(57)【要約】本発明は、急性リンパ芽球性白血病の治療に関する。急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を有する患者を治療する方法であって、前記方法は、前記対象に、ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲート（ＣＤ１９−ＡＤＣ）及びビンクリスチンから本質的になる薬物の組み合わせを投与することを含み、前記ＣＤ１９−ＡＤＣはマレイミドカプロイルモノメチルアウリスタチンＦ（ｍｃＭＭＡＦ）分子にコンジュゲートしたヒト化ｈＢＵ１２抗体を含む、方法。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を有する対象を治療する方法であって、前記方法は、前記対象に、ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲート（ＣＤ１９−ＡＤＣ）及びビンクリスチンから本質的になる薬物の組み合わせを投与することを含み、前記ＣＤ１９−ＡＤＣはマレイミドカプロイルモノメチルアウリスタチンＦ（ｍｃＭＭＡＦ）分子にコンジュゲートしたヒト化ｈＢＵ１２抗体を含む、方法。
【請求項２】
前記対象が再発性または不応性ＡＬＬを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
シクロホスファミド、ドキソルビシン、またはデキサメタゾンの投与をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
シクロホスファミド、ドキソルビシン、及びデキサメタゾンの投与をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＣＤ１９−ＡＤＣを０．５〜６．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を有する対象を治療する方法であって、前記方法は、前記対象に、ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲート（ＣＤ１９−ＡＤＣ）及びドキソルビシンから本質的になる薬物の組み合わせを投与することを含み、前記ＣＤ１９−ＡＤＣはマレイミドカプロイルモノメチルアウリスタチンＦ（ｍｃＭＭＡＦ）分子にコンジュゲートしたヒト化ｈＢＵ１２抗体を含む、方法。
【請求項７】
前記対象が再発性または不応性ＡＬＬを有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
シクロホスファミド、ビンクリスチン、またはデキサメタゾンの投与をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びデキサメタゾンの投与をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＣＤ１９−ＡＤＣを０．５〜６．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与する、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を有する対象を治療する方法であって、前記方法は、前記対象に、ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲート（ＣＤ１９−ＡＤＣ）、シクロホスファミド、ドキソルビシン、デキサメタゾン、及びビンクリスチンから本質的になる薬物の組み合わせを投与することを含み、前記ＣＤ１９−ＡＤＣはマレイミドカプロイルモノメチルアウリスタチンＦ（ｍｃＭＭＡＦ）分子にコンジュゲートしたヒト化ｈＢＵ１２抗体を含む、方法。
【請求項１２】
前記対象が再発性または不応性ＡＬＬを有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＣＤ１９−ＡＤＣを０．５〜６．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与する、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
非適用
【０００２】
発明の分野
本発明は、急性リンパ芽球性白血病の治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＣＤ１９は、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。例えば、Ｔｅｄｄｅｒ＆Ｉｓａａｃｓ，Ｉｍｍｕｎｏｌ，１４３：７１２−７１７（１９８９）、及びＤｅｌ  Ｎａｇｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ，３１：１１９−１３１（２００５）を参照されたい。それは、Ｂ系統の他にはいずれの細胞によっても発現されることが知られていないＢ細胞特異的マーカーである。ＣＤ１９発現は悪性形質転換時に維持され、したがってＣＤ１９はＢ細胞白血病または非ホジキンリンパ腫の患者の大部分の悪性細胞に見出される。例えば、Ｎａｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１３１：２４４−２５０（１９８３）、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，６３：１４２４−１４３３（１９８４）、及びＳｃｈｅｕｅｒｍａｎｎ＆Ｒａｃｉｌａ，Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ，１８：３８５−３９７（１９９５）を参照されたい。
【０００４】
ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、１）ヒトＣＤ１９に特異的なヒト化抗体ｈＢＵ１２、２）微小管破壊剤、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、及び３）ＭＭＡＦをｈＢＵ１２に共有結合させる、安定なリンカー、マレイミドカプロイルの、３成分からなるＣＤ１９を対象とした抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である。提案された作用機序（ＭＯＡ）は、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａが細胞表面上のＣＤ１９に結合し、続いてＡＤＣの内部移行によって開始される。リソソームに輸送されると、送達された薬物（ｃｙｓｍｃＭＭＡＦ）は、抗体キャリアのタンパク質分解によって放出される。放出された薬物のチューブリンへの結合は、微小管ネットワークを破壊し、細胞周期停止及びアポトーシスをもたらす。
Ｂ系統細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬまたはＡＬＬ）の患者の治療のための第１相臨床試験においてＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ活性が最近評価されている。しかし、癌治療には改善が必要である。本発明は、この問題及び他の問題を解決する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｔｅｄｄｅｒ＆Ｉｓａａｃｓ，Ｉｍｍｕｎｏｌ，１４３：７１２−７１７（１９８９）
【非特許文献２】Ｄｅｌ  Ｎａｇｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ，３１：１１９−１３１（２００５）
【非特許文献３】Ｎａｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１３１：２４４−２５０（１９８３）
【非特許文献４】Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，６３：１４２４−１４３３（１９８４）
【非特許文献５】Ｓｃｈｅｕｅｒｍａｎｎ＆Ｒａｃｉｌａ，Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ，１８：３８５−３９７（１９９５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、本開示は、ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲート（ＣＤ１９−ＡＤＣ）及びビンクリスチンから本質的になる薬物の組み合わせを投与することによって、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を有する対象を治療する方法を提供する。ＣＤ１９−ＡＤＣは、好ましくはＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ、すなわちマレイミドカプロイルモノアウリスタチンＦ（ｍｃＭＭＡＦ）分子にコンジュゲートしたヒト化ｈＢＵ１２抗体である。一実施形態では、対象は再発性または不応性ＡＬＬを有する。別の実施形態において、対象に以下の薬物：シクロホスファミド、ドキソルビシンまたはデキサメタゾンの１つもまた、投与する。別の実施形態では、対象に以下の３つの薬物：シクロホスファミド、ドキソルビシン及びデキサメタゾンもまた、投与する。さらなる実施形態では、ＣＤ１９−ＡＤＣを０．５〜６．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与する。
【０００７】
一態様では、本開示は、ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲート（ＣＤ１９−ＡＤＣ）及びドキソルビシンから本質的になる薬物の組み合わせを投与することによって、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を有する対象を治療する方法を提供する。ＣＤ１９−ＡＤＣは、好ましくはＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ、すなわちマレイミドカプロイルモノアウリスタチンＦ（ｍｃＭＭＡＦ）分子に結合したヒト化ｈＢＵ１２抗体である。一実施形態では、対象は再発性または不応性ＡＬＬを有する。別の実施形態において、対象に以下の薬物：シクロホスファミド、ビンクリスチンまたはデキサメタゾンの１つもまた、投与する。別の実施形態において、対象に以下の３つの薬物：シクロホスファミド、ビンクリスチン及びデキサメタゾンもまた、投与する。さらなる実施形態では、ＣＤ１９−ＡＤＣを０．５〜６．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与する。
【０００８】
一態様では、本開示は、ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲート（ＣＤ１９−ＡＤＣ）及び化学療法薬であるシクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、及びデキサメタゾンを含む薬物の組み合わせを投与することによって、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を有する対象を治療する方法を提供する。ＣＤ１９−ＡＤＣは、好ましくはＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ、すなわちマレイミドカプロイルモノアウリスタチンＦ（ｍｃＭＭＡＦ）分子にコンジュゲートしたヒト化ｈＢＵ１２抗体である。一実施形態では、対象は再発性または不応性ＡＬＬを有する。さらなる実施形態では、ＣＤ１９−ＡＤＣを０．５〜６．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与する。
【０００９】
一態様では、本開示は、ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲート（ＣＤ１９−ＡＤＣ）及び化学療法薬であるシクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、及びデキサメタゾンから本質的になる薬物の組み合わせを投与することによって、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を有する対象を治療する方法を提供する。ＣＤ１９−ＡＤＣは、好ましくはＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ、すなわちマレイミドカプロイルモノアウリスタチンＦ（ｍｃＭＭＡＦ）分子にコンジュゲートしたヒト化ｈＢＵ１２抗体である。一実施形態では、対象は再発性または不応性ＡＬＬを有する。さらなる実施形態では、ＣＤ１９−ＡＤＣを０．５〜６．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与する。
【００１０】
一態様では、本開示は、ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲート（ＣＤ１９−ＡＤＣ）及び化学療法薬であるシクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、及びデキサメタゾンからなる薬物の組み合わせを投与することによって、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を有する対象を治療する方法を提供する。ＣＤ１９−ＡＤＣは、好ましくはＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ、すなわちマレイミドカプロイルモノアウリスタチンＦ（ｍｃＭＭＡＦ）分子にコンジュゲートしたヒト化ｈＢＵ１２抗体である。一実施形態では、対象は再発性または不応性ＡＬＬを有する。さらなる実施形態では、ＣＤ１９−ＡＤＣを０．５〜６．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与する。
【００１１】
定義  
用語「ＣＤ１９」は、「表面抗原分類タンパク質１９」、すなわちヒトＢ細胞上で発現されるヒトタンパク質を指す。ヒトＣＤ１９のアミノ酸配列は既知であり、例えばＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００１１７１５６９．１に開示されている。
【００１２】
本明細書中で使用される「障害」及び「ＣＤ１９関連障害」及び「ＣＤ１９関連疾患」という用語は、例えばＳＧＮ−ＣＤ１９Ａとして、本明細書に記載されているＣＤ１９抗体薬物コンジュゲート（ＣＤ１９−ＡＤＣ）による治療から利益を得るであろういずれかの状態を指す。これには、哺乳動物を問題の疾患にかかりやすくする病的状態を含む慢性及び急性の障害または疾患が含まれる。本明細書において治療される非限定的な例または障害としては、血液悪性腫瘍、良性及び悪性腫瘍、白血病及びリンパ性悪性腫瘍を含むＣＤ１９発現癌、ならびに炎症性、血管形成性及び免疫学的障害が挙げられる。障害の特定の例は、以下に開示される。
【００１３】
Ｂ細胞悪性腫瘍（Ｂ細胞系悪性腫瘍とも呼ばれる）は、本発明の方法によって治療可能である。Ｂ細胞悪性腫瘍という用語は、Ｂ細胞系統の細胞に由来する任意の悪性腫瘍を含む。
【００１４】
本明細書で使用する「治療」及び「療法」などの用語は、任意の臨床的に望ましいまたは有益な効果をもたらす疾患または障害の治療または抑制措置を含むことを意味し、１つ以上の症状の軽減もしくは緩和、疾患または障害の進行の退縮、減速または停止を含むが、これらに限定されない。例えば、治療は、対象への抗ＣＤ１９抗体または他のＣＤ１９結合剤の投与によって、臨床症状または診断症状の発症後、ＣＤ１９発現障害の臨床症状または診断症状の減少または解消を含むことができる。治療は、症状の重篤度、症状の数、または再発の頻度の減少として証明することができる。
【００１５】
記載されている場合を除いて、「対象」または「患者」という用語は互換的に使用され、ヒト患者及び非ヒト霊長類のような哺乳類、ならびにウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス及び他の動物のような実験動物を指す。したがって、本明細書で使用する「対象」または「患者」という用語は、本発明のＣＤ１９結合剤を投与することができる任意の哺乳動物患者または対象を意味する。好ましい実施形態では、対象または患者という用語は、ヒト患者を指すために使用される。本発明の対象には、例えば、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び急性リンパ芽球を含むがこれらに限定されない、Ｂ細胞リンパ腫またはＢ細胞白血病を含むＣＤ１９発現性癌と診断されたものが含まれる。特定の実施形態では、対象は、難治性または再発性のＣＤ１９発現性癌である。
【００１６】
難治性ＣＤ１９発現性癌を有する対象は、治療に反応しない対象、すなわち、治療にもかかわらず対象が疾患の進行を受け続けている対象である。
【００１７】
再発したＣＤ１９発現性癌を有する対象は、ある時点で治療に反応したが、反応後に疾患の再発またはさらなる進行のある対象である。
【００１８】
「有効量」という用語は、対象におけるＣＤ１９関連障害の発生を阻害するか、または１つ以上の臨床的または診断的症状を改善するのに十分なＣＤ１９−ＡＤＣ、例えばＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの量を指す。有効量の薬剤は、本明細書に記載の方法に従って、「有効レジメン」で投与される。「有効レジメン」という用語は、ＣＤ１９関連障害の治療または予防を達成することができる、高いＣＤ１９占有率を維持するのに適切な薬剤量及び投与頻度の組み合わせを指す。好ましい実施形態では、有効レジメンは、投与間隔中にＣＤ１９発現細胞におけるＣＤ１９占有率にほぼ完全な、例えば９０％を超える程度を維持する。
【００１９】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または合理的な利益／リスク比に見合う他の問題または合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触するのに適した化合物、材料、組成物及び／または剤形を指す。「薬学的に適合する成分」という用語は、ＣＤ１９−ＡＤＣ、例えばＳＧＮ−ＣＤ１９Ａに伴って投与される薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを指す。
【００２０】
「薬学的に適合する成分」という用語は、ＣＤ１９−ＡＤＣ、例えばＳＧＮ−ＣＤ１９Ａに伴って投与される薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを指す。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「約」は、特定の値から±１０％の近似範囲を示す。例えば、「約２０％」という言葉は１８〜２２％の範囲を包含する。本明細書で使用される場合、「約」はまた正確な量も含める。したがって、「約２０％」は「約２０％」を意味し、「２０％」も意味する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの構造を示す。
【図２Ａ】図２Ａ〜２Ｄは、ＡＬＬ患者サンプルから樹立した異種移植モデルにおけるＳＧＮ−１９ＡまたはＣＶＡＤの用量反応を示す。図２Ａ及び２Ｂは、ドナー０６３４３（図２Ａ）及びドナー９０８１１（図２Ｂ）由来の異種移植片におけるＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの用量反応曲線を示す。図２Ｃ及び２Ｄは、ドナー０６３４３（図２Ｃ）及びドナー９０８１１（図２Ｄ）由来の異種移植片におけるＣＶＡＤの用量反応曲線を示す。
【図２Ｂ】図２Ａ〜２Ｄは、ＡＬＬ患者サンプルから樹立した異種移植モデルにおけるＳＧＮ−１９ＡまたはＣＶＡＤの用量反応を示す。図２Ａ及び２Ｂは、ドナー０６３４３（図２Ａ）及びドナー９０８１１（図２Ｂ）由来の異種移植片におけるＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの用量反応曲線を示す。図２Ｃ及び２Ｄは、ドナー０６３４３（図２Ｃ）及びドナー９０８１１（図２Ｄ）由来の異種移植片におけるＣＶＡＤの用量反応曲線を示す。
【図２Ｃ】図２Ａ〜２Ｄは、ＡＬＬ患者サンプルから樹立した異種移植モデルにおけるＳＧＮ−１９ＡまたはＣＶＡＤの用量反応を示す。図２Ａ及び２Ｂは、ドナー０６３４３（図２Ａ）及びドナー９０８１１（図２Ｂ）由来の異種移植片におけるＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの用量反応曲線を示す。図２Ｃ及び２Ｄは、ドナー０６３４３（図２Ｃ）及びドナー９０８１１（図２Ｄ）由来の異種移植片におけるＣＶＡＤの用量反応曲線を示す。
【図２Ｄ】図２Ａ〜２Ｄは、ＡＬＬ患者サンプルから樹立した異種移植モデルにおけるＳＧＮ−１９ＡまたはＣＶＡＤの用量反応を示す。図２Ａ及び２Ｂは、ドナー０６３４３（図２Ａ）及びドナー９０８１１（図２Ｂ）由来の異種移植片におけるＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの用量反応曲線を示す。図２Ｃ及び２Ｄは、ドナー０６３４３（図２Ｃ）及びドナー９０８１１（図２Ｄ）由来の異種移植片におけるＣＶＡＤの用量反応曲線を示す。
【図３Ａ】図３Ａ〜３Ｄは、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ、ＣＶＡＤまたはその組み合わせに対するＡＬＬ患者サンプルから樹立した異種移植片の反応を示す。ＣＶＡＤの２用量レベルを単独で及びＳＧＮ−ＣＤ１９Ａとの組み合わせで評価した。図３Ａ及び３Ｂは、高用量（図３Ａ）及び低用量（図３Ｂ）ＣＶＡＤに対するドナー０６３４３の反応を示す。図３Ｃ及び３Ｄは、高用量（図３Ｃ）及び低用量（図３Ｄ）ＣＶＡＤに対するドナー９０８１１の反応を示す。
【図３Ｂ】図３Ａ〜３Ｄは、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ、ＣＶＡＤまたはその組み合わせに対するＡＬＬ患者サンプルから樹立した異種移植片の反応を示す。ＣＶＡＤの２用量レベルを単独で及びＳＧＮ−ＣＤ１９Ａとの組み合わせで評価した。図３Ａ及び３Ｂは、高用量（図３Ａ）及び低用量（図３Ｂ）ＣＶＡＤに対するドナー０６３４３の反応を示す。図３Ｃ及び３Ｄは、高用量（図３Ｃ）及び低用量（図３Ｄ）ＣＶＡＤに対するドナー９０８１１の反応を示す。
【図３Ｃ】図３Ａ〜３Ｄは、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ、ＣＶＡＤまたはその組み合わせに対するＡＬＬ患者サンプルから樹立した異種移植片の反応を示す。ＣＶＡＤの２用量レベルを単独で及びＳＧＮ−ＣＤ１９Ａとの組み合わせで評価した。図３Ａ及び３Ｂは、高用量（図３Ａ）及び低用量（図３Ｂ）ＣＶＡＤに対するドナー０６３４３の反応を示す。図３Ｃ及び３Ｄは、高用量（図３Ｃ）及び低用量（図３Ｄ）ＣＶＡＤに対するドナー９０８１１の反応を示す。
【図３Ｄ】図３Ａ〜３Ｄは、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ、ＣＶＡＤまたはその組み合わせに対するＡＬＬ患者サンプルから樹立した異種移植片の反応を示す。ＣＶＡＤの２用量レベルを単独で及びＳＧＮ−ＣＤ１９Ａとの組み合わせで評価した。図３Ａ及び３Ｂは、高用量（図３Ａ）及び低用量（図３Ｂ）ＣＶＡＤに対するドナー０６３４３の反応を示す。図３Ｃ及び３Ｄは、高用量（図３Ｃ）及び低用量（図３Ｄ）ＣＶＡＤに対するドナー９０８１１の反応を示す。
【図４Ａ】図４Ａ及び４Ｂは、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ、ＣＶＡＤ、もしくはその組み合わせ、またはＣＶＡＤの単一成分を単独で、もしくはＳＧＮ−ＣＤ１９Ａと組み合わせて、ＮＡＬＭ６（図４Ｂ）またはＲｓ４；１１（図４Ｂ）細胞株を使用して樹立した異種移植片の処理の結果を示す。各群の生存期間中央値をまた表１及び表２に要約する。
【図４Ｂ】図４Ａ及び４Ｂは、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ、ＣＶＡＤ、もしくはその組み合わせ、またはＣＶＡＤの単一成分を単独で、もしくはＳＧＮ−ＣＤ１９Ａと組み合わせて、ＮＡＬＭ６（図４Ｂ）またはＲｓ４；１１（図４Ｂ）細胞株を使用して樹立した異種移植片の処理の結果を示す。各群の生存期間中央値をまた表１及び表２に要約する。
【図５】ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ、ＣＶＡＤ、もしくは組み合わせ、またはＣＶＡＤの単一成分を単独で、もしくはＳＧＮ−ＣＤ１９Ａとの組み合わせによる処理後のＡＬＬ患者ドナー９０８１１から樹立した異種移植片における疾病負荷を示す。
【図６】ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ、ＣＶＡＤ、もしくは組み合わせ、またはＣＶＡＤの単一成分を単独で、もしくはＳＧＮ−ＣＤ１９Ａとの組み合わせによる処理後のＡＬＬ患者ドナー０６３４３から樹立した異種移植片における疾病負荷を示す。
【図７】インビトロで増殖させたＮＡＬＭ６細胞に対するＳＧＮ−ＣＤ１９Ａとビンクリスチンとの組み合わせの効果を示す。
【図８】インビトロで増殖させたＮＡＬＭ６細胞に対するＳＧＮ−ＣＤ１９Ａとドキソルビシンとの組み合わせの効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、とりわけ、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、特にＣＤ１９陽性ＡＬＬを治療するための方法を提供する。本発明者らは、２つの異なるクラスの抗癌化合物、抗体−薬物コンジュゲート化合物及び化学療法剤との組み合わせ療法が、ＡＬＬを患う対象の治療効果を改善し得ることを発見した。特に、本発明者らは、ビンクリスチンとアウリスタチン化合物に結合した抗ＣＤ１９抗体との組み合わせ療法が、ＡＬＬの治療において相乗的治療効果をもたらすことを見出した。同様に、本発明者らは、ドキソルビシン及びアウリスタチン化合物に結合した抗ＣＤ１９抗体との組み合わせ療法は、ＡＬＬの治療において相乗的治療効果をもたらすことを見出した。本発明の出現前に、化学療法剤及びアウリスタチン化合物に結合した抗ＣＤ３０抗体がＡＬＬの治療において相乗効果を有することは期待できなかった。
【００２４】
限定ではなく、開示を明瞭にするために、本発明の詳細な説明を以下のサブセクションに分割する。
【００２５】
ＣＤ１９−ＡＤＣ
ＣＤ１９−抗体薬物コンジュゲート（ＣＤ１９−ＡＤＣ）は、細胞毒性物質にコンジュゲートしたヒトＣＤ１９タンパク質に特異的な抗体を含む。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、薬物−リンカー中間体マレイミドカプロイルモノメチルアウリスタチンＦ（ｍｃＭＭＡＦ）のヒト化抗体ｈＢＵ１２（図１）への結合によって産生されるＣＤ１９ＡＤＣである。付着点は、鎖間ジスルフィドの還元によって生成されるシステインである。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、抗体分子当たり平均４つの薬物を有する。
【００２６】
ｈＢＵ１２抗体を作製する方法は、例えば、米国特許第７，９６８，６８７号に開示される。ｈＢＵ１２の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、本明細書において配列番号１として提供される。ｈＢＵ１２の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、本明細書において配列番号２として提供される。ｈＢＵ１２はＩｇＧ１抗体であり、可変領域はヒト重鎖及び軽鎖定常領域に連結される。米国特許第７，９６８，６８７号はまた、ｍｃＭＭＡＦの合成及びｈＢＵ１２へのそのコンジュゲーションのための方法を提供する。
【００２７】
したがって、ＳＧＮ−ＣＤ１９ＡはｍｃＭＭＡＦをＣＤ１９陽性細胞に送達するＡＤＣである。ｍｃＭＭＡＦはチューブリン結合分子である。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、細胞表面上その標的への結合によって開始され及び続いて内部移行が生じる、提案された多段階作用機序を有する。エンドサイトーシス経路を介するＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの細胞表面結合、内部移行、及び輸送の後、リソソーム中のｈＢＵ１２のタンパク質分解は、ｃｙｓ−ｍｃＭＭＡＦの形態の薬物リンカーのシステイン付加物を放出し、それは次いでチューブリン結合に利用可能となる。例えば、Ｄｏｒｏｎｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２１：７７８−８４（２００３）及びＤｏｒｏｎｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ  １７：１１４−２４（２００６）を参照されたい。ｃｙｓ−ｍｃＭＭＡＦ及びｍｃＭＭＡＦは、本明細書において同義的に使用される。放出された薬物のチューブリンへの結合は、細胞微小管ネットワークを破壊し、標的細胞におけるＧ２／Ｍ期の細胞周期停止及びそれに続くアポトーシスの開始を導く。
【００２８】
ＡＬＬを治療するための化学療法薬とＳＧＮ−ＣＤ１９Ａとの組み合わせ
ＡＬＬは、ＣＶＡＤ、すなわち、シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、塩酸ドキソルビシン（アドリアマイシン）、及びデキサメタゾンの組み合わせとして知られる化学療法剤の組み合わせを用いて治療することができる。シクロホスファミドはナイトロジェンマスタードに化学的に関連した合成アルキル化剤である。ビンクリスチンは、抗有糸分裂及び抗腫瘍活性を有する植物ニチニチソウ（Ｖｉｎｃａ  ｒｏｓｅａ  Ｌｉｎｎ）から単離された天然のアルカロイドである。ビンクリスチンは、細胞周期のＳ期に微小管及びスピンドルタンパク質に結合し、有糸分裂紡錘体の形成を妨げ、それにより中期の腫瘍細胞を停止させる。ドキソルビシンは抗腫瘍活性を有するアントラサイクリン抗生物質である。デキサメタゾンはステロイドであり、ＡＬＬを含む特定の血液悪性腫瘍において直接化学療法剤として使用することができる。ＣＶＡＤまたはハイパーＣＶＡＤを用いたＡＬＬの治療は当業者に既知であり、例えば、Ｔｈｏｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １０４：１６２４−１６３０（２００４）に記載されている。
【００２９】
この開示は、ＣＶＡＤ化学療法とＳＧＮ−ＣＤ１９Ａとの組み合わせが、癌細胞増殖を阻害するレベルで対象に与えることができるが一方、同時に対象に許容され得ることを示す。さらに、ＣＶＡＤ及びＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、単独で投与した場合のそれぞれよりもより低いレベルでの組み合わせとして、効果的に投与して抗腫瘍治療効果を達成できる。したがって、ＳＧＮ−ＣＤ１９とＣＶＡＤの組み合わせは相乗的である。
【００３０】
ＣＶＡＤとの組み合わせで、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、単一の薬剤として使用される場合よりも低いレベルで投与される。例えばＣＶＡＤとの組み合わせでＳＧＮ−ＣＤ１９Ａを０．１〜６．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。ＣＶＡＤとの組み合わせにおけるＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの他の適切な用量範囲は、０．１〜４．０ｍｇ／ｋｇ、０．５〜３．０ｍｇ／ｋｇ及び０．５〜２．０ｍｇ／ｋｇである。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａとの組み合わせで、ＣＶＡＤは、標準よりも低いレベル、例えば、通常の用量の１／２または１／４、または１／１０のレベルで投与することもできる。
【００３１】
本開示はまた、ＣＶＡＤの成分のいくつか、例えばビンクリスチン及びドキソルビシンがＳＧＮ−ＣＤ１９Ａと共に投与され得、腫瘍細胞増殖をＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ＋ＣＶＡＤの組み合わせのレベルに類似するレベルまで低下させ得ることも示す。例えば、図５〜図８を参照されたい。したがって、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａと化学療法剤との組み合わせは、より少ない薬剤を使用して、潜在的に患者に対する副作用をより少なくなるように選択することができる。
【００３２】
ビンクリスチンとの組み合わせで、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、単一の薬剤として使用される場合よりも低いレベルで投与される。したがって、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａとビンクリスチンの組み合わせは相乗的である。例えば、ビンクリスチンとの組み合わせで、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａを０．１〜６．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。ビンクリスチンとの組み合わせにおけるＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの他の適切な用量範囲は、０．１〜４．０ｍｇ／ｋｇ、０．５〜３．０ｍｇ／ｋｇ及び０．５〜２．０ｍｇ／ｋｇである。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａとの組み合わせで、ビンクリスチンは、標準より低いレベル、例えば、通常の用量の１／２または１／４、または１／１０のレベルで投与することもできる。
【００３３】
ドキソルビシンとの組み合わせで、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、単一の薬剤として使用される場合よりも低いレベルで投与される。したがって、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａとドキソルビシンの組み合わせは相乗的である。例えば、ドキソルビシンとの組み合わせで、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、０．１〜６．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ドキソルビシンとの組み合わせにおけるＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの他の適切な用量範囲は、０．１〜４．０ｍｇ／ｋｇ、０．５〜３．０ｍｇ／ｋｇ、及び０．５〜２．０ｍｇ／ｋｇである。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａとの組み合わせで、ドキソルビシンは、標準よりも低いレベル、例えば、通常の用量の１／２または１／４、または１／１０のレベルで投与することもできる。
【００３４】
ビンクリスチン及びＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、ＣＶＡＤの１つまたは２つの追加成分と組み合わせて投与することもできる。例えば、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、ビンクリスチン及びドキソルビシン及びシクロホスファミドと組み合わせて、またはビンクリスチン及びシクロホスファミド及びデキサメタゾンと組み合わせて、またはビンクリスチン及びドキソルビシン及びデキサメタゾンと組み合わせて、またはビンクリスチン及びドキソルビシンと組み合わせて、ビンクリスチン及びシクロホスファミドと組み合わせて、またはビンクリスチン及びデキサメタゾンと組み合わせて投与することができる。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ及びＣＶＡＤ成分との他の組み合わせには、例えば、ドキソルビシン及びシクロホスファミドと組み合わせたＳＧＮ−ＣＤ１９Ａまたはドキソルビシン及びデキサメタゾンと組み合わせたＳＧＮ−ＣＤ１９Ａが含まれる。
【００３５】
投薬
ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ及びＣＶＡＤレジメン、またはビンクリスチンまたはドキソルビシンは、患者のＡＬＬの治療においてそれらが相乗効果を提供する方法で投与される。投与は、所望の治療効果を提供する、任意の適切な手段による投与が可能である。好ましい実施形態において、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ及びＣＶＡＤ、またはＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ及びビンクリスチン、またはＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ及びドキソルビシンは、治療の同じサイクル中に、例えば治療の１サイクル中、例えば３または４週間の期間、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ及び特定の化学療法薬の両方を対象に投与する。
【００３６】
ＡＬＬの患者に投与される抗体−薬物コンジュゲート化合物の用量はまた、投与の頻度に依存する。本発明は、治療サイクル中に１回または分割送達によって抗体−薬物コンジュゲート化合物の送達を企図する。ＣＶＡＤは分割用量、例えばハイパーＣＶＡＤで頻繁に投与され、そしてこの投与は本発明の方法で使用することができる。
【００３７】
本発明は、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａを、１用量あたり０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．７ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）、１用量あたり０．２ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）、１用量あたり０．２ｍｇ／ｋｇ〜１．２ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）、１用量あたり０．４ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）、１用量あたり１．０ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）、及び１用量あたり０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の用量範囲で投与する実施形態を包含する。所望の相乗効果を生じる限り、他の範囲も本発明に包含される。
【００３８】
本発明では、ＡＬＬの患者に投与されるＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの総投薬量が、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜６ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、または０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．７ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）を治療サイクル、例えば３または４週間の期間にわたり投与される、治療スケジュールを含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＬの患者に投与される抗体−薬物コンジュゲート化合物の総投薬量は、治療サイクル、例えば３または４週間の期間にわたり、例えば約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約２．７ｍｇ／ｋｇ、またはさらに約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投薬量は、治療サイクル、例えば３または４週間にわたり、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．１ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇ、約３．３ｍｇ／ｋｇ、約３．４ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．６ｍｇ／ｋｇ、約３．７ｍｇ／ｋｇ、または約３．８ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。本発明は、１つ以上の治療サイクル、例えば、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の治療サイクルのための薬物の投与を企図する。いくつかの実施形態では、１つ以上の治療サイクルの間に休止期間が存在する。例えば、いくつかの実施形態では、第１及び第２の治療サイクルではなく、第２及び第３の治療サイクルの間に休止期間が存在する。別の実施形態では、第１及び第２の治療サイクルの間に休止期間が存在するが、第２及び第３の治療サイクルは休止期間ではない。投与スケジュールは、例えば、治療スケジュール中に１回、例えば２１日サイクルの１日目に、治療サイクル中に２回、例えば２８日サイクルの１日目及び１５日目に、治療スケジュール中に３回、例えば２８日サイクルの１日目、８日目及び１５日目にＳＧＮ−ＣＤ１９Ａを投与することを包含する。他の投薬スケジュールも本発明に包含される。
【００３９】
本発明は、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａを治療サイクル、例えば３または４週間中に１回投与する治療スケジュールを包含する。例えば、いくつかの実施形態では、抗体−薬物コンジュゲートは、３または４週間の治療サイクルの第３週に、例えば、３または４週間のサイクルの２１日に投与される。いくつかの実施形態では、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、３または４週間の治療サイクルの１日目に、または３または４週間の治療サイクルの任意の他の日に投与される。いくつかのこのような実施形態では、ＡＬＬの患者に投与されるＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの投薬量は、代表的には、例えば３または４週間の治療サイクルにわたって、０．１ｍｇ／ｋｇ〜６ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。より代表的には、投薬量は例えば３または４週間の治療サイクルにわたって、０．１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２．７ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ〜２．７ｍｇ／ｋｇ、または１．５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。いくつかの実施形態において、ＡＬＬの患者に投与されるＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの総投薬量は、例えば３または４週間の治療サイクルにわたって、例えば、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約２．７ｍｇ／ｋｇ、またはさらに約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投薬量は、治療サイクルにわたって約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．１ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇ、約３．３ｍｇ／ｋｇ、約３．４ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．６ｍｇ／ｋｇ、約３．７ｍｇ／ｋｇ、または約３．８ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
【００４０】
他の実施形態において、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、治療サイクルの間に２回以上投与される。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、３または４週間の治療サイクルで３週間連続して毎週投与される。例えば、いくつかの実施形態において、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、各々２８日の治療サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に投与される。いくつかのこのような実施形態において、ＡＬＬの患者に投与されるＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの投薬量は、例えば、治療サイクルにわたって、０．１ｍｇ／ｋｇ〜６ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、または０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．７ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）であり得る。いくつかの実施形態において、ＡＬＬの患者に投与されるＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの総投薬量は、例えば、治療サイクルにわたって、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約２．７ｍｇ／ｋｇ、またはさらには約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約約３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与量は、治療サイクルにわたって、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇ、約３．１ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇ、約３．３ｍｇ／ｋｇ、約３．４ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．６ｍｇ／ｋｇ、約３．７ｍｇ／ｋｇ、約３．８ｍｇ／ｋｇ、約３．９ｍｇ／ｋｇまたは約４．０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。いくつかの実施形態では、投薬量は、一般に、各々２８日間のサイクルの１日目、８日目及び１５日目において、０．１〜５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）、さらに通常、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．７ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１．２ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、または０．４ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。いくつかの実施形態において、投薬量は、各々２８日間のサイクルの１日目、８日目及び１５日目において、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ／約１．４ｍｇ／ｋｇ、または約１．５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
【００４１】
さらに他の実施形態では、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、４週間の治療サイクルで２週間ごとに投与される。例えば、いくつかの実施形態において、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、各２８日の治療サイクルの１日目及び１５日目に投与される。いくつかのそのような実施形態において、ＡＬＬの患者に投与されるＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの投薬量は、例えば、治療サイクルにわたって、０．１ｍｇ／ｋｇ〜６ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ、または０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．７ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）であり得る。いくつかの実施形態において、ＡＬＬの患者に投与されるＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの総投薬量は、例えば、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約２．７ｍｇ／ｋｇ、またはさらには約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約約３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与量は、治療サイクルにわたって、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇ、約３．１ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇ、約３．３ｍｇ／ｋｇ、約３．４ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．６ｍｇ／ｋｇ、約３．７ｍｇ／ｋｇ、または約３．８ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。いくつかの実施形態では、一般的に、抗体−薬物コンジュゲート化合物の投与量は、各２８日サイクルの１日目及び１５日目において、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３．２ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）、より典型的には０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．７ｍｇ／ｋｇ、さらに典型的には０．２ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１．２ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、または０．５〜１．２ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。いくつかの実施形態では、投与量は、各２８日サイクルの１日目及び１５日目において、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇまたは約１．８ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
【００４２】
ＣＶＡＤ、ビンクリスチン、またはドキソルビシンと組み合わせて所望の相乗効果を提供する他のＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ用量または投与頻度が、本発明での使用に適していることは、当業者には容易に明らかであろう。
【００４３】
投与が所望の治療効果を供与するならば、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ及びＣＶＡＤ、またはＣＶＡＤの成分、例えばビンクリスチンまたはドキソルビシンの投与は、同日または異日であってよい。本発明のいくつかの実施形態では、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ及びＣＶＡＤまたはＣＶＡＤ成分の投与は、同日及び／または異日に行われ、例えば、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａを、２１日サイクルの１日目に投与し、ＣＶＡＤまたはＣＶＡＤ成分を、２１日サイクルの１日目及び８日目または１日目及び１５日目に投与する。代わりとなる治療スケジュールは、所望の結果をもたらす限り、本発明に包含される。
【００４４】
いくつかの実施形態では、ＣＶＡＤまたはＣＶＡＤの成分、例えばビンクリスチンまたはドキソルビシンは、その投薬量が所望の治療効果を供与する限り、ＡＬＬの治療のために当該分野で現在示されているレベルで、またはＡＬＬの治療のために当該分野で現在示されているレベルよりも低いまたは高いレベルで投与される。本発明の実施形態には、例えば、ＣＶＡＤまたはＣＶＡＤの成分、例えば、ビンクリスチンまたはドキソルビシンが、約ＭＴＤ、すなわち最大耐量で投与されるものが含まれる。本発明は、１回以上の治療サイクル、例えば１、２、３、４、５、６回、またはそれ以上の治療サイクルに対する、ＣＶＡＤまたはＣＶＡＤの成分、例えばビンクリスチンまたはドキソルビシンの投与を企図する。投与が所望の治療効果を供与する限り、ＣＶＡＤまたはＣＶＡＤの成分、例えば、ビンクリスチンまたはドキソルビシンでの治療に対する本明細書中に示される用量範囲のいずれかを、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａでの治療に対する本明細書に示される用量範囲のいずれかと組み合わせることができる。
【００４５】
本発明のいくつかの特に好ましい実施例では、治療剤の相乗的な量の投与は、約０．５〜約６．０ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約４．０ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ〜約４．０ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２．７ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．７ｍｇ／ｋｇ、またはさらにより好ましくは約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇまたは約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の範囲でＳＧＮ−ＣＤ１９Ａを治療サイクル（例えば、２１日または２８日の治療サイクル）中に１回、該分野で既知の標準的な投与スケジュールでＣＶＡＤまたはＣＶＡＤの成分、例えば、ビンクリスチンまたはドキソルビシンと組み合わせて投与することを含む。
【００４６】
治療がＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ及びＣＶＡＤまたはＣＶＡＤの成分、例えばビンクリスチンまたはドキソルビシンの投与を含む本発明の実施形態では、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの投与は、所望の治療効果を供与する限り、化学療法レジメンの投与と同日または異日にすることができる。ＡＬＬの治療のための化学療法レジメンにおいて、ＣＶＡＤまたはＣＶＡＤの成分、例えばビンクリスチンまたはドキソルビシンを投与する方法は知られている。本発明の実施形態は、薬物がＡＬＬの治療のために当該分野で現在示されているレベルで投与されるものを含む。本発明の実施形態には、投与が所望の相乗効果を供与する限り、ＡＬＬの治療のために当該分野で現在示されているよりも低いまたは高いレベルで薬物が投与されるものが含まれる。ある例では、ＳＧＮ−ＣＤ１９ＡをＣＶＡＤまたはＣＶＡＤの成分、例えばビンクリスチンまたはドキソルビシンと組み合わせた場合、用量レベルを低下させることができる。
【００４７】
本発明のいくつかの特に好ましい実施例では、相乗的な量の治療剤の投与は、投与スケジュールにかかわらず、２１または２８日の治療サイクルにわたって、当該分野で既知の標準的な投薬スケジュールでＣＶＡＤまたはＣＶＡＤの成分例えば、ビンクリスチンまたはドキソルビシンを投与することとの組み合わせにおいて、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約２．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ〜約２．７ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約３．５ｍｇ／ｋｇ、またはさらに約１．８ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇの総範囲においてＳＧＮ−ＣＤ１９Ａを投与することを含む。
【００４８】
対象
本発明の方法は、ＣＤ１９陽性急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の治療のために対象に組み合わせ療法を施すことを包含する。
【００４９】
本発明の方法で治療される対象は、ＡＬＬと診断されたか、またはＡＬＬの疑いがある対象である。診断は、末梢血または骨髄における未成熟白血球（リンパ芽球）の同定を含む、当該分野で既知の方法によって行うことができる。
【００５０】
本発明の方法は、新たに診断された対象、及び以前にＡＬＬに対して治療されていない対象を治療することを包含する。
【００５１】
本発明の方法はまた、難治性ＡＬＬ及び／または再発ＡＬＬを有する対象を治療するために使用することができる。難治性ＡＬＬを有する対象は、ＡＬＬに対する治療に反応しない対象であり、すなわち、対象は治療にもかかわらず疾患の進行を受け続ける。再発ＡＬＬを有する対象は、ＡＬＬに対する治療に一時反応したが、反応後に疾患の再発またはさらなる進行があった対象である。
【００５２】
本発明の方法はまた、以前に幹細胞移植を受けた対象を治療することを包含する。
【実施例】
【００５３】
以下の実施例は、説明するために提供されるが、特許請求の範囲に記載された発明を限定するものではない。
材料及び方法
細胞株異種移植片の樹立：ＮＡＬＭ−６（ＤＳＭＺ、ドイツ、ブランシュバイク）及びＲＳ４；１１の細胞株（ＡＴＣＣ、バージニア州マネサス）を熱不活性化ウシ胎仔血清（１０％）及びペニシリン／ストレプトマイシン（１％）を補充したＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、ニューヨーク州グランドアイランド）で培養した。細胞を３７℃及び５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で維持した。ＮＡＬＭ−６細胞移植のため、２００ｕｌのＰＢＳ中の１．０×１０５細胞を、メスのＣ．Ｂ−１７  ＳＣＩＤ（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カリフォルニア州リバモア）マウスの尾静脈に注射した。マウスを無作為に処理群に割り当て、細胞移植の７日後に処理を与えた。ＲＳ４；１１細胞移植のため、メスのＣ．Ｂ−１７  ＳＣＩＤマウスの尾静脈に、２００ｕｌのＰＢＳ中１．８×１０６個の細胞を移植した。マウスを無作為に処理群に割り当てた。処理は細胞移植の１日後に行った。ＮＡＬＭ−６における処理は、１．０ｍｇ／ｋｇのＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの単回投与からなり、ＲＳ４；１１では、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａを４日に一度、０．３ｍｇ／ｋｇで４回投与した。シクロホスファミド３０ｍｇ／ｋｇ（Ｂａｘｔｅｒ、イリノイ州ディアフィールド）、ビンクリスチン０．３７５ｍｇ／ｋｇ（Ｈｏｓｐｉｒａ、イリノイ州レイクフォレスト）及びドキソルビシン２．４７５ｍｇ／ｋｇ（Ｐｆｉｚｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク）を混ぜ合わせて、外側尾静脈に静脈内注射により投与した。デキサメタゾン、１５ｍｇ／ｋｇ（ＡＰＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、イリノイ州シャンバーグ）を腹腔内注射により５日間毎日与えた。各異種移植モデルについて、マウスを毎日モニターし、体重を少なくとも週に１回収集した。マウスを、臨床的疾患徴候（後肢の衰弱、起毛、背弯姿勢）または初期体重の２０％を超える体重減少の始まりに実験から除外した。
【００５４】
患者由来異種移植片の樹立：ＮＯＤ−ｓｃｉｄ  ＩＬ２Ｒγヌルマウスを患者由来異種移植片の宿主として用いた。細胞移植の２４時間前に、Ｒａｄｓｏｕｒｃｅ  ２０００照射装置（Ｒａｄｓｏｕｒｃｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ジョージア州スワニー）を用いてマウスに１．０Ｇｙ照射を与えた。急性リンパ芽球性白血病の患者由来の凍結骨髄単核細胞の単離物をＡＬＬＣＥＬＬＳ（カリフォルニア州アラメダ）から入手した。細胞を温水浴で解凍した。解凍後、ＲＰＭＩ−１６４０培地を骨髄単離物懸濁液にゆっくり加えた。細胞をＰＢＳで洗浄し、遠心分離して凍結培地中のＤＭＳＯを除去した。遠心分離後、細胞をＰＢＳに懸濁した。移植のために、３．６×１０６個の細胞を、ドナーまたは継代０マウスと指定するメスＮＯＤ−ｓｃｉｄ  ＩＬ２Ｒγヌルマウスの尾静脈に注射した。移植の約７週間後、マウスを安楽死させた。骨髄及び脾臓を、滅菌技術を用いて収集した。脾臓を、滅菌シリンジ端部及びメッシュフィルターを用いて機械的に破壊した。脾臓由来の結合組織を、４０ｕｍフィルターを用いて濾過した。脾細胞及び骨髄細胞を、赤血球細胞バッファーライシス（ＢＤライシスバッファー、ＢＤ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カリフォルニア州、サンノゼ）を用いて室温で１５分間処理した。生着の確認のために細胞のサンプルを利用した。フローサイトメトリー（ＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒ、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によるＣＤ４５ＦＩＴＣ、ＣＤ１９  ＰＥ−Ｃｙ．５（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カリフォルニア州、サンノゼ）、ＣＤ１０  ＡＰＣ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カリフォルニア州、サンディアゴ）トリプル陽性細胞の数によって芽球細胞のパーセンテージを決定した。大部分の細胞（継代１）を凍結培地（９０％熱不活性化ウシ胎仔血清及び１０％ＤＭＳＯ）に入れた。その後の異種移植実験は継代１細胞を利用した。ドナーマウス（継代０マウス）について同様に細胞を移植した。移植の１４〜２１日後に、２〜３頭のセンチネルマウスを安楽死させて、骨髄中の芽球細胞パーセンテージを決定した。芽球細胞のパーセンテージが骨髄単核細胞の２５〜５０％になると、マウスを処理群に無作為に配置した。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ及び非特異的ＡＤＣ（ｈ００−１２６９とも呼ばれる）を１．０、３．０、または１０．０ｍｇ／ｋｇ用量の単回腹腔内注射として投与した。シクロホスファミド１５または３０ｍｇ／ｋｇ（Ｂａｘｔｅｒ、イリノイ州ディアフィールド）、ビンクリスチン０．１８８または０．３７５ｍｇ／ｋｇ（Ｈｏｓｐｉｒａ、イリノイ州レイクフォレスト）及びドキソルビシン１．２４または２．４７５ｍｇ／ｋｇ（Ｐｆｉｚｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク）を、混ぜ合わせて、外側尾静脈への静脈内注射によって単一回用量として投与した。７．５または１５ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾン（ＡＰＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、イリノイ州シャンバーグ）を５日間腹腔内注射により毎日投与した。骨髄の採取及びフローサイトメトリーによる芽球細胞パーセンテージの決定のため、処理後の所定の時間にマウスを安楽死させた。
【００５５】
アイソボログラム：Ｆｌｕｉｄ−Ｘリキッドハンドラー（Ｆｌｕｉｄ−Ｘ、マサチューセッツ州ボストン）を用いて、３８４ウェルプレートにウェル当たり５０００細胞をプレーティングした。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ及びビンクリスチンを別々にプレーティングし、薬剤ごとに２×９６ウェルプレートで連続希釈した。Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ＳＴＡＲオートメーションロボッティクス（Ｈａｍｉｌｔｏｎ、ネバダ州リノ）を使用して、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ及びビンクリスチンを単独または組み合わせて、各単剤についてＩＣ５０の上及び下の範囲で３８４ウェルプレートに添加した。細胞を３７℃で９６時間保持した。細胞生存率の読み出しは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ウィスコンシン州マジソン）を用いて行った。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、マサチューセッツ州ウォルサム）を用いて発光を測定した。活性は、未処理細胞の発光と比較した処理した細胞の発光によって決定した。
【００５６】
結果
単一薬剤ＳＧＮ−ＣＤ１９ＡまたはＣＶＡＤに対するヒト患者由来ＡＬＬ細胞の反応を、マウス異種移植モデルにおいて決定した。ＡＬＬ患者（ドナー０６３４３及びドナー９０８１１）からの骨髄単離物を使用してＮＯＤ−ｓｃｉｄＩＬ２Ｒγｎｕｌｌマウスに異種移植片を樹立した。生着後、患者由来骨髄細胞は凍結され、継代１細胞と呼ばれる。継代１細胞をマウスに移植し、芽球細胞（ＣＤ４５／ＣＤ１０／ＣＤ１９陽性細胞）の存在を評価した。芽球細胞は、骨髄の２５〜５０％の間であった後、マウスを処理群に入れた（各時点当たりマウスｎ＝３）。マウスには、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａを１，３または１０ｍｇ／ｋｇ、またはＭＭＡＦにコンジュゲートした非特異的ＡＤＣ（ｈ００−１２６９とも呼ばれる）を１０ｍｇ／ｋｇのいずれかで投与した。ＣＶＡＤの最大耐量（ＭＴＤ）は、前もって同じマウス系統において測定されていた。マウスにＭＴＤで、またはＭＴＤの５０％のいずれかでＣＶＡＤを与えた。結果を図２Ａ〜２Ｄに示す。両方の患者サンプルについて、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの量が増加すると、骨髄における芽球細胞の量が減少した。ＣＶＡＤに対するＭＴＤの５０％における、薬物に対する反応は、両方の患者サンプルについてのＭＴＤの反応よりも低かった。
【００５７】
ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ及びＣＶＡＤの組み合わせに対するヒト患者由来のＡＬＬ細胞の反応もまた、マウス異種移植モデルにおいて決定された。患者サンプルを上記のように移植した。マウスは、処理なし、またはＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ単独で（１ｍｇ／ｋｇ）、ＭＴＤでのＣＶＡＤ、または５０％ＭＴＤでのＣＶＡＤを投与するか、またはＳＧＤ−１９Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）とＭＴＤでのＣＶＡＤとの組み合わせ、またはＳＧＤＣＤ１９Ａと５０％ＭＴＤでのＣＶＡＤとの組み合わせを投与した。結果を図３Ａ〜３Ｄに示し、各時点は３匹のマウスの群を表す。両方の患者サンプルにおいて、ＣＶＡＤ＋ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの組み合わせは、単独で与えられたＳＧＮ−ＣＤ１９ＡまたはＣＶＡＤのいずれよりも有意に良好であった。
【００５８】
細胞株由来の異種移植片を使用して、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ及びＣＶＡＤの組み合わせならびにＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ及びＣＶＡＤの各成分の組み合わせの生存期間中央値を調べた。ＮＡＬＭ−６またはＲｓ４；１１細胞のいずれかをＣＢ−１７  ＳＣＩＤマウスに移植した。１０匹のマウスを各処理群に割り当てた。臨床的疾患の徴候（ＲＳ４；１１細胞−移植１日後、ＮＡＬＭ６細胞−移植後７日）が生じた後、マウスに以下の１つ：未処理、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ、ＣＶＡＤ、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ＋ＣＶＡＤ、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ＋シクロホスファミド、ＳＧＮ−ＣＤ−１９Ａ＋ビンクリスチン、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ＋ドキソルビシン、またはＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ＋デキサメタゾンを投与した。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ及びＣＶＡＤは最適以下の用量で投与した。結果を図４Ａ及び４Ｂ及び表１及び２に示す。ＮＡＬＭ−６実験では、生存マウスを１３３日目で屠殺した。その結果、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ＋ＣＶＡＤ及びＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ＋ビンクリスチンで処理した群の生存期間中央値は決定されなかったが、１３３日より長い（図４Ａ及び表１）。Ｒｓ４；１１実験では、実験は１５４日目に終了した。その結果、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ＋ＣＶＡＤ、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ＋ビンクリスチン、及びＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ＋デキサメタゾンで処理した群の生存期間中央値は決定されなかったが、１５４日より長い（図４Ｂ及び表２）。両方の細胞株について、ＳＧＮ−ＣＤ１９ＡとＣＶＡＤの組み合わせはいずれかの単独の場合よりもより長い生存期間をもたらした。驚くべきことに、微小管破壊剤ｃｙｓ−ｍｃＭＭＡＦを放出するＳＧＮ−ＣＤ１９Ａと微小管破壊剤でもあるビンクリスチンとの組み合わせは、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ＋ＣＶＡＤ組み合わせで見られたものと同様の生存利益をもたらした。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ＋デキサメタゾンとの組み合わせは、ＮＡＬＭ−６及びＲＳ４；１１モデルの両方においてＳＧＮ−ＣＤ１９またはデキサメタゾン単独と比較して良好な生存利益をもたらした。さらに、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ＋ドキソルビシンとの組み合わせはまた、ＮＡＬＭ−６モデルにおいてＳＧＮ−ＣＤ１９Ａまたはドキソルビシン単独と比較して生存利益をもたらした。
【表１】
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【表２】
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【００５９】
患者サンプル由来の異種移植片を用いて、ＳＧＮ−ＣＤ１９ＡとＣＶＡＤの個々の成分との組み合わせを評価した。異種移植片を上記のように樹立した。センチネル動物における芽球細胞のパーセンテージが１８％（ドナー９０８１１）または３８％（ドナー０６３４３）のいずれかであるとき、試験薬剤を投与した。ドナー９０８１１については、投与後１０日目に骨髄数を測定した。ドナー０６３４３については、投与後１４日目に骨髄数を測定した。結果を、図５及び６ならびに表３及び４に示す。両方のドナーについて、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ及びＣＶＡＤの組み合わせは、いずれか単独の場合よりも、骨髄における芽球細胞のパーセンテージをより低くした。ビンクリスチン＋ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、両方のドナーにおけるＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ＋ＣＶＡＤと同様に、骨髄における芽球細胞パーセンテージがより低くなった。同様に、ドキソルビシン＋ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの組み合わせも、両方の患者サンプルについて骨髄における芽球細胞パーセンテージを減少させた。
【表３】
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【表４】
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【００６０】
インビボＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ＋ビンクリスチンまたはＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ＋ドキソルビシンの組み合わせの結果を確認するために、インビトロ細胞傷害性実験を行った。ＮＡＬＭ６細胞を、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ、ビンクリスチンのみ、またはＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ＋ビンクリスチンの組み合わせと、インキュベートした。各薬剤の濃度は、細胞傷害性を有さない用量からすべての細胞を死滅させる用量を含むように連続的に希釈した。結果を図７に示す。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａへの最小有効用量のビンクリスチン（単剤として約５％の細胞を死滅させる）の添加は、試験したすべてのＳＧＮ−ＣＤ１９Ａレベルで細胞傷害性を増強した。ＮＡＬＭ−６細胞はまたＳＧＮ−ＣＤ１９Ａとドキソルビシンとの組み合わせで同様にインキュベートした。結果を図８に示す。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａにドキソルビシンを低有効量（単剤として約２０％の細胞を死滅させる）の添加は、試験したすべてのＳＧＮ−ＣＤ１９Ａレベルで細胞傷害性を増強した。
本明細書に記載されている実施例及び実施態様は、説明目的のみのためであり、その見地の様々な修正または変更が当業者に示唆されるであろうし、そして本出願の精神及び添付の請求の範囲内に含まれる。本明細書中に引用されるすべての刊行物、特許及び特許出願は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
非公式の配列表
ｈＢＵ１２軽鎖可変領域
配列番号１
【化１】
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ｈＢＵ１２重鎖可変領域
配列番号２
【化２】
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【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
2018506533.tif 000011
【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
2018506533.tif 000013
【図３Ａ】
2018506533.tif 000014
【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
2018506533.tif 000017
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
2018506533.tif 000020
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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