(57)【要約】  本発明によれば、体内人工組織は、内側組織構造体（４）と外側被覆（１０）との間に保持される拡張可能な支持構造体又はステント（２）を備え、外側被覆（１０）が、支持構造体（２）に設けられた開口を通じて内側構造体（４）に侵入する血液適合性の柔軟な合成材料で構成される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
開口を設けた表面を有する拡張可能な中空の支持構造体（１）と、
前記支持構造体（１）の内側表面（７）を少なくとも部分的に被覆する内側組織構造体（４）と
を備える体内人工組織において、
前記体内人工組織が、可撓性血液適合性合成材料で構成された外側被覆（１０）を備え、該外側被覆（１０）は、前記内側組織構造体（４）に機械的に固定されており、
前記支持構造体（１）が、前記外側被覆（１０）と前記内側組織構造体（４）との間に少なくとも部分的に保持されていることを特徴とする体内人工組織。
【請求項２】
前記外側被覆（１０）の前記可撓性血液適合性合成材料が、少なくとも部分的に前記内側組織構造体（４）に侵入していることを特徴とする、請求項１に記載された体内人工組織。
【請求項３】
前記外側被覆（１０）の前記可撓性血液適合性合成材料がエラストマーであることを特徴とする、請求項１又は請求項２に記載された体内人工組織。
【請求項４】
前記エラストマーが、ポリウレタンエラストマー又はシリコーンエラストマーであることを特徴とする、請求項３に記載された体内人工組織。
【請求項５】
前記外側被覆（１０）の前記可撓性血液適合性合成材料が、純粋であるか又は添加されていることを特徴とする、請求項１から請求項４までのいずれか一項に記載された体内人工組織。
【請求項６】
前記外側被覆（１０）の厚さ（ｅ）が、最小で０．１ｍｍ、最大で５ｍｍであることを特徴とする、請求項１から請求項５までのいずれか一項に記載された体内人工組織。
【請求項７】
前記外側被覆（１０）の厚さ（ｅ）が、前記体内人工器官の異なる位置において異なっていることを特徴とする、請求項１から請求項６までのいずれか一項に記載された体内人工組織。
【請求項８】
前記内側組織構造体が、動物の心膜で構成されていることを特徴とする、請求項１から請求項７までのいずれか一項に記載された体内人工組織。
【請求項９】
前記内側組織構造体が、延伸ポリテトラフルオロエチレンで構成されていることを特徴とする、請求項１から請求項７までのいずれか一項に記載された体内人工組織。
【請求項１０】
人工血管を形成することを特徴とする、請求項１から請求項９までのいずれか一項に記載された体内人工組織。
【請求項１１】
人工心臓弁を形成することを特徴とする、請求項１から請求項９までのいずれか一項に記載された体内人工組織。
【請求項１２】
開口を備えた表面を有する拡張可能な中空の支持構造体（１）と、
前記支持構造体（１）の内側表面（７）を少なくとも部分的に被覆する内側組織構造体（４）と
を備える体内人工組織の製造方法において、
前記内側組織構造体（４）を前記支持構造体（１）内に導入して、前記支持構造体（１）の前記内側表面（７）の少なくとも一部を、折れ曲がりも過剰な厚さもなく連続的に均一な形で被覆する工程と、
可撓性血液適合性合成材料の溶媒への分散体を用いて、前記支持構造体の表面、および前記支持構造体（１）の表面の前記開口（３）を通じて接触可能な前記内側組織構造体（４）の前記外側表面（８）の部分を被覆することにより、前記内側被覆（４）に機械的に固定された前記可撓性血液適合性合成材料の外側被覆（１０）を形成する工程と、
前記溶媒を、前記外側被覆（１０）から取り除く工程と
を含むこと特徴とする製造方法。
【請求項１３】
前記外側被覆（１０）の前記可撓性血液適合性合成材料がポリウレタンエラストマー又はシリコーンエラストマーであることを特徴とする、請求項１２に記載された製造方法。
【請求項１４】
前記分散体における前記可撓性血液適合性合成材料の重量濃度が１０〜３０％であることを特徴とする、請求項１２又は請求項１３に記載された製造方法。
【請求項１５】
前記分散体における前記可撓性血液適合性合成材料の重量濃度が２０〜２２％であることを特徴とする、請求項１４に記載された製造方法。
【請求項１６】
前記分散体の粘度が５００〜１０００ｃＰであることを特徴とする、請求項１２から請求項１５までのいずれか一項に記載された製造方法。
【請求項１７】
前記内側組織構造体（４）が、化学的に固定された生物学的組織により形成され、
前記内側組織構造体（４）が、
化学的に固定された後、前記支持構造体（１）に導入する前に、部分的脱水を施され、
前記溶媒を前記外側被覆（１０）から取り除く間又はその後、再水和する
ことを特徴とする請求項１２から請求項１６までのいずれか一項に記載された製造方法製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体内人工組織及びこの体内人工器官の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明に関する体内人工組織は、例えば、体内人工血管や、心臓弁、特に大動脈弁、僧帽弁又は三尖弁の人工器官であることができる。
【０００３】
開口を設けられた表面を有する拡張可能な中空の支持構造体と、その支持構造体の内側表面を被覆する生物学的組織の内側組織構造体とを備える血管系の体内人工組織が、特許文献１により公知になっている。
【０００４】
その拡張可能な中空の支持構造体は、一般にステントと呼ばれ、折り畳まれた状態で血管内に移植されその血管内に設置されるとその径方向に拡張した形状をとることができるように、形状記憶能力を有する。その表面は一般にニチノールやチタン等の材料のメッシュ格子から構成されるため、その表面には開口が設けられている。内側組織構造体はその一部が、例えば、支持構造体が径方向拡張形態をとると、支持構造体の内側表面の形状に適応可能となるように巻かれた動物の腹膜、胸膜又は心膜の膜により構成されている。その結果、生物学的組織の内側構造体は必然的に、その膜の両縁部が接合線に沿って接続される少なくとも１つの接合線を有する。
【０００５】
この既知の体内人工脈管において、そうして接続された両縁部は、縫合によって相互固定されるが、この縫合は、一方で体内人工器官内の血液の流れに乱流を生じさせ、ひいては血栓の形成を生じやすくし、他方でその接合線に沿った完全な密閉性を確保できない。これらの欠点を改善する試みとして、この先行技術文献では、縫合線を、生物学的接着剤の層で被覆することが提案されている。しかし、そのような生物学的接着剤は、純粋に化学な接着を与えるものであり、体内人工器官にとっては異物の製品であり、生物学的組織を変性させ分解しやすい。この結果、縫合線を被覆する生物学的接着剤の層から分離した生物学的接着剤の粒子が血栓を形成して、それが患者の塞栓症に繋がることがある。
【０００６】
この既知の体内人工器官において、内側組織構造体は、好ましくは、縫合によって支持構造体にも固定される。言うまでもなく、これらの追加の縫合も、内側構造体の縫合に関してすでに説明したのと同様に、血栓を生じさせやすい。従って、この文献では、内側組織構造体も生物学的接着剤によって支持構造体に接着することを提案している。しかし、上述した塞栓症の虞は、そのような生物学的接着剤を使用することによっても生じる。
【０００７】
縫合を形成する作業は複雑で時間がかかるため、これらの体内人工器官の形成は拒絶反応も多くあまり効率的ではないことに留意すべきである。
【０００８】
更に、一旦体内人工器官の支持構造体を血管内の拡張位置に設置すると、それが血管と接触して血管を径方向外方に押圧する。その結果、血管の表面を蝕みやすい摩擦が生じたり、拡張状態にある体内人工脈管の血管内での変位が生じたりすることがある。
【０００９】
また、開口を設けられた表面を有する拡張可能な外側支持構造体と、その支持構造体の内側表面を少なくとも部分的に被覆する内側組織構造体とを備える人工心臓弁が、特許文献２及び特許文献３で知られている。これらの既知の人工弁でも、上述したのと同様に、内側組織構造体は、接着によって又は縫合を形成することによって、外側支持構造体に固定される。従ってこれらは上述の欠点を全て伴っている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第０３／００７７８１号
【特許文献２】米国特許第５，４１１，５２２号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第０８５０６０７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、移植後も患者の組織細胞を蝕みにくく、縫合も生物学的接着剤も含まない、完全に密で補強された体内人工組織を説明することによって、こうした欠点の全てを改善することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
この目的のために、本発明によれば、
開口を設けた表面を有する拡張可能な中空の支持構造体（ステント）と、
支持構造体の内側表面を少なくとも部分的に被覆する内側組織構造体と
を備える体内人工組織において、特筆すべきは、
可撓性血液適合性合成材料で構成され内側組織構造体に機械的に係留された外側被覆を備え、支持構造体が、外側被覆と内側組織構造体との間に少なくとも部分的に保持されることである。 
【００１３】
その機械的固定は、外側被覆の可撓性血液適合性合成材料が、少なくとも部分的に内側組織構造体に侵入していることによることが好ましい。
【００１４】
従って、本発明に係る体内人工組織において、外側被覆は、純粋な又は添加（含有物、活性物質等）された可撓性合成材料、有利にはエラストマー、好ましくはポリウレタンエラストマー又はシリコーンエラストマーで作られ、その可撓性により、拡張可能な支持構造体（ステント）の折り畳まれた移植状態から拡張して、拡張した移植位置への拡張を阻害することなく、幾つかの機能を果たす。
実際、外側被覆は、支持構造体の表面に設けられた開口を介した内側組織構造体に接触でき、外側被覆の可撓性合成材料による内側構造体の侵入により機械的アンカー固定による内側構造体との結合を生み出し、支持構造体を保持して外側被覆及び内側構造体に対して固定する。これは、純粋に化学的な接着を生じる生物学的接着剤とは対照的に、非常に良好な機械的接着を得ることを可能にしている。
また、外側被覆は、内側被覆を膜から成形した結果生じた接合線を被覆する。接合線に対向する縁部同士を接着することによって接合線の密着度を確保する。
また、外側被覆は、本発明に係る体内人工器官のために、移植後、患者自体の壁部を、摩擦による摩耗から保護する可撓性外側補強部を形成する。
【００１５】
有利には、外側被覆の厚さは、最小で０．１ｍｍであり、５ｍｍに達することができる。任意には、この厚さは不均一であり、外側被覆の位置によって変化できる。
【００１６】
内側組織構造体は、動物由来の生物学的組織、例えば心膜から、あるいは合成材料、例えばポリテトラフルオロエチレンから構成できる。
【００１７】
本発明によれば、体内人工組織は、有利には、
内側組織構造体を、支持構造体内に導入して、支持構造体の内側表面の少なくとも一部を、折れ曲がりも過剰な厚さもなく連続的に均一な形で被覆する工程と、
可撓性血液適合性合成材料の溶媒への分散体を用いて、支持構造体の表面および支持構造体の表面の開口を通じて接触可能な内側組織構造体の外側表面の部分を被覆することにより、内側被覆に機械的に固定された可撓性血液適合性合成材料の外側被覆を形成する工程と、
溶媒を、外側被覆から取り除く工程と
を特徴とする方法によって製造される。
【００１８】
内側組織構造体が、化学的に固定された生物学的組織により形成される場合、内側組織構造体は、化学的に固定された後で支持構造体に導入する前に、部分的脱水を施こされ、溶媒を外側被覆から取り除く間又はその後に、再水和する。
【００１９】
分散体における合成材料の重量濃度は１０〜３０％が有利であり、好ましくは２０〜２２％である。分散体の粘度は、５００〜１０００ｃＰが有利である。
【００２０】
添付の図面は、本発明をどのように実施できるかを説明するものである。図において、同一の符号が同様の要素を示す。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】拡張可能な支持構造体内に内側組織構造体を嵌合している間の体内人工器官の一部を概略的部分的に示す図。
【図２】支持構造体と内側組織構造体との組付後の支持構造体／内側組織構造体アセンブリの壁部の、図１の線ＩＩ−ＩＩに沿う一部縦断面を示す図。
【図３】図２に対応し、本発明に係る支持構造体／内側組織構造体アセンブリ上に形成された外側被覆を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
図１は、展開状態の体内人工組織、例えば体内人工脈管又は体内人工心臓弁の一部を示す。この体内人工組織は、以下の構成を備える。
形状記憶能力を有する合金（鋼鉄、ニチノール、金属、高分子等）からなるワイヤ２による格子から構成された支持構造体１（ステント）。そのメッシュ３により支持構造体の表面に開口が形成され、その支持構造体は長手方向軸線又は横方向軸線に対して対称又は非対称とすることが可能である。
例えば生物学的組織の膜（不図示）から切断され、その両端の縁部５Ａ及び縁部５Ｂが接合線６に沿って接触するように丸められた内側組織構造体４。その生物学的組織は、動物由来（ブタ、ウマ、ウシ等）、またはヒト細胞の組織培養により作製することが可能である。良好な結果が動物の心膜で得られている。しかしながら、内側組織構造体４は、例えば延伸ポリテトラフルオロエチレン等の合成材料で構成してもよい。
【００２３】
図１には、拡張状態にある拡張可能な支持構造体（ステント）１内へ、内側構造体４を矢印Ｆに沿って軸線方向へ導入する様子を概略的に示している。
【００２４】
図２に概略的に示すように、内側構造体４は、支持構造体１内の定位置にあるとき、その支持構造体１の内側表面７、すなわちワイヤ２により形成された表面を少なくとも部分的に被覆する。しかし、内側構造体４の外側表面８は、支持構造体１のメッシュ３により形成された開口を通じて外部から接触可能な状態を維持している。
【００２５】
本発明に係る体内人工組織の製造は、以下の複数の工程を含む。
【００２６】
１．まず、内側構造体４を、例えばマンドレル上に巻回することによって、支持構造体１が拡張したとき（図１）に必要な拡張形態に成形する。
【００２７】
２．内側組織構造体が、生物学的組織、好ましくは動物の心膜により形成されている場合、その生物学的組織を、アルデヒド等の任意の適切な製品により、既知の方法で化学的に固定する。後者の場合、例えば０．６２５％の濃度でグルタルアルデヒドを使用することが好ましい。このような化学的固定によって、生物学的組織が、抗原性の低減、化学的安定性、生物学的安定性、物理的安定性、及び、特に温度及び機械的応力の変動に対する抵抗性を有することを確実にできる。
【００２８】
３Ａ．その後、内側構造体４の生物学的組織を凍結乾燥する。この処理の目的は、一方では組織を脱水することであり（これは接着のために必須である）、脱水後その生物学的組織の立体構造を保存するためでもある。通常の条件下で生物学的組織が脱水されると、それを構成するコラーゲン繊維が互いに接触し不可逆的な化学結合が形成されて、生物学的組織のその後の再水和が不可能になる。この欠点を回避するために、凍結乾燥によって、凍結させその後昇華させることにより非常に低い圧力で水分を除去して、繊維の運動性、ひいては再構成を起こさせることなく、生物学的組織の構造を固定することが可能となる。凍結乾燥を制御するために必須の２つのパラメータが、速度と脱水である。
【００２９】
速度は、過冷却（水分の溶融、局所的な再水和に繋がる）のリスクを回避するために、例えば２℃／時間〜８℃／時間と非常に遅くすべきである。
脱水率は、少なくとも７５％、好ましくは約７８〜８０％とすべきである。脱水率が低すぎると、ある程度の生物学的組織の再水和、ひいてはある程度の繊維の運動性を許容するため、保管段階後（たとえ短期間であっても）の可撓性の喪失及び弱い再水和が起こる可能性がある。逆に過度の脱水は、生物学的材料を変性させて大きな収縮に繋がりうる。実際、生物学的材料は、結合水で構成されており（心膜の場合、１０％の乾燥物質及び１０％の結合水）、これが材料の組成の一部であり、従ってそれを除去すべきではない。
【００３０】
凍結乾燥中の組織構造の保存維持をより一層向上させるために、まず、生物学的組織を、凍結乾燥する前に数日間、グリコール、有利にはポリエチレングリコールで処理する。ポリエチレングリコールは、様々なコラーゲン繊維と低エネルギー結合を形成して、これにより、ポリエチレングリコール自体が、梯子の横木のように繊維間に介装される。これにより、凍結乾燥中、それらの様々な繊維が互いに相互作用できなくなる。しかしながら、その結合が低エネルギー結合であるために、ポリエチレングリコールは、（欧州薬局方に依れば、ある分子量に対して）完全に生体適合性ではあるものの、再水和中容易に洗浄できる。
【００３１】
３Ｂ．変形例として、凍結乾燥は、内側被覆４を、例えばポリエチレングリコールの濃度が少なくとも８０％、アルコールの濃度が１０％であるポリエチレングリコールのアルコール溶液に浸漬することにより行われる低速化学的脱水で置き換えることもできる。その後脱水を、低圧で、例えば４０℃の安定した温度で、最短でも１２時間行う。
【００３２】
４．このため、工程３Ａの脱水又は工程３Ｂの脱水により、生物学的組織の変質なく、実質的に表面の収縮なく完全に再水和させることが可能な乾燥した生物学的組織の内側組織構造体４が得られる。図１に概略的に示すように、この内側組織構造体４を、その後、例えばそれが巻回されるマンドレル（不図示）を用いて、支持構造体１内に導入する。その後、支持構造体１に対して（膨張可能バルーンや拡張可能マンドレル等の不図示の任意の手段によって）それを平坦化することにより、縁部５Ａ及び５Ｂが互いに正確に接触して重なりも隙間もない連続的且つ一様な接合線６を形成した、折れ曲がりや過剰な厚さのない連続的で均一な被覆を形成できる。図２に示すように、この展開状態において、内側組織構造体４の外側表面８は、支持構造体１の内側表面７に完全に接触する。拡張状態においても同様であるが、外側表面８は、メッシュ３を介して外部から接触可能な状態を維持している。
【００３３】
５．上述の工程４で得られた支持構造体１／内側組織構造体４のアセンブリ上に、外側被覆１０を形成する。内側組織構造体４の外側表面８に支持構造体１のメッシュ３を介して被覆することにより、外側被覆１０が支持構造体１を保持して、支持構造体１を内側組織構造体４に固定するとともに、接合線６を封止する。この外側被覆１０は、可撓性で生体適合性の合成材料を、それに応じた溶媒中に分散させて形成される接着剤を付着させることによって形成される。この可撓性合成材料は、移植可能な生体適合性のポリウレタンエラストマーとでき、溶媒は、この場合ジメチルアセトアミドとできる。
【００３４】
変形例として、この分散体の可撓性合成材料は、シリコーンエラストマー、例えば移植可能な生体適合性のポリジメチルシロキサンとでき、溶媒は、この場合キシレンとできる。
【００３５】
この分散体における合成材料の重量濃度は１０〜３０％が有利であり、２０〜２２％が好ましい。分散体の粘度は、内側構造体４の生物学的組織の性質に応じて、および付着の形態に応じて、５００〜１０００ｃＰとなるように調節される。
【００３６】
外側被覆１０は、この分散体を用いて、所望の表面条件及び分散体の粘度に応じて、任意の既知の手段、例えば、コーティングや浸漬、流し込み、噴霧によって形成できる。
【００３７】
外側被覆１０は、例えば０．１〜５ｍｍの所望の厚さｅが得られるまで複数の連続層を積層させることによって製造することが好ましい。
【００３８】
外側被覆１０の外側表面１１は連続しており、好ましくは、体内人工器官が移植される患者自身の壁部との機械的結合を強化するためにわずかに線維を導入可能な微細孔を有する。このような外側の微細多孔性は、水溶性含有物を含む低粘度の分散体を噴霧することによって得られる。微細多孔性の細孔の大きさを制御するために、含有物の粒径を制御する必要がある。
【００３９】
外側被覆１０の外側表面１１は、移植された体内人工器官の機械的保持を向上させることが可能な１つ以上の外側エンボスを任意に備えてもよい。しかしながら、この場合、そのエンボスが、患者自身の壁部の細胞侵食を誘発しないことを確実にする必要がある。
【００４０】
６．外側被覆１０を形成した後、例えば高温で溶媒を乾燥、真空高温で乾燥、及び／又は、生理学的血清中で高温で取り出すことによって分散体から除去する。溶媒は、高温での（例えば、約４０℃の温度での）低速抽出、それに続く真空抽出、そして最後に生理学的血清中での抽出によって除去を完了することが好ましい。
【００４１】
最後に、溶媒の抽出段階の間又はその後、内側被覆４は、生理学的血清で再水和される。
【００４２】
任意に、外側被覆１０の外側面１１は、細胞の接着及び血清蛋白質を促進するペプチドや蛋白質、分子を化学的に移植させてもよい。追加的に、この外側面には、移植カテーテルの装填中の体内人工器官の摺動や体内人工器官の位置決めのための変位を容易にする湿潤剤又は生体適合性の潤滑剤を被覆してもよい。
【００４３】
図面には示していないが、本発明に係る体内人工器官の移植を容易にするために、医療用撮像で位置を特定可能な少なくとも１つのマーカを、体内人工器官に設けてもよい。
【００４４】
上述したように、本発明に係る体内人工器官は、主に大動脈弁や僧帽弁、三尖弁といった心臓弁の人工器官を含むあらゆる種類の人工器官を構成できる。
【００４５】
既知の経カテーテル弁の欠点は、移植後の弁傍からの漏出の可能性があることであり、これは医療予後に対して好ましくないものである。特に大動脈弁の場合、大動脈環の石灰化は不均一であることが多く、弁と環との間に空間が残る場合がある。この欠点を改善するために、本発明に係る弁の外側被覆１０は、生来の組織又は周囲の石灰化部の輪郭に自然に適応するよう最適化された厚さ及び可撓性を有することができる。
【００４６】
また、本発明に係る弁の周囲に亘って、又はその長手方向軸線に亘って、異なる厚さを設けることによって、弁の人工器官を、各患者又は患者集団の解剖学的構造に合わせてより良好に調整することが可能となる。
【００４７】
本発明に係る弁の人工器官の外側被覆１０の厚さｅ及び組成は、不均一であり、弁の人工器官の異なる位置において異なるようにできる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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