である。
【図８】変態IIIの結晶形態の式（I）の化合物のラマンスペクトルを示す図である。
【図９】変態IVの結晶形態の式（I）の化合物のラマンスペクトルを示す図である。
【図１０】イソプロパノール溶媒和物の結晶形態の式（I）の化合物のラマンスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１７９】
以下の実施例は本発明を説明する。本発明はこれらの実施例に制限されない。
【実施例】
【０１８０】
特に明言しない限り、以下の試験および実施例中の百分率は、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。
【０１８１】
実験部
略語および頭字語
DCC  ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAP  4−（ジメチルアミノ）ピリジン
g  グラム
h  時間
HPLC  高圧液体クロマトグラフィー
kg  キログラム
l  リットル
min  分
MS  質量分析からの質量
THF  テトラヒドロフラン
【０１８２】
実施例
実施例1
2−アミノ−6−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−4−［4−（2−ヒドロキシエトキシ）−フェニル］−ピリジン−3，5−ジカルボニトリル（II）
【化１７】
2018516882.tif 000019
2−［4−（2−ヒドロキシエトキシ）ベンジリデン］マロノニトリル（XI）5．334kg（24．90mol）および2−シアノチオアセトアミド（XII）1．309kg（13．07mol）をメタノール27．4kg（34．8l）に懸濁した。懸濁液を40℃に加温し、トリエチルアミン3．779kg（37．35mol）を最高40℃で計り入れた。混合物を40℃でさらに3時間撹拌し、室温に冷却した。4−（クロロメチル）−2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール（XIV）3．147kg（12．45mol）を暗褐色溶液に添加し、タンクの内容物を室温で一晩撹拌した。ここで存在する懸濁液を5℃に冷却し、濾過により単離し、メタノール合計11．7kg（14．85l）で洗浄した。湿った生成物を真空乾燥キャビネット中50℃で乾燥させた。
【０１８３】
これにより、2−アミノ−6−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝−スルファニル）−4−［4−（2−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−3，5−ジカルボニトリル4862g、すなわち理論値の75．1％がベージュ色〜緑色かかった固体（含量95．5％、ESTD）として得られた。
【０１８４】
HPLC方法A：保持時間約14．1分。
【０１８５】
実施例2
2−クロロ−6−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−4−［4−（2−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−ピリジン−3，5−ジカルボニトリル（III）
【化１８】
2018516882.tif 000020
室温で、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド1．75kg（7．68mol）をアセトニトリル14．0kg（17．8l）に溶解した。2−アミノ−6−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−4−［4−（2−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−3，5−ジカルボニトリル（II）2．0kg（3．846mol）を添加した。次いで、塩化銅（II）1．66kg（12．35mol）を懸濁液に添加し、アセトニトリル1．00kg（1．27l）ですすぎ、混合物を50℃に加温した。この温度で、亜硝酸tert−ブチル793g（7．69モル）を計り入れ、アセトニトリル1．00kg（1．27l）ですすいだ。タンクの内容物を50℃でさらに3時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル9．0kg（10．0l）および水10kg（10l）と撹拌した。沈降後、水相を分離し、有機相を水10kg（10l）ともう一度撹拌した。再び沈降した後、水相を除去した。3度目に、有機相を水10kg（10l）で洗浄し、さらに酢酸エチル3．6kg（4．0l）を添加した。300mbarおよび最高42℃の内部温度で、留出物15．5lを有機相から除去した。メタノール9．6kg（12．1l）を残った懸濁液に添加し、タンクの内容物を還流（約67℃）で1時間撹拌した。得られた懸濁液を吸引濾過し、メタノール合計8kg（10．1l）で洗浄した。湿った生成物を、重量が一定のままになるまで、真空乾燥キャビネット中50℃で一晩乾燥させた。
【０１８６】
これにより、2−クロロ−6−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−4−［4−（2−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−3，5−ジカルボニトリル1636g、すなわち理論値の78．8％が黄土色粉末として得られた。
【０１８７】
実施例3
2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−4−［4−（2−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−3，5−ジカルボニトリル（IV）
【化１９】
2018516882.tif 000021
2−クロロ−6−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−4−［4−（2−ヒドロキシ−エトキシ）フェニル］ピリジン−3，5−ジカルボニトリル（III）1．60kg（2．966mol）をメタノール27．2kg（34．4l）に懸濁した。30分間にわたって、ピロリジン1．58kg（22．24mol）を内部温度が30℃を超えないように計り入れた。その後、混合物を室温で一晩、次いで、還流（65〜66℃）で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾別し、メタノール合計7．6kg（9．6l）で洗浄した。湿った生成物を減圧下50℃で乾燥させた。
【０１８８】
これにより、2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−4−［4−（2−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−3，5−ジカルボニトリル1549g、すなわち理論値の91．0％がベージュ色粉末として得られた。
【０１８９】
HPLC方法B：保持時間約12．0分。
【０１９０】
典型的には、以下の副生成物が得られる：
典型的な含量が0．2％であるN−｛6−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−4−［4−（ヒドロキシエトキシ）−フェニル］−ピリジン−2−アミノ｝アセトアミド（「アミノアセチルメルカプトチアゾロピリジン」）。
【０１９１】
HPLC方法B：相対保持時間0．56（約7．3分）。
【０１９２】
典型的な含量が0．3％である2−アミノ−6−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−4−［4−（2−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−ピリジン−3，5−ジカルボニトリル（II）。
【０１９３】
HPLC方法B：相対保持時間0．62（約8．1分）。
【０１９４】
典型的な含量が0．3％である2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−6−ヒドロキシ−4−［4−（2−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−ピリジン−3，5−ジカルボニトリル（「ヒドロキシメルカプトチアゾロピリジン」）。
【０１９５】
HPLC方法B：相対保持時間1．32（約17．3分）。
【０１９６】
実施例4
2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−4−［4−（2−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−3，5−ジカルボニトリル（IV）
【化２０】
2018516882.tif 000022
1．部分ステップ
室温で、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド1．23kg（5．38mol）をアセトニトリル10．9kg（13．9l）に溶解した。2−アミノ−6−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−4−［4−（2−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−3，5−ジカルボニトリル（II）1．40kg（2．69mol）を添加した。次いで、塩化銅（II）1．16kg（8．62mol）を懸濁液に添加し、アセトニトリル0．42kg（0．523l）ですすぎ、混合物を50℃に加温した。この温度で、亜硝酸tert−ブチル（純度約90％、純度は計算で考慮しない）0．56kg（5．38mol）を計り入れ、アセトニトリル0．28kg（0．36l）ですすいだ。タンクの内容物を50℃でさらに4時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸イソプロピル17．0kg（19．6l）および7％濃度の塩酸7．25kg（13．9mol）と撹拌した。沈降後、水相を分離し、有機相を7％濃度の塩酸7．25kg（13．9mol）ともう一度撹拌した。再び沈降させた後（10分）、水相を除去した。3度目に、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液8．4kg（7．0リットル）と撹拌した。次いで、相を分離し、下側の水相を除去した。淡褐色有機上相を、濾過プレートを通して濾過して沈殿した細粉を除去した。ここでは、酢酸イソプロピル0．54kg（0．62l）をすすぎ洗いに使用した。このようにして得られた溶液をさらに処理することなく次のステップに使用した。
【０１９７】
溶液27．34kgを秤量した。使用した出発物質2．69molに基づいて、溶液は理論的に2−クロロ−6−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−4−［4−（2−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−3，5−ジカルボニトリル1．45kgを含有していた。
【０１９８】
2．部分ステップ
メタノール5．51kg（7．01l）を、第1の部分ステップで調製した、2−クロロ−6−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−4−［4−（2−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−3，5−ジカルボニトリルの酢酸イソプロピル溶液27．34kg（2．69mol）に添加し、ピロリジン0．77kg（10．77mol）を計り入れた。冷却することによって、添加を最高25℃で行った。混合物を室温でさらに2時間撹拌し、還流（65〜66℃）で一晩加熱した。混合物を約20℃に冷却し、約20℃で2時間撹拌し、さらに約5℃に冷却し、さらに1時間撹拌した。次いで、生成物を吸引濾別し、すすぎ、メタノール合計5．34kg（6．8l）で洗浄した。湿った生成物（1．42kg）を減圧下50℃で乾燥させた。
【０１９９】
これにより、2つのステップにわたって2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−4−［4−（2−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−3，5−ジカルボニトリル1300g（2．26mol）、すなわち理論値の84．1％がベージュ〜黄色粉末として得られた。
【０２００】
実施例5
2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチルL−アラニネート二塩酸塩（VIII）
【化２１】
2018516882.tif 000023
1．部分ステップ
2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−4−［4−（2−ヒドロキシエトキシ）−フェニル］−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−3，5−ジカルボニトリル（IV）1．250kg（2．177mol）、Boc−L−アラニン577g（3．048mol）およびTHF8．25kg（9．4l）を最初に装入した。DMAP133g（1．093mol）を懸濁液に添加し、次いで、DCC674g（3．268mol）およびTHF2．52kg（2．9l）の溶液を約20℃で計り入れた。タンクの内容物を室温で一晩撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を吸引濾別し、THF合計2．14kg（2．4l）で洗浄した。減圧下で、得られた約14．5kgの濾液を3．2kgの量まで濃縮した。さらなる処理なしに、Boc−L−アラニネート（V）のこの溶液を次のステップに使用する。
【０２０１】
2．部分ステップ
第1の部分ステップからのBoc−L−アラニネート（V）溶液3．2kg（2．177mol）をTHF11．9kgで希釈した。次いで、ジオキサン中4M HCl溶液6．90kg（26．15mol）を約23℃（20〜25℃）の内部温度で計り入れた。最後に、タンクの内容物を約23℃（20〜25℃）で12時間撹拌した。沈殿した固体を吸引濾別し、THF合計19．0kg（21．0l）で洗浄した。湿った生成物を減圧下40℃で20時間乾燥させた。
【０２０２】
2つのステップにわたって、2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチルL−アラニネート二塩酸塩1719gを秤量した。2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチルL−アラニネート二塩酸塩の分子量を計算し、これにより理論値の109％の正式な収率が得られた。100％を超える正式に計算された収率は、試薬および溶媒残渣、および本質的に単離された生成物中に存在するジメチルアミノピリジン塩酸塩に起因する。全ての試薬を次のステップに再び使用し、その後の段階でBoc−ジアラニネート（VII）およびジアラニネート二塩酸塩（IX）をこれらの不純物から完全に精製するので、これらの不純物はアラニネート二塩酸塩中間体（VIII）の品質を低下させない。
【０２０３】
HPLC方法C：保持時間約13．1分。
【０２０４】
典型的には、以下の副生成物が得られる：
典型的な含量が8〜10％であるN，N−ジメチルピリジン−4−アミン（ジメチルアミノピリジン）。
【０２０５】
HPLC方法C：相対保持時間0．15（約1．8分）。
【０２０６】
典型的な含量が0．3％である2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−ヒドロキシピリジン−4−イル］−フェノキシ｝エチルL−アラニネート（「ヒドロキシアラニネート」）。
【０２０７】
HPLC方法C：相対保持時間0．77（約9．2分）。
【０２０８】
典型的な含量が0．5〜1％である2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−4−［4−（2−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−3，5−ジカルボニトリル（IV）。
【０２０９】
HPLC方法C：相対保持時間1．71（約20．5分）。
【０２１０】
実施例6
2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチルN−（tert−ブトキシカルボニル）−L−アラニル−L−アラニネート（VII）
【化２２】
2018516882.tif 000024
2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチルL−アラニネート二塩酸塩（VIII）1．650kg（2．298mol）、THF14．7kgおよびDMAP562g（4．599mol）を最初に装入し、20〜25℃で撹拌した。次いで、Boc−L−アラニン522g（2．757mol）を20〜25℃で添加した。次いで、DCC570g（2．761mol）およびTHF3．10kgの溶液を計り入れ、THF200gですすぎ、混合物を20〜25℃で4時間撹拌した。沈殿した尿素を濾別し、THF合計2．60kgですすいだ。得られた溶液をそれぞれ塩化アンモニウムの水中15％濃度水溶液5．2kgで3回洗浄した。200mbarおよび内部温度最高50℃で、留出物9．4kgを水で湿った有機相から除去した。ジオキサン7．7kgを残っている底部に添加し、さらなる量の留出物10．2kgを内部温度最高60℃で200mbarにおいて除去した。ジオキサンさらに7．7kgを底部に添加し、留出物7．9kgを内部温度最高70℃で200mbarにおいて除去した。3度目に、ジオキサンさらに7．7kgを底部に添加し、最終量の留出物7．9kgを内部温度最高70℃で200mbarにおいて除去した。最後に、ジオキサン6．7kgを底部に添加し、フラスコの内容物を濾過して少量の固体を除去した。
【０２１１】
20〜25℃で撹拌しながら、濾液を最初に装入したジイソプロピルエーテル22．3kgに計り入れた。濾液をジオキサン1．1kgですすいだ。沈殿した固体を20〜25℃で濾別した。固体をジイソプロピルエーテル8．4kgで洗浄した。室温で、湿ったケークをエタノール5．2kgと約1時間撹拌し、次いで、濾別し、エタノール4．9kgで洗浄した。湿った生成物を乾燥キャビネット中、減圧下ジャケット温度50℃で乾燥させた。
【０２１２】
これにより1403gが得られた。アラニネートニ塩酸塩（VIII）の含量を考慮しないと、これは理論値の74．8％の収率の2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝−スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチル−N−（tert−ブトキシカルボニル）−L−アラニルL−アラニネートに相当した。
【０２１３】
HPLC方法D：保持時間約11．9分。
【０２１４】
典型的には、以下の副生成物が得られる：
典型的な含量が0．4％である2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］−フェノキシ｝エチルN−（tert−ブトキシカルボニル）−L−アラニル−L−アラニル−L−アラニネート（「Boc−トリアラニネート」）。
【０２１５】
HPLC方法D：相対保持時間0．89（約10．6分）。
【０２１６】
典型的な含量が0．3％である2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］−フェノキシ｝エチルN−（tert−ブトキシカルボニル）−L−アラニネート（「Boc−アラニネート」、V）。
【０２１７】
HPLC方法D：相対保持時間1．19（約14．1分）。
【０２１８】
実施例7
2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチルL−アラニル−L−アラニネート二塩酸塩（IX）
【化２３】
2018516882.tif 000025
2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチルN−（tert−ブトキシカルボニル）−L−アラニル−L−アラニネート（VII）1440g（1．76mol）を最初に装入した。ジクロロメタン26．0kgを添加し、混合物を撹拌しながら40℃に加温した。わずかに濁った溶液をまだ温かいうちに濾過し、ジクロロメタン2．0kgですすいだ。次いで、大気圧下で、留出物約16．6kg（約12．5l）を最高60．6℃のプレラン温度で除去した。残っている底部をジイソプロピルエーテル3．5kgで希釈した。ジオキサン中4M HCl5．56kg（21．2mol）を20〜25℃で計り入れ、ジオキサン200gですすぎ、混合物を室温で一晩（16時間）撹拌した。沈殿した無色固体を吸引濾別し、ジクロロメタン18．6kgで3回に分けて同量で洗浄した。次いで、ケークをイソプロパノール13．5kgで洗浄した。次いで、湿ったケークを取り出し、真空乾燥キャビネット内、50℃で6時間乾燥させた。
【０２１９】
これにより、2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチルL−アラニル−L−アラニネート二塩酸塩1349g、すなわち理論値の96．9％が得られた。
【０２２０】
実施例8
2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチルL−アラニル−L−アラニネート一塩酸塩（I）
【化２４】
2018516882.tif 000026
乾燥した2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチルL−アラニル−L−アラニネート二塩酸塩（IX）秤量した総量1349gをイソプロパノール／水（98：2v／v）21kg中、室温67時間撹拌し、次いで、濾過し、イソプロパノール9．6kgで洗浄した。真空乾燥キャビネット内で、生成物を重量が一定になるまで50℃で16時間乾燥させた。
【０２２１】
これにより、2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチルL−アラニル−L−アラニネート一塩酸塩1185g（1．57mol）、すなわち理論値の88．2％［使用した保護されたBoc−ジアラニネート（VII）の量に基づく］または理論値の91．8％［ジアラニネートニ塩酸塩（IX）に基づく］が無色粉末として得られた。
【０２２２】
HPLC方法E：保持時間約15．1分。
【０２２３】
典型的には、以下の副生成物が得られる：
典型的な含量が0．4％である2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチル−L−アラニル−L−アラニル−L−アラニネート（「トリアラニネート」）。
【０２２４】
HPLC方法E：相対保持時間0．88（約13．3分）。
【０２２５】
典型的な含量が0．1％であるrac2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチルL−アラニル−D−アラニネート（「D，L−ジアラニネート」）。
【０２２６】
HPLC方法E：相対保持時間1．07（約16．2分）。
【０２２７】
典型的な含量が0．3％である2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチルL−アラニネート（「アラニネート」）。
【０２２８】
HPLC方法E：相対保持時間1．35（約20．4分）。
【０２２９】
典型的な含量が0．3％である2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−4−［4−（2−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−3，5−ジカルボニトリル（V）。
【０２３０】
HPLC方法E：相対保持時間1．60（約24．1分）。
【０２３１】
典型的な含量が0．1％である2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチルN−（tert−ブトキシカルボニル）−L−アラニル−L−アラニネート（「Boc−ジアラニネート」）。
【０２３２】
HPLC方法E：相対保持時間2．35（約35．5分）。
【０２３３】
実施例9
2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチル−L−アラニルL−アラニネート二塩酸塩（IX）
【化２５】
2018516882.tif 000027
1．部分ステップ
2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチルL−アラニネート二塩酸塩（VIII）1．37kg（1．908mol）、THF12．2kgおよびDMAP466g（3．813mol）を最初に装入し、20〜25℃で撹拌した。次いで、Boc−L−アラニン432g（2．281mol）を20〜25℃で添加した。次いで、DCC473g（2．291mol）およびTHF2．33kgの溶液を計り入れ、THF400gですすぎ、混合物を20〜25℃で4時間撹拌した。沈殿した尿素を濾別し、THF合計2．40kgですすいだ。得られた溶液をそれぞれ塩化アンモニウムの水中15％濃度水溶液4．3kgで3回洗浄した。200mbarおよび内部温度最高50℃で、留出物8．2kgを有機相から除去した。ジオキサン6．9kgを残っている底部に添加し、さらなる量の留出物9．6kgを内部温度最高60℃で200mbarにおいて除去した。ジオキサンさらに6．9kgを底部に添加し、留出物6．9kgを内部温度最高70℃で200mbarにおいて除去した。3度目に、ジオキサンさらに6．9kgを底部に添加し、最終量の留出物6．2kgを内部温度最高70℃で200mbarにおいて除去した。最後に、ジオキサン19．0kgを底部に添加し、フラスコの内容物を濾過して少量の固体を除去し、ジオキサン3．6kgですすいだ。
【０２３４】
得られた溶液（約24．2kg）を、2．部分ステップのためにこの形態で使用した。
【０２３５】
2．部分ステップ
1．部分ステップからの溶液24．2kg（1．908mol）を最初に装入し、20℃で撹拌した。HClのジオキサン中約4．0M溶液6．01kg（22．89mol）を約20℃の内部温度で計り入れ、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、フラスコの内容物を濾過し、ジオキサン合計10．1kgですすぎ、洗浄し、減圧下50℃で乾燥させた。
【０２３６】
実施例10
2−｛4−［2−（｛［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝スルファニル）−3，5−ジシアノ−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−4−イル］フェノキシ｝エチルL−アラニル−L−アラニネート塩酸塩−国際公開第2010／086101号パンフレットの実施例44の模倣
保護されたBoc−ジアラニネート（VII）1．5g（1．837mmol）を最初にジクロロメタン24mlに装入した。混合物を短時間加熱還流し、室温に冷却させ、塩化水素のジエチルエーテル中1N溶液18．37mlを添加した後、室温で一晩撹拌した。得られた固体を吸引濾別し、それぞれジエチルエーテル約20mlで2回洗浄した。減圧下50℃で一晩乾燥させると、標的化合物1．43gが得られた。
【０２３７】
塩化物の測定は7．8重量％の含量を示し、これは複素環式親物質1mol当たり約1．7molのHClに相当する。
【０２３８】
この標的化合物のX線ディフラクトグラムを下記の条件で得た（図5参照）。
【０２３９】
HPLC条件／方法
【０２４０】
方法A
Zorbax Bonus RP；150×3mm；3．5μm
オーブン温度：40℃；注入量：2μl；流量：0．5ml／分
移動相A：リン酸二水素カリウム1．36g＋濃リン酸1．15g（水中85％）／水1l；
移動相B：アセトニトリル；
線形段階的勾配：0’：10％B；12’：66％B；25’：80％B；35’：80％B
UV検出：0’〜4’：265nm、4’〜35’：300nm。
【０２４１】
方法B
Zorbax Bonus RP；150×3mm；3．5μm
オーブン温度：40℃；注入量：2μl；流量：0．7ml／分
移動相A：リン酸二水素カリウム1．36g＋濃リン酸1．15g（水中85％）／水1l；
移動相B：アセトニトリル；
線形段階的勾配：0’：50％B；20’：80％B；50’：80％B
UV検出：300nm。
【０２４２】
方法C
Zorbax Bonus RP；150×3mm；3．5μm
オーブン温度：40℃；注入量：3μl；流量：0．7ml／分
移動相A：リン酸二水素カリウム1．36g＋濃リン酸1．15g（水中85％）＋ヘキサンスルホン酸ナトリウム塩1g／水1l；
移動相B：メタノール50ml／アセトニトリル1l；
線形段階的勾配：0’：10％B；5’：40％B；13’：50％B；20’：75％B；30’：80％B；35’：80％B
UV検出：250nm。
【０２４３】
方法D
Zorbax RRHD Eclipse Plus C8；100×2．1mm；1．8μm
オーブン温度：30℃；注入量：2μl；流量：0．5ml／分
移動相A：濃リン酸0．5ml（水中85％）／水1l；
移動相B：メタノール300ml／アセトニトリル1l；
線形段階的勾配：0’：60％B；20’：80％B；30’：95％B
UV検出：290nm。
【０２４４】
方法E
Zorbax YMC Triart C18；100×3mm；1．9μm
オーブン温度：20℃；注入量：3μl；流量：0．6ml／分
移動相A：酢酸アンモニウム1．5g＋水中1％濃度の酢酸3．5ml／水1l；
移動相B：メタノール50ml／アセトニトリル1l；
線形段階的勾配：0’：53％B；30’：70％B；40’：75％B；45’：75％B
UV検出：300nm。
【０２４５】
変態I、II、IIIおよびIVの結晶形態の式（I）の化合物を測定するためのX線回折測定の測定パラメータ
スキャン軸  2θ
測定温度［℃］  25
アノード材料  Cu
K−α1［Å］  1．54060 
発電機設定  40mA、40kV
回折計の種類  透過型回折計
一次ビームモノクロメータ  はい
サンプル回転  はい
【０２４６】
【表１】
2018516882.tif 000028
【０２４７】
変態I、II、IIIおよびIVの結晶形態ならびにイソプロパノール溶媒和物の形態の式（I）の化合物を測定するためのラマン分光測定条件：
機器  Bruker Raman RFS 100／S
スキャン回数  64
分解能  2〜4cm−1
レーザーパワー  50mW
レーザー波長  1064nm
【０２４８】
【表２Ａ】
2018516882.tif 000029
【表２Ｂ】
2018516882.tif 000030
【図１】
2018516882.tif 000049
【図２】
2018516882.tif 000050
【図３】
2018516882.tif 000051
【図４】
2018516882.tif 000052
【図５】
2018516882.tif 000053
【図６】
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【図７】
2018516882.tif 000055
【図８】
2018516882.tif 000056
【図９】
2018516882.tif 000057
【図１０】
2018516882.tif 000058
【国際調査報告】
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