(57)【要約】  本明細書では、水相との接触時に自然にナノサイズのエマルジョンを生じさせる非水性の自己乳化系を含む局所眼科用製剤が提供される。本明細書ではまた、それを調製するための方法、及び難水溶性薬物を処方及び送達する際のそれらの使用が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
油、難水溶性薬物、及び１種以上の界面活性剤を含む非水性局所眼科用組成物であって、
前記組成物は、眼への滴下時における、水溶液との混合時に自己乳化することができ、且つ前記組成物の約５％〜約６０％（ｗ／ｗ）が油からなる、前記組成物。
【請求項２】
前記組成物が１重量％未満の水を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、さらに１種以上の共溶媒を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
水性媒体中で再構成した際、組成物が安定な水中油型ナノサイズエマルジョンを形成する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ナノエマルジョンは、自己乳化後のサイズ範囲が１０〜２００ｎｍにある分散油滴を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記油が、単一の長鎖トリグリセリド、単一の中鎖トリグリセリド、中鎖モノグリセリド、及び中鎖ジグリセリドからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記油は、長鎖トリグリセリドまたは中鎖トリグリセリドとブレンドされたモノグリセリドまたはジグリセリドのブレンドである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記油は、ヒマシ油である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記油は、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５またはＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、またはこれらの組み合わせである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記界面活性剤は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ−４０、及びポリソルベート８０からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記共溶媒は、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、及びプロピレングリコールからなる群から選択される、請求項３〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物は、約１０％〜約４０％ｗ／ｗの油を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記油は、ヒマシ油、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記油は、ヒマシ油である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、さらにＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及びポリエチレングリコール３００を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物は、約１０％ｗ／ｗのヒマシ油、約６０％ｗ／ｗのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及び約１０％ｗ／ｗのポリエチレングリコール３００を含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記油は、ヒマシ油とＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭの１：１ｗ／ｗ混合物である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物は、さらにＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及びポリエチレングリコール３００を含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物は、約１０％ｗ／ｗのヒマシ油、約１０％ｗ／ｗのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、約５３％ｗ／ｗのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及び約２７％ｗ／ｗのポリエチレングリコール３００を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物は、約５％ｗ／ｗのヒマシ油、約５％ｗ／ｗのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、約６０％ｗ／ｗのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及び約３０％ｗ／ｗのポリエチレングリコール３００を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記油は、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物は、さらにポリソルベート８０及びポリエチレングリコール４００を含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物は、約１０％ｗ／ｗのＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５、約６７．５％ｗ／ｗのポリソルベート８０、及び約２２．５％ｗ／ｗのポリエチレングリコール４００を含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記油はＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記油は、さらにＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ−４０及びプロピレングリコールを含む、請求項２４に記載の組成物
【請求項２６】
前記組成物は、約３０％ｗ／ｗのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、約４７％ｗ／ｗのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ−４０、及び約２４％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物は、約２０％ｗ／ｗのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、約５３％ｗ／ｗのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ−４０、及び約２７％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物は、約１０％ｗ／ｗのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、約６０％ｗ／ｗのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ−４０、及び約３０％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物は、さらにＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及びプロピレングリコールを含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物は、約２０％ｗ／ｗのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、約５３％ｗ／ｗのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ、及び約２７％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物は、約１０％ｗ／ｗのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、約６０％ｗ／ｗのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ、及び約３０％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
さらにポリソルベート８０及びポリエチレングリコール４００を含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物は、約１０％ｗ／ｗのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、約６７．５％ｗ／ｗのＰＳ８０、及び約２２．５％ｗ／ｗのポリエチレングリコール４００を含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記油はヒマシ油とＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭの３：１ｗ／ｗ混合物である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記組成物は、さらにＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及びポリエチレングリコール４００を含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物は、約１５％ｗ／ｗのヒマシ油、約５％ｗ／ｗのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、約６０％ｗ／ｗのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及び約２０％ｗ／ｗのポリエチレングリコール４００を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記油は、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５とＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭの２：１混合物である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項３８】
前記組成物は、さらにＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及びポリエチレングリコール４００を含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記組成物は、約２７％ｗ／ｗのＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５、約１３％ｗ／ｗのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、約４８％ｗ／ｗのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及び約１２％ｗ／ｗのポリエチレングリコール４００を含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記難水溶性薬物は、加水分解による分解を受けやすい眼疾患または障害の局所治療に有用である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記難水溶性薬物は、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、４−プレゲネン−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体、麻酔剤、ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症剤等の抗炎症剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤、及び高血圧低下剤を含む群から選択される、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４２】
前記水難溶性薬物は、シクロスポリン、プレドニゾロン、ロテプレドノール、デキサメタゾン、テストステロン、デクロメタゾン、リメクソロン、フルオロメトロン、ベタキソロール、レボベタキソロール、セファロスポリン、アンホテリシン、フルコナゾール、テトラサイクリン、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ネパフェナク、ベシフロキサシン、ナタマイシン、ネオマイシン、及びレボカバスチンからなる群から選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記水難溶性薬物は、４−プレゲネン−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４４】
角膜を通る薬物の透過または吸収を付与または促進する方法であって、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の組成物の投与を含む前記方法。
【請求項４５】
眼の表面の涙液との接触時に、組成物の相が、改善された眼滞留時間を有する高粘度製剤に移行する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
水性媒体中での再構成時に、組成物が安定な水中油型ナノサイズエマルジョンを形成する、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項４７】
本明細書に実質的に記載の組成物。
【請求項４８】
本明細書に実質的に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる２０１５年３月５日に出願された米国仮出願第６２／１２８，７９８号の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本明細書において、自己乳化することができる新規な眼科用組成物が提供される。これらの組成物は、涙液膜の水性媒体（これに限定されない）等の水性媒体と接触すると自発的に自己乳化する。得られるエマルジョンは、液滴サイズについてはサブミクロンからナノメートルの範囲にある。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
局所眼科投与によって送達される薬物の生物学的利用能は、適用される投与量の約５％であると推定される。この標的部位での生理学的条件は、角膜の透過性が低いこと、涙液流出により滞留時間が短いこと等の薬物送達のための複数の課題を提示する。これら及び他の因子は、眼組織の薬物への曝露を制限し、極めて低い生物学的利用能が観察される。
【０００４】
眼科治療のための製剤は、例えば、米国特許公開第２００６／０１８２７７１号Ａ１に記載されている。脂溶性活性成分の投与のための眼科用組成物は、ＷＯ２０１１／１５４９８５  Ａ１に記載されている。増粘剤の添加、もしくは熱、ｐＨまたはイオン感受性ゲル化特性を有するポリマーの使用が、眼の滞留時間を増加させるために使用されてきた。増粘剤の使用は、粘度が滴下瓶からの適用容易性を妨害すべきではなく、ポリマーの添加は生体適合性の理由から排除されるかもしれないとの事実によって制限される。
【０００５】
自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）は、穏やかに攪拌しながら水性媒体に暴露した時に、自然に（自発的に）乳化する、油、界面活性剤（共界面活性剤を含む、または含まない）及び共溶媒の等方性混合物である。ＳＥＤＤＳは経口投与による水難溶性薬物の生物学的利用能を改善するために最も一般的に研究されている。共溶媒の添加は、界面張力を著しく低下させるので、自己乳化系の形成には重要である。その際、広い組成範囲にわたってマイクロエマルションを形成するために必要な異なる曲率を吸収するのに十分な柔軟性を有する流体界面膜を作り出す。
【０００６】
予備濃縮油、界面活性剤及び共溶媒の組成は、水性相において分散後に得られるエマルションの性質を決定する。ＳＭＥＤＤＳ（自己マイクロエマルジョン化薬物送達システム）から生じるマイクロエマルジョンは熱力学的に安定であり、普通のエマルジョンは動力学的に安定である。脂質製剤分類システム（ＬＦＣＳ）によれば、ＳＭＥＤＤＳは水溶性成分の含有量が高いことを特徴としている。これらのシステムは、より小さいサイズの液滴分散及び光学的透明度を達成することができ、これは現存する眼科用エマルジョン製剤を改善するための望ましい特性である。ＳＮＥＤＤＳ（自己ナノエマルジョン化薬物送達系）及びその得られたナノエマルジョンは、ＳＭＥＤＤＳ及びマイクロエマルションの多くの有利な特性を共有するが、動力学的にのみ安定な分散であるとの限界がある。
【０００７】
背景として、以下の参考文献を提供する：
・眼内薬物送達系としての相転移油中水滴型マイクロエマルジョン：インビトロ及びインビボ評価、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３２８（２００７）６５−７１
・眼内送達のための水中油マイクロエマルジョン：眼の刺激及び前角膜の保持の評価、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、１１１（２００６）１４５−１５２
・自己乳化薬物送達システムの処方、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２５（１），ｐｐ．４７−５８
・難溶性薬物の経口送達のための脂質及び界面活性剤ベースの薬物送達システムに関する新しい視点、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６２（１１），ｐｐ．１６２２−１６３６
・自己ナノエマルジョン化薬物送達システムにおける潜在的可能性と課題、２０１２，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，９（１０），ｐｐ．１３０５−１３１７
・自己乳化／マイクロエマルジョン化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ）の成功した開発における賦形剤の役割、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、３９（１）、ｐｐ．１−１９
・自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）：製剤開発、特性評価、及び応用、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，２６（５），ｐｐ．４２７−５２１
・自発的乳化：メカニズム、物理化学的側面、モデリング、及び応用、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２３（１−３），ｐｐ．２１９−２６８
【０００８】
改善された眼内薬物送達の必要性が満たされたものはない。眼科用の自己乳化組成物を記載しているものもあるが、これらは例えば水中油型エマルジョンがすでに存在している水性組成物であり、例えば水性感受性薬物の眼内薬物送達のために使用され得る所望の非水性ＳＥＤＤではない。米国特許公開第２００４／０１８５０６８号を参照。
【０００９】
非水性ＳＥＤＤＳ製剤における眼内薬物送達は、これまでに開示されておらず、それはいくつかの利点を提供する可能性を有する。界面活性剤／補助界面活性剤の組み合わせは、多くの場合、薬物の眼組織への浸透効果を増強することができる。ＳＥＤＤＳ処方物からの生物学的利用能の改善は、含水量の変化が粘性を増加させて眼の保持時間を延長させることができる相変換系に起因することもあり得る。生物学的利用能はまた、薬物が可溶化状態で送達され、そして眼組織によるナノサイズ粒子の直接取り込みの可能性があることにより、改善することができる。ＳＥＤＤＳ製剤の他の利点としては、これらの系が非水性であり、製造中の高温での処理を必要としないため、熱または加水分解に敏感な活性医薬成分（ＡＰＩ）の安定性が向上することが挙げられる。
【００１０】
自己乳化系は難水溶性薬物を製剤化して送達する方法として当業界で知られているが、涙液中で迅速かつ自発的な乳化を達成する目的で、点眼薬の形で自己乳化前濃縮物（即ち、非水性製剤）を使用することは新規な用途である。現在、ＳＮＥＤＤＳまたはＳＭＥＤＤＳ予備濃縮物として製剤化された市販の局所眼科用薬剤は知られていない。
【発明の概要】
【００１１】
自己乳化可能な非水性製剤並びにその使用及び調製方法が記載されている。特定された製剤は、涙液をシミュレートする水性媒体中で自己乳化することができる眼科用薬物送達ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）としての使用が意図されている。いくつかの実施形態では、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）製剤の油成分は、単一の長鎖または中鎖トリグリセリド、または中鎖モノ／ジグリセリドからなる。他の実施形態では、油成分は、長鎖トリグリセリドまたは中鎖トリグリセリドのいずれかとブレンドされたモノ／ジグリセリドからなる２種以上の油のブレンドである。
【００１２】
いくつかの実施形態では、油成分は、ヒマシ油等の天然油またはＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５またはＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ等の合成油であり得る。Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）油成分は、これらの油の組み合わせであり得る。
【００１３】
いくつかの実施形態において、界面活性剤は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ−４０またはＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ（ポリソルベート）８０であり得る。
【００１４】
いくつかの実施形態において、共溶媒は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００またはプロピレングリコールであり得る。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ＳＥＤＤＳ製剤は、眼科的状態を治療するために使用され、眼に局所的に送達され得る治療薬と組み合わせて使用され得る。
【００１６】
本明細書で示される組成物は、製造が容易であり、簡単で、直進的な製造工程である。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本明細書で提供されるＳＥＥＤＳの製造方法の例を示す。
【図２】ヒマシ油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及びＰＥＧ３００からなるシステムのナノ／マイクロエマルジョン領域を示す擬三元状態図を示す。
【図３】ヒマシ油、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ−４０及びプロピレングリコールからなるシステムのナノ／マイクロエマルジョン領域を示す擬三元状態図を示す。
【図４】Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５、ＰＳ８０及びＰＥＧ４００からなる系のナノ／マイクロエマルジョン領域を示す擬三元状態図を示す。
【図５】Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ−４０及びプロピレングリコールからなる系のナノ／マイクロエマルジョン領域を示す擬三元状態図を示す。
【図６】Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及びプロピレングリコールからなる系のナノ／マイクロエマルジョン領域を示す擬三元状態図を示す。
【図７】Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、ＰＳ８０及びＰＥＧ４００からなる系のナノ／マイクロエマルジョン領域を示す擬三元状態図を示す。
【図８】ヒマシ油、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及びＰＥＧ４００からなるシステムのナノ／マイクロエマルジョン領域を示す擬三元状態図を示す。
【図９】ヒマシ油、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及びＰＥＧ４００からなる系の水性希釈の関数として粘度をプロットしている。
【図１０】Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及びＰＥＧ４００からなるシステムのナノ／マイクロエマルジョン領域を示す擬三元状態図を示す。
【図１１】Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及びＰＥＧ４００からなる系の水性希釈の関数として粘度をプロットしている。
【図１２】図１２Ａ〜図１２Ｆは、模擬（シミュレートした）涙液（ＳＴＦ）を用いた製剤Ｆ１〜Ｆ１１の希釈適合性を示す。
【図１３】図１３Ａ〜図１３Ｄは、薬剤配合製剤Ｆ１２及びＦ１３の希釈性能を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
油、界面活性剤及び共溶媒の等方性混合物を含む新規な非水性眼科用組成物が特定されている。これらの組成物は自己乳化性であり、水中油滴分散を形成するために、高剪断均質化または他の形態の高エネルギー機械的撹拌を必要としない。得られる水中油型エマルジョンは、ナノサイズの液滴を含み、光学的に透明または透過性に見える。
【００１９】
特定の組成物は、さらに、非水性、予備濃縮物ＳＥＤＤＳ製剤として眼に直接適用されたときに、涙液膜の水性媒体中でその場で自己乳化することができる。さらに、特定の製剤は、いくつかの簡単な工程で容易に調製することができる。油、界面活性剤及び共溶媒のすべての成分を適切な量で一緒に添加し、均質に混ぜ合わされるまで混合する。その後、親油性で水難溶性の薬物を添加し、完全に溶解するまで撹拌することができる。
【００２０】
特定の組成物は、種々の適応症の治療のために、眼の表面への治療薬の局所送達のためのビヒクルとして好適である。製剤の模擬涙液との適合性は、涙液の組成が、ＳＥＤＤＳ製剤が自発的に分散する能力に悪影響を及ぼさないことを保証するために、すべての製剤について確認された。本明細書で使用される模擬涙液は、ｐＨを約７．２に調整した、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、リン酸二ナトリウム、リゾチーム、アルブミン、ムチン及び精製水からなる。
【００２１】
本明細書で記載されているように、「非水性」眼科用組成物または製剤は、組成物の要素または成分として実質的に水を添加することは意図されていない。いくつかの実施形態では、「非水性」眼科用組成物または製剤は、１重量％以下の水を含有するものである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される非水性眼科用組成物は、０．５重量％未満、０．２５重量％未満、０．１重量％未満、０．０５重量％未満、または０．０１重量％未満の水を含有する。水の特定のパーセンテージ「未満」は、当業者に知られている計器による水の検出の許容可能な範囲内で、ゼロから特定の量までを指すことが理解される。
【００２２】
本明細書に提供されているように、「難水溶性薬物」は、水への溶解度が低い薬理活性物質を指す。本明細書に提供されている組成物において、投与経路は、局所適用または目への滴下（点眼）である。従って、本明細書に提供されているように、「難水溶性薬物」は、薬物の局所的な眼内送達を実現不可能にするほど低い溶解度を指す。歴史的に、米国薬局方（ＵＳＰ３４，５．３０）によって提供された基準は、経口薬の溶解性について開業医を案内してきた。バイオ医薬品分類システム（「ＢＣＳ」）はまた、薬物を、溶解度、透過性、及び生物学的利用能に関連する他のパラメータに基づいて分類するために開発されている。Ｇｏｒｄｏｎ  Ｌ．  Ａｍｉｄｏｎ等，ＡＡＰＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００９，１１（４）：７４０−７４６を参照。ＢＣＳシステムを、局所眼科用途に適合させた場合、本明細書に提供されている局所眼科用組成物に有用な「難水溶性薬物」を分類するために使用され得る。溶解係数は、本明細書に提供されているような模擬涙液に適応させることができ、透過係数は、眼の表面における特定の条件に適応させることができる。
【００２３】
一般に、「難水溶性薬物」は、許容可能なｐＨ範囲（約４．５〜８．０のｐＨ）内で単純な局所点眼液を介してその治療用量の投与を達成することができず、薬物を可溶化するために、ミセル系、共溶媒、錯化、乳化、または他のアプローチ等の可溶化手段を適用する必要がある薬剤を指す。
【００２４】
いくつかの実施形態では、水難溶性薬物は、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、４−プレゲネン−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体、麻酔剤、ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症剤等の抗炎症剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤、及び高血圧低下剤からなる群から選択される。好適な薬剤の例としては、シクロスポリン、プレドニゾロン、ロテプレドノール、デキサメタゾン、テストステロン、デコロメタゾン、リメクソロン、フルオロメトロン、ベタキソロール、レボベタキソロール、セファロスポリン、アンホテリシン、フルコナゾール、テトラサイクリン、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ネパフェナク、ベシフロキサシン、ナタマイシン、ネオマイシン、及びリボカバスチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
いくつかの実施形態では、水難溶性薬物は、式Ｉの４−プレゲネン−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体、またはそのエナンチオマー、そのジアステレオ異性体、その水和物、その溶媒和物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩である：
2018507239.tif 000002
式Ｉ
【００２６】
上式において、
R１は、任意に置換されていてもよいC７−C1１アルキル基、任意に置換されていてもよいC２−C８アルケニル基、任意に置換されていてもよいC２−C８アルキニル基、任意に置換されていてもよいC４またはC6-８シクロアルキル基、任意に置換されていてもよいアリール、置換ベンジル、任意に置換されていてもよい複素環、任意に置換されていてもよいC３−C1０シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC５−C1０シクロジエン、置換されていてもよい（C３−C６）アルキル基、アミノ基、スルホンアミド基、アミド基であるが、フェニル基を除く。
【００２７】
これらの４−プレゲニン−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体は、米国特許公開第２０１３／０１２３２２３号（出願番号１３／６７３，６２３として出願）に記載されており、その全体が参照によって組み込まれる。式Ｉの範囲内のさらなる例を以下に示す。
【００２８】
いくつかの実施形態において、水難溶性薬物は、上記式Ｉで表され、且つR１が
2018507239.tif 000003
である化合物である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、難水溶性薬物は、R１が置換アリールである、式Ｉの化合物である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、水難溶性薬物は、上記式Ｉで表され、且つR１が
2018507239.tif 000004
である化合物である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
2018507239.tif 000005
である。
【００３２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
2018507239.tif 000006
である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
2018507239.tif 000007
である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、水難溶性薬物化合物は、以下の４−プレゲネン−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体の１つであり、米国特許公開第２０１３／０１２３２２６号（米国特許出願第１３／６７３，０７４号として出願）に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルフェニルアセテート；
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルブチレート；
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルプロピオネート；
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオクタノエート；
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルヘキサノエート；
（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルベンゾエート；
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルヘプタノエート；
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル２−メチルプロパノエート；及び
（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルｒｅｌ−シクロペンタンカルボキシレート。
【００３５】
従来のエマルジョンは、比較的大きな液滴サイズを有する熱力学的に不安定な系であり、典型的には乳白色の外観を示す。エマルジョンは、界面活性剤のみによって安定化された水または油の分散液であるが、エマルジョン液滴は時間の経過とともに融合する傾向があり、これは相分離をもたらし得る。
【００３６】
対照的に、本明細書で提供されるＳＥＤＤＳ製剤は、「ナノサイズのエマルジョン」を形成し、このようなエマルジョンは、界面活性剤及び任意に共界面活性剤によって安定化された親水性相及び疎水性相（例えば、油及び水）の分散物を含み、このような分散物はナノサイズの液滴を含有することを特徴とする。本明細書に提供されているように、「ナノサイズの」液滴は、約１０００ｎｍ未満、例えば約５〜８００ｎｍ、約１０〜６００ｎｍ、約１０〜約５００ｎｍ、約２０〜約２００ｎｍ、約１０〜約２００ｎｍ、及びこれらに含まれるより小さな範囲の平均液滴サイズを有し得る。 ナノサイズの液滴のために、ナノサイズのエマルジョンは、通常、光学的に透明である。
【００３７】
本明細書において記載されているように、ナノサイズのエマルジョンは、マイクロエマルジョンまたはナノエマルジョンを形成し得る。「マイクロエマルジョン」は、界面張力を低下させるために界面活性剤及び共界面活性剤を使用することによって安定化された水または油の分散液であり、通常は小さな液滴サイズ（典型的には直径２００ｎｍ未満の液滴）、熱力学的安定性、及び透明外観を特徴としている。「ナノエマルジョン」は、ナノメートル範囲（典型的には２００ｎｍ未満の直径）の小滴サイズ及び透明外観を有するエマルジョンを指すが、油及び水の界面における高い界面張力のために熱力学的に不安定である。ナノエマルジョンは、既存のエマルジョンにせん断力を加えることによって時々作り出されることがある。
【００３８】
ＳＥＤＤＳ製剤の使用は、以下に要約されるような複数の利点を提供する：
１．ＳＥＤＤＳを用いて親油性及び難水溶性薬物を可溶化状態で送達することによって、固液相転移及び遅い溶解プロセスに関連するエネルギー投入が回避される。これは、薬物の生物学的利用能を改善することができる。
２．高粘度液晶系へのその場での相転移が、涙液で希釈される時に起こりうる。これは、角膜上の製剤滞留時間を増加させ、薬剤の生物学的利用能を改善することができる。
３．分散時のナノサイズの液滴の形成は、ナノサイズの粒子が組織によって直接取り込まれる可能性があるため、薬剤の生物学的利用能をさらに改善することができる。
４．ＳＥＤＤＳを調製する際に使用される特定の界面活性剤／補助界面活性剤の組み合わせは、角膜を横切る薬剤の浸透に対して増強効果を有し得る。
５．自発的自己乳化は、小さな液滴サイズ（例えば、２００ｎｍ未満）のために透明な外観を有するナノサイズのエマルジョンを形成させる。このようなナノサイズのエマルジョンは、より大きな液滴サイズ及び乳白色の外観に起因する従来のエマルジョンで一般に経験されるような、ぼやけた視界を引き起こさない。これは、患者満足度とコンプライアンスを改善するのに役立つ。
６．水相中に分散した際にマイクロエマルジョンを生じるＳＭＥＤＤＳの場合、得られるマイクロエマルジョンは熱力学的に安定な系であり、経時的に破壊されることはない。
７．最終製剤から水性成分を排除することにより、不安定なＡＰＩが加水分解を受けないように保護し、潜在的に製品の貯蔵寿命を延ばすことができる。
８．ＳＥＤＤＳの製造は、周囲温度で実施することができ、エネルギーの大きな投入を必要としない、少しの工程を伴う簡単なプロセスである。結果として、これは、製造中の熱感受性ＡＰＩの安定性を高めることができる。
【００３９】
本明細書で提供されるＳＥＤＤＳ組成物において、界面活性剤は好ましくは、ＨＬＢ＞１２を有する非イオン性界面活性剤から選択されるが、これに限定されない。「ＨＬＢ」は親水性／親油性バランスを指す。ＨＬＢ（親水性−親油性バランス）は、エマルジョンを安定化する能力に関して非イオン性界面活性剤をランク付けする計算値である。ＨＬＢは、典型的には１〜２０の尺度を有する。高いＨＬＢ値（例えば＞１０）を有する界面活性剤は水中油型エマルションを安定化するために使用されるが、低ＨＬＢ値（例えば＜８）を有する界面活性剤は油中水型エマルジョンを安定化するために使用される。
【００４０】
ＨＬＢ＞１２を有する非イオン性界面活性剤の例としては、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ４０（ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート）、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ（精製ポリオキシ３５ヒマシ油）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ−４０（ポリオキシ４０水素化ヒマシ油）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）Ａ２５（ポリオキシル２５ステアリルアルコールエーテル）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４（ラウロイルポリオキシルグリセリド）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３（ステアロイルポリオキシグリセリド）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（カプリルカプロイルポリオキシル−８グリセリド）、Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）９０（プロピレングリコールモノカプリレート）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）９０（プロピレングリコールモノラウレート）、Ｂｒｉｊ（登録商標）９７（ポリオキシエチレン１０オレイルエーテル） 及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ−４０またはＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（「ＰＳ８０」）からなる群から選択される。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物で使用される共溶媒は、とりわけ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰ、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）３００、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール及びこれらの組み合わせから選択することができる。いくつかの実施形態では、共溶媒は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００及びプロピレングリコールからなる群から選択される。
【００４２】
本明細書で提供されるＳＥＤＤ組成物に使用される油は、天然由来、合成由来、または半合成由来であり得る。油は、単一の長鎖トリグリセリド、単一の中鎖トリグリセリド、中鎖モノグリセリド、及び中鎖ジグリセリドからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、油は、長鎖トリグリセリドまたは中鎖トリグリセリドのいずれかとブレンドされたモノグリセリドまたはジグリセリドのブレンドである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＳＥＤＤ組成物は、約５％〜約６０％ｗ／ｗの油から構成される。いくつかの実施形態では、組成物は、約１０％〜約４０％ｗ／ｗの油を含有する。
【００４４】
いくつかの実施形態において、油は、ヒマシ油、綿実油、大豆油、オリーブ油、トウモロコシ油、ベニバナ油、ゴマ油、カプリル／カプリン酸グリセリド（Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２等）、グリセリルトリカプリレート／トリカプレート（Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５等）、プロピレングリコールジカプリロカプリレート（Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）２００Ｐ等）、中鎖モノ及びジグリセリド（Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ）、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２及び／またはＬａｂｒａｆａｃ（商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９）、グリセリルオレエート（Ｐｅｃｅｏｌ（商標）等）、グリセリルモノリノレート（Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）３５−１等）、トリアセチン、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール（Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）ＰＧ等）、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本明細書の組成物中に１種類の油のみ提供される。いくつかの実施形態において、油は、ヒマシ油、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５及びＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、油はヒマシ油である。いくつかの実施形態では、油はＣａｐｔｅｘ  ３５５である。いくつかの実施形態では、油はＣａｐｍｕｌ（登録商標）３５５である
【００４５】
いくつかの実施形態では、油の組み合わせが提供される。いくつかの実施形態では、油の組み合わせは、ヒマシ油、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５及びＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭのうちの２つ以上である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、油は、ヒマシ油とＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭの重量で１：１の混合物である。いくつかの実施形態において、油は、重量で２：１のヒマシ油とＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭの混合物である。いくつかの実施形態では、油は、重量で３：１のヒマシ油とＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭの混合物である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、油は、重量で１：１のＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭとＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５の混合物である。いくつかの実施形態において、油は、重量で２：１のＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭとＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５の混合物である。いくつかの実施形態では、油は、重量で３：１のＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭとＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５の混合物である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、組成物はヒマシ油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及びＰＥＧ３００を含む。いくつかの実施形態では、組成物はヒマシ油と、重量で２：１のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＰ：ＰＥＧ  ３００とを含む。
【００４９】
いくつかの実施形態において、組成物はヒマシ油、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ−４０、及びプロピレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、重量で１：１のヒマシ油：Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ及び重量で２：１のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ−４０：プロピレングリコールを含む。
【００５０】
いくつかの実施形態では、組成物は、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５、ＰＳ８０及びＰＥＧ４００を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５及び重量で３：１のＰＳ８０：ＰＥＧ４００を含む。
【００５１】
いくつかの実施形態では、組成物は、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ−４０、及びプロピレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭと、重量で２：１のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ−４０：プロピレングリコールとを含む。
【００５２】
いくつかの実施形態において、組成物は、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ、及びプロピレングリコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭと、重量で２：１のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ：プロピレングリコールとを含む。
【００５３】
いくつかの実施形態では、組成物はＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、ＰＳ８０及びＰＥＧ４００を含む。いくつかの実施形態では、組成物はＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭと、重量で３：１のＰＳ８０：ＰＥＧ  ４００とを含む。
【００５４】
いくつかの実施形態では、組成物は、重量で３：１のヒマシ油とＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭの油混合物、及び重量で３：１のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰとＰＥＧ  ４００の混合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに４−プレゲネン−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体を含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに酢酸プレドニゾロンを含む。
【００５５】
いくつかの実施形態では、組成物は、重量で２：１のＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５とＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭの油混合物、及び重量で４：１のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰとＰＥＧ  ４００の混合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに４−プレゲネン−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体を含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに酢酸プレドニゾロンを含む。
【００５６】
一実施形態では、組成物は約１０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗのヒマシ油を含み、且つ組成物はさらにＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及びＰＥＧ３００を含む。一実施形態では、組成物は、約１０％ｗ／ｗのヒマシ油、約６０％ｗ／ｗのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及び約１０％ｗ／ｗのＰＥＧ  ３００を含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに４−プレゲネン−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体を含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに酢酸プレドニゾロンを含む。
【００５７】
一実施形態では、組成物は、ヒマシ油とＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭの１：１混合物を約１０％〜約４０％ｗ／ｗで含み、且つ組成物はさらにＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及びＰＥＧ  ３００を含む。一実施形態において、組成物は、約１０％ｗ／ｗのヒマシ油、約１０％ｗ／ｗのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、約５３％ｗ／ｗのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及び約２７％ｗ／ｗのＰＥＧ  ３００を含む。一実施形態において、組成物は、約５％ｗ／ｗのヒマシ油、約５％ｗ／ｗのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、約６０％ｗ／ｗのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及び約３０％ｗ／ｗのＰＥＧ ３００を含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに４−プレゲネン−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体を含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに酢酸プレドニゾロンを含む。
【００５８】
一実施形態では、組成物は約１０％〜約４０％ｗ／ｗのＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５を含み、且つ組成物はさらにＰＳ８０及びＰＥＧ ４００を含む。一実施形態において、組成物は、約１０％ｗ／ｗのＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５、約６７．５％ｗ／ｗのＰＳ８０、及び約２２．５％ｗ／ｗのＰＥＧ ４００を含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに４−プレゲネン−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体を含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに酢酸プレドニゾロンを含む。
【００５９】
一実施形態では、組成物は約１０％〜約４０％ｗ／ｗのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭを含み、且つ組成物はさらにＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ−４０及びプロピレングリコールを含む。一実施形態では、組成物は、約３０％ｗ／ｗのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、約４７％ｗ／ｗのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ−４０、及び約２４％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む。一実施形態では、組成物は、約２０％ｗ／ｗのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、約５３％ｗ／ｗのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ−４０、及び約２７％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む。一実施形態では、組成物は、約１０％ｗ／ｗのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、約６０％ｗ／ｗのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ−４０、及び約３０％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに４−プレゲネン−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体を含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに酢酸プレドニゾロンを含む。
【００６０】
一実施形態では、組成物は約１０％〜約４０％ｗ／ｗのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭを含み、且つ組成物はさらにＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及びプロピレングリコールを含む。一実施形態では、組成物は、約２０％ｗ／ｗのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、約５３％ｗ／ｗのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ、及び約２７％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む。一実施形態では、組成物は、約１０％ｗ／ｗのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、約６０％ｗ／ｗのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ、及び約３０％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに４−プレゲネン−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体を含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに酢酸プレドニゾロンを含む。
【００６１】
一実施形態では、組成物は約１０％〜約４０％ｗ／ｗのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭを含み、且つ組成物はさらにＰＳ８０及びＰＥＧ  ４００を含む。一実施形態では、組成物は、約１０％ｗ／ｗのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、約６７．５％ｗ／ｗのＰＳ８０、及び約２２．５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００を含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに４−プレゲネン−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体を含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに酢酸プレドニゾロンを含む。
【００６２】
一実施形態では、組成物は、ヒマシ油とＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭの３：１混合物を約１０％〜約４０％ｗ／ｗで含み、且つ組成物はさらにＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及びＰＥＧ  ４００を含む。一実施形態において、組成物は、約１５％ｗ／ｗのヒマシ油、約５％ｗ／ｗのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、約６０％ｗ／ｗのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及び約２０％ｗ／ｗのＰＥＧ  ４００を含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに４−プレゲネン−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体を含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに酢酸プレドニゾロンを含む。
【００６３】
一実施形態では、組成物は、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５とＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭの２：１混合物を約１０％〜約４０％ｗ／ｗで含み、且つ組成物はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及びＰＥＧ  ４００をさらに含む。一実施形態において、組成物は、約２７％ｗ／ｗのＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５、約１３％ｗ／ｗのＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ、約４８％ｗ／ｗのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及び約１２％ｗ／ｗのＰＥＧ  ４００を含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに４−プレゲネン−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体を含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに酢酸プレドニゾロンを含む。
【００６４】
さらに、共界面活性剤は、任意に、本明細書で提供される界面活性剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、補助界面活性剤は、ＨＬＢ＜１０で非イオン性であり、Ｓｐａｎ  ８３、Ｓｐａｎ  ８０、Ｓｐａｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ４０、Ｓｐａｎ  ２０、Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）９０及びＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）９０またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、作用の理論または作用機構に縛られることなく、本明細書で提供される非水性ＳＥＤＤ組成物は、前記組成物中に水性環境がないので、防腐剤を含有しないかまたは必要としない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される非水性ＳＥＤＤ組成物は、抗菌防腐剤を含有しない。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＳＥＤＤ組成物を含むキットが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、キットは、眼科投与に適した複数用量ボトルである。いくつかの実施形態では、キットは、眼科投与に好適な単回用量バイアルまたは容器である。このようなキットは、眼の疾患または障害の治療を必要とする患者の眼に直接適用するのに有用である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、キットは２つのボトル、容器またはコンパートメントを含み、その１つは本明細書で提供される非水性ＳＥＤＤＳ組成物を含み、もう１つは眼科的に許容される水溶液を含む。これらの２つの部分からなるシステムは、医者または患者によって組み合わせた直後に、その混合溶液を患者の眼に投与することができる。
【００６８】
製造方法
本明細書で提供される自己乳化系は、以下の簡単な工程によって調製することができる（図１参照）。
１．適切な量の界面活性剤を計量する（室温でペースト状の固体である界面活性剤の場合、穏やかな加熱が必要である）。
２．必要に応じて、適切な量の共界面活性剤を加え、混ぜ合わせる。
３．適切な量の共溶媒を加え、混ぜ合わせる。
４．必要な量の油を加え、混ぜ合わせる。
５．薬学的に活性な成分を加え、混合して溶解させる。
６．適切な滅菌方法と製品充填を使用する。
【実施例】
【００６９】
実施例１
以下の実施例は、油成分が植物原料由来の長鎖トリグリセリドであるＳＥＤＤＳ製剤に関する。油対界面活性剤／共溶媒の比は、１：９または２：８のいずれかで変化する。９５％ｗ／ｗの最終含水量まで水で希釈することによるエマルションの外観に対する効果は、図２の下の状態図に見ることができる。界面活性剤対共溶媒の比は２：１で一定に保たれ、これにより自己乳化して、透明なナノサイズ化エマルジョンを生成する能力についての、油含量を増加させる効果を取り出すことができる。製剤Ｆ１（表２）では、状態図に示される好ましい希釈率に基づいて１０％ｗ／ｗの油含量が選択される。次いで、模擬涙液を用いたＦ１の希釈が確認され、ナノサイズの乳剤形成に影響の無いことが示された（図１２）。
【００７０】
表２
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【００７１】
実施例２
以下の実施例は、油成分が、１：１の比で中鎖モノ／ジグリセリドとブレンドされた長鎖トリグリセリドであるＳＥＤＤＳ製剤に関する。油成分中に中鎖モノ／ジグリセリドを含めることは、長鎖トリグリセリドのみを使用することと比較してナノサイズ乳化領域を改善することを意図している。界面活性剤対共溶媒の比は２：１で一定に保たれ、油の含量を製剤の１０％ｗ／ｗから５０％まで増加させる。製剤を９５％ｗ／ｗの最終含水量まで希釈し、結果を図３の下の状態図に示す。製剤Ｆ２及びＦ３を選択し、２０％及び１０％ｗ／ｗの油含量をそれぞれ含有する。組成は、以下の表３及び表４に見ることができる。その後、模擬涙液による希釈も確認され、ナノサイズのエマルジョン形成に影響を与えないことが示された（図１２）。
【００７２】
表３
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【００７３】
表４
2018507239.tif 000010
【００７４】
実施例３
以下の実施例は、油成分として、５５：４５の比のカプリル酸（Ｃ８）とカプリン酸（Ｃ１０）の混合物からなる、中鎖トリグリセリド、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５を含有するＳＥＤＤＳ製剤に関する。製剤Ｆ４は、水による良好な希釈に基づいて状態図（図４）から選択された。その希釈は、模擬涙液でさらに確認された（図１２）。Ｆ４の組成は表５に見ることができる。
【００７５】
表５
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【００７６】
実施例４
以下の例は、油相としてＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ及び界面活性剤及び共溶媒としてＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ−４０及びプロピレングリコールからそれぞれ構成される系に関する。Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭは８３％ｗ／ｗのカプリル酸（Ｃ８）と１７％ｗ／ｗのカプリン酸（Ｃ１０）からなる中鎖長モノ（６０％）とジグリセリド（３５％）の合成油である。製剤Ｆ５、Ｆ６、Ｆ７及びＦ８が、水による良好な希釈に基づいて状態図（図５）から選択された。この希釈は、さらに製剤Ｆ７及びＦ８（図１２）の模擬涙液でさらに確認された。これらの製剤の組成は、表６、７、８及び９に見ることができる。
【００７７】
表６
2018507239.tif 000012
【００７８】
表７
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【００７９】
表８
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【００８０】
表９
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【００８１】
実施例５
以下の実施例は、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭを油相として、そしてＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及びプロピレングリコールを界面活性剤及び共溶媒としてそれぞれ含む系に関するものである。製剤Ｆ９及びＦ１０を擬三元状態図（図６）から選択し、そして模擬涙液による希釈もまた後で確認した（図１２）。これらの製剤の組成は、以下の表１０及び表１１に列挙する。
【００８２】
表１０
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【００８３】
表１１
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【００８４】
実施例６
この実施例では、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭを油相として使用し、ＰＳ８０及びＰＥＧ  ４００を界面活性剤及び共溶媒としてそれぞれ使用した。製剤Ｆ１１は、以下の表１２にその組成が列挙された、以下の疑似三元状態図（図７）から選択された。再び、模擬涙液を用いて、この製剤の希釈との適合性が確認された（図１２）。
【００８５】
表１２
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【００８６】
実施例７
この実施例では、３：１の比のヒマシ油とＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭのブレンドを油相として使用した。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及びＰＥＧ４００を界面活性剤及び共溶媒としてそれぞれ使用した。製剤Ｆ１２は水で良好な希釈性を示し、このため選択された。組成を表１３に列挙する。この製剤は、水性希釈中に粘度がかなりの変化を起こしたことが注目された。このように、希釈時の粘度の変化を測定し、製剤中の２５％含水量で約１３００ｃＰの最大値が観察された（図９）。
【００８７】
表１３
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【００８８】
実施例８
この実施例では、中間鎖長のＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５及びＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭの２種の合成油の２：１ブレンドを油相として使用した。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ及びＰＥＧ４００を界面活性剤及び共溶媒としてそれぞれ使用した。製剤Ｆ１３は水で良好に希釈され、組成は表１４に列挙されている。この製剤は水性希釈の間に粘度の変化を示したことが注目された。このように、粘度に対する水性希釈の効果を測定した。約６００ｃＰの最大値が、製剤中の５０％含水量で観察された（図１１）。
【００８９】
表１４
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【００９０】
選択された製剤（Ｆ１〜Ｆ１３）への親油性薬物の取り込みを調べた。プレドニゾロンアセテート、プレドニゾロン（無水）、及び４−プレゲネン−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体（「コルチゾール類似体」）の３種のモデル薬物が使用された。これらの化合物は、通常の懸濁液または溶液製剤におけるその低い水溶性及び分解感受性に基づいて選択された。下記（表１５）は、製剤Ｆ１〜Ｆ１３において達成され得るであろうこれらの化合物の最大平衡溶解度を示す。
【００９１】
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【００９２】
水性媒体で希釈した時の、自己乳化能への製剤への薬剤組み込みの影響が確認された。Ｆ１２及びＦ１３を選択し、薬物負荷製剤をリン酸緩衝生理食塩水で希釈した。希釈時のナノサイズエマルジョンの形成は、両方の製剤において薬物の存在による影響を受けなかった（図１３）。
【００９３】
眼の耐容性研究：
本発明の製剤で使用された様々な医薬グレードの賦形剤の眼許容性を、ニュージーランドホワイト雌ウサギを用いてインビボで評価した。それぞれ３匹のウサギを有する合計１０の試験群を用いて、以下の表１６に列挙する材料を試験した。各群における投薬は、第１ウサギの左目に最低濃度の材料を１滴点滴することによって行った。許容されない場合、投薬を停止した。許容された場合、同じ濃度の１滴を第２ウサギの左眼に注入し、その後再び第３ウサギに対しても滴下した。濃度が３匹のウサギに許容された場合、適用可能であれば、次のより高い濃度で同じパターンで投薬を続けた。
【００９４】
最大許容投与量及び「許容されない」と観察された理由を以下の表１６に列挙する。サンプル組成物、具体的には、試験された材料を希釈するために使用されるビヒクルを、次の表（表１７）に列挙する。
【００９５】
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【００９６】
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*Cremophor（登録商標）ELP 濃度≦60% w/w
【００９７】
試験した３種の油のうち、ヒマシ油及びＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５は１００％で耐容性が良好であったが、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭは１００％で耐容されなかった。試験した３つの界面活性剤のうち、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰが最も耐容性があり（６０％の最大試験濃度まで耐容性）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ−４０とＰＳ８０の両方が３０％まで耐容性であった。ＰＥＧ４００は１０％で許容される唯一の共溶媒であったが、ＰＥＧ３００及びプロピレングリコールは１０％で許容されなかった。ＰＥＧ３００及びプロピレングリコールの最も低い試験濃度（１０％）では中程度（＋３）不快感が観察され、１００％Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭでは軽度（＋２）結膜膨潤が観察された。
【００９８】
本明細書で（特に添付の特許請求の範囲において）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び類似の指示対象は、本明細書中で別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を含むと解釈されるべきである。本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で特段の指示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書で提供される任意の及びすべての例、または例示的な言語（例えば、「等」）の使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図しており、請求項の範囲を限定するものではない。本明細書におけるいかなる言葉も、本発明の実施に不可欠な請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【００９９】
本明細書に開示された代替要素または実施形態のグループ分けは、限定として解釈されるべきではない。各グループメンバーは、個別に、またはグループの他のメンバーまたは本明細書に見られる他の要素と、任意の組み合わせで参照され、請求されることがあり得る。利便性及び／または特許性の理由から、１つ以上のグループのメンバーがグループに含まれるか、グループから削除されることが予想される。そのような包含または欠損が生じた場合、明細書は、変更されたグループを含むとみなされ、従って、添付の特許請求の範囲で使用されるすべてのグループの記述を満たすものとみなされる。
【０１００】
最後に、本明細書に開示された実施形態は、請求項の原理の例示であることを理解されるべきである。使用され得る他の改変は、請求項の範囲内である。従って、限定ではなく例として、別の実施形態を、本明細書の教示に従って利用することができる。従って、特許請求の範囲は、図示及び説明された実施形態に正確には限定されない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１２Ｆ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【国際調査報告】
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