(57)【要約】  カルシウムシグナル伝達の薬学的操作による膵炎の改善に関連する組成物および方法が開示される。そのような組成物および方法は、急性または慢性の膵炎の症状を改善するために、または症状のリスクのある個体において膵炎の可能性または重症度を低下させるために使用され得る。他の実施形態において、本明細書では、カルシウムシグナル伝達の薬学的操作によるウイルス病の改善に関連する組成物および方法が開示される。さらなる実施形態において、本明細書では、カルシウムシグナル伝達の薬学的操作によるＴｈ１７誘発性の疾患の改善に関連する組成物および方法が開示される。【選択図】図３Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの膵炎の症状を改善する方法であって、
膵炎の症状の改善を必要とするヒトを特定する工程と、
前記症状を改善するのに十分な投与量で細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を前記ヒトに投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＯＣチャネル阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣチャネル阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＴＩＭ１タンパク質を含むチャネルを阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＯｒａｉ１タンパク質を含むチャネルを阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｏｒａｉ２タンパク質を含むチャネルを阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、
Ｎ−（５−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（２−エチル−６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロイソニコチンアミド、Ｎ−（４−（１−エチル−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、４−クロロ−１−メチル−Ｎ−（４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３−メチルイソチアゾール−４−イル）メチル）アニリン、Ｎ−（５−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（１−エチル−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン、３，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）イソニコチンアミド、５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピリジン−２−アミン、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−２，３，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，３，６−トリフルオロベンズアミド、２，３，６−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ベンズアミド、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド、または、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記症状は急性膵炎の症状である、請求項１−７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９】
前記症状は、膵臓の炎症と浮腫、背中への放散上腹部痛、背中への放散左上腹部痛、悪心、嘔吐、摂食により悪化する嘔吐、高い心拍数、頻脈、高い呼吸数、高血圧、血圧低下、脱水、腹部圧痛、発熱、悪寒、腹膜炎、血行動態不安定、および反射性の腸麻痺の少なくとも１つを含む、請求項１−７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
前記症状は重症急性膵炎の症状である、請求項１−７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
前記症状は、膵壊死と膵臓外の臓器の損傷の少なくとも１つを含む、請求項１−７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２】
前記症状は慢性膵炎の症状である、請求項１−７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
前記症状は、持続性腹痛、消化異常、脂肪の吸収不良、食物摂取中の疼痛、体重減少、血清アミラーゼ活性の上昇、血清リパーゼ活性の上昇、ＣＲＰの炎症マーカーの上昇、重炭酸塩産生の低下、糞便のエラスターゼレベルの上昇、血清トリプシノゲンレベルの上昇、膵臓の石灰化、血清ビリルビンレベルの上昇、およびアルカリホスファターゼレベルの上昇の少なくとも１つを含む、請求項１−７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
前記症状は、ＥＳＲレベルの上昇、ＩｇＧ４レベルの上昇、リウマチ因子の増大、ＡＮＡ抗体の存在、および、抗平滑筋抗体の存在の少なくとも１つを含む、請求項１−７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
前記症状は、脂肪便、１００ｇの脂肪食での２４時間にわたる７グラム以上の糞便または糞便脂肪排泄物のズダン化学染色、および、２００μｇ／ｇ未満の値の糞便サンプル中の糞便のエラスターゼの少なくとも１つを含む、請求項１−７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６】
前記症状は、腹痛、血中アミラーゼレベルの増加、血液リパーゼレベルの増加、膵臓の拡大、悪心、嘔吐、内出血、腸麻痺、発熱、黄疸、体重減少、および心拍数の上昇の少なくとも１つを含む、請求項１−１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
前記症状は、アミラーゼの血中濃度の上昇を含む、請求項１−１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８】
前記症状は、リパーゼの血中濃度の上昇を含む、請求項１−１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９】
前記症状は、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンによる壊死の発見物を含む、請求項１−１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０】
前記症状は早熟な消化酵素活性化を含む、請求項１−１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２１】
前記早熟な消化酵素活性化は前記ヒトの膵臓で生じる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
酵素はトリプシンを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
膵臓障害のリスクのあるヒトにおける膵臓障害に関連した症状を予防または改善する方法であって、
前記方法は、
膵臓障害に関連する危険因子を抱えるヒトを特定する工程、および、
副作用を予防または改善するのに十分な投与量で細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を投与する工程を含む、方法。
【請求項２４】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＯＣチャネル阻害剤である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣチャネル阻害剤である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、
Ｎ−（５−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（２−エチル−６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロイソニコチンアミド、Ｎ−（４−（１−エチル−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、４−クロロ−１−メチル−Ｎ−（４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３−メチルイソチアゾール−４−イル）メチル）アニリン、Ｎ−（５−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（１−エチル−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン、３，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）イソニコチンアミド、５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピリジン−２−アミン、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−２，３，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，３，６−トリフルオロベンズアミド、２，３，６−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ベンズアミド、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド、または、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化学名２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記膵臓障害は急性膵炎の症状を含む、請求項２３−２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２９】
前記膵臓障害は慢性膵炎の症状を含む、請求項２３−２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３０】
前記ヒトは、コルチコステロイド、プレドニゾロン、ＨＩＶ薬、ジダノシン、ペンタミジン、利尿薬、バルプロ酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、エストロゲンなどのステロイド、コレステロールを低下させるスタチンなどのスタチン、抗高血糖薬、メトホルミン、ビルダグリプチンおよびシタグリプチンのようなグリプチン、非定型抗うつ薬、クロザピン、リスペリドン、およびオランザピンの少なくとも１つの投与を含む、投薬レジメンを受けた結果として膵炎を患っている、請求項２３−２９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３１】
前記ヒトは膵炎の遺伝型を抱えていると特定される、請求項２３−２９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３２】
前記ヒトは、トリプシノゲンをコードするトリプシン１、トリプシン阻害剤をコードするＳＰＩＮＫ１、および嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の少なくとも１つの変異対立遺伝子を有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ヒトは、高血中カルシウム、低体温、内視鏡的逆行性胆道膵管造影（ＥＲＣＰ）、膵管癒合不全、膵臓の先天性奇形、２型真性糖尿病、膵癌、膵管内結石、脈管炎、膵臓中の微小血管の炎症、コクサッキーウイルス感染、および、急性間欠性ポルフィリン症と赤芽球増殖性プロトポルフィリン症などのポルフィリン症の少なくとも１つに苛まされた結果として膵炎を患っている、請求項２３−２９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３４】
前記ヒトの身体の健康状態は、胆石、エタノール中毒、アルコール中毒、外傷、ムンプス、自己免疫障害、サソリ刺傷、高脂血症、低体温、副甲状腺機能亢進症、および内視鏡的逆行性胆道膵管造影、アザチオプリン、およびバルプロ酸の少なくとも１つの影響を受けている、請求項２３−２９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３５】
前記ヒトの身体の健康状態は、サイトメガロウィルス、Ｂ型肝炎ウイルス、単純疱疹ウイルス、ムンプス、水痘−帯状疱疹ウイルス、レジオネラ菌、レプトスピラ属細菌、ミコプラズマ細菌、サルモネラ細菌、アスペルギルス属真菌、回虫寄生虫、クリプトスポリジウム細胞、およびトキソプラズマ属細胞の少なくとも１つの影響を受けている、請求項２３−２９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３６】
細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤と膵臓の活性に対する否定的な影響を有する少なくとも１つの薬物とを含む組成物。
【請求項３７】
前記薬物は、コルチコステロイド、プレドニゾロン、ＨＩＶ薬、ジダノシン、ペンタミジン、利尿薬、バルプロ酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、エストロゲンなどのステロイド、コレステロールを低下させるスタチンなどのスタチン、抗高血糖薬、メトホルミン、ビルダグリプチンおよびシタグリプチンのようなグリプチン、非定型抗うつ薬、クロザピン、リスペリドン、およびオランザピン、アザチオプリン、およびバルプロ酸からなるリストから選択される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＯＣ阻害剤である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣ阻害剤である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４０】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、
Ｎ−（５−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（２−エチル−６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロイソニコチンアミド、Ｎ−（４−（１−エチル−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、４−クロロ−１−メチル−Ｎ−（４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３−メチルイソチアゾール−４−イル）メチル）アニリン、Ｎ−（５−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（１−エチル−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン、３，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）イソニコチンアミド、５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピリジン−２−アミン、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−２，３，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，３，６−トリフルオロベンズアミド、２，３，６−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ベンズアミド、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド、または、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである、請求項３６−３９のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４１】
膵臓の活性に対する否定的な影響に関連する薬物の個体への投与と、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤の投与を含む、投薬レジメン。
【請求項４２】
前記薬物は、コルチコステロイド、プレドニゾロン、ＨＩＶ薬、ジダノシン、ペンタミジン、利尿薬、バルプロ酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、エストロゲンなどのステロイド、コレステロールを低下させるスタチンなどのスタチン、抗高血糖薬、メトホルミン、ビルダグリプチンおよびシタグリプチンのようなグリプチン、非定型抗うつ薬、クロザピン、リスペリドン、およびオランザピン、アザチオプリン、およびバルプロ酸からなるリストから選択される、請求項４１に記載の投薬レジメン。
【請求項４３】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＯＣ阻害剤である、請求項４１に記載の投薬レジメン。
【請求項４４】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣ阻害剤である、請求項４１に記載の投薬レジメン。
【請求項４５】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、
Ｎ−（５−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（２−エチル−６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロイソニコチンアミド、Ｎ−（４−（１−エチル−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、４−クロロ−１−メチル−Ｎ−（４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３−メチルイソチアゾール−４−イル）メチル）アニリン、Ｎ−（５−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（１−エチル−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン、３，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）イソニコチンアミド、５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピリジン−２−アミン、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−２，３，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，３，６−トリフルオロベンズアミド、２，３，６−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ベンズアミド、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド、または、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである、請求項４１に記載の投薬レジメン。
【請求項４６】
膵炎の症状の改善を必要とするヒトを特定する工程と、前記症状を改善するのに十分な投与量で細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を前記ヒトに投与する工程を含む、ヒトの膵炎の症状の改善に使用される組成物。
【請求項４７】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＯＣチャネル阻害剤である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣチャネル阻害剤である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４９】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＴＩＭ１タンパク質を含むチャネルを阻害する、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５０】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＯｒａｉ１タンパク質を含むチャネルを阻害する、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５１】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｏｒａｉ２タンパク質を含むチャネルを阻害する、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５２】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、
Ｎ−（５−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（２−エチル−６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロイソニコチンアミド、Ｎ−（４−（１−エチル−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、４−クロロ−１−メチル−Ｎ−（４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３−メチルイソチアゾール−４−イル）メチル）アニリン、Ｎ−（５−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（１−エチル−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン、３，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）イソニコチンアミド、５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピリジン−２−アミン、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−２，３，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，３，６−トリフルオロベンズアミド、２，３，６−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ベンズアミド、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド、または、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５３】
鎮痛薬をさらに含む、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５４】
前記鎮痛薬はオピエートを含む、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
前記鎮痛薬はモルヒネを含む、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５６】
前記症状は急性膵炎の症状である、請求項４６−５５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項５７】
前記症状は、膵臓の炎症と浮腫、背中への放散上腹部痛、背中への放散左上腹部痛、悪心、嘔吐、摂食により悪化する嘔吐、高い心拍数、頻脈、高い呼吸数、高血圧、血圧低下、脱水、腹部圧痛、発熱、悪寒、腹膜炎、血行動態不安定、および反射性の腸麻痺の少なくとも１つを含む、請求項４６−５６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項５８】
前記症状は重篤な膵炎の症状である、請求項４６−５５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項５９】
前記症状は、膵壊死と膵臓外の臓器の損傷の少なくとも１つを含む、請求項４６−５５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項６０】
前記症状は慢性膵炎の症状である、請求項４６−５５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項６１】
前記症状は、持続性腹痛、消化異常、脂肪の吸収不良、食物摂取中の疼痛、体重減少、血清アミラーゼ活性の上昇、血清リパーゼ活性の上昇、ＣＲＰの炎症マーカーの上昇、重炭酸塩産生の低下、糞便のエラスターゼレベルの上昇、血清トリプシノゲンレベルの上昇、膵臓の石灰化、血清ビリルビンレベルの上昇、およびアルカリホスファターゼレベルの上昇の少なくとも１つを含む、請求項４６−５５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項６２】
前記症状は、ＥＳＲレベルの上昇、ＩｇＧ４レベルの上昇、リウマチ因子の増大、ＡＮＡ抗体の存在、抗平滑筋抗体の存在、ヒトの慢性膵炎を特定し得る症状のいずれかのアッセイの少なくとも１つを含む、請求項４６−５５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項６３】
前記症状は、脂肪便、１００ｇの脂肪食での２４時間にわたる７グラム以上の糞便または糞便脂肪排泄物のズダン化学染色、 および、２００μｇ／ｇ未満の値の糞便サンプル中の糞便のエラスターゼの少なくとも１つを含む、請求項４６−５５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項６４】
前記症状は、腹痛、血中アミラーゼレベルの増加、血液リパーゼレベルの増加、膵臓の拡大、悪心、嘔吐、内出血、腸麻痺、発熱、黄疸、体重減少、および心拍数の上昇の少なくとも１つを含む、請求項４６−５５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項６５】
前記症状は早熟な消化酵素活性化を含む、請求項４６−５５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項６６】
前記早熟な消化酵素活性化は前記ヒトの膵臓で生じる、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
前記酵素はトリプシンを含む、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６８】
膵臓障害に関連する危険因子を抱えるヒトを特定する工程、および、副作用を予防または改善するのに十分な投与量で細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を投与する工程を含む、膵臓障害のリスクのあるヒトにおける膵臓障害に関連する症状の予防または改善に使用される組成物。
【請求項６９】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＯＣチャネル阻害剤である、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣチャネル阻害剤である、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７１】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、
Ｎ−（５−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（２−エチル−６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロイソニコチンアミド、Ｎ−（４−（１−エチル−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、４−クロロ−１−メチル−Ｎ−（４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３−メチルイソチアゾール−４−イル）メチル）アニリン、Ｎ−（５−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（１−エチル−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン、３，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）イソニコチンアミド、５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピリジン−２−アミン、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−２，３，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，３，６−トリフルオロベンズアミド、２，３，６−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ベンズアミド、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド、または、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７２】
前記膵臓障害は急性膵炎の症状を含む、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７３】
前記膵臓障害は慢性膵炎の症状を含む、請求項６８−７２のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項７４】
前記ヒトはコルチコステロイド、プレドニゾロン、ＨＩＶ薬、ジダノシン、ペンタミジン、利尿薬、バルプロ酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、エストロゲンなどのステロイド、コレステロールを低下させるスタチンなどのスタチン、抗高血糖薬、メトホルミン、ビルダグリプチンおよびシタグリプチンのようなグリプチン、非定型抗うつ薬、クロザピン、リスペリドン、およびオランザピンの少なくとも１つの投与を含む投薬レジメンを受ける、請求項６８−７３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項７５】
ヒトは膵炎の遺伝型を抱えていると特定される、請求項６８−７３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項７６】
前記ヒトは、トリプシノゲンをコードするトリプシン１、トリプシン阻害剤をコードするＳＰＩＮＫ１、および嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の少なくとも１つの変異対立遺伝子を有する、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７７】
前記ヒトは、高血中カルシウム、低体温、内視鏡的逆行性胆道膵管造影（ＥＲＣＰ）、膵管癒合不全、膵臓の先天性奇形、２型真性糖尿病、膵癌、膵管内結石、脈管炎、膵臓中の微小血管の炎症、コクサッキーウイルス感染、および、急性間欠性ポルフィリン症と赤芽球増殖性プロトポルフィリン症などのポルフィリン症の少なくとも１つに苛まされている、請求項６８−７３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項７８】
前記ヒトの身体の健康状態は、胆石、エタノール中毒、アルコール中毒、外傷、ムンプス、自己免疫障害、サソリ刺傷、高脂血症、低体温、副甲状腺機能亢進症、および内視鏡的逆行性胆道膵管造影、アザチオプリン、およびバルプロ酸の少なくとも１つの影響を受けている、請求項６８−７３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項７９】
前記ヒトの身体の健康状態は、サイトメガロウィルス、Ｂ型肝炎ウイルス、単純疱疹ウイルス、ムンプス、水痘−帯状疱疹ウイルス、レジオネラ菌、レプトスピラ属細菌、ミコプラズマ細菌、サルモネラ細菌、アスペルギルス属真菌、回虫寄生虫、クリプトスポリジウム細胞、およびトキソプラズマ属細胞の少なくとも１つの影響を受けている、請求項６８−７３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項８０】
ヒトにおいてウイルス感染の症状を改善する方法であって、
ウイルス感染の症状の改善を必要とするヒトを特定する工程と、
前記症状を改善するのに十分な投与量で細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を前記ヒトに投与する工程を含む、方法。
【請求項８１】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＯＣチャネル阻害剤である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣチャネル阻害剤である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＴＩＭ１タンパク質を含むチャネルを阻害する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＯｒａｉ１タンパク質を含むチャネルを阻害する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｏｒａｉ２タンパク質を含むチャネルを阻害する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８６】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、
Ｎ−（５−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（２−エチル−６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロイソニコチンアミド、Ｎ−（４−（１−エチル−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、４−クロロ−１−メチル−Ｎ−（４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３−メチルイソチアゾール−４−イル）メチル）アニリン、Ｎ−（５−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（１−エチル−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン、３，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）イソニコチンアミド、５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピリジン−２−アミン、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−２，３，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，３，６−トリフルオロベンズアミド、２，３，６−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ベンズアミド、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド、または、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８７】
ウイルス感染は出血熱ウイルスである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８８】
前記症状は出血熱ウイルス症状である、請求項８０−８７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８９】
前記症状は、発熱、出血性素因、顔面紅潮、胸部紅潮、点状出血、毛細管漏出、出血、膨潤、浮腫、低血圧、ショック、倦怠感、筋肉痛、頭痛、嘔吐、および、下痢の少なくとも１つを含む、請求項８０−８７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９０】
前記症状は細胞ウイルスレベルの上昇を含む、請求項８０−８７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９１】
Ｔｈ１７誘発性の疾患の症状を改善する方法であって、
Ｔｈ１７誘発性の疾患の症状の改善を必要とするヒトを特定する工程と、
前記症状を改善するのに十分な投与量で細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を前記ヒトに投与する工程を含む、方法。
【請求項９２】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＯＣチャネル阻害剤である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣチャネル阻害剤である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＴＩＭ１タンパク質を含むチャネルを阻害する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９５】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＯｒａｉ１タンパク質を含むチャネルを阻害する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９６】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｏｒａｉ２タンパク質を含むチャネルを阻害する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９７】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、
Ｎ−（５−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（２−エチル−６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロイソニコチンアミド、Ｎ−（４−（１−エチル−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、４−クロロ−１−メチル−Ｎ−（４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３−メチルイソチアゾール−４−イル）メチル）アニリン、Ｎ−（５−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（１−エチル−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン、３，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）イソニコチンアミド、５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピリジン−２−アミン、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−２，３，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，３，６−トリフルオロベンズアミド、２，３，６−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ベンズアミド、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド、または、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９８】
前記症状は急性膵炎の症状である、請求項９１−９７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９９】
前記症状は、発赤、腫脹、熱、疼痛、凝り、発熱、悪寒、疲労、頭痛、または食欲不振の少なくとも１つである、請求項９１−９７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１００】
患者の前記症状が胴、腕、手、指、脚、足、つま先、頭、首、骨、関節、咽喉、洞、目、またはその組み合わせで生じる、請求項９１−９７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０１】
Ｔｈ１７誘発性の疾患は炎症性疾患である、請求項９１−９７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０２】
炎症性疾患は、枯草熱、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、または癌を含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
Ｔｈ１７誘発性の疾患は自己免疫疾患である、請求項９１−９７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０４】
自己免疫疾患は、関節リウマチ、狼瘡、セリアック病、乾癬、シェーグレン症候群、リウマチ性多発生筋痛、多発性硬化症、強直性脊椎炎、１型糖尿病、円形脱毛症、脈管炎、または側頭動脈炎を含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
治療上有効な量の請求項７の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０６】
治療上有効な量の請求項２３の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０７】
治療上有効な量の請求項４０の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。  
【請求項１０８】
治療上有効な量の請求項４５の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。  
【請求項１０９】
治療上有効な量の請求項５２の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。  
【請求項１１０】
治療上有効な量の請求項７１の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。  
【請求項１１１】
治療上有効な量の請求項８６の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。  
【請求項１１２】
治療上有効な量の請求項９７の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。  
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１５年２月２７日に出願された米国仮特許出願６２／１２６，３８６号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
急性膵炎は、米国における胃腸が理由の入院と主要なコスト負担の第一位の理由である。急性膵炎は、重篤な患者で１０−２５％の死亡率と全体で３−５％の死亡率を示している。この疾病の被害者が利用可能な治療法を改正した疾患はまだ存在しない。
【発明の概要】
【０００３】
ヒトなどの哺乳動物において膵炎の症状を改善する方法に関連する実施形態が本明細書で提供される。他の実施形態では、ヒトなどの哺乳動物においてウイルス感染の症状を改善する方法が本明細書に記載されている。さらなる実施形態において、Ｔヘルパー１７細胞（Ｔｈ１７）誘発性の炎症と自己免疫疾患の症状を改善する方法が本明細書に記載される。
【０００４】
いくつかの実施形態では、該方法は、膵炎の症状の改善を必要とするヒトを特定し、上記症状を改善するのに十分な投与量で細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を上記ヒトに投与する工程を含む。他の実施形態では、該方法は、ウイルス性疾患の症状の改善を必要とするヒトを特定し、上記症状を改善するのに十分な投与量で細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を上記ヒトに投与する工程を含む。さらなる実施形態では、該方法は、Ｔｈ１７誘発性の疾患の症状の改善を必要とするヒトを特定する工程と、上記症状を改善するのに十分な投与量で細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を上記ヒトに投与する工程を含む。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＯＣチャネル阻害剤である。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣチャネル阻害剤である。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＴＩＭ１タンパク質を含むチャネルを阻害する。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＯｒａｉ１タンパク質を含むチャネルを阻害する。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達は、Ｏｒａｉ２タンパク質を含むチャネルを阻害する。
【０００５】
いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、以下の構造を有する化合物：
【０００６】
【化１】
2018506553.tif 000003
（まとめて、「化合物Ａ」）、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである。いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物Ａの基からの構造を有する化合物、またはナノ粒子懸濁液あるいはエマルジョンを含むそのナノ粒子製剤である。
【０００７】
いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの化合物である。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、以下の化合物（まとめて「化合物Ａ」）：Ｎ−（５−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（２−エチル−６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）  −３，５−ジフルオロイソニコチンアミド、Ｎ−（４−（１−エチル−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、４−クロロ−１−メチル−Ｎ−（４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３−メチルイソチアゾール−４−イル）メチル）アニリン、Ｎ−（５−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（１−エチル−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン、３，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）イソニコチンアミド、５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピリジン−２−アミン、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，４，６−トリフルオロ���ンズアミド、Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−２，３，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，３，６−トリフルオロベンズアミド、２，３，６−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ベンズアミド、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド、または、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグの中から選択される。いくつかの態様では、症状は急性膵炎の症状である。いくつかの態様において、症状は、膵臓の炎症と浮腫、背中への放散上腹部痛、背中への放散左上腹部痛、悪心、嘔吐、摂食により悪化する嘔吐、高い心拍数、頻脈、高い呼吸数、高血圧、血圧低下、脱水、腹部圧痛、発熱、悪寒、腹膜炎、血行動態不安定、および反射性の腸麻痺の少なくとも１つを含む。いくつかの態様では、症状は重症急性膵炎の症状である。いくつかの態様では、症状は、膵壊死と膵臓外の臓器の損傷の少なくとも１つを含む。いくつかの態様では、症状は慢性膵炎の症状である。いくつかの態様において、症状は、持続性腹痛、消化異常、脂肪の吸収不良、食物摂取中の疼痛、体重減少、血清アミラーゼ活性の上昇、血清リパーゼ活性の上昇、ＣＲＰの炎症マーカーの上昇、重炭酸塩産生の低下、糞便のエラスターゼレベルの上昇、血清トリプシノゲンレベルの上昇、膵臓の石灰化、血清ビリルビンレベルの上昇、およびアルカリホスファターゼレベルの上昇、の少なくとも１つを含む。いくつかの態様において、症状は、ＥＳＲレベルの上昇、ＩｇＧ４レベルの上昇、リウマチ因子の増大、ＡＮＡ抗体の存在、抗平滑筋抗体の存在、ヒトの慢性膵炎を特定し得る症状のいずれかのアッセイの少なくとも１つを含む。いくつかの態様では、症状は、脂肪便、１００ｇの脂肪食での２４時間にわたる７グラム以上の糞便または糞便脂肪排泄物のズダン化学染色、および、２００μｇ／ｇ未満の値の糞便サンプル中の糞便のエラスターゼの少なくとも１つを含む。いくつかの態様において、症状は、腹痛、血中アミラーゼレベルの増加、血液リパーゼレベルの増加、膵臓の拡大、悪心、嘔吐、内出血、腸麻痺、発熱、黄疸、体重減少、および心拍数の上昇の少なくとも１つを含む。いくつかの態様では、症状は、アミラーゼの血中濃度の上昇を含む。いくつかの態様では、症状は、リパーゼの血中濃度の上昇を含む。いくつかの態様では、症状は、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンによる壊死の発見物を含む。いくつかの態様では、症状は早熟な消化酵素活性化を含む。いくつかの態様では、上記早熟な消化酵素活��化は前記ヒトの膵臓で生じる。いくつかの態様では、酵素はトリプシンを含む。
【０００８】
いくつかの実施形態は、膵臓障害のリスクのあるヒトにおける膵臓障害に関連した症状を予防または改善する方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、以下の工程を含む：膵臓障害に関連する危険因子を抱えるヒトを特定する工程；および、上記副作用を予防または改善するのに十分な投与量で細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を投与する工程。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＯＣチャネル阻害剤である。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣチャネル阻害剤である。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物Ａの群からの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの化合物である。いくつかの態様では、膵臓障害は急性膵炎の症状を含む。いくつかの態様では、膵臓障害は慢性膵炎の症状を含む。いくつかの態様では、ヒトは、コルチコステロイド、プレドニゾロン、ＨＩＶ薬、ジダノシン、ペンタミジン、利尿薬、バルプロ酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、エストロゲンなどのステロイド、コレステロールを低下させるスタチンなどのスタチン、抗高血糖薬、メトホルミン、ビルダグリプチンおよびシタグリプチンのようなグリプチン、非定型抗うつ薬、クロザピン、リスペリドン、およびオランザピンの少なくとも１つの投与を含む、投薬レジメンを受けた結果として膵炎を患っている。いくつかの態様では、ヒトは膵炎の遺伝型を抱えていると特定される。いくつかの態様において、ヒトは、トリプシノゲンをコードするトリプシン１、トリプシン阻害剤をコードするＳＰＩＮＫ１、および嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の少なくとも１つの変異対立遺伝子を有する。いくつかの態様では、ヒトは、高血中カルシウム、低体温、内視鏡的逆行性胆道膵管造影（ＥＲＣＰ）、膵管癒合不全、膵臓の先天性奇形、２型真性糖尿病、膵癌、膵管内結石、脈管炎、膵臓中の微小血管の炎症、コクサッキーウイルス感染、および、急性間欠性ポルフィリン症と赤芽球増殖性プロトポルフィリン症などのポルフィリン症の少なくとも１つに苛まされた結果として膵炎を患っている。いくつかの態様では、上記ヒトの身体の健康状態は、胆石、エタノール中毒、アルコール中毒、外傷、ムンプス、自己免疫障害、サソリ刺傷、高脂血症、低体温、副甲状腺機能亢進症、および内視鏡的逆行性胆道膵管造影、アザチオプリン、およびバルプロ酸の少なくとも１つの影響を受けている。いくつかの態様では、上記ヒトの身体の健康状態は、コクサッキーウイルス、サイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、単純疱疹ウイルス、ムンプス、水痘−帯状疱疹ウイルス、レジオネラ菌、レプトスピラ属細菌、ミコプラズマ細菌、サルモネラ細菌、アスペルギルス属真菌、回虫寄生虫、クリプトスポリジウム細胞、およびトキソプラズマ属細胞の少なくとも１つの影響を受けている。
【０００９】
いくつかの実施形態は、ウイルス性疾患のリスクのあるヒトにおいてウイルス性疾患に関連した症状を予防または改善する方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、以下の工程を含む：ウイルス性疾患に関連する危険因子を有するヒトを特定する工程；および、上記副作用を予防または改善するのに十分な投与量で細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を投与する工程。いくつかの実施形態は、ウイルス性疾患の症状の改善を必要とするヒトを特定する工程と、上記症状を改善するのに十分な投与量で細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を上記ヒトへ投与する工程を含む、ヒトのウイルス性疾患の症状の改善に使用される組成物に関する。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣチャネル阻害剤である。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＴＩＭ１タンパク質を含むチャネルを阻害する。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＯｒａｉ１タンパク質を含むチャネルを阻害する。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達は、Ｏｒａｉ２タンパク質を含むチャネルを阻害する。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物Ａの群からの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの化合物である。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、ウイルス性疾患の出芽を阻む。いくつかの態様では、ウイルス性疾患は出血熱ウイルスである。さらなる態様では、出血熱ウイルスは、アレナウイルス、フィロウイルス、ブンヤウイルス、フラビウイルス、ラブドウイルス、またはその組み合わせである。さらなる態様では、出血熱ウイルスは、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ラッサウイルス、フニンウイルス、ロタウイルス、西ナイルウイルス、ジカウイルス、コクサッキーウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、エプスタイン−バーウイルス、デング熱ウイルス、またはリフトバレーウイルスである。いくつかの態様では、症状は熱または出血性素因である。さらなる態様において、ウイルス性疾患の症状は、顔面紅潮、胸部紅潮、点状出血、毛細管漏出、出血、膨潤、浮腫、低血圧、ショック、倦怠感、筋肉痛、頭痛、嘔吐、下痢、またはその組み合わせの少なくとも１つである。
【００１０】
いくつかの実施形態は、Ｔｈ１７誘発性の疾患のリスクのあるヒトにおいて、Ｔｈ１７誘発性の疾患に関連する症状を予防または改善する方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、以下の工程を含む：Ｔｈ１７誘発性の疾患に関連する危険因子を有するヒトを特定する工程；および、上記副作用を予防または改善するのに十分な投与量で細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を投与する工程。いくつかの実施形態は、膵炎の症状の改善を必要とするヒトを特定する工程と、上記症状を改善するのに十分な投与量で細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を上記ヒトに投与する工程を含む、ヒトにおけるＴｈ１７誘発性の疾患の症状の改善に使用される組成物に関する。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣチャネル阻害剤である。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＴＩＭ１タンパク質を含むチャネルを阻害する。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＯｒａｉ１タンパク質を含むチャネルを阻害する。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達は、Ｏｒａｉ２タンパク質を含むチャネルを阻害する。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物Ａの群からの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの化合物である。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＴｈ１７細胞の分化を阻む。いくつかの態様では、Ｔｈ１７誘発性の疾患は慢性の炎症性疾患である。さらなる態様では、慢性の炎症性疾患は、枯草熱、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、または癌である。他の態様では、Ｔｈ１７誘発性の疾患は自己免疫疾患である。さらなる態様では、自己免疫疾患は、関節リウマチ、狼瘡、セリアック病、乾癬、シェーグレン症候群、リウマチ性多発生筋痛、多発性硬化症、強直性脊椎炎、１型糖尿病、円形脱毛症、脈管炎、または側頭動脈炎である。いくつかの態様では、Ｔｈ１７誘発性の疾患の症状は、局所発赤、腫脹、熱、疼痛、凝り、発熱、悪寒、疲労、頭痛、または食欲不振の少なくとも１つである。いくつかの態様では、症状が胴、腕、手、指、脚、足、つま先、頭、首、骨、関節、咽喉、洞、目、またはその組み合わせを含むヒトの身体で生じる。
【００１１】
いくつかの実施形態は、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤と膵臓の活性に対する否定的な影響を有する少なくとも１つの薬物とを含む組成物に関する。いくつかの態様では、薬物は以下からなるリストから選択される：コルチコステロイド、プレドニゾロン、ＨＩＶ薬、ジダノシン、ペンタミジン、利尿薬、バルプロ酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、エストロゲンなどのステロイド、コレステロールを低下させるスタチンなどのスタチン、抗高血糖薬、メトホルミン、ビルダグリプチンおよびシタグリプチンのようなグリプチン、非定型抗うつ薬、クロザピン、リスペリドン、およびオランザピン、アザチオプリン、およびバルプロ酸。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＯＣ阻害剤である。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣ阻害剤である。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物Ａの群からの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの化合物である。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【００１２】
いくつかの態様は、膵臓の活性に対する否定的な影響に関連する薬物の個体への投与と、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤の投与を含む、投薬レジメンに関する。いくつかの態様では、薬物は以下からなるリストから選択される：コルチコステロイド、プレドニゾロン、ＨＩＶ薬、ジダノシン、ペンタミジン、利尿薬、バルプロ酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、エストロゲンなどのステロイド、コレステロールを低下させるスタチンなどのスタチン、抗高血糖薬、メトホルミン、ビルダグリプチンおよびシタグリプチンのようなグリプチン、非定型抗うつ薬、クロザピン、リスペリドン、およびオランザピン、アザチオプリン、およびバルプロ酸。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＯＣ阻害剤である。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣ阻害剤である。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物Ａの群からの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの化合物である。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【００１３】
いくつかの実施形態は、膵炎の症状の改善を必要とするヒトを特定する工程と、上記症状を改善するのに十分な投与量で細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を上記ヒトに投与する工程を含む、ヒトの膵炎の症状の改善に使用される組成物に関する。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＯＣチャネル阻害剤である。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣチャネル阻害剤である。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＴＩＭ１タンパク質を含むチャネルを阻害する。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＯｒａｉ１タンパク質を含むチャネルを阻害する。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達は、Ｏｒａｉ２タンパク質を含むチャネルを阻害する。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物Ａの群からの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの化合物である。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである。いくつかの態様では、組成物は鎮痛薬をさらに含む。いくつかの態様では、鎮痛薬はオピエートを含む。いくつかの態様では、鎮痛薬はモルヒネを含む。いくつかの態様では、症状は急性膵炎の症状である。いくつかの態様において、症状は、膵臓の炎症と浮腫、背中への放散上腹部痛、背中への放散左上腹部痛、悪心、嘔吐、摂食により悪化する嘔吐、高い心拍数、頻脈、高い呼吸数、高血圧、血圧低下、脱水、腹部圧痛、発熱、悪寒、腹膜炎、血行動態不安定、および反射性の腸麻痺の少なくとも１つを含む。いくつかの態様では、症状は重篤な膵炎の症状である。いくつかの態様では、症状は、膵壊死と膵臓外の臓器の損傷の少なくとも１つを含む。いくつかの態様では、症状は慢性膵炎の症状である。いくつかの態様において、症状は、持続性腹痛、消化異常、脂肪の吸収不良、食物摂取中の疼痛、体重減少、血清アミラーゼ活性の上昇、血清リパーゼ活性の上昇、ＣＲＰの炎症マーカーの上昇、重炭酸塩産生の低下、糞便のエラスターゼレベルの上昇、血清トリプシノゲンレベルの上昇、膵臓の石灰化、血清ビリルビンレベルの上昇、およびアルカリホスファターゼレベルの上昇、の少なくとも１つを含む。いくつかの態様において、症状は、ＥＳＲレベルの上昇、ＩｇＧ４レベルの上昇、リウマチ因子の増大、ＡＮＡ抗体の存在、抗平滑筋抗体の存在、ヒトの慢性膵炎を特定し得る症状のいずれかのアッセイの少なくとも１つを含む。いくつかの態様では、症状は、脂肪便、１００ｇの脂肪食での２４時間にわたる７グラム以上の糞便または糞便脂肪排泄物のズダン化学染色、 および、２００μｇ／ｇ未満の値の糞便サンプル中の糞便のエラスターゼの少なくとも１つを含む。いくつかの態様において、症状は、腹痛、血中アミラーゼレベルの増加、血液リパーゼレベルの増加、膵臓の拡大、悪心、嘔吐、内出血、腸麻痺、発熱、黄疸、体重減少、および心拍数の上昇の少なくとも１つを含む。いくつかの態様では、症状は早熟な消化酵素活性化を含む。いくつかの態様では、早熟な消化酵素活性化は上記ヒトの膵臓で生じる。いくつかの態様では、酵素はトリプシンを含む。
【００１４】
いくつかの態様は、膵臓障害のリスクのあるヒトにおいて膵臓障害に関連する症状の予防または改善に使用される組成物に関し、以下の工程を含む：膵臓障害に関連する危険因子を抱えるヒトを特定する工程；および、上記副作用を予防または改善するのに十分な投与量で細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を投与する工程。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＯＣチャネル阻害剤である。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣチャネル阻害剤である。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物Ａの群からの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの化合物である。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグである。いくつかの態様では、膵臓障害は急性膵炎の症状を含む。いくつかの態様では、膵臓障害は慢性膵炎の症状を含む。いくつかの態様では、ヒトはコルチコステロイド、プレドニゾロン、ＨＩＶ薬、ジダノシン、ペンタミジン、利尿薬、バルプロ酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、エストロゲンなどのステロイド、コレステロールを低下させるスタチンなどのスタチン、抗高血糖薬、メトホルミン、ビルダグリプチンおよびシタグリプチンのようなグリプチン、非定型抗うつ薬、クロザピン、リスペリドン、およびオランザピンの少なくとも１つの投与を含む投薬レジメンを受ける。いくつかの態様では、ヒトは膵炎の遺伝型を抱えていると特定される。いくつかの態様において、ヒトは、トリプシノゲンをコードするトリプシン１、トリプシン阻害剤をコードするＳＰＩＮＫ１、および嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の少なくとも１つの変異対立遺伝子を有する。いくつかの態様では、ヒトは、高血中カルシウム、低体温、内視鏡的逆行性胆道膵管造影（ＥＲＣＰ）、膵管癒合不全、膵臓の先天性奇形、２型真性糖尿病、膵癌、膵管内結石、脈管炎、膵臓中の微小血管の炎症、コクサッキーウイルス感染、および、急性間欠性ポルフィリン症と赤芽球増殖性プロトポルフィリン症などのポルフィリン症の少なくとも１つに苛まされている。いくつかの態様では、上記ヒトの身体の健康状態は、胆石、エタノール中毒、アルコール中毒、外傷、ムンプス、自己免疫障害、サソリ刺傷、高脂血症、低体温、副甲状腺機能亢進症、および内視鏡的逆行性胆道膵管造影、アザチオプリン、およびバルプロ酸の少なくとも１つの影響を受けている。いくつかの態様では、上記ヒトの身体の健康状態は、サイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、単純疱疹ウイルス、ムンプス、水痘−帯状疱疹ウイルス、レジオネラ菌、レプトスピラ属細菌、ミコプラズマ細菌、サルモネラ細菌、アスペルギルス属真菌、回虫寄生虫、クリプトスポリジウム細胞、およびトキソプラズマ属細胞の少なくとも１つの影響を受けている。
【００１５】
＜参照による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての出版物、特許、および特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、または特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個々に指示される程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１６】
とりわけ、２０１１年１１月１０日に公開されたＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１１／１３９４８９Ａ２は全体として参照により本明細書に組み込まれ、２００９年３月１９日に公開されたＰＣＴ出願公開第ＷＯ２００９／０３５８１８号は全体として参照により本明細書に組み込まれ、２０１０年６月１７日に公開されたＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１０／０２５２９５号は全体として参照により本明細書に組み込まれ、２０１０年６月１０日に公開されたＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１０／０２７８７５号は全体として参照により本明細書に組み込まれ、２０１１年７月２８日に公開されたＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１１／０３４９６２号は全体として参照により本明細書に組み込まれ、２０１２年１月２６日に公開されたＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１１／１３９４８９号は全体として参照により本明細書に組み込まれ、２０１２年３月８日に公開されたＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１１／１３９７６５号は全体として参照により本明細書に組み込まれ、２０１２年５月１８日に公開されたＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１２／０２７７１０号は全体として参照により本明細書に組み込まれ、２０１３年２月２１日に公開されたＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１２／１７０９３１号は全体として参照により本明細書に組み込まれ、２０１３年４月２５日に公開されたＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１２／１７０９５１号は全体として参照により本明細書に組み込まれ、２０１３年４月２５日に公開されたＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１３／０５９６６６号は全体として参照により本明細書に組み込まれ、２０１３年４月２５日に公開されたＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１３／０５９６７７号は全体として参照により本明細書に組み込まれ、２０１４年３月２０日に公開されたＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１４／０４３７１５号は全体として参照により本明細書に組み込まれ、および、２０１４年４月１７日に公開されたＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１４／０５９３３３号は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
本発明の新しい特徴は、とりわけ添付の請求項で説明される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられる実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られるであろう。
【図１Ａ】ＴＬＣＳによる処置後のマウス腺房細胞壊死を示す。
【図１Ｂ】ＴＬＣＳによる処置後のヒト腺房細胞壊死を示す。
【図２Ａ】セルレイン誘発性の急性膵炎に関する組織病理学的スコアを示す。
【図２Ｂ】ＴＬＣＳ誘発性の急性膵炎に関する組織病理学的スコアを示す。
【図２Ｃ】ＦＡＥＥ誘発性の急性膵炎に関する組織病理学的スコアを示す。
【図３Ａ】Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド（「化合物Ｉ」）のＩＣ５０測定値を示す。
【図３Ｂ】２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（「ＧＳＫ−７９７５Ａ」）のＩＣ５０測定値を示す。
【図４Ａ】ＣＲＡＣ阻害剤のない状態でのカルシウムの取り込みを示す。
【図４Ｂ】ＣＲＡＣ阻害剤のある状態でのカルシウムの取り込みを示す。
【図５Ａ】ＣＲＡＣ阻害剤化合物Ｉのある状態でのカルシウム流入を示す。
【図５Ｂ】ＣＲＡＣ阻害剤ＧＳＫ−７９７５Ａのある状態でのカルシウム流入を示す。
【図６Ａ】ＣＲＡＣ阻害剤のない状態でのカルシウム流入を示す。
【図６Ｂ】対照と比較してＣＲＡＣ阻害剤化合物ＩとＧＳＫ−７９７５Ａのある状態での相対的なカルシウム流入を示す。
【図７】多くのサイトカインに対する化合物ＩのＩＣ５０値を示す。
【図８Ａ】化合物Ｉの様々な濃度に対する組織病理学的スコアを示す。
【図８Ｂ】投与量に応じた膵臓中の化合物Ｉの濃度を示す。
【図９Ａ】ＣＲＡＣ阻害剤のある状態とない状態で、急性膵炎を誘発されなかった（標準）マウスと、急性膵炎を誘発されたマウスにおける血清アミラーゼレベルを示す。
【図９Ｂ】ＣＲＡＣ阻害剤のある状態とない状態で、急性膵炎を誘発されなかった（標準）マウスと、急性膵炎を誘発されたマウスにおける血清リパーゼレベルを示す。
【図１０】急性膵炎の誘発時に治療的および予防的に処置されたマウスの組織病理学的スコアを示す。
【図１１】ＴＬＣＳ誘発性のカルシウムレベルを示す。
【図１２】マウス腺房細胞アミラーゼ放出レベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書に開示される方法と組成物は、細胞内カルシウムを調節して、膵炎の症状を改善又は予防するために使用される。幾つかの態様において、膵炎は急性膵炎である。幾つかの態様において、膵炎は慢性膵炎である。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法と組成物は、細胞内カルシウムを調節して、ウイルス性疾患の症状を改善又は予防するために使用される。幾つかの態様において、ウイルス性疾患は出血熱ウイルスである。幾つかの態様において、出血熱ウイルスは、アレナウイルス、フィロウイルス、ブンヤウイルス、フラビウイルス、ラブドウイルス、又はその組み合わせである。出血熱ウイルスは、限定しない例として、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ラッサウイルス、フニンウイルス、ロタウイルス、西ナイルウイルス、ジカウイルス、コクサッキーウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、エプスタイン−バーウイルスなどを含む。更なる実施形態において、本明細書に開示される方法と組成物は、細胞内のカルシウムを調節して、Ｔｈ１７誘発性の疾患の症状を改善又は予防するために使用される。幾つかの態様において、Ｔｈ１７誘発性の疾患は炎症性疾患である。更なる態様において、Ｔｈ１７誘発性の疾患は自己免疫障害である。幾つかの態様において、本明細書で提供される化合物はＳＯＣチャネル活性を調節する。幾つかの態様において、本明細書で提供される方法と化合物はＣＲＡＣチャネル活性を調節する。別の態様において、本明細書で提供される化合物はＳＴＩＭタンパク質活性を調節する。別の態様において、本明細書で提供される方法と化合物はＯｒａｉタンパク質活性を調節する。別の態様において、本明細書で提供される方法と化合物は、ＳＴＩＭタンパク質とＯｒａｉタンパク質との機能的相互作用を調節する。別の態様において、本明細書で提供される方法と化合物は、機能的ＳＯＣチャネルの数を減らす。別の態様において、本明細書で提供される方法と化合物は、機能的ＣＲＡＣチャネルの数を減らす。幾つかの態様において、本明細書に記載される方法と化合物はＳＯＣチャネル遮断薬である。幾つかの態様において、本明細書に記載される方法と化合物は、ＣＲＡＣチャネル遮断薬又はＣＲＡＣチャネルモジュレータである。
【００１９】
カルシウムは、細胞の機能と生存において重大な役割を果たす。例えばカルシウムは、細胞の中への、及び細胞内でのシグナルの導入における重要な要素である。成長因子、神経伝達物質、ホルモン、及び様々な他のシグナル分子に対する細胞の反応は、カルシウム依存のプロセスを介して開始される。
【００２０】
事実上、全ての細胞の種類は、幾つかの方法において、細胞機能を調節する又は特異反応を引き起こすために細胞質のＣａ２＋信号の生成に依存する。細胞質Ｃａ２＋シグナルは、収縮及び分泌などの短期的な反応から、細胞の成長と増殖のより長期的な調節にまで及ぶ、多くの細胞機能を制御する。通常、このようなシグナルは、小胞体（ＥＲ）などの細胞内ストアからのＣａ２＋の放出と、原形質膜にわたるＣａ２＋の流入との一部の組み合わせに関係する。１つの例において、細胞活性化は、表面膜受容体へのアゴニスト結合から始まり、これはＧタンパク質機構を介してホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）に結合される。ＰＬＣ活性化は、イノシトール１，４，５−三燐酸塩（ＩＰ３）の生成に繋がり、次々にＩＰ３受容体を活性化してＥＲからＣａ２＋の放出を引き起こす。その後、ＥＲ  Ｃａ２＋の減少（ｆａｌｌ）は、原形質膜のストア感受性カルシウム（ＳＯＣ）チャネルを活性化するようにシグナル伝達を行う。
【００２１】
ストア感受性カルシウム（ＳＯＣ）流入は、限定されないが細胞内のＣａ２＋の再充填（Ｐｕｔｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ，  ７５，  １９９−２０１，  １９９３）、酵素活性の活性化（Ｆａｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７５：２６５３０−２６５３７，  ２０００）、遺伝子転写（Ｌｅｗｉｓ，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １９：４９７−５２１，  ２００１）、細胞増殖（Ｎｕｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ５７１．１，  ５７−７３，  ２００６）、及びサイトカインの放出（Ｗｉｎｓｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １５：２９９−３０７，  ２００３）といった前述の多様な機能を制御する細胞生理学におけるプロセスである。幾つかの非興奮性の細胞、例えば血液細胞、免疫細胞、造血細胞、Ｔリンパ球、肥満細胞、膵腺房細胞（ＰＡＣ）、他の腺（例えば唾液腺）の上皮細胞及び導管細胞、内皮細胞及び内皮前駆細胞において、ＳＯＣ流入は、ＳＯＣチャネルの一種であるカルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルを介して生じる。
【００２２】
カルシウム流入機構は、ストア感受性カルシウム流入（ＳＯＣＥ）と称されてきた。間質相互作用分子（ＳＴＩＭ）タンパク質は、細胞内ストアからのカルシウムの枯渇を検出するための、及びＳＯＣチャネルを活性化するためのセンサーとして機能する、ＳＯＣチャネル機能の不可欠な構成要素である。
【００２３】
＜カルシウム恒常性＞
細胞内カルシウム恒常性は、細胞内カルシウムの濃度及び移動の制御に関係する調節系の合計の結果である。細胞内カルシウム恒常性は、カルシウム結合により、原形質膜からの及び原形質膜へのカルシウムの移動により、及び、例えば小胞体、筋小胞体、ミトコンドリア、及び、エンドソームとリソソームを含むエンドサイトーシス小器官（ｅｎｄｏｃｙｔｉｃ  ｏｒｇａｎｅｌｌｅｓ）を含む、細胞内小器官の膜にわたるカルシウムの移動により細胞内で、少なくとも部分的に達成される。
【００２４】
細胞膜をわたるカルシウムの移動は特殊なタンパク質により行なわれる。例えば、細胞外空間からのカルシウムは、様々なカルシウムチャネル及びナトリウム／カルシウム交換体を通って細胞に侵入することができ、カルシウムポンプ及びナトリウム／カルシウム交換体により細胞から活発に押し出される。カルシウムはまた、内部ストアから放出されイノシトール三リン酸又はリアノジン受容体を通り、且つ、カルシウムポンプによりこのような小器官によって取り上げられ得る。
【００２５】
カルシウムは、カルシウムの様々な通常の分類の何れかにより細胞に侵入することができ、該分類は、限定されないが、電位作動型カルシウム（ＶＯＣ）チャネル、ストア感受性カルシウム（ＳＯＣ）チャネル、及び反転モードで作動するナトリウム／カルシウム交換体を含む。ＶＯＣチャネルは膜脱分極により活性化され、神経及び筋肉のような興奮性細胞にて見出され、且つ大部分は非興奮性細胞には見出されない。一部の条件の下では、Ｃａ２＋は反転モードで作動するＮａ＋−Ｃａ２＋交換体を介して細胞に侵入することができる。
【００２６】
エンドサイトーシスは、細胞が細胞外培地からエンドソームを通ってカルシウムを取り上げることができる、別のプロセスを提供する。加えて、幾つかの細胞、例えば外分泌細胞は、エキソサイトーシスを介してカルシウムを放出することができる。
【００２７】
サイトゾルのカルシウム濃度は、哺乳動物細胞において約０．１μＭで通常は推定される静止レベルでしっかりと調節され、一方で細胞外カルシウム濃縮は典型的に約２ｍＭである。このしっかりとした調節は、原形質膜及び細胞内小器官の膜をわたる一時的なカルシウム流を介して、細胞への、及び細胞内でのシグナルの導入を促進する。細胞内カルシウムシグナルを形成し、且つ低い静止細胞質カルシウム濃度を維持する役目を果たす細胞には、様々な細胞内カルシウム輸送及び緩衝システムがある。静止時の細胞において、基礎のカルシウム濃度の維持に関係する主な構成要素は、小胞体と原形質膜の両方におけるカルシウムポンプ及び漏出経路である。細胞質カルシウム濃度の静止の妨害は、カルシウム依存性のシグナルの伝送に影響を及ぼし、多くの細胞プロセスに欠陥を生じさせることができる。例えば、細胞増殖は、カルシウムシグナル伝達配列の延長に関係する。カルシウムシグナル伝達に関係する他の細胞プロセスは、限定されないが、分泌、転写因子のシグナル伝達、及び受精を含む。
【００２８】
ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化する細胞表面受容体は、細胞内及び細胞外のソースから細胞質Ｃａ２＋信号を作成する。［Ｃａ２＋］ｉ（細胞内カルシウム濃度）の最初の一時的上昇は、ＥＲにおけるＰＬＣ生成物、イノシトール−１，４，５−トリスホスファート（ＩＰ３）、開口部ＩＰ３受容体により引き起こされる、小胞体（ＥＲ）からのＣａ２＋の放出に起因する（Ｓｔｒｅｂ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ，  ３０６，  ６７−６９，  １９８３）。その後、原形質膜にわたる除放性のＣａ２＋流入の後の段階は、特殊なストア感受性カルシウム（ＳＯＣ）チャネル（免疫ＰＡＣ細胞のような非興奮性細胞の場合、ＳＯＣチャネルがカルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルである）を介して、原形質膜において起こる。ストア感受性Ｃａ２＋流入（ＳＯＣＥ）は、Ｃａ２＋ストア自体を空にすることが、ストアの再充填を支援するように原形質膜においてＣａ２＋チャネルを活性化するプロセスである（Ｐｕｔｎｅｙ，  Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ，  ７，  １−１２，  １９８６；  Ｐａｒｅｋｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．  ７５７−８１０；  ２００５）。ＳＯＣＥは、ストアを再充填するためにＣａ２＋を単に提供するばかりではなく、遺伝子発現、細胞代謝、及びエキソサイトーシスなどの不可欠な機能を制御する、徐放性のＣａ２＋シグナルを生成することができる（Ｐａｒｅｋｈ  ａｎｄ  Ｐｕｔｎｅｙ，  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．  ８５，  ７５７−８１０  （２００５））。
【００２９】
リンパ球と肥満細胞において、抗原又はＦｃ受容体の活性化はそれぞれ、次々に原形質膜におけるＣＲＡＣチャネルを介したＣａ２＋流入に通じる、細胞内貯蔵からのＣａ２＋の放出を引き起こす。細胞内Ｃａ２＋の後の上昇は、カルシニューリン、即ち転写因子ＮＦＡＴを調節するホスファターゼを活性化する。静止細胞において、ＮＦＡＴはリン酸化され、細胞質に存在するが、カルシニューリンにより脱リン酸化された時、ＮＦＡＴは核に移動し、刺激条件と細胞型に依存して異なる遺伝子プログラムを活性化する。感染に応じて、及び移植拒絶反応中に、ＮＦＡＴは、「エフェクター」Ｔ細胞の核において転写因子ＡＰ−１（Ｆｏｓ−Ｊｕｎ）と組み、それにより、サイトカイン遺伝子、Ｔ細胞増殖を調節する遺伝子、及び活性な免疫応答を組織化する遺伝子のトランス活性化を行う（Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １９９７；１５：７０７−４７）。対照的に、自己抗原を認識するＴ細胞において、ＮＦＡＴは、ＡＰ−１が無い状態で活性化され、自己免疫反応を抑止する「アネルギー」として知られる転写プログラムを活性化する（Ｍａｃｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ．  Ｃｅｌｌ．  ２００２  Ｊｕｎ  １４；１０９（６）：７１９−３１）。自己反応性のエフェクターＴ細胞により媒介される自己免疫を抑止する調節性Ｔ細胞として知られるＴ細胞のサブクラスにおいて、ＮＦＡＴは、サプレッサー機能に起因する遺伝子を活性化するために転写因子ＦＯＸＰ３と組む（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２００６  Ｊｕｌ  ２８；  １２６（２）：３７５−８７；  Ｒｕｄｅｎｓｋｙ  ＡＹ，  Ｇａｖｉｎ  Ｍ，  Ｚｈｅｎｇ  Ｙ．  Ｃｅｌｌ．  ２００６  Ｊｕｌ  ２８；１２６（２）：２５３−２５６）。
【００３０】
小胞体（ＥＲ）は様々なプロセスを行なう。ＥＲは、Ｃａ２＋シンクとアゴニスト感受性Ｃａ２＋ストアの両方としての役割を持ち、タンパク質のフォールディング／処理はそのルーメン内で生じる。後者の場合、多数のＣａ２＋依存性のシャペロンタンパク質は、新たに合成されたタンパク質が正確にフォールディングされ、その適切な行き先に送られるのを確実にする。ＥＲはまた、ベシクルの輸送、ストレスシグナルの放出、コレステロール代謝の調節、及びアポトーシスに関係する。このようなプロセスの多くは、管腔内のＣａ２＋を必要とし、タンパク質の誤ったフォールディング、ＥＲストレス応答、及びアポトーシスは全て、長時間にわたるＣａ２＋のＥＲの枯渇により誘発され得る。それは有限量のＣａ２＋を含むため、ＥＲ  Ｃａ２＋の内容物が刺激中にＣａ２＋の放出の後に低下しなければならないことは明白である。しかし、ＥＲの機能的統合性を保存するために、Ｃａ２＋の内容物があまり低く低下しない、或いは少なくとも低レベルで維持されることが、重大である。それ故、Ｃａ２＋によるＥＲの補充は、全ての真核細胞への中央処理である。ＥＲ  Ｃａ２＋の内容物の低下が原形質膜においてストア感受性Ｃａ２＋チャネルを活性化するので、このＣａ２＋侵入経路の主要な機能は、適切なタンパク質合成とフォールディングに必要なＥＲ  Ｃａ２＋レベルの維持であると考えられる。しかし、ストア感受性Ｃａ２＋チャネルには他の重要な役割がある。
【００３１】
ストア感受性カルシウム流入についての理解は、ストアを空にするプロセスがＣａ２＋放出活性化Ｃａ２＋電流又はＩＣＲＡＣと呼ばれる、肥満細胞におけるＣａ２＋電流を活性化することを確実にする、電気生理検査によりもたらされた。ＩＣＲＡＣは、電圧により活性化されず、内部に整流し、Ｃａ２＋には著しく選択的なものである。それは、主に造血起源（ｈｅｍａｐｏｉｅｔｉｃ  ｏｒｉｇｉｎ）の様々な細胞タイプに見出される。ＩＣＲＡＣは、唯一のストア感受性電流ではなく、現時点で、ストア感受性流入は、異なる細胞タイプにおいて異なる特性を持つＣａ２＋透過性チャネルのファミリーを包含することが明らかである。ＩＣＲＡＣは、記載される第１のストア感受性Ｃａ２＋電流であり、ストア感受性流入を研究するための人気の高いモデルのままである。
【００３２】
ストア感受性カルシウムチャネルは、ＥＲ  Ｃａ２＋ストアを空にする任意の手順により活性化され得、どのようにストアが空にされるのかは重要ではないと考えられており、正味の効果はストア感受性Ｃａ２＋流入の活性化である。生理学的に、ストアを空にすることは、ＩＰ３又は他のＣａ２＋放出シグナルのレベルの増加、その後のストアからのＣａ２＋放出により誘発される。しかし、ストアを空にするための他の様々な方法が存在する。このような方法は以下を含む：
１）サイトゾルにおけるＩＰ３の上昇（受容体刺激、又は、ＩＰ３自体又は非代謝型アナログＩｎｓ（２，４，５）Ｐ３のような関連する同種によるサイトゾルの透析後）；
２）ＥＲ膜を透過性にするＣａ２＋イオノフォア（例えばイオノマイシン）の適用；
３）ストアから漏出し、従ってストアの再充填を妨げるＣａ２＋をキレート化する、高濃度のＣａ２＋キレート剤（例えば、ＥＧＴＡ又はＢＡＰＴＡ）による細胞質の透析；
４）タプシガルジン、シクロピアゾン酸、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンのような筋形質／小胞体Ｃａ２＋−ＡＴＰアーゼ（ＳＥＲＣＡ）阻害剤への曝露；
５）チメロサールのような薬剤による、ＩｎｓＰ３の静止レベルに対するＩＰ３受容体の感作；及び
６）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ピリジルメチル）エチレンジアミン（ＴＰＥＮ）のような膜透過性金属Ｃａ２＋キレート剤の、ストアへの直接の充填。
質量作用を通じて、ＴＰＥＮは、合計のストアＣａ２＋を変化させることなく遊離管腔内Ｃａ２＋濃度を低下させ、それによりストアの枯渇に依存するシグナルが生成される。
【００３３】
ストアを空にするこのような方法は、潜在的な問題を欠くものではない。ストア感受性Ｃａ２＋流入の重要な機能は、ストア内のＣａ２＋内容物の低下であり、チャネルを活性化する細胞質Ｃａ２＋濃度における後の上昇ではない。しかし、イオノマイシンとＳＥＲＣＡのポンプブロッカーは通常、ストア枯渇の結果として細胞質Ｃａ２＋濃度の上昇を引き起こし、そのようなＣａ２＋の上昇は、Ｃａ２＋に対して透過性であるＣａ２＋活性化カチオンチャネルを開くことができる。そのような問題を回避するための１つの方法は、ＥＧＴＡ又はＢＡＰＴＡなどの高濃度のＣａ２＋キレート剤により細胞質Ｃａ２＋が強く緩衝化された条件下で、薬剤を使用することである。
【００３４】
＜ストア感受性カルシウム流入＞
細胞内カルシウムストアからのカルシウムの放出から結果として生じる小胞体などの細胞内カルシウムストアにおけるカルシウム濃度の減少により、細胞外培地から細胞へのカルシウムの流入のためのシグナルがもたらされる。このカルシウムの流入は細胞質カルシウム濃度の持続した「プラトー」上昇をもたらすものであり、通常、電位依存性原形質膜チャネルには依存せず、カルシウムによるカルシウムチャネルの活性化に関係しない。このカルシウム流入機構は、容量性カルシウム流入（ＣＣＥ）、カルシウム放出活性化、ストア感受性、又は枯渇感受性（ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ−ｏｐｅｒａｔｅｄ）のカルシウム流入と称される。ストア感受性カルシウム流入は、独特な特性を持つイオン電流として記録され得る。この電流は、ＩＳＯＣ（ストア感受性電流）又はＩＣＲＡＣ（カルシウム放出活性化電流）と称される。
【００３５】
ストア感受性又はカルシウム放出活性化電流の電気生理学的解析は、これらの電流の別個の生物物理的な特性（例えば、Ｐａｒｅｋｈ  ａｎｄ  Ｐｅｎｎｅｒ  （１９９７）  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．  ７７：９０１−９３０を参照）を明らかにした。例えば、電流は、（例えば、タプシガルジン、ＣＰＡ、イオノマイシン及びＢＡＰＴＡなどの非生理学的活性化因子、並びにＩＰ３などの生理的活性化因子による）細胞内カルシウムストアの枯渇により活性化され得、生理溶液又は生理条件において一価イオンよりもカルシウムなどの二価カチオンに選択的であり、細胞質カルシウム濃度の変化により影響を受け、及び低い細胞外濃度の二価カチオンの存在下で変えられた選択性及び伝導性を示すことができる。電流はまた、（濃度に依存して）２−ＡＰＢにより遮断又は増強され、ＳＫＦ９６３６５とＧｄ３＋により遮断される場合があり、及び厳密に電位依存性ではないカルシウム電流として通常は説明され得る。
【００３６】
肥満細胞及びＪｕｒｋａｔ白血病性Ｔ細胞におけるパッチクランプ研究は、独特な生物物理的特徴を持つイオンチャネルとしてＣＲＡＣ流入機構を確立し、これは、非常に低い導電率と対になったＣａ２＋に対する高い選択性を含む。更に、ＣＲＡＣチャネルは、ストア感受性となるための厳格な基準を満たすと示され、これは単に、細胞質Ｃａ２＋又はＰＬＣにより生成される他のメッセンジャーよりもむしろ、ＥＲにおけるＣａ２＋の減少による活性化である（Ｐｒａｋｒｉｙａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  （ｅｄ．  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｍａｕｅ）  １２１−１４０  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，  ２００４））。
【００３７】
＜細胞内カルシウムストアによるストア感受性カルシウム流入の調節＞
ストア感受性カルシウム流入は、細胞内カルシウムストア内のカルシウムのレベルにより調節される。細胞内カルシウムストアは、ストアからのカルシウムの放出を活性化する又はストアへのカルシウムの取り込みを阻害する、生理的又は薬理学的なものであり得る薬剤への感受性を特徴とし得る。異なる細胞が細胞内カルシウムストアの特性付けにおいて研究されてきており、ストアは、ＩＰ３、及び、ＩＰ３受容体、タプシガルジン、イオノマイシン及び／又は環式のＡＤＰリボース（ｃＡＤＰＲ）に影響を与える化合物を達成するＩＰ３と化合物を含むがこれらに限定されずない、様々な薬剤に敏感なものとして特徴付けられた（例えば、Ｂｅｒｒｉｄｇｅ  （１９９３）  Ｎａｔｕｒｅ  ３６１：３１５−３２５；  Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  ａｎｄ  Ｌｏｕｉｓ  （１９９９）  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２７６  ：Ｃ４２６−Ｃ４３４；  Ｄａｒｇｉｅ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｇｕｌ．  １  ：２７９−２９０；  Ｇｅｒａｓｉｍｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）  Ｃｅｌｌ  ８４  ：４７３−４８０；  Ｇｒｏｍｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ３６０  ：３０３−３０６；  Ｇｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｎａｔｕｒｅ  ３９８  ：７０−７３）。
【００３８】
小胞体及び筋小胞体（ＳＲ；横紋筋における小胞体の特殊なバージョン）の貯蔵小器官内のカルシウムの蓄積は、一般的にカルシウムポンプと称される筋形質小胞体カルシウムＡＴＰアーゼ（ＳＥＲＣＡ）を介して達成される。シグナル伝達中（即ち、小胞体チャネルが小胞体から細胞質までのカルシウム放出をもたらすように活性化される時）、小胞体カルシウムは、細胞外培地から細胞に侵入した細胞質カルシウムによるＳＥＲＣＡポンプによって補充される（Ｙｕ  ａｎｄ  Ｈｉｎｋｌｅ  （２０００）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７５：２３６４８−２３６５３；  Ｈｏｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  ＥＭＢＯ  Ｊ．  １７：１９８６−１９９５）。
【００３９】
ＩＰ３及びリアノジン受容体に関連したカルシウム放出チャネルは、細胞質カルシウム濃度の一過性増加の結果として生じる、内部原形質及び筋小胞体から細胞質へのカルシウムの制御放出をもたらす。ＩＰ３受容体媒介性カルシウム放出は、原形質膜Ｇタンパク質に結合した受容体又はチロシンキナーゼに対するアゴニストの結合により活性化される、ホスホリパーゼＣの作用を介した原形質膜ホスホイノシチドの破壊により形成されたＩＰ３によって引き起こされる。リアノジン受容体媒介性カルシウム放出は、細胞質カルシウムの増加によって引き起こされ、カルシウム誘発性カルシウム放出（ＣＩＣＲ）と称される。（リアノジン及びカフェインに対する親和性を持つ）リアノジン受容体の活性も、環式のＡＤＰリボースにより調節される場合がある。
【００４０】
故に、ストア及び細胞質におけるカルシウム濃度は、変動する。例えば、ＥＲ遊離カルシウム濃度は、ＨｅＬａ細胞がヒスタミン、即ちＰＬＣ結合ヒスタミン受容体のアゴニストにより処置される場合、６０−４００μＭから約１−５０μＭの範囲に低下し得る（Ｍｉｙａｗａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｎａｔｕｒｅ  ３８８：８８２−８８７）。細胞内ストアの遊離カルシウム濃度が減少すると、ストア感受性カルシウム流入が活性化される。故に、サイトゾルカルシウム濃度の付随的な増加と同様に、ストアカルシウムの枯渇も、細胞へのストア感受性カルシウム流入を調節することができる。
【００４１】
＜細胞質カルシウムの緩衝化＞
細胞中のシグナル伝達プロセスのアゴニスト活性化は、例えば、ＩＰ３受容体チャネルの開口部、及びストア感受性カルシウム流入を介した、原形質膜を通る小胞体のカルシウム透過性の劇的な増加に関係し得る。このようなカルシウム透過性の増加は、２つの成分に分離され得るサイトゾルカルシウム濃度の増加に関連する：ＩＰ３受容体の活性化中の小胞体からのカルシウム放出の「スパイク」、及び、細胞外培地からの細胞質へのカルシウムの流入から結果として生じるカルシウム濃度の持続的上昇であるプラトー相。刺激の後、約１００ｎＭの静止する細胞内遊離カルシウム濃度は、１μＭより多く、且つ細胞の微小ドメインにおいてより高く、全体的に増加し得る。細胞は、ミトコンドリア、小胞体、及びゴルジなどの小器官による生理的な緩衝作用を含む、内因性のカルシウムバッファーによりこれらカルシウムシグナルを調節する。内膜中の単輸送体を介したカルシウムのミトコンドリアの取り込みは、大きな負のミトコンドリア膜電位により生じ、蓄積されたカルシウムは、ナトリウム依存性且つそれに依存しない交換体、及び一部の条件下で膜透過性遷移孔（ＰＴＰ）によりゆっくり放出される。故に、ミトコンドリアは、細胞の活性化の期間中にカルシウムを取り上げることによりカルシウムバッファーとして作用することができ、後にそれをゆっくりと放出することができる。小胞体へのカルシウムの取り込みは、筋形質及び小胞体カルシウムＡＴＰアーゼ（ＳＥＲＣＡ）により調節される。ゴルジへのカルシウムの取り込みは、Ｐ型カルシウム輸送ＡＴＰアーゼ（ＰＭＲ１／ＡＴＰ２Ｃ１）により媒介される。加えて、ＩＰ３受容体活性化後に放出された著しい量のカルシウムが、原形質膜カルシウムＡＴＰアーゼの作用により細胞から押し出されるという証拠が存在する。例えば、原形質膜カルシウムＡＴＰアーゼは、ヒトＴ細胞及びＪｕｒｋａｔ細胞におけるカルシウム除去のための支配的な機構を提供するが、ナトリウム／カルシウム交換も、ヒトＴ細胞におけるカルシウム除去に寄与する。カルシウムを貯蔵する小器官内で、カルシウムイオンは、例えばカルセクエストリン、カルレティキュリン、及びカルネキシンなどの、特殊なカルシウム緩衝化タンパク質に結合することができる。加えて、カルシウムスパイクを調節し、且つカルシウムイオンの再分布を助けるサイトゾルには、カルシウム緩衝化タンパク質がある。故に、サイトゾルカルシウム濃度が減らされ得るこれら及び他の機構の何れかに関与する、タンパク質及び他の分子は、細胞質カルシウム緩衝化に関係し、関与し、及び／又はそれを提供するタンパク質である。故に、細胞質カルシウム緩衝化は、ＳＯＣチャネルを通った除放性カルシウム流入、又はＣａ２＋放出の突発の期間中に、細胞質Ｃａ２＋レベルを調節するのを支援する。細胞質Ｃａ２＋レベルの増加、又はストア再充填により、ＳＯＣＥが不活性化される。
【００４２】
＜下流のカルシウム流入により媒介される事象＞
カルシウムストアにおける細胞内の変化に加えて、ストア感受性カルシウム流入は、ストア感受性の変化による、又はそれに加えて、複数の事象に影響を及ぼす。例えば、Ｃａ２＋流入は、セリンホスファターゼカルシニューリンを含む、多くのカルモジュリン依存性酵素の活性化を結果としてもたらす。細胞内のカルシウムの増加によるカルシニューリンの活性化は、肥満細胞脱顆粒反応などの急性の分泌プロセスを結果としてもたらす。活性化肥満細胞は、ヒスタミン、ヘパリン、ＴＮＦα、及びβ−ヘキソサミニダーゼなどの酵素を含む、予め形成された果粒剤を放出する。Ｂ細胞及びＴ細胞の増殖などの幾つかの細胞事象は、細胞内カルシウムの持続的な増加を要求する持続的なカルシニューリンシグナル伝達を必要とする。多くの転写因子が、ＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞の核因子）、ＭＥＦ２、及びＮＦκＢを含むカルシニューリンにより調節される。ＮＦＡＴ転写因子は、免疫細胞を含む多くの細胞タイプにおいて重要な役割を果たす。免疫細胞において、ＮＦＡＴは、サイトカイン、ケモキネス、及び細胞表面受容体を含む多くの分子の転写を媒介する。ＮＦＡＴのための転写要素は、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−８、ＩＬ−１３などのサイトカインのプロモータ、同様に腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、果粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、及びγ−インターフェロン（γ−ＩＦＮ）内で見出された。
【００４３】
ＮＦＡＴタンパク質の活性は、次々にカルシニューリン及びＮＦＡＴキナーゼの両方により調節される、それらのリン酸化レベルにより調節される。細胞内カルシウム濃度の増加によるカルシニューリンの活性化は、ＮＦＡＴの脱リン酸化及び核への流入を結果としてもたらす。ＮＦＡＴの脱リン酸化（Ｒｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）は、ＮＦＡＴの核局在配列を覆い、それが核へ侵入するのを妨げる。局在化及び活性のためのカルシニューリン媒介性脱リン酸に対するその強力な依存症により、ＮＦＡＴは細胞内遊離カルシウムレベルの高感度な指標である。
【００４４】
＜カルシウムチャネル阻害剤＞
本明細書には、本明細書に開示される方法、組成物、投与レジメン、及び使用のための組成物に一致する、多くのカルシウムチャネル阻害剤が開示される。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はＳＯＣ阻害剤である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤はＣＲＡＣ阻害剤である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤は、ＳＴＩＭ１タンパク質を含むチャネルを阻害する。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤は、Ｏｒａｉ１タンパク質を含むチャネルを阻害する。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル阻害剤は、Ｏｒａｉ２タンパク質を含むチャネルを阻害する。
【００４５】
幾つかの実施形態において、前記化合物は、以下の構造を持つ化合物：
【００４６】
【化２】
2018506553.tif 000004
或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグである。幾つかの実施形態において、化合物は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド以下から成る化合物の一覧から選択される。幾つかの態様において、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミドの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグである。幾つかの態様において、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、以下の化合物、Ｎ−（５−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（２−エチル−６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−３，５−ジフルオロイソニコチンアミド、Ｎ−（４−（１−エチル−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、４−クロロ−１−メチル−Ｎ−（４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（４−（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フルオロフェニル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（３−メチルイソチアゾール−４−イル）メチル）アニリン、Ｎ−（５−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（１−エチル−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン、３，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）イソニコチンアミド、５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピリジン−２−アミン、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，４，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−２，３，６−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（５−（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，３，６−トリフルオロベンズアミド、２，３，６−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ベンズアミド、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド、又はＮ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグの中から選択される。
【００４７】
＜カルシウムシグナル伝達及び膵臓の健康＞
カルシウムシグナル伝達は、健康な膵臓の活性の中心となる。食品は、アセチルコリン（ＡＣｈ）とコレシストキニン（ｃｈｏｌｅｃｙｃｔｏｋｉｎｉｎ）（ＣＣＫ）の放出を刺激し、これらは、膵腺房細胞（ＰＡＣ）上でホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）に結合した受容体と相互に作用する。健康なＰＡＣにおいて、ＡＣｈ又はＣＣＫの受容体は、ＩＰ３、１，４，５−イノシトール３リン酸の形成を引き起こし、これは、先端の領域に広まるとともに、制御された拍動性の方式でＣａ２＋を放出するように小胞体（ＥＲ）上でＩＰ３受容体を刺激する。Ｃａ２＋振動は、膵管への酵素前駆体（プロ酵素）の放出を刺激する。経時的に、ＥＲ  Ｃａ２＋は補充される必要があり、これは細胞の基底外側の領域におけるＣＲＡＣチャネルの穏やかな活性化により達成される。
【００４８】
特定の状況（例えば、アルコール中毒又は飲みすぎ、胆石など）において、アルコールから形成される脂肪酸エチルエステル（ＦＡＥＥ）、又は胆石により蓄積する胆汁酸は、ＰＡＣへと拡散する。ＰＡＣの内部で、ＦＡＥＥと胆汁酸は、ＩＰ３受容体の活性化によりＥＲ  Ｃａ２＋の大規模な放出を引き起こす。ＣＣＫ受容体の過剰刺激も、ＥＲストアからの頑丈なＣａ２＋放出を誘発することができる。Ｃａ２＋ストアを空にすることは、ＣＲＡＣチャネルの超活性化に繋がり、これによりＣａ２＋の過剰な流入を引き起こす。大きなＣａ２＋流入は、チモーゲン顆粒からの酵素の放出と細胞内トリプシンの不適当な活性化を引き起こし、それ自体は後に、他の膵臓の消化酵素を活性化し、化合物Ｉ、ＧＳＫ−７９７５Ａ、Ｎ−（５−（２，５−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）チアゾール−２−イル）−２，３，６−トリフルオロベンズアミド（化合物ＩＩ）、又は２，３，６−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ベンズアミド（化合物ＩＩＩ）などのＣＲＡＣチャネル阻害剤により遮断され得る、膵臓の自己消化及び壊死を発生させる。
【００４９】
対処されない場合、チモーゲン顆粒からのトリプシンといった消化酵素の不適当な放出及び活性化は、膵臓細胞の自己消化に通じ、結果膵炎に通じる。上述のように、急性又は慢性膵炎は、個体の健康に対する実質的に負の効果を備え得る。
【００５０】
＜膵炎の症状と原因＞
急性又は慢性の膵炎は、背中に広がる上腹部又は左上腹部の重度の焼灼痛、吐き気、及び摂食により悪化する嘔吐に関連する。疾病の重症度により、内出血も生じ得る。血圧、心拍数、及び呼吸数は頻繁に上昇するが、脱水症は血圧の上昇ではなく低下に通じ得る。腹部は頻繁に圧痛があるが、膵臓自体における疼痛ほどの痛みは無い。反射的な腸麻痺（Ｒｅｆｌｅｘ  ｂｏｗｅｌ  ｐａｒａｌｙｓｉｓ）は一般的に膵炎の場合に見られ、発熱又は黄疸は珍しくない。膵炎の一般的な症状及び徴候は、背中に広がる重度の上腹部痛（心窩部痛）、吐き気、嘔吐、食欲不振、発熱、悪寒（身ぶるい）、血行動態不安定（ショックを含む）、頻拍症（速い鼓動）、呼吸窮迫、及び腹膜炎を含む。
【００５１】
重度の疾患を示す、あまり一般的に観察されない症状は、激しい腹部苦悶を示す多くの医学的な「兆候」：グレー−ターナー徴候（側腹部の出血性変色）、カレン徴候（臍の出血性変色）、胸膜滲出（胸膜腔の塩基における流体）、グリュンワルド兆候（血管の局所の中毒性病変による、臍の周囲の斑状出血、大きな挫傷の出現）、Ｋｏｒｔｅ兆候（膵頭が（上腹部、即ち臍の６−７ｃｍ上に）位置する領域における疼痛又は抵抗）、Ｋａｍｅｎｃｈｉｋ兆候（剣状突起の下の圧力による疼痛）、メイヨー−ロブソン点（左上腹部の二分を表わす線の外部１／３を備えた内部２／３の境界上の点であり、そこでは圧力に対する圧痛が膵臓の疾患に存在する。この点では、膵尾は腹壁上で突出する）などのメイヨー−ロブソン兆候（脊柱起立筋の側方、及び左の１２番目の肋骨（左の脊柱角（ＣＶＡ）の下の角度の頂部での押しつけ中の疼痛）を含む。
【００５２】
膵臓炎に苦しむ人は、前述の症状の一部、全て、又は少数から無までを実証することもある。場合によっては、腹痛が前記疾病の唯一の症状の場合もある。
【００５３】
慢性膵炎は、糖尿病又は膵臓癌に通じることもある。トリプシンなどの消化酵素の送達における欠陥は、体重減少に繋がる消化の悪化に通じることもある。
【００５４】
膵炎の症例の８０パーセントも多くが、アルコール及び胆石により引き起こされる。胆石は、急性膵炎の１つの最も一般的な病因である。アルコールは、慢性膵炎の１つの最も一般的な病因である。
【００５５】
しかし、アルコールと胆石に加えて、多くの付加的な膵炎の原因が存在する。一部の薬物が膵炎に関連する場合もある。膵炎に関連する薬物の例は、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ジダノシン及びペンタミジンなどのＨＩＶ薬物、利尿薬、バルプロ酸などの抗痙攣薬、Ｌ−アスパラギナーゼ及びアザチオプリンなどの化学療法剤、エストロゲン、血中トリグリセリドを上昇させる薬物、コレステロールを低下させるスタチンなどのスタチン、メトホルミンのような高血糖治療薬、及び、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、及びリナグリプチンなどのグリプチン、テトラサイクリン、スルホンアミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ペンタミジン、グリメトプリム−スルファメトキサゾール（Ｇｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ−ｓｕｉｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ）、及びサリチル酸塩を含む。場合によっては、膵炎の増大された事象に関連した疾病を処置するために使用される薬剤も、膵炎に付随的に関連付けられることもある。その例は、脂質異常症におけるスタチン、糖尿病におけるグリプチンを含む。加えて、クロザピン、リスペリドン、及びオランザピンなどの幾つかの非定型抗精神病剤も膵炎を引き起こす原因となる場合もある。この一覧は完全なものではない。
【００５６】
膵炎の非医薬的な原因も知られている。例えば、膵炎の遺伝型は、膵臓内のトリプシノゲンの活性化を結果としてもたらし、自己消化を引き起こすと知られている。遺伝性の膵炎に関係する遺伝子は、トリプシノゲンについてコード化を行うＴｒｙｐｓｉｎ１、トリプシン阻害剤についてコード化を行うＳＰＩＮＫ１、及び嚢胞性繊維症の膜貫通性伝導率レギュレータを含む。
【００５７】
膵炎の他の一般的な非医薬的原因は、外傷、耳下腺炎、自己免疫疾患、高血圧カルシウム、低温症、及び内視鏡的逆行性胆道膵管撮影法（ＥＲＣＰ）の経験を含む。膵管癒合不全は、幾つかの再発性の症例の基礎となり得る膵臓の一般的な先天性奇形である。穿通性潰瘍も膵炎に関連する。２型糖尿病は、膵炎の症状を進行させる危険性が２．８倍高いと関連付けられている。膵炎に関連する更なる疾病は、膵臓癌、膵管内結石、血管炎（膵臓における微小血管の炎症）、コクサッキーウイルス感染症、及びポルフィリン症、特に急性間欠性ポルフィリン症と骨髄性プロトポルフィリン症を含む。場合によっては妊娠も膵炎に関連する。マラソンの繰返し、食欲不振、及び大食症（ｂｕｌｅｍｉａ）、同様に脂肪壊死、膵嚢胞性線維症、及びサソリ毒も、一部の膵炎の場合に関係する。
【００５８】
多くの感染因子が膵炎に関係している。その例は、とりわけ、サイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、ムンプスルブラウイルス、水痘帯状ヘルペスウイルスなどのウイルスによるウイルス感染；レジオネラ属、レプトスピラ属、マイコプラズマ、又はサルモネラの細菌などによる細菌感染；アスペルギルス属の真菌などによる真菌感染；又は、回虫属の線虫による、又はクリプトスポリジウム属及びトキソプラズマ属のアピコンプレクサ・アルベオラータによる寄生虫感染を含む。
【００５９】
医学生の記憶を助ける「ＧＥＴＳＭＡＳＨＥＤ」は頻繁に、膵炎の一般的な原因の一部を記憶するために使用される：Ｇ−胆石、Ｅ−エタノール、Ｔ−外傷、Ｓ−ステロイド、Ｍ−ムンプス、Ａ−自己免疫性膵炎、Ｓ−サソリ刺症、Ｈ−高脂血症、低温症、副甲状腺機能亢進症、Ｅ−内視鏡的逆行性胆道膵管撮影法、Ｄ−薬物（一般的にアザチオプリン、バルプロ酸）。
【００６０】
膵炎は特発性の場合もあり、この場合には、原因は特定されていない。
【００６１】
＜膵炎の分類＞
膵炎、特に急性膵炎は頻繁に、細胞傷害に対する主な反応に依存して、「軽度」、「中度」、又は「重度」として分類される。このような分類は全て、大抵は、トリプシンへのトリプシノゲンを活性化するトリプシノゲン成熟酵素カテプシンでの共局在化によって、膵臓の内部のトリプシノゲンなどの膵臓酵素前駆体の誤った活性化により特徴付けられる。３つの分類は全て、膵臓の炎症及び浮腫を特徴とする。中度及び重度の膵炎は更に、膵壊死、及び膵臓外の器官への二次的な損傷を特徴としており、中度の急性膵炎患者が一時的（＜４８時間）な臓器不全に悩む一方、重度の急性膵炎患者は持続的（＞４８時間）な臓器不全に悩む。
【００６２】
前述の問題に応じて、膵臓は、炎症反応及び膵臓への好中球の動員に関連して、又は、細胞成分の壊死及び漏出により、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１などの炎症性メディエーターを直接合成し、その他に免疫系を活性化する場合がある。炎症反応は、毛細血管透過性からの血液量減少症、急性呼吸窮迫症候群、汎発性血管内凝固、腎不全、心血管不全、及び消化管出血などの、膵炎の二次的症状に繋がる場合もある。
【００６３】
急性膵炎（急性の出血性の膵臓壊死）は更に、膵臓実質の急性炎性及び壊死、膵臓脂肪の病巣の酵素壊死、及び膵酵素の膵臓内活性化から結果として生じる血管壊死（出血）を特徴とする。リパーゼ活性化は、血管損傷と同様に、膵臓の間質及び膵周囲の空間における脂肪組織の壊死をもたらすこともある。脈管壁の消化は結果として血栓症及び出血をもたらす。炎症性浸潤物は好中球において豊富である。嚢を欠く膵臓により、炎症及び壊死は、膵臓の直ぐ付近において筋膜の層を含むように広がることができる。
【００６４】
慢性膵炎は、器官の標準組織と機能を変更する持続性の膵臓炎である。慢性膵炎は、急性膵炎の発症、持続的な腹痛、又は消化の欠陥に関連し得る。慢性膵炎患者は通常、持続的な腹痛、又は食物中の脂肪の吸収不良を実証する。食物摂取中の疼痛、特に脂肪又は高タンパク質食品の摂取が一般的である。食物摂取の吸収不良、又は不快感による食物摂取の減少による体重減少も一般的である。
【００６５】
慢性膵炎の一般的な合併症は糖尿病である。
【００６６】
トリプシノゲンの処理と安定性における、アルコール中毒、喫煙、栄養失調、外傷、高カルシウム血症、石灰化された石、膵嚢胞性線維症、及び遺伝的欠損は、一般的に慢性膵炎に関連する。
【００６７】
慢性膵炎は典型的に、膵臓の構造と機能の試験に基づいて診断される。血清アミラーゼとリパーゼは、生殖細胞の損傷の不確かなレベルに起因する、慢性膵炎の症例において中度に上昇されることもあれば、上昇しない場合もある。リパーゼの上昇が、この２つの中で見出される可能性が高い。アミラーゼとリパーゼはほぼ常に、疾病の重症度に広く従う上昇したＣＲＰ炎症性マーカーと合わせて、急性疾病において上昇したことが分かった。
【００６８】
セクレチン刺激試験は恐らく、慢性膵炎の診断のための最も正確な機能試験である。疾患（９５％の感度）の初期にある人を特定するために、慢性膵炎における早期の重炭酸塩の生成の障害を使用する。慢性膵炎を判定するために使用される追加試験は、便、血清トリプシノゲン、コンピューター断層撮影（ＣＴ）、超音波、ＥＵＳ、ＭＲＩ、ＥＲＣＰ、及びＭＲＣＰにおける糞便のエラスターゼ測定である。膵臓の石灰化が、ＣＴスキャンと同様、腹部Ｘ線上でも見られる場合がある。しかし、著しいことに、ＥＲＣＰとＸ線は急性膵炎を引き起こしかねない。
【００６９】
多くの追加試験は、慢性膵炎のためのアッセイに利用可能である。上昇した血清ビリルビン及びアルカリフォスファターゼのレベルは慢性膵炎を示し、場合によっては、浮腫、繊維症、又は癌による総胆管の狭窄を示すこともある。自己免疫反応関連の慢性膵炎には、ＥＳＲ、ＩｇＧ４、リウマチ因子、ＡＮＡ、及び抗平滑筋抗体の上昇が付随し、その何れかのアッセイは、ヒトの慢性膵炎を示すこともある。慢性膵炎の古典的症状、即ち脂肪便症又は食品吸収不良は、２つの異なる研究により診断される場合がある：１００ｇの脂肪食上の２４時間の期間にわたる７グラム以上の便又は糞脂肪の排出のＳｕｄａｎ化学染色。膵臓の外分泌腺の機能不全をチェックするために、典型的な感度がよく且つ特異的な試験は、１つの糞便サンプルにより行われる糞便のエラスターゼの測定であり、２００μｇ／ｇ未満の値は膵機能不全を示す。
【００７０】
ヒトの膵炎の重症度を評価するための多くの方法が知られている。一般的な試験は、ＢＩＳＡＰ、Ｒａｎｓｏｎ’ｓ、ＡＰＡＣＨＥ−ＩＩ、及びＣＴＳＩを含む。ＢＩＳＡＰ試験は、例えば、承認後最初の２４時間で評価された以下の基準に基づく：血中尿素窒素＞２５ｍｇ／ｄＬ（８．９２ｍｍｏｌ／Ｌ）；次の通り定められる、損なわれた精神状態：見当識障害、嗜眠、傾眠、昏睡、又は昏迷；≧２の全身性炎症反応症候群基準；年齢＞６０；及び胸膜滲出の存在。これらの基準の何れかに対する正の評価は、０〜５に及ぶ合計スコアにおける「点」を結果的にもたらす。試験の幾つかの実施態様において、死亡率は、最小の危険性の群においては１％未満、最高の危険性の群においては２０％より上にまで及んだ。
【００７１】
多くの引用文献は、膵炎重症度の試験について議論を行い、その各々は、引用により本明細書に組み込まれる：Ｗｕ  ＢＵ，  Ｊｏｈａｎｎｅｓ  ＲＳ，  Ｓｕｎ  Ｘ，  Ｔａｂａｋ  Ｙ，  Ｃｏｎｗｅｌｌ  ＤＬ，  Ｂａｎｋｓ  ＰＡ．  Ｔｈｅ  ｅａｒｌｙ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ：  ａ  ｌａｒｇｅ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  ｓｔｕｄｙ．  Ｇｕｔ．  ２００８  Ｄｅｃ；  ５７（１２）：１６９８−７０３．  ｄｏｉ：  １０．１１３６／ｇｕｔ．２００８．１５２７０２．  Ｅｐｕｂ  ２００８  Ｊｕｎ  ２．  ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １８５１９４２９；  Ｐａｐａｃｈｒｉｓｔｏｕ  ＧＩ，  Ｍｕｄｄａｎａ  Ｖ，  Ｙａｄａｖ  Ｄ，  Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ  Ｍ，  Ｓａｎｄｅｒｓ  ＭＫ，  Ｓｌｉｖｋａ  Ａ，  Ｗｈｉｔｃｏｍｂ  ＤＣ．  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ＢＩＳＡＰ，  Ｒａｎｓｏｎ’ｓ，  ＡＰＡＣＨＥ−ＩＩ，  ａｎｄ  ＣＴＳＩ  ｓｃｏｒｅｓ  ｉｎ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｏｒｇａｎ  ｆａｉｌｕｒｅ，  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  ａｎｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  ２０１０  Ｆｅｂ；  １０５（２）：４３５−４１；  ｑｕｉｚ  ４４２．  ｄｏｉ：  １０．１０３８／ａｊｇ．２００９．６２２．  Ｅｐｕｂ  ２００９  Ｏｃｔ  ２７．  ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  １９８６１９５４；  ａｎｄ  Ｇｏｍｐｅｒｔｚ  Ｍ，  Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  Ｌ，  Ｌａｒａ  Ｉ，  Ｍｉｒａｎｄａ  ＪＰ，  Ｍａｎｃｉｌｌａ  Ｃ，  Ｂｅｒｇｅｒ  Ｚ．  ［Ｂｅｄｓｉｄｅ  ｉｎｄｅｘ  ｆｏｒ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ  （ＢＩＳＡＰ）  ｓｃｏｒｅ  ａｓ  ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ：  ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  １２８  ｐａｔｉｅｎｔｓ］．  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  Ｃｈｉｌ．  ２０１２  Ａｕｇ；  １４０（８）：９７７−８３．  ｄｏｉ：  １０．１５９０／Ｓ００３４−９８８７２０１２０００８００００２．  Ｓｐａｎｉｓｈ．  ＰｕｂＭｅｄ  ＰＭＩＤ：  ２３２８２７６９。
【００７２】
＜膵炎の治療上の改善＞
本明細書には、ＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤の投与などを介した、膵炎及びその症状の治療上の改善のための組成物及び方法が開示される。幾つかの実施形態において、膵炎は急性膵炎である。幾つかの実施形態において、膵炎は慢性膵炎である。幾つかの実施形態において、ヒトの膵炎の症状を改善する方法が開示される。幾つかの実施形態において、ヒトの膵炎の症状を改善する方法が開示され、該方法は、膵炎の症状の改善を必要とするヒトを特定する工程、及び、前記症状を改善するのに十分な投与量で前記ヒトに細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を投与する工程を含む。
【００７３】
前記ヒトは、例えば、ＢＩＳＡＰ、Ｒａｎｓｏｎ’ｓ、ＡＰＡＣＨＥ−ＩＩ、及びＣＴＳＩなどの膵炎の症状の一般的な試験を用いて特定されてもよい。試験はＢＩＳＡＰでもよい。試験はＲａｎｓｏｎ’ｓでもよい。試験はＡＰＡＣＨＥ−ＩＩでもよい。試験はＣＴＳＩでもよい。幾つかの実施形態において、ヒトは、５、４、３、２、又は１のＢＩＳＡＰスコアを持つことにより、膵炎の症状の改善を必要性とするヒトとして特定される。幾つかの実施形態において、ヒトは２のＢＩＳＡＰスコアを持つとして特定される。幾つかの実施形態において、ヒトは３のＢＩＳＡＰスコアを持つとして特定される。幾つかの実施形態において、ヒトは４のＢＩＳＡＰスコアを持つとして特定される。幾つかの実施形態において、ヒトは５のＢＩＳＡＰスコアを持つとして特定される。幾つかの実施形態において、ヒトは、本明細書に開示される膵炎の症状といった、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は９より多くの膵炎の症状を有していると特定される。幾つかの実施形態において、ヒトではなく、被験体は非ヒト哺乳動物である。
【００７４】
幾つかの実施形態において、症状は急性膵炎の症状である。幾つかの実施形態において、症状は慢性膵炎の症状である。
【００７５】
症状は、腹痛、血中アミラーゼレベルの増加、血液リパーゼレベルの増加、膵臓の拡張、吐き気、嘔吐、内出血、腸麻痺、発熱、黄疸、体重減少、及び心拍数の上昇の、少なくとも１つを含む場合がある。症状は、早熟な消化酵素活性化を含み得る。早熟な消化酵素活性化は例えば、前記ヒトの膵臓に生じる場合もある。幾つかの実施形態において、酵素はトリプシンを含む。
【００７６】
幾つかの実施形態において、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＯＣチャネル阻害剤である。幾つかの実施形態において、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣチャネル阻害剤である。幾つかの実施形態において、ＣＲＡＣチャネル阻害剤は化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態において、ＣＲＡＣチャネル阻害剤はＧＳＫ−７９７５Ａを含む。幾つかの実施形態において、ＣＲＡＣチャネル阻害剤は化合物ＩＩを含む。幾つかの実施形態において、ＣＲＡＣチャネル阻害剤は化合物ＩＩＩを含む。幾つかの実施形態において、膵炎の症状の改善は、鎮痛剤薬物を投与することを更に含む。幾つかの実施形態において、膵炎の症状の改善は、オピエートを含む鎮痛剤薬物を投与することを更に含む。幾つかの実施形態において、膵炎の症状の改善は、モルヒネを含む鎮痛剤薬物を投与することを更に含む。幾つかの実施形態において、膵炎の症状の改善は、フェンタニルを含む鎮痛剤薬物を投与することを更に含む。幾つかの実施形態において、膵炎の症状の改善は、トラマドールを含む鎮痛剤薬物を投与することを更に含む。幾つかの実施形態において、膵炎の症状の改善は、メペリジンを含む鎮痛剤薬物を投与することを更に含む。
【００７７】
幾つかの実施形態において、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物のために決定されたインビトロのＩＣ５０値に等しい、同じ程度、又はそれよりも高い組織レベル濃度を達成するために送達される。幾つかの実施形態において、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物のために決定されたインビトロのＩＣ５０値の１．５ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ、８ｘ、９ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２５ｘ、２６ｘ、２７ｘ、２８ｘ、２９ｘ、３０ｘ、３１ｘ、３２ｘ、３３ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３８ｘ、３９ｘ、４０ｘ、４１ｘ、４２ｘ、４３ｘ、４４ｘ、４５ｘ、４６ｘ、４７ｘ、４８ｘ、４９ｘ、５０ｘ、５１ｘ、５２ｘ、５３ｘ、５４ｘ、５５ｘ、５６ｘ、５７ｘ、５８ｘ、５９ｘ、６０ｘ、６１ｘ、６２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６８ｘ、６９ｘ、７０ｘ、７１ｘ、７２ｘ、７３ｘ、７４ｘ、７５ｘ、７６ｘ、７７ｘ、７８ｘ、７９ｘ、８０ｘ、８１ｘ、８２ｘ、８３ｘ、８４ｘ、８５ｘ、８６ｘ、８７ｘ、８８ｘ、８９ｘ、９０ｘ、９１ｘ、９２ｘ、９３ｘ、９４ｘ、９５ｘ、９６ｘ、９７ｘ、９８ｘ、９９ｘ、１００ｘ、又は１ｘから１００ｘまでの任意の非整数倍算である組織レベル濃度を達成するために送達される。
【００７８】
幾つかの実施形態において、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物のために決定されたインビトロのＩＣ５０値の１ｘ〜１００ｘ、２ｘ〜８０ｘ、３ｘ〜６０ｘ、４ｘ〜５０ｘ、５ｘ〜４５ｘ、６ｘ〜４４ｘ、７ｘ〜４３ｘ、８ｘ〜４３ｘ、９ｘ〜４１ｘ、又は１０ｘ〜４０ｘ、或いは前記範囲の任意の非整数に及ぶ、組織レベル濃度を達成するために送達される。
【００７９】
幾つかの実施形態において、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１１μＭ、１２μＭ、１３μＭ、１４μＭ、１５μＭ、１６μＭ、１７μＭ、１８μＭ、１９μＭ、２０μＭ、２１μＭ、２２μＭ、２３μＭ、２４μＭ、２５μＭ、２６μＭ、２７μＭ、２８μＭ、２９μＭ、３０μＭ、３１μＭ、３２μＭ、３３μＭ、３４μＭ、３５μＭ、３６μＭ、３７μＭ、３８μＭ、３９μＭ、４０μＭ、４１μＭ、４２μＭ、４３μＭ、４４μＭ、４５μＭ、４６μＭ、４７μＭ、４８μＭ、４９μＭ、５０μＭ、５１μＭ、５２μＭ、５３μＭ、５４μＭ、５５μＭ、５６μＭ、５７μＭ、５８μＭ、５９μＭ、６０μＭ、６１μＭ、６２μＭ、６３μＭ、６４μＭ、６５μＭ、６６μＭ、６７μＭ、６８μＭ、６９μＭ、７０μＭ、７１μＭ、７２μＭ、７３μＭ、７４μＭ、７５μＭ、７６μＭ、７７μＭ、７８μＭ、７９μＭ、８０μＭ、８１μＭ、８２μＭ、８３μＭ、８４μＭ、８５μＭ、８６μＭ、８７μＭ、８８μＭ、８９μＭ、９０μＭ、９１μＭ、９２μＭ、９３μＭ、９４μＭ、９５μＭ、９６μＭ、９７μＭ、９８μＭ、９９μＭ、１００μＭ、又は約１μＭ〜約１００μＭに及ぶ任意の非整数倍算である、組織レベル濃度を達成するために送達される。
【００８０】
幾つかの実施形態において、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、１μＭ〜１００μＭ、２μＭ〜９０μＭ、３μＭ〜８０μＭ、４μＭ〜７０μＭ、５μＭ〜６０μＭ、６μＭ〜５０μＭ、７μＭ〜４０μＭ、８μＭ〜３０μＭ、９μＭ〜２０μＭ、又は１０μＭ〜４０μＭ、或いは前記範囲内の任意の整数又は非整数に及ぶ、組織レベル濃度を達成するために送達される。
【００８１】
幾つかの実施形態において、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、９．５μＭ〜１０．５μＭ、９μＭ〜１１μＭ、８μＭ〜１２μＭ、７μＭ〜１３μＭ、５μＭ〜１５μＭ、２μＭ〜２０μＭ、又は１μＭ〜５０μＭ、或いは前記範囲内の任意の整数又は非整数に及ぶ、組織レベル濃度を達成するために送達される。
【００８２】
幾つかの実施形態において、膵炎の改善は、少なくとも１つの膵炎の症状の重症度の低減を含む。幾つかの実施形態において、膵炎の改善は、少なくとも１つの膵炎症状の重症度の低減を含み、その結果、前記症状はこれ以上、以前に影響を受けたヒトに対し影響を及ぼさない。幾つかの実施形態において、改善は、ヒトに対する効果が無くなるような、少なくとも１つの症状の低減を含む。幾つかの実施形態において、改善は、前記症状の１０％、２０％、３０％、４０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は１００％の低減を含む。幾つかの実施形態において、改善は、２、３、４、５、６、７、８、９、又は９より多くまでの症状といった、複数の症状の重症度の低減を含み、前記症状は全ての症状を含み、前記低減は、前記症状の１０％、２０％、３０％、４０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は１００％の低減を含む。
【００８３】
幾つかの実施形態において、改善は、急性膵炎又は慢性膵炎などの膵炎の進行を止めることを含む。幾つかの実施形態において、改善は、臓器不全、膵臓壊死、又は死といった、より重度の症状が生じないように、急性膵炎又は慢性膵炎など膵炎の進行を止めることを含む。
【００８４】
＜急性膵炎及び慢性膵炎の予防的な改善＞
本明細書には、ＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤の投与などを介した、急性膵炎及びその症状の予防的な改善のための組成物及び方法が開示される。幾つかの実施形態において、ヒトの膵炎の症状を改善する方法が開示される。幾つかの実施形態において、ヒトの膵炎の症状を改善する方法が開示され、該方法は、膵炎の予防的な症状の改善を必要とするヒトを特定する工程、及び、前記症状を予防的に改善するのに十分な投与量で前記ヒトに細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を投与する工程を含む。
【００８５】
幾つかの実施形態において、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＯＣチャネル阻害剤である。幾つかの実施形態において、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣチャネル阻害剤である。幾つかの実施形態において、ＣＲＡＣチャネル阻害剤は化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態において、ＣＲＡＣチャネル阻害剤はＧＳＫ−７９７５Ａを含む。幾つかの実施形態において、ＣＲＡＣチャネル阻害剤は化合物ＩＩを含む。幾つかの実施形態において、ＣＲＡＣチャネル阻害剤は化合物ＩＩＩを含む。幾つかの実施形態において、膵炎の症状の改善は、オピエートなどの鎮痛剤薬物を投与することを更に含む。モルヒネは、幾つかの実施形態において典型的な鎮痛剤である。
【００８６】
幾つかの実施形態において、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物のために決定されたインビトロのＩＣ５０値に等しい、同じ程度、又はそれよりも高い組織レベル濃度を達成するために送達される。幾つかの実施形態において、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物のために決定されたインビトロのＩＣ５０値の１．５ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ、８ｘ、９ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２５ｘ、２６ｘ、２７ｘ、２８ｘ、２９ｘ、３０ｘ、３１ｘ、３２ｘ、３３ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３８ｘ、３９ｘ、４０ｘ、４１ｘ、４２ｘ、４３ｘ、４４ｘ、４５ｘ、４６ｘ、４７ｘ、４８ｘ、４９ｘ、５０ｘ、５１ｘ、５２ｘ、５３ｘ、５４ｘ、５５ｘ、５６ｘ、５７ｘ、５８ｘ、５９ｘ、６０ｘ、６１ｘ、６２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６８ｘ、６９ｘ、７０ｘ、７１ｘ、７２ｘ、７３ｘ、７４ｘ、７５ｘ、７６ｘ、７７ｘ、７８ｘ、７９ｘ、８０ｘ、８１ｘ、８２ｘ、８３ｘ、８４ｘ、８５ｘ、８６ｘ、８７ｘ、８８ｘ、８９ｘ、９０ｘ、９１ｘ、９２ｘ、９３ｘ、９４ｘ、９５ｘ、９６ｘ、９７ｘ、９８ｘ、９９ｘ、１００ｘ、又は１ｘから１００ｘまでの任意の非整数倍算である組織レベル濃度を達成するために送達される。
【００８７】
幾つかの実施形態において、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物のために決定されたインビトロのＩＣ５０値の１ｘ〜１００ｘ、２ｘ〜８０ｘ、３ｘ〜６０ｘ、４ｘ〜５０ｘ、５ｘ〜４５ｘ、６ｘ〜４４ｘ、７ｘ〜４３ｘ、８ｘ〜４３ｘ、９ｘ〜４１ｘ、又は１０ｘ〜４０ｘ、或いは前記範囲の任意の非整数に及ぶ、組織レベル濃度を達成するために送達される。
【００８８】
幾つかの実施形態において、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１１μＭ、１２μＭ、１３μＭ、１４μＭ、１５μＭ、１６μＭ、１７μＭ、１８μＭ、１９μＭ、２０μＭ、２１μＭ、２２μＭ、２３μＭ、２４μＭ、２５μＭ、２６μＭ、２７μＭ、２８μＭ、２９μＭ、３０μＭ、３１μＭ、３２μＭ、３３μＭ、３４μＭ、３５μＭ、３６μＭ、３７μＭ、３８μＭ、３９μＭ、４０μＭ、４１μＭ、４２μＭ、４３μＭ、４４μＭ、４５μＭ、４６μＭ、４７μＭ、４８μＭ、４９μＭ、５０μＭ、５１μＭ、５２μＭ、５３μＭ、５４μＭ、５５μＭ、５６μＭ、５７μＭ、５８μＭ、５９μＭ、６０μＭ、６１μＭ、６２μＭ、６３μＭ、６４μＭ、６５μＭ、６６μＭ、６７μＭ、６８μＭ、６９μＭ、７０μＭ、７１μＭ、７２μＭ、７３μＭ、７４μＭ、７５μＭ、７６μＭ、７７μＭ、７８μＭ、７９μＭ、８０μＭ、８１μＭ、８２μＭ、８３μＭ、８４μＭ、８５μＭ、８６μＭ、８７μＭ、８８μＭ、８９μＭ、９０μＭ、９１μＭ、９２μＭ、９３μＭ、９４μＭ、９５μＭ、９６μＭ、９７μＭ、９８μＭ、９９μＭ、１００μＭ、又は約１μＭ〜約１００μＭに及ぶ任意の非整数倍算である、組織レベル濃度を達成するために送達される。
【００８９】
幾つかの実施形態において、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、１μＭ〜１００μＭ、２μＭ〜９０μＭ、３μＭ〜８０μＭ、４μＭ〜７０μＭ、５μＭ〜６０μＭ、６μＭ〜５０μＭ、７μＭ〜４０μＭ、８μＭ〜３０μＭ、９μＭ〜２０μＭ、又は１０μＭ〜４０μＭ、或いは前記範囲内の任意の整数又は非整数に及ぶ、組織レベル濃度を達成するために送達される。
【００９０】
幾つかの実施形態において、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、９．５μＭ〜１０．５μＭ、９μＭ〜１１μＭ、８μＭ〜１２μＭ、７μＭ〜１３μＭ、５μＭ〜１５μＭ、２μＭ〜２０μＭ、又は１μＭ〜５０μＭ、或いは前記範囲内の任意の整数又は非整数に及ぶ、組織レベル濃度を達成するために送達される。
【００９１】
幾つかの実施形態において、前記方法は、急性膵炎の症状を予防的に改善することを含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、慢性膵炎の症状を予防的に改善することを含む。
【００９２】
膵炎の症状の予防的な改善は、膵炎の少なくとも１つの症状の重症度、発生の可能性、又は症状の期間の減少を含み得る。膵炎の症状の予防的な改善は、膵炎の少なくとも１つの症状がヒトに生じなくなる時点まで、膵炎の少なくとも１つの症状の重症度、発生の可能性、又は期間を減少させることを含み得る。幾つかの実施形態において、膵炎の症状の予防的な改善は、２、３、４、５、６、７、８、９、又は９より多くの膵炎の症状の重症度、発生の可能性、又は期間を低下させることを含み、及び、本明細書に開示される膵炎の症状といったヒトの膵炎の全ての症状の重症度、発生の可能性、又は期間を低下させることを含む。幾つかの実施形態において、ヒトではなく、被験体は非ヒト哺乳動物である。
【００９３】
幾つかの実施形態において、ヒトは、胆石を有していると診断される。幾つかの実施形態において、ヒトは、約３０分から数時間にわたり着実に増加し得る、疼痛、例えば腹部の右上側の激痛、及び／又は悪心嘔吐といった、胆石がある場合の症状を示す。患者はまた、肩甲骨間の、又は右肩より下に関連痛を経験する場合もある。
【００９４】
幾つかの実施形態において、ヒトはアルコール中毒に悩んでいる。幾つかの実施形態において、ヒトは慢性的なアルコール摂取に悩んでいる。幾つかの実施形態において、ヒトは急性アルコール中毒の少なくとも１つの例に悩んでいる。
【００９５】
幾つかの実施形態において、ヒトは薬物レジメンに晒され、該薬物レジメンは、コルチコステロイドなどのステロイド、プレドニゾロン、ＨＩＶ薬物、ジダノシン、ペンタミジン、利尿薬、バルプロ酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、エストロゲン、コレステロールを低下させるスタチンなどのスタチン、高血糖治療薬、メトホルミン、ビルダグリピン及びシタグリピンなどのグリピン、非定型抗精神病剤、クロザピン、リスペリドン、及びオランザピンの少なくとも１つの投与を含む。
【００９６】
幾つかの実施形態において、ヒトは、膵炎の遺伝型を抱いていると特定される。幾つかの実施形態において、ヒトは、遺伝した膵炎に関連するＴｒｙｐｓｉｎ１の突然変異対立遺伝子を抱いている。幾つかの実施形態において、ヒトは、膵炎に関連するトリプシノゲン変異型酵素を抱いている。幾つかの実施形態において、ヒトは、遺伝した膵炎に関連するＳＰＩＮＫ１の突然変異対立遺伝子を抱いている。幾つかの実施形態において、ヒトは、遺伝した膵炎に関連する嚢胞性線維症膜通過伝導率レギュレータの突然変異対立遺伝子を抱いている。
【００９７】
幾つかの実施形態において、ヒトは、高血圧カルシウム、低温症、内視鏡的逆行性胆道膵管撮影法（ＥＲＣＰ）、分割膵、膵臓の先天性奇形、２型糖尿病、膵臓癌、膵管内結石、血管炎、膵臓における微小血管の炎症、コクサッキーウイルス感染症、及び、急性間欠性ポルフィリン症と骨髄性プロトポルフィリン症などのポルフィラ属（ｐｏｒｐｈｙｒａ）の少なくとも１つに悩んでいる。
【００９８】
幾つかの実施形態において、前記ヒトの身体の健康状態は、胆石、エタノール中毒、アルコール中毒、外傷、ムンプス、自己免疫障害、サソリ刺症、高脂血症、低温症、副甲状腺機能亢進症、及び内視鏡的逆行性胆管膵管撮影、アザチオプリン並びにバルプロ酸の少なくとも１つの影響を受けている。
【００９９】
幾つかの実施形態において、前記ヒトの身体の健康状態は、コクサッキーウイルス、サイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス、ムンプス、水痘帯状ヘルペスウイルス、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ菌、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ菌、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ菌、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ菌、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ真菌、Ａｓｃａｒｉｓ寄生虫、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ細胞、及びＴｏｘｏｐｌａｓｍａ細胞の少なくとも１つにより影響を受けている。
【０１００】
＜膵炎に関連した薬物との併用投与＞
本明細書には、カルシウムチャネル阻害剤と、膵炎に関連した薬物との併用投与のための組成物及び投与レジメンが開示される。幾つかの実施形態において、投与レジメンは、膵臓の活性二対する負の影響に関連した薬物の個体への投与、及び細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤の投与を含む。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、膵臓の活性に対する負の影響に関連した薬物は、以下から成る一覧から選択される薬物である：コルチコステロイドなどのステロイド、プレドニゾロン、ＨＩＶ薬物、ジダノシン、ペンタミジン、利尿薬、バルプロ酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、エストロゲン、コレステロールを低下させるスタチンなどのスタチン、高血糖治療薬、メトホルミン、ビルダグリピン及びシタグリピンなどのグリピン、非定型抗精神病剤、クロザピン、リスペリドン、及びオランザピン、アザチオプリン、並びにバルプロ酸。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＯＣ阻害剤である。幾つかの実施形態において、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣ阻害剤である。典型的なＣＲＡＣ阻害剤は化合物Ｉを含む。典型的なＣＲＡＣ阻害剤はＧＳＫ−７９７５Ａを含む。典型的なＣＲＡＣ阻害剤は化合物ＩＩを含む。典型的なＣＲＡＣ阻害剤は化合物ＩＩＩを含む。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、投与レジメンは、膵臓の活性に対する負の影響に関連した薬物と合わせて、化合物Ｉ、ＧＳＫ  ７９７５Ａ、化合物ＩＩ、及び化合物ＩＩＩの少なくとも１つといった、ＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤の投与を含む。幾つかの実施形態において、化合物Ｉ、ＧＳＫ  ７９７５Ａ、化合物ＩＩ、及び化合物ＩＩＩの少なくとも１つといった、ＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤は、膵臓の活性に対する負の影響に関連した薬物として同日に投与される。幾つかの実施形態において、化合物Ｉ、ＧＳＫ  ７９７５Ａ、化合物ＩＩ、及び化合物ＩＩＩの少なくとも１つといった、ＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤は、膵臓の活性に対する負の影響に関連した薬物として同じ週に投与される。幾つかの実施形態において、化合物Ｉ、ＧＳＫ  ７９７５Ａ、化合物ＩＩ、及び化合物ＩＩＩの少なくとも１つといった、ＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤は、膵臓の活性に対する負の影響に関連した薬物の投与と同時に投与される。幾つかの実施形態において、化合物Ｉ、ＧＳＫ  ７９７５Ａ、化合物ＩＩ、及び化合物ＩＩＩの少なくとも１つといった、ＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤は、膵臓の活性に対する負の影響に関連した薬物のための投与パターンとは無関係の投与レジメンのパターンで投与される。幾つかの実施形態において、化合物Ｉ、ＧＳＫ  ７９７５Ａ、化合物ＩＩ、及び化合物ＩＩＩの少なくとも１つといった、ＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤は、膵臓の活性に対する負の影響に関連した薬物として、経口又は静脈内といった同じ送達経路を介して投与される。幾つかの実施形態において、化合物Ｉ、ＧＳＫ  ７９７５Ａ、化合物ＩＩ、及び化合物ＩＩＩの少なくとも１つといった、ＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤は、膵臓の活性に対する負の影響に関連した薬物とは別の投与経路を介して投与される。幾つかの実施形態において、化合物Ｉ、ＧＳＫ  ７９７５Ａ、化合物ＩＩ、及び化合物ＩＩＩの少なくとも１つといった、ＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤は、例えば血中アミラーゼ活性の増加、又は本明細書に開示される少なくとも１つの膵炎の症状の発症を介して、膵臓の活性に対する負の影響に関連した薬物の影響の少なくとも１つの兆候を示した直後にのみ、膵臓の活性に対する負の影響に関連した薬物を受けるヒトに投与される。幾つかの実施形態において、化合物Ｉ、ＧＳＫ  ７９７５Ａ、化合物ＩＩ、及び化合物ＩＩＩの少なくともつといった、ＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤は、例えば血中アミラーゼ活性の増加、又は本明細書に開示される少なくとも１つの膵炎の症状の発症を介して、膵臓の活性に対する負の影響に関連した薬物の影響の少なくとも１つの兆候に関連したヒトにおいて、又は該ヒトから何の証拠も存在しない場合に、膵臓の活性に対する負の影響に関連した薬物を受けるヒトに投与される。
【０１０４】
幾つかの実施形態において、化合物Ｉ、ＧＳＫ  ７９７５Ａ、化合物ＩＩ、及び化合物ＩＩＩの少なくとも１つといった、ＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤は、膵臓の活性に対する負の影響に関連した薬物の投与を含む１つの組成物において投与される。従って、本明細書に開示される幾つかの実施形態は、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤と、膵臓の活性に対する負の影響に関連した少なくとも１つの薬物とを含む組成物に関連する。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの薬物は、次のものから成る一覧から選択される：コルチコステロイドなどのステロイド、プレドニゾロン、ＨＩＶ薬物、ジダノシン、ペンタミジン、利尿薬、バルプロ酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、エストロゲン、コレステロールを低下させるスタチンなどのスタチン、高血糖治療薬、メトホルミン、ビルダグリピン及びシタグリピンなどのグリピン、非定型抗精神病剤、クロザピン、リスペリドン、及びオランザピン、アザチオプリン、並びにバルプロ酸。
【０１０５】
幾つかの実施形態において、前記組成物の細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＯＣ阻害剤である。幾つかの実施形態において、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣ阻害剤である。幾つかの実施形態において、前記ＣＲＡＣ阻害剤は化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態において、前記ＣＲＡＣ阻害剤はＧＳＫ−７９７５Ａを含む。幾つかの実施形態において、前記ＣＲＡＣ阻害剤は化合物ＩＩを含む。幾つかの実施形態において、前記ＣＲＡＣ阻害剤は化合物ＩＩＩを含む。
【０１０６】
幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物に対して判定されたインビトロでのＩＣ５０値に等しい、その近くである、またはそれを超える組織レベル濃度を達成するために送達される。幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物に対して判定されたインビトロでのＩＣ５０値の、１．５ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ、８ｘ、９ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２５ｘ、２６ｘ、２７ｘ、２８ｘ、２９ｘ、３０ｘ、３１ｘ、３２ｘ、３３ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３８ｘ、３９ｘ、４０ｘ、４１ｘ、４２ｘ、４３ｘ、４４ｘ、４５ｘ、４６ｘ、４７ｘ、４８ｘ、４９ｘ、５０ｘ、５１ｘ、５２ｘ、５３ｘ、５４ｘ、５５ｘ、５６ｘ、５７ｘ、５８ｘ、５９ｘ、６０ｘ、６１ｘ、６２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６８ｘ、６９ｘ、７０ｘ、７１ｘ、７２ｘ、７３ｘ、７４ｘ、７５ｘ、７６ｘ、７７ｘ、７８ｘ、７９ｘ、８０ｘ、８１ｘ、８２ｘ、８３ｘ、８４ｘ、８５ｘ、８６ｘ、８７ｘ、８８ｘ、８９ｘ、９０ｘ、９１ｘ、９２ｘ、９３ｘ、９４ｘ、９５ｘ、９６ｘ、９７ｘ、９８ｘ、９９ｘ、１００ｘ、または１ｘから１００ｘまでの範囲の非整数倍である組織レベル濃度を達成するために送達される。
【０１０７】
幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物に対して判定されたインビトロでのＩＣ５０値の、１ｘから１００ｘ、２ｘから８０ｘ、３ｘから６０ｘ、４ｘから５０ｘ、５ｘから４５ｘ、６ｘから４４ｘ、７ｘから４３ｘ、８ｘから４３ｘ、９ｘから４１ｘ、または１０ｘから４０ｘの範囲、あるいは前述の範囲内の非整数である組織レベル濃度を達成するために送達される。
【０１０８】
幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１１μＭ、１２μＭ、１３μＭ、１４μＭ、１５μＭ、１６μＭ、１７μＭ、１８μＭ、１９μＭ、２０μＭ、２１μＭ、２２μＭ、２３μＭ、２４μＭ、２５μＭ、２６μＭ、２７μＭ、２８μＭ、２９μＭ、３０μＭ、３１μＭ、３２μＭ、３３μＭ、３４μＭ、３５μＭ、３６μＭ、３７μＭ、３８μＭ、３９μＭ、４０μＭ、４１μＭ、４２μＭ、４３μＭ、４４μＭ、４５μＭ、４６μＭ、４７μＭ、４８μＭ、４９μＭ、５０μＭ、５１μＭ、５２μＭ、５３μＭ、５４μＭ、５５μＭ、５６μＭ、５７μＭ、５８μＭ、５９μＭ、６０μＭ、６１μＭ、６２μＭ、６３μＭ、６４μＭ、６５μＭ、６６μＭ、６７μＭ、６８μＭ、６９μＭ、７０μＭ、７１μＭ、７２μＭ、７３μＭ、７４μＭ、７５μＭ、７６μＭ、７７μＭ、７８μＭ、７９μＭ、８０μＭ、８１μＭ、８２μＭ、８３μＭ、８４μＭ、８５μＭ、８６μＭ、８７μＭ、８８μＭ、８９μＭ、９０μＭ、９１μＭ、９２μＭ、９３μＭ、９４μＭ、９５μＭ、９６μＭ、９７μＭ、９８μＭ、９９μＭ、１００μＭ、または約１μＭから約１００μＭの範囲の非整数倍である組織レベル濃度を達成するために送達される。
【０１０９】
幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、１μＭから１００μＭ、２μＭから９０μＭ、３μＭから８０μＭ、４μＭから７０μＭ、５μＭから６０μＭ、６μＭから５０μＭ、７μＭから４０μＭ、８μＭから３０μＭ、９μＭから２０μＭ、または１０μＭから４０μＭの範囲、あるいは前述の範囲内の整数または非整数である組織レベル濃度を達成するために送達される。
【０１１０】
幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、９．５μＭから１０．５μＭ、９μＭから１１μＭ、８μＭから１２μＭ、７μＭから１３μＭ、５μＭから１５μＭ、２μＭから２０μＭ、または１μＭから５０μＭの範囲、あるいは前述の範囲内の整数または非整数である組織レベル濃度を達成するために送達される。
【０１１１】
幾つかの実施形態では、組成物は、賦形剤、可溶化剤、界面活性剤、崩壊剤、および緩衝液の少なくとも１つをさらに含む。幾つかの実施形態では、組成物は、液体またはエマルジョンである。幾つかの実施形態では、組成物は、液体、ナノ粒子、ナノ粒子懸濁液、またはナノ粒子エマルジョンである。幾つかの実施形態では、組成物は錠剤である。
【０１１２】
＜カルシウムシグナル伝達およびウイルス病＞
病原ウイルスが生物の身体（宿主）に侵入するときに、ウイルス病が生じる。ビリオンと呼ばれる感染性ウイルス粒子は、宿主の感受性細胞に付着し、入る。カルシウムシグナル伝達は、宿主細胞中のウイルスの進入、産生、および伝染を調節し、それによって、ウイルス病が蔓延する。例として、宿主細胞のカルシウムシグナル伝達は、ＳＴＩＭ１媒介性およびＯｒａｉ媒介性のカルシウム流入の活性化によるウイルス病によって引き起こされ、これによって、ウイルスは、宿主細胞内で出芽し、増殖することがさらに可能になる。
【０１１３】
ウイルス病は、多種多様であり、ゲノム型、ビリオン形状、増殖部位などの構造特性によって分類される。特定の限定しない例として、ウイルス病は出血熱ウイルスを含む。幾つかの態様では、出血熱ウイルスは、アレナウイルス、フィロウイルス、ブンヤウイルス、フラビウイルス、ラブドウイルス、またはそれらの組み合わせである。出血熱ウイルスは、限定しない例として、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ラッサウイルス、フニンウイルス、ロタウイルス、西ナイルウイルス、ジカウイルス、コクサッキーウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、エプスタイン−バーウイルス、デング熱ウイルス、リフトバレーウイルスなどを含む。
【０１１４】
本明細書には、ＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤の投与などによる、ウイルス病およびその症状の予防的改善のための組成物および方法が開示される。幾つかの実施形態では、人におけるウイルス病の症状を改善する方法が示される。幾つかの実施形態では、人におけるウイルス病の症状を改善する方法が開示され、該方法は、ウイルス病の症状の予防的改善を必要とする人を特定する工程、および細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を、前記症状を予防的に改善するのに十分な用量で前記人に投与する工程を含む。
【０１１５】
幾つかの実施形態では、ウイルス病の共通の症状は、発熱または出血性素因を含む。さらなる実施形態では、ウイルス病の症状は、顔面紅潮、胸部紅潮、点状出血、毛細管漏出、出血、膨潤、浮腫、低血圧、ショック、またはそれらの組み合わせを含む。さらなる実施形態では、ウイルス病の症状は、倦怠感、筋肉痛、頭痛、嘔吐、下痢、またはそれらの組み合わせを含む。
【０１１６】
幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＯＣチャネル阻害剤である。幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣチャネル阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＣＲＡＣチャネル阻害剤は化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、ＣＲＡＣチャネル阻害剤はＧＳＫ−７９７５Ａを含む。幾つかの実施形態では、ＣＲＡＣチャネル阻害剤は化合物ＩＩを含む。幾つかの実施形態では、ＣＲＡＣチャネル阻害剤は化合物ＩＩＩを含む。幾つかの実施形態では、ウイルス病の症状の改善は、抗ウイルス薬またはワクチンを投与する工程をさらに含む。
【０１１７】
幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物に対して判定されたインビトロでのＩＣ５０値に等しい、その近くである、またはそれを超える組織レベル濃度を達成するために送達される。幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物に対して判定されたインビトロでのＩＣ５０値の、１．５ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ、８ｘ、９ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２５ｘ、２６ｘ、２７ｘ、２８ｘ、２９ｘ、３０ｘ、３１ｘ、３２ｘ、３３ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３８ｘ、３９ｘ、４０ｘ、４１ｘ、４２ｘ、４３ｘ、４４ｘ、４５ｘ、４６ｘ、４７ｘ、４８ｘ、４９ｘ、５０ｘ、５１ｘ、５２ｘ、５３ｘ、５４ｘ、５５ｘ、５６ｘ、５７ｘ、５８ｘ、５９ｘ、６０ｘ、６１ｘ、６２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６８ｘ、６９ｘ、７０ｘ、７１ｘ、７２ｘ、７３ｘ、７４ｘ、７５ｘ、７６ｘ、７７ｘ、７８ｘ、７９ｘ、８０ｘ、８１ｘ、８２ｘ、８３ｘ、８４ｘ、８５ｘ、８６ｘ、８７ｘ、８８ｘ、８９ｘ、９０ｘ、９１ｘ、９２ｘ、９３ｘ、９４ｘ、９５ｘ、９６ｘ、９７ｘ、９８ｘ、９９ｘ、１００ｘ、または１ｘから１００ｘの範囲の非整数倍である組織レベル濃度を達成するために送達される。
【０１１８】
幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物に対して判定されたインビトロでのＩＣ５０値の、１ｘから１００ｘ、２ｘから８０ｘ、３ｘから６０ｘ、４ｘから５０ｘ、５ｘから４５ｘ、６ｘから４４ｘ、７ｘから４３ｘ、８ｘから４３ｘ、９ｘから４１ｘ、または１０ｘから４０ｘの範囲、あるいは前述の範囲内の非整数である組織レベル濃度を達成するために送達される。
【０１１９】
幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１１μＭ、１２μＭ、１３μＭ、１４μＭ、１５μＭ、１６μＭ、１７μＭ、１８μＭ、１９μＭ、２０μＭ、２１μＭ、２２μＭ、２３μＭ、２４μＭ、２５μＭ、２６μＭ、２７μＭ、２８μＭ、２９μＭ、３０μＭ、３１μＭ、３２μＭ、３３μＭ、３４μＭ、３５μＭ、３６μＭ、３７μＭ、３８μＭ、３９μＭ、４０μＭ、４１μＭ、４２μＭ、４３μＭ、４４μＭ、４５μＭ、４６μＭ、４７μＭ、４８μＭ、４９μＭ、５０μＭ、５１μＭ、５２μＭ、５３μＭ、５４μＭ、５５μＭ、５６μＭ、５７μＭ、５８μＭ、５９μＭ、６０μＭ、６１μＭ、６２μＭ、６３μＭ、６４μＭ、６５μＭ、６６μＭ、６７μＭ、６８μＭ、６９μＭ、７０μＭ、７１μＭ、７２μＭ、７３μＭ、７４μＭ、７５μＭ、７６μＭ、７７μＭ、７８μＭ、７９μＭ、８０μＭ、８１μＭ、８２μＭ、８３μＭ、８４μＭ、８５μＭ、８６μＭ、８７μＭ、８８μＭ、８９μＭ、９０μＭ、９１μＭ、９２μＭ、９３μＭ、９４μＭ、９５μＭ、９６μＭ、９７μＭ、９８μＭ、９９μＭ、１００μＭ、または約１μＭから約１００μＭの範囲の非整数倍である組織レベル濃度を達成するために送達される。
【０１２０】
幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、１μＭから１００μＭ、２μＭから９０μＭ、３μＭから８０μＭ、４μＭから７０μＭ、５μＭから６０μＭ、６μＭから５０μＭ、７μＭから４０μＭ、８μＭから３０μＭ、９μＭから２０μＭ、または１０μＭから４０μＭの範囲、あるいは前述の範囲内の整数または非整数である組織レベル濃度を達成するために送達される。
【０１２１】
幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、９．５μＭから１０．５μＭ、９μＭから１１μＭ、８μＭから１２μＭ、７μＭから１３μＭ、５μＭから１５μＭ、２μＭから２０μＭ、または１μＭから５０μＭの範囲、あるいは前述の範囲内の整数または非整数である組織レベル濃度を達成するために送達される。
【０１２２】
幾つかの実施形態では、該方法は、急性ウイルス病の症状を予防的に改善する工程を含む。幾つかの実施形態では、該方法は、慢性ウイルス病の症状を予防的に改善する工程を含む。
【０１２３】
ウイルス病の症状を予防的に改善する工程は、ウイルス病の少なくとも１つの症状の重症度、発症の可能性、または持続時間を低下させる工程を含む。ウイルス病の症状を予防的に改善する工程は、ウイルス病の少なくとも１つの症状の重症度、発症の可能性、または持続時間を、前記少なくとも１つの症状が人に生じないポイントまで低下させる工程を含む。幾つかの実施形態では、ウイルス病の症状を予防的に改善する工程は、本明細書に開示されたウイルス病の症状などの、人におけるウイルス病のすべての症状の重症度、発症の可能性、または持続時間を低下させる工程を含む、ウイルス病の２、３、４、５、６、７、８、９、または９を超える症状の重症度、発症の可能性、または持続時間を低下させる工程を含む。幾つかの実施形態では、被験体は、人よりもむしろヒト以外の哺乳動物である。
【０１２４】
＜カルシウムシグナル伝達およびＴｈ１７誘発性疾患＞
Ｔヘルパー細胞（Ｔｈ細胞）は免疫系機能に重要である。Ｔｈ細胞は、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、腫瘍壊死因子、またはそれらの組み合わせを含む、Ｔ細胞サイトカインを放出することによって免疫系を調節する。Ｔヘルパー１７細胞（Ｔｈ１７）は、炎症性促進性Ｔｈ細胞のサブセットであり、インターロイキン１７（ＩＬ−１７）のそれらの産生によって定義される。Ｔｈ１７の調節異常は、炎症性および自己免疫性の疾患に関連する。カルシウムシグナル伝達は、Ｔｈ１７分化の調節に重大な役割を果たす。
【０１２５】
本明細書には、ＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤の投与などによる、Ｔｈ１７誘発性疾患およびその症状の予防的改善のための組成物および方法が開示される。幾つかの実施形態では、人におけるＴｈ１７誘発性疾患の症状を改善する方法が開示される。幾つかの実施形態では、人におけるＴｈ１７誘発性疾患の症状を改善する方法が開示され、該方法は、Ｔｈ１７誘発性疾患の症状の予防的改善を必要とする人を特定する工程、および細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を、前記症状を予防的に改善するのに十分な用量で前記人に投与する工程を含む。
【０１２６】
幾つかの実施形態では、Ｔｈ１７誘発性疾患の症状は、急性炎症を含む。人における炎症の症状は、局所発赤、腫脹、熱、痛み、硬直、発熱、悪寒、疲労、頭痛、食欲不振、またはそれらの組み合わせを含む。幾つかの態様では、症状は、胴体、腕、手、指、脚、足、つま先、頭、首、骨、関節、咽喉、鼻腔、目、またはそれらの組み合わせを含む、人の身体上に生じる。
【０１２７】
他の実施形態では、Ｔｈ１７誘発性疾患は、慢性炎症または慢性炎症性疾患を含む。慢性炎症性疾患は、限定しない例として、枯草熱、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、または癌を含む。
【０１２８】
さらなる実施形態では、Ｔｈ１７誘発性疾患は自己免疫性疾患を含む。自己免疫性疾患は、身体の免疫系が正常細胞を攻撃する疾患である。自己免疫性疾患は、心臓、腎臓、肝臓、肺、皮膚、内分泌腺、外分泌腺、消化器系、組織、血液、神経系、または脈管系に生じる。限定しない例として、自己免疫性疾患は、関節リウマチ、狼瘡、セリアック病、乾癬、シェーグレン症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性硬化症、強直性脊椎炎、１型糖尿病、円形脱毛症、脈管炎、側頭動脈炎などを含む。
【０１２９】
幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＯＣチャネル阻害剤である。幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣチャネル阻害剤である。幾つかの実施形態では、ＣＲＡＣチャネル阻害剤は化合物Ｉを含む。幾つかの実施形態では、ＣＲＡＣチャネル阻害剤はＧＳＫ−７９７５Ａを含む。幾つかの実施形態では、ＣＲＡＣチャネル阻害剤は化合物ＩＩを含む。幾つかの実施形態では、ＣＲＡＣチャネル阻害剤は化合物ＩＩＩを含む。幾つかの実施形態では、Ｔｈ１７誘発性疾患の症状の改善は、抗炎症薬を投与する工程をさらに含む。
【０１３０】
幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物に対して判定されたインビトロでのＩＣ５０値に等しい、その近くである、またはそれを超える組織レベル濃度を達成するために送達される。幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物に対して判定されたインビトロでのＩＣ５０値の、１．５ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ、８ｘ、９ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２５ｘ、２６ｘ、２７ｘ、２８ｘ、２９ｘ、３０ｘ、３１ｘ、３２ｘ、３３ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３８ｘ、３９ｘ、４０ｘ、４１ｘ、４２ｘ、４３ｘ、４４ｘ、４５ｘ、４６ｘ、４７ｘ、４８ｘ、４９ｘ、５０ｘ、５１ｘ、５２ｘ、５３ｘ、５４ｘ、５５ｘ、５６ｘ、５７ｘ、５８ｘ、５９ｘ、６０ｘ、６１ｘ、６２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６８ｘ、６９ｘ、７０ｘ、７１ｘ、７２ｘ、７３ｘ、７４ｘ、７５ｘ、７６ｘ、７７ｘ、７８ｘ、７９ｘ、８０ｘ、８１ｘ、８２ｘ、８３ｘ、８４ｘ、８５ｘ、８６ｘ、８７ｘ、８８ｘ、８９ｘ、９０ｘ、９１ｘ、９２ｘ、９３ｘ、９４ｘ、９５ｘ、９６ｘ、９７ｘ、９８ｘ、９９ｘ、１００ｘ、または１ｘから１００ｘの範囲の非整数倍である組織レベル濃度を達成するために送達される。
【０１３１】
幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物に対して判定されたインビトロでのＩＣ５０値の、１ｘから１００ｘ、２ｘから８０ｘ、３ｘから６０ｘ、４ｘから５０ｘ、５ｘから４５ｘ、６ｘから４４ｘ、７ｘから４３ｘ、８ｘから４３ｘ、９ｘから４１ｘ、または１０ｘから４０ｘの範囲、あるいは前述の範囲内の非整数である組織レベル濃度を達成するために送達される。
【０１３２】
幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１１μＭ、１２μＭ、１３μＭ、１４μＭ、１５μＭ、１６μＭ、１７μＭ、１８μＭ、１９μＭ、２０μＭ、２１μＭ、２２μＭ、２３μＭ、２４μＭ、２５μＭ、２６μＭ、２７μＭ、２８μＭ、２９μＭ、３０μＭ、３１μＭ、３２μＭ、３３μＭ、３４μＭ、３５μＭ、３６μＭ、３７μＭ、３８μＭ、３９μＭ、４０μＭ、４１μＭ、４２μＭ、４３μＭ、４４μＭ、４５μＭ、４６μＭ、４７μＭ、４８μＭ、４９μＭ、５０μＭ、５１μＭ、５２μＭ、５３μＭ、５４μＭ、５５μＭ、５６μＭ、５７μＭ、５８μＭ、５９μＭ、６０μＭ、６１μＭ、６２μＭ、６３μＭ、６４μＭ、６５μＭ、６６μＭ、６７μＭ、６８μＭ、６９μＭ、７０μＭ、７１μＭ、７２μＭ、７３μＭ、７４μＭ、７５μＭ、７６μＭ、７７μＭ、７８μＭ、７９μＭ、８０μＭ、８１μＭ、８２μＭ、８３μＭ、８４μＭ、８５μＭ、８６μＭ、８７μＭ、８８μＭ、８９μＭ、９０μＭ、９１μＭ、９２μＭ、９３μＭ、９４μＭ、９５μＭ、９６μＭ、９７μＭ、９８μＭ、９９μＭ、１００μＭ、または約１μＭから約１００μＭの範囲の非整数倍である組織レベル濃度を達成するために送達される。
【０１３３】
幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、１μＭから１００μＭ、２μＭから９０μＭ、３μＭから８０μＭ、４μＭから７０μＭ、５μＭから６０μＭ、６μＭから５０μＭ、７μＭから４０μＭ、８μＭから３０μＭ、９μＭから２０μＭ、または１０μＭから４０μＭの範囲、あるいは前述の範囲内の整数または非整数である組織レベル濃度を達成するために送達される。
【０１３４】
幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、９．５μＭから１０．５μＭ、９μＭから１１μＭ、８μＭから１２μＭ、７μＭから１３μＭ、５μＭから１５μＭ、２μＭから２０μＭ、または１μＭから５０μＭの範囲、あるいは前述の範囲内の整数または非整数である組織レベル濃度を達成するために送達される。
【０１３５】
幾つかの実施形態では、該方法は、急性のＴｈ１７誘発性疾患の症状を予防的に改善する工程を含む。幾つかの実施形態では、該方法は、慢性のＴｈ１７誘発性疾患の症状を予防的に改善する工程を含む。
【０１３６】
Ｔｈ１７誘発性疾患の症状を予防的に改善する工程は、Ｔｈ１７誘発性疾患の少なくとも１つの症状の重症度、発症の可能性、または持続時間を低下させる工程を含む。Ｔｈ１７誘発性疾患の症状を予防的に改善する工程は、 Ｔｈ１７誘発性疾患の少なくとも１つの症状の重症度、発症の可能性、または持続時間を、前記少なくとも１つの症状が人に生じないポイントまで低下させる工程を含む。幾つかの実施形態では、Ｔｈ１７誘発性疾患の症状を予防的に改善する工程は、本明細書に開示されたＴｈ１７誘発性疾患の症状などの、人におけるＴｈ１７誘発性疾患のすべての症状の重症度、発症の可能性、または持続時間を低下させる工程を含む、Ｔｈ１７誘発性疾患の２、３、４、５、６、７、８、９、または９を超える症状の重症度、発症の可能性、または持続時間を低下させる工程を含む。幾つかの実施形態では、被験体は、人よりもむしろヒト以外の哺乳動物である。
【０１３７】
＜特定の用語＞
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、請求される主題が属する一般に理解されるのと同じ意味を有している。本明細書の用語に複数の定義がある場合、このセクションの定義が優先される。本明細書で言及される、すべての特許、特許出願、公報、および公開されたヌクレオチドおよびアミノ酸配列（例えば、ＧｅｎＢａｎｋまたは他のデータベースにおいて入手可能な配列）は、引用によって組み込まれる。ＵＲＬまたは他のそのような特定子あるいはアドレスが言及される場合、そのような特定子が変わる場合があり、インターネットに関する特定の情報が現れたり消えたりする場合があるが、同等な情報をインターネット検索により発見できることが理解される。そのようなものに対する言及は、そのような情報の利用可能性および公的な普及を証拠づけるものである。
【０１３８】
前述の一般的な記載および以下の詳細な記載は、典型的且つ例示的なものにすぎず、請求される主題を限定するものでないことが理解される。本出願では、単数形の使用は、特に他に明記されない限り、複数形を包含している。本明細書および添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その内容が特に他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を包含することが留意されなければならない。本出願では、「または」の使用は、特に他に明記されない限り、「及び／又は」を意味する。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同様に限定されない。
【０１３９】
本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成的な目的のみであり、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。
【０１４０】
標準の化学用語の定義は、限定されないが、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．” Ｖｏｌｓ． Ａ （２０００） ａｎｄ Ｂ （２００１）， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む、参考文献で見られ得る。他に指示がない限り、質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換ＤＮＡ技術および薬理学の従来の方法が使用され得る。
【０１４１】
具体的な定義が提供されない限り、本明細書に記載される、関連して利用される命名法、検査法、検査技術、分析化学、有機合成化学、医薬品化学、および薬化学は、当該技術分野で認識されるものである。標準的な技術が、化学合成、化学分析、薬剤調整、処方、送達、および患者の処置に使用され得る。標準的な技術は、組み換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および組織の培養と形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用され得る。反応および精製の技術は、例えば、メーカーの仕様書のキットを用いて、または当該技術で一般に遂行されるように又は本明細書に記載されるように行われ得る。前述の技術および手順は、一般に、従来の方法で及び本明細書全体にわたって引用および議論される様々な一般的且つより具体的な参考文献で記載されるように行うことができる。
【０１４２】
本明細書に記載される方法および組成物が、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、細胞株、構築物、および試薬に限定されず、そのようなものは変わり得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみについて記載する目的にあり、本明細書に記載される方法、化合物、組成物の範囲を限定するようには意図されないことも理解されるべきである。
【０１４３】
用語「キット」および「製品」は、同義語として使用される。
【０１４４】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物の分類のメンバーを含む：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。非哺乳動物の例は、限定されないが、鳥、魚などを含む。本明細書で提供される方法および組成物の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【０１４５】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、予防的及び／又は治療的に、疾患または疾病の症状を軽減、減少、または改善すること、 さらなる症状を予防すること、 症状の根底にある原因を改善または予防すること、 疾患または疾病を阻害すること、 例えば、疾患または疾病の進行を阻止すること、 疾患または疾病を緩和すること、 疾患または疾病を退行させること、 疾患または疾病により生じる状態を緩和すること、 あるいは疾患または疾病を止めることを含む。本明細書で使用されるように、用語「標的タンパク質」は、化合物Ａの群からの構造を有する化合物などの、本明細書に記載される化合物によって結合することができる、またはそれと相互作用することができる、タンパク質またはタンパク質の一部を指す。特定の実施形態では、標的タンパク質はＳＴＩＭタンパク質である。特定の実施形態では、標的タンパク質はＯｒａｉタンパク質である。
【０１４６】
本明細書で使用されるように、「ＳＴＩＭタンパク質」は、限定されないが、ヒトおよびげっ歯類（例えば、マウス）ＳＴＩＭ−１、キイロショウジョウバエのＤ−ＳＴＩＭ、線虫（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）のＣ−ＳＴＩＭ、 ガンビアハマダラカのＳＴＩＭなどの、哺乳動物のＳＴＩＭ−１、およびヒトおよびげっ歯類（例えば、マウス）のＳＴＩＭ−２などの、哺乳動物のＳＴＩＭ−２を含む。（ＵＳ２００７／００３１８１４の段落番号［０２１１］から［０２７０］、および表３を参照し、これらは引用によって本明細書に組み込まれる。）本明細書で記載されるように、そのようなタンパク質は、ストア感受性カルシウムの流入またはその調節、細胞質カルシウム緩衝化、及び／又は細胞内カルシウムストア（例えば小胞体）におけるカルシウムレベルまたは細胞内カルシウムストアへの、内の又はそこから出るカルシウムの移動の調節に関係する、関与する、及び／又はそれらを提供するものとして特定されている。
【０１４７】
本明細書で使用されるように、「Ｏｒａｉタンパク質」は、Ｏｒａｉ１（ＷＯ ０７／０８１８０４に記載されるＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、Ｏｒａｉ２（ＷＯ ０７／０８１８０４に記載されるＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、またはＯｒａｉ３（ＷＯ ０７／０８１８０４に記載されるＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）を含む。Ｏｒａｉ１核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＮＭ＿０３２７９０に対応し、Ｏｒａｉ２核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＢＣ０６９２７０に対応し、およびＯｒａｉ３核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＮＭ＿１５２２８８に対応している。本明細書で使用されるように、Ｏｒａｉは、Ｏｒａｉ遺伝子のいずれか１つ、例えば、Ｏｒａｉ１、Ｏｒａｉ２、Ｏｒａｉ３を指す（ＷＯ ０７／０８１８０４の表Ｉを参照）。本明細書で記載されるように、そのようなタンパク質は、ストア感受性カルシウムの流入またはその調節、細胞質カルシウム緩衝化、及び／又は細胞内カルシウムストア（例えば小胞体）におけるカルシウムレベルまたは細胞内カルシウムストアへの、内の又はそこから出るカルシウムの移動の調節に関係する、関与する、及び／又はそれらを提供するものとして特定されている。
【０１４８】
タンパク質（例えばＳＴＩＭ、Ｏｒａｉ）に言及するときの用語「フラグメント」または「誘導体」は、少なくとも１つのアッセイにおいて天然タンパク質と同じ生物学的機能または活性を本質的に保存するタンパク質またはポリペプチドを意味する。例えば、参照されたタンパク質のフラグメントまたは誘導体は、例えば、カルシウム流入アッセイによって判定されるように、天然タンパク質の活性の少なくとも約５０％、少なくとも７５％、または少なくとも約９５％を維持する。
【０１４９】
本明細書で使用されるように、特定の化合物または医薬組成物の投与による、特定の疾患、障害、または疾病の症状の「改善」は、化合物または組成物の投与に起因または関連して、恒久的または一時的、永続的または瞬間的であろうと、重症度の低下、発症の遅れ、進行を減速、または持続期間の短縮を指す。
【０１５０】
用語「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」は、本明細書で使用されるように、ほんの一例として、標的の活性を阻害する、あるいは標的の活性を限定する又は減少させることを含む、標的タンパク質の活性を変更するように、直接または間接的に、標的タンパク質と相互作用することを意味する。
【０１５１】
本明細書で使用されるように、用語「モジュレーター（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）」は、標的の活性を変更する化合物を指す。例えば、モジュレーターは、モジュレーターがない状態での活性の規模と比較して、標的の特定の活性の規模の増大または縮小を引き起こし得る。特定の実施形態では、モジュレーターは、標的の１つ以上の活性の規模を縮小させる阻害剤である。特定の実施形態では、阻害剤は、標的の１つ以上の活性を完全に防ぐ。
【０１５２】
本明細書で使用されるように、細胞内カルシウムに関する「調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）」は、限定されないが、細胞質及び／又は細胞内カルシウム貯蔵小器官、例えば、小胞体におけるカルシウム濃度の変更、および細胞への、細胞から出る及び細胞内のカルシウム流の動態の変更を含む、細胞内カルシウムの変更または調整を指す。態様では、調節は減少を指す。
【０１５３】
本明細書で使用されるように、用語「標的活性」は、モジュレーターによって調節することができる生物活性を指す。特定の典型的な標的活性は、限定されないが、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍増殖、炎症または炎症関連のプロセス、および疾患または疾病に関連する１つ以上の症状の改善を含む。
【０１５４】
本明細書で使用されるような、用語「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｓ）」、「阻害すること（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」、またはＳＯＣチャネル活性またはＣＲＡＣチャネル活性の「阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」は、ストア感受性カルシウムチャネル活性またはカルシウム放出依存性カルシウムチャネル活性の阻害に言及している。
【０１５５】
本明細書で使用されるような、製剤、組成物または成分に関する用語「許容可能な」は、処置されている被験体の健康状態に対する持続的な有害効果がないことを意味する。
【０１５６】
本明細書で使用されるような、用語「薬学的に許容可能な」は、化合物の生物活性または特性を抑制しない、および比較的無毒である、つまり、物質が、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、または含まれる組成物の成分のいずれかと有害な方法で相互作用することなく個体に投与され得る、担体、希釈剤、または製剤などの物質に言及している。
【０１５７】
本明細書で使用されるような用語「医薬組成物」は、１つを超える有効成分の混合または組み合わせから結果として生じる、および有効成分の固定および非固定の組み合わせの両方を含む生成物を意味する。用語「固定の組み合わせ」は、１つの有効成分、例えば化合物Ａの群からの構造を有する化合物および助剤が、特定の干渉する時間制限なしで、同時に、共に又は連続して、別個の存在として患者に投与されることを意味し、ここで、そのような投与は患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【０１５８】
用語「医薬組成物」は、本明細書に記載される化合物Ａの群からの構造を有する化合物と、担体、安定剤、賦形剤、界面活性剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び／又は添加剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を促進する。限定されないが、以下を含む、化合物を投与する複数の技術が当該技術分野に存在する：静脈、経口、エアロゾル、非経口、眼、皮下、筋肉内、肺および局所の投与。
【０１５９】
本明細書で使用されるような、用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度緩和する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。その結果、疾患の徴候、症状、または原因が減少及び／又は軽減され得るか、または生物系の他の望ましい変更がもたらされ得る。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少を提供するのに必要とされる、化合物Ａの群からの構造を有する化合物を含む組成物の量である。個々の場合における適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して判定され得る。
【０１６０】
本明細書で使用されるような用語「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、効能または持続時間のいずれかにおいて望ましい結果を増大させる又は延長することを意味する。したがって、治療剤の効果を増強することに関して、用語「増強する」は、効能または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療剤の効果を増大させる又は延長する能力に言及している。本明細書で使用されるような「増強する有効な量」は、望ましい系において別の治療剤の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０１６１】
本明細書で使用されるような、用語「同時投与」などは、１人の患者に対する選択された治療剤の投与を包含するように意図され、同じ又は異なる投与経路または同じ又は異なる投与時間で薬剤が投与される処置レジメンを含むように意図されている。
【０１６２】
本明細書で使用されるような、用語「担体」は、細胞または組織の中への化合物の取り込みを促進する、比較的無毒な化学化合物または薬剤を指す。
【０１６３】
用語「希釈剤」は、送達前に対象の化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤はまた、より安定した環境を提供することができるため、化合物を安定させるためにも使用され得る。（ｐＨの制御または維持も提供することができる）緩衝液中に溶解された塩が、限定されないが、リン酸緩衝食塩水溶液を含む、当該技術分野における希釈剤として利用される。
【０１６４】
本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で使用されるような、用語「代謝した（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、生物によって特定の物質が変化させられるプロセス（限定されないが、加水分解反応、および酵素によって触媒される反応を含む）の全体に言及している。したがって、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン２リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。
代謝に関するさらなる情報は、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ （１９９６）から得られる。本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの分析によって、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションおよびその結果生じる化合物の分析によって特定され得る。
【０１６５】
「バイオアベイラビリティ」は、試験されている動物またはヒトの全身に循環して送達される、本明細書に開示される化合物（例えば化合物Ａの群からの化合物）の重量のパーセンテージを指す。静脈内に投与されたときの薬物の総曝露（ＡＵＣ（０−∞））は、通常、１００％バイオアベイラブル（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ）（Ｆ％）であるとして定義される。「経口バイオアベイラビリティ」は、静脈注射と比較した、医薬組成物が経口で服用さるときに本明細書に開示される化合物が全身に循環して吸収される程度を指す。
【０１６６】
「血漿濃度」は、被験体の血液の血漿成分中の化合物Ａの群からの構造を有する化合物の濃度を指す。代謝及び／又は他の治療剤との考えられる相互作用に関する変動性のため、本明細書に記載される化合物の血漿濃度は、被験体間で著しく変わり得ることが理解される。本明細書に開示される一実施形態に従って、本明細書には開示される化合物の血漿濃度は、被験体間で変わり得る。同様に、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）または最大血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）、あるいは血漿濃度時間曲線下の合計領域（ＡＵＣ（０−∞））などの値は、被験体ごとに異なり得る。この変動性のため、化合物の「治療上有効な量」を構成するのに必要な量は、被験体ごとに変わり得る。
【０１６７】
本明細書で使用されるような、「カルシウム恒常性」は、細胞内の、カルシウムシグナル伝達を含む、細胞内カルシウムのレベルおよび移動の全体的なバランスの維持を指す。
本明細書で使用されるように、「細胞内カルシウム」は、特定の細胞位置の規定なしで細胞中に位置するカルシウムを指す。対照的に、カルシウムに関連する「サイトゾル（ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ）」または「細胞質（ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ）」は、細胞の細胞質に位置するカルシウムに言及している。
【０１６８】
本明細書で使用されるように、細胞内カルシウムに対する効果は、限定されないが、細胞内カルシウムのレベル、および細胞または細胞内カルシウムストアまたは小器官への、それらから出る、またはそれら内のカルシウムの位置および移動の変更を含む、細胞内カルシウムの態様の変更である。例えば、細胞内カルシウムに対する効果は、例えば、細胞またはその一部に生じるカルシウム流または移動の動態、感度、速度、振幅、および電気生理学的特徴などの、特性の変更であり得る。細胞内カルシウムに対する効果は、ストア感受性カルシウム流入、サイトゾルカルシウム緩衝化、および細胞内カルシウムストアにおけるカルシウムレベルまたは細胞内カルシウムストアへの、そこから出る、またはその中のカルシウムの移動を含む、細胞内カルシウム調節のプロセスの変更であり得る。これらの態様はいずれも、限定されないが、カルシウムまたは他のイオン（特にカチオン）レベルの評価、カルシウムまたは他のイオン（特にカチオン）の移動、カルシウムまたは他のイオン（特にカチオン）レベルの変動、カルシウムまたは他のイオン（特にカチオン）流の動態、及び／又は膜を通るカルシウムまたは他のイオン（特にカチオン）の輸送を含む、様々な方法で評価することができる。変更は、そのような統計的に有意である変化であり得る。したがって、例えば、被検細胞および対照細胞中の細胞内カルシウムが異なると言われている場合、そのような差は統計的有意差であり得る。
【０１６９】
本明細書で使用されるような、タンパク質と細胞内カルシウムまたは細胞内カルシウム調節の態様との間の関連性に関する「関係する（ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ）」は、細胞中のタンパク質の発現または活性が減少、変更または除去されるときに、細胞内カルシウムまたは細胞内カルシウム調節の１つ以上の態様が共に又は関連して減少、変更または除去される。発現または活性のそのような変更または減少は、タンパク質のレベルを変更することによるタンパク質をコードする遺伝子の発現の変更によって生じ得る。例えば、ストア感受性カルシウム流入などの細胞内カルシウムの態様に関係するタンパク質は、それ故、細胞内カルシウムまたは細胞内カルシウム調節の態様を提供する又はそれに関与するタンパク質であり得る。例えば、ストア感受性カルシウム流入を提供するタンパク質は、ＳＴＩＭタンパク質及び／又はＯｒａｉタンパク質であり得る。
【０１７０】
本明細書で使用されるように、カルシウムチャネルの成分であるタンパク質は、チャネルを形成する多タンパク質複合体に関与するタンパク質である。
【０１７１】
本明細書で使用されるような、サイトゾルカルシウムのレベルに関連する「基礎」または「静止」は、細胞への又はそこから出る又は細胞内のカルシウムの移動を結果としてもたらす症状にさらされていない、例えば未刺激細胞などの、細胞の細胞質中のカルシウムの濃度に言及している。基礎または静止のサイトゾルカルシウムのレベルは、細胞への又はそこから出るカルシウムの移動を結果としてもたらす症状にさらされていない、例えば未刺激細胞などの、細胞の細胞質中の遊離カルシウム（つまり、細胞のカルシウム結合物質に結合されていないカルシウム）の濃度であり得る。
【０１７２】
本明細書で使用されるような、カチオン、例えばカルシウムを含む、イオンに関する「移動」は、細胞への、細胞から出る、または細胞内の、イオンの移動または再配置（例えば、流れなど）を指す。したがって、イオンの移動は、例えば、細胞外培地から細胞への、細胞内から細胞外培地への、細胞内小器官または貯蔵部位からサイトゾルへの、サイトゾルから細胞内小器官または貯蔵部位への、１つの細胞内小器官または貯蔵部位から別の細胞内小器官または貯蔵部位への、細胞外培地から細胞内小器官または貯蔵部位への、
細胞内小器官または貯蔵部位から細胞外培地への、および細胞の細胞質内の１の位置から別の位置へのイオンの移動であり得る。
【０１７３】
本明細書で使用されるような、細胞への「カチオン進入」または「カルシウム流入」は、細胞の細胞質などの細胞内位置への又は細胞内小器官または貯蔵部位の内腔へのカルシウムなどのカチオンの進入を指す。したがって、カチオン進入は、例えば、細胞外培地から或いは細胞内小器官または貯蔵部位からの細胞の細胞質へのカチオンの移動、あるいは細胞質または細胞外培地からの細胞内小器官または貯蔵部位へのカチオンの移動であり得る。細胞内小器官または貯蔵部位からの細胞質へのカルシウムの移動はまた、細胞内小器官または貯蔵部位からの「カルシウム放出」とも呼ばれる。
【０１７４】
本明細書で使用されるような、「細胞内カルシウムを調節するタンパク質」は、細胞内カルシウムの調節、制御及び／又は変更に関係する細胞タンパク質を指す。例えば、そのようなタンパク質は、限定されないが、静止または基礎の細胞質カルシウムのレベルの維持、または静止または基礎の状態からの細胞内カルシウムの偏向（ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）を含む機構を介して細胞中に伝達されるシグナルに対する細胞反応への関与を含む、様々な方法で、細胞内カルシウムの変更または調整に関係し得る。「細胞内カルシウムを調節するタンパク質」との関連で、「細胞（ｃｅｌｌｕｌａｒ）」タンパク質は、例え、細胞質タンパク質、細胞膜関連タンパク質または細胞内膜タンパク質などの、細胞に関連するタンパク質である。細胞内カルシウムを調節するタンパク質は、限定されないが、イオン輸送タンパク質、カルシウム結合タンパク質、およびイオン輸送タンパク質を調節する調節タンパク質を含む。
【０１７５】
本明細書で使用されるような、用語「改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）」は、疾患、症状または疾病の影響を縮小し、予防し、緩和し、及び／又は減少させて、前記影響がゼロまたは有効にゼロであるような完全な減少を含む、疾患または疾病の改善または疾患または疾病に関連する症状の少なくとも部分的な軽減を引き起こすことを意味する。
【０１７６】
本明細書で使用されるように、「細胞反応」は、細胞への又はそこから出る又は細胞内のイオン移動に起因する細胞反応を指す。細胞反応は、少なくとも部分的に、例えばカルシウムなどのイオンに依存する細胞活性に関連し得る。そのような活性は、例えば、細胞活性化、遺伝子発現、エンドサイトーシス、エキソサイトーシス、細胞輸送およびアポトーシス細胞死を含み得る。
【０１７７】
本明細書で使用されるように、「免疫細胞」は、限定されないが、Ｔ細胞、Ｂ細胞、リンパ球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好酸球、好塩基球、マスト細胞、形質細胞、白血球細胞、抗原提示細胞およびナチュラルキラー細胞などの、免疫系の細胞および免疫反応において機能または活性を実行する細胞を含む。
【０１７８】
本明細書で使用されるように、「サイトカイン」は、分泌細胞または別の細胞の挙動または特性を変更することができる細胞によって分泌された小さな可溶性タンパク質を指す。サイトカインは、サイトカイン受容体に結合し、細胞内の挙動または特性、例えば、細胞の増殖、死、分化を引き起こす。典型的なサイトカインは、限定されないが、インターロイキン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、およびＩＬ−１ ＲＡ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、オンコスタチンＭ、エリトロポイエチン、白血病阻害因子（ＬＩＦ）、インターフェロン、Ｂ７．１（ＣＤ８０としても知られる）、Ｂ７．２（Ｂ７０、ＣＤ８６としても知られる）、ＴＮＦファミリーメンバ（ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＬＴ−β、ＣＤ４０リガンド、Ｆａｓリガンド、ＣＤ２７リガンド、ＣＤ３０リガンド、４−１ＢＢＬ、Ｔｒａｉｌ）、およびＭＩＦを含む。
【０１７９】
「ストア感受性カルシウム流入」または「ＳＯＣＥ」は、細胞内ストアからのカルシウムイオンの放出が細胞膜にわたるイオン流入で調整される機構を指す。
【０１８０】
「ＳＯＣチャネル活性の選択的阻害剤」は、阻害剤がＳＯＣチャネルに選択的であり、他のタイプのイオンチャネルの活性に実質的に影響しないことを意味する。
【０１８１】
「ＣＲＡＣチャネル活性の選択的阻害剤」は、阻害剤がＣＲＡＣチャネルに選択的であり、他のタイプのイオンチャネル及び／又は他のＳＯＣチャネルの活性に実質的に影響しないことを意味する。
【０１８２】
本明細書で使用されるように、用語「カルシウム」は、元素または二価カチオンＣａ２＋を指すために使用され得る。
【０１８３】
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され記載されるが、そのような実施形態が例示目的のみで提供されることは当業者にとって明白となる。多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく当業者に想到される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用され得ることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、これらの請求項の範囲内の方法および構造並びにそれらの同等物が、それによって包含されるものであることが意図されている。
【実施例】
【０１８４】
実施例１：ＧＳＫ−７９７５ＡによるＣＲＡＣチャネル阻害は、マウスおよびヒトの膵腺房細胞中の壊死をブロックする（Ｂｌｏｃｋｓ）
マウスの膵腺房細胞（ＰＡＣ）を抽出し、ＧＳＫ−７９７５Ａの存在下または不存在下で担体（対照）または天然の胆汁酸ＴＬＣＳ（タウロリソコール酸 ３−硫酸塩）でインキュベートした。細胞を、ヨウ化プロピジウムと接触させ、細胞壊死に関して分析した。インビトロでの個々の細胞に対するＴＬＣＳ処置は、胆石、またはインビボでの膵液分泌中の他の閉塞（ｂｌｏｃｋａｇｅ）の効果を模倣する。
【０１８５】
図１Ａで示されるように、ＴＬＣＳは、実験機関の間に細胞の約４５％において壊死を誘発した。１０μＭのＧＳＫ−７９７５Ａの添加は、このパーセント壊死を半分の約２３％に減少させた。アスタリスクは統計的に有意な変化を示す。ＴＬＣＳで処置されてない細胞は、約１０％の壊死を実証した。この結果は、ＧＳＫ−７９７５Ａが、マウスＰＡＣに対するＴＬＣＳの壊死誘発性効果を低下させることを実証している。
【０１８６】
ヒトＰＡＣを抽出し、ＧＳＫ−７９７５Ａの存在下または不存在下で担体（対照）または天然の胆汁酸ＴＬＣＳでインキュベートした。細胞を、ヨウ化プロピジウムと接触させ、細胞壊死に関して分析した。インビトロでの個々の細胞に対するＴＬＣＳ処置は、胆石、またはインビボでの膵液分泌中の他の閉塞の効果を模倣する。
【０１８７】
図１Ｂで示されるように、ＴＬＣＳは、実験機関の間に細胞の約４５％において壊死を誘発した。１０μＭのＧＳＫ−７９７５Ａの添加は、このパーセント壊死を約３０％に減少させた。アスタリスクは統計的に有意な変化を示す。ＴＬＣＳで処置されてない細胞は、約２３％の壊死を実証した。この結果は、ＧＳＫ−７９７５Ａが、ヒトＰＡＣに対するＴＬＣＳの壊死誘発性効果を低下させることを実証している。
【０１８８】
実施例２：ＣＲＡＣチャネル阻害剤（ＧＳＫ−７９７５Ａ）は、ＡＰのマウスモデルにおいて組織病理学的変化をブロックする
膵臓の組織病理学的進行に対するＣＲＡＣ阻害剤の効果を評価するために、マウスの急性膵炎モデルを使用した。マウスの膵臓において標準のカルシウムシグナル伝達経路におけるＣＣＫ受容体を過剰刺激するために、セルレインを使用する。胆石誘発性急性膵炎において経験されるように、過剰の胆汁酸のシミュレーションによって急性膵炎を誘発するために、ＴＬＣＳを使用する。アルコール誘発性急性膵炎をシミュレートするために、脂肪酸エチルエステル（ＦＡＥＥ）を使用する。マウスを、急性膵炎用試薬（セルレイン（図２Ａ）、ＴＬＣＳ（図２Ｂ）、またはＦＡＥＥ（図２Ｃ））単独で、またはＣＲＡＣ阻害剤のＩＣ５０の１０ｘまたは４０ｘでのＣＲＡＣ阻害剤ＧＳＫ−７９７５Ａで処置した。
【０１８９】
ＧＳＫ−７９７５Ａが、ＣＲＡＣ阻害剤がない状態で試薬で処置したマウスと比較して、処置したマウスの合計の組織病理学的スコアを大きく低下させることが観察されている。この効果は、統計的に有意であり、１０ｘＩＣ５０よりも４０ｘＩＣ５０で実質的により顕著であったが、より低い濃度で観察された。アスタリスクは統計的に有意な変化を示す。そのインビトロでのＩＣ５０値の１０倍または４０倍を超える組織レベルを達成する用量でのＧＳＫ−７９７５Ａは、膵臓の病理組織診断（ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ）の著しい低下をもたらす。
【０１９０】
図２Ａ、２Ｂおよび２Ｃで示された結果は、ＣＲＡＣ阻害剤が急性膵炎の組織病理学的症状を改善することができることを示している。この効果は、誘発剤またはモデル化されている急性膵炎のタイプとは無関係に観察される。
【０１９１】
実施例３：化合物ＩおよびＧＳＫ−７９７５Ａは、ＣＲＡＣチャネルを阻害する
化合物ＩおよびＧＳＫ−７９７５Ａを、ＣＲＡＣチャネルに対するそれらの阻害効果に関して分析した。Ｏｒａｉ１／ＳＴＩＭ１およびＯｒａｉ２／ＳＴＩＭ１を含むチャネルを分析した。図３Ａで示されるように、化合物Ｉが、１１９ｎＭの平均のＩＣ５０でＯｒａｉ１／ＳＴＩＭ１チャネルを、および８９５ｎＭの平均のＩＣ５０でＯｒａｉ２／ＳＴＩＭ１チャネルを阻害したと判定された。図３Ｂで示されるように、ＧＳＫ−７９７５Ａが、３９８ｎＭの平均のＩＣ５０でＯｒａｉ１／ＳＴＩＭ１チャネルを、および１４５３ｎＭの平均のＩＣ５０でＯｒａｉ２／ＳＴＩＭ１チャネルを阻害したことが判定された。化合物Ｉは、ＧＳＫ−７９７５Ａと比較して、Ｏｒａｉ１タイプのＣＲＡＣチャネルに対して約４倍より強力である。両方の化合物は、Ｏｒａｉ２タイプのＣＲＡＣチャネルよりもＯｒａｉ１に対してより強力である。
【０１９２】
これらの結果は、カルシウムシグナル伝達に対するＧＳＫ−７９７５Ａのために観察された効果が、ＣＲＡＣ阻害剤に対して一般化することができること、およびＧＳＫ−７９７５Ａ以外のＣＲＡＣ阻害剤が、幾つかのパラメーターでＧＳＫ−７９７５Ａよりも優れているかもしれないことを示している。
【０１９３】
実施例４：化合物Ｉは、マウスの膵腺房細胞においてストア感受性Ｃａ２＋流入（ＳＯＣＥ）をブロックする
マウスＰＡＣを分離し、ＥＲへのカルシウム再取り込みに対するＣＲＡＣ阻害剤の効果に関して分析した。細胞を、シクロピアゾン酸（ＣＰＡ）単独で（図４Ａ）、またはＣＲＡＣ阻害剤化合物Ｉと組み合わせて（図４Ｂ）処置して、ＣＲＡＣチャネルを活性化し、Ｃａ２＋を放出する。カルシウム放出の１５分後、細胞に過剰のカルシウムを提供し、ＥＲへのカルシウム取り込みに関してモニタリングした。ＣＲＡＣの阻害剤で処置した細胞が、カルシウムの再取り込みを実証しないことが観察される。
【０１９４】
この結果は、ＣＲＡＣ阻害剤が、シグナル伝達の続くラウンドのためにＥＲをカルシウムで再充填する細胞の能力をブロックし得ることを示す。
【０１９５】
実施例５：化合物ＩおよびＧＳＫ−７９７５Ａは、用量依存的にマウスの膵腺房細胞中のＳＯＣＥをブロックする
マウスＰＡＣを、ＣＲＡＣ阻害剤化合物Ｉ（図５Ａ）またはＧＳＫ−７９７５Ａ（図５Ｂ）で処置し、カルシウム取り込みのそれらの速度に関してモニタリングした。両方のＣＲＡＣ阻害剤は、７００ｎＭの阻害剤での処置後に、５０％の対照レベルに対するＥＲへのストア感受性カルシウム流入の速度を低下させた。化合物Ｉは、１０ｍＭで再取込みの１００％をブロックする。
【０１９６】
本実施例は、複数のＣＲＡＣ阻害剤が各々、哺乳動物ＰＡＣにおいてＳＯＣＥを阻害するように作用することを実証している。
【０１９７】
実施例６：化合物Ｉは、マウスの膵腺房細胞においてＣＣＫ誘発性Ｃａ２＋流入をブロックする。
マウスＰＡＣを、１０ｎＭのＣＣＫでの処置後に、それらのカルシウム取り込みに関してモニタリングした。細胞をＣＣＫで処置し、その後、細胞に１．８ｍＭのカルシウムを提供し、カルシウム再取り込みをモニタリングした。ＣＲＡＣ阻害剤で予め処置された細胞（図６Ｂ）が、未処置の細胞（図６Ａ）と比較して、実質的に縮小したカルシウム再取り込みを実証したことが観察された。化合物Ｉでの予めの処置は、カルシウム再取り込みを対照のほぼ０％に低下させた。ＧＳＫ−７９７５Ａは、カルシウム再取り込みを対照の約３０％に低下させた。
【０１９８】
これらの結果は、ＣＲＡＣ阻害剤が、ＰＡＣ中の過活動性のカルシウムシグナル伝達の減少において効果的であり得ることを示している。
【０１９９】
実施例７：化合物Ｉは複数のサイトカインを阻害する
化合物Ｉを、多くのサイトカインに対するその阻害効果に関して試験した。サイトカインのＩＮＦ−ガンマ、ＩＬ−４、およびＩＬ−４受容体を腺房細胞上で発現させ、サイトカインのＩＬ−１ベータ、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＴＮＦ−アルファを腺房細胞中で発現させ、およびＴ細胞機能において重要なサイトカインである、ＩＬ−２およびＩＬ−７を、ＣＲＡＣ阻害剤化合物Ｉの阻害効果に関して試験した。バルクの（ｂｕｌｋ）ヒトＰＢＭＣのけるＴ細胞を、４８時間、緩衝液＋１０％の血清中でプレート結合した抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８で刺激した、  放出されたサイトカインを、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅのＬｕｍｉｎｅｘによって測定した。結果を図７に示す。ヒトＰＢＭＣでは、化合物Ｉは、Ｔ細胞において重要な役割を果たす複数のサイトカインの放出を強力に阻害する。
【０２００】
これらのサイトカインデータは、ＰＡＣデータと一緒に、化合物Ｉが急性膵炎において二重効果を有しており、免疫細胞および膵腺房細胞のシグナル伝達経路と死の両方を阻害するという結論を支持している。
【０２０１】
実施例８：化合物Ｉは、急性膵炎のマウスのカルシニューリンモデルにおいて強い効果を示す。
マウスを、予防的にＣＲＡＣ阻害剤またはビヒクルで処置し、その後、ＣＣＫで負荷を与え（ｃｈａｌｌｅｎｇｅｄ）、急性膵炎を引き起こす。予防的に腹腔内（ｉ．ｐ．）投与された化合物Ｉは、マウスの膵臓（Ｃ５７Ｂ６マウス）においてセルレイン誘発性病態の著しい及び用量依存的な減少をもたらした。この効果は、５ｍｇ／ｋｇでの陽性対照ＣｓＡより著しく下回っており、用量依存的には増大した。図８Ａを参照。該処置は、腹腔内注射後の膵臓における化合物Ｉレベルの用量比例的な増加を実証し（図８Ｂを参照）、これは上記の図８Ａでの陽性結果に対応している。
【０２０２】
これらの結果は、急性膵炎を引き起こす又は急性膵炎のリスクを増大させる疑いのある第２の薬物の前に又はそれと共に、ＣＲＡＣ投与が、急性膵炎のリスクから予防的に保護し得る又はそれを低下させ得ることを示している。
【０２０３】
実施例９：化合物Ｉは、急性膵炎のマウスのセルレインモデルにおいて血清アミラーゼおよび血清リパーゼのレベルを低下させる
マウスを、処置しなかったか（標準）、ＣＣＫのみで処置したか（ビヒクル）、または示された用量でＣｓＡまたはＣＲＡＣ阻害剤と組み合わせたＣＣＫで処置した。血清アミラーゼ活性（図９Ａ）および血清リパーゼ活性（図９Ｂ）（ＩＵ／Ｌ）を測定した。
【０２０４】
ＣＲＡＣ阻害剤化合物Ｉは、２０ｍｇ／ｋｇの最大濃度で陽性対照ＣｓＡと同様に又はそれより優れて作用した。化合物Ｉは、セルレイン誘発性の血清アミラーゼおよび血清リパーゼ活性の著しい及び用量依存的な減少をもたらした。
【０２０５】
実施例１０：化合物Ｉは、治療上のマウスのセルレインモデルにおいて膵臓の病態を減少させる。
７回の１時間ごとのセルレインの腹腔内注射を、膵炎を誘発するために行い、１回目の注射の８時間後に動物を屠殺した。化合物Ｉを、第１のセルレイン注射（予防）の３０分前、または３回目の注射（治療）後に腹腔内投与した。ＣｓＡを、化合物Ｉと同じスケジュールで経口（ｐ．ｏ．）投与した。結果を図１０に示す。
【０２０６】
組織病理学的スコアを、腺房細胞の変性、凝固壊死、および炎症の観察および浮腫の測定値（ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ）に照らして測定した。化合物Ｉは、３回目のセルレイン注射後に投与されたときに、膵臓中のセルレイン誘発性病態の著しい３５％の減少をもたらし、これは、治療モードでの効果と一致していた。化合物Ｉでの予防処置はまた、病態を２６％減少させた。
【０２０７】
その結果は、化合物ＩなどのＣＲＡＣ阻害剤が、予防的または治療的に投与されたときに、膵臓の組織病理学的スコアに対して相当な効果があることを示している。
【０２０８】
実施例１１：化合物Ｉは、マウスの膵腺房細胞においてＴＬＣＳ誘発性Ｃａ２＋流入をブロックする。
マウスＰＡＣを、５００μＭのＴＬＣＳおよび０．１μＭまたは３μＭのＣＲＡＣの阻害剤化合物Ｉで処置した。サイトゾルカルシウムのレベル（Ｆ３４５／Ｆ３８０比率として測定された）を、各処置のために測定した。ＴＬＣＳは、細胞内ストア（図示せず）からＣａ２＋を放出し、ＳＯＣＥを開始する。この実験では、１μＭまたは３μＭの化合物Ｉは、ＴＬＣＳ誘発性Ｃａ２＋流入を完全にブロックした。結果を図１１に示す。
【０２０９】
この結果は、ＣＲＡＣ阻害剤が、哺乳動物における胆石関連の急性膵炎においてカルシウムシグナル伝達に正の効果をもたらすことに有効であり得ることを示す。
【０２１０】
実施例１２：化合物Ｉおよび他のＣＣＩは、マウスの膵腺房細胞においてＴＬＣＳ誘発性アミラーゼ放出を阻害する
ＰＡＣからのアミラーゼ放出には、ＥＲカルシウム依存性およびＣＲＡＣ／サイトゾルカルシウム依存性の要素（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）がある。カルシウム依存性要素を、二価カチオンのキレート剤ＥＧＴＡの導入によってブロックする。マウスの腺房細胞を、ＴＬＣＳ、および化合物Ｉ、ＧＳＫ−７９７５Ａまたは化合物ＩＩなどの、ビヒクル、ＥＧＴＡ、またはＣＲＡＣ阻害剤で処置し、アミラーゼ放出に関してモニタリングした。ＣＲＡＣ阻害剤がアミラーゼ放出に対するそれらの効果においてＥＧＴＡを模倣したことが観察されている。図１２を参照。
【０２１１】
この結果は、ＣＲＡＣ阻害剤が、ＴＬＣＳ誘発性のカルシウム放出後にＥＲへのカルシウムの再取り込みをブロックし、それによって、アミラーゼ放出の阻害に対するＥＧＴＡの効果を模倣することを示している。
【０２１２】
実施例１３：化合物Ｉは、マウスの膵腺房細胞においてＴＬＣＳ誘発性壊死を阻害する
マウスＰＡＣを、ＤＭＳＯ、ＤＭＳＯ＋５００μＭのＴＬＣＳ、またはＤＭＳＯ＋５００μＭのＴＬＣＳ＋１μＭのＣＲＡＣの阻害剤化合物Ｉで処置した。細胞壊死を、％ＰＩ取り込みとして測定した。ＣＲＡＣ阻害剤化合物Ｉは、マウスＰＡＣにおいてＴＬＣＳ誘発性壊死を阻害する。
【０２１３】
これらのデータは、Ｃａ２＋およびアミラーゼのデータと一緒に、化合物ＩがＡＰのＴＬＣＳモデルにおいて効果的であることを示している。
【０２１４】
実施例１４：急性膵炎の患者における化合物Ｉ、ＧＳＫ−７９７５Ａ、および化合物ＩＩの化合物の安全性および効果の第ＩＩ相試験
この第ＩＩ相試験の目的は、急性膵炎および付随するＳＩＲＳの患者における、化合物Ｉ、ＧＳＫ−７９７５Ａ、および化合物ＩＩなどのカルシウムシグナル伝達阻害剤、または化合物Ａの群から選択される化合物の単回および繰り返しの静脈注射の安全性、耐性、ＰＫ、ＰＤ、および効果を調査することにある。
【０２１５】
患者：試験は、試験のエントリーで２以上のＳＩＲＳスコアと評価された、中程度または重度の膵炎を進行させる高リスクの３０人の患者を登録する。
【０２１６】
基準：
包含基準：
・  すべての被験体は、試験の間に、および男性に関しては投薬後少なくとも１２週間および女性に関しては投薬後３２週間、妊娠していないことを保証するために、許容可能な避妊を使用しなければならない。
・  ５５−９５ｋｇの体重範囲に加えて、１８．５−３５ｋｇ／ｍ２の範囲内の肥満度指数。
・  被験体は、インフォームドコンセントを与えることができなければならず、試験要件およびタイムテーブルに従うことができる；
・  １８歳以上の男性および女性の被験体が適格である。
・  被験体は、急性膵炎の発症が生涯で初めでなければならない。
・  急性膵炎の診断は、以下の３つの基準の２つに基づいていなければならない：（１）典型的な上腹部痛；（２）正常上限の少なくとも３倍の血清アミラーゼ及び／又はリパーゼの上昇；（３）造影剤強調のＣＴスキャンまたは腹部の超音波画像が急性膵炎の変化を実証している。
・  被験体は、現在の膵炎発症のアルコール性、高トリグリセリド血症、または胆汁性の病因を支持する病歴を実証しなければならない（胆管膵炎については、超音波画像は試験のスクリーニング時に結石閉塞（ｓｔｏｎｅ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）を除外しなければならない）。
・  被験体は、３以上のＢＩＳＡＰスコアを実証しなければならない。
・  試験の処置開始が、症状発症の４８時間以内に可能である。
【０２１７】
除外基準：
・  翌週に侵襲的胆管内介入（例えばＥＲＣＰ）の高い可能性。
・  膵炎の再発。
・  試験のエントリーでの膵臓壊死のＣＴ証拠。
・  重度の慢性腎不全（３０ｍＬ／分の処方での又は腎透析に依存した、腎臓病における食事の変更）。
・  クラスＩＩまたはそれ以上のニューヨーク心臓協会心不全。
・  酸素依存性の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）。
・  肝硬変。
・  重度の貧血症（８ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン）。
・  試験のエントリー時に３５％未満の又は４５％を超えるヘマトクリット（試験の処置が症状の発症の４８時間以内に開始する限り、無作為化の前にヘマトクリットを補正するために、流体が投与され得る）。
・  試験のエントリーでの２５０ＩＵ／Ｌを超える血清アラニンアミノトランスフェラーゼ。
・  試験のエントリーでの上行性胆管炎の臨床的疑い。
・  活動性の消化管出血。
・  寛解中ではない現在の悪性腫瘍（皮膚の基底細胞癌以外）。
・  精神状態の変化。
・  現在の授乳または妊娠。
・  十分且つ有効な避妊方法を使用しようとしない、出産の可能性のある女性（閉経後２年未満または外科的に滅菌されていない）。
・  治験薬の成分に対する既知の過敏性。
・  研究者またはスポンサーとの依存した関係性。
・  本臨床試験の間、または本臨床試験の開始前３０日以内の治験薬の試験への参加。
【０２１８】
試験デザイン：試験は、プラセボ群を７日間連続で毎日２回ＣＲＡＣ阻害剤で静脈内に処置したＣＲＡＣ阻害剤の群と比較する、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設、多国籍、パラレルアームの試験である。
【０２１９】
試験は、試験のエントリーで２以上のＳＩＲＳスコアと評価された、中程度または重度の膵炎を進行させる高リスクの４５人の患者を登録する。
【０２２０】
試験の主要エンドポイントは、ＳＩＲＳスコアまたはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血漿レベルの変化によって反映された、急性膵炎中の全身炎症に対するＣＲＡＣ阻害剤の効果である。
【０２２１】
臨床試験での物質の投与は、急性膵炎症状の発症の２４時間以内、または入院の１８時間以内に開始する。被験体は、２回の投与のうち１回の投与でＣＲＡＣ阻害剤を、またはプラセボを受けるために、１：１の比率で無作為化される。各２時間の注入の終わりのＣＲＡＣ阻害剤の血清レベルもモニタリングされる。
【０２２２】
個々の被験体当たりの試験の持続時間は１４日間であり、スクリーニング評価、少なくとも７日間の院内の観察期間の一部である、その後の最大７日間の二重盲検の処置期間、および１４日目の最終的なフォローアップ訪問で構成される。
【０２２３】
主要評価項目：
・  Ｃ反応性タンパク質の血清中濃度。
・  ４８時間でのＳＩＲＳの変化。
・  血液アミラーゼおよびリパーゼのレベル。
【０２２４】
副次的評価項目、ＣＲＡＣ阻害剤対プラセボ：
・  慣例の安全性臨床検査によるこの患者集団におけるＣＲＡＣ阻害剤の安全性。
・  身体検査および生命徴候のモニタリング、ＥＣＧおよび有害事象報告。
・  他の血漿炎症性マーカー（インターロイキン−６、マトリックスメタロプロテアーゼ９、腫瘍壊死因子アルファなど）に対するＣＲＡＣ阻害剤の効果。  
・  膵炎の臨床経過に対するＣＲＡＣ阻害剤の効果（急性膵炎の重症度に対するベッドサイド指標（ＢＩＳＡＰ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）および急性・慢性生理学的分類評価ＩＩ（ＡＰＡＣＨＥ ＩＩ）のスコアなどの、臨床的な評定尺度の変化、および造影剤強調の腹部コンピューター断層撮影（ＣＴ）に基づく）
・  経時的臓器不全評価（ＳＯＦＡ）スコアの進行
・  多臓器機能不全スコア（ＭＯＤＳ）の進行
・  全身性炎症反応症候群の進行
・  炎症性および抗炎症性のメディエーター（ＩＬ−１ＲＡ、ＩＬ−１０、ＩＬ−６、ＩＬ−１８、ＴＮＦ−α、ＩＣＡＭ−１、ＩＬ−１０など）の進行。
・  高い依存性または集中治療室および入院の長さに対する注意の増大。
【０２２５】
実施例１５：化合物Ｉは、感染したＶｅｒｏＥ６細胞のフニンウイルスの出芽を阻害する。
弱毒生Ｃａｎｄｉｄ−１ ＪＵＮＶに感染したＶｅｒｏＥ６細胞を、ＤＭＳＯ、ＤＭＳＯ＋５００μＭのＴＬＣＳ、ＤＭＳＯ＋５００μＭのＴＬＣＳ＋１μＭのＣＲＡＣ阻害剤化合物Ｉ、ＤＭＳＯ＋５００μＭのＴＬＣＳ＋１０μＭの化合物Ｉ、ＤＭＳＯ＋５００μＭのＴＬＣＳ＋２５μＭの化合物Ｉ、またＤＭＳＯ＋５００μＭのＴＬＣＳ＋５０μＭの化合物Ｉで処置する。これらの細胞から産生された感染性ビリオンを、フォーカス形成アッセイ中で定量化する。ＪＵＮＶフォーカスの列挙（Ｅｎｕｍｅｒａｔｉｏｎ）は、化合物Ｉによる処置後のＪＵＮＶウイルス産生の統計的に有意な、用量依存性の減少を明らかにしている。
【０２２６】
これらのデータは、Ｃａ２＋データと一緒に、化合物Ｉが、ＪＵＮＶウイルスのウイルスの出芽の阻害に効果的であることを示している。
【０２２７】
実施例１６：化合物Ｉは、ストア感受性Ｃａ２＋流入依存性のＴｈ１、Ｔｈ２、およびＴｈ１７の分化を特異的に阻害する。  
Ｔｈ１、Ｔｈ２、およびＴｈ１７の極性化状態下で培養されたナイーブな刺激されたネズミＴ細胞を、ＤＭＳＯ、ＤＭＳＯ＋５００μＭのＴＬＣＳ、またはＤＭＳＯ＋５００μＭのＴＬＣＳ＋１μＭのＣＲＡＣの阻害剤化合物Ｉで処置する。ストア感受性Ｃａ２＋流入（ＳＯＣＥ）を各処置において定量化する。化合物Ｉは、ナイーブ、Ｔｈ１、またはＴｈ２の細胞におけるよりも、分化されたＴｈ１７細胞において、より強くＳＯＣＥをブロックする。さらに、Ｔｈ１７細胞によるＩＬ−１７Ａ産生は、化合物Ｉの存在下において、Ｔｈ１およびＴｈ２の細胞による、それぞれ、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−４の産生と比較したときに、より深刻に影響される。
【０２２８】
これらのデータは、Ｃａ２＋および追加の転写因子（つまり、ＩＬ−１７Ａ、ＲＯＲα、およびＲＯＲγｔ）の発現データと一緒に、化合物Ｉが、Ｔｈ１７分化の阻害に効果的であることを示している。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
2018506553.tif 000008
【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
2018506553.tif 000011
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８Ａ】
2018506553.tif 000019
【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
2018506553.tif 000021
【図９Ｂ】
2018506553.tif 000022
【図１０】
2018506553.tif 000023
【図１１】
2018506553.tif 000024
【図１２】
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【国際調査報告】
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2018506553.tif 000028
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