(57)【要約】  本発明は、神経腫を覆う神経キャップに関する。神経キャップは、閉口端及び開口端を有し、本質的に生分解性ポリマー材料、好ましくは、ＤＬ−ラクチド及びε−カプロラクトンから得られるポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）共重合体からなり、共重合体のラクチド含有量は５１〜７５ｍｏｌ％である。【選択図】図１
2018508285.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
閉口端（２）、及び開口端（３）を有し、本質的に生分解性のポリマー材料からなる管状体（１）を備える、断端神経を覆うための神経キャップ。
【請求項２】
前記ポリマー材料がＤＬ−ラクチドとε−カプロラクトンの共重合により得られるポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−εカプロラクトン）共重合体を含み、
前記共重合体のラクチド含有量が５１−７５ｍｏｌ％、好ましくは５５−７０ｍｏｌ％、最も好ましくは６２−６９ｍｏｌ％である、
ことを特徴とする請求項１に記載の神経キャップ。
【請求項３】
前記ラクチドのＤ−エナンチオマー又はＬ−エナンチオマーの割合が６５−９５ｍｏｌ％、好ましくは７０−９０ｍｏｌ％、最も好ましくは約８５ｍｏｌ％である、
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の神経キャップ。
【請求項４】
前記ポリマー材料はＤＬ−ラクチド及びε−カプロラクトンの共重合により得られるポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）共重合体を含み、
前記共重合体のラクチド含有量が５５−７０ｍｏｌ％である、
ことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の神経キャップ。
【請求項５】
前記ポリマー材料中の前記ラクチドのＤ−エナンチオマー又はＬ−エナンチオマーの割合が６５−９５ｍｏｌ％、好ましくは７０−９０ｍｏｌ％、最も好ましくは約８５ｍｏｌ％である、
ことを特徴とする請求項４に記載の神経キャップ。
【請求項６】
前記ポリマー材料の多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．８未満、好ましくは１．５未満である、
ことを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載の神経キャップ。
【請求項７】
前記ポリマー材料の固有粘度が４ｄＬ／ｇより大きく、好ましくは５ｄＬ／ｇより大きく、最も好ましくは５．５ｄＬ／ｇより大きい、
ことを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載の神経キャップ。
【請求項８】
前記ポリマー材料は１００℃〜１３０℃、好ましくは１１０℃〜１２０℃の温度で共重合を行うことにより得られる、
ことを特徴とする請求項２乃至７のいずれか一項に記載の神経キャップ。
【請求項９】
前記ポリマー材料は３〜４０日間の前記共重合を行うことによって得られ、
前記温度は、好ましくは１３０℃（３日間）〜１００℃（４０日間）の重合時間に線形従属して選択される、
ことを特徴とする請求項２乃至８のいずれか一項に記載の神経キャップ。
【請求項１０】
前記ポリマー材料は、好ましくはＳｎ（ｏｃｔ）２触媒である触媒を使用して、ラクチドモノマー及びε−カプロラクトンのモノマー対触媒のモル比（Ｍ／Ｉ）が１０００〜１０００００、好ましくは９０００〜１２０００であるような量で、前記重合を実行することにより得られる、
ことを特徴とする請求項２乃至９のいずれか一項に記載の神経キャップ。
【請求項１１】
任意に１以上の穴（５）を備える少なくとも１つのタブ（４）を有し、
前記神経キャップが縫合により組織に固定されるように、前記タブは好ましくは前記神経キャップの前記管状体の前記閉口端（２）に配置されている、
ことを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の神経キャップ。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の神経キャップの製造方法であって、
本質的に生分解性のポリマー材料からなる管を準備し、
径方向に閉口された管が得られるように、２つの表面の間で前記管を押圧して前記管を閉口させる、
ことを特徴とする神経キャップの製造方法。
【請求項１３】
前記２つの表面の間で前記管を押圧する際にタブが形成される、
ことを特徴とする請求項１２に記載の神経キャップの製造方法。
【請求項１４】
神経腫に起因する症状の予防及び／又は治療において使用される、
ことを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の神経キャップ。
【請求項１５】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の神経キャップで神経腫を覆い、神経腫に起因する症状を治療又は予防する方法。
【請求項１６】
手術又は治療による人間又は動物の体の治療方法、及び、人間又は動物の体に施される診断方法において使用されるための請求項２乃至１０のいずれかで定義されたポリマー材料。
【請求項１７】
前記治療方法が、神経腫に起因する症状の治療を含む、
ことを特徴とする請求項１６に記載のポリマー材料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、神経腫に起因する症状を治療及び／又は予防するための神経キャップに関する。特に、この発明は、断端神経腫を覆う神経キャップに関する。
【背景技術】
【０００２】
神経腫は神経組織の望まれない成長であり、典型的には、神経手術または体の部位の切断の後に起こる。典型的に、神経腫は神経が損傷した場合に生じる。例えば、神経が損傷から回復するとき、神経が損傷の部位、すなわち、神経の近位部と遠位部の末端の間に形成される。他のシナリオとして、例えば、手足又は体の他の部位の切断により、最終的に神経腫に至り得る。このような場合、神経の部位が切除されると、非組織的な球根状の又は結節性の大量の神経繊維から断端神経が成長し得る。
【０００３】
神経腫が症候性神経腫である特殊な場合、通常、耐えがたい苦痛、及び／又は、患者をかゆくするような（極度の）不快感をもたらす。ことによっては、患者は正常に機能（例えば、睡眠や仕事）できなくなる。それゆえ、症候性神経腫は患者の生活に大きな影響を与える。このため、神経腫に起因する症状の治療及び／又は予防が望まれる。
【０００４】
神経腫による症状を取り除く又は予防するための多くの様々な方法が知られている。これらの方法は、断端神経の短縮又は分離の大まかに２つのカテゴリーに分けられる。断端神経の短縮は、新たに作られた神経の切断面に神経腫が再発するかもしれないという欠点がある。代わりに、起因する症状の治療又は予防に関し、神経の成長を防ぐべく、生物学的又は合成的な材料で断端神経が分離又は被覆される。非特許文献１に、Ｇａｌｅａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．は、神経の形成を防ぐための血管のキャップで断端神経を覆うことを提案している。骨又は筋肉の断端神経の分離もまた、時々適用される方法である。断端神経の分離、又は、覆う方法において、もしも治療に優先していずれかの（症候性）断端神経が既に成長しているならば、断端神経が覆われる又は分離される前に、この神経腫はしばしば最初に取り除かれる。
【０００５】
合成キャップ、例えばシリコンキャップは、非特許文献２にて、Ｓｗａｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．が述べている。
【０００６】
また、特許文献１には断端神経を覆うキャップが記載されている。高密度ポリエチレン、ポリエチレングリコールヒドロゲン、精製タンパク質、及び、細胞化組織構成物のような天然又は合成の生体材料の双方が使用され得ることが述べられている。
【０００７】
生体材料の欠点は、それらの柔軟性、吸収性、分解率などの特性の仕様変更が十分にできないことである。たとえば、血管の特性は一定であり、ほとんど変わらない。合成物質は所望の仕様変更性を有するが、キャップに用いられる物質は望ましい特性を備えていないことが知られている。特に、これらの合成物質は生分解性ではないので、手術による除去が要求されるか、それらが患者の体内に残ってしまう。これは望ましくないことに神経を再び損傷させる危険にさらしてしまう。或いは、もしキャップが患者の体内に残ると、更なる不快感や感染や免疫応答のような合併症の危険が増加する。
【０００８】
非特許文献３では、Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．が、２つの開口端を有する管状のキャップで神経腫株を覆うことによる神経形成の予防を述べている。２つの開口端を有することの欠点として、神経が管を通って開口端を過ぎると、神経腫が成長する恐れがある。これを防ぐため、外科医は縫合によって開口したままの端部を閉じなければならない。しかしながら、この方法は事実上、非現実的であるので、開口端はもっぱら閉じられず、神経が管を通って成長するという大きな危険が残ってしまう。
【０００９】
非特許文献４にて、Ｔａｎｅｅｒａｎａｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．が述べている方法にも同様の欠点が見られる。ここでＴａｎｅｅｒａｎａｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．は、外傷性神経腫を包むための生物性材料（ポリＤＬ−ラクチド−ε−ドプロラクトン）でできた神経導管の使用を述べている。この治療は、損傷した神経の近位部と遠位部の末端の間に形成された神経腫に効果的に働くとみられる。しかしながら、神経導管は２つの開口端をもつので、断端神経を覆うことによる痛み及び症候性神経腫に起因する他の症状の予防及び／又は治療に適さない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１４／００９４９３２号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｍｉｃｒｏｓｕｒｇｅｒｙ（２００９）２９  ｐａｇｅｓ  ５６８−５７２  Ｇａｌｅａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．
【非特許文献２】ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｎｄ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  （１９７７）  ｐａｇｅｓ  ７０−７８  Ｓｗａｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．
【非特許文献３】ＰＬＯＳ  ＯＮＥ  ９（２０１４）  ｐａｇｅｓ  ｅ９３９７３−ｅ９３９７３  Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．
【非特許文献４】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２０１３（３６）  ｐａｇｅｓ  ６５７−６６０  Ｔａｎｅｅｒａｎａｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
それ故、上記の欠点の少なくとも１つを解決し、例えば、仕様変更可能な（即ち、合成）、生分解性の、及び、一端が閉口した断端神経を覆うための神経キャップが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、閉口端及び開口端を有し、本質的に生分解性ポリマー材料からなる管状体を備える断端神経を覆う神経キャップを見出した。本質的に生分解性ポリマー材料からなる神経キャップは、キャップが、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％の生分解性ポリマー材料からなることを意味する。国際公開第０３／０６６７０５号(その全てが本明細書に取り込まれる)には、本発明に特に適したポリマー材料が記載されていることがわかる。
【００１４】
それ故、本発明の好ましい形態において、生分解性ポリマー材料は、ＤＬ−ラクチドとε−カプロラクトンの共重合で得られるポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）共重合体を含む。共重合体のラクチド含有量は５１−７５ｍｏｌ％、好ましくは５５−７０ｍｏｌ％、最も好ましくは６２−６９ｍｏｌ％である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は本発明の実施形態の立体的な概略図である。
【図２】図２は本発明の同一実施形態における異なる視点（上面及び正面）の概略平面図である。
【図３】図３は好ましい実施形態の図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の材料は、応力−歪み挙動、弾性率及び引張強度を含め、優れた機械的特性、及び、優れた膨潤挙動を示す。更には、本発明の材料は完全なアモルファスである。これらの特性は、本発明の材料を、柔軟性及び機械的強度の双方を重要な特性として要求する神経キャップへの使用に非常に適している。
【００１７】
ラクチド（２つの乳酸分子の環状エステル）は２つの乳酸ユニットとして共重合体中に存在する。
【００１８】
本発明の材料は、移植後、数週間乃至数ヶ月に至るまで、柔軟性と機械的強度を兼ね備える。柔軟性は、例えば、取り扱い性及び成形性のための重要な必須要件であり、一方、機械的強度は、保護性の観点から重要である。足場は、例えば、組織を再生及び成熟させるために、十分な機械的支持を提供しなければならない。
【００１９】
本発明によれば、共重合体中のラクチド含有量は少なくとも５１ｍｏｌ％である。ラクチド含有量が５１％未満の共重合体は柔軟性が高いものの、これらの材料は、弾性率及びガラス転移温度（Ｔｇ）が低すぎて、それらの材料から構成されたデバイスに十分な機械的強度を付与できない。更には、神経を覆うことに対し、これらの材料の膨潤度が高すぎる。
【００２０】
ラクチド含有量が７５％より高い共重合体は、一般的に、意図される医療用途への適用に対して柔軟性が不十分である。特に、ラクチド含有量が７５％より高い共重合体から構成された神経キャップは、堅すぎるため、８〜０、９〜０又は１０〜０のステッチで簡単に断端神経を縫合することができない。
【００２１】
それ故、本発明の共重合体のラクチド含有量は５１〜７５ｍｏｌ％、好ましくは５５−７０ｍｏｌ％、最も好ましくは６２−６９ｍｏｌ％である。例えば、６５：３５（８５／１５  Ｌ／Ｄ）ラクチド−ε−カプロラクトンの神経キャップは、同じモノマーを使用するが、５０：５０のモノマー比で作られる神経キャップに比べ、よりよい機械的特性（弾性率、及び、引張強度）を持つ（例えば、２．５ＭＰａに対して、４０〜５０ＭＰａの初期引張強度）。
【００２２】
知られている（ラクチド含有量の低い）共重合体は、相対的に低いガラス転移温度（１４℃に対して、本発明によるポリマーでは−１２℃）を有する。この低いガラス転移温度は機械的特性（より容易な圧縮）及び膨潤特性に影響する。更には、後述するように、合成条件はポリマーの特性に影響する。
【００２３】
示された好ましいラクチド含有量の神経キャップは断端神経を覆っている間、良好な機械的特性を維持する。これらの神経キャップの膨潤度は非常に低く、断端神経を圧迫する危険性を予防する。更には、これらのポリマーの柔軟性は、周辺組織との相互作用、及び、応答に関して好都合である。
【００２４】
本発明の共重合体の機械的特性及び生分解性挙動、特に、膨潤は、共重合体中のラクチドのＬ−エナンチオマー対Ｄ−エナンチオマーの比率（Ｌ／Ｄ比）を選択することによって、更に調整される。優れた機械的特性（特に膨潤挙動）を有する好ましい共重合体は、ラクチドのＬ／Ｄ（ｍｏｌ／ｍｏｌ）比が、６３／３５〜９５／５であり、好ましくは７０／３０〜９０／１０、最も好ましくは約８５／１５である。これらの好ましい共重合体の膨潤挙動は、特に、神経キャップとしての使用を好適にする。９５／５より大きいＬ／Ｄ比の共重合体は、結晶性材料の形成を引き起こし得る。
【００２５】
反対に、ラクチドのＤ−エナンチオマー対Ｌ−エナンチオマーのラクチド比（Ｄ／Ｌ比）が上記の好ましい範囲である共重合体は、類似の利点で使用され得る。しかしながら、Ｌ−エナンチオマーが安価であり、実際上の理由ため、Ｄ／Ｌ比よりむしろ示されたＬ／Ｄ比のポリマーを準備することが好ましい。
【００２６】
本発明による生分解性ポリマー材料は、国際公開第０３／０６６７０５号に記載されている通常の共重合反応によって製造され得る。合成条件の１つは、共重合温度である。１１０℃で製造される共重合体は、同じ組成及び１２０℃で製造される共重合体よりも幾分良好な初期機械的特性を示すことが知れられている。
【００２７】
１１０℃より低い重合温度では、低い転化率となり、高い転化率を得るためには非常に長い重合時間を要する。また、より低い温度でモノマーを均一に混合することはより困難である（ラクチドの融点は約１２５℃）。
【００２８】
高い転化率は一般に高純度の共重合体になるが、要求される純度は有機溶媒を用いた未反応モノマーの抽出によっても容易に得られる。
【００２９】
調製された共重合体の組成は、重水素化クロロホルムに共重合体を溶解した溶液を３００ＭＨｚでの１Ｈ−ＮＭＲ解析により決定され得る。なお、共重合体を合成するのに使用されるラクチドモノマーとε−カプロラクトンモノマーとの相対初期量は、不完全な転化の結果により、共重合体に実際に導入される量とは著しく異なる。本発明の共重合体中のモノマーの実際の量（例えば、出発物質の相対量よりも、ポリマー中のラクチド含有量として表される）は、重水素化クロロホルムに共重合体を溶解した溶液について、３００ＭＨｚでの１Ｈ−ＮＭＲ解析を行うことにより、常に評価できる。
【００３０】
下記詳述にて、固有粘度が分子量を反映するパラメータとして使われ得る。
【００３１】
共重合反応の好ましい温度範囲は１００℃〜１３０℃であり、より好ましくは１１０℃〜１２０℃である。重合温度が高いほど、一般的に転化率が高くなるが、分子量が小さく、共重合体中のモノマーの配列長が短くなる。
【００３２】
共重合体中のモノマーの分布は、その特性に大きな影響を及ぼし得る。ラクチドとε−カプロラクトンが異なる反応性を有するので、共重合体は大凡ブロック構造を有する。一種のモノマーからなる共重合体のユニットの配列長（ＬＬａｃ及びＬＣａｐの平均配列長）は、重合条件及びモノマー組成により決定され、高い重合温度、長い重合時間、及び、高い触媒濃度では、短い平均配列長になる（更なるエステル交換が起こる）。ポリマー中の両モノマーのうちの含有量が多い一方が、このモノマーの大きな平均配列長となる。
【００３３】
また、ラクチドのＬ／Ｄ比は、平均配列長に影響を及ぼす結果、他のポリマー特性にも影響を及ぼす（表２の結果を参照）。
【００３４】
平均ラクチド配列長は、同じ重合条件下で調製された場合、Ｌ／Ｄ＝５０／５０のようなＬ／Ｄ比が１に等しい又は近似する同様の共重合体よりも、Ｌ／Ｄ＝８５／１５のようなＬ／Ｄ比が１から離れる共重合体で一般的に長い。Ｌ−ラクチド及びＤ−ラクチドの反応性が同じであるから、平均配列長はエステル交換率で決定されなければならず、同じ条件下においては、エステル交換率は、Ｌ／Ｄ＝５０／５０の共重合体よりもＬ／Ｄ＝８５／１５の共重合体で低い。
【００３５】
適切な重合時間は他の重合条件、特に、重合温度と使用する触媒の量も踏まえて決定される。一般的に、重合時間の範囲は３〜４０日間であり、好ましくは５〜１３日間である。また、一般的に、重合時間が長いほど転化率が高くなるが、分子量が小さく、ポリマー中のモノマーの配列が短くなる。触媒濃度がＭ／Ｉ＝９０００〜１２００００における好ましい重合時間及び重合温度は、短くとも１３０℃で３日間であり、長くても１００℃で４０日間である。同じ温度においては、触媒濃度が低い場合には長い重合時間が必要である。
【００３６】
上記で例に挙げた６５：３５（８５／１５＝Ｌ／Ｄ）のラクチド−ε−カプロラクトンの神経キャップは、モノマー比が５０：５０の神経キャップよりも、より良好な機械的特性をもつ。生分解性ポリマーの組成物と共重合体の調製方法の両方が神経キャップの機械的特性を決定し、低いラクチド含有量（５０％）と１３０℃で２２日間という非常に長い重合時間は、モノマーを完全にエステル交換させ、平均モノマー配列長をより小さくする。理想的な５０：５０のランダム共重合体におけるラクチド及びカプロラクトンの平均配列長、ＬＬａｃ及びＬＣａｐは、それぞれ４及び２である（Ｈ．Ｒ．Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ  ａｎｄ  Ｉ．Ｋｒｅｉｓｅｒ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｃｈｅｍ．，Ａ２４（１１），１３４５，（１９８７））。先行技術の共重合体のモノマー分布は完全にランダムである。それゆえ、平均ラクチド配列長が小さいと、５０：５０共重合体の機械的特性（例えば、弾性率、引張強度や靱性）は、ラクチド含有量の大きい（従って、平均ラクチド配列長の長い）共重合体の機械的特性に比べて劣ることになる。
【００３７】
長い重合時間、及び／又は、高い重合温度の後、最終的に、全ての場合（全てのＬ／Ｄ比）でモノマー分布は完全にランダムになる。しかしながら、同じ平均ラクチド配列長の２つの共重合体のうち、Ｌ／Ｄ比が１（例えば８５／１５）から離れるものは、Ｌ／Ｄ比が１に等しいものよりも、より良好な機械的特性を示す。これは、平均モノマー配列長の大きさだけでなく、ラクチド配列におけるＬ−ラクチド含有量も機械的特性を決定することを証明している。これらの結果は表２に示されるデータで裏付けられる。
【００３８】
本発明の共重合体における他の重要な特性は、分子量と、特に分子量分布である。分子量（分布）は、例えば、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いて決定され得る。しかしながら、より都合のよいことに、分子量は標準化された固有粘度分析（ＩＳＯ  １６２８−１）により推定される。したがって、得られる（ｄＬ／ｇで表される）固有粘度（［η］）の値は、公知のＭａｒｋ−Ｈｏｕｗｉｎｋ式（［η］＝ＫＭωａ；式中、Ｋ及びａはポリマー及び溶媒の固有のパラメータ）により、平均分子量（Ｍｗ）に変換され得る。ラクチド含有量が４５〜５５％のラクチド−ε−カプロラクトン共重合体についてのＭａｒｋ−Ｈｏｕｗｉｎｋ定数は、ＧＰＣを使って実験的に決定され、Ｋ＝３．３０３×１０−３、ａ＝０．５４８である。同様に、数平均分子量（Ｍｎ）は固有粘度（［η］＝１．０１９×１０−３・Ｍｎ０．６５９；式中のパラメータもまたＧＰＣを用いて決定される）と関連付けられ得る。これらの値もまた、ラクチド含有量が高い本発明の共重合体に適用され得る。
【００３９】
本発明の好ましいポリマー材料は、上記のような評価による固有粘度に対応した分子量をもち、固有粘度は４ｄＬ／ｇより大きく、好ましくは５ｄＬ／ｇより大きく、最も好ましくは５．５ｄＬ／ｇより大きい。分子量分布又は多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）はＧＰＣを用いて決定され、１．８より小さいことが好ましく、１．５より小さいことがより好ましい。
【００４０】
ポリマー材料の特性、特に分子量（分布）は、重合反応で使用される触媒の量を変えることで制御され得る。ラクチドモノマー及びε−カプロラクトンモノマー対触媒のモル比（Ｍ／Ｉ）が１０００〜１０００００、好ましくは９０００〜１２０００であるような量の触媒を用いることにより、特に良好な結果が得られる。Ｍ／Ｉ比（高い触媒濃度に相当）が低くなると、一般的に、重合速度が速くなるとともに、転化率が高くなり、結果的に分子量が小さくなるとともに、ポリマー中のモノマーの配列が短くなる。高いＭ／Ｉ比では、一般的に、ポリマーの分子量が大きくなるとともに、ポリマー中のモノマーの配列が長くなる。この目的のために適した触媒は当業者に知られている。特に適した触媒はＳｎ（ｏｃｔ）２である。
【００４１】
当然ながら、上述のパラメータ（重合時間、重合温度、初期モノマー比、及び、触媒濃度を含む）は、相互に関連するので、これらのパラメータのそれぞれの最適な値は場合によって異なる。しかしながら、これらの最適な値は、本発明を実施する中で、任意にいくつかの慣例の実験を実行することで容易に見つけられる。
【００４２】
本発明の共重合体は様々な用途に使用可能であり、具体的には、上述の医療目的用の分解性デバイス、特に神経キャップに供される。本発明によるポリマーは、中実であるか多孔質であるかを問わず、例えば、フィルム、シート、チューブ、ロッド、プラグ、ミクロスフェアやメッシュに加工され得る。孔は、小さくて相互に連通しないものから大きくて相互に連通するものまで変えられ得る。また、微細孔質フィルム（膜）（例えば、５μｍほどの小さいポアサイズ）がこの材料から製造され得る。
【００４３】
本発明による生分解性材料は、機械的強度（引張強度、弾性率、破断時の歪み、縫合強度）、熱特性（ガラス転移温度、結晶性）、及び、膨潤性（吸水性、体積増加率）を含め、優れた特性を持つ。その機械的強度と圧縮性の保有は神経キャップへの応用に重要である。
【００４４】
本発明の他の特徴は神経キャップを得る方法に関する。この方法は、本質的に生分解性ポリマー材料からなる管状体（ここでは管とも記す）を準備すること、及び、径方向に閉口された管が得られるように２つの表面の間で管を押圧して管を閉口させることを備える。
【００４５】
本質的に生分解性ポリマー材料からなる管は、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、最も好もしくは少なくとも９９％の生分解性ポリマー材料からなる管を言う。
【００４６】
管は例えば国際公開第０３／０６６７０５号に開示されたディップコーティング法により準備され得る。この目的を達成すべく、生分解性ポリマー材料は、適当な溶媒（例えばクロロホルム）に溶解され、そして、様々な仕様（長さ、及び、直径）のマンドレルでディップコートされ得る。
【００４７】
本発明の特定の実施形態において、管は最初に適当な長さの短い管に切断され、一方の開口端が２つの表面の間で押圧されて閉じられる。別の方法として、管の長手方向に沿って、管の異なる箇所が押圧されることによって、これらの異なる箇所で管が閉じられる。このステップに続き、これらの閉じられた箇所の少し隣で閉じられた管を切断することによって、一方が開口し、一方が閉口した複数の管状体が得られる。
【００４８】
両表面形状は適合しなければならない。すなわち、両表面が互いの上に置かれたとき、開口端が閉じないといったことがないように、表面の間に顕著な隙間が残っていてはならない。例えば、両方の表面は、同じ曲率で湾曲して平らな場合もある。
【００４９】
別の実施形態では、準備された管が切断されて、所望の神経キャップの長さの２倍の長さを有する、２つの開口端をもつより小さい管になる。続いて、この特定の実施形態の得られたより小さい管は、２つの表面の間で管を押圧することによって、長手方向の中央で閉じられる。続いて、閉じられた管は切断され、開口端と閉口端とをそれぞれ有する２つの管状体になる。
【００５０】
本発明の他の実施形態において、１つのステップにて、準備された管が切断され閉じられる。これは切断すること及び閉じることに適したデバイスを選択することにより達成され得る。
【００５１】
押圧することにより、生分解性ポリマー材料は柔らかくなり互いに融着する。そして、冷却時に、生分解性ポリマー材料は分子レベルで結合し、管の端は不可逆的に閉じられる。任意に、ポリマー材料が十分に融解するように、押圧とともに適度に加熱してもよい。
【００５２】
押圧ステップで負荷する圧力は、好ましくは１〜２５ｂａｒであり、より好ましくは１〜１０ｂａｒである。このステップでは、加熱を加える際、平らな表面の一方又は両方を加熱することによって押圧してもよい。典型的に、フラットな表面に適する温度は、生分解性ポリマー材料のＴｇに依拠する。好ましい温度範囲はＴｇ〜１８０℃、典型的には−１２℃〜１８０℃である。
【００５３】
押圧ステップに影響を及ぼし得る３つ目のパラメータは押圧時間である。温度が生分解性ポリマー材料のＴｇに近づくほど、圧力が高くなり、及び／又は、押圧時間が長くなる。典型的な押圧時間は１秒間〜４分間であり、好ましくは１秒間と１２０秒間の間である。
【００５４】
本発明の他の側面として、閉口端を有する管状体を得るため、鈍な（ｂｌｕｎｔ）末端を有するマンドレルの末端が用いられ得る。上記鈍端におけるディップコーティングプロセスの間にも、生分解性ポリマー材料は沈殿するので、一つの閉口端及び一つ開口端を有する管が得られる。この管は適当な長さに切断され、上記神経キャップの管状体が得られる。従って、この特定の実施形態において、上述されている開口端の閉口は必要ない。
【００５５】
本発明の好ましい実施形態において、上記神経キャップは、好ましくは、キャップの管状体の閉口端に、少なくとも１つのタブを有する。このタブは、縫合によって、神経キャップの組織への固定を容易にする。タブは、２つの表面の間で管を押圧することで閉口端が得られる際、同時に得られることが好ましい。
【００５６】
図３は好ましい実施形態の図であり、２つの表面（５）の間で管を押圧することによって、閉口端とタブ（４）が同時に得られることよって管（１）が提供される。
【００５７】
驚くべきことに、神経キャップが本発明によるポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）共重合体を含む場合、管の閉口端とタブが非常に容易に得られることが見出された。開口端のみを有する管から閉口端とタブを得るために接着剤を全く必要とせず、やや高い温度及び圧力下で２つの表面の間で管を押圧することで得られることが見出された。
【００５８】
例えば、２つの表面の間で管を２〜１５ｂａｒ、好ましくは３〜１０ｂａｒ、更に好ましくは６〜７ｂａｒ、及び／又は、５０〜２００℃の温度、好ましくは７０〜１５０℃にて押圧することにより良好な結果が得られる。これらの圧力及び／又は温度にて、２つの表面の間で管が押圧される時間は２〜５０秒間、好ましくは５〜２０秒間、より好ましくは７〜１５秒間、最も好ましくは約１０秒間である。これらの条件のため、例えば、Ａｕｄｉｏｎ  Ｅｌｅｋｔｒｏ  Ｂ．Ｖ．（Ｗｅｅｐｓ，ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）から市販のスタティックシーラーバーが使用され得る。
【００５９】
２つの表面の間で管を押圧することによって管を閉じること（密閉）の質は、視覚的及び分析的に決定される。例えば、視覚的な検査により、閉口端の剥離、破裂、又は、他の不具合が明らかになり得る。視覚的な検査時に、閉口端は均一に閉口していることが示されることが好ましい。
【００６０】
分析方法は、引っ張り試験を含み、例えば、Ｉｎｓｔｒｏｎ（商標）引張試験装置を使用し、実行され得る。閉口端及びタブの決定され得る引張特性は、弾性率（ＭＰａ）、靱性（Ｊ）、提示点の応力（引張歪：０．１ｍｍ／ｍｍ）（ＭＰａ）である。閉口端及びタブの弾性率は、典型的には５〜５０ＭＰａ、好ましくは１０〜３０ＭＰａであり、靱性は典型的には０．５〜２Ｊであり、及び／又は、提示点の応力は一般的に０．５〜２ＭＰａである。
【００６１】
それらの引張強度に関する本発明のデバイスの重要な側面の１つは、バルク材料中でデバイスが壊れ、裂け、及び／又は破裂し、一方で、好ましくは、覆っているシールがそのまま、又は、実質的にそのままであるように、デバイスが作成されることである。シールが剥がれ始め、バルク材料の残りがそのままである場合、そのような神経を覆うデバイスは、一般的に神経キャップへの適用に適していないと考えられる。
【００６２】
更なる好ましい実施形態において、タブは組織への神経キャップの固定を容易にする１つ以上の穴を備える。この特定の実施形態において、固定時にタブの破裂の危険性が減少するように、タブに針を刺す必要はない。
【００６３】
図１は本発明の実施形態の立体的な概略図である。閉口端（２）及び開口端（３）、並びに、穴（５）を有するタブ（４）を備える管状体（１）が示されている。
【００６４】
図２は本発明の同一実施形態における異なる視点（上面及び正面）の概略平面図である。
【００６５】
神経キャップの長さ及び内径（Ａ２）のような、神経キャップのいくつかの寸法は、神経キャップで覆われる断端神経の位置に依拠し得る。例えば、大腿の神経は、腕の神経よりも典型的に太い。好ましくは、管状体は内径（Ａ２）が１．３５ｍｍ〜１０．４０ｍｍ、そして、長さ（Ｂ３）が１０ｍｍ〜４０ｍｍである。
【００６６】
例えば、壁厚（Ａ１）のようないくつかの寸法は、神経キャップの機械的特性、及び／又は、生分解率を変更して使用され得る。管状体（１）の壁厚（Ａ１）は、好ましくは０．２ｍｍ〜１．５ｍｍであり、より好ましくは０．４ｍｍ〜０．７５ｍｍである。
【００６７】
タブの寸法は、一般的には、３〜５ｍｍ（Ｂ１）×３〜１４ｍｍ（Ｂ２）の範囲である。タブの厚み（Ｃ１）は、典型的には、管の壁厚（Ａ１）の約１．８〜２倍である。
【００６８】
本発明の更なる側面は、本発明による神経キャップで断端神経を覆うことで、神経腫に起因する症状を治療及び／又は予防する方法である。特定の実施形態では、特に、治療に先立って神経腫が既に成長しているとき、断端神経が覆われる前に、神経腫が最初に取り除かれる。
【００６９】
本発明よれば、断端神経を覆うことで、神経腫に起因する症状を予防又は治療し得る。これは、神経腫の成長が防がれること、又は、神経腫に起因する症状が制限されることを意味する。したがって、本発明による神経キャップは、例えば、切断術、又は、神経を切断した直後の（症候性）神経腫の成長前にも使用され得る。
【００７０】
明確化及び簡潔化の目的のため、ここでは、特徴は同じ又は別々の実施形態の一部として記されているが、本発明の範囲には、記載されている特徴の全て又は一部の組み合わせである実施形態が含まれるものと理解される。
【００７１】
（付記）
（付記１）
閉口端（２）、及び開口端（３）を有し、本質的に生分解性のポリマー材料からなる管状体（１）を備える、断端神経を覆うための神経キャップ。
【００７２】
（付記２）
前記ポリマー材料がＤＬ−ラクチドとε−カプロラクトンの共重合により得られるポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−εカプロラクトン）共重合体を含み、
前記共重合体のラクチド含有量が５１−７５ｍｏｌ％、好ましくは５５−７０ｍｏｌ％、最も好ましくは６２−６９ｍｏｌ％である、
ことを特徴とする付記１に記載の神経キャップ。
【００７３】
（付記３）
前記ラクチドのＤ−エナンチオマー又はＬ−エナンチオマーの割合が６５−９５ｍｏｌ％、好ましくは７０−９０ｍｏｌ％、最も好ましくは約８５ｍｏｌ％である、
ことを特徴とする付記１又は２に記載の神経キャップ。
【００７４】
（付記４）
前記ポリマー材料はＤＬ−ラクチド及びε−カプロラクトンの共重合により得られるポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）共重合体を含み、
前記共重合体のラクチド含有量が５５−７０ｍｏｌ％である、
ことを特徴とする付記１乃至３のいずれか一つに記載の神経キャップ。
【００７５】
（付記５）
前記ポリマー材料中の前記ラクチドのＤ−エナンチオマー又はＬ−エナンチオマーの割合が６５−９５ｍｏｌ％、好ましくは７０−９０ｍｏｌ％、最も好ましくは約８５ｍｏｌ％である、
ことを特徴とする付記４に記載の神経キャップ。
【００７６】
（付記６）
前記ポリマー材料の多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．８未満、好ましくは１．５未満である、
ことを特徴とする付記１乃至５のいずれか一つに記載の神経キャップ。
【００７７】
（付記７）
前記ポリマー材料の固有粘度が４ｄＬ／ｇより大きく、好ましくは５ｄＬ／ｇより大きく、最も好ましくは５．５ｄＬ／ｇより大きい、
ことを特徴とする付記１乃至６のいずれか一つに記載の神経キャップ。
【００７８】
（付記８）
前記ポリマー材料は１００℃〜１３０℃、好ましくは１１０℃〜１２０℃の温度で共重合を行うことにより得られる、
ことを特徴とする付記２乃至７のいずれか一つに記載の神経キャップ。
【００７９】
（付記９）
前記ポリマー材料は３〜４０日間の前記共重合を行うことによって得られ、
前記温度は、好ましくは１３０℃（３日間）〜１００℃（４０日間）の重合時間に線形従属して選択される、
ことを特徴とする付記２乃至８のいずれか一つに記載の神経キャップ。
【００８０】
（付記１０）
前記ポリマー材料は、好ましくはＳｎ（ｏｃｔ）２触媒である触媒を使用して、ラクチドモノマー及びε−カプロラクトンのモノマー対触媒のモル比（Ｍ／Ｉ）が１０００〜１０００００、好ましくは９０００〜１２０００であるような量で、前記重合を実行することにより得られる、
ことを特徴とする付記２乃至９のいずれか一つに記載の神経キャップ。
【００８１】
（付記１１）
任意に１以上の穴（５）を備える少なくとも１つのタブ（４）を有し、
前記神経キャップが縫合により組織に固定されるように、前記タブは好ましくは前記神経キャップの前記管状体の前記閉口端（２）に配置されている、
ことを特徴とする付記１乃至１０のいずれか一つに記載の神経キャップ。
【００８２】
（付記１２）
付記１乃至１１のいずれか一つに記載の神経キャップの製造方法であって、
本質的に生分解性のポリマー材料からなる管を準備し、
径方向に閉口された管が得られるように、２つの表面の間で前記管を押圧して前記管を閉口させる、
ことを特徴とする神経キャップの製造方法。
【００８３】
（付記１３）
前記２つの表面の間で前記管を押圧する際にタブが形成される、
ことを特徴とする付記１２に記載の神経キャップの製造方法。
【００８４】
（付記１４）
神経腫に起因する症状の予防及び／又は治療において使用される、
ことを特徴とする付記１乃至１１のいずれか一つに記載の神経キャップ。
【００８５】
（付記１５）
付記１乃至１１のいずれか一つに記載の神経キャップで神経腫を覆い、神経腫に起因する症状を治療又は予防する方法。
【００８６】
（付記１６）
手術又は治療による人間又は動物の体の治療方法、及び、人間又は動物の体に施される診断方法において使用されるための付記２乃至１０のいずれかで定義されたポリマー材料。
【００８７】
（付記１７）
前記治療方法が、神経腫に起因する症状の治療を含む、
ことを特徴とする付記１６に記載のポリマー材料。
【図１】
2018508285.tif 000003
【図２】
2018508285.tif 000004
【図３】
2018508285.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成30年1月23日(2018.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
閉口端（２）、及び開口端（３）を有し、本質的に生分解性のポリマー材料からなる管状体（１）を備える、断端神経を覆うための神経キャップであって、
前記神経キャップは少なくとも１つのタブ（４）を有し、
前記ポリマー材料はＤＬ−ラクチド及びε−カプロラクトンの共重合により得られるポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）共重合体を含み、
前記共重合体のラクチド含有量が５１−７５ｍｏｌ％、好ましくは５５−７０ｍｏｌ％、最も好ましくは６２−６９ｍｏｌ％であり、
前記神経キャップは、本質的に生分解性のポリマー材料からなる管を準備すること、及び、径方向に閉口された管が得られるように、２つの表面の間で前記管を押圧して前記管を閉口させること、を含む方法によって得られ、
前記２つの表面の間で前記管を押圧する際に前記タブが形成される、
ことを特徴とする神経キャップ。
【請求項２】
前記少なくとも１つのタブは５〜５０ＭＰａ、好ましくは１０〜３０ＭＰａの弾性率、０．５〜２Ｊの靱性、及び／又は、０．５〜２ＭＰａの提示点の応力を有する、
ことを特徴とする請求項１に記載の神経キャップ。
【請求項３】
前記管は２つの表面の間で前記管を２〜１５ｂａｒ、好ましくは３〜１０ｂａｒ、より好ましくは６〜７ｂａｒで、及び／又は、５０〜２００℃、好ましくは７０〜１５０℃の温度で、押圧することにより閉口される、
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の神経キャップ。
【請求項４】
前記管は２つの表面の間で前記管を２〜３０秒間、好ましくは５〜２０秒間、より好ましくは７〜１５秒間、最も好ましくは約１０秒間押圧することにより閉口される、
ことを特徴とする請求項３に記載の神経キャップ。
【請求項５】
前記ラクチドのＤ−エナンチオマー又はＬ−エナンチオマーの割合が６５−９５ｍｏｌ％、好ましくは７０−９０ｍｏｌ％、最も好ましくは約８５ｍｏｌ％である、
ことを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の神経キャップ。
【請求項６】
前記ポリマー材料はＤＬ−ラクチド及びε−カプロラクトンの共重合により得られるポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）共重合体を含み、
前記共重合体のラクチド含有量が５５−７０ｍｏｌ％である、
ことを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載の神経キャップ。
【請求項７】
前記ポリマー材料中の前記ラクチドのＤ−エナンチオマー又はＬ−エナンチオマーの割合が６５−９５ｍｏｌ％、好ましくは７０−９０ｍｏｌ％、より好ましくは約８５ｍｏｌ％である、
ことを特徴とする請求項６に記載の神経キャップ。
【請求項８】
前記ポリマー材料の多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．８未満、好ましくは１．５未満である、
ことを特徴とする請求項１乃至７のいずれか一項に記載の神経キャップ。
【請求項９】
前記ポリマー材料の固有粘度が４ｄＬ／ｇより大きく、好ましくは５ｄＬ／ｇより大きく、最も好ましくは５．５ｄＬ／ｇより大きい、
ことを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一項に記載の神経キャップ。
【請求項１０】
前記ポリマー材料は１００℃〜１３０℃、好ましくは１１０℃〜１２０℃の温度で共重合を行うことにより得られる、
ことを特徴とする請求項１乃至９のいずれか一項に記載の神経キャップ。
【請求項１１】
前記ポリマー材料は３〜４０日間の前記共重合を行うことによって得られ、
前記温度は、好ましくは１３０℃（３日間）〜１００℃（４０日間）の重合時間に線形従属して選択される、
ことを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の神経キャップ。
【請求項１２】
前記ポリマー材料は、好ましくはＳｎ（ｏｃｔ）２触媒である触媒を使用して、ラクチドモノマー及びε−カプロラクトンのモノマー対触媒のモル比（Ｍ／Ｉ）が１０００〜１０００００、好ましくは９０００〜１２０００であるような量で、前記重合を実行することにより得られる、
ことを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の神経キャップ。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのタブ（４）は１以上の穴（５）を備え、
前記神経キャップが縫合により組織に固定されるように、前記タブは好ましくは前記神経キャップの前記管状体の前記閉口端（２）に配置されている、
ことを特徴とする請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の神経キャップ。
【請求項１４】
請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の神経キャップの製造方法であって、
本質的に生分解性のポリマー材料からなる管を準備し、
径方向に閉口された管が得られるように、２つの表面の間で前記管を押圧して前記管を閉口させ、
前記２つの表面の間で前記管を押圧する際にタブが形成される、
ことを特徴とする神経キャップの製造方法。
【請求項１５】
前記管は２つの表面の間で前記管を２〜１５ｂａｒ、好ましくは３〜１０ｂａｒ、より好ましくは６〜７ｂａｒで、及び／又は、５０〜２００℃、好ましくは７０〜１５０℃の温度で、押圧することにより閉口される、
ことを特徴とする請求項１４に記載の神経キャップの製造方法。
【請求項１６】
前記管は２つの表面の間で前記管を２〜３０秒間、好ましくは５〜２０秒間、より好ましくは７〜１５秒間、最も好ましくは約１０秒間押圧することにより閉口される、
ことを特徴とする請求項１５に記載の神経キャップの製造方法。
【請求項１７】
神経腫に起因する症状の予防及び／又は治療において使用される、
ことを特徴とする請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の神経キャップ。
【請求項１８】
請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の神経キャップで神経腫を覆い、神経腫に起因する症状を治療又は予防する方法。
【請求項１９】
手術又は治療による人間又は動物の体の治療方法において使用されるための請求項１乃至１２のいずれかで定義されたポリマー材料であって、
前記治療方法が、神経腫に起因する症状の治療を含む、
ことを特徴とするポリマー材料。
【国際調査報告】
2018508285.tif 000006
2018508285.tif 000007
2018508285.tif 000008
2018508285.tif 000009