(57)【要約】  骨再生のための閉塞性バリア（１）の製造方法、及びその方法によって得られる閉塞性バリア（１）を開示する。この方法は、断層画像を取得することと、断層画像を処理してデジタル化することと、断層画像のノイズを低減し、三次元ＣＡＤファイルに変換することと、三次元ＣＡＤファイルをＣＡＤモデリングソフトウェアにインポートすることと、閉塞性バリア（１）に対応する領域を定めることと、閉塞性バリア（１）に対応する表面を生成することと、ＣＡＭソフトウェアによって閉塞性バリア（１）をレイヤーに変換することと、レイヤーに従ってチタンで閉塞性バリア（１）を形成することと、閉塞性バリア（１）に熱処理及び表面サンドブラスト処理を施すことと、閉塞性バリア（１）のオリフィス（４）、厚さ及び寸法を光学式ゲージで検査することとを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨再生用の閉塞性バリア（１）を製造するための製造方法であって、
−断層画像を取得するステップと、
−前記断層画像を処理してデジタル化するステップと、
−前記断層画像のノイズを低減するステップと、
−前記断層画像を三次元ＣＡＤファイルに変換するステップと、
−前記三次元ＣＡＤファイルをＣＡＤモデリングソフトウェアへインポートするステップと、
−前記閉塞性バリア（１）に対応する領域を定めるステップと、
−前記閉塞性バリア（１）に対応する表面を生成するステップと、
−ＣＡＭソフトウェアによって前記閉塞性バリア（１）をレイヤーに変換するステップと、
−前記レイヤーに従ってチタンで前記閉塞性バリア（１）を形成するステップと、
−前記閉塞性バリア（１）に熱処理を施すステップと、
−前記閉塞性バリア（１）にサンドブラスト処理を施すステップと、
−前記閉塞性バリア（１）のオリフィス（４）、厚さ及び寸法を光学式ゲージで検査するステップと、
を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項２】
チタンにおいて前記閉塞性バリア（１）を形成する前記レイヤーは、３０又は６０μｍの厚さを有することを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記閉塞性バリア（１）に滅菌処理を施すことを更に含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記閉塞性バリア（１）が１つの部品で形成されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記閉塞性バリア（１）が少なくとも２つの部分で形成されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記部品は、相補的であり、歯（６）が収容されることができる少なくとも１つの貫通孔を共同して定めることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法によって得られる、骨再生のための閉塞性バリア（１）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨再生に特化した産業に関する。
【背景技術】
【０００２】
誘導骨再生（ＧＢＲ）は、現在及びこれまでに何年にも亘って、歯科インプラントの埋入にために必要な歯槽骨を再生するために選択されている治療である。誘導骨再生（ＧＢＲ）は、空間を維持するために欠損部に骨移植片又は充填剤を充填した後に膜を用いて欠損部を閉鎖することによって軟組織増殖を阻害することによる骨再生のための技術として定義することもできる。
【０００３】
骨移植片及び充填材は、力学的及び生物学的機能を有することを必要とする。骨移植−宿主接合部分には複雑な関係があり、そこでは特に移植片血管新生、保存技術、局所因子、全身性因子及び力学特性を含むいくつかの因子が、移植片の正しい取り込み又は非取り込みに関与し得る（使用される移植片の種類、大きさ及び形状に依存して）。骨結合のための適切な骨量は、インプラント処置にとって必須である。顎口腔系の重要な構成要素の１つは歯槽骨であり、それは歯と一緒に形成され、歯が機能を果たす時に歯を支持し、歯が失われると消滅するので、歯に依存する構造物である。
【０００４】
骨再生に使用される材料の中で充填材又は移植片材料（生物学的骨欠損充填製品）について説明すると、これらの材料には、特に自家移植片、同種異系材料、異種材料、骨代替物、誘導骨再生技術、及び骨形成タンパク質の使用が含まれる。
【０００５】
この点において、使用される様々な材料は、これら３つの既知の機序又はプロセスの少なくとも１つで作用することができる。
−骨形成：移植片又は宿主に由来する細胞からの新しい骨の合成。それは骨を生成することができる細胞を必要とする。
−骨誘導：移植片のマトリックスに由来する成長因子によって調節される細胞の分化及び動員プロセスであり、その骨形成活性は骨ミネラル抽出によって刺激される。
−骨伝導：移植片の生物学及び宿主−移植片接合部分の力学的環境によって決定される予測可能なパターンにより、移植片の材料が新しい骨の付加に適した物理的材料、構造又は環境を提供するプロセス。
【０００６】
理想的な骨移植片及び充填剤は、生体適合性であり、かつ力学的安定性を提供することに加えて、これら３つのプロセスを引き起こすべきである。材料が適合すると考えられかつ生体において所望の又は許容される反応のみを引き起こす場合に、生体適合性とされ得る。
【０００７】
上記のいずれかのプロセスを実現するために、骨移植片は４０年以上に亘って研究の対象となってきた。言及できる様々な選択肢は、特に次のものを含む。
Ａ．自家移植片：患者自身から得られた骨を意味し、従って抗原性はほとんどない。それは、小さな欠損部への使用では口腔内の部位（顎、上顎結節、上行枝）から得られ、多くの量が必要とされる時には口腔外の部位（腸骨稜、脛骨又は頭蓋窩）から得られる。各アプローチは、骨空洞のタイプ、大きさ及び形状、並びに専門家の臨床経験及び好みに応じて選択される。
Ｂ．同種異系移植片又は同種移植片：同種の個体に由来するが、遺伝的に異なる。これらは、処理に応じて次の通り分類されることができる。
−凍結した同種移植片
−凍結乾燥（フリーズドライの）同種移植片
−凍結乾燥及び脱灰された同種移植片
−放射線照射骨
【０００８】
同種移植は、宿主の組織を犠牲にすることなく、ドナー部位の病的状態に関与しないようにして、異なる形状及び大きさで、かなりの量を利用できるという利点を有する。再生骨組織の質に関する欠点があり、必ずしも予測可能ではない。それは、その抗原性を排除するために処理されなければならない。
Ｃ．異種移植片：これは、別の（動物）種からの天然の骨ミネラルを含有する天然移植片である。例えば、ウシ骨及びサンゴ派生物（Ostrix、Osteogen、Bio-oss、Interpore）である。
Ｄ．アロプラスチック又は人工移植片：これらは、合成により製造された材料から得られる。それらには、様々な形、大きさ及び構造がある。骨の生物学的反応は、製造技術、結晶化度、多孔度及び再吸収の程度に依存する。
【０００９】
これらの材料は、セラミック材料にされることができ、合成リン酸カルシウム（ヒドロキシアパタイト及びリン酸三カルシウム）が最も広く使用され、例えばBioplan、HTRなどのポリマーや、リン酸塩、カルシウム塩、ケイ酸塩及びナトリウム塩からなる生物活性ガラスセラミック（Biogass、pedioglass、Biogran）である。
【００１０】
すべての移植材料は、周囲の組織とできるだけ生理的に反応を引き起こさなければならない。再生において引き起こされる正常な生物学的プロセス、及び各材料に特有の物理的、機械的及び生物学的特性を知ることは必須である。
【００１１】
現在、自家移植片を使用するためには、移植片を得るためにドナー部位で外科手術が行われなくてはならず、術後の発病、感染、痛み、出血、筋肉の衰弱、神経障害、移植片の壊死などの続発リスクを伴う。更に、手術時間が著しく増加し、場合によっては取り出された移植片の量が不十分であることがある。
【００１２】
現在の骨再生技術において、専門家は、患者に埋め込まれる装置を手作業で前もって作らなければならない。装置又はバリアは前もって作られるので、軟組織の侵入及び細菌の侵入を許す空間が存在することがあり、感染、したがって治療失敗の続発リスクがある。
【００１３】
専門家は現在、計画を立てずに患者に手術をしており、それは関連する外科分野の知識をかなり制限する。
【００１４】
現在の誘導骨再生（ＧＢＲ）技術では、使用される移植片又は充填材の機能は空間を維持することであるので、それらが再吸収又は分解された際に骨再生について新たな形成が期待される。
【００１５】
移植片又は充填材として使用される骨材料に依存して、現在の誘導骨再生（ＧＢＲ）では材料の再吸収のために必要な時間が、新しい組織形成の必要条件となる。例えば、Cerasorb（登録商標）リン酸三カルシウム（人工セラミック移植片）を使用する場合、平均再吸収時間は２４〜３６ヶ月であり、Bio-oss（登録商標）（異種ウシ骨移植片）の場合、それはセラミック材料であるため再吸収されず、充填材料と骨との混合物が時間と共に形成される。
【００１６】
誘導骨再生（ＧＢＲ）はまた、インプラントを埋入し、骨結合のためにそれを６ヶ月以上置き、その後に患者の歯科リハビリテーションを始めるために、骨が最終的に形成されるまで少なくとも１２〜２４ヶ月間待つことを必要とする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
現在の誘導骨再生（ＧＢＲ）プロセスでの自重で崩壊する可撓性の膜の使用は、上記の再生において必要とされる骨量が減少する原因となる。
【００１８】
Koustopoulosは、２００１年に「単に骨に隣接して生体材料で空間を埋めるという事実は、必ずしも骨形成を増加させるものではなく、逆にそれを阻害する可能性がある」と述べている。これは、現在の技術が、インプラントの埋入に必要かつ不可欠である歯槽骨再生においていかに信頼できないかを示している。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
バイオテクノロジーでの飛躍的進歩は、その高い骨伝導能のために理想的であるカスタマイズされた閉塞性のチタンバリアのような、充填材及び骨移植片の代替物をもたらしている。
【００２０】
閉塞性バリアは、歯科学のような医学に適用される、レーザ焼結のような添加技術及びコンピュータ加工のような除去技術に関する分野に含まれる。
【００２１】
したがって、閉塞性バリアは、患者にカスタムメイドされ、チタンレーザ焼結技術によって製造されたコンピュータ設計の生物医学装置である。その装置は、患者の解剖学的構造の測定に対して適合される。閉塞性バリアの目的は、骨（骨内膜）の外面を覆っている幹細胞層からの骨の成長を促進するために、骨組織と歯肉組織との間に空間を作ることである。それゆえ、その機能は最終的に組織再生をもたらす血餅を支持するために空間を維持することからなる。この生物医学的装置又は構造物は、血餅を安定に保ち、外部環境から隔離することを可能にし、更に再生過程を妨げる細菌侵入を防ぐ。
【００２２】
この観点で、閉塞性バリアは、１つ以上の部品で作られる。閉塞性バリアが２つ以上の部品によって形成される場合、その閉塞性バリアは少なくとも２つの部品に凹部を含み、各凹部は１つの歯を部分的に取り囲むように構成され、それにより凹部が共同で１つの歯を取り囲む。したがって、その部品は相補的であり、歯が収容されることができる少なくとも１つの貫通孔を共同で定める。
【００２３】
生体適合性は、材料が特定の用途において宿主に適切に反応する能力として定義される。この種の材料は、特定の生物学的活性を誘導することによって生体系と相互作用するために、医学、この場合は歯科学で使用される生体材料として知られている。
【００２４】
チタンは、以下の理由により、カスタマイズされた閉塞性バリアを作るための理想的な生体材料と考えられている。
−チタンは不活性である。組織と接触する酸化被膜は不溶性であるため、有機分子と反応する可能性のあるイオンは放出されない。
−生体組織中のチタンは、骨が成長して金属に付着する表面を示す。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】好ましい実施形態での本発明の閉塞性バリアを示す。
【図２】別の好ましい実施形態での本発明の閉塞性バリアを示す。
【図３】図１に示す閉塞性バリアの別の図を示す。
【図４】図１及び図３に示す好ましい実施形態での閉塞性バリアの断面図を示す。
【図５】更に別の好ましい実施形態での本発明の閉塞性バリアを示す。
【図６】更に別の好ましい実施形態での本発明の閉塞性バリアを示す。
【図７】更に別の好ましい実施形態での本発明の閉塞性バリアを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
図１〜３は、各患者に合わせてカスタマイズされるチタン製の生物医学装置である閉塞性バリア（１）を示す。閉塞性バリア（１）は、新しい骨組織の再建を可能にし、更に／又は充填材料又は骨移植片を使用する必要なく、破壊された又は失われた構造の置換及び再生を目的とする。
【００２７】
生物医学装置として、カスタマイズされた閉塞性バリア（１）は、骨成長を阻害する結合組織上皮細胞及び／又は細菌の移動を防止する生物学的バリアとして作用することによって骨新生を誘導する。閉塞性バリア（１）は、患者にカスタマイズされることで１００％適合して閉塞特性を有し、手術部位に完全に適応するので、全再生空間（２）及び血管新生の可能性を維持する能力を有する。閉塞性バリア（１）は、修復材料を適切に固定することによって、歯槽骨（３）の欠陥の三次元的再建を確実にし、かつ歯槽骨（３）の修復を容易にするように設計される。閉塞性バリア（１）は、図１、３に示されるように、フィブリン、すなわち骨組織前駆体からの自然な成形での形成に適した空間（２）を促進する。
【００２８】
閉塞性バリア（１）は、毛細血管、血管周囲組織の三次元的成長と、そして最も重要なことに、成長因子によって調節される骨芽細胞に後で分化するための領域での間葉系幹細胞の動員とを引き起こす物理的材料、構造及び環境を提供することを考慮すると、骨伝導作用を有する。この足場は、生物学並びに設計中に予め決定されて専門家によって承認された厚さ及び高さの寸法によって決定される予測可能なパターンによって、新しい骨の形成を可能にする。
【００２９】
閉塞性バリア（１）の設計及び製造について、以下で説明する。カスタマイズされた閉塞性バリア（１）を制作するプロセスは、３Ｄ診断イメージングの実行時から始まり、生物医学装置の提供までに使用される一連の技術的及び工業的プロセスを伴う。
【００３０】
最初に、患者の断層画像を取得して、設計実験室に送る。治療介入が必要な領域を決定するためにそこで画像は処理されてデジタル化され、ノイズが低減され、ＣＡＤモデリングソフトウェアに入力可能な三次元ファイルに変換される。
【００３１】
このＣＡＤファイルを得たら、そのファイルが置かれるモデリングソフトウェアにインポートし、そのファイルは閉塞性バリア（１）の領域を定めて、閉塞性バリア（１）に変えられる表面を生成するために利用される。医師によって承認及び修正されると、製造のためにその閉塞性バリア（１）はエクスポートされる。
【００３２】
エクスポートされた設計ファイルは製造に使用され、次の処理がＣＡＭソフトウェアでそのファイルに対して実行されて、チタンで作るためのレイヤーに変換される。閉塞性バリア（１）は、３０又は６０μｍの厚さのレイヤーで形成され、形成されたら機械加工段階に進む。
【００３３】
この段階において、閉塞性バリア（１）は最初に熱処理されて、分子歪みを低減して閉塞性バリア（１）をより強くかつより延性にし、次に閉塞性バリア（１）が骨伝導のための最適な特性を有することを可能にする表面サンドブラスト処理を施す。閉塞性バリア（１）の周りでの骨伝導及び血管形成に有利に働く多孔性は、表面サンドブラスト処理によって得られる。それにより、９〜１２μｍの算術平均粗さ（Ｒａ）及び４０〜８０μｍの平均高さ粗さ（Ｒｚ）である閉塞性バリア（１）が得られる。
【００３４】
最後に、閉塞性バリア（１）が最初に定められた幾何学的特性を有することを保証するために、閉塞性バリア（１）の厚さ、オリフィス（４）及び寸法を極めて精密な光学式ゲージで検査する。そこから滅菌処理に進み、包装されて顧客に送られる。
【００３５】
閉塞性バリア（１）は、陽極酸化処理が施される。陽極酸化処理は、表面からの有機及び無機残留物の両方の洗浄を可能にし、腐食に対するより良好な耐性を与え、生理的溶液へのチタンイオンの放出を低減し、より大きな表面硬度を与え、骨伝導特性を向上させ、歯肉の色に似た色を与える。この色は、閉塞性バリア（１）がもたらす視覚的影響を低減するために、患者に埋入した後に閉塞性バリア（１）が露出する場合に重要である。
【００３６】
閉塞性バリア（１）の厚さは、０.３〜０.６ミリメートルである。それより小さい値では、空間（２）を維持する能力で問題となり、それより大きい値では、対応する固定領域において閉塞性バリア（１）を患者が受け入れることが困難になる。
【００３７】
図４、５に示すオリフィス（４）は、ねじ（５）、好ましくはチタンねじを挿入するように構成されている。オリフィス（４）は、閉塞性バリア（１）を患者の歯槽骨（３）に固定するためのものである。この理由から、オリフィス（４）は、患者に応じて、より具体的には患者の利用可能な骨（３）に応じて閉塞性バリア（１）に配置される。
【００３８】
閉塞性バリア（１）は、部分的又は完全なバリアであり得る。閉塞性バリア（１）は、歯槽骨（３）でのその長手方向の延在によって規定され、部分的な閉塞性バリア（１）の例が図１及び図３〜７に示され、完全な閉塞性バリア（１）の例が図２に示される。従って、部分的な閉塞性バリア（１）は、その長手方向の端部の少なくとも一方において歯（６）によって制限され得るが、一方で完全な閉塞性バリア（１）は、歯（６）が配置されることができる歯槽骨（３）及び歯（６）が利用可能である歯槽骨（３）の長手方向全長をカバーする。閉塞性バリア（１）は、上述した膜のように自重で崩壊しないため、可撓性の膜の場合よりも、歯槽骨（３）での閉塞性バリア（１）の長手方向の延在は大きくされることができる。
【００３９】
同様に、上記の設計及び製造によれば、閉塞性バリア（１）は、図１〜３に見られるように１つの部品で形成され、又は図５〜７に見られるように複数の部品で形成されることができる。図５は、閉塞性バリア（１）の一例を形成する複数の部品、具体的には３つの部品を示し、図６及び７は共に、その閉塞性バリア（１）の配置を示している。
【００４０】
この点において、閉塞性バリア（１）は、１つの部品又は少なくとも２つの部品で形成される。閉塞性バリア（１）が複数の部品によって形成される場合、閉塞性バリア（１）は、少なくとも２つの部品に凹部（７）を含み、各凹部（７）は、１つの歯（６）を部分的に取り囲むように構成される。この場合、凹部（７）は、歯（６）に関して骨（３）を覆うために、歯（６）の外形に従って貫通孔を共同で定める。閉塞性バリア（１）は、主に患者が骨欠損又は磨耗を起こしたにもかかわらず、依然として患部に１つ又は複数の歯（６）を有することがあるという事実により、いくつかの部品で形成される。本発明の製造方法は、各場合に応じて最適な方法で複数の部品を得ることを可能にする。
【００４１】
閉塞性バリア（１）を形成する複数の部品は、歯槽骨（３）を完全に又は部分的に共同で覆うために相補的な形状で得られ、閉塞性バリア（１）を受けるための領域に位置する歯（６）に対応する空間を空いたままにし、更に対応する隙間（２）を空いたままにする。図５〜７に示される実施形態では、閉塞性バリア（１）は３つの部分を有する。図７に示されるように、閉塞性バリア（１）は、骨（３）の形状により良好に適合してその配置を容易にするために、いくつかの部分によって形成されることもできる。すなわち、それは、骨（３）の長手方向の延在に従って、患部を覆うように互いに横方向に相補的である複数の部品によって形成されることができる。
【００４２】
閉塞性バリア（１）を作るために使用されるチタンは、生体系と安全かつ効果的に相互作用するように設計された材料である。生体材料−宿主相互作用は、患者にいかなるタイプの安全上の問題も引き起こさない。すなわち、１００％適合する。使用されるチタンは、好ましくは４.４３ｇ／ｃ3の密度を有するＴｉ６４又はＴｉ６Ａｌ４Ｖと呼ばれるチタン合金である。
【００４３】
医療用チタンの特性：
・チタンは不活性であり、組織と接触する酸化被膜は不溶性であるため、有機分子と反応する可能性のあるイオンは放出されない。
・生体組織中のチタンは、骨が成長して金属に付着し、骨結合とも呼ばれる強直固定を形成する表面を示す。この反応は、通常は生体活性材料と呼ばれる材料で起こり、機能的な歯科インプラントのための最良のベースである。
・良好な機械的特性を有する。その引っ張り強さは、荷重を受ける外科用プロテーゼに使用されるステンレス鋼の引っ張り強度と非常に類似している。象牙質又はいずれの骨皮質よりもはるかに強く、インプラントが重い荷重に耐えることを可能にする。
・この金属は柔らかく可鍛性であり、それは衝撃荷重を吸収するのに役立つ。
【００４４】
チタンは、免疫系においていかなるアレルギー反応も観察されることなく、生体組織がその存在を許容するため、生体適合性の金属（生体材料）である。チタンのこの生体適合性の特性は、その硬度、軽さ及び強度などの機械的特性と共に、歯科用インプラントだけでなく、人工股関節及び人工膝関節、骨ねじ、抗外傷プレート、心臓弁及びペースメーカー製造用の構成要素、手術器具などの多数の医学的利用を可能にする。
【００４５】
したがって、閉塞性バリア（１）は以下の特徴を含む：
−細胞閉塞：閉塞性バリア（１）は、傷の空間におけるフィブリン血餅の成熟から手術中に開かれた皮膚弁の歯肉組織から分離される特性を有する。
−空間維持能力：閉塞性バリア（１）は、その剛性によって決まる崩壊に耐える能力を有する。言い換えれば、閉塞性バリア（１）は、その剛性によって決まる崩壊に耐える能力を有するという物理的特性を有し、生物医学装置の設計において予め定められた骨量を保証する。
−組織統合：閉塞性バリア（１）は、それが配置された組織と可能な限り一体化されなくてはならない。
【００４６】
本発明は、いかなる骨移植片又は充填材も必要とせずに、閉塞性バリア（１）を受ける部位に１回のみの手術を必要とすることを特徴とする。充填材は全く必要ないので、チタンの骨伝導能力は、血管が血餅中の骨形成細胞のための足場を構築し、新しい骨成長に適した条件を提供することを可能にする。
【００４７】
同様に、充填材は全く必要とされないので、異物の再吸収の機序は、生物学的観点からは要求されない。したがって、閉塞性バリア（１）が適所に置かれたら直ちに骨新生が始まる。すなわち、骨再生時間がはるかに短くなる。
【００４８】
生物医学装置の設計及び製造プロセスで使用される技術は、手術野の解剖学的構造をその３つの次元のすべてにおいて最初に知ることを可能にし、仮想手術さえも可能にする。
【００４９】
説明したように、本発明は、カスタマイズされた方法で患者の閉塞性バリア（１）を形成するために必要なデジタル化された設計及び製造プロセス（ＣＡＤ−ＣＡＭ）並びにソフトウェアの使用を記載する。閉塞性バリア（１）は、カスタムメイド装置であるため患者に完全に適応し、完全な周辺部の密閉、軟組織及び細菌の侵入の防止、治療の成功を確実にすることができる状況を可能にする。本発明は、閉塞性バリア（１）が行われている時にインプラントの埋入が可能であることを特徴としているので、形成された際に新しい骨組織がインプラントと骨結合し、患者のリハビリ開始までのとても大幅な時間節約をもたらす。
【００５０】
患者のためにカスタマイズされた医療用チタン製の閉塞性バリア（１）を用いる組織を治療する状況に関しては、期待される結果を得るために必要な必須の服薬順守を要求するプロトコルに加えて、その実施のためのすべての技術的及び科学的能力の条件を満たす限り、１００％の治療成功が保証されることができる。
【符号の説明】
【００５１】
１      閉塞性バリア
２      再生空間
３      歯槽骨
４      オリフィス
６      歯
７      凹部
【図１】
2018516723.tif 000003
【図２】
2018516723.tif 000004
【図３】
2018516723.tif 000005
【図４】
2018516723.tif 000006
【図５】
2018516723.tif 000007
【図６】
2018516723.tif 000008
【図７】
2018516723.tif 000009
【国際調査報告】
2018516723.tif 000010
2018516723.tif 000011
2018516723.tif 000012
2018516723.tif 000013
2018516723.tif 000014
2018516723.tif 000015