(57)【要約】本発明は、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪肝疾患）、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪肝炎）、ファーバー病、ＡＣＬＦ（慢性肝不全の急性増悪）、ＣＬＦ（慢性肝不全）、ＰＯＬＴ−ＨＣＶ−ＳＶＲ（抗ＨＣＶ療法によるウイルス学的著効達成後のＣ型肝炎ウイルス感染によるポスト同所性肝移植）、アラジール症候群、ＰＦＩＣ（進行性家族性肝内胆汁うっ滞症）、ＰＢＣ（原発性胆汁性肝硬変）、原発性硬化性胆管炎、ＡＤＰＣＬＤ（常染色体優性多嚢胞性肝疾患）、再確立した線維症を有する肝移植患者の治療、ＣＥＳＤ（コレステリルエステル蓄積症）、ＳＨＴＧ（重度の高トリグリセリド血症）、ＨｏＦＨ（家族性高コレステロール血症ホモ接合体）、ＨＥ（肝性脳症）またはアルコール性肝疾患の１以上を含む肝疾患の処置のための、デュアルＰＰＡＲデルタ／ガンマアゴニストであるインダン酢酸誘導体の使用について記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする被験体に有効量のデュアルＰＰＡＲデルタおよびガンマアゴニストを投与することを含む、以下の疾患：
ａ．ファーバー病
ｂ．ＡＣＬＦ（慢性肝不全の急性増悪）
ｃ．ＣＬＦ（慢性肝不全）
ｄ．抗ＨＣＶ療法によるウイルス学的著効達成後のＣ型肝炎ウイルス感染によるポスト同所性肝移植
ｅ．アラジール症候群
ｆ．進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）
ｇ．原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）
ｈ．原発性硬化性胆管炎
ｉ．常染色体優性多嚢胞性肝疾患（ＡＤＰＣＬＤ）
ｊ．再確立した線維症を有する肝移植患者の治療
ｋ．コレステリルエステル蓄積症（ＣＥＳＤ）
ｌ．重度の高トリグリセリド血症（ＳＨＴＧ）
ｍ．家族性高コレステロール血症ホモ接合体（ＨｏＦＨ）
ｎ．肝性脳症（ＨＥ）
ｏ．非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）
ｐ．非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）
ｑ．アルコール性肝疾患
の少なくとも１つを治療または予防する方法。
【請求項２】
ＰＰＡＲデルタおよびガンマアゴニストが、式Ｉ
【化１】
2018509474.tif 000030
［式中、
ＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＯＯＲ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであって、これらの各々は、非置換か、フルオロ、メチレンジオキシフェニル、またはＲ６で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、または非置換かＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、フルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ２は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであって、これらの各々は、非置換かＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または非置換であるかまたはＲ６で置換されていてもよいフェニルであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ４は、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、または１，４−ベンゾジオキサニルであって、これらの各々は、非置換か１個または複数の、Ｒ６、または非置換か１個または複数のＲ６で置換されていてもよい、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ピリミジニルまたはフェノキシで置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、これらのいずれも非置換であるか、またはフルオロ、オキソ、または非置換かＣ１−Ｃ６アルコキシ、もしくはＲ６で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、
これらの各々は、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、または１，４−ベンゾジオキサニルであって、これらの各々は、非置換か１個または複数の、Ｒ６、または非置換か１個または複数のＲ６で置換されていてもよく、
これらの各々は、非置換かＲ６でさらに置換されていてもよいか、または
Ｃ１−Ｃ６アルキルはまた、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルで、または非置換かＲ６、もしくはフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、または１，４−ベンゾジオキサニルで置換されていてもよいフェノキシで置換されていてもよく、
これらの各々は非置換かＲ６で置換されていてもよいか、または
Ｒ５はＨ、ハロ、またはオキソで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、ハロ、ＣＦ３、またはオキソもしくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、またはフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３は、４位または５位のいずれかで（すなわち、利用可能な炭素原子のいずれかで）式Ｉの化合物の複素環式部分に結合することができ、したがって、分子の残りの部分は、残りの利用可能な炭素原子で結合する。］
で示される化合物を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＰＰＡＲデルタおよびガンマアゴニストが以下の構造：
【化２】
2018509474.tif 000031
式中、
ＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、フルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または非置換であるかまたはＲ６で置換されていてもよいフェニルであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ４は、非置換か１個または複数のＲ６で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、フルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、ハロ、ＣＦ３、またはオキソもしくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、またはフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３は、４位または５位のいずれかで（すなわち、利用可能な炭素原子のいずれかで）式Ｉの化合物の複素環式部分に結合することができ、したがって、分子の残りの部分は、残りの利用可能な炭素原子で結合する］
を有する化合物、またはそのエステルプロドラッグ、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＲがＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＨ、ハロであり；Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；ＸはＯまたはＳであり；Ｒ４は１個または複数のＲ６で置換されたフェニルであり；Ｒ５はＨ、ハロであり；Ｒ６がハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｃ−１’の立体化学がＳである化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルプロドラッグ、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体またはそれらの組み合わせである請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ＲがＨであり；Ｒ１がＨであり；Ｒ２はＨ、ハロであり；Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＸはＯであり；Ｒ４は１個または複数のＲ６で置換されたフェニルであり；Ｒ５はＨ、ハロであり；Ｒ６がハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｃ−１’の立体化学がＳである化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルプロドラッグ、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体またはそれらの組み合わせである請求項２に記載の方法。
【請求項６】
ＲがＨであり；Ｒ１がＨであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ５がＨであり；Ｒ１がＨであり；Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＸがＳでありＲ４が１個または複数のＲ６で置換されたフェニルであり；Ｒ６がハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ−１’の立体化学がＳである化合物、またはその薬学的に許容される塩である請求項２に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１がＨであり；Ｒ１がＨであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ５がＨであり；Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＸがＯであり；Ｒ４が１個または複数のＲ６で置換されたフェニルであり；Ｒ６がハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ−１’の立体化学がＳである化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
ＲがＨであり；Ｒ１がＨであり；Ｒ２がＨまたはＦであり；Ｒ５がＨまたはＦであり；Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＸがＯまたはＳであり；Ｒ４が１個または複数のＲ６で置換されたフェニルであり；Ｒ６がハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ−１’の立体化学がＳである化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
ＰＰＡＲデュアルデルタおよびガンマアゴニストが、以下の構造：
【化３】
2018509474.tif 000032
のいずれかを有し、遊離酸またはそのカリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、リシン、コリンまたはメグルミン塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ＰＰＡＲデュアルデルタおよびガンマアゴニストが、薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機塩基とのアンモニウム塩、およびアルキルハライドおよびアラルキルハライドまたは他のアルキル化剤からなる群から選択される薬剤で四級化されたコンジュゲート塩基中の塩基性窒素含有基からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＰＰＡＲデュアルデルタおよびガンマアゴニストが、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、リシン、コリンまたはメグルミン塩である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
ＰＰＡＲデュアルデルタおよびガンマアゴニストが、静脈内、経口、頬粘膜、経皮、直腸、経鼻、眼、髄腔内または頭蓋内に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
１以上のさらなる治療剤の投与をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
１以上のさらなる治療剤がＮＡＳＨ疾患またはＮＡＦＬＤを処置または予防するために用いられる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
１以上のさらなる治療剤が、ベチコリン酸、アラムコール、ＧＲ−ＭＤ−０２、システアミン酒石酸塩、シムツズマブ、ＧＦＴ−５０５、ＣＥＲ−００２、ＫＤ３０１０、ＫＤ３０２０、ＭＢＸ８０２５、メトホルミン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ペントキシフィリン、ビタミンＥ、セレン、オメガ−３脂肪酸およびベタイン等のファルネソイドＸ受容体アゴニストである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
さらなる治療剤が、抗酸化剤、抗肥満剤、インスリン増感剤、抗線維症剤、抗脂質異常症剤からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
１以上のさらなる治療剤が、肝脂肪症、肝硬変または肝線維症を調節する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
ＰＰＡＲデュアルデルタおよびガンマアゴニストが、（１Ｓ）−１Ｈ−インデン−１−酢酸、５−［２−［５−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキサゾリル］エトキシ］−２，３−ジヒドロ−、ナトリウム塩（１：１）である請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国仮出願第６２／１３８，６９８号（出願日：２０１５年３月２６日）の優先権を主張するものである。
【０００２】
著作権表示
この特許の開示の一部には、著作権保護の対象となるものが含まれている。著作権者は、特許商標庁の特許ファイルまたは記録にあるような特許文献または特許開示の誰かによる複製に異論を唱えないが、それ以外の場合はすべての著作権を留保する。
【０００３】
本発明は、デュアルＰＰＡＲデルタ及びガンマアゴニストである、インダン酢酸およびその誘導体の、以前にそのような活性によって処置されていない、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪肝疾患）、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪肝炎）、ファーバー病、ＡＣＬＦ（慢性肝不全の急性増悪）、ＣＬＦ（慢性肝不全）、ＰＯＬＴ−ＨＣＶ−ＳＶＲ（抗ＨＣＶ療法によるウイルス学的著効達成後のＣ型肝炎ウイルス感染によるポスト同所性肝移植）、アラジール症候群、ＰＦＩＣ（進行性家族性肝内胆汁うっ滞症）、ＰＢＣ（原発性胆汁性肝硬変）、原発性硬化性胆管炎、ＡＤＰＣＬＤ（常染色体優性多嚢胞性肝疾患）、再確立した線維症を有する肝移植患者の治療、ＣＥＳＤ（コレステリルエステル蓄積症）、ＳＨＴＧ（重度の高トリグリセリド血症）、ＨｏＦＨ（家族性高コレステロール血症ホモ接合体）、ＨＥ（肝性脳症）またはアルコール性肝疾患の治療のための使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
関連技術の説明
当分野において、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファおよびガンマアゴニスト活性を有する組成物、ならびに、それぞれアルファ、ガンマおよびデルタアゴニストによる、様々な疾患の治療がよく知られている。デルタ活性がガンマ活性よりも大きく、ガンマ活性がアルファ活性よりも大きい、デュアルＰＰＡＲデルタおよびガンマアゴニスト活性を有する組成物が発見されたのはつい最近のことである。他のよりよく知られた活性について知られているものを超えて、それらの使用に対する利点についてほとんど知られていない。さらに、デュアルＰＰＡＲアルファおよびデルタ活性を有する１つの組成物が存在するようである。現在は十分な治療が可能ではなく、病態についてほとんど研究が行われていない、希少疾患が数多く存在する。そのような疾患の１つに、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）がある。
【０００５】
非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）は、しばしば「サイレント」な肝疾患である。アルコール性肝疾患に似ているが、アルコールをほとんどまたは全く飲まない人に起こる。ＮＡＳＨの主な特徴は肝臓内の脂肪であり、炎症や損傷を伴う。ＮＡＳＨの人はほとんど、気分は良好で肝臓の問題があることに気づいていない。にもかかわらず、ＮＡＳＨは重症であり、肝臓が永続的に損傷し傷つき、もはや適切に機能することができない肝硬変に至り得る。
【０００６】
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、慢性肝疾患の患者に共通する脂肪肝疾患である。過剰な肝脂肪は肝臓の合併症につながり得る。アルコールは関係しないが、これらの状態は、肥満、食事、および他の健康上の問題に関連し得る。
【０００７】
肝臓酵素を有する人および／または脂肪肝を有する人（例えば、超音波または脂肪肝インデックスによって決定される）は、ＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤを有すると考えられる。酵素、脂肪、または脂肪肝インデックスの減少は、状態の改善または矯正の指標である。
【０００８】
この疾患および他の疾患の適切については依然として研究中である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、以下の肝疾患を治療および／または予防する方法を提供する：
１．ＮＡＦＬＤ
２．ＮＡＳＨ
３．ファーバー病
４．ＡＣＬＦ（慢性肝不全の急性増悪）
５．ＣＬＦ（慢性肝不全）
６．抗ＨＣＶ療法によるウイルス学的著効達成後のＣ型肝炎ウイルス感染によるポスト同所性肝移植
７．アラジール症候群
８．進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）
９．原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）
１０．原発性硬化性胆管炎
１１．常染色体優性多嚢胞性肝疾患（ＡＤＰＣＬＤ）
１２．再確立した線維症を有する肝移植患者の治療
１３．コレステリルエステル蓄積症（ＣＥＳＤ）
１４．重度の高トリグリセリド血症（ＳＨＴＧ）
１５．家族性高コレステロール血症ホモ接合体（ＨｏＦＨ）
１６．肝性脳症（ＨＥ）
１７．アルコール性肝疾患
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本方法は、それを必要とする対象に、有効量の式Ｉ：
【化１】
2018509474.tif 000002
［式中、
ＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＯＯＲ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであって、これらの各々は、非置換か、フルオロ、メチレンジオキシフェニル、またはＲ６で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、または非置換かＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、フルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ２は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであって、これらの各々は、非置換かＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または非置換であるかまたはＲ６で置換されていてもよいフェニルであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ４は、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、または１，４−ベンゾジオキサニルであって、これらの各々は、非置換か１個または複数の、Ｒ６、または非置換か１個または複数のＲ６で置換されていてもよい、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ピリミジニルまたはフェノキシで置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、これらのいずれも非置換であるか、またはフルオロ、オキソ、または非置換かＣ１−Ｃ６アルコキシ、もしくはＲ６で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、
これらの各々は、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、または１，４−ベンゾジオキサニルであって、これらの各々は、非置換か１個または複数の、Ｒ６、または非置換か１個または複数のＲ６で置換されていてもよく、
これらの各々は、非置換かＲ６でさらに置換されていてもよいか、または
Ｃ１−Ｃ６アルキルはまた、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルで、または非置換かＲ６、もしくはフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、または１，４−ベンゾジオキサニルで置換されていてもよいフェノキシで置換されていてもよく、
これらの各々は非置換かＲ６で置換されていてもよいか、または
Ｒ５はＨ、ハロ、またはオキソで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、ハロ、ＣＦ３、またはオキソもしくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、またはフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシである］
で示される化合物、またはその製薬的に許容し得る塩、エステルプロドラッグ、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、またはそれらの組み合わせ、のようなＰＰＡＲデルタおよびガンマデュアルアゴニストを投与することを含む。
Ｒ３は、４位または５位のいずれかで（すなわち、利用可能な炭素原子のいずれかで）式Ｉの化合物の複素環式部分に結合することができ、したがって、分子の残りの部分は、残りの利用可能な炭素原子で結合する。
【００１１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、上記の構造を有し、Ｒは、そのカリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、リジン、コリンまたはメグルミン塩である。
【００１２】
他の実施形態では、式Ｉの化合物は、ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＸはＯであり、Ｒ４は、１個のまたは複数のＲ６で置換されたフェニルであって、Ｒ６はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００１３】
他の実施形態では、式Ｉの化合物は、ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＸはＯであり、Ｒ４は１個のまたは複数のＲ６で置換されたフェニルであって、Ｒ６はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ−１’の立体化学がＳである化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１４】
他の実施形態では、式Ｉの化合物は、ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＸはＳであり、Ｒ４は１個または複数のＲ６で置換されたフェニルであり、Ｒ６はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ−１’の立体化学がＳである化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１５】
他の実施形態では、式Ｉの化合物は、ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＸはＯであり、Ｒ４は１個または複数のＲ６で置換されたフェニルであり、Ｒ６はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ−１’の立体化学はＳである化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１６】
他の実施形態では、式Ｉの化合物は、ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ５はＦであるか、またはＲ２およびＲ５がＦであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＸがＯであり、Ｒ４が１個または複数のＲ６で置換されたフェニルであり、Ｒ６がハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ−１’の立体化学がＳである化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１７】
他の実施形態では、式Ｉの化合物は、ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＸはＯであり、Ｒ４は１個または複数のＲ６で置換されたフェニルであり、Ｒ６はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ−１’の立体化学がＲである化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１８】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の構造：
【化２】
2018509474.tif 000003
のいずれかの遊離酸またはそのカリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、リシン、コリンまたはメグルミン塩である。
【００１９】
別の実施形態において、本明細書に記載の方法はさらに、１以上のさらなる治療剤の投与を含み得る。
【００２０】
本発明の目的は、参照する特許文献、以下の実施例および実施態様の詳細な説明を読むことにより当業者に理解されよう。そのような説明は本発明の単なる例示にすぎない。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明は、多くの異なる形態で具現化することができ、図面に示され、詳細な特定の実施形態について本明細書で記載するが、本開示のそのような実施形態は、本発明を示され説明された特定の実施形態に限定されるものではないと理解される。以下の説明では、図面のいくつかにおいて、同じ、類似のまたは対応する部分を説明するために、同様の参照番号が使用される。この詳細な説明では、本明細書で使用される用語の意味を定義し、当業者が本発明を実施するために実施形態を具体的に記載する。
【００２２】
Ａ．定義
用語「約」および「本質的に」は±２０パーセントを意味する。
【００２３】
本明細書で使用する「a」または「an」なる語は、１つまたは複数のものとして定義される。本明細書で使用する「複数」なる用語は、２つまたは３つ以上として定義される。本明細書で使用する「別の」という用語は、少なくとも第２のまたはさらにそれ以上のものとして定義される。本明細書で使用する「含む」および／または「有する」という用語は、含んでなるもの（すなわち、オープンな言語）として定義される。本明細書で使用される「結合された」という用語は、必ずしも直接的ではなく、必ずしも機械的にではないが、結び付いているものとして定義される。
【００２４】
「含む（comprising）」なる語は、発明を、そのような含む言語で本発明を主張することのみに限定することを意図しない。含む（comprising）との用語を使用する発明は、「なる（consisting）」または「からなる（consisting of）」との請求項の言語を用いる1つまたは複数の請求項に分けられ得る。
【００２５】
本明細書を通して、「一実施形態」、「特定の実施形態」、および「ある実施形態」または同様の用語は、その実施形態に関連して記載された特定の特徴、構造または特性が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれていることを意味する。従って、本明細書の様々な箇所におけるそのような表現は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指しているとは限らない。さらに、特定の特徴、構造、または特性は、１つまたは複数の実施形態において、限定されることなく、任意の適切な方法で組み合わせることができる。
【００２６】
本明細書で使用される「または（ｏｒ）」なる語は、包括的なものとしてまたは任意の１つまたは任意の組み合わせを意味するものとして解釈されるべきである。したがって、「Ａ、ＢまたはＣ」は、「Ａ；Ｂ；Ｃ；ＡおよびＢ；ＡおよびＣ；ＢおよびＣ；Ａ、ＢおよびＣ」のいずれかを意味する。この定義に対する例外は、要素、機能、ステップまたは行為の組み合わせが何らかの形で本質的に互いに排他的である場合にのみ生じる。
【００２７】
図面に示されている図は、本発明の特定の便利な実施形態を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。オペレーションの現在の区分に先行する用語「手段」は、１つ以上の実施形態、すなわち所望の機能を達成するための１つ以上の方法、デバイス、または装置が存在すること、および当業者が選択することができる所望の機能を示す。これらから、またはそれらの等価物から、本明細書における開示を考慮すると、用語「手段」の使用は、限定することを意図しない。
【００２８】
一般に、本明細書で使用される命名法および本明細書に記載の有機化学、薬化学および薬理学における実験室手順は、当該技術分野において周知で一般的に使用されているものである。特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、一般に、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で使用されている用語の定義が複数ある場合は、特に断りのない限り、このセクションの定義が優先される。
【００２９】
本明細書で使用される用語「ＰＰＡＲデルタおよびガンマアゴニスト」および「ＰＰＡＲデルタおよびガンマ活性」は、デルタ活性がガンマ活性よりも大きく、ガンマ活性がアルファ活性よりも大きいアゴニストを意味する。
【００３０】
用語「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００３１】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、それぞれ、１〜約６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素炭素鎖を意味する。このような基の例には、メチル、エチル、イソプロピル、sec−ブチル、２−メチルペンチル、n−ヘキシルなどが含まれる。
【００３２】
用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２〜約６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素炭素鎖を意味する。このような基の例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブテニル、３−エチル−２−ブテニル、４−ヘキセニルなどが含まれる。
【００３３】
用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」は、１〜３個のハロゲン原子またはペルフルオロレベルまでのフッ素で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。このような基の例には、トリフルオロメチル、テトラフルオロエチル、１，２−ジクロロプロピル、６−ヨードヘキシルなどが含まれる。
【００３４】
用語「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」および「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」は、それぞれ３〜約６個の炭素原子または３〜約８個の炭素原子の飽和炭素環系を意味する。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００３５】
用語「Ｃ１−Ｃ６アシル」は、カルボニル炭素原子に結合したＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。この基は、カルボニルを含んでいる炭素原子で分子に結合している。このような基の例には、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、２−メチルペンタノイルなどが含まれる。
【００３６】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、１〜約６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭素基であって、前記炭素基が酸素原子に結合している基を意味する。酸素原子は、このアルコキシ置換基の、分子への結合点である。このような基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
「Ｃ１−Ｃ６チオアルキル」という用語は、１〜約６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭素基であって、前記炭素基が硫黄原子に結合している基を意味する。硫黄原子は、このチオアルキル置換基の、分子への結合点である。そのような基には、例えば、メチルチオ、プロピルチオ、ヘキシルチオなどが含まれる。
【００３８】
用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」は、炭素がさらに、１〜３個のハロゲン原子またはペルフルオロレベルまでのフッ素で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ基を意味する。
【００３９】
用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ」は、酸素原子に結合したＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を意味する。酸素原子は、このシクロアルコキシ基の、分子との結合点である。
【００４０】
用語「フェノキシ」は、酸素原子に結合したフェニル基を意味する。酸素原子は、フェノキシ基の、分子への結合点である。
【００４１】
「６員ヘテロアリール環」という用語は、１〜５個の炭素原子と、示された数までの窒素原子を含む６員単環式複素芳香族環基を意味する。６員のヘテロアリール環の例は、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルなどである。
【００４２】
用語「５員または６員複素環」は、１〜５個の炭素原子と、示された数までの窒素、酸素、および硫黄原子を含む、５または６員環を意味し、芳香族、部分飽和、あるいは完全に飽和していてもよい。
【００４３】
「場合により置換され」なる語は、他に示されない限り、そのように修飾された部分が、得られる置換が当分野で認識される化学的に実現可能である限り、１個から示された数までのその置換基を有し得ることを意味する。各置換基は、置換基が化学的に可能で化学的に安定である限り、そのように修飾された部分で任意のＨ原子を置換してもよい。例えば、化学的に不安定な化合物は、２つの置換基のそれぞれが、各置換基のヘテロ原子を介して１つの炭素原子に結合しているものである。化学的に不安定な化合物の別の例は、アルコキシ基がアルケンの不飽和炭素に結合してエノールエーテルを形成するものである。任意の部分に２以上の置換基が存在する場合、各置換基は他の置換基とは独立して選択され、したがって置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００４４】
５員または６員複素環が置換基として分子に結合する場合、それはラジカルになる。５員または６員ヘテロアリール環ら時間の例としては、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルなどが挙げられる。部分不飽和の５−または６−員複素環式環ラジカルの例としては、ジヒドロピラノ、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロフリルなどが挙げられる。飽和の５または６員複素環ラジカルの例としては、ピロリジニル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペラジニルなどが挙げられる。ラジカルの結合点は、環の任意の利用可能な炭素または窒素原子から分子の残り部分までであり得る。５員または６員複素環が分子の残り部分に含まれる別の環と縮合する場合、それは二環式環を形成する。そのような５−および６−複素環式縮合環の例としては、ピロロ、フロ、ピリド、ピペリジド、チエノなどが挙げられる。縮合点は、複素環および親分子の利用可能な任意の面にある。
【００４５】
本明細書中で使用される「対象」という用語は、哺乳動物対象（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、サルなど）、特にヒト対象（男性および女性の両方を含み、新生児、幼児、若年者、青年、成人および高齢者の対象を含み、さらに、白人、黒人、アジア系、アメリカインディアン、ヒスパニック系などが含まれるがこれらに限定されない様々な人種や民族を含む）を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される「処置」、「処置する」および「処置している」は、本明細書に記載の障害または疾患の進行を逆転させる、緩和する、軽減する、または遅くすること、または進行を阻害することをいう。
【００４７】
本明細書で使用される「予防」、「予防する」、および「予防している」とは、処置が取られていない場合と比較して、本明細書に記載の障害または疾患の発生または発症を排除または低減することをいう。
【００４８】
本明細書中で使用される「有効量」とは、臨床試験および評価、患者の観察などを通して示される、障害または疾患の症状の軽減をもたらす量を意味する。「有効量」はさらに、生物学的または化学的活性の検出可能な変化をもたらす用量を指定することができる。検出可能な変化は、関連するメカニズムまたはプロセスについて当業者が検出および／またはさらに定量化することができる。さらに、「有効量」は、所望の生理学的状態を維持する、すなわち有意な低下を低減または防止する、および／または目的とする状態の改善を促進する量を指定することができる。「有効量」は、さらに、治療上有効な量を意味しうる。
【００４９】
本明細書で言及した全ての特許、特許出願及び刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。用語が矛盾する場合は、本明細書に従う。
【００５０】
Ｂ．化合物
本発明は、ＰＰＡＲデルタおよびガンマデュアルアゴニストである、式Ｉ：
【化３】
2018509474.tif 000004
［式中、
ＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＯＯＲ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであって、これらの各々は、非置換か、フルオロ、メチレンジオキシフェニル、またはＲ６で置換されていてもよいフェニルで置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、または非置換かＣ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、フルオロで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または
Ｒ２は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであって、これらの各々は、非置換かＲ６で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または非置換かＲ６で置換されたフェニルであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ４は、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、または１，４−ベンゾジオキサニルであって、これらの各々は、非置換か１個または複数のＲ６で置換されているか、または非置換か１個または複数のＲ６で置換された、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ピリミジニルまたはフェノキシで置換されているか、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、これらはいずれも非置換であるか、フルオロ、オキソ、もしくは非置換かＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、またはＲ６で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよく、
これらの各々は、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、または１，４−ベンゾジオキサニルであって、これらの各々は、非置換かＲ６でさらに置換されていてもよく、
Ｃ１−Ｃ６アルキルはまた、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルで、または非置換かＲ６で置換されたフェノキシで、または各々非置換かＲ６で置換されている、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルまたは１，４−ベンゾジオキサニルで置換されており；
Ｒ５はＨ、ハロ、またはオキソで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、ハロ、ＣＦ３、またはオキソもしくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、またはフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシである］
で示される化合物、またはその製薬的に許容し得る塩、エステルプロドラッグ、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、またはそれらの組み合わせ、を包含する。
Ｒ３は、４位または５位のいずれかで（すなわち、利用可能な炭素原子のいずれかで）式Ｉの化合物の複素環式部分に結合することができ、したがって、分子の残りの部分は、残りの利用可能な炭素原子で結合する。
【００５１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、上記の構造を有し、Ｒは、そのカリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、リジン、コリンまたはメグルミン塩である。
【００５２】
他の実施形態では、式Ｉの化合物は、ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＸはＯであり、Ｒ４は、１個のまたは複数のＲ６で置換されたフェニルであって、Ｒ６はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００５３】
他の実施形態では、式Ｉの化合物は、ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＸはＯであり、Ｒ４は１個のまたは複数のＲ６で置換されたフェニルであって、Ｒ６はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ−１’の立体化学がＳである化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００５４】
他の実施形態では、式Ｉの化合物は、ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＸはＳであり、Ｒ４は１個または複数のＲ６で置換されたフェニルであり、Ｒ６はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ−１’の立体化学がＳである化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００５５】
他の実施形態では、式Ｉの化合物は、ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＸはＯであり、Ｒ４は１個または複数のＲ６で置換されたフェニルであり、Ｒ６はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ−１’の立体化学はＳである化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００５６】
他の実施形態では、式Ｉの化合物は、ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ５はＦであるか、またはＲ２およびＲ５がＦであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＸがＯであり、Ｒ４が１個または複数のＲ６で置換されたフェニルであり、Ｒ６がハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ−１’の立体化学がＳである化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００５７】
他の実施形態では、式Ｉの化合物は、ＲはＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＸはＯであり、Ｒ４は１個または複数のＲ６で置換されたフェニルであり、Ｒ６はハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ−１’の立体化学がＲである化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００５８】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の構造：
【化４】
2018509474.tif 000005
のいずれかの遊離酸またはそのカリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、リシン、コリンまたはメグルミン塩である。
【００５９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の構造：
【化５】
2018509474.tif 000006
のカリウムまたはナトリウム塩である。
【００６０】
式Ｉの化合物の例を、遊離酸としてTable 1に示すが、その薬学的に許容される塩であってもよい。
【表１】
2018509474.tif 000007
【表２】
2018509474.tif 000008
【表３】
2018509474.tif 000009
【表４】
2018509474.tif 000010
【表５】
2018509474.tif 000011
【表６】
2018509474.tif 000012
【００６１】
本発明の化合物の製造において利用される特定の製造方法は、所望の具体的な化合物に依存する。具体的なＸ部分の選択、および分子の様々な位置で可能な具体的な置換基などの因子はすべて、本発明の具体的な化合物の製造において従うべき経路において役割を果たす。これらの因子は、当業者によって容易に認識される。
【００６２】
一般に、本発明の化合物は、当分野で公知の標準的な技術およびそれに類似した既知の方法によって製造することができる。例えば、本化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，８２８，３３５号および米国特許出願第１３／３７５，８７８号に記載されている方法に従って製造することができる。本発明はまた、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，１１２，５９７号明細書、米国特許第８，５４１，６１８号明細書および米国特許第８，５５２，２０３号明細書に記載されているインダン酢酸化合物および誘導体を包含する。本発明はまた、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国出願公開第２０１４／００８６９１０号および米国特許出願第１４／４７７，１１４号に記載されているインダン酢酸誘導体およびそれらの使用も包含する。
【００６３】
本発明に記載の化合物の塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にｉｎ  ｓｉｔｕで製造することができ、または別途、遊離塩基形態の精製化合物を適当な有機または無機の酸と反応させ、形成した塩を単離することにより製造することができる。同様に、本発明に記載の化合物がカルボン酸部分（例えば、Ｒ  ＝  Ｈ）を含む場合、該化合物の塩は、別途、それを適当な無機または有機の塩基と反応させ、形成した塩を単離することにより製造することができる。「製薬的に許容し得る塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機の酸付加塩を意味する（例えば、Berge et al., J. Pharm. Sci. 66: 1-19, 1977参照）。
【００６４】
本発明に記載の化合物の代表的な塩としては、慣用の無毒性の塩、および例えば無機または有機の酸または塩基から当分野で周知の手段によって形成される第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【００６５】
塩基塩としては、例えば、カリウム塩やナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、およびジシクロヘキシルアミンやＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基とのアンモニウム塩が挙げられる。さらに、コンジュゲート塩基中の塩基性窒素含有基は、ハロゲン化アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルハライド、ブロミドおよびヨージド等のＣ１−９アルキルハライド；ジメチル、ジエチルおよびジブチルスルフェート等のジアルキルスルフェート；およびジアミルスルフェート；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド等のＣ１０−４０アルキルハライド；またはベンジルおよびフェネチルブロミド等のアラルキルハライドで四級化されうる。いくつかの実施形態では、塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ塩、またはメグルミン（Ｎ−メチル−ｄ−グルカミン）塩などの許容される窒素塩基との付加物である。
【００６６】
本発明に記載の化合物のエステルは、無毒の、製薬的に許容し得るエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルエステルなどのアルキルエステルである。さらなるエステル、例えばメチルエステルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ５アルキルを使用することができる。本発明に記載の化合物は、適当な無水物、カルボン酸または酸塩化物を、本発明に記載の化合物のアルコール基と反応させることを含む様々な慣用的な手順によってエステル化することができる。適当な無水物は、１，８−ビス［ジメチルアミノ］ナフタレンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどのアシル化を促進する塩基の存在下でアルコールと反応させることができる。適切なカルボン酸は、水および場合によりアシル化触媒の除去により反応を進行するために用いられる、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミドなどの脱水剤、または他の水溶性脱水剤の存在下でアルコールと反応させることができる。エステル化はまた、トリフルオロ酢酸無水物および場合によりピリジンの存在下、またはＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾールとピリジンの存在下で、適切なカルボン酸を用いて行うことができる。酸塩化物とアルコールとの反応は、４−ＤＭＡＰまたはピリジンなどのアシル化触媒を用いて行うことができる。
【００６７】
当業者は、アルコールのエステル化の他の方法と同様に、これらを首尾よく実施する方法を容易に知っているであろう。
【００６８】
さらに、本発明に記載の化合物における感受性のまたは反応性の基を、エステルを形成するための上記いずれかの方法の間に保護および脱保護する必要があるかもしれない。保護基は、一般的に当技術分野で周知の慣用の方法によって付加および除去することができる（例えば、T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley: New York, (1999)参照）。
【００６９】
本発明に記載の化合物は、所望の様々な置換基の位置および性質に応じて、１つまたは複数の不斉中心を含み得る。不斉炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）配置で存在し得る。好ましい異性体は、より望ましい生物活性を有する本発明の化合物を生じる絶対配置を有するものである。場合によっては、例えば特定の化合物の２つの芳香族環をつないでいる中心の結合のように、その結合の周りの回転が制限されているために非対称性が存在するかもしれない。
【００７０】
また、環上の置換基はシスまたはトランスのいずれかの形態で存在し得、二重結合上の置換基は、ＺまたはＥのいずれかの形態で存在し得る。
【００７１】
不斉中心の性質または上記のような制限された回転のいずれかによって、分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体あるいはそれらのラセミ混合物としての、すべての異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が本発明の範囲内に含まれると意図される。該異性体の精製および該異性体混合物の分離は、当分野で知られている標準的な技術によって行うことができる。
【００７２】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、上記に一般的に記載したように、あるいは本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるように、１以上の置換基で置換されていてもよい。一般に、「置換された」という用語は、所与の構造の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置き換わっていることを指す。他に示さない限り、置換された基は、その基の各置換可能な位置に置換基を有していてもよく、任意の所与の構造における２以上の位置が、特定の基から選択される２以上の置換基で置換され得る場合、置換基は同じであっても、それぞれの位置で異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす置換基である。
【００７３】
Ｃ．化合物の生物学的活性の評価
ＰＰＡＲレセプターアゴニスト活性は、当業者に知られている慣用のスクリーニング法によって決定することができる。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００７／００５４９０７号、第２００８／０２６２０４７号、および米国特許第７，３１４，８７９号に記載されている方法。
【００７４】
Ｄ．ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤ動物モデル
本発明に記載の化合物は、当業者に知られている任意の動物モデルにおいて試験することができる。ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤの動物モデルの例としては、トランスジェニックマウスモデルおよびLong Evansラット高脂肪食モデル（Takahashi, Y., et al. Animal models of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol 2012 May 21 ; 18(19): 2300-2308参照）が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の化合物試験は、以下のLong Evansラット高脂肪食ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤモデルの方法論を用いて行うことができる。雄の成体Long Evansラット（ｎ＝１群６匹）をペアにして高脂肪（ＨＦＤ）または低脂肪（ＬＦＤ）飼料で８週間飼育した。薬物療法は、８週間モデルの最後の５週間、経口強制飼養によって投与することができる。ＨＦＤは、kcalにして、脂肪から６０％（ラードから５４％、大豆油から６％）、炭水化物から２０％、およびタンパク質から２０％を供給するが、ＬＦＤは脂肪から１０％（ラードから４．４％、大豆油から５．６％）、炭水化物から７０％、タンパク質から２０％であった。
各モデルについて、試験結果を、本発明に記載の化合物で処置していない対照群と比較する。処置された動物は、脂肪症、炎症、線維症、脂質異常症、およびインスリン抵抗性を調べる様々な試験の性能において有意な改善を示すことが期待される。
【００７５】
Ｅ．医薬組成物
本発明の別の態様によれば、本明細書に記載の化合物の医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は製薬的に許容し得る担体をさらに含有する。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、１以上のさらなる治療剤をさらに含有し得る。
【００７７】
一実施形態では、さらなる治療剤は、ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤならびに以下の疾患：
１．ファーバー病
２．ＡＣＬＦ（慢性肝不全の急性増悪）
３．ＣＬＦ（慢性肝不全）
４．抗ＨＣＶ療法によるウイルス学的著効達成後のＣ型肝炎ウイルス感染によるポスト同所性肝移植
５．アラジール症候群
６．進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）
７．原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）
８．原発性硬化性胆管炎
９．常染色体優性多嚢胞性肝疾患（ＡＤＰＣＬＤ）
１０．再確立した線維症を有する肝移植患者の治療
１１．コレステリルエステル蓄積症（ＣＥＳＤ）
１２．重度の高トリグリセリド血症（ＳＨＴＧ）
１３．家族性高コレステロール血症ホモ接合体（ＨｏＦＨ）
１４．肝性脳症（ＨＥ）
１５．アルコール性肝疾患
を処置または予防するために使用される。
【００７８】
更なる治療剤の例としては、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、例えばオベチコリン酸およびＰｘ−１０４、アラムコール、ＧＲ−ＭＤ−０２、システアミン酒石酸塩、シムツズマブ、エミカサン、ＧＦＴ−５０５、ＣＥＲ−００２、ＫＤ３０１０、ＫＤ３０２０、ＭＢＸ８０２５、ＬＵＭ００２、ＲＰ−１０３、ガレクチン−３ブロッカー、例えばＬＩＰＣ−１０１０およびＧＲ−ＭＤ−０２、セニクリビロック、血管接着タンパク質−１阻害剤、例えばＰＸＳ４７２８Ａ、メトホルミン、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾン、メトホルミン、ペントキシフィリン、ビタミンＥ、セレン、オメガ−３脂肪酸およびベタインが挙げられるが、それらとの組み合わせに限定されない。
【００７９】
哺乳動物における上記の状態の処置に対する有効性を調べるために用いられる周知のアッセイに基づき、これらの結果と、これらの状態を処置するために使用される既知の医薬品の結果を比較することにより、所望の適応症それぞれについて、本発明の化合物の有効量を容易に決定することができる。これらの状態のうちの１つの処置において投与される活性成分（例えば、化合物）の量は、使用される特定の化合物および投与単位、投与の様式、処置期間、処置される患者の年齢および性別、および処置される状態の性質および程度に依存する。
【００８０】
投与される活性成分の総量は、一般に、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり得る。単位投与量は、約０．０５ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有してもよく、１日に１回以上投与してもよい。静脈内、筋肉内、皮下、および非経口注射を含む注射による投与および輸注による日用量は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであり得る。直腸投与レジメの日量量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ（全体重）であり得る。経皮投与の濃度は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの日用量を維持するのに必要な濃度であり得る。
【００８１】
当然のことながら、各患者についての初期のおよびその後継続する具体的な投与レジメは、主治医が判断するその状態の性質や程度、使用する具体的な化合物の活性、患者の年齢、患者の食事、投与の時間、投与の経路、薬物の排出速度、薬物の組み合わせなどによって変わる。所望の処置の様式および本発明の化合物の投与回数は、慣用の処置試験を用いて当業者によって確認することができる。
【００８２】
本発明の化合物を用いて、それを必要とする患者に、適切に処方された医薬組成物として投与することにより、所望の薬理学的効果を達成することができる。本発明の目的のための患者は、特定の状態または疾患について処置を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。したがって、本発明は、製薬的に許容し得る担体および治療有効量の化合物を含有する医薬組成物を包含する。薬学的に許容される担体は、担体に起因する副作用が活性成分の有益な効果を損なわないように、活性成分の有効な活性に相当する濃度において、患者に対し比較的無毒かつ無害な任意の担体である。化合物の治療上有効な量は、処置される具体的な状態に対して結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される担体と共に、例えば、即時放出および時限放出製剤をはじめとする有効な慣用の投与単位形態を用いて、経口、非経口、局所などの投与経路で投与することができる。
【００８３】
経口投与では、化合物を、当分野において知られている医薬組成物の製造方法に従い、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液、懸濁液、または乳剤などの固体または液体製剤に製剤化することができる。固体の単位剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、およびラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、およびコーンスターチなどの不活性な充填剤を含有する通常のハードまたはソフトシェルゼラチンタイプのカプセルであり得る。
【００８４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ラクトース、スクロース、およびコーンスターチなどの慣用の錠剤ベースを、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガムなどの投与後の錠剤の崩壊および溶解を助けることを意図した崩壊剤；タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛などの錠剤顆粒の流れを改善し、ダイおよびパンチ表面への錠剤の付着を防止することを目的とする潤滑剤；錠剤の審美的品質を向上させ、それらを患者にとってより受け入れやすくすることを目的とする染料；着色料；および香味剤、と組み合わせて錠剤化することができる。経口液体剤形での使用に適した賦形剤としては、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を添加してまたは添加せずに、水およびアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールなどの希釈剤が挙げられる。様々な他の材料が、コーティングとして、あるいは投与単位の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。
【００８５】
分散性の粉末および顆粒は、水性懸濁液の調製に適している。それらは、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１以上の防腐剤との混合物中で活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上に記載したものが例示される。さらなる添加剤、例えば上記の甘味料、香味料および着色料もまた存在していてもよい。
【００８６】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、流動パラフィンまたは植物油の混合物などの植物油であってもよい。適切な乳化剤は、（１）アラビアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然ゴム、（２）大豆レシチンなどの天然リン脂質、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレイン酸エステル、および（４）前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。エマルジョンはまた、甘味料および香味料を含有してもよい。
【００８７】
油性の懸濁液は、活性成分を、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油、または流動パラフィンのような鉱油中に懸濁させることによって調製することができる。油性の懸濁液は、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。懸濁液はまた、１以上の保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；１以上の着色料；１以上の香味料；およびスクロースまたはサッカリン等の１以上の甘味剤を含有し得る。
【００８８】
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースなどの甘味料を用いて製剤化することができる。このような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香味料および着色料を含有し得る。
【００８９】
本発明の化合物はまた、水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液；エタノール、イソプロパノール、ヘキサデシルアルコール等のアルコール類；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール等のグリコール類；２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール類；ポリ（エチレングリコール）４００等のエーテル類；油；脂肪酸；脂肪酸エステルまたはグリセリド；またはアセチル化脂肪酸グリセリド等の、滅菌された液体または液体混合物であってもよい薬学的担体とともに、石鹸または洗剤等の薬学的に許容し得る界面活性剤、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース等の懸濁化剤、乳化剤および他の製薬的な添加剤を添加してまたは添加せずに、生理学的に許容される希釈剤中での化合物の注射可能な用量として、非経口的に、即ち皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内に、投与することができる。
【００９０】
本発明の非経口製剤に用いることができる油の例としては、石油、動物、植物、または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、石油および鉱油が挙げられる。適当な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸が挙げられる。適切な脂肪酸エステルとしては、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。適当名石鹸としては、脂肪アルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩が含まれ、適当な洗剤としては、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライドおよびアルキルアミンアセテート等の陽イオン性界面活性剤；アルキルスルホネート、アリールスルホネートおよびオレフィンスルホネート、アルキルスルフェート、オレフィンスルフェート、エーテルおよびモノグリセリドスルフェート、およびスルホスクシネートなどの陰イオン性界面活性剤；例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー等の非イオン性界面活性剤；ならびに例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネートなどの非イオン性界面活性剤、および２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩のような両性洗剤、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【００９１】
本発明の非経口組成物は、典型的には、溶液中に約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を含有することができる。防腐剤および緩衝剤も有利に使用することができる。注射部位での刺激を最小限に抑えるかまたは排除するために、そのような組成物は、約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含有することができる。そのような製剤中の界面活性剤の量は、約５％〜約１５重量％である。界面活性剤は、上記のＨＬＢを有する単一成分であってもよいし、所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物であってもよい。
【００９２】
非経口製剤に使用される界面活性剤の例としては、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えばソルビタンモノオレエートおよびプロピレンオキサイドとプロピレングリコールの縮合によって形成される、エチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量付加物が挙げられる。
【００９３】
医薬組成物は、滅菌された注射用水性懸濁液の形態であってもよい。このような懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアゴムなど；分散剤または湿潤剤、例えばレシチンなどの天然に存在するリン脂質、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを用いて、既知の方法に従って製剤化することができる。
【００９４】
滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用され得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌性の不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製に使用することができる。
【００９５】
本発明の組成物は、また、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物（例えば、化合物）を、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で溶解して薬物を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような物質は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【００９６】
本発明の方法において使用される別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。そのような経皮パッチは、本発明の化合物を制御された量で連続的または不連続的に浸出させるために使用することができる。医薬品の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当分野において周知である（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，０２３，２５２号参照）。そのようなパッチは、薬剤の連続的、脈動的、またはオンデマンド送達のために構築され得る。
【００９７】
機械的な送達装置を介して患者に医薬組成物を導入することが望ましいまたは必要なこともある。薬剤の送達のための機械的送達装置の構築および使用は、当分野において周知である。例えば、脳に直接薬物を投与するための直接的な技術は、通常、血液脳関門を迂回するために患者の心室系に薬物送達カテーテルを配置することを含む。身体の特定の解剖学的領域への薬剤の輸送のために使用されるそのような移植可能な送達システムの１つは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。
【００９８】
本発明の組成物はまた、必要または所望に応じて、一般に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の薬学的に許容される配合成分を含有することができる。本発明の組成物のいずれも、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によって、または他の適当な防腐剤によって保存し得る。このような組成物を適当な剤形で調製するための慣用の手順を利用することができる。
【００９９】
組成物をその意図された投与経路のために処方するために製剤化するのに適当に用いることができる一般に使用される医薬成分としては、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸などの酸性化剤；アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミンまたはトロラミンなどのアルカリ化剤が挙げられる。
【０１００】
他の医薬成分には、例えば、吸着剤（例えば、粉末セルロースおよび活性炭）；エアゾール噴射剤（例えば、二酸化炭素、ＣＣＩ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣＩＦ３）；空気置換剤（例えば、窒素およびアルゴン）；抗真菌防腐剤（例えば、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム）；抗菌防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサール）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム）。結合剤（例えば、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーンおよびスチレン−ブタジエンコポリマー）；緩衝剤（例えば、メタリン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物）；担体物質（例えば、例えば、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香族エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液および注射用静菌水など）；キレート剤（例えば、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸）；着色料（例えば、ＦＤ＆Ｃイエロー６号、ＦＤ＆Ｃブルー２号、Ｄ＆Ｃグリーン５号、Ｄ＆Ｃオレンジ５号、Ｄ＆Ｃレッド８号、カラメル及び赤色酸化鉄）；清澄剤（例えば、ベントナイト）；乳化剤（例えば、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ステアリン酸ポリエチレン５０が挙げられるが、これらに限定されない）；カプセル化剤（例えば、ゼラチンおよびセルロースアセテートフタレート）；香味料（例えば、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリン）；湿潤剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよびソルビトール）；研和剤（levigating agents）（例えば、鉱油およびグリセリン）；油（例えば、落花生油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油）；軟膏基剤（例えば、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏、及び水軟膏）；浸透促進剤（経皮送達）（例えば、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール、飽和または不飽和脂肪族アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素）；可塑剤（例えば、ジエチルフタレートおよびグリセリン）；溶媒（例えば、アルコール、コーン油、綿実油、グリセリン、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および灌注用滅菌水）���硬化剤（例えば、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋、黄蝋）；坐剤基剤（例えば、ココアバター及びポリエチレングリコール（混合物））；界面活性剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オキソキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタン）；懸濁化剤（例えば、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム）；甘味料（例えば、アスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロース）；錠剤付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク）；錠剤結合剤（例えば、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドンおよびアルファ化デンプン）；錠剤およびカプセル希釈剤（例えば、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプン）；錠剤コーティング剤（例えば、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラック）；錠剤直接圧縮賦形剤（二塩基性リン酸カルシウム）；錠剤崩壊剤（例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプン）；錠剤流動促進剤（例えば、コロイドシリカ、コーンスターチ及びタルク）；錠剤潤滑剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛）；錠剤／カプセル不透明剤（例えば、二酸化チタン）；錠剤光沢剤（例えば、カルナウバワックスおよび白蝋）；増粘剤（例えば、蜜ろう、セチルアルコールおよびパラフィン）；等張化剤（例えば、デキストロースおよび塩化ナトリウム）；像粘剤（例えば、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカント）；および湿潤剤（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、およびポリオキシエチレンステアレート）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０１】
本明細書に記載の化合物は、単一の薬剤として、または容認できない悪影響を引き起こさない１以上の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。例えば、本発明の化合物は、既知の抗酸化剤、抗肥満剤、インスリン増感剤、抗線維症剤、抗脂質異常症剤等、およびこれらの混合物および組み合わせと組み合わせることができる。
【０１０２】
本明細書に記載の化合物は、遊離塩基の形態または組成物中で、試験および診断において、または分析参照標準などとして利用することもできる。したがって、本発明は、不活性担体および本明細書に記載の方法によって同定される有効量の化合物、またはその塩もしくはエステルを含む組成物を包含する。不活性な担体は、担持されるべき化合物と相互作用せず、担持される化合物にとっての支持体、輸送手段、バルク、トレーサブル材料等を与える任意の物質である。化合物の有効量は、実施される具体的な手順に対して、結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。
【０１０３】
化合物は、経口（口腔を介する投与を含む）、非経口、吸入スプレー、局所、経皮、直腸、鼻腔、舌下、頬粘膜、膣または移植リザーバーを介して、任意の適切な経路によって対象に投与することができる。本明細書で使用される用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、経口、非経口、経皮または吸入スプレーによって投与される。
【０１０４】
また、特定の患者に対する特定の投与量および処置レジメは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、および処置する医師の判断および処置される具体的な疾患の重篤度に依存する。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の具体的な化合物に依存する。
【０１０５】
以下の実施例は、本明細書に記載される本発明を説明するために記載されるが、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１０６】
カプセル製剤
以下のもの：
本発明の化合物  １０ｍｇ
デンプン  １０９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  １ｍｇ
からカプセル配合物を製造する。
成分を混合し、適切なメッシュ篩に通し、硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１０７】
錠剤
以下のもの：
本発明の化合物  ２５ｍｇ
セルロース、微晶質  ２００ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素  １０ｍｇ
ステアリン酸  ５．０ｍｇ
から錠剤を製造する。
成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。適切な水性および非水性コーティングを施して、嗜好性を高め、優雅さおよび安定性を改善し、または吸収を遅らせることができる。
【０１０８】
無菌静脈内溶液
本発明の所望の化合物の１ｍｇ／ｍＬ溶液を滅菌注射用水を用いて調製し、必要に応じてｐＨを調節する。投与のためこの溶液を滅菌５％デキストロースで希釈し、静脈内注入として投与する。
【０１０９】
筋肉内懸濁液
以下の筋肉内懸濁液を調製する：
本発明の化合物  ５０ｍｇ／ｍＬ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース  ５ｍｇ／ｍＬ
ＴＷＥＥＮ８０  ４ｍｇ／ｍＬ
塩化ナトリウム  ９ｍｇ／ｍＬ
ベンジルアルコール  ９ｍｇ／ｍＬ
懸濁液を筋肉内投与する。
【０１１０】
ハードシェルカプセル
多数の単位カプセル剤を、粉末状活性成分、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇそれぞれを、標準的なツーピース硬質ガラチンカプセルに充填することにより調製する。
【０１１１】
ソフトゼラチンカプセル
大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化可能な油中の活性成分の混合物を調製し、容積移送ポンプによって溶融ゼラチンに注入し、活性成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分は、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解して、水混和性の医薬混合物を調製することができる。
【０１１２】
即放性錠剤／カプセル
これらは、慣用のおよび新規の方法によって製造された固体経口剤形である。これらのユニットは、即座に溶解して薬剤を送達するために、水なしで経口投与される。活性成分を、糖、ゼラチン、ペクチン、および甘味料などの成分を含む液体中で混合する。これらの液体は、凍結乾燥および固相抽出技術によって固形の錠剤またはカプレットに固化される。医薬化合物を、粘弾性および熱弾性糖およびポリマーまたは発泡性成分とともに圧縮し、水を必要とせずに即時放出を意図した多孔性マトリックスを生成することができる。
【０１１３】
Ｆ．使用方法
ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤおよび以下を含む他の疾患：
ファーバー病
ＡＣＬＦ（慢性肝不全の急性増悪）
ＣＬＦ（慢性肝不全）
抗ＨＣＶ療法によるウイルス学的著効達成（ＳＶＲ）後のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染によるポスト同所性肝移植
アラジール症候群
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）
原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）
原発性硬化性胆管炎
常染色体優性多嚢胞性肝疾患（ＡＤＰＣＬＤ）
再確立した線維症を有する肝移植患者の治療
コレステリルエステル蓄積症（ＣＥＳＤ）
重度の高トリグリセリド血症（ＳＨＴＧ）
家族性高コレステロール血症ホモ接合体（ＨｏＦＨ）
肝性脳症（ＨＥ）
アルコール性肝疾患
【０１１４】
本発明の一態様によれば、ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤおよび記載した他の状態を予防または治療する方法が提供される。本方法は、そのような治療を必要とする対象に本発明の化合物の有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物は、静脈内、経口、頬粘膜、経皮、直腸、経鼻、眼、髄腔内、または頭蓋内投与される。
【０１１５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、１以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与され得る。
さらなる治療剤の例としては、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、例えばオベチコリン酸およびＰｘ−１０４、アラムコール、ＧＲ−ＭＤ−０２、酒石酸システアミン、シムツズマブ、エミカサン、ＧＦＴ−５０５、ＣＥＲ−００２、ＫＤ３０１０、ＫＤ３０２０、ＭＢＸ８０２５、ＬＵＭ００２、ＲＰ−１０３、ガレクチン−３ブロッカー、例えばＬＩＰＣ−１０１０およびＧＲ−ＭＤ−０２、セニクリビロック、血管接着タンパク質−１阻害剤、例えばＰＸＳ４７２８Ａ、メトホルミン、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾン、ペントキシフィリン、ビタミンＥ、セレン、オメガ３脂肪酸およびベタインなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の化合物は、列挙された状態および疾患の処置または予防に使用される１以上のさらなる医薬と組み合わせて投与することができる。
【０１１６】
同時投与のための組合せ治療に用いられる個々の医薬に応じて、（安定な製剤を調製することができ、所望の投与レジメが適合する場合）それらを組み合わせて、または（同じ経路または別の経路での同時または別々の投与のため）医薬を別々に製剤化してもよい。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、本発明の対象は、疾患の家族歴から選択される疾患；肥満症、インスリン抵抗性および２型糖尿病、高コレステロール、高トリグリセリドおよび代謝症候群の発症に関する１以上の危険因子を有する。
【実施例】
【０１１８】
Ｇ．実施例
本発明の実施形態を、以下の非限定的な実施例についての単なる例示として説明する。
【０１１９】
一般に、本発明の化合物は、当分野で公知の標準的な技術およびそれに類似した既知の方法によって調製することができる。例えば、化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，８２８，３３５号および米国特許出願第１３／３７５，８７８号に記載されている方法に従って製造することができる。
【０１２０】
実施例１
エチル［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセテート
【化６】
2018509474.tif 000013
ＵＳ６８２８３３３５に記載されているように、５−メトキシインダノンから６工程で調製した。
【０１２１】
実施例２
２−［５−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エタノール
【化７】
2018509474.tif 000014
米国特許第６８２８３３３５号に一般的に記載されているように、Ｌ−アスパラギン酸β−メチルエステル塩酸塩、４−メトキシベンゾイルクロリドおよび無水プロピオン酸から製造した。
【０１２２】
実施例３
２−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エタノール
【化８】
2018509474.tif 000015
米国特許第６，８２８，３３５号に一般的に記載されているように、Ｌ−アスパラギン酸β−メチルエステル塩酸塩、４−メトキシベンゾイルクロライドおよび無水酢酸から調製した。
【０１２３】
実施例４
【化９】
2018509474.tif 000016
米国特許第６，８２８，３３５号に一般的に記載されているように、Ｌ−アスパラギン酸β−メチルエステル塩酸塩、塩化ｐ−トルオイルおよび無水プロピオン酸から調製した。
【０１２４】
実施例５
２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エタノール
【化１０】
2018509474.tif 000017
米国特許第６，８２８，３３５号に記載されているように、Ｌ−アスパラギン酸β−メチルエステル塩酸塩、塩化ｐ−トルオイルおよび無水酢酸から製造した。
【０１２５】
実施例６
２−［５−エチル−２−（４−エチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エタノール
【化１１】
2018509474.tif 000018
米国特許第６，８２８，３３５号に一般的に記載されているように、Ｌ−アスパラギン酸β−メチルエステル塩酸塩、４−エチルベンゾイルクロリドおよび無水プロピオン酸から調製した。
【０１２６】
実施例７
２−［２−（４−エチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エタノール
【化１２】
2018509474.tif 000019
米国特許第６，８２８，３３５号に一般的に記載されているように、Ｌ−アスパラギン酸β−メチルエステル塩酸塩、４−エチルベンゾイルクロリドおよび無水酢酸から調製した。
【０１２７】
実施例８
２−（５−エチル−２−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）エチルベンゼンスルホネート
【化１３】
2018509474.tif 000020
実施例２で得た中間体（４００．８ｇ）、１５．０ｇのトリメチルアミン塩酸塩および３．２Ｌのジクロロメタンを２２Ｌ容の反応器に加えた。反応混合物を撹拌し、３．８℃に冷却した。次いで、６８０ｍＬのトリエチルアミンを反応器に添加した。温度を１２℃未満に維持しながら、ベンゼンスルホニルクロリド（４００ｇ）をゆっくりと反応器に添加した。反応物を５℃〜１０℃に３時間冷却した後、２０℃に加熱した。反応器の内容物を２４℃で一晩撹拌した。さらに３．２Ｌのジクロロメタンを反応器に加えた。混合物を５．０℃に冷却し、２０５ｍＬの３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミンを添加した。混合物を４．８℃で１６分間撹拌した。温度を１６℃未満に維持するように、クエン酸水溶液（３Ｌの１Ｍ溶液）を反応器にゆっくりと加えた。得られた混合物を２０℃に加熱し、１０分間撹拌した。相を分離し、有機物を１Ｍクエン酸溶液３Ｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液３Ｌ、ブライン溶液３Ｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をｎ−ヘプタンで処理し、濃縮して５４２ｇの粗製の２−（５−エチル−２−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）エチルベンゼンスルホネートを得た。
【０１２８】
実施例９
（Ｓ）−エチル２−（５−（２−（５−エチル−２−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテート
【化１４】
2018509474.tif 000021
２２Ｌの反応器に、３０２．３ｇのエチル［（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセテート（実施例１）、５３９．３ｇの粗製の２−（５−エチル−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）エチルベンゼンスルホネート（実施例８）および３．４Ｌのアセトニトリルを加えた。全ての固体が溶解するまで混合物を撹拌した。次に炭酸セシウム６７０．６ｇを添加した。混合物を７０℃に加熱し、１６時間維持した。実施例１の化合物６０．２ｇをさらに反応器に添加した。混合物を７０℃で１時間加熱し、さらに炭酸セシウム（３１６．９ｇ）を加え、７０℃で２．５時間加熱を続けた。反応混合物を２４℃に冷却し、４Ｌのｎ−ヘプタン、２．４ＬのＵＳＰ水、２．４Ｌのブライン溶液および４Ｌの酢酸エチルを反応器に入れた。この二相混合物を５分間撹拌した後、分離した。有機層を２×２．４Ｌの５％水酸化ナトリウム溶液および２．４ＬのＵＳＰ水、および２．４Ｌのブラインで洗浄した。固体が沈殿するまで回転蒸発により溶媒を除去した。さらに７．７Ｌのｎ−ヘプタンを添加し、攪拌してスラリーを生成し、これを濾過し、濾液を濾液ですすぎ、次に２．４Ｌのｎ−ヘプタンですすいだ。生成物を風乾した後、４０℃の真空オーブン中で乾燥させて、（Ｓ）−エチル２−（５−（２−（５−エチル−２−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸を灰白色の固体として得た。
【０１２９】
実施例１０
（Ｓ）−２−（５−（２−（５−エチル−２−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【化１５】
2018509474.tif 000022
２２Ｌフラスコに、４７８．９ｇの（Ｓ）−エチル２−（５−（２−（５−エチル−２−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテート（実施例９）および１．２Ｌのエタノールを添加し、２０℃に冷却した。この２２Ｌフラスコに１．６Ｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた。反応混合物を３０分間６５℃に加熱した後、２５℃に冷却し、濃縮して油状物を得た。新しい反応フラスコに４．８ＬのＵＳＰ水および１．９Ｌの１Ｎ塩酸溶液を入れ、激しく撹拌し、２３℃に冷却した。生成した油を添加漏斗を介して溶液に加えた。得られた懸濁液を約２３℃で撹拌し、ｐＨをチェックした：１．６（目標＜２）。固体を濾過した後、母液で洗浄した。固体を３ＬのＵＳＰ水、次いで１．９Ｌの１：１エタノールＳＤＡ−２Ｂ：水で洗浄した。フィルターケーキを４時間風乾した後、真空オーブンに移した。この固体を質量が一定するまで４５℃で真空乾燥し、（Ｓ）−２−（５−（２−（５−エチル−２−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテートを灰白色の固体として得た。
【０１３０】
実施例１１
（Ｓ）−２−（５−（２−（５−エチル−２−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸ナトリウム
【化１６】
2018509474.tif 000023
２２Ｌの反応器に３．８Ｌのエタノールを入れた。攪拌を開始し、反応器に２８８．２ｇのナトリウムエトキシド溶液（エタノール中２０．１％）および３７８．４ｇの（Ｓ）−２−（５−（２−（５−エチル−２−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（実施例１０）を順次加えた。反応混合物を約２０分間４０℃に加熱し（すべての固体が溶解するまで）、ｐＨを確認した（目標ｐＨ９〜１０）。
溶液を１０ミクロンのフィルターメンブレンで濾過し、反応器に戻し、４０℃に加熱した。次いで、３．４Ｌの濾過したメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを、生成物溶液の温度が４０℃に維持されるような速度で、反応器に加えた。次いで、混合物に実施例１０の化合物０．５ｇを加え、４２℃で４０分間保持した。さらに３．４Ｌの濾過したメチルｔ−ブチルエーテルを添加した。懸濁液を５５℃で６５分間加熱した。懸濁液を２０〜２５℃に一晩冷却した後、翌朝１４℃に冷却した。生成物を窒素ブランケット下で濾過し、１．３Ｌの濾過したメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、４０℃の真空オーブン中で質量が一定になるまで乾燥させた。バルク生成物をＣｏｍｉｌを用いて１０メッシュのふるいで粉砕した。生成物を加湿環境下４０℃にて乾燥した。ＮＭＲ分析の結果、エタノールは＜０．５重量％を示した。最終生成物のナトリウム（Ｓ）−２−（５−（２−（５−エチル−２−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテートをさらに真空下４５℃で乾燥させて、３０６ｇの微細な白色固体を得た。
【０１３１】
実施例１２
（Ｓ）−２−（５−（２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【化１７】
2018509474.tif 000024
実施例１で得た（Ｓ）−エチル２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテートおよび実施例３で得た２−（２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エタノールを合わせ、実施例８、９および１０に記載のとおり反応させて、（Ｓ）−２−（５−（２−（２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸を灰白色の固体として得た。
【０１３２】
実施例１３
（Ｓ）−２−（５−（２−（５−エチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【化１８】
2018509474.tif 000025
実施例１で得た（Ｓ）−エチル２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテートおよび実施例４で得た２−（５−エチル−２−ｐ−トリルオキサゾール４−イル）エタノールを合わせ、実施例８、９および１０に記載のとおり反応させて、（Ｓ）−２−（５−（２−（５−エチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸を灰白色の固体として得た。
【０１３３】
実施例１４
（Ｓ）−２−（５−（２−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【化１９】
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実施例１で得た（Ｓ）−エチル２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテートおよび実施例５で得た２−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル）エタノールを合わせ、実施例８、９および１０に記載のとおり反応させて、（Ｓ）−２−（５−（２−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸を灰白色の固体として得た。
【０１３４】
実施例１５
（Ｓ）−２−（５−（２−（５−エチル−２−（４−エチルフェニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【化２０】
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実施例１で得た（Ｓ）−エチル２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテートおよび実施例６で得た２−（５−エチル−２−（４−エチルフェニル）オキサゾール−４−イル）エタノールを合わせ、実施例８，９および１０に記載のとおり反応させて、（Ｓ）−２−（５−（２−（５−エチル−２−（４−エチルフェニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸を灰白色の固体として得た。
【０１３５】
実施例１６
（Ｓ）−２−（５−（２−（５−エチル−２−（４−エチルフェニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【化２１】
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実施例１で得た（Ｓ）−エチル２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテートおよび実施例７で得た２−（２−（４−エチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エタノールを合わせ、実施例８、９および１０に記載のとおり反応させて、（Ｓ）−２−（５−（２−（２−（４−エチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸を灰白色の固体として得た。
【０１３６】
本発明の化合物の活性は、当分野で周知のインビトロ、エクスビボおよびインビボアッセイによって示すことができる。
【０１３７】
実施例１７
ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ動物モデル
試験開始の３週間前に、１２週齢のＺＤＦ雄性ラット（ｎ＝１群６匹）を馴化させた後、高脂肪（Ｄ１２４９２＋０．５％のコレステロールと５５％ｗｔ／ｖｏｌのコレステロールを飲料水中に添加したもの）または低脂肪（ＤＬ１２４０５Ｊ）食餌を与えた。Table 1に記載のとおり、上記の実施例１０の化合物、ビヒクルまたはピオグリチゾンを、経口胃管投与によって５週間投与した。
【表７】
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【０１３８】
体重を毎週記録し、一晩絶食後４週目、５週目、６週目および７週目にすべての動物から血液サンプルを採取し、トリグリセリド、コレステロール、ＡＳＴ、ＡＬＴ、インスリンおよびＢＧを一重で測定した。８週後、全ての動物から肝臓を摘出し、重量を測定した。ＰＡＩ（Ｈ％Ｅ染色、オイルレッドＯ染色およびシリウスレッド染色）によるＮＡＳＨスコアリングのために、左葉を１０％ＮＢＦに入れた。右葉の半分をｑＰＣＲ（１型コラーゲン、インスリン受容体、ＩＧＦ−１、セラミドシンターゼ２、スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ３、ＭＣＰ−１およびＩＬ−６を定量する）のためスナップ凍結した。残りの右葉は、肝臓トリグリセリドおよびコレステロールの推定のためスナップ凍結した。この試験の結果は、ピオグリチゾンを投与したのと概ね同様に、実施例１０の化合物の３つの用量のいずれも、高脂肪食餌のＺＤＦラットにおいて、ＮＡＳＨ様の症状からの保護を示した。
【０１３９】
本発明が属する技術分野の当業者であれば、特に前述の教示を考慮して、本発明の精神または特徴から逸脱することなく、本発明の原理を用いる他の実施形態をもたらす変更を加えることができる。したがって、記載された実施形態は、すべての点において、限定的ではなく、単に例示的なものとして考慮されるべきであり、本発明の範囲は、前述の説明または図面ではなくむしろ添付の特許請求の範囲によって示される。したがって、本発明を特定の実施形態を参照して説明してきたが、当業者に明らかな構造、順序、材料などの変更は、依然として本出願人が請求する本発明の範囲内に包含される。
【国際調査報告】
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