(57)【要約】  一態様では、本開示は、式（Ｉ）のツブリシン類似体を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＡ１は、本明細書で定義する通りである。別の態様では、本開示は、本明細書に開示の化合物を調製する方法も提供する。別の態様では、本開示は、本明細書に開示の化合物の薬学的組成物、および本明細書に開示の化合物の使用方法も提供する。2018509404.tif 000449
2018509404.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
2018509404.tif 000405
の化合物であって、
式中、
Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ２が、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは置換アミド（Ｃ≦１２）であり、
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、または、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、
Ｒ４が、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）、置換縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、置換アラルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換縮合シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは以下の式：
2018509404.tif 000406
の構造であり、
式中、
Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ４が、窒素結合抗体もしくは酸素結合抗体であり、
Ｒ６が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦８）であり、
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、
Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体であり、
Ｘ１およびＸ２が、各々独立して、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、もしくは−ＮＲ９ＮＲ１０−から選択され、式中、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）から選択され、
Ｘ３が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦１２）であり、
Ａ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−縮合シクロアルカンジイル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−ヘテロアレーン−ジイル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１２）であり、前記アルカンジイルが、アミド（Ｃ≦８）もしくはアシルオキシ（Ｃ≦８）基、またはこれらの基のうちのいずれかの置換形で置換され、式中、
Ｒ１３が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）であり、
但し、Ｒ２もしくはＲ３が、ｓｅｃ−ブチルであり、Ｒ５が、ベンジルであり、Ｒ７が、−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ１が、２−Ｎ−メチルピペリジニルであるとき、Ｘ３が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、もしくはアセトキシメチルではないことを条件とする、化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記式が、
2018509404.tif 000407
として更に定義され、
式中、
Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ２が、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは置換アミド（Ｃ≦１２）であり、
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、
Ｒ４が、縮合シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換縮合シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは以下の式：
2018509404.tif 000408
の構造であり、
式中、
Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ４が、窒素結合抗体もしくは酸素結合抗体であり、
Ｒ６が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦８）であり、
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、
Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体であり、
Ｘ１およびＸ２が、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、もしくは−ＮＲ９ＮＲ１０−から選択され、式中、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）から選択され、
Ｘ３が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦１２）であり、
Ａ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−縮合シクロアルカンジイル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−ヘテロアレーン−ジイル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１２）であり、前記アルカンジイルが、アミド（Ｃ≦８）もしくはアシルオキシ（Ｃ≦８）基、またはこれらの基のうちのいずれかの置換形で置換され、式中、
Ｒ１３が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）であり、
但し、Ｒ２もしくはＲ３が、ｓｅｃ−ブチルであり、Ｒ５が、ベンジルであり、Ｒ７が、−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ１が、２−Ｎ−メチルピペリジニルであるとき、Ｘ３が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、もしくはアセトキシメチルではないことを条件とする、請求項１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記式が、
2018509404.tif 000409
として更に定義され、
式中、
Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ２が、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは置換アミド（Ｃ≦１２）であり、
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、
シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、
Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ４が、窒素もしくは酸素結合抗体であり、
Ｒ６が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦８）であり、
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、
Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体であり、
Ｘ１およびＸ２が、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、もしくは−ＮＲ９ＮＲ１０−から選択され、式中、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）から選択され、
Ｘ３が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦１２）であり、
Ｘ４が、アミノ、ヒドロキシ、アシルオキシ（Ｃ≦８）、置換アシルオキシ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、置換アミド（Ｃ≦８）である、請求項１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記式が、
2018509404.tif 000410
として更に定義され、
式中、
Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ２が、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは置換アミド（Ｃ≦１２）であり、
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、
シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、
Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ４が、窒素もしくは酸素結合抗体であり、
Ｒ６が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦８）であり、
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、
Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体であり、
Ｘ１およびＸ２が、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、もしくは−ＮＲ９ＮＲ１０−から選択され、式中、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記式が、
2018509404.tif 000411
として更に定義され、
式中、
Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ２が、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは置換アミド（Ｃ≦１２）であり、
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、
シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、
Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ４が、窒素もしくは酸素結合抗体であり、
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、
Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体であり、
Ｘ１およびＸ２が、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、もしくは−ＮＲ９ＮＲ１０−から選択され、式中、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記式が、
2018509404.tif 000412
として更に定義され、
式中、
Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ２が、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは置換アミド（Ｃ≦１２）であり、
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、
シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、
Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ４が、窒素もしくは酸素結合抗体であり、
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、
Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記式が、
2018509404.tif 000413
として更に定義され、
式中、
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、
シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、
Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ４が、窒素もしくは酸素結合抗体であり、
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、
Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体であり、
Ａ２が、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１５−、−Ｏ−、−ＮＨ−、もしくは−ＮＭｅ−であり、
Ｒ１４が、アルキル（Ｃ≦６）もしくは置換アルキル（Ｃ≦６）であり、
式中、Ｒ１４およびＲ１５が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦６）もしくは置換アルカンジイル（Ｃ≦６）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記式が、
2018509404.tif 000414
として更に定義され、
式中、
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、
シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、
Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ４が、窒素もしくは酸素結合抗体であり、
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、
Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記式が、
2018509404.tif 000415
として更に定義され、
式中、
Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ２が、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは置換アミド（Ｃ≦１２）であり、
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、または、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、
Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ４が、窒素もしくは酸素結合抗体であり、
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、
Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記式が、
2018509404.tif 000416
として更に定義され、
式中、
Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ２が、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは置換アミド（Ｃ≦１２）であり、
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、または、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、
Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ４が、窒素もしくは酸素結合抗体であり、
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、
Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記式が、
2018509404.tif 000417
として更に定義され、
式中、
Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ２が、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは置換アミド（Ｃ≦１２）であり、
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、または、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、
Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ４が、窒素もしくは酸素結合抗体であり、
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、
Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）または置換ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１〜６および９〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、２−Ｎ−メチル−ピロリジニル、２−Ｎ−メチル−モルホリニル、２−Ｎ−メチル−ピペリジニル、２−Ｎ−エチル−ピペリジニル、２−Ｎ−イソプロピル−ピペリジニル、２−キヌクリジニル、２−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピペラジニル、または２−Ｎ−メチル−アゼパニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、２−Ｎ−メチル−ピペリジニル、２−Ｎ−エチル−ピペリジニル、または２−Ｎ−イソプロピル−ピペリジニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、シクロアルキル（Ｃ≦１２）または置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、シクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、シクロプロピルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、アリール（Ｃ≦１２）または置換アリール（Ｃ≦１２）である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、フェニルまたは４−フルオロフェニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）または置換ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、オキセタニルまたはチエタニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）または置換縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、３−ｔ−ブチルプロペラニルまたは３−トリフルオロメチルプロペラニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、またはその置換形である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記アルカンジイル（Ｃ≦１２）または置換アルカンジイル（Ｃ≦１２）が、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記シクロアルキル（Ｃ≦１２）または置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）が、シクロプロピルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、アルキル（Ｃ≦１２）または置換アルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が、アルキル（Ｃ≦１２）である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が、ブチルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、ｓｅｃ−ブチルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が、置換アルキル（Ｃ≦１２）である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２が、２，２，２−トリフルオロエチルまたは２，２，２，２’，２’，２’−ヘキサフルオロイソプロピルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）または置換アルカンジイル（Ｃ≦１２）である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）または置換アルコキシジイル（Ｃ≦１２）である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、−ＣＨ２ＯＣＨ２−である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）または置換アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、−ＣＨ２ＳＣＨ２−である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４がシクロアルキル（Ｃ≦１２）または置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ４が、置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４が、４−カルボキシシクロへキシルまたは４−メチルカルボン酸シクロへキシルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４が、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）または置換縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ４が、４−メチルカルボン酸クバニル、３−カルボキシメチルカルボン酸プロペラニル、または３−メチルカルボン酸プロペラニルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４が、縮合シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）または置換縮合シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）である、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ４が、１−（４−メチルカルボン酸クバニル）アミノまたは１−（３−メチルカルボン酸プロペラニル）アミノである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４が、以下：
2018509404.tif 000418
であり、
式中、
Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキル−アミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ４が、窒素結合抗体もしくは酸素結合抗体であり、
Ｒ６が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦８）であり、
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、
Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体である、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ４が、以下：
2018509404.tif 000419
であり、
式中、
Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ４が、窒素結合抗体もしくは酸素結合抗体であり、
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、
Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体である、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ５が、アラルキル（Ｃ≦１２）または置換アラルキル（Ｃ≦１２）である、請求項４８または４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ５が、アラルキル（Ｃ≦１２）である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ５が、ベンジルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ５が、置換アラルキル（Ｃ≦１２）である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ５が、２−フルオロフェニルメチル、３，５−ジフルオロフェニルメチル、２，４，６−トリフルオロフェニルメチル、４−トリフルオロメチルフェニルメチルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ５が、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）または置換ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）である、請求項４８または４９に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ５が、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ５が、４−ピリジニルメチル、５−（Ｎ−メチルインドールイル）メチル、２−ピリミジニルメチル、２−（５−メチルピリミジニル）メチル、２−チアゾリルメチル、または２−（４−メチルチアゾリル）メチルである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ５が、置換ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ５が、２−（５−トリフルオロメチルピリミジニル）メチルまたは２−（４−トリフルオロメチルチアゾリル）メチルである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ６が、アルキル（Ｃ≦１２）または置換アルキル（Ｃ≦１２）である、請求項４８〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ６が、アルキル（Ｃ≦１２）である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ６が、メチルである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ７が、−ＣＯ２Ｈである、請求項４８〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、Ｙ５が、アルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項４８〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、Ｙ５が、アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ７が、−ＣＯ２Ｍｅである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、Ｙ５が、酸素結合抗体または窒素結合抗体である、請求項４８〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｘ１が、−ＮＲ８−であり、式中、Ｒ８が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、または置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｘ１が、−ＮＨ−である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｘ１が、−ＮＲ９ＮＲ１０−であり、式中、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、または置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）から選択される、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｘ１が、−ＮＨＮＨ−である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｘ２が、−ＮＲ８−であり、式中、Ｒ８が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、または置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｘ２が、−ＮＨ−である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｘ２が、−ＮＲ９ＮＲ１０−であり、式中、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、または置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）から選択される、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｘ２が、−ＮＨＮＨ−である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｘ３が、アルキル（Ｃ≦１２）または置換アルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｘ３が、アルキル（Ｃ≦１２）である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｘ３が、メチルである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
Ａ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−縮合シクロアルカンジイル（Ｃ≦１２）、またはその置換形である、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
Ａ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−クバニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−プロペラニルである、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
Ａ１が、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１２）であり、前記アルカンジイルが、アミド（Ｃ≦８）もしくはアシルオキシ（Ｃ≦８）基、またはその置換形で置換される、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８２】
前記ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１２）が、２，４−チアゾールジイルである、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
前記アルカンジイル（Ｃ≦１２）が、エチレン、あるいはアミド（Ｃ≦８）もしくはアシルオキシ（Ｃ≦８）基またはこれらの２つの基のうちのいずれかの置換形で更に置換された置換エチレンである、請求項８１または８２に記載の化合物。
【請求項８４】
前記アルカンジイル（Ｃ≦１２）が、アシルオキシ（Ｃ≦１２）または置換アシルオキシ（Ｃ≦１２）で置換されたエチレンである、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
前記アルカンジイル（Ｃ≦１２）が、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＡｃ）−である、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｘ４が、アシルオキシ（Ｃ≦１２）または置換アシルオキシ（Ｃ≦１２）である、請求項３に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｘ４が、アセチルである、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
前記式が、
2018509404.tif 000420
2018509404.tif 000421
2018509404.tif 000422
2018509404.tif 000423
2018509404.tif 000424
2018509404.tif 000425
2018509404.tif 000426
2018509404.tif 000427
2018509404.tif 000428
2018509404.tif 000429
2018509404.tif 000430
2018509404.tif 000431
2018509404.tif 000432
2018509404.tif 000433
2018509404.tif 000434
2018509404.tif 000435
2018509404.tif 000436
2018509404.tif 000437
2018509404.tif 000438
2018509404.tif 000439
2018509404.tif 000440
2018509404.tif 000441
2018509404.tif 000442
2018509404.tif 000443
として更に定義される、請求項１〜８７のいずれか一項に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８９】
以下の式：
2018509404.tif 000444
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９０】
請求項１〜８９のいずれか一項に記載の化合物および賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項９１】
前記薬学的組成物が、経口、脂肪内、動脈内、関節内、頭蓋内、皮内、病巣内、筋内、鼻腔内、眼内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、直腸内、髄腔内、気管内、腫瘍内、臍帯内、膣内、静脈内、小胞内、硝子体内、リポソーム、局部、粘膜、非経口、直腸、結膜下、皮下、舌下、局所、経頬、経皮、経膣、クリーム剤中、脂質組成物中、カテーテルによる、潅注による、連続注入による、注入による、吸入による、注射による、局所送達による、または局所灌流による投与のために製剤化される、請求項９０に記載の薬学的組成物。
【請求項９２】
疾患または障害の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１〜９１のいずれか一項に記載の化合物または組成物を投与することを含む、方法。
【請求項９３】
前記疾患または障害が癌である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記癌が、上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、白血病、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、または精上皮腫である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記癌が、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、消化管、生殖器、尿生殖路、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋組織、首、口腔もしくは鼻腔粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、睾丸、または甲状腺の癌である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９６】
第２の療法を施すことを更に含む、請求項９２〜９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記第２の療法が、外科手術、第２の化学療法、放射線療法、または免疫療法である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記患者が哺乳動物である、請求項９２〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記患者がヒトである、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記化合物が１回投与される、請求項９２〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記化合物が２回または３回以上投与される、請求項９２〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
以下を含む抗体−薬物複合体であって、
Ａ−Ｌ−（Ｘ）ｙ  （ＸＩ）
式中、
Ａが、抗体であり、
Ｌが、共有結合または二官能性リンカーであり、
Ｘが、請求項１〜８８のいずれか一項に記載の化合物であり、
ｙが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０から選択される整数である、
抗体−薬物複合体。
【請求項１０３】
以下の式：
2018509404.tif 000445
の化合物を調製する方法であって、
式中、
Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ２が、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは置換アミド（Ｃ≦１２）であり、
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、
Ｒ４が、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）、置換縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、置換アラルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換縮合シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは以下の式：
2018509404.tif 000446
の構造であり、
式中、
Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ４が、窒素結合抗体もしくは酸素結合抗体であり、
Ｒ６が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦８）であり、
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、
Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体であり、
Ｘ１が、−ＮＹ６Ｒ８−もしくは−ＮＹ６Ｒ９ＮＲ１０−から選択され、
Ｘ２が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、もしくは−ＮＲ９ＮＲ１０−であり、式中、
Ｙ６が、水素もしくは一価アミノ保護基であり、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）から選択され、
Ｘ３が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦１２）であり、
Ａ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−縮合シクロアルカンジイル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−ヘテロアレーン−ジイル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１２）であり、前記アルカンジイルが、アミド（Ｃ≦８）もしくはアシルオキシ（Ｃ≦８）基、またはこれらの基のうちのいずれかの置換形で置換され、式中、
Ｒ１３が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）であり、
但し、Ｒ２もしくはＲ３が、ｓｅｃ−ブチルであり、Ｒ５が、ベンジルであり、Ｒ７が、−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ１が、２−Ｎ−メチルピペリジニルであるとき、Ｘ３が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、もしくはアセトキシメチルではないことを条件とし、
以下の式：
2018509404.tif 000447
の化合物であって、
式中、
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、
Ｒ４が、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）、置換縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、置換アラルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換縮合シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは以下の式：
2018509404.tif 000448
の構造であり、
式中、
Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ４が、窒素結合抗体もしくは酸素結合抗体であり、
Ｒ６が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦８）であり、
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、
Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体であり、
Ｘ１が、−ＮＲ８−もしくは−ＮＲ９ＮＲ１０−から選択され、
Ｘ２が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、もしくは−ＮＲ９ＮＲ１０−であり、式中、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）から選択され、
Ｘ３が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦１２）であり、
Ａ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−縮合シクロアルカンジイル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−ヘテロアレーン−ジイル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１２）であり、前記アルカンジイルが、アミド（Ｃ≦８）もしくはアシルオキシ（Ｃ≦８）基、またはこれらの基のうちのいずれかの置換形で置換され、式中、
Ｒ１３が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）であり、
但し、Ｒ２もしくはＲ３がｓｅｃ−ブチルであるとき、Ｘ３が、水素、メチル、もしくはヒドロキシメチルではないことを条件とする、化合物を、
以下の式：
Ｒ１−Ｚ  （ＸＩＩＩ）
の化合物であって、
Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、
Ｙ２が、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは置換アミド（Ｃ≦１２）であり、
Ｚが、イソシアネート、−Ｃ（Ｏ）−活性化剤、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、もしくは−Ｃ（Ｏ）−置換アリールオキシ（Ｃ≦１２）である、化合物と、
塩基の存在下で反応させることを含む、方法。
【請求項１０４】
１つまたは２つ以上の脱保護工程を更に含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
１つまたは２つ以上のヒドロキシル基を、アシル（Ｃ≦１２）または置換アシル（Ｃ≦１２）基で保護することを更に含む、請求項１０３または１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記一価アミノ保護基を塩基の存在下で除去することを更に含む、請求項１０３〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記塩基が、ピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンである、請求項１０３〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
前記化合物を精製することを更に含む、請求項１０３〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年２月２５日出願の米国特許仮出願第６２／１２０，６１３号および２０１６年１月６日出願の米国特許仮出願第６２／２７５，６６７号に対する優先権を主張し、これらの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
１．分野
本開示は、医学、薬学、化学、および腫瘍学の分野に関する。具体的には、ツブリシンの類似体に関する、新たな化合物、組成物、治療方法、および合成方法が開示される。
【背景技術】
【０００３】
２．関連技術
ツブリシンは、強力な抗腫瘍薬の重要なクラスを構成し、その癌化学療法における可能性が認識され、広く研究されている（Ｄｏｍｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈｔｅｒ，２００５、Ｓａｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０００、Ｓａｎｄｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４、Ｃｈａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０、Ｋｈａｌｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００６、Ｋｕｂｉｃｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０ａ、Ｋｕｂｉｃｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０ｂ、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００４、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚ  ２００４、Ｕｌｌｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００９ａ、Ｕｌｌｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００９ｂ）。これらの研究の結果、いくつかの天然に存在するツブリシンである（Ｎｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００６、Ｋａｚｍａｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３、およびＨｏｆｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）ツブリシンＡ〜Ｉ（Ｐａｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００９、Ｓｈｉｂｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０、Ｓａｓｓｅ  ａｎｄ  Ｍｅｎｃｈｅ，２００７、Ｐｅｌｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）、ツブリシンＵ（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３、Ｓｈｉｂｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０、Ｓａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００７ａ、Ｓａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００７ｂ、Ｄｏｍｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００６ａ、およびＤｏｍｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００６ｂ）、およびＶ（Ｓｈｉｂｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３、Ｓａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００７ａ、Ｓａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００７ｂ、Ｄｏｍｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００６ａ、およびＤｏｍｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００６ｂ）、プレツブリシンＤ（Ｕｌｌｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００９ａ、Ｕｌｌｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００９ｂ）、ならびにツブリシン（Ｉ）〜（Ｘ）（Ｃｈａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０、図１）が合成されており、多数のこれらの類似体も同様である（Ｗｉｐｆ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ，２００７、Ｒａｇｈａｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００８、Ｆｌｏｙｄ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００７、Ｒａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２、Ｅｉｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２、Ｂｕｒｋｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１、Ｓｈｉｂｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１、Ｐａｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１、Ｓｈａｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００７、Ｓｈａｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３、Ｂｕｒｋｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２、Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３、Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００８、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００８、米国特許出願公開第２０１０／０２４０７０１（Ａ１）号、米国特許出願公開第２０１１／００２７２７４（Ａ１）号、米国特許第７，８１６，３７７（Ｂ２）号、国際公開第２００９／０１２９５８（Ａ２）号、国際公開第２００９／０５５５６２（Ａ１）号、欧州特許第２１７４９４７（Ａ１）号、国際公開第２０１３／１４９１８５（Ａ１）号、欧州特許第２４０９９８３（Ａ１）号、２０１２、国際公開第２０１２／０１０２８７（Ａ１）号、国際公開第２０１２／０１９１２３（Ａ１）号、国際公開第２００４／００５３２６（Ａ２）号、２００４、国際公開第２���０４／００５３２７（Ａ１）号、国際公開第２００８／１０６０８０（Ａ２）号）。これらの細胞傷害性を、微小管解重合機序を通して発揮することで（Ｋｈａｌｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００６、Ｋｕｂｉｃｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０ａ、Ｋｕｂｉｃｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０ｂ、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００４、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚ，２００４、Ｎｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）、これらの化合物は、抗体薬物複合体（Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ、ＡＤＣ）に対するペイロードとして特別な関心を引くものである。ツブリシン類似体の開発は、臨床的な重要性を持つものである。
【発明の概要】
【０００４】
概要
本開示は、癌の治療に有用であり得るツブリシンの類似体を提供する。したがって、以下の式：
2018509404.tif 000003
の化合物であって、式中、Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ２が、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは置換アミド（Ｃ≦１２）であり、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、Ｒ４が、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）、置換縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、置換アラルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換縮合シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは以下の式：
2018509404.tif 000004
の構造であり、式中、Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ４が、窒素結合抗体もしくは酸素結合抗体であり、Ｒ６が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦８）であり、Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体であり、Ｘ１およびＸ２が、各々独立して、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、もしくは−ＮＲ９ＮＲ１０−から選択され、式中、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）から選択され、Ｘ３が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦１２）であり、Ａ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−縮合シクロアルカンジイル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−ヘテロアレーン−ジイル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１２）であり、アルカンジイルが、アミド（Ｃ≦８）もしくはアシルオキシ（Ｃ≦８）基、またはこれらの基のうちのいずれかの置換形で置換され、式中、Ｒ１３が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）であり、但し、Ｒ２もしくはＲ３が、ｓｅｃ−ブチルであり、Ｒ５が、ベンジルであり、Ｒ７が、−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ１が、２−Ｎ−メチルピペリジニルであるとき、Ｘ３が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、もしくはアセトキシメチルではないことを条件とする、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩が提供される。一部の実施形態では、本化合物は、
2018509404.tif 000005
として更に定義され、式中、Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ２が、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは置換アミド（Ｃ≦１２）であり、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、Ｒ４が、縮合シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換縮合シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは以下の式：
2018509404.tif 000006
の構造であり、式中、Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ４が、窒素結合抗体もしくは酸素結合抗体であり、Ｒ６が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦８）であり、Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体であり、Ｘ１およびＸ２が、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、もしくは−ＮＲ９ＮＲ１０−から選択され、式中、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）から選択され、Ｘ３が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦１２）であり、Ａ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−縮合シクロアルカンジイル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−ヘテロアレーン−ジイル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１２）であり、アルカンジイルが、アミド（Ｃ≦８）もしくはアシルオキシ（Ｃ≦８）基、またはこれらの基のうちのいずれかの置換形で置換され、式中、Ｒ１３が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）であり、但し、Ｒ２もしくはＲ３が、ｓｅｃ−ブチルであり、Ｒ５が、ベンジルであり、Ｒ７が、−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ１が、２−Ｎ−メチルピペリジニルであるとき、Ｘ３が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、もしくはアセトキシメチルではないことを条件とし、あるいはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、式は、
2018509404.tif 000007
として更に定義され、式中、Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ２が、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは置換アミド（Ｃ≦１２）であり、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ４が、窒素もしくは酸素結合抗体であり、Ｒ６が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦８）であり、Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体であり、Ｘ１およびＸ２が、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、もしくは−ＮＲ９ＮＲ１０−から選択され、式中、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）から選択され、Ｘ３が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦１２）であり、Ｘ４が、アミノ、ヒドロキシ、アシルオキシ（Ｃ≦８）、置換アシルオキシ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、置換アミド（Ｃ≦８）であるか、あるいはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、式は、
2018509404.tif 000008
として更に定義され、式中、Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ２が、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは置換アミド（Ｃ≦１２）であり、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ４が、窒素もしくは酸素結合抗体であり、Ｒ６が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦８）であり、Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体であり、Ｘ１およびＸ２が、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、もしくは−ＮＲ９ＮＲ１０−から選択され、式中、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）から選択されるか、あるいはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、式は、
2018509404.tif 000009
として更に定義され、式中、Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ２が、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは置換アミド（Ｃ≦１２）であり、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ４が、窒素もしくは酸素結合抗体であり、Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体であり、Ｘ１およびＸ２が、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、もしくは−ＮＲ９ＮＲ１０−から選択され、式中、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）から選択されるか、あるいはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、式は、
2018509404.tif 000010
として更に定義され、式中、Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ２が、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは置換アミド（Ｃ≦１２）であり、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ４が、窒素もしくは酸素結合抗体であり、Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体であるか、あるいはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、式は、
2018509404.tif 000011
として更に定義され、式中、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ４が、窒素もしくは酸素結合抗体であり、Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体であり、Ａ２が、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１５−、−Ｏ−、−ＮＨ−、もしくは−ＮＭｅ−であり、Ｒ１４が、アルキル（Ｃ≦６）もしくは置換アルキル（Ｃ≦６）であり、式中、Ｒ１４およびＲ１５が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦６）もしくは置換アルカンジイル（Ｃ≦６）であるか、あるいはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、式は、
2018509404.tif 000012
として更に定義され、式中、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ４が、窒素もしくは酸素結合抗体であり、Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体であるか、あるいはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、式は、
2018509404.tif 000013
として更に定義され、式中、Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ２が、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは置換アミド（Ｃ≦１２）であり、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ４が、窒素もしくは酸素結合抗体であり、Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体であるか、あるいはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、式は、
2018509404.tif 000014
として更に定義され、式中、Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ２が、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは置換アミド（Ｃ≦１２）であり、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ４が、窒素もしくは酸素結合抗体であり、Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体であるか、あるいはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、式は、
2018509404.tif 000015
として更に定義され、式中、Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ２が、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは置換アミド（Ｃ≦１２）であり、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ４が、窒素もしくは酸素結合抗体であり、Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体であるか、あるいはその薬学的に許容される塩である。
【０００５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）または置換ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、２−Ｎ−メチル−ピロリジニル、２−Ｎ−メチル−モルホリニル、２−Ｎ−メチル−ピペリジニル、２−Ｎ−エチル−ピペリジニル、２−Ｎ−イソプロピル−ピペリジニル、２−キヌクリジニル、２−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピペラジニル、または２−Ｎ−メチル−アゼパニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、２−Ｎ−メチル−ピペリジニル、２−Ｎ−エチル−ピペリジニル、または２−Ｎ−イソプロピル−ピペリジニルである。
【０００６】
一部の実施形態では、Ｒ２は、シクロアルキル（Ｃ≦１２）または置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）または置換ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、オキセタニルまたはチエタニルである。他の実施形態では、Ｒ２は、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）または置換縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、３−ｔ−ブチルプロペラニルまたは３−トリフルオロメチルプロペラニルである。他の実施形態では、Ｒ２は、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）またはその置換形である。一部の実施形態では、アルカンジイル（Ｃ≦１２）または置換アルカンジイル（Ｃ≦１２）は、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。一部の実施形態では、シクロアルキル（Ｃ≦１２）または置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）は、シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、アルキル（Ｃ≦１２）または置換アルキル（Ｃ≦１２）である。他の実施形態では、Ｒ２は、アルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、ブチルである。他の実施形態では、Ｒ２は、アリール（Ｃ≦１２）または置換アリール（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、フェニルまたは４−フルオロフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、ｓｅｃ−ブチルである。他の実施形態では、Ｒ２は、置換アルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、２，２，２−トリフルオロエチルまたは２，２，２，２’，２’，２’−ヘキサフルオロイソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）または置換アルカンジイル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）または置換アルコキシジイル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、−ＣＨ２ＯＣＨ２−である。他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）または置換アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、−ＣＨ２ＳＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【０００７】
一部の実施形態では、Ｒ４は、縮合シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）または置換縮合シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、１−（４−メチルカルボン酸クバニル）アミノまたは１−（３−メチルカルボン酸プロペラニル）アミノである。他の実施形態では、Ｒ４は、シクロアルキル（Ｃ≦１２）または置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、４−カルボキシシクロへキシルまたは４−メチルカルボン酸シクロへキシルなどの置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）である。他の実施形態では、Ｒ４は、４−メチルカルボン酸クバニル、３−カルボキシメチルカルボン酸プロペラニル、または３−メチルカルボン酸プロペラニルなどの、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）または置換縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）である。他の実施形態では、Ｒ４は、以下：
2018509404.tif 000016
であり、式中、Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキル−アミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ４が、窒素結合抗体もしくは酸素結合抗体であり、Ｒ６が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦８）であり、Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体である。他の実施形態では、Ｒ４は、以下：
2018509404.tif 000017
であり、式中、Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ４が、窒素結合抗体もしくは酸素結合抗体であり、Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体である。
【０００８】
一部の実施形態では、Ｒ５は、アラルキル（Ｃ≦１２）または置換アラルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ５は、アラルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ５は、ベンジルである。他の実施形態では、Ｒ５は、置換アラルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ５は、２−フルオロフェニルメチル、３，５−ジフルオロフェニルメチル、２，４，６−トリフルオロフェニルメチル、４−トリフルオロメチルフェニルメチルである。他の実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）または置換ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）である。他の実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ５は、４−ピリジニルメチル、５−（Ｎ−メチルインドールイル）メチル、２−ピリミジニルメチル、２−（５−メチルピリミジニル）メチル、２−チアゾリルメチル、または２−（４−メチルチアゾリル）メチルである。他の実施形態では、Ｒ５は、置換ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ５は、２−（５−トリフルオロメチルピリミジニル）メチルまたは２−（４−トリフルオロメチルチアゾリル）メチルである。
【０００９】
一部の実施形態では、Ｒ６は、アルキル（Ｃ≦１２）または置換アルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ６は、アルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ６は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、−ＣＯ２Ｈである。他の実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、Ｙ５は、アルコキシ（Ｃ≦１２）または置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、Ｙ５は、アルコキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｒ７は、−ＣＯ２Ｍｅである。他の実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、Ｙ５は、酸素結合抗体または窒素結合抗体である。
【００１０】
一部の実施形態では、Ｘ１は、−ＮＲ８−であり、式中、Ｒ８は、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、または置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｘ１は、−ＮＨ−である。他の実施形態では、Ｘ１は、−ＮＲ９ＮＲ１０−であり、式中、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、または置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）から選択される。一部の実施形態では、Ｘ１は、−ＮＨＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｘ２は、−ＮＲ８−であり、式中、Ｒ８は、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、または置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｘ２は、−ＮＨ−である。他の実施形態では、Ｘ２は、−ＮＲ９ＮＲ１０−であり、式中、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、または置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）から選択される。一部の実施形態では、Ｘ２は、−ＮＨＮＨ−である。
【００１１】
一部の実施形態では、Ｘ３は、アルキル（Ｃ≦１２）または置換アルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｘ３は、アルキル（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｘ３は、メチルである。一部の実施形態では、Ａ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−縮合シクロアルカンジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの置換形である。一部の実施形態では、Ａ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−クバニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−プロペラニルである。他の実施形態では、Ａ１は、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１２）であり、アルカンジイルは、アミド（Ｃ≦８）もしくはアシルオキシ（Ｃ≦８）基またはこれらの置換形で置換される。一部の実施形態では、ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１２）は、２，４−チアゾールジイルである。一部の実施形態では、アルカンジイル（Ｃ≦１２）は、アミド（Ｃ≦８）もしくはアシルオキシ（Ｃ≦８）基またはこれらの２つの基のうちのいずれかの置換形で更に置換されたエチレンまたは置換エチレンである。一部の実施形態では、アルカンジイル（Ｃ≦１２）は、アシルオキシ（Ｃ≦１２）または置換アシルオキシ（Ｃ≦１２）で置換されたエチレンである。一部の実施形態では、アルカンジイル（Ｃ≦１２）は、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＡｃ）−である。一部の実施形態では、Ｘ４は、アシルオキシ（Ｃ≦１２）または置換アシルオキシ（Ｃ≦１２）である。一部の実施形態では、Ｘ４は、アセチルである。
【００１２】
一部の実施形態では、式は、
2018509404.tif 000018
2018509404.tif 000019
2018509404.tif 000020
2018509404.tif 000021
2018509404.tif 000022
2018509404.tif 000023
2018509404.tif 000024
2018509404.tif 000025
2018509404.tif 000026
2018509404.tif 000027
2018509404.tif 000028
2018509404.tif 000029
2018509404.tif 000030
2018509404.tif 000031
2018509404.tif 000032
2018509404.tif 000033
2018509404.tif 000034
2018509404.tif 000035
2018509404.tif 000036
2018509404.tif 000037
2018509404.tif 000038
2018509404.tif 000039
2018509404.tif 000040
2018509404.tif 000041
2018509404.tif 000042
として更に定義されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１３】
一部の態様では、本開示は、以下の式：
2018509404.tif 000043
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１４】
また別の態様では、本開示は、本開示の化合物および賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。一部の実施形態では、本組成物は、経口、脂肪内、動脈内、関節内、頭蓋内、皮内、病巣内、筋内、鼻腔内、眼内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、直腸内、髄腔内、気管内、腫瘍内、臍帯内、膣内、静脈内、小胞内、硝子体内、リポソーム、局部、粘膜、非経口、直腸、結膜下、皮下、舌下、局所、経頬、経皮、経膣、クリーム剤中、脂質組成物中、カテーテルによる、潅注による、連続注入による、注入による、吸入による、注射による、局所送達による、または局所灌流による投与のために製剤化される。
【００１５】
更に別の態様では、本開示は、疾患または障害の治療を、それを必要とする患者において行う方法を提供し、この方法は、患者に治療有効量の本開示の化合物または組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、疾患または障害は癌である。一部の実施形態では、癌は、上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、白血病、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、または精上皮腫である。一部の実施形態では、癌は、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、消化管、生殖器、尿生殖路、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋組織、首、口腔もしくは鼻腔粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、睾丸、または甲状腺の癌である。一部の実施形態では、本方法は、第２の療法を施すことを更に含む。一部の実施形態では、第２の療法は、外科手術、第２の化学療法、放射線療法、または免疫療法である。一部の実施形態では、患者は哺乳動物である。一部の実施形態では、患者はヒトである。一部の実施形態では、本化合物は１回投与される。他の実施形態では、本化合物は２回または３回以上投与される。
【００１６】
また別の態様では、本開示は、以下を含む抗体−薬物複合体を提供し、
Ａ−Ｌ−（Ｘ）ｙ  （ＸＩ）
式中、Ａが、抗体であり、Ｌが、共有結合もしくは二官能性リンカーであり、Ｘが、本開示の化合物であり、ｙが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０から選択される整数である。
【００１７】
また更に別の態様では、本開示は、以下の式：
2018509404.tif 000044
の化合物を調製する方法を提供し、式中、Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ２が、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは置換アミド（Ｃ≦１２）であり、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、Ｒ４が、縮合シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換縮合シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは以下の式：
2018509404.tif 000045
の構造であり、式中、Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ４が、窒素結合抗体もしくは酸素結合抗体であり、Ｒ６が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦８）であり、Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体であり、Ｘ１が、−ＮＹ６Ｒ８−もしくは−ＮＹ６Ｒ９ＮＲ１０−から選択され、Ｘ２が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、もしくは−ＮＲ９ＮＲ１０−であり、式中、Ｙ６が、水素もしくは一価アミノ保護基であり、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）から選択され、Ｘ３が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦１２）であり、Ａ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−縮合シクロアルカンジイル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−ヘテロアレーン−ジイル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１２）であり、アルカンジイルが、アミド（Ｃ≦８）もしくはアシルオキシ（Ｃ≦８）基、またはこれらの基のうちのいずれかの置換形で置換され、式中、Ｒ１３が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）であり、但し、Ｒ２もしくはＲ３がｓｅｃ−ブチルであり、Ｒ５がベンジルであり、Ｒ７が−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ１が２−Ｎ−メチルピペリジニルであるとき、Ｘ３が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、もしくはアセトキシメチルではないことを条件とし、本方法は、以下の式：
2018509404.tif 000046
の化合物であって、式中、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、Ｒ４が、縮合シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換縮合シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは以下の式：
2018509404.tif 000047
の構造であり、式中、Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ４が、窒素結合抗体もしくは酸素結合抗体であり、Ｒ６が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦８）であり、Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体であり、Ｘ１が、−ＮＲ８−もしくは−ＮＲ９ＮＲ１０−から選択され、Ｘ２が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、もしくは−ＮＲ９ＮＲ１０−であり、式中、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）から選択され、Ｘ３が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦１２）であり、Ａ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−縮合シクロアルカンジイル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−ヘテロアレーン−ジイル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１２）であり、アルカンジイルが、アミド（Ｃ≦８）もしくはアシルオキシ（Ｃ≦８）基、またはこれらの基のうちのいずれかの置換形で置換され、式中、Ｒ１３が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）であり、但し、Ｒ２もしくはＲ３がｓｅｃ−ブチルであるとき、Ｘ３が、水素、メチル、もしくはヒドロキシメチルではない、式（ＸＩＩ）の化合物を、以下の式：
Ｒ１−Ｚ  （ＸＩＩＩ）
の化合物であって、Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ２が、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは置換アミド（Ｃ≦１２）であり、Ｚが、イソシアネート、−Ｃ（Ｏ）−活性化剤、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、もしくは−Ｃ（Ｏ）−置換アリールオキシ（Ｃ≦１２）である、式（ＸＩＩＩ）の化合物と、塩基の存在下で反応させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、１つまたは２つ以上の脱保護工程を更に含む。一部の実施形態では、本方法は、１つまたは２つ以上のヒドロキシル基を、アシル（Ｃ≦１２）または置換アシル（Ｃ≦１２）基で保護することを更に含む。一部の実施形態では、本方法は、一価アミノ保護基を塩基の存在下で除去することを更に含む。一部の実施形態では、塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンである。一部の実施形態では、本方法は、化合物を精製することを更に含む。
【００１８】
本明細書に記載のいずれの方法または組成物も、本明細書に記載のいずれの他の方法または組成物に対しても織り込み得ることが企図される。例えば、ある方法によって合成した化合物を、異なる方法に従う最終化合物の調製に使用してもよい。
【００１９】
「ａ」または「ａｎ」という語の使用は、本特許請求の範囲および／または本明細書において「含む」という用語と共に使用される場合、「１つの」を意味し得るが、これは、「１つまたは２つ以上の」、「少なくとも１つの」、および「１つまたは２つ以上の」の意味とも一致する。「約」という語は、示される数のプラスマイナス５％を意味する。
【００２０】
本開示の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなる。しかしながら、詳細な説明および具体的な例は、本開示の特定の実施形態を示すが、本開示の趣旨および範囲内の様々な変化および修正がこの詳細な説明から当業者には明らかとなるため、例示目的のみで付与されることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本開示のある特定の態様を更に示すために含まれる。本発明は、これらの図面のうちの１つまたは２つ以上を、詳細な説明と併せて参照することによってよりよく理解され得る。
【図１−１】天然に存在するツブリシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｇ、Ｉ；Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ；Ｕ、Ｖ；ブレツブリシンＤ（ＰＴｂ−Ｄ４３）、およびＮ１４−デスアセトキシツブリシンＨ（Ｔｂ１）の分子構造である。
【図１−２】天然に存在するツブリシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｇ、Ｉ；Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ；Ｕ、Ｖ；ブレツブリシンＤ（ＰＴｂ−Ｄ４３）、およびＮ１４−デスアセトキシツブリシンＨ（Ｔｂ１）の分子構造である。
【図２Ａ−１】Ｎ１４−デスアセトキシツブリシンＨ（Ｔｂ１）、プレツブリシンＤ（ＰＴｂ−Ｄ４３）、および設計した類似体（Ｔｂ２〜Ｔｂ４１およびＰＴｂ−Ｄ４２）の分子構造である。
【図２Ａ−２】Ｎ１４−デスアセトキシツブリシンＨ（Ｔｂ１）、プレツブリシンＤ（ＰＴｂ−Ｄ４３）、および設計した類似体（Ｔｂ２〜Ｔｂ４１およびＰＴｂ−Ｄ４２）の分子構造である。
【図２Ａ−３】Ｎ１４−デスアセトキシツブリシンＨ（Ｔｂ１）、プレツブリシンＤ（ＰＴｂ−Ｄ４３）、および設計した類似体（Ｔｂ２〜Ｔｂ４１およびＰＴｂ−Ｄ４２）の分子構造である。
【図２Ｂ】ツブリシン類似体（Ｔｂ４４〜Ｔｂ４８、ＰＴｂ−Ｄ４９〜ＰＴｂ−Ｄ５１、およびＴｂ５２〜Ｔｂ６１）の分子構造である。
【図３】Ａ：Ｎ１４−デスアセトキシツブリシンＨ（Ｔｂ１）の合成のための逆合成分析および戦略である。Ｂ：Ｃ１０−Ｃ１１結合を形成するためのＣ−Ｈ活性化工程である。Ｍｅｐ＝Ｎ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸、Ｉｌｅ＝Ｌ−イソロイシン、Ｔｕｖ＝ツブバリン、Ｔｕｐ＝ツブフェニルアラニン。
【図４−１】ＭＥＳ  ＳＡにおけるツブリシン類似体の７２時間死滅アッセイである。
【図４−２】ＭＥＳ  ＳＡにおけるツブリシン類似体の７２時間死滅アッセイである。
【図５−１】ＭＥＳ  ＳＡにおけるツブリシン類似体に関する細胞傷害性アッセイである。
【図５−２】ＭＥＳ  ＳＡにおけるツブリシン類似体に関する細胞傷害性アッセイである。
【図５−３】ＭＥＳ  ＳＡにおけるツブリシン類似体に関する細胞傷害性アッセイである。
【図６Ａ−１】ＭＥＳ  ＳＡ  Ｄｘにおけるツブリシン類似体に関する細胞傷害性アッセイである。
【図６Ａ−２】ＭＥＳ  ＳＡ  Ｄｘにおけるツブリシン類似体に関する細胞傷害性アッセイである。
【図６Ｂ−１】ＭＥＳ  ＳＡ  Ｄｘにおけるツブリシン類似体に関する細胞傷害性アッセイである。
【図６Ｂ−２】ＭＥＳ  ＳＡ  Ｄｘにおけるツブリシン類似体に関する細胞傷害性アッセイである。
【図７Ａ−１】ＨＥＫ  ２９３Ｔにおけるツブリシン類似体に関する細胞傷害性アッセイである。
【図７Ａ−２】ＨＥＫ  ２９３Ｔにおけるツブリシン類似体に関する細胞傷害性アッセイである。
【図７Ｂ】ＨＥＫ  ２９３Ｔにおけるツブリシン類似体に関する細胞傷害性アッセイである。
【図８Ａ】ＨＥＫ  ２９３Ｔ（図８Ａ）におけるツブリシン類似体Ｔｂ−Ｄ４９〜Ｄ５１およびＴｂ５２〜Ｔｂ６３に関する細胞傷害性アッセイである。
【図８Ｂ】ＭＥＳ  ＳＡ（図８Ｂ）におけるツブリシン類似体Ｔｂ−Ｄ４９〜Ｄ５１およびＴｂ５２〜Ｔｂ６３に関する細胞傷害性アッセイである。
【図８Ｃ】ＭＥＳ  ＳＡ  Ｄｘ（図８Ｃ）におけるツブリシン類似体Ｔｂ−Ｄ４９〜Ｄ５１およびＴｂ５２〜Ｔｂ６３に関する細胞傷害性アッセイである。
【図９−１】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図９−２】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図９−３】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図９−４】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１０−１】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１０−２】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１０−３】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１０−４】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１１−１】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１１−２】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１１−３】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１１−４】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１２−１】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１２−２】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１２−３】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１２−４】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１３−１】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１３−２】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１３−３】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１３−４】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１４−１】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１４−２】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１４−３】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１４−４】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１５−１】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１５−２】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１５−３】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１５−４】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１６−１】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１６−２】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１６−３】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１６−４】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１７−１】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１７−２】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１７−３】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１７−４】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１８−１】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１８−２】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１８−３】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１８−４】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１９−１】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１９−２】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１９−３】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図１９−４】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２０−１】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２０−２】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２０−３】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２０−４】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２１−１】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２１−２】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２１−３】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２１−４】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２２−１】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２２−２】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２２−３】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２２−４】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２３−１】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２３−２】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２３−３】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２３−４】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２４−１】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２４−２】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２４−３】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２４−４】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２５−１】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２５−２】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２５−３】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【図２５−４】本開示のツブリシン類似体に関するインビトロ試験結果である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
例示的態様の説明
本開示は、癌または過剰増殖性疾患の治療に有用なツブリシンの新たな類似体に関する。一部の実施形態では、式中のイソロイシンの側鎖は、３または４員環を含む基で代置されている。一部の実施形態では、この基は、シクロプロピルまたはシクロブチル基である。
【００２３】
Ｉ．化合物およびその製剤
Ａ．化合物
一態様では、本開示は、以下の式：
2018509404.tif 000048
の化合物であって、式中、Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルカンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）−Ｙ２、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ２が、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは置換アミド（Ｃ≦１２）であり、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルチオジイル（Ｃ≦１２）、もしくはアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）であり、Ｒ４が、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）、置換縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）、置換アラルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換縮合シクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、もしくは以下の式：
2018509404.tif 000049
の構造であり、式中、Ｒ５が、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、または−アルカンジイル（Ｃ≦６）−アレーンジイル（Ｃ≦１２）−Ｙ３もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ３が、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−アリールアミノ（Ｃ≦１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ４、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、式中、Ｙ４が、窒素結合抗体もしくは酸素結合抗体であり、Ｒ６が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦８）であり、Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ５であり、式中、Ｙ５が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、置換ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、酸素結合抗体、もしくは窒素結合抗体であり、Ｘ１およびＸ２が、各々独立して、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、もしくは−ＮＲ９ＮＲ１０−から選択され、式中、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）から選択され、Ｘ３が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換アルキル（Ｃ≦１２）であり、Ａ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−縮合シクロアルカンジイル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−ヘテロアレーン−ジイル（Ｃ≦１２）、−アルカンジイル（Ｃ≦１２）−ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１２）であり、アルカンジイルが、アミド（Ｃ≦８）もしくはアシルオキシ（Ｃ≦８）基、またはこれらの基のうちのいずれかの置換形で置換され、式中、Ｒ１３が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、もしくは置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）であり、但し、Ｒ２もしくはＲ３が、ｓｅｃ−ブチルであり、Ｒ５が、ベンジルであり、Ｒ７が、−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ１が、２−Ｎ−メチルピペリジニルであるとき、Ｘ３が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、もしくはアセトキシメチルではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２４】
加えて、本開示が提供する化合物は、例えば、上記の発明の概要の節において、ならびに以下の実施例および特許請求の範囲において示される。これらは、実施例の節で概説する方法を使用して作製され得る。本明細書に記載のツブリシン類似体は、例えば、以下の実施例の節で記載される方法に従って合成することができる。これらの方法は、当業者によって用いられる有機化学の原理および技法を使用して、更に修正および最適化することができる。かかる原理および技法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＭａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（２００７）中で教示されている。
【００２５】
本明細書に記載のツブリシン類似体は、１つまたは２つ以上の非対称に置換された炭素または窒素原子を含んでもよく、光学活性形態またはラセミ形態で単離されてもよい。このため、特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、化学式の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態、エピマー形態、および全ての幾何異性体形態が意図される。化合物は、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、ならびに個々のジアステレオマーとして生じ得る。一部の実施形態では、単一のジアステレオマーが得られる。本発明の化合物のキラル中心は、ＳまたはＲ配置を有し得る。
【００２６】
本明細書に記載のツブリシン類似体を表すために使用される化学式は、典型的には、いくつかある可能性がある異なる互変異性体のうちの１つしか示さない。例えば、多くの種類のケトン基が、対応するエノール基と平衡に存在することが知られている。同様に、多くの種類のイミン基がエナミン基と平衡に存在する。どの互変異性体が所与の化合物について図示されるかに関わらず、またどれが最も優勢であるかに関わらず、所与の式の全ての互変異性体が意図される。
【００２７】
本明細書に記載のツブリシン類似体はまた、本明細書で示される指標における使用について、ないしは別様に、それらが、先行技術において既知である化合物と比較して、より効果的、より毒性が低い、より長期間作用性である、より強力である、副作用がより少ない、より容易に吸収される、かつ／またはより優れた薬物動態特性（例えば、より高い経口生体可用性および／またはより低いクリアランス）を有し、かつ／または他の有用な薬理学的、物理学的、もしくは化学的特性を有し得るという利点を有してもよい。
【００２８】
加えて、本明細書に記載のツブリシン類似体を構成している原子は、かかる原子の全ての同位形態を含むことが意図される。同位体は、本明細書で使用される場合、原子数は同じであるが、質量数が異なる原子を含む。一般的な例として非限定的に、水素の同位体はトリチウムおよびジュウテリウムを含み、炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。
【００２９】
本明細書に記載のツブリシン類似体は、プロドラッグ形態でも存在し得る。プロドラッグは、医薬品の多数の望ましい性質（例えば、可溶性、生体可用性、製造など）を強化することが知られているため、本開示の一部の方法において用いられる化合物は、所望の場合、プロドラッグ形態で送達されてもよい。このため、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ、およびプロドラッグを送達する方法を企図する。本明細書に記載のツブリシン類似体のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を修飾し、そうすることで、その修飾が、慣習的な操作またはインビボでのいずれかで、親化合物へと切断されるようにすることによって、調製され得る。したがって、プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシ基が、プロドラッグが患者に投与されるときに切断して、それぞれ、ヒドロキシ酸、アミノ酸、又カルボン酸を形成する任意の基に結合する、本明細書に記載の化合物を含む。
【００３０】
本明細書で提供される化合物の任意の塩形態の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは、塩が全体として薬理学的に許容される限り重要ではないことを認識されたい。薬学的に許容される塩の更なる例、ならびにその調製および使用方法は、参照により本明細書に組み込まれるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（２００２）に提示されている。
【００３１】
有機化学の当業者であれば、多くの有機化合物が溶媒と複合物を形成し、それらがその溶媒中で反応するか、またはその溶媒から沈殿するかもしくは結晶化され得ることを理解するであろう。これらの複合物は「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合物は「水和物」として知られる。本明細書に記載のツブリシン類似体の溶媒和物は本発明の範囲内である。多くの有機化合物が２つ以上の結晶形態で存在し得ることも、有機化学の当業者によって理解されるであろう。例えば、結晶形態は、溶媒和物ごとに異なり得る。このため、本明細書に記載のツブリシン類似体の全ての結晶形態が本開示の範囲内である。
【００３２】
Ｂ．製剤
本開示の一部の実施形態では、化合物は、薬学的製剤に含まれる。ミクロスフェアおよび／またはマイクロカプセルの調製における使用のための材料は、例えば、ポリガラクチン（polygalactin）、ポリ−（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−Ｌ−グルタミン）、およびポリ（乳酸）等の生分解性／生体内分解性ポリマーである。制御放出非経口製剤を製剤化するときに使用され得る生体適合性担体は、炭水化物（例えば、デキストラン）、タンパク質（例えば、アルブミン）、リポタンパク質、または抗体である。移植片における使用のための材料は、非生分解性（例えば、ポリジメチルシロキサン）、または生分解性（例えば、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、もしくはポリ（オルトエステル）、もしくはこれらの組み合わせ）であり得る。
【００３３】
経口使用のための製剤としては、非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物において活性成分（複数可）（例えば、本明細書に記載のツブリシン類似体）を含有する錠剤が挙げられる。かかる製剤は、当業者には既知である。賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、もしくはリン酸ナトリウム）；造粒および崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギネート、もしくはアルギン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、プレゼラチン化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、もしくはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、流動促進剤、および接着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素添加植物油、もしくはタルク）であってもよい。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、着香剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤などであり得る。
【００３４】
錠剤は、コーティングされていなくてもよく、またはそれらは、任意に胃腸管において崩壊および吸収を遅延させ、それによって、長期間にわたり、維持された作用を提供するように、既知の技術によってコーティングされてもよい。コーティングは、既定のパターンにおいて活性薬物を放出するように（例えば、制御放出製剤を達成するために）適合されてもよく、またはそれは、胃の通過後まで活性薬物を放出させないように適合されてもよい（腸溶コーティング）。コーティングは、糖コーティング、フィルムコーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレートコポリマー、ポリエチレングリコール、および／もしくはポリビニルピロリドンに基づく）、または腸溶コーティング（例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、および／もしくはエチルセルロースに基づく）であってもよい。更に、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料が用いられてもよい。
【００３５】
ＩＩ．過剰増殖性疾患
Ａ．癌および他の過剰増殖性疾患
過剰増殖性疾患は、細胞を制御不能に増殖させる任意の疾患と関連付けられ得るが、原型的例は、癌である。癌の重要な要素のうちの１つは、細胞の正常なアポトーシスのサイクルが妨害されることであり、このため、細胞の増殖を妨害する薬剤は、これらの疾患を治療するための治療薬剤として重要である。本開示において、本明細書に記載のツブリシン類似体は、細胞数の減少をもたらすために使用され得、したがって、可能性として、多様なタイプの癌株を治療するために使用することができる。一部の態様では、本明細書に記載のツブリシン類似体は、事実上いかなる悪性腫瘍を治療するためにも使用され得ることが見込まれる。
【００３６】
本開示の化合物で治療され得る癌細胞としては、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、胃腸、歯肉、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、首、卵巣、前立腺、皮膚、胃、膵臓、睾丸、舌、子宮頸部、または子宮からの細胞が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、癌は、以下に限定されるものではないが、具体的には以下の組織学的タイプであり得る：新生物、悪性；癌；癌、未分化；巨細胞および紡錘細胞癌；小細胞癌；乳頭癌；扁平上皮細胞癌；リンパ上皮癌；基底細胞癌；毛母癌；移行細胞癌；乳頭状移行細胞癌；腺癌；ガストリノーマ、悪性；胆管癌；肝細胞癌；混合型肝細胞癌および胆管癌；索状腺癌；腺様嚢胞癌；腺腫性ポリープにおける腺癌；腺癌、家族性大腸ポリポーシス；固形癌；カルチノイド腫瘍、悪性；細気管支肺胞（branchiolo-alveolar）腺癌；乳頭腺癌；色素嫌性癌；好酸性癌；好酸性腺癌；好塩基球癌；明細胞腺癌；顆粒細胞癌；濾胞性腺癌；乳頭および濾胞性腺癌；非被嚢性硬化性癌；副腎皮質癌；類内膜（endometroid）癌；皮膚付属器癌；アポクリン腺癌；皮脂腺癌；耳垢腺癌；粘膜表皮癌；嚢胞腺癌；乳頭嚢胞腺癌；乳頭漿液性嚢胞腺癌；粘液性嚢胞腺癌；粘液性腺癌；印環細胞癌；浸潤性導管癌；髄様癌；小葉癌；炎症性癌；パジェット病、乳房；腺房細胞癌；腺扁平上皮癌；扁平上皮化生を伴う腺癌；胸腺腫、悪性；卵巣間質性腫瘍、悪性；卵胞膜細胞腫、悪性；顆粒膜細胞腫瘍、悪性；アンドロブラストーマ、悪性；セルトリ細胞癌；ライディッヒ細胞腫瘍、悪性；脂質細胞腫瘍、悪性；パラガングリオーマ、悪性；乳房外傍神経節腫、悪性；褐色細胞腫；血管球血管肉腫；悪性メラノーマ；無色素性メラノーマ；表在拡大型メラノーマ；巨大色素性母斑における悪性メラノーマ；類上皮細胞メラノーマ；青色母斑、悪性；肉腫；線維肉腫；線維性組織球腫、悪性；粘液肉腫；脂肪肉腫；平滑筋肉腫；横紋筋肉腫；胚性横紋筋肉腫；肺胞横紋筋肉腫；間質肉腫；混合腫瘍、悪性；ミュラー管混合腫瘍；腎芽腫；肝芽腫；癌肉腫；間葉腫、悪性；ブレンナー腫瘍、悪性；葉状腫瘍、悪性；滑膜肉腫；中皮腫、悪性；未分化胚細胞腫；胚性癌；テラトーマ、悪性；卵巣甲状腺腫、悪性；絨毛癌；中腎腫、悪性；血管肉腫；血管内皮腫、悪性；カポジ肉腫；血管外皮腫、悪性；リンパ管肉腫；骨肉腫；傍骨性骨肉腫；軟骨肉腫；軟骨芽細胞腫、悪性；間葉性軟骨肉腫；骨の巨細胞腫瘍；ユーイング肉腫；歯原性腫瘍、悪性；エナメル上皮歯牙肉腫；アメロブラストーマ、悪性；エナメル芽細胞線維肉腫；松果体腫、悪性；脊索腫；グリオーマ、悪性；上衣腫；星状細胞腫；原形質性星状細胞腫；原線維性星細胞腫；星状芽細胞腫；神経膠芽腫；乏突起神経膠腫；乏突起膠芽細胞腫；原始神経外胚葉性；小脳肉腫；神経節芽細胞腫；神経芽細胞腫；網膜芽細胞腫；嗅神経腫瘍；髄膜腫、悪性；神経線維肉腫；神経鞘腫、悪性；顆粒細胞腫瘍、悪性；悪性リンパ腫；ホジキン病；側肉芽腫；悪性リンパ腫、小リンパ球性；悪性リンパ腫、大細胞、びまん性；悪性リンパ腫、濾胞性；菌状息肉症；他の指定される非ホジキンリンパ腫；悪性組織球増殖症；多発性骨髄腫；肥満細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病；リンパ性白血病；形質細胞白血病；赤白血病；リンパ肉腫細胞白血病；骨髄白血病；好塩基球白血病；好酸球性白血病；単球性白血病；脂肪細胞白血病；巨核芽球性白血病；骨髄肉腫；ならびにヘアリー細胞白血病。ある特定の態様では、腫瘍は、骨肉腫、血管肉腫、横紋肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、または白血病を含み得る。
【００３７】
ＩＩＩ．細胞ターゲティング部分
一部の態様では、本開示は、細胞ターゲティング部分に直接、またはリンカーを介して、複合される化合物を提供する。一部の実施形態では、細胞ターゲティング部分への化合物の複合は、疾患または障害を治療するうえでの化合物の有効性を増加させる。実施形態に従う細胞ターゲティング部分は、例えば、抗体、成長因子、ホルモン、ペプチド、アプタマー、ホルモン等の小分子、造影剤、もしくは共因子、またはサイトカインであってもよい。例えば、実施形態に従う細胞ターゲティング部分は、Ｈｅｐ３Ｂ細胞等の肝臓癌細胞に結合し得る。ｇｐ２４０抗原が、正常組織においてではなく、多様なメラノーマにおいて発現されることが実証されている。このため、一部の実施形態では、本開示の化合物は、正常組織においてではなく、癌細胞によって発現される特異的な抗原に対する抗体との複合体において使用されてもよい。
【００３８】
ある特定の追加の実施形態では、癌細胞ターゲティング部分が、複数のタイプの癌細胞に結合することが想定される。例えば、８Ｈ９モノクローナル抗体、およびそれから誘導される単鎖抗体は、乳癌、肉腫、および神経芽細胞腫上で発現される糖タンパク質に結合する（Ｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。別の例は、多様な癌タイプ上で発現される抗原であるＭＵＣ−１に結合する、米国特許出願公開第２００４／００５６４７号およびＷｉｎｔｈｒｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，２００３に記載の細胞ターゲティング剤である。このため、ある特定の実施形態では、実施形態に従う細胞ターゲティング構築物は、複数の癌または腫瘍タイプを標的とし得ることが理解されよう。
【００３９】
更に、ヒト絨毛性ゴナドトロピン受容体およびゴナドトロピン放出ホルモン受容体等のホルモン受容体を含む、ある特定の細胞表面分子は、腫瘍細胞において高度に発現される（Ｎｅｃｈｕｓｈｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）。したがって、対応するホルモンが、癌療法における細胞特異的ターゲティング部分として使用され得る。更に、使用され得る細胞ターゲティング部分としては、共因子、糖、薬物分子、造影剤、または蛍光染料が挙げられる。多くの癌性細胞は、葉酸受容体を過剰発現することが既知であり、このため、葉酸または他の葉酸誘導体は、本開示の複合体と細胞との間の細胞特異的相互作用を促すように、複合体として使用され得る（Ｃａｍｐｂｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，１９９１、Ｗｅｉｔｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，１９９２）。
【００４０】
多数の細胞表面受容体が、様々な系統の造血細胞において識別されているため、これらの受容体に特異的なリガンドまたは抗体は、細胞特異的ターゲティング部分として使用され得る。ＩＬ２もまた、ＩＬ２Ｒ＋細胞を標的とするために、キメラタンパク質における細胞特異的ターゲティング部分として使用され得る。代替的に、Ｂ７−１、Ｂ７−２、およびＣＤ４０等の他の分子が、活性化されたＴ細胞を特異的に標的とするために使用され得る（Ｔｈｅ  Ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，１９９３，Ｂａｒｃｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）。更に、Ｂ細胞は、ＣＤ１９、ＣＤ４０、およびＩＬ４受容体を発現し、ＣＤ４０リガンド、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ６、およびＣＤ２８等のこれらの受容体に結合する部分によって標的とされ得る。Ｔ細胞およびＢ細胞等の免疫細胞の排除は、リンパ性腫瘍の治療において特に有用である。
【００４１】
特異的細胞サブセットを標的とするために使用され得る他のサイトカインとしては、インターロイキン（ＩＬ１〜ＩＬ１５）、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、白血病阻害因子、腫瘍壊死因子、形質転換成長因子、表皮成長因子、インスリン様成長因子、および／または線維芽細胞成長因子が挙げられる（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ（ｅｄ．），１９９４，Ｔｈｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）。一部の態様では、ターゲティングポリペプチドは、ＴＷＥＡＫ等の、Ｆｎ１４受容体に結合するサイトカインである（例えば、参照により本明細書に組み込まれるＷｉｎｋｌｅｓ，２００８；Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１およびＢｕｒｋｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００７を参照されたい）。
【００４２】
当業者は、ヘマトポイエチン（４ヘリックスバンドル）（ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）（エリスロポエチン）、ＩＬ−２（Ｔ細胞成長因子）、ＩＬ−３（マルチコロニーＣＳＦ）、ＩＬ−４（ＢＣＧＦ−１、ＢＳＦ−１）、ＩＬ−５（ＢＣＧＦ−２）、ＩＬ−６  ＩＬ−４（ＩＦＮ−β２、ＢＳＦ−２、ＢＣＤＦ）、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３（Ｐ６００）、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−１５（Ｔ細胞成長因子）、ＧＭ−ＣＳＦ（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）、ＯＳＭ（ＯＭ、オンコスタチンＭ）、およびＬＩＦ（ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｆａｃｔｏｒ）（白血病阻害因子）等）；インターフェロン（ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、およびＩＦＮ−β等）；イムノグロビン（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｉｎ）スーパーファミリー（Ｂ７．１（ＣＤ８０）、およびＢ７．２（Ｂ７０、ＣＤ８６）等）；ＴＮＦファミリー（ＴＮＦ−α（カケクチン）、ＴＮＦ−β（リンホトキシン、ＬＴ、ＬＴ−α）、ＬＴ−β、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）、ＣＤ２７リガンド（ＣＤ２７Ｌ）、ＣＤ３０リガンド（ＣＤ３０Ｌ）、および４−１ＢＢＬ）等）；ならびに特定のファミリーに割り当てられていないもの（ＴＧＦ−β、ＩＬ  １α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１  ＲＡ、ＩＬ−１０（サイトカイン合成阻害剤Ｆ）、ＩＬ−１２（ＮＫ細胞刺激因子）、ＭＩＦ、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７（ｍＣＴＬＡ−８）、および／またはＩＬ−１８（ＩＧＩＦ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−γ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、インターフェロン−γ誘導因子）等）を含む、多様な既知のサイトカインが存在することを認識する。更に、抗体の重鎖のＦｃ部分は、標的マスト細胞および好塩基球に対するＩｇＥ抗体のＦｃ部分の使用など、標的Ｆｃ受容体発現細胞に使用してもよい。
【００４３】
更に、一部の態様では、細胞ターゲティング部分は、ペプチド配列または環式ペプチドであってもよい。実施形態に従って使用され得る例、細胞および組織ターゲティングペプチドは、例えば、米国特許第６，２３２，２８７号、同第６，５２８，４８１号、同第７，４５２，９６４号、同第７，６７１，０１０号、同第７，７８１，５６５号、同第８，５０７，４４５号、および同第８，４５０，２７８号で提供されており、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４４】
このため、一部の実施形態では、細胞ターゲティング部分は、抗体またはアビマー（avimer）である。抗体およびアビマーは、実質的にあらゆる細胞表面マーカーに対して生成することができるため、実質的にあらゆる関心の細胞集団へのＧｒＢの送達を目標とする方法を提供する。細胞ターゲティング部分として使用し得る抗体を生成するための方法を以下に詳述する。所与の細胞表面マーカーに結合するアビマーを生成するための方法は、各々参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００６／０２３４２９９号および同第２００６／０２２３１１４号に詳述されている。
【００４５】
ＩＶ．療法
Ａ．薬学的製剤および投与経路
臨床的用途が企図される場合、意図される用途に対して適切な形態の薬学的組成物を調製する必要がある。一部の実施形態では、本開示の化合物を有するかかる製剤が企図される。一般的に、これは、発熱物質、ならびにヒトまたは動物に対して有害であり得る他の不純物を本質的に含まない組成物を調製することを伴う。
【００４６】
一般的に、送達ベクターを安定にし、かつ標的細胞による摂取を可能にするように、適切な塩および緩衝剤を用いることが望まれるであろう。緩衝剤はまた、組み換え細胞が患者に導入されるときに、採用される。本発明の水性組成物は、薬学的に許容される担体または水性媒体中に溶解または分散された、細胞に対して有効量のベクターを含む。かかる組成物はまた、接種材料と称される。「薬学的にまたは薬理学的に許容される」という句は、動物またはヒトに投与されたときに、有害、アレルギー、または他の不適当な反応をもたらさない、分子的実体および組成物を指す。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」としては、いずれかのおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延在などが挙げられる。薬学的に活性な物質に対するかかる媒体および薬剤の使用は、当該技術分野においては公知である。いずれの従来の媒体または薬剤も、本発明のベクターまたは細胞と不適合である場合を除き、治療組成物中のその使用が企図される。補助的な活性成分もまた、組成物に組み込むことができる。
【００４７】
本発明の活性組成物は、古典的な薬学的調製物を含んでもよい。本発明に従うこれらの組成物の投与は、標的組織がその経路を介して利用可能である限り、任意の一般的な経路を介する。かかる経路としては、経口、経鼻、頬側、直腸、膣内、または局所経路が挙げられる。代替的に、投与は、同所、皮内、皮下、筋肉内、腫瘍内、腹腔内、または静脈内注射によってであってもよい。かかる組成物は、通常、上に記載される薬学的に許容される組成物として投与される。
【００４８】
活性化合物もまた、非経口または腹腔内投与されてもよい。遊離塩基または薬理学的に許容される塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と好適に混合された水において調製することができる。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物において、ならびに油において、調製することができる。通常の保管および使用条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するように、防腐剤を含有する。
【００４９】
注射可能な使用に対して好適な薬学的形態としては、無菌水溶液または分散液、および無菌の注射可能な溶液または分散液の即時調製のための無菌粉末が挙げられる。全ての場合において、形態は、無菌でなければならず、かつ容易な注射針通過性（syringability）が存在する程度に流体でなければならない。それは、製造および保管条件下で安定していなければならず、かつ細菌および真菌等の微生物の汚染作用から保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、これらの好適な混合物、ならびに植物油を含有する、溶媒または分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散液の場合、必要とされる粒径の維持によって、および表面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって行うことができる。多くの場合において、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の長期吸収は、組成物における、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって行うことができる。
【００５０】
無菌の注射可能な溶液は、必要とされる量の活性化合物を、必要に応じて、上で列挙される他の成分のうちの様々なものを有する適切な溶媒に組み込むこと、続いて、濾過殺菌によって、調製される。一般的に、分散液は、様々な殺菌された活性成分を、塩基性分散媒体、および上で列挙されるものから必要とされる他の成分を含有する、無菌ビヒクルに組み込むことによって、調製される。無菌の注射可能な溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これらは、事前に無菌濾過されたその溶液から、活性成分の粉末と、任意の追加の所望される成分をもたらす。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」としては、いずれかのおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延在などが挙げられる。薬学的活性物質に対するかかる媒体および薬剤の使用は、当該技術分野においては公知である。任意の従来の媒体または薬剤が、活性成分と不適合である場合を除き、治療組成物のその使用が、企図される。補助的な活性成分もまた、組成物に組み込むことができる。
【００５２】
経口投与に対しては、本明細書に記載のツブリシン類似体は、賦形剤と共に組み込まれてもよく、摂取不可能な洗口液および歯磨剤の形態で使用されてもよい。洗口液は、必要とされる量の活性成分を、ホウ酸ナトリウム溶液（ドーベル液）等の適切な溶媒に組み込んで調製されてもよい。代替的に、活性成分は、ホウ酸ナトリウム、グリセリン、および重炭酸カリウムを含有する、消毒洗浄液に組み込まれてもよい。活性成分はまた、ゲル、ペースト、粉末、およびスラリを含む、歯磨剤に分散されてもよい。活性成分は、治療有効量で、水、結合剤、研磨剤、着香剤、発泡剤、および保湿剤を含んでもよい、ペースト歯磨剤に添加されてもよい。
【００５３】
本開示の組成物は、中性または塩形態で製剤化されてもよい。薬学的に許容される塩としては、酸添加塩（タンパク質の遊離アミノ基と共に形成される）が挙げられ、これらは、例えば、塩酸もしくはリン酸等の無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸など等の有機酸と共に形成される。遊離カルボキシル基と共に形成される塩もまた、例えば、水酸化ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、または第二鉄等の無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなど等の有機塩基から誘導され得る。
【００５４】
製剤化時に、溶液は、用量製剤と適合する様態で、かつ治療的に有効であるような量で、投与される。製剤は、注射可能な溶液、薬物放出カプセルなど等の多様な用量形態において、容易に投与される。水溶液における非経口投与に対して、例えば、溶液は、必要に応じて、好適に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は、最初に、十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内投与に対して特に好適である。これに関連して、用いることができる無菌水性媒体は、本開示を踏まえれば、当業者には既知であろう。例えば、一用量は、１ｍｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解され得、かつ１０００ｍｌの皮下点滴液に添加され得るか、または提唱された注入部位に注射され得る（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，」１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅｓ  １０３５〜１０３８および１５７０〜１５８０を参照されたい）。用量における何らかの変更は、治療されている対象の状態に依存して、必然的に生じる。投与を担う人物は、いかなる場合においても、個々の対象に対して適切な用量を判断する。更に、ヒトへの投与に対して、調製物は、ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓの基準によって必要とされる無菌性、発熱性、一般的な安全性および純度基準を満たすべきである。
【００５５】
Ｂ．治療方法
具体的には、対象（例えば、ヒト対象）において、微生物感染および癌を治療するうえで使用され得る組成物を、本明細書に開示する。上に記載される組成物は、好ましくは、有効量、つまり、治療された対象において望ましい結果をもたらす（例えば、癌性細胞のアポトーシスを引き起こす、または細菌細胞を死滅させる）ことが可能な量で、哺乳動物（例えば、齧歯類、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ネコなど）に投与される。本発明の方法において利用される組成物の毒性および治療有効性は、標準的な薬学的手順によって判断することができる。医学的および獣医学的分野において公知の通り、任意の１つの動物に対する用量は、対象の大きさ、体表面積、体重、年齢、投与されるべき特定の組成物、投与時間および経路、健康全般、感染症または癌の臨床的症状、ならびに同時に投与されている他の薬物を含む、多くの要因に依存する。本明細書に記載の組成物は、典型的に、血液学的パラメータ（全血球数（Complete Blood Count、ＣＢＣ）、または癌細胞成長もしくは増殖における低減を識別することによってアッセイされる際、細菌細胞の成長または増殖を阻害する、バイオフィルムの成長を阻害する、または癌性細胞の死滅を誘導する（例えば、癌細胞のアポトーシスを誘導する）用量で投与される。一部の実施形態では、細菌増殖を阻害する、または癌細胞のアポトーシスを誘導するために使用される、ツブリシン類似体の量は、約０．０１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ／日であると計算される。一部の実施形態では、量は、約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ／日である。一部の実施形態では、これらの用量は、薬物の代謝分解の増加もしくは減少、または経口投与された場合の消化管による摂取の減少等の特定の患者の生物学的要因に基づいて、低減または増加してもよい。更に、ツブリシンの誘導体は、より効果的であり得、このため、同様の効果を達成するために、より小さい用量が必要とされる。かかる用量は、典型的に、数週間にわたり、または癌細胞の十分な低減が達成されるまで、１日１回投与される。
【００５６】
一般的に、本発明の治療方法（予防的治療を含む）は、哺乳動物、具体的には、ヒトを含む、それを必要とする対象への、治療有効量の本明細書に記載の組成物の投与を含む。かかる治療は、疾患、障害、またはその症状に見舞われている、有している、影響を受けやすい、または危険性がある、対象、具体的には、ヒトに好適に投与される。それらの「危険性がある」対象の判断は、診断試験、または対象もしくは医療提供者の意見（例えば、遺伝子試験、酵素もしくはタンパク質マーカー、マーカー（本明細書に定義されるような）、家族歴など）による、任意の客観的または主観的判断によって行うことができる。
【００５７】
一実施形態では、本発明は、治療の進捗を監視する方法を提供する。方法は、診断マーカー（例えば、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ９０、およびＣＤ１１７が挙げられ得るが、これらに限定されない）として、細胞表面タンパク質を用いた、血液学的パラメータおよび／または癌幹細胞（Cancer Stem Cell、ＣＳＣ）分析における、あるいは癌に関連する障害もしくはその症状（例えば、白血病）に見舞われているか、またはその影響を受けやすい対象における、診断的測定（例えば、スクリーン、アッセイ）（対象には治療量の本明細書に記載の組成物が投与されている）における、変化のレベルを判断する工程を含む。方法において判断されるマーカーのレベルは、対象の疾患状態を確立するように、健康で正常な対照または他の罹患患者のいずれかにおける既知のレベルのマーカーと比較することができる。好ましい実施形態では、対象における第２のレベルのマーカーは、第１のレベルの判断よりも後の時点で判断され、２つのレベルは、疾患の過程または療法の有効性を監視するために比較される。ある特定の好ましい実施形態では、対象におけるマーカーの事前治療レベルは、本明細書に記載の方法に従う治療を始める前に判断され、次いで、マーカーのこの事前治療レベルは、治療の有効性を判断するために、治療を開始した後の対象におけるマーカーのレベルと比較することができる。
【００５８】
Ｃ．併用療法
本明細書に記載のツブリシン類似体は、抗生物質、または患者によって経験される副作用のうちの１つまたは２つ以上を軽減する化合物等の追加の抗微生物剤との併用療法において使用され得ることが想定される。
【００５９】
更に、癌療法の分野において、治療様式を組み合わせることは、非常に一般的である。以下は、本開示の療法と併せて使用され得る療法の一般考察である。
【００６０】
本開示の方法および組成物を使用して癌を治療するために、一般的には、腫瘍細胞または対象を、化合物および少なくとも１つの他の療法剤と接触させるであろう。これらの療法剤は、１つまたは２つ以上の疾患パラメータの低減を達成するために有効な組み合わされた量において提供されるであろう。このプロセスは、例えば、両方の薬剤を含む単一の組成物もしくは薬理学的製剤を使用して、または細胞／対象を、２つの別個の組成物もしくは製剤と同時に接触させることによって、細胞／対象を、両方の薬剤／療法剤と同時に接触させることを含み得、一方の組成物は、化合物を含み、他方は、他の薬剤を含む。
【００６１】
代替的に、本明細書に記載のツブリシン類似体は、数分〜数週間の範囲の間隔で、他の治療に先行または後続してもよい。療法剤が、有利に組み合わされた効果を細胞／対象に依然として発揮することができるように、一般的には、著しい期間が、各送達時間の間に経過しなかったことを確認するであろう。かかる場合、細胞を、両方の様式と、互いに約１２〜２４時間内に、互いに約６〜１２時間内に、または約１〜２時間のみの遅延時間を伴って、接触させるであろうことが企図される。一部の状況では、治療のための期間を著しく延長することが望ましくあり得るが、しかしながら、ここでは、数日間（２、３、４、５、６、または７）〜数週間（１、２、３、４、５、６、７、または８）が、それぞれの投与間に経過する。
【００６２】
また、化合物または他方の療法のいずれかの１回を超える投与が所望されることも、考えられる。様々な組み合わせが用いられ得、ここでは、以下で例示されるように、本開示の化合物が「Ａ」であり、他方の療法が「Ｂ」である。
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【００６３】
他の組み合わせもまた、企図される。以下は、本開示の化合物と組み合わせて使用され得る癌療法の一般考察である。
【００６４】
１．化学療法
「化学療法」という用語は、癌を治療するための薬物の使用を指す。「化学療法剤」は、癌の治療において投与される化合物または組成物を示唆するために使用される。これらの薬剤または薬物は、細胞内でのそれらの作用形態、例えば、それらが細胞周期に影響を及ぼすかどうか、およびどの段階で影響を及ぼすかによって、カテゴリ化される。代替的に、薬剤は、ＤＮＡに直接架橋する、ＤＮＡの中へ間在する、または核酸合成に影響を及ぼすことによって染色体および有糸分裂異常を誘導する、その能力に基づいて、特徴付けられ得る。ほとんどの化学療法剤は、以下のカテゴリに入る：アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、有糸分裂阻害剤、およびニトロソウレア。
【００６５】
化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロスホスファミド（cyclosphosphamide）；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ、およびウレドーパ；エチレンイミン、ならびにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチルオロメラミンを含む、メチラメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（具体的には、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキサイドヒドロクロライド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロスウレア（nitrosurea）、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニンヌスチン（ranimnustine）；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ１およびカリケアマイシンω１；ジネマイシンＡウンシアラマイシンおよびその誘導体を含む、ジネマイシン；ビスフォスフォネート、例えば、クロドロネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン（aclacinomysin）、アクチノマイシン、オースラルナイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルフォリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラルナイシン（nogalarnycin）、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤（anti-adrenal）、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、フォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグルコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルミチン（elformithine）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシノイド、例えば、マイタンシンおよびアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ多糖複合体）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金配位錯体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；カペシタビン；シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトセシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロスウレア（nitrosurea）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビエン（gemcitabien）、ナベルビン、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランスプラチナ、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびメトトレキサート、ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。
【００６６】
２．放射線療法
放射線療法（radiation therapy）とも呼ばれる放射線療法（radiotherapy）は、電離放射線での癌および他の疾患の治療である。電離放射線は、それらの遺伝物質を損傷させ、これらの細胞が増殖し続けることを不可能にすることによって、治療されている領域内の細胞を負傷または破壊させるエネルギーを堆積させる。放射線は、癌細胞および正常細胞の両方を損傷させるが、後者は、それら自身を修復し、適切に機能することができる。
【００６７】
本発明に従って使用される放射線療法は、γ線、Ｘ線、および／または腫瘍細胞への放射性同位体の指向送達の使用が挙げられ得るが、これらに限定されない。マイクロ波および紫外線照射等の他の形態のＤＮＡ損傷因子もまた、企図される。これらの因子の全ては、ＤＮＡ、ＤＮＡの前駆体、ＤＮＡの複製および修復、ならびに染色体の集合および維持に広範な損傷を誘導する可能性が最も高いＸ線に対する用量範囲は、長期間にわたり（３〜４週）５０〜２００レントゲンの１日用量から、２０００〜６０００レントゲンの単回用量までの範囲である。放射性同位体に対する用量範囲は、広く異なり、かつ同位体の半減期、放射される放射線の強度およびタイプ、ならびに新生細胞による摂取に依存する。
【００６８】
放射線療法は、癌部位に放射線の用量を直接送達するために、放射性標識抗体の使用を含み得る（放射免疫療法）。抗体は、抗原（免疫系によって外来と認識される物質）の存在に応答して、身体によって作製される高度に特異的なタンパク質である。一部の腫瘍細胞は、腫瘍特異的抗体の産生を促す特異的抗原を含有する。多量のこれらの抗体は、研究室において作製し、放射性物質に付着させることができる（放射性標識として知られるプロセス）。一度体内へ注射されると、抗体は、能動的に癌細胞を探し、これらは、放射線の細胞死滅（細胞傷害性）作用によって破壊される。このアプローチは、健康な細胞への放射線損傷の危険性を最小化することができる。
【００６９】
原体放射線療法は、通常の放射線療法治療と同じ放射線療法機械、を使用するが、その形状を変化させて癌細胞線形加速器のそれと一致させるように、金属ブロックがｘ線ビームの経路に配置される。これは、より高い放射線用量が腫瘍に与えられることを確実にする。健康な周辺細胞および近傍の構造は、良い低い用量の放射線を受けるため、副作用の可能性は、低減される。マルチリーフコリメータと呼ばれる装置が開発されており、金属ブロックの代替物として使用されてもよい。マルチリーフコリメータは、線形加速器に固定されるいくつかの金属シートからなる。各層は、金属ブロックに対する必要性を伴わずに、放射線療法ビームを治療領域に合わせて成形することができるように、調節することができる。放射線療法機械の正確な位置付けは、原体放射線療法治療にとって非常に重要であり、特殊な走査機械は、各治療の開始時に、内臓の位置をチェックするために使用されてもよい。
【００７０】
高分解能強度変調放射線療法もまた、マルチリーフコリメータを使用する。この治療中、マルチリーフコリメータの層は、治療が行われている間に移動する。この方法は、治療ビームの更により正確な成形を達成する可能性が高く、放射線療法の用量が治療領域全体にわたって一定していることを可能にする。
【００７１】
調査研究では、原体放射線療法および強度変調放射線療法が、放射線療法治療の副作用を低減し得ることを示しているが、治療領域をそのように正確に成形することは、治療領域のすぐ外側の微細な癌細胞が破壊されることを停止し得るという可能性がある。これは、将来、癌が再発する危険性が、これらの特殊化された放射線療法技術では、より高くなり得ることを意味する。
【００７２】
科学者はまた、放射線療法の有効性を増加させる方法を探している。２つタイプの治験薬が、放射線を受けている細胞におけるそれらの効果に関して研究されている。放射線増感剤は、腫瘍細胞が損傷される可能性をより高くし、放射線保護剤は、放射線の影響から正常細胞を保護する。熱の使用である、温熱療法もまた、放射線に対して細胞を増感させるうえでのその有効性に関して研究されている。
【００７３】
３．免疫療法
癌治療の文脈において、免疫療法薬は、一般的に、癌細胞を標的とするおよび破壊するために、免疫エフェクタ細胞および分子の使用に依存する。トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））は、かかる例である。免疫エフェクタは、例えば、腫瘍細胞の表面上の一部のマーカーに対して特異的な抗体であり得る。抗体単独では、療法のエフェクタとして機能し得るか、またはそれは、他の細胞を動員して、実際に細胞死滅に影響を及ぼし得る。抗体はまた、薬物または毒素（化学療法薬、放射性核種、リシンＡ鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など）に複合され得、ターゲティング剤としてのみ機能する。代替的に、エフェクタは、腫瘍細胞標的と直接的または間接的のいずれかで相互作用する表面分子を担持するリンパ球であり得る。様々なエフェクタ細胞が、細胞傷害性Ｔ細胞およびＮＫ細胞を含む。治療様式の組み合わせ、即ち、直接的な細胞傷害活性、およびＥｒｂＢ２の阻害または低減は、ＥｒｂＢ２過剰発現癌の治療において、治療的利益を提供するであろう。
【００７４】
免疫療法の一態様では、腫瘍細胞は、ターゲティングに適している、即ち、他の細胞の大半には存在しない、一部のマーカーを有しなければならない。多くの腫瘍マーカーが存在し、これらのうちのいずれも、本発明の文脈におけるターゲティングに対して好適であり得る。一般的な腫瘍マーカーとしては、癌胎児性抗原、前立腺特異的抗原、泌尿器腫瘍関連抗原、胎児性抗原、チロシナーゼ（ｐ９７）、ｇｐ６８、ＴＡＧ−７２、ＨＭＦＧ、シアリルルイス抗原、ＭｕｃＡ、ＭｕｃＢ、ＰＬＡＰ、エストロゲン受容体、ラミニン受容体、ｅｒｂ  Ｂ、およびｐ１５５が挙げられる。免疫療法の代替的な態様は、抗癌効果を、免疫刺激効果と組み合わせることである。サイトカイン、例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、ＧＭ−ＣＳＦ、γ−ＩＦＮ、ケモカイン、例えば、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＩＬ−８、および成長因子、例えば、ＦＬＴ３リガンドを含む、免疫刺激分子もまた、存在する。タンパク質として、または腫瘍抑制因子と組み合わせた遺伝子送達を使用してのいずれかで、免疫刺激分子を組み合わせることは、抗腫瘍効果を増強させることが示されている（Ｊｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。更に、これらの化合物のうちのいずれに対する抗体も、本明細書で述べられる抗癌剤を標的指向化するために使用され得る。
【００７５】
現在調査中または使用中である免疫療法の例は、免疫アジュバント、例えば、ウシ型結核菌、熱帯熱マラリア原虫、ジニトロクロロベンゼン、および芳香族化合物（米国特許第５，８０１，００５号および同第５，７３９，１６９号、Ｈｕｉ  ａｎｄ  Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，１９９８；Ｃｈｒｉｓｔｏｄｏｕｌｉｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）、サイトカイン療法、例えば、インターフェロンα、β、およびγ；ＩＬ−１、ＧＭ−ＣＳＦ、およびＴＮＦ（Ｂｕｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８、Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８、Ｈｅｌｌｓｔｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）遺伝子療法、例えば、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ｐ５３（Ｑｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８、Ａｕｓｔｉｎ−Ｗａｒｄ  ａｎｄ  Ｖｉｌｌａｓｅｃａ，１９９８、米国特許第５，８３０，８８０号および同第５，８４６，９４５号）、ならびにモノクローナル抗体、例えば、抗ガングリオシドＧＭ２、抗ＨＥＲ−２、抗ｐ１８５（Ｐｉｅｔｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８、Ｈａｎｉｂｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８、米国特許第５，８２４，３１１号）である。１つまたは２つ以上の抗癌療法が、本明細書に記載の遺伝子サイレンシング療法と共に用いられてもよいことが企図される。
【００７６】
能動免疫療法において、抗原ペプチド、ポリペプチド、もしくはタンパク質、または自己もしくは同種腫瘍細胞組成物もしくは「ワクチン」は、一般的に、別個の細菌性アジュバントと共に投与される（Ｒａｖｉｎｄｒａｎａｔｈ  ａｎｄ  Ｍｏｒｔｏｎ，１９９１、Ｍｏｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）。
【００７７】
養子免疫療法において、患者の循環リンパ球、または腫瘍浸潤リンパ球は、インビトロで単離され、ＩＬ−２等のリンホカインによって活性化され、または腫瘍壊死のための遺伝子で形質導入され、再投与される（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８；１９８９）。
【００７８】
４．外科手術
癌を有する人物の約６０％は、予防的、診断的、またはステージ分類、根治的、および緩和的外科手術を含む、何らかのタイプの外科手術を受ける。根治的外科手術は、本発明の治療、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、および／または代替療法などの他の療法と併用され得る癌治療である。
【００７９】
根治的外科手術は、癌組織の全てまたは一部を物理的に除去、切除、および／または破壊する摘除を含む。腫瘍摘除は、腫瘍の少なくとも一部の物理的除去を指す。腫瘍摘除に加えて、外科手術による治療には、レーザー手術、凍結手術、電気手術、および顕微鏡下手術（モース術）が含まれる。本発明は、表在性癌、前癌状態、または付随する量の正常組織の除去と併用されてもよいことが更に企図される。
【００８０】
癌性細胞、組織、または腫瘍の一部または全てを切除すると、身体に空洞が形成され得る。治療は、更なる抗癌療法によるその領域の灌流、直接注射、または局所的適用によって達成され得る。かかる治療は、例えば、１、２、３、４、５、６、もしくは７日ごと、または１、２、３、４、および５週ごと、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２カ月ごとに繰り返してもよい。これらの治療はまた、異なる投薬量で行ってもよい。
【００８１】
一部の特定の実施形態では、腫瘍除去の後、本開示の化合物による補助療法が腫瘍の再発の低減に特に有効であると考えられている。加えて、本開示の化合物は、新補助状況において使用することもできる。
【００８２】
５．他の薬剤
他の薬剤を本開示と共に使用し得ることが企図される。これらの追加の薬剤には、免疫調節剤、細胞表面受容体およびＧＡＰ結合の上方調節に影響する薬剤、細胞増殖抑制および分化剤、細胞接着阻害剤、過剰増殖性細胞のアポトーシス誘導剤への感受性を増加させる薬剤、または他の生物剤が含まれる。免疫調節剤には、腫瘍壊死因子；インターフェロンアルファ、ベータ、およびガンマ；ＩＬ−２および他のサイトカイン；Ｆ４２Ｋおよび他のサイトカイン類似体；またはＭＩＰ−１、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ、および他のケモカインが含まれる。細胞表面受容体またはそれらのリガンド、例えば、Ｆａｓ／Ｆａｓリガンド、ＤＲ４、またはＤＲ５／ＴＲＡＩＬ（Ａｐｏ−２リガンド）の上方調節は、過剰増殖性細胞に対する自己分泌または傍分泌効果を確立することによって、本発明のアポトーシス誘導能力を増強し得ることが更に企図される。ＧＡＰ結合の数を上昇させることによって細胞間シグナル伝達を増加させることで、近隣の過剰増殖性細胞集団に対する抗過剰増殖性効果を増加させ得る。他の実施形態では、治療の抗過剰増殖有効性を改善するために、細胞増殖抑制または分化剤を本発明と併用してもよい。細胞接着の阻害剤は本発明の有効性を改善することが企図される。細胞接着阻害剤の例は、接着斑キナーゼ（Focal Adhesion Kinase、ＦＡＫ）阻害剤およびロバスタチンである。抗体ｃ２２５などの過剰増殖性細胞のアポトーシスに対する感受性を増加させる他の薬剤を本発明と併用して治療有効性を改善し得ることが、更に企図される。
【００８３】
細胞傷害性化学療法薬の導入後の癌療法の進歩は数多く存在する。しかしながら、化学療法の結果のうちの１つは、薬物耐性表現型の発現／獲得、および複数の薬物耐性の発現である。薬物耐性の発現は依然としてかかる腫瘍の治療における主要な障害であるため、遺伝子療法などの代替的なアプローチの必要性は明らかである。
【００８４】
化学療法と併用するための療法の別の形態である放射線療法または生物学的療法には温熱療法が含まれ、これは、患者の組織を高温（最大１０６°Ｆ）に露出させる手順である。外部または内部加熱装置が、局所、領域的、または全身温熱療法の適用に関与し得る。局所温熱療法は、腫瘍などの小さい面積に熱を適用することを伴う。熱は、体外の装置からの腫瘍を標的とする高周波によって外的に生成され得る。内部熱には、細い加熱したワイヤーもしくは温水を充填した中空管、埋め込んだマイクロ波アンテナ、または高周波電極を含む無菌プローブが関与し得る。
【００８５】
領域的療法については、患者の器官または手足を加熱し、これは、磁石などの高エネルギーを生成する装置を使用して達成される。代替的に、患者の血液の一部を取り出し、加熱した後で、内部加熱することになる領域に灌流してもよい。癌が全身に広がっている場合には、全身加熱も実施し得る。温水ブランケット、ホットワックス、誘導性コイル、および熱チャンバが、この目的に使用され得る。
【００８６】
当業者は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｃｈａｐｔｅｒ  ３３、特に６２４〜６５２頁を参考にされたい。用量における何らかの変更は、治療されている対象の状態に依存して、必然的に生じる。投与を担う人物は、いかなる場合においても、個々の対象に対して適切な用量を判断する。更に、ヒトへの投与に対して、調製物は、ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓの基準によって必要とされる無菌性、発熱性、一般的な安全性および純度基準を満たすべきである。
【００８７】
前述の療法のうちのいずれも癌の治療において有用であり得ることが分かっていることも指摘するべきである。
【００８８】
Ｖ．合成方法
一部の態様では、本開示の化合物は、本出願に記載の有機化学法を使用して合成することができる。これらの方法は、当業者によって用いられる有機化学の原理および技法を使用して、更に修正および最適化することができる。かかる原理および技法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＭａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（２００７）中で教示されている。
【００８９】
Ａ．プロセスのスケールアップ
本明細書に記載の合成方法は、当業者によって応用されるプロセス化学の原理および技法を使用して、分取、パイロット、または大規模定量的、連続のいずれかのバッチのために更に改変および最適化することができる。かかる原理および技法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＰｒａｃｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２０００）中で教示されている。本明細書に記載の合成方法を使用して、分取規模の量の本明細書に記載のツブリシン類似体を生成し得る。
【００９０】
Ｂ．化学的定義
化学基の文脈において使用される場合、「水素」は−Ｈを意味し、「ヒドロキシ」は−ＯＨを意味し、「オキソ」は＝Ｏを意味し、「カルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、「カルボキシ」は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ２Ｈとも記述される）を意味し、「ハロ」は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味し、「アミノ」は−ＮＨ２を意味し、「ヒドロキシアミノ」は−ＮＨＯＨを意味し、「ニトロ」は−ＮＯ２を意味し、イミノは＝ＮＨを意味し、「シアノ」は−ＣＮを意味し、「イソシアネート」は−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを意味し、「アジド」は−Ｎ３を意味し、一価の文脈では、「ホスフェート」は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはその脱プロトン化体を意味し、二価の文脈では、「ホスフェート」は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−またはその脱プロトン化体を意味し、「メルカプト」は−ＳＨを意味し、「チオ」は＝Ｓを意味し、「スルホ」は−ＳＯ３Ｈを意味し、「スルホニル」は−Ｓ（Ｏ）２−を意味し、「スルフィニル」は−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【００９１】
化学式の文脈では、"−"という記号は単結合を意味し、"＝"は二重結合を意味し、"≡"は三重結合を意味する。"----"という記号は任意選択の結合を表し、これは、存在する場合、単結合か二重結合のいずれかである。
2018509404.tif 000051
という記号は、単結合または二重結合を表す。したがって、例えば、式
2018509404.tif 000052
は、
2018509404.tif 000053
を含む。また、１つのかかる環原子が１つ超の二重結合の一部を形成することはないことが理解される。更に、"−"という共有結合記号は、１つまたは２つの立体原子を繋いでいる場合、いずれの好ましい立体化学も示さないことに留意されたい。むしろこれは、全ての立体異性体およびそれらの混合物を網羅する。
2018509404.tif 000054
という記号は、結合を横切って垂直に描かれている（例えば、メチルについて
2018509404.tif 000055
）場合、基の付着点を示す。付着点は、典型的には、読者が付着点を明確に特定することを助けるために、より大きい基についてこの様式でのみ特定されることに留意されたい。
2018509404.tif 000056
という記号は、楔形の幅が広い方の端部に付いた基が「そのページより外側」にある単結合を意味する。
2018509404.tif 000057
という記号は、楔形の幅が広い方の端部に付いた基が「そのページより内側」にある単結合を意味する。
2018509404.tif 000058
という記号は、二重結合の周りのジオメトリー（例えば、ＥまたはＺのいずれか）が未定義である単結合を意味する。したがって、両方の選択肢およびそれらの組み合わせが意図される。本出願において示される構造の原子上のいずれの未定義の原子価も、その原子に結合した水素原子を暗黙的に表す。炭素原子上の太字の点は、その炭素に付着した水素が紙面の外に配向されることを示す。
【００９２】
「Ｒ」基が、環系上で、例えば、以下の式：
2018509404.tif 000059
において「浮動基」として描出される場合には、Ｒは、安定した構造が形成される限り、描出された、暗示された、または明確に定義された水素を含む環原子のいずれかに付着するいずれの水素原子も代置し得る。「Ｒ」基が、縮合環上で、例えば、以下の式：
2018509404.tif 000060
において「浮動基」として描出される場合には、Ｒは、別途示されない限り、縮合環のどちらかの環原子のいずれかに付着したいずれの水素も代置し得る。代置可能な水素には、安定した構造が形成される限り、描出される水素（例えば、上式における窒素に付着した水素）、暗示される水素（例えば、示されてはいないが存在することが理解される上式の水素）、明確に定義された水素、および存在が環原子のアイデンティティに依存する任意選択の水素（例えば、Ｘが−ＣＨ−と等しいときにＸ基に付着する水素）が含まれる。描出される例では、Ｒは、縮合環系の５員環または６員環のいずれかの上に存在し得る。上式では、丸括弧で囲まれた「Ｒ」基の直後の「ｙ」という下付き文字は、数値変数を表す。別途指定のない限り、この変数は、０、１、２、または２を超える任意の整数であることができ、これは、環または環系の代置可能な水素原子の最大数によってのみ制限される。
【００９３】
以下の基およびクラスについては、続く角括弧の下付きは、以下のように基／クラスを更に定義する。「（Ｃｎ）」は、基／クラス中の炭素原子の正確な数（ｎ）を定義する。「（Ｃ≦ｎ）」は基／クラス中にあり得る炭素原子の最大数（ｎ）を定義し、最小数は問題の基について可能な限り小さく、例えば、「アルケニル（Ｃ≦８）」基または「アルケン（Ｃ≦８）」クラス中の炭素原子の最小数は２であることが理解される。例えば、「アルコキシ（Ｃ≦１０）」は、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基を指定する。（Ｃｎ〜ｎ’）は、基における炭素原子の最小数（ｎ）および最大数（ｎ’）の両方を定義する。同様に、「アルキル（Ｃ２〜１０）」は、２〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を指定する。
【００９４】
「飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、そのように修飾された化合物または基が、以下に記述するものを除き、炭素−炭素二重結合および炭素−炭素三重結合を有しないことを意味する。飽和基の置換形の場合、１つまたは２つ以上の炭素酸素二重結合または炭素窒素二重結合が存在してもよい。またかかる結合が存在する場合には、ケト−エノール互変異性またはイミン／エナミン互変異性の一部として生じ得る炭素−炭素二重結合は除外されない。
【００９５】
「脂肪族」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、そのように修飾された化合物／基が、非環式または環式であるが、非芳香族炭化水素化合物または基であることを表す。脂肪族化合物／基において、炭素原子は、直鎖、分岐鎖、または非芳香環（脂環式）で共に接合され得る。脂肪族化合物／基は、単結合によって接合されている飽和である（アルカン／アルキル）か、あるいは１つもしくは２つ以上の二重結合（アルケン／アルケニル）または１つもしくは２つ以上の三重結合（アルキン／アルキニル）による不飽和であることができる。
【００９６】
「アルキル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、炭素原子を付着点とし、線状または分岐非環式構造を有し、炭素および水素以外の原子を有しない、一価飽和脂肪族基を指す。−ＣＨ３（Ｍｅ）、−ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ−Ｐｒまたはプロピル）、−ＣＨ（ＣＨ３）２（ｉ−Ｐｒ、ｉＰｒ、またはイソプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ−Ｂｕ）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（ｓｅｃ−ブチル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（イソブチル）、−Ｃ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−Ｂｕ、またはｔＢｕ）、および−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３（ネオペンチル）基が、アルキル基の非限定的な例である。「アルカンジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、１つまたは２つの飽和炭素原子（複数可）を付着点（複数可）とし、線状または分岐非環式構造を有し、炭素−炭素二重または三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有しない、二価飽和脂肪族基を指す。−ＣＨ２−（メチレン）、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基は、アルカンジイル基の非限定的な例である。「アルキリデン」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、ＲおよびＲ’が独立して水素またはアルキルである二価基＝ＣＲＲ’を指す。アルキリデン基の非限定的な例には、＝ＣＨ２、＝ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、および＝Ｃ（ＣＨ３）２が含まれる。「アルカン」は化合物Ｈ−Ｒを指し、式中、Ｒはアルキルであり、この用語は上で定義される通りである。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語を伴って使用される場合、１つまたは２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。以下の基が置換アルキル基の非限定的な例である：−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ。「ハロアルキル」という用語は、１つまたは２つ以上の水素原子がハロ基で置換されており、炭素、水素、および炭化水素以外の原子が存在しない、置換アルキルのサブセットである。−ＣＨ２Ｃｌ基がハロアルキルの非限定的な例である。「フルオロアルキル」という用語は、１つまたは２つ以上の水素原子がフルオロ基で置換されており、炭素、水素、およびフッ素以外の原子が存在しない、置換アルキルのサブセットである。−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、および−ＣＨ２ＣＦ３は、フルオロアルキル基の非限定的な例である。
【００９７】
「シクロアルキル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、炭素原子を付着点とする一価飽和脂肪族基を指し、この炭素原子は、１つまたは２つ以上の非芳香環構造、シクロまたは環式構造の一部を形成し、炭素−炭素二重または三重結合ならびに炭素および水素以外の原子を形成しない。シクロアルキル基の非限定的な例には、−ＣＨ（ＣＨ２）２（シクロプロピル）、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルが含まれる。「シクロアルカンジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、１つまたは２つの炭素原子を付着点（複数可）とする二価飽和脂肪族基を指し、この炭素原子（複数可）は、１つまたは２つ以上の非芳香環構造、シクロまたは環式構造の一部を形成し、炭素−炭素二重または三重結合ならびに炭素および水素以外の原子を形成しない。
2018509404.tif 000061
が、シクロアルカンジイル基の非限定的な例である。「シクロアルカン」は化合物Ｈ−Ｒを指し、式中、Ｒはシクロアルキルであり、この用語は上で定義される通りである。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語を伴って使用される場合、１つまたは２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）２、
2018509404.tif 000062
が置換シクロアルキル基の非限定的な例である。
【００９８】
「縮合シクロアルキル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、炭素原子を付着点とし、二環もしくは二環式構造、または複数の縮合環を３次元配列で含有する構造、または１つもしくは２つ以上の著しく緊張した結合を含有する構造を含有し、炭素−炭素二重または三重結合を含有せず、かつ炭素および水素以外の原子を含有しない多環構造を有する、一価飽和脂肪族基を指す。縮合シクロアルキル基の非限定的な例には、
2018509404.tif 000063
が含まれる。「縮合シクロアルカンジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、１つまたは２つ以上の炭素原子を付着点（複数可）とし、二環もしくは二環式構造、または複数の縮合環を３次元配列で含有する構造、または１つもしくは２つ以上の著しく緊張した結合を含有する構造を含有し、炭素−炭素二重または三重結合を含有せず、かつ炭素および水素以外の原子を含有しない多環構造を有する、二価飽和脂肪族基を指す。
2018509404.tif 000064
が、縮合シクロアルカンジイル基の非限定的な例である。「縮合シクロアルカン」は化合物Ｈ−Ｒを指し、式中、Ｒは縮合シクロアルキルであり、この用語は上で定義される通りである。縮合シクロアルカンの一部の非限定的な例には、キュバンおよびプロペランが含まれる。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語を伴って使用される場合、１つまたは２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。以下の基が置換縮合シクロアルキル基の非限定的な例である。
2018509404.tif 000065
【００９９】
「アルケニル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、炭素原子を付着点とし、線状または分岐非環式構造、少なくとも１つの非芳香族炭素−炭素二重結合を有し、炭素−炭素三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有しない、一価不飽和脂肪族基を指す。アルケニル基の非限定的な例には、−ＣＨ＝ＣＨ２（ビニル）、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２（アリル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２が含まれる。「アルケンジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、２つの炭素原子を付着点とし、線状または分岐、シクロ、環式、または非環式構造、少なくとも１つの非芳香族炭素−炭素二重結合を有し、炭素−炭素三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有しない、二価不飽和脂肪族基を指す。−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−、および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−基が、アルケンジイル基の非限定的な例である。アルケンジイル基は脂肪族であるが、この基は、両端で接続されると、芳香族構造の形成部分から除外されないことに留意されたい。「アルケン」およびは、式Ｈ−Ｒを有する化合物を指し、式中、Ｒはアルケニルであり、この用語は上で定義される通りである。「末端アルケン」は、炭素−炭素二重結合を１つだけ有するアルケンを指し、その結合は、分子の一端でビニル基を形成する。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語を伴って使用される場合、１つまたは２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。−ＣＨ＝ＣＨＦ、−ＣＨ＝ＣＨＣｌ、および−ＣＨ＝ＣＨＢｒの基は、置換アルケニル基の非限定的な例である。
【０１００】
「シクロアルケニル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、炭素原子を付着点とする一価不飽和脂肪族基を指し、この炭素原子は、１つまたは２つ以上の非芳香環構造、シクロまたは環式構造、少なくとも１つの非芳香族炭素−炭素二重結合の一部を形成し、炭素−炭素三重結合ならびに炭素および水素以外の原子を形成しない。シクロアルケニル基の一部の非限定的な例には、
2018509404.tif 000066
が含まれる。「シクロアルケンジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、１つまたは２つの炭素原子（複数可）を付着点（複数可）とする二価不飽和脂肪族基を指し、この炭素原子（複数可）は、１つまたは２つ以上の非芳香環構造、シクロまたは環式構造、少なくとも１つの非芳香族炭素−炭素二重結合の一部を形成し、炭素−炭素三重結合ならびに炭素および水素以外の原子を形成しない。
2018509404.tif 000067
がシクロアルケンジイルの非限定的な例である。シクロアルケンジイル基は脂肪族であるが、この基は、両端で接続されると、芳香族構造の形成部分から除外されないことに留意されたい。「シクロアルケン」およびは、式Ｈ−Ｒを有する化合物を指し、式中、Ｒはシクロアルケニルであり、この用語は上で定義される通りである。「オレフィン」は、「アルケン」または「シクロアルカン」と同義であり、これらの用語は上で定義される通りである。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語を伴って使用される場合、１つまたは２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。置換シクロアルケニルの一部の非限定的な例には、
2018509404.tif 000068
が含まれる。
【０１０１】
「アルキニル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、炭素原子を付着点とし、線状または分岐非環式構造、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、炭素および水素以外の原子を有しない、一価不飽和脂肪族基を指す。本明細書で使用される場合、アルキニルという用語は、１つまたは２つ以上の非芳香族炭素−炭素二重結合の存在を除外しない。−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、および−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３基が、アルキニル基の非限定的な例である。「アルキン」は化合物Ｈ−Ｒを指し、式中、Ｒはアルキニルである。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語を伴って使用される場合、１つまたは２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。
【０１０２】
「アリール」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、芳香族炭素原子を付着点とする一価不飽和芳香族基を指し、この炭素原子は、１つまたは２つ以上の六員芳香環構造の一部を形成し、これらの環原子は全て炭素であり、この基は炭素および水素のみの原子から構成される。１つ超の環が存在する場合、環は縮合であっても非縮合であってもよい。本明細書で使用される場合、本用語は、第１の芳香環または存在する任意の更なる芳香環に結合した１つまたは２つ以上のアルキルまたはアラルキル基（炭素数制限による）の存在を除外しない。アリール基の非限定的な例には、フェニル（Ｐｈ）、メチルフェニル、（ジメチル）フェニル、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ３（エチルフェニル）、ナフチル、およびビフェニル由来の一価基が含まれる。「アレーンジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、２つの芳香族炭素原子を付着点とする二価芳香族基を指し、この炭素原子は、１つまたは２つ以上の六員芳香環構造（複数可）の一部を形成し、これらの環原子は全て炭素であり、この一価基は炭素および水素のみの原子から構成される。本明細書で使用される場合、本用語は、第１の芳香環または存在する任意の更なる芳香環に結合した１つまたは２つ以上のアルキル、アリール、またはアラルキル基（炭素数制限による）の存在を除外しない。１つ超の環が存在する場合、環は縮合であっても非縮合であってもよい。非縮合環は、共有結合、アルカンジイル、またはアルケンジイル基（炭素数制限による）のうちの１つまたは２つ以上を介して接続され得る。アレーンジイル基の非限定的な例には、
2018509404.tif 000069
が含まれる。
【０１０３】
「アレーン」は化合物Ｈ−Ｒを指し、式中、Ｒはアリールであり、この用語は上で定義される通りである。ベンゼンおよびトルエンがアレーンの非限定的な例である。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語を伴って使用される場合、１つまたは２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。
【０１０４】
「アラルキル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、一価基アルカンジイル−アリールを指し、ここでは、アルカンジイルおよびアリールという用語は、各々、上で提供される定義と一致する様式で使用される。アラルキルの非限定的な例は、フェニルメチル（ベンジル、Ｂｎ）および２−フェニル−エチルである。アラルキルという用語が「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、アルカンジイルおよび／またはアリール基からの１つまたは２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。置換アラルキルの非限定的な例は、（３−クロロフェニル）−メチルおよび２−クロロ−２−フェニル−エト−１−イルである。
【０１０５】
「ヘテロアリール」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、芳香族炭素原子または窒素原子を付着点とする一価芳香族基を指し、この炭素原子または窒素原子は、１つまたは２つ以上の芳香環構造の一部を形成し、環原子のうちの少なくとも１つが、窒素、酸素、または硫黄であり、ヘテロアリール基は、炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素、および芳香族硫黄のみの原子から構成される。１つ超の環が存在する場合、環は縮合であっても非縮合であってもよい。本明細書で使用される場合、本用語は、芳香環または芳香環系に結合した１つまたは２つ以上のアルキル、アリール、および／またはアラルキル基（炭素数制限による）の存在を除外しない。ヘテロアリール基の非限定的な例には、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、メチルピリジニル、オキサゾリル、フェニルピリジニル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびトリアゾリルが含まれる。「Ｎ−ヘテロアリール」という用語は、窒素原子を付着点とするヘテロアリール基を指す。「ヘテロアレーンジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、２つの芳香族炭素原子、２つの芳香族窒素原子、または１つの芳香族炭素原子および１つの芳香族窒素原子を２つの付着点とする二価芳香族基を指し、これらの原子は、１つまたは２つ以上の芳香環構造（複数可）の一部を形成し、環原子のうちの少なくとも１つが、窒素、酸素、または硫黄であり、二価基は、炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素、および芳香族硫黄のみの原子から構成される。１つ超の環が存在する場合、環は縮合であっても非縮合であってもよい。非縮合環は、共有結合、アルカンジイル、またはアルケンジイル基（炭素数制限による）のうちの１つまたは２つ以上を介して接続され得る。本明細書で使用される場合、本用語は、芳香環または芳香環系に結合した１つまたは２つ以上のアルキル、アリール、および／またはアラルキル基（炭素数制限による）の存在を除外しない。ヘテロアレーンジイル基の非限定的な例には、
2018509404.tif 000070
が含まれる。
【０１０６】
「ヘテロアレーン」は化合物Ｈ−Ｒを指し、式中、Ｒはヘテロアリールである。ピリジンおよびキノリンがヘテロアレーンの非限定的な例である。これらの用語が「置換」という修飾語を伴って使用される場合、１つまたは２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。
【０１０７】
「ヘテロアラルキル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、一価基アルカンジイル−ヘテロアリールを指し、ここでは、アルカンジイルおよびヘテロアリールという用語は、各々、上で提供される定義と一致する様式で使用される。ヘテロアラルキルの非限定的な例は、２−ピリジルメチルおよび２−インダゾリル−エチルである。ヘテロアラルキルという用語が「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、アルカンジイルおよび／またはヘテロアリール基からの１つまたは２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。置換ヘテロアラルキルの非限定的な例は、（３−クロロキノリル）−メチルおよび２−クロロ−２−チエニル−エト−１−イルである。
【０１０８】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、炭素原子または窒素原子を付着点とする一価非芳香族を指し、この炭素原子または窒素原子は、１つまたは２つ以上の非芳香環構造の一部を形成し、環原子のうちの少なくとも１つは、窒素、酸素、または硫黄であり、ヘテロシクロアルキル基は、炭素、水素、窒素、酸素、および硫黄のみの原子から構成される。１つ超の環が存在する場合、環は縮合であっても非縮合であってもよい。本明細書で使用される場合、本用語は、環または環系に結合した１つまたは２つ以上のアルキル基（炭素数制限による）の存在を除外しない。また、本用語は、結果として得られる基が依然として非芳香族であることを条件として、環または環系における１つまたは２つ以上の二重結合の存在を除外しない。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、オキシラニル、およびオキセタニルが含まれる。「Ｎ−ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素原子を付着点とするヘテロシクロアルキル基を指す。「ヘテロシクロアルカンジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、２つの炭素原子、２つの窒素原子、または１つの炭素原子および１つの窒素原子を２つの付着点とする二価芳環式基を指し、これらの原子は、１つまたは２つ以上の環構造（複数可）の一部を形成し、環原子のうちの少なくとも１つが、窒素、酸素、または硫黄であり、二価基は、炭素、水素、窒素、酸素、および硫黄のみの原子から構成される。１つ超の環が存在する場合、環は縮合であっても非縮合であってもよい。非縮合環は、共有結合、アルカンジイル、またはアルケンジイル基（炭素数制限による）のうちの１つまたは２つ以上を介して接続され得る。本明細書で使用される場合、本用語は、環または環系に結合した１つまたは２つ以上のアルキル基（炭素数制限による）の存在を除外しない。また、本用語は、結果として得られる基が依然として非芳香族であることを条件として、環または環系における１つまたは２つ以上の二重結合の存在を除外しない。ヘテロシクロアルカンジイル基の非限定的な例には、
2018509404.tif 000071
が含まれる。
これらの用語が「置換」という修飾語を伴って使用される場合、１つまたは２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢＯＣ）によって代置される。
【０１０９】
「アシル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、Ｒが、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールである−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し、これらの用語は上で定義される通りである。−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（アセチル、Ａｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）（イミダゾリル）基が、アシル基の非限定的な例である。「チオアシル」は、類似した様式で定義されるが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基の酸素原子が硫黄原子−Ｃ（Ｓ）Ｒで代置されていることを除く。「アルデヒド」は上で定義されるアルカンに対応し、水素原子のうちの少なくとも１つが−ＣＨＯ基で代置されている。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語を伴って使用される場合、１つまたは２つ以上の水素原子（存在する場合には、カルボニルまたはチオカルボニル基に直接結合する水素原子を含む）は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ（カルボキシル）、−ＣＯ２ＣＨ３（メチルカルボキシル）、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（カルバモイル）、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２基が、置換アシル基の非限定的な例である。
【０１１０】
「アルキルアミノ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、Ｒがアルキルである−ＮＨＲ基を指し、この用語は上で定義される通りである。アルキルアミノ基の非限定的な例には、−ＮＨＣＨ３および−ＮＨＣＨ２ＣＨ３が含まれる。「ジアルキルアミノ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、ＲおよびＲ’が各々独立して、同じまたは異なるアルキル基であり得るか、またはＲおよびＲ’が一緒になって、アルカンジイルを表し得る−ＮＲＲ’基を指す。ジアルキルアミノ基の非限定的な例には、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、およびＮ−ピロリジニルが含まれる。「アルコキシアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「シクロアルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アラルキルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロシクロアルキルアミノ」、および「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、Ｒが、それぞれ、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアルキルスルホニルである−ＮＨＲとして定義される基を指す。アリールアミノ基の非限定的な例は−ＮＨＣ６Ｈ５である。「アミド」（アシルアミノ）という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、Ｒがアシルである−ＮＨＲ基を指し、この用語は上で定義される通りである。アミド基の非限定的な例は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。「アルキルイミノ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、Ｒがアルキルである二価基＝ＮＲを指し、この用語は上で定義される通りである。「アルキルアミノジイル」という用語は、二価基−ＮＨ−アルカンジイル−、−ＮＨ−アルカンジイル−ＮＨ−、または−アルカンジイル−ＮＨ−アルカンジイル−を指す。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語を伴って使用される場合、１つまたは２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３基が置換アミド基の非限定的な例である。
【０１１１】
「アルコキシ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、Ｒがアルキルである−ＯＲ基を指し、この用語は上で定義される通りである。非限定的な例には、−ＯＣＨ３（メトキシ）、−ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２（イソプロポキシ）、および−ＯＣ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ−ブトキシ）が含まれる。「シクロアルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アリールオキシ」、「アラルコキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」、および「アシルオキシ」は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、Ｒが、それぞれ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアシルである−ＯＲとして定義される。「アルコキシジイル」という用語は、二価基−Ｏ−アルカンジイル−、−Ｏ−アルカンジイル−Ｏ−、もしくは−アルカンジイル−Ｏ−アルカンジイル−を指す。「アルキルチオ」および「アシルチオ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、Ｒが、それぞれ、アルキルおよびアシルである−ＳＲ基を指す。「アルキルチオジイル」は、二価基−Ｓ−アルカンジイル−、−Ｓ−アルカンジイル−Ｓ−、もしくは−アルカンジイル−Ｓ−アルカンジイル−を指す。「アルコール」という用語は、水素原子のうちの少なくとも１つがヒドロキシ基で代置されている、上で定義されるアルカンに対応する。「エーテル」という用語は、水素原子のうちの少なくとも１つがアルコキシまたはシクロアルコキシ基で代置されている、上で定義されるアルカンまたはシクロアルカンに対応する。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語を伴って使用される場合、１つまたは２つ以上の水素原子は、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって代置されている。
【０１１２】
上で示されるように、一部の態様では、細胞ターゲティング部分が抗体である。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、指定のタンパク質もしくはペプチド、またはその断片に対して特異的に反応性である免疫グロブリンおよびその断片を含むことが意図される。好適な抗体としては、ヒト抗体、霊長類化抗体、脱免疫化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体、複合抗体（即ち、他のタンパク質、放射性標識、細胞毒素に複合または融合された抗体）、小モジュラー免疫薬（Small Modular ImmunoPharmaceuticals（「ＳＭＩＰ（商標）」））、一本鎖抗体、ラクダ様抗体、抗体様分子（例えば、アンチカリン）、および抗体断片が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語には、完全モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一ドメイン抗体（例えば、サメ単一ドメイン抗体（例えば、ＩｇＮＡＲまたはその断片））、少なくとも２つの完全抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体断片も、それらが所望の生物学的活性を呈する限り、含まれる。本明細書における使用のための抗体ポリペプチドは、いずれのタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥ）のものであってもよい。一般に、ＩｇＧおよび／またはＩｇＭが好ましく、これは、それらが生理学的状況において最も一般的な抗体であるため、またそれらが研究室環境において最も容易に作製されるためである。本明細書で使用される場合、抗体という用語はまた、例えば、抗体の抗原結合または可変領域などの完全抗体の一部といった抗体断片を包含する。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、およびＦｖ断片；トリアボディ；テトラボディ；線形抗体；一本鎖抗体分子；ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。「抗体断片」という用語はまた、特定の抗原に結合して複合物を形成する抗体のように作用する任意の合成または遺伝子操作されたタンパク質を含む。例えば、抗体断片には、単離断片、重鎖および軽鎖の可変領域から構成される「Ｆｖ」断片、軽鎖および重鎖可変領域がペプチドリンカー（「ＳｃＦｖタンパク質」）によって接続される組み換え一本鎖ポリペプチド分子、ならびに超可変領域を模倣するアミノ酸残基から構成される最小認識単位が含まれる。酸素結合抗体は、抗体とリンカーまたは化合物との間の結合が酸素原子を介して接合されるように化学的官能基を有する抗体である。同様に、窒素結合抗体は、抗体とリンカーまたは化合物との間の連結が窒素原子を介して接合されるように化学的官能基を有する抗体である。
【０１１３】
「塩基」は、本出願の文脈において、陽子を受け入れることができる孤立電子対を有する化合物である。塩基の非限定的な例としては、トリエチルアミン、金属水酸化物、金属アルコキシド、金属水素化物、または金属アルカンを挙げることができる。アルキルリチウムまたは有機リチウムは、式、アルキル（Ｃ≦１２）−Ｌｉの化合物である。窒素塩基は、塩基が陽子を受け入れて正電荷を持つ種を形成することができる、アルキルアミン、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミン、窒素含有ヘテロシクロアルカン、またはヘテロアレーンである。例えば、非限定的に、窒素塩基は、４，４−ジメチルピリジン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン、ジイソプロピルエチルアミン、またはトリエチルアミンであり得る。金属アルコキシドは、接続点であった酸素原子が、余分の電子、故に金属イオンによって釣り合って荷電する負電荷を有する、アルコキシ基である。例えば、金属アルコキシドは、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムメトキシドであり得る。
【０１１４】
「リンカー」は、本出願の文脈において、１つまたは２つ以上の分子を本開示の化合物に接合するために使用され得る二価化学基である。一部の実施形態では、リンカーは、各端部に、１つまたは２つ以上の分子を本開示の化合物を接合するために使用される、カルボキシル、アミド、アミン、ヒドロキシ、メルカプト、アルデヒド、またはケトン等の反応性官能基を含有する。一部の非限定的な例では、ｎが１〜１０００である−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、および−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−が、リンカーである。
【０１１５】
「アミン保護基」は、当該技術分野で十分に理解されている。アミン保護基は、分子の何らかの他の部分を修飾する反応中のアミン基の反応性を防止する基であり、所望のアミンを生成するために容易に除去することができる。アミン保護基は、少なくとも、参照により本明細書に組み込まれるＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，１９９９中で見出すことができる。アミノ保護基の一部の非限定的な例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、および同様のもの；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、および同様のものなどのスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニル、および同様のものなどのアルコキシ−またはアリールオキシカルボニル基（保護されたアミンと共にウレタンを形成する）；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、および同様のものなどのアラルキル基；ならびにトリメチルシリルおよび同様のものなどのシリル基が含まれる。加えて、「アミン保護基」は、一級アミン上の両方の水素原子が単一の保護基で代置されるように、二価保護基であることができる。かかる状況では、アミン保護基は、フタルイミド（ｐｈｔｈ）またはその置換された誘導体であることができ、「置換された」という用語は上で定義される通りである。一部の実施形態では、ハロゲン化フタルイミド誘導体は、テトラクロロフタルイミド（ＴＣｐｈｔｈ）であってもよい。
【０１１６】
「ヒドロキシル保護基」は、当該技術分野で十分に理解されている。ヒドロキシル保護基は、分子の何らかの他の部分を修飾する反応中のヒドロキシル基の反応性を防止する基であり、所望のヒドロキシルを生成するために容易に除去することができる。ヒドロキシル保護基は、少なくとも、参照により本明細書に組み込まれるＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，１９９９中で見出すことができる。ヒドロキシル保護基の一部の非限定的な例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、および同様のものなどのアシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、および同様のものなどのスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニル、および同様のものなどのアシルオキシ基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、および同様のものなどのアラルキル基；ならびにトリメチルシリルおよび同様のものなどのシリル基が含まれる。
【０１１７】
「チオール保護基」は、当該技術分野で十分に理解されている。チオール保護基は、分子の何らかの他の部分を修飾する反応中のメルカプト基の反応性を防止する基であり、所望のメルカプト基を生成するために容易に除去することができる。チオール保護基は、少なくとも、参照により本明細書に組み込まれるＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，１９９９中で見出すことができる。チオール保護基の一部の非限定的な例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、および同様のものなどのアシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、および同様のものなどのスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニル、および同様のものなどのアシルオキシ基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、および同様のものなどのアラルキル基；ならびにトリメチルシリルおよび同様のものなどのシリル基が含まれる。
【０１１８】
「立体異性体」または「光学異性体」は、同じ原子が同じもう一方の原子に結合するが、これらの原子の三次元構成が異なる、所与の化合物の異性体である。「鏡像異性体」は、左手および右手のように互いの鏡像である、所与の化合物の立体異性体である。「ジアステレオ異性体」は、鏡像異性体ではない所与の化合物の立体異性体である。キラル分子は、立体中心または不斉中心とも称されるキラル中心を含有し、これは、任意の２つの基の交換により立体異性体がもたらされるように基を有する分子における、必ずしも原子である必要はない任意の点である。有機化合物中では、キラル中心は、典型的に、炭素、リン、または硫黄原子であるが、他の原子が有機および無機化合物中の立体中心であることも可能である。分子は複数の立体中心を有することができ、多くの立体異性体を付与する。立体異性が４面体不斉中心（例えば、４面体炭素）に起因する化合物においては、仮定として可能な立体異性体の総数は２ｎを超過することはなく、ここで、ｎは４面体立体中心の数である。対称性を有する分子は、高い頻度で、可能である最大数より少ない立体異性体を有する。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物と称される。代替的に、鏡像異性体の混合物は、１つの鏡像異性体が５０％を超える量で存在するように、鏡像異性体を富化させ得る。典型的には、鏡像異性体および／またはジアステレオマーは、当該技術分野で既知の技法を使用して分解または分離させることができる。立体化学が定義されていない任意の立体中心またはキラル軸については、その立体中心またはキラル軸は、そのＲ形態、Ｓ形態で、またはラセミおよび非ラセミ混合物を含むＲおよびＳ形態の混合物として存在することができることが企図される。本明細書で使用される場合、「他の立体異性体を実質的に含まない」という語句は、組成物が、１５％以下、より好ましくは１０％以下、更により好ましくは５％以下、または最も好ましくは１％以下の別の立体異性体（複数可）を含有することを意味する。
【実施例】
【０１１９】
ＶＩ．実施例
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。当業者であれば、以下の実施例中で開示される技法は、発明者らによって発見された技法が本発明の実施において十分に機能し、そのため、その実施に好ましい様式であると見なすことができる技法を表すことを理解するはずである。しかしながら、当業者は、本開示を考慮して、多くの変更が開示される特定の実施形態において成され得、それでも本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果を得ることができることを理解するはずである。
【０１２０】
実施例１−ツブリシン類似体の合成
ツブリシン構造のペプチド性質は、Ｎ１４−デスアセトキシツブリシンＨ（Ｔｂ１）の事例について例示される図３に示される三重アミド結合カップリングに基づく合成方法を明確に示す。このため、三重アミド結合切断は、図３ａに示されるように、Ｍｅｐ（Ｎ−メチル−Ｄ−ピペコリン酸）、Ｉｌｅ（Ｌ−イソロイシン）、Ｔｕｖ（ツブバリン）、およびＴｕｐ（ツブフェニルアラニン）という断片をもたらす。しかしながら、ツブリシン分子の最も興味深い切断は、チアゾール系（Ｂ）とのアルデヒド（Ａ）のＣ−Ｈ活性化カップリング（Ｃ１０−Ｃ１１結合）に基づき、不斉還元が標的分子の所望の構造モチーフに対応するチアゾリルアルコール（Ｄ）に繋がり得るチアゾリルケトン（Ｃ）をもたらすものである（図３Ｂ）。
【０１２１】
スキーム１は、既知であり容易に利用可能であるアルデヒド１（マルチグラム量の（Ｓ）−Ｂｏｃ−バリンから調製）（Ｓｏｈｔｏｍｅ，ｅｔ  ａｌ．，２０１０、Ｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，２００７）から開始する、Ｎ１４−デスアセトキシツブリシンＨ（Ｔｂ１）のスリム化した全合成を概説する。このため、アルデヒド１の好適なチアゾリル部分とのＣ−Ｈ活性化に基づくカップリングの端的な最適化研究（２、２ａ〜ｆ、スキーム１ｂ）は、チアゾリルアセテート２がこの反応に好適な基質として最良の働きをするという発見に繋がり、これまでに報告されている条件［ＰｈＩ（ＯＣＯＣＦ３）２、ＴＭＳＮ３］（Ｍａｔｃｈａ，ｅｔ  ａｌ．，２０１４、Ｋｈｅｍｎａｒ，ｅｔ  ａｌ．，２０１４、Ｃｈａｔｇｉｌｉａｌｏｇｌｕ，ｅｔ  ａｌ．，１９９９、Ｙｅｕｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，２０１１）下で、収率８１％でカップリング生成物のケトン３を提供した。次に、ＢＨ３・ＳＭｅ２の存在下での（Ｓ）−ＣＢＳによるチアゾリルケトン３の還元（Ｃｏｒｅｙ，ｅｔ  ａｌ．，１９８７、Ｄｅｌｏｕｘ  ａｎｄ  Ｓｒｅｂｎｉｋ，１９９３、Ｃｏｒｅｙ  ａｎｄ  Ｈｅｌａｌ，１９９８）により、アルコール４が、クロマトグラフィー精製後に単一のジアステレオ異性体として収率８２％で生成された。ヒドロキシ化合物４のアセトキシカルボン酸５への合成を、脱アセチル化（Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ）、第一級アルコール（ＴＥＭＰＯ、ＢＡＩＢ、その後ＮａＣｌＯ２）の選択的酸化、および結果として得られた第二級アルコールのアセチル化（Ａｃ２Ｏ、ｐｙ）を伴うシークエンスによって全収率６６％で達成した。ｉ−ＢｕＯＣＯＣｌおよびＥｔ３Ｎの存在下でのカルボン酸５およびアミノエステル６のカップリング（Ｓｈａｎｋａｒ，ｅｔ  ａｌ．，２０１１）によりアミド７をもたらした（収率９１％）。スキーム１ａに示すように、Ｂｏｃ基を後の化合物（ＴＦＡ）から切断し、結果として得られたアミンを酸フッ化物８（Ｗｉｐｆ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ，２００７）とカップリングして、ペプチド９（ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、９２％）を得た。９［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３］からのＦｍｏｃ保護基の除去、続くそのように生成したアミンのＮ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸（１０）とのカップリングにより、ツブリシンＨメチルエステル（Ｔｂ２、全収率６２％）をもたらし、これのＮ１４−デスアセトキシツブリシンＨ（Ｔｂ１）への変換は、スキーム１ａに示すように、Ｍｅ３ＳｎＯＨによる連続した処理（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，２００５）（メチルエステルとアセテートとの両方の切断）および再アセチル化（Ａｃ２Ｏ、ｐｙ）／水によるワークアップ（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋ−ｕｐ）（全収率５６％）を必要とした。
【０１２２】
2018509404.tif 000072
スキーム１．Ｎ１４−デスアセトキシツブリシンＨ（Ｔｂ１）およびそのメチルエステル（Ｔｂ２）の全合成。試薬および条件：ａ．（ａ）１（２．０等量）、２（１．０等量）、ＴＭＳＮ３（２．０等量）、ＰＩＦＡ（２．０等量）、ベンゼン、２３℃、１６時間；その後、１（２．０等量）、ＴＭＳＮ３（２．０等量）、ＰＩＦＡ（２．０等量）、２３℃、１２時間、８１％、（ｂ）（Ｓ）−ＣＢＳ（０．２等量）、ＢＨ３・ＳＭｅ２（１．０等量）、０→２３℃、１８時間、８２％、（Ｃ）Ｋ２ＣＯ３（４．０等量）、ＭｅＯＨ、２３℃、３時間、９３％、（ｄ）ＴＥＭＰＯ（０．１等量）、ＢＡＩＢ（１．０等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、１６時間、９６％、（ｅ）ＮａＣｌＯ２（５．０等量）、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（１２等量）、２−メチル−２−ブテン（７．５等量）、ｔ−ＢｕＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、２３℃、１２時間、（ｆ）Ａｃ２Ｏ（３．２等量）、ｐｙ（３．５等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、１５時間、２工程について７４％、（ｇ）ｉ−ＢｕＯＣＯＣｌ（２．０等量）、Ｅｔ３Ｎ（４．０等量）、ＴＨＦ、−２０℃、３０分；その後、６（２．１等量）、−２０→２３℃、２４時間、９１％、または６（１．５等量）、ＨＡＴＵ（３．０等量）、Ｅｔ３Ｎ（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、１８時間、７４％、（ｈ）ＴＦＡ（４５等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、３時間、（ｉ）８（４．０等量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、１８時間、２工程について９２％、（ｊ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３（１６等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、３時間、（ｋ）１０（３．０等量）、ＨＡＴＵ（３．０等量）、Ｅｔ３Ｎ（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、２４時間、２工程について６２％、（ｌ）Ｍｅ３ＳｎＯＨ（２０等量）、１，２−ジクロロエタン、還流、１２時間、（ｍ）Ａｃ２Ｏ（４．０等量）、ｐｙ、０→２３℃、１２時間、２工程について５６％、ｂ．Ｃ−Ｈ／Ｃ−Ｈカップリングに関するチアゾール基質のスクリーニング：（ｎ）１（２．０等量）、２（１．０等量）、ＴＭＳＮ３（２．０等量）、ＰＩＦＡ（２．０等量）、ベンゼン、２３℃、１６時間；その後、１（２．０等量）、ＴＭＳＮ３（２．０等量）、ＰＩＦＡ（２．０等量）、２３℃、１２時間、収率１２〜８１％。ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；ＰＩＦＡ＝フェニルヨウ素（ＩＩＩ）ビス（トリフルオロアセテート）；ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ；ＢＡＩＢ＝ビス（アセトキシ）ヨードベンゼン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート；（Ｓ）−ＣＢＳ＝（Ｓ）−（−）−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジン；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルｌオキシカルボニル；Ｆｍｏｃ＝フルオレニルメチルオキシカルボニル；ｐｙ＝ピリジン；Ａｃ＝アセチル；ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン−２−イル；Ｂｎ＝ベンジル；ＭＯＭ＝メトキシメチル。
【０１２３】
スキーム２は、既知のアルデヒド１（Ｓｏｈｔｏｍｅ，ｅｔ  ａｌ．，２０１０、Ｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，２００７）から開始するプレツブリシンＤ（ＰＴｂ−Ｄ４３）全合成を概説する。アルデヒド１のＮａＢＨ４による還元、その後のＣＢｒ４およびＰＰｈ３を使用する結果として得られたアルコールの臭素化は、全収率８６％で臭化物１１を提供した。ｎ−ＢｕＬｉの存在下でのチアゾールＴＢＳ−エーテル１２の臭化物１１とのカップリングにより、収率７６％で生成物１３を得た。化合物１３のカルボン酸１４への合成を、脱シリル化（ＴＢＡＦ）および結果として得られたアルコールの酸化（ＤＭＰ、その後、ＮａＣｌＯ２）によって全収率９２％で達成した。ＨＡＴＵおよびＥｔ３Ｎの存在下でのカルボン酸１４のアミノエステル６とのカップリング（Ｓｈａｎｋａｒ，ｅｔ  ａｌ．，２０１１）は、アミド１５をもたらした（収率８１％）。後の化合物（ＴＦＡ）からのＢｏｃ基除去、続く結果として得られたアミンの酸フッ化物８とのカップリング（Ｗｉｐｆ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ，２００７）は、スキーム２に示すように、ペプチド１６（ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、９４％）を提供した。１６［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３］からのＦｍｏｃ保護基の除去および結果として得られたアミンのＮ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸（１０）とのカップリングは、プレツブリシンＤ類似体（ＰＴｂ−Ｄ４２、全収率７２％）を提供し、これのプレツブリシンＤ（ＰＴｂ−Ｄ４３）への変換は、スキーム２に示すように、Ｍｅ３ＳｎＯＨ（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，２００５）（収率８２％）またはＬｉＯＨ（収率９０％）によって達成した。
【０１２４】
2018509404.tif 000073
スキーム２．プレツブリシンＤ（ＰＴｂ−Ｄ４３）およびそのメチルエステル（ＰＴｂ−Ｄ４２）の全合成。試薬および条件：（ａ）ＮａＢＨ４（１．５等量）、ＭｅＯＨ、０→２３℃、１時間、９２％、（ｂ）ＣＢｒ４（２．０等量）、ＰＰｈ３（２．０等量）、０→１０℃、１時間、８０％、（Ｃ）１２（１．１等量）、ｎ−ＢｕＬｉ（１．２等量；ヘキサン中２．６Ｍ）、ＴＨＦ、−７８→０℃、３時間、７６％、（ｄ）ＴＢＡＦ（２．０等量；ＴＨＦ中１Ｍ）、ＴＨＦ、０℃、１時間、９４％、（ｅ）ＤＭＰ（１．５等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、１時間、９０％、（ｆ）ＮａＣｌＯ２（５．４等量）、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（１２等量）、２−メチル−２−ブテン（７．５等量）、ｔ−ＢｕＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、２３℃、１時間；９２％、（ｇ）６（１．５等量）、ＨＡＴＵ（３．０等量）、Ｅｔ３Ｎ（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、１８時間、８１％、（ｈ）ＴＦＡ（４５等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、２時間、（ｉ）８（４．１等量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６．２等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、１８時間、２工程について９４％、（ｊ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３（１６等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、２時間、（ｋ）１０（３．０等量）、ＨＡＴＵ（３．０等量）、Ｅｔ３Ｎ（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、２４時間、２工程について７２％、（ｌ）Ｍｅ３ＳｎＯＨ（２０等量）、１，２−ジクロロエタン、還流、１２時間、８２％、またはＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．０等量）、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、２３℃、２４時間、９０％。ＴＢＡＦ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物；ＤＭＰ＝デス−マーチンペルヨージナン。
【０１２５】
利用可能なトリペプチドＦｍｏｃ誘導体９（スキーム１）の実用的かつ効率的な合成を受けて、分子の「左側」（Ｍｅｐ）で異なるアミノ酸残基を用いた、設計したツブリシン類似体Ｔｂ３〜Ｔｂ１０、Ｔｂ３４、Ｔｂ３５（構造については図２Ａを参照）の構築へのその適用に目を向けた。これらの類似体に必要とされる構成要素（１７〜２６、スキーム３）を記載のように調製した。９［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３］からのＦｍｏｃ保護基の除去、続く結果として得られたアミンのカルボン酸２０〜２５、エステル１７、ならびにイソシアネート１８、１９、および２６とのカップリングは、対応するテトラペプチドを提供し、この官能基の適切な操作により、スキーム３に概説するように収率４６〜９０％の範囲で、標的指向化したツブリシン類似体（Ｔｂ３〜Ｔｂ１０、Ｔｂ３４、およびＴｂ３５）がもたらされた。
【０１２６】
2018509404.tif 000074
スキーム３．Ｎ１４−デスアセトキシツブリシンＨ類似体Ｔｂ３〜Ｔｂ１０、Ｔｂ３４、およびＴｂ３５の合成。試薬および条件：（ａ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３（１６等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、３時間、（ｂ）１７（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、２４時間、Ｔｂ３に対する２工程について５８％；または１８もしくは１９もしくは２６（６．０等量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６．０等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、２４時間、Ｔｂ４対する２工程について８０％、Ｔｂ５に対する２工程について７４％、Ｔｂ６に対する２工程について８３％；または２２もしくは２４もしくは２３および２５（１．５等量）、ＨＡＴＵ（１．３等量）、ＨＯＡｔ（１．３等量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、２４時間、Ｂｏｃ保護Ｔｂ７に対する２工程について４８％、Ｂｏｃ保護Ｔｂ９に対する２工程について５２％、Ｂｏｃ保護Ｔｂ８に対する２工程について４６％、およびＢｏｃ保護Ｔｂ１０に対する２工程について５２％；その後、ＴＦＡ（３０等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、１２時間、Ｔｂ８について９０％、Ｔｂ１０について６６％；その後、Ａｃ２Ｏ（１０等量）、ｐｙ、０→２３℃、１２時間、Ｔｂ７に対する２工程について５６％、Ｔｂ９に対する２工程について５５％；または２０もしくは２１（３．０等量）、ＨＡＴＵ（３．０等量）、Ｅｔ３Ｎ（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、２４時間、Ｔｂ３４に対する２工程について７９％、Ｔｂ３５に対する２工程について７７％。
【０１２７】
「右端」アミノ酸（Ｔｕｐ）が異なるアミノ酸残基で代置されたツブリシン類似体Ｔｂ１１〜Ｔｂ１６（構造については図２Ａを参照）を、スキーム４で概説するように、非天然アミノ酸誘導体５（スキーム１を参照）、ならびに構成要素１７、２７、および２８（スキーム４、実施例３に記載のように合成）から３つの連続したペプチドカップリング反応によって合成した。このため、５を、ＨＡＴＵおよびＨＯＡｔの存在下で、それぞれ、キュバン（２９）（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｗｌｏｃｈａｌ，ｅｔ  ａｌ．，２０１４；Ｆａｌｋｉｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３；Ｉｎｇａｌｓｂｅ，ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｓｔｅｐａｎ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ｐａｔｚｅｌ，ｅｔ  ａｌ．，２００４）またはビシクロペンタン−メチルエステルアミン（３０）（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｗｌｏｃｈａｌ，ｅｔ  ａｌ．，２０１４；Ｆａｌｋｉｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３；Ｉｎｇａｌｓｂｅ，ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｓｔｅｐａｎ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ｐａｔｚｅｌ，ｅｔ  ａｌ．，２００４）のいずれかとカップリングすること（更なる詳細については実施例３を参照）により、それぞれ、ジペプチド３１（収率５５％）および３２（収率５４％）を得た。そのように形成したジペプチドをＴＦＡに露出させることでＢｏｃ基の除去をもたらし、対応するアミンを得て、これをＤＭＦ中のｉ−Ｐｒ２ＮＥｔの存在下で酸フッ化物８とカップリングすることで、トリペプチド３３（全収率７６％）および３４（全収率７１％）を形成した。最後に、３３および３４からのＦｍｏｃ基の除去［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３］、続く結果として得られたアミンのペンタフルオロフェニルエステル１７、２７、および２８とのカップリングにより、スキーム４に示すように、ツブリシン類似体Ｔｂ１１〜Ｔｂ１６（全収率５８〜７３％）を得た。
【０１２８】
2018509404.tif 000075
スキーム４．ツブリシン類似体Ｔｂ１１〜Ｔｂ１６の合成。試薬および条件：（ａ）２９または３０（１．５等量）、ＨＡＴＵ（１．３等量）、ＨＯＡｔ（１．３等量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（４．０等量）、ＤＭＦ、２３℃、２４時間、３１に対して５５％、３２に対して５４％、（ｂ）ＴＦＡ（４５等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、１８時間、（Ｃ）８（４．０等量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６．０等量）、ＤＭＦ、２３℃、２４時間、３３に対する２工程について７６％、３４に対する２工程について７１％、（ｄ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３（１６等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、３時間、（ｅ）１７または２７または２８（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、２４時間、２工程について５８〜７３％。（Ｔｂ１１−Ｔｂ１６、更なる詳細については実施例３を参照）。ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール。
【０１２９】
スキーム５は、チアゾール部分の代わりに、キュバンおよび［１．１．１］ビシクロペンタンの強固な官能基を保有する類似体Ｔｂ１７〜Ｔｂ１９の合成を概説する。このため、アミノエステル２９（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｗｌｏｃｈａｌ，ｅｔ  ａｌ．，２０１４；Ｆａｌｋｉｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３；Ｉｎｇａｌｓｂｅ，ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｓｔｅｐａｎ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ｐａｔｚｅｌ，ｅｔ  ａｌ．，２００４）および３０（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｗｌｏｃｈａｌ，ｅｔ  ａｌ．，２０１４；Ｆａｌｋｉｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３；Ｉｎｇａｌｓｂｅ，ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｓｔｅｐａｎ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ｐａｔｚｅｌ，ｅｔ  ａｌ．，２００４）を４つの残留アミノ酸残基３５、６、８、およびＮ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸（１０）、ならびにＮ，Ｎ−ジメチルグリシン３６とカップリングして、スキーム５に示すように、所望のＮ１４−デスアセトキシツブリシン誘導体Ｔｂ１７、Ｔｂ１８、およびＴｂ１９を、それぞれ全収率７５％、５８％、および７２％で得た。
【０１３０】
2018509404.tif 000076
スキーム５．ツブリシン類似体Ｔｂ１７〜Ｔｂ１９の合成。試薬および条件：（ａ）２９または３０（１．２等量）、ＨＡＴＵ（１．５等量）、ＨＯＡｔ（０．１等量）、Ｅｔ３Ｎ（８．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、４時間、（ｂ）１ＭのＮａＯＨ（水溶液）（２．３等量）、ＴＨＦ、２３℃、１１時間、（Ｃ）６（１．０等量）、ＨＡＴＵ（１．２等量）、ＨＯＡｔ（０．１等量）、Ｅｔ３Ｎ（６．５等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、１５時間、３９に対する３工程について５７％、４０に対する３工程について６８％、（ｄ）ＴＦＡ（４５等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、１２時間、（ｅ）８（３．０等量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、２４時間、４１に対する２工程について６３％、４２に対する２工程について７１％、（ｆ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３（１６等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、３時間、（ｇ）Ｎ−メチル−Ｄ−ピペコリン酸（１０、６．０等量）またはＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（３６、６．０等量）、ＨＡＴＵ（６．０等量）、Ｅｔ３Ｎ（６．５等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、１２時間、Ｔｂ１７に対する２工程について７５％、Ｔｂ１８に対する２工程について５８％、およびＴｂ１９に対する２工程について７２％。
【０１３１】
スキーム６は、Ｎ−Ｍｅ−ピペコリン酸およびイソロイシン残基の代わりに様々な組み合わせの構造モチーフを組み込むツブリシン類似体Ｔｂ２０〜Ｔｂ２３、Ｔｂ２６〜Ｔｂ３０、Ｔｂ３２、およびＴｂ３３の合成を概説する。これらの合成は、ジペプチド７（スキーム１を参照）のＢｏｃ基の除去によって始まり、これをＦｍｏｃ保護酸フッ化物４３〜４８［ＦｍｏｃＣｌおよびＤＡＳＴへの連続的な露出によってそれらのアミノ酸対応物（４３ａ〜４８ａ）（Ｗｉｐｆ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ，２００７）から調製（２工程について収率７６〜９５％）、スキーム６（上部）参照］とカップリングして、トリペプチド４９〜５４（２工程について収率７２〜９２％）を得た。これはスキーム６に示す通りである（更なる詳細については実施例３を参照）。これらの中間体からのＦｍｏｃ基［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３］の切断、続く構成要素１０、２２、２５、３６、および５５とのカップリング、ならびに結果として得られた生成物の更なる標準的な合成により、ツブリシン類似体Ｔｂ２０〜Ｔｂ２３、Ｔｂ２６〜Ｔｂ３０、Ｔｂ３２、およびＴｂ３３（全収率３９〜９１％）がもたらされた。
【０１３２】
2018509404.tif 000077
スキーム６．ツブリシン類似体Ｔｂ２０〜Ｔｂ２３、Ｔｂ２６〜Ｔｂ３０、Ｔｂ３２、およびＴｂ３３の合成。試薬および条件：（ａ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ（１．１等量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．５等量）、Ｈ２Ｏ、１，４−ジオキサン、２３℃、６時間、（ｂ）ＤＡＳＴ（１．２等量）、ｐｙ（１．０等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、１時間、２工程について４３〜４８に対して７６〜９５％、（Ｃ）ＴＦＡ（４５等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、１２時間、（ｄ）４３〜４８（４．０等量）、ＮＭＭ（８．０等量）、ＤＭＦ、２３℃、１８時間、２工程について７２〜９２％、（ｅ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３（１６等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、３時間、（ｆ）Ｎ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸（１０）（２．０等量）またはＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（３６、１．５等量）または２２（１．５等量）または２５（１．５等量）または５５（１．５等量）、ＨＡＴＵ（１．３等量）、ＨＯＡｔ（１．３等量）、ＮＭＭ（３．０等量）、ＤＭＦ、２３℃、２４時間、Ｔｂ２０に対する２工程について４９％；続いて、Ｍｅ３ＳｎＯＨ（２０等量）、１，２−ジクロロエタン、還流、１２時間；次に、Ａｃ２Ｏ（４．０等量）、ｐｙ、０→２３℃、１２時間、Ｔｂ３０に対する２工程について５４％；Ｔｂ２１に対する２工程について３９％、Ｂｏｃ保護Ｔｂ２２に対する２工程について４９％；次に、ＴＦＡ（３０．０等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、１２時間；次に、Ａｃ２Ｏ（１０等量）、ｐｙ、２３℃、６時間、Ｔｂ２２に対する２工程について９１％；Ｂｏｃ保護Ｔｂ２３に対する２工程について４７％；次に、ＴＦＡ（３０等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、１２時間、Ｔｂ２３に対して７３％；Ｔｂ２６に対する２工程について８５％、Ｔｂ２７〜Ｔｂ２９に対する２工程について７６〜８１％、Ｔｂ３２〜Ｔｂ３３に対する２工程について７５〜８０％。ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド；ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン。
【０１３３】
「右端」アミノ酸残基（Ｔｕｐ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、および「左端」（Ｍｅｐ）が、それぞれ、５６、４３、および１０または５５で代置されたツブリシン類似体Ｔｂ２４およびＴｂ２５（構造については図２Ａを参照）（スキーム７）。このため、ＨＡＴＵの存在下での５の５６とのカップリングにより、ジペプチド５７（収率９３％）を得た。そのように形成したジペプチドをＴＦＡに露出させることでＢｏｃ基の除去をもたらし、対応するアミンを得て、これをＤＭＦ中のｉ−Ｐｒ２ＮＥｔの存在下で酸フッ化物４３とカップリングすることで、トリペプチド５８（全収率８５％）を形成した。最後に、５８からのＦｍｏｃ基の除去［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３］、続くＨＡＴＵ条件下での結果として得られたアミンのＮ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸（１０）または５５のカップリングにより、スキーム７に示すように、ツブリシン類似体Ｔｂ２４（収率８２％）およびＴｂ２５（収率９７％）を得た。
【０１３４】
「右側」アミド結合がヒドラジド結合によって代置されたツブリシン類似体Ｔｂ３１を、スキーム８に示すシークエンスによってアミノ酸誘導体５（スキーム１）から合成した。このため、５をそのメチルエステル（５９、ＴＭＳＣＨＮ２、収率７３％）に変換し、そこから、まずＢｏｃ基（ＴＦＡ）を除去し、次に結果として得られたアミンを酸フッ化物断片４３とカップリングすることによって、ジペプチド６０に変換した（ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、全収率７５％）。後者を［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３］で処理してＦｍｏｃ基を切断し、結果として得られたアミンをＮ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸とカップリングして（１０、ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、全収率８２％）トリペプチド６１を得た。トリペプチド６１をそのカルボン酸対応物（６２、Ｍｅ３ＳｎＯＨ（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，２００５）；Ａｃ２Ｏ−ｐｙ、全収率７５％）に変換した。次に、この化合物をそのペンタフルオロフェニルエステルＣ６Ｆ５ＯＨ、ＤＩＣ）に移し、後者をヒドラジン誘導体６３（Ｖｉｒｅｔ，ｅｔ  ａｌ．，１９８７）とｉ−Ｐｒ２ＮＥｔの存在下でカップリングして、ツブリシン類似体Ｔｂ３１（全収率７３％）を得た。
【０１３５】
2018509404.tif 000078
スキーム７．ツブリシン類似体Ｔｂ２４およびＴｂ２５の合成。試薬および条件：（ａ）５６（１．５等量）、ＨＡＴＵ（３．０等量）、Ｅｔ３Ｎ（６．０等量）、ＤＭＦ、２３℃、１８時間、９３％；ｂ）ＴＦＡ（４５等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、６時間、（Ｃ）４３（４．０等量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、１８時間、２工程について８５％、（ｄ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３（１６等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、３時間、（ｅ）Ｎ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸（１０）（２．０等量）または（５５）（２．０等量）、ＨＡＴＵ（１．５等量）、Ｅｔ３Ｎ（３．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、２４時間、Ｔｂ２４に対する２工程について８２％、Ｔｂ２５に対する２工程について９７％。
【０１３６】
2018509404.tif 000079
スキーム８．ヒドラジンツブリシン類似体Ｔｂ３１の合成。試薬および条件：（ａ）ＴＭＳＣＨＮ２（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、１．２等量）、トルエン：メタノール（３：２）、２３℃、３０分、７３％、（ｂ）ＴＦＡ（４５等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、１２時間、（Ｃ）４３（４．０等量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、１８時間、２工程について７５％、（ｄ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３（１６等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、３時間、（ｅ）１０（１．５等量）、ＨＡＴＵ（１．５等量）、Ｅｔ３Ｎ（３．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、２４時間、２工程について８２％、（ｆ）Ｍｅ３ＳｎＯＨ（１０等量）、１，２−ジクロロエタン、還流、１２時間、（ｇ）Ａｃ２Ｏ（４．０等量）、ｐｙ、０→２３℃、１２時間、２工程について７５％、（ｈ）Ｃ６Ｆ５ＯＨ（１．５等量）、ＤＩＣ（１．２等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、２４時間、（ｉ）６３（１．２等量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３．０等量）、ＤＭＦ、２３℃、２０時間、２工程について７３％。ＤＩＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド。
【０１３７】
2018509404.tif 000080
スキーム９．ツブリシン類似体Ｔｂ３６〜Ｔｂ３の合成。試薬および条件：（ａ）ＮａＣＮ（２．０等量）、ＭｎＯ２（１７等量）、ＭｅＯＨ、０→２３℃、２４時間、８２％、（ｂ）ＣＨ３ＮＨＯＣＨ３・ＨＣｌ（２．１等量）、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（４．０等量）、ＴＨＦ、−２０→０℃、３時間、８６％、（Ｃ）ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５ｍｏｌ、１．４４等量）、６５（１．２等量）、ＴＨＦ、−７８→−５０℃、３時間、７２％、（ｄ）（Ｓ）−ＣＢＳ（０．１等量）、ＢＨ３・ＳＭｅ２（１．０等量）、０→２３℃、２４時間、８４％、（ｅ）Ａｃ２Ｏ（３．０等量）、Ｅｔ３Ｎ（４等量）、０→２３℃、２時間、９３％、（ｆ）ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２．０等量）、ＴＨＦ、０→２３℃、３０分、９６％、（ｇ）ＤＭＰ（１．５等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、１時間、８９％、（ｈ）ＮａＣｌＯ２（５．４等量）、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（１２等量）、２−メチル−２−ブテン（７．５等量）、ｔ−ＢｕＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、２３℃、１時間、９５％、（ｉ）６（１．５等量）、ＨＡＴＵ（３．０等量）、Ｅｔ３Ｎ（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、２４時間、９４％、（ｊ）ＴＦＡ（４５等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、２時間、（ｋ）８または４３（４．０等量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、１８時間、７０に対する２工程について９６％、７１に対する２工程について９０％、（ｌ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３（１６等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、３時間、（ｍ）１０（１．５等量）、ＨＡＴＵ（１．５等量）、Ｅｔ３Ｎ（３．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、２４時間、Ｔｂ３６に対する２工程について６２％、Ｔｂ３８に対する２工程について６６％、（ｎ）Ｍｅ３ＳｎＯＨ（２０等量）、１，２−ジクロロエタン、還流、１２時間、（ｏ）Ａｃ２Ｏ（４．０等量）、ｐｙ、０→２３℃、１２時間、Ｔｂ３７に対する２工程について６５％、Ｔｂ３９に対する２工程について６８％。
【０１３８】
スキーム９は、チアゾール部分がピリジン構造モチーフ（Ｔｕｖアミノ酸単位内で）およびいくつかの異なるイソロイシン置換で代置されたツブリシン類似体Ｔｂ３６〜Ｔｂ３９の合成を示す。アルデヒド１（Ｓｏｈｔｏｍｅ，ｅｔ  ａｌ．，２０１０、Ｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，２００７）を、メチルエステル形成（ＮａＣＮ、ＭｎＯ２、ＭｅＯＨ、収率８２％）、次にＭｅＮＨＯＣＨ３・ＨＣｌおよびｉ−ＰｒＭｇＣｌ（収率８６％）との反応を伴うシークエンスによってワインレブアミド６４に変換した。６４とブロモピリジン６５（調製については実施例３を参照）のリチオ誘導体とのカップリングによりケトン６６（収率７２％）を得て、これを（Ｓ）−ＣＢＳおよびＢＨ３・ＳＭｅ２によって不斉還元して、ヒドロキシ化合物６７（収率８４％）にした。後の化合物を、アセチル化（Ａｃ２Ｏ、ｐｙ）、脱シリル化（ＴＢＡＦ）、および酸化（ＤＭＰ；ＮａＣｌＯ２）を伴うシークエンスによって全収率９３％でアセトキシカルボン酸６８に合成した。６８とアミノメチルエステル６とのカップリングによりジペプチド６９（収率９４％）を得て、これをＢｏｃ基切断（ＴＦＡ）することによって、対応する第２のアミンを導き、これを酸フッ化物断片８および４３とカップリングして、それぞれ、トリペプチド７０および７１を得た（全収率９０〜９６％）。Ｆｍｏｃ［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３］をＨＡＴＵ条件下で後者の中間体Ｄ−ピペコリン酸（１０）から除去することで、それぞれ、ツブリシン類似体Ｔｂ３６およびＴｂ３８（収率６２〜６６％）を得た。後者を、スキーム９に示すように、Ｍｅ３ＳｎＯＨ（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，２００５）（メチルエステルおよび酢酸塩部分の切断）およびＡｃ２Ｏ，ｐｙ（ヒドロキシ基の再アセチル化）の連続的な作用によって、それぞれ、それらのカルボン酸対応物Ｔｂ３７およびＴｂ３９に、全収率６５〜６８％で変換した。
【０１３９】
スキーム１０に示すように、「右端」アミノ酸残基（Ｔｕｐ）およびイソロイシンが、それぞれ、７５または７６および４６によって表される構造モチーフで代置されているツブリシン類似体Ｔｂ４０およびＴｂ４１（構造については図２Ａを参照）。このため、５９（ＴＦＡ）からのＢｏｃ基の除去、続くＤＭＦ中のｉ−Ｐｒ２ＮＥｔの存在下での結果として得られたアミンの４６とのカップリングにより、ジペプチド７２（全収率７３％）の形成をもたらした。後者を［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３］で処理してＦｍｏｃ基を切断し、結果として得られたアミンをＮ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸とカップリングして（１０、ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、全収率７８％）トリペプチド７３を得た。次に、ペプチド７３をそのカルボン酸対応物に変換した（７４、Ｍｅ３ＳｎＯＨ；Ａｃ２Ｏ−ｐｙ、全収率７４％）。最後に、ＨＡＴＵ条件下での７４の７５または７６とのカップリングにより、スキーム１０に記載のように、ツブリシン類似体Ｔｂ４０（収率７５％）およびＴｂ４１（収率７６％）を得た（更なる詳細については実施例３を参照）。
【０１４０】
2018509404.tif 000081
スキーム１０．ツブリシン類似体Ｔｂ４０およびＴｂ４１の合成。試薬および条件：（ａ）ＴＦＡ（４５等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、１２時間、（ｂ）４６（４．０等量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、１８時間、２工程について７３％、（Ｃ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３（１６等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、３時間、（ｄ）１０（１．５等量）、ＨＡＴＵ（１．５等量）、Ｅｔ３Ｎ（３．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、２４時間、２工程について７８％、（ｅ）Ｍｅ３ＳｎＯＨ（２０等量）、１，２−ジクロロエタン、還流、１２時間、（ｆ）Ａｃ２Ｏ（４．０等量）、ｐｙ、０→２３℃、１２時間、２工程について７４％、（ｇ）７５または７６（１．２等量）、ＨＡＴＵ（１．２等量）、Ｅｔ３Ｎ（２．４等量）、ＤＭＦ、２３℃、１８時間、Ｔｂ４０に対する２工程について７５％、Ｔｂ４１に対する２工程について７６％。
【０１４１】
ツブリシン類似体の先の合成およびそれらの有望な活性に着想を得て、更なるツブリシン類似体（Ｔｂ４４〜Ｔｂ４８、ＰＴｂ−Ｄ４９〜ＰＴｂ−Ｄ５１、およびＴｂ５２〜Ｔｂ６１）を合成し、いくつかの癌細胞株に対して試験した。
【０１４２】
スキーム１１は、既知であり容易に利用可能であるアルデヒド７８から開始する、ツブリシンＵ（Ｔｂ５４）、そのメチルエステル（Ｔｂ５３）、およびツブリシンＶ（７７）のスリム化した全合成を概説する。このため、アルデヒド７８の好適なチアゾリル部分２とのＣ−Ｈ活性化に基づくカップリングは、これまでに報告されている条件［ＰｈＩ（ＯＣＯＣＦ３）２、ＴＭＳＮ３］（Ｍａｔｃｈａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３、Ｋｈｅｍｎａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４、Ｃｈａｔｇｉｌｉａｌｏｇｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９、Ｙｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）下で、収率５６％でカップリング生成物のケトン７９をもたらした。次に、ＢＨ３・ＳＭｅ２の存在下での（Ｓ）−ＣＢＳによるチアゾリルケトン７９の還元（Ｃｏｒｅｙ，ｅｔ  ａｌ．，１９８７、Ｄｅｌｏｕｘ  ａｎｄ  Ｓｒｅｂｎｉｋ，１９９３、Ｃｏｒｅｙ  ａｎｄ  Ｈｅｌａｌ，１９９８）により、アルコール８０が、クロマトグラフィー精製後に単一のジアステレオ異性体として収率８３％で生成された。ヒドロキシ化合物８０のアセトキシカルボン酸８１への合成を、脱アセチル化（Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ）、第一級アルコール（ＴＥＭＰＯ、ＢＡＩＢ；その後ＮａＣｌＯ２）の選択的酸化、および結果として得られた第二級アルコールのアセチル化（Ａｃ２Ｏ、ｐｙ）を伴うシークエンスによって全収率８２％で達成した。ＨＡＴＵおよびＥｔ３Ｎの存在下でのカルボン酸８１とアミノエステル６とのカップリング（Ｓｈａｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）は、アミド８２をもたらした（収率９４％）。スキーム１１に示すように、Ｂｏｃ基を後の化合物（ＴＦＡ）から切断し、結果として得られたアミンを酸フッ化物８（Ｗｉｐｆ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）とカップリングして、ペプチド８３（ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、９２％）を得た。８３［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３］からのＦｍｏｃ保護基の除去、続くそのように生成したアミンのＮ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸（１０）とのカップリングにより、ブリシンＵメチルエステル（Ｔｂ５３、全収率８５％）をもたらし、これのツブリシンＶ（７７）を介したツブリシンＵ（Ｔｂ５４）への変換は、スキーム１１に示すように、Ｍｅ３ＳｎＯＨ（Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）による連続した処理（メチルエステルおよびアセテート両方の切断）および再アセチル化（Ａｃ２Ｏ、ｐｙ）／水によるワークアップ（全収率７４％）を必要とした。
【０１４３】
スキーム１２は、既知であり容易に利用可能であるアルデヒド１（マルチグラム量の（Ｓ）−Ｂｏｃ−バリンから調製）（Ｓｏｈｔｏｍｅ，ｅｔ  ａｌ．，２０１０、Ｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，２００７）から開始する、Ｎ１４−デスアセトキシツブリシン類似体Ｔｂ４４およびＴｂ４５の合成を概説する。このため、アルデヒド１の好適なチアゾリル部分２とのＣ−Ｈ活性化に基づくカップリングは、これまでに報告されている条件［ＰｈＩ（ＯＣＯＣＦ３）２、ＴＭＳＮ３］（Ｍａｔｃｈａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３、Ｋｈｅｍｎａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４、Ｃｈａｔｇｉｌｉａｌｏｇｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９、Ｙｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）下で、収率８１％でカップリング生成物のケトン３をもたらした。次に、ＢＨ３・ＳＭｅ２の存在下での（Ｓ）−ＣＢＳによるチアゾリルケトン３の還元により、アルコール４が、クロマトグラフィー精製後に単一のジアステレオ異性体として収率８２％で生成された。ヒドロキシ化合物４のアセトキシカルボン酸５への合成を、脱アセチル化（Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ）、第一級アルコール（ＴＥＭＰＯ、ＢＡＩＢ；その後ＮａＣｌＯ２）の選択的酸化、および結果として得られた第二級アルコールのアセチル化（Ａｃ２Ｏ、ｐｙ）を伴うシークエンスによって全収率６６％で達成した。ｉ−ＢｕＯＣＯＣｌおよびＥｔ３Ｎの存在下でのカルボン酸５およびアミノエステル６のカップリング（Ｓｈａｎｋａｒ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３）によりアミド７をもたらした（収率９１％）。スキーム１２に示すように、Ｂｏｃ基を後の化合物（ＴＦＡ）から切断し、結果として得られたアミンを酸フッ化物８（Ｗｉｐｆ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）とカップリングして、ペプチド９（ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、９２％）を得た。９［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３］からのＦｍｏｃ保護基の除去、続くそのように生成したアミンのＮ−Ｍｅ−２−ピロールカルボン酸（８４）またはＮ−Ｍｅ−２−イミダゾールカルボン酸（８５）とのカップリングにより、それぞれ、類似体Ｔｂ４４およびＴｂ４５（全収率各々７４％）を得た。
【０１４４】
2018509404.tif 000082
スキーム１１．ツブリシンＵ（Ｔｂ５４）、そのメチルエステル（Ｔｂ５３）、およびツブリシンＶ（８３）の全合成。試薬および条件：（ａ）７８（２．０等量）、２（１．０等量）、ＴＭＳＮ３（２．０等量）、ＰＩＦＡ（２．０等量）、ベンゼン、２３℃、１６時間；次に、７７（２．０等量）、ＴＭＳＮ３（２．０等量）、ＰＩＦＡ（２．０等量）、２３℃、１２時間、５６％、（ｂ）（Ｓ）−ＣＢＳ（０．２等量）、ＢＨ３・ＳＭｅ２（１．０等量）、０→２３℃、１８時間、８３％、（Ｃ）Ｋ２ＣＯ３（４．０等量）、ＭｅＯＨ、２３℃、３時間、９５％、（ｄ）ＴＥＭＰＯ（０．１等量）、ＢＡＩＢ（１．０等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、１６時間、９８％、（ｅ）ＮａＣｌＯ２（５．０等量）、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（１２等量）、２−メチル−２−ブテン（７．５等量）、ｔ−ＢｕＯＨ，ＴＨＦ，Ｈ２Ｏ、２３℃、１２時間、（ｆ）Ａｃ２Ｏ（３．２等量）、ｐｙ（３．５等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、１５時間、２工程について７８％、（ｇ）６（１．５等量）、ＨＡＴＵ（３．０等量）、Ｅｔ３Ｎ（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、１８時間、９４％、（ｈ）ＴＦＡ（４５等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、３時間、（ｉ）８（４．０等量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、１８時間、２工程について９２％、（ｊ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３（１６等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、３時間、（ｋ）１０（３．０等量）、ＨＡＴＵ（３．０等量）、Ｅｔ３Ｎ（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、２４時間、２工程について８５％、（ｌ）Ｍｅ３ＳｎＯＨ（２０等量）、１，２−ジクロロエタン、還流、１２時間、６８％、（ｍ）Ａｃ２Ｏ（４．０等量）、ｐｙ、０→２３℃、１２時間、７９％；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；ＰＩＦＡ＝フェニルヨウ素（ＩＩＩ）ビス（トリフルオロアセテート）；（Ｓ）−ＣＢＳ＝（Ｓ）−（−）−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジン；ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ；ＢＡＩＢ＝ビス（アセトキシ）ヨードベンゼン；Ａｃ＝アセチル；ｐｙ＝ピリジン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルｌオキシカルボニル；Ｆｍｏｃ＝フルオレニルメチルオキシカルボニル。
【０１４５】
2018509404.tif 000083
スキーム１２．ツブリシン類似体Ｔｂ４４およびＴｂ４５の合成。試薬および条件：（ａ）１（２．０等量）、２（１．０等量）、ＴＭＳＮ３（２．０等量）、ＰＩＦＡ（２．０等量）、ベンゼン、２３℃、１６時間；次に、１（２．０等量）、ＴＭＳＮ３（２．０等量）、ＰＩＦＡ（２．０等量）、２３℃、１２時間、８１％、（ｂ）（Ｓ）−ＣＢＳ（０．２等量）、ＢＨ３・ＳＭｅ２（１．０等量）、０→２３℃、１８時間、８２％、（Ｃ）Ｋ２ＣＯ３（４．０等量）、ＭｅＯＨ、２３℃、３時間、９３％、（ｄ）ＴＥＭＰＯ（０．１等量）、ＢＡＩＢ（１．０等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、１６時間、９６％、（ｅ）ＮａＣｌＯ２（５．０等量）、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（１２等量）、２−メチル−２−ブテン（７．５等量）、ｔ−ＢｕＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、２３℃、１２時間、（ｆ）Ａｃ２Ｏ（３．２等量）、ｐｙ（３．５等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、１５時間、２工程について７４％、（ｇ）ｉ−ＢｕＯＣＯＣｌ（２．０等量）、Ｅｔ３Ｎ（４．０等量）、ＴＨＦ、−２０℃、３０分；次に、６（２．１等量）、−２０→２３℃、２４時間、９１％、または６（１．５等量）、ＨＡＴＵ（３．０等量）、Ｅｔ３Ｎ（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、１８時間、７４％、（ｈ）ＴＦＡ（４５等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、３時間、（ｉ）８（４．０等量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、１８時間、２工程について９２％、（ｊ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３（１６等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、３時間、（ｋ）８４または８５（３．０等量）、ＨＡＴＵ（３．０等量）、Ｅｔ３Ｎ（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、１８時間、Ｔｂ４４に対する２工程について７４％、Ｔｂ４５に対する２工程について７４％。
【０１４６】
「右側」アミド結合が、２９、３０、および７５等の様々なアミノ酸によって代置されたツブリシン類似体Ｔｂ４６、Ｔｂ４７、およびＴｂ５７（構造については図２Ｂを参照）を、スキーム１３に示すシークエンスによってアミノ酸誘導体５（スキーム１２参照）から合成した。このため、５をそのメチルエステル（５９、ＴＭＳＣＨＮ２、収率７３％）に変換し、そこから、まずＢｏｃ基（ＴＦＡ）を除去し、次に結果として得られたアミンを酸フッ化物断片４３とカップリングすることによって、ジペプチド６０に変換した（ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、全収率７５％）。後者を［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３］で処理してＦｍｏｃ基を切断し、結果として得られたアミンをＮ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸とカップリングして（１０、ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、全収率８２％）トリペプチド６１を得た。トリペプチド６１をそのカルボン酸対応物（６２、Ｍｅ３ＳｎＯＨ；Ａｃ２Ｏ−ｐｙ、全収率７５％）に変換した。最後に、ＨＡＴＵ条件下での６２の２９、３０、または７５とのカップリングにより、スキーム１３に示すように、ツブリシン類似体Ｔｂ４６（収率７０％）、Ｔｂ４７（収率７２％）およびＴｂ５７（収率７５％）を得た（更なる詳細については実施例３を参照）。
【０１４７】
スキーム１４は、ツブリシン類似体（これまでに報告されている類似体Ｔｂ３２がその酸対応物に変換されたＴｂ４８）およびＴｂ５２の合成を概説する。これらの合成は、ジペプチド７のＢｏｃ基の除去（スキーム１２を参照）によって開始し、これを、スキーム１４に示すように、Ｆｍｏｃ保護酸フッ化物４６または８８とカップリングさせて、それぞれ、トリペプチド５２または８９（２工程について収率８８および５６％）を得た。これらの中間体からのＦｍｏｃ基［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３］の切断、続くＮ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸１０とのカップリングにより、ツブリシン類似体Ｔｂ３２（全収率８１％）およびＴｂ５２（２工程について収率６９％）を得た。Ｔｂ３２のその酸対応物Ｔｂ４８への変換は、スキーム１４に示すように、Ｍｅ３ＳｎＯＨによる連続した処理（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，２００５）（メチルエステルとアセテートとの両方の切断）および再アセチル化（Ａｃ２Ｏ、ｐｙ）／水によるワークアップ（全収率５０％）を必要とした。
【０１４８】
2018509404.tif 000084
スキーム１３．ツブリシン類似体Ｔｂ４６、Ｔｂ４７、およびＴｂ５７の合成。試薬および条件：（ａ）ＴＭＳＣＨＮ２（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、１．２等量）、トルエン：メタノール（３：２）、２３℃、３０分、７３％、（ｂ）ＴＦＡ（４５等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、１２時間、（Ｃ）４３（４．０等量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、１８時間、２工程について７５％、（ｄ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３（１６等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、３時間、（ｅ）１０（１．５等量）、ＨＡＴＵ（１．５等量）、Ｅｔ３Ｎ（３．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、２４時間、２工程について８２％、（ｆ）Ｍｅ３ＳｎＯＨ（２０等量）、１，２−ジクロロエタン、還流、１２時間、（ｇ）Ａｃ２Ｏ（４．０等量）、ｐｙ、０→２３℃、１２時間、２工程について７５％、（ｈ）２９または３０または７５（５．０等量）、ＨＡＴＵ（５．０等量）、Ｅｔ３Ｎ（１０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、１６時間、Ｔｂ４６に対する２工程について７０％、Ｔｂ４７に対する２工程について７２％、Ｔｂ５７に対する２工程について７５％。
【０１４９】
2018509404.tif 000085
スキーム１４．ツブリシン類似体Ｔｂ３２ならびにその酸対応物Ｔｂ４８およびＴｂ５２の合成。試薬および条件：（ａ）ＴＦＡ（４５等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、１２時間、（ｂ）４６（４．０等量）または８８（４．０等量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、１８時間、５２に対する２工程について８８％；８９に対する２工程について５６％、（Ｃ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３（１６等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、２時間、（ｄ）Ｎ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸（１０）（２．０等量）、ＨＡＴＵ（１．３等量）、Ｅｔ３Ｎ（３．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、２４時間、Ｔｂ３２に対する２工程について８１％；Ｔｂ５３に対する２工程について６９％、（ｅ）Ｔｂ３２、Ｍｅ３ＳｎＯＨ（２０等量）、１，２−ジクロロエタン、還流、１２時間、（ｆ）Ａｃ２Ｏ（４．０等量）、ｐｙ、０→２３℃、１２時間、２工程について５０％。
【０１５０】
プレツブリシンを、Ｎ−Ｍｅ−ピペコリン酸およびイソロイシン残基の代わりに構造モチーフの様々な組み合わせを組み込むその類似体（ＰＴｂ−Ｄ４９〜ＰＴｂ−Ｄ５１）を合成することによって調査すること（スキーム１５）。既知のアルデヒド１のＮａＢＨ４を用いた還元、続くＣＢｒ４およびＰＰｈ３を使用する結果として得られたアルコールの臭素化は、全収率８６％で臭化物１１を提供した。ｎ−ＢｕＬｉの存在下でのチアゾールＴＢＳ−エーテル１２の臭化物１１とのカップリングにより、収率７６％で生成物１３を得た。化合物１３のカルボン酸１４への合成を、脱シリル化（ＴＢＡＦ）および結果として得られたアルコールの酸化（ＤＭＰ；その後、ＮａＣｌＯ２）によって全収率９２％で達成した。ＨＡＴＵおよびＥｔ３Ｎの存在下でのカルボン酸１４のアミノエステル６とのカップリング（Ｓｈａｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）は、アミド１５をもたらした（収率８１％）。後の化合物（ＴＦＡ）からのＢｏｃ基除去、続く結果として得られたアミンの酸フッ化物８または４６とのカップリングは、スキーム１５に示すように、それぞれ、ペプチド１６または８６（ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、収率９４〜９５％）を提供した。１６［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３］からのＦｍｏｃ保護基の除去および結果として得られたアミンのＮ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸（１０）とのカップリングは、プレツブリシンＤ類似体（ＰＴｂ−Ｄ４９、全収率８２％）を提供した。８６［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３］からのＦｍｏｃ保護基の除去、および結果として得られたアミンのＮ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸（１０）またはアミノ酸（８７）のいずれかとのカップリングは、スキーム１５に示すように、それぞれ、プレツブリシンＤ類似体（ＰＴｂ−Ｄ５０、全収率８１％）または（ＰＴｂ−Ｄ５１、全収率７６％）を提供した。
【０１５１】
2018509404.tif 000086
スキーム１５．プレツブリシン類似体ＰＴｂ−Ｄ４９〜ＰＴｂ−Ｄ５１の合成。試薬および条件：（ａ）ＮａＢＨ４（１．５等量）、ＭｅＯＨ、０→２３℃、１時間、９２％、（ｂ）ＣＢｒ４（２．０等量）、ＰＰｈ３（２．０等量）、０→１０℃、１時間、８０％、（Ｃ）１２（１．１等量）、ｎ−ＢｕＬｉ（１．２等量；ヘキサン中２．６Ｍ）、ＴＨＦ、−７８→０℃、３時間、７６％、（ｄ）ＴＢＡＦ（２．０等量；ＴＨＦ中１Ｍ）、ＴＨＦ、０℃、１時間、９４％、（ｅ）ＤＭＰ（１．５等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、１時間、９０％、（ｆ）ＮａＣｌＯ２（５．４等量）、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（１２等量）、２−メチル−２−ブテン（７．５等量）、ｔ−ＢｕＯＨ，ＴＨＦ，Ｈ２Ｏ、２３℃、１時間；９２％、（ｇ）６（１．５等量）、ＨＡＴＵ（３．０等量）、Ｅｔ３Ｎ（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、１８時間、８１％、（ｈ）ＴＦＡ（４５等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、２時間、（ｉ）８または４６（４．１等量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６．２等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、１８時間、１６に対する２工程について９４％、８６に対する２工程について９５％、（ｊ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３（１６等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、２時間、（ｋ）Ｎ−メチル−Ｄ−ピペコリン酸（１０、３．０等量）、または８７（３．０等量）、ＨＡＴＵ（３．０等量）、Ｅｔ３Ｎ（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、２４時間、ＰＴｂ−Ｄ４９に対する２工程について８２％、ＰＴｂ−Ｄ５０に対する２工程について８１％、およびＰＴｂ−Ｄ５１に対する２工程について７６％。
【０１５２】
2018509404.tif 000087
スキーム１６．ツブリシン類似体Ｔｂ５５およびＴｂ５６の合成。試薬および条件：（ａ）ＴＦＡ（４５等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、１２時間、（ｂ）４６（４．０等量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、１８時間、２工程について７３％、（Ｃ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３（１６等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、３時間、（ｄ）１０（１．５等量）、ＨＡＴＵ（１．５等量）、Ｅｔ３Ｎ（３．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、２４時間、２工程について７８％、（ｅ）Ｍｅ３ＳｎＯＨ（２０等量）、１，２−ジクロロエタン、還流、１２時間、（ｆ）Ａｃ２Ｏ（４．０等量）、ｐｙ、０→２３℃、１２時間、２工程について７４％、（ｇ）３０または９０（１．２等量）、ＨＡＴＵ（１．２等量）、Ｅｔ３Ｎ（２．４等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、１８時間、Ｔｂ５５に対する２工程について７５％、およびＴｂ５６に対する２工程について７９％。
【０１５３】
スキーム１６に示すように、「右端」アミノ酸残基（Ｔｕｐ）およびイソロイシンが、それぞれ、３０または９０および４６によって表される構造モチーフで代置されている、ツブリシン類似体Ｔｂ５５およびＴｂ５６（構造については図２Ｂを参照）。このため、５９（ＴＦＡ）からのＢｏｃ基の除去、続くＤＭＦ中のｉ−Ｐｒ２ＮＥｔの存在下での結果として得られたアミンの４６とのカップリングにより、ジペプチド７２（全収率７３％）の形成をもたらした。後者を［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３］で処理してＦｍｏｃ基を切断し、結果として得られたアミンをＮ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸とカップリングして（１０、ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、全収率７８％）トリペプチド７３を得た。次に、ペプチド７３をそのカルボン酸対応物に変換した（７４、Ｍｅ３ＳｎＯＨ；Ａｃ２Ｏ−ｐｙ、全収率７４％）。最後に、ＨＡＴＵ条件下での７４の３０または９０とのカップリングにより、スキーム１６に記載のように、ツブリシン類似体Ｔｂ５５（収率７５％）およびＴｂ５６（収率７９％）を得た。
【０１５４】
「右端」アミノ酸残基（Ｔｕｐ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、および「左端」（Ｍｅｐ）が、それぞれ、９１、４６、および１０または８７で代置されている、ツブリシン類似体Ｔｂ５８〜Ｔｂ６１（構造については、図２Ｂを参照）（スキーム１７）。このため、ＨＡＴＵの存在下での５の９１とのカップリングにより、ジペプチド９２（収率８４％）を得た。そのように形成したジペプチドをＴＦＡに露出させることでＢｏｃ基の除去をもたらし、対応するアミンを得て、これをＤＭＦ中のｉ−Ｐｒ２ＮＥｔの存在下で酸フッ化物４６とカップリングすることで、トリペプチド９３（全収率９２％）を形成した。最後に、９３からのＦｍｏｃ基の除去［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３］、続くＨＡＴＵ条件下での結果として得られたアミンのＮ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸（１０）または８７のカップリングにより、スキーム１７に示すように、ツブリシン類似体Ｔｂ５８（収率７２％）およびＴｂ６０（収率７７％）を得た（更なる詳細については実施例３を参照）。後者を、スキーム１７に示すように、Ｍｅ３ＳｎＯＨ（Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）（メチルエステルおよび酢酸塩部分の切断）およびＡｃ２Ｏ，ｐｙ（ヒドロキシ基の再アセチル化）の連続的な作用によって、それぞれ、それらのカルボン酸対応物Ｔｂ５９およびＴｂ６０に、全収率６８〜７４％で変換した。
【０１５５】
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スキーム１７．ツブリシン類似体Ｔｂ５８〜Ｔｂ６１の合成。試薬および条件：（ａ）９１（１．５等量）、ＨＡＴＵ（３．０等量）、Ｅｔ３Ｎ（６．０等量）、ＤＭＦ、２３℃、１８時間、８４％；ｂ）ＴＦＡ（４５等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、１時間、（Ｃ）４６（４．０等量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、１８時間、２工程について９２％、（ｄ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３（１６等量）、ＣＨ２Ｃｌ２、０→２３℃、２時間、（ｅ）Ｎ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸（１０）（２．０等量）または（８７）（２．０等量）、ＨＡＴＵ（１．５等量）、Ｅｔ３Ｎ（３．０等量）、ＤＭＦ、０→２３℃、２４時間、Ｔｂ５８に対する２工程について７２％、Ｔｂ６０に対する２工程について７７％、（ｆ）Ｍｅ３ＳｎＯＨ（２０等量）、１，２−ジクロロエタン、還流、１２時間、（ｇ）Ａｃ２Ｏ（４．０等量）、ｐｙ、０→２３℃、１２時間、Ｔｂ５９に対する２工程について６８％、Ｔｂ６１に対する２工程について７４％。
【０１５６】
実施例２−一般的方法および材料
全ての反応は、別途記載のない限り、無水条件下の乾燥溶媒を用いたアルゴン雰囲気下で実行した。塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、１，２−ジクロロエタン（Ｃ２Ｈ４Ｃｌ２）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンを、別途記載のない限り、活性化したアルミナカラムを通過させることによって、使用前に乾燥させた（Ｐａｎｇｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）。無水アセトン、酢酸エチル、および１，２−ジクロロ−エタンを商業的供給元から購入し、アルゴン下で保管した。最も高い業務用品質の試薬を購入し、別途記載のない限り、更に精製することなく使用した。収率は、別途記述のない限り、クロマトグラフィーおよび分光学（１Ｈ  ＮＭＲ）に基づいて均一な材料を指す。
【０１５７】
反応は、Ｓ−２  ０．２５ｍｍ  Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で実行した薄層クロマトグラフィークロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニタリングし、ＵＶ光、ならびにリンモリブデン酸および硫酸セリウムのエタノール溶液または過マンガン酸カリウムの水溶液を使用して可視化した。Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル（６０、粒径０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーをＳｔｉｌｌ（Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９７８）によって記載されているように行った。ＮＭＲスペクトルを、５ｍｍのＤＣＨクライオプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−６００上で記録し、１Ｈ  ＮＭＲ［δＨ＝７．２６（ＣＤＣｌ３）および３．３１（ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ］に対して残りの非重水素化溶媒を、また２９８Ｋにて内部参照として１３Ｃ  ＮＭＲ［δＣ＝７７．００（ＣＤＣｌ３）および４９．００（ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ］に対して１３Ｃ重水素化溶媒を使用して（Ｆｕｌｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）較正した。多重度を指定するために以下の略記を使用した：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三十項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂ＝広幅、ａｐ＝見かけ。
【０１５８】
ＡＴＲ−赤外（ＩＲ）スペクトルをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  １００シリーズＦＴ−ＩＲ分光計上で記録した。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）を、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、またはＥＳＩを使用するＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ−ＴＯＦを使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ／ＴＯＦ質量分析計上で記録した。旋光度を５８９ｎｍのＰＯＬＡＲＴＲＯＮＩＣ  Ｍ１００偏向計上で記録し、１０−１（ｄｅｇ  ｃｍ２  ｇ−１）の単位で報告した。
【０１５９】
実施例３−化合物特性評価
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ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−メチル（４−メチル−１−オキソペンタン−３−イル）カルバメート（１）：アルデヒド１を、文献（Ｓｏｈｔｏｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，２０１０、Ｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，２００７）中でこれまでに報告されている手順に従って合成した。
【０１６０】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の１ａ（５．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６．８４ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（２．８５ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温まらせ、更に３０分間撹拌した。次に、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、２つの相を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、メシラート１ｂを得た。２５℃のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中のメシラート１ｂの撹拌溶液に、ＮａＣＮ（３．６ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃に加熱し、１２時間撹拌した。次に、反応混合物を２５℃に冷却させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈して、水（３０ｍｌ）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄味を帯びた固体の純粋なシアン化物１ｃ（４．１ｇ、２工程について７９％）を得た。１ｃ：Ｒｆ＝０．３６（シリカゲル、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）。
【０１６１】
０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、１．３ｇ、３７．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１ｃ（４．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。同じ温度で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（３．５ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にゆっくりと温まらせ、更に２時間撹拌した。次に、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の飽和水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体の純粋なシアン化物１ｄ（３．４ｇ、８０％）を得た。１ｄ：Ｒｆ＝０．３７（シリカゲル、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）。
【０１６２】
−５０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１ｄ（３．４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡｌ−Ｈ（トルエン中１Ｍ、５０．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を添加した。同じ温度で１時間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＮａ／Ｋ酒石酸塩の飽和水溶液でクエンチした。反応混合物を２５℃に温まらせ、更に２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、トルエンを除去し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状の純粋なアルデヒド１（２．６ｇ、７６％）を得た。１：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ）。
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【０１６３】
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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−メチル（４−メチル−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１−オキソペンタン−３−イル）カルバメート（３ａ）：２５℃の無水ベンゼン（１．０ｍＬ）中のアルデヒド１（１１５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および４−メチルチアゾール２ａ（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＮ３（０．０６６ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、続いてフェニルヨウ素ビス（トリフルオロアセテート）（ＰＩＦＡ、２１６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を１５分かけて一部ずつ添加した。２５℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状のケトン３ａ（５２ｍｇ、収率６３％）を得た。３ａ：Ｒｆ＝０．５（シリカゲル、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−４．５（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９６４，２９２５，１６８７，１４３４，１３６５，１３０４，１１７０，１１４９，９９４，９４９，８７０，７７１ｃｍ−１；
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【０１６４】
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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−３−イル）（メチル）カルバメート（３ｂ）：２５℃の無水ベンゼン（１．０ｍＬ）中のアルデヒド１（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびチアゾール−４−イルメタノール２ｂ（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＮ３（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、続いてフェニルヨウ素ビス（トリフルオロアセテート）（ＰＩＦＡ、１８６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を１５分かけて一部ずつ添加した。１０分以内に反応を停止し、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色無定形固体のケトン３ｂ（１４ｍｇ、収率１９％）を得た。３ｂ：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−２．８（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３４２４，２９６５，２９２４，１６８５，１４４０，１３８９，１３６６，１３０７，１１６８，１１４８，１０６６，１０４６，９９３，９５０，８７０，７７２ｃｍ−１；
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【０１６５】
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４−（（ベンジルオキシ）メチル）チアゾール（２ｃ）：０℃のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のチアゾール−４−イル−メタノール（５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、続いてＢｎＢｒ（０．０７７ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温まらせ、更に１時間撹拌した。次に、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、２つの相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色液体の純粋な化合物２ｃ（７８ｍｇ、８８％）を得た。２ｃ：Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、ヘキサン中３０％のＥｔＡＯｃ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２８５９，１４５４，１４１７，１３６１，１０９３，１０７２，８７５，８１７，７３５，６９７ｃｍ−１；
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【０１６６】
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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（４−（（ベンジルオキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−３−イル）（メチル）カルバメート（３ｃ）：２５℃の無水ベンゼン（１．０ｍＬ）中のアルデヒド１（５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４−（（ベンジルオキシ）メチル）チアゾール２ｃ（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＮ３（０．０３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、続いてフェニルヨウ素ビス（トリフルオロアセテート）（ＰＩＦＡ、１０４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１５分かけて一部ずつ添加した。反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄味を帯びた油状のケトン３ｃ（１２ｍｇ、収率２３％）を得た。３ｃ：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−１．４（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９６２，２９２３，２８５２，２１０８，１６８６，１４５２，１３８７，１３６４，１３０５，１２５９，１１６９，１１４０，１１０８，９９４，９４９，８７１，７４０，８９８ｃｍ−１；
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【０１６７】
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４−（（メトキシメトキシ）メチル）チアゾール（２ｄ）：０℃のＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１、２．０ｍＬ）中のチアゾール−４−イル−メタノール（５０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、１８ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、続いてＭＯＭＣｌ（０．０３４ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温まらせ、更に２時間撹拌した。次に、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、２つの相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状の純粋な化合物２ｄ（６５ｍｇ、９４％）を得た。２ｄ：Ｒｆ＝０．３（シリカゲル、ヘキサン中３５％のＥｔＡＯｃ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９３０，１４１７，１１４９，１１０１，１０４１，９４９，９１８，８７５，８２０ｃｍ−１；
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【０１６８】
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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（４−（（メトキシメトキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−３−イル）（メチル）カルバメート（３ｄ）：２５℃の無水ベンゼン（１．０ｍＬ）中のアルデヒド１（７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および化合物２ｄ（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＮ３（０．０４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、続いてフェニルヨウ素ビス（トリフルオロアセテート）（ＰＩＦＡ、１３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１５分かけて一部ずつ添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、ＴＬＣ分析はアルデヒド１の完全消費を示したが、未反応のチアゾール化合物２ｄが依然として反応混合物中に存在した。続いて、更なるアルデヒド１（７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＮ３（０．０４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＰＩＦＡ（１３５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、２５℃で１５分かけて一部ずつ添加し、更に１２時間撹拌し続けた。反応混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、結果として得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状のケトン３ｄ（４３ｍｇ、収率７１％）を得た。３ｄ：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−２．４（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９６３，２９２４，２１１０，１６８８，１４４３，１３６６，１１５０，１０５０，７７２ｃｍ−１；
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【０１６９】
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メチル（Ｒ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルペンタノイル）チアゾール−４−カルボキシレート（３ｅ）：２５℃の無水ベンゼン（１．０ｍＬ）中のアルデヒド１（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびメチルチアゾール−４−カルボキシレート２ｅ（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＮ３（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、続いてフェニルヨウ素ビス（トリフルオロアセテート）（ＰＩＦＡ、１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１５分かけて一部ずつ添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、ＴＬＣ分析はアルデヒド１の完全消費を示したが、未反応のメチルチアゾール−４−カルボキシレート２ｅが依然として反応混合物中に存在した。続いて、更なるアルデヒド１（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＮ３（０．０４６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＰＩＦＡ（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、２５℃で１５分かけて一部ずつ添加し、更に１２時間撹拌し続けた。反応混合物を０℃に冷却させ、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、結果として得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状のケトン３ｅ（７．７ｍｇ、収率１２％）を得た。３ｅ：Ｒｆ＝０．３５（シリカゲル、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−１２．０（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９６０，２９２１，２８５１，１７４３，１６９０，１４６０，１３６６，１３３５，１２４８，１２１８，１１４５，９９５，７７０ｃｍ−１；
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【０１７０】
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４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）チアゾール（２ｆ）：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のチアゾール−４−イル−メタノール（５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．０４３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴｓＯＨ（８．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温まらせ、更に３時間撹拌した。次に、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、２つの相を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状の化合物２ｆ（７３ｍｇ、８４％）を得た。２ｆ：Ｒｆ＝０．３（シリカゲル、ヘキサン中３０％のＥｔＡＯｃ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９４０，１２００，１１１８，１０６８，１０３３，９４７，９０５，８７２，８１４ｃｍ−１；
2018509404.tif 000106
【０１７１】
2018509404.tif 000107
ｔｅｒｔ−ブチル−メチル（（３Ｒ）−４−メチル−１−オキソ−１−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）チアゾール−２−イル）ペンタン−３−イル）カルバメート（３ｆ）：２５℃の無水ベンゼン（１．０ｍＬ）中のアルデヒド１（５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および化合物２ｆ（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＮ３（０．０３ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）、続いてフェニルヨウ素ビス（トリフルオロアセテート）（ＰＩＦＡ、１０８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１５分かけて一部ずつ添加した。２５℃で１０時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状のケトン３ｆ（２９ｍｇ、収率５５％）を得た。３ｆ：Ｒｆ＝０．５（シリカゲル、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−１．２（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９６１，２９２５，２１０７，１６９０，１４４３，１３８８，１３６５，１２６０，１１３９，１０３７，９４９，８７１，７７２ｃｍ−１；
2018509404.tif 000108
【０１７２】
2018509404.tif 000109
チアゾール−４−イルメチルアセテート（２）：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のチアゾール−４−イル−メタノール（１．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．８ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１０６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（２．４６ｍＬ、２６．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温まらせ、更に１時間撹拌した。次に、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、２つの相を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色液体の純粋なアセテート２（１．３５ｇ、９９％）を得た。２：Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、ヘキサン中４０％のＥｔＡＯｃ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３１１１，２９５４，１７３２，１５２３，１４４０，１４１６，１３７６，１３３０，１２２６，１１３８，１０２７，９７１，９３２，８７６，８２１，７３８ｃｍ−１；
2018509404.tif 000110
【０１７３】
2018509404.tif 000111
（Ｒ）−（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルペンタノイル）チアゾール−４−イル）メチルアセテート（３）：２５℃の無水ベンゼン（２３ｍＬ）中のアルデヒド１（１．４６ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）およびチアゾール２（０．５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＮ３（０．８４ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）、続いてフェニルヨウ素ビス（トリフルオロアセテート）（ＰＩＦＡ、２．７ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を１５分かけて一部ずつ添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、ＴＬＣ分析はアルデヒド１の完全消費を示したが、未反応のチアゾール２が依然として反応混合物中に存在した。続いて、更なるアルデヒド１（１．４６ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＮ３（０．８４ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）、およびＰＩＦＡ（２．７ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を、２５℃で１５分かけて一部ずつ添加し、更に１２時間撹拌し続けた。反応混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（７．０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、結果として得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状のケトン３（０．９９ｇ、収率８１％）を得た。３：Ｒｆ＝０．６５（シリカゲル、ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋２．７（ｃ＝１．０，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９６９，２９３０，２８７８，２１０８，１７４５，１６８７，１４４２，１３８８，１３６５，１３０６，１２２３，１１４８，１０３１，９９５，８７２，７７２ｃｍ−１；周囲温度での１Ｈ  ＮＭＲ分析により、回転異性体の約１．７：１の混合物が明らかとなった。主回転異性体：
2018509404.tif 000112
【０１７４】
2018509404.tif 000113
（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−イル）メチルアセテート（４）：ＴＨＦ（１３．５ｍＬ）中の（Ｓ）−ＣＢＳ触媒（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にＢＨ３・ＳＭｅ２（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．９１ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１０分間撹拌し続けた。次に、ＴＨＦ（５．６ｍＬ）中のケトン３（０．７ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴加し、温度を２５℃に徐々に増加させながら１８時間撹拌し続けた。反応をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→３０％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、無色油状のアルコール４（０．５８ｇ、収率８２％）を得た。６：Ｒｆ＝０．５７（シリカゲル、ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−２．６５（ｃ＝２．０，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３８３，２９６８，２９３２，１７４２，１６８６，１６５７，１４８０，１４４６，１３８８，１３６６，１３５０，１３１１，１２２３，１１５４，１０５１，１０２９，９８２，９５２，８６６，７７５ｃｍ−１；
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【０１７５】
2018509404.tif 000115
２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボン酸（５）：２５℃のメタノール（１６０ｍＬ）中のアルコール４（０．６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．８６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、残った水相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３０→７０％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、無色油状の対応するジオール５ａ（０．４９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た：Ｒｆ＝０．２４（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−１０．３（ｃ＝２．０，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３６５，２９６８，２９３１，２８７４，１６５５，１４７８，１４４６，１３９１，１３６５，１３５０，１３１０，１２５６，１１５１，１０６２，９５４，８６６，７３６ｃｍ−１；
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【０１７６】
２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（１７．４ｍＬ）中のジオール５ａ（０．６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＭＰＯ（０．２６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、続いてビス（アセトキシ）ヨードベンゼン（ＢＡＩＢ、０．５６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。同じ温度で１６時間撹拌した後のＴＬＣ分析は、出発材料の消失を示した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、結果として得られた粗アルデヒドをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状の対応するヒドロキシ−アルデヒド５ｂ（０．５７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た：Ｒｆ＝０．３８（シリカゲル、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−１３．３（ｃ＝１．０，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３７４，３０９３，２９６９，２９３１，２８７４，１６９２，１６５５，１４８４，１４４８，１３９３，１３６５，１３４９，１３１１，１２５８，１１５４，１１３４，１０７７，９６８，８６６，７６５，７５０ｃｍ−１；周囲温度での１Ｈ  ＮＭＲ分析により、回転異性体の約７：１の混合物が明らかとなった。主回転異性体：
2018509404.tif 000117
【０１７７】
２５℃のｔ−ＢｕＯＨ（３５ｍＬ）中のアルデヒド５ｂ（０．５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（５．５ｍＬ）中の２−メチル−２−ブテン（１．１ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＨ２Ｏ（１８ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（０．７ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（２．４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液を連続的に添加し、２５℃で１２時間撹拌を続けた。その後、反応混合物を水性ＨＣｌ（１Ｎ、４０ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、所望の酸５ｃ（０．５２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、定量的）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１７８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の粗酸５ｃ（０．５２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に無水酢酸（０．４２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴加した。温度を２５℃にゆっくりと上昇させながら、反応混合物を１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１％のＡｃＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中の５％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色油状の酸５（０．４３ｇ、収率７４％）を得た。５：［α］Ｄ２２＝＋５．１（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９７１，２９３１，１７１３，１６８９，１３６９，１２１７，１１５６，１０４３，７３１；Ｒｆ＝０．３（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；
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【０１７９】
2018509404.tif 000119
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（６）：化合物６を２工程で合成した。最初に、メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−メチル−５−フェニルペンタノエートを文献（Ｓｈａｎｋａｒ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３）中でこれまでに報告されている手順に従って生成した。続いて、ＭｅＯＨ中の得られたスルフィンイミンの氷冷した撹拌溶液（０．１Ｍ）をジオキサン中の４（Ｍ）のＨＣｌ（１０．０等量）で処理し、反応混合物を周囲温度に温めながら１２時間撹拌した。揮発性成分の減圧下での蒸発、およびエーテルによる結果として得られた粗生成物の摩砕により、６を白色固体のそのＨＣｌ塩として得た（２工程について４０％）。６のスペクトルデータは、文献（Ｐｅｌｔｉｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，２００６）中でこれまでに報告されているものと一致した。
【０１８０】
2018509404.tif 000120
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルペンチル）チア−ゾール４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（７）：−２０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５（０．２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２７ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にイソブチルクロロホルメート（０．１１ｍｌ、０．８８ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を３０分間同じ温度で続けた。次に、ＴＨＦ中（４．６ｍｌ）の６（０．２３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の事前に冷却した（−２０℃）溶液を上記の反応混合物にカニューレで導入し、温度を２５℃にゆっくりと上昇させながら２４時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色非晶質固体の７（０．２７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
【０１８１】
代替的に、０℃の乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の５（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（０．２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次に、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の６（８３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、温度を２５℃にゆっくりと上昇させながら２４時間撹拌し続けた。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色非晶質固体の７（１１１ｍｇ、７４％）を得た。
【０１８２】
７：Ｒｆ＝０．５２（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋１１．５（ｃ＝２．０，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３９４，２９７０，２９３１，１７３６，１６８６，１５４１，１４９２，１３６７，１２５５，１２２０，１１５７，１０８６，１０４６，９３４，７８５ｃｍ−１．周囲温度での１Ｈ  ＮＭＲ分析は、約７：１の回転異性体の混合物を示した。主回転異性体：
2018509404.tif 000121
【０１８３】
2018509404.tif 000122
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−フルオロ−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート（８）：化合物８を文献（Ｗｉｐｆ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ，２００７）中でこれまでに報告されている手順に従って合成した。［α］Ｄ２２＝＋１２．６（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３２２，２９６７，１８４２，１６９９，１５１６，１４５０，１３３２，１２５２，１０８０，１０３５，７５８，７３７；
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【０１８４】
2018509404.tif 000124
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）−５−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−８−イソプロピル−７−メチル−３，６，１２−トリオキソ−２，１１−ジオキサ−４，７−ジアザトリデカン−１０−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタ−ノエート（９）：ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の７（０．１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃に温めながら３時間撹拌した。揮発性成分の減圧下での蒸発により、粗ＴＦＡ−アンモニウム塩（９６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、定量的）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１８５】
ＤＭＦ（０．６８ｍＬ）中の前工程からの粗アンモニウム塩およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１７ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｉｌｅ−Ｆ４（８、０．２３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、２５℃で１８時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色非晶質固体の９（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。９：Ｒｆ＝０．４３（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋４．５（ｃ＝１．０，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３９４，３２８８，３０６３，２９６４，２８７６，１７１８，１６３９，１５３９，１４９４，１４５０，１４０９，１３７０，１２１９，１０８１，１０３２，９３５，８５２，８０４ｃｍ−１；
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【０１８６】
2018509404.tif 000126
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボ−キシアミド）ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ２）：ＣＨ２Ｃｌ２（１．４９ｍＬ）中のＦｍｏｃ誘導体９（５０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に、トリス（２−アミノエチル）アミン（０．１４ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。そのようにして得た粗アミン（０．０３６ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、定量的）を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１８７】
０℃のＤＭＦ（２．０ｍｌ）中のＮ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸１０（２５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、続いて上で得た粗アミン（３６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０４９ｍｌ、０．３５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間２５℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中５→１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色非晶質固体のＴｂ２（０．０２７ｇ、収率６２％）を得た。Ｔｂ２：［α］Ｄ２２＝−６．６（ｃ＝０．３３，ＭｅＯＨ）；Ｒｆ＝０．７１（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３８９，２９１９，２８５０，１７３６，１６３９，１５４０，１４９２，１４６３，１４１０，１３７１，１２１８，１１１５，１０８３，１０３６ｃｍ−１；
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【０１８８】
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Ｎ１４−デスアセトキシツブリシンＨ（Ｔｂ１）：１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中のメチルエステルＴｂ２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃のＭｅ３ＳｎＯＨ（９７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間還流させ、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られたヒドロキシル酸（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、定量的）を更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１８９】
ピリジン（０．２ｍＬ）中の上で得たヒドロキシル酸（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に、Ａｃ２Ｏ（０．０１ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１２時間２５℃で撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、非晶質の無色固体のＮ１４−デスアセトキシツブリシンＨ（Ｔｂ１、１１ｍｇ、収率５６％）を得た。Ｔｂ１：Ｒｆ＝０．４２（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）；Ｔｂ１のスペクトルデータはこれまでに報告されているものと一致した。８
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【０１９０】
2018509404.tif 000130
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）カルバメート（１１ａ）：０℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１（１．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２５０ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温まらせ、更に１時間撹拌した。次に、反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮しＭｅＯＨを除去し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状の純粋なアルコール１１ａ（０．９２ｇ、９２％）を得た。１１ａ：Ｒｆ＝０．３（シリカゲル、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−２２．４（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３４４４，２９６４，１６６５，１３９８，１３６５，１２５４，１１５０，１０４９，８７１，７７２ｃｍ−１；
2018509404.tif 000131
【０１９１】
2018509404.tif 000132
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−ブロモ−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）カルバメート（１１）：０℃のベンゼン（４ｍＬ）中の１１ａ（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＢｒ４（８６０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、続いてＰＰｈ３（６８０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃に温まらせ、更に１時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、ヘキサンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状の純粋なブロモ化合物１１（３０４ｍｇ、８０％）を得た。１１：Ｒｆ＝０．５（シリカゲル、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋２９．７（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９６７，１６８６，１３８８，１３６５，１２５５，１１５４，１１３６，８７３，７７０ｃｍ−１；
2018509404.tif 000133
この化合物についてのＨＲＭＳデータを得ることはできなかった。
【０１９２】
2018509404.tif 000134
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）チアゾール（１２）：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のチアゾール−４−イルメタノール（５００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（３６３ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＳＣｌ（８０６ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温まらせ、更に３０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５→１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状の純粋な化合物１２（９９０ｍｇ、９９％）を得た。１２：Ｒｆ＝０．６（シリカゲル、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９５４，２９２９，２８５７，１５２４，１４６２，１４１６，１２５４，１１３１，１０９６，８３５，７７６；
2018509404.tif 000135
【０１９３】
2018509404.tif 000136
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）カルバメート（１３）：−７８℃のＴＨＦ（１２．０ｍＬ）中のチアゾール化合物１２（０．９３４ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２Ｍ、２．０４ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。同じ温度で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のブロモ化合物１１（１．０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃にゆっくりと温まらせ、更に１時間、続いて２５℃で２時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の飽和水溶液でクエンチした。２つの相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状の純粋な化合物１３（１．４ｇ、７６％）を得た。１３：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−１１．２（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９２８，１６９２，１４７２，１３６５，１２５４，１１３７，１０９１，８７３，７７７ｃｍ−１；
2018509404.tif 000137
【０１９４】
2018509404.tif 000138
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）カルバメート（１４ａ）：０℃のＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物１３（１２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温まらせ、更に３０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３０→８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状の純粋なアルコール１４ａ（８７ｍｇ、９４％）を得た。１４ａ：Ｒｆ＝０．２（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−１０．２（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３４１４，２９６６，１６８６，１３９０，１３６５，１１５７，１１４１，１０４６，８６９，７７０ｃｍ−１；
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【０１９５】
2018509404.tif 000140
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（４−ホルミルチアゾール−２−イル）−４−メチルペンタン−３−イル）（メチル）カルバメート（１４ｂ）：２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のアルコール１４ａ（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＰ（１６５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌し続けた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３：Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液（１：１、５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状のアルデヒド１４ｂ（７６ｍｇ、９０％）を得た。１４ｂ：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−１２．４（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９６６，２７５０，１６８５，１４８３，１３８９，１３６５，１１４１，８７１，７７０ｃｍ−１；
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【０１９６】
2018509404.tif 000142
（Ｒ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボン酸（１４）：２５℃のｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中のアルデヒド１４ｂ（７５ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の２−メチル−２−ブテン（０．１８ｍＬ、１．７２５ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（１１２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（４４０ｍｇ、２．８１７ｍｍｏｌ）の溶液を連続的に添加し、２５℃で１時間撹拌し続けた。その後、反応混合物を水性ＨＣｌ（１Ｎ、１ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中３→１８％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色油状の純粋な酸１４（７３ｍｇ、９２％）を得た。１４：Ｒｆ＝０．３（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝−５．８（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９６５，２９２４，１７２３，１６８６，１４８３，１３９０，１３６６，１１５６，８６８，７７１，７１３ｃｍ−１；
2018509404.tif 000143
【０１９７】
2018509404.tif 000144
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１５）：０℃の乾燥ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１４（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２８３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次に、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６（８２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、温度を２５℃にゆっくりと上昇させながら２４時間撹拌し続けた。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状の純粋なジペプチド１５（１０９ｍｇ、８１％）を得た。１５：Ｒｆ＝０．５（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−１７．０（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９６７，２９２５，１７３５，１６８４，１５４０，１４９３，１４５４，１３６５，１２５７，１１４３，７７６，７４６，７００ｃｍ−１；
2018509404.tif 000145
【０１９８】
2018509404.tif 000146
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１６）：ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の１５（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃に温めながら２時間撹拌した。揮発性成分の減圧下での蒸発により、粗ＴＦＡ−アンモニウム塩（７７ｍｇ、定量的）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１９９】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の前工程からの粗アンモニウム塩およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１９ｍＬ、１．０８３ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｉｌｅ−Ｆ８（８、２５５ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、２５℃で１８時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色非晶質固体の純粋なトリペプチド１６（１０７ｍｇ、９４％）を得た。１６：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−１２．２（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３２９５，２９６２，２９２４，１７１７，１６３７，１５４０，１４９５，１４５１，１２４９，１２２７，１０８３，１０３２，７５８，７４２，７００ｃｍ−１；
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【０２００】
2018509404.tif 000148
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（ＰＴｂ−Ｄ４２）：ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＦｍｏｃ誘導体１６（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に、トリス（２−アミノエチル）アミン（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。そのようにして得た粗アミン（７２ｍｇ、定量的）を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２０１】
０℃のＤＭＦ（２．０ｍｌ）中のＮ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸１０（５７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、続いて上で得た粗アミン（７２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間２５℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中３→１８％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色非晶質固体の類似体ＰＴｂ−Ｄ４２（６３ｍｇ、７２％）を得た。ＰＴｂ−Ｄ４２：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝＋９．４（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３０１，２９２５，２８５４，１７３５，１６３５，１５４２，１４９７，１１９８，７００ｃｍ−１；
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【０２０２】
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プレツブリシンＤ（ＰＴｂ−Ｄ４３）：１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中のメチルエステルＰＴｂ−Ｄ４２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃のＭｅ３ＳｎＯＨ（５３．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間還流させ、セライトのパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中３→１８％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色油状のプレツブリシンＤ  ＰＴｂ−Ｄ４３（８ｍｇ、８２％）を得た。
【０２０３】
代替的に、２５℃のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１、０．５ｍＬ）中のＰＴｂ−Ｄ４２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、結果として得られた混合物を同じ温度で２４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中３→１８％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色油状のプレツブリシンＤ  ＰＴｂ−Ｄ４３（８．８ｍｇ、９０％）を得た。ＰＴｂ−Ｄ４３：Ｒｆ＝０．３７（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝＋９．４（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３２８６，２９５９，２９２４，２８５３，１６３５，１５４４，１４９７，１４６３，１０８６，７５１ｃｍ−１；
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【０２０４】
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（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（ピコリンアミド）ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チ−アゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ３）：ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中のＦｍｏｃ保護アミン９（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリス（２−アミノエチル）アミン（６０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間２５℃で撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、対応するアミン（約１５ｍｇ、定量的収率）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２０５】
乾燥ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中のピコリン酸（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＣＣ（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間２５℃で撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、結果として得られたペンタフルオロフェニルエステル１７の透明な溶液を上で合成したアミン（１５ｍｇ）に添加し、２４時間２５℃で撹拌した。反応混合物をトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、減圧下で蒸発させた。結果として得られた残渣を、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中３％のＭｅＯＨによる第１の溶出、続くヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃによる第２の溶出）を使用して精製して、無色油状のＴｂ３（１０ｍｇ、５８％）を得た。Ｔｂ３：Ｒｆ＝０．０３（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋２．０（ｃ＝０．５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３７１０，３６８１，３３８２，２９６７，２９３７，２９２４，２８７４，２８４５，２８２６，１７３５，１６７１，１６４４，１５９１，１５６９，１５４１，１５１３，１４５６，１４３６，１４１１，１３７１，１３４６，１３２１，１２５８，１２２２，１１７０，１１４２，１０５４，１０３３，１０１５，９３３，９１４，８７４，８５１，８１９，７９７，７８１，７５０，７０２，６６２，６３８，６２４，６１０ｃｍ−１；
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【０２０６】
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（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（２−（（２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）−６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−９−イソプロピル−８−メチル−４，７，１３−トリオキソ−２−フェニル−１２−オキサ−３，５，８−トリ−アザテトラデカン−１１−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ４）：ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中のＦｍｏｃ保護アミン９（１８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリス（２−アミノエチル）アミン（０．０５５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間２５℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。結果として得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（０．５３ｍＬ）中で希釈し、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０２２ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（１−イソシアナトエチル）ベンゼン１８（０．０１８ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応溶液を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）に直接適用して、白色非晶質固体のＴｂ４（１３ｍｇ、８０％）を得た。Ｔｂ４：Ｒｆ＝０．２２（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−１５．６（ｃ＝０．５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３６９，３３１９，３０２８，２９６６，２９２９，２８７６，１７３８，１６４１，１６１４，１５４３，１４９３，１４５４，１４１１，１３７１，１３３９，１２２０，１１７０，１１２８，１０８４，１０４６，９９９，９３３，８５３，８０６，７８１，７５２，７０１，６３８，６０１ｃｍ−１；
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【０２０７】
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（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（３−フェニルウレイド）ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ５）：Ｔｂ４の合成について記載した手順に従い、類似体Ｔｂ５を無色の液体として得た（１２．９ｍｇ、７４％）。Ｔｂ５：Ｒｆ＝０．１９（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−２１．６（ｃ＝０．５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３５１，２９６７，２９３７，２９２４，２８７５，２８４５，２８２７，１７３６，１６９２，１６４２，１６１４，１５４３，１４９８，１４４２，１４１２，１３７１，１３４６，１３１１，１２１７，１１７５，１１３７，１１０５，１０５３，１０３３，１０１６，９１１，８５２，８０４，７８２，７３２，６９７，６４５，６１０ｃｍ−１；
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【０２０８】
2018509404.tif 000158
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）−６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−９−イソプロピル−２，２，８−トリメチル−４，７，１３−トリオキソ−１２−オキサ−３，５，８−トリアザテトラデカン−１１−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ６）：Ｔｂ４の合成について記載した手順に従い、類似体Ｔｂ６を無色の液体として得た（６．０ｍｇ、８３％）。Ｔｂ６：Ｒｆ＝０．２５（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−１５．５（ｃ＝０．５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３５９，２９５１，２９３０，２９２９，２９２４，２８７０，２８４１，２８２３，１７３６，１７００，１６４１，１６１１，１５４３，１４９６，１４４０，１４１１，１３７１，１３４１，１３１１，１２１２，１１６９，１１３０，１１１５，１０４３，１０３２，１０１０，９１０，８４８，８０１，７７８，７２２，６９１，６４４，６０１ｃｍ−１；
2018509404.tif 000159
【０２０９】
2018509404.tif 000160
メチル（１ｒ，２Ｒ，３ｒ，４ｓ，５Ｓ，６ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）キュバン−１−カルボキシレート（２４ａ）（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，２０１５、Ｗｌｏｃｈａｌ，ｅｔ  ａｌ．，２０１４、Ｆａｌｋｉｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３、Ｉｎｇａｌｓｂｅ，ｅｔ  ａｌ．，２０１０）：ｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中の４−メトキシカルボニル−キュバン−１−カルボン酸（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，２０１５、Ｗｌｏｃｈａｌ，ｅｔ  ａｌ．，２０１４、Ｆａｌｋｉｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３、Ｉｎｇａｌｓｂｅ，ｅｔ  ａｌ．，２０１０）（１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃のＥｔ３Ｎ（３．５ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（２．０４ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌を続けた後、反応混合物を１２時間加熱還流させた。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を乾燥残渣に添加した。溶液をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、非晶質の白色固体の保護アミノ酸２４ａ（１．２６ｇ、収率７２％）を得た。２４ａ：Ｒｆ＝０．２９（シリカゲル、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３９７，３２４３，３１２２，３０１１，２９７４，２９５０，２９２８，２８４９，２３６０，２３３３，１７２６，１７１３，１６９２，１５０４，１４３９，１３６４，１３１４，１２６９，１２５２，１２０６，１１６４，１０８８，１０５４，１０２２ｃｍ−１；
2018509404.tif 000161
【０２１０】
2018509404.tif 000162
メチル（１ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４ｓ，５ｓ，６Ｓ，７Ｓ，８ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）キュバン−１−カルボキシレート（２５ａ）：乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（第３級−ブトキシカルボニル−アミノ）−キュバン−１−カルボキシレートメチルエステル（２９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃のＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．４７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を３０分間−７８℃で撹拌した。次に、ＭｅＩ（０．１９５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を上記の溶液に滴加し、１５分間−７８℃で撹拌し続けた。溶液を２５℃にゆっくりと温まらせ、１８時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。溶液をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体の２５ａ（２２０ｍｇ、収率７３％）を得た。２５ａ：Ｒｆ＝０．４４（シリカゲル、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９９８，２９８１，２９６８，２９５５，２９２６，２３６３，１７１６，１４５０，１４２７，１３６６，１３５１，１３１８，１２４９，１２１９，１２０４，１１９１，１１６９，１１５２，１０８８，１０３９ｃｍ−１；
2018509404.tif 000163
【０２１１】
2018509404.tif 000164
メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（２２ａ）（Ｓｔｅｐａｎ，ｅｔ  ａｌ．，２０１２、Ｐａｔｚｅｌ，ｅｔ  ａｌ．，２００４）：ｔ−ＢｕＯＨ（２．０ｍＬ）中の３−メトキシカルボニル−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２５℃のＥｔ３Ｎ（０．０２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（０．１６２ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間２５℃で撹拌した後、２２時間加熱還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣にＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加した。溶液をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０→２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体の２２ａ（１０５ｍｇ、収率８７％）を得た。２２ａ：Ｒｆ＝０．４６（シリカゲル、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ）；
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【０２１２】
2018509404.tif 000166
メチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（２３ａ）：
トルエン（９．０ｍＬ）中の３−メトキシカルボニル−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（３００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃のＥｔ３Ｎ（０．７３ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（０．７６ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３０分間２５℃で撹拌した後、３時間加熱還流させた。溶液を２５℃に冷却し、ベンジルアルコール（０．５５０ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１５分間２５℃で撹拌した後、４時間加熱還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。溶液をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０→２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体の２３ａ（３０５ｍｇ、収率６３％）を得た。２３ａ：Ｒｆ＝０．２１（シリカゲル、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３３６，２９９５，２９５３，２９２０，２８８５，２８５１，１７１８，１５２５，１５０６，１４５５，１４３７，１３９９，１３５４，１２８７，１２４５，１２０６，１１８４，１１５５，１０９０，１０６０，１０２５，９１５ｃｍ−１；
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【０２１３】
キュバンおよびプロペランカルボン酸２２〜２５の合成のための一般手順：
２５℃のＴＨＦ（３．８ｍＬ）中の対応するメチルカルボン酸（０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．０２４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合物を１２時間同じ温度で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）中に溶解した。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて白色固体の対応するカルボン酸を得た。粗カルボン酸を更に精製することなく次の反応に使用した。
【０２１４】
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３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（２２）：プロペランカルボン酸の合成について記載した一般手順に従って、白色固体のカルボン酸２２（１１８．２ｍｇ、９８％）を得た。
【０２１５】
2018509404.tif 000169
３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（２３ｃ）：プロペランカルボン酸の合成について記載した一般手順に従って、白色固体のカルボン酸２３ｃ（１４０．３ｍｇ、９７％）を得た。
【０２１６】
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３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（２３）：ＭｅＯＨ（５．９ｍＬ）中の２３ｃ（１１６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃のＰｄ／Ｃ（２３．２ｍｇ、２０重量％）を添加し、反応混合物を１２時間同じ温度で撹拌した。反応物をセライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１％のＡｃＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固体の２３（８１．２ｍｇ、８０％）を得た。Ｒｆ＝０．４４（シリカゲル、１％のＡｃＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３０３２，２６７２，２３４１，２１０９，１７７１，１５８５，１４９７，１３３０，１２８１，１０８３，９９２ｃｍ−１；
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【０２１７】
2018509404.tif 000172
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）キュバン−１−カルボン酸（２４）：プロペランカルボン酸の合成について記載した一般手順に従って、白色固体のカルボン酸２４（１３０．３ｍｇ、９９％）を得た。
【０２１８】
2018509404.tif 000173
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）キュバン−１−カルボン酸（２５）：プロペランカルボン酸の合成について記載した一般手順に従って、白色固体のカルボン酸２５（１３５．８ｍｇ、９８％）を得た。
【０２１９】
2018509404.tif 000174
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシアミド）−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミド）−１−アセトキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニル−ペンタノエート（Ｔｂ７）：Ｔｂ２の合成について記載した手順に従って、９からのＦｍｏｃ除去［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３］、続くカップリング（酸２２：アミン９ａ：ＨＡＴＵ：Ｅｔ３Ｎ／３：１：３：６）を行い、無色液体のＢｏｃ−Ｔｂ７（１５．６ｍｇ、２工程について４８％）を得た。Ｂｏｃ−Ｔｂ７：Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、１％のＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）。
【０２２０】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．４７ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｔｂ７（１５．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（０．０４５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃に温めながら１２時間撹拌した。揮発性成分の減圧下での蒸発により、粗ＴＦＡ−アンモニウム塩（１３．７１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、定量的）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２２１】
ピリジン（０．１８ｍＬ）中の以前の工程からの粗アンモニウム塩（１３．７１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に無水酢酸（０．０１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴加した。温度を２５℃にゆっくりと上昇させながら、反応混合物を１２時間撹拌した。溶媒をトルエン（０．５ｍＬ）との共沸によって減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）を使用して精製して、無色液体のＴｂ７（８．１ｍｇ、５６％）を得た。Ｔｂ７：Ｒｆ＝０．４８（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ  ν~最大（ＭｅＯＨ中の薄膜）：２３８４，２３４５，２１５８，１７８０，１７６２，１６８９，１６６６，１５８９，１５５３，１５１６，１４８２，１４２９，１３９５，１３２７，１２８０，１２４８，１１８１，９８３ｃｍ−１；［α］Ｄ２３  −２３．６（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）；
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【０２２２】
2018509404.tif 000176
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（３−（メチルアミノ）−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシアミド）ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニル−ペンタノエート−フェニルペンタノエート（Ｔｂ８）：Ｔｂ２の合成について記載した手順に従って、９からのＦｍｏｃ除去［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３］、続くカップリング（酸２３：アミン９ａ：ＨＡＴＵ：Ｅｔ３Ｎ／３：１：３：６）を行い、白色泡状のＢｏｃ−Ｔｂ８（８．７ｍｇ、２工程について４６％）を得た。Ｂｏｃ−Ｔｂ８：Ｒｆ＝０．４７（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）。
【０２２３】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．４７ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｔｂ８（１５．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（０．０４５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃に温めながら１２時間撹拌した。揮発性成分の減圧下での蒸発により、粗ＴＦＡ−アンモニウム塩を得た。結果として得られた粗物質にＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１％のＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色液体のＴｂ８（６．９ｍｇ、９０％）を得た。Ｔｂ８：Ｒｆ＝０．３２（シリカゲル、１％のＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ  ν~最大（ＭｅＯＨ中の薄膜）：３００２，２６００，２３３４，２１５９，１７６８，１７０７，１６８８，１６６０，１５９１，１５５０，１５０９，１４７８，１４３９，１３９２，１３２９，１２５１，１１８４，１００１ｃｍ−１；［α］Ｄ２３  −３４．３（ｃ  ０．６９，ＭｅＯＨ）；
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【０２２４】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−アセトアミドキュバン−１−カルボキシアミド）−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミド）−１−アセトキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ９）：Ｔｂ７の合成について記載した手順に従って、無色液体の類似体Ｔｂ９（９．７ｍｇ、４工程について５２％）を得た。Ｔｂ９：Ｒｆ＝０．５２（シリカゲル、１％のＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ  ν~最大（ＭｅＯＨ中の薄膜）：３０１３，２６７１，２３４５，２１５９，２１０５，１７７６，１７０９，１６７８，１５８６，１５５２，１５１３，１４８２，１４６６，１４２５，１３８４，１３０９，１２４７，１１８４，９８４ｃｍ−１；［α］Ｄ２２＝−１９．０（ｃ  ０．２，ＭｅＯＨ）；
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【０２２５】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（４−（メチルアミノ）キュバン−１−カルボキシアミド）ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ１０）：Ｔｂ８の合成について記載した手順に従って、無色液体の類似体Ｔｂ１０（１４ｍｇ、３工程について５６％）を得た。Ｔｂ１０：Ｒｆ＝０．４２（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ  ν~最大（ＭｅＯＨ中の薄膜）：２６７１，２３３７，２１５８，２１１３，１９９９，１７８６，１７６０，１７１２，１６６０，１５９３，１５７２，１５４９，１５２５，１４８０，１４４２，１４２９，１３９０，１２８４，１２４９，１１５９，１１０５，１００６ｃｍ−１；［α］Ｄ２２＝−１６．８（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）；
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【０２２６】
2018509404.tif 000182
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（ピリミジン−２−カルボキシアミド）ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ３４）：Ｔｂ２の合成について記載した手順に従って、オフホワイト色非晶質固体の類似体Ｔｂ３４（５７ｍｇ、２工程について７９％）を得た。Ｔｂ３４：［α］Ｄ２２＝−２０．３（ｃ＝１．１，ＭｅＯＨ）；Ｒｆ＝０．４３（シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ３＝５：１００：０．１）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３８０，２９６６，２９３２，２８７８，１７３１，１６４３，１５７０，１５４４，１５３４，１４９５，１４５８，１４１０，１３７３，１２２２，１０８５，１０４６，１００３，９３５，８４３，７４０，７０２ｃｍ−１；
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【０２２７】
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（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（ピラジン−２−カルボキシアミド）ペンタアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ３５）：Ｔｂ２の合成について記載した手順に従って、オフホワイト色非晶質固体の類似体Ｔｂ３５（５６ｍｇ、２工程について７７％）を得た：［α］Ｄ２２＝−２１．０（ｃ＝１．４５，ＭｅＯＨ）；Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ３＝５：１００：０．１）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３８７，２９６５，２９２９，２８７６，１７３５，１６４５，１５７９，１５４１，１５１６，１４９４，１４６４，１３９９，１３７１，１２５８，１２２１，１１６８，１０８２，１０４６，１０２０，９３３，８６５，７７８，７４８，７０１ｃｍ−１；
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【０２２８】
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メチル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）−アミノ）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）キュバン−１−カルボ−オキシレート（３１）：ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中のカルバメート２４ａ（５０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間２５℃で撹拌した。反応混合物をトルエン（３０ｍＬ）で希釈し、減圧下で蒸発させて、粗アミン２９（約３２ｍｇ、定量的）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２２９】
乾燥ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中の酸５（５６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（２５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に、乾燥ＤＭＦ（０．２３ｍＬ）中のこれまでに合成したキュバンアミン２９（３２ｍｇ）の溶液を添加し、２４時間同じ温度で撹拌し続けた。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。結果として得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→５０％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、非晶質薄黄色固体３１（４３ｍｇ、５５％）を生成した。３１：Ｒｆ＝０．５４（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−３．２（ｃ＝０．５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３８２，３２９９，２９６７，２９３７，２９２４，２８７４，２８４５，２８２６，１７３５，１６７１，１６４４，１５９１，１５６９，１５４１，１５１３，１４５６，１４３６，１４１１，１３７１，１３４６，１３２１，１２５８，１２２２，１１７０，１１４２，１０５４，１０３３，１０１５，９３３，９１４，８７４，８５１，８１９，７９７，７８１，７５０，７０２，６６２，６３８，６２４，６１０ｃｍ−１；２３℃での１Ｈ  ＮＭＲにより、回転異性体の約７：３の混合物が示された。主回転異性体：
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副回転異性体：
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【０２３０】
2018509404.tif 000189
メチル４−（２−（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）−５−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−８−イソプロピル−７−メチル−３，６，１２−トリオキソ−２，１１−ジオキサ−４，７−ジアザトリ−デカン−１０−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド）キュバン−１−カルボキシレート（３３）：９の合成について記載した手順に従って、非晶質薄黄色固体の化合物３３（４３ｍｇ、２工程について７６％）を得た。３３：Ｒｆ＝０．３７（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−２１．６°（ｃ＝０．５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３６９４，３６８１，３３８２，２９６７，２９３７，２９２４，２８７４，２８４５，２８２６，１７３５，１６７１，１６４４，１５９１，１５６９，１５４１，１５１３，１４５６，１４３６，１４１１，１３７１，１３４６，１３２１，１２５８，１２２２，１１７０，１１４２，１０５４，１０３３，１０１５，９３３，９１４，８７４，８５１，８１９，７９７，７８１，７５０，７０２，６６２，６３８，６２４，６１０ｃｍ−１；
2018509404.tif 000190
【０２３１】
2018509404.tif 000191
メチル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）−ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）キュバン−１−カルボキシレート（Ｔｂ１１）：Ｔｂ３の合成について記載した手順に従って、無色油状の類似体Ｔｂ１１（１１．２ｍｇ、２工程について６３％）を得た。Ｔｂ１１：Ｒｆ＝０．０３（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋５．６（ｃ＝０．５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３７１０，３６９４，３６８１，２９６７，２９３７，２９２４，２８７４，２８４５，２８２６，１７３５，１６７１，１６４４，１５９１，１５６９，１５４１，１５１３，１４５６，１４３６，１４１１，１３７１，１３４６，１３２１，１２５８，１２２２，１１７０，１１４２，１０５４，１０３３，１０１５，９３３，９１４，８７４，８５１，８１９，７９７，７８１，７５０，７０２，６６２，６３８，６２４，６１０ｃｍ−１；
2018509404.tif 000192
【０２３２】
2018509404.tif 000193
メチル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（ピコリンアミド）ペンタンアミド）−４−メチル−ペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）キュバン−１−カルボキシレート（Ｔｂ１２）：Ｔｂ３の合成について記載した手順に従って、無色油状の類似体Ｔｂ１２（１２．５ｍｇ、２工程について７３％）を得た。Ｔｂ１２：Ｒｆ＝０．０４（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−４．４（ｃ＝０．５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３６８０，３３８１，３２９９，３２７９，２９６７，２９３６，２８７５，２８４５，１７５２，１７２１，１６４６，１５９１，１５７０，１５１５，１４８５，１４６６，１４３５，１４１０，１３７１，１３１０，１２１６，１１３６，１０９２，１０５２，１０３３，１０１７，９９９，９２１，８７２，８４１，８１９，８００，７７１，７３２，６９５，６４５，６２２ｃｍ−１；
2018509404.tif 000194
【０２３３】
2018509404.tif 000195
メチル４−（２−（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）−６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−９−イソプロピル−２，８−ジメチル−４，７，１３−トリオキソ−１２−オキサ−２，５，８−トリアザ−テトラデカン−１１−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド）キュバン−１−カルボキシレート（Ｔｂ１３）：Ｔｂ３の合成について記載した手順に従って、非晶質黄色固体の類似体Ｔｂ１３（１６．９ｍｇ、２工程について６４％）を得た。Ｔｂ１３：Ｒｆ＝０．０２（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−６．４（ｃ＝０．５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３６８０，３３８１，３２９９，３２７９，２９６７，２９３６，２８７５，２８４５，１７５２，１７２１，１６４６，１５９１，１５７０，１５１５，１４８５，１４６６，１４３５，１４１０，１３７１，１３１０，１２１６，１１３６，１０９２，１０５２，１０３３，１０１７，９９９，９２１，８７２，８４１，８１９，８００，７７１，７３２，６９５，６４５，６２２ｃｍ−１；
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【０２３４】
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メチル３−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）−アミノ）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボ−オキシアミド）ビシクロ［１．１．１］−ペンタン−１−カルボキシレート（３２）：窒素雰囲気下のＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）中のベンジルカルバメート２３ａ（５０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭（５ｍｇ）上の１０重量％のパラジウムを添加した。雰囲気を水素（１気圧）に変え、混合物を４時間２５℃で撹拌した。ＴＬＣ分析がアミン官能性の完全な解放を示した後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（著作権）のパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）ですすぎ、減圧下で蒸発させて、遊離アミン３０（約２８ｍｇ、定量的収率）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２３５】
乾燥ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の５（５７ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１ｍＬ、０．５６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（２７ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を３０分間撹拌した。次に、乾燥ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のこれまでに合成したアミン３０（２８ｍｇ）の溶液を添加し、反応混合物を２４時間２５℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。結果として得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→５０％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、非晶質黄色固体の３２（４０ｍｇ、５４％）を得た。３２：Ｒｆ＝０．６０（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−１．４（ｃ＝０．５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３６８０，３３８１，３２９９，３２７９，２９６７，２９３６，２８７５，２８４５，１７５２，１７２１，１６４６，１５９１，１５７０，１５１５，１４８５，１４６６，１４３５，１４１０，１３７１，１３１０，１２１６，１１３６，１０９２，１０５２，１０３３，１０１７，９９９，９２１，８７２，８４１，８１９，８００，７７１，７３２，６９５，６４５，６２２ｃｍ−１；２３℃での１Ｈ  ＮＭＲにより、回転異性体の約２：１の混合物が明らかとなった。主回転異性体：
2018509404.tif 000198
副回転異性体：
2018509404.tif 000199
【０２３６】
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メチル３−（２−（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）−５−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−８−イソプロピル−７−メチル−３，６，１２−トリオキソ−２，１１−ジオキサ−４，７−ジアザ−トリデカン−１０−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（３４）：９の合成について記載した手順に従って、非晶質薄黄色固体の化合物３４（４１ｍｇ、２工程について７１％）を得た。３４：Ｒｆ＝０．４２（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−４．０（ｃ＝１，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大３６８０，３３８１，３２９９，３２７９，２９６７，２９３６，２８７５，２８４５，１７５２，１７２１，１６４６，１５９１，１５７０，１５１５，１４８５，１４６６，１４３５，１４１０，１３７１，１３１０，１２１６，１１３６，１０９２，１０５２，１０３３，１０１７，９９９，９２１，８７２，８４１，８１９，８００，７７１，７３２，６９５，６４５，６２２ｃｍ−１；
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【０２３７】
2018509404.tif 000202
メチル３−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）−ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（Ｔｂ１４）：Ｔｂ３の合成について記載した手順に従って、無色油状の類似体Ｔｂ１４（１０．３ｍｇ、２工程について５９％）を得た。Ｔｂ１４：Ｒｆ＝０．０３（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋１１．０（ｃ＝０．５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３７０８，３６８１，３６６４，３３８１，３３６０，３２９９，３２８１，２９６６，２９３７，２９２４，２８７５，２８２５，１７４３，１６７０，１６４２，１５３５，１４８９，１４３９，１４１２，１３７１，１３４８，１３０９，１２７７，１２０５，１１４３，１０９９，１０５４，１０３３，１０１５，９３６，９２０，８５１，７９５，７３２，６９６，６６３，６４４，６２３ｃｍ−１；
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【０２３８】
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メチル３−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（ピコリンアミド）ペンタンアミド）−４−メチル−ペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（Ｔｂ１５）：Ｔｂ３の合成について記載した手順に従って、無色油状の類似体Ｔｂ１５（９．８ｍｇ、２工程について５８％）を得た。Ｔｂ１５：Ｒｆ＝０．０５（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋１．６（ｃ＝０．５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３７０８，３６８１，３６６４，３３８１，３３６０，３２９９，３２８１，２９６６，２９３７，２９２４，２８７５，２８２５，１７４３，１６７０，１６４２，１５３５，１４８９，１４３９，１４１２，１３７１，１３４８，１３０９，１２７７，１２０５，１１４３，１０９９，１０５４，１０３３，１０１５，９３６，９２０，８５１，７９５，７３２，６９６，６６３，６４４，６２３ｃｍ−１；
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【０２３９】
2018509404.tif 000206
メチル３−（２−（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）−６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−９−イソプロピル−２，８−ジメチル−４，７，１３−トリオキソ−１２−オキサ−２，５，８−トリアザ−テトラデカン−１１−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（Ｔｂ１６）：Ｔｂ３の合成について記載した手順に従って、無色油状の類似体Ｔｂ１６（１２．５ｍｇ、２工程について６９％）を得た。Ｔｂ１６：Ｒｆ＝０．０２（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−３．４（ｃ＝０．５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３７０８，３６８１，３６６４，３３８１，３３６０，３２９９，３２８１，２９６６，２９３７，２９２４，２８７５，２８２５，１７４３，１６７０，１６４２，１５３５，１４８９，１４３９，１４１２，１３７１，１３４８，１３０９，１２７７，１２０５，１１４３，１０９９，１０５４，１０３３，１０１５，９３６，９２０，８５１，７９５，７３２，６９６，６６３，６４４，６２３ｃｍ−１；
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【０２４０】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）キュバン−１−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（３９）：乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のアミノエステル２９（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃のＥｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌し続けた。次に保護アミノ酸３５（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（４．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１７１．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。結果として得られた溶液をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗エステル３７を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２４１】
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の粗エステル３７の溶液に１ＮのＮａＯＨ（水溶液、０．７２ｍＬ）を添加し、反応混合物を１１時間２５℃で撹拌した。鹸化の完了をＴＬＣクロマトグラフィーによって認めた後、溶液を０℃の１ＮのＨＣｌでｐＨ３に中和した。溶媒を減圧下で除去し、残渣にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。溶液をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望のカルボン酸を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２４２】
乾燥ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の粗カルボン酸の撹拌溶液に、アミノエステル６（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で連続的に添加した。１５時間周囲温度で撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。結果として得られた溶液をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）による精製によって、無色非晶質固体のトリペプチド３９（８０．０ｍｇ、３工程について５７％）を得た。３９：Ｒｆ＝０．２３（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−５９．４（ｃ＝０．３５，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３０２，２９６６，２９２６，１７３６，１６５９，１５２５，１４５５，１３６６，１３１８，１１５３，９３５，８４０，７４８，７０１ｃｍ−１；
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【０２４３】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチ−ルペンタンアミド）−３−メチルブタンアミド）キュバン−１−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（４１）：乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＢｏｃ−カルバメート３９（２５．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加し、２５℃で１２時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、乾燥ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を残渣に添加した。結果として得られた溶液を０℃に冷却し、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間同じ温度で撹拌した。次に、乾燥ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の酸フッ化物８（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃の上記混合物に滴加し、０℃で１５分間、および２５℃で２４時間、撹拌し続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色非晶質固体のテトラペプチド４１（２２ｍｇ、２工程について収率６３％）を得た。４１：Ｒｆ＝０．３２（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝−４８．６（ｃ＝１．４，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３０６，２９６１，２９２６，２８７６，２８５４，２２００，１７２６，１６７２，１６３６，１５１１，１４６６，１４５２，１４０７，１３７６，１３１３，１２４６，１２１５，１１７０，１１３９，１１１２，１０８０，１０３１ｃｍ−１；
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【０２４４】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）ペンタ−ｎアミド）−３−メチルブタンアミド）キュバン−１−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ１７）：乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中のＦｍｏｃ−テトラペプチド４１（７．０ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃のトリス（２−アミノエチル）アミン（２２μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、温度を２５℃に徐々に増加させながら３時間撹拌し続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。結果として得られた残渣をＤＭＦ（０．２ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。次に、Ｅｔ３Ｎ（１２．０μＬ）、Ｎ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸１０（７．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、２５℃で１２時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。溶液をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。結果として得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色非結晶質固体の化合物Ｔｂ１７（４．６ｍｇ、２工程について収率７５％）を得た。Ｔｂ１７：Ｒｆ＝０．２７（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝−３５．２（ｃ＝０．２３，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３２７０，２９６１，２９２１，２８４９，１７３３，１７１８，１６８５，１６５４，１６４６，１６３６，１６２４，１６１８，１５７８，１５５８，１５４０，１５２１，１５０６，１４９７，１４７３，１４６３，１４５７，１４３６，１４１８ｃｍ−１；
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【０２４５】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミド）−３−メチルブタンアミド）キュバン−１−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ１８）：Ｔｂ１７について記載した手順に従って、無色油状の類似体Ｔｂ１８（９．８ｍｇ、２工程について収率５８％）を得た。Ｔｂ１８：Ｒｆ＝０．２０（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝−６３．５（ｃ＝０．４０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９５９，２９２２，２８５１，２３６０，２３３７，１７３６，１７２９，１６９０，１６５８，１６４０，１６３１，１６２１，１５４６，１５３０，１５１５，１４８４，１４６９，１４６３，１４５２，１４４３，１４１２，１３７８，１２７８，１２６０，１２０３，１１７２，１１４３，８４５ｃｍ−１；
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【０２４６】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（４０）：３９の合成について記載した手順に従って、無色非晶質固体のトリペプチド４０（９０ｍｇ、３工程について６８％）を得た。４０：Ｒｆ＝０．２５（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−５０．０（ｃ＝０．３３，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３１２，２９６６，２９２３，１７３５，１６６５，１５３０，１４５５，１３６７，１２７５，１２６０，１２１６，１１５１，１０５４，１０３３，１０１５，９３９，８８２，７６４，７４９，７０２ｃｍ−１；
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【０２４７】
2018509404.tif 000218
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミド）−３−メチルブタンアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（４２）：４１の合成について記載した手順に従って、無色非晶質固体のテトラペプチド４２を（２３ｍｇ、２工程について７１％）を得た。４２：Ｒｆ＝０．４８（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝−４４．６（ｃ＝０．９４，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（付近）ν~最大：３２４３，２９６１，２９２０，２８８１，２８５４，１７２６，１６４５，１５３８，１４５２，１３７２，１２９６，１２４２，１２１１，１１７０，１１３４，１０８５，１０３６，９９１，９２４ｃｍ−１；
2018509404.tif 000219
【０２４８】
2018509404.tif 000220
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）ペンタンアミド）−３−メチルブタンアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ１９）：Ｔｂ１４の合成について記載した手順に従って、白色非晶質固体の最終類似体Ｔｂ１９（５ｍｇ、２工程について７２％）を得た。Ｔｂ１９：Ｒｆ＝０．３４（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝−４４．８（ｃ＝０．２５，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３２８８，２９６１，２９２１，２８５４，１７３０，１６８１，１６４５，１５２８，１４９７，１４５７，１３７６，１２４２，１２１５，１１６６，１１３４，１０９０，１０６７ｃｍ−１；
2018509404.tif 000221
【０２４９】
2018509404.tif 000222
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−シクロプロピル酢酸（４３ａ）：水（３４ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（２．３ｇ）の撹拌溶液に（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル酢酸（１．０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を０℃に冷却し、１，４−ジオキサン（２１．７ｍＬ）を同じ温度で滴加した。ジオキサン（２１．７ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｃｌ（２．４８ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）の溶液を上記の反応混合物に０℃で１０分かけて滴加した。反応混合物を０℃で２時間、続いて２５℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、結果として得られた残渣を水（１５０ｍＬ）に溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。次に、水層を１（Ｍ）のＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。結果として得られた有機層を組み合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、白色固体を得た。固体を１時間ヘキサン（６０ｍＬ）と共に撹拌した後、ヘキサンをデカントした。白色固体を沸騰している酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。次に、ヘキサン（１００ｍＬ）を穏やかに温めながら上記の溶液に滴加した。溶液を室温に冷却させた後、結晶化のために０℃に保った。結晶化した白色固体を濾過によって単離し、ヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、白色固体の４３ａ（２．４５ｇ、収率８４％）を得た。４３ａ：［α］Ｄ２２＝＋１５．７（ｃ  １．０，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２６６９，２３３５，２１５９，２１０６，１７８５，１６８９，１５５０，１４８９，１４６３，１４３３，１３６９，１２９６，１２５３，１１７２，１１２８，１００１ｃｍ−１；
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【０２５０】
2018509404.tif 000224
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−（１−シクロプロピル−２−フルオロ−２−オキソエチル）カルバメート（４３）：ＣＨ２Ｃｌ２（３．５５ｍＬ）中の４３ａ（０．２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０４８ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中の（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（０．０９５ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を、氷冷した水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶させて、白色固体のアシルフッ化物４３（０．１７ｇ、収率８５％）を得た。４３：［α］Ｄ２２＝＋１３．５（ｃ  １．０，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２６６８，２３４５，２１０９，１７７５，１６２７，１５８１，１４８２，１３６４，１２１３，１１３２，１００１ｃｍ−１；
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この化合物に関するＨＲＭＳデータは得られなかった。
【０２５１】
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（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（フルオロカルボニル）シクロブチル）カルバメート（４４）：化合物４３について記載した手順に従って、白色固体の化合物４４を調製した（４３０ｍｇ、収率７６％）。４４：
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【０２５２】
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（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（フルオロカルボニル）シクロプロピル）カルバメート（４５）：化合物４３について記載した手順に従って、白色固体の化合物４５を調製した（４４０ｍｇ、収率９０％）。４５：
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【０２５３】
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（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−（１−フルオロ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（４６）：化合物４３について記載した手順に従って、白色固体の化合物４６を調製した（３５５ｍｇ、収率９１％）。４６：
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【０２５４】
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（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−（１−シクロヘキシル−２−フルオロ−２−オキソエチル）カルバメート（４７）：化合物４３について記載した手順に従って、白色固体の化合物４７を調製した（３６０ｍｇ、収率９５％）。４７：
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【０２５５】
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（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−（２−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）カルバメート（４８）：化合物４３について記載した手順に従って、白色固体の化合物４８を調製した（３５７ｍｇ、収率９０％）。４８：
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【０２５６】
2018509404.tif 000236
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）−５−シクロプロピル−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−８−イソプロピル−７−メチル−３，６，１２−トリオキソ−２，１１−ジオキサ−４，７−ジアザトリデカン−１０−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（４９）：ＣＨ２Ｃｌ２（７．２ｍＬ）中の７（０．１８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０４ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃に温めながら６時間撹拌した。揮発性成分の減圧下での蒸発により、粗ＴＦＡ−アンモニウム塩（１５１．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、定量的）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２５７】
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の前工程行程からの粗アンモニウム塩およびＮ−メチルモルホリン（０．２７ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液にＤＭＦ（０．６ｍＬ）中のフッ化アシル４３（０．３５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１８時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。結果として得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、白色の泡４９（０．２１ｇ、２工程について収率８３％）を得た。４９：Ｒｆ＝０．３６（シリカゲル、ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋５５（ｃ  ０．１，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３９５，３３０１，２９６６，１７１９，１６４６，１５３６，１４９２，１４５０，１４１０，１３７０，１３００，１２１９，１１０４，１０８１，１０４１，９３５，７５９ｃｍ−１；
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【０２５８】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）アセトアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ２０）：ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のＦｍｏｃ誘導体４９（０．０５０ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にトリス（２−アミノエチル）アミン（０．１５ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した後、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。そのようにして得た粗アミン（３６．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、定量的）を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２５９】
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＮ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸１０（１７．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（６８．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、ＨＯＡｔ（２４．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および混合物を１０分間２５℃で撹拌した。反応混合物にＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の上記の粗アミン（３６．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０１９ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、結果として得られた黄色の溶液を２４時間２５℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。結果として得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．５％のＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）を使用して精製して、無色液体のＴｂ２０（０．０２２ｇ、２工程について収率４９％）を得た。Ｔｂ２０：Ｒｆ＝０．４１（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のシリカゲルＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３００８，２８９１，２１５８，１７７１，１７０３，１５９０  １５２３，１４８４，１４６９，１３９６，１３８４，１３１９，１２５０，１１０８，１０６３，１００６，９１７ｃｍ−１；［α］Ｄ２２＝＋１．５（ｃ  ０．２，ＭｅＯＨ）；
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【０２６０】
2018509404.tif 000240
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）−６−シクロプロピル−９−イソプロピル−２，８−ジメチル−４，７，１３−トリオキソ−１２−オキサ−２，５，８−トリアザテトラデカン−１１−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ２１）：Ｔｂ２０の合成について記載した手順に従って、無色液体の類似体Ｔｂ２１を得た（５．４ｍｇ、２工程について３９％）。Ｔｂ２１：Ｒｆ＝０．３９（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のシリカゲルＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝−１４．４（ｃ  ０．５，ＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２６６９，２３７４  ２３３５，２１５９，２１０６，１７９５，１７６７，１６９２，１５８６，１５６６，１５１１，１４７８，１４４２，１３７９，１３４８，１２４７ｃｍ−１；
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【０２６１】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（３−アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシアミド）−２−シクロプロピル−Ｎ−メチルアセトアミド）−１−アセトキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ２２）：Ｔｂ２０の合成について記載した手順に従って、無色液体の化合物Ｂｏｃ−Ｔｂ２２を得た（１７ｍｇ、２工程について４９％）。Ｔｂ７の合成について記載した手順（Ｎ−Ｂｏｃの脱保護、続くＮ−Ａｃ保護）に従って、無色液体の化合物Ｔｂ２２を得た（１４．７ｍｇ、９１％）。Ｔｂ２２：Ｒｆ＝０．６３（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のシリカゲルＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝−１６．８（ｃ  ２．０，ＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９９８，２６７５，２１５９，２１１６，１７７６，１７０７，１６９２，１５８６，１５０９，１４６２，１４２３，１３９４，１３３１，１２７８，１２４２，１１８２，１０６６，９７８ｃｍ−１；
2018509404.tif 000243
【０２６２】
2018509404.tif 000244
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−（４−（メチルアミノ）キュバン−１−カルボキシアミド）アセトアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ２３）：Ｔｂ２０の合成について記載した手順に従って、無色液体の上級中間体Ｂｏｃ−Ｔｂ２３を得た（８．１ｍｇ、２工程について４７％）。Ｔｂ１０の合成について記載した手順（Ｎ−Ｂｏｃの脱保護）に従って、無色液体の類似体Ｔｂ２３を得た（５．２２ｍｇ、７３％）。
【０２６３】
Ｔｂ２３：Ｒｆ＝０．５２（０．５％のＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中５％のシリカゲルＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝−２３（ｃ  ０．１，ＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２６７５，２３５２，２１５９，２１０９，１７８８，１７０７，１５８８，１５２５，１４８２，１４６６，１４４５，１４２７，１３２９，１２４９，１００３ｃｍ−１；
2018509404.tif 000245
【０２６４】
2018509404.tif 000246
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−カルボキシアミド）アセトアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ２６）：Ｔｂ２０の合成について記載した手順に従って、Ｆｍｏｃ基をトリス（２−アミノエチル）アミンの作用によって除去し、続いて（Ｓ）−Ｎ−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸とのカップリングを行い、オフホワイト色非晶質固体のエステルＴｂ２６を得た（１３ｍｇ、２工程について８５％）。Ｔｂ２６：［α］Ｄ２２＝＋７．６４（ｃ＝０．５５，ＭｅＯＨ）；Ｒｆ＝０．４６（シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ３＝７．５：１００：０．５）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３８２，３０８６，２９６７，２８７６，２８５１，２７９１，１７３５，１６４２，１５４０，１４９４，１４５５，１４１２，１３７０，１３０９，１２５８，１２１９，１１７０，１１４０，１０８２，１０４５，１０００，９３３，８５２，８３０，７８２，７４６，７０１ｃｍ−１；
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【０２６５】
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（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド）−１−アセトキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノ−エート（５１）：化合物４９の合成について記載した手順に従って、オフホワイト色非晶質固体の化合物５１を得た（４６ｍｇ、２工程について７２％）。５１：［α］Ｄ２２＝−１０．０（ｃ＝０．７２，ＭｅＯＨ）；Ｒｆ＝０．５５（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３３２，２９６６，２３０３，１７２９，１６５１，１５４２，１４９２，１４５０，１４０２，１３６９，１３２９，１２２３，１１７０，１０８２，１０３３，９３５，７８２，７５９，７４１，７０１ｃｍ−１；
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【０２６６】
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（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−４−メチル−３−（Ｎ−メチル−１−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）シクロプロパンカルボキシアミド）ペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ２７）：Ｔｂ２０の合成について記載した手順に従って、オフホワイト色非晶質固体の類似体Ｔｂ２７（４６ｍｇ、２工程について８１％）を得た。Ｔｂ２７：［α］Ｄ２２＝−１．４５（ｃ＝０．９０，ＭｅＯＨ）；Ｒｆ＝０．２９（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ中２０％のＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３２８０，２９３７，２８５５，２７９５，１７３６，１６６１，１５４２，１４９３，１４５４，１４０４，１３７０，１２５９，１２２２，１１７０，１１４１，１１２３，１０８４，１０３８，１０００，９３５，８３７，７８３，７４４，７０１ｃｍ−１；
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【０２６７】
2018509404.tif 000252
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキシアミド）−１−アセトキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（５０）：化合物４９の合成について記載した手順に従って、オフホワイト色非晶質固体の化合物５０を得た（５２ｍｇ、２工程について７７％）。５０：［α］Ｄ２２＝−２０．３（ｃ＝０．３１，ＭｅＯＨ）；Ｒｆ＝０．６１（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３４６，２９２３，１７２８，１６６０，１５４２，１４９４，１４５１，１３９７，１２２３，１０８５，１０４６，７５９，７４１，７０１ｃｍ−１；
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【０２６８】
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（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−４−メチル−３−（Ｎ−メチル−１−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）シクロブタンカルボキシアミド）ペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ２８）：Ｔｂ２０の合成について記載した手順に従って、オフホワイト色非晶質固体の類似体Ｔｂ２８を得た（３６ｍｇ、２工程について８３％）。Ｔｂ２８：［α］Ｄ２２＝−６．４（ｃ＝０．５５，ＭｅＯＨ）；Ｒｆ＝０．２７（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ中２０％のＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３２７９，２９３７，２８５４，２７９４，１７３５，１６５７，１５４１，１４９３，１４５５，１３９８，１３７０，１３０８，１２６２，１２２１，１１７０，１１４１，１１１７，１０８５，１０４８，９３４，７８５，７４６，７０１ｃｍ−１；
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【０２６９】
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（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（２−（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−７−メチル−３，６，１２−トリオキソ−２，１１−ジオキサ−４，７−ジアザトリデカン−１０−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（５４）：化合物４９の合成について記載した手順に従って、オフホワイト色非晶質固体の化合物５４を得た（５８ｍｇ、２工程について８４％）。５４：［α］Ｄ２２＝＋１９．９（ｃ＝０．７２，ＭｅＯＨ）；Ｒｆ＝０．４９（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３９８，２９６６，１７２７，１６５０，１６０４，１５３９，１５０８，１４９３，１４５１，１４０８，１３７０，１２２２，１１６２，１０８０，１０４４，８３７，７６０，７４１，７０２ｃｍ−１；
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【０２７０】
2018509404.tif 000258
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）アセトアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ２９）：Ｔｂ２０の合成について記載した手順に従って、オフホワイト色非晶質固体の類似体Ｔｂ２９を得た（２７ｍｇ、２工程について７６％）。Ｔｂ２９：［α］Ｄ２２＝＋５３．９（ｃ＝０．６３，ＭｅＯＨ）；Ｒｆ＝０．５６（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ中１０％のＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３８６，２９４０，１７３６，１６４５，１５４１，１４９４，１４０８，１３７１，１２２２，１０８３，１０３４，８３８，７４６，７０２ｃｍ−１；
2018509404.tif 000259
【０２７１】
2018509404.tif 000260
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（２−（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）−５−シクロヘキシル−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−８−イソプロピル−７−メチル−３，６，１２−トリオキソ−２，１１−ジオキサ−４，７−ジアザトリデカン−１０−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（５３）：化合物４９の合成について記載した手順に従って、オフホワイト色非晶質固体の化合物５３を得た（６４ｍｇ、２工程について９２％）。５３：［α］Ｄ２２＝＋８．１（ｃ＝０．９０，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ＝０．４４（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３２９３，２９３０，２８５３，２３２５，１７２０，１６３９，１５３７，１４９５，１４５０，１４１０，１３７１，１２９３，１２１９，１１３８，１０８１，１０２８，７５８，７４２，７０１ｃｍ−１；
2018509404.tif 000261
【０２７２】
2018509404.tif 000262
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）アセトアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（Ｔｂ３０）：Ｔｂ１の合成について記載した手順に従って、類似体Ｔｂ２０を類似体Ｔｂ３０に変換し、無色の油として得た（１２ｍｇ、２工程について５４％）。Ｔｂ３０：Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝−２．４（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９２１，２８５１，１７２７，１５５５，１４６３，１３７９，１２６７，１０９５，１０１７，９１４，７３０ｃｍ−１；
2018509404.tif 000263
【０２７３】
2018509404.tif 000264
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）アセトアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ３３）：Ｔｂ２０の合成について記載した手順に従って、オフホワイト色非晶質固体の類似体Ｔｂ３３を得た（４２ｍｇ、２工程について７５％）。Ｔｂ３３：［α］Ｄ２２＝−６．５５（ｃ＝０．６５，ＭｅＯＨ）；Ｒｆ＝０．２１（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３９１，２９３２，２８５４，１７３６，１６４４，１５４１，１４９５，１４５３，１４１１，１３７１，１２５９，１２２１，１１４２，１１２１，１０８４，１０４９，１０３３，７８１，７４４，７０２ｃｍ−１；
2018509404.tif 000265
【０２７４】
2018509404.tif 000266
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（２−（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−５，８−ジイソプロピル−７−メチル−３，６，１２−トリオキソ−２，１１−ジオキサ−４，７−ジアザトリデカン−１０−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（５２）：化合物４９の合成について記載した手順に従って、オフホワイト色非晶質固体の化合物５２を得た（６１ｍｇ、２工程について８８％）。５２：［α］Ｄ２２＝＋５．２（ｃ＝１．１０，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ＝０．４１（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大３３９６，３３０４，２９６５，２８７５，１７２１，１６４７，１５３７，１４９５，１４５１，１４１０，１３７０，１２９６，１２２０，１１７２，１１４０，１１０５，１０８２，１０２９，９３４，８５１，８０５，７５７，７４２，７０２，６６５ｃｍ−１；
2018509404.tif 000267
【０２７５】
2018509404.tif 000268
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）ブタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ３２）：Ｔｂ２０の合成について記載した手順に従って、オフホワイト色非晶質固体の類似体Ｔｂ３２を得た（３４ｍｇ、２工程について８０％）。Ｔｂ３２：［α］Ｄ２２＝−６．０２（ｃ＝１．２８，ＭｅＯＨ）；Ｒｆ＝０．５１（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３８８，２９４０，２８７４，２７９４，１７３６，１６４５，１５４１，１４９６，１４１１，１３７１，１２５８，１２２１，１１７１，１１４２，１１１６，１０８４，１０４７，１００１，９３３，８３１，７８２，７４７，７０２ｃｍ−１；
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【０２７６】
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メチル（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニネート（５７）：乾燥ＤＭＦ（１．９ｍＬ）中のチアゾール酸５（１１６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、続いて２５℃のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＬ−フェニルアラニンメチルエステル（９４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、結果として得られた混合物を同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色非晶質固体の５７（１５０ｍｇ、９３％）を得た。５７：Ｒｆ＝０．５５（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；周囲温度での１Ｈ  ＮＭＲ分析は、回転異性体の約２：１の混合物を示した。主回転異性体：
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【０２７７】
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メチル（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−シクロプロピル−Ｎ−メチルアセトアミド）−１−アセトキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニネート（５８）：ＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）中の５７（０．１７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を２５℃に温めながら６時間撹拌した。揮発性成分の減圧下での蒸発により、粗ＴＦＡ−アンモニウム塩（定量的）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２７８】
ＤＭＦ（２．７ｍＬ）中の前工程からの粗アンモニウム塩およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液にフッ化アシル４３（０．３７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１８時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中４０→７０％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、白色泡状の５８（０．１８ｇ、収率８５％）を得た。５８：Ｒｆ＝０．３６（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋２８．５（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ  ν~最大（ｎｅａｔ）：３３１２，２９６０，１７４３，１７１７，１６４６，１５３７，１４９４，１４５０，１４１１，１３６９，１２２１，１１０４，１０８１，１０４２，７５９，７４１，７０２ｃｍ−１；
2018509404.tif 000273
【０２７９】
2018509404.tif 000274
メチル（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）アセトアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニネート（Ｔｂ２４）：Ｔｂ２の合成について記載した手順に従って、オフホワイト色非晶質固体の類似体Ｔｂ２４を得た（１０９ｍｇ、２工程について８２％）。Ｔｂ２４：Ｒｆ＝０．５１（シリカゲル、７％のＭｅＯＨ／２％のＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；［α］Ｄ２２＝＋４０．７°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３９６，２９３７，２８５５，１７４４，１６７０，１６４３，１５４１，１４９４，１４１２，１３７０，１２１９，１０８２，１０４８，１０３３，８３２，７５１，７０２ｃｍ−１；
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【０２８０】
2018509404.tif 000276
メチル（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−カルボキシアミド）アセトアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニネート（Ｔｂ２５）：Ｔｂ２の合成について記載した手順に従って、オフホワイト色非晶質固体の類似体Ｔｂ２５をメチル−（Ｄ）−プロリンから合成した（５８ｍｇ、収率９７％）。Ｔｂ２５：Ｒｆ＝０．５４（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中７％のＭｅＯＨ／２％のＮＨ４ＯＨ）；［α］Ｄ２２＝＋４１．８（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３５０，２９６２，２８７５，２７９０，１７４５，１６６９，１６４５，１５４０，１４９５，１４１２，１３６９，１２１８，１０８２，１０４６，９３５，８３０，７５２，７０２ｃｍ−１；
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【０２８１】
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メチル２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシレート（５９）：２５℃のトルエン（１．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中のカルボン酸５（１９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ、１．２等量、０．２９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を３０分間２５℃で撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％→ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状の対応するエステル５９（１４２ｍｇ、収率７３％）を得た。５９：Ｒｆ＝０．６５（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋１２．１（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）：３１１９，２９７０，１７４２，１６８８，１４８１，１４５３，１３９１，１３６７，１３４３，１２１７，１１５６，１１３２，１０９５，１０４６，９５２，９４５，８６８，７７２，６７３ｃｍ−１．周囲温度での１Ｈ  ＮＭＲ分析は、回転異性体の約３：１の混合物を示した。主回転異性体：
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【０２８２】
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メチル２−（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）−５−シクロプロピル−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−８−イソプロピル−７−メチル−３，６，１２−トリオキソ−２，１１−ジオキサ−４，７−ジアザトリデカン−１０−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（６０）：５８の合成について記載した手順に従って、Ｆｍｏｃ保護ジペプチド６０をＢｏｃ切断／ＨＡＴＵカップリングシークエンスの後に合成し、粘稠な黄色油として単離した（１６０ｍｇ、２工程について７５％）。６０：Ｒｆ＝０．２７（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋１０．７（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ  ν~最大（ｎｅａｔ）：２９６３，１７１９，１６３９，１４９９，１４５０，１３７０，１３２４，１２１８，１１０３，１０４３，７５９，７４２ｃｍ−１；
2018509404.tif 000281
【０２８３】
2018509404.tif 000282
メチル−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）アセトアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシレート（６１）：Ｔｂ２の合成について記載した手順に従って、Ｆｍｏｃ基を、トリス（２−アミノエチル）アミンの作用によって除去し、続いてＮ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸（１０）とカップリングして、オフホワイト色非晶質固体のトリペプチド６１（１０９ｍｇ、２工程について８２％）を得た。６１：Ｒｆ＝０．２３（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中７％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝＋３９．２（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３７８，２９４１，２７９４，１７４０，１６４３，１４９６，１４１２，１３７１，１３２５，１２１８，１０９９，１０４７，９９０，９３５，８４５，７５６ｃｍ−１；
2018509404.tif 000283
【０２８４】
2018509404.tif 000284
２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）−アセトアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボン酸（６２）：１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中のメチルエステル６１（１０５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃のＭｅ３ＳｎＯＨ（０．３５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間還流させ、溶媒を減圧下で除去した。得られたヒドロキシル酸（定量的）を更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２８５】
ピリジン（２．０ｍＬ）中の上で得たヒドロキシル酸（０．２ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にＡｃ２Ｏ（０．０７ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１２時間２５℃で撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のＭｅＯＨ／２％のＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２→１６％のＭｅＯＨ／４％のＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、黄味を帯びた粘稠な油状の対応する酸６２（７４ｍｇ、２工程について７５％）を得た。６２：Ｒｆ＝０．３５（シリカゲル、１６％のＭｅＯＨ／４％のＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；
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【０２８６】
2018509404.tif 000286
メチル（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）アセトアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−Ｌ−フェニルアラニネート（Ｔｂ３１）：ＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ）中の上で合成した酸６２（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に、ＤＩＣ（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、続いてペンタフルオロフェノール（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間２５℃で撹拌した。焼結漏斗を通した濾過により透明な溶液を得、これを濃縮し、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２８７】
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のペンタフルオロフェニルエステル（０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ下で２５℃のＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のヒドラジノフェニルアラニン１１（６３、１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。結果として得られた反応混合物を２０時間２５℃で撹拌した後、減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を分取プレートクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のＭｅＯＨ／１％のＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色非晶質固体のＴｂ３１（２２ｍｇ、２工程について収率７３％）を得た。Ｔｂ３１：Ｒｆ＝０．６１（シリカゲル、１０％のＭｅＯＨ／１％のＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；［α］Ｄ２２＝＋１２２ο（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９２２，２８５２，１７４０，１６４４，１４９６，１４５６，１３７１，１２１９，１１４６，７５２，７０１ｃｍ−１；
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【０２８８】
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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−３−イル）（メチル）カルバメート（６４）：２５℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のアルデヒド１（Ｓｏｈｔｏｍｅ，ｅｔ  ａｌ．，２０１０、Ｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，２００７）（１．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＣＮ（４３８ｍｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌を続けた。次に反応混合物を０℃に冷却し、ＭｎＯ２（６．５ｇ、７５．２２ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、温度を２５℃にゆっくりと上昇させながら２４時間撹拌し続けた。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５→１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色非晶質固体のエステル６４ａ（０．９２ｇ、８２％）を得た；Ｒｆ＝０．５（シリカゲル、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）；６４ａ：［α］Ｄ２２＝＋１２．５（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９６７，１７４１，１６８９，１４３６，１３８８，１３６５，１２５１，１１４１，９５３，７２２ｃｍ−１；
2018509404.tif 000289
【０２８９】
２５℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６４ａ（１．０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７９０ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次に、反応混合物を−２０℃に冷却し、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ジエチルエーテル中、２Ｍのゾル、７．７ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を滴加し、温度を０℃にゆっくりと上昇させながら３時間撹拌し続けた。反応をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の飽和水溶液でクエンチした。２つの相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０→８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄味を帯びた油状の純粋なワインレブアミド６４（０．９５ｇ、８６％）を得た。６４：Ｒｆ＝０．３（シリカゲル、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）。［α］Ｄ２２＝−１２．５（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９６７，１６８５，１４４４，１３８６，１３６４，１１４９，１００２，９５１，８７３，７７２ｃｍ−１；６４：
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【０２９０】
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２−ブロモ−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン（６５）：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（２．０ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（０．８９０ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＳＣｌ（２．０ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温まらせ、更に３０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５→２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状の純粋な化合物６５（３．２ｇ、９９％）を得た。６５：Ｒｆ＝０．５（シリカゲル、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９５４，２９２９，２８５７，１５８５，１５５９，１４１０，１２５６，１１５１，１１２６，８４５，７８０，６７６；
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【０２９１】
2018509404.tif 000293
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−３−イル）（メチル）カルバメート（６６）：−７８℃のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のブロモ−ピリジン６５（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．６Ｍ、０．８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。同じ温度で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のワインレブアミド６４（４００ｍｇ、１．３８６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−５０℃にゆっくりと温まらせ、更に２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の飽和水溶液でクエンチした。２つの相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状の純粋なケトン６６（５３８ｍｇ、７２％）を得た。６６：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋４．７（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３３５，２９５７，２９２９，１６９６，１３６５，１２５５，１１１７，１０７４，８３８，７７８ｃｍ−１；
2018509404.tif 000294
【０２９２】
2018509404.tif 000295
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−４−メチルペント−アン−３−イル）（メチル）カルバメート（６７）：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ＣＢＳ触媒（トルエン中１．０Ｍ、０．０１６ｍＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にＢＨ３・ＳＭｅ２（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．０８ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１０分間撹拌し続けた。次に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のケトン６６（７５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴加し、温度を２５℃に徐々に増加させながら２４時間撹拌し続けた。反応をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→５０％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、無色油状のアルコール６７（６３ｇ、収率８４％）を得た。６７：Ｒｆ＝０．３（シリカゲル、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−２．８．（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３４２５，２９５７，２９２７，２８５５，１６９０，１６６３，１４６１，１３６５，１２５４，１１５３，１１１３，８３７，７７６，６７０ｃｍ−１；
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【０２９３】
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（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルペンチルアセテート（６８ａ）：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のアルコール６７（１５０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）、続いて無水酢酸（０．０９ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温まらせ、更に２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状のアセテート６８ａ（１５４ｍｇ、収率９４％）を得た。６８ａ：Ｒｆ＝０．５（シリカゲル、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋４．６（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３１９，２９５９，２８９１，１７２２，１６６２，１４４１，１３６７，１１９０，１１２１，１０５９，１０３５，９２３，８４０ｃｍ−１；
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【０２９４】
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（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルペンチルアセテート（６８ｂ）：０℃のＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物６８ａ（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温まらせ、更に３０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３０→８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状の純粋な６８ｂ（１１０ｍｇ、９６％）を得た。６８ｂ：Ｒｆ＝０．２（シリカゲル、ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋９．６（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３４３７，２９６５，２９２２，１７４３，１６７１，１５７８，１４５６，１３６７，１２２８，１１５２，１１３１，１０４４，７５２ｃｍ−１；
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【０２９５】
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（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−（６−ホルミルピリジン−２−イル）−４−メチルペンチルアセテート（６８ｃ）：２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のアルコール６８ｂ（１２０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＰ（２０１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌し続けた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３：Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液（１：１、５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状の純粋な６８ｃ（１０６ｍｇ、８９％）を得た。６８ｃ：Ｒｆ＝０．５（シリカゲル、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋２．４（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９６８，２９２５，１７４４，１７１４，１６８６，１５９０，１４５６，１３６６，１２２６，１１５１，１１３１，１０４６，７５４ｃｍ−１；
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【０２９６】
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６−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルペンチル）ピコリン酸（６８）：２５℃のｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中のアルデヒド６８ｃ（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）２−メチル−２−ブテン（０．２ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）、続いてＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（１２９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（５０５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液を連続的に添加し、２５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を水性ＨＣｌ（１Ｎ、１ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中３→１８％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色油状の純粋な酸６８（９９ｍｇ、９５％）を得た。６８：Ｒｆ＝０．３（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝＋３．４（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９６６，２９２８，１７４２，１６７１，１３８７，１３６７，１２２７，１１４８，１０４６，７５０，６６６ｃｍ−１；
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【０２９７】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルペンチル）ピコリンアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（６９）：０℃の乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の６８（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（０．０６ｍＬ、１．４８８ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次に、乾燥ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の６（２５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、温度を２５℃にゆっくりと上昇させながら２４時間撹拌し続けた。反応混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３０→９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状の純粋なジペプチド６９（４３ｍｇ、９４％）を得た。６９：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋１２．２（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３７７，２９６９，２９２９，１７３８，１６８３，１５１７，１４５３，１３６７，１２２８，１１５７，１０４８，７６６，７０１ｃｍ−１；
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【０２９８】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）−５−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−８−イソプロピル−７−メチル−３，６，１２−トリオキソ−２，１１−ジオキサ−４，７−ジアザトリデカン−１０−イル）ピコリンアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（７０）：ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の６９（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（０．１６ｍＬ、２．１４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃に温めながら２時間撹拌した。揮発性成分の減圧下での蒸発により、粗ＴＦＡ−アンモニウム塩（３０ｍｇ、定量的）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２９９】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の前工程からの粗アンモニウム塩およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｉｌｅ−Ｆ８（８、８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、２５℃で１８時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状のトリペプチド７０（４０ｍｇ、９６％）を得た。７０：Ｒｆ＝０．５（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋３．８（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３２９１，２９６４，１７２４，１６７８，１６４５，１５２０，１４５２，１２３０，１０３３，７４１ｃｍ−１；
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【０３００】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）ピコリンアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ３８）：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＦｍｏｃ誘導体７０（４０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にトリス（２−アミノエチル）アミン（０．１１ｍＬ、０．７６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。そのようにして得た粗アミン（３０ｍｇ、定量的）を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３０１】
０℃のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中のＮ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸１０（２１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、続いて上で得た粗アミン（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加し、Ｅｔ３Ｎ（０．０４ｍＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）および反応混合物を２４時間２５℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中３→１８％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色油状の類似体Ｔｂ３８（２３ｍｇ、６６％）を得た。Ｔｂ３８：Ｒｆ＝０．５（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝＋１６．０（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３７７，２９５９，２９２６，１７３８，１６７４，１６４１，１５１６，１４５３，１３７１，１２２９，１０５２，７０２ｃｍ−１；
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【０３０２】
2018509404.tif 000311
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２カルボキシアミド）ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）ピコリンアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（Ｔｂ３９）：１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中のメチルエステルＴｂ３９（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃のＭｅ３ＳｎＯＨ（９８ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間還流させ、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られたヒドロキシル酸（２０ｍｇ、定量的）を更に精製することなく次の工程で使用した。
【０３０３】
ピリジン（０．２ｍＬ）中の上で得たヒドロキシル酸（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にＡｃ２Ｏ（０．０１ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１２時間２５℃で撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中５→１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色油状のＴｂ３９（１３ｍｇ、収率６８％）を得た。Ｔｂ３９：Ｒｆ＝０．３２（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝＋２０．４（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３２８６，２９５９，２９２４，２８５３，１６３５，１５４４，１４９７，１４６３，１０８６，７５１ｃｍ−１；
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【０３０４】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）−５−シクロプロピル−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−８−イソプロピル−７−メチル−３，６，１２−トリオキソ−２，１１−ジオキサ−４，７−ジアザトリデカン−１０−イル）ピコリンアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（７１）：ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の６９（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（０．０８ｍＬ、１．０７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃に温めながら２時間撹拌した。揮発性成分の減圧下での蒸発により、粗ＴＦＡ−アンモニウム塩（１５ｍｇ、定量的）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３０５】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の前工程からの粗アンモニウム塩およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｉｌｅ−Ｆ（４３、３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、２５℃で１８時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状のトリペプチド７１（１８．５ｍｇ、９０％）を得た。７１：Ｒｆ＝０．３（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋１１．０（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３７４，２９２４，２８５３，１７３５，１６４３，１５１９，１４５３，１３７２，１２３１，１０５０，８４３，７３８，７０２ｃｍ−１；
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【０３０６】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）アセトアミド）−４−メチルペンチル）ピコリンアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ３６）：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＦｍｏｃ誘導体７１（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にトリス（２−アミノエチル）アミン（０．０３ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。そのようにして得た粗アミン（１０ｍｇ、定量的）を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３０７】
０℃のＤＭＦ（１．０ｍｌ）中のＮ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸１０（４．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、続いて上で得た粗アミン（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、Ｅｔ３Ｎ（０．０１ｍＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）および反応混合物を２４時間２５℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈して、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中３→１８％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色油状の類似体Ｔｂ３６（６．５ｍｇ、６２％）を得た。Ｔｂ３６：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝＋２４．２（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３８７，２９６０，２９２７，１７３５，１６４６，１６２３，１５７２，１５２２，１４５５，１２３２，１０２８，８４０ｃｍ−１；
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【０３０８】
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（２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシ−アミド）アセトアミド）−４−メチルペンチル）ピコリンアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（Ｔｂ３７）：１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中のメチルエステルＴｂ３６（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃のＭｅ３ＳｎＯＨ（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間還流させ、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られたヒドロキシル酸（１２ｍｇ、定量的）を更に精製することなく次の工程で使用した。
【０３０９】
ピリジン（０．２ｍＬ）中の上で得たヒドロキシル酸（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にＡｃ２Ｏ（０．００６ｍｌ、０．０７２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１２時間２５℃で撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中５→１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色油状のＴｂ３７（７．６ｍｇ、収率６５％）にした。Ｔｂ３７：Ｒｆ＝０．２（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝＋２７８．０（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３２８５，２９５７，２９２７，２８４３，１７１４，１６３８，１５４４，１４９７，１４６３，１０８２，７５２ｃｍ−１；
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【０３１０】
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メチル２−（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−５，８−ジイソプロピル−７−メチル−３，６，１２−トリオキソ−２，１１−ジオキサ−４，７−ジアザトリデカン−１０−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（７２）：化合物  ５８の合成について記載した手順に従って、Ｂｏｃ基をＴＦＡの作用によって除去し、続いて化合物４６とのカップリングを行い、オフホワイト色非晶質固体の化合物７２を得た（３１ｍｇ、２工程について７３％）。７２：［α］Ｄ２２＝＋０．５７（ｃ＝１．４０，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ＝０．５３（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３２９４，２９６３，２８７５，１７２０，１６３８，１５０２，１４７９，１４５０，１４１０，１３７０，１３２３，１２９６，１２１６，１０９９，１０２７，９９１，９３６，９１５，８５２，７５７，７４２，６６５ｃｍ−１；
2018509404.tif 000320
【０３１１】
2018509404.tif 000321
メチル２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）ブタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシレート（７３）：Ｔｂ２の合成について記載した手順に従って、オフホワイト色非晶質固体の化合物７３を得た（２２ｍｇ、２工程について７８％）。７３：［α］Ｄ２２＝−６．４１（ｃ＝１．４０，ＭｅＯＨ）；Ｒｆ＝０．５４（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３８６，２９６０，２８７４，２７９４，１７４０，１６４１，１４８５，１４１２，１３８９，１３７１，１３２４，１２１７，１１００，１０４６，９９０，９３５，８４５，７７９，７６５ｃｍ−１；
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【０３１２】
2018509404.tif 000323
２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）ブタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボン酸（７４）：６２の合成について記載した手順に従って、無色油状の酸７４を得た（２０ｍｇ、２工程について７４％）。７４：ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３４００，２９６１，２８７３，１７５０，１６３７，１４７３，１３７０，１２２２，１０４４，７７８；Ｒｆ＝０．３（シリカゲル、１６％のＭｅＯＨ／４％  ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；
2018509404.tif 000324
【０３１３】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルペンタノエート（７５）：６の合成について記載した手順に従って、化合物７５を、白色固体のそのＨＣｌ塩として得た（９０ｍｇ、２工程について５２％）。７５：［α］Ｄ２２＝−７．５（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３８９，２９１５，２０３４，１７３４，１６０１，１５１０，１４３５，１２２４，１１５８，１０９０，８２６，８１５，７６９ｃｍ−１；
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【０３１４】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ペンタノエート（７６）：６の合成について記載した手順に従って、化合物７６を、黄味を帯びた固体のそのＨＣｌ塩として得た（１２０ｍｇ、２工程について６４％）。７５：［α］Ｄ２２＝＋２．８（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３９７，２９３５，１７２８，１６１３，１５０９，１４７４，１３７８，１３３０，１２５１，１２０４，１１５９，１１３１，７４１ｃｍ−１；
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【０３１５】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）ブタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルペンタノエート（Ｔｂ４０）：乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の酸７４（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２５℃のＤＭＦ（０．１ｍＬ）中、ＨＡＴＵ（８．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、続いてフルオロ化合物７５（５．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００６ｍＬ、０．０４５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、同じ温度で１８時間撹拌し続けた。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中３％→１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、薄黄色非晶質固体の類似体Ｔｂ４０（１０．６ｍｇ、７５％）を得た。Ｔｂ４０：Ｒｆ＝０．５（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝＋５．１（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ  ν~最大（ｎｅａｔ）：２９５６，２９２２，２８５２，１７３６，１６４５，１５４２，１５０９，１４６３，１３７１，１２２１，８３０ｃｍ−１；
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【０３１６】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）ブタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ペン−タノエート（Ｔｂ４１）：Ｔｂ４０の合成について記載した手順に従って、黄味を帯びた油状の類似体４１を合成した。Ｔｂ４０：Ｒｆ＝０．３（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝＋３．６（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ  ν~最大（ｎｅａｔ）：２９２２，２８５２，１７３６，１６４４，１４６５，１３７３，１２２１，７４２ｃｍ−１；
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【０３１７】
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（Ｒ）−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタノイル）チアゾール−４−イル）メチルアセテート（７９）：２５℃の無水アセトニトリル（１７．８ｍＬ）中のアルデヒド７８（３８３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびチアゾール化合物２（１４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＮ３（０．１８ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）、続いてフェニルヨードビス（トリフルオロアセテート）（ＰＩＦＡ、５７４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を３分かけて滴加した。２５℃で１２時間撹拌した後、更なるアルデヒド７８（３８３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＮ３（０．１８ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）、およびＰＩＦＡ（５７４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、２５℃で３分かけて滴加し、更に１２時間撹拌を続けた。反応混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１．４６ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、結果として得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状のケトン７９（１８６ｍｇ、収率５６％）を得た。７９：Ｒｆ＝０．３４（シリカゲル、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−１４．４（ｃ＝１．３，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３６８，３１０４，２９６５，２９３２，２８７６，１７４２，１６９０，１５１２，１４４３，１３９０，１３６５，１３０８，１２２３，１１６８，１１１１，１０２９，１００９，９３５，８６６，７７９，７２５ｃｍ−１；
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【０３１８】
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（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−イル）メチルアセテート（８０）：ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の（Ｓ）−ＣＢＳ触媒（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１０分間撹拌し続けた。次に、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のケトン７９（２４２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に反応混合物を滴加し、温度を２５℃に徐々に増加させながら１８時間撹拌し続けた。反応をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状のアルコール８０（２０１ｍｇ、収率８３％）を得た。８０：Ｒｆ＝０．３５（シリカゲル、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋１７．７（ｃ＝０．６５，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３５１，２９６４，２９３１，１７４２，１６８５，１５２５，１３９０，１３６６，１３１２，１２４７，１１７１，１０２７，８６８，７７６ｃｍ−１；
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【０３１９】
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ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−４−メチルペンタン−３−イルカルバメート（８１ａ）：メタノール（１５．０ｍＬ）中のアルコール８０（１８３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃のＫ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３．０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→７０％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、無色油状の対応するジオール８１ａ（１５４ｍｇ、収率９５％）を得た：Ｒｆ＝０．２５（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋７．９（ｃ＝０．６１，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３３２，２９６３，２９３１，２８７４，１６８５，１５２８，１４６７，１４２９，１３９１，１３６６，１３１２，１２５０，１１７０，１０６５，１０２１，９７３，８６８，７５５ｃｍ−１；
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【０３２０】
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ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ホルミルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イルカルバメート（８１ｂ）：２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のジオール８１ａ（１５４ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＭＰＯ（７．５ｍｇ、０．０４７５ｍｍｏｌ）、続いてビス（アセトキシ）ヨードベンゼン（ＢＡＩＢ，１５３ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５．０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗アルデヒドをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状の対応するヒドロキシ−アルデヒド８１ｂ（１５３ｍｇ、収率９８％）を得た；Ｒｆ＝０．３７（シリカゲル、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋１．２４（ｃ＝０．８１，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３４５，３０９９，２９６３，２９３０，２８７４，１６９１，１５２２，１４８８，１４３０，１３９１，１３６６，１３１２，１２４９，１１６９，１１２８，１０７１，１０２０，１００８，９７４，８６８，７７７，７０１ｃｍ−１；
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【０３２１】
2018509404.tif 000341
２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボン酸（８１）：２５℃のｔ−ＢｕＯＨ（９．０ｍＬ）中のアルデヒド８１ｂ（１２１ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２−メチル−２−ブテン（０．３ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＨ２Ｏ（４．５ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（１７８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（０．７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液を連続的に添加し、２５℃で１２時間撹拌し続けた。次に、反応混合物を水性ＨＣｌ（１Ｎ、４ｍＬ）で希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で希釈し、減圧下で蒸発させて、粗酸を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０３２２】
2018509404.tif 000342
２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボン酸（８１）：ＣＨ２Ｃｌ２（２．８ｍＬ）中の最後の工程の反応からの粗酸（９５ｍｇ）の氷冷した撹拌溶液にＤＭＡＰ（３．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、Ｅｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、続いて無水酢酸（０．０８ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を滴加した。温度を２５℃にゆっくりと上昇させながら、反応混合物を１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗酸をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中５→１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色油状の８１（８３ｍｇ、２工程で収率７８％）を得た。Ｒｆ＝０．３５（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝−２４．２（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３３６，２９６７，１７５１，１６９７，１６１５，１４８６，１３６５，１２１９，１１７０，１０８６，１０４１，１０１５，９７４，９１９，８６５，８２８，８００，７７３，７０１ｃｍ−１；
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【０３２３】
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（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（８２）：乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の８１（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アミン６（２６．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃の上記溶液にＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間０℃で撹拌した後、４時間２５℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油状の８２（２８．７ｍｇ、９４％）を得た。８２：Ｒｆ＝０．６３（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋１６．６（ｃ＝０．８９，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４１，３１１０，２９６７，２９３０，１７３６，１７１１，１６６２，１５４０，１４９５，１４５６，１４３５，１３９０，１３６７，１３０３，１２４７，１２２０，１１７１，１０８４，１０４２，１０１８，９７４，９２１，８６７，８３３，７７４，７５３，７０２ｃｍ−１；
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【０３２４】
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（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（２−（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）−６−ｓｅｃ−ブチル−９−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，７，１３−トリオキソ−３，１２−ジオキサ−５，８−ジアザテトラデカン−１１−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（８３）：ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の８２（１７．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（０．４０ｍＬ）を添加し、反応混合物を２５℃に温めながら６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗ＴＦＡ−アンモニウム塩を得、これを更に精製することなく次の工程の反応に使用した。
【０３２５】
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の前工程からの粗アンモニウム塩の撹拌した氷冷溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（８）（１４．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌した後、１２時間２５℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色非晶質固体の８３（１９．４ｍｇ、２工程で収率９２％）を得た。Ｒｆ＝０．４３（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−０．４７（ｃ＝０．８５５，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３０３，２９６５，２９３４，２８７７，１７３８，１６８２，１６４８，１５３６，１４９２，１４５６，１３６８，１３１４，１２９２，１２２８，１１７１，１０８４，１０４４，１０２１，９３８，８６７，８２８，７８１，７５３，７０１ｃｍ−１；
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【０３２６】
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（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−４−メチル−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）ペンタンアミド）ペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ５３）：ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中のＦｍｏｃ誘導体８３（１６．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にトリス（２−アミノエチル）アミン（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。そのようにして得た粗アミンを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３２７】
０℃のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（Ｄ）−Ｎ−メチル−ピペコリン酸１０（６．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、続いて上で得た粗アミン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間２５℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中３→１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色非晶質固体の類似体Ｔｂ５３（１４．１ｍｇ、２工程について８５％）を得た。Ｔｂ５３：Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝＋４．６４（ｃ＝０．６９，ＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３６４０，３４０１，２９６３，２９３９，２８７８，１７３４，１６５６，１５４５，１４９９，１４５５，１３８３，１２５５，１２３２，１１４７，１１１７，１０８７，１０５０，１０３３，８４２，７８７，７４１，７０２ｃｍ−１；
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【０３２８】
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（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）ペンタンアミド）ペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸：ツブリシンＶ（７７）：乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中のメチルエステルＴｂ５３（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃のＭｅ３ＳｎＯＨ（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間加熱還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗ヒドロキシル酸をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中３→２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色非晶質固体のツブリシンＶ（７７）（６．８ｍｇ、収率６８％）を得た。ツブリシンＶ：Ｒｆ＝０．４０（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝−６．４９（ｃ＝０．１８５，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν~最大：３２８６，２９６２，２９２７，２２９５，１６４７，１５４５，１４５５，１３１２，１２１９，１１２３，１０８２，７７１，７００，６６３ｃｍ−１；
2018509404.tif 000351
【０３２９】
2018509404.tif 000352
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−４−メチル−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）ペンタンアミド）ペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸：ツブリシンＵ（Ｔｂ５４）：ピリジン（１．０ｍＬ）中の上で得たヒドロキシル酸  ツブリシンＶ（７７）（５．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にＡｃ２Ｏ（０．５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を１２時間２５℃で撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中３→１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、非晶質の無色固体のツブリシンＵ（Ｔｂ５４）、（４．２ｍｇ、収率７９％）を得た。ツブリシンＵ（Ｔｂ５４５）：Ｒｆ＝０．４３（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝−５．０（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３２８７，３０２８，２９６０，２９２８，２８５５，１７４８，１６４９，１５４４，１４９６，１４６３，１３７０，１３１２，１２２１，１１４４，１０８７，１０３４，９４３，７８４，７３５，７００ｃｍ−１；
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【０３３０】
2018509404.tif 000354
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド）ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ４４）：Ｔｂ５３の合成について記載した手順に従って、Ｆｍｏｃ基をトリス（２−アミノエチル）アミンの作用によって除去し、続いてＮ−Ｍｅ−２−ピロールカルボン酸８４とのカップリングを行い、オフホワイト色非晶質固体の類似体Ｔｂ４４を得た（５４ｍｇ、２工程について７４％）。Ｔｂ４４：Ｒｆ＝０．４４（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−１９．０（ｃ＝１．２５，ＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９６６，２８７６，１７３６，１６３０，１５４０，１４９２，１４３５，１３７１，１２８５，１２２０，１１７０，１０９５，１０５４，７３１，７０２，６７３ｃｍ−１；
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【０３３１】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアミド）ペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ４５）：Ｔｂ５３の合成について記載した手順に従って、Ｆｍｏｃ基をトリス（２−アミノエチル）アミンの作用によって除去し、続いてＮ−Ｍｅ−２−イミダゾールカルボン酸８５とのカップリングを行い、オフホワイト色非晶質固体の類似体Ｔｂ４５を得た（５４ｍｇ、２工程について７４％）。Ｔｂ４５：Ｒｆ＝０．３３（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−２６．２（ｃ＝１．５０，ＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３８９，２９６５，２８７６，１７３５，１６４６，１５３６，１４９６，１４７４，１３７０，１２８５，１２２０，１０８４，１０４７，１０３３，７５２，７０２ｃｍ−１；
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【０３３２】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）アセトアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−キュバン−１−カルボキシレート（Ｔｂ４６）：０℃の乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６２（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次に、乾燥ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の２９（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、温度を２５℃にゆっくりと上昇させながら１６時間撹拌を続けた。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０５→２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色非晶質固体のＴｂ４６（９．６ｍｇ、７０％）を得た。Ｔｂ４６：Ｒｆ＝０．５５（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝＋６．３８（ｃ＝０．３４５，ＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３５，１７２２，１６４６，１５３２，１４９１，１３７１，１３１１，１２１７，１０９２，１０４４，７４９ｃｍ−１；
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【０３３３】
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メチル３−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）アセトアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（Ｔｂ４７）：０℃の乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６２（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次に、乾燥ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の２９（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、温度を２５℃にゆっくりと上昇させながら１６時間撹拌を続けた。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０５→２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、非晶質固体のＴｂ４７（９．３ｍｇ、７２％）を得た。Ｔｂ４７：Ｒｆ＝０．５４（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝＋９．５８（ｃ＝０．２４，ＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０９，２９２９，１７４２，１６４５，１５３５，１４８９，１３４９，１２０５，１０４９ｃｍ−１；
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【０３３４】
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（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）ブタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（Ｔｂ４８）：Ｔｂ５４の合成について記載した手順に従って、メチルエステルおよびＯＡｃを水酸化トリメチルスズの作用によって除去し、続いて無水酢酸による再アセチル化を行って、オフホワイト色非晶質固体の酸類似体Ｔｂ４８を得た（１２ｍｇ、２工程について５０％）。Ｔｂ４８：Ｒｆ＝０．３３（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−６．９（ｃ＝０．７５，ＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９６２，２３０３，１７５２，１６４２，１５４３，１４９６，１４０８，１３７０，１２２１，１０８７，１０３４，７４９，７０４ｃｍ−１；
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【０３３５】
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（Ｒ）−１−ブチルピペリジン−２−カルボン酸（７８）：無水メタノール（３ｍＬ）中のＤ−ピペコリン酸７８ａ（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン条件下で、１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）、続いてシクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．１２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。アルゴンバルーンを水素で代置し、更にアルデヒド（０．０６ｍｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中５→２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色固体の酸７８（１１．４ｍｇ、８６％）を得た。７８：Ｒｆ＝０．５（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１５％のＭｅＯＨ）；
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【０３３６】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−ブチルピペリジン−２−カルボキシアミド）−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（ＰＴｂ−Ｄ４９）：ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＦｍｏｃ誘導体１６（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にトリス（２−アミノエチル）アミン（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。そのようにして得た粗アミン（１０ｍｇ、定量的）を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３３７】
０℃のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（Ｒ）−１−ブチルピペリジン−２−カルボン酸７９（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、続いて上で得た粗アミン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間２５℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中３→１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色油状の類似体ＰＴｂ−Ｄ４９（１１．４ｍｇ、８２％）を得た。ＰＴｂ−Ｄ４９：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝＋１０．８（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３２９２，２９５８，２９２８，２８７３，１７３５，１６７１，１６３６，１５４１，１４９７，１４６０，１２６０，１１９８，１０９６，７００ｃｍ−１；
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【０３３８】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（８６）：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１５（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃に温めながら２時間撹拌した。揮発性成分の減圧下での蒸発により、粗ＴＦＡ−アンモニウム塩（３８ｍｇ、定量的）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３３９】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の前工程からの粗アンモニウム塩およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液にＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の８６ａ（２５５ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、２５℃で１８時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色非晶質固体の純粋なトリペプチド８６（５３ｍｇ、９５％）を得た。７７：Ｒｆ＝０．３（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−１２．４（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３００，２９６２，２９２６，１７２１，１６３８，１５４１，１４９５，１４５１，１２９６，１２３５，１０８５，１０２９，７５８，７４１，７０１ｃｍ−１；
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【０３４０】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）ブタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（ＰＴｂ−Ｄ５０）：ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＦｍｏｃ誘導体８６（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にトリス（２−アミノエチル）アミン（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。そのようにして得た粗アミン（１０ｍｇ、定量的）を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３４１】
０℃のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のＮ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸１０（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、続いて上で得た粗アミン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間２５℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中３→１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色油状の類似体ＰＴｂ−Ｄ５０（１０．６ｍｇ、８１％）を得た。ＰＴｂ−Ｄ５０：Ｒｆ＝０．５（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝＋１０．８（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３００，２９２６，２８５３，１７３５，１６７０，１６３６，１５４１，１４９７，１３７０，１２６０，１１９８，１１６９，１０３３，７４５，７００ｃｍ−１；
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【０３４２】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−ブチルピペリジン−２−カルボキシアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（ＰＴｂ−Ｄ５１）：ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＦｍｏｃ誘導体８６（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にトリス（２−アミノエチル）アミン（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。そのようにして得た粗アミン（１０ｍｇ、定量的）を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３４３】
０℃のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（Ｒ）−１−ブチルピペリジン−２−カルボン酸７８（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、続いて上で得た粗アミン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間２５℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中３→１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色油状の類似体ＰＴｂ−Ｄ５１（１０．６ｍｇ、７６％）を得た。ＰＴｂ−Ｄ５１：Ｒｆ＝０．５（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝＋１２．２（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３２９８，２９５８，２９２８，２８５７，１７３５，１６７１，１６３６，１５４２，１４９７，１２６０，１１６９，１０９４，７４４，７００ｃｍ−１；
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【０３４４】
2018509404.tif 000374
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−Ｎ−メチルシクロペンタン−１−カルボキシアミド）−１−アセトキシ−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（８９）：化合物９の合成について記載した手順に従って、Ｂｏｃ基をＴＦＡの作用によって除去し、続いて結果として得られたアミンの化合物８８とのカップリングを行い、オフホワイト色非晶質固体の化合物８９（２０ｍｇ、２工程について５６％）を得た。８９：Ｒｆ＝０．３３（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝＋１９．５（ｃ＝０．２１，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３１２，２９６０，２８７４，１７３２，１６４４，１５４１，１４９５，１４５１，１３７０，１２２４，１０８７，１０４７，７４１，７０２ｃｍ−１；
2018509404.tif 000375
【０３４５】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−４−メチル−３−（Ｎ−メチル−１−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）シクロペンタン−１−カルボキシアミド）ペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−２−メチル−５−フェニルペンタノエート（Ｔｂ５２）：Ｔｂ５３の合成について記載した手順に従って、Ｆｍｏｃ基をトリス（２−アミノエチル）アミンの作用によって除去し、続いて結果として得られたアミンのＮ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸（１０）とのカップリングを行い、オフホワイト色非晶質固体の類似体Ｔｂ５２を得た（３．０ｍｇ、２工程について６９％）。Ｔｂ５２：Ｒｆ＝０．３５（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝＋２．３（ｃ＝０．１３，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３８１，３１８６，２９５６，２９３０，２８７３，１７３６，１６７６，１６４０，１５４２，１４９２，１４５３，１４０１，１３７０，１２５８，１２２２，１１６９，１０８６，１０４６，９３３，７５１，７０１，６５９ｃｍ−１；
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【０３４６】
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メチル３−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）ブタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（Ｔｂ５５）：乾燥ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の酸７４（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２５℃のＤＭＦ（０．１ｍＬ）中、ＨＡＴＵ（４．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、続いてアミン３０（１．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００３ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、同じ温度で１８時間撹拌し続けた。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中３％→１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、薄黄色非晶質固体の類似体Ｔｂ５５（１０．６ｍｇ、７５％）を得た。Ｔｂ５５：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝＋１２．２（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ  ν~最大（ｎｅａｔ）：２９２４，２８５３，１７４２，１６７４，１６４４，１５３３，１４８９，１３４９，１２０４，１０４９，７５４；
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【０３４７】
2018509404.tif 000380
メチル２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセテート（７９ｂ）：−２０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸２２（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００６ｍＬ）の撹拌溶液にイソブチルクロロホルメート（０．００６ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。同じ温度で３０分間撹拌した後、沈殿したＥｔ３ＮＨ＋Ｃｌ−を濾過して取り除いた。アセトニトリル（０．５ｍＬ）およびＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中２Ｍ、０．０４ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を−２０℃で濾液に添加し、混合物を１８時間撹拌し、温度を徐々に室温に上昇させた。次に、ジエチルエーテル（５ｍＬ）を添加し、混合物を１０％の水性クエン酸および飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。組み合わせ有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄味を帯びた固体のジアゾケトン７９ａ（定量的収率）を得た。７９ａ：Ｒｆ＝０．３（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；
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【０３４８】
上で得たジアゾケトン７９ａをＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）中の安息香酸銀（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物を超音波槽中で超音波処理しながら徐々に添加した。反応は、室温にて３０分で完了した。メタノールを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で抽出した。組み合わせ有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄味を帯びた固体の純粋な増炭エステル７９ｂ（７．６ｍｇ、６８％）を得た。７９ｂ：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）；ＦＴ−ＩＲ  ν~最大（ｎｅａｔ）：３３５９，２９７７，２９１８，１７０５，１５０２，１３６６，１２７１，１２５３，１２０４，１１７２，１１５４，１０１５，７８１；
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【０３４９】
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メチル２−（３−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）ブタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）（Ｔｂ５６）：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中のカルバメート７９ｂ（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（０．１６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、温度を２５℃に徐々に上昇させながら、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗アミン７９（１０ｍｇ、定量的）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０３５０】
乾燥ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の酸７４（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃のＨＡＴＵ（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００３ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に、乾燥ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のこれまでに合成したアミン７９（２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、１８時間同じ温度で撹拌し続けた。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。結果として得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中２→１５％のＭｅＯＨ）を使用して精製して、無色非晶質固体の類似体Ｔｂ５６（５ｍｇ、７９％）を得た。Ｔｂ５６：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝＋１１．２（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９２２，２８５１，１７４１，１６７１，１６４４，１５３５，１４８９，１４６６，１３７１，１２５９，１２２０，１０４６，９３４ｃｍ−１；
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【０３５１】
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メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）アセトアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルペンタノエート（Ｔｂ５７）：乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の酸６２（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２５℃のＤＭＦ（０．１ｍＬ）中、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、続いてフルオロ化合物７５（２２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、同じ温度で１６時間撹拌し続けた。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中３％→１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色油状の類似体Ｔｂ５７（１０．６ｍｇ、７５％）を得た。Ｔｂ５７：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝＋２６．６（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ  ν~最大（ｎｅａｔ）：２９３９，１７３５，１６４５，１５４２，１５０９，１２２２，１１６０，８４４，７５４ｃｍ−１；
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【０３５２】
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メチル（１Ｒ，４ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（９２）：０℃の乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の５（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（０．２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を同じ温度で５分間撹拌した。次に、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の９１（６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、温度を２５℃にゆっくりと上昇させながら１８時間撹拌し続けた。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０→５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色非晶質固体の９２（１１３ｍｇ、８４％）を得た。９２：Ｒｆ＝０．５（シリカゲル、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−３．６（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３６，１７３５，１６８７，１６６３，１５４０，１４９２，１３６８，１２２０，１１５４，１１３０，１０４０，７７１，７３２ｃｍ−１。
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【０３５３】
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メチル（１Ｒ，４ｒ）−４−（２−（（５Ｓ，８Ｒ，１０Ｒ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−５，８−ジイソプロピル−７−メチル−３，６，１２−トリオキソ−２，１１−ジオキサ−４，７−ジアザトリデカン−１０−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（９３）：ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の９２（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５７ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃に温めながら２時間撹拌した。揮発性成分の減圧下での蒸発により、粗ＴＦＡ−アンモニウム塩（９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、定量的）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３５４】
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の前工程からの粗アンモニウム塩およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＦｍｏｃ化合物４６（２５３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、２５℃で１８時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％→４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色非晶質固体の９３（１２０ｍｇ、２工程について収率９２％）を得た。９３：Ｒｆ＝０．３（シリカゲル、ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃ）；［α］Ｄ２２＝−７．３（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９５９，１７２４，１６４７，１５３８，１４９３，１４５０，１３７０，１２５６，１２２１，１０３７，９１０，７６０，７３２ｃｍ−１；
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【０３５５】
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メチル（１Ｒ，４ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）ブタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（Ｔｂ５８）：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＦｍｏｃ誘導体９３（５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にトリス（２−アミノエチル）アミン（０．１６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。そのようにして得た粗アミン（３０ｍｇ、定量的）を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３５６】
０℃のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＮ−メチル−（Ｄ）−ピペコリン酸１０（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、続けて上で得た粗アミン（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０４ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間２５℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中５→１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色非晶質固体のＴｂ５８（３１ｍｇ、２工程について収率７２％）を得た。Ｔｂ５８：［α］Ｄ２２＝＋１０．２（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９３８，２８５９，１７３７，１６４５，１５４０，１４９３，１３７１，１２５８，１２２１，１１２８，１０３６，７５３ｃｍ−１；
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【０３５７】
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（１Ｒ，４ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）ブタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸（Ｔｂ５９）：１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中のメチルエステルＴｂ５８（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃のＭｅ３ＳｎＯＨ（１３６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間還流させ、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られたヒドロキシル酸（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、定量的）を更に精製することなく次の工程で使用した。
【０３５８】
ピリジン（０．５ｍＬ）中の上で得たヒドロキシル酸（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にＡｃ２Ｏ（０．０１ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１２時間２５℃で撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０→２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色油状のＴｂ５９（６．６ｍｇ、収率６８％）を得た。Ｔｂ５９：Ｒｆ＝０．２（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝＋１１．２（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３２９０，２９３４，２８５７，１７５０，１６４５，１５４２，１４９５，１４５４，１４１２，１３７１，１２５９，１２２２，１１２５，１０４４，７６６ｃｍ−１；
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【０３５９】
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メチル（１Ｒ，４ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−ブチルピペリジン−２−カルボキシアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（Ｔｂ６０）：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＦｍｏｃ誘導体８２（５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にトリス（２−アミノエチル）アミン（０．１６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。そのようにして得た粗アミン（３０ｍｇ、定量的）を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３６０】
０℃のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の酸７８（３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、続いて上で得た粗アミン（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０４ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間２５℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中５→１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色非晶質固体のＴｂ６０（２１ｍｇ、２工程について収率７７％）を得た。Ｔｂ６０：［α］Ｄ２２＝＋１２．８（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：２９２９，２８５７，１７３６，１６４６，１５４１，１４９３，１４５４，１３７０，１３２３，１２５８，１２２１，１１２９，１０４８，７６７ｃｍ−１；
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【０３６１】
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（１Ｒ，４ｒ）−４−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アセトキシ−３−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド）ブタンアミド）−４−メチルペンチル）チアゾール−４−カルボキシアミド）シクロヘキサン−１−カルボン酸（Ｔｂ６１）：１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中のメチルエステルＴｂ６０（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃のＭｅ３ＳｎＯＨ（１２８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間還流させ、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られたヒドロキシル酸（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、定量的）を更に精製することなく次の工程で使用した。
【０３６２】
ピリジン（０．５ｍＬ）中の上で得たヒドロキシル酸（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液にＡｃ２Ｏ（０．０１ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１２時間２５℃で撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中１０→２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色油状のＴｂ６１（７．７ｍｇ、収率７４％）を得た。Ｔｂ６１：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中２０％のＭｅＯＨ）；［α］Ｄ２２＝＋１０．５（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ）ν~最大：３３９８，２９５７，２９３３，２８６１，１７５５，１６４５，１５７２，１５４３，１４９７，１４５１，１４１１，１３７１，１２２０，１０４６，７５５ｃｍ−１；
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【０３６３】
実施例４−生物活性
ｉ．細胞傷害性アッセイ
細胞をＴ７５フラスコ中で約５０〜８０％の密集度に培養し、トリプシンを用いて単一細胞懸濁液中に採取した。ウェルあたり５００個の細胞を５０μＬ／ウェルの培地中の組織培養プレートに播種し、１８〜２４時間３７℃でインキュベートした。化合物をＤＭＳＯ中で４００倍の所望の最終濃度に希釈した。次に、ＤＭＳＯ中の連続希釈物を培地中で０．２５％の最終ＤＭＳＯ濃度に希釈し、５０μＬ／ウェルの最終希釈物を細胞に添加した（Ｖｆ＝１００μＬ）。プレーティングおよび処理の後、細胞を更に７２時間インキュベーターに戻した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を製造業者の指示に従って調製し、１００μＬ／ウェルで培養物に添加した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏは、細胞内のＡＴＰ濃度を定量化することによって、代謝的に活性な細胞の相対的計数を可能にする。周囲温度でのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏとのインキュベーションの５分後、１２５μＬ／ウェルのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ／細胞溶解液を黒色のアッセイプレートに移し、これを次に３０分以内に照度計で読み取った。いずれの処理も受けなかった培養物（細胞培地のみ）から得た照度計読み値を１００％対照として設定し、全ての他の発光値をこれらの対照に対して正規化した（例えば、正規化ＲＬＵ（Relative Luminescence Unit）、相対的発光単位）。
【０３６４】
ｉｉ．細胞株
ＭＥＳ  ＳＡおよびＭＥＳ  ＳＡ／Ｄｘ細胞は子宮肉腫である。ＭＥＳ  ＳＡ  Ｄｘ細胞株をＭＥＳ  ＳＡから生成して、ＭＤＲ１の上方調節を達成した。ＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ細胞は、いくつかの化学療法剤（ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ビンクリスチン、タキソール、コルヒチンを含む）に対する顕著な交差耐性、ならびにマイトマイシンＣおよびメルファランに対する中等度の交差耐性を呈する。２９３Ｔ細胞はヒト胎児腎臓細胞株である。
【０３６５】
ｉｉｉ．活性
いくつかの合成した化合物（即ち、Ｔｂ１〜Ｔｂ２３）を、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）のＩｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｐｒｏｊｅｃｔ（ＩＶＣＬＳＰ）によって、様々な癌細胞株、つまり、白血病、メラノーマ、肺、結腸、脳、卵巣、乳房、前立腺、および腎臓型の癌を表すＮＣＩ−６０ヒト癌細胞株パネルに対するそれらの活性について評価し、その結果の概説を表１に示す。これらのデータから分かるように、ツブリシンＴｂ１２、Ｔｂ１５、Ｔｂ１７〜Ｔｂ１９、およびＴｂ２２は、１回投薬試験（１０μＭ）に合格できなかったが、残り（Ｔｂ１〜Ｔｂ１１、Ｔｂ１３、Ｔｂ１４、Ｔｂ１６、Ｔｂ２０、Ｔｂ２１、およびＴｂ２３）は、より低い濃度での更なる試験に進んだ。Ｔｂ１、Ｔｂ２、Ｔｂ１１、Ｔｂ１４、およびＴｂ２０が中でも最も強力であり、これらは、表１に提示するそれらの選択されたＧＩ５０値が示すように、白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、ＣＮＳ、メラノーマ、卵巣癌、腎癌、前立腺癌、および乳癌細胞株に対して一貫した強力な活性を呈した。最も目覚ましい活性はツブリシンＴｂ１１（白血病：ＧＩ５０＝１５９ｐＭ；非小細胞肺癌：ＧＩ５０＝３３１ｐＭ；結腸癌：ＧＩ５０＝１１４０ｐＭ；ＣＮＳ癌：ＧＩ５０＝１１５０ｐＭ；メラノーマ：ＧＩ５０＝３４９ｐＭ；卵巣癌：ＧＩ５０＝４８９ｐＭ；腎癌：ＧＩ５０＝７６８ｐＭ；前立腺癌：ＧＩ５０＝１１３０ｐＭ；乳癌：ＧＩ５０＝４２８ｐＭ）、Ｔｂ１４（白血病：ＧＩ５０＝６４ｐＭ；非小細胞肺癌：ＧＩ５０＝１５６ｐＭ；結腸癌：ＧＩ５０＝４３３ｐＭ；ＣＮＳ癌：ＧＩ５０＝３８２ｐＭ；メラノーマ：ＧＩ５０＝１３７ｐＭ；卵巣癌：ＧＩ５０＝２５６ｐＭ；腎癌：ＧＩ５０＝３６４ｐＭ；前立腺癌：ＧＩ５０＝４４９ｐＭ；乳癌：ＧＩ５０＝２６７ｐＭ）、およびＴｂ２０（白血病：ＧＩ５０＝９８ｐＭ；非小細胞肺癌：ＧＩ５０＝２４７ｐＭ；結腸癌：ＧＩ５０＝２６３ｐＭ；ＣＮＳ癌：ＧＩ５０＝３４５ｐＭ；メラノーマ：ＧＩ５０＝３５ｐＭ；卵巣癌：ＧＩ５０＝４９ｐＭ；腎癌：ＧＩ５０＝２７０ｐＭ；前立腺癌：ＧＩ５０＝２１１ｐＭ；乳癌：ＧＩ５０＝４４ｐＭ）によって呈された。ある特定の他の細胞株における活性に関心があったため、これらおよび残りの化合物（Ｔｂ１〜Ｔｂ４１、ＰＴｂ−Ｄ４２、およびＰＴｂ−Ｄ４３）をＭＥＳ  ＳＡ（子宮肉腫細胞）、ＭＥＳ  ＳＡ  ＤＸ（多剤抵抗性子宮肉腫細胞）、およびＨＥＫ  ２９３Ｔ（ヒト胎児腎臓細胞）に対する更なる試験に供した。表２に示すように、これらの化合物のうちのいくつかがピコモルの効力を呈し、最も強力なものは、Ｔｂ１（ＭＥＳ  ＳＡ：ＩＣ５０＝３４０ｐＭ；ＨＥＫ  ２９３Ｔ：ＩＣ５０＝２０ｐＭ）、Ｔｂ２（ＭＥＳ  ＳＡ：ＩＣ５０＝２００ｐＭ；ＨＥＫ  ２９３Ｔ：ＩＣ５０＝３０ｐＭ）、Ｔｂ１１（ＭＥＳ  ＳＡ：ＩＣ５０＝８４０ｐＭ；ＨＥＫ  ２９３Ｔ：ＩＣ５０＝２６０ｐＭ）、Ｔｂ１４（ＭＥＳ  ＳＡ：ＩＣ５０＝３５０ｐＭ；ＨＥＫ  ２９３Ｔ：ＩＣ５０＝１１０ｐＭ）、Ｔｂ２０（ＭＥＳ  ＳＡ：ＩＣ５０＝４６ｐＭ；ＨＥＫ  ２９３Ｔ：ＩＣ５０＝４７ｐＭ）、Ｔｂ２６（ＭＥＳ  ＳＡ：ＩＣ５０＝２００ｐＭ；ＨＥＫ  ２９３Ｔ：ＩＣ５０＝１２０ｐＭ）、Ｔｂ３２（ＭＥＳ  ＳＡ：ＩＣ５０＝１２ｐＭ；ＨＥＫ  ２９３Ｔ：ＩＣ５０＝２ｐＭ）、Ｔｂ３３（ＭＥＳ  ＳＡ：ＩＣ５０＝６６ｐＭ；ＨＥＫ  ２９３Ｔ：ＩＣ５０＝４８ｐＭ）、Ｔｂ３６（ＭＥＳ  ＳＡ：ＩＣ５０＝３０８ｐＭ；ＨＥＫ  ２９３Ｔ：ＩＣ５０＝６３１ｐＭ）、Ｔｂ３８（ＭＥＳ  ＳＡ：ＩＣ５０＝３５７ｐＭ；ＨＥＫ  ２９３Ｔ：ＩＣ５０＝５７４ｐＭ）、およびＴｂ３９（ＭＥＳ  ＳＡ：ＩＣ５０＝８９１ｐＭ；ＨＥＫ  ２９３Ｔ：ＩＣ５０＝１９４ｐＭ）であった。化合物Ｔｂ２０、Ｔｂ３２、およびＴｂ３３によって呈された効力が特に目覚ましかった。ツブリシンは、Ｐｇｐポンプ（Ｘｉａｎｇｍｉｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，２０１３、Ｋａｕｒ，ｅｔ  ａｌ．，２００６、Ｓｚａｋａｃｓ，ｅｔ  ａｌ．，２００６）に対する基質であることが知られており、これは、Ｔｂ２８、Ｔｂ３２、およびＴｂ３３を除く試験した全てのツブリシンの観察された低い活性によって支持される通りである。この点で、後者の類似体は、ＭＤＲ細胞株ＭＥＳ  ＳＡ  ＤＸに対するそれらの比較的高い効力について優れている（Ｔｂ２８：ＭＥＳ  ＳＡ  ＤＸ：ＩＣ５０＝８１．７２ｎＭ；Ｔｂ３２：ＭＥＳ  ＳＡ  ＤＸ：ＩＣ５０＝１．２９ｎＭ；Ｔｂ３３：ＭＥＳ  ＳＡ  ＤＸ：ＩＣ５０＝１０１ｎＭ）。
【０３６６】
（表１）ツブリシンＴｂ１〜Ｔｂ２３についての選択されたＮＣＩ−６０細胞傷害性
ヒト癌細胞株パネルデータ［（ＧＩ５０  ｎＭ）ａ
2018509404.tif 000399
ａＧＩ５０＝増殖を５０％阻害した化合物の濃度；ｂ平均増殖率（％）。
【０３６７】
（表２）ツブリシンＴｂ１〜Ｔｂ４１、ＰＴｂ−Ｄ４２、およびＰＴｂ−Ｄ４３の
ＩＣ５０値（単位ｎＭ）についての癌細胞株ＭＥＳ  ＳＡ、ＭＥＳ  ＳＡ  ＤＸ、および
ＨＥＫ  ２９３Ｔａに対する細胞傷害性データ。
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ａＩＣ５０＝細胞増殖に対する化合物の５０％阻害濃度；ＭＥＳ  ＳＡ＝子宮肉腫細胞株；ＭＥＳ  ＳＡ  ＤＸ＝著名な多剤耐性を有するＭＥＳ  ＳＡ細胞株；ＨＥＫ  ２９３Ｔ＝ヒト胎児腎臓細胞株。
【０３６８】
（表３）ＨＥＫ  ２９３ＴおよびＭＥＳ  ＳＡ細胞株についての化合物のＩＣ５０（単位ｎＭ）
2018509404.tif 000401
【０３６９】
本明細書で開示され、特許請求される組成物および／または方法の全てを、本開示を踏まえて必要以上の実験を行わずに成し、実施することができる。本発明の組成物および方法を好ましい実施形態の観点から説明してきたが、当業者であれば、本明細書に記載の組成物および／または方法、方法の工程もしくは一連の工程に、本発明の概念、趣旨、および範囲から逸脱することなく変更を適用し得ることが理解されるだろう。より具体的には、化学的および生理学的共に関係しているある特定の薬剤が、同じまたは類似の結果を達成しながら本明細書に記載の薬剤を置き換え得ることが理解されるだろう。当業者には明らかである全てのかかる類似の置き換えおよび修飾は、特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨、範囲、および概念の範囲内であると見なされる。
【０３７０】
Ｖ．参照文献
以下の参照文献は、それらが例示的な手順または本明細書に示されるものに対して補足的な他の詳細を提供する範囲で、参照により本明細書に組み込まれる。
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【図１−１】
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【図１−２】
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【図２Ａ−１】
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【図２Ａ−２】
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【図２Ａ−３】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図５−３】
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【図６Ａ−１】
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【図６Ａ−２】
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【図６Ｂ−１】
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【図６Ｂ−２】
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【図７Ａ−１】
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【図７Ａ−２】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図９−３】
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【図９−４】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１０−３】
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【図１０−４】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１１−３】
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【図１１−４】
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【図１２−１】
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【図１２−２】
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【図１２−３】
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【図１２−４】
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【図１３−１】
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【図１３−２】
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【図１３−３】
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【図１３−４】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
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【図１４−３】
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【図１４−４】
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【図１５−１】
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【図１５−２】
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【図１５−３】
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【図１５−４】
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【図１６−１】
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【図１６−２】
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【図１６−３】
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【図１６−４】
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【図１７−１】
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【図１７−２】
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【図１７−３】
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【図１７−４】
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【図１８−１】
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【図１８−２】
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【図１８−３】
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【図１８−４】
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【図１９−１】
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【図１９−２】
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【図１９−３】
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【図１９−４】
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【図２０−１】
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【図２０−２】
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【図２０−３】
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【図２０−４】
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【図２１−１】
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【図２１−２】
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【図２１−３】
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【図２１−４】
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【図２２−１】
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【図２２−２】
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【図２２−３】
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【図２２−４】
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【図２３−１】
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【図２３−２】
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【図２３−３】
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【図２３−４】
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【図２４−１】
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【図２４−２】
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【図２４−３】
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【図２４−４】
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【図２５−１】
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【図２５−２】
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【図２５−３】
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【図２５−４】
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【国際調査報告】
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