(57)【要約】【課題】  感受性菌だけでなく、耐性菌に対しても強力な抗菌活性を示し、同時に経口吸収のための優れた溶解性およびヒトにおける使用に適応する安全性プロファイルを有する、新規な作用メカニズムを有する新たな抗生物質が必要とされている。【解決手段】  鋭意検討の結果、本発明者らは、一般式（Ｉ）で表される化合物  【化１】2018529696.tif 000119立体異性体、または薬学的に許容されるその塩が、ＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニットを阻害し、感染症の治療のために、優れた溶解性およびヒトにおける使用に適応する安全性プロファイルを有することを見出した。【選択図】なし
2018529696.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2018529696.tif 000111
（式中、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、
Ａは、以下の式：
【化２】
2018529696.tif 000112
を表し、但し、一般式（Ｉ）には、例えば、イミダゾール環の異なる位置に水素を有する互変異性体が含まれる）
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）の化合物が、以下の構造：
【化３】
2018529696.tif 000113
（式中、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、
Ａ’は、以下の式：
【化４】
2018529696.tif 000114
を表す）
を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒがメチルまたはエチルを表す、請求項１または２に記載の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
化合物が、
４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシ−１−［５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、
４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、
４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、
４−クロロ−５−エチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、
４−クロロ−５−エチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、
４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシ−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドが、図２および５に示されるパターンに実質的に従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）スペクトルによって特徴づけられる、Ｉ型またはＩＩ型から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドが、図８に示されるパターンに実質的に従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）スペクトルによって特徴づけられる、Ａ型と称する結晶性固体である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドが、図９に示されるパターンに実質的に従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）スペクトルによって特徴づけられる、Ｂ型と称する結晶性固体である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
有効成分として、治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項９】
細菌感染症の治療に使用するための、式（Ｉ）：
【化５】
2018529696.tif 000115
（式中、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、
Ａは、以下の式：
【化６】
2018529696.tif 000116
を表し、但し、一般式（Ｉ）には、例えば、イミダゾール環の異なる位置に水素を有する互変異性体が含まれる）
の構造または薬学的に許容されるその塩を有する、ＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニット阻害剤。
【請求項１０】
【化７】
2018529696.tif 000117
（式中、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、
Ａ’は、以下の式：
【化８】
2018529696.tif 000118
を表す）
によって表される、請求項９に記載のＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニット阻害剤。
【請求項１１】
前記細菌感染症が、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、エンテロコッカス属、クロストリジウム属、バチルス属、コリネバクテリウム属、およびリステリア属の種から選択されるグラム陽性細菌によって引き起こされる、請求項９または１０に記載のＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニット阻害剤。
【請求項１２】
前記細菌感染症が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、およびバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）から選択される耐性菌によって引き起こされる、請求項９〜１１のいずれか一項に記載のＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニット阻害剤。
【請求項１３】
前記細菌感染症が、にきび、膿痂疹、吹き出物、蜂巣炎毛包炎、フルンケル、癰、熱傷様皮膚症候群、肺炎、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素性ショック症候群、気管支炎、鼻炎、急性副鼻腔炎、中耳炎、結膜炎、菌血症、敗血症、骨髄炎、敗血症性関節炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、尿路感染症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、尋常性ざ瘡、淋病、ガス壊疽、食中毒、破傷風、ボツリヌス中毒、下痢、偽膜性大腸炎、中毒性巨大結腸、および結腸穿孔から選択される、請求項９〜１２のいずれか一項に記載のＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニット阻害剤。
【請求項１４】
前記細菌感染症が、市中呼吸器感染症、院内感染症、またはクロストリジウム・ディフィシル感染症から選択される、請求項９〜１３のいずれか一項に記載のＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニット阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗菌活性を有し、安全性の面でも優れているヒドロキシアルキルチアジアゾール化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。さらに本発明は、薬学的有効成分として、ヒドロキシアルキルチアジアゾール化合物、その多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｈ）、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は、感染症を治療および／または予防するために有用なヒドロキシアルキルチアジアゾール化合物、その多形、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトで疾患を引き起こすいくつかのグラム陽性細菌種がある。最も一般的な生物としては、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、およびリステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）の種が挙げられる。一般的なグラム陽性生物による感染症は、抗生薬物耐性の増加傾向により、治療がより難しくなってきている。
【０００３】
そのような治療が困難な耐性菌の例としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、ＰＲＳＰ）、およびバンコマイシン耐性腸球菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、ＶＲＥ）が挙げられる。
【０００４】
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）は、にきび、膿痂疹、吹き出物（ｂｏｉｌ）、蜂巣炎毛包炎、フルンケル、癰、熱傷様皮膚症候群、肺炎、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素性ショック症候群および敗血症などの様々な疾病を引き起こしうる。黄色ブドウ球菌は、院内感染の最も一般的な原因の１つである。肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）は、市中肺炎、気管支炎、鼻炎、急性副鼻腔炎、中耳炎、結膜炎、髄膜炎、菌血症、敗血症、骨髄炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、および脳膿瘍などの多くの種類の感染症を引き起こしうる。エンテロコッカス属は、尿路感染症、菌血症、心内膜炎、憩室炎、および髄膜炎を引き起こしうる。
【０００５】
クロストリジウム・ディフィシル感染症（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、ＣＤＩ）は、別の困難なグラム陽性細菌感染症である。ＣＤＩ関連死は、高病原性ＮＡＰ１／０２７株の蔓延により増加している。現在の治療法では２３％を超える再発に至り、この病原性株に対して限界がある。
【０００６】
グラム陰性細菌のインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）は、耳の感染症、菌血症、市中呼吸器感染症、肺炎、および急性細菌性髄膜炎を含むがこれらに限定されない、多くの種類の感染症を引き起こしうる。
【０００７】
細菌感染症の治療は、既存の抗生物質に対する耐性の発達、高病原性株の蔓延、およびより有効な新規の抗菌剤が入手不能であることにより、ますます困難で費用を要するようになっている。
【０００８】
上記事実に鑑み、本発明の発明者らは、新規の作用メカニズムを有する、新規のクラスの抗菌剤が存在すべきであると理解した。鋭意検討の後に、本発明の発明者らは、ＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニットを標的とする新規の化合物を発見し、それにより世界中の数百万人の患者の必要性を満たそうとしている。
【０００９】
新規の作用メカニズムを有する抗生物質の開発において、ＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットを標的とする合成阻害剤は当技術分野で知られている。例えば、ＷＯ２００５／０２６１４９、ＷＯ２００６／０８７５４３、ＷＯ２００６／０８７５４４、ＷＯ２００６／０８７５４８、ＷＯ２００６／０９２５９９、ＷＯ２００６／０９２６０８、ＷＯ２００８／１５２４１８、ＷＯ２００８／０２０２２２、ＷＯ２００８／０２０２２７、ＷＯ２００８／０２０２２９、ＷＯ２０１０／０１３２２２、ＷＯ２０１０／０６７１２３、およびＷＯ２０１０／０６７１２５は、抗菌活性を有するピロール誘導体を記載している。ＷＯ２００７／０７１９６５は、二環式ヘテロ芳香族化合物を記載している。ＷＯ２０１４／５７４１５は、キノリン系化合物を記載している。これらの化合物は、不十分な活性、低い水溶性、および毒性の問題を有していた。さらに、引用した文献のいずれもイミダゾール誘導体を開示していない。
【００１０】
参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２００９／０８４６１４は、イミダゾール誘導体を記載している。ＷＯ２００９／０８４６１４に開示される化合物は、良好な特性、例えば、十分なｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗菌活性を有し、細胞毒性を有しない。しかしながら、チアジアゾール置換基を有する化合物番号１５０は、動物感染モデルにおいて有効でなく、したがってヒトにおける使用に適さないという問題があった。
【００１１】
【化１】
2018529696.tif 000003
【００１２】
さらに、経口吸収のための溶解性が、本特許出願で以下に開示されている化合物と比較して低い。
【００１３】
驚くべきことに、本発明のヒドロキシアルキルチアジアゾール化合物は、十分なｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗菌活性を示し、細胞毒性がなく、経口吸収のための良好な水溶性を示すだけでなく、著しく良好な有効性と安全性を示し、したがってヒトにおける使用に適している。
【００１４】
このように、本発明は、細菌感染症、例えば、限定されないが、市中呼吸器感染症、院内感染症、尿路感染症、およびクロストリジウム・ディフィシル感染症を引き起こす厄介な細菌による地球規模の深刻な健康問題に関する課題に対処する新たな抗生物質への大きな期待をもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の発明者らが理解するように、感受性菌だけでなく、耐性菌に対しても強力な抗菌活性を示し、同時に経口吸収のための優れた溶解性およびヒトにおける使用に適応する安全性プロファイルを有する、新規の作用メカニズムを有する新たな抗生物質が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
鋭意検討の結果、本発明者らは、一般式（Ｉ）で表される化合物または薬学的に許容されるその塩が、ＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニットを阻害することを見出した。特に本発明の化合物は、強力な抗菌活性を示し、優れた溶解性およびヒトにおける使用に適応する安全性プロファイルを有する。
【００１７】
したがって、一態様では、本発明は、以下を提供する：
【００１８】
［１］一般式（Ｉ）
【００１９】
【化２】
2018529696.tif 000004
【００２０】
（式中、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、
Ａは、以下の式：
【００２１】
【化３】
2018529696.tif 000005
【００２２】
を表し、但し、一般式（Ｉ）には、例えば、イミダゾール環の異なる位置に水素を有する互変異性体が含まれる）
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００２３】
［２］一般式（Ｉ）の化合物が、以下の構造：
【００２４】
【化４】
2018529696.tif 000006
【００２５】
を有する、［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００２６】
［３］一般式（Ｉ）の化合物が、以下の構造：
【００２７】
【化５】
2018529696.tif 000007
【００２８】
（式中、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、
Ａ’は、以下の式：
【００２９】
【化６】
2018529696.tif 000008
【００３０】
を表す）
を有する、［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００３１】
［４］Ａ’が、以下の式：
【００３２】
【化７】
2018529696.tif 000009
【００３３】
を表す、［３］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００３４】
［５］一般式（Ｉ）の化合物が、以下の構造：
【００３５】
【化８】
2018529696.tif 000010
【００３６】
を有する、［１］または［３］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００３７】
［６］一般式（Ｉ）の化合物が、以下の構造：
【００３８】
【化９】
2018529696.tif 000011
【００３９】
を有する、［１］または［４］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００４０】
［７］一般式（Ｉ）の化合物が、以下の構造：
【００４１】
【化１０】
2018529696.tif 000012
【００４２】
を有する、［１］または［４］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００４３】
［８］一般式（Ｉ）の化合物が、以下の構造：
【００４４】
【化１１】
2018529696.tif 000013
【００４５】
を有する、［１］または［４］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００４６】
［９］Ｒがメチルを表す、［１］〜［８］のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００４７】
［１０］Ｒがエチルを表す、［１］〜［８］のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００４８】
［１１］化合物が、
４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシ−１−［５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物番号１）、
４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物番号２）、
４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物番号３）、
４−クロロ−５−エチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物番号４）、
４−クロロ−５−エチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物番号５）、
４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物番号６）、
４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシ−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物番号７）、
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物番号８）、
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物番号９）、
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物番号１０）、
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物番号１１）
から選択される、［１］〜［１０］のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００４９】
［１２］図２に示されるパターンに実質的に従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）スペクトルによって特徴づけられる、４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの２／３水和物結晶形。
【００５０】
［１３］図５に示されるパターンに実質的に従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）スペクトルによって特徴づけられる、４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの無水物結晶形。
【００５１】
［１４］図８に示されるパターンに実質的に従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）スペクトルによって特徴づけられる、４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの結晶形。
【００５２】
［１５］図９に示されるパターンに実質的に従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）スペクトルによって特徴づけられる、４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの結晶形。
【００５３】
［１６］４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの無水物結晶形。
【００５４】
［１７］有効成分として、治療上有効な量の［１］〜［１６］のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【００５５】
［１８］細菌感染症を治療または予防するために投与される、［１７］に記載の医薬組成物。
【００５６】
［１９］前記細菌感染症が、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、エンテロコッカス属、クロストリジウム属、バチルス属、コリネバクテリウム属、およびリステリア属の種から選択されるグラム陽性細菌によって引き起こされる、［１８］に記載の医薬組成物。
【００５７】
［２０］前記細菌感染症が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、およびバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）から選択される耐性菌によって引き起こされる、［１８］に記載の医薬組成物。
【００５８】
［２１］前記細菌感染症が、にきび、膿痂疹、吹き出物、蜂巣炎毛包炎、フルンケル、癰、熱傷様皮膚症候群、肺炎、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素性ショック症候群、気管支炎、鼻炎、急性副鼻腔炎、中耳炎、結膜炎、菌血症、敗血症、骨髄炎、敗血症性関節炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、尿路感染症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、尋常性ざ瘡、淋病、ガス壊疽、食中毒、破傷風、ボツリヌス中毒、下痢、偽膜性大腸炎、中毒性巨大結腸、および結腸穿孔から選択される、［１８］に記載の医薬組成物。
【００５９】
［２２］前記細菌感染症が、市中呼吸器感染症、院内感染症、またはクロストリジウム・ディフィシル感染症から選択される、［１８］に記載の医薬組成物。
【００６０】
［２３］患者における細菌感染症を治療するための方法であって、前記患者に、治療有効量の［１］〜［１６］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的塩を投与することを含む、方法。
【００６１】
［２４］前記細菌感染症が、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、エンテロコッカス属、クロストリジウム属、バチルス属、コリネバクテリウム属、およびリステリア属の種から選択されるグラム陽性細菌によって引き起こされる、［２３］に記載の方法。
【００６２】
［２５］前記細菌感染症が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、およびバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）から選択される耐性菌によって引き起こされる、［２３］に記載の方法。
【００６３】
［２６］前記細菌感染症が、にきび、膿痂疹、吹き出物、蜂巣炎毛包炎、フルンケル、癰、熱傷様皮膚症候群、肺炎、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素性ショック症候群、気管支炎、鼻炎、急性副鼻腔炎、中耳炎、結膜炎、菌血症、敗血症、骨髄炎、敗血症性関節炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、尿路感染症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、尋常性ざ瘡、淋病、ガス壊疽、食中毒、破傷風、ボツリヌス中毒、下痢、偽膜性大腸炎、中毒性巨大結腸、および結腸穿孔から選択される、［２３］に記載の方法。
【００６４】
［２７］前記細菌感染症が、市中呼吸器感染症、院内感染症、またはクロストリジウム・ディフィシル感染症から選択される、［２３］に記載の方法。
【００６５】
［２８］細菌感染症を治療するための薬剤として使用するための、［１］〜［１６］のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００６６】
［２９］前記細菌感染症が、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、エンテロコッカス属、クロストリジウム属、バチルス属、コリネバクテリウム属、およびリステリア属の種から選択されるグラム陽性細菌によって引き起こされる、［２８］に記載の使用。
【００６７】
［３０］前記細菌感染症が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、およびバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）から選択される耐性菌によって引き起こされる、［２８］に記載の使用。
【００６８】
［３１］前記細菌感染症が、にきび、膿痂疹、吹き出物、蜂巣炎毛包炎、フルンケル、癰、熱傷様皮膚症候群、肺炎、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素性ショック症候群、気管支炎、鼻炎、急性副鼻腔炎、中耳炎、結膜炎、菌血症、敗血症、骨髄炎、敗血症性関節炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、尿路感染症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、尋常性ざ瘡、淋病、ガス壊疽、食中毒、破傷風、ボツリヌス中毒、下痢、偽膜性大腸炎、中毒性巨大結腸、および結腸穿孔から選択される、［２８］に記載の使用。
【００６９】
［３２］前記細菌感染症が、市中呼吸器感染症、院内感染症、またはクロストリジウム・ディフィシル感染症から選択される、［２８］に記載の使用。
【００７０】
［３３］細菌感染症の治療に使用するためのＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニット阻害剤であって、一般式（Ｉ）：
【００７１】
【化１２】
2018529696.tif 000014
【００７２】
（式中、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、
Ａは、以下の式：
【００７３】
【化１３】
2018529696.tif 000015
【００７４】
を表し、但し、一般式（Ｉ）には、例えば、イミダゾール環の異なる位置に水素を有する互変異性体が含まれる）
の構造、その多形、その水和物、または薬学的に許容されるその塩を有する、ＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニット阻害剤。
【００７５】
［３４］化合物が、
【００７６】
【化１４】
2018529696.tif 000016
【００７７】
（式中、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）
から選択される、［３３］に記載のＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニット阻害剤。
【００７８】
［３５］化合物が、
【００７９】
【化１５】
2018529696.tif 000017
【００８０】
（式中、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、
Ａ’は、以下の式：
【００８１】
【化１６】
2018529696.tif 000018
【００８２】
を表す）
によって表される、［３３］に記載のＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニット阻害剤。
【００８３】
［３６］Ａ’が、以下の式：
【００８４】
【化１７】
2018529696.tif 000019
【００８５】
を表す、［３５］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００８６】
［３７］前記細菌感染症が、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、エンテロコッカス属、クロストリジウム属、バチルス属、コリネバクテリウム属、およびリステリア属の種から選択されるグラム陽性細菌によって引き起こされる、［３３］〜［３６］のいずれか１つに記載のＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニット阻害剤。
【００８７】
［３８］前記細菌感染症が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、およびバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）から選択される耐性菌によって引き起こされる、［３３］〜［３６］のいずれか１つに記載のＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニット阻害剤。
【００８８】
［３９］前記細菌感染症が、にきび、膿痂疹、吹き出物、蜂巣炎毛包炎、フルンケル、癰、熱傷様皮膚症候群、肺炎、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素性ショック症候群、気管支炎、鼻炎、急性副鼻腔炎、中耳炎、結膜炎、菌血症、敗血症、骨髄炎、敗血症性関節炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、尿路感染症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、尋常性ざ瘡、淋病、ガス壊疽、食中毒、破傷風、ボツリヌス中毒、下痢、偽膜性大腸炎、中毒性巨大結腸、および結腸穿孔から選択される、［３３］〜［３６］のいずれか１つに記載のＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニット阻害剤。
【００８９】
［４０］前記細菌感染症が、市中呼吸器感染症、院内感染症、またはクロストリジウム・ディフィシル感染症から選択される、［３３］〜［３６］のいずれか１つに記載のＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニット阻害剤。
【００９０】
［４１］細菌感染症のための治療剤の製造のための、［１］〜［１６］のいずれか１つに記載の化合物、その多形、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【００９１】
［４２］前記細菌感染症が、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、エンテロコッカス属、クロストリジウム属、バチルス属、コリネバクテリウム属、およびリステリア属の種から選択されるグラム陽性細菌によって引き起こされる、［４１］に記載の使用。
【００９２】
［４３］耐性菌が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、およびバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）から選択される、［４２］に記載の使用。
【００９３】
［４４］前記細菌感染症が、にきび、膿痂疹、吹き出物、蜂巣炎毛包炎、フルンケル、癰、熱傷様皮膚症候群、肺炎、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素性ショック症候群、気管支炎、鼻炎、急性副鼻腔炎、中耳炎、結膜炎、菌血症、敗血症、骨髄炎、敗血症性関節炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、尿路感染症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、尋常性ざ瘡、淋病、ガス壊疽、食中毒、破傷風、ボツリヌス中毒、下痢、偽膜性大腸炎、中毒性巨大結腸、および結腸穿孔から選択される、［４１］または［４２］に記載の使用。
【００９４】
［４５］前記細菌感染症が、市中呼吸器感染症、院内感染症、またはクロストリジウム・ディフィシル感染症から選択される、［４４］に記載の使用。
【００９５】
［４６］以下の式：
【００９６】
【化１８】
2018529696.tif 000020
【００９７】
の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、
以下の式：
【００９８】
【化１９】
2018529696.tif 000021
【００９９】
（式中、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表し、Ｒ１はアルキル基を表す）
を有する化合物またはその立体異性体の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１部分のカルボニル炭素原子に対してジメチル化を行う、方法。
【０１００】
［４７］ジメチル化をグリニャール反応によって行う、［４６］に記載の方法。
【０１０１】
［４８］以下の式：
【０１０２】
【化２０】
2018529696.tif 000022
【０１０３】
の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、
以下の式：
【０１０４】
【化２１】
2018529696.tif 000023
【０１０５】
の化合物またはその立体異性体を、以下の式：
【０１０６】
【化２２】
2018529696.tif 000024
【０１０７】
（式中、Ｌは脱離基を表し、Ｒ２はヒドロキシ基の保護基を表し、Ｒは［４６］に定義される通りである）
の化合物と反応させて、以下の式
【０１０８】
【化２３】
2018529696.tif 000025
【０１０９】
の化合物またはその立体異性体を得、次いで、その保護基を除去する、方法。
【０１１０】
［４９］Ｌがハロゲン原子である、［４８］に記載の方法。
【０１１１】
［５０］Ｌが臭素原子である、［４９］に記載の方法。
【０１１２】
［５１］以下の式：
【０１１３】
【化２４】
2018529696.tif 000026
【０１１４】
を有する化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の式：
【０１１５】
【化２５】
2018529696.tif 000027
【０１１６】
の化合物またはその立体異性体を、以下の式：
【０１１７】
【化２６】
2018529696.tif 000028
【０１１８】
の化合物と反応させて、以下の式：
【０１１９】
【化２７】
2018529696.tif 000029
【０１２０】
を有する化合物またはその立体異性体を得、前記化合物を、以下の式：
【０１２１】
【化２８】
2018529696.tif 000030
【０１２２】
を有する化合物と反応させて、以下の式：
【０１２３】
【化２９】
2018529696.tif 000031
【０１２４】
を有する化合物またはその立体異性体を得、次いで、その保護基を除去し、ここでＬ、ＲおよびＲ２は［４８］に定義される通りである、方法。
【０１２５】
［５２］Ｒ２が、アルキル基、アラルキル基、またはアシル基である、［４８］〜［５１］のいずれか１つに記載の方法。
【０１２６】
［５３］Ｒ２がアシル基である、［５２］に記載の方法。
【０１２７】
［５４］Ｒ２が、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、アセチル基、ピバロイル基、およびベンゾイル基の群から選択される、［４８］〜［５１］のいずれか１つに記載の方法。
【０１２８】
［５５］Ｒ２が、アセチル基、ピバロイル基、およびベンゾイル基の群から選択される、［５４］に記載の方法。
【０１２９】
［５６］Ｒ２がベンゾイル基である、［５４］に記載の方法。
【０１３０】
［５７］そのように得られた化合物が、以下の構造：
【０１３１】
【化３０】
2018529696.tif 000032
【０１３２】
を有する、［４６］〜［５６］のいずれか１つに記載の方法：
【０１３３】
［５８］Ｒが、メチル基またはエチル基である、［４６］〜［５７］のいずれか１つに記載の方法。
【０１３４】
［５９］Ｒがメチル基である、［４６］〜［５７］のいずれか１つに記載の方法。
【０１３５】
［６０］以下の式
【０１３６】
【化３１】
2018529696.tif 000033
【０１３７】
の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、
以下の式：
【０１３８】
【化３２】
2018529696.tif 000034
【０１３９】
の化合物またはその立体異性体を還元して、以下の式：
【０１４０】
【化３３】
2018529696.tif 000035
【０１４１】
の化合物またはその立体異性体を得、次いで、前記化合物で酸化を行って、以下の式：
【０１４２】
【化３４】
2018529696.tif 000036
【０１４３】
の化合物またはその立体異性体を得、前記化合物のホルミル基の炭素原子に対してメチル化を行う、方法。
【０１４４】
［６１］還元を水素化ホウ素によって行う、［６０］に記載の方法。
【０１４５】
［６２］還元を水素化ホウ素ナトリウムによって行う、［６１］に記載の方法。
【０１４６】
［６３］メチル化をグリニャール反応によって行う、［６０］〜［６２］のいずれか１つに記載の方法。
【０１４７】
［６４］得られた化合物が、
【０１４８】
【化３５】
2018529696.tif 000037
【０１４９】
の構造を有する、［６０］〜［６３］のいずれか１つに記載の方法。
【０１５０】
［６５］得られた化合物が、
【０１５１】
【化３６】
2018529696.tif 000038
【０１５２】
の構造を有する、［６０］〜［６４］のいずれか１つに記載の方法。
【０１５３】
［６６］以下の式：
【０１５４】
【化３７】
2018529696.tif 000039
【０１５５】
の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、
以下の式：
【０１５６】
【化３８】
2018529696.tif 000040
【０１５７】
の化合物またはその立体異性体をボランと反応させ、その後、過酸化水素で処理する、方法。
【０１５８】
［６７］得られた化合物が、
【０１５９】
【化３９】
2018529696.tif 000041
【０１６０】
の構造を有する、［６６］に記載の方法。
【０１６１】
［６８］以下の式：
【０１６２】
【化４０】
2018529696.tif 000042
【０１６３】
の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、
ジヒドロキシル化を、以下の式：
【０１６４】
【化４１】
2018529696.tif 000043
【０１６５】
の化合物またはその立体異性体のｌ−１，３，４−チアジアゾール部分の５−エテニル（ｅｔｈｅｎｙ）基について
行う、方法。
【０１６６】
［６９］ジヒドロキシル化が不斉ジヒドロキシル化である、［６８］に記載の方法。
【０１６７】
［７０］不斉ジヒドロキシル化がシャープレス不斉ジヒドロキシル化である、［６９］に記載の方法。
【０１６８】
［７１］得られた化合物が、
【０１６９】
【化４２】
2018529696.tif 000044
【０１７０】
の構造を有する、［６８］または［７０］のいずれか１つに記載の方法。
【０１７１】
［７２］得られた化合物が、
【０１７２】
【化４３】
2018529696.tif 000045
【０１７３】
の構造を有する、［６８］または［７０］のいずれか１つに記載の方法。
【０１７４】
本発明の様々な態様を、以下の図面を参照して説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１７５】
【図１】ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）による肺感染モデルマウスにおける有効性を示す図である。
【図２】４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物番号２）の２／３水和物結晶についての粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す図である。
【図３】４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの２／３水和物結晶についての熱重量分析パターン（ＴＧ／ＤＴＡパターン）を示す図である。
【図４】４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの２／３水和物結晶についての重量変化のパターンを示す図である。
【図５】４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの無水物結晶形についての粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す図である。
【図６】４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの無水物結晶形についての熱重量分析パターン（ＴＧ／ＤＴＡパターン）を示す図である。
【図７】４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの無水物結晶形についての重量変化のパターンを示す図である。
【図８】４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドについての粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す図である。
【図９】４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドについての粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１７６】
本発明の前述の態様、および実施形態、ならびに他の態様、目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲から明らかである。
【０１７７】
本明細書で使用するとき、他に明確な言及がない限り、以下の定義を適用する。
【０１７８】
「一般式（Ｉ）の化合物」は、逆のことが明示されていない限り、式（Ｉ）によって記載される全ての化合物、その実施形態、ならびにその全ての塩、その立体異性体を含むその下位分類を指し、およびそれらを含むと理解すべきである。単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が他のことを明確に指示していない限り、複数の参照物を含むことも留意すべきである。
【０１７９】
本発明の一態様では、一般式（Ｉ）：
【０１８０】
【化４４】
2018529696.tif 000046
【０１８１】
（式中、Ｒ、ＡおよびＡ’は、上記で定義される通りである）
の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１８２】
一般式（Ｉ）の化合物は、イミダゾール環の異なる位置に水素を有する互変異性体を有しうる。そのような互変異性体の全てが本発明の範囲内である。一般式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
【０１８３】
【化４５】
2018529696.tif 000047
【０１８４】
を含む。
【０１８５】
好ましい実施形態では、式（Ｉａ）：
【０１８６】
【化４６】
2018529696.tif 000048
【０１８７】
（式中、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、イミダゾール環の異なる位置に水素を有する互変異性も含まれる）
の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１８８】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉｂ）：
【０１８９】
【化４７】
2018529696.tif 000049
【０１９０】
（式中、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、イミダゾール環の異なる位置に水素を有する互変異性も含まれる）
の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１９１】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉｃ）：
【０１９２】
【化４８】
2018529696.tif 000050
【０１９３】
（式中、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、イミダゾール環の異なる位置に水素を有する互変異性も含まれる）
の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１９４】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉｄ）：
【０１９５】
【化４９】
2018529696.tif 000051
【０１９６】
（式中、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、イミダゾール環の異なる位置に水素を有する互変異性も含まれる）
の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１９７】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉｅ）：
【０１９８】
【化５０】
2018529696.tif 000052
【０１９９】
（式中、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、イミダゾール環の異なる位置に水素を有する互変異性も含まれる）
の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０２００】
本発明は、第１の態様の範囲内で、背景の項目で指摘したような、本発明を完全にするための様々な好ましい実施形態を含むことを意図する。
【０２０１】
例えば、一実施形態では、Ｒがメチルまたはエチルを表す、式（Ｉａ）の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０２０２】
別の実施形態では、Ｒがメチルまたはエチルを表す、式（Ｉｂ）の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０２０３】
別の実施形態では、Ｒがメチルまたはエチルを表す、式（Ｉｃ）の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０２０４】
別の実施形態では、Ｒがメチルまたはエチルを表す、式（Ｉｄ）の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０２０５】
別の実施形態では、Ｒがメチルまたはエチルを表す、式（Ｉｅ）の化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０２０６】
本発明の特定の実施形態によれば、
４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシ−１−［５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、
４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、
４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、
４−クロロ−５−エチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、
４−クロロ−５−エチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、
４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシ−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
から選択される、式（Ｉ）の具体的な化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０２０７】
好ましい実施形態では、図２に示されるパターンに実質的に従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）スペクトルによって特徴づけられる、Ｉ型と称する４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの２／３水和物結晶形が提供される。
【０２０８】
Ｉ型は、ｉ）図３に示されるパターンに実質的に従う熱重量分析パターン（ＴＧ／ＤＴＡパターン）、およびｉｉ）図４に示されるパターンに実質的に従う重量の変化によってさらに特徴づけられる。
【０２０９】
別の実施形態では、図５に示されるパターンに実質的に従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）スペクトルによって特徴づけられる、ＩＩ型と称する４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの無水物結晶形が提供される。
【０２１０】
ＩＩ型は、ｉ）図６に示されるパターンに実質的に従う熱重量分析パターン（ＴＧ／ＤＴＡパターン）、およびｉｉ）図７に示されるパターンに実質的に従う重量の変化によってさらに特徴づけられる。
【０２１１】
別の実施形態では、図８に示されるパターンに実質的に従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）スペクトルによって特徴づけられる、Ａ型と称する４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの結晶形が提供される。
【０２１２】
別の実施形態では、図９に示されるパターンに実質的に従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）スペクトルによって特徴づけられる、Ｂ型と称する４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの結晶形が提供される。
【０２１３】
別の実施形態では、４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの無水物結晶形が提供される。
【０２１４】
別の好ましい実施形態では、Ｉ型、ＩＩ型、Ａ型、およびＢ型は、表１に示される主要ＸＲＤピークによってさらに特徴づけられる。
【０２１５】
【表１】
2018529696.tif 000053
【０２１６】
好ましい実施形態では、Ｉ型は、８．３８、１０．９０、１４．５０、１４．９４、１９．８２および２４．６８（２θ）での主要ＸＲＤピークによって特徴づけられる。
【０２１７】
別の好ましい実施形態では、ＩＩ型は、１３．２０、１４．９４、１６．０８、１７．７６、１９．４６および２４．８２（２θ）での主要ＸＲＤピークによって特徴づけられる。
【０２１８】
別の好ましい実施形態では、Ａ型は、１５．７０、１７．０６、１９．１０および２１．９２（２θ）での主要ＸＲＤピークによって特徴づけられる。
【０２１９】
さらに別の好ましい実施形態では、Ｂ型は、１３．１３、１４．２７および１９．１０（２θ）での主要ＸＲＤピークによって特徴づけられる。
【０２２０】
本発明では、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩は、時に互変異性現象を示す場合があり、本明細書における式および図面は、可能な互変異性形態の１つのみを表している場合があることを理解すべきである。本発明は、ＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニットを阻害する互変異性形態の全てを包含し、式または図面で使用される互変異性形態の１つのみに限定されないことを理解すべきである。本明細書の式および図面は、可能な互変異性形態の１つのみを表している場合があり、本明細書は、式で示されうる形態だけではなく、式で示される化合物の全ての可能な互変異性形態も包含することを理解すべきである。同じことが、化合物の名称にも当てはまる。
【０２２１】
本発明の一般式（Ｉ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩は、空気中に放置されるかまたは再結晶されるとき、水を吸収して吸着した水と会合しうるまたは水和物を形成しうる。そのような水含有化合物および塩も本発明に包含される。
【０２２２】
本発明の一般式（Ｉ）によって表される化合物は塩基性基を有し、したがって「薬学的に許容されるその塩」は、化合物と酸との反応によって形成されうる。
【０２２３】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書で使用するとき、規制機関、例えば、欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ａｇｅｎｃｙ、ＥＭＥＡ）、米国食品医薬品局（ＵＳ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、ＦＤＡ）または任意の他の国立の規制機関により承認されるような、動物、好ましくはヒトへの投与に適した式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を指す。
【０２２４】
本発明の塩の好ましい例としては、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ならびにアミノ酸の塩、例えば、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、およびアスパラギン酸塩が挙げられる。
【０２２５】
一般式（Ｉ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩は、分子内に不斉炭素原子を有し、したがって、Ｒ配置またはＳ配置を有する立体異性体を含む。これらの立体異性体のそれぞれ、および立体異性体の任意の比率の全ての混合物も、本発明によって包含される。そのような立体異性体は、例えば、化合物（Ｉ）を適切な分割剤を使用して合成することによって、または合成された化合物（Ｉ）を通常の光学分割もしくは分離方法により光学的に分割することによって、または所望に応じてジアステレオ選択的合成によって、調製することができる。
【０２２６】
本発明の一般式（Ｉ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩には、光学異性体が含まれる。またこれらの光学異性体のそれぞれ、およびこれらの光学異性体の全ての混合物も、本発明によって包含される。
【０２２７】
本発明の一般式（Ｉ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩には、ピペリジン環の３または４位での置換の種類に基づく立体異性体が含まれる。例えば、一般式（Ｉ）では、ｃｉｓ−異性体は、下記：
【０２２８】
【化５１】
2018529696.tif 000054
【０２２９】
に示されるような好ましい異性体である。
【０２３０】
本発明には、限定されないが、好ましい異性体：
【０２３１】
【化５２】
2018529696.tif 000055
【０２３２】
が含まれる。
【０２３３】
上記に示されるような一部の化合物は、多形特徴を示し、それゆえ本発明は、ＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニットを阻害する全てのラセミ体、光学活性体、立体異性体形態、またはその混合物に加えて、多形も包含すると理解すべきである。
【０２３４】
別の実施形態では、本発明は、以下に示す実施例、例えば、実施例１、２、３および４に例示されるような非晶質固体を提供する。他の多形、例えば、実施例１、２、３および４の結晶形も本発明の範囲内に含まれる。
【０２３５】
光学活性形は、当技術分野で公知の方法、例えば、ｉ）再結晶技術によるラセミ形態の分割、ｉｉ）光学的に活性な出発物質からの合成、ｉｉｉ）キラル合成、ｉｖ）酵素分割、ｖ）生物変換、またはｖｉ）キラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離などにより調製することができる。同様に、以下に記載の方法を含め、ＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニットに対する阻害効果を測定するために当技術分野で公知の任意の方法を利用することができる。
【０２３６】
次に、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その多形、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
【０２３７】
本発明の化合物は、単独でまたは医薬組成物の形態で、典型的に、ヒトを含む動物における細菌感染症を予防または治療するために使用しうる。したがって、予防または治療のために適切な投薬形態が必要となりうる。適切な投薬形態は、その使用または投与経路に依存する。一般的な技術および製剤は、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、ＷｉｌｌａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．、２００５（参照により本明細書に組み込まれる）において見出しうる。
【０２３８】
したがって、別の態様では、本発明は、ヒトなどの温血動物における細菌感染症の治療に使用するための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その多形、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０２３９】
本発明の医薬組成物は、経口使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、ハードもしくはソフトカプセル、水性もしくは油性懸濁液、乳化液、分散性粉末もしくは顆粒、シロップ、およびエリキシル）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、および水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液）、吸入方法による投与（例えば、細粒粉末および液体エアロゾル）、エアレーション法による投与（例えば、粉砕された粉末）、または非経口投与（例えば、静脈内、皮下もしくは筋肉内投与のための、滅菌の水性もしくは油性溶液、および直腸投与のための坐剤）のための適切な形態でありうる。
【０２４０】
本発明の医薬組成物は、当技術分野で周知の従来の医薬賦形剤を使用して、従来の手法により得ることができる。したがって、経口使用を意図した組成物は、例えば、１つまたは複数の着色剤、甘味剤、矯正剤、および／または保存剤を含有してもよい。
【０２４１】
錠剤の調製に適した薬学的に許容される賦形剤の例としては、限定されないが、不活性希釈剤（例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、および炭酸カルシウム）、顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチおよびアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルク）、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル）、ならびに酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）が挙げられる。
【０２４２】
そのように調製された錠剤は、それらの崩壊性、およびその後の有効成分の腸管吸収性を変更させるために、またはそれらの安定性および／もしくは外観を改善させるために、コーティングしなくてもまたはコーティングしてもよい。いずれの場合も、当技術分野で周知の従来のコーティング剤および手法を利用しうる。
【０２４３】
経口使用を意図した医薬組成物は、ハードゼラチンカプセルの形態でありうる。この場合、有効成分は、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合される。代替的に、ソフトゼラチンカプセルとして使用するために、有効成分は、水または油、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合される。
【０２４４】
水溶液は、一般に、粉砕された形態の有効成分を、１つまたは複数の懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアガム）、ならびに分散剤または湿潤剤（例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、ならびにエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）と共に含む。
【０２４５】
水溶液は、１つまたは複数の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、矯正剤、ならびに／または甘味剤（例えば、ショ糖、サッカリン、およびアスパルテーム）を含有してもよい。
【０２４６】
油性懸濁液は、有効成分を、植物油（例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）に懸濁させることにより調製してもよい。油性懸濁液は、ミツロウ、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。口当たりのよい経口調製物を得るために、そこに上述のような甘味剤および矯正剤を加えてもよい。これらの組成物は、そこにアスコルビン酸などの酸化防止剤を加えて保存してもよい。
【０２４７】
水を加えることによって水性懸濁液を生じさせるために適した分散性粉末および顆粒は、一般に、有効成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１つもしくは複数の保存剤と共に含む。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記の通りである。さらに付加的な賦形剤、例えば、甘味剤、矯正剤、および着色剤がそれに含有されてもよい。
【０２４８】
さらに、本発明の医薬組成物は、油中水型乳化液の形態であってもよい。油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくはピーナッツ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）またはその任意の混合物でありうる。適切な乳化剤は、例えば、天然のガム（例えば、アラビアガムおよびトラガカントガム）、天然のリン脂質（例えば、ダイズおよびレシチン）、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、ならびに部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート）でありうる。乳化液は、甘味剤、矯正剤、および保存剤を含有してもよい。
【０２４９】
シロップおよびエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはショ糖などの甘味剤と共に調製してもよく、粘滑剤、保存剤、矯正剤および／または着色剤を含有してもよい。
【０２５０】
医薬組成物は、滅菌注射剤の形態であってもよい。注射剤は、上記の分散剤または湿潤剤および懸濁化剤の１つまたは複数を使用し、公知の手法に従って調製することができる。
【０２５１】
さらに、滅菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中、例えば１，３−ブタンジオール溶液中の、滅菌注射溶液または懸濁液でありうる。
【０２５２】
吸入法による投与に使用するための医薬組成物は、粉砕された固体を含有するエアロゾルとして、または液滴を含有するエアロゾルとして、有効成分を分配するよう調節されている従来の加圧されたエアロゾルの形態であってもよい。揮発性のフッ素系炭化水素または炭化水素などの従来のエアロゾル推進剤が使用されてもよい。エアロゾル装置は、有効成分の一定量を分配するよう適切に調節される。
【０２５３】
調製に関するさらなる情報について、読者は、第２５．２章、第５巻、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；編集主幹；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓ、１９９０）を参照しうる。
【０２５４】
一投薬形態を製造するための１つまたは複数の賦形剤と共に含有される有効成分の量は、治療される宿主および特定の投与経路に従って変動することが必然的に予測される。例えば、ヒトへの経口投与を意図した調製物は、賦形剤の適切なおよび都合の良い量と共に、製剤化された有効成分を、例えば０．５ｍｇ〜２ｇ含むことが一般的に予測される。この状況において、賦形剤の量は、限定されないが、組成物の全重量の５〜９８重量％の範囲内で変動しうる。単位投薬形態は、一般的に、およそ１ｍｇ〜およそ５００ｍｇの有効成分を含むと予測される。投与経路および投与スケジュールに関するさらなる情報について、読者は、第２５．３章、第５巻、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；編集主幹；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓ、１９９０）を参照しうる。
【０２５５】
本発明の医薬組成物は、本明細書に開示の化合物に加えて、臨床的に有用な抗菌剤、例えば、限定されないが、マクロライド（例えば、エリスロマイシン、テリスロマイシン、ジリトロマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、またはフィダキソマイシン）、キノロン（例えば、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、またはシタフロキサシン）、β−ラクタム（例えば、アモキシシリン、セファレキシン、セファクロル、セフロキシム、セフダロキシム、セフェピム、セフトビプロール、またはセフェトリゾール）、アミノグリコシド（例えば、ゲンタマイシン、ネオマイシン、またはストレプトマイシン）、およびカルバペネム（例えば、メロペネムまたはイミペネム）ならびに／または他の抗感染剤（例えば、抗真菌トリアゾールおよびアムホテリシン）から選択される１つまたは複数の公知の薬剤を含んでもよい。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の活性薬剤としては、メトロニダゾールおよび／またはバンコマイシンが挙げられる。他の活性剤は、本発明の化合物と同時に、連続的に、または別個に共投与しうる。そのような活性剤の使用は、本発明の医薬組成物の治療有効性を広げることができる。
【０２５６】
上述のように、特定の状態の治療的または予防的処置のために必要な用量の程度は、治療される宿主、投与経路、および治療される疾患の重症度に従って変動することが必然的に予測される。好ましくは、一日用量は、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内で使用される。しかしながら、上記のように、一日用量は変動することが必然的に予測される。したがって、最適用量は、患者に治療を提供する任意の一般的医療実施者により決定されうる。
【０２５７】
特定の実施形態では、医薬組成物は、細菌感染症を治療または予防するために提供される。
【０２５８】
別の特定の実施形態では、医薬組成物は、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、エンテロコッカス属、クロストリジウム属、バチルス属、コリネバクテリウム属、およびリステリア属の種から選択されるグラム陽性細菌によって引き起こされる細菌感染症を治療または予防するために提供される。
【０２５９】
別の特定の実施形態では、医薬組成物は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、およびバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）から選択される耐性菌によって引き起こされる細菌感染症を治療または予防するために提供される。
【０２６０】
さらに別の特定の実施形態では、医薬組成物は、にきび、膿痂疹、吹き出物、蜂巣炎毛包炎、フルンケル、癰、熱傷様皮膚症候群、肺炎、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素性ショック症候群、気管支炎、鼻炎、急性副鼻腔炎、中耳炎、結膜炎、菌血症、敗血症、骨髄炎、敗血症性関節炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、尿路感染症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、ガス壊疽、食中毒、破傷風、ボツリヌス中毒、下痢、偽膜性大腸炎、中毒性巨大結腸、および結腸穿孔から選択される細菌感染症を治療または予防するために提供される。
【０２６１】
記載されるように、一般式（Ｉ）の化合物は、治療用途を有し、細菌感染症を治療または予防するために使用しうる。
【０２６２】
そのように本発明は、その別の態様では、患者における細菌感染症を治療または予防するための方法であって、前記患者に、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その多形、その水和物、もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２６３】
さらなる態様によれば、本発明は、患者における細菌感染症の治療に使用することを意図した、一般式（Ｉ）によって表される化合物、その立体異性体、その多形、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２６４】
さらなる態様によれば、本発明は、抗菌治療を必要とする患者における細菌ＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニットを阻害するための方法を提供する。この方法は、有効量の一般式（Ｉ）によって表される化合物、その立体異性体、その多形、または薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含む。
【０２６５】
本発明のさらなる態様は、患者において抗菌効果を生じるための薬剤として使用することを意図した、一般式（Ｉ）によって表される化合物、立体異性体、多形、または薬学的に許容される塩を提供する。
【０２６６】
本発明のさらなる態様は、患者における細菌ＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニットを阻害するための薬剤として使用することを意図した、一般式（Ｉ）によって表される化合物、立体異性体、多形、または薬学的に許容される塩を提供する。
【０２６７】
特定の一実施形態では、患者における細菌感染症を治療するための薬剤として使用することを意図した、式（Ｉ）の化合物、立体異性体、多形、または薬学的に許容される塩が提供される。
【０２６８】
さらなる態様によれば、本発明は、患者における細菌ＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニットの阻害に使用する薬剤の製造における、一般式（Ｉ）によって表される化合物、立体異性体、多形、または薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２６９】
特定の実施形態では、本発明は、患者における細菌感染症の治療に使用する薬剤の製造における、一般式（Ｉ）によって表される化合物、立体異性体、多形、または薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２７０】
さらなる態様によれば、本発明は、患者において抗菌効果を生じるための使用を意図した、一般式（Ｉ）によって表される化合物、立体異性体、多形、または薬学的に許容される塩を提供する。
【０２７１】
さらなる態様によれば、本発明は、患者における細菌ＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニットを阻害するための使用を意図した、一般式（Ｉ）によって表される化合物、立体異性体、多形、または薬学的に許容される塩を提供する。
【０２７２】
特定の実施形態によれば、本発明は、患者における細菌感染症を治療するための使用を意図した、一般式（Ｉ）によって表される化合物、立体異性体、多形、または薬学的に許容される塩を提供する。
【０２７３】
本明細書で使用するとき、用語「治療有効量」は、細菌感染症を治療または予防するために患者に投与されたとき、そのような治療または予防を有効にするために十分な、本発明の化合物の量を指す。
【０２７４】
本明細書で使用するとき、用語「患者」は、以下で定義されるような細菌感染症に罹患している、ならびにそのような細菌感染症の治療および／または予防のための治療介入を必要とする、ヒトなどの対象を指す。
【０２７５】
本明細書で使用するとき、用語「細菌感染症」は、耐性菌を含む、グラム陽性およびグラム陰性細菌によって引き起こされる感染症を指す。最も一般的な生物として、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、エンテロコッカス属、クロストリジウム属、バチルス属、コリネバクテリウム属、ヘモフィルス属、およびリステリア属の種が挙げられる。前記細菌により引き起こされる疾患としては、限定されないが、にきび、膿痂疹、吹き出物、蜂巣炎毛包炎、フルンケル、癰、熱傷様皮膚症候群、肺炎、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素性ショック症候群、気管支炎、鼻炎、急性副鼻腔炎、中耳炎、結膜炎、菌血症、敗血症、骨髄炎、敗血症性関節炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、尿路感染症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、尋常性ざ瘡、淋病、ガス壊疽、食中毒、破傷風、ボツリヌス中毒、下痢、偽膜性大腸炎、中毒性巨大結腸、および結腸穿孔が挙げられる。
【０２７６】
本発明の別の実施形態では、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、およびクロストリジウム・ディフィシルから選択される病原菌によって特に引き起こされる感染症を治療するための方法が提供される。
【０２７７】
ＭＲＳＡは、ペニシリンなどの一般的抗生物質に耐性のある細菌である。ＭＲＳＡは、皮膚、血流および外科的創傷感染症ならびに肺炎を引き起こしうる。本明細書に開示の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗菌活性、有効性、および耐性の発生頻度の面で、リネゾリドより優れている。
【０２７８】
クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）は、結腸でコロニー化する嫌気性細菌Ｃ．ディフィシルにより引き起こされる腸疾患である。Ｃ．ディフィシルは、芽胞およびその病理発生の要因となる毒素を産生する。ＣＤＩによる臨床症状は、下痢、および腹痛、ならびに重症の場合には、偽膜性大腸炎、中毒性巨大結腸、および死である。芽胞の形成により、成功裏に治療された後でさえ頻繁に再発することも非常によくある。ＣＤＩの発生率は世界的に増加している。ＣＤＩ関連死は、米国および欧州において、高病原性ＮＡＰ１／０２７株の蔓延により増加している。
【０２７９】
本発明の化合物は、高病原性ＮＡＰ１／０２７株に対して活性であり、それゆえ、ＭＲＳＡおよびＣＤＩなどの細菌感染症を治療する機会を提供する。
【０２８０】
したがって、本発明は、ＭＲＳＡ感染症、市中呼吸器感染症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、およびその臨床症状、例えば、下痢、偽膜性大腸炎、中毒性巨大結腸、結腸穿孔、および敗血症の治療に使用するための化合物を提供する。
【０２８１】
本発明の別の実施形態では、ＭＲＳＡによって引き起こされる感染症を治療するための方法が提供される。
【０２８２】
本発明の別の実施形態では、ＣＤＩを治療するための方法が提供される。
【０２８３】
本発明の別の実施形態では、ＰＲＳＰおよびＶＲＥによって引き起こされる感染症を治療するための方法が提供される。
【０２８４】
グラム陰性細菌のインフルエンザ菌は、限定されないが、耳の感染症、菌血症、市中呼吸器感染症、肺炎、および急性細菌性髄膜炎を含む多くの種類の感染症を引き起こしうる。驚くべきことに、本発明の化合物は、この病原菌に対して非常に活性であり、それゆえ、インフルエンザ菌によって引き起こされる前記感染症の治療に利用しうることが分かった。
【０２８５】
したがって、本発明は、インフルエンザ菌によって引き起こされる市中呼吸器感染症、肺炎、菌血症、および急性細菌性髄膜炎などの疾患の治療に使用するための化合物を提供する。
【０２８６】
アクネ菌（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）は、嫌気性増殖条件を好み、ざ瘡の病理発生に関与するグラム陽性ヒト皮膚共生生物であり、アクネ菌感染症と最も一般的に関連する尋常性ざ瘡などの皮膚疾患を引き起こしうる。さらにアクネ菌は、補綴および生来の大動脈弁の心内膜炎、角膜感染症、および術後眼内炎に関連づけられている。また焦点頭蓋内感染症および様々な髄液シャント感染症の感染源としても認識されている。驚くべきことに、本発明の化合物は、この病原菌に対して非常に活性であり、それゆえ、前記感染症、好ましくは尋常性ざ瘡の治療に利用しうることが分かった。
【０２８７】
淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）は、グラム陰性細菌であり、淋菌に関連する最も一般的疾患である淋病を引き起こしうる。さらに、淋菌は、結膜炎、咽頭炎、直腸炎、尿道炎、前立腺炎、または精巣炎も引き起こしうる。驚くべきことに、本発明の化合物は、この病原菌に対して非常に活性であり、それゆえ、前記感染症、好ましくは淋病の治療に利用しうることが分かった。
【０２８８】
特定の一実施形態では、限定されないが、市中呼吸器感染症、院内感染症、尿路感染症、尋常性ざ瘡、淋病およびクロストリジウム・ディフィシル感染症の疾患の治療に使用するための化合物が提供される。
【０２８９】
次に、本発明の化合物の一般的な調製方法を示す。
【０２９０】
一般に、本発明の化合物は、以下の一般的スキームおよび下記の実験的手法により、ならびに／または当業者の知識と組み合わされた追加のまたは代替的な公知のプロセスおよび手法により、調製することができる。以下の一般的スキームにより示される方法は、例証を目的としたものであり、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきものではないことを理解すべきである。
【０２９１】
したがって、別の態様では、本発明は、一般式（１）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩を製造するための合成方法を提供する。
【０２９２】
スキーム１では、本発明の化合物の一般的な調製方法を提供する：
【０２９３】
【化５３】
2018529696.tif 000056
【０２９４】
一般式（１）の化合物は、スキーム１のステップに従って調製することができる。第１のステップでは、式（２）の化合物と式（３）の化合物（式中、Ｌは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素から選択されるハロゲンなどの適切な脱離基を表し；Ｒ１はアルキル基を表す）との求核置換反応を、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で加熱して実施して、式（４）の化合物を得る。第２のステップでは、式（４）の中間体化合物のエステル基を、一般式（Ｉ）の化合物へ、
（ａ）一般式（Ｉ）のＡが
【０２９５】
【化５４】
2018529696.tif 000057
【０２９６】
であるときは、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、臭化メチルマグネシウムなどのメチル金属化合物の存在下（テトラヒドロフラン中）、２０℃以下、より好ましくは０℃以下で、アルキル化（グリニャール反応）することによって、
（ｂ）一般式（Ｉ）のＡが
【０２９７】
【化５５】
2018529696.tif 000058
【０２９８】
であるときは、還元、酸化、続いてアルキル化（ここで、式（４）の化合物の還元は、室温でメタノールなどの適切な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で実施して、アルコール中間体を得、このアルコール中間体を室温で塩化メチレンなどの適切な溶媒中、二酸化マンガンなどの酸化剤の存在下で酸化してアルデヒド中間体を得、このアルデヒド中間体を最終的に上記のようにアルキル化（グリニャール反応）にかける）することによって、変換する。
【０２９９】
式（３）によって表される化合物は、市販されており、文献で既に知られており、または当技術分野で周知の標準的合成方法により合成される。
【０３００】
式（２）によって表される化合物は、下記に示す反応系列に従って調製することができる：
【０３０１】
【化５６】
2018529696.tif 000059
【０３０２】
式（２）の中間体化合物は、縮合反応、続いて脱保護により調製することができる。最初に、式（５）のイミダゾール化合物を、式（６）の化合物（式中、Ｒは、上記で定義される通りであり、Ｐｇは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはｐ−メトキシベンジルなどの保護基である）で、当技術分野で公知の適切なペプチドカップリング試薬または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカップリング剤の存在下で縮合する。そのような縮合反応は、時に、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下、および時にトリエチルアミンまたはジ−イソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、−４０℃〜８０℃の温度範囲で実施する。
【０３０３】
第２のステップでは、式（７）の化合物を、メタノールなどの適切な溶媒中、塩化水素／酢酸エチル溶液などの酸の存在下で、脱保護反応にかける。
【０３０４】
式（５）のイミダゾール化合物は、文献（ＷＯ２００９／０８４６１４）で知られている。式（６）の化合物は、市販されており、または文献で知られている。また、当技術分野で記載されている手順、例えば、ＷＯ２００６／０８７５４３に記載の手順に従って製造することができる。
【０３０５】
ある特定の場合には、式（６）の光学的に純粋な化合物を、以下に記載の手順によって調製することができる。
【０３０６】
式（３）によって表される化合物のメチル化誘導体、例えばジメチル化化合物（３ａ）またはモノメチル化化合物（３ｂ）は、化合物（Ｉ）の合成中間体として好ましく利用される。
【０３０７】
【化５７】
2018529696.tif 000060
【０３０８】
これらの状況下で、（４ａ）または（４ｂ）などの式（４）のメチル化化合物が直接調製され、上記スキーム１に示されるようなアルキル化ステップが回避される。
【０３０９】
【化５８】
2018529696.tif 000061
【０３１０】
化合物（３ａ）または（３ｂ）の使用は、式（４）の化合物のアルキル化ステップでのカルボニル不純物の混入を防止することができることから有利である。
【０３１１】
より詳細には、（３ａ）または（３ｂ）のブロモ誘導体（式（３ａ）または（３ｂ）中のＬが臭素である）が、反応に使用されることが好ましい。（３ａ）または（３ｂ）のブロモ誘導体は、化合物（３ａ）または（３ｂ）の対応するアミノ誘導体（式（３ａ）または（３ｂ）中のＬが−ＮＨ２である）の反応により、公知の方法で亜硝酸ナトリウムを（３ａ）および（３ｂ）のアミノ化合物と反応させて得られるジアゾニウム化合物を臭素化することによって得られる。化合物（３ａ）または（３ｂ）のアミノ誘導体は、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リンなどのリン塩素化剤の存在下に、ヒドラジンカルボチオアミドと２−（Ｒ２−Ｏ−）−２−メチルプロピオン酸または２−（Ｒ２−Ｏ−）−プロピオン酸とを反応させることによって得られる。反応に干渉しない任意の溶媒をこの反応に利用することができ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；クロロホルム、１，２−ジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｅｔｈａｎｅ）などのハロゲン化炭化水素；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステルが例示される。２−（Ｒ２−Ｏ−）−２−メチルプロピオン酸エステルまたは２−（Ｒ２−Ｏ−）−プロピオン酸エステルの（Ｒ２−Ｏ−）−部分に関して、この部分は、ヒドロキシ基の一部の保護基によって、２−ヒドロキシ−プロピオン酸エステルのヒドロキシ基を保護することから誘導されたものであることが好ましい。そのようなヒドロキシ基の保護基は、当技術分野で公知の基から選択することができ、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基などのアラルキル基；アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基などのアシル基が例示される。（Ｒ２−Ｏ−）−部分について、アシルオキシ基が好ましく用いられ、ベンゾイルオキシ基がより好ましく使用される。保護基Ｒ２の脱保護は、ヒドロキシ基を得るために実際に選択された保護基に応じた既知の方法によって行うことができる。（３ａ）または（３ｂ）のブロモ誘導体と化合物（２）との反応は、上記で説明した方法に従って行う。
【０３１２】
好ましくは、式（１）の化合物は、化合物（３ａ）または（３ｂ）のブロモ誘導体（式中、Ｌが臭素である）を使用して、スキーム２に従って得られる。
【０３１３】
【化５９】
2018529696.tif 000062
【０３１４】
このプロセスによれば、チアジアゾール部分が導入された後、イミダゾール部分が導入される。式（９）の化合物、特にジメチル化誘導体は、化合物（３ａ）と化合物（８）との反応により得られる。結果として得られる化合物（９）、特にジメチル化誘導体は、カルボン酸の固体塩として得られ、そのようなカルボン酸塩は、スラリー法または再結晶などの関連分野で周知の方法により精製された。化合物（９）のカルボン酸の塩としては、好ましくはプロピオン酸塩が例示される。これにより、合成中間体として使用される高純度の化合物（９）を得ることができ、高純度の式（Ｉ）の化合物を得ることができるので、非常に有利である。化合物（９）の遊離型は、化合物（９）の塩を塩基で処理するなどの公知の方法により得ることができる。化合物（３ａ）と化合物（８）との反応は、上記で説明した条件により達成される。
【０３１５】
ジメチル化誘導体である化合物（９）は、化合物（９）と４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（５）との反応により、化合物（４ａ）に変換することができる。この反応は、下記に説明される条件下で達成することができる。化合物（４ａ）からのＲ２の除去により、化合物（Ｉ）が得られる。この除去は、保護基にＲ２が利用される既知の方法により達成することができる。
【０３１６】
本明細書に記載の方法は、好ましくは、以下の実施形態を含むことが意図され、例えば、以下の式
【０３１７】
【化６０】
2018529696.tif 000063
【０３１８】
を有する５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル誘導体またはその立体異性体の調製に関して、以下の式
【０３１９】
【化６１】
2018529696.tif 000064
【０３２０】
（式中、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表し、Ｒ１はアルキル基を表す）
の化合物またはその立体異性体の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１のカルボニル炭素原子でのジメチル化を含む、方法が提供される。
【０３２１】
別の実施形態では、以下の式
【０３２２】
【化６２】
2018529696.tif 000065
【０３２３】
の化合物またはその立体異性体を調製するための方法であって、
ｉ）以下の式：
【０３２４】
【化６３】
2018529696.tif 000066
【０３２５】
の化合物またはその立体異性体を、以下の式：
【０３２６】
【化６４】
2018529696.tif 000067
【０３２７】
（式中、Ｌは脱離基を表し、Ｒ２はヒドロキシ基の保護基を表し、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す）
の化合物と反応させて、以下の式
【０３２８】
【化６５】
2018529696.tif 000068
【０３２９】
の化合物またはその立体異性体を得るステップ、ならびに
ｉｉ）ステップｉ）で得られた化合物を脱保護するステップ
を含む、方法が提供される。
【０３３０】
別の実施形態では、以下の式
【０３３１】
【化６６】
2018529696.tif 000069
【０３３２】
の化合物またはその立体異性体を調製するための方法であって、
ｉ）以下の式：
【０３３３】
【化６７】
2018529696.tif 000070
【０３３４】
の化合物またはその立体異性体を、以下の式
【０３３５】
【化６８】
2018529696.tif 000071
【０３３６】
の化合物と反応させて、以下の式
【０３３７】
【化６９】
2018529696.tif 000072
【０３３８】
の化合物またはその立体異性体を得るステップ、
ｉｉ）ステップｉ）で得られた化合物を、以下の式
【０３３９】
【化７０】
2018529696.tif 000073
【０３４０】
の化合物と反応させて、以下の式
【０３４１】
【化７１】
2018529696.tif 000074
【０３４２】
の化合物またはその立体異性体を得るステップ、ならびに次いで、
ｉｉｉ）ステップｉｉ）で得られた化合物を脱保護するステップを含み、ここで、Ｌ、ＲおよびＲ２は本明細書で定義される通りである、方法が提供される。
【０３４３】
好ましい実施形態では、上記方法のいずれかで得られた化合物は、以下の構造式：
【０３４４】
【化７２】
2018529696.tif 000075
【０３４５】
を有する。
【０３４６】
以下の式
【０３４７】
【化７３】
2018529696.tif 000076
【０３４８】
を有する５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル誘導体またはその立体異性体の調製に関して、
ｉ）以下の式：
【０３４９】
【化７４】
2018529696.tif 000077
【０３５０】
の化合物またはその立体異性体を、水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤の存在下で還元して、以下の式：
【０３５１】
【化７５】
2018529696.tif 000078
【０３５２】
の化合物またはその立体異性体を得るステップ、
ｉ）ステップｉ）で得られた化合物を、適切な酸化剤を使用して酸化して、以下の式：
【０３５３】
【化７６】
2018529696.tif 000079
【０３５４】
の化合物またはその立体異性体を得るステップ、ならびに
ｉｉｉ）グリニャール試薬を用いてホルミル基の炭素原子をメチル化するステップ
を含む、方法が提供される。
【０３５５】
好ましい実施形態では、上記方法に従って得られた化合物は、以下の構造式：
【０３５６】
【化７７】
2018529696.tif 000080
【０３５７】
を有する。
【０３５８】
以下の式
【０３５９】
【化７８】
2018529696.tif 000081
【０３６０】
を有する５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル誘導体またはその立体異性体の調製に関して、以下の式
【０３６１】
【化７９】
2018529696.tif 000082
【０３６２】
の化合物またはその立体異性体をボランと反応させ、その後、過酸化水素で処理することを含む、方法が提供される。
【０３６３】
好ましい実施形態では、上記方法に従って得られた化合物は、構造式：
【０３６４】
【化８０】
2018529696.tif 000083
【０３６５】
を有する。
【０３６６】
以下の式
【０３６７】
【化８１】
2018529696.tif 000084
【０３６８】
を有する５−［１，２−ジヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル誘導体またはその立体異性体の調製に関して、以下の式
【０３６９】
【化８２】
2018529696.tif 000085
【０３７０】
の化合物またはその立体異性体を（ｌ−１，３，４−チアジアゾールの５−エテニル（ｅｔｈｅｎｙ）基で）ジヒドロキシル化することを含み、
ここで、ジヒドロキシル化は、シャープレス不斉ジヒドロキシル化である、方法が提供される。
【０３７１】
好ましい実施形態では、上記方法で得られた化合物は、構造式：
【０３７２】
【化８３】
2018529696.tif 000086
を有する。
【０３７３】
一般的な有機化学者によって薬学的に許容される塩を製造するために日常的に使用される合成方法は、この特許出願の範囲内である。
【０３７４】
熟練した有機化学者は、下記の参照文献、その中に記載の例、以下に記載の例を使用して、必要な出発物質および生成物を得ることができるであろう。上記のような手法に必要な出発物質が市販されていないときは、構造的に類似した化合物の合成と類似の標準的有機化学技術、ならびに上記もしくは実施例に記載の手順の手法と類似の技術から選択される手法によって調製しうる。
【０３７５】
合成方法のための多くの出発物質が市販されておりおよび／もしくは科学文献で広く報告されており、または科学文献で報告されている合成方法を適切に使用することによって市販製品から形成することができることに留意すべきである。反応条件または試薬の一般的な手引書として、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４巻（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ発行、１９９２）を参照。
【０３７６】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つまたは複数の方法において場合に応じて指定されている還元剤、溶媒、保護基、有機リチウム試薬、および塩基に代えて、本明細書に記載されるような、任意の他の還元剤、溶媒、保護剤、有機リチウム試薬、および塩基を利用することもできることが理解されるべきである。
【０３７７】
従来の保護基は、標準的技術（例証として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１を参照）に従って使用することができる。
【０３７８】
アミノ基に適した保護基の例としては、アシル基、例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、ならびにアロイル基（例えば、ベンゾイル）、またはｐ−メトキシベンジルが挙げられる。
【０３７９】
保護基の脱保護条件は、保護基の選択に従って必然的に異なる。したがって、例えば、アルカノイルなどのアシル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）などの適切な塩基で加水分解することにより除去しうる。代替的に、アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸などの適切な酸を用いた処理により、除去しうる。アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）は、例えば、パラジウム担持触媒（例えば、活性炭）の存在下、水素で処理することにより、またはルイス酸、例えば、ボロントリス（トリフルオロアセテート）で処理することにより、除去しうる。
【０３８０】
カルボキシル基に適した保護基の例としては、エステル形成可能な置換基、例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびベンジル基が挙げられる。
【０３８１】
保護基の脱保護条件は、保護基の選択に従って変わることが必然的に予測される。
【０３８２】
したがって、例えば、メチルエステルまたはエチルエステル基は、例えば、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基で加水分解することにより除去しうる。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル基は、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより除去しうる。ベンジルエステル基は、例えば、パラジウム担持触媒（例えば、活性炭）の存在下で、水素化分解することにより除去しうる。
【０３８３】
これらの保護基は、化学分野で周知の従来技術を使用して、任意の都合のよい合成段階で除去しうる。代替的に、保護基は、後続の反応ステップまたは後処理中に除去してもよい。全ての保護基の除去および薬学的に許容される塩の形成は、通常の有機化学者の標準技術を使用する能力の範囲内である。
【０３８４】
本発明の化合物の光学活性形態が必要とされるとき、この形態は、光学的に活性な出発物質（例えば、適切な反応ステップにおける不斉誘導体化によって形成されたもの）を上記手法のいずれか１つにかけることにより；または本発明の化合物もしくはその中間体のラセミ形態を標準的な手法を使用して分割することにより；または形成される場合にはジアステレオマーをクロマトグラフィーによって分離することにより、得ることができる。さらに、酵素技術も光学活性化合物および／または中間体の生成に有用でありうる。
【０３８５】
同様に、本発明の化合物の純粋なジアステレオマーが必要とされるとき、この異性体は、精製されたジアステレオマー混合物を出発物質として上記の手法のいずれか１つにかけることにより、またはジアステレオマーもしくはその中間体の混合物を標準的な手法を使用して分割することにより、得ることができる。
【０３８６】
収率は例としてのみ示され、必ずしも常に達成可能な最大値ではない。
【０３８７】
本発明の最終生成物の構造は、全体的に、ＮＭＲ（プロトン磁気共鳴スペクトルを指す）および／または質量スペクトル（ＥＳＩ方法、ＡＰＣＩ方法、またはＦＡＢ方法）によって決定した。プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルの化学シフトは、内部標準のテトラメチルシランに対して低磁場（δスケール）のｐｐｍで表され、結合定数（Ｊ）およびピーク多重度は以下のように示される（ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｄｄ、ダブルダブレット；ｄｔ、ダブルトリプレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード）。カチオンデータおよびアニオンデータは、ＥＳＩ法、ＡＰＣＩ法、またはＦＡＢ法によって必要に応じて質量スペクトルに組み込まれる。測定は、５８９ｎｍの回転角で実施した（２５℃）。
【０３８８】
それぞれの中間体は、後続のステップで必要とされるレベルまで精製し、構造的に決定する（質量スペクトルまたはＮＭＲスペクトルによる同定を適切に決定するために、純度を、ＴＬＣもしくはＮＭＲによって評価する）。
【０３８９】
化合物名の表記において、ｃｉｓ（±）またはｔｒａｎｓ（±）が使用されるときはｃｉｓまたはｔｒａｎｓ異性体のラセミ混合物を意味し、（−）または（＋）が言及されるときはＲ，ＲまたはＳ，Ｓの単一のエナンチオマーを意味すると理解されるべきである。
【０３９０】
還元剤として、他に言及されていない限り、水素化錯体化合物、または水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムもしくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ素含有化合物を使用することができる。さらに、パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金、水酸化パラジウムまたはパラジウム黒などの金属触媒を使用する接触還元を、好ましく使用することができる。
【０３９１】
本発明によれば、溶媒は、他に言及されていない限り、極性非プロトン性および極性プロトン性溶媒を含む当技術分野で周知の極性および非極性溶媒を含む。極性溶媒の例としては、限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、酢酸、ギ酸もしくは水、または非プロトン溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたはピリジンが挙げられる。極性溶媒には、水と上記溶媒のいずれかとの混合物、または上記溶媒の任意の２種以上の混合物も含まれる。非極性溶媒の例としては、限定されないが、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、キシレン、およびヘキサンが挙げられる。
【０３９２】
塩基には、他に言及されていない限り、限定されないが、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸バリウム、メチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンが含まれる。
【０３９３】
ある特定の実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）の同位体標識化合物を包含する。指定される任意の特定の原子または元素の同位体は全て、本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、限定されないが、水素（例えば、２Ｈまたは３Ｈ）、炭素（例えば、１３Ｃまたは１４Ｃ）、窒素（例えば、１３Ｎまたは１５Ｎ）、酸素（例えば、１５Ｏ、１７Ｏまたは１８Ｏ）、リン（例えば、３２Ｐまたは３３Ｐ）、硫黄（例えば、３５Ｓ）、ハロゲン（例えば、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉまたは１２５Ｉ）の同位体が含まれる。好ましい実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）の重水素（Ｄまたは２Ｈ）化合物を提供する。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、同位体標識試薬を使用して、以下の一般的スキームおよびその方法に従って調製することができる。本発明の同位体標識（化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイ（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）において役立ちうる。そのような同位体標識化合物の適用は当業者に周知であり、したがって本発明の範囲内である。
【０３９４】
以下の略称を時々使用する場合がある。
【０３９５】
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを意味する；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する；ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する；ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味する；ＥＤＣＩは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を意味する；ＤＭＳＯ−Ｄ６は、重水素化ジメチルスルホキシドを意味する；ＣＤＣｌ３は、重水素化クロロホルムを意味する；ＣＤ３ＯＤは、重水素化メタノールを意味する；ＦＡＢは、高速原子衝突イオン化を意味する；ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化を意味する；ＡＰＣＩは、大気圧化学イオン化を意味する。
【実施例】
【０３９６】
実験手順
以下、本発明を、実施例および試験例を参照して詳細に記載するが、本発明の範囲はそれらに限定されない。本明細書に記載の手順、他の合成手順およびその修飾において任意の修飾を採用し、適合することができる。そのような修飾および代替手順の全てが、本出願の趣旨および範囲内である。
【０３９７】
（実施例１）４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシ−１−［５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
【０３９８】
【化８４】
2018529696.tif 000087
【０３９９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
文献（ＷＯ２００９／０８４６１４）に記載の方法により合成したｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ（±）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｇ、５２８ｍｍｏｌ）を、光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（登録商標）、溶出溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝８０／２０（ｖ／ｖ））を使用して、光学分割した。第１溶出ピーク化合物（９６．７ｇ）および第２溶出ピーク化合物（９４．８ｇ）を無色の油状物質として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7.33-7.38 (5H, m), 5.17-5.24 (1H, m), 5.10 (2H, s), 4.28-4.40 (1H, m), 4.00-4.18 (1H, m), 3.68-3.76 (2H, m), 3.39-3.42 (1H, m), 3.32 (1H, dq, J = 8.71, 7.34 Hz), 2.71-2.77 (2H, m), 1.62-1.78 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.14-1.18 (3H, m).
【０４００】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
１０％パラジウム炭素（１．３ｇ）を、ステップ１で得られた第１溶出ピーク化合物（３．５８ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を水素雰囲気下、室温で１時間４０分撹拌した。パラジウム炭素を、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通じて濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−エトキシピペリジン−１−カルボキシレートを無色の油状物質として得た。
【０４０１】
文献（ＷＯ２００９／０８４６１４）に記載の方法により合成した４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（１．８２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（４．７９ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．７６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、上記で得られた粗ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−エトキシピペリジン−１−カルボキシレートのジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で３回およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、標題化合物（３．４ｇ、９０％）を無色の非晶質固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 11.92 (1H, s), 7.55 (1H, s), 4.05-4.52 (3H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.41-3.49 (1H, m), 3.27 (1H, dt, J = 8.71, 6.42 Hz), 2.71-2.86 (2H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.79 Hz), 1.85-1.94 (1H, m), 1.57-1.67 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.79 Hz), 0.92-0.99 (3H, m).
【０４０２】
ステップ３：エチル５−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレートの合成
塩化水素／酢酸エチル溶液（４Ｎ、３０ｍＬ）を、ステップ２で得られたｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３０分間静置した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド塩酸塩を無色の非晶質固体として得た。
【０４０３】
上記で得られた粗４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシピペリジン−４−イル｝−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド塩酸塩、エチル５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート（２．０１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）溶液を、７０℃で１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、標題化合物（３．７５ｇ、９７％）を無色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz,DMSO-D6) δ ppm: 7.67 (1H, d, J = 8.59 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.16 Hz), 4.26-4.17 (2H, m), 4.05-3.97 (1H, m), 3.70-3.40 (5H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.45 Hz), 1.95-1.88 (1H, m), 1.72-1.68 (1H, m), 1.31 (3H, t, J= 7.16 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.16 Hz).
【０４０４】
ステップ４：４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシ−１−［５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、ステップ３で得られたエチル５−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート（０．９５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で４０分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（０．７５ｇ、８７％）を無色の非晶質固体として得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 11.12 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.75 Hz), 4.88 (2H, d, J = 5.73 Hz), 4.36-4.33 (1H, m), 4.26-4.21 (1H, m), 3.93-3.88 (1H, m), 3.73 (1H, dq, J = 8.88, 7.15 Hz), 3.63-3.61 (1H, m), 3.44 (1H, dq, J = 8.88, 7.15 Hz), 3.31-3.18 (2H, m), 2.74 (1H, t, J = 5.73 Hz), 2.70 (2H, q, J = 7.45 Hz), 2.15-2.10 (1H, m), 1.80-1.76 (1H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.45 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.16 Hz).
【０４０５】
ステップ５：４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシ−１−［５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
二酸化マンガン（３．５ｇ）を、ステップ４で得られた４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシ−１−［５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（０．７ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通じて濾過した後、反応溶液を減圧下に濃縮して、粗４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシ−１−（５−ホルミル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（０．６８ｇ、９７％）を無色の非晶質固体として得た。
【０４０６】
臭化メチルマグネシウム（１．１ｍｏｌ／ＬのＴＨＦ溶液、１７ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を、上記で得られた粗４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシ−１−（５−ホルミル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（０．６８ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に氷冷下で加え、混合物を１時間撹拌した。その混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。減圧下での濃縮により得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール）により精製して、標題化合物（０．４０ｇ、７５％）を無色の非晶質固体として得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 11.65 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 9.16 Hz), 5.13 (1H, q, J = 6.11 Hz), 4.34-4.31 (1H, m), 4.25-4.22 (1H, m), 3.91-3.89 (1H, m), 3.72 (1H, dq, J = 8.88, 7.16 Hz), 3.62 (1H, s), 3.44 (1H, dq, J = 8.88, 7.16 Hz), 3.29-3.17 (3H, m), 2.71 (2H, q, J = 7.64 Hz), 2.16-2.11 (1H, m), 1.79-1.76 (1H, m), 1.62 (3H, d, J = 6.11 Hz), 1.26 (3H, td, J = 7.64, 2.28 Hz), 1.16 (3H, td, J = 7.16, 1.72 Hz).
【０４０７】
（実施例２）４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
【０４０８】
【化８５】
2018529696.tif 000088
【０４０９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ（±）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ジイソプロピルエチルアミン（２６．４ｇ、２０４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ（±）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（３９．２ｇ、１７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に加え、ベンジルクロロホルメート（４３．５ｇ、２５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液を氷冷下で滴下し、混合物を１時間さらに撹拌した。反応溶液を、水および１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０、１００／１５、１００／３０）によって精製し、得られた精製物を酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒を使用してさらに固化して、標題化合物（４０．０ｇ、６５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7.29-7.40 (5H, m), 5.10 (2H, s), 5.04-5.16 (1H, m), 4.26-4.50 (1H, m), 3.91-4.22 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.25-3.37 (1H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 1.63-1.76 (2H, m), 1.46 (9H, s).
質量スペクトル (ESI): m/z 365 (M+H)+.
【０４１０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート
ステップ１で得られたｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ（±）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を、光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（登録商標）、溶出溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０（ｖ／ｖ））を使用して光学分割した。第１溶出ピーク化合物（４９．５ｇ）および第２溶出ピーク化合物（４８．９ｇ）を無色の油状物質として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7.29-7.40 (5H, m), 5.10 (2H, s) 5.04-5.16 (1H, m), 4.26-4.50 (1H, m), 3.91-4.22 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.25-3.37 (1H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 1.63-1.76 (2H, m), 1.46 (9H, s). 
質量 (ESI): m/z 365 (M+H)+.
【０４１１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
１０％パラジウム炭素（１０８ｇ）を、ステップ２で得られた第２溶出ピーク化合物（２３０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に加え、混合物を水素雰囲気下、室温で１時間３０分撹拌した。濾過により触媒を除去した反応溶液を、減圧下で濃縮して、標題化合物（１４１ｍｇ、９７％）を無色の油状物質として得た。
【０４１２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例１（ステップ２）と同じ操作を、上記ステップ３で得られたｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（２２４．４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、文献（ＷＯ２００９／０８４６１４）に記載の方法により合成した４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４４０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を使用して実施して、標題化合物（２２２．４ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 10.90 (1H, br s), 7.45 (1H, br s), 4.19-4.35 (3H, m), 3.41 (3H, s), 3.32-3.39 (2H, m), 2.72-2.89 (1H, m), 2.68 (2H, q, J = 7.57 Hz), 1.79-1.91 (1H, m), 1.61-1.69 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.57 Hz).
【０４１３】
ステップ５：エチル５−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレートの合成
塩化水素／酢酸エチル溶液（４Ｎ、３ｍＬ）を、ステップ４で得られたｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３０分間静置した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド塩酸塩を無色の非晶質固体として得た。
【０４１４】
上記で得られた粗４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド塩酸塩、エチル５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート（０．６６ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１．０５ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）懸濁液を７０℃で３時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、標題化合物（１．４ｇ）を無色の固体として得た。
質量 (ESI): m/z 443 (M+H)+.
【０４１５】
ステップ６：４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
臭化メチルマグネシウム（１．１２ｍｏｌ／ｌのＴＨＦ溶液、１０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、ステップ５で得られたエチル５−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に氷冷下で加え、混合物を室温で４０分間撹拌した。その混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール）により精製して、標題化合物（０．４０ｇ、８８％）を無色の非晶質固体として得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 11.29 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 9.16 Hz), 4.48-4.45 (1H, m), 4.27-4.22 (1H, m), 3.85-3.82 (1H, m), 3.52 (1H, s), 3.42 (3H, s), 3.31-3.24 (1H, m), 3.15-3.12 (1H, m), 2.92 (1H, s), 2.70 (2H, q, J = 7.64 Hz), 2.12-2.07 (1H, m), 1.81-1.79 (1H, m), 1.68 (6H, d, J= 2.29 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.64 Hz).
【０４１６】
（実施例３）４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
【０４１７】
【化８６】
2018529696.tif 000089
【０４１８】
ステップ１：４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ）を、５回に分割して、実施例２のステップ５で得られたエチル５−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝３−メトキシピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート（１．４ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に氷冷下で加え、混合物を撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水を残渣に加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（１．０ｇ）を非晶質固体として得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 11.14 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 9.03 Hz), 4.88 (2H, s), 4.44-4.48 (1H, m), 4.23-4.27 (1H, m), 3.85-3.87 (1H, m), 3.51 (1H, s), 3.41 (3H, s), 3.28-3.31 (1H, m), 3.14-3.18 (1H, m), 2.80 (1H, br s), 2.70 (2H, q, J = 7.57 Hz), 2.05-2.12 (1H, m), 1.78-1.81 (1H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.69 Hz).
質量 (ESI) : m/z 401 (M+H)+.
【０４１９】
ステップ２：４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
二酸化マンガン（０．４２ｇ）を、ステップ１で得られた４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（０．１ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通じて濾過した後、反応溶液を減圧下に濃縮して、粗４−クロロ−５−エチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５−ホルミル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−メトキシピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを非晶質固体として得た。
【０４２０】
臭化メチルマグネシウム（１．１ｍｏｌ／ＬのＴＨＦ溶液、６ｍＬ）を、粗４−クロロ−５−エチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５−ホルミル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−メトキシピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に氷冷下で加え、混合物を撹拌した。水および１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、続いて酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。減圧下での濃縮により得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール）により精製して、標題化合物（０．０５７ｇ）を非晶質固体として得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 11.12 (1H, br s), 7.47-7.57 (1H, m), 5.07-5.18 (1H, m), 4.41-4.51 (1H, m), 4.19-4.31 (1H, m), 3.79-3.91 (1H, m), 3.51 (1H, br s), 3.41 (3H, s), 3.23-3.34 (1H, m), 3.15 (1H, br d, J = 14.65 Hz), 2.91 (1H, br s), 2.70 (2H, q, J = 7.52 Hz), 2.02-2.15 (1H, m), 1.75-1.84 (1H, m), 1.60-1.64 (3H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.52 Hz).
質量 (ESI) : m/z 415 (M+H)+.
【０４２１】
（実施例４）４−クロロ−５−エチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドおよび
【０４２２】
【化８７】
2018529696.tif 000090
【０４２３】
４−クロロ−５−エチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
【０４２４】
【化８８】
2018529696.tif 000091
【０４２５】
実施例３（ステップ２）で得られた４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（ジアステレオマーの約１：１混合物、５３．２ｇ）を、光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＣ  ＩＣ（登録商標）、溶出溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝８０／２０（ｖ／ｖ））を使用してジアステレオマー分割を行った。第１溶出ピーク化合物（２３．１ｇ）および第２溶出ピーク化合物（２３．０ｇ）を淡色の非結晶性固体としてそれぞれ得た。
第１溶出ピーク化合物は化合物番号４であり、第２溶出ピーク化合物は化合物番号５であった。
【０４２６】
化合物番号４では、本化合物が、リパーゼＰＳアマノＳＤ／酢酸イソプロペニルを使用する立体選択的アセチル化反応条件下でアセチル化されたため、ヒドロキシ基の配置はＲ配置と決定された。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 11.21 (1H, br s), 7.53 (1H, d類似, J = 9 Hz), 5.13 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.48 (1H, br d, J = 13 Hz), 4.26 (1H, m), 3.88 (1H, br d, J = 13 Hz), 3.52 (1H, br s), 3.42 (3H, s), 3.32 (1H, td, J = 13, 3 Hz), 3.19 (1H, br d, J = ca. 13 Hz), 2.70 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.09 (1H, qd, J = 13, 4 Hz), 1.80 (1H, dq類似, J = 13, ca. 4 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.59 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz).
IR (KBr)cm-1 : 2973, 1650, 1532, 1437, 1261, 1116, 1069.
質量 (ESI) : m/z 415 (M+H)+.
高分解能質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ（（Ｍ＋Ｈ）＋）、計算値；４１５．１３１９１、観測値；４１５．１３２０９。
【０４２７】
化合物番号５では、本化合物が、リパーゼＰＳアマノＳＤ／酢酸イソプロペニルを使用する立体選択的アセチル化反応条件下でほとんどアセチル化されなかったため、ヒドロキシ基の配置はＳ配置と決定された。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 11.25 (1H, br s), 7.55 (1H, d類似, J = 9 Hz), 5.13 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.50 (1H, br d, J = 13 Hz), 4.26 (1H, m), 3.86 (1H, br d, J = 13 Hz), 3.52 (1H, br s), 3.42 (3H, s), 3.32 (1H, td, J = 13, 3 Hz), 3.19 (1H, br d, J = ca. 13 Hz), 2.70 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.09 (1H, qd, J = 13, 4 Hz), 1.81 (1H, dq類似, J = 13, ca. 4 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.59 Hz), 1.26 (3H, d, J = 7.69 Hz).
IR (KBr)cm-1 : 2973, 1650, 1532, 1437, 1262, 1116, 1069.
質量 (ESI) : m/z 415 (M+H)+.
高分解能質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ（（Ｍ＋Ｈ）＋）、計算値；４１５．１３１９１、観測値；４１５．１３１２９。
【０４２８】
（実施例５）４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
【０４２９】
【化８９】
2018529696.tif 000092
【０４３０】
ステップ１：４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−１−［５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
【０４３１】
【化９０】
2018529696.tif 000093
【０４３２】
４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（５０ｍＬ）に室温で溶解し、続いてｐ−トルエンスルホン酸（３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、真空下で濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン、５％）にかけて、標題化合物（５７５ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
質量 (ESI) : m/z 411.11 (M+H)+.
【０４３３】
ステップ２：４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
ステップ１で得られた４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−１−［５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に室温で溶解させた。溶液を０℃に冷却し、続いてボランテトラヒドロフラン錯体溶液（１．９４４ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ、１Ｍ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、水酸化ナトリウム溶液（０．５Ｎ、１．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）および過酸化水素（３０％ｗ／ｖ、０．５ｍＬ）を反応混合物に加え、室温で５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、真空下で濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン、３％）にかけて、標題化合物（１００ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ ppm: 4.28-4.20 (m, 2H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.70 (d, 2H, J=5.96Hz), 3.58 (brs, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.34-3.30 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.31 (q, 2H, J=15.1 Hz, 7.6Hz), 2.07-1.90 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.33 (dd, 3H, J=7.0Hz,1.4Hz), 1.19 (t, 3H, J=15.1 Hz).
質量 (ESI) : m/z 428.89 (M+H)+.
【０４３４】
（実施例６）４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシ−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
【０４３５】
【化９１】
2018529696.tif 000094
【０４３６】
標題化合物を、実施例２の記載と類似の方法により、ステップ１でｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ（±）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ（±）−４−アミノ−３−エトキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、調製した。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ ppm: 4.24-4.17 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 3H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.36 (d, 1H, J=1.64Hz), 2.62 (q, 2H, J=15.1Hz, 7.6Hz), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.59 (d, 6H, J=3.4Hz), 1.20 (t, 3H, J= 7.6Hz), 1.13 (t, 3H, J=6.9Hz).
質量 (ESI) : m/z 442.96 (M+H)+.
【０４３７】
（実施例７）４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドおよび
【０４３８】
【化９２】
2018529696.tif 000095
【０４３９】
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
【０４４０】
【化９３】
2018529696.tif 000096
【０４４１】
ステップ１：Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−メトキシピペリジン−４−イル］−４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
標題化合物（１．９ｇ）の塩酸塩を、白色固体として、実施例２のステップ５の記載と同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）、塩化水素ジオキサン溶液（２０ｍｌ、４Ｎ）を使用して調製した。
この化合物（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌｅ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）および２，５−ジブロモ−１，３，４−チアジアゾール（０．１１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル、３０％）を使用して精製して、標題化合物（８４ｍｇ）をオフホワイト色のガムとして得た。
質量 (ESI) : m/z 451.07 (M+H)+.
【０４４２】
ステップ２：４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５−エテニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
【０４４３】
【化９４】
2018529696.tif 000097
【０４４４】
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−メトキシピペリジン−４−イル］−４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ビニルトリブチルスズ（０．１７ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（０．０２５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル、４０％）を使用して精製して、標題化合物（２６ｍｇ）をオフホワイト色のガムとして得た。
質量 (ESI) : m/z 397.14 (M+H)+.
【０４４５】
ステップ３：４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドおよび４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
ＡＤ−ミックス−β（登録商標）（７４１ｍｇ、１．４ｇ／ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノールおよび水（それぞれ３ｍＬ）溶液に、メタンスルホンアミド（０．０５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５−エテニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（０．２１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ；ステップ２で得られたもの）を反応混合物に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中メタノール、１０％）を使用して精製して、４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（１０５ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ ppm: 4.30-4.20 (m, 2H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.60-3.55 (bs, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 3H), 2.64 (q, 2H, J=14.8および7.6 Hz), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.23 (t, 3H, J=7.6 Hz).
質量: m/z 430.84 (M+H)+.
同様に、４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（３２ｍｇ）を、ＡＤ−ミックス−α（登録商標）（２４７ｍｇ、１．４ｇ／ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（０．０２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５−エテニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（０．０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用して調製した。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ ppm: 4.30-4.20 (m, 2H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.60-3.56 (bs, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 3H), 2.64 (q, 2H, J=15.2および7.6 Hz), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.81-1.79 (m, 1H), 1.21 (t, 3H, J=7.6 Hz).
質量: m/z 430.88 (M+H)+.
【０４４６】
（実施例８）４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
【０４４７】
【化９５】
2018529696.tif 000098
【０４４８】
ＡＤ−ミックス−α（登録商標）（２０．４ｇ、１．４ｇ／ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノールおよび水（それぞれ３００ｍＬ）溶液に、メタンスルホンアミド（１．３８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ））を加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。実施例５のステップ１で得られた４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−１−［５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（６．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０％、ジクロロメタン中メタノール）を使用して精製して、４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（３．６ｇ）をオフホワイト色の非晶質固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 11.89 (s,1H), 7.64 (d,1H, J=8.96Hz), 4.37 (d, 1H, J=13.84Hz), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.13 (d, 1H, J=11.4Hz), 3.80 (d, 1H, J=13.28Hz), 3.69 (d, 1H, J=11.36Hz), 3.50 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.22 (dt, 1H, J=13.2, 3.0Hz), 3.11 (d, 1H, J=13.24Hz), 2.66 (q, 2H, J=15.16, 7.56Hz), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J=7.56Hz).
質量: m/z 445.10 (M+H)+.
【０４４９】
（実施例９）４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）の合成
【０４５０】
【化９６】
2018529696.tif 000099
【０４５１】
ＡＤ−ミックス−β（登録商標）（１７．０８ｇ、１．４ｇ／ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノールおよび水（それぞれ７５ｍＬ）中溶液に、メタンスルホンアミド（１．１６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。実施例５のステップ１で得られた４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−１−［５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（５．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール）を使用して精製して、標題化合物（３．１ｇ）を非晶質固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 11.79 (bs,1H), 7.62 (d,1H, J=8.96Hz), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.23 (dt, 1H, J=12.9, 2.9Hz), 3.11 (d, 1H, J=12.92Hz), 2.66 (q, 2H, J=15.2, 7.56Hz), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J=7.56Hz).
質量: m/z 445.11 (M+H)+.
【０４５２】
（実施例１０）４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（Ｉ型）の２／３水和物結晶形の合成
水（１００μＬ）を、４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（約２０ｍｇ）に加え、混合物を４０℃で約３週間撹拌した。固形物を回収し、室温で一晩乾燥させて、Ｉ型と称する標題化合物の２／３水和物結晶を得た。
そのように得られたＩ型を、ｉ）粉末Ｘ線回折分析（ＣｕＫ、λ＝１．５４Å、走査速度＝２０°／分）から得られた回析パターン（図２）、およびｉｉ）約１０℃／分の加熱速度での試料（３ｍｇ）の測定から得られた熱重量分析パターン（ＴＧ／ＤＴＡパターン）（図３）によって特徴づけた。化合物は、２／３水和物に相当する質量損失（理論量：２．７％）を示した。さらに、相対湿度を段階的に変化させたときに観察される試料の重量変化のパターンを示した（図４）。この化合物の重量の変化は０．３％以内にとどまり、重量の変化は小さく、水分の吸収または脱離による重量変化は示されなかった。
【０４５３】
（実施例１１）４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの無水物結晶形（ＩＩ型）の合成
４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを減圧下、４０℃で一晩乾燥させ、次いでトルエン（１０ｍＬ）を化合物（２ｇ）に加え、混合物を、スパチュラで時々撹拌しながら約３日間磁気的に撹拌した。そのように得られた固形物を空気中で乾燥させて、ＩＩ型と称する標題化合物の無水物結晶形を得た。
この無水物について、粉末Ｘ線回折分析（ＣｕＫ、λ＝１．５４Å、走査速度＝２０°／分）から得られた回析パターンを図５に示す。
約１０℃／分の加熱速度での試料（３ｍｇ）の測定から得られた熱重量分析パターン（ＴＧ／ＤＴＡパターン）を図６に示す。質量損失は、吸着水の減少レベルに相当し、これにより、この化合物が無水物であることが強く示唆された。さらに、相対湿度を段階的に変化させたときに観察される試料の重量変化のパターンを図７に示した。この化合物は、実質的に、水分の吸収または脱離による重量変化が認められなかった。
【０４５４】
（実施例１２）４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの無水物結晶形（ＩＩＩ型）の合成
トルエン（１００μＬ）を、４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（約２０ｍｇ）に加え、混合物を４０℃で約３週間撹拌した。固形物を回収し、室温で一晩乾燥させて、ＩＩＩ型と称する標題化合物の無水物結晶形を得た。
【０４５５】
（実施例１３）４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（Ａ型）の結晶形の合成
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（２２５ｇ）をアセトニトリル（４．５Ｌ）に充填し、混合物を１時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、同じ温度で一晩撹拌した。不溶物を濾過し、そのように得られた透明溶液を室温で２日間撹拌した。固形物が得られ、これを濾過し、アセトニトリル（７５０ｍＬ）で洗浄し、空気オーブン中６０℃で一晩乾燥させて、Ａ型と称する標題化合物（１２５ｇ）の結晶形を得た。
標題化合物の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンを図８に示す。
【０４５６】
（実施例１４）４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（Ｂ型）の結晶形の合成
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−［（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（１０ｍｇ）を小バイアルに入れた。このバイアルを、酢酸エチル（４ｍＬ）を含有する、より大きなバイアルに入れ、その大きいバイアルに蓋をし、テフロン（登録商標）を使用して密封した。この系を４０℃で４日間維持して、Ｂ型と称する標題化合物の結晶を得た（溶媒蒸気法）。
標題化合物の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンを図９に示す。
【０４５７】
（実施例１５）４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
【０４５８】
【化９７】
2018529696.tif 000100
【０４５９】
ステップ１：２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−２−イルベンゾエートの合成
【０４６０】
【化９８】
2018529696.tif 000101
【０４６１】
ヒドラジンカルボチオアミド（１０ｇ、１０９．７２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、２−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロパン酸（２２．８５ｇ、１０９．７２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２５．２４ｇ、１６４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０〜５５℃に加熱し、その温度で８時間撹拌した。反応混合物を５℃未満に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）をそれに加えた後、８Ｍの水酸化カリウム水溶液によって混合物のｐＨを８に調整した。混合物に、酢酸エチル（５０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、有機層を回収した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した後、有機溶液を減圧下で約１００ｍＬの体積まで濃縮した。濃縮物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で約１００ｍＬの体積まで濃縮した。濃縮物に、ヘプタン（５０ｍＬ）を加え、次いで混合物を５℃未満に冷却し、その温度で１時間撹拌して、スラリー混合物を得た。スラリー中の固形物を濾過により回収し、酢酸エチル／ヘプタンの冷混合物（２／１；２０ｍＬ）で洗浄した。固形物を５０℃で１０時間を超えて乾燥させて、１９．９８ｇ（６９．２％）の標題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.26-7.22 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 2H), 6.57-6.48 (brs, 2H), 1.90 (s, 6H).
【０４６２】
ステップ２：２−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−２−イルベンゾエートの合成
【０４６３】
【化９９】
2018529696.tif 000102
【０４６４】
２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−２−イルベンゾエート（１０ｇ、３７．９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に水（５ｍＬ）を加え、混合物を５℃未満に冷却し、４８％臭化水素酸（２５．６２ｇ）をそれに加えた。溶液に、亜硝酸ナトリウムの水溶液（５．２４ｇ／１０ｍＬ）を１０℃未満の温度を維持しながら２時間を超えて加え、次いで、混合物をその温度で３０分間撹拌した。混合物を２５％水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨ３．４に調整した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）および２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）をそれに加え、次いで混合物を室温で３０分間撹拌した。有機層を回収し、２０％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧下で約２０ｍＬの体積まで濃縮した。濃縮物に、２−プロパノール（６０ｍＬ）および活性炭（１ｇ）を加え、混合物を５分間撹拌し、次いで活性炭を濾過により取り出した。回収した活性炭を２−プロパノール（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、合わせた濾液および洗液を減圧下で約２０ｍＬの体積まで濃縮した。濃縮物に、２−プロパノール（２０ｍＬ）を加え、次いで混合物を５℃未満に冷却した。別個に調製した基準種結晶（０．１ｇ）をそれに加え、混合物をその温度で１５時間撹拌して、スラリー混合物を得た。スラリー混合物に水（３０ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。スラリー中の固形物を濾過により回収し、２−プロパノール冷水溶液（２−プロパノール／水＝１／２、３０ｍＬ）で洗浄した。固形物を４０℃で１０時間を超えて乾燥させて、１１．０９ｇ（８９．２％）の標題化合物を黄色がかった無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.03-7.99 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 2.08 (s, 6H).
【０４６５】
ステップ３：２−｛５−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝プロパン−２−イルベンゾエートの合成
【０４６６】
【化１００】
2018529696.tif 000103
【０４６７】
４−クロロ−５−エチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（１８ｇ、６２．７７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（９０ｍＬ）溶液［実施例２、ステップ５で得られたその塩酸塩を塩基で処理することにより得られたもの］に、２−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−２−イルベンゾエート（２４．６ｇ、７５．３２ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１７．３ｇ）を加え、混合物を６０℃に加熱し、次いで混合物をその温度で２６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、混合物にトルエン（１２６ｍＬ）および水（９０ｍＬ）を加え、次いで混合物を撹拌して、三層混合物を得た。最下層を除去した。残りの二層の混合物の下層を分離した。ジメチルアセトアミド水性層の分離した下層に、トルエン（１２６ｍＬ）を加え、次いで下層を除去した。有機層を上層と合わせ、これを２０％塩化ナトリウム水溶液（５４ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。標題化合物を含有する濃縮混合物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.28 (s, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 4.55-4.48 (m, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.70 (q, 2H, J=6.0 Hz), 2.17-2.06 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.03 (s, 3H),1.83-1.77 (m, 1H), 1.26 (t, 3H, J=6.0 Hz).
【０４６８】
ステップ４：４−クロロ−５−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
先のステップで調製した２−｛５−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝プロパン−２−イルベンゾエートのトルエン（７２ｍＬ）溶液に、メタノール（７２ｍＬ）およびナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液（３６ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物に、トルエン（９０ｍＬ）、メタノール（５４ｍＬ）および水（９０ｍＬ）を加え、混合物を撹拌し、次いでトルエン層を除去した。メタノール水溶液にトルエン（９０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸によりｐＨ７．６に調整し、混合物を撹拌した。トルエン層を分離してトルエン層−１を得、水性メタノール層を分離して水性メタノール層−１を得た。水性メタノール層−１にトルエン（９０ｍＬ）を加え、混合物を撹拌した。トルエン層を分離してトルエン層−２を得、水性メタノール層を分離して水性メタノール層−２を得た。合わせたトルエン層−１および−２に、メタノール（９０ｍＬ）および水（５４ｍＬ）を加え、混合物を撹拌した。水性メタノール層を分離し、水性メタノール層−２と合わせた。合わせた水性メタノール層を減圧下で約１８０ｍＬの体積まで濃縮した。濃縮物に、酢酸エチル（１８０ｍＬ）を加え、次いで塩酸を加えてｐＨを５．９に調整した。混合物を撹拌し、有機層を分離した。この有機層を２０％塩化ナトリウム水溶液（５４ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧下で約５４ｍＬの体積まで濃縮した。濃縮物に酢酸エチル（１８０ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で約５４ｍＬの体積まで濃縮した。濃縮物に、酢酸エチル（９０ｍＬ）およびヘプタン（９０ｍＬ）を加えた。混合物を４５℃へ加熱し、その温度で３０分間撹拌した。ヘプタン（５４ｍＬ）をそれに加えた後、混合物を３０分間撹拌して、スラリー混合物を得た。スラリー混合物を５℃未満に冷却し、さらに１時間撹拌した。スラリー中の固形物を濾過により回収し、回収した固形物を酢酸エチル／ヘプタンの冷混合物（１／１、９０ｍＬ）で洗浄した。固形物を５０℃で１０時間を超えて乾燥させて、２１．４２ｇ（７９．６％）の標題化合物を白色固体として得た。
【０４６９】
代替的に、２−｛５−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝プロパン−２−イルベンゾエート
【０４７０】
【化１０１】
2018529696.tif 000104
【０４７１】
も以下のように調製した：
【０４７２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートモノブタンジオエートの合成
【０４７３】
【化１０２】
2018529696.tif 000105
【０４７４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｇ、８７２ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１０００ｍＬ）溶液に、酢酸（１００ｍＬ）、（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（１３４ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）および５％白金−アルミナ（１０ｇ）を加え、混合物を６０℃に加熱し、次いで混合物を水素雰囲気（０．３ＭＰａ）下、その温度で８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで白金−アルミナを濾過により取り出した。回収した白金−アルミナをトルエン（１０００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液にトルエン（１０００ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）を加え、次いで混合物を２５％水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨ６．９に調整した。混合物を撹拌し、有機層を分離した。分離した水性層にトルエン（１０００ｍＬ）を加え、次いで水性層を除去した。有機層を合わせ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）および２０％塩化ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧下で約４００ｍＬの体積まで濃縮した。濃縮物にアセトニトリル（２０００ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で約４００ｍＬの体積まで濃縮した。濃縮物に、アセトニトリル（１６００ｍＬ）を加え、混合物を５０℃に加熱した。次いで、混合物にコハク酸（１１３．３ｇ）を加え、混合物をその温度で３０分間撹拌して、スラリー混合物を得た。スラリー混合物を室温に冷却し、さらに１時間撹拌し、次いでスラリー混合物を５℃未満に冷却し、さらに１時間撹拌した。スラリー中の固形物を濾過により回収し、回収した固形物を冷アセトニトリル（６００ｍＬ）で洗浄した。固形物を５０℃で１０時間を超えて乾燥させて、３２９．３ｇ（８３．４％）の標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 7.42-7.37 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.90-3.64 (m, 1H), 3.46-3.30 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.80-2.40 (m, 3H), 2.38 (s, 4H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.26 (d, 3H, J=5.2 Hz)
【０４７５】
ステップ２：２−｛５−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝プロパン−２−イルベンゾエートモノプロパノエート
【０４７６】
【化１０３】
2018529696.tif 000106
【０４７７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートモノブタンジオエート（２００ｇ、４４１．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０００ｍＬ）懸濁液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）を加えた。混合物をしばらく撹拌し水性層を除去し、次いで有機層を２０％塩化ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を減圧下で約５００ｍＬの体積まで濃縮した。濃縮物にメタノール（５００ｍＬ）を加え、次いで混合物を減圧下で約３００ｍＬの体積まで濃縮した。濃縮物にメタノール（５００ｍＬ）および塩酸（１１１．９ｇ）を加え、次いで混合物を５５℃に加熱した。混合物をその温度で４時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物に水（３００ｍＬ）および２５％水酸化ナトリウム水溶液（１７７ｇ）を加え、次いで混合物を撹拌し、減圧下で約５００ｍＬの体積まで濃縮した。濃縮物に酢酸エチル（７００ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌し、有機層を分離した。分離した水性層に酢酸エチル（７００ｍＬ）を加え、次いで水性層を除去した。有機層を合わせ、２０％塩化ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）で洗浄し、次いで有機層を減圧下で約５００ｍＬの体積まで濃縮した。濃縮物にメタノール（５００ｍＬ）を加え、次いで混合物を減圧下で約３００ｍＬの体積まで濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピペリジン−４−アミンのメタノール溶液を得た。
【０４７８】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピペリジン−４−アミンのメタノール溶液に、メタノール（４００ｍＬ）および５％パラジウム炭素（６．０ｇ）を加え、次いで混合物を５５℃に加熱した。混合物を、水素雰囲気（０．３ＭＰａ）下、その温度で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、パラジウム炭素を濾過により除去した。回収したパラジウム炭素をメタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で約２００ｍＬの体積まで濃縮した。濃縮物にアセトニトリル（１０００ｍＬ）を加え、次いで混合物を減圧下で約２００ｍＬの体積まで濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシピペリジン−４−アミンのアセトニトリル溶液を得た。
【０４７９】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシピペリジン−４−アミンのアセトニトリル溶液に２−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−２−イルベンゾエート（１７３．５ｇ）、炭酸カリウム（７３．３ｇ）およびアセトニトリル（４０ｍＬ）を加え、次いで混合物を４５℃に加熱し、その温度で２２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、混合物に酢酸エチル（１０００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌し、水性層を除去した。有機層を２０％塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した後、有機層を減圧下で約６００ｍＬの体積まで濃縮した。濃縮物に酢酸エチル（１０００ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で約１０００ｍＬの体積まで濃縮した。濃縮物に酢酸エチル（４００ｍＬ）およびプロピオン酸（３２．７ｇ）を加え、次いで混合物を室温で１時間撹拌して、スラリー混合物を得た。ヘプタン（１０００ｍＬ）をそれに加えた後、混合物を１時間撹拌した。スラリー中の固形物を濾過により回収し、酢酸エチル／ヘプタンの混合物（１／１、１０００ｍＬ）で洗浄した。回収した固形物を５０℃で１０時間を超えて乾燥させて、１４４．０ｇ（７２．３％）の標題化合物を無色固体として得た。
【０４８０】
ステップ３：２−｛５−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝プロパン−２−イルベンゾエートの合成
２−｛５−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝プロパン−２−イルベンゾエートモノプロパノエート（４．０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）の混合懸濁液に、２０％塩化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を加え、次いで２５％水酸化ナトリウム水溶液によってそのｐＨを１１より上に調節した。混合物をしばらく撹拌し、水性層を除去し、次いで有機層を２０％塩化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）で洗浄した。有機層に４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（１．７０ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．３６ｇ）を加え、混合物を５℃未満に冷却した。混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド一塩酸塩（２．５５ｇ）を加え、混合物をその温度で１．５時間撹拌した。混合物にトルエン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、混合物を撹拌した後、水性層を除去した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。２−｛５−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝プロパン−２−イルベンゾエートの濃縮物をさらなる改変プロセスに使用した。
【０４８１】
生物学的アッセイ
いくつかの様々なアッセイを利用することができる。後述のアッセイに加えて、当業者は、利用することができる他のアッセイを知っており、特定の用途のためにアッセイを改変することができる。そのようなアッセイおよびその改変は、本発明の趣旨および範囲内である。
【０４８２】
試験例１
酵素の阻害活性を試験するための方法
（ａ）ＧｙｒＢおよびＰａｒＥのＡＴＰ加水分解活性を、発光Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を使用して、ＡＴＰ消費量を相対発光量（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｌｉｇｈｔ  ｕｎｉｔ）と相関させることによって、ＡＴＰ量依存的に測定した。
発光Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を使用して、ＡＴＰ量依存的に、ＡＴＰ消費量を相対発光量と相関させるＡＴＰ加水分解アッセイにおいて、ジメチルスルホキシド：メタノール（９：１）で段階的に４倍希釈した試験化合物の溶液を、最終濃度２％（ｖ／ｖ）で加えた。最終濃度４０Ｕ／ｍＬの酵素（肺炎球菌のＧｙｒＢもしくはＰａｒＥまたはインフルエンザ菌のＰａｒＥの場合）または最終濃度２０Ｕ／ｍＬの酵素（インフルエンザ菌のＧｙｒＢの場合）と混合した後、１００ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭの塩化カリウム（ＫＣｌ）、５ｍＭの塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、１０ｍＭのＤＴＴ、２μＭのＡＴＰおよび５０μｇ／ｍＬのＢＳＡを最終濃度でそれに加え、混合した。反応溶液を３０℃で２時間（インフルエンザ菌のＧｙｒＢの場合は２．５時間）インキュベートした。反応終了後、反応溶液と等量のＫｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を加え、混合し、室温で１０分間反応させ、次いで、相対発光量についてアッセイした。阻害率０％の対照として、ジメチルスルホキシド：メタノール（９：１）溶液を加えることにより反応を実施し、阻害率１００％の対照として、酵素に代えて滅菌水を加えた反応を実施した。活性率（％）は、阻害率１００％の対照の相対発光量から各反応の相対発光量を減算して得られる値を、阻害率１００％の対照の相対発光量から阻害率０％の対照の相対発光量を減算して得られる値で割ることによって計算し、活性率を１００から減算してＡＴＰ加水分解阻害率（％）を決定した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を、８つの異なる濃度の試験化合物の存在下で実施した反応から計算した。
本明細書に開示の全ての化合物が、肺炎球菌またはインフルエンザ菌のＧｙｒＢに対して０．０５μｇ／ｍＬ未満のＩＣ５０を有した。
【０４８３】
（ｂ）本発明の化合物のＤＮＡジャイレースに対する能力を、クロストリジウム・ディフィシルＤＮＡジャイレースの超らせん活性の阻害により測定した。ＤＮＡ超らせんアッセイ（３０μＬ反応）を、１５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１３％グリセロール、６ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、７０ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのジチオエリスリトール、４００ｎｇのＤＮＡ基質（ｒｅｌａｘｅｄ  ｐＢＲ３２２ＤＮＡ）、ならびに様々な濃度の試験化合物および／または標準を含有するバッファー中で実施した。試験化合物の希釈液および標準液を２０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、３μＬ／反応で加えた。２μＬ量のクロストリジウム・ディフィシルＤＮＡジャイレースを反応混合物に加えることにより反応を開始し、３７℃で６０分間、反応を進行させた。完全反応対照として、試験化合物の代わりに３μＬの２０％ＤＭＳＯを加えることにより反応を実施し、非反応対照として、酵素の代わりに滅菌水を加えることにより別の反応を実施した。
反応を５μＬの６×ローディング色素の添加により停止し、１×ＴＡＥランニングバッファーを用いて１．０％アガロースゲルを通して電気泳動により分析した。ゲルを６０Ｖで３時間動作させ、ＥｔＢｒで染色し、Ｇｅｌ  Ｄｏｃシステム（ＢｉｏＲａｄ）によって可視化した。超らせんＤＮＡバンドの強度を定量し、クロストリジウム・ディフィシルＤＮＡジャイレースのＩＣ５０をＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して計算した。
本明細書に開示の全ての化合物がクロストリジウム・ディフィシルＤＮＡジャイレースについて０．０５μｇ／ｍＬ未満のＩＣ５０を有し、例えば、化合物番号１、２、４、５、１０および１１は、それぞれ０．００３７、０．０２００、０．００６０、０．００９０、０．０２７０および０．０１２０μｇ／ｍＬのＩＣ５０を有した。
【０４８４】
試験例２
（ａ）細菌の感受性を試験する方法
本発明の化合物の抗菌活性を微量液体希釈法（ｂｒｏｔｈ  ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）により試験した。アッセイは、感受性試験の手法を管理するためのＣＬＳＩ手引書「Ｍ７−Ａ７  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−第７版（２００６）」に従って実施した。
試験株を一晩、適切な寒天プレート上で増殖させた。２倍段階希釈した試験化合物を含有するブロスおよび希釈液を、９６ウェルマイクロプレートの各ウェルに１００μＬずつ分注した。増殖対照として、試験化合物を含有しないブロスのウェルも調製した。プレート上で生育したコロニーを、生理食塩水に懸濁し、比色計を使用して０．５マクファーランド（ＯＤ６２５＝０．０８〜０．１０）に調節し、次いで生理食塩水で１０倍希釈した。細菌懸濁液を、細菌懸濁液接種装置を使用して、マイクロプレートの各ウェルに４μＬで接種した。接種されたマイクロプレートを３５℃で一晩インキュベートした（約２０時間）。増殖状態を肉眼で観察し、細菌増殖を抑制する最小濃度を最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）として定義した。
本明細書に開示の化合物の、Ｅ．フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、肺炎球菌およびインフルエンザ菌に対するＭＩＣを表２に示し、黄色ブドウ球菌に対するＭＩＣを表３に示す。
【０４８５】
【表２】
2018529696.tif 000107
【０４８６】
（ｂ）クロストリジウム・ディフィシルの感受性を試験する方法
クロストリジウム・ディフィシル臨床分離株に対する本発明の化合物の抗菌活性を寒天平板希釈法により試験した。アッセイは、感受性試験の手法を管理するためのＣＬＳＩ手引書「Ｍ１１−Ａ８、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｎａｅｒｏｂｉｃ  Ｂａｃｔｅｒｉａ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−第８版  ＣＬＳＩ文書（２０１２）」に従って実施した。
試験株を、補充ブルセラ寒天（ＳＢＡ）プレート上で広げ、嫌気性条件下３６℃で４２〜４８時間増殖させた。試験化合物の希釈液を、ブルセラブロスを用いて調製し、試験化合物の希釈液を含有するＳＢＡプレートを調製した。嫌気性増殖対照として、試験化合物を含まないプレートも調製した。プレート上で生育したコロニーを、ブルセラブロスに懸濁させて、デンシトメーターを使用して濁度を０．５マクファーランドに調整した。試験株の懸濁液（１〜２μＬ）を、細菌懸濁液接種装置を使用して、それぞれの寒天の表面に接種した。３６℃で４２〜４８時間嫌気的にインキュベーションした後、各株の増殖の有無を肉眼で調べた。嫌気性対照プレートの増殖の出現と比較して試験プレートの増殖の出現に顕著な減少が生じた点をＭＩＣとして決定した。
本明細書に開示の化合物のクロストリジウム・ディフィシルに対するＭＩＣは、表３に示す通りである。
【０４８７】
【表３】
2018529696.tif 000108
【０４８８】
試験例３
細胞毒性を試験する方法
肝細胞株ＨｅｐＧ２を、９６ウェルマイクロプレートの各ウェルに５０００細胞／ウェルで培養した。これらの細胞を、試験化合物またはＤＭＳＯ（１％）を用いて、２４時間、培養条件（３７℃、５％ＣＯ２）で処理した。アムホテリシンＢおよびアスピリンをそれぞれ陽性対照および陰性対照として含めた。化合物処理後、細胞を洗浄し、無血清培地中、ＷＳＴ−８溶液と２時間、培養条件でインキュベートした。細胞プレートを、自動プレートリーダーＩｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ−１０００（Ｔｅｃａｎ）で、４５０ｎｍでの吸光度測定値について読み取った。吸光度データを「ブランク」減算によって処理し、負の対照（この場合はアスピリン）の値も各濃度の考慮に入れる。細胞生存性の減少を計算し、比較を容易にするために、これらの化合物のＩＣ５０を計算した。
本発明の全ての化合物が１００μｇ／ｍＬを超えるＩＣ５０を有した。
【０４８９】
試験例４
水溶性を試験する方法
試験化合物の１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液をＤＭＳＯで調製し、１００μＬの１０ｍｍｏｌ／ＬのＤＭＳＯ原液を、日本薬局方第一液（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｆｉｒｓｔ  Ｆｌｕｉｄ、ＪＰ１）および日本薬局方第二液（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｆｌｕｉｄ、ＪＰ２）のラベルの付いたガラス管に二本ずつ分注した。各管からＤＭＳＯを蒸発させた後、５００μＬのＪＰ１液およびＪＰ２液を、各管にそれぞれ加えた。これらの管を１分間超音波処理し、振とう機に３０分間配置し、３０秒間の振とうを５分毎に６回繰り返した。管を室温で１時間、暗所に置き、溶液をメンブランフィルターで濾過した。濾液を２倍および１０倍に希釈した。得られた試験溶液を分析し、ＵＰＬＣを使用して標準溶液に対して定量した（標準溶液の調製については、１０ｍｍｏｌ／ＬのＤＭＳＯ中溶液を５０％のアセトニトリル水溶液で段階希釈して、１００μｍｏｌ／Ｌの標準溶液および５μｍｏｌ／Ｌの標準溶液の２つの溶液を調製する）。
【０４９０】
【表４】
2018529696.tif 000109
【０４９１】
試験例５
ラットおよびサルにおける経口バイオアベイラビリティ（ＢＡ）を試験する方法
一晩絶食させたＳＤ雄ラット（７週齢）に対して、試験化合物のＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）溶液を頸静脈投与し（３匹）、Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ６８溶液を経口投与した（３匹）。試験化合物の用量は、両方の投与経路について、ラットの体重１ｋｇあたり２ｍｇであった。使用したＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）の量は、ラットの体重１ｋｇあたり０．３６ｍｇであった。使用したＬｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ６８の量は、ラットの体重１ｋｇあたり０．０２ｍｇであった。ＢＡ値を、両方の試験化合物の投与後、時間０から無限大まで外挿した血中濃度の積分値（ＡＵＣｉｖ（０−∞））を使用して、下記式により計算した。
一晩絶食させた雄のカニクイザル（３または４年齢）に対して、試験化合物のＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）溶液を頸静脈投与し（３匹）、Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ６８溶液を経口投与した（３匹）。両方の試験化合物の用量は、サルの体重１ｋｇあたり１ｍｇであった。使用したＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）の量は、サルの体重１ｋｇあたり０．１８ｍｇであった。使用したＬｕｔｒｏｌ（登録商標）Ｆ６８の量は、サルの体重１ｋｇあたり０．０２ｍｇであった。ＢＡ値を、両方の試験化合物の投与後、時間０から無限大まで外挿した血中濃度の積分値（ＡＵＣｉｖ（０−∞））を使用して、下記式により計算した。
【０４９２】
ＢＡ（％）＝［［（ＡＵＣｐｏ（０−∞））／（ｐｏ用量）］／［（ＡＵＣｉｖ（０−∞））／（ｉｖ用量）］］×１００
示される化合物のＢＡ値が大きいほど、経口バイオアベイラビリティは高い。
【０４９３】
例示化合物は、ラットおよびサルにおいて良好なバイオアベイラビリティ（％）を有し、例えば、化合物番号２、３および５は、ラットにおいて９８、５１および６０、ならびに化合物番号２、３、４および５は、サルにおいて８５、１００、９２および１００をそれぞれ有する。
【０４９４】
試験例６
（ａ）肺炎球菌によるマウス肺感染モデルを使用して治療効果を試験する方法
Ｔｏｄｄ  Ｈｅｗｉｔｔブロスを使用して培養した肺炎球菌株を、遠心分離によって採集し、生理食塩水に懸濁させ、ケタミン−キシラジン混合物での麻酔下にＣＢＡ／ＪＮＣｒｌｊマウス（３〜６週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｊａｐａｎ  Ｉｎｃ．：１群あたり４匹）に経鼻接種した。マウスに薬物を６〜１０時間の間隔で２回投与した。肺における細菌の数を、薬物の初回投与直前の非投与群（プレ対照）、非投与群（ポスト対照）、ならびに薬物投与および感染の翌日の薬物投与群で決定した。肺における細菌数の変化を治療効果の指標として使用した。
実施例における全ての化合物が、この試験方法において治療効果を示した。例えば、図１に、化合物番号１〜５についての値を示す。
【０４９５】
（ｂ）好中球減少性マウス大腿部または腓腹筋感染モデルを使用して治療効果を試験するための方法
ブロス培地で培養した後、（ｉ）黄色ブドウ球菌株の細菌懸濁液の適切な希釈液、または（ｉｉ）エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）株の細菌懸濁液の適切な希釈液と１０％ムチン懸濁液との等量混合物を、接種菌として使用した。細菌懸濁液を、ケタミン−キシラジン混合物での麻酔下に、シクロホスファミド投与により易感染化したスイスアルビノマウスまたはＩＣＲマウス（４〜６週齢）の大腿部または腓腹筋に接種した。マウスに薬物を３〜２４時間の間隔で１〜８回投与した。大腿部または腓腹筋における細菌の数を、薬物の初回投与直前の非投与群（プレ対照）、非投与群（ポスト対照）、ならびに薬物投与および感染の翌日の薬物投与群について計数した。大腿部または腓腹筋における細菌数の変化を治療効果の指標として使用した。
例示化合物番号２、４および５は、この試験方法により、黄色ブドウ球菌に対して、リネゾリドと同等以上の治療効果を示した。
【０４９６】
（ｃ）全身感染モデルマウスを使用して治療効果を試験するための方法
液体培地を使用して培養した１）黄色ブドウ球菌株、２）肺炎球菌株、および３）エンテロコッカス・フェシウム株の細菌懸濁液を適切に希釈した後、１０％のムチン懸濁液を等量で加え、スイスアルビノマウスまたはｄｄＹマウス（４〜６週齢）に腹腔内接種した。この感染モデルに薬物を４〜６時間の間隔で２回投与した。薬物非投与群および薬物投与群の７日目の生存率を確認した。
【０４９７】
（ｄ）ハムスターＣＤＩモデルにおける治療効果を試験するための方法
試験化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を、クロストリジウム・ディフィシル２００９１５５、ＮＡＰ１／０２７株により引き起こしたハムスターＣＤＩモデルで評価した。Ｓｙｒｉｎｅハムスター（６〜８週齢）を、感染前１〜５日にクリンダマイシン（３０ｍｇ／ｋｇ）の単回皮下注射でプライミングした。ＰＢＳで調製した１ｍｌの芽胞懸濁液（２×１０４〜３×１０６）の強制経口投与によりハムスターを感染させた。感染後６時間のハムスターに薬物を２４時間の間隔で５日間、経口または皮下経路により投与した。薬物非投与群および薬物投与群の死および生存を１日１回、３５日間記録した。
本明細書に開示の全ての化合物が、この試験方法において治療効果を示し、例えば、化合物番号１、２、５、１０および１１は、経口経路、０．３ｍｇ／ｋｇ／日により、３５日目に１００％の生存を示した。
【０４９８】
試験例７
アクネ菌の感受性を試験する方法
アクネ菌臨床分離株に対する本発明の化合物の抗菌活性を寒天希釈法により試験した。アッセイは、ＣＬＳＩ手引書（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、２０１２＆２０１６）に従って実施した。試験株を補充ブルセラ寒天（ＳＢＡ）プレート上で広げ、嫌気性条件下３６℃で４２〜４８時間増殖させた。試験化合物の希釈液を、ブルセラブロスを用いて調製し、試験化合物の希釈液を含有するＳＢＡプレートを調製した。嫌気性増殖対照として、および好気性の混入をチェックするために、試験化合物を含有しないプレートも調製した。プレート上で生育したコロニーを、ブルセラブロスに懸濁させて、デンシトメーターを使用して濁度を０．５マクファーランドに調整した。試験株の懸濁液（１〜２μＬ）を、細菌懸濁液接種装置（マルチポイントイノキュレータ）を使用して、それぞれの寒天の表面に接種した。３６℃で４２〜４８時間嫌気的にインキュベーションした後、増殖対照プレートおよび試験化合物プレートにおけるそれぞれの株の増殖の有無を肉眼で調べた。嫌気性対照プレートの増殖の出現と比較して試験プレートの増殖の出現に顕著な減少が生じているＭＩＣを決定した。
【０４９９】
【表５】
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【０５００】
試験例８
淋菌の感受性を試験する方法
淋菌臨床分離株に対する本発明の化合物の抗菌活性を寒天希釈法［Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、２０１６］により試験した。試験株をチョコレート寒天プレート上に広げ、５％二酸化炭素中３６℃で２０〜２４時間増殖させた。試験化合物希釈液を、ブロスを用いて調製し、寒天ＭＩＣプレートを、ヘモグロビンを補足したＧＣ寒天基礎培地および１％ＩｓｏＶｉｔａｌｅＸプレートを使用して調製した。増殖対照として試験化合物を含まないプレートも調製した。プレート上で生育したコロニーをブロスに懸濁させて、デンシトメーターを使用して濁度を０．５マクファーランドに調整した。試験株の懸濁液（１〜２μＬ）を、細菌懸濁液接種装置（マルチポイントイノキュレータ）を使用して、それぞれの寒天の表面に接種した。５％二酸化炭素中３６℃で２０〜２４時間好気的にインキュベーションした後、増殖対照プレートおよび試験化合物プレートにおける各株の増殖の有無を肉眼で調べた。好気性対照プレートの増殖の出現と比較して試験プレートの増殖の出現に顕著な減少が生じているＭＩＣを決定した。
本明細書に開示の化合物は非常に良好なＭＩＣを示し、例えば、化合物番号２および１０は、それぞれ０．２５および０．１２５のＭＩＣを有した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年4月10日(2018.4.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
を表し、但し、一般式（Ｉ）には、例えば、イミダゾール環の異なる位置に水素を有する互変異性体が含まれる）
の構造を有する化合物、その多形、その水和物、または薬学的に許容されるその塩を有する、ＤＮＡジャイレースＧｙｒＢサブユニットおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ  ＰａｒＥサブユニット阻害剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン
−１−カルボキシレートの合成
１０％パラジウム炭素（１０８ｍｇ）を、ステップ２で得られた第２溶出ピーク化合物（２３０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に加え、混合物を水素雰囲気下、室温で１時間３０分撹拌した。濾過により触媒を除去した反応溶液を、減圧下で濃縮して、標題化合物（１４１ｍｇ、９７％）を無色の油状物質として得た。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８９】
試験例４
溶解性を試験する方法
試験化合物の１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液をＤＭＳＯで調製し、１００μＬの１０ｍｍｏｌ／ＬのＤＭＳＯ原液を、日本薬局方第一液（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｆｉｒｓｔ  Ｆｌｕｉｄ、ＪＰ１）および日本薬局方第二液（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｆｌｕｉｄ、ＪＰ２）のラベルの付いたガラス管に二本ずつ分注した。各管からＤＭＳＯを蒸発させた後、５００μＬのＪＰ１液およびＪＰ２液を、各管にそれぞれ加えた。これらの管を１分間超音波処理し、振とう機に３０分間配置し、３０秒間の振とうを５分毎に６回繰り返した。管を室温で１時間、暗所に置き溶液をメンブランフィルターで濾過した。濾液を２倍および１０倍に希釈した。得られた試験溶液を分析し、ＵＰＬＣを使用して標準溶液に対して定量した（標準溶液の調製については、１０ｍｍｏｌ／ＬのＤＭＳＯ中溶液を５０％のアセトニトリル水溶液で段階希釈して、１００μｍｏｌ／Ｌの標準溶液および５μｍｏｌ／Ｌの標準溶液の２つの溶液を調製する）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４９７】
（ｄ）ハムスターＣＤＩモデルにおける治療効果を試験するための方法
試験化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を、クロストリジウム・ディフィシル２００９１５５、ＮＡＰ１／０２７株により引き起こしたハムスターＣＤＩモデルで評価した。Ｓｙｒｉａｎハムスター（６〜８週齢）を、感染前１〜５日にクリンダマイシン（３０ｍｇ／ｋｇ）の単回皮下注射でプライミングした。ＰＢＳで調製した１ｍｌの芽胞懸濁液（２×１０４〜３×１０６）の強制経口投与によりハムスターを感染させた。感染後６時間のハムスターに薬物を２４時間の間隔で５日間、経口または皮下経路により投与した。薬物非投
与群および薬物投与群の死および生存を１日１回、３５日間記録した。
本明細書に開示の全ての化合物が、この試験方法において治療効果を示し、例えば、化合物番号１、２、５、１０および１１は、経口経路、０．３ｍｇ／ｋｇ／日により、３５日目に１００％の生存を示した。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５００】
試験例８
淋菌の感受性を試験する方法
淋菌臨床分離株に対する本発明の化合物の抗菌活性を寒天希釈法［Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、２０１６］により試験した。試験株をチョコレート寒天プレート上に広げ、５％二酸化炭素中３６℃で２０〜２４時間増殖させた。試験化合物希釈液を、ブロスを用いて調製し、寒天ＭＩＣプレートを、ヘモグロビンを補足したＧＣ寒天基礎培地および１％ＩｓｏＶｉｔａｌｅＸプレートを使用して調製した。増殖対照として試験化合物を含まないプレートも調製した。プレート上で生育したコロニーをブロスに懸濁させて、デンシトメーターを使用して濁度を０．５マクファーランドに調整した。試験株の懸濁液（１〜２μＬ）を、細菌懸濁液接種装置（マルチポイントイノキュレータ）を使用して、それぞれの寒天の表面に接種した。５％二酸化炭素中３６℃で２０〜２４時間好気的にインキュベーションした後、増殖対照プレートおよび試験化合物プレートにおける各株の増殖の有無を肉眼で調べた。好気性対照プレートの増殖の出現と比較して試験プレートの増殖の出現に顕著な減少が生じているＭＩＣを決定した。
本明細書に開示の化合物は非常に良好なＭＩＣを示し、例えば、化合物番号２および１０は、それぞれ０．２５μｇ／ｍＬおよび０．１２５μｇ／ｍＬのＭＩＣを有した。
【国際調査報告】
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