(57)【要約】  本発明は、エスケタミンの調製プロセスを目的とする。本発明は更に、ラセミ体、つまり、エナンチオ濃縮された混合物であるケタミンから、Ｓ−ケタミンを分割するプロセスを目的とする。本発明は更に、Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩、より具体的にはＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の一水和物形態、及びＲ−ケタミンの（Ｒ）−ＣＳＡ塩を目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−カンファースルホン酸塩。
【請求項２】
前記塩が一水和物である、請求項１に記載のＳ−ケタミンの（Ｓ）−カンファースルホン酸塩。
【請求項３】
Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−カンファースルホン酸塩の結晶性一水和物形態。
【請求項４】
以下のｐＸＲＤピークを含む、請求項３に記載の結晶性一水和物形態。
【表１】
2018516891.tif 000034
【請求項５】
以下のｐＸＲＤピークを含む、請求項３に記載の結晶性一水和物形態。
【表２】
2018516891.tif 000035
【請求項６】
Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−カンファースルホン酸塩の一水和物形態の調製プロセスであって、
【化１】
2018516891.tif 000036
水の存在下（この際、水は、約３．５％〜約１５％の範囲の量で存在する）、
有機溶媒中、約２０℃〜溶媒還流温度付近の範囲の温度で、
ケタミンを、（Ｓ）−カンファースルホン酸（この際、（Ｓ）−カンファースルホン酸は、（ケタミンのモル量に対して）約０．５〜約２．０モル当量の範囲の量で存在する）と反応させ、
対応するＳ−ケタミンの（Ｓ）−カンファースルホン酸塩の一水和物形態を得ることを含み、
前記Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−カンファースルホン酸塩の一水和物形態は、約５０％〜約１００％の範囲のエナンチオマー過剰率で存在する、プロセス。
【請求項７】
前記（Ｓ）−カンファースルホン酸が、約０．７５〜約１．２モル当量の範囲の量で存在する、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記（Ｓ）−カンファースルホン酸が、約０．９〜約１．１モル当量の範囲の量で存在する、請求項６又は請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記水が約５％〜約１０％の範囲の量で存在する、請求項６〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記水が約６％〜約８％の範囲の量で存在する、請求項６〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記有機溶媒が、メチルエチルケトン及び２−メチル−ＴＨＦからなる群から選択される、請求項６〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記有機溶媒が２−メチル−ＴＨＦである、請求項６〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記ケタミンを、約３０℃〜約１００℃の範囲の温度で（Ｓ）−カンファースルホン酸と反応させる、請求項６〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記ケタミンを、約５０℃〜約８０℃の温度で（Ｓ）−カンファースルホン酸と反応させる、請求項６〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−カンファースルホン酸塩の一水和物形態が、約７５％〜約１００％の範囲のエナンチオマー過剰率で存在する、請求項６〜１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−カンファースルホン酸塩の一水和物形態が、約９０％〜約１００％の範囲のエナンチオマー過剰率で存在する、請求項６〜１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−カンファースルホン酸塩の一水和物形態が、約９６％以上のエナンチオマー過剰率で存在する、請求項６〜１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−カンファースルホン酸塩の一水和物形態の調製プロセスであって、
【化２】
2018516891.tif 000037
水の存在下（この際、水は、約６％〜約８％の範囲の量で存在する）、
２−メチル−ＴＨＦ中、約７０℃の温度で、
ラセミ型ケタミンを、（Ｓ）−カンファースルホン酸（この際、（Ｓ）−カンファースルホン酸は、（ケタミンのモル量に対して）約１モル当量の量で存在する）と反応させ、
対応するＳ−ケタミンの（Ｓ）−カンファースルホン酸塩の一水和物形態を得ることを含み、
前記Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−カンファースルホン酸塩の一水和物形態は、約８０％〜約１００％の範囲のエナンチオマー過剰率で存在する、プロセス。
【請求項１９】
請求項６〜１８のいずれか一項に記載のプロセスにより調製した生成物。
【請求項２０】
請求項６〜１８のいずれか一項に記載のプロセスであって、
（ａ）前記Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−カンファースルホン酸塩の一水和物形態を、塩基と、溶媒又は溶媒混合物中で、反応させ、遊離塩基としてＳ−ケタミンを得ることと、
（ｂ）前記Ｓ−ケタミン遊離塩基をＨＣｌと反応させ、対応するＳ−ケタミン塩酸塩を得ることと、を更に含む、プロセス。
【請求項２１】
Ｒ−ケタミンの（Ｒ）−カンファースルホン酸塩。
【請求項２２】
前記塩が結晶性である、請求項２１に記載のＲ−ケタミンの（Ｒ）−カンファースルホン酸塩。
【請求項２３】
前記塩が水和物である、請求項２１に記載のＲ−ケタミンの（Ｒ）−カンファースルホン酸塩。
【請求項２４】
前記塩が一水和物である、請求項２１に記載のＲ−ケタミンの（Ｒ）−カンファースルホン酸塩。
【請求項２５】
Ｒ−ケタミンの（Ｒ）−カンファースルホン酸塩の調製プロセスであって、
【化３】
2018516891.tif 000038
水の存在下（この際、水は、約３．５％〜約１５％の範囲の量で存在する）、
有機溶媒中、約２０℃〜溶媒還流温度付近の範囲の温度で、
ケタミンを、（Ｒ）−カンファースルホン酸（この際、（Ｒ）−カンファースルホン酸は、（ケタミンのモル量に対して）約０．５〜約２．０モル当量の範囲の量で存在する）と反応させ、
固体としてのＳ−ケタミンの（Ｒ）−カンファースルホン酸塩及びＳ−ケタミンを含む生成混合物を得ることを含み、
Ｒ−ケタミンの（Ｒ）−カンファースルホン酸塩は、約５０％〜約１００％の範囲のエナンチオマー過剰率で存在する、プロセス。
【請求項２６】
（ａ）前記生成混合物を濾過し、固体としてのＲ−ケタミンの（Ｒ）−カンファースルホン酸塩とＳ−ケタミンを含む濾液とを得ることと、
（ｂ）前記Ｓ−ケタミンをＨＣｌと反応させ、対応するＳ−ケタミン塩酸塩を得ることと、を更に含む、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
Ｓ−ケタミン塩酸塩の調製プロセスであって、
工程１：
【化４】
2018516891.tif 000039
水の存在下（この際、水は、約３．５％〜約１５％の範囲の量で存在する）、
有機溶媒中、約２０℃〜溶媒還流温度付近の範囲の温度で、
ケタミンを、（Ｒ）−カンファースルホン酸（この際、（Ｒ）−カンファースルホン酸は、（ケタミンのモル量に対して）約０．５〜約２．０モル当量の範囲の量で存在する）と反応させ、
固体としてのＳ−ケタミンの（Ｒ）−カンファースルホン酸塩と溶液中のＳ−ケタミンとを含む生成混合物を得る工程であって、Ｒ−ケタミンの（Ｒ）−カンファースルホン酸塩は、約５０％〜約１００％の範囲のエナンチオマー過剰率で存在する、工程と、
工程２：
【化５】
2018516891.tif 000040
前記生成混合物を濾過し、固体としてのＲ−ケタミンの（Ｒ）−カンファースルホン酸塩と、Ｓ−ケタミンを含む濾液とを得る工程と、
工程３：
【化６】
2018516891.tif 000041
前記Ｓ−ケタミンをＨＣｌと反応させ、対応するＳ−ケタミン塩酸塩を得る工程と、
を含む、プロセス。
【請求項２８】
請求項２５に記載のプロセスにより調製した生成物。
【請求項２９】
請求項２７に記載のプロセスにより調製した生成物。
【請求項３０】
本明細書に記載されるＳ−ケタミン又はＳ−ケタミン塩酸塩の調製プロセス。
【請求項３１】
本明細書に記載されるプロセスのいずれかにより調製した生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１５年５月１３日出願の米国特許仮出願第６２／１６０，６５９号の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、（Ｓ）−ケタミンの調製プロセスを目的とする。本発明は更に、ラセミ体、つまり、エナンチオ濃縮された混合物であるケタミンから、Ｓ−ケタミンを分割するプロセスを目的とする。本発明は更に、Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩、より具体的にはＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の一水和物形態、及びＲ−ケタミンの（Ｒ）−ＣＳＡ塩を目的とする。
【背景技術】
【０００３】
ケタミン（対応するＳ−及びＲ−エナンチオマーのラセミ混合物）はＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであり、鎮痛、麻酔、幻覚、解離効果、高血圧、及び気管支拡張など、ヒトにおいて様々な効果を有する。ケタミンは、全身麻酔の導入及び維持に主に使用される。他の使用には、集中治療における鎮静、（特に緊急医療及び気管支けいれんの治療における鎮痛が挙げられる。ケタミンはまた、うつ病の治療において（特に既存の抗うつ治療に反応しなかった患者において）有効であると示されてきた。大うつ病性障害を持つ患者では、ケタミンは、数時間以内に作用する迅速な抗うつ効果を生じることが更に示されてきた。
【０００４】
Ｓ−ケタミンエナンチオマー（つまり、Ｓ−（＋）−ケタミン又はエスケタミン）は、ＮＭＤＡ受容体に対してより高い有効性又は親和性を有するので、有効用量を低くすることができる可能性があり、ＫＥＴＡＮＥＳＴ  Ｓの商品名で医療用に入手可能であって、ＩＶ（静脈内）又はＩＭ（筋肉内）に投与される。
【０００５】
ＨＵＤＹＭＡ，Ｔ．Ｗ．らは、１９７１年７月１５日に公開された独国特許出願公告第２０６２６２０  Ａ号において、天然Ｌ−酒石酸によるケタミンの分割について説明している。Ｈｕｄｙｍａらは更に、カンファースルホン酸（ＣＳＡ）によるケタミンの分割についての試みが成功したことを開示している。ＳＴＥＩＮＥＲ  Ｋ．らは、２００１年３月８日に公開された独国特許第１９６１９６６５  Ｃ２号（米国では米国特許第６，０４０，４７９号に相当）において、水中、又は、水とアルコール及び／若しくはケトン、エーテル若しくはエステルとの混合物中で、Ｌ−酒石酸を用いるケタミンの分割プロセスについて説明している。ＲＵＳＳＯ，Ｔ．らは、２００２年８月１５日に公開された国際公開第２００１／０９８２６５号（米国では米国特許出願公開第２００３０２１２１４３  Ａ１号に相当）において、溶媒と水との混合物中で、Ｌ−酒石酸を用いるケタミンのキラル分割について説明している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
（ａ）キラル酒石酸を使用しないプロセス、（ｂ）１〜３回、好ましくは１〜２回の結晶化工程（例えば、収率の低下を避けるため）を含むプロセス、（ｃ）約２５％を超える収率をもたらすプロセス、（ｄ）非毒性及び／若しくは特別な取り扱いが不要な溶媒を使用するプロセス、並びに／又は、（ｅ）大規模つまり商業用製造に適するプロセスである、ラセミ型ケタミンからＳ−ケタミンエナンチオマーを分割する方法に対するニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ−ＣＳＡ）の化合物である一水和物形態のＳ−ケタミンの（Ｓ）−カンファースルホン酸塩（好ましくは結晶性一水和物形態）の調製プロセスを目的とし、
【０００８】
【化１】
2018516891.tif 000002
（ＩＵＰＡＣ名の（Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（メチルアンモニウム）シクロヘキサノン（＋）−カンファースルホネート一水和物でも知られている）
【０００９】
【化２】
2018516891.tif 000003
水の存在下（この際、水は、約３．５％〜約１５％の範囲の量で存在する）、
有機溶媒中、約２０℃〜溶媒還流温度付近の範囲の温度で、ケタミン（好ましくはラセミ型ケタミン）を、既知の化合物である（Ｓ）−カンファースルホン酸（この際、（Ｓ）−カンファースルホン酸は、約０．５〜約２．０モル当量（ケタミンのモルに対して）の範囲の量で存在する）と反応させ、
Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の一水和物形態を得ることを含み、
Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の一水和物形態は、約５０％〜約１００％の範囲のエナンチオマー過剰率で存在する。
【００１０】
本発明は更に、式（Ｉ−ＨＣｌ）の化合物であるＳ−ケタミン塩酸塩（エスケタミンとしても知られる）の調製プロセスを目的とし、
【００１１】
【化３】
2018516891.tif 000004
（ａ）溶媒又は溶媒混合物中、好ましくは水の存在下、Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−カンファースルホン酸塩の一水和物形態（例えば上記のように調製）を無機塩基と反応させ、遊離塩基としてＳ−ケタミンを得る工程と、
（ｂ）Ｓ−ケタミン遊離塩基をＨＣｌと反応させ、対応するＳ−ケタミン塩酸塩を得る工程と、を含む。
【００１２】
本発明は、式（ＩＩ−ＣＳＡ）
【００１３】
【化４】
2018516891.tif 000005
の化合物であるＲ−ケタミンの（Ｒ）−カンファースルホン酸塩（好ましくは結晶形態）の調製プロセスを目的とし、
【００１４】
【化５】
2018516891.tif 000006
水の存在下（この際、水は、約３．５％〜約１５％の範囲の量で存在する）、
有機溶媒中、約２０℃〜溶媒還流温度付近の範囲の温度で、ケタミン（好ましくはラセミ型ケタミン）を既知の化合物である（Ｒ）−カンファースルホン酸（この際、（Ｒ）−カンファースルホン酸は、約０．５〜約２．０モル当量（ケタミンのモルに対して）の範囲の量で存在する）と反応させ、
好ましくは固体として、より好ましくは水和物として（例えば一水和物として）のＲ−ケタミンの（Ｒ）−ＣＳＡ塩と、Ｓ−ケタミンと、を含む生成混合物を得ることを含み、このとき、Ｓ−ケタミンは溶液中に留まり、
Ｒ−ケタミンの（Ｒ）−ＣＳＡ塩は、約５０％〜約１００％の範囲のエナンチオマー過剰率で存在する。
【００１５】
本発明は更に、式（Ｉ−ＨＣｌ）の化合物であるＳ−ケタミン塩酸塩（エスケタミンとしても知られる）の調製プロセスを目的とし、
【００１６】
【化６】
2018516891.tif 000007
工程１：
【００１７】
【化７】
2018516891.tif 000008
水の存在下（この際、水は、約３．５％〜約１５％の範囲の量で存在する）、有機溶媒中、約２０℃〜溶媒還流温度付近の範囲の温度で、ケタミン（好ましくはラセミ型ケタミン）を既知の化合物である（Ｒ）−カンファースルホン酸（この際、（Ｒ）−カンファースルホン酸は、約０．５〜約２．０モル当量（ケタミンのモルに対して）の範囲の量で存在する）と反応させ、
好ましくは水和物として（例えば一水和物として）、好ましくは固体としてのＲ−ケタミンの（Ｒ）−ＣＳＡ塩と、Ｓ−ケタミンと、を含む生成混合物を得る工程であって、Ｓ−ケタミンは溶液中に留まり、Ｒ−ケタミンの（Ｒ）−ＣＳＡ塩は、約５０％〜約１００％の範囲のエナンチオマー過剰率で存在する、工程と、
工程２：
生成混合物（工程１）を濾過し、固体としてのＲ−ケタミンの（Ｒ）−カンファースルホン酸塩と、Ｓ−ケタミンを含む濾液とを得る工程と、
工程３：
Ｓ−ケタミン（濾液中、又は任意に、例えば、好適に選択された無機塩基と反応させ、好適に選択された有機溶媒で抽出することによって濾液から単離されたもの）をＨＣｌと反応させ、対応するＳ−ケタミン塩酸塩を得る工程と、を含む。
【００１８】
本発明は更に、以下に詳述するような、Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の一水和物形態、好ましくはＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の結晶性一水和物形態を目的とする。
【００１９】
本発明は更に、以下に詳述するような、Ｒ−ケタミンの（Ｒ）−ＣＳＡ塩、好ましくはＲ−ケタミンの（Ｒ）−ＣＳＡ塩の結晶形態を目的とする。
【００２０】
本発明は更に、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された生成物を目的とする。
【００２１】
本発明の例示は、医薬的に許容できる担体と、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された生成物と、を含む、医薬組成物である。本発明の例示は、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された生成物と、医薬的に許容できる担体とを混合することにより製造される、医薬組成物である。本発明を例証するものは、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された生成物と、医薬的に許容できる担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するためのプロセスである。
【００２２】
本発明の実例となるのは、治療的有効量の本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された生成物を、治療抵抗性うつ病による障害の治療を必要とする対象に投与することを含む、当該障害の治療方法である。
【００２３】
一実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された生成物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、治療抵抗性うつ病の治療に使用するための、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された生成物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、治療抵抗性うつ病の治療のための、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された生成物を含む、組成物を目的とする。
【００２４】
本発明の別の例は、治療抵抗性うつ病の治療が必要な対象の治療のための薬剤調製における、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された生成物の使用である。別の例では、本発明は、治療抵抗性うつ病の治療が必要な対象の治療方法において使用するための、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された生成物を目的とする。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の結晶性一水和物形態の代表的な試料の、ｐＸＲＤスペクトラルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、Ｓ−ケタミン、Ｓ−ケタミン塩酸塩、Ｓ−ケタミン・（Ｓ）−ＣＳＡ塩（Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩）及び一水和物（好ましくは結晶性）形態のＳ−ケタミン・（Ｓ）−ＣＳＡ塩の調製プロセスを目的とする。本発明は、Ｒ−ケタミン・（Ｒ）−ＣＳＡ塩（Ｒ−ケタミンの（Ｒ）−ＣＳＡ塩）、好ましくは結晶形態のＲ−ケタミン・（Ｒ）−ＣＳＡ塩の調製プロセスを目的とする。本発明は更に、ラセミ体（つまり、エナンチオ濃縮された混合物）であるケタミンから、Ｓ−ケタミンを分割するプロセスを目的とする。
【００２７】
本発明は更に、Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩、好ましくは、一水和物であるＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩、より好ましくは、結晶性の一水和物であるＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩を目的とする。本発明は更に、Ｒ−ケタミンの（Ｒ）−ＣＳＡ塩、好ましくはＲ−ケタミンの結晶性（Ｒ）−ＣＳＡ塩を目的とする。本発明は更に、本明細書に記載される任意のＣＳＡ塩を目的とする。
【００２８】
本明細書で使用されるとき、特に明記しない限り、用語「ケタミン」は、ラセミ体、つまりエナンチオ濃縮された混合物であるケタミンを意味するものとし、この化合物は以下の構造を有し、
【００２９】
【化８】
2018516891.tif 000009
２−（２−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）シクロヘキサノンとしても知られている。本明細書で使用されるとき、特に明記しない限り、用語「エナンチオ濃縮された混合物」は、対応する（Ｓ）−及び（Ｒ）−エナンチオマーの混合物を意味するものとし、かかるエナンチオマーのうち一方は、約５０％を超えるエナンチオマー過剰率で存在し、好ましくは、約５０％〜約９５％の範囲、又はこのうち任意の量若しくは範囲のエナンチオマー過剰率で、好ましくは、約７５％〜約９５％の範囲のエナンチオマー過剰率で存在する。
【００３０】
本発明の実施形態では、ケタミンはラセミ体である。本発明の別の実施形態では、ケタミンはエナンチオ濃縮された混合物であり、（Ｓ）−又は（Ｒ）−エナンチオマーは、約５０％を超えるエナンチオマー過剰率で、好ましくは、約５０％〜約９９％の範囲、又はこのうち任意の量若しくは範囲のエナンチオマー過剰率で、例えば、約５１％、５５％、６０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９０．５％、９１％、９１．５％、９２％、９２．５％、９３％、９３．５％、９４％、９４．５％、９５％、９５．５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％若しくは９９％のエナンチオマー過剰率で存在する。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、特に明記しない限り、用語「Ｓ−ケタミン」は、式（Ｉ）の化合物である、遊離塩基としてのケタミンの（Ｓ）−エナンチオマーを意味するものとし、
【００３２】
【化９】
2018516891.tif 000010
（Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）シクロヘキサノンとしても知られている。一実施形態では、Ｓ−ケタミンは、約５０％を超える、又はこのうち任意の量若しくは範囲のエナンチオマー過剰率で、好ましくは、約７５％を超えるエナンチオマー過剰率で、より好ましくは、約８５％を超えるエナンチオマー過剰率で、より好ましくは、約９０％〜約１００％の範囲、又はこのうち任意の量若しくは範囲のエナンチオマー過剰率で、より好ましくは、約９５％〜約９９％の範囲のエナンチオマー過剰率、例えば、約９０％、９０．５％、９１％、９１．５％、９２％、９２．５％、９３％、９３．５％、９４％、９４．５％、９５％、９５．５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．１％、９８．２％、９８．３％、９８．４％、９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％若しくは１００％のエナンチオマー過剰率で存在する。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、特に明記しない限り、用語「エスケタミン」は、式（Ｉ−ＨＣｌ）の化合物である、ケタミンの（Ｓ）−エナンチオマーの塩酸塩を意味するものとし、
【００３４】
【化１０】
2018516891.tif 000011
（Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）シクロヘキサノン塩酸塩としても知られている。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、特に明記しない限り、用語「Ｒ−ケタミン」は、式（ＩＩ）の化合物である、遊離塩基としてのケタミンの（Ｒ）−エナンチオマーを意味するものとし、
【００３６】
【化１１】
2018516891.tif 000012
（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）シクロヘキサノンとしても知られている。一実施形態では、Ｒ−ケタミンは、約５０％を超える、又はこのうち任意の量若しくは範囲のエナンチオマー過剰率で、好ましくは、約７５％を超えるエナンチオマー過剰率で、より好ましくは、約８５％を超えるエナンチオマー過剰率で、より好ましくは、約９０％〜約１００％の範囲、又はこのうち任意の量若しくは範囲のエナンチオマー過剰率で、より好ましくは、約９５％〜約９９％の範囲のエナンチオマー過剰率、例えば、約９０％、９０．５％、９１％、９１．５％、９２％、９２．５％、９３％、９３．５％、９４％、９４．５％、９５％、９５．５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．１％、９８．２％、９８．３％、９８．４％、９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％若しくは１００％のエナンチオマー過剰率で存在する。
【００３７】
本明細書で使用されるとき、特に明記しない限り、用語「Ｓ−ＣＳＡ」は、（１Ｓ，４Ｒ）−カンファースルホン酸としても知られている、（＋）−カンファースルホン酸を意味するものとする。本明細書で使用されるとき、特に明記しない限り、用語「Ｒ−ＣＳＡ」は、（１Ｒ，４Ｓ）−カンファースルホン酸としても知られている、（−）−カンファースルホン酸を意味するものとする。（カンファースルホン酸は、ＩＵＰＡＣ名の（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸でも知られている）。
【００３８】
一実施形態では、本発明は、難治性又は治療抵抗性うつ病の治療方法を目的とし、このとき本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された生成物は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又はこのうち任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、又はこのうち任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、又はこのうち任意の量若しくは範囲の用量で投与される。別の実施形態では、本発明は、難治性又は治療抵抗性うつ病の治療方法を目的とし、このとき本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された生成物は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲、好ましくは、０．０１ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ及び５００ｍｇからなる群から選択される用量で投与される。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、表記「＊」は、立体中心の存在を示すものとする。
【００４０】
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在する可能性がある。化合物が２個以上のキラル中心を有する場合、更にジアステレオマーとして存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、そのエナンチオマーは、約８０％以上のエナンチオマー過剰率で、更に好ましくは約９０％以上のエナンチオマー過剰率で、更に好ましくは更に約９５％以上のエナンチオマー過剰率で、更に好ましくは更に約９８％以上のエナンチオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、更に好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更に好ましくは更に約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更に好ましくは更に約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
【００４１】
更に、いずれかの元素、特に、式（Ｉ）の化合物に関して述べるときのいずれかの元素は、天然に存在する、又は合成生産された、天然の存在度を有する、又は同位体濃縮形態での、かかる元素の全ての同位体及び同位体混合物を含むことになることを意図している。例えば、水素に関しては、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素及び酸素に関しては、それらの範囲内に１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、並びに１６Ｏ及び１８Ｏがそれぞれ含まれる。かかる同位体は、放射性同位体であってもよく、又は非放射性同位体であってもよい。式（Ｉ）の放射性標識化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、及び８２Ｂｒからなる群から選択される放射性同位体を含んでよい。好ましくは、放射性同位元素は、３Ｈ、１１Ｃ、及び１８Ｆからなる群から選択される。
【００４２】
本明細書、特にスキーム及び実施例において使用する略語は、以下のとおりである。
【００４３】
【表１】
2018516891.tif 000013
【００４４】
特に指示がない限り、本明細書で使用するとき、用語「単離形態」は、化合物が、他の化合物（複数可）、溶媒系若しくは生物学的環境とのあらゆる固形混合物から分離された形で存在することを意味するものとする。本発明の実施形態では、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された生成物は、単離形態で存在する。別の実施形態では、Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩、好ましくはＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の一水和物形態、より好ましくはＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の結晶性一水和物形態は、単離形態で存在する。別の実施形態では、Ｒ−ケタミンの（Ｒ）−ＣＳＡ塩、好ましくはＲ−ケタミンの（Ｒ）−ＣＳＡ塩の結晶形態は、単離形態で存在する。
【００４５】
本明細書で使用されるとき、特に明記しない限り、用語「実質的に純粋な形態」は、単離した化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明の実施形態では、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された生成物は、実質的に純粋な形態として存在する。別の実施形態では、Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩、好ましくはＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の一水和物形態、より好ましくはＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の結晶性一水和物形態は、実質的に純粋な形態として存在する。別の実施形態では、Ｒ−ケタミンの（Ｒ）−ＣＳＡ塩、好ましくはＲ−ケタミンの（Ｒ）−ＣＳＡ塩の結晶形態は、実質的に純粋な形態として存在する。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、特に明記しない限り、用語「対応する塩形態を実質的に含まない」は、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、単離した式（Ｉ）の塩基中の対応する塩形態のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明の実施形態では、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された生成物は、対応する塩形態を実質的に含まない形態で存在する。別の実施形態では、Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩、好ましくはＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の一水和物形態、より好ましくはＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の結晶性一水和物形態は、対応する塩形態を実質的に含まない形態で存在する。別の実施形態では、Ｒ−ケタミンの（Ｒ）−ＣＳＡ塩、好ましくはＲ−ケタミンの（Ｒ）−ＣＳＡ塩の結晶形態は、対応する塩形態を実質的に含まない形態で存在する。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、用語「難治性又は治療抵抗性うつ病」及びその省略形である「ＴＲＤ」は、適切な一連の、少なくとも２種類の抗うつ剤、好ましくは２種類以上の抗うつ剤、より好ましくは２〜３種類の抗うつ剤に応答しない大うつ病性障害と定義されるものとする。
【００４８】
適切な一連の所与の抗うつ剤に対する無応答は、遡及的又は予期的に決定され得ることを、当業者は認識するであろう。一実施形態では、適切な一連の抗うつ剤に対する無応答の少なくとも１つは、予期的に決定される。別の実施形態では、適切な一連の抗うつ剤に対する無応答の少なくとも２つは、予期的に決定される。別の実施形態では、適切な一連の抗うつ剤に対する無応答の少なくとも１つは、遡及的に決定される。別の実施形態では、適切な一連の抗うつ剤に対する無応答の少なくとも２つは、遡及的に決定される。
【００４９】
本明細書で使用されるとき、特に断りがない限り、「治療する」、及び「治療」などの用語は、疾病、病状、又は疾患の治療を目的とする、被験体又は患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）の管理及びケアを含み、また、症状又は合併症の発生の予防、症状又は合併症の緩和、又は疾病、病状、若しくは疾患の排除のための、本発明の化合物の投与を含むものとする。
【００５０】
本明細書で使用されるとき、特に断りがない限り、用語「予防」は、（ａ）１つ若しくは２つ以上の症状の頻度の低減、（ｂ）１つ若しくは２つ以上の症状の重篤化の低減、（ｃ）別の症状の発現の遅延若しくは回避、及び／又は（ｄ）疾患若しくは病状の発現の遅延又は回避を含むものとする。
【００５１】
本発明が予防法を目的とする場合、この方法を必要とする被験体（すなわち、予防を必要とする被験体）が、予防される疾患、疾病、若しくは病状のうち少なくとも１つの症状を経験又は示している任意の被験体又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）をも含むこととなることを当業者は認識するであろう。更に、この方法を必要とする被験体は、加えて、予防されるべき疾患、疾病、又は病状の任意の症状も示していないが、それらの疾患、疾病、又は病状の進行のリスクがあると医師、臨床医、又は他の医療専門家によってみなされている被験体（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）であることができる。例えば、特に限定されるものではないが、被験体の、家族歴、素因、併発（重複）疾患又は併発（重複）症状、遺伝子検査などを内包する被験体の医療歴の結果として、被験体を、疾患、疾病、又は病状の発現の危険性がある（それ故に予防又は予防的治療の必要がある）とみなし得る。
【００５２】
用語「対象」は、本明細書で使用するとき、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、対象は、治療すべき及び／又は予防すべき疾病又は障害の少なくとも１つの症状を経験し及び／又は示している。
【００５３】
本明細書で使用するとき、用語「治療的有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、治療されている疾病又は障害の症状の緩和を含む、組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬的薬剤の量を意味する。
【００５４】
投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な１つ以上の化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行と共に変化するだろう。加えて、患者の性別、年齢、体重、食事、投与時間、及び付随する疾患を含む、治療される具体的な患者と関連する因子が、投薬量を調整する必要性をもたらす。
【００５５】
当業者は、適切で既知の一般的に受け入れられている細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロ試験の両方で、所与の疾患を治療又は予防するための試験化合物の性能が予測されることを認識するであろう。
【００５６】
当業者であれば、健常な患者及び／又は所与の疾患に罹患している患者を対象としたファースト・イン・ヒューマン試験、用量範囲及び効力試験を含むヒト臨床試験を、臨床及び医学分野で周知の方法に従って実施することができることを更に認識するであろう。
【００５７】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに、直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含するものとする。
【００５８】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられる量的表現の一部は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載する全ての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような値の近似値を指すことも意味することが理解される。
【００５９】
より正確な記載を提供するため、本明細書において、定量的表現の一部は約Ｘ量から約Ｙ量の範囲として引用される。範囲が挙げられている場合、その範囲は、挙げられている上限及び下限に限定されず、約Ｘ量から約Ｙ量の全範囲、又はその範囲内の任意の量若しくは範囲を含むと理解される。
【００６０】
本明細書に示されるエナンチオマー過剰率の表現において、％ｅｅが約Ｘ％を超えると述べられているとき、かかる表現は、約Ｘ％を超え約１００％まで、又はこのうち任意の量若しくは範囲であるエナンチオマー過剰率の範囲を意味するものと理解される。
【００６１】
好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び構成要素の例を、本明細書における以下の詳細な説明にて提供する。当業者であれば、前述の例の列挙が、本明細書の後に続く「特許請求の範囲」に記載の本発明をいかなる点においても限定することを意図したものではなく、また限定すると見なすべきではないことを認識されるであろう。
【００６２】
記載された説明においてより広範囲に与えられる場合、「反応させる」及び「反応した」というような用語は（ａ）こうした化学物質の実際に記載された形態、及び（ｂ）化合物の命名時に考慮される媒質中でのこうした化学物質の任意形態、のいずれかをとっている化学物質を指して本明細書で使用される。
【００６３】
当業者は、特に指示がない限り、（１つ又は複数の）反応工程が、適切な条件下で、既知の方法に従って行われ、望ましい生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば塩基、溶媒など）が方法の１を超える工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第１工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第２工程の有機又は無機塩基と同一であっても又は異なっていてもよい。更に、当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、かかる反応工程もまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。当業者は、２つの連続した反応段階又は工程段階が中間生成物（すなわち、２つの連続した反応段階又は工程段階のうち最初の生成物）を単離することなく実行される場合、第１及び第２の反応段階又は工程段階が、同じ溶媒又は溶媒系中で実行できるかあるいは溶媒交換後に異なる溶媒又は溶媒系中で実行でき、これらが既知の方法に従って完了し得ることも更に認識するであろう。
【００６４】
当業者であれば、本明細書に述べられる（又は特許請求される）反応又はプロセスの各工程は、当業者には周知の任意の方法、例えばクロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）によって測定されるように反応が完了するまで、充分な時間にわたって進行させることができる点は更に認識されよう。これに関し、「完了した反応又はプロセスの工程」とは、反応の開始時に存在するそれぞれの量と比較して、反応混合物が顕著に減少した量の出発材料／試薬及び顕著に減少した量の所望の生成物を含有していることを意味するものとする。
【００６５】
標準品に対するキラルＨＰＬＣを使用して、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。エナンチオマー過剰率を次のように算出してよい：
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、混合物中のＲ及びＳのモル分率であり、Ｒモル＋Ｓモル＝１となる。あるいは、所望のエナンチオマーと調製された混合物の比旋光度から、次のようにエナンチオマー過剰率を算出してもよい：
ｅｅ＝（［α−実測値］／［α−最大値］）×１００。
【００６６】
薬剤での使用に関し、本発明の化合物の塩類は、非毒性の「薬剤として許容される塩類」を示す。しかしながら、他の塩類が本発明による化合物又はこれらの医薬的に許容できる塩類の調整に有用であってもよい。化合物の好適な医薬的に許容できる塩類としては、酸付加塩類が挙げられ、酸付加塩類は例えば、化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酢酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの医薬的に許容できる酸の溶液と混合することにより形成できる。更に、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、これらの好適な医薬的に許容できる塩類としては例えば、アルカリ金属塩類、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩類、例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩、及び好適な有機配位子で形成した塩類、例えば、第四級アンモニウム塩類を挙げることができる。したがって、代表的な医薬的に許容できる塩類としては、次のもの：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩（isothionate）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６７】
医薬的に許容できる塩の製造に使用され得る代表的な酸としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸などの酸。
【００６８】
医薬的に許容できる塩の調製に使用され得る代表的な塩基には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基。
【００６９】
ケタミンの分割（一般法）
本発明は、ケタミンをそのエナンチオマーに分割するプロセス、より具体的には、以下のスキーム１に更に詳述されるような、Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩及びＳ−ケタミンのＨＣｌ塩を調製するプロセスを目的とする。
【００７０】
【化１２】
2018516891.tif 000014
【００７１】
これにより、ケタミン（好ましくはラセミ型ケタミン）は、既知の化合物である（Ｓ）−カンファースルホン酸（（＋）−ＣＳＡ又はＳ−ＣＳＡとしても知られている）と、このとき、（Ｓ）−ＣＳＡは、（ケタミンの量に対し）約０．５〜約２．０モル当量の範囲、又はこのうち任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約０．７５〜約１．２モル当量の範囲の量、より好ましくは、約０．９〜約１．１モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１モル当量の量で存在し、
水の存在下（この際、水は、（溶媒中の重量で）約３．５％〜約１５％の範囲、又はこのうち任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約３．８％〜約１１％の範囲の量、より好ましくは約５％〜約１０％の範囲の量、より好ましくは約６％〜約８％の範囲の量（例えば約６．７％）で存在する）、
好適に選択された有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦなどといった好適に選択されたエーテル（例えば環状エーテル）、又は、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトンなどといった好適に選択されたケトン、好ましくはメチルエチルケトン又は２−メチル−ＴＨＦ、より好ましくは２−メチル−ＴＨＦ中、約２０℃〜溶媒還流温度付近の範囲、又はこのうち任意の温度若しくは範囲の温度、好ましくは約３０℃〜約１００℃の範囲の温度、より好ましくは約５０℃〜約８０℃の範囲の温度（例えば約７０℃、約７５℃、約８０℃、約１００℃）において反応し、
Ｓ−ケタミンの対応する一水和物（Ｓ）−ＣＳＡ塩が、好ましくは固体として、より好ましくは結晶性固体として得られ、このとき、一水和物であるＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩は、好ましくは約５０％を超えるエナンチオマー過剰率で、好ましくは、約５０％〜約１００％の範囲、又はこのうち任意の量若しくは範囲のエナンチオマー過剰率で、より好ましくは、約７５％〜約１００％の範囲のエナンチオマー過剰率で、より好ましくは、約８０％〜約１００％の範囲のエナンチオマー過剰率、より好ましくは、約９０％〜約１００％の範囲のエナンチオマー過剰率で、より好ましくは、約９８％〜約１００％の範囲のエナンチオマー過剰率で存在する。一例では、一水和物であるＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩は、約９０％以上のエナンチオマー過剰率に調製される。別の例では、一水和物であるＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩は、約９６％以上のエナンチオマー過剰率に調製される。
【００７２】
好ましくは、一水和物であるＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩は、既知の方法、例えば濾過によって単離される。
【００７３】
当業者であれば、上記ケタミンと（Ｓ）−ＣＳＡとの反応の結果得られる生成混合物が、一水和物であるＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩（沈殿物又は懸濁液として）と、Ｒ−ケタミン（溶液中でプロトン化して）と、を含むことを認識するであろう。更に、当業者であれば、一水和物であるＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の濾過後、母液又は濾液がエナンチオ濃縮されたＲ−ケタミンを含むことを認識するであろう。
【００７４】
一水和物であるＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩は、好適に選択された溶媒又は溶媒の混合物（例えばＴＨＦ、メチルエチルケトン、又はＴＨＦ及び水の混合物）から、好ましくは水の存在下（又は水との混合物中）で、既知の方法によって任意に再結晶化される。
【００７５】
一水和物であるＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩を更に任意に、好適に選択された塩基、好ましくは無機塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨなど、好ましくはＫ２ＣＯ３と、このとき、塩基は、好ましくは、（一水和物であるＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩のモルに対し）約１．０〜約１０モル当量の範囲の量、好ましくは約１．０〜約５．０モル当量の範囲の量、より好ましくは約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量（例えば、約１．２モル当量）で存在し、
イソプロピルアセテート、エチルアセテート、トルエンなどといった好適に選択された溶媒、好ましくはイソプロピルアセテート中、好ましくは、水と相溶しない溶媒中で反応させ、遊離塩基として対応するＳ−ケタミンを得る。当業者であれば、無機塩基との反応により立体中心に影響する（例えば、立体中心においてラセミ化が起こる）ことが考えられないため、Ｓ−ケタミン塩基のエナンチオマー過剰率が、一水和物であるＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩のエナンチオマー過剰率とほぼ同じであると認識するであろう。
【００７６】
好ましくは、Ｓ−ケタミン遊離塩基は、既知の方法、例えば濾過によって単離される。
【００７７】
Ｓ−ケタミン遊離塩基を更に、既知の方法によって好適に選択された酸、例えばＨＣｌ（例えばＨＣｌガスとして）と任意に反応させ、対応する酸付加塩、好ましくは対応する塩酸塩を得る。当業者であれば、好適に選択された酸との反応により立体中心に影響する（例えば、立体中心においてラセミ化が起こる）ことが考えられないため、Ｓ−ケタミン塩、好ましくはＳ−ケタミン塩酸塩のエナンチオマー過剰率が、Ｓ−ケタミンのエナンチオマー過剰率とほぼ同じ、又はそれを超えると認識するであろう。
【００７８】
本発明の実施形態では、Ｓ−ケタミン遊離塩基は酸、好ましくはＨＣｌと反応し、このとき酸の量は、（Ｓ−ケタミン塩基のモルに対して）約０．８〜約５．０モル当量の範囲、より好ましくは約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量、より好ましくは約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量（例えば約１．２モル当量）である。
【００７９】
本発明は更に、ケタミンをそのエナンチオマーに分割するプロセス、より具体的には、以下のスキーム２に更に詳述されるような、Ｒ−ケタミンの（Ｒ）−ＣＳＡ塩及びＳ−ケタミンのＨＣｌ塩を調製するプロセスを目的とする。
【００８０】
【化１３】
2018516891.tif 000015
【００８１】
これにより、ケタミン（好ましくはラセミ型ケタミン）は、既知の化合物である（Ｒ）−カンファースルホン酸（（−）−ＣＳＡ又はＲ−ＣＳＡとしても知られている）と、このとき、（Ｒ）−ＣＳＡは、（ケタミンの量に対し）約０．５〜約２．０モル当量の範囲、又はこのうち任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約０．７５〜約１．５モル当量の範囲の量、例えば約１．０モル当量の量で存在し、
水の存在下（この際、水は、（溶媒中の重量で）約３．５％〜約１５％の範囲、又はこのうち任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約７．５％〜約１２．５％の範囲の量、例えば約９％の量で存在する）、
好適に選択された有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦなどといった好適に選択されたエーテル（例えば環状エーテル）、又は、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトンなどといった好適に選択されたケトン、好ましくはメチルエチルケトン又は２−メチル−ＴＨＦ、より好ましくは２−メチル−ＴＨＦ中、約２０℃〜溶媒還流温度付近の範囲、又はこのうち任意の温度若しくは範囲の温度、好ましくは約３０℃〜約１００℃の範囲の温度において反応し、
（ａ）対応するＲ−ケタミンの（Ｒ）−ＣＳＡ塩、好ましくは、水和物（例えば、一水和物）、好ましくは固体、より好ましくは結晶性固体（例えば、沈殿物）であって、Ｒ−ケタミンの（Ｒ）−ＣＳＡ塩が、好ましくは約５０％を超えるエナンチオマー過剰率で、好ましくは、約５０％〜約１００％の範囲、又はこのうち任意の量若しくは範囲のエナンチオマー過剰率で、より好ましくは、約７５％〜約１００％の範囲のエナンチオマー過剰率で、より好ましくは、約９６％のエナンチオマー過剰率で、より好ましくは、約９８％〜約１００％の範囲のエナンチオマー過剰率で存在する、Ｒ−ケタミンの（Ｒ）−ＣＳＡ塩と、
（ｂ）Ｓ−ケタミンであって、Ｓ−ケタミンが溶液中に留まり、Ｓ−ケタミンが、好ましくは約５０％を超えるエナンチオマー過剰率で、好ましくは、約５０％〜約１００％の範囲、又はこのうち任意の量若しくは範囲のエナンチオマー過剰率で、より好ましくは、約７５％〜約１００％の範囲のエナンチオマー過剰率で、より好ましくは、約９６％のエナンチオマー過剰率で、より好ましくは、約９８％〜約１００％の範囲のエナンチオマー過剰率で存在する、Ｓ−ケタミンと、を含む、生成混合物を得る。
【００８２】
制限又は限定することを意図するものではないが、理論的には、上記生成混合物の溶液中に留まるＳ−ケタミンは、プロトン化塩基形態（存在する任意の過剰（Ｒ）−ＣＳＡによるプロトン化）で存在し得る。
【００８３】
好ましくは、Ｒ−ケタミンの（Ｒ）−ＣＳＡ塩は、既知の方法、例えば濾過によって単離される。当業者であれば、生成混合物の濾過により、固体としてのＲ−ケタミンの（Ｒ）−ＣＳＡ塩と、Ｓ−ケタミンを含む濾液又は母液と、が得られることを認識するであろう。
【００８４】
続いて、Ｓ−ケタミンを、濾液又は母液から更に任意に単離し（既知の方法、例えば、好適に選択された無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどと反応させ、好適に選択された有機溶媒、好ましくは水と相溶しない有機溶媒、例えば２−メチル−ＴＨＦ、イソプロピルアセテートなど、好ましくはイソプロピルアセテートで更に抽出することによる）、及び／又は、好適に選択された酸、例えばＨＣｌ（例えばＨＣｌガスとして）と反応させ（既知の方法による）、対応する酸付加塩、好ましくは対応する塩酸塩を得る。当業者であれば、好適に選択された酸との反応により立体中心に影響する（例えば、立体中心においてラセミ化が起こる）ことが考えられないため、Ｓ−ケタミン塩、好ましくはＳ−ケタミン塩酸塩のエナンチオマー過剰率が、Ｓ−ケタミンのエナンチオマー過剰率とほぼ同じ、又はそれを超えると認識するであろう。
【００８５】
本発明の実施形態では、Ｓ−ケタミンは酸、好ましくはＨＣｌと反応し、このとき酸の量は、（Ｓ−ケタミン塩基のモルに対して）約０．８〜約５．０モル当量の範囲、より好ましくは約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量、より好ましくは約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量（例えば約１．２モル当量）である。
【００８６】
結晶形態
本発明の結晶形態、例えばＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の一水和物形態は、例えば、固体又は結晶の物性を測定するための粉末Ｘ線回折（ｐＸＲＤ）、ＴＧ−ＦＴＩＲ、ＤＳＣ、ＤＶＳ、カールフィッシャー分析、旋光度、及びその他既知の方法によってその特徴を分析することができる。
【００８７】
本明細書に提供される粉末Ｘ線ディフラクトグラム（回折スペクトラル、ｐＸＲＤ）は、ＣｕＫα線を用いるＸ線回折計を使用して測定した。すりつぶした試料を従来のＸ線ホルダに充填した。試料を、°２θ＝３〜４０にわたり、°２θ＝０．０１°のステップサイズで各ステップ当たり５．０秒の時間を用いて走査した。機器電圧及び電流設定は、４０ｋＶ及び３０ｍＡであった。
【００８８】
実施される場合、熱重量−フーリエ変換赤外分光（ＴＧ−ＦＴＩＲ）測定は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＦＴ−ＩＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒ  ２２を備えるＮｅｔｚｓｃｈｅ  Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ  ＴＧ２０９を用いて、ｍｉｃｒｏｈｏｅｌを備えるアルミニウム製るつぼ、窒素雰囲気下、−２６３℃／分（１０Ｋ／分）の加熱速度での２５℃〜３００℃走査によって、測定した。
【００８９】
示差走査熱量（ＤＳＣ）測定（完了する場合）は、（ａ）Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ  ７、密閉金製るつぼ、−２６３℃／分（１０Ｋ／分）の加熱速度で２０℃〜２７０℃を測定、又は、（ｂ）ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ２０００、密閉金製るつぼ、−２６３℃／分（１０Ｋ／分）の加熱速度で２０℃〜３００℃を測定のいずれかを用いて測定した。
【００９０】
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）測定（完了する場合）は、Ｐｒｏｊｅｋｔ  Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎｓ  Ｐｒｕｆｓｙｓｔｅｍ  ＳＰＳ  １１又はＳｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＤＶＳ−１  ｓｃａｎｎｉｎｇ（相対湿度を循環させ、試料を設定した相対湿度に保持する）を用いて、以下のように測定した。（ａ）試料を５０％ＲＨで２時間保持、（ｂ）５０％ＲＨ〜０％ＲＨ（５％／ｈ）、０％ＲＨで５時間保持、（ｃ）０％ＲＨ〜９５％ＲＨ（５％／ｈ）、９５％ＲＨで５時間保持、（ｄ）９５％ＲＨ〜５０％ＲＨ（５％／ｈ）、５０％ＲＨで２時間保持。
【００９１】
粉末ＸＲＤ（ｐＸＲＤ）ディフラクトグラムを、Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の結晶性一水和物形態（本明細書に記載されるように調製）の複数の試料について測定し、代表例を図１に示した。Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の結晶性一水和物形態は、以下の表１に示されるように、約５％以上の相対強度を有するピークを含む、Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ得る。
【００９２】
【表２】
2018516891.tif 000016
【００９３】
一実施形態では、Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の結晶性一水和物形態は、以下の表２に示されるように、約１０％以上の相対強度を有するピークを含む、ｐＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００９４】
【表３】
2018516891.tif 000017
【００９５】
別の実施形態では、Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の結晶性一水和物形態は、以下の表３に示されるように、約２０％以上の相対強度を有するピークを含む、ｐＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００９６】
【表４】
2018516891.tif 000018
【００９７】
含水量％は、以下のように、ケトンに対するカールフィッシャー容量滴定変法を用いて、大気中水分を十分に除いた状態で測定した。約５００ｍｇの試料を正確に秤量し、４０ｍＬの、ＦｌｕｋａのＨｙｄｒａｎａｌ（登録商標）−ＫｅｔｏＳｏｌｖｅｒ（Ｆｌｕｋａのカールフィッシャー試薬であるＨｙｄｒａｎａｌ（登録商標）−Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ５Ｋで予め滴定）に溶解した。その後、この溶液をカールフィッシャー試薬で滴定した。終点はボルタンメトリで検出され、以下の式によって含水量をパーセントで算出した。
含水量［％］＝Ｖ＊Ｆ＊０．１／Ｓ
式中、Ｓは試料重量［ｇ］を表し、Ｆはカールフィッシャー試薬の係数［ｍｇ／ｍＬ］を表し、Ｖはカールフィッシャー試薬の消費量［ｍＬ］を表す。
【００９８】
含水量％は、Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の結晶性一水和物形態（本明細書に記載されるように調製）の複数の試料について測定し、測定値は３．７６％〜３．７９％の範囲であった（平均含水量は３．８％であった）。一水和物であるＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の算出された理論値は３．７％である。
【００９９】
Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の結晶性一水和物形態の代表的な試料のＴＧ−ＦＴＩＲ測定では、水の蒸発によって１１０℃〜１９０℃の１ステップにおいて３．７重量％の重量損失を示し（一水和物の理論的化学量論的含水量である３．６９重量％に相当）、２３０℃超で化学分解を示した。
【０１００】
Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の一水和物形態（本明細書に記載されるように調製）の複数の試料の絶対旋光度は、６６．８°〜６７．４°の範囲で測定された。平均絶対旋光度は、［α］２０Ｄ＝＋６７．８°（ｃ＝１．０、メタノール）であった。
【０１０１】
一水和物であるＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の結晶形態を光学顕微鏡で観察すると、１０００〜５０μＭの大型ｅｑｕａｎｔ状結晶を示し、破砕ブロックの外観を示した。一水和物であるＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の代表的な試料の１Ｈ  ＮＭＲにより、１：１の塩化学量が確認された。
【０１０２】
一水和物であるＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の代表的な試料について測定したＤＳＣは、融点が約１４４℃であり、溶融エンタルピーが１２１Ｊ／ｇであることを示した。一水和物であるＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の代表的な試料のＤＶＳ測定により、吸湿性がなく、高い相対湿度で物理的安定であることが示された。
【０１０３】
Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の結晶性一水和物形態の大凡の溶解度は、０．０５ｍＬの溶媒に約１０ｍｇの試料を含む懸濁液を段階希釈することによって測定した。以下の表４は、「Ｓ」で表す大凡の溶解度を記載する。試料が、合計１０〜１２ｍＬの溶媒添加によって溶解されなかった場合、以下の表４では、溶解度を＜１ｍｇ／ｍＬと示す。
【０１０４】
【表５】
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【０１０５】
加えて、選択した溶媒中のＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の結晶性一水和物形態の溶解度を以下のように測定した。２１ｇのＳ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩を１００ｍＬの溶媒に溶解した（以下の表５に示すように）。２４時間後、溶液を目視観察した。化合物が完全に溶解していた場合、溶解度を２０ｇ／１００ｍＬ超とした。化合物が完全に溶解していなかった場合、残存している沈殿物を全て濾過して除き、濾液をＨＰＬＣ希釈溶媒（又はアセトニトリル／ＨＰＬＣ希釈溶媒）で４００倍に希釈し、ＨＰＬＣで分析した結果を、以下の表５に示す。
【０１０６】
【表６】
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【０１０７】
本発明は更に、Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の非晶質形態を目的とする。本発明の実施形態では、Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の非晶質形態は無水物である。
【０１０８】
Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の非晶質無水物形態は、一水和物形態を高温で、例えば約１２０℃を超える温度で脱水することによって調製できる。一例では、Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の結晶性一水和物形態の試料を、１６０℃において、乾燥窒素流下で３０分間維持した。数時間後に行ったｐＸＲＤ解析によって、Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の結晶性一水和物と非晶質無水物との混合物が示された。Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の非晶質無水物形態を更に、Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の結晶性一水和物形態を、２−メチルＴＨＦ又はイソプロピルアセテート中で、約８０℃約４日間懸濁化させることによって（一水和物（monohdrate）形態との混合物中に）得た。
【０１０９】
Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の非晶質無水物形態は、吸湿性であり、周囲条件で保存していると、Ｓ−ケタミンの（Ｓ）−ＣＳＡ塩の一水和物形態に素早く変換される。
【０１１０】
本発明は更に、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された生成物を医薬的に許容できる担体と共に含有する、医薬組成物を含む。有効成分として本明細書に記載する本発明の化合物の１つ以上の化合物を含有する医薬組成物は、１種以上の化合物を従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合することによって調製することができる。担体は、望ましい投与経路（例えば経口、非経口）に応じて、様々の形態をとってよい。それゆえに、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの経口液体製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤及びこれらに類するものが挙げられる。散剤、カプセル剤及び錠剤などの固体経口製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤及びこれらに類するものが挙げられる。固体経口製剤は、糖のような物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与では、担体は通常、滅菌水から構成され、溶解度の上昇又は保存のために他の成分を添加してもよい。注射用の懸濁液又は溶液はまた、水性担体を適切な添加剤と共に用いて製造してもよい。
【０１１１】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として本発明の１つ以上の化合物を、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合するが、この担体は、投与に所望される製剤の形態、例えば経口若しくは筋肉内のような非経口により、様々な形態をとることができる。組成物を経口剤形態に調製する際、任意の通常の医薬媒体を用いることができる。それゆえに、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの経口液体製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、及び着色剤などが挙げられる。散剤、カプセル剤、カプレット、ゲルキャップ、及び錠剤などの経口固形製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などが挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投薬単位形態であり、この場合、固体医薬担体が使用されることは明らかである。所望される場合には、標準的な技術により錠剤に糖衣又は腸溶コーティングしてもよい。非経口用の担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば溶解性の補助などを目的として又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用懸濁液を調製してもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いてよい。本明細書の医薬組成物は、投薬単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射液、小さじ１杯など毎に、上記の有効用量を送達するのに必要な活性成分の量を含有することになる。
【０１１２】
本明細書の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射、坐剤、茶さじなどの投薬量単位当たり、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又はこのうち任意の量若しくは範囲を含有し、各有効成分につき、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、又はこのうち任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．７５ｍｇ／ｋｇ、又はこのうち任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、又はこのうち任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、又はこのうち任意の量若しくは範囲の用量で投与してよい。しかし、患者の要求、治療する状態の重症度、及び用いる化合物に応じて投薬量を変えてよい。連日投与又は間欠投与のいずれを用いてもよい。
【０１１３】
好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下、若しくは直腸投与のための、又は吸入若しくは送気による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口液剤若しくは懸濁剤、定量エアゾル若しくは液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置、又は坐薬などの単位剤形である。あるいは、本組成物は、１週間に１回又は１カ月に１回の投与に好適な形態で提供され得る。例えば、筋肉注射用のデポ剤を提供するようデカン酸塩など活性化合物の不溶性塩を構成することもできる。錠剤のような固体組成物の製造に関しては、主要な有効成分を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムのような従来の錠剤化成分、及びその他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物の均質混合物又はその医薬的に許容できる塩を含有する固体の事前処方組成物を形成する。これらの事前処方組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤のような同等に有効な投与形態に容易に細分することができるように、有効成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。この固体予備処方組成物は、次に約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ（又はその中の任意の量若しくは範囲）の本発明の活性成分を含有する、上述したタイプの単位剤形に再分割される。新規組成物の錠剤又は丸剤は、持続性作用の利点を与える投与形態を提供するためにコーティングするか又はそれ以外の方法で配合することができる。例えば、錠剤若しくは丸剤は、内殻投与成分及び外殻投与成分を含むことができ、後者は前者を封入する形態のものである。２つの成分は、胃での崩壊に抵抗し、かつその内核成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる、腸溶性の層により分離することができる。かかる腸溶性の層又はコーティングには様々な物質を使用することができ、かかる物質には、シェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質と共に多くのポリマー酸を含む。
【０１１４】
経口投与又は注入投与用に本発明の新規組成物を組み込み得る液体形態としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性懸濁液用の好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【０１１５】
本発明に記載される治療抵抗性うつ病を治療する方法は、本明細書に定義される化合物のうちのいずれか、及び医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物を使用して実行することもできる。医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物、又はこれに含まれる任意の量若しくは範囲の化合物；好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物、又はこのうち任意の量若しくは範囲の化合物を含有することができ、並びに選択した投与態様に好適な任意の形態に構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない、必要とされ不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、固形剤形が挙げられ、それには、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤（各々、即時放出、時限放出及び徐放用処方物が挙げられる）、顆粒剤、及び散剤などが挙げられ、並びに液体剤形が挙げられ、それには、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン、及び懸濁剤などが挙げられる。非経口投与に有用な形態としては、滅菌液剤、エマルジョン及び懸濁液が挙げられる。
【０１１６】
有利には、本発明の化合物は１日に１回の用量で投与することができ、又は１日の全投薬用量を１日に、２回、３回、又は４回の用量に分割して投与してもよい。更に、本発明の化合物は、当業者に周知の、適切な鼻腔用ビヒクルの局所的使用を介する鼻腔内投与形態で、又は経皮的な皮膚パッチを介して、投与することができる。経皮的送達系の形態で投与する歳、投薬量管理は、もちろん、投薬計画を通して断続的というよりむしろ連続的なものとなる。
【０１１７】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与の際には、活性薬剤成分をエタノール、グリセロール、水などのような経口用の無毒の医薬的に許容できる好不活性担体と組み合わせることができる。更に、所望されるとき、すなわち必要とされるとき、好適な結合剤；潤滑剤、崩壊剤、及び着色剤もその混合物に組み込むことができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトースなどの天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ガム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１８】
液体は、適切に着香された懸濁化又は分散剤、例えば、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロースなどの中で形成する。非経口投与には、滅菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が所望される場合、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【０１１９】
本発明の医薬組成物を調製するため、本明細書にて述べるいずれかのプロセスにより調製される有効成分としての生成物を、従来の医薬調合技法により、医薬用担体と徹底的に混ぜる。その担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に望ましい製剤の剤形に応じ、多様な形を取り得る。医薬的に許容できる好適な担体は、当該技術分野において周知である。これらの医薬的に許容できる担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会及び英国薬剤師会によって出版されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ中に見ることができる。
【０１２０】
医薬組成物の配合方法は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜３（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．編集）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２（Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．編集）、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．編集、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．出版）などの数々の出版物に記載されている。
【０１２１】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、本明細書に付属する「特許請求の範囲」に記載される発明をいかなる意味においても限定することを目的としたものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
【０１２２】
以下の例中に、残留物として単離された合成生成物を掲載する。この「残留物」なる用語は、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体、ゴム、シロップなどを含んでよいことは、当業者には理解されるであろう。
【実施例】
【０１２３】
（実施例１）
（Ｓ）−ケタミン（＋）−ＣＳＡ一水和物塩の調製
【０１２４】
【化１４】
2018516891.tif 000021
【０１２５】
メチルエチルケトン（３３．３ｇ）及び水（１．８５ｇ）中で、ｒａｃ−ケタミン遊離塩基（１０ｇ、４２ミリモル）及び（＋）−ＣＳＡ（１０ｇ、４２ミリモル、９８質量％、１当量）を室温で撹拌した。次に、反応混合物を５０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。得られたスラリーを１時間かけて室温まで冷却した。得られた懸濁液を一晩撹拌し、濾過した。濡れた状態のケイクをメチルエチルケトン（５ｇ）で２回洗浄し、白色固体として表題の化合物を得た（１０．１５ｇの湿式生成物）。この物質を、５０℃、１ｋＰａ（１０ミリバール）で６時間乾燥し、白色固体として（Ｓ）−ケタミンＣＳＡ塩を得た。
【０１２６】
収量：１０．０４ｇ
純度：ＨＰＬＣ：１００％
エナンチオマー純度：９６．４％
アッセイ補正収率：４９％
【０１２７】
（実施例２）
（Ｓ）−ケタミン（＋）−ＣＳＡ一水和物塩の再結晶化
【０１２８】
【化１５】
2018516891.tif 000022
【０１２９】
（Ｓ）−ケタミン−（＋）−ＣＳＡ一水和物塩（１０．１ｇ、４１．３ミリモル）に、メチルエチルケトン（３３．３ｇ）及び水（１．８５ｇ）を加えた。次に、反応混合物を８０℃に加温した。透明溶液の形成が観察された。続いて、反応混合物を５０℃に冷却した（スラリーの形成が観察された）。この温度で、追加のメチルエチルケトン（３３．３ｇ）を加えた。得られた懸濁液を１時間かけて２０℃まで冷却した。得られた懸濁液を一晩撹拌し、濾過した。濡れた状態のケイクをメチルエチルケトン（５ｇ）で２回洗浄し、白色固体として表題の化合物を得た（８．８４ｇの湿式生成物）。この物質を、５０℃、１ｋＰａ（１０ミリバール）で１時間乾燥し、白色固体として（Ｓ）−ケタミンＣＳＡ塩を得た。
【０１３０】
収量：８．８１ｇ
純度：ＨＰＬＣ：１００％
エナンチオマー純度：１００％
アッセイ補正収率：８６％
【０１３１】
（実施例３）
（Ｓ）−ケタミン（＋）−ＣＳＡ一水和物塩の調製
【０１３２】
【化１６】
2018516891.tif 000023
【０１３３】
２−メチル−ＴＨＦ（７０ｇ）中で、ｒａｃ−ケタミン遊離塩基（１０ｇ、４２ミリモル）及び（＋）−ＣＳＡ（９．８ｇ、４２ミリモル、１当量）を室温にて撹拌した。水（６．３ｇ）加えスラリーを得た。スラリーを還流するまで（Ｔ＝７３℃）加熱すると、透明溶液が形成された。この溶液を還流温度で１時間撹拌した後、６３℃まで冷却し、少量（スパチュラ１さじ）の（Ｓ）−ケタミン−ＣＳＡ塩を種として加えた。結晶化の開始が観察された。懸濁液をこの温度で１時間維持し、１時間かけて５０℃まで、その後更に１時間かけて２０℃まで冷却した。得られた懸濁液を一晩撹拌し、濾過した。濡れた状態のケイクを２−メチル−ＴＨＦ（１０ｇ）で２回洗浄し、白色固体として表題の化合物を得た（９．１ｇの湿式生成物）。この物質を、５０℃、２ｋＰａ（２０ミリバール）で一晩乾燥し、白色固体として（Ｓ）−ケタミンＣＳＡ塩を得た。
【０１３４】
収量：９．０６ｇ
純度：ＨＰＬＣ：１００％
エナンチオマー純度：９９．３％
アッセイ補正収率：４５％
【０１３５】
（実施例４）
（Ｓ）−ケタミン（＋）−ＣＳＡ一水和物塩の調製
【０１３６】
【化１７】
2018516891.tif 000024
【０１３７】
２−Ｍｅ−ＴＨＦ（４２００ｇ）中で、ｒａｃ−ケタミン遊離塩基（６００ｇ、２．５２４モル）（＋）−ＣＳＡ（５８８ｇ、２．５３１モル、１当量）を室温にて撹拌した。次に、水（３７８ｇ）を加えた（スラリーの形成が観察された）。このスラリーを還流するまで加熱した（Ｔ＝７２〜７３℃）。透明溶液の形成が観察された。溶液をこの温度で約１０分間撹拌した。混合物を２０分以内に６３℃まで冷却し、（Ｓ）−ケタミン−（＋）−ＣＳＡ一水和物塩（２ｇ）を種として加えた。結晶化の開始が観察された。得られた懸濁液をこの温度で１時間維持した。次に、以下の冷却条件を適応した。１時間で５９℃に冷却、１時間で５２℃に冷却、１時間で３８℃に冷却、４０分で２０℃に冷却、２０分で０℃に冷却。懸濁液を６時間〜１６時間撹拌し、濾過した。濡れた状態のケイクを、３回に分けた２％の水を含む２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２−Ｍｅ−ＴＨＦ２１０７ｇ、水４３ｇ）（合計２１５０ｇ）で洗浄し、白色固体として湿式生成物を得た（６５４ｇ）。この物質を、５０℃、２ｋＰａ（２０ミリバール）で一晩乾燥し、白色固体として（Ｓ）−ケタミンＣＳＡ塩一水和物（５７３ｇ）が得られた。
【０１３８】
エナンチオマー純度：９９．２１
アッセイ補正収率：４７％
含水量：３．８４％
【０１３９】
（実施例６）
（Ｓ）−ケタミン（＋）−ＣＳＡ一水和物塩の再結晶化
【０１４０】
【化１８】
2018516891.tif 000025
【０１４１】
（Ｓ）−ケタミン−（＋）−ＣＳＡ一水和物（５０．０ｇ、１０２．４６ミリモル）を、ＴＨＦ（３７５ｇ）及び水（２５ｇ）中に懸濁した。得られた混合物を加熱して還流させた（透明溶液、Ｔ＝６４℃）。この透明溶液を５０℃まで冷却し、（Ｓ）−ケタミン−（＋）−ＣＳＡ一水和物の結晶（０．２５ｇ）を種として加えた。結晶化の開始が観察されて懸濁液が形成され、これを、この温度で１時間撹拌した。懸濁液を８時間で０℃まで冷却し、この温度で一晩撹拌した。生成物を濾別し、ＴＨＦ（３×２５ｇ）で洗浄した。湿式生成物（４５．８ｇ）を５０℃、２ｋＰａ（２０ミリバール）にて一晩乾燥支えると、白色固体として単離される（Ｓ）−ケタミン−（＋）−ＣＳＡ一水和物（４５．４ｇ）が得られた。
【０１４２】
エナンチオマー純度：１００．００
アッセイ補正収率：９１％
含水量：３．８４％
【０１４３】
（実施例７）
（Ｒ）−ケタミン（−）−ＣＳＡ一水和物塩の調製
【０１４４】
【化１９】
2018516891.tif 000026
【０１４５】
２−メチル−ＴＨＦ（７０ｇ）中で、ｒａｃ−ケタミン遊離塩基（１０ｇ、４２ミリモル）及び（−）−ＣＳＡ（９．８ｇ、４２ミリモル、１当量）を室温にて撹拌した。水（６．３ｇ）加えスラリーを得た。スラリーを還流するまで（Ｔ＝７２℃）加熱すると、透明溶液が形成された。溶液を還流温度で１時間撹拌した後、６３℃に冷却した。１００ｍｇ（Ｒ）−ケタミンから調製した０．５ｍＬの懸濁液、並びに、１．５ｇのＴＨＦ及び８μｇの水（自発結晶化）に溶解した９８ｍｇの（−）−カンファー−１０−スルホン酸を加えた。反応混合物が濁り始めた。形成した懸濁液を、１時間で５９℃まで冷却し、その後、１時間で５２℃まで、１時間で３８℃まで、２時間で２０℃まで、２時間で０℃まで更に冷却した。形成した懸濁液を、０℃で一晩更に撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濡れた状態のケイクを２−メチル−ＴＨＦ（９．６ｇ）と水（０．４ｇ）の混合物で２回洗浄し、白色固体として表題の化合物を得た（１０．５ｇの湿式生成物）。この物質を、５０℃、２ｋＰａ（２０ミリバール）で一晩乾燥し、白色固体として（Ｒ）−ケタミン（−）−ＣＳＡ塩を得た。
【０１４６】
収量：９．３ｇアッセイ補正収率：４３％
純度：ＨＰＬＣ：１００％
エナンチオマー純度：９９．３８％、純度１００％、アッセイ９５．２３％
【０１４７】
（実施例８）
実施例７の母液からの（Ｓ）−ケタミン塩酸塩の調製
【０１４８】
【化２０】
2018516891.tif 000027
【０１４９】
実施例７の母液（メチル−ＴＨＦ／水混合物（１０．９：１）中に溶解された（Ｓ）−ケタミン及び（−）−カンファー−１０−スルホン酸を含む）に、周囲温度にて２分間かけてＨＣｌガス（０．９ｇ）を加えた。固体の自発結晶化が観察された（溶液のｐＨ、０〜１）。３０分間撹拌後、固体を濾別し、濡れた状態のケイクをメチル−ＴＨＦ（各回５．０ｇ）で２回リンスした。得られた固体（５．８ｇ、湿式）を、真空で５０℃にて乾燥した。母液（１０７．４５ｇ）は、８２％（Ｓ）−ケタミン及び１８％（Ｒ）−ケタミンを含有している。
【０１５０】
収量３．９１ｇアッセイ補正収率（実験７で使用したｒａｃ−ケタミンに対して）：３４％（（Ｓ）−ケタミンに対して６８％）
エナンチオマー純度：９９．７８％
含水量：０．２３％、純度９９．９８％、アッセイ９７．５６％
【０１５１】
（実施例９）：従来の分割スクリーニング実験
特に明記しない限り、全ての分割実験は、１ミリモルスケールの（±）−ケタミン遊離塩基に対し、３．５ｍＬの溶媒中０．５モル当量の選択した酸性分割試薬を加えて実施した。試験した酸性分割試薬は以下のとおりである。
【０１５２】
【表７−１】
2018516891.tif 000028
【０１５３】
【表７−２】
2018516891.tif 000029
【０１５４】
（±）−ケタミン遊離塩基の調製
ラセミ型ケタミン．ＨＣｌ（１５．０ｇ、５４．７ミリモル）を撹拌しながら１００ｍＬの水に溶解した。この溶液に、１００ｍＬのＣＨＣｌ３を加え、激しく撹拌しながら、水３０ｍＬ中、２．４０ｇのＮａＯＨ（６０ミリモル）の溶液を滴下して加えることによって塩基性化した。形成された白色沈殿物を、ＣＨＣｌ３層（透明溶液）中に直接抽出した。混合物を分液漏斗に移し、分離した。水相を、１００ｍＬのクロロホルム、続いて５０ｍＬのクロロホルムで再度抽出した。クロロホルム層を合わせて、５０ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ロータリーエバポレーターで濃縮すると、白色結晶性の固体（凝固した油）が得られた。収量：１２．８８ｇの白色固体（５４．２ミリモル、９９％）、ＮＭＲでケタミン遊離塩基を確認。
【０１５５】
この手順を、１０．１５ｇ（３６．９ミリモル）のラセミ型ケタミンを用いて繰り返し、白色固体としてとして８．７３ｇ（３６．７ミリモル、９９．５％）の遊離ケタミンを得た。
【０１５６】
ＲＳ１：メタノール中での分割スクリーニング実験：
ケタミン遊離塩基（３．９３ｇ、１６．５ミリモル）を１５ｍＬのメタノール中に溶解し（溶解のためにわずかに加温した）、２５ｍＬのメスフラスコに移して、フラスコを２５ｍＬまでメタノールで満たした（１ミリモル＝１．５２ｍＬ）。この溶液の重量は２１．０ｇであった（１ミリモル＝１．２７ｇ）。分割試薬を、１．６０ｇ（２．０ｍＬ）のメタノール中に溶解／懸濁した。
【０１５７】
室温にて、１．２７ｇ（１．０ミリモル）の調製したケタミン遊離塩基のメタノール溶液を、調製した分割試薬のメタノール混合物に加えた。実験＃１．２及び＃１．９以外の得られた溶液は全て、透明になるのが観察され、この２つは溶解させるのに加熱した。室温で２２時間放置した後、全ての溶液は依然として透明であった。２日後、スクリューキャップを外し、ゆっくりと蒸発させた。５日後、溶媒のほとんどが蒸発し、以下の表ＲＳ１に示すように、ほとんどのバイアル瓶中に濃縮油が残った。固体層を有するバイアル瓶に、１ｍＬのＭｅＯＨを加え、固体を全て再溶解した。メタノールの添加により、固体のほとんどが再溶解し、続いて、３ｍＬのシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）を逆溶媒として加えた。４時間放置後、全てのバイアル瓶の再び開け、再度ゆっくりと蒸発させた。２日後、ＣＰＭＥが〜２ｍＬまでゆっくりと蒸発すると、バイアル瓶の一部に濃縮された混濁油が形成するのが観察された（表ＲＳ１参照）。これらのバイアル瓶の蓋を閉め、溶解するための還流するまで加熱した（必要に応じて、溶解のためＭｅＯＨを数滴加えた）。実験＃１．４、＃１．５及び＃１．９のバイアル瓶では、油が再度形成された。実験＃１．１６のバイアル瓶では、固体が形成され、固体のｅ．ｅ．は＜５％を呈したが、母液（及び０．５ｍＬのＣＰＭＥ洗浄液）をピペットで除いた。（ＣＰＭＥを逆溶媒として添加して）７日後に固体が生じなかったバイアル瓶／実験を、結晶化させるために更に最大７日間まで（合計１４日間）室温で維持した。
【０１５８】
以下の表６には、メタノールを溶媒として用いる、上記の１６種類の分割試薬によるスクリーニング実験の条件及び結果をまとめた。注：「５日間蒸発」及び／又は「７日＋ＣＰＭＥ、最大１４日」の列に観察結果がない実験では、固体又は油は得られなかった。
【０１５９】
【表８】
2018516891.tif 000030
＊  ＋／−１ｍｇ；＊＊  １ｍＬメタノール中０．２５ミリモル分割試薬、０．６４ｇ（０．５０ミリモル）のケタミンＭｅＯＨ溶液に添加
【０１６０】
まとめ：メタノールを溶媒として使用すると、結晶が得られなかった。メタノールの蒸発後、得られた油を少量のメタノール及びＣＰＭＥ（逆溶媒として）に再溶解した。３つの実験、＃１．３、＃１．１１及び＃１．１６では、いくらかの固体が得られた。実験＃１．１では、母液及び固体の％ｅｅは非常に低く測定された（＜５％）。
【０１６１】
ＲＳ２：２−ブタノン（ＭＥＫ）での分割スクリーニング実験
ケタミン遊離塩基（３．９３ｇ、１６．５ミリモル）を１５ｍＬの２−ブタノン中に溶解し（溶解のためにわずかに加温した）、２５ｍＬのメスフラスコに移して、フラスコを２５ｍＬまで２−ブタノンで満たした（１ミリモル＝１．５２ｍＬ）。この溶液の重量は２１．２９ｇであった（１ミリモル＝１．２９ｇ）。分割試薬を、１．６０ｇ（２．０ｍＬ）の２−ブタノン中に溶解／懸濁した。
【０１６２】
室温にて、１．２９〜１．３２ｇ（１．０ミリモル）の調製したケタミンの２−ブタノン溶液を、調製した分割試薬溶液に加えた。実験＃２．３、＃２．６、＃２．７、＃２．８、＃２．９、＃２．１４及び＃２．１５のバイアル瓶以外は、全ての溶液が透明になった。これらのバイアル瓶を溶解するために加熱した。実験＃２．３及び＃２．９のバイアル瓶では、いくらかの固体が残っていたが、実験＃２．１４及び＃２．１５のバイアル瓶は、不透明になった。室温で２０時間後、実験＃２．３（酒石酸）、＃２．７（ｐｙｒｏＧｌｕ）及び＃２．９（Ｎ−ＢｚＧｌｕ）のバイアル瓶は、いくらかの結晶を含んでいた。実験＃２．１４及び＃２．１５のバイアル瓶中の溶液は、若干濁った。その他の全てのバイアル瓶では、溶液は透明のままであったため、２日後にこれらのバイアル瓶のスクリューキャップを外し、ゆっくりと蒸発させた。５日後、半分の体積までゆっくりと蒸発させると、更なる結晶化の発生は見られなかった。７日後、実験＃２．４及び＃２．５のバイアル瓶中の透明溶液に、Ｓ−ケタミンのＬ−（−）−ＤＡＴＡ塩（以下のＲＳ５：＃４．２に記載のように調製）を種として加えたが、結晶化は起こらず、種結晶は溶解した。７日後に固体が生じなかったバイアル瓶／実験を、結晶化させるために更に最大７日間まで（合計１４日間）室温で維持した。
【０１６３】
以下の表７には、１６種類の分割試薬及び溶媒としての２−ブタノールを用いる、スクリーニング実験の結果をまとめた。注：「２０時間室温」、「５日間低速蒸発」及び／又は「７〜１４日」の列に観察結果がない場合、固体又は油は得られなかった。
【０１６４】
【表９】
2018516891.tif 000031
＊  ＋／−１ｍｇ；＊＊  １ｍＬ  ２−ブタノン中０．２５ミリモル分割試薬、０．６６ｇ（０．５０ミリモル）のケタミン溶液に添加
【０１６５】
上記表ＲＳ２に示されるように、２−ブタノールを溶媒として使用したとき、Ｌ−（＋）−酒石酸及びＤ−（＋）−Ｏ，Ｏ’−ＤＡＴＡは固体を生じ、（Ｓ）−及び（Ｒ）−ケタミン立体異性体がある程度分割していた。Ｄ−（＋）−Ｏ，Ｏ’−ＤＡＴＡは固体を生じたが、この固体は、溶媒和物分子として１モルの２−ブタノンを含む、所望していないエナンチオマーの１：１塩であることが分かった（１Ｈ  ＮＭＲにより）。加えて、Ｎ−Ｂｚ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＯＨは固体を生じたが、この固体の分析により、相当量の分割が達成されなかったことが示された。
【０１６６】
ＲＳ３：１０：１  ｖ：ｖのＩＰＡ／Ｈ２Ｏでの分割スクリーニング実験
ケタミン遊離塩基（３．９３ｇ、１６．５ミリモル）を、２−プロパノール／水の１０：１  ｖ：ｖ混合物に溶解し、総体積を２５ｍＬにした（溶解のために加温し、結晶化を防ぐために手で保温した）。この溶液の重量は２１．１ｇであった（１ミリモル＝１．２７ｇ＝１．５２ｍＬ）。分割試薬を、１．６０ｇ（２．０ｍＬ）の２−プロパノール／水の１０：１  ｖ：ｖ混合物注に溶解／懸濁した。
【０１６７】
室温にて、実験＃３．１２（対応する調製した分割試薬溶液に１．４３ｇ（１．１２ミリモル）の調製したケタミン溶液を加えた）以外は、調製した分割試薬溶液に１．２７〜１．３０ｇ（１．０ミリモル）の調製したケタミン溶液を加えた。実験＃３．２、＃３．３、＃３．５、＃３．６、＃３．９、＃３．１４及び＃３．１５（溶解のために加熱した）以外は、得られた溶液は透明になった。実験＃３．９のバイアル瓶では、加熱後であっても一部の固体が残っていた。室温で１８時間後、実験＃３．９のバイアル瓶のみが結晶（恐らく分割試薬）を一部含んでおり、実験＃３．１５のバイアル瓶はわずかに混濁するようになった。その他の全てのバイアル瓶では、溶液は透明のままであったため、スクリューキャップを外し、５日間かけて半分の体積までゆっくりと蒸発させた。４本のバイアル瓶では、結晶環が表面上のガラス壁に形成され（恐らくマランゴニ様効果）、これを母液内に掻き取って戻した。実験＃３．８では、これらの結晶の再溶解が観察された。固体が生じなかったバイアル瓶／実験を、結晶化させるために更に最大計１４日間まで室温で維持した。
【０１６８】
以下の表８には、１６種類の分割試薬及び溶媒としてのＩＰＡ：水の１０：１  ｖ：ｖ混合物を用いる、スクリーニング実験の結果をまとめた。注：「１８時間ＲＴ」、「５日間低速蒸発」及び／又は「６〜１４日」の列に観察結果がない場合、固体又は油は得られなかった。
【０１６９】
【表１０】
2018516891.tif 000032
＊  ＋／−１ｍｇ；＊＊  １ｍＬの２−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１）中０．２５ミリモル分割試薬、０．６５ｇ（０．５０ミリモル）のケタミン溶液に添加
【０１７０】
上記表８に示されるように、１０：１  ｖ：ｖのＩＰＡ／水混合物を溶媒として使用したとき、Ｌ（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸、Ｎ−Ｂｚ−Ｌ−Ｇｌｕ−ＯＨ、（Ｓ）−（＋）−２−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタン酸、（Ｓ）−（＋）−ナプロキセン及び（Ｒ）−Ｎ−ベンゾイル−フェニルグリシンは固体を生じたが、この固体の分析により、これらの分割試薬のいずれにおいても相当量の分割が達成されなかったことが示された。
【０１７１】
ＲＳ４：Ｓ−ケタミンのＬ−（−）−ＤＡＴＡ塩の調製
ケタミン（ラセミ体、２３８ｇ、１ミリモル）をＭＥＫ（３，５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を乾燥Ｌ−（−）−ＤＡＴＡ（０．５ミリモル）に加えた。混合物（バイアル瓶中）を還流するまで加温して完全に溶解し、その後冷却した。２４時間後にゆっくりと結晶化が開始され（スパチュラで掻き取り）、５４％ｅ．ｅ．を示す固体が得られた（１６７ｍｇ、２３％）。
【０１７２】
上記分割スクリーニング実験により、Ｌ−酒石酸がケタミンの分割試薬として有用であることが確認され、Ｄ−（＋）−ＤＡＴＡ、及びＬ−（−）−ＤＡＴＡ（酒石酸の誘導体）も有効であり得ることが示唆された。
【０１７３】
Ｄ−（＋）−ＤＡＴＡ及びＬ−（−）−ＤＡＴＡを用いる追加の最適化実験を完了したが、大規模製造においては、これら分割試薬の材料費は、費用対効果が低く、及び／又は高額である。
【０１７４】
（実施例１０）：分割実験
有機溶媒／水混合物中（＋）−ＣＳＡ
上記スクリーニング実験の結果に反し、かつ、カンファースルホン酸（ＣＳＡ）によるケタミンの分割の試みが成功しなかったことを開示しているＨＵＤＹＭＡ，Ｔ．Ｗ．ら（独国特許出願公開第２０６２６２０  Ａ号）の教示に反しているが、それにも関わらず、水性溶媒混合物中でカンファースルホン酸を用いるケタミンの分割法を開発するため、追加実験を行った。
【０１７５】
以下の表９は、（ａ）ＴＨＦと水の混合物、（ｂ）アセトンと水の混合物、及び（ｃ）２−メチル−ＴＨＦと水の混合物中で、ラセミ型ケタミンを（＋）−ＣＳＡと反応する３つの代表的な実験について詳しく述べている。以下の表に示されるように、各実験は、（Ｓ）−ケタミン・（＋）−ＣＳＡ塩を高エナンチオマー過剰率でもたらす結果となった。記載されるように、全ての反応混合物を撹拌しながら加熱した。その後、得られた沈殿物を濾過によって単離し、対応する有機溶媒（水を含まない）で洗浄して、真空下５０℃で乾燥した。
【０１７６】
【表１１】
2018516891.tif 000033
ａラセミ体からの所望の生成物（Ｓ−エナンチオマー）の最大収率は５０％である。
【０１７７】
配合実施例１
固形の経口投与製剤−予測実施例
経口組成物の特定の実施形態として、実施例１、２又は３で調製した生成物１００ｍｇを、十分な微粉乳糖と共に配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセルに充填した。
【０１７８】
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれる全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。
【図１】
2018516891.tif 000042
【国際調査報告】
2018516891.tif 000043
2018516891.tif 000044