(57)【要約】  Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより、呼吸器疾患に関連する、咳、慢性咳嗽及び咳衝動を処置するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）：（Ｉ）又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み、式中、Ｒ１及びＲ２が本明細書中で定義されるとおりである、方法。【選択図】図１
2018529776.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性咳嗽の処置を必要とする患者において慢性咳嗽を処置するための方法であって、１日に少なくとも２回、約１〜５００ｍｇの範囲で式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018529776.tif 000049
又は薬学的に許容可能なその塩（式中、
Ｒ１は、水素又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、アルキル；アルケニル；アルキニル；アミノ；アミノスルホニル；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；カルボキシアルキル；シアノ又はアルキルカルボニルである。）
を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記慢性咳嗽が、特発性又は治療抵抗性の咳である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物が、１日２回、４００ｍｇ以下で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物が、無期限を含め、数日、数週間、数ヶ月又は数年間投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物が、無期限を含め、数日、数週間、数ヶ月又は数年間、１日２回、４００ｍｇ以下で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記慢性咳嗽が難治性慢性咳嗽である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記慢性咳嗽が約７５％軽減される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記咳が日中の咳である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が水素又はメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ２が、ハロアルキル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル又はカルボキシアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、
【化２】
2018529776.tif 000050
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、
【化３】
2018529776.tif 000051
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
急性、亜急性又は慢性咳嗽の根底をなすニューロン過敏症を処置するための方法であって、１日に少なくとも２回、約１〜５００ｍｇの範囲で式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2018529776.tif 000052
又は薬学的に許容可能なその塩（式中、
Ｒ１は、水素又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、アルキル；アルケニル；アルキニル；アミノ；アミノスルホニル；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；カルボキシアルキル；シアノ又はアルキルカルボニルである。）
を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
前記慢性咳嗽が、特発性又は治療抵抗性の咳である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）の化合物が１日２回、約４００ｍｇ以下で投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）の化合物が、無期限を含め、数日、数週間、数ヶ月又は数年間投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）の化合物が、無期限を含め、数日、数週間、数ヶ月又は数年間、１日２回、約４００ｍｇ以下で投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記慢性咳嗽が難治性慢性咳嗽である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記慢性咳嗽が約７５％軽減される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記咳が日中の咳である、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、呼吸状態及び障害における、咳、慢性咳嗽及び咳衝動の処置のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
呼吸器又は気道は、酸素摂取及び二酸化炭素排出に対する要求を支えるために、生命に関わるガス交換過程に関与する。迷走自律神経は、気管気管支樹の平滑筋、したがって気道の内径並びに分泌物（粘液及び体液）の遊離及び移動を調節する。調節は、順に意識的感覚を伝達し、自律神経反射を惹起する気道組織からの迷走神経感覚シグナルの豊富な入力に依存して、自発的及び自律的な流出を制御する脳幹核内で調整される。迷走感覚線維は、主に頸静脈及び下神経節内の細胞体から生じ、その活性は広範な化学物質によって制御される（Ｃａｒｒ＆Ｕｎｄｅｍ（２００３）Ｒｅｓｐｉｒｏｌｏｇｙ  ８（３）：２９１−３０１）。このような物質の１つはＡＴＰであり、これは、迷走求心性神経を増感させ、収束性機械感覚性気道シグナルとして作用する（Ｗｅｉｇａｎｄ，Ｆｏｒｄ  ａｎｄ  Ｕｎｄｅｍ（２０１２）Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．５９０（１６）：４１０９−２０）。
【０００３】
ＡＴＰは、多くの生理学的及び病理学的役割に介在するプリン受容体（例えば、Ｐ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３）を活性化する（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ（１９９３）Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．２８：１９５−２０６を参照。）。ＡＴＰは、感覚神経終末を刺激し、増感させ、その結果、疼痛、不快感、切迫感、かゆみ及び衝動性などの激しい感覚を引き起こし、主に、げっ歯類及びヒトの組織及び器官、特に管腔臓器を神経支配する求心性神経線維上のＰ２Ｘ３受容体活性化を介して、感覚神経発火を顕著に増加させる。
【０００４】
データから、膨満、運動、圧力又は炎症の結果として管腔臓器（気道、膀胱など）の上皮及び間質細胞からＡＴＰが放出され得ることが示唆される（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ（１９９９）Ｊ．Ａｎａｔｏｍｙ  １９４：３３５−３４２；及びＦｅｒｇｕｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５０５：５０３−５１１）。このように、ＡＴＰは、上皮及び上皮下区画、例えば上皮下粘膜固有層に位置する感覚ニューロンに情報を伝達する役割を果たす（Ｎａｍａｓｉｖａｙａｍ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）ＢＪＵ  Ｉｎｔｌ．８４：８５４−８６０；Ｗｅｉｇａｎｄ，Ｆｏｒｄ  ａｎｄ  Ｕｎｄｅｍ（２０１２）Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．５９０（１６）：４１０９−２０）。
【０００５】
Ｕｎｄｅｍ及び共同研究者らは、哺乳動物の気道において、Ｐ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３受容体が広く発現され、結節及び頸静脈求心性線維の機能を調整することを報告した（Ｗｅｉｇａｎｄ，Ｆｏｒｄ  ａｎｄ  Ｕｎｄｅｍ（２０１２）Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．５９０（１６）：４１０９−２０）。さらに、ＡＴＰ又はクエン酸誘発性咳のヒスタミン増強のモルモットモデルにおいて、Ｐ２Ｘ３又はＰ２Ｘ２／３受容体の寄与は推定されなかったものの、Ｐ２Ｘサブファミリー受容体が関与していた（Ｋａｍｅｉ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｙｏｓｈｉｋａｗａ，Ｓａｉｔｏｈ（２００５）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５２８（１５８−１６１）；Ｋａｍｅｉ  ａｎｄ  Ｔａｋａｈａｓｈｉ（２００６）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４７：１６０−１６４）。最後に、ヒトの研究において、咳及び息切れ（喘息、ＣＯＰＤ又は肺線維症など）と関連する気道疾患がある患者は、気道の分泌液中のＡＴＰ濃度が過剰であること（Ｅｓｔｈｅｒ，Ａｌｅｘｉｓ  ａｎｄ  Ｐｉｃｈｅｒ（２０１１）Ｓｕｂｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５５：７５−９３；Ｌｏｍｍａｔｚｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１８１（９）：９２８−３４）及び、霧状化ＡＴＰの喘息患者による吸入は、気道感覚を活性化可能であり、これが咳衝動につながり、咳それ自体に関与すること（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．８１（２）：９６４−７５；Ｂａｓｏｇｌｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃｈｅｓｔ．１２８（４）：１９０５−９）が示されたが、このＡＴＰの影響の作用部位及び関与する（１又は複数の）受容体は解明されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｃａｒｒ＆Ｕｎｄｅｍ（２００３）Ｒｅｓｐｉｒｏｌｏｇｙ  ８（３）：２９１−３０１
【非特許文献２】Ｗｅｉｇａｎｄ，Ｆｏｒｄ  ａｎｄ  Ｕｎｄｅｍ（２０１２）Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．５９０（１６）：４１０９−２０
【非特許文献３】Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ（１９９３）Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．２８：１９５−２０６
【非特許文献４】Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ（１９９９）Ｊ．Ａｎａｔｏｍｙ  １９４：３３５−３４２
【非特許文献５】Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５０５：５０３−５１１
【非特許文献６】Ｎａｍａｓｉｖａｙａｍ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）ＢＪＵ  Ｉｎｔｌ．８４：８５４−８６０
【非特許文献７】Ｋａｍｅｉ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｙｏｓｈｉｋａｗａ，Ｓａｉｔｏｈ（２００５）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５２８（１５８−１６１）
【非特許文献８】Ｋａｍｅｉ  ａｎｄ  Ｔａｋａｈａｓｈｉ（２００６）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４７：１６０−１６４
【非特許文献９】Ｅｓｔｈｅｒ，Ａｌｅｘｉｓ  ａｎｄ  Ｐｉｃｈｅｒ（２０１１）Ｓｕｂｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５５：７５−９３
【非特許文献１０】Ｌｏｍｍａｔｚｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１８１（９）：９２８−３４
【非特許文献１１】Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．８１（２）：９６４−７５
【非特許文献１２】Ｂａｓｏｇｌｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃｈｅｓｔ．１２８（４）：１９０５−９
【発明の概要】
【０００７】
したがって、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体が介在する疾患、状態及び障害を処置する方法が求められており、またＰ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３受容体のアンタゴニストを含むＰ２Ｘ受容体の修飾因子として作用する化合物も求められている。このような疾患及び障害は、本明細書中で、呼吸器疾患又は障害に関連する咳を含め、咳、慢性咳嗽及び咳衝動を含むことが示される。慢性咳嗽は苦痛であり、機能面で障害があり、およそ５０年間、咳に対する新規に承認された処置は出現していない。
【０００８】
本開示は、Ｐ２Ｘ３及び／又は二重Ｐ２Ｘ３−Ｐ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストを使用して、咳に影響を受けた呼吸器疾患を処置するための方法を提供する。より具体的には、呼吸器疾患は、急性又は亜急性の咳、咳衝動及び慢性咳嗽を含み得る。これらの呼吸器疾患は、Ｐ２Ｘ３含有受容体（例えばＰ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３）の拮抗作用によって大きく補正され得る。さらに、本明細書中で例示される化合物（例えば、ジアミノピリミジンＰ２Ｘ３／Ｐ２Ｘ２／３アンタゴニスト）は、急性及び亜急性の咳、咳衝動及び慢性咳嗽を含む多くの呼吸器疾患の咳関連症状を減弱させることにおいて非常に有効である。
【０００９】
したがって、一態様において、本開示は、呼吸器疾患に関連する咳又は咳衝動について対象を処置するための方法を対象とする。本方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018529776.tif 000003
【００１０】
又は薬学的に許容可能なその塩を、それを必要とする対象に投与することを含み得る。
【００１１】
１つ以上の実施形態において、Ｒ１は、水素又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。１つ以上の実施形態において、Ｒ２は、アルキル；アルケニル；アルキニル；アミノ；アミノスルホニル；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；カルボキシアルキル；シアノ又はアルキルカルボニルである。
【００１２】
１つ以上の実施形態において、呼吸器症状、状態又は障害は、Ｐ２Ｘ３又はＰ２Ｘ３−Ｐ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストによって減弱される。呼吸器疾患は、咳の過敏性が主流である多くの状態から選択され得、原因不明の咳又は、上気道感染、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、特発性肺線維症などに関連する咳を含み得る。
【００１３】
１つ以上の実施形態において、咳は、亜急性又は慢性咳嗽、治療抵抗性の咳、特発性慢性咳嗽、ウイルス感染後の咳、医原性の咳、鼻汁を伴う咳、上気道感染、喘息及び／又はＣＯＰＤに関連する咳、間質性疾患に関連する咳、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）に関連する咳及び／又は喫煙もしくは気管支炎の一形態に関連する咳である。医原性の咳はＡＣＥ阻害剤によって誘発され得る。さらに、間質性疾患は肺線維症であり得る。
【００１４】
別の態様において、本開示は、慢性咳嗽の処置を必要とする患者において慢性咳嗽を処置するための方法を対象とする。本方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2018529776.tif 000004
【００１５】
又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含み得る。
【００１６】
１つ以上の実施形態において、Ｒ１は、水素又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。１つ以上の実施形態において、Ｒ２は、アルキル；アルケニル；アルキニル；アミノ；アミノスルホニル；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；カルボキシアルキル；シアノ又はアルキルカルボニルである。
【００１７】
１つ以上の態様において、慢性咳嗽は、特発性又は治療抵抗性の咳である。咳は日中の咳であり得る。
【００１８】
別の態様において、本開示は、急性、亜急性又は慢性咳嗽の根底にあるニューロン過敏症を処置するための方法を提供する。本方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2018529776.tif 000005
【００１９】
又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む。
【００２０】
１つ以上の実施形態において、Ｒ１は、水素又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。１つ以上の実施形態において、Ｒ２は、アルキル；アルケニル；アルキニル；アミノ；アミノスルホニル；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；カルボキシアルキル；シアノ又はアルキルカルボニルである。
【００２１】
１つ以上の態様において、慢性咳嗽は、特発性又は治療抵抗性の咳である。咳は日中の咳であり得る。
【００２２】
上記態様の何れかのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル又は水素であり得る。上記態様の何れかのいくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロアルキル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアルキルカルボニル又はカルボキシアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２はハロアルキルであり、さらにこのアルキルはメチルである。Ｒ２は、アミノスルホニル、カルボキシアルキル又はアルキルカルボニルでもあり得る。
【００２３】
上記態様の何れかの１つ以上の実施形態において、約５００ｍｇを超えない式（Ｉ）の化合物を１日１回又は２回投与する。式（Ｉ）の化合物は、無期限を含め、数日、数週間、数ヶ月又は数年間投与し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、１日１回又は２回、約１ｍｇ以下で；１日１回又は２回、約２．５ｍｇ以下で；１日１回又は２回、約５ｍｇ以下で；１日１回又は２回、約７．５ｍｇ以下で；１日１回又は２回、約１０ｍｇ以下で；１日１回又は２回、約１５ｍｇ以下で、１日１回又は２回、約２０ｍｇ以下で、１日１回又は２回、約２５ｍｇ以下で、１日１回又は２回、約３０ｍｇ以下で、１日１回又は２回、約４０ｍｇ以下で、１日１回又は２回、約５０ｍｇ以下で、１日１回又は２回、約１００ｍｇ以下で、１日１回又は２回、約１５０ｍｇ以下で、１日１回又は２回、約２００ｍｇ以下で、１日１回又は２回、約３００ｍｇ以下で、１日１回又は２回、約４００ｍｇ以下で、無期限を含め、数日、数週間、数ヶ月又は数年間投与され得る。
【００２４】
上記態様の何れかの１つ以上の実施形態において、少なくとも約１ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１日１回又は２回投与する。式（Ｉ）の化合物は、無期限を含め、数日、数週間、数ヶ月又は数年間投与し得る。例えば、少なくとも約２．５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１日１回又は２回、無期限を含め、数日、数週間、数ヶ月又は数年間投与し得；少なくとも約５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１日１回又は２回投与し得；少なくとも約７．５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１日１回又は２回投与し得、少なくとも約１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１日１回又は２回投与し得、少なくとも１５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１日１回又は２回投与し得、少なくとも約２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１日１回又は２回投与し得、少なくとも約２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１日１回又は２回投与し得、少なくとも約３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１日１回又は２回投与し得、少なくとも約４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１日１回又は２回投与し得、少なくとも約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１日１回又は２回投与し得、少なくとも約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１日１回又は２回投与し得、少なくとも約１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１日１回又は２回投与し得、少なくとも約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１日１回又は２回投与し得、少なくとも約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１日１回又は２回投与し得、少なくとも約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１日１回又は２回投与し得る。
【００２５】
上記態様の何れかの１つ以上の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の用量は、１日１回又は２回、血漿中の式（Ｉ）の化合物の所望の標的濃度を達成するのに十分な量で、十分な投与計画に従って投与される。式（Ｉ）の化合物は、無期限を含め、数日、数週間、数ヶ月又は数年間投与し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物の用量は、２０〜２００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度を達成するのに十分な量で、十分な投与計画に従って、無期限を含め、数日、数週間、数ヶ月又は数年間、投与され得；いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の用量は、２０〜１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度を達成するのに十分な量で、十分な投与計画に従って投与され；いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の用量は、２０〜５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度を達成するのに十分な量で、十分な投与計画に従って投与され；いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の用量は、５０〜２００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度を達成するのに十分な量で、十分な投与計画に従って投与され；いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の用量は、５０〜１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度を達成するのに十分な量で、十分な投与計画に従って投与され；いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の用量は、１００〜２００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度を達成するのに十分な量で、十分な投与計画に従って投与される。
【００２６】
上記態様の何れかの１つ以上の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の用量は、１日１回又は２回、所望のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比（すなわち投与間隔の間の血漿中の式（Ｉ）の化合物の最大濃度（Ｃｍａｘ）と投与間隔の間の血漿中の式（Ｉ）の化合物の最小濃度（Ｃｍｉｎ）との間の比）を達成するのに十分な量で、十分な投与計画に従って投与される。式（Ｉ）の化合物は、無期限を含め、数日、数週間、数ヶ月又は数年間投与し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物の用量は、１〜５の間のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を達成するのに十分な量で、十分な投与計画に従って、無期限を含め、数日、数週間、数ヶ月又は数年間、投与され得；いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の用量は、１〜２の間のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を達成するのに十分な量で、十分な投与計画に従って投与され；いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の用量は、１〜３の間のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を達成するのに十分な量で、十分な投与計画に従って投与され；いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の用量は、１〜４の間のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を達成するのに十分な量で、十分な投与計画に従って投与され；いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の用量は、２〜４の間のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を達成するのに十分な量で、十分な投与計画に従って投与され；いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の用量は、２〜３の間のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を達成するのに十分な量で、十分な投与計画に従って投与され；いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の用量は、３〜５の間のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を達成するのに十分な量で、十分な投与計画に従って投与され；いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の用量は、４〜５の間のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を達成するのに十分な量で、十分な投与計画に従って投与される。
【００２７】
上記態様の何れかの１つ以上の実施形態において、慢性咳嗽は難治性の慢性咳嗽である。上記の態様の何れかの１つ以上の実施形態において、慢性咳嗽が、約５０〜９０％（例えば、約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％又は８５％）軽減される。
【００２８】
上記態様の何れかの１つ以上の実施形態において、Ｐ２Ｘ３又はＰ２Ｘ２／３アンタゴニスト化合物は、化合物１〜３８から選択される。例えば、本化合物は、化合物６、７、１３、１６、２０、２７、３４及び３７から選択され得る（例えば本化合物は化合物１６であり得る。）。
【００２９】
１つ以上の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物を投与することによって、呼吸器疾患に関連する咳の症状及び咳衝動を処置するための方法に関する。例えば、本開示は、式（Ｉ）の化合物を投与することによる、Ｐ２Ｘ３又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストが介在する呼吸器疾患又は障害に関連する慢性咳嗽の症状及び／又は咳衝動の処置の方法に関する。
【００３０】
１つ以上の実施形態において、本開示は、特発性／治療抵抗性の慢性咳嗽における日中の慢性咳嗽を軽減させるための方法に関する。本開示は、慢性咳嗽の根底にあるニューロン過敏症を処置する方法にも関する。
【００３１】
１つ以上の実施形態において、本開示の方法は、化合物１〜３９から選択される化合物を投与することによって、必要とする患者において本明細書中に記載の呼吸器疾患及び障害、又は、本明細書中に記載のその症状を処置、予防又は改善することに関する。例えば、本化合物は、化合物６、７、１３、１７、２１、２８、３５及び３８から選択される。例えば、本化合物は化合物１６である。
【００３２】
本開示は、本明細書中に記載の化合物の医薬組成物及びその調製方法も提供する。
【００３３】
以下の発明を実施するための形態で述べるように、本開示は、慢性咳嗽を含む、咳及び咳衝動を処置又は改善するための、Ｐ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３アンタゴニストのクラスを特徴とする。本開示は、症状認識の中枢調節を単に抑制する代わりに、これらの疾病における咳過敏症を推し進める根本原因に対処するという長所を有する。例えば、本開示は、最終的に、感作された対象（例えばヒト）において、持続的で不適切な咳衝動を惹起する求心性神経の活性を低下させるための方法を提供する。本開示は、高度に選択的なＰ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３アンタゴニストを与えるという長所も有する。さらなる特性及び長所は、以下の発明を実施するための形態に記載されており、当業者にとって明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、治療抵抗性の慢性咳嗽患者における他覚的に記録された日中の咳頻度（１時間あたりの咳）における化合物１６の効果を示すグラフである。
【図２】図２は、１日２回およそ７．５ｍｇ未満、１日２回７．５ｍｇ〜１日２回およそ１５ｍｇ、１日２回およそ１５ｍｇ〜およそ１日２回３０ｍｇ又は１日２回およそ３０ｍｇ〜１日２回およそ５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の用量で達成される、咳における効果と味覚における影響との間の分離を示す。
【図３】図３は、血漿中の式（Ｉ）の濃度と咳におけるその効果とを相関させる。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
定義
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含め、本願で使用される以下の用語は、以下の定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上、他の明白な指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。
【００３６】
数値に関連して本明細書中で使用される場合、「およそ」及び「約」という用語は、指示値を含む、指示値の＋／−１０％を意味する。
【００３７】
「アゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の活性を増強する化合物を指す。
【００３８】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる１価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわちＣ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが挙げられるが限定されない。
【００３９】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素ラジカル又は３〜６個の炭素原子の分岐状一価炭化水素ラジカル、例えばエテニル、プロペニルなどを意味する。
【００４０】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素ラジカル又は３〜６個の炭素原子の分岐状一価炭化水素ラジカル、例えばエチニル、プロピニルなどを意味する。
【００４１】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素ラジカル又は３〜６個の炭素原子の分岐状飽和二価炭化水素ラジカル、例えばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００４２】
「アルコキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、式中、Ｒは本明細書中で定義されるとおりのアルキル部分である。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが限定されない。
【００４３】
「アルコキシアルキル」は、Ｒａがアルキルであり、Ｒｂが本明細書中で定義されるとおりのアルキレンである、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−の部分を意味する。代表的なアルコキシアルキル基としては、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが挙げられる。
【００４４】
「アルキルカルボニル」は、Ｒ’が（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｒ’’が本明細書中で定義されるとおりのアルキルである、式−Ｒ’−Ｒ’’の部分を意味する。
【００４５】
「アルキルスルホニル」は、Ｒ’が−ＳＯ２−であり、Ｒ’’が本明細書中で定義されるとおりのアルキルである、式−Ｒ’−Ｒ’’の部分を意味する。
【００４６】
「アルキルスルホニルアルキル」は、Ｒ’がアルキレンであり、Ｒ’’が−ＳＯ２−であり、Ｒ’’’が本明細書中で定義されるとおりのアルキルである、式−Ｒ’−Ｒ’’−Ｒ’’’の部分を意味する。
【００４７】
「アルキルアミノ」は、Ｒが水素又はアルキルであり、Ｒ’が本明細書中で定義されるとおりのアルキルである、式−ＮＲ−Ｒ’の部分を意味する。
【００４８】
「アルキルスルファニル」は、Ｒが本明細書中で定義されるとおりのアルキルである、式−ＳＲの部分を意味する。
【００４９】
「アミノ」は、Ｒが水素又はアルキルであり得る、式−ＮＨＲの部分を意味する。
【００５０】
「アミド」は、Ｒ及びＲ’がＨ又は本明細書中で定義されるとおりのアルキルであり得る、式−ＮＲ−（ＣＯ）Ｒ’−の部分を意味する。
【００５１】
「ヒドロキシ」は、式−ＯＨの部分を意味する。
【００５２】
「ハロアルコキシ」は、Ｒが本明細書中で定義されるとおりのハロアルキル基である、式−ＯＲの基を意味する。
【００５３】
「ニトロ」は、式−ＮＯ２の基を意味する。「アルキルカルボニル」は、Ｒが本明細書中で定義されるとおりのアルキル基である、式−（ＣＯ）Ｒの基を指す。
【００５４】
「アミノアルキル」は、Ｒ’がアミノであり、Ｒが本明細書中で定義されるとおりのアルキレンである、基−Ｒ−Ｒ’を意味する。「アミノアルキル」としては、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどが挙げられる。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供し得る。「アルキルアミノアルキル」としては、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが挙げられる。「ジアルキルアミノアルキル」としては、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどが挙げられる。
【００５５】
「アミノスルホニル」は、Ｒ及びＲ’が、それぞれ独立して、水素又は本明細書中で定義されるとおりのアルキルである、基−ＳＯ２−ＮＲＲ’を意味する。
【００５６】
「アルキルスルホニルアミド」は、Ｒがアルキルであり、Ｒ’が水素又はアルキルである、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒの部分を意味する。
【００５７】
「アルキニルアルコキシ」は、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’が本明細書中で定義されるとおりのアルキニルである、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’の基を意味する。
【００５８】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香族環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書中で定義されるとおり置換されていてもよい。アリール部分の例としては、部分的に水素化された誘導体を含め、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどが挙げられるが限定されない。
【００５９】
「アリールスルホニル」は、Ｒが本明細書中で定義されるとおりのアリールである、式−ＳＯ２−Ｒの基を意味する。
【００６０】
「アンタゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の作用を減弱させるか又は阻止する化合物を指す。
【００６１】
「シアノアルキル」は、Ｒ’が本明細書中で定義されるとおりのアルキレンであり、Ｒ’’がシアノ又はニトリルである、式−Ｒ’−Ｒ’’の部分を意味する。
【００６２】
交換可能に使用され得る「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」という用語は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００６３】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子が、同じであるか又は異なるハロゲンで置換されている、本明細書中で定義されるとおりのアルキルを意味する。代表的なハロアルキルとしては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、パーフルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）などが挙げられる。
【００６４】
「ヒドロキシアルコキシ」は、Ｒが本明細書中で定義されるとおりのヒドロキシアルキルである。式−ＯＲの部分を意味する。
【００６５】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、Ｒが水素又はアルキルであり、Ｒ’が本明細書中で定義されるとおりのヒドロキシアルキルである、式−ＮＲ−Ｒ’の部分を意味する。
【００６６】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’が水素又はアルキルであり、Ｒ’’が本明細書中で定義されるとおりのヒドロキシアルキルである、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ’’の部分を意味する。
【００６７】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、Ｒが本明細書中で定義されるとおりのアルキレンである、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨの基を意味する。
【００６８】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、各Ｒがアルキレンであり、同じであってもよいし又は異なっていてもよい、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨの基を意味する。
【００６９】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上、好ましくは１、２又は３個のヒドロキシ基で置換される、本明細書中で定義されるとおりのアルキル部分を意味し、ただし、同じ炭素原子は複数のヒドロキシ基を有さないものとする。代表例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられるが限定されない。
【００７０】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００７１】
「スルホンアミド」は、Ｒ’及びＲ’’が、それぞれ独立に、水素又はアルキルである、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’の基を意味する。
【００７２】
例えば、アルキルという用語とともに使用される場合、「置換されていてもよい」とは、１〜３個の置換基、好ましくは、本明細書中で定義されるような置換基の何れかから選択される１個又は２個の置換基、例えばアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（Ｒは水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである。）、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＣＯＯＲ（ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ’’は独立に水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである。）又は−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ’’は独立に水素又はアルキルであり、Ｒａ及びＲｂは互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである。）で独立に置換されていてもよい、アルキル基を意味する。
【００７３】
「脱離基」は、合成有機化学において従来からそれに付随する意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例としては、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが挙げられるが限定されない。
【００７４】
「修飾因子」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には、本明細書中で定義されるとおりのアゴニスト、アンタゴニストなどが含まれるが限定されない。
【００７５】
「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「任意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」とは、その後に記載される事象又は状況が生じ得るが、必ずしもそうである必要はないこと及び、その記載が、事象又は状況が起こる例及び起こらない例を含むことを意味する。
【００７６】
「疾患」及び「疾患状態」は、何らかの疾患、状態、症状、障害又は徴候を意味する。
【００７７】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含め、それと組み合わせて記載されている反応の条件下で不活性であることを意味する。別段の記載がない限り、本開示の反応で使用される溶媒は不活性溶媒である。
【００７８】
「薬学的に許容可能」とは、一般的に安全で無毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものではなく、獣医学並びにヒトの医薬用途に対して許容可能であるものを含む医薬組成物を調製することにおいて有用であることを意味する。
【００７９】
化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書中で定義されるように、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理活性を保持する塩を意味する。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とともに形成されるか；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸とともに形成される、酸付加塩；又は親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオンにより置換されるか又は有機もしくは無機塩基と配位する場合に形成される塩が挙げられる。許容可能な有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容可能な無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００８０】
好ましい薬学的に許容可能な塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛及びマグネシウムから形成される塩である。
【００８１】
薬学的に許容可能な塩への全ての言及は、同じ酸付加塩の、本明細書中で定義されるような溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形体）を含むことが理解されるべきである。
【００８２】
「保護基」又は「保護する基」は、化学反応が、合成化学においてそれに通常付随する意味で別の保護されていない反応部位で選択的に行われ得るように、多官能性化合物の１つの反応部位を選択的に遮断する基を意味する。本明細書中に記載の特定の過程は、反応物中に存在する反応性窒素及び／又は酸素原子を遮断するための保護基に依存する。例えば、「アミノ保護基」及び「窒素保護基」という用語は、本明細書中で交換可能に使用され、合成手順中の望ましくない反応から窒素原子を保護することを意図した有機基を指す。代表的な窒素保護基としては、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが挙げられるが限定されない。当業者は、除去の容易さ及び次の反応に耐える能力のための、基の選択方法を知っている。
【００８３】
「（１又は複数の）溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒の何れかを含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態で溶媒分子の固定モル比を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり；溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つ以上の水分子と、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する物質の１つとの組み合わせによって形成され、このような組み合わせは１つ以上の水和物を形成することが可能である。
【００８４】
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物とは、ヒト；非ヒト霊長類、例えばチンパンジー及び他の類人猿及びサル種；家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ；飼育されている動物、例えばウサギ、イヌ及びネコ；げっ歯類を含む実験動物、例えばラット、マウス及びモルモットなどを含むが限定されない、哺乳類クラスの何らかのメンバーを意味する。非哺乳動物の例としては、鳥類などが挙げられるが限定されない。「対象」という用語は、特定の齢又は性別を示さない。
【００８５】
「咳関連呼吸障害」又は「呼吸器疾患」は、咳過敏症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などを指すが限定されない。呼吸器障害としては、例えば、亜急性又は慢性咳嗽、治療抵抗性の咳、特発性慢性咳嗽、上気道感染に関連する咳、ウイルス感染後の咳、医原性の咳（例えばＡＣＥ阻害剤によって誘導される場合）、特発性肺線維症又は喫煙に関連する咳又は気管支炎の一形態が挙げられる。呼吸器障害としては、何らかの呼吸器疾患に関連する咳衝動、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、咳型喘息、間質性肺疾患又は百日咳に関連する咳衝動など、あらゆる呼吸器疾患に関連する咳衝動が挙げられ得る。
【００８６】
「急性咳嗽」は、持続期間が２週間以下である咳を意味すると理解される。例えば、急性咳嗽は、風邪又はインフルエンザなどの急性疾患の結果であり得る。根本的原因（例えば風邪又はインフルエンザ）が消えると、急性咳嗽は消失する。
【００８７】
「亜急性咳嗽」は、２〜８週間持続する咳を意味すると理解される。いくつかの場合において、亜急性咳嗽は、対象が疾患（例えば風邪又はインフルエンザ）に感染している期間に続いて起こる。亜急性咳嗽は、根本的原因が取り除かれた後に残ることが多いものである。例えば、亜急性咳嗽が感染後（例えばウイルス感染後）に見出される。
【００８８】
「慢性咳嗽」とは、明白な根本的原因を有し得ず、喘息又はＣＯＰＤなどの他の呼吸器疾患と関連し得ない（すなわち特発性）、８週間を超えて持続する、持続性又は難治性の咳を指す。慢性咳嗽は、他の呼吸器疾患（例えばＣＯＰＤ）とは対照的に、それを定義し、診断するための特質がないということも特徴とする。慢性咳嗽の別の特徴は、慢性咳嗽に罹患している対象が殆どの他の点で明らかに正常であり得ることである。慢性咳嗽は、頻繁な咳嗽（例えば、日中に１時間あたり少なくとも５〜１０回の咳）及び睡眠中の煩わしい咳嗽を特徴とする。慢性咳嗽は、１０年を超えることを含め、何年間も持続し得る。
【００８９】
対象が慢性咳嗽に罹患しているか否かを判定するために、医師又は臨床家は３段階の試験を行い得る。第１に、対象を想定される後鼻漏（ｐｏｓｔ−ｎａｓａｌ  ｄｒｉｐ）に対して処置し得る。いくつかの場合において、このような処置は抗ヒスタミンの形態を取る。第２に、対象を（例えば、逆流性疾患などの推定される胃食道疾患を処置するために）プロトンポンプ阻害剤で処置し得る。第３に、（例えば、喘息の推定されるケースを処置するために）対象をステロイドで処置し得る。
【００９０】
上記の３段階治療計画の後に対象が慢性咳嗽を呈し続ける場合、咳は慢性咳嗽であると言われ、難治性であると思われる。難治性咳に罹患している患者は、慢性咳嗽と診断される前に、急性及び亜急性咳嗽の両方に罹患していることが多いことが理解される。
【００９１】
「治療的有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与されたときに、疾患状態についてこのような処置をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、重症度又は処置される疾患、対象の年齢及び相対的健康状態、投与経路及び投与形態、主治医又は獣医師の判断及び他の要因に依存して変動する。
【００９２】
可変要素を指す場合の「上に定義されるもの」及び「本明細書中で定義されるもの」という用語は、もしあれば、可変要素の広範な定義並びに好ましい、より好ましい及び最も好ましい定義を参照により組み込む。
【００９３】
疾患状態を「処置すること」又は疾患状態の「処置」には、疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の進行を抑止すること、又は疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的もしくは永続的退行を引き起こすことが含まれる。
【００９４】
疾患状態を「予防すること」又は疾患状態の「予防」には、疾患状態に曝露され得るか又は疾患状態に対する素因を有し得るが、まだ疾患状態の症状を経験していないか又は呈していない対象において、疾患状態の臨床症状を発症させないようにすることが含まれる。例えば、呼吸器疾患又は障害を処置又は予防することには、呼吸器疾患に関連する咳及び／又は咳衝動などの障害の症状を処置又は予防することが含まれる。
【００９５】
化学反応に言及する場合、「処理すること」、「接触させること」及び「反応させること」という用語は、指示される、及び／又は所望の生成物を生成させるための適切な条件下で２つ以上の試薬を添加又は混合することを意味する。指示される、及び／又は所望の生成物を生成させる反応は、必ずしも最初に添加された２つの試薬の組み合わせから直接得られるとは限らず、すなわち、指示される、及び／又は所望の生成物の形成に最終的につながる、混合物中で生成される１つ以上の中間体があり得ることを理解されたい。
【００９６】
命名法及び構造
一般に、本明細書で使用される命名法は、ＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０；ＩＵＰＡＣの体系的命名法の生成のためのＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅコンピュータシステムに基づく。本明細書中で示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を用いて準備した。本明細書中の構造中の炭素、酸素又は窒素原子上で出現する何らかの開かれた結合価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｙ）は、水素原子の存在を示す。
【００９７】
本明細書中で特定される全ての特許及び刊行物は、その全体において参照により本明細書中に組み込まれる。
【００９８】
方法
本開示は、Ｐ２Ｘ３又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストが介在する呼吸器疾患を処置するための化合物及び方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2018529776.tif 000006
【００９９】
（式中、
Ｒ１は、水素又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、アルキル；アルケニル；アルキニル；アミノ；アミノスルホニル；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；カルボキシアルキル；シアノ又はアルキルカルボニルである。）
を投与することを含む。
【０１００】
本開示の化合物及び方法で処置可能な代表的な呼吸器疾患としては、急性、亜急性又は慢性咳嗽、治療抵抗性の咳、特発性慢性咳嗽、ウイルス感染後の咳、百日咳、医原性の咳（例えばＡＣＥ阻害剤により誘発されるようなもの）、特発性肺線維症又は喫煙に関連する咳又は気管支炎の一形態が挙げられる。本明細書中に記載の方法により処置可能な疾患としては、何らかの呼吸器疾患に関連する咳衝動、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する咳衝動、又は喘息が挙げられる。例えば、本開示は、呼吸器疾患に関連する咳の症状及び咳衝動を処置するための方法に関する。例えば、本開示は、Ｐ２Ｘ３又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストが介在する呼吸器疾患又は障害に関連する咳の症状及び／又は咳衝動の処置の方法に関する。
【０１０１】
本開示は、呼吸器症状にＰ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体活性化が介在する呼吸器疾患の処置方法も提供する。本方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含み得る。本方法は、本明細書中に記載の式（Ｉ）の実施形態の何れかを投与することを含み得る。
【０１０２】
本開示は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体活性化が介在する呼吸器症状（例えば咳又は慢性咳嗽）を処置することにおける使用のための化合物も提供する。本開示は、本明細書中に記載の化合物が、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体活性化及び感作が介在する呼吸器疾患（例えば咳又は慢性咳嗽）を処置することにおける使用のための医薬品の製造において使用し得ることも提供する。
【０１０３】
ある一定の実施形態において、処置又は予防しようとする呼吸器疾患は、慢性咳嗽であり得る。例えば、本開示は、特発性／治療抵抗性の慢性咳嗽における日中の咳を軽減するための方法に関する。いくつかの実施形態において、慢性咳嗽を有する対象は、２４時間にわたって１時間あたり４０回以上もの咳（例えば１時間あたり少なくとも２５回の咳）がある。いくつかの実施形態において、慢性咳嗽は、根底にある疾患又は病気によって明らかに引き起こされるものではない。例えば、慢性咳嗽は、Ｐ２Ｘ３又はＰ２Ｘ２／３受容体の持続的な内因性過剰活性化によって引き起こされ得る。このような活性化は、別個の病気の結果ではない可能性がある。特定の実施形態において、処置しようとする症状又は障害は、慢性咳嗽の根底にあるニューロン過敏症である。
【０１０４】
いかなる特定の理論によっても縛られることを望むものではないが、いくつかの実施形態において、本開示の方法は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体の活性に拮抗し、最終的に調整する（例えば低下させる）ことによって作用し得る。これは、次に、哺乳動物の気道における結節性及び頸静脈の求心性線維の機能を調整する（例えば下方制御する）効果を有し得る。この過程は、例えば、急性、亜急性又は慢性咳嗽に罹患している患者において、咳衝動を惹起するニューロンシグナルを減少させる全体的な効果を有し得る。いかなる理論によっても縛られることを望むものではないが、化合物１６は、慢性咳嗽のための有効な処置であり得る。さらに理論に縛られることを望むものではないが、本明細書中に記載のＰ２Ｘ３受容体修飾因子は、慢性咳嗽の根底にあるニューロン過敏症を調整し得、及び／又は減弱させ得る。
【０１０５】
本開示の多くの実施形態において、処置又は予防しようとする障害は、呼吸器疾患に関連する咳衝動である。
【０１０６】
例えば、本明細書中で開示される方法は、化合物１〜３９から選択される化合物を投与することによって、必要とする患者において、本明細書中に記載の呼吸器疾患及び障害又は本明細書中に記載のその症状を処置、予防又は改善することに関する。例えば、本化合物は、化合物６、７、１３、１７、２１、２８、３５及び３８から選択される。例えば、本化合物は化合物１６である。
【０１０７】
いくつかの例において、ある群からの好ましい実施形態を別の群からの好ましい実施形態と組み合わせ得る。例えば、好ましい一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３である。別の好ましい実施形態において、Ｒ２は−ＳＯ２ＮＨ２である。本開示によれば、上記で開示される２つの好ましい実施形態を組み合わせて、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−ＳＯ２ＮＨ２である好ましい化合物を得ることができる。
【０１０８】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０１０９】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０１１０】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロアルキル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアルキルカルボニル又はカルボキシアルキルである。
【０１１１】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキルがメチルであるハロアルキルである。
【０１１２】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ２はアミノスルホニルである。
【０１１３】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ２はカルボキシアルキルである。
【０１１４】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ２はアルキルカルボニルである。
【０１１５】
Ｒ１又はＲ２がアルキルであるか、又はアルキル部分を含有する式（Ｉ）の特定の実施形態において、このようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわちＣ１−Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１１６】
本明細書中に記載の方法による代表的な化合物を表１で示す。
【表１】
2018529776.tif 000007
2018529776.tif 000008
2018529776.tif 000009
2018529776.tif 000010
2018529776.tif 000011
2018529776.tif 000012
2018529776.tif 000013
【０１１７】
合成
本開示の化合物は、以下に示され、記載される例示的な合成反応スキームで示される様々な方法によって作製され得る。本明細書中に記載の方法での使用のための化合物の合成は、例えば、それぞれがその全体において本明細書中に具体的に組み込まれる、米国特許第７，８５８，６３２号明細書；同第８，００８，３１３号明細書；同第８，００３，７８８号明細書；同第７，５３１，５４７号明細書；同第７，７４１，４８４号明細書及び同第７，７９９，７９６号明細書で提示される教示に従って行うこともできる。
【０１１８】
これらの化合物を調製することにおいて使用される出発物質及び試薬は、一般的に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの市販供給元から入手可能であるか、又はＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５及びＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ；及びＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０などの参考文献で示される手順に従う当業者にとって公知の方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、本開示の化合物を合成し得るいくつかの方法の単なる例示であり、これらの合成反応スキームに対する様々な改変をなし得、当業者に対して、本願に含有される開示を参照するよう提案される。
【０１１９】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが限定されない従来の技術を使用して必要に応じて単離及び精製し得る。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴付け得る。
【０１２０】
異なる規定がない限り、本明細書中に記載の反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、最も好ましくは及び好都合にはほぼ室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で行われる。
【０１２１】
以下のスキームＡは、上記の式（Ｉ）の特定の化合物を調製するために使用可能な別の合成手順を説明するものであり、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｄ及びＲｅは本明細書中で定義されるとおりである。
【化５】
2018529776.tif 000014
【０１２２】
スキームＡ
スキームＡの段階１において、フェノールｊとヨードアセトニトリルｋなどのハロアセトニトリルとの反応によりＯ−アルキル化を行い、シアノエーテルｌを得る。多数の置換フェノールｊは、市販されているか、又は段階１での使用のための当技術分野で周知の技術によって調製し得るかの何れかである。例えば、置換アルデヒドは、以下の実験例で例示されるように、ｍＣＰＢＡなどの過酸を用いて、バイヤー−ビリガー酸化を介して対応するフェノールｊに変換し得る。段階１のアルキル化は、弱塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒条件下で行い得る。
【０１２３】
段階２において、シアノエノールエーテル化合物ｎは、シアノエーテルｌを水素化ナトリウムなどの強塩基で処理し、続いてエステルｍを導入してエノラート（図示せず。）を形成させ、これを次にヨードメタン又は他のハロゲン化アルキルの添加によりアルキル化することによって形成される。この段階は、極性非プロトン性溶媒条件下で行われ得る。
【０１２４】
段階３において、シアノエノールエーテルｎを塩基の存在下、極性非プロトン性条件下でグアニジン化合物ｏと反応させて、ジアミノピリミジン（ｐ）を得る。ジアミノピリミジン（ｐ）は、本明細書中に記載の方法で使用可能な式（Ｉ）の化合物である。
【０１２５】
スキームＡの手順に関する多数の変形が可能であり、当業者にとって容易に明らかとなろう。
【０１２６】
本開示の化合物を作製するための具体的な詳細は、下記の実施例セクションで記載する。
【０１２７】
使用
本開示は、Ｐ２Ｘ３又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストが介在する呼吸器疾患を処置するための方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む：
本明細書中に記載の方法で処置可能な代表的な呼吸器疾患としては、亜急性又は慢性咳嗽、治療抵抗性の咳、特発性慢性咳嗽、ウイルス感染後の咳、医原性の咳（例えばＡＣＥ阻害剤により誘導されるようなもの）、特発性肺線維症又は喫煙に関連する咳又は気管支炎の一形態が挙げられる。本明細書中に記載の方法及び化合物により処置可能な疾患としては、何らかの呼吸器疾患に関連する咳衝動、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する咳衝動、喘息又は気管支痙攣が挙げられる。
【０１２８】
特定の実施形態において、呼吸器疾患は慢性咳嗽であり得る。
【０１２９】
多くの実施形態において、疾患は呼吸器疾患に関連する咳衝動である。
【０１３０】
１つ以上の実施形態において、本明細書中に記載の化合物は、慢性咳嗽（例えば難治性慢性咳嗽）を有する対象における他覚的な日中の咳回数の減少をもたらし得る。例えば、本明細書中に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を、それを必要とする対象に投与することにより、１％〜９９％、他覚的な日中の咳回数が減少し得る。例えば、他覚的な日中の咳回数を５０％〜９０％減少させ得るか、又は咳回数を７５％減少させ得る。さらに、日中及び全２時間の咳回数頻度の顕著な減少並びに咳の重症度スコアの顕著な低下もあり得る。
【０１３１】
投与及び医薬組成物
例えば、本開示は、式（Ｉ）の化合物を投与することによって、呼吸器疾患に関連する咳の症状及び咳衝動を処置するための方法に関する。例えば、本開示は、式（Ｉ）の化合物を投与することによる、Ｐ２Ｘ３又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストが介在する呼吸器疾患又は障害に関連する咳の症状及び／又は咳衝動の処置の方法に関する。
【０１３２】
例えば、本開示は、特発性／治療抵抗性の慢性咳嗽における日中の咳を軽減するための方法に関する。本開示は、慢性咳嗽の根底にあるニューロン過敏症を処置する方法にも関する。
【０１３３】
例えば、本明細書中に記載の方法は、化合物１〜３９から選択される化合物を投与することによって、必要とする患者において、本明細書に記載の呼吸器疾患及び障害、又は本明細書中に記載のその症状を処置、予防又は改善することに関する。例えば、本化合物は、化合物６、７、１３、１７、２１、２８、３５及び３８から選択される。例えば、本化合物は化合物１６である。
【０１３４】
本開示は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体と一緒に、任意選択的にさらに他の治療剤及び／又は予防成分と一緒に、本明細書中に記載のような少なくとも１つの化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を含む。
【０１３５】
一般に、本明細書中に記載の化合物は、同様の有用性をもたらす薬剤に対して許容される投与方式の何れかによって治療的有効量で投与される。適切な投与量の範囲は、処置しようとする疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び投与形態、投与が指示される適応症及び関与する医師の優先傾向及び経験などの多くの要因に依存して、一般的に、１日１又は２回、１〜５００ｍｇであり；いくつかの実施形態において、１日投与量範囲は、１日１又は２回、１〜４００ｍｇであり；いくつかの実施形態において、１日投与量範囲は、１日１又は２回、１〜３００ｍｇであり；いくつかの実施形態において、１日投与量範囲は、１日１又は２回、１〜２００ｍｇであり；いくつかの実施形態において、１日投与量範囲は、１日１又は２回、１〜１００ｍｇであり；いくつかの実施形態において、１日投与量範囲は、１日１又は２回、１〜５０ｍｇであり；いくつかの実施形態において、１日投与量範囲は、１日１又は２回、２．５〜５００ｍｇであり；いくつかの実施形態において、１日投与量範囲は、１日１又は２回、２．５〜４００ｍｇであり；いくつかの実施形態において、１日投与量範囲は、１日１又は２回、２．５〜３００ｍｇであり；いくつかの実施形態において、１日投与量範囲は、１日１又は２回、２．５〜２００ｍｇであり；いくつかの実施形態において、１日投与量範囲は、１日１又は２回、２．５〜１００ｍｇであり；いくつかの実施形態において、１日投与量範囲は、１日１又は２回、２．５〜５０ｍｇであり；いくつかの実施形態において、１日投与量範囲は、１日１又は２回、５〜５００ｍｇであり；いくつかの実施形態において、１日投与量範囲は、１日１又は２回、５〜４００ｍｇであり；いくつかの実施形態において、１日投与量範囲は、１日１又は２回、５〜３００ｍｇであり；いくつかの実施形態において、１日投与量範囲は、１日１又は２回、５〜２００ｍｇであり；いくつかの実施形態において、１日投与量範囲は、１日１又は２回、５〜１００ｍｇであり；いくつかの実施形態において、１日投与量範囲は、１日１又は２回、５〜５０ｍｇであり；いくつかの実施形態において、１日投与量範囲は、１日１又は２回、１０〜５００ｍｇであり；いくつかの実施形態において、１日投与量範囲は、１日１又は２回、１０〜４００ｍｇであり；いくつかの実施形態において、１日投与量範囲は、１日１又は２回、１０〜３００ｍｇであり；いくつかの実施形態において、１日投与量範囲は、１日１又は２回、１０〜２００ｍｇであり；１日投与量範囲は、１日１又は２回、１０〜１００ｍｇであり；いくつかの実施形態において、１日投与量範囲は、１日１又は２回、１０〜５０ｍｇである。適切な投与量範囲は、１日あたり１〜５００ｍｇを複数回（例えば３〜４回）含む投与量も含み得る。
【０１３６】
例えば、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の化合物は、約５００ｍｇの投与量で１日１回、２回又は複数回投与し得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の化合物は、約１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの投与量で１日１回、２回又は複数回投与し得る。
【０１３７】
処置期間は、数日、数週間、数ヶ月又は数年間持続し得る。いくつかの実施形態において、処置（例えば、本明細書中に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の投与）は２週間続く。いくつかの実施形態において、処置は１ヶ月間続く。いくつかの実施形態において、処置は無期限に進められ得る。本開示のいくつかの実施形態において、対象は、式（Ｉ）の化合物で、無期限を含め、数日、数週間、数ヶ月又は数年間にわたり、５００ｍｇ以下の投与量で１日１又は２回処置され得る。本開示のいくつかの実施形態において、対象は、１日１又は２回、約１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇ以下の投与量で、式（Ｉ）の化合物により処置され得る。
【０１３８】
本明細書中で使用される場合、数日間の処置としては、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日又は１０日以上にわたる処置が挙げられる。
【０１３９】
本明細書中で使用される場合、数週間の処置としては、少なくとも１週間にわたる、又は２週間にわたる、又は３週間にわたる、又は４週間にわたる、又は５週間にわたる、又は６週間にわたる、又は７週間にわたる、又は８週間以上にわたる処置が挙げられる。
【０１４０】
本明細書中で使用される場合、数ヶ月間の処置としては、少なくとも１ヶ月間にわたる、又は２ヶ月間にわたる、又は３ヶ月間にわたる、又は４ヶ月間にわたる、又は５ヶ月間にわたる、又は６ヶ月間以上にわたる処置が挙げられる。
【０１４１】
本明細書中で使用される場合、数年間の処置としては、少なくとも１年間にわたる、又は２年間にわたる、又は３年間にわたる、又は４年間にわたる、又は５年間以上にわたる処置が挙げられる。
【０１４２】
本明細書中で使用される場合、処置は、慢性状態を処置する場合に適切であり得る場合、現在進行中の処置を不確定に指す。
【０１４３】
このような疾患を処置する当業者は、過度の実験を行うことなく、個人の知識及び本願の開示に依拠して、所与の疾患について本明細書中に記載の化合物の治療的有効量を確認することが可能である。
【０１４４】
本明細書中に記載の化合物は、経口（頬側及び舌下を含む。）、直腸、鼻腔、局所、肺、膣又は非経口（筋肉内、動脈内、クモ膜下腔内、皮下及び静脈内を含む。）投与に適したものを含め、医薬製剤として、又は吸入もしくは吹送による投与に適した形態で投与され得る。好ましい投与方式は、一般に、苦痛の程度に応じて調整し得る都合のよい１日投薬計画を使用する経口である。
【０１４５】
本明細書中に記載の（１又は複数の）化合物は、１つ以上の従来のアジュバント、担体又は希釈剤と一緒に、医薬組成物の形態及び単位剤型に入れ得る。本医薬組成物及び単位剤型は、さらなる活性化合物又は原理あり又はなしで、従来の割合で従来の成分から構成され得、単位剤型は、使用しようとする意図される１日投与量範囲と見合う活性成分の何らかの適切な有効量を含有し得る。本医薬組成物は、経口使用のための、固形物、例えば錠剤又は充填カプセル、半固形物、粉末、徐放性処方物など、又は液体、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシルもしくは充填カプセルなどとして；又は直腸もしくは膣投与のための坐剤の形態で；又は非経口使用のための滅菌注射溶液の形態で使用し得る。したがって、錠剤１個あたり約１ミリグラムの活性成分又はより広く、約０．０１〜約１００ミリグラムを含有する処方物が、適切で代表的な単位剤型である。
【０１４６】
本明細書中に記載の化合物は、広範な種々の経口投与剤型で処方し得る。本医薬組成物及び剤型は、活性成分として、本開示の（１又は複数の）化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含み得る。薬学的に許容可能な担体は、固形であってもよいし、又は液体であってもよい。固形製剤としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐薬及び分散性顆粒剤が挙げられる。固形担体は、希釈剤、香味料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。粉末において、担体は一般に微粉化活性成分との混合物である微粉化固形物である。錠剤において、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。粉末及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどが挙げられるが限定されない。「製剤」という用語は、担体としてのカプセル化材料を用いた活性化合物の処方物を含むものとし、担体あり又はなしで、活性成分がそれと会合する担体によって取り囲まれるカプセルを提供する。同様に、カシェ剤及び薬用キャンディーが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤及び薬用キャンディーは、経口投与に適切な固形物としてのものであり得る。
【０１４７】
経口投与に適切な他の形態としては、エマルジョン、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液を含む液体形態の製剤、又は使用直前に液体製剤に変換することが意図される固形製剤が挙げられる。エマルジョンは、溶液中で、例えば、水性プロピレングリコール溶液中で調製され得るか、又は乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴムなどを含有し得る。水性溶液は、活性成分を水中で溶解させ、適切な着色剤、香味料、安定化剤及び増粘剤を添加することによって調製し得る。水性懸濁液は、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤などの粘性材料とともに微粉化活性成分を水中で分散させることによって調製し得る。固形製剤は、溶液、懸濁液及びエマルジョンを含み、活性成分に加えて、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
【０１４８】
本明細書中に記載の化合物は、軟膏、クリーム又はローションとして、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与のために処方し得る。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して水性又は油性基剤を用いて処方し得る。ローションは、水性又は油性基剤を用いて処方し得、一般に、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口内での局所投与に適切な処方物としては、風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性剤を含む薬用キャンディー；不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムなどの中に活性成分を含むトローチ；及び適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液が挙げられる。
【０１４９】
対象化合物は、鼻腔投与用に処方され得る。溶液又は懸濁液は、従来の手段によって、例えば点滴器、ピペット又はスプレーで、鼻腔に直接適用される。本処方物は、単回又は複数回投与形態で提供され得る。後者の点滴器又はピペットの場合、これは患者が適切な、所定体積の溶液又は懸濁液を投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成され得る。
【０１５０】
本明細書中に記載の化合物は、特に気道への、及び鼻腔内投与を含む、エアロゾル投与のために処方され得る。本化合物は、一般に、例えば約５ミクロン以下の小さな粒径を有する。このような粒径は、当技術分野で公知の手段によって、例えば微粒子化によって得られ得る。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン又は二酸化炭素もしくは他の適切なガスなどの適切な噴射剤とともに加圧パック中で提供される。エアロゾルは、好都合には、レシチンなどの界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、計量バルブによって調節され得る。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中での化合物の粉末混合物の形態で提供され得る。粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態、例えば、ゼラチン又は吸入器によって粉末が投与され得るブリスターパックの、カプセル又はカートリッジ中で提供され得る。
【０１５１】
医薬製剤は単位剤型であり得る。このような形態において、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤型は、包装された製剤、製剤の分離量を含有するパッケージ、例えばパック入りの錠剤、カプセル及びバイアル又はアンプル中の粉末などであり得る。また、単位剤型は、カプセル、錠剤、カシェ剤、口腔用テープ又は薬用キャンディーそのものでもあり得るか、又は適切な数の包装形態のこれらの何れかであり得る。
【０１５２】
他の適切な医薬担体及びそれらの処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９９５），Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されている。本明細書中に記載のような化合物を含有する代表的な医薬製剤を以下に記載する。
【０１５３】
［実施例］
以下の調製及び実施例は、当業者が本開示をより明確に理解し、実施することを可能にするために与えられる。これらは、本開示の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単にその例示的且つ代表的なものとして見なされるべきである。
【０１５４】
［実施例１］
５−（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用する合成手順をスキームＢで概説する。
【化６】
2018529776.tif 000015
【０１５５】
スキームＢ
段階１．２−ブロモ−５−イソプロピル−フェノール
３７ｍＬのＣＣｌ４中の３−イソプロピルフェノール（４．９７５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃に冷却した。臭素（１．９ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を５．０ｍＬのＣＣｌ４中で溶解させ、内部温度が−１０℃を下回るように維持されるような速度で滴下により添加した。混合物を室温まで温めた。１２時間後、混合物を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中で吸収させ、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油状物質として８．６６３ｇの２−ブロモ−５−イソプロピル−フェノール及び４−ブロモ−５−イソプロピルフェノールの１：１混合物を得た）。これらの２つの異性体は分離不可能であり、以下の段階２において一緒に使用した。
【０１５６】
段階２．１−ブロモ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼン
５０ｍＬのＤＭＦ中の段階１からの２−ブロモ−５−イソプロピル−フェノール及び４−ブロモ−５−イソプロピルフェノール（８．６６３ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６．７１０ｇ、１２０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、機械的に撹拌しながらヨードメタン（３．０ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間にわたり５０℃に温めた。室温まで冷却した後、３００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、溶液をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油状物質の形態で、１：１の分離不可能な混合物として、１−ブロモ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼン及び１−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンゼン（６．６２１ｇ、７２％）を得た。この位置異性体の混合物を以下の段階３で直接使用した。
【０１５７】
段階３．５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
１００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の段階２からの１−ブロモ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼン及び１−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンゼン（６．６２１ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（６．３ｍＬ、５７．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分後、ジクロロメトキシメタン（Ｃｌ２ＣＨＯＭｅ）（２．６ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱還流した。３時間後、混合物を冷却して氷上に注ぎ、５０ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。得られたスラリーをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して油状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（９６：４ヘキサン／酢酸エチル）を介した精製により、橙色の油状物質の形態で分離不可能な異性体の１：１混合物として、５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド及び５−ブロモ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（２．８７６ｇ、３９％、６．６２１ｇ、７２％）を得て、これを段階４で直接使用した。
【０１５８】
段階４．５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール
２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の段階３からの５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド及び５−ブロモ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（２．８７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液にｍＣＰＢＡ（２．３１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、混合物を１５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中で吸収させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して油状物質を得て、これを５０ｍＬのＭｅＯＨ及び３０ｍＬの４Ｍ  ＮａＯＨ中で吸収させた。２時間後、混合物を蒸発させ、水で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、１００ｍＬのブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、橙色の残渣として、５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール及び２−ブロモ−５−イソプロピル−４−メトキシ−フェノールの混合物を得た。これらの位置異性体をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン、７：３、１：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）により分離して、黄色油状物質として５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール（０．９２９、３４％）（次の段階でこれを使用した。）、及び、黄色固形物として２−ブロモ−５−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール（０．４０４ｇ、１５％）を得た。
【０１５９】
段階５：（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル
１７ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の段階４からの５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール（０．８３１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．５６２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードアセトニトリル（０．５９４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間、６０℃に温め、次いで室温まで冷却した。室温まで冷却した後、混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏ中で吸収させ、１：１のトルエン／酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗製固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）を介した精製によって、白色固形物として、（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル（０．６１１ｇ、６３％）を得た。
【０１６０】
段階６．２−（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリロニトリル
水素化ナトリウム（０．１２２ｇ、５．０ｍｍｏｌ、６０％ｗ／ｗ）を乾燥ヘキサンで洗浄し、窒素気流下で蒸発させた。１０ｍＬのＴＨＦを添加し、混合物を０℃に冷却した。（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル（０．５７７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。３０分後、ギ酸エチル（４．９ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８０℃に温めた。４．５時間後、混合物を冷却し、５．０ｍＬのヨードメタンを一度に添加した。１６時間後、溶液をＨ２Ｏで不活性化し、真空下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製して、白色固形物として、２−（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリロニトリル（０．３１９ｇ、４８％）を得た。
【０１６１】
段階７．５−（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
１０．０ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の２−（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリロニトリル（０．２８２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び炭酸グアニジン（０．０７８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（１．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中１．０Ｍ）を添加した。混合物を１２０℃に温めた。ショートパス（ｓｈｏｒｔ−ｐａｔｈ）冷却器を介してメタノールを回収した。３時間後、混合物を冷却し、真空下で濃縮して粗製油状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を介した精製により、淡紅色の固形物として１７（０．２４６ｇ、７７％）を得た；質量分析Ｍ＋Ｈ＝３５２。さらなる化合物を生成させるために、基本的に同じ反応条件下で、段階１の様々な異なるフェノール及び／又は段階７の置換グアニジンとともに、上記の手順を使用し得る。実施例１の手順に従って作製したさらなる化合物を表１で示す。
【０１６２】
［実施例２］
５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７】
2018529776.tif 000016
【０１６３】
実施例２に従って調製した５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．３２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（０．８１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．４５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ジクロロメタンに抽出し、これをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ４ＯＨ入りのＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＣＨ３ＯＨ）を介して残渣を精製し、白色固形物として、５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．２４８ｇ、９０％；０．１０７ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５３。
【０１６４】
［実施例３］
５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【化８】
2018529776.tif 000017
【０１６５】
室温の氷酢酸（４ｍｌ）中の５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．４０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、氷酢酸（４ｍｌ）中の一塩化ヨウ素（０．２８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。水（６ｍｌ）も添加し、反応物を１６時間撹拌し、その後、さらなる氷酢酸（４ｍｌ）中の一塩化ヨウ素（０．４ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。酸性混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ジクロロメタンに抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ４ＯＨ入りのＣＨ２ＣＬ２中の５％ＣＨ３ＯＨ）を介して残渣を精製し、ベージュ色の固形物として、５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．５３６ｇ、９２％）を得た。Ｍ＋Ｈ４００。
【０１６６】
［実施例４］
５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル
【化９】
2018529776.tif 000018
【０１６７】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．３７ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（０．１２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３時間加熱した。水（１００ｍｌ）を添加し、沈殿物を回収した。残渣をメタノール性ジクロロメタン（０．１％ＮＨ４ＯＨ入りのＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＣＨ３ＯＨ）とともに粉砕して、その銅錯体から生成物を放出させ、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ４ＯＨ入りのＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＣＨ３ＯＨ）により精製して、白色固形物として、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（０．１２ｇ、４４％）を得た：Ｍ＋Ｈ  ３００。
【０１６８】
［実施例５］
１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノン及び１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−フェニル］−エタノン
【化１０】
2018529776.tif 000019
【０１６９】
無水ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンをトリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．３１ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）及び三塩化アルミニウム（５８３ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）に添加した。室温で２２時間撹拌した後、水（１．２ｍＬ）を０℃で反応物に添加した。無水硫酸ナトリウムを用いて混合物を乾燥させ、真空下で濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液（０．２Ｍ、１０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を１００℃で１時間加熱した。冷却後、反応物をジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムを用いてジクロロメタン層を乾燥させ、濃縮し、９６／４／０．１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト色の固形物として、１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノン（７２ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１７。また、淡黄色固形物として１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−フェニル］−エタノン（４３ｍｇ、２０％）を回収した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０３。
【０１７０】
［実施例６］
５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−安息香酸
【化１１】
2018529776.tif 000020
【０１７１】
エタノール（１ｍＬ）中の５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、実施例１５より）の懸濁液に水酸化ナトリウム（１７４ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、水１ｍＬ中で溶解）を添加した。一晩還流した後、反応物を氷浴中で冷却した。反応物のｐＨが７になるまで塩酸水（３Ｍ）を添加した。白色固形沈殿物を回収し、少量の水及びジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−安息香酸：（５１ｍｇ、９６％、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１９）を得て、これを塩酸塩に変換した。
【０１７２】
［実施例７］
５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミド
【化１２】
2018529776.tif 000021
【０１７３】
エタノール（１ｍＬ）中で懸濁した５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、実施例１５より）に水酸化ナトリウム（６４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、水１ｍＬ中で溶解）を添加した。反応物を１１０℃で５時間加熱し、冷却し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン層を濃縮し、分取ＴＬＣプレート（９２／８／０．５ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）で精製して、白色固形物として、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミド（９ｍｇ、１７％、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１８）を得て、これを塩酸塩に変換した。
【０１７４】
［実施例８］
［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−尿素
段階１．５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１３】
2018529776.tif 000022
【０１７５】
Ｐａｒｒボンベでエタノール（１５０ｍＬ）中で懸濁した５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２．１ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）にチャコール担持１０％パラジウム（２１０ｍｇ）を添加した。Ｐａｒｒ水素化装置で３５ｐｓｉで一晩水素化した後、反応物をセライトに通して濾過した。セライトパッドをエタノール及び酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９２／８／０．１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）で精製して、淡橙色の固形物として、５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（４６８ｍｇ、２５％、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９０）を得て、これを塩酸塩に変換した。
【０１７６】
段階２．［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−尿素
【化１４】
2018529776.tif 000023
【０１７７】
水（３ｍＬ）中で懸濁した５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（３１４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）に酢酸（０．２５ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。全ての固形物が溶解したら、シアン酸ナトリウム（７１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、水１．５ｍＬ中で溶解）を滴下により添加した。３０分後、反応物を濃縮し、９２／８／０．１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト色の固形物として、［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−尿素（２４４ｍｇ、６８％、Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３）を得て、これを塩酸塩に変換した。
【０１７８】
［実施例９］
Ｎ−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−アセトアミド
【化１５】
2018529776.tif 000024
【０１７９】
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で溶解させた５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、実施例１７より）に、無水ピリジン（０．０３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃のこの反応混合物に塩化アセチル（０．０３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応物を濃縮し、分取ＴＬＣ（９３／７／０．５ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）で精製して、オフホワイト色の固形物（７４ｍｇのビス−及びトリス−アセチル化生成物の混合物）を得た。この固形物に水酸化ナトリウム水溶液（０．２Ｍ、２ｍＬ）を添加し、混合物を１時間還流させ、冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いてジクロロメタン層を乾燥させ、真空下で濃縮して、白色固形物として、Ｎ−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−アセトアミド（５３ｍｇ、４６％、Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２）を得て、これを塩酸塩に変換した。
【０１８０】
［実施例１０］
５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用する合成手順をスキームＤで概説する。
【化１６】
2018529776.tif 000025
【０１８１】
スキームＤ
段階１．２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノール
０℃の８００ｍｌのＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウム（２２１ｍｌ、６６５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン（２０．２１ｇ、３０２ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり少しずつ添加した。混合物を室温まで温めた。１６時間後、１０％ＮＨ４Ｃｌをゆっくりと添加することによって混合物を不活性化し、濃ＨＣｌでｐＨ＝１に慎重に酸性化して（ゆっくりと添加）、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄褐色の固形物として、２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノール（５０．５７ｇ、１００％）を得た。
【０１８２】
段階２．２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール
５５０ｍｌのＡｃＯＨ中の２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノール（５０．５７ｇ、２７８ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｌのＨ２Ｏ中のスラリーとして）を添加した。ギ酸アンモニウム（８７．５２ｇ、１３８８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を１００℃に１時間温め、冷却し、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。母液をＨ２Ｏと混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色の油状物質として、２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール（４４．７４ｇ、９７％）を得た。
【０１８３】
段階３．トルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニルエステル
７５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール（５６．９１ｇ、３４２ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（５７．３．０ｍｌ、４１１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。内部温度を＜１０℃に維持する速度で、２５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（６８．５４ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。混合物をｒｔまで温めた。１６時間後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗製固形物を得た。ヘキサンからの再結晶化により、白色針状物質としてトルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニルエステル（８１．６７ｇ、７４％）を得た。
【０１８４】
段階４．トルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニルエステル
１１８ｍＬのＡｃＯＨ中のトルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニルエステル（１９．００ｇ、５９ｍｍｏｌ）の溶液に、２３６ｍｌの発煙ＨＮＯ３を２０分間にわたり添加した。１６時間後、溶液を２ｌの氷／Ｈ２Ｏの急速撹拌スラリーに注いだ。１５分後、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下（５０℃）で乾燥させて、トルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニルエステル（２１．２７ｇ、９８％）及びトルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−３−ニトロ−フェニルエステルを淡黄色固形物（７：１の分離不可能な混合物）として得た。
【０１８５】
段階５．２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノール
３５０ｍＬのＥｔＯＨ中のトルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニルエステル及び２−イソプロピル−４−メトキシ−３−ニトロ−フェニルエステル（２１．２０ｇ、５８ｍｍｏｌ）及び１７５ｍＬの２Ｍ  ＫＯＨの溶液を１００℃に温めた。４５分後、混合物を冷却し、蒸発させ、１ｌの水中で吸収させた。溶液を１２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配：９５：５〜４：１ヘキサン／酢酸エチル）を介して粗製油状物質を精製して、黄色固形物として３−アミノ−２−イソプロピル−５−ニトロ−フェノール（１０．０３ｇ、８１％）及び黄色油状物質として３−アミノ−２−イソプロピル−３−ニトロ−フェノール（１．３２ｇ、１１％）を得た。
【０１８６】
段階６．（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−アセトニトリル
５００ｍＬのＤＭＦ中の３−アミノ−２−イソプロピル−５−ニトロフェノール（９．９４ｇ、４７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．００ｇ、９４ｍｍｏｌ）及びトルエンスルホン酸シアノメチルエステル（１０．９３ｇ、５２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に温めた。１６時間後、混合物を冷却し、５００ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、トルエン／酢酸エチル（１：１）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製固形物をＥｔＯＨから再結晶化させて、黄色結晶固形物として（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）−アセトニトリル（８．９５ｇ、７６％）を得た。
【０１８７】
段階７．５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−アセトニトリル（８．７８５ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）及びブレデレック試薬（１４．６ｍＬ、７０．９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に温めた。４５分後、混合物を減圧下で蒸発させて（５０℃、５０ｍｔｏｒｒ）、橙色の固形物を得た。この固形物を１５０ｍＬのＥｔＯＨ中のアニリン塩酸塩（９．１９ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を加熱還流した。１６時間後、さらなるアニリン塩酸塩（４．５９６ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加し、還流温度で４時間混合し続けた。溶液を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏに注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄緑色の固形物を得た。この粗製生成物を２００ｍＬのＮＭＰ及び炭酸グアニジン（１７．７０ｇ、９８ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、１３０℃に温めた。５時間後、混合物を冷却し、次いで２ｌの氷／Ｈ２Ｏ混合物に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下（５０℃）で乾燥させた。粗製固形物をＥｔＯＨから再結晶化させて、黄色結晶固形物として５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（８．１４ｇ、６３％、３段階）を得た（ＥｔＯＨで１：１溶媒和）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２０。
【０１８８】
［実施例１１］
１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−エチル−尿素
段階１．５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１７】
2018529776.tif 000026
【０１８９】
２５０ｍＬのＥｔＯＨ及び２５のＡｃＯＨ中の５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２．９５３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。Ｐａｒｒ水素化装置を介して混合物を５０ｐｓｉのＨ２下に置いた。２．５時間後、混合物をセライトパッドに通して濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄し、溶液を真空下で部分的に濃縮した。残渣を５００ｍＬのＨ２Ｏ中で吸収させ、０℃に冷却した。溶液を５０％ＮａＯＨでｐＨ＝１２に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、暗橙色の固形物として、５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２．１５６ｇ、８２％）を得た。
【０１９０】
段階２．１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−エチル−尿素
【化１８】
2018529776.tif 000027
【０１９１】
４ｍＬのトルエン中の５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１１７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びエチルイソシアネート（０．０３４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を密閉管中で１００℃に加熱した。５時間後、溶液を冷却し、真空下で濃縮して褐色固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３）を介した精製により、白色固形物として、１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−エチル−尿素（０．１２０ｇ、８３％）を得た；（Ｍ＋Ｈ）＝３６１。
【０１９２】
［実施例１２］
１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−フェニル−尿素
【化１９】
2018529776.tif 000028
【０１９３】
上記手順に記載のように、５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．３０９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を白色固形物としての１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−フェニル−尿素（０．１２２ｇ、２８％）に変換した；［ＭＨ］＋＝４０８。
【０１９４】
５−［５−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．２５９ｇ、６４％）を５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．３１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び２，５−ヘキサンジオン（０．１４ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）から同様に調製した。（Ｍ＋Ｈ）＝３６８。
【０１９５】
［実施例１３］
４−クロロ−Ｎ−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−ブチルアミド
【化２０】
2018529776.tif 000029
【０１９６】
１５ｍｌのＣＨＣｌ３中の５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．４００ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液及びＮａ２ＨＰＯ４（０．３９２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）に塩化４−クロロブチリル（０．１９４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。４．５時間後、Ｈ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物を１５分間撹拌した。混合物を２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、褐色泡状物質として、４−クロロ−Ｎ−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−ブチルアミド（０．４９５ｇ、９１％）を得た；［ＭＨ］＋＝３９４。
【０１９７】
［実施例１４］
５−（２−イソプロピル−５−イソチオシアナト−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２１】
2018529776.tif 000030
【０１９８】
１ｍｌのＨ２Ｏ中の５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１００ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液及びＴＦＡ（０．０４０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、チオホスゲン（０．０４０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を２Ｍ  ＮａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色泡状物質として、５−（２−イソプロピル−５−イソチオシアナト−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０４２ｇ、３６％）を得た［ＭＨ］＋＝３３４。
【０１９９】
［実施例１５］
２−［５−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−プロパン−２−オール
【化２２】
2018529776.tif 000031
【０２００】
０℃の８３ｍＬのＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウム（８３．４ｍｍｏｌ、２７．８ｍｌ、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ）の溶液に、１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノン（２．５２３ｇ、８．３ｍｍｏｌ、実施例１６より）を少しずつ添加した。１６時間後、混合物を０℃に冷却し、１０％ＮＨ４Ｃｌを添加することにより不活性化した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＮａＨＣＯ３上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製固形物を３１ｍｌのＤＭＦ中で吸収させた。Ｋ２ＣＯ３（０．６５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．０９８ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に温めた。さらなるヨードメタン（０．０１９ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を１、２及び３時間で添加した。１６時間後、混合物を冷却し、１０％ＮＨ４Ｃｌ及び、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、白色固形物として、２−［５−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−プロパン−２−オール（０．７１１ｇ、収量）を得た。［ＭＨ］＋＝３３３。
【０２０１】
［実施例１６］
５−（２，５−ジイソプロピル−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２３】
2018529776.tif 000032
【０２０２】
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の２−［５−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−プロパン−２−オール（０．３５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４．０ｍｌ、５２．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１．７ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製油状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（９６：４  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を介した精製により、白色固形物として、５−（２，５−ジイソプロピル−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．２２５ｇ、６８％）を得た。［ＭＨ］＋＝３１７。
【０２０３】
［実施例１７］
１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノール
【化２４】
2018529776.tif 000033
【０２０４】
１００ｍｌのＭｅＯＨ中の１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノン（２．５００ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．５６６ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。溶液をｒｔまで温めた。２０時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を介した精製により、白色泡状物質として、１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノール（１．６１３ｇ、６０％）を得た；［ＭＨ］＋＝３０１。
【０２０５】
［実施例１８］
５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ビニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン及び５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（１−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２５】
2018529776.tif 000034
【０２０６】
−７８℃で３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノール（１．６１３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（０．９３５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間の撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を介した精製により、泡状物質として５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ビニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０４４ｇ、３％）（［ＭＨ］＋＝３０１）及び泡状物質として５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（１−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０７５ｇ、４％）を得た。［ＭＨ］＋＝３０３。
【０２０７】
［実施例１９］
５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンメチルスルホンアミド
段階１．５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド
【化２６】
2018529776.tif 000035
【０２０８】
２ｍｌのクロロスルホン酸中のピリミジン（０．４００ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間撹拌した。混合物を氷上に注いだ。沈殿物を濾過し、冷Ｈ２Ｏにより洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固形物として、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．５１５ｇ、９５％）を得た；［ＭＨ］＋＝３７３。
【０２０９】
段階２．５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンメチルスルホンアミド
【化２７】
2018529776.tif 000036
【０２１０】
スクリューキャップ付きの管中の−７８℃の１０ｍｌのメチルアミンに、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．３００ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めた。２０時間後、混合物を蒸発させ、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固形物として、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イドプロピル（ｉｄｏｐｒｏｐｙｌ）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンメチルスルホンアミド（０．１７０ｇ、５７％）を得た；ｍｐ（ＨＣｌ塩）＝２５２．３−２５２．９℃；［ＭＨ］＋＝３６７。
【０２１１】
メチルアミンをエチルアミンで置き換えて、白色固形物として、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−Ｎ−エチル−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（０．１８６ｇ、６１％）を同様に調製した；ｍｐ（ＨＣｌ塩）＝２６０−２６５℃；［ＭＨ］＋＝３８２。
【０２１２】
［実施例２０］
５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）４−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化２８】
2018529776.tif 000037
【０２１３】
無水ジクロロメタン（５．６ｍＬ）中の５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−安息香酸（１８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、実施例１７より）の懸濁液にトリフルオロ酢酸（０．０８ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、次いで塩化チオニル（０．３６ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を濃縮した。残渣に無水ジクロロメタン（４．５ｍＬ）及びジメチルアミン（２．８４ｍＬの２Ｍテトラヒドロフラン溶液、５．６５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応物を濾過し、濃縮した。９５／５／０．１〜９３／７／０．１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介した精製により、淡黄色固形物として、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）４−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（４０ｍｇ、２０％）、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４６を得た。
【０２１４】
ジメチルアミンの代わりにメチルアミンを用いて同様に調製して、淡黄色固体として、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２３ｍｇ、１５％）、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３２を調製した。
【０２１５】
［実施例２１］
４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノール
【化２９】
2018529776.tif 000038
【０２１６】
０℃のジクロロメタン（１５ｍｌ）中の１（０．２１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の冷懸濁液に、ＢＢｒ３（０．２６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水で不活性化し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。不溶性の固形物を濾過により回収した。濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ｏ．１％ＮＨ４ＯＨ入りのジクロロメタン中３〜５％メタノール）を介して、合わせた残渣を精製して、所望の生成物（０．１７４ｇ、８６％）、（Ｍ＋Ｈ）＝３８７を得た。
【０２１７】
［実施例２２］
５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−プロプ−２−イニルオキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【化３０】
2018529776.tif 000039
【０２１８】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中で溶解させた４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノール（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に、無水炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び塩化プロパルギル（０．０３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物をジクロロメタン、水及びブラインで抽出した。無水硫酸マグネシウムを用いてジクロロメタン層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９５／５／０．１  ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）を介して精製して、白色固形物として、５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−プロプ−２−イニルオキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１３１ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２５。
【０２１９】
［実施例２３］
５−（５−エタンスルホニル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【化３１】
2018529776.tif 000040
【０２２０】
水（２０ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（５４１ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１時間加熱した。重炭酸ナトリウム（３６１ｍｇ、水５ｍＬ中で溶解した４．２９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）及びヨウ化エチル（０．１０ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で２時間加熱した。反応物を濃縮し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で抽出した。無水硫酸ナトリウムを使用してジクロロメタン層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９５／５／０．１  ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）を介して精製して、白色固形物として、５−（５−エタンスルホニル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（７７ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６７。
【０２２１】
［実施例２４］
５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用する合成手順をスキームＥで概説する。
【化３２】
2018529776.tif 000041
【０２２２】
スキームＥ
段階１．１−ヨード−４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−ベンゼン
ＨＯＡｃ（１０ｍｌ）中の２−イソプロピル−４−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ベンゼン（１０ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｃ（１０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（５ｍｌ）中のＩＣｌ（９．６ｇ、５９．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。水溶液をＥｔＯＡｃに抽出し、これを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−ヨード−４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−ベンゼン（１２．３５ｇ、８９％）を得た。
【０２２３】
段階２．１−イソプロピル−５−メトキシ−２−（トルエン−４−スルホニル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン
１２０℃の油浴温度での無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−ヨード−４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−ベンゼン（０．５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ、ＫＦの熱混合物にヨウ化トリフルオロメチル（０．６４ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり少しずつ添加した。反応混合物を４時間加熱し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）に注いだ。濾過により回収した不溶性固形物を塩化メチレンとともに粉砕し、濾過し、濃縮して、固形物として１−イソプロピル−５−メトキシ−２−（トルエン−４−スルホニル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．４５ｇ、１００％）を得た。
【０２２４】
段階３．２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノール
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（５ｍｌ）中の１−イソプロピル−５−メトキシ−２−（トルエン−４−スルホニル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．４０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を３Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、塩化メチレンに抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物質として、所望の２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノール（０．１９４ｇ、８１％）を得た。
【０２２５】
段階４．５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２段階５〜７の手順に従って、２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノールを５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンに変換した。（Ｍ＋Ｈ）＝３４３。
【０２２６】
［実施例２５］
５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−チオベンズアミド
【化３３】
2018529776.tif 000042
【０２２７】
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミド（０．２５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、実施例５２の手順に従って調製）及びローソン試薬（０．９６ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（１％ＮＨ４ＯＨ入りの塩化メチレン中の５％ＣＨ３ＯＨ）により、黄色の固形物として、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−チオベンズアミド（０．２０１ｇ、７６％）を得た。
【０２２８】
［実施例２６］
５−（４−エトキシ−５−ヨード−２−イソプロピル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【化３４】
2018529776.tif 000043
【０２２９】
無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノール（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔＢｒ（５７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（１％ＮＨ４ＯＨ入りの塩化メチレン中の３％ＭｅＯＨ）により、黄色固形物として、５−（４−エトキシ−５−ヨード−２−イソプロピル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１７ｇ、２８％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＝４１５。
【０２３０】
［実施例２７］
処方物
様々な経路による送達のための医薬製剤は、以下の表に示すように処方される。表中で使用される場合、「活性成分」又は「活性化合物」は、式（Ｉ）の化合物のうち１つ以上を意味する。
【表２】
2018529776.tif 000044
【０２３１】
成分を混合し、カプセルに分注して、それぞれ約１００ｍｇを含有するようにし；１カプセルは、１日の総投与量に近似する。
【表３】
2018529776.tif 000045
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を用いて造粒する。次いで、処方物を乾燥させ、適切な錠剤機で錠剤（約２０ｍｇの活性化合物を含有）を形成させる。
【表４】
2018529776.tif 000046
【０２３２】
成分を混合して経口投与用の懸濁液を形成させる。
【表５】
2018529776.tif 000047
【０２３３】
水を除く全成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次いで、約６０℃で十分な量の水を激しく撹拌しながら添加して、成分を乳化し、次いで約１００ｇになるまで水を添加する。
【０２３４】
鼻腔用スプレー処方物
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含有するいくつかの水性懸濁液を鼻腔用スプレー処方物として調製する。本処方物は、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含有していてもよい。ｐＨを調整するために塩酸を添加し得る。鼻腔用スプレー処方物は、典型的には、１回の作動につき約５０〜１００マイクロリットルの処方物を送達する鼻腔用スプレー計量ポンプを介して送達され得る。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間ごとに２〜４回のスプレーである。
【０２３５】
化合物１６の錠剤
化合物１６は、１０、２０、３０、５０、１００又は３００ｍｇの化合物１６を含有するフィルムコーティング錠剤中に処方されて供給される。錠剤は、表２に記載のように、ＵＳＰ／ＮＦ公定グレードのラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ又はヒプロメロース）、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）及びステアリン酸マグネシウムを用いて処方される。錠剤は、Ｏｐａｄｒｙ  Ｙｅｌｌｏｗ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．）でフィルムコーティングされ、小児用安全キャップ及びインダクションシールを備えたＨＤＰＥボトル中に包装される。
【表６】
2018529776.tif 000048
【０２３６】
［実施例２８］
Ｐ２Ｘ３／Ｐ２Ｘ２／３  ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）アッセイ
ＣＨＯ−Ｋ１細胞に対して、クローン化ラットＰ２Ｘ３又はヒトＰ２Ｘ２／３受容体サブユニットを用いて遺伝子移入を行い、フラスコ中で継代した。ＦＬＩＰＲ実験の１８〜２４時間前に、細胞をフラスコから取り出し、遠心分離し、栄養培地中で細胞２．５ｘ１０５個／ｍｌとなるように再懸濁した。細胞を５０，０００個／ウェルの密度で黒色壁９６ウェルプレートに分注し、３７℃で５％ＣＯ２にて一晩温置した。実験当日に、細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液（カルシウム及びマグネシウム不含のハンクス平衡塩溶液、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２．５ｍＭプロベネシド；ＦＢ）中で洗浄した。各ウェルに１００μｌのＦＢ及び１００μｌの蛍光色素Ｆｌｕｏ−３ＡＭ［２μＭ最終濃度］を添加した。色素添加して３７℃で１時間温置した後、細胞をＦＢで４回洗浄し、最後の７５μｌ／ウェルのＦＢを各ウェル中に残した。
【０２３７】
試験化合物（１０ｍＭでＤＭＳＯ中で溶解させ、ＦＢで連続希釈）又はビヒクルを各ウェルに添加し（４ｘ溶液２５μｌ）、室温で２０分間平衡化させた。次いで、プレートをＦＬＩＰＲに置き、１００μＬ／ウェルのアゴニスト又はビヒクル添加前に１０秒間、ベースライン蛍光測定（４８８ｎｍでの励起及び５１０〜５７０ｎｍでの発光）を得た。アゴニストは、α，β−ｍｅＡＴＰの２Ｘ溶液であり、最終濃度は１μＭ（Ｐ２Ｘ３）又は５μＭ（Ｐ２Ｘ２／３）とした。アゴニスト添加後、１秒間隔でさらに２分間、蛍光を測定した。ＦＬＩＰＲ試験プレートの各ウェルに対してイオノマイシン（５μＭ、最終濃度）の最終添加を行い、細胞生存率及び色素結合細胞質カルシウムの最大蛍光を確立した。α，β−ｍｅＡＴＰ（試験化合物の非存在下及び存在下）の添加に応答するピーク蛍光を測定し、非線形回帰を用いて阻害曲線を作成した。標準的なＰ２ＸアンタゴニストであるＰＰＡＤＳを陽性対照として用いた。
【０２３８】
上記の手順を使用して、本開示の化合物はＰ２Ｘ３受容体に対する活性を示した。化合物４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノールは、例えば、上記アッセイを用いておよそ８．３のｐＩＣ５０を示した。
【０２３９】
［実施例２９］
咳増感に対するインビボアッセイ
Ｈａｒｔｌｅｙモルモットは標準的な咳プロトコールで研究されている。簡潔に述べると、モルモット（Ｎ＝４〜８匹／群）に対して吸入ヒスタミン又はアルファ、ベータ−メチレンＡＴＰによる事前感作を行った後に、霧状化クエン酸の吸入によりこれらのモルモットを処置し、熟練研究者によって観察されるように、咳嗽ノット（ｃｏｕｇｈｉｎｇ  ｎｏｔｓ）の発生について監視する。ヒスタミン又はアルファ、ベータ−メチレンＡＴＰとそれに続くクエン酸溶液の吸入試験の３０〜６０分前に、動物に、ビヒクル（ｐ．ｏ．又は噴霧吸入による。）又は本開示の化合物（１〜１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．又は噴霧濃度上昇）を与える。
【０２４０】
次に、本明細書中に記載のような化合物が咳応答の頻度を抑制する程度を計算し得るように、吸入誘発試験後の頻度を数えることによって咳応答性を監視する。
【０２４１】
［実施例３０］
化合物１６によるＡＴＰゲート開閉Ｐ２Ｘ３チャネルの阻害：
慢性咳嗽における効果的な鎮咳機序
Ｐ２Ｘ３受容体は気道迷走求心性神経によって発現され、感覚ニューロンの過剰興奮性に寄与するという証拠が示唆されている。したがって、発明者らは、慢性咳嗽（ＣＣ）につながる咳反射に介在する迷走神経経路の感作におけるＰ２Ｘ３受容体の役割を探索した。特発性／治療抵抗性の慢性咳嗽における日中の咳を軽減することにおける化合物１６の経口投与の有効性を調べるための研究を行った。
【０２４２】
この研究、二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー試験において、２４名の対象（女性１９人、平均年齢５５歳）を化合物１６，６００ｍｇ  ｂｄ．の二重盲検のプラセボ対照、２期間クロスオーバー試験に無作為に割り当てた。ベースライン時及び処置２週間後に、携帯式音声モニタリングシステム；一次エンドポイント、日中の他覚的な咳頻度（咳／時）（ＶｉｔａｌｏＪＡＫ（商標））；二次エンドポイント、咳の重症度及び咳衝動（ＵＴＣ）視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）、変化の全般評価及び咳関連のクオリティー・オブ・ライフ質問票（ＣＱＬＱ）を使用して咳を評価した。
【０２４３】
化合物１６は咳を顕著に軽減させた（平均差、対プラセボ）：日中の咳／時間−７５％（９５％ＣＩ−５０〜−８８）、ｐ＜０．００１（図１）；咳の重症度ＶＡＳ−２６ｍｍ（−１０〜−４２）、ｐ＝０．００３；ＵＴＣ  ＶＡＳ−２１ｍｍ（−２〜−４１）、ｐ＝０．０３５；及びＣＱＬＱ−９（−２〜−１７）、ｐ＝０．０１８。化合物１６の患者の１３／２４を評価したところ、プラセボで処置した場合の２／２２と比較して、咳が改善された。したがって、化合物１６は、プラセボと比較して大幅な鎮咳効果を示した。実際に、化合物１６での処置は、難治性の慢性咳嗽を有する患者において、驚くべきことに他覚的な日中の咳回数を７５％減少させた。
【０２４４】
［実施例３１］
化合物１６は、６つの第１相試験及び５つの第２相試験の完了まで進行しており、いくつかの試験が進行中又は間もなく開始され、４００名を超える対象に化合物１６が少なくとも１回投与されている。今までのところ、臨床的安全性は優良であり、患者及び健康なボランティアにおける化合物１６に関連するＡＥは、Ｐ２Ｘ２／３ヘテロ三量体阻害が介在すると思われる味覚求心性伝達の用量依存的減弱から生じる口腔咽頭所見（味覚減退）に限定され、これは、今までのところ、より高用量レベルを使用した場合に顕著である。正常な健康ボランティアでの研究は、１０ｍｇ〜１８００ｍｇの用量を最長で３週間にわたり経口投与した後の化合物１６の安全性、忍容性及び薬物動態を探索した。反復投与研究は全て、単純な即時放出（ＩＲ）経口処方物で行われており、尿中で回収される％用量に基づくと、経口バイオアベイラビリティは高いと思われる。血漿半減期は７〜９時間の範囲内にあり、ＢＩＤ投与に対する定常状態は３回投与後に達成される。
【０２４５】
現在までに完了した患者試験には、慢性咳嗽における化合物１６（６００ｍｇ  ＢＩＤ、１４ｄ）の単一施設概念実証有効性研究；膝の疼痛性変形性関節症（ＯＡ）における化合物１６（３００ｍｇ  ＢＩＤ、２８ｄ）の多施設概念実証有効性研究；及び膀胱痛症候群（ＢＰＳ）における化合物１６（５０〜３００ｍｇ  ＢＩＤ、用量滴定、２８ｄ）の多施設概念実証有効性研究が含まれる。さらに、気管支過敏性が確定している軽度喘息患者において、１つの探索的負荷試験が行われており、この試験では、ＡＴＰ及びメタコリンの吸入倍加用量に対する気管支痙攣（ＰＣ２０として表される。）において、５０ｍｇ及び３００ｍｇの化合物１６の投与後の定常状態曝露の影響が調べられた。ごく最近、各用量レベルでの他覚的な咳の監視による、５０、１００、１５０及び２００ｍｇ  ＢＩＤの用量レベル対プラセボを利用した、慢性咳嗽における多施設用量漸増（Ｐ２ｂ）試験が完了した。
【０２４６】
［実施例３２］
５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ及び２００ｍｇの用量を１日２回、４日間使用する、２９名の無作為化慢性咳嗽患者での試験において、１日２回の５０ｍｇの最低用量を含め、咳頻度の有意な低下が示された。咳頻度は、ベースライン記録と比較して、化合物１６処置後の定期的測定によって、咳記録装置を利用して他覚的に測定した。
【０２４７】
１日２回の５０ｍｇの最低用量を含め、全ての化合物１６用量で、プラセボと比較した場合の覚醒咳頻度の統計的に有意な低下が示された（ｐ≦０．００２）。
【０２４８】
化合物１６は一般的に忍容性が良好であった。１日２回、６００ｍｇでの最初の研究で観察されたように、味覚力低下の発生率は、５０ｍｇ用量では極めて少なかった。現在の研究において、味覚の影響が原因で、１名の患者のみがあらゆる用量での処置を中止した。
【０２４９】
２９名の患者の無作為化二重盲検プラセボ対照第２ｂ相クロスオーバー試験を米国の１０カ所の臨床施設で実施した。患者を化合物１６又はプラセボ処置群の何れかに無作為に割り当てた。処置群の者には、化合物１６を５０ｍｇ投与し、続いて、各用量を１日２回、４日間与えて、１００ｍｇ、１５０ｍｇ及び２００ｍｇまで用量設定した。処置期間１の後に、３〜５日のウォッシュアウト期間を設けた。次に、患者をその試験の代替処置群に移し、化合物１６又はプラセボの何れかでさらに１６日間処置した。
【０２５０】
さらにより低用量の式（Ｉ）の化合物の研究において、咳における効果と味における影響との間の効果的な分離が観察され；このような分離は、１日２回およそ７．５ｍｇ未満、１日２回７．５ｍｇ〜１日２回およそ１５ｍｇ、１日２回およそ１５ｍｇ〜１日２回およそ３０ｍｇ又は１日２回およそ３０ｍｇ〜１日２回およそ５０ｍｇの用量で達成され得る（図２参照）。
【０２５１】
慢性咳嗽を有する患者に式（Ｉ）の化合物を投与する場合、血漿中の式（Ｉ）の濃度は、咳におけるそれらの効果と相関することが分かる。例えば、咳の効果的な処置は、およそ２０ｎｇ／ｍＬ未満の濃度によって達成され得；ある一定の実施形態において、咳の有効な処置は、およそ２０ｎｇ／ｍＬ〜およそ５０ｎｇ／ｍＬの濃度によって達成され得；ある一定の実施形態において、咳の有効な処置は、およそ５０〜１００ｎｇ／ｍＬの濃度によって達成され得；ある一定の実施形態において、咳の有効な処置は、およそ１００〜２００ｎｇ／ｍＬの濃度によって達成され得；ある一定の実施形態において、咳の有効な処置は、およそ２００〜４００ｎｇ／ｍＬの濃度によって達成され得；ある一定の実施形態において、咳の処置な処置は、およそ４００〜１０００ｎｇ／ｍＬの濃度によって達成され得る（図３参照）。
【０２５２】
本発明を、その特定の実施形態を参照して説明してきたが、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更がなされ得、同等物に置き換えられ得ることは、当業者により理解されるはずである。さらに、特定の状況、材料、組成物、工程、工程段階又は段階を本発明の目的とする精神及び範囲に適合させるために、多くの改変がなされ得る。このような改変は全て、本明細書に添付の特許請求の範囲内にあるものとする。
【図１】
2018529776.tif 000053
【図２】
2018529776.tif 000054
【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年5月28日(2018.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性咳嗽の処置を必要とする患者において慢性咳嗽を処置するための方法に用いる医薬組成物であって、該方法が該医薬組成物を１日に少なくとも２回投与することを含み、該医薬組成物が約１〜５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018529776.tif 000056
又は薬学的に許容可能なその塩（式中、
Ｒ１は、水素又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、アルキル；アルケニル；アルキニル；アミノ；アミノスルホニル；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；カルボキシアルキル；シアノ又はアルキルカルボニルである。）
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記慢性咳嗽が、特発性又は治療抵抗性の咳である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩が、１日２回、５０ｍｇ以下で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩が、数日、数週間、数ヶ月又は数年間、１日２回、５０ｍｇ以下で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記慢性咳嗽が難治性慢性咳嗽である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記慢性咳嗽が約７５％軽減される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記咳が日中の咳である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記化合物が、
【化２】
2018529776.tif 000057
2018529776.tif 000058
又は薬学的に許容可能なその塩から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記化合物が、
【化３】
2018529776.tif 000059
又は薬学的に許容可能なその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
急性、亜急性又は慢性咳嗽の根底をなすニューロン過敏症を処置するための方法に用いる医薬組成物であって、該方法が該医薬組成物を１日に少なくとも２回投与することを含み、該医薬組成物が約１〜５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2018529776.tif 000060
又は薬学的に許容可能なその塩（式中、
Ｒ１は、水素又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、アルキル；アルケニル；アルキニル；アミノ；アミノスルホニル；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；カルボキシアルキル；シアノ又はアルキルカルボニルである。）
を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
前記慢性咳嗽が、特発性又は治療抵抗性の咳である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩が１日２回、約５０ｍｇ以下で投与される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩が、数日、数週間、数ヶ月又は数年間、１日２回、約５０ｍｇ以下で投与される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記慢性咳嗽が難治性慢性咳嗽である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記慢性咳嗽が約７５％軽減される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記咳が日中の咳である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
慢性咳嗽の処置を必要とする患者において慢性咳嗽を処置するための方法に用いる医薬組成物であって、該方法が該医薬組成物を１日に２回投与することを含み、該医薬組成物が約５０ｍｇ以下の下記式の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む、医薬組成物。
【化５】
2018529776.tif 000061
【請求項１８】
前記化合物又は薬学的に許容可能なその塩が、数日、数週間、数ヶ月又は数年間、１日２回、約２５ｍｇ以下で投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
急性、亜急性又は慢性咳嗽の根底をなすニューロン過敏症の処置を必要とする患者においてニューロン過敏症を処置するための方法に用いる医薬組成物であって、該方法が該医薬組成物を１日に２回投与することを含み、該医薬組成物が約５０ｍｇ以下の下記式の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む、医薬組成物。
【化６】
2018529776.tif 000062
【請求項２０】
前記化合物又は薬学的に許容可能なその塩が、数日、数週間、数ヶ月又は数年間、１日２回、約２５ｍｇ以下で投与される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2018529776.tif 000063