(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表されるシタグリプチンおよびその薬学的に許容し得る塩の調製のための新規であり改善されたプロセスに関する。本発明はまた、新規中間体およびシタグリプチンの調製に使用される中間体の調製のためのプロセスにも関する。
2018507178.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖ
【化１】
2018507178.tif 000026
で表される、新規シタグリプチン酸付加塩。
【請求項２】
結晶形態であり、および、以下の特徴的な反射角２θを、約４．７２、６．７９、７．０６、１３．２５、１３．９９、１７．９７、２０．１３、２０．６１、２１．４７、２２．６３、２５．１１、２７．７７±０．２°にて含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載のシタグリプチン酸付加塩。
【請求項３】
１７１．５４°にて吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１に記載のシタグリプチン酸付加塩。
【請求項４】
１５０〜４００℃の温度にておよそ２．７０％の重量損失を伴う熱重量分析（ＴＧＡ）によってさらに特徴付けられる、請求項１に記載のシタグリプチン酸付加塩。
【請求項５】
式Ｉで表されるシタグリプチンおよびその薬学的に許容し得る塩の調製のための改善されたプロセスであって、以下：
ｉ）式ＩＶ
【化２】
2018507178.tif 000027
で表されるラセミのシタグリプチンを式Ａ
【化３】
2018507178.tif 000028
で表されるキラル化合物により溶媒中で分割し、式Ｖ
【化４】
2018507178.tif 000029
で表される化合物のジアステレオマー塩を得ること、
ｉｉ）得られた式Ｖで表されるジアステレオマー塩を、式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容し得るその塩へ転換すること
を含む、前記プロセス。
【請求項６】
分割のために使用される溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよび同様物などのアルコール；アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトンおよび同様物などのケトン；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル；酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび同様物などのエステル、およびそれらの混合物またはそれらの水性混合物の群から選択される、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
ステップ（ｉｉ）における転換が、水、酢酸エチル、トルエン、二塩化メチレンまたはモノクロロベンゼンから選択される溶媒中の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸から選択される酸を使用して行われる、請求項５に記載のプロセス。
【請求項８】
式ＩＶ
【化５】
2018507178.tif 000030
で表される化合物の調製のための改善されたプロセスであって、以下：
ｉｉ）式ＩＩ
【化６】
2018507178.tif 000031
で表される化合物をアンモニア源と反応させ、式ＩＶａ
【化７】
2018507178.tif 000032
で表される化合物を与えること、
ｉｖ）式ＩＶａ
【化８】
2018507178.tif 000033
で表される化合物をギ酸と反応させ、式ＩＩＩａで表される化合物を与えること、
ｉｉｉ）式ＩＩＩａで表される化合物を転換させ、式ＩＶで表される化合物を与えること
を含む、前記プロセス。
【請求項８】
ステップ（ｉ）において使用されるアンモニア源が、無水アンモニア、液体アンモニア、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、ギ酸アンモニウム、乳酸アンモニウム、二塩基性クエン酸アンモニウム、カルバミン酸アンモニウム、安息香酸アンモニウム、塩化アンモニウムおよび同様物から選択される、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
ステップ（ｉ）において使用される溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよび同様物などのアルコールから選択される、請求項７に記載のプロセス。
【請求項１０】
ステップ（ｉｉｉ）における転換が、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムから選択される好適な還元剤を使用して、式ＩＩＩａで表される化合物を還元し、次いで水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウムから選択される塩基を使用してモノクロロベンゼン、トルエンおよび酢酸エチルから選択される好適な溶媒中で加水分解させることによって、行われる、請求項７に記載のプロセス。
【請求項１１】
式ＩＩＩ
【化９】
2018507178.tif 000034
式中、Ｘ、Ｘ１はＯ、Ｓを表し；Ｒ２は水素、アルキルを表す、
で表される化合物の調製のための改善されたプロセスであって、
式ＩＩ
【化１０】
2018507178.tif 000035
で表される化合物を式ＩＩａ
【化１１】
2018507178.tif 000036
式中、Ｘ、Ｘ１はＯ、Ｓを表し；Ｒ１およびＲ２は水素、アルキルを表す、
で表される化合物と反応させ；式ＩＩＩで表される化合物を与えることを含み、ここで反応が、塩基の存在下、好適な溶媒中で行われる、前記プロセス。
【請求項１２】
塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび炭酸リチウムなどのアルカリ金属炭酸塩；重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウム第三ブトキシド、カリウムタ第三ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドまたはそれらの混合物のような無機塩基、あるいは、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミンまたはそれらの混合物から選択される有機塩基のいずれかから選択される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
反応において使用される溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化溶媒；アセトンなどのケトン；イソプロパノールなどのアルコール；テトラヒドロフランなどのエーテル；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの非プロトン溶媒および同様物、またはそれらの混合物から選択される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１４】
式Ａ
【化１２】
2018507178.tif 000037
で表される化合物の調製のための改善されたプロセスであって、
ｉ）式Ａ１
【化１３】
2018507178.tif 000038
で表されるラセミ化合物を（Ｓ）−（−）−フェニルエチルアミンにより分割し、式Ｂ
【化１４】
2018507178.tif 000039
で表される化合物を与えること、ｉｉ）得られた式Ｂで表されるキラル化合物の塩を転換し、式Ａで表される化合物を与えること
を含む、前記プロセス。
【請求項１５】
以下のステップ：
ｉ）ラセミのシタグリプチンを、溶媒の存在下、分割剤により沈殿させることによって分割すること、
ｉｉ）回収されたＲ−シタグリプチン塩を塩基により処置すること、
ｉｉｉ）（Ｒ）−エナンチオマーに富む、得られたラセミのシタグリプチンの溶媒との混合を可能にすること、
ｉｖ）結晶化によって、光学的に実質的に純なＲ−シタグリプチンを回収すること
を含む、光学的に実質的に純なＲ−シタグリプチンを調製するための方法。
【請求項１６】
以下：
ｉ）ラセミのシタグリプチンをキラル化合物により分割し、および、（Ｓ）−シタグリプチンに富む母液を得ること；
ｉｉ）（ｉ）から得られた（Ｓ）−シタグリプチンを、ラセミのシタグリプチンに転換すること；および
ｉｉｉ）所望の場合、実質的に上文に記載のとおりの本発明に従うプロセスにおける（ｉｉ）から得られたラセミのシタグリプチンを用いること
のステップを含む、ラセミのシタグリプチンの調製のためのプロセス。
【請求項１７】
分割のために使用される溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓ−ブタノールおよび同様物などのアルコール、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび同様物などのエステル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよび同様物などのケトン、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフランおよび同様物などのエーテル、および水またはそれらの混合物から選択される、請求項１４、１５および１６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
ラセミのシタグリプチンの分割のために使用され得るキラル化合物が、（Ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−メチルヘキサン酸、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン１，２−ジカルボン酸である、請求項１５または１６に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は式Ｉで表されるシタグリプチンおよびその薬学的に許容し得る塩の調製のための新規であり改善されたプロセスを提供する。
【化１】
2018507178.tif 000003
本発明はまた、新規中間体、およびシタグリプチンの調製に使用される中間体の調製のためのプロセスもまた提供する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
シタグリプチンリン酸塩は、グルカゲン様ペプチド１代謝調節剤、血糖降下剤およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤である。シタグリプチンリン酸塩は現在、JANUVIA(R)の商品名で、その一水和物形態で販売されている。JANUVIA(R)は、２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善することが示されている。その化学名は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブチル］５，６，７，８−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３，−ａ］ピラジンリン酸塩一水和物であり、分子式はＣ１６Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏ・Ｈ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ、分子量５２３．３２である。シタグリプチンリン酸塩一水和物の構造式は：
【化２】
2018507178.tif 000004
である。
【０００３】
Merck & Co.へ譲渡されたＰＣＴ公開番号WO 03/004498には、ベータ−アミノテトラヒドロトリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンが記載され、それはＤＰ−ＩＶの強力な阻害剤であり、したがって、２型糖尿病の処置に有用である。WO 03/004498に具体的に開示されたのは、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル)ブタノイル]−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−α]ピラジン塩酸塩である。この出願はまた、キラルピラジン誘導体を使用してキラルアミン基を導入し、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−酪酸を使用してアルント−アイシュテルトホモログ化(Arndt-Eistert Homologation)によるシタグリプチンを調製する方法をも開示する。プロセスは下に与えられるスキームに示される：
【０００４】
【化３】
2018507178.tif 000005
【０００５】
ＰＣＴ公開番号WO 2004/087650は、シタグリプチン中間体である（Ｓ）−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタノアートを生成するための、メチル４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−オキソブタノアートの立体選択的還元を介したシタグリプチンの合成を開示する。該立体選択的還元は、塩酸存在下の、Ｈ２および（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ−ＲｕＣｌ２触媒による水素化に続き、（３Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブチルアミドの光延環化によって達成される立体化学中心の反転によって実施される。プロセスは、下に与えられるスキームに説明される：
【０００６】
【化４】
2018507178.tif 000006
【０００７】
ＰＣＴ公開番号WO 2004/085661には、置換エナミンの還元によるシタグリプチンの調製のためのプロセスを開示する。プロセスは、下に与えられるスキームに示される：
【化５】
2018507178.tif 000007
【０００８】
ＰＣＴ公開番号WO 2009/084024には、分割剤によりアミンを分割することによってシタグリプチンおよびその薬学的に許容し得る塩の調製のためのプロセスを開示する。大抵の場合、該特許出願は分割剤をジベンジル−Ｌ−酒石酸として記載する。該特許は、得られたキラル純度が、再結晶を繰り返した後でも８５〜９０％しかないことを記載する。プロセスは、下に与えられるスキームに示される：
【０００９】
【化６】
2018507178.tif 000008
【００１０】
ＰＣＴ公開番号WO 2009/085990には、下に示されるとおり、ジアステレオマー混合物の結晶化のためのキラルハンドルとしてのフェニルアルキルアミンを使用することによるシタグリプチンの調製のためのプロセスを開示する：
【化７】
2018507178.tif 000009
【００１１】
ＵＳ特許番号8,476,437 B2には、β−アミノ酸誘導体およびその塩の新規プロセスによる合成を開示する。プロセスは、大気圧にてボラン含有還元剤を使用することによる、保護または非保護されたプロキラルなβ−アミノアクリル酸またはその誘導体の還元を含む。その結果得られるラセミのβ−アミノ化合物は、純粋な立体異性体、具体的には（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル)ブタン−２−アミンへ分割される。プロセスは、下に与えられるスキームに示される：
【００１２】
【化８】
2018507178.tif 000010
【００１３】
シタグリプチンの調製のための従来の方法は、Ｒｕなどの触媒の使用が環境的に望ましくないという点で問題がある。他の上述の合成は、所望のエナンチオマーの合成のために高価なキラル助剤を包含する。
【００１４】
薬物製造業者らに要求される進歩的でありより厳しい要求と、知られている合成に存在する一般的な欠点とに照らして、シタグリプチンおよびその中間体の調製のための改善されたプロセスに対するニーズがあり、前記プロセスは、異性体および他のプロセスに関連する不純物が形成する可能性を回避するものであるが、一方で、最適な収率および純度を持つ標的シタグリプチンを確保する。
【００１５】
加えて、上述のプロセスは、ラセミのジアステレオマーを経由する調製が、低収率をもたらすという欠点を有する。
【００１６】
したがって、シタグリプチンおよびその中間体またはその薬学的に許容し得る塩の合成のための、単純で、エコフレンドリーで、便利で、安価で、商業的に実行可能なプロセスに対する大きなニーズがあり、前記プロセスは、前述のプロセスに関連する問題を軽減する。
【００１７】
本発明の目的
本発明の第一の態様は、シタグリプチン式Ｉの調製のための新規プロセスを提供することである。
本発明の第二の態様は、式Ｉで表されるラセミのシタグリプチンの新規ジアステレオマー塩を提供することである。
本発明の第三の態様は、式Ｉで表される化合物の精製プロセスを提供することである。
【発明の概要】
【００１８】
本発明の概要
本発明は、式Ｉで表されるシタグリプチンおよびその薬学的に許容し得る塩の調製のための改善されたプロセスを提供し、以下：
ｉ）式ＩＶ
【化９】
2018507178.tif 000011
で表されるラセミのシタグリプチンを、式Ａ
【化１０】
2018507178.tif 000012
で表されるキラル化合物により溶媒中で分割し、式Ｖ
【化１１】
2018507178.tif 000013
で表される化合物のジアステレオマー塩を得ること、
ｉｉ）得られた式Ｖで表されるジアステロマー塩を、式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容し得るその塩へ転換すること
を含む。
【００１９】
一側面において、本発明は式ＩＶ
【化１２】
2018507178.tif 000014
で表される化合物の調製のためのプロセスに関し、以下：
ｉ）式ＩＩ
【化１３】
2018507178.tif 000015
で表される化合物をアンモニア源と反応させ、式ＩＶａ
【化１４】
2018507178.tif 000016
で表される化合物を与えること、
ｉｉ）式ＩＶａで表される化合物をギ酸と反応させ、式ＩＩＩａ
【化１５】
2018507178.tif 000017
で表される化合物を与えること、
ｉｉｉ）式ＩＩＩａで表される化合物を転換し、式ＩＶで表される化合物を与えること
を含む。
【００２０】
別の側面において、本発明は、式ＩＩＩ
【化１６】
2018507178.tif 000018
（式中、Ｘ、Ｘ１はＯ，Ｓを表し；Ｒ２は水素、アルキルを表す）
で表される化合物の調製のためのプロセスに関し、
それは、式ＩＩ
【化１７】
2018507178.tif 000019
で表される化合物を、式ＩＩａ
【化１８】
2018507178.tif 000020
（式中、Ｘ、Ｘ１はＯ、Ｓを表し；Ｒ１およびＲ２は水素またはアルキルを表す）
で表される化合物と反応させて；式ＩＩＩで表される化合物を与えることを含む。
【００２１】
さらに別の側面において、本発明は、式ＩＩＩで表される化合物を転換して式ＩＶで表される化合物を与えることによる、式ＩＶで表される化合物の調製のためのプロセスに関する。
さらに別の側面において、本発明は、式Ａ
【化１９】
2018507178.tif 000021
で表されるキラル化合物の調製のためのプロセスに関し、以下：
ｉ）式Ａ１
【化２０】
2018507178.tif 000022
で表されるラセミ化合物を（Ｓ）−（−）−フェニルエチルアミンにより分割し、式Ｂ
【化２１】
2018507178.tif 000023
で表される化合物の塩を与えること、
ｉｉ）得られた式Ｂで表されるキラル化合物の塩を転換し、式Ａで表される化合物を与えること
を含む。
【００２２】
別の側面において、本発明は、光学的に実質的に純粋なＲ−シタグリプチンを調製するための方法に関し、前記方法は、以下のステップ：
ｉ）溶媒の存在下、分割剤により沈降させることによって、ラセミのシタグリプチンを分割すること、
ｉｉ）回収されたＲ−シタグリプチン塩を塩基で処置すること、
ｉｉｉ）（Ｒ）−エナンチオマーに富む、得られたラセミのシタグリプチンを溶媒との混合を可能にすること、
ｉｖ）結晶化によって、光学的に実質的に純粋なＲ−シタグリプチンを回収すること
を含む。
【００２３】
さらに別の側面において、本発明は、ラセミのシタグリプチンの調製のためのプロセス、および本発明におけるそのさらなる使用に関する。
ｉ）ラセミのシタグリプチンをキラル化合物により分割し、（Ｓ）−シタグリプチンに富む母液を得ること；
ｉｉ）（ｉ）から得られた（Ｓ）−シタグリプチンをラセミのシタグリプチンに転換すること；および
ｉｉｉ）所望の場合、実質的に上文に記載のとおりの本発明によるプロセスにおいて、（ｉｉ）から得られたラセミのシタグリプチンを用いること。
【００２４】
さらに別の側面において、本発明は、式Ｖ
【化２２】
2018507178.tif 000024
で表される化合物の新規ジアステレオマー塩に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
図面の簡単な説明
【図１】図１は、式Ｖで表されるシタグリプチン酸付加塩のＸ線粉末回折パターンを表わす。
【図２】図２は、式Ｖで表されるシタグリプチン酸付加塩のＤＳＣサーモグラムを表わす。
【図３】図３は、式Ｖで表されるシタグリプチン酸付加塩のＴＧＡサーモグラムを表わす。
【００２６】
本発明の詳細な説明
本願明細書に使用されるように、以下の単語および句は、それらが使用される文脈が異なる意味を示す場合を除いて、下に規定されるとおりの意味を有することが一般的に意図される。
本発明は、式Ｉで表されるシタグリプチンおよびその薬学的に許容し得るその塩の調製のためのプロセスを提供する。
【００２７】
本発明の一態様において、式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容し得る塩は、先ず、式ＩＶで表される化合物を有機溶媒中でキラル化合物により分割して、式Ｖで表されるジアステレオマー塩を得ることによって調製された。反応は、有機溶媒中で行われてもよい。
【００２８】
使用され得る有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよび同様物などのアルコール；アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトンおよび同様物などのケトン；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル；酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび同様物などのエステル、ならびにそれらの混合物またはそれらの水性混合物の群から選択される。好ましくは、使用される溶媒は、イソプロピルアルコール、エタノール、アセトニトリル、酢酸エチルである。
【００２９】
得られた式Ｖで表されるジアステレオマー塩は、次に、式Ｉおよびその薬学的に許容し得る塩へ転換される。転換は、水、酢酸エチル、トルエン、二塩化メチレンおよびモノクロロベンゼンから選択される溶媒中、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸から選択される酸を使用して行われ得る。
【００３０】
ラセミのシタグリプチンの分割のために使用され得るキラル化合物は、（Ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−メチルヘキサン酸、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン１，２−ジカルボン酸である。
【００３１】
分割プロセスは、溶媒の約０℃〜１００℃の範囲の温度または還流温度にて行われ得る。好ましくは、約２０℃から７０℃までである。
本発明の本プロセスにおいて、１以上の一連のステップが、中間体化合物の単離をせずに行われる。
【００３２】
本発明のプロセスによって得られる式Ｖで表されるシタグリプチン酸付加塩は、約４．７２、６．７９、７．０６、１３．２５、１３．９９、１７．９７、２０．１３、２０．６１、２１．４７、２２．６３、２５．１１、２７．７７±０．２°にて２θ値を持つＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有し、これは実質的に図１に一致する。
【００３３】
本発明のプロセスによって得られる式Ｖで表されるシタグリプチン酸付加塩は、吸熱ピークを１７１．５４°にて有する示差走査熱量計（ＤＳＣ）によってさらに特徴付けられ、これは実質的に図２に一致する。
【００３４】
本発明のプロセスによって得られた式Ｖで表されるシタグリプチン酸付加塩は、１５０〜４００℃の温度にて、およそ２．７０％の重量損失を伴う熱重量分析（ＴＧＡ）によってさらに特徴付けられ、これは実質的に図３に一致する。
【００３５】
別の態様において、式ＩＩで表される化合物の式ＩＶａで表される化合物への転換に使用される好適なアンモニア源は、無水アンモニア、液体アンモニア、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、ギ酸アンモニウム、乳酸アンモニウム、二塩基性クエン酸アンモニウム、カルバミン酸アンモニウム、安息香酸アンモニウム、塩化アンモニウムおよび同様物から選択される。
【００３６】
さらに別の態様において、式ＩＩで表される化合物の式ＩＶａで表される化合物への転換において使用される溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよび同様物などのアルコールから選択される。
【００３７】
さらに別の態様において、式ＩＩＩａで表される化合物は、従来の手段によって式ＩＶで表される化合物へ転換される。転換は、式ＩＩＩａで表される化合物を、水素化ホウ素ナトリウム、シアン水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび同様物から選択される好適な還元剤を使用して還元し、次いで、モノクロロベンゼン、トルエンおよび酢酸エチルから選択される好適な溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウムから選択される塩基を使用して加水分解することによって行われる。
【００３８】
別の態様において、本発明は、式ＩＩＩで表される化合物の調製のためのプロセスに関する。式ＩＩで表される化合物は、式ＩＩａで表される化合物、つまりカルバマートと、塩基の存在下、有機溶媒中で反応し、式ＩＩＩで表される化合物を与える。式ＩＩＩで表される化合物は、当該技術分野において知られている方法によって、式ＩＶで表される化合物へ転換される。
【００３９】
式ＩＩａで表される化合物の式ＩＩとの縮合において用いられる塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび炭酸リチウムなどのアルカリ金属炭酸塩；重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウム第三ブトキシド、カリウム第三ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、またはそれらの混合物などの無機塩基、あるいは、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジイソプリピルエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミンまたはそれらの混合物から選択される有機塩基のいずれかから選択される。
【００４０】
反応に使用される溶媒は、二塩化メタン、クロロホルムなどのハロゲン化溶媒；アセトンなどのケトン；イソプロパノールなどのアルコール；テトラヒドロフランなどのエーテル；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよび同様物などの非プロトン溶媒、またはそれらの混合物から選択される。
【００４１】
式ＩＩＩで表される化合物の式ＩＶで表される化合物への転換に用いられる有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等から選択されるアルコールから選択される。
【００４２】
さらに別の態様において、本発明は、式Ａの調製のためのプロセスに関する。
【００４３】
さらに別の態様において、式Ａで表される化合物は、そのラセミ化合物を、キラル塩基つまり（Ｓ）−（−）−フェニルエチルアミン（他のいずれの分割剤）により分割して、式Ｂで表される化合物を与え、これが塩から単離されることによって得られる。分割は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓ−ブタノールおよび同様物などのアルコール、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび同様物などのエステル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよび同様物などのケトン、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフランおよび同様物などのエーテル、および水、またはそれらの混合物などの溶媒中で実施される。得られる式Ｂで表される化合物の塩は、式Ａで表される化合物へ転換される。式Ｂで表される化合物の式Ａで表される化合物への転換は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ブトキシドなどのアルコキシドから選択される塩基の存在下で、達成される。
【００４４】
別の態様において、分割ステップからの母液、または各再結晶化からの母液は、（Ｓ）−シタグリプチンに富む。（Ｓ）−シタグリプチンは、１以上のこれら液体またはプールされた液体に存在し、実質的に上文に記載のとおりの本発明に従うプロセスにおける再使用のためのラセミのシタグリプチンへ転換されてもよい。
【００４５】
好適には、上記のとおりのプロセスから得られる１以上の母液、またはプールされたかかる母液は、塩基で処置されて如何なる残存キラル酸をも除去し、それによって（Ｓ）−シタグリプチンに富んだ遊離塩基を提供してもよい。遊離塩基はその後、典型的には数時間好適な溶媒中での還流によって、任意に好適な酸、例えばＨＣｌ、または塩基、例えばＮａＯＨの存在下、ラセミ化合物へ転換され得、そのラセミ化合物はその後、本発明に従うプロセスにおける使用のために再利用され得る。
【００４６】
上の方法によって調製されるシタグリプチンもまた、その薬学的に許容し得る塩（リン酸塩、塩酸塩および同様物など）、好ましくは下に示されるリン酸塩へ転換され得る：
【化２３】
2018507178.tif 000025
【００４７】
プロセスは、簡単に言えば、溶液中で薬学的に許容し得る塩をシタグリプチンと反応させることを包含する。
【００４８】
本発明に従って調製されるＲ−シタグリプチンまたはＲ−シタグリプチンのいずれの薬学的に許容し得る塩は、相当する不純物を約０．５％未満、好ましくは約０．１％未満含有するものであり、これは、所望の化合物および該不純物の１以上を含む混合物から得られるキラルＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィ）クロマトグラムによって特徴付けられる。
【００４９】
ここでパーセンテージは、不純物を表わすピークの面積％から得られる重量パーセントを指す。Ｒ−シタグリプチンおよびその塩もまた、他のプロセスに関連する不純物が実質的にない。
本発明のプロセスは、有利には、Ｒ−シタグリプチンまたはその薬学的に許容し得る塩を、例として約９８％ eeより大きい、および好ましくは約９９％より大きい、相対的に高い純度で提供する。
【００５０】
本発明のプロセスによって得られるＲ−シタグリプチンまたはその薬学的に許容し得る塩は、例えばＩＣＨガイドラインおよび米国薬局方に規定されるとおり、医薬品に対して推奨される量未満の残存有機溶媒を有し；推奨される量は、メタノール、酢酸エチルおよびアセトンが５０００ｐｐｍ未満であり；トルエン、二塩化メタン、ジメチルホルムアミドおよびジイソプロピルエーテルが８００ｐｐｍ未満である。好ましくは、量は、５０００ｐｐｍ未満の残存有機溶媒、好ましくは、より好ましくは、２０００ｐｐｍ未満の残存有機溶媒、最も好ましくは、約７００ｐｐｍ未満である。
【００５１】
本明細書に開示された態様に対して、種々の変更がなされてもよいことが理解されるであろう。したがって、上の記載は、限定して解釈されるべきではないが、好ましい態様の例示としてのみ解釈されるべきである。本発明は、以下の例によって例示されるが、これは説明のためのみに提供されるのであって、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
以下の例は、本発明の本質を記載し、本発明をより詳しく説明する目的のためにのみ与えられ、限定的ではなく、特にベンチスケールに有効である解法に関する。
【００５２】
例
例１：
（Ｚ）−３−アミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタ−２−エン−１−オンの調製。
４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−オン（４２７．０ｇ）（US 7,326,708 B2（または）J.Am.Chem.Soc. 2009,131,8798-8804により調製された）およびメタノール（１０００ｍｌ）の混合物へ、乾燥アンモニアガス（５３．６ｇ）を２５〜３０℃にてパージし、加熱還流し（６０〜６５℃）、一塊の反応物(the reaction mass)を同じ温度にて３．０〜４．０時間保持した。一塊の反応物を０〜５℃まで冷却し、沈殿固体を濾過し、冷却メタノールで洗浄した。湿ったケーキを６０〜６５℃にて乾燥し、３４０．０ｇの表題の化合物を得た。モル収率７９．８％；ＨＰＬＣによる純度：９８．９９％。
【００５３】
例２：
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン  （Ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−メチルヘキサノアート（シタグリプチンのジアステレオマー塩）の調製。
（Ｚ）−３−アミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタ−２−エン−１−オン（１００．０ｇ）およびモノクロロベンゼン（７５０．０ｍｌ）の混合物を０〜５℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２４．４ｇ；２．６６ｅｑ）、続いてギ酸（３３０．０ｍｌ；３５．５ｅｑ）を、一塊の反応物へ０〜５℃にて加え、反応完遂まで、すなわちＴＬＣが適合するまで、一塊の反応物を同じ温度にて維持した。水（１６００．０ｍｌ）を、ＴＬＣが適合した後で加え、一塊の反応物の温度を５０〜５５℃まで上げた。水層＆有機層を分離し、水層をモノクロロベンゼン（２００ｍｌ）で洗浄した。水層に二塩化メチレン（３００ｍｌ）を加え、４８％苛性アルカリ液(caustic lye)で、一塊の反応物のｐＨを１０〜１１へ調整した。水層＆有機層を分離し、水層を二塩化メチレン（ＭＤＣ）で、抽出した。
【００５４】
すべての有機層を併せて、２０％塩化ナトリウム溶液、続いて水で洗浄した。有機層を留去し、イソプロピルアルコール（１００．０ｍｌ）で共蒸留した。得られたラセミのシタグリプチン粗製物へ、イソプロピルアルコール（５００．０ｍｌ）および（Ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−メチルヘキサン酸（２８．０ｇ）を加え、混合物を加熱還流し、室温までゆっくり冷却した。沈殿固体を濾過し、イソプロピルアルコール（１００．０ｍｌ）で洗浄した。湿ったケーキへ、イソプロピルアルコール（２００．０ｍｌ）を加え、加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、生成物を濾過し、イソプロピルアルコール（７５．０ｍｌ）で洗浄した。湿ったケーキを真空下５０〜５５℃にて乾燥し、５７．０ｇのシタグリプチンのジアステレオマー塩を得た。モル収率：３８．７％；キラルＨＰＬＣ：所望の生成物：９９．８７％；異性体：０．２２％、ＨＰＬＣによる純度＞９９．０％；ＳＯＲ：−２０．０°；融解範囲：１６８〜１７２℃。
【００５５】
例３：
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン  （Ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−メチルヘキサノアート（シタグリプチンのジアステレオマー塩）の調製。
（Ｚ）−３−アミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタ−２−エン−１−オン（１００．０ｇ）、アセトニトリル（５０．０ｍｌ）およびモノクロロベンゼン（３００．０ｍｌ）の混合物を１０〜１５℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１８．６ｇ；２．０ｅｑ）、続いてギ酸（１１１．５ｍｌ；１２．０ｅｑ）を、一塊の反応物へ１０〜１５℃にて加え、反応の完遂まで、すなわちＴＬＣが適合するまで、一塊の反応物を同じ温度にて維持した。水（１２００ｍｌ）をＴＬＣが適合した後に加え、一塊の反応物の温度を５０〜５５℃まで上げた。水層＆有機層を分離し、水層をモノクロロベンゼン（３００ｍｌ）で洗浄した。水層へ二塩化メチレン（３００ｍｌ）を加え、一塊の反応物のｐＨを苛性アルカリ液で１０〜１１へ調整した。水層＆有機層を分離し、水層を二塩化メチレンで抽出した。
【００５６】
すべての有機層を併せて、２０％塩化ナトリウム溶液、続いて水で洗浄した。有機層を留去し、イソプロピルアルコール（１００．０ｍｌ）で共蒸留した。得られたラセミのシタグリプチン粗製物へ、イソプロピルアルコール（５００．０ｍｌ）および（Ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−メチルヘキサン酸（２８．０ｇ）を加え、混合物を加熱還流し、室温までゆっくり冷却した。沈殿固体を濾過し、イソプロピルアルコール（１００．０ｍｌ）で洗浄した。湿ったケーキへ、イソプロピルアルコール（２００．０ｍｌ）を加え、加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、生成物を濾過し、イソプロピルアルコール（７５．０ｍｌ）で洗浄した。湿ったケーキを真空下５０〜５５℃にて乾燥し、５４．５ｇのシタグリプチンのジアステレオマー塩を得た。モル収率：３７．４％；キラルＨＰＬＣ：所望の生成物：９９．３７％；異性体：０．６３％、ＨＰＬＣによる純度>９９．０％；ＳＯＲ：−２０．０°；融解範囲：１６８〜１７２℃。
【００５７】
例４：
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン  （Ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−メチルヘキサノアート（シタグリプチンのジアステレオマー塩）の調製。
ラセミのシタグリプチン（５０．０ｇ）、イソプロピルアルコール（２５０．０ｍｌ）および（Ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−メチルヘキサン酸の０．６当量の混合物を、加熱還流し、室温まで冷却した。沈殿固体を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄した。湿ったケーキへ、３．０容量のイソプロピルアルコールを加え、加熱還流し、室温まで冷却した。沈殿固体を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥して、２６．０ｇの表題の化合物を与えた；収率３５．６％；ＳＯＲ：−２０．０°；キラルＨＰＬＣ：９９．４％；異性体：０．６％、融解範囲：１６８〜１７２℃。
【００５８】
例５
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン  （Ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−メチルヘキサノアート（シタグリプチンのジアステレオマー塩）の調製。
ラセミのシタグリプチン（２５．０ｇ）、エタノール（７５．０ｍｌ）および０．６当量の（Ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−メチルヘキサン酸の混合物を加熱還流し、室温まで冷却した。沈殿固体を濾過し、エタノールで洗浄した。湿ったケーキへ３．０容量のエタノールを加え、加熱還流し、室温まで冷却した。沈殿固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、１０．０ｇの表題の化合物を与えた；収率２７．４％；ＳＯＲ：−１９．８°；キラルＨＰＬＣ：９９．６８％；異性体：０．３２％；融解範囲：１６８〜１７１℃。
【００５９】
例６
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン  （Ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−メチルヘキサノアート（シタグリプチンのジアステレオマー塩）の調製。
ラセミのシタグリプチン（２５．０ｇ）、アセトニトリル（７５．０ｍｌ）および０．６当量の（Ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−メチルヘキサン酸の混合物を加熱還流し、室温まで冷却した。沈殿固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。湿ったケーキへ３．０容量のアセトニトリルを加え、加熱還流し、室温まで冷却した。沈殿固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥して、１４．０ｇの表題の化合物を与えた；収率３８．４％；ＳＯＲ：−１９．９０°；キラルＨＰＬＣ：９９．４％、異性体：０．６％；融解範囲：１６８.２〜１６９．９℃。
【００６０】
例７：
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン  （Ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−メチルヘキサノアート（シタグリプチンのジアステレオマー塩）の調製。
ラセミのシタグリプチン（２５．０ｇ）、酢酸エチル（２００．０ｍｌ）および０．６当量の（Ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−メチルヘキサン酸の混合物を加熱還流し、室温まで冷却した。沈殿固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。湿ったケーキへ３．０容量の酢酸エチルを加え、加熱還流し、室温まで冷却した。沈殿固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、１５．０ｇの表題の化合物を与えた；収率４１．１％；ＳＯＲ：−１８．５°；キラルＨＰＬＣ：９５．６％；異性体：４．４％；融解範囲：１６６．５〜１６７．８℃。
【００６１】
例８：
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキソ−４−（２，４，５−フルオロフェニル）ブチル］５，６，７，８−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３，−ａ］ピラジンリン酸塩（１：１）一水和物（シタグリプチンリン酸塩一水和物）の調製。
シタグリプチンのジアステレオマー塩（３０．０ｇ）およびＤＭ水（６０．０ｍｌ）の混合物を冷却し、塩酸で酸性化した。固体を濾過し、（Ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−メチルヘキサノアートを回収した。一塊の反応物のｐＨを、炭酸ナトリウム溶液で１０〜１１へ調整し、生成物を二塩化メチレン（１２０ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、溶媒を留去した。こうして得られた残渣（シロップ状液体）へ、イソプロピルアルコール（１５．０ｍｌ）を加え、微量のＭＤＣを除去するために共蒸留した。こうして得られた残渣へ、イソプロピルアルコール（１００．０ｍｌ）を加え、撹拌し、溶液を濾過した。オルトリン酸（７．０ｇ）を室温にて濾液へ加え、その後、還流温度まで加熱した。約１５分間撹拌し、ＤＭ水（３２．０ｍｌ）を還流温度にてゆっくり加えた。反応混合物を３０℃まで約２．０時間冷却し、さらに０〜５℃まで冷却し、約３０分間撹拌した。沈殿固体を濾過し、イソプロピルアルコール（１５ｍｌ）で洗浄し、生成物を５５〜６０℃にて乾燥して、１９．０ｇのシタグリプチンホスファート一水和物を与えた；収率７１．８％；Ｍ．Ｒ：２０４〜２０５℃；ＳＯＲ：−２１．８°、キラルＨＰＬＣ：９９．８８％、異性体：０．１２％；ＨＰＬＣによる純度：９９．９３％。
【００６２】
例９：
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキソ−４−（２，４，５−フルオロフェニル）ブチル］５，６，７，８−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３，−ａ］ピラジンリン酸塩（１：１）一水和物（シタグリプチンリン酸塩一水和物）の調製。
シタグリプチンのジアステレオマー塩（１００．０ｇ）およびＤＭ水（３００．０ｍｌ）の混合物を冷却し、塩酸で酸性化した。固体を濾過し、ＤＭ水で洗浄し、（Ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−メチルヘキサノアート（７０〜８０％）を、湿ったケーキを乾燥することによって回収した。一塊の反応物のｐＨを炭酸ナトリウム溶液で９.０〜１０へ調整し、生成物を２×１００ｍｌの二塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、溶媒を留去した。こうして得られた残渣（シロップ状液体）に酢酸エチル（１００．０ｍｌ）を加え、微量のＭＤＣを除去するために共蒸留した。こうして得られた残渣に酢酸エチル（３００．０ｍｌ）を加え、撹拌し、溶液を濾過した。ＤＭ水（１００ｍｌ）およびオルトリン酸（２３．３．０ｇ）を室温にて濾液へ加え、その後、還流温度まで加熱した。約１５分間撹拌し、ＤＭ水（３２．０ｍｌ）を還流温度にてゆっくり加えた。反応混合物を３０℃まで約２．０時間冷却し、さらに０〜５℃まで冷却し、シタグリプチン・Ｈ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏシーディング(seeding)（１．０ｇ）を一塊の反応物へ加え、約２〜３時間撹拌した。沈殿固体を濾過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、生成物を３５〜４０℃にて乾燥し、７０．０ｇのシタグリプチンホスファート一水和物を与えた；収率７９．５％；Ｍ．Ｒ：２０４〜２０６℃；ＳＯＲ：−２１．０４°Ｃ＝１、水中、キラルＨＰＬＣによる純度：９９．９２％；異性体含量：０．０８％；ＨＰＬＣによる純度：９９．８９％。
【図１】
2018507178.tif 000040
【図２】
2018507178.tif 000041
【図３】
2018507178.tif 000042
【手続補正書】
【提出日】平成29年9月6日(2017.9.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖ
【化１】
2018507178.tif 000043
で表される、新規シタグリプチン酸付加塩。
【請求項２】
結晶形態であり、および、以下の特徴的な反射角２θを、約４．７２、６．７９、７．０６、１３．２５、１３．９９、１７．９７、２０．１３、２０．６１、２１．４７、２２．６３、２５．１１、２７．７７±０．２°にて含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載のシタグリプチン酸付加塩。
【請求項３】
１７１．５４°にて吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１に記載のシタグリプチン酸付加塩。
【請求項４】
１５０〜４００℃の温度にておよそ２．７０％の重量損失を伴う熱重量分析（ＴＧＡ）によってさらに特徴付けられる、請求項１に記載のシタグリプチン酸付加塩。
【請求項５】
式Ｉで表されるシタグリプチンおよびその薬学的に許容し得る塩の調製のための改善されたプロセスであって、以下：
ｉ）式ＩＶ
【化２】
2018507178.tif 000044
で表されるラセミのシタグリプチンを式Ａ
【化３】
2018507178.tif 000045
で表されるキラル化合物により溶媒中で分割し、式Ｖ
【化４】
2018507178.tif 000046
で表される化合物のジアステレオマー塩を得ること、
ｉｉ）得られた式Ｖで表されるジアステレオマー塩を、式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容し得るその塩へ転換すること
を含む、前記プロセス。
【請求項６】
分割のために使用される溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよび同様物などのアルコール；アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトンおよび同様物などのケトン；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル；酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび同様物などのエステル、およびそれらの混合物またはそれらの水性混合物の群から選択される、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
ステップ（ｉｉ）における転換が、水、酢酸エチル、トルエン、二塩化メチレンまたはモノクロロベンゼンから選択される溶媒中の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸から選択される酸を使用して行われる、請求項５に記載のプロセス。
【請求項８】
請求項１にクレームされる式ＩＶ
【化５】
2018507178.tif 000047
で表される化合物の調製のための改善されたプロセスであって、以下：
ｉｉ）式ＩＩ
【化６】
2018507178.tif 000048
で表される化合物をアンモニア源と反応させ、式ＩＶａ
【化７】
2018507178.tif 000049
で表される化合物を与えること、
ｉｖ）式ＩＶａ
【化８】
2018507178.tif 000050
で表される化合物をギ酸と反応させ、式ＩＩＩａで表される化合物を与えること、
ｉｉｉ）式ＩＩＩａで表される化合物を転換させ、式ＩＶで表される化合物を与えること
を含む、前記プロセス。
【請求項９】
ステップ（ｉ）において使用されるアンモニア源が、無水アンモニア、液体アンモニア、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、ギ酸アンモニウム、乳酸アンモニウム、二塩基性クエン酸アンモニウム、カルバミン酸アンモニウム、安息香酸アンモニウム、塩化アンモニウムおよび同様物から選択される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
ステップ（ｉ）において使用される溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよび同様物などのアルコールから選択される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１１】
ステップ（ｉｉｉ）における転換が、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムから選択される好適な還元剤を使用して、式ＩＩＩａで表される化合物を還元し、次いで水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウムから選択される塩基を使用してモノクロロベンゼン、トルエンおよび酢酸エチルから選択される好適な溶媒中で加水分解させることによって、行われる、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１２】
式ＩＩＩ
【化９】
2018507178.tif 000051
式中、Ｘ、Ｘ１はＯ、Ｓを表し；Ｒ２は水素、アルキルを表す、
で表される化合物の調製のための改善されたプロセスであって、
式ＩＩ
【化１０】
2018507178.tif 000052
で表される化合物を式ＩＩａ
【化１１】
2018507178.tif 000053
式中、Ｘ、Ｘ１はＯ、Ｓを表し；Ｒ１およびＲ２は水素、アルキルを表す、
で表される化合物と反応させ；式ＩＩＩで表される化合物を与えることを含み、ここで反応が、塩基の存在下、好適な溶媒中で行われる、前記プロセス。
【請求項１３】
塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび炭酸リチウムなどのアルカリ金属炭酸塩；重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウム第三ブトキシド、カリウムタ第三ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドまたはそれらの混合物のような無機塩基、あるいは、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミンまたはそれらの混合物から選択される有機塩基のいずれかから選択される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
反応において使用される溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化溶媒；アセトンなどのケトン；イソプロパノールなどのアルコール；テトラヒドロフランなどのエーテル；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの非プロトン溶媒および同様物、またはそれらの混合物から選択される、請求項１２に記載のプロセス。
【国際調査報告】
2018507178.tif 000054
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