(57)【要約】  強い強度で前処置を受けた再発性卵巣がんを処置するための方法が、本明細書において記載される。特に、エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組合せで、強い強度で前処置を受けた再発性卵巣がんを処置するための方法が提供される。一実施形態では、エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組合せを含む、強い強度で前処置を受けた再発性卵巣がんを処置するためのキットが、本明細書において提供される。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアベルマブであり得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんを処置する方法であって、患者にエンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む組合せを投与することを含み、前記がんが卵巣がんである、方法。
【請求項２】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アベルマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記卵巣がんが、強い強度で前処置を受けた再発性卵巣がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記強い強度で前処置を受けた再発性卵巣がんが、上皮性卵巣癌、卵管がん、または原発性腹膜癌である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記強い強度で前処置を受けた再発性卵巣がんが、上皮性卵巣がんである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が、少なくとも１ラウンドの先行療法を受けている、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記患者が、少なくとも３ラウンドの先行療法を受けている、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記先行療法が、白金に基づく化学療法である、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、最後のラウンドの白金に基づく化学療法の後６カ月以内に卵巣がんが再発している、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、どちらかの順番で逐次的に、または同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、静脈内注入によって投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、処置サイクル中、１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週毎に１回投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記エンチノスタットが、経口投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記エンチノスタットが、処置サイクル中、３ｍｇの用量で週１回投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記エンチノスタットが、処置サイクル中、５ｍｇの用量で週１回投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記エンチノスタットが、処置サイクル中、１０ｍｇの用量で２週毎に１回投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記エンチノスタットが、最初に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記エンチノスタットが、毎週投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記エンチノスタットが、２週毎に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記エンチノスタットが、５ｍｇの用量で投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組合せを含む、強い強度で前処置を受けた再発性卵巣がんを処置するためのキット。
【請求項２３】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アベルマブである、請求項２２に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１５年１２月２８日に出願された米国仮出願番号第６２／２７１，９１４号に基づく優先権、およびその利益を主張しており、この仮出願の内容は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
要旨
一実施形態では、がんを処置する方法であって、患者にエンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む組合せを投与することを含み、がんが卵巣がんである、方法が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、卵巣がんは難治性または再発性の上皮性卵巣がんである。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアベルマブである。一部の実施形態では、卵巣がんは、強い強度で前処置を受けた再発性卵巣がんである。一部の実施形態では、強い強度で前処置を受けた再発性卵巣がんは、上皮性卵巣癌、卵管がん、または原発性腹膜癌である。一部の実施形態では、強い強度で前処置を受けた再発性卵巣がんは、上皮性卵巣癌である。一部の実施形態では、患者は少なくとも１ラウンドの先行療法を受けている。一部の実施形態では、患者は少なくとも３ラウンドの先行療法を受けている。一部の実施形態では、先行療法は、白金に基づく化学療法である。一部の実施形態では、患者は、最後のラウンドの白金に基づく化学療法の後６カ月以内に卵巣がんが再発している。一部の実施形態では、エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、どちらかの順番で逐次的に、または同時に投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は静脈内注入によって投与される。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、処置サイクル中、１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週毎に１回投与される。一部の実施形態では、エンチノスタットは経口投与される。一部の実施形態では、エンチノスタットは、処置サイクル中、３ｍｇの用量で週１回投与される。一部の実施形態では、エンチノスタットは、処置サイクル中、５ｍｇの用量で週１回投与される。一部の実施形態では、エンチノスタットは、処置サイクル中、１０ｍｇの用量で２週毎に１回投与される。一部の実施形態では、エンチノスタットは最初に投与される。一部の実施形態では、エンチノスタットは毎週投与される。一部の実施形態では、エンチノスタットは２週毎に投与される。一部の実施形態では、エンチノスタットは５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体は同時に投与される。
【０００３】
一実施形態では、エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組合せを含む、強い強度で前処置を受けた再発性卵巣がんを処置するためのキットが、本明細書において提供される。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアベルマブである。
【０００４】
本明細書に記載される全ての公報、特許、および特許出願は、それぞれ個々の公報、特許、または特許出願が具体的かつ個々に参照により組み入れられると示されたのと同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。公報および特許文献の引用は、そのいずれかが適当な先行技術であると承認することを意図するものではなく、その内容または日付に対する何らかの承認を構成するものでもない。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】図１は、ボリノスタットおよびエンチノスタットがヒト肺および前立腺腫瘍異種移植片におけるＰＤ−Ｌ１発現を調節することを示す免疫蛍光顕微鏡画像群である。
【０００６】
【図２−１】図２は、ボリノスタットおよびエンチノスタットが、前立腺およびヒト肺癌細胞の、アベルマブが媒介するＡＤＣＣを強化することを示すグラフ群である。
【図２−２】図２は、ボリノスタットおよびエンチノスタットが、前立腺およびヒト肺癌細胞の、アベルマブが媒介するＡＤＣＣを強化することを示すグラフ群である。
【０００７】
【図３】図３は、癌細胞の、アベルマブが媒介する溶解が、ＣＤ１６中和によって減少することを示す対のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
詳細な説明
ＨＤＡＣ阻害剤および抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与に基づいて卵巣がんを処置する方法が本明細書で提供される。本方法は、１つまたは複数の治療剤または療法が組合せに補充されている処置をさらに含んでいてもよい。
【０００９】
本明細書に記載された開示の理解を容易にするために、以下で多数の用語を定義する。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「異常な細胞増殖」は、正常細胞の異常な増殖および異常細胞の増殖を含む、正常な調節メカニズム（例えば、接触阻止の損失）から独立した細胞増殖を指す。
【００１１】
「新形成」は、本明細書に記載される場合、自律的な増殖および体細胞変異により正常細胞とは区別される、異常な、調節されていない、無秩序な細胞の増殖である。新形成細胞は、増殖および分割するとき、それらの遺伝子突然変異および増殖性の特徴を後代細胞に受け渡す。新生物または腫瘍は、新形成細胞が蓄積したものである。一部の実施形態では、新生物は、良性の場合もあるし、または悪性の場合もある。
【００１２】
「転移」は、本明細書で使用される場合、リンパ管または血管を介した腫瘍細胞の播種を指す。また転移は、漿膜腔、またはクモ膜下腔または他の腔を介した直接的な拡大による腫瘍細胞の移動も指す。体の他の領域への腫瘍細胞移動は、転移のプロセスを介して、最初の出現部位から離れた領域で新生物を確立する。
【００１３】
本明細書で論じられるように、「血管新生」は、腫瘍の形成および転移において顕著である。血管新生因子は、例えば横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、および骨肉腫などの数種の固形腫瘍と関連があることが見出されている。腫瘍は、栄養素を提供し細胞の廃棄物を除去するための血液供給がなければ拡張することができない。血管新生が重要である腫瘍としては、例えば腎細胞癌、肝細胞癌などの固形腫瘍、ならびに例えば聴神経腫、および神経線維腫などの良性腫瘍が挙げられる。血管新生は、例えば白血病などの血行性の腫瘍との関連が示されている。血管新生は、白血病を引き起こす骨髄における異常において役割を果たすと考えられる。血管新生を予防すれば、がん性の腫瘍の増殖とその結果生じる腫瘍の存在に起因する対象へのダメージを止める可能性がある。
【００１４】
用語「対象」は、これらに限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスなどの動物を指す。用語「対象」および「患者」は、本明細書では、例えばヒト対象などの哺乳動物の対象に関して同義的に使用される。
【００１５】
用語「処置する」、「処置すること」、および「処置」は、障害、疾患、もしくは状態；または障害、疾患、もしくは状態に関連する症状の１つもしくは複数を軽減または排除すること；あるいは障害、疾患、または状態そのものの原因を軽減または根絶することなどを意味する。
【００１６】
用語「治療有効量」は、投与された場合、処置される障害、疾患、もしくは状態の症状の１つもしくは複数の発症を予防する、または処置される障害、疾患、もしくは状態の症状の１つもしくは複数をある程度軽減するのに十分な化合物の量を指す。用語「治療有効量」はまた、研究者、獣医師、医師、または臨床医が求めている細胞、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的な応答を惹起するのに十分な化合物の量も指す。
【００１７】
用語「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」、または「生理学的に許容される賦形剤」は、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば液体もしくは固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料などを指す。各要素は、医薬製剤の他の成分と適合性を有するという意味で、「薬学的に許容される」ものでなければならない。また各要素は、適度なベネフィット／リスク比に相応する、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を引き起こすことのない、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触した状態での使用にとっても好適でなければならない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、２００５年；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第５版；Ｒｏｗｅら編、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５年；ならびにＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、第３版；ＡｓｈおよびＡｓｈ編、Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７年；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ、Ｇｉｂｓｏｎ編、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、ＦＬ、２００４年）を参照されたい。
【００１８】
用語「医薬組成物」は、本明細書で開示された化合物と、例えば希釈剤または担体などの他の化学的要素との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。当業界において、これらに限定されないが、経口、注射、エアロゾル、非経口、および局所投与などの、化合物を投与する複数の技術が存在する。医薬組成物はまた、化合物を、無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと反応させることによっても得ることができる。
【００１９】
がん、腫瘍、腫瘍関連の障害、および新形成性疾患の状況は重篤であり、しばしば生命を脅かす状態である。これらの疾患および障害は、急速に増殖する細胞増殖によって特徴付けられ、それらの処置に有効な治療剤の識別に向けられた調査努力の対象であり続けている。このような薬剤は、患者の生存を延長したり、新生物に関連する急速に増殖する細胞増殖を阻害したり、または新生物の退縮をもたらしたりする。
【００２０】
ＨＤＡＣ阻害剤は、血液系および固形悪性腫瘍における分化およびアポトーシスをクロマチン再構成および遺伝子発現調節を介して促進する新興の治療剤クラスである。数種のＨＤＡＣ阻害剤が識別されており、例えば、ベンズアミド（エンチノスタット）、短鎖脂肪酸（すなわち、フェニル酪酸ナトリウム）；ヒドロキサム酸（すなわち、スベロイルアニリドヒドロキサム酸およびトリコスタチンＡ）；２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシ−デカノイル部分を含有する環状テトラペプチド（すなわち、トラポキシンＡ）および２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシ−デカノイル部分がない環状ペプチド（すなわち、ＦＫ２２８）などである。エンチノスタットは、ベンズアミドＨＤＡＣ阻害剤であり、複数のタイプの固形腫瘍および血液がんにおいて臨床調査中である。エンチノスタットは、迅速に吸収され、約１００時間の半減期を有し、重要なことに、エンチノスタットの投与後、ヒストンアセチル化の変化が数週間持続する。
【００２１】
腫瘍細胞におけるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の高発現は、様々な他の固形腫瘍タイプにおける不良な予後および生存と相関することが見出された。いかなる理論にも縛られるつもりはないが、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路は腫瘍の免疫回避において重要な役割を果たし、数種の固形臓器タイプにおける治療的介入にとって魅力的な標的とみなされ得ることが予期される。
【００２２】
数種のＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１抗体が臨床開発中である。概してこれらは、十分な忍容性があり、ほとんどがそれらの第Ｉ相研究において用量制限毒性に達しないことが報告されている。
ヒストンデアセチラーゼ
【００２３】
ＨＤＡＣは、少なくとも１８種の酵素を含むファミリーであり、３つのクラス（クラスＩ、ＩＩおよびＩＩＩ）にグループ分けされる。クラスＩ  ＨＤＡＣとしては、これらに限定されないが、ＨＡＤＣ１、２、３、および８が挙げられる。クラスＩ  ＨＤＡＣは、核で見出すことができ、転写制御リプレッサーに関与すると考えられている。クラスＩＩ  ＨＤＡＣとしては、これらに限定されないが、ＨＤＡＣ４、５、６、７、および９が挙げられ、細胞質に加えて核の両方で見出すことができる。クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣは、ＮＡＤ依存性タンパク質であると考えられており、これらに限定されないが、タンパク質のサーチュインファミリーのメンバーが挙げられる。サーチュインタンパク質の非限定的な例としては、ＳＩＲＴ１〜７が挙げられる。用語「選択的なＨＤＡＣ」は、本明細書で使用される場合、全ての３つのＨＤＡＣクラスと相互作用しないＨＤＡＣ阻害剤を指す。
ＨＤＡＣ阻害剤
【００２４】
ＨＤＡＣ阻害剤は、大まかに汎ＨＤＡＣ阻害剤と、選択的なＨＤＡＣ阻害剤とに分類することができる。公知のＨＤＡＣ阻害剤には大きい構造的な多様性があるが、それらは、共通の特色、すなわち酵素活性部位と相互作用する部分および活性部位に通じるチャネルの内側にある側鎖を共有する。これは、例えばＳＡＨＡなどのヒドロキサメートで見ることができ、この場合、ヒドロキサメート基は活性部位と相互作用すると考えられる。デプシペプチドの場合、ジスルフィド結合の細胞内還元は、４位の炭素のアルケニル鎖に付着される遊離のチオール基（これは、活性部位と相互作用する）を作り出すと考えられる。ＨＤＡＣ阻害剤間の相違は、それらが、活性部位に対してチャネルの逆の端部にあるＨＤＡＣチャネルの縁部と相互作用する方法である。このＨＤＡＣ阻害剤とチャネルの縁部との相互作用が、例えばＳＡＨＡなどの汎ＨＤＡＣ阻害剤と例えばデプシペプチドなどの選択的なＨＤＡＣ阻害剤との間のＨＤＡＣ選択性における一部の観察された相違に、少なくとも部分的に寄与すると考えられている。特に好ましいＨＤＡＣ阻害剤は、エンチノスタットである。エンチノスタットは、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノ−メチル］−ベンズアミドという化学名を有し、化学構造は以下に示す通りである。
【化１】
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プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）
【００２５】
ＰＤ−１は、受容体の免疫グロブリンスーパーファミリー内のＴ細胞レギュレーターのＣＤ２８ファミリーメンバーである細胞表面受容体である。ヒトＰＤ−１遺伝子は、染色体２ｑ３７に配置されており、全長ＰＤ−１のｃＤＮＡは、マウスＰＤ−１と６０％相同な２８８アミノ酸残基を有するタンパク質をコードする。これは、胸腺発達中のＣＤ４−ＣＤ８−（二重陰性）胸腺細胞上に存在し、長期の抗原曝露後に、例えばＴおよびＢ細胞、ＮＫＴ細胞ならびに単球などの成熟造血細胞中で活性化されると発現される。
【００２６】
いかなる理論にも縛られるつもりはないが、リガンドＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合は、エフェクター抗腫瘍Ｔ細胞活性を下方調節し、免疫回避を容易にすることが予期される。これは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１発現と、胃癌、卵巣癌、肺癌および腎臓癌などの数種の腫瘍タイプにおける予後不良との関連の発見によって裏付けられている。ＰＤ−１は、黒色腫において腫瘍浸潤性Ｔリンパ球により優勢に発現されることが報告されている。
【００２７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるＰＤ−１特異的抗体によるＰＤ−１遮断の研究から、ＩＦＮ−γを分泌する抗原特異的細胞の頻度増加などの、黒色腫特異的抗原に対する細胞傷害性Ｔ細胞応答の増大が示された。
【００２８】
いかなる理論にも縛られるつもりはないが、ＰＤ−１の標的化は、がんにとって有効な治療戦略として機能する可能性があることが予期される。
【００２９】
臨床的にＰＤ−１を標的化するための主要な方法は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１機能のいずれかを阻害する遺伝子操作されたモノクローナル抗体の開発によるものであった。
【００３０】
ＰＤ−Ｌ１はまた、Ｂ７−１（ＣＤ８０）に結合することも示されており、これもＴ細胞増殖およびサイトカイン産生を抑制する相互作用であるが、がんにおけるＰＤ−Ｌ１：ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１：Ｂ７−１経路の正確な相対的寄与率は不明確なままである。現在開発中のＰＤ−１標的化薬剤は、両方の経路を阻害する。しかしながら、ＰＤ−１およびＢ７−１の結合部位は隣接しているがオーバーラップしていないため、一方または他方を特異的に標的化する薬剤が開発される可能性がある。
【００３１】
がん細胞は、それらの表面上で高い発現レベルのＰＤ−Ｌ１を駆動させて、腫瘍微小環境に浸潤するあらゆるＴ細胞上で阻害性ＰＤ−１受容体を活性化させ、効果的にそれらの細胞をスイッチオフすることができる。実際に、ＰＤ−Ｌ１発現レベルの上方調節が、多くの様々ながんタイプで実証されており（例えば、黒色腫［４０％〜１００％］、ＮＳＣＬＣ［３５％〜９５％］、および多発性骨髄腫［９３％］）、高レベルのＰＤ−Ｌ１発現は、不良な臨床転帰との関連が示されている。さらに、腫瘍浸潤Ｔ細胞は、正常な組織に浸潤するＴ細胞より有意に高いレベルのＰＤ−１を発現することが示されている。腫瘍微小環境は、インターフェロン−ガンマ（ＩＦＮγ）などの炎症促進性サイトカインを分泌して、それらが腫瘍で発現された高レベルのＰＤ−Ｌ１に確実に応答できるように腫瘍浸潤Ｔ細胞上でのＰＤ−１の発現を上方調節する可能性があると考えられる。
アベルマブ
【００３２】
アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）は、臨床試験で現在調査中の完全ヒト抗ＰＤ−Ｌ１  ＩｇＧ１抗体である。腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ１と腫瘍浸潤免疫細胞上のＰＤ−１との結合によって誘発される免疫抑制シグナル伝達の混乱に加えて、アベルマブは、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を媒介するように設計されている。ヒト癌細胞の溶解を誘発するアベルマブの能力は、全末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）または精製されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞をエフェクターとして使用して査定されている。
【００３３】
ＰＢＭＣをエフェクターとして使用する最近の研究では（Kwong-Yok Tsangら、Antibody dependent cellular cytotoxicity activity of a novelanti-PD-L1 antibody, avelumab (MSB0010718C), on human tumor cells、2015 ASCO Annual Meeting、J Clin Oncol、３３巻、２０１５年（補遺、要約３０３８））、アベルマブは、１８種のヒト癌細胞系のうち８種でＡＤＣＣを誘発することが見出された。さらに、腫瘍細胞の溶解は、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍細胞のパーセンテージと正の相関をすることが見出された。ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍細胞のパーセンテージは、フローサイトメトリーを使用して決定された平均蛍光強度（ＭＦＩ）として報告された。溶解は、ＮＫ細胞がエフェクターとして使用されると増大した。ＩＦＮ−γでの腫瘍細胞系の前処置はＰＤ−Ｌ１発現を増大させたが、１０種の細胞系のうち４種においてのみ溶解を増大させた。ＩＬ−１２でのＮＫ細胞の事前活性化は、しかし、溶解を増大させ、アベルマブをＩＬ−１２に基づく療法と組み合わせることによる相乗効果の可能性を示唆する。ＮＫが媒介するＡＤＣＣアッセイでは、全ＰＢＭＣまたはＰＢＭＣから単離された樹状細胞と比較して、溶解はほとんどまたは全く観察されなかった。ＣＤ８＋Ｔ細胞による溶解に非感受性の腫瘍細胞系は、ＮＫ細胞およびアベルマブを使用するＡＤＣＣによって溶解した。結論として、研究は、アベルマブがＡＤＣＣを介して多くのヒト腫瘍細胞系の溶解を誘発したことを見出し、ＡＤＣＣによる腫瘍溶解を誘発する追加のメカニズムが、ＡＤＣＣ活性を伴わない類似の薬剤と比較して臨床活性を強化するかどうかを決定するには、さらなる臨床試験が必要である。
卵巣がん
【００３４】
卵巣がんは、世界的に女性で８番目に最も一般的ながんであり、毎年２２万５５００人が新たに診断されていると推定され、毎年１４万２００人が死亡していると推定される。
【００３５】
３つの基本的なタイプの卵巣腫瘍、すなわち上皮性腫瘍、生殖細胞腫瘍、および間質細胞腫瘍がある。上皮性腫瘍は卵巣の外表面を覆う細胞から始まり、ほとんどの卵巣腫瘍は上皮細胞腫瘍である。胚細胞腫瘍は卵子を生産する細胞から始まる。間質腫瘍は、卵巣をまとめ女性ホルモンを生産する細胞から始まる。卵巣がんの重要なリスク因子としては、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２遺伝子での突然変異などの相同組換えを介するＤＮＡ修復の欠如が挙げられる。これらの遺伝子は、複数のケースの乳がんを有するファミリーで元々識別されているが、卵巣がんのおよそ５から１０パーセントに関連付けられている。
【００３６】
卵巣がんのための可能性のある処置としては、外科手術、免疫療法、化学療法、ホルモン療法、放射線療法、またはその組合せが挙げられる。卵巣がんの処置のための外科的手順としては、デバルキング、および片側もしくは両側の卵巣摘出、および／または片側もしくは両側の卵管切除が挙げられる。卵巣がんを処置するために同様に使用されている抗がん薬としては、シクロホスファミド、エトポシド、アルトレタミン、およびイホスファミドが挙げられる。薬物タモキシフェンでのホルモン療法もまた、卵巣腫瘍を小さくするために使用されている。放射線療法としては、任意選択で、体外照射療法および／または小線源療法が挙げられる。新たに診断された卵巣がん患者の大部分は、第１選択の、白金に基づくかつパクリタキセルの化学療法に応答することが示されている。しかし、この併用療法に応答する患者の５０〜８０％は、結果的には再発する。例えば、Herzog、「Update on the role of topotecan inthe treatment of recurrent ovarian cancer」、TheOncologist、７巻（補遺５巻）：３〜１０頁（２００２年）を参照されたい。進行した卵巣がんを有する女性は疾患の再発に起因して長期生存は少なく、ほとんどが５年以内に死亡する。白金処置の６カ月以内に再発する卵巣がんは、一般には短期間の療法に対する応答率が低い（約１０％〜２５％）異種スペクトルの疾患である。特定の薬物に応答するであろう患者を識別するための試みは困難である。再発性卵巣がんのための現在の処置オプションは、明らかに改善される必要がある。
【００３７】
用語「強い強度で前処置を受けた再発性卵巣がん」および「白金耐性の卵巣癌」は、本明細書で使用される場合、シスプラチン、ゲムシタビン、カルボプラチンなどの薬剤を使用する１ラウンドまたは複数ラウンドの白金に基づく化学療法で処置されている卵巣がんを指す。
【００３８】
ＰＤ−Ｌ１は、腎細胞癌、膵臓がん、卵巣がん、胃がん、食道がん、および肝細胞癌を含む多くのがんで発現される。悪性の卵巣がんを有する患者の腹水および血液内の単球上でのＰＤ−Ｌ１の発現が、良性／境界疾患でのそれよりも著しく高く、これらの群の間の値にオーバーラップがないことが示されている。さらに、最近の研究は、ほとんどの卵巣がんが宿主免疫系を回避し、ＰＤ−Ｌ１を発現させることによって腫瘍の増殖を加速させることを示している。したがって、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ経路が卵巣がんの免疫療法のための将来性のある標的であり得るという仮説が立てられる。
再発性の、強い強度で前処置を受けた再発性卵巣がんの処置のための方法
【００３９】
一実施形態は、患者における卵巣がんを処置する方法であって、患者にエンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む組合せを投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）である、方法を提供する。
【００４０】
別の実施形態は、がんが、ＰＤ−Ｌ１の過剰発現によって特徴付けられる、方法を提供する。別の実施形態は、卵巣がんが、強い強度で前処置を受けた再発性卵巣がんである、方法を提供する。別の実施形態は、強い強度で前処置を受けた再発性卵巣がんが、上皮性卵巣癌、卵管がん、または原発性腹膜癌である、方法を提供する。別の実施形態は、患者が、少なくとも１ラウンドの先行療法を受けている、方法を提供する。別の実施形態は、先行療法が、白金に基づく化学療法である、方法を提供する。
【００４１】
別の実施形態は、エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、どちらかの順番で逐次的に、または同時に投与される、方法を提供する。別の実施形態は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、静脈内注入として投与される、方法を提供する。別の実施形態は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、静脈内注入によって１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週毎に１回投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、処置サイクル中、定期的に投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、経口投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、処置サイクル中、３ｍｇの用量で週１回投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、処置サイクル中、５ｍｇの用量で週１回投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、処置サイクル中、１０ｍｇの用量で２週毎に１回経口投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、最初に投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、最初に投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、毎週投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、２週毎に投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットが、５ｍｇの用量で２週毎に投与される、方法を提供する。別の実施形態は、エンチノスタットおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、同時に投与される、方法を提供する。
追加の療法
【００４２】
本明細書で開示された療法と組み合わせて有利に採用され得るトリプルネガティブ乳がんのための利用可能な追加の処置としては、これらに限定されないが、放射線療法、化学療法、抗体療法、およびアジュバント療法としてのチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる。
【００４３】
放射線療法は、がん細胞を殺したりまたはそれらが増殖するのを防いだりするために高エネルギーのＸ線または他のタイプの放射線を使用するがん処置である。化学療法は、細胞を殺すこと、または細胞が分割するのを止めることのいずれかによってがん細胞の増殖を止める薬物を使用するがん処置である。化学療法が経口投与されるかまたは静脈もしくは筋肉に注射される場合、薬物は血流に入り、体中のがん細胞に到達することができる（全身性化学療法）。化学療法が脊柱、臓器、または例えば腹部などの体腔に直接入れられる場合、薬物は主として、それらの領域でがん細胞に作用する（局所化学療法）。化学療法が与えられる方法は、処置されるがんのタイプおよびステージによって決まる。
【００４４】
肺がんを処置するための様々な化学療法剤が当業界において公知である。肺がんを処置するのに使用される細胞毒性剤としては、カルボプラチン（例えば、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔ（登録商標））、シスプラチン（例えば、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−Ａｑ（登録商標））、クリゾチニブ（例えばＸａｌｋｏｒｉ（登録商標））、エトポシド（例えばＴｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸エトポシド（例えばＥｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））、塩酸ゲムシタビン（例えばＧｅｍｚａｒ（登録商標））、ゲムシタビン−シスプラチン、メトトレキセート（例えばＡｂｉｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）、Ｆｏｌｅｘ（登録商標）、Ｆｏｌｅｘ  Ｐｆｓ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  Ｌｐｆ（登録商標）、Ｍｅｘａｔｅ（登録商標）、Ｍｅｘａｔｅ−Ａｑ（登録商標））、パクリタキセル（例えばＴａｘｏｌ（登録商標））、ペメトレキセド二ナトリウム（例えばＡｌｉｍｔａ（登録商標））、および塩酸トポテカン（例えばＨｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））が挙げられる。
【００４５】
黒色腫を処置するための様々な薬剤が当業界において公知であり、例えば、アルデスロイキン（例えばＰｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、ダブラフェニブ（例えばＴａｆｉｎｌａｒ（登録商標））、ダカルバジン（例えばＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、組換え体インターフェロンアルファ−２ｂ（例えばＩｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａ）、イピリムマブ（例えばＹｅｒｖｏｙ（登録商標））、ペンブロリズマブ（例えばＫｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、トラメチニブ（例えばＭｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、ニボルマブ（例えばＯｐｄｉｖｏ（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（例えばＰｅｇｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、Ｓｙｌａｔｒｏｎ（登録商標））、ベムラフェニブ（例えばＺｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））が挙げられる。
【００４６】
モノクローナル抗体療法は、研究室で単一種の免疫系細胞から作製された抗体を使用するがん処置である。これらの抗体は、がん細胞上の物質、またはがん細胞の増殖を助けることができる通常の物質を識別することができる。抗体がそのような物質に付着して、がん細胞を殺すか、がん細胞の増殖をブロックするか、またはがん細胞が拡散しないようにする。モノクローナル抗体は、点滴によって与えられる。モノクローナル抗体は、単独で使用してもよいし、または薬物、毒素、もしくは放射活性材料をがん細胞に直接運搬するのに使用してもよい。モノクローナル抗体はまた、アジュバント療法としての化学療法と組み合わせても使用される。
【００４７】
有利に本明細書で開示された組成物および療法と組み合わせることができる追加の例示的な処置としては、これらに限定されないが、ラパチニブなどの薬剤を、単独で、あるいはカペシタビン、ドセタキセル、エピルビシン、エポチロンＡ、ＢもしくはＤ、酢酸ゴセレリン、パクリタキセル、パミドロネート、ベバシズマブまたはトラスツズマブと組み合わせて投与することを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００４８】
一部の実施形態では、追加の療法は、対象に、ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル、ラパチニブ、カペシタビン、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ゲムシタビン、エリブリン、またはナブパクリタキセルの１つまたは複数を投与することを含む化学療法を含む。
経口製剤
【００４９】
本明細書に記載される活性医薬成分を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、ロゼンジ、香錠、カシェ剤、ペレット、薬用チューインガム、顆粒剤、原薬粉末、発泡性もしくは非発泡性の散剤もしくは顆粒剤、液剤、乳剤、懸濁液、液剤、オブラート剤、スプリンクル、エリキシル剤、シロップ剤、バッカル形態、および経口液剤などのあらゆる慣習的に使用される経口形態を含んでいてもよい。カプセル剤は、活性化合物と、例えば薬学的に許容されるデンプン（例えばトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味剤、粉末セルロース、例えば結晶性および微結晶性セルロースなど、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどの不活性増量剤および／または希釈剤との混合物を含有していてもよい。有用な錠剤の製剤は、従来の圧縮、湿式造粒方法または乾式造粒方法によって作製してもよく、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤など）、懸濁化剤または安定化剤、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉糖などを利用してもよい。一部の実施形態では、表面改質剤としては、非イオン性およびアニオン性表面改質剤が挙げられる。例えば、表面改質剤としては、これらに限定されないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが挙げられる。本明細書における経口製剤は、活性化合物の吸収を変更する標準的な遅延または持続放出製剤を利用していてもよい。また経口製剤は、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含有する水または果汁中に活性成分を投与することからなっていてもよい。
経口投与
【００５０】
本明細書に記載されるように、本明細書に記載される併用療法は、同時に与えられてもよいし、または化学療法の経過中にエンチノスタットがＥＧＦＲ阻害剤と異なる時間に与えられる時差的なレジメンで与えられてもよい。２つの化合物の投与間におけるこの時間の差は、数分、数時間、数日、数週間、またはそれより長い期間の範囲であってもよい。それゆえに、組合せという用語は、必ずしも同時にまたは一体化された用量として投与されることを意味せず、所望の処置期間中に要素のそれぞれが投与されることを意味する。また薬剤は、異なる経路で投与されてもよい。化学療法レジメンで典型的であるように、化学療法の過程は数週間後に反復することができ、２つの化合物の投与で同一の時間枠に従うことができるか、または患者の応答に基づいて変更することができる。
【００５１】
他の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与のための固体、半固体、または液体剤形で提供してもよい。本明細書で使用される場合、経口投与はまた、頬側、舌側、および舌下投与も含む。好適な経口用剤形としては、これらに限定されないが、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、ロゼンジ、香錠、カシェ剤、ペレット、薬用チューインガム、顆粒剤、原薬粉末、発泡性もしくは非発泡性の散剤もしくは顆粒剤、液剤、乳剤、懸濁液、液剤、オブラート剤、スプリンクル、エリキシル剤、およびシロップ剤が挙げられる。活性成分に加えて、医薬組成物は、これらに限定されないが、結合剤、増量剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、色素移動阻害剤（ｄｙｅ−ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、甘味剤、および香味剤などの１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含有していてもよい。
【００５２】
結合剤または造粒剤は、錠剤に粘着性を付与して、圧縮後に錠剤を確実に無傷のままにするものである。好適な結合剤または造粒剤としては、これらに限定されないが、デンプン、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン（例えば、ＳＴＡＲＣＨ１５００）など；ゼラチン；糖、例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、およびラクトースなど；天然および合成ゴム、例えば、アカシア、アルギン酸、アルギネート、アイルランドゴケ抽出物、パンワールガム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガッチゴム、イサゴールハスク（ｉｓａｂｇｏｌ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｖｅｅｇｕｍ、カラマツ由来アラビノガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｉｎｏｇａｌａｃｔａｎ（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ））、粉末トラガカント、およびグアールガムなど；セルロース、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）など；微結晶性セルロース、例えば、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．、Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ、ＰＡ）など；ならびにそれらの混合物が挙げられる。好適な増量剤としては、これらに限定されないが、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。結合剤または増量剤は、本明細書で提供される医薬組成物中に、約５０から約９９重量％で存在していてもよい。
【００５３】
好適な希釈剤としては、これらに限定されないが、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、および粉糖が挙げられる。ある特定の希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、およびイノシトールなどは、十分な量で存在する場合、咀嚼によって口内で崩壊させることができる特性を一部の圧縮錠剤に付与することができる。このような圧縮錠剤は、チュアブル錠として使用することができる。
【００５４】
好適な崩壊剤としては、これらに限定されないが、寒天；ベントナイト；セルロース、例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなど；木材製品；天然海綿；カチオン交換樹脂；アルギン酸；ゴム、例えば、グアールガムおよびＶｅｅｇｕｍ  ＨＶなど；シトラスパルプ；架橋セルロース、例えば、クロスカルメロースなど；架橋ポリマー、例えば、クロスポビドンなど；架橋デンプン；炭酸カルシウム；微結晶性セルロース、例えば、デンプングリコール酸ナトリウムなど；ポラクリリンカリウム；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、およびアルファ化デンプンなど；粘土；アライン（ａｌｉｇｎ）；ならびにそれらの混合物が挙げられる。本明細書で提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤のタイプに応じて様々であり、当業者であれば容易に見極めることができる。本明細書で提供される医薬組成物は、約０．５から約１５％または約１から約５重量％の崩壊剤を含有していてもよい。
【００５５】
好適な潤滑剤としては、これらに限定されないが、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；グリコール、例えば、ベヘン酸グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｂｅｈｅｎａｔｅ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；硬化植物油、例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油など；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｌａｕｒｅａｔｅ）；寒天；デンプン；石松子；シリカまたはシリカゲル、例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ）およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）など；ならびにそれらの混合物が挙げられる。本明細書で提供される医薬組成物は、約０．１から約５重量％の潤滑剤を含有していてもよい。
【００５６】
好適な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素である、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）、およびアスベスト非含有のタルクが挙げられる。着色剤としては、承認済みの、保証された、水溶性ＦＤ＆Ｃ色素、およびアルミナ白に懸濁した水不溶性ＦＤ＆Ｃ色素、および色素レーキ、ならびにそれらの混合物のいずれかが挙げられる。色素レーキは、水溶性色素を重金属の水和酸化物に吸着させて色素を不溶性の形態にしたことによる化合物である。香味剤としては、例えば果物などの植物から抽出される天然香味料、ならびに口当たりの良い味覚をもたらす化合物の合成ブレンド、例えば、ペパーミントおよびサリチル酸メチルなどが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、ならびに人工甘味料、例えば、サッカリンおよびアスパルテームなどが挙げられる。好適な乳化剤としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、ならびに界面活性剤、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、およびトリエタノールアミンオレエートなどが挙げられる。懸濁化剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍ、アカシア、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｉｄｏｎｅ）が挙げられる。保存剤としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｄｄ）、安息香酸ナトリウムならびにアルコールが挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップが挙げられる。乳剤で利用される非水性の液体の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。
【００５７】
多くの担体および賦形剤が、同じ製剤中であっても数々の機能を果たす可能性があることが理解されるものとする。
【００５８】
さらなる実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、圧縮錠剤、湿製錠剤、チュアブルロゼンジ、迅速に溶解する錠剤、多層圧縮錠剤、または腸溶コーティング錠、糖衣錠、またはフィルムコーティング錠として提供されてもよい。腸溶コーティング錠は、胃酸の作用に耐性を有するが腸内で溶解または崩壊する物質でコーティングされた圧縮錠剤であり、したがって活性成分が胃の酸性環境から保護される。腸溶コーティングとしては、これらに限定されないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、セラック、アンモニア処理したセラック、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。糖衣錠は、糖のコーティングで囲まれた圧縮錠剤であり、これは、好ましくない味または悪臭を隠したり、錠剤を酸化から保護したりすることにおいて有益であり得る。フィルムコーティング錠は、水溶性材料の薄層またはフィルムで覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティングとしては、これらに限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングは、糖のコーティングと同じ全般的な特徴を付与する。多層圧縮錠剤は、１回より多くの圧縮サイクルによって作製された圧縮錠剤であり、例えば多層錠、およびプレスコーティング錠または有核錠などである。
【００５９】
錠剤の剤形は、粉末化した、結晶質の、または顆粒状の形態の活性成分から、単独で調製することもできるし、または本明細書に記載される結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、潤滑剤、希釈剤および／もしくは着色剤などの１つもしくは複数の担体もしくは賦形剤と組み合わせて調製することもできる。香味剤および甘味剤は、チュアブル錠およびロゼンジの形成において特に有用である。
【００６０】
本明細書で提供される医薬組成物は、軟または硬カプセルとしても提供でき、これらは、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから作製することができる。また硬ゼラチンカプセルは乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても公知であり、これは２つの接合部分からなり、一方が他方に滑り込むことによって活性成分を完全に閉じ込めている。軟弾性カプセル（ＳＥＣ）は、例えばグリセリン、ソルビトール、または類似のポリオールの添加により可塑化されるゼラチンシェルなどの、柔らかい球状のシェルである。軟ゼラチンシェルは、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有していてもよい。好適な保存剤は、本明細書に記載されるようなものであり、例えばメチルおよびプロピルパラベン、ならびにソルビン酸などである。本明細書で提供される液体、半固体、および固体剤形を、カプセル中に封入することができる。好適な液体および半固体剤形としては、プロピレンカーボネート、植物油、またはトリグリセリド中の液剤および懸濁液が挙げられる。このような液剤を含有するカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号；４，４０９，２３９号；および４，４１０，５４５号に記載されるようにして調製することができる。またカプセルは、活性成分の溶解を改変または維持するために、当業者に公知のようにコーティングされていてもよい。
【００６１】
他の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、乳剤、液剤、懸濁液、エリキシル剤、およびシロップ剤などの液体および半固体剤形で提供されてもよい。乳剤は２相系であり、一方の液体が他方の液体の全体に小さい球体の形態で分散されており、これらは水中油型であってもよいし、または油中水型であってもよい。乳剤は、薬学的に許容される非水性の液体または溶媒、乳化剤、および保存剤を含んでいてもよい。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁化剤および保存剤を含んでいてもよい。水性アルコール溶液としては、薬学的に許容されるアセタール、例えば、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール（用語「低級」は、１〜６個の間の炭素原子を有するアルキルを意味する）、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタールなど；ならびに１つまたは複数のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒、例えば、プロピレングリコールおよびエタノールなどを挙げることができる。エリキシル剤は、透明の加糖された水アルコール性の溶液である。シロップ剤は、例えばスクロースなどの糖の濃縮水溶液であり、保存剤を含有していてもよい。液体剤形の場合、例えばポリエチレングリコール中の液剤は、投与するために便利に測定するのに十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば水で希釈することもできる。
【００６２】
他の有用な液体および半固体剤形としては、これらに限定されないが、本明細書で提供される活性成分と、ジアルキル化されたモノまたはポリアルキレングリコール、例えば１，２−ジメトキシメタン、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテルなどとを含有する上記剤形が挙げられ、ここで３５０、５５０、および７５０は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す。これらの製剤は、１つまたは複数の抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバメートなどをさらに含んでいてもよい。
【００６３】
経口投与のための本明細書で提供される医薬組成物も、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、またはナノシステムの形態で提供することができる。ミセルの剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載されるようにして調製することができる。
【００６４】
他の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、液体剤形に再溶解される非発泡性または発泡性の顆粒剤および散剤として提供することができる。非発泡性の顆粒剤または散剤に使用される薬学的に許容される担体および賦形剤としては、希釈剤、甘味料、および湿潤剤を挙げることができる。発泡性の顆粒剤または散剤に使用される薬学的に許容される担体および賦形剤としては、有機酸および二酸化炭素源を挙げることができる。
【００６５】
着色剤および香味剤は、上記の剤形の全てに使用することができる。
【００６６】
本明細書で提供される医薬組成物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム化放出形態などの即時放出または放出調節剤形として製剤化されてもよい。
【００６７】
さらなる実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、所望の治療作用を損なわない他の活性成分、または所望の作用を補う物質と共に製剤化されてもよい。
【実施例】
【００６８】
（実施例１）
アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）と組み合わせたエンチノスタットの第１Ｂ／２相の非盲検の研究を、再発性の、強い強度で前処置を受けた卵巣がんを有する患者で行う。
【００６９】
エンチノスタットは、前臨床モデルで、免疫チェックポイント遮断の抗腫瘍活性を強化するために、宿主免疫抑制細胞の数を低減させてその機能を阻害することが示されている。アベルマブと組み合わせたエンチノスタットは、組み合わせることによってどちらかの薬剤単独と比較して改善された総合奏功率をもたらすという仮説が立てられる。
研究設計：
【００７０】
研究は、再発性の、強い強度で前処置を受けた卵巣がんを有する患者におけるエンチノスタットとアベルマブとの組合せを評価する非盲検の第１ｂ／２相研究である。研究は、２相、すなわち用量漸増／確認相（第１ｂ相）と拡大相（第２相）とを有し、拡大相は、各コホートにつきサイモン（Ｓｉｍｏｎ）の２段階設計を利用する。
【００７１】
第１Ｂ相（用量漸増相）
目的：
用量
【００７２】
アベルマブと組み合わせて与えられるエンチノスタット（ＳＮＤＸ−２７５）の、用量制限毒性（ＤＬＴ）および最大耐量（ＭＴＤ）または第２相推奨用量（ＲＰ２Ｄ）を決定する。
安全性
【００７３】
臨床的な有害事象（ＡＥ）および実験パラメーターによって測定した場合のアベルマブと組み合わせたエンチノスタットの安全性および忍容性を評価する。
【００７４】
エンチノスタットの開始用量（用量レベル１）は、経口（ｐｏ）で毎週５ｍｇである。アベルマブの用量は、全てのコホートにつき２週間毎（Ｑ２Ｗ）で１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ注入に固定される。
【００７５】
用量レベル１に耐えられない場合、エンチノスタットの用量レベル−１を、毎週の３ｍｇ  ｐｏに設定する。
【００７６】
用量漸増相における各用量レベルでは、登録される評価可能な患者数は、６から１２人の間である。
【表１】
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安全性
【００７７】
研究中、ＡＥ文書調査、臨床検査試験、身体検査、バイタルサイン測定、心電図（ＥＣＧ）、および米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ；Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）の活動状態によって安全性を査定する。
【００７８】
何らかの累積的な毒性が検出されたら、必要に応じて、ＲＰ２Ｄのさらなる改良などの、投与スケジュールへの後続の用量低減および／または他の変化を必要とする場合がある。
【００７９】
５ｍｇの用量がＭＴＤを超える場合、３ｍｇの用量を評価する。米国（ＵＳ）国立癌研究所（ＮＣＩ；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）の有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ；Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ）、バージョン４．０３を使用して、治験責任医師によって毒性が査定される。次の用量レベルに進むかどうかに関する決定は、各コホートの安全性査定の大半が終了した後、治験責任医師と相談してメディカルモニターによってなされる。
【００８０】
研究の用量漸増／確認相がＭＴＤ／ＲＰ２Ｄの識別と共に終了した後、研究の第２相部分を始める。
第２相
【００８１】
第２相（拡大）：拡大相において、アベルマブと組み合わせたエンチノスタットを、強い強度で前処置を受けた卵巣がんを有する女性における用量漸増／確認相で識別されたＲＰ２Ｄを使用して評価する。第２相要素において、強い強度で前処置を受けた卵巣がんを有する女性を、アベルマブとエンチノスタット（ＲＰ２Ｄで）またはアベルマブとプラセボを投与するために、２：１の比にランダム化する。このランダム化された要素の主要評価項目は、ｉｒＲＥＣＩＳＴによって査定される無増悪生存（ＰＦＳ）である。副次的評価項目としては、総合奏功率（ＯＲＲ）、総合生存（ＯＳ）、および安全性が挙げられる。第２相要素における試料サイズは１２０人の患者であり、この結果、９０％検出力、片側ｐ＝０．１で、ハザード比（ＨＲ）＝０．５７のＰＦＳベネフィットが検出される。試験群の処置期間は７カ月であり、対照群は４カ月である。集積は１２カ月を要すると推定され、試験の期間は２年であると計画されている。
【００８２】
総合奏功（ＯＲ）ならびに１６週目でのＯＲ＋標準偏差を使用する初期調査を、Ｊｏｉｎｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって相互合意されたように、前向きに定義された数の患者が、前向きに定義された週数にわたり追跡された後に、行う。
患者の適格基準の要約：
組み入れ基準
【００８３】
再発性の、強い強度で前処置（３またはそれより多い先行レジメン）を受けた卵巣がんを有する患者が、研究に参加するのに適格である。
（実施例２）
ＨＤＡＣ阻害剤ボリノスタットおよびエンチノスタットを使用する、ヒト肺および前立腺癌細胞系に対する抗ＰＤ−Ｌ１抗体アベルマブによって媒介される抗体依存性の細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）の調節
【００８４】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸を標的化するチェックポイント阻害剤は、複数の腫瘍タイプに対して客観的奏功を惹起することが示されている、有望な免疫療法である。その臨床的有望性にもかかわらず、これらの薬剤は、固形癌を有する患者のほとんどにベネフィットがない。エピジェネティックな療法は、固形悪性腫瘍を有する患者に対する臨床的ベネフィットが限られていることが示されてはいるが、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、免疫抑制エレメントを欠失させ、様々な免疫療法と組み合わせて相乗的な抗腫瘍効果を促進することが示されている。異常なＨＤＡＣ発現もまた、数種のがんタイプにおける不良な予後と関連している。この実施例において、ＨＤＡＣ阻害剤への肺および前立腺癌細胞の臨床的に関連する曝露が、ＰＤ−Ｌ１を標的化する完全ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であるアベルマブによって媒介されるナチュラルキラー腫瘍溶解を増大させる可能性を調べた。対照と比較した統計的有意性（２元配置ＡＮＯＶＡ）。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。
【００８５】
薬物曝露、表現型、および死滅アッセイ
【００８６】
癌細胞を、１日に１回、５時間、ボリノスタット（３μＭ）もしくはＤＭＳＯに連続４日、またはエンチノスタット（５００ｎＭ）もしくはＤＭＳＯに７２時間曝露し、その後、（ａ）フローサイトメトリーによって細胞表面ＰＤＬ１発現について調べるか、または（ｂ）健康なドナーのうち２人から精製されたＮＫ細胞をエフェクターとして使用する（Ｅ：Ｔ＝３０：１）４時間の１１１Ｉｎ放出アッセイにおいて標的細胞として使用した。
【００８７】
ＡＤＣＣ
【００８８】
ＮＫの溶解を、アベルマブまたはアイソタイプ対照（２ｎｇ／ｍＬ）の存在下で行った。
【００８９】
ＣＤ１６遮断
【００９０】
ＮＫ細胞を２時間、抗ＣＤ１６遮断抗体（１２μｇ／ｍＬ）で前処置し、その後、エフェクターとして使用した。
【００９１】
以下の表２は、腫瘍の生存性、ならびにＰＤ−Ｌ１、ＭＩＣＡ／Ｂ、およびＨＬＡ−ＡＢＣの細胞表面発現に対するＨＤＡＣ阻害剤の効果を示す。癌細胞を、ボリノスタット、エンチノスタット、またはＤＭＳＯに曝露し、その後、フローサイトメトリー分析を行った。太字の値は、対照と比較して、処置細胞でタンパク質レベルおよび／またはＭＦＩが２５％増大しているものを表す。
【表２】
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【００９２】
さらに、図２は、肺および前立腺癌細胞が、汎ＨＤＡＣ阻害剤であるボリノスタットまたはクラスＩ  ＨＤＡＣ阻害剤であるエンチノスタットでの臨床的に関連するエピジェネティックな予備刺激の後に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、アベルマブが媒介する抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）に対してさらに感受性であることを実証する。ＤＵ１４５、ＰＣ−３、ＮＣＩ−Ｈ４６０、およびＮＣＩ−Ｈ４４１癌細胞をボリノスタット、エンチノスタット、またはＤＭＳＯに曝露し、その後、アベルマブまたはアイソタイプ対照の存在下または不存在下でのＮＫ細胞溶解の標的として使用した。結果は、３個の複製ウェルの平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表し、２〜４回の独立した実験の代表である。図３は、アベルマブが媒介する癌細胞の溶解が、ＣＤ１６の中和によって減少することを示す。ＮＣＩ−Ｈ４６０肺癌細胞をボリノスタットまたはＤＭＳＯに曝露し、その後、アベルマブまたはアイソタイプ対照の存在下または不存在下でのＮＫ細胞溶解の標的として使用した。ＣＤ１６遮断では、ＮＫ細胞を２時間、抗ＣＤ１６遮断抗体で前処置し、その後、エフェクターとして使用した。結果は、３個の複製ウェルの平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表し、２〜４回の独立した実験の代表である。重要なことに、結果は、ＨＤＡＣ阻害剤に曝露された腫瘍標的の、アベルマブが媒介するＡＤＣＣが、腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現の改変を伴わずに増大することができることを示す。
【００９３】
ヒト異種移植片およびＰＤ−Ｌ１の免疫蛍光
【００９４】
メスｎｕ／ｎｕマウスに、ＮＣＩ−Ｈ４６０（肺）またはＰＣ−３（前立腺）癌細胞を移植した。腫瘍が０．５〜１ｃｍ３に達すると、動物に４日用量のＤＭＳＯまたはボリノスタット（１５０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を投与した。代替として、動物に、腫瘍切除の７２時間前に、１日用量のエンチノスタット（２０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）またはＤＭＳＯを投与した。凍結標本を、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（クローンＳＰ１４２）およびヤギ抗ウサギＡＦ５９４を使用して免疫蛍光によってＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現について調べ、ＤＡＰＩを含有する封入剤で対比染色した。
【００９５】
図１は、ＨＤＡＣ阻害剤（すなわち、ボリノスタットおよびエンチノスタット）の両方が、肺および前立腺癌異種移植片においてｉｎ  ｖｉｖｏでＰＤ−Ｌ１発現を強化することができることを示す。ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＰＣ−３、またはＤＵ１４５癌細胞を移植されたメスｎｕ／ｎｕマウスに、４日用量のＤＭＳＯまたはボリノスタット（１５０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を投与した。腫瘍を最後の投与の２４時間後に切除した。代替として、動物に、腫瘍切除の７２時間前に、１日用量のエンチノスタット（２０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）またはＤＭＳＯを投与した。凍結切片を、免疫蛍光によって、ヒトＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現について調べた。共焦点画像は２０倍倍率で示されており、処置当たり３頭の動物の代表である。相対的ＰＤ−Ｌ１発現レベルを、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して、強度値を、そのそれぞれのＤＭＳＯで処置された対照に対して正規化することによって計算した。
【００９６】
要約すると、ボリノスタットおよびエンチノスタットは、アベルマブによって媒介されるＡＤＣＣに対するヒト肺および前立腺癌細胞の感受性を有意に増大させた。抗ＣＤ１６中和ｍＡｂは、いずれかのＨＤＡＣ阻害剤に曝露された標的細胞の、アベルマブが媒介する溶解を有意に減少させる。両方のＨＤＡＣ阻害剤は、前立腺および／または肺異種移植モデルにおいて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで、腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現を強化することができる。ＨＤＡＣ阻害剤に曝露された腫瘍標的の、アベルマブが媒介するＡＤＣＣは、腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現の増大を伴わずに増大することができる。これらの研究は、ＨＤＡＣまたはチェックポイント阻害剤での単剤療法レジメンがうまくいかなかった患者のためを含む、ボリノスタットまたはエンチノスタットとＰＤ−Ｌ１を標的化するモノクローナル抗体とを組み合わせるための論拠を提供する。
【００９７】
本発明は、その趣旨または基本的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で具体化され得る。前述の実施形態は、したがって、本明細書において記載される発明を限定するのではなく、あらゆる点で例示的であるとみなされる。本発明の範囲は、したがって、先の記載によってではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と等しい意味および範囲内に収まる全ての変更は、特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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