(57)【要約】  一般に、本発明は、注射を用いない局所手法を使用して、麻酔薬(例えば、リドカイン)の非有効性を決定するキット、デバイス及び方法を提供する。本方法は、典型的には、少なくとも一方が麻酔薬を含む、2つの異なる製剤のアリコートの、対象の異なる部位への配置を用いる。さらなる実施形態では、麻酔薬を含む単一の製剤を用いる場合がある。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
i)第1の麻酔薬を含む、局所投与のための第1の製剤のアリコート、及び
ii)局所投与のための第2の製剤のアリコートであり、第2の製剤が、第1の麻酔薬と異なる第2の麻酔薬を含むか又は麻酔薬を含まない、アリコート
を含むキットであって、第1の製剤及び第2の製剤が、対象に適用したときに、視覚的に区別できる、キット。
【請求項２】
第2の製剤が麻酔薬を含まない、請求項１に記載のキット。
【請求項３】
第2の製剤が第2の麻酔薬を含む、請求項１に記載のキット。
【請求項４】
第1及び/又は第2の製剤のアリコートが、ガーゼ又はスワブ中に配置される、請求項１に記載のキット。
【請求項５】
対象に局所的に付着するように構成された物理障壁をさらに含む、請求項１に記載のキット。
【請求項６】
物理障壁が吸収性材料を含む、請求項５に記載のキット。
【請求項７】
第1の麻酔薬がリドカインである、請求項１に記載のキット。
【請求項８】
第2の麻酔薬がベンゾカインである、請求項３に記載のキット。
【請求項９】
触覚、味覚又は温覚についてのプローブをさらに含む、請求項１に記載のキット。
【請求項１０】
第1の製剤及び第2の製剤が、色、反射性、光散乱性、不透明度又は粒子の含有によって視覚的に区別できる、請求項１に記載のキット。
【請求項１１】
i)物理的に分離された第1及び第2の領域を有する本体、
ii)第1の麻酔薬を含み、第1の領域に配置された、局所投与のための第1の製剤のアリコート、及び
iii)第2の領域に配置された、局所投与のための第2の製剤のアリコートであり、第2の製剤が、第1の麻酔薬と異なる第2の麻酔薬を含むか又は麻酔薬を含まない、アリコート
を含むデバイス。
【請求項１２】
本体が第1の面を有するストリップを含み、第1及び第2の領域が第1の面上に配置されている、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１３】
ストリップが、第1及び第2の領域間に位置する、少なくとも1つの障壁をさらに含む、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
本体が、対象の口腔内への配置のために構成されている、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１５】
本体が、唇から歯茎への配置のために構成されている、請求項１４に記載のデバイス。
【請求項１６】
本体が、上唇から上歯茎への配置のために構成されている、請求項１４に記載のデバイス。
【請求項１７】
本体が、頬小帯を収容するように形成されている、請求項１４に記載のデバイス。
【請求項１８】
本体が、舌上への配置のために構成されており、第1及び第2の領域が、舌の左側及び右側上に置かれる、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１９】
本体が、第1及び/又は第2の領域を覆い使用前に取り除かれる保護シートをさらに含む、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項２０】
第1の麻酔薬がリドカインである、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項２１】
第2の製剤が麻酔薬を含まない、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項２２】
第2の製剤が第2の麻酔薬を含む、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項２３】
第2の麻酔薬がベンゾカインである、請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２４】
第1の製剤及び第2の製剤が、対象に適用したときに、視覚的に区別できる、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項２５】
第1の製剤及び第2の製剤が、色、反射性、光散乱性、不透明度又は粒子の含有によって視覚的に区別できる、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項２６】
i)対象の第1の部位に、第1の製剤のアリコートを局所的に適用するステップであり、第1の製剤が第1の麻酔薬を含む、ステップ、
ii)対象の第2の部位に、第2の製剤のアリコートを局所的に適用するステップであり、第2の部位が第1の領域と物理的に分離されており、第2の製剤が、第1の麻酔薬と異なる第2の麻酔薬を含むか又は麻酔薬を含まない、ステップ、並びに
iii)第1及び第2の部位で触覚、味覚又は温覚を決定するステップであり、第2の製剤が第2の麻酔薬を含む場合、第1及び第2の部位間の感覚の差異が、第1の麻酔薬が対象に効果的でないことを示し、第2の製剤が麻酔薬を含まない場合、第1及び第2の部位間の感覚に差異がないことが、第1の麻酔薬が対象に効果的でないことを示す、ステップ
を含む、第1の麻酔薬の有効性を決定する方法。
【請求項２７】
第1の麻酔薬がリドカインである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
第2の製剤が麻酔薬を含まない、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
第2の製剤が第2の麻酔薬を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
第2の麻酔薬がベンゾカインである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
第1及び第2の部位が、対象の口腔内である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
第1及び第2の部位が舌上である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
第1及び第2の部位が、唇から歯茎である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
ステップ(iii)が、第1及び第2の部位に、圧力、針刺激、又は高温もしくは低温を適用するステップを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
ステップ(iii)が、第1及び第2の部位に、温度プローブを適用するステップを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
温度プローブが、対象の体温より少なくとも華氏10度冷たい、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ステップ(iii)が、第1及び第2の部位に、味覚剤を適用するステップを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３８】
味覚剤が、甘味、酸味、塩味又は苦味である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ステップ(iii)が、ステップ(i)及び(ii)の2分後までに、第1及び第2の部位で感覚を決定するステップを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項４０】
第1の製剤及び第2の製剤が、対象に適用したときに、視覚的に区別できる、請求項２６に記載の方法。
【請求項４１】
第1の製剤及び第2の製剤が、色、反射性、光散乱性、不透明度又は粒子の含有によって視覚的に区別できる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
第1の麻酔薬が対象に効果的でないならば、医療手順、歯科的手順又は外科的手順の前に、対象に別の麻酔薬を投与するステップをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項４３】
対象が注意障害と診断される、請求項２６に記載の方法。
【請求項４４】
第1の麻酔薬が対象に効果的でないならば、対象にアルドステロン受容体アンタゴニストを投与するステップをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
アルドステロン受容体アンタゴニストが、エプレレノン又はスピロノラクトンである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
第1の麻酔薬が対象に効果的でないならば、対象に低糖及び/又は低ナトリウム食を投与するステップをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
第1の麻酔薬が対象に効果的でないならば、対象にカリウムを投与するステップをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
対象が月経前症候群と診断される、請求項２６に記載の方法。
【請求項４９】
第1の麻酔薬が対象に効果的でないならば、対象に利尿薬を投与するステップをさらに含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
注意障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアルドステロン受容体アンタゴニスト、低糖及び/もしくは低ナトリウム食、並びに/又はカリウムを投与するステップを含み、第1の麻酔薬が対象に効果的でない、方法。
【請求項５１】
月経前症候群を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の利尿薬又はカリウムを投与するステップを含み、第1の麻酔薬が対象に効果的でない、方法。
【請求項５２】
第1の麻酔薬がリドカインである、請求項５０又は５１に記載の方法。
【請求項５３】
麻酔薬を含む局所投与のための製剤のアリコート、及び対象への適用の視覚指標を含むキット。
【請求項５４】
指標が、色、反射性、光散乱性もしくは不透明度であるか、又は視覚的に識別できる粒子を含む、請求項５３に記載のキット。
【請求項５５】
麻酔薬がリドカインである、請求項５３に記載のキット。
【請求項５６】
触覚、味覚又は温覚についてのプローブをさらに含む、請求項５３に記載のキット。
【請求項５７】
麻酔薬を含む局所投与のための製剤のアリコート、及び触覚、味覚又は温覚についてのプローブを含むキット。
【請求項５８】
麻酔薬がリドカインである、請求項５７に記載のキット。
【請求項５９】
i)対象の第1の部位に、製剤のアリコートを局所的に適用するステップであり、製剤が麻酔薬を含む、ステップ、並びに
ii)製剤で処置されていない第2の部位に対する、第1の部位での触覚、味覚又は温覚を決定するステップであり、第1及び第2の部位間の感覚に差異がないことが、第1の麻酔薬が対象に効果的でないことを示す、ステップ、
を含む、麻酔薬の有効性を決定する方法。
【請求項６０】
麻酔薬がリドカインである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
第1及び第2の部位が、対象の口腔内である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
第1及び第2の部位が舌上である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
ステップ(ii)が、第1及び第2の部位に、圧力、針刺激、又は高温もしくは低温を適用するステップを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
ステップ(ii)が、第1及び第2の部位に、温度プローブを適用するステップを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６５】
温度プローブが、対象の体温より少なくとも華氏10度冷たい、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
ステップ(ii)が、第1及び第2の部位に、味覚剤を適用するステップを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６７】
味覚剤が、甘味、酸味、塩味又は苦味である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
ステップ(ii)が、ステップ(i)の2分後までに、第1及び第2の部位で感覚を決定するステップを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６９】
麻酔薬の有効性を決定する方法であって、
i)対象の部位に、製剤のアリコートを局所的に適用するステップであり、製剤が麻酔薬を含む、ステップ、及び
ii)部位での触覚、味覚又は温覚を決定するステップであり、部位での感覚の減少が、第1の麻酔薬が対象に効果的でないことを示すステップ
を含み、対象が注意障害又は月経前症候群と診断される、方法。
【請求項７０】
麻酔薬がリドカインである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
部位が、対象の口腔内である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
部位が舌上である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
ステップ(ii)が、部位に、圧力、針刺激、又は高温もしくは低温を適用するステップを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
ステップ(ii)が、部位に、温度プローブを適用するステップを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７５】
温度プローブが、対象の体温より少なくとも華氏10度冷たい、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
ステップ(ii)が、部位に、味覚剤を適用するステップを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７７】
味覚剤が、甘味、酸味、塩味又は苦味である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
ステップ(ii)が、ステップ(i)の2分後までに、部位での感覚を決定するステップを含む、請求項６９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、個人における麻酔薬の非有効性を決定するデバイス及びキットの分野、並びに注意障害及び月経前症候群の処置の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医学界において、注意障害、例えば、ADHD(注意欠陥多動性障害)又はADD(注意欠陥障害)の性質に関する議論が存在する。特に、多くの疾患及び状態が注意欠陥の所見につながり得る。現在の行動試験により、注意欠陥の所見を有する個人を同定することはできるが、この試験では、疾患又は状態の根本的原因又は性質は同定されない。
【０００３】
ある特定の麻酔薬は、ある特定の個人において効果的でない場合もあり、医療手順、歯科的手順又は外科的手順の間に、不必要な痛み又は不快感をもたらす可能性がある。さらに、個人におけるある特定の麻酔薬の非有効性は、注意障害のある特定の形態についてのバイオマーカーであり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、麻酔薬の有効性を評価し且つ注意欠陥の形態を同定するための新しい方法へのニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一般に、本発明は、注射を用いない局所手法を使用して、麻酔薬(例えば、リドカイン)の非有効性を決定するキット、デバイス及び方法を提供する。本方法は、典型的には、少なくとも一方が麻酔薬を含む、2つの異なる製剤のアリコートの、対象の異なる部位への配置を用いる。さらに、本方法は、麻酔薬を含む単一の製剤を用いる場合もある。本方法は、本明細書に記載のキット及びデバイスのうちの任意のものを用いて実施され得る。本発明は、いくつかの構成要素を想定している。
【０００６】
1.効果的であると仮定される「参照」麻酔薬(例えば、ベンゾカイン、アルチカイン、ブピバカインもしくはメピバカイン)、又は効果的でないと仮定される「対照」、例えば、リドカインについての薬剤非添加基剤ゲル(base un-medicated gel)であり得る、第2の製剤の使用による、有効性の決定、
2.十分な適用範囲を確実に決定することができるような、製剤の視覚指標、
3.2つの製剤を分離する、統合された塗布器又は2つの独立した塗布器のいずれか、及び効果的な適用を確保するための様々な手順を含む、塗布器及び適用技術、
4.触覚、例えば、しびれ、温覚又は味を含む、有効性の測定基準、並びに
5.これにより、患者が報告する結果を必要とする試験における信頼性が向上する、有効性を決定するための二重盲検メカニズム。
【０００７】
キットは、特定の麻酔薬が所与の患者に作用するかを確かめるために使用され得る。キットは、注意障害、例えば、ADHD又はADDのチャネロパチー形態、月経前症候群(PMS)、並びにいくつかの関連する状態を診断するためにも使用することができる。
【０００８】
有効性の決定
参照モデル:参照モデルにおいて、本発明は、第1の麻酔薬(例えば、リドカイン)を含み、局所(例えば、頬側として公知の口腔内)投与のために製剤化された、第1の製剤のアリコート、及び第2の麻酔薬(例えば、ベンゾカイン、アルチカイン、ブピバカイン又はメピバカイン)を含み、局所(例えば、頬側)投与のために製剤化された、第2の製剤のアリコートを含むキットを提供する。他の第1又は第2の麻酔薬としては、ブタムベン、ジブカイン、オキシブプロカイン、プラモキシン、プロカイン、プロパラカイン、プロキシメタカイン及びテトラカインが挙げられる。
【０００９】
対照モデル:対照モデルにおいて、キットは、第1の麻酔薬(例えば、リドカイン)を含み、局所、例えば頬側投与のために製剤化された、第1の製剤のアリコート、及び麻酔薬を含まず(例えば、薬剤を含まない対照基剤)、局所(例えば、頬側)投与のために製剤化された、第2の製剤のアリコートを提供する。
【００１０】
製剤の視覚指標
第1の製剤のアリコート及び第2の製剤のアリコートは視覚的に区別できて、使用者が、アリコートが標的領域を適切に覆っていることを確認するのを可能にする。好適な視覚指標としては、色、反射性、光散乱性、不透明度又は粒子の含有(例えば、有色もしくは反射性のビーズもしくは薄片)が挙げられる。各アリコートは、いくつかの視覚特質を有するため、試験者は、それぞれが標的領域を適切に覆って適用されていることを確認することができる。
【００１１】
塗布器及び適用技術
ある特定の実施形態では、第1及び第2の部位は、対象の口腔内(例えば、唇(例えば、上唇)から歯茎(例えば、上歯茎))である。他の実施形態では、部位は舌の両側(すなわち、左及び右)である。対象に局所的に付着するように構成された物理障壁を、第1及び第2の部位の一方又は両方の投与部位を覆うために用いることができる。ある特定の実施形態では、物理障壁は、吸収性材料(例えば、ガーゼ)を含む。
【００１２】
統合された塗布器モデル:統合された塗布器モデルにおいて、本発明は、物理的に分離された第1及び第2の領域を有する本体、並びに第1の製剤(例えば、リドカインを含む)及び第2の製剤(例えば、麻酔薬を含まない)のアリコートを含むデバイスを提供する。ある特定の実施形態では、本体は一次面を有するストリップを含み、第1及び第2の領域は一次面上に配置される。そのようなストリップは、第1及び第2の領域間に位置する少なくとも1つの障壁も含み得る。ある特定の実施形態では、本体は、対象の口腔内への配置のために構成され、例えば、本体は、唇(例えば、上唇)から歯茎(例えば、上歯茎)への配置のために構成されている。口腔内での使用のために構成されている場合、本体は、頬小帯を収容するように形成されていてもよい。他の実施形態では、本体は、舌の側面の第1及び第2の領域(すなわち、左及び右)への配置のために構成されている。ある特定の実施形態では、本体は、第1及び/又は第2の領域を覆う保護シートであって、使用前に取り除かれる保護シートをさらに含む。
【００１３】
独立した塗布器モデル:独立した塗布器モデルにおいて、第1の製剤は、第2の製剤と別個に提供される(例えば、ガーゼパッド又はスワブ上の各製剤)。
【００１４】
有効性の測定基準
有効性を決定するステップは、第1及び第2の製剤の投与後(例えば、2分後まで)に行われる。
【００１５】
触覚:触覚は第1及び第2の部位で決定され得る。第2の製剤が第2の麻酔薬を含む場合、部位間の触覚の差異は、対象において第1の麻酔薬が効果的でないことを示す。第2の製剤が麻酔薬を含まない場合、試験及び対照領域間の差異の欠如は、対象において第1の麻酔薬が効果的でないことを示す。ある特定の実施形態では、決定するステップは、しびれ、腫れ又はちくちくする感覚(pins and needles)の感じ方に関して、対象に質問するステップを含み得る。あるいは、決定するステップは、第1及び第2の領域に、圧力又は針刺激を適用するステップを含む。
【００１６】
温覚:温覚を使用する場合、本方法は、体温と異なる温度(例えば、少なくとも10度温かいか又は冷たい)を有するプローブを部位に接触させるステップを含む。キットは、各部位について1つずつ、2つのプローブを含み得る。例えば、本方法は、高い熱伝導性(例えば、金属)から作製されたプローブの、華氏約32度への冷凍、及び2つの製剤で処置された口腔内の部位へのプローブの適用を含み得る。ある特定の実施形態では、決定するステップは、どちら側がより冷たいか又は温かいかについて、対象に質問するステップを含み得る。
【００１７】
味覚:味覚を使用する場合、本方法は、特徴のある味、例えば、甘味、酸味、塩味又は苦味をもたらす味覚剤、例えば、液体、ゲル又は水溶性錠剤を、舌上の部位に接触させるステップを含む。本発明のキットは、したがって、そのような味覚剤を含み得る。決定するステップは、部位における味の差異について、対象に質問するステップを含み得る。
【００１８】
本発明は、触覚、温度又は味のそれぞれについて、プローブを含み得る。プローブは、製剤について本明細書に記載の通り、個別であってもよく、同時に部位に達するために統合されていてもよい。
【００１９】
有効性を決定するための二重盲検メカニズム
本発明には、左及び右についての取り違えを避け(例えば、幼い子供がキットを使用することを可能にする)、かつ対象及び使用者間の、自分の左/相手の左の取り違えを避ける記録メカニズムと共に、試験対象が効果を感じる側をどのように示すべきか(図4を参照)についての指示が含まれ得る。さらに、キットの材料及び左右方向のこの特定の組合せについて、4つの可能性のある応答のそれぞれについての解釈を示す剥離又は削り取り「キー」が提供され得て、使用者が二重盲検の方式で応答を収集することを可能にする。
【００２０】
単一の製剤の実施形態
2つの製剤を用いる上記の実施形態に加え、本発明は、第1の麻酔薬を含む単一の製剤と共にも用いられ得る。これらの実施形態では、製剤は、本明細書に記載の視覚指標を含み得る。製剤は、本明細書に記載の任意の好適なデバイス、例えば、スワブ又はガーゼパッドによって適用され得る。有効性の決定は、本明細書に提示の測定基準、触覚、温覚又は味覚のうちの任意のものを使用して実施され得る。これらの実施形態では、2つの製剤が用いられる場合について本明細書に記載の通り、触覚、温覚又は味覚について部位に接触させるステップは、製剤で処置された部位でのみ、又は製剤の部位及び未処置の部位の両方で実施され得る。
【００２１】
本発明の使用
本発明は、いくつかの用途を有する。
【００２２】
麻酔薬:本発明は、様々な手順において使用するための適切な麻酔薬を決定する方法を提供する。対象が、第1の麻酔薬(例えば、リドカイン)に対して感受性でないならば、本方法は、医療手順、歯科的手順又は外科的手順の前に、対象に別の麻酔薬を投与するステップを含む。
【００２３】
注意障害関連チャネロパチーの診断:本発明は、例えば、対象が注意障害(例えば、ADD又はADHD)と診断された場合に、注意障害の型を決定する方法を提供する。注意障害と診断された対象が、第1の麻酔薬(例えば、リドカイン)に感受性でないならば、本発明は、対象に低糖及び/もしくは低ナトリウム食を投与するステップ、並びに/又は対象にカリウムもしくはカリウムレベルを調整する薬物を投与するステップを含む、注意障害のチャネロパチー形態である低カリウム性の感覚過剰刺激のための処置をさらに含み得る。
【００２４】
用語「注意障害」とは、不注意、活動亢進及び/又は衝動性によって特徴付けられる状態を指す。注意障害としては、限定なしに、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害及び多動性障害が挙げられる。文献において、注意欠陥障害/多動性症候群(ADD/HS)とも称される、注意欠陥多動性障害は、衝動性、転導性、社会的な状況における不適切な挙動及び多動性によって特徴付けられる状態(又は状態群)である。他の障害としては、注意欠陥の所見、例えば、アスペルガー症候群を挙げることができ、これはこの定義に含まれる。
【００２５】
月経前症候群:本発明は、月経前症候群(PMS)の処置の方法を提供する。対象が月経前症候群と診断され、第1の麻酔薬(例えば、リドカイン)に感受性でないならば、本発明は、対象にカリウムもしくはカリウムレベルを調整する薬物を投与するステップを含む、PMSのチャネロパチー形態ための処置をさらに含む。
【００２６】
用語「月経前症候群」とは、女性の排卵後に起こり、月経で終了する、身体的及び情緒的な乱れの組合せを指す。
【００２７】
用語「処置する」とは、有益な又は所望の結果、例えば臨床結果を得ることを指す。有益な又は所望の結果としては、検出可能であるか又は検出できない、1つ以上の症状又は状態の軽減;疾患、障害又は状態の程度の低減;疾患、障害又は状態の安定した(すなわち、悪化しない)状態;疾患、障害又は状態の進行の遅延又は緩徐化;疾患、障害又は状態の改善又は緩和;及び寛解(部分的又は完全のいずれか)が挙げられ得るがこれらに限定されない。疾患、障害又は状態の「緩和」とは、処置がなされない場合の程度又は時間経過と比較して、疾患、障害もしくは状態の程度及び/もしくは所望されない臨床病態が減ること、並びに/又は進行の時間経過が緩徐化されるかもしくは延長されることを意味する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】2つの製剤(101、102)(A)、頬小帯のための切欠き(103)(B)、及び2つの製剤間の障壁(104)(C及び側面から見たD)を含むストリップ(100)の図である。
【図２】2つの製剤(201、202)を含む、Y型のハンドル(200)を有するデバイス(A)、T型のハンドル(203)を有するデバイス(B)、及びY型(200)の先端上に2つの製剤(201、202)を有するデバイス(C)の図である。
【図３】2つの独立した塗布器の図である。1つの製剤のみが用いられる実施形態では、単一の適用が使用され得る。
【図４】試験対象及び試験者による左/右の取り違えを避ける結果メカニズムの集合図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、対象における麻酔薬(例えば、リドカイン)の非有効性を決定するデバイス、キット及び方法を提供する。そのような個人の同定は、対象への麻酔薬(例えば、リドカイン)の単純な局所投与では、麻酔薬の有効性が正しく決定できない場合があるため、困難であることが多い。二重盲検技術を用いずに麻酔薬を直接適用すると、患者が報告する結果が決定のために必要となり、使用者が結果に影響を与えるリスクが生じる。
【００３０】
第2の問題は、個人、特に子供が麻酔薬の経験を有さず、領域がしびれたことを説明できない場合があることである。そのような、しびれへのなじみの欠如は、投与が局所的に実施され、投与部位の下側及び周囲の領域が依然として感じることができる場合に問題となる。しびれ(例えば、リドカインによる)は、一部の個人において遅延性でもあり、投与直後のしびれの欠如は、真の有効性の指標にならない場合がある。最後に、麻酔薬(例えば、リドカイン)によるしびれは、個人において異なって現れる(例えば、ちくちくする感覚又は腫れか、感覚なしか)場合もあり、真の有効性の決定を困難にする。
【００３１】
本発明は、最も信頼性が高いことが見出された領域である、舌の両側に対して、二重盲検法で温覚を試験することによって、これらの問題を解決する一手法を含む。したがって、一部のデバイス、キット及び方法は、2つの冷たい熱伝導片が適用されたときの冷たさの感じ方を比較するために、麻酔薬を含む第1の製剤を含む1つのアリコート及び麻酔薬を含まない第2の製剤を有する冷凍されたキットを用い、ここで冷たさの感覚に差異がないことは、麻酔薬の非有効性を示す。
【００３２】
これらのデバイス及びキットは、一般に、医療手順、外科的手順又は歯科的手順の前に、特定の麻酔薬の有効性を決定するために使用され得る。加えて、特定の麻酔薬(例えば、リドカイン)の有効性の欠如は、注意障害及び月経前症候群のある特定の形態についての診断基準である。
【００３３】
デバイス及びキット
本発明のデバイス及びキットは、いくつかの構成要素を含み得る。
1.効果的であると仮定される「参照」麻酔薬(例えば、ベンゾカイン、アルチカイン、ブピバカインもしくはメピバカイン)、又は効果的でないと仮定される「対照」、例えば、リドカインについての薬剤非添加基剤ゲルであり得る、第2の製剤の使用による、有効性の決定、
2.十分な適用範囲を確実に決定することができるような、製剤の視覚指標、
3.2つの製剤を分離する、統合された塗布器又は2つの独立した塗布器のいずれか、及び効果的な適用を確保するための様々な手順を含み得る、塗布器及び適用技術、
4.触覚、例えば、しびれ、温覚又は味覚を含む、有効性の測定基準、あるいは
5.これにより、患者が報告する結果を必要とする試験における信頼性が向上する、有効性を決定するための二重盲検メカニズム。
【００３４】
キット又はデバイスは、特定の麻酔薬が所与の患者に作用するかを確かめるために使用され得る。キットは、注意障害、例えば、ADHD(注意欠陥多動性障害)又はADD(注意欠陥障害)のチャネロパチー形態、月経前症候群(PMS)、並びにいくつかの関連する状態を診断するためにも使用することができる。
【００３５】
有効性の決定。「参照モデル」の実施形態では、典型的には、麻酔薬のうちの1種が、対象において効果的であることが既知であり、これは有効性について試験される他の麻酔薬と比較するための、正の応答についての「参照」として使用される。好適な第1の麻酔薬としては、リドカイン、ベンゾカイン、アルチカイン、ブピバカイン、ブタムベン、ジブカイン、メピバカイン、オキシブプロカイン、プラモキシン、プロカイン、プロパラカイン、プロキシメタカイン又はテトラカインが挙げられ、好適な第2の麻酔薬としては、ベンゾカイン、アルチカイン、ブピバカイン、ブタムベン、ジブカイン、メピバカイン、オキシブプロカイン、プラモキシン、プロカイン、プロパラカイン、プロキシメタカイン又はテトラカインが挙げられる。好ましくは、有効性について試験される麻酔薬は、リドカインである。好ましくは、麻酔薬は、経口投与のために製剤化されている。参照麻酔薬は、好ましくは、ベンゾカイン、アルチカイン、ブピバカイン又はメピバカインである。参照モデルでは、触覚、温覚又は味覚の差異は、第1の麻酔薬が対象に効果的でないことを示す。
【００３６】
「対照モデル」の実施形態では、第2の製剤は麻酔薬を含まず、例えば、薬剤を含まない対照基剤である。対照モデルは、例えば、両方の製剤に口腔内における同じ「感じ」を持たせることによって、試験の二重盲検の性質を同時に保持しながら、第1の麻酔薬を試験する場合、他の麻酔薬が患者に標準的に効果的であるかを知る必要がないという利点を有する。ここで、やはり好ましくは、麻酔薬は、経口投与のために製剤化されている。対照モデルでは、触覚、温覚又は味覚に差異がないことは、第1の麻酔薬が対象に効果的でないことを示す。
【００３７】
製剤の視覚指標:使用者は、両方の製剤の十分な適用範囲を確保するための機序を必要とし得、これは各製剤に視覚指標を提供することによって達成される。好適な視覚指標としては、色、反射性、光散乱性、不透明度又は粒子の含有(例えば、有色もしくは反射性のビーズもしくは薄片)が挙げられる。指標、例えば、色が試験者の心理に結果を連想させるリスク、及び試験者が対象の応答に影響を及ぼすリスクを軽減するために、第1の麻酔薬(例えば、リドカイン)の指標、例えば色は、指標、例えば色1及び指標、例えば色2間で変わり得る。医療従事者によって注文されたキットの箱は、第1の麻酔薬の指標が、例えば色1であるキット及び第1の麻酔薬の指標が、例えば色2であるキットのランダムな混合物を含有し得る。
【００３８】
塗布器及び適用技術:本発明のデバイスは、好ましくは、これが最も信頼性の高い結果をもたらすため、対象の口腔内に挿入され、好ましくは、同じ理由から、舌の各側で使用するために構成されている。しかし、デバイスは、唇から歯茎又は頬の領域で使用するために構成されていてもよい。本発明のデバイスは、両方の製剤を含有する「統合された」塗布器、及びそれぞれが製剤のうちの一方を含有する「独立した」塗布器を含む。統合された塗布器の実施形態では、第1の製剤及び第2の製剤、例えば、第2の麻酔薬を含有するか、又は第1の麻酔薬についての対照薬剤非含有ゲルのアリコートは、デバイスの本体上に配置される。製剤は、デバイスの本体上で間隔をあけて置かれて、対象に適用したときに混合するのを防ぎ、対象が触覚、温覚又は味覚の差異を判別するのに十分な空間的分離を可能にする。2つの製剤間の間隔をあけることは、典型的には、舌のいずれかの側面であるが、一部の実施形態では、それは、頬側面のいずれかの側の上唇の下であってもよい。本体は、任意の好適な材料、例えば、木、金属、厚紙又はプラスチックで形成されていてよい。デバイスは、吸収性であってもなくてもよい、2つの製剤間の障壁も含み得る。そのような障壁は、製剤が、投与の間に混合するのを防ぐ一助になり得る。
【００３９】
別の実施形態では、統合されたデバイスは、柔軟性のあるストリップであり、ここで2つの製剤はストリップの同じ面上に配置される(図1のA〜D)。デバイスは、歯茎及び唇(例えば、上唇)の間に快適にフィットするように大きさが決められた、薄いストリップであってもよく、ここで2つの製剤はストリップ上で間隔をあけて置かれる。ストリップは、頬小帯を収容するための切欠き(図1のB)、及び/又は2つの製剤が混合する可能性を低減するための物理障壁(図1のC〜D)を含み得る。別の実施形態では、デバイスの本体は、ハンドル及び適用領域(例えば、Y又はT型を有する(図2のA〜B))を含む。典型的には、製剤は、本体の同じ面に配置されるが、反対面又は両面に配置されてもよい。製剤は、Y又はU型の本体の先端にも配置され得る(図2のC)。統合された塗布器は、使用前に取り除くことができる保護フィルムで覆われていてもよい。
【００４０】
独立した塗布器の実施形態では、2つの製剤は物理的に別個の適用、例えば、スワブ又はガーゼパッド上に提供される(図3)。独立した塗布器及びそれらの製剤は、使用前に取り除くことができる保護フィルムで覆われていてもよい。
【００４１】
製剤は、ゲル、軟膏又はクリームとして適切に製剤化されている場合、本体の非吸収性部分上に直接配置されてよい。あるいは、製剤は、本体の吸収性部分に吸収されてもよい(例えば、液体として製剤化されている場合)。
【００４２】
キット中の製剤は、任意の好適な容器中に配置され得る。例としては、綿棒、綿球、ガーゼパッド、包帯、木棒、バイアル、スクイーズチューブ、カプセル及びシリンジが挙げられる。キットは、処置される組織に付着する障壁も含み得る。好適な障壁としては、ガーゼ、綿及びプラスチックが挙げられる。そのような障壁は、公知の一時的接着剤を使用して、皮膚又は口腔粘膜に付着し得る。吸収性材料(例えば、ガーゼ)はまた、接着剤の使用なしに自然に口腔粘膜に付着し得る。
【００４３】
麻酔薬の様々な局所製剤及び投与量が、当技術分野において公知である。本発明は、投与部位に好適な製剤、及び感受性対象において触覚、温覚又は味覚の喪失を誘導するのに十分な投与量を用いる。例えば、参照モデルを使用して、リドカインは1〜10%(例えば、5%)の軟膏として投与され得、ベンゾカインは10〜30%(例えば、20%)のゲルとして投与され得、又は対照モデルを使用して、リドカインは1〜10%(例えば、5%)の軟膏として投与され得、リドカインについての基剤の対照は麻酔薬を含まず投与され得る。
【００４４】
経口投与される場合、適用領域は、麻酔薬の投与前に、まず乾燥(例えば、吸い取り又は空気の噴霧によって)され得る。
【００４５】
触覚、温覚又は味覚についてのプローブも、本発明のデバイス又はキットと共に提供され得る。1つのプローブを各部位について使用してよいが、別個のプローブが好ましい。あるいは、各部位について間隔をあけた二股を有する統合されたプローブを用いてもよい。触覚についての適切な材料は、当技術分野において公知であり、例えば、木、金属及びプラスチックである。温覚について、プローブは熱伝導性材料、例えば金属であり得、これは所望の温度に加熱又は冷却される。典型的には、そのようなプローブは、例えば、冷蔵庫、冷凍庫、オーブン又は水浴によって、所望の温度に加熱又は冷却される。あるいは、プローブは、化学反応によって、又はプローブ中を循環する液体によって、熱電気的に加熱又は冷却されてもよい。加熱されるプローブは、抵抗加熱要素も含み得る。プローブは、加熱もしくは冷却された気体もしくは液体(例えば、空気もしくは水)を排出する場合もあり、又はプローブは口腔内で溶解する際に温感又は冷感をもたらす、食用の固体材料を含む場合もある。プローブの温度は、典型的には、対象の体温より少なくとも華氏10度温かいか又は冷たい。味覚についてのプロ-ブは、典型的には、食べられない材料、例えば、木、紙、プラスチック又は金属で作製される。プローブは、甘味、酸味、塩味又は苦味を生じる、例えば、液体、ゲル又は溶解性形態の味覚剤を含む。
【００４６】
有効性の測定基準:次いで、対象によって、感度におけるあらゆる差異が決定され得る。例えば、対象は、2つの部位間の、冷たさ、熱さ、味、しびれ、腫れ又はちくちくする感覚の感じ方のあらゆる差異を説明し得る。いくつかの状況下では、2つの部位は、(例えば、ブラントプローブ、ピン又は加熱もしくは冷却されたプローブによって)調べられてもよく、2つの領域における感覚の差異を決定する一助となる。対象は、例えば、測定基準として用いられている、触覚、温度又は味について改変された視覚的アナログ尺度上の数値尺度を使用して、感覚を示すこともできる。
【００４７】
有効性を決定するステップは、2つの製剤の投与後、例えば2分後までに行われる。
【００４８】
一実施形態では、測定基準は、触覚の差異である。第2の製剤が第2の麻酔薬を含む場合、第1及び第2の部位間の触覚の差異は、対象において第1の麻酔薬が効果的でないことを示す。第2の製剤が麻酔薬を含まない場合、第1及び第2の部位間の触覚に差異がないことは、対象において第1の麻酔薬が効果的でないことを示す。ある特定の実施形態では、決定するステップは、しびれ、腫れ又はちくちくする感覚の感じ方に関して対象に質問するステップを含み得る。あるいは、決定するステップは、第1及び第2の領域に、圧力又は針刺激を適用するステップを含む。
【００４９】
別の実施形態では、測定基準は温覚である。この実施形態では、体温より温かいか又は冷たいプローブを用いる。例えば、キットは、2片の、ヒトにおける使用に好適な熱伝導性材料(例えば、金属)を含み得る。熱伝導性材料は、好ましくは、室温に合わせるのに時間がかかる。プローブは、華氏約32度に冷却され得、プローブは、2つの製剤で処置された口腔内の部位に適用され得る。次いで、対象は、どちら側を冷たく感じるかを示すために腕を上げることによって、(1)左がより冷たいこと、(2)両側が冷たいこと(両腕を上げる)、(3)右がより冷たいこと、(4)いずれも冷たくないこと(両腕を下げる)を示すよう求められ得る(図4)。キットは、室温で安定であり、金属又はプラスチック片が冷たくなるようにのみ冷凍される必要がある。温覚について、第2の製剤中に麻酔薬が含まれない場合、第1及び対照領域間で温度の知覚が同じであるならば、これは、対象において第1の麻酔薬が効果的でないことを示す。第2の製剤が、第2の麻酔薬を含む場合、第1及び参照領域間で温度の知覚が異なるならば、これは、対象において試験麻酔薬が効果的でないことを示す。
【００５０】
別の実施形態では、測定基準は味覚である。この実施形態では、味覚剤を2つの部位に適用し、対象に味に差異があるかを尋ねる。味覚について、第2の製剤中に麻酔薬が含まれない場合、第1及び対照領域間で味が同じであるならば、これは、対象において第1の麻酔薬が効果的でないことを示す。第2の製剤が、第2の麻酔薬を含む場合、第1及び参照領域間で味が異なるならば、これは、対象において試験麻酔薬が効果的でないことを示す。
【００５１】
有効性を決定するための二重盲検メカニズム:左及び右についての取り違えを避け(例えば、幼い子供が本発明を使用することを可能にする)、かつ対象及び使用者間の、自分の左/相手の左の取り違えを避ける記録メカニズムと共に、試験対象が効果を感じる側をどのように示すべきかの指示(図4Aを参照)が提供され得る。さらに、キットの材料及び左右方向のこの特定の組合せについて、4つの可能性のある応答のそれぞれについての解釈を示す剥離又はスクラッチ「キー」も提供され得て、使用者が二重盲検の方式で応答を収集することを可能にする。加えて、対象は、対象が経験している感覚の差異について尋ねられる場合があり、これは、非有効性が絶対的でない場合があることを反映する。
【００５２】
単一の製剤の実施形態
本発明は、第1の麻酔薬を含む、単一の製剤と共にも用いられ得る。これらの実施形態では、製剤は、上記の視覚指標を含み得る。製剤は、本明細書に記載の任意の好適なデバイス、例えば、スワブもしくはガーゼパッド、又は図3に示す単一の塗布器によって適用され得る。有効性の決定は、本明細書に提示の測定基準、触覚、温覚又は味覚のうちの任意のものを使用して実施され得る。単一の製剤を含むキットは、本明細書に記載の、触覚、温覚又は味覚についてのプローブのうちの任意のものを含み得る。2つの製剤が用いられる場合について本明細書に記載の通り、触覚、温覚又は味覚を決定するために接触させるステップは、製剤で処置された部位上でのみ、又は製剤の部位及び未処置の部位上の両方で実施され得る。処置された部位のみが試験される場合、対象は、感じないこと、温度変化の知覚又は味を示すことによって、プローブでの接触に応答することができる。処置された部位及び未処置部位が試験される場合、感度は、第2の製剤が麻酔薬を含まない場合の、2つの製剤について本明細書に記載のものと同じ方法で決定することができる。
【００５３】
本発明の使用
ある麻酔薬がある対象に効果的でないことを決定することは、いくつかの状況において有用である。例えば、特定の麻酔薬が効果的でない対象は、麻酔薬を必要とする、あらゆる医療手順、歯科的手順又は外科的手順の前に代替の麻酔薬を投与されるべきである。2つの他の状態、注意障害及びPMSはまた、以下に記載の通りに処置され得る。
【００５４】
注意障害:注意欠陥は、多くの障害において存在する所見であり、多くの異なる遺伝子における異常が注意欠陥の所見をもたらし得る可能性がある。生体内アミンの神経伝達に作用する薬物を使用した、注意欠陥障害のための標準的な処置により、注意欠陥障害には生体内アミンの神経伝達における乱れが関与することが推定される。末梢チャネロパチー(peripheral channelopathy)に帰することができる注意障害を有する個人の存在により、考慮すべき、異なるメカニズムの作用が加えられる。異なる治療法、食事又はサプリメントを用いて、一部の個人において注意障害を処置できることは、特に、生体内アミンの神経伝達を標的とする薬物の副作用についての近年の関心に照らして、有用な処置選択肢となり得る。
【００５５】
多くの家族が、注意欠陥を有すると共に、リドカインに対して反応性でないことが同定されている(Segal et al., Journal of Child Neurology 22 (2007) 1408-1410;Segal Pediatric Neurology 51 (2014) 15-16)。これらの家族は、低カリウム血性周期性四肢麻痺を思わせる特徴、例えば、カリウムによる改善及びナトリウム又はグルコースによる悪化を示す。対象によって説明される、感覚過負荷の引き金は、低カリウム血性周期性四肢麻痺(NaCl及び大炭水化物食)及び血清カリウムの低下で公知の他の状況(月経及び下痢症)において記載されるものに対応する。低カリウム血性周期性四肢麻痺の場合、カリウムレベルは非罹患対象のカリウムレベルより低下せず、代わりに、平均的な人においては症状を生じないはずの、血清カリウムの正常な生理的変動の間に症状が生じた。末梢に注射されたリドカインが末梢感覚経路におけるナトリウムチャネルに作用するため、これは、末梢感覚経路において発現したこの障害における異常を示唆する。注意欠陥障害はしばしば、中枢性基盤(central basis)を有すると仮定されるが、末梢感覚経路における過刺激は、注意欠陥障害の一部の形態において感覚過剰刺激を説明する、別のメカニズムである。リドカイン非有効性を伴う、この家族性の注意欠陥は、注意欠陥を有する人の半分未満で見出されるが、これは、特定の治療法又は食事の変化がその症状の治療に役立ち得る、注意欠陥を患う個人のサブセットを同定する方法を提供する。
【００５６】
したがって、本発明は、注意障害のサブタイプ(例えば、ADD又はADHD)のリスクがあるか、又はそれらであると診断された対象を診断する方法を提供する。次いで、リドカイン非有効性を有すると同定された対象は、適切に処置され得る。特に、そのような対象の食事を、低糖及び低ナトリウムに変更することができ、並びに/又は対象にカリウムもしくはカリウムのレベルを調整する薬物を投与することができる。さらなる処置としては、カリウムレベルを上昇させる、アルドステロン受容体アンタゴニスト、例えば、エプレレノン又はスピロノラクトンが挙げられる。
【００５７】
月経前症候群:上で論じた通り、リドカインが効果的でない女性は、注意障害を提示しない場合があり、代わりに、月経前症候群を有する場合がある。したがって、月経前症候群を患う女性は、麻酔薬(例えば、リドカイン)の有効性について試験され得る。効果的でないならば、月経前症候群は、対象への、カリウムの補給又はカリウムのレベルを調整する薬物、例えば、利尿薬、例えばカリウム保持性利尿薬により処置され得る。さらなる処置としては、抗炎症薬(例えば、NSAID)又は刺激物(例えば、カフェイン)が挙げられ得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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