(57)【要約】様々な疾患および病態を処置するためのインダゾール化合物が提供される。より具体的には、炎症性疾患または炎症性障害の処置におけるインダゾール化合物またはその類似体の使用が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要がある対象に式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、該対象において炎症を伴う疾患または障害を処置する方法:
2018538258.tif 000077
式中、
R1は-ヘテロアリールR3R4であり;
R2はH、-ヘテロアリールR5、-ヘテロシクリルR6、および-アリールR7からなる群より選択され;
R3はH、-ヘテロシクリルR8、-NHC(=O)R9、-NHSO2R10、-NR11R12、および-(C1〜6アルキル)NR11R12からなる群より選択されるが;
但し、R2およびR3の両方が水素であることはなく;
R4は、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、およびアミノからなる群よりそれぞれ選択される1〜3個の置換基であり;
各R5は独立して、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、-C(=O)R11、アミノ、および-(C1〜6アルキル)NR11R12からなる群よりそれぞれ選択される1〜4個の置換基であり;
各R6は独立して、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、およびアミノからなる群よりそれぞれ選択される1〜5個の置換基であり;
各R7は独立して、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、アミノ、-(C1〜6アルキル)NHSO2R11、-NR12(C1〜6アルキル)NR11R12、および-(C1〜6アルキル)NR11R12からなる群よりそれぞれ選択される1〜5個の置換基であり;
R8は、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、およびアミノからなる群よりそれぞれ選択される1〜5個の置換基であり;
R9はC1〜9アルキル、-ヘテロアリールR5、-ヘテロシクリルR6、-アリールR7、および-CH2カルボシクリルからなる群より選択され;
R10はC1〜9アルキル、-ヘテロアリールR5、-ヘテロシクリルR6、-アリールR7、および-カルボシクリルR14からなる群より選択され;
各R11は独立してC1〜6アルキルより選択され;
各R12は独立してHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
各R11およびR12は任意で連結されて5員または6員ヘテロシクリル環を形成し;
各R13は独立してHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
R14は、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、およびアミノからなる群よりそれぞれ選択される1〜5個の置換基である。
【請求項２】
R1がピリジンR3R4である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
R1がピリジン-3-イルR3R4である、請求項2記載の方法。
【請求項４】
R3が-(C1〜6アルキル)NR11R12である、請求項3記載の方法。
【請求項５】
R3が-(C1〜2アルキル)NR11R12であり、R11が-(C1〜2アルキル)であり、R12が-(C1〜2アルキル)であり、R4がHである、請求項4記載の方法。
【請求項６】
R11およびR12が任意で連結されて5員または6員ヘテロシクリル環を形成し、R4がHである、請求項4記載の方法。
【請求項７】
5員または6員ヘテロシクリル環が1〜2個のフッ素で置換されている、請求項6記載の方法。
【請求項８】
R3が-NHC(=O)R9である、請求項3記載の方法。
【請求項９】
R4がHであり、R9が-(C2〜5アルキル)、フェニル、-カルボシクリル、および-CH2カルボシクリルからなる群より選択される、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
R9が-(C2〜5アルキル)である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
R3が-NHSO2R10である、請求項3記載の方法。
【請求項１２】
R4がHであり、R10が-(C1〜4アルキル)およびフェニルからなる群より選択される、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
R3が-ヘテロシクリルR8である、請求項3記載の方法。
【請求項１４】
R4がHであり、ヘテロシクリルがモルホリン、ピペラジン、およびピペリジンからなる群より選択される、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
R3がHであり、R4がアミノである、請求項3記載の方法。
【請求項１６】
R2が-ヘテロアリールR5である、請求項3〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
R2が-ピリジン-3-イルR5である、請求項3〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
R2が-ピリジン-3-イルR5であり、R5が1〜2個のフッ素原子である、請求項3〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
R2がチオフェンR5である、請求項3〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
R2が-ヘテロシクリルR6である、請求項3〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
R2が-ヘテロシクリルR6であり、R6がH、F、および-(C1〜4アルキル)からなる群より選択され、ヘテロシクリルがモルホリン、ピペラジン、およびピペリジンからなる群より選択される、請求項3〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
R2が-アリールR7である、請求項3〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
R2が-フェニルR7であり、R7が1〜2個のハロゲン化物である、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
R7がフルオロである、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
R2が-フェニルR7であり、R7が1個のフッ素原子と-NR12(C1〜6アルキル)NR11R12または-(C1〜6アルキル)NHSO2R11とからなる2個の置換基である、請求項22記載の方法。
【請求項２６】
式(I)の化合物が以下またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項1記載の方法：
2018538258.tif 000078
2018538258.tif 000079
2018538258.tif 000080
2018538258.tif 000081
2018538258.tif 000082
2018538258.tif 000083
2018538258.tif 000084
2018538258.tif 000085
2018538258.tif 000086
2018538258.tif 000087
2018538258.tif 000088
2018538258.tif 000089
2018538258.tif 000090
2018538258.tif 000091
2018538258.tif 000092
2018538258.tif 000093
2018538258.tif 000094
2018538258.tif 000095
2018538258.tif 000096
2018538258.tif 000097
2018538258.tif 000098
2018538258.tif 000099
2018538258.tif 000100
。
【請求項２７】
式(I)の化合物が、以下またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される構造を有する、請求項1記載の方法：
2018538258.tif 000101
2018538258.tif 000102
2018538258.tif 000103
2018538258.tif 000104
。
【請求項２８】
式(I)の化合物が、以下またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される構造を有する、請求項1記載の方法：
2018538258.tif 000105
2018538258.tif 000106
。
【請求項２９】
式(I)の化合物が、以下またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される構造を有する、請求項1記載の方法：
2018538258.tif 000107
。
【請求項３０】
式(I)の化合物が以下またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の方法：
2018538258.tif 000108
。
【請求項３１】
式(I)の化合物が多形である、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
多形が形態1である、または1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物である、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
炎症を伴う疾患または障害がアカラシア、尋常性ざ瘡、ツタウルシ、花粉、虫刺され、および特定の食物などの環境刺激に対するアレルギーおよびアレルギー応答、アルツハイマー病、アミロイドーシス、アンギナ、(狭心症)、強直性脊椎炎、虫垂炎、喘息、アテローム動脈硬化性心血管疾患(アテローム性動脈硬化症、ASVD)、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、徐脈(徐脈性不整脈)、がん関連炎症、心肥大(心臓肥大)、セリアック病、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性前立腺炎、肝硬変、大腸炎、皮膚炎(接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎を含む)、憩室炎、内皮細胞機能障害、エンドトキシンショック(敗血症性ショック)、線維症、糸球体腎炎、溶血性尿毒症、肝炎、HIVおよびAIDS、化膿性汗腺炎、過敏症、高血圧、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、内膜過形成、虚血、白血球欠損症(チェディアック・東症候群、ならびに結核、ハンセン病、サルコイドーシス、および珪肺症などの慢性肉芽腫症を含むがそれに限定されない)、局所炎症性疾患、肺炎症、ループス、片頭痛、ミオパチー、腎炎、腫瘍疾患(乳がんおよび前立腺がんなどであるがそれに限定されない上皮由来がんを非限定的に含む)、眼窩炎症性疾患、疼痛、膵炎、骨盤内炎症性疾患、多発性筋炎、感染後炎症、プリンツメタル狭心症(異型狭心症)、乾癬、肺高血圧症、レイノー病/レイノー現象、ライター症候群、腎不全、再灌流傷害、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、平滑筋細胞腫瘍および転移(平滑筋腫を含む)、平滑筋攣縮、狭窄、脳卒中、血栓性疾患、妊娠中毒症、移植拒絶反応、潰瘍、血管炎、ならびに脈管障害からなる群より選択される、請求項1〜32のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
炎症を伴う疾患または障害がツタウルシ皮膚炎（poison ivy）、アルツハイマー病、強直性脊椎炎、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、がん関連炎症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、大腸炎、皮膚炎(接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎を含む)、糖尿病、憩室炎、エンドトキシンショック(敗血症性ショック)、線維症、化膿性汗腺炎、炎症性腸疾患、クローン病、内膜過形成、局所炎症性疾患、ループス、モルフェア、眼窩炎症性疾患、特発性眼窩炎症性疾患、骨盤内炎症性疾患、乾癬、レイノー病/レイノー現象、関節リウマチ、変形性関節症、強皮症、シェーグレン症候群、腱障害、移植拒絶反応、潰瘍、血管炎、ならびに脈管障害からなる群より選択される、請求項1〜33のいずれか一項記載の方法。
【請求項３５】
式(I)の化合物の投与が、対象において炎症に関連するバイオマーカーの量の減少を生じさせる、請求項1〜34のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
バイオマーカーが炎症性サイトカインである、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
炎症性サイトカインがIL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12/IL23p40、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-23、TNFα、TNF-β、IFN-γ、CXCL1、CD38、CD40、CD69、IgG、IP-10、L-17A、MCP-1、PGE2、sIL-2、およびsIL-6からなる群より選択される、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
対象に式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、該対象において炎症性疾患または炎症性障害に関連するバイオマーカーの量を減少させる方法:
2018538258.tif 000109
式中、
R1は-ヘテロアリールR3R4であり;
R2はH、-ヘテロアリールR5、-ヘテロシクリルR6、および-アリールR7からなる群より選択され;
R3はH、-ヘテロシクリルR8、-NHC(=O)R9、-NHSO2R10、-NR11R12、および-(C1〜6アルキル)NR11R12からなる群より選択されるが;
但し、R2およびR3の両方が水素であることはなく;
R4は、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、およびアミノからなる群よりそれぞれ選択される1〜3個の置換基であり;
各R5は独立して、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、-C(=O)R11、アミノ、および-(C1〜6アルキル)NR11R12からなる群よりそれぞれ選択される1〜4個の置換基であり;
各R6は独立して、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、およびアミノからなる群よりそれぞれ選択される1〜5個の置換基であり;
各R7は独立して、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、アミノ、-(C1〜6アルキル)NHSO2R11、-NR12(C1〜6アルキル)NR11R12、および-(C1〜6アルキル)NR11R12からなる群よりそれぞれ選択される1〜5個の置換基であり;
R8は、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、およびアミノからなる群よりそれぞれ選択される1〜5個の置換基であり;
R9はC1〜9アルキル、-ヘテロアリールR5、-ヘテロシクリルR6、-アリールR7、および-CH2カルボシクリルからなる群より選択され;
R10はC1〜9アルキル、-ヘテロアリールR5、-ヘテロシクリルR6、-アリールR7、および-カルボシクリルR14からなる群より選択され;
各R11は独立してC1〜6アルキルより選択され;
各R12は独立してHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
各R11およびR12は任意で連結されて5員または6員ヘテロシクリル環を形成し;
各R13は独立してHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
R14は、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、およびアミノからなる群よりそれぞれ選択される1〜5個の置換基である。
【請求項３９】
R1がピリジンR3R4である、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
R1がピリジン-3-イルR3R4である、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
R3が-(C1〜6アルキル)NR11R12である、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
R3が-(C1〜2アルキル)NR11R12であり、R11が-(C1〜2アルキル)であり、R12が-(C1〜2アルキル)であり、R4がHである、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
R11およびR12が任意で連結されて5員または6員ヘテロシクリル環を形成し、R4がHである、請求項41記載の方法。
【請求項４４】
5員または6員ヘテロシクリル環が1〜2個のフッ素で置換されている、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
R3が-NHC(=O)R9である、請求項40記載の方法。
【請求項４６】
R4がHであり、R9が-(C2〜5アルキル)、フェニル、-カルボシクリル、および-CH2カルボシクリルからなる群より選択される、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
R9が-(C2〜5アルキル)である、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
R3が-NHSO2R10である、請求項40記載の方法。
【請求項４９】
R4がHであり、R10が-(C1〜4アルキル)およびフェニルからなる群より選択される、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
R3が-ヘテロシクリルR8である、請求項40記載の方法。
【請求項５１】
R4がHであり、ヘテロシクリルがモルホリン、ピペラジン、およびピペリジンからなる群より選択される、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
R3がHであり、R4がアミノである、請求項40記載の方法。
【請求項５３】
R2が-ヘテロアリールR5である、請求項40〜52のいずれか一項記載の方法。
【請求項５４】
R2が-ピリジン-3-イルR5である、請求項40〜52のいずれか一項記載の方法。
【請求項５５】
R2が-ピリジン-3-イルR5であり、R5が1〜2個のフッ素原子である、請求項40〜52のいずれか一項記載の方法。
【請求項５６】
R2がチオフェンR5である、請求項40〜52のいずれか一項記載の方法。
【請求項５７】
R2が-ヘテロシクリルR6である、請求項40〜52のいずれか一項記載の方法。
【請求項５８】
R2が-ヘテロシクリルR6であり、R6がH、F、および-(C1〜4アルキル)からなる群より選択され、ヘテロシクリルがモルホリン、ピペラジン、およびピペリジンからなる群より選択される、請求項40〜52のいずれか一項記載の方法。
【請求項５９】
R2が-アリールR7である、請求項40〜52のいずれか一項記載の方法。
【請求項６０】
R2が-フェニルR7であり、R7が1〜2個のハロゲン化物である、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
R7がフルオロである、請求項60記載の方法。
【請求項６２】
R2が-フェニルR7であり、R7が1個のフッ素原子と-NR12(C1〜6アルキル)NR11R12または-(C1〜6アルキル)NHSO2R11とからなる2個の置換基である、請求項59記載の方法。
【請求項６３】
式(I)の化合物が、以下またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される構造を有する、請求項38記載の方法：
2018538258.tif 000110
。
【請求項６４】
式(I)の化合物が以下またはその薬学的に許容される塩である、請求項38記載の方法：
2018538258.tif 000111
。
【請求項６５】
式(I)の化合物が多形である、請求項64記載の方法。
【請求項６６】
多形が形態1または水和形態1である、請求項65記載の方法。
【請求項６７】
バイオマーカーが炎症性サイトカインである、請求項38〜66のいずれか一項記載の方法。
【請求項６８】
炎症性サイトカインがIL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12/IL23p40、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-23、TNFα、TNF-β、IFN-γ、CXCL1、CD38、CD40、CD69、IgG、IP-10、L-17A、MCP-1、PGE2、sIL-2、およびsIL-6からなる群より選択される、請求項67記載の方法。
【請求項６９】
バイオマーカーの量が対象中で約10%〜約100%の量減少する、請求項38〜68のいずれか一項記載の方法。
【請求項７０】
炎症性疾患または炎症性障害がアカラシア、尋常性ざ瘡、ツタウルシ、花粉、虫刺され、および特定の食物などの環境刺激に対するアレルギーおよびアレルギー応答、アルツハイマー病、アミロイドーシス、アンギナ、(狭心症)、強直性脊椎炎、虫垂炎、喘息、アテローム動脈硬化性心血管疾患(アテローム性動脈硬化症、ASVD)、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、徐脈(徐脈性不整脈)、がん関連炎症、心肥大(心臓肥大)、セリアック病、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性前立腺炎、肝硬変、大腸炎、皮膚炎(接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎を含む)、憩室炎、内皮細胞機能障害、エンドトキシンショック(敗血症性ショック)、線維症、糸球体腎炎、溶血性尿毒症、肝炎、HIVおよびAIDS、化膿性汗腺炎、過敏症、高血圧、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、内膜過形成、虚血、白血球欠損症(チェディアック・東症候群、ならびに結核、ハンセン病、サルコイドーシス、および珪肺症などの慢性肉芽腫症を含むがそれに限定されない)、局所炎症性疾患、肺炎症、ループス、片頭痛、ミオパチー、腎炎、腫瘍疾患(乳がんおよび前立腺がんなどであるがそれに限定されない上皮由来がんを非限定的に含む)、眼窩炎症性疾患、疼痛、膵炎、骨盤内炎症性疾患、多発性筋炎、感染後炎症、プリンツメタル狭心症(異型狭心症)、乾癬、肺高血圧症、レイノー病/レイノー現象、ライター症候群、腎不全、再灌流傷害、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、平滑筋細胞腫瘍および転移(平滑筋腫を含む)、平滑筋攣縮、狭窄、脳卒中、血栓性疾患、妊娠中毒症、移植拒絶反応、潰瘍、血管炎、ならびに脈管障害からなる群より選択される、請求項38〜69のいずれか一項記載の方法。
【請求項７１】
炎症性疾患または炎症性障害がツタウルシ皮膚炎、アルツハイマー病、強直性脊椎炎、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、がん関連炎症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、大腸炎、皮膚炎(接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎を含む)、糖尿病、憩室炎、エンドトキシンショック(敗血症性ショック)、線維症、化膿性汗腺炎、炎症性腸疾患、クローン病、内膜過形成、局所炎症性疾患、ループス、モルフェア、眼窩炎症性疾患、特発性眼窩炎症性疾患、骨盤内炎症性疾患、乾癬、レイノー病/レイノー現象、関節リウマチ、変形性関節症、強皮症、シェーグレン症候群、腱障害、移植拒絶反応、潰瘍、血管炎、ならびに脈管障害からなる群より選択される、請求項38〜70のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は2015年11月6日出願の米国仮出願第62/252,332号および2016年3月3日出願の米国仮出願第62/303,168号の恩典を主張するものであり、いずれもその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本出願は、炎症を伴う疾患または障害を処置するための方法に関する。提供される方法は、薬学的に許容される塩を含むインダゾール化合物の投与を含む。
【背景技術】
【０００３】
背景
炎症は、傷害または刺激に対する体組織の応答である。したがって、炎症は、物理的、化学的、または生物学的作用物質により引き起こされる傷害または異常刺激に応答する患部血管および隣接組織の細胞反応および化学反応の基本的で類型的な複合反応である。炎症は、通常は傷害部位において体液および血液細胞の蓄積を生じさせ、通常は治癒過程である。しかし、炎症は、通常は炎症の正常な進行が機能しないことを通じて、害を引き起こすことがある。炎症性疾患は、炎症に付随する疾患、炎症を特徴とする疾患、炎症を引き起こす疾患、炎症により生じる疾患、または炎症に影響される疾患である。
【発明の概要】
【０００４】
概要
その必要がある対象において炎症性疾患または炎症性障害を処置するための組成物および方法が提供される。
【０００５】
本明細書に開示されるいくつかの態様は、インダゾールコアを含む化合物を含む。本明細書に開示される他の態様は、これらの化合物を使用する薬学的組成物および処置方法を含む。
【０００６】
本明細書に開示される一態様は、その必要がある対象に式(I)の化合物
2018538258.tif 000002
ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、該対象において炎症を伴う疾患または障害を処置する方法を含む。
【０００７】
式(I)のいくつかの態様では、
R1は-ヘテロアリールR3R4であり;
R2はH、-ヘテロアリールR5、-ヘテロシクリルR6、および-アリールR7からなる群より選択され;
R3はH、-ヘテロシクリルR8、-NHC(=O)R9、-NHSO2R10、-NR11R12、および-(C1〜6アルキル)NR11R12からなる群より選択されるが;
但し、R2およびR3の両方が水素であることはなく;
R4は、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、およびアミノからなる群よりそれぞれ選択される1〜3個の置換基であり;
各R5は独立して、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、-C(=O)R11、アミノ、および-(C1〜6アルキル)NR11R12からなる群よりそれぞれ選択される1〜4個の置換基であり;
各R6は独立して、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、およびアミノからなる群よりそれぞれ選択される1〜5個の置換基であり;
各R7は独立して、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、アミノ、-(C1〜6アルキル)NHSO2R11、-NR12(C1〜6アルキル)NR11R12、および-(C1〜6アルキル)NR11R12からなる群よりそれぞれ選択される1〜5個の置換基であり;
R8は、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、およびアミノからなる群よりそれぞれ選択される1〜5個の置換基であり;
R9はC1〜9アルキル、-ヘテロアリールR5、-ヘテロシクリルR6、-アリールR7、および-CH2カルボシクリルからなる群より選択され;
R10はC1〜9アルキル、-ヘテロアリールR5、-ヘテロシクリルR6、-アリールR7、および-カルボシクリルR14からなる群より選択され;
各R11は独立してC1〜6アルキルより選択され;
各R12は独立してHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
各R11およびR12は任意で連結されて5員または6員ヘテロシクリル環を形成し;
各R13は独立してHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
R14は、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、およびアミノからなる群よりそれぞれ選択される1〜5個の置換基である。
【０００８】
式(I)のいくつかの態様では、
R1は-ヘテロアリールR3R4であり;
R2は-アリールR7であり;
R3は-NHC(=O)R9であり;
R4はHであり;
各R7は独立して、ハロゲン化物、-CF3、-CN、-(C1〜6アルキル)NHSO2R11、-(C1〜6アルキル)NR11R12、および-NR12(C1〜6アルキル)NR11R12からなる群よりそれぞれ選択される1〜2個の置換基であり;
R9は-(C1〜6アルキル)、-アリール、-カルボシクリル、および-CH2カルボシクリルからなる群より選択され;
各R11は独立して-(C1〜6アルキル)より選択され;
各R12は独立してHおよび-(C1〜6アルキル)からなる群より選択され;
各R11およびR12は任意で連結されて4〜6員ヘテロシクリル環を形成する。
【０００９】
いくつかの態様は、式(I)の化合物の立体異性体および薬学的に許容される塩を含む。
【００１０】
いくつかの態様は、式(I)の化合物の多形を含む。
【００１１】
本開示のいくつかの態様は、式(I)の化合物と薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、薬学的組成物を含む。
【００１２】
本明細書において提供される化合物および組成物で処置可能な疾患または障害の非限定的な例としては、尋常性ざ瘡、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、がん関連炎症、セリアック病、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、HIVおよびAIDS、過敏症、白血球欠損症(チェディアック・東症候群、ならびに結核、ハンセン病、サルコイドーシス、および珪肺症などの慢性肉芽腫症を含むがそれに限定されない)、ミオパチー、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、移植拒絶反応、血管炎、化膿性汗腺炎、憩室炎、間質性膀胱炎、肺炎症、COPD、感染後炎症、疼痛、皮膚炎、腎炎、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、慢性気管支炎、強皮症、ループス、多発性筋炎、虫垂炎、潰瘍、シェーグレン症候群、ライター症候群、乾癬、眼窩炎症性疾患、血栓性疾患、ならびに、アトピー性皮膚炎および接触皮膚炎を含む、ツタウルシ、花粉、虫刺され、および特定の食物などの環境刺激に対するアレルギー応答が挙げられるがそれに限定されない。
【００１３】
対象に治療有効量の本明細書において提供される式(I)の化合物を投与する段階を含む、該対象において炎症性疾患または炎症性障害に関連するバイオマーカーの量を減少させる方法も、本明細書において提供される。
【００１４】
前述の一般的説明および以下の詳細な説明がいずれも例示的および説明的なものでしかなく、特許請求される本発明を限定するものではないということを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１Ａ】図1A〜図1Dは、化合物10の多形形態1の走査図である。図1Aは、完全乾燥形態1のX線粉末回折走査図である。
【図１Ｂ】図1A〜図1Dは、化合物10の多形形態1の走査図である。図1Bは、形態1の示差走査熱量測定走査図である。
【図１Ｃ】図1A〜図1Dは、化合物10の多形形態1の走査図である。図1Cは、形態1の熱重量分析走査図である。
【図１Ｄ】図1A〜図1Dは、化合物10の多形形態1の走査図である。図1Dは、形態1の動的蒸気吸着走査図である。
【図２Ａ】図2A〜図2Hは、化合物10の多形形態2、2*、および2**の走査図である。図2Aは、完全乾燥形態2のX線粉末回折走査図である。
【図２Ｂ】図2A〜図2Hは、化合物10の多形形態2、2*、および2**の走査図である。図2Bは、形態2の示差走査熱量測定走査図である。
【図２Ｃ】図2A〜図2Hは、化合物10の多形形態2、2*、および2**の走査図である。図2Cは、形態2の熱重量分析走査図である。
【図２Ｄ】図2A〜図2Hは、化合物10の多形形態2、2*、および2**の走査図である。図2Dは、完全乾燥形態2*のX線粉末回折走査図である。
【図２Ｅ】図2A〜図2Hは、化合物10の多形形態2、2*、および2**の走査図である。図2Eは、形態2*の示差走査熱量測定走査図である。
【図２Ｆ】図2A〜図2Hは、化合物10の多形形態2、2*、および2**の走査図である。図2Fは、形態2*の熱重量分析走査図である。
【図２Ｇ】図2A〜図2Hは、化合物10の多形形態2、2*、および2**の走査図である。図2Gは、形態2**のX線粉末回折走査図である。
【図２Ｈ】図2A〜図2Hは、化合物10の多形形態2、2*、および2**の走査図である。図2Hは、形態2**の示差走査熱量測定走査図である。
【図３Ａ】図3A〜図3Cは、化合物10の多形形態3の走査図である。図3Aは、完全乾燥形態3のX線粉末回折走査図である。
【図３Ｂ】図3A〜図3Cは、化合物10の多形形態3の走査図である。図3Bは、形態3の示差走査熱量測定走査図である。
【図３Ｃ】図3A〜図3Cは、化合物10の多形形態3の走査図である。図3Cは、形態3の熱重量分析走査図である。
【図４Ａ】図4A〜図4Iは、化合物10の多形形態4、4*、および4**の走査図である。図4Aは、完全乾燥形態4のX線粉末回折走査図である。
【図４Ｂ】図4A〜図4Iは、化合物10の多形形態4、4*、および4**の走査図である。図4Bは、形態4の示差走査熱量測定走査図である。
【図４Ｃ】図4A〜図4Iは、化合物10の多形形態4、4*、および4**の走査図である。図4Cは、形態4の熱重量分析走査図である。
【図４Ｄ】図4A〜図4Iは、化合物10の多形形態4、4*、および4**の走査図である。図4Dは、完全乾燥形態4*のX線粉末回折走査図である。
【図４Ｅ】図4A〜図4Iは、化合物10の多形形態4、4*、および4**の走査図である。図4Eは、形態4*の示差走査熱量測定走査図である。
【図４Ｆ】図4A〜図4Iは、化合物10の多形形態4、4*、および4**の走査図である。図4Fは、形態4*の熱重量分析走査図である。
【図４Ｇ】図4A〜図4Iは、化合物10の多形形態4、4*、および4**の走査図である。図4Gは、形態4**のX線粉末回折走査図である。
【図４Ｈ】図4A〜図4Iは、化合物10の多形形態4、4*、および4**の走査図である。図4Hは、形態4**の示差走査熱量測定走査図である。
【図４Ｉ】図4A〜図4Iは、化合物10の多形形態4、4*、および4**の走査図である。図4Iは、形態4**の熱重量分析走査図である。
【図５Ａ】図5A〜図5Dは、化合物10の多形形態5および5*の走査図である。図5Aは、完全乾燥形態5のX線粉末回折走査図である。
【図５Ｂ】図5A〜図5Dは、化合物10の多形形態5および5*の走査図である。図5Bは、形態5の示差走査熱量測定走査図である。
【図５Ｃ】図5A〜図5Dは、化合物10の多形形態5および5*の走査図である。図5Cは、形態5の熱重量分析走査図である。
【図５Ｄ】図5A〜図5Dは、化合物10の多形形態5および5*の走査図である。図5Dは、形態5*のX線粉末回折走査図である。
【図６】図6Aおよび図6Bは、化合物10の多形形態6の走査図である。図6Aは、形態6のX線粉末回折走査図である。図6Bは、形態6の示差走査熱量測定走査図である。
【図７Ａ】図7A〜図7Cは、化合物10の多形形態7の走査図である。図7Aは、完全乾燥形態7のX線粉末回折走査図である。
【図７Ｂ】図7A〜図7Cは、化合物10の多形形態7の走査図である。図7Bは、形態7の示差走査熱量測定走査図である。
【図７Ｃ】図7A〜図7Cは、化合物10の多形形態7の走査図である。図7Cは、形態7の熱重量分析走査図である。
【図８Ａ】図8A〜図8Cは、化合物10の多形形態8の走査図である。図8Aは、完全乾燥形態8のX線粉末回折走査図である。
【図８Ｂ】図8A〜図8Cは、化合物10の多形形態8の走査図である。図8Bは、形態8の示差走査熱量測定走査図である。
【図８Ｃ】図8A〜図8Cは、化合物10の多形形態8の走査図である。図8Cは、形態8の熱重量分析走査図である。
【図９Ａ】図9A〜図9Dは、化合物10の多形形態9の走査図である。図9Aは、完全乾燥形態9のX線粉末回折走査図である。
【図９Ｂ】図9A〜図9Dは、化合物10の多形形態9の走査図である。図9Bは、形態9の示差走査熱量測定走査図である。
【図９Ｃ】図9A〜図9Dは、化合物10の多形形態9の走査図である。図9Cは、形態9の熱重量分析走査図である。
【図９Ｄ】図9A〜図9Dは、化合物10の多形形態9の走査図である。図9Dは、形態9の動的蒸気吸着走査図である。
【図１０Ａ】図10A〜図10Eは、化合物10の多形形態10および10*の走査図である。図10Aは、完全乾燥形態10のX線粉末回折走査図である。
【図１０Ｂ】図10A〜図10Eは、化合物10の多形形態10および10*の走査図である。図10Bは、形態10の示差走査熱量測定走査図である。
【図１０Ｃ】図10A〜図10Eは、化合物10の多形形態10および10*の走査図である。図10Cは、形態10の熱重量分析走査図である。
【図１０Ｄ】図10A〜図10Eは、化合物10の多形形態10および10*の走査図である。図10Dは、形態10*のX線粉末回折走査図である。
【図１０Ｅ】図10A〜図10Eは、化合物10の多形形態10および10*の走査図である。図10Eは、形態10*の示差走査熱量測定走査図である。
【図１１Ａ】図11A〜図11Fは、化合物10の多形形態11および11*の走査図である。図11Aは、完全乾燥形態11のX線粉末回折走査図である。
【図１１Ｂ】図11A〜図11Fは、化合物10の多形形態11および11*の走査図である。図11Bは、形態11の示差走査熱量測定走査図である。
【図１１Ｃ】図11A〜図11Fは、化合物10の多形形態11および11*の走査図である。図11Cは、形態11の熱重量分析走査図である。
【図１１Ｄ】図11A〜図11Fは、化合物10の多形形態11および11*の走査図である。図11Dは、完全乾燥形態11*のX線粉末回折走査図である。
【図１１Ｅ】図11A〜図11Fは、化合物10の多形形態11および11*の走査図である。図11Eは、形態11*の示差走査熱量測定走査図である。
【図１１Ｆ】図11A〜図11Fは、化合物10の多形形態11および11*の走査図である。図11Fは、形態11*の熱重量分析走査図である。
【図１２Ａ】図12A〜図12Cは、化合物10の多形形態1の非化学量論的水和物の一例である形態12の走査図である。図12Aは、形態12のX線粉末回折走査図である。
【図１２Ｂ】図12A〜図12Cは、化合物10の多形形態1の非化学量論的水和物の一例である形態12の走査図である。図12Bは、形態12の示差走査熱量測定走査図である。
【図１２Ｃ】図12A〜図12Cは、化合物10の多形形態1の非化学量論的水和物の一例である形態12の走査図である。図12Cは、形態12の熱重量分析走査図である。
【図１３Ａ】図13A〜図13Dは、化合物10の多形形態1の非化学量論的水和物の一例である形態13の走査図である。
【図１３Ｂ】図13A〜図13Dは、化合物10の多形形態1の非化学量論的水和物の一例である形態13の走査図である。図13Bは、形態13の示差走査熱量測定走査図である。
【図１３Ｃ】図13A〜図13Dは、化合物10の多形形態1の非化学量論的水和物の一例である形態13の走査図である。図13Cは、形態13の熱重量分析走査図である。
【図１３Ｄ】図13A〜図13Dは、化合物10の多形形態1の非化学量論的水和物の一例である形態13の走査図である。図13Dは、形態13の動的蒸気吸着走査図である。
【図１４】図14A〜図14Bは、化合物10で処理されたヒト滑膜線維芽細胞中でのサイトカイン阻害試験の結果を示す。図14Aは、IL-1βで刺激されかつ化合物10で24時間処理されたヒト滑膜線維芽細胞中での、ELISAで測定されたIL-6およびTNF-a分泌の阻害をプロットする線グラフを示す。図14Bは、IL-1βで刺激されかつ化合物10で24時間処理されたヒト滑膜線維芽細胞中での、qRT-PCRで測定された炎症性サイトカイン分泌の阻害を示す棒グラフを示す。n=3、平均±SEM、*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001。棒は向かって左から非刺激、IL-1β(100ng/mL)、IL-1β(100ng/mL) + 化合物10(100nM)、およびIL-1β(100ng/mL) + 化合物10(30nM)とする。
【図１５】末梢血単核球(PMBC)中でのサイトカイン阻害試験の結果を示す。具体的には、リポ多糖(LPS)で刺激されかつ化合物10で24時間処理されたヒトPBMC中での炎症性サイトカイン分泌の阻害を、MSDプラットフォームを使用して測定した。n=3、平均±SEM、*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001。棒は向かって左から非刺激、LPS(500ng/mL)、LPS(500ng/mL) + 化合物10(150nM)とする。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
詳細な説明
1. 定義
別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。すべての特許、出願、出願公開、および他の刊行物は、その全体が参照により組み入れられる。本明細書における用語について複数の定義が存在する場合には、別途記載のない限り本節の定義が優先する。
【００１７】
本明細書において使用される「アルキル」とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、およびネオペンチルなどの、炭素原子および水素原子のみを含む分岐鎖または直鎖化学基を意味する。アルキル基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。いくつかの態様では、アルキル基は1〜9個の炭素原子(例えば1〜6個の炭素原子、1〜4個の炭素原子、または1〜2個の炭素原子)を含む。
【００１８】
本明細書において使用される「カルボシクリル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルなどの、環系骨格中に炭素原子のみを含む環系を意味する。カルボシクリルは複数の縮合環を含みうる。カルボシクリルは任意の飽和度を有しうるが、但し、環系中の少なくとも1個の環は芳香族ではない。カルボシクリル基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。いくつかの態様では、カルボシクリル基は3〜10個の炭素原子、例えば3〜6個の炭素原子を含む。
【００１９】
本明細書において使用される「アリール」とは、炭素原子しか環骨格中に存在せず、5〜14個の環原子、例えば5、6、9、または10個の環原子を有し; 環状配列中に共有された6、10、または14個のπ電子を有し; 系中の少なくとも1個の環が芳香族である、単環式基、二環式基、三環式基、または多環式基を意味する。アリール基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。アリール基の例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニルなどが挙げられる。いくつかの態様では、アリールはフェニルである。
【００２０】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、5〜14個の環原子、例えば5、6、9、または10個の環原子を有し; 環状配列中に共有された6、10、または14個のπ電子を有し; 系中の少なくとも1個の環が芳香族であり、系中の少なくとも1個の環が、独立してN、O、およびSからなる群より選択される1個または複数のヘテロ原子を含む、単環式基、二環式基、三環式基、または多環式基を意味する。ヘテロアリール基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としてはチエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ[2,3-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、2,3-ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチインなどが挙げられる。いくつかの態様では、ヘテロアリールはチエニル、ピリジニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラニル、ピラジニル、およびピリミジニルからなる群より選択される。
【００２１】
本明細書において使用される「ハロ」、「ハロゲン化物」、または「ハロゲン」とはクロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨード原子基を意味する。いくつかの態様では、ハロゲン化物はクロロ基、ブロモ基、またはフルオロ基である。例えば、ハロゲン化物はフルオロでありうる。
【００２２】
本明細書において使用される「ハロアルキル」とは、1個または複数のクロロ、ブロモ、フルオロ、および/またはヨード原子で置換された直鎖状または分岐状のアルキル、アルケニル、またはアルキニルである炭化水素置換基を意味する。いくつかの態様では、ハロアルキルは、1個または複数の水素原子がフルオロで置換されたフルオロアルキルである。いくつかの態様では、ハロアルキルは1〜3個の炭素の長さ(例えば1〜2個の炭素の長さまたは1個の炭素の長さ)のハロアルキルである。「ハロアルキレン」という用語はハロアルキルのジラジカル変種を意味し、当該のジラジカルは基の間、原子の間、または環と別の官能基との間のスペーサーとして作用しうる。
【００２３】
本明細書において使用される「ヘテロシクリル」とは、環系骨格中にO、N、およびSより選択される少なくとも1個のヘテロ原子、例えば1〜3個のヘテロ原子を含む非芳香環系を意味する。ヘテロシクリルは複数の縮合環を含みうる。ヘテロシクリルは1個または複数の置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。いくつかの態様では、複素環は5〜7員を有する。いくつかの態様では、ヘテロシクリル基は、O、N、またはSより選択される1〜3個のヘテロ原子を有する6員複素環である。いくつかの態様では、ヘテロシクリル基は、O、N、またはSより選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5員複素環である。ヘテロシクリル基の例としてはアジリニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,4,2-ジチアゾリル、ジヒドロピリジニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジニル、オキサジニル、チアジニル、チイニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。いくつかの態様では、ヘテロシクリル基はアゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、およびテトラヒドロピリジニルより選択される。
【００２４】
本明細書において使用される「単環式ヘテロシクリル」とは、環系骨格中に少なくとも1個のヘテロ原子を含む単一の非芳香環を意味する。単環式ヘテロシクリル基は1個または複数の置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。いくつかの態様では、単環式複素環は5〜7員を有する。いくつかの態様では、単環式ヘテロシクリル基は、O、N、またはSより選択される1〜3個のヘテロ原子を有する6員単環式複素環である。いくつかの態様では、単環式ヘテロシクリル基は、O、N、またはSより選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5員単環式複素環である。単環式ヘテロシクリル基の例としてはアジリニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,4,2-ジチアゾリル、ジヒドロピリジニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジニル、オキサジニル、チアジニル、チイニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。
【００２５】
「置換された」という用語は、分子の1個または複数の非水素原子上の水素を代替する置換基を有する部分を意味する。「置換」または「〜で置換された」は、当該の置換が置換される原子および置換基の許容される価数に従って行われるものであり、かつ、置換によって安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に受けない化合物が得られるという暗黙の条件を含むものと理解されよう。例示的な置換基としては例えば、1個または複数のヒドロキシル、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、および-N(C1〜3アルキル)2で置換されていてもよい-(C1〜9アルキル); -(C1〜9ハロアルキル); ハロゲン化物; ヒドロキシル; -C(O)ORおよび-C(O)Rなどのカルボニル; -C(S)OR、-C(O)SR、および-C(S)Rなどのチオカルボニル; 1個または複数のハロゲン化物、ヒドロキシル、-NH2、-NH(C1〜3アルキル)、および-N(C1〜3アルキル)2で置換されていてもよい-(C1〜9アルコキシル); -OPO(OH)2; -PO(OH)2および-PO(OR')2などのホスホネート; -OPO(OR')R''; -NRR'; -C(O)NRR'; -C(NR)NR'R''; -C(NR')R''; シアノ; ニトロ; アジド; -SH; -S-R; -OSO2(OR); -SO2(OH)および-SO2(OR)などのスルホネート; -SO2NR'R''; ならびに-SO2Rが挙げられ、ここで、R、R'、およびR''は出現するごとに独立してH; -(C1〜9アルキル); 1〜3個のR'''で置換されていてもよいC6〜10アリール; 独立してN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子を有しかつ1〜3個のR'''で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール; 1〜3個のR'''で置換されていてもよいC3〜7カルボシクリル; ならびに独立してN、O、およびSより選択される1〜4個のヘテロ原子を有しかつ1〜3個のR'''で置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクリルより選択され、ここで、各R'''は独立して-(C1〜6アルキル)、-(C1〜6ハロアルキル)、ハロゲン化物(例えばF)、ヒドロキシル、-C(O)OR、-C(O)R、-(C1〜6アルコキシル)、-NRR'、-C(O)NRR'、およびシアノより選択され、ここで、RおよびR'は出現するごとに独立してHおよび-(C1〜6アルキル)より選択される。いくつかの態様では、置換基は-(C1〜6アルキル)、-(C1〜6ハロアルキル)、ハロゲン化物(例えばF)、ヒドロキシル、-C(O)OR、-C(O)R、-(C1〜6アルコキシル)、-NRR'、-C(O)NRR'、およびシアノより選択され、ここで、RおよびR'は出現するごとに独立してHおよび-(C1〜6アルキル)より選択される。
【００２６】
本明細書において使用される「連結」または「結合」に2個の基が供されて「環」を形成することが示される場合、該2個の基の間に結合が形成されること、および、結合が、一方または両方の基上の水素原子を該結合で置き換えることでカルボシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成することを包含しうることを理解すべきである。当業者は、日常的な化学反応によって当該の環が形成可能でありかつ容易に形成されることを認識するであろう。いくつかの態様では、当該の環は3〜7員、例えば5員または6員を有する。
【００２７】
当業者は、本明細書に記載のいくつかの構造が、動的に表す場合であっても他の化学構造で正当に表すことができる化合物の共鳴形または互変異性体でありうることを認識するであろうし、当業者は、当該の構造が当該の化合物のサンプルのごく小さな一部でしかないことを認識する。当該の共鳴形または互変異性体は本明細書に表されないが、当該の化合物は明らかに本開示の範囲内であると想定される。
【００２８】
本明細書において提供される化合物は様々な立体化学的形態を包含しうる。本化合物はまた、特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる、ジアステレオマーおよび光学異性体、例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体混合物、ならびに個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当業者に周知の様々な方法の適用によって達成される。別途指示がない限り、開示される化合物が、立体化学構造の特定なしに1つの構造によって命名または図示されて、かつ1個または複数のキラル中心を有する場合、開示される化合物は、該化合物のすべての可能な立体異性体を表すと理解されよう。
【００２９】
本明細書において使用される「多形」という用語は、結晶格子中の分子秩序の結果として異なる物理特性を有する同じ分子の結晶を意味する。単一化合物の多形は、互いに異なる1つまたは複数の化学特性、物理特性、機械特性、電気特性、熱力学特性、および/または生物特性を有する。多形が示す物理特性の差は、貯蔵安定性、圧縮性、密度(組成物および製剤の製造において重要)、溶解速度(バイオアベイラビリティを決定する上で重要な因子)、溶解度、融点、化学安定性、物理安定性、粉末流動性、水分吸着、圧密性、ならびに粒子の形態といった薬学的パラメータに影響しうる。安定性の差は、化学反応性の変化(例えば酸化の差。これにより、1つの多形で構成される剤形は別の多形で構成される剤形よりも速やかに変色する)もしくは機械的変化(例えば貯蔵時の結晶変化。このとき、動力学的に好ましい多形は熱力学的により安定な多形に変換される)、またはその両方の変化(例えば、1つの多形は別の多形よりも吸湿性が高い)により生じうる。溶解度/溶解の差の結果として、いくつかの多形転移は効力および/または毒性に影響する。さらに、結晶の物理特性は加工において重要でありうる。例えば、1つの多形は、溶媒和物を比較的形成しやすいことがあり、または、濾過することおよび洗浄して不純物を除去することが困難なことがある(すなわち、粒子形状および粒径分布が1つの多形と別の多形とで異なることがある)。「多形」は、化合物の非晶形を含まない。本明細書において使用される「非晶質」とは、化合物の固体形態または化合物の可溶化形態でありうる、化合物の非結晶形を意味する。例えば、「非晶質」とは、分子または外面の規則的に反復される配置を伴わない化合物を意味する。
【００３０】
本明細書において使用される「無水」という用語は、1重量%以下の水を有する式(I)の化合物の結晶形を意味する。例えば、0.5重量%以下、0.25重量%以下、または0.1重量%以下の水である。
【００３１】
本明細書において使用される「溶媒和物」という用語は、結晶格子が1つまたは複数の結晶化溶媒を含む、式(I)の化合物の結晶形、例えば該化合物の多形形態を意味する。
【００３２】
「非化学量論的水和物」という用語は、水を含むが、含水量の変動が結晶構造の有意な変化を生じさせない、式(I)の化合物の結晶形を意味する。いくつかの態様では、非化学量論的水和物は、水分子が拡散可能な経路または網目を結晶構造全体にわたって有する式(I)の化合物の結晶形を意味しうる。非化学量論的水和物の乾燥中に、結晶網目を著しく妨害することなく相当な比率の水を除去することができ、続いて、結晶を再水和することで最初の非化学量論的水和結晶形を得ることができる。化学量論的水和物とは異なり、非化学量論的水和物の脱水および再水和は相転移を伴わず、したがって、非化学量論的水和物のすべての水和状態は同じ結晶形を表す。いくつかの態様では、非化学量論的水和物は最大約20重量%の水、例えば約20重量%、約19重量%、約18重量%、約17重量%、約16重量%、約15重量%、約14重量%、約13重量%、約12重量%、約11重量%、約10重量%、約9重量%、約8重量%、約7重量%、約6重量%、約5重量%、約4重量%、約3重量%、約2重量%、または1重量%超の水を有しうる。いくつかの態様では、非化学量論的水和物は1重量%〜約20重量%の水、例えば1重量%〜約5重量%、1重量%〜約10重量%、1重量%〜約15重量%、約2重量%〜約5重量%、約2重量%〜約10重量%、約2重量%〜約15重量%、約2重量%〜約20重量%、約5重量%〜約10重量%、約5重量%〜約15重量%、約5重量%〜約20重量%、約10重量%〜約15重量%、約10重量%〜約20重量%、または約15重量%〜約20重量%の水を有しうる。
【００３３】
いくつかの態様では、非化学量論的水和物などの結晶形中の水の重量%はカール・フィッシャー滴定法により決定される。いくつかの態様では、結晶形はカール・フィッシャー滴定の前に乾燥している。
【００３４】
式(I)の化合物の多形を含む組成物に関して使用される場合の「純度」とは、言及される組成物中の式(I)の化合物の別の多形形態または非晶形に対する1つの特定の多形形態の割合を意味する。例えば、純度90%を有する多形形態1を含む組成物は、90重量部の形態1、ならびに10重量部の式(I)の化合物の他の多形形態および/または非晶形を含む。
【００３５】
本明細書で使用されるように、化合物または組成物が著しい量の1つまたは複数の他の成分を含まない場合、化合物または組成物は当該の他の成分を「実質的に含まない」。当該の成分としては、出発原料、残留溶媒、または、本明細書において提供される化合物および組成物の調製および/もしくは単離により生じうる任意の他の不純物を挙げることができる。いくつかの態様では、本明細書において提供される多形形態は他の多形形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、式(I)の化合物の特定の多形が存在する式(I)の化合物の少なくとも約95重量%を構成する場合、特定の多形は他の形態を「実質的に含まない」。いくつかの態様では、式(I)の化合物の特定の多形が存在する式(I)の化合物の少なくとも約97重量%、約98重量%、約99重量%、または約99.5重量%を構成する場合、特定の多形は他の形態を「実質的に含まない」。特定の態様では、水の量が式(I)の化合物の特定の多形の約2重量%以下、約1重量%以下、または約0.5重量%以下を構成する場合、多形は水を「実質的に含まない」。
【００３６】
本明細書で使用されるように、化合物の少なくとも約50重量%が所与の多形の形態である場合、化合物は当該の多形として「実質的に存在する」。いくつかの態様では、化合物の少なくとも約60重量%は当該の多形の形態である。いくつかの態様では、化合物の少なくとも約70重量%は当該の多形の形態である。いくつかの態様では、化合物の少なくとも約80重量%は当該の多形の形態である。いくつかの態様では、化合物の少なくとも約90重量%は当該の多形の形態である。いくつかの態様では、化合物の少なくとも約95重量%は当該の多形の形態である。いくつかの態様では、化合物の少なくとも約96重量%は当該の多形の形態である。いくつかの態様では、化合物の少なくとも約97重量%は当該の多形の形態である。いくつかの態様では、化合物の少なくとも約98重量%は当該の多形の形態である。いくつかの態様では、化合物の少なくとも約99重量%は当該の多形の形態である。いくつかの態様では、化合物の少なくとも約99.5重量%は当該の多形の形態である。
【００３７】
「投与」および「投与する」という用語は、哺乳動物、鳥類、魚類、または両生類を含む脊椎動物または無脊椎動物に化合物または薬学的組成物の投与を行う方法を意味する。投与方法は様々な要因、例えば薬学的組成物の成分、疾患の部位、関係する疾患、および疾患の重症度に応じて変動しうる。いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物および組成物をヒトに投与する。
【００３８】
「哺乳動物」という用語はその通常の生物学的意味で使用される。したがって、ヒト、ウシ、ウマ、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、および非ヒト霊長類を具体的に含むだけでなく、多くの他の種も含む。いくつかの態様では、哺乳動物はヒトである。
【００３９】
「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される希釈剤」、および「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、生物学的にまたは他の点で望ましくないということがない任意の溶媒、共溶媒、錯化剤、分散媒、コーティング、等張剤、および吸収遅延剤などを含む。薬学的に有効な物質用にそのような媒体および剤を使用することは当技術分野において周知である。任意の従来の媒体または剤は、本明細書に記載の化合物と適合しない場合を除いて、治療用組成物中でのその使用が想定される。補助的有効成分も組成物に組み込むことができる。さらに、当技術分野において一般的に使用される補助剤などの様々な補助剤が含まれうる。これらのおよび他のそのような化合物は文献、例えばMerck Index(ニュージャージー州ラーウェイ、Merck & Company)に記載されている。薬学的組成物中の様々な成分の包含についての検討は例えばGilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companiesに記載されている。
【００４０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書において提供される化合物の生物学的な有効性および特性を保持しかつ生物学的にまたは他の点で望ましくないということがない塩を意味する。多くの場合、本明細書において提供される化合物は、アミノ基および/もしくはカルボキシル基またはそれに類似した基の存在によって、酸および/または塩基塩を形成可能である。多くのそのような塩は、例えば国際公開公報第87/05297号に記載のように、当技術分野において公知である。薬学的に許容される酸付加塩は無機酸および有機酸によって形成可能である。塩をそれから誘導可能な無機酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩をそれから誘導可能な有機酸としては例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は無機塩基および有機塩基によって形成可能である。塩をそれから誘導可能な無機塩基としては例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。塩をそれから誘導可能な有機塩基としては例えば一級、二級、および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが挙げられる。
【００４１】
本明細書において使用される「患者」とは、ヒトまたは非ヒト動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類または鳥類、例えばニワトリ、および任意の他の脊椎動物もしくは無脊椎動物を意味する。いくつかの態様では、患者はヒトである。
【００４２】
本明細書において提供される化合物の「治療有効量」とは、所望の生理効果を得るために十分な量のことであり、疾患状態の性質および重症度、ならびに該化合物の効力に従って変動しうる。いくつかの態様では、「治療有効量」は、1つまたは複数の式(I)の化合物と、本明細書に記載の疾患および障害を処置する上で有効な1つまたは複数の他の剤との組み合わせも含むように意図されている。化合物の組み合わせは相乗的組み合わせでありうる。Chou and Talalay, Advances in Enzyme Regulation (1984), 22:27-55に例えば記載の相乗作用は、組み合わせで投与される場合の化合物の効果が、単剤として単独で投与される場合の化合物の相加効果を上回る際に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の最適以下の濃度において最も明らかに示される。活動性疾患の予防と処置とで異なる濃度が使用されうることが認識されよう。さらに、この量は患者の身長、体重、性別、年齢、および病歴に依存しうる。治療効果は、疾患の1つまたは複数の症状をある程度軽減するものである。
【００４３】
本明細書において使用される「炎症」という用語は、病原体、損傷細胞、または刺激物などの有害刺激に対する個体の組織(例えば血管組織)の複雑な生体応答を意味するものであり、サイトカイン、より具体的には炎症性サイトカイン、すなわち、ミクログリアなどの活性化免疫細胞によって主に産生されかつ炎症反応の増幅に関与するサイトカインの分泌を含む。
【００４４】
本明細書において使用される「炎症性疾患」、「炎症性障害」、および「炎症を伴う疾患または障害」という用語は、過度のまたは制御されない炎症応答を示す疾患、障害、および/または症候群を意味する。
【００４５】
本明細書において使用される「サイトカイン」とは、哺乳動物細胞により自然に産生され、かつ、免疫応答を制御し、細胞-細胞相互作用を媒介する、可溶性のタンパク質またはペプチドのことである。サイトカインは、正常なまたは病的な条件下で、個々の細胞および組織の機能活性を調節しうる。「炎症性サイトカイン」とは、全身性炎症を促進しかつ炎症反応の上方制御に関与する、サイトカインのことである。
【００４６】
本明細書において使用される「処置する」、「処置」、または「処置すること」とは、本明細書において提供される化合物または薬学的組成物を治療目的で投与することを意味する。「治療的処置」という用語は、疾患に既に罹患している患者に処置を実行することで治療上有益な効果を引き起こすこと、例えば、既存の症状を寛解させること、症状の根底にある代謝性の原因を寛解させること、障害のさらなる発生を延期もしくは予防すること、および/または、発生するかもしくは発生することが予想される症状の重症度を減少させることを意味する。
【００４７】
炎症性サイトカインの産生に対する本明細書において提供されるいずれかの組成物または方法の効果に関して使用される場合の、「阻害する」または「減少させる」という用語は、炎症性サイトカイン放出のわずかではあるが測定可能な減少を少なくとも意味する。いくつかの態様では、炎症性サイトカインの放出は非処理対照に比べて少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%阻害される。阻害は、本明細書に記載の方法または当技術分野において公知の他の方法を使用して評価可能である。炎症性サイトカイン放出のそのような減少によって、炎症性サイトカイン放出の有害作用の減少が生じうる。
【００４８】
本明細書において使用される「モルフェア」とは、過度のコラーゲン沈着により生じる、皮膚(例えば皮膚の1つまたは複数の外層)上に変色および/または硬化した斑点が出現する皮膚状態を意味する。
【００４９】
本明細書において使用される「腱障害」とは、腱および/または腱と接触する、腱近傍の、もしくは腱に付随する組織の炎症、変性、および/または傷害を特徴とする、腱の疾患または障害を意味する。腱障害としては、例えば、腱の炎症(例えば腱炎)、例えば腱の構造および/または組成の非炎症性変性(例えば腱症)、腱近傍のまたは腱と接触する腱傍組織の炎症(例えば腱傍組織炎)、腱の微小外傷、ならびに腱の断裂(例えば急性断裂、慢性断裂、部分断裂、および/または完全断裂)が挙げられる。この用語は、屈筋腱およびアキレス腱などの特定の腱において生じる腱の外膜の腱障害である腱鞘炎も包含する。腱障害の症状としては、静止時の疼痛、腱の触診時の疼痛、および/または、例えば腱や、腱近傍のもしくは腱に付随する組織、関節、もしくは骨の運動による疼痛; 関節硬直; 運動困難; 腱周囲の関節または筋肉の脱力感; 腱近傍の皮膚の発赤; 腱の腫脹および/または腱近傍の組織の腫脹; ならびに/あるいはコツコツ音が挙げられる。
【００５０】
本明細書において使用される「腱炎」とは、腱症において観察される変性と同様の変性を特徴とするが、腱の炎症、血管破損、および炎症修復応答も伴う、腱の炎症性傷害を意味する。多くの場合、腱炎は線維芽細胞および筋線維芽細胞の増殖、ならびに出血および肉芽組織の組織化を伴う。一般に、腱炎は、関係する身体の部分によってアキレス腱炎(アキレス腱で発症する)または膝蓋腱炎(「ジャンパー膝」としても知られ、膝蓋腱で発症する)などと呼ばれるが、外側上顆炎(「テニス肘」としても知られ、短橈側手根伸筋腱で発症する)などの特定の例外も存在する。症状は、痛みまたは疼痛および局所の凝りから、炎症を起こした腱の周りの関節全体の周囲の灼熱感まで異なりうる。いくつかの場合では、腱炎は、熱および発赤を時に伴う腫脹を特徴とし、関節の周囲には目に見えるこぶが存在することもある。多くの患者においては、疼痛は通常、活動中および活動後に悪化し、翌日、腱の運動により筋肉が固まるに従って、腱および関節の区域がさらに硬くなることがある。
【００５１】
本明細書において使用される「乾癬」とは、皮膚細胞が蓄積することで皮膚上に隆起した赤色で鱗状の斑点が出現する、自己免疫疾患を意味する。
【００５２】
本明細書において使用される「皮膚炎」(湿疹として知られる)とは、皮膚の一般的な炎症を意味する。皮膚炎の具体的な種類としてはアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、貨幣状皮膚炎、光線皮膚炎、およびうっ滞性皮膚炎が挙げられる。これらの疾患はそう痒、皮膚発赤、および発疹を特徴とする。
【００５３】
2. 化合物
本明細書に記載の化合物および組成物は、炎症を伴う疾患または障害を処置するために使用可能である。いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は抗炎症剤として作用する。いくつかの態様では、本化合物は1つまたは複数の炎症性サイトカインの阻害剤として使用可能である。いくつかの態様では、炎症性サイトカインはIL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12/IL23p40、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-23、TNFα、TNF-β、IFN-γ、CXCL1、CD38、CD40、CD69、IgG、IP-10、L-17A、MCP-1、PGE2、sIL-2、およびsIL-6からなる群より選択される。
【００５４】
その薬学的に許容される塩を含む式(I)の化合物が本明細書において提供される。
2018538258.tif 000003
【００５５】
いくつかの態様では、R1は-ヘテロアリールR3R4である。
【００５６】
いくつかの態様では、R2はH、-ヘテロアリールR5、-ヘテロシクリルR6、および-アリールR7からなる群より選択される。
【００５７】
いくつかの態様では、R3はH、-ヘテロシクリルR8、-NHC(=O)R9、-NHSO2R10、-NR11R12、および-(C1〜6アルキル)NR11R12からなる群より選択される。
【００５８】
いくつかの態様では、R2およびR3の両方が水素であることはないという条件がある。
【００５９】
いくつかの態様では、R4は、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、およびアミノからなる群よりそれぞれ選択される1〜3個の置換基である。
【００６０】
いくつかの態様では、各R5は独立して、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、-C(=O)R11、アミノ、および-(C1〜6アルキル)NR11R12からなる群よりそれぞれ選択される1〜4個の置換基である。
【００６１】
いくつかの態様では、各R6は独立して、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、およびアミノからなる群よりそれぞれ選択される1〜5個の置換基である。
【００６２】
いくつかの態様では、各R7は独立して、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、アミノ、-(C1〜6アルキル)NHSO2R11、-NR12(C1〜6アルキル)NR11R12、および-(C1〜6アルキル)NR11R12からなる群よりそれぞれ選択される1〜5個の置換基である。
【００６３】
いくつかの態様では、R8は、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、およびアミノからなる群よりそれぞれ選択される1〜5個の置換基である。
【００６４】
いくつかの態様では、R9はC1〜9アルキル、-ヘテロアリールR5、-ヘテロシクリルR6、-アリールR7、および-CH2カルボシクリルからなる群より選択される。
【００６５】
いくつかの態様では、R10はC1〜9アルキル、-ヘテロアリールR5、-ヘテロシクリルR6、-アリールR7、および-カルボシクリルR14からなる群より選択される。
【００６６】
いくつかの態様では、各R11は独立してC1〜6アルキルより選択される。
【００６７】
いくつかの態様では、各R12は独立してHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択される。
【００６８】
いくつかの態様では、各R11およびR12は任意で連結されて5員または6員ヘテロシクリル環を形成する。
【００６９】
いくつかの態様では、各R13は独立してHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択される。
【００７０】
いくつかの態様では、R14は、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、-CF3、-CN、OR13、およびアミノからなる群よりそれぞれ選択される1〜5個の置換基である。
【００７１】
いくつかの態様では、式(I)が、以下からなる群より選択される構造ではないという条件がある：
2018538258.tif 000004
。
【００７２】
いくつかの態様では、R1はピリジンR3R4またはピリジン-3-イルR3R4である。
【００７３】
いくつかの態様では、R1はピリジンR3R4である。
【００７４】
いくつかの態様では、R1はピリジン-3-イルR3R4である。
【００７５】
いくつかの態様では、R2は-ヘテロアリールR5である。
【００７６】
いくつかの態様では、R2は-ピリジニルR5、-ピリジン-2-イルR5、-ピリジン-3-イルR5、-ピリジン-4-イルR5、チオフェンR5、フランR5、およびイミダゾールR5より選択される。
【００７７】
いくつかの態様では、R2は-ピリジニルR5である。
【００７８】
いくつかの態様では、R2は-ピリジン-2-イルR5である。
【００７９】
いくつかの態様では、R2は-ピリジン-3-イルR5である。
【００８０】
いくつかの態様では、R2は-ピリジン-4-イルR5である。
【００８１】
いくつかの態様では、R2はチオフェンR5である。
【００８２】
いくつかの態様では、R2はフランR5である。
【００８３】
いくつかの態様では、R2はイミダゾールR5である。
【００８４】
いくつかの態様では、R2は
2018538258.tif 000005
からなる群より選択される。
【００８５】
いくつかの態様では、R2は-ヘテロシクリルR6および-アリールR7より選択される。
【００８６】
いくつかの態様では、R2はモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、および1-メチルピペラジンからなる群より選択される。
【００８７】
いくつかの態様では、R2はモルホリンである。
【００８８】
いくつかの態様では、R2はピペラジンである。
【００８９】
いくつかの態様では、R2はピペリジンである。
【００９０】
いくつかの態様では、R2は1-メチルピペラジンである。
【００９１】
いくつかの態様では、R2は-アリールR7である。
【００９２】
いくつかの態様では、R2は-フェニルR7である。
【００９３】
いくつかの態様では、R3はH、-(C1〜6アルキル)NR11R12、-(C1〜4アルキル)NR11R12、-(C1〜2アルキル)NR11R12、-CH2NR11R12、-NR11R12、-NHC(=O)R9、-NHSO2R10、および-ヘテロシクリルR8より選択される。
【００９４】
いくつかの態様では、R3はH、-(C1〜6アルキル)NR11R12、-(C1〜4アルキル)NR11R12、-(C1〜2アルキル)NR11R12、-CH2NR11R12、および-NR11R12より選択される。
【００９５】
いくつかの態様では、R3はモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、および1-メチルピペラジンより選択される。
【００９６】
いくつかの態様では、R3はHである。
【００９７】
いくつかの態様では、R3は-(C1〜6アルキル)NR11R12である。
【００９８】
いくつかの態様では、R3は-(C1〜4アルキル)NR11R12である。
【００９９】
いくつかの態様では、R3は-(C1〜2アルキル)NR11R12である。
【０１００】
いくつかの態様では、R3は-CH2NR11R12である。
【０１０１】
いくつかの態様では、R3は-NR11R12である。
【０１０２】
いくつかの態様では、R3は-NHC(=O)R9である。
【０１０３】
いくつかの態様では、R3は-NHSO2R10である。
【０１０４】
いくつかの態様では、R3は-ヘテロシクリルR8である。
【０１０５】
いくつかの態様では、R3はモルホリンである。
【０１０６】
いくつかの態様では、R3はピペラジンである。
【０１０７】
いくつかの態様では、R3はピペリジンである。
【０１０８】
いくつかの態様では、R3は1-メチルピペラジンである。
【０１０９】
いくつかの態様では、R4はHまたはアミノである。
【０１１０】
いくつかの態様では、R4はHである。
【０１１１】
いくつかの態様では、R4はアミノである。
【０１１２】
いくつかの態様では、R5は、H、C1〜9アルキル、ハロゲン化物、および-CF3からなる群より選択される1〜2個の置換基である。
【０１１３】
いくつかの態様では、R5は、F、Cl、Br、およびIからなる群より選択される1〜2個の置換基である。
【０１１４】
いくつかの態様では、R5は1〜2個のフッ素原子である。
【０１１５】
いくつかの態様では、R6はH、F、および-(C1〜4アルキル)からなる群より選択される。
【０１１６】
いくつかの態様では、R6はHである。
【０１１７】
いくつかの態様では、R6はFである。
【０１１８】
いくつかの態様では、R6は-(C1〜4アルキル)である。
【０１１９】
いくつかの態様では、R7はハロゲン化物、-CF3、-CN、-(C1〜6アルキル)NHSO2R11、-(C1〜6アルキル)NR11R12、および-NR12(C1〜6アルキル)NR11R12からなる群より選択される。
【０１２０】
いくつかの態様では、R7は1〜2個のフッ素原子である。
【０１２１】
いくつかの態様では、R7は-(C1〜6アルキル)NHSO2R11である。
【０１２２】
いくつかの態様では、R7は-(C1〜4アルキル)NHSO2R11である。
【０１２３】
いくつかの態様では、R7は-(C1〜2アルキル)NHSO2R11である。
【０１２４】
いくつかの態様では、R7は-CH2NHSO2R11である。
【０１２５】
いくつかの態様では、R7は-CH2NHSO2CH3である。
【０１２６】
いくつかの態様では、R7は-NR12(C1〜6アルキル)NR11R12である。
【０１２７】
いくつかの態様では、R7は-NR12(C1〜4アルキル)NR11R12である。
【０１２８】
いくつかの態様では、R7は-NR12CH2CH2NR11R12である。
【０１２９】
いくつかの態様では、R7は-NHCH2CH2NR11R12である。
【０１３０】
いくつかの態様では、R7は-NHCH2CH2N(CH3)2である。
【０１３１】
いくつかの態様では、R7は、1個のフッ素原子と-NR12(C1〜6アルキル)NR11R12とからなる2個の置換基である。
【０１３２】
いくつかの態様では、R7は、1個のフッ素原子と-NHCH2CH2NR11R12とからなる2個の置換基である。
【０１３３】
いくつかの態様では、R7は、1個のフッ素原子と-(C1〜6アルキル)NHSO2R11とからなる2個の置換基である。
【０１３４】
いくつかの態様では、R7は、1個のフッ素原子と-CH2NHSO2R11とからなる2個の置換基である。
【０１３５】
いくつかの態様では、R9は-(C1〜6アルキル)、-アリール、-カルボシクリル、および-CH2カルボシクリルからなる群より選択される。
【０１３６】
いくつかの態様では、R9は-(C2〜5アルキル)である。
【０１３７】
いくつかの態様では、R9は-(C1〜6アルキル)である。
【０１３８】
いくつかの態様では、R9は-(C1〜5アルキル)である。
【０１３９】
いくつかの態様では、R9は-(C1〜4アルキル)である。
【０１４０】
いくつかの態様では、R9は-(C1〜3アルキル)である。
【０１４１】
いくつかの態様では、R9は-(C1〜2アルキル)である。
【０１４２】
いくつかの態様では、R9はメチルである。
【０１４３】
いくつかの態様では、R9はエチルである。
【０１４４】
いくつかの態様では、R9はプロピルである。
【０１４５】
いくつかの態様では、R9はイソプロピルである。
【０１４６】
いくつかの態様では、R9はn-ブチルである。
【０１４７】
いくつかの態様では、R9はイソブチルである。
【０１４８】
いくつかの態様では、R9はtert-ブチルである。
【０１４９】
いくつかの態様では、R9はフェニルである。
【０１５０】
いくつかの態様では、R9は-CH2カルボシクリルである。
【０１５１】
いくつかの態様では、R9は-カルボシクリルである。
【０１５２】
いくつかの態様では、R10は-(C1〜4アルキル)およびフェニルより選択される。
【０１５３】
いくつかの態様では、R10は-(C1〜4アルキル)である。
【０１５４】
いくつかの態様では、R10はフェニルである。
【０１５５】
いくつかの態様では、R11は-(C1〜2アルキル)、-(C1〜3アルキル)、-(C1〜4アルキル)、-(C1〜5アルキル)、および-(C1〜6アルキル)からなる群より選択される。
【０１５６】
いくつかの態様では、R11は-(C1〜2アルキル)である。
【０１５７】
いくつかの態様では、R11は-(C1〜3アルキル)である。
【０１５８】
いくつかの態様では、R11は-(C1〜4アルキル)である。
【０１５９】
いくつかの態様では、R11は-(C1〜5アルキル)である。
【０１６０】
いくつかの態様では、R11は-(C1〜6アルキル)である。
【０１６１】
いくつかの態様では、R11はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、およびtert-ブチルからなる群より選択される。
【０１６２】
いくつかの態様では、R11はメチルである。
【０１６３】
いくつかの態様では、R11はエチルである。
【０１６４】
いくつかの態様では、R11はプロピルである。
【０１６５】
いくつかの態様では、R11はイソプロピルである。
【０１６６】
いくつかの態様では、R11はn-ブチルである。
【０１６７】
いくつかの態様では、R11はイソブチルである。
【０１６８】
いくつかの態様では、R11はtert-ブチルである。
【０１６９】
いくつかの態様では、R12はH、-(C1〜2アルキル)、-(C1〜3アルキル)、-(C1〜4アルキル)、-(C1〜5アルキル)、および-(C1〜6アルキル)からなる群より選択される。
【０１７０】
いくつかの態様では、R12はHまたは-(C1〜2アルキル)である。
【０１７１】
いくつかの態様では、R12はHである。
【０１７２】
いくつかの態様では、R12は-(C1〜2アルキル)である。
【０１７３】
いくつかの態様では、R12は-(C1〜3アルキル)である。
【０１７４】
いくつかの態様では、R12は-(C1〜4アルキル)である。
【０１７５】
いくつかの態様では、R12は-(C1〜5アルキル)である。
【０１７６】
いくつかの態様では、R12は-(C1〜6アルキル)である。
【０１７７】
いくつかの態様では、R12はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、およびtert-ブチルからなる群より選択される。
【０１７８】
いくつかの態様では、R12はメチルである。
【０１７９】
いくつかの態様では、R12はエチルである。
【０１８０】
いくつかの態様では、R12はプロピルである。
【０１８１】
いくつかの態様では、R12はイソプロピルである。
【０１８２】
いくつかの態様では、R12はn-ブチルである。
【０１８３】
いくつかの態様では、R12はイソブチルである。
【０１８４】
いくつかの態様では、R12はtert-ブチルである。
【０１８５】
いくつかの態様では、R11およびR12は連結されて5員または6員ヘテロシクリル環を形成する。
【０１８６】
いくつかの態様では、R11およびR12は連結されて、モルホリン環、ピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、および
2018538258.tif 000006
からなる群より選択される5員または6員ヘテロシクリル環を形成する。
【０１８７】
いくつかの態様では、R11およびR12は連結されてモルホリン環を形成する。
【０１８８】
いくつかの態様では、R11およびR12は連結されてピペリジン環を形成する。
【０１８９】
いくつかの態様では、R11およびR12は連結されてピロリジン環を形成する。
【０１９０】
いくつかの態様では、R11およびR12は連結されてピペラジン環を形成する。
【０１９１】
いくつかの態様では、R11およびR12は連結されて
2018538258.tif 000007
を形成する。
【０１９２】
いくつかの態様では、R1は-ヘテロアリールR3R4であり;R2は-アリールR7であり;R3は-NHC(=O)R9であり; R4はHであり;各R7は独立して、ハロゲン化物、-CF3、-CN、-(C1〜6アルキル)NHSO2R11、-(C1〜6アルキル)NR11R12、および-NR12(C1〜6アルキル)NR11R12からなる群よりそれぞれ選択される1〜2個の置換基であり;R9は-(C1〜6アルキル)、-アリール、-カルボシクリル、および-CH2カルボシクリルからなる群より選択され;各R11は独立して-(C1〜6アルキル)より選択され;各R12は独立してHおよび-(C1〜6アルキル)からなる群より選択され;各R11およびR12は任意で連結されて4〜6員ヘテロシクリル環を形成する。
【０１９３】
いくつかの態様では、R1は-ピリジン-3-イルR3R4であり; R2は-フェニルR7であり; R3は-NHC(=O)R9であり;R4はHであり;各R7は独立して、フッ素、-CH2NHSO2R11、-(C1〜6アルキル)NR11R12、および-NHCH2CH2NR11R12からなる群よりそれぞれ選択される1〜2個の置換基であり; R9は-(C2〜5アルキル)、-フェニル、-カルボシクリル、および-CH2カルボシクリルからなる群より選択され; 各R11は独立して-(C1〜2アルキル)より選択され; 各R12は独立してHおよび-(C1〜2アルキル)からなる群より選択され; 各R11およびR12は任意で連結されて4〜6員ヘテロシクリル環を形成する。
【０１９４】
いくつかの態様では、R1はピリジン-3-イルR3R4であり; R3はHであり; R4はHであり;R2はピリジンおよび-ヘテロシクリルR6からなる群より選択され; R6はH、F、および-(C1〜4アルキル)からなる群より選択される。
【０１９５】
いくつかの態様では、R1はピリジン-3-イルR3R4であり; R3はHであり; R4はアミノであり; R2は-ヘテロアリールR5、-フェニルR7、および-ヘテロシクリルR6からなる群より選択され; R5はHであり; R6はH、F、および-(C1〜4アルキル)からなる群より選択され; R7は1〜2個のフッ素原子であり; ヘテロアリールはピリジン、フラン、およびチオフェンからなる群より選択される。
【０１９６】
いくつかの態様では、R1はピリジン-3-イルR3R4であり; R3は-NHC(=O)R9であり; R4はHであり;R9はエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群より選択され; R2はH、-ヘテロアリールR5、-フェニルR7、および-ヘテロシクリルR6からなる群より選択され; R5はHまたはFであり; R6はH、F、および-(C1〜4アルキル)からなる群より選択され; R7は1〜2個のフッ素原子、および-CH2NHSO2R11からなる群より選択され; ヘテロアリールはピリジン、フラン、およびチオフェンからなる群より選択される。
【０１９７】
いくつかの態様では、R1はピリジン-3-イルR3R4であり; R3は-CH2NR11R12であり; R4はHであり;R2はH、-ヘテロアリールR5、-フェニルR7、および-ヘテロシクリルR6からなる群より選択され; R5はH、F、Me、および-C(=O)Meからなる群より選択され; R6はH、F、および-(C1〜4アルキル)からなる群より選択され; R7は1〜2個のフッ素原子であり; R11およびR12は連結されて5員ヘテロシクリル環を形成し; ヘテロシクリル環は1〜2個のフッ素原子で置換されており; ヘテロアリールはピリジン、フラン、およびチオフェンからなる群より選択される。
【０１９８】
いくつかの態様では、R1はピリジン-3-イルR3R4であり; R3は-NHC(=O)R9であり; R4はHであり;R9は-(C1〜4アルキル)であり; R2は-アリールR7であり; R7はFである。
【０１９９】
例示的な式(I)の化合物を表1に示す。
【０２００】
（表１）
2018538258.tif 000008
2018538258.tif 000009
2018538258.tif 000010
2018538258.tif 000011
2018538258.tif 000012
2018538258.tif 000013
2018538258.tif 000014
2018538258.tif 000015
2018538258.tif 000016
2018538258.tif 000017
2018538258.tif 000018
2018538258.tif 000019
2018538258.tif 000020
2018538258.tif 000021
2018538258.tif 000022
2018538258.tif 000023
2018538258.tif 000024
2018538258.tif 000025
2018538258.tif 000026
2018538258.tif 000027
2018538258.tif 000028
2018538258.tif 000029
2018538258.tif 000030
2018538258.tif 000031
2018538258.tif 000032
2018538258.tif 000033
2018538258.tif 000034
2018538258.tif 000035
2018538258.tif 000036
2018538258.tif 000037
【０２０１】
いくつかの態様では、式(I)の化合物は、以下より選択される構造を有する：
2018538258.tif 000038
2018538258.tif 000039
。
【０２０２】
いくつかの態様では、式(I)の化合物は、以下より選択される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
2018538258.tif 000040
。
【０２０３】
いくつかの態様では、式(I)の化合物は下記構造またはその多形もしくは薬学的に許容される塩を有する：
2018538258.tif 000041
。いくつかの態様では、式(I)の化合物は化合物10またはその多形である。
【０２０４】
3. 多形
その非晶形および多形形態を含む、式(I)の化合物である化合物10が、本明細書において提供される。
2018538258.tif 000042
【０２０５】
本明細書において提供される化合物10は、当業者に公知でかつ当業者に理解されている方法を使用して調製可能である。例えば、米国特許出願公開第2013/0267495号に記載の合成方法などの合成方法を使用することができ、この出願はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０２０６】
化合物10の化合物の多形形態も本明細書において提供される。例えば、これらの形態としては、多形形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、および13を例えば含む、化合物10の溶媒和物、水和物、非化学量論的水和物、および非溶媒和形態が挙げられる。
【０２０７】
1つの当該の多形は、形態1として知られる多形である。形態1は、化合物10の化合物の無水多形である。一態様では、形態1は、少なくとも°2θ値6.8±0.2、12.4±0.2、および18.5±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるX線粉末回折(XRPDまたはXRD)パターンを有する。いくつかの態様では、形態1は、少なくとも°2θ値6.8±0.2、12.4±0.2、16.5±0.2、18.5±0.2、および19.2±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態1は、少なくとも°2θ値6.8±0.2、9.3±0.2、12.4±0.2、13.9±0.2、16.5±0.2、18.5±0.2、19.2±0.2、および24.6±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態1は、少なくとも°2θ値6.8±0.2、9.3±0.2、12.4±0.2、13.9±0.2、14.5±0.2、16.5±0.2、18.5±0.2、19.2±0.2、20.3±0.2、および24.6±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０２０８】
いくつかの態様では、多形形態1を含む組成物が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本組成物は実質的に純粋でありうる。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は化合物10の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は化合物10の他の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は約15重量%未満の化合物10の化合物の他の形態を含む。例えば、本組成物は14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る、化合物10の化合物の他の無水形態を含みうる。いくつかの態様では、本組成物は約15重量%未満の多形形態9を含む。例えば、本組成物は14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る形態9の多形を含みうる。いくつかの態様では、本組成物は約15重量%未満の化合物10の1つまたは複数の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る化合物10の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15重量%未満の形態2、形態3、形態4、形態5、形態6、形態7、形態8、形態9、形態10、形態11、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。
【０２０９】
いくつかの態様では、吸着水に関する示差走査熱量測定(DSC)により測定される約50〜100℃での吸熱を示す多形形態1が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態1は、約270〜290℃、例えば約280℃で観察される結晶化現象を示す。いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。
【０２１０】
いくつかの態様では、融点約363℃を有する形態9に再結晶される多形形態1が本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態1は、約100℃の前に、例えば約39℃〜約100℃で、熱重量分析(TGA)により測定される総質量損失約0.33%を経る。
【０２１１】
多形形態1を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、その非晶形および多形形態を含む化合物10を含む組成物を乾燥させることで多形形態1を生成する工程を含む。いくつかの態様では、本組成物は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む。いくつかの態様では、本方法は、多形形態1を残留固体として生成するために、その非晶形および多形形態を含む化合物10を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温(RT)で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化工程は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０２１２】
いくつかの態様では、本方法は、多形形態1を残留固体として生成するために、その非晶形および多形形態を含む化合物10を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、化合物10は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物である。いくつかの態様では、溶媒はメタノールである。いくつかの態様では、溶媒はトルエンである。いくつかの態様では、溶媒はヘプタンである。いくつかの態様では、溶媒はジクロロメタン(DCM)である。いくつかの態様では、溶媒は水である。いくつかの態様では、溶媒は水との混合物であり、例えば、溶媒は水とアセトニトリル、メタノール、酢酸エチル(EA)、メチルtert-ブチルエーテル(MtBE)、イソプロピルアルコール(IPAc)、酢酸メチル(MA)、メチルイソブチルケトン(MIBK)、DCM、酢酸n-ブチル、ヘプタン、トルエン、またはn-ブタノールとの混合物でありうる。いくつかの態様では、水は約5重量%の量で存在する。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化工程は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０２１３】
1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物が本明細書において提供される。いくつかの態様では、例えば、相対湿度(RH)30%超で、形態1は水を容易に吸着し、6.8±0.2から6.2±0.2への、および12.6±0.2から11±0.2への、形態1ピークの特徴的なシフトを示す。いくつかの態様では、形態1の非化学量論的水和物は最大約20重量%の水を含む。例えば、最大約20重量%、約19重量%、約18重量%、約17重量%、約16重量%、約15重量%、約14重量%、約13重量%、約12重量%、約11重量%、約10重量%、約9重量%、約8重量%、約7重量%、約6重量%、約5重量%、約4重量%、約3重量%、約2重量%、または1重量%を上回る水である。いくつかの態様では、形態1の非化学量論的水和物は1〜約20重量%の水、例えば1重量%〜約10重量%、約5重量%〜約15重量%、約10重量%〜約20重量%、1重量%〜約5重量%、約5重量%〜約10重量%、約10重量%〜約15重量%、約15重量%〜約20重量%、または約17重量%〜約20重量%の水を有する。
【０２１４】
いくつかの態様では、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む組成物が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本組成物は実質的に純粋である。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は化合物10の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は化合物10の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の化合物10の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る化合物10の他の形態(例えば化合物10の無水形態)を含む。いくつかの態様では、本組成物は、20重量%未満の°2θ値4.9±0.2、18.6±0.2、および21.1±0.2にピークを含むX線粉末回折パターンを有する多形形態9を含む。例えば、本組成物は15重量%未満の形態9、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る形態9の化合物の他の形態を含む。いくつかの態様では、本組成物は15%未満の化合物10の1つまたは複数の他の形態、例えば、14%未満、13%未満、12%未満、11%未満、10%未満、9%未満、8%未満、7%未満、6%未満、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、1%未満、またはそれ以下を下回る化合物10の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15%未満の形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態6、形態7、形態8、形態9、形態10、形態11、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。
【０２１５】
多形形態1の非化学量論的水和物の別の例は形態12と呼ばれる。形態12は、1.42重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物である。
【０２１６】
一態様では、少なくとも°2θ位置6.4±0.2、11.0±0.2、および18.4±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるXRPDパターンを有する多形形態12が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、形態12は、少なくとも°2θ位置6.4±0.2、9.2±0.2、11.0±0.2、18.4±0.2、および19.7±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態12は、少なくとも°2θ位置6.4±0.2、9.2±0.2、11.0±0.2、15.6±0.2、18.4±0.2、19.7±0.2、24.4±0.2、および25.2±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態12は、少なくとも°2θ位置6.4±0.2、9.2±0.2、11.0±0.2、15.6±0.2、16.1±0.2、18.4±0.2、19.7±0.2、20.8±0.2、24.4±0.2、および25.2±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０２１７】
いくつかの態様では、DSCにより測定される約50〜100℃での吸熱を示す多形形態12が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態12は約283℃での発熱を示す。いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。
【０２１８】
いくつかの態様では、融点約364℃を有する多形形態12が本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態12は、約100℃の前に、例えば約30℃〜約100℃で、TGAにより測定される約1.4%の重量減少を経る。
【０２１９】
多形形態1の非化学量論的水和物の一例は形態13と呼ばれる。形態13は、1.84重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物である。
【０２２０】
一態様では、少なくとも°2θ値6.8±0.2、12.4±0.2、および18.5±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるXRPDパターンを有する多形形態13が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、形態13は、少なくとも°2θ値6.8±0.2、12.4±0.2、16.5±0.2、18.5±0.2、および19.2±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態13は、少なくとも°2θ値6.8±0.2、9.3±0.2、12.4±0.2、13.9±0.2、16.5±0.2、18.5±0.2、19.2±0.2、および24.6±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態13は、少なくとも°2θ値6.8±0.2、9.3±0.2、12.4±0.2、13.9±0.2、14.5±0.2、16.5±0.2、18.5±0.2、19.2±0.2、20.3±0.2、および24.6±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０２２１】
いくつかの態様では、DSCにより測定される約50〜100℃での吸熱を示す多形形態13が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態13は約265〜285℃、例えば約278℃での発熱を示す。例えば、いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。
【０２２２】
いくつかの態様では、融点約363℃を有する多形形態13が本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態13は、約100℃の前に、TGAにより測定される約1.9%の重量減少を経る。
【０２２３】
多形形態1の非化学量論的水和物を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、多形形態1の非化学量論的水和物を残留固体として生成するために、その非晶形および多形形態を含む化合物10を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、化合物10を含む組成物は、多形形態1の非化学量論的水和物と形態1との混合物である。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化工程は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０２２４】
いくつかの態様では、本方法は、多形形態1の非化学量論的水和物を残留固体として生成するために、多形形態1の非化学量論的水和物と形態1との混合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、溶媒は水との混合物であり、例えば、溶媒は水とアセトニトリル、メタノール、MtBE、MA、MIBK、DCM、IPAc、酢酸n-ブチル、ヘプタン、トルエン、またはn-ブタノールとの混合物でありうる。いくつかの態様では、水は約5重量%の量で存在する。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化工程は約50℃で行われる。
【０２２５】
形態2として知られる多形が本明細書において提供される。形態2は、化合物10の無水多形である。一態様では、少なくとも°2θ値7.0±0.2、21.5±0.2、および22.0±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるXRPDパターンを有する多形形態2が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、形態2は、少なくとも°2θ値7.0±0.2、18.9±0.2、21.5±0.2、22.0±0.2、および24.2±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態2は、少なくとも°2θ値7.0±0.2、14.1±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、21.5±0.2、22.0±0.2、24.2±0.2、および26.4±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態2は、少なくとも°2θ値7.0±0.2、10.4±0.2、14.1±0.2、17.6±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、21.5±0.2、22.0±0.2、24.2±0.2、および26.4±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０２２６】
いくつかの態様では、多形形態2を含む組成物が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本組成物は実質的に純粋である。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は化合物10の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は化合物10の他の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の化合物10の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る化合物10の他の形態を含む。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の化合物10の1つまたは複数の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る化合物10の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15%未満の形態1、形態3、形態4、形態5、形態6、形態7、形態8、形態9、形態10、形態11、形態1の非化学量論的水和物、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。
【０２２７】
いくつかの態様では、DSCにより測定される約50〜100℃での吸熱を示す多形形態2が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態2は約220〜230℃での吸熱を示す。いくつかの態様では、多形形態2は約233〜238℃での発熱を示す。いくつかの態様では、多形形態2は約290〜295℃での発熱を示す。いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。
【０２２８】
いくつかの態様では、融点約363℃を有する多形形態2が本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態2は、約116℃の前に、例えば約36℃〜約116℃で、TGAにより測定される約2.7%の重量減少を経る。
【０２２９】
多形形態2を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、形態2を残留固体として生成するために、その非晶形および多形形態を含む化合物10を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、化合物10を含む組成物は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温で行われる。いくつかの態様では、スラリー化工程は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０２３０】
いくつかの態様では、本方法は、形態2を残留固体として生成するために、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの態様では、溶媒はエタノールである。いくつかの態様では、溶媒は水との混合物であり、例えば、溶媒は水とエタノールの混合物、または水とn-プロパノールとの混合物でありうる。いくつかの態様では、水は約5重量%の量で存在する。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化工程は約50℃で行われる。
【０２３１】
形態3として知られる多形が本明細書において提供される。形態3は、化合物10の無水多形である。一態様では、少なくとも°2θ値7.2±0.2、22.2±0.2、および24.4±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるXRPDパターンを有する多形形態3が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、形態3は、少なくとも°2θ値6.3±0.2、7.2±0.2、21.6±0.2、22.2±0.2、および24.4±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態3は、少なくとも°2θ値6.3±0.2、7.2±0.2、11.0±0.2、18.4±0.2、19.0±0.2、21.6±0.2、22.2±0.2、および24.4±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態3は、少なくとも°2θ値6.3±0.2、7.2±0.2、11.0±0.2、14.2±0.2、17.8±0.2、18.4±0.2、19.0±0.2、21.6±0.2、22.2±0.2、および24.4±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０２３２】
いくつかの態様では、多形形態3を含む組成物が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本組成物は実質的に純粋である。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は化合物10の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は化合物10の他の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の化合物10の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る化合物10の他の形態を含む。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の化合物10の1つまたは複数の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る化合物10の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15%未満の形態1、形態2、形態4、形態5、形態6、形態7、形態8、形態9、形態10、形態11、形態1の非化学量論的水和物、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。
【０２３３】
いくつかの態様では、DSCにより測定される約190〜220℃での発熱を示す多形形態3が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態3はDSCにより測定される約225〜235℃、例えば約230℃での発熱を示す。いくつかの態様では、多形形態3はDSCにより測定される約292〜300℃、例えば約297℃での発熱を示す。例えば、いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。
【０２３４】
いくつかの態様では、融点約365℃を有する多形形態3が本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態3は、約81℃の前にTGAにより測定される約1.6%の重量減少を、約81〜169℃で約1.7%の重量減少を経る。
【０２３５】
多形形態3を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、形態3を残留固体として生成するために、その非晶形および多形形態を含む化合物10を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、化合物10を含む組成物は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温で行われる。いくつかの態様では、スラリー化工程は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０２３６】
いくつかの態様では、本方法は、多形形態3を残留固体として生成するために、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、溶媒はIPAcである。いくつかの態様では、溶媒は酢酸n-ブチルである。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化工程は約50℃で行われる。
【０２３７】
形態4として知られる多形が本明細書において提供される。形態4は、化合物10の無水多形である。一態様では、少なくとも°2θ値7.0±0.2、21.8±0.2、および25.1±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるXRPDパターンを有する多形形態4が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、形態4は、少なくとも°2θ値7.0±0.2、19.5±0.2、21.8±0.2、23.2±0.2、および25.1±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態4は、少なくとも°2θ値7.0±0.2、17.6±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2、21.8±0.2、23.2±0.2、25.1±0.2、および25.8±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態4は、少なくとも°2θ値7.0±0.2、9.6±0.2、17.6±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2、21.8±0.2、23.2±0.2、25.1±0.2、25.8±0.2、および29.3±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０２３８】
いくつかの態様では、多形形態4を含む組成物が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本組成物は実質的に純粋である。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は化合物10の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は化合物10の他の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の化合物10の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る化合物10の他の形態を含む。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の化合物10の1つまたは複数の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る化合物10の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15%未満の形態1、形態2、形態3、形態5、形態6、形態7、形態8、形態9、形態10、形態11、形態1の非化学量論的水和物、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。
【０２３９】
いくつかの態様では、DSCにより測定される約50〜100℃での吸熱を示す多形形態4が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態4は約180〜215℃での吸熱を示す。いくつかの態様では、多形形態4は約220〜230℃での吸熱を示す。いくつかの態様では、多形形態4は約230〜240℃、例えば約235℃での発熱を示す。いくつかの態様では、多形形態4は約300〜310℃での発熱を示す。例えば、いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。
【０２４０】
いくつかの態様では、融点約366〜369℃、例えば約367℃を有する多形形態4が本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態4は、約200℃の前に、例えば約42℃〜約200℃で、TGAにより測定される約8.3%の重量減少を経る。
【０２４１】
多形形態4を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、形態4を残留固体として生成するために、その非晶形および多形形態を含む化合物10を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、化合物10を含む組成物は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温で行われる。いくつかの態様では、スラリー化工程は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０２４２】
いくつかの態様では、本方法は、多形形態4を残留固体として生成するために、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、溶媒はEAである。いくつかの態様では、溶媒はMAである。いくつかの態様では、溶媒はMtBEである。いくつかの態様では、溶媒はn-プロパノールである。いくつかの態様では、溶媒はアセトンである。いくつかの態様では、溶媒は水との混合物であり、例えば、溶媒は水とMA、EA、またはアセトンとの混合物でありうる。いくつかの態様では、水は約5重量%の量で存在する。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化工程は約50℃で行われる。
【０２４３】
形態5として知られる多形が本明細書において提供される。形態5は、化合物10の無水多形である。一態様では、少なくとも°2θ値7.3±0.2、22.3±0.2、および24.5±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるXRPDパターンを有する多形形態5が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、形態5は、少なくとも°2θ値6.3±0.2、7.3±0.2、21.7±0.2、22.3±0.2、および24.5±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態5は、少なくとも°2θ値6.3±0.2、7.3±0.2、11.0±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、21.7±0.2、22.3±0.2、および24.5±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態5は、少なくとも°2θ値6.3±0.2、7.3±0.2、11.0±0.2、14.3±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、21.7±0.2、22.3±0.2、24.5±0.2、および26.5±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０２４４】
いくつかの態様では、多形形態5を含む組成物が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本組成物は実質的に純粋である。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は化合物10の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は化合物10の他の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の化合物10の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る化合物10の他の形態を含む。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の化合物10の1つまたは複数の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る化合物10の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15%未満の形態1、形態2、形態3、形態4、形態6、形態7、形態8、形態9、形態10、形態11、形態1の非化学量論的水和物、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。
【０２４５】
いくつかの態様では、DSCにより測定される約50〜100℃での吸熱を示す多形形態5が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態5は約210〜235℃、例えば約222℃での吸熱を示す。いくつかの態様では、多形形態5は約227〜240℃、例えば約235℃での発熱を示す。いくつかの態様では、多形形態5は約280〜300℃、例えば約293℃での発熱を示す。例えば、いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。
【０２４６】
いくつかの態様では、融点約363℃を有する多形形態5が本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態5は、約100℃の前にTGAにより測定される約3.1%の重量減少を、約100〜250℃で約1.7%の重量減少を経る。
【０２４７】
多形形態5を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、形態5を残留固体として生成するために、その非晶形および多形形態を含む化合物10を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、化合物10を含む組成物は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温で行われる。いくつかの態様では、スラリー化工程は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０２４８】
いくつかの態様では、本方法は、多形形態5を残留固体として生成するために、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、溶媒はMtBEである。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化工程は約50℃で行われる。
【０２４９】
形態6として知られる多形が本明細書において提供される。形態6は、化合物10の無水多形である。
【０２５０】
いくつかの態様では、多形形態6を含む組成物が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本組成物は実質的に純粋である。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は化合物10の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は化合物10の他の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の化合物10の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る化合物10の他の形態を含む。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の化合物10の1つまたは複数の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る化合物10の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15%未満の形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態7、形態8、形態9、形態10、形態11、形態1の非化学量論的水和物、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。
【０２５１】
いくつかの態様では、DSCにより測定される約245〜260℃での発熱を示す多形形態6が、本明細書において提供される。例えば、いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。いくつかの態様では、融点約364℃を有する多形形態6が本明細書において提供される。
【０２５２】
多形形態6を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、形態6を残留固体として生成するために、その非晶形および多形形態を含む化合物10を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、化合物10を含む組成物は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物である。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温で行われる。いくつかの態様では、スラリー化工程は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０２５３】
いくつかの態様では、本方法は、多形形態6を残留固体として生成するために、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、溶媒はIPAcである。いくつかの態様では、溶媒は水との混合物であり、例えば、溶媒は水とIPAcとの混合物でありうる。いくつかの態様では、水は約5重量%の量で存在する。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化工程は約50℃で行われる。
【０２５４】
形態7として知られる多形が本明細書において提供される。形態7は、化合物10の無水多形である。一態様では、少なくとも°2θ値7.1±0.2、21.6±0.2、および23.2±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるXRPDパターンを有する多形形態7が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、形態7は、少なくとも°2θ値4.9±0.2、7.1±0.2、18.5±0.2、21.6±0.2、および23.2±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態7は、少なくとも°2θ値4.9±0.2、7.1±0.2、10.9±0.2、18.5±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2、23.2±0.2、および30.3±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態7は、少なくとも°2θ値4.9±0.2、7.1±0.2、8.8±0.2、10.9±0.2、18.5±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.2±0.2、および30.3±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０２５５】
いくつかの態様では、多形形態7を含む組成物が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本組成物は実質的に純粋である。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は化合物10の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は化合物10の他の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の化合物10の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る化合物10の他の形態を含む。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の化合物10の1つまたは複数の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る化合物10の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15%未満の形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態6、形態8、形態9、形態10、形態11、形態1の非化学量論的水和物、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。
【０２５６】
いくつかの態様では、DSCにより測定される約227〜235℃、例えば約232℃での発熱を示す多形形態7が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態7は約299〜305℃、例えば約303℃での発熱を示す。例えば、いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。
【０２５７】
いくつかの態様では、融点約365℃を有する多形形態7が本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態7は、約200℃の前に、例えば約36℃〜約200℃で、TGAにより測定される約12%の重量減少を経る。
【０２５８】
多形形態7を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、形態7を残留固体として生成するために、その非晶形および多形形態を含む化合物10を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、化合物10を含む組成物は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物である。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温で行われる。いくつかの態様では、スラリー化工程は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０２５９】
いくつかの態様では、本方法は、多形形態7を残留固体として生成するために、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、溶媒はメチルエチルケトン(MEK)である。いくつかの態様では、溶媒は水との混合物であり、例えば、溶媒は水とMEKとの混合物でありうる。いくつかの態様では、水は約5重量%の量で存在する。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化工程は約50℃で行われる。
【０２６０】
形態8として知られる多形が本明細書において提供される。形態8は、化合物10の無水多形である。一態様では、少なくとも°2θ値6.9±0.2、17.7±0.2、および21.5±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるXRPDパターンを有する多形形態8が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、形態8は、少なくとも°2θ値6.9±0.2、11.5±0.2、17.7±0.2、21.5±0.2、および27.6±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態8は、少なくとも°2θ値6.9±0.2、11.5±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、17.7±0.2、21.5±0.2、27.6±0.2、および28.9±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態8は、少なくとも°2θ値6.9±0.2、11.5±0.2、12.7±0.2、14.2±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、17.7±0.2、21.5±0.2、27.6±0.2、および28.9±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０２６１】
いくつかの態様では、多形形態8を含む組成物が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本組成物は実質的に純粋である。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は化合物10の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は化合物10の他の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の化合物10の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る化合物10の他の形態を含む。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の化合物10の1つまたは複数の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る化合物10の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15%未満の形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態6、形態7、形態9、形態10、形態11、形態1の非化学量論的水和物、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。
【０２６２】
いくつかの態様では、DSCにより測定される約41〜60℃での吸熱を示す多形形態8が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態8は約221〜235℃、例えば約231℃での発熱を示す。いくつかの態様では、多形形態8は約279〜290℃、例えば約285℃での吸熱を示す。例えば、いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。
【０２６３】
いくつかの態様では、融点約364℃を有する多形形態8が本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態8は、約190℃の前にTGAにより測定される約4.2%の重量減少を、約190〜261℃で約3.9%の重量減少を経る。
【０２６４】
多形形態8を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、形態8を残留固体として生成するために、その非晶形および多形形態を含む化合物10を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、化合物10を含む組成物は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温で行われる。いくつかの態様では、スラリー化工程は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０２６５】
いくつかの態様では、本方法は、多形形態8を残留固体として生成するために、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、溶媒はMIBKである。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化工程は約50℃で行われる。
【０２６６】
形態9として知られる多形が本明細書において提供される。形態9は、化合物10の無水多形である。一態様では、少なくとも°2θ値4.9±0.2、18.6±0.2、および21.1±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるXRPDパターンを有する多形形態9が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、形態9は、少なくとも°2θ値4.9±0.2、18.6±0.2、21.1±0.2、24.1±0.2、および25.2±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態9は、少なくとも°2θ値4.9±0.2、15.3±0.2、16.5±0.2、18.6±0.2、21.1±0.2、22.4±0.2、24.1±0.2、および25.2±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態9は、少なくとも°2θ値4.9±0.2、10.1±0.2、15.3±0.2、16.5±0.2、18.6±0.2、21.1±0.2、22.4±0.2、24.1±0.2、25.2±0.2、および28.6±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０２６７】
いくつかの態様では、多形形態9を含む組成物が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本組成物は実質的に純粋である。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は化合物10の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は化合物10の他の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の化合物10の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る化合物10の他の形態を含む。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の化合物10の1つまたは複数の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る化合物10の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15%未満の形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態6、形態7、形態8、形態10、形態11、形態1の非化学量論的水和物、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。
【０２６８】
いくつかの態様では、DSCにより測定される約364℃での単一の融解吸熱を示す多形形態9が、本明細書において提供される。例えば、いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱が観察される。いくつかの態様では、本明細書において提供される他の多形形態、例えば形態1および形態2が、融解の直前(すなわち約364℃)まで加熱される際に、形態9に変換されうる。
【０２６９】
いくつかの態様では、融点約364℃を有する多形形態9が本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態9は、約100℃の前に、例えば約30.5℃〜約100℃で、TGAにより測定される約0.28%の重量減少を経る。
【０２７０】
多形形態9を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、形態9を残留固体として生成するために、その非晶形および多形形態を含む化合物10を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、化合物10を含む組成物は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物である。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温で行われる。いくつかの態様では、スラリー化工程は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０２７１】
いくつかの態様では、本方法は、多形形態9を残留固体として生成するために、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、溶媒はn-ブタノールである。いくつかの態様では、溶媒はIPAcである。いくつかの態様では、溶媒は酢酸n-ブチルである。いくつかの態様では、溶媒は水との混合物であり、例えば、溶媒は水とエタノールの混合物、または水とn-プロパノールとの混合物でありうる。いくつかの態様では、水は約5重量%の量で存在する。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化工程は約50℃で行われる。
【０２７２】
形態10として知られる多形が本明細書において提供される。多形形態10は、DMSOを含む化合物10の多形である。例えば、DMSOは多形の表面に存在する。一態様では、少なくとも°2θ値20.7±0.2、21.7±0.2、および24.2±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるXRPDパターンを有する多形形態10が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、形態10は、少なくとも°2θ値18.2±0.2、19.0±0.2、20.7±0.2、21.7±0.2、および24.2±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態10は、少なくとも°2θ値17.8±0.2、18.2±0.2、19.0±0.2、20.7±0.2、21.7±0.2、23.4±0.2、24.2±0.2、および27.9±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態10は、少なくとも°2θ値6.7±0.2、17.8±0.2、18.2±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.7±0.2、21.7±0.2、23.4±0.2、24.2±0.2、および27.9±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０２７３】
いくつかの態様では、多形形態10を含む組成物が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本組成物は実質的に純粋である。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は化合物10の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は化合物10の他の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の化合物10の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る化合物10の他の形態を含む。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の化合物10の1つまたは複数の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る化合物10の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15%未満の形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態6、形態7、形態8、形態9、形態11、形態1の非化学量論的水和物、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。
【０２７４】
いくつかの態様では、DSCにより測定される約212〜237℃での吸熱を示す多形形態10が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態10は約234〜245℃、例えば約237℃での吸熱を示す。いくつかの態様では、多形形態10は約300〜325℃、例えば約308℃での発熱を示す。例えば、いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。
【０２７５】
いくつかの態様では、融点約364〜372℃、例えば約369℃を有する多形形態10が本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態10は、約100℃の前にTGAにより測定される約0.6%の重量減少を、約100〜170℃で約3.8%の重量減少を、約170〜260℃で約7.1%の重量減少を経る。
【０２７６】
多形形態10を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、形態10を残留固体として生成するために、その非晶形および多形形態を含む化合物10を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、化合物10を含む組成物は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物である。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温で行われる。いくつかの態様では、スラリー化工程は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０２７７】
いくつかの態様では、本方法は、多形形態10を残留固体として生成するために、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、溶媒はDMSOである。いくつかの態様では、溶媒は水との混合物であり、例えば、溶媒は水とDMSOとの混合物でありうる。いくつかの態様では、水は約5重量%の量で存在する。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化工程は約50℃で行われる。
【０２７８】
形態11として知られる多形が本明細書において提供される。形態11は、化合物10の無水多形である。一態様では、少なくとも°2θ値6.4±0.2、18.5±0.2、および22.4±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるXRPDパターンを有する多形形態11が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、形態11は、少なくとも°2θ値6.4±0.2、17.8±0.2、18.5±0.2、19.9±0.2、および22.4±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態11は、少なくとも°2θ値6.4±0.2、8.4±0.2、17.8±0.2、18.5±0.2、19.9±0.2、22.4±0.2、24.5±0.2、および26.8±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態11は、少なくとも°2θ値6.4±0.2、8.4±0.2、17.8±0.2、18.5±0.2、19.9±0.2、20.3±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、24.5±0.2、および26.8±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０２７９】
いくつかの態様では、多形形態11を含む組成物が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本組成物は実質的に純粋である。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は化合物10の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は化合物10の他の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の化合物10の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る化合物10の他の形態を含む。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の化合物10の1つまたは複数の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る化合物10の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15%未満の形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態6、形態7、形態8、形態9、形態10、形態1の非化学量論的水和物、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。
【０２８０】
いくつかの態様では、DSCにより測定される約215〜230℃での吸熱を示す多形形態11が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態11は約230〜240℃、例えば約235℃での発熱を示す。いくつかの態様では、多形形態11は約300〜315℃、例えば約310℃での発熱を示す。例えば、いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。
【０２８１】
いくつかの態様では、融点約368℃を有する多形形態11が本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態11は、約100℃の前にTGAにより測定される約0.8%の重量減少を、約100〜249℃で約7.0%の重量減少を経る。
【０２８２】
多形形態11を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、形態11を残留固体として生成するために、その非晶形および多形形態を含む化合物10を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、化合物10を含む組成物は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物である。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温で行われる。いくつかの態様では、スラリー化工程は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０２８３】
いくつかの態様では、本方法は、多形形態11を残留固体として生成するために、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、溶媒はジメチルホルムアミド(DMF)である。いくつかの態様では、溶媒は水との混合物であり、例えば、溶媒は水とDMFとの混合物でありうる。いくつかの態様では、水は約5重量%の量で存在する。いくつかの態様では、再スラリー化工程は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化工程は約50℃で行われる。
【０２８４】
4. 薬学的組成物および投与
治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、本明細書に記載の方法における使用のための薬学的組成物が提供される。いくつかの態様では、式(I)の化合物は化合物10である。いくつかの態様では、式(I)の化合物は化合物10の多形形態である。
【０２８５】
いくつかの態様では、その薬学的に許容される塩を含む式(I)の化合物は、従来の薬学的な担体、賦形剤などとの組み合わせで製剤化される。薬学的に許容される賦形剤としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートなどの自己乳化薬物送達系(SEDDS)、Tween、ポロキサマー、または他の同様のポリマー送達マトリックスなどの薬学的剤形中で使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、トリスなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体、および羊毛脂が挙げられるがそれに限定されない。また、α-、β、およびγ-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体などの化学修飾誘導体を、本明細書に記載の化合物の送達を向上させるために使用することができる。本明細書に記載の化合物を0.005%〜100%の範囲で含み、残りが無毒の担体から構成される、剤形または組成物を調製することができる。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であり、または当業者に明らかであろう。例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)を参照。
【０２８６】
想定される組成物は0.001%〜100%、例えば一態様では0.1〜95%、別の態様では75〜85%、さらなる態様では20〜80%の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含みうる。いくつかの態様では、薬学的組成物は約0.1%〜10%の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含みうる。例えば、本組成物は0.1〜10%、0.1〜5%、0.1〜4%、0.15〜3%、または0.2〜2%の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含みうる。
【０２８７】
いくつかの態様では、本組成物は、用量当たり約0.001mg〜約5.0mgの、その薬学的に許容される塩を含む式(I)の化合物を含む。例えば、いくつかの態様では、本組成物は、約0.001mg〜約4mg、約0.001mg〜約3mg、約0.001mg〜約2mg、約0.001mg〜約1mg、約0.001mg〜約0.5mg、0.001mg〜約0.4mg、約0.001mg〜約0.3mg、約0.001mg〜約0.25mg、約0.001mg〜約0.2mg、約0.001mg〜約0.15mg、約0.001mg〜約0.1mg、約0.001mg〜約0.075mg、約0.001mg〜約0.055mg、約0.001mg〜約0.05mg、約0.001mg〜約0.035mg、約0.001mg〜約0.025mg、約0.001mg〜約0.01mg、約0.001mg〜約0.005mg、約0.005mg〜約5.0mg、約0.0075mg〜約5.0mg、約0.01mg〜約5.0mg、約0.01mg〜約4.0mg、約0.01mg〜約3.0mg、約0.01mg〜約2.0mg、約0.01mg〜約1.0mg、約0.01mg〜約0.7mg、約0.01mg〜約0.5mg、約0.01mg〜約0.3mg、約0.01mg〜約0.23mg、約0.01mg〜約0.1mg、約0.01mg〜約0.07mg、約0.01mg〜約0.05mg、約0.01mg〜約0.03mg、約0.03mg〜約4.0mg、約0.03mg〜約3.0mg、約0.03mg〜約2.0mg、約0.03mg〜約1.0mg、約0.03mg〜約0.7mg、約0.03mg〜約0.5mg、約0.03mg〜約0.3mg、約0.03mg〜約0.23mg、約0.03mg〜約0.1mg、約0.03mg〜約0.07mg、約0.03mg〜約0.05mg、約0.07mg〜約4.0mg、約0.07mg〜約3.0mg、約0.07mg〜約2.0mg、約0.07mg〜約1.0mg、約0.07mg〜約0.7mg、約0.07mg〜約0.5mg、約0.07mg〜約0.3mg、約0.07mg〜約0.23mg、約0.07mg〜約0.1mg、約0.025mg〜約5.0mg、約0.045mg〜約5.0mg、約0.05mg〜約5.0mg、約0.075mg〜約5.0mg、約0.1mg〜約5.0mg、約0.25mg〜約5.0mg、約0.01mg〜約3.0mg、約0.025mg〜約2.0mg、約0.01mg〜約0.1mg、および約0.15mg〜約0.25mgの、その非晶形および多形形態を含む式(I)の化合物を含む。いくつかの態様では、本組成物は、約0.001mg、0.005mg、0.01mg、0.03mg、0.05mg、0.07mg、0.1mg、0.23mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1.0mg、1.2mg、1.5mg、1.7mg、2.0mg、2.2mg、2.5mg、2.7mg、3.0mg、3.2mg、3.5mg、3.7mg、4.0mg、4.2mg、4.5mg、4.7mg、または5.0mgの、その非晶形および多形形態を含む式(I)の化合物を含む。いくつかの態様では、式(I)の化合物は化合物10である。いくつかの態様では、式(I)の化合物は化合物10の多形形態である。いくつかの態様では、化合物の多形形態10は、薬学的に許容される担体との混合の前に乾燥している。
【０２８８】
薬学的用途に意図されている、その薬学的に許容される塩を含む、本明細書において提供される化合物、例えば式(I)の化合物は、結晶製剤または非晶質製剤として投与可能である。薬学的に許容される組成物としては固体組成物、半固体組成物、液体組成物、溶液組成物、コロイド組成物、リポソーム組成物、乳濁液組成物、懸濁液組成物、複合体組成物、コアセルベート組成物、およびエアロゾル組成物が挙げられる。剤形としては例えば錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁液剤、坐薬、エアロゾル剤、植込錠剤、制御放出剤形などが挙げられる。剤形は析出、結晶化、微粉砕、粉砕、超臨界流体処理、コアセルベーション、複合体コアセルベーション、封入、乳化、複合体形成、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば固体栓、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥をこの目的に使用することができる。また、本化合物を、デポー注射液、浸透圧ポンプ、丸剤(錠剤および/またはカプセル剤)、経皮パッチ(エレクトロトランスポートパッチを含む)、植込錠剤などを含む持続放出剤形または制御放出剤形で、所定速度での長期パルス投与および/または定時パルス投与のために投与することができる。
【０２８９】
一態様では、本組成物は丸剤または錠剤などの単位剤形の形態を取り、したがって本組成物は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と共に、ラクトース、ショ糖、リン酸二カルシウムなどの希釈剤; ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤; およびデンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含みうる。別の固体剤形では、散剤、マルメ（marume）、溶液剤または懸濁液剤(例えば炭酸プロピレン、植物油、PEG、ポロキサマー124、またはトリグリセリド中の)がカプセル(ゼラチンまたはセルロース系カプセル)中に封入される。1つまたは複数の本明細書において提供される化合物またはさらなる有効剤が物理的に分離された単位剤形、例えば各薬物の顆粒(またはカプセル中錠剤)を有するカプセル剤; 2層錠剤; 2区画ゲルカプセル剤なども想定される。腸溶コーティング経口剤形または遅延放出経口剤形も想定される。
【０２９０】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約0.25mg/kg〜約50mg/Kgである。
【０２９１】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約0.25mg/kg〜約20mg/Kgである。
【０２９２】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約0.50mg/kg〜約19mg/Kgである。
【０２９３】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約0.75mg/kg〜約18mg/Kgである。
【０２９４】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約1.0mg/kg〜約17mg/Kgである。
【０２９５】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約1.25mg/kg〜約16mg/Kgである。
【０２９６】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約1.50mg/kg〜約15mg/Kgである。
【０２９７】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約1.75mg/kg〜約14mg/Kgである。
【０２９８】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約2.0mg/kg〜約13mg/Kgである。
【０２９９】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約3.0mg/kg〜約12mg/Kgである。
【０３００】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約4.0mg/kg〜約11mg/Kgである。
【０３０１】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約5.0mg/kg〜約10mg/Kgである。
【０３０２】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約0.1μg/kg〜約10μg/kgである。
【０３０３】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約0.1μg/kg〜約5μg/kgである。
【０３０４】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約0.2μg/kg〜約9μg/kgである。
【０３０５】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約0.25μg/kg〜約8μg/kgである。
【０３０６】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約0.3μg/kg〜約7μg/kgである。
【０３０７】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約0.4μg/kg〜約6μg/kgである。
【０３０８】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約0.5μg/kg〜約5μg/kgである。
【０３０９】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約0.6μg/kg〜約5μg/kgである。
【０３１０】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約1.0μg/kg〜約4μg/kgである。
【０３１１】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約2.0μg/kg〜約4μg/kgである。
【０３１２】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約3.0μg/kg〜約5μg/kgである。
【０３１３】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約4.0μg/kg〜約6μg/kgである。
【０３１４】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて約5.0μg/kg〜約10μg/kgである。
【０３１５】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて0.01mg〜1mgである。
【０３１６】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて0.01mg〜0.5mgである。
【０３１７】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて0.01mg〜0.3mgである。
【０３１８】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて0.03mg〜0.9mgである。
【０３１９】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて0.03mg〜0.23mgである。
【０３２０】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて0.05mg〜0.8mgである。
【０３２１】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて0.07mg〜0.7mgである。
【０３２２】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて0.08mg〜0.7mgである。
【０３２３】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて0.1mg〜0.6mgである。
【０３２４】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて0.12mg〜0.6mgである。
【０３２５】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて0.14mg〜0.5mgである。
【０３２６】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて0.16mg〜0.5mgである。
【０３２７】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて0.18mg〜0.4mgである。
【０３２８】
いくつかの態様では、式(I)の化合物の単位投与量はヒトにおいて0.2mg〜0.4mgである。
【０３２９】
いくつかのそのような態様では、薬学的組成物は約0.005mg/mL〜2.5mg/mL、例えば約0.005mg/mL〜約2mg/mL、約0.01mg/mL〜約1.8mg/mL、約0.025mg/mL〜約1.6mg/mL、約0.05mg/mL〜約1.5mg/mL、約0.075mg/mL〜約1.25mg/mL、約0.1mg/mL〜約1mg/mL、または約0.25mg/mL〜約0.75mg/mLの式(I)の化合物を含む。いくつかのそのような態様では、薬学的組成物は約0.015mg/mL〜約0.115mg/mLの式(I)の化合物を含む。いくつかの態様では、注射量は約0.1mg/mL〜4mg/mLを含む。いくつかの態様では、注射量は2mg/mLである。
【０３３０】
本明細書において提供される化合物、例えば式(I)の化合物は、複数の粒子として製剤化可能である。例えば、本明細書において提供される化合物の粒子は粒径中央値20μm未満(例えば約15μm未満; 約10μm未満; 約7.5μm未満; 約5μm未満; 約2.5μm未満; 約1μm未満; および約0.5μm未満)を有しうる。例えば、粒径中央値は約0.1μm〜20μm、例えば約0.5〜20、0.5〜15、0.5〜10、0.5〜7.5、0.5〜5、0.5〜2.5、0.5〜1、2.5〜15、5〜10、7.5〜20、または1〜5μmでありうる。いくつかの態様では、粒子はポリマーも含む。好適なポリマーの例としては、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)、およびそれらの混合物のような生体適合性および生分解性ポリマーが挙げられる。いくつかの態様では、粒子はポリ(乳酸-co-グリコール酸)(PLGA)を含む。
【０３３１】
いくつかの態様では、式(I)の化合物、すなわち、化合物10の多形形態、例えば形態1は、約1〜約6μm、例えば約1.5〜約5μm、または約2.4〜約2.55μmの粒径分布(D値)、例えばD50を示す。例えば、D50は約1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、4、4.5、または5μmでありうる。いくつかの態様では、D50値は約2.55μmである。いくつかの態様では、D50値は約2.45μmである。いくつかの態様では、D50値は約2.1μmである。いくつかの態様では、D50値は約2μmである。いくつかの態様では、D50値は約1.6μmである。D50は、当業者に周知である従来の粒径測定技術により測定可能である。そのような技術としては例えば沈降フィールドフロー分別法、光子相関分光法、光散乱法、レーザー回折法、およびディスク遠心分離法が挙げられる。
【０３３２】
一態様では、本組成物は液体の形態を取る。薬学的に投与可能な液体組成物は、本明細書において提供される化合物および任意的な薬学的補助剤を担体(例えば水、食塩水、ブドウ糖水溶液、グリセリン、グリコール、エタノールなど)に溶解、懸濁、または分散させることで溶液、コロイド、リポソーム、乳濁液、複合体、コアセルベート、または懸濁液を形成することによって例えば調製することができる。所望であれば、薬学的組成物は、微量の湿潤剤、乳化剤、共溶媒、可溶化剤、pH緩衝剤などの無毒の補助物質(例えば酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど)を含んでいてもよい。
【０３３３】
注射液剤は、従来の形態で、溶液、コロイド、リポソーム、複合体、コアセルベート、もしくは懸濁液として、乳濁液として、または注射前の液体中での再構成に好適な固体形態で、調製することができる。そのような非経口組成物に含まれる、本明細書において提供される化合物の割合は、その具体的な性質、ならびに該化合物の活性および患者の要求に大きく依存する。しかし、溶液中0.01%〜10%という式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の割合が使用可能である。本組成物が固体または懸濁液である場合はこの割合がさらに高いことがあり、続いてこれが上記割合に希釈されることがある。
【０３３４】
いくつかの態様で、本組成物は溶液中に約0.1〜10%の式(I)の化合物を含む。いくつかの態様で、本組成物は溶液中に約0.1〜5%の式(I)の化合物を含む。いくつかの態様で、本組成物は溶液中に約0.1〜4%の式(I)の化合物を含む。いくつかの態様で、本組成物は溶液中に約0.15〜3%の式(I)の化合物を含む。いくつかの態様で、本組成物は溶液中に約0.2〜2%の式(I)の化合物を含む。いくつかの態様では、式(I)の化合物は化合物10である。いくつかの態様では、式(I)の化合物は化合物10の多形形態である。
【０３３５】
いくつかの態様では、本組成物は、用量の単回投与に好適な単位剤形で与えられる。いくつかの態様では、本組成物は、用量の1日2回投与に好適な単位剤形で与えられる。いくつかの態様では、本組成物は、用量の1日3回投与に好適な単位剤形で与えられる。
【０３３６】
本明細書に開示される化合物および組成物の投与は、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内(intraperitoneally)、筋肉内、肺内、膣内、直腸、耳科学、神経耳科学、眼内、結膜下、前眼房注射、硝子体内、腹腔内、くも膜下腔内、嚢胞内、胸膜内、創傷洗浄、頬内、腹腔内(intra-abdominally)、関節内、耳内、気管支内、嚢内、髄膜内、吸入、気管内注入もしくは気管支内注入、肺空洞への直接注入、脊髄内、関節滑液嚢内、胸腔内、胸部瘻造設術洗浄、硬膜外、中耳内、大槽内、血管内、脳室内、骨内、感染骨の洗浄、または人工器管との任意の混合材の一部としての適用を含むがそれに限定されない、許容される投与様式のいずれかによるものでありうる。いくつかの態様では、投与方法は経口投与または非経口投与を含む。
【０３３７】
いくつかの態様では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、ある期間、例えば約1〜96時間、例えば約1〜72、1〜48、1〜24、1〜12、または1〜6時間にわたる、例えば静脈内注入による連続投与に好適な剤形で与えられる。いくつかの態様では、本組成物は、約1〜96時間にわたる静脈内注入による連続投与に好適な剤形で与えられる。いくつかの態様では、本組成物は、約1〜72時間にわたる静脈内注入による連続投与に好適な剤形で与えられる。いくつかの態様では、本組成物は、約1〜48時間にわたる静脈内注入による連続投与に好適な剤形で与えられる。いくつかの態様では、本組成物は、約1〜24時間にわたる静脈内注入による連続投与に好適な剤形で与えられる。いくつかの態様では、本組成物は、約1〜12時間にわたる静脈内注入による連続投与に好適な剤形で与えられる。いくつかの態様では、本組成物は、約1〜6時間にわたる静脈内注入による連続投与に好適な剤形で与えられる。
【０３３８】
いくつかの態様では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を、例えば静脈内注入によって約5mg/m2〜300mg/m2、例えば約5mg/m2〜約200mg/m2、約5mg/m2〜約100mg/m2、約5mg/m2〜約100mg/m2、約10mg/m2〜約50mg/m2、約50mg/m2〜約200mg/m2、約75mg/m2〜約175mg/m2、または約100mg/m2〜約150mg/m2の用量で対象、例えばヒトに投与することができる。いくつかの態様では、これらの組成物を静脈内注入によって約5mg/m2〜約300mg/m2の用量でヒトに投与することができる。いくつかの態様では、これらの組成物を静脈内注入によって約5mg/m2〜約200mg/m2の用量でヒトに投与することができる。いくつかの態様では、これらの組成物を静脈内注入によって約5mg/m2〜約100mg/m2の用量でヒトに投与することができる。いくつかの態様では、これらの組成物を静脈内注入によって約10mg/m2〜約50mg/m2の用量でヒトに投与することができる。いくつかの態様では、これらの組成物を静脈内注入によって約50mg/m2〜約200mg/m2の用量でヒトに投与することができる。いくつかの態様では、これらの組成物を静脈内注入によって約75mg/m2〜約175mg/m2の用量でヒトに投与することができる。いくつかの態様では、これらの組成物を静脈内注入によって約100mg/m2〜約150mg/m2の用量でヒトに投与することができる。
【０３３９】
また、濃度および投与量値が特定の化合物および軽減させるべき状態の重症度に応じて変動しうることに留意すべきである。さらに、任意の特定の患者について特定の投与レジメンを個人の要求、および組成物を投与する人物または組成物の投与を監督する人物の専門的判断に従って経時的に調整可能であること、ならびに、本明細書に記載の濃度範囲が例示的でしかなく、特許請求される組成物の範囲または実施を限定するようには意図されていないことを理解すべきである。
【０３４０】
いくつかの態様では、本組成物を、例えばネブライザー、定量噴霧式吸入器、アトマイザー、ミスター、エアロゾル、乾燥粉末吸入器、ガス注入器、液体滴下、または他の好適な装置もしくは技術を通じて、気道(鼻および肺を含む)に投与することができる。
【０３４１】
いくつかの態様では、鼻粘膜への送達向けのエアロゾルが、鼻を通じた吸入用に与えられる。鼻腔への最適な送達では、約5〜約100ミクロンの吸入粒径、例えば約10〜約60ミクロンの粒径が有用である。経鼻送達では、鼻粘膜に対する嵌入を最大化しかつ投与製剤の肺沈着を最小化または防止するために、吸入粒径をより大きくすることが望ましいことがある。いくつかの態様では、肺への送達向けのエアロゾルが、鼻または口を通じた吸入用に与えられる。肺への送達では、約10μm未満の空気力学的吸入粒径が有用である(例えば約1〜約10ミクロン)。吸入粒子は、溶解薬物を含む液滴、懸濁薬物粒子を含む液滴(薬物が懸濁媒に不溶性である場合)、純粋原薬の乾燥粒子、賦形剤が組み込まれた原薬、リポソーム、乳濁液、コロイド系、コアセルベート、薬物ナノ粒子の凝集体、または、埋め込み薬物ナノ粒子を含む希釈液の乾燥粒子として定義することができる。
【０３４２】
いくつかの態様では、呼吸器送達(全身または局部)向けの、本明細書に開示される、その薬学的に許容される塩を含む式(I)の化合物を、水性製剤として、非水性溶液剤もしくは懸濁液剤として、アルコールありもしくはなしのハロゲン化炭化水素噴霧剤中での懸濁液剤もしくは溶液剤として、コロイド系として、乳剤、コアセルベート剤として、または乾燥散剤として投与することができる。水性製剤を、液圧霧化もしくは超音波霧化を使用する液体ネブライザーによって、または改良マイクロポンプシステム(ソフトミスト吸入器、Aerodose(登録商標)、もしくはAERx(登録商標)システムのような)によってエアロゾル化することができる。噴霧剤に基づくシステムは、好適な加圧式定量噴霧式吸入器(pMDI)を利用することができる。乾燥散剤は、原薬を有効に分散可能な乾燥散剤吸入装置(DPI)を利用することができる。所望の粒径および粒径分布は、適切な装置を選択することで得ることができる。
【０３４３】
いくつかの態様では、本明細書に開示される、その薬学的に許容される塩を含む式(I)の組成物を、様々な方法で耳に投与することができる。例えば、正円窓カテーテル(例えば米国特許第6,440,102号および第6,648,873号)を使用することができる。
【０３４４】
あるいは、製剤を、外耳と中耳との間で使用されるウィックに組み込む(例えば米国特許第6,120,484号)か、またはコラーゲンスポンジもしくは他の固体支持体に吸収させる(例えば米国特許第4,164,559号)ことができる。
【０３４５】
所望であれば、本発明の製剤をゲル製剤に組み込むことができる(例えば米国特許第4,474,752号および第6,911,211号)。
【０３４６】
いくつかの態様では、耳への送達向けの、本明細書に開示される、その薬学的に許容される塩を含む式(I)の化合物を、埋め込み式ポンプおよび送達システムを介して、針を通じて直接中耳もしくは内耳(蝸牛)内に、または、人工内耳スタイレット電極チャネル、もしくは、側頭骨を通じた蝸牛内への針などであるがそれに限定されない代替的に用意される薬物送達チャネルを通じて、投与することができる。
【０３４７】
他のオプションとしては、ポンプを介した、多チャンネル電極上にコーティングされた薄膜、または特別に埋め込まれる薬物送達チャネル(経路)がこの目的で薄膜中に刻まれた電極上にコーティングされた薄膜を通じての送達が挙げられる。他の態様では、式(I)の酸性または塩基性固体化合物、またはその薬学的に許容される塩を、外部または内部の埋め込み式ポンピングシステムのリザーバから送達することができる。
【０３４８】
本明細書において提供される製剤を中耳、内耳、または蝸牛への中耳内注射によって耳に投与することができる(例えば米国特許第6,377,849号および米国特許出願第11/337,815号)。治療剤の中耳内注射は、鼓膜の裏側から中耳および/または内耳内に治療剤を注射する技術である。一態様では、本明細書に記載の製剤を経鼓膜注射を介して正円窓膜上に直接投与する。別の態様では、本明細書に記載の耳に許容されるイオンチャネル調節剤製剤を、内耳への非経鼓膜アプローチを介して正円窓膜上に投与する。さらなる態様では、本明細書に記載の製剤を、蝸牛窓稜の改変を含む正円窓膜への外科的アプローチを介して、正円窓膜上に投与する。
【０３４９】
いくつかの態様では、その薬学的に許容される塩を含む式(I)の化合物を、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤、およびポリビニルピロリドン、PEG(PEG軟膏のような)などの合成ポリマーを含む、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用泡剤、直腸用エアロゾル剤、坐薬、ゼリー坐薬、または停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤化する。
【０３５０】
薬物(溶液、コロイド、懸濁液、または複合体としての)の直腸投与用の坐薬は、本明細書において提供される化合物と常温では固体であるが直腸温では液体である好適な非刺激性の賦形剤とを混合することで調製可能であり、したがって、直腸内で融解するかまたは浸食されて/溶解して本化合物を放出する。そのような材料としてはカカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、ポロキサマー、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコール脂肪酸エステルが挙げられる。本組成物の坐薬形態では、場合によってはカカオバターとの組み合わせでの、脂肪酸グリセリド混合物などであるがそれに限定されない低融点ワックスが最初に融解する。
【０３５１】
固体組成物は、本明細書において提供される化合物の物理化学特性、所望の溶解速度、コスト的考慮事項、および他の判断基準に基づいて、様々な異なる種類の剤形で与えることができる。一態様では、固体組成物は単一の単位である。これは、本化合物の1つの単位用量が単一の物理的に形状化された固体の形態または物品に含まれることを示唆している。言い換えれば、固体組成物は凝集性であり、単位が非凝集性である複数単位剤形とは対照的である。
【０３５２】
固体組成物の剤形として使用可能な単一の単位の例としては、圧縮錠剤などの錠剤、フィルム状単位、ホイル状単位、オブラート、凍結乾燥マトリックス単位などが挙げられる。一態様では、固体組成物は高度に多孔質の凍結乾燥形態である。そのような凍結乾燥物は、時々オブラートまたは凍結乾燥錠剤とも呼ばれ、それらの急速分解に特に有用であり、急速分解は本化合物の急速溶解も可能にする。
【０３５３】
いくつかの態様では、固体組成物を上記定義の複数単位剤形として形成することができる。複数単位の例としては散剤、顆粒剤、微粒子剤、ペレット剤、ミニ錠剤、ビーズ剤、凍結乾燥散剤などがある。一態様では、固体組成物は凍結乾燥散剤である。そのような分散凍結乾燥系は、多数の粉末粒子を含むものであり、粉末の形成に使用される凍結乾燥過程が理由で、各粒子は不規則で多孔質の微小構造を有し、それを通じて粉末は非常に急速に水を吸収して速やかな溶解を生じさせることができる。また、発泡性組成物は、本化合物の急速な分散および吸収を促進するものと想定される。
【０３５４】
やはり急速な薬物溶解を実現可能な別の種類の多粒子系は、本明細書において提供される化合物が個々の粒子の外面に位置するように本化合物でコーティングされた、水溶性賦形剤由来の粉末、顆粒、またはペレットの多粒子系である。この種類の系では、そのようなコーティング粒子のコアを調製するために水溶性低分子量賦形剤が有用でありうるし、続いてコーティング粒子を、本化合物と例えば1つまたは複数のさらなる賦形剤、例えば結合剤、造孔剤、糖類、糖アルコール、膜形成ポリマー、可塑剤、または薬学的コーティング組成物に使用される他の賦形剤とを含むコーティング組成物でコーティングすることができる。
【０３５５】
また、本明細書において提供される化合物および組成物は、他の公知の剤との組み合わせ(同時投与または順次投与される)で有用でありうる。いくつかの態様では、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩は、以下のうちいずれかとの組み合わせで炎症を処置するために使用可能である: (a) イブプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、およびアセトアミノフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬(NSAID); (b) 理学療法; (c) コデインのような麻薬; ならびに(d) 慢性疼痛クラスとの組み合わせ。
【０３５６】
また、キットが本明細書において提供される。通常、キットは本明細書に記載の1つまたは複数の化合物または組成物を含む。特定の態様では、キットは、例えば本明細書において提供される化合物を送達または投与するための1つまたは複数の送達系と、キットの使用のための指示書(例えば患者を処置するための説明書)とを含みうる。
【０３５７】
5. 処置方法
炎症を伴う疾患または障害を処置するための方法が提供される。本方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを投与する段階を含む。いくつかの態様では、本方法は、動物の炎症性疾患または炎症性障害を処置するために有効である。いくつかの態様では、本方法は、哺乳動物の炎症性疾患または炎症性障害を処置するために有効である。いくつかの態様では、哺乳動物はヒトである。
【０３５８】
本明細書に記載の方法によって処置可能な、炎症を伴う疾患および障害としては、アカラシア、尋常性ざ瘡、ツタウルシ、花粉、虫刺され、および特定の食物などの環境刺激に対するアレルギーおよびアレルギー応答、アルツハイマー病、アミロイドーシス、アンギナ、(狭心症)、強直性脊椎炎、虫垂炎、喘息、アテローム動脈硬化性心血管疾患(アテローム性動脈硬化症、ASVD)、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、徐脈(徐脈性不整脈)、がん関連炎症、心肥大(心臓肥大)、セリアック病、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性前立腺炎、肝硬変、大腸炎、皮膚炎(接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎を含む)、糖尿病、憩室炎、内皮細胞機能障害、エンドトキシンショック(敗血症性ショック)、線維症、糸球体腎炎、溶血性尿毒症、肝炎、HIVおよびAIDS、化膿性汗腺炎、過敏症、高血圧、炎症性腸疾患、クローン病、間質性膀胱炎、内膜過形成、虚血、白血球欠損症(チェディアック・東症候群、ならびに結核、ハンセン病、サルコイドーシス、および珪肺症などの慢性肉芽腫症を含むがそれに限定されない)、局所炎症性疾患、肺炎症、ループス、片頭痛、モルフェア、ミオパチー、腎炎、腫瘍疾患(乳がんおよび前立腺がんなどであるがそれに限定されない上皮由来がんを非限定的に含む)、眼窩炎症性疾患、特発性眼窩炎症性疾患、疼痛、膵炎、骨盤内炎症性疾患、多発性筋炎、感染後炎症、プリンツメタル狭心症(異型狭心症)、乾癬、肺高血圧症、レイノー病/レイノー現象、ライター症候群、腎不全、再灌流傷害、リウマチ熱、関節リウマチ、変形性関節症、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、平滑筋細胞腫瘍および転移(平滑筋腫を含む)、平滑筋攣縮、狭窄、脳卒中、血栓性疾患、妊娠中毒症、腱障害、移植拒絶反応、潰瘍、血管炎、ならびに脈管障害が挙げられるがそれに限定されない。
【０３５９】
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法によって処置可能な、炎症を伴う疾患および障害として、ツタウルシ皮膚炎（poison ivy）、アルツハイマー病、強直性脊椎炎、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、がん関連炎症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、大腸炎、皮膚炎(接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎を含む)、糖尿病、憩室炎、エンドトキシンショック(敗血症性ショック)、線維症、化膿性汗腺炎、炎症性腸疾患、クローン病、内膜過形成、局所炎症性疾患、ループス、モルフェア、眼窩炎症性疾患、特発性眼窩炎症性疾患、骨盤内炎症性疾患、乾癬、レイノー病/レイノー現象、関節リウマチ、変形性関節症、強皮症、シェーグレン症候群、腱障害、移植拒絶反応、潰瘍、血管炎、ならびに脈管障害が挙げられる。
【０３６０】
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法によって処置可能な、炎症を伴う疾患および障害として、ツタウルシ皮膚炎、強直性脊椎炎、自己炎症性疾患、がん関連炎症、大腸炎、皮膚炎(接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎を含む)、憩室炎、化膿性汗腺炎、クローン病、内膜過形成、モルフェア、眼窩炎症性疾患、特発性眼窩炎症性疾患、骨盤内炎症性疾患、レイノー病/レイノー現象、腱障害、潰瘍、ならびに脈管障害が挙げられる。
【０３６１】
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法によって処置可能な、炎症を伴う疾患および障害は、アルツハイマー病、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、糖尿病、エンドトキシンショック(敗血症性ショック)、線維症、炎症性腸疾患、局所炎症性疾患、ループス、乾癬、関節リウマチ、変形性関節症、強皮症、シェーグレン症候群、移植拒絶反応、および血管炎を含まない。
【０３６２】
いくつかの態様では、炎症性疾患または炎症性障害は、喘息、慢性消化性潰瘍、結核、関節リウマチ、慢性歯周炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病、慢性副鼻腔炎、ならびに慢性活動性肝炎を含むがそれに限定されない疾患または状態に関連する慢性炎症である。
【０３６３】
いくつかの態様では、炎症性疾患または炎症性障害は自己炎症性疾患である。例示的な自己炎症性疾患としては家族性地中海熱(FMF); 腫瘍壊死因子受容体関連周期熱症候群(TRAPS); インターロイキン1受容体アンタゴニスト欠損症(DIRA); ベーチェット病; メバロン酸キナーゼ欠損症(MKD、高IgD症候群(HIDS)としても知られる); 周期熱・アフタ性口内炎・咽頭炎・頸部リンパ節炎(PFAPA、マーシャル症候群としても知られる); マジード症候群; 慢性再発性多巣性骨髄炎(CRMO); 化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・嚢胞性ざ瘡(PAPA); シュニッツラー症候群; ブラウ症候群(NOD2、小児肉芽腫性関節炎(PGA)または若年性サルコイドーシスとしても知られる); NLRP12関連自己炎症性障害(NLRP12AD); 慢性非定型好中球性皮膚症・リポジストロフィー・高温(CANDLE)症候群; 全身性若年性特発性関節炎(SJIA); ならびに家族性感冒自己炎症性症候群(FACS)、マックル・ウェルズ症候群、および新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)を含む、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)が挙げられるがそれに限定されない。
【０３６４】
いくつかの態様では、炎症を伴う疾患または障害は結核である。
【０３６５】
いくつかの態様では、炎症を伴う疾患または障害は全身性炎症である。
【０３６６】
いくつかの態様では、炎症を伴う疾患または障害は関節リウマチである。
【０３６７】
いくつかの態様では、炎症を伴う疾患または障害は肺炎症である。
【０３６８】
いくつかの態様では、炎症を伴う疾患または障害はCOPDである。
【０３６９】
いくつかの態様では、炎症を伴う疾患または障害は慢性気管支炎である。
【０３７０】
いくつかの態様では、1つまたは複数の疾患または状態は乾癬である。非限定的な例としては尋常性乾癬(psoriasis vulgaris)(貨幣状乾癬および尋常性乾癬(plaque psoriasis)を含む); 汎発性膿疱性乾癬(疱疹状膿痂疹およびvon Zumbusch病を含む); 稽留性肢端皮膚炎; 掌蹠膿疱症; 滴状乾癬; 関節症性乾癬; 他の乾癬(逆性乾癬を含む)が挙げられる。
【０３７１】
いくつかの態様では、1つまたは複数の疾患または状態は皮膚炎である。非限定的な例としてはアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎(例えばアレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎)、うっ滞性皮膚炎、ステロイド皮膚炎につながる皮膚炎、ステロイド抵抗性皮膚炎、タクロリムスが適用不可能な皮膚炎、慢性皮膚炎、紅皮症(例えば湿疹続発性紅皮症および皮膚疾患続発性紅皮症、中毒性紅皮症、乳児落屑性紅皮症、ならびに腫瘍随伴性紅皮症)、湿疹、貨幣状湿疹、異汗性湿疹、皮脂欠乏性湿疹、脂漏性皮膚炎、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、蕁麻疹、薬疹、皮膚血管炎、痒疹、皮膚そう痒症、紅斑(例えば結節性もしくは多形性)、酒さ、酒さ様皮膚炎、扁平苔癬、光線皮膚炎、または毛包性角化症が挙げられる。特定の態様では、皮膚炎は接触皮膚炎、例えばアレルギー性接触皮膚炎、例えばツタウルシ、アメリカツタウルシ、またはドクウルシなどの物質との直接皮膚接触による皮膚炎である。
【０３７２】
いくつかの態様では、腱炎は二頭筋腱炎、三頭筋腱炎、短橈側手根伸筋腱炎、総伸筋腱炎、指伸筋腱炎、小指伸筋腱炎、尺側手根伸筋腱炎、回外筋腱炎、総屈筋腱炎、円回内筋腱炎、橈側手根屈筋腱炎、長掌筋腱炎、尺側手根屈筋腱炎、および浅指筋腱炎からなる群より選択される。いくつかの態様では、腱炎は二頭筋腱炎、三頭筋腱炎、短橈側手根伸筋腱炎、総伸筋腱炎、指伸筋腱炎、小指伸筋腱炎、尺側手根伸筋腱炎、回外筋腱炎、総屈筋腱炎、円回内筋腱炎、橈側手根屈筋腱炎、長掌筋腱炎、尺側手根屈筋腱炎、浅指筋腱炎、短母指屈筋腱炎、長母指屈筋腱炎、短母指外転筋腱炎、長母指外転筋腱炎、深指屈筋腱炎、浅指屈筋腱炎、短母指伸筋腱炎、および長母指伸筋腱炎からなる群より選択される。いくつかの態様では、腱炎は短母指屈筋腱炎、長母指屈筋腱炎、短母指外転筋腱炎、長母指外転筋腱炎、深指屈筋腱炎、浅指屈筋腱炎、短母指伸筋腱炎、石灰性腱炎、および長母指伸筋腱炎からなる群より選択される。
【０３７３】
いくつかの態様では、腱炎は腱の慢性オーバーユース傷害の治癒失敗によって引き起こされる。
【０３７４】
いくつかの態様では、患者に治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を投与する段階を含む、患者において炎症を伴う疾患または障害を処置するための方法が提供される。いくつかの態様では、薬学的組成物は懸濁液である。いくつかの態様では、薬学的組成物は溶液である。本明細書において提供される方法のいくつかの態様では、式(I)の化合物は化合物10である。いくつかの態様では、式(I)の化合物は化合物10の多形形態である。
【０３７５】
本明細書において提供される方法のいくつかの態様では、その薬学的に許容される塩を含む式(I)の化合物は1つまたは複数のサイトカインを阻害する。いくつかの態様では、サイトカインは炎症性サイトカインである。例示的な炎症性サイトカインとしてはIL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17、IL-18、IL-23、IFN-α、IFN-γ、TNF-α、HMG-1、およびマクロファージ遊走阻止因子(MIF)が挙げられるがそれに限定されない。炎症性サイトカインは、炎症メディエーターではないIL-4、IL-10、およびIL-13などの抗炎症性サイトカインと区別すべきである。
【０３７６】
多くの場合、炎症性サイトカインは、哺乳動物における少なくとも1つの炎症性サイトカインのインビボ放出である炎症性サイトカインカスケードにおいて産生され、ここで、サイトカイン放出は、直接的にあるいは間接的に(例えば、炎症に関与する1つまたは複数のサイトカインまたは他の分子の活性化、産生、または細胞からの放出を通じて)、哺乳動物の生理的状態を刺激する。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、炎症性サイトカインの放出が本明細書の他の箇所に記載の炎症を伴う疾患または障害などの有害な生理的状態を引き起こす、炎症性サイトカインカスケードが阻害される。
【０３７７】
いくつかの態様では、本方法は、患者においてサイトカイン活性により媒介される疾患または障害を処置するものであり、患者に治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む。いくつかの態様では、本方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを投与する段階を含む。いくつかの態様では、式(I)の化合物は化合物10である。いくつかの態様では、式(I)の化合物は化合物10の多形形態である。
【０３７８】
いくつかの態様では、本明細書において提供される方法は、患者において炎症に関連するバイオマーカーの量の減少を生じさせる。いくつかの態様では、本明細書において提供される方法は、本明細書に記載されかつ当業者に公知である方法のいずれかにより評価される、患者における炎症性サイトカインの減少を生じさせる。例えば、炎症に関連するバイオマーカーの量の減少を血液検査および尿検査により判定することができる。例えば、患者由来の試料中のバイオマーカーの量の減少は約10%〜約100%である。いくつかの態様では、患者由来の試料中のバイオマーカーの量の減少は約30%〜約100%である。例えば、患者由来の試料中のバイオマーカーの量の減少は約40%〜約100%、約50%〜約100%、約60%〜約100%、約70%〜約100%、約80%〜約100%、約90%〜約100%、約25%〜約75%、約40%〜約80%、または約50%〜約75%である。
【０３７９】
いくつかの態様では、バイオマーカーは炎症性サイトカインである。いくつかの態様では、バイオマーカーはIL-1βである。いくつかの態様では、バイオマーカーはIL-6である。いくつかの態様では、バイオマーカーはIL-8である。いくつかの態様では、バイオマーカーはIL-17である。いくつかの態様では、バイオマーカーはIL-21である。いくつかの態様では、バイオマーカーはIL-23である。いくつかの態様では、バイオマーカーはIFN-γである。いくつかの態様では、バイオマーカーはTNF-αである。
【０３８０】
いくつかの態様では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、それを必要とする患者に、細胞からの1つまたは複数の炎症性サイトカインの放出を阻害するために、かつ/あるいは、炎症を伴う疾患または障害を処置するために十分な量で投与される。一態様では、本明細書に記載の方法または当技術分野において公知の他の方法を使用して評価されるように、炎症性サイトカインの放出は未処理対照に比べて少なくとも10%、20%、25%、50%、75%、80%、90%、または95%阻害される。いくつかの態様では、式(I)の化合物は化合物10である。いくつかの態様では、式(I)の化合物は化合物10の多形形態である。
【０３８１】
いくつかの態様では、本方法は、患者に、治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を、1日1回投与する段階を含む。いくつかの態様では、投与は1日2回以上である。いくつかの態様では、投与は1日2回、3回、4回、またはそれ以上である。
【０３８２】
本明細書において提供される方法のいくつかの態様では、本明細書において提供される薬学的組成物は、治療有効濃度の式(I)の化合物を、投与部位の周囲の関節に、投与後少なくとも約2週間送達する。例えば、薬学的組成物は、治療有効濃度の式(I)の化合物を、投与部位の周囲の関節に、投与後少なくとも約30日間与えることができる。いくつかの態様では、薬学的組成物は、治療有効濃度の式(I)の化合物を、投与部位の周囲の関節に、投与後少なくとも約45日間与える。いくつかの態様では、薬学的組成物は、治療有効濃度の式(I)の化合物を、投与部位の周囲の関節に、投与後少なくとも約60日間与える。いくつかの態様では、薬学的組成物は、治療有効濃度の式(I)の化合物を、投与部位の周囲の関節に、投与後少なくとも約90日間与える。例えば、薬学的組成物は、治療有効濃度の式(I)の化合物を、投与部位の周囲の関節に、投与後少なくとも約180日間与えることができる。いくつかの態様では、式(I)の化合物は投与前に放射標識されている。いくつかの態様では、式(I)の化合物はトリチウム(3H)で放射標識されている。血漿中の式(I)の放射標識化合物の濃度を、当業者に公知の検出方法により測定することができる。例えば、式(I)の放射標識化合物を定量的放射化学分析(QRA)により測定することができる。いくつかの態様では、式(I)の放射標識化合物を定量的全身オートラジオグラフィー(QWBA)により測定する。いくつかの態様では、式(I)の放射標識化合物をX線撮影により検出する。いくつかの態様では、本組成物中の式(I)の化合物は形態1を含む。いくつかの態様では、本組成物中の式(I)の化合物は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む。いくつかの態様では、本組成物中の式(I)の化合物は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物として実質的に存在する。いくつかの態様では、薬学的組成物は溶液である。いくつかの態様では、薬学的組成物は懸濁液である。
【０３８３】
本明細書において提供される方法のいくつかの態様では、本組成物は、式(I)の化合物、例えば化合物10、例えば形態1が投与後長期間にわたって生体利用可能になるように製剤化される。いくつかの態様では、式(I)の化合物は、所望の期間にわたって治療窓内に濃度を維持する。
【０３８４】
いくつかの態様では、本明細書において提供される式(I)の化合物を含む組成物を1回投与する。いくつかの態様では、式(I)の化合物を含む組成物を2回以上投与する。いくつかの態様では、本組成物を少なくとも4週間空けて(例えば少なくとも6週間空けて、少なくとも8週間空けて、少なくとも12週間空けて)複数回投与する。例えば、本組成物を少なくとも3ヶ月〜約60ヶ月空けて複数回投与する。いくつかの態様では、本組成物を3ヶ月に1回投与する。いくつかの態様では、本組成物を6ヶ月に1回投与する。いくつかの態様では、本組成物を12ヶ月に1回投与する。いくつかの態様では、本組成物を24ヶ月に1回投与する。いくつかの態様では、本組成物を60ヶ月に1回投与する。
【０３８５】
いくつかの態様では、本方法は、炎症性疾患、または炎症を伴う疾患もしくは障害を処置することに有効な、例えば緩和ケアに有効な1つまたは複数の他の治療レジメンおよび/または治療剤を、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ステロイド注射液、局所用ステロイド、コルチゾン注射液、および局所用コルチゾンによる処置を含む、抗炎症対策に重点を置く処置と共に実行する段階をさらに含みうる。
【０３８６】
最初に、患者において炎症を伴う疾患または障害の重症度を評価する段階、および、次に、該評価に基づく用量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を該患者に投与する段階を含む、該患者を処置する方法も、本明細書において提供される。炎症は、炎症に関連するバイオマーカー、例えば、炎症に関連する血清タンパク質、抗核抗体(ANA)、二本鎖DNA(dsDNA)、C反応性タンパク質(CRP)、リウマチ因子、環状シトルリン化ペプチド(CCP)抗体、赤血球沈降速度(ESR)、F2-イソプロスタン(F2-IsoP)、酸化LDL(OxLDL)、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、血漿粘稠度(PV)、炎症性サイトカイン、およびそれらの任意の組み合わせについて測定および検査するための血液検査および尿検査; 関節中の腫脹および疼痛の量の評価; X線、ならびにそれらの任意の組み合わせを含むがそれに限定されない、当業者に公知である任意の方法により評価可能である。
【０３８７】
いくつかの態様では、急性関節損傷を有する患者を処置目的で選択するために、サイトカインバイオマーカーの任意の1つまたは任意の組み合わせの存在またはレベルを使用することができる。いくつかの態様では、サイトカインバイオマーカーは炎症性サイトカインである。いくつかの態様では、炎症性サイトカインはIL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12/IL23p40、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17F、TNFα、TNF-β、IFN-γ、CXCL1、CD38、CD40、CD69、IgG、IP-10、L-17A、MCP-1、PGE2、sIL-2、およびsIL-6からなる群より選択される。
【０３８８】
いくつかの態様では、炎症、または炎症を伴う疾患もしくは障害を診断するために、炎症性サイトカインを使用することができる。いくつかの態様では、患者を処置のための候補として選択するために、これらのサイトカインバイオマーカー、例えば炎症性サイトカインの存在またはレベルを使用することができる。いくつかの他の態様では、炎症を伴う疾患または障害の処置中または処置後の成功を判定するために、サイトカインバイオマーカーの存在またはレベルを使用することができる。
【０３８９】
5. 生物活性の評価
本明細書に記載され、かつ提供される方法において使用される、化合物の生物活性を、当業者に公知である任意の好適なアッセイを使用して試験することができる。例えば、いずれも参照によりその全体が組み入れられる国際公開公報第2001/053268号および国際公開公報第2005/009997号、ならびに以下の実施例を参照。
【０３９０】
炎症性サイトカインなどの、炎症に関連するバイオマーカーの発現を、当業者に公知である任意の方法により評価することができる。バイオマーカーは、炎症に関連するバイオマーカー、例えば、炎症に関連する血清タンパク質、抗核抗体(ANA)、二本鎖DNA(dsDNA)、C反応性タンパク質(CRP)、リウマチ因子、環状シトルリン化ペプチド(CCP)抗体、赤血球沈降速度(ESR)、F2-イソプロスタン(F2-IsoP)、酸化LDL(OxLDL)、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、血漿粘稠度(PV)、炎症性サイトカイン、およびそれらの任意の組み合わせについて測定および検査するための血液検査および尿検査; 関節中の腫脹および疼痛の量の評価; X線、ならびにそれらの任意の組み合わせを含むがそれに限定されない、当業者に公知である任意の方法により検出可能である。いくつかの態様では、炎症に関連するバイオマーカーの量を減少させる本明細書において提供される化合物の投与前、投与中、もしくは投与後、またはそれらの任意の組み合わせにおいて、バイオマーカー検出方法を実行する。
【０３９１】
生体試料中のサイトカインバイオマーカーレベル、例えばIFN-γ、IL-10、IL-12/IL-23p40、IL-12p70、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17C、IL-17E/IL-25、IL-17F、IL-1β、IL-2、IL-21、IL-22、IL-23、IL-27p28/IL-30、IL-31、IL-33、IL-4、IL-5、IL-6、KC/GRO、VEGF-A、およびTNF-αのレベルを定性分析または定量分析するために、イムノアッセイを使用することができる。当技術の概要については、例えばHarlow & Lane, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Using Antibodies: A Laboratory Manual (1999)を参照。
【０３９２】
イムノアッセイを使用して生体試料中のサイトカインのレベルを検出することに加えて、特定のサイトカインの遺伝子発現レベルに基づいてサイトカインの発現およびレベルの評価を行うことができる。mRNA発現の存在および/またはレベルを決定するためのRNAハイブリダイゼーション技術が、当業者に周知であり、関心対象のサイトカインバイオマーカーの遺伝子発現の存在またはレベルを評価するために使用可能である。
【０３９３】
生体試料中のサイトカインのレベルを評価する他の方法としては免疫蛍光法、免疫比濁法、免疫比ろう法、高分解能血清タンパク質電気泳動法、ELISA、Q-PCR、および、FACSによる細胞内サイトカイン染色検出が挙げられるがそれに限定されない。いくつかの態様では、小分子色素、タンパク質発色団、量子ドット、および金ナノ粒子を含むがそれに限定されないフルオロフォアで標識された、バイオマーカーまたはそれに結合した分子に特異的な抗体を使用して行われる、細胞培養液に対する蛍光ベースの読み取りによって、バイオマーカーの発現を検出することができる。いくつかの態様では、インビボ(例えば動物組織中)またはインビトロ(例えば細胞培養液中)でバイオマーカープロモーターの転写制御下での標識の発現を検出することで、バイオマーカーの発現を検出することができる。さらなる技術は当業者に公知であろう。
【０３９４】
炎症に関するさらなるアッセイとしては、THP-1単球、RAW264.7マクロファージ、M1、M2マクロファージ極性化、PBMC、T細胞、B細胞、ジャーカット細胞、滑膜線維芽細胞、脾細胞、調節性T細胞、および他の種類の全身性または組織常在性免疫細胞などの細胞を利用するアッセイが挙げられる。いくつかの態様では、様々な刺激因子、例えばLPS、PMA+イオノマイシン、CD3-CD28、IL-β、カルシマイシン、TNF-α、IgM、スーパー抗原、コンカナバリンA、および免疫細胞を活性化する任意の他の刺激の存在下で細胞をアッセイすることができる。例えばChanput W, et.al., Transcription profiles of LPS-stimulated THP-1 monocytes and macrophages: a tool to study inflammation modulating effects of food-derived compounds., Food Funct. 2010 Dec;1(3):254-61; Park EK, et.al., Optimized THP-1 differentiation is required for the detection of responses to weak stimuli. Inflamm Res. 2007 Jan;56(1):45-50; Anta Ngkelo, et.al., LPS induced inflammatory responses in human peripheral blood mononuclear cells is mediated through NOX4 and Giα dependent PI-3kinase signaling, Journal of Inflammation 20129:1; Wenchao Ai, et.al., Optimal Method to Stimulate Cytokine Production and Its Use in Immunotoxicity, Assessment Int J Environ Res Public Health. 2013 Sep; 10(9): 3834-3842; K Sperber, et.al., Cytokine secretion induced by superantigens in peripheral blood mononuclear cells, lamina propria lymphocytes, and intraepithelial lymphocytes., Clin Diagn Lab Immunol. 1995 Jul; 2(4): 473-477; Monner DA, et.al., Induction of lymphokine synthesis in peripheral blood mononuclear cells with phorbol ester and calcium ionophore allows precise measurement of individual variations in capacity to produce IL 2, Lymphokine Res. 1986;5 Suppl 1:S67-73; Ikejima T, et.al., Interleukin-1 induces tumor necrosis factor (TNF) in human peripheral blood mononuclear cells in vitro and a circulating TNF-like activity in rabbits. J Infect Dis. 1990 Jul;162(1):215-23; およびB D Gitter, et.al., Characteristics of human synovial fibroblast activation by IL-1 beta and TNF alpha. Immunology, Feb 1989; 66(2): 196-200を参照。
【実施例】
【０３９５】
実施例1：多形スクリーニング
式(I)の化合物に対して、溶解度、多形性、および熱力学的安定性を決定するために多形スクリーニングを行った。
【０３９６】
A. 出発固体(形態1と形態1の非化学量論的水和物との混合物)の分析
式(I)の出発固体化合物のX線粉末回折(XRD)、示差走査熱量測定(DSC)、および熱重量分析(TGA)走査図は、出発固体が結晶性材料であり、形態Iと1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物との混合物であることを示した。DSC走査図(図12B)によれば、固体は50℃〜100℃での広い吸熱を示し、284℃での鋭い発熱も示し、固体は最終的に364℃で融解した。TGA走査図(図12C)によれば、100℃の前に1.4%の重量減少が観察された。
【０３９７】
形態1と形態1の非化学量論的水和物との混合物の溶解度を重量法により測定したところ、DMFおよびDMSOを除くすべての試験溶媒中で該化合物が室温および50℃で低い溶解度を示すことが示された。室温および50℃での溶解度データ試験の結果を表2に示す。
【０３９８】
（表２）出発固体(形態1の非化学量論的水和物)の溶解度データ
2018538258.tif 000043
【０３９９】
様々な溶媒中でのスラリー化実験を行った。約30〜80mgの出発固体(1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物)を39種の異なる溶媒(純粋溶媒および二元溶媒; 有機溶媒/水の比(V/V)を95%/5%とした)中、室温および50℃で5日間スラリー化した。3種の溶媒和物、1種の非化学量論的水和物、および11種の非溶媒和形態が同定された。特定の形態の後の「*」、例えば形態2*は、形態が、わずかな差を伴う同様のXRD走査図を示し、同じクラスに属すると見なされたことを示す。一般に、同定された形態は示差走査熱量測定(DSC)走査図上で複数の吸熱/発熱を示し、形態9は単一の吸熱を示した。湿潤試料および乾燥試料の両方のXRDを走査した(図12A(乾燥試料))。データを以下の表3および表4に示す。
【０４００】
（表３）室温でのスラリー化実験の結果
2018538258.tif 000044
【０４０１】
（表４）50℃でのスラリー化実験の結果
2018538258.tif 000045
【０４０２】
スラリー化実験では、湿潤試料からの3種の溶媒和形態(溶媒和物1、2、および3); 形態1の2種の非化学量論的水和物(形態12および13); ならびに11種の非溶媒和形態(形態1〜11)が同定された。いくつかの場合では、わずかな差を伴う同様のXRD走査図が得られた。これらは同じクラス(例えば同じ形態)の一部であると見なされた。例えば、形態2および形態2*のXRD走査図は同様であり、同じクラスに属すると見なされた。溶媒和形態が湿潤試料分析から得られ、乾燥後、試料は異なるXRDを示した。
【０４０３】
溶媒和物1がアセトンから室温で得られ、乾燥後、低結晶化度の固体が生成された。溶媒和物2がアセトンから(室温で)、アセトン/水から(室温で)得られ、乾燥後、形態4**が生成された。溶媒和物3がEtOH/水から室温で得られ、乾燥後、形態2が生成された。
【０４０４】
B. 形態1
形態1を生成した実験を以下の表5に示す。一般に、形態1は形態13または形態12の乾燥により得られた。形態1は脱水水和物と見なされうる。多くの二元溶媒(5%の水を有する)中での再スラリー化により形態1が生成された。残留固体の純度は98.9%であった。形態1(1つの試料)固体のKFは5.8%、形態1固体の残留MeOHは0.01%であった。完全乾燥形態1固体のTGA走査を行った(図1C)。100℃の前に0.33%の重量減少が観察された。
【０４０５】
形態1はXRD走査図(図1A)上で鋭い結晶性ピークを示した。形態1のXRDピークを以下の表6に示す。DSC走査図(図1B)によれば、固体は50〜100℃での広い吸熱を示し、281℃での鋭い発熱を示し、融点は363℃であった。
【０４０６】
形態1固体を75℃で終夜減圧乾燥させ、XRD、DSC、およびTGA走査を行った。1回目および2回目(75℃で終夜減圧乾燥後)のXRD走査を比較したところ、変化は示されなかった。しかし、DSC走査図は吸熱が存在しなかったことを示した。DSC走査図上での初期ピークの喪失はXRDトレースに対する影響を示さなかった。このことは、DSC走査図上の50〜100℃での広い吸熱が遊離溶媒によるものであったことを示している。
【０４０７】
形態1固体をDSC室内で305℃に(約280℃での吸熱/発熱を超えて)加熱し、次にXRDで走査した。1回目および3回目のXRDおよびDSC走査の比較は、305℃に加熱後に形態1が形態9に変換されたことを示す。約280℃での吸熱/発熱が融解/結晶化現象によるものである可能性があると結論づけることができる。
【０４０８】
形態1は、相対湿度40〜50%超で、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物に変換される傾向にあった。水和物は相対湿度30%未満で水分を失った。形態1は、空気に曝露される際に形態1の非化学量論的水和物に変換される。
【０４０９】
形態1固体の動的蒸気吸着(DVS)走査図は相対湿度90%で吸水率17%を示した(図1D)。XRDデータは、DVS試験において使用した固体が、DVS試験の開始前に水和形態に変換されたことを示した。しかし、相対湿度0%で水分が失われた。このことは、固体が形態1であったことをおそらく示している。
【０４１０】
（表５）形態1を生成した実験の概要
2018538258.tif 000046
*二元溶媒中の水の量は5%である
【０４１１】
（表６）形態1のXRDピーク
2018538258.tif 000047
【０４１２】
C. 形態2、2*、および2***
形態2、2*、および2**を生成した実験を以下の表7に示す。形態2、2*、および2**のXRD走査を行った(図2A、図2D、および図2Gはそれぞれ形態2、2*、および2**のXRD走査図を示す)。形態2および2*のXRDピークをそれぞれ以下の表8および表9に示す。DSC走査も行った(図2B、図2E、および図2Hはそれぞれ形態2、2*、および2**のDSC走査図を示す)。DSC走査図によれば、形態2、2*、および2**はそれぞれ、50℃〜100℃での広い吸熱、ならびに363℃で融解する前の複数の吸熱および発熱を示した。100℃の前での広い吸熱は、固体に水/溶媒が含まれることが理由でありうる。形態2はアセトニトリルから得られ、形態2*はエタノールから得られ、形態2**はn-プロパノール/5%水から得られた。
【０４１３】
形態2のTGA走査図(図2C)は116℃の前に2.7%の重量減少を示した。図2Fは形態2*のTGA走査図を示す。
【０４１４】
形態2のPLM写真を撮影した。これは、この固体の粒径が約50umであったことを示す。
【０４１５】
形態2固体をDSC装置内で90℃に(50〜100℃での広い吸熱を超えて); 270℃に(約240℃での吸熱/発熱を超えて); 最後に330℃に(約330℃での発熱を超えて)加熱した。残留固体をXRDで分析した。1回目および2回目のXRDおよびDSC走査によれば、形態は90℃への加熱の前後で変化しなかった。50〜100℃での広い吸熱は、遊離溶媒または水和物である可能性がある。1回目および3回目のXRDおよびDSC走査によれば、形態2試料を270℃に加熱した後で、固体は低結晶化度の固体に変換された。1回目および4回目のXRDおよびDSC走査によれば、試料を330℃に加熱した後で、固体は形態9に変換された。したがって、約290℃での発熱は再結晶現象であった。XRDおよびDSCオーバーレイによれば、形態2*の挙動は形態2と同様であった。
【０４１６】
形態2および2*中の残留アセトニトリルおよびEtOHは検出されなかった。
【０４１７】
（表７）形態2、2*、および2**を生成した実験の概要
2018538258.tif 000048
*二元溶媒中の水の量は5%である
【０４１８】
（表８）形態2のXRDピーク
2018538258.tif 000049
【０４１９】
（表９）形態2*のXRDピーク
2018538258.tif 000050
【０４２０】
D. 形態3
形態3を生成した実験を以下の表10に示す。形態3のXRDおよびDSC走査図を取得した(それぞれ図3Aおよび図3B)。以下の表11は形態3のXRDピークを示す。形態3のDSC走査図から複数の発熱および吸熱が観察された。
【０４２１】
形態3のTGA走査図を取得し(図3C)、走査図は81℃の前に固体の1.6%の重量減少を、続いて81℃〜169℃で1.7%の重量減少を示した。
【０４２２】
形態3がIPAcから室温で得られた一方、形態3*が酢酸n-ブチル中での再スラリー化により得られた。
【０４２３】
（表１０）形態3および形態3*を生成した実験の概要
2018538258.tif 000051
【０４２４】
（表１１）形態3のXRDピーク
2018538258.tif 000052
【０４２５】
E. 形態4
形態4、4*、および4**を生成した実験を以下の表12に示す。形態4、4*、および4**のXRDを取得した(それぞれ図4A、図4D、および図4G)。以下の表13および表14はそれぞれ形態4および形態4*のXRDピークを示す。形態4、4*、および4**のDSC走査も行った(それぞれ図4B、図4E、および図4H)。DSC走査図によれば、形態4は50℃〜100℃で広い吸熱を、続いて複数の吸熱/発熱を示し、次に約367℃で融解した。形態4*および4**は形態4と同様のDSCパターンを示した。
【０４２６】
形態4、形態4*、および形態4**のTGA走査図を取得した(それぞれ図4C、図4F、および図4I)。形態4は、200℃の前に8.3%の重量減少を呈し、形態4*では、102℃の前に4.4%の重量減少、続いて102℃〜250℃で0.5%の重量減少を呈し、形態4**では3段階の重量減少を呈し、それぞれ2.8%、1.9%、および1.3%であった。
【０４２７】
これらの固体形態は酢酸メチル、n-プロパノール、MIBK、MtBE、酢酸エチル、アセトン/水、および酢酸エチル/水から得られた。
【０４２８】
（表１２）形態4、4*、および4**を生成した実験の概要
2018538258.tif 000053
*二元溶媒中の水の量は5%である
【０４２９】
（表１３）形態4のXRDピーク
2018538258.tif 000054
【０４３０】
（表１４）形態4*のXRDピーク
2018538258.tif 000055
【０４３１】
F. 形態5および5*
形態5および5*を生成した実験を以下の表15に示す。形態5および5*のXRD走査図を取得した(それぞれ図5Aおよび図5D)。形態5のXRDピークを以下の表16に示す。形態5のDSC走査も行い、走査図は50℃〜100℃での広い吸熱、ならびに363℃で融解する前の複数の吸熱および発熱を示した(図5B)。
【０４３２】
形態5固体のTGA走査図は100℃の前に3.1%の重量減少を、続いて100℃〜250℃で1.7%の重量減少を示した(図5C)。
【０４３３】
形態5および5*は、形態12をMtBE中にて室温および50℃でスラリー化することで得られた。湿潤固体は形態5*を示し、一方、乾燥固体は形態5を示した。
【０４３４】
（表１５）形態5および5*を生成した実験の概要
2018538258.tif 000056
【０４３５】
（表１６）形態5のXRDピーク
2018538258.tif 000057
【０４３６】
G. 形態6
形態6を生成した実験を以下の表17に示す。形態6のXRDおよびDSC走査図を取得した(それぞれ図6Aおよび図6B)。DSC走査図によれば、固体は250℃で小さな発熱を、358℃で鋭い融解吸熱を示した。
【０４３７】
形態6は、出発原料をIPAおよびIPA/5%水中にて室温および50℃でスラリー化することで得られた。
【０４３８】
（表１７）形態6を生成した実験の概要
2018538258.tif 000058
*二元溶媒中の水の量は5%である
【０４３９】
H. 形態7
形態7を生成した実験を以下の表18に示す。形態7のXRDおよびDSC走査図を取得した(それぞれ図7Aおよび図7B)。形態7のXRDピークを以下の表19に示す。DSC走査図によれば、固体は227℃および299℃で2つの発熱を、続いて365℃で融解吸熱を示した。形態7はXRD上で低い結晶化度を示した。DSC走査図上での二重発熱は、XRD走査図上で観察された低い結晶化度と関連している可能性がある。
【０４４０】
形態7固体のTGA走査図は、200℃の前に12%の重量減少を示した(図7C)。
【０４４１】
形態7は、MEKおよびMEK/5%水から室温および50℃で得られた。
【０４４２】
（表１８）形態7を生成した実験の概要
2018538258.tif 000059
*二元溶媒中の水の量は5%である
【０４４３】
（表１９）形態7のXRDピーク
2018538258.tif 000060
【０４４４】
I. 形態8
形態8を生成した実験を以下の表20に示す。形態8のXRDおよびDSC走査図を取得した(それぞれ図8Aおよび図8B)。形態8のXRDピークを以下の表21に示す。DSC走査図によれば、固体は205℃および231℃で2つの吸熱を、続いて279℃で発熱を、続いて362℃で融解吸熱を示した。形態8はXRD走査図上で低い結晶化度を示した。DSC走査図上での二重発熱によって、XRD上で見られた低い結晶化度が確認される可能性がある(低結晶化度の材料はより高結晶化度の固体に変換される)。
【０４４５】
形態8のTGA走査図は190℃の前に4.2%の重量減少を、続いて190℃〜261℃で3.9%の重量減少を示した(図8C)。
【０４４６】
形態8は、MIBKから室温および50℃で得られた。MIBK/5%水による再スラリー化は同じ形態を生じさせない。
【０４４７】
（表２０）形態8を生成した実験の概要
2018538258.tif 000061
【０４４８】
（表２１）形態8のXRDピーク
2018538258.tif 000062
【０４４９】
J. 形態9
形態9を生成した実験を以下の表22に示す。形態9のXRDおよびDSC走査図を取得した(それぞれ図9Aおよび図9B)。形態9のXRDピークを以下の表23に示す。DSC走査図によれば、固体は364℃で単一の融解吸熱を示した。
【０４５０】
形態9のTGA走査図は、100℃の前に0.28%の重量減少を示した(図9C)。
【０４５１】
他の形態は、364℃で融解する直前まで加熱される際に、形態9に変換されるようであった。このことは形態1および2について確認された。
【０４５２】
形態9のDVS走査図は、相対湿度90%で吸水率0.8%を示した。形態9はDVS走査の前後で形態を変化させなかった(図9D)。
【０４５３】
（表２２）形態9を生成した実験の概要
2018538258.tif 000063
*二元溶媒中の水の量は5%である
【０４５４】
（表２３）形態9のXRDピーク
2018538258.tif 000064
【０４５５】
K. 形態10および10*
形態10および10*を生成した実験を以下の表24に示す。形態10および10*のXRD走査図を取得した(それぞれ図10Aおよび図10D)。形態10のXRDピークを以下の表25に示す。形態10および10*のDSC走査図も取得し、走査図は複数の吸熱/発熱を、続いて367℃での融解を示した(それぞれ図10Bおよび図10E)。
【０４５６】
形態10および10*は、非晶質固体(室温および50℃でDMSOおよびDMSO/水により再スラリー化することで得られた)の乾燥により生じた。形態10および10*はいずれもDMSOに関連している。
【０４５７】
形態10固体のTGA走査図は100℃の前に0.6%の重量減少を、続いて100℃〜170℃で3.8%の重量減少を、続いて170℃〜260℃で7.1%の重量減少を示した(図10C)。
【０４５８】
（表２４）形態10および10*を生成した実験の概要
2018538258.tif 000065
*二元溶媒中の水の量は5%である
【０４５９】
（表２５）形態10のXRDピーク
2018538258.tif 000066
【０４６０】
L. 形態11および11*
形態11および11*を生成した実験を以下の表26に示す。形態11および11*のXRD走査図を取得した(それぞれ図11Aおよび図11D)。形態11および形態11*のXRDピークをそれぞれ以下の表27および表28に示す。形態11および11*のDSC走査図も取得した(それぞれ図11Bおよび図11E)。DSC走査図によれば、固体は複数の吸熱/発熱を示し、最終的に368℃で融解した。両形態のXRDにおいて非晶質ハローが観察された。また、両形態のDSC上での二重発熱は、XRD走査図上で観察された非晶質ハローと関連している可能性がある。
【０４６１】
形態11および11*のTGA走査図を取得した(それぞれ図11Cおよび図11F)。形態11固体は100℃の前に0.8%の重量減少を、続いて100℃〜249℃で7.0%の重量減少を示した。形態11*固体は100℃の前に1.0%の重量減少を、続いて250℃の前に7.0%の重量減少を示した。
【０４６２】
形態11および11*は、DMFおよびDMF/5%水から室温および50℃で得られた。
【０４６３】
（表２６）形態11および11*を生成した実験の概要
2018538258.tif 000067
*二元溶媒中の水の量は5%である
【０４６４】
（表２７）形態11のXRDピーク
2018538258.tif 000068
【０４６５】
（表２８）形態11*のXRDピーク
2018538258.tif 000069
【０４６６】
M. 形態13および形態12
形態13および形態12を生成した実験をそれぞれ以下の表29および表31に示す。形態12および13は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物の例である。形態13および形態12のXRD走査図を取得した(それぞれ図13Aおよび図12A)。形態13のXRDピークを以下の表30に示す。形態13および形態12のDSC走査図も取得した(それぞれ図13Bおよび図12B)。DSC走査図によれば、形態13固体は50℃〜100℃で広い吸熱を、続いて278℃で小さな発熱を、363℃で融解吸熱を示した。DSC走査図によれば、形態12固体は50℃〜100℃で広い吸熱を、続いて283℃で鋭い発熱を、364℃で融解吸熱を示した。
【０４６７】
形態13試料の純度は98.8%、未乾燥形態13試料のKFは35.7%であった。形態13固体のDVS走査図は、相対湿度90%で水分吸着率17%を示した(図13D)。乾燥時に形態13は形態1に変換された。
【０４６８】
形態13固体のTGA走査図は、100℃の前に1.9%の重量減少を示した(図13C)。
【０４６９】
形態13固体をDSC室内で170℃に(50〜100℃での吸熱を超えて)加熱し、次にXRDで走査した。1回目および2回目のXRDおよびDSC走査の比較は、170℃に加熱後に形態13が形態1に変換されたことを示した。50〜100℃での吸熱が結合水によるものであると結論づけることができる。
【０４７０】
形態13固体をDSC室内で330℃に(約300℃での吸熱/発熱を超えて)加熱し、次にXRDで走査した。1回目および3回目のXRDおよびDSC走査の比較は、170℃に加熱後に形態13が形態9に変換されたことを示した。吸熱/発熱が融解/結晶化現象によるものであると結論づけることができる。
【０４７１】
（表２９）形態13を生成した実験の概要
2018538258.tif 000070
*二元溶媒中の水の量は5%である
【０４７２】
（表３０）形態13のXRDピーク
2018538258.tif 000071
【０４７３】
（表３１）形態12を生成した実験の概要
2018538258.tif 000072
*二元溶媒中の水の量は5%である
【０４７４】
N. 溶媒和物1〜3
溶媒和物1、2、および3を生成した実験を以下の表32に示す。溶媒和物1および2の固体を空気に終夜曝露した後、XRDで分析した。分析後、固体を50℃で減圧乾燥させ、次にXRDで再度分析した。
【０４７５】
空気に終夜曝露後、溶媒和物1は低結晶化度のものに変換され、50℃で乾燥後、試料はなお低結晶化度の固体であった。空気に終夜曝露後、溶媒和物2のXRDパターンはわずかに変化し、50℃で乾燥後、形態は、固体が空気に終夜曝露されたときと同じままであった。
【０４７６】
（表３２）溶媒和物1〜3を生成した実験の概要
2018538258.tif 000073
*二元溶媒中の水の量は5%である
【０４７７】
実施例2：多形形態間の競合的スラリー化実験
異なる形態の間での熱力学的安定性を解明するために、いくつかの競合的スラリー化実験を行った。形態1、形態2、形態2*、形態3、形態4、形態4*、形態4**、形態5、形態7、形態8、形態9、形態10、形態11、形態11*、および形態13(各10mg)を溶媒2mL中、室温および50℃の両方で混合およびスラリー化した。固体を3〜5日間スラリー化した後、XRDで分析した。分析データによれば、形態2*が、MeOH系、EtOH系、およびアセトン系中、室温および50℃の両方で最も安定な形態であった。形態4または4*が、EA中、室温および50℃で最も安定であった。形態13が、水中、室温および50℃で最も安定であった。表33は、競合的スラリー化実験によるXRD走査結果を示す。
【０４７８】
（表３３）競合的スラリー化実験のXRD走査結果
2018538258.tif 000074
【０４７９】
形態13と形態9との間での熱力学的安定性を解明するために、いくつかの競合的スラリー化実験を行った。形態1、形態9、および形態13の固体15mgをトルエン、IPAc、および酢酸n-ブチル1mL中で混合し、室温および50℃で3日間スラリー化した。
【０４８０】
残留固体をXRDで分析した。3日間のスラリー化の後、形態13と形態9との間でどちらがより安定であったかを言うことは困難であった。当実験のXRD走査結果を以下の表34に示す。
【０４８１】
（表３４）競合的スラリー化実験のXRD走査結果
2018538258.tif 000075
【０４８２】
実施例3：放射標識試験
A. 血漿中濃度および血中最終排出半減期
1. ラットにおける放射標識化合物10の単回関節内(IA)注射後の血漿中濃度
Sprague Dawley(SD)ラットにおける単回関節内注射後の化合物10の血漿中濃度および血漿中分布を、トリチウム標識(3H)化合物10による放射標識および物質収支試験において調査した。[3H]-化合物10を、関節内(IA)注射用の0.5%カルボキシメチルセルロース/0.05%ポリソルベート80中懸濁液剤として製剤化し、非標識化合物10で適切な濃度に希釈し、1μg/膝に等しい用量レベルでラット膝関節に注射した。単回関節内注射後、LCMS法の感受性(LLOQ 0.1ng/mL)よりも50倍高い2pg/gまたはpg/mLという感受性を示す定量的放射化学分析(QRA)によって、ラット血漿中で、経時的(48〜168時間)に低下する低い循環血漿レベル(0.002〜0.075ng-当量/g)が検出された。平均放射能曝露量は低く、0.832〜1.548ng-当量・h/g(AUC(0-t)およびAUC(0-inf.))(雄)ならびに1.040〜1.818ng-当量・h/g(AUC(0-t)およびAUC(0-inf.))(雌)の範囲であり、Tmax値は1〜4時間であり、見かけの血中最終排出半減期は57時間および124時間(それぞれ雄および雌)であった。
【０４８３】
2. 2箇所の単回関節内注射後の血漿中濃度
トリチウムで放射標識された化合物10を含む上記懸濁液剤の1μg/膝の2箇所の単回関節内注射を、SDラットの両膝関節において行った。低い循環血漿放射能(0.010〜0.055ng-当量/g)が検出され、2箇所の(両側性の)関節内注射後に単回関節内注射(上記参照)に比べて用量比例的に増加し、48〜168時間で明らかに指数関数的に低下した。
【０４８４】
B. ラットにおける定量的全身オートラジオグラフィーおよび放射標識化合物10の排泄
1. ラットにおける定量的全身オートラジオグラフィー
SDラットにおける1μg/膝での2箇所の関節内注射後、定量的全身オートラジオグラフィー(QWBA)は、総放射能の約75%が胴体全体、糞便、尿、およびケージ洗浄器から回収されたことを示し、オートラジオグラフィー画像は、関節内注射の1時間〜168時間後の時点で、放射能がリンパ節(後肢からリンパを排出する鼠径リンパ節および腰部リンパ節)、小腸および大腸、ならびに糞便に限局され、主要臓器中では無視できる/検出不可能であることを示した。
【０４８５】
2. 放射標識化合物の排泄
排泄に関しては、排泄された放射能の95%が糞便中で回収され、尿中で回収されたのはわずか5%であった。QWBAのX線画像、ならびに糞便中の放射能の定量化、および尿中での大幅に低い回収率は、[3H]-化合物10が、腰部および鼠径のリンパ管およびリンパ節でのリンパ排出によって、かつ、緩徐に代謝される生体異物の主要な除去経路である緩徐で受動的な糞便排泄と一致した機序で小腸および大腸ならびに盲腸を通じて、除去されるという仮説を裏づけている。この過程中に、放射標識[3H]-化合物10は分解され、糞便中では親物質の約1.5%しか検出されなかった。
【０４８６】
C. 膝関節中での化合物10の放射標識化合物の残留
1. ウサギ膝関節
ウサギでは、4μg/膝(中間臨床量70μg/膝に対応)での両膝における2箇所の単回関節内注射の後で、投与された放射能の75%が1時間〜168時間後に膝において回収された。これはSDラット膝関節における回収率と一致している。ウサギ膝関節ミクロオートラジオグラフィーは、関節内注射後に放射能が、体液で満たされた滑液腔および滑液包に限局され、半月板ならびに大腿骨頭部および脛骨頭部を包囲したことを示した。
【０４８７】
2. ラット膝関節
SDラットにおける1μg/膝での2箇所の関節内注射の後、後肢を切除し、関節内注射後の異なる時点、すなわち1時間、4時間、12時間、24時間、48時間、96時間、および168時間の時点での膝関節全体中での放射標識[3H]-化合物10の定量化用に可溶化した。これらの同じ動物をQWBA実験(上記)に使用した。膝関節回収率は、関節内注射の1時間後直ちに〜168時間(1週間)後に、投与された放射能の約60〜85%が各膝関節中で回収されたことを示した。1時間〜168時間において得られた値が変動したのは、QWBAに同じ動物を使用したこと、および可溶化のために動物全身から膝を不完全に切除したことが理由であったが、概して上記のウサギ膝関節中での回収値と一致している(上記参照)。
【０４８８】
さらなる時点(14〜180日目)で、QWBAに使用しなかった異なる動物から収集したところ、後肢AおよびBの間でより一致した回収率が得られた。可溶化膝関節中での[3H]-化合物10の定量化は、膝関節中で[3H]-化合物10が漸進的に減少したことを示し、14日目、30日目、60日目、および90日目の膝当たりの平均値は投与量のそれぞれ64%、54%、42%、および38%であった。180日目には投与量の約6.6%しか検出されなかった。
【０４８９】
同時に行った実験で放射標識[3H]-化合物10の安定性および放射化学的純度(RCP)を確立した。この実験では、放射標識[3H]-化合物10の製剤を37℃でインキュベートし、アリコートの放射化学的純度(RCP)を経時的に分析し、約95.5%(0日目、7日目、14日目、および30日目)、94.5%(60日目)、93%(90日目)、および83%(180日目)であると決定した。X線画像を得て、化合物10が180日目に膝関節腔内でなお検出可能であったことを示した。
【０４９０】
D. ラット膝関節中での半減期
SDラットの膝関節中での[3H]-化合物10の半減期(T1/2)を、14日目〜180日目にラット後肢(膝関節)中で回収された放射能の値を使用して計算した: 消失速度定数Ke 0.01342でT1/2 = 51.64日(14日目〜180日目のすべての時点を含む)、および消失速度定数Ke 0.00687でT1/2 = 100.9日(14日目〜90日目の時点のみ、但し180日目を除外する)。
【０４９１】
実施例4：ヒト単球細胞中でのインターロイキン6(IL-6)の産生および阻害
以下のアッセイ手順を使用して式(I)の代表的化合物をスクリーニングすることで、IL-6を阻害するそれらの能力を決定し、それによりそれらの抗炎症特性を実証した。
【０４９２】
ヒト単球細胞培養
ヒト単球細胞株(THP-1細胞; カタログ番号TIB-202、バージニア州マナサス、ATCC)を、100単位/mLペニシリン、50μg/mLストレプトマイシン、2-メルカプトエタノール(0.05mM)[基本培地]、および10%ウシ胎仔血清(カタログ番号16140089、カリフォルニア州カールスバッド、Life Technologies)を補充した、1% L-グルタミン、1% HEPES、1%ピルビン酸ナトリウム、2%炭酸水素ナトリウム入りのRoswell Park Memorial Institute(RPMI)1640培地(カタログ番号21870-100、ニューヨーク州バッファロー)中、37℃および5% CO2で培養した。
【０４９３】
化合物スクリーニング
アッセイの開始前に、THP-1細胞を1% FBS入りの基本培地中で24時間培養した。式(I)の各化合物をDMSOに10mMストックとして溶解させて、化合物源プレートを用意するために使用した。段階希釈(1:3、10μMから開始する10点用量反応曲線)および化合物移動を、ECHO 550(カリフォルニア州サニーベール、Labcyte)を使用して、384ウェル白色少量アッセイプレート(Greiner Bio-One)中へ、最終DMSO濃度0.1%に向けて適切にDMSOをバックフィルしながら行った。THP-1細胞を384ウェルプレートに細胞5000個/ウェルでプレーティングし、37℃で2時間インキュベートした。2時間後、LPS 500ng/mLを加え、細胞を37℃でさらに22時間インキュベートした。プレートを遠心分離機中、10,000rpmで1分間回転させ、再構成緩衝液(Cisbio Inc.)中に希釈された抗IL-6 XL665および抗IL-6クリプテートの混合物を各ウェルに加えた。室温で3時間のインキュベーション後、Envision(Perkin Elmer)を665nmおよび620nMで使用して均一時間分解蛍光(HTRF)を測定した。665nm対620nmの蛍光比をIL-6定量化のための読取値として使用した。すべての試料を二つ組で処理した。読取値をDMSO処理細胞に対して正規化し、正規化された活性を、GraphPad Prism 5.0(またはDotmatics)において利用可能な用量反応ロジスティック(阻害剤)対応答可変勾配(4パラメータ)非線形回帰特徴を使用するEC50計算に利用した。EC50 10μM超では、10μMでの阻害パーセントを示す。
【０４９４】
表35は、式(I)の代表的化合物の活性を示す。
【０４９５】
（表３５）
2018538258.tif 000076
【０４９６】
実施例5：滑膜線維芽細胞中での炎症性サイトカインの阻害
A.滑膜線維芽細胞の産生
滑膜線維芽細胞(SW982細胞; ATCC)を10% FBS入りのLeibovitz L-15培地(ATCC)中にて37℃および0% CO2で培養した。アッセイ開始の24時間前に、培地を1% FBS入りのLeibovitz L-15培地に変更した。化合物10をDMSOに10mMストックとして溶解させて、化合物源プレートを用意するために使用した。段階希釈(8点用量反応)および化合物移動を、ECHO 550(カリフォルニア州サニーベール、Labcyte)を使用して、96ウェル透明底アッセイプレート(Greiner Bio-One)中へ、最終DMSO濃度0.05%に向けて適切にDMSOをバックフィルしながら行った。滑膜線維芽細胞を細胞2x10e4個/ウェルでプレーティングし、IL1β(20ng/ml)で刺激し、37℃で48時間インキュベートした。プレートを遠心分離機中、10,000rpmで1分間回転させ、上清をELISA用に収集した。
【０４９７】
B.インターロイキン6(IL-6)および腫瘍壊死因子α(TNF-α)
アッセイ培地を使用して、上清をTNFαアッセイ用に1:1に希釈し、IL6アッセイ用に1:4に希釈した。ヒトTNF-α ELISA MAX(商標)Deluxe(カタログ番号430204、カリフォルニア州サンジエゴ、Biolegend)およびヒトIL-6 ELISA MAX(商標)Deluxe(カタログ番号430504、カリフォルニア州サンジエゴ、Biolegend)キットを使用してELISAを行った。簡潔にいえば、96ウェルプレートを適切な捕捉抗体で終夜コーティングし、洗浄して過剰な抗体を除去した。ブロッキング緩衝液を加え、1時間インキュベートして非特異的結合を防止した。希釈上清をコーティングプレート中、室温で2時間インキュベートした。洗浄して未結合タンパク質を除去した後、ビオチン化検出抗体を加え、室温で30分間インキュベートし、続いて洗浄して過剰な未結合抗体を除去した。次にアビジン-HRPを加え、室温で30分間インキュベートした。数回洗浄して未結合アビジンHRPを除去した後、TMB基質を加え、プレートをCytation 3プレートリーダー(バーモント州ウィヌースキー、Biotek Inc.)上にて吸光度450nmで読み取り、570nmで補正した。すべての試料を三つ組で処理した。阻害プロファイルおよびEC50をPrism 5(米国カリフォルニア州ラホヤ、GraphPad Software Inc)を使用して計算した。図14Aおよび図14Bを参照。
【０４９８】
C.インターロイキン1β(IL1β)
滑膜線維芽細胞を6ウェルプレート中にて1% FBS入りのLeibovitz L-15培地中、ウェル当たり細胞50万個でプレーティングした。DMSOに溶解した化合物10を異なる濃度でウェルに加えた。37℃で2時間のインキュベーション後、細胞をIL1β(20ng/ml)で刺激し、37℃で24時間インキュベートした。細胞をトリプシン処理により収集し、ペレット化し、PBSで洗浄し、全RNAをRNeasy Miniキット(Qiagen)を使用して単離した。cDNAをQuantiTect逆転写キット(Qiagen)を使用して合成した。qRT-PCRを、CFX384(Biorad)を使用してQuantiTect SYBR Green PCRキット(Qiagen)および遺伝子特異的プライマーによって行った。転写物を比較Ct法により定量化し、内在性対照、β-アクチン、およびGAPDHに対して正規化した。阻害プロファイルを図14Aおよび図14Bに示す。
【０４９９】
実施例6：初代末梢血単核球中での炎症性サイトカインの産生および阻害
健康なヒトドナーから新たに単離された初代末梢血単核球(PBMC)をAllCells Inc.から得て、直ちにアッセイに使用した。化合物10をDMSOに10mMストックとして溶解させて、化合物源プレートを用意するために使用した。段階希釈(8点用量反応)および化合物移動を、ECHO 550(カリフォルニア州サニーベール、Labcyte)を使用して、96ウェル透明底アッセイプレート(Greiner Bio-One)中へ、最終DMSO濃度0.05%に向けて適切にDMSOをバックフィルしながら行った。PBMCを、100単位/mLペニシリン、50μg/mLストレプトマイシン、および1%ウシ胎仔血清(カタログ番号16140089、カリフォルニア州カールスバッド、Life Technologies)を補充した、1% L-グルタミン、1% HEPES、1%ピルビン酸ナトリウム、2%炭酸水素ナトリウム入りのRoswell Park Memorial Institute(RPMI)1640培地(カタログ番号21870-100、ニューヨーク州バッファロー)に細胞2x10e5個/ウェルでプレーティングした。2時間のインキュベーション後、LPS 500ng/mLをウェルに加えてサイトカイン産生を誘導し、細胞をさらに37℃で20時間インキュベートした。プレートを遠心分離機中、10,000rpmで1分間回転させ、上清をELISA用に収集した。
【０５００】
上清をELISA用に適切に希釈した。ヒトTNF-α ELISA MAX(商標)Deluxe(カタログ番号430204、カリフォルニア州サンジエゴ、Biolegend)およびヒトIL-6 ELISA MAX(商標)Deluxe(カタログ番号430504、カリフォルニア州サンジエゴ、Biolegend)キットを使用してELISAを行った。簡潔にいえば、96ウェルプレートを適切な捕捉抗体で終夜コーティングし、洗浄して過剰な抗体を除去した。ブロッキング緩衝液を加え、1時間インキュベートして非特異的結合を防止した。希釈上清をコーティングプレート中、室温で2時間インキュベートした。洗浄して未結合タンパク質を除去した後、ビオチン化検出抗体を加え、室温で30分間インキュベートし、続いて洗浄して過剰な未結合抗体を除去した。次にアビジン-HRPを加え、室温で30分間インキュベートした。数回洗浄して未結合アビジンHRPを除去した後、TMB基質を加え、プレートをCytation 3プレートリーダー(バーモント州ウィヌースキー、Biotek Inc.)上にて吸光度450nmで読み取り、570nmで補正した。すべての試料を三つ組で処理した。阻害プロファイルおよびEC50をPrism 5(米国カリフォルニア州ラホヤ、GraphPad Software Inc)を使用して計算した。さらに、上清を使用して、MSD U-plexアッセイキット(Meso Scale Discovery)を使用するサイトカインレベルの測定を行った。サイトカインレベルをMeso Scale Discoveryのソフトウェアを使用して計算した。TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、IL-8、およびIFN-γの阻害を図15に示す。
【図１Ａ】
2018538258.tif 000112
【図１Ｂ】
2018538258.tif 000113
【図１Ｃ】
2018538258.tif 000114
【図１Ｄ】
2018538258.tif 000115
【図２Ａ】
2018538258.tif 000116
【図２Ｂ】
2018538258.tif 000117
【図２Ｃ】
2018538258.tif 000118
【図２Ｄ】
2018538258.tif 000119
【図２Ｅ】
2018538258.tif 000120
【図２Ｆ】
2018538258.tif 000121
【図２Ｇ】
2018538258.tif 000122
【図２Ｈ】
2018538258.tif 000123
【図３Ａ】
2018538258.tif 000124
【図３Ｂ】
2018538258.tif 000125
【図３Ｃ】
2018538258.tif 000126
【図４Ａ】
2018538258.tif 000127
【図４Ｂ】
2018538258.tif 000128
【図４Ｃ】
2018538258.tif 000129
【図４Ｄ】
2018538258.tif 000130
【図４Ｅ】
2018538258.tif 000131
【図４Ｆ】
2018538258.tif 000132
【図４Ｇ】
2018538258.tif 000133
【図４Ｈ】
2018538258.tif 000134
【図４Ｉ】
2018538258.tif 000135
【図５Ａ】
2018538258.tif 000136
【図５Ｂ】
2018538258.tif 000137
【図５Ｃ】
2018538258.tif 000138
【図５Ｄ】
2018538258.tif 000139
【図６】
2018538258.tif 000140
【図７Ａ】
2018538258.tif 000141
【図７Ｂ】
2018538258.tif 000142
【図７Ｃ】
2018538258.tif 000143
【図８Ａ】
2018538258.tif 000144
【図８Ｂ】
2018538258.tif 000145
【図８Ｃ】
2018538258.tif 000146
【図９Ａ】
2018538258.tif 000147
【図９Ｂ】
2018538258.tif 000148
【図９Ｃ】
2018538258.tif 000149
【図９Ｄ】
2018538258.tif 000150
【図１０Ａ】
2018538258.tif 000151
【図１０Ｂ】
2018538258.tif 000152
【図１０Ｃ】
2018538258.tif 000153
【図１０Ｄ】
2018538258.tif 000154
【図１０Ｅ】
2018538258.tif 000155
【図１１Ａ】
2018538258.tif 000156
【図１１Ｂ】
2018538258.tif 000157
【図１１Ｃ】
2018538258.tif 000158
【図１１Ｄ】
2018538258.tif 000159
【図１１Ｅ】
2018538258.tif 000160
【図１１Ｆ】
2018538258.tif 000161
【図１２Ａ】
2018538258.tif 000162
【図１２Ｂ】
2018538258.tif 000163
【図１２Ｃ】
2018538258.tif 000164
【図１３Ａ】
2018538258.tif 000165
【図１３Ｂ】
2018538258.tif 000166
【図１３Ｃ】
2018538258.tif 000167
【図１３Ｄ】
2018538258.tif 000168
【図１４】
2018538258.tif 000169
【図１５】
2018538258.tif 000170
【国際調査報告】
2018538258.tif 000171
2018538258.tif 000172