(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の抗菌性化合物（式中、Ｍは、下記の基ＭＡ、ＭＢ及びＭＣの１つであり：Ｒ１、ＭＡ、ＭＢ及びＭＣは明細書中に定義した通りである。）及びその塩に関する。    【化１】2018526391.tif 000063    【化２】2018526391.tif 000064【選択図】    なし
2018526391.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその化合物の塩：
【化１】
2018526391.tif 000056
式中、
Ｍは、下記の基ＭＡ、ＭＢ及びＭＣの１つであり：
【化２】
2018526391.tif 000057
（式中、Ｒ１Ａは、水素又はフッ素を表し；
Ｒ３Ａは、３−フルオロアゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、１−アセチル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル、（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル、（５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル、２−モルフォリノ−１−ヒドロキシエチル、２−（メチルスルフォニル）エトキシ、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）カルバモイルオキシメチル、１−ヒドロキシ−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル、アゼチジン−３−イルオキシカルボニルアミノメチル又は（Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル）オキシカルボニルアミノメチルを表し；
Ｒ１Ｂは、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、１−（ジメチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、２−（ジメチルアミノメチル）シクロプロパ−１−イル、１−（（３−ヒドロキシアゼチジニル）−１−カルボニルオキシメチル）シクロプロパ−１−イル、２−（モルフォリノメチル）シクロプロパ−１−イル、１−（（４−メチルピペラジニル）−１−カルボニルオキシメチル）シクロプロパ−１−イル、４−フルオロピロリジン−２−イル、（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン）−
１−カルボニルオキシメチル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、１−（４−メチルピペラジン）−１−カルボニルオキシメチル又はＮ−メチルアゼチジン−３−イル）オキシカルボニルアミノメチルを表すか、又は、Ｒ１Ｂは基Ｑを表し、Ｑは、下記の基ＱＡ、ＱＢ及びＱＣの１つであり、
【化３】
2018526391.tif 000058
（式中、ＸＡ１は、Ｈ、メチル−ｄ、メチル−ｄ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アセチル、ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパ−１−イル、オキセタン−３−イル、チエタン−３−イル、１，１−ジオキシドチエタン−３−イル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、３−ヒドロキシシクロブタ−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、
ＸＡ２１及びＸＡ２２は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、
ＸＡ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロゲンを表すが、
ただし、ＸＡ１がオキセタン−３−イルを表す場合には、ＸＡ２１、ＸＡ２２及びＸＡ３の少なくとも１つはＨを表さず；
ＸＢ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、オキセタン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルを表し、
ＸＢ２１及びＸＢ２２は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、
ＸＢ４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
ＸＣ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、オキセタン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルを表し、
ＸＣ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、
ＸＣ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、
ＸＣ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン又はヒドロキシを表す。）；
Ｒ１Ｃは、水素又はフッ素を表し；
Ｒ３Ｃは、前記部分で定義した基Ｑを表す。）；
Ｒ１は、Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ、ホスホノオキシメチル又は下記の基Ｌを表す；
【化４】
2018526391.tif 000059
（式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、［ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ］（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシメトキシ、２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に、２−（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−エチル）又は［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）。
【請求項２】
式ＩＣＥＰの化合物である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩：
【化５】
2018526391.tif 000060
式中、
Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【化６】
2018526391.tif 000061
（式中、Ｒ１Ａは、水素又はフッ素を表し；
Ｒ３Ａは、３−フルオロアゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、１−アセチル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル、（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル、（５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３
］ヘプタン−６−イル）メチル、２−モルフォリノ−１−ヒドロキシエチル、２−（メチルスルフォニル）エトキシ、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）カルバモイルオキシメチル、１−ヒドロキシ−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル、アゼチジン−３−イルオキシカルボニルアミノメチル又は（Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル）オキシカルボニルアミノメチルを表し；
Ｒ１Ｂは、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、１−（ジメチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、２−（ジメチルアミノメチル）シクロプロパ−１−イル、１−（（３−ヒドロキシアゼチジニル）−１−カルボニルオキシメチル）シクロプロパ−１−イル、２−（モルフォリノメチル）シクロプロパ−１−イル、１−（（４−メチルピペラジニル）−１−カルボニルオキシメチル）シクロプロパ−１−イル、４−フルオロピロリジン−２−イル、（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、１−（４−メチルピペラジン）−１−カルボニルオキシメチル又はＮ−メチルアゼチジン−３−イル）オキシカルボニルアミノメチルを表すか、又は、Ｒ１Ｂは基Ｑを表し、Ｑは、下記の基ＱＡ及びＱＢの１つである；
【化７】
2018526391.tif 000062
（式中、ＸＡ１は、Ｈ、メチル−ｄ、メチル−ｄ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アセチル、ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパ−１−イル、オキセタン−３−イル、１，１−ジオキシドチエタン−３−イル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、ＸＡ２１及びＸＡ２２は、それぞれＨを表し、
ＸＡ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロゲンを表すが、
ただし、ＸＡ１がオキセタン−３−イルを表す場合には、ＸＡ３はＨを表さず；
ＸＢ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はオキセタン−３−イルを表し、
ＸＢ２１及びＸＢ２２は、それぞれＨを表し、
ＸＢ４は、Ｈ、ハロゲン、又はヒドロキシを表す。）。）。
【請求項３】
Ｍが基ＭＡである；請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項４】
Ｍが基ＭＡであり、Ｒ１Ａが、水素又はフッ素を表し、Ｒ３Ａが、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル、（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル、２−（メチルスルフォニル）エトキシ
、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）カルバモイルオキシメチル又はアゼチジン−３−イルオキシカルボニルアミノメチルを表す；
請求項３に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項５】
Ｍが基ＭＢである；請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項６】
Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１Ｂが、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、１−（ジメチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、２−（モルフォリノメチル）シクロプロパ−１−イル又は１−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチルを表す；請求項５に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項７】
Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１Ｂが基ＱＡを表し、ＸＡ１が、Ｈ、メチル−ｄ、メチル−ｄ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、ＸＡ２１及びＸＡ２２が、それぞれＨを表し、ＸＡ３がＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はフッ素を表す；請求項５に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項８】
Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１Ｂが基ＱＡを表し、ＸＡ１が、メチル、メチル−ｄ、メチル−ｄ２、２−フルオロ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−プロパ−１−イル又は３−ヒドロキシシクロブタ−１−イルを表し、ＸＡ２１及びＸＡ２２が、それぞれＨを表し、ＸＡ３がＨ又はフッ素を表す；請求項７に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項９】
Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１Ｂが基ＱＡを表し、ＸＡ１が、Ｈ、メチル−ｄ、メチル−ｄ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、ＸＡ２１及びＸＡ２２が、それぞれＨを表し、ＸＡ３がＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はフッ素を表す；請求項５に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項１０】
Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１Ｂが基ＱＡを表し、ＸＡ１が、シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシシクロブタ−１−イル又はシクロヘキサ−１−イルを表し、ＸＡ２１及びＸＡ２２が、それぞれＨを表し、ＸＡ３がＨを表す；請求項５に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項１１】
Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１Ｂが基ＱＡを表し：ＸＡ１が、メチル又はエチルを表し、ＸＡ２１及びＸＡ２２の一方が、メチル又はフルオロメチルを表し、他方がＨを表し、ＸＡ３がＨを表す；請求項５に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項１２】
Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１Ｂが基ＱＢを表し、ＸＢ１が、Ｈ又はメチルを表し、ＸＢ２１及びＸＢ２２が、それぞれＨを表し、ＸＢ４が、Ｈ又はフッ素を表す；請求項５に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩。
【請求項１３】
下記からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩：
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−モル
フォリノエチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−モルフォリノエチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）エチニル）ベンジル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（１−アセチル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−５−（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（３−オキソ−６−（５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド；（３Ｒ）−４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）エチニル）ベンジル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ）−４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）エチニル）ベンジル  （２−ヒドロキシエチル）（メチル）カーバメート；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（（４−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）エチニル）ベンジル  ４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ）−４−（６−（（３−フルオロアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−（１−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ）−（１−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ）−５−（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（（４−（２−（メチルスルフォニル）エトキシ）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド；
アゼチジン−３−イル  （３Ｒ）−（４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）エチニル）ベンジル）カーバメート；
１−メチルアゼチジン−３−イル  （３Ｒ）−（４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）エチニル）ベンジ
ル）カーバメート；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（１−ヒドロキシ−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（モルフォリノメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（アゼチジン−３−イルブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
１−メチルアゼチジン−３−イル  （３Ｒ）−（５−（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル）カーバメート；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ
］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−ヒドロキシ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−５−（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−（メチル−ｄ２）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；（２Ｒ）−４−（６−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−エチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（３−オキソ−６−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−（メチル−ｄ）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−シクロブチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１，３−ジメチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾー
ル−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；及び
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド。
【請求項１４】
下記からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその化合物の塩：
（２Ｒ）−４−（６−（（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（（３Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−シクロペンチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（３−オキソ−６−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（３−オキソ−６−（（１−（チエタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−シクロプロピル−３−フルオロピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（３−フルオロピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（３−エチル−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１，３−ジメチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミ
ダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
リン酸二水素  （２Ｒ）−２−（３−（（４−（６−（（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド）オキシ）−３−オキソプロピル）フェニル；
（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）エチニル）フェニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−ジメチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１，２−ジメチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオロメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；及び
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項１〜１４の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
有効成分としての請求項１〜１４の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１〜１４の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
グラム陰性菌感染症の予防又は治療のための、請求項１７に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン抗菌性化合物、それらを含有する医薬組成物、及び細菌感染症の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、特にグラム陰性好気性及び嫌気性菌等の多様なヒト及び動物の病原体に対して効果のある有用な抗菌剤である。本発明の化合物は、任意で、細菌感染症に有効な１又は２種以上の治療薬と組み合わせて、当該治療薬と同時に又は逐次に用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じさせてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内に病原菌が緩やかに増殖する状況を作り出したり、また例えば免疫障害を有する患者などの長期間に渡る保有宿主を支援するなどして、耐性獲得の問題を悪化させている。
【０００３】
病院内では、感染症の主な原因である、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ等のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの益々多数の株が多剤耐性となっていることから、その治療が不可能ではなくとも困難となっている。これは、特にグラム陰性生物に当てはまる。当該分野では、数十年に渡って新規な薬剤が承認されておらず、また開発パイプラインが全くないように思われるため、厄介な状況になりつつある。
【０００４】
従って、耐性グラム陰性菌、特に第３世代のセファロスポリン及びカルバペネムに耐性のＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ並びに多剤耐性のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉに対処できる新規な抗菌性化合物が、医学上大いに必要とされている。既存の種類の抗菌剤に対する交差耐性の問題に対処する方法の一つとして、新たな必須な標的の阻害がある。これに関しては、リポ多糖（グラム陰性菌外膜の主構成成分）の生合成における酵素であるＬｐｘＣが注目されており、最近ではＬｐｘＣ阻害剤に関する特許出願が幾つか公開されている。
【０００５】
例えば、ＷＯ２０１１／０４５７０３、ＷＯ２０１１／０７３８４５、ＷＯ２０１２／１２０３９７、ＷＯ２０１２／１３７０９４、ＷＯ２０１２／１３７０９９、ＷＯ２０１３／１７０１６５及びＷＯ２０１５／０６６４１３には、単環式芳香又はヘテロ芳香環系に結合したＮ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド側鎖を有する抗菌性化合物が記載されている。
【０００６】
さらに、ＷＯ２０１３／１７０１６５には、特に、式（Ａ０）の抗菌性化合物が記載されている
【０００７】
【化１】
2018526391.tif 000003
【０００８】
式中、Ａは、少なくとも１個の置換基がヒドロキシである置換されたアルキル基であるか、又はＡは、少なくとも１個の置換基がヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルである置換されたシクロアルキル基であり；Ｇは、少なくとも１つの炭素−炭素二重若しくは三重結合及び／又はフェニル環を含む基であり；Ｄは、下記から選択される基を表す：
【０００９】
【化２】
2018526391.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｑは、Ｏ又はＮＲ（Ｒは、Ｈ又は未置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。）であり；Ｒ１及びＲ２は、Ｈ及び置換された若しくは未置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒に未置換の（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル基又は４〜６員の未置換のヘテロ環基を形成し；Ｒ３は、水素、置換された又は未置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換された又は未置換のシクロアルキル、置換された又は未置換のシクロアルキルアルキル、置換された又は未置換のアリール、置換された又は未置換のアリールアルキル、置換された又は未置換のヘテロシクリル、置換された又は未置換のヘテロシクリルアルキル、置換された又は未置換のヘテロアリール及び置換された又は未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択される。）。
【００１１】
ＷＯ２０１５／０３６９６４において、我々は、一般式（Ａ１）の抗菌性２Ｈ−インダゾール誘導体について報告している。
【００１２】
【化３】
2018526391.tif 000005
【００１３】
式中、Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニルオキシ又は
基Ｍであり；Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００１４】
【化４】
2018526391.tif 000006
【００１５】
（式中、Ａは、結合、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃであり；Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；Ｒ２Ａは、Ｈ、アルコキシ又はハロゲンを表し；Ｒ３Ａは、Ｈ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシアルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−（ジアルキルアミノ）オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、モルフォリン−４−イルアルコキシ、モルフォリン−４−イルアルキル、オキサゾール−２−イル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表し；Ｒ１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又は４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルを表す。）。
【００１６】
ＷＯ２０１５／０９１７４１において、我々は、一般式（Ａ２）の抗菌性１Ｈ−インダゾール誘導体について報告している。
【００１７】
【化５】
2018526391.tif 000007
【００１８】
式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニルオキシ又は基Ｍを表し；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００１９】
【化６】
2018526391.tif 000008
【００２０】
（式中、Ａは、結合、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンを表し；
Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、２−ヒドロキシアセタミド、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、モルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、オキサゾール−２−イル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表し；
Ｒ１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はトランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イルを表す。）。
【００２１】
ＷＯ２０１５／１３２２２８において、我々は、一般式（Ａ３）の抗菌性１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン誘導体について報告している。
【００２２】
【化７】
2018526391.tif 000009
【００２３】
式中、Ｒ１は基Ｍであり；Ｍは、下記の基ＭＡ、ＭＢ及びＭＣの１つである：
【００２４】
【化８】
2018526391.tif 000010
【００２５】
（式中、Ａは、結合、ＣＨ＝ＣＨ又はＣ≡Ｃであり；Ｕは、Ｎ又はＣＨであり；Ｖは、Ｎ又はＣＨであり；Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ジヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−２，２−ジフルオロエチル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、２−ヒドロキシ−１−オキソエチル、［（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ］カルボニル、メチルスルホンアミドメチル、３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル、２−ヒドロキシアセタミド、（カルバモイルオキシ）メチル、１−アミノシクロプロピル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル）−シクロプロパ−１−イル、１−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（カルバモイルオキシ）メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（モルフォリン−４−イル）メチルシクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）−シクロブタ−１−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル、（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、［４−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジン−１−イル］（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、３−［ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル］−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、（１ｓ，３ｒ）−（１−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル、（４−ヒドロキシピペリジニル）メチル又は（４−アミノピペリジニル）メチルであり；Ｒ１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（ジメチルアミノ）メチル、メチルスルホンアミドメチル、１−アミノシクロプロピル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（カルバモイルオキシ）メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（（ホスホノオキシ）メチル）−シクロプロパ−１−
イル、１−（（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）オキシメチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−メチル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、２−ヒドロキシメチル−２−メチルシクロプロパ−１−イル、（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３ｓ＊）−１，２−ビス−（ヒドロキシメチル）−シクロプロパ−３−イル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブタ−１−イル、３−アミノ−オキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）−アゼチジン−３−イル、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル、４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、５−アミノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イルメチル、１−シクロブチル−２−ヒドロキシエチル又は１−（オキセタン−３−イル）−アゼチジン−３−イルである。）。
【００２６】
ＷＯ２０１５／１７３３２９において、我々は、一般式（Ａ４）の抗菌性キナゾリン−４（３Ｈ）−オン誘導体について報告している。
【００２７】
【化９】
2018526391.tif 000011
【００２８】
式中、Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２は基Ｍであり；Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００２９】
【化１０】
2018526391.tif 000012
【００３０】
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃであり；Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンであり；Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アル
コキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ジメチルグリシル）オキシ）メチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、モルフォリン−４−イル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はモルフォリン−４−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシであり；Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、［ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ］−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシプロパ−３−イル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−（（ホスホノオキシ）メチル）シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、２−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブタ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである。）。
【００３１】
ＷＯ２０１６／０７９６８８において、我々は、一般式（Ａ５）の抗菌性ベンゾチアゾール誘導体及びその塩について報告している。
【００３２】
【化１１】
2018526391.tif 000013
【００３３】
式中、Ｒ１は基Ｍであり；Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００３４】
【化１２】
2018526391.tif 000014
【００３５】
（式中、Ａは、結合又はＣ≡Ｃを表し；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２Ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ３Ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、２−ヒドロキシアセタミド、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−アミノオキセタン−３−イル又は１−アミノシクロプロパ−１−イルであり；
Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、ｃｉｓ−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、ｃｉｓ−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）−シクロブタン−１−イル、ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）−１−ヒドロキシ−シクロブタン−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、ピペリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル又は１−グリシルアゼチジン−３−イルである。）。
【００３６】
さらに、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５（４）、１６６２−１６７０において、なおさらなるＬｐｘＣ阻害剤、とりわけ式（Ａ６）の化合物が開示されている：
【００３７】
【化１３】
2018526391.tif 000015
【発明の概要】
【００３８】
本発明は、新規な置換１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン抗菌性化合物、すなわち下記の式Ｉの化合物を提供する。
【００３９】
以下に、本発明の種々の態様を記載する：
１）  本発明は、式Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４０】
【化１４】
2018526391.tif 000016
【００４１】
式中、
Ｍは、下記の基ＭＡ、ＭＢ及びＭＣの１つであり：
【００４２】
【化１５】
2018526391.tif 000017
【００４３】
（式中、Ｒ１Ａは、水素又はフッ素を表し；
Ｒ３Ａは、３−フルオロアゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、１−アセチル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル、（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル、（５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル、２−モルフォリノ−１−ヒドロキシエチル、２−（メチルスルフォニル）エトキシ、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）カルバモイルオキシメチル、１−ヒドロキシ−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル、アゼチジン−３−イルオキシカルボニルアミノメチル又は（Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル）オキシカルボニルアミノメチルを表し；
Ｒ１Ｂは、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、１−（ジメチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、２−（ジメチルアミノメチル）シクロプロパ−１−イル、１−（（３−ヒドロキシアゼチジニル）−１−カルボニルオキシメチル）シクロプロパ−１−イル、２−（モルフォリノメチル）シクロプロパ−１−イル、１−（（４−メチルピペラジニル）−１−カ
ルボニルオキシメチル）シクロプロパ−１−イル、４−フルオロピロリジン−２−イル、（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、１−（４−メチルピペラジン）−１−カルボニルオキシメチル又はＮ−メチルアゼチジン−３−イル）オキシカルボニルアミノメチルを表すか、又は、Ｒ１Ｂは基Ｑを表し、Ｑは、下記の基ＱＡ、ＱＢ及びＱＣの１つであり、
【００４４】
【化１６】
2018526391.tif 000018
【００４５】
（式中、ＸＡ１は、Ｈ、メチル−ｄ、メチル−ｄ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アセチル、ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパ−１−イル、オキセタン−３−イル、チエタン−３−イル、１，１−ジオキシドチエタン−３−イル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、３−ヒドロキシシクロブタ−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、
ＸＡ２１及びＸＡ２２は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、
ＸＡ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロゲンを表すが、
ただし、ＸＡ１がオキセタン−３−イルを表す場合には、ＸＡ２１、ＸＡ２２及びＸＡ３の少なくとも１つはＨを表さず；
ＸＢ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、オキセタン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルを表し、
ＸＢ２１及びＸＢ２２は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、
ＸＢ４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
ＸＣ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、オキセタン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルを表し、
ＸＣ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、
ＸＣ３は、Ｈ、ハロゲン（特にフッ素）、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、
ＸＣ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン又はヒドロキシを表す。）；
Ｒ１Ｃは、水素又はフッ素を表し；
Ｒ３Ｃは、前記部分で定義した基Ｑを表す。）；
Ｒ１は、Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ、ホスホノオキシメチル又は下記の基Ｌを表す；
【００４６】
【化１７】
2018526391.tif 000019
【００４７】
（式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、［ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ］（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシメトキシ、２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に、２−（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−エチル）又は［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）。
【００４８】
フラグメント−ＣＯ−ＮＨ−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１はＨではない。）中の基−Ｏ−Ｒ１は、−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ基のプロドラッグを表すものとする。特に：
−  （Ｒ２が［ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ］（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す場合である）プロドラッグ基、（ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−カルボニルオキシは、特に、ジメチルアミノアセトキシを意味し；
−  （Ｒ２が２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニルを表す場合である）プロドラッグ基、［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−カルボニルオキシは、特に、下記の基の１つを意味し；
【００４９】
【化１８】
2018526391.tif 000020
【００５０】
−  （Ｒ２が（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す場合である）プロドラッグ基、［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−カルボニルオキシは、特に、下記の基の１つを意味する。
【００５１】
【化１９】
2018526391.tif 000021
【００５２】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り、当該定義は、本明細書及び請求項
を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００５３】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。好ましくはフッ素又は塩素を、そしてより好ましくはフッ素を意味する。
【００５４】
「メチル−ｄ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１個の水素原子がデューテリウム（２Ｈ）原子で置き換えられたメチル基を意味する。
【００５５】
「メチル−ｄ２」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、２個の水素原子がデューテリウム（２Ｈ）原子で置き換えられたメチル基を意味する。
【００５６】
「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は１〜３個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル，イソ−プロピル、ｎ−ブチル，イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。好ましくは、メチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。
【００５７】
「ハロアルキル」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がハロゲン原子で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）ハロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したハロアルキル基を意味する。副態様において、「ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル」基は、１、２又は３個の末端水素原子がハロゲン原子で置き換えられた、２又は３個の炭素原子のアルキル基を意味する。ハロアルキル基の代表的な例としては、特に、ω−（Ｃ２）フルオロアルキル基である２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。置換基Ｒ１Ｂの定義において使用される好ましいω−（Ｃ２）フルオロアルキル基は、２−フルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルであり、特に２−フルオロエチルである。
【００５８】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「ヒドロキシ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、定義したヒドロキシアルキル基を意味する。例えば、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したヒドロキシアルキル基である。ヒドロキシアルキル基の代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル及び３−ヒドロキシプロピル等のヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルである。最も好ましくはヒドロキシメチルである。置換基Ｒ１Ｂに対して使用される「ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル」基は、１個の末端水素原子がヒドロキシで置き換えられた、２〜４個の炭素原子を含む直鎖アルキル基である。ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基の例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル及び４−ヒドロキシブチルである。置換基Ｒ１Ｂの定義において使用される好ましいω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基は、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピルである。最も好ましくは２−ヒドロキシエチルである。
【００５９】
「アルキルアミノ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている
場合も、２個の水素原子の１つが前記部分で定義したアルキル基で置き換えられたアミノ基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキルアミノ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、アルキル基がｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキルアミノ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ基は、アルキル基が１〜４個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキルアミノ基である。アルキルアミノ基の代表的な例としては、メチルアミノ、エチルアミノ及びイソ−プロピルアミノが挙げられる。好ましくは、メチルアミノ及びエチルアミノである。最も好ましくはメチルアミノである。
【００６０】
「ジアルキルアミノ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、各水素原子が前記部分で定義したアルキル基で置き換えられたアミノ基を意味し、当該アルキル基は同一であっても異なっていてもよい。「（ジ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキルアミノ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、各アルキル基が、独立に、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したジアルキルアミノ基を意味する。例えば、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ基は、各アルキル基が、独立に、１〜４個の炭素原子を含む、前記部分で定義したジアルキルアミノ基である。ジアルキルアミノ基の代表的な例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノ及びＮ−イソ−プロピル−Ｎ−メチル−アミノが挙げられる。好ましくは、ジメチルアミノ及びジエチルアミノである。最も好ましくはジメチルアミノである。
【００６１】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、水素原子のうち１個が前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ基で置き換えられた、前記部分で定義した１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の代表的な例としては、メチルアミノメチル、２−メチルアミノ−エチル、３−メチルアミノ−プロピル、４−メチルアミノ−ブチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノ−エチル、３−エチルアミノ−プロピル、４−エチルアミノ−ブチル、ｎ−プロピルアミノメチル、２−（ｎ−プロピルアミノ）−エチル及び３−（ｎ−プロピルアミノ）−プロピルが挙げられ；好ましくは、メチルアミノメチル、２−メチルアミノ−エチル及び３−メチルアミノ−プロピルであり；最も好ましくはメチルアミノメチルである。
【００６２】
「［ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ］−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、水素原子のうち１個が前記部分で定義したジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ基で置き換えられた、前記部分で定義した１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。［ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ］−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の代表的な例には、ジメチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）−エチル、３−（ジメチルアミノ）−プロピル、４−（ジメチルアミノ）−ブチル、ジエチルアミノメチル、２−（ジエチルアミノ）−エチル、３−（ジエチルアミノ）−プロピル、４−（ジエチルアミノ）−ブチル、ジ（ｎ−プロピル）アミノメチル、２−（ジ（ｎ−プロピル）アミノ）−エチル及び３−（ジ（ｎ−プロピル）アミノ）−プロピルが含まれ；好ましくはジメチルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）−エチル及び３−（ジメチルアミノ）−プロピルであり；最も好ましくはジメチルアミノメチルである。
【００６３】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３から６個の炭素原子を含む単環式の飽和炭化水素環を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル基は、３〜４個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル及びシクロブチル、特にシクロプロピルである。
【００６４】
「シクロアルキル−アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１個の水素原子が前記部分で定義したシクロアルキル基で置き換えられた、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｗ−Ｃｘ）シクロアルキル（Ｃｙ−Ｃｚ）アルキル」（ｗ、ｘ、ｙ及びｚはそれぞれ整数である。）という用語は、アルキル基がｙ〜ｚ個の炭素原子を含み、シクロアルキル基がｗ〜ｘ個の炭素原子を含む、定義したシクロアルキル−アルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は、アルキル基が１〜３個の炭素原子を含み、シクロアルキル基が３〜６個の炭素原子を含む、定義したシクロアルキル−アルキル基を意味する。シクロアルキル−アルキル基の代表的な例は、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、（シクロペンチル）メチル、（シクロヘキシル）メチル、２−シクロプロピル−エチル、２−シクロブチル−エチル及び３−シクロプロピル−プロピル等の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である。好ましくは、（シクロプロピル）メチル及び２−シクロプロピル−エチルである。最も好ましくは（シクロプロピル）メチルである。
【００６５】
「キノロン耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、シプロフロキサシンによる最小阻害濃度が少なくとも１６ｍｇ／Ｌである菌株を意味する（当該最小阻害濃度は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、第７版、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ（２００６）に記載の標準法により測定される。）。
【００６６】
「カルバペネム耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、イミペネムによる最小阻害濃度が少なくとも１６ｍｇ／Ｌである菌株を意味する（当該最小阻害濃度は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ
Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、第７版、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ（２００６）に記載の標準法により測定される。）。
【００６７】
「多剤耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、３つの異なる抗生物質カテゴリーから選択される少なくとも３種の抗生物質化合物に対して、それぞれの臨床的ブレイクポイントを超える最小阻害濃度（ＭＩＣ）を示す菌株を意味し、当該３種の異なる抗生物質カテゴリーは、ペニシリン、ペニシリンとベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせ、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、フルオロキノロン、アミノグリコシド、ホスホン酸、テトラサイクリン及びポリミキシンから選択される。臨床的ブレイクポイントは、臨床・検査標準協会（ウェイン、ＰＡ、アメリカ合衆国）発行の入手可能な最新のリストに基づいて定義される。したがって、臨床的ブレイクポイントとはＭＩＣの値であり、その値により、ある時間において、対応する抗生物質又は抗生物質の組み合わせによる処理に対して細菌が感受性あるいは耐性のいずれを示すかが判断される。
【００６８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのような塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．
」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（２００８）；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ  Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０１２）を参照されたい。
【００６９】
本明細書において、波線によって中断された結合は、記載されたラジカルの、分子の残りの部分への結合点を示す。例えば、下記の基
【００７０】
【化２０】
2018526391.tif 000022
【００７１】
（式中、Ｒ１ＡはＨを表し、Ｒ３Ａは１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチルを表す。）は、４−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル基である。
【００７２】
さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。
【００７３】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に付される「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に付される「約」の用語は、本出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００７４】
２）  本発明は特に、式ＩＣＥの化合物でもある、態様１）に従う式Ｉの化合物、及び式ＩＣＥの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７５】
【化２１】
2018526391.tif 000023
【００７６】
式中、
Ｍは、下記の基ＭＡ、ＭＢ及びＭＣの１つであり：
【００７７】
【化２２】
2018526391.tif 000024
【００７８】
（式中、Ｒ１Ａは、水素又はフッ素を表し；
Ｒ３Ａは、３−フルオロアゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、１−アセチル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル、（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル、（５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル、２−モルフォリノ−１−ヒドロキシエチル、２−（メチルスルフォニル）エトキシ、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）カルバモイルオキシメチル、１−ヒドロキシ−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル、アゼチジン−３−イルオキシカルボニルアミノメチル又は（Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル）オキシカルボニルアミノメチルを表し；
Ｒ１Ｂは、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、１−（ジメチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、２−（ジメチルアミノメチル）シクロプロパ−１−イル、１−（（３−ヒドロキシアゼチジニル）−１−カルボニルオキシメチル）シクロプロパ−１−イル、２−（モルフォリノメチル）シクロプロパ−１−イル、１−（（４−メチルピペラジニル）−１−カルボニルオキシメチル）シクロプロパ−１−イル、４−フルオロピロリジン−２−イル、（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、１−（４−メチルピペラジン）−１−カルボニルオキシメチル又はＮ−メチルアゼチジン−３−イル）オキシカルボニルアミノメチルを表すか、又は、Ｒ１Ｂは基Ｑを表し、Ｑは、下記の基ＱＡ、ＱＢ及びＱＣの１つであり、
【００７９】
【化２３】
2018526391.tif 000025
【００８０】
（式中、ＸＡ１は、Ｈ、メチル−ｄ、メチル−ｄ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アセチル、ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパ−１−イル、オキセタン−３−イル、チエタン−３−イル、１，１−ジオキシドチエタン−３−イル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、３−ヒドロキシシクロブタ−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、
ＸＡ２１及びＸＡ２２は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、
ＸＡ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロゲンを表すが、
ただし、ＸＡ１がオキセタン−３−イルを表す場合には、ＸＡ２１、ＸＡ２２及びＸＡ３の少なくとも１つはＨを表さず；
ＸＢ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はオキセタン−３−イルを表し、
ＸＢ２１及びＸＢ２２は、それぞれＨを表し、
ＸＢ４は、Ｈ、ハロゲン又はヒドロキシを表し；
ＸＣ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル又はオキセタン−３−イルを表し、
ＸＣ２は、Ｈ又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、
ＸＣ３は、Ｈ又はヒドロキシを表し、
ＸＣ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロゲンを表す。）；
Ｒ１Ｃは、水素又はフッ素を表し；
Ｒ３Ｃは、下記の基ＱＡ及びＱＢの１つを表す；
【００８１】
【化２４】
2018526391.tif 000026
【００８２】
（式中、ＸＡ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルを表し、
ＸＡ２１、ＸＡ２２及びＸＡ３は、それぞれＨを表し；
ＸＢ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
ＸＢ２１及びＸＢ２２は、それぞれＨを表し、
ＸＢ４はＨを表す。）。
【００８３】
３）  本発明は特に、式ＩＣＥＰの化合物でもある、態様１）又は２）に従う式Ｉの化合物、及び式ＩＣＥＰの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８４】
【化２５】
2018526391.tif 000027
【００８５】
式中、
Ｍは、下記の基ＭＡ及びＭＢの１つである：
【００８６】
【化２６】
2018526391.tif 000028
【００８７】
（式中、Ｒ１Ａは、水素又はフッ素を表し；
Ｒ３Ａは、３−フルオロアゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、１−アセチル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル、（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル、（５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル、２−モルフォリノ−１−ヒドロキシエチル、２−（メチルスルフォニル）エトキシ、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）カルバモイルオキシメチル、１−ヒドロキシ−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル、アゼチジン−３−イルオキシカルボニルアミノメチル又は（Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル）オキシカルボニルアミノメチルを表し；
Ｒ１Ｂは、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、１−（ジメチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、２−（ジメチルアミノメチル）シクロプロパ−１−イル、１−（（３−ヒドロキシアゼチジニル）−１−カルボニルオキシメチル）シクロプロパ−１−イル、２−（モルフォリノメチル）シクロプロパ−１−イル、１−（（４−メチルピペラジニル）−１−カ
ルボニルオキシメチル）シクロプロパ−１−イル、４−フルオロピロリジン−２−イル、（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、１−（４−メチルピペラジン）−１−カルボニルオキシメチル又はＮ−メチルアゼチジン−３−イル）オキシカルボニルアミノメチルを表すか、又は、Ｒ１Ｂは基Ｑを表し、Ｑは、下記の基ＱＡ及びＱＢの１つである；
【００８８】
【化２７】
2018526391.tif 000029
【００８９】
（式中、ＸＡ１は、Ｈ、メチル−ｄ、メチル−ｄ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アセチル、ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパ−１−イル、オキセタン−３−イル、１，１−ジオキシドチエタン−３−イル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、ＸＡ２１及びＸＡ２２は、それぞれＨを表し、
ＸＡ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロゲンを表すが、
ただし、ＸＡ１がオキセタン−３−イルを表す場合には、ＸＡ３はＨを表さず；
ＸＢ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はオキセタン−３−イルを表し、
ＸＢ２１及びＸＢ２２は、それぞれＨを表し、
ＸＢ４は、Ｈ、ハロゲン、又はヒドロキシを表す。）。）。
【００９０】
４）  態様１）又は２）の特定の副態様の１つは、Ｒ１がＨを表す、態様１）又は２）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００９１】
５）  態様１）又は２）の別の副態様は、Ｒ１がＨを表さない、態様１）又は２）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００９２】
６）  本発明の主態様の１つによれば、態様１）〜５）に定義する式Ｉの化合物は、Ｍが基ＭＡであるような化合物である。
【００９３】
７）  態様６）の副態様の１つは、Ｒ１Ａが水素を表す、態様６）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００９４】
８）  態様６）の別の副態様は、Ｒ１Ａがフッ素を表す、態様６）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００９５】
９）  態様６）〜８）の変形の１つに従えば、態様６）〜８）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ３Ａが、３−フルオロアゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、１−アセチル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル又は３−フルオロ
−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イルを表すような化合物である。
【００９６】
１０）  態様６）〜８）の別の変形に従えば、態様６）〜８）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ３Ａが、（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル、（５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル又は（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチルを表すような化合物である。
【００９７】
１１）  態様６）〜８）のなお別の変形によれば、態様６）〜８）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ３Ａが、２−モルフォリノ−１−ヒドロキシエチル、２−（メチルスルフォニル）エトキシ、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）カルバモイルオキシメチル、１−ヒドロキシ−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル、アゼチジン−３−イルオキシカルボニルアミノメチル又は（Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル）オキシカルボニルアミノメチルを表すような化合物である。
【００９８】
１２）  本発明の別の主態様によれば、態様１）〜５）に定義する式Ｉの化合物は、Ｍが基ＭＢであるような化合物である。
【００９９】
１３）  態様１２）の変形の１つによれば、態様１２）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ１Ｂが、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、１−（ジメチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、２−（ジメチルアミノメチル）シクロプロパ−１−イル、１−（（３−ヒドロキシアゼチジニル）−１−カルボニルオキシメチル）シクロプロパ−１−イル、２−（モルフォリノメチル）シクロプロパ−１−イル、１−（（４−メチルピペラジニル）−１−カルボニルオキシメチル）シクロプロパ−１−イル又は４−フルオロピロリジン−２−イルを表すような化合物である。
【０１００】
１４）  態様１２）の別の変形によれば、態様１２）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ１Ｂが、（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、１−（４−メチルピペラジン）−１−カルボニルオキシメチル又はＮ−メチルアゼチジン−３−イル）オキシカルボニルアミノメチルを表すような化合物である。
【０１０１】
１５）  態様１２）のなお別の変形によれば、態様１２）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ１Ｂが基Ｑを表し、Ｑが基ＱＡ、ＱＢ及びＱＣの１つであるような化合物である。
【０１０２】
１６）  好ましくは、態様１５）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ１Ｂが基ＱＡ及びＱＢの１つを表すような化合物である。
【０１０３】
１７）  態様１６）の副態様の１つによれば、態様１６）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ１Ｂが基ＱＡを表すような化合物である。
【０１０４】
１８）  好ましくは、態様１７）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ１Ｂが基ＱＡを表し：
−  ＸＡ１が、メチル−ｄ、メチル−ｄ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパ−１−イル、オキセタン−３−イル、チエタン−３−イル、１，１−ジオキシドチエタン−３−イル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、３−ヒドロキシシクロブタ−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−  ＸＡ２１及びＸＡ２２が、それぞれＨを表し；
−  ＸＡ３が、Ｈ又はハロゲンを表すが、
ただし、ＸＡ１がオキセタン−３−イルを表す場合には、ＸＡ３がハロゲンを表す；
ような化合物である。
【０１０５】
１９）  より好ましくは、態様１７）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ１Ｂが基ＱＡを表し；
−  ＸＡ１が、メチル−ｄ、メチル−ｄ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、３−ヒドロキシシクロブタ−１−イル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−  ＸＡ２１及びＸＡ２２が、それぞれＨを表し；
ＸＡ３が、Ｈ又はフッ素を表す；
ような化合物である。
【０１０６】
２０）  なおより好ましくは、態様１７）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ１Ｂが基ＱＡを表し：
−  ＸＡ１が、メチル、メチル−ｄ、メチル−ｄ２、２−フルオロ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−プロパ−１−イル又は３−ヒドロキシシクロブタ−１−イルを表し；
−  ＸＡ２１及びＸＡ２２が、それぞれＨを表し；
−  ＸＡ３がＨを表す；
ような化合物である。
【０１０７】
２１）  さらなる好ましい化合物は、Ｒ１Ｂが基ＱＡを表し：
−  ＸＡ１が、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、３−ヒドロキシシクロブタ−１−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルを表し；
−  ＸＡ２１及びＸＡ２２が、それぞれＨを表し；
−  ＸＡ３がＨを表す；
ような態様１７）に定義する式Ｉの化合物である。
【０１０８】
２２）  より好ましくは、Ｒ１Ｂが基ＱＡを表し：
−  ＸＡ１が、シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシシクロブタ−１−イル又はシクロヘキサ−１−イルを表し；
−  ＸＡ２１及びＸＡ２２が、それぞれＨを表し；
−  ＸＡ３がＨを表す；
ような態様２１）に定義する式Ｉの化合物である。
【０１０９】
２３）  さらなる好ましい化合物は、Ｒ１Ｂが基ＱＡを表し：
−  ＸＡ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−  ＸＡ２１及びＸＡ２２の一方が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルを表し、他方がＨを表し；
ＸＡ３が、Ｈ又はフッ素を表す；
ような態様１７）に定義する式Ｉの化合物である。
【０１１０】
２４）  より好ましくは、Ｒ１Ｂが基ＱＡを表し：
−  ＸＡ１が、メチル又はエチル（特にメチル）を表し；
−  ＸＡ２１及びＸＡ２２の一方が、メチル又はフルオロメチルを表し、他方がＨを表し；
−  ＸＡ３がＨを表す；
ような態様２３）に定義する式Ｉの化合物である。
【０１１１】
２５）  態様１６）の他の副態様によれば、態様１６）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ１Ｂが基ＱＢを表すような化合物である。
【０１１２】
２６）  好ましくは、態様２５）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ１Ｂが基ＱＢを表し：−  ＸＢ１が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、オキセタン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルを表し；
−  ＸＢ２１及びＸＢ２２が、それぞれＨを表し；
−  ＸＢ４が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す；
ような化合物である。
【０１１３】
２７）  より好ましくは、態様２５）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ１Ｂが基ＱＢを表し：
−  ＸＢ１が（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はオキセタン−３−イルを表し；
−  ＸＢ２１及びＸＢ２２が、それぞれＨを表し；
−  ＸＢ４がＨ、ハロゲン又はヒドロキシを表す；
ような化合物である。
【０１１４】
２８）  なおより好ましくは、態様２５）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ１Ｂが基ＱＢを表し：
−  ＸＢ１がメチルを表し；
−  ＸＢ２１及びＸＢ２２が、それぞれＨを表し；
−  ＸＢ４が、Ｈ又はフッ素を表す；
ような化合物である。
【０１１５】
２９）  態様１５）の別の副態様によれば、態様１５）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ１Ｂが基ＱＣを表すような化合物である。
【０１１６】
３０）  好ましくは、態様２９）に定義する式Ｉの化合物は、ＸＣ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、ＸＣ２がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すような化合物である。
【０１１７】
３１）  より好ましくは、態様２９）に定義する式Ｉの化合物は、ＸＣ１がメチルを表し、ＸＣ２がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す（特に、ＸＣ１がメチルを表し、ＸＣ２が、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、ＸＣ３及びＸＣ４が、それぞれＨを表す）ような化合物である。
【０１１８】
３２）  本発明の別の主態様によれば、態様１）、２）、４）又は５）に定義する式Ｉの化合物は、Ｍが基ＭＣであるような化合物である。
【０１１９】
３３）  好ましくは、態様３２）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ３Ｃが基ＱＡ及びＱＢの１つを表すような化合物である。
【０１２０】
３４）  態様３３）の副態様の１つによれば、態様３３）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ３Ｃが基ＱＡを表すような化合物である。
【０１２１】
３５）  好ましくは、態様３４）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ３Ｃが基ＱＡを表し：−  ＸＡ１が、メチル−ｄ、メチル−ｄ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、３−ヒドロキシシクロブタ−１−イル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−  ＸＡ２１及びＸＡ２２が、それぞれＨを表し；
−  ＸＡ３が、Ｈ又はフッ素を表す；
ような化合物である。
【０１２２】
３６）  より好ましくは、態様３４）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ３Ｃが、Ｈ又はフッ素を表し、Ｒ３Ｃが基ＱＡを表し：
−  ＸＡ１がメチルを表し；
−  ＸＡ２１及びＸＡ２２が、それぞれＨを表し；
−  ＸＡ３がＨを表す；
ような化合物である。
【０１２３】
３７）  態様３３）の別の副態様によれば、態様３３）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ３Ｃが基ＱＢを表すような化合物である。
【０１２４】
３８）  好ましくは、態様３７）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ３Ｃが基ＱＢを表し：−  ＸＢ１が（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はオキセタン−３−イルを表し；
−  ＸＢ２１及びＸＢ２２が、それぞれＨを表し；
ＸＢ４が、Ｈ、ハロゲン又はヒドロキシを表す；
ような化合物である。
【０１２５】
３９）  好ましい態様において、態様１）又は３）に従う式Ｉの化合物は：
−  Ｍが基ＭＡであり、Ｒ１Ａが、水素又はフッ素を表し、Ｒ３Ａが、３−フルオロアゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、１−アセチル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル、（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル、（５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル、２−モルフォリノ−１−ヒドロキシエチル、２−（メチルスルフォニル）エトキシ、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）カルバモイルオキシメチル、１−ヒドロキシ−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル、アゼチジン−３−イルオキシカルボニルアミノメチル又は（Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル）オキシカルボニルアミノメチルを表すか；又は、
−  Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１Ｂが、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、１−（ジメチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、２−（ジメチルアミノメチル）シクロプロパ−１−イル
、１−（（３−ヒドロキシアゼチジニル）−１−カルボニルオキシメチル）シクロプロパ−１−イル、２−（モルフォリノメチル）シクロプロパ−１−イル、１−（（４−メチルピペラジニル）−１−カルボニルオキシメチル）シクロプロパ−１−イル、４−フルオロピロリジン−２−イル、（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、１−（４−メチルピペラジン）−１−カルボニルオキシメチル又はＮ−メチルアゼチジン−３−イル）オキシカルボニルアミノメチルを表すか；又は、
−  Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１Ｂが基ＱＡを表し、ＸＡ１が、Ｈ、メチル−ｄ、メチル−ｄ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アセチル、ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパ−１−イル、オキセタン−３−イル、１，１−ジオキシドチエタン−３−イル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、ＸＡ２１及びＸＡ２２が、それぞれＨを表し、ＸＡ３が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロゲンを表すが、ただし、ＸＡ１がオキセタン−３−イルを表す場合には、ＸＡ３がハロゲンを表すか；又は、
−  Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１Ｂが基ＱＢを表し、ＸＢ１が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はオキセタン−３−イルを表し、ＸＢ２１及びＸＢ２２が、それぞれＨを表し、ＸＢ４がＨ、ハロゲン又はヒドロキシを表す；
ような化合物である。
【０１２６】
４０）  より好ましい態様において、態様１）又は３）に従う式Ｉの化合物は：
−  Ｍが基ＭＡであり、Ｒ１Ａが、水素又はフッ素を表し、Ｒ３Ａが、３−フルオロアゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル、（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル、２−モルフォリノ−１−ヒドロキシエチル、２−（メチルスルフォニル）エトキシ、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）カルバモイルオキシメチル又はアゼチジン−３−イルオキシカルボニルアミノメチルを表すか；又は、
−  Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１Ｂが、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、１−（ジメチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、１−（（３−ヒドロキシアゼチジニル）−１−カルボニルオキシメチル）シクロプロパ−１−イル、２−（モルフォリノメチル）シクロプロパ−１−イル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル又は１−（４−メチルピペラジン）−１−カルボニルオキシメチルを表すか；又は、
−  Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１Ｂが基ＱＡを表し、ＸＡ１が、Ｈ、メチル−ｄ、メチル−ｄ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパ−１−イル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、ＸＡ２１及びＸＡ２２が、それぞれＨを表し、ＸＡ３がＨ又はフッ素を表すか；又は、
−  Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１Ｂが基ＱＢを表し、ＸＢ１が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
又はオキセタン−３−イルを表し、ＸＢ２１及びＸＢ２２が、それぞれＨを表し、ＸＢ４がＨ又はハロゲンを表す；
ような化合物である。
【０１２７】
４１）  なおより好ましい態様において、態様１）又は３）に従う式Ｉの化合物は：
−  Ｍが基ＭＡであり、Ｒ１Ａが、水素又はフッ素を表し、Ｒ３Ａが、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル、（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル、２−（メチルスルフォニル）エトキシ、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）カルバモイルオキシメチル又はアゼチジン−３−イルオキシカルボニルアミノメチルを表すか；又は、
−  Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１Ｂが、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、１−（ジメチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、２−（モルフォリノメチル）シクロプロパ−１−イル又は１−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチルを表すか；又は、
−  Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１Ｂが基ＱＡを表し、ＸＡ１が、Ｈ、メチル−ｄ、メチル−ｄ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、ＸＡ２１及びＸＡ２２が、それぞれＨを表し、ＸＡ３がＨを表すか；又は、
−  Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１Ｂが基ＱＢを表し、ＸＢ１が、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、ＸＢ２１及びＸＢ２２が、それぞれＨを表し、ＸＢ４がＨ又はフッ素を表す；ような化合物である。
【０１２８】
４２）  態様４１）の変形の１つによれば、態様４１）の化合物は、Ｍが基ＭＡであり、Ｒ１Ａが、水素又はフッ素を表し、Ｒ３Ａが、３−フルオロ−１−メチル−アゼチジン−３−イル、３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル、（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−ヒドロキシ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル、２−（メチルスルフォニル）エトキシ、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）カルバモイルオキシメチル又はアゼチジン−３−イルオキシカルボニルアミノメチルを表すような化合物である。
【０１２９】
４３）  態様４１）の別の変形によれば、態様４１）の化合物は、Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１Ｂが、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル、１−（メチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、１−（ジメチルアミノ）シクロプロパ−１−イル、２−（モルフォリノメチル）シクロプロパ−１−イル又は１−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−カルボニルオキシメチルを表すような化合物である。
【０１３０】
４４）  態様４１）のなお別の変形によれば、態様４１）の化合物は、Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１Ｂが基ＱＡを表し、ＸＡ１が、Ｈ、メチル−ｄ、メチル−ｄ２、（Ｃ１−Ｃ４）
アルキル、ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、ＸＡ２１及びＸＡ２２が、それぞれＨを表し、ＸＡ３がＨを表す（特に、Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１Ｂが基ＱＡを表し、ＸＡ１が、メチル、メチル−ｄ、メチル−ｄ２、２−フルオロ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−プロパ−１−イル又は３−ヒドロキシシクロブタ−１−イルを表し、ＸＡ２１及びＸＡ２２が、それぞれＨを表し、ＸＡ３がＨを表す）ような化合物である。
【０１３１】
４５）  態様４１）のさらなる変形によれば、態様４１）の化合物は、Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１Ｂが基ＱＢを表し、ＸＢ１が、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、ＸＢ２１及びＸＢ２２が、それぞれＨを表し、ＸＢ４が、Ｈ又はフッ素を表す（特に、Ｍが基ＭＢであり、Ｒ１Ｂが基ＱＢを表し、ＸＢ１が、Ｈ又はメチルを表し、ＸＢ２１及びＸＢ２２が、それぞれＨを表し、ＸＢ４が、Ｈ又はフッ素を表す）ような化合物である。
【０１３２】
４６）  本発明の別の態様は、態様１）〜４５）の１つに定義する式Ｉの化合物、及び同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された、態様１）〜４５）の１つに定義する式Ｉの化合物に関し、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の（場合によってはさらなる）原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、態様１）〜４５）の１つに定義する式Ｉの化合物と同一である。従って、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物、及びその塩（特に、薬学的に許容される塩）は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、必要用量を減らすことができ、又は安全性プロファイルが改善される。本発明の変形例の１つにおいては、式Ｉの化合物は、同位体標識されていないか、又は、それらは、１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【０１３３】
４７）  従って、本発明は、特に、態様４６）に従う下記の同位体標識された化合物にも関する：
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（（メチル−ｄ２）スルフォニル）−４−（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド；及び
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（（メチル−ｄ３）スルフォニル）ブタンアミド；
並びにその塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【０１３４】
４８）  特に好ましくは、態様１）〜３）の１つに定義する式Ｉの下記の化合物である：
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−モルフォリノエチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−モルフォリノエチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド
；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）エチニル）ベンジル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（１−アセチル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−５−（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（３−オキソ−６−（５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド；（３Ｒ）−４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）エチニル）ベンジル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ）−４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）エチニル）ベンジル  （２−ヒドロキシエチル）（メチル）カーバメート；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（（４−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ
−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）エチニル）ベンジル  ４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ）−４−（６−（（３−フルオロアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−（１−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ）−（１−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ）−５−（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（（４−（２−（メチルスルフォニル）エトキシ）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド；
アゼチジン−３−イル  （３Ｒ）−（４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）エチニル）ベンジル）カーバメート；
１−メチルアゼチジン−３−イル  （３Ｒ）−（４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）エチニル）ベンジル）カーバメート；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（１−ヒドロキシ−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（（
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（モルフォリノメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（アゼチジン−３−イルブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
１−メチルアゼチジン−３−イル  （３Ｒ）−（５−（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル）カーバメート；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−ヒドロキシ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−５−（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−（メチル−ｄ２）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；（２Ｒ）−４−（６−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−エチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１
，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（３−オキソ−６−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−（メチル−ｄ）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−シクロブチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１，３−ジメチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；及び
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
並びにその塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【０１３５】
４９）  好ましくはまた、態様１）又は２）に定義する式Ｉの下記の化合物である：
（２Ｒ）−４−（６−（（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（（３Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−シクロペンチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（３−オキソ−６−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（３−オキソ−６−（（１−（チエタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−シクロプロピル−３−フルオロピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（３−フルオロピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（３−エチル−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１，３−ジメチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（４−（（１−メチルアゼチジン−
３−イル）エチニル）フェニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
リン酸二水素  （２Ｒ）−２−（３−（（４−（６−（（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド）オキシ）−３−オキソプロピル）フェニル（（２Ｒ）−２−（３−（（４−（６−（（１−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｂｕｔａ−１，３−ｄｉｙｎ−１−ｙｌ）−３−ｏｘｏ−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［１，２−ｃ］ｉｍｉｄａｚｏｌ−２（３Ｈ）−ｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）ｏｘｙ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ  ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；
（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）エチニル）フェニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−ジメチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１，２−ジメチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオロメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；及び
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
並びにその塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【０１３６】
５０）  本発明はさらに、態様４８）又は態様４９）に挙げた化合物からなる群より選択される式Ｉの化合物の群であって、当該群の化合物が、さらに態様４）〜４５）の１つに該当する式Ｉの化合物の群及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に（特に、態様４８）に挙げた化合物からなる群より選択される式Ｉの化合物の群であって、当該群の化合物が、さらに態様４）〜４５）の１つに該当する式Ｉの化合物の群及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩））に関する。本発明はまた、態様４７）に挙げた化合物からなる群より選択されるいずれかの個別の式Ｉの化合物及びそのような個別の化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する；本発明はまた、態様４８）に挙げた化合物からなる群より選択されるいずれかの個別の式Ｉの化合物及びそのような個別の化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する；同様に、本発明はまた、態様４９）に挙げた化合物からなる群より選択されるいずれかの個別の式Ｉの化合物及びそのような個別の化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【０１３７】
本発明、すなわち、上記態様１）〜５０）の１つに従う式Ｉの化合物は、特にグラム陰性生物に対して抗菌活性を示し、従って、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療に好適である。当該化合物は、獣医学用途、例えば家畜及びペットにおける感染症の治療などにも用いうる。さらに、本化合物は、無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質を構成するものであってもよい。
【０１３８】
従って、本化合物は、発酵性又は非発酵性のグラム陰性菌により引き起こされる感染障害、とりわけ感受性及び多剤耐性グラム陰性菌により引き起こされるものの治療又は予防に使用することができる。そのようなグラム陰性菌の例としては、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ又はＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ等のＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ又はＡｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｆａｅｃａｌｉｓ等のＡｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ等のＡｅｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅａｔａｉｏａｔａｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ等のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｎａｅ、
Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ等のＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  Ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ等のＢｏｒｒｅｌｉａ  ｓｐｐ．、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ等のＢｒｕｃｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ又はＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ等のＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ又はＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ等のＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｃｅｄｅｃｅａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ等のＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｓｐｐ．、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ（ｋｏｓｅｒｉ）又はＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ等のＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ、Ｅｄｗａｒｓｉｅｌｌａ  ｔａｒｄａ等のＥｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃｈａｆｅｅｎｓｉｓ、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ  ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ等のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性）又はＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ等のＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｋｉｎｇａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（現在入手可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、ベータ−ラクタム及びベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせに対する耐性を付与する、基質拡張型ベータ−ラクタマーゼ（以下、「ＥＳＢＬ」）、カルバペネマーゼ（ＫＰＣ）、セフォタキシマーゼ−Ｍｕｎｉｃｈ（ｃｅｆｏｔａｘｉｍａｓｅ−Ｍｕｎｉｃｈ）（ＣＴＸ−Ｍ）、メタロ−ベータ−ラクタマーゼ及びＡｍｐＣ−型ベータ−ラクタマーゼをコードする細菌を含む。）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ又はＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｚａｅｎａｅ等のＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ（ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性）、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ又はＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ等のＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ等のＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ等のＰｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｃｏｒｐｏｒｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ又はＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ等のＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｐｅｎｎｅｒｉ又はＰｒｏｔｅｕｓ  ｍｙｘｏｆａｃｉｅｎｓ等のＰｒｏｔｅｕｓ  ｓｐｐ．、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ又はＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ等のＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（セフタジジム、セフピロム及びセフェピム耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、カルバペネム耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ又はキノロン耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含む。）又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ等のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｒｉｃｋｅｔｓｉａ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ又はＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ等のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ又はＳｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａ
ｅ等のＳｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ等のＶｉｂｒｉｏ  ｓｐｐ．、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ又はＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ等のＹｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｐ．が挙げられる。
【０１３９】
従って、本発明に従う式Ｉの化合物は、発酵性又は非発酵性のグラム陰性菌により引き起こされる種々の感染症、特に、下記の感染症の治療に有用であり得る：院内感染肺炎（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ又はＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａによる感染に関わるもの）；尿路感染症；全身感染症（菌血症及び敗血症）；皮膚軟組織感染（熱傷患者を含む。）；外科感染症；腹腔内感染症；肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ（及び、それに伴う消化性潰瘍、胃発がん等の消化器系合併症の緩和）；内膜炎；糖尿病性足感染症；骨髄炎；Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ又はＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓによる感染に関連した中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎及び乳突炎；Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ
ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱及び糸球体腎炎；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｒｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ又はＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅによる感染に関連した性感染症；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓによる感染に関連した全身性熱性症候群；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉによる感染に関連したライム病；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ又はＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅによる感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉによる感染に関連した胃腸炎；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ
ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによる感染に関連した持続性の咳及びＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．による感染に関連したガス壊疽。本発明の方法に従って治療又は予防されうる他の細菌感染症及びそのような感染症に関連した障害としては、Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆｏｒｄら、「Ｔｈｅ  Ｓａｎｆｏｒｄ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ」２６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｉｎｃ．、１９９６）が参照される。
【０１４０】
上記した感染症及び病原体のリストは、単なる例として解釈されるものであり、限定を意図するものでは全くない。
【０１４１】
従って、本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、細菌感染症の予防又は治療、特に、グラム陰性菌、とりわけ多剤耐性グラム陰性菌による細菌感染症の予防又は治療に適する。
【０１４２】
従って、本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐｐ．（例えば、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａからなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療（特に、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療、とりわけキノロン耐性、カルバペネム耐性又は多剤耐性菌Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療）に適する。
【０１４３】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌からなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の（特に、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌からなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の、とりわけＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の）予防又は治療に適する。
【０１４４】
従って、本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、尿路感染症、（菌血症及び敗血症等の）全身感染症、皮膚軟組織感染（熱傷患者を含む。）、外科感染症、腹腔内感染症及び肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）から選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。
【０１４５】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、尿路感染症、腹腔内感染症及び肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）から選択される細菌感染症の予防又は治療に適し、とりわけ尿路感染症及び腹腔内感染症から選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。
【０１４６】
さらに、本発明に従う式Ｉの化合物は、固有の抗菌特性を示し、また、他の抗菌剤のグラム陰性菌の外膜に対する透過性を改善する能力を有する。本化合物を別の抗菌剤と組み合わせて使用すると、用量が減ったり治療期間が短縮したりすることによって副作用が減少する、感染症からの回復が早くなり入院期間が減少する、コントロールされる病原体のスペクトルが広がる、抗生物質に対する耐性獲得の機会が減少する等、さらなる利点が得られるかもしれない。本発明に従う式Ｉの化合物と組み合わせて使用するための抗菌剤は、（アンピシリン、ピペラシリン、ペニシリンＧ、アモキシシリン又はチカルシリン等の）ペニシリン抗生物質、（セフトリアクソン、セフタジジム（ｃｅｆａｔａｚｉｄｉｍｅ）、セフェピム、セフォタキシム等の）セファロスポリン抗生物質、（イミペネム又はメロペネム等の）カルバペネム抗生物質、（アズトレオナム又はカルモナム等の）モノバクタム抗生物質、（シプロフロキサシン、モキシフロキサシン又はレボフロキサシン等の）フルオロキノロン抗生物質、（エリスロマイシン又はアジスロマイシン等の）マクロライド抗生物質、（アミカシン、ゲンタマイシン又はトブラマイシン等の）アミノグリコシド抗生物質、（バンコマイシン又はテイコプラニン等の）グリコペプチド抗生物質、（テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン又はチゲサイクリン）等のテトラサイクリン抗生物質並びにリネゾリド、クリンダマイシン、テラバンシン、ダプトマイシン、ノボビオシン、リファンピシン及びポリミキシンからなる群より選択される。好ましくは、本発明に従う式Ｉの化合物と組み合わせて使用するための抗菌剤は、バンコマイシン、チゲサイクリン及びリファンピシンからなる群より選択される。
【０１４７】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、さらに、アメリカ疾病予防管理センターにより挙げられた生物学的脅威となるグラム陰性菌病原体（そのような生
物学的脅威となるグラム陰性菌病原体は、ウェブページ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｅｌｅｃｔａｇｅｎｔｓ．ｇｏｖ／ＳｅｌｅｃｔＡｇｅｎｔｓａｎｄＴｏｘｉｎｓＬｉｓｔ．ｈｔｍｌに記載されている。）、特にＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ（野兎病）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉからなる群より選択されるグラム陰性菌病原体を原因とする感染症の予防又は治療のための医薬の製造に用いてもよく、その予防又は治療（そして特に治療）に好適である。
【０１４８】
従って、本発明の一側面は、細菌感染症（特に、グラム陰性菌、とりわけ多剤耐性グラム陰性菌により引き起こされる前記の感染症の１つ）の予防又は治療のための医薬の製造のための、態様１）〜５０）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明の別の側面は、細菌感染症（特に、グラム陰性菌、とりわけ多剤耐性グラム陰性菌によりひき起こされる前記の感染症の１つ）の予防又は治療のための、態様１）〜５０）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明のなお別の側面は、医薬としての、態様１）〜５０）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明のなおさらなる側面は、有効成分としての態様１）〜５０）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１４９】
ヒトと同様、細菌感染症は、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。
【０１５０】
本発明はまた、式Ｉ、ＩＣＥ又はＩＣＥＰの化合物の薬理学的に許容される塩及び組成物及び製剤に関する。
【０１５１】
本明細書における式Ｉ、ＩＣＥ又はＩＣＥＰの化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）にも言及しているものと解される。
【０１５２】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を少なくとも１種と、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらに追加の公知の抗生物質を含んでいてもよい。
【０１５３】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【０１５４】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］参照。）、上記の式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【０１５５】
本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の、態様１）〜５０）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陰性菌感染症の予防又は治療方法に関する。従って、本発明は、薬学的に活性な量の、態様１）〜５０）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又
は治療方法（特に、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法、とりわけキノロン耐性、カルバペネム耐性又は多剤耐性菌Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法）を提供する。
【０１５６】
さらに、本発明の式Ｉの化合物は、例えば外科器具、カテーテル及び人工移植物から病原菌及び細菌を除去するか、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。
【０１５７】
従って、本発明は、態様１）に定義する式Ｉの化合物、又はその従属関係に応じて態様２）〜５０）のいずれか１つの特徴によりさらに限定されるそのような化合物；それらの薬学的に許容される塩に関する。さらに、本発明は、特に、細菌感染症の予防又は治療のための、とりわけ、グラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療のための（特に、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療のための、とりわけＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅキノロン耐性、カルバペネム耐性又は多剤耐性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療のための）、そのような化合物の医薬としての使用に関する。従って、態様１）に従う式Ｉの化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、３＋２＋１、４＋１、４＋２＋１、５＋１、５＋２＋１、６＋１、６＋２＋１、６＋３＋１、６＋３＋２＋１、６＋４＋１、６＋４＋２＋１、６＋５＋１、６＋５＋２＋１、７＋６＋１、７＋６＋２＋１、７＋６＋３＋１、７＋６＋３＋２＋１、７＋６＋４＋１、７＋６＋４＋２＋１、７＋６＋５＋１、７＋６＋５＋２＋１、８＋５＋１、８＋５＋２＋１、８＋６＋１、８＋６＋２＋１、８＋６＋３＋１、８＋６＋３＋２＋１、８＋６＋４＋１、８＋６＋４＋２＋１、８＋６＋５＋１、８＋６＋５＋２＋１、８＋７＋６＋１、８＋７＋６＋２＋１、８＋７＋６＋３＋１、８＋７＋６＋３＋２＋１、８＋７＋６＋４＋１、８＋７＋６＋４＋２＋１、８＋７＋６＋５＋１、８＋７＋６＋５＋２＋１、９＋６＋１、９＋６＋２＋１、９＋６＋３＋１、９＋６＋３＋２＋１、９＋６＋４＋１、９＋６＋４＋２＋１、９＋６＋５＋１、９＋６＋５＋２＋１、９＋７＋６＋１、９＋７＋６＋２＋１、９＋７＋６＋３＋１、９＋７＋６＋３＋２＋１、９＋７＋６＋４＋１、９＋７＋６＋４＋２＋１、９＋７＋６＋５＋１、９＋７＋６＋５＋２＋１、９＋８＋５＋１、９＋８＋５＋２＋１、９＋８＋６＋１、９＋８＋６＋２＋１、９＋８＋６＋３＋１、９＋８＋６＋３＋２＋１、９＋８＋６＋４＋１、９＋８＋６＋４＋２＋１、９＋８＋６＋５＋１、９＋８＋６＋５＋２＋１、９＋８＋７＋６＋１、９＋８＋７＋６＋２＋１、９＋８＋７＋６＋３＋１、９＋８＋７＋６＋３＋２＋１、９＋８＋７＋６＋４＋１、９＋８＋７＋６＋４＋２＋１、９＋８＋７＋６＋５＋１、９＋８＋７＋６＋５＋２＋１、１０＋６＋１、１０＋６＋２＋１、１０＋６＋３＋１、１０＋６＋３＋２＋１、１０＋６＋４＋１、１０＋６＋４＋２＋１、１０＋６＋５＋１、１０＋６＋５＋２＋１、１０＋７＋６＋１、１０＋７＋６＋２＋１、１０＋７＋６＋３＋１、１０＋７＋６＋３＋２＋１、１０＋７＋６＋４＋１、１０＋７＋６＋４＋２＋１、１０＋７＋６＋５＋１、１０＋７＋６＋５＋２＋１、１０＋８＋５＋１、１０＋８＋５＋２＋１、１０＋８＋６＋１、１０＋８＋６＋２＋１、１０＋８＋６＋３＋１、１０＋８＋６＋３＋２＋１、１０＋８＋６＋４＋１、１０＋８＋６＋４＋２＋１、１０＋８＋６＋５＋１、１０＋８＋６＋５＋２＋１、１０＋８＋７＋６＋１、１０＋８＋７＋６＋２＋１、１０＋８＋７＋６＋３＋１、１０＋８＋７＋６＋３＋２＋１、１０＋８＋７＋６＋４＋１、１０＋８＋７＋６＋４＋２＋１、１０＋８＋７＋６＋５＋１、１０＋８＋７＋６＋５＋２＋１、
１１＋６＋１、１１＋６＋２＋１、１１＋６＋３＋１、１１＋６＋３＋２＋１、１１＋６
＋４＋１、１１＋６＋４＋２＋１、１１＋６＋５＋１、１１＋６＋５＋２＋１、１１＋７＋６＋１、１１＋７＋６＋２＋１、１１＋７＋６＋３＋１、１１＋７＋６＋３＋２＋１、１１＋７＋６＋４＋１、１１＋７＋６＋４＋２＋１、１１＋７＋６＋５＋１、１１＋７＋６＋５＋２＋１、１１＋８＋５＋１、１１＋８＋５＋２＋１、１１＋８＋６＋１、１１＋８＋６＋２＋１、１１＋８＋６＋３＋１、１１＋８＋６＋３＋２＋１、１１＋８＋６＋４＋１、１１＋８＋６＋４＋２＋１、１１＋８＋６＋５＋１、１１＋８＋６＋５＋２＋１、１１＋８＋７＋６＋１、１１＋８＋７＋６＋２＋１、１１＋８＋７＋６＋３＋１、１１＋８＋７＋６＋３＋２＋１、１１＋８＋７＋６＋４＋１、１１＋８＋７＋６＋４＋２＋１、１１＋８＋７＋６＋５＋１、１１＋８＋７＋６＋５＋２＋１、１２＋１、１２＋２＋１、１２＋３＋１、１２＋３＋２＋１、１２＋４＋１、１２＋４＋２＋１、１２＋５＋１、１２＋５＋２＋１、１３＋１２＋１、１３＋１２＋２＋１、１３＋１２＋３＋１、１３＋１２＋３＋２＋１、１３＋１２＋４＋１、１３＋１２＋４＋２＋１、１３＋１２＋５＋１、１３＋１２＋５＋２＋１、１４＋１２＋１、１４＋１２＋２＋１、１４＋１２＋３＋１、１４＋１２＋３＋２＋１、１４＋１２＋４＋１、１４＋１２＋４＋２＋１、１４＋１２＋５＋１、１４＋１２＋５＋２＋１、１５＋１２＋１、１５＋１２＋２＋１、１５＋１２＋３＋１、１５＋１２＋３＋２＋１、１５＋１２＋４＋１、１５＋１２＋４＋２＋１、１５＋１２＋５＋１、１５＋１２＋５＋２＋１、１６＋１５＋１２＋１、１６＋１５＋１２＋２＋１、１６＋１５＋１２＋３＋１、１６＋１５＋１２＋３＋２＋１、１６＋１５＋１２＋４＋１、１６＋１５＋１２＋４＋２＋１、１６＋１５＋１２＋５＋１、１６＋１５＋１２＋５＋２＋１、１７＋１６＋１５＋１２＋１、１７＋１６＋１５＋１２＋２＋１、１７＋１６＋１５＋１２＋３＋１、１７＋１６＋１５＋１２＋３＋２＋１、１７＋１６＋１５＋１２＋４＋１、１７＋１６＋１５＋１２＋４＋２＋１、１７＋１６＋１５＋１２＋５＋１、１７＋１６＋１５＋１２＋５＋２＋１、２２＋２１、２３＋１７＋１６＋１５＋１２＋１、２３＋１７＋１６＋１５＋１２＋２＋１、２３＋１７＋１６＋１５＋１２＋３＋１、２３＋１７＋１６＋１５＋１２＋３＋２＋１、２３＋１７＋１６＋１５＋１２＋４＋１、２３＋１７＋１６＋１５＋１２＋４＋２＋１、２３＋１７＋１６＋１５＋１２＋５＋１、２３＋１７＋１６＋１５＋１２＋５＋２＋１、２４＋２３＋１７＋１６＋１５＋１２＋１、２４＋２３＋１７＋１６＋１５＋１２＋２＋１、２４＋２３＋１７＋１６＋１５＋１２＋３＋１、２４＋２３＋１７＋１６＋１５＋１２＋３＋２＋１、２４＋２３＋１７＋１６＋１５＋１２＋４＋１、２４＋２３＋１７＋１６＋１５＋１２＋４＋２＋１、２４＋２３＋１７＋１６＋１５＋１２＋５＋１、２４＋２３＋１７＋１６＋１５＋１２＋５＋２＋１、
２５＋１６＋１５＋１２＋１、２５＋１６＋１５＋１２＋２＋１、２５＋１６＋１５＋１２＋３＋１、２５＋１６＋１５＋１２＋３＋２＋１、２５＋１６＋１５＋１２＋４＋１、２５＋１６＋１５＋１２＋４＋２＋１、２５＋１６＋１５＋１２＋５＋１、２５＋１６＋１５＋１２＋５＋２＋１、２６＋２５＋１６＋１５＋１２＋１、２６＋２５＋１６＋１５＋１２＋２＋１、２６＋２５＋１６＋１５＋１２＋３＋１、２６＋２５＋１６＋１５＋１２＋３＋２＋１、２６＋２５＋１６＋１５＋１２＋４＋１、２６＋２５＋１６＋１５＋１２＋４＋２＋１、２６＋２５＋１６＋１５＋１２＋５＋１、２６＋２５＋１６＋１５＋１２＋５＋２＋１、２７＋２５＋１６＋１５＋１２＋１、２７＋２５＋１６＋１５＋１２＋２＋１、２７＋２５＋１６＋１５＋１２＋３＋１、２７＋２５＋１６＋１５＋１２＋３＋２＋１、２７＋２５＋１６＋１５＋１２＋４＋１、２７＋２５＋１６＋１５＋１２＋４＋２＋１、２７＋２５＋１６＋１５＋１２＋５＋１、２７＋２５＋１６＋１５＋１２＋５＋２＋１、２８＋２５＋１６＋１５＋１２＋１、２８＋２５＋１６＋１５＋１２＋２＋１、２８＋２５＋１６＋１５＋１２＋３＋１、２８＋２５＋１６＋１５＋１２＋３＋２＋１、２８＋２５＋１６＋１５＋１２＋４＋１、２８＋２５＋１６＋１５＋１２＋４＋２＋１、２８＋２５＋１６＋１５＋１２＋５＋１、２８＋２５＋１６＋１５＋１２＋５＋２＋１、２９＋１５＋１２＋１、２９＋１５＋１２＋２＋１、２９＋１５＋１２＋３＋１、２９＋１５＋１２＋３＋２＋１、２９＋１５＋１２＋４＋１、２９＋１５＋１２＋４＋２＋１、２９＋１５＋１２＋５＋１、２９＋１５＋１２＋５＋２＋１、３０＋２９＋１５＋１２＋
１、３０＋２９＋１５＋１２＋２＋１、３０＋２９＋１５＋１２＋３＋１、３０＋２９＋１５＋１２＋３＋２＋１、３０＋２９＋１５＋１２＋４＋１、３０＋２９＋１５＋１２＋４＋２＋１、３０＋２９＋１５＋１２＋５＋１、３０＋２９＋１５＋１２＋５＋２＋１、３１＋２９＋１５＋１２＋１、
３１＋２９＋１５＋１２＋２＋１、３１＋２９＋１５＋１２＋３＋１、３１＋２９＋１５＋１２＋３＋２＋１、３１＋２９＋１５＋１２＋４＋１、３１＋２９＋１５＋１２＋４＋２＋１、３１＋２９＋１５＋１２＋５＋１、３１＋２９＋１５＋１２＋５＋２＋１、３２＋１、３２＋２＋１、３２＋４＋１、３２＋４＋２＋１、３２＋５＋１、３２＋５＋２＋１、３３＋３２＋１、３３＋３２＋２＋１、３３＋３２＋４＋１、３３＋３２＋４＋２＋１、３３＋３２＋５＋１、３３＋３２＋５＋２＋１、３４＋３３＋３２＋１、３４＋３３＋３２＋２＋１、３４＋３３＋３２＋４＋１、３４＋３３＋３２＋４＋２＋１、３４＋３３＋３２＋５＋１、３４＋３３＋３２＋５＋２＋１、３５＋３４＋３３＋３２＋１、３５＋３４＋３３＋３２＋２＋１、３５＋３４＋３３＋３２＋４＋１、３５＋３４＋３３＋３２＋４＋２＋１、３５＋３４＋３３＋３２＋５＋１、３５＋３４＋３３＋３２＋５＋２＋１、３６＋３４＋３３＋３２＋１、３６＋３４＋３３＋３２＋２＋１、３６＋３４＋３３＋３２＋４＋１、３６＋３４＋３３＋３２＋４＋２＋１、３６＋３４＋３３＋３２＋５＋１、３６＋３４＋３３＋３２＋５＋２＋１、３７＋３３＋３２＋１、３７＋３３＋３２＋２＋１、３７＋３３＋３２＋４＋１、３７＋３３＋３２＋４＋２＋１、３７＋３３＋３２＋５＋１、３７＋３３＋３２＋５＋２＋１、３８＋３７＋３３＋３２＋１、３８＋３７＋３３＋３２＋２＋１、３８＋３７＋３３＋３２＋４＋１、３８＋３７＋３３＋３２＋４＋２＋１、３８＋３７＋３３＋３２＋５＋１、３８＋３７＋３３＋３２＋５＋２＋１、３９＋１、３９＋３＋１、３９＋３＋２＋１、４０＋１、４０＋３＋１、４０＋３＋２＋１、４１＋１、４１＋３＋１、４１＋３＋２＋１、４２＋４１＋１、４２＋４１＋３＋１、４２＋４１＋３＋２＋１、４３＋４１＋１、４３＋４１＋３＋１、４３＋４１＋３＋２＋１、４４＋４１＋１、４４＋４１＋３＋１、４４＋４１＋３＋２＋１、４５＋４１＋１、４５＋４１＋３＋１、４５＋４１＋３＋２＋１、４６、４７＋４６、４８、４９及び５０。
【０１５８】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「５＋３＋１」は、態様５）であって、態様３）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「５＋３＋１」は、態様３）及び５）の特徴によりさらに限定された態様１）に相当する。同様に、「９＋５＋４＋１」は、態様５）及び４）に（必要であれば変更を加えて）従属し、また態様１）に従属する態様９）を意味し、すなわち、態様「９＋５＋４＋１」は、態様４）及び５）の特徴によりさらに限定され、また態様９）の特徴によりさらに限定された、態様１）に相当する。
【０１５９】
式Ｉの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。
【０１６０】
式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ              アセチル
ＡｃＯＨ          酢酸
ａｑ．            水溶液
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ              ｎ−ブチル
ＢｕＬｉ          ｎ−ブチルリチウム
ＣＣ              シリカゲルカラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ            １，１’−カルボニルジイミダゾール
Ｃｉｐｒｏ        シプロフロキサシン
Ｃｙ              シクロヘキシル
ＤＡＤ            ダイオードアレイ検出
ＤＡＳＴ          （Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド
ｄｂａ            ジベンジリデンアセトン
ＤＣＣ            ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ            １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＥＡ            ジエチルアミン
ＤＩＢＡＨ        水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ            １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ          ジフェニルホスフォリルアジド
ＤＳＣ            炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル
ＥＡ              酢酸エチル
ＥＤＣ            Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＬＳＤ          蒸発光散乱検出器
ＥＳＩ            電子スプレーイオン化
ｅｑ．            当量
Ｅｔ              エチル
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ          エタノール
Ｇｌｙ            グリシン
ＨＡＴＵ          Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ          ヘプタン
Ｈｅｘ            ヘキサン
ＨＭＰＡ          ヘキサメチルホスホラミド
ＨＯＢＴ          ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ          高圧液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ            イソ−プロピル
ｉＰｒＯＨ        イソ−プロパノール
ＩＴ              内部温度
ＬＣ              液体クロマトグラフィー
ＬｉＨＭＤＳ      リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭＣＰＢＡ        メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ              メチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
Ｍｓ              メタンスルホニル（メシル）
ＭＳ              質量分析法
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ            Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ            核磁気共鳴
ｏｒｇ．          有機
Ｐｄ／Ｃ          パラジウム炭素
ＰＥ              石油エーテル
ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ    ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｈ              フェニル
ＰＴＴＳ          パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ  分取用ＨＰＬＣ
Ｐｙｒ            ピリジン
Ｑ−Ｐｈｏｓ      １，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン
ｒｔ              室温
ｓａｔ．          飽和した
ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ  ２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニリル−パラジウム（ＩＩ）クロリド  ジノルボルニルホスフィン錯体
Ｓ−Ｐｈｏｓ      ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
Ｔ３Ｐ            プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ          テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＭＥ          ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｔＢｕ            ｔｅｒｔ−ブチル
ｔＢｕＯＨ        ｔｅｒｔ−ブタノール
ＴＥＡ            トリエチルアミン
Ｔｆ              トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＨＰ            テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ            トリメチルシリル
ＴＭＳＥ          ２−（トリメチルシリル）エチル
ｔＲ              保持時間
Ｔｓ              パラ−トルエンスルホニル
ｗｔ％            重量％
【０１６１】
一般的反応技術：
一般的反応技術１（保護基の除去）：
ヒドロキサム酸エステル誘導体（ＣＯＮＨＯＰＧ）の保護基及びホスホン酸エステル誘導体（Ｐ（Ｏ）（ＯＰＧ’）２）の保護基は、下記の通りに除去される：
−  ＰＧ又はＰＧ’が、ＴＨＰ、（２−メチルプロポキシ）エチル、メトキシメチル、ｔＢｕ、ＣＯＯｔＢｕ又はＣＯｔＢｕである場合：ＤＣＭ、ジオキサン、Ｅｔ２Ｏ又はＭｅＯＨ等の有機溶媒中、０℃からｒｔの間における、例えば、ＴＦＡ又はＨＣｌによる酸性処理か、又は、ＥｔＯＨ中、ｒｔから約＋８０℃の間におけるピリジニウム  パラ−トルエンスルホネートによる処理により；
−  ＰＧ又はＰＧ’がトリチルである場合：ＭｅＯＨ又はＤＣＭ等の有機溶媒中、クエン酸又はＨＣｌ等の希釈酸による処理により；
−  ＰＧ又はＰＧ’がＴＭＳＥである場合：０℃におけるＭｅＣＮ中のＢＦ３．エテレート錯体、０℃から約＋４０℃の間におけるＴＨＦ中のＴＢＡＦ又は０℃から＋４０℃の間におけるＭｅＣＮ若しくは水中のＨＦ等のフッ化物アニオン源を用い、又は、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中のＡｃＯＨ又はＭｅＯＨ中のＨＣｌ等の酸性条件を用いることにより；
−  ＰＧ又はＰＧ’がアリルである場合：Ｋ２ＣＯ３又はジメドン、モルフォリン若しくは水素化トリブチルスズ等のスカベンジャーの存在下、ＭｅＯＨ等の溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４による処理により；
ヒドロキサム酸保護基を除くさらなる一般的な方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ
．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、２３−１４７（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１６２】
一般的反応技術２（ペプチド型カップリング）：
カルボン酸を、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ｎ−プロピルホスホン酸環状無水物、ＨＡＴＵ又は炭酸ジ−（Ｎ−スクシンイミジル）等の活性化剤の存在下、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−２０℃から＋６０℃の間にて、それぞれヒドロキシアミン誘導体又はヒドロキサム酸と反応させる（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｅｄｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）、ｖｏｌ．６、ｐ．３８１中のＧ．Ｂｅｎｚ参照。）。あるいは、カルボン酸を、ニート又はＤＣＭ等の溶媒中の塩化オキサリル又は塩化チオニルと、−２０℃から＋６０℃の間にて反応させることにより、その対応する酸クロリドに変換することにより活性化することができる。さらなる活性化剤は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ａｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）、ｎｉｔｌｒｉｌｅｓ，ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓの項、ｐ．１９４１−１９４９（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ）中に見出すことができる。
【０１６３】
一般的反応技術３（アルキン−アルキンクロスカップリング、ハロアリール−アルキン又はアルキン−ハロアルキンクロスカップリング）；
アルキン誘導体を、ＤＭＦ等の溶媒中、２０℃から１００℃の間の温度で、触媒量のパラジウム塩、ＴＥＡ等の有機塩基及び触媒量の銅誘導体（通常、ヨウ化銅）を用いて、第２のアルキン、臭化若しくはヨウ化アリール等のハロアリール又はハロアルキン誘導体と結合させる（Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ、Ｆ．、Ｓｔａｎｇ、Ｐ．Ｊ．、Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９８）中のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、Ｋ．参照。）。あるいは、アルキン−ハロアルキンクロスカップリング反応は、ヒドロキシアミン水溶液及びピペリジン又はピロリジン等の塩基の存在下（Ｃｈｏｄｋｉｅｗｉｃｚ及びＣａｄｉｏｔ、Ｃ．Ｒ．Ｈｅｂｄ．Ｓｅａｎｃｅｓ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９５５）、２４１、１０５５−１０５７参照。）、又は、ＰＰｈ３等のリガンド及びＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ＥｔＯＨ中、還流下で（Ｗａｎｄら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２０１１）、１０、１５４１参照。）、触媒量の銅誘導体のみを用いて行うことができる。
【０１６４】
一般的反応技術４（エステルの酸への変換）：
エステル側鎖が直鎖アルキルである場合には、加水分解は、通常、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ又はＮａＯＨ等のアルカリ性水酸化物での処理により、水−ジオキサン又は水−ＴＨＦ混合物中、０℃から８０℃の間にて行われる。エステル側鎖がｔＢｕである場合には、対応する酸の遊離はまた、ニートＴＦＡ又はエーテル若しくはＴＨＦ等の有機溶媒で希釈したＴＦＡ若しくはＨＣｌ中で行うこともできる。エステル側鎖がアリル基である場合には、反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、モルフォリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、０℃から５０℃の間にて、ＴＨＦ等の溶媒中で行われる。エステル側鎖がベンジルである場合には、反応は、水素下、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒の存在下、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ又はＥＡ等の溶媒中で行われる。他の酸保護基を導入するさらなる方策、及びそれらを除去する一般的な方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ；１９９９、３６
９−４４１；（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１６５】
一般的反応技術５（Ｓｕｚｕｋｉカップリング）：
芳香族ハライド（典型的には臭化物）を、パラジウム触媒とＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ｔＢｕＯＮａ又はｔＢｕＯＫ等の塩基の存在下、２０から１２０℃の間にて、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ又はＤＭＦ等の溶媒中で、通常、水（２０〜５０％）の存在下で、必要なボロン酸誘導体又はそのボロン酸エステル等価物（例えば、ピナコールエステル）と反応させる。典型的なパラジウム触媒の例は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のトリアリールホスフィンパラジウム錯体である。これらの触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３等の通常のパラジウム源及びトリアルキルホスフィン（例えば、ＰＣｙ３又はＰ（ｔＢｕ）３）、ジアルキルホスフィノビフェニル（例えば、Ｓ−Ｐｈｏｓ）又はフェロセニルホスフィン（例えば、Ｑ−Ｐｈｏｓ）等のリガンドから、ｉｎ  ｓｉｔｕで製造することもできる。あるいは、パラダサイクル（例えば、ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ）又はＮ−複素環状カルベン錯体（例えば、ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ）をベースとした市販のプレ触媒を用いることもできる。反応は、対応する芳香族トリフレートを用いて行うこともできる。反応のさらなる変法は、Ｍｉｙａｕｒａ及びＳｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９５）、９５、２４５７−２４８３、Ｂｅｌｌｉｎａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００４）、２４１９−２４４０、Ｍａｕｇｅｒ及びＭｉｇｎａｎｉ、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（２００６）、３９、１７−２４、Ｋａｎｔｃｈｅｖら、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（２００６）、３９、９７−１１１、Ｆｕ、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（２００８）、４１、１５５５−１５６４並びにこれらで引用する参考文献に記載されている。
【０１６６】
一般的製造方法：
式Ｉの化合物の製造：
式Ｉの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。
【０１６７】
以下のセクションに、式Ｉの化合物を製造するための一般的な方法を記載する。特に示さない限り、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｍ、ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、Ｒ１Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ３Ｃは、式Ｉに対して定義した通りである。以下の記載を通じて繰り返し使用される一般的合成方法は、「一般的反応技術」と題した上記のセクションにおいて言及され、記載されている。場合によっては、特定の包括的な基は、下記の手順及びスキームに図示した構成に適合しないかもしれず、従って、保護基の使用が必要になる。保護基の使用は、当該技術分野においてよく知られている（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）。
【０１６８】
Ｒ１がＨである式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物
【０１６９】
【化２８】
2018526391.tif 000030
【０１７０】
（式中、Ｍは式Ｉにおいて定義した通りであり、ＰＧは、ＴＨＰ、ＴＭＳＥ、ベンジル，トリチル、（２−メチルプロポキシ）エチル、メトキシメチル、アリル、ｔＢｕ、ＣＯＯｔＢｕ又はＣＯｔＢｕを表す。）を、一般的反応技術１を用いて脱保護することにより得ることができる。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、キラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０１７１】
Ｒ１がＨではない式Ｉの化合物は、下記の方法により得ることができる：
ｉ）  Ｒ１がＨであり、Ｍが式Ｉに定義した通りである式Ｉの化合物を、式ＩＩＩの化合物
【０１７２】
【化２９】
2018526391.tif 000031
【０１７３】
（式中、ＰＧＡはｔｅｒｔ−ブチルを表す。）と反応させ、この反応は、テトラゾール等の塩基の存在下、アセトニトリル等の溶媒中、０℃付近の温度にて行われ、次いで、過酸化水素水又はＭＣＰＢＡ等の酸化試薬を添加することにより酸化反応が行われ、その後、一般的反応技術１を用いてＰＧＡの開裂が行われ（この反応シークエンスはＲ１がＨである式Ｉのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）、その際、上記の反応条件に適合しないＭ上に存在する官能基（例えば、アミノ又はヒドロキシ）は、当該反応を行う前に（それぞれ、カーバメート又はＴＨＰ／シリル／ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとして）保護し、当該反応を行った後に脱保護でき、Ｒ１がＰＯ３Ｈ２である式Ｉの化合物を生成する；又は、
ｉｉ）  Ｒ１がＨであり、Ｍが式Ｉに定義した通りである式Ｉの化合物を、式ＩＶの化合物
【０１７４】
【化３０】
2018526391.tif 000032
【０１７５】
（式中、Ｒ２は式Ｉにおいて定義した通りである。）と反応させ、この反応は一般的反
応技術２を用いて行われ（この反応シークエンスは、Ｒ１がＨである式Ｉのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）、その際、上記の反応条件に適合しないＭ上に存在する官能基（例えば、アミノ又はヒドロキシ）は、当該反応を行う前に（それぞれ、カーバメート又はＴＨＰ／シリル／ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとして）保護し、当該反応を行った後に脱保護でき、Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｒ２である式Ｉの化合物を生成する；又は、
ｉｉｉ）  Ｒ１がＨであり、Ｍが式Ｉに定義した通りである式Ｉの化合物を、式Ｖの化合物
【０１７６】
【化３１】
2018526391.tif 000033
【０１７７】
（式中、Ｘａは、ヨウ素、臭素又は塩素を表し、ＰＧＡは式ＩＩＩにおいて定義した通りである。）と反応させ、この反応は、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下又はＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、−５０℃からｒｔの範囲の温度にて行われ、次いで、ＰＧＡの開裂が一般的反応技術１を用いて行われ（この反応シークエンスは、Ｒ１がＨである式Ｉのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）、その際、上記の反応条件に適合しないＭ上に存在する官能基（例えば、アミノ又はヒドロキシ）は、当該反応を行う前に（それぞれ、カーバメート又はＴＨＰ／シリル／ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとして）保護し、当該反応を行った後に脱保護でき、Ｒ１がＣＨ２−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２である式Ｉの化合物を生成する；又は、
ｉｖ）  Ｒ１がＨであり、Ｍが式Ｉに定義した通りである式Ｉの化合物を、Ｐｙｒ．ＳＯ３錯体又はＭｅ２ＮＣＨＯ．ＳＯ３錯体とＤＭＦ又はＰｙｒ等の溶媒中で反応させ（この反応シークエンスは、Ｒ１がＨである式Ｉのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）、その際、上記の反応条件に適合しないＭ上に存在する官能基（例えば、アミノ又はヒドロキシ）は、当該反応を行う前に（それぞれ、カーバメート又はＴＨＰ／シリル／ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとして）保護し、当該反応を行った後に脱保護でき、Ｒ１がＳＯ３Ｈである式Ｉの化合物を生成する。
【０１７８】
このようにして得られた式Ｉの化合物は、必要に応じ、それらの塩、そして特にそれらの薬学的に許容される塩に標準的な方法を用いて変換してもよい。
【０１７９】
さらに、式Ｉの化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ
ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相のＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＴＥＡ又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（Ｈｅｘ）の無勾配混合物である。
【０１８０】
式ＩＩの化合物の製造
式ＩＩの化合物は、下記の方法により得ることができる：
ａ）  式ＶＩの化合物
【０１８１】
【化３２】
2018526391.tif 000034
【０１８２】
（式中、Ｍは式Ｉにおいて定義した通りである。）を、式ＶＩＩの化合物、
【０１８３】
【化３３】
2018526391.tif 000035
【０１８４】
（式中、ＰＧは、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）と、一般的反応技術２を用いて反応させ（この反応は式ＶＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）、その際、一般的反応技術２に言及するカップリング条件に適合しないＭ上に存在する官能基（例えば、アミノ又はヒドロキシ）は、当該反応を行う前に（それぞれ、カーバメート又はＴＨＰ／シリル／ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとして）保護し、当該反応を行った後に脱保護できる；又は、
ｂ）  式ＶＩＩＩの化合物
【０１８５】
【化３４】
2018526391.tif 000036
【０１８６】
（式中、Ｒ１Ａ及びＲ３Ａは、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。）を、式ＩＸの化合物、
【０１８７】
【化３５】
2018526391.tif 000037
【０１８８】
（式中、Ｘｂはヨウ素を表す。）と、一般的反応技術３を用いて反応させ（この反応は式ＩＸのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）；又は、
ｃ）  式Ｘの化合物
【０１８９】
【化３６】
2018526391.tif 000038
【０１９０】
（式中、Ｒ１Ａ及びＲ３Ａは、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｘｃはヨウ素又は臭素（好ましくはヨウ素）を表す。）を、式ＩＸａの化合物、
【０１９１】
【化３７】
2018526391.tif 000039
【０１９２】
（式中、Ｘｂはエチニルを表し、ＰＧは式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）と
、一般的反応技術３を用いて反応させ（この反応は式ＩＸａのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）；又は、
ｄ）  式ＸＩの化合物
【０１９３】
【化３８】
2018526391.tif 000040
【０１９４】
（式中、ＴはＲ１Ｂを表し、Ｘｄは、ヨウ素又は臭素を表す。）を、上記セクションｃ）に定義した通りの式ＩＸａの化合物と、一般的反応技術３を用いて反応させ（この反応は式ＩＸａのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）；又は、
ｅ）  式ＸＩＩの化合物
【０１９５】
【化３９】
2018526391.tif 000041
【０１９６】
（式中、ＴはＲ３Ｃ表す。）を、式ＸＩＩＩの化合物
【０１９７】
【化４０】
2018526391.tif 000042
【０１９８】
（式中、Ｘｅはハロゲン又はトリフレートを表し、Ｒ１Ｃは式Ｉにおいて定義した通りであり、ＰＧは式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）と、一般的反応技術３を用いて反応させ（この反応は式ＶＩＩＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）。
【０１９９】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ及びＸＩＩＩの合成中間体の製造：
式ＶＩの化合物
式ＶＩの化合物は、下記のスキーム１に要約する通りに製造することができる。
【０２００】
【化４１】
2018526391.tif 000043
【０２０１】
スキーム１において、Ｍは式Ｉにおいて定義した通りである。
【０２０２】
式Ｉ−３の誘導体は、一般的反応技術６を用いて、式Ｉ−１のピロールアルデヒドを式Ｉ−２のアミンと反応させることにより得ることができる（スキーム１）。式Ｉ−４の誘導体は、ＮａＨ等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、ＣＤＩで処理することにより、式Ｉ−３の誘導体から得ることができる；この反応は０℃から５０℃の範囲の温度にて、理想的にはｒｔにて行うことができる。式Ｉ−４の化合物は、一般的反応技術４を用いて、式ＶＩの化合物に変換することができる。これらの反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜ないずれかの工程においてキラルＨＰＬＣ分離することにより（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０２０３】
式ＶＩの化合物は、下記のスキーム１ａに要約する通りに製造することもできる。
【０２０４】
【化４２】
2018526391.tif 000044
【０２０５】
スキーム１ａにおいて、Ｍは式Ｉにおいて定義した通りである。
【０２０６】
式Ｉ−５のオキシム誘導体は、ＡｃＯＨ中、ＮａＯＡｃの存在下、式Ｉ−１のピロールアルデヒドをヒドロキシアミンと反応させることにより得ることができる（スキーム１ａ）。式Ｉ−５のオキシム誘導体は、ＡｃＯＨ等の溶媒中、Ｚｎで処理することにより、式Ｉ−６のアミン誘導体に還元することができる。式Ｉ−７の誘導体は、ＮａＨ等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、ＣＤＩで処理することにより、式Ｉ−６の誘導体から得ることができる；この反応は０℃から５０℃の範囲の温度にて、理想的にはｒｔにて行うことができる。式Ｉ−７の化合物は、ＮａＨ等の塩基の存在下、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の溶媒中、式Ｉ−８のブロミドで処理することにより、式Ｉ−９の化合物に変換することができる。次いで、式Ｉ−９の化合物は、一般的反応技術４を用いて、式ＶＩの化合物に変換することができる。
【０２０７】
式ＶＩＩの化合物：
式ＶＩＩの化合物は、市販されているか（ＰＧ＝ＴＨＰ、ｔＢｕ、ＣＯＯｔＢｕ又はアリル）、又は、ＷＯ２０１０／０６０７８５（ＰＧ＝（２−メチルプロポキシ）エチル）又はＭａｒｍｅｒ及びＭａｅｒｋｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７２）、３７、３５２０−３５２３（ＰＧ＝ＣＯｔＢｕ）に従って製造することができる。
【０２０８】
式ＶＩＩＩの化合物：
式ＶＩＩＩの化合物は、下記のスキーム２に要約する通りに得ることができる。
【０２０９】
【化４３】
2018526391.tif 000045
【０２１０】
スキーム２において、Ｒ１Ａ及びＲ３Ａは、それぞれ式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。
【０２１１】
Ｘｃがヨウ素を表す式Ｘの化合物は、一般的反応技術３を用いて、トリメチルシリルアセチレン（ＩＩ−１）と反応させることができ（スキーム３）、次いで、ＴＨＦ中ＴＢＡＦで処理することにより、式ＶＩＩＩの誘導体を生成する。
【０２１２】
式ＩＸ及びＩＸａの化合物：
式ＩＸ及びＩＸａの化合物は、下記のスキーム３に要約する通りに製造することができる。
【０２１３】
【化４４】
2018526391.tif 000046
【０２１４】
スキーム３において、Ｘｂは、ハロゲン又はエチニルを表す。
【０２１５】
式ＩＩＩ−１の誘導体は、一般的反応技術４を用いて、式ＩＩＩ−２のカルボン酸誘導体に変換することができ（スキーム２）、さらに、一般的反応技術２を用いて、式ＩＶの化合物と反応させることができ、式ＩＸ（Ｘｂ＝ハロゲン）又はＩＸａ（Ｘｂ＝エチニル
）の化合物を与える。この反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜ないずれかの工程においてキラルＨＰＬＣ分離することにより（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０２１６】
あるいは、式ＩＩＩ−２の化合物は、下記のスキーム３ａに要約する通りに製造することができる。
【０２１７】
【化４５】
2018526391.tif 000047
【０２１８】
スキーム３ａにおいて、Ｘｂはヨウ素又はエチニルを表す。
【０２１９】
式ＩＩ−４の誘導体は、一般的反応技術４を用いて、式ＩＩ−２のカルボン酸誘導体に変換することができる（スキーム２ａ）。この反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、次いで、キラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０２２０】
式Ｘの化合物：
Ｘｃが臭素を表す式Ｘの化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。Ｘｃがヨウ素である式Ｘの化合物は、銅（Ｉ）塩及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサ−１，２−ジアミン等のリガンドの存在下、ジオキサン等の溶媒中、ｒｔから１００℃の間の範囲の温度にて、又は、マイクロ波オーヴン内で約１５０℃にて、ＮａＩとの反応により、対応する臭素誘導体から得ることができる。
【０２２１】
式ＸＩの化合物：
Ｘｄがヨウ素を表す式ＸＩの化合物は、ＫＯＨ等の無機塩基の存在下、式ＸＩＩの化合物をヨウ素でヨウ化することにより製造することができる。Ｘｄが臭素を表す式ＸＩの化合物は、ＡｇＮＯ３の存在下、アセトン又はＭｅＣＮ等の溶媒中、ＮＢＳで処理することにより、式ＸＩＩの化合物から製造することができる。
【０２２２】
式ＸＩＩの化合物：
式ＸＩＩの化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
【０２２３】
式ＸＩＩＩの化合物：
式ＸＩＩＩの化合物は、下記のスキーム４に要約する通りに製造することができる。
【０２２４】
【化４６】
2018526391.tif 000048
【０２２５】
スキーム４において、Ｒ１Ｃは式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｘｂは臭素を表し、Ｘｅはヨウ素、ヒドロキシ又は−ＯＴｆを表す。
【０２２６】
Ｘｂ＝Ｂｒである式ＩＸの誘導体は、Ｘｅがヨウ素又はヒドロキシを表す式ＩＶ−１のボロン化合物を用い、一般的反応技術５を適用して、式ＸＩＩＩの化合物に変換することができる。ＸｅがＴｆである式ＸＩＩＩの化合物は、ピリジン又は２，６−ルチジン等の塩基の存在下、ＤＣＭ又はピリジン等の溶媒中、−３０℃から５０℃の間にて、Ｔｆ２Ｏで処理することにより、Ｘｅがヒドロキシである式ＸＩＩＩの化合物から得ることができる。この反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、次いで、適時、キラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０２２７】
他の合成中間体及び出発物質：
式Ｉ−１の化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
【０２２８】
式Ｉ−２の化合物は、以下の「実施例」と題したセクションに記載した方法（製造Ａ及びＢを参照。）と同様に、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
【０２２９】
Ｘｂがヨウ素又はエチニルを表す式ＩＩＩ−１の化合物は、下記のスキーム５に要約する通りに製造することができる。
【０２３０】
【化４７】
2018526391.tif 000049
【０２３１】
スキーム５において、Ｘｂはヨウ素又はエチニルを表す。
【０２３２】
式Ｖ−２の誘導体は、一般的反応技術６を用いて、式Ｖ−１のピロールアルデヒドを式Ｉ−２のアミンと反応させることにより得ることができる（スキーム５）。次いで、式ＩＩＩ−１の誘導体は、ＮａＨ等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、ＣＤＩで処理することにより、式Ｖ−２の誘導体から得ることができる；この反応は０℃から５０℃の範囲の温度にて、理想的にはｒｔにて行うことができる。Ｘｂがヨウ素である式ＩＩＩ−１の化合物は、式ＶＩＩＩの化合物の形成について記載したプロトコルを用いて、Ｘｂがエチニルである式ＩＩＩ−１の誘導体に変換することができる。
【０２３３】
Ｘｂがヨウ素又はエチニルを表す式ＩＩＩ−４の化合物は、下記のスキーム５ａに要約する通りに製造することができる。
【０２３４】
【化４８】
2018526391.tif 000050
【０２３５】
スキーム５ａにおいて、Ｘｂはヨウ素又はエチニルを表す。
【０２３６】
式Ｖ−３のオキシムは、ＡｃＯＨ中、ＮａＯＡｃの存在下、式Ｖ−１のピロールアルデヒドをヒドロキシアミンと反応させることにより得ることができる（スキーム５ａ）。式Ｖ−３のオキシム誘導体は、ＡｃＯＨ等の溶媒中、Ｚｎで処理することにより、式Ｖ−４のアミン誘導体に還元することができる。式Ｖ−５の誘導体は、ＮａＨ等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、ＣＤＩで処理することにより、式Ｖ−４の誘導体から得ることができる。この反応は０℃から５０℃の範囲の温度にて、理想的にはｒｔにて行うことができる。次いで、式Ｖ−５の化合物は、ＮａＨ等の塩基の存在下、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の溶媒中、式Ｉ−８のブロミドで処理することにより、式ＩＩＩ−４の化合物に変換することができる。Ｘｂがヨウ素である式ＩＩＩ−４の化合物は、式ＶＩＩＩの化合物の形成について記載したプロトコルを用いて、Ｘｂがエチニルである式ＩＩＩ−４の誘導体に変換することができる。
【０２３７】
Ｄ１及びＤ２が、それぞれＨ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表す式ＩＶ−１の化合物は、市販されているか、又は、トリ（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）ボレート及び対応する市販のブロモ誘導体を出発物質として、Ｓｌｅｖｅｌａｎｄら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．（２０１２）、１６、１１２１−１１３０に従い、（任意で、次いで酸性加水分解により）製造することができる。Ｄ１及びＤ２が、一緒にＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２又はＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２を表す式ＩＶ−１の化合物は、市販されているか、又は、ビス（ピナコラート）ジボラン又は５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（どちらも市販）を、対応する市販のブロモ誘導体とともに出発物質として、ＷＯ２０１２／０９３８０９に従って製造することができる。
【０２３８】
式Ｖ−１の化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
【０２３９】
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【実施例】
【０２４０】
温度はすべて℃で示す。特に断らない限り、反応はｒｔで行われる。水層の後処理から得られた有機層を合わせたものは、特に断らない限り、最少量の塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して、いわゆる蒸発残渣とする。
【０２４１】
分析ＴＬＣによる定性分析は、０．２ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ
６０Ｆ２５４で行った。溶出はＥＡ、Ｈｅｐｔ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ又はそれらの混合物で行う。検出は、ＵＶで、又はＫＭｎＯ４（３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２０ｇ）、５％ＮａＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）の溶液を用いて、その後に加熱することにより行った。
【０２４２】
ＣＣは、Ｂｒｕｎｓｃｈｗｉｇ  ６０Ａシリカゲル（０．０３２〜０．６３ｍｍ）を用いて、又はＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム及び充填済みＳｉＯ２カートリッジを用いて行い；溶出は、Ｈｅｐｔ−ＥＡ又はＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物のいずれかにより、適宜な勾配を用いて行った。化合物が酸性官能基を含む場合には、１％のＡｃＯＨを溶出液に添加した。化合物が塩基性官能基を含む場合には、２５％のＮＨ４ＯＨ水溶液を溶出液に添加した。
【０２４３】
化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ；４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００又は５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ
５００  Ｃｒｙｏｐｒｏｂｅ）によって特徴を明らかにした。化学シフトδは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域；結合定数ＪはＨｚで示してある。あるいは、化合物は、ＬＣ−ＭＳによって（ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐを用いたＳｃｉｅｘ
ＡＰＩ  ２０００、又はＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ、ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＭＳ６１４０）；ＴＬＣによって（Ｍｅｒｃｋ製ＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０Ｆ２５４）；又は融点によって特徴を明らかにした。
【０２４４】
分析用ＬＣ−ＭＳデータは、下記の各条件を用いて得たものである。
−  カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ、３０．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ；
−  注入量：１μＬ；
−  カラムオーブン温度：４０℃；
−  検出：ＵＶ２１０ｎｍ、ＥＬＳＤ及びＭＳ；
−  ＭＳイオン化モード：ＥＳＩ＋；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；及びＢ：ＭｅＣＮ；
−  流速：４０．５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ〜１．０ｍｉｎ）、９５％Ｂ（１．０ｍｉｎ〜１．４５ｍｉｎ）。
【０２４５】
各試験化合物の［Ｍ＋Ｈ＋］ピークに対応して記載する小数部分の桁数は、実際に用いたＬＣ−ＭＳ装置の精度に依存する。
【０２４６】
分取用ＨＰＬＣによる精製は、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ
３３３／３３４ポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ検出システム及びＤｉｏｎｅｘ  ＵＶＤ３４０Ｕ（又はＤｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００）ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステムにて、下記の各条件を用いて行った：
方法１：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
−  流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ溶液（２５％）；Ｂ：ＭｅＣＮ；
−  勾配：９０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜４．０ｍｉｎ）、５％Ａ（４．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。
【０２４７】
方法２：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ＯＢＤ、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
−  流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；
−  勾配：９０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜４．０ｍｉｎ）、５％Ａ（４．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。
【０２４８】
方法３：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
−  流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．５％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ；
−  勾配：９０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜４．０ｍｉｎ）、５％Ａ（４．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。
【０２４９】
さらに、半分取用キラルＨＰＬＣは、下記の条件を用いて行った。
半分取用キラルＨＰＬＣ法Ａ：
半分取用キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳＶカラム（２５０ｘ１１０ｍｍ、２０μｍ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ）における分析サンプルの溶出により得る。
【０２５０】
半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｂ：
半分取用キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム（２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）における分析サンプルの溶出により得る。
【０２５１】
半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｃ：
半分取用キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）における分析サンプルの溶出により得る。
【０２５２】
半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｄ：
半分取用キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物
、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＹ−Ｈカラム（２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＹ−Ｈカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）における分析サンプルの溶出により得る。
【０２５３】
半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｅ：
半分取用キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＥカラム（２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）にて行う。保持時間は、同様の溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）における分析サンプルの溶出により得る。
【０２５４】
手順：
手順Ａ：
ＣｕＩ（０．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）、末端アルキン誘導体（１ｍｍｏｌ）及びヨード誘導体（１．２ｍｍｏｌ）を二口丸型フラスコ内に導入する。雰囲気を窒素で３０ｍｉｎの間フラッシュし、次いで、脱気ＴＨＦ（５ｍＬ）及び脱気ＴＥＡ（２．５ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を、窒素雰囲気下で、５０℃にて４５ｍｉｎ撹拌する。濃縮乾固した後、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）により精製する。
【０２５５】
手順Ｂ：
ＴＨＰ−保護ヒドロキサム酸誘導体（０．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中に溶解したものに、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（０．６ｍＬ；１．２ｍｍｏｌ）を添加する。完了するまで反応混合物をｒｔにて撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した後、反応混合物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、３ｘ２０ｍＬ）で抽出する。次いで、蒸発残渣を適宜な方法を用いてＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）により又はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製する。
【０２５６】
手順Ｃ：
ＴＨＰ−保護ヒドロキサム酸誘導体（０．０２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解したものに、ＰＰＴＳ（０．０２５ｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて２ｈ撹拌し、ｒｔに冷却し、適宜な方法を用いてＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）若しくはｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより直接精製する。
【０２５７】
手順Ｄ：
ＴＨＰ−保護ヒドロキサム酸誘導体（０．０７０ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）に溶解したものをｒｔにて１０ｍｉｎ撹拌した。混合物を適宜な方法を用いてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０２５８】
手順Ｅ：
ＣｕＣｌ（０．０１１７ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．０８３３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＢｕＮＨ２（３０％水溶液、０．７５ｍＬ）中に溶解する。末端アルキン（０．２５０ｇ；０．５９ｍｍｏｌ）及びＢｕＮＨ２（０．２８８ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を氷冷し、ジオキサン（０．１ｍＬ）中のハロ−アルキン（０．１５７ｇ；０．７６８ｍｍｏｌ）を０℃にて添加する。反応をこの温度にて１ｈ進行させる。次いで、反応混合物を１ｈに渡ってｒｔまで温まるようにする。水（５ｍＬ）及びＥＡ（３０ｍＬ）を添加し、二相を分離する。水層をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出する。次いで、蒸発残渣を、適宜な方法を用いて、ＣＣにより又はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ビス−アルキン生成物を得る。
【０２５９】
手順Ｆ：
アルキン（０．２３６ｍｍｏｌ）、ヨードアルキン（０．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０４７２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０２３６ｍｍｏｌ）を、脱気ＴＨＦ（１．６ｍＬ）及び脱気ＴＥＡ（０．８２６ｍｍｏｌ）中に混合したものを、４０℃にて４０ｍｉｎ撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、残渣を、適宜な溶出液を用いてＣＣにより、又は適宜な方法を用いてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、ビス−アルキン生成物を得る。
【０２６０】
製造：
製造Ａ：    （２ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
Ａ．ｉ．    （２ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（メチルスルフォニル）プロパノエート：
ナトリウム  メタンスルフィネート（１００ｇ；９２９ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ（３５０ｍＬ）中に懸濁したものに、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモプロピオネート（１５０ｍＬ；８７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、９０℃にて２４ｈ撹拌し、次いでｒｔに冷却し、濃縮乾固した。残渣を水（７５０ｍＬ）とＥＡ（６００ｍＬ）の間で分画した。水層をＥＡ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣により、表題化合物を黄色がかった固体（１７５ｇ、収率９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）；１．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６１】
Ａ．ｉｉ．    （２ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ａ．ｉ（１３０ｇ；６２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５０ｍＬ）中に懸濁した氷冷懸濁液に、ＩＴを７℃未満に保ちながら、ＮａＨ（鉱油中６０％；３２．１ｇ；８０２ｍｍｏｌ）を１．５ｈに渡って少しずつ添加した。混合物を０℃にて１．５ｈ撹拌して、ｒｔに到達するようにし、ｒｔにて０．５ｈ撹拌した。混合物を氷浴で１２℃に冷却し、次いで、ＩＴを２２℃未満に保ちながら、１，２−ジブロモエタン（１６６ｍＬ；１．９ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔにて２ｈ撹拌した。混合物を冷水（１Ｌ）及びＥｔ２Ｏ（１Ｌ）上に注ぎ、水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ７５０ｍＬ）で抽出した。有機層を冷水（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を薄黄色がかったオイル（１１６．８ｇ；収率５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．７１−３．６３（ｍ、１Ｈ）；３．４５−３．３７（ｍ、１Ｈ）；３．１２（ｓ、３Ｈ）；２．７２−２．６２（ｍ、１Ｈ）；２．４３−２．３３（ｍ、１Ｈ）；１．４９（ｓ、３Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０２６２】
Ａ．ｉｉｉ．    （２ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ａ．ｉｉ（７０．３ｇ；２２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）中に溶解したものに、ＮａＮ３（５４．６ｇ；８３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて一晩撹拌した後、ｒｔに冷却した。水（５００ｍＬ）及びＥＡ（５００ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＨｅｐｔ中で粉砕し、ろ過し、Ｈｅｐｔで洗浄して、表題化合物を白色の固体（５９．６ｇ；収率９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．６６−３．６０（ｍ、１Ｈ）；３．３５−３．２９（重複ｍ、１Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；２．４９−２．４３（ｍ、１Ｈ）；２．０４−１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）；１．４４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓに対して２７８．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ。
【０２６３】
Ａ．ｉｖ．    （２ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ａ．ｉｉｉ（４５ｇ；１６２ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ−ＥＡ（１−１、９００ｍＬ）の混合物中に溶解したものを１０％Ｐｄ／Ｃ（２．３ｇ）で処理した。懸濁液を、水素下、ｒｔにて４ｈ撹拌した。次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を懸濁液に添加し、反応液を水素下で２日間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮乾固して、粗製物を得たが、これは自然に結晶化した（灰色の固体；４０．６ｇ；収率９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．７５−２．６３（ｍ、１Ｈ）；２．５３−２．４０（重複ｍ、１Ｈ）；２．２８−２．１６（ｍ、１Ｈ）；１．８５−１．７４（ｍ、１Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）；１．４０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ２１ＮＯ４Ｓに対して２５２．０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ。
【０２６４】
製造Ｂ：    （２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
Ｂ．ｉ．    （２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アジド−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ａ．ｉｉｉ（１８４ｇ）を半分取用キラルＨＰＬＣ法Ａ（Ｈｅｐｔ−ｉＰｒＯＨ  ４−１；流速：５７０ｍＬ／ｍｉｎ；２３５ｎｍにおけるＵＶ検出）により分離した；保持時間はそれぞれ８．３及び１０．７ｍｉｎであった。２番目に溶出する化合物として特定された表題の（Ｒ）−エナンチオマーを明オレンジ色のオイル（９０．７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．６６−３．６０（ｍ、１Ｈ）；３．３５−３．２９（重複ｍ、１Ｈ）；３．１１（ｓ、３Ｈ）；２．５０−２．４３（重複ｍ、１Ｈ）；２．０４−１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）；１．４４（ｓ、３Ｈ）。
【０２６５】
Ｂ．ｉｉ．    （２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ｂ．ｉ（４５ｇ；１６２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ａ、工程Ａ．ｉｖと同様に進めて、表題化合物を灰色の固体（４０．６ｇ；収率９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．７５−２．６３（ｍ、１１Ｈ）；２．５３−２．４０（重複ｍ、１Ｈ）；２．２８−２．１６（ｍ、１Ｈ）；１．８５−１．７４（ｍ、１Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）；１．４０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ２１ＮＯ４Ｓに対して２５２．０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ。
【０２６６】
製造Ｃ：    ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−４−（６−ヨード−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
第１の方法：
Ｃ．ｉ．    （２ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（（４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：製造Ａの化合物（２４．６３１ｇ；９８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４７０ｍＬ）中に溶解したものに、４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（２０．６２５ｇ；９３．３ｍｍｏｌ、市販）を添加した。反応混合物を２ｈ撹拌した。ＭｅＯＨ（１４４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を−２０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（３．５７８ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加完了後、反応を０℃にて１ｈ進行させた。ＩＴを１０℃未満に保ちながら、氷水（３３０ｍＬ）を少しずつ添加した。ＤＣＭ（６００ｍＬ）を添加した。二層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した（２ｘ２５０ｍＬ）。有機層を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をさらにトルエンと２回共蒸発させ（２ｘ１５０ｍＬ）、高真空下で乾燥した後、粗製の表題化合物
を茶色のオイル（４３．８７ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．８８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；６．７７（ｓ、１Ｈ）；５．９７（ｓ、１Ｈ）；３．６３−３．４９（ｍ、２Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６０−２．５５（重複ｍ、１Ｈ）；２．４２−２．３４（ｍ、１Ｈ）；２．３２−２．２４（ｍ、１Ｈ）；２．０５−１．９５（重複、ｍ、１Ｈ）；１．８４−１．７６（ｍ、１Ｈ）；１．４０（ｓ、９Ｈ）；１．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２５Ｎ２Ｏ４ＩＳに対して４５６．６７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。
【０２６７】
Ｃ．ｉｉ．    （２ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−ブロモ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ｃ．ｉ（６０．８８ｇ；１２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３２９ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＣＤＩ（２１．１２ｇ；１３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物をｒｔにて３ｈ撹拌した。０℃に冷却した後、ＮａＨ（オイル中の６０％分散液、０．７５８ｇ；１７．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。２ｈ撹拌した後、ＮａＨ（オイル中の６０％分散液、０．７５８ｇ；１７．４ｍｍｏｌ）をさらに添加した。反応を２ｈ進行させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）を注意深く添加した。混合物を、水（２００ｍＬ）とＥＡ（１Ｌ）でさらに希釈した。二相を分離し、水相をＥＡで２回抽出した（２ｘ５００ｍＬ）。蒸発残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＥＡ）により精製して、表題化合物を白色の固体（４０．２ｇ、収率６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．２０（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．１６（ｑ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｍ、１Ｈ）；４．２９（ｍ、１Ｈ）；３．８０（ｍ、１Ｈ）；３．５７（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．１８（ｍ、１Ｈ）；１．７１（ｓ、３Ｈ）；１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ２Ｏ５ＩＳに対して４８２．８５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ。
【０２６８】
Ｃ．ｉｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−４−（６−ヨード−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ｃ．ｉｉ（２２．８ｇ）を半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｂ（ＭｅＯＨ−ＥｔＯＨ  １−１；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；２４３ｎＭにおけるＵＶ検出）により分離した；保持時間はそれぞれ６．２及び６．８ｍｉｎであった。２番目に溶出する化合物として特定された表題の（Ｒ）−エナンチオマーを白色の固体（９．５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．２０（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．１６（ｑ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｍ、１Ｈ）；４．２９（ｍ、１Ｈ）；３．８０（ｍ、１Ｈ）；３．５７（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．１８（ｍ、１Ｈ）；１．７１（ｓ、３Ｈ）；１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ２Ｏ５ＩＳに対して４８２．８５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ。
【０２６９】
第２の方法：
あるいは、製造Ｂの化合物（３．８ｇ；１５ｍｍｏｌ）及び４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（３．５ｇ；１５．８ｍｍｏｌ）を出発物質として、工程Ｃ．ｉ（収率５５％）及びＣ．ｉｉ（収率７５％）に記載の通りに進めて、表題化合物を白色の固体（３．１５ｇ）として得た。
【０２７０】
第２の方法により得られた生成物は、第１の方法により得られた化合物について報告されたものと等価なＮＭＲを有していた。
【０２７１】
製造Ｄ：    （２Ｒ）−４−（６−エチニル−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−
（（２ＲＳ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
Ｄ．ｉ．    （２Ｒ）−４−（６−ヨード−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタン酸：製造Ｃの化合物（４０ｇ；８５．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２３８ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１４．６ｍＬ；９１．４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１８２ｍＬ、２．３ｍｏｌ）を１５ｍｉｎに渡って添加した。得られた溶液をｒｔにて５ｈ撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、乾燥Ｅｔ２Ｏ（４５０ｍＬ）を１ｈに渡って滴下した。得られた懸濁液を１ｈ撹拌し、ろ過し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥して、表題化合物を灰白色の固体（３３．５６ｇ；収率９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１３．８１（ｍ、１Ｈ）；７．３２（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．２３（ｍ、１Ｈ）；４．４７−４．３５（ｍ、２Ｈ）；３．５９（ｍ、１Ｈ）；３．５３−３．４０（重複ｍ、１Ｈ）；３．１２（ｓ、３Ｈ）；２．５９−２．４８（重複ｍ、１Ｈ）；２．０４（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ５ＩＳに対して４２６．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。
【０２７２】
Ｄ．ｉｉ．    （２Ｒ）−４−（６−ヨード−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（２ＲＳ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｄ．ｉ（３３．５６ｇ；７８．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３８０ｍＬ）中に懸濁したものに、ＤＩＰＥＡ（７４ｍＬ；４３３ｍｍｏｌ）とＴＨＰＯ−ＮＨ２（１４．５６ｇ；１１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥＡ中５０％、７２ｍＬ；１８１ｍｍｏｌ）を３０ｍｉｎに渡って添加した。１ｈ後、０℃にて、ＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ；７０ｍｍｏｌ）とＴ３Ｐ（ＥＡ中５０％、３０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応をさらに１ｈ進め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を０℃にて添加した。混合物を水（１００ｍＬ）とＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。二層を分離し、水層をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ勾配）により精製して、表題化合物を白色の固体（３２．４６ｇ；収率７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）（立体異性体の混合物）  δ：１１．３７（ｍ、０．５Ｈ）；１１．３４（ｍ、０．５Ｈ）；７．３２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．２１（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．８６（ｓ、０．５Ｈ）；４．４８−４．３８（ｍ、２．５Ｈ）；４．０５−４．００（ｍ、０．５Ｈ）；３．９８−３．９２（ｍ、０．５Ｈ）；３．５５−３．４２（重複ｍ、３Ｈ）；３．０７（ｓ、１．５Ｈ）；３．０４（ｓ、１．５Ｈ）；２．７０−２．５５（重複ｍ、１Ｈ）；２．０１−１．９２（ｍ、１Ｈ）；１．７０−１．６１（ｍ、２Ｈ）；１．５７−１．４５（ｍ、７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ３Ｏ６ＩＳに対して５２５．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ。
【０２７３】
Ｄ．ｉｉｉ．    （２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（３−オキソ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（（（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
ＣｕＩ（１．４ｇ；７．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．３６ｇ；３．５ｍｍｏｌ）を、二口丸底フラスコに導入した。窒素で３０ｍｉｎフラッシュした後、中間体Ｄ．ｉｉ（１９．１６ｇ；３６．５ｍｍｏｌ）を脱気ＴＨＦ（２７０ｍＬ）中に溶解したもの、次いで、トリメチルシリルアセチレン（７．８ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）を添加した。脱気ＴＥＡ（１５．３ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を５０℃にて２ｈ進行させた。混合物を濃縮乾固し、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）により精製して、表題化合物を黄色のフォーム（１６．２５ｇ、収率９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ（立体異性体の混合物）：１１．４０−１１．２５（ｍ、１Ｈ）；７．３９−７．２９（ｍ、１Ｈ）；６．２１−６．１２（ｍ、１Ｈ）；４．９１−４．８０
（ｍ、０．５Ｈ）；４．５３−４．４５（ｍ、０．５Ｈ）；４．４４−４．３２（ｍ、２Ｈ）；４．０５−３．９６（ｍ、１Ｈ）；３．５１−３．３４（ｍ、３Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；３．０３（ｓ、１．５Ｈ）；２．７２−２．５３（ｍ、１Ｈ）；２．０４−１．８８（ｍ、１Ｈ）；１．６８−１．６０（重複ｍ、２Ｈ）；１．５６（ｓ、１．５Ｈ）；１．５４（ｓ、１．５Ｈ）；１．５４−１．４４（重複ｍ、４Ｈ）；０．１７（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ６ＳＳｉに対して４９６．０１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ。
【０２７４】
Ｄ．ｉｖ．    （２Ｒ）−４−（６−エチニル−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ｄ．ｉｉｉ（１４．１ｇ；２８．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６２ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２９．２ｍＬ；２９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０ｍｉｎ撹拌した。冷水を添加し（１００ｍＬ）、混合物を最小限の体積にまで濃縮した。ＥＡを添加し（１００ｍＬ）、二相を分離した。水相をＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を黄色のフォーム（１１．７４ｇ；収率９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ（立体異性体の混合物）：１１．３６−１１．３２（ｂｒ．ｓ、０．５Ｈ）；１１．３２−１１．２８（ｂｒ．ｓ、０．５Ｈ）；７．４０−７．３５（ｍ、１Ｈ）；６．２０−６．１６（ｍ、１Ｈ）；４．８８−４．８３（ｍ、０．５Ｈ）；４．５２−４．４６（ｍ、０．５Ｈ）；４．４４−４．３８（ｍ、２Ｈ）；４．０８−３．８９（重複ｍ、１Ｈ）；３．９４（ｓ、１Ｈ）；３．５４−３．３８（ｍ、３Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；３．０３（ｓ、１．５Ｈ）；２．５０−２．４０（重複ｍ、１Ｈ）；２．０４−１．８６（ｍ、１Ｈ）；１．６９−１．６１（ｍ、２Ｈ）；１．５６（ｓ、１．５Ｈ）；１．５４（ｓ、１．５Ｈ）；１．５２−１．４２（重複ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓに対して４２３．９８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。
【０２７５】
製造Ｅ：    （１Ｓ）−１−（４−ヨードフェニル）−２−モルフォリノエタン−１−オール及び（１Ｒ）−１−（４−ヨードフェニル）−２−モルフォリノエタン−１−オール：
Ｅ．ｉ．    １−（４−ヨードフェニル）−２−モルフォリノエタン−１−オン：
２−ブロモ−１−（４−ヨード−フェニル）−エタノン（３．８ｇ；１１．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解した。モルフォリン（２．０２ｍＬ；２３．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２ｈ撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題の生成物を明黄色の固体（３．３ｇ；収率８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．９３−７．９０（ｍ、２Ｈ）；７．７６−７．７３（ｍ、２Ｈ）；３．８１（ｓ、２Ｈ）；３．５８−３．５５（ｍ、４Ｈ）；２．５２−２．４７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ４Ｉに対して３３１．８７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ。
【０２７６】
Ｅ．ｉｉ．    （１ＲＳ）−１−（４−ヨードフェニル）−２−モルフォリノエタン−１−オール：
中間体Ｅ．ｉ（１．３ｇ；３．９６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解した１５℃にて冷却した溶液に、ＮａＢＨ４（０．１５ｇ；３．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を０．５Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣により、表題化合物を白色の固体（１．１ｇ；収率９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．６８−７．６４（ｍ、２Ｈ）；７．１８−７．１４（ｍ、２Ｈ）；５．１３（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．６７（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）；２．４７−２．４１（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ２Ｉに
対して３３３．９１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０２７７】
Ｅ．ｉｉｉ．    （１Ｓ）−１−（４−ヨードフェニル）−２−モルフォリノエタン−１−オール及び（１Ｒ）−１−（４−ヨードフェニル）−２−モルフォリノエタン−１−オール：
中間体Ｅ．ｉｉ（１ｇ；３ｍｍｏｌ）を半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｃ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＨ  １−９；流速：４３ｍＬ／ｍｉｎ；２３０ｎＭにおけるＵＶ検出）により分離した；保持時間はそれぞれ６．５及び８．７ｍｉｎであった。最初に溶出するエナンチオマー（０．４８ｇ）及び２番目に溶出するエナンチオマー（０．４６ｇ）の両エナンチオマーを黄色がかった固体として得た（各エナンチオマーの絶対配置の帰属は行わなかった。）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．６８−７．６４（ｍ、２Ｈ）；７．１８−７．１４（ｍ、２Ｈ）；５．１３（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．６７（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）；２．４７−２．４１（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ２Ｉに対して３３３．９１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０２７８】
製造Ｆ：    ６−（４−ヨードベンジル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン：
２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン  オキサレート（０．６３７ｇ；３．３７ｍｍｏｌ）、臭化４−ヨードベンジル（０．５００ｇ；１．６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６９８ｇ；５．０５ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（０．０１２ｇ；０．０８４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中に混合したものを、ｒｔにて１６ｈ撹拌した。固体をろ過により除き、ＴＨＦで洗浄し、合わせたろ液を蒸発させた。得られた残渣をＣＣ（１％ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を粘性のオイル（０．３５０ｇ、収率６６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．６５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．０５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；４．５９（ｓ、４Ｈ）；３．４３（ｓ、２Ｈ）；３．２６（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１４ＮＯＩに対して３１５．８８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０２７９】
製造Ｇ：    ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（４−ヨードベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）カーバメート：
６−（Ｂｏｃ−アミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．２５０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解した撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．５２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、臭化４−ヨードベンジル（０．４４９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．００６ｇ、０．０３７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃にて１ｈ加熱した。溶媒を減圧下で除き、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分画した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物をベージュ色の固体（０．３２ｇ、収率６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．６６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；６．９０（ｍ、１Ｈ）；３．４８（ｓ、２Ｈ）；２．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；２．６８（ｄ、Ｊ＝０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；１．３７（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ２Ｏ２Ｉに対して４１４．９６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。
【０２８０】
製造Ｈ：    ４−ヨードベンジル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
Ｈ．ｉ．    炭酸  ２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（４−ヨードベンジル）：
４−ヨードベンジルアルコール（１ｇ；４．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（１．２ｍＬ；８．５ｍｍｏｌ）及びＤＳＣ（６．９ｇ；２５．
６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、５％ａｑ．クエン酸（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題の生成物を白色の固体（１．２１ｇ；収率７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．８０−７．８３（ｍ、２Ｈ）；７．２９−７．２５（ｍ、２Ｈ）；５．３６（ｓ、２Ｈ）；２．８１（ｓ、４Ｈ）。
【０２８１】
Ｈ．ｉｉ．    ４−ヨードベンジル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
中間体Ｈ．ｉ（１．２１ｇ；３．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４３ｍＬ）中に溶解したものに、４−ヒドロキシピペリジン（０．３３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４５ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題の生成物を白色の固体（１．１２ｇ；収率９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．７６−７．７２（ｍ、２Ｈ）；７．１８−７．１５（ｍ、２Ｈ）；５．０２（ｓ、２Ｈ）；４．７４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．７３−３．７０（ｍ、２Ｈ）；３．６４（ｍ、１Ｈ）；３．１３−３．００（ｍ、２Ｈ）；１．７４−１．６６（ｍ、２Ｈ）；１．３２−１．２２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１６ＮＯ３Ｉに対して３６１．８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ。
【０２８２】
製造Ｉ：    １−（３−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェニル）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オン：
Ｉ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
１，４−ジヨードベンゼン（２．１４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した−７８℃に冷却した溶液に、ＩＴを−６５℃未満に保ちながら、５ｍｉｎに渡って、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．３５Ｍ；３．７ｍＬ；５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をこの温度にて３０ｍｉｎ撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（１ｇ；５．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解したものを速やかに添加した。反応混合物を１ｈに渡ってｒｔに到達するようにした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）、ＥＡ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。二層を分離し、水層をＥＡで２回抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題のアルコールを白色の固体（１．２９ｇ；収率６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．４２（ｓ、１Ｈ）；４．０８−３．９４（ｍ、４Ｈ）；１．４１（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１８ＮＯ３Ｉに対して３７５．８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。
【０２８３】
Ｉ．ｉｉ．    ３−（４−ヨードフェニル）アゼチジン−３−オール  トリフルオロアセテート：
中間体Ｉ．ｉ（１．９ｇ；２．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６５ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＴＦＡ（１３ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて１５ｍｉｎ、そしてｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔ２Ｏ中で粉砕し、固体をろ過し、Ｅｔ２Ｏで軽く（ｓｃａｒｃｅｌｙ）洗浄し、ＨＶ下で乾燥し、純粋な表題生成物をベージュ色の固体（１．０１ｇ、収率９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．３１（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）；４．０６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１０ＮＯＩに対して２７５．８６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０２８４】
Ｉ．ｉｉｉ．    １−（３−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェニル）アゼチジン−１
−イル）エタン−１−オン：
中間体Ｉ．ｉｉ（０．４７ｇ；１．２３ｍｍｏｌ）；ＥＤＣ（０．４ｇ；２．０８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．３４２ｇ；２．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に混合したものに、ＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０７７ｍＬ；１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を６０℃にて２ｈ撹拌した。残渣を塩水（ｂｒｉｎｅ）（２０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）の間で分画した。水層をＤＣＭで２回抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。蒸発残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（０．１５ｇ；収率４０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．８２−７．６８（ｍ、２Ｈ）；７．３８−７．２８（ｍ、２Ｈ）；６．４６（ｓ、１Ｈ）；４．３２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．００（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．９７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．８４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１２ＮＯ２Ｉに対して３１７．８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。
【０２８５】
製造Ｊ：    （Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）エタン−１，２−ジオール：
Ｊ．ｉ．    （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）シクロプロピル）メチル  アセテート：
（Ｓ，Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）アリル  アセテート（Ｓｕｇｉｓａｋｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３）、６７２−６８８に記載の通りに製造；２．５ｇ；１２．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１７０ｍＬ）中に溶解した、−２５℃に冷却した、機械的に撹拌した溶液に、ＩＴを−２０℃未満に保ちながら、ＺｎＥｔ２（トルエン中１５％；５６ｍＬ；６２．２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後速やかに、ジヨードメタン（１０．２ｍＬ；１３０ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物をｒｔまで温まるようにし、一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５５ｍＬ）を添加した。二層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（ＰＥ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を黄色のオイル（２．３３ｇ；収率８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．０８（ｄｄ、Ｊ＝６．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．９８（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．８６（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．２、７．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．５６−３．６１（ｍ、１Ｈ）；２．０６（ｓ、３Ｈ）；１．４３（ｓ、３Ｈ）；１．３４（ｓ、３Ｈ）；１．０４−１．１１（ｍ、１Ｈ）；０．９１−０．９７（ｍ、１Ｈ）；０．７１−０．７５（ｍ、１Ｈ）；０．６０−０．６５（ｍ、１Ｈ）。
【０２８６】
Ｊ．ｉｉ．    （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）シクロプロピル）メタノール：
中間体Ｊ．ｉ（３．１ｇ；１４．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１７ｍＬ）中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（４ｇ；２９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を４５ｍｉｎ撹拌した。固体をろ過により除き、ろ液を注意深く濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、表題化合物を黄色のオイル（２．２５ｇ；収率９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．０９（ｄｄ、Ｊ＝６．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．６９（ｍ、１Ｈ）；３．６１（ｔｄ、Ｊ＝６．０、７．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．５３−３．４５（ｍ、２Ｈ）；１．４３（ｓ、３Ｈ）；１．３４（ｓ、３Ｈ）；１．０５（ｍ、１Ｈ）；０．８９（ｍ、１Ｈ）；０．６８（ｄｔ、Ｊ＝５．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；０．５８（ｄｔ、Ｊ＝５．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２８７】
Ｊ．ｉｉｉ．    （１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）シクロプロパン−１−カルバルデヒド：
中間体Ｊ．ｉｉ（２．５２ｇ；１４．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３４ｍＬ）中に溶解した−
１０℃に冷却した溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．８３ｍＬ；４５．７ｍｍｏｌ）を５ｍｉｎに渡って添加した。Ｐｙｒ．ＳＯ３錯体（６．３５ｇ；２０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１８ｍＬ）中に溶解したものを、２０ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物を、０℃にて１ｈ、次いでｒｔにて１ｈ撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の間で分画した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＣＣ（ＰＥ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を黄色がかったオイル（１．７８ｇ；収率７１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：９．１２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．１１（ｄｄ、Ｊ＝６．１、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．８１（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．７０（ｄｄ、Ｊ＝６．８、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．９０−１．８４（ｍ、１Ｈ）；１．７３−１．６７（ｍ、１Ｈ）；１．４３（ｓ、３Ｈ）；１．３４（ｓ、３Ｈ）；１．２１−１．２７（ｍ、２Ｈ）。
【０２８８】
Ｊ．ｉｖ．    （Ｓ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチニルシクロプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン：
中間体Ｊ．ｉｉｉ（２．３２ｇ；１３．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．７６７ｇ；２７．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２．５ｍＬ）中に懸濁したものを、リン酸  ジメチル  （１−ジアゾ−２−オキソプロピル）（２．８８ｇ；１５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を２ｈ撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中に溶解した。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で１回抽出した。蒸発残渣により、表題化合物を黄色のオイル（１．７４ｇ；収率７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：４．１３（ｄｄ、Ｊ＝６．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．７７（ｍ、１Ｈ）；３．６８（ｍ、１Ｈ）；１．８３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；１．４４（ｓ、３Ｈ）；１．３４（ｍ、１Ｈ）；１．３５（ｓ、３Ｈ）；１．２７−１．２２（ｍ、１Ｈ）；１．０２−０．９２（ｍ、２Ｈ）。
【０２８９】
Ｊ．ｖ．    （Ｓ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン：
中間体Ｊ．ｉｖ（１．７４０ｇ；１０．５ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（２．２３ｇ；１２．６ｍｍｏｌ）をアセトン（４５ｍＬ）中に溶解した撹拌した溶液に、ＡｇＮＯ３（０．１８５ｇ；１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２ｈ撹拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｘ−ＤＣＭ）で精製して、表題化合物を黄色のオイル（０．７ｇ；収率２７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．１０（ｍ、１Ｈ）；３．７４（ｍ、１Ｈ）；３．６５（ｍ、１Ｈ）；１．４１（ｓ、１Ｈ）；１．４３（ｓ、３Ｈ）；１．３５（ｓ、３Ｈ）；１．３６−１．２０（重複ｍ、２Ｈ）；１．００−０．８３（ｍ、２Ｈ）。
【０２９０】
Ｊ．ｖｉ．    （Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）エタン−１，２−ジオール：
中間体Ｊ．ｖ（０．６６３ｇ；２．７ｍｍｏｌ）を、１Ｍ  ＨＣｌ（３．２６ｍＬ）及びＴＨＦ（０．６ｍＬ）中に溶解したものを、５０℃にて１ｈ撹拌した。冷却後、ＥＡ（１５ｍＬ）を添加し、二層を分離した。水層をＥＡ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣により、表題化合物を黄色がかったオイル（０．４９２ｇ；収率９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．８０（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．３０（ｔｄ、Ｊ＝３．２、７．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．３３−１．２６（ｍ、３Ｈ）；０．９４−０．８８（ｍ、２Ｈ）。
【０２９１】
製造Ｋ：    ３−ヨードプロパ−２−イン−１−イル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
Ｋ．ｉ．    プロパ−２−イン−１−イル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシ
レート：
クロロギ酸プロパルギル（市販；２．４７ｍＬ；２４．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解した０℃に冷却した溶液に、４−ヒドロキシピペリジン（２．５ｇ；２４．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６．７６ｍＬ；４８．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔまで温まるようにし、一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加した。二層を分離した。蒸発残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＴＢＭＥ）で精製して、表題化合物をベージュ色のオイル（３．１７ｇ；収率７１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．７５（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．６５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．７０−３．６２（ｍ、３Ｈ）；３．５０（ｍ、１Ｈ）；３．０８−３．０６（ｍ、２Ｈ）；１．７４−１．６７（ｍ、２Ｈ）；１．３３−１．２５（ｍ、２Ｈ）。
【０２９２】
Ｋ．ｉｉ．    ３−ヨードプロパ−２−イン−１−イル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
中間体Ｋ．ｉ（２．０２ｇ；１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４９ｍＬ）及び１Ｍ  ＫＯＨ（５５．１ｍＬ；５５．１ｍｍｏｌ）中に溶解したものに、ヨウ素（３．６ｇ；１４．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を白色の固体（２．３２ｇ；収率６８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．７７（ｓ、２Ｈ）；４．７５（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．７５−３．６１（ｍ、３Ｈ）；３．１３−２．９７（ｍ、２Ｈ）；１．７４−１．６４（ｍ、２Ｈ）；１．３６−１．２１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１１ＮＯ３Ｉに対して３０９．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。
【０２９３】
製造Ｌ：    ３−（３−ブロモプロパ−２−イン−１−イル）オキサゾリジン−２−オン：
３−（プロパ−２−イン−１−イル）オキサゾリジン−２−オン（０．５ｇ；４ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｊ、工程Ｊ．ｖと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、ベージュ色のオイル（０．６８ｇ；収率８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．３８−４．２５（ｍ、２Ｈ）；４．０９（ｓ、２Ｈ）；３．６４−３．５３（ｍ、２Ｈ）。
【０２９４】
製造Ｍ：    ４−ヨードベンジル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート：
３−ヒドロキシアゼチジン  塩酸塩（０．１９４ｇ；１．７３ｍｍｏｌ）及び中間体Ｈ．ｉ（０．６５ｇ；１．７３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｈ、工程Ｈ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、白色の固体（０．５４ｇ；収率９３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．７４（ｍ、２Ｈ）；７．１６（ｍ、２Ｈ）；５．７１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．９８（ｓ、２Ｈ）；４．４４（ｍ、１Ｈ）；４．１０−４．０６（ｍ、２Ｈ）；３．６８−３．６５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１２ＮＯ３Ｉに対して３３３．８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。
【０２９５】
製造Ｎ：    ４−ヨードベンジル  （２−ヒドロキシエチル）（メチル）カーバメート：
２−メチルアミノ  エタノール（０．１３７ｇ；１．７９ｍｍｏｌ）及び中間体Ｈ．ｉ（０．６７ｇ；１．７９ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｈ、工程Ｈ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、無色のオイル（０．５９ｇ；収率９８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．７３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；７．１７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；５．０１（
ｓ、２Ｈ）；４．７１（ｄｔ、Ｊ＝５．３、２０．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．４９（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；３．３２−３．２４（ｍ、２Ｈ）；２．８９（ｄ、Ｊ＝２０．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１４ＮＯ３Ｉに対して３３５．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ。
【０２９６】
製造Ｏ：    （ＲＳ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（４−ヨードベンジル）オキサゾリジン−２−オン：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−ヨード−ベンジルアミン（１ｇ；４．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．９６ｇ；２１．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．９９ｍＬ；２１．５ｍｍｏｌ）及びエピブロモヒドリン（１．８４ｍＬ；２１．５ｍｍｏｌ）を、還流下、７ｈ撹拌した。冷却後、溶媒を真空除去し、残渣を水（５０ｍＬ）とＥＡ（１００ｍＬ）の間で分画した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を白色の固体（０．３ｇ；収率２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．７３（ｍ、２Ｈ）；７．１０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；５．１２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．５７−４．４９（ｍ、１Ｈ）；４．３０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．６０−３．５３（ｍ、１Ｈ）；３．４８−３．４１（ｍ、２Ｈ）；３．２７−３．１９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１２ＮＯ３Ｉに対して３３３．８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。
【０２９７】
製造Ｐ：    （３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロ−１−（４−ヨードベンジル）ピペリジン−４−アミン  トリフルオロアセテート：
Ｐ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−ヨードベンジル）ピペリジン−４−イル）カーバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロピペリジン−４−イル）カーバメート（０．４ｇ；１．８３ｍｍｏｌ）及び臭化４−ヨードベンジル（０．５ｇ；１．６８ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｇと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、黄色がかった固体（０．５ｇ；収率６８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ２ＦＩに対して４３４．９８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。
【０２９８】
Ｐ．ｉｉ．    （３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロ−１−（４−ヨードベンジル）ピペリジン−４−アミン  トリフルオロアセテート：
中間体Ｐ．ｉ（０．５ｇ；１．１４ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｉ、工程Ｉ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を、Ｅｔ２Ｏ中で粉砕した後に、ベージュ色の固体（０．６１６ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．３８（ｓ、３Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）；７．１８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）；４．８９−４．５４（ｍ、１Ｈ）；４．０５−３．６２（ｍ、２Ｈ）；３．４５−３．３１（ｍ、２Ｈ）；３．０９−２．９５（ｍ、１Ｈ）；２．０８−２．０６（ｍ、１Ｈ）；１．６７−１．５９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２ＦＩに対して３３４．９４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ。
【０２９９】
製造Ｑ：    ３，３−ジフルオロ−１−（４−ヨードベンジル）ピペリジン−４−アミン  トリフルオロアセテート：
ｔｅｒｔ−ブチル  （３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）カーバメート（０．４ｇ；１．６９ｍｍｏｌ）及び臭化４−ヨードベンジル（０．５ｇ；１．６８ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｇ（収率７７％）及び製造Ｉ、工程Ｉ．ｉｉ（収率８５％）と同様に進めて、表題化合物を、Ｅｔ２Ｏ中で粉砕した後に、ベージュ色の固体（０．５１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．５７−８．５４（ｍ、３Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．１２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．７４−３．６８（ｍ、１Ｈ）；３．６０（ｓ、２Ｈ）；３．１７−３．１５（ｍ、１Ｈ）
；２．８５−２．８２（ｍ、１Ｈ）；２．２５−２．２１（ｍ、１Ｈ）；１．９９−１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．７２−１．６４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｆ２Ｉに対して３５２．８９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０３００】
製造Ｒ：    ３−フルオロ−３−（４−ヨードフェニル）アゼチジン  塩酸塩：
Ｒ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−３−（４−ヨードフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体Ｉ．ｉ（１．５０ｇ；４．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５２ｍＬ）中に懸濁したものに、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（５０％トルエン溶液、２．６０ｍＬ；６．００ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下した。反応混合物を−７８℃にて５ｈ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加した。二層を分離し、水層をＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（ＰＥ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を黄色のオイル（１．３４ｇ；収率８９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ２ＦＩに対して３７８．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。
【０３０１】
Ｒ．ｉｉ．    ３−フルオロ−３−（４−ヨードフェニル）アゼチジン  塩酸塩：
中間体Ｒ．ｉ（１．３３ｇ；３．５２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解したものに、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃にて１ｈ撹拌し、冷却し、真空濃縮した。ＥＡ（５ｍＬ）を添加し、固体をろ過により集め、一定の重量になるまで乾燥し、表題化合物を白色の固体（１．０７ｇ；収率９７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ９ＮＦＩに対して３１８．２［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０３０２】
製造Ｓ：    ３−フルオロ−３−（４−ヨードフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン：
製造Ｒ（０．７２ｇ；２．３１ｍｍｏｌ）の化合物をＤＣＥ（３０ｍＬ）中に懸濁したものに、オキセタン−３−オン（０．３３３ｇ；４．６２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４７ｇ；６．９３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０６ｍＬ）を添加した。得られた混合物をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチした。二層を分離し、水層をＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（ＰＥ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を白色の固体（０．４４ｇ；収率５７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．８３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）；７．３８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；４．６０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．４０（ｄｄ、Ｊ＝５．２、６．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．８８（ｍ、１Ｈ）；３．６８（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）；３．６６−３．６２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯＦＩに対して３３３．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。
【０３０３】
製造Ｔ：    ４−ヨードベンジル  ４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート：
１−メチルピペラジン（０．１７５ｇ；１．７３ｍｍｏｌ）及び中間体Ｈ．ｉ（０．６５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｈ、工程Ｈ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、白色の固体（０．５９ｇ；収率８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．７４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．１７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；５．０３（ｓ、２Ｈ）；３．３５（重複ｍ、４Ｈ）；２．２６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）；２．１７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２Ｏ２Ｉに対して３６０．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ。
【０３０４】
製造Ｕ：    ３−（ブロモエチニル）−３−フルオロアゼチジン  塩酸塩：
Ｕ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ブロモエチニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチニル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１４／１６５０７５に記載の通りに製造；１．８８ｇ；９．５３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｊ、工程Ｊ．ｖと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｘ−ＴＢＭＥ）による精製の後に、黄色がかった濃厚なオイル（２．１６ｇ；収率８２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．２０（ｄｄ、Ｊ＝１．０、９．１Ｈｚ、２Ｈ）；４．０１（ｄｄ、Ｊ＝１．０、９．１Ｈｚ、２Ｈ）；２．８７（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１４ＮＯ３Ｂｒに対して３１６．９［Ｍ＋ＮｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ。
【０３０５】
Ｕ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ブロモエチニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体Ｕ．ｉ（２．１７ｇ；７．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）中に溶解した、−７８℃に冷却した溶液に、ＤＡＳＴ（１．１ｍＬ；８．３３ｍｍｏｌ）を５ｍｉｎに渡って滴下した。反応液を−７８℃にて７５ｍｉｎ撹拌し、次いで、１ｈの間ｒｔに温まるようにした。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）上に注いだ。二層を分離し、水層をＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣により、表題化合物を黄色のオイル（２．１５ｇ；収率９８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．２７−４．１７（ｍ、４Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０３０６】
Ｕ．ｉｉｉ．    ３−（ブロモエチニル）−３−フルオロアゼチジン  塩酸塩：
中間体Ｕ．ｉｉ（２．１５ｇ；７．７２ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２０ｍＬ）中に溶解したものを７５ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）と共蒸発させて、表題化合物をベージュ色の固体（１．６３ｇ；収率９８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：９．８０−９．４６（ｍ、２Ｈ）；４．４７−４．３８（ｍ、２Ｈ）；４．３６−４．２８（ｍ、２Ｈ）。
【０３０７】
製造Ｖ：    ３−（ブロモエチニル）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン：
製造Ｕの化合物（０．３５５ｇ；１．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２４ｍＬ）中に懸濁したものに、オキセタン−３−オン（０．３３３ｇ；４．６３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１６ｇ；９．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。二層を分離し、水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１；２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を黄色のオイル（０．３６３ｇ；収率９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．７７−４．７３（ｍ、２Ｈ）；４．５６（ｄｄ、Ｊ＝５．２、７．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．９６（ｍ、１Ｈ）；３．９１−３．８４（ｍ、２Ｈ）；３．７２−３．６４（ｍ、２Ｈ）。
【０３０８】
製造Ｗ：    ３−フルオロ−３−（４−ヨードフェニル）−１−メチルアゼチジン：
製造Ｒの化合物（０．２００ｇ；０．６３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．４ｍＬ）中に溶解したものに、３７％ａｑ．ホルムアルデヒド（０．１４９ｍＬ；１．９１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８２ｇ；３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２ｈ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（０．１５８ｇ；収率８５％）として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．８１−７．７８（ｍ、２Ｈ）；７．３６−７．３３（ｍ、２Ｈ）；３．６３−３．５７（ｍ、２Ｈ）；３．５２−３．４５（ｍ、２Ｈ）；２．３７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１１ＮＦＩに対して２９１．８７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０３０９】
製造Ｘ：    １−（ブロモエチニル）シクロプロパン−１−アミン  塩酸塩：
Ｘ．ｉ．    メチル  １−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボキシレート：
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸  メチルエステル（１４．５５ｇ；９７．９ｍｍｏｌ）をトルエン（４００ｍＬ）及びｔＢｕＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（１５．６ｍＬ；１１２ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（２３．４ｍＬ；１０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて５ｍｉｎ撹拌した後、９０℃に加熱した。反応を２ｈ進行させた。ＣｕＣｌ（１．４４ｇ；１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をさらに２ｈ加熱下に置いた。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）及びＥＡ（２００ｍＬ）を添加した。二層を分離し、水層をＥＡ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を白色の固体（１６．７８ｇ；収率８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．５３（ｓ、１Ｈ）；３．５９（ｓ、３Ｈ）；１．３８（ｓ、９Ｈ）；１．３２−１．２８（ｍ、２Ｈ）；１．０３−０．９９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ４に対して２１６．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０３１０】
Ｘ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）カーバメート：
ＬｉＢＨ４（２．５８ｇ；１１３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却したＴＨＦ（５５ｍＬ）中に懸濁したものに、ＩＴを５℃未満に保ちながら、中間体Ｘ．ｉ（１２．０ｇ；５６．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。混合物をｒｔに温まるようにした。反応混合物を還流下にて２ｈ加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）及びＥＡ（８０ｍＬ）を添加した。二層をデカントし、水層をＥＡで２回抽出した（２ｘ４０ｍＬ）。蒸発残渣により、表題化合物を白色の固体（１０．６２ｇ；粗製物）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．０３（ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ）；４．５６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．３８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；１．３７（ｓ、９Ｈ）；０．６４−０．６０（ｍ、２Ｈ）；０．５４−０．５０（ｍ、２Ｈ）。
【０３１１】
Ｘ．ｉｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （１−ホルミルシクロプロピル）カーバメート：中間体Ｘ．ｉｉ（５ｇ；２６．７ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｊ、工程Ｊ．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、鮮白色の固体（４．７４ｇ；収率９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．９９（ｓ、１Ｈ）；７．５５（ｓ、１Ｈ）；１．４４−１．３１（重複ｍ、２Ｈ）；１．３９（ｓ、９Ｈ）；１．１９−１．１０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１５ＮＯ３に対して１８６．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ。
【０３１２】
Ｘ．ｉｖ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（２，２−ジブロモビニル）シクロプロピル）カーバメート：
ＣＢｒ４（１８．３ｇ；５４．８ｍｍｏｌ）を−２０℃にて冷却したＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、１ｈに渡って、ＰＰｈ３（２９．６ｇ；１０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６５ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。溶液をゆっくりと０℃に温まるようにし、次いで、−７８℃に冷却した。ＴＥＡ（７．５ｍＬ；５３．９ｍｍｏｌ）を添加した。ＩＴを−７２℃未満に保ちながら、中間体Ｘ．ｉｉｉ（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解したものを４５ｍｉｎに渡って滴下した。懸濁液をこの温度にて３０ｍｉｎ撹拌し続けた後、１５℃に温めた。混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、固体をろ過した。ろ液を濃縮乾固し、残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ）で精製して、表題化合物を白色の固体（７．７ｇ；収率８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．４６（ｓ、１Ｈ）；６．４８（ｓ、１Ｈ）；１．３７（ｓ、９Ｈ）；０．９７−０．９４（ｍ、２Ｈ）；０．９２−０．８９（ｍ、２Ｈ）。
【０３１３】
Ｘ．ｖ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（ブロモエチニル）シクロプロピル）カーバメート：
中間体Ｘ．ｉｖ（１．５ｇ；４．４ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものを、ｔＢｕＯＫ（２．７１ｇ；２４．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２４．２ｍＬ）中に懸濁した新たに調製した懸濁液で、１ｈに渡って滴下処理した。ＩＴを−７３℃未満に保った。混合物を−７５℃にて２ｈ撹拌した。懸濁液をゆっくりと０℃に温まるようにし、混合物をこの温度にて１ｈ撹拌した。塩水（５０ｍＬ）を２ｍｉｎに渡ってゆっくりと添加した。反応混合物がｒｔに温まった後速やかにＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏ（７０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣により、表題化合物を白色の固体（１．０８ｇ；収率９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．６１（ｓ、１Ｈ）；１．３８（ｓ、９Ｈ）；１．０７−１．０３（ｍ、２Ｈ）；０．９５−０．９１（ｍ、２Ｈ）。
【０３１４】
Ｘ．ｖｉ．    １−（ブロモエチニル）シクロプロパン−１−アミン  塩酸塩：
中間体Ｘ．ｖ（０．２９ｇ；１．１１ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２．２２ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）中に溶解したものを、ｒｔにて１ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で粉砕し、ろ過し、固体を真空乾燥して、表題化合物を白色の固体（０．１８ｇ；収率８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．９４（ｓ、２Ｈ）；１．３４−１．２８（ｍ、２Ｈ）；１．２７−１．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０３１５】
製造Ｙ：    （１−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート：
Ｙ．ｉ．    （１−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メタノール：
（（１−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（ＷＯ２０１５／０３６９６４に記載の通りに製造、１ｇ；２．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．４ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ；６．０５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（０．５８ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．９０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．３２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；０．８０−０．７７（ｍ、２Ｈ）；０．７６−０．７２（ｍ、２Ｈ）。
【０３１６】
Ｙ．ｉｉ．    炭酸  （１−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  （２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）：
中間体Ｙ．ｉ（０．４２５ｇ；０．２４２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｈ、工程Ｈ．ｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、白色の固体（０．５８ｇ；収率７６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．２８（ｓ、２Ｈ）；２．８３（ｓ、４Ｈ）；１．０７−０．９８（ｍ、４Ｈ）。
【０３１７】
Ｙ．ｉｉｉ．    （１−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体Ｙ．ｉｉ（０．２９ｇ；０．９１ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシアゼチジン  塩酸塩（０．１０ｇ；０．９２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｈ、工程Ｈ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、無色のオイル（０．１８ｇ；収率７４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：５．７１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．４５（ｍ、１Ｈ）；４．１６−４．０１（ｍ、２Ｈ）；３．８７（ｓ、２Ｈ）；３．７７−３．６０（ｍ、２Ｈ）；０．９４−０．９１（ｍ、２Ｈ）；０．８９−０．８５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ
１２ＮＯ３Ｂｒに対して２７３．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。
【０３１８】
製造Ｚ：    （１−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  ４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート：
中間体Ｙ．ｉｉ（０．２８ｇ；０．９ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（０．１０ｍＬ；０．９０ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｈ、工程Ｈ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を、精製することなく、無色のオイル（０．１８ｇ；収率７４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．９２（ｓ、２Ｈ）；３．４０−３．３５（ｍ、４Ｈ）；２．２８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）；２．１９（ｓ、３Ｈ）；０．９５−０．９１（ｍ、２Ｈ）；０．９０−０．８６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２Ｏ２Ｂｒに対して３００．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０３１９】
製造ＡＡ：    ３−ブロモプロパ−２−イン−１−イル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート：
ＡＡ．ｉ．    炭酸  ３−ブロモプロパ−２−イン−１−イル  （２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）：
３−ブロモプロパ−２−イン−１−オール（１ｇ；７．４１ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｈ、工程Ｈ．ｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、ベージュ色の固体（１．５０ｇ；収率７３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：５．１３（ｓ、２Ｈ）；２．８３（ｓ、４Ｈ）。
【０３２０】
ＡＡ．ｉｉ．    ３−ブロモプロパ−２−イン−１−イル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体ＡＡ．ｉ（１．３８ｇ；５ｍｍｏｌ）及びヒドロキシアゼチジン  塩酸塩（０．５５９ｇ、５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｈ、工程Ｈ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、白色の固体（０．８７５ｇ；収率７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：５．７３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．６８（ｓ、２Ｈ）；４．４３（ｍ、１Ｈ）；４．１０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．６８−３．６６（ｍ、２Ｈ）。
【０３２１】
製造ＡＢ：    アゼチジン−３−イル  （４−ヨードベンジル）カーバメート  トリフルオロアセテート：
ＡＢ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（２ｇ；１１．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｈ、工程Ｈ．ｉと同様に進めて、表題化合物を灰色がかった固体（２．９４ｇ；収率８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：５．３５（ｍ、１Ｈ）；４．２６−４．２２（ｍ、２Ｈ）；３．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；２．８２（ｓ、４Ｈ）；１．３９（ｍ、９Ｈ）。
【０３２２】
ＡＢ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（４−ヨードベンジル）カルバモイル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体ＡＢ．ｉ（０．５ｇ；１．５９ｍｍｏｌ）及び（４−ヨードフェニル）メタンアミン  トリフルオロアセテート（Ｌｅｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４）、１２、３７１−３８５に記載の通りに製造；０．５５ｇ；１．５９ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｈ、工程Ｈ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、白色のフォーム（０．６２ｇ；収率９１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．９８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．０７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；５．０６−４．９５（ｍ、１Ｈ）；４．２１−４．０３（ｍ、４Ｈ）；３．７９−３．６１（ｍ、２Ｈ）；
１．３８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ４Ｉに対して４３２．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ。
【０３２３】
ＡＢ．ｉｉｉ．    アゼチジン−３−イル  （４−ヨードベンジル）カーバメート  トリフルオロアセテート：
中間体ＡＢ．ｉｉ（０．６２ｇ；１．４４ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｉ、工程Ｉ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を、Ｅｔ２Ｏ中で粉砕した後に、白色の固体（０．６７ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  ８．９２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．７０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．１０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；５．１６−５．０８（ｍ、１Ｈ）；４．３１−４．２０（ｍ、２Ｈ）；４．１４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９−３．８９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｆ３Ｉに対して３３２．８６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。
【０３２４】
製造ＡＣ：    １−メチルアゼチジン−３−イル  （４−ヨードベンジル）カーバメート：
製造ＡＢの化合物（０．２ｇ；０．４４ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｗと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（１％ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、白色の固体（０．１０４ｇ；収率６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．８４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．６８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；４．８４−４．７７（ｍ、１Ｈ）；４．１１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）；３．５６−３．４７（ｍ、２Ｈ）；２．９１−２．８６（ｍ、２Ｈ）；２．２４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ２Ｉに対して３４６．８９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ。
【０３２５】
製造ＡＤ：    （ＲＳ）−１−（４−ヨードフェニル）−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エタン−１−オール：
２−メトキシ−Ｎ−メチルエタン−１−アミン（１．０４ｇ；１１．７ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｅ、工程Ｅ．ｉ及びＥ．ｉｉ（２工程に渡って収率４０％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（１％ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、無色のオイル（１．５７ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ２Ｉに対して３３５．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ。
【０３２６】
製造ＡＥ：    ４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル）モルフォリン：
ＡＥ．ｉ．    （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メタノール：
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル  アセテート（ＷＯ２００５／０３６９６４に記載の通りに製造；１．１３ｇ；５．２２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｊ、工程Ｊ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を無色のオイル（１．０７ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．６３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．３７（ｍ、１Ｈ）；３．１９（ｍ、１Ｈ）；１．２９−１．２０（ｍ、２Ｈ）；０．７６（ｍ、１Ｈ）；０．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝４．２、６．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３２７】
ＡＥ．ｉｉ．    （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル
４−メチルベンゼンスルホネート：
中間体ＡＥ．ｉ（０．５４３ｇ；３．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．５ｍＬ）中に溶解した０℃に冷却した溶液に、ＴＥＡ（０．８７ｍＬ；６．２ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（０．６
６１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をｒｔに一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（０．７４９ｇ；収率７３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：７．８０−７．７８（ｍ、２Ｈ）；７．３６−７．３４（ｍ、２Ｈ）；３．９４（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．８５（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．４６（ｓ、３Ｈ）；１．４６（ｍ、１Ｈ）；１．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝４．４、５．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；０．９７（ｄｔ、Ｊ＝５．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）；０．７４（ｍ、１Ｈ）。
【０３２８】
ＡＥ．ｉｉｉ．    ４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）メチル）モルフォリン：
中間体ＡＥ．ｉｉ（０．３７４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に溶解したものに、モルフォリン（０．１５１ｍＬ；１．７１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．３２ｇ；２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて２ｈ撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を黄色のオイル（０．２５４ｇ；収率９２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．８０−３．７２（ｍ、４Ｈ）；２．６０−２．４７（ｍ、４Ｈ）；２．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）；１．２７（ｍ、１Ｈ）；１．０８（ｍ、１Ｈ）；０．９６（ｄｔ、Ｊ＝４．８、８．６Ｈｚ、１Ｈ）；０．６４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１４ＮＯＢｒに対して２４５．８５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ。
【０３２９】
製造ＡＦ：    ３−（ブロモエチニル）アゼチジン  塩酸塩：
ＡＦ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ブロモエチニル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ；２．７６ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１４／１６５０７５に記載の通りに製造。）を出発物質として、製造Ｊ、工程Ｊ．ｖと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｘ−ＴＢＭＥ）による精製の後に、無色のオイル（０．６７３ｇ、収率９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．１４（ｍ、２Ｈ）；３．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、８．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．３４（ｍ、１Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０３３０】
ＡＦ．ｉｉ．    ３−（ブロモエチニル）アゼチジン  塩酸塩：
中間体ＡＦ．ｉ（０．６７０ｇ；２．７ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｕ、工程Ｕ．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物を、Ｅｔ２Ｏ中で粉砕した後に、灰白色の固体（０．４９ｇ；収率９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：９．４４−９．１０（ｍ、２Ｈ）；４．１５−４．０６（ｍ、２Ｈ）；３．９６−３．８７（ｍ、２Ｈ）；３．７４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ５Ｈ６ＮＢｒに対して１６２．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２３ｍｉｎ。
【０３３１】
製造ＡＧ：    ４−（ヨードエチニル）−１−メチルピペリジン：
ＡＧ．ｉ．    ４−（ヨードエチニル）ピペリジン  トリフルオロアセテート：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ヨードエチニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２００５／０３６９６４に記載の通りに製造；０．０５ｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｉ、工程Ｉ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を、Ｅｔ２Ｏ中で粉砕した後に、白色の固体（０．０５３ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．４３（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）；３．２１−３．１１（ｍ、２Ｈ）；２．９９−２．９０（ｍ、２Ｈ）；２．９０−２．８１（ｍ、１Ｈ）；１．９８−１．８７（ｍ
、２Ｈ）；１．７１−１．６８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ１０ＮＩに対して２３５．９７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ。
【０３３２】
ＡＧ．ｉｉ．    ４−（ヨードエチニル）−１−メチルピペリジン：
中間体ＡＧ．ｉ（０．３ｇ；０．８５９ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｗと同様に進めて、表題の生成物を、さらに精製することなく、白色の固体（０．１７５ｇ；収率８２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：２．８１−２．６５（ｍ、２Ｈ）；２．６１−２．５６（重複ｍ、１Ｈ）；２．３６−２．１３（ｍ、５Ｈ）；１．８７−１．７２（ｍ、２Ｈ）；１．６１−１．４６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１２ＮＩに対して２４９．９４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ。
【０３３３】
製造ＡＨ：    ４−（ヨードエチニル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン：中間体ＡＧ．ｉ（０．３ｇ；０．８５９ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｖと同様に進めて、表題の生成物を、さらに精製することなく、黄色がかった固体（０．２２ｇ；収率９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．５０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．３８（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．３８−３．３０（重複ｍ、１Ｈ）；２．５９−２．５３（重複ｍ、１Ｈ）；２．４８−２．４０（重複ｍ、２Ｈ）；１．９７−１．８４（ｍ、２Ｈ）；１．８０−１．７１（ｍ、２Ｈ）；１．５５−１．４４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１４ＮＯＩに対して２９１．７９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ。
【０３３４】
製造ＡＩ：    （３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロ−１−（４−ヨードベンジル）ピペリジン−４−オール：
（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロピペリジン−４−オール（０．２９ｇ；１．８８ｍｍｏｌ）及び臭化４−ヨードベンジル（０．５００ｇ；１．６８ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｇと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、黄色がかったガム（０．４３ｇ；収率７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．７０−７．６６（ｍ、２Ｈ）；７．１２−７．０８（ｍ、２Ｈ）；５．１６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．２８（ｍ、０．５Ｈ）；４．１８（ｍ、０．５Ｈ）；３．４６（ｓ、２Ｈ）；３．４３（ｍ、１Ｈ）；２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．１１−１．９１（ｍ、２Ｈ）；１．７８（ｍ、１Ｈ）；１．３９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１５ＮＯＦＩに対して３３５．８８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ。
【０３３５】
製造ＡＪ：    （ＲＳ）−３，３−ジフルオロ−１−（４−ヨードベンジル）ピペリジン−４−オール：
（ＲＳ）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−オール（０．５ｇ；１．６８ｍｍｏｌ）及び臭化４−ヨードベンジル（０．３２ｇ；１．８５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｇと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、黄色がかったガム（０．４４５ｇ；収率７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．７０−７．６７（ｍ、２Ｈ）；７．１０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；５．４９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．６５（ｍ、１Ｈ）；３．５１（ｓ、２Ｈ）；２．７７（ｍ、１Ｈ）；２．５４（ｍ、１Ｈ）；２．４４（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；１．７５（ｍ、１Ｈ）；１．６１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１４ＮＯＦ２Ｉに対して３５３．７３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０３３６】
製造ＡＫ：    １−（ブロモエチニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−アミン  塩酸塩：
ＡＫ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）カーバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）カーバメート（３．５ｇ；１８．７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．５４ｇ；３７．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＤＰＳＣｌ（４．１１ｍＬ；１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４ｈ撹拌した。水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。二層を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。蒸発残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（８．８５ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．６４−７．６０（ｍ、４Ｈ）；７．４９−７．４０（ｍ、６Ｈ）；７．２０（ｓ、１Ｈ）；３．６６（ｓ、２Ｈ）；１．３６（ｂｒ．  ｓ、９Ｈ）；１．００（ｓ、９Ｈ）；０．７１−０．６５（ｍ、２Ｈ）；０．６４−０．６０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ３Ｓｉに対して４２６．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ。
【０３３７】
ＡＫ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）（メチル）カーバメート：
ＮａＨ（オイル中の６０％分散液；１．３３ｇ；３３．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２１ｍＬ）中に懸濁したものを、中間体ＡＫ．ｉ（７．８５ｇ；１８．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１３ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に滴下した。反応混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、ＭｅＩ（１．３８ｍＬ；２２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。ｒｔにて３ｈ撹拌した後、水（２００ｍＬ）を注意深く添加し、得られた懸濁液をＥＡで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を白色の固体（５．７８ｇ；収率７１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３７ＮＯ３Ｓｉに対して４４０．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ。
【０３３８】
ＡＫ．ｉｉｉ．    １−（ブロモエチニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−アミン
塩酸塩：
中間体ＡＫ．ｉｉ（６．５７ｇ；１４．９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｙ、工程Ｙ．ｉ（収率９７％）、製造Ｊ、工程Ｊ．ｉｉｉ（収率９１％）及び製造Ｘ、工程Ｘ．ｉｖ（収率９１％）、Ｘ．ｖ（収率９８％）及びＸ．ｖｉ（収率９８％）と同様に進めて、表題化合物を、最後にＥｔ２Ｏ中で粉砕した後、白色の固体（２．４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：９．７３（ｓ、２Ｈ）；２．６５（ｓ、３Ｈ）；１．４６−１．４２（ｍ、２Ｈ）；１．２９−１．２４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ８ＮＢｒに対して１７３．９９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．３５ｍｉｎ。
【０３３９】
製造ＡＬ：    アゼチジン−３−イル  （３−ブロモプロパ−２−イン−１−イル）カーバメート  塩酸塩：
中間体ＡＢ．ｉ（０．８ｇ；２．５５ｍｍｏｌ）及びプロパルギルアミン（０．１４ｇ；２．５５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｈ、工程Ｈ．ｉｉ（収率９８％）、製造Ｊ、工程Ｊ．ｖ（収率８０％）及び製造Ｕ、工程Ｕ．ｉｉｉ（収率８８％）と同様に進めて、表題化合物を、Ｅｔ２Ｏ中で粉砕した後に、灰白色の固体（０．４４７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：９．２６−８．８６（ｍ、２Ｈ）；８．０４（ｍ、１Ｈ）；５．１３（ｍ、１Ｈ）；４．２４−４．２１（ｍ、２Ｈ）；３．９３−３．８８（ｍ、２Ｈ）；３．８５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３４０】
製造ＡＭ：    １−（３−ヨードプロパ−２−イン−１−イル）ピペリジン−４−オール：
１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペリジン−４−オール（１ｇ；７．１８ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｋ、工程Ｋ．ｉｉ（収率６０％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、白色の固体（１．１４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．５５（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．４１（ｍ、１Ｈ）；３．３６（ｓ、２Ｈ）；２．６３（ｍ、２Ｈ）；２．１４（ｍ、２Ｈ
）；１．７０（ｍ、２Ｈ）；１．３７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１２ＮＯＩに対して２６５．９３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２７ｍｉｎ。
【０３４１】
製造ＡＮ：    ３−（ブロモエチニル）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アゼチジン：
中間体ＡＦ．ｉｉ（０．３８ｇ；１．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（１ｍＬ；５．２５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．３９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。二層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイル（０．２ｇ；収率３３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．６７−３．６３（ｍ、４Ｈ）；３．２７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．１７−３．１２（ｍ、２Ｈ）；２．５８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）；０．９１（ｓ、９Ｈ）；０．０７（ｓ、６Ｈ）。
【０３４２】
製造ＡＯ：    （３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロ−１−（４−ヨードベンジル）ピペリジン−４−オール：
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロピペリジン−４−オール（０．３ｇ；１．８８ｍｍｏｌ）及び臭化４−ヨードベンジル（０．５００ｇ；１．６８ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｇと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、黄色がかったオイル（０．３７ｇ；収率６５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．１１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；４．９１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．５９−４．５７（ｍ、０．５Ｈ）；４．４８（ｍ、０．５Ｈ）；３．６７−３．６２（ｍ、１Ｈ）；３．４５（ｓ、２Ｈ）；２．７６−２．７４（ｍ、１Ｈ）；２．３８−２．２９（ｍ、１Ｈ）；２．１６−２．１３（ｍ、１Ｈ）；１．７２−１．６５（ｍ、１Ｈ）；１．５７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１５ＮＯＦＩに対して３３５．９１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ。
【０３４３】
製造ＡＰ：    １−（４−ヨードベンジル）アゼチジン−３−オール：
ＡＰ．ｉ．    １−クロロ−３−（（４−ヨードベンジル）アミノ）プロパン−２−オール：
（４−ヨードフェニル）メタンアミン（１ｇ；４．２１ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）に溶解した、５℃に冷却した溶液を、エピクロロヒドリン（０．９３９ｍＬ；１１．９ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。反応液をｒｔに徐々に温め、１５ｈ撹拌した。形成された固体をろ過し、Ｈｅｐｔで洗浄し、一定の重量になるまで乾燥し、表題化合物を白色の固体（１．２９ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１３ＮＯＣｌＩに対して３２５．８３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０３４４】
ＡＰ．ｉｉ．    １−（４−ヨードベンジル）アゼチジン−３−オール：
中間体ＡＰ．ｉ（０．５ｇ；１．３４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（０．２８ｇ；３．３４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に混合したものを４ｈ還流した。冷却後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を白色の固体（０．１１３ｇ；収率２９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１２ＮＯＩに対して２８９．７８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ。
【０３４５】
製造ＡＱ：    （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヨードエチニル）シクロプロピル）メタンアミン：
ｔｅｒｔ−ブチル  （（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヨードエチニル）シクロプロピル）メチル）カーバメート（ＷＯ２００５／０３６９６４に記載の通りに製造；０．４０９ｇ；１
．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｕ、工程Ｕ．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（２％ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色のオイル（０．１６８ｇ；収率６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．９１（ｍ、１Ｈ）；２．７９（ｍ、１Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；１．６３（ｍ、１Ｈ）；１．２５（ｍ、１Ｈ）；０．９３（ｍ、１Ｈ）。
【０３４６】
製造ＡＲ：    ４−（ブロモエチニル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−オール：
ＡＲ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ブロモエチニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチニル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３．０４ｇ；１３．５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｊ、工程Ｊ．ｖと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、無色のオイル（４．０５ｇ；収率９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：５．７６（ｓ、１Ｈ）；３．５４−３．４５（ｍ、２Ｈ）；３．２１−３．１８（ｍ、２Ｈ）；１．７３−１．６９（ｍ、２Ｈ）；１．５７−１．５０（ｍ、２Ｈ）；１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ３Ｂｒに対して３０３．９１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ。
【０３４７】
ＡＲ．ｉｉ．    ４−（ブロモエチニル）ピペリジン−４−オール  トリフルオロアセテート：
中間体ＡＲ．ｉ（０．９１ｇ；３．０１ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｉ、工程Ｉ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を茶色がかったオイル（１．０ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．４７（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）；３．５７（ｓ、１Ｈ）；３．１９−３．１１（ｍ、２Ｈ）；３．０９−３．００（ｍ、２Ｈ）；１．９６−１．８９（ｍ、２Ｈ）；１．８８−１．８０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ１０ＯＮＢｒに対して２０４．００［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ。
【０３４８】
ＡＲ．ｉｉｉ．    ４−（ブロモエチニル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−オール：
中間体ＡＲ．ｉｉ（０．３５ｇ；１．１ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｖと同様に進めて、表題化合物を、さらに精製することなく、茶色がかった固体（０．１４４ｇ；収率５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：５．６０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；４．５１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；４．３８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；３．４３−４．３３（重複ｍ、１Ｈ）；２．４８−２．２７（重複ｍ、２Ｈ）；２．２０−１．９８（ｍ、２Ｈ）；１．８３−１．７０（ｍ、２Ｈ）；１．６９−１．５６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１４ＮＯ２Ｂｒに対して２５９．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２４ｍｉｎ。
【０３４９】
製造ＡＳ：    ４−（ブロモエチニル）−４−フルオロ−１−メチルピペリジン：
ＡＳ．ｉ．    ４−（ブロモエチニル）−４−フルオロピペリジン  トリフルオロアセテート：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチニル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（市販；３．０９ｇ；１０．２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｊ、工程Ｊ．ｖ（収率＞９５％）、製造Ｕ、工程Ｕ．ｉｉ（収率７５％）及び製造Ｉ、工程Ｉ．ｉｉ（収率＞９５％）と同様に進めて、表題化合物を、さらに精製することなく、ベージュ色の固体（２．４２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．６６（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）；３．３０−３．０２（ｍ、４Ｈ）；２．２９−２．０４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ１３ＮＢｒＦに対して２０５．９９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０
．４２ｍｉｎ。
【０３５０】
ＡＳ．ｉｉ．    ４−（ブロモエチニル）−４−フルオロ−１−メチルピペリジン：
中間体ＡＳ．ｉ（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｗと同様に進めて、表題化合物を、さらに精製することなく、ベージュ色の固体（０．１６８ｇ；収率７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：２．５２−２．３５（重複ｍ、４Ｈ）；２．２３（ｓ、３Ｈ）；２．０２−１．８８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１１ＮＢｒＦに対して２２０．０１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ。
【０３５１】
製造ＡＴ：    ４−（ブロモエチニル）−４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン：
中間体ＡＳ．ｉ（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｖと同様に進めて、表題化合物を、さらに精製することなく、ベージュ色の固体（０．２８３ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．５２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．４１（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．４７−３．３９（ｍ、１Ｈ）；２．３６−２．２１（ｍ、４Ｈ）；２．０２−１．９１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１３ＮＯＢｒＦに対して２６１．９２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ。
【０３５２】
製造ＡＵ：    ３−フルオロ−１−（４−ヨードベンジル）アゼチジン：
３−フルオロアゼチジン  塩酸塩（０．２９７ｇ；２．５３ｍｍｏｌ）及び臭化４−ヨードベンジル（０．２５ｇ；０．８４２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｇと同様に進めて、表題化合物を黄色がかったオイル（０．２４４ｇ；収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１１ＮＦＩに対して３３２．９１［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ。
【０３５３】
製造ＡＶ：    ３−ブロモプロパ−２−イン−１−イル  ４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート：
中間体ＡＡ．ｉ（１．５ｇ；５．４３ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（０．５５０ｇ；５．４３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｙ、工程Ｙ．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物を茶色がかったオイル（１．３９ｇ；収率９８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．７２（ｓ、２Ｈ）；３．３８−３．３４（ｍ、４Ｈ）；２．２８−２．２５（ｍ、４Ｈ）；２．１８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１３Ｎ２Ｏ２Ｂｒに対して２６２．９２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ。
【０３５４】
製造ＡＷ：    ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，４Ｓ）−２−（ブロモエチニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（市販；０．６４１ｇ；２．９５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｘ、工程Ｘ．ｉｖ（収率６８％）及びＸ．ｖ（収率９５％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ）による精製の後に、黄色がかったオイル（０．５５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：５．２３（ｍ、１Ｈ）；４．６６（ｍ、１Ｈ）；３．７７（ｍ、１Ｈ）；３．５８（ｍ、１Ｈ）；２．４２（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ２ＢｒＦに対して２９３．９４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。
【０３５５】
製造ＡＸ：    （Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）エタン−１，２−ジオール：
ＡＸ．ｉ．    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル）シクロプロピル）メタノール：
トリメチルスルホニウムヨージド（１．３２ｇ；６．０ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（オイル中の６０％分散液、０．２４ｇ；６．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を１ｈ撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ，Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）アクリレート（Ｓｕｇａｎｏら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ（２０１２）、１８（３１）、９６８２−９６９０に記載の通りに製造；１．１４ｇ；５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。塩水（３０ｍＬ）を滴下し、得られた混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせたものを塩水（４ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、注意深く蒸発乾固した。粗製物（１．２ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に取り、溶液を０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（０．３８ｇ；１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を０℃にて１ｈ進行させた。水（０．３ｍＬ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を黄色がかったオイル（０．７８ｇ；収率７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．０９（ｄｄ、Ｊ＝６．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．６９（ｍ、１Ｈ）；３．６１（ｔｄ、Ｊ＝６．０、７．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．５３−３．４５（ｍ、２Ｈ）；１．４３（ｓ、３Ｈ）；１．３４（ｓ、３Ｈ）；１．０５（ｍ、１Ｈ）；０．８９（ｍ、１Ｈ）；０．６８（ｄｔ、Ｊ＝５．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；０．５８（ｄｔ、Ｊ＝５．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３５６】
ＡＸ．ｉｉ．    （Ｒ）−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチニルシクロプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン：
中間体ＡＸ．ｉ（２．５２ｇ；１４．６ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｊ、工程Ｊ．ｉｉｉ及びＪ．ｉｖに記載の通りに進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ）による精製の後に、黄色がかったオイル（１．７４ｇ；２工程に渡って収率７１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．１３（ｄｄ、Ｊ＝６．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．７７（ｍ、１Ｈ）；３．６８（ｍ、１Ｈ）；１．８３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；１．４４（ｓ、３Ｈ）；１．３４（ｍ、１Ｈ）；１．３５（ｓ、３Ｈ）；１．２２−１．２７（ｍ、１Ｈ）；０．９２−１．０２（ｍ、２Ｈ）。
【０３５７】
ＡＸ．ｉｉｉ．    （Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロプロピル）エタン−１，２−ジオール：
中間体ＡＸ．ｉｉ（０．６３３ｇ；３．８１ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｊ、工程Ｊ．ｖ及びＪ．ｖｉに記載の通りに進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ）による精製の後に、黄色がかったオイル（０．１６５ｇ；２工程に渡って収率２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．８０（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．３０（ｔｄ、Ｊ＝３．２、７．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．２６−１．３３（ｍ、３Ｈ）；０．８８−０．９４（ｍ、２Ｈ）。
【０３５８】
製造ＡＹ：    ３−（ブロモエチニル）−３−メチルアゼチジン  塩酸塩：
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（１．８３ｇ；９．１ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｊ、工程Ｊ．ｉｉｉ〜Ｊ．ｖ及び製造Ｕ、工程Ｕ．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物を白色の固体（０．７ｇ；収率３７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：９．６１（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２７（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；４．０６（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．７９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ８ＮＢｒに対して１７４．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ。
【０３５９】
製造ＡＺ：    （３ＲＳ）−３−（ブロモエチニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン：
ＡＺ．ｉ．    （３ＲＳ）−３−（ブロモエチニル）−３−フルオロピロリジン  塩酸塩：
（３ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチニル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（４．４９ｇ；２１．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｊ、工程Ｊ．ｖ並びに製造Ｕ、工程Ｕ．ｉｉ及びＵ．ｉｉｉに記載の通りに進めて、表題化合物を白色の固体（１．３６ｇ；収率５７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：９．７８（ｓ、１Ｈ）；３．７２（ｍ、１Ｈ）；３．５７−３．４４（ｍ、２Ｈ）；３．２７（ｍ、１Ｈ）；２．５５（ｍ、１Ｈ）；２．３７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ７ＮＢｒＦに対して２３２．９７［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２２ｍｉｎ。
【０３６０】
ＡＺ．ｉｉ．    ３−（ブロモエチニル）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン：
中間体ＡＺ．ｉ（０．３５０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、３７％ａｑ．ホルムアルデヒド（０．３５９ｍＬ；４．６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．９５ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（６０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を黄色のオイル（０．２３９ｇ；収率７６％）として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：２．９８（ｍ、１Ｈ）；２．７６（ｍ、１Ｈ）；２．６９（ｍ、１Ｈ）；２．４２（ｍ、１Ｈ）；２．２９−２．２１（重複ｍ、２Ｈ）；２．２５（重複ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ９ＮＢｒＦに対して２０５．９９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ。
【０３６１】
製造ＢＡ：    ３−（ブロモエチニル）−３−エチルアゼチジン  塩酸塩：
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（市販；１．３５ｇ；６．３１ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｊ、工程Ｊ．ｉｉｉ〜Ｊ．ｖ及び製造Ｕ、工程Ｕ．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物を白色の固体（０．８ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：９．４０（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）；４．０２（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．８１（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）；１．８６（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ１０ＮＢｒに対して１８８．０２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ。
【０３６２】
製造ＢＢ：    ３−（ブロモエチニル）−１−メチルアゼチジン：
製造ＡＦの化合物（７．４２ｇ；３７．８ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造ＡＺ、工程ＡＺ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、オレンジ色のオイル（６．０８ｇ、収率９３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ３．４５−３．４１（ｍ、２Ｈ）；３．１６（ｍ、１Ｈ）；２．９３−２．８９（ｍ、２Ｈ）；２．１６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ１０ＮＢｒに対して１７３．９０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２２ｍｉｎ。
【０３６３】
製造ＢＣ：    （３ＲＳ）−３−（ブロモエチニル）−３−メチルピロリジン  塩酸塩：
ｔｅｒｔ−ブチル  （３ＲＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（市販、４．２０ｇ；１９．５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｊ、工程Ｊ．ｉｉｉ〜Ｊ．ｖ及び製造Ｕ、工程Ｕ．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、白色の固体（２．０２ｇ；３．４８ｍｍｏｌ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：９．５１（ｂｒ．  ｓ、
１Ｈ）；９．３３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；３．３５−３．２５（ｍ、３Ｈ）；３．０４（ｍ、１Ｈ）；２．１５（ｍ、１Ｈ）；１．９１（ｍ、１Ｈ）；１．３７（ｓ、３Ｈ）。Ｃ７Ｈ１０ＮＢｒに対してＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２９．０［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４０ｍｉｎ。
【０３６４】
製造ＢＤ：    （３ＲＳ）−３−（ブロモエチニル）−１−メチルピロリジン：
ＢＤ．ｉ．    （３ＲＳ）−３−（ブロモエチニル）ピロリジン  トリフルオロアセテート：
ｔｅｒｔ−ブチル  （３ＲＳ）−３−エチニルピロリジン−１−カルボキシレート（市販；１．７０ｇ；８．７５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｊ、工程Ｊ．ｖ及び製造Ｉ、工程Ｉ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を茶色のオイル（２．１１ｇ；収率８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：９．１９−８．９８（ｍ、２Ｈ）；３．４５−３．３６（ｍ、１Ｈ）；３．３１−３．２５（ｍ、１Ｈ）；３．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；３．２１−３．１５（ｍ、１Ｈ）；３．１０（ｍ、１Ｈ）；２．２６−２．１６（ｍ、１Ｈ）；１．９７−１．８６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ８ＮＢｒに対して１７３．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２９ｍｉｎ。
【０３６５】
ＢＤ．ｉｉ．    （３ＲＳ）−３−（ブロモエチニル）−１−メチルピロリジン：
中間体ＢＣ．ｉ（０．２ｇ；０．７１５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造ＡＺ、工程ＡＺ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、ベージュ色のオイル（０．０７２ｇ；収率５４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．０１−２．９２（ｍ、１Ｈ）；２．７３（ｍ、１Ｈ）；２．４９−２．４６（ｍ、１Ｈ）；２．４２（ｍ、１Ｈ）；２．３１（ｍ、１Ｈ）；２．２２（ｓ、３Ｈ）；２．１６−２．０６（ｍ、１Ｈ）；１．７６−１．６８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ１０ＮＢｒに対して１８４．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．３１ｍｉｎ。
【０３６６】
製造ＢＥ：    メチル  （２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
ＢＥ．ｉ．    メチル  （２Ｒ）−４−（６−ブロモ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタン酸（ＷＯ２０１５／１３２２２８に記載の通りに製造；４．８２ｇ；１２．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８９ｍＬ）中に混合した０℃に冷却した混合物に、ＴＭＳ−ジアゾメタン）ヘキサン中２Ｍ；１５．１ｍＬ；３０．２ｍｍｏｌ）を５ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物をｒｔにて２．５ｈ撹拌した。ＡｃＯＨ（３．３ｍＬ；５７．２ｍｍｏｌ）を添加した。濃縮乾固した後、残渣をシクロヘキサン（２ｘ５０ｍＬ）と共蒸発させて、表題化合物を明茶色の固体（５ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．３５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．２２（ｍ、１Ｈ）；４．３９（ｓ、２Ｈ）；３．６１（ｍ、１Ｈ）；３．５１（ｓ、３Ｈ）；３．４７（ｍ、１Ｈ）；３．１２（ｓ、３Ｈ）；２．６１（ｍ、１Ｈ）；２．０６（ｍ、１Ｈ）；１．５８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２Ｏ５ＢｒＳに対して３９４．８６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。
【０３６７】
ＢＥ．ｉｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタン酸：
中間体ＢＥ．ｉ（２．４５ｇ；６．２２ｍｍｏｌ）、４−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−フルオロフェニルボロン酸（２．６４ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．７１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．５０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（９ｍＬ）中に溶解した。次いで、反応液を９０℃にて１．５ｈ撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）及びＥＡ（６０ｍＬ）で希釈した。相を分離した。水層をＥＡ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣を、Ｈｅｐｔ／（ＥＡ−ＭｅＯＨ
９−１）勾配を用いたＣＣで精製して、表題化合物を灰色の固体（２．８６ｇ、収率８８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：９．６０（ｓ、１Ｈ）；７．６１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．４３（ｍ、１Ｈ）；７．３９（ｍ、１Ｈ）；７．２２（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．６Ｈｚ、１Ｈ）；６．５２（ｍ、１Ｈ）；４．４２（ｓ、２Ｈ）；３．６５（ｍ、１Ｈ）；３．５３−３．４５（重複ｍ、１Ｈ）；３．５１（ｓ、３Ｈ）；３．１３（ｓ、３Ｈ）；２．６４（ｍ、１Ｈ）；２．０８（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）；１．４８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ３Ｏ７ＦＳに対して５２４．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ。
【０３６８】
ＢＥ．ｉｉｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタン酸：
中間体ＢＥ．ｉｉ（２．８６ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．１ｍＬ）中に懸濁したものに、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２１ｍＬ）を添加した。反応混合物を３ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１（７０ｍＬ）の間で分画した。相を分離した。水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１（２ｘ７０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣により表題の粗生成物を黄色がかったフォーム（２．７５ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．３３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１（ｍ、１Ｈ）；６．４２−６．３４（ｍ、３Ｈ）；５．４３（ｓ、２Ｈ）；４．３８（ｓ、２Ｈ）；３．６５（ｍ、１Ｈ）；３．５０（ｓ、３Ｈ）；３．５０−３．４４（重複ｍ、１Ｈ）；３．１３（ｓ、３Ｈ）；２．６３（ｍ、１Ｈ）；２．０７（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３Ｏ５ＦＳに対して４２４．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０３６９】
ＢＥ．ｉｖ．    メチル  （２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．３１ｇ；１７．４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中に懸濁し、中間体ＢＥ．ｉｉｉ（２．７５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解したものを添加した。亜硝酸ナトリウム（１．０５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及びＫＩ（２．２５ｇ；１３．４ｍｍｏｌ）を水（５．５ｍＬ）中に溶解したものを、ＩＴを３１℃未満に保ちながら滴下した。反応混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）及びＥＡ（１００ｍＬ）を添加した。二相を分離し、水層をＥＡ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物をオレンジ色がかった固体（２．０４ｇ、収率７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．３、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５−７．５１（ｍ、３Ｈ）；６．５８（ｍ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．６４（ｍ、１Ｈ）；３．５３−３．４６（重複ｍ、１Ｈ）；３．５２（ｓ、３Ｈ）；３．１３（ｓ、３Ｈ）；２．６３（ｍ、１Ｈ）；２．０８（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ５ＦＩＳに対して５３５．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ。
【０３７０】
製造ＢＦ：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（４−ヨードフェニル）−３−
オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体ＢＥ．ｉ（２．５５ｇ；６．４８ｍｍｏｌ）及び４−アミノフェニルボロン酸  塩酸塩（１．７２ｇ；９．６４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造ＢＥ、工程ＢＥ．ｉｉ（収率４９％）及びＢＥ．ｉｖ（収率３３％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、オレンジ色の固体（０．５４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  ７．７０−７．６７（ｍ、３Ｈ）；７．４９−７．４５（ｍ、２Ｈ）；６．５６（ｍ、１Ｈ）；４．４１（ｓ、２Ｈ）；３．６４（ｍ、１Ｈ）；３．５１（ｓ、３Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．１３（ｓ、３Ｈ）；２．６４（ｍ、１Ｈ）；２．０７（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ５ＩＳに対して５１６．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ。
【０３７１】
製造ＢＧ：    （３ＲＳ）−３−（ブロモエチニル）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン：
中間体ＢＤ．ｉ（０．２２４ｇ；０．７７ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｓと同様に進めて、表題化合物をベージュ色のオイル（０．０６ｇ；３．４８ｍｍｏｌ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．５５（ｔｄ、Ｊ＝２．０、６．４Ｈｚ、２Ｈ）；４．４３（ｍ、２Ｈ）；３．５９（ｍ、１Ｈ）；２．９９（ｍ、１Ｈ）；２．８０（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．５５（ｍ、１Ｈ）；２．４７（ｍ、１Ｈ）；２．３５（ｍ、１Ｈ）；２．１３（ｍ、１Ｈ）；１．７５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１２ＮＯＢｒに対して２３０．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２９ｍｉｎ。
【０３７２】
製造ＢＨ：    （２Ｓ，３Ｒ）−３−（ブロモエチニル）−２−メチルアゼチジン：
ＢＨ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−２−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−２−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−２−クロロプロピル）グリシネート（１１ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１０ｍＬ）及びＨＭＰＡ（１１ｍＬ）中に溶解したものを、−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４１ｍＬ；４１ｍｍｏｌ）を３０ｍｉｎの間に渡ってゆっくりと添加した。混合物を３ｈの間に渡って０℃に温まるようにした。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、最初に（２Ｓ，３Ｒ）−異性体（５．９ｇ、収率５９％）を、次いで（２Ｒ，３Ｒ）−異性体（２．１ｇ；収率２１％）を得た。
【０３７３】
（２Ｓ，３Ｒ）−異性体：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３７−７．２４（ｍ、１０Ｈ）；４．５３−４．４９（ｍ、２Ｈ）；３．８２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．７８−３．７０（ｍ、３Ｈ）；３．６４（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．２３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．０３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．８７（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．８、１０．７、５．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．３５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３０ＮＯ３に対して３６８．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ。
【０３７４】
ＢＨ．ｉｉ．    （（２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−２−イル）メタノール：
中間体ＢＨ．ｉ（２．０ｇ；５．４４ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−異性体をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものを０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４の溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、５．５ｍＬ；１０．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃にて１ｈ撹拌し、次いで
、周囲温度に温めた。２ｈ後、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（４ｍＬ）を注意深く添加することにより反応をクエンチし、得られたスラリーを１ｈ撹拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。粗生成物（１．５８ｇ、収率９３％）をさらに精製することなく続く工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．４１−７．２６（ｍ、１０Ｈ）；４．５７−４．５２（ｍ、２Ｈ）；３．６９（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．６３（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．５４（ｄｄ、Ｊ＝９．５、５．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．５１−３．４６（ｍ、２Ｈ）；３．３５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．２６（ｄｔ、Ｊ＝７．３、３．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．８９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ、ＯＨ）；２．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．７５（ｄｔｄ、Ｊ＝１２．７、８．５、７．８、６．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２４ＮＯ２に対して２９８．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０３７５】
ＢＨ．ｉｉｉ．    （（２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−２−イル）メチル  メタンスルホネート：
中間体ＢＨ．ｉｉ（１．４ｇ；４．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解したものを０℃に冷却し、ＴＥＡ（０．９９ｍＬ；７．０６ｍｍｏｌ）、次いでＭｓＣｌ（０．４４ｍＬ；５．６５ｍｍｏｌ）を添加した。１０ｍｉｎ後、水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、二相を分離した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（１．３２ｇ；収率６６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３８−７．２４（ｍ、１０Ｈ）；４．５３−４．４９（ｍ、２Ｈ）；４．１５−４．０９（ｍ、２Ｈ）；４．０９−４．０１（ｍ、１Ｈ）；３．７５（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．５９（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．５０−３．３６（ｍ、３Ｈ）；２．９２（ｓ、３Ｈ）；２．８２（ｍ、１Ｈ）；２．６８−２．６１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２６ＮＯ４Ｓに対して３７６．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。
【０３７６】
ＢＨ．ｉｖ．    （２Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メチルアゼチジン：
中間体ＢＨ．ｉｉｉ（１．３２ｇ；３．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＬｉＡｌＨ４の溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、３．５ｍＬ；７．０３ｍｍｏｌ）を添加した。１ｈ後、混合物をｒｔに温め、４ｈ撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を注意深く添加することにより反応をクエンチした。得られたスラリーを１ｈ撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固し、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（０．６９ｇ、収率７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．４０−７．２４（ｍ、１０Ｈ）；４．５４−４．５０（ｍ、２Ｈ）；３．６８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．５５−３．４９（ｍ、４Ｈ）；３．０６（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．７１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．４３（ｍ、１Ｈ）；１．１１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏに対して２８２．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。
【０３７７】
ＢＨ．ｖ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート：
フラスコに、中間体ＢＨ．ｉｖ（０．６９ｇ；２．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解したもの及びＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ；０．２ｇ）を仕込んだ。混合物を、大気圧の水素下（バルーン）で水素化した。２４ｈ後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をＴＨＦ−Ｈ２Ｏ混合物（１−１、４０ｍＬ）中に取り、Ｂｏｃ２Ｏ（０．７５ｇ；３．４３ｍｍｏｌ）、次いで、固体ＮａＨＣＯ３（０．２９ｇ；３．４３ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。溶液を４８ｈ撹拌した。水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（０．２８５ｇ；収率５８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）  δ：４．０５（ｐ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．９２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．７７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．３０（ｄｐ、Ｊ＝８．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）；１．４２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ３に対して２０２．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。
【０３７８】
ＢＨ．ｖｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｒ）−３−ホルミル−２−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体ＢＨ．ｖ（０．２８５ｇ；１．４２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｊ．、工程Ｊ．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、無色のオイル（０．２３ｇ、収率８２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：９．８３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．４５（ｐ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．９９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．０１−２．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）；１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０３７９】
ＢＨ．ｖｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，２−ジブロモビニル）−２−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート：
ＣＢｒ４（０．７８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解したものを−２０℃に冷却し、ＰＰｈ３（１．２６ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解したものを添加した。混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。ＴＥＡ（０．３２２ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体ＢＨ．ｖｉ（０．２３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃にて１ｈ後、混合物を３０ｍｉｎに渡って周囲温度に温めた。混合物をその体積の半分に濃縮し、Ｅｔ２Ｏを添加した。沈殿した固体をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（０．２３ｇ、収率５６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：６．６３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．１１−４．０５（ｍ、２Ｈ）；３．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、６．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．９９（ｍ、１Ｈ）；１．４８−１．４６（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ２Ｂｒ２に対して３９６．８７［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ。
【０３８０】
ＢＨ．ｖｉｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｒ）−３−（ブロモエチニル）−２−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体ＢＨ．ｖｉｉ（０．２３ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ；３ｍＬ；３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８ｈ撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（０．２ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．２４（ｐ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、８．１、０．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、７．１、０．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、７．１、６．４Ｈｚ、１Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）；１．４４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１６ＮＯ２Ｂ２に対して３１６．９７［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ。
【０３８１】
ＢＨ．ｉｘ．    （２Ｓ，３Ｒ）−３−（ブロモエチニル）−２−メチルアゼチジン：中間体ＢＨ．ｖｉｉｉ（０．１６２ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．７ｍＬ）中に溶解したものに、濃Ｈ２ＳＯ４（０．１７ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を水（１．５ｍＬ）中に溶解したものを添加した。反応液を６０℃にて３ｈ撹拌した。溶液をｒｔに冷却し、次いで、１５％ａｑ．ＮａＯＨをｐＨ＝７になるまで添加した。混合物を濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物（９−１、３０ｍＬ）中に取り、４０ｍｉｎ撹拌した。ろ過及び蒸発乾固後、表題化合物を黄色がかったオイル（０．０８ｇ；収率７８％）と
して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．０５（ｍ、１Ｈ）；３．６５−３．５３（ｍ、２Ｈ）；３．１４（ｍ、１Ｈ）；１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３８２】
製造ＢＩ：    （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ブロモエチニル）−２−メチルアゼチジン：
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−２−クロロプロピル）グリシネート（１２．３ｇ；３０．４ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造ＢＨと同様に進めて、表題化合物を黄色がかった固体（０．０８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．０６（ｍ、１Ｈ）；３．６５−３．５５（ｍ、２Ｈ）；３．１５（ｍ、１Ｈ）；１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３８３】
製造ＢＪ：    （（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ブロモエチニル）−１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール：
ＢＪ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（メチルスルフォニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１４／０７８６０９に記載の通りに製造；２ｇ；４．３９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２２ｍＬ；８．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２２ｍＬ）中に溶解した撹拌した溶液に、０℃にて、ＭｓＣｌ（０．３５ｍＬ；４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０ｍｉｎに渡ってｒｔに到達するようにした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を添加し、相を分離した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で１回抽出した。蒸発残渣により、粗製の表題化合物を黄色のガム（２．３７ｇ；収率＞９５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３９ＮＯ６ＳＳｉに対して５３４．２．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ。
【０３８４】
ＢＪ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４ＲＳ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−ヨードピロリジン−１−カルボキシレート：中間体ＢＪ．ｉ（６．６３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（４７ｍＬ）中に溶解したものに、ＮａＩ（５．５８ｇ；３７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて２４ｈ撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、水（３０ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（２０ｍＬ）で１回抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題の生成物を無色のオイル（５．８３ｇ；収率８３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３６ＮＯ３ＩＳに対して５６６．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ。
【０３８５】
ＢＪ．ｉｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ピロリジン−１−カルボキシレート：
ＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ；１５．４ｍＬ；１５．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解したＴＭＳ−アセチレン（２．２ｍＬ；１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を、ｒｔにて１５ｍｉｎ、次いで５０℃にて１ｈ撹拌した。別のフラスコ内に、ＦｅＢｒ２（０．３３ｇ；１．５４ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＪ．ｉｉ（５．８ｇ；１０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）及びＮＭＰ（３ｍＬ）中に溶解した。前もって温めておいたＧｒｉｇｎａｒｄ試薬溶液を８ｍｉｎに渡って滴下した。得られた暗色の混合物をｒｔにて３ｈ撹拌した。ＥＡ（１５０ｍＬ）及び水（１２０ｍＬ）。二層を分離した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物をオレンジ色のガム（２．４９ｇ；収率４５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ４５ＮＯ３Ｓｉ２に対して５３６．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．２０ｍｉｎ。
【０３８６】
ＢＪ．ｉｖ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４ＲＳ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチル
ジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−エチニルピロリジン−１−カルボキシレート：
中間体ＢＪ．ｉｉｉ（２．４９ｇ；４．６５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中に溶解したものを、Ｋ２ＣＯ３（０．８４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。二層を分離し、次いで、水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物（９−１、８０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣により、粗製の表題生成物を黄色のオイル（２．２３ｇ；収率＞９５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３７ＮＯ３Ｓｉに対して４６４．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ。
【０３８７】
ＢＪ．ｖ．    （（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ブロモエチニル）ピロリジン−２−イル）メタノール  塩酸塩：
中間体ＢＪ．ｉｖ（２．０４ｇ；３．７７ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｊ．、工程Ｊ．ｖ及びＪ．ｖｉ（収率８１％及び＞９５％）と同様に進めて、粗製の塩酸塩を、さらに精製することなく、灰白色の固体（０．９０５ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１２ＮＯＢｒに対して２０４．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２８ｍｉｎ。
【０３８８】
ＢＪ．ｖｉ．    （（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ブロモエチニル）−１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール：
中間体ＢＪ．ｖ（０．４５ｇ；１．８７ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｗ（収率９３％）に記載の通りに進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかったオイル（０．３８５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．４４（ｍ、１Ｈ）；３．３６（ｍ、１Ｈ）；３．２２（ｍ、１Ｈ）；３．１２（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．８５（ｍ、１Ｈ）；２．３６（ｍ、１Ｈ）；２．２６（ｓ、３Ｈ）；２．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．９１（ｍ、１Ｈ）；１．８３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１２ＮＯＢｒに対して２１８．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．３１ｍｉｎ
【０３８９】
製造ＢＫ：    （（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ブロモエチニル）アゼチジン−２−イル）メタノール：
ＢＫ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）グリシネート：
フラスコに（Ｒ）−ベンジルグリシジルエーテル（４０．０ｇ；２４４ｍｍｏｌ）及びアリルアミン（１８３ｍＬ；２４３６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。水（１ｍＬ）を混合物に添加し、反応液を５５℃に温め、一晩撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物を黄色がかったオイルとして得た（５４ｇ；収率１００％）。後者（５４．０ｇ；２４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中に取り、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｍＬ；３６６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６８ｍＬ；４８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）の間で分画した。二相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で２回抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、生成物を無色のオイル（６８ｇ；収率８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．３８−７．２９（ｍ、５Ｈ）；５．８４（ｍ、１Ｈ）；５．２３−５．１４（ｍ、２Ｈ）；４．６１−４．５７（ｍ、２Ｈ）；３．８９（ｍ、１Ｈ）；３．７３（ｓ、１Ｈ）；３．５１（ｍ、２Ｈ）；３．３７（ｍ、１Ｈ）；３．２９−３．２２（ｍ、３Ｈ）；２．８２（ｍ、１Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；１．５１−１．４６（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ３０ＮＯ４に対して３３６．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。
【０３９０】
ＢＫ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−２−クロロプロピル）グリシネート：
中間体ＢＫ．ｉ（６８．０ｇ；２０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解したものに、塩化チオニル（３０．３ｍＬ；４１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１ｈ還流加熱した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）とｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）の間で分画した。二相を分離し、水相をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＤＭＦ（５００ｍＬ）中に取り、混合物を６５℃に２日間加熱した。混合物を水（５００ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で２回抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（６０ｇ；収率８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．４１−７．３０（ｍ、５Ｈ）；５．８１（ｍ、１Ｈ）；５．２６−５．１１（ｍ、２Ｈ）；４．６８−４．５７（ｍ、２Ｈ）；４．１０（ｍ、１Ｈ）；３．７９（ｍ、１Ｈ）；３．７２（ｍ、１Ｈ）；３．４０−３．３４（ｍ、４Ｈ）；３．１３（ｍ、１Ｈ）；２．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５１−１．４７（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ３Ｃｌに対して３５３．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。
【０３９１】
ＢＫ．ｉｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｒ）−１−アリル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−２−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，３Ｒ）−１−アリル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−２−カルボキシレート：
中間体ＢＫ．ｉｉ（５８．７ｇ、１６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）及びＨＭＰＡ（６０ｍＬ）の混合物中に溶解したものを−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２５０ｍＬ；２５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を３ｈに渡って０℃に温まるようにした。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクェンチした。水相をＥＡ（５００ｍＬ）で２回抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、生成物の両ジアステレオマーを無色のオイル（（２Ｓ，３Ｒ）：３５．３ｇ、収率６７％；（２Ｒ，３Ｒ）：７．８ｇ、収率１５％）として得た。
【０３９２】
（２Ｓ，３Ｒ）−異性体：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．３９−７．２９（ｍ、５Ｈ）；５．８５（ｍ、１Ｈ）；５．１９（ｍ、１Ｈ）；５．１０（ｍ、１Ｈ）；４．５５−４．５１（ｍ、２Ｈ）；３．８２（ｍ、１Ｈ）；３．７３（ｍ、１Ｈ）；３．６５（ｍ、１Ｈ）；３．２７（ｍ、１Ｈ）；３．１８−３．１２（ｍ、２Ｈ）；２．９７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．８５（ｍ、１Ｈ）；１．４６−１．４１（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２８ＮＯ３に対して３１８．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０３９３】
（２Ｒ，３Ｒ）−異性体：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．４４−７．２９（ｍ、５Ｈ）；５．８６（ｍ、１Ｈ）；５．２２（ｍ、１Ｈ）；５．１１（ｍ、１Ｈ）；４．６０−４．５４（ｍ、２Ｈ）；３．６２−３．５１（ｍ、２Ｈ）；３．５０−３．４３（ｍ、２Ｈ）；３．３０（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｍ、１Ｈ）；２．９０−２．８２（ｍ、２Ｈ）；１．５２−１．４４（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２８ＮＯ３に対して３１８．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０３９４】
ＢＫ．ｉｖ．    （（２Ｒ，３Ｒ）−１−アリル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−２−イル）メタノール：
（２Ｒ，３Ｒ）−配置の中間体ＢＫ．ｉｉｉ（７．８ｇ；２４．６ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造ＢＨ、工程ＢＨ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を精製することなく無色のオイル（６ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．４２−７．２９（ｍ、５Ｈ）；５．７８（ｍ、１Ｈ）；５．２１（ｍ、１Ｈ）；５．０８−５．１５（ｍ、１Ｈ）；４．５０−４．５９（ｍ、２Ｈ）；３．５６−３．６２（ｍ、１Ｈ）；３．４０−３．５５（ｍ、４Ｈ）；３．１２−３．２４（ｍ、２Ｈ）；３．０３−
３．１２（ｍ、１Ｈ）；２．９１−３．０３（ｍ、１Ｈ）；２．６６−２．７９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ２に対して２４８．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。
【０３９５】
ＢＫ．ｖ．    （２Ｒ，３Ｒ）−１−アリル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン：
中間体ＢＫ．ｉｖ（６．０ｇ；２４．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造ＡＫ、工程ＡＫ．ｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、無色のオイル（１１．７ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．７３−７．６７（ｍ、５Ｈ）；７．４９−７．２９（ｍ、１０Ｈ）；５．７８（ｍ、１Ｈ）；５．１７（ｍ、１Ｈ）；５．０５（ｍ、１Ｈ）；４．５８−４．４４（ｍ、２Ｈ）；３．８１（ｍ、１Ｈ）；３．７１（ｍ、１Ｈ）；３．６０−３．４４（ｍ、３Ｈ）；３．３３（ｍ、１Ｈ）；３．１５（ｍ、１Ｈ）；３．００（ｍ、１Ｈ）；２．７２（ｍ、１Ｈ）；２．５４（ｍ、１Ｈ）；１．１２−１．０３（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３９ＮＯ２Ｓｉに対して４８６．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ。
【０３９６】
ＢＫ．ｖｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体ＢＫ．ｖ（１１．７ｇ；２４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ−ＥｔＯＨ混合物（１：２；２００ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ−メチルバルビツール酸（５．６４ｇ；３６．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．３９ｇ；１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（７．８８ｇ；３６．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８ｈ撹拌した。溶媒を真空除去し、蒸発残渣を直接ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）に供して、表題化合物を無色のオイル（１３．５ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．７３−７．６５（ｍ、４Ｈ）；７．４８−７．３１（ｍ、１１Ｈ）；４．５５（ｓ、２Ｈ）；４．０６−３．９６（ｍ、２Ｈ）；３．７８（ｍ、１Ｈ）；３．６９−３．５９（ｍ、３Ｈ）；２．９１（ｍ、１Ｈ）；２．７５（ｍ、１Ｈ）；１．４０（ｓ、９Ｈ）；１．０８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４４ＮＯ４Ｓｉに対して５４６．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ。
【０３９７】
ＢＫ．ｖｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，３Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体ＢＫ．ｖｉ（１４ｇ；２５．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解したものに、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ；１０ｗｔ％）を添加した。混合物を水素雰囲気下で撹拌した。５日後、懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮した。ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製により、再単離された出発物質とともに、生成物を無色のオイル（４．４５ｇ；収率３８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．６９（ｍ、４Ｈ）；７．３６−７．５０（ｍ、６Ｈ）；４．１１−４．００（ｍ、１Ｈ）；３．９７−３．９０（ｍ、２Ｈ）；３．８８−３．８４（ｍ、１Ｈ）；３．８４−３．７６（ｍ、２Ｈ）；３．６７−３．５７（ｍ、１Ｈ）；２．８２−２．６９（ｍ、１Ｈ）；１．３９（ｓ、９Ｈ）；１．１４−１．０６（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３７ＮＯ４Ｓｉに対して４５６．１４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ。
【０３９８】
ＢＫ．ｖｉｉｉ．    （（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ブロモエチニル）アゼチジン−２−イル）メタノール：
中間体ＢＫ．ｖｉｉ（１．２ｇ；３．８８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｊ、
工程Ｊ．ｉｉｉ（収率８１％）及び製造ＢＨ、工程ＢＨ．ｖｉｉ〜ＢＨ．ｉｘ（収率７７％、８８％及び＞９５％）と同様に進めて、表題化合物を茶色のオイル（０．１２９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．０１（ｍ、１Ｈ）；３．６７−３．５６（ｍ、２Ｈ）；３．５０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．４４−３．２４（重複ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ８ＮＯＳＢｒに対して１９０．０２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２２ｍｉｎ。
【０３９９】
製造ＢＬ：    （２Ｒ，３Ｒ）−３−（ブロモエチニル）−２−メチルアゼチジン：
ＢＬ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体ＢＫ．ｉｉｉの（２Ｓ，３Ｒ）−異性体（８ｇ；２５．２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造ＢＨ、工程ＢＨ．ｉｉ（収率９５％）及び製造ＢＫ、工程ＢＫ．ｖｉ（収率８６％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、無色のオイル（６．７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．４４−７．３０（ｍ、５Ｈ）；４．６１−４．５０（ｍ、２Ｈ）；４．４７（ｍ、１Ｈ）；４．００−３．８７（ｍ、２Ｈ）；３．８４−３．７３（ｍ、２Ｈ）；３．５９（ｍ、１Ｈ）；３．４７（ｍ、１Ｈ）；２．９２（ｍ、１Ｈ）；１．４７（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ４に対して３０８．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。
【０４００】
ＢＬ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（ヨードメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体ＢＬ．ｉ（６．５ｇ；２１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解したものに、ＰＰｈ３（１１．０８ｇ；４２．３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．８８ｇ；４２．３ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１０．１９ｇ；４０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物を元の体積の約半分に濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ中に取った。固体をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（３．５ｇ；収率４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．４１−７．３１（ｍ、５Ｈ）；４．５８（ｓ、２Ｈ）；４．５３（ｍ、１Ｈ）；３．９２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．８９−３．８６（ｍ、２Ｈ）；３．７３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．４４（ｄｄ、Ｊ＝９．７、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．９１（ｍ、１Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２４ＮＯ３Ｉに対して４１７．８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ。
【０４０１】
ＢＬ．ｉｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体ＢＬ．ｉｉ（３．５ｇ；８．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解したものを０℃に冷却し、ＬｉＢＨ４の溶液（ＴＨＦ中２Ｍ；１５ｍＬ；３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔに温まるようにし、３日間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）に供し、生成物を無色のオイル（１．３ｇ、収率５３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．４４−７．２９（ｍ、５Ｈ）；４．５８−４．５１（ｍ、２Ｈ）；４．４１（ｍ、１Ｈ）；３．９５（ｍ、１Ｈ）；３．７４（ｍ、１Ｈ）；３．６３−３．４７（ｍ、２Ｈ）；２．８３（ｍ、１Ｈ）；１．５１−１．４６（ｍ、９Ｈ）；１．３７−１．３３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ３に対して２９２．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ。
【０４０２】
ＢＬ．ｉｖ．    （２Ｒ，３Ｒ）−３−（ブロモエチニル）−２−メチルアゼチジン：
中間体ＢＬ．ｉｉｉ（１．３ｇ；４．４６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造ＢＫ、工程ＢＫ．ｖｉｉ（収率＞９５％）、製造Ｊ、工程Ｊ．ｉｉｉ（収率３９％）及び製造ＢＨ、工程ＢＨ．ｖｉ〜ＢＨ．ｖｉｉｉ（３工程に渡って収率４９％）と同様に進めて、表題化合物を白色の固体（０．１８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．１９（ｍ、１Ｈ）；３．８３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．６０（ｍ、１Ｈ）；３．４７（ｄｄ、Ｊ＝６．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ３に対して２９２．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ。
【０４０３】
製造ＢＭ：    （（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ブロモエチニル）アゼチジン−２−イル）メタノール：
ＢＭ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
（Ｓ）−ベンジルグリシジルエーテル（４０ｇ；２４４ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造ＢＫ、工程ＢＫ．ｉ〜ＢＫ．ｖｉと同様に進めて、表題化合物を無色のオイル（１３．３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．７３−７．６５（ｍ、４Ｈ）；７．４８−７．３１（ｍ、１１Ｈ）；４．５５（ｓ、２Ｈ）；４．０６−３．９６（ｍ、２Ｈ）；３．７７（ｍ、１Ｈ）；３．６４（ｍ、３Ｈ）；２．９１（ｍ、１Ｈ）；２．７５（ｍ、１Ｈ）；１．４０（ｓ、９Ｈ）；１．０８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４４ＮＯ４Ｓｉに対して５４６．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ。
【０４０４】
ＢＭ．ｉｉ．    （（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ブロモエチニル）アゼチジン−２−イル）メタノール：
中間体ＢＭ．ｉ（１３．３ｇ；２７．４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造ＢＫ、工程ＢＫ．ｖｉｉ、製造Ｇ、工程Ｇ．ｉｉ、製造Ｈ、工程Ｈ．ｉｖ及びＨ．ｖ及び製造Ｉ、工程Ｉ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を白色の固体（０．１６９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．６３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．６８（ｍ、１Ｈ）；３．３４−３．３０（重複ｍ、４Ｈ）；３．０８（ｍ、１Ｈ）。
【０４０５】
製造ＢＮ：    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（ブロモエチニル）−２−（フルオロメチル）アゼチジン：
ＢＮ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（（（メチルスルフォニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体ＢＭ．ｉ（３．５ｇ；６．４１ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｙ、工程Ｙ．ｉ及び製造ＢＨ、工程ＢＨ．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、無色のオイル（１．９ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ６Ｓに対して３８６．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ。
【０４０６】
ＢＮ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体ＢＮ．ｉ（１．９ｇ；４．９３ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１Ｍ；３４ｍＬ；３４ｍｍｏｌ）中に溶解したものを、３ｈ還流した。冷却後、溶液をＥＡ（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分画した。有機層を塩水でさらに洗浄した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（１．２ｇ、収率７９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２４ＮＯ３Ｆに対して３１０．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ。
【０４０７】
ＢＮ．ｉｉｉ．    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（ブロモエチニル）−２−（フルオロメチル）アゼチジン：
中間体ＢＮ．ｉｉ（１．２ｇ；３．８８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造ＢＫ、工程ＢＫ．ｖｉｉ（収率８０％）、製造Ｊ、工程Ｊ．ｉｉｉ（収率６８％）及び製造ＢＨ、工程ＢＨ．ｖｉｉ〜ＢＨ．ｉｘ（収率８０％、８３％及び＞６２％）と同様に進めて、表題化合物を茶色のオイル（０．１６４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．４５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．３６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．１３−４．０１（ｍ、２Ｈ）；３．５１−３．４６（ｍ、２Ｈ）；３．３０（重複ｍ、１Ｈ）。
【０４０８】
製造ＢＯ：    （３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（ブロモエチニル）ピロリジン−３−オール
トリフルオロアセテート：
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−エチニル−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｌｏｎｇｓｈａｗら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１０）、５３、６７３０−６７４６に記載の通りに製造；１．２ｇ；５．６８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｊ、工程Ｊ．ｖ（収率８４％）及び製造Ｉ、工程Ｉ．ｉｉ（収率＞９５％）と同様に進めて、表題化合物を茶色のオイル（０．６７５ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ８ＮＯ４Ｂｒに対して２３１．０［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２１ｍｉｎ。
【０４０９】
製造ＢＰ：    （（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ブロモエチニル）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール：
中間体ＢＪ．ｖ（０．４５０ｇ；１．８７ｍｍｏｌ）及び３−オキセタノン（０．１６２ｇ；２．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造ＡＮと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかったオイル（０．０８３ｇ；収率１７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１４ＮＯ２Ｂｒに対して２６０．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．３２ｍｉｎ。
【０４１０】
製造ＢＱ：    ３−（２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）フェニル）プロパン酸：
ＢＱ．ｉ．    メチル  ３−（２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）フェニル）プロパノエート：
メチル  ３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオネート（５ｇ；３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０２ｍＬ）中に溶解した、０℃にて冷却した溶液に、テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ；９２ｍＬ；０．０４２ｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジイソプロピルホスホラミダイト（１２ｍＬ；３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃にて２４ｈ加熱した。０℃に冷却した後、ＩＴを１０℃未満に保ちながら、３０％ａｑ．Ｈ２Ｏ２（２２ｍＬ）を０℃にて滴下した。溶液を０℃にて１．５ｈ撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加した。水層をＥＡで抽出し（３ｘ１００ｍＬ）、有機層を１０％ａｑ．ＮａＨＳＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（６．２ｇ；収率６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：７．３５−７．２０（ｍ、３Ｈ）；７．１１（ｍ、１Ｈ）；３．６０（ｓ、３Ｈ）；２．９４−２．８５（ｍ、２Ｈ）；２．６６−２．５６（ｍ、２Ｈ）；１．４５（ｓ、１８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２９Ｏ６Ｐに対して３７３．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ。
【０４１１】
ＢＱ．ｉｉ．    ３−（２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）フェニル）プロパン酸：
中間体ＢＱ．ｉ（４．３ｇ；０．０１１ｍｏｌ）をＴＨＦ−ＭｅＯＨ−水（２−２−１；１００ｍＬ）中に溶解したものに、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．９４ｇ；４６ｍｍｏｌ）を添
加した。反応混合物をｒｔにて１．５ｈ撹拌した。揮発物を真空除去し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＴＢＭＥで洗浄した（２ｘ１００ｍＬ）。この有機層を廃棄した。水層を１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）で酸性化し、ＥＡで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。蒸発残渣により表題化合物を白色の固体（３．２ｇ、収率７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１２．１４（ｓ、１Ｈ）；７．３０−７．２６（ｍ、２Ｈ）；７．２４（ｍ、１Ｈ）；７．１１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．８８−２．８２（ｍ、２Ｈ）；２．５５−２．５１（重複ｍ、２Ｈ）；１．４５（ｓ、１８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２７Ｏ６Ｐに対して３５９．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ。
【０４１２】
本発明の化合物の実施例：
実施例１及び２：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−モルフォリノエチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド及び（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−モルフォリノエチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｅの最初に溶出するエナンチオマー（「第一の変形」）又は２番目に溶出するエナンチオマー（「第２の変形」）のいずれか（それぞれ０．０９５ｇ（０．２８ｍｍｏｌ））を出発物質として、順次、手順Ａ（第一の変形：収率６２％；第２の変形：収率８５％）及び手順Ｂ（第一の変形：収率３３％；第２の変形：収率１０％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、第一の変形の場合には黄色の固体（０．０２６ｇ）として、第２の変形の場合には黄色の固体（０．０１ｇ）として得た。
【０４１３】
第一の変形の生成物：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．４７−７．４１（ｍ、３Ｈ）；７．３８−７．３５（ｍ、２Ｈ）；６．２６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．１４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．７３（ｍ、１Ｈ）；４．４６（ｓ、２Ｈ）；３．５５（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．３９（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．５０−２．４３（重複ｍ、６Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ７Ｓに対して５４５．０６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０４１４】
第２の変形の生成物：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．４７−７．４１（ｍ、３Ｈ）；７．３８−７．３５（ｍ、２Ｈ）；６．２６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．１４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．７３（ｍ、１Ｈ）；４．４６（ｓ、２Ｈ）；３．５５（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．３９（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．５０−２．４３（重複ｍ、６Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ７Ｓに対して５４５．０６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０４１５】
実施例３：    （２Ｒ）−４−（６−（（４−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１２５ｇ；０．２９ｍｍｏｌ）及び製造Ｆの化合物（０．１ｇ；０．３１７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率５０％）及び手順Ｃ（収率２
２％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、茶色がかった固体（０．００７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｍ、１Ｈ）；９．２０（ｍ、１Ｈ）；７．４６（ｓ、１Ｈ）；７．４２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．２６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）；６．２７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．６１（ｓ、４Ｈ）；４．４６（ｓ、２Ｈ）；３．５１（ｍ、２Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．４３−３．３７（ｍ、１Ｈ）；３．３０（ｓ、４Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．６１（ｍ、１Ｈ）；１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｓに対して５２７．１３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０４１６】
実施例４：    （２Ｒ）−４−（６−（（４−（（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．２ｇ；０．４７ｍｍｏｌ）及び製造Ｇの化合物（０．１９６ｇ；０．４７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率４４％）及び手順Ｄ（収率１０％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０１０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．４６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．２６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；６．２７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４６（ｓ、２Ｈ）；３．５３（ｓ、２Ｈ）；３．５０（ｍ、１Ｈ）；３．４３−３．３９（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．８６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；２．６４（ｍ、１Ｈ）；２．５９（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）；２．４６（ｓ、１Ｈ）；２．３７（ｍ、１Ｈ）；２．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｓに対して５２６．１１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ。
【０４１７】
実施例５：    （３Ｒ）−４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）エチニル）ベンジル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
製造Ｄの化合物（０．２ｇ；０．４７ｍｍｏｌ）及び製造Ｈの化合物（０．２５６ｇ；０．７０８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率６１％）及び手順Ｃ（収率８６％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０１０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９６（ｓ、１Ｈ）；９．１９（ｓ、１Ｈ）；７．４８−７．５０（ｍ、３Ｈ）；７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；６．２８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）；５．０９（ｓ、２Ｈ）；４．７５（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．４７（ｓ、２Ｈ）；３．７４−３．７２（ｍ、２Ｈ）；３．６６（ｍ、１Ｈ）；３．５１（ｍ、１Ｈ）；３．４０（ｍ、１Ｈ）；３．１７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）；３．０８（重複ｓ、２Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．７５−１．６８（ｍ、２Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）；１．３４−１．２４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ８Ｓに対して５７３．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ。
【０４１８】
実施例６：    （２Ｒ）−４−（６−（（４−（１−アセチル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１８２ｇ；０．４３ｍｍｏｌ）及び製造Ｉの化合物（０．１５０ｇ；０．４７３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率６８％）及び手順Ｃ（収
率３６％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、白色の固体（０．０５６ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２１（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．６０−７．５０（ｍ、４Ｈ）；７．５１−７．４８（ｍ、１Ｈ）；６．４９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；６．３１−６．２８（ｍ、１Ｈ）；４．４８（ｓ、２Ｈ）；４．３８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．２７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．０４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．０１（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．５８−３．４６（ｍ、１Ｈ）；３．４７−３．３５（重複ｍ、１Ｈ）；３．０９（ｓ、３Ｈ）；２．６８−２．５５（重複ｍ、１Ｈ）；２．０５−１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．８６（ｓ、３Ｈ）；１．５５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ７Ｓに対して５２８．９３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。
【０４１９】
実施例７：    （２Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．２５ｇ；０．５９ｍｍｏｌ）及び製造Ｊの化合物（０．１５７ｇ；０．７６６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率５４％）及び手順Ｄ（収率１９％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法３）による精製の後に、白色の固体（０．０１３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．００−１０．９４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２５−９．１２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５２（ｓ、１Ｈ）；６．２３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．６９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．６１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．４２（ｓ、２Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．４１−３．３６（重複ｍ、３Ｈ）；３．２９（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．４６（ｍ、１Ｈ）；１．３５（ｍ、１Ｈ）；０．９３（ｍ、１Ｈ）；０．８０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ７Ｓに対して４６４．０２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ。
【０４２０】
実施例８：    （３Ｒ）−５−（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
製造Ｄの化合物（０．２ｇ；０．４７ｍｍｏｌ）及び製造Ｋの化合物（０．１６１ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率４１％）及び手順Ｃ（収率７７％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０７７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  １０．９７（ｓ、１Ｈ）；９．２１（ｓ、１Ｈ）；７．６６（ｓ、１Ｈ）；６．３２（ｓ、１Ｈ）；４．８７（ｓ、２Ｈ）；４．７９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．４６（ｓ、２Ｈ）；３．７３−３．６５（ｍ、３Ｈ）；３．５１（ｍ、１Ｈ）；３．４２（重複ｍ、１Ｈ）；３．１６−３．０９（ｍ、２Ｈ）；３．０８（重複ｓ、３Ｈ）；２．６３（重複ｍ、１Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．７５−１．７１（ｍ、２Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）；１．３８−１．２５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ８Ｓに対して５２１．０７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０４２１】
実施例９：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（３−オキソ−６−（５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．２ｇ；０．４７ｍｍｏｌ）及び製造Ｌの化合物（０．１４５ｇ；０
．７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率７５％）及び手順Ｃ（収率２７％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０４４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｓ、１Ｈ）；７．６３（ｓ、１Ｈ）；６．２９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；４．３５−４．３０（ｍ、２Ｈ）；４．２４（ｓ、２Ｈ）；３．６２−３．５６（ｍ、２Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．４０（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ７Ｓに対して４６３．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０４２２】
実施例１０：    （３Ｒ）−４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）エチニル）ベンジル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｍの化合物（０．１４５ｇ；０．７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率５７％）及び手順Ｃ（収率７２％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０４８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｓ、１Ｈ）；７．６３（ｓ、１Ｈ）；６．２９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；４．３５−４．３０（ｍ、２Ｈ）；４．２４（ｓ、２Ｈ）；３．６２−３．５６（ｍ、２Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．４０（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ８Ｓに対して５４５．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ。
【０４２３】
実施例１１：    （３Ｒ）−４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）エチニル）ベンジル  （２−ヒドロキシエチル）（メチル）カーバメート：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｎの化合物（０．１１９ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率５７％）及び手順Ｃ（収率７４％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、茶色がかった固体（０．０５２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９６（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）；９．２０（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８（ｍ、３Ｈ）；７．３８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）；６．２８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．０９（ｓ、２Ｈ）；４．７３（ｍ、１Ｈ）；４．４７（ｓ、２Ｈ）；３．５３−３．４８（ｍ、２Ｈ）；３．５０−３．３７（重複ｍ、２Ｈ）；３．３１−３．２５（ｍ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９１（ｍ、３Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；１．９９（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ８Ｓに対して５４７．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。
【０４２４】
実施例１２：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（（ＲＳ）−（５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１５ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）及び製造Ｏの化合物（０．１４２ｇ；０．４２５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率９７％）及び手順Ｃ（収率２２％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法３）による精製の後に、黄色がかったフォーム（０．０４１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．５０−７．４７（ｍ、３Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；６
．２８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．１８−５．０９（ｍ、１Ｈ）；４．５４（ｍ、１Ｈ）；４．４７（ｓ、２Ｈ）；４．３７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）；３．５８−３．２１（重複ｍ、６Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．６４−２．５８（ｍ、１Ｈ）；１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．５４−１．５１（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ８Ｓに対して５４５．１１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０４２５】
実施例１３：    （２Ｒ）−４−（６−（（４−（（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｐの化合物（０．１１６ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率＞９５％）及び手順Ｃ（収率３０％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０４１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．４５（ｓ、１Ｈ）；７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；６．２７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４６（ｓ、２Ｈ）；４．０９−４．２３（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．５０（ｍ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；３．０４−２．９９（ｍ、１Ｈ）；２．６８−２．６４（ｍ、２Ｈ）；２．６２−２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．０５−１．９５（ｍ、３Ｈ）；１．７８−１．７２（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；１．３５−１．２４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ５Ｏ５ＦＳに対して５４６．０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０４２６】
実施例１４：    （２Ｒ）−４−（６−（（４−（（４−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｑの化合物（０．１２１ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率５４％）及び手順Ｃ（収率６１％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０４３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．４７（ｓ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．３２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；６．２７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４６（ｓ、２Ｈ）；３．５８（ｓ、２Ｈ）；３．５０（ｍ、１Ｈ）；３．４３−３．３７（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９４（ｍ、１Ｈ）；２．８９−２．７９（ｍ、１Ｈ）；２．６９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．６５−２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．３８−２．３０（ｍ、１Ｈ）；２．１８（ｍ、１Ｈ）；１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．７６（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）；１．４９−１．４３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｆ２Ｓに対して５６３．６２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０４２７】
実施例１５：    （２Ｒ）−４−（６−（（４−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１３ｇ；０．３ｍｍｏｌ）及び製造Ｒの化合物（０．１０６ｇ；０．３３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率６８％）及び手順Ｃ（収率５９％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０５８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．６１−７．５３（ｍ、４Ｈ）；７．５０−７．４８（ｍ、１Ｈ）；６．３１−６．２７（ｍ、１Ｈ）；４．４７（ｓ、２Ｈ）；４．０６−３．８７（ｍ、２Ｈ）；３．８４−３．６
８（ｍ、２Ｈ）；３．５５−３．４６（ｍ、１Ｈ）；３．４６−３．２２（重複ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．６５−２．５５（重複ｍ、１Ｈ）；２．０３−１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ４Ｏ５ＦＳに対して４８８．９６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０４２８】
実施例１６：    （２Ｒ）−４−（６−（（４−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１３ｇ；０．３ｍｍｏｌ）及び製造Ｓの化合物（０．１１６ｇ；０．３３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率４６％）及び手順Ｃ（収率５４％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０４０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．５１−７．４８（ｍ、１Ｈ）；６．３２−６．２７（ｍ、１Ｈ）；４．６２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）；４．４７（ｓ、２Ｈ）；４．４２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．９２−３．８７（ｍ、１Ｈ）；３．７４−３．６２（ｍ、４Ｈ）；３．５５−３．４６（ｍ、１Ｈ）；３．４５−３．３６（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．６６−２．５６（重複ｍ、１Ｈ）；２．０３−１．９３（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ４Ｏ６ＦＳに対して５４５．１９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。
【０４２９】
実施例１７：    （３Ｒ）−４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）エチニル）ベンジル  ４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｔの化合物（０．１２８ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率５１％）及び手順Ｃ（収率２７％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０１８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９６（ｓ、１Ｈ）；９．２０（ｓ、１Ｈ）；７．５１−７．４７（ｍ、３Ｈ）；７．３８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；６．２８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．１０（ｓ、２Ｈ）；４．４７（ｓ、２Ｈ）；３．５０（ｍ、１Ｈ）；３．４３−３．３７（ｍ、５Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；２．３０−２．２６（ｍ、４Ｈ）；２．１９（ｓ、３Ｈ）；１．９９（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ７Ｓに対して５７２．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ。
【０４３０】
実施例１８：    （２Ｒ）−４−（６−（（３−フルオロアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
１８．ｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（（３−フルオロアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１９５ｇ；０．４６ｍｍｏｌ）及び製造Ｕの化合物（０．１１１ｇ；０．５１ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｅと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、緑色がかった固体（０．０９７ｇ；収率４１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．６８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１
Ｈ）；６．３１（ｍ、１Ｈ）；４．８５（ｍ、０．５Ｈ）；４．４８（ｍ、０．５Ｈ）；４．４７−４．３８（ｍ、２Ｈ）；４．０１（ｍ、０．５Ｈ）；３．９４（ｍ、０．５Ｈ）；３．５３−３．３８（ｍ、３Ｈ）；４．０５−３．３６（重複ｍ、４Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；３．０３（ｓ、１．５Ｈ）；２．６２（ｍ、１Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．６３（ｍ、２Ｈ）；１．５６（ｓ、１．５Ｈ）；１．５４（ｓ、１．５Ｈ）；１．５６−１．４７（重複ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ６ＦＳに対して５２１．２５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ。
【０４３１】
１８．ｉｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（（３−フルオロアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体１８．ｉ（０．０３６ｇ；０．０７ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｂと同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０８ｇ；収率２７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ４Ｏ５ＦＳに対して４７８．０［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ。
【０４３２】
実施例１９：    （２Ｒ）−４−（６−（（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１２６ｇ；０．２９７ｍｍｏｌ）及び製造Ｖの化合物（０．０７３ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率４６％）及び手順Ｂ（収率４１％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０２２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９３（ｍ、１Ｈ）；９．１８（ｓ、１Ｈ）；７．７０（ｓ、１Ｈ）；６．３３（ｍ、１Ｈ）；４．５６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；４．３３（ｄｄ、Ｊ＝５．２、６．６Ｈｚ、２Ｈ）；３．８１（ｍ、１Ｈ）；３．７１−３．６６（ｍ、２Ｈ）；３．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２０．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．３９（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ４Ｏ６ＦＳに対して４９３．０１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ。
【０４３３】
実施例２０：    （２Ｒ）−４−（６−（（４−（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｗの化合物（０．０８４ｇ；０．２８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率７２％）及び手順Ｂ（収率５５％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０４３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．６０−７．５２（ｍ、４Ｈ）；７．４９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．２９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４６（ｓ、２Ｈ）；３．６８−３．６０（ｍ、２Ｈ）；３．５４−３．４７（ｍ、３Ｈ）；３．４０（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．６２（ｍ、１Ｈ）；２．３８（ｓ、３Ｈ）；１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ５ＦＳに対して５０３．０９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。
【０４３４】
実施例２１：    （２Ｒ）−４−（６−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）
ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
２１．ｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（２．５ｇ；５．９ｍｍｏｌ）及び製造Ｘの化合物（１．４３ｇ；７．３１ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｅと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−Ｈｅｐｔ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかった固体（２．４７ｇ；収率８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：（異性体の混合物）１１．２８（ｍ、１Ｈ）；７．５３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．５２（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．２４（ｍ、１Ｈ）；４．８６（ｍ、０．５Ｈ）；４．４９（ｍ、０．５Ｈ）；４．４６−４．３７（ｍ、２Ｈ）；４．０３（ｍ、０．５Ｈ）；３．９５（ｍ、０．５Ｈ）；３．５６−３．３７（ｍ、３Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；３．０４（ｓ、１．５Ｈ）；２．６２（ｍ、１Ｈ）；１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．７２−１．６０（ｍ、２Ｈ）；１．５９−１．４３（重複ｍ、４Ｈ）；１．５６（ｓ、１．５Ｈ）；１．５４（ｓ、１．５Ｈ）；０．９７−０．８９（ｍ、２Ｈ）；０．８８−０．８２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｓに対して５０３．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。
【０４３５】
２１．ｉｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体２１．ｉ（０．１５０ｇ；０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解したものに、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．０６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０６２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＳＯ４（０．２１ｇ）を添加した。反応混合物をｒｔにて５ｈ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加した。二層を分離し、水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１；３ｘ５ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題の生成物を明黄色のフォーム（０．１ｇ；収率６６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ６Ｓに対して５３１．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。
【０４３６】
２１．ｉｉｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体２１．ｉｉ（０．１ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｃと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０３８ｇ；収率４７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｓ、１Ｈ）；９．１９（ｓ、１Ｈ）；７．５８（ｍ、１Ｈ）；６．２７（ｍ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．３９（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；２．２６（ｓ、６Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；１．００−０．９７（ｍ、２Ｈ）；０．９２−０．８８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４４７．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０４３７】
実施例２２：    （３Ｒ）−（１−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｙの化合物（０．０９７ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率８７％）及び手順Ｃ（収率８０％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかったフォーム（０．０８６ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｓ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．２５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．７２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．４８−４．４４（ｍ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；４．０４−４．１９（ｍ、２Ｈ）；３．９３（ｓ、２Ｈ）；３．７３−３．６４（ｍ、２Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．３９（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；１．０６−０．９９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ８Ｓに対して５３３．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。
【０４３８】
実施例２３：    （３Ｒ）−（１−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロピル）メチル  ４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｚの化合物（０．１０７ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率７６％）及び手順Ｃ（収率１２％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法３）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０１２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｍ、１Ｈ）；９．１５（ｍ、１Ｈ）；７．５５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．２５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；３．９８（ｓ、２Ｈ）；３．５５−３．４６（重複ｍ、４Ｈ及び２Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．５９（重複ｍ、１Ｈ）；２．２９（ｍ、４Ｈ）；２．１８（ｓ、３Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．０７−１．０４（ｍ、２Ｈ）；１．０２−１．００（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ７Ｓに対して５６０．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ。
【０４３９】
実施例２４：    （３Ｒ）−５−（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造ＡＡの化合物（０．０８３ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率８３％）及び手順Ｃ（収率６０％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかったフォーム（０．０５７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｓ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝０．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．３０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．７４（ｍ、１Ｈ）；４．８２（ｓ、２Ｈ）；４．４６（ｍ、１Ｈ）；４．４４（重複ｓ、２Ｈ）；４．１８−４．１１（ｍ、２Ｈ）；３．７５−３．６９（ｍ、２Ｈ）；３．５０（ｍ、１Ｈ）；３．４１（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ８Ｓに対して４９３．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。
【０４４０】
実施例２５：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（（４−（２−（メチルスルフォニル）エトキシ）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンア
ミド：
製造Ｄの化合物（０．０９ｇ；０．２１ｍｍｏｌ）及び１−ヨード−４−（２−（メチルスルフォニル）エトキシ）ベンゼン（０．１０１ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率５０％）及び手順Ｃ（収率５０％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法３）による精製の後に、白色の固体（０．０２８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１７（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；７．４２（ｓ、１Ｈ）；７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；６．２５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．４５（ｓ、２Ｈ）；４．３８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．６１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．３９（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ８Ｓ２に対して５３８．０１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。
【０４４１】
実施例２６：    アゼチジン−３−イル  （３Ｒ）−（４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）エチニル）ベンジル）カーバメート：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造ＡＢの化合物（０．１１６ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率４５％）及び手順Ｂ（収率５１％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０２９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．８６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０−７．４９（ｍ、３Ｈ）；７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；６．２７（ｓ、１Ｈ）；５．１５−４．９８（ｍ、１Ｈ）；４．４６（ｓ、２Ｈ）；４．１９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．８１−３．５３（ｍ、２Ｈ）；３．５３−３．４４（ｍ、２Ｈ）；３．４３−３．２１（重複ｍ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．６５−２．５５（重複ｍ、１Ｈ）；２．０３−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ７Ｓに対して５４４．０９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。
【０４４２】
実施例２７：    １−メチルアゼチジン−３−イル  （３Ｒ）−（４−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）エチニル）ベンジル）カーバメート：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造ＡＣの化合物（０．１０２ｇ；０．２９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率２３％）及び手順Ｂ（収率２８％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．８６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８−７．４１（ｍ、３Ｈ）；７．２６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；６．２８−６．２６（ｍ、１Ｈ）；４．８５−４．７８（ｍ、１Ｈ）；４．４６（ｓ、２Ｈ）；４．１９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）；３．５７−３．５１（ｍ、２Ｈ）；３．５０−３．４６（ｍ、１Ｈ）；３．４４−３．３６（重複ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９３−２．８６（ｍ、２Ｈ）；２．６５−２．５６（重複ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｓ、３Ｈ）；２．０２−１．９３（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ７Ｓに対して５５８．１０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。
【０４４３】
実施例２８：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（ＲＳ）−（４−（１−ヒドロキシ−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２
−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造ＡＤの化合物（０．１０５ｇ；０．２８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率７４％）及び手順Ｂ（収率４０％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０３９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．４５−７．４３（ｍ、２Ｈ）；７．４２（ｓ、１Ｈ）；７．３７−７．３４（ｍ、２Ｈ）；６．２６（ｍ、１Ｈ）；５．０２（ｍ、１Ｈ）；４．６５（ｍ、１Ｈ）；４．４６（ｓ、２Ｈ）；３．５０（ｍ、１Ｈ）；３．４３−３．３４（ｍ、３Ｈ）；３．２０（ｓ、３Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．６２−２．５４（ｍ、３Ｈ）；２．５０（重複ｍ、２Ｈ）；２．２７（ｓ、３Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ７Ｓに対して５４７．０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０４４４】
実施例２９：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（モルフォリノメチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造ＡＥの化合物（０．０７５ｇ；０．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率９０％）及び手順Ｃ（収率１９％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０２０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９８（ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｓ、１Ｈ）；７．５２（ｓ、１Ｈ）；６．２３（ｍ、１Ｈ）；４．４２（ｓ、２Ｈ）；３．５８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）；３．４７（ｍ、１Ｈ）；３．３８（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．５７（ｍ、１Ｈ）；２．４１−２．３４（ｍ、５Ｈ）；２．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．３８（ｍ、１Ｈ）；１．３０（ｍ、１Ｈ）；０．９７（ｍ、１Ｈ）；０．７７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｓに対して５０３．１５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０４４５】
実施例３０：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
３０．ｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド及び（２Ｒ）−４−（６−（アゼチジン−３−イルブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１５ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）及び製造ＡＦの化合物（０．０９７ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｅ（収率８９％）と同様に進めて、粗製の反応混合物をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製し、最初にアセタミドを黄色がかった固体（最初に溶出する化合物；０．０３ｇ；収率１２％）として得た。続いて、遊離アミンとして特徴づけられる２番目の化合物が溶出し、緑色がかった固体（２番目に溶出する化合物；０．０６７ｇ；収率２８％）として得られた。
【０４４６】
最初に溶出する化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．３２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５８（ｍ、１Ｈ）；６．２７（ｍ、１Ｈ）；４．８５（ｍ、０．５Ｈ）
；４．４８（ｓ、０．５Ｈ）；４．４４−４．３４（ｍ、３Ｈ）；４．１４−４．０８（ｍ、２Ｈ）；３．９７（ｍ、１Ｈ）；３．７６（ｍ、１Ｈ）；３．６６（ｍ、１Ｈ）；３．５５−３．３７（ｍ、３Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；３．０３（ｓ、１．５Ｈ）；２．５２（ｍ、１Ｈ）；１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．７５（ｓ、３Ｈ）；１．６８−１．５６（ｍ、２Ｈ）；１．５５（ｓ、１．５Ｈ）；１．５４（ｓ、１．５Ｈ）；１．５５−１．４８（重複ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ７Ｓに対して５４５．１３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ。
【０４４７】
２番目に溶出する化合物：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｓに対して５０３．１９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。
【０４４８】
３０．ｉｉ．    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体３０．ｉ（２番目に溶出する化合物；０．１５ｇ；０．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率６４％）及び手順Ｂ（収率５８％）の手順と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０４７９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．２５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；３．５３−３．４４（ｍ、３Ｈ）；３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．３０（重複ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．９９−２．９４（ｍ、２Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．１８（ｓ、３Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４３３．０２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０４４９】
実施例３１：    （２Ｒ）−４−（６−（アゼチジン−３−イルブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体３０．ｉ（２番目に溶出する化合物；０．０５ｇ；０．１ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｂと同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０２ｇ；収率４８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．９９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５６（ｓ、１Ｈ）；６．２５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；３．６３−３．５５（ｍ、３Ｈ）；３．５４−３．４４（ｍ、３Ｈ）；３．３７（重複ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．５６（重複ｍ、１Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．４９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４１９．０４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ。
【０４５０】
実施例３２：    （２Ｒ）−４−（６−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体３０．ｉ（最初に溶出する化合物、０．０３ｇ；０．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｂと同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０１５ｇ；収率５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．９０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５９（ｓ、１Ｈ）；６．２６（ｓ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；４．３７（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．０７−４．１３（ｍ、２Ｈ）；３．７６（ｍ、１Ｈ）；３．６６
（ｍ、１Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．３８（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．５６（ｍ、１Ｈ）；１．９２（ｍ、１Ｈ）；１．７５（ｓ、３Ｈ）；１．４７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ６Ｓに対して４６１．０２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。
【０４５１】
実施例３３：    （２Ｒ）−４−（６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体１８．ｉ（０．０９７ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率４９％）及び手順Ｃ（収率３８％）の手順と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０１５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｓ、１Ｈ）；７．６９（ｍ、１Ｈ）；６．３２（ｍ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．６１−３．５６（ｍ、２Ｈ）；３．５２−３．３６（ｍ、４Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．３０（ｓ、３Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ５ＦＳに対して４５１．０１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ。
【０４５２】
実施例３４：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造ＡＧの化合物（０．０６５ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｆ（収率３０％）及び手順Ｂ（収率５１％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０１６ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．５７（ｓ、１Ｈ）；６．２７（ｓ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．５９−３．３３（重複ｍ、４Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．６６−２．５０（重複ｍ、３Ｈ）；２．１５（ｓ、３Ｈ）；２．１２−２．０２（ｍ、１Ｈ）；２．０１−１．９１（ｍ、１Ｈ）；１．８６−１．７５（ｍ、２Ｈ）；１．６４−１．５３（ｍ、２Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４６１．０６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ。
【０４５３】
実施例３５：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造ＡＨの化合物（０．０７５ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｆ（収率７８％）及び手順Ｂ（収率１２％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０１１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２１（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５７（ｓ、１Ｈ）；６．２７（ｓ、１Ｈ）；４．５２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；４．４１（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．５５−３．４５（ｍ、１Ｈ）；３．４５−３．３４（重複ｍ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．７０−２．５４（重複ｍ、２Ｈ）；２．４９−２．４３（重複ｍ、１Ｈ）；２．０９−１．９０（ｍ、４Ｈ）；１．８９−１．７７（ｍ、２Ｈ）；１．６５−１．５３（ｍ、２Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｓに対して５０３．０８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ。
【０４５４】
実施例３６：    （２Ｒ）−４−（６−（（４−（（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造ＡＩの化合物（０．０８７ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率５０％）及び手順Ｂ（収率７８％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０５０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．４６−７．４３（ｍ、３Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；６．２６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．１６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．４６（ｓ、２Ｈ）；４．３０（ｍ、０．５Ｈ）；４．２０（ｍ、０．５Ｈ）；３．５３（ｓ、２Ｈ）；３．５１−３．３５（ｍ、３Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．９２（ｍ、１Ｈ）；２．６２−２．５５（ｍ、２Ｈ）；２．１４−２．００（ｍ、２Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．７８（ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、３Ｈ）；１．４１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ６ＦＳに対して５４７．１０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０４５５】
実施例３７：    （２Ｒ）−４−（６−（（４−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造ＡＪの化合物（０．０９１ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率５９％）及び手順Ｂ（収率７４％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０５８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：９．１８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．４４−７．４７（ｍ、３Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；６．２７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．５０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．４６（ｓ、２Ｈ）；３．６６（ｍ、１Ｈ）；３．５９（重複ｍ、１Ｈ）；３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）；３．３９（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．７８（ｍ、１Ｈ）；２．６３−２．５４（ｍ、２Ｈ）；２．２８（ｍ、１Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．７７（ｍ、１Ｈ）；１．６２（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｆ２Ｓに対して５６５．０７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０４５６】
実施例３８：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造ＡＫの化合物（０．０７０ｇ；０．３３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率６２％）及び手順Ｂ（収率６２％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０３９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９１（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．２４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４２（ｓ、２Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．３８（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；２．５７（ｍ、１Ｈ）；２．３１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５１（ｓ、３Ｈ）；０．９５−０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．８７−０．８１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４７４．０５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ。
【０４５７】
実施例３９：    １−メチルアゼチジン−３−イル  （３Ｒ）−（５−（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル）カーバメート：
製造Ｄの化合物（０．２５ｇ；０．５９ｍｍｏｌ）及び製造ＡＬの化合物（０．２４ｇ；０．８８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率４０％）、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率８８％）及び手順Ｄ（収率３０％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０１３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９３（ｍ、１Ｈ）；９．１６（ｍ、１Ｈ）；７．８４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．２６（ｍ、１Ｈ）；４．８３（ｍ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．９６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．４０（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．９０−２．８６（ｍ、２Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．２４（ｓ、３Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ７Ｓに対して５０６．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ。
【０４５８】
実施例４０：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１５ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）及び製造ＡＭの化合物（０．１０８ｇ；０．４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率３７％）及び手順Ｃ（収率５４％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０１３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｓ、１Ｈ）；９．１９（ｓ、１Ｈ）；７．５９（ｓ、１Ｈ）；６．２８（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４（ｍ、２Ｈ）；３．４９−３．４４（ｍ、４Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．６９（ｍ、２Ｈ）；２．６１−２．５７（ｍ、１Ｈ）；２．２３（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．７４−１．７１（ｍ、２Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；１．４０（ｍ、２Ｈ）；１．１０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓに対して４７７．０４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ。
【０４５９】
実施例４１：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造ＡＮの化合物（０．０９ｇ；０．２８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率７８％）、製造Ｙ、工程Ｙ．ｉ（収率７０％）及び手順Ｂ（収率９８％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０４９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．２６（ｑ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；４．４２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．５１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）；３．５４−３．４５（重複ｍ、１Ｈ）；３．３４（重複ｍ、４Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；３．０３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．４３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ７Ｓに対して４６３．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ。
【０４６０】
実施例４２：    （２Ｒ）−４−（６−（（４−（（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造ＡＯの化合物（０．０８７ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｆ（収率７８％）及び手順Ｂ（収率６１％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０４９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．００−１０．８８（ｍ、１Ｈ）；９．２８−９．０９（ｍ、１Ｈ）；７．４８−７．４１（ｍ、３Ｈ）；７．３２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）；６．３７−６．１７（ｍ、１Ｈ）；４．９８−４．８０（ｍ、１Ｈ）；４．６０−４．５７（ｍ、０．５Ｈ）；４．５４−４．４９（ｍ、０．５Ｈ）；４．４６（ｓ、２Ｈ）；４．１８−４．０１（ｍ、１Ｈ）；３．５０（ｍ、２Ｈ）；３．４６−３．３６（ｍ、１Ｈ）；３．２３−３．１４（ｍ、２Ｈ）；３．１０−３．０４（ｍ、３Ｈ）；２．８７−２．７０（ｍ、１Ｈ）；２．６９−２．５６（ｍ、２Ｈ）；２．２４−２．０９（ｍ、１Ｈ）；２．０８−１．９０（ｍ、１Ｈ）；１．８１−１．６３（ｍ、１Ｈ）；１．６２−１．５６（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ６ＦＳに対して５４７．０９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ。
【０４６１】
実施例４３：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造ＡＰの化合物（０．０７５ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｆ（収率４７％）及び手順Ｃ（収率５２％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０２９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｍ、１Ｈ）；９．２１−９．１９（ｍ、１Ｈ）；７．４６（ｓ、１Ｈ）；７．４２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；６．２７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．３２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．４６（ｓ、２Ｈ）；４．１９（ｍ、１Ｈ）；３．５７（ｓ、２Ｈ）；３．４９（ｍ、３Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．７７（ｓ、２Ｈ）；２．６５−２．５８（ｍ、２Ｈ）；２．０１−１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓに対して５０１．０４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ。
【０４６２】
実施例４４：    （２Ｒ）−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１１５ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）及び製造ＡＱの化合物（０．０８４ｇ；０．３８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率３８％）、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率４２％）及び手順Ｂ（収率２７％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色がかった固体（０．００５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．５３（ｓ、１Ｈ）；６．２３（ｓ、１Ｈ）；４．４２（ｓ、２Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．４２−３．２８（重複ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．３１（ｍ、１Ｈ）；２．２３−２．１７（ｍ、６Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．３８（ｍ、１Ｈ）；１．２９（ｍ、１Ｈ）；０．９８（ｍ、１Ｈ）；０．７８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４
６１．１４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０４６３】
実施例４５：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−ヒドロキシ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）及び製造ＡＲの化合物（０．０６９ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率５６％）及び手順Ｂ（収率７０％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０４７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．８０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１７（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５９（ｓ、１Ｈ）；６．２８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．７５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；４．５１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；４．４０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．５４−３．４５（ｍ、１Ｈ）；３．４４−３．３５（重複ｍ、２Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６５−２．５４（重複ｍ、１Ｈ）；２．４７−２．３４（重複ｍ、２Ｈ）；２．２２−２．０６（ｍ、２Ｈ）；２．０３−１．９０（ｍ、１Ｈ）；１．８６−１．７８（ｍ、２Ｈ）；１．７７−１．６１（ｍ、２Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ７Ｓに対して５１９．０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ。
【０４６４】
実施例４６：    （２Ｒ）−４−（６−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１３ｇ；０．３ｍｍｏｌ）及び製造ＡＳの化合物（０．０７４ｇ；０．３３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率６８％）及び手順Ｂ（収率７２％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０７１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．６８（ｓ、１Ｈ）；６．３２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４５（ｓ、２Ｈ）；３．５５−３．４６（ｍ、１Ｈ）；３．４５−３．３６（重複ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６６−２．５５（重複ｍ、１Ｈ）；２．４８−２．２９（重複ｍ、４Ｈ）；２．１９（ｓ、３Ｈ）；２．０４−１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４７９．０６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０４６５】
実施例４７：    （２Ｒ）−４−（６−（（４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１３ｇ；０．３０ｍｍｏｌ）及び製造ＡＴの化合物（０．０８８ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率８７％）及び手順Ｂ（収率６１％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０８４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．７０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．６８（ｓ、１Ｈ）；６．３３−６．３１（ｍ、１Ｈ）；４．５３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；４．４５（ｓ、２Ｈ）；４．４２（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．５４−３．３５（重複ｍ、３Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６８−２．５６（重複ｍ、１Ｈ）；２．４２−２．２２（重複ｍ、４Ｈ）；２．０７−１．９２（ｍ、５Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ６ＦＳに対して５２１．１１［Ｍ＋Ｈ＋
］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０４６６】
実施例４８：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．０６２ｇ；０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＲ．ｉｉ（０．０５１ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率４４％）、製造Ｗ（収率５０％）及び手順Ｂ（収率６１％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．００９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．５９（ｓ、１Ｈ）；６．２９−６．２７（ｍ、１Ｈ）；５．７０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．５５−３．４４（ｍ、１Ｈ）；３．４３−３．２９（重複ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６６−２．５４（重複ｍ、１Ｈ）；２．５３−２．４４（重複ｍ、２Ｈ）；２．２８−２．１４（ｍ、２Ｈ）；２．１６（ｓ、３Ｈ）；２．００−１．９０（ｍ、１Ｈ）；１．８５−１．７５（ｍ、２Ｈ）；１．７４−１．６２（ｍ、２Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓに対して４７７．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ。
【０４６７】
実施例４９：    （２Ｒ）−４−（６−（（４−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）エチニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１５ｇ；０．３５４ｍｍｏｌ）及び製造ＡＵの化合物（０．２４４ｇ；０．５９５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｆ（収率６２％）及び手順Ｂ（収率５２％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、茶色がかった固体（０．０３４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｄ、１Ｈ）；９．２０（ｓ、１Ｈ）；７．４６（ｓ、１Ｈ）；７．４３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；６．２７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．２４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、０．５Ｈ）；５．１２（ｍ、０．５Ｈ）；４．４６（ｓ、２Ｈ）；３．６４（ｓ、２Ｈ）；３．４８−３．５８（ｍ、３Ｈ）；３．１６（ｍ、１Ｈ）；３．１２（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．６５−２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．０１−１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ５ＦＳに対して５０３．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０４６８】
実施例５０：    （３Ｒ）−５−（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート：
製造Ｄの化合物（０．１５ｇ；０．３５４ｍｍｏｌ）及び製造ＡＶの化合物（０．１３９ｇ；０．５３１ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率９３％）及び手順Ｄ（収率６３％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．１０７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｍ、１Ｈ）；９．１８（ｍ、１Ｈ）；７．６４（ｓ、１Ｈ）；６．３０（ｓ、１Ｈ）；４．８７（ｓ、２Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．４３−３．３４（重複ｍ、５Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；２．２８（ｓ、４Ｈ）；２．１８（ｓ、３Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ７Ｓに対して５２０．００［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０４６９】
実施例５１：    （２Ｒ）−４−（６−（（１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体３０．ｉ（２番目に溶出する化合物；０．１５ｇ；０．３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサルデヒド（ＤＣＭ中５０％；０．３１ｍＬ）を出発物質として、順次、製造Ｖ（収率６１％）及び手順Ｂ（収率５８％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０３２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  １０．９４（ｍ、１Ｈ）；９．２０（ｍ、１Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．２６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．５２−４．４０（ｍ、４Ｈ）；３．５６−３．４５（ｍ、３Ｈ）；３．４３−３．３１（重複ｍ、３Ｈ）；３．３０−３．２３（ｍ、２Ｈ）；３．０８−３．０１（重複ｍ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；２．５４−２．４０（重複ｍ、１Ｈ）；２．２９（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ７Ｏ７Ｓに対して４９３．００［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ。
【０４７０】
実施例５２：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−（メチル−ｄ２）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
５２．ｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（アゼチジン−３−イルブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（２ＲＳ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．６ｇ；１．４２ｍｍｏｌ）及び製造ＡＦの化合物（０．３６３ｇ；１．８５ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｅと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、緑色がかった固体（０．４４５ｇ；収率６２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ（異性体の混合物）：１１．３４（ｍ、１Ｈ）；７．５６（ｓ、０．５Ｈ）；７．５５（ｓ、０．５Ｈ）；６．２６（ｍ、１Ｈ）；４．８５（ｓ、０．５Ｈ）；４．４９（ｍ、０．５Ｈ）；４．４７−４．３７（ｍ、２Ｈ）；４．０１（ｍ、０．５Ｈ）；３．９５（ｍ、０．５Ｈ）；３．２８−３．６７（重複ｍ、８Ｈ）；３．０７（ｓ、１．５Ｈ）；３．０４（ｓ、１．５Ｈ）；２．６２（ｍ、１Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．７３−１．６０（ｍ、２Ｈ）；１．５９−１．４３（重複ｍ、４Ｈ）；１．５６（ｓ、１．５Ｈ）；１．５４（ｓ、１．５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｓに対して５０３．１９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。
【０４７１】
５２．ｉｉ．    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−（メチル−ｄ２）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体５２．ｉ（０．１ｇ；０．２ｍｍｏｌ）及び２０％ａｑ．ホルムアルデヒド−ｄ２（０．０９６ｇ；０．６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率８６％）及び手順Ｂ（収率２２％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０１６ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９３（ｍ、１Ｈ）；９．２１（ｍ、１Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．２６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．５２−３．４５（ｍ、３Ｈ）；３．４３−３．３０（重複ｍ、２Ｈ）
；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．９９−２．９５（ｍ、２Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；２．１４（ｓ、１Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｄ２Ｓに対して４３５．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０４７２】
実施例５３：    （２Ｒ）−４−（６−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド  塩酸塩：
製造Ｄの化合物（０．１４ｇ；０．３３ｍｍｏｌ）及び製造ＡＷの化合物（０．１０５ｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率９９％）及び手順Ｄ（収率１８％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、緑色がかった固体（０．４４５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９６（ｓ、１Ｈ）；１０．２５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２０（ｓ、１Ｈ）；７．７０（ｓ、１Ｈ）；６．３３（ｓ、１Ｈ）；５．４９（ｍ、１Ｈ）；４．８１（ｍ、１Ｈ）；４．４５（ｓ、２Ｈ）；３．６３−３．３３（重複ｍ、４Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．７６−２．５６（ｍ、２Ｈ）；２．３３（ｍ、１Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ５ＣｌＦＳに対して４５０．９８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ。
【０４７３】
実施例５４：    （２Ｒ）−４−（６−（（１−エチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体５２．ｉ（０．３４５ｇ；０．６８６ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（ＴＨＦ中５Ｍ；０．４２ｍＬ；２．１ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率１９％）及び手順Ｂ（収率６５％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０３７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．７２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５７（ｓ、１Ｈ）；６．２６（ｓ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；３．５４−３．４２（ｍ、３Ｈ）；３．４１−３．２８（重複ｍ、２Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．９３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；２．６５−２．５５（ｍ、１Ｈ）；２．３５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；２．０２−１．９０（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；０．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４４７．０４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ。
【０４７４】
実施例５５：    （２Ｒ）−４−（６−（（１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体５２．ｉ（０．３４５ｇ；０．６８６ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボキサルデヒド（０．１５７ｍＬ；２．１ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率２８％）及び手順Ｂ（収率６６％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０６０ｇ）として得た１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５７（ｓ、１Ｈ）；６．２６（ｓ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；３．５１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．５４−３．４４（重複ｍ、１Ｈ）；３．４３−３．２８（重複ｍ、２Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．９９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；２．６５−２．５６（ｍ、１Ｈ）；２．２１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）；２．０３−１．９１（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；０．７５−０．６２（ｍ
、１Ｈ）；０．４０−０．３２（ｍ、２Ｈ）；０．１０−０．０１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４７３．０６．０４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０４７５】
実施例５６：    （２Ｒ）−４−（６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．２ｇ；０．４７ｍｍｏｌ）及び製造ＡＸの化合物（０．１１８ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率９０％）及び手順Ｄ（収率６３％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法３）による精製の後に、白色の固体（０．１２４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０９−１０．７２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．３２−８．９８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５２（ｍ、１Ｈ）；６．２３（ｍ、１Ｈ）；４．７０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．６１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；Ｈ）；４．４６−４．３９（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．３２−３．２３（重複ｍ、３Ｈ）；３．２９（ｍ、１Ｈ）；３．１２−３．０１（ｍ、３Ｈ）；２．６４−２．５３（重複ｍ、１Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．４６（ｍ、１Ｈ）；１．３５（ｍ、１Ｈ）；０．９３（ｍ、１Ｈ）；０．８０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ７Ｓに対して４６４．０２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。
【０４７６】
実施例５７：    （２Ｒ）−４−（６−（（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体５２．ｉ（０．０５０ｇ、０．０９９５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中に溶解したものに、順次、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（０．１２ｍＬ；０．５９７ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ（０．０５０ｇ）、ＡｃＯＨ（０．０５６９ｍＬ；０．９９５ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３ｇ；０．４４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃にて２ｈ撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）で精製して、表題の生成物を白色の固体（０．０１５ｇ；収率３４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５７（ｓ、１Ｈ）；６．２６（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．５２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；３．５３−３．４４（重複ｍ、１Ｈ）；３．４３−３．２５（重複ｍ、２Ｈ）；３．１４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．６６−２．５２（重複ｍ、１Ｈ）；２．０３−１．９２（ｍ、１Ｈ）；１．８９−１．８１（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；０．３９−０．２８（ｍ、２Ｈ）；０．２５−０．１６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４５９．０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０４７７】
実施例５８：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（３−オキソ−６−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド：
５８．ｉ．    （２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（３−オキソ−６−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体５２．ｉ（０．０５ｇ；０．０９９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に懸濁したものに、ＤＩＰＥＡ（０．０３４１ｍＬ；０．１９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて冷却し、２，２，２−トリフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホネート（０．０２２ｍＬ；０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃にて２ｈ撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加した。二層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣により、表題の生成物を黄色のフォーム（０．０４９ｇ；収率８６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ６Ｆ３Ｓに対して５８５．０８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ。
【０４７８】
５８．ｉｉ．    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（３−オキソ−６−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド：
中間体５８．ｉ（０．０４９ｇ；０．０８５ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｂと同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０２０ｇ；収率４７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．８２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５８（ｓ、１Ｈ）；６．２７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．６６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）；３．５２−３．４６（ｍ、２Ｈ）；３．４３−３．３９（重複ｍ、１Ｈ）；３．３０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）；３．２３（ｑ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６２−２．５６（重複ｍ、１Ｈ）；２．０２−１．９１（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ５Ｆ３Ｓに対して５０１．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ。
【０４７９】
実施例５９：    （２Ｒ）−４−（６−（（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体５２．ｉ（０．０９５ｇ；０．１９ｍｍｏｌ）及びアセトン（０．０４２ｍＬ；０．５７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率６２％）及び手順Ｂ（収率６５％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０３７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｍ、１Ｈ）；９．２０（ｍ、１Ｈ）；７．５７（ｓ、１Ｈ）；６．２６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；３．５４−３．２３（重複ｍ、５Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．９９−２．９０（ｍ、２Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；０．８３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４６１．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０４８０】
実施例６０：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−（メチル−ｄ）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
６０．ｉ．    （２Ｒ）−２−メチル−４−（６−（（１−（メチル−ｄ）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体５２．ｉ（０．０５ｇ；０．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に懸濁したものに、３７％ａｑ．ホルムアルデヒド（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）及びＮａＢＤ４（０．０８ｇ；０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。２ｈ撹拌
した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（８ｍＬ）を添加した。二層を分離し、水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物（９−１、３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を黄色のガム（０．０４ｇ；収率８０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓに対して５１８．０２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ。
【０４８１】
６０．ｉｉ．    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−（メチル−ｄ）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体６０．ｉ（０．０４１ｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｂと同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０２４ｇ；収率７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９３（ｍ、１Ｈ）；９．２０（ｍ、１Ｈ）；７．５７（ｓ、１Ｈ）；６．２６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．５３−３．４６（ｍ、３Ｈ）；３．４３−３．３１（重複ｍ、２Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；３．０１−２．９７（ｍ、２Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；２．１８（ｓ、２Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ５ＤＳに対して４３３．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０４８２】
実施例６１：    （２Ｒ）−４−（６−（（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体５２．ｉ（０．０５ｇ；０．０９９５ｍｍｏｌ）及び１−ヨード−２−フルオロエタン（０．０３８ｍＬ；０．４３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例５８、工程５８．ｉ（収率４５％）及び手順Ｂ（収率５９％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０１２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５７（ｓ、１Ｈ）；６．２７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４９−４．３９（ｍ、３Ｈ）；４．３３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．５５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；３．５２−３．４５（ｍ、１Ｈ）；３．４４−３．３６（重複ｍ、２Ｈ）；３．０８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．６３（重複ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．５８−２．６２（重複ｍ、１Ｈ）；１．９３−２．０１（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ５ＦＳに対して４６５．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ。
【０４８３】
実施例６２：    （２Ｒ）−４−（６−（（１−シクロブチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体５２．ｉ（０．０５ｇ；０．０９９５ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（０．０２２ｍＬ；０．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率４５％）及び手順Ｂ（収率６６％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０１２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５７（ｓ、１Ｈ）；６．２６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．５４−３．４４（ｍ、１Ｈ）；３．４３−３．３７（ｍ、２Ｈ）；３．３６−３．２７（重複ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；３．０３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ
）；３．０１−２．９６（ｍ、２Ｈ）；２．６２−２．５７（重複ｍ、１Ｈ）；２．５６−２．４７（重複ｍ、１Ｈ）；２．０１−１．９２（ｍ、１Ｈ）；１．９１−１．８２（ｍ、２Ｈ）；１．７７−１．５５（ｍ、４Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４７３．０６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０４８４】
実施例６３：    （２Ｒ）−４−（６−（（１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体５２．ｉ（０．０５ｇ；０．０９９５ｍｍｏｌ）及びチエタン−３−オン  １，１−ジオキシド（０．０３８ｇ；０．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例２１、工程２１．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０１０ｇ；収率１９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１７（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５８（ｓ、１Ｈ）；６．２７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；４．１９−４．２８（ｍ、２Ｈ）；３．８５−３．９２（ｍ、２Ｈ）；３．５４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．４５−３．５１（ｍ、１Ｈ）；３．２８−３．４４（重複ｍ、３Ｈ）；３．１０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．５３−２．６２（重複ｍ、１Ｈ）；１．９１−２．０２（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ７Ｓ２に対して５２２．９８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。
【０４８５】
実施例６４：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体５２．ｉ（０．０９ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）及び３−トリチルオキシプロピオンアルデヒド（市販；０．１５ｇ；０．４７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率４８％）及び手順Ｂ（収率５５％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０２０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９２（ｍ、１Ｈ）；９．１９（ｍ、１Ｈ）；７．５７（ｓ、１Ｈ）；６．２６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．５０−４．３５（重複ｍ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．５３−３．４５（ｍ、３Ｈ）；３．４３−３．３１（重複ｍ、４Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．９４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；２．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；１．３９（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓに対して４７７．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０４８６】
実施例６５：    （２Ｒ）−４−（６−（（１，３−ジメチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．３ｇ；０．７ｍｍｏｌ）及び製造ＡＹの化合物（０．１７９ｇ；０．８５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率７３％）、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率＞９５％）及び手順Ｂ（収率５８％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５６（ｓ、１Ｈ）；６．２６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４
．４４（ｓ、２Ｈ）；３．５４−３．４５（ｍ、１Ｈ）；３．４４−３．２７（重複ｍ、１Ｈ）；３．２１−３．１２（ｍ、４Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６４−２．５３（重複ｍ、１Ｈ）；２．２１（ｓ、３Ｈ）；２．０３−１．９０（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．４８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４４７．０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０４８７】
実施例６６：    （２Ｒ）−４−（６−（（３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体１８．ｉ（０．０５３ｇ；０．１ｍｍｏｌ）及び（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（０．０５３ｇ；０．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率４６％）、製造Ｙ、工程Ｙ．ｉ（収率＞９５％）及び手順Ｂ（収率６８％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０１３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｓ、１Ｈ）；９．１９（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７１（ｓ、１Ｈ）；６．３４（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．６２（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．４５（ｓ、２Ｈ）；３．９７−３．６１（ｍ、４Ｈ）；３．５４−３．３０（重複ｍ、４Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．７６−２．６３（ｍ、２Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ７ＦＳに対して４８１．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ。
【０４８８】
実施例６７：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体５２．ｉ（０．１ｇ；０．２ｍｍｏｌ）及び２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジオキサン−５−カルバルデヒド（Ｋｏら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００７）、９、１４１−１４４に記載の通りに製造、０．１３３ｇ；０．６０ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率６６％）及び手順Ｂ（収率５３％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０４４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９３（ｍ、１Ｈ）；９．１８（ｍ、１Ｈ）；７．５７（ｓ、１Ｈ）；６．２６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．５７−４．２７（重複ｍ、２Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．４９（ｍ、３Ｈ）；３．４３−３．３１（ｍ、６Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．９７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；２．３５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；１．４７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ７Ｓに対して５０７．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０４８９】
実施例６８：    （２Ｒ）−４−（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体５２．ｉ（０．０５ｇ；０．０９９５ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホネート（０．０２１ｍＬ；０．１５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例５８、工程５８．ｉ（収率３５％）及び手順Ｂ（収率３５％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．００６ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ５Ｆ２Ｓに対
して４８３．０１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０４９０】
実施例６９：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体５２．ｉ（０．１ｇ；０．１９９ｍｍｏｌ）及び３−オキソシクロブチルアセテート（０．０７６ｇ；０．６０ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率４０％）、製造Ｊ、工程Ｊ．ｉｉ（収率＞９５％）及び手順Ｂ（収率３８％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０１４ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓに対して４８９．０１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ。
【０４９１】
実施例７０：    （２Ｒ）−４−（６−（（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体５２．ｉ（０．０７ｇ；０．１３９ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサノン（０．０２２ｍＬ；０．２１ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率＞９５％）及び手順Ｄ（収率＞９５％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０７５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９（ｓ、１Ｈ）；９．２（ｓ、１Ｈ）；７．５５（ｓ、１Ｈ）；６．２２（ｓ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；３．５２−３．４４（重複ｍ、３Ｈ）；３．４４−３．３６（重複ｍ、２Ｈ）；３．２９（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．９９−２．９０（ｍ、２Ｈ）；２．６０（重複ｍ、１Ｈ）；２．０５−１．８８（ｍ、２Ｈ）；１．７０−１．５６（ｍ、４Ｈ）；１．５５−１．４４（ｍ、４Ｈ）；１．１９−１．１１（ｍ、３Ｈ）；０．９８−０．８１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ５Ｓに対して５１０．１０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ。
【０４９２】
実施例７１及び７２：    （２Ｒ）−４−（６−（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド  トリフルオロ酢酸塩及び（２Ｒ）−４−（６−（（（３Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド  トリフルオロ酢酸塩：
製造Ｄの化合物（０．１５ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）及び製造ＡＺの化合物（０．１０２ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率８９％）及び手順Ｂ（収率３７％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．１００ｇ；収率７２％）として得た。後者の化合物（０．０５８ｇ）を、半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｂ（０．１％ＴＦＡを含むＨｅｐｔ−ＥｔＯＨ  １−９；流速：１６ｍＬ／ｍｉｎ、２１０ｎｍでのＵＶ検出）により分離し；保持時間はそれぞれ６．４及び７．８ｍｉｎであった。両エナンチオマー、すなわち最初に溶出するエナンチオマー（０．０３１ｇ）及び２番目に溶出するエナンチオマー（０．０２７ｇ）を黄色がかった固体として得た（各エナンチオマーの絶対配置の帰属は行わなかった。）。
【０４９３】
最初に溶出するエナンチオマー：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；１０．４９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）
；７．７３（ｓ、１Ｈ）；６．３３（ｓ、１Ｈ）；４．４５（ｓ、２Ｈ）；３．５８−３．３９（ｍ、６Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．８９（ｓ、３Ｈ）；２．６８（ｍ、１Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．４２（ｍ、１Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ５ＣｌＦＳに対して４６５．０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ。
【０４９４】
２番目に溶出するエナンチオマー：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；１０．４９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．７３（ｓ、１Ｈ）；６．３３（ｓ、１Ｈ）；４．４５（ｓ、２Ｈ）；３．５８−３．３９（ｍ、６Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．８９（ｓ、３Ｈ）；２．６８（ｍ、１Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．４２（ｍ、１Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ５ＣｌＦＳに対して４６５．０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ。
【０４９５】
実施例７３：    （２Ｒ）−４−（６−（（１−シクロペンチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体５２．ｉ（０．０８ｇ；０．１５９ｍｍｏｌ）及びシクロペンタノン（０．０２１ｍＬ；０．２１ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率＞９５％）及び手順Ｄ（収率７３％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０５０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：９．２１−９．０５（ｓ、１Ｈ）；７．６２−７．４６（ｓ、１Ｈ）；６．３１−６．１７（ｓ、１Ｈ）；１１．０４−１０．８０（ｓ、１Ｈ）；４．４５−４．４２（ｍ、２Ｈ）；３．５６−３．５３（重複ｍ、２Ｈ）；３．５２−３．４６（重複ｍ、１Ｈ）；３．３５（重複ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．９３−２．９０（ｍ、２Ｈ）；２．６７−２．６４（ｍ、２Ｈ）；２．５０（ｍ、１Ｈ）；２．３０（ｍ、１Ｈ）；１．９０（ｍ、１Ｈ）；１．６２−１．５５（ｍ、２Ｈ）；１．５２（ｍ、３Ｈ）；１．４９−１．４２（ｍ、４Ｈ）；１．２９−１．２０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４８７．０７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。
【０４９６】
実施例７４：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（３−オキソ−６−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド：
中間体５２．ｉ（０．０８ｇ；０．１５９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．０２２ｍＬ；０．２４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率８０％）及び手順Ｄ（収率８２％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０６０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９０（ｓ、１Ｈ）；９．２０（ｓ、１Ｈ）；７．５５（ｓ、１Ｈ）；６．２５（ｓ、１Ｈ）；４．４２（ｓ、２Ｈ）；３．８５−３．７１（ｍ、２Ｈ）；３．５０−３．４６（重複ｍ、３Ｈ）；３．４０（重複ｍ、１Ｈ）；３．３１−３．２３（ｍ、３Ｈ）；３．０９（ｓ、３Ｈ）；３．０１−２．９１（ｍ、２Ｈ）；２．５７（ｍ、１Ｈ）；２．２１（ｍ、１Ｈ）；１．８９（ｍ、１Ｈ）；１．５９−１．５５（ｍ、２Ｈ）；１．５２−１．４７（ｍ、３Ｈ）；１．１６−１．０３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｓに対して５０３．００［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ。
【０４９７】
実施例７５：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル
）−４−（３−オキソ−６−（（１−（チエタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド：
中間体５２．ｉ（０．０８ｇ；０．１５９ｍｍｏｌ）及びチエタン−３−オン（０．０２１ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率１３％）及び手順Ｄ（収率７８％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．００８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９（ｓ、１Ｈ）；９．１９（ｓ、１Ｈ）；７．５５（ｓ、１Ｈ）；６．２５（ｓ、１Ｈ）；４．４７−４．３３（ｍ、２Ｈ）；３．８５（ｍ、１Ｈ）；３．４９−３．４４（ｍ、３Ｈ）；３．４２−３．３６（ｍ、２Ｈ）；３．２０−３．１５（ｍ、２Ｈ）；３．１２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；３．０１−２．９６（ｍ、２Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．５３−１．４９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓ２に対して４９１．０２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ。
【０４９８】
実施例７６：    （２Ｒ）−４−（６−（（（３ＲＳ）−１−シクロプロピル−３−フルオロピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
７６．ｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（（３−フルオロピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．５ｇ；１．１８ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＺ．ｉ（０．３７８ｇ；１．６５ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｅ（収率６２％）と同様に進めて、表題化合物を黄色のフォーム（０．３８８ｇ；収率６２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．６６（ｍ、０．５Ｈ）；７．６５（ｍ、０．５Ｈ）；６．３１（ｍ、１Ｈ）；４．８５（ｍ、０．５Ｈ）；４．４９（ｍ、０．５Ｈ）；４．４４−４．４０（ｍ、２Ｈ）；４．０１（ｍ、１Ｈ）；３．５５−３．３６（ｍ、３Ｈ）；３．２４（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；３．０３（ｓ、１．５Ｈ）；３．０１−２．８４（ｍ、３Ｈ）；２．６１（ｍ、１Ｈ）；２．２４（ｍ、１Ｈ）；２．１１（ｍ、１Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．６９−１．５９（ｍ、２Ｈ）；１．５５（ｓ、１．５Ｈ）；１．５４（ｓ、１．５Ｈ）；１．５１−１．４３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ４Ｏ６ＦＳに対して５３５．１８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ。
【０４９９】
７６．ｉｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（（１−シクロプロピル−３−フルオロピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体７６．ｉ（０．１５ｇ；０．２８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例５７（収率３７％）及び手順Ｂ（収率５４％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０３６ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．３１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．３９（ｍ、１Ｈ）；３．１７（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．９９（ｍ、１Ｈ）；２．９２（ｍ、１Ｈ）；２．７３（ｍ、１Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．３５−２．２３（ｍ、２Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．７７（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；０．４２−０．３８（ｍ、２Ｈ）；０．３７−０．２９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ５ＦＳに対して４９１．０２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。
【０５００】
実施例７７：    （２Ｒ）−４−（６−（（（３ＲＳ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体７６．ｉ（０．１４ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造ＡＮ（収率６６％）、製造Ｙ、工程Ｙ．ｉ．（収率＞９５％）及び手順Ｂ（収率５９％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、灰白色の固体（０．０４９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．６７（ｓ、１Ｈ）；６．３１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．５１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．５２−３．４５（ｍ、３Ｈ）；３．３９（ｍ、１Ｈ）；３．１４（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．９２−２．８３（ｍ、２Ｈ）；２．６２−２．５０（重複ｍ、４Ｈ）；２．３５−２．２２（ｍ、２Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ６ＦＳに対して４９５．０２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ。
【０５０１】
実施例７８：    （２Ｒ）−４−（６−（（（３ＲＳ）−３−フルオロピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体７６．ｉ（０．０３ｇ；０．０５６ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｂ（収率２５％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、灰白色の固体（０．００６ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：９．１８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．６６（ｓ、１Ｈ）；６．３１（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．３９（ｍ、１Ｈ）；３．２４（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；３．０３−２．８５（ｍ、４Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．３３−２．０３（ｍ、２Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ５ＦＳに対して４９２．０５［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ。
【０５０２】
実施例７９：    （２Ｒ）−４−（６−（（３−エチル−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．２ｇ；０．４７ｍｍｏｌ）及び製造ＢＡの化合物（０．１５９ｇ；０．７０ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率５２％）、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率＞９５％）及び手順Ｂ（収率６３％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０７２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２１（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．２７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．５４−３．４４（ｍ、１Ｈ）；３．４４−３．２７（重複ｍ、１Ｈ）；３．２０−３．１３（ｍ、４Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．６０（重複ｍ、１Ｈ）；２．２２（ｓ、３Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．７８（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ４Ｏ５ＦＳに対して４６１．０７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。
【０５０３】
実施例８０：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（（メチル−ｄ２）スルフォニル）−４−（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン
−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド：
８０．ｉ．    （２Ｒ）−２−メチル−４−（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（２ＲＳ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（５．５０ｇ；１３ｍｍｏｌ）及び製造ＢＢの化合物（２．７１ｇ；１５．６ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｅと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかったフォーム固体（５．０９ｇ；収率７６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  ジアステレオマーの混合物  δ：１１．３５（ｍ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．５５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、０．５Ｈ）；６．２６（ｍ、１Ｈ）；４．８６（ｍ、０．５Ｈ）；４．４９（ｍ、０．５Ｈ）；４．４７−４．３６（ｍ、２Ｈ）；４．０３（ｍ、０．５Ｈ）；３．９５（ｍ、０．５Ｈ）；３．５６−３．３７（ｍ、６Ｈ）；３．０７（ｓ、１．５Ｈ）；３．０４（ｓ、１．５Ｈ）；３．００−２．９５（ｍ、２Ｈ）；２．６３（ｍ、１Ｈ）；２．１９（ｓ、３Ｈ）；１．９９（ｍ、１Ｈ）；１．７０−１．６０（ｍ、２Ｈ）；１．５８−１．４４（重複ｍ、４Ｈ）；１．５６（ｓ、１．５Ｈ）；１．５５（ｓ、１．５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ６Ｓに対して５１７．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ。
【０５０４】
８０．ｉｉ．    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（（メチル−ｄ２）スルフォニル）−４−（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド：
中間体８０．ｉ（０．０４９ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．３５ｍＬ）中に溶解した、−７８℃に冷却した溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ；０．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃にて２０ｍｉｎ撹拌し、Ｄ２Ｏ（０．０４ｍＬ）を添加した。反応混合物を１．５ｈに渡ってｒｔに温まるようにした。０℃に冷却した後、ａｑ．ＨＣｌ（２Ｍ、０．３ｍＬ）を添加した。ｒｔにて１．５ｈさらに撹拌した後、ａｑ．ＮＨ４ＯＨ（０．２５ｍＬ）を添加し、得られた溶液をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）で精製して、表題化合物を白色の固体（０．０２２ｇ；収率５３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．２６（ｍ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．５２−３．４６（ｍ、３Ｈ）；３．４２−３．２８（重複ｍ、２Ｈ）；３．０４（ｍ、１Ｈ）；２．９９−２．９６（ｍ、２Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．１９（ｓ、３Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｄ２Ｓに対して４３５．１２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０５０５】
実施例８１：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（（メチル−ｄ３）スルフォニル）ブタンアミド：
８１．ｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．５６ｇ；１．３２ｍｍｏｌ）及び製造ＡＮの化合物（０．４６ｇ；１．４４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率６８％）及び製造Ｙ、工程Ｙ．ｉ（収率５４％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）によ
る精製の後に、白色の固体（０．２６５ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ７Ｓに対して５４７．１４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。
【０５０６】
８１．ｉｉ．    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（（メチル−ｄ３）スルフォニル）ブタンアミド：
中間体８１．ｉ（０．０７０ｇ；０．１２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．３０ｍＬ）中に溶解した−２０℃に冷却した溶液に、ＬｉＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ；０．４ｍＬ；０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて１５ｍｉｎ撹拌した。−２０℃に冷却した後、Ｄ２Ｏ（０．０５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１ｈに渡って２０℃に温まるようにした。０℃に冷却した後、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（０．７ｍＬ；１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌し、ａｑ．ＮＨ４ＯＨ（０．０５ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）で精製して、表題化合物を白色の固体（０．０１２ｇ；収率２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．１２−１０．８２（ｍ、１Ｈ）；９．２０（ｍ、１Ｈ）；７．５７（ｓ、１Ｈ）；６．２６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；４．４１（ｍ、１Ｈ）；３．５３−３．４６（重複、３Ｈ）；３．４２−３．３６（重複ｍ、４Ｈ）；３．０３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．４３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ６Ｄ３Ｓに対して４６５．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ。
【０５０７】
実施例８２：    （２Ｒ）−４−（６−（（（３ＲＳ）−１，３−ジメチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．２５ｇ；０．５９ｍｍｏｌ）及び製造ＢＣの化合物（０．１８６ｇ；０．８２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率６７％）、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率７７％）及び手順Ｂ（収率６４％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０５８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５４（ｓ、１Ｈ）；６．２４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４２（ｓ、２Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．３８（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．６４（ｍ、１Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．５５−２．５０（重複ｍ、２Ｈ）；２．４３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．２３（ｓ、３Ｈ）；２．０７（ｍ、１Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．７８（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．３３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４６１．０９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０５０８】
実施例８３：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（（３ＲＳ）−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）及び製造ＢＤの化合物（０．０５ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率７４％）及び手順Ｂ（収率６７％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０５２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．８０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２１（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．２５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．４０（重複ｍ、１Ｈ）；３．１２（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３
Ｈ）；２．７７（ｍ、１Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．５３−２．４３（重複ｍ、２Ｈ）；２．３６（ｍ、１Ｈ）；２．２４（ｓ、３Ｈ）；２．１６（ｍ、１Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．７７（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４８８．０９［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ。
【０５０９】
実施例８４：    （２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
８４．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−３−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メトキシ−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）フェニル）エチニル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
製造ＢＥの化合物の混合物（０．７６９ｇ；１．４４ｍｍｏｌ）に、中間体ＡＦ．ｉ（０．３１１ｇ；１．７２ｍｍｏｌ）を脱気したＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものを添加した。脱気したＴＥＡ（１ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）、次いでＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１８５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．１０４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃にて２ｈ加熱した。冷却後、反応混合物を真空濃縮し、蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を黄色の固体（０．７０６ｇ；収率８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．７５（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｍ、１Ｈ）；７．３５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、１２．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．６２（ｍ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；４．２０−４．１４（ｍ、２Ｈ）；３．８９−３．８３（ｍ、２Ｈ）；３．７１−３．６２（ｍ、２Ｈ）；３．５３−３．４６（重複ｍ、１Ｈ）；３．５１（ｓ、３Ｈ）；３．１３（ｓ、３Ｈ）；２．６４（ｍ、１Ｈ）；２．０８（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）；１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ３Ｏ７ＦＳに対して５８８．０９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ。
【０５１０】
８４．ｉｉ．    メチル  （Ｒ）−４−（６−（４−（アゼチジン−３−イルエチニル）−２−フルオロフェニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート  塩酸塩：中間体８４．ｉ（０．７０６ｇ；１．２ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｕ、工程Ｕ．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物を、Ｅｔ２Ｏ中で共蒸発した後に、黄色がかった固体（０．６７８ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：９．２２−９．０９（ｍ、２Ｈ）；７．７９（ｍ、１Ｈ）；７．５６（ｍ、１Ｈ）；７．３６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．６２（ｍ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；４．２５−４．１９（ｍ、２Ｈ）；４．０６−３．９５（ｍ、３Ｈ）；３．６６（ｍ、１Ｈ）；３．５１（ｓ、３Ｈ）；３．５０（重複ｍ、１Ｈ）；３．１３（ｓ、３Ｈ）；２．６４（ｍ、１Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ３Ｏ５ＦＳに対して４８８．２２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０５１１】
８４．ｉｉｉ．    メチル  （２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体８４．ｉｉ（０．２１９ｇ；０．４１８ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例２１、工程２１．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０５３ｇ；収率２５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ
６−ＤＭＳＯ）  δ：７．７３（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．５３（ｓ、１Ｈ）；７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１．６、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．６１（ｍ、１Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３．６５（ｍ、１Ｈ）；３．５７−３．４６（重複ｍ、３Ｈ）；３．５１（ｓ、３Ｈ）；３．３９（ｍ、１Ｈ）；３．１３（ｓ、３Ｈ）；３．０４−３．００（ｍ、２Ｈ）；２．６４（ｍ、１Ｈ）；２．２１（ｓ、３Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ３Ｏ５ＦＳに対して５０２．１９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０５１２】
８４．ｉｖ．    （Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタン酸：
中間体８４．ｉｉｉ（０．０６５ｇ；０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．８１３ｍＬ）及び水（０．５３ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ＬｉＯＨ（０．０１９ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。反応液を濃縮乾固して、粗製の表題化合物を黄色の固体（０．０７８ｇ；収率＞９５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ３Ｏ５ＦＳに対して５２８．９７［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ。
【０５１３】
８４．ｖ．    （２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体８４．ｉｖ（０．０６３ｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｄ、工程Ｄ．ｉｉ（収率３４％）及び手順Ｂ（収率３７％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．００８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．０８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．７３（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２（ｓ、１Ｈ）；７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．５９（ｓ、１Ｈ）；４．４９（ｓ、２Ｈ）；３．５６−３．４８（ｍ、３Ｈ）；３．４３−３．３５（ｍ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；３．０４−２．９９（ｍ、２Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；２．２１（ｓ、３Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４８５．１３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０５１４】
実施例８５：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造ＢＦの化合物（０．５３８ｇ；１．０４ｍｍｏｌ）及び中間体ＡＦ．ｉ（０．２４ｇ；１．３２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例８４、工程８４．ｉ（収率７７％）、製造Ｕ、工程Ｕ．ｉｉｉ（収率＞９５％）、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率５５％）、実施例８４、工程８４．ｉｖ（収率＞９５％）、製造Ｄ、工程Ｄ．ｉｉ（収率５７％）及び手順Ｂ（収率２７％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０２９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１７（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．６６（ｓ、１Ｈ）；７．６５−７．６２（ｍ、２Ｈ）；７．３７−７．３４（ｍ、２Ｈ）；６．５６（ｍ、１Ｈ）；４．４８（ｓ、２Ｈ）；３．５６−３．５２（ｍ、２Ｈ）；３．５０（ｍ、１Ｈ）；３．４２−３．３５（ｍ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；３．０１−２．９９（ｍ、２Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．２１（ｓ、３Ｈ）；１．９
８（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４８５．１３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０５１５】
実施例８６：    リン酸二水素  （２Ｒ）−２−（３−（（４−（６−（（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド）オキシ）−３−オキソプロピル）フェニル：
８６．ｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（６．０ｇ；１４．２ｍｍｏｌ）及び製造ＡＮの化合物（４．９６ｇ；１５．６ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率７８％）及び手順Ｃ（０．３ｍｍｏｌスケールで収率４３％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（１％ａｑ．  ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかったフォーム（０．０７５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）  、７．３２−７．６９（ｍ、１Ｈ）；６．２６（ｓ、１Ｈ）；４．４３（ｍ、２Ｈ）；３．５７−３．４３（ｍ、５Ｈ）；３．４２−３．３７（ｍ、２Ｈ）；３．０６（ｍ、３Ｈ）；３．０４（ｍ、２Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；２．４６−２．４３（ｍ、２Ｈ）；１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；０．９０−０．８５（ｍ、９Ｈ）；０．０３（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ４０Ｎ４Ｏ６ＳＳｉに対して５７７．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。
【０５１６】
８６．ｉｉ．    リン酸  （Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（３−（（４−（６−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド）オキシ）−３−オキソプロピル）フェニル）：
製造ＢＱの化合物（０．１２５ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解したものに、ＨＯＢＴ（０．０６７ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０８９９ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０９７ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）及び中間体８６．ｉ（０．１５６ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応をｒｔにて４ｈ進行させた。反応混合物をＥＡ（２５ｍＬ）及びａｑ．ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で希釈した。二層を分離した。蒸発残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ）で精製して、表題化合物（０．１２０ｇ；収率４８％）を黄色のフォームとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ６５Ｎ４Ｏ１１ＳＰＳＳｉに対して９１７．３８．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ。
【０５１７】
８６．ｉｉｉ．    リン酸二水素  （２Ｒ）−２−（３−（（４−（６−（（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド）オキシ）−３−オキソプロピル）フェニル：中間体８６．ｉｉ（０．１２ｇ；０．１３１ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄ（収率６９％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法３）による精製の後に、白色の固体（０．０６２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．５７（ｍ、１Ｈ）；７．４４（ｍ、１Ｈ）；７．２０−７．０６（ｍ、２Ｈ）；６．９２（ｍ、１Ｈ）；６．２１（ｍ、１Ｈ）；４．５３−４．３９（ｍ、２Ｈ）；４．２１−４．０５（ｍ、２Ｈ）；３．９６−３．８４（ｍ、２Ｈ）；３．７３（ｍ、１Ｈ）；３．５９−３．５２（重複ｍ、５Ｈ）；３．１２（ｓ、３Ｈ）；３．１１−３．０１（ｍ、２Ｈ）；３．００−２．８５（ｍ、２Ｈ）；２．６０（重複ｍ、２Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５４−１．６４（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ４Ｏ
１１ＰＳに対して６９１．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０５１８】
実施例８７：    （２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）エチニル）フェニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造ＢＥの化合物（０．２５４ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチニルピペリジン−１−カルボキシレート（０．１２８ｇ；０．６１ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例８４、工程８４．ｉ（収率８６％）、製造Ｕ、工程Ｕ．ｉｉｉ（収率＞９５％）、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率７４％）、実施例８４、工程８４．ｉｖ（収率＞９５％）、製造Ｄ、工程Ｄ．ｉｉ（収率５４％）及び手順Ｂ（収率８４％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐＨ９にて沈殿させ、一定の重量になるまで乾燥した後に、灰白色の固体（０．０７３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．８８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．７２（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（ｓ、１Ｈ）；７．２６（ｄｄ、Ｊ＝１．５、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．５９（ｍ、１Ｈ）；４．４９（ｓ、２Ｈ）；３．５２（ｍ、１Ｈ）；３．４１（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．６５−２．５８（ｍ、４Ｈ）；２．１５（ｓ、３Ｈ）；２．１１−２．０４（ｍ、２Ｈ）；１．９９（ｍ、１Ｈ）；１．８８−１．８３（ｍ、２Ｈ）；１．６５−１．５７（ｍ、２Ｈ）；１．５４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ５ＦＳに対して５３１．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ。
【０５１９】
実施例８８：    （２Ｒ）−４−（６−（２−フルオロ−４−（（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体８４．ｉｉ（０．２５１ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造ＡＮ（収率９５％）、実施例８４、工程８４．ｉｉｉ（収率＞９５％）、製造Ｄ、工程Ｄ．ｉｉ（収率１９％）、製造Ｙ、工程Ｙ．ｉ（収率８０％）及び手順Ｂ（収率４５％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０１４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．６６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．７３（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２（ｍ、１Ｈ）；７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１．５、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．５９（ｍ、１Ｈ）；４．５０（ｓ、２Ｈ）；４．４１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．５８−３．５５（ｍ、２Ｈ）；３．５１（ｍ、１Ｈ）；３．４５−３．３０（重複ｍ、４Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；３．０８−３．０５（重複ｍ、２Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；２．４５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ４Ｏ６ＦＳに対して５３３．１３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０５２０】
実施例８９：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）及び製造ＢＧの化合物（０．０５８ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率９９％）及び手順Ｂ（収率３２％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０３７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９０（ｓ、１Ｈ）；９．１９（ｓ、１Ｈ）；７．５５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；
６．２５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．５６（ｔｄ、２Ｈ）；４．４６−４．４１（ｍ、４Ｈ）；３．６０（ｍ、１Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．３９（ｍ、１Ｈ）；３．１５（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．８２（ｍ、１Ｈ）；２．６２−２．５２（重複ｍ、４Ｈ）；２．４２（ｍ、１Ｈ）；２．１７（ｍ、１Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．７９（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓに対して４８９．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ。
【０５２１】
実施例９０：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
９０．ｉ．    （１ｒ，３ｒ）−３−（３−（（２−（（２Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）アゼチジン−１−イル）シクロブチル  アセテート及び（１ｓ，３ｓ）−３−（３−（（２−（（２Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）アゼチジン−１−イル）シクロブチル  アセテート：
中間体５２．ｉ（０．５ｇ；０．９９５ｍｍｏｌ）及び３−オキソシクロブチル  アセテート（０．３９４ｇ；２．９８ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例２１、工程２１．ｉｉと同様に進めて、２種の表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＋１％ａｑ．ＮＨ４ＯＨ）（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．１９４ｇ；収率各３２％）として得た。（１ｒ，３ｒ）−異性体を最初に溶出する異性体と、（１ｓ，３ｓ）−異性体を２番目に溶出する異性体と帰属した。
最初に溶出する異性体：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３８Ｎ４Ｏ８Ｓに対して６１５．２０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
２番目に溶出する異性体：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３８Ｎ４Ｏ８Ｓに対して６１５．２０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０５２２】
９０．ｉｉ．    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体９０．ｉ（最初に溶出する異性体、０．１８４ｇ；０．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｊ、工程Ｊ．ｉｉ及び手順Ｂ（２工程に渡る収率６９％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．１０１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．８７（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．２６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．９５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；４．１３−４．２１（ｍ、１Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．４５−３．３４（ｍ、３Ｈ）；３．３０（重複ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．５９（重複ｍ、１Ｈ）；２．０１−１．８８（ｍ、３Ｈ）；１．８０−１．７１（ｍ、２Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓに対して４８９．０１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ。
【０５２３】
実施例９１：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体９０．ｉ（２番目に溶出する異性体、０．１９３ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｊ、工程Ｊ．ｉｉ及び手順Ｂ（収率７３％、２工程）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．１１２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．８７（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．２６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．９５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；４．１７（ｍ、１Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．４５−３．３４（ｍ、３Ｈ）；３．３０（重複ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．５９（重複ｍ、１Ｈ）；２．０１−１．８８（ｍ、３Ｈ）；１．８０−１．７１（ｍ、２Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓに対して４８９．０１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ。
【０５２４】
実施例９２：    （２Ｒ）−４−（６−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−ジメチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．０７ｇ；０．１６５ｍｍｏｌ）及び製造ＢＨの化合物（０．０７２ｇ；０．４１ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率４６％）、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率８３％）及び手順Ｂ（収率６６％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０１８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９１（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１７（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５６（ｓ、１Ｈ）；６．２５（ｓ、１Ｈ）；４．４１（ｓ、２Ｈ）；３．５７−３．４４（ｍ、２Ｈ）；３．３９（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．９３−２．８４（ｍ、２Ｈ）；２．６３（ｍ、１Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．１８（ｓ、３Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．１４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４４７．０６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ。
【０５２５】
実施例９３：    （２Ｒ）−４−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．０７ｇ；０．１６５ｍｍｏｌ）及び製造ＢＩの化合物（０．０７８ｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率４１％）、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率７９％）及び手順Ｂ（収率５９％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０１２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１７（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５６（ｓ、１Ｈ）；６．２５（ｓ、１Ｈ）；４．４２（ｓ、２Ｈ）；３．５６−３．４５（ｍ、２Ｈ）；３．３８（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．９２−２．８６（ｍ、２Ｈ）；２．６３−２．５６（ｍ、２Ｈ）；２．１８（ｓ、３Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．１４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４４７．０７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ。
【０５２６】
実施例９４：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
９４．ｉ．    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（３ＲＳ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル
）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１ｇ；０．２３６ｍｍｏｌ）及び製造ＢＪの化合物（０．０７２ｇ；０．３２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率７５％）及び手順Ｂ（収率６６％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０５４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：異性体の混合物  １０．９５（ｍ、１Ｈ）；９．１９（ｍ、１Ｈ）；７．５５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、０．８Ｈ）；７．５４（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、０．２Ｈ）；６．２５（ｍ、１Ｈ）；４．５１（ｍ、０．２Ｈ）；４．４８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、０．８Ｈ）；４．４３（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）；３．５２−３．４５（ｍ、１Ｈ）；３．４１−３．３７（ｍ、２Ｈ）；３．２５（ｍ、１Ｈ）；３．１８（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；３．０２（ｍ、０．８Ｈ）；２．９７（ｍ、０．２Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．４２−２．３７（ｍ、１Ｈ）；２．２８（ｓ、３Ｈ）；２．２２（ｍ、１Ｈ）；２．００−１．９４（ｍ、２Ｈ）；１．８９（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓに対して４７７．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ。
【０５２７】
９４．ｉｉ．    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体９４．ｉ（０．０４４ｇ）を、半分取用キラルＨＰＬＣ法Ｅ（ＭｅＣＮ−ＥｔＯＨ
１−１９＋０．５ＴＦＡ；流速：１６ｍＬ／ｍｉｎ；２７８ｎｍでのＵＶ検出）により分離し；保持時間はそれぞれ４．５及び５．５ｍｉｎであった。２番目に溶出する化合物として同定された表題の（３Ｒ，５Ｒ）−エナンチオマーを黄色がかった固体（０．０３５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｓ、１Ｈ）；７．６０（ｓ、１Ｈ）；６．２７（ｓ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；３．８１−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．５７（ｍ、３Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．４２−３．３３（ｍ、２Ｈ）；３．２４（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．９０（ｓ、３Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．２８−２．１７（ｍ、２Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓに対して４７７．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ。
【０５２８】
実施例９５：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１５ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）及び製造ＢＫの化合物（０．１２４ｇ；０．６５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率８２％）、製造Ｗ（収率７１％）及び手順Ｂ（収率８４％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０７９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１７（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）；６．２５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．６６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；３．５３（ｄｄ、Ｊ＝６．１、７．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．４７（ｍ、１Ｈ）；３．４１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．３８（重複ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；３．０６（重複ｍ、１Ｈ）；２．９５（ｍ、１Ｈ）；２．６７（ｍ、１Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．２３（ｓ、３Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｓに対して４６３．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０５２９】
実施例９６：    （２Ｒ）−４−（６−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１，２−ジメチルアゼチ
ジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１５ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）及び製造ＢＬの化合物（０．１０ｇ；０．５７５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率６９％）、製造Ｗ（収率９７％）及び手順Ｂ（収率７９％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０８３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．２７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．３９（ｍ、１Ｈ）；３．３５（重複ｍ、１Ｈ）；３．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、６．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．１４（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．９６（ｍ、１Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．１４（ｓ、３Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）；１．１１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４４７．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ。
【０５３０】
実施例９７：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１５ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）及び製造ＢＭの化合物（０．１６０ｇ；０．８４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率６０％）、製造Ｗ（収率９４％）及び手順Ｂ（収率５６％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０５２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１７（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）；６．２５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．６６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；３．５３（ｄｄ、Ｊ＝６．１、７．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．４７（ｍ、１Ｈ）；３．４１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．３８（重複ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；３．０６（重複ｍ、１Ｈ）；２．９５（ｍ、１Ｈ）；２．６７（ｍ、１Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．２３（ｓ、３Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｓに対して４６３．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０５３１】
実施例９８：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオロメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．１５ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）及び製造ＢＮの化合物（０．１６０ｇ；０．８３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率８０％）、製造Ｗ（収率７７％）及び手順Ｂ（収率７４％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０５２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；７．５８（ｓ、１Ｈ）；６．２６（ｓ、１Ｈ）；４．５３−４．３２（ｍ、４Ｈ）；３．５７（ｍ、１Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）：  ３．３９（ｍ、１Ｈ）；３．２４−３．１６（ｍ、２Ｈ）；３．０５（ｓ、３Ｈ）；２．７５（ｍ、１Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｓ、３Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．５１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ５ＦＳに対して４６５．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０５３２】
実施例９９：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４
−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．３ｇ；０．７０８ｍｍｏｌ）及び製造ＢＯの化合物（０．６７５ｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率５２％）、実施例２１、工程２１．ｉｉ（収率４９％）及び手順Ｂ（収率４６％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０１９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｍ、１Ｈ）；９．１７−９．２１（ｍ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．２６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．４４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｓ、２Ｈ）；４．１８（ｍ、１Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．３９（ｍ、１Ｈ）；３．０６（ｓ、３Ｈ）；２．８８−２．８２（ｍ、２Ｈ）；２．７１（ｄｄ、Ｊ＝６．６、９．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．４０−２．３４（ｍ、２Ｈ）；２．２２（ｓ、３Ｈ）；１．９７（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｓに対して４６３．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ。
【０５３３】
実施例１００：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ｄの化合物（０．０９ｇ；０．２１３ｍｍｏｌ）及び製造ＢＰの化合物（０．０７２ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ｅ（収率６８％）及び手順Ｃ（収率５１％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０３６ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ７Ｓに対して５１９．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ。
【０５３４】
発明化合物の薬理学的特性
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
細菌増殖の最小阻害濃度
実験方法：
最小阻害濃度（ＭＩＣｓ；ｍｇ／Ｌ）は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、７ｔｈ  ｅｄ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、（２００６）中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ中で測定した。
【０５３５】
結果：
全参照実施例化合物を、数種のグラム陰性菌に対して試験した。Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  Ａ−６５１は、多剤耐性（特に、キノロン耐性）株であり、一方、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ２５９２２及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ２７８５３は、キノロン感受性株である。対応する抗菌試験の結果を下記の表１に示す（ＭＩＣはｍｇ／Ｌで表す。）。
【０５３６】
【表１】
2018526391.tif 000051
【０５３７】
【表２】
2018526391.tif 000052
【０５３８】
【表３】
2018526391.tif 000053
【０５３９】
【表４】
2018526391.tif 000054
【０５４０】
実施例８６の化合物を、アルカリホスファターゼ又はエステラーゼの非存在下、アルカリホスファターゼの存在下、そしてエステラーゼの存在下において、野生株Ｅ．ｃｏｌｉ
Ａ−１２６１に対して試験した。対応する抗菌試験の結果を下記の表２に示す（ＭＩＣはｍｇ／Ｌで表す。）。
【０５４１】
【表５】
2018526391.tif 000055
【国際調査報告】
2018526391.tif 000065
2018526391.tif 000066