(57)【要約】  本発明は、常磁性金属イオンをキレート化することが可能な、新しいクラスの官能化された大員環化合物、金属イオンとのそれらのキレート錯体、および、特に磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）解析に特に適した、造影剤としてのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018538294.tif 000076
［式中、
Ｒは−ＣＨ（Ｒ１）−ＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルコキシもしくはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル鎖であり；
ｎは１または２であり；
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）および−ＮＨＲ４から選択されるアミン誘導体であり；
ここで、
Ｒ２は、以下からなる群：アリール環、シクロアルキル環、および１以上の酸素原子が介在していてもよくおよび／または１以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい、あるいはアリールまたはシクロアルキル環で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択され；
Ｒ３は、以下からなる群：少なくとも２つのヒドロキシル基を含むＣ５−Ｃ１２ヒドロキシアルキル；式−（ＣＨ２）ｒ−［（Ｏ−（ＣＨ２）ｒ］ｍ（ＣＨ２）ｓＯＨで示されるＣ２−Ｃ１０ヒドロキシアルコキシアルキレン；および式−（ＣＨ２）ｓＣＨ（Ｒ５）−Ｇで示される基
（ここで、
ｓは０、１または２；
ｒはそれぞれ独立して１または２；
ｍは１、２または３；
Ｒ５はＨ、またはアルキレン鎖中に炭素原子を３個まで有する、アリールアルキレンまたはシクロアルキル−アルキレン；
Ｇは、−ＰＯ（ＯＲ６）２、−ＰＯ（Ｒ７）（ＯＲ６）および−ＣＯＯＨから選択される基；
Ｒ６は互いに独立してＨまたはＣ１−Ｃ５アルキル；
Ｒ７はアリールまたはシクロアルキル環、またはアリールまたはシクロアルキル環で置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル）である）
から選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３は、結合している窒素原子と共に、置換された５員または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ４は、以下からなる群：シクロアルキル環；アルキレン鎖中に炭素原子を３個まで有するシクロアルキル−アルキレン；少なくとも２つのヒドロキシル基を含むＣ５−Ｃ１２ヒドロキシアルキル；式−（ＣＨ２）ｒ−［（Ｏ−（ＣＨ２）ｒ］ｍ（ＣＨ２）ｓＯＨで表されるＣ２−Ｃ１０ヒドロキシアルコキシアルキレン；−（ＣＨ２）ｍＰＯ（ＯＲ６）２；−（ＣＨ２）ｍＰＯ（Ｒ７）（ＯＲ６）；および−（ＣＨ２）ｓＣＨ（Ｒ８）Ｇ
（ここで、
Ｒ８は、アルキレン鎖中に炭素原子を３個まで有するアリールアルキレンまたはシクロアルキル−アルキレンであり；ｍ、ｒ、ｓ、Ｒ６、Ｒ７およびＧは前記と同意義である）
から選択される］
で示される化合物、それらの個々のジアステレオマー、ラセミ混合物、幾何異性体、分割されたエナンチオマー、または生理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化２】
2018538294.tif 000077
［式中、ｎ、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義した通りである］。
で示される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩＡ）：
【化３】
2018538294.tif 000078
［式中、
ｎは１であり、
ｓは０、１または２であり；
Ｇは、−ＰＯ（ＯＲ６）２または−ＣＯＯＨ
（ここで、Ｒ６は互いに独立してＨまたはＣ１−Ｃ５アルキルである）
であり；
Ｒ５はＨ、またはアルキレン鎖中に炭素原子を３個まで有する、アリールアルキレンまたはシクロアルキル−アルキレンであり；
Ｒ２は、フェニルまたはシクロヘキシル環、または１個以上のヒドロキシル基、または置換されていてもよいフェニルもしくはシクロヘキシル環で置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキルである］
で示される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が式−（ＣＨ２）ｒ−［（Ｏ−（ＣＨ２）ｒ］ｍ（ＣＨ２）ｓＯＨで示されるＣ２−Ｃ１０ヒドロキシアルコキシアルキレンであり、ｍ、ｒおよびｓが請求項１で定義した通りである、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩＢ）：
【化４】
2018538294.tif 000079
［式中、
ｎは１であり；
ｒはそれぞれ独立して１または２であり；
ｍは１、２または３であり；
ｓは０、１または２であり；および
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−［（Ｏ−（ＣＨ２）ｒ］ｍ（ＣＨ２）ｓＯＨで示される第２級ヒドロキシアルコキシアルキレン鎖である］
で示される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩＢ）におけるヒドロキシアルコキシアルキレン鎖が、それぞれ独立して、−ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓＯＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｒＯＨおよび−ＣＨ２（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｒＣＨ２ＯＨからなる群から選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＩＣ）：
【化５】
2018538294.tif 000080
［式中、ｒは１または２である］
で示される、請求項５〜７のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３が結合している窒素原子と共に、置換された５員または６員の飽和ヘテロ環を形成する、請求項３記載の化合物。
【請求項１０】
置換されたヘテロ環が置換されたピペリジン環である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）
【化６】
2018538294.tif 000081
［式中、
ｎは１または２であり；
ｐは１〜８の整数であり；そして
Ｓは、ピペリジン環の炭素原子に結合している置換基である］
で示される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
ｐが１であり、Ｓが、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシおよびカルボキシルからなる群から選択される置換基である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
ｐが２〜８の整数であり、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ−アルキレン、およびカルボキシルから独立に選択される、ピペリジン環の１以上の炭素原子に結合した２〜８個の置換基Ｓを含んでなる、請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩＩＡ）
【化７】
2018538294.tif 000082
［式中、置換基群Ｓ１〜Ｓ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシおよびＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ−アルキレンからなる群から選択され、但し、Ｓ１〜Ｓ５置換基の少なくとも３つはＨ以外である］
で示される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩＩＡ）における置換されたピリジン環が以下から選択される、請求項１４記載の化合物。
【化８】
2018538294.tif 000083
【請求項１６】
式（ＩＩＩＡ）におけるＳ１がヒドロキシル基であり、Ｓ２〜Ｓ４が互いに同じかまたは異なるＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＶ）
【化９】
2018538294.tif 000084
で示される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４は、式−（ＣＨ２）ｍＰＯ（ＯＲ６）２、−（ＣＨ２）ｍＰＯ（Ｒ７）（ＯＲ６）または−（ＣＨ２）ｓＣＨ（Ｒ８）Ｇで示される基であり；
ｍは１、２または３であり、
ｓは０、１または２であり；
Ｒ６は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ７は置換されていてもよいフェニルまたはシクロヘキシル、またはアリールもしくはシクロアルキル環によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ８は３個までの炭素原子を有する置換されていてもよいアリールアルキレンまたはシクロアルキル−アルキレンであり、
Ｇは−ＰＯ（ＯＲ６）２、−ＰＯ（Ｒ７）（ＯＲ６）および−ＣＯＯＨ（ここでＲ６およびＲ７は前記と同意義である）からなる群から選択される基である、
請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
式（ＩＶ Ａ）：
【化１０】
2018538294.tif 000085
［式中、
Ｒ８は、ベンジル、フェニル−エチレン、シクロヘキシル−メチレンおよびシクロヘキシル−エチレンからなる群から選択され、Ｇは、−ＰＯ（ＯＲ６）２および−ＣＯＯＨ（ここでＲ６はＨまたはｔｅｒｔ−ブチルである）からなる群から選択される基である］
で示される請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉ）において、Ｚが−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）および−ＮＨＲ４（式中、Ｒ２がＣ１−Ｃ１０アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が少なくとも２個のヒドロキシル基を含んでなるＣ５−Ｃ１２ヒドロキシアルキルである）からなる群から選択されるアミン誘導体である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項２１】
式（Ｖ）
【化１１】
2018538294.tif 000086
［式中、
ｎは１であり；
Ｒ９は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ５−Ｃ１２ポリオールである］
で示される、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
式（Ｖ）中、
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ｒ１０は、Ｃ５アルキル鎖上に２〜４個のヒドロキシル基を含んでなるペンチル（ポリ）オール；Ｃ６アルキル鎖上に２〜５個のヒドロキシル基を含んでなるヘキシル（ポリ）オール；およびＣ７アルキル鎖上に３〜６個のヒドロキシル基を含んでなるヘプチル（ポリ）オールからなる群から選択されるポリオールである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１０が、次式
【化１２】
2018538294.tif 000087
で示されるペンチル−テトラオール；および
次式
【化１３】
2018538294.tif 000088
で示されるヘキシル−ペンタオール
からなる群から選択される、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
式
【化１４】
2018538294.tif 000089
または、式
【化１５】
2018538294.tif 000090
を有する、請求項２０〜２３のいずれか記載の化合物。
【請求項２５】
以下から選択される、請求項１記載の化合物。
【化１６】
2018538294.tif 000091
【化１７】
2018538294.tif 000092
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか記載の化合物と、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｃｕ２＋、Ｃｒ３＋、Ｇｄ３＋、Ｅｕ３＋、Ｄｙ３＋、Ｌａ３＋、Ｙｂ３＋またはＭｎ２＋からなる群から選択される常磁性金属イオンとのキレート錯体、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２７】
常磁性金属イオンがＧｄ３＋である、請求項２６記載のキレート錯体。
【請求項２８】
（ｉ）アルカリまたはアルカリ土類金属から選択される無機塩基、（ｉｉ）エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンから選択される有機塩基、または（ｉｉｉ）リジン、アルギニン、オルニチンから選択されるアミノ酸
との生理学的に許容し得る塩である、請求項１〜２５のいずれか記載の化合物。
【請求項２９】
（ｉ）アルカリまたはアルカリ土類金属から選択される無機塩基、（ｉｉ）エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンから選択される有機塩基、または（ｉｉｉ）リジン、アルギニン、オルニチンから選択されるアミノ酸
との生理学的に許容し得る塩である、請求項２６または２７記載のキレート錯体。
【請求項３０】
ＭＲＩ造影剤として使用するための、請求項２６、２７または２９のいずれか記載のキレート錯体。
【請求項３１】
１以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、請求項２６、２７または２９のいずれか記載のキレート錯体を含んでなる医薬組成物。
【請求項３２】
大員環の窒素原子に結合したカルボキシル基Ｒがそれぞれｔｅｒｔ−ブチルエステルとして保護された形態にある、請求項１〜２５のいずれか記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、診断用イメージングの分野、および改善された緩和度を有する新規な造影剤に関する。より具体的には、本発明は、常磁性金属イオンをキレート化することができる官能化された大員環化合物、およびその磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）における造影剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）は、よく知られた診断イメージング技術であり、臨床診断に用いられる適応症の数が増えている。
【０００３】
この技術の紛れもない成功は、例えば、Ｘ線、ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴとは対照的に、優れた時間的および空間的分解能、軟組織の卓越した識別能力、非侵襲性で電離放射線を用いないことによる安全性を含む、優位性によるものである。
【０００４】
ＭＲＩイメージングにおいて、コントラストは、基本的に、種々の身体の器官や組織における水プロトンの縦方向の緩和時間Ｔ１および横方向の緩和時間Ｔ２に存在する相違に起因し、これにより、生体内での水の分布の高分解能の三次元画像の取得が可能になる。
【０００５】
ＭＲＩに記録された信号の強度は、本質的に、縦緩和速度１／Ｔ１の局所値と、水プロトンの横方向速度１／Ｔ２とから得られ、（水プロトンの縦緩和速度の）１／Ｔ１値の増加に伴って増加し、１／Ｔ２の増加に伴い減少する。言い換えれば、Ｔ１が短いほど、ＭＲＩにおける記録された信号の強度が高く、診断画像は良好である。
【０００６】
医療用ＭＲＩのめざましい発展は、組織／器官／体液中の近傍の水プロトンの緩和速度の劇的な変化を引き起こし、コントラストのないＭＲＩ画像で一般的に得られる印象的な解剖学的解像度に生理学的情報を加えることによって作用する化合物のクラス、すなわちＭＲＩ造影剤、の発展からさらに恩恵を受けている。
【０００７】
ＭＲＩイメージング技術において使用される造影剤は、典型的には、環式または非環式のキレートリガンド、より典型的にはポリアミノポリカルボン酸キレート剤と錯体を形成する常磁性金属イオンを含む。最も重要なクラスのＭＲＩ造影剤は、臨床試験の約１／３で現在使用されているＧｄ（ＩＩＩ）キレートに代表される。実際、Ｇｄ（ＩＩＩ）は、７つの不対電子および長い電子緩和時間を有する常磁性であるため、緩和剤として優れた候補である。対照的に、遊離金属イオン［Ｇｄ（Ｈ２Ｏ）８］３＋は、低用量（１０〜２０マイクロモル／Ｋｇ）であっても、生物にとって極めて有毒である。したがって、潜在的に有益なＭＲＩ造影剤であるとされるには、Ｇｄ（ＩＩＩ）錯体は、毒性金属イオンの放出させない高い熱力学的（および場合によっては動力学的）安定性を示さなければならない。
【０００８】
好ましいＭＲＩ造影剤はさらに最適な緩和度を示す。mM-1s-1で表され、通常２９８Ｋおよび２０ＭＨｚ（約０．５Ｔ）で測定される緩和度（ｒ１ｐ、ｒ２ｐ）は、隣接する水プロトンの縦方向（１／Ｔ１）および横方向（１／Ｔ２）それぞれの核磁気緩和速度を増大する能力を特徴づける常磁性錯体の固有の性質であり、ＭＲＩ造影剤としてのその有効性を示すものである。一般に、ＭＲＩ造影剤の緩和度が高いほど、そのコントラスト増強能力は高くなり、記録されたＭＲＩ画像にもたらされるコントラストはより強くなる。
【０００９】
常磁性金属イオンの錯体が当分野で数多く知られている（例えば、Caravan P. et al. Chem. Rev. 1999, 99, 2293-2352および米国特許第４，６４７，４４７号、米国特許第４，８８５，３６３号；米国特許第４，９１６，２４６号；米国特許第５，１３２，４０９号；米国特許第６，１４９，８９０号；ＤＥ１９８４９４６５および米国特許第５９８０８６４号）。
【００１０】
超分子構造を形成するリン脂質を模倣するＤＯ３Ａ誘導体は、例えばJ. Chem. Soc. Perkin Trans. 2、2001；929-933に開示されている。
【００１１】
商業的に入手可能なＭＲＩ造影剤の例としては、MAGNEVIST（登録商標）として市販されているＧｄ３＋イオンとＤＴＰＡリガンドとの錯体化合物；OMNISCAN（登録商標）として市販されているＤＴＰＡ−ＢＭＡリガンドのＧｄ３＋錯体；MultiHance（商標）として市販されている、ガドベン酸ジメグルミンとして知られているＢＯＰＴＡのＧｄ３＋錯体；DOTAREM（登録商標）として市販されているＤＯＴＡリガンドのＧｄ３＋錯体；ProHance（登録商標）として長きにわたり市販されているＨＰＤＯ３Ａとして知られているヒドロキシル化テトラアザ大員環リガンドのＧｄ３＋錯体、およびガドブトロールとして知られ、Gadavist（登録商標）として市販されている対応するブチル−トリオール誘導体のＧｄ３＋錯体が挙げられる。上記造影剤はすべて、非特異的薬剤（ＮＳＡ）であり、汎用として設計されている。
【００１２】
既知の化合物は、概して、正確かつ詳細な診断情報をもたらす放射線科医の現在のニーズを満たし満足のいく質の画像を提供するが、増大した緩和度などの改善された造影イメージングの特徴を有する新規な化合物が依然として必要とされている。
【００１３】
特に、改善された緩和度を有する化合物は、常磁性造影剤の必要用量を減らし、場合によってはイメージングプロセスの収集時間を短縮し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、一般に、改善された緩和度の点で特に好ましい特性を有する常磁性錯体の調製に有用な新規の大員環キレートリガンドに関する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一般的に言えば、本発明の一態様は、ヒドロキシル残基および適切な置換基を含んでなるキレートケージの窒素原子に結合したペンダントアームを有する新規なテトラアザ大員環リガンドに関する。特に、ペンダントアーム上の適切な置換基の選択によって、改善された緩和度を有するキレート化された錯体が提供される。
【００１６】
本発明はさらに、前記キレートリガンドのまたはその生理学的に許容される塩の、常磁性金属イオン、特にＧｄ３＋、との、キレート化された錯体に関する。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、造影剤としての、特にＭＲＩ技術の使用によるヒトまたは動物の身体器官または組織の診断イメージングのための、このようなキレート化された錯体の使用に関する。
【００１８】
さらなる態様において、本発明は、提供されるリガンド、その常磁性金属イオンとの錯体化合物、およびその薬学的に許容される塩の調製のための製造方法、ならびに診断薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【００１９】
別の態様によれば、本発明は、１以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、本発明の少なくとも１つの常磁性錯体化合物またはその薬学的塩を含有する薬学的に許容される組成物に関する。該組成物は、特に、ヒトまたは動物の身体の器官または組織の診断上有用な画像を提供するために、ＭＲＩ造影剤として有用である。
【００２０】
したがって、別の態様において、本発明は、有効用量の本発明化合物の使用を含んでなる、ＭＲＩ技術の使用による身体器官、組織または領域の診断イメージング方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な記載
本発明は式（Ｉ）で示されるキレートリガンドに関する。
【化１】
2018538294.tif 000002
［式中、
Ｒは−ＣＨ（Ｒ１）−ＣＯＯＨであり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルコキシもしくはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル鎖であり；
ｎは１または２であり；
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）および−ＮＨＲ４から選択されるアミン誘導体であり；
ここで、
Ｒ２は、以下からなる群：
アリール環、シクロアルキル環、および１以上の酸素原子が介在していてもよくおよび／または１以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい、あるいはアリールまたはシクロアルキル環で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１０アルキル
から選択され；
Ｒ３は、以下からなる群：
少なくとも２つのヒドロキシル基を含むＣ５−Ｃ１２ヒドロキシアルキル；式−（ＣＨ２）ｒ−［（Ｏ−（ＣＨ２）ｒ］ｍ（ＣＨ２）ｓＯＨで示されるＣ２−Ｃ１０ヒドロキシアルコキシアルキレン；および式−（ＣＨ２）ｓＣＨ（Ｒ５）−Ｇで示される基
（ここで、
ｓは０、１または２；
ｒはそれぞれ独立して１または２；
ｍは１、２または３；
Ｒ５はＨ、またはアルキレン鎖中に炭素原子を３個まで有する、アリールアルキレンまたはシクロアルキル−アルキレン；
Ｇは、−ＰＯ（ＯＲ６）２、−ＰＯ（Ｒ７）（ＯＲ６）および−ＣＯＯＨから選択される基；
Ｒ６は互いに独立してＨまたはＣ１−Ｃ５アルキル；
Ｒ７はアリールまたはシクロアルキル環、またはアリールまたはシクロアルキル環で置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキルである）
から選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３は、結合している窒素原子と共に、置換された５員または６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ４は、以下からなる群：
シクロアルキル環；アルキレン鎖中に炭素原子を３個まで有するシクロアルキル−アルキレン；少なくとも２つのヒドロキシル基を含むＣ５−Ｃ１２ヒドロキシアルキル；式−（ＣＨ２）ｒ−［（Ｏ−（ＣＨ２）ｒ］ｍ（ＣＨ２）ｓＯＨで表されるＣ２−Ｃ１０ヒドロキシアルコキシアルキレン；−（ＣＨ２）ｍＰＯ（ＯＲ６）２；−（ＣＨ２）ｍＰＯ（Ｒ７）（ＯＲ６）；および−（ＣＨ２）ｓＣＨ（Ｒ８）Ｇ
（ここで、
Ｒ８は、アルキレン鎖中に炭素原子を３個まで有するアリールアルキレンまたはシクロアルキル−アルキレンであり；ｍ、ｒ、ｓ、Ｒ６、Ｒ７およびＧは前記と同意義である）
から選択される］。
【００２２】
式（Ｉ）の上記化合物において、好ましくは、Ｒ１はＨである。
【００２３】
本明細書において、特に断らない限り、アルキルは、１つの水素原子を除去することによって、対応する炭化水素から誘導される直鎖または分枝の炭化水素鎖（好ましくは炭素原子を１２個まで含む）を意味する。特に、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」の意味には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル等の１〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖が含まれる。同様に、用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」の意味には、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルなどの１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖が含まれ；用語「Ｃ１−Ｃ５アルキル」の意味には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル等の１〜５個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖が含まれ；用語「Ｃ５−Ｃ７アルキル」の意味には、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｔｅｒｔ−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチルおよびｔｅｒｔ−ヘプチル等の５〜７個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖が含まれる。
【００２４】
同様に、「アルキレン」の意味には、異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって、対応する炭化水素鎖から誘導される、二価の直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖が含まれ、Ｃ１−Ｃ５アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、イソプロピレン等）が挙げられる。
【００２５】
用語「ヒドロキシアルキル」の意味には、１以上の水素原子がヒドロキシル基で置き換った上記の対応するアルキル部分が含まれる。適当な例としては、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）、ヒドロキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ヒドロキシプロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ジヒドロキシプロピル、（−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２およびＣＨ２ＣＨ２ＯＨＣＨ２ＯＨ）などのＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルや、炭化水素鎖の少なくとも２個、好ましくは３個以上の水素原子がヒドロキシル基で置換されている、本明細書では互換的に使用されるポリヒドロキシアルキルまたは「ポリオール」が挙げられる。
【００２６】
例えば、「Ｃ５−Ｃ１２ポリオール」（または「Ｃ５−Ｃ１２ポリヒドロキシアルキル」）の意味には、２以上、例えば２〜１１個、の水素原子がヒドロキシル基で置換された、対応するＣ５−Ｃ１２アルキル部分が含まれる。これらのうち、Ｃ５−Ｃ１０ポリオールが好ましく、Ｃ５−Ｃ７ポリオールが特に好ましい。Ｃ５−Ｃ７ポリオールの例としては、Ｃ５アルキル鎖上に２，３，４および５個のヒドロキシル基をそれぞれ含む、ペンチル−ジオール、ペンチル−トリオール、ペンチル−テトラオールおよびペンチル−ペンタオール等のペンチル−ポリオール（またはポリヒドロキシペンチル）；Ｃ６アルキル鎖上に２〜６個のヒドロキシル基を同様に含むヘキシル−ポリオール（またはポリヒドロキシヘキシル）；およびＣ７アルキル鎖上に２〜７個のヒドロキシル基を含むヘプチル−ポリオール（またはポリヒドロキシヘプチル）が挙げられる。
【００２７】
用語「アルコキシ」の意味には、１個以上の酸素原子をさらに含む上記のアルキル部分が含まれる。例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどのアルキルオキシ（または−Ｏアルキル）基、アルキル鎖が１個以上、例えば１個以上の、例えば３個までの、酸素原子で中断されたアルキル−（ポリ）オキシが挙げられる。
【００２８】
用語「ヒドロキシアルコキシ」の意味には、例えば−ＯＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ等の、アルキル鎖中に１以上のヒドロキシル（−ＯＨ）をさらに含む、上記アルコキシが含まれる。
【００２９】
用語「ヒドロキシアルコキシアルキレン」（または「ヒドロキシアルコキシ−アルキレン」）の意味には、その基が連結する部分の基がアルキレン鎖−（ＣＨ２）ｒ−である、上記ヒドロキシアルコキシが含まれ、式−（ＣＨ２）ｒ−［（Ｏ−（ＣＨ２）ｒ］ｍ（ＣＨ２）ｓＯＨ（ｍ、ｒおよびｓは前記と同意義）で示されるＣ２−Ｃ１０ヒドロキシアルコキシ−アルキレンが挙げられる。
【００３０】
用語「アミノポリオール」（または「アミノポリヒドロキシアルキル」または本明細書中で交換可能に使用される「ポリヒドロキシ−アミノアルキル」）は、例えば、２以上、例えば２〜１１個のヒドロキシル基で置換された５〜１２個の炭素原子を含み、さらにそのポリヒドロキシル化された鎖またはポリオールと大員環分子とつなぐアミノ基を含む、Ｃ５−Ｃ１２炭化水素鎖を意味する。２以上、例えば２個、３個、４個、５個または６個のヒドロキシル基で置換された、５、６または７個の炭素原子を含む炭化水素鎖および上記の架橋アミノ基を含むＣ５−Ｃ７アミノポリオールが好ましい。好ましくは、アミノ基はポリヒドロキシル化された鎖（ポリオール）の１−Ｃ炭素原子に結合し、それにより対応する１−アミノ（Ｃ５−Ｃ１２）ポリオールとなるものである。アミノ基は、第２級アミノ基、すなわち−ＮＨ−［（Ｃ５−Ｃ１２）ポリオール］、または第３級アミノ基（ここで窒素原子はアルキル鎖、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、に結合している）、すなわち式−Ｎ［アルキル］［（Ｃ５−Ｃ１２）ポリオール］で示されるアミノアルキル−ポリオール、のいずれかであり得る。
【００３１】
したがって、本発明のアミノポリオールの好適な例としては、式−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル、例えばプロピル、エチルまたは、好ましくはメチルであり；Ｒ１０はＣ５−Ｃ１２ポリオールである］で示されるポリヒドロキシル化アミノアルキル基が挙げられる。
【００３２】
本発明において好ましい上記一般式で示されるアミノポリポールは、
式中、Ｒ１０が
Ｃ５アルキル鎖上に少なくとも２個、好ましくは２〜４個のヒドロキシル基を含むペンチル（ポリ）オール（またはポリヒドロキシペンチル）から選択されるＣ５−Ｃ７ポリオール；Ｃ６アルキル鎖上に少なくとも２個、好ましくは２〜５個のヒドロキシル基を含むヘキシル（ポリ）オール；Ｃ７アルキル鎖上に少なくとも２個、好ましくは３〜６個のヒドロキシル基を含むヘプチル（ポリ）オールであり；
Ｒ９がＨまたはメチル基である。
【００３３】
本発明において特に好ましいアミノポリポールは、次式：
【化２】
2018538294.tif 000003
で示される１−アミノ−１−デオキシ−ペンチオール
（例えば、
【化３】
2018538294.tif 000004
で示される１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ−リビトール、および
【化４】
2018538294.tif 000005
で示される１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ−キシリトールが挙げられる）、
次式；
【化５】
2018538294.tif 000006
で示される１−アミノ−１−デオキシ−ヘキシトール
（例えば、
【化６】
2018538294.tif 000007
で示される、１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ−グルシトール、
【化７】
2018538294.tif 000008
で示される、１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ−ガラクチトール
【化８】
2018538294.tif 000009
で示される、１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ−イジトール、および
【化９】
2018538294.tif 000010
で示される、１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ−マンニトールが挙げられる）、
からなる群から選択されるアミノポリオール、ならびに窒素原子に結合した水素原子が上で定義したＲ９で置き換わっている、それらのアミノアルキル−ポリオールである。
【００３４】
「カルボキシル」は、式−ＣＯＯＨで示される基、または式−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＯＨまたは−［（Ｏ（ＣＨ２）ｎ］ｓ−ＣＯＯＨ（ｓおよびｎは上記定義の通り）等の該−ＣＯＯＨ基を含む基を意味する。
【００３５】
用語「アリール」または「アリール環」は、芳香族炭化水素、好ましくはフェニル環を指す。特に明記しない限り、本発明のアリールは、非置換であるか、または１以上の等価または異なる置換基（例えばヒドロキシル（ＯＨ）、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルバモイル、ニトロ、−ＮＨ２、およびＣ１−Ｃ３アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；好ましくはヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはアルコキシ、およびカルボキシから、より好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルまたはアルコキシ、−ＣＨ２ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＨから選択される）で置換されていてもよい。
【００３６】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル環」は、脂環式環、好ましくはＣ５〜Ｃ７の炭素環、例えばシクロヘキシル環を指す。特に明記しない限り、本発明のシクロアルキルは、非置換であるか、または１以上の等価または異なる置換基（例えばヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルバモイル、ニトロ、−ＮＨ２、およびＣ１−Ｃ３アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；好ましくはヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはアルコキシ、およびカルボキシから、より好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルまたはアルコキシ、−ＣＨ２ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＨから選択される）で置換されていてもよい。
【００３７】
用語「ヘテロ環式環」（または「ヘテロ環」）は、環式鎖中に窒素原子を含み、場合により、さらに同じかまたは異なるヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、Ｓから選択される）を含む、５員または６員の飽和環式基を意味する。適当な例としては、ピロリジン、ピペラジン、モルホリンおよびピペリジン等のヘテロ環が挙げられ、最後のものが特に好ましい。特に明記しない限り、本発明の含窒素ヘテロ環は、環の炭素原子に結合した１以上の置換基（例えばヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ−アルキル、および上で定義した、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＯＨまたは−［（Ｏ（ＣＨ２）ｎ］ｓ−ＣＯＯＨ等のカルボキシルから選択される）を含む。
【００３８】
アルキル、アルキレン、アリールおよびシクロアルキルの意味を定義した上記から、アルキル−アリール、アリール−アルキレン、シクロアルキル−アルキレンなどの任意の複合名も当業者には明らかである。
【００３９】
例えば、アリールアルキレン（またはアルキル−アリール）なる用語は、アルキル（例えば、ｐ−エチル−フェニル；ｐＣ２Ｈ５−Ｃ６Ｈ５−）でさらに置換されたアリール基を意味し、アリールアルキレン（またはアリール−アルキレン）またはシクロアルキル−アルキレンなる語は、アリールでさらに置換されたアルキル（例えば、フェニル−エチレン＝Ｃ６Ｈ５−Ｃ２Ｈ４−）またはシクロアルキルでさらに置換されたアルキル（例えば、シクロヘキシル−エチレン＝Ｃ６Ｈ１１−Ｃ２Ｈ４−）を意味する。
【００４０】
本明細書において、用語「保護基」は、それが結合する基の機能を保護するのに適した保護基を意味する。具体的には、保護基は、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシル官能基を保護するために用いられる。したがって、適当なカルボキシル保護基としては、ベンジル、アルキル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルエステル、または当業者に周知の、このような官能基の保護に一般的に用いられる他の置換基が挙げられる（一般的な参考文献として、T. W. Green and P. G. M. Wuts；Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. 1999, third editionを参照）。
【００４１】
さらに、用語「部分」または「残基」とは、ここでは、直接的または任意の適当なリンカーを介して特定の分子に適切に結合またはコンジュゲートしたときに残るその分子の部分として定義される。
【００４２】
上記式（Ｉ）の化合物は、１以上の不斉炭素原子（キラル炭素原子という）を有し得、ジアステレオマーや光学異性体を生じ得る。特に記載しない限り、本発明は、そのような可能な個々のジアステレオマー並びにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋に分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体、およびその薬学的に許容される塩をさらに包含する。
【００４３】
本発明はさらに、それ自体として、あるいは式（Ｉ）の所望の化合物または適切な常磁性錯体またはその塩の製造における適切な前駆体または中間体化合物として、大員環化合物の窒素原子に結合したカルボキシル基Ｒまたはヒドロキシル化ペンダントアーム上の任意の他の酸性基を含む酸性基の各々が、薬学的に許容し得る塩の形態、または酸性基が上で定義した適当な保護基（Ｐｇ）で適切に保護されている誘導体の形態（例えば好ましくはＣ１−Ｃ５アルキルエステル、より好ましくはｔｅｒｔ−ブチルエステル）であり得る、上記式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１または２個の炭素原子を含むアルキレン鎖を介してヒドロキシル基を有する炭素原子に結合したアミン誘導体Ｚを含んでなる。
【００４５】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｚが式−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）で示される第三級アミン誘導体である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４６】
適当な例としては、式（ＩＩ）のアミン誘導体が挙げられる：
【化１０】
2018538294.tif 000011
［式中、ｎは１〜２の整数であり、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］。
【００４７】
一実施形態では、本発明は、Ｒ３が式−（ＣＨ２）ｓＣＨ（Ｒ５）−Ｇで示される基である、上記式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００４８】
特に、一実施形態では、本発明は、式（ＩＩ Ａ）の化合物に関する。
【化１１】
2018538294.tif 000012
［式中、ｎは１または２であり、好ましくは１であり、ｓ、Ｇ、Ｒ２およびＲ５は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］。
【００４９】
適当な実施形態は、式（ＩＩＡ）の化合物であって、式中、
ｎは１であり；
Ｇは、式−ＰＯ（ＯＲ６）２、−ＣＯＯＨおよび−ＰＯ（Ｒ７）（ＯＲ６）（式中、Ｒ６はＨまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、好ましくはＨであり；Ｒ７は置換されていてもよいフェニルまたはシクロヘキシル環、またはアリールまたはシクロアルキル環で置換されているかまたは置換されていないＣ１−Ｃ５および好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル（例えばメチル、エチルまたはプロピル）（例えば、好ましくはベンジル、フェニル−エチレン、シクロヘキシル−メチレンまたはシクロヘキシル−エチレン基）であり；
ｓは０，１または２、好ましくは０または１であり；
Ｒ５はＨまたはアルキレン鎖中に３個までの炭素原子を有するアリールアルキレンまたはシクロアルキル−アルキレンであり；
Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである、化合物を包含する。
【００５０】
好ましくは、上記の式（ＩＩＡ）の化合物において、Ｒ２は、例えばＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよび−（ＣＨ２）ｓＣＯＯＨから選択される置換基で置換されているまたは置換されていない、フェニルまたはシクロヘキシルなどのアリールまたはシクロアルキル環；または１個、２個もしくは３個の酸素原子が介在していてもよく、および／または１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個または５個）のヒドロキシル基で置換されていてもよい、またはアリールまたはシクロアルキル環によって置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。
【００５１】
より好ましくは、Ｒ２は、フェニルまたはシクロヘキシル環、または１個以上のヒドロキシル基、または置換されていてもよいフェニルもしくはシクロヘキシル環で置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキル（１以上のヒドロキシル基で置換されているまたは置換されていない、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル鎖（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシプロピル、１，３−および２，３−ジヒドロキシプロピルおよび２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロキシプロピルが挙げられる）またはフェニルまたはシクロアルキル環で置換されているか置換されていないメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル鎖（例えば、ベンジル、フェニル−エチレン、シクロヘキシル−メチレンおよびシクロヘキシル−エチレン基が挙げられる）など）である。
【００５２】
特に好ましいのは、式（ＩＩＡ）の化合物であって、式中、
ｎは１であり；
Ｒ２は、以下からなる群：メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−Ｃ７アルキル；そのモノ−、ビス−およびトリス−ヒドロキシアルキル誘導体（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、１，３−および２，３−ジヒドロキシプロピルおよび２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロキシプロピルが挙げられる）；およびアルキレン鎖中に好ましくは３個までの炭素原子を含むアリール−アルキレンまたはシクロアルキル−アルキレン（ベンジル、フェニル−エチル、シクロヘキシル−メチルおよびシクロヘキシル−エチレンなど）から選択され；
ｓは０または１であり；
Ｒ５はＨまたはアリールアルキレンまたはシクロアルキル−アルキレン（ベンジル、フェニル−エチレン、シクロヘキシル−メチレンおよびシクロヘキシル−エチルから選択される）であり；および
Ｇは−ＰＯ（ＯＨ）２または−ＣＯＯＨである、
化合物である。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が式−（ＣＨ２）ｒ−［（Ｏ−（ＣＨ２）ｒ］ｍ（ＣＨ２）ｓＯＨで示されるＣ２−Ｃ１０ヒドロキシアルコキシアルキレンであり、Ｒ２が式（Ｉ）について定義したとおりである、上記式（ＩＩ）のアミン化合物に関する。
【００５４】
より詳細には、別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ Ｂ）のアミン誘導体に関する。
【化１２】
2018538294.tif 000013
［式中、
ｎは１または２、好ましくは１であり；
ｒはそれぞれ独立して１または２；
ｍは１、２または３；
ｓは０、１または２；および
Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］
【００５５】
適当な例としては、Ｒ２が１以上の酸素原子によって場合により中断されていてもよく、および／または１以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい、またはアリールまたはシクロアルキル環で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ１０アルキルである式（ＩＩＢ）のアミノ誘導体が挙げられる。
【００５６】
好ましくは、上記式（ＩＩ Ｂ）の化合物において、Ｒ２は、１以上、例えば１〜３個のヒドロキシル基で置換されており、場合により、１、２または３個の酸素原子によって中断されている。
【００５７】
１つの好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｒ−［（Ｏ−（ＣＨ２）ｒ］ｍ（ＣＨ２）ｓＯＨ［式中、ｒ、ｓ、ｍは上で定義したとおりである］で示される第２級ヒドロキシアルコキシアルキレン鎖である、式（ＩＩＢ）のアミン化合物に関する。好ましくは、この鎖は、それぞれ独立して、−ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓＯＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｒＯＨおよび−ＣＨ２（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｒＣＨ２ＯＨ［式中、ｒ、ｓ、ｍは上で定義したとおりである］から選択される。
【００５８】
より好ましくは、窒素原子に結合したヒドロキシアルコキシアルキレン鎖は、互いに等しく、式−ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓＯＣＨ２ＯＨおよび式−ＣＨ２（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｒＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。
【００５９】
特に好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＩ Ｃ）：
【化１３】
2018538294.tif 000014
［式中、ｒは１または２、好ましくは１である］
で示されるアミン化合物に関する。
【００６０】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物としてはさらに、Ｒ２およびＲ３が結合している窒素原子と共に、置換された５員または６員の飽和ヘテロ環を形成する、式（ＩＩ）のアミン誘導体が挙げられる。
【００６１】
該ヘテロ環の例としては、モルホリン、ピロリジン、および好ましく環の炭素原子に結合した１以上の置換基を有するピペリジン誘導体が挙げられる。
【００６２】
好ましい態様において、本発明は、Ｚがピペリジン誘導体である式（Ｉ）のアミン化合物に関する。
【００６３】
適当な例としては、式（ＩＩＩ）
【化１４】
2018538294.tif 000015
［式中、
ｎは１または２であり、好ましくは１であり；
ｐは１〜８の整数であり；そして
Ｓは、ピペリジン環の炭素原子に結合している置換基である］
で示される化合物が挙げられる。
【００６４】
一実施形態では、本発明は、ｐが１であり、Ｓが、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ−アルキレン、およびカルボキシルからなる群から選択される置換基であり、および好ましくはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ、および−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＯＨまたは−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨなどのカルボキシルからなる群から選択される置換基である、式（ＩＩＩ）の化合物に関する。
【００６５】
これらのうち、好ましくは、Ｓが、ヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨおよび環のＣ３炭素原子に結合した−ＣＯＯＨから選択される置換基である式（ＩＩＩ）の化合物である。
【００６６】
好ましい実施形態において、本発明は、ｐが２〜８の整数であり、環の１以上の炭素原子に結合した、２〜８個、好ましくは２〜６個、より好ましくは３〜５個、例えば３、４または５個の、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ−アルキレン、および−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＯＨまたは−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨなどのカルボキシルから独立に選択される置換基Ｓを有するピペリジン環を含んでなる、上記式（ＩＩＩ）の化合物に関する。
【００６７】
それらのうちで好ましいものは、式（ＩＩＩ Ａ）
【化１５】
2018538294.tif 000016
［式中、置換基群Ｓ１〜Ｓ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシおよびＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルコキシ−アルキレンからなる群から選択され、但し、Ｓ１〜Ｓ５置換基の少なくとも３つはＨ以外である］
で示される化合物である。
【００６８】
適当な例としては、置換されたピリジン環が以下の式で示される基である、式（ＩＩＩ Ａ）の化合物が挙げられる。
【化１６】
2018538294.tif 000017
【００６９】
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｓ１がヒドロキシル基であり、Ｓ２〜Ｓ４が互いに同じかまたは異なるＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルである式（ＩＩＩ Ａ）の化合物に関する。
【００７０】
さらなる実施形態では、本発明は、Zが式-NHＲ4で示される第２級アミン誘導体である、式（I）のアミン化合物に関する。
【００７１】
適当な例としては、式（ＩＶ）
【化１７】
2018538294.tif 000018
［式中、ｎは１〜２の整数であり、Ｒ４は式（Ｉ）の化合物について上で定義した通りである］
で示されるアミン誘導体が挙げられる。
【００７２】
好ましくは、Ｒ４は、
置換されていてもよいシクロヘキシル、またはアルキレン鎖中に３個までの炭素原子を有するシクロヘキシル−アルキレン（例えば、シクロヘキシル−メチレンまたはシクロヘキシル−エチレン）；式−（ＣＨ２）ｍＰＯ（Ｒ７）（ＯＲ６）または式−（ＣＨ２）ｍＰＯ（ＯＲ６）２で示される基（ｍは１〜３の整数であり、Ｒ６はＨまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、好ましくはＨであり、Ｒ７は置換されていてもよいフェニルまたはシクロヘキシル、またはアリールもしくはシクロアルキル環によって置換されているかまたは置換されていないＣ１−Ｃ５および好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル（例えばメチル、エチルまたはプロピル）（例えば好ましくは、ベンジル、フェニル−エチレン、シクロヘキシル−メチレンまたはシクロヘキシル−エチレン基）；式−（ＣＨ２）ｒ−［（Ｏ−（ＣＨ２）ｒ］ｍ（ＣＨ２）ｓＯＨで示される、Ｃ２−Ｃ１０ヒドロキシアルコキシアルキレン（式中、ｒ、ｓおよびｍは、式（Ｉ）の化合物について上述した通りである）；および式−（ＣＨ２）ｓＣＨ（Ｒ８）Ｇで示される基（式中、ｓは０、１または２であり、好ましくは０または１であり、Ｒ８は３個までの炭素原子を有する置換されていてもよいアリールアルキレンまたはシクロアルキル−アルキレンであり、Ｇは−ＰＯ（ＯＲ６）２、−ＰＯ（Ｒ７）（ＯＲ６）および−ＣＯＯＨ（ここでＲ６およびＲ７は前記と同意義である）
から選択される基である。
【００７３】
特に、好ましい一実施形態において、本発明は、ｎが１であり、Ｒ４が式−（ＣＨ２）ｍＰＯ（Ｒ７）（ＯＲ６）、より好ましくは−（ＣＨ２）ｍＰＯ（ＯＲ６）２（式中、ｍは１〜３の整数であり、好ましくは１または２であり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は置換されていてもよいフェニルまたはシクロヘキシルである）で示される基、またはメチル、エチル、プロピル、ベンジル、フェニル−エチレン、シクロヘキシル−メチレンおよびシクロヘキシル−エチレンから選択される基である、上記式（ＩＶ）のアミン誘導体に関する。
【００７４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＶ Ａ）：
【化１８】
2018538294.tif 000019
［式中、
Ｒ８は、上記の置換されていてもよいアリール−アルキレンまたはシクロヘキシル−アルキレン、好ましくはベンジル、フェニル−エチレン、シクロヘキシル−メチレンおよびシクロヘキシル−エチレンから選択され、Ｇは、−ＰＯ（ＯＲ６）２、−ＰＯ（Ｒ７）（ＯＲ６）および−ＣＯＯＨ、より好ましくは−ＰＯ（ＯＲ６）２および−ＣＯＯＨ（ここでＲ６は好ましくはＨである）から選択される基である］
を有する、上記式（ＩＶ）のアミン誘導体に関する。
【００７５】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｚが第３級または第２級Ｃ５−Ｃ１２アミノポリオールである式（Ｉ）のアミン誘導体に関する。
【００７６】
適当な例としては、Ｚが、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）または−ＮＨＲ４（式中、Ｒ３およびＲ４がＣ５−Ｃ１２ポリオールであり、Ｒ２が式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）から選択されるアミン誘導体である、上記式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００７７】
これらの中でも、式（Ｖ）
【化１９】
2018538294.tif 000020
［式中、
ｎは１であり；
Ｒ９は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル（例えば、プロピル、エチルまたは好ましくはメチルである）であり；
Ｒ１０は、Ｃ５−Ｃ１２ポリオールである］
のアミノポリオール誘導体が好ましい。
【００７８】
本発明によれば、Ｒ１０がＣ５−Ｃ７ポリオール、例えば、Ｃ５アルキル鎖上に少なくとも２個、好ましくは２〜４個のヒドロキシル基を含んでなるペンチル（ポリ）オール（またはポリヒドロキシペンチル）；Ｃ６アルキル鎖上に少なくとも２個、好ましくは２〜５個のヒドロキシル基を含んでなるヘキシル（ポリ）オール；およびＣ７アルキル鎖上に少なくとも２個、好ましくは３〜６個のヒドロキシル基を含んでなるヘプチル（ポリ）オールから選択され、Ｒ９がＨまたはメチル基である、上記式（Ｖ）のアミノポリオール誘導体が好ましい。
【００７９】
適当な例としては、ペンチル−ジオール、ペンチル−トリオール、およびペンチル−テトラオール等のペンチル（ポリ）オール；ヘキシル−ジオール、ヘキシル−トリオール、ヘキシル−テトラオールおよびヘキシル−ペンタオールなどのヘキシル（ポリ）オール；ヘプチル−ジオール、ヘプチル−トリオール、ヘプチル−テトラオール、ヘプチル−ペンタオールおよびヘプチル−ヘキサオールなどのヘプチル（ポリ）オールが挙げられる。
【００８０】
本発明において特に好ましいのは、上記式（Ｖ）
［式中、
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ｒ１０は、次式
【化２０】
2018538294.tif 000021
のペンチル−テトラオール；
次式
【化２１】
2018538294.tif 000022
のヘキシル−ペンタオールから選択される］
のアミノポリオール誘導体である。
【００８１】
特に、好ましい実施形態において、本発明は、Ｚが、１−アミノ−１−デオキシ−ペンチトール（１−アミノ−１−１−デオキシラビトール、１−アミノ−１−デオキシ−キシリトールおよび１−アミノ−１−デオキシ−アラビトール等）、１−アミノ−１−デオキシ−ヘキシトール（１−アミノ−１−デオキシ−グルシトール、１−アミノ−デオキシ−ガラクチトール、１−アミノ−１−デオキシ−アリトール、１−アミノ−１−デオキシ−マンニトールおよび１−アミノ−１−デオキシ−イジトール等）；１−アミノ−１−デオキシ−ヘプチトール（１−アミノ−１−デオキシ−グリセロ−マンノ−ヘプチトール等）からなる群から選択される、アミノポリオールの残基ならびにそのＮ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル誘導体、好ましくはＮ−メチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８２】
より好ましくは、Ｚは、１−アミノ−１−デオキシ−ヘキシトールの残基（例えば、１−アミノ−１−デオキシ−グルシトール、１−アミノ−デオキシ−ガラクチトール、１−アミノ−１−デオキシ−マンニトール、１−アミノ−１−デオキシ−ジトールおよびそのＮ−メチル誘導体からなる群から選択される）である。
【００８３】
特に好ましい態様において、本発明は、Ｚが、それぞれ
式：
【化２２】
2018538294.tif 000023
を有する１−デオキシ−１−アミノ−Ｄ−グルシトール、または、特に
式
【化２３】
2018538294.tif 000024
を有する１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８４】
特に好ましい化合物は、以下からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその塩である：
【化２４】
2018538294.tif 000025
【化２５】
2018538294.tif 000026
【００８５】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（したがって式（ＩＩ）〜（Ｖ）の化合物を含む）の、常磁性金属イオンまたは放射性核種とのキレート錯体またはその適切な塩に関する。
【００８６】
好ましくは、常磁性金属イオンは、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｃｕ２＋、Ｃｒ３＋、Ｇｄ３＋、Ｅｕ３＋、Ｄｙ３＋、Ｌａ３＋、Ｙｂ３＋またはＭｎ２＋らなる群から選択される。より好ましくは、常磁性金属イオンはＧｄ３＋である。
【００８７】
放射線療法または放射線診断に使用するための錯体を提供する本発明の放射性核種としては、１０５Ｒｈ、１１７ｍＳｎ、９９ｍＴｃ、９４ｍＴｃ、２０３Ｐｂ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、４４Ｓｃ、７２Ａｓ、１１０Ｉｎ、１１１Ｉｎ、１１３Ｉｎ、９０Ｙ、９７Ｒｕ、６０Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、５２Ｆｅ、５１Ｍｎ、１４０Ｌａ、１７５Ｙｂ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１４９Ｐｍ、１７７Ｌｕ、１８６／１８８Ｒｅ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１４２Ｐｒ、１５９Ｇｄ、２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１４Ｂｉ、１４９Ｐｍ、６７Ｃｕ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６１Ｔｂ、１６７Ｔｍおよび５１Ｃｒが挙げられる。
【００８８】
式（ＩＩ）〜（Ｖ）の化合物を包含する式（Ｉ）の化合物、およびその常磁性キレートはいずれも、薬学的に許容される塩の形態、特に、生理学的に適合性のある塩基または酸との付加塩の形態であってよい。
【００８９】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」なる語は、遊離の酸または塩基性基が存在する場合、薬学的に許容されるとされる任意の塩基または酸で対応する付加塩に変換することにより親化合物が適当に修飾されている、本発明の化合物の誘導体を意味する。
【００９０】
本発明の錯体またはリガンドの塩を調製するために好適に用いることができる無機塩基の好ましいカチオンには、例えばカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリまたはアルカリ土類金属のイオンが含まれる。
【００９１】
有機塩基の好ましいカチオンには、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン等の第１級、第２級および第３級アミンのカチオンが含まれる。
【００９２】
本発明の錯体の塩を調製するために好適に用いることができる無機酸の好ましい陰イオンには、ハロ酸のイオン、例えば塩化物、臭化物またはヨウ化物、ならびに硫酸塩のような他の適切なイオンが含まれる。
【００９３】
有機酸の好ましいアニオンには、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩またはシュウ酸塩等の塩基性物質の塩の塩形成調製のための製薬技術において日常的に用いられるアニオンが含まれる。
【００９４】
アミノ酸の好ましいカチオンおよびアニオンには、例えば、タウリン、グリシン、リジン、アルギニン、オルニチンまたはアスパラギン酸およびグルタミン酸のカチオンおよびアニオンが含まれる。
【００９５】
本発明のキレート化合物およびキレート錯体の、それ自体または生理学的に許容される塩の形態での調製は、本発明のさらなる目的である。以下に特に言及しない限り、特に一般的な調製方法、使用方法または医薬製剤を参照する場合、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、式（ＩＩ）〜（Ｖ）で示される化合物、ならびに本明細書中に開示される本発明の特定のキレート化合物を包含すると理解される。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物およびそのキレート錯体、ならびにそれらの塩は、以下の工程を含む一般的な合成法によって製造することができる：
ａ）適切な保護された（例えば、基質のカルボキシル基はｔｅｒｔ−ブチルエステルとして保護されている）形態の大員環基質１を得；
ｂ）基質１とのカップリング反応に関与しない任意の官能基が、場合により適切に保護されている、アルキル化分子２を得；
ｃ）保護された基質１をアルキル化分子２とカップリングさせて、式（Ｉ）の所望の化合物を適切に保護された形態、またはその中間体３として得；
ｄ）場合により、得られた中間体を、式（Ｉ）の適切に保護された化合物に変換し；
ｅ）保護基を除去し、式（Ｉ）のキレートリガンドを単離し；そして
ｆ）得られたリガンドを適切な常磁性金属イオンと錯化させ、キレート錯体またはその塩を単離する。
【００９７】
特段の記載がなければ、（例えば、大員環基質１とアルキル化分子２との反応から得られる化合物３を参照して）用語「中間体」とは、所望の生成物を得る（上記の一般的スキームの具体的な場合においては、工程ｄ）に従って適切な保護された式（Ｉ）の化合物に変換する）ために１（またはそれ以上）のさらなる反応（例えば、還元、追加のアルキル化など）を要する分子を意味する。上記の一般的製法の単一の工程（その変法を包含する）は、特に、既知の官能基の保護／脱保護および活性化の工程を参照する場合、当該分野で公知の慣用法に従って実施することができる。
【００９８】
例えば、次式の本発明の製法の工程ａ）に適当な基質１Ａおよび１Ｂ
【化２６】
2018538294.tif 000027
式中、カルボキシル基はすべてｔｅｒｔ−ブチルエステルとして適切に保護されている］
は、例えばそれぞれ、Org. Synth. 2008, 85, 10および米国特許第７，２０８，１４０号の記載に従って得ることができる。
【００９９】
本発明の使用のための適当なアルキル化分子２は市販されているか、または当業者に公知の手順に従って容易に調製することができる。保護されたアルキル化分子２の調製、それらの適当な基質分子１とのカップリング、および場合により、得られた中間体の所望の式（Ｉ）の化合物への変換のための具体的な手順の例は、関連する操作の詳細とともに実験の節に記載する。
【０１００】
可能な保護基および開裂条件に関する（例えば上記の一般的な合成手順の工程ｅ）を実施するための）一般的な参考文献として、上掲の“T. W. Green and P. G. M. Wuts；Protective groups in organic synthesis” Wiley 3rd Ed. Chapters 5 and 7を参照のこと。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物（例えば、前記一般的な調製スキームの工程ｆ）で得られた）の、常磁性イオン、特にガドリニウム、との錯体化は、例えば、適当なＧｄ（ＩＩＩ）誘導体、特にＧｄ（ＩＩＩ）塩または酸化物、を、例えばＥＰ２３０８９３に報告されているように、周知の実験方法に従い、リガンドの溶液に化学量論的に添加することにより行うことができる。
【０１０２】
最後に、本発明の化合物の塩形成は、遊離酸性基（例えば、カルボン酸、ホスホン酸またはホスフィン酸）または遊離アミノ基を、対応する薬学的に許容される塩に適切に変換することによって行うことができる。この場合も、本発明の化合物の塩形成に用いられる操作条件は、全て当業者の通常の知識の範囲内である。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物およびそのキレート錯体に至る上記の一般的な手順の例示的な実施を以下に示す。
【０１０４】
例えば、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に示された合成手順を用いて調製することができる。
【化２７】
2018538294.tif 000028
選択したＺ基の適切なエポキシ誘導体２を、保護されたＤＯ３Ａ基質１Ａと反応させて式（Ｉ）の保護されたリガンドを得、保護基を切断後、ガドリニウム金属イオンと錯体化して所望の式（Ｉ）のＧｄ錯体を得る。
【０１０５】
Ｚが、例えば、適切に置換されたヘテロ環である式（Ｉ）の化合物、例えば式（ＩＩＩ）の化合物のようなピペリジン誘導体は、別法として、以下の一般的なスキーム２の手順を用いることによって得ることができる（式中、Ｓは、ヘテロ環上の置換基を表す）。
【化２８】
2018538294.tif 000029
【０１０６】
このアプローチによれば、例えば実験のセクションで詳しく記載するように、適切に保護された基質１Ｃ（式中、Ｙは例えば臭素、塩素、ヨウ素およびアリール／アルキルスルホン酸エステルから選択される脱離基（より典型的には塩素原子である）を表す）が最初に得られる。次いで、基質１Ｃを、適当なピペリジン誘導体２とカップリングさせることによって中間体３が得られ、保護基の開裂後、ガドリニウム金属イオンと錯体を形成させて、上記の式（Ｉ）の所望のＧｄ錯体が得られる。
【０１０７】
Ｚが、上記の式−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）または−ＮＨ（Ｒ４）のアミン誘導体である本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、以下の一般的なスキーム３（−ＣＨ２Ｒｘは、Ｒ２またはＲ４が意味する基である）に示す手順を用いることによって製造することができる。
【化２９】
2018538294.tif 000030
【０１０８】
このアプローチによれば、例えば実験のセクションで詳しく記載するように、あるいは米国特許第７,２０８,１４０号に記載されているように、適切に保護された基質1Ｂ
【化３０】
2018538294.tif 000031
が最初に得られ、次いで、これをアルキル化することにより、式（Ｘ）示される所望のビス−アルキル化された誘導体に変換する。
【０１０９】
具体的には、合成スキーム３に示すように、基質１Ｂを最初に式ＲｘＣＨＯのアルデヒドと反応させて対応するイミノ誘導体を得、還元して、対応する式（ＩＶ）の保護されたリガンド、即ち基質１Ｂのアミン基に付加されたＲ２基を有する、モノアルキル化された中間体３、とする。次いで、得られた中間体３をさらに、例えば、適切なホスファイト（例えば、Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4707-4710に開示されているようにして得られる、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスファイト）と反応させて、酸性基が保護された形態の、対応するホスホン酸誘導体４が得られる。以下の実験セクションにより詳細に記載するように、保護された基をすべて脱保護することにより式（ＩＩ）の化合物が得られ、上記のようにして上記のガドリニウム（Ｇｄ３＋）金属イオンと錯体を形成し、塩として単離することができる。
【０１１０】
あるいは、式（ＩＩＡ）の化合物は、以下の合成スキーム４を用いて調製することができる。
【化３１】
2018538294.tif 000032
まず、基質１Ｂを式Ｙ−ＣＨ（Ｒ５）−ＰＯ（ＯＲ６）２で示される適切に保護されたホスホネートと反応させる。次いで、得られた化合物はさらに、適切なＲ２誘導体、例えばＹ−Ｒ２（ここで、上記のＹは、いずれの場合も、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓから選択される好適な脱離基である）と反応させることができる。
【０１１１】
Ｚがアミノポリオール残基である本発明の好ましい化合物はまた、例えば、以下の一般的なスキーム５の手順を用いて得ることができる。
【化３２】
2018538294.tif 000033
Ｙが脱離基である選択されたアミノポリオールの適当な誘導体２を、保護されたＤＯ３Ａ基質１Ａと反応させて、対応する保護された式（Ｉ）のリガンドを得、保護基の切断後、ガドリニウム金属イオンと錯体を形成させて、所望の式（Ｉ）のＧｄ錯体を得る。
【０１１２】
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物の調製の具体例は、上記の製法において用いられる操作条件の一般的な参照を構成する、以下の実験セクションにおいてさらに記載される。
【０１１３】
本発明の式（Ｉ）の大員環化合物は、大員環化合物のペンダントアーム上のアミン誘導体Ｚと共にヒドロキシル（ＯＨ）残基を含む。
【０１１４】
特定の理論に拘束されるつもりはないが、本出願人は、これらの特定の構造成分によって促進される複合効果の結果として、式（Ｉ）の化合物の常磁性錯体の緩和度が著しく改善され得ると考える。
【０１１５】
測定された緩和度は、普段の診断において現在使用されている既知のMRI造影剤（例えば、DOTAREM（登録商標）として市販されているGd-DOTA、同様の大員環キレートリガンドと同等の分子量を有するProHance（登録商標）として市販されているＧｄ−ＨＰＤＯ３Ａが挙げられる）が同じ条件下で示す緩和度に関して、特に増加する。実際、実験セクションのTable Aに示すように、本発明の常磁性錯体化合物は、大員環のペンダントアームに結合した構造部分を欠いている、同様の市販の大員環造影剤（上記のDOTAREM（登録商標）やProHance（登録商標）など）が示すｒ１ｐ値よりも約１．５倍〜最大２倍高い緩和度ｒ１ｐ値を示す。
【０１１６】
特に、本発明の式（Ｉ）の常磁性錯体化合物は、３７℃、約１．４Ｔにてヒト血漿中で測定した緩和度ｒ１ｐ値が、少なくとも約５．５mM-1s-1、好ましくは６mM-1s-1、より好ましくは７mM-1s-1よりも高い。
【０１１７】
この予想外に高い緩和度は、例えば、基質１Ｂの脱保護および錯体化によって得られ、比較化合物（比較例１）として本明細書において用いられる、次式
【化３３】
2018538294.tif 000034
のガドリニウム錯体が示す緩和度を、本発明の式（ＩＩ）のそれらのモノ−およびビス−アルキル化誘導体について測定される緩和度と比較することによってさらに観察することができる。実際に、５．３mM-1s-1の緩和度ｒ１ｐ値が、３７℃および１．４１Ｔにおけるヒト血漿中の比較例１について得られ、これはDOTAREM（登録商標）およびProHance（登録商標）について同じ条件下で同様に測定された値（それぞれ３．６および４．１５）の範囲内であり、モノアルキル化誘導体（例えば、キレート錯体２）についてｒ１ｐ値７．５（ヒト血漿中）まで有意の増大が観察され、ビスアルキル化誘導体（例えばキレート錯体１については最大９．５）については更に増大が観察される。
【０１１８】
さらに、本発明の常磁性錯体化合物は、例えば、ＨＳＡを含む、ヒト血漿タンパク質とのタンパク質結合が、低いとまでは言わないまでも無視できることが証明された。
【０１１９】
特に、式（Ｉ）の常磁性錯体は、典型的には、３０％未満、好ましくは２５％未満、より好ましくは２０％未満のＨＳＡとのタンパク質結合を示す。
【０１２０】
これらの結果は、Dotarem（登録商標）、ProHance（登録商標）およびMagnevist（登録商標）のような市販の造影剤として、非特異的造影剤、すなわち一般的使用に適したＭＲＩ造影剤として、本発明の常磁性錯化合物を提案することを可能にする。
【０１２１】
さらに、出願人は本発明の大員環化合物のヒドロキシル化ペンダントアーム上のポリオールまたはアミノポリオール残基の存在が、好ましい緩和度と熱安定性を有する錯体化合物につながることに加えて、最適化された粘度を有する対応する常磁性錯体の水溶液を得ることに貢献し得ることを観察した。
【０１２２】
有利なことに、本発明の造影剤によって示される高い緩和度は、現在の造影剤と比較して、診断上有効な用量をさらに減少させることができる。したがって、式（Ｉ）の化合物の常磁性錯体および、特に、ガドリニウム錯体またはその薬学的に許容される塩は、ヒトまたは動物の身体器官、組織または領域を、in vivoまたはin vitro、ex vivoでの診断イメージングにおける一般的な使用を意図した医薬製剤の調製において有用である。
【０１２３】
さらなる態様によれば、本発明は、ヒトまたは動物の身体器官、組織もしくは領域、または生きた哺乳動物患者（好ましくはヒト）に由来する細胞、生物学的液体および生物学的組織を含む、生物学的試料の、ＭＲＩ技術の使用によるin vivoまたはin vitro、ex vivoでの診断イメージングにおける使用のための医薬製剤の調製のための、常磁性金属イオン、特にガドリニウムとの錯体の形態の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１２４】
本発明のさらなる態様は、１以上の生理学的に許容される賦形剤、希釈剤または溶媒と組み合わせて、常磁性金属錯体の形態の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩を含んでなる診断用医薬組成物に関する。好ましくは、本医薬組成物は、コントラスト生成組成物であり、より好ましくは、本発明の少なくとも１つのＧｄ錯体を含むＭＲＩコントラスト生成組成物である。
【０１２５】
さらなる態様において、本発明は、１以上の薬学的許容し得る賦形剤、希釈剤または溶媒と組み合わせて、有効量の本発明の少なくとも１つのキレート化合物、および特に式（Ｉ）のガドリニウム錯体、またはその薬学的に許容される塩を含有するＭＲＩ造影剤に関する。
【０１２６】
別段の定めがない限り、本明細書で使用される「有効量」または「有効用量」なる用語は、意図した診断目的（例えば、細胞、生物学的液体および生物学的組織を含む生物学的要素をex vivo で視覚化する、または患者の身体器官、組織または領域のin vivoでの診断イメージング）を満たすのに十分な、本発明の式（Ｉ）の常磁性キレート錯体またはその薬学的組成物の量を意味する。
【０１２７】
別段の定めがない限り、本明細書で使用する「個々の患者」または「患者」とは、生存しているヒトまたは動物の患者、好ましくはＭＲ診断評価を受けるヒトをいう。
【０１２８】
投与量、剤形、投与様式、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバントなどに関する詳細は当該技術分野において公知である。
【０１２９】
興味深いことに、上述したように、本発明の常磁性錯体の適切な投与量（すなわち、市販のＭＲＩ造影剤による日常の診療で得られたものと少なくとも同等の、身体器官、組織または領域の診断的に有効な視覚化を得ることが可能な）は、市販の非特定造影剤で現在使用されている量よりも少ない量で常磁性錯体を含むことができる。
【０１３０】
例えば、医師の適切な診断を支援する満足のいく診断用ＭＲＩ画像は、日常診療で使用されるＭＲＩ造影剤（成人患者の場合、一般に患者の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｍｏｌである）の、約９０％、より好ましくは８０％、および最大６０％の、本発明によって同定されたガドリニウム錯体化合物の用量で得ることができる。
【０１３１】
上記から、本発明によって同定される式（Ｉ）の常磁性錯体化合物は、それらが血管内（例えば、静脈内、動脈内、冠動脈内、脳室内投与など）、くも膜下腔内、腹腔内、胸腔内および腔内投与等、広範囲の適用から選択できると考えられる。さらに、本化合物は、経口または非経口投与、特に胃腸管の画像化に適している。
【０１３２】
例えば、非経口投与の場合、好ましくはpＨが６．０〜８．５の範囲である、滅菌水溶液または懸濁液として製剤化することができる。
【０１３３】
これらの製剤はそのまま凍結乾燥して供給され、使用前に再構成することができる。
【０１３４】
消化管での使用または体腔内への注射のために、これらの造影剤は、場合により、例えば粘度を制御するための適切な賦形剤を含有する、溶液または懸濁液として製剤化することができる。
【０１３５】
経口投与の場合、製薬技術において日常的に用いられる製造方法に従って、あるいは胃の酸性pＨに対してさらなる保護をし、キレート化金属イオンの場合、特に胃液の典型的なpＨ値でその放出が起こることを防止するための被覆された製剤として、製剤化することができる。
【０１３６】
医薬製剤の既知の技術に従って、例えば甘味料および／または香料を含む他の賦形剤を添加することもできる。
【０１３７】
本発明の化合物の溶液または懸濁液は、エアロゾル気管支造影および点滴注入に使用されるエアロゾルとして製剤化することもできる。
【０１３８】
例えば、上記のように、造影剤をリポソーム内に封入することができ、またはリポソーム自体を構成し、単層または多層の小胞として用いることができる。
【０１３９】
好ましい態様において、本発明の医薬組成物は、非経口投与のための、等張の滅菌された水性の、場合により緩衝化された、溶液として、そして最も好ましくは静脈内または動脈内投与のために適切に製剤化される。
【０１４０】
より好ましくは、前記診断用組成物は、式（Ｉ）の常磁性錯体の濃度が０．００２〜１．０Ｍであり、例えばボーラスとして、または時間的に分離された２つ以上の用量として、または一定または非線形フローインフュージョンとして投与される。
【０１４１】
さらなる態様において、本発明は、病理学的系（生きた哺乳類患者、好ましくはヒト患者由来の、細胞、生物学的液体および生物学的組織、ならびにヒトの身体器官、領域または腫瘍または癌組織を含む組織、炎症、を含む）のin vitro (ex vivo)とin vivoの両方における診断イメージングのための、ならびに前記病状の進行および治療的処置の結果をモニタリングするための、式（Ｉ）の常磁性キレート錯体またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物の使用に関する。
【０１４２】
さらなる態様において、本発明は、本発明の式（Ｉ）の常磁性キレート錯体またはその生理学的に許容される塩の使用により、水プロトンによって生成されるシグナルを増大することを含む、ＭＲＩ技術の使用による身体の臓器、組織または領域のin vivoイメージング方法に関する。
【０１４３】
一実施形態では、該方法は、画像化すべきヒトまたは動物の患者に、常磁性金属イオン、好ましくはＧｄ３＋金属イオン、との錯体の形態の式（Ｉ）の化合物を含有する本発明の組成物の診断有効量を投与した後、投与された患者をＭＲＩ技術の使用により診断イメージングに付することを含んでなる。
【０１４４】
特に好ましい実施形態によれば、診断上有効量の上記の本発明組成物を予め適切に投与したヒトまたは動物の体に対して、上記ＭＲＩ法を実施する。
【０１４５】
より詳細には、好ましい実施形態によれば、本発明は、ＭＲＩ技術を用いてヒトまたは動物の身体器官または組織をin vivoで画像化する方法であって、
ａ）式（Ｉ）の化合物を常磁性錯体またはその薬学的に許容される塩の形態で含有する本発明の組成物を予め投与し、ＭＲＩイメージングシステムに配置した、ヒトまたは動物に、活性な常磁性基質の非ゼロプロトンスピン核を励起するように選択された周波数を照射する工程；および
ｂ）前記励起された核からＭＲシグナルを記録する工程
を含んでなる方法に関する。
【０１４６】
さらに別の態様において、本発明は、生きた哺乳動物患者、好ましくはヒト患者に由来する細胞、生物学的液体および生物学的組織を含む生体試料の、ＭＲＩ技術によるin vitro（ex vivo）でのイメージング方法であって、有効量の式（Ｉ）の常磁性錯体化合物またはその生理学的に許容される塩を、目的の生体試料と接触させ、次いでＭＲＩ技術を用いて前記試料からＭＲＩシグナルを得ることを含む方法を提供する。
【０１４７】
本発明の好ましい化合物およびそれらの製造のための中間体の非限定的な例は、その範囲を限定することなく本発明をより詳細に説明することを目的とした以下のセクションに記載される。
【実施例】
【０１４８】
実験パート
実施例１：基質１Ｂの製造
【化３４】
2018538294.tif 000035
本化合物を、スキーム６に示す合成手順を用いることにより得た。
【化３５】
2018538294.tif 000036
【０１４９】
ａ）化合物３の調製
ＤＯ３Ａトリス（ｔ−ブチルエステル）１（Org.Synth.2008,85,10）（61.7g；0.12mol）、中間体２（ＷＯ２００８／１２６０３４の１０２頁に記載のとおりに得られた）（30.0g；0.15mol）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）（61.8g；0.48mol）のアセトニトリル（300mL）溶液を６０℃で４８時間撹拌した。
混合物を蒸発させて残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（300mL）に溶解した。溶液を水（４×５０ｍＬ）、ブライン（4×50mL）で洗浄し、濾過し、蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：EtOAc/MeOH=1：1）で精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、蒸発させて残留物を得、これをエチルエーテル（200mL）で処理した。中間体３を固体として沈殿させ、これを濾過した（48.2g）。収率56％。
融点＝168℃
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１５０】
ｂ）基質化合物１Ｂの製造
MeOH（280mL）中の中間体３（60g；77mmol）の溶液にパラジウム炭素 (5％) （約50％で水で湿らせたもの）（2.5g）を加えた。混合物を撹拌し、室温および大気圧で5時間水素化した。混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（400mL）に溶解し、濾過し、蒸発させて、ガラス状固体（45.2g）として化合物１Aを得た。収率91％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１５１】
実施例２：基質１Ｃの調製
【化３６】
2018538294.tif 000037
本化合物を、スキーム７に示す合成手順を用いることにより得た。
【化３７】
2018538294.tif 000038
【０１５２】
ａ）化合物１Ｃの調製
市販のエピクロロヒドリン２（10.5mL；137mmol）をアセトニトリル（300mL）に溶解し、得られた溶液を、室温でＤＯ３Ａトリス−ｔ−ブチルエステル１Ａ（Org. Synth. 2008, 85, 10 ）（14.1g；27.4mmol）のアセトニトリル（100mL）溶液にゆっくりと加えた。この混合物を２４時間撹拌し、次いでさらにエピクロロヒドリン２（5.2mL；68mmol）を添加した。２４時間後、混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：CH２Cl２/MeOH=50：1→1：1）により精製して、化合物１Ｃ（１０．６ｇ）を得た。収率６４％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１５３】
実施例３：比較化合物１の調製
比較化合物１を、以下のスキーム８に示すとおりに調製して得た。
【化３８】
2018538294.tif 000039
【０１５４】
ａ）中間体４の調製
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（130mL）を、氷浴で冷却した化合物３（実施例１の記載に従い得た）（48.0g；0.066mol）に添加した。混合物を２４時間撹拌した後、粗反応物にエチルエーテル（800mL）を添加して固体の沈殿物を生成させ、これを濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥して粗生成物を得、これを水（１００ｍＬ）、に溶解し、Amberchrome CG161Mでのクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を濃縮することにより、所望の中間体４をガラス状残渣（20.3g）として得た。収率55％。
HPLC 94％(面積％)
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１５５】
ｂ）リガンド５の調製
水（100mL）およびＴＨＦ（100mL）中の中間体４（19g；0.034mol）の溶液に５％パラジウム／炭素（約５０％の水で湿らせた）（4.0g）を加え、室温・常圧で３時間水素化し。触媒を濾過し、溶液を蒸発させて残渣を得た。次いで、この残渣を水に溶解し、２回蒸発させた後、凍結乾燥して固体の残留物を得た。この残留物を水（60mL）に溶解し、得られた溶液のpＨを樹脂Duolite 3ASFB（ＯＨ型）で８．０とした。樹脂をろ過し、水で洗浄してリガンド５の水溶液とし、これを凍結乾燥して固体残渣（10.6g）とした。収率74％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１５６】
ｃ）錯体化
水（100mL）中のリガンド５（6.85g；0.016mol）の溶液に酸化ガドリニウム（2.72g；0.0075mol）を加え、得られた混合物を撹拌し、90℃に加熱した。１時間後、濁った溶液をMillipore HA0.45μＭで濾過し、濾液を1N HClで中性pＨにした。この溶液を凍結乾燥させて、所望の参照化合物１を固体として得た（9.8g）。収率98％。
質量スペクトルおよび元素分析は、期待される構造と一致した。
【０１５７】
実施例４：キレート錯体１の製造
【化３９】
2018538294.tif 000040
本化合物を、以下のスキーム９に示す合成手順を用いて調製した。
【化４０】
2018538294.tif 000041
【０１５８】
ａ）中間体３の調製
EtOH（100mL）中の基質Ａ（19.4g；0.03mol）の溶液にベンズアルデヒド（3.18g；0.03mol）および酢酸（9mL）を加え、得られた反応混合物を１６時間撹拌した。次いで、この溶液を０〜５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（7.5g；0.21mol）を少しずつ加えた。反応を室温で２時間維持し、次いで冷却し、水（200mL）で希釈した。有機溶媒を蒸発させ、残りの水溶液のpＨを２Ｎ ＮａＯＨ（30mL）でpＨ１１まで上昇させ、次いでジクロロメタンで抽出した。有機溶媒を蒸発させた後、モノアルキル化中間体３を残渣（17g）として得た。収率84％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１５９】
ｂ）中間体４の調製
中間体化合物３（23.4g；0.034mol）にパラホルムアルデヒド（1.17g；0.039mol）およびトリス（t-ブチル）ホスファイト（10.3g；0.034mol）（Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4707-4710）を加え、得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。この時間中、さらにトリス（ｔ−ブチル）ホスファイトを１時間後（3g）および２時間後（1.5g）に添加した。混合物を真空留去して残留物（35.3g）を得、これをジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン/MeOH=4：1）で精製して中間体４（23.9g）を得た。収率78％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１６０】
ｃ）リガンド５の調製
トリフルオロ酢酸（30mL）をジクロロメタン（150mL）中の中間体４（16.3g；0.018mol）の溶液に加えた。混合物を蒸発させ、残留物をＴＦＡ（60mL）に可溶化し、トリイソプロピルシラン（0.1mL）を添加した。得られた混合物を７２時間攪拌した後、エチルエーテル（450mL）で希釈して固体の沈殿を得、これをろ過し、Amberchrome CG161Mカラム（溶出液：水/MeCNの勾配）により精製して所望のリガンド５（5.3g）を得た。収率49％。
標題HPLC 97.3％(面積％) 
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１６１】
ｄ）錯体化
水（20mL）中のリガンド５（1.6g；2.54mmol）の溶液に塩化ガドリニウム六水和物（0.93g、2.5mmol）を添加し、得られた溶液のpＨを２Ｎ ＮａＯＨで６．５〜７にゆっくりと上昇させた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した後、Millipore HA0.45μｍで濾過し、濃縮し、Amberchrome CG161Mカラムクロマトグラフィー（溶出液：水/MeCNの勾配）により精製し、1.55gの所望のガドリニウム錯体を得た。収率80％。
標題HPLC 99％(面積％)
質量スペクトルおよび元素分析は、期待される構造と一致した。
【０１６２】
スキーム９の同じ合成手順を適用することにより、シクロヘキサンカルボアルデヒド（市販品、例えばSigma-Aldrichから）を用いてキレート錯体１７を同様に得た。
【０１６３】
実施例５：キレート錯体２の製造
【化４１】
2018538294.tif 000042
本化合物は、キレート錯体１をＨ２およびＰｄ／Ｃで還元することにより得た。
水（20mL）およびテトラヒドロフラン（20mL）中のガドリニウム錯体１（1.70g；2.176mmol）の溶液に、パラジウム炭素(5％)（420mg）を加えた。水素化反応を２時間（室温、1atm）行った後、触媒を濾過し、水で洗浄した。有機溶液を濃縮して有機溶媒を除去し、Millipore HA 0.45μｍで濾過し、凍結乾燥して、錯体化合物２を固体として得た（1.3g）。収率84％。
標題 HPLC 98％(面積％)
質量スペクトルおよび元素分析は、期待される構造と一致した。
【０１６４】
実施例６：キレート錯体３の製造
【化４２】
2018538294.tif 000043
本化合物は、以下のスキーム１０に示す合成法を用いて調製した。
【化４３】
2018538294.tif 000044
【０１６５】
ａ）アルキル化分子２の調製
MeOH（50mL）中の4-ピペリジンカルボン酸メチル１（市販）（2.65g；18.5mmol）の溶液に市販のエピクロロヒドリン（2.57g；27.8mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて化合物２を得（4.24g；収率：87％）、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１６６】
ｂ）中間体３の調製
ＤＯ３Ａトリス-t-ブチルエステル１Ａ（Org. Synth. 2008, 85, 10）（8.15g；15.8mmol）、アルキル化剤２（4.15g；17.6mmol）、Et3N（5mL）およびアセトニトリル（４０mL）を55℃で加熱し、２４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をEtOAc（80mL）に溶解し、水（80mL）、次いでブライン（4×80mL）で洗浄した。有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：CH2Cl2/MeOH=100：1→5：1）により精製した。純粋な生成物を含む画分をプールし、蒸発させて、中間体３（5.2g）を得た。収率46％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１６７】
ｃ）中間体４の調製
トリフルオロ酢酸（4mL）をジクロロメタン（20mL）中の中間体３（5.5g；7.7mmol）の溶液に添加した。混合物を15分間撹拌し、蒸発させた。残渣をＴＦＡ（30mL）に溶解し、トリイソプロピルシラン（0.1mL）を加えた。混合物を撹拌しながら40時間維持した後、蒸発させ、残渣をAmberchrome CG161Mカラム（溶出液：水/MeCNの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製して、中間体化合物４（3.1g）を得た。収率74％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１６８】
ｄ）加水分解および錯体化
中間体４（5.6g；10.3mmol）を水（100mL）に溶解し、2M NaOHをpＨ10になるまで添加した。pＨを10に保ちながら溶液を45℃で8時間加熱した。溶液を室温にまで冷却し、1M HClを加えてpＨを7に調整し、塩化ガドリニウム六水和物（3.86g；10.3mmol）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、溶液をMillipore HA0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をAmberchrome CG161Mカラム（溶出液：水/アセトニトリルの勾配）で精製した。純粋な生成物を含む画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥させて、ガドリニウム錯体を白色粉末として得た（6.3g）。収率86％。
質量スペクトルおよび元素分析は、期待される構造と一致した。
【０１６９】
実施例７：キレート錯体４の製造
【化４４】
2018538294.tif 000045
本錯体化合物をスキーム１１に示す手順を用いることにより得た。
【化４５】
2018538294.tif 000046
【０１７０】
ａ）２の調製
アセトニトリル（50mL）中のブロモ酢酸t-ブチル（19.3g；99mmol）の溶液を、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール１（市販）（20g；165 mmol）のDMSO（70mL）溶液に加えた。混合物を室温で７２時間撹拌した。水（300mL）を加え、混合物をジクロロメタン（4×300mL）で抽出した。有機相を水で洗浄し、次いで全ての水相をプールし、Amberlite XE 750カラム（溶出液：水/MeOHの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製して、化合物２を白色固体として得た（13.4g）。収率58％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１７１】
ｂ）４の調製
MeOH（150mL）中の化合物２（10.1g；43mmol）の溶液に、エピクロロヒドリン３（19.8g；214mmol）を添加した。混合物を５５℃で加熱し、４８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：CH2Cl2/MeOH=14：1→1：1）により精製して、化合物４（11.8g）を得た。収率84％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１７２】
ｃ）５の調製
基質１Ａ（Org. Synth. 2008, 85, 10) (4 g；7.8 mmol)、化合物４（4g；12.2mmol）、K2CO3（2.2g；15.8mmol）およびアセトニトリル（70mL）の混合物を、78℃に加熱し、20時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：CH2Cl2/MeOH=50：1→1：1）で精製して、中間体５（3.6g）を得た。収率57％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１７３】
ｄ）６の調製
ジクロロメタン（30mL）中の中間体5（9.4g；12.5mmol）の溶液にトリフルオロ酢酸（4.5mL）を加えた。混合物を30分間撹拌した後、蒸発させた。残渣をＴＦＡ（30mL）に溶解し、トリイソプロピルシラン（0.1mL）を加えた。得られた混合物を撹拌下で20時間維持した後、蒸発させ、残渣をAmberlite XE 750カラム（溶出液：水/MeCNの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製し、所望のリガンド６（5.7g）を得た。収率78％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１７４】
ｅ）錯体化
リガンド６（4g；6.9mmol）を水（50mL）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（2.55g；6.9mmol）を添加した。混合物を室温で6時間撹拌した。次いで、溶液をMillipore HA0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をAmberchrome CG161Mカラム（溶出液：水/アセトニトリルの勾配）で精製した。純粋な生成物を含む画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥して、ガドリニウム錯体を白色粉末として得た（2.7g）。収率52％。
質量スペクトルおよび元素分析は、期待される構造と一致した。
【０１７５】
スキーム１１と同じ合成手順を適用し、２−アミノ−１，３−プロパンジオール（市販品、例えばSigma-Aldrichから入手可能）を用いることにより、キレート錯体１３も同様に得られた。
【０１７６】
実施例８：キレート錯体７の製造
【化４６】
2018538294.tif 000047
本錯体化合物をスキーム１２に示す手順を用いることにより得た。
【化４７】
2018538294.tif 000048
【０１７７】
ａ）２の調製
アセトニトリル（100mL）中の化合物１（実施例４に記載のとおりに調製）（9g；13.3mmol）、ブロモ酢酸t-ブチル（2.6g；13.3mmol）およびK2CO3（2.2g；16mmol）の混合物を室温で20時間、次いで40℃で４時間攪拌した。さらにt-ブチルブロモアセテート（0.52g；2.7mmol）およびK2CO3（0.45g；3.3mmol）を加え、混合物を40℃で3時間、次いで55℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、溶液を蒸発させて油状物を得、これをCH2Cl2（100mL）で溶解した。溶液を水（3×100mL）、ブライン（100mL）で洗浄し、蒸発させた。粗油状残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：CH2Cl2/MeOH=10：1）で精製して中間体２を油状物（7.4g）として得た。収率70％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１７８】
ｂ）リガンド３の調製
0℃でジクロロメタン（10mL）中の中間体２（7.4g；9mmol）の溶液にトリフルオロ酢酸（3.6mL）を加えた。次いで、混合物を蒸発させ、残留物をＴＦＡ（40mL）に可溶化し、トリイソプロピルシラン（0.1mL）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させ、残渣をAmberchrome CG161Mカラム（溶出液：水/EtOHの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製し、所望のキレートリガンド３（4.14g）を得た。収率81％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１７９】
ｃ）錯体化
水（400mL）中のキレート化リガンド３（10.4g；18.3mmol）の攪拌溶液に塩化ガドリニウム六水和物（6.8g、18.3mmol）を添加し、混合物のpＨを１Ｎ ＮａＯＨで６．５〜７にゆっくりと上昇させた。得られた溶液を室温で5時間撹拌した後、Millipore HA0.45μｍで濾過し、濃縮し、Amberchrome CG161Mカラム（溶出液：水/EtOHの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製して13gのガドリニウム錯体を得た。収率95％。
標題HPLC 99％(面積％)
質量スペクトルおよび元素分析は、期待される構造と一致した。
【０１８０】
実施例９：キレート錯体８の製造
【化４８】
2018538294.tif 000049
本錯体化合物を以下のスキーム１３に示す手順を用いることにより得た。
【化４９】
2018538294.tif 000050
【０１８１】
ａ）中間体２の調製
化合物１（実施例４に記載のとおりに調製）(10.6 g；15.6 mmol)、パラホルムアルデヒド（0.733g；24.4mmol）、亜リン酸トリエチル（4.27g；25.7mmol）およびアセトニトリル（10mL）の混合物を７０〜７５℃で３２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：CH2Cl2/MeOH=30：1→1：1）で精製して中間体２を橙色の油状物（6.6g）として得た。収率51％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１８２】
ｂ）中間体３の調製
0℃でジクロロメタン（15mL）中の中間体２（6.1g；7.6mmol）の溶液にトリフルオロ酢酸（2.9mL）を加えた。次いで、混合物を蒸発させ、残留物をＴＦＡ（25mL）に溶解し、トリイソプロピルシラン（0.1mL）を添加した。混合物を室温で48時間撹拌した後、蒸発させ、残渣をAmberlite XE750カラム（溶出液：水/MeCNの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製し、中間体３（3.19g）を得た。収率63％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１８３】
ｃ）リガンド４の調製
中間体３（3.45g；5.2mmol）を水（35mL）に溶解し、1M NaOH（31.4mL；31.4mmol）を加えた。溶液を室温で48時間撹拌し、濃塩酸でpＨ１．５に酸性化し、Amberlite XE750カラム（溶出液：水/MeCNの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製し、キレート化リガンド４（2.54g）を得た。収率77％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１８４】
ｄ）錯体化
水（40mL）中のキレート化リガンド４（2g；3.2mmol）の攪拌溶液に塩化ガドリニウム六水和物（1.18g、3.2mmol）を添加し、混合物のpＨを１Ｎ ＮａＯＨで６．５〜７にゆっくりと上昇させた。２時間後、得られた溶液をMillipore HA 0.45μｍで濾過し、濃縮し、Amberlite XE750カラム（溶出液：水/MeCNの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製し、2.49gのガドリニウム錯体を得た。収率96％。
質量スペクトルおよび元素分析は、期待される構造と一致した。
【０１８５】
実施例１０：キレート錯体５の製造
【化５０】
2018538294.tif 000051
本化合物を以下の一般的スキーム１４の手順を用いることにより得た。
【化５１】
2018538294.tif 000052
【０１８６】
ａ）２の調製
水（180mL）中の１−ベンジル−４−ピペリドン１（市販）（18g；95mmol）およびパラホルムアルデヒド（15.7g；523mmol）の混合物に、酸化カルシウム（3.37g；60mmol）を少量ずつ加えた。混合物を40℃で２４時間撹拌した後、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：CH2Cl2/MeOH=100：1：1：1）で精製して中間体２を白色の粘着性の固体（4.15g）として得た。収率14％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１８７】
ｂ）ピペリジン誘導体３の調製
メタノール（50mL）中の中間体２（4g；12.8mmol）の溶液に、パラジウム炭素 (5％) （約50％水で湿らせた）（2.1g）を加え、常圧、45℃にて5時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を蒸発させて中間体３を白色固体（2.54g）として得た。収率89％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１８８】
ｃ）４の調製
ピペリジン誘導体３（2.3g；10.4mmol）、Et3N（2mL）およびアセトニトリル（25mL）の混合物に、実施例２で開示したようにして得られたアセトニトリル（10mL）中の基質１Ｃ（5g；8.2mmol）の溶液を55℃で添加した。7時間後、DMSO（10mL）を加え、混合物を65℃で20時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣をCH2Cl2（100mL）で溶解し、ブライン（3×100mL）で洗浄した。有機相を蒸発させて、中間体４を白色固体（3.8g）として得た。収率58％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１８９】
ｄ）リガンド５の調製
トリフルオロ酢酸（10mL）をジクロロメタン（50mL）中の中間体４（4.84g；6.1mmol）の溶液に加えた。混合物を30分間撹拌した後、蒸発させた。残渣をＴＦＡ（20mL）に溶解し、トリイソプロピルシラン（0.1mL）を加えた。得られた混合物を２４時間撹拌し続けた後、蒸発させ、残留物をAmberlite XE 750カラム（溶出液：水/MeCNの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製し、所望のリガンド５（2.7g）を得た。収率71％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１９０】
ｅ）錯体化
リガンド５（2.2g；3.5mmol）を水（20mL）に溶解し、塩化ガドリニウム六水和物（1.31g；3.5mmol）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、溶液をMillipore HA0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をAmberchrome CG161Mカラム（溶出液：水/アセトニトリルの勾配）で精製した。純粋な生成物を含む画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥して、ガドリニウム錯体を白色粉末として得た（1.54g）。収率56％。
質量スペクトルおよび元素分析は、期待される構造と一致した。
【０１９１】
実施例１１：キレート錯体１８の製造
【化５２】
2018538294.tif 000053
以下の一般的スキーム１５の手順を用いて本化合物を製造した。
【化５３】
2018538294.tif 000054
【０１９２】
ａ）中間体３の調製
MeCN（100mL）中の基質１Ｂ（17.6g；30ミリmol）およびK2CO3（4.1g；30mmol）の混合物に、２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸メチル（Eur. J. Org. Chem. 2011, 1300の記載にしたがい調製）（2.43g；10ミリmol）を加えた。反応物を室温で７２時間撹拌した後、濾過し、蒸発させた。残渣をCH2Cl2（200mL）で溶解した。溶液を水（3×100mL）、ブライン（100mL）で洗浄し、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：CH2Cl2/MeOH）で精製して中間体１（4.3g）を得た。収率57％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１９３】
ｂ）リガンド４の調製
１，４−ジオキサン（50mL）中の中間体３（4g；5.3mmol）の溶液に、2M LiOH（53mL；106mmol）水溶液を添加した。混合物を７２時間撹拌した後、37％HClをゆっくりと加えてpＨ6に酸性化した。溶液を蒸発させ、固体の残渣をAmberlite XAD 16.00カラム（溶出液：水/MeCNの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製し、キレート化リガンド２（2.7g）を得た。収率90％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１９４】
ｃ）錯体化
水（100mL）中のキレート化リガンド２（2.5g；4.4mmol）の溶液に塩化ガドリニウム六水和物（1.64g、4.4mmol）を添加し、混合物のpＨを１Ｎ ＮａＯＨで６．５〜７にゆっくりと上昇させた。得られた溶液を室温で撹拌した後、Millipore HA0.45μｍで濾過し、濃縮し、Amberchrome CG161Mカラム（溶出液：水/EtOHの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製し、3.1gのガドリニウム錯体を得た。収率94％。
質量スペクトルおよび元素分析は、期待される構造と一致した。
【０１９５】
同じ合成手順を適用して、２−ブロモ−３−シクロヘキシルプロパン酸メチル（Eur. J. Org. Chem. 2011, 1300の記載に従い調製）を用いて、キレート錯体９を調製した。
【０１９６】
同じ合成手順を適用して、２−フェニル−１−（メタンスルホニルオキシ）エチルホスホン酸ジエチルエステル（Synthesis 1996, 507の記載に従い調製）を用いて、キレート錯体６を調製した。
【０１９７】
実施例１２：キレート錯体１２の製造
【化５４】
2018538294.tif 000055
以下の一般的スキーム１６の手順を用いて本化合物を得た。
【化５５】
2018538294.tif 000056
【０１９８】
ａ）２の調製
MeOH（250mL）中の中間体１（スキーム8の記載に従い調製）（20g；22.6mmol）の溶液に、パラジウム炭素(5％)（約50％水で湿らせた）（4g）を加えた。混合物を撹拌し、室温および大気圧にて8時間水素化した。混合物を濾過し、蒸発させて、中間体２（17.6g）を得た。収率98％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０１９９】
ｂ）４の調製
アセトニトリル（150mL）中の中間体２（15g；18.9mmol）の溶液に、2,3-エポキシ-1-プロパノール3（市販）（1.5g；20.2mmol）を加えた。溶液を16時間還流した後、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：EtOAc /MeOHの勾配）で精製して、中間体４（9.52g）を得た。収率58％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２００】
ｃ）キレート化リガンド５の調製
トリフルオロ酢酸（10mL）を、ジクロロメタン（50mL）中の中間体４（8.7g；10mmol）の溶液に0℃で添加した。混合物を8時間撹拌した後、蒸発させ、残渣をＴＦＡ（50mL）に溶解した。混合物を室温で16時間撹拌した後、蒸発させた。残渣をAmberchrome CG161Mカラム（溶出液：水/MeCNの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製し、キレート化リガンド５（5.3g）を得た。収率90％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２０１】
ｄ）錯体化
水（100mL）中のキレート化リガンド５（5g；8.5mmol）の溶液に塩化ガドリニウム六水和物（3.16g、8.5mmol）を添加し、混合物のpＨを１Ｎ ＮａＯＨで６．５〜７にゆっくりと上昇させた。得られた溶液をMillipore HA 0.45μｍで濾過し、濃縮し、Amberchrome CG161Mカラム（溶出液：水/MeCNの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製して、6.48gの対応するガドリニウム錯体を得た。収率97％。
質量スペクトルおよび元素分析は、期待される構造と一致した。
【０２０２】
実施例１３：キレート錯体１９の製造
【化５６】
2018538294.tif 000057
以下の一般的スキーム１７の手順を用いて本化合物を製造した。
【化５７】
2018538294.tif 000058
【０２０３】
ａ）中間体２の調製
アリルシクロヘキシルアミン1（市販品）（13.9g；100mmol）、K2CO3（27.6g；200mmol）、水（150mL）およびEtOAc（200mL）の混合物にベンジルクロロホルメート（95％；19.75g；110mmol）を0℃にて１時間で加えた。6時間撹拌した後、有機相を分離し、1N HCl（2×100mL）、水（100mL）およびブライン（100mL）で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させて中間体２（26.2g）を得た。収率96％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２０４】
ｂ）中間体３の調製
ジクロロメタン（100mL）中の中間体２（13.7g；50ミリmol）の溶液に、3-クロロ過安息香酸（MCPBA）（75％；23g；100ミリmol）のジクロロメタン（100mL）溶液を滴下した。溶液を室温で16時間撹拌した。混合物を濾過し、10％Na2SO3水溶液（2×100mL）、5％NaHCO3水溶液（4×100mL）、H2O（100mL）およびブライン（100mL）で洗浄した。有機相を分離し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：n-ヘプタン/EtOAcの勾配）で精製して中間体３（13.0g）を得た。収率90％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２０５】
ｃ）中間体４の調製
MeCN（２００mL）中のエポキシド3（10g、34.6mmol）、ＤＯ３Ａトリ-t-ブチルエステル1A（Org. Synth. 2008, 85, 10）（15.44g；30mmol）およびEt3N（3.54g、35mmol）を60℃で加熱し、２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：CH2Cl2/MeOHの勾配）で精製して、化合物４（16.1g）を得た。収率67％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２０６】
ｄ）中間体５の調製
MeOH（200mL）中の中間体４（15g；18.7mmol）の溶液にパラジウム5％炭素（約50％の水で湿らせた）（3g）を加えた。混合物を撹拌し、室温および大気圧で16時間水素化した。混合物を濾過し、蒸発させて残留物をアセトニトリル（200mL）に溶解した後、ブロモ酢酸t-ブチル（4.38g；22.4mmol）およびK2CO3（6.9g；50mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した後、濾過し、蒸発させた。残渣をEtOAc（100mL）に溶解し、溶液をH2O（2×100mL）およびブライン（100mL）で洗浄した。有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：CH2Cl2/MeOHの勾配）で精製して、中間体5（8.06g）を得た。収率55％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２０７】
ｅ）キレートリガンド６の調製
トリフルオロ酢酸（10mL）を、ジクロロメタン（50mL）中の中間体5（7.84g；10mmol）の溶液に0℃で添加した。混合物を8時間撹拌した後、蒸発させ、残渣をＴＦＡ（50mL）に溶解した。混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をAmberchrome CG161Mカラム（溶出液：水/MeCNの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製し、キレートリガンド６（5.2g）を得た。収率93％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２０８】
ｆ）錯体化
水（80mL）中のキレート化リガンド５（4.5g；8mmol）の溶液に塩化ガドリニウム六水和物（2.97g、8mmol）を添加し、混合物のpＨを１Ｎ ＮａＯＨでpＨ６．５〜７にゆっくりと上昇させた。得られた溶液をMillipore HA0.45μｍで濾過し、濃縮した後、Amberchrome CG161Mカラム（溶出液：水/MeCNの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製して、対応するガドリニウム錯体5.65gを得た。収率96％。
質量スペクトルおよび元素分析は、期待される構造と一致した。
【０２０９】
同じ合成手順を用い、ヒドロキシメチルホスホネートジ-t-ブチルエステル（ＵＳ２０１４／００８６８４６の第３３頁の記載に従い調製）のトリフレートを用いて、キレート錯体１5を調製した。
【０２１０】
実施例１４：キレート錯体１０の製造
【化５８】
2018538294.tif 000059
以下の一般的なスキーム１８の手順を用いて本化合物を製造した。
【化５９】
2018538294.tif 000060
【０２１１】
ａ）中間体３の調製
THF（80mL）中の基質1B（9.7g；15mmol）、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（1.68g；15mmol）およびAcOH（1.8g；30mmol）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（4.77g；22.5mmol）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌した後、水（100mL）で希釈した。有機溶媒を蒸発させ、残りの水溶液のpＨを２Ｎ ＮａＯＨでpＨ11に高め、ジクロロメタンで抽出した。有機溶媒を蒸発させた後、残渣として中間体３（8.2g）を得た。収率80％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２１２】
ｂ）キレート化リガンド４の調製
トリフルオロ酢酸（15mL）を、ジクロロメタン（50mL）中の中間体３（8g；11.7mmol）の溶液に0℃で添加した。混合物を8時間撹拌した後、蒸発させ、残渣をＴＦＡ（50mL）に溶解した。混合物を室温で２４時間撹拌した後、蒸発させた。残渣をAmberchrome CG161Mカラム（溶出液：水/MeCNの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製し、キレート化リガンド４（5.5g）を得た。収率91％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２１３】
ｃ）錯体化
水（100mL）中のキレート化リガンド４（5g；9.7mmol）の溶液に塩化ガドリニウム六水和物（3.6g、9.7mmol）を加え、混合物のpＨを１Ｎ ＮａＯＨでpＨ６．５〜７にゆっくりと上昇させた。得られた溶液をMillipore HA 0.45μｍで濾過し、濃縮した後、Amberchrome CG161Mカラム（溶出液：水/MeCNの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製して、5.98gの対応するガドリニウム錯体を得た。収率92％。
質量スペクトルおよび元素分析は、期待される構造と一致した。
【０２１４】
実施例１５：キレート錯体１３の製造
【化６０】
2018538294.tif 000061
スキーム１９に示した手順を用いることにより本キレート化合物を得た。
【化６１】
2018538294.tif 000062
【０２１５】
ａ）３の調製
エピクロロヒドリン２（10.5mL；137mmol）をアセトニトリル（300mL）に溶解し、得られた溶液を室温でアセトニトリル（100mL）中のＤＯ３Ａトリス-t-ブチルエステル１Ａ（Org. Synth. 2008, 85, 10）（14.1g；27.4mmol）の溶液にゆっくり加えた。混合物を２４時間撹拌した後、エピクロロヒドリン５（5.2mL；68mmol）をさらに添加した。２４時間後、混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：CH2Cl2/MeOH=50：1：1：1）で精製して、中間体３（10.6g）を得た。収率64％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２１６】
ｂ）５の調製
アセトニトリル（100mL）中の化合物３（9g；14.8mmol）の溶液に、DMSO（30mL）中のセリノール４（10.8g；118mmol）の溶液を添加した。混合物を7５℃で７２時間加熱した後、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン（100mL）に溶解し、溶液を水（4×100mL）、次いでブライン（3×100mL）で洗浄した。有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：CH2Cl2/MeOH=200：1：1：1）で精製して、化合物５（6.6g）を得た。収率67％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２１７】
ｃ）６の調製
化合物５(5.21 g；8 mmol)、ブロモ酢酸t-ブチル（1.85g；9.5mmol）、K2CO3（2.2g；15.8mmol）およびアセトニトリル（100mL）の混合物を45℃で２４時間撹拌した。さらにt-ブチルブロモアセテート（0.9g；4.75mmol）を加え、混合物を45℃でさらに１２時間撹拌した。混合物を濾過し、溶液を蒸発させた。残渣をジクロロメタン（100mL）に溶解し、溶液を水（100mL）、次いでブライン（3×100mL）で洗浄した。有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：CH2Cl2/MeOH=100：1：1：1）により精製して、化合物６（5.42g）を得た。収率89％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２１８】
ｄ）リガンド７の調製
ジクロロメタン（20mL）中の化合物６（3.8g、4.9mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（2mL；26mmol）を添加した。混合物を30分間撹拌した後、蒸発させた。残渣をＴＦＡ（26mL）に溶解し、トリイソプロピルシラン（0.1mL）を加えた。得られた混合物を２４時間撹拌した後、蒸発させた。残渣をAmberchrome CG161Mカラム（溶出液：水/アセトニトリルの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製し、所望のリガンド７（2.3g）を得た。収率85％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２１９】
ｅ）錯体化
リガンド７（2.03g；3.7mmol）を水（15mL）に溶解し、2M NaOH（7mL）をpＨ10になるまで添加した。溶液を45℃で４時間、2M NaOHを添加することによりpＨを10に維持しながら攪拌した。溶液を室温に冷却し、2M HClをpＨ8になるまで加え、塩化ガドリニウム六水和物（1.37g；3.7mmol）を添加した。懸濁液を50℃で6時間攪拌した。次いで、溶液をMillipore HA0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をAmberchrome CG161Mカラム（溶出液：水/アセトニトリルの勾配）で精製した。純粋な生成物を含む画分をプールし、蒸発させた。固体生成物を真空乾燥して、ガドリニウム錯体を白色粉末として得た（1.56g）。収率58％。
【０２２０】
実施例１６：キレート錯体１４の製造
【化６２】
2018538294.tif 000063
以下の一般的スキーム２０の手順を用いて本化合物を製造した。
【化６３】
2018538294.tif 000064
【０２２１】
ａ）３の調製
実施例2の記載に従い調製した基質1C（25.2g）をDMSO（10mL）に溶解し、３，９−ジオキサ−６−アザンデカン−１，１１−ジオール２（J. Org. Chem. 1995, 60, 6097-6102の記載に従い調製）（20g；100mmol）を添加した。混合物を80℃で8時間加熱した後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：CH2Cl2/MeOH=98：2）で精製して化合物３を淡黄色の油状物（14g）として得た。収率45％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２２２】
ｂ）リガンド４の調製
ジクロロメタン（15mL）中の化合物３（13.5g、18mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（40mL；235mmol）を滴下した。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をMeOH（5mL）に溶解した後、ジエチルエーテル（50mL）を添加した。沈殿した固体を遠心分離により単離し、母液を除去し、沈殿物をジエチルエーテル（35mL）で完全に洗浄した。得られた粘着性の淡褐色の固体を、イオン交換樹脂カラム（Amberlite IR 120、H型）上での溶出によって精製した。フリーのリガンドを樹脂上に保持し、不純物を水で洗い流した。生成物をNH4OH(2N)の水溶液を加えて溶離し、酸性画分を集めて蒸発させた。得られた非晶質固体を水（2mL）に溶解し、アセトン（40mL）を加えて沈殿させた。リガンド６を粘着性の白色固体（3.1g）として得た。収率29％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２２３】
ｃ）錯体化
キレート化リガンド４（2.3g；3.8mmol）を水（50mL）に懸濁し、塩化ガドリニウム六水和物（1.4g；3.8mmol）を添加した。懸濁液を60℃で6時間撹拌した。次いで、溶液をMillipore HA0.25μmフィルターで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を樹脂Amberlite XAD1600（溶出液：水）で精製した。純粋な生成物を含む画分をプールし、蒸発させた。固体の生成物を真空乾燥して、ガドリニウム錯体を白色粉末として得た（1.1g）。収率38％。
質量スペクトルおよび元素分析は、期待される構造と一致した。
【０２２４】
同じ手順および3,6,12,15-テトラオキサ-9-アザヘプタデカン-1,17-ジオール（Tetrahedron 1982, 38, 3359-3362の記載に従い調製）を用いて、キレート錯体２０を合成した。
【０２２５】
実施例１７：キレート錯体２１の製造
【化６４】
2018538294.tif 000065
以下の一般的なスキーム２１の手順を用いて本化合物を製造した。
【化６５】
2018538294.tif 000066
【０２２６】
ａ）アルキル化分子３の調製
メタノール（150mL）中のN-メチル-D-グルカミン1（2.5g；12.8mmol）の懸濁液に、エピクロロヒドリン２（2.96g；32mmol）を添加した。混合物を室温で７２時間撹拌した後、真空下で蒸発させて、アルキル化分子３（3.7g）を無色の油状物として得た。定量的収率。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２２７】
ｂ）中間体４の調製
アセトニトリル（10mL）中の基質１Ａ（2.83g；5.5mmol）およびEt3N (3 mL)の溶液に、DMSO（20mL）中のアルキル化分子３（3.59g；12.5mmol）の溶液を添加した。混合物を65℃で７２時間撹拌した後、蒸発させて残留物を得、これを水（20mL）に溶解した。この溶液をAmberlite XE750カラム（溶出液：水/MeCNの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製し、中間体４（3.8g）を得た。収率90％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２２８】
ｃ）リガンド５の調製
トリフルオロ酢酸（40mL）中の中間体４（4g；5.2mmol）の溶液を室温で２４時間撹拌した。ジエチルエーテル（100mL）を加え、懸濁液を２時間撹拌した後、濾過した。固体を水（20mL）に溶解し、溶液をAmberlite XE750カラム（溶出液：水/アセトンの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製して、リガンド５（2.7g）を得た。収率87％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２２９】
ｄ）錯体化
水（50mL）中のキレート化リガンド５（3.7g；6.2mmol）の溶液に塩化ガドリニウム六水和物（2.3g、6.2mmol）を添加し、混合物のpＨを１Ｎ ＮａＯＨでpＨ7までゆっくりと上昇させた。得られた溶液を室温で４時間攪拌し、Millipore HA0.45μmで濾過し、濃縮し、Amberlite XE750カラム（溶出液：水/アセトニトリルの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製して4gのガドリニウム錯体を得た。収率86％。
質量スペクトルおよび元素分析は、期待される構造と一致した。
【０２３０】
実施例１８：キレート錯体１１の製造
【化６６】
2018538294.tif 000067
以下の一般的なスキーム２２の手順を用いて本化合物を製造した。
【化６７】
2018538294.tif 000068
【０２３１】
ａ）中間体３の調製
基質１Ａ（70g；0.102mol）のTHF（600mL）溶液に、フェニルアセトアルデヒド（11.6g；0.097mol）および酢酸（12mL）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。次いで、溶液を0℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（32.4g、0.153mol）を少量ずつ加えた。反応を室温で16時間維持した後、水（150mL）を添加した。有機溶媒を蒸発させ、２Ｎ ＮａＯＨで残りの水溶液のpＨをpＨ11に上げ、ジクロロメタン（5×200mL）で抽出した。有機溶媒を蒸発させた後、モノアルキル化中間体３を残渣（54g）として得た。収率80％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２３２】
ｂ）中間体４の調製
アセトニトリル（350mL）中の化合物３（54g；0.078mol）、ブロモ酢酸t-ブチル（19.8g；0.101mol）およびK2CO3（21.6g；0.156mol）の混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を濾過し、溶液を蒸発させて油状物を得、これをEtOAc（400mL）で溶解した。溶液を水（3×150mL）、ブライン（100mL）で洗浄し、蒸発させた。粗油状残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：CH2Cl2/MeOH=100：1：1：1）で精製した。生成物を含む画分をプールし、蒸発させて中間体４（42.9g）を得た。収率68％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２３３】
ｃ）リガンド５の調製
トリフルオロ酢酸（10mL）を、CH2Cl2（300mL）中の中間体４（42.5g；0.049mol）の溶液にゆっくり加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトリフルオロ酢酸（200mL）に溶解し、トリイソプロピルシラン（2mL）を添加した。得られた混合物を攪拌しながら48時間維持した後、蒸発させた。ジエチルエーテル（500mL）を加え、懸濁液を２時間撹拌した後、濾過した。固体を水（20mL）に溶解し、溶液をAmberlite XE750カラム（溶出液：水/アセトニトリルの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製して、リガンド５（16.1g）を得た。収率56％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２３４】
ｄ）錯体化
塩化ガドリニウム六水和物（8.25g、0.222mol）を、水（400mL）中のキレート化リガンド５（12.9g；0.222mol）の溶液に加え、混合物のpＨを２Ｎ ＮａＯＨでpＨ7までゆっくり上昇させた。得られた溶液を室温で8時間撹拌した後、Millipore HA0.45μmで濾過し、濃縮し、Amberlite XE750カラム（溶出液：水/アセトニトリルの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製して16gのガドリニウム錯体を得た。収率95％。
質量スペクトルおよび元素分析は、期待される構造と一致した。
【０２３５】
実施例１９：キレート錯体６の製造
【化６８】
2018538294.tif 000069
以下の一般的なスキーム２３の手順を用いて本化合物を製造した。
【化６９】
2018538294.tif 000070
【０２３６】
ａ）中間体３の調製
基質１Ａ（15g；0.025mol）、３−フェニルプロピオンアルデヒド２（3.3mL；0.026mol）および亜リン酸ジエチル（3.9mL；0.030mol）の混合物を80℃で8時間加熱した。粗反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：CH2Cl2/2-プロパノール= 95/5）で精製した。生成物を含む画分を集め、蒸発させて中間体３を無色の油状物（17g）として得た。収率80％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２３７】
ｂ）中間体４の調製
CH2Cl2（50mL）中のブロモトリメチルシラン（25.9mL；196mmol）の溶液を、CH2Cl2（100mL）中の化合物３（16.5g；19.6mmol）の溶液にゆっくり加えた。混合物を室温で16時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をトリフルオロ酢酸（50mL）で処理し、混合物を１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をAmberlite XAD 1600カラム（溶出液：水/MeOHの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製して、リガンド４（5.5g）を得た。収率45％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２３８】
ｃ）錯体化
水（40mL）中のキレート化リガンド４（5.2g；5.2mmol）の溶液に塩化ガドリニウム六水和物（1.93g、5.2mmol）を添加し、混合物のpＨを２Ｎ ＮａＯＨでpＨ7までゆっくり上昇させた。得られた溶液を80℃で２４時間撹拌し、Millipore HA0.45μmで濾過し、濃縮し、Amberlite XE750カラム（溶出液：水/アセトニトリルの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製して2.3gのガドリニウム錯体を得た。収率54％。
質量スペクトルおよび元素分析は、期待される構造と一致した。
【０２３９】
実施例２０：キレート錯体１６の製造
【化７０】
2018538294.tif 000071
以下の一般的なスキーム２４の手順を用いて本化合物を製造した。
【化７１】
2018538294.tif 000072
【０２４０】
ａ）中間体２の調製
DMF（200mL）中の化合物１（実施例１２の記載に従い調製）（25g；31.5mmol）およびヨードエタン（5.5g；35mmol）の混合物を50℃で加熱し、２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：CH2Cl2/MeOH=100：1：1：1）で精製した。生成物を含む画分を集め、蒸発させて中間体２（17.3g）を得た。収率67％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２４１】
ｂ）リガンド３の調製
トリフルオロ酢酸（10mL）を、CH2Cl2（100mL）中の中間体２（15g；18mmol）の溶液にゆっくり加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトリフルオロ酢酸（50mL）に溶解し、トリイソプロピルシラン（0.1mL）を添加した。得られた混合物を２４時間撹拌した後、蒸発させた。残渣をAmberlite XE750カラム（溶出液：水/アセトニトリルの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製して、リガンド３（6.1g）を得た。収率62％。
1H-NMR、13C-NMRおよび質量スペクトルは、期待される構造と一致した。
【０２４２】
ｃ）錯体化
塩化ガドリニウム六水和物（3.7g、10mmol）を、水（50mL）中のキレート化リガンド３（5.4g；10mmol）の溶液に加え、混合物のpＨを２Ｎ ＮａＯＨでpＨ7までゆっくり上昇させた。この溶液を80℃で２４時間撹拌した後、MilliporeHA0.45μmで濾過し、濃縮し、Amberlite XE750カラム（溶出液：水/アセトニトリルの勾配）でのクロマトグラフィーにより精製して、5.7gのガドリニウム錯体を得た。収率79％。
質量スペクトルおよび元素分析は、期待される構造と一致した。
【０２４３】
実施例２１：緩和時間特性
本発明のいくつかの代表的な錯体化合物の緩和時間特性を異なる磁場強度で測定し（例えば、異なる媒体（生理的溶液およびヒト血漿）中、37℃にて0.47および1.41Tを含む）、同じ条件下で、類似の環状配位ケージを有する市販のいくつかのGd錯体について測定された緩和度の値と比較した。
材料
装置
20MHzのプロトンラーモア周波数で動作するMinispec MQ-20分光計（Bruker Biospin、Germany）を用いて、0.47Tで縦方向の水プロトン緩和速度（R1 = 1/T1）を測定した。1.41TでのMR実験は、60MHzのプロトンラーモア周波数で動作するMinispec MQ-60分光計（Bruker Biospin、Germany）を用いて行った。
【０２４４】
方法
サンプル調製
すべての試験品を供給されたそのままで使用し、５または１０ｍＭの出発溶液を得るのに必要な量の常磁性キレート錯体を量り、選択した媒体（生理的溶液またはヒト血漿）で希釈した。
緩和度測定
各媒体について、５ｍＭまたは１０ｍＭの初発溶液をさらに希釈し、５種類の濃度サンプル（０．１、０．２５、０．５、０．７５および１ｍＭ）を調製した。
緩和測定
緩和度測定は、分光計のサンプルホルダーに接続された恒温槽によって一定温度に保った37℃の設定温度サンプルで0.47Tおよび1.41Tにて行った。５種類のサンプル溶液は、外部の恒温槽で３７℃に予め予熱した後、内部の恒温槽に１０分間放置して温度を安定化させた。縦緩和時間Ｔ１は、反転時間（ＴＩ）を１５ステップで１０ｍｓから少なくとも５倍のＴ１まで変化させた標準的な反転回復シーケンスによって測定した。Mathematica（登録商標）（Wolfram、USA）により、統計分析（Ｔ１測定のための単指数関数フィッティング、縦緩和の評価のための線形フィッティング）を行った。推定されたパラメータの誤差をフィッティング手順によって評価した。
【０２４５】
結果
生理学的溶液およびヒト血漿の両方において、３７℃にて、本発明のいくつかの代表的化合物から得られた緩和度ｒ１ｐを、試験化合物の構造および適用された磁場の強さ（Ｔ）と共に、以下のTable Aにまとめ、臨床現場でのいくつかの市販の造影剤について測定された対応する値と比較した。
【表１】
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【表２】
2018538294.tif 000074
【表３】
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【０２４６】
結論
試験した造影剤の緩和度は、生理学的溶液中０．４７Ｔで、４．３（非置換の比較例１）〜８．３（キレート錯体６）mM-1s-1の範囲であり、血漿中、同じ磁場で６．２５〜１３．８mM-1s-1である。このような値は、予想通り、磁場強度の増加を減少させる。これらの結果は、本発明の式（Ｉ）の化合物の常磁性錯体および特にＧｄ３＋錯体によって表される特定の選択が、
同じ条件（すなわち、生理食塩水またはヒト血漿中、３７℃）で、Dotarem（登録商標）やProHance（登録商標）のような、現在、診断で使用されている非特異的造影剤によって示された緩和度の少なくとも約１．５倍〜２倍の増加した緩和度ｒ１ｐを示すことが確認される。
【国際調査報告】
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