(57)【要約】  速乾性粒子状ヒドロキシアパタイト組成物を作製するための方法は、カルシウム塩水溶液をリン酸塩水溶液と反応させて、水性懸濁液中のヒドロキシアパタイト粒子及び溶解された副生物塩を含む生成物溶液を得る工程；溶解された副生物塩の少なくとも一部分を除去することによって生成物溶液を精製して、精製された生成物を形成する工程；及び精製された生成物を非水流体で希釈して水／非水混合溶液中の希釈された生成物を形成し、続いて水／非水混合溶液の少なくとも一部分を除去することによって精製された生成物を脱水して、脱水された生成物を形成する工程を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルシウム塩水溶液をリン酸塩水溶液と反応させて、水性懸濁液中のヒドロキシアパタイト粒子及び溶解された副生物塩を含む生成物溶液を得る工程、
前記溶解された副生物塩の少なくとも一部分を除去することによって前記生成物溶液を精製して、精製された生成物を形成する工程、及び
前記精製された生成物を非水流体で希釈して水／非水混合溶液中の希釈された生成物を形成し、続いて前記水／非水混合溶液の少なくとも一部分を除去することによって前記精製された生成物を脱水して、脱水された生成物を形成する工程、
を含む、速乾性粒子状ヒドロキシアパタイト組成物を作製するための方法。
【請求項２】
前記カルシウム塩水溶液を反応させることが、塩化カルシウムの水溶液を、前記リン酸塩水溶液と反応させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記カルシウム塩水溶液を前記リン酸塩水溶液と反応させることが、前記カルシウム塩水溶液を、リン酸カリウム水溶液と反応させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
反応させて前記生成物溶液を得ることが、反応させて溶解された塩化カリウム副生物塩を含む溶液を得ることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
反応させて前記生成物溶液を得ることが、反応させて、約０．５ミクロンから約５．０ミクロンのＤ５０平均粒子サイズを有する懸濁液中のヒドロキシアパタイト粒子を含む溶液を得ることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
精製することが、前記生成物溶液を、遠心分離し、デカンティングし、及び洗浄することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記精製する工程が、２回以上行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記精製された生成物を脱水することが、重量基準で約１％から約１０％のヒドロキシアパタイト組成物まで前記精製された生成物を希釈することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記非水流体で希釈することが、水の蒸気圧よりも高い蒸気圧を有する流体、又は水の沸点よりも低い沸点を有する流体で希釈することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記非水流体で希釈することが、医薬的に又は美容的に許容される流体で希釈することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記非水流体で希釈することが、揮発性油又はアルコールで希釈することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記非水流体で希釈することが、エタノールで希釈することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
脱水することが、前記精製された生成物中の水の重量パーセントを、約２０％未満に、所望に応じて約５％未満に低下させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
脱水して前記脱水された生成物を形成することが、約５．０ミクロンから約８．０ミクロンのＤ５０平均粒子サイズを有するペースト中のヒドロキシアパタイト粒子を有する生成物を形成することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ヒドロキシアパタイト粒子の速乾性医療用又は美容用ペースト組成物であって、
約１０重量％から約３０重量％の、約５．０ミクロンから約８．０ミクロンのＤ５０平均粒子サイズを有するヒドロキシアパタイト粒子、
約２０重量％以下の水、
約１０００重量ｐｐｍの副生物不純物塩、及び
残量の非水流体、
を含む速乾性医療用又は美容用ペースト組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は、その全内容が参照により本明細書に明確に援用される２０１５年８月２６日に出願された仮特許出願第６２／２１０，２５９号の利益を主張するものである。
【０００２】
技術分野
本開示は、ヒドロキシアパタイト組成物及びそれを作製するための方法全般に関する。より詳細には、本開示は、速乾性粒子状ヒドロキシアパタイト組成物及びそれを作製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒドロキシアパタイトは、式Ｃａ５（ＰＯ４）３（ＯＨ）を有するカルシウムアパタイトの天然ミネラルの形態である。ヒドロキシアパタイトは、歯のエナメル質及び象牙質に含まれる主たるミネラルである。したがって、ヒドロキシアパタイトは、歯に適用されることを意図する医療用及び美容用製剤において商業的用途が見出されている。
【０００４】
ヒドロキシアパタイトは、湿式化学堆積、バイオミメティックによる堆積、ゾルゲル経路（湿式化学析出）、又は電着などのいくつかの方法によって合成することができる。医療用及び美容用製剤の場合、合成されたヒドロキシアパタイト粒子が、歯の微細孔に進入して粒子によるその所望される医療的／美容的効果を実現可能とするのに充分に小さいことが望ましい。小粒子サイズを実現するために、先行技術では、湿式化学経路によるヒドロキシアパタイトの合成を、パワー超音波によって改善可能であることが教示されている。ヒドロキシアパタイトの超音波合成（ultrasonically-assisted synthesis）（ソノ合成（sono-synthesis））は、歯の微細孔に進入するのに充分に小さい粒子であるナノ結晶ヒドロキシアパタイトなどのナノ構造ヒドロキシアパタイトを製造するための技術である。
【発明の概要】
【０００５】
しかし、本技術分野において、超音波湿式化学ヒドロキシアパタイト製剤が水系であることは依然として問題である。いくつかの用途では、水系製剤の乾燥が遅すぎることから、水は、ヒドロキシアパタイトを歯に適用する場合の媒体として望ましくない。例えば、ヒドロキシアパタイト製剤が、歯への増白バーニッシュ（brightening varnish）として用いることを意図するものである場合、ヒドロキシアパタイト粒子の歯への接着がより速く、及びより強くなるように、製剤の乾燥は可能な限り速いことが望ましい。別の例では、ヒドロキシアパタイト製剤が、歯の再石灰化に用いることを意図するものである場合、粒子が歯の微細孔中で良好に接着して維持されるように、やはり、製剤の乾燥は可能な限り速いことが望ましい。現在までのところ、先行技術には、水系ではない適切ないかなる微粒子状ヒドロキシアパタイト製剤も存在しない。
【０００６】
したがって、水系ではなく、水系組成物よりも相対的に速く乾燥するヒドロキシアパタイト製剤、及びその作製方法を提供することが望ましい。さらに、歯への適用などの医療用途及び美容用途に用いることを可能とする充分に小さい粒子サイズのヒドロキシアパタイトを有する製剤を提供することも望ましい。本開示の他の望ましい特徴及び特性は、本発明の主題のこの背景と合わせて、以下の詳細な記述及び添付の特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【０００７】
速乾性粒子状ヒドロキシアパタイト組成物及びそれを作製するための方法全般が開示される。１つの例示的な実施形態では、速乾性粒子状ヒドロキシアパタイト組成物を作製するための方法は、カルシウム塩水溶液をリン酸塩水溶液と反応させて、水性懸濁液中のヒドロキシアパタイト粒子及び溶解された副生物塩を含む生成物溶液を得る工程；溶解された副生物塩の少なくとも一部分を除去することによって生成物溶液を精製して、精製された生成物を形成する工程；及び精製された生成物を非水流体で希釈して水／非水混合溶液中の希釈された生成物を形成し、続いて水／非水混合溶液の少なくとも一部分を除去することによって精製された生成物を脱水して、脱水された生成物を形成する工程を含む。
【０００８】
別の例示的な実施形態では、ヒドロキシアパタイト粒子の速乾性医療用又は美容用ペースト組成物は、約１０重量％から約３０重量％の、約５．０ミクロンから約８．０ミクロンのＤ５０平均粒子サイズを有するヒドロキシアパタイト粒子；約２０重量％以下の水；約１０００重量ｐｐｍの副生物不純物塩；及び残量の非水流体を含む。
【０００９】
なお別の例示的な実施形態では、速乾性粒子状ヒドロキシアパタイト組成物を作製するための方法は、塩化カルシウム塩水溶液をリン酸カリウム塩水溶液と反応させて、水性懸濁液中の約０．５ミクロンから約５．０ミクロンのＤ５０平均粒子サイズを有するヒドロキシアパタイト粒子及び溶解された塩化カリウム副生物塩を含む生成物溶液を得る工程；溶解された副生物塩の少なくとも一部分を除去することによって生成物溶液を精製して、精製された生成物を形成する工程であって、精製は、生成物溶液の遠心分離、デカンティング、及び洗浄の工程を各々少なくとも２回ずつ行うことを含む、工程；並びに精製された生成物を、エタノールを含む非水流体で希釈して水／非水混合溶液中の希釈された生成物を形成し、続いて水／非水混合溶液の少なくとも一部分を除去することによって精製された生成物を脱水して、脱水された生成物を形成する工程であって、脱水は、精製された生成物中の水の重量パーセントを約２０％未満まで低下させることを含み、及び脱水された生成物を形成するための脱水は、約５．０ミクロンから約８．０ミクロンのＤ５０平均粒子サイズを有するペースト中のヒドロキシアパタイト粒子を有する生成物を形成することを含む、工程、を含む。
【００１０】
本概要は、以下の詳細な記述でさらに記載される一連の概念を単純化された形で導入するために提供される。本概要は、請求される主題の重要な特徴又は必須の特徴を識別することを意図するものではなく、請求される主題の範囲を決定する補助として用いられることを意図するものでもない。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下の詳細な記述は、単に例示的な性質のものであって、本発明の主題、又は本発明の主題の適用及び使用を限定することを意図するものではない。さらに、上記の背景又は以下の詳細な記述に提示されるいかなる理論にも束縛されることを意図するものでもない。
【００１２】
本開示は、医療用途及び美容用途での使用に望ましい小粒子サイズを有する非水系ヒドロキシアパタイト組成物及びそれを作製するための方法を提供する。この組成物は、水系組成物よりも相対的に乾燥が速く、したがって、美容的な歯の増白用製品として、及び歯の回復／再生用製品として歯に適用するのに特に適している。組成物は、まず水溶液中でカルシウム塩をリン酸塩と反応させて水中のヒドロキシアパタイト懸濁液を形成することによって作製される。水中のヒドロキシアパタイト懸濁液は次に、精製されて反応副生物が除去される。精製された生成物は次に、精製された生成物を非水系流体で希釈し、続いて、得られた水／非水流体混合物の一部を除去して生成物を再濃縮することによって脱水されて、相対的により少ない水分濃度が実現される。この手順は、望ましくは、ヒドロキシアパタイト粒子が、反応、精製、及び脱水の段階を通して充分に小さく維持されることを可能とし、それによって、粒子サイズを低下させるための続いての加工の必要性が大きく低減されるか、又は完全に除去される。
【００１３】
非水系粒子状ヒドロキシアパタイト製剤の合成は、ある実施形態によると、反応体としてカルシウム塩及びリン酸塩を提供することを含む。適切なカルシウム塩の限定されない例としては、塩化カルシウム、リン酸カルシウム、硝酸カルシウム、エチレンジアミン四酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、臭化カルシウム、フッ化カルシウム、ヨウ化カルシウム、クエン酸カルシウム、水酸化カルシウム、カルシウムオキシレート（calcium oxylate）、硫酸カルシウム、カルシウムエトキシド、又はこれらの組み合わせが挙げられる。ある実施形態では、塩化カルシウムが、カルシウム塩として選択される。適切なリン酸塩の限定されない例としては、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸アンモニウム、リン酸リチウム、リン酸マグネシウム、リン酸トリエチル、又はこれらの組み合わせが挙げられる。ある実施形態では、リン酸カリウムが、リン酸塩として選択される。カルシウム塩及びリン酸塩のいずれか若しくは両方が、上記で述べた形態で提供されてもよく、又は公知の方法に従って合成されてもよい。
【００１４】
カルシウム塩及びリン酸塩は、その後、水溶液として提供される。例えば、カルシウム塩が、第一の溶液に溶解されてよく、リン酸塩が、第二の溶液に溶解されてもよい。塩は、さらに詳細に以下で述べるように、制御された反応条件外での塩の早期の反応を防止するために、別々の溶液として維持されてもよい。塩の溶解度は、本技術分野において公知の因子の中でも、水溶液中の水の塩に対する比率、水溶液のｐＨ、水溶液の温度、及び水溶液の撹拌（例えば、かき混ぜることによる）によって適切に制御され得る。例示的な実施形態では、各塩溶液の濃度は、独立して、約０．５モル濃度から約５．０モル濃度に維持され、ｐＨは、独立して、約４．０から約１２．０に維持され、温度は、独立して、約１５℃から約１００℃に維持され、及び撹拌は、適用されても、又は適用されなくてもよい。
【００１５】
ある実施形態では、ヒドロキシアパタイト製剤の合成は、カルシウム塩溶液とリン酸塩溶液とを接触（反応）させることによるヒドロキシアパタイト粒子の形成へと続く。塩溶液を互いに接触／反応させる様々な方法が用いられ得る。例えば、１つの実施形態では、マイクロミキサーがこの目的のために用いられる。本技術分野において公知であるように、マイクロミキサーは、２又は３つの流体流を受け、それらを、高精度な混合のために制御されたマイクロスケールレベルで密接に接触させる。この例では、したがって、マイクロミキサーは、第一の流体流としてカルシウム塩溶液を、第二の流体流としてリン酸塩溶液を受ける。マイクロミキサーは、これら２つの溶液を効率的に一緒に混合し、カルシウム塩をリン酸塩と反応させて、ヒドロキシアパタイト粒子を形成し、粒子は、生成物流体流の一部としてミキサーから排出され、生成物流体流はまた、カルシウム塩及びリン酸塩の相補イオンも含有している。塩化カルシウム及びリン酸カリウムの例示的な使用では、マイクロミキサーからの生成物流体流は、したがって、ヒドロキシアパタイト粒子に加えて、溶液中に塩化カリウムも含む。生成物流体流は、ヒドロキシアパタイトへの反応が完了した後、例えばかき混ぜることによって、ある継続時間にわたって撹拌されてもよい。この継続時間は、所望に応じて、約５分間から約５時間であってもよい。上述の手順の完了後、生成物溶液は、約８．０から約１１．０のｐＨであってよく、及び約１．０μｍから約３．０μｍなどの約０．５μｍから約５．０μｍのＤ５０平均粒子サイズを有する懸濁されたヒドロキシアパタイト粒子を有してよい。この平均粒子サイズは、歯の増白及び／又は再生などの医療用途並びに美容用途での使用に適しているとして一般的に認識されている。塩溶液の初期濃度に応じて、溶液中のヒドロキシアパタイトの量は、一般的に、約１．０重量％から約３．０重量％などの約０．５重量％から約５．０重量％である。
【００１６】
別の実施形態では、混合プロセスに続いて、又は混合プロセスの一部として、超音波振動が溶液に適用されてもよい。本技術分野において公知であるように、超音波振動とは、通常、約２０ｋＨｚ以上の周波数を有する振動を意味する。混合プロセスの過程での、又は混合プロセスに続いての超音波振動の適用は、例えば約１０分間から約１００分間の継続時間にわたって行われてよい。さらに、超音波振動の発生に用いられる電力は、約１０ワットから約５００ワットであってよい。
【００１７】
上記で述べたように、生成物溶液は、塩化カリウムなどの溶解された副生物塩を溶液中に含み、それは不純物と見なされ得る。したがって、本開示のある実施形態では、ヒドロキシアパタイト組成物の作製は、精製手順へと続く。ある実施形態では、この目的のために、手動遠心分離機が用いられてもよい。手動遠心分離機を運転することで、収容デバイスの底にヒドロキシアパタイト懸濁液が集められ、その後、副生物塩を含有する（しかし、ヒドロキシアパタイトは含有しない）水溶液がデカンティングされる。その後、デカンティング後に収容デバイス中に残っているヒドロキシアパタイト粒子は、蒸留水又はそれ以外の精製水で洗浄されてもよい。遠心分離／デカンティング／洗浄のプロセスは、その後、１、２、３、又は４回以上繰り返されて、ヒドロキシアパタイト生成物の所望される純度レベルが実現されてもよい。別の実施形態では、ヒドロキシアパタイト生成物を精製する目的で、連続遠心分離機が用いられてもよい。本技術分野において公知であるように、連続遠心分離機を用いることにより、上記で述べた遠心分離、デカンティング、及び洗浄の別々の工程が、本質的に同時に、及び連続的に行われ、このことによって、この方法が、商業的スケールでの適用により適するようになる。連続遠心分離プロセスは、ヒドロキシアパタイト生成物の所望される純度レベルが実現されるのに充分である継続時間にわたって行われる。精製プロセスの結果（いずれかの実施形態に従う）、得られるヒドロキシアパタイト生成物は、典型的には、重量基準で組成物の約２５％から約３０％などの約２０％から約４０％がヒドロキシアパタイト粒子であり、実質的な残量が水であり、約１０００ｐｐｍ未満などの約２０００ｐｐｍ未満の不純物塩種（塩化物など）が残っているペーストである。
【００１８】
前述の接触／反応及び精製手順の後、上記で述べたように、ヒドロキシアパタイトは、水系ペーストとして存在する。既に述べたように、ある用途では、ヒドロキシアパタイトの水系製剤は、歯への適用時に乾燥が比較的遅いことから、望ましくない。したがって、本発明で述べる方法のさらなる手順は、以下に示されるように、得られたヒドロキシアパタイトの水性懸濁液を非水系製剤に変換する。本明細書で用いられる場合、「非水系製剤」の用語は、水よりも相対的に乾燥が速い流体媒体が、少なくとも部分的に水に置き換えて用いられるヒドロキシアパタイト製剤を意味する。物理的な観点からは、これは、流体媒体が、水と比較して相対的に高い蒸気圧及び／又は相対的に低い沸点を有することを意味する（他のすべての変数が一定であると仮定した場合）。さらに、ある実施形態では、歯への適用又は他の医療／美容目的を意図する場合、流体媒体は、望ましくは、医薬的に及び／又は美容的に許容される流体である。そのような流体の例としては、これらに限定されないが、様々な揮発性油及びアルコールが挙げられる。１つの特定の実施形態では、流体媒体は、エタノールである。
【００１９】
本明細書でさらに用いられる場合、流体媒体が少なくとも部分的に水に置き換えて用いられるという言及は、本開示のヒドロキシアパタイト製剤中に残されていてよい水の最大許容可能量が、特定の用途、及びそのような用途において所望される乾燥速度に応じて様々であることを意味する。ある実施形態では、水は、組成物全体の約５０重量％未満に限定される。他の実施形態では、水は、約２０％未満又は約１０％未満に限定される。速乾が強く所望される要求のより厳しい用途では、水は、重量基準で、組成物全体の約５％未満、約２％未満、又は約１％未満に限定される。
【００２０】
したがって、ある実施形態では、本開示の作製プロセスは、したがって、本明細書において脱水手順と称される手順において、上記で述べたヒドロキシアパタイトペースト中の水を少なくとも部分的に置き換えるための手順へと続く。１つの実施形態では、脱水手順は、エタノールなどの非水流体を、組成物中のヒドロキシアパタイトの濃度を約５重量％などの約１重量％から約１０重量％に希釈するのに充分である量でペーストに添加することによって達成されてよい。この組成物の流体部分は、水／非水混合溶液と称され得る。その後、精製手順に関して上記で述べたものと同様の遠心分離／デカンティング手順を用いて、約１５％から約２５％などの約１０％から約３０％のヒドロキシアパタイト濃度を有するペーストが再度得られ得る。例えば、上記で述べたような手動又は連続の遠心分離手順のいずれかが、この目的のために用いられてもよい。したがって、デカンティングの後、ペースト中の水の量は、添加される非水流体の量（すなわち、ヒドロキシアパタイト組成物の希釈率）に応じて、約５０％から約８０％低減される。非水流体による希釈及び続いての遠心分離／デカンティングのこの手順は、上記で述べたように、用途に応じて約５０％未満から約１％未満であってよい最終製剤中の水の最大許容量に応じて、１、２、３、又は４回以上行われてもよい。例えば、非水流体による希釈及び続いての遠心分離／デカンティングの手順が２回行われる場合、得られるヒドロキシアパタイトペーストは、すべて重量基準で、約１５％から約２５％のヒドロキシアパタイト、約３％から約６％の水、及び残量の非水流体（例：エタノール）を含み、副生物塩濃度は約１０００ｐｐｍ未満であることが期待され得る。
【００２１】
したがって、速乾性粒子状ヒドロキシアパタイト組成物を作製するための上記で述べた方法は、カルシウム塩水溶液をリン酸塩水溶液と反応させて水性懸濁液中のヒドロキシアパタイト粒子及び溶解された副生物塩を含む生成物溶液を得る工程；溶解された副生物塩の少なくとも一部分を除去することによって生成物溶液を精製して精製された生成物を形成する工程；及び精製された生成物を非水流体で希釈して水／非水混合溶液中の希釈された生成物を形成し、続いて水／非水混合溶液の少なくとも一部分を除去することによって精製された生成物を脱水して、脱水された生成物を形成する工程を含むことを特徴とし得る。さらに、得られた精製され、脱水されたヒドロキシアパタイトペースト組成物は、約１０重量％から約３０重量％の、約５．０ミクロンから約８．０ミクロンのＤ５０平均粒子サイズを有するヒドロキシアパタイト粒子；約２０重量％以下の水；約１０００重量ｐｐｍの副生物不純物塩；及び残量の非水流体（エタノールを例とする）を有することを特徴とし得る。
【００２２】
上記で述べたプロセスにより、ヒドロキシアパタイト粒子を望ましくは小さく維持することが可能となることには留意されたい。例えば、ヒドロキシアパタイトを、水含有量が約２５重量％未満に低下するように乾燥させた場合、非常により大きい結晶構造が再形成されることが見出され、粒子サイズを低下させるために必要となるその後のプロセス（再希釈後）は、いずれも、多量の時間、エネルギー、及びコストを必要とするものである。したがって、本開示で述べるプロセスにより、有益なことには、ヒドロキシアパタイト粒子を、水中において適切なサイズで最初に形成し、その後その適切なサイズを、水系組成物から非水系組成物への変換を通して維持することができる。例えば、上記で述べたようにして非水系ヒドロキシアパタイトペースト組成物の最終的な作製完了後、ヒドロキシアパタイト粒子サイズは、約５．０μｍから約８．０μｍであることを期待することができ、このサイズは、ほとんどの歯科用途において充分に小さい。当然、さらに低下された粒子サイズが所望される場合は、その後にさらに超音波手順が用いられてもよいが、そのために必要とされる時間の量は、より大きいヒドロキシアパタイト結晶を再形成させてしまった場合と比較して大きく低減されることは理解されたい。
【００２３】
得られた非水系ヒドロキシアパタイトペースト組成物は、歯の増白ペースト及び歯の回復／再生用ペーストなど、歯に直接適用するための様々な医療用及び美容用組成物の作製に用いることができる。当業者であれば、適切な他の使用についても理解される。
【００２４】
実施例
ここで、本開示を、以下の限定されない例によって説明する。添付の請求項によって定められる本開示の範囲から逸脱することなく、以下の例及びプロセスに対して様々な変更及び改変が適用されてもよいことには留意されたい。したがって、以下の例は、いかなる意味においても限定するものではなく、単なる実例として解釈されるべきであることには留意されたい。
【００２５】
エタノールペーストとしてのヒドロキシアパタイトを、以下の例示的な手順に従って作製した。
反応体の作製
反応体としてのリン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）を、リン酸と水酸化カリウムとの反応によって作製した。５Ｌのガラスビーカーに、約３Ｌの脱イオン水を入れた。撹拌しながら、まず８５％水溶液としてのリン酸の１３８．０ｇを、次に４５％水溶液としての水酸化カリウムの４４８．０ｇを５Ｌのガラスビーカーに加えた。その後、ビーカーを、５Ｌのレベルまで追加の水で満たした。その結果、５Ｌのリン酸カリウム水溶液を得た。
【００２６】
反応体としての塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）を、５Ｌのガラスビーカーに約３Ｌの脱イオン水を、及び撹拌しながら２９２．６ｇのＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏを入れることによって作製した。その後、ビーカーを、５Ｌのレベルまで追加の水で満たした。その結果、５Ｌの塩化カルシウム水溶液を得た。
【００２７】
反応装置及び設置
マイクロミキサー、チューブポンプ、３×ＰＶＣチューブ、Ｙ継手、スターラー付き１０Ｌ ＰＥキャニスター。両方の５Ｌビーカー（すなわち、Ｋ３ＰＯ４及びＣａＣｌ２を含有するビーカー）に、１つのＰＶＣチューブを浸漬した。Ｙ継手によりチューブをマイクロミキサーと接続した。マイクロミキサーの後に第三のＰＶＣチューブを接続し、チューブポンプを介してキャニスターに繋げた。
【００２８】
反応手順
反応は、以下の化学量論的化学式に従って進行した。
５ＣａＣｌ２＋３Ｋ３ＰＯ４＋Ｈ２Ｏ→Ｃａ５（ＰＯ４）３ＯＨ＋９ＫＣｌ＋ＨＣｌ
チューブポンプを、最大容量（すなわち、４００ｍｌ／分）に設定し、起動した。両方の溶液をチューブで吸い、マイクロミキサー中で混合した。２つの溶液が接触した直後に反応が起こり、ヒドロキシアパタイトの白色懸濁液が形成された。この懸濁液をさらに１時間撹拌した。
【００２９】
反応の結果：１０Ｌ ヒドロキシアパタイト懸濁液 水中の２重量％；ｐＨ値：９〜１０；粒子サイズ：Ｄ５０（４分間の超音波処理後）１〜３μｍ。
精製
精製のために、固体ヒドロキシアパタイトを約１時間にわたって沈澱させ、残った水（ＫＣｌ溶液）をデカンティングした。２つの手順を行った。
【００３０】
手動遠心分離機：懸濁液を遠心分離機のビーカーに入れ、遠心分離し、水で洗浄／撹拌し、再度遠心分離した。塩化物の値が所望される通りとなるまで、洗浄及び遠心分離を複数回繰り返した。生成物は、約１８〜２５重量％のヒドロキシアパタイトを有するペーストであった。連続遠心分離機：ＬＥＭＩＴＥＣ（登録商標）製の実験用デカンターを用いた。１工程で、２重量％溶液を、２５〜３０重量％ヒドロキシアパタイトに濃縮した。副生物を除去するために、ペーストを、およそ５重量％懸濁液まで水で洗浄／撹拌し、再度遠心分離した。この精製プロセスを２回繰り返して、１０００重量ｐｐｍ未満の塩化物含有量であるペーストを得た。
【００３１】
精製の結果：２５〜３０重量％ヒドロキシアパタイトを含む６００ｇのヒドロキシアパタイトペースト、Ｃｌ含有量：＜１０００重量ｐｐｍ。
脱水
水を除去し、エタノール（ＡＢＳＯＬＵＴ ＰＵＲＡＮＡＬ（登録商標））で置換した。したがって、ヒドロキシアパタイトペーストをエタノールで希釈して、液体中およそ５重量％ヒドロキシアパタイトの濃度とした。この懸濁液を遠心分離して、エタノール中１５〜２５重量％ヒドロキシアパタイトで、水が残っているペーストを得た。これをエタノール中に再度懸濁して、液体中およそ５重量％ヒドロキシアパタイトの濃度とし、再度遠心分離して、白色ペーストを得た。
【００３２】
脱水の結果：５００ｇのエタノール中ヒドロキシアパタイト；Ｈ２Ｏ含有量：４．４重量％；Ｃｌ含有量：＜１０００重量ｐｐｍ；粒子サイズ分布Ｄ５０超音波処理０分後：７．７μｍ、１分後：７．２μｍ、２分後：６．７μｍ、４分後：５．４μｍ。
【００３３】
したがって、本開示は、医療用途及び美容用途に用いるための望ましくは小さい粒子サイズを有する非水系ヒドロキシアパタイト組成物及びそれを作製するための方法を提供する。この組成物は、したがって、美容的な歯の増白用製品として、及び歯の回復／再生用製品として歯に適用するのに特に適している。
【００３４】
少なくとも１つの例示的な実施形態を、本発明の主題の上述の詳細な記述で提示してきたが、非常に数多くの変型例が存在することは理解されるべきである。また、例示的な実施形態は、単なる例であり、いかなる形であっても、本発明の主題の範囲、適用性、又は構成を限定することを意図するものではないことも理解されるべきである。そうではなく、上述の詳細な記述は、本発明の主題の例示的実施形態を実施するための都合の良いロードマップを当業者に提供するものである。添付の請求項に示される通りの本発明の主題の範囲から逸脱することなく、例示的な実施形態に記載した要素の機能及び配置に様々な変更を行ってもよいことは理解されたい。
【国際調査報告】
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