(57)【要約】本発明は、骨密度の変化、骨粗鬆症、もしくは骨減少疾患を伴う疾患もしくは症状を処置し、それらのリスクを引き下げ、予防し、もしくはそれらの症候を緩和すること、または骨形成もしくは骨成長を誘導すること、または骨密度の低下を減速し、予防し、もしくは回復に向かわせることが必要な対象中で、これらを実現する方法であって、対象に、本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。本発明はまた、骨粗鬆症または骨減少疾患を処置し、それらのリスクを引き下げ、予防し、またはそれらの症候を緩和することが必要な対象中で、これらを行う方法であって、対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体の治療的に有効な量を投与することを含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７は、本明細書中で定義される、方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨密度の変化、骨粗鬆症、または骨減少疾患を伴う疾患または症状を処置し、それらのリスクを引き下げ、予防し、またはそれらの症候を緩和することが必要な対象中で、これらを行う方法であって、前記対象に、式Ｉ：
【化７】
2018507880.tif 000016
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体の治療的に有効な量を投与することを含み、式中：
Ｒ１は、水素または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはα−ヒドロキシルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシルまたは水素であり；
Ｒ７は、ヒドロキシルまたは水素である、方法。
【請求項２】
対象中で骨形成または骨成長を誘導する方法であって、これらの処置が必要な前記対象に、式Ｉ：
【化８】
2018507880.tif 000017
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体の治療的に有効な量を投与することを含み、式中：
Ｒ１は、水素または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはα−ヒドロキシルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシルまたは水素であり；
Ｒ７は、ヒドロキシルまたは水素である、方法。
【請求項３】
対象中で骨密度の低下を減速し、予防し、または回復に向かわせる方法であって、これらの処置が必要な前記対象に、式Ｉ：
【化９】
2018507880.tif 000018
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体の治療的に有効な量を投与することを含み、式中：
Ｒ１は、水素または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはα−ヒドロキシルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシルまたは水素であり；
Ｒ７は、ヒドロキシルまたは水素である、方法。
【請求項４】
Ｒ１は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１は、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１はエチルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２は水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２はα−ヒドロキシルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ４はヒドロキシルであり、Ｒ７は水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ４は水素であり、Ｒ７はヒドロキシルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物は、
【化１０】
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またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象は、ＦＸＲ介在性の疾患または症状を患っている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ＦＸＲ介在性の前記疾患または前記症状は、肝疾患である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記肝疾患は、胆汁鬱滞性肝疾患である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記胆汁鬱滞性肝疾患は、原発性胆汁性肝硬変または原発性硬化性胆管炎である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記肝疾患は、非胆汁鬱滞性肝疾患である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
式Ｉの前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体は、１〜２５ｍｇの１日総量で投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
式Ｉの前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体は、約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量で投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉの前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体は、第１の期間について第１の用量にて、そして第２の期間について第２の用量にて投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記第１の用量は、１〜２５ｍｇの１日総量である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記第１の用量は約５ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記第２の用量は、１〜２５ｍｇの１日総量である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記第２の用量は約１０ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記第１の期間は１ヵ月から２４ヵ月である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記第１の期間は約６ヵ月である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記第２の期間は１ヵ月から２４ヵ月である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記第２の期間は約６ヵ月である、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
骨は、寿命の全体を通じて絶えずリモデルされる動的組織である。正常な骨形成は、骨添加と骨吸収との収支によって決まり、前者は骨芽細胞による骨基質の堆積に依存し、後者は破骨細胞によって達成される。骨吸収は、破骨細胞が骨の表面に付着すると開始されて、隙間がない「密閉ゾーン」を形成して、骨からの鉱物化組織の再吸収を開始するのに必須の酸およびプロテアーゼを分泌する。数時間から数日間の後、破骨細胞は骨から離れて、骨表面上に「ピット」を残す。通常の条件下で、ピットは、骨芽細胞の標的となり、骨芽細胞は、最終的に新しい骨になる材料を堆積させる。骨添加と骨吸収との収支が乱されると、骨損失が発生するおそれがあり、例えば、破骨細胞活性化、骨転移、および骨侵食が増大する。
【０００２】
ヒトにおいて、例えば骨粗鬆症の患者において、骨量を増大させる種々の方法が評価されてきた。これらの処置として、フッ化ナトリウム、アンドロゲン、副甲状腺ホルモン、カルシトニンの投与、およびカルシトニンの、食事中の高リン酸塩との併用投与が挙げられる。フッ化ナトリウムによる処置を除いて、これらの処置の効果は控え目である。さらに、フッ化ナトリウムの処置により、一部の患者において小柱骨が増大するが、総骨量および骨強度、骨軟化症の高リスク、ならびに他の不所望の副作用に及ぶ影響は不確かである。しかしながら、これらのいずれの方法も、骨量を増大させる、臨床的に有用な技術を提供しておらず、多くの場合、不所望の副作用を引き起こす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、骨密度の調節を必要とする症状の処置について、副作用が最小である治療剤が必要とされている。本出願は、そのような必要に対処する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、骨密度の変化を伴う疾患または症状を処置し、それらのリスクを引き下げ、予防し、またはそれらの症候を緩和することが必要な対象中で、これらを行う方法であって、対象に、式Ｉ：
【化１】
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の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体の治療的に有効な量を投与することを含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７は、本明細書中で定義される、方法に関する。一態様において、対象は、肝疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変を患っている。
【０００５】
本発明はまた、骨粗鬆症または骨減少疾患を処置し、それらのリスクを引き下げ、予防し、またはそれらの症候を緩和することが必要な対象中で、これらを行う方法であって、対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体の治療的に有効な量を投与することを含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７は、本明細書中で定義される、方法に関する。一態様において、対象は、肝疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変を患っている。
【０００６】
本発明はまた、骨形成または骨成長を誘導する処置が必要な対象中で、骨形成または骨成長を誘導する方法であって、対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体の治療的に有効な量を投与することを含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７は、本明細書中で定義される、方法に関する。一態様において、対象は、肝疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変を患っている。
【０００７】
本発明はまた、骨密度の低下を減速し、予防し、または回復に向かわせる処置が必要な対象中で、これらを行う方法であって、対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体の治療的に有効な量を投与することを含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７は、本明細書中で定義される、方法に関する。一態様において、対象は、肝疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変を患っている。
【０００８】
本発明はまた、骨密度の変化、骨粗鬆症、もしくは骨減少疾患を伴う疾患もしくは症状の処置、それらのリスクの引下げ、予防、もしくはそれらの症候の緩和が、骨形成もしくは骨成長を誘導することが、または骨密度の低下を減速し、予防し、もしくは回復に向かわせることが必要な対象中で、これらを実現するための医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体の使用に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７は、本明細書中で定義される。一態様において、対象は、肝疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変を患っている。
【０００９】
本発明はまた、対象中で、骨密度の変化、骨粗鬆症、もしくは骨減少疾患を伴う疾患もしくは症状の処置、それらのリスクの引下げ、予防、もしくはそれらの症候の緩和を実現するための、骨形成もしくは骨成長を誘導するための、または骨密度の低下を減速し、予防し、もしくは回復に向かわせるための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７は、本明細書中で定義される。一態様において、対象は、肝疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変を患っている。
【００１０】
別段の定めがない限り、本明細書中で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先されることとなる。本明細書において、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、単数形は複数も含む。本明細書中に記載される方法および材料に類似し、またはこれらに等価の方法および材料が、本発明の実行または試験に用いられ得るが、適切な方法および材料が、以下に記載される。本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の引用文献は、参照によって組み込まれる。本明細書中で引用される引用文献は、特許請求される本発明に対する先行技術であると承認されない。また、材料、方法、および実施例は、単なる説明用であり、限定となることは意図されていない。
【００１１】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】二重放射Ｘ線吸光光度スキャンによってベースラインにて、そして１２ヵ月目にて得た大腿骨骨密度平均（ＳＥ）Ｔスコアを示すグラフである。
【図２】二重放射Ｘ線吸光光度スキャンによって１２ヵ月目にて得たＴスコアの大腿骨骨密度ＬＳ平均（ＳＥ）変化を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本出願は、骨密度を調節する処置が必要な対象中で、式Ｉの化合物：
【化２】
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またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体を用いて、骨密度を調節することに向けられ、式中：
Ｒ１は、水素または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはα−ヒドロキシルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシルまたは水素であり；
Ｒ７は、ヒドロキシルまたは水素である。
【００１４】
一例において、Ｒ１は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。更なる例において、Ｒ１は非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。更なる例において、Ｒ１は、メチル、エチル、またはプロピルである。更なる例において、Ｒ１はエチルである。
【００１５】
一例において、Ｒ２は水素である。別の例において、Ｒ２はα−ヒドロキシルである。
【００１６】
一例において、Ｒ４はヒドロキシルであり、Ｒ７は水素である。別の例において、Ｒ４は水素であり、Ｒ７はヒドロキシルである。
【００１７】
更なる例において、Ｒ１は、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、Ｒ４はヒドロキシルであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ２は水素である。更なる例において、Ｒ１はエチルである。
【００１８】
更なる例において、Ｒ１は、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、Ｒ４は水素であり、Ｒ７はヒドロキシルであり、Ｒ２は水素である。更なる例において、Ｒ１はエチルである。
【００１９】
更なる例において、Ｒ１は、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、Ｒ４はヒドロキシルであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ２はα−ヒドロキシルである。更なる例において、Ｒ１はエチルである。
【００２０】
更なる例において、Ｒ１は、メチル、エチル、およびプロピルから選択され、Ｒ４は水素であり、Ｒ７はヒドロキシルであり、Ｒ２はα−ヒドロキシルである。更なる例において、Ｒ１はエチルである。
【００２１】
一例において、アミノ酸抱合体はグリシン抱合体である。一例において、アミノ酸抱合体はタウリン抱合体である。
【００２２】
更なる例において、化合物は、
【化３】
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またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体である。
【００２３】
本発明によって解決されるべき課題の一解決策が、骨密度の変化（例えば低下）に関係する症状の処置または予防のための療法としての化合物の同定であり、この変化は、骨粗鬆症、骨減少症、骨のパジェット病、骨軟化症、および大理石骨病が挙げられるがこれらに限定されないいくつかの疾患または障害を引き起こすおそれがある。また、ある疾患または障害で苦しむ患者は、骨密度の変化によって特徴付けられる症状を呈するおそれがある。特に、骨密度の変化に関係する症状（例えば、骨粗鬆症または骨減少症）は、ＦＸＲ介在性の疾患または症状の患者において、頻繁に起こる。肝疾患の患者を処置する際に、本発明の化合物は、骨密度の低下を減速し、予防し、かつ回復に向かわせ、そして／または患者の骨形成もしくは骨成長を誘導することが見出される。
【００２４】
一態様において、本発明は、骨密度の変化を伴う疾患または症状を処置し、それらのリスクを引き下げ、予防し、またはそれらの症候を緩和することが必要な対象中で、これらを行う方法であって、対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体の治療的に有効な量を投与することを含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７は、本明細書中で定義される、方法に関する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、骨粗鬆症または骨減少疾患を処置し、それらのリスクを引き下げ、予防し、またはそれらの症候を緩和することが必要な対象中で、これらを行う方法であって、対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体の治療的に有効な量を投与することを含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７は、本明細書中で定義される、方法に関する。
【００２６】
一例において、本発明は、骨密度の変化、骨粗鬆症、または骨減少疾患を伴う疾患または症状を処置する方法に関する。別の例において、本発明は、骨密度の変化、骨粗鬆症、または骨減少疾患を伴う疾患または症状のリスクを引き下げる方法に関する。別の例において、本発明は、骨密度の変化、骨粗鬆症、または骨減少疾患を伴う疾患または症状の症候を緩和する方法に関する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、骨形成または骨成長を誘導する処置が必要な対象中で、骨形成または骨成長を誘導する方法であって、対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体の治療的に有効な量を投与することを含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７は、本明細書中で定義される、方法に関する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、骨密度の低下を減速し、予防し、または回復に向かわせる処置が必要な対象中で、これらを行う方法であって、対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体の治療的に有効な量を投与することを含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７は、本明細書中で定義される、方法に関する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、骨密度の変化、骨粗鬆症、または骨減少疾患を伴う疾患もしくは症状の処置、それらのリスクの引下げ、予防、もしくはそれらの症候の緩和が、骨形成もしくは骨成長を誘導することが、または骨密度の低下を減速し、予防し、もしくは回復に向かわせることが必要な対象中で、これらを実現するための医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体の使用に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７は、本明細書中で定義される。
【００３０】
別の態様において、本発明は、骨密度の変化、骨粗鬆症、もしくは骨減少疾患を伴う疾患もしくは症状の処置、それらのリスクの引下げ、予防、もしくはそれらの症候の緩和が、骨形成もしくは骨成長を誘導することが、または骨密度の低下を減速し、予防し、もしくは回復に向かわせることが必要な対象中で、これらを実現するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７は、本明細書中で定義される。
【００３１】
一例において、対象は、コントロール対象と比較して、骨密度が低下している。更なる例において、コントロール対象は、若く（例えば、３０から４０歳）、健康な成人である。一例において、対象は、コントロール対象のＴスコアを１．０から２．５下回る。別の例において、対象は、コントロール対象のＴスコアを２．５下回る。別の更なる例において、コントロール対象は、対象と同じ年齢の健康な成人である。更なる例において、コントロール対象は、対象と同じ年齢および人種的背景の健康な成人である。
【００３２】
一例において、本発明の方法は、コントロール対象（例えば、プラセボ処置された対象）と比較して、少なくとも０．１、少なくとも０．２、少なくとも０．３、少なくとも０．４、少なくとも０．５、少なくとも０．６、少なくとも０．７、少なくとも０．８、少なくとも０．９、または少なくとも１．０だけ、対象のＴスコアを増大させる。更なる例において、本発明の方法は、コントロール対象（例えば、プラセボ処置された対象）と比較して、少なくとも０．５、少なくとも０．６、少なくとも０．７、少なくとも０．８、少なくとも０．９、または少なくとも１．０だけ、対象のＴスコアを増大させる。
【００３３】
一例において、本発明の方法は、対象のＴスコアが、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、または２４ヵ月の期間中に、ベースライン（例えば、処置が始まる前に測定されたＴスコア）から０．５未満、０．４未満、０．３未満、０．２未満、０．１未満、０．０９未満、０．０８未満、０．０７未満、０．０６未満、０．０５未満、０．０４未満、０．０３未満、または０．０２未満しか減少しないように、骨密度の低下を減速する。更なる例において、本発明の方法は、対象のＴスコアが、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月または２４ヵ月の期間中に、ベースライン（例えば、処置が始まる前に測定されたＴスコア）から０．３未満、０．２未満、０．１未満、０．０９未満、０．０８未満、０．０７未満、０．０６未満、０．０５未満、０．０４未満、０．０３未満、または０．０２未満しか減少しないように、骨密度の低下を減速する。更なる例において、本発明の方法は、対象のＴスコアが、６ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、または２４ヵ月の処置期間中に、ベースライン（例えば、処置が始まる前に測定されたＴスコア）から０．１未満、０．０９未満、０．０８未満、０．０７未満、０．０６未満、０．０５未満、０．０４未満、０．０３未満、０．０２未満しか減少しないように、骨密度の低下を減速する。一例において、期間は１２ヵ月である。
【００３４】
一例において、対象は、例えば本明細書中に記載されるように、ＦＸＲ介在性の疾患または症状を患っている。一例において、対象は、例えば本明細書中に記載されるように、肝疾患または障害を患っている。更なる例において、対象は、例えば本明細書中に記載されるように、胆汁鬱滞性肝疾患を患っている。更なる例において、対象は、ＰＢＣを患っている。別の更なる例において、対象は、例えば本明細書中に記載されるように、非胆汁鬱滞性肝疾患を患っている。
【００３５】
一例において、対象は、ＦＸＲ介在性の疾患または症状を患っている。ＦＸＲ介在性の疾患または症状の例として、ＦＸＲが役割を果たす、肝疾患、腎疾患、肺疾患、腸疾患、および心血管疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
一例において、対象は、ＦＸＲ介在性肝疾患を患っている。一例において、対象は、ＰＢＣを患っている。
【００３７】
一例において、対象は、例えば本明細書中に記載されるように、肝臓酵素のレベルが高い。
【００３８】
ＦＸＲ介在性肝疾患の例として、胆汁鬱滞性肝疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、胆道閉鎖、薬物性胆汁鬱滞、遺伝性胆汁鬱滞、妊娠性肝内胆汁鬱滞、ならびに、原発性肝癌および胆道癌、転移性癌、敗血症、長期間にわたる完全非経口的栄養、嚢胞性線維症、または肉芽腫肝疾患等の疾患または状態を伴う胆汁鬱滞性症状が挙げられる。一例において、胆汁鬱滞性症状は、アルカリホスファターゼ、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、および／または５’ヌクレオチダーゼの血清レベルが異常に高い症状と定義される。別の例において、胆汁鬱滞性症状はさらに、少なくとも１つの臨床的症候を呈する症状と定義される。更なる例において、症候はむず痒さ（痒み）である。更なる例において、胆汁鬱滞性症状は、ＰＢＣ、ＰＢＳ、薬物性胆汁鬱滞、遺伝性胆汁鬱滞、および妊娠性肝内胆汁鬱滞からなる群から選択される。
【００３９】
また、ＦＸＲ介在性肝疾患の例として、門脈高血圧、胆汁酸性下痢、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、進行性線維症による肝障害、および肝線維症が挙げられる。
【００４０】
肝線維症の例として、Ｂ型肝炎；Ｃ型肝炎；寄生虫性肝疾患；移植後の細菌感染症、ウィルス感染症、および真菌感染症；アルコール性肝疾患（ＡＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）；メトトレキサート、イソニアジド、オキシフェニスタチン、メチルドパ、クロルプロマジン、トルブタミド、もしくはアミオダロンによって誘導される肝疾患；自己免疫性肝炎；サルコイドーシス；ウィルソン病；血色素沈着症；ゴーシェ病；ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＩＸ、およびＸ型グリコーゲン蓄積疾患；α１−アンチトリプシン欠乏症；ゼルウィガー症候群；チロシン血症；フルクトース血症；ガラクトース血症；バッド・キアリ症候群、静脈閉鎖性疾患、もしくは門脈血栓症を伴う血管障害；または先天性肝臓線維症等の疾患を伴う線維症が挙げられる。
【００４１】
ＮＡＦＬＤは、肝臓における脂肪の蓄積（脂肪浸潤と呼ばれる）によって特徴付けられる医学的状態である。ＮＡＦＬＤは、慢性肝疾患の最も一般的な原因の１つであり、肝細胞における脂質堆積を伴う症状の全形態を包含する。これは、脂肪症（単純な脂肪肝）から非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）に、そして進行した線維症および肝硬変にまで及ぶ。疾患は、ほとんどの場合静かであり、多くの場合、付随的に上昇する肝臓酵素レベルにより発見される。ＮＡＦＬＤは、肥満症およびインスリン抵抗と強く関連し、現在、多くの人々によって、メタボリックシンドロームの肝臓成分とみなされている。
【００４２】
非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）は、肝臓における脂肪および線維性（瘢痕）組織の炎症および蓄積を引き起こす症状である。血中の肝臓酵素レベルは、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）で見られる穏やかな上昇よりも高められ得る。類似した症状が、アルコールを乱用する人々において見られ得るが、ＮＡＳＨは、アルコールをほとんど飲まない人々において見られる。ＮＡＳＨは、アメリカ人の２〜５パーセントに発症し、以下の状態の１つまたは複数が見られる人々において、最も頻繁に認められる：肥満症、糖尿病、高脂血症、インスリン抵抗、特定の医薬品の使用、および毒素への曝露。ＮＡＳＨは増々、慢性肝疾患の世界的に共通の病因となっており、肝硬変が不在の場合でさえ、肝臓関連死亡率および肝臓癌の増大を伴う。ＮＡＳＨは、冒されている個体の１５〜２０％において肝硬変に進行し、今では、米国において、肝臓移植のための優れた指標の１つである。現在、ＮＡＳＨの承認された療法はない。
【００４３】
ＦＸＲ介在性心血管疾患の例として、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、高コレステロール血症、および高脂血症が挙げられる。
【００４４】
ＦＸＲ介在性腸内疾患の例として、クローン病、潰瘍性大腸炎、照射後大腸炎（ｐｏｓｔ−ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、または顕微鏡的大腸炎（ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｃｏｌｉｔｉｓ）等の疾患を伴う腸内線維症が挙げられる。
【００４５】
ＦＸＲ介在性腎疾患の例として、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植片糸球体症、慢性間隙腎炎、または多発性嚢胞腎等の疾患を伴う腎線維症が挙げられる。
【００４６】
「骨密度」、「骨塩密度」、またはＢＭＤは、骨の１平方センチメートルあたりの鉱物質の量を指す。骨密度は、骨の種々の疾患または障害、例えば骨粗鬆症、および骨折リスクの間接的な指標である。骨密度を測定する多くの技術が開発されてきた。通常、測定は、低放射線曝露を包含し、無痛かつ非侵襲性である。これらの技術として、従来の放射線写真撮影法、二重エネルギーＸ線吸光光度法（ＤＥＸＡ）、単エネルギーＸ線吸光光度法（ＳＥＸＡ）、二重光子吸光光度法（ＤＰＡ）、単光子吸光光度法（ＳＰＡ）、定量的コンピュータ断層撮影法（ＱＣＴ）、デジタルＸ線放射線写真測量法（ＤＸＲ）、および超音波定性法（ＱＵＳ：Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ）が挙げられる。測定は、最も一般的には、腰椎の全体に、そして腰の全体になされる。
【００４７】
骨密度の変化を伴う疾患、障害、または症状として、代謝性骨疾患、骨粗鬆症、骨減少症、骨のパジェット病、骨軟化症、大理石骨病、および低ホスファターゼ症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
用語「骨粗鬆症」は、鉱物または骨基質の減少、および骨量の低下が生じる症状を指す。場合によっては、骨粗鬆症は、世界保健機構（ＷＨＯ：Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）に従って、骨塩密度が、二重エネルギーＸ線吸光光度法によって測定されて、平均ピーク骨量（若い、健康な成人の平均）を２．５標準偏差以上下回ると定義され得る。また、骨粗鬆症の診断は、従来の放射線写真撮影法を用いてなされ得る。
【００４９】
用語「骨減少疾患」または「骨減少症」は、カルシウム沈着および／または骨密度が低下した症状を指し、そして症状が注目される全ての骨格系を指すために用いられる。場合によっては、骨減少症は、世界保健機構（ＷＨＯ）に従って、骨塩密度が、二重エネルギーＸ線吸光光度法によって測定されて、平均ピーク骨量（若い、健康な成人の平均）を１．０から２．５下回ると定義され得る。
【００５０】
骨のパジェット病は、骨の拡大および奇形が生じ得る慢性障害である。パジェット病は、骨の過剰な崩壊および形成に続く、骨のリモデリングの崩壊によって引き起こされる。
【００５１】
骨軟化症は、骨形成における欠乏症、例えば骨成長に利用可能なリン酸塩およびカルシウムの不十分なレベルに起因する、または副甲状腺機能亢進症の結果としての骨からのカルシウムの活発過ぎる再吸収による、骨石灰化の欠陥によって引き起こされる骨の軟化を指す。
【００５２】
大理石骨疾患およびＡｌｂｅｒｓ−Ｓｃｈｏｅｎｂｅｒｇ病としても知られている大理石骨病は、骨粗鬆症のようなより一般的な症状と対照的に、骨が硬化する障害を指す。
【００５３】
二重エネルギーＸ線吸光光度法（ＤＥＸＡ）は、骨粗鬆症の診断のゴールドスタンダードとみなされている。骨粗鬆症は、骨塩密度が、若い（３０から４０歳）、健康な成人の参照集団を２．５標準偏差以下下回る場合に、診断され得る。世界保健機構は、以下の診断ガイドラインを確立した。
【００５４】
【表１】
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【００５５】
Ｔスコアは、骨粗鬆症について評価する場合の関連尺度である。これは、若い正常な参照平均（例えば、健康な３０歳の成人）と比較した場合に測定される骨塩密度（ＢＭＤ）の標準偏差の数値を指す。
【００５６】
Ｚスコアは、年齢がマッチした正常者との比較であり、通常、重篤な骨粗鬆症の場合に用いられる。これは、患者のＢＭＤが、その年齢、性別、および人種の平均ＢＭＤと異なる標準偏差の数値である。これは、Ｔスコアが正常者を２標準偏差未満下回る場合に、最も有用である。このセッティングでは、骨粗鬆症に関与し得る共存疾病、例えばグルココルチコイド療法、副甲状腺機能亢進症、またはアルコール依存症を精細に調べることが役に立つ。
【００５７】
本発明はまた、同位体標識化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体を包含し、これは、１つまたは複数の原子が、自然において最も一般的に見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置換されているという事実を除いて、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物または化合物１）と同一の構造を有する。化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、フッ素、例えば３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、および１８Ｆの同位体が挙げられる。
【００５８】
上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体は、本発明の範囲内である。同位体標識化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体、例えば、３Ｈおよび／または１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれている化合物が、薬物および／または基質の組織内分配アッセイに有用である。トリチウム同位体、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体が、調製の簡略化および検出能のために用いられる。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体との置換が、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の延長または必要投薬量の引下げに由来する特定の治療学的利点を与えることができるので、一部の状況において用いられ得る。同位体標識化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体は一般に、本発明のスキームおよび／または実施例に開示される手順を実行することにより、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、調製され得る。一例において、オベチコール酸、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体は、同位体標識されない。
【００５９】
本方法は、対象におけるビリルビンおよび／または１つもしくは複数の肝臓酵素の量を引き下げる更なる利点を提供する。
【００６０】
一例において、本出願の方法は、コントロール対象（例えば、本発明の組成物が投与されていない対象）と比較して、ビリルビンの量を、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％引き下げる。一例において、対象は、健康な対象（例えば、本明細書中に記載されるような疾患または症状のない個体）と比較して、ビリルビンのレベルが高い。一例において、本出願の方法は、ビリルビンのレベルを正常なレベル（例えば、本明細書中に記載されるような疾患または症状のない個体におけるビリルビンのレベルに類似）に引き下げる。更なる例において、本出願の方法は、ビリルビンのレベルを、１０ｍｇ／Ｌ、９ｍｇ／Ｌ、８ｍｇ／Ｌ、７ｍｇ／Ｌ、６ｍｇ／Ｌ、５ｍｇ／Ｌ、４ｍｇ／Ｌ、３ｍｇ／Ｌ、２ｍｇ／Ｌ、１．５ｍｇ／Ｌ、１．２ｍｇ／Ｌ、または１ｍｇ／Ｌ未満に引き下げる。更なる例において、本出願の方法は、ビリルビンのレベルを、２ｍｇ／Ｌ、１．５ｍｇ／Ｌ、１．２ｍｇ／Ｌ、または１ｍｇ／Ｌ未満に引き下げる。
【００６１】
一例において、肝臓酵素は、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ、ＡＰ、またはＡｌｋ  Ｐｈｏｓ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、および５’ヌクレオチダーゼからなる群から選択される。一例において、本出願の方法は、１つまたは複数の肝臓酵素の量を、コントロール対象（例えば、本発明の組成物が投与されていない対象）と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％引き下げる。一例において、対象は、１つまたは複数の肝臓酵素のレベルを、健康な対象（例えば、本明細書中で記載されるような疾患または症状のない個体）と比較して、高めた。一例において、本出願の方法は、１つまたは複数の肝臓酵素（例えば、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、ＬＤＨ、および５’ヌクレオチダーゼ）のレベルを、正常なレベル（例えば、本明細書中で記載されるような疾患または症状のない個体における肝臓酵素のレベルに類似）に引き下げる。
【００６２】
更なる例において、本出願の方法は、ＡＬＰのレベルを、５００ＩＵ／Ｌ（リットルあたりの国際単位）、４００ＩＵ／Ｌ、３００ＩＵ／Ｌ、２００ＩＵ／Ｌ、１８０ＩＵ／Ｌ、１６０ＩＵ／Ｌ、または１５０ＩＵ／Ｌ未満に引き下げる。更なる例において、本出願の方法は、ＡＬＰのレベルを、約４０ＩＵ／Ｌから約１５０ＩＵ／Ｌにまで引き下げる。
【００６３】
更なる例において、本出願の方法は、ＡＬＴのレベルを、２００ＩＵ／Ｌ（リットルあたりの国際単位）、１５０ＩＵ／Ｌ、１００ＩＵ／Ｌ、８０ＩＵ／Ｌ、６０ＩＵ／Ｌ、または５０ＩＵ／Ｌ未満に引き下げる。更なる例において、本出願の方法は、ＡＬＴのレベルを、約５ＩＵ／Ｌから約５０ＩＵ／Ｌにまで引き下げる。
【００６４】
更なる例において、本出願の方法は、ＡＳＴのレベルを、２００ＩＵ／Ｌ（リットルあたりの国際単位）、１５０ＩＵ／Ｌ、１００ＩＵ／Ｌ、８０ＩＵ／Ｌ、６０ＩＵ／Ｌ、５０ＩＵ／Ｌ、または４０ＩＵ／Ｌ未満に引き下げる。更なる例において、本出願の方法は、ＡＳＴのレベルを、約１０ＩＵ／Ｌから約５０ＩＵ／Ｌにまで引き下げる。
【００６５】
更なる例において、本出願の方法は、ＧＧＴのレベルを、２００ＩＵ／Ｌ（リットルあたりの国際単位）、１５０ＩＵ／Ｌ、１００ＩＵ／Ｌ、９０ＩＵ／Ｌ、８０ＩＵ／Ｌ、７０ＩＵ／Ｌ、または６０ＩＵ／Ｌ未満に引き下げる。更なる例において、本出願の方法は、ＧＧＴのレベルを、約１５ＩＵ／Ｌから約５０ＩＵ／Ｌ、または約５ＩＵ／Ｌから約３０ＩＵ／Ｌにまで引き下げる。
【００６６】
更なる例において、本出願の方法は、ＬＤＨのレベルを、５００ＩＵ／Ｌ（リットルあたりの国際単位）、４００ＩＵ／Ｌ、３００ＩＵ／Ｌ、２００ＩＵ／Ｌ、１８０ＩＵ／Ｌ、１６０ＩＵ／Ｌ、１５０ＩＵ／Ｌ、１４０ＩＵ／Ｌ、または１３０ＩＵ／Ｌ未満に引き下げる。更なる例において、本出願の方法は、ＬＤＨのレベルを、約１２０ＩＵ／Ｌから約２２０ＩＵ／Ｌにまで引き下げる。
【００６７】
更なる例において、本出願の方法は、５’ヌクレオチダーゼのレベルを、５０ＩＵ／Ｌ（リットルあたりの国際単位）、４０ＩＵ／Ｌ、３０ＩＵ／Ｌ、２０ＩＵ／Ｌ、１８ＩＵ／Ｌ、１７ＩＵ／Ｌ、１６ＩＵ／Ｌ、１５ＩＵ／Ｌ、１４ＩＵ／Ｌ、１３ＩＵ／Ｌ、１２ＩＵ／Ｌ、１１ＩＵ／Ｌ、１０ＩＵ／Ｌ、９ＩＵ／Ｌ、８ＩＵ／Ｌ、７ＩＵ／Ｌ、６ＩＵ／Ｌ、または５ＩＵ／Ｌ未満に引き下げる。更なる例において、本出願の方法は、５’ヌクレオチダーゼのレベルを、約２ＩＵ／Ｌから約１５ＩＵ／Ｌにまで引き下げる。
【００６８】
一例において、対象は哺乳類である。一例において、哺乳類はヒトである。
【００６９】
一例において、本発明の化合物は、１〜２５ｍｇ、２〜２０ｍｇ、３〜１５ｍｇ、または４〜１２ｍｇの１日総量で投与される。一例において、本発明の化合物は、約５ｍｇ（例えば、４．８ｍｇから５．２ｍｇ）から約１０ｍｇ（例えば、９．８ｍｇから１０．２ｍｇ）の量で投与される。一例において、本発明の化合物は、約５ｍｇ（例えば、４．８ｍｇから５．２ｍｇ）の１日総量で投与される。別の例において、本発明の化合物は、約１０ｍｇ（例えば、９．８ｍｇから１０．２ｍｇ）の量で投与される。一例において、化合物は、１ヵ月から２４ヵ月、３ヵ月から２０ヵ月、５ヵ月から１８ヵ月、６ヵ月から１２ヵ月の期間、投与される。一例において、化合物は約６ヵ月間投与される。一例において、化合物は約１２ヵ月間投与される。
【００７０】
一例において、本発明の化合物は、第１の期間について第１の用量にて投与されてから、化合物は第２の期間について第２の用量にて投与される。一例において、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体は、第１の期間について１〜２５ｍｇ、２〜２０ｍｇ、３〜１５ｍｇ、または４〜１２ｍｇの１日総量で投与されてから、化合物は１〜２５ｍｇ、２〜２０ｍｇ、３〜１５ｍｇ、または４〜１２ｍｇの量で投与される。一例において、第１の用量は、第２の用量とは異なる。更なる例において、第１の用量は、第２の用量よりも低い。別の例において、第１の用量は、第２の用量よりも高い。一例において、第１の用量は、約５ｍｇ（例えば、４．８ｍｇから５．２ｍｇ）であり、第２の用量は、約１０ｍｇ（例えば、９．８ｍｇから１０．２ｍｇ）である。一例において、第１の期間は、１ヵ月から２４ヵ月、３ヵ月から２０ヵ月、５ヵ月から１８ヵ月、６ヵ月から１２ヵ月である。一例において、第２の期間は約６ヵ月である。一例において、第２の期間は、１ヵ月から２４ヵ月、３ヵ月から２０ヵ月、５ヵ月から１８ヵ月、６ヵ月から１２ヵ月である。一例において、第２の期間は約６ヵ月である。
【００７１】
一例において、本出願の化合物は、経口的に、非経口的に、または局所的に、薬学的に許容可能なキャリアと一緒に投与される。別の例において、本出願の化合物は、経口投与される。
【００７２】
本発明の方法において、活性物質が、１日単回用量で、または１日あたり２、３、４回、もしくはそれ以上の同一もしくは異なる分割用量で投与されてよく、これらは１日の間で同時に投与されてもよいし、異なる時点にて投与されてもよい。通常、活性物質は同時に、より一般的には単一の組合せ剤型で、投与されることとなる。
【００７３】
本出願はまた、本発明の化合物、および１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、経口投与に都合のいいあらゆる形態、例えば錠剤、カプセル、粉末、ロゼンジ、ピル、トローチ、エリキシル、凍結乾燥した粉末、溶液、顆粒、懸濁液、エマルジョン、シロップ、またはチンキであってよい。徐放性の形態または遅延放出性の形態、例えば、コーティングされた粒子、多層錠剤、カプセル内カプセル、カプセル内錠剤、または微粒剤の形態が調製されてもよい。
【００７４】
経口投与用の固体形態は、薬学的に許容可能な結合剤、甘味料、崩壊剤、希釈剤、香味剤、コーティング剤、防腐剤、潤滑剤、および／または時間遅延剤を含有してよい。適切な結合剤として、アラビアゴム、ゼラチン、コーンスターチ、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、またはポリエチレングリコールが挙げられる。適切な甘味料として、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテーム、またはサッカリンが挙げられる。適切な崩壊剤として、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、ベントナイト、アルギン酸、またはアガーが挙げられる。適切な希釈剤として、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、デキストロース、カオリン、セルロース、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、またはリン酸二カルシウムが挙げられる。適切な香味剤として、ペパーミント油、冬緑油、チェリー、オレンジ、またはラズベリー香料が挙げられる。適切なコーティング剤として、ポリマーもしくはコポリマー、アクリル酸および／もしくはメタクリル酸、ならびに／またはそれらのエステル、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、セラック、もしくはグルテンが挙げられる。適切な防腐剤として、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、アルファ−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、または亜硫酸水素ナトリウムが挙げられる。適切な潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、またはタルクが挙げられる。適切な時間遅延剤として、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが挙げられる。
【００７５】
経口投与用の液体形態は、上記の剤に加えて、液体キャリアを含有してよい。適切な液体キャリアとして、水、油、例えばオリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油、ヒマワリ油、サフラワー油、ラッカセイ油、ココヤシ油、液体パラフィン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、グリセロール、脂肪アルコール、トリグリセリド、またはそれらのミクスチュアが挙げられる。
【００７６】
経口投与用の懸濁液としてさらに、分散剤および／または懸濁剤が挙げられ得る。適切な懸濁剤として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、またはセチルアルコールが挙げられる。適切な分散剤として、レシチン、脂肪酸、例えばステアリン酸のポリオキシエチレンエステル、ポリオキシエチレンソルビトールモノ−またはジ−オレエート、−ステアレートまたは−ラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−またはジ−オレエート、−ステアレートまたは−ラウレート等が挙げられる。
【００７７】
経口投与用のエマルジョンとしてさらに、１つまたは複数の乳化剤が挙げられ得る。適切な乳化剤として、先で例示される分散剤または天然ゴム、例えばアラビアゴムもしくはトラガカントゴムが挙げられる。
【００７８】
一部の例において、本発明の化合物は、即時放出錠剤として、または徐放錠剤として用いられる。特に、徐放錠剤で提供される場合に有効である。種々の脂質低下剤の徐放錠、が市販されている。長期間にわたって作用するには、錠剤は徐放形態である。
【００７９】
一例において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体を、０．１〜１５００ｍｇ、０．２〜１２００ｍｇ、０．３〜１０００ｍｇ、０．４〜８００ｍｇ、０．５〜６００ｍｇ、０．６〜５００ｍｇ、０．７〜４００ｍｇ、０．８〜３００ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、１〜３０ｍｇ、４〜２６ｍｇ、または５〜２５ｍｇの１日総量で含む剤型である。一実施形態において、総量は、１日１回、経口投与される。
【００８０】
本明細書中で開示される化合物は、従来の方法（例えば、米国特許出願公開第２００９／００６２５２６号明細書、米国特許第７１３８３９０号明細書、および国際公開第２００６／１２２９７７号パンフレットに記載される方法）によって、例えば、以下のスキーム１に示される、高度に純粋な化合物１（オベチコール酸またはＯＣＡ）を生産するための、６ステップ合成に続く１精製ステップによって、調製され得る。
【化４】
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【００８１】
上記のプロセスは、国際公開第２０１３／１９２０９７号パンフレットに記載されており、この出願の内容は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。当該プロセスは、６ステップ合成に続く１精製ステップである。ステップ１は、メチルエステル化合物ａを生産するための、７−ケトリトコール酸（ＫＬＣＡ）のＣ−２４カルボン酸のエステル化である。ステップ２は、化合物ｃを生産するための、化合物１からのシリルエノールエーテルの形成である。ステップ３は、化合物ｄを生産するための、シリルエノールエーテル化合物ｃおよびアセトアルデヒドのアルドール縮合反応である。ステップ４は、化合物ｅを生産するための、化合物ｄの鹸化である。ステップ５は、化合物ｆを生産するための、化合物ｅの水素添加である。ステップ６は、結晶化合物１を生産するための、化合物ｆの７−ケト基の選択的還元である。ステップ７は、結晶化合物の、化合物１（オベチコール酸形態１またはＯＣＡ形態１）への変換である。
【００８２】
定義
便宜上、明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲において用いられる特定の用語が、ここに収集される。
【００８３】
本明細書中で用いられる用語「ＦＸＲアゴニスト」は、ＦＸＲを活性化するあらゆる化合物を指す。一態様において、ＦＸＲアゴニストは、ＣＤＣＡに対して、ＦＸＲの少なくとも５０％の活性化を達成し、アッセイ法において適切なポジティブコントロールが、国際公開第２０００／０３７０７７号パンフレットに記載されている。別の態様において、ＦＸＲアゴニストは、シンチレーション近接アッセイ、または国際公開第２０００／０３７０７７号パンフレットに記載されるＨＴＲＦアッセイにおいて、ＦＸＲの１００％の活性化を達成する。ＦＸＲアゴニストの例として、米国特許第７１３８３９０号明細書；米国特許第７９３２２４４号明細書；米国特許出願公開第２０１２０２８３２３４号明細書；米国特許出願公開第２０１２０２３２１１６号明細書；米国特許出願公開第２０１２００５３１６３号明細書；米国特許出願公開第２０１１０１０５４７５号明細書；米国特許出願公開第２０１００２１０６６０号明細書；米国特許出願公開第２０１００１８４８０９号明細書；米国特許出願公開第２０１００１７２８７０号明細書；米国特許出願公開第２０１００１５２１６６号明細書；米国特許出願公開第２０１０００６９３６７号明細書；米国特許出願公開第２０１０００６３０１８号明細書；米国特許出願公開第２０１０００２２４９８号明細書；米国特許出願公開第２００９０２７０４６０号明細書；米国特許出願公開第２００９０２１５７４８号明細書；米国特許出願公開第２００９０１６３４７４号明細書；米国特許出願公開第２００９００９３５２４号明細書；米国特許出願公開第２００８０３００２３５号明細書；米国特許出願公開第２００８０２９９１１８号明細書；米国特許出願公開第２００８０１８２８３２号明細書；米国特許出願公開第２００８００３９４３５号明細書；米国特許出願公開第２００７０１４２３４０号明細書；米国特許出願公開第２００６００６９０７０号明細書；米国特許出願公開第２００５００８００６４号明細書；米国特許出願公開第２００４０１７６４２６号明細書；米国特許出願公開第２００３０１３０２９６号明細書；米国特許出願公開第２００３０１０９４６７号明細書；米国特許出願公開第２００３０００３５２０号明細書；米国特許出願公開第２００２０１３２２２３号明細書；および米国特許出願公開第２００２０１２０１３７号明細書に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
本明細書中で用いられる用語「オベチコール酸」または「ＯＣＡ」は、化学構造：
【化５】
2018507880.tif 000008
を有する化合物を指す。
【００８５】
オベチコール酸は、ＩＮＴ−７４７、３α，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−酸、６α−エチル−ケノデオキシコール酸、６−エチル−ＣＤＣＡ、または６ＥＣＤＣＡとも呼ばれ、米国特許出願公開第２００９／００６２５２６Ａ１号明細書、米国特許第７１３８３９０号明細書、および国際公開第２００６／１２２９７７号パンフレットに記載される方法によって調製され得る。オベチコール酸についてのＣＡＳ登録番号は、４５９７８９−９９−２である。
【００８６】
本明細書中で用いられる用語「結晶オベチコール酸」は、化学構造：
【化６】
2018507880.tif 000009
を有する化合物のあらゆる結晶形態を指す。
【００８７】
結晶オベチコール酸は、化合物が、三空間次元における特定の結晶充填配置に結晶化され、または化合物が外表面（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｆａｃｅ  ｐｌａｎｅ）を有することを意味する。オベチコール酸（またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体）の結晶形態は、様々な結晶充填配置に結晶化し得、それらの全てが、オベチコール酸の同じ元素組成を有する。様々な結晶形態は通常、Ｘ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的特性および電気的特性、安定性、ならびに溶解度が異なる。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度、および他の要因により、一結晶形態が優位を占め得る。オベチコール酸の結晶は、様々な条件下、例えば、様々な溶媒、温度その他の下での結晶化によって、調製され得る。ＯＣＡの結晶形態の例が、米国特許第９２３８６７３号明細書に記載されている。
【００８８】
用語「本発明の化合物」は、式Ｉの化合物もしくは化合物１、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体を意味する。当該用語が本発明の文脈で用いられる場合はいつでも、遊離酸、同位体標識化合物、結晶化合物、またはそれらの対応する薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体がその状況下で可能であり、かつ／または適切であるならば、そのようなものに言及していることが理解されるべきである。
【００８９】
本明細書中で用いられる用語「アミノ酸抱合体」は、本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物）の、あらゆる適切なアミノ酸を有する抱合体を指す。例えば、式Ｉの化合物のそのような適切なアミノ酸抱合体は、胆汁または腸液における完全性が増強されるという付加的な利点を有し得る。適切なアミノ酸として、グリシンおよびタウリンが挙げられるが、これらに限定されない。ゆえに、本発明は、本発明の化合物（例えば化合物１）のグリシン抱合体およびタウリン抱合体を包含する。
【００９０】
「処置すること」は、症状、疾患、障害、その他の向上をもたらすあらゆる効果、例えば、小さくすること、引き下げること、調節すること、または除外することを含む。疾患状態を「処置する」こと、または疾患状態の「処置」は：疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床的症候の進行を抑えること、または疾患状態を和らげること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床的症候の一時的退行もしくは永続的退行を引き起こすことを含む。
【００９１】
疾患状態を「予防すること」は、疾患状態に曝され得、または疾患状態の傾向があり得るが、疾患状態の症候をまだ経験も示しもしていない対象において、疾患状態の臨床的症候を進行させないことを含む。
【００９２】
本明細書中で用いられる用語「阻害すること」または「阻害」は、疾患または症状の発症または進行に及ぼすあらゆる検出可能なポジティブ効果を指す。そのようなポジティブ効果は、疾患または症状の少なくとも１つの症候または徴候の発症の遅延または予防、症候または徴候の緩和または反転、および症候または徴候の更なる悪化の減速または予防を含み得る。
【００９３】
本明細書中で用いられる用語「有効な量」または「治療的に有効な量」は、適切な用量の投与直後の急性的な、または長期間にわたる治療効果を、単独で、または組み合わせてもたらす本発明の化合物（例えば、ＦＸＲ活性化リガンド）の量を指す。当該効果として、疾患／症状（例えば、骨粗鬆症または骨減少症）、および関連する合併症の症候、徴候、および根底にある病状の、何らかの検出可能な程度までの予防、矯正、阻害、または反転が挙げられる。「有効な量」または「治療的に有効な量」は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに処置されることになる対象の年齢、体重その他に応じて変動することとなる。
【００９４】
本発明の化合物の治療的に有効な量が、ヒトまたは非ヒト動物への投与用の、１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリアと共に製剤化され得る。したがって、本発明の医薬組成物は、例えば経口経路、非経口経路、または局所的経路を介して投与されて、化合物の有効な量を提供することができる。
【００９５】
本明細書中で用いられる「薬理効果」は、療法の意図される目的を達成する、対象においてもたらされる効果を包含する。一例において、薬理効果は、処置されることになる対象の主な徴候（ｐｒｉｍａｒｙ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）が予防され、緩和され、または引き下げられることを意味する。例えば、薬理効果は、処置された対象における主な徴候の予防、緩和、または引下げをもたらすものであろう。別の例において、薬理効果は、処置されることになる対象の主な徴候の障害または症候が予防され、緩和され、または引き下げられることを意味する。例えば、薬理効果は、処置された対象における障害または症候の予防、緩和、または引下げをもたらすものであろう。
【００９６】
特に明記しない限り、不斉炭素原子から生じる異性体（例えば、全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー）が、本発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。そのような異性体は、古典的な分離技術によって、そして立体化学的に制御される合成によって、実質的に純粋な形態で得られ得る。
【００９７】
「医薬組成物」は、治療剤、例えば本発明の化合物を、対象への投与に適した形態で含有する製剤である。一例において、医薬組成物は、バルクまたは単位剤型である。投与の簡略化および投薬量の均一性のために、組成物を投薬量単位形態で製剤化することが有利であり得る。本明細書中で用いられる投薬量単位形態は、処置されることになる対象にとってユニタリ投薬量として適した、物理的に不連続な単位を指す；各単位は、必要とされる医薬キャリアと協働して所望の治療効果をもたらすと算出される活性試薬の所定量を含有する。本発明の投薬量単位形態についての仕様は、活性剤の固有の特性、および達成されることになる特定の治療効果、ならびに個体の処置用のそのような活性剤を調合する、当該技術において固有の制限によって決定され、そしてこれらに直接依存する。
【００９８】
用語「単位剤型」は、ヒトおよび他の哺乳類にとってユニタリ投薬量として適した物理的に不連続な単位を指し、各単位は、本明細書中で記載されるように、適切な医薬賦形剤と協働して所望の治療効果をもたらすと算出される活性物質の所定量を含有する。
【００９９】
単位剤型は、種々の形態のいずれかであり、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エーロゾル吸入器上の単一ポンプ、またはバイアルが挙げられる。本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはアミノ酸抱合体の、組成物の単位用量での量は、有効量であり、関係する特定の処置に従って変動する。当業者であれば、患者の年齢および症状に応じて、投薬量をルーチン的に変えることが時折必須であることを理解するであろう。投薬量はまた、投与の経路によっても決まることとなる。種々の経路が考えられ、経口、肺、直腸、腸管外、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、吸入、口腔内、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内等が挙げられる。本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤型として、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入薬が挙げられる。一例において、化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容可能なキャリアと、そして必要とされるあらゆる防腐剤、バッファ、または推進剤と混合される。
【０１００】
用語「フラッシュ用量」は、迅速に分散する剤型である製剤を指す。
【０１０１】
用語「即時放出」は、比較的短い期間、一般に最大約６０分での、剤型からの治療剤（例えば本発明の合成物）の放出と定義される。用語「調節放出」は、遅延放出、徐放、およびパルス化放出を含むと定義される。用語「パルス化放出」は、剤型からの薬物の一連の放出と定義される。用語「徐放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」または「徐放（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」は、長期間にわたる剤型からの治療剤の連続的放出と定義される。
【０１０２】
「対象」として、哺乳類、例えば、ヒト、ペット（例えば、イヌ、ネコ、鳥類等）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、家禽等）、および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、鳥類等）が挙げられる。一例において、対象はヒトである。一態様において、対象はメスである。一態様において、対象はオスである。
【０１０３】
本明細書中で用いられるフレーズ「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、炎症、アレルギー反応もなければ、他の問題も合併症もない、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適し、妥当な利点／リスク比に相応した化合物、材料、組成物、キャリア、および／または剤型を指す。
【０１０４】
「薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤」は、概して安全な、非毒性の、生物学的にも、それ以外ででも不所望でない医薬組成物を調製するのに有用なキャリアまたは賦形剤を意味し、動物用途およびヒト医薬用途に許容可能である賦形剤が挙げられる。明細書および特許請求の範囲において用いられる「薬学的に許容可能な賦形剤」は、１つのそのような賦形剤および複数のそのような賦形剤の双方を含む。
【０１０５】
本発明の化合物を、いかなる製剤化もなく直接投与することが可能である一方、当該化合物は、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬製剤の形態で投与され得る。当該製剤は、経口、口腔内、直腸、鼻腔内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内が挙げられる種々の経路によって投与され得る。
【０１０６】
一例において、本発明の化合物は、経皮投与され得る。経皮投与するために、経皮送達装置（「パッチ」）が必要である。そのような経皮パッチは、本発明の化合物の連続的注入または非連続的注入を、量を制御して実現するのに用いられ得る。医薬剤の送達用の経皮パッチの構築および使用は、当該技術において周知である。例えば、米国特許第５０２３２５２号明細書参照。そのようなパッチは、医薬剤の連続送達、パルス状送達、またはオンデマンド送達用に構築され得る。
【０１０７】
一例において、本発明の医薬組成物は、口腔内投与および／もしくは舌下投与、または経鼻投与に適している。この例は、胃複合体（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ）、例えば胃系による、そして／または肝臓を通しての第１の通過代謝を回避するようにして、本発明の化合物の投与を実現する。この投与経路はまた、吸着時間を短くして、治療利点のより迅速な出現を実現し得る。
【０１０８】
本発明の化合物は、広い投薬量範囲にわたって投与され得る。別の例において、製剤は、化合物を約１ｍｇから約３０ｍｇ含む。別の例において、製剤は、化合物を約４ｍｇから約２６ｍｇ含む。別の例において、製剤は、化合物を約５ｍｇから約２５ｍｇ含む。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、処置されるべき症状、選択される投与経路、投与される化合物の形態、投与される脂質低下剤、個々の患者の年齢、体重および反応、ならびに患者の症候の重篤度が挙げられる、関連する状況に照らして、医師によって決定されることとなることが理解されよう。したがって、先の投薬量範囲は、本発明の範囲をいかなる形であれ限定することが意図されない。前述の範囲の下限を下回る投薬量レベルが十二分に適切であり得る場合もある一方で、さらにより大きな用量が、１日を通しての投与用に、いくつかのより小さな用量に最初に分割されることを条件として、そのようなより大きな用量が、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく使用され得る場合もある。
【０１０９】
「線維症」は、組織または器官における、過剰な線維性結合組織、例えば瘢痕組織の発達を包含する症状を指す。瘢痕組織のそのような生成は、疾患、外傷、化学毒性等に起因する器官の感染、炎症、または損傷に応じて、起こり得る。線維症は、肝臓、腎臓、腸、肺、心臓その他が挙げられる種々の異なる組織および器官において発症し得る。
【０１１０】
本明細書中で用いられる「胆汁鬱滞性症状」は、肝臓からの胆汁排泄が損なわれ、または阻止されるあらゆる疾患または症状を指し、これらは、肝臓において、または胆管において起こり得る。肝内胆汁鬱滞および肝外胆汁鬱滞が、胆汁鬱滞性症状の２つの型である。肝内胆汁鬱滞（肝臓の内側で起こる）は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、敗血症（全身感染症）、急性アルコール性肝炎、薬物毒性、完全非経口的栄養（静脈内に供給される）、悪性腫瘍、嚢胞性線維症、および妊娠において最も一般的に見られる。肝外胆汁鬱滞（肝臓の外側で起こる）は、胆管腫瘍、狭窄、嚢胞、憩室、総胆管における結石形成、膵炎、膵腫瘍または膵仮性嚢胞、および近隣器官における腫瘤または腫瘍に起因する圧迫によって引き起こされ得る。
【０１１１】
胆汁鬱滞性症状の臨床的症候および徴候として：むず痒さ（痒み）、疲労、黄疸にかかったような皮膚または眼、特定の食物の消化不能、吐き気、嘔吐、白色便、暗色尿、および右上腹部痛が挙げられる。患者の血清中のアルカリホスファターゼ、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、５’ヌクレオチダーゼ、ビリルビン、胆汁酸、およびコレステロールのレベルの測定が挙げられる、一組の標準的な臨床検査に基づいて、胆汁鬱滞性症状のある患者が臨床的に診断かつ追跡され得る。通常、診断マーカーであるアルカリホスファターゼ、ＧＧＴ、および５’ヌクレオチダーゼの３つ全ての血清レベルが、異常に高いとみなされるならば、患者は胆汁鬱滞性症状があると診断される。これらのマーカーの正常な血清レベルは、試験プロトコルに応じて、ラボごとに、そして手順ごとに、ある程度変わり得る。ゆえに、医師は、特定のラボおよび試験手順に基づいて、各マーカーについて、異常に高い血中レベルがどれほどのものであるかを決定することができるであろう。例えば、胆汁鬱滞性症状に苦しむ患者は一般に、血中のアルカリホスファターゼが約１２５ＩＵ／Ｌ超、ＧＧＴが約６５ＩＵ／Ｌ超、そして５’’ヌクレオチダーゼが約１７ＩＵ／Ｌ超である。血清マーカーのレベルの変動性のため、胆汁鬱滞性症状は、先で言及される症候、例えばむず痒さ（痒み）の少なくとも１つに加えて、これらの３つのマーカーの異常なレベルに基づいて、診断され得る。
【０１１２】
用語「原発性胆汁性肝硬変」は、多くの場合ＰＢＣと略される、肝臓の小胆管のゆっくりした進行性の破壊によって示される肝臓の自己免疫疾患であり、小葉内管（Ｈｅｒｉｎｇ管）が、疾患の初期に冒されている。当該管が損傷を受けた場合、胆汁が肝臓内で蓄積して（胆汁鬱滞）、経時的に組織に損傷を与える。これは、瘢痕化、線維症、および肝硬変の原因となり得る。原発性胆汁性肝硬変は、小葉間胆管の破壊によって特徴付けられる。原発性胆汁性肝硬変の組織病理学的発見として：上皮内リンパ球によって特徴付けられる胆管の炎症、および管周囲類上皮肉芽腫が挙げられる。ＰＢＣの４つのステージがある。
【０１１３】
ステージ１−門脈ステージ：正常なサイズの三管；門脈炎症、微妙な胆管の損傷。肉芽腫が多くの場合、このステージにおいて検出される。
ステージ２−門脈周囲ステージ：拡大した三管；門脈周囲線維症および／または炎症。典型的に、このステージは、小胆管の増殖の発見によって特徴付けられる。
ステージ３−隔壁ステージ：能動線維中隔および／または受動線維中隔。
ステージ４−胆汁性肝硬変：小節が存在する；花輪（ｇａｒｌａｎｄ）。
【０１１４】
用語「原発性硬化性胆管炎」（ＰＳＣ）は、肝内（肝臓の内側）レベルおよび肝外（肝臓の外側）レベルの双方で、胆管の炎症およびその後の閉塞症を引き起こす胆管の疾患である。炎症は、腸への胆汁のフローを妨げ、これは最終的に、肝硬変、肝不全、および肝癌の原因となり得る。
【０１１５】
用語「非アルコール性脂肪肝炎」（ＮＡＳＨ）は、肝臓における脂肪の蓄積によって引き起こされる肝臓炎症である。一部の人々において、脂肪の蓄積は、肝臓の炎症を引き起こす。炎症のため、肝臓は機能しないし、機能するはずもない。ＮＡＳＨはよりひどくなって肝臓の瘢痕化を引き起こし、これが肝硬変の原因となり得る。ＮＡＳＨは、長期の、大量飲酒によって引き起こされるような肝疾患に類似するが、ＮＡＳＨはアルコールを乱用しない人々において起こる。
【０１１６】
用語「器官」は、細胞および組織からなり、かつ生体において一部の特定の機能を実行する、分化した構造体（心臓、肺、腎臓、肝臓、その他にみられる）を指す。当該用語はまた、機能を実行し、または活動に協力する身体の部分（例えば、眼、および視覚的な器官を構成する関連した構造体）を包含する。用語「器官」はさらに、分化した細胞のあらゆる部分的構造、および完全な構造体に潜在的に発達することができる組織（例えば、肝臓の葉または切片）を包含する。
【０１１７】
本明細書中で引用される全ての刊行物および特許文書は、そのような各刊行物または各文書が参照によって本明細書に組み込まれることが具体的に、かつ個々に示されているがごとく、参照によって本明細書に組み込まれる。刊行物および特許文書の引用は、いずれも関連する先行技術であるという承認として意図されないし、その内容または日付に関していかなる承認も構成しない。本発明は次に、説明文として記載され、当業者であれば、本発明が、種々の実施例で実行され得ること、そして本明細書中に提供される記載および実施例が、後に続く特許請求の範囲の限定のためにではなく説明のためにあることを認識するであろう。
【０１１８】
本明細書において、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、単数形は複数も含む。別段の定めがない限り、本明細書中で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾がある場合、本明細書が優先されることとなる。本明細書中で用いられる全てのパーセンテージおよび比率は、特に明記されない限り、重量による。
【実施例】
【０１１９】
実施例１：一般的なプロトコル
患者のスクリーニング
処置前に１から８週以下の間に患者をスクリーニングすることで、血清化学の繰返しサンプルの収集（少なくとも２週間隔）が可能であり、必要に応じて、処置前ＡＬＰおよび総ビリルビン値を確認する。以下に記載するように、資格がある患者を３つの群：（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）に無作為化する。
【０１２０】
処置の資格があるには、以下の全てが満たされなければならない。
１．以下の３つの診断因子の２つ以上の存在によって実証される、確定的な、または可能性のあるＰＢＣ診断（ＡＡＳＬＤ  ａｎｄ  ＥＡＳＬ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ；［Ｌｉｎｄｏｒ  ２００９；ＥＡＳＬ  ２００９］と一致する）：
・少なくとも６ヵ月間の高いＡＬＰレベルの履歴
・正のＡＭＡ力価またはＰＢＣ特異的抗体
・ＰＢＣと一致する肝生検
２．以下の資格付与生化学値の少なくとも１つ：
・ＡＬＰ≧１．６７×ＵＬＮ
・総ビリルビン＞ＵＬＮ、かつ＜２×ＵＬＮ
３．年齢≧１８歳
４．０日目以前に少なくとも１２ヵ月間ＵＤＣＡを服用（３ヵ月間以上の安定用量）、または０日目以前にＵＤＣＡに耐えられず（３ヵ月間以上ＵＤＣＡなし）
５．避妊：出産能のある女性患者は、処置の間、そしてＥＯＴ来院後の３０日間、１つ以上の有効な（不全率が１％以下）避妊法を用いなければならない。
６．書面でのインフォームドコンセントを提出し、かつ処置プロトコルに応じることに同意しなければならない。
【０１２１】
患者が以下のいずれかを満たすならば、処置から除外する。
１．以下が挙げられる他の付随する肝疾患の病歴または存在：
・Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）感染症
・活動性Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染症の患者は除外する。しかしながら、血清変換した患者（Ｈｂｓ  ＡｇネガティブおよびＨｂｅ  Ａｇネガティブ）は、医学モニターによる診察後に含めてもよい
・原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）
・アルコール性肝疾患
・明確な自己免疫肝疾患またはオーバーラップ肝炎
・非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）
・ジルベール症候群（ビリルビンレベルの解釈可能性に起因する排除）
２．以下が挙げられる、ＰＢＣまたは臨床的に重大な肝代償不全の臨床的合併症の存在：
・肝移植の履歴、肝移植リストへの現在の登録、または現在のＭＥＬＤスコア≧１５
・以下が挙げられる合併症を伴う門脈圧亢進：既知の胃静脈瘤または大食道静脈瘤、十分に制御されていない、または排尿促進耐性の腹水症、静脈瘤出血の履歴、または関連の治療的介入もしくは予防的介入（例えば、ベータ遮断薬、静脈瘤バンドまたは経頸静脈門脈肝静脈シャント［ＴＩＰＳ］の挿入）、あるいは肝性脳症
・以下の病歴または存在が挙げられる合併症を伴う肝硬変：特発性細菌性腹膜炎、肝細胞癌、ビリルビン＞２×ＵＬＮ
・肝腎症候群（Ｉ型またはＩＩ型）またはスクリーニング血清クレアチニン＞２ｍｇ／ｄＬ（１７８μｍｏｌ／Ｌ）
３．０日目の２ヵ月以内の重篤な痒み、または痒みの全身的処置（例えば、胆汁酸封鎖剤［ＢＡＳ］またはリファンビシンによる）を必要とする痒み
４．以下の医薬品の投与を、以下に指定するように禁止している：
・０日目の６ヵ月以前に、そして処置の全体を通じて（すなわち、最後の用量および／またはＥＯＴまで）禁止している：アザチオプリン、コルヒチン、シクロスポリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、ペントキシフィリン；フェノフィブラートまたは他のフィブラート；ブデソニドおよび他の全身性コルチコステロイド；潜在的に肝毒性を有する薬物（α−メチル−ドパ、バルプロ酸ナトリウム、イソニアジド、またはニトロフラントインが挙げられる）
・０日目の１２ヵ月以前に、そして処置の全体を通じて（すなわち、最後の用量および／またはＥＯＴまで）禁止している：インターロイキンまたは他のサイトカインもしくはケモカインに対して向けられる抗体または免疫療法
５．ＯＣＡの臨床的処置に以前に関与している
６．処置中の生存に、または＞５００ミリ秒（ｍｓｅｃ）のスクリーニング（前処理）ＱＴもしくはＱＴｃ間隔の延長に影響を及ぼすおそれのある、心臓不整脈に臨床的に関係する病歴または存在
７．女性であるならば：妊娠が知られており、尿妊娠試験が陽性であり（陽性の血清妊娠試験によって確認される）、または授乳している
８．ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染症の病歴が知られている
９．腸における胆汁酸塩の代謝が挙げられる薬物の吸収、分配、代謝、または排泄に干渉する他のあらゆる疾患または症状の存在。炎症性腸疾患の患者、または胃バイパス手技を受けた患者は、除外されることとなる（胃ラップバンドは許容可能である）
１０．ＡＬＰの非肝増大を引き起こし得（例えば、パジェット病）、または２年未満に平均余命を減少させ得る、医学的症状（既知の癌（インサイチュ癌腫、または他の安定した、比較的良性の症状、例えば慢性リンパ性白血病以外）が挙げられる）
１１．適切に制御されず、または医薬品が必要な、他の臨床的に重大な医学的症状が、処置中に変化することが予想される
１２．処置の経過中に現在の付随する医薬品の変更が予想される
１３．１週あたり２１０ｍＬを超えるアルコール（すなわち、４オンス（１２５ｍＬ）のワイン１４杯、または１２オンスのビールの１４缶／ボトルに等しい）の摂取として定義されるアルコール乱用、または０日目以前の１年以内の他の物質の乱用の履歴
１４．スクリーニング以前の３０日以内の別の治験薬、生物学的装置、または医学的装置の治験の関与
１５．医学的レジメンの不遵守の履歴、または潜在的に信頼できないと考えられる
１６．０日目以前の３０日以内の血液または血漿の提供
１７．精神的に不安定または不適格であり、インフォームドコンセントの妥当性または治験の遵守が不確かである
【０１２２】
患者の層別化
無作為化の前に、以下の２つの因子の有無によって患者を階層化して、各処置群に等しい割合で無作為化する。
１．処理前ＡＬＰ＞３×ＵＬＮおよび／またはＡＳＴ＞２×ＵＬＮおよび／またはビリルビン＞ＵＬＮ
２．ＵＤＣＡ処置に対する不耐性
【０１２３】
患者の無作為化
ＰＢＣ患者を、３つの群に無作為化する：（ａ）プラセボ（ＰＣＢ）、（ｂ）１０ｍｇ  ＯＣＡ、または（ｃ）５ｍｇ（０〜６ヵ月）から１０ｍｇ（７〜１２ヵ月）までＯＣＡを漸増。研究医薬品を、１２ヵ月間１日１回、経口投与する。処置前のウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）処置下の患者に、処置の全体を通じて、ＵＤＣＡのプレ処置用量を続ける。
【０１２４】
このプロトコル内の「ベースライン」（ＢＬ）は、特に明記しない限り、（研究医薬品の）「研究前」または「処置前」を意味することが意図される。これは、研究医薬品の患者の第１の用量以前に、スクリーニング中に、または来院０日目に得られる値を指す。データの分析に用いることになる「ベースライン」の統計的定義または算出定義は、異なってよく、当該処置についての統計分析計画書（ＳＡＰ）においてさらに定義されることとなる。
【０１２５】
骨密度評価
ＤＥＸＡスキャンによって骨密度を測定する。腰椎および大腿骨頸部のＤＥＸＡスキャンを、０日目および１２ヵ月目に行う。１２ヵ月目の後（例えば、毎年１２ヵ月目の後）、該当する場合に必要に応じて、追加の測定を行ってよい。ＤＥＸＡスキャンのタイミングは重大ではなく、±２週で行ってもよい。０日目以前の６ヵ月以内に最近のＤＥＸＡスキャンをし、そして処置を用いた結果の報告が入手可能な患者は、ベースラインＤＥＸＡスキャンを繰り返す必要はない。
【０１２６】
実施例２：
ＡＬＰ≧１．６７×ＵＬＮまたはビリルビン＜２×ＵＬＮであるＰＢＣの対象±ＵＤＣＡ（ＵＤＣＡを服用する場合、患者を安定した用量で維持した）を、１２ヵ月間のプラセボ（ＰＢＯ）、ＯＣＡ  ５ｍｇまたは１０ｍｇに無作為化した。臨床反応および耐性に基づいて、５ｍｇの対象を、６ヵ月後に１０ｍｇに漸増した（ＯＣＡ漸増）。二重放射Ｘ線吸光光度（ＤＥＸＡ）スキャンを用いて、ＯＣＡ処置またはプラセボ処置の前に、そしてその１２ヵ月後に、対象のサブセットにおいてＢＭＤを評価した。大腿骨頸部および腰椎の結果（Ｔスコア、Ｚスコア、およびＢＭＤを用いた）を、以下の表１〜表６に要約した。ベースライン値によるＡＮＣＯＶＡモデルを用いて、ベースラインからの１２ヵ月目での変化を共変量として分析した。骨減少症および骨粗鬆症は、ＷＨＯ閾値に基づいた：Ｔスコアはそれぞれ−１．０から−２．５、および≦−２．５である。
【０１２７】
治験に登録した２１６人の対象のうち、１２２人がベースラインおよび１２ヵ月目でのＤＥＸＡスキャンを受けた（８５％が女性；２２％が≧６５歳；５２％が閉経後）。ベースラインＡＬＰは３１８±１０２Ｕ／Ｌであり、対象の９１％が、付随するＵＤＣＡを服用した。ベースラインにて、骨減少症および骨粗鬆症の罹患率は、それぞれ７％および５４％であった。プラセボ対象は、ベースラインから１２ヵ月目までの大腿骨Ｔスコアが、ＯＣＡ  １０ｍｇ（ｐ＝０．０３）と、そして漸増ＯＣＡ（ｐ＝０．０２）と比較して、統計的に有意に低下した。処置群間の有意差は、腰椎ＢＭＤにおいて見られなかった。更年期の状態に基づいて評価すると、結果は概して一致したが、統計的有意性は得られなかった。
【０１２８】
【表２】
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【０１２９】
【表３】
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【０１３０】
【表４】
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【０１３１】
【表５】
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【０１３２】
【表６】
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【０１３３】
【表７】
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【０１３４】
結果の要約
骨粗鬆症が、ＰＢＣの患者において頻繁に（２０％から３０％）発生し、かつ骨折発生率が、肝疾患の進行と共に増大するとすれば、個々の患者において骨粗鬆症または骨密度の何らかの悪化があるかを評価するために、更なる安全性尺度として、二重放射Ｘ線吸光光度（ＤＥＸＡ）スキャンを用いた骨密度を評価した。この評価を実行する能力のある部位にてＤＥＸＡスキャンを行うべきであるので、ＩＴＴ集団由来の対象のおおよそ５５％について、ベースラインおよび１２ヵ月目にてスキャンを実行した。図１Ａは、ＯＣＡ群対プラセボの双方において、大腿骨塩密度Ｔスコアのより小さな低下を実証するＤＥＸＡを示している（ｐ＜０．０５）。腰椎骨塩密度変化は、プラセボとＯＣＡ群との間で有意でなかった。ＯＣＡで処置した対象における骨塩密度のこの予備的分析は、ＯＣＡが、ＰＢＣの対象における大腿骨Ｔスコアの悪化を弱め得ることを示唆しており、更なる研究に値する。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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