(57)【要約】本発明は、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することを含む、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を有する個体を治療するための方法を提供する。この方法は、不活化腫瘍細胞を腫瘍部位に局所投与することを更に含んでよい。更に提供されるのは、がん治療法向けの組成物及びキットである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）有効量の感染因子を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法。
【請求項２】
前記感染因子がウイルスである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ウイルスが腫瘍溶解性ウイルスである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記腫瘍溶解性ウイルスが腫瘍溶解性アデノウイルスである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記腫瘍溶解性ウイルスが、がん細胞中で優先的に複製する、請求項３又は請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記腫瘍溶解性ウイルスが、前記ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターを含む、ウイルスベクターを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記腫瘍特異性プロモーターが、Ｅ２Ｆ−１プロモーターである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子が、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される、請求項６又は請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記感染因子が細菌である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記細菌が、カルメットとゲランの菌（ＢＣＧ）、マイコバクテリア細胞壁−ＤＮＡ複合体（「ＭＣＮＡ」）、又はリステリア菌である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記感染因子が、前記腫瘍内に直接投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記感染因子が、前記腫瘍を有する組織に投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記感染因子及び前記免疫調節薬が連続的に投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記感染因子及び前記免疫調節薬が同時に投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記免疫調節薬が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＬＡＧ−３、ＫＩＲ、及びこれらのリガンドからなる群から選択される、免疫チェックポイント分子の調節薬である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記免疫調節薬がＣＴＬＡ−４の阻害薬である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記免疫調節薬が免疫刺激薬である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記免疫刺激薬が、ＯＸ４０、４−１ＢＢ又はＣＤ４０の活性化薬である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
免疫関連分子を前記腫瘍部位に局所投与することを更に含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記免疫関連分子が、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、インターフェロン、ＣＣＬ４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ１３、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＧＰ２、ＬＴαβ、ＳＴＩＮＧ活性化薬、ＰＲＲａｇｏ、ＴＬＲ刺激薬、及びＲＬＲ刺激薬からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記免疫関連分子が、前記感染因子とは別に投与される、請求項１９又は請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記免疫関連分子が、前記感染因子によって発現され、前記感染因子が、免疫関連分子をコードする核酸を含む、請求項１９又は請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記感染因子が、ウイルスベクターを含むウイルスであり、前記ウイルスベクターが、前記免疫関連分子をコードする核酸を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記免疫関連分子をコードする核酸が、ウイルスプロモーターに操作可能に連結される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ウイルスがアデノウイルスであり、前記ウイルスプロモーターがＥ３プロモーターである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記感染因子がアデノウイルス５血清型であり、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及びヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする核酸に置き換わっている、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記感染因子がＣＧ００７０である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記感染因子の投与に先立ち、前記腫瘍部位に予備治療組成物を局所投与することを更に含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記個体が、前記感染因子及び前記免疫調節薬の投与に先立つ事前治療の被験者である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記事前治療が放射線治療である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記事前治療が治療薬の投与を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記治療薬が、抗ＶＥＧＦ抗体、ヒアルロニダーゼ、ＣＣＬ２１、及びＮ−ドデシル−β−マルトシドからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記事前治療が、前記腫瘍細胞の根絶に不十分な投与量で提供される、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
有効量の不活化腫瘍細胞を前記腫瘍部位に局所投与することを更に含む、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記固形腫瘍又はリンパ系腫瘍が膀胱がんである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記感染因子が膀胱内に投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記免疫調節薬が膀胱内に投与される、請求項３５又は請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記個体が、前記腫瘍中で、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２から選択される、１種又は２種以上のバイオマーカーを高発現している、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記個体が、腫瘍由来成熟樹状細胞中で、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ８６、及びＨＬＡクラスＩＩ抗原から選択される、１種又は２種以上のバイオマーカーを高発現している、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記個体が、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＣＲ７、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＳＯＤ２、ＭＴ２Ａ、ＯＡＳＬ、ＧＢＰ１、ＨＥＳ４、ＭＴＩＢ、ＭＴＩＥ、ＭＴＩＧ、ＭＴＩＨ、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＬＡＭＰ３及びｍｉＲ−１５５からなる群から選択される、１種又は２種以上のバイオマーカーを高発現している、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ａ）感染因子と、ｂ）免疫調節薬と、ｃ）前記感染因子又は免疫調節薬を腫瘍の部位に局所投与するための装置と、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療するためのキット。
【請求項４２】
ａ）感染因子と、ｂ）免疫調節薬と、ｃ）組成物の腫瘍の部位への局所投与に好適な医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、その内容全体が参考として本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第６２／２４３，５１２号（２０１５年１０月１９日出願）の利益を主張するものである。
【ＡＳＣＩＩテキストファイルによる配列表の提出】
【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルによる以下の提出内容、すなわち、コンピュータ読み取り可能な形式（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：７４４４４２０００１４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔ、記録日：２０１６年１０月１４日、サイズ：３ＫＢ）は、その全体を参照することによって本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００３】
本発明は、がん免疫療法のための、感染因子及び１種又は２種以上の免疫調節薬の組み合わせの局所投与に関する。
【背景技術】
【０００４】
ヒト免疫系の先天性及び適応免疫は非常に複雑なシステムで、がんとの闘いへの利用が未だに成功していない。がんは通常人生の後半で発症するため、がんに対抗する免疫応答の進行が、進化過程における適者生存理論に不可欠ではないという説がある。おそらく、様々な特徴を持つヒト免疫系は、そういった目的、つまり、「自己」と見なした細胞を殺すために特別に設計されていない。原発腫瘍を広範囲に除去した後でさえも、外科的手術時に既に存在していた微小転移の発生、又は、完全に除去されなかった、若しくは、外科的手術後に再度付着する腫瘍細胞若しくは腫瘍幹細胞による新たな転移形成のいずれかによる、転移形成の予防には依然として問題がある。基本的には、後期がんにおいて、外科的手術及び／又は放射線療法は肉眼病変に対処できるのみであるが、多くの患者ではがんが再発し、更なる治療に適していない。
【０００５】
ごく最近、ＦＤＡは、前立腺がん及び黒色腫に対する２種類の免疫療法薬を承認した。１つ目の薬剤はＰｒｏｖｅｎｇｅであり、前立腺抗原とのＧＭ−ＣＳＦ融合分子を利用して、後期がん患者の単球又は抗原提示細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏで活性化して、これらの患者の全生存期間を延長することができる。２つ目の薬剤は、Ｔエフェクター細胞の発生に大きな増強作用をもたらすことが示された、抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体である。腫瘍溶解性ウイルスＣＧ００７０も、１クール６週間の膀胱内治療後、膀胱がん患者において長期間の完全奏功をもたらすことが示されている（Ｂｕｒｋｅ  ＪＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  Ｄｅｃ，１８８（６）２３９１〜７，２０１２参照）。
【０００６】
現在のがん免疫療法は、様々な基本的課題に直面している。例えば、通常、がん患者における腫瘍特異性免疫Ｔリンパ球は、存在する場合であっても、全身的に低頻度でのみ産生される。その理由はおそらく、一般的ながんの腫瘍抗原の抗原性及び特異的免疫原性は一般的に弱く、並びに、サイトカイン及び制御性細胞、例えばＴｒｅｇ、腫瘍関連マクロファージなどによる、圧倒的な量の抑制活性が存在するからであろう。加えて、特異的要素に対する免疫応答の増強に非特異的要素を使用するというやや古い考え方は、ヒトの体の自身の細胞に対して非常に特異的な免疫応答を起こす力が、生まれつき限定されていることから、ほとんど成功しないことがわかった。結局のところ、ほとんどのがん細胞は、正常細胞と十分に異なるほど免疫原性を持たない。非特異性免疫要素由来のこのような免疫応答は、それが生じた場合であっても短期間であろう。
【０００７】
少なくとも上記理由により、利用可能な腫瘍抗原及びアジュバントを用いて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏかつ予め処方された治療用がんワクチンは、数十年間試みられてきたが、うまくいっていない。より改善された有効性を有するがん免疫療法に対する明らかなニーズがある。
本明細書に参照される全ての刊行物、特許、特許出願、及び公開特許出願の開示は、その全体を参照することによって本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｂｕｒｋｅ  ＪＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  Ｄｅｃ，１８８（６）２３９１〜７，２０１２
【発明の概要】
【０００９】
本出願は、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせ）を腫瘍部位に局所投与することを含む、個体における固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療するための、方法、組成物（医薬組成物を含む）及びキットを提供する。方法、組成物、及びキットは、不活化腫瘍細胞又はその使用を更に含んでよい。治療用成分（例えば、感染因子、免疫調節薬、及び不活化腫瘍細胞）の腫瘍部位への局所投与は、本発明の重要な要件である。
【００１０】
いかなる理論又は仮説に束縛されるものではないが、本発明は、治療用成分を送達し、免疫応答を誘発するためには、腫瘍部位「の場所」という概念に一部基づいており、この考えを用いて、固形腫瘍又は耐性リンパ系腫瘍の治療における、乗り越えられないと考えられる障害を克服することができる。腫瘍部位「の場所」という概念によると、治療用成分は、腫瘍部位「の場所」に、適切で有効な量で、適切なタイミングに、適切な順序で送達される。治療用成分の有効量、タイミング、及び順序は、それぞれ独立して、腫瘍の特異的条件に基づいて調節可能である。例えば、腫瘍部位「の場所」という概念を用いて、感染因子、免疫調節薬、及び任意に不活化腫瘍細胞の組み合わせを投与すると、感染因子から、個体自身の身体反応によって、及び／又は任意に投与された生腫瘍細胞から分泌される、適切な量の免疫関連分子（例えばＧＭ−ＣＳＦ）を産生することができて、寛容破壊抗原（ＴＢＡ）の放出を促し、腫瘍部位「の場所」においても、免疫シグナル確認（例えば、ＣＤ４及びＣＤ８Ｔ細胞のシグナル１、２、３）と、エフェクター細胞の発生に寄与する。これによって、効果が高く、持続性のある「全体的な」特異的がん免疫療法の応答が、適切な腫瘍部位「の場所」で起こると考えられる。
【００１１】
いかなる理論又は仮説に束縛されるものではないが、腫瘍部位の場所でのリアルタイムな感染過程による、これまで知られていなかった腫瘍特異性又は選択的寛容破壊抗原（ＴＢＡ）の放出は、これらの抗原が、細胞死の実際のタイミング及び場所でのみ放出され得るため、この過程において重要な役割を果たし得ると考えられる。ＴＢＡは、腫瘍、又は更には腫瘍に不可欠の構造（例えば、間質細胞）由来の抗原からなってよく、ＴＢＡは、ＡＩＲＥ（胸腺中の自己免疫調節遺伝子）遺伝子によってこれまでに転写されていなくてよい。加えて、ＴＢＡの遊離は、腫瘍部位において捕捉されるべき一過性現象であると考えられる。
【００１２】
腫瘍部位「の場所」という概念の枠組みにおいて、免疫チェックポイント阻害薬及び免疫刺激薬などの免疫調節薬の使用は、まさに腫瘍部位「の場所」における感染因子及び不活化腫瘍細胞の使用による相乗効果をもたらすため、非常に役立つと考えられる。投与量、投与経路、及び他の薬物動態学的薬力学的因子に応じて、免疫調節薬は、体内、特に免疫系に対して様々な効果を発揮することができる。本発明における腫瘍部位「の場所」という概念は、例えば、導入遺伝子から固定量で発現されているのではなく、調節可能な投与量とスケジュールで投与される免疫調節薬を必要とする。例えば、抗ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト抗体のＩＶ投与による投与量を増加すると、Ｔｒｅｇなどの免疫サプレッサー細胞の全身性の増加を伴う。患者は、十分に高い抗ＣＴＬＡ−４抗体の全身濃度において、ＣＤ８／ＣＤ４比の上昇、ＩＬ１２及びＩＦＮγ等の上方制御など、局所腫瘍部位及び流入領域リンパ節でのみ利益を得ることができ、これは、不可逆的かつ致死的事象を含む、顕著な免疫関連有害事象及び自己免疫状態の増悪を伴う。反対に、本発明では、抗ＣＴＬＡ−４抗体などの免疫調節薬は、腫瘍部位「の場所」に投与され、特異的がん細胞死「生」混合物及びＴＢＡの放出（全身性に混乱させる正常細胞死の減少）、「リアルタイムな」成熟、及び、抗原提示細胞及び免疫細胞の遊走、免疫調節薬（例えば、同時刺激因子、阻害性チェックポイント分子のアンタゴニスト、並びに、免疫細胞の活性化、機能、生存、増殖及び記憶におけるアゴニスト）を介する免疫シグナルの確認などの「全体的な」特異的がん免疫療法の応答が、まさに腫瘍部位「の場所」で起こる。上記の免疫学的事象の全てがまさに腫瘍部位の場所で起こっており、腫瘍細胞の根絶のため、二次リンパ器官を介する中心、つまり全身性免疫応答にのみ頼っている、本分野における従来の考え方と対照的である。
【００１３】
腫瘍部位「の場所」という概念は、我々が以前実施した臨床試験であるＣＧ００７０の未公開データによって更に指示されており、この試験では、治療中、ＩＬ６が一定的に放出され、他のサイトカインの放出は見られなかった。いかなる理論又は仮説に束縛されるものではないが、ＩＬ６は、ＴＧＦβと併用して、Ｔｒｅｇ及び他のＣＤ４細胞をＴｈ１７免疫経路に関与するように移行すると考えられている。このような移行が、がん細胞死、並びに抗原提示細胞及び免疫細胞の活性化のまさに瞬間に起こると、エフェクターＴ細胞が、いわゆる「自己」がん細胞を破壊するのに必要な、Ｔｈ１経路が自己免疫の原則の下に確認される。そうではなく、ＩＬ６の放出とＴｈ１７経路の関与がなく、Ｔｈ１経路のみが一時的に与えられると、がん細胞は、エフェクターＴ細胞によって容易に「寛容化」される。ＩＬ６の発現及びＴｈ１７経路への移行は、腫瘍部位の場所でのみ観察されたため、この結果は、腫瘍部位「の場所」での治療の重要性を更に確認するものである。
【００１４】
したがって、本出願の一態様は、ａ）有効量の感染因子を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体（例えば、ヒト個体）において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ａ）有効量の感染因子を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体（例えば、ヒト個体）において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の転移を阻害する方法が提供される。
【００１５】
上述の方法のうち任意の１つによるいくつかの実施形態では、感染因子は、非腫瘍溶解性ウイルス、又は腫瘍溶解性ウイルスを含むウイルス、例えば、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、ムンプスウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、セネカバレーウイルス、コクサッキーウイルス、レオウイルス、水疱性口内炎ウイルス、マラバ及びラブドウイルス、並びにパルボウイルスからなる群から選択されるウイルスである。いくつかの実施形態では、感染因子は、カルメットとゲランの菌（ＢＣＧ）、マイコバクテリア細胞壁−ＤＮＡ複合体（「ＭＣＮＡ」）、又はリステリア菌などの細菌である。
【００１６】
上述の方法のうち任意の１つによるいくつかの実施形態では、感染因子は、腫瘍溶解性ウイルスである。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍溶解性アデノウイルスである。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、がん細胞中で優先的に複製する。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターを含む、ウイルスベクターを含む。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、Ｅ２Ｆ−１プロモーターは、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。
【００１７】
上述の方法のうち任意の１つによるいくつかの実施形態では、感染因子及び／又は免疫調節薬は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、腫瘍内に直接投与される。
【００１８】
上述の方法のうち任意の１つによるいくつかの実施形態では、感染因子及び／又は免疫調節薬は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、腫瘍を有する組織に投与される。
【００１９】
上述の方法のうち任意の１つによるいくつかの実施形態では、感染因子及び免疫調節薬は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、免疫調節薬の投与に先立って投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、免疫調節薬の投与の後に投与される。
【００２０】
上述の方法のうち任意の１つによるいくつかの実施形態では、感染因子及び免疫調節薬は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及び免疫調節薬は、同じ組成物中で投与される。
【００２１】
上述の方法のうち任意の１つによるいくつかの実施形態では、免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＬＡＧ−３、ＫＩＲ、及びこれらのリガンドからなる群から選択される、免疫チェックポイント分子の調節薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）などのＣＴＬＡ−４の阻害薬である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ（Tremilimumab）、及び一本鎖抗ＣＴＬＡ−４抗体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合するアンチカリン分子などの、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識する遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。
【００２２】
上述の方法のうち任意の１つによるいくつかの実施形態では、免疫調節薬は、免疫刺激薬（例えば、免疫刺激分子のアゴニスト）である。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、ＯＸ４０、４−１ＢＢ又はＣＤ４０の活性化薬である。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、ＣＤ４０のアゴニスト抗体などの、ＣＤ４０の刺激薬である。
【００２３】
上述の方法のうち任意の１つによるいくつかの実施形態では、方法は、腫瘍部位に、免疫関連分子（例えば、サイトカイン、ケモカイン、又はＰＲＲａｇｏ（すなわち、病原体認識受容体アゴニスト））を局所投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、インターフェロン（例えば、１型、２型又は３型インターフェロン、例えば、インターフェロンγ）、ＣＣＬ４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ１３、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＧＰ２、及びＬＴαβからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、感染因子とは別に投与される。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、感染因子によって発現され、このとき感染因子は、免疫関連分子をコードする核酸を含む。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、ＳＴＩＮＧ（すなわち、インターフェロン遺伝子の刺激薬）活性化薬（例えば、ＣＤＮ）、ＰＲＲａｇｏ（例えば、ＣｐＧ、イミキモド、又はポリＩ：Ｃ）、ＴＬＲ刺激薬（例えば、ＧＳ−９６２０、ＡＥＤ−１４１９、ＣＹＴ−００３−ＱｂＧ１０、ＡＶＥ−０６７５、又はＰＦ−７９０９）、及びＲＬＲ（すなわち、Ｒｉｇ−Ｉ様受容体）刺激薬（例えば、ＲＩＧ−Ｉ、Ｍｄａ５、又はＬＧＰ２刺激薬）からなる群から選択される。
【００２４】
上述の方法のうち任意の１つによるいくつかの実施形態では、感染因子は、ウイルスベクターを含むウイルスであり、このときウイルスベクターは、免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン）をコードする核酸を含む。いくつかの実施形態では、免疫関連分子をコードする核酸は、ウイルスプロモーターに操作可能に連結される。いくつかの実施形態では、ウイルスはアデノウイルスであり、ウイルスプロモーターはＥ３プロモーターである。いくつかの実施形態では、感染因子はアデノウイルス５血清型であり、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及びヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする核酸に置き換わっている。いくつかの実施形態では、感染因子はＣＧ００７０である。
【００２５】
上述の方法のうち任意の１つによるいくつかの実施形態では、方法は、感染因子の投与に先立ち、腫瘍部位に予備治療組成物を局所投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、予備治療組成物は、Ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＤＤＭ）などの形質導入増強薬を含む。
【００２６】
上述の方法のうち任意の１つによるいくつかの実施形態では、個体（例えば、全身的又は腫瘍部位の場所のみ）は、感染因子及び免疫調節薬の投与に先立ち、事前治療を受けている。いくつかの実施形態では、事前治療は放射線治療である（例えば、化学療法併用又は非併用）。いくつかの実施形態では、事前治療は治療薬の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療薬は、免疫原性経路に関与するサイトカイン濃度を増加する薬剤である。いくつかの実施形態では、治療薬は、腫瘍の構成要素の機能障害又は損傷を起こす薬剤である。いくつかの実施形態では、治療薬は、抗ＶＥＧＦ抗体、ヒアルロニダーゼ、ＣＣＬ２１、及びＮ−ドデシル−β−マルトシドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、事前治療は、腫瘍細胞の根絶に不十分な投与量で提供される。
【００２７】
上述の方法のうち任意の１つによるいくつかの実施形態では、方法は、腫瘍部位に有効量の不活化腫瘍細胞を局所投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は自家細胞である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は同種細胞である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は腫瘍細胞株由来である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、照射により不活化される。
【００２８】
上述の方法のうち任意の１つによるいくつかの実施形態では、感染因子及び不活化腫瘍細胞は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及び不活化腫瘍細胞は、単一組成物として投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及び不活化腫瘍細胞は、投与直前に混合される。
【００２９】
上述の方法のうち任意の１つによるいくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は、膀胱がん（例えば、筋層浸潤性膀胱がん、又は筋層非浸潤性膀胱がん）である。いくつかの実施形態では、感染因子は、膀胱内に投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、膀胱内に投与される。
【００３０】
上述の方法のうち任意の１つによるいくつかの実施形態では、感染因子及び／又は免疫調節薬は毎週投与される。
【００３１】
上述の方法のうち任意の１つによるいくつかの実施形態では、個体は、腫瘍（例えば、腫瘍細胞又は腫瘍由来の免疫細胞）中で、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２から選択される、１種又は２種以上のバイオマーカーを高発現している。いくつかの実施形態では、個体は、腫瘍由来成熟樹状細胞中で、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ８６、及びＨＬＡクラスＩＩ抗原から選択される、１種又は２種以上のバイオマーカーを高発現している。いくつかの実施形態では、個体は、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＣＲ７、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＳＯＤ２、ＭＴ２Ａ、ＯＡＳＬ、ＧＢＰ１、ＨＥＳ４、ＭＴＩＢ、ＭＴＩＥ、ＭＴＩＧ、ＭＴＩＨ、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＬＡＭＰ３及びｍｉＲ−１５５からなる群から選択される、１種又は２種以上のバイオマーカーを高発現している。
【００３２】
本出願の別の態様は、ａ）感染因子と、ｂ）免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）と、ｃ）感染因子又は免疫調節薬を腫瘍の部位に局所投与するための装置と、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療するためのキットを提供する。いくつかの実施形態では、感染因子は、非腫瘍溶解性ウイルス又は腫瘍溶解性ウイルスなどのウイルスである。いくつかの実施形態では、感染因子は、がん細胞中で優先的に複製する腫瘍溶解性アデノウイルスである。
【００３３】
上述のキットのうち任意のものによるいくつかの実施形態では、免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＬＡＧ−３、ＫＩＲ、及びこれらのリガンドからなる群から選択される、免疫チェックポイント分子の調節薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）などのＣＴＬＡ−４の阻害薬である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、及び一本鎖抗ＣＴＬＡ−４抗体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合するアンチカリン分子などの、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識する遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。
【００３４】
上述のキットのうち任意のものによるいくつかの実施形態では、免疫調節薬は、免疫刺激薬（例えば、免疫刺激分子のアゴニスト）である。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、ＯＸ４０、４−１ＢＢ又はＣＤ４０の活性化薬である。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、ＣＤ４０のアゴニスト抗体などの、ＣＤ４０の刺激薬である。
【００３５】
上述のキットのうち任意のものによるいくつかの実施形態では、感染因子は、免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン）をコードする核酸を含む。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ１２、インターフェロン（例えば、１型、２型又は３型インターフェロン、例えば、インターフェロンγ）、ＣＣＬ４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ１３、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＧＰ２、及びＬＴαβからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、感染因子は、ウイルスベクターを含むウイルスであり、このときウイルスベクターは、免疫関連分子をコードする核酸を含む。いくつかの実施形態では、免疫関連分子をコードする核酸は、ウイルスプロモーターに操作可能に連結される。いくつかの実施形態では、ウイルスはアデノウイルスであり、ウイルスプロモーターはＥ３プロモーターである。いくつかの実施形態では、感染因子はアデノウイルス５血清型であり、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及びヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする核酸に置き換わっている。いくつかの実施形態では、感染因子はＣＧ００７０である。
【００３６】
上述のキットのうち任意のものによるいくつかの実施形態では、キットは、ＳＴＩＮＧ活性化薬（例えば、ＣＤＮ）、ＰＲＲａｇｏ（例えば、ＣｐＧ、イミキモド、又はポリＩ：Ｃ）、ＴＬＲ刺激薬（例えば、ＧＳ−９６２０、ＡＥＤ−１４１９、ＣＹＴ−００３−ＱｂＧ１０、ＡＶＥ−０６７５、又はＰＦ−７９０９）、及びＲＬＲ刺激薬（例えば、ＲＩＧ−Ｉ、Ｍｄａ５、又はＬＧＰ２刺激薬）からなる群から選択される、免疫関連分子を更に含む。
【００３７】
上述のキットのうち任意のものによるいくつかの実施形態では、キットは、形質導入増強薬を含む予備治療組成物を更に含む。いくつかの実施形態では、形質導入増強薬はＮ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＤＤＭ）である。
【００３８】
上述のキットのうち任意のものによるいくつかの実施形態では、キットは、複数の不活化腫瘍細胞を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、投与に先立って感染因子及び不活化腫瘍細胞を混合するための説明書を更に含む。いくつかの実施形態では、局所投与用装置は、複数の不活化腫瘍細胞及び感染因子の同時投与に使用される。
【００３９】
上述のキットのうち任意のものによるいくつかの実施形態では、局所投与用装置は、感染因子及び／又は免疫調節薬を、腫瘍内に直接投与するためのものである。いくつかの実施形態では、局所投与用装置は、感染因子及び／又は免疫調節薬を、腫瘍を有する組織に投与するためのものである。
【００４０】
本出願の一態様では、ａ）感染因子と、ｂ）免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）と、ｃ）組成物の腫瘍の部位への局所投与に好適な医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物が更に提供される。いくつかの実施形態では、医薬的に許容される賦形剤は、ヒドロゲルなどのポリマーである。
【００４１】
上述の医薬組成物のうち任意のものによるいくつかの実施形態では、感染因子は、非腫瘍溶解性ウイルス又は腫瘍溶解性ウイルスなどのウイルスである。いくつかの実施形態では、感染因子は、がん細胞中で優先的に複製する腫瘍溶解性アデノウイルスである。
【００４２】
上述の医薬組成物のうち任意のものによるいくつかの実施形態では、免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＬＡＧ−３、ＫＩＲ、及びこれらのリガンドからなる群から選択される、免疫チェックポイント分子の調節薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）などのＣＴＬＡ−４の阻害薬である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、及び一本鎖抗ＣＴＬＡ−４抗体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合するアンチカリン分子などの、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識する遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。
【００４３】
上述の医薬組成物のうち任意のものによるいくつかの実施形態では、免疫調節薬は、免疫刺激薬（例えば、免疫刺激分子のアゴニスト）である。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、ＯＸ４０、４−１ＢＢ又はＣＤ４０の活性化薬である。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、ＣＤ４０のアゴニスト抗体などの、ＣＤ４０の刺激薬である。
【００４４】
上述の医薬組成物のうち任意のものによるいくつかの実施形態では、感染因子は、免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン）をコードする核酸を含む。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ１２、インターフェロン（例えば、１型、２型又は３型インターフェロン、例えば、インターフェロンγ）、ＣＣＬ４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ１３、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＧＰ２、及びＬＴαβからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、感染因子は、ウイルスベクターを含むウイルスであり、このときウイルスベクターは、免疫関連分子をコードする核酸を含む。いくつかの実施形態では、免疫関連分子をコードする核酸は、ウイルスプロモーターに操作可能に連結される。いくつかの実施形態では、ウイルスはアデノウイルスであり、ウイルスプロモーターはＥ３プロモーターである。いくつかの実施形態では、感染因子はアデノウイルス５血清型であり、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及びヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする核酸に置き換わっている。いくつかの実施形態では、感染因子はＣＧ００７０である。
【００４５】
上述の医薬組成物によるいくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＳＴＩＮＧ活性化薬（例えば、ＣＤＮ）、ＰＲＲａｇｏ（例えば、ＣｐＧ、イミキモド、又はポリＩ：Ｃ）、ＴＬＲ刺激薬（例えば、ＧＳ−９６２０、ＡＥＤ−１４１９、ＣＹＴ−００３−ＱｂＧ１０、ＡＶＥ−０６７５、又はＰＦ−７９０９）、及びＲＬＲ刺激薬（例えば、ＲＩＧ−Ｉ、Ｍｄａ５、又はＬＧＰ２刺激薬）からなる群から選択される、免疫関連分子を更に含む。
【００４６】
上述の医薬組成物のうち任意のものによるいくつかの実施形態では、医薬組成物は、形質導入増強薬を含む予備治療組成物を更に含む。いくつかの実施形態では、形質導入増強薬はＮ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＤＤＭ）である。
【００４７】
上述の医薬組成物のうち任意のものによるいくつかの実施形態では、医薬組成物は、複数の不活化腫瘍細胞を更に含む。いくつかの実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は自家細胞である。いくつかの実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は同種細胞である。いくつかの実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は腫瘍細胞株由来である。いくつかの実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は、照射により不活化される。
【００４８】
固形がん又はリンパ系がんの治療のため（例えば、腫瘍転移を阻害するため）の、本明細書に記載される感染因子のうち任意の１種及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）のうち任意の１種の使用、並びに、固形がん又はリンパ系がんの治療のため（例えば、腫瘍転移を阻害するため）の薬剤の製造のための、本明細書に記載される感染因子のうち任意の１種及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）のうち任意の１種の使用も提供される。
【００４９】
本発明のこれらの及びその他の態様及び利点は、後続の発明を実施するための形態及び付属の特許請求の範囲から明らかとなるだろう。本明細書に記載される様々な実施形態の特性のうち１つ、一部、又は全てを組み合わせて、本発明の別の実施形態を形成できることが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】ＣＧ００７０及び野生型（ｗｔ）アデノウイルス５型の概略図である。ＣＧ００７０は、アデノウイルス５血清型をベースとしているが、内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、それぞれヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及びヒトＧＭ−ＣＳＦのｃＤＮＡコード領域に置き換わっている。
【００５１】
【図２】実施例９のｉｎ  ｖｉｖｏ試験における、動物群及び投与スキームを示す。
【００５２】
【図３】実施例９のｉｎ  ｖｉｖｏ試験における、２３日目の各動物群の数え上げられた転移巣の分布を示す散布図である。横線は平均値に対応する。両側統計解析を、Ｐ＝０．０５で実施した。検定結果は、Ｐ＞０．０５で有意差なし（ｎｓ）、０．０１＜Ｐ＜０．０５で有意差あり（記号＊）、０．００１＜Ｐ＜０．０１で非常に有意差あり（＊＊）、Ｐ＜０．００１で極めて有意差あり（＊＊＊）と見なした。
【００５３】
【図４】実施例９のｉｎ  ｖｉｖｏ試験における、１９日目の各動物群の腫瘍量を示す箱ひげ図である。箱は、観察値の２５ 及び７５ パーセンタイルを表し、線は、観察値の中央値を表し、ひげは、観察極値を表す。
【００５４】
【図５】実施例１０のｉｎ  ｖｉｖｏ試験の投与スケジュールを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本発明は、腫瘍の部位に、有効量の感染因子（例えば、腫瘍溶解性ウイルス、ＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカインを任意に発現している、又はこれらと併用する）及び有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む、例えば免疫刺激薬及び／又は免疫チェックポイント阻害薬）を局所投与することによる、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（腫瘍転移の阻害を含む）ための方法及び組成物を提供する。方法及び組成物は、不活化腫瘍細胞の局所投与を更に含んでよい。感染因子及び／又は免疫調節薬及び／又は不活化腫瘍細胞は、腫瘍内に直接投与されてよい。あるいは、感染因子及び／又は免疫調節薬及び／又は不活化腫瘍細胞は、腫瘍細胞を有する組織に投与される。例えば、本明細書に記載される方法に好適な１つの例示的な腫瘍は膀胱がんであり、感染因子及び／又は免疫調節薬は、膀胱内に投与されてよい。
【００５６】
本発明は、感染因子と、１種又は２種以上の免疫調節の薬剤と、生がん細胞と、を含む、治療用成分を局所（例えば、腫瘍内）送達することによる、ヒト体内に発生させる、生きておりかつリアルタイムな「ｉｎ  ｖｉｖｏ」がんワクチンシステムを提供する。いかなる理論又は仮説に束縛されるものではないが、このようなｉｎ  ｖｉｖｏのその場かつリアルタイムな感染系は、本質的に一過性現象であり得る、これまで知られていなかった寛容破壊抗原（「ＴＢＡ」）の放出を引き起こすと考えられる。このように、本明細書に記載される３種類の要素（感染因子、免疫調節薬、及び、腫瘍部位に存在する又は腫瘍部位に投与される生がん細胞）が全て存在すると、固形腫瘍及びリンパ系腫瘍に対する、有効な適応免疫療法を実現することができる。
【００５７】
本明細書に記載される方法の１つの要件は、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び任意に不活化腫瘍細胞を、腫瘍部位に局所投与することである。構成成分が腫瘍細胞に直接提供されない場合（例えば、全身投与されるとき）、ヒトの体により、又はヒトの体で、これらの成分が薬物動態学的薬力学的に変化し得るため、局所投与の直接的効果が重要である。これらの変化は、腫瘍の抑制と活性化との間の微妙なバランスを、成功に必要な複雑で、並びに、繊細な免疫応答の間違った方向に変化させ得る。
【００５８】
そのため、本明細書に記載される組み合わせは、個体における腫瘍溶解性かつ免疫原性反応を完全に引き出すことができ、がん免疫療法の治療可能性を高めると考えられる。本明細書に記載される併用療法は、１種類の薬剤又は組成物が、別の薬剤と共に投与されることが必要であると、当業者によって理解される。本明細書に提供される併用療法における各薬剤（例えば、感染因子、各免疫調節薬、及び不活化腫瘍細胞）の用量、投与スケジュール、投与経路、及び投与順序は、最適な治療結果をもたらすように、独立して最適化されてよい。方法は、治療の成功率を高めるため、予備治療、例えば局所放射線照射、又は、サイトカイン、ケモカイン、若しくは他の有益な治療薬の局所投与を更に組み合わせてもよい。
【００５９】
一態様では、ａ）有効量の感染因子を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ａ）有効量の感染因子を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、ｃ）有効量の不活化腫瘍細胞を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ａ）有効量の感染因子を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。
【００６０】
本明細書に記載される方法に有用な、組成物（例えば、医薬組成物）、キット、及び物品の製造も提供される。一態様では、ａ）感染因子と、ｂ）免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）と、ｃ）感染因子又は免疫調節薬を腫瘍の部位に局所投与するための装置と、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療するためのキットが提供される。一態様では、ａ）感染因子と、ｂ）免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）と、ｃ）複数の不活化腫瘍細胞と、ｄ）感染因子、免疫調節薬、又は複数の不活化腫瘍細胞を腫瘍の部位に局所投与するための装置と、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療するためのキットが提供される。別の態様では、ａ）感染因子と、ｂ）免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）と、ｃ）組成物の腫瘍の部位への局所投与に好適な医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物が提供される。別の態様では、ａ）感染因子と、ｂ）免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）と、ｃ）複数の不活化腫瘍細胞と、ｃ）組成物の腫瘍の部位への局所投与に好適な医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物が提供される。
【用語の定義】
【００６１】
本明細書で使用されるとき、「治療」又は「治療する」は、有益な、つまり所望の臨床的結果などの結果を得るための方法である。本発明の目的において、有益な、つまり所望の臨床的結果として、疾患によって生じる１つ以上の症状の緩和、疾患の範囲の縮小、疾患の安定化（例えば、疾患の悪化の予防若しくは遅延）、疾患の拡散（例えば、転移）の予防若しくは遅延、疾患の再発の予防若しくは遅延、疾患の再発率の低下、疾患の進行の遅延若しくは緩徐化、病態の改善、疾患の寛解（部分的若しくは完全）の提供、疾患の治療に必要な１つ若しくは２つ以上の別の薬の量の減少、疾患の進行の遅延、生活の質の改善、及び／又は、生存期間の延長のうち、１つ又は２つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。更に「治療」に包含されるのは、がんの病理学的変化の減少である。本発明の方法は、これらの治療の態様のうち、任意の１つ又は２つ以上を企図する。
【００６２】
「アジュバント療法」は、がんの既往があり、一般に（必須ではない）手術（例えば、外科的切除）、放射線療法、及び化学療法が挙げられるが、これらに限定されない、療法に反応している個体における、臨床的療法を指す。「アジュバント療法」における治療又は投与は、後に続く治療法を指す。
【００６３】
「ネオアジュバント療法」は、この方法が一次／根治的療法の前に実施される、臨床的療法を指す。本明細書では、ネオアジュバント療法はまた、本明細書に記載される治療用成分（例えば、感染因子及び免疫調節薬、又は、感染因子、免疫調節薬及び不活化腫瘍細胞）と共に連続的に使用される、任意の「腫瘍部位前処置」の治療手段も指す。
【００６４】
本明細書で使用されるとき、「感染因子」は、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、ムンプスウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、セネカバレーウイルス、コクサッキーウイルス、レオウイルス、水疱性口内炎ウイルス、マラバ及びラブドウイルス、及びパルボウイルスが挙げられるが、これらに限定されない、非腫瘍溶解性ウイルス又は腫瘍溶解性ウイルスを含むウイルスを指してよい。加えて、感染因子は、カルメットとゲランの菌（ＢＣＧ）、マイコバクテリア細胞壁−ＤＮＡ複合体（「ＭＣＮＡ」）、又はリステリア菌などの細菌であってもよい。
【００６５】
本明細書で使用されるとき、用語「有効量」は、特定の疾患、状態、又は疾病を治療する、例えば、１つ又は２つ以上の症状を改善、緩和、減少、及び／又は遅延させるのに十分な化合物又は組成物の量を指す。がんに関して、有効量は、腫瘍を縮小させる、及び／又は、腫瘍の増殖率を低下させる（例えば、腫瘍の増殖を抑制する）、又は、がんにおいて、他の望まれない細胞増殖を予防若しくは遅延させるのに十分な量を含む。いくつかの実施形態では、有効量は、がんの発生を遅延させるのに十分な量である。いくつかの実施形態では、有効量は、再発を予防又は遅延させるのに十分な量である。いくつかの実施形態では、有効量は、個体において再発率を低下させるのに十分な量である。いくつかの実施形態では、有効量は、個体において腫瘍転移を阻害するのに十分な量である。有効量は、１回又は２回以上の投与で投与されてよい。薬物又は組成物の有効量は、（ｉ）がん細胞数を減らす、（ｉｉ）腫瘍サイズを縮小する、（ｉｉｉ）がん細胞の末梢器官内への浸潤を、ある程度抑制、妨害、遅延する、好ましくは阻止する、（ｉｖ）腫瘍転移を抑制する（すなわち、ある程度遅延する、好ましくは阻止する）、（ｖ）腫瘍の増殖を抑制する、（ｖｉ）腫瘍の発生及び／若しくは再発を予防する、（ｖｉｉ）腫瘍の発生及び／若しくは再発を遅延する、（ｖｉｉｉ）腫瘍の再発率を低下する、並びに／又は、（ｉｘ）がんに関連する１つ又は２つ以上の症状をある程度軽減することができる。当該技術分野において理解されるように、「有効量」は、１回又は２回以上の投与量であってよく、すなわち、所望の治療エンドポイントの達成に、単回投与量又は複数回投与量を必要としてもよい。
【００６６】
「と共に」又は「併用」は、別の治療手段に加える、ある治療手段の投与、例えば、同一治療計画下で同一個体に、別の薬剤（例えば、免疫調節薬及び／又は不活化腫瘍細胞）の投与に加える、本明細書に記載される感染因子の投与を指す。すなわち、「と共に」又は「併用」は、個体に別の治療手段を送達する前、送達中、又は送達後の、ある治療手段の投与を指す。
【００６７】
本明細書で使用されるとき、用語「同時投与」は、併用療法における第１の療法及び第２の療法が、同時に投与されることを意味する。第１及び第２の療法が同時に投与されるとき、第１及び第２の療法は、同一の組成物（例えば、第１及び第２の療法ともに含む組成物）、又は、別の組成物（例えば、１つの組成物中に第１の療法を含み、別の組成物中に第２の療法を含む）に含有されてよい。
【００６８】
本明細書で使用されるとき、用語「連続投与」又は「連続的に」は、併用療法における第１の療法及び第２の療法が、例えば約１分超、例えば約５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４０分、５０分、６０分超、又はそれ以上の任意の時間間隔で投与されることを意味する。いくつかの場合では、用語「連続投与」は、併用療法における第１の療法及び第２の療法が、約１日超、例えば約１日〜１週間、２週間、３週間、４週間、８週間、１２週間超、又はそれ以上の任意の時間間隔で投与されることを意味する。第１の療法又は第２の療法のいずれかを先に投与してよい。第１及び第２の療法は、同一の又は異なる包装、又はキットに含まれ得る別の組成物中に含有される。
【００６９】
用語「直前に投与される」は、第１の療法が、約１５分間以下、例えば、約１０分間、５分間、又は１分間以下のうち任意の時間、第２の療法の投与より前に投与されることを意味する。用語「直後に投与される」は、第１の療法が、約１５分間以下、例えば、約１５分間、１０分間、又は１分間以下のうち任意の時間、第２の療法の投与より後に投与されることを意味する。
【００７０】
本明細書で使用されるとき、阻害薬として化合物を説明する際に使用される「特異的」、「特異性」、又は「選択的」若しくは「選択性」は、その化合物が、非標的よりも、特定の標的（例えば、タンパク質及び酵素）と好ましくは相互作用（例えば、結合、調節、及び阻害）することを意味する。
【００７１】
本明細書で使用されるとき、用語「形質導入」及び「遺伝子導入」は、感染因子（例えば、ウイルス）又は、目的のタンパク質又は分子を発現させるため細胞内にＤＮＡを導入するその他手段を用いる、当該技術分野において既知の全ての方法を含む。ウイルス又はウイルス様剤以外に、化学系遺伝子導入法、例えば、リン酸カルシウム、デンドリマー、リポソーム、又はカチオン性ポリマー（例えば、ＤＥＡＥ−デキストラン又はポリエチレンイミン）を用いるもの、非化学的法、例えば、エレクトロポレーション、ｃｅｌｌ  ｓｑｕｅｅｚｉｎｇ、ソノポレーション、光学的遺伝子導入、ｉｍｐａｌｅｆｅｃｔｉｏｎ、原形質融合、プラスミドの送達、又はトランスポゾン、粒子ベースの方法、例えば、遺伝子銃の使用、ｍａｇｎｅｃｔｏｆｅｃｔｉｏｎ、又は磁力を利用した遺伝子導入、パーティクルガン、並びに、ハイブリッド法、例えばｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｉｏｎがある。
【００７２】
本明細書で使用されるとき、用語「腫瘍部位前処置」は、単一の治療手段、又は、治療用成分（例えば、感染因子及び免疫調節薬、又は、感染因子、免疫調節薬及び不活化腫瘍細胞）と共に連続的に使用される１つを超える治療手段の組み合わせについて説明するものであり、この治療手段は、直接的又は間接的（例えば、ＩＶ療法によって）に、腫瘍部位（例えば、がん細胞又はがん細胞を含む組織）に適用される。腫瘍部位前処置向けの例示の治療手段として、免疫関連分子の投与、照射、及び治療薬の投与が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される全ての腫瘍部位前処置は、単一分子若しくは薬剤、又は、１種を超える分子及び／若しくは薬剤の組み合わせの投与を含んでよい。
【００７３】
本明細書に記載される本発明の実施形態は、実施形態「からなる」こと、及び／又は、「から本質的になる」ことを含むと理解される。
【００７４】
本明細書の値又はパラメーターへの「約」の表現は、その値又はパラメーター自体に対する変動を含む（かつ、説明する）ものである。例えば、「約Ｘ」という説明は、「Ｘ」の説明を含む。
【００７５】
本明細書で使用されるとき、値又はパラメーターへの「ない（not）」の表現は、一般に、値又はパラメーター「以外」を意味し、説明するものである。例えば、方法をＸ型のがんの治療に使用しないとは、この方法をＸ型以外のがんの治療に使用することを意味する。
【００７６】
本明細書で使用される用語「約Ｘ〜Ｙ」は、「約Ｘ〜約Ｙ」と同じ意味を有する。
【００７７】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数冠詞「ａ」、「ａｎ」、又は「ｔｈｅ」には、文脈上明記されない限り複数形も含む。
【００７８】
固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の治療方法
本発明は、ａ）有効量の感染因子を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体（例えば、ヒト）において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍（例えば、膀胱がん）を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ａ）有効量の感染因子を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の転移を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、感染因子は、ウイルス、例えば、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、ムンプスウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、セネカバレーウイルス、コクサッキーウイルス、レオウイルス、水疱性口内炎ウイルス、マラバ及びラブドウイルス、並びにパルボウイルスからなる群から選択されるウイルスである。いくつかの実施形態では、感染因子は、細菌、例えば、マイコバクテリア及びこれらの誘導体（例えば、カルメットとゲランの菌（「ＢＣＧ」）、又はマイコバクテリア細胞壁−ＤＮＡ複合体（「ＭＣＮＡ」又は「ＭＣＣ」、例えば、ＵＲＯＣＩＤＩＮ（商標）））、又はリステリア菌である。いくつかの実施形態では、感染因子は野生型感染因子である。いくつかの実施形態では、感染因子は遺伝子操作されている。いくつかの実施形態では、感染因子は弱毒化されている（例えば、複数回の継代、不活化、又は遺伝子修飾による）。いくつかの実施形態では、感染因子は、感染、炎症又は感染様効果を引き起こし得る、野生型感染因子の一部又は複数部分にすぎない。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫チェックポイント阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。いくつかの実施形態では、方法は、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、少なくとも２種の免疫チェックポイント阻害薬、少なくとも２種の免疫刺激薬、又は、少なくとも１種の免疫チェックポイント阻害薬と少なくとも１種の免疫刺激薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の両方は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の両方は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は毎週投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は毎週投与される。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路による感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与を更に含む。
【００７９】
本発明における感染因子として使用するのに好適な例示のウイルスとして、アデノウイルス、例えば、Ｈ１０１（ＯＮＣＯＣＲＩＮＥ（登録商標））、ＣＧ−ＴＧ−１０２（Ａｄ５／３−Ｄ２４−ＧＭ−ＣＳＦ）、及びＣＧ００７０；単純ヘルペスウイルス、例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック（Talimogene  laherparapvec）（Ｔ−ＶＥＣ）及びＨＳＶ−１７１６（ＳＥＰＲＥＨＶＩＲ（登録商標））；レオウイルス、例えば、ＲＥＯＬＹＳＩＮ（登録商標）；ワクシニアウイルス、例えば、ＪＸ−５９４；セネカバレーウイルス、例えば、ＮＴＸ−０１０及びＳＶＶ−００１；ニューカッスル病ウイルス、例えば、ＮＤＶ−ＮＳ１及びＧＬ−ＯＮＣ１；ポリオウイルス、例えば、ＰＶＳ−ＲＩＰＯ；麻疹ウイルス、例えば、ＭＶ−ＮＩＳ；コクサッキーウイルス、例えば、Ｃａｖａｔａｋ（商標）；水疱性口内炎ウイルス；マラバ及びラブドウイルス；パルボウイルス、並びにムンプスウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ウイルスは非腫瘍溶解性ウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスは腫瘍溶解性ウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスは複製可能である。いくつかの実施形態では、ウイルスは、腫瘍細胞中で優先的に複製する。
【００８０】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ａ）有効量の腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の転移を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、野生型腫瘍溶解性ウイルスである。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、遺伝子操作されている。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、弱毒化されている（例えば、複数回の継代、不活化、又は遺伝子修飾による）。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは複製可能である。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、がん細胞中で優先的に複製する。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫チェックポイント阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。いくつかの実施形態では、方法は、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、少なくとも２種の免疫チェックポイント阻害薬、少なくとも２種の免疫刺激薬、又は、少なくとも１種の免疫チェックポイント阻害薬と少なくとも１種の免疫刺激薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の両方は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の両方は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは毎週投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は毎週投与される。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路による腫瘍溶解性ウイルス及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与を更に含む。
【００８１】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターを含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターを含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の転移を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫チェックポイント阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。いくつかの実施形態では、方法は、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、少なくとも２種の免疫チェックポイント阻害薬、少なくとも２種の免疫刺激薬、又は、少なくとも１種の免疫チェックポイント阻害薬と少なくとも１種の免疫刺激薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の両方は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の両方は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは毎週投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は毎週投与される。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路による腫瘍溶解性ウイルス及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与を更に含む。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、腫瘍部位に、免疫関連分子（例えば、サイトカイン、ケモカイン、又はＰＲＲａｇｏ（すなわち、病原体認識受容体アゴニスト））を局所投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、インターフェロン（例えば、１型、２型又は３型インターフェロン、例えば、インターフェロンγ）、ＣＣＬ４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ１３、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＧＰ２、及びＬＴαβからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、ＳＴＩＮＧ（すなわち、インターフェロン遺伝子の刺激薬）活性化薬（例えば、ＣＤＮ、すなわち、環状ジヌクレオチド）、ＰＲＲａｇｏ（例えば、ＣｐＧ、イミキモド、又はポリＩ：Ｃ）、ＴＬＲ刺激薬（例えば、ＧＳ−９６２０、ＡＥＤ−１４１９、ＣＹＴ−００３−ＱｂＧ１０、ＡＶＥ−０６７５、又はＰＦ−７９０９）、及びＲＬＲ刺激薬（例えば、ＲＩＧ−Ｉ、Ｍｄａ５、又はＬＧＰ２刺激薬）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、樹状細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び／又は濾胞性ヘルパーＴ細胞を誘導する。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、感染因子とは別に投与される（例えば、別の組成物中、又は、同一組成物中の別の物質として）。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、形質導入を介して腫瘍部位に投与される。当該技術分野において既知の例示の形質導入法として、リン酸カルシウム、デンドリマー、リポソーム、カチオン性ポリマーの使用、エレクトロポレーション、ｃｅｌｌ  ｓｑｕｅｅｚｉｎｇ、ソノポレーション、光学的遺伝子導入、原形質融合、ｉｍｐａｌｅｆｅｃｔｉｏｎ、流体力学的送達、遺伝子銃、ｍａｇｎｅｔｏｆｅｃｔｉｏｎ、ウイルス遺伝子導入、及びｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｉｏｎが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、感染因子によって発現する。例えば、感染因子は、免疫関連分子をコードする核酸を含んでよく、核酸は、ウイルスベクター中、又は別のベクター上にあってよい。いくつかの実施形態では、感染因子は、ウイルスベクターを含むウイルスであり、このときウイルスベクターは、免疫関連分子をコードする核酸を含む。いくつかの実施形態では、免疫関連分子をコードする核酸は、ウイルスプロモーター、例えばＥ１プロモーター、又はＥ３プロモーターに操作可能に連結される。
【００８３】
本発明は、２００５年〜２００８年に我々が実施した臨床試験の未公開結果に一部基づいている。いかなる理論又は仮説に束縛されるものではないが、ウイルス感染因子であるＣＧ００７０は、がん細胞内でのみ複製するように特異的に設計されており、「適切な量」のＧＭ−ＣＳＦを、腫瘍部位において、がん細胞死中「リアルタイム」に提供すると考えられる。この、がん細胞死中、感染因子によって腫瘍部位「の場所」にＧＭ−ＣＳＦを送達することが、抗原提示細胞にとって、成熟することと、確立した抗原、ネオ抗原、及び寛容破壊抗原（ＴＢＡ）をこの細胞死混合物から活性化Ｔ細胞へと交差提示することとの両方にとって重要であると考えられる。高投与量のＧＭ−ＣＳＦは、免疫系の焦点をずらし、サプレッサーの瞬間的な局所及び全身増加を引き起こし、一方、低投与量のＧＭ−ＣＳＦは、炎症過程と関連する免疫細胞の活性化に十分ではないため、この治療方針では、腫瘍部位における適切な量のＧＭ−ＣＳＦが必要である。適切な量のＧＭ−ＣＳとその刃での「生」がん細胞死混合物が関与する、腫瘍部位での微妙なバランスが、がん細胞に特異的な適応免疫応答を引き起こすと考えられる。したがって、腫瘍部位「の場所」に送達される、がん特異的かつ腫瘍溶解性の感染因子と、併用する、感染因子によって発現される、又は、細胞死、感染若しくは炎症中、任意の感染因子に応答して生体防御によって分泌される、適切な量のＧＭ−ＣＳＦ又は他の適切な免疫関連分子とが、効果的ながん免疫療法に対する理想的な選択肢であると考えられる。
【００８４】
いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、個体中の免疫応答を増強する。免疫関連分子としては、サイトカイン、ケモカイン、幹細胞増殖因子、リンホトキシン、造血因子、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、エリスロポエチン、トロンボポエチン、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ）、ＴＮＦ−β、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターフェロン−λ、「Ｓ１因子」と名付けられた幹細胞増殖因子、ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、チロキシン、インスリン、プロインスリン、リラキシン、プロリラキシン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体ホルモン（ＬＨ）、肝細胞増殖因子、プロスタグランジン、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、ＯＢタンパク質、ミュラー管抑制因子、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮増殖因子、インテグリン、ＮＧＦ−β、血小板増殖因子、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β、インスリン様増殖因子−Ｉ、インスリン様増殖因子−ＩＩ、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２５、ＬＩＦ、ＦＬＴ−３、アンジオスタチン、トロンボスポンジン、エンドスタチン、リンホトキシン、サリドマイド、レナリドミド、又はポマリドミドを挙げてよいが、これらに限定されない。
【００８５】
免疫関連分子は、アプタマー、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ペプチド、抗体、アンチカリン、球状核酸、ＴＡＬＥＮ、Ｚｎフィンガーヌクレアーゼ、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、及び小分子が挙げられるが、これらに限定されない、当該技術分野において既知の分子様式のうち、任意の１つであってよい。
【００８６】
免疫関連分子は、単一で、又は組み合わせて使用できる。例えば、任意の数（例えば、１、２、３、４、５、６、又はそれ以上のうち任意）の免疫関連分子を、同時に又は連続的に使用してよい。
【００８７】
したがって、例えば、いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターと、ウイルスプロモーターに操作可能に連結された免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン）をコードする核酸と、を含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターと、ウイルスプロモーターに操作可能に連結された免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン）をコードする核酸と、を含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の転移を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫チェックポイント阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。いくつかの実施形態では、方法は、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、少なくとも２種の免疫チェックポイント阻害薬、少なくとも２種の免疫刺激薬、又は、少なくとも１種の免疫チェックポイント阻害薬と少なくとも１種の免疫刺激薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫関連分子をコードする核酸に操作可能に連結されたウイルスプロモーターは、Ｅ３プロモーターである。いくつかの実施形態では、免疫関連分子はＧＭ−ＣＳＦである。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の両方は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の両方は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは毎週投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は毎週投与される。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路による腫瘍溶解性ウイルス及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与を更に含む。
【００８８】
いくつかの実施形態では、感染因子はアデノウイルス５血清型である。いくつかの実施形態では、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及びヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする核酸に置き換わっている。いくつかの実施形態では、ポリアデニル化シグナル（ＰＡ）が、Ｅ２Ｆ−１プロモーターの５’に挿入されている。いくつかの実施形態では、ヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする核酸は、Ｅ３プロモーターに操作可能に連結される。いくつかの実施形態では、アデノウイルス５血清型のベクター骨格は、野生型アデノウイルス５血清型ゲノムと同一の、Ｅ２、Ｅ４、後期タンパク質領域、又は末端逆位配列（ＩＴＲ）を更に含む。いくつかの実施形態では、感染因子は、図１に示されるゲノム構造を有する。いくつかの実施形態では、感染因子は、条件的に複製している。いくつかの実施形態では、感染因子は、がん細胞中で優先的に複製する。いくつかの実施形態では、がん細胞は、Ｒｂ経路欠失がん細胞である。いくつかの実施形態では、感染因子はＣＧ００７０である。
【００８９】
したがって、例えば、いくつかの実施形態では、ａ）有効量のアデノウイルス５血清型を腫瘍部位に局所投与することであって、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及び免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン、例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）をコードする核酸に置き換わっている、ことと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ａ）有効量のアデノウイルス５血清型を腫瘍部位に局所投与することであって、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及び免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン、例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）をコードする核酸に置き換わっている、ことと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の転移を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫チェックポイント阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。いくつかの実施形態では、方法は、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、少なくとも２種の免疫チェックポイント阻害薬、少なくとも２種の免疫刺激薬、又は、少なくとも１種の免疫チェックポイント阻害薬と少なくとも１種の免疫刺激薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、アデノウイルス及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、アデノウイルス及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、アデノウイルス及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の両方は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、アデノウイルス及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の両方は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、アデノウイルスは毎週投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は毎週投与される。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路によるアデノウイルス及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与を更に含む。
【００９０】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のＣＧ００７０を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ａ）有効量のＣＧ００７０を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の転移を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫チェックポイント阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。いくつかの実施形態では、方法は、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、少なくとも２種の免疫チェックポイント阻害薬、少なくとも２種の免疫刺激薬、又は、少なくとも１種の免疫チェックポイント阻害薬と少なくとも１種の免疫刺激薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の両方は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の両方は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は毎週投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は毎週投与される。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路によるＣＧ００７０及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与を更に含む。
【００９１】
いくつかの実施形態では、上記感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、連続的に投与され、すなわち、感染因子の投与は、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与前又は後に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与に先立って投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与より、約１５分間、３０分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、１２時間、又は２４時間以下の任意の時間前に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与より、約数日又は数週間（例えば、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、又はそれ以上のうち任意の期間）前に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与後に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与より、約１５分間、３０分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、１２時間、又は２４時間以下のうち任意の時間後に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与より、約数日又は数週間（例えば、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、又はそれ以上のうち任意の期間）後に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、一方の投与の直後に（例えば、２つの投与間隔が５分以内）投与される。例えば、いくつかの実施形態では、感染因子は、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与の直前に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与直後に投与される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、別の組成物によって同時に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、単一の組成物として投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、組成物の投与に先立って（例えば、直前に、例えば、投与前約１０、５、又は１分未満内）混合される。いくつかの実施形態では、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を含む組成物は、投与に先立ち予め製造され、少なくとも約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、１２時間、２４時間、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週間、３週間、又はそれ以上保存される。
【００９３】
本明細書に記載される免疫調節薬は、免疫刺激薬と、免疫チェックポイント阻害薬と、の両方を含む。免疫調節薬は、アプタマー、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ペプチド、抗体、アンチカリン、球状核酸、ＴＡＬＥＮ、Ｚｎフィンガーヌクレアーゼ、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、及び小分子が挙げられるが、これらに限定されない、当該技術分野において既知の分子様式のうち、任意の１つであってよい。
【００９４】
いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、例えば、ＯＸ４０のリガンド（例えば、ＯＸ４０Ｌ）、ＣＤ−２８のリガンド（例えば、ＣＤ８０、ＣＤ８６）、ＩＣＯＳのリガンド（例えば、Ｂ７ＲＰ１）、４−１ＢＢのリガンド（例えば、４−１ＢＢＬ、Ｕｌｔｒａ４−１ＢＢＬ）、ＣＤ２７のリガンド（例えば、ＣＤ７０）、ＣＤ４０のリガンド（例えば、ＣＤ４０Ｌ）、及びＴＣＲのリガンド（例えば、ＭＨＣクラスＩ又はクラスＩＩ分子、ＩＭＣｇｐ１００）などの、免疫刺激性分子の天然又は遺伝子操作を受けたリガンドである。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、抗ＣＤ２８（例えば、ＴＧＮ−１４１２）、抗ＯＸ４０（例えば、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ−０５６２）、抗ＩＣＯＳ（例えば、ＭＥＤＩ−５７０）、抗ＧＩＴＲ（例えば、ＴＲＸ５１８、ＩＮＢＲＸ−１１０、ＮＯＶ−１２０３０１）、抗４１−ＢＢ（例えば、ＢＭＳ−６６３５１３、ＰＦ−０５０８２５６６）、抗ＣＤ２７（例えば、ＢＩＯＮ−１４０２、Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ及びｈＣＤ２７．１５）、抗ＣＤ４０（例えば、ＣＰ８７０，８９３、ＢＩ−６５５０６４、ＢＭＳ−９８６０９０、ＡＰＸ００５、ＡＰＸ００５Ｍ）、抗ＣＤ３（例えば、ブリナツモマブ、ムロモナブ）、及び抗ＨＶＥＭからなる群から選択される抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はアゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び、完全長抗体のその他の抗原結合部分配列からなる群から選択される、抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、二重特異性抗体、多重特異性抗体、単一ドメイン抗体、抗体部分を含む融合タンパク質、又は、任意のその他機能性変異体、若しくはこれらの誘導体である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫チェックポイント阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、例えば、ＣＴＬＡ−４のリガンド（例えば、Ｂ７．１、Ｂ７．２）、ＴＩＭ３のリガンド（例えば、ガレクチン−９）、Ａ２ａ受容体のリガンド（例えば、アデノシン、レガデノソン）、ＬＡＧ３のリガンド（例えば、ＭＨＣクラスＩ又はＭＨＣクラスＩＩ分子）、ＢＴＬＡのリガンド（例えば、ＨＶＥＭ、Ｂ７−Ｈ４）、ＫＩＲのリガンド（例えば、ＭＨＣクラスＩ又はＭＨＣクラスＩＩ分子）、ＰＤ−１のリガンド（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２）、ＩＤＯのリガンド（例えば、ＮＫＴＲ−２１８、インドキシモド、ＮＬＧ９１９）、及びＣＤ４７のリガンド（例えば、ＳＩＲＰ−α受容体）などの、阻害性免疫チェックポイント分子の天然又は遺伝子操作を受けたリガンドである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、阻害性免疫チェックポイントタンパク質を標的とする抗体である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、抗ＣＴＬＡ−４（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＫＡＨＲ−１０２）、抗ＴＩＭ３（例えば、Ｆ３８−２Ｅ２、ＥＮＵＭ００５）、抗ＬＡＧ３（例えば、ＢＭＳ−９８６０１６、ＩＭＰ７０１、ＩＭＰ３２１、Ｃ９Ｂ７Ｗ）、抗ＫＩＲ（例えば、リリルマブ及びＩＰＨ２１０１）、抗ＰＤ−１（例えば、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、ラムブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２）、抗ＰＤ−Ｌ１（例えば、ＫＹ−１００３（欧州特許出願公開第２０１２０１９４９７７号）、ＭＣＬＡ−１４５、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＡＵＲ−０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１０、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００１／０２０９６４号、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＡＭＰ−２２４、Ｄａｐｉｒｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ（ＣＤＰ−７６５７）、ＭＥＤＩ−４９２０）、抗ＣＤ７３（例えば、ＡＲ−４２（ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２、ＨＤＡＣ−４２、ＡＲ４２、ＡＲ４２、ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２、ＯＳＵ−ＨＤＡＣ−４２、ＮＳＣＤ７３６０１２、ＨＤＡＣ−４２、ＨＤＡＣ４２、ＨＤＡＣ４２、ＮＳＣＤ７３６０１２、ＮＳＣ−Ｄ７３６０１２）、ＭＥＤＩ−９４４７）、抗Ｂ７−Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１、ＤＳ−５５７３ａ、８Ｈ９）、抗ＣＤ４７（例えば、ＣＣ−９０００２、ＴＴＩ−６２１、ＶＬＳＴ−００７）、抗ＢＴＬＡ、抗ＶＩＳＴＡ、抗Ａ２ａＲ、抗Ｂ７−１、抗Ｂ７−Ｈ４、抗ＣＤ５２（例えば、アレムツズマブ）、抗ＩＬ−１０、抗ＩＬ−３５、及び抗ＴＧＦ−β（例えば、フレソリムマブ（Fresolumimab））からなる群から選択される抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はアンタゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び、完全長抗体のその他の抗原結合部分配列からなる群から選択される、抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、二重特異性抗体、多重特異性抗体、単一ドメイン抗体、抗体部分を含む融合タンパク質、又は、任意のその他機能性変異体、若しくはこれらの誘導体である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、方法は、単一の免疫調節薬の局所投与を含む。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫チェックポイント阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも２種（例えば、２、３、４、５、６、又はそれ以上のうち任意の種類）の免疫調節薬の局所投与を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも２種の免疫調節薬の全て又は一部が、例えば単一組成物中で同時に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも２種の免疫調節薬の全て又は一部が、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、方法は、免疫チェックポイント阻害薬と、免疫刺激薬と、を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、２種又は３種以上（例えば、２、３、４、５、６、又はそれ以上のうち任意の種類）のチェックポイント阻害薬を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、２種又は３種以上（例えば、２、３、４、５、６、又はそれ以上のうち任意の種類）の免疫刺激薬を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、任意の数（例えば、１、２、３、４、５、６、又はそれ以上のうち任意の種類）の免疫チェックポイント阻害薬と、任意の数（例えば、２、３、４、５、６、又はそれ以上のうち任意の種類）の免疫刺激薬と、を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、ａ）有効量の感染因子（例えば、腫瘍溶解性ウイルスなどのウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の第１の免疫調節薬（例えば、免疫チェックポイント阻害薬）を個体に局所投与することと、ｃ）有効量の第２の免疫調節薬（例えば、免疫刺激薬）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）と、ＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０アゴニスト（agnostic）抗体）と、の投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）と、４−１ＢＢアゴニスト（例えば、ＰＦ−０５０８２５６６などの抗４−１ＢＢアゴニスト抗体）と、の投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体）と、ＰＤ−Ｌ１阻害薬（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）と、の投与を含む。
【００９８】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。イピリムマブ、トレメリムマブ、及びＫＡＨＲ−１０２が挙げられるが、これらに限定されない、当該技術分野において既知の抗ＣＴＬＡ−４抗体のうち任意のものを、本発明で使用してよい。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）（イピリムマブ）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び、完全長抗ＣＴＬＡ−４抗体のその他の抗原結合部分配列からなる群から選択される、抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、二重特異性抗体、多重特異性抗体、単一ドメイン抗体、抗体部分を含む融合タンパク質、又は、任意のその他機能性変異体、若しくはこれらの誘導体である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識する遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質（例えば、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合するアンチカリン分子）である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、Ｂ７．１又はＢ７．２などの、天然又は遺伝子操作を受けたＣＴＬＡ−４のリガンドである。
【００９９】
したがって、例えば、いくつかの実施形態では、ａ）有効量の感染因子を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体（例えば、ヒト）において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ａ）有効量の感染因子を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の転移を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、感染因子は非腫瘍溶解性ウイルスである。いくつかの実施形態では、感染因子は腫瘍溶解性ウイルスである。いくつかの実施形態では、感染因子は野生型感染因子である。いくつかの実施形態では、感染因子は遺伝子操作されている。いくつかの実施形態では、感染因子は弱毒化されている（例えば、複数回の継代、不活化、又は遺伝子修飾による）。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの、遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。いくつかの実施形態では、方法は、免疫刺激薬（例えば、ＣＤ４０活性化薬又は４−１ＢＢ活性化薬）などの、第２の免疫調節薬の局所投与を更に含む。いくつかの実施形態では、感染因子及び／又はＣＴＬＡ−４の阻害薬は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及び／又はＣＴＬＡ−４の阻害薬は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＣＴＬＡ−４の阻害薬の両方は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＣＴＬＡ−４の阻害薬の両方は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は毎週投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＣＴＬＡ−４の阻害薬は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、ＣＴＬＡ−４の阻害薬の投与に先立って（例えば、直前に）投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、ＣＴＬＡ−４の阻害薬の投与後に（例えば、直後に）投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＣＴＬＡ−４の阻害薬は、同時に投与される（例えば、単一組成物中で）。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路による感染因子及び／又はＣＴＬＡ−４の阻害薬の投与を更に含む。
【０１００】
例えば、いくつかの実施形態では、ａ）有効量の腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ａ）有効量の腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の転移を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターを含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターを含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の転移を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターと、ウイルスプロモーターに操作可能に連結された免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン）をコードする核酸と、を含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターと、ウイルスプロモーターに操作可能に連結された免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン）をコードする核酸と、を含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の転移を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫関連分子をコードする核酸に操作可能に連結されたウイルスプロモーターは、Ｅ３プロモーターである。いくつかの実施形態では、免疫関連分子はＧＭ−ＣＳＦである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のアデノウイルス５血清型を腫瘍部位に局所投与することであって、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及び免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン、例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）をコードする核酸に置き換わっている、ことと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ａ）有効量のアデノウイルス５血清型を腫瘍部位に局所投与することであって、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及び免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン、例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）をコードする核酸に置き換わっている、ことと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の転移を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のＣＧ００７０を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ａ）有効量のＣＧ００７０を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の転移を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの、遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及び／又はＣＴＬＡ−４の阻害薬は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び／又はＣＴＬＡ−４の阻害薬は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４の阻害薬の両方は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４の阻害薬の両方は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４の阻害薬は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は、ＣＴＬＡ−４の阻害薬の投与に先立って（例えば、直前に）投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は、ＣＴＬＡ−４の阻害薬の投与後に（例えば、直後に）投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４の阻害薬は、同時に投与される（例えば、単一組成物中で）。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路によるＣＧ００７０及び／又はＣＴＬＡ−４の阻害薬の投与を更に含む。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のＣＧ００７０を腫瘍内に投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）を腫瘍内に投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）方法であって、ＣＧ００７０の有効量が、１週間に約１×１０８〜約１×１０１４個のウイルス粒子（ｖｐ）（例えば、１週間に約１×１０８〜約１×１０１０、約１×１０１０〜約１×１０１２、又は、約１×１０１２〜約１×１０１４ｖｐのうち任意の量）であり、ＣＴＬＡ−４の阻害薬の有効量が、１週間に約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約１０ｍｇ／Ｋｇ（例えば、１週間に約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約１ｍｇ／Ｋｇ、約１ｍｇ／Ｋｇ〜約５ｍｇ／Ｋｇ、又は約５ｍｇ／Ｋｇ〜約１０ｍｇ／Ｋｇのうち任意の量）であり、ＣＴＬＡ−４の阻害薬が、ＣＧ００７０の投与直後（例えば、投与後５分以内）に投与される、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、イピリムマブ（例えば、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））などの抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの、遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。いくつかの実施形態では、個体は、ＣＧ００７０投与と併用して、形質導入増強薬としての有効量のＤＤＭを腫瘍内に更に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４の阻害薬は、腫瘍を有する組織に注入により投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４の阻害薬は、腫瘍内への注入により直接投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は、１クールの治療期間として約１〜約６週間投与される。いくつかの実施形態では、治療期間は、約２〜約３ヶ月毎に繰り返される。いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は、頭頸部がん、乳がん、結腸直腸がん、肝がん、膵臓腺がん、胆嚢及び胆管がん、卵巣がん、子宮頸がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、骨がん、中皮腫、脳がん、軟部肉腫、子宮がん、甲状腺がん、上咽頭がん、並びに黒色腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は、事前治療が無効である。いくつかの実施形態では、方法は、免疫刺激薬などの、第２の免疫調節薬の局所投与を更に含む。いくつかの実施形態では、第２の免疫調節薬は、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）などのＣＤ４０活性化薬である。いくつかの実施形態では、第２の免疫調節薬は、抗４−１ＢＢアゴニスト抗体（例えば、ＰＦ−０５０８２５６６）などの４−１ＢＢ活性化薬である。いくつかの実施形態では、第２の免疫調節薬はＰＤ−Ｌ１阻害薬である。いくつかの実施形態では、方法は、放射線照射、又は、治療薬（例えば、ＣＣＬ２１などのサイトカイン）の投与などの予備治療を更に含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のＣＧ００７０を腫瘍内に投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）腫瘍内に投与することと、ｃ）有効量のＣＤ４０活性化薬（例えば、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体）を腫瘍内に投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）方法であって、ＣＧ００７０の有効量が、１週間に約１×１０８〜約１×１０１４個のウイルス粒子（ｖｐ）（例えば、１週間に約５×１０１０ｖｐ、１×１０１１ｖｐ、５×１０１１ｖｐ、又は１×１０１２ｖｐのうち任意の量）であり、ＣＴＬＡ−４の阻害薬の有効量が、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（例えば、１週間に約１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、１２ｍｇ、又は２４ｍｇ以下のうち任意の量）であり、ＣＤ４０活性化薬の有効量が、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（例えば、１週間に約１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、１２ｍｇ、又は２４ｍｇ以下のうち任意の量）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬及びＣＤ４０活性化薬は、ＣＧ００７０の投与直後（例えば、投与後５分以内）に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、イピリムマブ（例えば、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））などの抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの、遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０活性化薬は、ＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、個体は、ＣＧ００７０投与と併用して、形質導入増強薬としての有効量のＤＤＭを腫瘍内に更に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４の阻害薬、及びＣＤ４０活性化薬は、腫瘍を有する組織に注入により投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４の阻害薬、及びＣＤ４０活性化薬は、腫瘍内への注入により直接投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は、１クールの治療期間として約１〜約６週間投与される。いくつかの実施形態では、治療期間は、約２〜約３ヶ月毎に繰り返される。いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は、頭頸部がん、乳がん、結腸直腸がん、肝がん、膵臓腺がん、胆嚢及び胆管がん、卵巣がん、子宮頸がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、骨がん、中皮腫、脳がん、軟部肉腫、子宮がん、甲状腺がん、上咽頭がん、並びに黒色腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は、事前治療が無効である。いくつかの実施形態では、方法は、放射線照射、又は、治療薬（例えば、ＣＣＬ２１などのサイトカイン）の投与などの予備治療を更に含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のＣＧ００７０を腫瘍内に投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）腫瘍内に投与することと、ｃ）有効量の４−１ＢＢ活性化薬（例えば、抗４−１ＢＢアゴニスト抗体）を腫瘍内に投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）方法であって、ＣＧ００７０の有効量が、１週間に約１×１０８〜約１×１０１４個のウイルス粒子（ｖｐ）（例えば、１週間に約５×１０１０ｖｐ、１×１０１１ｖｐ、５×１０１１ｖｐ、又は１×１０１２ｖｐのうち任意の量）であり、ＣＴＬＡ−４の阻害薬の有効量が、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（例えば、１週間に約１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、１２ｍｇ、又は２４ｍｇ以下のうち任意の量）であり、４−１ＢＢ活性化薬の有効量が、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（例えば、１週間に約１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、１２ｍｇ、又は２４ｍｇ以下のうち任意の量）である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬及び４−１ＢＢ活性化薬は、ＣＧ００７０の投与直後（例えば、投与後５分以内）に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、イピリムマブ（例えば、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））などの抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの、遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。いくつかの実施形態では、４−１ＢＢ活性化薬は、ＰＦ−０５０８２５６６などの抗４−１ＢＢアゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、個体は、ＣＧ００７０投与と併用して、形質導入増強薬としての有効量のＤＤＭを腫瘍内に更に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４の阻害薬、及び４１−ＢＢ活性化薬は、腫瘍を有する組織に注入により投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４の阻害薬、及び４１−ＢＢ活性化薬は、腫瘍内への注入により直接投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は、１クールの治療期間として約１〜約６週間投与される。いくつかの実施形態では、治療期間は、約２〜約３ヶ月毎に繰り返される。いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は、頭頸部がん、乳がん、結腸直腸がん、肝がん、膵臓腺がん、胆嚢及び胆管がん、卵巣がん、子宮頸がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、骨がん、中皮腫、脳がん、軟部肉腫、子宮がん、甲状腺がん、上咽頭がん、並びに黒色腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は、事前治療が無効である。いくつかの実施形態では、方法は、局所放射線照射、又は、治療薬（例えば、ＣＣＬ２１などのサイトカイン）の投与などの予備治療を更に含む。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のＣＧ００７０を腫瘍内に投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬を腫瘍内に投与することと、ｃ）有効量のＰＤ−Ｌ１阻害薬を腫瘍内に投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ａ）有効量のＣＧ００７０を腫瘍内に投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬を腫瘍内に投与することと、ｃ）有効量のＰＤ−Ｌ１阻害薬を腫瘍内に投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の転移を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０の有効量は、１週間に約１×１０８〜約１×１０１４個のウイルス粒子（ｖｐ）（例えば、１週間に約５×１０１０ｖｐ、１×１０１１ｖｐ、５×１０１１ｖｐ、又は１×１０１２ｖｐのうち任意の量）である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬の有効量は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（例えば、１週間に約１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、１２ｍｇ、又は２４ｍｇ以下のうち任意の量）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害薬の有効量は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（例えば、１週間に約１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、１２ｍｇ、又は２４ｍｇ以下のうち任意の量）である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬及びＰＤ−Ｌ１阻害薬は、ＣＧ００７０の投与直後（例えば、投与後５分以内）に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、イピリムマブ（例えば、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））などの抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの、遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害薬は、ＫＹ−１００３、ＭＣＬＡ−１４５、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ９３５５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ、又はＳＴＩ−Ａ１０１０などの抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４の阻害薬、及びＰＤ−Ｌ１阻害薬は、腫瘍を有する組織に注入により投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４の阻害薬、及びＰＤ−Ｌ１阻害薬は、腫瘍内への注入により直接投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は、１クールの治療期間として約１〜約６週間投与される。いくつかの実施形態では、治療期間は、約２〜約３ヶ月毎に繰り返される。いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は、頭頸部がん、乳がん、結腸直腸がん、肝がん、膵臓腺がん、胆嚢及び胆管がん、卵巣がん、子宮頸がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、骨がん、中皮腫、脳がん、軟部肉腫、子宮がん、甲状腺がん、上咽頭がん、並びに黒色腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は、事前治療が無効である。いくつかの実施形態では、方法は、放射線照射、又は、治療薬（例えば、ＣＣＬ２１などのサイトカイン）の投与などの予備治療を更に含む。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、ａ）固形腫瘍又はリンパ系腫瘍に局所放射線照射を行うことと、続いて、ｂ）有効量のＣＧ００７０を腫瘍内に投与することと、ｃ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬を腫瘍内に投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ａ）固形腫瘍又はリンパ系腫瘍に局所放射線照射を行うことと、続いて、ｂ）有効量のＣＧ００７０を腫瘍内に投与することと、ｃ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬を腫瘍内に投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の転移を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０の有効量は、１週間に約１×１０８〜約１×１０１４個のウイルス粒子（ｖｐ）（例えば、１週間に約５×１０１０ｖｐ、１×１０１１ｖｐ、５×１０１１ｖｐ、又は１×１０１２ｖｐのうち任意の量）である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬の有効量は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（例えば、１週間に約１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、１２ｍｇ、又は２４ｍｇ以下のうち任意の量）である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬及びＣＧ００７０は同時に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、イピリムマブ（例えば、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））などの抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの、遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４の阻害薬は、腫瘍を有する組織内への注入により投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４の阻害薬は、腫瘍内への注入により直接投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は、１クールの治療期間として約１〜約６週間投与される。いくつかの実施形態では、治療期間は、約２〜約３ヶ月毎に繰り返される。いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は、頭頸部がん、乳がん、結腸直腸がん、肝がん、膵臓腺がん、胆嚢及び胆管がん、卵巣がん、子宮頸がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、骨がん、中皮腫、脳がん、軟部肉腫、子宮がん、甲状腺がん、上咽頭がん、並びに黒色腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は、事前治療が無効である。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、及びアテゾリズマブ、ラムブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＳＴＩ−Ａ１１１０、及びＴＳＲ−０４２が挙げられるが、これらに限定されない、当該技術分野において既知の抗ＰＤ−１抗体のうち任意のものを、本発明で使用してよい。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び、完全長抗ＰＤ−１抗体のその他の抗原結合部分配列からなる群から選択される、抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、二重特異性抗体、多重特異性抗体、単一ドメイン抗体、抗体部分を含む融合タンパク質、又は、任意のその他変異体、若しくはこれらの誘導体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１の阻害薬は、ＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２などの、天然又は遺伝子操作を受けたＰＤ−１のリガンドである。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１の阻害薬は、ＰＤ−１とそのリガンドとの間の相互作用の阻害薬、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害薬、又は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ２相互作用の阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１の阻害薬は、ＰＤ−１リガンドの阻害薬、例えば、ＰＤ−Ｌ１の阻害薬（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）又は、ＰＤ−Ｌ２の阻害薬（例えば、抗ＰＤ−Ｌ２抗体）である。ＰＤ−１とそのリガンドとの間の相互作用の阻害薬のうち、任意のものを本発明で使用してよく、例えば、米国特許第７７０９２１４号、同第７４３２０５９号、同第７７２２８６８号、同第８２１７１４９号、同第８３８３７９６号、及び同第９１０２７２５号を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１の阻害薬は、ＰＤ−１リガンドを含むＦｃ融合タンパク質、例えば、ＰＤ−Ｌ２のＦｃ−融合（例えば、ＡＭＰ−２２４）である。
【０１１１】
したがって、例えば、いくつかの実施形態では、ａ）有効量の感染因子を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＰＤ−１の阻害薬（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、又はピジリズマブなどの抗ＰＤ−１抗体、又は、ＡＭＰ−２２４などのＰＤ−１リガンドのＦｃ融合タンパク質）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体（例えば、ヒト）において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）方法が提供される。いくつかの実施形態では、感染因子は非腫瘍溶解性ウイルスである。いくつかの実施形態では、感染因子は腫瘍溶解性ウイルスである。いくつかの実施形態では、感染因子は野生型感染因子である。いくつかの実施形態では、感染因子は遺伝子操作されている。いくつかの実施形態では、感染因子は弱毒化されている（例えば、複数回の継代、不活化、又は遺伝子修飾による）。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１の阻害薬は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、又はピジリズマブなどの抗ＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１の阻害薬は、ＰＤ−１とそのリガンドとの間の相互作用の阻害薬、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害薬、又は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ２相互作用の阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１の阻害薬は、ＰＤ−１リガンドを含むＦｃ融合タンパク質、例えば、ＰＤ−Ｌ２のＦｃ−融合（例えば、ＡＭＰ−２２４）である。いくつかの実施形態では、方法は、免疫刺激薬（例えば、ＣＤ４０活性化薬又は４−１ＢＢ活性化薬）などの、第２の免疫調節薬の局所投与を更に含む。いくつかの実施形態では、感染因子及び／又はＰＤ−１の阻害薬は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及び／又はＰＤ−１の阻害薬は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＰＤ−１の阻害薬の両方は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＰＤ−１の阻害薬の両方は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１の阻害薬は毎週投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＰＤ−１の阻害薬は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、ＰＤ−１の阻害薬の投与に先立って（例えば、直前に）投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、ＰＤ−１の阻害薬の投与後に（例えば、直後に）投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＰＤ−１の阻害薬は、同時に投与される（例えば、単一組成物中で）。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路による感染因子及び／又はＰＤ−１の阻害薬の投与を更に含む。
【０１１２】
例えば、いくつかの実施形態では、ａ）有効量の腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＰＤ−１の阻害薬（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、又はピジリズマブなどの抗ＰＤ−１抗体、又は、ＡＭＰ−２２４などのＰＤ−１リガンドのＦｃ融合タンパク質）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）方法が提供される。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターを含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＰＤ−１の阻害薬（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、又はピジリズマブなどの抗ＰＤ−１抗体、又は、ＡＭＰ−２２４などのＰＤ−１リガンドのＦｃ融合タンパク質）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターと、ウイルスプロモーターに操作可能に連結された免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン）をコードする核酸と、を含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＰＤ−１の阻害薬（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、又はピジリズマブなどの抗ＰＤ−１抗体、又は、ＡＭＰ−２２４などのＰＤ−１リガンドのＦｃ融合タンパク質）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫関連分子をコードする核酸に操作可能に連結されたウイルスプロモーターは、Ｅ３プロモーターである。いくつかの実施形態では、免疫関連分子はＧＭ−ＣＳＦである。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のアデノウイルス５血清型を腫瘍部位に局所投与することであって、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及び免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン、例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）をコードする核酸に置き換わっている、ことと、ｂ）有効量のＰＤ−１の阻害薬（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、又はピジリズマブなどの抗ＰＤ−１抗体、又は、ＡＭＰ−２２４などのＰＤ−１リガンドのＦｃ融合タンパク質）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のＣＧ００７０を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＰＤ−１の阻害薬（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、又はピジリズマブなどの抗ＰＤ−１抗体、又は、ＡＭＰ−２２４などのＰＤ−１リガンドのＦｃ融合タンパク質）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１の阻害薬は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、又はピジリズマブなどの抗ＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１の阻害薬は、ＰＤ−１とそのリガンドとの間の相互作用の阻害薬、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害薬、又は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ２相互作用の阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１の阻害薬は、ＰＤ−１リガンドを含むＦｃ融合タンパク質、例えば、ＰＤ−Ｌ２のＦｃ−融合（例えば、ＡＭＰ−２２４）である。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及び／又はＰＤ−１の阻害薬は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び／又はＰＤ−１の阻害薬は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＰＤ−１の阻害薬の両方は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＰＤ−１の阻害薬の両方は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１の阻害薬は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＰＤ−１の阻害薬は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は、ＰＤ−１の阻害薬の投与に先立って（例えば、直前に）投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は、ＰＤ−１の阻害薬の投与後に（例えば、直後に）投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＰＤ−１の阻害薬は、同時に投与される（例えば、単一組成物中で）。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路によるＣＧ００７０及び／又はＰＤ−１の阻害薬の投与を更に含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ−１リガンド（例えば、ＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−Ｌ２）の阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１リガンドの阻害薬は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１リガンドの阻害薬は、抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。例示の抗ＰＤ−Ｌ１抗体として、ＫＹ−１００３、ＭＣＬＡ−１４５、ＲＧ７４４６（アテゾリズマブとしても知られる）、ＢＭＳ９３５５５９（ＭＤＸ−１１０５としても知られる）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られる）、及びＳＴＩ−Ａ１０１０が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１又は抗ＰＤ−Ｌ２は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１又は抗ＰＤ−Ｌ２は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び完全長抗ＰＤ−Ｌ１又は抗ＰＤ−Ｌ２抗体のその他の抗原結合部分配列からなる群から選択される、抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１又は抗ＰＤ−Ｌ２抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１又は抗ＰＤ−Ｌ２抗体は、二重特異性抗体、多重特異性抗体、単一ドメイン抗体、抗体部分を含む融合タンパク質、又は、任意のその他変異体、若しくはこれらの誘導体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１リガンドの阻害薬は、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方の阻害薬（例えば、ペプチド、タンパク質又は小分子）である。例示のＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方の阻害薬として、ＡＵＲ−０１２、及びＡＭＰ−２２４が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１の阻害薬及びＰＤ−Ｌ２の阻害薬は、本明細書に記載される治療法のうち任意のものにおいて、互換的に使用できる。
【０１１８】
したがって、例えば、いくつかの実施形態では、ａ）有効量の感染因子を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＰＤ−１リガンドの阻害薬（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１若しくは抗ＰＤ−Ｌ２抗体、又は、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方の阻害薬）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体（例えば、ヒト）において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）方法が提供される。いくつかの実施形態では、感染因子は非腫瘍溶解性ウイルスである。いくつかの実施形態では、感染因子は腫瘍溶解性ウイルスである。いくつかの実施形態では、感染因子は野生型感染因子である。いくつかの実施形態では、感染因子は遺伝子操作されている。いくつかの実施形態では、感染因子は弱毒化されている（例えば、複数回の継代、不活化、又は遺伝子修飾による）。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１リガンドの阻害薬は、ＫＹ−１００３、ＭＣＬＡ−１４５、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ９３５５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ、又はＳＴＩ−Ａ１０１０などの抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１リガンドの阻害薬は、抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１リガンドの阻害薬は、ＡＵＲ−０１２、及びＡＭＰ−２２４などの、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２両方の阻害薬（例えば、ペプチド、タンパク質又は小分子）である。いくつかの実施形態では、方法は、免疫刺激薬（例えば、ＣＤ４０活性化薬又は４−１ＢＢ活性化薬）などの、第２の免疫調節薬の局所投与を更に含む。いくつかの実施形態では、感染因子及び／又はＰＤ−１リガンドの阻害薬は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及び／又はＰＤ−１リガンドの阻害薬は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＰＤ−１リガンドの阻害薬の両方は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＰＤ−１リガンドの阻害薬の両方は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１リガンドの阻害薬は毎週投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＰＤ−１リガンドの阻害薬は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、ＰＤ−１リガンドの阻害薬の投与に先立って（例えば、直前に）投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、ＰＤ−１リガンドの阻害薬の投与後に（例えば、直後に）投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＰＤ−１リガンドの阻害薬は、同時に投与される（例えば、単一組成物中で）。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路による感染因子及び／又はＰＤ−１リガンドの阻害薬の投与を更に含む。
【０１１９】
例えば、いくつかの実施形態では、ａ）有効量の腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＰＤ−１リガンドの阻害薬（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１若しくは抗ＰＤ−Ｌ２抗体、又は、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方の阻害薬）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）方法が提供される。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターを含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＰＤ−１リガンドの阻害薬（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１若しくは抗ＰＤ−Ｌ２抗体、又は、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方の阻害薬）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターと、ウイルスプロモーターに操作可能に連結された免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン）をコードする核酸と、を含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＰＤ−１リガンドの阻害薬（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１若しくは抗ＰＤ−Ｌ２抗体、又は、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方の阻害薬）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫関連分子をコードする核酸に操作可能に連結されたウイルスプロモーターは、Ｅ３プロモーターである。いくつかの実施形態では、免疫関連分子はＧＭ−ＣＳＦである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のアデノウイルス５血清型を腫瘍部位に局所投与することであって、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及び免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン、例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）をコードする核酸に置き換わっている、ことと、ｂ）有効量のＰＤ−１リガンドの阻害薬（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１若しくは抗ＰＤ−Ｌ２抗体、又は、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方の阻害薬）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のＣＧ００７０を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＰＤ−１リガンドの阻害薬（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１若しくは抗ＰＤ−Ｌ２抗体、又は、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方の阻害薬）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１リガンドの阻害薬は、ＫＹ−１００３、ＭＣＬＡ−１４５、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ９３５５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ、又はＳＴＩ−Ａ１０１０などの抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１リガンドの阻害薬は、抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１リガンドの阻害薬は、ＡＵＲ−０１２、及びＡＭＰ−２２４などの、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２両方の阻害薬（例えば、ペプチド、タンパク質又は小分子）である。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及び／又はＰＤ−１リガンドの阻害薬は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び／又はＰＤ−１リガンドの阻害薬は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＰＤ−１リガンドの阻害薬の両方は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＰＤ−１リガンドの阻害薬の両方は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１リガンドの阻害薬は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＰＤ−１リガンドの阻害薬は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は、ＰＤ−１リガンドの阻害薬の投与に先立って（例えば、直前に）投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は、ＰＤ−１リガンドの阻害薬の投与後に（例えば、直後に）投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＰＤ−１リガンドの阻害薬は、同時に投与される（例えば、単一組成物中で）。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路によるＣＧ００７０及び／又はＰＤ−１リガンドの阻害薬の投与を更に含む。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、ＣＤ４０の活性化薬である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０の活性化薬は、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体である。ＣＰ−８７０，８９３、ダセツズマブ（ＳＧＮ−４０としても知られる）、ＣｈｉＬｏｂ７／４、ＡＰＸ００５、及びＡＰＸ００５Ｍ、ＢＩ−６５５０６４、及びＢＭＳ−９８６０９０が挙げられるが、これらに限定されない、既知の抗ＣＤ４０抗体のうち任意のものを本発明で使用してよい。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び、完全長抗ＣＤ４０抗体のその他の抗原結合部分配列からなる群から選択される、抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体は、二重特異性抗体、多重特異性抗体、単一ドメイン抗体、抗体部分を含む融合タンパク質、又は、任意のその他変異体、若しくはこれらの誘導体である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０の活性化薬は、ＣＤ４０Ｌなどの、天然又は遺伝子操作を受けたＣＤ４０リガンドである。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０の活性化薬は、ＣＤ４０とＣＤ４０Ｌとの間の相互作用の阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０の活性化薬は、ＣＤ４０のシグナル伝達を増強する。
【０１２５】
したがって、例えば、いくつかの実施形態では、ａ）有効量の感染因子を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＣＤ４０の活性化薬（例えば、ＣＰ−８７０，８９３、ダセツズマブ、ＣｈｉＬｏｂ７／４又はＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体（例えば、ヒト）において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）方法が提供される。いくつかの実施形態では、感染因子は非腫瘍溶解性ウイルスである。いくつかの実施形態では、感染因子は腫瘍溶解性ウイルスである。いくつかの実施形態では、感染因子は野生型感染因子である。いくつかの実施形態では、感染因子は遺伝子操作されている。いくつかの実施形態では、感染因子は弱毒化されている（例えば、複数回の継代、不活化、又は遺伝子修飾による）。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０の活性化薬は、ＣＰ−８７０，８９３、ダセツズマブ、ＣｈｉＬｏｂ７／４又はＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、方法は、免疫チェックポイント阻害薬などの、第２の免疫調節薬の局所投与を更に含む。いくつかの実施形態では、第２の免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４の阻害薬、例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。いくつかの実施形態では、感染因子及び／又はＣＤ４０の活性化薬は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及び／又はＣＤ４０の活性化薬は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＣＤ４０の活性化薬の両方は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＣＤ４０の活性化薬の両方は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０の活性化薬は毎週投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＣＤ４０の活性化薬は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、ＣＤ４０の活性化薬の投与に先立って（例えば、直前に）投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、ＣＤ４０の活性化薬の投与後に（例えば、直後に）投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＣＤ４０の活性化薬は、同時に投与される（例えば、単一組成物中で）。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路による感染因子及び／又はＣＤ４０の活性化薬の局所投与を更に含む。
【０１２６】
例えば、いくつかの実施形態では、ａ）有効量の腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＣＤ４０の活性化薬（例えば、ＣＰ−８７０，８９３、ダセツズマブ、ＣｈｉＬｏｂ  ７／４又はＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法が提供される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターを含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＣＤ４０の活性化薬（例えば、ＣＰ−８７０，８９３、ダセツズマブ、ＣｈｉＬｏｂ  ７／４又はＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターと、ウイルスプロモーターに操作可能に連結された免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン）をコードする核酸と、を含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＣＤ４０の活性化薬（例えば、ＣＰ−８７０，８９３、ダセツズマブ、ＣｈｉＬｏｂ  ７／４又はＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫関連分子をコードする核酸に操作可能に連結されたウイルスプロモーターは、Ｅ３プロモーターである。いくつかの実施形態では、免疫関連分子はＧＭ−ＣＳＦである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のアデノウイルス５血清型を腫瘍部位に局所投与することであって、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及び免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン、例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）をコードする核酸に置き換わっている、ことと、ｂ）有効量のＣＤ４０の活性化薬（例えば、ＣＰ−８７０，８９３、ダセツズマブ、ＣｈｉＬｏｂ  ７／４又はＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のＣＧ００７０を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量のＣＤ４０の活性化薬（例えば、ＣＰ−８７０，８９３、ダセツズマブ、ＣｈｉＬｏｂ７／４又はＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０の活性化薬は、ＣＰ−８７０，８９３、ダセツズマブ、ＣｈｉＬｏｂ  ７／４又はＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及び／又はＣＤ４０の活性化薬は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び／又はＣＤ４０の活性化薬は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＣＤ４０の活性化薬の両方は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＣＤ４０の活性化薬の両方は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０の活性化薬は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＣＤ４０の活性化薬は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は、ＣＤ４０の活性化薬の投与に先立って（例えば、直前に）投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は、ＣＤ４０の活性化薬の投与後に（例えば、直後に）投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＣＤ４０の活性化薬は、同時に投与される（例えば、単一組成物中で）。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路によるＣＧ００７０及び／又はＣＤ４０の活性化薬の局所投与を更に含む。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、方法は、２種又は３種以上（例えば、２、３、４、５、６、又はそれ以上のうち任意の種類）の感染因子の投与を含む。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、ａ）有効量の第１の感染因子（例えば、腫瘍溶解性ウイルスなどのウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の第２の感染因子（例えば、ＢＣＧ、ＭＣＮＡ又はリステリア菌などの細菌）を個体に局所投与することと、ｃ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、ｃ）有効量の第２の免疫調節薬（例えば、免疫刺激薬）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む。
【０１３２】
本明細書に記載される方法は、感染因子の投与に先立って、予備治療組成物を腫瘍部位に局所投与する工程を更に含んでよい。いくつかの実施形態では、予備治療組成物は、Ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＤＤＭ）などの形質導入増強薬を含む。ＤＤＭは、単一の１２個の炭素鎖によって誘導体化されたマルトースからなる非イオン性界面活性剤であり、中性洗剤及び可溶化剤として働く。これは、食品添加物として使用されており、おそらく膜結合性ＧＡＧ及びタイトジャンクションに対する影響によって、げっ歯類において粘膜表面浸透を増強することが知られている。
【０１３３】
予備治療組成物は、腫瘍内又は腫瘍を有する組織に直接投与することができる。いくつかの実施形態では、予備治療組成物は、形質導入増強薬（例えば、ＤＤＭ）の溶液を含む。予備治療組成物（例えば、ＤＤＭ溶液）の好適な濃度として、約０．０１％、０．０５％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、１％、２％、３％、４％、又は５％のうち任意の濃度の形質導入増強薬（例えば、ＤＤＭ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、予備治療組成物は、約０．０１％〜約０．０５％、約０．０５％〜約０．１％、約０．１％〜約０．５％、約０．５％〜約１％、約１％〜約２％、約２％〜約３％、約３％〜約４％、約４％〜約５％、約０．０１％〜約１％、約０．０５％〜約２％、約１％〜約５％、又は約０．１％〜約５％のうち任意の濃度の形質導入増強薬（例えば、ＤＤＭ）を含む。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、予備治療（例えば、ＤＤＭ）は、感染因子の投与の直前（例えば、５分以内）に投与される。いくつかの実施形態では、予備治療（例えば、ＤＤＭ）は、感染因子の投与より、約５分間、１０分間、１５分間、２０分間、３０分間、４５分間、１時間、９０分間、２時間、３時間又は４時間以下のうち任意の時間前に投与される。いくつかの実施形態では、予備治療（例えば、ＤＤＭ）は、感染因子の投与前約２時間以下に投与される。
【０１３５】
予備治療組成物（例えば、ＤＤＭ）の好適な用量として、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、又は０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇのうち任意の用量が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、予備治療組成物の好適な用量は、約０．１ｇ、０．２ｇ、０．５ｇ、０．７５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、５ｇ、又は１０ｇのうち任意の用量の形質導入増強薬（例えば、ＤＤＭ）である。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、個体（例えば、全身的又は腫瘍部位の場所のみ）は、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与に先立ち、事前治療を受けている。いくつかの実施形態では、事前治療は、放射線治療、１種又は２種以上の免疫関連分子の投与、他の治療薬の投与、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない、１種又は２種以上の（例えば、１、２、３、４、５種、又はそれ以上の）治療手段を用いる腫瘍部位前処置である。他の予備治療用前処置を加えることによって、本明細書に記載される方法の成功率を高めることができると考えられる。いかなる理論又は仮説に束縛されるものではないが、例えば、局所放射線照射（リンパ球枯渇効果の有無にかかわらず）又は化学療法は、感染過程の可能性を高め、腫瘍部位においてより感応性が高いＴｒｅｇを枯渇させることができるため、消耗又は寛容化（telorized）したＴメモリー細胞を生き返らせる。同様に、腫瘍部位「の場所」における本発明の組み合わせの投与に先立つ、又は、併用する腫瘍部位前処置は、ＩＬ２、ＩＬ１２、ＯＸ４０、ＣＤ４０及び４−１ＢＢアゴニストなどのサイトカイン、ケモカイン、小分子、及び他の周知の有益な免疫調節薬と関係し得る。これらの腫瘍部位前処置手段は、必要に応じて、同時に又は連続的に行われてよい。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、事前治療は放射線治療である（例えば、化学療法併用又は非併用）。いくつかの実施形態では、放射線治療は、化学療法と併用される。いくつかの実施形態では、事前治療は、全身への放射線治療である。いくつかの実施形態では、事前治療は、腫瘍部位のみへの放射線治療である。いくつかの実施形態では、事前治療は、腫瘍を有する組織への放射線治療である。いくつかの実施形態では、事前治療は、感染因子及び免疫調節薬の局所投与に選択された腫瘍部位のみへの放射線治療である。いくつかの実施形態では、事前治療は、感染因子及び免疫調節薬の局所投与に選択された腫瘍を有する組織のみへの放射線治療である。いくつかの実施形態では、放射線治療の線量は、腫瘍細胞の根絶に不十分な量である。例えば、放射線治療の好適な線量は、約１Ｇｙ、５Ｇｙ、１０Ｇｙ、１５Ｇｙ、２０Ｇｙ、２５Ｇｙ、３０Ｇｙ、３５Ｇｙ、４０Ｇｙ、４５Ｇｙ、５０Ｇｙ、５５Ｇｙ、６０Ｇｙ、６５Ｇｙ、７０Ｇｙ、７５Ｇｙ、８０Ｇｙ、９０Ｇｙ又は１００Ｇｙのうち任意の線量である。いくつかの実施形態では、放射線治療の線量は、約１Ｇｙ、５Ｇｙ、１０Ｇｙ、１５Ｇｙ、２０Ｇｙ、２５Ｇｙ、３０Ｇｙ、３５Ｇｙ、４０Ｇｙ、４５Ｇｙ、５０Ｇｙ、５５Ｇｙ、６０Ｇｙ、６５Ｇｙ、７０Ｇｙ、７５Ｇｙ、８０Ｇｙ、９０Ｇｙ又は１００Ｇｙのうち任意の線量以下である。いくつかの実施形態では、放射線治療の線量は、約１Ｇｙ〜約５Ｇｙ、約５Ｇｙ〜約１０Ｇｙ、約１０Ｇｙ〜約１５Ｇｙ、約１５Ｇｙ〜約２０Ｇｙ、約２０Ｇｙ〜約２５Ｇｙ、約２５Ｇｙ〜約３０Ｇｙ、約３０Ｇｙ〜約３５Ｇｙ、約５Ｇｙ〜約１５Ｇｙ、約１０Ｇｙ〜約２０Ｇｙ、約２０Ｇｙ〜約３０Ｇｙ、約３０Ｇｙ〜約４０Ｇｙ、約４０Ｇｙ〜約５０Ｇｙ、約５０Ｇｙ〜約６０Ｇｙ、約６０Ｇｙ〜約７０Ｇｙ、約７０Ｇｙ〜約８０Ｇｙ、約８０Ｇｙ〜約１００Ｇｙ、約１０Ｇｙ〜約３０Ｇｙ、約２０Ｇｙ〜約４０Ｇｙ、約１Ｇｙ〜約２５Ｇｙ、約２５Ｇｙ〜約５０Ｇｙ、約３０Ｇｙ〜約６０Ｇｙ、約６０Ｇｙ〜約８０Ｇｙ、又は約１０Ｇｙ〜約６０Ｇｙのうち任意の線量である。放射線治療の好適な線量は、腫瘍の種類、病期及び場所によっても依存し得る。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、放射線治療は、２回以上、例えば、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、１６、１８、２０又はそれ以上のうち任意の回数に分割して行われる。いくつかの実施形態では、分割放射線治療は、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間又はそれ以上の期間にわたって行われる。いくつかの実施形態では、分割放射線治療は、約１日〜約５日、約１週間〜約２週間、約２週間〜約３週間、約３週間〜約４週間、約４週間〜約５週間、約５週間〜約６週間、約６週間〜約７週間、約２週間〜約４週間、約４週間〜約６週間、又は約１週間〜約６週間のうち任意の期間にわたって行われる。いくつかの実施形態では、放射線治療は、１日約２回に分割して行われる。いくつかの実施形態では、放射線治療の各分割線量は、成人で約１．８Ｇｙ〜約２Ｇｙ／日、１週間５日、又は、小児で約１．５Ｇｙ〜約１．８Ｇｙ／日、１週間５日である。いくつかの実施形態では、放射線治療の各分割線量は、約１Ｇｙ、１．５Ｇｙ、２Ｇｙ、２．５Ｇｙ、５Ｇｙ、１０Ｇｙ、１５Ｇｙ、２０Ｇｙ、３０Ｇｙ、４０Ｇｙ、５０Ｇｙ又はそれ以上のうち任意の量である。いくつかの実施形態では、放射線治療の各分割線量は、約１Ｇｙ〜約１．５Ｇｙ、約１．５Ｇｙ〜約２Ｇｙ、約１Ｇｙ〜約２．５Ｇｙ、約２．５Ｇｙ〜約５Ｇｙ、約５Ｇｙ〜約１０Ｇｙ、約１０Ｇｙ〜約１５Ｇｙ、約１５Ｇｙ〜約２０Ｇｙ、約２０Ｇｙ〜約３０Ｇｙ、約２５Ｇｙ〜約５０Ｇｙ、約１Ｇｙ〜約１０Ｇｙ、又は約２Ｇｙ〜約２０Ｇｙのうち任意の量である。いくつかの実施形態では、放射線治療は、１回で行われる。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、放射線治療は、単回照射／日、又は、数日〜数週間の複数回照射として、リンパ球枯渇を目的とする。いくつかの実施形態では、リンパ球枯渇用放射線治療は、全身照射として行われる。いくつかの実施形態では、リンパ球枯渇は、局所腫瘍部位、又は、腫瘍を有する組織にのみ行われる。いくつかの実施形態では、リンパ球枯渇用放射線治療は、１日２回に分割して行われる。いくつかの実施形態では、リンパ球枯渇用放射線治療の各分割線量は、成人で約１Ｇｙ〜約２Ｇｙ／日、１週間５日、又は、小児で約０．５Ｇｙ〜約１．８Ｇｙ／日、１週間５日である。いくつかの実施形態では、放射線治療の各分割線量は、約１Ｇｙ、１．５Ｇｙ、２Ｇｙ、２．５Ｇｙ、５Ｇｙ、１０Ｇｙ、１５Ｇｙ、２０Ｇｙ、３０Ｇｙ、４０Ｇｙ、５０Ｇｙ又はそれ以上のうち任意の量である。いくつかの実施形態では、放射線治療の各分割線量は、約１Ｇｙ〜約１．５Ｇｙ、約１．５Ｇｙ〜約２Ｇｙ、約１Ｇｙ〜約２．５Ｇｙ、約２．５Ｇｙ〜約５Ｇｙ、約５Ｇｙ〜約１０Ｇｙ、約１０Ｇｙ〜約１５Ｇｙ、約１５Ｇｙ〜約２０Ｇｙ、約２０Ｇｙ〜約３０Ｇｙ、約２５Ｇｙ〜約５０Ｇｙ、約１Ｇｙ〜約１０Ｇｙ、又は約２Ｇｙ〜約２０Ｇｙのうち任意の量である。いくつかの実施形態では、リンパ球枯渇用放射線治療は、シクロホスファミド及びフルダラビンなどであるがこれらに限定されない、化学療法薬を使用して、又は使用せずに行われる。
【０１４０】
本発明では、外照射療法（ＥＢＲＴ又はＸＲＴ）、遠隔治療、小線源治療、密封線源放射線治療、全身放射線同位体療法（ＲＩＴ）、非密封線源放射線治療、術中照射法（ＩＯＲＴ）、標的化術中照射法（ＴＡＲＧＩＴ）、強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）、強度変調回転放射線治療（ＶＭＡＴ）、粒子線治療、及びオージェ治療が挙げられるが、これらに限定されない、放射線治療の既知の方法のうち任意のものを使用してよい。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、（ａ）放射線治療を局所に行うことと、ｂ）有効量の感染因子（例えば、ＣＧ００７０などの腫瘍溶解性ウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｃ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む、例えば、免疫チェックポイント阻害薬及び／又は免疫刺激薬）を個体に局所投与することと、を含む、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を有する個体を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、（ａ）放射線治療を局所に行うことと、ｂ）有効量の感染因子（例えば、ＣＧ００７０などの腫瘍溶解性ウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｃ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む、例えば、免疫チェックポイント阻害薬及び／又は免疫刺激薬）を個体に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の転移を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、放射線治療は、感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与に先立って行われる。いくつかの実施形態では、放射線治療は、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与約１日〜約１週間（例えば、約２日）前に行われる。いくつかの実施形態では、放射線治療及び／又は感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍に直接施される。いくつかの実施形態では、放射線治療及び／又は感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を有する組織に施される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又はＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、ＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＣＰ−８７０，８９３、ダセツズマブ、ＣｈｉＬｏｂ  ７／４又はＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体）である。いくつかの実施形態では、方法は、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又はＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）と、ＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＣＰ−８７０，８９３、ダセツズマブ、ＣｈｉＬｏｂ  ７／４又はＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体）と、を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、放射線治療は、腫瘍部位当たり約１Ｇｙ〜約１０Ｇｙ（例えば、約４Ｇｙ）の線量で行われる。いくつかの実施形態では、放射線治療は、約２回に分割した線量で毎週行われる（例えば、約２日間毎日）。いくつかの実施形態では、放射線治療は、約４週間以内実施される。いくつかの実施形態では、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、約２週間〜約８週間（例えば、約６週間）、毎週投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、約１ヶ月間〜約４ヶ月間（例えば、約２ヶ月間）、隔週で更に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、維持療��として、毎月更に投与される。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、事前治療は治療薬の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療薬の用量は、腫瘍細胞の根絶に十分である。いくつかの実施形態では、治療薬の用量は、腫瘍細胞の根絶に不十分である。いくつかの実施形態では、治療薬は、当該技術分野において既知の化学療法薬のうち任意の１つ、又は組み合わせ、例えばシクロホスファミド（cyclosphamide）である。いくつかの実施形態では、治療薬は、当該技術分野において既知の細胞のシグナル伝達経路を標的とする、又は阻害する薬剤のうち任意の１つ、又は組み合わせ、例えばＢＲＡＦ阻害薬である。いくつかの実施形態では、治療薬は、当該技術分野において既知の細胞治療のうち任意の１つ、又は組み合わせ、例えば、ＴＩＬ細胞、ＣＡＲ／Ｔ細胞、及び／又はＴＣＲ／Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、治療薬は、免疫原性経路に関与するサイトカイン濃度を増加する薬剤である。サイトカイン、例えばＩＬ６、ＩＬ８及びＩＬ１８（これらのサイトカインは、炎症促進性及び／又は抗炎症性作用のいずれかを有する場合があり、あるいは一部は、新規血管形成及び腫瘍増殖を促進し得る）、ケモカイン（例えば、リンパ組織の増加によって腫瘍の拡大を促進し得るＣＣＬ２１）、増殖因子（例えば、ＦＬＴ３Ｌ）、ヒートショックタンパク質、小分子キナーゼ阻害薬（例えば、ＪＡＫ２阻害薬）、ＩＡＰ阻害薬、ＳＴＩＮＧ活性化薬（例えば、ＣＤＮ）、ＰＲＲａｇｏ（例えば、ＣｐＧ  ＯＤＮ（オリゴデオキシヌクレオチド）、イミキモド、又はポリＩ：Ｃ）、ＴＬＲ刺激薬（例えば、ＧＳ−９６２０、ＡＥＤ−１４１９、ＣＹＴ−００３−ＱｂＧ１０、ＡＶＥ−０６７５、又はＰＦ−７９０９）、及びＲＬＲ刺激薬（例えば、ＲＩＧ−Ｉ、Ｍｄａ５、又はＬＧＰ２刺激薬）が挙げられるが、これらに限定されない、本明細書に記載される免疫関連分子のうち任意のものを、治療薬として使用してよい。いくつかの実施形態では、治療薬は、腫瘍の構成要素の機能障害又は損傷を起こす薬剤である。例示の薬剤として、抗ＶＥＧＦ抗体、ヒアルロニダーゼ、及びｎ−ドデシル−β−マルトシドが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、治療薬は、樹状細胞、Ｂ細胞、及びＴ細胞（例えば、濾胞性ヘルパーＴ細胞）などの免疫細胞を誘導する。
【０１４３】
本明細書に記載される治療薬のうち任意のもの、例えば化学療法薬、細胞のシグナル伝達経路を標的とする、又は阻害する薬剤、サイトカイン、ケモカイン、細胞治療などを、腫瘍部位に直接的又は間接的に（例えば静脈内投与によって）、単一又は組み合わせて投与してよい。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、（ａ）治療薬（例えば、ＣＣＬ２１）を局所投与することと、ｂ）有効量の感染因子（例えば、ＣＧ００７０などの腫瘍溶解性ウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｃ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む、例えば、免疫チェックポイント阻害薬及び／又は免疫刺激薬）を個体に局所投与することと、を含む、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を有する個体を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）方法。いくつかの実施形態では、治療薬はケモカインを含む。いくつかの実施形態では、ケモカインはＣＣＬ２１である。いくつかの実施形態では、ＣＣＬ２１はナノカプセルである。いくつかの実施形態では、治療薬は、感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与に先立って投与される。いくつかの実施形態では、治療薬（例えば、ＣＣＬ２１）は、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与約１日〜約１週間（例えば、約２日）前に投与される。いくつかの実施形態では、治療薬及び／又は感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍に直接投与される。いくつかの実施形態では、治療薬及び／又は感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又はＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、ＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＣＰ−８７０，８９３、ダセツズマブ、ＣｈｉＬｏｂ  ７／４又はＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体）である。いくつかの実施形態では、方法は、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又はＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）と、ＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＣＰ−８７０，８９３、ダセツズマブ、ＣｈｉＬｏｂ  ７／４又はＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体）と、を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、治療薬（例えば、ＣＣＬ２１）は、腫瘍部位当たり約１０μｇ〜約１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態では、治療薬（例えば、ＣＣＬ２１）の腫瘍部位当たりの投与量は腫瘍のサイズに依存し、例えば、最長寸法が約５ｃｍ以上の腫瘍では約１００μｇ〜約１０ｍｇ（例えば、約４００μｇ）、最長寸法が約２ｃｍ〜約５ｃｍの腫瘍では約５０μｇ〜約５ｍｇ（例えば、約２００μｇ）、又は、最長寸法が約０．５ｃｍ〜約２ｃｍの腫瘍では約２５μｇ〜約２．５ｍｇ（例えば、約１００μｇ）である。いくつかの実施形態では、治療薬（例えば、ＣＣＬ２１）、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、約２週間〜約８週間（例えば、約６週間）、毎週投与される。いくつかの実施形態では、治療薬（例えば、ＣＣＬ２１）、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、約１ヶ月間〜約４ヶ月間（例えば、約２ヶ月間）、隔週で更に投与される。いくつかの実施形態では、治療薬（例えば、ＣＣＬ２１）、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、維持療法として、毎月更に投与される。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、（ａ）治療薬（例えば、ＣｐＧ  ＯＤＮ）を局所投与することと、ｂ）有効量の感染因子（例えば、ＣＧ００７０などの腫瘍溶解性ウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｃ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む、例えば、免疫チェックポイント阻害薬及び／又は免疫刺激薬）を個体に局所投与することと、を含む、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を有する個体を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）方法。いくつかの実施形態では、治療薬はＰＲＲａｇｏを含む。いくつかの実施形態では、ケモカインは、ＣｐＧ７９０９などのＣｐＧ  ＯＤＮである。いくつかの実施形態では、治療薬は、感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与に先立って投与される。いくつかの実施形態では、治療薬（例えば、ＣｐＧ  ＯＤＮ）は、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与約１日〜約１週間（例えば、約２日）前に投与される。いくつかの実施形態では、治療薬及び／又は感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍に直接投与される。いくつかの実施形態では、治療薬及び／又は感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又はＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、ＯＸ４０アゴニスト（例えば、ＭＥＤＩ−６４６９などの抗ＯＸ４０アゴニスト抗体）である。いくつかの実施形態では、方法は、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又はＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）と、ＯＸ４０アゴニスト（例えば、ＭＥＤＩ−６４６９などの抗ＯＸ４０アゴニスト抗体）と、を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、治療薬（例えば、ＣｐＧ  ＯＤＮ）は、腫瘍部位当たり約１０μｇ〜約１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態では、治療薬（例えば、ＣｐＧ  ＯＤＮの腫瘍部位当たりの投与量は腫瘍のサイズに依存し、例えば、最長寸法が約５ｃｍ以上の腫瘍では約２００μｇ〜約２０ｍｇ（例えば、約２ｍｇ）、最長寸法が約２ｃｍ〜約５ｃｍの腫瘍では約１００μｇ〜約１０ｍｇ（例えば、約１ｍｇ）、又は、最長寸法が約０．５ｃｍ〜約２ｃｍの腫瘍では約５０μｇ〜約５ｍｇ（例えば、約５００μｇ）である。いくつかの実施形態では、治療薬（例えば、ＣｐＧ  ＯＤＮ）、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、約２週間〜約８週間（例えば、約６週間）、毎週投与される。いくつかの実施形態では、治療薬（例えば、ＣｐＧ  ＯＤＮ）、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、約１ヶ月間〜約４ヶ月間（例えば、約２ヶ月間）、隔週で更に投与される。いくつかの実施形態では、治療薬（例えば、ＣｐＧ  ＯＤＮ）、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わ���を含む）は、維持療法として、毎月更に投与される。
【０１４６】
感染因子の好適な用量は、感染因子の性質、治療される固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の種類、及び投与経路などの因子に依存する。本明細書で使用されるとき、感染因子に関する「粒子」は、感染因子（例えば、ウイルス又は細菌）の物理的単数単位の集合数詞を意味する。この数は、当該技術分野において既知の感染性試験によって、感染力価単位を意味する別の数値、例えば、プラーク形成単位（ｐｆｕ）又は国際単位に変換できる、又は、等価であり得る。いくつかの実施形態では、感染因子は、約１×１０５粒子、１×１０６粒子、１×１０７粒子、１×１０８粒子、１×１０９粒子、１×１０１０粒子、２×１０１０粒子、５×１０１０粒子、１×１０１１粒子、２×１０１１粒子、５×１０１１粒子、１×１０１２粒子、２×１０１２粒子、５×１０１２粒子、１×１０１３粒子、２×１０１３粒子、５×１０１３粒子、１×１０１４粒子、又は１×１０１５粒子のうち任意の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、約１×１０５粒子〜約１×１０６粒子、約１×１０６粒子〜約１×１０７粒子、約１×１０７粒子〜約１×１０８粒子、約１×１０８粒子〜約１×１０９粒子、約１×１０９粒子〜約１×１０１０粒子、約１×１０１０粒子〜約１×１０１１粒子、約１×１０１１粒子〜約５×１０１１粒子、約５×１０１１粒子〜約１×１０１２粒子、約１×１０１２粒子〜約２×１０１２粒子、約２×１０１２粒子〜約５×１０１２粒子、約５×１０１２粒子〜約１×１０１３粒子、約１×１０１３粒子〜約１×１０１４粒子、又は約１×１０１４粒子〜約１×１０１５粒子のうち任意の投与量で投与される。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、感染因子は毎日投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、１週間で少なくとも約１×、２×、３×、４×、５×、６×、又は７×（すなわち、毎日）のうち、任意の頻度で投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は毎週投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、休みなく毎週、３週のうち２週間、４週のうち３週間、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、６週間毎に１回、８週間毎に１回、毎月、又は２〜１２ヶ月毎に投与される。いくつかの実施形態では、各投与間隔は、約６ヶ月、３ヶ月、１ヶ月、２０日、１５日、１２日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日のうち、任意の間隔未満である。いくつかの実施形態では、各投与間隔は、約１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、又は１２ヶ月のうち、任意の間隔超である。いくつかの実施形態では、投与スケジュール中に休みはない。いくつかの実施形態では、各投与間隔は約１週以下である。
【０１４８】
感染因子を、長期間、例えば約１ヶ月から最大約７年にわたって、投与してよい。いくつかの実施形態では、感染因子は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２、又は８４ヶ月のうち、任意の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、少なくとも４週間又は６週間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、３ヶ月毎に４週間、毎週投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、３ヶ月毎に６週間、毎週投与される。
【０１４９】
免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の好適な用量は、免疫調節薬又は免疫調節薬の組み合わせの性質、治療される固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の種類、及び投与経路などの因子に依存する。免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の例示の投与量として、約１ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、１０００ｍｇ／ｍ２、又はそれ以上のうち、任意の量が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与量は、約１〜約５ｍｇ／ｍ２、約５〜約１０ｍｇ／ｍ２、約１０〜約２０ｍｇ／ｍ２、約２０〜約５０ｍｇ／ｍ２、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２、約２００〜約３００ｍｇ／ｍ２、約３００〜約４００ｍｇ／ｍ２、約４００〜約５００ｍｇ／ｍ２、約５００〜約７５０ｍｇ／ｍ２、又は約７５０〜約１０００ｍｇ／ｍ２の範囲のうち、任意の１つに含まれる。いくつかの実施形態では、免疫調節薬の投与量は、約１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、又はそれ以上のうち、任意のものである。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与量は、約１μｇ／ｋｇ〜約５μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ〜約１０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇのうち、任意のものである。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与量は、約１μｇ、１０μｇ、５０μｇ、１００μｇ、５００μｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１２ｍｇ、１８ｍｇ、２４ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ又は１０００ｍｇのうち、任意のものである。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与量は、約１μｇ〜約１０μｇ、約１０μｇ〜約５０  １０μｇ、約５０μｇ〜約１００μｇ、約１００μｇ〜約５００μｇ、約５００μｇ〜約１ｍｇ、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１μｇ〜約１ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は約１μｇ〜約１０００ｍｇのうち、任意のものである。いくつかの実施形態では、腫瘍部位当たり投与される免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与量は、約１０μｇ、５０μｇ、１００μｇ、５００μｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、１２ｍｇ、１８ｍｇ、２４ｍｇ、５０ｍｇ、又は１００ｍｇ以下のうち、任意のものである。いくつかの実施形態では、腫瘍部位当たり投与される免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与量は、約１０μｇ〜約５０μｇ、約５０μｇ〜約１００μｇ、約１００μｇ〜約５００μｇ、約１００μｇ〜約１ｍｇ、約１ｍｇ〜約２ｍｇ、約２ｍｇ〜約５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、又は約１００μｇ〜約１０ｍｇのうち、任意のものである。いくつかの実施形態では、腫瘍部位当たり投与される免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与量は、腫瘍のサイズを基準とされる。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は毎日投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、１週間で少なくとも約１×、２×、３×、４×、５×、６×、又は７×（すなわち、毎日）のうち、任意の頻度で投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は毎週投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、休みなく毎週、３週のうち２週間、４週のうち３週間、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、６週間毎に１回、８週間毎に１回、毎月、又は２〜１２ヶ月毎に投与される。いくつかの実施形態では、各投与間隔は、約６ヶ月、３ヶ月、１ヶ月、２０日、１５日、１２日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日のうち、任意の間隔未満である。いくつかの実施形態では、各投与間隔は、約１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、又は１２ヶ月のうち、任意の間隔超である。いくつかの実施形態では、投与スケジュール中に休みはない。いくつかの実施形態では、各投与間隔は約１週以下である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、感染因子と同じ投与スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、感染因子と異なる投与スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は４週間毎週投与され、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、４週間のうち３週間毎週投与される。
【０１５１】
免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を、長期間、例えば約１ヶ月から最大約７年にわたって、投与してよい。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２、又は８４ヶ月のうち、任意の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、少なくとも３週間又は６週間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、３ヶ月間毎に４週間のうち３週間毎週投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、３ヶ月間毎に６週間毎週投与される。
【０１５２】
感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、サイトカイン、及び／又は予備治療組成物の例示の投与経路として、腫瘍内、膀胱内、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、頭蓋内、胸膜内、皮下、及び上皮的経路が挙げられるが、これらに限定されず、又は、当該生がん細胞を含むことがわかっているリンパ腺、体腔、器官若しくは組織に送達される（例えば、肝内又は膵内注入）。いくつかの実施形態では、投与は、腫瘍内への薬剤の直接注入によって行われる。いくつかの実施形態では、投与は、腫瘍付近の部位への薬剤の直接注入によって行われる。特異的投与経路は、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の性質に依存し、様々な種類の固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の文脈において、以下で更に詳述される。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）が腫瘍内に投与されるとき（例えば、腫瘍内注入）、投与される総量は、約０．５ｍＬ、１ｍＬ、１．５ｍＬ、２ｍＬ、２．５ｍＬ、５ｍＬ又は１０ｍＬ以下のうち、任意のものである。いくつかの実施形態では、腫瘍部位当たりの腫瘍内投与（例えば、腫瘍内注入）の感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の量は、腫瘍部位のサイズに依存する。腫瘍サイズは、腫瘍量又は腫瘍の最長寸法として測定できる。例えば、約５ｃｍ超の最長寸法を有する腫瘍では、腫瘍内投与量は約２ｍＬ以下であり、約２ｃｍ〜約５ｃｍの最長寸法を有する腫瘍では、腫瘍内投与量は約１ｍＬであり、約０．７５ｃｍ〜約２ｃｍの最長寸法を有する腫瘍では、腫瘍内投与量は約０．５ｍＬであり、約０．７５ｃｍ未満の最長寸法を有する腫瘍では、腫瘍内投与量は約０．１ｍＬである。いくつかの実施形態では、感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、全ての腫瘍部位に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、約１、２、３、４、５、６、又はそれ以上の腫瘍部位のうち任意の１つに投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、最大サイズを有する腫瘍部位に投与される。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、免疫調節薬と併用される感染因子の量は、個体において腫瘍転移を阻害するのに有効である。いくつかの実施形態では、少なくとも約１０％（例えば少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のうち、任意の割合を含む）の転移が阻害される。いくつかの実施形態では、リンパ節への転移を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、肺への転移を阻害する方法が提供される。転移は、血液検査、骨スキャン、ｘ線検査、ＣＴ検査、ＰＥＴ検査、及び生検などの、当該技術分野において任意の既知の方法によって評価できる。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、免疫調節薬と併用される感染因子の量は、個体において生存期間（例えば、無病生存期間）を延長するのに有効である。いくつかの実施形態では、生存期間は、少なくとも約２、３、４、５、６、１２、又は２４ヶ月延長される。いくつかの実施形態では、（ａ）有効量の感染因子（例えば、ＣＧ００７０）を腫瘍部位に局所投与することと、（ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を有する個体の生存期間を延長する方法が提供される。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、免疫調節薬と併用される感染因子の量は、個体において疾病の寛解（部分的又は完全）を引き起こすのに有効である。いくつかの実施形態では、（ａ）有効量の感染因子（例えば、ＣＧ００７０）を腫瘍部位に局所投与することと、（ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を有する個体において疾病の寛解（部分的又は完全）を引き起こす方法が提供される。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、免疫調節薬と併用される感染因子の量は、個体において生活の質を改善するのに有効である。いくつかの実施形態では、（ａ）有効量の感染因子（例えば、ＣＧ００７０）を腫瘍部位に局所投与することと、（ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を有する個体の生活の質を改善する方法が提供される。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、免疫調節薬と併用される感染因子の量は、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の増殖を阻害する、又は、サイズを縮小するのに有効である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍のサイズは、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のうち、任意のものを含む）縮小する。いくつかの実施形態では、（ａ）有効量の感染因子（例えば、ＣＧ００７０）を腫瘍部位に局所投与することと、（ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の増殖を阻害する、又は、サイズを縮小する方法が提供される。
【０１５９】
本明細書に記載される固形腫瘍又はリンパ系腫瘍として、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、カポジ肉腫、軟部肉腫、子宮サクロノーマ滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、膵がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、乳頭がん、乳頭状腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支原性肺がん、腎細胞がん、肝細胞がん、胆管がん、絨毛がん、精上皮腫、胚性がん腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、上皮がん、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫（menangioma）、黒色腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫などの肉腫及び細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は、頭頸部扁平上皮がん、乳がん、結腸直腸がん、膵臓腺がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、及び黒色腫からなる群から選択される。方法は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）の病期分類群による、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶを含む、全ての病期の固形腫瘍又はリンパ系腫瘍に適用できる。いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は、初期がん、非転移性がん、原発性がん、進行性がん、局所進行性がん、転移性がん、寛解期がん、アジュバント療法中のがん、又は、ネオアジュバント療法中のがんである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は、切除可能に局在、切除不能に局在、又は切除不能である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は、切除可能に局在、又は切除可能境界である。いくつかの実施形態では、がんは、事前治療が無効である。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は、頭頸部がんである。いくつかの実施形態では、頭頸部がんは、頭頸部内の扁平上皮がんである。いくつかの実施形態では、頭頸部がんは、下咽頭がん、喉頭がん、口唇及び口腔がん、原発不明の転移性扁平上皮頸部がん、上咽頭がん、中咽頭がん、副鼻腔及び鼻腔がん、又は唾液腺がんである。いくつかの実施形態では、頭頸部扁平上皮がんは、初期頭頸部がん、非転移性頭頸部がん、進行頭頸部がん、局所進行頭頸部がん、転移性頭頸部がん、寛解期頭頸部がん、アジュバント療法中の頭頸部がん、又は、ネオアジュバント療法中の頭頸部がんである。いくつかの実施形態では、頭頸部がんはネオアジュバント療法中である。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、頭頸部腫瘍を有する頭頸部組織内への注入により実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、頭頸部腫瘍内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、頭頸部腫瘍の転移部内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、頭頸部腫瘍付近の頭頸部組織内への注入により実施される。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、初期乳がん、非転移性乳がん、進行乳がん、ステージＩＶの乳がん、局所進行乳がん、転移性乳がん、寛解期乳がん、アジュバント療法中の乳がん、又はネオアジュバント療法中の乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんはネオアジュバント療法中である。いくつかの実施形態では、乳がんは進行期にある。いくつかの実施形態では、乳がん（ＨＥＲ２陽性又はＨＥＲ２陰性であってよい）として、例えば、進行乳がん、ステージＩＶの乳がん、局所進行乳がん、及び転移性乳がんが挙げられる。いくつかの実施形態では、乳がんはトリプルネガティブ乳がんである。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、乳腺腫瘍を有する乳腺組織内に乳房内注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、乳腺腫瘍内に直接乳房内注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、乳腺腫瘍の転移部内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、乳腺腫瘍付近の乳腺組織内に乳房内注入することにより実施される。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、がんは腎細胞がんである。いくつかの実施形態では、腎細胞がんは腺がんである。いくつかの実施形態では、腎細胞がんは、淡明細胞型腎細胞がん、乳頭状腎細胞がん（色素好性型腎細胞がんとも呼ばれる）、色素嫌性型腎細胞がん、集合管腎細胞がん、顆粒型腎細胞がん、混合顆粒型腎細胞がん、腎血管筋脂肪腫、又は紡錘型腎細胞がんである。いくつかの実施形態では、腎細胞がんは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）の病期分類群による、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶのいずれかである。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、腎腫瘍を有する腎組織内に腎臓内注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、腎腫瘍内に直接腎臓内注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、腎腫瘍の転移部内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、腎腫瘍付近の腎組織内に腎臓内注入することにより実施される。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は前立腺がんである。いくつかの実施形態では、前立腺がんは腺がんである。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、肉腫、神経内分泌腫瘍、小細胞がん、腺管がん、又はリンパ腫である。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、Ｊｅｗｅｔｔ病期分類システムによる４つのステージＡ、Ｂ、Ｃ、又はＤのいずれかである。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、前立腺腫瘍を有する前立腺組織内に前立腺内注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、前立腺腫瘍内に直接前立腺内注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、前立腺腫瘍の転移部内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、前立腺腫瘍付近の前立腺組織内に前立腺内注入することにより実施される。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は肺がんである。いくつかの実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。ＮＳＣＬＣの例として、大細胞がん、腺がん、神経内分泌肺腫瘍、及び扁平上皮がんが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、肺腫瘍を有する肺組織内に肺内注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、肺がんは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、肺腫瘍内に直接肺内注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、肺腫瘍の転移部内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、肺腫瘍付近の肺組織内に肺内注入することにより実施される。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、表在拡大型黒色腫、悪性黒子由来黒色腫、結節性黒色腫、粘膜黒色腫、ポリープ状黒色腫、線維形成性黒色腫、無色素性黒色腫、軟組織黒色腫、又は末端黒子型黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）の病期分類群による、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶのいずれかである。いくつかの実施形態では、黒色腫は再発性である。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、黒色腫を有する皮膚組織内に注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、黒色腫内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、黒色腫の転移部内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、黒色腫付近の肺組織内に注入することにより実施される。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は卵巣がんである。いくつかの実施形態では、卵巣がんは卵巣上皮がんである。いくつかの実施形態では、卵巣がんは、ステージＩ（例えば、ステージＩＡ、ＩＢ、又はＩＣ）、ステージＩＩ（例えば、ステージＨＡ、ＨＢ、又はＩＩＣ）、ステージＩＩＩ（例えば、ステージＩＩＩＡ、ＨＩＢ、又はＨＩＣ）、又はステージＩＶである。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、卵巣腫瘍を有する卵巣組織内に卵巣内注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、卵巣腫瘍内に直接卵巣内注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、卵巣腫瘍の転移部内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、卵巣腫瘍付近の卵巣組織内に卵巣内注入することにより実施される。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のうち任意のものによると、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は膵がんである。いくつかの実施形態では、膵がんは、膵漿液性嚢胞腫瘍（seous  cystic  neoplasm）、粘液性嚢胞腫瘍、膵管内乳頭粘液性腫瘍、膵臓腺がん、膵扁平上皮がん、扁平上皮がん、印環細胞がん、未分化がん、巨細胞を伴う未分化がん、ｓｏｌｉｄ  ｐｓｅｕｄｏｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｎｅｏｐｌａｓｍ、乳頭部がん、又は膵内分泌腫瘍である。いくつかの実施形態では、膵がんは膵臓腺がんである。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、膵腫瘍を有する膵組織内に膵内注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、膵腫瘍内に直接膵内注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、膵腫瘍の転移部内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、膵腫瘍付近の膵組織内に膵内注入することにより実施される。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は子宮内膜がんである。いくつかの実施形態では、子宮内膜がんは、腺がん、がん肉腫、扁平上皮がん、未分化がん、小細胞がん、又は移行性がんである。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、子宮内膜腫瘍を有する子宮内膜組織内に子宮内膜内注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、子宮内膜腫瘍内に直接子宮内膜内注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、子宮内膜腫瘍の転移部内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、子宮内膜腫瘍付近の子宮内膜組織内に子宮内膜内注入することにより実施される。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のうち任意のものによると、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、結腸直腸がんは、腺がん、消化管カルチノイド、消化管間質腫瘍（gastrointestimal  stromal  tumor）、平滑筋肉腫（leiomysarcoma）、黒色腫、又は扁平上皮がんである。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、結腸直腸腫瘍を有する結腸直腸組織内に注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、結腸直腸腫瘍内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、結腸直腸腫瘍の転移部内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、結腸直腸腫瘍付近の結腸直腸組織内に注入することにより実施される。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のうち任意のものによると、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は肝細胞がん（ＨＣＣ）である。いくつかの実施形態では、ＨＣＣは、初期ＨＣＣ、非転移性ＨＣＣ、原発性ＨＣＣ、進行性ＨＣＣ、局所進行性ＨＣＣ、転移性ＨＣＣ、寛解期のＨＣＣ、又は再発性ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、ＨＣＣは、切除可能に局在しており（すなわち、完全に外科的切除可能な、肝の一部に限定されている腫瘍）、切除不能に局在しており（すなわち、重要な血管構造が含まれるため、又は、肝障害のために、局在化した腫瘍が切除不能な場合がある）、又は切除不能である（すなわち、腫瘍が、全ての肝葉に含まれる、及び／又は、広がって他の臓器に含まれる（例えば、肺、リンパ節、骨）。いくつかの実施形態では、ＨＣＣは、ＴＮＭ分類による、ステージＩ腫瘍（血管浸潤を伴わない単発腫瘍）、ステージＩＩ腫瘍（血管浸潤を伴う単発腫瘍、又は、５ｃｍ以下の多発腫瘍）、ステージＩＩＩ腫瘍（５ｃｍ超の多発腫瘍、又は、門脈若しくは肝静脈の主要分枝に関する腫瘍）、ステージＩＶ腫瘍（胆嚢以外の隣接臓器への直接浸潤を伴う腫瘍、又は、臓側腹膜の穿孔）、Ｎ１腫瘍（所属リンパ節転移）、又はＭ１腫瘍（遠隔転移）である。いくつかの実施形態では、ＨＣＣは、ＡＪＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ）の病期分類基準による、ステージＴ１、Ｔ２、Ｔ３、又はＴ４のＨＣＣである。いくつかの実施形態では、ＨＣＣは、肝細胞がん、線維層板型のＨＣＣ、及び混合型肝細胞胆管細胞がんのうち任意のものである。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、ＨＣＣを有する肝組織内に肝内注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、ＨＣＣ内に直接肝内注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、ＨＣＣの転移部内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、ＨＣＣ付近の組織内に肝内注入することにより実施される。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のうち任意のものによると、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍はリンパ腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は、Ｂ細胞腫瘍、Ｔ細胞腫瘍、及び／又はｐｕｔａｔｉｖｅ  ＮＫ細胞腫瘍である。Ｂ細胞腫瘍の例として、前駆Ｂ細胞腫瘍（例えば、前駆Ｂリンパ性白血病／リンパ腫）及び末梢Ｂ細胞腫瘍（例えば、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病／前リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫／免疫細胞腫、マントル細胞リンパ腫（mantel  cell  lymphoma）、濾胞中心リンパ腫、濾胞性リンパ腫（例えば、細胞学的グレード：Ｉ（小細胞）、ＩＩ（小細胞と大細胞の混合）、ＩＩＩ（大細胞）及び／又は亜類型：びまん性小細胞優位型）、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、節外性（例えば、ＭＡＬＴ型＋／−単球様Ｂ細胞）及び／又は節性（例えば、＋／−単球様Ｂ細胞））、脾性辺縁帯リンパ腫（例えば、＋／−有毛リンパ球）、有毛細胞白血病、形質細胞腫／形質細胞骨髄腫（例えば、骨髄腫及び多発性骨髄腫）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、原発性縦隔（胸腺）Ｂ細胞リンパ腫）、中悪性度びまん性ＮＨＬ、バーキットリンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、バーキット様高悪性度免疫芽細胞ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非開裂細胞性ＮＨＬ、巨大病変ＮＨＬ、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、及びワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｔ細胞及び／又はｐｕｔａｔｉｖｅ  ＮＫ細胞腫瘍の例として、前駆Ｔ細胞腫瘍（前駆Ｔ−リンパ芽球性リンパ腫／白血病）並びに、末梢Ｔ細胞及びＮＫ細胞腫瘍（例えば、Ｔ細胞慢性リンパ性白血病／前リンパ性白血病、及び大顆粒リンパ性白血病（ＬＧＬ）（例えば、Ｔ細胞型及び／又はＮＫ細胞型）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉腫／セザリー症候群）、非特定型原発性Ｔ細胞リンパ腫（例えば、細胞学的カテゴリー（例えば、中型細胞、中型及び大型細胞混合型）、大細胞、リンパ上皮様細胞、亜類型肝脾性γδＴ細胞リンパ腫、及び皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫）、血管免疫芽細胞Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＬＤ）、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞リンパ腫（例えば、＋／−腸疾患関連）、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病（ＡＴＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）（例えば、ＣＤ３０＋、Ｔ−及びヌル細胞型）、未分化大細胞リンパ腫、及びホジキン様）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、リンパ腫は、ホジキン病又は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。例えば、ホジキン病は、リンパ球優位型、結節硬化型、混合細胞型、リンパ球減少型、及び／又はリンパ球豊富型であってよい。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、リンパ系腫瘍を有するリンパ節内にリンパ内注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、リンパ系腫瘍内に直接リンパ内注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、リンパ系腫瘍の転移部内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、リンパ系腫瘍付近の組織内にリンパ内注入することにより実施される。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のうち任意のものによると、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は中皮腫である。いくつかの実施形態では、中皮腫は、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫、又は別の器官を覆う中皮組織に影響する中皮腫である。いくつかの実施形態では、中皮腫は、良性中皮腫又は悪性中皮腫である。いくつかの実施形態では、中皮腫は、上皮型中皮腫、肉腫様中皮腫、二相性中皮腫、又は乳頭状中皮腫である。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、中皮腫を有する中皮組織内に注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、中皮腫内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、中皮腫の転移部内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、中皮腫付近の中皮組織内に注入することにより実施される。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のうち任意のものによると、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、原発性脳腫瘍又は続発性（又は転移性）脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、又は上衣腫）、髄膜腫、シュワン腫、頭蓋咽頭腫、胚細胞性腫瘍、又は松果体部腫瘍である。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、脳腫瘍を有する脳組織内に注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、脳腫瘍内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、脳腫瘍の転移部内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、脳腫瘍付近の脳組織内に注入することにより実施される。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のうち任意のものによると、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は胆嚢及び胆管腫瘍である。いくつかの実施形態では、胆嚢及び胆管腫瘍は、細胞腫、腺がん、胆管細胞がん、乳頭腫瘍、小細胞（神経内分泌）細胞腫、膵扁平上皮がん、又は横紋筋肉腫である。いくつかの実施形態では、胆嚢及び胆管腫瘍は、胆嚢がん、肝外胆管がん、又は肝内胆管がんである。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、胆嚢及び胆管腫瘍を有する胆嚢又は胆管組織内への注入により実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、胆嚢及び胆管腫瘍内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、胆嚢及び胆管腫瘍の転移部内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、胆嚢及び胆管腫瘍付近の胆嚢又は胆管組織内への注入により実施される。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のうち任意のものによると、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は軟部肉腫である。いくつかの実施形態では、軟部肉腫は、成人線維肉腫、胞状軟部肉腫、血管肉腫、明細胞肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、線維粘液性肉腫、脂肪肉腫、悪性間葉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（例えば、神経線維肉腫、悪性シュワン腫、又は神経原性肉腫）、粘液線維肉腫、滑膜肉腫、未分化多形性肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、線維腫症、血管内皮腫、小児性線維肉腫、孤在性線維性腫瘍、弾性線維腫、線維腫、線維性組織球腫（fibrous  histocytoma）、グロムス腫瘍、顆粒細胞腫、血管腫、褐色脂肪腫、脂肪腫、平滑筋腫、平滑筋腫、脂肪芽細胞腫、リンパ管腫、粘液腫、神経線維腫、神経腫、血管周囲類上皮細胞腫瘍、横紋筋腫、シュワン腫、腱鞘巨細胞腫瘍、紡錘細胞腫瘍、又は軟部組織の腫瘍様状態である。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、軟部肉腫を有する組織内に注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、軟部肉腫内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、軟部肉腫の転移部内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、軟部肉腫付近の組織内に注入することにより実施される。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のうち任意のものによると、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は子宮腫瘍である。いくつかの実施形態では、子宮腫瘍は、子宮細胞腫、子宮肉腫（例えば、子宮内膜間質肉腫、未分化肉腫、又は子宮平滑筋肉腫）、又は子宮がん肉腫（例えば、悪性混合性中胚葉腫瘍、又は悪性混合性ミュラー管腫瘍）である。いくつかの実施形態では、子宮腫瘍は、類線維腫、例えば平滑筋腫、腺線維腫、又は腺筋腫である。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、子宮腫瘍を有する子宮組織内に子宮内注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、子宮腫瘍内に直接子宮内注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、子宮腫瘍の転移部内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、子宮腫瘍付近の子宮組織内に子宮内注入することにより実施される。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のうち任意のものによると、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は子宮頸がんである。いくつかの実施形態では、子宮頸がんは、扁平上皮がん、腺がん、又は膵扁平上皮がんである。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、子宮頸がんを有する子宮頸部組織内に子宮頸部内注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、子宮頸がん内に直接子宮頸部内注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、子宮頸がんの転移部内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、子宮頸がん付近の子宮頸部組織内に子宮頸部宮内注入することにより実施される。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のうち任意のものによると、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は甲状腺腫瘍である。いくつかの実施形態では、甲状腺腫瘍は、甲状腺分化がん（例えば、乳頭がん、濾胞状腺がん、又はハースル細胞がん）、甲状腺髄様がん、未分化細胞腫、甲状腺リンパ腫、甲状腺肉腫、又は副甲状腺腫瘍である。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、甲状腺腫瘍を有する甲状腺組織内に注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、甲状腺腫瘍内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、甲状腺腫瘍の転移部内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、甲状腺腫瘍付近の甲状腺組織内に注入することにより実施される。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のうち任意のものによると、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は上咽頭がんである。いくつかの実施形態では、上咽頭がんは、角化型扁平上皮がん、非角化型分化型細胞腫、又は未分化がん（例えば、リンパ上皮がん）、口腔及び中咽頭腫瘍、鼻腔及び副鼻腔腫瘍、又は唾液腺腫瘍である。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、上咽頭がんを有する上咽頭組織内に注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、上咽頭がん内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、上咽頭がんの転移部内に直接注入することにより実施される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は予備治療組成物の投与は、上咽頭がん付近の上咽頭組織内に注入することにより実施される。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、個体はヒト個体である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍が治療される個体は、本明細書に記載される状態のうち１つ又は２つ以上を有することが確認されている。熟練した医師による本明細書に記載される状態の確認は、当該技術分野において日常的なもの（例えば、血液検査、Ｘ線検査、超音波検査、ＣＴ検査、ＰＥＴ検査、ＰＥＴ／ＣＴ検査、ＭＲＩ検査、ＰＥＴ／ＭＲＩ検査、核医学的ラジオアイソトープ検査、内視鏡、生検検査、血管造影、ＣＴ血管造影など）であり、例えば、腫瘍増殖、出血、潰瘍、疼痛、リンパ節の腫大、咳嗽、黄疸、腫脹、体重減少、悪液質、発汗、貧血、腫瘍随伴性事象、血栓症などによる、それぞれ又は他の症状によっても疑われ得る。いくつかの実施形態では、個体は、遺伝子プロファイリング、家族歴、病歴（例えば、関連症状の発現及びウイルス感染歴）、生活様式又は習慣が挙げられるが、これらに限定されない、当業者によって認識される多くのリスクファクター及び／又は診断法のうち、任意の１つ又は２つ以上に基づき、本明細書に記載される治療方法のうち任意の１つに対して選択される。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、個体は、免疫チェックポイント分子、共刺激分子、サイトカイン、ケモカイン、他の免疫関連分子、及びＨＬＡクラスＩＩ抗原が挙げられるが、これらに限定されない、１種又は２種以上のバイオマーカーの発現レベルに基づき、本明細書に記載される治療方法のうち任意の１つに対して選択される。いくつかの実施形態では、個体は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＬＡＧ−３、ＫＩＲ、２Ｂ４及びこれらのリガンドが挙げられるが、これらに限定されない、１種又は２種以上の阻害性免疫チェックポイント分子の発現レベル（例えば、高発現レベル）に基づき、治療に対して選択される。いくつかの実施形態では、個体は、ＯＸ４０、４−１ＢＢ、ＣＤ４０、及びこれらのリガンドが挙げられるが、これらに限定されない、１種又は２種以上の刺激性免疫チェックポイント分子又は共刺激分子の発現レベル（例えば、低発現レベル）に基づき、治療に対して選択される。いくつかの実施形態では、個体は、腫瘍（例えば、腫瘍細胞及び／又は腫瘍内部の免疫細胞）中のＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２からなる群から選択される、１種又は２種以上のバイオマーカーの発現レベル（例えば、高発現レベル）に基づき、治療に対して選択される。いくつかの実施形態では、個体は、腫瘍由来成熟樹状細胞中のＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ８６及びＨＬＡクラスＩＩ抗原からなる群から選択される、１種又は２種以上のバイオマーカーの発現レベル（例えば、高発現レベル）に基づき、治療に対して選択される。いくつかの実施形態では、個体は、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＣＲ７、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＳＯＤ２、ＭＴ２Ａ、ＯＡＳＬ、ＧＢＰ１、ＨＥＳ４、ＭＴＩＢ、ＭＴＩＥ、ＭＴＩＧ、ＭＴＩＨ、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＬＡＭＰ３及びｍｉＲ−１５５からなる群から選択される、１種又は２種以上のバイオマーカーの発現レベル（例えば、高発現レベル）に基づき、治療に対して選択される。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、個体は、１種又は２種以上の阻害性免疫チェックポイント分子を高発現している。いくつかの実施形態では、個体は、１種又は２種以上の刺激性免疫チェックポイント分子及び／又は共刺激分子が低発現している。いくつかの実施形態では、個体は、腫瘍（例えば、腫瘍細胞及び／又は腫瘍内部の免疫細胞）中で、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２からなる群から選択される、１種又は２種以上のバイオマーカーを高発現している。いくつかの実施形態では、患者選択のためのバイオマーカーとして、又は、ＰＤ−１を阻害するリガンドとして、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２を互換的に使用できる。いくつかの実施形態では、個体は、腫瘍由来成熟樹状細胞中で、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ８６及びＨＬＡクラスＩＩ抗原からなる群から選択される、１種又は２種以上のバイオマーカーを高発現している。例示のＨＬＡクラスＩＩ抗原として、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍中に発現する腫瘍特異性抗原及び腫瘍関連抗原、例えば、前立腺腫瘍のＰＳＡ、ＨＣＣのαフェトプロテイン、腺がんのＣＥＡが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、個体は、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＣＲ７、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＳＯＤ２、ＭＴ２Ａ、ＯＡＳＬ、ＧＢＰ１、ＨＥＳ４、ＭＴＩＢ、ＭＴＩＥ、ＭＴＩＧ、ＭＴＩＨ、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＬＡＭＰ３及びｍｉＲ−１５５からなる群から選択される、１種又は２種以上のバイオマーカーを高発現している。いくつかの実施形態では、方法は、個体中の１種又は２種以上のバイオマーカーの発現レベルを評価することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、１種又は２種以上のバイオマーカーの発現レベルに基づいて調整される。
【０１８４】
バイオマーカーの発現レベルは、核酸レベル（例えば、遺伝子コピー数、ＤＮＡメチル化又はクロマチンリモデリングレベル、ｍＲＮＡレベル）、又はタンパク質レベル、例えば、バイオマーカーに相当するタンパク質のリン酸化レベルなどのタンパク質の翻訳後修飾レベルにおいて、測定され得る。発現レベルは、当該技術分野において既知の方法のうち任意のものを用いて測定できる。例えば、バイオマーカーのｍＲＮＡ発現レベルの測定に好適な方法として、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、定量的ＰＣＲ、マイクロアレイ、及びＲＮＡ配列決定が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、バイオマーカーのタンパク質発現レベルの測定に好適な方法として、免疫組織化学的検査、ウエスタンブロッティング、及び質量分析法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８５】
バイオマーカーの発現レベルは、固形腫瘍若しくはリンパ系腫瘍組織、固形腫瘍若しくはリンパ系腫瘍組織に隣接した正常組織、固形腫瘍若しくはリンパ系腫瘍組織より末梢側の正常組織、又は末梢血リンパ球が挙げられるが、これらに限定されない、個体由来の新鮮又は保存サンプルを用いて測定できる。いくつかの実施形態では、サンプルは、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍組織である。いくつかの実施形態では、サンプルは、腫瘍細胞の穿刺吸引生検などの腫瘍細胞を含む生検である。いくつかの実施形態では、生検細胞を遠心分離して沈殿させ、固定し、パラフィン包埋して、その後分析する。いくつかの実施形態では、生検細胞を急速冷凍した後に分析する。いくつかの実施形態では、サンプルは、体液、例えば血液サンプル又は血漿サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは、循環中の転移性がん細胞を含む。いくつかの実施形態では、サンプルは、血液から血中循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を分別することによって得られる。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、個体の特異的細胞集団中の１種又は２種以上のバイオマーカーの発現レベルを、個体由来のサンプルを用いて測定する。いくつかの実施形態では、サンプルは、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍から単離された、又はこれら由来の免疫細胞を含む。バイオマーカーの発現測定に適する例示の免疫細胞として、樹状細胞（例えば、未熟又は成熟樹状細胞）、Ｂ細胞、Ｔ細胞（例えば、Ｔｈ１細胞、Ｔｈ２細胞、Ｔｈ１７細胞、ＮＫ  Ｔ細胞、Ｔｒｅｇ細胞など）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、マクロファージ、好中球、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、サンプルは、腫瘍浸潤リンパ球を含む。いくつかの実施形態では、サンプルは、腫瘍由来成熟樹状細胞を含む。特異的細胞集団は、腫瘍サンプル（例えば、腫瘍生検又は切除部）又は体液（例えば、血液サンプル）などのサンプルから、細胞集団中の特異的細胞表面分子の発現に基づくフローサイトメトリー法などの当該技術分野において既知の方法を用いて単離できる。
【０１８７】
バイオマーカーの高又は低発現レベルは、当該技術分野において既知のバイオマーカーの標準発現レベル（例えば、標準検査において臨床的に認められる正常レベル）と比較して、又は、対照サンプル中のバイオマーカーの発現レベルと比較して決定される。いくつかの実施形態では、個体中のバイオマーカーの発現レベルは、複数の対照サンプル中のバイオマーカーの発現レベルと比較する。いくつかの実施形態では、複数の対照サンプルを用いて、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を有する個体中のバイオマーカーのレベル分類に使用する統計値を得る。対照サンプルは、非対照サンプルと同一源（例えば、個体及び組織）及び同一方法によって得ることができる。いくつかの実施形態では、対照サンプルは、異なる個体（例えば、固形腫瘍若しくはリンパ系腫瘍を持たない個体、良性若しくは進行度が低い固形腫瘍若しくはリンパ系腫瘍を有する個体、並びに／又は、類似民族、年齢、及び性別の個体）から得られる。いくつかの実施形態では、対照サンプルは、適切な対照であると判断されている培養組織又は細胞である。サンプルが固形腫瘍又はリンパ系腫瘍組織サンプルであるいくつかの実施形態では、対照サンプルは、同一個体由来の非がん性サンプルであってよい。いくつかの実施形態では、複数の対照サンプル（例えば、異なる個体由来）を用いて、特定の組織、器官、又は細胞集団中のバイオマーカーレベルの範囲を決定する。いくつかの実施形態では、個体のサンプル中のバイオマーカーの発現レベルは、免疫組織化学系評価システムなどの評価システムに基づいて、高、中、又は低に分類する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーの高発現とは、対照サンプルと比較するとき、個体由来のサンプル中のバイオマーカーの発現レベルが、少なくとも約１．５倍、２倍、３倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、又はそれ以上のうち任意に高いことである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーの低発現とは、対照サンプルと比較するとき、個体由来のサンプル中のバイオマーカーの発現レベルが、約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、１％、０．１％、０．０１％、０．００１％、又はそれ以下であることである。いくつかの実施形態では、例えば、その治療に固定を選択し、推奨するための発現スコアを判定する統計モデルを用いて、２種類以上のバイオマーカーの発現レベルを組み合わせる。
膀胱内投与による膀胱がんの治療方法
【０１８８】
本出願の一態様は、膀胱がんの治療に関する。この文脈において、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の局所投与は、一方又は両方の構成成分の膀胱内投与を包含してよい。本明細書に記載される方法のうち任意のものは、膀胱腫瘍の増殖阻害、膀胱腫瘍の転移阻害、膀胱がんを有する個体の生存期間（例えば、無病生存期間）の延長、膀胱がんを有する個体における疾病の寛解の誘発、及び／又は、膀胱がんを有する個体の生活の質の改善に有用であり得る。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の感染因子を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、感染因子は、ウイルス、例えば、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、ムンプスウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、セネカバレーウイルス、コクサッキーウイルス、レオウイルス、水疱性口内炎ウイルス、マラバ及びラブドウイルス、並びにパルボウイルスからなる群から選択されるウイルスである。いくつかの実施形態では、感染因子は、細菌、例えば、マイコバクテリア及びこれらの誘導体（例えば、カルメットとゲランの菌（「ＢＣＧ」）、又はマイコバクテリア細胞壁−ＤＮＡ複合体（「ＭＣＮＡ」又は「ＭＣＣ」、例えば、ＵＲＯＣＩＤＩＮ（商標）））、又はリステリア菌である。いくつかの実施形態では、感染因子は野生型感染因子である。いくつかの実施形態では、感染因子は遺伝子操作されている。いくつかの実施形態では、感染因子は弱毒化されている（例えば、複数回の継代、不活化、又は遺伝子修飾による）。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫チェックポイント阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。いくつかの実施形態では、方法は、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、少なくとも２種の免疫チェックポイント阻害薬、少なくとも２種の免疫刺激薬、又は、少なくとも１種の免疫チェックポイント阻害薬と少なくとも１種の免疫刺激薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、感染因子は毎週投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は毎週投与される。いくつかの実施形態では、方法は、膀胱内投与以外の投与経路による感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与を更に含む。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、野生型腫瘍溶解性ウイルスである。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、遺伝子操作されている。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、弱毒化されている（例えば、複数回の継代、不活化、又は遺伝子修飾による）。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは複製可能である。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、がん細胞中で優先的に複製する。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫チェックポイント阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。いくつかの実施形態では、方法は、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、少なくとも２種の免疫チェックポイント阻害薬、少なくとも２種の免疫刺激薬、又は、少なくとも１種の免疫チェックポイント阻害薬と少なくとも１種の免疫刺激薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは毎週投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は毎週投与される。いくつかの実施形態では、方法は、膀胱内投与以外の投与経路による腫瘍溶解性ウイルス及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与を更に含む。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターを含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫チェックポイント阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。いくつかの実施形態では、方法は、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、少なくとも２種の免疫チェックポイント阻害薬、少なくとも２種の免疫刺激薬、又は、少なくとも１種の免疫チェックポイント阻害薬と少なくとも１種の免疫刺激薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは毎週投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は毎週投与される。いくつかの実施形態では、方法は、膀胱内投与以外の投与経路による腫瘍溶解性ウイルス及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与を更に含む。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターと、ウイルスプロモーターに操作可能に連結されたサイトカインをコードする核酸と、を含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫チェックポイント阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。いくつかの実施形態では、方法は、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、少なくとも２種の免疫チェックポイント阻害薬、少なくとも２種の免疫刺激薬、又は、少なくとも１種の免疫チェックポイント阻害薬と少なくとも１種の免疫刺激薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、サイトカインをコードする核酸に操作可能に連結されたウイルスプロモーターは、Ｅ３プロモーターである。いくつかの実施形態では、サイトカインはＧＭ−ＣＳＦである。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは毎週投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は毎週投与される。いくつかの実施形態では、方法は、膀胱内投与以外の投与経路による腫瘍溶解性ウイルス及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与を更に含む。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のアデノウイルス５血清型を膀胱内に投与することであって、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及び免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン）をコードする核酸に置き換わっている、ことと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫チェックポイント阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。いくつかの実施形態では、方法は、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、少なくとも２種の免疫チェックポイント阻害薬、少なくとも２種の免疫刺激薬、又は、少なくとも１種の免疫チェックポイント阻害薬と少なくとも１種の免疫刺激薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、アデノウイルスは毎週投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は毎週投与される。いくつかの実施形態では、方法は、膀胱内投与以外の投与経路によるアデノウイルス及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与を更に含む。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のＣＧ００７０を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫チェックポイント阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。いくつかの実施形態では、方法は、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、少なくとも２種の免疫チェックポイント阻害薬、少なくとも２種の免疫刺激薬、又は、少なくとも１種の免疫チェックポイント阻害薬と少なくとも１種の免疫刺激薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は毎週投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は毎週投与される。いくつかの実施形態では、方法は、膀胱内投与以外の投与経路によるＣＧ００７０及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与を更に含む。
【０１９５】
本明細書に記載される方法を用いて、様々な膀胱がんの病態を治療できる。いくつかの実施形態では、膀胱がんは低悪性度膀胱がんである。いくつかの実施形態では、膀胱がんは高悪性度膀胱がんである。いくつかの実施形態では、膀胱がんは筋層浸潤性（例えば、Ｔ２、Ｔ３又はＴ４）である。いくつかの実施形態では、膀胱がんは非浸潤性（例えば、Ｔａ、Ｔ１  Ｃｉｓ、Ｔａを伴うＣｉｓ、及び／又はＴ１）である。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、膀胱がんは、乳頭腫瘍及びｆｌａｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａが挙げられるが、これらに限定されない、移行上皮がん又は尿路上皮がん（例えば、転移性尿路上皮がん）である。いくつかの実施形態では、膀胱がんは、転移性尿路上皮がんである。いくつかの実施形態では、膀胱がんは、膀胱の尿路上皮がんである。いくつかの実施形態では、膀胱がんは、尿管の尿路上皮がんである。いくつかの実施形態では、膀胱がんは、尿道の尿路上皮がんである。いくつかの実施形態では、膀胱がんは、腎盂の尿路上皮がんである。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、膀胱がんは、扁平上皮がんである。いくつかの実施形態では、膀胱がんは、非扁平上皮がんである。いくつかの実施形態では、膀胱がんは、腺がんである。いくつかの実施形態では、膀胱がんは、小細胞がんである。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、膀胱がんは、初期膀胱がん、非転移性膀胱がん、非浸潤性膀胱がん、非筋層浸潤性膀胱がん、原発性膀胱がん、進行性膀胱がん、局所進行性膀胱がん（例えば、切除不能局所進行性膀胱がん）、転移性膀胱がん、又は寛解期膀胱がんである。いくつかの実施形態では、膀胱がんは、切除可能に局在、切除不能に局在、又は切除不能である。いくつかの実施形態では、膀胱がんは、標準的な膀胱内注入（膀胱腔内）療法が無効である、高悪性度の非筋層浸潤性がんである。
【０１９９】
本明細書に提供される方法を用いて、膀胱がんを有すると診断されている、又は、その疑いがある個体（例えば、ヒト）を治療できる。いくつかの実施形態では、個体は、腫瘍切除を受けている。いくつかの実施形態では、個体は、外科的手術を拒否している。いくつかの実施形態では、個体は、医学的に手術不可能である。いくつかの実施形態では、個体は、Ｔａ、Ｔｉｓ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３ａ、Ｔ３ｂ、又はＴ４の臨床病期の膀胱がんである。いくつかの実施形態では、個体は、Ｔｉｓ、ＣＩＳ、Ｔａ、又はＴ１の臨床病期である。
【０２００】
いくつかの実施形態では、個体は、以前に膀胱がんの治療を受けている（「事前治療」とも称する）。いくつかの実施形態では、個体は、膀胱がんの標準的治療で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、事前標準的治療は、ＢＣＧによる治療である。いくつかの実施形態では、事前標準的治療は、マイトマイシンＣによる治療である。いくつかの実施形態では、事前標準的治療は、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α）による治療である。いくつかの実施形態では、個体は、寛解期膀胱がん、進行性膀胱がん、又は再発性膀胱がんを有する。いくつかの実施形態では、個体は、他の薬剤（例えば、白金系薬剤、ＢＣＧ、マイトマイシンＣ、及び／又はインターフェロン）による膀胱がんの治療に抵抗性がある。いくつかの実施形態では、個体は、他の薬剤（例えば、白金系薬剤又はＢＣＧ）による膀胱がんの治療に元々反応しているが、治療後進行している。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、個体は、事前治療（例えば、ＢＣＧによる治療などの事前標準的治療）後に、再発性膀胱がん（例えば、臨床病期がＴａ、Ｔｉｓ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３ａ、Ｔ３ｂ、又はＴ４の膀胱がん）を有する。例えば、個体は、事前治療による治療に元々反応し得るが、事前治療中止後、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、又は６０ヶ月間のうち任意の期間後に膀胱がんを発症する。
【０２０２】
免疫刺激薬及び免疫チェックポイント阻害薬を含む本明細書に記載される免疫調節薬のうち任意のものを、膀胱内投与の併用療法中に使用できる。免疫調節薬は、アプタマー、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ペプチド、抗体、アンチカリン、球状核酸、ＴＡＬＥＮ、Ｚｎフィンガーヌクレアーゼ、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、及び小分子が挙げられるが、これらに限定されない、当該技術分野において既知の分子様式のうち、任意の１つであってよい。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、例えば、ＯＸ４０のリガンド（例えば、ＯＸ４０Ｌ）、ＣＤ−２８のリガンド（例えば、ＣＤ８０、ＣＤ８６）、ＩＣＯＳのリガンド（例えば、Ｂ７ＲＰ１）、４−１ＢＢのリガンド（例えば、４−１ＢＢＬ、Ｕｌｔｒａ４−１ＢＢＬ）、ＣＤ２７のリガンド（例えば、ＣＤ７０）、ＣＤ４０のリガンド（例えば、ＣＤ４０Ｌ）、及びＴＣＲのリガンド（例えば、ＭＨＣクラスＩ又はクラスＩＩ分子、ＩＭＣｇｐ１００）などの、免疫刺激性分子の天然又は遺伝子操作を受けたリガンドである。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、抗ＣＤ２８（例えば、ＴＧＮ−１４１２）、抗ＯＸ４０（例えば、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ−０５６２）、抗ＩＣＯＳ（例えば、ＭＥＤＩ−５７０）、抗ＧＩＴＲ（例えば、ＴＲＸ５１８、ＩＮＢＲＸ−１１０、ＮＯＶ−１２０３０１）、抗４１−ＢＢ（例えば、ＢＭＳ−６６３５１３、ＰＦ−０５０８２５６６）、抗ＣＤ２７（例えば、ＢＩＯＮ−１４０２、Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ及びｈＣＤ２７．１５）、抗ＣＤ４０（例えば、ＣＰ８７０，８９３、ＢＩ−６５５０６４、ＢＭＳ−９８６０９０、ＡＰＸ００５、ＡＰＸ００５Ｍ）、抗ＣＤ３（例えば、ブリナツモマブ、ムロモナブ）、及び抗ＨＶＥＭからなる群から選択される抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はアゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び、完全長抗体のその他の抗原結合部分配列からなる群から選択される、抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、二重特異性抗体、多重特異性抗体、単一ドメイン抗体、抗体部分を含む融合タンパク質、又は、任意のその他機能性変異体、若しくはこれらの誘導体である。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫チェックポイント阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、例えば、ＣＴＬＡ−４のリガンド（例えば、Ｂ７．１、Ｂ７．２）、ＴＩＭ３のリガンド（例えば、ガレクチン−９）、Ａ２ａ受容体のリガンド（例えば、アデノシン、レガデノソン）、ＬＡＧ３のリガンド（例えば、ＭＨＣクラスＩ又はＭＨＣクラスＩＩ分子）、ＢＴＬＡのリガンド（例えば、ＨＶＥＭ、Ｂ７−Ｈ４）、ＫＩＲのリガンド（例えば、ＭＨＣクラスＩ又はＭＨＣクラスＩＩ分子）、ＰＤ−１のリガンド（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２）、ＩＤＯのリガンド（例えば、ＮＫＴＲ−２１８、インドキシモド、ＮＬＧ９１９）、及びＣＤ４７のリガンド（例えば、ＳＩＲＰ−α受容体）などの、阻害性免疫チェックポイント分子の天然又は遺伝子操作を受けたリガンドである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、阻害性免疫チェックポイントタンパク質を標的とする抗体である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、抗ＣＴＬＡ−４（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＫＡＨＲ−１０２）、抗ＴＩＭ３（例えば、Ｆ３８−２Ｅ２、ＥＮＵＭ００５）、抗ＬＡＧ３（例えば、ＢＭＳ−９８６０１６、ＩＭＰ７０１、ＩＭＰ３２１、Ｃ９Ｂ７Ｗ）、抗ＫＩＲ（例えば、リリルマブ及びＩＰＨ２１０１）、抗ＰＤ−１（例えば、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、ラムブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２）、抗ＰＤ−Ｌ１（例えば、ＫＹ−１００３（欧州特許出願公開第２０１２０１９４９７７号）、ＭＣＬＡ−１４５、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＡＵＲ−０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１０、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００１／０２０９６４号、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＡＭＰ−２２４、Ｄａｐｉｒｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ（ＣＤＰ−７６５７）、ＭＥＤＩ−４９２０）、抗ＣＤ７３（例えば、ＡＲ−４２（ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２、ＨＤＡＣ−４２、ＡＲ４２、ＡＲ４２、ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２、ＯＳＵ−ＨＤＡＣ−４２、ＮＳＣＤ７３６０１２、ＨＤＡＣ−４２、ＨＤＡＣ４２、ＨＤＡＣ４２、ＮＳＣＤ７３６０１２、ＮＳＣ−Ｄ７３６０１２）、ＭＥＤＩ−９４４７）、抗Ｂ７−Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１、ＤＳ−５５７３ａ、８Ｈ９）、抗ＣＤ４７（例えば、ＣＣ−９０００２、ＴＴＩ−６２１、ＶＬＳＴ−００７）、抗ＢＴＬＡ、抗ＶＩＳＴＡ、抗Ａ２ａＲ、抗Ｂ７−１、抗Ｂ７−Ｈ４、抗ＣＤ５２（例えば、アレムツズマブ）、抗ＩＬ−１０、抗ＩＬ−３５、及び抗ＴＧＦ−β（例えば、フレソリムマブ）からなる群から選択される抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はアンタゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び、完全長抗体のその他の抗原結合部分配列からなる群から選択される、抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、二重特異性抗体、多重特異性抗体、単一ドメイン抗体、抗体部分を含む融合タンパク質、又は、任意のその他機能性変異体、若しくはこれらの誘導体である。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、方法は、単一の免疫調節薬の膀胱内投与を含む。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫チェックポイント阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも２種（例えば、２、３、４、５、６、又はそれ以上のうち任意の種類）の免疫調節薬の膀胱内投与を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも２種の免疫調節薬の全て又は一部が、例えば単一組成物中で同時に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも２種の免疫調節薬の全て又は一部が、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、方法は、免疫チェックポイント阻害薬と、免疫刺激薬と、を含む、免疫調節薬の組み合わせの膀胱内投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、２種又は３種以上（例えば、２、３、４、５、６、又はそれ以上のうち任意の種類）のチェックポイント阻害薬を含む、免疫調節薬の組み合わせの膀胱内投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、２種又は３種以上（例えば、２、３、４、５、６、又はそれ以上のうち任意の種類）の免疫刺激薬を含む、免疫調節薬の組み合わせの膀胱内投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、任意の数（例えば、１、２、３、４、５、６、又はそれ以上のうち任意の種類）の免疫チェックポイント阻害薬と、任意の数（例えば、２、３、４、５、６、又はそれ以上のうち任意の種類）の免疫刺激薬と、を含む、免疫調節薬の組み合わせの膀胱内投与を含む。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、ａ）有効量の感染因子（例えば、腫瘍溶解性ウイルスなどのウイルス）を腫瘍部位に膀胱内投与することと、ｂ）有効量の第１の免疫調節薬（例えば、免疫チェックポイント阻害薬）を個体に膀胱内投与することと、ｃ）有効量の第２の免疫調節薬（例えば、免疫刺激薬）を腫瘍部位に膀胱内投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）と、ＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０アゴニス抗体）と、の膀胱内投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）と、４−１ＢＢアゴニスト（例えば、ＰＦ−０５０８２５６６などの抗４−１ＢＢアゴニスト抗体）と、の膀胱内投与を含む。
【０２０７】
したがって、例えば、いくつかの実施形態では、ａ）有効量の感染因子を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、感染因子は非腫瘍溶解性ウイルスである。いくつかの実施形態では、感染因子は腫瘍溶解性ウイルスである。いくつかの実施形態では、感染因子は野生型感染因子である。いくつかの実施形態では、感染因子は遺伝子操作されている。いくつかの実施形態では、感染因子は弱毒化されている（例えば、複数回の継代、不活化、又は遺伝子修飾による）。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの、遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。いくつかの実施形態では、方法は、免疫刺激薬（例えば、ＣＤ４０活性化薬又は４−１ＢＢ活性化薬）などの、第２の免疫調節薬の膀胱内投与を更に含む。いくつかの実施形態では、感染因子は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は毎週投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＣＴＬＡ−４の阻害薬は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、ＣＴＬＡ−４の阻害薬の投与に先立って（例えば、直前に）投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、ＣＴＬＡ−４の阻害薬の投与後に（例えば、直後に）投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＣＴＬＡ−４の阻害薬は、同時に投与される（例えば、単一組成物中で）。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路による感染因子及び／又はＣＴＬＡ−４の阻害薬の膀胱内投与を更に含む。
【０２０８】
例えば、いくつかの実施形態では、ａ）有効量の腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターを含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターと、ウイルスプロモーターに操作可能に連結された免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン）をコードする核酸と、を含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫関連分子をコードする核酸に操作可能に連結されたウイルスプロモーターは、Ｅ３プロモーターである。いくつかの実施形態では、免疫関連分子はＧＭ−ＣＳＦである。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のアデノウイルス５血清型を膀胱内に投与することであって、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及び免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）をコードする核酸に置き換わっている、ことと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のＣＧ００７０を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの、遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４の阻害薬は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は、ＣＴＬＡ−４の阻害薬の投与に先立って（例えば、直前に）投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は、ＣＴＬＡ−４の阻害薬の投与後に（例えば、直後に）投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４の阻害薬は、同時に投与される（例えば、単一組成物中で）。いくつかの実施形態では、方法は、膀胱内投与以外の投与経路によるＣＧ００７０及び／又はＣＴＬＡ−４の阻害薬の投与を更に含む。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のＣＧ００７０を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）を膀胱内に投与することと、を含み、ＣＧ００７０の有効量は、１週間に約１×１０１２個のウイルス粒子（ｖｐ）であり、ＣＴＬＡ−４の阻害薬の有効量は、１週間の投与量当たり約０．１ｍｇ／Ｋｇであるが、合計２０ｍｇを超えない、個体において膀胱がん（例えば、筋層浸潤性膀胱がん）を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、イピリムマブ（例えば、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））などの抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの、遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。いくつかの実施形態では、方法は、ＣＧ００７０の投与に先立つ（例えば、直前又は投与前２時間以下）、有効量の形質導入増強薬の膀胱内投与を含む予備治療を更に含む。いくつかの実施形態では、形質導入増強薬はＤＤＭである。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は約４週間投与される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、約３週間、例えば、４週間の期間のＣＧ００７０投与の２週目、３週目、及び４週目に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、ＣＧ００７０の投与直後（例えば、投与後５分以内）に投与される。いくつかの実施形態では、個体は、膀胱切除又は骨盤内リンパ節郭清術を更に受ける。いくつかの実施形態では、筋層浸潤性膀胱がんは、移行細胞（すなわち尿路上皮）膀胱がんである。いくつかの実施形態では、ＭＩＢＣは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）の基準による、ステージＴ２〜４ａ、Ｎｘ−１、Ｍ０である。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のＣＧ００７０を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）を膀胱内に投与することと、を含み、ＣＧ００７０の有効量は、１週間に約１×１０１２個のウイルス粒子（ｖｐ）であり、ＣＴＬＡ−４の阻害薬の有効量は、１週間の投与量当たり約０．２ｍｇ／Ｋｇであるが、合計２０ｍｇを超えない、個体において膀胱がん（例えば、筋層浸潤性膀胱がん）を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの、遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。いくつかの実施形態では、方法は、ＣＧ００７０の投与に先立つ（例えば、直前又は投与前２時間以下）、有効量の形質導入増強薬の膀胱内投与を含む予備治療を更に含む。いくつかの実施形態では、形質導入増強薬はＤＤＭである。いくつかの実施形態では、方法は、免疫刺激薬（例えば、ＣＤ４０活性化薬又は４−１ＢＢ活性化薬）などの、第２の免疫調節薬の膀胱内投与を更に含む。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は約４週間投与される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、約３週間、例えば、４週間の期間のＣＧ００７０投与の２週目、３週目、及び４週目に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、ＣＧ００７０の投与直後（例えば、投与後５分以内）に投与される。いくつかの実施形態では、個体は、膀胱切除又は骨盤内リンパ節郭清術を更に受ける。いくつかの実施形態では、筋層浸潤性膀胱がんは、移行細胞（すなわち尿路上皮）膀胱がんである。いくつかの実施形態では、ＭＩＢＣは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）の基準による、ステージＴ２〜４ａ、Ｎｘ−１、Ｍ０である。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のＣＧ００７０を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）を膀胱内に投与することと、を含み、ＣＧ００７０の有効量は、１週間に約１×１０１２個のウイルス粒子（ｖｐ）であり、ＣＴＬＡ−４の阻害薬の有効量は、１週間の投与量当たり約０．３ｍｇ／Ｋｇであるが、合計２０ｍｇを超えない、個体において膀胱がん（例えば、筋層浸潤性膀胱がん）を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの、遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。いくつかの実施形態では、方法は、ＣＧ００７０の投与に先立つ（例えば、直前又は投与前２時間以下）、有効量の形質導入増強薬の膀胱内投与を含む予備治療を更に含む。いくつかの実施形態では、形質導入増強薬はＤＤＭである。いくつかの実施形態では、方法は、免疫刺激薬（例えば、ＣＤ４０活性化薬又は４−１ＢＢ活性化薬）などの、第２の免疫調節薬の膀胱内投与を更に含む。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は約４週間投与される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、約３週間、例えば、４週間の期間のＣＧ００７０投与の２週目、３週目、及び４週目に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、ＣＧ００７０の投与直後（例えば、投与後５分以内）に投与される。いくつかの実施形態では、個体は、膀胱切除又は骨盤内リンパ節郭清術を更に受ける。いくつかの実施形態では、筋層浸潤性膀胱がんは、移行細胞（すなわち尿路上皮）膀胱がんである。いくつかの実施形態では、ＭＩＢＣは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）の基準による、ステージＴ２〜４ａ、Ｎｘ−１、Ｍ０である。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の感染因子を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量のＰＤ−１の阻害薬（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、若しくはピジリズマブなどの抗ＰＤ−１抗体、又は、ＡＭＰ−２２４などのＰＤ−１リガンドのＦｃ融合タンパク質）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、感染因子は野生型感染因子である。いくつかの実施形態では、感染因子は遺伝子操作されている。いくつかの実施形態では、感染因子は弱毒化されている（例えば、複数回の継代、不活化、又は遺伝子修飾による）。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１の阻害薬は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、又はピジリズマブなどの抗ＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１の阻害薬は、ＰＤ−１とそのリガンドとの間の相互作用の阻害薬、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害薬、又は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ２相互作用の阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１の阻害薬は、ＰＤ−１リガンドを含むＦｃ融合タンパク質、例えば、ＰＤ−Ｌ２のＦｃ−融合（例えば、ＡＭＰ−２２４）である。いくつかの実施形態では、方法は、免疫刺激薬（例えば、ＣＤ４０活性化薬又は４−１ＢＢ活性化薬）などの、第２の免疫調節薬の膀胱内投与を更に含む。いくつかの実施形態では、感染因子は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１の阻害薬は毎週投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＰＤ−１の阻害薬は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、ＰＤ−１の阻害薬の投与に先立って（例えば、直前に）投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、ＰＤ−１の阻害薬の投与後に（例えば、直後に）投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＰＤ−１の阻害薬は、同時に投与される（例えば、単一組成物中で）。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路による感染因子及び／又はＰＤ−１の阻害薬の膀胱内投与を更に含む。
【０２１７】
例えば、いくつかの実施形態では、ａ）有効量の腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量のＰＤ−１の阻害薬（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、若しくはピジリズマブなどの抗ＰＤ−１抗体、又は、ＡＭＰ−２２４などのＰＤ−１リガンドのＦｃ融合タンパク質）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターを含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量のＰＤ−１の阻害薬（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、若しくはピジリズマブなどの抗ＰＤ−１抗体、又は、ＡＭＰ−２２４などのＰＤ−１リガンドのＦｃ融合タンパク質）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターと、ウイルスプロモーターに操作可能に連結された免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン）をコードする核酸と、を含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量のＰＤ−１の阻害薬（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、若しくはピジリズマブなどの抗ＰＤ−１抗体、又は、ＡＭＰ−２２４などのＰＤ−１リガンドのＦｃ融合タンパク質）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫関連分子をコードする核酸に操作可能に連結されたウイルスプロモーターは、Ｅ３プロモーターである。いくつかの実施形態では、免疫関連分子はＧＭ−ＣＳＦである。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のアデノウイルス５血清型を膀胱内に投与することであって、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及び免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）をコードする核酸に置き換わっている、ことと、ｂ）有効量のＰＤ−１の阻害薬（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、若しくはピジリズマブなどの抗ＰＤ−１抗体、又は、ＡＭＰ−２２４などのＰＤ−１リガンドのＦｃ融合タンパク質）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のＣＧ００７０を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量のＰＤ−１の阻害薬（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、若しくはピジリズマブなどの抗ＰＤ−１抗体、又は、ＡＭＰ−２２４などのＰＤ−１リガンドのＦｃ融合タンパク質）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１の阻害薬は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、又はピジリズマブなどの抗ＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１の阻害薬は、ＰＤ−１とそのリガンドとの間の相互作用の阻害薬、例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害薬、又は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ２相互作用の阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１の阻害薬は、ＰＤ−１リガンドを含むＦｃ融合タンパク質、例えば、ＰＤ−Ｌ２のＦｃ−融合（例えば、ＡＭＰ−２２４）である。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１の阻害薬は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＰＤ−１の阻害薬は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は、ＰＤ−１の阻害薬の投与に先立って（例えば、直前に）投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は、ＰＤ−１の阻害薬の投与後に（例えば、直後に）投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＰＤ−１の阻害薬は、同時に投与される（例えば、単一組成物中で）。いくつかの実施形態では、方法は、膀胱内投与以外の投与経路によるＣＧ００７０及び／又はＰＤ−１の阻害薬の投与を更に含む。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の感染因子を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量のＰＤ−１リガンドの阻害薬（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１若しくは抗ＰＤ−Ｌ２抗体、又は、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方の阻害薬）を膀胱内に投与することと、を含む、個体（例えば、ヒト）において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、感染因子は野生型感染因子である。いくつかの実施形態では、感染因子は遺伝子操作されている。いくつかの実施形態では、感染因子は弱毒化されている（例えば、複数回の継代、不活化、又は遺伝子修飾による）。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１リガンドの阻害薬は、ＫＹ−１００３、ＭＣＬＡ−１４５、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ９３５５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ、又はＳＴＩ−Ａ１０１０などの抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１リガンドの阻害薬は、抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１リガンドの阻害薬は、ＡＵＲ−０１２、及びＡＭＰ−２２４などの、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２両方の阻害薬（例えば、ペプチド、タンパク質又は小分子）である。いくつかの実施形態では、方法は、免疫刺激薬（例えば、ＣＤ４０活性化薬又は４−１ＢＢ活性化薬）などの、第２の免疫調節薬の膀胱内投与を更に含む。いくつかの実施形態では、感染因子は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１リガンドの阻害薬は毎週投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＰＤ−１リガンドの阻害薬は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、ＰＤ−１リガンドの阻害薬の投与に先立って（例えば、直前に）投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、ＰＤ−１リガンドの阻害薬の投与後に（例えば、直後に）投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＰＤ−１リガンドの阻害薬は、同時に投与される（例えば、単一組成物中で）。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路による感染因子及び／又はＰＤ−１リガンドの阻害薬の膀胱内投与を更に含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１の阻害薬及びＰＤ−Ｌ２の阻害薬は、本明細書に記載される治療法のうち任意のものにおいて、互換的に使用できる。
【０２２３】
例えば、いくつかの実施形態では、ａ）有効量の腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量のＰＤ−１リガンドの阻害薬（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１若しくは抗ＰＤ−Ｌ２抗体、又は、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方の阻害薬）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターを含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量のＰＤ−１リガンドの阻害薬（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１若しくは抗ＰＤ−Ｌ２抗体、又は、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方の阻害薬）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターと、ウイルスプロモーターに操作可能に連結された免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン）をコードする核酸と、を含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量のＰＤ−１リガンドの阻害薬（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１若しくは抗ＰＤ−Ｌ２抗体、又は、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方の阻害薬）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫関連分子をコードする核酸に操作可能に連結されたウイルスプロモーターは、Ｅ３プロモーターである。いくつかの実施形態では、免疫関連分子はＧＭ−ＣＳＦである。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のアデノウイルス５血清型を膀胱内に投与することであって、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及び免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）をコードする核酸に置き換わっている、ことと、ｂ）有効量のＰＤ−１リガンドの阻害薬（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１若しくは抗ＰＤ−Ｌ２抗体、又は、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方の阻害薬）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のＣＧ００７０を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量のＰＤ−１リガンドの阻害薬（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１若しくは抗ＰＤ−Ｌ２抗体、又は、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方の阻害薬）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１リガンドの阻害薬は、ＫＹ−１００３、ＭＣＬＡ−１４５、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ９３５５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ、又はＳＴＩ−Ａ１０１０などの抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１リガンドの阻害薬は、抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１リガンドの阻害薬は、ＡＵＲ−０１２、及びＡＭＰ−２２４などの、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２両方の阻害薬（例えば、ペプチド、タンパク質又は小分子）である。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１リガンドの阻害薬は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＰＤ−１リガンドの阻害薬は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は、ＰＤ−１リガンドの阻害薬の投与に先立って（例えば、直前に）投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は、ＰＤ−１リガンドの阻害薬の投与後に（例えば、直後に）投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＰＤ−１リガンドの阻害薬は、同時に投与される（例えば、単一組成物中で）。いくつかの実施形態では、方法は、膀胱内投与以外の投与経路によるＣＧ００７０及び／又はＰＤ−１リガンドの阻害薬の投与を更に含む。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の感染因子を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量のＣＤ４０の活性化薬（例えば、ＣＰ−８７０，８９３、ダセツズマブ、ＣｈｉＬｏｂ  ７／４又はＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、感染因子は野生型感染因子である。いくつかの実施形態では、感染因子は遺伝子操作されている。いくつかの実施形態では、感染因子は弱毒化されている（例えば、複数回の継代、不活化、又は遺伝子修飾による）。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０の活性化薬は、ＣＰ−８７０，８９３、ダセツズマブ、ＣｈｉＬｏｂ  ７／４又はＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、方法は、免疫チェックポイント阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合するアンチカリンなどのＣＴＬＡ−４の阻害薬）などの第２の免疫調節薬の膀胱内投与を更に含む。いくつかの実施形態では、感染因子は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０の活性化薬は毎週投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＣＤ４０の活性化薬は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、ＣＤ４０の活性化薬の投与に先立って（例えば、直前に）投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、ＣＤ４０の活性化薬の投与後に（例えば、直後に）投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及びＣＤ４０の活性化薬は、同時に投与される（例えば、単一組成物中で）。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路による感染因子及び／又はＣＤ４０の活性化薬の膀胱内投与を更に含む。
【０２２９】
例えば、いくつかの実施形態では、ａ）有効量の腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量のＣＤ４０の活性化薬（例えば、ＣＰ−８７０，８９３、ダセツズマブ、ＣｈｉＬｏｂ  ７／４又はＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターを含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量のＣＤ４０の活性化薬（例えば、ＣＰ−８７０，８９３、ダセツズマブ、ＣｈｉＬｏｂ  ７／４又はＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターと、ウイルスプロモーターに操作可能に連結された免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン）をコードする核酸と、を含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量のＣＤ４０の活性化薬（例えば、ＣＰ−８７０，８９３、ダセツズマブ、ＣｈｉＬｏｂ  ７／４又はＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫関連分子をコードする核酸に操作可能に連結されたウイルスプロモーターは、Ｅ３プロモーターである。いくつかの実施形態では、免疫関連分子はＧＭ−ＣＳＦである。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のアデノウイルス５血清型を膀胱内に投与することであって、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及び免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）をコードする核酸に置き換わっている、ことと、ｂ）有効量のＣＤ４０の活性化薬（例えば、ＣＰ−８７０，８９３、ダセツズマブ、ＣｈｉＬｏｂ  ７／４又はＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のＣＧ００７０を膀胱内に投与することと、ｂ）有効量のＣＤ４０の活性化薬（例えば、ＣＰ−８７０，８９３、ダセツズマブ、ＣｈｉＬｏｂ  ７／４又はＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体）を膀胱内に投与することと、を含む、個体において膀胱がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０の活性化薬は、ＣＰ−８７０，８９３、ダセツズマブ、ＣｈｉＬｏｂ  ７／４又はＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０の活性化薬は毎週投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＣＤ４０の活性化薬は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は、ＣＤ４０の活性化薬の投与に先立って（例えば、直前に）投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０は、ＣＤ４０の活性化薬の投与後に（例えば、直後に）投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及びＣＤ４０の活性化薬は、同時に投与される（例えば、単一組成物中で）。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路によるＣＧ００７０及び／又はＣＤ４０の活性化薬の膀胱内投与を更に含む。
【０２３４】
感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の膀胱内投与により、比較的簡便ではあるが効果的に、膀胱内腫瘍を感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）に曝露し、並びに、他の組織への毒性低減を可能にし得る、独自のチャンスが与えられる。感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の好適な用量及び投与頻度は、それぞれ前項の感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の局所投与について記載されるものと同じ範囲内である。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、溶液としてカテーテルを介して点滴することによって投与される。いくつかの実施形態では、膀胱内点滴に使用される溶液の総量は、約１ｍＬ、１０ｍＬ、５０ｍＬ、７５ｍＬ、１００ｍＬ、１２５ｍＬ、１５０ｍＬ、２００ｍＬ、２５０ｍＬ、３００ｍＬ、４００ｍＬ又は５００ｍＬのうち任意の量である。いくつかの実施形態では、膀胱内点滴に使用される溶液の総量は、約１ｍＬ〜約１０ｍＬ、約１０ｍＬ〜約５０ｍＬ、約５０ｍＬ〜約７５ｍＬ、約７５ｍＬ〜約１００ｍＬ、約１００ｍＬ〜約１２５ｍＬ、約７５ｍＬ〜約１２５ｍＬ、約１００ｍＬ〜約１５０ｍＬ、約１５０ｍＬ〜約２００ｍＬ、約２００ｍＬ〜約３００ｍＬ、約３００ｍＬ〜約４００ｍＬ、約４００ｍＬ〜約５００ｍＬ、約５０ｍＬ〜約５００ｍＬ、約５０ｍＬ〜約２５０ｍＬ、又は約１００ｍＬ〜約２５０ｍＬのうち任意の量である。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、感染因子は、約１×１０８〜約１×１０１５粒子（例えば、約１×１０１１〜約１×１０１４粒子、例えば約１×１０１２粒子）の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、点滴によって、約５０〜約５００ｍＬ（例えば、約１００ｍＬ）の量で投与される。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約１００ｍｇ／Ｋｇ（例えば、約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約０．３ｍｇ／Ｋｇ、約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約０．５ｍｇ／Ｋｇ、約０．５ｍｇ／Ｋｇ〜約１ｍｇ／Ｋｇ、約１ｍｇ／Ｋｇ〜約１０ｍｇ／Ｋｇ、約１０ｍｇ／Ｋｇ〜約５０ｍｇ／Ｋｇ、約５０ｍｇ／Ｋｇ〜約１００ｍｇ／Ｋｇ、又は約１ｍｇ／Ｋｇ〜約１００ｍｇ／Ｋｇ）の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、１回投与当たり、約５００ｍｇ、４００ｍｇ、３００ｍｇ、２００ｍｇ、１００ｍｇ、８０ｍｇ、６０ｍｇ、４０ｍｇ、２０ｍｇ、又は１０ｍｇ以下のうち、任意の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、点滴によって、約１ｍＬ〜約５００ｍＬ（例えば、約１００ｍＬ）の量で投与される。
【０２３８】
感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の溶液は、膀胱腫瘍細胞間での感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の均一な分配、又は、十分な曝露を達成するため、排尿前のある程度の時間、膀胱内に保持され得る。いくつかの実施形態では、溶液は、個体の膀胱内に、少なくとも約５分間、１０分間、１５分間、２０分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、又はそれ以上の時間のうち任意の時間保持される。いくつかの実施形態では、溶液は、個体の膀胱内に、約５分間〜約１０分間、約１０分間〜約１５分間、約１０分間〜約２０分間、約２０分間〜約３０分間、約３０分間〜約４５分間、約４５分間〜約５０分間、約５０分間〜約１時間、約５分間〜約１５分間、約１０分間〜約３０分間、約３０分間〜約１時間、又は約１時間〜約２時間のうち、任意の時間保持される。いくつかの実施形態では、感染因子（例えば、ＣＧ００７０などの腫瘍溶解性ウイルス）は、個体の膀胱内に約４５分間〜約５０分間保持される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、膀胱内に約４５分間〜１時間保持される。いくつかの実施形態では、感染因子の膀胱内投与の効率は、有効量の形質導入増強薬、例えばＤＤＭの膀胱内投与を含む、予備治療によって更に増強される。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、予備治療工程は、個体における膀胱の管腔側を、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与前に予備治療組成物と接触させることによって実施される。例えば、予備治療組成物は、約０．０１％〜約０．５％（例えば、０．０５〜約０．２％、例えば約０．１％）の形質導入増強薬（例えば、ＤＤＭ）を含んでよい。いくつかの実施形態では、予備治療組成物（例えば、ＤＤＭ）の総量は、約１０ｍＬ〜約１０００ｍＬ（例えば、約１０ｍＬ〜約１００ｍＬ、約１００ｍＬ〜約５００ｍＬ、又は約５００ｍＬ〜約１０００ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、予備治療組成物の好適な用量は、約０．１ｇ、０．２ｇ、０．５ｇ、０．７５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、５ｇ、又は１０ｇのうち任意の用量の形質導入増強薬（例えば、ＤＤＭ）である。いくつかの実施形態では、予備治療組成物の有効量は、約１ｇのＤＤＭ（例えば、１００ｍＬの０．１％ＤＤＭ溶液）である。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、予備治療組成物（例えば、ＤＤＭ）は、感染因子の投与の直前（例えば、５分以内）に投与される。いくつかの実施形態では、予備治療組成物（例えば、ＤＤＭ）は、感染因子の投与より、約５分間、１０分間、１５分間、２０分間、３０分間、４５分間、１時間、９０分間、２時間、３時間又は４時間以下のうち任意の時間前に投与される。いくつかの実施形態では、予備治療組成物（例えば、ＤＤＭ）は、感染因子の投与前約２時間以下に投与される。いくつかの実施形態では、予備治療組成物（例えば、ＤＤＭ溶液）は、少なくとも約５分間、１０分間、１５分間、又は２０分間のうち、任意の時間膀胱内に保持される。いくつかの実施形態では、予備治療組成物（例えば、ＤＤＭ溶液）は、約５分間〜約１０分間、約１０分間〜約１５分間、約１２分間〜約１５分間、約１５分間〜約２０分間、又は約１０分間〜約２０分間のうち、任意の時間膀胱内に保持される。いくつかの実施形態では、予備治療組成物（例えば、ＤＤＭ溶液）は、約１２分間〜約１５分間膀胱内に保持される。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、予備治療工程は、個体における膀胱の管腔側を、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与前に予備治療組成物と接触させることによって実施される。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、方法は、予備治療組成物と接触する膀胱の管腔側を洗浄することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、感染因子の投与前に膀胱が予備治療組成物と接触した後、膀胱の管腔側を洗浄することを更に含む。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、予備治療工程は、「固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の治療方法」の項に記載される１つ又は２つ以上の腫瘍部位前処置工程を含む。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、予備治療は、有効量の免疫関連分子（例えば、サイトカイン、ケモカイン又はＰＲＲａｇｏ）の膀胱内投与を含む。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ１２、インターフェロン（例えば、１型、２型又は３型インターフェロン、例えば、インターフェロンγ）、ＣＣＬ４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ１３、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＧＰ２、ＬＴαβ、ＳＴＩＮＧ活性化薬（例えば、ＣＤＮ）、ＰＲＲａｇｏ（例えば、ＣｐＧ、イミキモド、又はポリＩ：Ｃ）、ＴＬＲ刺激薬（例えば、ＧＳ−９６２０、ＡＥＤ−１４１９、ＣＹＴ−００３−ＱｂＧ１０、ＡＶＥ−０６７５、又はＰＦ−７９０９）、及びＲＬＲ刺激薬（例えば、ＲＩＧ−Ｉ、Ｍｄａ５、又はＬＧＰ２刺激薬）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、天然型で直接投与される。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、腫瘍部位内で代謝、放出及び／又は崩壊を遅延させることができる、当該技術分野において既知の賦形剤又は任意の化合物を含み得る形態で投与される。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、１つ又は２つ以上の追加の免疫関連分子と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態では、２種類以上が組み合わされた免疫関連分子は、腫瘍部位内で代謝、放出及び／又は崩壊に影響し得る、当該技術分野において既知の賦形剤又は任意の化合物を含み得る形態で投与される。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、樹状細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び／又は濾胞性ヘルパーＴ細胞を誘導する。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、感染因子とは別に投与される（例えば、別の組成物中、又は、同一組成物中の別の物質として）。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、形質導入を介して腫瘍部位に投与される。当該技術分野において既知の例示の形質導入法として、リン酸カルシウム、デンドリマー、リポソーム、カチオン性ポリマーの使用、エレクトロポレーション、ｃｅｌｌ  ｓｑｕｅｅｚｉｎｇ、ソノポレーション、光学的遺伝子導入、原形質融合、ｉｍｐａｌｅｆｅｃｔｉｏｎ、流体力学的送達、遺伝子銃、ｍａｇｎｅｔｏｆｅｃｔｉｏｎ、ウイルス遺伝子導入、及びｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｉｏｎが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、感染因子によって発現する。例えば、感染因子は、免疫関連分子をコードする核酸を含んでよく、核酸は、ウイルスベクター中、又は別のベクター上にあってよい。いくつかの実施形態では、感染因子は、ウイルスベクターを含むウイルスであり、このときウイルスベクターは、免疫関連分子をコードする核酸を含む。いくつかの実施形態では、免疫関連分子をコードする核酸は、ウイルスプロモーター、例えばＥ１プロモーター、又はＥ３プロモーターに操作可能に連結される。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、予備治療工程は、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与前に、個体の膀胱に有効量の放射線治療を行うことを含む。いくつかの実施形態では、放射線治療は、化学療法と併用される。いくつかの実施形態では、放射線治療は、化学療法を伴わずに行われる。いくつかの実施形態では、放射線治療は、全身への照射を含む。いくつかの実施形態では、放射線治療は、腫瘍部位のみへの照射である。いくつかの実施形態では、放射線治療は、腫瘍を有する組織への照射である。いくつかの実施形態では、放射線治療は、感染因子及び免疫調節薬の局所投与に選択された腫瘍部位のみへの照射である。いくつかの実施形態では、放射線治療は、感染因子及び免疫調節薬の局所投与に選択された腫瘍を有する組織のみへの照射である。いくつかの実施形態では、放射線治療の線量は、腫瘍細胞の根絶に不十分な量である。例えば、放射線治療の好適な線量は、約１Ｇｙ、５Ｇｙ、１０Ｇｙ、１５Ｇｙ、２０Ｇｙ、２５Ｇｙ、３０Ｇｙ、３５Ｇｙ、４０Ｇｙ、４５Ｇｙ、５０Ｇｙ、５５Ｇｙ、６０Ｇｙ、６５Ｇｙ、７０Ｇｙ、７５Ｇｙ、８０Ｇｙ、９０Ｇｙ又は１００Ｇｙのうち任意の線量である。いくつかの実施形態では、放射線治療の線量は、約１Ｇｙ、５Ｇｙ、１０Ｇｙ、１５Ｇｙ、２０Ｇｙ、２５Ｇｙ、３０Ｇｙ、３５Ｇｙ、４０Ｇｙ、４５Ｇｙ、５０Ｇｙ、５５Ｇｙ、６０Ｇｙ、６５Ｇｙ、７０Ｇｙ、７５Ｇｙ、８０Ｇｙ、９０Ｇｙ又は１００Ｇｙのうち任意の線量以下である。いくつかの実施形態では、放射線治療の線量は、約１Ｇｙ〜約５Ｇｙ、約５Ｇｙ〜約１０Ｇｙ、約１０Ｇｙ〜約１５Ｇｙ、約１５Ｇｙ〜約２０Ｇｙ、約２０Ｇｙ〜約２５Ｇｙ、約２５Ｇｙ〜約３０Ｇｙ、約３０Ｇｙ〜約３５Ｇｙ、約５Ｇｙ〜約１５Ｇｙ、約１０Ｇｙ〜約２０Ｇｙ、約２０Ｇｙ〜約３０Ｇｙ、約３０Ｇｙ〜約４０Ｇｙ、約４０Ｇｙ〜約５０Ｇｙ、約５０Ｇｙ〜約６０Ｇｙ、約６０Ｇｙ〜約７０Ｇｙ、約７０Ｇｙ〜約８０Ｇｙ、約８０Ｇｙ〜約１００Ｇｙ、約１０Ｇｙ〜約３０Ｇｙ、約２０Ｇｙ〜約４０Ｇｙ、約１Ｇｙ〜約２５Ｇｙ、約２５Ｇｙ〜約５０Ｇｙ、約３０Ｇｙ〜約６０Ｇｙ、約６０Ｇｙ〜約８０Ｇｙ、又は約１０Ｇｙ〜約６０Ｇｙのうち任意の線量である。いくつかの実施形態では、放射線治療は、２回以上、例えば、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、１６、１８、２０又はそれ以上のうち任意の回数に分割して行われる。いくつかの実施形態では、分割放射線治療は、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間又はそれ以上の期間にわたって行われる。いくつかの実施形態では、分割放射線治療は、約１日〜約５日、約１週間〜約２週間、約２週間〜約３週間、約３週間〜約４週間、約４週間〜約５週間、約５週間〜約６週間、約６週間〜約７週間、約２週間〜約４週間、約４週間〜約６週間、又は約１週間〜約６週間のうち任意の期間にわたって行われる。いくつかの実施形態では、放射線治療は、１日約２回に分割して行われる。いくつかの実施形態では、放射線治療の各分割線量は、成人で約１．８Ｇｙ〜約２Ｇｙ／日、１週間５日、又は、小児で約１．５Ｇｙ〜約１．８Ｇｙ／日、１週間５日である。いくつかの実施形態では、放射線治療の各分割線量は、約１Ｇｙ、１．５Ｇｙ、２Ｇｙ、２．５Ｇｙ、５Ｇｙ、１０Ｇｙ、１５Ｇｙ、２０Ｇｙ、３０Ｇｙ、４０Ｇｙ、５０Ｇｙ又はそれ以上のうち任意の量である。いくつかの実施形態では、放射線治療の各分割線量は、約１Ｇｙ〜約１．５Ｇｙ、約１．５Ｇｙ〜約２Ｇｙ、約１Ｇｙ〜約２．５Ｇｙ、約２．５Ｇｙ〜約５Ｇｙ、約５Ｇｙ〜約１０Ｇｙ、約１０Ｇｙ〜約１５Ｇｙ、約１５Ｇｙ〜約２０Ｇｙ、約２０Ｇｙ〜約３０Ｇｙ、約２５Ｇｙ〜約５０Ｇｙ、約１Ｇｙ〜約１０Ｇｙ、又は約２Ｇｙ〜約２０Ｇｙのうち任意の量である。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、放射線治療は、１回で行われる。いくつかの実施形態では、放射線治療は、単回照射／日、又は、数日〜数週間の複数回照射として、リンパ球枯渇を目的とする。いくつかの実施形態では、リンパ球枯渇用放射線治療は、全身照射として行われる。いくつかの実施形態では、リンパ球枯渇は、局所腫瘍部位、又は、腫瘍を有する組織にのみ行われる。いくつかの実施形態では、リンパ球枯渇用放射線治療は、１日２回に分割して行われる。いくつかの実施形態では、リンパ球枯渇用放射線治療の各分割線量は、成人で約１Ｇｙ〜約２Ｇｙ／日、１週間５日、又は、小児で約０．５Ｇｙ〜約１．８Ｇｙ／日、１週間５日である。いくつかの実施形態では、放射線治療の各分割線量は、約１Ｇｙ、１．５Ｇｙ、２Ｇｙ、２．５Ｇｙ、５Ｇｙ、１０Ｇｙ、１５Ｇｙ、２０Ｇｙ、３０Ｇｙ、４０Ｇｙ、５０Ｇｙ又はそれ以上のうち任意の量である。いくつかの実施形態では、放射線治療の各分割線量は、約１Ｇｙ〜約１．５Ｇｙ、約１．５Ｇｙ〜約２Ｇｙ、約１Ｇｙ〜約２．５Ｇｙ、約２．５Ｇｙ〜約５Ｇｙ、約５Ｇｙ〜約１０Ｇｙ、約１０Ｇｙ〜約１５Ｇｙ、約１５Ｇｙ〜約２０Ｇｙ、約２０Ｇｙ〜約３０Ｇｙ、約２５Ｇｙ〜約５０Ｇｙ、約１Ｇｙ〜約１０Ｇｙ、又は約２Ｇｙ〜約２０Ｇｙのうち任意の量である。いくつかの実施形態では、リンパ球枯渇用放射線治療は、シクロホスファミド及びフルダラビンなどであるがこれらに限定されない、化学療法薬を使用して、又は使用せずに行われる。
【０２４７】
本発明では、外照射療法（ＥＢＲＴ又はＸＲＴ）、遠隔治療、小線源治療、密封線源放射線治療、全身放射線同位体療法（ＲＩＴ）、非密封線源放射線治療、術中照射法（ＩＯＲＴ）、標的化術中照射法（ＴＡＲＧＩＴ）、強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）、強度変調回転放射線治療（ＶＭＡＴ）、粒子線治療、及びオージェ治療が挙げられるが、これらに限定されない、放射線治療の既知の方法のうち任意のものを使用してよい。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、予備治療工程は、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の投与前に、有効量の治療薬を個体における膀胱の管腔側に直接的又は間接的（例えば静脈内経路を介して）に投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療薬は、当該技術分野において既知の化学療法薬のうち任意の１つ、又は組み合わせ、例えばシクロホスファミドである。いくつかの実施形態では、治療薬は、当該技術分野において既知の細胞のシグナル伝達経路を標的とする、又は阻害する薬剤のうち任意の１つ、又は組み合わせ、例えばＢＲＡＦ阻害薬である。いくつかの実施形態では、治療薬は、当該技術分野において既知の細胞治療のうち任意の１つ、又は組み合わせ、例えば、ＴＩＬ細胞、ＣＡＲ／Ｔ細胞、及び／又はＴＣＲ／Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、治療薬は、免疫原性経路に関与するサイトカイン濃度を増加する薬剤である。サイトカイン、例えばＩＬ６、ＩＬ８及びＩＬ１８（これらのサイトカインは、炎症促進性及び／又は抗炎症性作用のいずれかを有する場合があり、あるいは一部は、新規血管形成及び腫瘍増殖を促進し得る）、ケモカイン（例えば、リンパ組織の増加によって腫瘍の拡大を促進し得るＣＣＬ２１）、増殖因子（例えば、ＦＬＴ３Ｌ）、ヒートショックタンパク質、小分子キナーゼ阻害薬（例えば、ＪＡＫ２阻害薬）、及びＩＡＰ阻害薬が挙げられるが、これらに限定されない、本明細書に記載される免疫関連分子のうち任意のものを、治療薬として使用してよい。いくつかの実施形態では、治療薬は、腫瘍の構成要素の機能障害又は損傷を起こす薬剤である。例示の薬剤として、抗ＶＥＧＦ抗体、ヒアルロニダーゼ、及びｎ−ドデシル−β−マルトシドが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、治療薬は、樹状細胞、Ｂ細胞、及びＴ細胞（例えば、濾胞性ヘルパーＴ細胞）などの免疫細胞を誘導する。
腫瘍細胞による併用療法
【０２４９】
本出願の一態様は、ａ）有効量の感染因子を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、ｃ）有効量の不活化腫瘍細胞を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体（例えば、ヒト）において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法に関する。この少なくとも３成分の併用療法は、感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を含む併用療法について本明細書に記載される任意の実施形態の方法を含んでよい。不活化腫瘍細胞を含む本併用療法は、３成分、すなわち、感染因子（例えば、腫瘍溶解性ウイルス、例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び不活化腫瘍細胞それぞれの投与パラメーター、例えば、用量、投与頻度及び／又は投与経路を、治療の効果を最適化し、かつ毒性を最小化するために個体に対して独立して調節できるため、類似成分を含む他のがん免疫療法より有利である。本明細書に記載される方法のうち任意のものは、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の増殖阻害、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の転移阻害、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を有する個体の生存期間（例えば、無病生存期間）の延長、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を有する個体における疾病の寛解の誘発、及び／又は、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を有する個体の生活の質の改善に有用であり得る。
【０２５０】
いかなる理論又は仮説に束縛されるものではないが、この３成分併用療法では、不活化されているが生きている腫瘍細胞（本明細書では、「生がん細胞」又は「生腫瘍細胞」とも呼ぶ）の外部源は、起源が自家又は同種のいずれであっても、腫瘍部位に投与されると、新たな抗原の追加的な、更には重要な供給源をもたらし得ると考えられる。この文脈において、外部源は、この腫瘍細胞が、同一個体又は別の個体から予め既に取り除かれていることを意味する。細胞は更に、増殖のためｉｎ  ｖｉｔｒｏで培養され、凍結保存され、解凍され、特性評価されている場合がある。この不活化腫瘍細胞の外部源は、時としてＴ細胞応答を刺激できるだけではなく、Ｂ細胞も誘導し得、時として、前述のように、感染因子（例えば、ウイルス）、及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）との相乗効果を有する大規模な抗体応答を引き起こし得ると考えられる。
【０２５１】
したがって、いくつかの実施形態では、ａ）有効量の感染因子を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、ｃ）有効量の不活化腫瘍細胞を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、感染因子は、ウイルス、例えば、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、ムンプスウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、セネカバレーウイルス、コクサッキーウイルス、レオウイルス、水疱性口内炎ウイルス、マラバ及びラブドウイルス、並びにパルボウイルスからなる群から選択されるウイルスである。いくつかの実施形態では、感染因子は非腫瘍溶解性ウイルスである。いくつかの実施形態では、感染因子は腫瘍溶解性ウイルスである。いくつかの実施形態では、感染因子は、細菌、例えば、カルメットとゲランの菌（「ＢＣＧ」）、リステリア菌、又はマイコバクテリア細胞壁−ＤＮＡ複合体（「ＭＣＮＡ」又は「ＭＣＣ」、例えば、ＵＲＯＣＩＤＩＮ（商標））である。いくつかの実施形態では、感染因子は野生型感染因子である。いくつかの実施形態では、感染因子は遺伝子操作されている。いくつかの実施形態では、感染因子は弱毒化されている（例えば、複数回の継代、不活化、又は遺伝子修飾による）。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫チェックポイント阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＬＡＧ−３、ＫＩＲ、及びこれらのリガンドからなる群から選択される、免疫チェックポイント分子の調節薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、ＯＸ４０、４−１ＢＢ又はＣＤ４０の活性化薬である。いくつかの実施形態では、方法は、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、少なくとも２種の免疫チェックポイント阻害薬、少なくとも２種の免疫刺激薬、又は、少なくとも１種の免疫チェックポイント阻害薬と少なくとも１種の免疫刺激薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は自家細胞である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は同種細胞である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は腫瘍細胞株由来である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、照射により不活化される。いくつかの実施形態では、感染因子及び不活化腫瘍細胞は、同時に投与される（例えば、単一組成物中で）。いくつかの実施形態では、感染因子及び不活化腫瘍細胞は、投与直前に混合される。いくつかの実施形態では、感染因子及び不活化腫瘍細胞は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及び不活化腫瘍細胞は、投与直後に投与部位で混合される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路による感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は不活化腫瘍細胞の投与を更に含む。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、ｃ）有効量の不活化腫瘍細胞を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、野生型腫瘍溶解性ウイルスである。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、遺伝子操作されている。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、弱毒化されている（例えば、複数回の継代、不活化、又は遺伝子修飾による）。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは複製可能である。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、がん細胞中で優先的に複製する。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫チェックポイント阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＬＡＧ−３、ＫＩＲ、及びこれらのリガンドからなる群から選択される、免疫チェックポイント分子の調節薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、ＯＸ４０、４−１ＢＢ又はＣＤ４０の活性化薬である。いくつかの実施形態では、方法は、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、少なくとも２種の免疫チェックポイント阻害薬、少なくとも２種の免疫刺激薬、又は、少なくとも１種の免疫チェックポイント阻害薬と少なくとも１種の免疫刺激薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は自家細胞である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は同種細胞である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は腫瘍細胞株由来である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、照射により不活化される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び不活化腫瘍細胞は、同時に投与される（例えば、単一組成物中で）。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び不活化腫瘍細胞は、投与直前に混合される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び不活化腫瘍細胞は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び不活化腫瘍細胞は、投与直後に投与部位で混合される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路による腫瘍溶解性ウイルス及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は不活化腫瘍細胞の投与を更に含む。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターを含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、ｃ）有効量の不活化腫瘍細胞を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫チェックポイント阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＬＡＧ−３、ＫＩＲ、及びこれらのリガンドからなる群から選択される、免疫チェックポイント分子の調節薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、ＯＸ４０、４−１ＢＢ又はＣＤ４０の活性化薬である。いくつかの実施形態では、方法は、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、少なくとも２種の免疫チェックポイント阻害薬、少なくとも２種の免疫刺激薬、又は、少なくとも１種の免疫チェックポイント阻害薬と少なくとも１種の免疫刺激薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は自家細胞である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は同種細胞である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は腫瘍細胞株由来である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、照射により不活化される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び不活化腫瘍細胞は、同時に投与される（例えば、単一組成物中で）。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び不活化腫瘍細胞は、投与直前に混合される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び不活化腫瘍細胞は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び不活化腫瘍細胞は、投与直後に投与部位で混合される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路による腫瘍溶解性ウイルス及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は不活化腫瘍細胞の投与を更に含む。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量の、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターと、ウイルスプロモーターに操作可能に連結された免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン）をコードする核酸と、を含む、ウイルスベクターを含む腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、ｃ）有効量の不活化腫瘍細胞を腫瘍部位に局所投与することであって、不活化腫瘍細胞が不活化されている、ことと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫チェックポイント阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＬＡＧ−３、ＫＩＲ、及びこれらのリガンドからなる群から選択される、免疫チェックポイント分子の調節薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、ＯＸ４０、４−１ＢＢ又はＣＤ４０の活性化薬である。いくつかの実施形態では、方法は、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、少なくとも２種の免疫チェックポイント阻害薬、少なくとも２種の免疫刺激薬、又は、少なくとも１種の免疫チェックポイント阻害薬と少なくとも１種の免疫刺激薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫関連分子をコードする核酸に操作可能に連結されたウイルスプロモーターは、Ｅ３プロモーターである。いくつかの実施形態では、免疫関連分子はＧＭ−ＣＳＦである。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は自家細胞である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は同種細胞である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は腫瘍細胞株由来である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、照射により不活化される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び不活化腫瘍細胞は、同時に投与される（例えば、単一組成物中で）。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び不活化腫瘍細胞は、投与直前に混合される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び不活化腫瘍細胞は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び不活化腫瘍細胞は、投与直後に投与部位で混合される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路による腫瘍溶解性ウイルス及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は不活化腫瘍細胞の投与を更に含む。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のアデノウイルス５血清型を腫瘍部位に局所投与することであって、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及び免疫関連分子（例えば、サイトカイン、ケモカイン、例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）をコードする核酸に置き換わっている、ことと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、ｃ）有効量の不活化腫瘍細胞を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫チェックポイント阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＬＡＧ−３、ＫＩＲ、及びこれらのリガンドからなる群から選択される、免疫チェックポイント分子の調節薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、ＯＸ４０、４−１ＢＢ又はＣＤ４０の活性化薬である。いくつかの実施形態では、方法は、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、少なくとも２種の免疫チェックポイント阻害薬、少なくとも２種の免疫刺激薬、又は、少なくとも１種の免疫チェックポイント阻害薬と少なくとも１種の免疫刺激薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫関連分子をコードする核酸に操作可能に連結されたウイルスプロモーターは、Ｅ３プロモーターである。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は自家細胞である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は同種細胞である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は腫瘍細胞株由来である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、照射により不活化される。いくつかの実施形態では、アデノウイルス及び不活化腫瘍細胞は、同時に投与される（例えば、単一組成物中で）。いくつかの実施形態では、アデノウイルス及び不活化腫瘍細胞は、投与直前に混合される。いくつかの実施形態では、アデノウイルス及び不活化腫瘍細胞は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、アデノウイルス及び不活化腫瘍細胞は、投与直後に投与部位で混合される。いくつかの実施形態では、アデノウイルス、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、アデノウイルス、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路によるアデノウイルス及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は不活化腫瘍細胞の投与を更に含む。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のＣＧ００７０を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍部位に局所投与することと、ｃ）有効量の不活化腫瘍細胞を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫チェックポイント阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＬＡＧ−３、ＫＩＲ、及びこれらのリガンドからなる群から選択される、免疫チェックポイント分子の調節薬である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、ＯＸ４０、４−１ＢＢ又はＣＤ４０の活性化薬である。いくつかの実施形態では、方法は、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、少なくとも２種の免疫チェックポイント阻害薬、少なくとも２種の免疫刺激薬、又は、少なくとも１種の免疫チェックポイント阻害薬と少なくとも１種の免疫刺激薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせの局所投与を含む。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は自家細胞である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は同種細胞である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は腫瘍細胞株由来である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、照射により不活化される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及び不活化腫瘍細胞は、同時に投与される（例えば、単一組成物中で）。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及び不活化腫瘍細胞は、投与直前に混合される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及び不活化腫瘍細胞は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及び不活化腫瘍細胞は、投与直後に投与部位で混合される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞は、腫瘍を有する組織に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞は、腫瘍内に直接投与される。いくつかの実施形態では、方法は、局所投与以外の投与経路によるＣＧ００７０及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）及び／又は不活化腫瘍細胞の投与を更に含む。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、ａ）有効量のＣＧ００７０を腫瘍内に投与することと、ｂ）有効量のＣＴＬＡ−４の阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、又は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質）腫瘍内に投与することと、ｃ）有効量の４−１ＢＢ活性化薬（例えば、ＰＦ−０５０８２５６６などの抗４−１ＢＢアゴニスト抗体）を腫瘍内に投与することと、ｄ）有効量の不活化腫瘍細胞（例えば、同種不活化腫瘍細胞）を腫瘍部位に腫瘍内投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法であって、ＣＧ００７０の有効量が、１週間に約１×１０８〜約１×１０１４個のウイルス粒子（ｖｐ）（例えば、１週間に約５×１０１０ｖｐ、１×１０１１ｖｐ、５×１０１１ｖｐ、又は１×１０１２ｖｐのうち任意の量）であり、ＣＴＬＡ−４の阻害薬の有効量が、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（例えば、１週間に約１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、１２ｍｇ、又は２４ｍｇ以下のうち任意の量）であり、４−１ＢＢ活性化薬の有効量が、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（例えば、１週間に約１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、１２ｍｇ、又は２４ｍｇ以下のうち任意の量）であり、有効量の不活化腫瘍細胞が、ＣＧ００７０の有効量の少なくとも約１０４である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬及び４−１ＢＢ活性化薬は、ＣＧ００７０及び不活化腫瘍細胞の投与直後（例えば、投与後５分以内）に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、イピリムマブ（例えば、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））などの抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンなどの、遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。いくつかの実施形態では、４−１ＢＢ活性化薬は、ＰＦ−０５０８２５６６などの抗４−１ＢＢアゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、個体は、ＣＧ００７０投与と併用して、形質導入増強薬としての有効量のＤＤＭを腫瘍内に更に投与される。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、照射により不活化される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及び不活化腫瘍細胞は、同時に投与される（例えば、単一組成物中で）。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０及び不活化腫瘍細胞は、投与直前に混合される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４の阻害薬、４１−ＢＢ活性化薬、及び不活化腫瘍細胞は、腫瘍を有する組織に注入により投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４の阻害薬、４１−ＢＢ活性化薬、及び不活化腫瘍細胞は、腫瘍内への注入により直接投与される。いくつかの実施形態では、ＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４の阻害薬、４１−ＢＢ活性化薬、及び不活化腫瘍細胞は、１クールの治療期間として約１週間〜約８週間（例えば、約４週間又は約６週間）、毎週投与される。いくつかの実施形態では、治療期間は、約２ヶ月〜約３ヶ月毎に繰り返される。いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は、頭頸部がん、乳がん、結腸直腸がん、肝がん、膵臓腺がん、胆嚢及び胆管がん、卵巣がん、子宮頸がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、骨がん、中皮腫、脳がん、軟部肉腫、子宮がん、甲状腺がん、上咽頭がん、並びに黒色腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は、事前治療が無効である。
【０２５８】
不活化腫瘍細胞は、自家源、同種源、腫瘍細胞株及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない、様々な供給源から入手できる。典型的には、不活化腫瘍細胞は、治療される固形腫瘍又はリンパ系腫瘍と同じ種類のものであり、又は、同じ腫瘍抗原のうち１つ又は２つ以上を発現している。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、単一集団の腫瘍細胞からなる。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、複数（例えば、２、３、４、５、６、又はそれ以上の種類）の集団の腫瘍細胞を含む。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、同種源由来である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、腫瘍（例えば、同じ種類の固形腫瘍又はリンパ系腫瘍）を有する別の個体由来である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞及び治療される個体の固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は、少なくとも１つの共通する腫瘍抗原（例えば、腫瘍関連抗原及び／又は腫瘍特異的抗原）を発現する。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、個体の固形腫瘍又はリンパ系腫瘍と、同一又は類似の起源又は遺伝子プロファイル（例えば、腫瘍抗原発現プロファイル）を共有する腫瘍細胞株由来である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞及び腫瘍を有する個体は、少なくとも１つの共通する腫瘍抗原（例えば、腫瘍関連抗原及び／又は腫瘍特異的抗原）を発現する。例えば、治療される固形腫瘍又はリンパ系腫瘍が前立腺がんのとき、前立腺腫瘍細胞株は、ＤＵ１４５、ＰＣ−３、及びＬｎＣａＰからなる群から選択されてよい。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を有する同一個体由来である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を有する組織由来である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍（例えば、腫瘍生検又は摘出腫瘍）由来である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、個体の固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の転移部由来である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、不活化腫瘍細胞の死亡中にｉｎ  ｖｉｖｏで１つ又は２つ以上の細胞、サイトカイン、ケモカイン、及び／又は抗原成分を提供し、１つ又は２つ以上の成分がサンプリングされ、個体の抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）によって交差提示されて、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍に対する免疫応答を刺激する。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、例えば、導入遺伝子をコードするベクターを含む感染因子による形質導入によって遺伝子操作されるなど、改変される。不活化腫瘍細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏで、感染因子によって形質導入又は遺伝子導入されてよい。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞を改変し、免疫関連分子を発現又は分泌させる。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、サイトカイン、ケモカイン、又は別の免疫関連分子である。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、インターフェロン（例えば、１型、２型又は３型インターフェロン、例えば、インターフェロンγ）、ＣＣＬ４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ１３、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＧＰ２、及びＬＴαβからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、ＳＴＩＮＧ活性化薬（例えば、ＣＤＮ）、ＰＲＲａｇｏ（例えば、ＣｐＧ、イミキモド、又はポリＩ：Ｃ）、ＴＬＲ刺激薬（例えば、ＧＳ−９６２０、ＡＥＤ−１４１９、ＣＹＴ−００３−ＱｂＧ１０、ＡＶＥ−０６７５、又はＰＦ−７９０９）、及びＲＬＲ刺激薬（例えば、ＲＩＧ−Ｉ、Ｍｄａ５、又はＬＧＰ２刺激薬）からなる群から選択される。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞を改変し、１種又は２種以上の免疫関連分子を発現又は分泌させる。いくつかの実施形態では、１種又は２種以上の免疫調節薬は、免疫刺激薬を含む。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、例えば、ＯＸ４０のリガンド（例えば、ＯＸ４０Ｌ）、ＣＤ−２８のリガンド（例えば、ＣＤ８０、ＣＤ８６）、ＩＣＯＳのリガンド（例えば、Ｂ７ＲＰ１）、４−１ＢＢのリガンド（例えば、４−１ＢＢＬ、Ｕｌｔｒａ４−１ＢＢＬ）、ＣＤ２７のリガンド（例えば、ＣＤ７０）、ＣＤ４０のリガンド（例えば、ＣＤ４０Ｌ）、及びＴＣＲのリガンド（例えば、ＭＨＣクラスＩ又はクラスＩＩ分子、ＩＭＣｇｐ１００）などの、免疫刺激性分子の天然又は遺伝子操作を受けたリガンドである。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、抗ＣＤ２８（例えば、ＴＧＮ−１４１２）、抗ＯＸ４０（例えば、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ−０５６２）、抗ＩＣＯＳ（例えば、ＭＥＤＩ−５７０）、抗ＧＩＴＲ（例えば、ＴＲＸ５１８、ＩＮＢＲＸ−１１０、ＮＯＶ−１２０３０１）、抗４１−ＢＢ（例えば、ＢＭＳ−６６３５１３、ＰＦ−０５０８２５６６）、抗ＣＤ２７（例えば、ＢＩＯＮ−１４０２、Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ及びｈＣＤ２７．１５）、抗ＣＤ４０（例えば、ＣＰ８７０，８９３、ＢＩ−６５５０６４、ＢＭＳ−９８６０９０、ＡＰＸ００５、ＡＰＸ００５Ｍ）、抗ＣＤ３（例えば、ブリナツモマブ、ムロモナブ）、及び抗ＨＶＥＭからなる群から選択される抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はアゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ、ｓｃＦｖ、又は、完全長抗体のその他の抗原結合部分配列からなる群から選択される、抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、二重特異性抗体、多重特異性抗体、単一ドメイン抗体、抗体部分を含む融合タンパク質、又は、任意のその他機能性変異体、若しくはこれらの誘導体である。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、１種又は２種以上の免疫調節薬は、免疫チェックポイント阻害薬を含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、例えば、ＣＴＬＡ−４のリガンド（例えば、Ｂ７．１、Ｂ７．２）、ＴＩＭ３のリガンド（例えば、ガレクチン−９）、Ａ２ａ受容体のリガンド（例えば、アデノシン、レガデノソン）、ＬＡＧ３のリガンド（例えば、ＭＨＣクラスＩ又はＭＨＣクラスＩＩ分子）、ＢＴＬＡのリガンド（例えば、ＨＶＥＭ、Ｂ７−Ｈ４）、ＫＩＲのリガンド（例えば、ＭＨＣクラスＩ又はＭＨＣクラスＩＩ分子）、ＰＤ−１のリガンド（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２）、ＩＤＯのリガンド（例えば、ＮＫＴＲ−２１８、インドキシモド、ＮＬＧ９１９）、及びＣＤ４７のリガンド（例えば、ＳＩＲＰ−α受容体）などの、阻害性免疫チェックポイント分子の天然又は遺伝子操作を受けたリガンドである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、阻害性免疫チェックポイントタンパク質を標的とする抗体である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、抗ＣＴＬＡ−４（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＫＡＨＲ−１０２）、抗ＴＩＭ３（例えば、Ｆ３８−２Ｅ２、ＥＮＵＭ００５）、抗ＬＡＧ３（例えば、ＢＭＳ−９８６０１６、ＩＭＰ７０１、ＩＭＰ３２１、Ｃ９Ｂ７Ｗ）、抗ＫＩＲ（例えば、リリルマブ及びＩＰＨ２１０１）、抗ＰＤ−１（例えば、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、ラムブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２）、抗ＰＤ−Ｌ１（例えば、ＫＹ−１００３（欧州特許出願公開第２０１２０１９４９７７号）、ＭＣＬＡ−１４５、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＡＵＲ−０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１０、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００１／０２０９６４号、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＡＭＰ−２２４、Ｄａｐｉｒｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ（ＣＤＰ−７６５７）、ＭＥＤＩ−４９２０）、抗ＣＤ７３（例えば、ＡＲ−４２（ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２、ＨＤＡＣ−４２、ＡＲ４２、ＡＲ４２、ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２、ＯＳＵ−ＨＤＡＣ−４２、ＮＳＣＤ７３６０１２、ＨＤＡＣ−４２、ＨＤＡＣ４２、ＨＤＡＣ４２、ＮＳＣＤ７３６０１２、ＮＳＣ−Ｄ７３６０１２）、ＭＥＤＩ−９４４７）、抗Ｂ７−Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１、ＤＳ−５５７３ａ、８Ｈ９）、抗ＣＤ４７（例えば、ＣＣ−９０００２、ＴＴＩ−６２１、ＶＬＳＴ−００７）、抗ＢＴＬＡ、抗ＶＩＳＴＡ、抗Ａ２ａＲ、抗Ｂ７−１、抗Ｂ７−Ｈ４、抗ＣＤ５２（例えば、アレムツズマブ）、抗ＩＬ−１０、抗ＩＬ−３５、及び抗ＴＧＦ−β（例えば、フレソリムマブ）からなる群から選択される抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はアンタゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ、ｓｃＦｖ、又は、完全長抗体のその他の抗原結合部分配列からなる群から選択される、抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、二重特異性抗体、多重特異性抗体、単一ドメイン抗体、抗体部分を含む融合タンパク質、又は、任意のその他機能性変異体、若しくはこれらの誘導体である。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、併用療法で使用される感染因子によって形質導入され、遺伝子操作される。
【０２６６】
腫瘍細胞は、機械的、酵素的分離法、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない、当該技術分野において既知の方法のうち任意のものによって、組織、摘出腫瘍、又は腫瘍生検から単離され得る。例えば、コラゲナーゼ、ＤＮＡ分解酵素及びヒアルロニダーゼの混合物を用いて腫瘍標本をインキュベートし、不活化腫瘍細胞を得ることができる。いくつかの実施形態では、複数バッチの単離自家腫瘍細胞を、治療期間中に個体の固形腫瘍若しくはリンパ系腫瘍、又は転移部から得る。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、不活化前に冷凍保存される。
【０２６７】
がん細胞、特に転移部は、迅速な複製と高頻度の変異を受けている異なる細胞クローンの不均質混合物であるため、時には、これらの変化が起こっている間、又は起こったときに、その変化に対応し得る特異的要素を有することが好ましい。自家腫瘍細胞は、元の摘出標本、生検から、又は、その後の転移巣の除去部から調製できる。この方法の利点の１つは、自家腫瘍細胞を、患者の反応及び腫瘍サンプルの入手可能性に従って変更できることである。例えば、原発腫瘍相中で生じる、生きている腫瘍−感染因子（例えばウイルス）及びｉｎ  ｖｉｖｏワクチンシステムは、転移部由来の腫瘍細胞を用いて後に生じるものと異なっている場合がある。いくつかの実施形態では、最終目的は、支配的な腫瘍の種類に従って免疫治療反応を適応させることであり、細菌の経路標的療法又はモノクローナル抗体指向療法の発達には見いだし得ない利点である。
【０２６８】
不活化腫瘍細胞は、投与前に不活化される。典型的には、不活化腫瘍細胞は、増殖能がない。腫瘍細胞は、当該技術分野において既知の方法のうち任意のものによって不活化できる。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、照射により不活化される。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、患者への投与に先立ち、約５０〜約２００ラド／分、又は約１２０〜約１４０ラド／分の量で照射される。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、約２，５００ラド、５，０００ラド、１０，０００ラド、１５，０００ラド又は２０，０００ラドのうち、任意の合計量で照射される。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、約１０，０００〜約２０，０００ラドの合計量で照射される。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、実質的に１００％の細胞の更なる増殖を阻害するのに十分な合計量で照射される。不活化腫瘍細胞が遺伝子操作されるいくつかの実施形態では、照射の合計量は、ＧＭ−ＣＳＦなどの免疫関連分子の発現又は分泌の阻害に不十分である。いくつかの実施形態では、照射の合計量は、投与時、感染因子による不活化腫瘍細胞の形質導入又は遺伝子修飾の阻害に不十分である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、投与前に冷凍保存される。
【０２６９】
不活化腫瘍細胞は、例えば、腫瘍内注入によって、腫瘍内に投与される。不活化腫瘍細胞の投与に好適な用量は、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の状態（例えば、微小環境、種類、ステージなど）、並びに、その他個体の診断的因子及びリスクファクターに依存する。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞の好適な用量は、約１×１０３、１×１０４、１×１０５、２×１０５、５×１０５、１×１０６、２×１０６、５×１０６、１×１０７、５×１０７、又は１×１０８個の細胞のうち任意のものである。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞の好適な用量は、約１×１０３〜約１×１０４、約１×１０４〜約１×１０５、約１×１０５〜約２×１０５、約２×１０５〜約５×１０５、約５×１０５〜約１０６、約１０６〜約２×１０６、約２×１０６〜約５×１０６、約５×１０６〜約１×１０７、約１×１０７〜約５×１０７、又は約５×１０７〜約１×１０８個の腫瘍細胞のうち任意のものである。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞の用量は、細胞個数／体重１Ｋｇとして計算される。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、感染因子（例えば、ウイルス）の不活化腫瘍細胞に対する相対比は、感染因子粒子数対不活化腫瘍細胞単独の数又は不活化腫瘍細胞を含む生腫瘍細胞の合計数、並びに、投与部位における生腫瘍細胞の推定数を用いて計算される、感染効率（ＭＯＩ）という指標に基づく。いくつかの実施形態では、ＭＯＩは、少なくとも約１、２、５、１０、５０、１００、２００、５００、１０００、５０００、１０４、１０５、１０６、又はそれ以上のうち、任意のものである。いくつかの実施形態では、感染因子は、推定される腫瘍部位量に比例した濃度で提供される。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、腫瘍生検、腫瘍切除、腫瘍細胞培養及びその他当該技術分野において既知の腫瘍細胞を単離する方法による調製物によって制限される量で提供される。いくつかの実施形態では、感染因子は、約１×１０５粒子〜約１×１０１４粒子（例えば、約１×１０１２粒子）で組成物中に提供される。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、約１×１０３個〜約１×１０８個（例えば、約１×１０５個の不活化腫瘍細胞）で組成物中に提供される。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は毎日投与される。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、１週間で少なくとも約１×、２×、３×、４×、５×、６×、又は７×（すなわち、毎日）のうち、任意の頻度で投与される。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は毎週投与される。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、隔週、休みなく毎週、毎週、３週のうち２週間、４週のうち３週間、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、６週間毎に１回、８週間毎に１回、毎月、又は２〜１２ヶ月毎に投与される。いくつかの実施形態では、各投与間隔は、約６ヶ月、３ヶ月、１ヶ月、２０日、１５日、１２日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日のうち、任意の間隔未満である。いくつかの実施形態では、各投与間隔は、約１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、又は１２ヶ月のうち、任意の間隔超である。いくつかの実施形態では、投与スケジュール中に休みはない。いくつかの実施形態では、各投与間隔は約１週以下である。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、感染因子と同じ投与スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、感染因子と異なる投与スケジュールで投与される。
【０２７２】
不活化腫瘍細胞の投与は、長期間、例えば約１ヶ月から最大約７年にわたってもよい。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２、又は８４ヶ月のうち、任意の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、少なくとも３週間又は６週間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、３ヶ月間毎に４週間のうち３週間毎週投与される。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、３ヶ月毎に６週間、毎週投与される。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、感染因子は毎週投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は毎週投与される。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は毎週投与される。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、感染因子は毎日投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は毎日投与される。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は毎日投与される。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、感染因子は、まず第１治療期間中に、毎日又は毎週何回か（例えば、１、２、３、４、５、６、７、１０、又はそれ以上のうち任意の回数）投与され、その後、第２治療期間期間中での、毎日又は毎週何回か（例えば、１、２、３、４、５、６、７、１０、又はそれ以上のうち任意の回数）の投与が続き、更に毎月又は数ヶ月毎（例えば、２、３、４、５、６、又はそれ以上のうち任意の月）の維持療法期間が続く。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、まず第１治療期間中に、毎日又は毎週何回か（例えば、１、２、３、４、５、６、７、１０、又はそれ以上のうち任意の回数）投与され、その後、第２治療期間期間中での、毎日又は毎週何回か（例えば、１、２、３、４、５、６、７、１０、又はそれ以上のうち任意の回数）の投与が続き、更に毎月又は数ヶ月毎（例えば、２、３、４、５、６、又はそれ以上のうち任意の月）の維持療法期間が続く。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、まず第１治療期間中に、毎日又は毎週何回か（例えば、１、２、３、４、５、６、７、１０、又はそれ以上のうち任意の回数）投与され、その後、第２治療期間期間中での、毎日又は毎週何回か（例えば、１、２、３、４、５、６、７、１０、又はそれ以上のうち任意の回数）の投与が続き、更に毎月又は数ヶ月毎（例えば、２、３、４、５、６、又はそれ以上のうち任意の月）の維持療法期間が続く。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬及び不活化細胞は、上記投与スケジュールのうち任意の組み合わせで投与される。各治療期間は、数日、数週間、又は数ヶ月の期間にわたる投与を含んでよい。治療期間は、必要である限り繰り返してよい。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、上記感染因子及び不活化腫瘍細胞は、連続的に投与され、すなわち、感染因子の投与は、不活化腫瘍細胞の投与前又は後に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、不活化腫瘍細胞の投与に先立って投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、不活化腫瘍細胞の投与より、約１５分間、３０分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、１２時間、又は２４時間以下の任意の時間前に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、不活化腫瘍細胞の投与より、約数日又は数週間（例えば、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、又はそれ以上のうち任意の期間）前に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、不活化腫瘍細胞の投与の後に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、不活化腫瘍細胞の投与より、約１５分間、３０分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、１２時間、又は２４時間以下のうち任意の時間後に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、不活化腫瘍細胞の投与より、約数日又は数週間（例えば、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、又はそれ以上のうち任意の期間）後に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及び不活化腫瘍細胞は、一方の投与の直後に（すなわち、２つの投与間隔が５分以内）投与される。例えば、いくつかの実施形態では、感染因子は、不活化腫瘍細胞の投与の直前に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子は、不活化腫瘍細胞の投与直後に投与される。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、感染因子及び不活化腫瘍細胞は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及び不活化腫瘍細胞は、別の組成物によって同時に投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及び不活化腫瘍細胞は、単一組成物として投与される。いくつかの実施形態では、感染因子及び不活化腫瘍細胞は、組成物の投与に先立って（例えば、直前に、例えば、投与前約１０、５、又は１分未満内）混合される。いくつかの実施形態では、感染因子及び不活化腫瘍細胞を含む組成物は、投与に先立ち予め製造され、少なくとも約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、１２時間、２４時間、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週間、３週間、又はそれ以上のうち任意の期間保存される。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞及び感染因子は、個体への投与の時まで完全に分離される。いくつかの実施形態では、感染因子及び不活化腫瘍細胞は、投与前の予備インキュベーションが不要である。
キット及び医薬組成物
【０２７９】
別の態様では、本明細書に記載される方法のうち任意の１つに有用なキット、１回用量、及び製造物品が提供される。
【０２８０】
例えば、いくつかの実施形態では、ａ）感染因子と、ｂ）免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）と、ｃ）感染因子及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍の部位に局所投与するための装置と、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）ためのキットが提供される。いくつかの実施形態では、感染因子は、腫瘍溶解性ウイルス、例えば腫瘍溶解性アデノウイルスなどのウイルスである。いくつかの実施形態では、感染因子は、免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン）をコードする核酸を含む。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ１２、インターフェロン（例えば、１型、２型又は３型インターフェロン、例えば、インターフェロンγ）、ＣＣＬ４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ１３、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＧＰ２、及びＬＴαβからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、ＯＸ４０、４−１ＢＢ又はＣＤ４０の活性化薬（例えば、アゴニスト抗体）である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＬＡＧ−３、ＫＩＲ、及びこれらのリガンドからなる群から選択される、免疫チェックポイント分子の調節薬（例えば、抗体）である。いくつかの実施形態では、キットは、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、ＣＴＬＡ−４阻害薬及びＣＤ４０活性化薬の組み合わせ、又は、ＣＴＬＡ−４阻害薬及び４−１ＢＢ活性化薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、キットは、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ１２、インターフェロン（例えば、１型、２型又は３型インターフェロン、例えば、インターフェロンγ）、ＣＣＬ４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ１３、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＧＰ２、ＬＴαβ、ＳＴＩＮＧ活性化薬（例えば、ＣＤＮ）、ＰＲＲａｇｏ（例えば、ＣｐＧ、イミキモド、又はポリＩ：Ｃ）、ＴＬＲ刺激薬（例えば、ＧＳ−９６２０、ＡＥＤ−１４１９、ＣＹＴ−００３−ＱｂＧ１０、ＡＶＥ−０６７５、又はＰＦ−７９０９）、及びＲＬＲ刺激薬（例えば、ＲＩＧ−Ｉ、Ｍｄａ５、又はＬＧＰ２刺激薬）からなる群から選択される、免疫関連分子を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、Ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＤＤＭ）などの形質導入増強薬を含む、予備治療組成物を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、複数の不活化腫瘍細胞を更に含む。いくつかの実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は、自家、腫瘍細胞株由来の同種、又はこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は、照射により不活化される。いくつかの実施形態では、キットは、投与に先立って感染因子及び複数の不活化腫瘍細胞を混合するための、装置、材料���及び／又は説明書を更に含む。いくつかの実施形態では、局所投与用装置は、複数の不活化腫瘍細胞及び感染因子の同時投与に使用される。いくつかの実施形態では、局所投与用装置は、感染因子、及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞を腫瘍内に直接投与するためのものである。いくつかの実施形態では、局所投与用装置は、感染因子、及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞を腫瘍を有する組織に投与するためのものである。いくつかの実施形態では、局所投与は膀胱内投与である。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載される方法のうち任意のものを実行するための説明書を更に含む。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、ａ）複製可能腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）と、ｂ）免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）と、ｃ）腫瘍溶解性ウイルス及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍の部位に局所投与するための装置と、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）ためのキットが提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、ウイルスの複製に必須である遺伝子（例えば、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、又はＥ４遺伝子）に操作可能に連結された腫瘍特異性プロモーター（例えば、Ｅ２Ｆ−１プロモーター）を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン）をコードする核酸を含む。いくつかの実施形態では、免疫関連分子をコードする核酸は、ウイルスプロモーター、例えばＥ３プロモーターに操作可能に連結される。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、ＯＸ４０、４−１ＢＢ又はＣＤ４０の活性化薬（例えば、アゴニスト抗体）である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＬＡＧ−３、ＫＩＲ、及びこれらのリガンドからなる群から選択される、免疫チェックポイント分子の調節薬（例えば、抗体）である。いくつかの実施形態では、キットは、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、ＣＴＬＡ−４阻害薬及びＣＤ４０活性化薬の組み合わせ、又は、ＣＴＬＡ−４阻害薬及び４−１ＢＢ活性化薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、キットは、Ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＤＤＭ）などの形質導入増強薬を含む、予備治療組成物を更に含む。いくつかの実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は、自家、腫瘍細胞株由来の同種、又はこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は、照射により不活化される。いくつかの実施形態では、キットは、投与に先立って腫瘍溶解性ウイルス及び複数の不活化腫瘍細胞を混合するための、装置、材料、及び／又は説明書を更に含む。いくつかの実施形態では、局所投与用装置は、複数の不活化腫瘍細胞及び腫瘍溶解性ウイルスの同時投与に使用される。いくつかの実施形態では、局所投与用装置は、腫瘍溶解性ウイルス、及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞を腫瘍内に直接投与するためのものである。いくつかの実施形態では、局所投与用装置は、腫瘍溶解性ウイルス、及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞を腫瘍を有する組織に投与するためのものである。いくつかの実施形態では、局所投与は膀胱内投与である。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載される方法のうち任意のものを実行するための説明書を更に含む。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、ａ）天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及び免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン、例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）をコードする核酸に置き換わっている、アデノウイルス５血清型と、ｂ）免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）と、ｃ）腫瘍溶解性ウイルス及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍の部位に局所投与するための装置と、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）ためのキットが提供される。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、ＯＸ４０、４−１ＢＢ又はＣＤ４０の活性化薬（例えば、アゴニスト抗体）である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＬＡＧ−３、ＫＩＲ、及びこれらのリガンドからなる群から選択される、免疫チェックポイント分子の調節薬（例えば、抗体）である。いくつかの実施形態では、キットは、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、ＣＴＬＡ−４阻害薬及びＣＤ４０活性化薬の組み合わせ、又は、ＣＴＬＡ−４阻害薬及び４−１ＢＢ活性化薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、キットは、Ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＤＤＭ）などの形質導入増強薬を含む、予備治療組成物を更に含む。いくつかの実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は、自家、腫瘍細胞株由来の同種、又はこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は、照射により不活化される。いくつかの実施形態では、キットは、投与に先立ってアデノウイルス及び複数の不活化腫瘍細胞を混合するための、装置、材料、及び／又は説明書を更に含む。いくつかの実施形態では、局所投与用装置は、複数の不活化腫瘍細胞及びアデノウイルスの同時投与に使用される。いくつかの実施形態では、局所投与用装置は、アデノウイルス、及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞を腫瘍内に直接投与するためのものである。いくつかの実施形態では、局所投与用装置は、アデノウイルス、及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞を腫瘍を有する組織に投与するためのものである。いくつかの実施形態では、局所投与は膀胱内投与である。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載される方法のうち任意のものを実行するための説明書を更に含む。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、ａ）ＣＧ００７０と、ｂ）免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）と、ｃ）腫瘍溶解性ウイルス及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を腫瘍の部位に局所投与するための装置と、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する（例えば、腫瘍転移を阻害する）ためのキットが提供される。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、ＯＸ４０、４−１ＢＢ又はＣＤ４０の活性化薬（例えば、アゴニスト抗体）である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＬＡＧ−３、ＫＩＲ、及びこれらのリガンドからなる群から選択される、免疫チェックポイント分子の調節薬（例えば、抗体）である。いくつかの実施形態では、キットは、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、ＣＴＬＡ−４阻害薬及びＣＤ４０活性化薬の組み合わせ、又は、ＣＴＬＡ−４阻害薬及び４−１ＢＢ活性化薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、キットは、Ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＤＤＭ）などの形質導入増強薬を含む、予備治療組成物を更に含む。いくつかの実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は、自家、腫瘍細胞株由来の同種、又はこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は、照射により不活化される。いくつかの実施形態では、キットは、投与に先立ってＣＧ００７０及び複数の不活化腫瘍細胞を混合するための、装置、材料、及び／又は説明書を更に含む。いくつかの実施形態では、局所投与用装置は、複数の不活化腫瘍細胞及びＣＧ００７０の同時投与に使用される。いくつかの実施形態では、局所投与用装置は、ＣＧ００７０、及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞を腫瘍内に直接投与するためのものである。いくつかの実施形態では、局所投与用装置は、ＣＧ００７０、及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞を腫瘍を有する組織に投与するためのものである。いくつかの実施形態では、局所投与は膀胱内投与である。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載される方法のうち任意のものを実行するための説明書を更に含む。
【０２８４】
キットは、治療に適する個体の選択に関する説明を更に含んでよい。例えば、キットは、１種又は２種以上のバイオマーカー、例えばＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、又はＰＤ−Ｌ２の発現に基づく、個体の選択に関する説明を更に含んでよい。いくつかの実施形態では、キットは、バイオマーカー、例えばＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、又はＰＤ−Ｌ２の発現レベルを評価するための試薬を更に含んでよい。本発明のキット中に提供される説明書は、典型的には、ラベル又は添付文書（例えば、キットに含まれる紙シート）上の書面の説明書であるが、機械可読説明書（例えば、磁気式又は光学式記憶ディスクに保存される説明書）も許容される。
【０２８５】
更に提供されるのは、腫瘍の分離及び調製を行うための材料及び説明書と、酵素及び／又はウイルスベクター形質導入用剤と、凍結保存用バイアルなどと、使用方法が書かれた添付文書と、を含む、腫瘍細胞調製キットである。腫瘍細胞調製キットを用いて不活化腫瘍細胞を提供してよく、このキットを、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び単離され不活化された腫瘍細胞を含む併用療法を実施するため、上記固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療するためのキットのうち任意のものと組み合わせてもよい。
【０２８６】
感染因子（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス、例えばＣＧ００７０）及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）の使用に関する説明書は一般に、目的の治療のための用量、投与スケジュール、及び投与経路に関する情報を含む。容器は、１回用量、バルク包装（例えば、複数回用量包装）又は、１回未満用量であってよい。例えば、長期間、例えば、１週間、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、又はそれ以上のうち任意の期間にわたって有効な個体の治療を提供するため、本明細書に開示される十分な用量の感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）を含有するキットが提供されてよい。キットは、複数個の１回用量の感染因子及び免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、並びに使用説明書を含んでもよく、薬局、例えば、病院の薬局及び処方薬局で保管し、使用するための十分な量で包装されている。
【０２８７】
本発明のキットは、好適な包装中にある。好適な包装として、バイアル、ボトル、ジャー容器、可撓性包装（例えば、密封マイラー又はプラスチックバッグ）などが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、緩衝液、及び説明用情報などの追加の構成要素を任意に提供してもよい。したがって本出願は、バイアル（例えば密封バイアル）、ボトル、ジャー容器、可撓性包装などが挙げられる、製造物品も提供する。
【０２８８】
製造物品は、容器と、容器上にある又は容器と関連付けられているラベル又は添付文書と、を含んでよい。好適な容器として、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されてよい。一般に、容器は、本明細書に記載される疾病又は疾患の治療に有効な組成物を収容し、滅菌アクセスポートを有してよい（例えば、容器は、静注液用バッグ、又は、皮下投与用針で貫通可能な栓を有するバイアルであってよい）。組成物中の少なくとも１つの有効成分は、ａ）感染因子、又はｂ）免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）である。ラベル又は添付文書は、個体の特定の状態を治療するのに組成物が使用されることを指示している。ラベル又は添付文書は、組成物を個体に投与するための説明を更に含むであろう。本明細書に記載される併用療法を含む製造物品及びキットも企図される。
【０２８９】
添付文書とは、治療用製品の使用に関する効能効果、用法、用量、投与法、禁忌及び／又は警告についての情報を含む、市販用包装のかかる治療用製品に通常含まれている説明書を指す。いくつかの実施形態では、添付文書は、組成物が固形腫瘍又はリンパ系腫瘍（例えば、膀胱がん、腎細胞がん、又は黒色腫）の治療に使用されることを示す。
【０２９０】
加えて、製造物品は、静菌性注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液、及びデキストロース溶液などの医薬的に許容される緩衝液を含む、第２容器を更に含んでよい。別の緩衝液、希釈液、フィルター、針、及びシリンジなどの商業上やユーザーの立場から望ましい別の材料を更に含んでよい。
【０２９１】
感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞の局所投与（例えば、膀胱内又は腫瘍内注入）のための医療用装置は、当該技術分野において既知である。例えば、膀胱内送達のための医療用装置として、カテーテル、例えば、Ｒｕｓｃｈ  １７３４３０フォーリーカテーテル及びＢＡＲＤ  ＬＵＢＲＩ−ＳＩＬフォーリーカテーテル＃７０５１６ＳＩを挙げることができる。腫瘍内注入のための医療用装置として、シリンジ、針又は針アレイ、及び複数の排出口を挙げることができる。腫瘍内注入装置は、腫瘍部位中に感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞を確実に均一分配させるため、特別に設計されてよい。いくつかの実施形態では、腫瘍内注入装置は強制エア噴射を備える。
【０２９２】
別の態様では、感染因子と、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）と、を含む、医薬組成物（例えば、カクテル）が提供される。例えば、いくつかの実施形態では、ａ）感染因子と、ｂ）免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）と、ｃ）組成物の腫瘍の部位への局所投与に好適な医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、感染因子は、腫瘍溶解性ウイルス、例えば腫瘍溶解性アデノウイルスなどのウイルスである。いくつかの実施形態では、感染因子は、免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン）をコードする核酸を含む。いくつかの実施形態では、免疫関連分子は、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ１２、インターフェロン（例えば、１型、２型又は３型インターフェロン、例えば、インターフェロンγ）、ＣＣＬ４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ１３、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＧＰ２、及びＬＴαβからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ１２、インターフェロン（例えば、１型、２型又は３型インターフェロン、例えば、インターフェロンγ）、ＣＣＬ４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ１３、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＧＰ２、ＬＴαβ、ＳＴＩＮＧ活性化薬（例えば、ＣＤＮ）、ＰＲＲａｇｏ（例えば、ＣｐＧ、イミキモド、又はポリＩ：Ｃ）、ＴＬＲ刺激薬（例えば、ＧＳ−９６２０、ＡＥＤ−１４１９、ＣＹＴ−００３−ＱｂＧ１０、ＡＶＥ−０６７５、又はＰＦ−７９０９）、及びＲＬＲ刺激薬（例えば、ＲＩＧ−Ｉ、Ｍｄａ５、又はＬＧＰ２刺激薬）からなる群から選択される、免疫関連分子を更に含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、Ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＤＤＭ）などの形質導入増強薬を含む、予備治療組成物を更に含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、複数の不活化腫瘍細胞を更に含む。いくつかの実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は、自家、腫瘍細胞株由来の同種、又はこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は、照射により不活化される。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、ＯＸ４０、４−１ＢＢ又はＣＤ４０の活性化薬（例えば、アゴニスト抗体）である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＬＡＧ−３、ＫＩＲ、及びこれらのリガンドからなる群から選択される、免疫チェックポイント分子の調節薬（例えば、抗体）である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、ＣＴＬＡ−４阻害薬及びＣＤ４０活性化薬の組み合わせ、又は、ＣＴＬＡ−４阻害薬及び４−１ＢＢ活性化薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、賦形剤は、感染因子、及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組���合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞を腫瘍内に直接投与するのに適している。いくつかの実施形態では、賦形剤は、感染因子、及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞を腫瘍を有する組織に投与するのに適している。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ヒドロゲルなどのポリマーである。いくつかの実施形態では、ポリマー（例えば、ヒドロゲル）は、感染因子、及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞の放出を遅延させるのに適している。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、ａ）複製可能腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）と、ｂ）免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）と、ｃ）組成物の腫瘍の部位への局所投与に好適な医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、ウイルスの複製に必須である遺伝子（例えば、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、又はＥ４遺伝子）に操作可能に連結された腫瘍特異性プロモーター（例えば、Ｅ２Ｆ−１プロモーター）を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン）をコードする核酸を含む。いくつかの実施形態では、免疫関連分子をコードする核酸は、ウイルスプロモーター、例えばＥ３プロモーターに操作可能に連結される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、複数の不活化腫瘍細胞を更に含む。いくつかの実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は、自家、腫瘍細胞株由来の同種、又はこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は、照射により不活化される。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、ＯＸ４０、４−１ＢＢ又はＣＤ４０の活性化薬（例えば、アゴニスト抗体）である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＬＡＧ−３、ＫＩＲ、及びこれらのリガンドからなる群から選択される、免疫チェックポイント分子の調節薬（例えば、抗体）である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、ＣＴＬＡ−４阻害薬及びＣＤ４０活性化薬の組み合わせ、又は、ＣＴＬＡ−４阻害薬及び４−１ＢＢ活性化薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、賦形剤は、腫瘍溶解性ウイルス、及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞を腫瘍内に直接投与するのに適している。いくつかの実施形態では、賦形剤は、腫瘍溶解性ウイルス、及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞を腫瘍を有する組織に投与するのに適している。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ヒドロゲルなどのポリマーである。いくつかの実施形態では、ポリマー（例えば、ヒドロゲル）は、腫瘍溶解性ウイルス、及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞の放出を遅延させるのに適している。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、ａ）天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及び免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン、例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）をコードする核酸に置き換わっている、アデノウイルス５血清型と、ｂ）免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）と、ｃ）組成物の腫瘍の部位への局所投与に好適な医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、複数の不活化腫瘍細胞を更に含む。いくつかの実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は、自家、腫瘍細胞株由来の同種、又はこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は、照射により不活化される。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、ＯＸ４０、４−１ＢＢ又はＣＤ４０の活性化薬（例えば、アゴニスト抗体）である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＬＡＧ−３、ＫＩＲ、及びこれらのリガンドからなる群から選択される、免疫チェックポイント分子の調節薬（例えば、抗体）である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、ＣＴＬＡ−４阻害薬及びＣＤ４０活性化薬の組み合わせ、又は、ＣＴＬＡ−４阻害薬及び４−１ＢＢ活性化薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、賦形剤は、アデノウイルス、及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞を腫瘍内に直接投与するのに適している。いくつかの実施形態では、賦形剤は、アデノウイルス、及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞を腫瘍を有する組織に投与するのに適している。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ヒドロゲルなどのポリマーである。いくつかの実施形態では、ポリマー（例えば、ヒドロゲル）は、アデノウイルス、及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞の放出を遅延させるのに適している。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、ａ）ＣＧ００７０と、ｂ）免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）と、ｃ）組成物の腫瘍の部位への局所投与に好適な医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、複数の不活化腫瘍細胞を更に含む。いくつかの実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は、自家、腫瘍細胞株由来の同種、又はこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は、照射により不活化される。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、ＯＸ４０、４−１ＢＢ又はＣＤ４０の活性化薬（例えば、アゴニスト抗体）である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＬＡＧ−３、ＫＩＲ、及びこれらのリガンドからなる群から選択される、免疫チェックポイント分子の調節薬（例えば、抗体）である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１種若しくは２種以上の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は、１種若しくは２種以上の免疫刺激薬（例えば、ＣＴＬＡ−４阻害薬及びＣＤ４０活性化薬の組み合わせ、又は、ＣＴＬＡ−４阻害薬及び４−１ＢＢ活性化薬の組み合わせ）を含む、免疫調節薬の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ＣＧ００７０、及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞を腫瘍内に直接投与するのに適している。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ＣＧ００７０、及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞を腫瘍を有する組織に投与するのに適している。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ヒドロゲルなどのポリマーである。いくつかの実施形態では、ポリマー（例えば、ヒドロゲル）は、ＣＧ００７０、及び／又は免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び／又は不活化腫瘍細胞の放出を遅延させるのに適している。
【０２９６】
医薬組成物は、ポリマー及び非ポリマー系など、薬物送達のアクティブ又はパッシブ賦形剤を含む、任意の好適な賦形剤を含んでよい。いくつかの実施形態では、賦形剤は、エキソポリサッカライドヒドロゲルなどの天然多糖類である。医薬組成物の賦形剤として使用するのに好適な例示のポリマーとして、シリコーン，架橋ＰＶＡ、及びＥＶＡなどの非生分解性ポリマー、ゼラチン、コラーゲン、アテロコラーゲン、スクレログルカン、ジェランガム、及びグアーガムなどの生分解性天然ポリマー、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ポリカプロラクトン、ポリパラジオキサン、ポリリン酸エステル、ポリ酸無水物、及びポリホスファゼンなどの生分解性合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。賦形剤として使用できるその他系として、ｐＨ応答性デンドリマー、例えばポリ−アミドアミン（amidoamide）（ＰＡＭＡＭ）、デンドリマー、ポリ（プロピレンイミン）デンドリマー、ポリ（Ｌ−リシン）エステル、ポリ（ヒドロキシプロリン）、ポリ（プロピルアクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）、ポリシラミン、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ−１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ−１００、キトサン、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＭＡ）、ＰＭＡＡ−ＰＥＧコポリマー、無水マレイン酸（ＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート（ＤＭＡＥＭＡ）；温度応答性ポリマー、例えば、ポロキサマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標））、プロラスチン、ポリ（Ｎ−置換アクリルアミド）、ポリ（オルガノホスファゼン）、ポリ（エチレングリコール）及びアミノ酸エステルとのシクロトリホスファゼン、ポリ（エチレングリコール）／ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）のブロックコポリマー、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ＰＭＡＡ、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、種々シルクエラスチン様ポリマー、ポリ（シラミン）、ポリ（ビニルメチルエーテル）（ＰＶＭＥ）、ポリ（ビニルメチルオキサゾリドン）（ＰＶＭＯ）、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリ（Ｎ−ビニルカプロラクタム）、ポリ（Ｎ−ビニルイソブチルアミド）、ポリ（ビニルメチルエーテル）、ポリ（Ｎ−ビニルカプロラクタム）（ＰＶＣＬ）、ポリ（シロキシエチレングリコール）、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）、トリブロックコポリマーポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド−ｂ−エチレングリコール−ｂ−ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ）、セルロース誘導体、アルギン酸、ジェラン、キシログルカン；磁場感受性ポリマー、例えばポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＡｍ）；強磁性材料であるＰＮＩＰＡＡｍ−コ−アクリルアミドを含むヒドロゲル；電気信号感受性ポリマー、例えば、キトサン、スルホン酸化ポリスチレン、ポリ（チオフェン）、ポリ（エチルオキサゾリン）；イオン性ポリマー、例えばアルギン酸ナトリウム（Ｃａ２＋）、キトサン（Ｍｇ２＋）；並びに、感光性ポリマー、例えば、修飾ポリ（アクリルアミド）を含む、「スマート」ポリマー系などのポリマーを伴う、又は伴わないミクロスフェア及びナノスフェアが挙��られる。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び不活化腫瘍細胞は、医薬組成物中のポリマー（例えば、ヒドロゲル）に、独立して又は一緒に配合されてよい。ポリマー（例えば、ヒドロゲル）は、医薬組成物の１つ又は２つ以上の構成成分（すなわち、感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び不活化腫瘍細胞のうち任意の１つ又は組み合わせ）の遅延放出を可能にできる。ポリマー（例えば、ヒドロゲル）処方中の１つ又は２つ以上の構成成分は、投与部位において、少なくとも１分間、５分間、１０分間、３０分間、１時間、２時間、３時間、６時間、又はそれ以上のうち任意の時間、構成成分の放出を送らせることができる。ポリマー（例えば、ヒドロゲル）は、好適な材料、例えば、当該技術分野において既知の天然に存在する、又は合成ポリマーのうち任意のものを含んでよい。いくつかの実施形態では、ポリマーは、生分解性かつ生体適合性である。
【０２９８】
感染因子、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）、及び複数の不活化腫瘍細胞を含む、本明細書に記載される組成物（例えば、医薬組成物）の構成成分は、互いに対して特定の相対比で存在してよい。いくつかの実施形態では、感染因子の不活化腫瘍細胞に対する相対比は、感染因子粒子数対不活化腫瘍細胞単独の数又は不活化腫瘍細胞を含む生腫瘍細胞の合計数、並びに、投与部位における生腫瘍細胞の推定数を用いて計算される、感染効率（ＭＯＩ）という指標に基づく。いくつかの実施形態では、ＭＯＩは、少なくとも約１、２、５、１０、５０、１００、２００、５００、１０００、５０００、１０４、１０５、１０６、又はそれ以上のうち、任意のものである。いくつかの実施形態では、感染因子は、推定される腫瘍部位量に比例した濃度で提供される。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、腫瘍生検、腫瘍切除、腫瘍細胞培養及びその他当該技術分野において既知の腫瘍細胞を単離する方法による調製物によって制限される量で提供される。いくつかの実施形態では、感染因子は、約１×１０５粒子〜約１×１０１４粒子（例えば、約１×１０１２粒子）で組成物中に提供される。いくつかの実施形態では、不活化腫瘍細胞は、約１×１０３個〜約１×１０８個（例えば、約１×１０５個の不活化腫瘍細胞）で組成物中に提供される。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（免疫調節薬の組み合わせを含む）は、約０．１ｍｇ／体重Ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重１Ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／体重１Ｋｇ）で組成物中に提供される。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、組成物の総量は、単回局所投与（例えば、腫瘍内注入又は膀胱内投与）に対する全投与量に十分である。いくつかの実施形態では、組成物の総量は、複数ヶ所の腫瘍部位のうち１ヶ所への単回局所投与（例えば、腫瘍内注入）に対する分割投与量に十分である。いくつかの実施形態では、組成物の総量は、１ヶ所の腫瘍部位への単回局所投与（例えば、腫瘍内注入）、及び、複数ヶ所の腫瘍部位における複数回の分割投与の組み合わせを含む、複数回の局所投与に十分である。
感染因子
【０３００】
本明細書に記載される方法及び組成物は、細菌（例えば、ＢＣＧ）及びウイルス（ウイルスベクター、例えば、腫瘍溶解性アデノウイルスなどの腫瘍溶解性ウイルス）が挙げられるが、これらに限定されない、感染因子に関する。感染因子は、天然に存在する感染因子、又は遺伝子操作された感染因子、例えば弱毒化感染因子、及び／若しくは、追加的な好ましい特徴を有する感染因子（例えば、がん細胞中での優先的複製、若しくは免疫関連分子のコード）であってよい。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、感染因子はウイルスである。本発明で使用するのに好適な例示のウイルスとして、アデノウイルス、例えば、Ｈ１０１（ＯＮＣＯＣＲＩＮＥ（登録商標））、ＣＧ−ＴＧ−１０２（Ａｄ５／３−Ｄ２４−ＧＭ−ＣＳＦ）、及びＣＧ００７０；単純ヘルペスウイルス、例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック（Ｔ−ＶＥＣ）及びＨＳＶ−１７１６（ＳＥＰＲＥＨＶＩＲ（登録商標））；レオウイルス、例えば、ＲＥＯＬＹＳＩＮ（登録商標）；ワクシニアウイルス、例えば、ＪＸ−５９４；セネカバレーウイルス、例えば、ＮＴＸ−０１０及びＳＶＶ−００１；ニューカッスル病ウイルス、例えば、ＮＤＶ−ＮＳ１及びＧＬ−ＯＮＣ１；ポリオウイルス、例えば、ＰＶＳ−ＲＩＰＯ；麻疹ウイルス、例えば、ＭＶ−ＮＩＳ；コクサッキーウイルス、例えば、Ｃａｖａｔａｋ（商標）；水疱性口内炎ウイルス；マラバ及びラブドウイルス；パルボウイルス、並びにムンプスウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、感染因子は、細菌、例えばマイコバクテリア及びこれらの誘導体、又はリステリア菌である。例示のマイコバクテリア及びこれらの誘導体として、カルメットとゲランの菌（「ＢＣＧ」）、及びマイコバクテリア細胞壁−ＤＮＡ複合体（「ＭＣＮＡ」又は「ＭＣＣ」、例えば、ＵＲＯＣＩＤＩＮ（商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、感染因子は野生型感染因子である。いくつかの実施形態では、感染因子は遺伝子操作されている。いくつかの実施形態では、感染因子は弱毒化されている（例えば、複数回の継代、不活化、又は遺伝子修飾による）。いくつかの実施形態では、感染因子は、感染、炎症又は感染様効果を引き起こし得る、野生型感染因子の一部又は複数部分にすぎない。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、感染因子は非腫瘍溶解性ウイルスである。いくつかの実施形態では、非腫瘍溶解性ウイルスは、野生型非腫瘍溶解性ウイルスである。いくつかの実施形態では、非腫瘍溶解性ウイルスは、遺伝子操作されている。いくつかの実施形態では、非腫瘍溶解性ウイルスは、弱毒化されている（例えば、複数回の継代、不活化、又は遺伝子修飾による）。いくつかの実施形態では、非腫瘍溶解性ウイルスは、非複製である。いくつかの実施形態では、非腫瘍溶解性ウイルスは複製可能である。いくつかの実施形態では、非腫瘍溶解性ウイルスは、がん細胞中で優先的に複製する。いくつかの実施形態では、非腫瘍溶解性ウイルスは、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターと、ウイルスプロモーターに操作可能に連結された免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン）をコードする核酸を含むウイルスベクターと、を含む。いくつかの実施形態では、免疫関連分子はＧＭ−ＣＳＦである。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、感染因子は、腫瘍溶解性ウイルス、例えば腫瘍溶解性アデノウイルスである。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、野生型腫瘍溶解性ウイルスである。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、遺伝子操作されている。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、弱毒化されている（例えば、複数回の継代、不活化、又は遺伝子修飾による）。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは複製可能である。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、がん細胞中で優先的に複製する。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、感染因子は、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターを含む、ウイルスベクターを含む、腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）である。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、以下に示される配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。
【０３０７】
配列番号１
ｇｇｇｃｃｃａａａａ  ｔｔａｇｃａａｇｔｇ  ａｃｃａｃｇｔｇｇｔ  ｔｃｔｇａａｇｃｃａ  ｇｔｇｇｃｃｔａａｇ  ｇａｃｃａｃｃｃｔｔ  ６０
ｇｃａｇａａｃｃｇｔ  ｇｇｔｃｔｃｃｔｔｇ  ｔｃａｃａｇｔｃｔａ  ｇｇｃａｇｃｃｔｃｔ  ｇｇｃｔｔａｇｃｃｔ  ｃｔｇｔｔｔｃｔｔｔ  １２０
ｃａｔａａｃｃｔｔｔ  ｃｔｃａｇｃｇｃｃｔ  ｇｃｔｃｔｇｇｇｃｃ  ａｇａｃｃａｇｔｇｔ  ｔｇｇｇａｇｇａｇｔ  ｃｇｃｔａｃｔｇａｇ  １８０
ｃｔｃｃｔａｇａｔｔ  ｇｇｃａｇｇｇｇａｇ  ｇｃａｇａｔｇｇａｇ  ａａａａｇｇａｇｔｇ  ｔｇｔｇｔｇｇｔｃａ  ｇｃａｔｔｇｇａｇｃ  ２４０
ａｇａｇｇｃａｇｃａ  ｇｔｇｇｇｃａａｔａ  ｇａｇｇａａｇｔｇａ  ｇｔａａａｔｃｃｔｔ  ｇｇｇａｇｇｇｃｔｃ  ｃｃｔａｇａａｇｔｇ  ３００
ａｔｇｔｇｔｔｔｔｃ  ｔｔｔｔｔｔｔｇｔｔ  ｔｔａｇａｇａｃａｇ  ｇａｔｃｔｃｇｃｔｃ  ｔｇｔｃｇｃｃｃａｇ  ｇｃｔｇｇｔｇｔｇｃ  ３６０
ａｇｔｇｇｃａｔｇａ  ｔｃａｔａｇｃｔｃａ  ｃｔｇｃａｇｃｃｔｃ  ｇａｃｔｔｃｔｃｇｇ  ｇｃｔｃａａｇｃａａ  ｔｃｃｔｃｃｃａｃｃ  ４２０
ｔｃａｇｃｃｔｃｃｃ  ａａｇｔａｇｃｔｇｇ  ｇａｃｔａｃｇｇｇｃ  ａｃａｃｇｃｃａｃｃ  ａｔｇｃｃｔｇｇｃｔ  ａａｔｔｔｔｔｇｔａ  ４８０
ｔｔｔｔｔｔｇｔａｇ  ａｇａｔｇｇｇｔｃｔ  ｔｃａｃｃａｔｇｔｔ  ｇａｔｃａｇｇｃｔｇ  ｇｔｃｔｃｇａａｃｔ  ｃｃｔｇｇｇｃｔｃａ  ５４０
ｔｇｃｇａｔｃｃａｃ  ｃｃｃｇｃｃａｇｃｔ  ｇａｔｔａｃａｇｇｇ  ａｔｔｃｃｇｇｔｇｇ  ｔｇａｇｃｃａｃｃｇ  ｃｇｃｃｃａｇａｃｇ  ６００
ｃｃａｃｔｔｃａｔｃ  ｇｔａｔｔｇｔａａａ  ｃｇｔｃｔｇｔｔａｃ  ｃｔｔｔｃｔｇｔｔｃ  ｃｃｃｔｇｔｃｔａｃ  ｔｇｇａｃｔｇｔｇａ  ６６０
ｇｃｔｃｃｔｔａｇｇ  ｇｃｃａｃｇａａｔｔ  ｇａｇｇａｔｇｇｇｇ  ｃａｃａｇａｇｃａａ  ｇｃｔｃｔｃｃａａａ  ｃｇｔｔｔｇｔｔｇａ  ７２０
ａｔｇａｇｔｇａｇｇ  ｇａａｔｇａａｔｇａ  ｇｔｔｃａａｇｃａｇ  ａｔｇｃｔａｔａｃｇ  ｔｔｇｇｃｔｇｔｔｇ  ｇａｇａｔｔｔｔｇｇ  ７８０
ｃｔａａａａｔｇｇｇ  ａｃｔｔｇｃａｇｇａ  ａａｇｃｃｃｇａｃｇ  ｔｃｃｃｃｃｔｃｇｃ  ｃａｔｔｔｃｃａｇｇ  ｃａｃｃｇｃｔｃｔｔ  ８４０
ｃａｇｃｔｔｇｇｇｃ  ｔｃｔｇｇｇｔｇａｇ  ｃｇｇｇａｔａｇｇｇ  ｃｔｇｇｇｔｇｃａｇ  ｇａｔｔａｇｇａｔａ  ａｔｇｔｃａｔｇｇｇ  ９００
ｔｇａｇｇｃａａｇｔ  ｔｇａｇｇａｔｇｇａ  ａｇａｇｇｔｇｇｃｔ  ｇａｔｇｇｃｔｇｇｇ  ｃｔｇｔｇｇａａｃｔ  ｇａｔｇａｔｃｃｔｇ  ９６０
ａａａａｇａａｇａｇ  ｇｇｇａｃａｇｔｃｔ  ｃｔｇｇａａａｔｃｔ  ａａｇｃｔｇａｇｇｃ  ｔｇｔｔｇｇｇｇｇｃ  ｔａｃａｇｇｔｔｇａ  １０２０
ｇｇｇｔｃａｃｇｔｇ  ｃａｇａａｇａｇａｇ  ｇｃｔｃｔｇｔｔｃｔ  ｇａａｃｃｔｇｃａｃ  ｔａｔａｇａａａｇｇ  ｔｃａｇｔｇｇｇａｔ  １０８０
ｇｃｇｇｇａｇｃｇｔ  ｃｇｇｇｇｃｇｇｇｇ  ｃｇｇｇｇｃｃｔａｔ  ｇｔｔｃｃｃｇｔｇｔ  ｃｃｃｃａｃｇｃｃｔ  ｃｃａｇｃａｇｇｇｇ  １１４０
ａｃｇｃｃｃｇｇｇｃ  ｔｇｇｇｇｇｃｇｇｇ  ｇａｇｔｃａｇａｃｃ  ｇｃｇｃｃｔｇｇｔａ  ｃｃａｔｃｃｇｇａｃ  ａａａｇｃｃｔｇｃｇ  １２００
ｃｇｃｇｃｃｃｃｇｃ  ｃｃｃｇｃｃａｔｔｇ  ｇｃｃｇｔａｃｃｇｃ  ｃｃｃｇｃｇｃｃｇｃ  ｃｇｃｃｃｃａｔｃｃ  ｃｇｃｃｃｃｔｃｇｃ  １２６０
ｃｇｃｃｇｇｇｔｃｃ  ｇｇｃｇｃｇｔｔａａ  ａｇｃｃａａｔａｇｇ  ａａｃｃｇｃｃｇｃｃ  ｇｔｔｇｔｔｃｃｃｇ  ｔｃａｃｇｇａｃｇｇ  １３２０
ｇｇｃａｇｃｃａａｔ  ｔｇｔｇｇｃｇｇｃｇ  ｃｔｃｇｇｃｇｇｃｔ  ｃｇｔｇｇｃｔｃｔｔ  ｔｃｇｃｇｇｃａａａ  ａａｇｇａｔｔｔｇｇ  １３８０
ｃｇｃｇｔａａａａｇ  ｔｇｇｃｃｇｇｇａｃ  ｔｔｔｇｃａｇｇｃａ  ｇｃｇｇｃｇｇｃｃｇ  ｇｇｇｇｃｇｇａｇｃ  ｇｇｇａｔｃｇａｇｃ  １４４０
ｃｃｔｃｇｃｃｇａｇ  ｇｃｃｔｇｃｃｇｃｃ  ａｔｇｇｇｃｃｃｇｃ  ｇｃｃｇｃｃｇｃｃｇ  ｃｃｇｃｃｔｇｔｃａ  ｃｃｃｇｇｇｃｃｇｃ  １５００
ｇｃｇｇｇｃｃｇｔｇ  ａｇｃｇｔｃａｔｇ  １５１９
【０３０８】
いくつかの実施形態では、感染因子は、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターと、ウイルスプロモーターに操作可能に連結された免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン）をコードする核酸と、を含む、ウイルスベクターを含む、腫瘍溶解性ウイルス（例えば、腫瘍溶解性アデノウイルス）である。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーター、例えば、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。いくつかの実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫関連分子をコードする核酸に操作可能に連結されたウイルスプロモーターは、Ｅ３プロモーターである。いくつかの実施形態では、免疫関連分子はＧＭ−ＣＳＦである。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、感染因子はアデノウイルス５血清型であり、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及び免疫関連分子（例えば、サイトカイン又はケモカイン、例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）をコードする核酸に置き換わっている。いくつかの実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター、又は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含むＥ２Ｆ−１プロモーターである。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、感染因子は、アデノウイルス５血清型であるＣＧ００７０であり、Ｅ１ａ遺伝子の位置にＥ２Ｆプロモーター、及び、Ｅ３遺伝子の位置にＧＭ−ＣＳＦ発現を有する。
【０３１１】
ＣＧ００７０は、Ｒｂ経路欠失がん細胞中で優先的に複製し、その細胞を殺滅するように設計された、条件的に複製している腫瘍溶解性アデノウイルス（５血清型）である。このベクターは、Ｒｂ経路欠失（detective）腫瘍細胞中で上方制御されるプロモーター（例えば、Ｅ２Ｆ−１プロモーター）によって、転写が制御される。全てのがんのうち約８５％では、Ｒｂ経路の１つ又は２つ以上の遺伝子、例えば腫瘍サプレッサーＲｂ遺伝子が突然変異している。その制限された増殖に加えて、ＣＧ００７０は、感染した腫瘍細胞中で選択的に発現し、未感染の遠位部（例えば、転移）及び局所腫瘍病巣に対する免疫応答刺激する、ヒトサイトカインＧＭ−ＣＳＦもコードする。
【０３１２】
腫瘍溶解性アデノウイルスベクターＣＧ００７０のゲノム構造は、図１に模式的に示されている。アデノウイルス初期Ｅ１Ａ遺伝子の産物は、アデノウイルスゲノムの他の領域の効率的な発現に必須である。ＣＧ００７０は、遺伝子操作を受けており、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーターの制御下でＥ１Ａ遺伝子を発現し、Ｅ１Ａ遺伝子産物に腫瘍特異性をもたらす。転写性リードスルーによって活性化されるＥ１Ａ発現を防ぐため、Ｅ２Ｆ−１プロモーターの５’にポリアデニル化シグナル（ＰＡ）が挿入された。ＣＧ００７０は、１９ｋＤのコード領域以外に完全野生型Ｅ３領域を含む。Ｅ３含有腫瘍溶解性アデノウイルスベクターとＥ３欠失腫瘍溶解性アデノウイルスベクターを直接比較すると、腫瘍の拡大及び効力における、Ｅ３含有ベクターの優位性が示された。１９ｋＤの遺伝子の代わりに、ＣＧ００７０は、内因性Ｅ３プロモーター（Ｅ３Ｐ）の制御下にある、ヒトＧＭ−ＣＳＦのｃＤＮＡを有する。Ｅ１ＡによってＥ３プロモーターが次に活性化されるため、結局は、ウイルス複製及びＧＭ−ＣＳＦ発現の両方がＥ２Ｆ−１プロモーターの制御下にある。Ｅ２、Ｅ４、後期タンパク質領域及び末端逆位配列（ＩＴＲ）などのウイルスベクター骨格の残りは、野生型Ａｄ５ゲノムと同一である。
【０３１３】
ＣＧ００７０は、ＨｅＬａ−Ｓ３細胞中で作製され、感染したＨｅＬａ−Ｓ３細胞から界面活性剤による溶解によって放出される。ＣＧ００７０は、ライセートからクロマトグラフィーによって精製され、次に、５％スクロース、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．０５％ポリソルベート−８０、１％グリシン、１ｍＭ塩化マグネシウム、ｐＨ７．８中に配合される。
【０３１４】
ＣＧ００７０は、栓付きガラスバイアル中で、滅菌されたやや乳白色の凍結液体として供給される。１ｍＬ当たりの粒子濃度（ｖｐ／ｍＬ）は、ＣＧ００７０の各ロットの試験成績書に示される。
【０３１５】
ＣＧ００７０は、長期にわたる抗腫瘍免疫をもたらす主要なサイトカインである、ヒトＧＭ−ＣＳＦのｃＤＮＡを有するという点で、追加の潜在的抗腫瘍活性を有する。したがって、ＣＧ００７０は、複製ベクターとしての直接的細胞傷害性、及び、宿主免疫応答の誘導の２つのメカニズムによって、腫瘍を攻撃する可能性を有する、選択的に複製する腫瘍溶解性ベクターである。以下の項に要約されるのは、ＣＧ００７０の腫瘍選択性及び抗腫瘍活性及び安全性の特徴を確認するために実施された、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ試験である。
免疫調節薬
【０３１６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、免疫調節薬と共に感染因子を投与することを含む。
【０３１７】
「免疫調節薬」は、存在するとき、体内の免疫系を変え、抑制し、又は、刺激する薬剤を指す。免疫調節薬は、チェックポイント分子などの特異的分子を標的とする場合があり、又は、免疫応答を非特異的に調節する場合がある。免疫調節薬として、免疫系を活性化する（例えば、アジュバント又は活性化薬）、又は、免疫系を下方制御する組成物又は配合物を挙げてよい。アジュバントとして、アルミニウム系組成物、並びに、細菌又はマイコバクテリア細胞壁成分を含む組成物を挙げてよい。活性化薬として、抗原提示細胞を活性化し、細胞性免疫応答を刺激する分子を挙げてよい。例えば、活性化薬は、免疫賦活ペプチドであってよい。活性化薬として、ｔｏｌｌ様受容体ＴＬＲ−２、３、４、６、７、８、又は９のアゴニスト、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；ＴＮＦ；ＣＤ４０Ｌ；ＣＤ２８；ＦＬＴ−３リガンド；又は、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、若しくはＩＬ−２１などのサイトカインを挙げてよいが、これらに限定されない。活性化薬として、Ｔ細胞上の活性化受容体（共刺激受容体など）のアゴニスト、例えば、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＣＤ４０、又はＨＶＥＭのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体）を挙げてよい。活性化薬としては更に、免疫サプレッサーの活性を阻害する化合物、例えば、免疫サプレッサーＩＬ−１０、ＩＬ−３５、ＴＧＦ−β、ＩＤＯ、若しくはシクロホスファミドの阻害薬、又は、免疫チェックポイントの活性を阻害する化合物、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、Ｂ７−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、若しくはＴＩＭ３のアンタゴニスト（例えば、アンタゴニスト抗体）も挙げてよい。活性化薬としては更に、共刺激性分子、例えばＣＤ４０、ＣＤ８０、又はＣＤ８６も挙げてよい。免疫調節薬としては更に、免疫系を下方制御する薬剤、例えば、ＩＬ−１２ｐ７０に対する抗体、ｔｏｌｌ様受容体ＴＬＲ−２、３、４、５、６、８、若しくは９のアンタゴニスト、又は、免疫機能の一般的な抑制因子、例えば、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、若しくはＦＫ５０６も挙げてよい。これらの薬剤（例えば、アジュバント、活性化薬、又は下方制御因子）を組み合わせて、最適な免疫応答を達成してよい。
【０３１８】
本発明において特に興味深い免疫調節薬として、免疫刺激薬及び免疫チェックポイント阻害薬が挙げられる。本明細書で使用されるとき、用語「免疫チェックポイント阻害薬」、「チェックポイント阻害薬」などは、免疫系の制御メカニズムの活性を阻害する化合物を指す。免疫系チェックポイント又は免疫チェックポイントは、一般には、自己寛容を維持、又は、生理的免疫応答の長さ及び程度を調節するように作用し、二次的な組織損傷を最小限にする、免疫系における阻害性経路である。チェックポイント阻害薬は、この経路における刺激性チェックポイント分子の活性を刺激する、又は、阻害性チェックポイント分子の活性を阻害することによって、免疫系チェックポイントを阻害することができる。刺激性チェックポイント分子は、免疫系を刺激する、つまり正に調節するタンパク質などの分子である。阻害性チェックポイント分子は、免疫系を阻害する、つまり負に調節するタンパク質などの分子である。免疫系チェックポイント分子として、細胞傷害性Ｔ−リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）、プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）、プログラム細胞死１リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）、Ｂ７−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｔ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ３）、Ｂ−及びＴ−リンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、Ｔ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリン（Ｉｇ）含有サプレッサー（ＶＩＳＴＡ）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、及びＡ２Ａアデノシン受容体（Ａ２ａＲ）が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、チェックポイント阻害薬として、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、Ｂ７−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、又はＴＩＭ３のアンタゴニストが挙げられる。例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、Ｂ７−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、又はＴＩＭ３に結合し、それらの機能を拮抗する抗体は、チェックポイント阻害薬である。更に、免疫系チェックポイントの阻害性機能を阻害する任意の分子（例えば、ペプチド、核酸、小分子、など）は、チェックポイント阻害薬である。
【０３１９】
免疫調節薬は、アプタマー、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ペプチド、抗体、アンチカリン、球状核酸、ＴＡＬＥＮ、Ｚｎフィンガーヌクレアーゼ、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、及び小分子が挙げられるが、これらに限定されない、当該技術分野において既知の分子様式のうち、任意の１つであってよい。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、例えば、ＯＸ４０のリガンド（例えば、ＯＸ４０Ｌ）、ＣＤ−２８のリガンド（例えば、ＣＤ８０、ＣＤ８６）、ＩＣＯＳのリガンド（例えば、Ｂ７ＲＰ１）、４−１ＢＢのリガンド（例えば、４−１ＢＢＬ、Ｕｌｔｒａ４−１ＢＢＬ）、ＣＤ２７のリガンド（例えば、ＣＤ７０）、ＣＤ４０のリガンド（例えば、ＣＤ４０Ｌ）、及びＴＣＲのリガンド（例えば、ＭＨＣクラスＩ又はクラスＩＩ分子、ＩＭＣｇｐ１００）などの、免疫刺激性分子の天然又は遺伝子操作を受けたリガンドである。いくつかの実施形態では、免疫刺激薬は、抗ＣＤ２８（例えば、ＴＧＮ−１４１２）、抗ＯＸ４０（例えば、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ−０５６２）、抗ＩＣＯＳ（例えば、ＭＥＤＩ−５７０）、抗ＧＩＴＲ（例えば、ＴＲＸ５１８、ＩＮＢＲＸ−１１０、ＮＯＶ−１２０３０１）、抗４１−ＢＢ（例えば、ＢＭＳ−６６３５１３、ＰＦ−０５０８２５６６）、抗ＣＤ２７（例えば、ＢＩＯＮ−１４０２、Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ及びｈＣＤ２７．１５）、抗ＣＤ４０（例えば、ＣＰ８７０，８９３、ＢＩ−６５５０６４、ＢＭＳ−９８６０９０、ＡＰＸ００５、ＡＰＸ００５Ｍ）、抗ＣＤ３（例えば、ブリナツモマブ、ムロモナブ）、及び抗ＨＶＥＭからなる群から選択される抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はアゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び、完全長抗体のその他の抗原結合部分配列からなる群から選択される、抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、二重特異性抗体、多重特異性抗体、単一ドメイン抗体、抗体部分を含む融合タンパク質、又は、任意のその他機能性変異体、若しくはこれらの誘導体である。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、免疫調節薬は免疫チェックポイント阻害薬である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、例えば、ＣＴＬＡ−４のリガンド（例えば、Ｂ７．１、Ｂ７．２）、ＴＩＭ３のリガンド（例えば、ガレクチン−９）、Ａ２ａ受容体のリガンド（例えば、アデノシン、レガデノソン）、ＬＡＧ３のリガンド（例えば、ＭＨＣクラスＩ又はＭＨＣクラスＩＩ分子）、ＢＴＬＡのリガンド（例えば、ＨＶＥＭ、Ｂ７−Ｈ４）、ＫＩＲのリガンド（例えば、ＭＨＣクラスＩ又はＭＨＣクラスＩＩ分子）、ＰＤ−１のリガンド（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２）、ＩＤＯのリガンド（例えば、ＮＫＴＲ−２１８、インドキシモド、ＮＬＧ９１９）、及びＣＤ４７のリガンド（例えば、ＳＩＲＰ−α受容体）などの、阻害性免疫チェックポイント分子の天然又は遺伝子操作を受けたリガンドである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、阻害性免疫チェックポイントタンパク質を標的とする抗体である。いくつかの実施形態では、免疫調節薬は、抗ＣＴＬＡ−４（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＫＡＨＲ−１０２）、抗ＴＩＭ３（例えば、Ｆ３８−２Ｅ２、ＥＮＵＭ００５）、抗ＬＡＧ３（例えば、ＢＭＳ−９８６０１６、ＩＭＰ７０１、ＩＭＰ３２１、Ｃ９Ｂ７Ｗ）、抗ＫＩＲ（例えば、リリルマブ及びＩＰＨ２１０１）、抗ＰＤ−１（例えば、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、ラムブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４、ＳＴＩ−Ａ１１１０、ＴＳＲ−０４２）、抗ＰＤ−Ｌ１（例えば、ＫＹ−１００３（欧州特許出願公開第２０１２０１９４９７７号）、ＭＣＬＡ−１４５、ＲＧ７４４６、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＡＵＲ−０１２、ＳＴＩ−Ａ１０１０、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００１／０２０９６４号、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＡＭＰ−２２４、Ｄａｐｉｒｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ（ＣＤＰ−７６５７）、ＭＥＤＩ−４９２０）、抗ＣＤ７３（例えば、ＡＲ−４２（ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２、ＨＤＡＣ−４２、ＡＲ４２、ＡＲ４２、ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２、ＯＳＵ−ＨＤＡＣ−４２、ＮＳＣＤ７３６０１２、ＨＤＡＣ−４２、ＨＤＡＣ４２、ＨＤＡＣ４２、ＮＳＣＤ７３６０１２、ＮＳＣ−Ｄ７３６０１２）、ＭＥＤＩ−９４４７）、抗Ｂ７−Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１、ＤＳ−５５７３ａ、８Ｈ９）、抗ＣＤ４７（例えば、ＣＣ−９０００２、ＴＴＩ−６２１、ＶＬＳＴ−００７）、抗ＢＴＬＡ、抗ＶＩＳＴＡ、抗Ａ２ａＲ、抗Ｂ７−１、抗Ｂ７−Ｈ４、抗ＣＤ５２（例えば、アレムツズマブ）、抗ＩＬ−１０、抗ＩＬ−３５、及び抗ＴＧＦ−β（例えば、フレソリムマブ）からなる群から選択される抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はアンタゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び、完全長抗体のその他の抗原結合部分配列からなる群から選択される、抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、二重特異性抗体、多重特異性抗体、単一ドメイン抗体、抗体部分を含む融合タンパク質、又は、任意のその他機能性変異体、若しくはこれらの誘導体である。
【０３２２】
免疫調節薬は、単一で、又は組み合わせて使用できる。例えば、任意の数（例えば、１、２、３、４、５、６、又はそれ以上のうち任意の数）の免疫チェックポイント阻害薬を、同時に若しくは連続的に使用でき、又は、任意の数（例えば、２、３、４、５、６、又はそれ以上のうち任意の数）の免疫刺激薬を、同時に若しくは連続的に使用できる。あるいは、任意の数（例えば、１、２、３、４、５、６、又はそれ以上のうち任意の数）の免疫チェックポイント阻害薬を、任意の数（例えば、２、３、４、５、６、又はそれ以上のうち任意の数）の免疫刺激薬と併用して、同時に又は連続的に使用できる。免疫調節薬の連続投与は、数時間、数日、又は数週間離してもよい。２種又はそれ以上の免疫調節薬の投与経路は、同じでも異なっていてもよい。例えば、ある免疫調節薬を腫瘍内に投与してよく、第２の免疫調節薬を静脈内に投与してよい、又は、２種類の免疫調節薬を両方とも腫瘍内に投与してもよい。
【０３２３】
例示の免疫チェックポイント分子及びそれらの免疫調節薬を以下で説明する。当該技術分野において既知であるその他好適な免疫チェックポイント分子及び免疫調節薬も、本出願の範囲内にあることが理解される。
ＣＴＬＡ−４
【０３２４】
ＣＴＬＡ−４は免疫チェックポイント分子であり、活性化Ｔ細胞において上方制御されている。抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂは、ＣＴＬＡ−４のＣＤ８０／８６との相互作用を阻害し、免疫抑制のメカニズムをオフにして、ＤＣによるＴ細胞の連続的刺激を可能にすることができる。抗ＣＴＬＡ−４抗体の例は、イピリムマブ（米国特許第６，９８４，７２０号、同第７，４５２，５３５号、同第７，６０５，２３８号、同第８，０１７，１１４号、及び同第８，１４２，７７８号参照）、トレメリムマブ（米国特許第６，６８，７３６号、同第７，１０９，００３号、同第７，１３２，２８１号、同第７，４１１，０５７号、同第７，８０７，７９７号、同第７，８２４，６７９号、及び同第８，１４３，３７９号参照）、及び、一本鎖抗体などの他の抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、米国特許第５，８１１，０９７号、同第６０５１，２２７号、及び同第７，２２９，６２８号、並びに、米国特許出願公開第２０１１００４４９５３号参照）である。
【０３２５】
ＣＴＬＡ−４をターゲットとする２種類のＩｇＧ  ｍＡｂ、イピリムマブ及びトレメリムマブは、たくさんの効能効果に対して臨床試験で調べられている。イピリムマブは、黒色腫、例えば、後期黒色腫患者の治療に対して、ＦＤＡに承認されている。完全な処方情報については、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ）の添付文書に全て記載されている。ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）（イピリムマブ）は、５０ｍｇの単回使用バイアルで提供される。
【０３２６】
アンチカリンは、特異的標的を認識し、高親和性で結合できる遺伝子操作を受けたタンパク質である。これらは抗体模倣物であるが、構造的に抗体と似ていない。その代わり、天然の結合タンパク質ファミリーである、ヒトリポカリン由来である。アンチカリンは、モノクローナル抗体の代わりに使用されているが、モノクローナル抗体より約８倍小さく、そのサイズは約１８０個のアミノ酸、分子量は約２０ｋＤａである。アンチカリンは、米国特許第７，２５０，２９７号に記載されている。ＣＴＬＡ−４に高親和性かつ高特異性で結合するアンチカリンが開発され、例えば、国際公開第２０１２０７２８０６号に記載されている。ＣＴＬＡ−４結合アンチカリンのうち任意のものを、本出願で使用できる。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４結合アンチカリンは、ＰＲＳ−０１０（Ｐｉｅｒｓ  ＡＧ）である。
ＰＤ−１
【０３２７】
ＰＤ−１は、Ｔ細胞活性化及び寛容を制御する、Ｂ７／ＣＤ２８ファミリーである共刺激分子の一部であり、そのため、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体は、寛容の克服に有用であり得る。ＰＤ−１は、Ｂ７−４の受容体として定義されている。Ｂ７−４は、免疫細胞上の阻害性受容体に結合すると、免疫細胞活性化を阻害できる。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の会合の結果、Ｔ細胞のエフェクター機能、サイトカイン分泌、及び増殖を阻害する（Ｔｕｒｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １（７）：１１７２〜１１７４，２０１２）。高レベルのＰＤ−１は、Ｔ細胞の消耗又は慢性刺激と関連する。更に、ＰＤ−１発現の上昇は、がん患者の生存期間の短縮と相関する。
【０３２８】
ＰＤ−１、Ｂ７−４、及び免疫細胞中のＢ７−４とＰＤ−１との間の阻害性シグナルの相互作用を下方制御する薬剤は、免疫応答の増強の原因となる。当該技術分野において既知の抗ＰＤ−１抗体のうち任意のものを、本発明において使用でき、例えば、米国特許第７１０１５５０号、同第５６９８５２０号、同第６８０８７１０号、同第７０２９６７４号、同第７７９４７１０号、同第７８９２５４０号、同第８００８４４９号、同第８０８８９０５号、同第８１６３５０３号、同第８１６８７５７号、同第８３５４５０９号、同第８４６０９２７号、同第８６０９０８９号、同第８７４７８３３号、同第８７７９１０５号、同第８９００５８７号、同第８９５２１３６号、同第８９８１０６３号、同第８９９３７３１号、同第９０６２１１２号、同第９０６７９９９号、同第９０７３９９４号、同第９０８４７７６号、同第９１０２７２８号、及び同第７４８８８０２号、並びに、米国特許出願公開第２００２００５５１３９号、同第２０１４００４４７３８号を参照されたい。例えば、ニボルマブは、ＰＤ−１に対するヒトｍＡｂであり、切除不能又は転移性の黒色腫、並びに、扁平上皮非小細胞肺がんの治療に対してＦＤＡに承認されている。
ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ２
【０３２９】
ＰＤ−Ｌ１（プログラム細胞死−リガンド１）は、表面抗原分類２７４（ＣＤ２７４）又はＢ７ホモログ１（Ｂ７−Ｈ１）としても知られる。ＰＤ−Ｌ１は、ＰＤ−１のリガンドとして働き、妊娠、組織代署（allographs）、自己免疫疾患、並びに、肝炎及びがんなどの他の病的状態といった特定の事象中において免疫系の抑制に主要な役割を果たす。ＰＤ−１受容体／ＰＤ−Ｌ１リガンド複合体の形成により阻害性シグナルが送られ、リンパ節におけるＣＤ８＋  Ｔ細胞の増殖を低下させる。
【０３３０】
既知の抗ＰＤ−Ｌ１抗体のうち任意のものが本発明において使用でき、例えば、米国特許７９４３７４３号、同第７７２２８６８号、同第８２１７１４９号、同第８３８３７９６号、同第８５５２１５４号、及び同第９１０２７２５号、並びに、米国特許出願公開第２０１４０３４１９１７号、及び同第２０１５０２０３５８０号、並びに、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００１／０２０９６４号を参照されたい。例えば、臨床開発中の抗ＰＤ−Ｌ１抗体として、ＢＭＳ９３５５５９（ＭＤＸ−１１０５としても知られる）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られる）、ＫＹ−１００３、ＭＣＬＡ−１４５、ＲＧ７４４６（アテゾリズマブとしても知られる）、及びＳＴＩ−Ａ１０１０が挙げられる。
【０３３１】
ＰＤ−Ｌ２（プログラム細胞死１リガンド２）は、Ｂ７−ＤＣとしても知られる。ＰＤ−Ｌ２はＰＤ−１のリガンドとして働く。特定の状況において、ＰＤ−Ｌ２及びその阻害薬は、それぞれＰＤ−Ｌ１及びその阻害薬の代替物として使用できる。
ＣＤ４０
【０３３２】
ＣＤ４０（表面抗原分類４０）は、抗原提示細胞上に見られる共刺激タンパク質であり、それらの活性化に必要である。ＴＨ細胞上のＣＤ４０Ｌ（ＣＤ１５４）のＣＤ４０への結合により、抗原提示細胞が活性化され、様々な下流効果が誘導されて、免疫応答を刺激する。
【０３３３】
ＣＤ４０の活性を刺激する薬剤は、免疫刺激薬として有用である。既知の抗ＣＤ４０アゴニスト抗体のうち任意のものが本発明において使用でき、例えば、米国特許第５７８６４５６号、同第５６７４４９２号、同第５１８２３６８号、同第５８０１２２７号、同第７８２４６８３号、同第６８４３９８９号、同第７６１８６３３号、同第７５３７７６３号、同第５６７７１６５号、同第５８７４０８２号、同第６０５１２２８号、同第６３１２６９３号、同第６３１５９９８号、同第６４１３５１４号、同第６８３８２６１号、同第６８４３９８９号、同第６９４６１２９号、同第７０６３８４５号、同第７１７２７５９号、同第７１９３０６４号、同第７２８８２５１号、同第７３３８６６０号、同第７５４７４３８号、同第７５６３４４２号、同第７６２６０１２号、同第８７７８３４５号、並びに、米国特許出願公開第２００３０５９４２７号、同第２００２０１４２３５８号、及び同第２００５０１３６０５５号、国際公開第０２／０８８１８６号、同第０１／５６６０３号、同第８８／０６８９１号、同第９４／０４５７０号、及び同第０５／６３２８９号、Ｓｃｈｌｏｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｔｙｐｉｎｇ，１９９５，１：５４７〜５５６、並びに、Ｐａｕｌｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．１７：１６５〜１７９を参照されたい。例えば、臨床開発中の抗ＣＤ４０アゴニスト抗体として、ＣＰ−８７０，８９３、ダセツズマブ（ＳＧＮ−４０としても知られる）、及びＣｈｉＬｏｂ７／４又はＡＰＸ００５Ｍが挙げられる。
ＯＸ４０
【０３３４】
ＯＸ４０は、ＣＤ１３４及びＴＮＦＲＳＦ４としても知られ、ＴＮＦＲスーパーファミリーのメンバーである受容体である。ＯＸ４０は、共刺激性免疫チェックポイント分子であり、Ｔ細胞の活性化２４〜７２時間後に発現される。ＯＸ４０ＬとＯＸ４０の相互作用は、最初の２日間を超えて、Ｔ細胞増殖、並びに免疫応答及び記憶を持続させる。抗原によるＴ細胞のプライミング中、又は直後に、ＯＸ４０受容体結合剤であるＯＸ４０Ｌ又はＯＸ４０アゴニストによるＴ細胞の表面上へのＯＸ４０受容体の係合によって、腫瘍抗原に対する免疫応答を増強する方法は、免疫チェックポイント阻害薬としてＣＬＩＶＳ中に使用できる。
ＬＡＧ−３
【０３３５】
抗原特異的免疫応答を促進するため、ワクチン用アジュバントとしてＬＡＧ−３（リンパ球活性化遺伝子−３）を使用すること、より一般的には、ＭＨＣクラスＩＩリガンド又はＭＨＣクラスＩＩ様リガンドを使用することは、非臨床モデルにおいて成功している。ＬＡＧ−３遺伝子産物に対する、又はこれを調整する抗体又は薬剤は、本発明において有用であり得る。ＬＡＧ−３関連特許及び請求項の詳細については、米国特許第５７７３５７８号、引用特許及び参照特許を参照されたい。
【実施例】
【０３３６】
以下の実施例は、本発明を単に例示することを意図しており、そのため、いかなる意味においても本発明を限定するものと考えてはならない。以下の実施例及び発明を実施するための形態は、限定ではなく、実例として提供されるものである。
実施例１：筋層浸潤性膀胱がん患者におけるＣＴＬＡ−４阻害薬と併用するＣＧ００７０の膀胱内投与の第Ｉ／ＩＩ相臨床試験
【０３３７】
この実施例は、筋層浸潤性膀胱がん（ＭＩＢＣ）患者における抗ＣＴＬＡ−４抗体と併用するＣＧ００７０の膀胱内投与の臨床試験について記載する。ＣＧ００７０は膀胱がんに有効であることがわかっているため、本明細書では筋層浸潤性膀胱がんを例として選択する。更に、全ての筋層浸潤性膀胱がん患者が膀胱切除を受ける必要があるため、このワクチンシステムに必要な腫瘍細胞を調製するための、良好な腫瘍標本を提供する。加えて、ネオアジュバント化学療法の利用にも関わらず、筋層浸潤性膀胱がん患者（Ｔ３〜４）の予後は不良である。これらの患者のうちほとんどは６０歳を超え、化学療法の重篤な副作用を経験し得るものはわずかである。この患者集団において、疾病の再発リスクの最小化ができる有効な薬剤はアンメットニーズである。
【０３３８】
この臨床試験は、根治的膀胱切除及び骨盤内リンパ節郭清術に選択された移行細胞筋層浸潤性膀胱がん患者における、ネオアジュバント療法としてのＣＴＬＡ−４阻害薬併用膀胱内ＣＧ００７０の、Ｉ／ＩＩ相単一群非盲検介入用量漸増安全性及び有効性試験である。この試験の安全性における主目的は、ＣＧ００７０及びＣＴＬＡ４遮断剤が、膀胱切除に先立つＭＩＢＣ患者のネオアジュバント治療に安全で忍容性があるかを検討することである。この試験の有効性における主目的は、ＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４阻害薬のネオアジュバント治療後の腫瘍のＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−１レベルの変化を測定することである。試験の副次目的として、２年間の無病生存期間（ＤＦＳ）、２年間の無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、膀胱切除時の病理学的完全奏功率（ｐ０率）、膀胱切除時の病理学的病期低下率、及び、膀胱切除時の器官限局疾病率の評価が挙げられる。
【０３３９】
試験の第Ｉ相部分では、患者コホート（例えば、３〜６）は、４つのうち１つの投与量で、膀胱内ＣＧ００７０及びＣＴＬＡ４遮断剤が投与される。第１投与量は、ＣＧ００７０単独からなる。各患者は、４回、毎週膀胱内ＣＧ００７０の点滴を受け（例えば、各週の１日目）、第２週から３回、毎週４つのうち１つの投与量のＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）（例えば、８、１５、及び２２日目）について、ＣＧ００７０後にＣＴＬＡ−４阻害薬が投与される。
【０３４０】
投与量漸増はＦｉｂｏｎａｃｃｉ変法に従い、投与量が高くなるにつれて投与量の増加を小さくする。例えば、コホート中最初の３例の患者のうち誰も用量制限毒性を示さない場合、別の３例の患者は、次のより高い投与量で治療される。しかしながら、最初の３例の患者のうち１例が用量制限毒性を示す場合、更に３例の患者が同じ投与量で治療される。投与量漸増は、３〜６例の患者コホートのうち、少なくとも２例の患者が用量制限毒性を示す（すなわち、その投与量において≧３３％の患者が用量制限毒性を有する）まで継続する。試験の次のステージ又は相に対する推奨投与量は、従来、この毒性投与量のすぐ下の投与量として定義される。用量制限毒性（ＤＬＴ）は、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）第４版を使用して定義される。ＤＬＴは、治療１週目１日目〜４週目１日目の≧グレード３の薬物関連有害事象（ＡＥ）として定義され、連続３週間を超えて試験治療の中止を要する任意のグレード３以上の毒性、及び／又は、免疫関連毒性による薬物の恒久的中止が含まれるが、グレード３のＡＥの腫瘍フレア（既知又は推測される腫瘍部位に局在する局所疼痛、刺激、又は発疹として定義される）及び、グレード３の皮膚免疫介在性事象（発疹、痒み）、又は、ステロイド投与の有無により３週間以内にグレード１又は基準値に消失する内分泌系（甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、下垂体機能低下症、副腎不全、性腺機能低下症及びクッシング様症候群）は除かれる。肝免疫毒性は、グレード３以上の、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ又は総ビリルビンの上昇として定義される。＞７日継続する＞グレード２のＩＮＲ、ＰＴ、ＰＴＴ、血小板、又はフィブリノゲンの変化を伴う、顕著なＤ−ダイマーの上昇（２０％上昇、少なくとも基準値から１μｇ／ｍＬ）は、ＤＬＴと見なされる。加えて、ＣＧ００７０治療に関連する臨床的に重要な血栓症又は出血は、ＤＬＴと考えられる。試験治療に関連する毒性によって、２１日を超えて治療が遅れた患者は、治療関連ＤＬＴを有すると考えられる。治療関連毒性以外の理由により、７日を超えて治療が遅れた患者、又は、３回の投与より前に試験から脱落した患者は、コホート内で交代される。最大耐量（ＭＴＤ）は、２ＤＬＴをもたらす直前の投与量である。ＭＴＤが確定されない場合、２ＤＬＴではなく最も高い投与量が、投与可能な最大用量（ＭＦＤ）である。この試験において、患者における投与量の減少は許可されない。しかしながら、投与量１において６例のうち少なくとも２例の患者がＤＬＴを示す場合、３例の患者を投与量１に登録する。更に、投与量１において６例のうち少なくとも２例の患者がＤＬＴを示す場合、３例の患者を投与量２に登録する。
【０３４１】
例えば、投与量Ｉは、１×１０１２個のウイルス粒子（ｖｐ）の投与量での、毎週１回４週間のＣＧ００７０単独膀胱内投与を含む。投与量ＩＩは、（１）１×１０１２個のウイルス粒子（ｖｐ）での、毎週１回４週間のＣＧ００７０膀胱内投与、及び、（２）ＣＧ００７０点滴及びドレナージ直後の、０．１ｍｇ／Ｋｇの投与量（ただし、１回当たり合計２０ｍｇを超えない）での、３週間毎週（２週目に開始し４週目に終了）のＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）膀胱内投与を含む。投与量ＩＩＩは、（１）１×１０１２個のウイルス粒子（ｖｐ）での、毎週１回４週間のＣＧ００７０膀胱内投与、及び、（２）ＣＧ００７０点滴及びドレナージ直後の、０．２ｍｇ／Ｋｇの投与量（ただし、１回当たり合計２０ｍｇを超えない）での、３週間毎週（２週目に開始し４週目に終了）のＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）膀胱内投与を含む。投与量ＩＶは、（１）１×１０１２個のウイルス粒子（ｖｐ）での、毎週１回４週間のＣＧ００７０膀胱内投与、及び、（２）ＣＧ００７０点滴及びドレナージ直後の、０．３ｍｇ／Ｋｇの投与量（ただし、１回当たり合計２０ｍｇを超えない）での、３週間毎週（２週目に開始し４週目に終了）のＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）膀胱内投与を含む。
【０３４２】
試験の第ＩＩ相部分では、各患者は、試験の第Ｉ相部分において４週間の治療期間で決定された投与量にて、ＣＴＬＡ−４阻害薬を併用してＣＧ００７０を膀胱内に投与される。試験の第Ｉ相及び第ＩＩ相の両部分の間、膀胱内治療の投与前に、有害事象について各患者を評価し、臨床検査評価のためにサンプル（例えば、血液及び尿サンプル）を採取する。例えば、ＣＧ００７０の初回膀胱内投与前に、各患者から血液及び尿サンプルを採取し、ＧＭ−ＣＳＦレベル、並びに、ＣＧ００７０及び野生型アデノウイルスレベルについて評価する。２、３、及び４週目の各投与前に、患者からサンプルを採取し、血液学的臨床検査評価（例えば、ＣＢＣ＋分画、血液化学検査、及び凝固）、血液生化学検査（例えば、ナトリウム、カリウム、塩化物、ＢＵＮ、クレアチニン、グルコース、総タンパク質、アルブミン、カルシウム、総ビリルビン、直接ビリルビン、アルカリホスファターゼ、ＬＤＨ、ＡＳＴ、ＡＬＴ、及び甲状腺機能）、及び尿検査を行う。血圧、脈拍、呼吸及び体温などのバイタルサインを、各ＣＧ００７０治療前及び治療合計２時間中毎時間記録し、患者が確実に臨床的に安定であるようにする。
【０３４３】
ＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４阻害薬は、以下のように投与してよい。患者は、治療前４時間は液体を飲まないように言われ、治療投与前に膀胱を空にする必要がある。試験日、各患者は、形質導入増強薬（ＤＤＭ）の、カテーテル（Ｒｕｓｃｈ  １７３４３０フォーリーカテーテル及びＢＡＲＤ  ＬＵＢＲＩ−ＳＩＬフォーリーカテーテル＃７０５１６ＳＩ）を介する膀胱内投与によって予備治療を受ける。予備治療は、１００ｍＬの生理食塩水による膀胱内洗浄と、その後の７５ｍＬの０．１％ＤＤＭによる膀胱内洗浄からなる。その後、患者は、１００ｍＬの０．１％ＤＤＭの膀胱内点滴を受け、それを膀胱内に１２〜１５分間保持し、その後１００ｍＬの生理食塩水でリンスする。患者が、ＤＤＭの予備治療に少なとも５分間耐えられなかった場合、その治療については、ＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４阻害薬による更なる治療を中止しなくてはならない。ＣＧ００７０の膀胱内注入が、ＤＤＭ予備治療後２時間を超えて遅れる場合、患者はＣＧ００７０を投与されず、２日後以降にＤＤＭとＣＧ００７０による治療を再スケジュールしなくてはならない。治療が２週間を超えて遅れる場合、患者は、再治療前に引き続き選択基準を満たさなくてはならない。ＤＤＭによる予備治療後、各患者は、カテーテル（例えば、Ｒｕｓｃｈ  １７３４３０フォーリーカテーテル及びＢＡＲＤ  ＬＵＢＲＩ−ＳＩＬフォーリーカテーテル＃７０５１６ＳＩ）を介して、１００ｍＬのＣＧ００７０を１．０×１０１０ｖｐ／ｍＬの濃度で、滞留時間を４５〜５０分間として単回膀胱内点滴を受ける。治療は、全ての事前の膀胱生検後少なくとも１４日で行わなければならない。カテーテル挿入中に出血を起こした患者（外傷性カテーテル挿入）は、ＣＧ００７０による治療を受けてはならない。ＣＧ００７０を膀胱中に保持している間、患者は、左向きから右向きに体位を変え、また、仰向けとうつ伏せに寝て、膀胱表面へのＣＧ００７０の曝露を最大にするようにする。患者の体位は、合計４５〜５０分間、１０〜１２分間毎に変更する。その後、ＣＧ００７０をカテーテルから廃棄用バッグに排出する。ＣＧ００７０溶液が膀胱から排出された直後に、適切な用量（例えば、第Ｉ相試験の投与量Ｉは、ＣＴＬＡ−４を全く含まない）のＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）などのイピリムマブ）を１００ｍＬの生理食塩水に希釈し、膀胱内に点滴注入する。点滴後、続いて尿道カテーテルを抜き、患者に、排尿によって空にする前に、更に４５分〜１時間（又はできるだけ長く）保持するよう指示する。
【０３４４】
試験の第ＩＩ相部分では、６週間の治療期間後、各患者は膀胱切除を受ける。最後の膀胱内治療１０〜１４日後（例えば、約４０日目）、又は、全ての治療関連毒性が治まり、病状が外科的手術に適した直後に、膀胱切除が行われる。膀胱切除後、患者から腫瘍標本を得て、病理検査室で評価し、検査室での評価を行って、患者が治療に反応したかどうかを判定する。この評価は、（１）存在する場合、腫瘍ステージ及びグレード、（２）腫瘍の免疫学的パラメーター、例えばＴｒｅｇ、ＣＤ４、ＣＤ８及び他のＴ細胞サブセット、（３）免疫組織化学的検査法による腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現状況、（４）リンパ節転移、（５）治療前と治療後との間の肉眼写真比較についての、摘出腫瘍の病理学的及び免疫学的評価を含む。各患者は、膀胱切除日から３、６、１２、１８、及び２４ヶ月目（プラスマイナス２週間）に評価され、ＣＧ００７０の長期間反応及び毒性、疾病の再発又は増悪、並びに、後続治療及び反応についてモニタリングする。２年後、遺伝子治療に関する長期間毒性（例えば、新たな悪性腫瘍、自己免疫疾患、神経疾患及び血液疾患など）、及び、最初の膀胱内ＣＧ００７０治療後５年間の生存率について評価するため、年に１回患者に連絡する。患者を、ＣＧ００７０による治療後合計５年間まで、又は、現在のＦＤＡガイドライン及び現在の標準治療に従って、フォローアップする。
【０３４５】
試験の主要評価基準は、以下のように設定する。患者は、試験中及び試験完了時にＡＥ、ＳＡＥ、及びＳＵＳＡＲの評価について観察され、治療の安全性及び忍容性が判定される。加えて、膀胱切除時に、少なくとも３回以上の膀胱内点滴注入完了による介入前後の、ＰＤＬ１又はＰＤ１陽性患者の割合の差として定義される、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−１の状況の変化率を測定することによって、治療の有効性が評価される。
【０３４６】
試験の副次的評価基準は、以下のように設定する。膀胱切除時に、患者群全体に対して、Ｔ病期分類で更に層別化された膀胱切除時の介入後の原発腫瘍部位において、腫瘍が病理学的完全奏功を示した患者の割合を決定することにより、各Ｔステージにおける膀胱切除時病理学的完全奏功率（ｐ０率）を評価する。膀胱切除時に更に判定されるのは、膀胱切除時の介入後の原発腫瘍部位において、腫瘍ステージ又はグレードが下がった患者の割合として定義される、膀胱切除時病理学的病期低下率、及び、膀胱切除時に陽性リンパ節が見つからなかった患者の割合として定義される、膀胱切除時器官限局疾病率である。膀胱切除後最大２年間、患者をフォローアップし、膀胱切除日から疾病再発又は死亡（原因は問わない）のうち早い方までの月数として定義される、２年間の無病生存期間、及び、膀胱切除日から疾病増悪又は死亡（原因は問わない）のうち早い方までの月数として定義される、膀胱切除後残存病変を有する患者に対する２年間の無増悪生存期間を決定する。膀胱切除後最大５年間、患者をフォローアップし、膀胱切除日から疾病増悪又は死亡日（原因は問わない）までの月数として定義される、全生存期間を決定する。
【０３４７】
加えて、試験期間中に評価される試験の評価基準として、介入前後の原発腫瘍部位内の免疫機能の変化、例えば、Ｔｒｅｇ（ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋）、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ４ＲＯ４５及びＣＤ４ＩＣＯＳｈｉｇｈなどの変化の評価、介入前後に撮影した写真による原発腫瘍部位内の肉眼的変化、全身絶対リンパ球数、並びに、患者における全身サイトカインパターンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４８】
試験に適格であるためには、患者は以下の条件全てを満たさなくてはならない。
１．１８歳以上
２．治癒目的の根治的膀胱切除が筋層浸潤性疾患に適応される、病理学的に診断された移行細胞（尿路上皮）膀胱がん患者（すなわち、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）ステージＴ２〜４ａ、ＮＸ−１、Ｍ０）。患者は、直近の診断（通常は、診断的生検、膀胱腫瘍の経尿道的切除術（ＴＵＲＢＴ）、又は、ＣＴ、ＭＲＩ及びＰＥＴなどのその他診断的スキャン検査）から５週間以内に試験に参加できなければならない
３．病理組織学的に確認された移行細胞（尿路上皮）細胞腫。混合型組織像（ただし、変異は＜５０％）を有する尿路上皮腫瘍は適格である
４．治験責任医師が確認できる病状により、ネオアジュバント化学療法が不適格である。（例えば、計算したクレアチニンクリアランスが約＜６０ｍＬ／分であることが基準となり得る腎機能障害、あるいは、難聴（少なくとも片方の耳において３回の連続的検査頻度を平均する聴力測定によって≧２５ｄＢ）、又はその他顕著な心機能障害、血管疾患、若しくは慢性閉塞性肺疾患など）、又は、ネオアジュバント化学療法を行わない場合の再発と罹患率の両方の上昇リスクを伝える具体的なインフォームドコンセント後に、ネオアジュバント化学療法を拒否する
５．Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスが≦２である
６．妊娠中又は授乳中でない
７．試験のインフォームドコンセント及び個人医療情報の公開のＨＩＰＡＡ承認に同意する
８．以下に定義する適切な基準ＣＢＣ及び肝機能：
ａ．ＷＢＣ＞３０００細胞個数／ｍｍ３、ＡＮＣ＞１，０００細胞個数／ｍｍ３、ヘモグロビン＞９ｇ／ｄＬ、及び血小板数＞８０，０００／ｍｍ３
ｂ．ビリルビン、ＡＳＴ及びＡＬＴが正常値上限の２．５倍未満
ｃ．許容可能なＰＴ／ＩＮＲ、ＰＴＴ、及びフィブリノゲン（正常値上限の１．５倍未満、又は、施設の基準による）を有する適切な凝固能
ｄ．絶対リンパ球数≧８００／μＬ
【０３４９】
次の除外基準のうち任意のものを満たす患者は、試験から除外される。
１．ヒト化又はヒト治療用モノクローナル抗体への曝露後のアナフィラキシー反応、ＧＭ−ＣＳＦ過敏症、臨床的に重要なアレルギー反応若しくは任意の既知の過敏症の既往、又は、治験薬中の処方用賦形剤のうち任意のものに予め反応する
２．ＨＩＶ、ＨＢＶ又はＨＣＶの感染が既知である
３．試験中に、試験計画書に定められない化学療法又は放射線療法を受けることが予測される
４．治験責任医師の見解において、治験薬の投与又は外科的切除が患者にとって有害になり、有害事象の解釈を曖昧にし得る任意の基礎疾患
５．登録前２８日以内の、任意の臨床試験中の全身治療
６．任意の全身性ステロイド（除外：吸入又は局所適用ステロイド、並びに、急性及び慢性的標準量のＮＳＡＩＤｓは許可される）を含む、他の免疫抑制薬又は免疫調節薬による併用治療。短期間（すなわち、≦１日）の糖質コルチコイドの使用は、ＣＴ検査に使用されるＩＶ造影剤への反応を予防するため許容可能である
７．試験組み入れ３ヶ月以内の、シクロスポリン、抗胸腺細胞グロブリン、又は、タクロリムスを含む免疫抑制療法
８．尿路上皮がん以外のステージＩＩＩ以上のがんの既往。基底細胞又は扁平細胞皮膚がんは適切に治療を受けていなくてはならず、被験者は、登録時に無病でなくてはならない。ステージＩ又はＩＩのがんの既往を有する患者は適切に治療されていなくてはならず、登録時に≧２年間無病でなくてはならない
９．合併する活動性自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺疾患、ブドウ膜炎）
１０．進行性又はその時点のウイルス又は細菌感染症。全ての感染症は解決されていなくてはならず、患者は、試験に組み入れられる前に、抗生物質を用いずに７日間熱がない状態でなくてはならない。
実施例２：治療抵抗性の注入可能な固形腫瘍患者に対するＣＴＬＡ−４阻害薬と併用するＣＧ００７０の腫瘍内投与の第Ｉ／ＩＩ相臨床試験
【０３５０】
この実施例は、治療抵抗性の注入可能な固形腫瘍患者に対するＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体又は遮断薬）と併用するＣＧ００７０の第Ｉ／ＩＩ相臨床試験について記載する。この試験は、皮膚又は内臓病変を含む固形腫瘍、例えば頭頸部扁平上皮がん、乳がん、結腸直腸がん、膵臓腺がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、及び黒色腫を有する患者における、ＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４阻害薬の腫瘍内投与を含む、併用療法の安全性及び有効性の評価を目的とする、多施設単一群非盲検介入試験である。ＣＧ００７０投与は、ＤＤＭなどの形質導入剤による予備治療を含んでよい。
【０３５１】
第Ｉ相の臨床試験は、３つのステージに分けられる。ステージ１では、各被験者に、腫瘍内注入によって、毎週（例えば、各週の１日目）６週間にわたってＣＧ００７０を投与する。コホート（例えば、３〜６例）の患者は、４つのうち１つの投与量で、ＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭ予備治療を伴う）が腫瘍内に投与される。投与量漸増法は実施例１に記載の通りであり、ステージ１で決定したＭＴＤ／ＭＦＤをステージ２の始めに用いる。
【０３５２】
第Ｉ相のステージ２では、各被験者に、腫瘍内注入によって、毎週（例えば、各週の１日目）６週間にわたってＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂ又は遮断薬、例えばイピリムマブ）を投与する。コホート（例えば、３〜６例）の患者は、３つのうち１つの投与量で、ＣＴＬＡ−４阻害薬が腫瘍内に投与される。投与量漸増法は実施例１に記載の通りであり、ステージ１で決定したＭＴＤ／ＭＦＤをステージ３の始めに用いる。
【０３５３】
第Ｉ相のステージ３では、各被験者に、腫瘍内注入によって、毎週（例えば、各週の１日目）６週間にわたって、試験のステージ１で決定された投与量のＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭ予備治療を伴う）と、試験のステージ２で決定された投与量のＣＴＬＡ−４阻害薬を併用投与する。コホート（例えば、３〜６例）の患者は、ＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭ予備治療を伴う）と、その後に、３つのうち１つの投与量でＣＴＬＡ−４阻害薬とが、６週間腫瘍内に投与される。投与量漸増法は実施例１に記載の通りである。ＭＴＤ又はＭＦＤに達した後、患者は、最初の注入後３ヶ月時点での６週間の治療期間（週１回６週間で１クールを構成）の反復治療、及び、３ヶ月間毎の後続治療を、完全奏功、全ての注入可能な腫瘍の消失、試験治療による疾病増悪又は不耐性の確認のうち、いずれかが最初に起こるまで受ける。試験のステージ１又はステージ２部分の投与量漸増相中の患者は、組み入れ評価に完全に合致した最終介入から３ヶ月の期間後に、反復ＭＴＤ又はＭＦＤ治療試験に組み入れることができる。
【０３５４】
この試験には２つの主要評価基準があり、（１）安全性及び忍容性と、（２）有効性である。安全性及び忍容性は、各ステージの開始時から各ステージの最終被験者の組み入れ後３ヶ月まで評価する。ステージ１は、治療抵抗性固形腫瘍患者における、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率によって評価される、ＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭ予備治療を伴う）の安全性及び忍容性を判定する。ステージ２は、治療抵抗性固形腫瘍患者における、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率によって評価される、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂ又は遮断薬）の安全性及び忍容性を判定する。ステージ３は、治療抵抗性固形腫瘍患者における、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率によって評価される、ＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭ予備治療を伴う）とＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂ又は遮断薬）の併用の安全性及び忍容性を判定する。有効性は、各ステージの開始時から各ステージの最終被験者の組み入れ後２４ヶ月まで評価する。有効性は、注入可能な治療抵抗性固形腫瘍患者における、ステージ１でのＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭ予備治療を伴う）のみ、ステージ２でのＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂ又は遮断薬）のみ、及び、ステージ３でのＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭ予備治療を伴う）とＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂ又は遮断薬）の併用による治療の客観的奏効率（ＯＲＲ）を確認することによって評価する。
【０３５５】
この試験の副次的評価基準は以下のとおりである。安全性の副次的転帰は、各ステージの開始時から各ステージの最終被験者の組み入れ後２４ヶ月まで評価する。３ステージ全てにおいて、安全性の副次的評価基準として、全有害事象（ＡＥ）、グレード３以上のＡＥ、治験薬の中止を要する事象、腫瘍に対する局所効果、臨床的に重要な検査値の変化、及び臨床的に重要なバイタルサインの変化の発生率が挙げられる。有効性の副次的転帰は、各ステージの開始時から各ステージの最終被験者の組み入れ後２４ヶ月まで評価する。３ステージ全てにおいて、有効性の副次的評価基準として、最良全奏効率（ＢＯＲ）、疾患制御率（ＤＣＲ）、持続性奏効率（ＤＲＲ）、奏功期間（ＤＯＲ）、奏功までの期間（ＴＴＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存率（ＯＳ）、１年及び２年生存率が挙げられる。
【０３５６】
男女ともに試験への患者の適格性は、以下の組み入れ基準を元に判定する。
１．患者は、標準的治療（外科的手術、化学療法、放射線療法、又は内分泌療法）が成功せず、治療手段が存在しない、組織学的に確認された固形腫瘍（頭頸部扁平上皮がん、皮膚扁平上皮がん、乳がん、悪性黒色腫、結腸直腸がん、膵臓腺がん、卵巣がん、非小細胞肺がん及び前立腺がんが挙げられるが、これらに限定されない）を有していなければならない
２．患者は、以前にいかなる種類及び回数のがん治療を受けていてよい
３．患者は、ＲＥＣＩＳＴ法によって評価可能な測定可能な病変を有していなければならない
４．治療される腫瘍塊は、注入（すなわち、主要血管構造から２ｃｍ超離れている）及びＲＥＣＩＳＴによる測定に適していなくてはならない
５．患者は、≧１８歳でなくてはならない
６．患者は、≧１２週間の余命を有していなければならない
７．患者は、０、１、又は２のＥａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスを有していなければならない
８．患者は、以下に定義する適切な肝機能を有していなければならない：
ａ．総ビリルビンレベル正常値上限（ＵＬＮ）の≦１．５倍
ｂ．ＡＳＴ／ＡＬＴレベルＵＬＮの≦２．５倍、又は肝転移がある場合はＵＬＮの≦５倍
９．患者は、血清クレアチニンＵＬＮの≦１．５倍、又は、クレアチニンがＵＬＮの＞１．５倍である患者について、クレアチニンクリアランス（計算）≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２で定義される、適切な腎機能を有していなければならない
１０．患者は、以下に定義する適切な骨髄機能を有していなければならない：
ａ．絶対好中球数≧１，２００／μＬ
ｂ．血小板数≧８０，０００／μＬ
１１．患者は、腫瘍内注入又は生検を危険にし得る、既知の出血性素因又は凝固障害を有してはならない
１２．妊娠の可能性がある男女は、試験組み入れ前最大６ヶ月間の適切な避妊に同意しなければならない
１３．妊娠の可能性がある女性は、治療開始前１週間以内の尿又は血清による妊娠検査が陰性でなくてはならない。
１４．患者は、書面によるインフォームドコンセントへの署名に理解し、その意思があることを示さなくてはならない。
【０３５７】
以下の患者は試験から除外される。
１．スクリーニング前４週間以内に化学療法、免疫療法又は放射線療法を受けている、又は、スクリーニング前４週間を超えて投与された薬剤による脱毛以外の有害事象が＞グレード１である患者
２．顕著な腫瘍出血、又は、凝固若しくは出血性疾患の既往がある患者
３．明確な画像所見に基づいて放射線医が判断する、主要血管構造（例えば、無名動脈、頸動脈）への浸潤可能性がある標的腫瘍を有する患者
４．グレード≧１の既存の神経学的異常（ＣＴＣＡＥ  ４．０版）を有する患者
５．試験組み入れ前３０日間に、入院による診断、治療、又は施術を必要とする緊急状態のため入院した患者。加えて、入院による診断、治療、又は施術を必要とする緊急状態が、試験組み入れ前３０日間に、解消され、又は医学的に安定し、かつ重篤でない必要がある
６．臨床的に明らかなヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、又はエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）感染患者。患者は、治療前スクリーニング中にＨＩＶ検査を受ける
７．例えば、関節リウマチに対するステロイド又は免疫抑制薬を投与されている患者
８．別の治験薬を同時使用している患者
９．中枢神経系への転移がある、又は既往がある患者
１０．妊娠中若しくは授乳中の女性、又は、試験期間中に妊娠を望む女性
１１．継続中つまり活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、又は、試験要件の遵守を制限し得る精神疾患／社会的状況が挙げられるが、これらに限定されない、コントロール不良の併発疾患を有する患者
実施例３：進行期固形腫瘍（例えば、黒色腫）患者に対するＣＴＬＡ−４阻害薬及びＣＤ４０アゴニストと併用するＣＧ００７０の腫瘍内投与の第Ｉ／ＩＩ相臨床試験
【０３５８】
この実施例は、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍患者に対するＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体又は遮断薬）及びＣＤ４０アゴニスト（例えば、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体）と併用するＣＧ００７０の第Ｉ／ＩＩ相臨床試験について記載する。第Ｉ相試験は、治療抵抗性固形腫瘍患者に対する投与量漸増試験である。第ＩＩ相試験は、固形腫瘍、例えば治療抵抗性で切除不能な、又は転移性ステージＩＩＩ／ＩＶの悪性黒色腫患者における、ＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４阻害薬、及びＣＤ４０アゴニストの反復腫瘍内注入の有効性、安全性及び忍容性の評価を目的とした単一群非盲検介入試験である。ＣＧ００７０投与は、ＤＤＭなどの形質導入増強薬を含んでよい。
【０３５９】
第Ｉ相の臨床試験は、３つのステージに分けられる。ステージ１は、ＣＧ００７０単独の腫瘍内注入についての投与量漸増試験である。コホート（例えば、３〜６例）の患者は、次の４つのうち１つの投与量で、４週間にわたってＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）の毎週の腫瘍内注入を受ける。５×１０１０ｖｐ、１×１０１１ｖｐ、５×１０１１ｖｐ、又は１×１０１２ｖｐ。例えば、ウイルスＣＧ００７０は、生理食塩水中０．１％ＤＤＭ液で再溶解される。各投与量の総量は２ｍＬである。ＣＧ００７０溶液の濃度は、最低投与量で約２．５×１０１０ｖｐ／ｍＬ、最高投与量で約５×１０１１ｖｐ／ｍＬである。患者が単一病変を有する場合、それは２ｃｍ超でなくてはならず、ＣＧ００７０溶液の総量をその病変内に注入する。２つ又はそれ以上の病変がある場合、表１に示される病変サイズに基づく最大注入量を使用する。最大病変が少なくとも２ｃｍである場合、残存量を全て最大病変内に注入する。最大病変が２ｃｍ未満である場合、残存量を２つの大きい方の病変に分ける。注入される最大病変数は３である。病変の合計数及びサイズに関わらず、合計投与量を与える。投与量漸増法は実施例１に記載の通りであり、ＭＴＤ／ＭＦＤは投与量ステージ１と表され、それをステージ２の始めに用いる。
【表１】
2018530624.tif 000003
【０３６０】
第Ｉ相のステージ２は、投与量ステージ１のＣＧ００７０と併用する、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂ又は遮断薬、例えば、イピリムマブ）の腫瘍内注入の投与量漸増である。コホート（例えば、３〜６例）の患者は、次の３つのうち１つの投与量で、固定投与量のＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）と併用してＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）の毎週の腫瘍内注入を受ける。６ｍｇ、１２ｍｇ、又は１８ｍｇを６週間。各投与について、ステージ１で定めた病変当たりの注入量に従って、ＣＧ００７０をまず腫瘍内に注入する。各ＣＧ００７０注入直後にＣＴＬＡ−４阻害薬を投与する。２つを超える注入される病変の病変サイズに基づく、各投与量の総量及び最大注入量を以下の表２に記載する。注入される病変の最大数は３であり、病変の総数及びサイズに関わらず、ＣＴＬＡ−４阻害薬の合計投与量が与えられる。ＣＴＬＡ−４阻害薬の残存量全てを、注入される病変周囲の皮下に投与する。計画治療最終回以前に病変が完全に消失した場合、ＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）の両方を、以前注入されていない病変に投与してよい。治療期間終了前に全ての病変が消失した場合、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）のみを、病変だった場所又はその周囲の皮下領域に注入してよい。投与量漸増法は実施例１に記載の通りであり、ＭＴＤ／ＭＦＤは投与量ステージ２と表され、それをステージ３の始めに用いる。
【表２】
2018530624.tif 000004
【０３６１】
第Ｉ相のステージ３は、投与量ステージ２のＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂ又は遮断薬、例えば、イピリムマブ）及びＣＧ００７０と併用する、ＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＣＤ４０アゴニスト抗体、例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）の腫瘍内注入の投与量漸増である。コホート（例えば、３〜６例）の患者は、次の３つのうち１つの投与量で、固定投与量のＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）及びＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）と併用してＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）の毎週の腫瘍内注入を受ける。６ｍｇ、１２ｍｇ、又は１８ｍｇを６週間。各投与について、投与量ステージ２のＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）を２ｍＬに調節し、表１に定める病変当たり注入量に従って、腫瘍内に注入する。各ＣＧ００７０／ＣＴＬＡ−４阻害薬注入直後、ＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）を投与する。２つを超える注入される病変の病変サイズに基づく、各投与量の総量及び最大注入量を表２に記載する。注入される病変の最大数は３であり、病変の総数及びサイズに関わらず、ＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）の合計投与量が与えられる。ＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）の残存量全てを、注入される病変周囲の皮下に投与する。計画治療最終回以前に病変が完全に消失した場合、ＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）及びＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）を、以前注入されていない病変に投与してよい。治療期間終了前に全ての病変が消失した場合、ＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）のみを、病変だった場所又はその周囲の皮下領域に注入してよい。投与量漸増法は実施例１に記載の通りであり、ＭＴＤ／ＭＦＤは試験投与量と表され、それを第ＩＩ相で用いる。
【０３６２】
試験の第ＩＩ相では、患者コホートに、まず、第Ｉ相のステージ３で決定した試験投与量にて、ＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）、及びＣＤ−４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）の３成分併用を毎週１回４週間腫瘍内注入し、その後、２週間毎に１回、４回にわたって３成分併用の腫瘍内注入を続ける。その後、維持療法として、毎月の３成分併用腫瘍内注入を、完全奏功、全ての注入可能な腫瘍の消失、試験治療による疾病増悪又は不耐性の確認、のうち、いずれかが最初に起こるまで行う。第Ｉ相（例えば、ステージ１、２又は３）投与量漸増相中の患者は、最終投与から少なくとも４週間の休薬期間があれば、第ＩＩ相試験に組み入れることができる。各投与について、ＧＣ００７０をまず病変に注入し、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）及びＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）をその後続ける。一番大きい注入可能な腫瘍（ＰＩにより決定）が最初に注入される腫瘍であり、注入量及び投与量は、表３及び表４に従う。薬剤の残存量全てを、次に大きい注入可能な腫瘍（ＰＩにより決定）内に注入し、注入量及び投与量は、表３及び表４に従う。更なる残存量については、第Ｉ相で定めた総量及び投与量を全て注入するまでこの方法を繰り返す。特定の注入部位の病変が既に生存可能でない場合、その部位においてＣＧ００７０注入を省略する。しかしながら、病変が消失した場合でも、ＣＴＬＡ−４阻害薬及びＣＤ４０アゴニスト注入は、治療期間終了まで同じ部位に行う。各患者は、最低８回のＣＴＬＡ−４阻害薬及びＣＤ４０アゴニスト注入を受ける。
【表３】
2018530624.tif 000005
【表４】
2018530624.tif 000006
【０３６３】
この試験には２つの主要評価基準があり、（１）安全性及び忍容性と、（２）有効性である。安全性及び忍容性は、各ステージの開始時から各ステージ又は第ＩＩ相の最終被験者の組み入れ後３ヶ月まで評価する。ステージ１は、治療抵抗性固形腫瘍患者における、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率によって評価される、ＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）の安全性及び忍容性を判定する。ステージ２は、治療抵抗性固形腫瘍患者における、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率によって評価される、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂ又は遮断薬、例えば、イピリムマブ）とＣＧ００７０の併用の安全性及び忍容性を判定する。ステージ３及び第ＩＩ相は、治療抵抗性固形腫瘍患者における、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率によって評価される、ＣＤ４０アゴニスト（抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）とＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４阻害薬の併用の安全性及び忍容性を判定する。有効性は、各ステージ又は第ＩＩ相の開始時から各ステージ又は第ＩＩ相の最終被験者の組み入れ後２４ヶ月まで評価する。有効性は、注入可能な治療抵抗性固形腫瘍患者における、ステージ１でのＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）のみ、ステージ２でのＣＧ００７０とＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂ又は遮断薬、例えば、イピリムマブ）の併用、並びに、ステージ３及び第ＩＩ相でのＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４阻害薬、及びＣＤ４０アゴニスト（例えば、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）の併用による治療の客観的奏効率（ＯＲＲ）を確認することによって評価する。
【０３６４】
この試験の副次的評価基準は以下のとおりである。安全性の副次的転帰は、各ステージの開始時から各ステージ又は第ＩＩ相の最終被験者の組み入れ後２４ヶ月まで評価する。３ステージ及び第ＩＩ相全てにおいて、安全性の副次的評価基準として、全有害事象（ＡＥ）、グレード３以上のＡＥ、治験薬の中止を要する事象、腫瘍に対する局所効果、臨床的に重要な検査値の変化、及び臨床的に重要なバイタルサインの変化の発生率が挙げられる。有効性の副次的転帰は、各ステージ又は第ＩＩ相の開始時から各ステージ又は第ＩＩ相の最終被験者の組み入れ後２４ヶ月まで評価する。３ステージ及び第ＩＩ相全てにおいて、有効性の副次的評価基準として、最良全奏効率（ＢＯＲ）、疾患制御率（ＤＣＲ）、持続性奏効率（ＤＲＲ）、奏功期間（ＤＯＲ）、奏功までの期間（ＴＴＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存率（ＯＳ）、１年及び２年生存率が挙げられる。
【０３６５】
男女ともに試験への患者の適格性は、以下の組み入れ基準を元に判定する。
１．患者は、標準的治療（外科的手術、化学療法、放射線療法、又は内分泌療法）が成功せず、治療手段が存在しない、組織学的に確認された固形腫瘍（頭頸部扁平上皮がん、皮膚扁平上皮がん、乳がん、悪性黒色腫、結腸直腸がん、膵臓腺がん、卵巣がん、非小細胞肺がん及び前立腺がんが挙げられるが、これらに限定されない）を有していなければならない
２．患者は、以前にいかなる種類及び回数のがん治療を受けていてよい
３．患者は、ＲＥＣＩＳＴ法によって評価可能な測定可能な病変を有していなければならない
４．治療される腫瘍塊は、皮膚経路によって評価可能で、注入（すなわち、主要血管構造から２ｃｍ超離れている）及びＲＥＣＩＳＴによる測定に適していなくてはならない
５．患者は、≧１８歳でなくてはならない
６．患者は、≧１２週間の余命を有していなければならない
７．患者は、０、１、又は２のＥａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスを有していなければならない
８．患者は、以下に定義する適切な肝機能を有していなければならない：
ａ．総ビリルビンレベル正常値上限（ＵＬＮ）の≦１．５倍
ｂ．ＡＳＴ／ＡＬＴレベルＵＬＮの≦２．５倍、又は肝転移がある場合はＵＬＮの≦５倍
９．患者は、血清クレアチニンＵＬＮの≦１．５倍、又は、クレアチニンがＵＬＮの＞１．５倍である患者について、クレアチニンクリアランス（計算）≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２で定義される、適切な腎機能を有していなければならない
１０．患者は、以下に定義する適切な骨髄機能を有していなければならない：
ａ．絶対好中球数≧１，２００／μＬ
ｂ．血小板数≧８０，０００／μＬ
１１．患者は、腫瘍内注入又は生検を危険にし得る、既知の出血性素因又は凝固障害を有してはならない
１２．妊娠の可能性がある男女は、試験組み入れ前最大６ヶ月間の適切な避妊に同意しなければならない
１３．妊娠の可能性がある女性は、治療開始前１週間以内の尿又は血清による妊娠検査が陰性でなくてはならない。
１４．患者は、書面によるインフォームドコンセントへの署名に理解し、その意思があることを示さなくてはならない。
【０３６６】
以下の患者は試験から除外される。
１．スクリーニング前４週間以内に化学療法、免疫療法又は放射線療法を受けている、又は、スクリーニング前４週間を超えて投与された薬剤による脱毛以外の有害事象が＞グレード１である患者
２．顕著な腫瘍出血、又は、凝固若しくは出血性疾患の既往がある患者
３．明確な画像所見に基づいて放射線医が判断する、主要血管構造（例えば、無名動脈、頸動脈）への浸潤可能性がある標的腫瘍を有する患者
４．グレード≧１の既存の神経学的異常（ＣＴＣＡＥ  ４．０版）を有する患者
５．試験組み入れ前３０日間に、入院による診断、治療、又は施術を必要とする緊急状態のため入院した患者。加えて、入院による診断、治療、又は施術を必要とする緊急状態が、試験組み入れ前３０日間に、解消され、又は医学的に安定し、かつ重篤でない必要がある
６．臨床的に明らかなヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、又はエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）感染患者。患者は、治療前スクリーニング中にＨＩＶ検査を受ける
７．例えば、関節リウマチに対するステロイド又は免疫抑制薬を投与されている患者
８．別の治験薬を同時使用している患者
９．中枢神経系への転移がある、又は既往がある患者
１０．妊娠中若しくは授乳中の女性、又は、試験期間中に妊娠を望む女性
１１．継続中つまり活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、又は、試験要件の遵守を制限し得る精神疾患／社会的状況が挙げられるが、これらに限定されない、コントロール不良の併発疾患を有する患者
実施例４：不活化腫瘍細胞の調製
【０３６７】
この実施例は、感染因子及び免疫調節薬と併用する、腫瘍部位への局所投与（例えば、腫瘍内注入による）に使用できる不活化腫瘍細胞を調製する例示の方法について記載する。
【０３６８】
腫瘍細胞は、自家又は同種源由来の腫瘍生検又は切除物であってよい。あるいは、自家又は同種源のいずれか由来の、確立した腫瘍細胞株又は個別に開発した腫瘍細胞株から回収してもよい。腫瘍細胞は、典型的には、密度勾配遠心分離、プラスチック接着及びトリプシン処理によって単離される。単離された腫瘍細胞を、多く継代して増やし、治療に十分な細胞を得る。細胞株から回収された腫瘍細胞の場合、細胞を更に洗浄して濾過し、特徴（例えば、腫瘍抗原の発現）、無菌性及び生存能について評価する。腫瘍細胞を、細胞バンクで冷凍保存、又は、投与の準備ができた分注物として保存する。
摘出標本からの腫瘍細胞の調製
【０３６９】
通常の摘出標本では、腫瘍片を病理学的分類のため取り除き、続いて主な腫瘍細胞塊を、ゲンタマイシン含有ＨＢＳＳを含むチューブ内に入れ、８℃で保存する。約８〜１２時間以内に、新しい腫瘍標本を検査室に運び、そこで更に分離する。腫瘍標本を、メスを用いて通常は１ｃｍの立方体の小片に切断する。続いて、酵素溶液中で３７℃にてインキュベートする。一般的な最も効果的な酵素溶液は、コラゲナーゼ、ＤＮＡ分解酵素及びヒアルロニダーゼの混合物である。インキュベート後、得られた懸濁液を、４０μｍの細孔を有するナイロンメッシュを通して濾過する。腫瘍標本の主な部分全てが溶解するまで、これらの工程を繰り返す。続いて、得られた細胞懸濁液をＨＢＳＳ中で３回洗浄すると、凍結保存の準備ができる。
腫瘍細胞の凍結保存及び解凍
【０３７０】
次に、このように単離された腫瘍細胞を、１０％ヒト血清アルブミン及び１０％  ＤＭＳＯ中で凍結し、１０７細胞に分注して液体窒素中で保存する。細胞の凍結は、凍結用コンピュータＫｒｙｏ  １０シリーズＩＩ（Ｍｅｓｓｅｒ−Ｇｒｉｅｓｈｅｉｍ）内で行ってよい。投与計画日に、１０％ヒト血清アルブミンを加えた温培地内で細胞を注意深く解凍し、その後、この培地中で３回洗浄する。
腫瘍細胞の不活化
【０３７１】
投与前に、コバルト遠隔照射源を用いて２００Ｇｙにより、腫瘍細胞の増殖能を不活化する。
腫瘍部位注入用への不活化腫瘍細胞の調製
【０３７２】
不活化腫瘍細胞の分注物１０７個を、腫瘍内注入に適する量に調節する。例えば、実施例５を参照されたい。典型的には、不活化細胞を遠心分離し、１０％アルブミンを含む３７Ｃの培地で、約２ｍＬの量に再溶解する。
実施例５：肝細胞がん患者におけるＣＴＬＡ−４阻害薬、４−１ＢＢアゴニスト、及び不活化腫瘍細胞と併用するＣＧ００７０の腫瘍内投与の第Ｉ／ＩＩ相臨床試験
【０３７３】
この実施例は、治療抵抗性の注入可能な肝腫瘍患者を治療するための、ＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４阻害薬、４−１ＢＢアゴニスト及び不活化腫瘍細胞を含む併用療法の有効性、安全性及び忍容性を評価する第Ｉ／ＩＩ相多施設非盲検臨床試験について記載する。肝細胞がんを有する患者、又は、乳腺がん、結腸直腸腺がん、胃食道がん（腺がん又は扁平上皮がん）、黒色腫、非小細胞肺がん、若しくは淡明細胞型腎細胞がん由来の肝転移を有する患者において、ＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４阻害薬、４−１ＢＢアゴニスト、及び不活化腫瘍細胞の組み合わせを、既知の増悪を有する肝腫瘍内に肝内投与する。
【０３７４】
この試験では、不活化腫瘍細胞は同種源由来である。ＣＧ００７０と不活化腫瘍細胞（以下、「ＶＣ」又は「ＶＣ併用」と称する）の組み合わせは、固定組成を有し、不活化腫瘍細胞数は、ＣＧ００７０ウイルス粒子の数より、少なくとも約４ログ低い。例えば、１×１０１２ｖｐの投与量のＣＧ００７０との併用では、各投与につき、患者当たり約１×１０８以下の数の不活化腫瘍細胞を注入する。ＣＴＬＡ−４阻害薬は、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するアンチカリンであってよい。アンチカリンをＬＰＧＡ中で処方してよい。例えば、重量比７５：２５のＣＴＬＡ−４特異的アンチカリン／ＬＰＧＡ処方（以下、アンチカリン／ＬＰＧＡ７５：２５と称する）を使用してよい。４−１ＢＢアゴニストは、抗４−１ＢＢアゴニスト抗体、例えばＰＦ−０５０８２５６６であってよい。
【０３７５】
臨床試験の第Ｉ相は、３つのステージに分けられる。ステージ１では、各患者に、毎週（例えば、各週の１日目）６週間にわたって、ＣＧ００７０及び不活化腫瘍細胞（例えば、不活化同種腫瘍細胞）からなるＶＣ併用を、腫瘍内注入によって投与する。コホート（例えば、３〜６例）の患者は、４つのうち１つの投与量で、腫瘍内にＶＣを投与される。コホート（例えば、３〜６例）の患者は、次の４つのうち１つの投与量で、４週間にわたってＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）の毎週の腫瘍内注入を受ける。５×１０１０ｖｐのＣＧ００７０及び５×１０６不活化腫瘍細胞、１×１０１１ｖｐのＣＧ００７０及び１×１０７不活化腫瘍細胞、５×１０１１ｖｐのＣＧ００７０及び５×１０７不活化腫瘍細胞、又は１×１０１２ｖｐのＣＧ００７０及び１×１０８不活化腫瘍細胞。例えば、ＣＧ００７０及び不活化腫瘍細胞を、総量２ｍＬの生理食塩水（例えば、０．１％ＤＤＭを含む）中で投与直前に混合する。患者が単一病変を有する場合、それは２ｃｍ超でなくてはならず、ＶＣ溶液の総量をその病変内に注入する。２つ又はそれ以上の病変がある場合、表１に示される病変サイズに基づく最大注入量を使用する。最大病変が少なくとも２ｃｍである場合、残存量を全て最大病変内に注入する。最大病変が２ｃｍ未満である場合、残存量を２つの大きい方の病変に分ける。注入される最大病変数は３である。病変の合計数及びサイズに関わらず、合計投与量を与える。投与量漸増法は実施例１に記載の通りであり、ＭＴＤ／ＭＦＤは投与量ステージ１と表され、それをステージ２の始めに用いる。
【０３７６】
第Ｉ相のステージ２は、投与量ステージ１のＶＣ併用と組み合わせる、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、アンチカリン／ＬＰＧＡ  ７５：２５）の腫瘍内注入の投与量漸増である。コホート（例えば、３〜６例）の患者は、次の３つのうち１つの投与量で、固定投与量のＣＧ００７０及び不活化腫瘍細胞と併用してＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、アンチカリン／ＬＰＧＡ  ７５：２５）の毎週の腫瘍内注入を受ける。１．２ｍｇ、２．４ｍｇ、又は３．６ｍｇを６週間。各投与について、ステージ１で定めた病変当たりの注入量に従って、ＶＣ併用をまず腫瘍内に注入する。各ＶＣ注入直後に、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、アンチカリン／ＬＰＧＡ  ７５：２５）を、表５による量で同じ注入部位に投与する。注入される病変の最大数は３であり、病変の総数及びサイズに関わらず、ＣＴＬＡ−４阻害薬の合計投与量が与えられる。ＣＴＬＡ−４阻害薬の残存量全てを、注入される病変周囲の皮下に投与する。計画治療最終回以前に病変が完全に消失した場合、ＶＣ併用及びＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、アンチカリン／ＬＰＧＡ  ７５：２５）の両方を、以前注入されていない病変に投与してよい。治療期間終了前に全ての病変が消失した場合、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、アンチカリン／ＬＰＧＡ  ７５：２５）のみを、病変だった場所又はその周囲の皮下領域に注入してよい。投与量漸増法は実施例１に記載の通りであり、ＭＴＤ／ＭＦＤは投与量ステージ２と表され、それをステージ３の始めに用いる。
【表５】
2018530624.tif 000007
【０３７７】
第Ｉ相のステージ３は、投与量ステージ２のＶＣ併用及びＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、アンチカリン／ＬＰＧＡ７５：２５）と併用する、４−１ＢＢアゴニスト（例えば、４−１ＢＢアゴニスト抗体、例えば、ＰＦ−０５０８２５６６）の腫瘍内注入の投与量漸増である。コホート（例えば、３〜６例）の患者は、次の３つのうち１つの投与量で、固定投与量のＶＣ併用及びＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、アンチカリン／ＬＰＧＡ７５：２５）と併用して４−１ＢＢアゴニスト（例えば、ＰＦ−０５０８２５６６）の毎週の腫瘍内注入を受ける。６ｍｇ、１２ｍｇ、又は１８ｍｇを６週間。各投与について、投与量ステージ２のＶＣ併用及びＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、アンチカリン／ＬＰＧＡ７５：２５）を２ｍＬに調節し、表１に定める病変当たり注入量に従って、腫瘍内に注入する。各ＶＣ／ＣＴＬＡ−４阻害薬注入直後、４−１ＢＢアゴニスト（例えば、ＰＦ−０５０８２５６６）を投与する。２つを超える注入される病変の病変サイズに基づく、各投与量の総量及び最大注入量を表２に記載する。注入される病変の最大数は３であり、病変の総数及びサイズに関わらず、４−１ＢＢアゴニスト（例えば、ＰＦ−０５０８２５６６）の合計投与量が与えられる。４−１ＢＢアゴニスト（例えば、ＰＦ−０５０８２５６６）の残存量全てを、注入される病変周囲の皮下に投与する。計画治療最終回以前に病変が完全に消失した場合、ＶＣ併用、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、アンチカリン／ＬＰＧＡ７５：２５）及び４−１ＢＢアゴニスト（例えば、ＰＦ−０５０８２５６６）を、以前注入されていない病変に投与してよい。治療期間終了前に全ての病変が消失した場合、４−１ＢＢアゴニスト（例えば、ＰＦ−０５０８２５６６）のみを、病変だった場所又はその周囲の皮下領域に注入してよい。投与量漸増法は実施例１に記載の通りであり、ＭＴＤ／ＭＦＤは試験投与量と表され、それを第ＩＩ相で用いる。
【０３７８】
試験の第ＩＩ相では、患者コホートに、まず、第Ｉ相のステージ３で決定した試験投与量にて、ＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）、不活化腫瘍細胞（例えば、不活化同種腫瘍細胞）、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、アンチカリン／ＬＰＧＡ  ７５：２５）、及び４−１ＢＢアゴニスト（例えば、ＰＦ−０５０８２５６６）の４成分併用を毎週１回４週間腫瘍内注入し、その後、２週間毎に１回、４回にわたって４成分併用の腫瘍内注入を続ける。その後、維持療法として、毎月の４成分併用腫瘍内注入を、完全奏功、全ての注入可能な腫瘍の消失、試験治療による疾病増悪又は不耐性の確認、のうち、いずれかが最初に起こるまで行う。第Ｉ相（例えば、ステージ１、２又は３）投与量漸増相中の患者は、最終投与から少なくとも４週間の休薬期間があれば、第ＩＩ相試験に組み入れることができる。各投与について、ＧＣ００７０及び不活化腫瘍細胞（例えば、同種不活化腫瘍細胞）を投与直前にまず混合して病変部位に注入し、その後、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、アンチカリン／ＬＰＧＡ  ７５：２５）及び４−１ＢＢアゴニスト（例えば、ＰＦ−０５０８２５６６）を投与する。一番大きい注入可能な腫瘍（ＰＩにより決定）が最初に注入される腫瘍であり、注入量及び投与量は、表３及び表４に従う。薬剤の残存量全てを、次に大きい注入可能な腫瘍（ＰＩにより決定）内に注入し、注入量及び投与量は、表３及び表４に従う。更なる残存量については、第Ｉ相で定めた総量及び投与量を全て注入するまでこの方法を繰り返す。特定の注入部位の病変が既に生存可能でない場合、その部位においてＶＣ併用注入を省略する。しかしながら、病変が消失した場合でも、ＣＴＬＡ−４阻害薬及び４−１ＢＢアゴニスト注入は、治療期間終了まで同じ部位に行う。各患者は、最低８回のＣＴＬＡ−４阻害薬及び４−１ＢＢアゴニスト注入を受ける。
【０３７９】
この試験には２つの主要評価基準があり、（１）安全性及び忍容性と、（２）有効性である。安全性及び忍容性は、各ステージ又は第ＩＩ相の開始時から各ステージ又は第ＩＩ相の最終被験者の組み入れ後３ヶ月まで評価する。ステージ１は、治療抵抗性肝腫瘍患者における、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率によって評価される、ＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）及び不活化腫瘍細胞（例えば、不活化同種腫瘍細胞）併用の安全性及び忍容性を判定する。ステージ２は、治療抵抗性肝腫瘍患者における、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率によって評価される、ＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）、不活化腫瘍細胞（例えば、不活化同種腫瘍細胞）及びＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、アンチカリン／ＬＰＧＡ７５：２５）併用の安全性及び忍容性を判定する。ステージ３は、治療抵抗性肝腫瘍患者における、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率によって評価される、ＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）、不活化腫瘍細胞（例えば、不活化同種腫瘍細胞）、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、アンチカリン／ＬＰＧＡ  ７５：２５）及び４−１ＢＢアゴニスト（例えば、ＰＦ−０５０８２５６６）併用の安全性及び忍容性を判定する。第ＩＩ相は、治療抵抗性肝腫瘍患者における、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率による、ＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）、不活化腫瘍細胞（例えば、不活化同種腫瘍細胞）、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、アンチカリン／ＬＰＧＡ  ７５：２５）及び４−１ＢＢアゴニスト（例えば、ＰＦ−０５０８２５６６）併用の安全性及び忍容性を判定する。有効性は、第ＩＩ相の各ステージの開始時から各ステージの最終被験者の組み入れ後２４ヶ月まで評価する。有効性は、注入可能な治療抵抗性肝腫瘍患者における、ステージ１でのＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）及び不活化腫瘍細胞（例えば、不活化同種腫瘍細胞）の併用、ステージ２でのＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）、不活化腫瘍細胞（例えば、不活化同種腫瘍細胞）及びＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、アンチカリン／ＬＰＧＡ  ７５：２５）の併用、並びに、ステージ３及び第ＩＩ相でのＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）、不活化腫瘍細胞（例えば、不活化同種腫瘍細胞）、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、アンチカリン／ＬＰＧＡ  ７５：２５）、及び４−１ＢＢアゴニスト（例えば、ＰＦ−０５０８２５６６）の併用による治療の客観的奏効率（ＯＲＲ）を確認することによって評価する。
【０３８０】
この試験の副次的評価基準は以下のとおりである。安全性の副次的転帰は、各ステージ又は第ＩＩ相の開始時から各ステージ又は第ＩＩ相の最終被験者の組み入れ後２４ヶ月まで評価する。３ステージ及び第ＩＩ相全てにおいて、安全性の副次的評価基準として、全有害事象（ＡＥ）、グレード３以上のＡＥ、治験薬の中止を要する事象、腫瘍に対する局所効果、臨床的に重要な検査値の変化、及び臨床的に重要なバイタルサインの変化の発生率が挙げられる。有効性の副次的転帰は、各ステージの開始時から各ステージ又は第ＩＩ相の最終被験者の組み入れ後２４ヶ月まで評価する。３ステージ及び第ＩＩ相全てにおいて、有効性の副次的評価基準として、最良全奏効率（ＢＯＲ）、疾患制御率（ＤＣＲ）、持続性奏効率（ＤＲＲ）、奏功期間（ＤＯＲ）、奏功までの期間（ＴＴＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存率（ＯＳ）、１年及び２年生存率が挙げられる。
【０３８１】
男女ともに試験への患者の適格性は、以下の組み入れ基準を元に判定する。（１）被験者は、組織学的に確認された、肝転移を伴う乳腺がん、結腸直腸腺がん、胃食道がん（腺がん又は扁平上皮がん）、黒色腫、非小細胞肺がん、若しくは淡明細胞型腎細胞がん、若しくは、既知の疾病増悪を有する肝細胞がんを有していなければならない、（２）非肝細胞がんの被験者は、転移性疾患に対する標準的な全身性抗がん治療を少なくとも１回事前に受けていなくてはならない、（３）被験者は、注入に適する測定可能な肝腫瘍を有していなければならない、（４）Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐのパフォーマンスステータスが、０又は１でなくてはならず、余命は約５ヶ月以上なくてはならない。適切な血液機能、腎機能、肝機能、及び凝固機能が必要とされる、（５）Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈスコアはＡ〜Ｂ７でなくてはならない。
【０３８２】
以下の患者は試験から除外される。（１）被験者は、治癒目的又は予定全身性抗がん治療による肝腫瘍の肝臓手術又は局所治療に適応があってはならない、（２）肝腫瘍は、肝臓の約３分の１を超える浸潤が推定されてはならない、（７）組み入れ前、肝腫瘍向け治療、肝臓手術、抗体系治療、又は免疫療法は＜２８日、化学療法は＜２１日、及び標的化小分子療法又はホルモン療法は＜１４日以内に行っていてはならない、（８）被験者は、乳腺がん、非小細胞肺がん、淡明細胞型腎細胞がん、若しくは黒色腫由来の中枢神経系転移、又は、照射を受けた安定脳転移のいずれも有してはならない、（９）被験者は、症候性自己免疫性肺炎、糸球体腎炎、血管炎、又はその他症候性自己免疫疾患の既往又は兆候を有してはならない、（１０）被験者は、症候性自己免疫疾患を有してはならず、免疫不全であってはならない、（１１）被験者は、固形臓器移植の経験があってはならない、（１２）非肝細胞がんでは、急性又は慢性のＢ型肝炎ウイルス又はＣ型肝炎ウイルス感染があってはならない、（１３）肝細胞がんでは、Ｂ型肝炎ウイルス及びＣ型肝炎ウイルスのウイルス量が検出不可でなくてはならず、特定の抗ウイルス剤による治療を最近受けていてはならない、（１４）門脈本幹、肝静脈、又は大動脈内への、肉眼で確認できる腫瘍の血管内浸潤があってはならない、（１５）被験者は、活動性ヘルペス性皮膚病変、又は、以前にヘルペス性感染合併症（例えば、ヘルペス性角膜炎又は脳炎）を有していてはならず、抗ヘルペス剤による治療を要してはならない、（１６）被験者は、ワーファリンとの併用療法を要していてはならない、（１７）治験計画書による治療中から最終介入投与後３ヶ月間、許容可能な効果的な避妊法の使用に承諾しない妊娠の可能性がある女性被験者。
実施例６：治療抵抗性非ホジキンリンパ腫、上咽頭がん及び黒色腫患者に対する、放射線予備治療後のＣＴＬＡ−４阻害薬及びＣＤ４０アゴニストと併用するＣＧ００７０の腫瘍内投与の第Ｉ／ＩＩ相臨床試験
【０３８３】
この試験は、非ホジキンリンパ腫、上咽頭がん又は黒色腫などの固形腫瘍又はリンパ系腫瘍患者における、放射線予備治療後のＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４阻害薬及びＣＤ４０アゴニストの腫瘍内投与を含む併用療法の安全性及び有効性の評価を目的とした多施設単一群非盲検介入試験である。
【０３８４】
予備治療である放射線照射は、以下のように行う。各治療剤投与（例えば、ＣＧ００７０、ＣＧ００７０とＣＴＬＡ−４阻害薬の併用、又はＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４阻害薬及びＣＤ４０アゴニストの併用）２日前に、２日間毎日、患者の治療される各腫瘍部位に２Ｇｙの単回線量を外部照射する。放射線の最大線量は、最長４ヶ月間、１ヶ月当たり１回の放射線治療（２Ｇｙで２日間）に制限する。この最大線量後、全ての放射線治療を中止する。受ける放射線の合計量は、４ヶ月の治療期間中、１６Ｇｙを超えてはならない。
【０３８５】
第Ｉ相の臨床試験は、３つのステージに分けられる。ステージ１は、放射線予備治療と併用するＣＧ００７０の腫瘍内注入の投与量漸増試験である。コホート（例えば、３〜６例）の患者は、毎週の放射線予備治療後、次の４つのうち１つの投与量で、４週間にわたってＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）の腫瘍内注入を受ける。５×１０１０ｖｐ、１×１０１１ｖｐ、５×１０１１ｖｐ、又は１×１０１２ｖｐ。例えば、ウイルスＣＧ００７０は、生理食塩水中０．１％ＤＤＭ液で再溶解される。各投与量の総量は２ｍＬである。ＣＧ００７０溶液の濃度は、最低投与量で約２．５×１０１０ｖｐ／ｍＬ、最高投与量で約５×１０１１ｖｐ／ｍＬである。患者が単一病変を有する場合、それは２ｃｍ超でなくてはならず、ＣＧ００７０溶液の総量をその病変内に注入する。２つ又はそれ以上の病変がある場合、表１に示される病変サイズに基づく最大注入量を使用する。最大病変が少なくとも２ｃｍである場合、残存量を全て最大病変内に注入する。最大病変が２ｃｍ未満である場合、残存量を２つの大きい方の病変に分ける。注入される最大病変数は３である。病変の合計数及びサイズに関わらず、合計投与量を与える。投与量漸増法は実施例１に記載の通りであり、ＭＴＤ／ＭＦＤは投与量ステージ１と表され、それをステージ２の始めに用いる。
【０３８６】
第Ｉ相のステージ２は、投与量ステージ１のＣＧ００７０及び放射線予備治療と併用する、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂ又は遮断薬、例えば、イピリムマブ）の腫瘍内注入の投与量漸増である。コホート（例えば、３〜６例）の患者は、次の３つのうち１つの投与量で、毎週の放射線予備治療後の固定投与量のＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）と併用してＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）の腫瘍内注入を受ける。６ｍｇ、１２ｍｇ、又は１８ｍｇを６週間。各投与について、ステージ１で定めた病変当たりの注入量に従って、ＣＧ００７０をまず腫瘍内に注入する。各ＣＧ００７０注入直後にＣＴＬＡ−４阻害薬を投与する。２つを超える注入される病変の病変サイズに基づく、各投与量の総量及び最大注入量を表２に記載する。注入される病変の最大数は３であり、病変の総数及びサイズに関わらず、ＣＴＬＡ−４阻害薬の合計投与量が与えられる。ＣＴＬＡ−４阻害薬の残存量全てを、注入される病変周囲の皮下に投与する。計画治療最終回以前に病変が完全に消失した場合、ＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）の両方を、以前注入されていない病変に投与してよい。治療期間終了前に全ての病変が消失した場合、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）のみを、病変だった場所又はその周囲の皮下領域に注入してよい。投与量漸増法は実施例１に記載の通りであり、ＭＴＤ／ＭＦＤは投与量ステージ２と表され、それをステージ３の始めに用いる。
【０３８７】
第Ｉ相のステージ３は、投与量ステージ２のＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂ又は遮断薬、例えば、イピリムマブ）、ＣＧ００７０、及び放射線予備治療と併用する、ＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＣＤ４０アゴニスト抗体、例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）の腫瘍内注入の投与量漸増である。コホート（例えば、３〜６例）の患者は、次の３つのうち１つの投与量で、毎週の放射線予備治療後の固定投与量のＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）及びＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）と併用してＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）の腫瘍内注入を受ける。６ｍｇ、１２ｍｇ、又は１８ｍｇを６週間。各投与について、投与量ステージ２のＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）を２ｍＬに調節し、表１に定める病変当たり注入量に従って、腫瘍内に注入する。各ＣＧ００７０／ＣＴＬＡ−４阻害薬注入直後、ＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）を投与する。２つを超える注入される病変の病変サイズに基づく、各投与量の総量及び最大注入量を表２に記載する。注入される病変の最大数は３であり、病変の総数及びサイズに関わらず、ＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）の合計投与量が与えられる。ＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）の残存量全てを、注入される病変周囲の皮下に投与する。計画治療最終回以前に病変が完全に消失した場合、ＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）及びＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）を、以前注入されていない病変に投与してよい。治療期間終了前に全ての病変が消失した場合、ＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）のみを、病変だった場所又はその周囲の皮下領域に注入してよい。投与量漸増法は実施例１に記載の通りであり、ＭＴＤ／ＭＦＤは試験投与量と表され、それを第ＩＩ相で用いる。
【０３８８】
試験の第ＩＩ相では、患者コホートに、放射線予備治療後に、まず、第Ｉ相のステージ３で決定した試験投与量にて、ＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）、及びＣＤ−４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）の３成分併用を毎週１回４週間腫瘍内注入し、その後、２週間毎に１回、４回にわたって３成分併用の腫瘍内注入を続ける。その後、維持療法として、毎月の３成分併用腫瘍内注入を、完全奏功、全ての注入可能な腫瘍の消失、試験治療による疾病増悪又は不耐性の確認、のうち、いずれかが最初に起こるまで行う。第Ｉ相（例えば、ステージ１、２又は３）投与量漸増相中の患者は、最終投与から少なくとも４週間の休薬期間があれば、第ＩＩ相試験に組み入れることができる。各投与について、ＧＣ００７０をまず病変に注入し、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）及びＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）をその後続ける。一番大きい注入可能な腫瘍（ＰＩにより決定）が最初に注入される腫瘍であり、注入量及び投与量は、表３及び表４に従う。薬剤の残存量全てを、次に大きい注入可能な腫瘍（ＰＩにより決定）内に注入し、注入量及び投与量は、表３及び表４に従う。更なる残存量については、第Ｉ相で定めた総量及び投与量を全て注入するまでこの方法を繰り返す。特定の注入部位の病変が既に生存可能でない場合、その部位においてＣＧ００７０注入を省略する。しかしながら、病変が消失した場合でも、ＣＴＬＡ−４阻害薬及びＣＤ４０アゴニスト注入は、治療期間終了まで同じ部位に行う。各患者は、最低８回のＣＴＬＡ−４阻害薬及びＣＤ４０アゴニスト注入を受ける。
【０３８９】
この試験には２つの主要評価基準があり、（１）安全性及び忍容性と、（２）有効性である。安全性及び忍容性は、各ステージの開始時から各ステージ又は第ＩＩ相の最終被験者の組み入れ後３ヶ月まで評価する。ステージ１は、治療抵抗性固形腫瘍又はリンパ系腫瘍患者における、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率によって評価される、放射線予備治療を伴うＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）の安全性及び忍容性を判定する。ステージ２は、治療抵抗性固形腫瘍又はリンパ系腫瘍患者における、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率によって評価される、放射線予備治療を伴うＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂ又は遮断薬、例えば、イピリムマブ）とＣＧ００７０の併用の安全性及び忍容性を判定する。ステージ３及び第ＩＩ相試験は、治療抵抗性固形腫瘍又はリンパ系腫瘍患者における、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率によって評価される、放射線予備治療を伴うＣＤ４０アゴニスト（抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）とＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４阻害薬の併用の安全性及び忍容性を判定する。有効性は、各ステージ又は第ＩＩ相の開始時から各ステージ又は第ＩＩ相の最終被験者の組み入れ後２４ヶ月まで評価する。有効性は、注入可能な治療抵抗性固形腫瘍又はリンパ系腫瘍患者における、ステージ１での放射線予備治療を伴うＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）、ステージ２での放射線予備治療を伴うＣＧ００７０とＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂ又は遮断薬、例えば、イピリムマブ）の併用、並びに、ステージ３及び第ＩＩ相での放射線予備治療を伴うＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４阻害薬、及びＣＤ４０アゴニスト（例えば、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）の併用による治療の客観的奏効率（ＯＲＲ）を確認することによって評価する。
【０３９０】
この試験の副次的評価基準は以下のとおりである。安全性の副次的転帰は、各ステージの開始時から各ステージ又は第ＩＩ相の最終被験者の組み入れ後２４ヶ月まで評価する。３ステージ及び第ＩＩ相全てにおいて、安全性の副次的評価基準として、全有害事象（ＡＥ）、グレード３以上のＡＥ、治験薬の中止を要する事象、腫瘍に対する局所効果、臨床的に重要な検査値の変化、及び臨床的に重要なバイタルサインの変化の発生率が挙げられる。有効性の副次的転帰は、各ステージ又は第ＩＩ相の開始時から各ステージ又は第ＩＩ相の最終被験者の組み入れ後２４ヶ月まで評価する。３ステージ及び第ＩＩ相全てにおいて、有効性の副次的評価基準として、最良全奏効率（ＢＯＲ）、疾患制御率（ＤＣＲ）、持続性奏効率（ＤＲＲ）、奏功期間（ＤＯＲ）、奏功までの期間（ＴＴＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存率（ＯＳ）、１年及び２年生存率が挙げられる。
【０３９１】
男女ともに試験への患者の適格性は、以下の組み入れ基準を元に判定する。（１）患者は、≧１８歳でなくてはならない、（２）患者は、書面によるインフォームドコンセントへの署名に理解し、その意思があることを示さなくてはならない、（３）患者は、組織学的に確認された組織学的に確認された悪性腫瘍（すなわち、第Ｉ相：組織学的に確認された黒色腫、又は転移性上咽頭がん、第ＩＩ相：組織学的に確認された黒色腫、非ホジキンリンパ腫、又は転移性上咽頭がん）を有していなければならない、（４）患者は、少なくとも１種の全身治療が奏功していてはならず、又は、少なくとも１種の事前全身治療に不耐性でなくてはならない、（５）患者は、新世界保健機関（ｍＷＨＯ）／Ｃｈｅｓｏｎ基準による少なくとも２つの評価可能なサイズの病変を有していなければならず、２つの病変のうち１つは、生検（大針穿刺又は穿刺吸引）と、最大５ｍＬの腫瘍内注入に適していなければならない（直径≧１０ｍｍ）、（６）無症候性脳転移患者は適格である（可能であれば全身性ステロイドを避けるべきであり、又は、被験者は、最低臨床的有効量で安定であるべきである）、（７）患者は、０、１、又は２のＥａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスを有していなければならない、（８）患者は、１６週間より長い余命を有していなければならない、（９）患者；は、試験開始６週間以内の基準（スクリーニング／基準）Ｘ線画像（主治医によって判定される特定の画像検査による、例えば、脳、胸部、腹部、骨盤、及び骨スキャン）を有していなければならない、（１０）患者は、次の検査結果を有していなければならない。白血病（ＷＢＣ）≧２０００／μＬ（〜２×１０＾９／Ｌ）；絶対好中球数≧１０００／μＬ（〜０．５×１０＾９／Ｌ）；血小板数≧７５×１０＾３／μＬ（〜７５×１０＾９／Ｌ）；ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ（輸血可）；クレアチニン≦２．０×正常値上限（ＵＬＮ）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ（肝転移がない被験者について）≦５倍（肝転移）は、及びビリルビン≦２．０×ＵＬＮ（３．０ｍｇ／ｄＬ未満の総ビリルビンを有することが必要なジルベール症候群の被験者以外）、（１１）患者は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎、又はＣ型肝炎による活動性又は慢性の感染症を有していてはならない、（１２）妊娠の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）は、試験中及び治験薬の最終投与後最大２６週間、妊娠を避けるために適切な避妊法を使用しなくてはならず、このように妊娠リスクを最小限にする、（１３）父親になる可能性がある男性は、試験中（及び治験薬の最終投与後最大２６週間）、妊娠を避けるために適切な避妊法を使用しなくてはならず、このように妊娠リスクを最小限にする。
【０３９２】
以下の患者は試験から除外される。（１）無病期間が５年未満である任意のその他悪性腫瘍患者、適切に治療され治癒した基底細胞又は扁平細胞皮膚がん、表在性膀胱がん又は子宮頸の上皮内がんは除く、（２）顕著な腫瘍出血、又は、凝固若しくは出血性疾患の既往がある患者、（３）潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患の既往がある患者は、本試験から除外され、同様に、症候性疾患（例えば、関節リウマチ、全身性進行性硬化症［強皮症］、全身性エリテマトーデス、自己免疫血管炎［例えば、ウェゲナー肉芽腫症］）、自己免疫が原因と考えられる運動神経障害（例えば、ギラン・バレー症候群及び重症筋無力症）の既往がある患者、（４）治験責任医師の見解において、介入薬剤の投与が有害になり、有害事象（ＡＥ）の解釈を曖昧にし得る、任意の基礎疾患又は基礎精神疾患、例えば、頻回の下痢を伴う状態の患者、（５）心臓病医の診察により、外科的手術に適さないと判断される基礎心疾患患者、（６）インターロイキン−２（ＩＬ２）、インターフェロン、若しくはその他試験の免疫療法ではないレジメン、細胞傷害性化学療法、免疫抑制薬、別の治験薬による療法、又は、全身性副腎皮質ホルモンの慢性使用のうち、任意の併用療法を受けている患者（以前のＩＬ−２又はインターフェロンによるＡＥは、被験者の本試験への組み入れを除外しない）、（７）任意の治験薬を投与されている患者、（８）免疫抑制薬を投与されている患者（ただし、可能性があるＡＥの治療に必要なものは除く）、（９）妊娠を避けるために、全試験期間及び治験薬投与終了後少なくとも８週間の許容可能な避妊法の使用に承諾しない若しくは使用できない、妊娠の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）、試験前に妊娠検査陽性である女性、又は、妊娠中若しくは授乳中の女性。
実施例７：治療抵抗性固形腫瘍患者に対する、腫瘍内ＣＣＬ２１予備治療後のＣＴＬＡ−４阻害薬及びＣＤ４０アゴニストと併用するＣＧ００７０の腫瘍内投与の第Ｉ／ＩＩ相臨床試験
【０３９３】
この試験は、治療抵抗性固形腫瘍患者における、腫瘍内ＣＣＬ２１予備治療後のＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４阻害薬及びＣＤ４０アゴニストの腫瘍内投与を含む併用療法の安全性及び有効性の評価を目的とした多施設単一群非盲検介入試験である。
【０３９４】
腫瘍内ＣＣＬ２１予備治療は、以下のように行う。各治療剤投与（例えば、ＣＧ００７０、ＣＧ００７０とＣＴＬＡ−４阻害薬の併用、又はＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４阻害薬及びＣＤ４０アゴニストの併用）２日前に、腫瘍内ＣＣＬ２１ナノカプセルを、各標的化腫瘍部位内に約２００μｇ／ｍＬの投与量で投与する。腫瘍内ＣＣＬ２１ナノカプセルの用量は、最長寸法が５ｃｍ超の腫瘍で約２ｍＬ、最長寸法が２ｃｍ〜５ｃｍの腫瘍で約１ｍＬ、最長寸法が０．５ｃｍ〜２ｃｍの腫瘍で約０．５ｍＬである。腫瘍内ＣＣＬ２１ナノカプセルを、試験の第Ｉ相では６週間毎週、又は、試験の第ＩＩ相では４週間毎週、続いて２週間毎に１回投与し、それを更に４サイクル行う。その後、ＣＣＬ２１ナノカプセルを、疾病が増悪する又は毒性事象が発生するまで、毎月１回腫瘍内に投与する。
【０３９５】
第Ｉ相の臨床試験は、３つのステージに分けられる。ステージ１は、腫瘍内ＣＣＬ２１ナノカプセル予備治療と併用するＣＧ００７０の腫瘍内注入の投与量漸増試験である。コホート（例えば、３〜６例）の患者は、毎週の腫瘍内ＣＣＬ２１ナノカプセル予備治療後、次の４つのうち１つの投与量で、４週間にわたってＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）の腫瘍内注入を受ける。５×１０１０ｖｐ、１×１０１１ｖｐ、５×１０１１ｖｐ、又は１×１０１２ｖｐ。例えば、ウイルスＣＧ００７０は、生理食塩水中０．１％  ＤＤＭ液で再溶解される。各投与量の総量は２ｍＬである。ＣＧ００７０溶液の濃度は、最低投与量で約２．５×１０１０ｖｐ／ｍＬ、最高投与量で約５×１０１１ｖｐ／ｍＬである。患者が単一病変を有する場合、それは２ｃｍ超でなくてはならず、ＣＧ００７０溶液の総量をその病変内に注入する。２つ又はそれ以上の病変がある場合、表１に示される病変サイズに基づく最大注入量を使用する。最大病変が少なくとも２ｃｍである場合、残存量を全て最大病変内に注入する。最大病変が２ｃｍ未満である場合、残存量を２つの大きい方の病変に分ける。注入される最大病変数は３である。病変の合計数及びサイズに関わらず、合計投与量を与える。投与量漸増法は実施例１に記載の通りであり、ＭＴＤ／ＭＦＤは投与量ステージ１と表され、それをステージ２の始めに用いる。
【０３９６】
第Ｉ相のステージ２は、投与量ステージ１のＣＧ００７０及び腫瘍内ＣＣＬ２１ナノカプセル予備治療と併用する、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂ又は遮断薬、例えば、イピリムマブ）の腫瘍内注入の投与量漸増である。コホート（例えば、３〜６例）の患者は、次の３つのうち１つの投与量で、毎週の腫瘍内ＣＣＬ２１ナノカプセル予備治療後の固定投与量のＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）と併用してＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）の腫瘍内注入を受ける。６ｍｇ、１２ｍｇ、又は１８ｍｇを６週間。各投与について、ステージ１で定めた病変当たりの注入量に従って、ＣＧ００７０をまず腫瘍内に注入する。各ＣＧ００７０注入直後にＣＴＬＡ−４阻害薬を投与する。２つを超える注入される病変の病変サイズに基づく、各投与量の総量及び最大注入量を表２に記載する。注入される病変の最大数は３であり、病変の総数及びサイズに関わらず、ＣＴＬＡ−４阻害薬の合計投与量が与えられる。ＣＴＬＡ−４阻害薬の残存量全てを、注入される病変周囲の皮下に投与する。計画治療最終回以前に病変が完全に消失した場合、ＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）の両方を、以前注入されていない病変に投与してよい。治療期間終了前に全ての病変が消失した場合、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）のみを、病変だった場所又はその周囲の皮下領域に注入してよい。投与量漸増法は実施例１に記載の通りであり、ＭＴＤ／ＭＦＤは投与量ステージ２と表され、それをステージ３の始めに用いる。
【０３９７】
第Ｉ相のステージ３は、投与量ステージ２のＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂ又は遮断薬、例えば、イピリムマブ）、ＣＧ００７０、及び腫瘍内ＣＣＬ２１ナノカプセル予備治療と併用する、ＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＣＤ４０アゴニスト抗体、例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）の腫瘍内注入の投与量漸増である。コホート（例えば、３〜６例）の患者は、次の３つのうち１つの投与量で、毎週の腫瘍内ＣＣＬ２１ナノカプセル予備治療後の固定投与量のＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）及びＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）と併用してＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）の腫瘍内注入を受ける。６ｍｇ、１２ｍｇ、又は１８ｍｇを６週間。各投与について、投与量ステージ２のＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）を２ｍＬに調節し、表１に定める病変当たり注入量に従って、腫瘍内に注入する。各ＣＧ００７０／ＣＴＬＡ−４阻害薬注入直後、ＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）を投与する。２つを超える注入される病変の病変サイズに基づく、各投与量の総量及び最大注入量を表２に記載する。注入される病変の最大数は３であり、病変の総数及びサイズに関わらず、ＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）の合計投与量が与えられる。ＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）の残存量全てを、注入される病変周囲の皮下に投与する。計画治療最終回以前に病変が完全に消失した場合、ＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）及びＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）を、以前注入されていない病変に投与してよい。治療期間終了前に全ての病変が消失した場合、ＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）のみを、病変だった場所又はその周囲の皮下領域に注入してよい。投与量漸増法は実施例１に記載の通りであり、ＭＴＤ／ＭＦＤは試験投与量と表され、それを第ＩＩ相で用いる。
【０３９８】
試験の第ＩＩ相では、患者コホートに、腫瘍内ＣＣＬ２１ナノカプセル予備治療後に、まず、第Ｉ相のステージ３で決定した試験投与量にて、ＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）、及びＣＤ−４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）の３成分併用を毎週１回４週間腫瘍内注入し、その後、２週間毎に１回、４回にわたって３成分併用の腫瘍内注入を続ける。その後、維持療法として、毎月の３成分併用腫瘍内注入を、完全奏功、全ての注入可能な腫瘍の消失、試験治療による疾病増悪又は不耐性の確認、のうち、いずれかが最初に起こるまで行う。第Ｉ相（例えば、ステージ１、２又は３）投与量漸増相中の患者は、最終投与から少なくとも４週間の休薬期間があれば、第ＩＩ相試験に組み入れることができる。各投与について、ＧＣ００７０をまず病変に注入し、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）及びＣＤ４０アゴニスト（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）をその後続ける。一番大きい注入可能な腫瘍（ＰＩにより決定）が最初に注入される腫瘍であり、注入量及び投与量は、表３及び表４に従う。薬剤の残存量全てを、次に大きい注入可能な腫瘍（ＰＩにより決定）内に注入し、注入量及び投与量は、表３及び表４に従う。更なる残存量については、第Ｉ相で定めた総量及び投与量を全て注入するまでこの方法を繰り返す。特定の注入部位の病変が既に生存可能でない場合、その部位においてＣＧ００７０注入を省略する。しかしながら、病変が消失した場合でも、ＣＴＬＡ−４阻害薬及びＣＤ４０アゴニスト注入は、治療期間終了まで同じ部位に行う。各患者は、最低８回のＣＴＬＡ−４阻害薬及びＣＤ４０アゴニスト注入を受ける。
【０３９９】
この試験には２つの主要評価基準があり、（１）安全性及び忍容性と、（２）有効性である。安全性及び忍容性は、各ステージの開始時から各ステージ又は第ＩＩ相の最終被験者の組み入れ後３ヶ月まで評価する。ステージ１は、治療抵抗性固形腫瘍又はリンパ系腫瘍患者における、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率によって評価される、腫瘍内ＣＣＬ２１予備治療を伴うＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）の安全性及び忍容性を判定する。ステージ２は、治療抵抗性固形腫瘍又はリンパ系腫瘍患者における、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率によって評価される、腫瘍内ＣＣＬ２１予備治療を伴うＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂ又は遮断薬、例えば、イピリムマブ）とＣＧ００７０の併用の安全性及び忍容性を判定する。ステージ３及び第ＩＩ相試験は、治療抵抗性固形腫瘍又はリンパ系腫瘍患者における、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率によって評価される、腫瘍内ＣＣＬ２１予備治療を伴うＣＤ４０アゴニスト（抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）とＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４阻害薬の併用の安全性及び忍容性を判定する。有効性は、各ステージ又は第ＩＩ相の開始時から各ステージ又は第ＩＩ相の最終被験者の組み入れ後２４ヶ月まで評価する。有効性は、注入可能な治療抵抗性固形腫瘍又はリンパ系腫瘍患者における、ステージ１での腫瘍内ＣＣＬ２１予備治療を伴うＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）、ステージ２での腫瘍内ＣＣＬ２１予備治療を伴うＣＧ００７０とＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂ又は遮断薬、例えば、イピリムマブ）の併用、並びに、ステージ３及び第ＩＩ相での腫瘍内ＣＣＬ２１予備治療を伴うＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４阻害薬、及びＣＤ４０アゴニスト（例えば、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、例えば、ＡＰＸ００５Ｍ）の併用による治療の客観的奏効率（ＯＲＲ）を確認することによって評価する。
【０４００】
この試験の副次的評価基準は以下のとおりである。安全性の副次的転帰は、各ステージの開始時から各ステージ又は第ＩＩ相の最終被験者の組み入れ後２４ヶ月まで評価する。３ステージ及び第ＩＩ相全てにおいて、安全性の副次的評価基準として、全有害事象（ＡＥ）、グレード３以上のＡＥ、治験薬の中止を要する事象、腫瘍に対する局所効果、臨床的に重要な検査値の変化、及び臨床的に重要なバイタルサインの変化の発生率が挙げられる。有効性の副次的転帰は、各ステージ又は第ＩＩ相の開始時から各ステージ又は第ＩＩ相の最終被験者の組み入れ後２４ヶ月まで評価する。３ステージ及び第ＩＩ相全てにおいて、有効性の副次的評価基準として、最良全奏効率（ＢＯＲ）、疾患制御率（ＤＣＲ）、持続性奏効率（ＤＲＲ）、奏功期間（ＤＯＲ）、奏功までの期間（ＴＴＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存率（ＯＳ）、１年及び２年生存率が挙げられる。
【０４０１】
男女ともに試験への患者の適格性は、以下の組み入れ基準を元に判定する。（１）患者は、標準的治療（外科的手術、化学療法、放射線療法、又は内分泌療法）が成功せず、治療手段が存在しない、組織学的に確認された固形腫瘍（頭頸部扁平上皮がん、皮膚扁平上皮がん、乳がん、悪性黒色腫、結腸直腸がん、膵臓腺がん、卵巣がん、非小細胞肺がん及び前立腺がんが挙げられるが、これらに限定されない）を有していなければならない、（２）患者は、以前にいかなる種類及び回数のがん治療を受けていてよい、（３）患者は、ＲＥＣＩＳＴ法によって評価可能な測定可能な病変を有していなければならない、（４）治療される腫瘍塊は、注入（すなわち、主要血管構造から２ｃｍ超離れている）及びＲＥＣＩＳＴによる測定に適していなくてはならない、（５）患者は、≧１８歳でなくてはならない、（６）患者は、≧１２週間の余命を有していなければならない、（７）患者は、０、１、又は２のＥａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスを有していなければならない、（８）患者は、以下に定義する適切な肝機能を有していなければならない：総ビリルビンレベル≦１．５×正常値上限（ＵＬＮ）、及びＡＳＴ／ＡＬＴレベル≦２．５×ＵＬＮ、又は≦５×ＵＬＮ（肝転移がある場合）、（９）患者は、血清クレアチニンＵＬＮの≦１．５倍、又は、クレアチニンがＵＬＮの＞１．５倍である患者について、クレアチニンクリアランス（計算）≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２で定義される、適切な腎機能を有していなければならない、（１０）患者は、以下に定義する適切な骨髄機能を有していなければならない：絶対好中球数≧１，２００／μＬ、及び血小板数≧８０，０００／μＬ、（１１）患者は、腫瘍内注入又は生検を危険にし得る、既知の出血性素因又は凝固障害を有してはならない、（１２）妊娠の可能性がある男女は、試験組み入れ前最大６ヶ月間の適切な避妊に同意しなければならない（１３）妊娠の可能性がある女性は、治療開始前１週間以内の尿又は血清による妊娠検査が陰性でなくてはならない、（１４）患者は、書面によるインフォームドコンセントへの署名に理解し、その意思があることを示さなくてはならない。
【０４０２】
以下の患者は試験から除外される。（１）スクリーニング前４週間以内に化学療法、免疫療法又は放射線療法を受けている、又は、スクリーニング前４週間を超えて投与された薬剤による脱毛以外の有害事象が＞グレード１である患者、（２）顕著な腫瘍出血、又は、凝固若しくは出血性疾患の既往がある患者、明確な画像所見に基づいて放射線医が判断する、主要血管構造（例えば、無名動脈、頸動脈）への浸潤可能性がある標的腫瘍を有する患者、（３）グレード≧１の既存の神経学的異常（ＣＴＣＡＥ  ４．０版）を有する患者、（４）試験組み入れ前３０日間に、入院による診断、治療、又は施術を必要とする緊急状態のため入院した患者。加えて、入院による診断、治療、又は施術を必要とする緊急状態が、試験組み入れ前３０日間に、解消され、又は医学的に安定し、かつ重篤でない必要がある、（５）臨床的に明らかなヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、又はエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）感染患者。患者は、治療前スクリーニング中にＨＩＶ検査を受ける、（６）例えば、関節リウマチに対するステロイド又は免疫抑制薬を投与されている患者、（７）別の治験薬を同時使用している患者、（８）中枢神経系への転移がある、又は既往がある患者、（９）妊娠中若しくは授乳中の女性、又は、試験期間中に妊娠を望む女性、（１０）継続中つまり活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、又は、試験要件の遵守を制限し得る精神疾患／社会的状況が挙げられるが、これらに限定されない、コントロール不良の併発疾患を有する患者。
実施例８：治療抵抗性固形腫瘍患者に対する、腫瘍内ＣｐＧ予備治療後のＣＴＬＡ−４阻害薬及びＯＸ４０アゴニストと併用するＣＧ００７０の腫瘍内投与の第Ｉ／ＩＩ相臨床試験
【０４０３】
この試験は、治療抵抗性固形腫瘍患者における、腫瘍内ＣｐＧ予備治療後のＣＴＬＡ−４阻害薬及びＯＸ４０アゴニストと併用するＣＧ００７０の腫瘍内投与を含む併用療法の安全性及び有効性の評価を目的とした多施設単一群非盲検介入試験である。
【０４０４】
腫瘍内ＣｐＧ予備治療は、以下のように行う。各治療剤投与（例えば、ＣＧ００７０、ＣＧ００７０とＣＴＬＡ−４阻害薬の併用、又はＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４阻害薬及びＯＸ４０アゴニストの併用）２日前に、腫瘍内ＣｐＧ（例えば、ＣｐＧ７９０９）を、各標的化腫瘍部位内に約１ｍｇ／ｍＬの投与量で投与する。腫瘍内ＣｐＧの注入量は、最長寸法が５ｃｍ超の腫瘍で約２ｍＬ、最長寸法が２ｃｍ〜５ｃｍの腫瘍で約１ｍＬ、最長寸法が０．５ｃｍ〜２ｃｍの腫瘍で約０．５ｍＬである。腫瘍内ＣｐＧを、試験の第Ｉ相では６週間毎週、又は、試験の第ＩＩ相では４週間毎週、続いて２週間毎に１回投与し、それを更に４サイクル行う。その後、ＣｐＧを、疾病が増悪する又は毒性事象が発生するまで、毎月１回腫瘍内に投与する。
【０４０５】
第Ｉ相の臨床試験は、３つのステージに分けられる。ステージ１は、腫瘍内ＣｐＧ（例えば、ＣｐＧ７９０９）予備治療と併用するＣＧ００７０の腫瘍内注入の投与量漸増試験である。コホート（例えば、３〜６例）の患者は、毎週の腫瘍内ＣｐＧ（例えば、ＣｐＧ７９０９）予備治療後、次の４つのうち１つの投与量で、４週間にわたってＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）の腫瘍内注入を受ける。５×１０１０ｖｐ、１×１０１１ｖｐ、５×１０１１ｖｐ、又は１×１０１２ｖｐ。例えば、ウイルスＣＧ００７０は、生理食塩水中０．１％  ＤＤＭ液で再溶解される。各投与量の総量は２ｍＬである。ＣＧ００７０溶液の濃度は、最低投与量で約２．５×１０１０ｖｐ／ｍＬ、最高投与量で約５×１０１１ｖｐ／ｍＬである。患者が単一病変を有する場合、それは２ｃｍ超でなくてはならず、ＣＧ００７０溶液の総量をその病変内に注入する。２つ又はそれ以上の病変がある場合、表１に示される病変サイズに基づく最大注入量を使用する。最大病変が少なくとも２ｃｍである場合、残存量を全て最大病変内に注入する。最大病変が２ｃｍ未満である場合、残存量を２つの大きい方の病変に分ける。注入される最大病変数は３である。病変の合計数及びサイズに関わらず、合計投与量を与える。投与量漸増法は実施例１に記載の通りであり、ＭＴＤ／ＭＦＤは投与量ステージ１と表され、それをステージ２の始めに用いる。
【０４０６】
第Ｉ相のステージ２は、投与量ステージ１のＣＧ００７０及び腫瘍内ＣｐＧ予備治療と併用する、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂ又は遮断薬、例えば、イピリムマブ）の腫瘍内注入の投与量漸増である。コホート（例えば、３〜６例）の患者は、次の３つのうち１つの投与量で、毎週の腫瘍内ＣｐＧ（例えば、ＣｐＧ  ７９０９）予備治療後の固定投与量のＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）と併用してＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）の腫瘍内注入を受ける。６ｍｇ、１２ｍｇ、又は１８ｍｇを６週間。各投与について、ステージ１で定めた病変当たりの注入量に従って、ＣＧ００７０をまず腫瘍内に注入する。各ＣＧ００７０注入直後にＣＴＬＡ−４阻害薬を投与する。２つを超える注入される病変の病変サイズに基づく、各投与量の総量及び最大注入量を表２に記載する。注入される病変の最大数は３であり、病変の総数及びサイズに関わらず、ＣＴＬＡ−４阻害薬の合計投与量が与えられる。ＣＴＬＡ−４阻害薬の残存量全てを、注入される病変周囲の皮下に投与する。計画治療最終回以前に病変が完全に消失した場合、ＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）の両方を、以前注入されていない病変に投与してよい。治療期間終了前に全ての病変が消失した場合、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）のみを、病変だった場所又はその周囲の皮下領域に注入してよい。投与量漸増法は実施例１に記載の通りであり、ＭＴＤ／ＭＦＤは投与量ステージ２と表され、それをステージ３の始めに用いる。
【０４０７】
第Ｉ相のステージ３は、投与量ステージ２のＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂ又は遮断薬、例えば、イピリムマブ）、ＣＧ００７０、及び腫瘍内ＣｐＧ（例えば、ＣｐＧ７９０９）予備治療と併用する、ＯＸ４０アゴニスト（例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体、例えば、ＭＥＤＩ−６４６９）の腫瘍内注入の投与量漸増である。コホート（例えば、３〜６例）の患者は、次の３つのうち１つの投与量で、毎週の腫瘍内ＣｐＧ予備治療後の固定投与量のＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）及びＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）と併用してＯＸ４０アゴニスト（例えば、ＭＥＤＩ−６４６９）の腫瘍内注入を受ける。６ｍｇ、１２ｍｇ、又は１８ｍｇを６週間。各投与について、投与量ステージ２のＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）を２ｍＬに調節し、表１に定める病変当たり注入量に従って、腫瘍内に注入する。各ＣＧ００７０／ＣＴＬＡ−４阻害薬注入直後、ＯＸ４０アゴニスト（例えば、ＭＥＤＩ−６４６９）を投与する。２つを超える注入される病変の病変サイズに基づく、各投与量の総量及び最大注入量を表２に記載する。注入される病変の最大数は３であり、病変の総数及びサイズに関わらず、ＯＸ４０アゴニスト（例えば、ＭＥＤＩ−６４６９）の合計投与量が与えられる。ＯＸ４０アゴニスト（例えば、ＭＥＤＩ−６４６９）の残存量全てを、注入される病変周囲の皮下に投与する。計画治療最終回以前に病変が完全に消失した場合、ＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）及びＯＸ４０アゴニスト（例えば、ＭＥＤＩ−６４６９）を、以前注入されていない病変に投与してよい。治療期間終了前に全ての病変が消失した場合、ＯＸ４０アゴニスト（例えば、ＭＥＤＩ−６４６９）のみを、病変だった場所又はその周囲の皮下領域に注入してよい。投与量漸増法は実施例１に記載の通りであり、ＭＴＤ／ＭＦＤは試験投与量と表され、それを第ＩＩ相で用いる。
【０４０８】
試験の第ＩＩ相では、患者コホートに、腫瘍内ＣｐＧ予備治療後に、まず、第Ｉ相のステージ３で決定した試験投与量にて、ＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）、及びＯＸ−４０アゴニスト（例えば、ＭＥＤＩ−６４６９）の３成分併用を毎週１回４週間腫瘍内注入し、その後、２週間毎に１回、４回にわたって３成分併用の腫瘍内注入を続ける。その後、維持療法として、毎月の３成分併用腫瘍内注入を、完全奏功、全ての注入可能な腫瘍の消失、試験治療による疾病増悪又は不耐性の確認、のうち、いずれかが最初に起こるまで行う。第Ｉ相（例えば、ステージ１、２又は３）投与量漸増相中の患者は、最終投与から少なくとも４週間の休薬期間があれば、第ＩＩ相試験に組み入れることができる。各投与について、ＧＣ００７０をまず病変に注入し、ＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、イピリムマブ）及びＯＸ−４０アゴニスト（例えば、ＭＥＤＩ−６４６９）をその後続ける。一番大きい注入可能な腫瘍（ＰＩにより決定）が最初に注入される腫瘍であり、注入量及び投与量は、表３及び表４に従う。薬剤の残存量全てを、次に大きい注入可能な腫瘍（ＰＩにより決定）内に注入し、注入量及び投与量は、表３及び表４に従う。更なる残存量については、第Ｉ相で定めた総量及び投与量を全て注入するまでこの方法を繰り返す。特定の注入部位の病変が既に生存可能でない場合、その部位においてＣＧ００７０注入を省略する。しかしながら、病変が消失した場合でも、ＣＴＬＡ−４阻害薬及びＯＸ−４０アゴニスト（例えば、ＭＥＤＩ−６４６９）注入は、治療期間終了まで同じ部位に行う。各患者は、最低８回のＣＴＬＡ−４阻害薬及びＯＸ−４０アゴニスト（例えば、ＭＥＤＩ−６４６９）注入を受ける。
【０４０９】
この試験には２つの主要評価基準があり、（１）安全性及び忍容性と、（２）有効性である。安全性及び忍容性は、各ステージの開始時から各ステージ又は第ＩＩ相の最終被験者の組み入れ後３ヶ月まで評価する。ステージ１は、治療抵抗性固形腫瘍又はリンパ系腫瘍患者における、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率によって評価される、腫瘍内ＣｐＧ予備治療を伴うＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）の安全性及び忍容性を判定する。ステージ２は、治療抵抗性固形腫瘍又はリンパ系腫瘍患者における、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率によって評価される、腫瘍内ＣｐＧ予備治療を伴うＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂ又は遮断薬、例えば、イピリムマブ）とＣＧ００７０の併用の安全性及び忍容性を判定する。ステージ３及び第ＩＩ相試験は、治療抵抗性固形腫瘍又はリンパ系腫瘍患者における、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率によって評価される、腫瘍内ＣｐＧ予備治療を伴うＯＸ４０アゴニスト（アゴニスト抗ＯＸ４０抗体、例えば、ＭＥＤＩ−６４６９）とＣＧ００７０及びＣＴＬＡ−４阻害薬の併用の安全性及び忍容性を判定する。有効性は、各ステージ又は第ＩＩ相の開始時から各ステージ又は第ＩＩ相の最終被験者の組み入れ後２４ヶ月まで評価する。有効性は、注入可能な治療抵抗性固形腫瘍又はリンパ系腫瘍患者における、ステージ１での腫瘍内ＣｐＧ予備治療を伴うＣＧ００７０（例えば、ＤＤＭを伴う）、ステージ２での腫瘍内ＣｐＧ予備治療を伴うＣＧ００７０とＣＴＬＡ−４阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ−４ｍＡｂ又は遮断薬、例えば、イピリムマブ）の併用、並びに、ステージ３及び第ＩＩ相での腫瘍内ＣｐＧ予備治療を伴うＣＧ００７０、ＣＴＬＡ−４阻害薬、及びＯＸ４０アゴニスト（例えば、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体、例えば、ＭＥＤＩ−６４６９）の併用による治療の客観的奏効率（ＯＲＲ）を確認することによって評価する。
【０４１０】
この試験の副次的評価基準は以下のとおりである。安全性の副次的転帰は、各ステージの開始時から各ステージ又は第ＩＩ相の最終被験者の組み入れ後２４ヶ月まで評価する。３ステージ及び第ＩＩ相全てにおいて、安全性の副次的評価基準として、全有害事象（ＡＥ）、グレード３以上のＡＥ、治験薬の中止を要する事象、腫瘍に対する局所効果、臨床的に重要な検査値の変化、及び臨床的に重要なバイタルサインの変化の発生率が挙げられる。有効性の副次的転帰は、各ステージ又は第ＩＩ相の開始時から各ステージ又は第ＩＩ相の最終被験者の組み入れ後２４ヶ月まで評価する。３ステージ及び第ＩＩ相全てにおいて、有効性の副次的評価基準として、最良全奏効率（ＢＯＲ）、疾患制御率（ＤＣＲ）、持続性奏効率（ＤＲＲ）、奏功期間（ＤＯＲ）、奏功までの期間（ＴＴＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存率（ＯＳ）、１年及び２年生存率が挙げられる。
【０４１１】
男女ともに試験への患者の適格性は、以下の組み入れ基準を元に判定する。（１）患者は、標準的治療（外科的手術、化学療法、放射線療法、又は内分泌療法）が成功せず、治療手段が存在しない、組織学的に確認された固形腫瘍（頭頸部扁平上皮がん、皮膚扁平上皮がん、乳がん、悪性黒色腫、結腸直腸がん、膵臓腺がん、卵巣がん、非小細胞肺がん及び前立腺がんが挙げられるが、これらに限定されない）を有していなければならない、（２）患者は、以前にいかなる種類及び回数のがん治療を受けていてよい、（３）患者は、ＲＥＣＩＳＴ法によって評価可能な測定可能な病変を有していなければならない、（４）治療される腫瘍塊は、注入（すなわち、主要血管構造から２ｃｍ超離れている）及びＲＥＣＩＳＴによる測定に適していなくてはならない、（５）患者は、≧１８歳でなくてはならない、（６）患者は、≧１２週間の余命を有していなければならない、（７）患者は、０、１、又は２のＥａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスを有していなければならない、（８）患者は、以下に定義する適切な肝機能を有していなければならない：総ビリルビンレベル≦１．５×正常値上限（ＵＬＮ）、及びＡＳＴ／ＡＬＴレベル≦２．５×ＵＬＮ、又は≦５×ＵＬＮ（肝転移がある場合）、（９）患者は、血清クレアチニンＵＬＮの≦１．５倍、又は、クレアチニンがＵＬＮの＞１．５倍である患者について、クレアチニンクリアランス（計算）≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２で定義される、適切な腎機能を有していなければならない、（１０）患者は、以下に定義する適切な骨髄機能を有していなければならない：絶対好中球数≧１，２００／μＬ、及び血小板数≧８０，０００／μＬ、（１１）患者は、腫瘍内注入又は生検を危険にし得る、既知の出血性素因又は凝固障害を有してはならない、（１２）妊娠の可能性がある男女は、試験組み入れ前最大６ヶ月間の適切な避妊に同意しなければならない（１３）妊娠の可能性がある女性は、治療開始前１週間以内の尿又は血清による妊娠検査が陰性でなくてはならない、（１４）患者は、書面によるインフォームドコンセントへの署名に理解し、その意思があることを示さなくてはならない。
【０４１２】
以下の患者は試験から除外される。（１）スクリーニング前４週間以内に化学療法、免疫療法又は放射線療法を受けている、又は、スクリーニング前４週間を超えて投与された薬剤による脱毛以外の有害事象が＞グレード１である患者、（２）顕著な腫瘍出血、又は、凝固若しくは出血性疾患の既往がある患者、明確な画像所見に基づいて放射線医が判断する、主要血管構造（例えば、無名動脈、頸動脈）への浸潤可能性がある標的腫瘍を有する患者、（３）グレード≧１の既存の神経学的異常（ＣＴＣＡＥ  ４．０版）を有する患者、（４）試験組み入れ前３０日間に、入院による診断、治療、又は施術を必要とする緊急状態のため入院した患者。加えて、入院による診断、治療、又は施術を必要とする緊急状態が、試験組み入れ前３０日間に、解消され、又は医学的に安定し、かつ重篤でない必要がある、（５）臨床的に明らかなヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、又はエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）感染患者。患者は、治療前スクリーニング中にＨＩＶ検査を受ける、（６）例えば、関節リウマチに対するステロイド又は免疫抑制薬を投与されている患者、（７）別の治験薬を同時使用している患者、（８）中枢神経系への転移がある、又は既往がある患者、（９）妊娠中若しくは授乳中の女性、又は、試験期間中に妊娠を望む女性、（１０）継続中つまり活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、又は、試験要件の遵守を制限し得る精神疾患／社会的状況が挙げられるが、これらに限定されない、コントロール不良の併発疾患を有する患者。
実施例９：肺扁平上皮がんマウス同種移植モデルにおける、抗ＣＴＬＡ−４抗体及び／又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体と併用するＡｒ２０−１００４の腫瘍内投与のＩｎ  ｖｉｖｏ試験
【０４１３】
この実施例は、ＫＬＮ２０５マウス肺扁平上皮がんマウス同種移植モデルにおける、腫瘍溶解性アデノウイルスＡｒ２０−１００４単独、又は、抗ＣＴＬＡ−４抗体９Ｈ１０及び／又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＷＢＰ３１５との併用投与の有効性に関するｉｎ  ｖｉｖｏ試験について記載する。有効性は、腫瘍増殖及び転移をモニタリングすることによって評価した。Ａｒ２０−１００４は、マウスＧＭ−ＣＳＦを発現すること以外（ＣＧ００７０はヒトＧＭ−ＣＳＦを発現する）はＣＧ００７０と同じ構造を有する、条件的に複製している腫瘍溶解性アデノウイルスである。腫瘍選択的Ｅ２Ｆ−１プロモーターが存在するため、Ａｒ２０−１００４は、Ｒｂ経路を欠く腫瘍細胞中で選択的に複製し、これらの細胞を選択的に殺滅する。細胞死の事象及び発現したＧＭ−ＣＳＦは、遠位部の未感染の転移に対する免疫応答を刺激できる。Ａｒ２０−１００４は、参照することによって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００８／０１１８４７０号に記載されている。
材料及び方法
【０４１４】
Ａｒ２０−１００４（１．２×１０＾１２ｖｐ／ｍＬ）及び抗ＰＤ−Ｌ１（ＷＢＰ３１５）（５．６ｍｇ／ｍＬ）をＣｏｌｄ  Ｇｅｎｅｓｙｓ  Ｉｎｃ．で調製し、使用に先立ち−８０℃で保存した。それぞれ６．１５ｍｇ／ｍＬ及び９．５５ｍｇ／ｍＬの原液として供給される、抗ＣＴＬＡ−４である９Ｈ１０及びハムスターポリクローナルＩｇＧを、ＢｉｏＸ  ｃｅｌｌ（Ｗｅｓｔ  Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ）から購入した。全ての投与溶液を毎日新たに調製し、投与前に、全群の動物用に溶液を組み合わせた。抗ＰＤ−Ｌ１（ＷＢＰ３１５）、抗ＣＴＬＡ−４である９Ｈ１０、及びハムスターＩｇＧアイソタイプをそれぞれＰＢＳ中に希釈し、１ｍｇ／ｍＬの投与溶液を得た。
【０４１５】
ＫＬＮ２０５腫瘍細胞を、雌性ＤＢＡ／２マウスの左右側腹部に接種した。左側の腫瘍は、右側の移植４日後に移植した。９９〜１０２ｍｍ３の群平均量に達すると、皮下にＫＬＮ２０５腫瘍が成立した８群のマウス（ｎ＝１０）において、治療を１日目（Ｄ）に開始した。Ｄ１、Ｄ４、Ｄ７、及びＤ１０に、全ての薬剤を右側腹部腫瘍の腫瘍内に投与した。Ａｒ２０−１００４を、１×１０１０ｐｆｕ／動物で投与した。抗ＣＴＬＡ−４、ハムスターポリクローナルＩｇＧ、及び抗ＰＤ−Ｌ１を、それぞれ２０μｇ／動物で投与した。対照動物は未処置とした。動物群及び投与スキームを図２にまとめる。
【０４１６】
１週間に２回、両側腹部の腫瘍を測定した。試験の終了は、対照群の右側腹部の平均腫瘍量が１０００ｍｍ３、又は３５日目のいずれか早い方と定義した。試験は、対照群が腫瘍量の終点に達したＤ２３に終了した。治療効果は、Ｄ１９における、治療及び対照マウス間の腫瘍量中央値（ＭＴＶ）（両側の腫瘍量の合計）の差の割合として定義される腫瘍増殖抑制率（％ＴＧＩ）に基づくものとした。結果を、マン・ホイットニーＵ検定を用いて解析し、Ｐ＜０．０５で統計的に有意であると見なした。
【０４１７】
結果を、試験の最終日であるＤ２３に、肺転移巣を数えることによっても解析した。終了時点で、イソフルラン麻酔を用いて動物を屠殺し、剖検を行って転移を同定した。右肺の前葉、中葉、後葉、及び副葉で数えた病巣数を、左肺で数えた病巣数に足すことによって合計数を得た。抑制率は、指定した対照の転移巣数に対するパーセントとして表される、指定した対照群の転移巣数と薬物治療群の転移巣数との間の差として定義した。
抑制％＝［１−（薬物治療病巣＃／対照病巣＃）］×１００
結果を、クラスカル・ワリス検定を用いて解析し、Ｐ＜０．０５で統計的に有意であると見なした。治療忍容性は、体重（ＢＷ）測定と、頻回の治療関連（ＴＲ）副作用の臨床徴候観察によって評価した。
結果
【０４１８】
この試験により、ＫＬＮ２０５マウス肺扁平上皮がん同種移植モデルにおいて、Ａｒ２０−１００４で誘発される抗腫瘍反応の特徴がわかった。Ａｒ２０−１００４を抗ＣＴＬＡ−４及び／又は抗ＰＤ−Ｌ１と併用投与したときの反応も評価した。腫瘍を、Ｄ２３まで１週間に２回測定し、ＴＧＩ解析をＤ１９に行った。肺転移巣をＤ２３に数えた。全ての治療は良好な忍容性を示した。
【０４１９】
雌性ＤＢＡ／２マウスのＫＬＮ２０５マウス肺扁平上皮がんモデルに腫瘍内投与されるとき、Ａｒ２０−１００４、抗ＣＴＬＡ−４及び抗ＰＤ−Ｌ１単独又は併用は、有意な腫瘍増殖抑制を示さなかった（図４）。Ａｒ２０−１００４、抗ＣＴＬＡ−４及び抗ＰＤ−Ｌ１単独療法は、それぞれ転移を７１％、６０％及び６６％抑制したが、これらの結果は未処置群と比較して統計的に有意ではなかった。同様に、Ａｒ２０−１００４と抗ＣＴＬＡ−４の併用、又は抗ＣＴＬＡ−４及び抗ＰＤ−Ｌ１二重療法（Ａｒ２０−１００４は含まない）は、それぞれ転移を６９％及び７４％抑制したが、統計的に有意ではなかった。
【０４２０】
注目すべきことに、Ａｒ２０−１００４及び抗ＰＤ−Ｌ１を含む併用療法の結果、転移数の有意な８４％抑制が得られ、Ａｒ２０−１００４、抗ＰＤ−Ｌ１、及び抗ＣＴＬＡ−４を含む３剤併用療法の結果、転移病巣の有意な９４％抑制が得られた（図３）。
実施例１０：４Ｔ１同系マウスモデルにおける、抗ＣＴＬＡ−４である９Ｈ１０の腫瘍内投与及び／又は局所照射と併用するＡｒ２０−１００４の腫瘍内投与のＩｎ  ｖｉｖｏ試験
【０４２１】
この実施例は、原発腫瘍部位における、Ａｒ２０−１００４単独又はＣＴＬＡ−４遮断及び／又は照射との併用によって誘発される抗腫瘍免疫応答、並びに、４Ｔ１同系マウスモデルでの転移における治療の影響を評価する、ｉｎ  ｖｉｖｏ試験について記載する。
【０４２２】
４Ｔ１は、Ｒｂ経路欠損マウス乳がん細胞株である。予備工程として、マウス特異的ＧＭ−ＣＳＦ配列を有するヒトアデノウイルス（Ａｄ５）誘導体である、Ａｒ２０−１００４の抗腫瘍効果を、４Ｔ１細胞生存率及び毒性（すなわち、ＧＭ−ＣＳＦ産生）アッセイによって評価する。陽性対照として、ＬＮＣａｐクローンＦＧＣ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−１７４０（商標））ヒト細胞株を、同じｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで用いる。３つのウェルのがん細胞を、それぞれＭＯＩ１０、１００、及び１０００で２４時間Ａｒ２０−１００４に感染させる。感染後２４時間、７２時間、及び１２０時間において、細胞生存率をＭＴＴアッセイによって評価する。細胞の上清を感染後２４時間、７２時間及び１２０時間で回収し、ＥＬＩＳＡによって総ＧＭ−ＣＳＦタンパク質を検査する。
【０４２３】
ｉｎ  ｖｉｖｏ試験では、８〜１２週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスに対し、それぞれ１０４個の４Ｔ１腫瘍細胞を、鼠径部の第４ 乳腺脂肪体に同所注入する。腫瘍の平均サイズが５０〜１００ｍｍ３に到達したらペアリングを行い、マウスを表１に示す治療群に無作為化し、治療を開始する。投与スキームを図５に示す。Ａｒ２０−１００４（治療レジメン１）及び任意に抗ＣＴＬＡ−４抗体９Ｈ１０（ＢｉｏＸｅｌｌ）又はシリアンハムスターＩｇＧ２アイソタイプ対照（ＢｉｏＸｅｌｌ、治療レジメン２）の初回 投与１日前に、５Ｇｙで照射する。マウスを、表６に示される治療レジメン１及び２を用いて、３日間隔で４回治療する。各回とも、単回腫瘍内投与のため、全ての薬剤を１本のシリンジ内で混合する。合計投与量は、５０μＬ／投与／マウス以下である。
【表６】
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【０４２４】
この試験には２つの主要評価項目があり、（１）腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）と、（２）転移数である。動物は、運動性、食餌及び水の消費量の目視推定、体重増加／減少（１週目の就業日に続き、無作為化後毎週２回体重を測定）、目／体毛の艶などの一般行動におけるあらゆる治療の影響、及び、あらゆるその他異常な影響についても確認する。あらゆる有害反応又は死亡について報告する。
【０４２５】
腫瘍増殖をモニタリングするため、原発腫瘍量をキャリパーを用いて測定する。１回の観察で＞３０％の体重減少、又は、３回の連続測定で＞２５％の体重減少を有した個々の動物を安楽死させる。平均体重減少が＞２０％又は死亡率が＞１０％のあらゆる群については投与を中止するが、その群は安楽死せずに回復させる。＞２０％の体重減少の群内で、個々の体重減少の終了時点に達した個体を安楽死させる。群の治療関連体重減少が元の体重の１０％以内まで回復した場合、より低い投与量又は頻度がより少ない投与スケジュールで投与を再開してよい。
【０４２６】
転移数を判定するため、観察群から２〜３例の動物を１２日目から２日毎に安楽死させる。各マウスから、最低限の気管支を含めて動物の肺を取り出し、肺表面上の腫瘍病巣を墨汁を用いて染色して数えた。観察群において、肺当たり５０〜１００個の転移病巣が観察されるとき、転移数の終了時点に達したとして、全てのマウスを安楽死させ、それらの肺転移病巣を数えた。％ＴＧＩについても、転移について全動物を評価する試験の最終日に取得した腫瘍量測定値を基に計算する。終了時に、全動物について肉眼剖検も行い、墨汁染色によって、注入部位、所属リンパ節、肺、肝臓、腎臓、脾臓及び脳におけるあらゆる転移を同定する。
代表的な実施形態
【０４２７】
実施形態１．いくつかの実施形態では、ａ）有効量の感染因子を腫瘍部位に局所投与することと、ｂ）有効量の免疫調節薬を腫瘍部位に局所投与することと、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療する方法が提供される。
【０４２８】
実施形態２．実施形態１のいくつかの更なる実施形態では、感染因子はウイルスである。
【０４２９】
実施形態３．実施形態２のいくつかの更なる実施形態では、ウイルスは、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、ムンプスウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、セネカバレーウイルス、コクサッキーウイルス、レオウイルス、水疱性口内炎ウイルス、マラバ及びラブドウイルス、並びにパルボウイルスからなる群から選択される。
【０４３０】
実施形態４．実施形態２又は実施形態３のいくつかの更なる実施形態では、ウイルスは非腫瘍溶解性ウイルスである。
【０４３１】
実施形態５．実施形態２又は実施形態３のいくつかの更なる実施形態では、ウイルスは腫瘍溶解性ウイルスである。
【０４３２】
実施形態６．実施形態５のいくつかの更なる実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは腫瘍溶解性アデノウイルスである。
【０４３３】
実施形態７．実施形態５又は実施形態６のいくつかの更なる実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、がん細胞中で優先的に複製する。
【０４３４】
実施形態８．実施形態７のいくつかの更なる実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子に操作可能に連結された腫瘍細胞特異性プロモーターを含む、ウイルスベクターを含む。
【０４３５】
実施形態９．実施形態８のいくつかの更なる実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１プロモーターである。
【０４３６】
実施形態１０．実施形態９のいくつかの更なる実施形態では、腫瘍特異性プロモーターは、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーターである。
【０４３７】
実施形態１１．実施形態９又は実施形態１０のいくつかの更なる実施形態では、Ｅ２Ｆ−１プロモーターは、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含む。
【０４３８】
実施形態１２．実施形態８〜１１のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、ウイルスの複製に必須であるウイルス遺伝子は、Ｅ１Ａ、Ｅ１Ｂ、及びＥ４からなる群から選択される。
【０４３９】
実施形態１３．実施形態１のいくつかの更なる実施形態では、感染因子は細菌である。
【０４４０】
実施形態１４．実施形態１３のいくつかの更なる実施形態では、細菌は、カルメットとゲランの菌（ＢＣＧ）、マイコバクテリア細胞壁−ＤＮＡ複合体（「ＭＣＮＡ」）、又はリステリア菌である。
【０４４１】
実施形態１５．実施形態１〜１４のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、感染因子は、腫瘍内に直接投与される。
【０４４２】
実施形態１６．実施形態１〜１４のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、感染因子は、腫瘍を有する組織に投与される。
【０４４３】
実施形態１７．実施形態１〜１６のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、免疫調節薬は、腫瘍内に直接投与される。
【０４４４】
実施形態１８．実施形態１〜１６のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、免疫調節薬は、腫瘍を有する組織に投与される。
【０４４５】
実施形態１９．実施形態１〜１８のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、感染因子及び免疫調節薬は、連続的に投与される。
【０４４６】
実施形態２０．実施形態１９のいくつかの更なる実施形態では、感染因子は、免疫調節薬の投与に先立って投与される。
【０４４７】
実施形態２１．実施形態１９のいくつかの更なる実施形態では、感染因子は、免疫調節薬の投与後に投与される。
【０４４８】
実施形態２２．実施形態１〜１８のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、感染因子及び免疫調節薬は、同時に投与される。
【０４４９】
実施形態２３．実施形態２２のいくつかの更なる実施形態では、感染因子及び免疫調節薬は、同じ組成物中で投与される。
【０４５０】
実施形態２４．実施形態１〜２３のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＬＡＧ−３、ＫＩＲ、及びこれらのリガンドからなる群から選択される、免疫チェックポイント分子の調節薬である。
【０４５１】
実施形態２５．実施形態２４のいくつかの更なる実施形態では、免疫調節薬はＣＴＬＡ−４の阻害薬である。
【０４５２】
実施形態２６．実施形態２５のいくつかの更なる実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【０４５３】
実施形態２７．実施形態２６のいくつかの更なる実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、及び一本鎖抗ＣＴＬＡ−４抗体からなる群から選択される。
【０４５４】
実施形態２８．実施形態２７のいくつかの更なる実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブである。
【０４５５】
実施形態２９．実施形態２５のいくつかの更なる実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、特異的にＣＴＬＡ−４を認識する遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。
【０４５６】
実施形態３０．実施形態２９のいくつかの更なる実施形態では、遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質は、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合するアンチカリン分子である。
【０４５７】
実施形態３１．実施例１〜２３のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。
【０４５８】
実施形態３２．実施形態３１のいくつかの更なる実施形態では、免疫刺激薬は、ＯＸ４０、４−１ＢＢ又はＣＤ４０の活性化薬である。
【０４５９】
実施形態３３．実施形態３２のいくつかの更なる実施形態では、免疫刺激薬はＣＤ４０の刺激薬である。
【０４６０】
実施形態３４．実施形態３３のいくつかの更なる実施形態では、免疫調節薬はＣＤ４０のアゴニスト抗体である。
【０４６１】
実施形態３５．実施形態１〜３４のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、方法は、免疫関連分子を腫瘍部位に局所投与することを更に含む。
【０４６２】
実施形態３６．実施形態３５のいくつかの更なる実施形態では、免疫関連分子は、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、インターフェロン、ＣＣＬ４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ１３、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＧＰ２、及びＬＴαβからなる群から選択される。
【０４６３】
実施形態３７．実施形態３５のいくつかの更なる実施形態では、免疫関連分子は、ＳＴＩＮＧ活性化薬、ＰＲＲａｇｏ、ＴＬＲ刺激薬、及びＲＬＲ刺激薬からなる群から選択される。
【０４６４】
実施形態３８．実施形態３５〜３７のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、免疫関連分子は、感染因子とは別に投与される。
【０４６５】
実施形態３９．実施形態３５又は請求項３６のいくつかの更なる実施形態では、免疫関連分子は、感染因子によって発現され、このとき感染因子は、免疫関連分子をコードする核酸を含む。
【０４６６】
実施形態４０．実施形態３９のいくつかの更なる実施形態では、感染因子は、ウイルスベクターを含むウイルスであり、このときウイルスベクターは、免疫関連分子をコードする核酸を含む。
【０４６７】
実施形態４１．実施形態４０のいくつかの更なる実施形態では、免疫関連分子をコードする核酸は、ウイルスプロモーターに操作可能に連結される。
【０４６８】
実施形態４２．実施形態４１のいくつかの更なる実施形態では、ウイルスはアデノウイルスであり、ウイルスプロモーターはＥ３プロモーターである。
【０４６９】
実施形態４３．実施形態１〜４２のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、感染因子はアデノウイルス５血清型であり、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及びヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする核酸に置き換わっている。
【０４７０】
実施形態４４．実施形態４３のいくつかの更なる実施形態では、感染因子はＣＧ００７０である。
【０４７１】
実施形態４５．実施形態１〜４４のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、方法は、感染因子の投与に先立ち、腫瘍部位に予備治療組成物を局所投与することを更に含む。
【０４７２】
実施形態４６．実施形態４５のいくつかの更なる実施形態では、予備治療組成物は形質導入増強薬を含む。
【０４７３】
実施形態４７．実施形態４６のいくつかの更なる実施形態では、形質導入増強薬はＮ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＤＤＭ）である。
【０４７４】
実施形態４８．実施形態１〜４７のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、個体は、感染因子及び免疫調節薬の投与に先立つ事前治療の被験者である。
【０４７５】
実施形態４９．実施形態４８のいくつかの更なる実施形態では、事前治療は放射線治療である。
【０４７６】
実施形態５０．実施形態４９のいくつかの更なる実施形態では、事前治療は治療薬の投与を含む。
【０４７７】
実施形態５１．実施形態５０のいくつかの更なる実施形態では、治療薬は、免疫原性経路に関与するサイトカイン濃度を増加する薬剤である。
【０４７８】
実施形態５２．実施形態５０のいくつかの更なる実施形態では、治療薬は、腫瘍の構成要素の機能障害又は損傷を起こす薬剤である。
【０４７９】
実施形態５３．実施形態５２のいくつかの更なる実施形態では、治療薬は、抗ＶＥＧＦ抗体、ヒアルロニダーゼ、ＣＣＬ２１、及びＮ−ドデシル−β−マルトシドからなる群から選択される。
【０４８０】
実施形態５４．実施形態４８〜５３のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、事前治療は、腫瘍細胞の根絶に不十分な投与量で提供される。
【０４８１】
実施形態５５．実施形態１〜５４のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、方法は、腫瘍部位に有効量の不活化腫瘍細胞を局所投与することを更に含む。
【０４８２】
実施形態５６．実施形態５５のいくつかの更なる実施形態では、不活化腫瘍細胞は自家細胞である。
【０４８３】
実施形態５７．実施形態５５のいくつかの更なる実施形態では、不活化腫瘍細胞は同種細胞である。
【０４８４】
実施形態５８．実施形態５５のいくつかの更なる実施形態では、不活化腫瘍細胞は腫瘍細胞株由来である。
【０４８５】
実施形態５９．実施形態５５〜５８のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、不活化腫瘍細胞は照射によって不活化される。
【０４８６】
実施形態６０．実施形態５５〜５９のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、感染因子及び不活化腫瘍細胞は同時に投与される。
【０４８７】
実施形態６１．実施形態６０のいくつかの更なる実施形態では、感染因子及び不活化腫瘍細胞は、単一組成物として投与される。
【０４８８】
実施形態６２．実施形態６０又は実施形態６１のいくつかの更なる実施形態では、感染因子及び不活化腫瘍細胞は、投与直前に混合される。
【０４８９】
実施形態６３．実施形態１〜６２のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、固形腫瘍又はリンパ系腫瘍は膀胱がんである。
【０４９０】
実施形態６４．実施形態６３のいくつかの更なる実施形態では、感染因子は膀胱内に投与される。
【０４９１】
実施形態６５．実施形態６３又は実施形態６４のいくつかの更なる実施形態では、免疫調節薬は膀胱内に投与される。
【０４９２】
実施形態６６．実施形態６３〜６５のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、膀胱がんは筋層浸潤性膀胱がんである。
【０４９３】
実施形態６７．実施形態６３〜６５のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、膀胱がんは筋層非浸潤性膀胱がんである。
【０４９４】
実施形態６８．実施形態１〜６７のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、感染因子は毎週投与される。
【０４９５】
実施形態６９．実施形態１〜６８のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、免疫調節薬は毎週投与される。
【０４９６】
実施形態７０．実施形態１〜６９のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、個体は、腫瘍中で、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＰＤ−Ｌ２から選択される、１種又は２種以上のバイオマーカーを高発現している。
【０４９７】
実施形態７１．実施形態１〜７０のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、個体は、腫瘍由来成熟樹状細胞中で、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ８６、及びＨＬＡクラスＩＩ抗原から選択される、１種又は２種以上のバイオマーカーを高発現している。
【０４９８】
実施形態７２．実施形態１〜７１のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、個体は、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＣＲ７、ＣＣＬ５、ＣＣＬ８、ＳＯＤ２、ＭＴ２Ａ、ＯＡＳＬ、ＧＢＰ１、ＨＥＳ４、ＭＴＩＢ、ＭＴＩＥ、ＭＴＩＧ、ＭＴＩＨ、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＬＡＭＰ３及びｍｉＲ−１５５からなる群から選択される、１種又は２種以上のバイオマーカーを高発現している。
【０４９９】
実施形態７３．実施形態１〜７２のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、個体はヒト個体である。
【０５００】
実施形態７４．いくつかの実施形態では、ａ）感染因子と、ｂ）免疫調節薬と、ｃ）感染因子又は免疫調節薬を腫瘍の部位に局所投与するための装置と、を含む、個体において固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を治療するためのキットが提供される。
【０５０１】
実施形態７５．実施形態７４のいくつかの更なる実施形態では、感染因子はウイルスである。
【０５０２】
実施形態７６．実施形態７５のいくつかの更なる実施形態では、ウイルスは、がん細胞中で優先的に複製する腫瘍溶解性アデノウイルスである。
【０５０３】
実施形態７７．実施形態７５のいくつかの更なる実施形態では、ウイルスは非腫瘍溶解性ウイルスである。
【０５０４】
実施形態７８．実施形態７４〜７７のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＬＡＧ−３、ＫＩＲ、及びこれらのリガンドからなる群から選択される、免疫チェックポイント分子の調節薬である。
【０５０５】
実施形態７９．実施形態７８のいくつかの更なる実施形態では、免疫調節薬はＣＴＬＡ−４の阻害薬である。
【０５０６】
実施形態８０．実施形態７９のいくつかの更なる実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【０５０７】
実施形態８１．実施形態８０のいくつかの更なる実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブである。
【０５０８】
実施形態８２．実施形態７９のいくつかの更なる実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、特異的にＣＴＬＡ−４を認識する遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。
【０５０９】
実施形態８３．実施形態８２のいくつかの更なる実施形態では、遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質は、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合するアンチカリン分子である。
【０５１０】
実施形態８４．実施例７４〜８３のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。
【０５１１】
実施形態８５．実施形態８４のいくつかの更なる実施形態では、免疫刺激薬は、ＯＸ４０、４−１ＢＢ又はＣＤ４０の活性化薬である。
【０５１２】
実施形態８６．実施形態８５のいくつかの更なる実施形態では、免疫刺激薬はＣＤ４０のアゴニストである。
【０５１３】
実施形態８７．実施形態８６のいくつかの更なる実施形態では、免疫調節薬はＣＤ４０のアゴニスト抗体である。
【０５１４】
実施形態８８．実施形態７４〜８７のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、感染因子は、免疫関連分子をコードする核酸を含む。
【０５１５】
実施形態８９．実施形態８８のいくつかの更なる実施形態では、免疫関連分子は、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ１２、インターフェロン、ＣＣＬ４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ１３、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＧＰ２、及びＬＴαβからなる群から選択される。
【０５１６】
実施形態９０．実施形態８８又は実施形態８９のいくつかの更なる実施形態では、感染因子は、ウイルスベクターを含むウイルスであり、このときウイルスベクターは、免疫関連分子をコードする核酸を含む。
【０５１７】
実施形態９１．実施形態９０のいくつかの更なる実施形態では、免疫関連分子をコードする核酸は、ウイルスプロモーターに操作可能に連結される。
【０５１８】
実施形態９２．実施形態９１のいくつかの更なる実施形態では、ウイルスはアデノウイルスであり、ウイルスプロモーターはＥ３プロモーターである。
【０５１９】
実施形態９３．実施形態７４〜９２のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、感染因子はアデノウイルス５血清型であり、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及びヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする核酸に置き換わっている。
【０５２０】
実施形態９４．実施形態９３のいくつかの更なる実施形態では、感染因子はＣＧ００７０である。
【０５２１】
実施形態９５．実施形態７４〜９４のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、キットは、形質導入増強薬を含む予備治療組成物を更に含む。
【０５２２】
実施形態９６．実施形態９５のいくつかの更なる実施形態では、形質導入増強薬はＮ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＤＤＭ）である。
【０５２３】
実施形態９７．実施形態７４〜９６のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、キットは、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ１２、インターフェロン、ＣＣＬ４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ１３、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＧＰ２、ＬＴαβ、ＳＴＩＮＧ活性化薬、ＰＲＲａｇｏ、ＴＬＲ刺激薬、及びＲＬＲ刺激薬からなる群から選択される免疫関連分子を更に含む。
【０５２４】
実施形態９８．実施形態７４〜９７のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、キットは、複数の不活化腫瘍細胞を更に含む。
【０５２５】
実施形態９９．実施形態９８のいくつかの更なる実施形態では、キットは、投与に先立って感染因子及び不活化腫瘍細胞を混合するための説明書を更に含む。
【０５２６】
実施形態１００．実施形態９８又は実施形態９９のいくつかの更なる実施形態では、局所投与用装置は、複数の不活化腫瘍細胞及び感染因子の同時投与に使用される。
【０５２７】
実施形態１０１．実施形態７４〜１００のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、局所投与用装置は、感染因子又は免疫調節薬を、腫瘍内に直接投与するためのものである。
【０５２８】
実施形態１０２．実施形態７４〜１０１のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、局所投与用装置は、感染因子又は免疫調節薬を、腫瘍を有する組織に投与するためのものである。
【０５２９】
実施形態１０３．いくつかの実施形態では、ａ）感染因子と、ｂ）免疫調節薬と、ｃ）組成物の腫瘍の部位への局所投与に好適な医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物が提供される。
【０５３０】
実施形態１０４．実施形態１０３のいくつかの更なる実施形態では、医薬的に許容される賦形剤はポリマーである。
【０５３１】
実施形態１０５．実施形態１０４のいくつかの更なる実施形態では、ポリマーはヒドロゲルである。
【０５３２】
実施形態１０６．実施形態１０３〜１０５のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、感染因子はウイルスである。
【０５３３】
実施形態１０７．実施形態１０６のいくつかの更なる実施形態では、ウイルスは、がん細胞中で優先的に複製する腫瘍溶解性アデノウイルスである。
【０５３４】
実施形態１０８．実施形態１０７のいくつかの更なる実施形態では、ウイルスは非腫瘍溶解性ウイルスである。
【０５３５】
実施形態１０９．実施形態１０３〜１０８のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、免疫調節薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＬＡＧ−３、ＫＩＲ、及びこれらのリガンドからなる群から選択される、免疫チェックポイント分子の調節薬である。
【０５３６】
実施形態１１０．実施形態１０９のいくつかの更なる実施形態では、免疫調節薬はＣＴＬＡ−４の阻害薬である。
【０５３７】
実施形態１１１．実施形態１１０のいくつかの更なる実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【０５３８】
実施形態１１２．実施形態１１１のいくつかの更なる実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブである。
【０５３９】
実施形態１１３．実施形態１１０のいくつかの更なる実施形態では、ＣＴＬＡ−４の阻害薬は、特異的にＣＴＬＡ−４を認識する遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質である。
【０５４０】
実施形態１１４．実施形態１１３のいくつかの更なる実施形態では、遺伝子操作を受けたリポカリンタンパク質は、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合するアンチカリン分子である。
【０５４１】
実施形態１１５．実施例１０３〜１１４のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、免疫調節薬は免疫刺激薬である。
【０５４２】
実施形態１１６．実施形態１１５のいくつかの更なる実施形態では、免疫刺激薬は、ＯＸ４０、４−１ＢＢ又はＣＤ４０の活性化薬である。
【０５４３】
実施形態１１７．実施形態１１６のいくつかの更なる実施形態では、免疫刺激薬はＣＤ４０の刺激薬である。
【０５４４】
実施形態１１８．実施形態１１７のいくつかの更なる実施形態では、免疫調節薬はＣＤ４０のアゴニスト抗体である。
【０５４５】
実施形態１１９．実施形態１０３〜１１８いずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、感染因子は、免疫関連分子をコードする核酸を含む。
【０５４６】
実施形態１２０．実施形態１１９のいくつかの更なる実施形態では、免疫関連分子は、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ１２、インターフェロン、ＣＣＬ４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ１３、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＧＰ２、及びＬＴαβからなる群から選択される。
【０５４７】
実施形態１２１．実施形態１１９又は実施形態１２０のいくつかの更なる実施形態では、感染因子は、ウイルスベクターを含むウイルスであり、ウイルスベクターは、免疫関連分子をコードする核酸を含む。
【０５４８】
実施形態１２２．実施形態１２１のいくつかの更なる実施形態では、免疫関連分子をコードする核酸は、ウイルスプロモーターに操作可能に連結される。
【０５４９】
実施形態１２３．実施形態１２２のいくつかの更なる実施形態では、ウイルスはアデノウイルスであり、ウイルスプロモーターはＥ３プロモーターである。
【０５５０】
実施形態１２４．実施形態１０３〜１２３いずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、感染因子はアデノウイルス５血清型であり、天然アデノウイルスの内因性Ｅ１ａプロモーター及びＥ３の１９ｋＤのコード領域が、ヒトＥ２Ｆ−１プロモーター及びヒトＧＭ−ＣＳＦをコードする核酸に置き換わっている。
【０５５１】
実施形態１２５．実施形態１２４のいくつかの更なる実施形態では、感染因子はＣＧ００７０である。
【０５５２】
実施形態１２６．実施形態１０３〜１２５いずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、医薬組成物は、形質導入増強薬を含む予備治療組成物を更に含む。
【０５５３】
実施形態１２７．実施形態１２６のいくつかの更なる実施形態では、形質導入増強薬はＮ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＤＤＭ）である。
【０５５４】
実施形態１２８．実施形態１０３〜１２７いずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、医薬組成物は、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ１２、インターフェロン、ＣＣＬ４、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１、ＣＸＣＬ１３、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＧＰ２、ＬＴαβ、ＳＴＩＮＧ活性化薬、ＰＲＲａｇｏ、ＴＬＲ刺激薬、及びＲＬＲ刺激薬からなる群から選択される免疫関連分子を更に含む。
【０５５５】
実施形態１２９．実施形態１０３〜１２８のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、医薬組成物は、複数の不活化腫瘍細胞を更に含む。
【０５５６】
実施形態１３０．実施形態１２９のいくつかの更なる実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は自家細胞である。
【０５５７】
実施形態１３１．実施形態１２９のいくつかの更なる実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は同種細胞である。
【０５５８】
実施形態１３２．実施形態１２９のいくつかの更なる実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は腫瘍細胞株由来である。
【０５５９】
実施形態１３３．実施形態１２９〜１３２のいずれか１つのいくつかの更なる実施形態では、複数の不活化腫瘍細胞は照射によって不活化される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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