(57)【要約】  ホスファチジルイノシトール−４−キナーゼＩＩＩβ（ＰＩ４ＫＩＩＩβ）活性の選択的阻害剤である、本明細書で定義される式（Ｉ）の一連の置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよび１，５−ナフチリジン誘導体は、炎症性、自己免疫および腫瘍学的障害；ウイルス性疾患およびマラリア；ならびに臓器および細胞移植拒絶を含む、種々のヒトの病気の治療および／または予防に有益である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2018529724.tif 000011
（式中、
ＸはＮまたはＣＨを表し；
Ｍは１個の窒素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２または３個のさらなるヘテロ原子とを含有するが、ＯまたはＳ原子は１個以下である、場合により置換された飽和４、５、６または７員単環式環の残基を表し；あるいは
Ｍは１個の窒素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２または３個のさらなるヘテロ原子とを含有するが、ＯまたはＳ原子は１個以下である、場合により置換された飽和または不飽和５〜１０員縮合二環式環系の残基を表し；あるいは
Ｍは１個の窒素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２または３個のさらなるヘテロ原子とを含有するが、ＯまたはＳ原子は１個以下である、場合により置換された飽和５〜９員架橋二環式環系の残基を表し；あるいは
Ｍは１個の窒素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２または３個のさらなるヘテロ原子とを含有するが、ＯまたはＳ原子は１個以下である、場合により置換された飽和５〜９員スピロ環式環系の残基を表し；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＣＨ２ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂまたは−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒａは水素を表し；あるいはＲａはＣ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
ＲｂおよびＲｃは独立に、水素またはトリフルオロメチル；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい；あるいは
ＲｂおよびＲｃは、これらが共に結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イルまたはホモピペラジン−１−イルを表し、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒｄは水素；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
ＲｅはＣ１〜６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい）。
【請求項２】
Ｒ１が−ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは請求項１で定義される通りである）を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＡ）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物によって表される、請求項１または請求項２に記載の化合物：
【化２】
2018529724.tif 000012
（式中、
Ｘ、Ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲｂは請求項１で定義される通りである）。
【請求項４】
Ｍが場合によりＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜６アルコキシ）（Ｃ１〜６アルキル）フェニルアミノカルボニル、（Ｃ１〜６アルコキシ）（Ｃ１〜６アルキル）−ピリジニルアミノカルボニル、［ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ］（Ｃ１〜６アルキル）ピリジニルアミノカルボニルおよび（ジハロアゼチジニル）（Ｃ１〜６アルキル）ピリジニルアミノカルボニルから独立に選択される１個または２個の置換基によって置換された、ピペラジン−１−イル環の残基を表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
実施例のいずれか１つにおいて本明細書で具体的に開示される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
治療に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
炎症性、自己免疫もしくは腫瘍学的障害；ウイルス性疾患もしくはマラリア；または臓器もしくは細胞移植拒絶の治療および／または予防に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項９】
炎症性、自己免疫もしくは腫瘍学的障害；ウイルス性疾患もしくはマラリア；または臓器もしくは細胞移植拒絶を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１０】
炎症性、自己免疫もしくは腫瘍学的障害、ウイルス性疾患もしくはマラリア、または臓器もしくは細胞移植拒絶を治療および／または予防する方法であって、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物をこのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、あるクラスの縮合ピリジン誘導体、および治療におけるその使用に関する。より具体的には、本発明は、置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよび１，５−ナフチリジン誘導体を提供する。これらの化合物は、ホスファチジルイノシトール−４−キナーゼＩＩＩβ（ＰＩ４ＫＩＩＩβ）活性の選択的阻害剤であり、したがって特に、有害な炎症性、自己免疫および腫瘍学的障害の治療において、ウイルス性疾患およびマラリアの治療において、ならびに臓器および細胞移植拒絶の管理において医薬品として有益である。
【０００２】
さらに、本発明による化合物は、新たな生物学的試験の開発および新たな医薬品の探索に使用するための薬理学的基準として有益となり得る。したがって、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイにおける放射性リガンドとして有用となり得る。
【背景技術】
【０００３】
国際公開第２０１３／０３４７３８号は、ＰＩ４ＫＩＩＩβ活性の阻害剤が、自己免疫および炎症性障害、ならびに臓器および細胞移植拒絶を治療するための医薬品として有用であることを開示している。
【０００４】
ＰＩ４ＫＩＩＩβの阻害剤は、マラリアの予防、治療および根絶のための理想的な活性プロファイルを有する分子として同定されている（Ｃ．Ｗ．ＭｃＮａｍａｒａら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１３、５０４、２４８〜２５３参照）。
【０００５】
国際公開第２０１０／１０３１３０号は、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チアゾロ［５，４−ｄ］−ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびプリン誘導体のファミリーを記載し、これらが、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）試験を含む一定範囲のアッセイにおいて活性であり、免疫および自己免疫障害、ならびに臓器および細胞移植拒絶の治療に有効であると述べられている。国際公開第２０１１／１４７７５３号は、顕著な抗ウイルス活性を有するとして同じファミリーの化合物を開示している。さらに、国際公開第２０１２／０３５４２３号は、有意な抗がん活性を有するとして同じファミリーの化合物を開示している。
【０００６】
国際公開第２０１３／０２４２９１号、国際公開第２０１３／０６８４５８号、国際公開第２０１４／０５３５８１号および国際公開第２０１４／０９６４２３号は、種々の系列の縮合ピリミジン誘導体を記載し、これらが、特に有害な炎症性、自己免疫および腫瘍学的障害の治療において、ウイルス性疾患の治療において、ならびに臓器および細胞移植拒絶の管理において医薬品として有益であると述べられている。
【０００７】
同時係属国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６３０４８、ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６３０５１およびＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６３０５２（それぞれ国際公開第２０１５／１９３１６７号、国際公開第２０１５／１９３１６８号および国際公開第２０１５／１９３１６９号として２０１５年１２月２３日に公開された）は、種々の系列の縮合二環式複素芳香族誘導体を記載し、これらが、ＰＩ４ＫＩＩＩβ活性の選択的阻害剤であり、したがって、特に有害な炎症性、自己免疫および腫瘍学的障害の治療において、ウイルス性疾患の治療において、ならびに臓器および細胞移植拒絶の管理において医薬品として有益であると述べられている。
【０００８】
選択的ＰＩ４ＫＩＩＩβ阻害剤であり、抗ウイルス活性を示すと述べられている種々のクラスの置換縮合二環式複素芳香族化合物は、科学文献に記載されている（Ｉ．Ｍｅｊｄｒｏｖａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１５、５８、３７６７〜３７９３；Ａ．Ｍ．ＭａｃＬｅｏｄら、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１３、４、５８５〜５８９；およびＭ．Ａｒｉｔａら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、２０１１、８５、２３６４〜２３７２参照）。
【０００９】
しかしながら、今日まで利用可能な先行技術のいずれも、ＰＩ４ＫＩＩＩβ阻害剤としての活性を有するとして本発明により提供される縮合ピリジン誘導体と同じ構造を有するクラスは開示も示唆もしていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２０１３／０３４７３８号
【特許文献２】国際公開第２０１０／１０３１３０号
【特許文献３】国際公開第２０１１／１４７７５３号
【特許文献４】国際公開第２０１２／０３５４２３号
【特許文献５】国際公開第２０１３／０２４２９１号
【特許文献６】国際公開第２０１３／０６８４５８号
【特許文献７】国際公開第２０１４／０５３５８１号
【特許文献８】国際公開第２０１４／０９６４２３号
【特許文献９】国際公開第２０１５／１９３１６７号
【特許文献１０】国際公開第２０１５／１９３１６８号
【特許文献１１】国際公開第２０１５／１９３１６９号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃ．Ｗ．ＭｃＮａｍａｒａら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１３、５０４、２４８〜２５３
【非特許文献２】Ｉ．Ｍｅｊｄｒｏｖａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１５、５８、３７６７〜３７９３
【非特許文献３】Ａ．Ｍ．ＭａｃＬｅｏｄら、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１３、４、５８５〜５８９
【非特許文献４】Ｍ．Ａｒｉｔａら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、２０１１、８５、２３６４〜２３７２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の化合物は、ＰＩ４ＫＩＩＩβ活性の強力で選択的な阻害剤であり、５０μＭ以下、一般的に２０μＭ以下、通常５μＭ以下、典型的には１μＭ以下、好適には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下の濃度でヒトＰＩ４ＫＩＩＩβのキナーゼ親和性を阻害する（ＩＣ５０）（当業者であれば、より低いＩＣ５０数値はより活性な化合物を意味することを理解するであろう）。本発明の化合物は、他のヒトキナーゼと比較してヒトＰＩ４ＫＩＩＩβに対して少なくとも１０倍の選択親和性、典型的には少なくとも２０倍の選択親和性、好適には少なくとも５０倍の選択親和性、理想的には少なくとも１００倍の選択親和性を有し得る。
【００１３】
本発明による一定の化合物は、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）試験に供した場合に阻害剤として活性である。ＭＬＲ試験は、免疫抑制または免疫調節を予測する。かくして、ＭＬＲ試験に供すると、本発明の一定の化合物は、１０μＭ以下、一般的に５μＭ以下、通常２μＭ以下、典型的には１μＭ以下、好適には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す（当業者であれば、より低いＩＣ５０数値はより活性な化合物を意味することを理解するであろう）。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する：
【化１】
2018529724.tif 000002
（式中、
ＸはＮまたはＣＨを表し；
Ｍは１個の窒素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２または３個のさらなるヘテロ原子とを含有するが、ＯまたはＳ原子は１個以下である、場合により置換された飽和４、５、６または７員単環式環の残基を表し；あるいは
Ｍは１個の窒素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２または３個のさらなるヘテロ原子とを含有するが、ＯまたはＳ原子は１個以下である、場合により置換された飽和または不飽和５〜１０員縮合二環式環系の残基を表し；あるいは
Ｍは１個の窒素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２または３個のさらなるヘテロ原子とを含有するが、ＯまたはＳ原子は１個以下である、場合により置換された飽和５〜９員架橋二環式環系の残基を表し；あるいは
Ｍは１個の窒素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２または３個のさらなるヘテロ原子とを含有するが、ＯまたはＳ原子は１個以下である、場合により置換された飽和５〜９員スピロ環式環系の残基を表し；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＣＨ２ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂまたは−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒａは水素を表し；あるいはＲａはＣ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
ＲｂおよびＲｃは独立に、水素またはトリフルオロメチル；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい；あるいは
ＲｂおよびＲｃは、これらが共に結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イルまたはホモピペラジン−１−イルを表し、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒｄは水素；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよく；
ＲｅはＣ１〜６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい）。
【００１５】
上記式（Ｉ）の化合物中の基のいずれかが場合により置換されていると述べられている場合、この基は未置換であってもよいし、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。典型的には、このような基は、未置換であるか、１個または２個の置換基によって置換されている。
【００１６】
医薬における使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。しかしながら、他の塩は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製において有用となり得る。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩には、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が含まれる。さらに、本発明の化合物が酸性部分、例えばカルボキシを有する場合、その好適な薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および好適な有機リガンド、例えば四級アンモニウム塩で形成される塩が含まれ得る。
【００１７】
本発明は、その範囲内に、上記の式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。このような溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えばベンゼンまたはトルエンなどの炭化水素溶媒；クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化溶媒；メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール性溶媒；ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル性溶媒；あるいは酢酸エチルなどのエステル溶媒で形成され得る。また、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は水で形成され得、その場合、これらは水和物である。
【００１８】
本発明の化合物に存在し得る好適なアルキル基には、直鎖および分岐Ｃ１〜６アルキル基、例えばＣ１〜４アルキル基が含まれる。典型的な例としては、メチルおよびエチル基、ならびに直鎖または分岐プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル基が挙げられる。特定のアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピルおよび３−メチルブチルが含まれる。「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルチオ」、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」および「Ｃ１〜６アルキルアミノ」などの派生表現は、それに応じて解釈されるべきである。
【００１９】
好適なＣ２〜６アルケニル基には、ビニル、アリルおよびプロパ−１−エン−２−イルが含まれる。
【００２０】
そのベンゾ縮合類似体を含み得る好適なＣ３〜７シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００２１】
好適なアリール基には、フェニルおよびナフチル、好ましくはフェニルが含まれる。
【００２２】
好適なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルが含まれる。
【００２３】
そのベンゾ縮合類似体を含み得る好適なヘテロシクロアルキル基には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ピロリジニル、インドリニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニルおよびチオモルホリニルが含まれる。
【００２４】
好適なヘテロシクロアルケニル基の例には、オキサゾリニルが含まれる。
【００２５】
好適なヘテロアリール基には、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］−ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］−ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピラジニル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニルおよびクロメニル基が含まれる。
【００２６】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素または臭素を含むことを意図している。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物が１個または複数の不斉中心を有する場合、これらはエナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が２個以上の不斉中心を有する場合、これらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、このようなエナンチオマーおよびジアステレオマーの全て、ならびにラセミ体を含む任意の割合のその混合物に及ぶと理解されるべきである。式（Ｉ）および以下に示される式は、特に言及または示されない限り、全ての個々の立体異性体およびその全ての可能な混合物を表すことを意図している。さらに、式（Ｉ）の化合物は互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）＜＝＞エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体またはアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）＜＝＞ヒドロキシミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在し得る。式（Ｉ）および以下に示される式は、特に言及または示されない限り、全ての個々の互変異性体およびその全ての可能な混合物を表すことを意図している。
【００２８】
式（Ｉ）または以下に示される式に存在する各個々の原子は、実際、天然同位体のいずれかの形態で存在することができ、１つまたは複数の最も豊富な同位体が好ましいことが理解されるべきである。例えば、例として、式（Ｉ）または以下に示される式に存在する個々の水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（重水素）または３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）または以下に示される式に存在する個々の炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在し得る。
【００２９】
一実施形態では、ＸがＮを表す。別の実施形態では、ＸがＣＨを表す。
【００３０】
本発明による化合物の個々のサブクラスは、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物によって表される：
【化２】
2018529724.tif 000003
（式中、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上に定義される通りである）。
【００３１】
第１の態様では、Ｍは１個の窒素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２または３個のさらなるヘテロ原子とを含有するが、ＯまたはＳ原子は１個以下である、場合により置換された飽和４、５、６または７員単環式環の残基を表す。
【００３２】
第１の実施形態では、Ｍが場合により置換された飽和４員単環式環の残基を表す。第２の実施形態では、Ｍが場合により置換された飽和５員単環式環の残基を表す。第３の実施形態では、Ｍが場合により置換された飽和６員単環式環の残基を表す。第４の実施形態では、Ｍが場合により置換された飽和７員単環式環の残基を表す。
【００３３】
第１の実施形態では、Ｍがその残基である単環式環が、１個の窒素原子を含有し、追加のヘテロ原子を含有しない（すなわち、それが場合により置換されたアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルまたはアゼパン−１−イルである）。第２の実施形態では、Ｍがその残基である単環式環が、１個の窒素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子とを含有する。第３の実施形態では、Ｍがその残基である単環式環が、１個の窒素原子と、ＯまたはＳが１個以下である、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２個のさらなるヘテロ原子とを含有する。第４の実施形態では、Ｍがその残基である単環式環が、１個の窒素原子と、ＯまたはＳが１個以下である、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個のさらなるヘテロ原子とを含有する。
【００３４】
Ｍがその残基である単環式環の典型的な例(values)には、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イルおよび［１，４］ジアゼパン−１−イルが含まれ、これらの環のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００３５】
Ｍがその残基である単環式環の好適な例(values)には、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イルおよびアゼパン−１−イルが含まれ、これらの環のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００３６】
Ｍがその残基であるがその残基である単環式環の具体的な例(value)は場合により置換されたピペラジン−１−イルである。
【００３７】
第２の態様では、Ｍは１個の窒素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２または３個のさらなるヘテロ原子とを含有するが、ＯまたはＳ原子は１個以下である、場合により置換された飽和または不飽和５〜１０員縮合二環式環系の残基を表す。
【００３８】
第１の実施形態では、Ｍが場合により置換された飽和または不飽和５員縮合二環式環系の残基を表す。第２の実施形態では、Ｍが場合により置換された飽和または不飽和６員縮合二環式環系の残基を表す。第３の実施形態では、Ｍが場合により置換された飽和または不飽和７員縮合二環式環系の残基を表す。第４の実施形態では、Ｍが場合により置換された飽和または不飽和８員縮合二環式環系の残基を表す。第５の実施形態では、Ｍが場合により置換された飽和または不飽和９員縮合二環式環系の残基を表す。第６の実施形態では、Ｍが場合により置換された飽和または不飽和１０員縮合二環式環系の残基を表す。
【００３９】
第１の実施形態では、Ｍがその残基である縮合二環式環系が飽和である。第２の実施形態では、Ｍがその残基である縮合二環式環系が不飽和である。
【００４０】
第１の実施形態では、Ｍがその残基である縮合二環式環系が、１個の窒素原子を含有し、さらなるヘテロ原子を含有しない。第２の実施形態では、Ｍがその残基である縮合二環式環系が、１個の窒素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子とを含有する。第３の実施形態では、Ｍがその残基である縮合二環式環系が、１個の窒素原子と、ＯまたはＳが１個以下である、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２個のさらなるヘテロ原子とを含有する。第４の実施形態では、Ｍがその残基である縮合二環式環系が、１個の窒素原子と、ＯまたはＳが１個以下である、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個のさらなるヘテロ原子とを含有する。
【００４１】
Ｍがその残基である縮合二環式環系の典型的な例(values)には、１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルおよび４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イルが含まれ、これらの環のいずれかが場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００４２】
Ｍがその残基である縮合二環式環系の好適な例(values)には、１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルが含まれ、この環は場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００４３】
第３の態様では、Ｍは１個の窒素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２または３個のさらなるヘテロ原子とを含有するが、ＯまたはＳ原子は１個以下である、場合により置換された飽和５〜９員架橋二環式環系の残基を表す。
【００４４】
第１の実施形態では、Ｍが場合により置換された飽和５員架橋二環式環系の残基を表す。第２の実施形態では、Ｍが場合により置換された飽和６員架橋二環式環系の残基を表す。第３の実施形態では、Ｍが場合により置換された飽和７員架橋二環式環系の残基を表す。第４の実施形態では、Ｍが場合により置換された飽和８員架橋二環式環系の残基を表す。第５の実施形態では、Ｍが場合により置換された飽和９員架橋二環式環系の残基を表す。
【００４５】
第１の実施形態では、Ｍがその残基である架橋二環式環系が、１個の窒素原子を含有し、さらなるヘテロ原子を含有しない。第２の実施形態では、Ｍがその残基である架橋二環式環系が、１個の窒素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子とを含有する。第３の実施形態では、Ｍがその残基である架橋二環式環系が、１個の窒素原子と、ＯまたはＳが１個以下である、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２個のさらなるヘテロ原子とを含有する。第４の実施形態では、Ｍがその残基である架橋二環式環系が、１個の窒素原子と、ＯまたはＳが１個以下である、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個のさらなるヘテロ原子とを含有する。
【００４６】
Ｍがその残基である架橋二環式環系の典型的な例(values)には、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン−８−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−６−イル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル、３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−イルおよび３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−９−イルが含まれ、これらの環系のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００４７】
第４の態様では、Ｍは１個の窒素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２または３個のさらなるヘテロ原子とを含有するが、ＯまたはＳ原子は１個以下である、場合により置換された飽和５〜９員スピロ環式環系の残基を表す。
【００４８】
第１の実施形態では、Ｍが場合により置換された飽和５員スピロ環式環系の残基を表す。第２の実施形態では、Ｍが場合により置換された飽和６員スピロ環式環系の残基を表す。第３の実施形態では、Ｍが場合により置換された飽和７員スピロ環式環系の残基を表す。第４の実施形態では、Ｍが場合により置換された飽和８員スピロ環式環系の残基を表す。第５の実施形態では、Ｍが場合により置換された飽和９員スピロ環式環系の残基を表す。
【００４９】
第１の実施形態では、Ｍがその残基であるスピロ環式環系が、１個の窒素原子を含有し、さらなるヘテロ原子を含有しない。第２の実施形態では、Ｍがその残基であるスピロ環式環系が、１個の窒素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子とを含有する。第３の実施形態では、Ｍがその残基であるスピロ環式環系が、１個の窒素原子と、ＯまたはＳが１個以下である、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２個のさらなるヘテロ原子とを含有する。第４の実施形態では、Ｍがその残基であるスピロ環式環系が、１個の窒素原子と、ＯまたはＳが１個以下である、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個のさらなるヘテロ原子とを含有する。
【００５０】
Ｍがその残基であるスピロ環式環系の典型的な例(values)には、５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イルおよび２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルが含まれ、これらの環系のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００５１】
Ｍがその残基であるスピロ環式環系の好適な例(values)には、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルが含まれ、この環は場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００５２】
第１の実施形態では、Ｍがその残基である環状部分が未置換である。第２の実施形態では、Ｍがその残基である環状部分が１個または複数の置換基によって置換されている。その実施形態の１つのサブセットでは、Ｍがその残基である環状部分が一置換されている。その実施形態の別のサブセットでは、Ｍがその残基である環状部分が二置換されている。
【００５３】
Ｍがその残基である環状部分上の任意の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル−カルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−カルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）（Ｃ１〜６アルキル）フェニルアミノカルボニル、（Ｃ１〜６アルコキシ）−（Ｃ１〜６アルキル）ピリジニルアミノカルボニル、［ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ］（Ｃ１〜６アルキル）ピリジニルアミノ−カルボニルおよび（ジハロアゼチジニル）（Ｃ１〜６アルキル）ピリジニルアミノカルボニルが挙げられる。
【００５４】
Ｍがその残基である環状部分上の任意の置換基の好適な例としては、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜６アルコキシ）（Ｃ１〜６アルキル）フェニルアミノカルボニル、（Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６アルキル）ピリジニルアミノカルボニル、［ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ］（Ｃ１〜６アルキル）ピリジニルアミノカルボニルおよび（ジハロアゼチジニル）（Ｃ１〜６アルキル）−ピリジニルアミノカルボニルが挙げられる。
【００５５】
Ｍがその残基である環状部分上の具体的な置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ピラジニル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、エチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヒドロキシアセチル、ジメチルアミノアセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、アミノ、アミノメチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアセチルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、（メトキシ）（メチル）フェニルアミノカルボニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニルアミノカルボニル、（メトキシ）（メチル）フェニルアミノカルボニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニルアミノカルボニル、（ジメチルアミノ）（メチル）ピリジニルアミノカルボニルおよび（ジフルオロアゼチジニル）（メチル）ピリジニルアミノカルボニルが挙げられる。
【００５６】
Ｍがその残基である環状部分上の具体的な置換基の好適な例としてはメチル、アセチル、エトキシカルボニル、（メトキシ）（メチル）フェニルアミノカルボニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニルアミノカルボニル、（ジメチルアミノ）（メチル）ピリジニルアミノカルボニルおよび（ジフルオロアゼチジニル）（メチル）ピリジニルアミノカルボニルが挙げられる。
【００５７】
Ｍがその残基である環状部分の典型的な例(values)には、３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−（アセチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ヒドロキシアセチルアミノ）ピロリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−カルボキシピペリジン−１−イル、４−（アセチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（メチルスルホニルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−メチルモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−プロピルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−（エチルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル、４−（アミノカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（アミノカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル、４−（メチルアミノカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル、４−（ジメチルアミノカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル、４−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ−カルボニル］ピペラジン−１−イル、４−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノカルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル、４−［（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）アミノカルボニル］−２−メチルピペラジン−１−イル、４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］アミノカルボニル｝−２−メチルピペラジン−１−イル、４−｛［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−イル］アミノカルボニル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル、６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イルおよび２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルが含まれる。
【００５８】
Ｍがその残基である環状部分の好適な例(values)には、４−アセチル−ピペラジン−１−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ−カルボニル］ピペラジン−１−イル、４−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノカルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル、４−［（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）アミノカルボニル］−２−メチルピペラジン−１−イル、４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］アミノカルボニル｝−２−メチルピペラジン−１−イルおよび４−｛［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−イル］アミノカルボニル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イルが含まれる。
【００５９】
好適には、Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＣＨ２ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂまたは−ＳＯ２ＮＲｂＲｃを表し；あるいはＲ１がＣ１〜６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００６０】
典型的には、Ｒ１が水素、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃまたは−ＮＲｃＣＯＲｄを表し；あるいはＲ１がＣ１〜６アルキルを表し、この基が場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００６１】
Ｒ１の典型的な例(values)には、水素、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＮＲｂＲｃが含まれる。
【００６２】
Ｒ１の好適な例(values)には、水素および−ＮＲｂＲｃが含まれる。
【００６３】
第１の実施形態では、Ｒ１が水素を表す。第２の実施形態ではて、Ｒ１がシアノを表す。第３の実施形態では、Ｒ１が−ＯＲａを表す。第４の実施形態では、Ｒ１が−ＳＲａを表す。第５の実施形態では、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒａを表す。第６の実施形態では、Ｒ１が−ＮＲｂＲｃを表す。第７の実施形態では、Ｒ１が−ＮＲｃＣＯＲｄを表す。第８の実施形態では、Ｒ１が場合により置換されたＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１が場合により置換されたメチルを表す。
【００６４】
Ｒ１上の典型的な置換基の例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、Ｃ１〜４アルキレンジオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、オキソ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１個または複数の置換基が挙げられる。
【００６５】
Ｒ１上の典型的な置換基の具体例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メチルチオ、メチルスルホニル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびジメチルアミノスルホニルから独立に選択される１個または複数の置換基が挙げられる。
【００６６】
一般的には、Ｒ２が水素、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃまたは−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂを表し；あるいはＲ２がＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００６７】
典型的には、Ｒ２が水素を表し；あるいはＲ２がアリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００６８】
好適には、Ｒ２がアリールまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００６９】
適切には、Ｒ２が水素を表し；あるいはＲ２がアリールを表し、この基が場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００７０】
第１の実施形態では、Ｒ２が水素を表す。第２の実施形態ではて、Ｒ２がシアノを表す。第３の実施形態では、Ｒ２がヒドロキシを表す。第４の実施形態では、Ｒ２がトリフルオロメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ２が−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄを表す。第６の実施態様では、Ｒ２が−ＣＯＲｄを表す。第７の実施形態では、Ｒ２が−ＣＯ２Ｒｄを表す。第８の実施形態では、Ｒ２が−ＣＯＮＲｂＲｃを表す。第９の実施形態では、Ｒ２が−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂを表す。第１０の実施形態では、Ｒ２が場合により置換されたＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ２が未置換Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ２が一置換Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ２が二置換Ｃ１〜６アルキルを表す。第１１の実施形態では、Ｒ２が場合により置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ２が未置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ２が一置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ２が二置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。第１２の実施形態では、Ｒ２が場合により置換されたアリールを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ２が未置換アリールを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ２が一置換アリールを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ２が二置換アリールを表す。第１３の実施形態では、Ｒ２が場合により置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ２が未置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ２が一置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ２が二置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。第１４の実施形態では、Ｒ２が場合により置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ２が未置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ２が一置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ２が二置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。第１５の実施形態では、Ｒ２が場合により置換されたヘテロアリールを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ２が未置換ヘテロアリールを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ２が一置換ヘテロアリールを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ２が二置換ヘテロアリールを表す。
【００７１】
Ｒ２が場合により置換されたＣ１〜６アルキルを表す場合、好適な例(values)には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれ、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。選択された例(values)には、メチル、ヒドロキシメチル、クロロプロピルおよびイソブチルが含まれる。具体的な例(values)には、メチルおよびイソブチル、特にメチルが含まれる。
【００７２】
Ｒ２が場合により置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表す場合、好適な例(values)は、場合により１個または複数の置換基によって置換されたシクロヘキシルである。
【００７３】
Ｒ２が場合により置換されたアリールを表す場合、好適な例(values)は、場合により１個または複数の置換基によって置換されたフェニルである。
【００７４】
Ｒ２が場合により置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す場合、典型的な例(values)には、アゼチジニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ピロリジニル、インドリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが含まれ、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００７５】
Ｒ２が場合により置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す場合、典型的な例(values)は、場合により１個または複数の置換基によって置換されたオキサゾリニルである。好適な例(values)には、オキサゾリニル、メチルオキサゾリニル、イソプロピルオキサゾリニルおよびジメチルオキサゾリニルが含まれる。
【００７６】
Ｒ２が場合により置換されたヘテロアリールを表す場合、典型的な例(values)には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが含まれ、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００７７】
典型的な実施形態では、Ｒ２が水素を表し；あるいはＲ２がフェニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾオキサジアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルまたはピリジニルを表し、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００７８】
好適な実施形態では、Ｒ２が水素を表し；あるいはＲ２がフェニルを表し、この基が場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００７９】
Ｒ２上の任意の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、オキソ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１個または複数の置換基が挙げられる。
【００８０】
Ｒ２上の任意の置換基の好適な例としては、Ｃ１〜６アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基が挙げられる。
【００８１】
Ｒ２上の具体的な置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびジメチルアミノスルホニルから独立に選択される１個または複数の置換基が挙げられる。
【００８２】
Ｒ２上の具体的な置換基の好適な例としては、メトキシから独立に選択される１個または複数の置換基が挙げられる。
【００８３】
Ｒ２の典型的な例(values)には、水素、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、メチル、ヒドロキシメチル、クロロプロピル、イソブチル、シクロヘキシル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、ジメトキシフェニル、（ジフルオロメトキシ）（メトキシ）フェニル、（メトキシ）（メチルスルホニル）フェニル、（クロロ）（メチルアミノカルボニル）フェニル、オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラニル、（メチル）（オキソ）インドリニル、オキサゾリニル、メチルオキサゾリニル、イソプロピル−オキサゾリニル、ジメチルオキサゾリニル、メチルインダゾリル、ジメチルインダゾリル、ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、メチルオキサジアゾリル、イソプロピルオキサジアゾリル、ｔｅｒｔ−ブチルオキサジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、ピリジニルおよびジメトキシ−ピリジニルが含まれる。
【００８４】
Ｒ２の好適な例(values)には、水素およびジメトキシフェニルが含まれる。
【００８５】
一般的には、Ｒ３は水素、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃまたは−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂを表し；あるいはＲ３はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００８６】
典型的には、Ｒ３が水素を表し；あるいはＲ３がアリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００８７】
好適には、Ｒ３がアリールまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００８８】
第１の実施形態では、Ｒ３が水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３がシアノを表す。第３の実施形態では、Ｒ３がヒドロキシを表す。第４の実施形態では、Ｒ３がトリフルオロメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ３が−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄを表す。第６の実施形態では、Ｒ３が−ＣＯＲｄを表す。第７の実施形態では、Ｒ３が−ＣＯ２Ｒｄを表す。第８の実施形態では、Ｒ３が−ＣＯＮＲｂＲｃを表す。第９の実施形態では、Ｒ３が−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂを表す。第１０の実施形態では、Ｒ３が場合により置換されたＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ３が未置換Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ３が一置換Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ３が二置換Ｃ１〜６アルキルを表す。第１１の実施形態では、Ｒ３が場合により置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ３が未置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ３が一置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ３が二置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。第１２の実施形態では、Ｒ３が場合により置換されたアリールを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ３が未置換アリールを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ３が一置換アリールを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ３が二置換アリールを表す。第１３の実施形態では、Ｒ３が場合により置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ３が未置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ３が一置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ３が二置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。第１４の実施形態では、Ｒ３が場合により置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ３が未置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ３が一置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ３が二置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。第１５の実施形態では、Ｒ３が場合により置換されたヘテロアリールを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ３が未置換ヘテロアリールを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ３が一置換ヘテロアリールを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ３が二置換ヘテロアリールを表す。
【００８９】
Ｒ３が場合により置換されたＣ１〜６アルキルを表す場合、好適な例(values)には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれ、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。選択された例(values)には、メチル、ヒドロキシメチル、クロロプロピルおよびイソブチルが含まれる。具体的な例(values)には、メチルおよびイソブチル、特にメチルが含まれる。
【００９０】
Ｒ３が場合により置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表す場合、好適な例(values)は、場合により１個または複数の置換基によって置換されたシクロヘキシルである。
【００９１】
Ｒ３が場合により置換されたアリールを表す場合、好適な例(values)は、場合により１個または複数の置換基によって置換されたフェニルである。
【００９２】
Ｒ３が場合により置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す場合、典型的な例(values)には、アゼチジニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ピロリジニル、インドリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが含まれ、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００９３】
Ｒ３が場合により置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す場合、典型的な例(values)は、場合により１個または複数の置換基によって置換されたオキサゾリニルである。好適な例(values)には、オキサゾリニル、メチルオキサゾリニル、イソプロピルオキサゾリニルおよびジメチルオキサゾリニルが含まれる。
【００９４】
Ｒ３が場合により置換されたヘテロアリールを表す場合、典型的な例(values)には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが含まれ、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００９５】
典型的な実施形態では、Ｒ３は水素、フェニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾオキサジアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルまたはピリジニルを表し、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００９６】
Ｒ３上の任意の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、オキソ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１個または複数の置換基が挙げられる。
【００９７】
Ｒ３上の具体的な置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびジメチルアミノスルホニルから独立に選択される１個または複数の置換基が挙げられる。
【００９８】
Ｒ３の典型的な例(values)には、水素、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、メチル、ヒドロキシメチル、クロロプロピル、イソブチル、シクロヘキシル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、ジメトキシフェニル、（ジフルオロメトキシ）（メトキシ）フェニル、（メトキシ）（メチルスルホニル）フェニル、（クロロ）（メチルアミノカルボニル）フェニル、オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラニル、（メチル）（オキソ）インドリニル、オキサゾリニル、メチルオキサゾリニル、イソプロピル−オキサゾリニル、ジメチルオキサゾリニル、メチルインダゾリル、ジメチルインダゾリル、ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、メチルオキサジアゾリル、イソプロピルオキサジアゾリル、ｔｅｒｔ−ブチルオキサジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、ピリジニルおよびジメトキシ−ピリジニルが含まれる。
【００９９】
典型的には、Ｒ４は水素またはＣ１〜６アルキルを表す。
【０１００】
第１の実施形態では、Ｒ４が水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ４がハロゲン、特にフルオロまたはクロロを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ４がフルオロを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ４がクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ４がシアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ４がトリフルオロメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ４がＣ１〜６アルキル、特にメチルを表す。
【０１０１】
Ｒ４の典型的な例(values)には、水素、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびメチルが含まれる。
【０１０２】
Ｒ４の好適な例(values)には、水素およびメチルが含まれる。
【０１０３】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄもしくはＲｅ、または複素環部分−ＮＲｂＲｃ上の好適な置換基の典型的な例としては、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ−ジ（Ｃ１〜６）アルキルスルホンイミドイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルが挙げられる。
【０１０４】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄもしくはＲｅ、または複素環部分−ＮＲｂＲｃ上の具体的な置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ−ジメチル−スルホンイミドイル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルおよびジメチルアミノカルボニルが挙げられる。
【０１０５】
典型的には、Ｒａが水素を表し；あるいはＲａがＣ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【０１０６】
好適には、ＲａがＣ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【０１０７】
Ｒａの適切な例(values)には、水素；およびメチル、エチル、ベンジルまたはイソインドリル−プロピルが含まれ、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【０１０８】
Ｒａの選択された例(values)には、メチル、エチル、ベンジルおよびイソインドリルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【０１０９】
Ｒａ上の好適な置換基の選択された例としては、Ｃ１〜６アルコキシおよびオキソが挙げられる。
【０１１０】
Ｒａ上の具体的な置換基の選択された例としては、メトキシおよびオキソが挙げられる。
【０１１１】
一実施形態では、Ｒａが水素を表す。別の実施形態では、Ｒａが場合により置換されたＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の１つの態様では、Ｒａが理想的には未置換Ｃ１〜６アルキル、特にメチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒａが理想的には置換されたＣ１〜６アルキル、例えばメトキシエチルを表す。別の実施形態では、Ｒａが場合により置換されたアリールを表す。その実施形態の１つの態様では、Ｒａが未置換アリール、特にフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒａが一置換アリール、特にメチルフェニルを表す。別の実施形態では、Ｒａが場合により置換されたアリール（Ｃ１〜６）アルキル、理想的には未置換アリール（Ｃ１〜６）アルキル、特にベンジルを表す。さらなる実施形態では、Ｒａが場合により置換されたヘテロアリールを表す。さらなる実施形態では、Ｒａが場合により置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、例えばジオキソイソインドリルプロピルを表す。
【０１１２】
Ｒａの具体的な例(values)には、メチル、メトキシエチル、ベンジルおよびジオキソイソインドリルプロピルが含まれる。
【０１１３】
適切には、Ｒａが水素またはＣ１〜６アルキルを表す。
【０１１４】
Ｒａの個々の値には、水素およびメチルが含まれる。
【０１１５】
典型的な態様では、Ｒｂが水素またはトリフルオロメチルを表し；あるいはＲｂがＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【０１１６】
好適な態様では、Ｒｂが水素を表し；あるいはＲｂがアリール（Ｃ１〜６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【０１１７】
例示的には、Ｒｂが水素またはトリフルオロメチルを表し；あるいはＲｂがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、チアゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロキノリニルメチル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピリジニル、インドリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチルまたはピリジニルエチルであり、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【０１１８】
Ｒｂ上の任意の置換基の典型的な例としては、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ−ジ（Ｃ１〜６）アルキルスルホンイミドイル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノおよびＣ２〜６アルコキシカルボニルアミノが挙げられる。
【０１１９】
Ｒｂ上の具体的な置換基の典型的な例としては、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ−ジメチル−スルホンイミドイル、ヒドロキシ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノが挙げられる。
【０１２０】
Ｒｂの典型的な例(values)には、水素、メチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、ジヒドロキシプロピル、ベンジル、メチルスルホニルベンジル、メチル−スルホンイミドイルベンジル、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイルベンジル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジニル、モルホリニルプロピル、メチルイソオキサゾリルメチル、ジメチルチアゾリルメチル、ジメチルピラゾリルメチル、メチルオキサジアゾリルメチルおよびメチルピリジニルメチルが含まれる。
【０１２１】
Ｒｂの好適な例(values)には、水素およびメチルピリジニルメチルが含まれる。
【０１２２】
一実施形態では、Ｒｂが水素を表す。別の実施形態では、Ｒｂが水素以外である。
【０１２３】
Ｒｃの選択された例(values)には、水素；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルが含まれ、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【０１２４】
特定の態様では、Ｒｃが水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルを表す。
【０１２５】
Ｒｃの代表的な例(values)には、水素；またはメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニルおよびピペリジニルが含まれ、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【０１２６】
Ｒｃ上の好適な置換基の選択された例としては、Ｃ２〜６アルキルカルボニルおよびＣ２〜６アルコキシカルボニルが挙げられる。
【０１２７】
Ｒｃ上の具体的な置換基の選択された例としては、アセチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【０１２８】
Ｒｃの具体的な例(values)には、水素、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アセチルピペリジニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニルが含まれる。
【０１２９】
好適には、Ｒｃが水素またはＣ１〜６アルキルを表す。一実施形態では、Ｒｃが水素である。別の実施形態では、ＲｃがＣ１〜６アルキル、特にメチルまたはエチル、特にメチルを表す。さらなる実施形態では、ＲｃがＣ３〜７シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す。
【０１３０】
または、部分−ＮＲｂＲｃが好適にはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イルモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イルまたはホモピペラジン−１−イルを表し得、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【０１３１】
複素環部分−ＮＲｂＲｃ上の好適な置換基の選択された例としては、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルアミノおよびアミノカルボニルが挙げられる。
【０１３２】
複素環部分−ＮＲｂＲｃ上の具体的な置換基の選択された例としては、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノおよびアミノカルボニルが挙げられる。
【０１３３】
部分−ＮＲｂＲｃの具体的な例(values)には、アゼチジン−１−イル、ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル、アミノメチル−アゼチジン−１−イル、シアノアゼチジン−１−イル、カルボキシアゼチジン−１−イル、アミノアゼチジン−１−イル、アミノカルボニルアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アミノメチルピロリジン−１−イル、オキソピロリジン−１−イル、アセチルアミノメチルピロリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル、オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、オキソチアゾリジン−３−イル、ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ヒドロキシピペリジン−１−イル、ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、アミノピペリジン−１−イル、アセチルアミノピペリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル、メチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、メチルピペラジン−１−イル、メチルスルホニルピペラジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、アセチルピペラジン−１−イル、エトキシカルボニル−ピペラジン−１−イルおよびオキソホモピペラジン−１−イルが含まれる。
【０１３４】
好適には、Ｒｄが水素；またはＣ１〜６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【０１３５】
Ｒｄの好適な例(values)の選択された例としては、水素、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、チアゾリジニル、チエニル、イミダゾリルおよびチアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれも場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【０１３６】
Ｒｄ上の好適な置換基の選択された例としては、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシおよびジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノが挙げられる。
【０１３７】
Ｒｄ上の具体的な置換基の選択された例としては、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシおよびジメチルアミノが挙げられる。
【０１３８】
一実施形態では、Ｒｄが水素を表す。別の実施形態では、Ｒｄが場合により置換されたＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の１つの態様では、Ｒｄが理想的には未置換Ｃ１〜６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、特にメチルまたはエチル、特にメチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒｄが理想的には置換されたＣ１〜６アルキル、例えば置換されたメチルまたは置換されたエチル（アセトキシメチル、ジメチルアミノメチルおよびトリフルオロエチルを含む）を表す。別の実施形態では、Ｒｄが場合により置換されたアリールを表す。その実施形態の１つの態様では、Ｒｄが未置換アリール、特にフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒｄが一置換アリール、特にメチルフェニルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｒｄが二置換アリール、例えばジメトキシフェニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｄが場合により置換されたヘテロアリール、例えば、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリルまたはチアゾリルを表す。別の実施形態では、Ｒｄが場合により置換されたＣ３〜７シクロアルキル、例えばシクロプロピルまたはシクロブチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｄが場合により置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキル、例えば、チアゾリジニルまたはオキソチアゾリジニルを表す。
【０１３９】
Ｒｄの具体的な例(values)の選択された例としては、水素、メチル、エチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ジメトキシフェニル、チアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリルおよびチアゾリルが挙げられる。
【０１４０】
適切には、Ｒｄが水素またはＣ１〜６アルキルを表す。
【０１４１】
Ｒｄの個々の値には、水素、メチルおよびエチルが含まれる。
【０１４２】
Ｒｄの具体的な例(values)はエチルである。
【０１４３】
好適には、ＲｅがＣ１〜６アルキルまたはアリールを表し、これらの基のいずれかが場合により１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【０１４４】
Ｒｅ上の好適な置換基の選択された例としては、Ｃ１〜６アルキル、特にメチルが挙げられる。
【０１４５】
一実施形態では、Ｒｅが場合により置換されたＣ１〜６アルキル、理想的には未置換Ｃ１〜６アルキル、例えばメチルまたはプロピル、特にメチルを表す。別の実施形態では、Ｒｅが場合により置換されたアリールを表す。その実施形態の１つの態様では、Ｒｅが未置換アリール、特にフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒｅが一置換アリール、特にメチルフェニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｅが場合により置換されたヘテロアリールを表す。
【０１４６】
Ｒｅの選択された例(values)には、メチル、プロピルおよびメチルフェニルが含まれる。
【０１４７】
本発明による化合物の１つのサブクラスは、式（ＩＩＡ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物によって表される：
【化３】
2018529724.tif 000004
（式中、
Ｘ、Ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲｂは上に定義される通りである）。
【０１４８】
本発明による具体的な新規な化合物には、その調製が添付の実施例に記載されている化合物の各々、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物が含まれる。
【０１４９】
本発明による化合物は、種々のヒトの病気の治療および／または予防に有益である。これらには、炎症性、自己免疫および腫瘍学的障害；ウイルス性疾患およびマラリア；臓器および細胞移植拒絶が含まれる。
【０１５０】
炎症性および自己免疫障害には、全身性自己免疫障害、自己免疫内分泌障害および臓器特異的自己免疫障害が含まれる。全身性自己免疫障害には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、血管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチおよびシェーグレン症候群が含まれる。自己免疫内分泌障害には甲状腺炎が含まれる。臓器特異的自己免疫障害には、アジソン病、溶血性または悪性貧血、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群を含む）、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑病、インスリン依存性真性糖尿病、若年性糖尿病、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肺炎、自己免疫性心筋炎、重症筋無力症および自発性不妊症が含まれる。
【０１５１】
急性または慢性であり得る腫瘍学的障害には、哺乳動物、特にヒトを含む動物における増殖性障害、特にがんが含まれる。がんの特定のカテゴリーには、血液系悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫を含む）および非血液系悪性腫瘍（固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形性膠芽腫、神経芽細胞腫、黒色腫、胃癌および腎細胞癌を含む）が含まれる。慢性白血病は、骨髄性またはリンパ性であり得る。白血病の種類には、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病および赤白血病が含まれる。リンパ腫の種類には、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫および辺縁帯リンパ腫が含まれる。非血液系悪性腫瘍の種類には、肺、乳房、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、子宮頸部、脳、皮膚、骨、胃および筋肉のがんが含まれる。
【０１５２】
ウイルス性疾患には、レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）を含む種々のウイルスの科によって引き起こされる感染症が含まれる。レトロウイルス（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）科の種々の属には、アルファレトロウイルス属（Ａｌｐｈａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、ベータレトロウイルス属（Ｂｅｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、ガンマレトロウイルス属（Ｇａｍｍａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、デルタレトロウイルス属（Ｄｅｌｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、イプシロンレトロウイルス属（Ｅｐｓｉｌｏｎｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、レンチウイルス属（Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ）およびスプーマウイルス属（Ｓｐｕｍａｖｉｒｕｓ）が含まれる。レンチウイルス（Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ）属のメンバーには、ヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ−１）およびヒト免疫不全ウイルス２（ＨＩＶ−２）が含まれる。フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）科の種々の属には、フラビウイルス属（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）、ペスチウイルス属（Ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ）、ヘパシウイルス属（Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）およびＧ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｇ  Ｖｉｒｕｓ）が含まれる。フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）属のメンバーには、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイル脳炎ウイルスおよび日本脳炎ウイルスが含まれる。ペスチウイルス（Ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ）属のメンバーには、ウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）、ブタコレラウイルスおよびボーダー病ウイルス２（ＢＤＶ−２）が含まれる。ヘパシウイルス（Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）属のメンバーには、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が含まれる。Ｇ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｇ  Ｖｉｒｕｓ）属のメンバーには、Ｇ型肝炎ウイルスが含まれる。ピコルナウイルス（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）科内の種族の属には、アフトウイルス属（Ａｐｈｔｈｏｖｉｒｕｓ）、アビヘパトウイルス属（Ａｖｉｈｅｐａｔｏｖｉｒｕｓ）、カルジオウイルス属（Ｃａｒｄｉｏｖｉｒｕｓ）、エンテロウイルス属（Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）、エルボウイルス属（Ｅｒｂｏｖｉｒｕｓ）、ヘパトウイルス属（Ｈｅｐａｔｏｖｉｒｕｓ）、コブウイルス属（Ｋｏｂｕｖｉｒｕｓ）、パレコウイルス属（Ｐａｒｅｃｈｏｖｉｒｕｓ）、サペロウイルス属（Ｓａｐｅｌｏｖｉｒｕｓ）、セネカウイルス属（Ｓｅｎｅｃａｖｉｒｕｓ）、テッショウウイルス属（Ｔｅｓｃｈｏｖｉｒｕｓ）およびトレモウイルス属（Ｔｒｅｍｏｖｉｒｕｓ）が含まれる。エンテロウイルス属のメンバーには、ポリオウイルス、コクサッキーＡウイルス、コクサッキーＢウイルスおよびライノウイルスが含まれる。
【０１５３】
臓器移植拒絶には、移植片対宿主反応疾患を含む、移植された臓器または細胞（同種移植片と異種移植片の両方）の拒絶が含まれる。本明細書で使用される「臓器」という用語は、腎臓、肺、骨髄、毛、角膜、眼（硝子体）、心臓、心臓弁、肝臓、膵臓、血管、皮膚、筋肉、骨、腸および胃を含む、哺乳動物、特にヒトの全ての臓器または臓器の一部を意味する。本明細書で使用される「拒絶」という用語は、最終的に移植された臓器中の細胞もしくは組織の死につながる、または移植された臓器もしくはレシピエントの機能的能力および生存能力に悪影響を与える、レシピエント身体または移植された臓器の全ての反応を意味する。特に、これは急性および慢性拒絶反応を意味する。
【０１５４】
細胞移植拒絶には、細胞移植および異種移植の拒絶が含まれる。異種移植の主な障害は、Ｔリンパ球（同種移植の拒絶を担う）が活性化される前でさえ、自然免疫系（特にＴ非依存性Ｂリンパ球およびマクロファージ）が活性化されることである。これにより、それぞれ超急性拒絶および血管拒絶と呼ばれる２つのタイプの重症および早期急性拒絶が引き起こされる。シクロスポリンＡを含む慣用的な免疫抑制薬は、異種移植において効果がない。本発明による化合物は、この欠点に陥りにくい。本発明の化合物がＴ−非依存性異種抗体産生ならびにマクロファージ活性化を抑制する能力は、異種ハムスター−心臓移植片を受けた無胸腺Ｔ−欠損マウスにおける異種移植拒絶反応を予防する能力によって証明され得る。
【０１５５】
本発明はまた、上記の本発明による化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、１種または複数の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１５６】
本発明による医薬組成物は、経口、頬側、非経口、経鼻、局所、眼もしくは直腸投与に適した形態、または吸入もしくは吹送による投与に適した形態に適した形態をとることができる。
【０１５７】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤を用いて慣用的な手段によって調製された錠剤、ロゼンジまたはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングされ得る。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとってもよいし、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで構成するための乾燥生成物として提供されてもよい。このような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクルまたは保存剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて慣用的な手段によって調製することができる。製剤はまた、適宜、緩衝塩、香味剤、着色剤または甘味剤を含有してもよい。
【０１５８】
経口投与のための製剤は、活性化合物の制御放出をもたらすように適切に製剤化され得る。
【０１５９】
頬側投与のために、組成物は、慣用的な様式で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物は、注射、例えばボーラス注射または注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射用製剤は、例えば、ガラスアンプルまたは複数用量容器（例えば、ガラスバイアル）の単位剤形で提供することができる。注射用組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤、保存剤および／または分散剤などの調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有し得る。あるいは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水で構成するための粉末形態であってもよい。
【０１６１】
上記の製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物は、デポー製剤として製剤化することもできる。このような長時間作用性製剤は、移植または筋肉内注射によって投与することができる。
【０１６２】
経鼻投与または吸入による投与のために、本発明による化合物は、好都合には、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の好適なガスまたはガスの混合物を使用して、加圧パックまたはネブライザー用のエアロゾルスプレー提示の形態で送達することができる。
【０１６３】
組成物は、所望であれば、有効成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサー装置で提供することができる。パックまたは分配装置は、投与のための指示書を伴ってもよい。
【０１６４】
局所投与のために、本発明で使用する化合物は、好都合には、１種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏に製剤化することができる。具体的な担体としては、例えば、鉱油、流動石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックスおよび水が挙げられる。あるいは、本発明で使用する化合物は、１種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適なローションに製剤化することができる。具体的な担体としては、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノールおよび水が挙げられる。
【０１６５】
眼投与のために、本発明で使用する化合物は、好都合には、保存剤（殺菌剤または殺真菌剤、例えば硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウムまたは酢酸クロルヘキシジンなど）を含むまたは含まない、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として製剤化することができる。あるいは、眼投与のために、化合物を、ワセリンなどの軟膏に製剤化することができる。
【０１６６】
直腸投与のために、本発明で使用する化合物は、好都合には、坐剤として製剤化することができる。これらは、活性成分を、室温では固体であるが直腸温度では液体であるので、直腸で溶融して活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質としては、例えば、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１６７】
特定の状態の予防または治療に必要とされる本発明における使用化合物の量は、選択される化合物および治療される患者の状態に応じて変化する。しかしながら、一般的に、１日投与量は、経口または頬側投与の場合、約１０ｎｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与の場合、約１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、および経鼻投与または吸入もしくは吹送による投与の場合、約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇに及び得る。
【０１６８】
上記の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させるステップを含む方法によって調製することができる：
【化４】
2018529724.tif 000005
（式中、Ｘ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上に定義される通りであり、Ｌ１は好適な脱離基を表す）。
【０１６９】
脱離基Ｌ１は、典型的にはハロゲン原子、例えばクロロである。あるいは、脱離基Ｌ１は、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、例えばメチルスルファニル、またはＣ１〜６アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルであり得る。
【０１７０】
反応は、好都合には、好適な溶媒、例えば有機ニトリル（アセトニトリルなど）、低級アルカノール（エタノール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノールなど）、エーテル溶媒（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなど）、または有機アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノンなど）中恒温で行う。反応は、好適な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
【０１７１】
また、反応は、遷移金属触媒の存在下で行うことができる。遷移金属触媒は、好適には、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム含有触媒である。反応は、好都合には、好適な溶媒、例えば１，４−ジオキサンなどのエーテル性溶媒中、典型的には炭酸セシウムの存在下、高温で行う。
【０１７２】
Ｒ２が場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールを表す上記の式（Ｉ）の化合物は、遷移金属触媒の存在下で、式Ｒ２ａ−Ｂ１の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させるステップを含む方法によって調製することができる：
【化５】
2018529724.tif 000006
（式中、Ｘ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上に定義される通りであり、Ｒ２ａは場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールを表し、Ｌ２は好適な脱離基を表し、Ｂ１はボロン酸部分−Ｂ（ＯＨ）２または、有機ジオール、例えばピナコール、１，３−プロパンジオールもしくはネオペンチルグリコールで形成されたその環状エステルを表す）。
【０１７３】
脱離基Ｌ２は、典型的にはハロゲン原子、例えばブロモまたはヨードである。
【０１７４】
式Ｒ２ａ−Ｂ１の化合物と化合物（Ｖ）との間の反応に使用する遷移金属触媒は、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム含有触媒である。
【０１７５】
反応は、好都合には、好適な溶媒、例えばエーテル性溶媒（１，４−ジオキサンまたは１，２−ジメトキシエタンなど）中、典型的には、リン酸カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下、高温で行う。
【０１７６】
式（Ｖ）の中間体は、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）との間の反応について上記の条件と同様の条件下で、上で定義される式（ＩＶ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させることによって調製することができる：
【化６】
2018529724.tif 000007
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１およびＬ２は上に定義される通りである）。
【０１７７】
Ｌ１がＣ１〜６アルキルスルファニル、例えばメチルスルファニルを表す式（ＩＩＩ）または（ＶＩ）の中間体を、好適な酸化剤、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって、Ｌ１がＣ１〜６アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルを表す対応する化合物に変換することができる。
【０１７８】
Ｒ１が−ＮＲｂＲｃを表す式（ＶＩ）の中間体は、式Ｈ−ＮＲｂＲｃの化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることによって調製することができる：
【化７】
2018529724.tif 000008
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｌ１およびＬ２は上に定義される通りであり、Ｌ３は適切な脱離基を表す）。
【０１７９】
脱離基Ｌ３は、典型的にはハロゲン原子、例えばクロロである。
【０１８０】
反応は、好都合には、好適な溶媒、例えばイソプロパノールもしくはｎ−ブタノールなどの低級アルカノール、または１−メチル−２−ピロリジノンなどの有機アミド中高温で行う。反応は、好適な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で行うことができる。類推によって、ＲｂとＲｃが共にＨである場合、化合物（ＶＩＩ）を、好適な溶媒、例えばエーテル性溶媒（１，４−ジオキサンなど）中でアンモニア水または水酸化アンモニウム水溶液で処理することによって、反応を好都合に行うことができる。
【０１８１】
Ｌ２がハロゲン原子、例えばブロモまたはヨードを表す式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の中間体は、それぞれ式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物を、
【化８】
2018529724.tif 000009
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１およびＬ３は上に定義される通りである）
ハロゲン化剤、例えば元素状臭素またはＮ−ヨードスクシンイミドと反応させることによって調製することができる。
【０１８２】
Ｒ１が−ＮＲｂＲｃを表す式（ＩＩＩ）の中間体は、式Ｈ−ＮＲｂＲｃの化合物と化合物（ＶＩＩ）との間の反応について上記の条件と同様の条件下で、式Ｈ−ＮＲｂＲｃの化合物を式（Ｘ）の化合物と反応させることによって調製することができる：
【化９】
2018529724.tif 000010
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｌ１およびＬ３は上に定義される通りである）。
【０１８３】
認識されるように、Ｌ２がハロゲンを表す上記の式（Ｖ）の中間体は、Ｒ２がハロゲンを表す本発明による化合物に相当する。
【０１８４】
それらが商業的に入手可能でない場合、式（ＩＶ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）の出発材料を、添付の実施例に記載される方法と同様の方法によって、または当技術分野で周知の標準的な方法によって調製することができる。
【０１８５】
上記の方法のいずれかから最初に得られた式（Ｉ）の化合物を、好適な場合には、その後、当技術分野で公知の技術によって式（Ｉ）のさらなる化合物にする(elaborated)ことができる。例として、Ｎ−ＢＯＣ部分を含む化合物を、酸、例えば鉱酸（塩酸など）または有機酸（トリフルオロ酢酸など）で処理することによってＮ−Ｈ部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０１８６】
Ｒ１がハロゲン、例えばクロロを表す化合物を、（ｉ）ベンジルアミンによる処理；および（ｉｉ）接触水素添加により得られた物質からのベンジル部分の除去を含む二段階手順で、Ｒ１がアミノ（−ＮＨ２）を表す対応する化合物に変換することができる。あるいは、Ｒ１がハロゲン、例えばクロロを表す化合物を、（ｉ）４−メトキシベンジルアミンによる処理；および（ｉｉ）酸、例えば有機酸（トリフルオロ酢酸など）による処理により得られた物質からの４−メトキシベンジル部分の除去を含む二段階手順で、Ｒ１がアミノ（−ＮＨ２）を表す対応する化合物に変換することができる。
【０１８７】
Ｒ１が−ＳＲａを表す化合物を、酸化剤、典型的には３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）で処理することによって、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒａを表す対応する化合物に変換することができる。
【０１８８】
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒａ、例えばメチルスルホニルを表す化合物を、式ＮａＯＲａのナトリウム塩で処理することによって、Ｒ１が−ＯＲａを表す対応する化合物に変換することができる。同様に、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒａ、例えばメチルスルホニルを表す化合物を、シアン化物塩、例えばアルカリ金属シアン化物塩（シアン化ナトリウムなど）で処理することによって、Ｒ１がシアノを表す対応する化合物に変換することができる。同様に、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒａ、例えばメチルスルホニルを表す化合物を、式Ｈ−ＮＲｂＲｃのアミンで処理することによって、Ｒ１が−ＮＲｂＲｃを表す対応する化合物に変換することができる。類推によって、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒａ、例えばメチルスルホニルを表す化合物を、水酸化アンモニウムで処理することによって、Ｒ１が−ＮＨ２を表す対応する化合物に変換することができる。
【０１８９】
Ｒ１が−ＮＲｃＣＯＲｄを表す化合物を、塩基、典型的にはアルカリ金属炭酸塩（炭酸カリウムなど）で処理することによって、Ｒ１が−ＮＨＲｃを表す対応する化合物に変換することができる。
【０１９０】
Ｒ２が−ＣＯ２Ｒｄを表し、Ｒｄが水素以外である化合物を、塩基、典型的にはアルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウムなど）で処理することによって、Ｒ２がカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す対応する化合物に変換することができる。
【０１９１】
Ｒ２がカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す化合物を、それぞれ式Ｈ−ＮＲｂＲｃまたはＨ−Ｎ（ＯＲａ）Ｒｂの適切な試薬で処理することによって、Ｒ２が−ＣＯＮＲｂＲｃまたは−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂを表す対応する化合物に変換することができる。反応を、典型的には、カップリング剤（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）など）および添加剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）など）の存在下、場合により塩基、例えば有機塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で行うことができる。あるいは、反応を、カップリング剤（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）など）および塩基、例えば有機塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で行うことができる。
【０１９２】
Ｒ２がカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す化合物を、典型的にはカップリング剤（ＥＤＣなど）および添加剤（ＨＯＢＴなど）の存在下、好適には塩基、例えば有機塩基（ジイソプロピルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、塩化アンモニウムで処理することによって、Ｒ２が−ＣＯＮＨ２を表す対応する化合物に変換することができる。Ｒ２が−ＣＯＮＨ２を表す化合物を、オキシ塩化リンで処理することによって、Ｒ２がシアノ（−ＣＮ）を表す対応する化合物に変換することができる。あるいは、Ｒ２が−ＣＯＮＨ２を表す化合物を、（ｉ）塩化シアヌルによる処理；および（ｉｉ）水による得られた物質の処理を含む二段階手順で、Ｒ２がシアノを表す対応する化合物に変換することができる。
【０１９３】
Ｒ２がカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す化合物を、塩基、例えば有機アミン（トリエチルアミンなど）の存在下で加熱することによって、Ｒ２が水素を表す対応する化合物に変換することができる。
【０１９４】
Ｒ２がカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す化合物を、（ｉ）クロロギ酸エチルおよびトリエチルアミンによる処理；および（ｉｉ）還元剤、典型的には水素化ホウ素アルカリ金属（水素化ホウ素ナトリウムなど）による得られた物質の処理を含む二段階手順で、Ｒ２がヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）を表す対応する化合物に変換することができる。
【０１９５】
Ｒ２がカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す化合物を、（ｉ）ジフェニルホスホリルアジドによる処理；および（ｉｉ）水による得られた物質の処理を含む二段階手順で、Ｒ２がヒドロキシを表す対応する化合物に変換することができる。
【０１９６】
Ｒ２がカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す化合物を、（ｉ）ジフェニルホスホリルアジドによる処理；および（ｉｉ）式Ｒｄ−ＯＨの適切な試薬による得られた物質の処理を含む二段階手順で、Ｒ２が−ＮＨＣＯ２Ｒｄを表し、Ｒｄが水素以外である対応する化合物に変換することができる。
【０１９７】
Ｒ２がカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す化合物を、（ｉ）典型的にはカップリング剤（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）など）の存在下、好適には塩基、例えば有機塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下での適切に置換されたＮ’−ヒドロキシアミジン誘導体による処理；および（ｉｉ）強塩基、好適には強塩基、例えばアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）による得られた物質の処理を含む二段階手順で、Ｒ２が３−置換１，２，４−オキサジアゾール−５−イル部分を表す対応する化合物に変換することができる。
【０１９８】
Ｒ２が４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルを表す化合物を、典型的には銅（ＩＩ）トリフルオロメタン−スルホネートの存在下、縮合剤（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドなど）と加熱することによって、Ｒ２が−ＣＯＮＲｂＲｃ（式中、Ｒｂは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し、Ｒｃは水素を表す）を表す対応する化合物から調製することができる。
【０１９９】
本発明による化合物を調製するための上記の方法のいずれかから生成物の混合物が得られる場合、所望の生成物を、分取ＨＰＬＣ；あるいは例えば適切な溶媒系と合わせてシリカおよび／またはアルミナを利用するカラムクロマトグラフィーなどの慣用的な方法によって適切な段階でそこから分離することができる。
【０２００】
本発明による化合物を調製するための上記の方法が立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体を慣用的な技術によって分離することができる。特に、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、エナンチオマーを分割するための任意の好適な慣用的な手順を用いてエナンチオマーの対応する混合物からこれを生成することができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩を、式（Ｉ）のエナンチオマーの混合物、例えばラセミ体と適切なキラル化合物、例えばキラル塩基の反応によって生成することができる。次いで、ジアステレオマーを、任意の簡便な手段、例えば結晶化によって分離することができ、所望のエナンチオマーを、例えばジアステレオマーが塩である例では酸で処理することによって回収することができる。別の分割方法では、キラルＨＰＬＣを用いて式（Ｉ）のラセミ体を分離することができる。さらに、所望であれば、上記の方法の１つで適切なキラル中間体を使用することによって特定のエナンチオマーを得ることができる。あるいは、エナンチオマー特異的酵素生体内変換、例えばエステラーゼを用いたエステル加水分解を行い、次いで、エナンチオマー的に純粋な加水分解酸のみを未反応エステル対掌体から精製することによって、特定のエナンチオマーを得ることができる。クロマトグラフィー、再結晶および他の慣用的な分離手順も、本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合に、中間体または最終生成物と共に使用することができる。
【０２０１】
上記合成配列のいずれかの間に、関係する分子のいずれかの上の感受性または反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。これは、慣用的な保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９に記載されるものによって達成することができる。保護基は、当技術分野で公知の方法を利用して任意の都合のよい後の段階で除去することができる。
【０２０２】
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を示す。
【０２０３】
本発明による化合物は、ヒトＰＩ４ＫＩＩＩβの活性を強力に阻害する。
【０２０４】
ＰＩ４ＫＩＩＩβ酵素阻害アッセイ
手順Ａ
ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎおよびＰｒｏｍｅｇａ製の試薬を利用して化合物をアッセイした。化合物を、２０μＭの開始濃度から３倍連続希釈として１％ＤＭＳＯ（最終）中でスクリーニングした。２．５×ＰＩ４Ｋβ試薬、２．５×ＰＩ脂質キナーゼ基質／ＡＴＰ混合物および５×化合物を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．４％Ｔｒｉｔｏｎ中で調製した。最終的な２５μＬのキナーゼ反応物は、４ｎＭのＰＩ４Ｋβ、１００μＭのＰＩ脂質キナーゼ基質（共にＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および化合物からなっていた。アッセイにおける最終ＡＴＰ濃度は１０μＭであった。検出試薬は、ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬およびＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）Ｄｅｔｅｃｔ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）からなっていた。
【０２０５】
手短に言うと、化合物をＰＩ４Ｋβに添加し、引き続いてＡＴＰ／ＰＩ脂質キナーゼ基質混合物を添加した。反応混合物を室温で６０分間インキュベートした。ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬を添加し、プレートを室温で４０分間インキュベートし、引き続いてＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）検出試薬を添加した。プレートをさらに１２０分間インキュベートし、発光プレートリーダーで読み取った。モデル番号２０５を用いてＩＤＢＳ製のＸＬｆｉｔでデータを適合させた。
【０２０６】
手順Ｂ
ＰＩ４Ｋｂｅｔａ  Ａｄａｐｔａアッセイを用いて化合物をアッセイした。化合物を、１０μＭの開始濃度から３倍連続希釈として１％ＤＭＳＯ（最終）中でスクリーニングした。２×ＰＩ４ＫＢ（ＰＩ４Ｋβ）／ＰＩ脂質キナーゼ基質混合物を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．１％ＣＨＡＰＳ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２中で調製した。最終的な１０μＬのキナーゼ反応物は、３２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０５％ＣＨＡＰＳ、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２中７．５〜６０ｎｇ  ＰＩ４Ｋβおよび１００μＭ  ＰＩ脂質キナーゼ基質からなっていた。アッセイにおける最終ＡＴＰ濃度は１０μＭであった。検出混合物は、ＥＤＴＡ（３０ｍＭ）、Ｅｕ−抗ＡＤＰ抗体（６ｎＭ）およびＡＤＰトレーサーからなっていた。検出ミックスは、５〜１５０μＭ  ＡＴＰのためのトレーサーのＥＣ６０濃度を含有していた。
【０２０７】
手短に言うと、ＡＴＰを化合物に添加し、引き続いてＰＩ４Ｋβ／ＰＩ脂質キナーゼ基質混合物を添加した。プレートを３０秒間振盪して混合し、次いで、短時間遠心分離した。反応混合物を室温で６０分間インキュベートした。検出ミックスを添加し、次いで、プレートを振盪し、遠心分離した。プレートを室温で６０分間インキュベートし、蛍光プレートリーダーで読み取った。モデル番号２０５を用いてＩＤＢＳ製のＸＬｆｉｔでデータを適合させた。
【０２０８】
上記のアッセイ（手順Ａまたは手順Ｂ）で試験すると、添付の実施例の化合物は全て、５０μＭまたはそれ以上のヒトＰＩ４ＫＩＩＩβの活性の阻害についてのＩＣ５０値を有することが分かった。
【０２０９】
本発明による一定の化合物は、下記のＭＬＲ試験で測定した場合、強力な阻害剤である。
【０２１０】
混合リンパ球反応（ＭＬＲ）試験
Ｆｉｃｏｌｌ（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ  ＰｏＣ  ＡＳ、オスロ、ノルウェー）の密度勾配遠心分離によって健康な血液ドナーから得たバフィーコートからヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離した。Ｆｉｃｏｌｌ−血漿界面の細胞を３回洗浄し、「レスポンダー」細胞として使用した。ＲＰＭＩ  １７８８（ＡＴＣＣ、Ｎ°ＣＣＬ−１５６）細胞をマイトマイシンＣ（Ｋｙｏｗａ、Ｎｙｃｏｍｅｄ、Ｂｒｕｓｓｅｌｓ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）で処理し、「スティミュレーター」細胞として使用した。１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇｉｂｃｏ、ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、英国）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ、Ｌｏｎｚａ、ベルギー）中でレスポンダー細胞（０．１２ｘ１０６）、スティミュレーター細胞（０．０４５ｘ１０６）および化合物（様々な濃度）を６日間共培養した。細胞を平底９６ウェルマイクロタイター組織培養プレート（ＴＴＰ、スイス）で３連で培養した。５日後、細胞に１μＣｉのメチル−３Ｈチミジン（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、米国）を瞬間適用し、１８時間後にガラス濾紙上に採取し、計数した。増殖値をカウント毎分（ｃｐｍ）として表し、ブランクＭＬＲ試験（同一であるが化合物を添加しない）に対する阻害％に変換した。ＩＣ５０を、それぞれ２つの実験の平均から導出した少なくとも４つの点を有するグラフから決定した。ＩＣ５０値は、ＭＬＲの５０％阻害をもたらした試験化合物の最低濃度（μＭで表される）を表す。
【０２１１】
添付の実施例の一定の化合物は、ＭＬＲ試験において１０μＭまたはそれ以上のＩＣ５０値をもたらすことが分かった。
【実施例】
【０２１２】
略語
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン      ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド      ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ：ジクロロメタン      ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル      ｎ−ＢｕＯＨ：ブタン−１−オール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル      ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｈ：時間      ｒ．ｔ．：室温
ＭＳ：質量分析      Ｍ：質量
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化      ＲＴ：保持時間
【０２１３】
分析および精製方法
方法１
高ｐＨ（約ｐＨ９．５）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
溶媒Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：
時間    Ａ％      Ｂ％
０．００  ９５．０  ５．０
１．５０  ５．０  ９５．０
２．５０  ５．０  ９５．０
３．００  ９５．０  ５．０
方法２
高ｐＨ（約ｐＨ９．５）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
溶媒Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：
時間    Ａ％      Ｂ％
０．００  ９５．０  ５．０
４．００  ５．０  ９５．０
５．００  ５．０  ９５．０
５．１０  ９５．０  ５．０
方法３
低ｐＨ（約ｐＨ３）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：
時間    Ａ％      Ｂ％
０．００  ９５．０  ５．０
４．００  ５．０  ９５．０
５．００  ５．０  ９５．０
５．１０  ９５．０  ５．０
方法４
高ｐＨ（約ｐＨ９．５）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ、Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
溶媒Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：
時間    Ａ％      Ｂ％
０．００  ９８．０  ２．０
４．００  ５．０  ９５．０
５．００  ５．０  ９５．０
５．１０  ９８．０  ２．０
【０２１４】
中間体１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（４−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５６、１０４５〜５４）（７５０ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（９９０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、引き続いてＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で１６時間加熱し、次いで、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）および食塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相；１００〜２００メッシュシリカ；ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標記化合物（５５０ｍｇ、３８％）が得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）８．３８〜８．４０（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５２〜７．５４（ｂｒ、２Ｈ）、４．８５〜４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．５２〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７８〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．００〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１５】
中間体２
フェニルＮ−［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］カルバメート
Ｎ２，Ｎ２，６−トリメチルピリジン−２，５−ジアミン（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中冷却（氷浴）溶液に、ピリジン（１．１当量）、引き続いてフェニルクロロホルメート（１当量）を滴加した。反応混合物を室温まで加温させた。ＬＣＭＳがアミンの所望のカルバメートへの完全な変換を確認したら、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭに抽出し、次いで、相を分離し、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２７２、ＲＴ１．７９分（方法２）。
【０２１６】
中間体３
５−｛［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）アミノ］メチレン｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
５−アミノ−２，４−ジクロロピリジン（８１８ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）と２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（８８９ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱した。２分後、オルトギ酸トリメチル（２．３２ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を溶融物に添加した。白色懸濁液が２５分間にわたって形成し、還流が観察された。混合物を周囲温度に冷却し、懸濁液をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈した。反応物を濾過すると、標記化合物（純度９０％、１．４０ｇ、７９％）が灰白色粉末として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）１１．４０（ｄ、Ｊ１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．８６〜８．７３（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ−）［Ｍ−Ｈ］−３１５、ＲＴ１．４１分（方法２）。
【０２１７】
中間体４
６，８−ジクロロ−１，５−ナフチリジン−４−オール
熱（２５０℃）ジフェニルエーテル（１５ｍＬ）に、中間体３（１．１７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を４回に分けて添加した。２５０℃で５分後、暗褐色溶液を周囲温度に冷却し、次いで、イソヘキサン（６０ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿を焼結体上に回収し、ＭｅＯＨに溶解し、シリカ上に乾式充填した。粗物質をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる勾配溶出）を用いて精製すると、標記化合物（４１９ｍｇ、５３％）が褐色粉末として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）１１．８０（ｓ、１Ｈ）、８．５４〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２１５、ＲＴ０．３９分（方法２）。
【０２１８】
中間体５
８−ブロモ−２，４−ジクロロ−１，５−ナフチリジン
中間体４（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に懸濁し、混合物を０℃に冷却した。三臭化リン（０．１１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加し、２分後、混合物を周囲温度に加温した。懸濁液は暗褐色から淡褐色に変化した。ＤＭＦ（３ｍＬ）を懸濁液に添加した。２５分後、混合物を砕いた氷と水の混合物（約１５ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、２分間激しく撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨをｐＨ７〜８に調整した。懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５０％飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮すると、標記化合物（２３２ｍｇ、定量的）が淡褐色固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）８．９０（ｄ、Ｊ４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋、イオン化は観察されなかった）、ＲＴ１．７７分（方法２）。
【０２１９】
中間体６
２，４−ジクロロ−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，５−ナフチリジン
３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（２２８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、中間体５（３１７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２４２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（４．８ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）を添加した。懸濁液を窒素で２０分間パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６５．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１．５時間、次いで、１５０℃で１５分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。シリカを添加し、スラリーを真空中で濃縮した。シリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いる勾配溶出）を用いて精製すると、標記化合物（純度８０％、３０４ｍｇ、６４％）が黄色固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）９．０８（ｄ、Ｊ４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３３５、ＲＴ２．２３分（方法２）。
【０２２０】
中間体７
２−クロロ−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，５−ナフチリジン−４−アミン
中間体６（１３０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中懸濁液に、４−メトキシベンジルアミン（４６μＬ）を添加した。混合物を６５℃で２３時間加熱し、次いで、４−メトキシベンジルアミン（４６μＬ）で再処理した。さらに５時間後、混合物を周囲温度に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加した。二相を混合し、分離し、次いで、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を相分離器に通過させ、真空中で濃縮した。得られた粗橙色油をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出０〜６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製し、次いで、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから複数回再結晶すると、標記化合物（４８ｍｇ、３５％）が白色結晶性固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）８．７８（ｄ、Ｊ４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｔ、Ｊ６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ  １Ｈ）、７．３９〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４〜６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４３６、ＲＴ２．８４分（方法２）。
【０２２１】
中間体８
２−クロロ−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］−１，５−ナフチリジン−４−アミン
中間体６（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２．５ｍＬ）中懸濁液に、（２−メチルピリジン−４−イル）メタンアミン（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２１時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。水（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。二相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５０％飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、引き続いて０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）によって精製すると、標記化合物（９３ｍｇ、５５％）がクリーム色固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）８．８２（ｄ、Ｊ４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｔ、Ｊ６．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ５．１、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ５．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４２１、ＲＴ２．１４分（方法２）。
【０２２２】
中間体９
エチル４−｛８−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−１，５−ナフチリジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体７（４０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（０．７５ｍＬ）に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２８μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）およびエチルピペラジン−１−カルボキシレート（２７μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８０℃で１８時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。粗混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。分離後、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を５０％飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、相分離器に通過させた。混合物を真空中で濃縮した。粗物質をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いる勾配溶出）を用いて精製すると、標記化合物（４８ｍｇ、８４％）が黄色油として得られた。δＨ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）８．４３（ｄ、Ｊ４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．３２（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６〜６．８３（ｍ、３Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６８〜３．４９（ｍ、８Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５５８、ＲＴ２．０６分（方法３）。
【０２２３】
実施例１
（３Ｓ）−４−（４−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド
０℃に維持した中間体１（５２５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで研和した。０℃に維持した得られた粗固体（１２５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）および１−イソシアナト−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（順相；１００〜２００メッシュシリカ；ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標記化合物（８５ｍｇ、４１％）が白色固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）８．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５５〜７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２〜６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ８．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．２０〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．００〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．３、ＲＴ１．８５分（方法２）。
【０２２４】
実施例２
（３Ｓ）−４−（４−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチル−ピリジン−３−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
０℃に維持した中間体１（５２５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで研和した。０℃に維持した得られた粗固体（１２５ｍｇ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで、フェニルＮ−［６−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−イル］カルバメート（国際公開第２０１４／０９６４２３号）（１９５ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（順相；１００〜２００メッシュシリカ；ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標記化合物（１２０ｍｇ、３７％）が灰白色固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）８．３６（ｄｄ、Ｊ４．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２〜４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ１２．５Ｈｚ、４Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９８〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４７０．３、ＲＴ１．８１分（方法２）。
【０２２５】
実施例３
（３Ｓ）−４−（４−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
０℃に維持した中間体１（５２５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで研和した。得られた粗固体（１２５ｍｇ）および中間体２（１６０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載される方法を用いて合わせると、標記化合物（１００ｍｇ、４６％）が灰白色固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）８．３５（ｄｄ、Ｊ４．１，１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６９〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ  Ｊ８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０〜４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．５６〜４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、６Ｈ）、２．９４〜２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．３、ＲＴ１．７９分（方法２）。
【０２２６】
実施例４
（３Ｓ）−４−（４−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
０℃に維持した中間体１（５２５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで研和した。得られた粗固体（２００ｍｇ）およびフェニルＮ−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（国際公開第２０１４／０９６４２３号）（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載される方法を用いて合わせると、標記化合物（６５ｍｇ、２８％）が白色固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）８．３９〜８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．２０〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９９〜２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４０９．４、ＲＴ１．６８分（方法２）。
【０２２７】
実施例５
４−（４−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５６、１０４５〜５４）（３００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３７０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、引き続いてＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で１６時間加熱し、次いで、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）および食塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（順相；１００〜２００メッシュシリカ；ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。残渣を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に維持し、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで研和した。得られた粗固体（２００ｍｇ）および１−イソシアナト−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（１４７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載される方法を用いて合わせると、標記化合物（９０ｍｇ、３０％）が白色固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）８．３７（ｄ、Ｊ３．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ  ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６〜３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．５４〜３．４２（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３９４、ＲＴ１．７３分（方法２）。
【０２２８】
実施例６
エチル４−｛８−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチルアミノ］−１，５−ナフチリジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体８（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に１−メチル−２−ピロリジノン（１．５ｍＬ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５７μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）およびエチルピペラジン−１−カルボキシレート（５６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８０℃で加熱した。３時間後、エチルピペラジン−１−カルボキシレート（５６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。二相を分離し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を相分離器に通過させ、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、Ｃ１８逆相シリカで逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｐＨ１０、０〜１００％アセトニトリル／水を用いる勾配溶出）を用いて、次いで分取ＨＰＬＣによって精製すると、標記化合物（６ｍｇ、６％）が灰白色固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）８．４７（ｄ、Ｊ４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｑ、Ｊ７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５８〜３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．４５〜３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５４３、ＲＴ２．４０分（方法２）。
【０２２９】
実施例７
１−（４−｛８−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチルアミノ］−１，５−ナフチリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）エタノン
中間体８（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中懸濁液に、１−アセチルピペラジン（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素ガスで１０分間パージした後、１００℃で４２時間加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をシリカに乾燥充填し、粗物質をシリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、引き続いて０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）を用いて精製した。分取ＨＰＬＣによってさらに精製すると、標記化合物（１７ｍｇ、２１％）が白色固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）８．４６（ｄ、Ｊ４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２１〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６２〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．５３〜３．４３（ｍ、６Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５１３、ＲＴ２．１８分（方法４）。
【０２３０】
実施例８
１−｛４−［４−アミノ−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノン
中間体７（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（０．７５ｍＬ）中懸濁液に、１−アセチルピペラジン（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３３μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８０℃で２０時間加熱した。１−アセチルピペラジン（０．１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を７時間続けた。反応混合物を冷却し、次いで、シリカ上フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、引き続いて０〜１００％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）を用いて精製した。単離した物質をＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、周囲温度で７０時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。Ｃ１８逆相シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｐＨ１０、０〜１００％アセトニトリル／水を用いる勾配溶出）、引き続いて分取ＨＰＬＣを用いた精製によって、標記化合物（１３ｍｇ、２９％）が白色固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）８．４２（ｄ、Ｊ４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６５〜３．４９（ｍ、８Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４０８、ＲＴ１．８６分（方法４）。
【０２３１】
実施例９
エチル４−［４−アミノ−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体９（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で２４時間撹拌した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）で再処理し、次いで、さらに２４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。得られた橙色ゴムを分取ＨＰＬＣを用いて精製すると、標記化合物（１７ｍｇ、５０％）が白色固体として得られた。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）８．４２（ｄ、Ｊ４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ８．４、２．０Ｈｚ  １Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６１〜３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．５１〜３．４２（ｍ、４Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４３８、ＲＴ２．１５分（方法２）。
【国際調査報告】
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