(57)【要約】  本発明は、アリールシクロヘキシルピラゾール化合物、それらを製造する方法、それらを含有する医薬組成物およびＮＲＦ２レギュレーターとしてのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩：
【化１】
2018529744.tif 000237
［式中、
Ｒ１は、−ＣＦ３、−Ｃ３−７シクロアルキル、または−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記−Ｃ３−７シクロアルキルおよび−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロ、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、ここで、前記フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルは、−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；あるいは
Ｒ１は、−Ｃ２−３アルキル−Ｒ１１であり；
各Ｒ２は独立に、水素、ハロ、または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、
【化２】
2018529744.tif 000238
であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、
【化３】
2018529744.tif 000239
であるか；
あるいは、Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールであり、ここで、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、もしくはトリアゾリルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、ここで、前記−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルは、非置換であるか、またはＣ１−５アルキルおよびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
各Ｒ４は独立に、水素、ハロまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環または８〜１０員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個以上の酸素環原子または別の窒素環原子を含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、または１−アザスピロ［４．５］デカンを形成し；
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、および（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成し、これは１個以上の酸素または窒素原子を環原子として含んでもよく、かつ、前記５〜８員環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ９は、Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１０は、−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１１は、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり、ここで、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルのそれぞれは、非置換であるか、またはＣ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
各ｎは独立に、０または１であり；
各ｍは独立に、０または１である］。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＦ３、−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、前記−Ｃ３−７シクロアルキルは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから選択される１もしくは２個の置換基で置換され、あるいは前記−Ｃ３−７シクロアルキルは、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルから選択される１個の置換基で置換され、ここで、前記トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ２が水素であり；
ＧがＣＨであり；
Ａが
【化４】
2018529744.tif 000240
であり；
Ｒ３が−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、
【化５】
2018529744.tif 000241
であり、あるいは、
Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアゾリルから選択される１もしくは２個の置換基で置換され、ここで、前記−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルは、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキルおよびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基でさらに置換され；
各Ｒ４が独立に水素、ハロ、または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６が独立にＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、もしくは−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環または８〜１０員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個以上の酸素環原子または別の窒素環原子を含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいは、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、または１−アザスピロ［４．５］デカンを形成し；
Ｒ７およびＲ８が独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成し、これは１個以上の酸素または窒素原子を環原子として含んでもよく、かつ、前記５〜８員環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
各ｎが独立に０または１であり；
各ｍが独立に０または１である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３】
５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シス−ラセミ化合物）；
５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シス−ラセミ化合物）；
１−［３−（３−｛７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボニル｝シクロヘキシル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シス−ラセミ化合物）；
５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［３−（３−｛１−アザスピロ［４．５］デカン−１−カルボニル｝シクロヘキシル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛３−［３−（２−ブチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［３−（３−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−１−イル｝シクロヘキシル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［３−（３−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１−イル｝シクロペンチル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［２−（３−メチルブチル）ピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２−シクロプロピルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛３−［３−（２−シクロブチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−シクロプロピル−１−｛３−［（シス）−３−（６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ）；
５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−シクロプロピル−１−［３−（３−｛６−プロピル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１−イル｝シクロヘキシル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ）；
１−｛３−３−［２−ブチルピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（２Ｓ）−２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（分割されたシスジアステレオ異性体）；
５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（２Ｓ）−２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（分割されたシスジアステレオ異性体）；
１−（５’−（アゼパン−１−カルボニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（３−（アゼパン−１−カルボニル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（３−（シクロヘキシル（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−シクロプロピル−１−（３−（３−（メチル（２−プロピルシクロヘキシル）カルバモイル）シクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−シクロプロピル−１−（３−（ｔ−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（トランスラセミ）；
５−シクロプロピル−１−（３−（−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ化合物）；
５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、塩酸塩；
５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−フェネチルピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、塩酸塩；
５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（１−（２−シクロヘキシルアセチル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−ピバロイルピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（３−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−ブチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（１，３−トランス）−３−（６−ブチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（１，３−シス）−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（１，３−トランス）−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（３−（（２−ブチルシクロペンチル）（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（３−（２−ブチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；および
１−（３−（（Ｒ）−３−（シクロヘキシルメトキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学上許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項５】
ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む、呼吸器系および非呼吸器系障害を治療する方法であって、必要とするヒトに請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項６】
前記化合物が経口投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が静脈内投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が吸入により投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記疾患がＣＯＰＤである、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリールシクロヘキシルピラゾール化合物、それらを製造する方法、それらを含有する医薬組成物およびＮＲＦ２レギュレーターとしてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＲＦ２（ＮＦ−Ｅ２関連因子２(NF-E2 related factor 2)）は、特徴的な塩基性ロイシンジッパーモチーフを含有する転写因子のｃａｐ−ｎ−ｃｏｌｌａｒファミリーのメンバーである。塩基性条件下で、Ｎｒｆ２レベルは、ＮＲＦ２と結合しＣｕｌ３に基づくＥ３−ユビキチンリガーゼ複合体を介してそれをユビキチン化およびプロテアソーム分解に標的化するサイトゾルアクチン結合リプレッサーＫＥＡＰ１（Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１(Kelch-like ECH associating protein 1)）によって厳格に制御されている。酸化ストレスの条件下で、ＤＪ１（ＰＡＲＫ７）は活性化され、ＮＲＦ２がＫＥＡＰ１と相互作用しないようにすることによってＮＲＦ２タンパク質を安定化させる。また、ＫＥＡＰ１上の反応性システインの修飾は、ＫＥＡＰ１に、ＮＲＦ２の結合を変化させてＮＲＦ２の安定化を促進するコンフォメーション変化を生じ得る。従って、細胞内のＮＲＦ２のレベルは通常の条件では大抵低く維持されているが、このシステムは、ＮＲＦ２レベルを、従って下流のＮＲＦ２活性を増強することにより環境ストレスに素早く応答するように設計されている。
【０００３】
進行中の酸化ストレスに対して不適切に低いＮＲＦ２活性が、慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive pulmonary disease)（ＣＯＰＤ）の基礎にある病理機序であると思われる。Yamada, K., et al. BMC Pulmonary Medicine, 2016, 16: 27。これはＮＲＦ２レギュレーターとＤＪ１などの正のレギュレーターの不適切な欠如ならびにＫｅａｐ１およびＢａｃｈ１などの負のレギュレーターの過多の両方の間の平衡の変化の結果であり得る。従って、ＣＯＰＤ患者の肺におけるＮＲＦ２活性の回復は、構造細胞（肺胞上皮細胞および内皮細胞を含む）のアポトーシスおよび炎症などの有害なプロセスの不均衡の修復および緩和をもたらすはずである。これらの効果の結果は、ＣＯＰＤ肺において細胞保護作用、肺構造の保存、および構造修復の増強、従って、疾患進行の緩徐化であろう。よって、ＮＲＦ２モジュレーターは、ＣＯＰＤ(Boutten, A., et al. 2011. Trends Mol. Med. 17:363-371)、および喘息および肺線維症を含む他の呼吸器系疾患(Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56)を治療し得る。
【０００４】
ＮＲＦ２アクチベーターの治療可能性は、ＮＲＦ２経路が不適応と見られるＣＯＰＤ患者由来の肺マクロファージで例証される。これらの細胞は、対照患者からの同等の細胞に比べて細菌貪食作用が損なわれており、この影響はｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてＮＲＦ２アクチベーターの添加により回復される。よって、上述の効果に加えて、適切なＮＲＦ２活性の回復は、肺感染を軽減することによりＣＯＰＤ増悪を救済することもできる。
【０００５】
このことはＣＯＰＤマクロファージおよび煙草煙に曝されたマウス由来の肺胞マクロファージによるMacrophage Receptor with Collagenous structure（ＭＡＲＣＯ）の発現を増強し、それにより、ｅｘ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方でこれらの細胞において細菌貪食作用（緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、無莢膜インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)）および細菌クリアランスを改善するＮＲＦ２アクチベーターとしてのスルフォラファンによって実証される(Harvey, C. J., et al. 2011.  Sci. Transl. Med. 3:78ra32)。
【０００６】
肺においてＮＲＦ２を標的化する治療能はＣＯＰＤに限定されない。むしろ、ＮＲＦ２経路の標的化は、慢性喘息および急性喘息、限定されるものではないがオゾン、ディーゼル排気および職業的暴露を含む環境暴露続発性肺疾患、線維症、急性肺感染（例えばウイルス(Noah, T.L. et al. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671)、細菌または真菌）、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、および嚢胞性線維症(CF, Chen, J. et al. 2008. PLoS One. 2008;3(10):e3367)などの酸化ストレス成分を呈する他のヒト肺および呼吸器系疾患の治療を提供し得る。
【０００７】
ＮＲＦ２経路を標的とする療法はまた、肺および呼吸器系外での多くの潜在的使用も有する。ＮＲＦ２アクチベーターが有用であり得る疾患の多くは自己免疫疾患（乾癬、ＩＢＤ、ＭＳ）であり得、ＮＲＦ２アクチベーターは一般に自己免疫疾患において有用であり得ることが示唆される。
【０００８】
最も重篤な段階の慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する患者におけるこの薬物を用いた第ＩＩＩ相治験は終了したものの、診療所では、ＮＲＦ２経路を標的とする薬物（バルドキソロンメチル）は、糖尿病性腎症／ＣＫＤを有する糖尿病患者において有効性を示した(Aleksunes, L.M., et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12)。さらに、このような療法が敗血症誘発性急性腎傷害、その他の急性腎傷害(acute kidney injury)（ＡＫＩ）(Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International. Jun 19. doi: 10.1038/ki.2013.248.)、および腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全に有効であると思われる証拠がある。
【０００９】
心臓領域において、バルドキソロンメチルは、肺動脈性高血圧症患者３０において現在検討下にあり、従って、他の機構によりＮＲＦ２を標的とする薬物もこの疾患領域に有用であり得る。罹患心筋では酸化ストレスが増大し、壊死およびアポトーシスの増加の直接的毒性作用により[Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179]、心機能を傷害し[Circ (1987) 76(2); 458-468]、不整脈に対する感受性を高める[J of Mol & Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918] 反応性酸素種(reactive oxygen species)（ＲＯＳ）の蓄積をもたらす。圧負荷のマウスモデル（ＴＡＣ）において、心適応肥大の初期段階ではＮＲＦ２遺伝子およびタンパク質発現が増加するが、収縮期機能障害に関連する不適応な心臓リモデリングの後期段階では低下する[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); 1843- 5 1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。さらに、ＮＲＦ２活性化は、圧負荷のマウスモデルにおいて、心筋酸化ストレスならびに心臓アポトーシス、線維症、肥大、および機能不全を抑制することが示されている[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); J of Mol & Cell Cardio (2014) 72; 305-315;および1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。ＮＲＦ２活性化はまた、マウス１０において心臓Ｉ／Ｒ傷害から保護し[Circ Res (2009) 105(4); 365-374; J of Mol & Cell Cardio (2010) 49(4); 576-586]、ラットにおいて心臓Ｉ／Ｒ傷害後の心筋酸化損傷を軽減することも示されている。よって、他の機序によりＮＲＦ２を標的とする薬物は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、および心不全(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10頁)、急性冠動脈１５症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、左室駆出率が保持されている心不全、左室駆出率が低下した心不全および糖尿病性心筋症を含む様々な心血管疾患において有用であり得る。
【００１０】
ＮＲＦ２経路を活性化する薬物はまた、パーキンソン病(Parkinson’s disease)（ＰＤ）、アルツハイマー(Alzheimer’s disease)（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)（ＡＬＳ）(Brain Res. 2012 Mar 29;1446:109-18. 2011.12.064. Epub 2012 Jan 12.)、および多発性硬化症(multiple sclerosis)（ＭＳ）を含む重篤な神経変性疾患の治療にも有用であり得る。複数のｉｎ  ｖｉｖｏモデルが、ＮＲＦ２  ＫＯマウスがそれらの野生型対応物よりも神経毒性傷害に感受性が高いことを示している。ＮＲＦ２アクチベーターとしてのｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）によるラットの処置は、脳虚血再潅流モデルにおいてラットの皮質傷害を軽減し、皮質グルタチオンレベルはｔＢＨＱ投与後にＮＲＦ２野生型では上昇したが、ＫＯマウスでは上昇しなかった(Shih, A.Y.,et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335)。他の標的の中でもＮＲＦ２を活性化するテクフィデラ（商標）（フマル酸ジメチル）は、再発寛解型多発性硬化症（ＭＳ）を治療するために米国で承認されている。ＮＲＦ２の活性化はまた、フリードライヒ運動失調症の例の治療を助けることもでき、そこでは酸化ストレスに対する感受性の上昇およびＮＲＦ２活性化の障害が報告されている(Paupe V., et al, 2009. PLoS One; 4(1):e4253)。オマベロキソロン（ＲＴＡ−４０８）もまた、フリードライヒ運動失調症に対する臨床試験中である。
【００１１】
炎症性腸疾患(inflammatory bowel disease)ＩＢＤ、クローン病および潰瘍性大腸炎）および／または結腸癌モデルにおいてＮＲＦ２経路の特定の保護的役割の前臨床的証拠がある(Khor,T.O., et al 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191)。
【００１２】
加齢黄斑変性(Age-related macular degeneration)（ＡＭＤ）は、５０歳を超える人の視力低下の一般的な原因である。喫煙は非新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよびおそらくはまた新生血管（滲出型）ＡＭＤの発症の主要なリスク因子である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび前臨床形式における所見は、眼傷害の前臨床モデルにおいてＮＲＦ２経路が網膜上皮細胞の抗酸化応答および炎症の調節に関与しているという見解を裏付ける(Schimel, et al. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043)。フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）は、角膜内皮細胞のアポトーシスを特徴とする進行性の失明疾患である。それはＮＲＦ２の発現および／または機能のレベルの低さに関連する加齢性の酸化ストレスレベルが上昇した疾患である(Bitar,M.S., et al. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. August 24, 2012 vol. 53 no. 9 5806-5813)。加えて、ＮＲＦ２アクチベーターはブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(inflammatory eye condtions)にも有用であり得る。
【００１３】
非アルコール性脂肪性肝炎(Non-alcoholic Steatohepatitis)（ＮＡＳＨ）は、飲酒をほとんどしないまたは全くしない患者に見られる脂肪沈着、炎症、および肝臓傷害の疾患である。前臨床モデルでは、ＮＡＳＨの発症は、ＮＲＦ２欠損ＫＯマウスでメチオニンおよびコリン欠乏食を与えた場合に著しく加速化される(Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371)。コリン欠乏Ｌ−アミノ酸規定食のラットにＮＲＦ２アクチベーターとしてのオルチプラズおよびＮＫ−２５２を投与すると、組織学的異常、特に肝線維症の進行が有意に減弱された(Shimozono R. et al. 2012. Molecular Pharmacology. 84:62-70)。ＮＲＦ２調節に従い得る他の肝疾患は毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、および硬変である(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257, 9頁)。
【００１４】
最近の研究では、乾癬などの皮膚疾患におけるＲＯＳの役割も解明され始めた。乾癬患者の研究では、血清マロンジアルデヒドおよび酸化窒素最終産物の増加、ならびに赤血球スーパーオキシドジスムターゼ活性、カタラーゼ活性、および各症例で疾患重症度指数に相関のある総抗酸化状態の低下が示された(Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25(4): 388-392)。また、ＮＲＦ２モジュレーターは、皮膚炎／放射線の局所的影響(Schafer, M. et al. 2010. Genes & Devl.24:1045-1058)、および放射線被爆による免疫抑制(Kim, J.H. et al., J. Clin. Invest. 2014 Feb 3; 124(2):730-41)の治療にも有用であり得る。
【００１５】
また、ＮＲＦ２アクチベーターは、妊娠の２〜５％に見られ高血圧症およびタンパク尿症に関与する疾患である子癇前症に有益であり得ることを示唆するデータもある(Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, 2014年9月,268-277頁)。
【００１６】
急性高山病の動物および細胞モデルを用いた前臨床データは、ＮＲＦ２活性化活性を有する化合物はＮＲＦ２活性を有さない化合物よりも高所誘発傷害を良好に回復されることを示している(Lisk C. et al, 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273)。
【発明の概要】
【００１７】
１つの態様では、本発明は、アリールシクロヘキシルピラゾール類似体、それらの塩、特に薬学上許容可能な塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。特に、本発明の化合物は、式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００１８】
第２の態様では、本発明は、ＮＲＦ２レギュレーターとしての式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物の使用を提供する。
【００１９】
よって、本発明はまた、ＮＲＦ２を調節する方法も対象とし、その方法は、細胞を式（Ｉ）および式（Ｉａ）に従う化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩と接触させることを含んでなる。
【００２０】
別の態様では、本発明は、ＮＲＦ２不均衡に関連する病態を治療および予防するための式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物の使用を提供する。
【００２１】
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）および式（Ｉａ）に従う本発明の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。特に、本発明は、ＮＲＦ２関連疾患または障害の治療のための医薬組成物を対象とし、前記組成物は、式（Ｉ）および式（Ｉａ）に従う化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる。
【００２２】
さらなる態様では、本発明は、必要とするヒトに式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物を投与することを含んでなる、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症(Friedreich’s Ataxia)（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症(Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy)（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(inflammatory eye condtions)、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害を治療する方法を提供する。
【００２３】
１つの態様では、本発明は、必要とするヒトに式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、ＣＯＰＤを治療する方法に関する。
【００２４】
１つの態様では、本発明は、必要とするヒトに式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、心不全を治療する方法に関する。
【００２５】
さらに別の態様では、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(inflammatory eye condtions)、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の治療のための、式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【００２６】
１つの態様では、本発明は、ＣＯＰＤの治療のための式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００２７】
１つの態様では、本発明は、心不全の治療のための式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００２８】
さらなる態様では、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(inflammatory eye condtions)、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００２９】
１つの態様では、本発明は、ＣＯＰＤの治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００３０】
１つの態様では、本発明は、心不全の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００３１】
さらなる態様では、本発明は、医学的療法において使用するための式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩に関する。本発明は、療法において使用するための、具体的には、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(inflammatory eye condtions)、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の治療において使用するための、式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩に関する。
【００３２】
１つの態様では、本発明は、ＣＯＰＤの治療において使用するための、式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩に関する。
【００３３】
１つの態様では、本発明は、心不全の治療において使用するための、式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩に関する。
【００３４】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療において有用であり得る１以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、例えば、エラスターゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａ作用薬、メディエーター放出阻害剤、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ジフロ）、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン酸）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２作用薬）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたは他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体モジュレーター、例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬、その他のサイトカイン／ケモカイン作用薬または拮抗薬、ＴＬＲ作用薬および類似の薬剤）と併用可能である。
【００３５】
好適には、喘息の治療のために、本発明の化合物または医薬処方物を例えばコルチコステロイドなどの抗炎症薬、またはその医薬処方物とともに投与してもよい。例えば、本発明の化合物を、コルチコステロイドなどの抗炎症薬とともに、吸入用のドライパウダー処方物などの単一の処方物で処方してもよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物を、コルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬処方物と、同時にまたは逐次に投与してもよい。１つの実施態様では、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物およびコルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な装置に保持され得る。
【００３６】
本発明の化合物とともに投与するのに好適なコルチコステロイドとしては、限定されるものではないが、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ベクロメタゾンジプロプリオネート(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリドおよびプレドニシロン(prednisilone)が含まれる。本発明の１つの実施態様では、吸入により本発明の化合物とともに投与するためのコルチコステロイドとしては、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ベクロメタゾンジプロプリオネート(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、およびフルニソリドが含まれる。
【００３７】
好適には、ＣＯＰＤの治療のために、本発明の化合物または医薬処方物を１以上の気管支拡張薬、またはその医薬処方物とともに投与してもよい。例えば、本発明の化合物を、コルチコステロイドなどの抗炎症薬とともに、１以上の気管支拡張薬とともに、吸入用のドライパウダー処方物などの単一の処方物で処方してもよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物を、１以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物と、同時にまたは逐次に投与してもよい。さらなる別法として、本発明の化合物と気管支拡張薬を含んでなる処方物を、さらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物とともに投与してもよい。１つの実施態様では、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物および１以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な装置に保持され得る。さらなる実施態様では、本発明の化合物を気管支拡張薬とともに含んでなる医薬処方物およびさらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な１以上の装置に保持され得る。
【００３８】
本発明の化合物とともにともに投与するのに好適な気管支拡張薬としては、限定されるものではないが、β２−アドレナリン受容体作動薬および抗コリン作用薬が含まれる。β２−アドレナリン受容体作動薬の例としては、例えば、ビランテロール、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール  カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリンおよびその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）塩、サルブタモールの硫酸塩またはフォルモテロールのフマル酸塩が含まれる。好適な抗コリン作用薬としては、ウメクリジニウム（例えば、臭化物として）、イプラトロピウム（例えば、臭化物として）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として）およびチオトロピウム（例えば、臭化物として）が含まれる。本発明の１つの実施態様では、本発明の化合物は、ビランテロールなどのβ２−アドレナリン受容体作動薬、およびウメクリジニウムなどの抗コリン作用薬とともに投与され得る。
【００３９】
本化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブおよびＯＫＴ３を含む移植を補助するための薬剤とも併用可能である。
【００４０】
それらはまた、糖尿病のための薬剤：メトホルミン（ビグアニド）、メグリチニド、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、アミリン模倣薬、インクレチン模倣薬、およびインスリンとも併用可能である。
【００４１】
本化合物は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。
【００４２】
本発明の他の態様および利点は、下記のその好ましい実施態様の詳細な説明でさらに説明する。
【発明の具体的説明】
【００４３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018529744.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、−ＣＦ３、−Ｃ３−７シクロアルキル、または−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記−Ｃ３−７シクロアルキル、および−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロ、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、ここで、前記フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルは、−Ｃ１−３アルキルまたはハロから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；あるいは
Ｒ１は、−Ｃ２−３アルキル−Ｒ１１であり；
各Ｒ２は独立に、水素、ハロ、または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、
【化２】
2018529744.tif 000003
であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、
【化３】
2018529744.tif 000004
であり；
あるいはＲ３は、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールであり、ここで、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキル  −Ｓ（Ｏ）２−アリールのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、もしくはトリアゾリルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、ここで、前記−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルは、さらに非置換であるか、またはＣ１−５アルキルおよびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
各Ｒ４は独立に、水素、ハロまたは−Ｃ１−３アルキルである；
Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、もしくは−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環または８〜１０員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個以上の酸素環原子または別の窒素環原子を場合により含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、または１−アザスピロ［４．５］デカンを形成し；
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれ、非置換であるか、またはＦ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、および（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成し、これは１個以上の酸素または窒素原子を環原子として場合により含んでもよく、かつ、前記５〜８員環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ９は、Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１０は、−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１１は、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり、ここで、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルのそれぞれは、非置換であるか、またはＣ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
各ｎは独立に、０または１であり；
各ｍは独立に、０または１である］
またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００４４】
「アルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素員原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は直鎖または分岐であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１、２、または３個の分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、およびブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチル）を含む。
【００４５】
「シクロアルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和または不飽和炭化水素環を意味する。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルは、３〜６個の炭素員原子を有するシクロアルキル基を意味する。不飽和シクロアルキル基は、環内に１以上の炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルキル基は芳香族でない。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルを含む。
【００４６】
「Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル」は、４個までのヘテロ原子、例えば、酸素、窒素または硫黄を含有する４〜７員環を意味する。例としては、アゼチジン、チエタン、チエタン１−オキシド、チエタン１，１−ジオキシド、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン１−オキシド、テトラヒドロチオフェン１，２−ジオキシド、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン１−オキシド、テトラヒドロチオピラン１−１ジオキシド、ピペリジン−２−オン、アゼパン−２−オン、ピロリジン−２−オン、アゼパン、オキセパン、オキサゼパン、チエパン、チエパン１−オキシド、チエパン１，１−ジオキシド、およびチアゼパンである。
【００４７】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ならびにそれぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００４８】
本発明で使用する場合、用語「５〜８員環もしくは８〜１０員二環式環または９〜１０員架橋二環式環」は、示された数の炭素原子を含有する飽和および不飽和両方の環構造を含む。用語「８〜１０員二環式環または９〜１０員架橋二環式環」は、アリールまたはヘテロアリールであり得、シクロアルキル環部分と縮合したアリール環部分を含有する二環式アリール基も包含する。
【００４９】
基に関して「置換された」とは、その基内の員原子と結合した１以上の水素原子が定義された置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。用語「置換された」は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される価数に従う、ならびにその置換の結果安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離によるなどの変換を自発的に受けないもの、および反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストであるもの）が生じるという暗黙の規定を含むと理解されるべきである。基が１以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の１以上（必要に応じて）の員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、２個以上の置換基で置換されてよい。本明細書で好適な置換基は、本明細書では置換されたまたは場合により置換されてよい各基に関して定義される。
【００５０】
用語「独立に」は、２個以上の置換基がいくつかのあり得る置換基から選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。すなわち、各置換基は、列挙されたあり得る置換基の全群から別個に選択される。
【００５１】
点線は、それらの位置の１つに二重結合が存在することを示す。
【００５２】
本発明はまた、式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物の種々の異性体およびそれらの混合物も含む。「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが、物理的特性および／または化合的特性が異なる化合物を意味する。構造の違いは、構成（幾何異性体）または偏光面の回転能（立体異性体）の違いであり得る。式（Ｉ）および式（Ｉａ）に従う化合物は、キラル中心とも呼ばれる１以上の不斉中心を含み、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくはその他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。このような異性形は総て、それらの混合物も含めて本発明に含まれる。
【００５３】
キラル中心はまた、アルキル基などの置換基中にも存在してよい。式（Ｉ）および式（Ｉａ）、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造はいずれの立体異性体もおよびそれらのあらゆる混合物も包含することが意図される。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）および式（Ｉａ）に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用してもよい。
【００５４】
１以上の不斉中心を含む式（Ｉ）および式（Ｉａ）に従う化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割され得る。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元；または（３）キラル環境中での、例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分離手順の１つによって別の化学実体に変換される場合に、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によるか、またはある鏡像異性体を他へ不斉変換により変換することによって合成され得る。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。
【００５６】
当業者ならば、式（Ｉ）および式（Ｉａ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩が調製可能であることを認識するであろう。これらの薬学上許容可能な塩は、化合物の最終単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸でそれぞれ処理することによって調製され得る。
【００５７】
特定の実施態様では、式（Ｉ）および式（Ｉａ）に従う化合物は塩基性官能基を含んでよく、従って、好適な酸で処理することによって薬学上許容可能な酸付加塩を形成し得る。好適な酸としては、薬学上許容可能な無機酸および有機酸を含む。代表的な薬学上許容可能な酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、マレイン酸、アクリル酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安息香酸、タンニン酸、ギ酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オレイン酸、およびラウリン酸などを含む。
【００５８】
本明細書で使用する場合、用語「式（Ｉ）の化合物および式（Ｉａ）の化合物(“a compound of Formula (I) and Formula (Ia)” or “the compound of Formula (I) and Formula (Ia)”)」は、式（Ｉ）および式（Ｉａ）に従う１以上の化合物を意味する。式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物は固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、それは結晶形態もしくは非結晶形態、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者ならば、薬学上許容可能な溶媒和物が結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた結晶性化合物から形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、またはそれらは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含み得る。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような総ての溶媒和物を含む。
【００５９】
当業者ならば、その種々の溶媒和物を含め結晶形で存在する本発明の特定の化合物は多形（すなわち、種々の結晶構造で存在する能力）を呈する場合があることをさらに認識するであろう。これらの種々の結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明はこのような総ての多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。
【００６０】
本発明はまた、式（Ｉ）および式（Ｉａ）および下記に列挙されたものと同一であるが、１以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実に関して、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５が挙げられる。
【００６１】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の薬学上許容可能な塩も本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製のしやすさおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、総てが脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減をもたらすある種の治療的利点を与え得るので、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）および式（Ｉａ）および下記の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキームおよび／または実施例に開示される手順を行うことで調製することができる。
【００６２】
代表的な実施態様
１つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は次のように置換される：
Ｒ１は、−ＣＦ３、−Ｃ３−７シクロアルキル、または−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記−Ｃ３−７シクロアルキル、および−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロ、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、ここで、前記フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルは、−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；あるいは
Ｒ１は−Ｃ２−３アルキル−Ｒ１１であり；
各Ｒ２は独立に、水素、ハロ、または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、
【化４】
2018529744.tif 000005
であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、
【化５】
2018529744.tif 000006
であり；
あるいはＲ３は、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールであり、ここで、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキル  −Ｓ（Ｏ）２−アリールのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、ここで、前記−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルは、さらに非置換であるか、またはＣ１−５アルキルおよびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
各Ｒ４は独立に、水素、ハロまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、もしくは−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環または８〜１０員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個以上の酸素環原子または別の窒素環原子を場合により含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、または１−アザスピロ［４．５］デカンを形成し；
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、および（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成し、これは１個以上の酸素または窒素原子を環原子として場合により含んでもよく、かつ、前記５〜８員環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ９は、Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１０は、−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１１は、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり、ここで、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルのそれぞれは、非置換であるか、またはＣ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
各ｎは独立に、０または１であり；
各ｍは独立に、０または１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００６３】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は次のように置換される：
Ｒ１は、−ＣＦ３、−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、前記−Ｃ３−７シクロアルキルは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから選択される１もしくは２個の置換基で置換され、あるいは前記−Ｃ３−７シクロアルキルは、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルから選択される１個の置換基で置換され、ここで、前記トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ２は水素であり；
ＧはＣＨであり；
Ａは、
【化６】
2018529744.tif 000007
であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、
【化７】
2018529744.tif 000008
【００６４】
であり、あるいは
Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、または−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアゾリルから選択される１もしくは２個の置換基で置換され、ここで、前記−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルは、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキルおよびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基でさらに置換され；
各Ｒ４は独立に、水素、ハロまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環または８〜１０員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個以上の酸素環原子または別の窒素環原子を場合により含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、または１−アザスピロ［４．５］デカンを形成し；
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成し、これは１個以上の酸素または窒素原子を環原子として場合により含んでもよく、かつ、前記５〜８員環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
各ｎは独立に、０または１であり；
各ｍは独立に、０または１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００６５】
１つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は次のように置換される：
Ｒ１は、ＣＦ３、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−７ヘテロシクロアルキルは、非置換であっても、またはＣ１−３アルキル、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロ、ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０もしくはＣ（Ｏ）Ｒ１０から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルはＣ１−３アルキルまたはハロで置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１は、−Ｃ２−３アルキル−Ｒ１１であり；
各Ｒ２は独立に、水素、ハロ、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、
【化８】
2018529744.tif 000009
であり、
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、
【化９】
2018529744.tif 000010
であり；
あるいはＲ３は、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｓ−Ｃ１−３アルキル、Ｓ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキルであり、これらは総てＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルは、Ｃ１−５アルキルまたはハロでさらに置換されていてもよく；
各Ｒ４は独立に、水素、ハロまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−７ヘテロシクロアルキルであり、これらは総てＦ、ＣＨ−Ｆ２、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、またはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてもよく；
あるいはＲ５およびＲ６は、窒素原子と一緒に５〜８員環または８〜１０員二環式環または９もしくは１０員架橋二環式環を形成することができ、これらは総て酸素または別の窒素を環原子として場合により含むことができ、かつ、これらは総て１または２個のＣ１−５アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、または１−アザスピロ［４．５］デカンを形成することができ；
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−７ヘテロシクロアルキルであり、そのＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−７ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成し、これは酸素または窒素を環原子として場合により含むことができ、これは１または２個のＣ１−５アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、＝Ｏ、または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３で置換されていてもよく；
Ｒ９は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１１は、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり、これらは総てＣ１−３アルキルまたはハロで置換されていてもよく；
各ｎは独立に、０または１であり；
各ｍは独立に、０または１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００６６】
１つの実施態様では、式（Ｉａ）の化合物は次のように置換される：
【化１０】
2018529744.tif 000011
式中、
Ｒは、水素またはＣ１−５アルキルであり；
Ｒ１は、−ＣＦ３、−Ｃ３−７シクロアルキル、または−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記−Ｃ３−７シクロアルキル、および−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロ、−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、ここで、前記フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルは、−Ｃ１−３アルキルまたはハロから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；あるいは
Ｒ１は、−Ｃ２−３アルキル−Ｒ１１であり； 
各Ｒ２は独立に、水素、ハロ、または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、
【化１１】
2018529744.tif 000012
であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、
【化１２】
2018529744.tif 000013
であり；
あるいはＲ３は、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールであり、ここで、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキル  −Ｓ（Ｏ）２−アリールのそれぞれは、非置換であるか、または−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、ここで、前記−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアゾリルは、さらに非置換であるか、またはＣ１−５アルキルおよびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
各Ｒ４は独立に、水素、ハロまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、または−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜８員環または８〜１０員二環式環または９〜１０員架橋二環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、１個以上の酸素環原子または別の窒素環原子を場合により含んでもよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に４−アザスピロ［２．５］オクタン、７−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン、または１−アザスピロ［４．５］デカンを形成し；
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、および（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に５〜８員環を形成し、これは１個以上の酸素または窒素原子を環原子として場合により含んでもよく、かつ、前記５〜８員環は、非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ９は、Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１０は、−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１１は、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり、ここで、フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルのそれぞれは、非置換であるか、またはＣ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
各ｎは独立に、０または１であり；
各ｍは独立に、０または１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００６７】
本発明は以上に記載される実施態様および特定の基の総ての組合せを包含すると理解されるべきである。
【００６８】
本発明の化合物の具体例は下記を含む：
５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シス−ラセミ化合物）；
５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シス−ラセミ化合物）；
１−［３−（３−｛７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボニル｝シクロヘキシル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シス−ラセミ化合物）；
５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［３−（３−｛１−アザスピロ［４．５］デカン−１−カルボニル｝シクロヘキシル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛３−［３−（２−ブチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［３−（３−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−１−イル｝シクロヘキシル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［３−（３−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１−イル｝シクロペンチル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［２−（３−メチルブチル）ピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２−シクロプロピルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛３−［３−（２−シクロブチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−シクロプロピル−１−｛３−［（シス）−３−（６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ）；
５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−シクロプロピル−１−［３−（３−｛６−プロピル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１−イル｝シクロヘキシル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ）；
１−｛３−３−［２−ブチルピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（２Ｓ）−２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（分割されたシスジアステレオ異性体）；
５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（２Ｓ）−２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（分割されたシスジアステレオ異性体）；
１−（５’−（アゼパン−１−カルボニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（３−（アゼパン−１−カルボニル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（３−（シクロヘキシル（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−シクロプロピル−１−（３−（３−（メチル（２−プロピルシクロヘキシル）カルバモイル）シクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−シクロプロピル−１−（３−（ｔ−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（トランスラセミ）；
５−シクロプロピル−１−（３−（−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ化合物）；
５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、塩酸塩；
５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−フェネチルピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、塩酸塩；
５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（１−（２−シクロヘキシルアセチル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−ピバロイルピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（３−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−ブチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（１，３−トランス）−３−（６−ブチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（１，３−シス）−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（（１，３−トランス）−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（３−（（２−ブチルシクロペンチル）（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（３−（３−（２−ブチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；および
１−（３−（（Ｒ）−３−（シクロヘキシルメトキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【００６９】
１つの実施態様では、本発明は次のような式（Ｉ）の化合物を対象とする：
１−（３−（３−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−ピバロイルピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−シクロプロピル−１−（３−（ｔ−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（トランスラセミ）；および
１−（３−（（Ｒ）−３−（シクロヘキシルメトキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【００７０】
化合物の製造
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に安定な好適な保護基で保護してよいことを認識するであろう。保護基は所望の中間体または目的化合物を得るための一連の反応の適切な時点で除去することができる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、使用する反応条件下で反応性のあるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を中間化合物として有用であるかまたは目的化合物において所望の置換基である別の置換基に変換する。
【００７１】
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な誘導体および塩の合成は、下記のスキーム１〜１２に概略を示すように達成することができる。以下の説明において、基は特に断りのない限り式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義された通りである。略号は実施例の節に定義される。出発材料は市販されているかまたは市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて作製される。
【００７２】
スキーム１：ピラゾール核の合成
【化１３】
2018529744.tif 000014
【００７３】
適宜置換したエチル３−オキシエステル（１）をＤＭＦ−ジメチルアセタールとともに室温で撹拌してエチル２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソエステル中間体（２）を得る。アルコール溶媒、好ましくは、エタノール中のこのエチル２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソエステル（２）を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基とともに、適宜置換したブロモ−アリールヒドラジン（３）で処理してピラゾール中間体（４）を得る。１，４−ジオキサンおよび水中のこのピラゾール（４）を、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒および酢酸カリウムの存在下、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５）で処理すると、ボロン酸エステル（６）が得られる。
【００７４】
スキーム２：アミド類似体−１の合成
【化１４】
2018529744.tif 000015
【００７５】
置換ケト酸（７）をＤＣＭ、ＤＭＦまたはＤＣＭとＤＭＦの混合物などの適当な溶媒に溶かし、ＨＡＴＵまたはＥＤＣなどのカップリング剤およびトリエチルアミン、ジイソプロピル−エチルアミンなどのアミン塩基の存在下、置換アミン（８）で処理し、ケト酸アミド（９）を得る。ＴＨＦ中このケト酸アミド（９）をナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムジイソプロピルアミンなどの塩基、次いで、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−メタンスルホンアミドで処置してトリフレート（１０）を位置異性体の混合物として得、これを分離せずに次の工程で使用する。このトリフレート（１０）およびピラゾールボロン酸エステル（６）をＫ２ＣＯ３などの無機塩基とともに、１，４−ジオキサンと水の混合物に溶かし、触媒量のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒で処理し、位置異性体の混合物としての不飽和ピラゾールエチルエステル（１１）を得、これを分離せずに次の工程で使用する。次に、この不飽和ピラゾールエチルエステル（１１）をアルコール溶媒、好ましくは、エタノールに溶かし、Ｈ２およびＰｄ／炭素などの触媒を用いて還元し、ピラゾールエステル（１２）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、このエチルエステルの塩基加水分解によりピラゾール酸（１３）が得られる。
【００７６】
スキーム３：アミド類似体−２の合成
【化１５】
2018529744.tif 000016
【００７７】
ケト酸（１４）をＣＨ２Ｃｌ２などの適当な溶媒に溶かし、Ｈ２ＳＯ４などの酸触媒の存在下、イソブチレンで処理し、ケト酸エステル（１５）を得る。ＴＨＦ中このケト酸エステル（１５）をナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムジイソプロピルアミンなどの塩基、次いで、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドで処理し、トリフレート（１６）を位置異性体の混合物として得、これを分離せずに次の工程で使用する。このトリフレート（１６）およびピラゾールボロン酸エステル（６）を、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基とともに、１，４−ジオキサンと水の混合物に溶かし、触媒量のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒で処理し、不飽和ピラゾール（１７）を位置異性体の混合物として得、これを分離せずに次の工程で使用する。次に、この不飽和ピラゾールジエステル（１７）をアルコール溶媒、好ましくは、エタノールに溶かし、Ｈ２およびＰｄ／炭素などの触媒を用いて還元し、ピラゾールジエステル（１８）を得る。このピラゾールジエステル（１８）を、１，４−ジオキサン中ＨＣｌなどの酸条件下で選択的に脱保護してピラゾール酸エステル（１９）を得る。このピラゾール酸エステル（１９）をＤＣＭ、ＤＭＦまたはＤＣＭとＤＭＦの混合物などの適当な溶媒に溶かし、ＨＡＴＵまたはＥＤＣなどのカップリング剤およびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、置換アミン（８）で処理し、ピラゾールアミドエステル（２０）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、このエチルエステルの塩基加水分解によりピラゾール酸（２１）が得られる。
【００７８】
スキーム４：エーテル類似体の合成
【化１６】
2018529744.tif 000017
【００７９】
ピラゾールボロン酸エステル（６）を、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基および適宜置換したシクロヘキセノン（２２）とともに、１，４−ジオキサンと水の混合物に溶かし、触媒量の［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２などのロジウム触媒で処理し、ピラゾールケトン（２３）を得る。このピラゾールケトン（２３）を、例えば、メタノールまたはエタノール中のＮａＢＨ４で選択性に還元し、ピラゾールアルコール（２４）を得る。このピラゾールアルコール（２４）および塩化、臭化、ヨウ化またはメシル酸アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（２５）をＤＭＦ、ＴＨＦまたはジオキサンなどの適当な溶媒に溶かし、ＮａＨなどの塩基で処理し、ピラゾールエーテル（２６）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、このエチルエステルの塩基加水分解により、ピラゾールエーテル酸（２７）が得られる。
【００８０】
スキーム５：アルキルアルコール類似体の合成
【化１７】
2018529744.tif 000018
【００８１】
ケトエステル（２８）をエタン−１，２−ジオールおよびｐＴＳＡなどの酸触媒で処理した後、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨでの塩基加水分解により、保護されたケト酸（２９）を得る。この保護されたケト酸（２９）をＴＨＦ中ＢＨ３・ＴＨＦで還元した後、ＣＨ２Ｃｌ２中クロロクロム酸ピリジニウムを用いて酸化し、異なる形で保護されたケトンアルデヒド（３０）を得る。この異なる形で保護されたケトン−アルデヒド（３０）をジエチルエーテルまたはＴＨＦなどのエーテル溶媒に溶かし、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル(C3-7hetercycloalkyl)、トリアゾリルグリニャール試薬で処理した後、環状ケタールをＭｅＯＨ中ＨＣｌなどのアルコール酸の加水分解し、このアルコールをＴＨＰなどの酸不安定性保護基で保護してケトン（３１）を得る。ＴＨＦ中このケトン（３１）をナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムジイソプロピルアミンなどの塩基、次いで、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）−スルホニル）メタンスルホンアミドで処理し、トリフレート（３２）を位置異性体の混合物として得、これを分離せずに次の工程で使用する。このトリフレート（３２）およびピラゾールボロン酸エステル（６）を、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基とともに、１，４−ジオキサンと水の混合物に溶かし、触媒量のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒で処理し、不飽和ピラゾール（３３）を位置異性体の混合物として得、これを分離せずに次の工程で使用する。次に、不飽和ピラゾール（３４）をアルコール溶媒、好ましくは、エタノールに溶かし、Ｈ２およびＰｄ／炭素などの触媒を用いて還元し、ピラゾールエステル（２６）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、このエチルエステルの塩基加水分解の後、ジエチルエーテル、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル溶媒中、ＨＣｌなどの水性酸で反応生成物を処理すると、ピラゾールアルコール酸（３５）が得られる。
【００８２】
スキーム６：アルキルケトン類似体の合成
【化１８】
2018529744.tif 000019
【００８３】
保護されたピラゾールアルコール（３４）をジエチルエーテル、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル溶媒またはアルコール溶媒、好ましくは、エタノール中、ＨＣｌなどの水性酸で処理し、ピラゾールアルコール（３６）を得る。このピラゾールアルコール（３６）をＣＨ２Ｃｌ２中、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化剤またはアセトン中、ジョーンズ試薬で酸化し、ピラゾールケトン（３７）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、このエチルエステルの塩基加水分解により、ピラゾールケトン酸（３８）が得られる。
【００８４】
スキーム７：アルキルエーテル類似体の合成
【化１９】
2018529744.tif 000020
【００８５】
ピラゾールアルコール（３６）をＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＭＦに溶かし、塩化、臭化、ヨウ化またはメシル酸アルキル（４０）で処理し、ピラゾールエーテル（４１）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、このエチルエステルの塩基加水分解により、ピラゾールエーテル酸（４２）が得られる。
【００８６】
スキーム８：複素環式類似体−１の合成
【化２０】
2018529744.tif 000021
【００８７】
ピラゾールケトン（２３）およびヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをメタノールに溶かし、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸で処理し、保護されたヒドラジンピラゾール（４２）を得る。この保護されたヒドラジンピラゾール（４２）を１，４−ジオキサン中ＨＣｌで処理し、ヒドラジンピラゾール（４３）を得る。ケトン（４４）を１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’ ，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミンとともに加熱し、ジメチルアミノケトン（４５）を得る。ヒドラジンピラゾールエチルエステル（４３）をジメチルアミノケトン（４５）とともに、酸性酸中で加熱し、ピラゾールピラゾールエステル（４６）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、このエチルエステルの塩基加水分解により、ピラゾールピラゾール酸（４７）が得られる。
【００８８】
スキーム９：複素環式類似体−２の合成
【化２１】
2018529744.tif 000022
【００８９】
ピラゾール酸（１９）をＴＨＦ中ＣＤＩで処理した後、ｔ−ブチルカルバゼートとともに加熱し、Ｂｏｃ保護カルボン酸ヒドラジン（４７）を得る。このＢｏｃ保護カルボン酸ピラゾロヒドラジン（４７）を１，４−ジオキサン中ＨＣｌまたはＣＨ２Ｃｌ２中ＴＦＡなどの適当な溶媒中の酸で処理し、カルボン酸ピラゾールヒドラジン（４８）を得る。次に、このカルボン酸ピラゾールヒドラジン（４８）を適当なオルトエステル（４９）とともに加熱し、ピラゾール１，３，４−オキサジアゾールエステル（５０）を得る。このエチルエステルをメタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基で塩基加水分解した後、反応生成物をジエチルエーテル、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル溶媒中ＨＣｌなどの水性酸で処理すると、ピラゾール酸（５１）が得られる。
【００９０】
スキーム１０：ピラゾール核の別法合成
【化２２】
2018529744.tif 000023
【００９１】
適宜置換したｔ−ブチル３−オキシエステル（５２）をＤＭＦ−ジメチルアセタールとともに室温で撹拌し、ｔ−ブチル２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソエステル中間体（５３）を得る。アルコール溶媒、好ましくは、エタノール中、このｔ−ブチル２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソエステル（５３）を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基とともに、適宜置換したブロモ−アリールヒドラジン（３）で処理し、ピラゾール中間体（５４）を得る。１，４−ジオキサンおよび水中、このピラゾール（５４）を、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒および酢酸カリウムの存在下、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５）で処理すると、ボロン酸エステル（５５）が得られる。
【００９２】
スキーム１１：複素環類似体−３の合成
【化２３】
2018529744.tif 000024
【００９３】
ＴＨＦ中、ケト酸エステル（５６）をナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムジイソプロピルアミンなどの塩基、次いで、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）−スルホニル）メタンスルホンアミドで処理してトリフレート（５７）を位置異性体の混合物として得、これを分離せずに次の工程で使用する。このトリフレート（５７）およびピラゾールボロン酸エステル（５５）を、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基とともに、１，４−ジオキサンと水の混合物に溶かし、触媒量のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒で処理して不飽和ピラゾール（５８）を位置異性体の混合物として得、これを分離せずに次の工程で使用する。次に、この不飽和ピラゾールジエステル（５８）をアルコール溶媒、好ましくは、エタノールに溶かし、Ｈ２およびＰｄ／炭素などの触媒を用いて還元し、ピラゾールジエステル（５９）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコールと水の混合物中、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの無機塩基での、このピラゾールジエステル（５９）の塩基加水分解により、ピラゾール酸エステル（６０）を得る。このピラゾール酸エステル（６０）を、ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＭＦなどの適当な溶媒中、ＤＣＣまたはＥＤＣ・ＨＣｌなどのカップリング剤およびＮＨ４ＣｌまたはＮＨ４ＯＨなどのアンモニア源およびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンを用いて第１級アミドに変換し、このアミドをＤＣＣなどのカルボジイミドとともにＤＭＦ中で加熱することにより脱水し、ピラゾールニトリル（６１）を得る。メタノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒中、このピラゾールニトリル（６１）を、ＮａＨＣＯ３などの無機塩基の存在下で塩酸ヒドロキシルアミンとともに加熱し、ピラゾールＮ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（６２）を得る。このピラゾールＮ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（６２）を、ＣＤＩの存在下、酢酸またはプロピオン酸などのアルキルカルボン酸とともにＤＭＦに溶かし、ピラゾール−１，２，４−オキサジアゾールエステル（６３）を得る。このｔ−ブチルエステルを１，４−ジオキサン中ＨＣｌなどの酸で酸加水分解すると、ピラゾール−１，２，４−オキサジアゾールエステル（６４）が得られる。
【００９４】
スキーム１２：複素環式類似体−４の合成
【化２４】
2018529744.tif 000025
【００９５】
ピラゾールニトリルエステル（６１）をＮａＮ３およびＮＨ４Ｃｌ、次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液とともに加熱し、ピラゾールテトラゾールエステル（６５）を得る。１，４−ジオキサン中ＨＣｌなどの酸での、このｔ−ブチルエステル（６５）の酸加水分解により、ピラゾールテトラゾール酸（６６）を得る。あるいは、ピラゾールテトラゾールエステル（６５）を、ＮａＨなどの塩基の存在下、臭化、ヨウ化またはメシル酸アルキル（３９）とともに、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＭＦなどの適当な溶媒に溶かし、ピラゾールアルキルテトラゾールｔ−ブチルエステル（６７）を得る。１，４−ジオキサン中ＨＣｌなどの酸での、このｔ−ブチルエステル（６７）の酸加水分解により、ピラゾールテトラゾール酸（６８）が得られる。
【００９６】
スキーム１３：式（Ｉａ）のエステルの合成
【化２５】
2018529744.tif 000026
【００９７】
酸ＸＸＸを塩化オキサリルまたはチオニルで処理して中間体酸塩化物を得、これを好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、有機（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＥＡ）または無機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）の存在下でアルコールＲ−ＯＨとさらに反応させるとエステルＹＹＹを得ることができる。あるいは、酸ＸＸＸを適当な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中、無機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）で処理して中間体酸塩を得、これを、Ｘが適当な脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を表すＲ−Ｘとさらに反応させるとエステルＹＹＹを得ることができる。
【００９８】
生物活性
上述のように、式Ｉに従う化合物はＮＲＦ２レギュレーターであり、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または腎不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼傷害、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(inflammatory eye condtions)、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害などの酸化ストレス成分を呈するヒト疾患の治療または予防に有用である。
【００９９】
式Ｉに従う化合物の生物活性は、候補化合物のＮＲＦ２拮抗薬としての活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ  ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。
【０１００】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物の生物活性は下記の試験によって実証される。
【０１０１】
ＢＥＡＳ−２Ｂ  ＮＱＯ１  ＭＴＴアッセイ
ＤＴジアホラーゼとも呼ばれるＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノンオキシドレダクターゼ１（ＮＱＯ１）は、キノンの必須のＮＡＤ（Ｐ）Ｈ依存性二電子還元を触媒し、一電子還元から生じるフリーラジカルおよび反応性酸素種の毒性作用および新生物作用から細胞を保護するホモ二量体ＦＡＤ含有酵素である。ＮＱＯ１の転写はＮＲＦ２により微調節され、従って、ＮＱＯ１活性はＮＲＦ２活性化の良好なマーカーである。１日目に、冷凍ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（ＡＴＣＣ）を水浴で解凍し、計数し、２５０，０００細胞／ｍＬの密度で再懸濁させる。５０マイクロリットルの細胞を３８４ウェル黒色透明底プレートに播種する。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。２日目に、プレートを遠心分離し、５０ｎＬの化合物または対照を細胞に加える。次に、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートする。４日目に、培地をプレートから吸引し、１３μＬの１倍Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ溶解バッファーを、１０ｍＬの溶解バッファーにつき１個のＣｏｍｐｌｅｔｅ、Ｍｉｎｉ、ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害錠剤（Ｒｏｃｈｅ）とともに加えることにより粗細胞溶解液を作製する。溶解後、プレートを室温で２０分間インキュベートする。２マイクロリットルの溶解液を使用のためにＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に取り出し、ＮＱＯ１活性の測定のためにＭＴＴカクテルを作製する(Prochaska et. al. 1998)。５０マイクロリットルのＭＴＴカクテルを各ウェルに加え、プレートを遠心分離し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）にて吸光度５７０ｎｍラベルを用いて３０分間分析する。生成物の形成を動態学的に測定し、吸光度の変化（ΔＯＤ／分）を化合物濃度の対数に対してプロットした後に３パラメーターフィッティングを行うことによりＮＱＯ１特異的活性誘導のｐＥＣ５０を計算する。
【０１０２】
Ｂｅａｓ２Ｂ  ＮＱＯ１  ＭＴＴアッセイ
本明細書に記載の総ての例がＢＥＡＳ−２Ｂ細胞においてＮＱＯ１特異的酵素活性を有しており、ＥＣ５０は特に断りのない限り＞１０μＭ〜＜１ｎＭの間であった（下表参照）。ＥＣ５０＜１ｎＭ（＋＋＋＋＋）、ＥＣ５０  １〜１０ｎＭ（＋＋＋＋）、ＥＣ５０  １０〜１００ｎＭ（＋＋＋）、ＥＣ５０  １００ｎＭ〜１μＭ（＋＋）、ＥＣ５０  １〜１０μＭ（＋）、ＥＣ５０＞１０μＭ（−）、または決定されず（ＮＤ）。
【０１０３】
【表１】
2018529744.tif 000027
【０１０４】
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１  ＦＰアッセイ
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１相互作用の１つのモデルは、ＮＲＦ２上のＮｅｈ２ドメイン内の２つの結合部位を介したものである。これら２つの部位はＤＬＧ結合モチーフ（閂(latch)ドメイン、μＭ親和性）およびＥＴＧＥ結合モチーフ（蝶番(hinge)ドメイン、ｎＭ親和性）と呼ばれる。Ｋｅａｐ１タンパク質は、Ｎ末端領域（ＮＴＲ）、a broad complex, tramtrack, and brick a’ bracドメイン（ＢＴＢ）、介在領域（ＩＶＲ）、ダブルグリシンリピートドメイン（ＤＧＲまたはＫｅｌｃｈ）、およびＣ末端領域からなる。ＮＲＦ２のＮｅｈ２ドメインのＤＬＧおよびＥＴＧＥモチーフはＫｅａｐ１のＫｅｌｃｈドメインと種々の親和性で結合する。Ｋｅａｐ１  Ｋｅｌｃｈ蛍光偏光（ＦＰ）アッセイでは、ＮＲＦ２のＥＴＧＥモチーフとＫｅａｐ１のＫｅｌｃｈドメイン（３２１〜６０９）を含有するＴＡＭＲＡ標識１６マーペプチド（ＡＦＦＡＱＬＱＬＤＥＥＴＧＥＦＬ）が使用される。このアッセイは、化合物がＫｅａｐ１（３６１〜６０９）とＴＡＭＲＡ標識ペプチドの間の結合に干渉するかどうかを判定する。ＴＡＭＲＡ標識ＮＲＦ２ペプチドとＫｅａｐ１（３２１〜６０９）の結合は、高いＦＰシグナルを生じる。化合物がペプチドとタンパク質の間の結合に干渉すれば、それはアッセイシグナルを低下させる。よって、アッセイシグナルは結合阻害に反比例する。
【０１０５】
ＦＰアッセイ
ＤＭＳＯ中、１００倍化合物用量応答曲線（３倍希釈系）１００ｎＬを、Ｅｃｈｏリキッドハンドリングシステム（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて３８４ウェル低容量黒色アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８４０７６）にスタンプし、第６列と１８列はＤＭＳＯを含む。最高濃度の化合物は第１列と１３列に配置する。Ｋｅａｐ１（３２１〜６０９）を１倍アッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、および０．００５％ＢＳＡ）で４０ｎＭ（２倍）に希釈し、５μｌを、金属チップディスペンサーを備えたＭｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、化合物プレートの第１８列を除く総てのウェルに加える。第１８列には５μｌのアッセイバッファーのみを加える。すぐに５μＬの１６ｎＭ（２倍）Ｔａｍｒａ標識ペプチド（ＡＦＦＡＱＬＱＬＤＥＥＴＧＥＦＬ、２１ｓｔ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）をプレートの総てのウェルに加える。これらのプレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、室温で１時間インキュベートし、Ａｎａｌｙｓｔ  ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）にてＴａｍｒａプローブ向けに設計された励起（５３０／２５ｎｍ）および発光（５８０／１０ｎｍ）フィルターを用いて読み取る。５６１ｎｍダイクロイックミラーもＡｎａｌｙｓｔで使用される。Ｋｅａｐ１（３２１〜６０９）およびＴａｍｒａ標識ペプチドの最終アッセイ濃度はそれぞれ２０ｎＭおよび８ｎＭである。ｍＰとして表される蛍光測定値がデータ変換に使用される。化合物活性は阻害パーセントに基づいて計算し、このアッセイの対照（対照１はＴａｍｒａペプチドとＫｅａｐ１（３２１〜６０９）をともに含有し（０％応答）、対照２はＴａｍｒａペプチド単独を含有する（１００％応答））に対して正規化する。データ解析はソフトウエアパッケージＡｂａｓｅ  ＸＥ（Ｓｕｒｒｅｙ、英国）を用いて取り扱う。％阻害値は式：
１００−（１００＊（（化合物応答−平均対照２）／（平均対照１−平均対照２）））
により計算される。ｐＩＣ５０の計算については、Ａｂａｓｅ  ＸＥは４パラメーター式を使用する。
【０１０６】
本明細書に記載の総ての例が、特に断りのない限り列挙されたように（下表参照）Ｋｅａｐ１／ＮＲＦ２  ＦＰアッセイにおいて活性を有した。ＩＣ５０＜１ｎＭ（＋＋＋＋＋）、ＩＣ５０  １ｎＭ〜１０ｎＭ（＋＋＋＋）、ＩＣ５０  １０〜１００ｎＭ（＋＋＋）、ＩＣ５０  １００ｎＭ〜１μＭ（＋＋）、ＩＣ５０  １〜１０μＭ（＋）、ＩＣ５０＞１０μＭ（−）、または決定されず（ＮＤ）。
【０１０７】
【表２】
2018529744.tif 000028
【０１０８】
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１  ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイでは、全長ＮＲＦ２タンパク質および全長Ｋｅａｐ１タンパク質（Ｋｅａｐ１は二量体として存在する）が使用される。このアッセイは、ＦｌａｇＨｉｓタグを有するＫｅａｐ１の結合をビオチン化された、Ａｖｉタグを有するＮＲＦ２タンパク質で置換する化合物の能力を検出する。ビオチン−ＮＲＦ２はストレプトアビジン−ユウロピウム（検出混合物の一成分）と結合し、Ｋｅａｐ１−ＦｌａｇＨｉｓは、抗Ｆｌａｇ  ＡＰＣ（アロフィコシアニン）抗体（これも検出混合物の一成分）により認識される。これら２つのタンパク質の間に結合が生じれば、６１５ｎｍのＥｕ＋３（ドナー）から６６５ｎｍのＡＰＣ（アクセプター）へのエネルギー移動がある。潜在的Ｋｅａｐ１阻害剤は、Ｋｅａｐ１とＮＲＦ２の結合に干渉することにより、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルに低下を生じる。
【０１０９】
ＤＭＳＯ中、１００ナノリットルの１００倍化合物用量応答曲線（３倍希釈系）を、Ｅｃｈｏリキッドハンドリングシステム（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて３８４ウェル低容量黒色アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８４０７６）にスタンプし、第６列と１８列はＤＭＳＯを含む。最高濃度の化合物は第１列と１３列に配置する。総ての試薬をアッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．００５％ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、および２ｍＭ  ＣＨＡＰＳ）で希釈する。ＢＳＡ、ＤＴＴ、およびＣＨＡＰＳはアッセイ当日にアッセイバッファーに加える。金属チップディスペンサーを備えたＭｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、５μｌの２５ｎＭ  Ｋｅａｐ１−ＦｌａｇＨｉｓタンパク質を、化合物プレートの第１８列のウェルを除く総てのウェルに加える。第１８列のウェルには代わりに５μｌのアッセイバッファーを加える。プレートを５００ｒｐｍで１分間遠心分離し、プレートの蓋をし、３７℃で２．２５時間インキュベートする。その後、プレートをインキュベーターから取り出し、１５分間、室温まで放冷する。次に、５マイクロリットルの５０ｎＭビオチン−ＮＲＦ２タンパク質をこれらのプレートの総てのウェルに加え、プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させた後、４℃で１．２５時間インキュベートする。その後、これらのプレートを１５分間、室温まで温め、次いで、１０μｌの検出混合物（１ｎＭストレプトアビジンＥｕ＋Ｗ１０２４および５μｇ／ｍｌのＳｕｒｅＬｉｇｈｔ  ＡＰＣ抗体結合マウス抗ＤＹＫＤＤＤＤＫ  ＩｇＧ；両方ともＣｏｌｕｍｂｉａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから）を総てのウェルに加える。プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、室温で１時間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにて３２０ｎｍ励起フィルターおよび６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ発光フィルターを用いて読み取る。化合物応答（％阻害率）および効力（ｐＩＣ５０）を２つの発光の比（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）に基づいて計算した後、変換したデータをそのアッセイの対照（対照１＝ＮＲＦ２およびＫｅａｐ１タンパク質の存在下の１％ＤＭＳＯおよび対照２＝タンパク質の不在下の１％ＤＭＳＯ）に対して正規化する。データ解析はソフトウエアパッケージＡｂａｓｅ  ＸＥ（Ｓｕｒｒｅｙ、英国）を用いて取り扱う。％阻害値は比（変換済み）のデータから式：
１００−（１００＊（（化合物応答−平均対照２）／（平均対照１−平均対照２））
により計算される。
【０１１０】
ｐＩＣ５０の計算については、Ａｂａｓｅ  ＸＥは４パラメーター式を使用する。
【０１１１】
本明細書に記載の総ての例が、特に断りのない限り列挙されたように（下表参照）ＮＲＦ２／Ｋｅａｐ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおいて活性を有した。ＩＣ５０＜１０ｎＭ（＋＋＋＋＋）、ＩＣ５０  １０〜１００ｎＭ（＋＋＋＋）、ＩＣ５０  １００ｎＭ〜１μＭ（＋＋＋）、ＩＣ５０  １〜１０μＭ（＋＋）、およびＩＣ５０  １０〜１００μＭ（＋）、ＩＣ５０＞１００μＭ（−）、または決定されず（ＮＤ）。
【０１１２】
【表３】
2018529744.tif 000029
【０１１３】
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１  ＴＲ−ＦＲＥＴ低タンパク質アッセイ
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１  ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）低タンパク質アッセイでは、全長ＮＲＦ２タンパク質および全長Ｋｅａｐ１タンパク質（Ｋｅａｐ１は二量体として存在する）が使用される。このアッセイは、Ｋｅａｐ１  ＦｌａｇＨｉｓの結合をビオチン化Ａｖｉ−ＮＲＦ２タンパク質で置換する化合物の能力を検出する。ビオチン−ＮＲＦ２はストレプトアビジン−ユウロピウム（検出混合物の一成分）と結合し、Ｋｅａｐ１  ＦｌａｇＨｉｓは、抗Ｆｌａｇ  ＰＣ（アロフィコシアニン）抗体（これも検出混合物の一成分）により認識される。これら２つのタンパク質の間に結合が生じれば、６１５ｎｍのＥｕ＋３（ドナー）から６６５ｎｍのＡＰＣ（アクセプター）へのエネルギー移動がある。潜在的ＮＲＦ２阻害剤は、Ｋｅａｐ１とＮＲＦ２の結合に干渉することにより、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルに低下を生じる。
【０１１４】
ＤＭＳＯ中、１０ナノリットルの１００倍化合物用量応答曲線（３倍希釈系）を、Ｅｃｈｏリキッドハンドリングシステム（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて３８４ウェル低容量黒色アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８４０７６）にスタンプし、第６列と１８列はＤＭＳＯを含む。さらに９０ｎｌのＤＭＳＯを各ウェルに加えて総容量をウェル当たり１００ｎｌとする。最高濃度の化合物は第１列と１３列に配置し、その列に沿って連続希釈を行っていく。総ての試薬をアッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．００５％ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、および２ｍＭ  ＣＨＡＰＳ）で希釈する。ＢＳＡ、ＤＴＴ、およびＣＨＡＰＳはアッセイ当日にアッセイバッファーに加える。金属チップディスペンサーを備えたＭｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、５μｌの１．２５ｎＭ  Ｋｅａｐ１  ＦｌａｇＨｉｓタンパク質を、化合物プレートの第１８列のウェルを除く総てのウェルに加える。第１８列のウェルには代わりに５μｌのアッセイバッファーを加える。プレートを５００ｒｐｍで１分間遠心分離し、プレートの蓋をし、３７℃で２．２５時間インキュベートする。その後、プレートをインキュベーターから取り出し、１５分間、室温まで放冷する。次に、５マイクロリットルの２．５ｎＭビオチン−ＮＲＦ２タンパク質をこれらのプレートの総てのウェルに加え、プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させた後、４℃で１．２５時間インキュベートする。その後、これらのプレートを１５分間、室温まで温め、次いで、１０μｌの検出混合物（１ｎＭストレプトアビジンＥｕ＋Ｗ１０２４および５μｇ／ｍｌのＳｕｒｅＬｉｇｈｔ  ＡＰＣ抗体結合マウス抗ＤＹＫＤＤＤＤＫ  ＩｇＧ；両方ともＣｏｌｕｍｂｉａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから）を総てのウェルに加える。プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、室温で１時間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにて３２０ｎｍ励起フィルターおよび６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ発光フィルターを用いて読み取る。化合物応答（％阻害率）および効力（ｐＩＣ５０）を２つの発光の比（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）に基づいて計算した後、変換したデータをそのアッセイの対照（対照１＝ＮＲＦ２およびＫｅａｐ１タンパク質の存在下の１％ＤＭＳＯおよび対照２＝ＮＲＦ２タンパク質のみの存在下の１％ＤＭＳＯ）に対して正規化する。データ解析はソフトウエアパッケージＡｂａｓｅ  ＸＥ（Ｓｕｒｒｅｙ、英国）を用いて取り扱う。％阻害値は比（変換済み）のデータから式：
１００−（１００＊（（化合物応答−平均対照２）／（平均対照１−平均対照２））
により計算される。
【０１１５】
ｐＩＣ５０の計算については、Ａｂａｓｅ  ＸＥは４パラメーター式を使用する。
【０１１６】
本明細書に記載の総ての例が、特に断りのない限り列挙されたように（下表参照）ＮＲＦ２／Ｋｅａｐ１低タンパク質ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおいて活性を有した。ＩＣ５０＜１０ｎＭ（＋＋＋＋＋）、ＩＣ５０  １０〜１００ｎＭ（＋＋＋＋）、ＩＣ５０  １００ｎＭ〜１μＭ（＋＋＋）、ＩＣ５０  １〜１０μＭ（＋＋）、およびＩＣ５０  １０μＭ〜１００μＭ（＋）、ＩＣ５０＞１００μＭ（−）、または決定されず（ＮＤ）。
【０１１７】
【表４】
2018529744.tif 000030
【０１１８】
心筋虚血および長期再潅流のラットモデル
罹患心筋では酸化ストレスが増大し、壊死およびアポトーシスの増加の直接的毒性作用により[Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179]、心機能を傷害し[Circ (1987) 76(2); 458-468]、不整脈に対する感受性を高める[J of Mol & Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918] 反応性酸素種(reactive oxygen species)（ＲＯＳ）の蓄積をもたらす。本試験は、Ｋｅａｐ１のＫｅｌｃｈドメインを標的とするＮＲＦ２の小分子アクチベーターが、心筋虚血／再潅流（Ｉ／Ｒ）傷害後の確立された心機能不全の齧歯類モデルにおいて、心機能を改善するかどうかを決定する。
【０１１９】
心機能不全は、ラットで左冠動脈前下行枝(left anterior descending coronary artery)（ＬＡＤ）の閉塞に次ぐ４週間の再潅流により誘発される３０分の心筋虚血により確立される。化合物は、再潅流２時間後から初めて２８日間、０．５、５および５０ｍｇ／ｋｇ／ｄで１日１回皮下注射により投与する。心機能の尺度としての左室駆出率(ejection fraction)（ＥＦ）、ならびに心臓抗酸化酵素活性、左心室線維症および心臓の酸化傷害を測定する。
【０１２０】
使用方法
本発明の化合物はＮＲＦ２レギュレーターであり、呼吸器系障害、例えば、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、肺感染、糖尿病性腎症／慢性腎疾患、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症および炎症性腸疾患）、眼疾患（例えば、ＡＭＤ、フックス、およびブドウ膜炎）、心血管疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、乾癬、急性腎傷害、放射線の局所的影響、および腎移植の治療または予防に有用である。
【０１２１】
よって、別の態様において、本発明は、このような病態を治療する方法を対象とする。
【０１２２】
本発明の治療方法は、式Ｉに従う化合物またはその薬学上許容可能な塩の安全かつ有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【０１２３】
本明細書で使用する場合、病態に関して「治療」とは、（１）その病態またはその病態の生物学的徴候のうち１以上を改善または予防すること、（２）（ａ）その病態につながるもしくはその病態の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の生物学的徴候のうち１以上に干渉すること、（３）その病態に関連する症状もしくは影響のうち１以上を軽減すること、または（４）その病態もしくはその病態の生物学的徴候のうちの１以上の進行を緩徐化することを意味する。
【０１２４】
当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的徴候の尤度もしくは重症度を実質的に減らすため、またはこのような病態もしくはその生物学的徴候の発生を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。
【０１２５】
本明細書で使用する場合、本発明の化合物または他の薬学上活性な薬剤に関して「安全かつ有効な量」は、健全な医学的判断の範囲内で患者の病態を治療するのに十分であるが、’ 重篤な副作用を回避するのに十分低い化合物の量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮）；選択される投与経路；治療される病態；治療される病態の重症度；治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態；治療される患者の病歴；治療の期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および類似の因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定できる。
【０１２６】
本明細書で使用する場合、「患者」は、ヒトまたはその他の動物を意味する。
【０１２７】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の療法を含むいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔を介する吸入か鼻腔を介する吸入を問わず、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内、耳内、腟内、および鼻腔内投与が含まれる。
【０１２８】
本発明の化合物は、１回で投与してもよいし、または複数の用量が所与の期間に種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は１日に１回、２回、３回、または４回投与してよい。用量は所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してよい。本発明の化合物に好適な投与計画は、その化合物の、吸収、分布、および半減期などの薬物動態特性によって決まり、当業者ならば決定することができる。加えて、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような計画が投じられる期間を含め、治療される病態、治療される病態の重症度、治療される患者の齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって決まる。このような当業者には、好適な投与計画がその投与計画に対する個々の患者の応答が得られた際に、または個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に調整を必要とする場合があることが理解されるであろう。
【０１２９】
典型的な１日用量は、選択される特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な用量は、１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／人／日の範囲である。好ましい用量は１日１回１〜５００ｍｇであり、より好ましくは１〜１００ｍｇ／人／日である。ＩＶ用量は０．１〜１，０００ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日であり、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日である。吸入１日用量は１０μｇ〜１０ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは１０μｇ〜２ｍｇ／日、より好ましくは５０μｇ〜５００μｇ／日である。
【０１３０】
加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際に、ｉｎ  ｖｉｖｏで最終的に本発明の化合物を遊離する本化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与は、当業者が以下の１以上を行うことができるようにする：（ａ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の発現を改変すること；（ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の作用期間を改変すること；（ｃ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の輸送または分布を改変すること；（ｄ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の溶解度を改変すること；および（ｅ）本化合物で直面する副作用または他の問題点を克服すること。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて化学的または酵素的に決断される化合物の修飾を含む。リン酸塩、アミド、エーテル、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含むこのような修飾は当業者に周知である。
【０１３１】
組成物
本発明の化合物は，必ずではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。よって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物と１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
【０１３２】
本発明の医薬組成物はバルク形態で調製および包装されてよく、この場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され、その後、粉末またはシロップとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は単位投与形で調製および包装されてよく、この場合、物理的に別個の各単位は本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する。単位投与形で調製される場合、本発明の医薬組成物は一般に１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、場合により、１種類以上の付加的な薬学上有効な化合物を含んでなり得る。
【０１３４】
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な賦形剤」は、医薬組成物への形状または稠度の付与に関与する薬学上許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、患者に投与した場合に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、その医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学上許容可能とするために十分に高純度でなければならない。
【０１３５】
本発明の化合物および薬学上許容可能な１または複数の賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形に処方される。例えば、投与形には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合した投与形；（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤などの非経口投与に適合した投与形；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合した投与形；（４）坐剤などの直腸投与に適合した投与形；（５）ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、および溶液などの吸入に適合した投与形；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合した投与形が含まれる。
【０１３６】
好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で働き得る特定の機能のために選択され得る。例えば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。
【０１３７】
好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たす場合があり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たす場合があることを認識するであろう。
【０１３８】
当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技量を有する。加えて、薬学上許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学上許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０１３９】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１４０】
１つの態様では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
【０１４１】
別の態様では、本発明は、皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む、患者への非経口的投与に適合した投与形を対象とする。非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの処方物は単位用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水の添加を必要とするだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。
【０１４２】
別の態様では、本発明は、吸入による患者への投与に適合した投与形を対象とする。例えば、本発明の化合物は、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、または溶液として肺に吸入され得る。
【０１４３】
吸入による肺送達のためのドライパウダー組成物は、一般に、微粉粉末としての本発明の化合物を微粉粉末としての１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とともに含んでなる。ドライパウダーで使用するために特に適した薬学上許容可能な賦形剤は当業者に公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、および単糖、二糖、および多糖を含む。
【０１４４】
本発明に従って使用するためのドライパウダー組成物は、吸入装置を介して投与される。一例として、このような装置は、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えばラミネートアルミ箔のブリスターを包含し得る。種々の実施態様では、各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、本明細書に示される教示に従った組成物の用量を含有し得る。吸入装置の例としては、本明細書に示される装置の総てを含め、単位用量または複数用量の送達に意図されるものを含み得る。一例として、複数用量送達の場合には、処方物は予め計量可能である（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）の場合、ＧＢ２２４２１３４、米国特許第６，０３２，６６６号、同第５，８６０，４１９号、同第５，８７３，３６０号、同第５，５９０，６４５号、同第６，３７８，５１９号および同第６，５３６，４２７号を参照、またはＤｉｓｋｈａｌｅｒの場合、ＧＢ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５、米国特許第４，７７８，０５４号、同第４，８１１，７３１号、同第５，０３５，２３７号参照）か、または使用時に計量される（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒの場合、ＥＰ６９７１５、または米国特許第６，３２１，７４７号に記載の装置）。単位用量装置の一例は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧＢ２０６４３３６参照）である。１つの実施態様では、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）吸入装置は、その長さに沿って複数の凹部がとられたベースシートと、各容器がその中に本化合物を場合により本明細書に教示される他の賦形剤および添加剤とともに含有する吸入可能な処方物を備えた複数の容器を画定するために、前記ベースシートに対して剥離可能に封止されたリッドシートとから形成される細長いストリップを含んでなる。この剥離可能なシールは特注シールであり、１つの実施態様では、この特注シールは気密性シールである。好ましくは、このストリップは、巻いてロールとするのに十分に柔軟である。このリッドシートとベースシートは好ましくは、互いに封止されない先端部分を有し、それらの先端部分のうち少なくとも１つは巻き上げ手段に取り付けられるように構成される。また、好ましくは、ベースシートとリッドシートの間のこの特注シールは、それらの全幅を超えて延長する。リッドシートは好ましくは、ベースシートの初端から長手方向にベースシートから剥がされ得る。
【０１４５】
ドライパウダー組成物はまた、その組成物の２つの異なる成分の個別包含を可能とする吸入装置で提供してもよい。よって、例えば、これらの成分は同時に投与可能であるが、別々に、例えば、ＷＯ０３／０６１７４３Ａ１、ＷＯ２００７／０１２８７１Ａ１および／またはＷＯ２００７／０６８８９６、ならびに米国特許第８，１１３，１９９号、同第８，１６１，９６８号、同第８，５１１，３０４号、同第８，５３４，２８１号、同第８，７４６，２４２号および同第９，３３３，３１０号に記載されているように、例えば、別個の医薬組成物で保存される。
【０１４６】
１つの実施態様では、成分の個別包含を可能とする吸入装置は、例えばＥＬＬＩＰＴＡ（登録商標）に見られるように、２つの剥離可能なブリスターストリップを備え、各ストリップはその長さに沿って配置されたブリスターポケット、例えば、各ブリスターストリップ内の複数の容器の中に予め計量された用量を含有するという吸入装置である。前記装置は、装置が作動される度に各ストリップのポケットを剥離開封し、各ストリップのそれぞれ新たに露出される用量が、その装置野マウスピースと連絡するマニホールドに隣接するようにブリスターを位置させる。患者がマウスピースで吸入すると、各用量は同時にその結合ポケットからマニホールドへ引き出され、マウスピースを経て患者の気道へ入る。異なる成分の個別包含を可能とするさらなる装置は、ＩｎｎｏｖａｔａのＤＵＯＨＡＬＥＲ（商標）である。加えて、吸入装置の種々の構造が、装置からの１または複数の医薬組成物の、同時送達に加えて逐次または個別送達を提供する。
【０１４７】
エアロゾルは、本発明の化合物を液化噴射剤中に懸濁または溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロ炭素、炭化水素、およびその他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが含まれる。本発明の化合物を含んでなるエアロゾルは一般に、定量吸入器(metered dose inhaler)（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。このようなデバイスは当業者に公知である。
【０１４８】
エアロゾルは、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒およびその他の賦形剤など、処方物の物理的安定性を向上させるため、バルブ性能を向上させるため、溶解度を高めるため、または味を改善するために複数用量吸入器とともに一般に併用される付加的な薬学上許容可能な賦形剤を含有し得る。
【０１４９】
本発明の化合物を含んでなる懸濁液および溶液はまた、ネブライザーを介して患者に投与されてもよい。噴霧化に使用される溶媒または懸濁剤は、水、生理食塩水、アルコールまたはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、またはそれらの混合物といった薬学上許容可能ないずれの液体であってもよい。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんどまたは全く示さない塩を使用する。アルカリ金属塩もしくはアンモニウムハロゲン塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム）などの両有機塩、またはカリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩などの有機塩、または例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などの有機酸がこの目的で使用できる。
【０１５０】
他の薬学上許容可能な賦形剤を前記懸濁液または溶液に加えてもよい。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／もしくはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など；錯化剤、例えば、ＥＤＴＡもしくはクエン酸およびそれらの塩；またはビタミンＥもしくはアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって安定化され得る。これらは、本発明の化合物を安定化させるために単独で使用しても併用してもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩などの保存剤を添加してもよい。特に、懸濁液の物理的安定性を向上させるために界面活性剤を添加してもよい。これらには、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが含まれる。
【０１５１】
式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療に有用であり得る１以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａ作動薬、クロモグリク酸ナトリウムなどのメディエーター放出阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ジフロ）、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２作動薬）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体モジュレーター,例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬、その他のサイトカイン／ケモカイン作動薬または拮抗薬、ＴＬＲ作動薬および類似の薬剤）と併用可能である。
【０１５２】
本化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブ、またはＯＫＴ３を含む移植を補助するための薬剤とも併用可能である。
【０１５３】
本化合物はまた、糖尿病のための薬剤：メトホルミン（ビグアニド）、メグリチニド、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、アミリン模倣薬、インクレチン模倣薬、インスリンとも併用可能である。
【０１５４】
本化合物は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。
【０１５５】
本発明の１つの実施態様は、１または２種類の他の治療薬を含んでなる組合せを包含する。適当であれば、他の１または複数の治療成分は、その治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性、例えば溶解度を至適化するために塩、例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩または酸付加塩、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば、低級アルキルエステル、または溶媒和物、例えば、水和物の形態で使用されてよいことが当業者には自明である。また、適当であれば、治療成分は光学的に純粋な形態で使用されてよいことも自明である。
【０１５６】
上記で言及した組合せは、医薬処方物の形態で使用するために提供され得ることが好都合であり、従って、上記で定義された組合せを薬学上許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる態様に相当する。
【０１５７】
このような組合せの個々の化合物は、別個のまたは組合せられた医薬処方物で逐次または同時に投与され得る。１つの実施態様では、個々の化合物は組合せ医薬処方物で同時に投与される。既知の治療薬の適当な用量は当業者には容易に認識される。
【０１５８】
よって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物の組合せを別の治療上有効な薬剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。
【実施例】
【０１５９】
以下の実施例で本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与える。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
【０１６０】
温度は総て摂氏度で示し、溶媒は総て利用可能な最高純度であり、反応は総て、要すれば、アルゴン（Ａｒ）または窒素（Ｎ２）雰囲気中、無水条件下で行う。
【０１６１】
ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュおよび重力の両クロマトグラフィーは、Ｅ．  Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルで行った。本適用で精製に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムはＩｓｃｏ，Ｉｎｃ．から購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）精製は、プレパックシリカゲルカラム、ＵＶ波長２５４ｎｍを備えた検出器および種々の溶媒または溶媒の組合せを用いて行った。
【０１６２】
分取ＨＰＬＣは、可変波長ＵＶ検出を用いるＧｉｌｓｏｎ分取システムまたは質量検出および可変波長ＵＶ検出の両方を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）システムまたはＵＶ／ＰＤＡ検出を用いるＷａｔｅｒｓ分取システムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＰＲＥＰ  ＬＣ  ２０ＡＰを用いて行った。種々の逆相カラム、例えば、Ｌｕｎａ  ５ｍ  Ｃ１８（２）  １００Ａ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、Ａｔｌａｎｔｉｃｓ  Ｔ３を、精製に使用する条件に依存するカラム支持体を選択して精製に使用した。本化合物はＣＨ３ＣＮおよび水の勾配を用いて溶出する。中性条件はＣＨ３ＣＮおよび水の勾配を改質剤の添加無く使用し、酸性条件は酸改質剤、０．１％ＴＦＡ（ＣＨ３ＣＮおよび水の両方に添加）または０．１％ギ酸を使用し、塩基性条件は塩基性改質剤、０．１％ＮＨ４ＯＨ（水に添加）または１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを使用した。
【０１６３】
分析的ＨＰＬＣは、０．０２または０．１％ＴＦＡ改質剤（各溶媒に添加）を含むＣＨ３ＣＮおよび水勾配を用いる逆相クロマトグラフィーを用い、可変波長ＵＶ検出を備えたＡｇｉｌｅｎｔシステム、Ｓｈｉｍａｄｚｕ／Ｓｃｉｅｘ  ＬＣＭＳを用いて行った。ＬＣ−ＭＳは、ＰＥ  Ｓｃｉｅｘシングル四重極１５０ＥＸ  ＬＣ−ＭＳ、またはＷａｔｅｒｓ  ＺＱシングル四重極ＬＣ−ＭＳまたはＡｇｉｌｅｎｔ  １２００系ＳＬ（検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０シングル四重極およびＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＭＷＤ  ＳＬ）機のいずれかを用いて測定した。本化合物は、０．０２％ＴＦＡもしくは０．１％ギ酸などの酸改質剤または５ｍＭ重炭酸アンモニウム（アンモニア水でｐＨ１０に調整）などの塩基改質剤を低パーセンテージで含むＣＨ３ＣＮおよび水の勾配用いて溶出する逆相カラム、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８を用いて分析した。明示されている場合、「酸性法」は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｃ１８；１．８μ；２．１×５０ｍｍ  ５０℃を用いた、水およびＣＨ３ＣＮ中０．１％ギ酸（１．８分  流速０．９ｍＬ／分）を意味し、「塩基性法」は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ  ５０℃を用いた、９５：５  Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）および水勾配（１．８分  流速０．９ｍＬ／分）を意味し、「一晩塩基性法」は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ  ５０℃を用いた、９５：５  Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）および水勾配（１６分  流速０．８ｍＬ／分）を意味する。
【０１６４】
分取キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ分取ＳＦＣシステムを一波長ＵＶ検出またはＰＤＡ検出器とともに使用して行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、ＩＣ、ＡＹ、ＡＤ、ＯＤ、ＯＪ、Ｃ２を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを用いて溶出する。改質剤（０．１％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ）が必要に応じて使用される。
【０１６５】
分析的キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣシステムを可変波長ＵＶ検出またはＰＤＡ検出器とともに用いて行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＡＹ、ＡＤ、ＡＳ、ＣＣＬ４を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを使用して溶出する。改質剤（０．１％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ）が必要に応じて使用される。
【０１６６】
セライト（登録商標）は、酸で洗浄した珪藻土シリカから構成される濾過助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ  Ｃｏｒｐ．、デンバー、コロラド州の登録商標である。Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）は、官能基を有するシリカゲルに基づく吸着剤であり、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ  Ｃｏｒｐ．、スウェーデンの登録商標である。
【０１６７】
核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００またはＢｒｕｃｋｅｒ  ＤＰＸ４００またはＶａｒｉａｎ  ＭＲ４００  ４００ＭＨｚ分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−Ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＭｅＯＤはテトラジュウテリオメタノールであり、ＣＤ２Ｃｌ２はジュウテリオジクロロメタンである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側へ１００万分の１（δ）で報告するか、またはＮＭＲ溶媒（例えば、ＣＤＣｌ３中ＣＨＣｌ３）中の残余プロトンシグナルに対して較正する。ＮＭＲデータの略号は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定されたＮＭＲ結合定数を示す。
【０１６８】
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）またはＣＥＭマイクロ波反応器にて行い、一般に高吸光度設定を用いた。
【０１６９】
ポリマーに基づく官能基（酸、塩基、金属キレーターなど）を含有するカートリッジまたはカラムを化合物の後処理の一部として使用できる。酸性反応混合物または生成物を中和または塩基性化するためには、「アミン」カラムまたはカートリッジを使用する。これらには、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓから入手可能なＮＨ２アミノプロピルＳＰＥ−ｅｄ ＳＰＥカートリッジおよびＵｎｉｔｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なジエチルアミノＳＰＥカートリッジを含まれる。
【０１７０】
実施例で使用した一般法：
酸性法（分析）
ＨＰＬＣシステム：  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００系ＳＬ
質量スペクトル検出器：  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０シングル四重極
第２検出器：  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＭＷＤ  ＳＬ
溶離液Ａ：  水中０．１％ギ酸
溶離液Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ
流速：  ０．９ｍｌ／分
カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｃ１８；１．８μ；２．１×５０ｍｍ
カラム温度：  ５０℃
【０１７１】
【表５】
2018529744.tif 000031
【０１７２】
キャピラリ電圧：  ＥＳポジティブでは３０００Ｖ（ＥＳネガティブでは２７００Ｖ）
フラグメンター／ゲイン：  ＥＳポジティブでは１９０（ＥＳネガティブでは１６０）
ゲイン：  １
乾燥ガス流：  １２．０Ｌ／分
ガス温度：  ３４５℃
ネブライザー圧力：  ６０ｐｓｉｇ
スキャン範囲：  １２５〜１０００ａｍｕ
イオン化モード：  エレクトロスプレーポジティブ−ネガティブの切り替え
【０１７３】
塩基性法（分析）
ＨＰＬＣシステム：  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００系ＳＬ
質量スペクトル検出器：  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０シングル四重極
第２検出器：  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＭＷＤ  ＳＬ
溶離液Ａ：  ９５：５  Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）
溶離液Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ
流速：  ０．９ｍｌ／分
カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ
カラム温度：  ５０℃
【０１７４】
【表６】
2018529744.tif 000032
【０１７５】
キャピラリ電圧：  ＥＳポジティブでは３０００Ｖ（ＥＳネガティブでは２７００Ｖ）
フラグメンター／ゲイン：  ＥＳポジティブでは１９０（ＥＳネガティブでは１６０）
ゲイン：  １
乾燥ガス流：  １２．０Ｌ／分
ガス温度：  ３４５℃
ネブライザー圧力：  ６０ｐｓｉｇ
スキャン範囲：  １２５〜１０００ａｍｕ
イオン化モード：  エレクトロスプレーポジティブ−ネガティブの切り替え
【０１７６】
一晩塩基性法（分析）
ＨＰＬＣシステム：  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００系ＳＬ
質量スペクトル検出器：  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０シングル四重極
第２検出器：  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＭＷＤ  ＳＬ
溶離液Ａ：  ９５：５  Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）
溶離液Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ
流速：  ０．８ｍｌ／分
カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ
カラム温度：  ５０℃
【０１７７】
【表７】
2018529744.tif 000033
【０１７８】
キャピラリ電圧：  ＥＳポジティブでは３０００Ｖ（ＥＳネガティブでは２７００Ｖ）
フラグメンター／ゲイン：  ＥＳポジティブでは１９０（ＥＳネガティブでは１６０）
ゲイン：  １
乾燥ガス流：  １２．０Ｌ／分
ガス温度：  ３４５℃
ネブライザー圧力：  ６０ｐｓｉｇ
スキャン範囲：  １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：  エレクトロスプレーポジティブ−ネガティブの切り替え
【０１７９】
略号は下表に挙げる。他の総ての略号はＡＣＳスタイルガイド（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、ワシントンＤＣ、１９８６）に記載の通りである。
【０１８０】
【表８】
2018529744.tif 000034
2018529744.tif 000035
2018529744.tif 000036
【０１８１】
実施例１．  ５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シス−ラセミ化合物）
【化２６】
2018529744.tif 000037
【０１８２】
１ａ）３−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド
【化２７】
2018529744.tif 000038
【０１８３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、３−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸（０．７３０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、３．０８ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（１．７９ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を４時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油４０〜１００％勾配）により精製し、生成物（０．５９１ｇ、６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.07 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.89 (1H, s), 2.71 (1H, dd), 2.60-2.27 (3H, m), 2.27-2.08 (1H, m), 1.97-1.86 (2H, m), 1.86-1.63 (1H, m)。
【０１８４】
１ｂ）トリフルオロメタンスルホン酸３−ジメチルカルバモイル−シクロヘクス−１−エニルエステル
【化２８】
2018529744.tif 000039
【０１８５】
−７８℃で窒素フラッシュ下、乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中、３−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド（０．５９１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．１９１ｍＬ）でゆっくり処置した。２０分後、ＴＨＦ（８ｍＬ）中、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（１．５０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を一晩室温に温めた。この反応物を水で急冷し、濃縮した後、ＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機相を水およびＮａＨＣＯ３水溶液、次いで、ブラインで洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それ以上精製せずに使用した（１．３５ｇ、定量的）。
【０１８６】
１ｃ）５−シクロプロピル−１−［３−（３−ジメチルカルバモイル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化２９】
2018529744.tif 000040
【０１８７】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびトルエン（９ｍＬ）中、トリフルオロメタンスルホン酸３−ジメチルカルバモイル−シクロヘクス−１−エニルエステル（０．７３７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．６００ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、１．６４０ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１４２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分液した。有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。１０〜８０％ＥｔＯＡＣ／石油で溶出するシリカ精製により生成物（０．１６０ｇ、２５％）を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 394 (M + H) +, 1.38 (保持時間), 塩基性法。
【０１８８】
１ｄ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（シスラセミ化合物）
【化３０】
2018529744.tif 000041
【０１８９】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−［３−（３−ジメチルカルバモイル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄ／Ｃ（１６ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下で２時間振盪した。触媒を濾去し、溶液を濃縮した。２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／石油で溶出するシリカカラム、２５ｇにより精製し、トランス異性体（１０ｍｇ）を得た： LC-MS m/z 396 (M + H) +, 1.40 (保持時間), 塩基性法。
シス異性体（８０ｍｇ）：LC-MS m/z 396(M + H) +, 1.39 (保持時間)、塩基性法。
【０１９０】
１ｅ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シス−ラセミ化合物）
【化３１】
2018529744.tif 000042
【０１９１】
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（シスラセミ化合物）（０．０８０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．５１ｍＬ）で処理した。２４時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層をさらなる水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２倍）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して生成物（０．０５８ｇ、７５％）を得た。LC-MS m/z 382(M + H) +, 1.04 (保持時間)、塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.25 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.49-7.42 (2H, m), 7.42-7.31 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.89-2.66 (5H, m), 2.20-2.04 (1H, m), 1.90-1.77 (3H, m), 1.71 (1H, d), 1.67-1.32 (4H, m), 0.89-0.76 (2H, m), 0.60-0.47 (2H, m)。
【０１９２】
実施例２．  ５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シス−ラセミ化合物）
【化３２】
2018529744.tif 000043
【０１９３】
２ａ）  ５−シクロプロピル−１−［３−（３−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化３３】
2018529744.tif 000044
【０１９４】
ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．２１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、シクロへキセノン（０．０４８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２（０．０１５ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、９０℃で１６時間撹拌した。冷却後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油１０〜３０％で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．２１０ｇ、定量的）を得た。LC-MS m/z 339 (M + H)+, 1.36 (保持時間)。
【０１９５】
２ｂ）  １−｛３−［３−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−シクロヘキシル］−フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化３４】
2018529744.tif 000045
【０１９６】
ＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−［３−（３−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルおよびｔ−ブチルカルバゼートの溶液を９０分間撹拌した後、真空下で濃縮乾固した。ＡｃＯＨ中、この残渣の撹拌溶液をＮａＢＨ３ＣＮで処理した。１時間後、この混合物をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油３０％で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、２つの立体異性体を得た：
画分１：（０．０５８ｇ、％）。LC-MS m/z 455 (M + H)+, 1.55 (保持時間)。
画分２：（０．０７６ｇ、％）。LC-MS m/z 455 (M + H)+, 1.49 (保持時間)。
【０１９７】
画分２はその後、続いての誘導体化およびＸ線結晶学により、シス−ジアステレオ異性体のラセミ混合物であることが示された。
【０１９８】
２ｃ）５−シクロプロピル−１−［３−（３−ヒドラジノ−シクロヘキシル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
【化３５】
2018529744.tif 000046
【０１９９】
ＨＣｌ（ジオキサン４Ｍ中、３ｍＬ）中、シス−ラセミ１−｛３−［３−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−シクロヘキシル］−フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０７６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を４時間撹拌した後、真空下で濃縮乾固して生成物（０．０６７ｇ、定量的）を得た。LC-MS m/z 355 (M + H)+, 1.24 (保持時間)。
【０２００】
２ｄ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シス−ラセミ化合物）
【化３６】
2018529744.tif 000047
【０２０１】
エタノール（２ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−［３−（３−ヒドラジノ−シクロヘキシル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−シクロヘキサノン（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この生成物を濾過し、蒸発乾固した。粗材料をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。LC-MS m/z 431(M + H)+, 1.18 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.09 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.46-7.42 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.38-7.34 (2H, m), 4.38-4.27 (1H, m), 2.84-2.74 (1H, m), 2.69 (2H, t), 2.55 (2H, t), 2.38 (1H, q), 2.19-2.08 (3H, m), 2.08-1.95 (3H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.85-1.73 (2H, m), 1.63 (1H, d), 1.58 (1H, d), 0.98-0.89 (2H, m), 0.70-0.61 (2H, m)。
【０２０２】
実施例３．  ５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シス−ラセミ化合物）
【化３７】
2018529744.tif 000048
【０２０３】
３ａ）３−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル
【化３８】
2018529744.tif 000049
【０２０４】
乾燥ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中、３−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸（１．５０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１．３８ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物をＤＢＵ（１．６６ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、この混合物を真空濃縮した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ、水、次いで、ブラインで洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮乾固した。石油中５〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラム、５０ｇ  ＳＮＡＰにより精製し、生成物（２．１１ｇ、８６％）を得た。LC-MS m/z 250 (M + NH4) +, 1.31 (保持時間)。
【０２０５】
３ｂ）３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘクス−２−エンカルボン酸  ベンジルエステル
【化３９】
2018529744.tif 000050
【０２０６】
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、３−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル（２．１１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（５．３５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を−７８℃で窒素フラッシュ下、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１５ｍＬ）でゆっくり処理した。この溶液を冷浴で一晩温めた。少量の水で急冷した後、混合物を濃縮し、その後、Ｅｔ２Ｏと水とで分液した。有機層を水およびＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、次いでブラインで洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それ以上精製せずに使用した（４．０１ｇ、８８％）。
【０２０７】
３ｃ）１−［３−（３−ベンジルオキシカルボニル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化４０】
2018529744.tif 000051
【０２０８】
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中、３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘクス−２−エンカルボン酸ベンジルエステル（２．０５ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．６７ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、４．５４ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３９３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とで分液した。有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油５〜３５％勾配）により精製し、生成物（０．３６５ｇ、３３％）を得た。LC-MS m/z 457 (M + H) +, 1.62 (保持時間)。
【０２０９】
３ｄ）１−［３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−カルボキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化４１】
2018529744.tif 000052
【０２１０】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中、１−［３−（３−ベンジルオキシカルボニル−シクロヘクス−１−エニル）−フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．３６５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄ／Ｃ（０．０４ｇ）で処理し、この混合物を水素雰囲気下で１８時間振盪した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、生成物（０．２７７ｇ、９４％）を得た。LC-MS m/z 369 (M + H) +, 1.09 (保持時間)。
【０２１１】
３ｅ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（シス−ラセミ化合物）
【化４２】
2018529744.tif 000053
【０２１２】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、１−［３−（３−カルボキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０３５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０３６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０１０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０〜５０％で溶出するシリカ精製により生成物（０．０１３ｇ、３１％）を得、ＮＭＲによりシス異性体として同定され、トランス異性体は単離されなかった。LC-MS m/z 436 (M + H) +, 1.51 (保持時間), 塩基性法。
【０２１３】
３ｆ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シス−ラセミ化合物）
【化４３】
2018529744.tif 000054
【０２１４】
ＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０１３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．０７５ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層をさらなる水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０１１ｇ、８７％）を得た。LC-MS m/z 422 (M + H) +, 1.11 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.21 (1H, s), 7.94-7.89 (1H, m), 7.49-7.29 (4H, m), 3.44 (4H, d), 2.83-2.71 (2H, m), 2.15-2.04 (1H, m), 1.89-1.63 (4H, m), 1.63-1.33 (10H, m), 0.92-0.76 (2H, m), 0.62-0.47 (2H, m)。
【０２１５】
実施例４．  １−［３−（３−｛７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボニル｝シクロヘキシル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シス−ラセミ化合物）
【化４４】
2018529744.tif 000055
【０２１６】
４ａ）１−［３−（３−｛７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボニル｝シクロヘキシル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（シス−ラセミ化合物）
【化４５】
2018529744.tif 000056
【０２１７】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、１−［３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−カルボキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０７０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０７２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、７−アザスピロ［４．５］デカン（０．０３２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０〜４５％で溶出するシリカ精製により生成物（０．０２５ｇ、２７％）を得、ＮＭＲによりシス異性体と同定され、トランス異性体は単離されなかった。LC-MS m/z 490 (M + H) +, 1.65 (保持時間)。
【０２１８】
４ｂ）１−［３−（３−｛７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボニル｝シクロヘキシル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シス−ラセミ化合物）
【化４６】
2018529744.tif 000057
【０２１９】
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中、１−［３−（３−｛７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボニル｝シクロヘキシル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０２５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．１２８ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層を水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した、生成物（０．０１７ｇ、７０％）を得た。LC-MS m/z 476(M + H) +, 1.24 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.21 (1H, s), 7.94-7.89 (1H, m), 7.49-7.42 (2H, m), 7.42-7.28 (2H, m), 3.49-3.37 (2H, m), 3.22 (2H, s), 2.87-2.72 (2H, m), 2.15-2.01 (1H, m), 1.90-1.10 (20H, m), 0.90-0.74 (2H, m), 0.62-0.46 (2H, m)。
【０２２０】
実施例５．  ５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シス−ラセミ化合物）
【化４７】
2018529744.tif 000058
【０２２１】
５ａ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキン酸メチルエステル
【化４８】
2018529744.tif 000059
【０２２２】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０５２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−プロピルピペリジン（０．０２１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０〜４０％で溶出するシリカ精製により生成物（０．０３５ｇ、５４％）を得、ＮＭＲにより、シス−シクロヘキシル間を有する２ピペリジンジアステレオ異性体と同定され、トランス異性体は単離されなかった。LC-MS m/z 478 (M + H) +, 1.63/1.64 (保持時間)。
【０２２３】
５ｂ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シス−ラセミ化合物）
【化４９】
2018529744.tif 000060
【０２２４】
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０３５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．１８３ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層をさらなる水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物：２ピペリジンジアステレオ異性体とシス−シクロヘキシル環の混合物（０．０２５ｇ、７４％）を得た。LC-MS m/z 464 (M + H) +, 1.24/1.26 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.24 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.49-7.28 (4H, m), 4.64 (0.6H, s), 4.33 (0.4H, d), 4.10-3.98 (0.4H, m), 3.78 (0.6H, d), 3.13-2.90 (1H, m), 2.76 (2H, m), 2.15-2.01 (1H, m), 1.85-1.10 (18H, m), 1.00-0.72 (5H, m), 0.62-0.46 (2H, m)。
【０２２５】
実施例６．  ５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化５０】
2018529744.tif 000061
【０２２６】
６ａ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化５１】
2018529744.tif 000062
【０２２７】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０４２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルピロリジン（０．０１４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５〜３５％で溶出するシリカ精製により生成物（０．０３１ｇ、６０％）を得、ＮＭＲによりシス−シクロヘキシルジアステレオ異性体と同定され、トランス異性体は単離されなかった。LC-MS m/z 450 (M + H) +, 1.57 (保持時間)。
【０２２８】
６ｂ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ化合物）
【化５２】
2018529744.tif 000063
【０２２９】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０３１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．３４５ｍＬ）で処理した。１８時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層をさらなる水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物：シクロヘキシル環に関するシス−ジアステレオ異性体（０．０１８ｇ、６０％）を得た。LC-MS m/z 436 (M + H) +, 1.20 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.23 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.49-7.30 (4H, m), 3.54 (2H, t), 2.78-2.66 (1H, m), 2.60-2.53 (1H, m), 2.15-1.98 (1H, m), 1.90-1.62 (8H, m), 1.62-1.38 (4H, m), 1.33 (6H, d), 0.89-0.74 (2H, m), 0.61-0.47 (2H, m)。
【０２３０】
実施例７．  １−［３−（３−｛１−アザスピロ［４．５］デカン−１−カルボニル｝シクロヘキシル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シス−ラセミ化合物）
【化５３】
2018529744.tif 000064
【０２３１】
７ａ）１−［３−（３−｛１−アザスピロ［４．５］デカン−１−カルボニル｝シクロヘキシル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化５４】
2018529744.tif 000065
【０２３２】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．１６０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１６５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−アザスピロ［４．５］デカン（０．０９４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０〜５０％で溶出するシリカ精製により生成物（０．０４７ｇ、２２％）を得、ＮＭＲによりシス−シクロヘキシルジアステレオ異性体と同定され、トランス異性体は単離されなかった。LC-MS m/z 490 (M + H) +, 1.68 (保持時間)。
【０２３３】
７ｂ）１−［３−（３−｛１−アザスピロ［４．５］デカン−１−カルボニル｝シクロヘキシル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ化合物）
【化５５】
2018529744.tif 000066
【０２３４】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中、１−［３−（３−｛１−アザスピロ［４．５］デカン−１−カルボニル｝シクロヘキシル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０４７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．２４０ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層をさらなる水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、シクロヘキシル環に関するシス−ジアステレオ異性体である生成物（０．０３９ｇ、８５％）を得た。LC-MS m/z 476 (M + H) +, 1.27 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.23 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.49-7.42 (2H, m), 7.42-7.37 (1H, m), 7.35 (1H, d), 3.54 (2H, t), 2.79-2.66 (1H, m), 2.59 (1H, dd), 2.15-2.02 (1H, m), 1.89-1.67 (8H, m), 1.67-1.33 (7H, m), 1.33-1.15 (5H, m), 1.15-1.01 (2H, m), 0.86-0.74 (2H, m), 0.61-0.47 (2H, m)。
【０２３５】
実施例８．  １−｛３−［３−（２−ブチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ化合物）
【化５６】
2018529744.tif 000067
【０２３６】
８ａ）１−｛３−［３−（２−ブチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化５７】
2018529744.tif 000068
【０２３７】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．２００ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２０６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−ブチルピロリジン（０．１０７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３６ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０〜６０％で溶出するシリカ精製により生成物（０．０８６ｇ、３３％）を得、ＮＭＲによりシス−シクロヘキシルジアステレオ異性体と同定され、トランス異性体は単離されなかった。LC-MS m/z 478 (M + H) +, 1.63 (保持時間)。
【０２３８】
８ｂおよび８ｃ）１−｛３−［３−（２−ブチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ化合物）
【化５８】
2018529744.tif 000069
【０２３９】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、１−｛３−［３−（２−ブチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０８６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．９００ｍＬ）で処理した。３６時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣを用いて精製し、以下のジアステレオ異性体混合物を得、Ｘ線結晶学により立体異性体的に割り付けた（シス−シクロヘキシル、２−ブチルピロリジン−１−カルボニル中心においてＲ、Ｓ、各画分は４つのあり得る異性体をやや異なる割合で含有する）：
画分１（８ｂ）（０．０１８ｇ、２２％）：４つのジアステレオ異性体，LC-MS m/z 464 (M + H) +, 4.92/5.02 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.41-12.15 (1H, m), 7.95-7.89 (1H, m), 7.55-7.31 (4H, m), 3.89 (1H, d), 3.63-3.41 (2H, m), 2.79-2.66 (1H, m), 2.58 (1H, d), 2.15-2.03 (1H, m), 1.89-1.17 (18H, m), 0.96-0.78 (5H, m), 0.60-0.48 (2H, m)。
画分２（８ｃ）（８（０．０１７ｇ、２１％）：４つのジアステレオ異性体、LC-MS m/z 464(M + H) + 4.90/5.00 (保持時間)、塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.42-12.12 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.49-7.31 (4H, m), 3.96-3.83 (1H, m), 3.56-3.43 (2H, m), 2.79-2.65 (1H, m), 2.62-2.54 (1H, m), 2.15-2.03 (1H, m), 1.92-1.71 (7H, m), 1.67-1.15 (11H, m), 0.95-0.74 (5H, m), 0.59-0.47 (2H, m)
【０２４０】
実施例９．  １−［３−（３−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−１−イル｝シクロヘキシル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シス−ラセミ化合物）
【化５９】
2018529744.tif 000070
【０２４１】
９ａ）２−［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｅ）−イリデン］−シクロヘプタノン
【化６０】
2018529744.tif 000071
【０２４２】
シクロヘプタノン（０．５０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ジメチルアセタール（０．５３ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で２４時間撹拌した後、真空下で濃縮乾固した。残渣をトルエンで処理し、再び真空下で濃縮乾固して生成物を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 168 (M + H) +, 1.20 (保持時間)。
【０２４３】
９ｂ）１−［３−（３−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−１−イル｝シクロヘキシル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シス−ラセミ化合物）
【化６１】
2018529744.tif 000072
【０２４４】
エタノール（２ｍＬ）中、２−［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｅ）−イリデン］−シクロヘプタノン（０．０４３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（３−ヒドラジノ−シクロヘキシル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（０．０５０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、５ｍＬ）で希釈し、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、２ｍＬ）で処理し、室温で撹拌した。時間後、この混合物をクエン酸（５％水溶液）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製し、生成物（０．０１８ｇ、３２％）を得た。LC-MS m/z 445(M + H)+, 1.19 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.00 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.51 (1H, t), 7.49-7.38 (3H, m), 4.67-4.52 (1H, m), 3.03-2.95 (1H, m), 2.92 (2H, t), 2.67-2.60 (2H, m), 2.18-2.12 (2H, m), 2.12-1.96 (4H, m), 1.95-1.86 (3H, m), 1.80-1.74 (2H, m), 1.73-1.64 (3H, m), 1.63-1.54 (1H, m), 0.93-0.86 (2H, m), 0.64-0.59 (2H, m)。
【０２４５】
実施例１０．  １−［３−（３−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１−イル｝シクロペンチル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化６２】
2018529744.tif 000073
【０２４６】
１０ａ）２−［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｅ）−イリデン］−シクロヘプタノン
【化６３】
2018529744.tif 000074
【０２４７】
シクロペンタノン（０．５０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ジメチルアセタール（０．７１ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２０時間撹拌した後、真空下で濃縮乾固した。残渣をトルエンで処理し、再び真空下で濃縮乾固して生成物を得、それ以上精製せずに使用した。LC-MS m/z 140 (M + H) +, 0.93 (保持時間)。
【０２４８】
１０ｂ）５−シクロプロピル−１−［３−（３−オキソ−シクロペンチル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化６４】
2018529744.tif 000075
【０２４９】
ジオキサン（１４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．２１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、シクロペンテノン（０．３５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．８９ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２（０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、１００℃で２時間撹拌した。冷却後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油３０〜６０％で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．９８ｇ、定量的）を得た。LC-MS m/z 325 (M + H)+, 1.25 (保持時間)。
【０２５０】
１０ｃ）１−｛３−［３−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−シクロペンチル］−フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化６５】
2018529744.tif 000076
【０２５１】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−［３−（３−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．９８ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルカルバゼート（０．４１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液を９０分間撹拌した後、真空下で濃縮乾固した。ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中、残渣の撹拌溶液をＮａＢＨ３ＣＮ（０．２０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、この  混合物をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油３０％で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物（１．５ｇ、定量的）をジアステレオ異性体の混合物として得た。LC-MS m/z 441 (M + H)+, 1.47 (保持時間)。
【０２５２】
１０ｄ）５−シクロプロピル−１−［３−（３−ヒドラジノ−シクロペンチル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
【化６６】
2018529744.tif 000077
【０２５３】
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２７ｍＬ）中、１−｛３−［３−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−シクロペンチル］−フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．２０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液を５時間撹拌した後、真空下で濃縮乾固し、生成物（１．１０ｇ、定量的）を得た。LC-MS m/z 341 (M + H)+, 1.20 (保持時間)。
【０２５４】
１０ｅ）１−［３−（３−｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１−イル｝シクロペンチル）フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化６７】
2018529744.tif 000078
【０２５５】
エタノール（２ｍＬ）中、２−［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｅ）−イリデン］−シクロペンタノン（０．０３７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（３−ヒドラジノ−シクロペンチル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（０．１００ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（０．０５２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、５ｍＬ）で希釈し、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、２ｍＬ）で処理し、室温で撹拌した。２４時間後、この混合物をクエン酸（５％水溶液）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（３回）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（勾配）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．０２５ｇ、３２％）をシス−およびトランス−ジアステレオ異性体の混合物として得た。LC-MS m/z 403(M + H)+, 1.10 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.99 (1H, s), 7.55-7.45 (3H, m), 7.41-7.37 (1H, m), 7.15 (1H, 2xs), 4.82-4.69 (1H, m), 3.65-3.53 (0.5H, m), 2.84-2.78 (2H, m), 2.65-2.53 (4H, m), 2.49-2.15 (5H, m), 2.12-2.02 (2H, m), 1.91-1.79 (0.5H, m), 0.94-0.86 (2H, m), 0.67-0.59 (2H, m)。
【０２５６】
実施例１１．  ５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［２−（３−メチルブチル）ピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ化合物）
【化６８】
2018529744.tif 000079
【０２５７】
１１ａ）５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［２−（３−メチルブチル）ピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化６９】
2018529744.tif 000080
【０２５８】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０７２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０７４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−（３−メチルブチル）ピロリジン（０．０３９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０〜５０％で溶出するシリカ精製により生成物（０．０３０ｇ、３１％）を得、ＮＭＲによりシス−シクロヘキシルジアステレオ異性体と同定され、トランス異性体は単離されなかった。LC-MS m/z 492 (M + H) +, 1.66 (保持時間), 塩基性法。
【０２５９】
１１ｂ）５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［２−（３−メチルブチル）ピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ化合物）
【化７０】
2018529744.tif 000081
【０２６０】
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［２−（３−メチルブチル）ピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０３０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．１５２ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層をさらなる水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０１７ｇ、５８％）をシスジアステレオ異性体の混合物として得た。LC-MS m/z 478 (M + H) +, 1.25/1.26 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.37-12.10 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.49-7.30 (4H, m), 3.94-3.81 (1H, m), 3.56-3.43 (1H, m), 3.28-3.15 (1H, m), 2.79-2.64 (1H, m), 2.63-2.54 (1H, m), 2.15-2.03 (1H, m), 1.91-1.71 (7H, m), 1.61-1.37 (6H, m), 1.29-0.93 (4H, m), 0.93-0.79 (8H, m), 0.60-0.47 (2H, m)。
【０２６１】
実施例１２．  ５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２−シクロプロピルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ化合物）
【化７１】
2018529744.tif 000082
【０２６２】
１２ａ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２−シクロプロピルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化７２】
2018529744.tif 000083
【０２６３】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０７２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０７４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピルピロリジン（０．０４０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１５〜６０％で溶出するシリカ精製により生成物（０．０２９ｇ、３２％）を得、ＮＭＲによりシス−シクロヘキシルジアステレオ異性体として同定され、トランス異性体は単離されなかった。LC-MS m/z 462 (M + H) +, 1.53 (保持時間), 塩基性法。
【０２６４】
１２ｂ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２−シクロプロピルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ化合物）
【化７３】
2018529744.tif 000084
【０２６５】
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２−シクロプロピルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０２９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．１５７ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層をさらなる水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０１６ｇ、５７％）をシス−ジアステレオ異性体の混合物として得た。LC-MS m/z 448(M + H) +, 1.13 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.39-12.03 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.49-7.30 (4H, m), 3.80-3.71 (0.5H, m), 3.69-3.58 (0.5H, m), 3.58-3.43 (1H, m), 3.43-3.34 (1H, m), 2.80-2.65 (1.5H, m), 2.63-2.55 (0.5H, m), 2.24-2.05 (1H, m), 2.03-1.94 (1H, m), 1.91-1.73 (6H, m), 1.73-1.34 (6H, m), 0.99-0.73 (3H, m), 0.55-0.41 (3H, m), 0.41-0.04 (2H, m)。アミドに近いピークは回転異性体である。
【０２６６】
実施例１３．  １−｛３−［３−（２−シクロブチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ化合物）
【化７４】
2018529744.tif 000085
【０２６７】
１３ａ）１−｛３−［３−（２−シクロブチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化７５】
2018529744.tif 000086
【０２６８】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０７２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０７４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−シクロブチルピロリジン（０．０３４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１５〜５０％で溶出するシリカ精製により生成物（０．０３４ｇ、３７％）を得、ＮＭＲによりシス−シクロヘキシルジアステレオ異性体と同定され、トランス異性体は単離されなかった。LC-MS m/z 476 (M + H) +, 1.59/1.61 (保持時間), 塩基性法。
【０２６９】
１３ｂ）１−｛３−［３−（２−シクロブチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ化合物）
【化７６】
2018529744.tif 000087
【０２７０】
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中、１−｛３−［３−（２−シクロブチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０３４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．１７９ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層をさらなる水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物（０．０２２ｇ、６７％）をシス−ジアステレオ異性体の混合物として得た。LC-MS m/z 462 (M + H) +, 1.17/1.19 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.22 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.50-7.30 (4H, m), 4.11-3.96 (1H, m), 3.59-3.39 (2H, m), 2.83-2.66 (1H, m), 2.66-2.54 (1H, m), 2.46-2.34 (1H, m), 2.17-2.03 (1H, m), 1.90-1.29 (18H, m), 0.91-0.73 (2H, m), 0.60-0.46 (2H, m)。
【０２７１】
実施例１４．  ５−シクロプロピル−１−｛３−［（シス）−３−（６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ）
【化７７】
2018529744.tif 000088
【０２７２】
１４ａ）５−シクロプロピル−１−［３−（３−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化７８】
2018529744.tif 000089
【０２７３】
水（２３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、２−シクロヘキセン−１オン（６５０ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２．５０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）、［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４１ｍＬ、１０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとで分液した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をＢｉｏｔａｇｅ（３０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／石油）により精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（２．１ｇ、９２％）。LC-MS m/z 339 (M + H)+, 1.39 (保持時間)。
【０２７４】
１４ｂ）１−｛３−［３−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−シクロヘキシル］−フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化７９】
2018529744.tif 000090
【０２７５】
メタノール（３１．０ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−［３−（３−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２．１ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（８４０ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸に溶かした。ＮａＣＮＢＨ３（４１０ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＯＨ（１Ｍ）で急冷し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、有機層を真空下で濃縮乾固した。Ｂｉｏｔａｇｅ（２５％ＥｔＯＡｃ／石油、次いで４０％ＥｔＯＡｃ／石油）により精製し、２つのジアステレオ異性体を分離した：
トランスジアステレオ異性体（１．２１ｇ、４３％）。LC-MS m/z 455 (M + H)+, 1.54 (保持時間)。
シスジアステレオ異性体（１．５７ｇ、５６％）。LC-MS m/z 455(M + H)+, 1.51（保持時間）。
【０２７６】
１４ｃ）５−シクロプロピル−１−［３−（３−（シス）−ヒドラジノ−シクロヘキシル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルＨＣｌ
【化８０】
2018529744.tif 000091
【０２７７】
１−｛３−［３−（シス）−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−シクロヘキシル］−フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．５７ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（３５ｍＬ、飽和）中、室温で２時間撹拌した。この反応物を濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た。ＨＣｌ塩（１．２ｇ、１００％）。LC-MS m/z 355 (M + H)+, 1.28 (保持時間)。
【０２７８】
１４ｄ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（シス）−（６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ化合物）
【化８１】
2018529744.tif 000092
【０２７９】
２−メチルシクロペンタノン（０．５０ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６７７μｌ、５．０９ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。この反応物を濃縮し、２−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−５−メチル−シクロペンタノンを得、これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。エタノール（２．０ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−［３−（シス）−（３−ヒドラジノ−シクロヘキシル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルＨＣｌ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−５−メチル−シクロペンタノン（４６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣をＬｉＯＨ（２ｍＬ、１Ｍ、水溶液）およびＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、５ｍＬ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ｐＨをｐＨ４に調整し（クエン酸５％）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固した。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物（１７ｍｇ、１１％）を得た。LC-MS m/z 431 (M + H)+, 1.20 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.92 (1H, s), 7.50-7.43 (2H, m), 7.43-7.35 (2H, m), 7.06 (1H, s), 4.24-4.15 (2H, m), 2.95-2.85 (1H, m), 2.13-2.09 (1H, m), 2.07-1.77 (8H, m), 1.55 (2H, s), 1.23 (3H, dd), 1.01 (2H, s), 0.85-0.77 (2H, m), 0.58-0.45 (2H, m)。
【０２８０】
実施例１５．  ５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化８２】
2018529744.tif 000093
【０２８１】
１５ａ）  ５−シクロプロピル−１−［３−（３−オキソ−シクロペンチル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化８３】
2018529744.tif 000094
【０２８２】
水（１０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、２−シクロペンテノン（２５０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．１２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６３ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間、および室温で１６時間撹拌した。この混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとで分液した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。シリカクロマトグラフィー（３０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／石油）により生成物（０．９８ｇ、１００％）を得た。LC-MS m/z  325 (M + H)+, 1.25 (保持時間)。
【０２８３】
１５ｂ）１−｛３−［３−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−シクロペンチル］−フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化８４】
2018529744.tif 000095
【０２８４】
メタノール（１５．１ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−［３−（３−オキソ−シクロペンチル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（９８０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（４１０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸に溶かした。ＮａＣＮＢＨ３（２００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＯＨ（１Ｍ）で急冷し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固し、生成物（１．５ｇ、１００％）を得た。LC-MS m/z 441 (M + H)+, 1.47 (保持時間)。
【０２８５】
１５ｃ）５−シクロプロピル−１−［３−（３−ヒドラジノ−シクロペンチル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化８５】
2018529744.tif 000096
【０２８６】
１−｛３−［３−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−シクロペンチル］−フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を室温で２時間ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（飽和）中で撹拌した。この反応物を真空下で濃縮乾固し、標題化合物を黄色固体として得た。ＨＣｌ塩。（１．１ｇ、１００％）。LC-MS m/z3 41 (M + H) +, 1.20 (保持時間)。
【０２８７】
１５ｄ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化８６】
2018529744.tif 000097
【０２８８】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、２−ジメチルアミノメチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオン[J. Med. Chem., 2011, 54(14), 5070]（３３７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をシスおよびトランス５−シクロプロピル−１−［３−（３−ヒドラジノ−シクロペンチル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を５時間加熱還流した後、室温まで冷却し、濾過した。Ｂｉｏｔａｇｅ（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物（２００ｍｇ、５０％）を得た。LC-MS m/z 445 (M + H)+, 1.39 (保持時間)。
【０２８９】
１５ｅ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化８７】
2018529744.tif 000098
【０２９０】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物をＬｉＯＨ（１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間後、この反応物を水で希釈し、ｐＨをｐＨ４（クエン酸５％）に調整した。この生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物（４６ｍｇ、１００％）を得た。LC-MS m/z 431 (M + H)+, 1.04 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.00 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.60 (0.6H, s), 7.54-7.46 (2.4H, m), 7.44-7.37 (1H, m), 5.08-5.00 (0.4H, m), 5.00-4.91 (0.6H, m), 3.77-3.67 (0.4H, m), 3.43-3.37 (0.6H, m), 3.00-2.95 (2H, m), 2.67-2.59 (0.6H, m), 2.54-2.12 (9H, m), 2.12-2.01 (1H, m), 1.95-1.83 (0.4H, m), 0.94-0.88 (2H, m), 0.66-0.61 (2H, m)。
【０２９１】
実施例１６．  ５−シクロプロピル−１−［３−（３−｛６−プロピル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１−イル｝シクロヘキシル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ）
【化８８】
2018529744.tif 000099
【０２９２】
２−プロピルシクロペンタノン（０．５０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５２６μｌ、３．９６ｍｍｏｌ）およびトルエン（１ｍＬ）の撹拌混合物を１００℃で１６時間加熱した。この反応物を濃縮して２−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−５−プロピル−シクロペンタノンを得、これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。エタノール（２．０ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−［３−（３−ヒドラジノ−シクロヘキシル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルＨＣｌ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−５−プロピル−シクロペンタノン（４６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１６時間７０℃に加熱した。この反応物を濃縮し、残渣をＬｉＯＨ（２ｍＬ、１Ｍ、水溶液）およびＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、５ｍＬ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、ｐＨをｐＨ４に調整した（クエン酸５％）。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物（６５ｍｇ、５３％）を得た。LC-MS m/z 459 (M + H)+, 1.25 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.99 (1H, d), 7.54-7.37 (4H, m), 7.27 (1H, s), 4.32 (1H, s), 3.25 (1H, s), 2.99-2.88 (1H, m), 2.79-2.62 (2H, m), 2.61-2.50 (1H, m), 2.33-2.24 (1H, m), 2.17 (2H, t), 2.13-1.93 (5H, m), 1.80-1.50 (4H, m), 1.48-1.36 (2H, m), 0.98 (3H, q), 0.92-0.86 (2H, m), 0.66-0.58 (2H, m)。
【０２９３】
実施例１７．  １−｛３−３−［２−ブチルピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化８９】
2018529744.tif 000100
【０２９４】
１７ａ）３−（２−ブチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキサノン
【化９０】
2018529744.tif 000101
【０２９５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、３−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸（０．７５０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．０１ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、２−ブチルピロリジン（０．８６３ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を４時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮乾固、次いでシリカカラム精製（ＥｔＯＡｃ／石油５〜５０％勾配）により生成物（０．９３９ｇ、７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.13-4.04 (0.7H, m), 3.88-3.72 (0.3H, m), 3.59-3.39 (2H, m), 2.91-2.84 (1H, m), 2.78-2.61 (1H, m), 2.46-2.30 (3H, m), 2.26-2.05 (1H, m), 2.05-1.67 (7H, m), 1.56-1.12 (6H, m), 0.98-0.84 (3H, m)。
【０２９６】
１７ｂ）トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（２−ブチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘクス−１−エニルエステル（アルケン異性体の混合物）
【化９１】
2018529744.tif 000102
【０２９７】
窒素下、−７８℃で、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、３−（２−ブチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキサノン（０．９３９ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロ−メタンスルホンアミド（１．５４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（４．３０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、４．３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この溶液を冷浴で１８時間かけて温めた。この反応混合物を少量の水で急冷し、濃縮した後、Ｅｔ２Ｏと水とで分液した。有機層を水、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固して粗生成物（１．６２ｇ、定量的）を得、精製せずに使用した。
【０２９８】
１７ｃ）１−｛３−［３−（２−ブチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘクス−１−エニル］−フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（アルケン異性体の混合物）
【化９２】
2018529744.tif 000103
【０２９９】
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）およびトルエン（２１ｍＬ）中、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（２−ブチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘクス−１−エニルエステル（１．６２ｇ、推定４．２４ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、３．２６ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８８ｇ、０．１６０ｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油１０〜４０％勾配）により精製し、生成物（０．５８８ｇ、３４％）を得た。LC-MS m/z 476 (M + H) +, 1.65 (保持時間), 塩基性法。
【０３００】
１７ｄ）１−｛３−［３−（２−ブチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化９３】
2018529744.tif 000104
【０３０１】
エタノール（５０ｍＬ）中、１−｛３−［３−（２−ブチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘクス−１−エニル］−フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．５８８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄ／Ｃ（１０％、０．０６０ｇ）で処理し、この混合物を水素雰囲気下で４時間振盪した。触媒を濾去し、溶液を濃縮乾固した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油１５〜４０％勾配）により精製した。２バッチのシス生成物が回収されたが、残留する出発材料を除去するためにさらなる反応が必要とされた。６時間の水素化として、両バッチにこのプロセスを繰り返した。シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油２０〜４０％勾配）により精製し、立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ精製用の材料を得た：
バッチ１：単一の立体異性体（２９ｍｇ）。LC-MS m/z 478 (M + H) +, 7.61 (保持時間), 一晩塩基性法。
バッチ２：２つの立体異性体（非ラセミ化合物）の混合物（６０ｍｇ）。LC-MS m/z 478 (M + H) +, 7.52 (53%)および7.60 (47%) (保持時間), 一晩塩基性法。
バッチ３：単一の立体異性体（２８ｍｇ）。LC-MS m/z 478 (M + H) +, 7.53 (保持時間), 一晩塩基性法。
【０３０２】
１７ｅ）１−｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−ブチルピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化９４】
2018529744.tif 000105
【０３０３】
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中、１−｛３−［３−（２−ブチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（バッチ１）（０．０２９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．１５２ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物を濃縮乾固した後、ＥｔＯＡｃと水とで分液し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固し、生成物（０．０２６ｇ、９２％）を得た。LC-MS m/z 464 (M + H) +, 1.25 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.23 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.49-7.42 (2H, m), 7.42-7.37 (1H, m), 7.35 (1H, d), 3.95-3.83 (1H, m), 3.56-3.41 (1H, m), 3.41-3.33 (0.5H, m), 3.27-3.17 (0.5H, m), 2.77-2.65 (1H, m), 2.62-2.54 (1H, m), 2.15-2.02 (1H, m), 1.91-1.70 (7H, m), 1.65-1.18 (11H, m), 0.94-0.79 (5H, m), 0.60-0.45 (2H, m)。
【０３０４】
１７ｆ）１−｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（２Ｒ）−２−ブチルピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
および
１７ｇ）１−｛３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−ブチルピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中、１−｛３−［３−（２−ブチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（バッチ２）（０．０６０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．３１４ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物を濃縮乾固した後、ＥｔＯＡｃと水とで分液し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した（５３ｍｇ）。その後、２つの立体異性体をキラル分取ＨＰＬＣにより分離した：
【０３０５】
１−｛３−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（２Ｒ）−２−ブチルピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化９５】
2018529744.tif 000106
白色固体（１７ｍｇ、２８％）。LC-MS m/z 464 (M + H) +, 1.25 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.43-12.09 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.49-7.42 (2H, m), 7.42-7.32 (2H, m), 4.06-3.84 (1H, m), 1H under 水 ピーク, 3.36-3.17 (1H, m), 2.80-2.69 (1H, m), 2.62-2.55 (1H, m), 2.16-2.05 (1H, m), 2.05-1.65 (7H, m), 1.65-1.15 (11H, m), 0.97-0.72 (5H, m), 0.59-0.46 (2H, m)。
【０３０６】
１−｛３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−ブチルピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化９６】
2018529744.tif 000107
白色固体（１９ｍｇ、３２％）。LC-MS m/z 464 (M + H) +, 1.24 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.47-12.06 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.49-7.42 (2H, m), 7.42-7.37 (1H, m), 7.37-7.31 (1H, m), 3.95-3.82 (1H, m), 1H 水ピークの下, 3.40-3.17 (1H, m), 2.77-2.65 (1H, m), 2.62-2.54 (1H, m), 2.16-2.03 (1H, m), 1.94-1.70 (7H, m), 1.70-0.99 (11H, m), 0.95-0.69 (5H, m), 0.59-0.46 (2H, m)。
【０３０７】
１７ｈ）１−｛３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−ブチルピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル］フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化９７】
2018529744.tif 000108
【０３０８】
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中、１−｛３−［３−（２−ブチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（バッチ３）（０．０２８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．１４７ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物を濃縮乾固した後、ＥｔＯＡｃと水とで分液し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、生成物（０．０２４ｇ、８８％）を得た。LC-MS m/z 462 (M - H), 1.23 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.26 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.49-7.42 (2H, m), 7.42-7.30 (2H, m), 3.97-3.83 (1H, m), 3.54-3.43 (1H, m), 3.29-3.16 (1H, m), 2.74 (1H, d), 2.62-2.53 (1H, m), 2.16-2.04 (1H, m), 2.04-1.67 (7H, m), 1.63-1.16 (11H, m), 0.95-0.77 (5H, m), 0.56-0.45 (2H, m)。
【０３０９】
実施例１８．  ５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（２Ｓ）−２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ＡＴ３０５２４／ＧＳＫ３２３６２５３Ａ実施例７２〜７３
【化９８】
2018529744.tif 000109
【０３１０】
１８ａ）（Ｓ）−１−ベンジル−２−エトキシメチル−ピロリジン
【化９９】
2018529744.tif 000110
【０３１１】
窒素フラッシュ下、０℃で、乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−プロリノール（２．０２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（０．４６５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、臭化エチル（１．５０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１８時間撹拌した。この混合物をＥｔ２Ｏと水とで分液し、水相をさらなるＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、粗生成物（２．５ｇ、定量的）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.46-7.13 (5H, m), 4.16 (1H, d), 3.73-3.26 (5H, m), 3.08-2.88 (1H, m), 2.78 (1H, s), 2.41-2.12 (1H, m), 2.12-1.84 (1H, m), 1.84-1.48 (3H, m), 1.22 (3H, t)。
【０３１２】
１８ｂ）（Ｓ）−２−エトキシメチル−ピロリジン塩酸塩
【化１００】
2018529744.tif 000111
【０３１３】
エタノール（１２５ｍＬ）中、（Ｓ）−１−ベンジル−２−エトキシメチル−ピロリジン（２．５０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄ／Ｃ（１０％、０．２０ｇ）で処理し、この混合物を水素雰囲気下で４時間振盪した。触媒を濾去し、濾液をＥｔ２Ｏ中ＨＣｌ（２Ｍ、６ｍＬ）で処理した後、この混合物を濃縮乾固し、生成物をＨＣｌ塩として得た（１．８４ｇ、９７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.45 (1H, s), 8.76 (1H, s), 3.79-3.22 (5H, m), 3.22-2.92 (2H, m), 2.11-1.70 (3H, m), 1.70-1.46 (1H, m), 1.15 (3H, t)。
【０３１４】
１８ｃ）３−（（Ｓ）−２−エトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキサノン
【化１０１】
2018529744.tif 000112
【０３１５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、３−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸（０．０．７５４ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．０２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−エトキシメチル−ピロリジン．ＨＣｌ（０．０．８７９ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を４時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮乾固、次いでシリカカラム精製（ＥｔＯＡｃ／石油５〜１００％勾配）により生成物（１．３９ｇ、定量的）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 4.17-3.96 (1H, m), 3.53-3.35 (4H, m), 3.30-3.17 (2H, m), 3.17-2.91 (1H, m), 2.87 (1H, s), 2.48-2.08 (4H, m), 2.08-1.56 (8H, m), 1.15-1.03 (3H, m)。
【０３１６】
１８ｄ）トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（（Ｓ）−２−エトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘクス−１−エニルエステル
【化１０２】
2018529744.tif 000113
【０３１７】
窒素下、−７８℃で、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、３−（（Ｓ）−２−エトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキサノン（０．４０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（０．６５４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（２．０７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．０７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。２時間後、さらなるＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（０．２８４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＭＤＳ（１．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。この反応混合物を少量の水で急冷し、室温まで温め、濃縮した後、Ｅｔ２Ｏと水とで分液した。有機層を水、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、粗生成物（０．５４４ｇ、８９％）を得、精製せずに使用した。
【０３１８】
１８ｅ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（（Ｓ）−２−エトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘクス−１−エニル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化１０３】
2018529744.tif 000114
【０３１９】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）中、トリフルオロメタンスルホン酸３−（（Ｓ）−２−エトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘクス−１−エニルエステル（０．５４４ｇ、推定１．４１ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．５４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、水溶液Ｎａ２ＣＯ３（３Ｍ、１．４１ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８２ｇ、０．０７ｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下で２時間加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分液し、有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油５０〜１００％勾配）により精製し、生成物（０．２５９ｇ、３７％）を得た。LC-MS m/z 492 (M + H) +, 1.56 (保持時間), 塩基性法。
【０３２０】
１８ｆ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（（Ｓ）−２−エトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化１０４】
2018529744.tif 000115
【０３２１】
エタノール（２０ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（（Ｓ）−２−エトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘクス−１−エニル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２５９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄ／Ｃ（１０％、０．０３０ｇ）で処理し、この混合物を水素雰囲気下で４時間振盪した。触媒を濾去し、溶液を濃縮乾固した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油２０〜９０％勾配）により精製し、２つのシスシクロヘキシルジアステレオ異性体の混合物（０．１４１ｇ、５４％）を単離した。LC-MS m/z 494 (M + H)+, 1.56 (保持時間), 塩基性法。
【０３２２】
１８ｇおよび１８ｈ）５−シクロプロピル−１−（３−｛３−［（２Ｓ）−２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］シクロヘキシル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（分割されたシスジアステレオ異性体）
【化１０５】
2018529744.tif 000116
【０３２３】
ＥｔＯＨ（４．３ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（（Ｓ）−２−エトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１４１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１．４３ｍＬ）で処理した。７２時間後、この混合物を濃縮乾固した後、ＥｔＯＡｃと水とで分液し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。２つのシスジアステレオ異性体をキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、２つの単一のジアステレオマー生成物を得た：
１８ｇ）シス立体異性体１（０．０２５ｇ、１９％）。LC-MS m/z 466(M + H)+, 1.42(保持時間), 酸性。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.08 (1H, s), 7.44-7.34 (4H, m), 3.57-3.44 (6H, m), 3.38 (1H, s), 2.75-2.57 (2H, m), 2.08-1.67 (11H, m), 1.51 (2H, d), 1.18 (3H, s), 1.01-0.91 (2H, m), 0.71-0.66 (2H, m)。
１８ｈ）シス立体異性体２（０．０２８ｇ、２１％）。LC-MS m/z 466 (M + H)+, 1.44 (保持時間), 酸性法。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.10 (1H, s), 7.46-7.32 (4H, m), 3.60-3.49 (4H, m), 2.99 (3H, s), 2.65 (2H, d), 2.09-1.85 (10H, m), 1.71-1.59 (1H, m), 1.52 (2H, d), 1.19 (3H, t), 0.97-0.89 (2H, m), 0.70-0.63 (2H, m)。
【０３２４】
実施例１９．  １−（５’−（アゼパン−１−カルボニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１０６】
2018529744.tif 000117
【０３２５】
１９ａ）３−（アゼパン−１−カルボニル）シクロヘキサノン
【化１０７】
2018529744.tif 000118
【０３２６】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中、３−オキソシクロヘキサンカルボン酸（１ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．６７ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を室温で１０分間撹拌した。アゼパン（０．６９８ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（３．０７ｍＬ、１７．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。それを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡＣ／ヘキサン（３：７）で溶出することにより精製した。望ましい画分を濃縮し、標題化合物（８００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、収率５０．９％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 3H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 14.4, 11.2 Hz, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 5H), 1.63 - 1.49 (m, 4H)。
【０３２７】
１９ｂ）トリフルオロメタンスルホン酸３−（アゼパン−１−カルボニル）シクロヘクス−１−エン−１−イル
【化１０８】
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【０３２８】
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、３−（アゼパン−１−カルボニル）シクロヘキサノン（８００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（１５３５ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＮａＨＭＤＳ（７８８ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、この反応混合物を室温まで温め、１９時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で急冷し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、トリフルオロメタンスルホン酸３−（アゼパン−１−カルボニル）シクロヘクス−１−エン−１−イル（８００ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ、収率４０．６％）を粗材料として得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に送った。LC-MS m/z 355.91 (M+H)+, 2.761分(保持時間)
【０３２９】
１９ｃ）１−（５’−（アゼパン−１−カルボニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１０９】
2018529744.tif 000120
【０３３０】
室温で、エタノール（４．５ｍＬ）およびトルエン（１３．５ｍＬ）中、トリフルオロメタンスルホン酸３−（アゼパン−１−カルボニル）シクロヘクス−１−エン−１−イル（８００ｍｇ、２．２５１ｍｍｏｌ）および５−シクロプロピル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８６１ｍｇ、２．２５１ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（２．２５１ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流下で２時間加熱した。それを水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３、次いでブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡＣ／ヘキサン（３：７）で溶出することにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（４００ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ、収率３７．３％）を得た。LC-MS m/z 462.28 (M+H)+, 2.81分 (保持時間)。
【０３３１】
１９ｄ）１−（５’−（アゼパン−１−カルボニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１１０】
2018529744.tif 000121
【０３３２】
エタノール（５ｍＬ）中、１−（５’−（アゼパン−１−カルボニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．２１８ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、０℃に冷却した。それを１Ｎ  ＨＣｌで中和した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、１：９比のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出することにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（３３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率３３．９％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 433.9 (M+H)+, 3.005分 (保持時間)。
【０３３３】
実施例２０．  １−（３−（３−（アゼパン−１−カルボニル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  Ａ１  Ｔｉｎｄｙ／ＧＶＫ実施例１
【化１１１】
2018529744.tif 000122
【０３３４】
２０ａ）１−（３−（３−（アゼパン−１−カルボニル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１１２】
2018529744.tif 000123
【０３３５】
エタノール（４０ｍＬ）中、１−（５’−（アゼパン−１−カルボニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム／炭素（４０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下、２５℃で６時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィーで、３：７比のＥｔＯＡＣ：ヘキサンで溶出することにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、収率６１．９％）を得た。LC-MS m/z 464.0 (M+H)+, 4.131分 (保持時間)。
【０３３６】
２０ｂ）１−（３−（３−（アゼパン−１−カルボニル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１１３】
2018529744.tif 000124
【０３３７】
エタノール（５ｍＬ）中、１−（３−（３−（アゼパン−１−カルボニル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．４３１ｍＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、０℃に冷却した。それを１Ｎ  ＨＣｌで中和した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィーで、１：９比のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出することにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１７０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 436.25 (M+H)+, 2.35分 (保持時間)。
【０３３８】
実施例２１．  １−（３−（３−（シクロヘキシル（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１１４】
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【０３３９】
２１ａ）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−３−オキソシクロヘキサンカルボキサミド
【化１１５】
2018529744.tif 000126
【０３４０】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中、３−オキソシクロヘキサンカルボン酸（１ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．６７ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を加えた。それを３０分間撹拌した後、Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（０．７９６ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（１．２２９ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌した。それをＮａＨＣＯ３溶液で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）で溶出することにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（８００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、収率４７．９％）を透明な液体として得た。この材料をそれ以上精製せずに次の工程に送った。
【０３４１】
２１ｂ）トリフルオロメタンスルホン酸３−（シクロヘキシル（メチル）カルバモイル）シクロヘクス−１−エン−１−イル
【化１１６】
2018529744.tif 000127
【０３４２】
−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−３−オキソシクロヘキサンカルボキサミド（８００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１２０４ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（６１８ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。それを氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（８００ｍｇ、２．１６６ｍｍｏｌ、収率６４．２％）をガム状の粗物質として得た。LC-MS m/z 369.97 (M+H)+, 2.70分 (保持時間)。
【０３４３】
２１ｃ）１−（５’−（シクロヘキシル（メチル）カルバモイル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１１７】
2018529744.tif 000128
【０３４４】
エタノール（１ｍＬ）およびトルエン（３．００ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸３−（シクロヘキシル（メチル）カルバモイル）シクロヘクス−１−エン−１−イル（７７３ｍｇ、２．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（１．３０８ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴンで２０分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、水で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（６：４）で溶出することにより精製し、標題化合物（３００ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、収率３８．１％）をガムとして得た。LC-MS m/z 476.27 (M+H)+, 4.07分 (保持時間)。
【０３４５】
２１ｄ）１−（３−（３−（シクロヘキシル（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１１８】
2018529744.tif 000129
【０３４６】
エタノール（５ｍＬ）中、１−（５’−（シクロヘキシル（メチル）カルバモイル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（６７．１ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、２５℃で８時間撹拌した。それをセライト（登録商標）パッドで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）で溶出することにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、収率５９．５％）を無色の液体として得た。 LC-MS m/z 478.12 (M+H)+, 3.02分 (保持時間)。
【０３４７】
２１ｅ）１−（３−（３−（シクロヘキシル（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１１９】
2018529744.tif 000130
【０３４８】
エタノール（５ｍＬ）中、１−（３−（３−（シクロヘキシル（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ（０．４１９ｍＬ、０．８３７ｍｍｏｌ）を加えた。それを５時間撹拌した後、濃縮した。残渣を氷水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０．５：９．５）で溶出することにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（５６ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、収率２９．２％）を灰白色固体として得た。LC-MS m/z 450.26 (M+H)+, 2.53分 (保持時間)。
【０３４９】
実施例２２．  ５−シクロプロピル−１−（３−（３−（メチル（２−プロピルシクロヘキシル）カルバモイル）シクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１２０】
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【０３５０】
２２ａ）Ｎ−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２−プロピルシクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１２１】
2018529744.tif 000132
【０３５１】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中、３−オキソシクロヘキサンカルボン酸（５５０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４７１ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。次に、Ｎ−メチル−２−プロピルシクロヘキサンアミン（６０１ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（１．６８９ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）で溶出することにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（４００ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ、収率３７．０％）を透明な液体として得た。この材料をそれ以上精製せずに次の工程に送った。
【０３５２】
２２ｂ）トリフルオロメタンスルホン酸３−（メチル（２−プロピルシクロヘキシル）カルバモイル）シクロヘクス−１−エン−１−イル
【化１２２】
2018529744.tif 000133
【０３５３】
−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、Ｎ−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２−プロピルシクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド（４００ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（５１１ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（０．７１６ｍＬ、１．４３２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１．２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、収率２０４％）を褐色ガム状物質として得た。この粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に送った。LC-MS m/z 412.05 (M+H)+, 3.110分 (保持時間)。
【０３５４】
２２ｃ）５−シクロプロピル−１−（５’−（メチル（２−プロピルシクロヘキシル）カルバモイル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１２３】
2018529744.tif 000134
【０３５５】
エタノール（１ｍＬ）およびトルエン（３．００ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸３−（メチル（２−プロピルシクロヘキシル）カルバモイル）シクロヘクス−１−エン−１−イル（１９４ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（０．３９２ｍＬ、１．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴンで２０分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２．６７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で３時間撹拌した(The reaction mixture and stirred at 100°C for 3 h.)。それを室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（６：４）で溶出することにより精製し、標題化合物（２５０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、収率８３％）をガム状物質として得た。LC-MS m/z 518.4 (M+H)+, 4.55分 (保持時間)。
【０３５６】
２２ｄ）５−シクロプロピル−１−（３−（３−（メチル（２−プロピルシクロヘキシル）カルバモイル）シクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１２４】
2018529744.tif 000135
【０３５７】
エタノール（５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（５’−（メチル（２−プロピルシクロヘキシル）カルバモイル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、パラジウム（５１．４ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、２５℃で８時間撹拌した。この反応物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮して粗生成物を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）で溶出することにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１１０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、収率３５．０％）を無色のガム状の液体として得た。LC-MS m/z 520.48 (M+H)+, 4.57分 (保持時間)。
【０３５８】
２２ｅ）５−シクロプロピル−１−（３−（３−（メチル（２−プロピルシクロヘキシル）カルバモイル）シクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１２５】
2018529744.tif 000136
【０３５９】
エタノール（５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−（３−（メチル（２−プロピルシクロヘキシル）カルバモイル）シクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１１０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ（０．２１２ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）を加えた。それを５時間撹拌した後、濃縮した。残渣を氷水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０．５：９．５）で溶出することにより精製した。溶出した画分を濃縮し、標題化合物（５６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率５０．３％）を灰白色固体として得た。LC-MS m/z 492.31 (M+H)+, 2.88分 and 2.92分 (保持時間)。
【０３６０】
実施例２３．  ５−シクロプロピル−１−（３−（ｔ−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（トランスラセミ）
【化１２６】
2018529744.tif 000137
【０３６１】
２３ａ）５−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチルシクロペンタノン
【化１２７】
2018529744.tif 000138
【０３６２】
トルエン（１ｍＬ）中、２，２−ジメチルシクロペンタノン（２００ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．２３９ｍＬ、１．７８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で２２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して標題化合物５−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチルシクロペンタノン（２８８．８ｍｇ、１．７２７ｍｍｏｌ、収率９７％）を得、これをそれ以上精製せずに次へ送った。LC-MS m/z 167.9 (M+H)+, 0.69分 (保持時間)。
【０３６３】
２３ｂ）５−シクロプロピル−１−（３−（３−オキソシクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１２８】
2018529744.tif 000139
【０３６４】
１，４−ジオキサン（１３．２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２（０．０６４ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、およびシクロヘクス−２−エノン（０．２５２ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．７２９ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９５℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物５−シクロプロピル−１−（３−（３−オキソシクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．０２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、収率１１１％）を得、これをそれ以上精製せずに次に送った。LC-MS m/z 353.3 (M+H)+, 1.02分 (保持時間)。
【０３６５】
２３ｃ）１−（３−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（トランスラセミ化合物）
【化１２９】
2018529744.tif 000140
【０３６６】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−（３−オキソシクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．０６９２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２０８ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７７２ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。この反応混合物にヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００５ｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で６８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、シスラセミ（３４８．３ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、収率２４．５０％）およびトランスラセミ（６９０ｍｇ、１．４７３ｍｍｏｌ、収率４８．５％）生成物を得た。LC-MSシスラセミ化合物: m/z 469.5 (M+H)+, 1.05分 (保持時間); トランスラセミ化合物: m/z 469.6 (M+H)+, 1.14分 (保持時間)。
【０３６７】
２３ｄ）５−シクロプロピル−１−（３−（−３−ヒドラジニルシクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル塩酸塩（トランスラセミ化合物）
【化１３０】
2018529744.tif 000141
【０３６８】
ジクロロメタン（８ｍＬ）中、１−（３−（−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（トランスラセミ化合物、６９０ｍｇ、１．４７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（１．１０４ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６．５時間撹拌した。この反応混合物にジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、０．５００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を周囲温度でさらに１．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して標題化合物５−シクロプロピル−１−（３−（−３−ヒドラジニルシクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル塩酸塩（トランスラセミ化合物、６１５．１ｍｇ、１．５１９ｍｍｏｌ、収率１０３％）を得、これをそれ以上精製せずに次に送った。LC-MS m/z 369.1(M+H)+, 0.80分(保持時間)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.60 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 0.92 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 1.40 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.67 - 1.89 (m, 4 H) 1.90 - 2.23 (m, 5 H) 2.98 - 3.12 (m, 1 H) 3.44 (br. s., 1 H) 3.68 (s, 4 H) 4.34 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 7.36 - 7.59 (m, 4 H) 8.02 (s, 1 H)。
【０３６９】
２３ｅ）５−シクロプロピル−１−（３−（−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（トランスラセミ化合物）
【化１３１】
2018529744.tif 000142
【０３７０】
酢酸（１．５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−（−３−ヒドラジニルシクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル塩酸塩（トランスラセミ化合物、４０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチルシクロペンタノン（１８．１６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で３．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して余分な溶媒を除去した。この粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、中性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物、５−シクロプロピル−１−（３−（−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（トランスラセミ化合物、２５．７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率５０．１％）を得た。LC-MS m/z 473.3 (M+H)+, 1.34分 (保持時間)。
【０３７１】
２３ｆ）５−シクロプロピル−１−（３−（−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（トランスラセミ化合物）
【化１３２】
2018529744.tif 000143
【０３７２】
メタノール（０．５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−（−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（トランスラセミ化合物、２５．７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．１６３ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて８０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（約１ｍＬ）で中和し、濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物５−シクロプロピル−１−（３−（−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（トランスラセミ化合物、２１．４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。LC-MS m/z 445.4 (M+H)+, 1.09分 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.58 - 0.72 (m, 2 H) 0.84 - 0.99 (m, 2 H) 1.17 (s, 3 H) 1.24 (s, 3 H) 1.76 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 1.93 - 2.12 (m, 5 H) 2.19 (br. s., 1 H) 2.30 - 2.37 (m, 2 H) 2.41 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 2.56 - 2.63 (m, 2 H) 3.59 (br. s., 1 H) 4.33 (br. s., 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.44 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 7.56 (s, 3 H) 8.00 (s, 1 H)。
【０３７３】
実施例２４．  ５−シクロプロピル−１−（３−（−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ化合物）
【化１３３】
2018529744.tif 000144
【０３７４】
２４ａ）５−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチルシクロペンタノン
【化１３４】
2018529744.tif 000145
【０３７５】
トルエン（１ｍＬ）中、２，２−ジメチルシクロペンタノン（２００ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．２３９ｍＬ、１．７８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で２２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して標題化合物５−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチルシクロペンタノン（２８８．８ｍｇ、１．７２７ｍｍｏｌ、収率９７％）を得、これをそれ以上精製せずに次に送った。LC-MS m/z 167.9 (M+H)+, 0.69分 (保持時間)。
【０３７６】
２４ｂ）５−シクロプロピル−１−（３−（３−オキソシクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１３５】
2018529744.tif 000146
【０３７７】
１，４−ジオキサン（１３．２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２（０．０６４ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、およびシクロヘクス−２−エノン（０．２５２ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．７２９ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９５℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物５−シクロプロピル−１−（３−（３−オキソシクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．０２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、収率１１１％）を得、これをそれ以上精製せずに次に送った。 LC-MS m/z 353.3 (M+H)+, 1.02分 (保持時間)。
【０３７８】
２４ｃ）１−（３−（−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（シスラセミ化合物）
【化１３６】
2018529744.tif 000147
【０３７９】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−（３−オキソシクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．０６９２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２０８ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７７２ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。この反応混合物に、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００５ｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）を得た。この反応混合物を周囲温度で６８時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、シスラセミ（３４８．３ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、収率２４．５０％）およびトランスラセミ（６９０ｍｇ、１．４７３ｍｍｏｌ、収率４８．５％）生成物を得た。LC-MSシスラセミ化合物： m/z 469.5 (M+H)+, 1.05分 (保持時間); トランスラセミ化合物: m/z 469.6 (M+H)+, 1.14分 (保持時間)。
【０３８０】
２４ｄ）５−シクロプロピル−１−（３−（−３−ヒドラジニルシクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル塩酸塩（シスラセミ化合物）
【化１３７】
2018529744.tif 000148
【０３８１】
ジクロロメタン（８ｍＬ）中、１−（３−（−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（シスラセミ化合物、３４８．３ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（０．５５７ｍＬ、２．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６．５時間撹拌した。この反応混合物にジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、０．２５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を周囲温度でさらに５．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して標題化合物５−シクロプロピル−１−（３−（−３−ヒドラジニルシクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル塩酸塩（シスラセミ化合物、２３９．７ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得、これをそれ以上精製せずに次に送った。LC-MS m/z 369.1(M+H)+, 0.81分(保持時間)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.73 (d, J=15.56 Hz, 2 H) 0.84 - 1.10 (m, 2 H) 1.16 - 1.59 (m, 5 H) 1.78 - 2.15 (m, 3 H) 2.32 - 2.91 (m, 2 H) 3.61 - 4.01 (m, 2 H) 4.35 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 6.61 (br. s., 7 H) 7.32 - 7.55 (m, 3 H) 8.15 - 8.34 (m, 1 H)。
【０３８２】
２４ｅ）５−シクロプロピル−１−（３−（−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（シスラセミ化合物）
【化１３８】
2018529744.tif 000149
【０３８３】
酢酸（１．５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−（−３−ヒドラジニルシクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル塩酸塩（シスラセミ化合物、８０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチルシクロペンタノン（３６．３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で３．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して余分な溶媒を除去した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、中性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物、５−シクロプロピル−１−（３−（−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（シスラセミ化合物、３８．１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率３７．１％）を得た。LC-MS m/z 473.4 (M+H)+, 1.29分 (保持時間)。
【０３８４】
２４ｆ）５−シクロプロピル−１−（３−（−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ化合物）
【化１３９】
2018529744.tif 000150
【０３８５】
メタノール（０．５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−（−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（シスラセミ化合物、３８．１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．２４２ｍＬ、０．４８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて８０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（約１ｍＬ）で中和し、濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物５−シクロプロピル−１−（３−（−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ化合物、３５．８０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。LC-MS m/z 445.4 (M+H)+, 1.08分 (保持時間)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.62 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 0.90 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 1.44 (d, J=5.77 Hz, 6 H) 1.54 - 1.80 (m, 2 H) 1.92 - 2.13 (m, 5 H) 2.13 - 2.28 (m, 2 H) 2.38 - 2.45 (m, 2 H) 2.60 - 2.70 (m, 2 H) 2.98 (br. s., 1 H) 4.39 (t, J=11.42 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.38 - 7.55 (m, 4 H) 8.00 (s, 1 H)。
【０３８６】
実施例２５．  ５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１４０】
2018529744.tif 000151
【０３８７】
２５ａ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化１４１】
2018529744.tif 000152
【０３８８】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、１−［３−（３−カルボキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０３０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０３１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、３−メチルピロリジン（０．０１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０〜６５％で溶出するシリカ精製により生成物（０．０１０ｇ、２８％）を得、ＮＭＲ  によりシス−シクロヘキシルジアステレオ異性体と同定され、トランス異性体は単離されなかった。LC-MS m/z 436 (M + H) +, 1.48 (保持時間)。
【０３８９】
２５ｂ）５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（シスラセミ）
【化１４２】
2018529744.tif 000153
【０３９０】
ＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−｛３−［３−（３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０１０ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．０５７ｍＬ）で処理した。６０時間後、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機層をさらなる水で抽出した後、廃棄した。合わせた水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して生成物（０．００９ｇ、９３％）：シクロヘキシル環に関するシス−ジアステレオ異性体を得た。LC-MS m/z 422 (M + H) +, 1.09 (保持時間), 塩基性法。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.39-12.10 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.49-7.42 (2H, m), 7.37 (2H, dd), 3.74-3.54 (2H, m), 3.24-3.07 (1H, m), 3.07-2.95 (1H, m), 2.81-2.71 (1H, m), 2.63-2.55 (1H, m), 2.31-2.00 (3H, m), 1.91-1.70 (4H, m), 1.66-1.30 (5H, m), 1.08-0.89 (3H, m), 0.89-0.74 (2H, m), 0.60-0.46 (2H, m)。
【０３９１】
実施例２６．  １−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１４３】
2018529744.tif 000154
【０３９２】
２６ａ）３−（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４４】
2018529744.tif 000155
【０３９３】
１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６００ｍｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３５ｍｇ、１．７３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９３９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を秤量した。１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、次いで水（３ｍＬ）を加え、次に、フラスコを窒素でフラッシュした。テトラキス（８３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を密閉し、２２時間８０℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、１００％Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（６０８．２ｍｇ、収率８１％）を得た。LC-MS m/z 519.1 (M+H)+, 1.22分 (保持時間)。
【０３９４】
２６ｂ）３−（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４５】
2018529744.tif 000156
【０３９５】
３−（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６０．４ｍｇ、１．０８１ｍｍｏｌ）を秤量し、エタノール（２５ｍＬ）に溶かした。この反応物を窒素でフラッシュした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素でフラッシュした後、水素でフラッシュし、水素風船下で１８時間撹拌した。出発材料がこの反応物になお存在していた。この反応物を窒素でフラッシュし、濾過した。反応物を窒素でフラッシュし、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素、次いで水素でフラッシュし、水素風船下で４時間撹拌した。この反応物を窒素でフラッシュした後、濾過した。得られた溶液を真空濃縮し、標題化合物（４５６．８ｍｇ、収率８１％）を得た。LC-MS m/z 521.2 (M+H)+, 1.17分 (保持時間)。
【０３９６】
２６ｃ）１−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸カルボン酸塩
【化１４６】
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【０３９７】
メタノール（１．２５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．６２５ｍＬ）の混合物中、３−（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４．７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（６５ｍｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）および水（０．２５０ｍＬ）を加えた。この反応物を５０℃で１７時間加熱した。この反応物を濃縮した。残渣にアセトニトリル（５ｍＬ）を加えた後、この反応物をギ酸（８８％）でｐＨ＝３まで酸性化した。反応物を濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、酸性条件下（ギ酸）、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（３３．９ｍｇ、４８％）を得た。LC-MS m/z 493.2 (M+H)+, 1.01分 (保持時間)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.37 (br. s., 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 4H), 4.00 - 3.80 (m, 5H), 2.77 (br. s., 2H), 2.60 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.23 (br. s., 1H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.40 (br. s., 10H), 1.36 - 1.19 (m, 2H)。
【０３９８】
実施例２７．  １−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１４７】
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【０３９９】
２７ａ）３−（３−（５−シクロプロピル−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４８】
2018529744.tif 000159
【０４００】
１−（３−ブロモフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．０１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０２９ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を秤量した。１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）、次いで水（５．００ｍＬ）を加えた。このフラスコを窒素でフラッシュし、テトラキス（０．１７４ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を密閉し、２日間８０℃に加熱した。この反応物を減圧下で濃縮した。化合物を、１００％Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（８１８．０ｍｇ、収率６２．０％）を得た。LC-MS m/z 438.0 (M+H)+, 1.45分 (保持時間)。
【０４０１】
２７ｂ）３−（３−（５−シクロプロピル−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４９】
2018529744.tif 000160
【０４０２】
３−（３−（５−シクロプロピル−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２９．９ｍｇ、１．６６８ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶かした。このフラスコを窒素でフラッシュし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１７８ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコを窒素でフラッシュし、水素でフラッシュし、水素風船下で撹拌した。この反応物を１９時間撹拌した後、反応物を窒素でフラッシュし、濾過した。このフラスコを窒素でフラッシュし、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、．４７０ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコを水素でフラッシュし、水素風船下で撹拌した。３時間後、反応物を窒素でフラッシュし、濾過した。この溶液を濃縮し、標題化合物（５２８．５ｍｇ、収率７２．１％）を得た。LC-MS m/z 440.2 (M+H)+, 1.38分 (保持時間)。
【０４０３】
２７ｃ）１−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１５０】
2018529744.tif 000161
【０４０４】
メタノール（１．２５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．６２５ｍＬ）の混合物中、３−（３−（５−シクロプロピル−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２．７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（７５ｍｇ、１．７８７ｍｍｏｌ）および水（０．２５０ｍＬ）を加えた。この反応物を５０℃で１７時間撹拌した後、濃縮した。残渣にアセトニトリル（５ｍＬ）を加えた後、反応物をギ酸（８８％）でｐＨ＝３まで酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸）で精製し、標題化合物（４０．１ｍｇ、５８．９％）を得た。LC-MS m/z 412.3 (M+H)+, 1.13分 (保持時間)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.39 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.95 (d, J=12.3 Hz, 2H), 2.75 (d, J=11.0 Hz, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.94 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.71 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 10H), 0.83 (d, J=8.3 Hz, 2H), 0.51 (d, J=5.0 Hz, 2H)。
【０４０５】
実施例２８．  １−（３−（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、塩酸塩
【化１５１】
2018529744.tif 000162
【０４０６】
２８ａ）５−シクロプロピル−１−（３−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル、塩酸塩
【化１５２】
2018529744.tif 000163
【０４０７】
３−（３−（５−シクロプロピル−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５２．８ｍｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶かした。１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．５８ｍＬ、１０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した後、この反応物を真空濃縮し、標題化合物（３８３．０ｍｇ、収率９９％）を得た。LC-MS m/z 340.1 (M+H)+, 0.83分 (保持時間)。
【０４０８】
２８ｂ）１−（３−（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１５３】
2018529744.tif 000164
【０４０９】
５−シクロプロピル−１−（３−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル、塩酸塩（８９．７ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（６ｍＬ）に溶かした。ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５分間撹拌した後、シクロヘキサンカルバルデヒド（０．０３４ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５２ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１６時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を、相分離器を通して乾燥させ、濃縮した。化合物を、１００％Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（７７．８ｍｇ、収率７４．８％）を得た。LC-MS m/z 436.3 (M+H)+, 1.01分 (保持時間)。
【０４１０】
２８ｃ）１−（３−（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、塩酸塩
【化１５４】
2018529744.tif 000165
【０４１１】
メタノール（１．２５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．６２５ｍＬ）の混合物中、１−（３−（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（７７．８ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（９３ｍｇ、２．２１６ｍｍｏｌ）および水（０．２５０ｍＬ）を加えた。この反応物を５０℃で１５時間撹拌した後、濃縮した。この残渣にアセトニトリル（５ｍＬ）を加えた後、この反応物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、酸性条件下（０．１％ＴＦＡ）、逆相ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を濃縮した後、再びアセトニトリルに取り、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加え、濃縮し（ＴＦＡとＨＣｌの３倍交換を行った）、標題化合物（６１．２ｍｇ、収率７７％）を得た。LC-MS m/z 408.2 (M+H)+, 0.84分 (保持時間)。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.75 (br. s., 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49-7.57 (m, 3H), 7.40 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=11.8, 4.3 Hz, 1H), 3.45-3.59 (m, 3H), 3.28-3.38 (m, 1H), 3.18 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.91 (br. s., 3H), 2.09-2.18 (m, 1H), 1.75-2.06 (m, 6H), 1.61-1.72 (m, 4H), 1.08-1.22 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 2H), 0.52 (d, J=5.3 Hz, 2H)。
【０４１２】
実施例２９．  ５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−フェネチルピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、塩酸塩
【化１５５】
2018529744.tif 000166
【０４１３】
２９ａ）５−シクロプロピル−１−（３−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル、塩酸塩
【化１５６】
2018529744.tif 000167
【０４１４】
３−（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０．１ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶かした。１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１６時間撹拌した後、真空濃縮し、標題化合物（３６１．７ｍｇ、収率１０８％）を得た。LC-MS m/z 421.2 (M+H)+, 0.75分 (保持時間)。
【０４１５】
２９ｂ）５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−フェネチルピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１５７】
2018529744.tif 000168
【０４１６】
５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル、塩酸塩（６２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍＬ）に溶かした。ＴＥＡ（．０５ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５分間撹拌した。次に、２−フェニルアセトアルデヒド（．０２ｍＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９９ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２１時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（飽和、５ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を相分離器に通し、濃縮した。化合物を１００％Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、溶媒を１００％ＤＣＭ〜２０％（９０％ＭｅＯＨ／１０％ＮＨ４ＯＨ）／８０％ＤＣＭに切り替えた。所望の画分を濃縮し、標題化合物（３７．７ｍｇ、収率５３．０％）を得た。LC-MS m/z 525.3 (M+H)+, 0.93分 (保持時間)。
【０４１７】
２９ｃ）５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−フェネチルピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、塩酸塩
【化１５８】
2018529744.tif 000169
【０４１８】
メタノール（１．２５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．６２５ｍＬ）の混合物中、５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−フェネチルピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３７．７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３５ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）および水（０．２５０ｍＬ）を加えた。この反応物を５０℃で１４時間撹拌した後に濃縮した。この残渣にＡＣＮ（５ｍＬ）を加えた後、反応物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、酸性条件下（０．１％ＴＦＡ）、逆相ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を濃縮した後、アセトニトリルに溶かし、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加え、濃縮し（ＴＦＡとＨＣｌの３倍交換を行った）、標題化合物（２２．６ｍｇ、収率５９．０％）を得た。LC-MS m/z 497.2 (M+H)+, 0.76分 (保持時間)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.84 (br. s., 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.22-7.41 (m, 7H), 3.96 (d, J=4.3 Hz, 3H), 3.66-3.75 (m, 4H), 3.59 (d, J=11.0 Hz, 2H), 3.49 (dd, J=11.3, 4.0 Hz, 3H), 3.08-3.19 (m, 3H), 2.95 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 1.95 (br. s., 2H), 1.73-1.83 (m, 1H)。
【０４１９】
実施例３０．  ５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１５９】
2018529744.tif 000170
【０４２０】
３０ａ）５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１６０】
2018529744.tif 000171
【０４２１】
５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル、塩酸塩（７５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）に溶かした。ＴＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、塩化ベンゼンスルホニル（０．０２５ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２日間撹拌した後、濃縮した。化合物を、１００％Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（５３．７ｍｇ、収率５８．４％）を得た。LC-MS m/z 561.2 (M+H)+, 1.11分 (保持時間)。
【０４２２】
３０ｂ）５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１６１】
2018529744.tif 000172
【０４２３】
メタノール（１．２５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．６２５ｍＬ）の混合物中、５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５３．７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４０．２ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）および水（０．２５０ｍＬ）を加えた。この反応物を５０℃で１７時間撹拌した後、濃縮した。残渣にアセトニトリル（５ｍＬ）を加えた後、反応物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（３３．０ｍｇ、６４．７％）を得た。LC-MS m/z 533.1(M+H)+, 0.91分 (保持時間)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.67 - 11.99 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 3H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.57 (d, J=11.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.35 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J=3.3 Hz, 3H), 3.65 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.25 (m, 3H), 2.15 (d, J=5.8 Hz, 1H), 1.75 (br. s., 1H), 1.68 - 1.27 (m, 4H), 1.23 (dd, J=5.4, 8.7 Hz, 1H)。
【０４２４】
実施例３１．  １−（３−（１−（２−シクロヘキシルアセチル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１６２】
2018529744.tif 000173
【０４２５】
３１ａ）１−（３−（１−（２−シクロヘキシルアセチル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１６３】
2018529744.tif 000174
【０４２６】
５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル、塩酸塩（７５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）に溶かした。２−シクロヘキシル酢酸（２５．１ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（０．０６９ｍＬ、０．４９２ｍｍｏｌ）、その後、ＥｔＯＡｃ中、プロピルホスホン酸無水物５０重量％溶液（０．１４７ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２日間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（飽和、０．５ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、クエン酸（飽和、５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。化合物を１００％Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへと流すシリカで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（５３．７ｍｇ、収率６０．１％）を得た。LC-MS m/z 545.4 (M+H)+, 1.15分 (保持時間)。
【０４２７】
３１ｂ）１−（３−（１−（２−シクロヘキシルアセチル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１６４】
2018529744.tif 000175
【０４２８】
メタノール（１．２５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．６２５ｍＬ）の混合物中、１−（３−（１−（２−シクロヘキシルアセチル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５３．７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４１．４ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）および水（０．２５０ｍＬ）を加えた。この反応物を５０℃で１５時間撹拌した後、濃縮した。残渣にアセトニトリル（５ｍＬ）を加えた後、この反応物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（３６．３ｍｇ、７１．３％）を得た。LC-MS m/z 517.3(M+H)+, 1.02分 (保持時間)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.98 (br. s., 1H), 7.55-7.64 (m, 1H), 7.33-7.48 (m, 4H), 4.25-4.50 (m, 2H), 3.85-3.98 (m, 5H), 3.80 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.01 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.62 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.21 (br. s., 3H), 1.66 (d, J=13.3 Hz, 10H), 1.34 (d, J=6.3 Hz, 2H), 1.06-1.19 (m, 2H), 0.90-0.98 (m, 2H)。
【０４２９】
実施例３２．  ５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−ピバロイルピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１６５】
2018529744.tif 000176
【０４３０】
３２ａ）５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−ピバロイルピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１６６】
2018529744.tif 000177
【０４３１】
５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル、塩酸塩（７５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）に溶かした。ＴＥＡ（０．０６９ｍＬ、０．４９２ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、塩化ピバロイル（０．０２２ｍＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２日間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（０．５ｍＬ）で急冷し、その後、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、クエン酸（飽和、５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。化合物を１００％Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへと流すシリカで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（５８．２ｍｇ、収率７０．３％）を得た。LC-MS m/z 505.4 (M+H)+, 1.05分 (保持時間)。
【０４３２】
３２ｂ）５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−ピバロイルピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１６７】
2018529744.tif 000178
【０４３３】
メタノール（１．２５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．６２５ｍＬ）の混合物中、５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−ピバロイルピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５８．２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４８．４ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）および水（０．２５０ｍＬ）を加えた。この反応物を５０℃で１５時間撹拌した後、濃縮した。残渣にアセトニトリル（５ｍＬ）を加えた後、この反応物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（２６．１ｍｇ、４７．５％）を得た。LC-MS m/z 477.2(M+H)+, 0.90分 (保持時間)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.98 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.37 (br. s., 1H), 4.19-4.35 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.82 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.60 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.12-2.25 (m, 1H), 1.68-1.81 (m, 3H), 1.28-1.37 (m, 3H), 1.21 (s, 9H)。
【０４３４】
実施例３３．  １−（３−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１６８】
2018529744.tif 000179
【０４３５】
３３ａ）５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−ピバロイルピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸）エチル
【化１６９】
2018529744.tif 000180
【０４３６】
５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル、塩酸塩（７５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）に溶かした。安息香酸（２０．０４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６９ｍＬ、０．４９２ｍｍｏｌ）、次いで、ＥｔＯＡｃ中、プロピルホスホン酸無水物５０重量％溶液（０．１４７ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２日間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（０．５ｍＬ）で急冷し、その後、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、クエン酸（飽和、５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。化合物を１００％Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへと流すシリカで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（５３．３ｍｇ、収率６１．９％）を得た。LC-MS m/z 525.3 (M+H)+, 1.03分 (保持時間)。
【０４３７】
３３ｂ）１−（３−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１７０】
2018529744.tif 000181
【０４３８】
メタノール（１．２５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．６２５ｍＬ）の混合物中、１−（３−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５３．３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４２．６ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）および水（０．２５０ｍＬ）を加えた。この反応物を５０℃で１５時間撹拌した後、濃縮した。残渣にアセトニトリル（５ｍＬ）を加えた後、この反応物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（２９．２ｍｇ、５７．９％）を得た。LC-MS m/z 497.2 (M+H)+, 0.89分 (保持時間)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 7.98 (br. s., 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.42 (br. s., 9H), 3.95 (s, 3H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 2.76 (br. s., 2H), 2.21 (br. s., 1H), 1.82 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.72 - 1.43 (m, 3H), 1.26 (br. s., 3H), 0.90 - 0.80 (m, 1H)。
【０４３９】
実施例３４．  ５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１７１】
2018529744.tif 000182
【０４４０】
３４ａ）５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１７２】
2018529744.tif 000183
【０４４１】
５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル、塩酸塩（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１．５ｍＬ）に溶かした。ＴＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素でフラッシュした後、トリホスゲン（１０．７１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、（Ｒ）−２−プロピルピペリジン（１５．３１ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１８時間撹拌した後、２１時間４５℃に加熱した。この反応物を濃縮し、１００％Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２２．５ｍｇ、収率３５．８％）を得た。LC-MS m/z 574.4 (M+H)+, 1.21分 (保持時間)。
【０４４２】
３４ｂ）５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１７３】
2018529744.tif 000184
【０４４３】
メタノール（１．２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．６２５ｍＬ）の混合物中、５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（１−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２２．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１６．４６ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）および水（０．２５０ｍＬ）を加えた。この反応物を５０℃で１７時間撹拌した後、濃縮した。残渣にアセトニトリル（５ｍＬ）を加えた後、この反応物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１３．３ｍｇ、６２．２％）を得た。LC-MS m/z 546.4 (M+H)+, 1.06分 (保持時間)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.98 (s, 1H), 7.60 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.32-7.48 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (br. s., 1H), 3.29-3.56 (m, 3H), 2.87-2.98 (m, 1H), 2.57-2.80 (m, 3H), 2.11-2.24 (m, 1H), 1.46-1.81 (m, 11H), 1.16-1.36 (m, 8H)。
【０４４４】
実施例３５．  １−（３−（３−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１７４】
2018529744.tif 000185
【０４４５】
３５ａ）（Ｅ）−３−（２−シクロヘキシルビニル）ピリジン
【化１７５】
2018529744.tif 000186
【０４４６】
（Ｅ）−（２−シクロヘキシルビニル）ボロン酸（３．０５ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（１．８０ｍｌ、１８．３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２．０５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を秤量した。１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）、次いで水（３０．０ｍｌ）を加え、その後、このフラスコを窒素でフラッシュした。テトラキス（２．２５ｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を密閉し、２１時間８０℃に加熱した。この反応物を真空濃縮した。残渣を再びＤＣＭ（２５０ｍＬ）に取り、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、化合物を、１００％Ｈｅｘ〜４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサンへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（３．３５６８ｇ、収率９８％）を得た。LC-MS m/z 188.1 (M+H)+, 0.61分 (保持時間)。
【０４４７】
３５ｂ）３−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン
【化１７６】
2018529744.tif 000187
【０４４８】
（Ｅ）−３−（２−シクロヘキシルビニル）ピリジン（３．２５ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍｌ）に溶かし、ＡｃＯＨ（１．１ｍｌ、１９．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、Ｒｈ触媒（５％）を用い、８０バール、１００℃、１ｍＬ／分で２４時間、連続ループでＨキューブに流した。得られた溶液を濃縮した後、残渣を再びＤＣＭに取り、飽和ＮａＨＣＯ３で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、  真空濃縮し、標題化合物（３．２３９３ｇ、収率９６％）を得た。LC-MS m/z 196.0 (M+H)+, 0.68分 (保持時間)。
【０４４９】
３５ｃ）１−（３−（３−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１７７】
2018529744.tif 000188
【０４５０】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（４３９．２ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）、３−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン（２１５ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６０．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（８５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ３ＰＯ４（３４８ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を２１時間９５℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、さらなるＰｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（８５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３日間加熱した。この反応物を濃縮し、１００％Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２３６．１ｍｇ、収率４１．９％）を得た。LC-MS m/z 517.5 (M+H)+, 1.31分 (保持時間)。
【０４５１】
３５ｄ）１−（３−（３−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１７８】
2018529744.tif 000189
【０４５２】
メタノール（２．０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０００ｍＬ）の混合物中、１−（３−（３−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２３６．１ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１９２ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）および水（０．４００ｍＬ）を加えた。この反応物を５０℃で１７時間加熱した。この反応物を濃縮した。残渣にアセトニトリル（５ｍＬ）を加えた後、この反応物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶かし、酸性条件下（０．１％ＴＦＡ）、逆相ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を濃縮し、生じた固体を水に取り、一晩凍結乾燥させ、標題化合物（２２５．３ｍｇ、収率９８％）を得た。LC-MS m/z 503.4 (M+H)+, 1.18分 (保持時間)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.05-7.13 (m, 2H), 6.96 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.54 (t, J=11.8 Hz, 2H), 2.62-2.73 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 2H), 2.16-2.26 (m, 1H), 1.80 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.57-1.73 (m, 6H), 1.52 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.11-1.40 (m, 11H), 0.79-0.93 (m, 2H)。
【０４５３】
実施例３６ｃ．  １−（３−（（Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
および
実施例３６ｄ．  １−（３−（（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１７９】
2018529744.tif 000190
【０４５４】
３６ａ）１−（３−（（Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
および
３６ｂ）１−（３−（（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１８０】
2018529744.tif 000191
【０４５５】
１−（３−（３−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１８１．９ｍｇ）を、キラルパックＩＢ、２０×２５０ｍｍ、５ｕカラムおよび補助溶媒として３０％エタノールとともにＳＦＣシステムを用い、流速５０ｇ／分および背圧１００バールで、その鏡像異性体へと分離した。所望の画分を濃縮し、２つの異性体を得た。化合物３６ａ、４０．０ｍｇ、LC-MS m/z 517.4(M+H)+, 1.29分 (保持時間))および化合物３６ｂ、３８．７ｍｇ, LC-MS m/z 517.4 (M+H)+, 1.30分 (保持時間)。各鏡像異性体の絶対配置をＶＣＤ分析により確認した。
【０４５６】
３６ｃ）１−（３−（（Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１８１】
2018529744.tif 000192
【０４５７】
メタノール（２．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０００ｍＬ）の混合物中、１−（３−（（Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３２．７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２６．６ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）および水（０．４００ｍＬ）を加えた。この反応物を５０℃で２０時間撹拌した後、濃縮した。残渣にアセトニトリル（５ｍＬ）を加えた後、この反応物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（３１．９ｍｇ、１００％）を得た。LC-MS m/z 503.4 (M+H)+, 1.15分 (保持時間)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 6.94 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.55 (t, J=8.9 Hz, 2H), 2.59-2.70 (m, 1H), 2.31-2.48 (m, 2H), 2.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.67 (t, J=12.3 Hz, 7H), 1.50 (br. s., 3H), 1.11-1.39 (m, 11H)。
【０４５８】
３６ｄ）１−（３−（（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１８２】
2018529744.tif 000193
【０４５９】
メタノール（２．０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０００ｍＬ）の混合物中、１−（３−（（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３１．４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２５．５ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）および水（０．４００ｍＬ）を加えた。この反応物を５０℃で２０時間撹拌した後、濃縮した。残渣にアセトニトリル（５ｍＬ）を加えた後、この反応物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化した。この反応物を濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（２６．４ｍｇ、８６％）を得た。LC-MS m/z 503.4 (M+H)+, 1.16分 (保持時間)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 6.97 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.54 (t, J=13.2 Hz, 2H), 2.68 (br. s., 1H), 2.32-2.47 (m, 2H), 2.15-2.24 (m, 1H), 1.79 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.57-1.73 (m, 7H), 1.52 (d, J=10.0 Hz, 2H), 1.34-1.40 (m, 1H), 1.10-1.31 (m, 11H)。
【０４６０】
実施例３７．  １−（３−（（１，３−シス）−３−（６−ブチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１８３】
2018529744.tif 000194
【０４６１】
３７ａ）２−ブチル−５−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロペンタノン
【化１８４】
2018529744.tif 000195
【０４６２】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（１８６ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、周囲温度で２−ブチルシクロペンタノン（１５０ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）に滴下した。この反応混合物を周囲温度、窒素下で１時間、次いで１１０℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物を一晩冷蔵庫で保存した。粗生成物を次へ送った。LC-MS m/z 196.1 (M+H)+, 0.91分 (保持時間)。
【０４６３】
３７ｂ）１−（３−（（１，３−シス）−３−（６−ブチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１８５】
2018529744.tif 000196
【０４６４】
酢酸（１．５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−（（１，３−シス）−３−ヒドラジニルシクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル塩酸塩（６０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブチル−５−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロペンタノン（２８．９ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流下で３時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、８６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏへと流す直線勾配を用いて２０ｍＬ／分で溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣＳで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（３２．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率４３．８％）を得た。LC-MS m/z 501.2 (M+H)+, 1.54分 (保持時間)。
【０４６５】
３７ｃ）１−（３−（（１，３−シス）−３−（６−ブチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１８６】
2018529744.tif 000197
【０４６６】
メタノール（０．５ｍＬ）中、１−（３−（（１，３−シス）−３−（６−ブチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３２．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．１９５ｍＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて８０℃で３０分間加熱した。この反応溶液を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて８０℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳはさらなる加水分解の証拠を示したが、この反応は不完全であった。この反応混合物に２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．１ｍＬ）を加えた。反応溶液を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて８０℃で３０分間加熱した。反応溶液を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳは反応がほぼ完全であることを示した。この反応混合物を周囲温度で２３．５時間撹拌した。ＬＣＭＳはメチルエステルがなお残留していたことを示した。この反応溶液を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて１００℃で１５分間加熱した。この反応混合物を濃縮し、粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かした。それを酸性条件下（改質剤として０．１％ＴＦＡ）、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（８．８９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率２９．０％）を得た。LC-MS m/z 473.3 (M+H)+, 1.22分 (保持時間) 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 0.62 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 0.85 - 0.97 (m, 5 H) 1.26 - 1.47 (m, 4 H) 1.55 - 2.37 (m, 13 H) 2.58 - 2.82 (m, 4 H) 2.97 (t, J=11.67 Hz, 1 H) 4.49 (t, J=11.42 Hz, 1 H) 7.40 - 7.57 (m, 5 H) 8.00 (s, 1 H)。
【０４６７】
実施例３８．  １−（３−（（１，３−トランス）−３−（６−ブチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１８７】
2018529744.tif 000198
【０４６８】
３８ａ）１−（３−（（１，３−トランス）−３−（６−ブチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１８８】
2018529744.tif 000199
【０４６９】
酢酸（１．５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドラジニルシクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル塩酸塩（８０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブチル−５−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロペンタノン（３８．６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流下で２．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした。粗生成物を、３５分で５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへと流す勾配を用いて２０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いたシリカカートリッジ（１２ｇ）で精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（７５．２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。LC-MS m/z 501.2 (M+H)+, 1.48分 (保持時間)。
【０４７０】
３８ｂ）１−（３−（（１，３−トランス）−３−（６−ブチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１８９】
2018529744.tif 000200
【０４７１】
メタノール（０．５ｍＬ）中、１−（３−（（１，３−トランス）−３−（６−ブチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（７５．２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．４５１ｍＬ、０．９０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて８０℃で３０分間加熱した。冷却後、この反応ＬＣＭＳはメチルエステルおよびカルボン酸加水分解生成物の証拠を示した。この反応溶液を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳはメチルエステル残留の若干の証拠を示した。この反応溶液を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳは良好な変換を示した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、１５分で４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）へと流す直線勾配を用いて２０ｍＬ／分でＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにて精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（３８．５１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率５４．２％）を得た。LC-MS m/z 473.3 (M+H)+, 1.25分 (保持時間) 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 0.63 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 0.82 - 0.97 (m, 5 H) 1.12 - 1.35 (m, 4 H) 1.37 - 1.68 (m, 2 H) 1.75 (m, J=8.30 Hz, 2 H) 1.91 - 2.15 (m, 5 H) 2.19 - 2.42 (m, 3 H) 2.48 - 2.62 (m, 1 H) 2.68 (m, J=8.40, 8.40 Hz, 2 H) 3.14 (m, J=7.80 Hz, 1 H) 3.48 - 3.56 (m, 1 H) 4.40 (br. s., 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.43 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 3 H) 8.01 (s, 1 H)。
【０４７２】
実施例３９．  １−（３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１９０】
2018529744.tif 000201
【０４７３】
３９ａ）４−（ジエトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化１９１】
2018529744.tif 000202
【０４７４】
ｔｅｒｔ−ブタノール（５００ｍＬ）中、ヨードメタン（１６６ｇ、１１７０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でゆっくり、水（５００ｍＬ）中、ＮａＨＣＯ３（９８ｇ、１１７０ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（１２．４５ｇ、７８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７６ｇ、１１７０ｍｍｏｌ）およびナトリウム（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オレート（３０．９ｇ、１５６ｍｍｏｌ）に加えた。次に、３，３−ジエトキシプロプ−１−イン（５０ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物４−（ジエトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４６ｇ、２３６ｍｍｏｌ、収率６０．５％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。LC-MS m/z 186.1(M+H)+, 1.46分 (保持時間)。
【０４７５】
３９ｂ）１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド
【化１９２】
2018529744.tif 000203
【０４７６】
水（２００ｍＬ）中、４−（ジエトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４６ｇ、２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１００ｍＬ、６４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を蒸発させ、真空下で乾燥させ、標題化合物、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド（２６ｇ、２３４ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色固体として得た。LC-MS m/z 112.2(M+H)+, 0.51分 (保持時間)。
【０４７７】
３９ｃ）３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９３】
2018529744.tif 000204
【０４７８】
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２．４ｇ、２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１０．８０ｇ、２７０ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃、Ｎ２下で１０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド（２５ｇ、２２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）により精製し、標題化合物３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｇ、１８４ｍｍｏｌ、収率８２％）を油状物として得た。LC-MS m/z 210.1(M+H)+, 1.73分 (保持時間)。
【０４７９】
３９ｄ）２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９４】
2018529744.tif 000205
【０４８０】
ジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）中、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１２６ｇ、５７３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１６．０６ｇ、４０１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温、Ｎ２下で１時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中、３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、さらに１時間５０℃に加熱した。次に、２００ｍＬの酢酸エチルおよび２５０ｍＬの水を加えた。水層を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（３６ｇ、１４４ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。LC-MS m/z 224.1 (M+H)+, 1.69分 (保持時間)。
【０４８１】
３９ｅ）２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化１９５】
2018529744.tif 000206
【０４８２】
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中、２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２００ｍＬ、２５９６ｍｍｏｌ）を窒素下、室温でゆっくり加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。それを濃縮した。残渣に１００ｍＬの酢酸エチルおよび１００ｍＬの水を加えた。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（２４ｇ、１３４ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 168.1 (M+H)+, 1.16分 (保持時間)。
【０４８３】
３９ｆ）３−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル
【化１９６】
2018529744.tif 000207
【０４８４】
テトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中、２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（２４ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（３０．３ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、３−メトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（６７．３ｇ、４３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）に再溶解させた。次に、それを１Ｍ  ＫＨＳＯ４（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物３−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル（２０ｇ、８５ｍｍｏｌ、収率５９．３％）を油状物として得た。LC-MS m/z 224.1 (M+H)+, 1.39分 (保持時間)。
【０４８５】
３９ｇ）１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１９７】
2018529744.tif 000208
【０４８６】
アセトニトリル（１００ｍＬ）中、３−（ジメチルアミノ）−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）アクリル酸メチル（１０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、室温で、塩酸（３−ブロモフェニル）ヒドラジン（９．６４ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、２００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、標題化合物１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。LC-MS m/z 204.1(M+H)+, 1.81分 (保持時間)。
【０４８７】
３９ｈ）５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１９８】
2018529744.tif 000209
【０４８８】
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（６．８３ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１３．２６ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３０分間アルゴンで脱気した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２．８４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。それを室温まで冷却した後、それをセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、標題化合物５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１５ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ、収率６７．１％）を白色固体として得た。LC-MS m/z 450.1(M+H)+, 1.69分 (保持時間)。
【０４８９】
３９ｉ）５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（３−オキソシクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化１９９】
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【０４９０】
１，４−ジオキサン（１３．２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１．５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２（０．０８２ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、およびシクロヘクス−２−エノン（０．３２１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．９３１ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９５℃で９０分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、６５．５分で０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへと流す勾配を用いて３５ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いたシリカカートリッジ（２４ｇ）で精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１．１３ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。LC-MS m/z 420.2 (M+H)+, 0.84分 (保持時間)。
【０４９１】
３９ｊ）１−（３−（−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルおよび１−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化２００】
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【０４９２】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（３−オキソシクロヘキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１．１３ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１８５ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６８５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５６ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発材料が残留していたことを示した。この反応混合物を周囲温度で１５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは類似の変換を示した。この反応混合物にヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７８ｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３４２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。ＬＣＳＭはさらなる変化を示したが、出発材料はなお残留していた。この反応混合物を周囲温度で７０時間（終末にわたって）撹拌した。ＬＣＭＳは出発材料の若干の証拠を示した。この反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３４２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０９２ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ（３）は反応がほぼ完了したことを示した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、４０分で０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへと流す勾配を用いて３０ｍＬ／分で溶出するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いたシリカカートリッジ（４０ｇ）で精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物１−（３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（シス）（２６０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、１８．収率０２％）LC-MS m/z 536.3(M+H)+, 0.97分 (保持時間)および１−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（トランス）（７８０ｍｇ、１．４５６ｍｍｏｌ、収率５４．１％）LC-MS m/z 536.3 (M+H)+, 0.92分 (保持時間) を得た。
【０４９３】
３９ｋ）１−（３−（（１，３−シス）−３−ヒドラジニルシクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル塩酸塩
【化２０１】
2018529744.tif 000212
【０４９４】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中、１−（３−（（１，３シス）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２６０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．４００ｍＬ、１．６０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、いくらかの出発材料が残留していたものの良好な変換を示した。この反応混合物にジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、０．５００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を周囲温度でさらに１．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（１１５．９ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、収率５０．６％）をＨＣｌ塩として得た。LC-MS m/z 436.3 (M+H)+, 0.67分 (保持時間)。
【０４９５】
３９ｌ）５−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチルシクロペンタノン
【化２０２】
2018529744.tif 000213
【０４９６】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（３６８μＬ、１．７８３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、周囲温度で、２，２−ジメチルシクロペンタノン（２００ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに滴下した。この反応混合物を周囲温度、窒素雰囲気下で４５分間、次いで１１０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは目的生成物の証拠を示した。粗生成物（２８２．４ｍｇ、１．６８９ｍｍｏｌ、収率９５％）を次の反応に送った。LC-MS m/z 167.9 (M+H)+, 0.64分 (保持時間)。
【０４９７】
３９ｍ）１−（３−（（１，３−シス）−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化２０３】
2018529744.tif 000214
【０４９８】
酢酸（１ｍＬ）中、１−（３−（（１，３−シス）−３−ヒドラジニルシクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル塩酸塩（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチルシクロペンタノン（１７．７２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流下で２時間撹拌した。この反応混合物をＮａＯＨで中和し、濃縮した。残った固体残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、１５分で４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏへと流す直線勾配を用いて２０ｍＬ／分で溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにて精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１４．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率２５．５％）を得た。LC-MS m/z 540.4 (M+H)+, 1.13分 (保持時間)。
【０４９９】
３９ｎ）１−（３−（（１，３−シス）−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化２０４】
2018529744.tif 000215
【０５００】
メタノール（０．２５ｍＬ）中、１−（３−（（１，３−シス）−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１４．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．０８１ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、１５分で４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）へと流す直線勾配を用いて２０ｍＬ／分で溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにて精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１２．５３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。LC-MS m/z 526.4(M+H)+, 1.04分(保持時間)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 1.33 (m, J=5.80 Hz, 1 H) 1.46 (s, 9 H) 1.70 (m, J=13.10 Hz, 1 H) 1.78 - 1.89 (m, 1 H) 1.90 - 1.98 (m, 1 H) 2.01 - 2.17 (m, 3 H) 2.17 - 2.30 (m, 1 H) 2.44 (m, J=7.00 Hz, 3 H) 2.63 - 2.73 (m, 2 H) 2.89 (m, J=1.00, 1.00 Hz, 1 H) 3.97 (d, J=14.30 Hz, 3 H) 4.36 - 4.50 (m, 1 H) 7.37 - 7.58 (m, 7 H) 8.04 (s, 1 H)。
【０５０１】
実施例４０．  １−（３−（（１，３−トランス）−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化２０５】
2018529744.tif 000216
【０５０２】
４０ａ）１−（３−（（１，３−トランス）−３−ヒドラジニルシクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル塩酸塩
【化２０６】
2018529744.tif 000217
【０５０３】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍＬ）中、１−（３−（（１，３−トランス）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（７８０ｍｇ、１．４５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（２．１８４ｍＬ、８．７４ｍｍｏｌ）を得た。この反応混合物を周囲温度で１６．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、いくらかの出発材料が残留していたものの良好な変換を示した。この反応混合物にジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、０．５００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を周囲温度でさらに１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは目的生成物を示した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（７４０．５ｍｇ、１．５６９ｍｍｏｌ、収率１０８％）をＨＣｌ塩として得た。LC-MS m/z 436.3 (M+H)+, 0.65分 (保持時間)。
【０５０４】
４０ｂ）１−（３−（（１，３−トランス）−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
【化２０７】
2018529744.tif 000218
【０５０５】
酢酸（１ｍＬ）中、１−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドラジニルシクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル塩酸塩（８０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチルシクロペンタノン（２８．３ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流下で３時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、１５分で４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏへと流す直線勾配を用いて２０ｍＬ／分で溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにて精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（３３．７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率３６．８％）を得た。LC-MS m/z 540.2 (M+H)+, 1.14分 (保持時間)。
【０５０６】
４０ｃ）１−（３−（（１，３−トランス）−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化２０８】
2018529744.tif 000219
【０５０７】
メタノール（０．５ｍＬ）中、１−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（３３．７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．０３１ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を高吸収のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波にて８０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、１５分で４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）へと流す直線勾配を用いて２０ｍＬ／分で溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにて精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１７．９６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率５４．７％）を得た。LC-MS m/z 526.2 (M+H)+, 1.04分 (保持時間) 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 1.10 - 1.27 (m, 6 H) 1.35 (br. s., 2 H) 1.63 - 1.78 (m, 1 H) 1.97 (br. s., 3 H) 2.04 - 2.15 (m, 1 H) 2.33 (d, J=5.02 Hz, 5 H) 2.48 (br. s., 1 H) 2.60 (d, J=6.78 Hz, 2 H) 2.67 (s, 2 H) 3.44 (br. s., 1 H) 4.02 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 4.31 (br. s., 1 H) 7.35 (br. s., 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 7.51 (d, J=10.29 Hz, 4 H) 8.04 (s, 1 H)。
【０５０８】
実施例４１．  １−（３−（３−（（２−ブチルシクロペンチル）（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化２０９】
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【０５０９】
４１ａ）２−ブチル−Ｎ−メチルシクロペンタンアミン
【化２１０】
2018529744.tif 000221
【０５１０】
２０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、２−ブチルシクロペンタノン（１ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）およびメタンアミン（１４．２６ｍＬ、１４．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（０．０８２ｍＬ、１．４２６ｍｍｏｌ）を加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０２ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。それを１０時間撹拌した。この反応物をＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（６５０ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、収率５８．７％）をガム状の固体として得た。それを次の工程に送った。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.78 - 0.93 (m, 3 H) 1.05 - 1.33 (m, 6 H) 1.34 - 1.49 (m, 2 H) 1.51 - 1.65 (m, 2 H) 1.66 - 1.83 (m, 2 H) 1.83 - 1.93 (m, 1 H) 1.97 - 2.21 (m, 2 H) 2.22 - 2.30 (m, 3 H) 2.52 - 2.56 (m, 0.5 H) 2.75 - 2.83 (m, 0.5 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H)。
【０５１１】
４１ｂ）Ｎ−（２−ブチルシクロペンチル）−Ｎ−メチル−３−オキソシクロヘキサンカルボキサミド
【化２１１】
2018529744.tif 000222
【０５１２】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中、３−オキソシクロヘキサンカルボン酸（６００ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１６０５ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。それを周囲温度で３０分間撹拌した。２−ブチル−Ｎ−メチルシクロペンタンアミン（６５５ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（１．８４３ｍＬ、１０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。それを４時間撹拌した。この反応をＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（４００ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ、１７．収率６９％）を無色の液体として得た。LC-MS m/z 280.0 (M+H)+, 3.822分 (保持時間)。
【０５１３】
４１ｃ）トリフルオロメタンスルホン酸３−（（２−ブチルシクロペンチル）（メチル）カルバモイル）シクロヘクス−１−エン−１−イル
【化２１２】
2018529744.tif 000223
【０５１４】
−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、Ｎ−（２−ブチルシクロペンチル）−Ｎ−メチル−３−オキソシクロヘキサンカルボキサミド（４００ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（５１１ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（０．７１６ｍＬ、１．４３２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。この反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１ｇ、２．４３０ｍｍｏｌ、収率１７０％）を得た。LC-MS m/z 412.1 (M+H)+, 4.662分 (保持時間)。
【０５１５】
４１ｄ）１−（５’−（（２−ブチルシクロペンチル）（メチル）カルバモイル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化２１３】
2018529744.tif 000224
【０５１６】
エタノール（１ｍＬ）およびトルエン（３．００ｍＬ）中、５−シクロプロピル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸３−（（２−ブチルシクロペンチル）（メチル）カルバモイル）シクロヘクス−１−エン−１−イル（１９４ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（０．３９２ｍＬ、１．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴンで２０分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２．６７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。それを１００℃で３時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。それをＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（６：４）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（２５０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。LCMS m/z 518.2 (M+H)+ , 4.598分 (保持時間)。
【０５１７】
４１ｅ）１−（３−（３−（（２−ブチルシクロペンチル）（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化２１４】
2018529744.tif 000225
【０５１８】
エタノール（５ｍＬ）中、１−（５’−（（２−ブチルシクロペンチル）（メチル）カルバモイル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でパラジウム（５１．４ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下、２５℃で８時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（１１０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、収率３３．９％）をガム状の液体として得た。LCMS m/z 520.2 (M+H)+, 4.609分 (保持時間)。
【０５１９】
４１ｆ）１−（３−（３−（（２−ブチルシクロペンチル）（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化２１５】
2018529744.tif 000226
【０５２０】
エタノール（５ｍＬ）中、１−（３−（３−（（２−ブチルシクロペンチル）（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１１０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．２１２ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）を得た。それを５時間撹拌した後、濃縮した。残渣を氷水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０．５：９．５）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、２４．収率４３％）を淡黄色固体として得た。LC-MS m/z 492.41, 492.45および492.41 (M+H)+, 6.50, 6.57および6.62分 (保持時間)。
【０５２１】
実施例４２．  １−（３−（３−（２−ブチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化２１６】
2018529744.tif 000227
【０５２２】
４２ａ）１−（５’−（２−ブチルピロリジン−１−カルボニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化２１７】
2018529744.tif 000228
【０５２３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物中、５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸３−（２−ブチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘクス−１−エン−１−イル（７４５ｍｇ、１．９４２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２０６ｍｇ、１．９４２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２  付加物（５２．９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。溶媒をＢｉｏｔａｇｅ  Ｖ−１０下で蒸発させ、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１５０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、収率４０．６％）を得た。LC-MS m/z 571.4 (M+H)+, 1.19分 (保持時間)。
【０５２４】
４２ｂ）１−（３−（３−（２−ブチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化２１８】
2018529744.tif 000229
【０５２５】
エタノール（１０ｍＬ）中、１−（５’−（２−ブチルピロリジン−１−カルボニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２８．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物をＨ２  ｐａｒｒ下で６時間水素化した。Ｐｄをセライトで濾過した。濾液を濃縮して標題化合物（１４０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、収率９３％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。LC-MS m/z 5713.5 (M+H)+, 1.19分 (保持時間)。
【０５２６】
４２ｃ）１−（３−（３−（２−ブチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化２１９】
2018529744.tif 000230
【０５２７】
メタノール（２ｍＬ）中、１−（３−（３−（２−ブチルピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）フェニル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１４０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２９．３ｍｇ、１．２２２ｍｍｏｌ）および５滴の水を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、１ＮのＨＣｌをｐＨ＝１まで加えた。この溶媒をＢｉｏｔａｇｅ  Ｖ−１０下で蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（２７．８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率２０．８％）を得た。LC-MS m/z 545.3 (M+H)+, 1.03分 (保持時間)。
【０５２８】
実施例４３．  １−（３−（（Ｒ）−３−（シクロヘキシルメトキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化２２０】
2018529744.tif 000231
【０５２９】
４３ａ）（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン
【化２２１】
2018529744.tif 000232
【０５３０】
３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６２６．３ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１４ｍＬ）に溶かした。イミダゾール（２３３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１９．０１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（０．８７９ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応物を１７時間撹拌した後、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１５ｍＬ）、１０％クエン酸（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させＭｇＳＯ４、濾過し、真空濃縮した。化合物を、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサンへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３７５８ｇ、収率１０１％）を得た。LC-MS 1.75分 (保持時間)。
【０５３１】
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３７５８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１４ｍＬ）に溶かした。１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（７．８２ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１６時間撹拌した後、真空濃縮し、（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン、塩酸塩（１．２０７２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、収率１０３％）を得た。LC-MS m/z 340.0(M+H)+, 1.09分(保持時間)。ＨＣｌ塩をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取った後、Ｋ２ＣＯ３（１Ｍ、５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（９１１．３ｍｇ、収率８６％）を得た。LC-MS m/z 340.1 (M+H)+, 1.08分 (保持時間)。
【０５３２】
４３ｂ）メタンスルホン酸シクロヘキシルメチル
【化２２２】
2018529744.tif 000233
【０５３３】
シクロヘキシルメタノール（１．０７１ｍｌ、８．７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（６０ｍｌ）に溶かした。ＴＥＡ（２．４４１ｍｌ、１７．５２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を氷浴中で０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．８１７ｍｌ、１０．５１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１６時間撹拌した。有機層をＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄した。有機層を乾燥させＭｇＳＯ４、濾過し、濃縮し、標題化合物（１．６２１８ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 4.04 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.67-1.84 (m, 6H), 1.15-1.35 (m, 3H), 0.96-1.09 (m, 2H)。
【０５３４】
４３ｃ）１−（３−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化２２３】
2018529744.tif 000234
【０５３５】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４１６ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン（３５３ｍｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）、およびＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（５５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ３ＰＯ４（３３９ｍｇ、１．５９７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を１９時間、９５℃に加熱した。その後、さらなるＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（５５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、再び２４時間加熱した。この反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、真空濃縮した。化合物を、１００％Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへと流すシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２６８．７ｍｇ、収率３９．８％）を得た。LC-MS m/z 675.5 (M+H)+, 1.66分 (保持時間)。
【０５３６】
４３ｄ）１−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化２２４】
2018529744.tif 000235
【０５３７】
１−（３−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２６８．７ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）に溶かした。ＴＨＦ中１Ｍ  ＴＢＡＦ（０．４４ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、濃縮した。化合物を、１００％Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃへと流し、その後、溶媒を１００％ＤＣＭ〜８０％ＤＣＭ＼２０％（９０％ＭｅＯＨ／１０％ＮＨ４ＯＨ）に切り替えるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１４６．３ｍｇ、収率８４％）を得た。LC-MS m/z 437.3 (M+H)+, 0.83分 (保持時間)。
【０５３８】
４３ｅ）１−（３−（（Ｒ）−３−（シクロヘキシルメトキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化２２５】
2018529744.tif 000236
【０５３９】
１−（３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４６．７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を秤量し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．０ｍＬ）に溶かした。油中６０％ＮａＨ（１０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１５分間撹拌した後、メタンスルホン酸シクロヘキシルメチル（３８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２０時間７０℃に加熱した。この反応物を濾過した後、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（８．３ｍｇ、収率１５．３７％）を得た。LC-MS m/z 505.4 (M+H)+, 1.13分 (保持時間)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.95 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.86 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.38 - 3.20 (m, 4H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.77 - 1.57 (m, 5H), 1.46 (d, J=9.5 Hz, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 3H), 1.22 - 1.12 (m, 3H), 0.92 - 0.82 (m, 3H)。
【国際調査報告】
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