(57)【要約】  Ｃ型肝炎の治療に対する化合物（Ｉ）と、化合物（ＩＩ）と、化合物（ＩＩＩ）とを含む固定用量の組成物を含む組成物、及びその製造方法。2018529777.tif 0000342018529777.tif 0000352018529777.tif 000036【選択図】図１Ａ
2018529777.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（Ｉ）（シメプレビル）、化合物（ＩＩ）（オダラスビル）、及び化合物（ＩＩＩ）、又は独立してそれらの塩、水和物若しくは溶媒和物を含む組成物：
【化１】
2018529777.tif 000031
【請求項２】
経口送達に適した形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
患者においてＨＣＶを治療する方法であって、有効量の、
【化２】
2018529777.tif 000032
、又は独立してそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物の組み合わせを、実質的に同時に前記患者に投与することを含み、
治療期間が８週間以下である、方法。
【請求項５】
前記治療期間が７週間以下である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記治療期間が６週間以下である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記治療期間が５週間以下である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記治療期間が４週間以下である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、又はリバビリンの前記患者への投与を含まない、請求項４〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が治療経験のない患者である、請求項４〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が治療経験のある患者である、請求項４〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＨＣＶがＨＣＶ遺伝子型１を含む、請求項４〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＨＣＶがＨＣＶ遺伝子型２を含む、請求項４〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＨＣＶがＨＣＶ遺伝子型３を含む、請求項４〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＨＣＶがＨＣＶ遺伝子型４を含む、請求項４〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＨＣＶがＨＣＶ遺伝子型５を含む、請求項４〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＨＣＶがＨＣＶ遺伝子型６を含む、請求項４〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記合剤が汎遺伝子型効力を示す、請求項４〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が、治療の終了後、最長２４週間に亘ってＬＬＯＱ未満のＨＣＶ  ＲＮＡレベルを伴って持続ウイルス陰性化を達成する、請求項４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者が、治療の終了後、最長１２週間に亘ってＬＬＯＱ未満のＨＣＶ  ＲＮＡレベルを伴って持続ウイルス陰性化を達成する、請求項４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者が、治療の終了後、最長４週間に亘ってＬＬＯＱ未満のＨＣＶ  ＲＮＡレベルを伴って持続ウイルス陰性化を達成する、請求項４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物又はその塩が、各々、投与期間中、１日当たり１回投与される、請求項４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物又はその塩が、一つの固定剤形で投与される、請求項４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩が１日当たり約１００ｍｇの量で投与される、請求項４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
化合物（ＩＩ）又はその薬学的に許容可能な塩が１日当たり約１０ｍｇ〜２５ｍｇの量で投与される、請求項４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
化合物（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容可能な塩が１日当たり８００ｍｇの量で投与される、請求項４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
化合物：
【化３】
2018529777.tif 000033
、又は独立してそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物の組み合わせの薬学的固定剤形。
【請求項２８】
噴霧乾燥分散体を含む、請求項２７に記載の固定投薬量合剤。
【請求項２９】
顆粒積層固体分散体を含む、請求項２７に記載の固定投薬量合剤。
【請求項３０】
ＨＣＶに感染した患者への投与に対する治療的投薬レジメンを提供するパッケージであって、
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含み、
前記化合物は、個別の剤形とすることができ、又は２以上の合剤形態であってもよく、前記化合物は請求項１に定義される、パッケージ。
【請求項３１】
化合物Ｉが任意にそのナトリウム塩として７５ｍｇ又は１００ｍｇの投薬量で提供され、化合物ＩＩが１０ｍｇ〜２５ｍｇの投薬量で提供され、化合物ＩＩＩが８００ｍｇの投薬量で提供される、請求項３０に記載のパッケージ。
【請求項３２】
前記投薬量が固体剤形である、請求項３０又は３１に記載のパッケージ。
【請求項３３】
ＨＣＶの治療に対する、請求項１に記載の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、及び化合物（ＩＩＩ）、又は独立してそれらの溶媒和物、塩若しくは水和物の固定用量合剤の使用であって、前記化合物が、有効量の合剤において実質的に同時に患者に投与され、治療期間が８週間以下である、ＨＣＶの治療に対する使用。
【請求項３４】
前記治療期間が７週間以下である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
前記治療期間が６週間以下である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３６】
前記治療期間が５週間以下である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３７】
前記治療期間が４週間以下である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３８】
インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン又はリバビリンの前記患者への投与を含まない、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３９】
前記患者が治療経験のない患者である、請求項３３〜３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４０】
前記患者が治療経験のある患者である、請求項３３〜３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４１】
前記ＨＣＶがＨＣＶ遺伝子型１を含む、請求項３３〜４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４２】
前記ＨＣＶがＨＣＶ遺伝子型２を含む、請求項３３〜４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４３】
前記ＨＣＶがＨＣＶ遺伝子型３を含む、請求項３３〜４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４４】
前記ＨＣＶがＨＣＶ遺伝子型４を含む、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４５】
前記ＨＣＶがＨＣＶ遺伝子型５を含む、請求項３３〜４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４６】
前記ＨＣＶがＨＣＶ遺伝子型６を含む、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４７】
前記合剤が汎遺伝子型効力を有する、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４８】
前記患者が、治療の終了後、最長２４週間に亘ってＬＬＯＱ未満のＨＣＶ  ＲＮＡレベルを伴って持続ウイルス陰性化を達成する、請求項３３〜４７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４９】
前記患者が、治療の終了後、最長１２週間に亘ってＬＬＯＱ未満のＨＣＶ  ＲＮＡレベルを伴って持続ウイルス陰性化を達成する、請求項３３〜４７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５０】
前記患者が、治療の終了後、最長４週間に亘ってＬＬＯＱ未満のＨＣＶ  ＲＮＡレベルを伴って持続ウイルス陰性化を達成する、請求項３３〜４７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５１】
前記化合物又はその塩が、各々、投与期間中、１日当たり１回投与される、請求項３３〜４７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５２】
前記化合物又はその塩が一つの固定剤形で投与される、請求項３３〜４７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５３】
化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩が１日当たり約１００ｍｇの量で投与される、請求項３３〜４７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５４】
化合物（ＩＩ）又はその薬学的に許容可能な塩が１日当たり約２５ｍｇの量で投与される、請求項３３〜４７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５５】
化合物（ＩＩ）又はその薬学的に許容可能な塩が１日当たり約１２．５ｍｇの量で投与される、請求項３３〜４７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５６】
化合物（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容可能な塩が１日当たり８００ｍｇの量で投与される、請求項３３〜４７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５７】
ＨＣＶを治療する医薬の製造における使用に対する、請求項１に記載の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）、又は独立してそれらの溶媒和物、塩若しくは水和物の固定用量合剤であって、前記化合物が、有効量の合剤において実質的に同時に患者に投与され、治療期間が８週間以下である、固定用量合剤。
【請求項５８】
前記治療期間が６週間である、請求項３３に記載の使用。
【請求項５９】
前記治療期間が６週間である、請求項５７に記載の固定用量合剤。
【請求項６０】
前記治療期間が６週間である、請求項４に記載の方法。
【請求項６１】
化合物（Ｉ）がナトリウム塩の形態であり、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）が塩の形態でない、請求項１に記載の組成物。
【請求項６２】
化合物（ＩＩ）がナトリウム塩の形態であり、化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩＩ）が塩の形態でない、請求項１に記載の組成物。
【請求項６３】
化合物（Ｉ）が噴霧乾燥分散体として前記組成物中に存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６４】
化合物（ＩＩ）が噴霧乾燥分散体として前記組成物中に存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６５】
前記患者が硬変症でない、請求項４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記患者がヒトである、請求項４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記患者がヒトである、請求項３３〜５６のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１５年９月２９日付で出願された米国仮特許出願番号第６２／２３４，４０８号、２０１６年２月２４日付で出願された米国仮特許出願番号第６２／２９９，３３８号、２０１６年６月２３日付で出願された米国仮特許出願番号第６２／３５３，７０８号、及び２０１６年７月２２日付で出願された米国仮特許出願番号第６２／３６５，５４１号の利益を主張する。これらの出願の全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の有利な治療に対する治療的化合物の特定の組み合わせ及び投与計画を提供する。
【背景技術】
【０００３】
フラビウイルス科のメンバーであるヘパシウイルス属のウイルスのＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界的に慢性肝疾患の主要原因である。最近の概算は、約２．４％の世界的なＣ型肝炎の罹患率を報告し、最大１億７０００万人が慢性的に感染していると考えられる。診断及び血液検査の発展は新たな感染の比率をかなり減少させたが、ＨＣＶは、その慢性的な性質及び長期的な肝損傷の可能性により、今も世界的な保健福祉上の負担となっている。現在、ＨＣＶは宿主のゲノムに組み込む能力を有することが知られている。
【０００４】
Ｃ型肝炎ウイルスゲノムは、ヌクレオカプシド及び脂質エンベロープで囲まれた小さなプラス鎖（positive-sense）の一本鎖ＲＮＡである。該ゲノムは、約３０００個のアミノ酸の大きなポリペプチドをコードする９．６ｋｂのリボヌクレオチドからなる（非特許文献１）。成熟に続いて、このポリペプチドは少なくとも１０個のタンパク質へとプロセシングされる。ＮＳ３／４Ａセリンプロテアーゼは、非構造下流タンパク質の開裂を担う。ＮＳ５Ａは、明らかな酵素活性はないが、他の非構造的なウイルスタンパク質及び細胞タンパク質との相互作用を媒介する重要な機能を有する、亜鉛結合プロリンリッチ親水性リンタンパク質である。ＮＳ５Ｂは、テンプレートとしてはたらく一本鎖ウイルスＲＮＡゲノムからの二本鎖ＲＮＡの合成に関与するポリメラーゼ活性を有する酵素である。
【０００５】
ＮＳ３／４Ａセリンプロテアーゼ、ＮＳ５Ａポリメラーゼ及びＮＳ５Ｂポリメラーゼは、ウイルス複製にとって不可欠であり、阻害剤はＨＣＶ治療に対する重要な薬物候補である。
【０００６】
ＨＣＶは、主に血液接触によって伝達される。ＨＣＶは肝細胞で優先的に複製するが、直接には細胞壊死性ではないことから、初期の急性感染症に続いて、大半の感染した個体は慢性肝炎を発症する。数十年かけて、相当な数の感染した人が線維症を発症し、少なくとも３０％は硬変症を発症し、１％〜４％は肝細胞癌を発症し、また慢性ＨＣＶ感染症は肝移植の主な原因である。先進諸国において、ＨＣＶは、全ての肝臓癌症例の５０％〜７６％、及び全ての肝移植の３分の２を占める。このため、また関与する患者数により、ＨＣＶは医学研究上、重要な関心事となっている。
【０００７】
６つの主なＨＣＶ遺伝子型（１〜６）及び複数のサブタイプ（文字によって表わされる）がある。遺伝子型１ａは北アメリカにおいて優勢であるが、遺伝子型１ｂはヨーロッパにおいて優勢である。ＨＣＶ遺伝子型は、治療法に対する可能性のある反応及びかかる治療法に要する期間の決定において臨床上重要である。標準的治療（ＰＥＧ化インターフェロンアルファとリバビリン（ヌクレオシド類縁体））は、患者の５０％〜６０％にのみ有効であり、著しい副作用を伴う。
【０００８】
ＨＣＶに感染した人の数及びウイルスの高い突然変異率により、効果的な新たな治療が差し迫って必要とされている。
【０００９】
ＨＣＶ治療の目標は、ＨＣＶの長期クリアランスに対して効果的でインターフェロンを使わない治療を提供することであり、活性化合物の組み合わせによって取り組まれることが多い。更なる目標は、強力な抗ウイルス活性、耐性に対する高い遺伝的バリア、幅広い遺伝子型の適用範囲、最小の副作用及び好都合な安全性プロファイルである。
【００１０】
ＨＣＶレジメンの「ＳＶＲ」は持続ウイルス陰性化（sustained virological response）を指し、ここで「陰性化（response：反応）」は、定量下限（ＬＬＯＱ：less than the lower limit of quantitation）未満のＨＣＶ  ＲＮＡレベルを意味する。「ＳＶＲｎ」は、関連する治療レジメンの終了から約ｎ週間後のＳＶＲを指す。治癒を達成することがＨＣＶ治療法の目標であり、少なくとも１２週間のＳＶＲ（「ＳＶＲ１２」）、すなわち、患者が治療停止後、１２週間の期間に亘ってＬＬＯＱ未満の持続したＨＣＶレベルを有しているという証拠として現在定義されている。
【００１１】
現在まで、多くの固定用量合剤（fixed dose drug combination）がＨＣＶの治療に対して認可されてきた。Ｈａｒｖｏｎｉ（商標）（Gilead Sciences, Inc.）はＮＳ５Ａ阻害剤であるレジパスビル、及びＮＳ５Ｂ阻害剤であるソホスブビルを含む。臨床試験では、以前に治療したことのない、ＨＣＶ遺伝子型１の患者の９６％〜９９％が、およそ１２週間の治療法でＳＶＲ１２を達成した。Ｔｅｃｈｎｉｖｉｅ（商標）（AbbVie, Inc.）はＮＳ５Ａ阻害剤であるオムビタスビルと、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤であるパリタプレビルと、ＣＹＰ３Ａ阻害剤であるリトナビルとを含む固定用量合剤である。該製品は、硬変症のない遺伝子型４の慢性Ｃ型肝炎の患者の治療に対するリバビリンとの組み合わせで指定され、治療過程は１２週間である。Ｄａｋｌｉｎｚａ（商標）（ダクラタスビル、Bristol-Myers Squibb）は、慢性遺伝子型３感染症の治療用のソホスブビルの使用に対して指定されるＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤である。治療期間は１２週間である。Ｚｅｐａｔｉｅｒ（商標）（Merck & Co.）は、慢性のＨＣＶ遺伝子型１及び４の治療に対して最近認可された。Ｚｅｐａｔｉｅｒ（商標）は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤であるエルバスビルと、ＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤であるグラゾプレビルとを含む固定用量合剤製品である。Ｚｅｐａｔｉｅｒ（商標）はリバビリンと共に又はリバビリンなしで指定され、治療過程は１２週間又は１６週間である。ごく最近では、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が、硬変症のある又は硬変症のない慢性ＨＣＶの成人患者を治療するためＥｐｃｌｕｓａ（商標）を認可した。Ｅｐｃｌｕｓａ（商標）（Gilead Sciences, Inc.）はソホスブビル及びベルパタスビルを含む固定用量合剤の錠剤であり、ＨＣＶの６つ全ての主な形態の治療に対して最初に認可された薬物である。Ｅｐｃｌｕｓａ（商標）は、リバビリンと組み合わせた使用に対して認可されており、治療過程は１２週間である。
【００１２】
多くの企業は、ＨＣＶの治療に対する新たな抗ＨＣＶ剤及びそれらの組み合わせの発見に注目して研究し続けている。抗ＨＣＶ剤及びそれらの組み合わせに注目した米国特許として、次の米国特許が挙げられる：特許文献１〜特許文献６３。
【００１３】
更なる米国特許として、Aliosに譲渡された特許文献６４〜特許文献７７、Achillionに譲渡された特許文献７８〜特許文献１１２、Cocrystal Pharma Inc.に譲渡された特許文献１１３〜特許文献１１６、Gilead Sciencesに対する特許文献１１７〜特許文献１９６挙げられる。Merkに合併されたIdenixに譲渡された更なる特許として、特許文献１９７〜特許文献２４０が挙げられる。Merkに譲渡された特許として、特許文献２４１〜特許文献２９４が挙げられる。更なる米国特許出願公開として、Boehringer Ingelheim GMBHに対する特許文献２９５及びStella Aps.に対する特許文献２９６が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第９，３８２，２１８号
【特許文献２】米国特許第９，３２１，７５３号
【特許文献３】米国特許第９，２４９，１７６号
【特許文献４】米国特許第９，２３３，９７４号
【特許文献５】米国特許第９，２２１，８３３号
【特許文献６】米国特許第９，２１１，３１５号
【特許文献７】米国特許第９，１９４，８７３号
【特許文献８】米国特許第９，１８６，３６９号
【特許文献９】米国特許第９，１８０，１９３号
【特許文献１０】米国特許第９，１５６，８２３号
【特許文献１１】米国特許第９，１３８，４４２号
【特許文献１２】米国特許第９，１３３，１７０号
【特許文献１３】米国特許第９，１０８，９９９号
【特許文献１４】米国特許第９，０９０，５５９号
【特許文献１５】米国特許第９，０７９，８８７号
【特許文献１６】米国特許第９，０７３，９４３号
【特許文献１７】米国特許第９，０７３，９４２号
【特許文献１８】米国特許第９，０５６，０９０号
【特許文献１９】米国特許第９，０５１，３４０号
【特許文献２０】米国特許第９，０３４，８６３号
【特許文献２１】米国特許第９，０２９，４１３号
【特許文献２２】米国特許第９，０１１，９３８号
【特許文献２３】米国特許第８，９８７，３０２号
【特許文献２４】米国特許第８，９４５，５８４号
【特許文献２５】米国特許第８，９４０，７１８号
【特許文献２６】米国特許第８，９２７，４８４号
【特許文献２７】米国特許第８，９２１，３４１号
【特許文献２８】米国特許第８，８８４，０３０号
【特許文献２９】米国特許第８，８４１，２７８号
【特許文献３０】米国特許第８，８２２，４３０号
【特許文献３１】米国特許第８，７７２，０２２号
【特許文献３２】米国特許第８，７６５，７２２号
【特許文献３３】米国特許第８，７４２，１０１号
【特許文献３４】米国特許第８，７４１，９４６号
【特許文献３５】米国特許第８，６７４，０８５号
【特許文献３６】米国特許第８，６７３，２８８号
【特許文献３７】米国特許第８，６６９，２３４号
【特許文献３８】米国特許第８，６６３，６４８号
【特許文献３９】米国特許第８，６１８，２７５号
【特許文献４０】米国特許第８，５８０，２５２号
【特許文献４１】米国特許第８，５７５，１９５号
【特許文献４２】米国特許第８，５７５，１３５号
【特許文献４３】米国特許第８，５７５，１１８号
【特許文献４４】米国特許第８，５６９，３０２号
【特許文献４５】米国特許第８，５２４，７６４号
【特許文献４６】米国特許第８，５１３，２９８号
【特許文献４７】米国特許第８，５０１，７１４号
【特許文献４８】米国特許第８，４０４，６５１号
【特許文献４９】米国特許第８，２７３，３４１号
【特許文献５０】米国特許第８，２５７，６９９号
【特許文献５１】米国特許第８，１９７，８６１号
【特許文献５２】米国特許第８，１５８，６７７号
【特許文献５３】米国特許第８，１０５，５８６号
【特許文献５４】米国特許第８，０９３，３５３号
【特許文献５５】米国特許第８，０８８，３６８号
【特許文献５６】米国特許第７，８９７，５６５号
【特許文献５７】米国特許第７，８７１，６０７号
【特許文献５８】米国特許第７，８４６，４３１号
【特許文献５９】米国特許第７，８２９，０８１号
【特許文献６０】米国特許第７，８２９，０７７号
【特許文献６１】米国特許第７，８２４，８５１号
【特許文献６２】米国特許第７，５７２，６２１号
【特許文献６３】米国特許第７，３２６，５３６号
【特許文献６４】米国特許第９，３６５，６０５号
【特許文献６５】米国特許第９，３４６，８４８号
【特許文献６６】米国特許第９，３２８，１１９号
【特許文献６７】米国特許第９，２７８，９９０号
【特許文献６８】米国特許第９，２４９，１７４号
【特許文献６９】米国特許第９，２４３，０２２号
【特許文献７０】米国特許第９，０７３，９６０号
【特許文献７１】米国特許第９，０１２，４２７号
【特許文献７２】米国特許第８，９８０，８６５号
【特許文献７３】米国特許第８，８９５，７２３号
【特許文献７４】米国特許第８，８７７，７３１号
【特許文献７５】米国特許第８，８７１，７３７号
【特許文献７６】米国特許第８，８４６，８９６号
【特許文献７７】米国特許第８，７７２，４７４号
【特許文献７８】米国特許第９，２７３，０８２号
【特許文献７９】米国特許第９，２３３，１３６号
【特許文献８０】米国特許第９，２２７，９５２号
【特許文献８１】米国特許第９，１３３，１１５号
【特許文献８２】米国特許第９，１２５，９０４号
【特許文献８３】米国特許第９，１１５，１７５号
【特許文献８４】米国特許第９，０８５，６０７号
【特許文献８５】米国特許第９，００６，４２３号
【特許文献８６】米国特許第８，９４６，４２２号
【特許文献８７】米国特許第８，８３５，４５６号
【特許文献８８】米国特許第８，８０９，３１３号
【特許文献８９】米国特許第８，７８５，３７８号
【特許文献９０】米国特許第８，６１４，１８０号
【特許文献９１】米国特許第８，４４５，４３０号
【特許文献９２】米国特許第８，４３５，９８４号
【特許文献９３】米国特許第８，１８３，２６３号
【特許文献９４】米国特許第８，１７３，６３６号
【特許文献９５】米国特許第８，１６３，６９３号
【特許文献９６】米国特許第８，１３８，３４６号
【特許文献９７】米国特許第８，１１４，８８８号
【特許文献９８】米国特許第８，１０６，２０９号
【特許文献９９】米国特許第８，０８８，８０６号
【特許文献１００】米国特許第８，０４４，２０４号
【特許文献１０１】米国特許第７，９８５，５４１号
【特許文献１０２】米国特許第７，９０６，６１９号
【特許文献１０３】米国特許第７，９０２，３６５号
【特許文献１０４】米国特許第７，７６７，７０６号
【特許文献１０５】米国特許第７，７４１，３３４号
【特許文献１０６】米国特許第７，７１８，６７１号
【特許文献１０７】米国特許第７，６５９，３９９号
【特許文献１０８】米国特許第７，４７６，６８６号
【特許文献１０９】米国特許第７，４３９，３７４号
【特許文献１１０】米国特許第７，３６５，０６８号
【特許文献１１１】米国特許第７，１９９，１２８号
【特許文献１１２】米国特許第７，０９４，８０７号
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【特許文献１２８】米国特許第９，１３９，６０４号
【特許文献１２９】米国特許第９，０９０，６５３号
【特許文献１３０】米国特許第９，０９０，６４２号
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【特許文献１３２】米国特許第９，０６２，０９２号
【特許文献１３３】米国特許第９，０５６，８６０号
【特許文献１３４】米国特許第９，０４５，５２０号
【特許文献１３５】米国特許第９，０４５，４６２号
【特許文献１３６】米国特許第９，０２９，５３４号
【特許文献１３７】米国特許第８，９８０，８７８号
【特許文献１３８】米国特許第８，９６９，５８８号
【特許文献１３９】米国特許第８，９６２，６５２号
【特許文献１４０】米国特許第８，９５７，０４６号
【特許文献１４１】米国特許第８，９５７，０４５号
【特許文献１４２】米国特許第８，９４６，２３８号
【特許文献１４３】米国特許第８，９３３，０１５号
【特許文献１４４】米国特許第８，９２７，７４１号
【特許文献１４５】米国特許第８，９０６，８８０号
【特許文献１４６】米国特許第８，８８９，１５９号
【特許文献１４７】米国特許第８，８７１，７８５号
【特許文献１４８】米国特許第８，８４１，２７５号
【特許文献１４９】米国特許第８，８１５，８５８号
【特許文献１５０】米国特許第８，８０９，３３０号
【特許文献１５１】米国特許第８，８０９，２６７号
【特許文献１５２】米国特許第８，８０９，２６６号
【特許文献１５３】米国特許第８，７７９，１４１号
【特許文献１５４】米国特許第８，７６５，７１０号
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【特許文献１８２】米国特許第８，４７６，２２５号
【特許文献１８３】米国特許第８，４２０，５９７号
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【特許文献１８５】米国特許第８，３３８，４３５号
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【特許文献１８７】米国特許第８，３２９，９２６号
【特許文献１８８】米国特許第８，３２９，７２７号
【特許文献１８９】米国特許第８，３２４，１７９号
【特許文献１９０】米国特許第８，２８３，４４２号
【特許文献１９１】米国特許第８，２６３，６１２号
【特許文献１９２】米国特許第８，２３２，２７８号
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【特許文献１９４】米国特許第８，１７３，６２１号
【特許文献１９５】米国特許第８，１６３，７１８号
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【特許文献１９７】米国特許第９，３５３，１００号
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【特許文献１９９】米国特許第９，２９６，７７８号
【特許文献２００】米国特許第９，２８４，３０７号
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【特許文献２０３】米国特許第９，２１１，３００号
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【特許文献２０５】米国特許第９，１８７，４９６号
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【特許文献２４２】米国特許第９，３３９，５４１号
【特許文献２４３】米国特許第９，３２８，１３８号
【特許文献２４４】米国特許第９，２６５，７７３号
【特許文献２４５】米国特許第９，２５４，２９２号
【特許文献２４６】米国特許第９，２４３，００２号
【特許文献２４７】米国特許第９，２４２，９９８号
【特許文献２４８】米国特許第９，２４２，９８８号
【特許文献２４９】米国特許第９，２４２，９１７号
【特許文献２５０】米国特許第９，２３８，６０４号
【特許文献２５１】米国特許第９，１５６，８７２号
【特許文献２５２】米国特許第９，１５０，６０３号
【特許文献２５３】米国特許第９，１３９，５６９号
【特許文献２５４】米国特許第９，１２０，８１８号
【特許文献２５５】米国特許第９，０９０，６６１号
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【特許文献２５７】米国特許第９，０６１，０４１号
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【特許文献２６９】米国特許第８，５４６，４２０号
【特許文献２７０】米国特許第８，５４１，４３４号
【特許文献２７１】米国特許第８，４８１，７１２号
【特許文献２７２】米国特許第８，４７０，８３４号
【特許文献２７３】米国特許第８，４６１，１０７号
【特許文献２７４】米国特許第８，４０４，８４５号
【特許文献２７５】米国特許第８，３７７，８７４号
【特許文献２７６】米国特許第８，３７７，８７３号
【特許文献２７７】米国特許第８，３５４，５１８号
【特許文献２７８】米国特許第８，３０９，５４０号
【特許文献２７９】米国特許第８，２７８，３２２号
【特許文献２８０】米国特許第８，２１６，９９９号
【特許文献２８１】米国特許第８，１４８，３４９号
【特許文献２８２】米国特許第８，１３８，１６４号
【特許文献２８３】米国特許第８，０８０，６５４号
【特許文献２８４】米国特許第８，０７１，５６８号
【特許文献２８５】米国特許第７，９７３，０４０号
【特許文献２８６】米国特許第７，９３５，８１２号
【特許文献２８７】米国特許第７，９１５，４００号
【特許文献２８８】米国特許第７，８７９，８１５号
【特許文献２８９】米国特許第７，８７９，７９７号
【特許文献２９０】米国特許第７，６３２，８２１号
【特許文献２９１】米国特許第７，５６９，３７４号
【特許文献２９２】米国特許第７，５３４，７６７号
【特許文献２９３】米国特許第７，４７０，６６４号
【特許文献２９４】米国特許第７，３２９，７３２号
【特許文献２９５】米国特許出願公開第２０１３／００２９９０４号
【特許文献２９６】米国特許出願公開第２０１４／０１１３９５８号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Dymock et al. Antiviral Chemistry & Chemotherapy 2000, 11, 79
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
ＨＣＶの治療に対する多くの抗ＨＣＶレジメンが利用可能であるにもかかわらず、治療期間を減少させることができ、強力な抗ウイルス活性、耐性に対する高い遺伝バリア、幅広い遺伝子型の適用範囲、最小の副作用、及び好都合な安全性プロファイルの一つ又はそれらの組み合わせを有する治療法が今も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、およそ８週間、７週間、６週間、５週間、又は更には４週間以下の治療の後に持続ウイルス陰性化を達成することができる特定の投薬レジメンを使用する薬物の特定の組み合わせを提供する。幾つかの実施の形態では、該治療レジメンは、およそ１２週間、１８週間、又は２４週間の持続ウイルス陰性化をもたらす。一態様では、上記治療は、治療期間に亘って１日１回与えられる１錠の丸剤又は他の剤形で遂行される。
【００１８】
治療が８週間、７週間、６週間、５週間、又は更には４週間以下の短期の治療レジメンを使用して、少なくとも１２週間、１８週間又は２４週間の持続ウイルス陰性化を達成する能力は、コンプライアンスを必要とする期間を短縮し、有害事象のリスクを最小限にする可能性があることから、患者にとって有利である。
【００１９】
この有利な組み合わせレジメンで使用される抗ＨＣＶ薬は以下の通りである：
ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤であるシメプレビル（Simeprevir）（化合物（Ｉ）又はＳＭＶとも称される）、又はその薬学的に許容可能な水和物、溶媒和物若しくは塩；
ＮＳ５Ａ阻害剤であるオダラスビル（Odalasvir）（化合物（ＩＩ）、ＯＤＶ又はＡＣＨ−３１０２とも称される）、又はその薬学的に許容可能な水和物、溶媒和物若しくは塩；及び、
イソプロピル（（Ｓ）−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１−（２Ｈ−イル）−２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネートである、化合物（ＩＩＩ）のＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容可能な水和物、溶媒和物若しくは塩。
【００２０】
化合物（Ｉ）（シメプレビル、ＳＭＶとも称される）は以下の通りである：
【化１】
2018529777.tif 000003
【００２１】
化合物（ＩＩ）（オダラスビル、ＡＣＨ−３１０２及びＯＤＶとしても知られる）は以下の通りである：
【化２】
2018529777.tif 000004
【００２２】
化合物（ＩＩＩ）は以下の通りである：
【化３】
2018529777.tif 000005
【００２３】
化合物（ＩＩＩ）はｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されて、以下に示される活性代謝産物Ａ−２をもたらす。Ａ−２への化合物（ＩＩＩ）の転換の間、小量のＡ−１も産生される。
【化４】
2018529777.tif 000006
【００２４】
化合物（Ｉ〜ＩＩＩ）は、ＨＣＶに感染した患者、典型的にはヒトを治療するため、組み合わされて有効量で提供される。一実施の形態では、シメプレビルは７５ｍｇ又は１００ｍｇの投薬量で１日１回投与され、オダラスビルは２５ｍｇの投薬量で１日１回投与され、化合物（ＩＩＩ）は１日に８００ｍｇの量で投与される。別の実施の形態では、オダラスビルは１日当たり５０ｍｇの量で、上記剤形又は剤形の組み合わせで提供される。別の実施の形態では、オダラスビルは１日当たり２５ｍｇの量で、上記剤形又は剤形の組み合わせで提供される。別の実施の形態では、オダラスビルは１日当たり１２．５ｍｇの量で、上記剤形又は剤形の組み合わせで提供される。別の実施の形態では、オダラスビルは１日当たり１０ｍｇの量で、上記剤形又は剤形の組み合わせで提供される。一態様では、これらの三つの薬物は、１日１回単一の剤形で投与され、治療コンプライアンスを改善する利益を有する可能性がある。別の実施の形態では、上記三つの薬物は共に２以上の固定剤形に製剤化され、医療従事者によって処方された通りに同時に又はその日のうちに、例えば１日に２回又は３回投与される。更に別の実施の形態では、上記三つの活性な抗ＨＣＶ薬は別々の丸剤で提供され、ほぼ同時に投与される。別の態様では、上記三つの薬物のうちの二つは固定用量合剤で提供され、三つ目は別の剤形で提供されるが、ほぼ同時に投与される。
【００２５】
一実施の形態では、シメプレビルは７５ｍｇ又は１００ｍｇの投薬量で１日１回投与され、オダラスビルは１２．５ｍｇの投薬量で１日１回投与され、化合物（ＩＩＩ）は１日に８００ｍｇの投薬量で投与される。別の実施の形態では、シメプレビルは７５ｍｇ又は１００ｍｇの投薬量で１日１回投与され、オダラスビルは２０ｍｇの投薬量で１日１回投与され、化合物（ＩＩＩ）は１日に８００ｍｇの量で投与される。追加の実施の形態では、シメプレビルは７５ｍｇ又は１００ｍｇの投薬量で１日１回投与され、オダラスビルは１５ｍｇの投薬量で１日１回投与され、化合物（ＩＩＩ）は１日に８００ｍｇの量で投与される。追加の実施の形態では、シメプレビルは７５ｍｇ又は１００ｍｇの投薬量で１日１回投与され、オダラスビルは１７．５ｍｇの投薬量で１日１回投与され、化合物（ＩＩＩ）は１日に８００ｍｇの量で投与される。追加の実施の形態では、シメプレビルは７５ｍｇ又は１００ｍｇの投薬量で１日１回投与され、オダラスビルは少なくとも１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、又は２５ｍｇ（２０ｍｇ以下又は２５ｍｇ以下）の投薬量で１日１回投与され、ここで、各組み合わせは個別に記載されるものとみなし、またそのように意図され、化合物（ＩＩＩ）は１日に８００ｍｇの量で投与される。
【００２６】
別の実施の形態では、シメプレビルは７５ｍｇ又は１００ｍｇの投薬量で１日１回投与され、オダラスビルは７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、又は２５ｍｇの投薬量で１日１回投与され、ここで、各組み合わせは個別に記載されるものとみなし、またそのように意図され、化合物（ＩＩＩ）は１日に８００ｍｇの量で投与される。
【００２７】
化合物（Ｉ〜ＩＩＩ）が同時投与されるか、又はほぼ連続して投与される場合、それらのバイオアベイラビリティーは著しく増強される。この予期しない結果は、増加した分布が治療不成功の可能性を減少させるという点で非常に有利である。さらに、より低濃度の化合物を使用して薬物毒性の可能性を最小限にしてもよい。
【００２８】
化合物（Ｉ〜ＩＩＩ）間の相互作用を判定するため、ヒト被験体においてｉｎ  ｖｉｖｏで薬物−薬物相互作用試験を行った（下記実施例１を参照されたい）。該試験は、ＳＭＶとＯＤＶの両方が化合物（ＩＩＩ）への曝露を増加するが、化合物（ＩＩＩ）はＳＭＶ又はＯＤＶのバイオアベイラビリティーを変更しないと結論づけた。ＳＭＶ及びＯＤＶを化合物（ＩＩＩ）と同時投与した場合、化合物（ＩＩＩ）のバイオアベイラビリティーは、化合物（ＩＩＩ）を単独で与えた被験体と比較しておよそ８倍高かった。代謝産物Ａ−１〜代謝産物Ａ−５もまた、化合物（ＩＩＩ）がＳＭＶ及びＯＤＶと共に投与された場合により高い濃度で存在した。さらに、ＳＭＶはＯＤＶの曝露を１．６倍増加させることがわかった。同様に、ＯＤＶはＳＭＶのバイオアベイラビリティーも１．６倍増加させた。更なる試験は、ＯＤＶがシトクロムＰ４５０酵素を阻害しないと結論づけた。
【００２９】
したがって、化合物（Ｉ〜ＩＩＩ）の組み合わせは、これらの三つの薬物のいずれか一つの単独投与に対して、予想外に有利である。実際、シメプレビルが化合物（ＩＩＩ）の薬物動態に悪影響を及ぼす可能性があると予想することができたが、そのようなことは起こらなかった。ＯＤＶがＣＹＰ４５０活性を抑制しないのであれば、共に摂取した場合にＯＤＶとＳＭＶが優れた薬物動態特性を示すであろうと予測することはできない。
【００３０】
一実施の形態では、本発明はまた、上記の三つの活性な抗ＨＣＶ剤、又は独立して、それらの溶媒和物、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩を含む、有効量の、例えば、固定投薬量合剤をほぼ同時に患者に投与することを含む、患者においてＣ型肝炎感染症を治療する方法を提供する。
【００３１】
特定の実施の形態では、標的患者は肝硬変を有する。他の実施の形態では、患者は肝硬変を有していない。他の実施の形態では、患者は肝細胞癌を有する。異なる実施の形態では、ＨＣＶ感染患者は肝細胞癌を有していない。
【００３２】
標的患者は、ＨＣＶ遺伝子型１ａ、１ｂ、１ｃ、２ａ、２ｂ、２ｃ、３ａ、３ｂ、４ａ、５ａ若しくは６ａ、又はそれらの組み合わせに感染している場合がある。別の実施の形態では、標的患者はＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５又は６に感染している場合がある。別の実施の形態では、標的患者はＨＣＶ遺伝子型１、４、又は２に感染している場合がある。一実施の形態では、患者は遺伝子型１に感染している。一実施の形態では、患者は遺伝子型２に感染している。別の実施の形態では、患者は遺伝子型３に感染している。別の実施の形態では、患者は遺伝子型４に感染している。別の実施の形態では、患者は遺伝子型４に感染している。別の実施の形態では、患者は遺伝子型５に感染している。別の実施の形態では、患者は遺伝子型６に感染している。一実施の形態では、上記治療は汎遺伝子型効力を提供する。
【００３３】
８０名の治療経験のないＨＣＶ遺伝子型１に感染した硬変症を有しない患者において、６週間〜８週間に亘ってシメプレビルと共に又はシメプレビルなしで、化合物（ＩＩＩ）とオダラスビルとの組み合わせを使用して、非盲検ヒト試験を行った。これらの患者を４群に分けた（以下に示される）。次の結果は、本発明の非限定的な例を提供する：
（ｉ）８週間に亘って１日１回与えられる化合物（ＩＩＩ）（４００ｍｇ）、オダラスビル（５０ｍｇ）、及びシメプレビル（１００ｍｇ）は、結果として２４週間のＳＶＲを伴う２０名／２０名（１００％）の患者をもたらした。
（ｉｉ）シメプレビルを含まない、８週間の化合物（ＩＩＩ）（１日１回８００ｍｇ）、オダラスビル（２日毎に５０ｍｇ）は、結果として１２週間のＳＶＲを伴う１８名／２０名（９０％）の患者をもたらした。
（ｉｉｉ）８週間の化合物（ＩＩＩ）（１日１回８００ｍｇ）、オダラスビル（２日毎に５０ｍｇ）、及びシメプレビル（１日１回７５ｍｇ）は、結果として１２週間のＳＶＲを伴う２０名／２０名（１００％）の患者をもたらした。
（ｉｖ）６週間の化合物（ＩＩＩ）（１日１回８００ｍｇ）、オダラスビル（２日毎に５０ｍｇ）、及びシメプレビル（１日１回７５ｍｇ）は、結果として１２週間のＳＶＲを伴う２０名／２０名の患者をもたらした。
【００３４】
薬物−薬物相互作用の試験と一致して、化合物（ＩＩＩ）の用量を４００ｍｇから８００ｍｇに増加させることは、５’−ＯＨヌクレオシド代謝産物Ａ−１曝露を比例するよりも少なく（less than proportionally）増加した。群（ｉ）で観察されたオダラスビル及びシメプレビルの曝露は予想されたより高かった。オダラスビルの投薬を１日１回から２日に１回に減少することは、オダラスビル曝露を比例して減少させた。１００ｍｇＱＤから７５ｍｇＱＤへのシメプレビル投薬の減少は、比例するよりも少なくシメプレビル曝露を減少させた。
【００３５】
代替的な実施の形態では、薬物の記載される組み合わせはＨＣＶの感染を予防するための予防処置として投与されてもよい。
【００３６】
また、本発明は特定の組み合わせ及び剤形を含み、ここで、シメプレビルはアモルファスのナトリウム塩の形態であってもよく、オダラスビルは、結晶又は幾つかの実施の形態では塩でないアモルファスであってもよく、化合物（ＩＩＩ）は、幾つかの実施の形態では塩、水和物、又は溶媒和物でない無水結晶形態であってもよい。代替的な実施の形態では、オダラスビルは水和物、特に二水和物として提供される。
【００３７】
図中で使用されるオダラスビルは「ＯＤＶ」と称することもあり、シメプレビルは「ＳＭＶ」と称することもある。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１Ａ】様々な投薬の組み合わせから得られた、群１に対する時間に応じた化合物（ＩＩＩ）の濃度のグラフである。ｙ軸は血液中ナノグラム／ミリリットルで測定される化合物（ＩＩＩ）の濃度であり、ｘ軸はｉｎ  ｖｉｖｏでのヒト投与後の時間単位での時間である（下記実施例１を参照されたい）。菱形のデータ点による下部曲線は、３日目の化合物（ＩＩＩ）単独の投薬により得られた濃度曲線である。長方形のデータ点による中間曲線は、化合物（ＩＩＩ）及びＳＭＶが１３日目に投薬された場合に得られた濃度曲線である。三角形のデータ点による上部曲線は、化合物（ＩＩＩ）、ＳＭＶ及びＯＤＶを２３日目に投薬した場合の化合物（ＩＩＩ）に対する濃度曲線である。
【図１Ｂ】様々な投薬の組み合わせから得られた、群２に対する時間に応じた化合物（ＩＩＩ）の濃度のグラフである。ｙ軸は、血液中ナノグラム／ミリリットルで測定される化合物（ＩＩＩ）の濃度であり、ｘ軸はｉｎ  ｖｉｖｏでのヒト投与後の時間単位の時間である。菱形のデータ点による下部曲線は、３日目の化合物（ＩＩＩ）単独の投薬により得られた濃度曲線である。長方形のデータ点による中間曲線は、化合物（ＩＩＩ）及びＯＤＶを１３日目に投薬した場合に得られた濃度曲線である。三角形のデータ点による上部曲線は、化合物（ＩＩＩ）、ＳＭＶ及びＯＤＶを２３日目に投薬した場合の化合物（ＩＩＩ）に対する濃度曲線である。
【図２Ａ】様々な投薬の組み合わせから得られた、群１に対する時間に応じた化合物Ａ−３の濃度のグラフである。ｙ軸は血液中ナノグラム／ミリリットルで測定される化合物Ａ−３の濃度であり、ｘ軸はｉｎ  ｖｉｖｏでのヒト投与後の時間単位の時間である。菱形のデータ点による下部曲線は、３日目の化合物（ＩＩＩ）単独の投薬により得られた濃度曲線である。長方形のデータ点による中間曲線は、化合物（ＩＩＩ）及びＳＭＶを１３日目に投薬した場合に得られた濃度曲線である。三角形のデータ点による上部曲線は、化合物（ＩＩＩ）、ＳＭＶ及びＯＤＶを２３日目に投薬した場合に得られた濃度曲線である。
【図２Ｂ】様々な投薬の組み合わせから得られた、群２に対する時間に応じた化合物Ａ−３の濃度のグラフである。ｙ軸は血液中ナノグラム／ミリリットルで測定される化合物Ａ−３の濃度あり、ｘ軸はｉｎ  ｖｉｖｏでのヒト投与後の時間単位の時間である。菱形のデータ点による下部曲線は、３日目の化合物（ＩＩＩ）単独の投薬により得られた濃度曲線である。長方形のデータ点による中間曲線は、化合物（ＩＩＩ）及びＯＤＶを１３日目に投薬した場合に得られた濃度曲線である。三角形のデータ点による上部曲線は、化合物（ＩＩＩ）、ＳＭＶ及びＯＤＶを２３日目に投薬した場合に得られた濃度曲線である。
【図３Ａ】様々な投薬の組み合わせから得られた、群１に対する時間に応じた化合物Ａ−１濃度のグラフである。ｙ軸は血液中ナノグラム／ミリリットルで測定される化合物Ａ−１の濃度であり、ｘ軸はｉｎ  ｖｉｖｏでのヒト投与後の時間単位の時間である。菱形のデータ点による曲線は、３日目の化合物（ＩＩＩ）単独の投薬により得られた濃度曲線である。長方形のデータ点による曲線は、１３日目に化合物（ＩＩＩ）及びＳＭＶを投薬した場合に得られた濃度曲線である。三角形のデータ点による曲線は、２３日目に化合物（ＩＩＩ）、ＳＭＶ及びＯＤＶを投薬した場合に得られた濃度曲線である。
【図３Ｂ】様々な投薬の組み合わせから得られた、群２に対する時間に応じた化合物Ａ−１の濃度のグラフである。ｙ軸は血液中ナノグラム／ミリリットルで測定される化合物Ａ−１の濃度であり、ｘ軸はｉｎ  ｖｉｖｏでのヒト投与後の時間単位の時間である。菱形のデータ点による下部曲線は、３日目の化合物（ＩＩＩ）単独の投薬により得られた濃度曲線である。長方形のデータ点による中間曲線は、１３日目に化合物（ＩＩＩ）及びＯＤＶを投薬した場合に得られた濃度曲線である。三角形のデータ点による上部曲線は、２３日目に化合物（ＩＩＩ）、ＳＭＶ及びＯＤＶを投薬した場合に得られた濃度曲線である。
【図４Ａ】様々な投薬の組み合わせから得られた、群１に対する時間に応じたＳＭＶ濃度のグラフである。ｙ軸は血液中ナノグラム／ミリリットルで測定されるＳＭＶの濃度であり、ｘ軸はｉｎ  ｖｉｖｏでのヒト投与後の時間単位の時間である。菱形のデータ点による曲線は、１０日目のＳＭＶ単独の投薬により得られた濃度曲線である。長方形のデータ点による曲線は、１３日目に化合物（ＩＩＩ）及びＳＭＶを投薬した場合に得られた濃度曲線である。三角形のデータ点による曲線は、２０日目にＳＭＶ及びＯＤＶが投薬された場合のＳＭＶに対する濃度曲線である。ｘのデータ点による曲線は、２３日目にＳＭＶ、ＯＤＶ及び化合物（ＩＩＩ）を投薬した場合のＳＭＶに対する濃度曲線である。
【図４Ｂ】様々な投薬の組み合わせから得られた、群２に対する時間に応じたＳＭＶ濃度のグラフである。ｙ軸は血液中ナノグラム／ミリリットルで測定されるＳＭＶの濃度であり、ｘ軸はｉｎ  ｖｉｖｏでのヒト投与後の時間単位の時間である。三角形のデータ点による下部曲線は、２０日目のＳＭＶ及びＯＤＶの投薬により得られた濃度曲線である。ｘのデータ点による上部曲線は、２３日目にＳＭＶ、ＯＤＶ及び化合物（ＩＩＩ）を投薬した場合に得られた濃度曲線である。
【図５Ａ】様々な投薬の組み合わせから得られた、群１に対する時間に応じたＯＤＶ濃度のグラフである。ｙ軸は血液中ナノグラム／ミリリットルで測定されるＯＤＶ濃度であり、ｘ軸はｉｎ  ｖｉｖｏでのヒト投与後の時間単位の時間である。菱形のデータ点による曲線は、２０日目のＯＤＶ及びＳＭＶの投薬により得られた濃度曲線である。長方形のデータ点による曲線は、２３日目に化合物（ＩＩＩ）、ＳＭＶ及びＯＤＶを投薬した場合に得られた濃度曲線である。
【図５Ｂ】様々な投薬の組み合わせから得られた、群１に対する時間に応じたＯＤＶ濃度のグラフである。ｙ軸は血液中ナノグラム／ミリリットルで測定されるＯＤＶ濃度であり、ｘ軸はｉｎ  ｖｉｖｏでのヒト投与後の時間単位の時間である。菱形のデータ点による下部曲線は、１０日目のＯＤＶ単独の投薬により得られた濃度曲線である。長方形のデータ点による曲線は、１３日目にＯＤＶ及び化合物（ＩＩＩ）を投薬した場合に得られた濃度曲線である。三角形のデータ点による曲線は、２０日目にＯＤＶ及びＳＭＶを投薬した場合のＯＤＶに対する濃度曲線である。ｘのデータ点による曲線は、２３日目に化合物（ＩＩＩ）、ＳＭＶ及びＯＤＶを投薬した場合のＯＤＶに対する濃度曲線である。
【図６】化合物（ＩＩＩ）、ＳＭＶ及びＯＤＶの１日１回の単回経口用量の投与の結果得られた、時間に応じた化合物Ａ−１の血漿濃度のグラフである。ｙ軸はｎｇ／ｍＬで測定される化合物Ａ−１の血漿濃度であり、ｘ軸は時間単位で測定される時間である。上部曲線は、化合物（ＩＩＩ）を８００ｍｇで投薬する場合に得られた血漿濃度曲線である。下部曲線は、化合物（ＩＩＩ）を４００ｍｇで投薬する場合に得られた血漿濃度曲線である。
【図７】化合物（ＩＩＩ）、ＳＭＶ及びＯＤＶの１日１回の単回経口用量の投与の結果得られた、時間に応じたシメプレビル（ＳＭＶ）の血漿濃度のグラフである。ｙ軸はｎｇ／ｍＬで測定されるＳＭＶの血漿濃度であり、ｘ軸は時間単位で測定される時間である。上部曲線は、シメプレビルを１００ｍｇで投薬する場合に得られた血漿濃度曲線である。下部曲線は、シメプレビルを７５ｍｇで投薬する場合に得られた血漿濃度曲線である。
【図８】化合物（ＩＩＩ）、ＳＭＶ及びＯＤＶの単回経口用量から得られた、時間に応じたオダラスビル（ＯＤＶ）の血漿濃度のグラフである。ｙ軸はｎｇ／ｍＬで測定されるＯＤＶの血漿濃度であり、ｘ軸は時間単位で測定される時間である。上部曲線は、オダラスビルを５０ｍｇで毎日投薬する場合に得られた血漿濃度曲線である。下部曲線は、オダラスビルを２日毎に５０ｍｇ投薬する場合に得られた血漿濃度曲線である。
【図９】併用療法で単剤として（アーム１）又は固定用量合剤（fixed dose combination：多剤混合薬）（ＦＤＣ）として（アーム２、アーム３及びアーム４）、健常なボランティアにｉｎ  ｖｉｖｏで投与された単回用量から得られた化合物（ＩＩＩ）の血漿濃度のグラフである。ｙ軸はｎｇ／ｍＬで測定される化合物（ＩＩＩ）の血漿濃度であり、ｘ軸は時間単位で測定される時間である。白丸の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物（ＩＩＩ）を別々の単剤として同時に投与する場合に得られた濃度曲線（アーム１）である。黒丸の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物（ＩＩＩ）を、ＳＭＶ  １００ｍｇ＋ＯＤＶ／ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌ  １／１重量／重量の比率でＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物（ＩＩＩ）８００ｍｇを含むＦＤＣとして投与する場合の濃度曲線（アーム２）である。白四角の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物（ＩＩＩ）を、ＳＭＶ  １００ｍｇ＋ＯＤＶ／ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌ  １／３重量／重量の比率でＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物（ＩＩＩ）８００ｍｇを含むＦＤＣとして投与する場合の濃度曲線（アーム３）である。黒四角の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物（ＩＩＩ）をＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋コポビドン及びポロキサマーを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物（ＩＩＩ）８００ｍｇとして投与する場合の濃度曲線（アーム４）である。
【図１０】併用療法で単剤として（アーム１）又は固定用量合剤（ＦＤＣ）として（アーム２、アーム３及びアーム４）、健常なボランティアにｉｎ  ｖｉｖｏで投与された単回用量から得られたシメプレビルの血漿濃度のグラフである。ｙ軸はｎｇ／ｍＬで測定されるＳＭＶの血漿濃度であり、ｘ軸は時間単位で測定される時間である。白丸の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物（ＩＩＩ）を別々の単剤として同時に投与する場合に得られた濃度曲線（アーム１）である。黒丸の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物（ＩＩＩ）をＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋ＯＤＶ／ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌ  １／１重量／重量の比率でＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物（ＩＩＩ）８００ｍｇとして投与する場合の濃度曲線（アーム２）である。白四角の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物（ＩＩＩ）をＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋ＯＤＶ／ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌ  １／３重量／重量の比率でＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物（ＩＩＩ）８００ｍｇとして投与する場合の濃度曲線（アーム３）である。黒四角の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物（ＩＩＩ）をＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋コポビドン及びポロキサマーを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物（ＩＩＩ）８００ｍｇとして投与する場合の濃度曲線（アーム４）である。
【図１１】併用療法で単剤として（アーム１）又は固定用量合剤（ＦＤＣ）として（アーム２、アーム３及びアーム４）健常なボランティアにｉｎ  ｖｉｖｏで投与された単回用量から得られたオダラスビルの血漿濃度のグラフである。ｙ軸はｎｇ／ｍＬで測定されるＯＤＶの血漿濃度であり、ｘ軸は時間単位で測定される時間である。白丸の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物（ＩＩＩ）を別々の単剤として同時に投与する場合に得られた濃度曲線（アーム１）である。黒丸の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物（ＩＩＩ）をＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋ＯＤＶ／ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌ  １／１重量／重量の比率でＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物（ＩＩＩ）８００ｍｇとして投与する場合の濃度曲線（アーム２）である。白四角の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物（ＩＩＩ）をＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋ＯＤＶ／ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌ  １／３重量／重量の比率でＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物（ＩＩＩ）８００ｍｇとして投与する場合の濃度曲線（アーム３）である。黒四角の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物（ＩＩＩ）をＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋コポビドン及びポロキサマーを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物（ＩＩＩ）８００ｍｇとして投与する場合の濃度曲線（アーム４）である。
【図１２】併用療法で単剤として（アーム１）又は固定用量合剤（ＦＤＣ）として（アーム２、アーム３及びアーム４）、健常なボランティアにｉｎ  ｖｉｖｏで投与された単回用量から得られた化合物Ａ−１の血漿濃度のグラフである。ｙ軸はｎｇ／ｍＬで測定される化合物Ａ−１の血漿濃度であり、ｘ軸は時間単位で測定される時間である。白丸の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物（ＩＩＩ）を別々の単剤として同時に投与する場合に得られた濃度曲線（アーム１）である。黒丸の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物（ＩＩＩ）をＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋ＯＤＶ／ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌ  １／１重量／重量の比率でＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌを含む噴霧乾燥固体分散体としてＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物（ＩＩＩ）８００ｍｇとして投与する場合の濃度曲線（アーム２）である。白四角の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物（ＩＩＩ）をＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋ＯＤＶ／ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌ  １／３重量／重量の比率でＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物（ＩＩＩ）８００ｍｇとして投与する場合の濃度曲線（アーム３）である。黒四角の曲線はＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物（ＩＩＩ）をＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋コポビドン及びポロキサマーを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物（ＩＩＩ）８００ｍｇとして投与する場合の濃度曲線（アーム４）である。
【図１３】併用療法で単剤として（アーム１）又は固定用量合剤（ＦＤＣ）として（アーム２、アーム３及びアーム４）、健常なボランティアにｉｎ  ｖｉｖｏで投与された単回用量から得られた化合物Ａ−３の血漿濃度のグラフである。ｙ軸はｎｇ／ｍＬで測定される化合物Ａ−３の血漿濃度であり、ｘ軸は時間単位で測定される時間である。白丸の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物（ＩＩＩ）を別々の単剤として同時に投与する場合に得られた濃度曲線（アーム１）である。黒丸の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物（ＩＩＩ）をＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋ＯＤＶ／ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌ  １／１重量／重量の比率でＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物（ＩＩＩ）８００ｍｇとして投与する場合の濃度曲線（アーム２）である。白四角の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物（ＩＩＩ）をＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋ＯＤＶ／ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌ  １／３重量／重量の比率でＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物（ＩＩＩ）８００ｍｇとして投与する場合の濃度曲線（アーム３）である。黒四角の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物（ＩＩＩ）をＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋コポビドン及びポロキサマーを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物（ＩＩＩ）８００ｍｇとして投与する場合の濃度曲線（アーム４）である。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
定義
本明細書及び請求項で使用される「含む」の用語は、「からなる」及び「本質的にからなる」の実施形態を含んでもよい。本明細書で使用される「含む」、「含む、挙げられる」、「有している」、「有する」、「できる、してもよい」、「含有する」の用語、及びそれらの変形は、指定される構成要素／工程の存在を必要とし、他の構成要素／工程の存在を許す、制限のない移行句、用語又は言葉であることが意図される。しかしながら、かかる記載は、列挙される化合物「からなる」及び「から本質的になる」組成物又はプロセスを記載しているものとしても解釈されるべきであり、これは、任意の薬学的な担体と共に指定される化合物のみの存在を許し、他の化合物を除外するものである。
【００４０】
本明細書に開示される全ての範囲は、列挙される終点を含み、独立して組み合わせることができる（例えば、「２ｍｇ〜１０ｍｇ」の範囲は、２ｍｇと１０ｍｇの終点と、独立して全ての中間値とを含む）。本明細書に開示される範囲の終点及び任意の値は、正確な範囲又は値に限定されず、これらの範囲及び／又は値に近似する値を含めるのに十分に曖昧である。
【００４１】
本明細書で使用される近似する言語は、それが関連する基本的な機能の変化をもたらさずに変化し得る、任意の定量的表示を修飾するように適用されてもよい。したがって、「約」又は「実質的に」等の用語（複数の場合もある）によって修飾される値は、幾つかの場合には、明示される正確な値に限定されなくてもよい。少なくとも幾つかの実例では、近似する言語は、値を測定する手段の精度に対応する場合がある。また、「約」の修飾語は、二つの終点の絶対値によって定義される範囲の開示と見なされるべきである。例えば「約２〜約４」の表現は、「２〜４」の範囲も開示する。
【００４２】
別段の指示がない限り、「約」の用語は、プラス若しくはマイナス１０％を指し、又は「約」は指定の数のプラス若しくはマイナス１０％を指し得る。例えば、「約１０％」は９％〜１１％の範囲を示し得るものであり、「約１」は０．９〜１．１を意味し得る。「約」の他の意味は、四捨五入等の前後関係から明らかな場合もあり、したがって、例えば「約１」は、０．５〜１．４も意味し得る。約の用語は均等論を考慮せずに使用され、その代替物を意図するものではない。
【００４３】
一実施形態では、およその用語は「約」と同義的に使用される。
【００４４】
本明細書で使用される「有効量」は、医療従事者によって求められている組織系（例えば、血液、血漿、生検試料）又は温血動物（例えばヒト）において、治療されている疾患の症状の緩和を含む、生物学的又は医学的な応答を誘発する、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）、又はそれらの任意の薬学的に許容可能な塩の量を指す。
【００４５】
本明細書で使用される「治療を経験した」は、以前に、リバビリンと共に又はリバビリンなしで、別のＨＣＶ治療剤、例えば非直接作用型抗ウイルス剤（「ＤＡＡ」）、すなわちインターフェロン系ＨＣＶ治療法の少なくとも一つの一連の治療を受けたことのある患者を指す。
【００４６】
本明細書で使用される「治療経験のない（treatment naive）」は、ＨＣＶ感染に対して研究中の又は認可された任意の薬物による治療を以前に受けたことがない患者を指す。
【００４７】
本明細書で使用される「ウイルス再燃者（relapser）」の用語は、当業者に知られている用語であり、治療期間の終了時にＳＶＲ１２を達成せず、治療期間の終了後２４週間の間にＬＬＯＱを超えるＨＣＶ  ＲＮＡレベルを有する、治療された患者の絶対数又はその割合として与えられる患者の数を表す。
【００４８】
活性化合物
本発明は、およそ８週間、７週間、６週間、５週間、又は更には４週間以下の治療の後に、ヒトにおいてＣ型肝炎感染症に対する持続ウイルス陰性化を達成することができる特定の投薬レジメンを使用する薬物の特定の組み合わせを提供する。幾つかの実施形態では、該治療レジメンは、およそ少なくとも１２週間、少なくとも１８週間、又は少なくとも２４週間の持続ウイルス陰性化をもたらす。幾つかの実施形態では、該治療レジメンは、１２週間、１８週間、又は２４週間の持続ウイルス陰性化をもたらす。一態様では、該治療は治療期間の間１日に１錠の丸剤又は他の剤形により遂行される。
【００４９】
この有利な組み合わせで使用される抗ＨＣＶ薬は次の通りである：
ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤であるシメプレビル（化合物Ｉ、ＳＭＶ）、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物；
ＮＳ５Ａ阻害剤であるオダラスビル（化合物（ＩＩ）、ＡＣＨ−３１０２、ＯＤＶ）、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物（二水和物を含む）、若しくは溶媒和物；並びに、
イソプロピル（（Ｓ）−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１−（２Ｈ−イル）−２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート）であり、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤である化合物（ＩＩＩ）、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【００５０】
当該技術分野で知られている方法、例えば国際公開第２００７／０１４９２６号（例えば実施例５を参照されたい）に記載される方法に従って、シメプレビル（ＳＭＶ）を作製することができる。幾つかの実施形態では、シメプレビルはそのナトリウム塩として提供される。また、シメプレビル及びその使用は、米国特許第７，６７１，０３２号、同第８，１４８，３９９号、同第８，３４９，８６９号、同第８，７４１，９２６号、同第８，７５４，１０６号、同第９，０４０，５６２号、及び同第９，３５３，１０３号に包含される。シメプレビルは２０１３年１１月に米国ＦＤＡによって認可され、Ｃ型肝炎の治療用の１５０ｍｇ経口カプセル剤でＯｌｙｓｉｏとして市販されている。また、非晶質ナトリウム塩を得るための噴霧乾燥プロセスを記載する国際公開第２０１０／０９７２２９号を参照されたい。
【００５１】
オダラスビル（ＯＤＶ、ＡＣＨ−３１０２）を、当該技術分野で知られている方法、例えば国際特許出願である国際公開第２０１２／１６６７１６号（例えば、化合物第４３番を参照されたい）に記載されるそれらの方法に従って作製することができる。幾つかの実施形態では、ＡＣＨ−３１０２の形態は非塩形態であり、同じ又は他の実施形態では、非晶質又は結晶の形態である。上記化合物は特許文献８８に記載される。オダラスビルは「ＯＤＶ」、ＡＣＨ−３１０２とも称され、図１〜図５では「ＯＤＶ」と称される。
【００５２】
化合物（ＩＩＩ）はＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂ阻害剤である。化合物（ＩＩＩ）を、当該技術分野で知られている方法、例えば国際公開第２０１４／１００５０５号（実施例３１、化合物１８を参照されたい）に記載されるそれらの方法に従って作製することができる。幾つかの実施形態では、化合物（ＩＩＩ）の形態は非塩形態であり、同じ又は他の実施形態では、化合物（ＩＩＩ）の形態は溶媒和物ではないが、更なる実施形態では、化合物（ＩＩＩ）の形態は溶媒和されていない結晶形態又は無水結晶形態である。また、化合物（ＩＩＩ）は、特許文献６８号及び特許文献６９、並びに米国特許出願公開第２０１５／０３６８２８６号（国際公開第２０１５／２００２１６号）に記載される。
【００５３】
化合物（ＩＩＩ）は以下の化学構造を有する。
【化５】
2018529777.tif 000007
【００５４】
一実施形態では、化合物（ＩＩＩ）は以下の化学構造を有する。
【化６】
2018529777.tif 000008
【００５５】
一実施形態では、化合物（ＩＩＩ）は、イソプロピル（（Ｓ）−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート、又はその薬学的に許容可能な塩である。化合物（ＩＩＩ）は、典型的には化合物（ＩＩＩ−Ｂ）の形態で提供される。化合物（ＩＩＩ）は、実施例では化合物（ＩＩＩ−Ｂ）を指すために使用される。
【００５６】
一実施形態では、化合物（ＩＩＩ）は以下の化学構造を有する。
【化７】
2018529777.tif 000009
【００５７】
一実施形態では、化合物（ＩＩＩ）は、イソプロピル（（Ｓ）−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｄ−アラニネート、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００５８】
一実施形態では、化合物（ＩＩＩ）は以下の化学構造を有する。
【化８】
2018529777.tif 000010
【００５９】
一実施形態では、化合物（ＩＩＩ）は、イソプロピル（（Ｒ）−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００６０】
一実施形態では、化合物（ＩＩＩ）は以下の化学構造を有する。
【化９】
2018529777.tif 000011
【００６１】
一実施形態では、化合物（ＩＩＩ）は、イソプロピル（（Ｒ）−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｄ−アラニネート、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００６２】
一実施形態では、ホスホロアミデートは、（Ｓ）−キラルのリンを有し、ホスホロアミデートのアミノ酸はＬ配置にある。別の実施形態では、ホスホロアミデートは、（Ｓ）−キラルのリンを有し、ホスホロアミデートのアミノ酸はＤ配置にある。
【００６３】
一実施形態では、ホスホロアミデートはイソプロピル（（Ｓ）−エトキシ（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネートである。
【００６４】
化合物（ＩＩＩ）は、２’−メチル、２’−ヒドロキシル、３’−ヒドロキシ、４’−フルオロウリジンヌクレオシドのフェノキシ、イソプロピル−アラニネートホスホロアミデートエステルプロドラッグの形態で提供される。ホスホロアミデートプロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで５’−三リン酸塩に容易に同化生成される（anabolized）、細胞内の５’−１リン酸代謝産物の量を最大化にすることにより、活性な５’−三リン酸塩へのヌクレオシドの代謝を促進する。Ａ−４は循環代謝産物でないため、肝臓の生検を必要とし得ることから直接的には測定されない。
【００６５】
化合物（ＩＩＩ）は、主としてＡ−１の一部の産生を伴って、Ａ−４及びＡ−５を介してＡ−３を経てＡ−２に代謝される（下記構造を参照されたい）。
【化１０】
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【００６６】
抗ＨＣＶ併用療法の剤形
本発明は、ＨＣＶに感染した患者、典型的にはヒトを治療するため、有効量の記載される活性化合物を組み合わせて提供する、薬学的剤形を含む。特定の実施形態では、シメプレビルは、任意にはそのナトリウム塩として、およそ７５ｍｇ又は１００ｍｇの投薬量で１日１回投与される（ここで、ｍｇ重量は、塩の重量を考慮せずに活性化合物の重量を指す）。代替的な実施形態では、シメプレビルは、任意に、例えば非晶質若しくは結晶の形態で、及び／又は水和物、溶媒和物として、及び／又は薬学的に許容可能な担体中で使用され得る。
【００６７】
オダラスビルは、少なくともおよそ５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ又は５０ｍｇの投薬量で１日１回投与される。オダラスビルを、例えば非晶質若しくは結晶の形態で、及び／又は水和物（二水和物を含む）、溶媒和物若しくは薬学的に許容可能な塩として使用することができる。一実施形態では、オダラスビルは、１日当たり１０ｍｇ、１２．５ｍｇ又は１５ｍｇの量の剤形又は剤形の組み合わせで提供される。一実施形態では、オダラスビルは、毎日２０ｍｇ又は２５ｍｇの量で投薬される。
【００６８】
化合物（ＩＩＩ）は、１日に４００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、又は１０００ｍｇの量で投与される。化合物（ＩＩＩ）を、任意に、非晶質若しくは結晶の形態で、又は水和物、溶媒和物若しくは薬学的に許容可能な塩として提供することができる。
【００６９】
特定の一実施形態では、シメプレビルは、そのナトリウム塩としておよそ７５ｍｇ又は１００ｍｇの投薬量で１日１回投与され、オダラスビルは、およそ１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１７．５ｍｇ、又は２０ｍｇ、又は２５ｍｇの投薬量で１日１回投与され、化合物（ＩＩＩ）は、１日に８００ｍｇの量で投与される。
【００７０】
一態様では、これらの三つの活性化合物は単一の固定剤形で１日１回投与され、治療コンプライアンスを改善する利益を有する可能性があり、また薬物動態に有利な薬物−薬物相互作用の予想外の利益を有する。別の実施形態では、三つの薬物は、医療従事者によって処方されるように、同時に又はその日の間に、例えば１日に２回又は３回摂取される、２以上の固定剤形に共に製剤化される。更に別の実施形態では、三つの活性な抗ＨＣＶ薬は、別々の丸剤で提供され、ほぼ同時に投与される。別の態様では、三つの薬物のうちの二つは固定用量合剤で提供され、三つ目は別々の剤形で提供されるが、ほぼ同時に投与される。一実施形態では、１以上の活性化合物、例えばオダラスビルを２日毎に投与する。
【００７１】
また、本発明は、シメプレビルが非晶質のナトリウム塩の形態であってもよく、オダラスビルは、幾つかの実施形態では塩の形態でない、結晶又は非晶質の形態であってもよく、化合物（ＩＩＩ）は、幾つかの実施形態では、塩又は溶媒和物の形態でない無水結晶形態であってもよい、剤形を含む特定の組み合わせを含む。
【００７２】
予想外なことに、有効量の化合物Ｉ、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩ（それらのうちいずれかは薬学的に許容可能な塩の形であってもよい）の同時投与が、従来の治療方法及び化合物に従って予測されるものよりも、治療時間及び／又は有効な治療投薬量の減少を可能とし得る、合剤の薬物動態／薬力学に対する予想外に有利な効果をもたらすことが発見された。例えば、驚くべきことに予想外に、これらの三つの薬物の組み合わせが投与に際して合剤のバイオアベイラビリティーを改善することが発見された。
【００７３】
ヒトｉｎ  ｖｉｖｏ試験（実施例１を参照されたい）は、以下を確認した。（ｉ）化合物（ＩＩＩ）（ヌクレオシドのホスホロアミデートプロドラッグ）に対する曝露の７倍〜８倍の増加；（ｉｉ）化合物Ａ−３（代謝の第１段階であるヌクレオシドの脱エステル化されたホスホロアミデートプロドラッグ）に対する曝露の１．９倍〜２．８倍の増加；（ｉｉｉ）化合物Ａ−１（遊離５’−ＯＨ基を有する親ヌクレオシド）に対する曝露の１倍〜１．５倍の増加；（ｉｖ）シメプレビルとオダラスビルの相互作用に対する曝露は相加的のようであり、化合物Ａ−１のＣｍｉｎを３倍〜３．５倍増加させる；（ｖ）シメプレビルの曝露の１．６倍の増加；及び（ｖｉ）オダラスビルの曝露の１．５倍の増加。
【００７４】
したがって、これらの三つの薬物の組み合わせは、薬物のうちのいずれか一つの単一の投与に関して予想外に有利である。
【００７５】
幾つかの実施形態では、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、及び化合物（ＩＩＩ）、又は独立してその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を、別々の経口カプセル剤又は経口錠剤として投与する。製剤は、噴霧乾燥分散体を含む固体の分散体を含んでもよい。
【００７６】
本明細書において組み合わせ、具体的には、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、及び化合物（ＩＩＩ）の化合物、又は独立してその成分の任意の薬学的に許容可能な水和物、溶媒和物若しくは塩の組み合わせを指す場合、かかる組み合わせは、三つの化合物の各々が三つの別々の形態（各々が活性物質を含む）として、又は二つの形態（一つの形態が活性物質の任意の二つを含み、その他の形態が残りの活性物質を含む）としてのいずれかで共に包装されてもよい、三つの化合物の全てを含む単一の製剤であってもよく、又は組み合せ製品（部品のキット等）であってもよく、ここで、活性物質は、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）、又は独立してそれらの薬学的に許容可能な水和物、溶媒和物若しくは塩のいずれかを指す。本明細書に記載される化合物の組み合わせを、同時投与してもよく、連続投与してもよく、又は実質的に同時に投与してもよい。したがって、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）、又は独立してそれらの薬学的に許容可能な水和物、溶媒和物若しくは塩の各々の個別の剤形を、本明細書に記載されるように別々の形態として（例えば別々の錠剤又はカプセル剤として）投与することができ、又は他の実施形態では、三つの活性物質の全てを含む単一の形態として、若しくは二つの形態（一つは活性物質の任意の二つを含み、その他は残りの活性物質を含む）として投与してもよい。
【００７７】
本開示で言及される全ての量は、遊離形態（すなわち塩、水和物又は溶媒和物ではない形態）を指す。以下に与えられる値は、遊離形態当量を表し、すなわち、あたかも遊離形態であるような量が投与される。塩が投与される場合、塩と遊離形態との間の分子量比の関数で量を計算する必要がある。
【００７８】
本明細書に記載される一日用量は、約７０ｋｇの平均体重に対して計算され、小児科適用の場合、又は実質的に変動する（diverting）体重を有する患者によって使用される場合は、医療の専門家の助言に従って、再計算されてもよい。
【００７９】
幾つかの実施形態では、１日当たり約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で化合物（Ｉ）（シメプレビル）、又はその薬学的に許容可能な塩を投与する。例えば、化合物（Ｉ）（シメプレビル）又はその薬学的に許容可能な塩を、１日当たり少なくとも約５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、又は２００ｍｇ（例えば１日当たり、１５０ｍｇ、１００ｍｇ又は７５ｍｇ）の量で投与する。特定の実施形態では、（治療レジメンの期間に亘り）１日当たり約１５０ｍｇの量で化合物（Ｉ）、又はその薬学的に許容可能な塩を投与する。更に他の実施形態では、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩を、１日当たり約１００ｍｇの量で投与する（かかる用量は、例えば米国及び欧州で認可された、組み合わせにおける使用に対しては、１日１５０ｍｇの用量よりも低い）。別の実施形態では、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩を、１日当たり約７５ｍｇの量で投与する。これらの特定の実施形態では、シメプレビルはナトリウム塩として投与する。
【００８０】
幾つかの実施形態では、１日当たり約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で化合物（ＩＩ）（オダラスビル）、又はその薬学的に許容可能な塩を投与する。例えば、化合物（ＩＩ）又はその薬学的に許容可能な塩を、１日当たり少なくとも約５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、又は２００ｍｇ（例えば１日当たり、１０ｍｇ又は１２．５ｍｇ又は２５ｍｇ又は５０ｍｇ）の量で投与する。幾つかの実施形態では、１日当たり約１２．５ｍｇの量で化合物（ＩＩ）、又はその薬学的に許容可能な塩を投与する。幾つかの実施形態では、化合物（ＩＩ）又はその薬学的に許容可能な塩を、１日当たり約２５ｍｇの量で投与する。更に他の実施形態は、化合物（ＩＩ）を、各々治療レジメンの期間に亘り、（ｉ）約５０ｍｇの量で毎日１回、又は（ｉｉ）初回量として約１５０ｍｇの量、その後約５０ｍｇで毎日１回投与する。更に他の実施形態では、オダラスビルを２日毎に、例えば２日毎（「ＱＯＤ」）に５０ｍｇ投与する。
【００８１】
幾つかの実施形態では、１日当たり約２００ｍｇ〜約１２００ｍｇの量で化合物（ＩＩＩ）、又はその薬学的に許容可能な塩を投与する。例えば、化合物（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容可能な塩を、１日当たり約２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ又は１２００ｍｇ（例えば１日当たり、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１２００ｍｇ）の量で投与する。幾つかの実施形態では、１日当たり（治療レジメンの期間に亘り）約８００ｍｇの量で化合物（ＩＩＩ）、又はその薬学的に許容可能な塩を投与する。更に別の実施形態では、化合物（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容可能な塩を、１日当たり約４００ｍｇの量で投与する。
【００８２】
本明細書に記載される化合物の組み合わせは、（本明細書に記載されるように）同時投与されてもよく、連続して投与されてもよく、又は実質的に同時に投与されてもよい。したがって、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、及び化合物（ＩＩＩ）又はそれらの任意の薬学的な塩の各々の個々の剤形を、本明細書に記載されるように別々の形態として（例えば、別々の錠剤又はカプセル剤として）投与することができ、又は代替的な実施形態では、三つの有効成分を全て含む単一の形態、若しくは二つの形態（一つは有効成分の任意の二つを含み、その他は残りの有効成分を含む）として投与してもよい。
【００８３】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、５ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む単一の錠剤として投与される。
【００８４】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、７．５ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む単一の錠剤として投与される。
【００８５】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、１０ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む単一の錠剤として投与される。
【００８６】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、１２．５ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む単一の錠剤として投与される。
【００８７】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、１５ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む単一の錠剤として投与される。
【００８８】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、２０ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む単一の錠剤として投与される。
【００８９】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、２５ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む単一の錠剤として投与される。
【００９０】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、５０ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む単一の錠剤として投与される。
【００９１】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、７５ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む単一の錠剤として投与される。
【００９２】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、１００ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む単一の錠剤として投与される。
【００９３】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、１２５ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む単一の錠剤として投与される。
【００９４】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、１５０ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む単一の錠剤として投与される。
【００９５】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、２００ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む単一の錠剤として投与される。
【００９６】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、１０ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として同時投与される。
【００９７】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、１２．５ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として同時投与される。
【００９８】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、１５ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として同時投与される。
【００９９】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、２０ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として同時投与される。
【０１００】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、２５ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として同時投与される。
【０１０１】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、５０ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として同時投与される。
【０１０２】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、７５ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として同時投与される。
【０１０３】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、１００ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として同時投与される。
【０１０４】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、１２５ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として同時投与される。
【０１０５】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、１５０ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として同時投与される。
【０１０６】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、１７５ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として同時投与される。
【０１０７】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、２００ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として同時投与される。
【０１０８】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、１０ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として連続して投与される。
【０１０９】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、１２．５ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として連続して投与される。
【０１１０】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、１５ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として連続して投与される。
【０１１１】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、２０ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として連続して投与される。
【０１１２】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、２５ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として連続して投与される。
【０１１３】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、５０ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として連続して投与される。
【０１１４】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、７５ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として連続して投与される。
【０１１５】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、１００ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として連続して投与される。
【０１１６】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、１２５ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として連続して投与される。
【０１１７】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、１５０ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として連続して投与される。
【０１１８】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、１７５ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として連続して投与される。
【０１１９】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の組み合わせは、７５ｍｇ若しくは１００ｍｇのシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩と、２００ｍｇのオダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩と、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含む２個の錠剤として連続して投与される。
【０１２０】
一実施形態では、上記治療は１００ｍｇのシメプレビルと、５０ｍｇのオダラスビルと、８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）とを含み、それらのうちいずれかは薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。
【０１２１】
幾つかの実施形態では、次の量の活性な治療剤を上記治療レジメンで毎日使用する：シメプレビル（１５０ｍｇ、１００ｍｇ又は７５ｍｇ）、オダラスビル（５０ｍｇ又は２５ｍｇ）、及び化合物（ＩＩＩ）（８００ｍｇ又は４００ｍｇ；例えば、１００ｍｇの錠剤／カプセル剤を８個若しくは１００ｍｇの錠剤／カプセル剤を４個として、又は４００ｍｇの錠剤／カプセル剤を２個若しくは４００ｍｇの錠剤／カプセル剤を１個、又は８００ｍｇを１個）。かかる量は非塩部分の重量のみを指すことが理解され、かかる活性物質が特定の塩形態（例えばシメプレビルナトリウム塩等）で製剤化される場合、その部分の正味重量は比例して増加する。またさらに、幾つかの実施形態では、活性物質を、例えば薬学的に許容可能な担体（複数の場合もある）及び／又は賦形剤（複数の場合もある）と共に関連する錠剤に製剤化されることが理解される。
【０１２２】
記載される組み合わせのＨＣＶに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗ウイルス活性を、Krieger, et al.,（2001) Journal of Virology 75: 4614-4624によって更に修正されたLohmann et al.（1999) Science 285:110-113（引用することにより本明細書の一部をなす）に基づく細胞ＨＣＶレプリコンシステムで検査することができる。このモデルは、ＨＣＶに対する完全な感染モデルではないが、自律的なＨＣＶ  ＲＮＡ複製のロバストで効率的なモデルとして認められている。また、ＨＣＶに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗ウイルス活性を、酵素試験によって検査することができる。
【０１２３】
本明細書に記載される化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、及び化合物（ＩＩＩ）は、薬学的に許容可能な塩の形態又は遊離（すなわち非塩）形態（又は水和物若しくは溶媒和物として）で使用されてもよい。遊離形態を酸又は塩基で処理して、時に薬学的に許容可能な酸塩及び塩基付加塩とも呼ばれるものを生じることにより、塩形態を得ることができる。薬学的に許容可能な酸又は塩基、適切には、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及び／又は化合物（ＩＩＩ）の付加塩を、適切な酸又は塩基で遊離形態を処理することによって、簡便に得ることができる。薬学的に許容可能な塩の形成に有用であると知られている酸は、例えばハロゲン化水素酸、例えば臭化水素酸、若しくは特に塩酸；若しくは硫酸、硝酸、リン酸及び同様の酸等の無機酸；又は例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル酸、パモ酸及び同様の酸等の有機酸を含む。薬学的に許容可能な塩の形成に有用であると知られている塩基として、金属塩基及びアミン等の薬学的に許容可能な無機塩基及び有機塩基、それらのうちの実例として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩若しくはカリウム塩；又はマグネシウム塩若しくはカルシウム塩；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、並びに例えばアルギニン、リジン等のアミノ酸との塩の形成を導く塩基が挙げられる。また、本発明の幾つかの実施形態は、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）又は化合物（ＩＩＩ）が形成し得る任意の溶媒和物も含む。かかる溶媒和物は、例えば水和物、アルコラート（例えばエタノラート）等であってもよい。
【０１２４】
本発明の態様では、本発明による医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体、添加剤又は賦形剤と組み合わせて、更に任意に少なくとも一つの他の活性化合物と組み合わせて又はそれに代えて、本明細書に記載される有効成分の一つ、二つ又は三つを含む。
【０１２５】
一般に、経口投与用形態（錠剤、丸剤、又はゲルキャップ等）の医薬組成物を投与することが好ましいが、化合物又はそれらの塩は、単独で又は組み合わせて、非経口、静脈内、筋肉内、局所、経皮的、バッカル、皮下、坐剤、又は鼻腔内スプレーを含む他の経路により投与されてもよい。静脈内及び筋肉内の製剤は、しばしば、無菌生理食塩水において投与される。当業者は、それらを水又は他のビヒクルにおいてより可溶性にするために製剤を修飾してもよく、例えば、これは、当該技術分野の通常の技術に十分含まれる、小さな修飾（塩形成、エステル化等）によって容易になされ得る。本明細書の開示を考慮して、患者において最大の抗ＨＣＶの有益な効果のため本発明の化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与経路及び投薬レジメンを修正することができる。
【０１２６】
本発明による医薬組成物を作製するため、治療的有効量の本発明による１以上の化合物を、従来の薬剤調合技術によって薬学的に許容可能な担体と密接に混合して、固定剤形を製造することが多い。担体は、投与に望ましい調剤の形態、例えば経口又は非経口に応じて、多様な形態をとってもよい。経口剤形に医薬組成物を作製する際、通常の薬学的媒質のいずれを使用してもよい。粉末、錠剤、カプセル剤等の固体の経口調剤に対して、及び坐剤等の固体調剤に対して、デンプン、デキストロース、マニホールド、ラクトース等の糖担体、及び関連する担体、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を含む好適な担体及び添加剤を使用してもよい。望ましい場合、錠剤又はカプセル剤は、標準的な技術によって腸溶性又は徐放性であってもよい。これらの剤形の使用は、患者における化合物のバイオアベイラビリティーを著しく増強してもよい。したがって、懸濁液、エリキシル剤、及び液剤等の液体経口調剤に対して、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤等を含む好適な担体及び添加剤を使用してもよい。
【０１２７】
非経口製剤について、上記担体は、通常滅菌水又は塩化ナトリウム水溶液を含むが、分散を補助するものを含む他の成分もまた含まれてもよい。もちろん、滅菌水が使用され、無菌に維持される場合、該組成物及び担体もまた殺菌されなくてはならない。また、注射用懸濁液を作製してもよく、その場合は、適切な液体担体、懸濁剤等を使用してもよい。
【０１２８】
リポソーム懸濁液（ウイルス性抗原に対して標的化されたリポソームを含む）を従来法によって作製し、薬学的に許容可能な担体を製造してもよい。これは、本発明によるヌクレオシド化合物の遊離ヌクレオシド、アシル／アルキルヌクレオシド、又はリン酸エステルプロドラッグ形態の送達にふさわしい場合がある。
【０１２９】
本発明による典型的な実施形態では、上記化合物及び組成物は、ＨＣＶ感染症又は二次疾患状態、ＨＣＶ感染症の状態又は合併症を治療する、予防する、又は遅延するために使用される。
【０１３０】
治療方法
本開示は、およそ８週間、７週間、６週間、６週間、５週間、又は４週間以下の期間の後に終了する治療レジメンを使用する、Ｃ型肝炎に感染した患者、典型的にはヒトを治療するための使用に対する、シメプレビル（化合物（Ｉ））、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物と、オダラスビル（化合物（ＩＩ））、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物と、化合物（ＩＩＩ）、又はその薬学的に許容可能な塩との予想外に有利な組み合わせを提供する。
【０１３１】
幾つかの実施形態では、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、及び化合物（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの任意の塩、水和物又は溶媒和物の形態（複数の場合もある）の投与は、６週間未満、例えば５週間又は４週間の期間の後に終了する。他の実施形態では、投与は、４週間の期間の後に終了する。
【０１３２】
一実施形態では、投与は、およそ８週間、７週間、６週間、５週間、又は４週間以下の期間の後に終了する。
【０１３３】
一実施形態では、少なくとも１２週間のＳＶＲを達成するため、上記投与は約４週間の期間の後に終了する。
【０１３４】
一実施形態では、少なくとも１８週間のＳＶＲを達成するため、上記投与は約４週間の期間の後に終了する。
【０１３５】
一実施形態では、少なくとも２４週間のＳＶＲを達成するため、上記投与は約４週間の期間の後に終了する。
【０１３６】
一実施形態では、少なくとも１２週間のＳＶＲを達成するため、上記投与は約５週間の期間の後に終了する。
【０１３７】
一実施形態では、少なくとも１８週間のＳＶＲを達成するため、上記投与は約５週間の期間の後に終了する。
【０１３８】
一実施形態では、少なくとも２４週間のＳＶＲを達成するため、上記投与は約５週間の期間の後に終了する。
【０１３９】
一実施形態では、少なくとも１２週間のＳＶＲを達成するため、上記投与は約６週間の期間の後に終了する。
【０１４０】
一実施形態では、少なくとも１８週間のＳＶＲを達成するため、上記投与は約６週間の期間の後に終了する。
【０１４１】
一実施形態では、少なくとも２４週間のＳＶＲを達成するため、上記投与は約６週間の期間の後に終了する。
【０１４２】
一実施形態では、少なくとも１２週間のＳＶＲを達成するため、上記投与は約７週間の期間の後に終了する。
【０１４３】
一実施形態では、少なくとも１８週間のＳＶＲを達成するため、上記投与は約７週間の期間の後に終了する。
【０１４４】
一実施形態では、少なくとも２４週間のＳＶＲを達成するため、上記投与は約７週間の期間の後に終了する。
【０１４５】
一実施形態では、少なくとも１２週間のＳＶＲを達成するため、上記投与は約８週間の期間の後に終了する。
【０１４６】
一実施形態では、少なくとも１８週間のＳＶＲを達成するため、上記投与は約８週間の期間の後に終了する。
【０１４７】
一実施形態では、少なくとも２４週間のＳＶＲを達成するため、上記投与は約８週間の期間の後に終了する。
【０１４８】
典型的な実施形態では、治療される患者は、Ｃ型肝炎に感染したヒトである。別の態様では、治療される患者はサル等のＣ型肝炎に感染した哺乳動物である。
【０１４９】
記載される方法に従って治療される患者は、ＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５及び／又は６（例えば１ａ、１ｂ、１ｃ、２ａ、２ｂ、２ｃ、３ａ、３ｂ、４ａ、５ａ又は６ａ）（又はそれらの任意の組み合わせ）のいずれかによって感染され得る。一実施形態では、開示される方法は、全てのＨＣＶ遺伝子型を治療する（「汎遺伝子型治療」）。ＨＣＶ遺伝子型決定は、当該技術分野において知られている方法、例えば、ＶＥＲＳＡＮＴ（商標）ＨＣＶ  Ｇｅｎｏｔｙｐｅ  ２．０  Ａｓｓａｙ  Ｌｉｎｅ  Ｐｒｏｂｅ  Ａｓｓａｙ（ＬｉＰＡ）を使用して行われてもよい。
【０１５０】
本発明により治療される患者は、治療経験のない若しくは治療経験のある患者であってもよく、代償性肝患者又は非代償性肝患者；硬変症若しくは非硬変症の患者；線維症（高レベルの線維症を含む）を有する患者；任意の民族性の患者；別のウイルス感染症、例えばＨＩＶ感染症に同時感染した患者；肝移植患者、若しくはＱ８０Ｋ等の遺伝子多型等を有する患者；又はＩＬ２８ステータス患者であってもよい。
【０１５１】
本明細書で使用される「治療経験のない」は、ＨＣＶ感染に対して研究中の又は認可された任意の薬物による治療を以前に受けたことがない患者を指す。本明細書で使用される「治療を経験した」は、以前に、リバビリンと共に又はリバビリンなしで、別のＨＣＶ治療剤、例えば非直接作用型抗ウイルス剤（「ＤＡＡ」）、すなわちインターフェロン系ＨＣＶ治療法の少なくとも一つの一連の治療を受けたことのある患者を指す。幾つかの実施形態では、この先の一連の治療での最後の投薬は、本開示による治療レジメンの実施の少なくとも２カ月前に行った。
【０１５２】
幾つかの実施形態では、記載される方法により治療される患者は非代償性肝臓病を有さず、その場合、幾つかの実施形態では、投与は６週間の期間、又は他の実施形態では６週間未満、例えば５週間若しくは４週間の後に終了し、更に別の実施形態では、投与は４週間の期間の後に終了する。
【０１５３】
幾つかの実施形態では、記載される方法により治療される患者は、治療経験がない（非代償性肝疾患の有無に関わらず）。他の実施形態では、治療される患者は治療を経験している（非代償性肝臓病の有無に関わらず）。治療の開始に先立って、患者が非代償性肝疾患を有することが示される場合、それは例えば、肝機能が不十分であり、チャイルド・ピュー（Child-Pugh）Ａ、チャイルド・ピューＢであることを意味し、その場合、幾つかの実施形態では、投与は、４週間、５週間、６週間、７週間又は８週間の期間の後に終了する。
【０１５４】
本明細書に開示される治療の幾つかの実施形態は、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、及び化合物（ＩＩＩ）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物若しくはその溶媒和物の形態（複数の場合もある）の投与を含み、治療期間中にインターフェロン、例えばＰＥＧ化インターフェロンを投与することを含まない。
【０１５５】
或る実施形態では、記載される方法は、治療期間中にリバビリンの投与を含まない。他の実施形態では、記載される方法は、治療期間中にリバビリンの投与を含む。
【０１５６】
治療の開始に先立って、当該技術分野において知られている方法を使用して、例えば、患者から採取された生体試料、例えば血液、血漿、又は肝生検試料中に存在するＨＣＶ  ＲＮＡレベルの検査によって、ＨＣＶ感染を診断することができる。典型的には記載される方法を使用して治療され得る患者は、Ｒｏｃｈｅ  ＣＯＢＡＳ  Ａｍｐｌｉｐｒｅｐ／ＣＯＢＡＳ  Ｔａｑｍａｎ（商標）ＨＣＶ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｓｔ  ｖ２．０（インディアナ州インディアナポリスのRoche Diagnostics）の定量下限（「ＬＬＯＱ」）よりも大きい定量可能なＨＣＶ  ＲＮＡレベルを有する。そのアッセイの現在のＬＬＯＱは１５ＩＵ／ｍＬである。
【０１５７】
本明細書に記載される方法は、他の肝疾患と併存するＨＣＶ感染症を治療するために使用されてもよい。例えば、治療開始に先立って、ＨＣＶ感染症は、肝臓の線維症、硬変症、チャイルド・ピューＡ（軽度肝障害）又はチャイルド・ピューＢ（中程度肝障害）と併存する場合がある。例えば、肝臓の線維症に罹っている患者は、０．４８以下のＦｉｂｒｏＳＵＲＥ（商標）スコア、及び１以下の血小板に対するアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ比インデックス（ＡＰＲＩ）スコア等の当該技術分野で知られている方法によって特性評価され得る。
【０１５８】
本開示の方法により治療され得る患者は、治療の開始に先立ってＨＣＶ感染症を有していることに加えて、治療の開始に先立って硬変症にも罹っている場合がある。また、例えば患者は、治療の開始に先立って、０．７５超のＦｉｂｒｏＳＵＲＥ（商標）スコア及び２超の血小板に対するアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ比インデックス（ＡＰＲＩ）スコア等の当該技術分野において知られている方法により特性評価される硬変症に罹っている場合がある。また代替的には、該患者は、治療の開始に先立って、ＭＥＴＡＶＩＲスコアＦ４によって特性評価される硬変症に罹っている場合がある。
【０１５９】
本開示の方法により治療され得る患者は、治療の開始に先立って、ＨＣＶ感染症を有していることに加えて、治療の開始に先立ってチャイルド・ピューＡ（軽度肝障害）にも罹っている場合がある。
【０１６０】
本開示の方法により治療され得る患者は、治療の開始に先立ってＨＣＶ感染症を有していることに加えて、治療の開始に先立ってチャイルド・ピューＢ（中程度肝障害）にも罹っている場合がある。治療の開始に先立って、例えば食道静脈瘤又は１０ｍｍＨｇ以上の肝静脈圧勾配（ＨＶＰＧ）によって特性評価される門脈圧亢進症の証拠が存在する場合がある。
【０１６１】
本開示の医薬組成物／組み合わせの有効量は、任意に（ａ）本明細書に記載されるＣ型肝炎若しくは他の障害の進行を阻害する；（ｂ）本明細書に記載されるＣ型肝炎感染症若しくは他の障害の退縮を引き起こす；又は（ｃ）例えば、以前の感染患者の血液又は血漿においてＨＣＶウイルス又はＨＣＶ抗体がもはや検出不可能であるように、Ｃ型肝炎感染症若しくは本明細書に記載される他の障害の治癒を引き起こすのに十分な量であってもよい。
【０１６２】
特定の実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の本明細書に記載される有効量の一つの抗ＨＣＶ合剤は、以下の（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）に記載される障害を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される障害、例えばＣ型肝炎と関連する二次的状態を治療するため使用され得る。
【０１６３】
（ｉ）リンパ球のＣ型肝炎ウイルス刺激に起因する、異常抗体（クリオグロブリンと呼ばれる）であるクリオグロブリン血症。これらの抗体は、微小血管に堆積することにより、皮膚、関節及び腎臓（糸球体腎炎）を含む全身の組織で血管の炎症（血管炎）を引き起こす。
【０１６４】
（ｉｉ）Ｂリンパ球のＣ型肝炎ウイルスによる過剰刺激によって引き起こされ、リンパ球の異常な再生産をもたらすと考えられる、Ｃ型肝炎に関連するＢ細胞非ホジキンリンパ腫。
【０１６５】
（ｉｉｉ）扁平苔癬及び晩発性皮膚ポルフィリン症等の皮膚状態はＣ型肝炎感染症と関連する。
【０１６６】
（ｉｖ）正常な肝細胞が瘢痕又は異常な組織で置き換えられる疾患である、硬変症。Ｃ型肝炎は、肝硬変の最も一般的な原因の一つである。
【０１６７】
（ｖ）Ｃ型肝炎感染症によって引き起こされ得る肝硬変によって一般に引き起こされる腹腔における流体の滞留である腹水。
【０１６８】
（ｖｉ）肝細胞癌であり、現在、米国での症例の５０％は慢性Ｃ型肝炎感染症によって引き起こされる。
【０１６９】
（ｖｉｉ）ビリルビンの増加によって引き起こされる黄色がかった色素沈着であるＣ型肝炎関連黄疸。
【０１７０】
（ｖｉｉｉ）血小板減少症は、しばしばＣ型肝炎の患者で見られ、骨髄阻害の結果であり、肝臓トロンボポイエチン産生及び／又は自己免疫の機構を減少する場合がある。多くの患者では、Ｃ型肝炎が進行するにつれて、血小板数が減少し、骨髄ウイルス阻害と抗血小板抗体の両方が増加する。
【０１７１】
有効量の本開示の医薬組成物／組み合わせによって治療され得るＣ型肝炎に関連する他の症状及び障害として、肝機能低下、疲労、インフルエンザ様症状：発熱、悪寒、筋肉痛、関節痛、及び頭痛、吐き気、特定の食物に対する嫌悪、原因不明の体重減少、鬱病を含む精神障害、並びに腹部圧痛が挙げられる。
【０１７２】
また、本明細書に提示される活性化合物を、一般にＣ型肝炎感染症と関連する問題である、肝機能、例えば、血清タンパク質（例えばアルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（例えばアラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、５’−ヌクレオシダーゼ、γ−グルタミニルトランスペプチダーゼ等）等のタンパク質合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、及び胆汁酸の合成を含む合成機能；炭水化物代謝、アミノ酸及びアンモニアの代謝、ホルモン代謝及び脂質代謝を含む、肝臓代謝機能；外因性薬物の解毒；並びに内臓及び門脈の血行動態を含む血行動態機能を増強するために使用することができる。
【０１７３】
本発明による治療方法の実施形態は４週間、６週間、１２週間、又は２４週間以上のＳＶＲｎを提供するように想定される。これらの様々なＳＶＲｎの幾つかは、治療された患者の少なくとも８０％に対して適用するように想定され、他の実施形態では、患者の少なくとも９０％に対して適用するように想定され、他の実施形態では、治療された患者の少なくとも９５％に対して適用されるように想定されるが、更に他の実施形態では、治療された患者の９５％超、また幾つかは患者の１００％に適用されるように想定される。本発明の他の実施形態では、かかる様々なＳＶＲｎは、ＮＳ３遺伝子多型Ｑ８０Ｋを含むＨＣＶ遺伝子型１ａに感染した患者に適用されるように想定される。ＮＳ３遺伝子多型Ｑ８０Ｋを含むＨＣＶ遺伝子型１ａに感染した患者は、先に記載される治療、例えばＰＥＧ化インターフェロン及びリバビリンと組み合わせたシメプレビルによる治療に対してより低い奏功率を示すことが当該技術分野において知られている。
【０１７４】
本明細書で使用される「ウイルス再燃者」の用語は、当業者に知られている用語であり、治療期間の終了時にＳＶＲ１２を達成せず、治療期間の終了後２４週間の間にＬＬＯＱを超えるＨＣＶ  ＲＮＡレベルを有する、治療された患者の絶対数又はその割合として与えられる患者の数を表す。本発明による治療方法の実施形態は、患者の１０％未満、他の実施形態では５％未満であり、一方で他の実施形態では患者の２％未満にウイルス再燃者を減少するように想定される。
【０１７５】
本発明による方法の幾つかの実施形態では、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）、又はその薬学的に許容可能な塩は、投与期間の間１日当たり１回投与される。幾つかの実施形態では、該化合物又は塩は同時投与されてもよく、その他では連続して投与されてもよく、更にその他では実質的に同時に投与されてもよい。幾つかの実施形態では、上記薬物は、併用療法の利益が達成されるように、バイオアベイラビリティーの重複を可能とする方法で摂取される。幾つかの後者の実施形態では、投与は、互いに６０分以内、４５分以内、又は３０分以内、幾つかの実施形態では、互いに１５分以下に、かかる化合物又はその薬学的に許容可能な塩を摂取することを要する。幾つかの実施形態では、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、毎日ほぼ同じ時間に１日当たり１回投与される。例えば化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、第１日目の本来の投与時間の４時間、すなわち本来の投与日の時間の±２時間、又は±１時間、又は更に他の実施形態では本来の投与時間の±３０分の時間範囲内で投与する。
【０１７６】
「肝機能」は、血清タンパク質（例えばアルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（例えばアラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、５’−ヌクレオシダーゼ、γ−グルタミニルトランスペプチダーゼ等）等のタンパク質合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、及び胆汁酸の合成を含む合成機能；炭水化物代謝、アミノ酸及びアンモニアの代謝、ホルモン代謝及び脂質代謝を含む、肝臓代謝機能；外因性薬物の解毒；並びに内臓及び門脈の血行動態を含む血行動態機能を含むが、これらに限定されない肝臓の正常な機能を指す。
【０１７７】
固定用量合剤
本発明の態様は、本明細書に記載される投薬量又は方法のいずれかで、任意に、薬学的に許容可能な担体中の薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物として提供される、Ｃ型肝炎又は本明細書に記載される別の状態を治療するための患者、典型的にはヒトに対して有効量のシメプレビルと、オダラスビルと、化合物ＩＩＩとを含む固定投薬量合剤（fixed dosage combination）である。
【０１７８】
一実施形態では、固定用量合剤は、化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物の少なくとも一つの噴霧乾燥固体分散体を含み、該組成物は経口送達に適している。本実施形態の一態様では、固定用量合剤は約１００ｍｇのシメプレビルと、２５ｍｇのオダラスビルと、８００ｍｇの化合物ＩＩＩとを含む。本実施形態の一態様では、固定用量合剤は約１００ｍｇのシメプレビルと、２０ｍｇのオダラスビルと、８００ｍｇの化合物ＩＩＩとを含み、化合物の少なくとも一つ（例えば、シメプレビル及び／又はオダラスビル）は、噴霧乾燥固体分散体中に存在する。本実施形態の一つの態様では、固定用量合剤は約１００ｍｇのシメプレビルと、１２．５ｍｇのオダラスビルと、８００ｍｇの化合物ＩＩＩとを含み、化合物の少なくとも一つ（例えば、シメプレビル及び／又はオダラスビル）は、噴霧乾燥固体分散体中に存在する。本実施形態の一つの態様では、固定用量合剤は約１００ｍｇのシメプレビルと、１７．５ｍｇのオダラスビルと、８００ｍｇの化合物ＩＩＩとを含み、化合物の少なくとも一つ（例えば、シメプレビル及び／又はオダラスビル）は、噴霧乾燥固体分散体中に存在する。本実施形態の一つの態様では、固定用量合剤は約１００ｍｇのシメプレビルと、１０ｍｇのオダラスビルと、８００ｍｇの化合物ＩＩＩとを含み、化合物の少なくとも一つ（例えば、シメプレビル及び／又はオダラスビル）は、噴霧乾燥固体分散体中に存在する。本実施形態の一つの態様では、固定用量合剤は約７５ｍｇ又は１００ｍｇのシメプレビルと、１２．５ｍｇのオダラスビルと、８００ｍｇの化合物ＩＩＩとを含み、化合物の少なくとも一つ（例えばオダラスビル）は噴霧乾燥固体分散体中に存在する。一実施形態では、化合物（ＩＩＩ）は固定用量組成物において噴霧乾燥分散体として提供されない。
【０１７９】
別の実施形態では、固定用量合剤は、化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物の少なくとも一つの顆粒積層（granulo layered）固体分散体であり、該組成物は経口送達に適している。本実施形態の一態様では、固定用量合剤は、約１００ｍｇのシメプレビルと、２５ｍｇのオダラスビルと、８００ｍｇの化合物ＩＩＩとを含む顆粒積層固体分散体である。本実施形態の一態様では、固定用量合剤は、約１００ｍｇのシメプレビルと、２０ｍｇのオダラスビルと、８００ｍｇの化合物ＩＩＩとを含む顆粒積層固体分散体である。本実施形態の一態様では、固定用量合剤は、約１００ｍｇのシメプレビルと、１２．５ｇのオダラスビルと、８００ｍｇの化合物ＩＩＩとを含む顆粒積層固体分散体である。本実施形態の一態様では、固定用量合剤は、約１００ｍｇのシメプレビルと、１７．５ｍｇのオダラスビルと、８００ｍｇの化合物ＩＩＩとを含む顆粒積層固体分散体である。本実施形態の一態様では、固定用量合剤は、約１００ｍｇのシメプレビルと、１０ｍｇのオダラスビルと、８００ｍｇの化合物ＩＩＩとを含む顆粒積層固体分散体である。本実施形態の一態様では、固定用量合剤は、約７５ｍｇ又は約１００ｍｇのシメプレビルと、１２．５ｍｇのオダラスビルと、８００ｍｇの化合物ＩＩＩとを含む顆粒積層固体分散体である。一実施形態では、化合物（ＩＩＩ）は固定用量組成物において噴霧乾燥分散体として提供されない。
【０１８０】
特定の実施形態では、噴霧乾燥分散体又は顆粒積層固体分散体の構成成分を、オダラスビルの結晶二水和物を使用して作製する。また他の実施形態では、固体分散体は、コポビドン、ポロキサマー、及びＨＰＭＣ−ＡＳから選択される少なくとも一つの賦形剤を含む。一実施形態では、ポロキサマーはポロキサマー４０７であるか、又はポロキサマー４０７を含み得るポロキサマーの混合物である。一実施形態では、ＨＰＭＣ−ＡＳはＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｌである。
【０１８１】
また他の実施形態では、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、及び化合物ＩＩＩ（又は三つの化合物のうちの二つ）、又は独立してそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物の組成物から作製された固定用量組成物は、以下の１以上の賦形剤を含む：ホスホグリセリド；ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）；ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；ジアシルグリセロールスクシネート；ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサンデカノール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の脂肪アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；パルミチン酸又はオレイン酸等の界面活性脂肪酸；脂肪酸；脂肪酸モノグリセリド；脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸アミド；ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（商標）８５）グリココレート；ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（商標）２０）；ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（商標）２０）；ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（商標）６０）；ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（商標）６５）；ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）；ポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（商標）８５）；ポリオキシエチレンモノステアレート；サーファクチン；ポロキサマー；ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル；レシチン；リゾレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）；カルディオリピン；ホスファチジン酸；セレブロシド；ジセチルホスフェート；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシル−アミン；アセチルパルミテート；グリセロールリシノレエート；ヘキサデシルステアレート；イソプロピルミリステート；チロキサポール；ポリ（エチレングリコール）５０００−ホスファチジルエタノールアミン；ポリ（エチレングリコール）４００−モノステアレート；リン脂質；高い界面活性剤特性を有する合成及び／又は天然の洗浄剤；デオキシコレート；シクロデキストリン；カオトロピック塩（chaotropic salt）；イオンペアリング剤；グルコース、フルクトース、ガラクトース、リボース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、セロビオース、マンノース、キシロース、アラビノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、及びノイラミン酸；プルラン、セルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシセルロース（ＨＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、デキストラン、シクロデキストラン、グリコーゲン、ヒドロキシエチルデンプン、カラギーナン、グリコン、アミロース、キトサン、Ｎ，Ｏ−カルボキシメチルキトサン、アルギン及びアルギン酸、デンプン、キチン、イヌリン、コンニャク、グルコマンナン、パスツラン（pustulan）、ヘパリン、ヒアルロン酸、カードラン、及びキサンタン、マンニトール���ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、及びラクチトール、プルロニックポリマー、ポリエチレン、ポリカーボネート（例えばポリ（１，３−ジオキサン−２オン））、ポリ無水物（例えばポリ（セバシン酸無水物））、フマル酸ポリプロピル、ポリアミド（例えばポリカプロラクタム）、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル（例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酸（例えばポリ（（β−ヒドロキシアルカノエート）））、ポリ（オルトエステル）、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリウレア、ポリスチレン、及びポリアミン、ポリリジン、ポリリジン−ＰＥＧ共重合体、及びポリ（エチレンイミン）、ポリ（エチレンイミン）−ＰＥＧ共重合体、グリセロールモノカプリロカプレート、プロピレングリコール、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートとしても知られる）、ゼラチン、二酸化チタン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体（ＰＥＯ／ＰＰＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）。
【０１８２】
また、他の実施形態では、化合物Ｉ、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩ（又は三つの化合物のうちの二つ）、又は独立してそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物から作製された固定用量組成物は、次の１以上の界面活性剤を含む：ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシプロピレングリコール、デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、オクチルグルコシド、ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノール、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、グリセロールアルキルエステル、グリセリルラウレート、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、ドデシルジメチルアミンオキシド、及びポロキサマー。ポロキサマーの例として、ポロキサマーの１８８、２３７、３３８及び４０７が挙げられる。これらのポロキサマーは、商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）（ニュージャージー州マウントオリーブのBASFから入手可能）で入手可能であり、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ−６８、Ｆ−８７、Ｆ−１０８及びＦ−１２７にそれぞれ対応する。ポロキサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ−６８に対応する）は、約７０００Ｄａ〜約１００００Ｄａ、又は約８０００Ｄａ〜約９０００Ｄａ、又は約８４００Ｄａの平均分子量を有するブロック共重合体である。ポロキサマー２３７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ−８７に対応する）は、約６０００Ｄａ〜約９０００Ｄａ、又は約６５００Ｄａ〜約８０００Ｄａ、又は約７７００Ｄａの平均分子量を有するブロック共重合体である。ポロキサマー３３８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ−１０８に対応する）は、約１２０００Ｄａ〜約１８０００Ｄａ、又は約１３０００Ｄａ〜約１５０００Ｄａ、又は約１４６００Ｄａの平均分子量を有するブロック共重合体である。ポロキサマー４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ−１２７に対応する）は、約Ｅ１０１  Ｐ５６  Ｅ１０１〜約Ｅ１０６  Ｐ７０  Ｅ１０６、又は約Ｅ１０１  Ｐ５６Ｅ１０１、又は約Ｅ１０６  Ｐ７０  Ｅ１０６の比率を有し、約１００００Ｄａ〜約１５０００Ｄａ、又は約１２０００Ｄａ〜約１４０００Ｄａ、又は約１２０００Ｄａ〜約１３０００Ｄａ、又は約１２６００Ｄａの平均分子量を有する、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレントリブロック共重合体である。
【０１８３】
また更に他の実施形態では、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、及び化合物ＩＩＩ（又は三つの化合物のうちの二つ）、又は独立してそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物から作製される固定用量組成物は、以下の１以上の界面活性剤を含む：ポリ酢酸ビニル、コール酸ナトリウム塩、ジオクチルスルホスクシネートナトリウム、ヘキサデシルトリメチル臭化アンモニウム、サポニン、糖エステル、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘシリーズ、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステアリルポリオキシエチレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４）エーテル、オキシエチレンとオキシプロピレンのブロック共重合体、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリシノレート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブオイル、グリセリルモノラウレート、トウモロコシ油、綿実油及びヒマワリ油。
【０１８４】
代替的な実施形態では、化合物Ｉ、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩ（又は三つの化合物の二つ）、又は独立してそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物から作製される固定用量組成物は、溶媒又は乾式造粒法を含み、その後、任意に、圧縮又は圧密、噴霧乾燥、ナノ懸濁液処理、ホットメルト押し出し、押し出し／球形化（spheronization）、成形、球形化、積層（例えば噴霧積層懸濁液又は溶液）等が続くプロセスによって作製される。かかる技術の例として、適切なパンチ及び金型を使用する直接圧縮、例えば、ここで、パンチ及び金型は好適な打錠機に適合される；顆粒へと乾燥される湿った粒子を形成する、高剪断造粒機等の好適な造粒設備を使用する湿式造粒法；造粒に続いて適切なパンチ及び金型を使用する圧縮、ここでパンチ及び金型は好適な打錠機に適合される；所望の長さに切断される、又は重力及び摩滅の下で長さに分断される、円筒状の押出物を形成する湿った塊の押し出し；押出／球形化、ここでは押出物が球状粒子へと丸められ、球形化によって密度が高められる；コンベンションパン（convention pan）又はウースター（Wurster）カラム等の技術を使用する、不活性コアに対する懸濁液又は溶液の噴霧積層；圧縮単位に適合された好適な型を使用する射出成形又は圧縮成形等が挙げられる。
【０１８５】
例示的な崩壊剤として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ナトリウムクロスカルメロース）、粉末セルロース、キトサン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（sodium starch glycolate）、部分アルファ化澱粉、アルファ化澱粉、デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム（sodium carboxymethyl starch）等、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１８６】
例示的な滑沢剤として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、軽油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、シリカで処理したジメチルジクロロシラン、タルク、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１８７】
本明細書に記載される剤形コアは、被覆されて被覆錠剤をもたらしてもよい。剤形コアは、機能性若しくは非機能性のコーティング、又は機能性コーティングと非機能性コーティングとの組み合わせで被覆されてもよい。「機能性コーティング」として、全組成物の放出特性、例えば徐放性又は遅延放出性のコーティングを改変する錠剤コーティングが挙げられる。「非機能性コーティング」として、機能性コーティングでないコーティング、例えば化粧用コーティングが挙げられる。非機能性コーティングは、初期溶解、水和、コーティングの穿孔等により、活性剤の放出に対して幾つか影響を及ぼす可能性があるが、非被覆組成物からの大きなずれとは見なされない。また、非機能性コーティングは、薬学的有効成分を含む被覆されていない組成物の味をマスキングすることができる。コーティングは、遮光物質、光吸収物質、又は遮光物質と光吸収物質を含んでもよい。
【０１８８】
例示的なポリメタクリレートとして、アクリルとメタクリル酸エステルの共重合体、例えば、ａ．ポリ（ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）１：２：１（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｅ  １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＥＰＯ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｅ  １２．５；ＣＡＳ番号２４９３８−１６−７）等のアミノメタクリレート共重合体ＵＳＰ／ＮＦ；ｂ．ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）１：１（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ３０  Ｄ−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ１００−５５、ＥＡＳＴＡＣＲＹＬ  ３０Ｄ、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ  ＭＡＥ  ３０Ｄ  ＡＮＤ  ３０ＤＰ；ＣＡＳ番号２５２１２−８８−８）；ｃ．ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ  １２．５及び１２．５Ｐ；メタクリル酸共重合体としても知られる、タイプＡ  ＮＦ；ＣＡＳ番号２５８０６−１５−１）；ｄ．ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓ  １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓ  １２．５及び１２．５Ｐ；ＣＡＳ番号２５０８６−１５−１）；ｅ．ポリ（メチルアクリレート、メチルメタクリレート、メタクリル酸）７：３：１（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０  Ｄ；ＣＡＳ番号２６９３６−２４−３）；ｆ．ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２又は１：２：０．１（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴＳ  ＲＬ  １００、ＲＬ  ＰＯ、ＲＬ  ３０  Ｄ、ＲＬ  １２．５、ＲＳ  １００、ＲＳ  ＰＯ、ＲＳ  ３０  Ｄ又はＲＳ  １２．５；ＣＡＳ番号３３４３４−２４−１）；ｇ．ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＮＥ  ３０  Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ４０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＭ  ３０Ｄ；ＣＡＳ番号９０１０−８８−２）等、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１８９】
好適なアルキルセルロースとして、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース等、又はそれらの組み合わせが挙げられる。例示的な水系エチルセルロースコーティング剤として、ペンシルベニア州フィラデルフィアのFMCから入手可能な、ラウリル硫酸ナトリウム及びセチルアルコールを更に含む３０％分散体であるＡＱＵＡＣＯＡＴ；ペンシルベニア州ウェストポイントのColorconから入手可能な、安定化剤又は他の被覆成分（例えばオレイン酸アンモニウム、セバシン酸ジブチル、コロイド状無水シリカ、中鎖脂肪酸等）を更に含む２５％分散体であるＳＵＲＥＬＥＡＳＥ；ミシガン州ミッドランドのAqualon又はDow Chemical Coから入手可能なエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ）が挙げられる。当業者は、他のアルキルセルロースポリマーを含む他のセルロースポリマーが、エチルセルロースの一部又は全てを代替し得ることを十分に理解する。
【０１９０】
機能性コーティングを作製するのに使用され得る他の好適な材料として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）；酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）；ポリ酢酸ビニルフタレート；中性又は合成のワックス、脂肪アルコール（ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチル等、又は具体的にはセトステアリルアルコール）、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ−、ジ−、及びトリ−グリセリド）を含む脂肪酸、硬化油脂、炭化水素、通常のワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、炭化水素骨格を有する疎水性及び親水性の材料、又はそれらの組み合わせが挙げられる。好適なワックスとして、ミツロウ、グリコワックス（glycowax）、キャスターワックス（castor wax）、カルナウバロウ、マイクロクリスタリンワックス、キャンデリア、及びワックス様物質、例えば、室温で通常固体であり約３０℃〜約１００℃の融点を有する材料、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１９１】
他の実施形態では、機能性コーティングは、消化可能な長鎖（例えばＣ８〜Ｃ５０、具体的にはＣ１２〜Ｃ４０）の置換又は非置換の炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物油及び植物油、ワックス、又はそれら組み合わせを含んでもよい。約２５℃〜約９０℃の融点を有する炭化水素を使用してもよい。具体的には、長鎖炭化水素材料である脂肪（脂肪族）アルコールを使用することができる。
【０１９２】
コーティングは、任意に、可塑剤、安定化剤、水溶性成分（例えば孔形成剤）、抗タッキング剤（例えばタルク）、界面活性剤等、又はそれらの組み合わせ等の追加の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでもよい。
【０１９３】
機能性コーティングは、機能性コーティングの放出特性に影響する放出改変剤を含む場合がある。放出改変剤は、例えば、孔形成剤又はマトリクス崩壊剤として機能し得る。放出改変剤は、有機又は無機であってもよく、使用される環境においてコーティングから溶解、抽出、又は浸出され得る材料を含む。放出改変剤は、セルロースエーテル、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート等の他のセルロース化合物；ポビドン；ポリビニルアルコール；胃溶性のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄ、ｐＨ感受性のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ  ５５、Ｌ  １００、Ｓ  １００、若しくはＬ  １００−５５等のアクリルポリマー；又はそれらの組み合わせを含む、１以上の親水性ポリマーを含んでもよい。他の例示的な放出改変剤として、ポビドン；サッカリド（例えばラクトース等）；ステアリン酸金属；無機塩（例えば第二リン酸カルシウム、塩化ナトリウム等）；ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１４５０等）；糖アルコール（例えばソルビトール、マンニトール等）；アルカリアルキル硫酸塩（例えばラウリル硫酸ナトリウム）；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリソルベート）；又はそれらの組み合わせが挙げられる。例示的なマトリクス崩壊剤として、不水溶性の有機材料又は無機材料が挙げられる。セルロース、エチルセルロース等のセルロースエーテル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース及び酢酸プロピオン酸セルロース等のセルロースエステル、並びにデンプンを含むがこれらに限定されない有機ポリマーは、マトリクス崩壊剤として機能し得る。無機崩壊剤の例として、リン酸一カルシウム、リン酸二カルシウム、及びリン酸三カルシウム等の多くのカルシウム塩、シリカ、及びタルクが挙げられる。
【０１９４】
上記コーティング剤は、コーティングの物理的性質を改善するため、任意に可塑剤を含んでもよい。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移温度を有し、通常の被覆条件下で可撓性フィルムを形成しないことから、コーティング材料として使用する前にエチルセルロースに可塑剤を添加することが有利な場合がある。一般に、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量はポリマーの濃度に基づき、例えば、ポリマーに応じて約１％〜約２００％であってもよいが、多くの場合、ポリマーの約１重量％〜約１００重量％である。しかしながら、可塑剤の濃度を日常的な実験によって決定することができる。
【０１９５】
エチルセルロース及び他のセルロースに対する可塑剤の例として、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン等の可塑剤、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、他の不水溶性可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油等）を使用することができる。
【０１９６】
アクリルポリマーに対する可塑剤の例として、クエン酸トリエチルＮＦ、クエン酸トリブチル等のクエン酸エステル、フタル酸ジブチル、１，２−プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、トリアセチン、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、他の可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油等）を使用することができる。
【０１９７】
好適な方法を使用して、剤形コアの表面にコーティング材料を塗布することができる。単純コアセルベーション若しくは複合コアセルベーション、界面重合法、液中乾燥法、熱ゲル化法及びイオンゲル化法、噴霧乾燥、噴霧冷却（spray chilling：スプレーチリング）、流動床式コーティング、パンコーティング、又は静電成膜等のプロセスを使用してもよい。
【０１９８】
特定の実施形態では、任意の中間コーティングを剤形コアと外部コーティングの間に使用する。かかる中間コーティングを使用して、外部コーティングに使用される材料から活性剤若しくはコアサブユニットの他の成分を保護するか、又は他の特性を提供することができる。例示的な中間コーティングとして、典型的には水溶性成膜ポリマーが挙げられる。かかる中間コーティングは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド等、又はそれらの組み合わせ等の成膜ポリマーと、可塑剤とを含んでもよい。可塑剤を使用して脆性を減少させ、引張強さ及び弾性を高めることができる。例示的な可塑剤として、ポリエチレングリコールプロピレングリコール及びグリセリンが挙げられる。
【実施例】
【０１９９】
以下の実施例は説明にすぎず、本開示を該実施例に述べられる材料、条件、又はプロセスパラメーターに限定することを意図するものではない。
【０２００】
実施例１．ヒトにおける薬物−薬物相互作用試験
薬物−薬物相互作用試験（ＤＤＩ）の試験は、或る薬物が別の薬物（複数の場合もある）の薬物動態、又はそれらの代謝産物を変更するかどうかを調べるために設計された試験である。実施例１では、健常なボランティア（年齢１８歳〜６０歳の男性又は女性、ＢＭＩ  １８ｋｇ／ｍ２〜３２ｋｇ／ｍ２、最低体重５０ｋｇであり、病歴、身体検査、臨床検査及びＥＣＧを含む医学的評価の所見に基づいて健康である）においてオダラスビル、シメプレビル及び化合物（ＩＩＩ）の組み合わせの薬物動態（ＰＫ）を評価するため第Ｉ相非盲検２群固定順序試験を行った。
【０２０１】
群１
化合物（ＩＩＩ）−被験体は１日目〜３日目、１１日目〜１３日目、及び２１日目〜２３日目に毎日１回８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）を受けた。化合物（ＩＩＩ）及び代謝産物の濃度決定のためのＰＫ血液試料を３日目、１３日目、及び２３日目の投薬に関して収集した。
【０２０２】
シメプレビル−被験体は４日目〜２３日目に毎日１回１５０ｍｇのシメプレビル（ＳＭＶ）を受けた。ＳＭＶの濃度決定のためのＰＫ血液試料を１０日目、１３日目、２０日目、及び２３日目の投薬に関して収集した。
【０２０３】
オダラスビル−被験体は１４日目に１５０ｍｇの初期量のオダラスビル、１５日目〜２３日目に毎日１回５０ｍｇのオダラスビルを受けた。オダラスビルの濃度決定のためのＰＫ血液試料を２０日目及び２３日目の投薬に関して収集した。
【０２０４】
群２
化合物（ＩＩＩ）−被験体は１日目〜３日目、１１日目〜１３日目、及び２１日目〜２３日目に毎日１回８００ｍｇの化合物（ＩＩＩ）を受けた。化合物（ＩＩＩ）及び代謝産物の濃度決定のためのＰＫ血液試料を３日目、１３日目、及び２３日目の投薬に関して収集した。
【０２０５】
シメプレビル−被験体は４日目〜２３日目に毎日１回１５０ｍｇのＳＭＶを受けた。ＳＭＶの濃度決定のためのＰＫ血液試料を２０日目、及び２３日目の投薬に関して収集した。
【０２０６】
オダラスビル−被験体は４日目に１５０ｍｇの初期量のオダラスビル、５日目〜２３日目に毎日１回５０ｍｇのオダラスビルを受けた。オダラスビルの濃度決定のためのＰＫ血液試料を１０日目、１３日目、２０日目及び２３日目の投薬に関して収集した。
【０２０７】
この薬物−薬物相互作用試験は、試験を通して予め指定された時間点で記載される合剤の安全性及び忍容性を評価することを意図した。試験完了／フォローアップ通院（複数の場合がある）を最後の試験評価の完了の７日後〜２８日後に行った。
【０２０８】
主な目的は、健常なボランティアにおける化合物（ＩＩＩ）の複数回の経口投薬のＰＫ（及び体循環における主代謝産物等のその特定の代謝産物）に対する、オダラスビル（単独）、シメプレビル（単独）、及びオダラスビルとシメプレビルの複数回の経口投薬の効果を評価することであった。他の目的は、健常なボランティアにおいて、単独で、並びにオダラスビル及び／又はシメプレビルの単回及び複数回の経口投薬と組み合わせて適用される場合の化合物（ＩＩＩ）の複数回の経口投薬の安全性及び忍容性を評価すること；健常なボランティアにおいて、シメプレビルの定常的ＰＫに対する化合物（ＩＩＩ）及び／又はオダラスビルの化合物の可能性のある影響を判定すること；健常なボランティアにおいて、オダラスビルの定常的ＰＫに対する化合物（ＩＩＩ）及び／又はシメプレビルの化合物の可能性のある影響を判定することであった。
【０２０９】
化合物（ＩＩＩ）（及び体循環における主代謝産物等のその特定の代謝産物）、シメプレビル及びオダラスビルについて、次のＰＫパラメーターを推定した：（ｉ）最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）；（ｉｉ）０時間から投薬間隔（タウ）までの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０〜ｔ）。Ｃｌａｓｔ、ｔ１／２、Ｔｍａｘ、Ｔｌａｓｔ、ＣＬ／Ｆ、Ｖｚ／Ｆ、及びλｚを含む、様々な他のＰＫパラメーターを推定した。
【０２１０】
投薬レジメン
以下の一日用量を使用した：
化合物（ＩＩＩ）：８００ｍｇ
オダラスビル：初回量１５０ｍｇ；残りの試験期間は５０ｍｇ。
シメプレビル：１５０ｍｇ
【０２１１】
薬物−薬物相互作用試験は、組み合わせて投与された場合に化合物の薬物動態を個々に変更するかどうかを調査した。比較に使用した化合物の個々の薬物動態パラメーターは以下の通りであった：
ＳＭＶのＣＹＰ阻害可能性は限定的である（あらゆるＣＹＰに対して）。
ＳＭＶは、１０μＭまでＣＹＰ３Ａ４又はＣＹＰ１Ａ２の誘導を示さなかった。
オダラスビルは、ＣＹＰ２Ｃ８に対する限定的な効果を除き、いかなるＣＹＰの阻害も示さなかった（１０μＭまで）。
オダラスビルは、１０μＭまでＣＹＰ３Ａ４／５、２Ｂ６及び１Ａ２の阻害を示さなかった。
化合物（ＩＩＩ）は限定的なＣＹＰ阻害可能性（化合物（ＩＩＩ）：ＩＣ５０＞２６μＭ；化合物Ａ−３：ＩＣ５０＞４８μＭ；化合物Ａ−１：ＩＣ５０＞４０μＭ）を示した。
【０２１２】
ＳＭＶ、化合物（ＩＩＩ）及びオダラスビルの各々個々の以下の効果を、以下の通り観察した：
ジゴキシン（ｐｇｐ基質）を用いる先の薬物−薬物相互作用試験において、ＳＭＶはジゴキシンの曝露の３５％の増加をもたらした（下記ＳＭＶのｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害結果を参照されたい）。
ロスバスタチン（ＯＡＴＰ及びＢＣＲＰの基質）を用いる先の薬物−薬物相互作用試験において、ＳＭＶはロスバスタチン曝露の３倍の増加をもたらした。
【０２１３】
また、流出トランスポーター及び取込みトランスポーターのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害に対するＳＭＶ、化合物（ＩＩＩ）及びオダラスビルの各々個々の以下の効果も知られていた：
ＳＭＶは、次の流出トランスポーターの強度／中程度のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害を示す：Ｐ−ｇｐ、ＭＲＰ２（ＩＣ５０＝６μＭ〜１９μＭ）、ＢＳＥＰ（ＩＣ５０＝１．７μＭ）。
化合物（ＩＩＩ）は、次の流出トランスポーターのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害を示さない：Ｐｇｐ又はＢＣＲＰ。
オダラスビルは、列挙される流出トランスポーターにおいて次の効果を示す：Ｐｇｐの中程度の阻害（ＩＣ５０＝９．５μＭ）；ＭＲＰ２／３、ＢＣＲＰ又はＢＳＥＰの阻害はない。
次の取込みトランスポーターにおいて、ＳＭＶは以下を示す：ＯＡＴＰ１Ｂ１の強いｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害（ＩＣ５０＝０．３μＭ）；他のＯＡＴＰ  ＮＴＣＰ（ＩＣ５０＝２．２μＭ）。
化合物（ＩＩＩ）は、ＯＡＴＰ１Ｂ１又はＯＡＴＰ１Ｂ３のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害を示さない。
オダラスビルはＯＡＴＰ１Ｂ１／Ｂ３の阻害を示さない。
【０２１４】
本明細書で「ＯＡＴＰ」は、「有機アニオン輸送ポリペプチド（organic anion-transporting polypeptide）」を指し、「Ｐｇｐ」はＰ−糖タンパク質を指す。
【０２１５】
化合物Ｉ〜化合物ＩＩＩの上記の個々の薬物動態パラメーターとは対照的に、化合物Ｉ〜化合物ＩＩＩの組み合わせの薬物−薬物相互作用試験は、組み合わせの薬物動態パラメーターが予想外に変化し、改善したことを示した。結果を以下の表１〜表３及び図１〜図５に示す。
【０２１６】
図１Ａは、ｙ軸上に血液中ナノグラム／ミリリットルで測定される化合物（ＩＩＩ）の濃度を示すグラフであり、ｘ軸はｉｎ  ｖｉｖｏでのヒト投与後の時間単位での時間として示される。図１Ｂは、ｙ軸上に血液中ナノグラム／ミリリットルで測定される化合物（ＩＩＩ）の濃度を示すグラフであり、ｘ軸はヒト投与後の時間単位での時間である。図２Ａは、ｙ軸上に血液中ナノグラム／ミリリットルで測定される化合物Ａ−３の濃度を示すグラフであり、ｘ軸はヒト投与後の時間単位での時間である。図２Ｂは、ｙ軸上に血液中ナノグラム／ミリリットルで測定される化合物Ａ−３の濃度を示すグラフであり、ｘ軸はヒト投与後の時間単位での時間である。図３Ａは、ｙ軸上に血液中ナノグラム／ミリリットルで測定される化合物Ａ−１の濃度を示すグラフであり、ｘ軸はヒト投与後の時間単位での時間である。図３Ｂは、ｙ軸上に血液中ナノグラム／ミリリットルで測定される化合物Ａ−１の濃度を示すグラフであり、ｘ軸はヒト投与後の時間単位での時間である。図４Ａは、ｙ軸上に血液中ナノグラム／ミリリットルで測定されるＳＭＶの濃度を示すグラフであり、ｘ軸はヒト投与後の時間単位での時間である。図４Ｂは、ｙ軸上に血液中ナノグラム／ミリリットルで測定されるＳＭＶの濃度を示すグラフであり、ｘ軸はヒト投与後の時間単位での時間である。図５Ａは、ｙ軸上に血液中ナノグラム／ミリリットルで測定されるＯＤＶの濃度を示すグラフであり、ｘ軸はヒト投与後の時間単位での時間である。図５Ｂは、ｙ軸上にナノグラム／ミリリットルで測定されるＯＤＶの濃度を示すグラフであり、ｘ軸はヒト投与後の時間単位での時間である。
【０２１７】
【表１】
2018529777.tif 000014
【０２１８】
【表２】
2018529777.tif 000015
【０２１９】
【表３】
2018529777.tif 000016
【０２２０】
図６、図７及び図８は、本試験で得られた薬物動態データを説明するグラフである。図６は、単回経口用量の化合物（ＩＩＩ）、ＳＭＶ、及びＯＤＶの毎日１回の投与より得られた、時間に応じた化合物Ａ１の血漿濃度のグラフである。ｙ軸はｎｇ／ｍＬで測定された血漿濃度であり、ｘ軸は時間単位で測定された時間である。上部曲線は、化合物（ＩＩＩ）を８００ｍｇで投薬する場合に得られる血漿濃度曲線である。下部曲線は、化合物（ＩＩＩ）を４００ｍｇで投薬する場合に得られる血漿濃度曲線である。図７は、単回経口用量の化合物（ＩＩＩ）、ＳＭＶ及びＯＤＶの１日１回の投与から得られた、時間に応じたシメプレビル（ＳＭＶ）の血漿濃度のグラフである。ｙ軸はｎｇ／ｍＬで測定された血漿濃度であり、ｘ軸は時間単位で測定された時間である。上部曲線は、シメプレビルを１００ｍｇで投薬する場合に得られる血漿濃度曲線である。下部曲線は、シメプレビルを７５ｍｇで投薬する場合に得られる血漿濃度曲線である。図８は、単回経口用量の化合物（ＩＩＩ）、ＳＭＶ及びＯＤＶから得られた、時間に応じたオダラスビル（ＯＤＶ）の血漿濃度のグラフである。ｙ軸はｎｇ／ｍＬで測定された血漿濃度であり、ｘ軸は時間単位で測定された時間である。上部曲線は、オダラスビルを５０ｍｇで毎日投薬する場合に得られる血漿濃度曲線である。下部曲線は、オダラスビルを２日毎に５０ｍｇで投薬する場合に得られる血漿濃度曲線である。
【０２２１】
ＤＤＩ試験の結果は下記を含む：
化合物（ＩＩＩ）はＳＭＶ又はＯＤＶに明らかな効果を有しなかった。
ＳＭＶは化合物（ＩＩＩ）の曝露を３倍増加させた（また化合物Ａ−３曝露を１．６倍に増加するが、化合物Ａ−１に対して明らかな効果はなかった）。
ＳＭＶはオダラスビルの曝露を１．６倍増加させた。
オダラスビルは化合物（ＩＩＩ）の曝露を４倍増加させ、化合物Ａ−３の曝露を２．６倍増加させ、化合物Ａ−１の曝露を１．５倍増加させた。
オダラスビルはＳＭＶの曝露を１．６倍増加させた。
三つの化合物の効果は以下をもたらした：（ｉ）化合物（ＩＩＩ）の曝露を７倍〜８倍増加させ、化合物Ａ−３の曝露を１．９倍〜２．８倍増加させ、化合物Ａ−１の曝露を１倍〜１．５倍増加させた。ＳＭＶとオダラスビルの相互作用は相加的のようであり、化合物Ａ−１のＣｍｉｎを３倍から３．５倍増加させる；（ｉｉ）ＳＭＶの曝露を１．６倍増加させる；（ｉｉｉ）オダラスビルの曝露を１．５倍増加させ、相互作用に対する化合物（ＩＩＩ）の明らかな寄与はない。
【０２２２】
さらに、図１〜図５を参照してもよい（図中、オダラスビルは「ＯＤＶ」、ＡＣＨ−３１０２、又は「ＡＣＨ」とも称される）。
【０２２３】
幾つかの実施形態では、また本明細書で与えられた結果と一致して、個々の化合物の既知の特性及び挙動に基づいて予想されるよりも著しく低い、下記用量のＳＭＶと、化合物（ＩＩＩ）の化合物と、ＡＣＨ−３１０２との組み合わせが提供された。
ＳＭＶ＝１００ｍｇ（１日１回、すなわちＱＤ）、又は代替的な実施形態では７５ｍｇ  ＱＤ。
ＡＣＨ−３１０２＝５０ｍｇ  ＱＤ；「初回量」なし。
化合物（ＩＩＩ）＝４００ｍｇ  ＱＤ。
【０２２４】
実施例２．第ＩＩａ相  組み合わせ試験
慢性Ｃ型肝炎を有する遺伝子型１の治療経験のない被験体において化合物（ＩＩＩ）、オダラスビル、及びシメプレビルの組み合わせの安全性、薬物動態及び効力を評価するため、無作為化第ＩＩａ相非盲検試験を実施した。他の治療経験のない被験体は、遺伝子型２、３、４、５及び６を含んだ。
【０２２５】
シメプレビル（ＳＭＶ）を含む又はそれを含まない化合物（ＩＩＩ）とオダラスビルとの組み合わせは、治療経験のない遺伝子型（ＧＴ）１  Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染した患者において実質的な効力をもたらした。
【０２２６】
上記試験の目的は、ＨＣＶに感染した被験体における化合物（ＩＩＩ）＋オダラスビル±ＳＭＶの効力、薬物動態（ＰＫ）及び安全性を判定することであった。
【０２２７】
これは、臨床的特徴（例えばＧＴ１又はＧＴ３、代償性チャイルド・ピューＡ硬変症の存在／不在）を変化させて、治療経験のないＨＣＶに感染した被験体において、６週間〜８週間に亘り化合物（ＩＩＩ）＋オダラスビル±ＳＭＶの様々な投薬レジメンを評価する非盲検試験であった。効力、ＰＫ及び安全性の評価を投薬中及び投薬後２４週間を通して行った。最大１５のコホートを登録し、投薬を完了したコホートからデータを作製した。
【０２２８】
投薬を完了した、８０名の治療経験がなく硬変症を有しないＧＴ１に感染した被験体に関する結果を下記表４に示す。
【０２２９】
【表４】
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【０２３０】
化合物（ＩＩＩ）＋ＯＤＶ±ＳＭＶは一般に安全で、十分忍容性であった。大半の有害事象（ＡＥ）は、最も一般には頭痛、疲労及び上気道感染症であり、軽度であった。治療に起因する一つの重大なＡＥ（コホート１でのモビッツ（Mobitz）１型２度房室ブロック）があった。このＥＣＧ異常は、臨床上の又は心エコーの異常とは無関係であり、治療停止の後解消された。臨床的に顕著な検査異常は観察されなかった。
【０２３１】
先の試験と一致して、化合物（ＩＩＩ）の用量を４００ｍｇから８００ｍｇに増加させると、比例するよりも少なくＡ−１（化合物（ＩＩＩ）の親ヌクレオシド）曝露が増加した。コホート１で観察されたＯＤＶ及びＳＭＶの曝露は、予想よりも高かった。ＱＤからＱＯＤにＯＤＶ投薬を減少すると、ＯＤＶ曝露が比例して減少した。１００ｍｇ  ＱＤから７５ｍｇ  ＱＤまでＳＭＶ投薬を減少すると、比例するよりも少なくＳＭＶ曝露が減少した。
【０２３２】
６週間又は８週間の間、ＡＬ−３３５＋ＯＤＶ＋ＳＭＶは十分に忍容性であり、ＨＣＶ  ＧＴ１感染症を有する非硬変症患者において非常に有効であった。継続中のコホートは、ＨＣＶ  ＧＴ３感染症を有する患者、また硬変症を伴うＧＴ１又はＧＴ３に感染した被験体においてこのレジメンを評価している。
【０２３３】
実施例３．オダラスビル二水和物の作製
【化１１】
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【０２３４】
オダラスビル（６，６’−トリシクロ［８．２．２．２４，７］ヘキサデカ−１（１２），４，６，１０，１３，１５−ヘキサエン−５，１１−ジイルビス［２−［（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール］テトラヒドロクロリド）を、Wiles et al.に対する特許文献８８に記載される通りに作製することができる。
【０２３５】
Ｍｏｃ−バリンメチルエステル（０．６２６重量当量）のジクロロメタン溶液にＨＯＢｔ（０．５６重量当量）を添加し、続いてＥＤＣＩ（０．７重量当量）を添加した。反応混合物を０℃〜５℃に冷却し、６，６’−トリシクロ［８．２．２．２４，７］ヘキサデカ−１（１２），４，６，１０，１３，１５−ヘキサエン−５，１１−ジイルビス［２−［（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール］テトラヒドロクロリド（１重量当量）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１．５体積当量）を添加した。反応物を室温まで温め、ＨＰＬＣによって分析される完了まで撹拌した。反応混合物に活性炭を添加し、約３０分間撹拌を続け、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパッド上で濾過した。水酸化ナトリウムを含む塩水で濾液を洗浄して、あらゆる微量のＨＯＢＴを除去した。その後、濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物にメタノールを添加し、混合物を約５５℃に加熱し、結晶オダラスビル二水和物を反応混合物から沈殿させた。固体を濾過して約７５％の収率で生成物を得た。
【０２３６】
実施例４．オダラスビル二水和物の作製
２５±５℃の窒素雰囲気下にて、丸底フラスコにジクロロメタン（１０容量）、Ｎ−ｍｏｃ−Ｌ−バリン（３．０当量）、及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、３．０当量）を入れ、反応物を５分間〜１０分間撹拌した。該反応物を窒素雰囲気下、０±５℃に冷却し、５分間〜１０分間撹拌した。オダラスビル（１．０当量）を０±５℃で上記反応物に添加し、窒素雰囲気下で２０分間〜３０分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（７．１当量）を窒素雰囲気下で２時間に亘って０±５℃で温度を維持しながら追加の容器を通して上記反応物にゆっくりと添加した。反応温度を２５±５℃に引き上げ、該反応物を２４時間撹拌した。該反応物をジクロロメタン（１０容量）で希釈し、１０分間撹拌した。活性炭（０．１重量／重量）を２５±５℃で添加し、３０分間〜４０分間撹拌した。該反応物をＣｅｌｉｔｅ（商標）床を通して濾過し、該Ｃｅｌｉｔｅ（商標）床をジクロロメタン（５容量）で洗浄して、２０分間〜３０分間真空乾燥した。有機質層を１３％塩化ナトリウム溶液中の水酸化ナトリウムで洗浄した（１０容量、３回）。有機質層を水（１０容量）で洗浄し、クエン酸一水和物溶液（１０容量、２回）で希釈し、１時間撹拌した。有機質層を分離し、水（１０容量）で洗浄し、８％重炭酸ナトリウム溶液（１０容量）で洗浄し、水（１０容量）で洗浄した。有機質層を無水硫酸ナトリウム（０．５重量／重量）上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）床を通して濾過し、該Ｃｅｌｉｔｅ（商標）床をジクロロメタン（４容量）で洗浄した。有機質層をカートリッジフィルタに通し、該カートリッジをジクロロメタン（３容量）で洗浄した。濾液を５５℃未満にて真空下で１：約２．０重量／重量の段階（生成物：ジクロロメタン）まで濃縮した。メタノール（６容量）を５５℃未満の温度で添加し、反応物を真空下で５５度未満の温度にて１：約３．０重量／重量の段階（生成物：溶媒）まで濃縮した。該反応物を２５±５℃に冷却し、カートリッジで濾過したメタノール（１５容量）を添加した。反応温度を６５±５℃に引き上げ、該反応物を６時間撹拌した。該反応物を２５±５℃に冷却し、１時間撹拌した。生成物を収集し、メタノール（２容量）で洗浄し、２０分間〜３０分間スピン乾燥した。純度は９７．０％以上であった。
【０２３７】
実施例５．オダラスビル二水和物の作製
【化１２】
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【０２３８】
工程１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ，２’Ｓ，３ａ’Ｓ，７ａ’Ｓ）−２，２’−［トリシクロ［８．２．２．２４，７］ヘキサデカ−１（１２），４，６，１０，１３，１５−ヘキサエン−５，１１−ジイルビス（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６，２−ジイル）］ビスオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの作製。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、及び擬パラ−５，１１−ジブロモトリシクロ［８．２．２．２４，７］ヘキサデカ−１（１２），４，６，１０，１３，１５−ヘキサエンをWiles et al.に対する特許文献８８に記載される通りに作製することができる。
【０２３９】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを、溶媒として水性ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム触媒及び炭酸セシウムの存在下で、擬パラ−５，１１−ジブロモトリシクロ［８．２．２．２４，７］ヘキサデカ−１（１２），４，６，１０，１３，１５−ヘキサエンとカップリングさせた。反応の完了後、反応混合物を水に添加し、沈殿した生成物を単離し、水及びアセトニトリルで洗浄した。その後、粗生成物をジクロロメタンに溶解し、有機層を分離し、水で洗浄した。その後、ジクロロメタンをメタノール及びアセトニトリルで追い出し（chase out）、続いてアセトニトリルを添加した。得られた沈殿物を単離し、アセトニトリルで洗浄し、ジクロロメタン／メタノール混合物に溶解した。ｎ−ヘプタンへの溶媒変換を行い、結晶化した生成物を単離して、ｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥した。
【０２４０】
工程２．６，６’−トリシクロ［８．２．２．２４，７］ヘキサデカ−１（１２），４，６，１０，１３，１５−ヘキサエン−５，１１−ジイルビス［２−［（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール］テトラヒドロクロリドの作製。
ジクロロメタン及びメタノール中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ，２’Ｓ，３ａ’Ｓ，７ａ’Ｓ）−２，２’−［トリシクロ［８．２．２．２４，７］ヘキサデカ−１（１２），４，６，１０，１３，１５−ヘキサエン−５，１１−ジイルビス（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６，２−ジイル）］ビスオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートに、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液を添加した。反応完了の後、メタノールへの溶媒変換を行った。その後、沈殿物を単離し、メタノールで洗浄し、乾燥した。その後、任意に、沈殿物をジクロロメタンで処理し、単離し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥した。
【０２４１】
工程３．メチル［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−［６−［１１−［２−［（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］トリシクロ［８．２．２．２４，７］ヘキサデカ−１（１２），４，６，１０，１３，１５−ヘキサエン−５−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバメートの二水和物の作製。
ジクロロメタン中のＮ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリン及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）に６，６’−トリシクロ［８．２．２．２４，７］ヘキサデカ−１（１２），４，６，１０，１３，１５−ヘキサエン−５，１１−ジイルビス［２−［（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール］テトラヒドロクロリドを添加した。その後、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＰＥＡ）を反応混合物にゆっくりと添加した。反応完了の後、ジクロロメタンを添加し、混合物を塩化ナトリウム及び水酸化ナトリウムの水溶液で洗浄して微量の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（ＨＯＢｔ）及びＮ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリンを除去した。その後、混合物を、水、クエン酸水溶液、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、そして水で連続して洗浄した。混合物を部分的に濃縮した後、メタノールへの溶媒変換を行い、結晶化した生成物を単離して、メタノールで洗浄し、乾燥した。許容基準を満たす必要がある場合、任意に、メタノールからの結晶化を繰り返してもよく、及び／又は上記生成物をジクロロメタン／メタノールから再結晶化し、単離し、メタノールで洗浄し、乾燥してもよい。生成物を二水和物として得た。
【０２４２】
実施例６．オダラスビル二水和物の再結晶化
【化１３】
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【０２４３】
１００ｍＬ容の容器を備えるＥａｓｙＭａｘ実験室リアクター（米国、Mettler Toledo）に１ｍｏｌのオダラスビル二水和物／２．７６６ＬのＴＨＦの比率でオダラスビル二水和物及びＴＨＦを入れた。反応物を、４枚刃４５１度インペラーを備える撹拌器を使用して２５０ｒｐｍ〜３５０ｒｐｍで撹拌し、約２０分間〜３０分間に亘って４０℃に加熱するか、又はオダラスビ二水和物が溶解するまで加熱した。試料を採取し、ＫＦ方法によってそれらの水分含有量について分析した。水分含有量は０．８重量％〜１．５重量％にあるべきであり、水分含有量が０．８重量％未満である場合、水を溶液に添加して、水分濃度を必要とされるレベルに到達させてもよい。メタノール（０．９６０５ＬＭｅＯＨ／オダラスビル二水和物）を１０分間に亘って添加し、反応物を更に５分間〜１０分間撹拌した。該反応物に４０℃にて３重量％のオダラスビル二水和物（０．０３１ｋｇ／ｍｏｌ  ＡＰＩ）を散布すると二次核形成が現れた。反応物を更に２０分間撹拌した。メタノール（６．２６４ＬＭｅＯＨ／ｍｏｌオダラスビル二水和物）を２時間〜３時間に亘って非線形プロファイルを使用して、表５に従って添加した。
【０２４４】
【表５】
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【０２４５】
懸濁液を６０分間に亘って６０℃に加熱した。反応物を１２０分間に亘って５℃に冷却した。該反応物を９０分間〜１２０分間に亘って５℃で撹拌し、実験室の温度で濾過した。生成物をメタノール（２．３０５１ＬＭｅＯＨ／ｍｏｌ  ＡＰＩ）で２回、予め冷却した水（２．３０５１ＬＭｅＯＨ／ｍｏｌ  ＡＰＩ）で１回洗浄し、微量の水と共にオーブンで２４時間に亘って４５℃〜５０℃で乾燥させた。生成物をサンプリングし、固体形態をＸＲＤによって分析した。水分含有量をＫＦによって特定した。ＭｅＯＨ及びＴＨＦの残留溶媒含有量をＧＣヘッドスペース（ＧＣＨＳ）によって特定した。残留ＭｅＯＨ濃度が５０ｐｐｍ未満で、水分含有量が２．９重量％〜３．７重量％であれば、生成物の乾燥は十分であった（理論収率９３％〜９６％）。
【０２４６】
実施例７．シメプレビル／オダラスビル／化合物ＩＩＩの固定用量合剤の作製
シメプレビル／オダラスビル／化合物ＩＩＩの固定剤形を、経口投与用の即時放出固定用量合剤の錠剤として作製した。４つの異なる錠剤の製剤例を用意した。三つの固定剤形（ＦＤＣ０１、ＦＤＣ０２及びＦＤＣ０４）は、１００ｍｇのシメプレビルと、５０ｍｇのオダラスビルと、８００ｍｇの化合物ＩＩＩとを含んだ。別の固定剤形（ＦＤＣ０３）は、１００ｍｇのシメプレビルと、５０ｍｇのオダラスビルと、４００ｍｇの化合物ＩＩＩとを含んだ。固定剤形は、噴霧乾燥粉末（ＳＤＰ）としてのシメプレビルと、噴霧乾燥粉末としてのオダラスビルと、化合物ＩＩＩとを含んだ。
【０２４７】
実施例８．シメプレビル噴霧乾燥粉末の作製
メタノール及びＤＬ−アルファ−トコフェロール（ビタミンＤ）を混合した。メタノール、塩化メチレン、精製水、水酸化ナトリウム及びシメプレビルを混合し濾過した。二つの溶液を合わせ、噴霧乾燥し、生成物を乾燥して包装した。
【０２４８】
８ｋｇのシメプレビルＳＤＰのバッチは、シメプレビル７．７６４ｋｇ、水酸化ナトリウム０．４１４ｋｇ、及びＤＬ−アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）０．００８ｋｇを必要とした。精製水２．２４３ｋｇ、メタノール３４．４９ｋｇ及び塩化メチレン６．７３４を加工に使用した。
【０２４９】
シメプレビルＳＤＰは、ＳＤＰ  １グラム当たり９７０．５６ｍｇ（シメプレビル）当量の遊離形態を含んだ。シメプレビルＳＤＰは、抗酸化剤であるＤＬ−アルファ−トコフェロールも含む非晶質ナトリウム塩であった。表６は、ＦＤＣ０１、ＦＤＣ０２、ＦＤＣ０３及びＦＤＣ０４の経口錠剤を製造するために使用するシメプレビル当量９７０．５６ｍｇ／ｇのＳＤＰ（ＳＤＰ４４）の組成を掲載する。
【０２５０】
【表６】
2018529777.tif 000022
【０２５１】
実施例９．２９２．０３ｍｇ／ｇ当量のＯＤＶを含むＳＤＰの作製
アセトンを好適な容器に移し、好適なミキサーを使用して撹拌した。撹拌の間、コポビドンを容器に添加した。混合物を、溶解するまで撹拌した。ポロキサマーを撹拌しながら溶液に添加した。混合物を、溶解するまで撹拌した。オダラスビル二水和物を撹拌しながら溶液に添加した。混合物を、溶解するまで撹拌した。混合物を好適な噴霧乾燥器を使用して噴霧溶液と共に噴霧乾燥し、得られた噴霧乾燥製品を好適な容器に集めた。スプレー乾燥生成物を好適なドライヤーで乾燥した。ＳＤＰを収集し、好適な容器に包装した。
【０２５２】
オダラスビル噴霧乾燥粉は、ＳＤＰ  １グラム当たり２９２．０３ｍｇ当量のオダラスビル遊離形態を含んだ。このＳＤＰをＦＤＣ０１に使用した。
【０２５３】
オダラスビル２９２．０３ｍｇ／ｇのＳＤＰのバッチを作製するため、オダラスビル９６．８１ｇ、コポビドン１６１．７ｇ、ポロキサマー６４．８７ｇ、及びアセトン１２９３ｇを使用した。表７は、オダラスビル当量２９２．０３ｍｇ／ｇのＳＤＰの組成を掲載する。
【０２５４】
実施例１０．４９１．１６／ｍｇ／ｇ当量のＯＤＶを含むＳＤＰの調製
アセトンを好適な容器に移し、好適なミキサーを使用して撹拌した。撹拌の間、ヒプロメロースアセテートスクシネートを容器に添加した。混合物を、溶解するまで撹拌した。オダラスビル二水和物を撹拌しながら溶液に添加した。混合物を、溶解するまで撹拌した。その後、混合物を好適な噴霧乾燥器を使用して噴霧溶液と共に噴霧乾燥し、得られた噴霧乾燥生成物を好適な容器に集めた。
【０２５５】
オダラスビル噴霧乾燥粉は、ＳＤＰ  １グラム当たり４９１．１６ｍｇ当量のオダラスビル遊離形態を含んだ。このＳＤＰをＦＤＣ０２及びＦＤＣ０３の固定剤形に使用した。オダラスビル当量４９１．１６ｍｇ／ｇのＳＤＰのバッチを作製するため、オダラスビル８１．４１ｇ、ヒプロメロースアセテートスクシネート８１．４１ｇ、及びアセトン１８７３ｇを使用した。表７は、オダラスビル当量４９１．１６／ｍｇ／ｇのＳＤＰの組成物の組成を掲載する。
【０２５６】
実施例１１．２４３．４３ｍｇ／ｇ当量のＯＤＶを含むＳＤＰの作製
アセトンを好適な容器に移し、好適なミキサーを使用して撹拌した。撹拌の間、ヒプロメロースアセテートスクシネートを容器に添加した。混合物を、溶解するまで撹拌した。オダラスビル二水和物を撹拌しながら溶液に添加した。混合物を、溶解するまで撹拌した。混合物を好適な噴霧乾燥器を使用して噴霧溶液と共に噴霧乾燥し、得られた噴霧乾燥生成物を好適な容器に集めた。
【０２５７】
オダラスビル噴霧乾燥粉は、ＳＤＰ  １グラム当たり２４３．４３ｍｇ当量のオダラスビル遊離形態を含んだ。
【０２５８】
オダラスビル当量２４３．４３ｍｇ／ｇのＳＤＰのバッチを作製するため、オダラスビル４４．１３ｇ、ヒプロメロースアセテートスクシネート１３２．４ｇ、及びアセトン２７６６ｇを使用した。表７は、オダラスビル当量２４３．４３ｍｇ／ｇのＳＤＰの組成物の組成を示す。
【０２５９】
【表７】
2018529777.tif 000023
【０２６０】
実施例１２．シメプレビル、オダラスビル及び化合物ＩＩＩの固定用量合剤の例示的プロセス
シメプレビル噴霧乾燥生成物、オダラスビル噴霧乾燥生成物、化合物ＩＩＩ、クロスカルメロースナトリウム及びケイ酸化微結晶性セルロースを混和した。ステアリン酸マグネシウムを添加し、混和した。生成物を乾燥造粒し、選別した。ケイ酸化微結晶性セルロース及びクロスカルメロースを添加し、混和した。ステアリン酸マグネシウムを添加し、混和した。該生成物を錠剤に圧縮し、包装した。表８は、ＦＤＣ０１、ＦＤＣ０２、ＦＤＣ０３及びＦＤＣ０４の錠剤の組成を掲載する。
【０２６１】
【表８】
2018529777.tif 000024
【０２６２】
実施例１３．組み合わせ試験による化合物及び代謝産物のＰＫ分析
ＳＭＶ（１００ｍｇ）、ＯＤＶ（５０ｍｇ）及び化合物（ＩＩＩ）（８００ｍｇ）を三つの異なる製剤として、又は共に単回用量としてｉｎ  ｖｉｖｏで健常なボランティアに投与した。研究のアームは以下を含んだ：
アーム１（参照アーム）：単一薬剤の単回経口用量、１個のＳＭＶ  １００ｍｇのカプセル剤、コポビドン及びポロキサマーを含む顆粒積層固体分散体としての１個のＯＤＶ  ５０ｍｇの錠剤、並びに２個の化合物（ＩＩＩ）４００ｍｇの錠剤を共に投与した。
アーム２：固定用量合剤（ＦＤＣ０２）の単回経口用量：
ＳＭＶ  １００ｍｇ＋ＯＤＶ／ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌ  １／１重量／重量の比率でＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物（ＩＩＩ）８００ｍｇ
アーム３：固定用量合剤（ＦＤＣ０４）の単回経口用量：
ＳＭＶ  １００ｍｇ＋ＯＤＶ／ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌ  １／３重量／重量の比率でＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物（ＩＩＩ）８００ｍｇ
アーム４：固定用量合剤（ＦＤＣ０１）の単回経口用量：
ＳＭＶ  １００ｍｇ＋コポビドン及びポロキサマーを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物（ＩＩＩ）８００ｍｇ
【０２６３】
試験の各アームに対し、化合物（ＩＩＩ）、ＯＤＶ、ＳＭＶ、並びに代謝産物である化合物Ａ−Ｉ及び化合物Ａ−３についてＣｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣ∞を含むＰＫパラメーターを測定した。その後、固定用量合剤（ＦＤＣ）を含んだアーム（アーム２、アーム３及びアーム４）を、単回経口用量（アーム１、参照アーム）と比較した。表９、表１０、表１１、表１２及び表１３は関連するＰＫパラメーターを表示し、図９、図１０、図１１、図１２及び図１３は試験の各アームについてＳＭＶ、ＯＤＶ、化合物Ａ−１及び化合物Ａ−３に経時的な血漿濃度を表す。
【０２６４】
１２時間に亘る化合物（ＩＩＩ）の血漿濃度を、試験の各アームについて測定した。結果は図９に説明され、図中、化合物（ＩＩＩ）の血漿濃度はｙ軸（ｎｇ／ｍＬで測定される）に示され、時間はｘ軸上に時間単位で測定される。ＳＭＶ、ＯＤＶ及び化合物（ＩＩＩ）を、併用療法において単剤として（アーム１）又は固定用量合剤（ＦＤＣ）（アーム２、アーム３及びアーム４）として投与した。白丸の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物ＩＩＩを単剤として共に投与される場合に得られる濃度曲線（アーム１）である。黒丸の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物ＩＩＩをＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋ＯＤＶ／ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌ  １／１重量／重量の比率でＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物ＩＩＩ  ８００ｍｇとして投与する場合の濃度曲線（アーム２）である。白四角の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物ＩＩＩをＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋ＯＤＶ／ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌ  １／３重量／重量の比率でＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物ＩＩＩ  ８００ｍｇとして投与する場合の濃度曲線（アーム３）である。黒四角の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物ＩＩＩをＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋コポビドン及びポロキサマーを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物ＩＩＩ  ８００ｍｇとして投与する場合の濃度曲線（アーム４）である。
【０２６５】
表９は、試験の各アームに対する化合物（ＩＩＩ）について、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ∞、及びｔ１／２ｔｅｒｍを報告する。また、各固定用量合剤アームを参照アーム（アーム１）と比較する最小二乗平均率を各ＰＫパラメーターに対し報告する。
【０２６６】
【表９】
2018529777.tif 000025
【０２６７】
試験の各アームについて１２時間に亘るＳＭＶの血漿濃度を測定した。結果を図１０に示す。ｙ軸上のＳＭＶの血漿濃度はｎｇ／ｍＬで測定され、時間はｘ軸上に時間単位で測定される。ＳＭＶ、ＯＤＶ及び化合物（ＩＩＩ）を、併用療法（アーム１）において単剤として、又は固定用量合剤（ＦＤＣ）（アーム２、アーム３及びアーム４）として投与した。白丸の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物ＩＩＩを単剤として共に投与する場合（アーム１）に得られる濃度曲線である。黒丸の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物ＩＩＩがＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋ＯＤＶ／ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌ  １／１重量／重量の比率でＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物ＩＩＩ  ８００ｍｇ（アーム２）として投与される場合の濃度曲線である。白四角の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物ＩＩＩをＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋ＯＤＶ／ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌ  １／３重量／重量の比率でＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物ＩＩＩ  ８００ｍｇ（アーム３）として投与される場合の濃度曲線である。黒四角の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物ＩＩＩをＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋コポビドン及びポロキサマーを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物ＩＩＩ  ８００ｍｇ（アーム４）として投与される場合の濃度曲線である。
【０２６８】
表１１は、試験の各アームに対するＳＭＶについてＣｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ∞、及びｔ１／２ｔｅｒｍを報告する。また、各固定用量合剤アームを参照アーム（アーム１）と比較する最小二乗平均率を各ＰＫパラメーターについて報告する。
【０２６９】
【表１０】
2018529777.tif 000026
【０２７０】
試験の各アームについて１２時間に亘るＯＤＶの血漿濃度を測定した。結果を図１０に示す。ｙ軸上のＯＤＶの血漿濃度はｎｇ／ｍＬで測定され、時間はｘ軸上に時間単位で測定される。ＳＭＶ、ＯＤＶ及び化合物（ＩＩＩ）を、併用療法（アーム１）において単剤として、又は固定用量合剤（ＦＤＣ）（アーム２、アーム３及びアーム４）として投与した。白丸の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物ＩＩＩを単剤として共に投与する場合に得られる濃度曲線（アーム１）である。黒丸の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物ＩＩＩがＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋ＯＤＶ／ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌ  １／１重量／重量の比率でＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物ＩＩＩ  ８００ｍｇとして投与される場合の濃度曲線（アーム２）である。白四角の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物ＩＩＩをＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋ＯＤＶ／ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌ  １／３重量／重量の比率でＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物ＩＩＩ  ８００ｍｇとして投与される場合の濃度曲線（アーム３）である。黒四角の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物ＩＩＩをＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋コポビドン及びポロキサマーを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物ＩＩＩ  ８００ｍｇとして投与される場合の濃度曲線（アーム４）である。
【０２７１】
表１１は、試験の各アームに対するＯＤＶについてＣｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ∞、及びｔ１／２ｔｅｒｍを報告する。また、各固定用量合剤アームを参照アーム（アーム１）と比較する最小二乗平均率を各ＰＫパラメーターについて報告する。
【０２７２】
【表１１】
2018529777.tif 000027
【０２７３】
試験の各アームについて１２時間に亘る化合物Ａ−１の血漿濃度を測定した。結果を図１２に示す。ｙ軸上の化合物Ａ−１の血漿濃度はｎｇ／ｍＬで測定され、時間はｘ軸上に時間単位で測定される。ＳＭＶ、ＯＤＶ及び化合物（ＩＩＩ）を、併用療法（アーム１）において単剤として、又は固定用量合剤（ＦＤＣ）（アーム２、アーム３及びアーム４）として投与した。白丸の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物ＩＩＩを単剤として共に投与する場合に得られる濃度曲線（アーム１）である。黒丸の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物ＩＩＩがＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋ＯＤＶ／ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌ  １／１重量／重量の比率でＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物ＩＩＩ  ８００ｍｇとして投与される場合の濃度曲線（アーム２）である。白四角の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物ＩＩＩをＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋ＯＤＶ／ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌ  １／３重量／重量の比率でＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物ＩＩＩ  ８００ｍｇとして投与される場合の濃度曲線（アーム３）である。黒四角の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物ＩＩＩをＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋コポビドン及びポロキサマーを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物ＩＩＩ  ８００ｍｇとして投与される場合の濃度曲線（アーム４）である。
【０２７４】
表１２は、試験の各アームに対する化合物Ａ−１についてＣｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ∞、及びｔ１／２ｔｅｒｍを報告する。また、各固定用量合剤アームを参照アーム（アーム１）と比較する最小二乗平均率を各ＰＫパラメーターについて報告する。
【０２７５】
【表１２】
2018529777.tif 000028
【０２７６】
試験の各アームについて１２時間に亘る化合物Ａ−３の血漿濃度を測定した。結果を図１３に与える。ｙ軸上の化合物Ａ−３の血漿濃度はｎｇ／ｍＬで測定され、時間はｘ軸上に時間単位で測定される。ＳＭＶ、ＯＤＶ及び化合物（ＩＩＩ）を、併用療法（アーム１）において単剤として、又は固定用量合剤（ＦＤＣ）（アーム２、アーム３及びアーム４）として投与した。白丸の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物ＩＩＩを単剤として共に投与する場合に得られる濃度曲線（アーム１）である。黒丸の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物ＩＩＩがＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋ＯＤＶ／ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌ  １／１重量／重量の比率でＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物ＩＩＩ  ８００ｍｇとして投与される場合の濃度曲線（アーム２）である。白四角の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物ＩＩＩをＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋ＯＤＶ／ＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌ  １／３重量／重量の比率でＨＰＭＣ−ＡＳ  Ｌを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物ＩＩＩ  ８００ｍｇとして投与される場合の濃度曲線（アーム３）である。黒四角の曲線は、ＯＤＶ、ＳＭＶ及び化合物ＩＩＩをＦＤＣ：ＳＭＶ  １００ｍｇ＋コポビドン及びポロキサマーを含む噴霧乾燥固体分散体としてのＯＤＶ  ５０ｍｇ＋化合物ＩＩＩ  ８００ｍｇとして投与される場合の濃度曲線（アーム４）である。
【０２７７】
表１３は、試験の各アームに対する化合物Ａ−３についてＣｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ∞、及びｔ１／２ｔｅｒｍを報告する。また、各固定用量合剤アームを参照アーム（アーム１）と比較する最小二乗平均率を各ＰＫパラメーターについて報告する。
【０２７８】
【表１３】
2018529777.tif 000029
【０２７９】
実施例１４．実施形態の例
一態様では、本発明は、４週間〜１２週間（例えば４週間〜６週間、又は６週間〜１２週間）の治療レジメンにおける、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療に対する、三つの直接作用型抗ウイルス薬（ＤＡＡ）であるＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤及びＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤（ヌクレオシド又は非ヌクレオシド）を含む組み合わせの使用である。かかる３ＤＡＡの組み合わせは、シメプレビル、ＯＤＶ及び式（ＩＩＩ）の化合物を指し得る。
【０２８０】
特に、本開示は、患者においてＨＣＶを治療する方法であって、該患者に有効量のＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、及びＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤を投与することを含み、上記投与が６週間以下（例えば６週間、又は幾つかの実施形態では５週間若しくは４週間）の期間の後に終了する、方法に関する。代替的な実施形態では、上記投与は、１２週間以下（例えば１２週間又は８週間）の期間の後に終了する。より具体的には、本開示は、患者においてＨＣＶを治療する方法であって、該患者に有効量のシメプレビル又はその薬学的に許容可能な塩、オダラスビル又はその薬学的に許容可能な塩、及び式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、上記投与が６週間以下（例えば６週間、又は幾つかの実施形態では５週間若しくは４週間）の期間の後に終了する、方法に関する。代替的な実施形態では、上記投与は、１２週間以下（例えば１２週間又は８週間）の期間の後に終了する。また、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを含む特定の組み合わせそれ自体を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物は非晶質ナトリウム塩の形態であってもよく、式（ＩＩ）の化合物は、幾つかの実施形態では塩の形態でない結晶形態であってもよく、式（ＩＩＩ）の化合物は、幾つかの実施形態では塩又は溶媒和物の形態でない無水結晶形態であってもよい。
【０２８１】
本開示は、患者においてＨＣＶを治療する方法であって、該患者に有効量のＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、及びＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤を投与することを含み、上記投与が６週間以下（例えば６週間、又は幾つかの実施形態では５週間若しくは４週間）の期間の後に終了する、方法を提供する。
【０２８２】
より具体的には、本開示は、患者においてＨＣＶを治療する方法であって、該患者に有効量の式（Ｉ）の化合物（シメプレビル）又はその薬学的に許容可能な塩、式（ＩＩ）の化合物（「オダラスビル」）又はその薬学的に許容可能な塩、及び式（ＩＩＩ）の化合物（化合物（ＩＩＩ）又は「Ｃｐｄ（ＩＩＩ）」とも称される）又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、上記投与が６週間以下（例えば６週間、又は幾つかの実施形態では５週間若しくは４週間）の期間の後に終了する、方法を提供する。また、別の実施形態では、上記投与期間は４週間〜１２週間の間のいずれかの期間（例えば４週間、６週間、８週間又は１２週間）であってもよい。上記方法を使用して治療することができる患者は、幾つかの実施形態ではヒトである。また、他の温血動物を治療することもできる。
【０２８３】
本発明の代替的な実施例では、以下の特定の組み合わせが提供される：（ｉ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩；（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩；及び（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩はナトリウム塩、例えば一ナトリウム塩である。幾つかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は結晶非塩形態である。幾つかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は無水結晶非塩形態であり、これは更に他の実施形態では、塩でも溶媒和物でもない無水結晶形態の形態である。本発明の実施形態は、式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の投与が、それらのＰＫ分析によって示されるように、予想外にも、それらのうちの有利な影響をもたらすことを示し、従来の治療方法及び化合物により予想されるものと比較して治療時間及び／又は有効な治療投薬量の減少を導くことができた。
【０２８４】
また本開示は、６週間以下、例えば６週間、５週間又は４週間の期間の後に終了するＨＣＶ治療レジメンにおける使用に対する、シメプレビル（式（Ｉ）の化合物）又はその薬学的に許容可能な塩と、オダラスビル（式（ＩＩ）の化合物）又はその薬学的に許容可能な塩と、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを含む組み合わせに関する。代替的な実施形態では、かかる治療レジメンは、６週間〜１２週間（例えば６週間、８週間又は１２週間）の期間の後に終了してもよい。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの任意の塩形態（複数の場合がある）の投与は、６週間未満、例えば５週間又は４週間の期間の後に終了する。他の実施形態では、投与は４週間の期間の後に終了する。
【０２８５】
幾つかの実施形態では、上記の方法に従って治療される患者は、以下の患者カテゴリーを含む：全ての遺伝子型；治療経験のない；治療経験のある；代償性肝患者；非代償性肝患者；硬変症の；非硬変症の；線維症（例えば高レベルの線維症）を有する患者；全ての民族；同時感染した（特に、ＨＩＶに同時感染した）；肝移植患者；遺伝子多型（例えばＱ８０Ｋ等）を有する患者；全てのＩＬ２８ステータス患者。開示される方法に従って治療され得るＨＣＶ感染症として、ＨＣＶ遺伝子型１感染症、例えばＨＣＶ遺伝子型１ａ感染症が挙げられる。開示される方法を使用して治療され得る他の感染症として、ＨＣＶ遺伝子型４感染症が挙げられる。しかしながら、一実施形態では、開示される方法は、あらゆるＨＣＶ遺伝子型を治療する（「汎遺伝子型治療」）。ＨＣＶ遺伝子型決定は、当該技術分野において既知の方法、例えばＶＥＲＳＡＮＴ（商標）ＨＣＶ  Ｇｅｎｏｔｙｐｅ  ２．０  Ａｓｓａｙ  Ｌｉｎｅ  Ｐｒｏｂｅ  Ａｓｓａｙ（ＬｉＰＡ）を使用して行われてもよい。
【０２８６】
本発明による方法の種々の実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩は、投与期間の間１日当たり１回投与される。幾つかの実施形態では、該化合物又は塩は同時投与されてもよく、その他では連続して投与されてもよく、更にその他では実質的に同時に投与されてもよい。後者の実施形態のうち幾つかでは、投与は、かかる化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩を互いに３０分以内に、幾つかの実施形態では互いに１５分以内に摂取することを要する。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、毎日のほぼ同じ時間に１日当たり１回投与される。例えば式（Ｉ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を、第１日目の本来の投与時間の４時間、すなわち本来の投与日の時間の±２時間、又は±１時間、又は更に他の実施形態では本来の投与時間の±３０分の時間範囲内で投与する。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩は、別々の経口カプセル剤又は経口錠剤として投与される。例えば、式（ＩＩ）の化合物に対する他の製剤は、固体分散体を含んでもよい。本明細書に記載される化合物の組み合わせは、同時投与されてもよく、連続投与されてもよく、又は実質的に同時に投与されてもよい。
【０２８７】
実施例１５．第ＩＩｂ相試験計画
慢性Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型１、２、３、４、５及び６の感染症を有し、硬変症を有する及び硬変症を有しない、治療経験のない及び治療経験のある被験体において、シメプレビル、オダラスビル及び化合物（ＩＩＩ）による８週間、６週間又は４週間（例えば８週間又は６週間）の治療レジメンの効力、安全性及び薬物動態、それに続く２４週間の治療後フォローアップを調査するため、第ＩＩｂ相、多施設、無作為化、非盲検試験を行う。この第ＩＩｂ相は、６週間のスクリーニング期間、６週間又は８週間又は１２週間の治療期間（及び２４週間の治療後フォローアップ期間）を含む多施設試験であり、更に４週間延長してもよい。各被験体の合計試験期間は、およそ３６週間〜４２週間である。ＨＣＶ生活環において三つの異なる標的に向けられた、シメプレビル（ＳＭＶ）（ＨＣＶ  ＮＳ３Ａ４プロテアーゼ阻害剤）、オダラスビル（ＯＤＶ）（第二世代ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤）、及び化合物（ＩＩＩ）（ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤）の三つの直接作用型抗ウイルス剤（ＤＡＡ）の組み合わせ、及びＯＤＶと化合物（ＩＩＩ）の二つのＤＡＡの組み合わせの活性を確認するため本試験を使用することができる。
【０２８８】
【表１４】
2018529777.tif 000030
【０２８９】
本明細書は本発明の実施形態を参照して記載されている。しかしながら、添付の特許請求の範囲に記載されるような本発明の範囲を逸脱することなく、様々な修正及び変更を行うことができることが当業者には理解される。したがって、本明細書は限定的意味ではなく例示的意味で考えられ、全てのかかる修正が本発明の範囲に含まれることが意図される。
【図１Ａ】
2018529777.tif 000037
【図１Ｂ】
2018529777.tif 000038
【図２Ａ】
2018529777.tif 000039
【図２Ｂ】
2018529777.tif 000040
【図３Ａ】
2018529777.tif 000041
【図３Ｂ】
2018529777.tif 000042
【図４Ａ】
2018529777.tif 000043
【図４Ｂ】
2018529777.tif 000044
【図５Ａ】
2018529777.tif 000045
【図５Ｂ】
2018529777.tif 000046
【図６】
2018529777.tif 000047
【図７】
2018529777.tif 000048
【図８】
2018529777.tif 000049
【図９】
2018529777.tif 000050
【図１０】
2018529777.tif 000051
【図１１】
2018529777.tif 000052
【図１２】
2018529777.tif 000053
【図１３】
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【国際調査報告】
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