(57)【要約】  本発明は、賦形剤と、分解されやすい過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）に基づくものなどの有効成分の新規の組合せに関する。一つの実施態様では、本発明は、約２〜約２０ｗ／ｗ％の量で存在する過酸化ベンゾイル；水；アルキルポリグルコシド（ＡＧ）誘導体界面活性剤である、少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤；少なくとも１種の保湿剤；増粘剤；および場合により少なくとも１種の皮膚科学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、局所的な医薬組成物または化粧クレンジング剤組成物である。
2018538365.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）約２．０〜約２０ｗ／ｗ％の量で存在する過酸化ベンゾイル；
ｂ）水；
ｃ）スルホン酸アルキルグリコシド、スルホン酸アルキルポリグリコシドまたはリン酸アルキルポリグリコシドから選択される、アルキルグルコシド（ＡＧ）誘導体界面活性剤である、少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤；
ｄ）少なくとも１種の保湿剤；
ｅ）増粘剤；および
ｆ）場合により少なくとも１種の皮膚科学的に許容可能な賦形剤
を含んでなる、局所的な医薬組成物または化粧クレンジング剤組成物。
【請求項２】
共乳化剤をさらに含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記増粘剤が、寒天、アルギネート、アルギン酸ナトリウム、アラビノキシラン、カラギーナン、セルロース、およびそれらの誘導体、カルボキシメチルセルロース、セルロース、カードラン、ゼラチン、ジェラン、β−グルカン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ペクチン、デンプン、加工デンプン、加工バレイショデンプン、加工トウモロコシデンプン、カルボマーおよびそれらの塩、アクリレートポリマー、シリカ、多糖、キサンタンガムおよびデヒドロキサンタンガムおよびそれらの塩、グアーガム、ローカストビーンガム、トラガカントゴムおよびマルメロ種子の抽出物またはそれらの組合せもしくは混合物からなる群から選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記増粘剤がカルボマーまたはその塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記カルボマーがＣａｒｂｏｐｏｌ９８０ＮＦである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記増粘剤がアクリレートコポリマーである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記増粘剤がポリアクリレートクロスポリマー−６である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記増粘剤がアクリレートコポリマーおよびＣａｒｂｏｐｏｌの組合せである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１種の保湿剤がグリセロールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１種の保湿剤がソルビトールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１種の保湿剤がグリセロールとソルビトールの組合せである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＡＧ誘導体界面活性剤が、ラウリルグルコシドヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウム、デシルグルコシドヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムラウリルグルコシドクロスポリマー、またはヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムデシルグルコシドクロスポリマーあるいはそれらの組合せまたは混合物から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＡＧ誘導体界面活性剤が、ラウリルグルコシドヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウム、デシルグルコシドヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウムあるいはそれらの混合物である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＡＧ誘導体界面活性剤が、ヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムラウリルグルコシドクロスポリマー、またはヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムデシルグルコシドクロスポリマーあるいはそれらの混合物である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＡＧ誘導体界面活性剤が、ラウリルグルコシドヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウムおよびヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムラウリルグルコシドクロスポリマーである、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
第二の陰イオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤から選択される追加的な界面活性剤をさらに含んでなる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記第二の陰イオン性界面活性剤がオレフィンＣ１４−１６スルホン酸ナトリウム、ＰＥＧ−１２ジメチコンスルホコハク酸二ナトリウム、硫酸ラウリルアンモニウム、ラウロイルメチルイセチオン酸ナトリウム、ｓｅｃ−アルキルＣ１４−Ｃ１７スルホン酸ナトリウム、またはラウレススルホコハク酸二ナトリウムおよびそれらの混合物から選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記非イオン性界面活性剤がデシルグルコシドまたはココグリコシドあるいはそれらの混合物から選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、少なくとも１種のＡＧ誘導体界面活性剤、少なくとも１種の第二の陰イオン性界面活性剤および少なくとも１種の非イオン性界面活性剤を含んでなる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記共乳化剤が、脂肪酸あるいはその組合せまたは混合物である、請求項２に記載の組成物。
【請求項２１】
前記脂肪酸が、ステアリン酸またはベヘン酸あるいはその混合物である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記過酸化ベンゾイルが約４．０〜約１０ｗ／ｗ％の量で存在する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
ｐＨ調整剤、キレート剤、防腐剤、共溶媒、浸透促進剤、香料、着色料、およびそれらの混合物から選択される追加的な皮膚科学的に許容可能な賦形剤をさらに含んでなる、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
ａ）約２．０〜約２０ｗ／ｗ％の量で存在する過酸化ベンゾイル；
ｂ）水；
ｃ）ラウリルグルコシドヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウム、デシルグルコシドヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムラウリルグルコシドクロスポリマー、またはヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムデシルグルコシドクロスポリマーあるいはそれらの組合せまたは混合物から選択される、アルキルグルコシド（ＡＧ）誘導体界面活性剤である、少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤；
ｄ）デシルグルコシドまたはココグリコシドあるいはそれらの混合物である少なくとも１種の非イオン性界面活性剤；
ｅ）組み合わせたグリセロールおよびソルビトールである保湿剤；
ｆ）増粘剤；および
ｇ）場合により少なくとも１種の皮膚科学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、局所的な医薬組成物または化粧クレンジング剤組成物。
【請求項２５】
前記増粘剤がアクリレートコポリマーとカルボマーの組合せである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記カルボマーがＣａｒｂｏｐｏｌ９８０ＮＦであり、前記アクリレートコポリマーがポリアクリレートクロスポリマー−６である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記少なくとも１種の皮膚科学的に許容可能な賦形剤が、ｐＨ調整剤および／または共乳化剤である、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記共乳化剤が脂肪酸あるいはその組合せまたは混合物である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記脂肪酸が、ステアリン酸またはベヘン酸あるいはその混合物である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記脂肪酸がステアリン酸である、請求項２８または２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記ｐＨ調整剤がナトリウムまたは水酸化カリウムである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３２】
ＩＣＨ条件下での保存期間が１８か月より長い、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の局所的な医薬組成物または化粧クレンジング剤組成物。
【請求項３３】
前記過酸化ベンゾイルが前記組成物の約２．５ｗ／ｗ％の量で存在する、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
ＩＣＨ条件下での保存期間が２４か月より長い、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の局所的な医薬組成物または化粧クレンジング剤組成物。
【請求項３５】
前記過酸化ベンゾイルが前記組成物の約４．０ｗ／ｗ％の量で存在する、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３６】
プロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐ．ａｃｎｅｓ）のレベルの低減を、それを必要とする対象で低減させる方法であって、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の組成物を該対象に局所投与することを含んでなる、方法。
【請求項３７】
対象の濾胞性疾患を治療する方法であって、このような治療が必要な該対象の肌の領域に請求項１〜３５のいずれか一項に記載の組成物を適用することを含んでなる、方法。
【請求項３８】
前記過酸化ベンゾイルが前記組成物の約２．５〜約１０重量％の量で存在する、請求項３７または３８に記載の組成物。
【請求項３９】
アクネ菌のレベルの低減を、それを必要とする対象で低減させるための、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項４０】
約２．０％〜約２０ｗ／ｗ％の量で存在する過酸化ベンゾイルを、水ならびにアクリレートコポリマーおよびカルボマーから選択される増粘剤の混合物と混合することを含んでなる、過酸化ベンゾイルを含有する局所的な医薬組成物または化粧組成物の安定性を改善させる方法であって、該組成物が２５℃／６０％ＲＨおよび３０℃／６５％ＲＨで少なくとも３か月間安定である、方法。
【請求項４１】
前記組成物が１８か月以上安定である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記カルボマーがＣａｒｂｏｐｏｌ９８０ＮＦであり、前記アクリレートコポリマーがポリアクリレートクロスポリマー−６である、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記組成物が、場合により、界面活性剤、保湿剤、共乳化剤、保存剤、ｐＨ調整剤、キレート剤または皮膚科学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４４】
前記組成物が、スルホン酸アルキルグリコシド、スルホン酸アルキルポリグリコシドまたはリン酸アルキルポリグリコシドから選択される、少なくとも１種の陰イオンアルキルグルコシド（ＡＧ）誘導体界面活性剤を含んでなる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記組成物がソルビトールである保湿剤を含んでなる、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記組成物が少なくとも１種の脂肪酸である共乳化剤を含んでなる、請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚に優しく、安定であり、潜在的に刺激性の界面活性剤を含有しない新規の過酸化ベンゾイルのクレンジング剤（cleanser）および洗浄剤（wash）に関する。
【背景技術】
【０００２】
尋常性座瘡（または単に座瘡）は、世界的な、概算で６億５０００万人の人間または人口の９．４％に影響する共通の皮膚病態である（Vos et al., Lancet, 380(9859):2163-2196, 2012）。皮膚の領域の脂漏症、面皰（comedones）、丘疹、小塊、吹き出物および起こり得る瘢痕化を特徴とするこの病態は、青年期に発生することが多く、成人期へとさらに持続することがある（James. N Engl J Med, 352(14):1463-1472, 2005）。
【０００３】
青年期は社会的に高く不安定である期間であり、座瘡の外観および座瘡から起こり得る瘢痕化は、自尊心の低下、鬱などの心理的問題あるいは、極端な場合には自殺を引き起こすことが多い（Goodman. Aust Fam Physician, 35(7):503-504, 2006; Purvis et al. J Paediatr Child Health, 42(12):793-796, 2006）。
【０００４】
座瘡は、皮脂生成の増加、毛孔性過角化（follicular hypercornification）、プロピオニバクテリウム・アクネス（Propionibacterium acne (P.acne)）の保菌、リンパ球の炎症反応、およびプロピオニバクテリウム・アクネスのバイオフィルムが主要因であると同定されている、複数要因疾患である（E. A. Tanghetti et al., Dermatologic Clinics. 27:17-24 (2009); and  J.E.Fulton, et al., Journal of Cutaneous Pathology. 1:191-200 (1974)）。
【０００５】
座瘡の治療は、皮脂細胞による皮脂の生成を減少させ、細胞のターンオーバーの速度を上げ、細菌感染を抑制し、炎症を低減させ、またはこれらの方法のいくつかの組合せを行うことによって効果がある。座瘡の治療は長期である傾向があり、第一に、レチノイド、過酸化ベンゾイル（benzoyl peroxide：ＢＰＯ）および抗菌剤（特に、経口テトラサイクリンおよび局所的クリンダマイシン）の使用が中心である。
【０００６】
過酸化ベンゾイル(BPO)は、軽度から中度の座瘡の治療に効果的であることが証明されてきた(E.A. Tanghetti, supra; M. Sagransky et al., and J.Q. Del Rosso, Cutis, 82: 336-342 (2008))。過酸化ベンゾイル製品は様々な剤形および組合せ医療用薬品にされている。製品はＢＰＯが存在するw/w％の量に応じて処方製品であるか消費者に直接入手可能であり得る。
【０００７】
消費者間（consumer space）では、GSK Consumer HealthCare が製造するPanOyxl（商標）10 Acne FoamingおよびPanOxyl（商標）4 Acne Creamy washなどの従来の「リーブオン（leave-on）」であって強力なＢＰＯ含有クレンジング剤がある。  
【０００８】
強力な界面活性剤および過剰な洗浄は座瘡を悪化させることさえある。そう痒、乾燥および油っぽさなどの否定的な特徴には、低刺激性の保湿性のクレンジング剤がより効果的であることが示されてきた（G.Craig et al., SKINmed:Dermatology for the Clinician 4:370-396 (2005)）。したがって、超低刺激性の保湿性ＢＰＯ皮膚クレンジング剤が座瘡の傾向がある敏感な肌の患者に必要である。好適には、泡立ってかつ清潔な使用感（after feel）を残す優しい保湿効果があるクレンジング剤が消費者に望まれている。
【０００９】
したがって、消費者に入手可能な製品はあるものの、座瘡治療の投薬計画に対して本発明の追加として、より低強度の投薬量のもの、改善した保存期間（shelf life）を有するもの、および／または潜在的に低減した刺激性を有するものを含む追加的な製品が依然として必要である。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、  
ａ）約２〜約２０ｗ／ｗ％の量で存在する過酸化ベンゾイル；
ｂ）水；
ｃ）スルホン酸アルキルグリコシド、スルホン酸アルキルポリグリコシドまたはリン酸アルキルポリグリコシドから選択される、アルキルグルコシド（ＡＧ）誘導体界面活性剤である、少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤；
ｄ）少なくとも１種の保湿剤；
ｅ）増粘剤；および
ｆ）場合により少なくとも１種の皮膚科学的に許容可能な賦形剤
を含んでなる、局所的な医薬組成物または化粧クレンジング剤組成物（a topical pharmaceutical or cosmetic cleanser composition）に関する。
【００１１】
一実施態様において、増粘剤はカルボマーである。一実施態様では、カルボマーはＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０  ＮＦである。別の実施態様では、増粘剤はアクリレートコポリマーである。一実施態様において、アクリレートコポリマーはポリアクリレートクロスポリマー−６である。別の実施態様において、増粘剤はアクリレートコポリマーとカルボマーの組合せである。一実施態様において、アクリレートコポリマーはポリアクリレートクロスポリマー−６であり、カルボマーはＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０  ＮＦである。
【００１２】
一実施態様において、保湿剤はグリセロールまたはソルビトール、あるいはそれらの組合せである。一実施態様において、保湿剤はグリセロールである。別の実施態様において、保湿剤はソルビトールである。別の実施態様において、保湿剤はグリセロールとソルビトールの混合物である。
【００１３】
一実施態様において、保湿剤はグリセロールまたはソルビトール、あるいはそれらの組合せまたは混合物であり、増粘剤はポリアクリレートクロスポリマー−６などのアクリレートコポリマーである。
【００１４】
一実施態様において、少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤は、ラウリルグルコシドヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウム、デシルグルコシドヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムラウリルグルコシドクロスポリマー、ヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムデシルグルコシドクロスポリマーまたはそれらの組合せもしくは混合物から選択される、アルキルグルコシド（本明細書では「ＡＧ」とも称する）誘導体である。一実施態様において、ＡＧ誘導体界面活性剤は、ラウリルグルコシドヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウムもしくはデシルグルコシドヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウムまたはそれらの混合物である。別の実施態様において、ＡＧ誘導体界面活性剤は、ヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムラウリルグルコシドクロスポリマーもしくはヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムデシルグルコシドクロスポリマーまたはそれらの混合物である。別の実施態様において、ＡＧ誘導体界面活性剤は、ラウリルグルコシドヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウムおよびヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムラウリルグルコシドクロスポリマーである。
【００１５】
本発明の別の実施態様において、組成物は、別の陰イオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤から選択された追加的な界面活性剤をさらに含んでなる。一実施態様において、陰イオン性界面活性剤は、オレフィンＣ１４−１６スルホン酸ナトリウム、ＰＥＧ−１２ジメチコンスルホコハク酸二ナトリウム、硫酸ラウリルアンモニウム、ラウロイルメチルイセチオン酸ナトリウム、ｓｅｃ−アルキルＣ１４−Ｃ１７スルホン酸ナトリウム、またはラウレススルホコハク酸二ナトリウムおよびそれらの混合物から選択される。別の実施態様において、非イオン性界面活性剤はデシルグルコシドもしくはココグルコシド、またはそれらの混合物から選択される。
【００１６】
一実施態様において、組成物は、スルホン酸アルキルグリコシド、スルホン酸アルキルポリグリコシドまたはリン酸アルキルポリグリコシドから選択される、少なくとも１種のＡＧ誘導体界面活性剤、少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤および少なくとも１種の非イオン性界面活性剤を含んでなる。
【００１７】
一実施態様において、追加的な皮膚科学的に許容可能な賦形剤は、ｐＨ調整剤、共乳化剤、キレート剤、防腐剤、共溶媒、浸透促進剤、香料、着色料、およびそれらの混合物から選択される。
【００１８】
一実施態様において、共乳化剤は脂肪酸である。一実施態様において、脂肪酸は、ベヘン酸もしくはステアリン酸、またはそれらの組合せもしくは混合物である。
【００１９】
一実施態様において、ｐＨ調節剤は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
【００２０】
本開示の一つの実施態様では、座瘡の治療で使用するための、
ａ）約２〜約２０ｗ／ｗ％の量で存在する過酸化ベンゾイル；
ｂ）水；
ｃ）スルホン酸アルキルグリコシド、スルホン酸アルキルポリグリコシドまたはリン酸アルキルポリグリコシドから選択される、アルキルグルコシド（ＡＧ）誘導体界面活性剤である、少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤；
ｄ）少なくとも１種の保湿剤；
ｅ）増粘剤；および
ｆ）場合により少なくとも１種の皮膚科学的に許容可能な賦形剤
を含んでなる、局所的な医薬組成物または化粧クレンジング剤組成物（a topical pharmaceutical or cosmetic cleanser composition）が提供される。
【００２１】
本発明の別の態様は、プロピオニバクテリウム・アクネス（アクネ菌，Ｐ．ａｃｎｅｓ）を、それを必要とする対象で殺す方法であって、
ａ）約２〜約２０ｗ／ｗ％の量で存在する過酸化ベンゾイル；
ｂ）水；
ｃ）スルホン酸アルキルグリコシド、スルホン酸アルキルポリグリコシドまたはリン酸アルキルポリグリコシドから選択される、アルキルグルコシド（ＡＧ）誘導体界面活性剤である、少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤；
ｄ）少なくとも１種の保湿剤；
ｅ）増粘剤；および
ｆ）場合により少なくとも１種の皮膚科学的に許容可能な賦形剤
を含んでなる、局所的な医薬組成物または化粧クレンジング剤組成物（a topical pharmaceutical or cosmetic cleanser composition）をその対象に局所的に投与することを含んでなる方法である。
【００２２】
本開示の一つの実施態様では、プロピオニバクテリウム・アクネスを、それを必要とする対象で殺す際に使用するための、
ａ）約２〜約２０ｗ／ｗ％の量で存在する過酸化ベンゾイル；
ｂ）水；
ｃ）スルホン酸アルキルグリコシド、スルホン酸アルキルポリグリコシドまたはリン酸アルキルポリグリコシドから選択される、アルキルグルコシド（ＡＧ）誘導体界面活性剤である、少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤；
ｄ）少なくとも１種の保湿剤；
ｅ）増粘剤；および
ｆ）場合により少なくとも１種の皮膚科学的に許容可能な賦形剤
を含んでなる、局所的な医薬組成物または化粧クレンジング剤組成物（a topical pharmaceutical or cosmetic cleanser composition）が提供される。
【００２３】
本発明の別の態様は、対象の濾胞性疾患（follicular disease）を治療する方法であって、このような治療が必要な当該対象の肌の領域に適用することを含んでなり、
ａ）約２〜約２０ｗ／ｗ％の量で存在する過酸化ベンゾイル；
ｂ）水；
ｃ）スルホン酸アルキルグリコシド、スルホン酸アルキルポリグリコシドまたはリン酸アルキルポリグリコシドから選択される、アルキルグルコシド（ＡＧ）誘導体界面活性剤である、少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤；
ｄ）少なくとも１種の保湿剤；
ｅ）増粘剤；および
ｆ）場合により少なくとも１種の皮膚科学的に許容可能な賦形剤
を含んでなる、局所的な医薬組成物または化粧クレンジング剤組成物（a topical pharmaceutical or cosmetic cleanser composition）をその対象に局所的に投与することを含んでなる、方法である。
【００２４】
本開示の一つの実施態様では、濾胞性疾患の治療を必要とする対象において濾胞性疾患の治療で使用するための、
ａ）約２〜約２０ｗ／ｗ％の量で存在する過酸化ベンゾイル；
ｂ）水；
ｃ）スルホン酸アルキルグリコシド、スルホン酸アルキルポリグリコシドまたはリン酸アルキルポリグリコシドから選択される、アルキルグルコシド（ＡＧ）誘導体界面活性剤である、少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤；
ｄ）少なくとも１種の保湿剤；
ｅ）増粘剤；および
ｆ）場合により少なくとも１種の皮膚科学的に許容可能な賦形剤
を含んでなる、局所的な医薬組成物または化粧クレンジング剤組成物（a topical pharmaceutical or cosmetic cleanser composition）が提供される。
【００２５】
本発明の別の態様は、座瘡の治療、プロピオニバクテリウム・アクネスの滅菌、または濾胞性疾患の治療が必要な対象で座瘡の治療、プロピオニバクテリウム・アクネスの滅菌、または濾胞性疾患の治療を行うための組成物を製造するための、
ａ）約２〜約２０ｗ／ｗ％の量で存在する過酸化ベンゾイル；
ｂ）水；
ｃ）スルホン酸アルキルグリコシド、スルホン酸アルキルポリグリコシドまたはリン酸アルキルポリグリコシドから選択される、アルキルグルコシド（ＡＧ）誘導体界面活性剤である、少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤；
ｄ）少なくとも１種の保湿剤；
ｅ）増粘剤；および
ｆ）場合により少なくとも１種の皮膚科学的に許容可能な賦形剤
を含んでなる、局所的な医薬組成物または化粧クレンジング剤組成物（a topical pharmaceutical or cosmetic cleanser composition）の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、ＨａＣａＴ細胞の生存率アッセイでの選択された界面活性剤の刺激性を示す図である。
【図２】図２は、ＨａＣａＴ細胞の生存率アッセイでの特定の２．５％ＢＰＯ製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚刺激性を示す図である。
【図３】図３は、ＨａＣａＴ細胞の生存率アッセイでの特定の１０％ＢＰＯ製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚刺激性を示す図である。
【図４】図４は、保存中の、２．５％および１０％の製剤のｐＨ値を示す図である。
【図５】図５は、糖に基づかない界面活性剤含有製剤（製剤＃２２および＃２３）と比較した、糖に基づく界面活性剤（製剤＃４）での２．５％ＢＰＯ洗浄製剤の安定性データを示す図である。
【図６】図６は、安定性マーカーとしての蓄積された安息香酸レベル（％ＢＰＯ）を使用した種々の界面活性剤の二元混合物でのＣｕｒｏｘｙｌ  ４２（ＢＰＯ）の安定性を示す図である。全ての界面活性剤の濃度は６％ｗ／ｗ活性で固定された。これらの二元研究でのＢＰＯ分解の最少量は、糖に基づく界面活性剤によって実証された。
【図７】図７は、そこに示されるとおり、２．５％および１０％の製剤の、加速状態（accelerated condition）下（３か月で３０Ｃ／６５％ＲＨ）で保存した粘度に対する効果を実証する図である。
【発明の具体的説明】
【００２７】
多くの課題がＢＰＯの局所的医薬製品への剤形化を取り囲んでいる。それらのうちのいくつかは、保存中のその化学的安定性、および製剤中の他の成分とのその相互作用の可能性を含む。
【００２８】
局所的医薬品中のＢＰＯの安定性は、製剤中に存在する賦形剤および溶媒の種類に部分的に依存する。ＢＰＯは、溶液中で４０℃未満の温度で分解することができ、その理由としては、その過酸化物結合が極端に不安定（その自由エネルギー含量は（Ｃ−Ｃ）結合（〜８３ｋｃａｌ／ｍｏｌ）より著しく低い（〜３０ｋｃａｌ／ｍｏｌ））であるためである。
【００２９】
泡立つＢＰＯ洗浄製剤は、消費者では軽度〜中度の座瘡の治療のための一般的な選択肢である。伝統的に、これら製剤は、泡立ちおよび洗浄、消費者の大半から座瘡の原因のうちの１つと考えられている皮膚の毛穴からの油および汚れの除去を提供するための界面活性剤を相当な量含有する。しかしながら、消費者製品で使用されている界面活性剤の大半はＢＰＯの分解速度を増加させて、皮層の刺激性を引き起こすと知られている。
【００３０】
界面活性剤に誘発されたＢＰＯ分解の加速は、ＢＰＯ溶解性の増加およびＢＰＯ分解を加速させることができる界面活性剤の遊離基の形成に起因する。結果として、ＥＵ、ブラジル人および諸国の指針に適合するであろうＢＰＯ含量が低い洗浄製剤を剤形化することは非常に困難である。低用量（例えば、２．５％）ＢＰＯの製品は、ＢＰＯの分解に対して米国ではより柔軟であるために入手可能であるが、それらは世界その他の国では入手可能ではない。    
【００３１】
過酸化ベンゾイルの効能は皮膚に接触して置かれた際のその分解性に関係している。したがって、所望の効果に結びつくのは、この分解中に生産された遊離基の酸化特性である。過酸化ベンゾイルの最適な効能を維持するためには、使用の前（即ち、保存の間）にその分解を防止することが重要である。しかしながら、過酸化ベンゾイルは不安定な化合物であり、この不安定性が任意の保存期間を有する最終製品へと剤形化することを困難にしている。
【００３２】
過酸化ベンゾイルの溶解性および安定性はＣｈｅｌｌｑｕｉｓｔらが、エタノール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ  ４００）と水の種々の混合物中で研究した（Chellquist E. M. and Gorman W. G., Pha/. m. Res.,1992, vol. 9: 1341-1346）。Ｃｈｅｌｌｑｕｉｓｔらは、過酸化ベンゾイルの安定性は、製剤の化学組成および保存温度によって非常に影響を受けると述べる。注記されているように、過酸化ベンゾイルは、その過酸化物結合の不安定性の理由で、溶液中で低温にて非常に反応性であり、分解する。著者らは、溶液中の過酸化ベンゾイルが、溶媒の種類およびその濃度の関数として研究を行った溶液のすべてにおいて多かれ少なかれ早く分解することを見出した。そこに記載されたような分解は、製品として、船積のため、保存のためおよび消費者による使用のために十分な保存期間を必要とする、販売を目的とした製品の調製を可能にしない。過酸化ベンゾイルは、懸濁液中に存在する（即ち、分散した形態である）場合に水およびプロピレングリコールにおいてより安定性であることが知られている、その理由としてはこれらの溶媒中で９０日間保存した後にも分解されていなかったためである。
【００３３】
４０℃未満の温度でさえも、ＢＰＯは、そのＯ−Ｏ結合のエネルギーが低いために、溶液中では本質的に不安定である。熱分解の速度は、温度の上昇につれて指数関数的に増加する。医薬製剤では、ＢＰＯ分解の速度は保存温度、溶媒の種類、製剤成分、ＢＰＯ溶解性およびｐＨに依存する（K. Nozaki et al., Int’l J Am Chem Soc., 68:1686-1692 (1946)を参照のこと）。
【００３４】
ＢＰＯの分解経路は、下記のスキーム１で示す。最初に、ＢＰＯは熱分解してベンゾエート由来の遊離基を形成する。次いで、これらの基は、別のＢＰＯ分子、溶媒、または他の溶液中の製剤成分（例えば、界面活性剤）のいずれかと反応することによって反応を伝播してＢＰＯと反応する溶媒基および他のベンゾエート基を形成することができる。反応速度は生成された遊離基の反応性に依存し、開始反応当たりの伝搬反応の数が鎖長を決定する。２つの基が一緒に結合した場合にその反応は終了する。
【化１】
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【００３５】
したがって、溶液中の過酸化ベンゾイルの素早い不安定性の問題を抑えるために、過酸化ベンゾイルを分散した形態で使用することが有利であることが証明された。しかしながら、この種の製剤は、最終製品中の過酸化ベンゾイルの分解が依然として観察されるために完全に満足なものではない。
【００３６】
ＢＰＯ含有製品を開発するための上記の課題に加えて、その製品がクレンジング製剤である場合、製品の低刺激性も問題となる。市場に出ている現在の洗浄製品は、一般に、ラウリル硫酸カリウム（Potassium Lauryl Sulfate ：ＰＬＳ）および／またはラウリル硫酸ナトリウム（Sodium Lauryl Sulfate ：ＳＬＳ）などの潜在的に刺激性の界面活性剤を大量に有する石鹸基剤を含有する。これらの界面活性剤は、敏感肌の患者には実際に適切ではない。
【００３７】
クレンジング製剤または洗浄製剤（本明細書では互間的に使用する）を作るためには、したがって必要成分のうちの２つは過酸化ベンゾイルおよび界面活性剤を含むだろう。また、組成物は、本明細書に記載されるように、同様に水および他の皮膚科学的に受理可能な添加剤を含むであろう。
【００３８】
好適には、ＢＰＯは粗くてもミルにかけてあってもよい。一実施態様において、それはミルにかけてある。好適には、粒径（Ｄ９０カット）は＜６０μｍである。一実施態様において、好適にはＤ９０カットは＜３０μｍ未満である。別の実施態様において、Ｄ９０カットの粒径は、２０μｍ未満である。しかしながら、ミルにかけると、製造時間が増加する結果となる。粗いかまたはミルにかけたＢＰＯは共に市販のものを購入できる。  
【００３９】
過酸化ベンゾイルは自由な形態で使用しても、または封入された形態（例えば、任意の多孔性支持体上に吸収させた形態またはその中に吸収させた形態）で使用してもよい。それは、例えば、多孔性のミクロスフィアからなるポリマーシステムに封入させた過酸化ベンゾイル、例えば、Ｃａｒｄｉｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ社のＭｉｃｒｏｓｐｏｎｇｅｓ  Ｐ００９Ａの名称で販売されている過酸化ベンゾイルでもよい。
【００４０】
好適には、本明細書で使用するための微粉化過酸化ベンゾイルの市販品の１つとしては、ＩＮＣＩ  名称が過酸化ベンゾイルゲル、ＵＳＰである、Ｃｕｒｏｘｙｌ（商標）４２などの水性ゲル分散物である。Ｃｕｒｏｘｙｌ（商標）４２は、米国、ＮＪ、Ｖａｎｔａｇｅより入手可能な、ゲル形態の、水性、微粉化過酸化ベンゾイル分散物（４０％）である。他の市販のＢＰＯ含有賦形剤としては、Ｌｕｐｅｒｏｘ  Ａ７５（Ａｒｋｅｍａ（商標））、粗く粉砕した７５％ＢＰＯと２５％水の混合物、Ｌｕｐｅｒｏｘ  ＳＣ、（Ａｒｋｅｍａ（商標））、事前微粉化ＢＰＯスラリー、および封入ＢＰＯであるＳａｌｓｐｈｅｒｅ（Ｓａｌｖｏｎａ（商標））が挙げられる。
【００４１】
Ｃｕｒｏｘｙｌ（商標）４２は、平均粒径が５〜７μｍである微粉化ＢＰＯ粒子を含有する。粒径がより小さいと、毛穴により良く浸透して、プロピオニバクテリウム・アクネスを攻撃すると考えられている。また、それは、より滑らかな適用、および従来のＢＰＯ源（１５〜３０μｍ）と比較してより大きな効能を提供するかもしれない。微粉化ＢＰＯの使用は、プロセス内でのミリングを必要としないために生産時間とコストの著しい削減を提供する。
【００４２】
好適には、本発明のクレンジング剤または洗浄剤中で有用なＢＰＯの量は、組成物の約１〜約２０ｗ／ｗ％である。別の実施態様では、ＢＰＯは約２〜２０％の量で存在する。一実施態様において、存在するＢＰＯの量は約２．５〜約１０ｗ／ｗ％である。一実施態様において、存在するＢＰＯの量は約４．０〜約１０ｗ／ｗ％である。別の実施態様において、存在するＢＰＯの量は、約２．０％、２．５％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％および１０ｗ／ｗ％である。一実施態様において、存在するＢＰＯの量は、２．５％、３．０％、４％、８％および１０ｗ／ｗ％である。一実施態様において、存在するＢＰＯの量は４％、８％または１０％である。一実施態様において、存在するＢＰＯの量は２．５％である。一実施態様において、存在するＢＰＯの量は４％である。一実施態様において、存在するＢＰＯの量は８％である。一実施態様において、存在するＢＰＯの量は１０％である。
【００４３】
一実施態様において、製品は、非常に低強度のＢＰＯ含有洗浄製品（即ち、２．０〜３．０％）である。別の実施態様において、製品は、４．０％など、低強度のＢＰＯ含有洗浄製品である。別の実施態様において、製品は、１０．０％など、より高強度のＢＰＯ含有洗浄製品である。一態様において、製品は、２４か月以上など、保存期間が長い低強度のＢＰＯ製品である。一態様において、製品は、１８か月など、または２４か月以上など、保存期間が長い高強度のＢＰＯ製品である。一態様において、製品は、１８か月以上など、保存期間が長い非常に低強度のＢＰＯ製品である。
【００４４】
界面活性剤
界面活性剤は、ＢＰＯ洗浄剤組成の中で最も重大な成分のうちの１つである。それらは、泡立ち、クレンジング、ならびに皮膚からの汚れおよび過剰な油の除去を提供する。地層的な界面活性剤系は、審美的に許容可能であり、無毒であり、非刺激性であり、環境に優しくあるべきであり、ＢＰＯと相溶性がありながらも十分な泡立ちおよびクレンジングを提供するものである。最適な泡立ち、クレンジングおよび低刺激性を達成するために、異なる分類の界面活性剤をクレンジング系内で組み合わせることが一般的な方法である。
【００４５】
市販の洗浄剤の大半は、陰イオン性界面活性剤、両性界面活性剤および非イオン性界面活性剤のいくつかの組合せを含有する。陽イオン性界面活性剤は、洗浄剤製品ではそれほど一般に使用されなず、その理由としてはこれらの界面活性剤の泡立ちがより少なく、通常皮膚に対してより刺激性であるためである。
【００４６】
ＢＰＯ洗濯製剤中の界面活性剤の使用は、皮層への刺激性の増加と同様にＢＰＯ分解の増加により、困難となり得る。驚くべきことに、特に、低用量ＢＰＯ含有洗浄製剤では、ＡＧ誘導体界面活性剤の使用によってＢＰＯの分解が著しく低減され得ることが見出された。このＢＰＯ分解の低減によって、低用量製剤は、ＥＰおよび諸国の保存中の分解限度を満たすことができるように十分に長い時間、保存中に安定することが可能となる。
【００４７】
界面活性剤は、「イオンの」（陰イオン、陽イオンまたは両性）、「非イオン」という一般的な用語の下でそれらの構造にしたがい分類してもよい。非イオン性界面活性剤は、水中でイオンに解離しない界面活性剤であるので、ｐＨ変動に反応しない。本明細書で使用されるように、界面活性剤は、２つの液体の間、または液体と固体の間の表面張力を低下させる化合物である。また、界面活性剤は、合成洗剤、保湿剤、乳化剤、発泡剤および分散剤としての役割を果たし得る。本明細書でさらに使用されるように、乳化剤は界面活性剤に等しい。
【００４８】
本発明の局所的な医薬組成物は、少なくとも１種のＡＧ誘導体界面活性剤を含んでなる。そのＡＧ誘導体界面活性剤は、スルホン酸アルキルグリコシド、スルホン酸アルキルポリグリコシドまたはリン酸アルキルポリグリコシドアルキルグリコシドである。一実施態様において、界面活性剤成分は、少なくとも１種のＡＧ誘導体界面活性剤を含む２種以上の界面活性剤の混合物である。
【００４９】
好適には、界面活性剤成分は、組成の総重量に対して、約１重量％〜約２５重量％の量で組成物中に存在する。別の実施態様において、界面活性剤成分は、組成物の総重量に対して、約５重量％〜約１５重量％の量で組成物中に存在する。
【００５０】
好適には、界面活性剤がＡＧ誘導体界面活性剤である場合、それは、組成物の総重量に対して、約１〜約２０ｗ／ｗ％の量で存在する。別の実施態様において、ＡＧ誘導体界面活性剤は、約１〜約１０ｗ／ｗ％の量で存在する。別の実施態様において、ＡＧ誘導体は組成物の総重量に対して、約１〜約５ｗ／ｗ％の量で存在する。
【００５１】
好適には、組成物中に第二の界面活性剤が存在する場合、またそれが非イオン性界面活性剤である場合、それは、約１〜約１０ｗ／ｗ％の量で存在する。別の実施態様において、それは、組成物の総重量に対して、約１〜約５ｗ／ｗ％の量で存在する。
【００５２】
好適には、組成物中に第二の界面活性剤が存在する場合、またそれが両性界面活性剤である場合、それは、約１〜約５ｗ／ｗ％の量で存在する。別の実施態様において、それは組成物の総重量に対して約１〜約２ｗ／ｗ％の量で存在する。
【００５３】
組成物が界面活性剤成分としてＡＧ誘導体、非イオン性界面活性剤および両性界面活性剤を含有する場合、３つの界面活性剤は、最適には、それぞれ、約１〜約１５ｗ／ｗ％の量で、１〜約５ｗ／ｗ％の量で、１〜約５ｗ／ｗ％の量で存在する。
【００５４】
一実施態様において、界面活性剤成分は第二の陰イオン性界面活性剤を含んでなる。第二の陰イオン性界面活性剤の非制限的な例としては、限定することなく、ラウリル硫酸ナトリウム（ＣｏｇｎｉｓによるＴｅｘａｐｏｎ  Ｋ１２  Ｐ  ＰＨ（商標））、ラウリル硫酸アンモニウムまたはラウリル硫酸トリエタノールアミン、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＣｏｇｎｉｓによるＴｅｘａｐｏｎ  Ｎ７０（商標）の名で販売されているラウレス硫酸ナトリウムなど）、ラウリルエーテル硫酸マグネシウム、ラウリルエーテル硫酸アンモニウムまたはラウリルエーテル硫酸ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム（Ｚｓｃｈｉｍｍｅｒ  ＆  Ｓｃｈｗａｒｔｚ社によるＰｒｏｔｅｌａｎ  ＬＳ９０１１（商標）の名の下で販売されているもの）、オレフィンスルホン酸ナトリウム、スルホ酢酸ナトリウム、スルホコハク酸ナトリウム、タウリン酸ナトリウム（sodium taurate）、ココイルグルタミン酸ナトリウムおよびココイルグルタミン酸二ナトリウム（味の素によるＡｍｉｓｏｆｔ  ＣＳ−２２（商標）の名の下で販売されているもの）が挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用に好適な陰イオン性界面活性剤は、アルキルポリグルコシド（ＡＧ）誘導体界面活性剤である。より明確には、ＡＧ誘導体はスルホン酸アルキルグリコシドまたはポリリン酸アルキルポリグリコシドの界面活性剤である。これらには、限定することなく、ラウリルグルコシドヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウム（米国、ＴＮ、Ｃｏｌｏｎｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｕｇａｎａｔｅ  １６０ＮＣ）；デシルグルコシドヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウム（米国、ＴＮ、Ｃｏｌｏｎｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ＳｕｇａＮａｔｅ  １００ＮＣ）；ヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムラウリルグルコシドクロスポリマー（米国、ＴＮ、Ｃｏｌｏｎｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ＰｏｌｙＳｕｇａＰｈｏｓ  １２００ｐ）、およびヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムデシルグルコシドクロスポリマー（米国、ＴＮ、Ｃｏｌｏｎｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ＰｏｌｙＳｕｇａＰｈｏｓ  １０００Ｐ）が含まれる。  
【００５６】
一実施態様において、ＡＧ誘導体界面活性剤は少なくとも１種のスルホン酸アルキルグリコシドまたはスルホン酸アルキルポリグリコシドの界面活性剤である。その界面活性剤は、ヒドロキシプロピルスルホネート誘導体から好適に選択される。好適なヒドロキシプロピルスルホネート誘導体には、限定することなく、ラウリルグルコシドヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウム、デシルグルコシドヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウムまたはそれらの混合物が含まれる。一実施態様において、少なくとも１種のヒドロキシプロピルスルホネート誘導体はラウリルグルコシドヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウムである。別の実施態様において、少なくとも１種のヒドロキシプロピルスルホネート誘導体はデシルグルコシドヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウムである。
【００５７】
別の実施態様において、ＡＧ誘導体界面活性剤は少なくとも１種のリン酸アルキルポリグリコシド界面活性剤である。その界面活性剤は、ヒドロキシプロピルホスフェート誘導体から好適に選択される。好適なヒドロキシプロピルホスフェート誘導体には、限定することなく、ヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムラウリルグルコシドクロスポリマー、ヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムデシルグルコシドクロスポリマーまたはそれらの混合物が含まれる。一実施態様において、少なくとも１種のヒドロキシプロピルホスフェート誘導体は、ヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムラウリルグルコシドクロスポリマーである。別の実施態様において、少なくとも１種のヒドロキシプロピルホスフェート誘導体はヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムラウリルグルコシドクロスポリマーである。
【００５８】
別の実施態様において、ＡＧ誘導体界面活性剤成分は少なくとも１種のヒドロキシプロピルスルホネート誘導体および少なくとも１種のヒドロキシプロピルホスフェート誘導体を含んでなる。
【００５９】
下表１では、好適なＡＧ誘導体界面活性剤の代表的な化学構造を提供する。
【表１】
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【００６０】
一実施態様において、界面活性剤成分は第二の陰イオン性界面活性剤を含んでなる。潜在的には、本明細書で使用するのに好適な陰イオン性界面活性剤は多数存在する。一実施態様において、本明細書で使用するための第二の陰イオン性界面活性剤には、オレフィンＣ１４−１６スルホン酸ナトリウム（Colonial AOS）、ＰＥＧ−１２ジメチコンスルホコハク酸二ナトリウム（Colmate SI）、硫酸ラウリルアンモニウム（Colonial ALS）、ラウロイルメチルイセチオン酸ナトリウム（Iselux LQ-CLR）、ｓｅｃ−アルキルＣ１４−Ｃ１７スルホン酸ナトリウム（Hostapur SAS60）、またはラウレススルホコハク酸二ナトリウム（Colmate DSLS）およびそれらの混合物が含まれる。 
【００６１】
本発明の一つの態様は、界面活性剤成分が以下を含んでなる場合である：
ａ）スルホン酸アルキルグリコシド、スルホン酸アルキルポリグリコシドまたはリン酸アルキルポリグリコシド（このスルホン酸アルキルグリコシドまたはスルホン酸アルキルポリグリコシドはヒドロキシプロピルスルホネート誘導体であって、このリン酸アルキルポリグリコシドはヒドロキシプロピルホスフェート誘導体である）またはそれらの混合物から選択されたアルキルグルコシド（ＡＧ）誘導体界面活性剤である少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤；および  
ｂ）ＰＥＧ−１２ジメチコンスルホコハク酸二ナトリウム、硫酸ラウリルアンモニウム、ラウロイルメチルイセチオン酸ナトリウム、ｓｅｃ−アルキルＣ１４−Ｃ１７スルホン酸ナトリウム、またはラウレススルホコハク酸二ナトリウムおよびそれらの組合せまたは混合物から選択される第二の陰イオン性界面活性剤。
【００６２】
本発明の別の態様は、界面活性剤成分が以下を含んでなる場合である：
ａ）スルホン酸アルキルグリコシド、スルホン酸アルキルポリグリコシドまたはポリリン酸アルキルポリグリコシドから選択されるアルキルポリグルコシド（ＡＧ）誘導体界面活性剤である少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤；および
ｂ）少なくとも１種の非イオン性界面活性剤。
【００６３】
一実施態様において、ＡＧアルキルグリコシドスルフォネート誘導体は、ラウリルグルコシドヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウムである。一実施態様において、非イオン性界面活性剤はデシルグルコシドである。別の実施態様において、非イオン（non-ionic）はココグルコシドである。別の実施態様において、非イオン性界面活性剤はデシルグルコシドとココグルコシドの混合物である。
【００６４】
一実施態様において、非イオン性界面活性剤はデシルグルコシド（Ｐｌａｎｔａｒｅｎ  ２０００  ＮＵＰ）またはココグルコシド（Ｐａｎｔａｃａｒｅ  ８１８ＵＰ）である。一実施態様において、非イオン性界面活性剤はデシルグルコシドである。別の実施態様において、非イオン性界面活性剤はココグルコシドである。別の実施態様において、非イオン性界面活性剤はデシルグルコシドとココグルコシドの混合物である。
【００６５】
一実施態様において、ＡＧ誘導体は、ヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムラウリルグルコシドクロスポリマーであり、非イオン性界面活性剤はデシルグルコシドである。別の実施態様において、ＡＧ誘導体はヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムラウリルグルコシドクロスポリマーであり、非イオンはココグルコシドである。別の実施態様において、ＡＧ誘導体はヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムラウリルグルコシドクロスポリマーであり、非イオン性界面活性剤はデシルグルコシドとココグルコシドの混合物である。
【００６６】
別の実施態様において、ＡＧ誘導体は、ヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムラウリルグルコシドクロスポリマーであり、非イオン性界面活性剤はデシルグルコシドおよび／またはココグルコシドであり、界面活性剤成分は第二の陰イオン性界面活性剤を含んでなる。一実施態様において、第二の陰イオン性界面活性剤は、オレフィンＣ１４−１６スルホン酸ナトリウムまたはｓｅｃ−アルキルＣ１４−Ｃ１７スルホン酸ナトリウムまたはそれらの組合せもしくは混合物である。一実施態様において、第二の陰イオン性界面活性剤はオレフィンＣ１４−１６スルホン酸ナトリウムである。
【００６７】
本発明の別の態様では、界面活性剤成分には、両性界面活性剤である、さらに別の第三のクラスの界面活性剤が含まれる。好適な両性界面活性剤には、限定することなく、ヒドロキシエチルグリシン酸ナトリウムココグルコシドクロスポリマーおよびビス−ヒドロキシテチルグリシン酸ナトリウムラウリルグルコシドクロスポリマー（Ｐｏｌｙ  ＳｕｇａＧｌｙｃｉｎａｔｅ  Ｃ）、ココアンホジ酢酸二ナトリウム（Ｃｏｌａｔｅｒｉｃ  ＣＤＣＸ−５０）、コカミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドリン酸（Ｃｏｌａ  ｌｉｐｉｄ  ＣまたはＡｒｌａｓｉｌｋ  ＰＴＣ  ＬＱ）、コカミドプロピルベタイン（ＣｈｅｍＢｅｔａｉｎ  Ｃ）、アシルサルコシンおよびアシルサルコシネート、それらの組合せおよび混合物が含まれる。
【００６８】
アシルサルコシンには、限定することなく、ココイルサルコシン、ラウロイルサルコシン、ミリストイルサルコシン、オレオイルサルコシンおよびステアロイルサルコシンが含まれる。これらは脂肪酸およびサルコシンから調製された、変性された脂肪酸である。これらの変性された脂肪酸は、親脂肪酸（即ち、ココナッツ酸、オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸）と比べて高い溶解性、結晶化度および酸性度を与える。アシルサルコシネートには、限定することなく、ココイルサルコシン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ミリストイルサルコシン酸ナトリウム、ココイルサルコシン酸アンモニウム、ラウロイルサルコシン酸アンモニウムおよびそれらのそれぞれの塩が含まれる。一実施態様において、アシルサルコシネートはラウロイルサルコシン酸ナトリウム（Ｃｒｏｄａｓｉｎｉｃ  ＬＳ９０）である。
【００６９】
本発明で使用するための他の非イオン性界面活性剤には、限定することなく、エトキシ化脂肪族アルコールエーテル類、ＰＥＧヒマシ油類、ＰＥＧエステル類、プロピレングリコールエステル類、グリセリルエステル類および誘導体、ポリマーエーテル類、ソルビタン誘導体類、乳化ワックス類およびそれらの混合物が含まれる。
【００７０】
一実施態様において、非イオン性界面活性剤はエトキシ化脂肪族アルコールエーテルである。例となるエトキシ化脂肪族アルコールエーテルとしては、限定することなく、ステアレス−２、ステアレス−１０、ステアレス−２０、ステアレス−２１、ステアレス−４０、ステアレス−１００、べへネス−１０、セテアレス−２、セテアレス−３、セテアレス−５、セテアレス−６、セテアレス−１０、セテアレス−１２、セテアレス−１５、セテアレス−２０、セテアレス−２１、セテアレス−２２、セテアレス−２５、セテアレス−３０、セテアレス−３１、セテアレス−３２、セテアレス−３３、セテス−２、セテス−１０、セテス−２０、セテス−２３、コレス−２４、イソセテス−２０、ラウレス−２、ラウレス−３、ラウレス−４、ラウレス−５、ラウレス−９、ラウレス−１０、  ラウレス−１２、ラウレス−１５、ラウレス−２０、ラウレス−２１、ラウレス−２２、  ラウレス−２３、ノノキシノール−９、ノノキシノール−１５、オクトキシノール−１、オクトキシノール−９、オレス−２、オレス−５、オレス−１０、オレス−２０、Ｃ２０−４０パレス−２４およびトリデセス−１０、およびそれらの混合物が挙げられる。 
【００７１】
一実施態様において、非イオン性界面活性剤はＰＥＧヒマシ油である。典型的なＰＥＧヒマシ油には、限定することなく、ＰＥＧ−７硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−２５硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−３０ヒマシ油、ＰＥＧ−３３ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−３６ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−５０ヒマシ油、ＰＥＧ−５４硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油およびＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油およびそれらの混合物である。
【００７２】
一実施態様において、非イオン性界面活性剤はＰＥＧエステルである。例としてのＰＥＧエステルには、限定することなく、二ラウリン酸ＰＥＧ−４、二ステアリン酸ＰＥＧ−１５０、ラウリン酸ＰＥＧ−１２グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−１２０グリセリル、イソステアリン酸ＰＥＧ−６、ラウリン酸ＰＥＧ−４、ラウリン酸ＰＥＧ−８、セスキステアリン酸ＰＥＧ−２０メチルグルコース、オレイン酸ＰＥＧ−５、オレイン酸ＰＥＧ−６、オレイン酸ＰＥＧ−１０、ステアリン酸ＰＥＧ−２５プロピレングリコール、ステアリン酸ＰＥＧ−２、ステアリン酸ＰＥＧ−６、ステアリン酸ＰＥＧ−６−３２、ステアリン酸ＰＥＧ−８、ステアリン酸ＰＥＧ−９、ステアリン酸ＰＥＧ−２０、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−４５、ステアリン酸ＰＥＧ−５０およびステアリン酸ＰＥＧ−１００およびそれらの混合物が挙げられる。
【００７３】
一実施態様において、非イオン性界面活性剤はプロピレングリコールエステルである。例としてのプロピレングリコールエステルには、限定することなく、ラウリン酸プロピレングリコール、パルミトステアリン酸プロピレングリコール、リシノール酸プロピレングリコールおよびステアリン酸プロピレングリコールならびにそれらの混合物が挙げられる。
【００７４】
一実施態様において、非イオン性界面活性剤はグリセリルエステルまたは誘導体である。典型的なグリセリルエステルおよび誘導体には、限定することなく、ベヘン酸グリセリル、二ベヘン酸グリセリル、二オレイン酸グリセリル、二ステアリン酸グリセリル、イソステアリン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、リノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、リシノール酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ヤシ油脂肪酸ＰＥＧ−２３グリセリル、ＰＥＧ−６カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ヤシ油脂肪酸ＰＥＧ−７グリセリル、二イソステアリン酸ポリグルセリル−１０、二イソステアリン酸ポリグルセリル−２、二イソステアリン酸ポリグルセリル−３および二イソステアリン酸ポリグルセリル−６、ラウリン酸ＰＥＧ−１２グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−１２０グリセリル、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【００７５】
一実施態様において、非イオン性界面活性剤はポリマーエーテルである。例としてのポリマーエーテルには、限定することなく、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３８およびポロキサマー４０７およびそれらの混合物が挙げられる。
【００７６】
一実施態様において、非イオン性界面活性剤はソルビタン誘導体である。例としてのソルビタン誘導体には、限定することなく、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、イソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタンおよびトリステアリン酸ソルビタンならびにそれらの混合物が挙げられる。
【００７７】
本発明の別の態様は、界面活性剤成分が以下を含んでなる場合である：
ａ）スルホン酸アルキルグリコシド、スルホン酸アルキルポリグリコシドまたはポリリン酸アルキルポリグリコシドから選択されたアルキルポリグルコシド（ＡＧ）誘導体界面活性剤である少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤；
ｂ）少なくとも１種の非イオン性界面活性剤；および
ｃ）少なくとも１種の両性界面活性剤。
【００７８】
一実施態様において、非イオン性界面活性剤はデシルグルコシド（Ｐｌａｎｔａｒｅｎ  ２０００  ＮＵＰ）またはココグリコシド（Ｐａｎｔａｃａｒｅ  ８１８ＵＰ）である。一実施態様において、非イオン性界面活性剤はデシルグルコシドである。別の実施態様において、非イオン性界面活性剤はココグリコシドである。別の実施態様において、非イオン性界面活性剤はデシルグルコシドとココグルコシドの混合物である。一実施態様において、両性界面活性剤はコカミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドリン酸である。
【００７９】
本発明の別の態様は、界面活性剤成分が以下を含んでなる場合である：
ａ）スルホン酸アルキルポリグリコシドまたはポリリン酸アルキルポリグリコシドから選択されたアルキルポリグルコシド（ＡＧ）誘導体界面活性剤である少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤；
ｂ）少なくとも１種の第二の陰イオン性界面活性剤；
ｃ）少なくとも１種の両性界面活性剤。
【００８０】
一実施態様において、第二の陰イオン性界面活性剤はオレフィンＣ１４−１６スルホン酸ナトリウムである。別の実施態様において、両性界面活性剤はコカミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドリン酸である。  
【００８１】
別の実施態様において、ＡＧ界面活性剤はヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムラウリルグルコシドクロスポリマーである。
【００８２】
好適には、一実施態様において、本明細書で使用するための界面活性剤成分には、ＡＧ誘導体界面活性剤、ＡＧ誘導体ではない少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤、少なくとも１種の非イオン性界面活性剤および場合により少なくとも１種の両性界面活性剤が含まれる。
【００８３】
皮膚科学的に許容可能な賦形剤
本発明の局所的医薬乳化組成物は、１種以上の追加的な皮膚科学的に許容可能な賦形剤を含んでなる。好適には、追加的な皮膚科学的に許容可能な賦形剤には、限定することなく、ｐＨ調整剤、キレート剤、防腐剤、共乳化剤、共溶媒、浸透促進剤、保湿剤、増粘剤、ゲル化剤または粘度付与剤（viscosity building agent）、香料、着色料、およびそれらの混合物が含まれる。
【００８４】
保湿剤
本発明の組成物は少なくとも１種の保湿剤を含んでなる。例としての追加的な保湿剤には、限定することなく、グリセロール、ベタイン、サルコシン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、カプリリルグリコール、ソルビトール、グルコース、他の糖アルコール類およびそれらの組合せまたは混合物が含まれる。一実施態様において、保湿剤はグリセロールである。別の実施態様では、保湿剤の混合物（例えば、グリセロールとソルビトール）である。
【００８５】
好適には、少なくとも１種の保湿剤は、組成物の総重量に対して約０．５重量％〜約２５重量％の量で存在する。一実施態様において、少なくとも１種の保湿剤は、組成物の総重量に対して約０．５重量％〜約２０重量％の量で存在する。存在する場合、グリセロールの量は、好適には約１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％である。一実施態様において、グリセリンは約１〜約５％の量で存在していてもよい。一実施態様において、グリセロールは約５％ｗ／ｗの量で存在する。本明細書では「グリセリン」および「グリセロール」という用語は互換的に使用する。存在する場合、ソルビトールは、約５〜約２０ｗ／ｗ％の量で存在する。一実施態様において、ソルビトールは約７．５〜約１５％ｗ／ｗで存在する。
【００８６】
驚ろくべきことに、保湿剤が、本明細書に記載された界面活性剤成分システムと組み合わせて使用したソルビトールである場合、本発明の洗浄製剤ではＢＰＯを安定させる役割を果たすことが見出された。
【００８７】
増粘剤
本発明の局所的医薬組成物は、増粘剤またはゲル化剤、またはレオロジー改質剤をさらに含んでなっていてもよい。一実施態様において、増粘剤は２つ以上の増粘剤の混合物である。
【００８８】
ゲルまたは懸濁物中に存在する薬剤および／またはｐＨ非依存性薬剤（pH-independent agent）は、水相の粘性を増加させる役割を有する。これは、特にこの相およびその結合性質の安定化を改善させることを可能にする。一実施態様において、ゲル化剤は２つ以上のゲル化剤の混合物である。
【００８９】
例となる増粘剤またはゲル化剤には、限定することなく、寒天、アルギン酸ナトリウムなどのアルギネート、アラビノキシラン、カラギーナン、セルロース、およびそれらの誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロース、カードラン、ゼラチン、ジェラン、β−グルカン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ペクチン、デンプン、加工デンプン、例えば、加工バレイショデンプン、カルボマーまたはその塩、アクリレートコポリマー、シリカ、多糖類（例えば、キサンタンまたはキサンタンガム誘導体、例えばデヒドロキサンタンガムおよびその塩、グアーガム、ローカストビーンガム、トラガカントゴムおよびマルメロ種子の抽出物）あるいはそれらの組合せもしくは混合物が含まれる。
【００９０】
例となる非水性増粘剤には、限定することなく、アクリレートコポリマー、ＶＰ／エイコセンコポリマー、ワックス類、脂肪族アルコール類および脂肪酸類が含まれる。
【００９１】
いくつかのカルボマーおよびアクリレートは、「電解質に反応しない（electrolyte-insensitive）」と考えられている傾向があり、多くの会社が販売している。非限定的な例には、Ｎｏｖｅｏｎ社によるＣａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ−２０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  １３８２またはＣａｒｂｏｐｏｌ  ＥＴＤ  ２０２０が含まれる。他のカルボマーには、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９４０または９８０ＮＦポリマー（本明細書ではＩＮＣＩ名のカルボマーホモポリマーとしても言及されている）が含まれる。    
【００９２】
別の実施態様において、アクリレートコポリマーは、Ｎｏｖｅｏｎ社によるＰｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ−ＩまたはＰｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ−２の名の下で販売されているアクリレート／Ｃ１０−３０アルキルクロスポリマーおよびポリアクリレートクロスポリマー−６（Ｓｅｐｉｍａｘ  Ｚｅｎ（商標））である。一実施態様において、ゲル化剤は少なくとも２つの薬剤の組合せである。一実施態様において、組合せは、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８０などのカルボマーとポリアクリレートクロスポリマー−６などのアクリレートコポリマーである。
【００９３】
好適には、ゲル化剤は約０．１重量％〜約２．５重量％の量で組成物中に存在する。一実施態様において、ゲル化剤は約０．５重量％〜約２．５重量％の量で組成物中に存在する。別の実施態様において、２つのポリマーは、互いに対して約１：１の比〜約１：４の比で好適である。一実施態様では、カルボマーの方が高く、別の実施態様では、アクリレートの方が高い。
【００９４】
出願人らのデータは、カルボマーとアクリレートコポリマーの組合せのシステムが、変化が最小限であるｐＨ、ならびに経時的なＢＰＯ分解および安息香酸生成により受ける影響が最小限である最適な粘度を伴って、物理的に安定な製剤を生産することを示唆する。  
【００９５】
したがって、本発明の一実施態様は、約２．０ｗ／ｗ％〜約２０ｗ／ｗ％の量で存在する過酸化ベンゾイルおよび水を増粘剤の組合せと混合することを含んでなる、経時的に安定なＢＰＯ製剤の製造方法であって、当該増粘剤が、結果として、３か月間２５℃／６０％ＲＨおよび３０℃／６５％ＲＨで安定している製剤を産出する、カルボマーとアクリレートコポリマーの混合物である、方法である。一つの態様では、製品は、１２か月または１８か月または２４か月以上など、保存期間が長いＢＰＯ製品である。一実施態様において、保存期間は２４か月以上である。別の実施態様において、非常に低強度のＢＰＯ製品の保存期間は１８か月以上である。場合により、製剤は、界面活性剤、保湿剤、共乳化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤および他の皮膚科学的に許容可能な賦形剤をさらに含んでなり得る。一実施態様において、界面活性剤は、スルホン酸アルキルグリコシド、スルホン酸アルキルポリグリコシドまたはリン酸アルキルポリグリコシドから選択された、少なくとも１種のアルキルグルコシド（ＡＧ）誘導体界面活性剤である。その製剤は、クレンジング剤またはゲルなどのリーブオンＢＰＯ含有製品でもよい。
【００９６】
経時的に安定な製剤に関する言及は製剤の物理的な安定性に対するものである。これは相分離および沈殿がないことによって見ることができる。ＢＰＯ粒子は製剤中で懸濁物として残るだろう。製剤が適当なゲル化剤／粘度付与剤により適切に安定化されていない場合、懸濁物は経時的に沈殿する。予定外に、カルボマーとアクリレートコポリマーの組合せは、これらの条件下で沈殿しない懸濁物を生成する。
【００９７】
これは、製剤のｐＨの経時的な低下の最小化に結び付く。本明細書で使用する場合、ｐＨの最小限の変化は、ＢＰＯ分解および安息香酸への転化の結果としての、経時的なｐＨの低下を指す。以前に示したように、これは、ＢＰＯの分解およびその安息香酸への転化に起因する、ＢＰＯ含有製剤では共通の問題である。予定外に、カルボマーとアクリレートコポリマーの組合せは良好な緩衝能力を製剤に提供する。
【００９８】
好適には、局所的製品のｐＨは理想的には４．５〜５．５の間である。製品がのｐＨは４を下回らないことが望ましく、その理由としてはそれが酸性であるためであり（as it’s to acidic）、またｐＨは理想的には８．０を超えない。経時的な変化はその保存期間に相対する。したがって、６か月（6 mo）かつ３０℃での最小限の変化（この場合はｐＨの低下）は、６か月にわたる加速状態（３０℃）での０．５単位のｐＨの低下より少ないことになる。一実施態様では、６か月にわたる加速状態（３０℃）での１単位未満のｐＨの低下がある。一実施態様では、６か月にわたる加速状態（３０℃）での１．５単位未満のｐＨの低下がある。これは放出ｐＨが約５．５である製品からのｐＨの低下と比較される。
【００９９】
結果として生じる製剤は、場合により、スルホン酸アルキルグリコシド、スルホン酸アルキルポリグリコシドまたはリン酸アルキルポリグリコシドから選択されたアルキルグルコシド（ＡＧ）誘導体界面活性剤である少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤；少なくとも１種の保湿剤および少なくとも１種の皮膚科学的に許容可能な賦形剤をさらに含んでなり得る。一実施態様において、増粘剤は組成物中に約０．１重量％〜約２．５重量％の量で存在する。一実施態様において、増粘剤は組成物中に約０．５重量％〜約２．５重量％の量で存在する。別の実施態様において、増粘剤ポリマーは、好適には互いに対して約１：１の比〜約１：４の比で存在する。
【０１００】
本発明の一態様の中で、ＢＰＯ製剤のｐＨ値は、増粘剤と組み合わせると、前述の増粘剤を含まない製剤よりも経時的な低下が小さい。本発明の一つの態様は、２５℃／６０％ＲＨで製剤を２か月保存した後での０．３単位のｐＨの低下である。別の態様は、製剤を２か月保存した後でｐＨの単位は０．２である。本発明の別の態様では、加速した保存条件で２か月後に０．４単位のｐＨの低下である。別の態様では、２か月後に０．３単位のｐＨの低下である。 
【０１０１】
図７で示されているように、粘度も製剤の物理的安定性に影響を及ぼすだろう。極端な場合では、懸濁物中の顕著な粘度の損失（本明細書のようなものなど）は粒子の沈殿を生じさせるだろう。また粘度は、製剤の感覚上のプロファイルにも影響する。  
【０１０２】
共乳化剤
脂肪酸は、製品の質感、同様にクレンジング効率を補助するために共乳化剤として使用してもよい。一実施態様において、増粘剤は、飽和または不飽和でもよい、分岐状または直鎖状でもよい脂肪酸、あるいは脂肪酸の源およびそれらの混合物である。  
【０１０３】
例となる脂肪酸には、限定することなく、イソステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、リシノール酸、コルンビン酸（columbinic acid）、アラキジン酸、アラキドン酸、リグノセリン酸、ネルボン酸、エイコサペンタノン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびベヘン酸ならびにそれらの混合物が挙げられる。   
【０１０４】
他の例となる脂肪酸には、限定することなく、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、マルガリン酸、オレイン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、アラキドン酸、ヘンイコシル酸（heneicosylic acid ）（Ｃ２１）、ベヘン酸（Ｃ２２）、トリコシル酸（tricosylic acid ）（Ｃ２３）、リグノセリン酸（Ｃ２４）、ペンタコシル酸（pentacosylic acid）（Ｃ２５）、セロチン酸（Ｃ２６）、ヘプタコシル酸（heptacosylic acid）（Ｃ２７）、モンタン酸（Ｃ２８）、ノナコシル酸（nonacosylic acid）（Ｃ２９）、メリシン酸（Ｃ３０）、ヘナトリアコンチル酸（henatriacontylic acid）（Ｃ３１）、ラッセル酸（lacceroic acid）（Ｃ３２）、サイリックアシッド（psyllic acid）（Ｃ３３）、ゲダ酸（geddic acid）（Ｃ３４）、セロプラスチック酸（ceroplastic acid）（Ｃ３５）およびヘキサトリアコンチル酸（hexatriacontylic acid）（Ｃ３６）およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１０５】
脂肪酸は、様々な源から本発明の組成物中に導入することができる。一実施態様において、脂肪酸は油またはワックスとして組成物中に提供される。この点に関して有用な油の例としては、限定することなく、米ぬか油、アマニ油、麻実油、パンプキンシード油、キャノーラ油、大豆油、麦芽油、オリーブ油、グレープシード油、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、カシス種子油、クリ油、トウモロコシ油、サフラワー油、ヒマワリ油、ヒマワリ種子油、綿実油、落花生油、ごま油および野菜油（olus (vegetable) oil）が挙げられ、それらの水素化版および非水素化版も含め、それらの混合物が挙げられる。  
【０１０６】
一実施態様において、化学的に処理されていれば、脂肪酸の源はシアバター（ブチロスパーマム・パーキー（Butyrospermum parkii）としても知られている）である。シアバターは５つの主要な脂肪酸、即ち、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸およびアラキジン酸を含んでなる。また、シアバターは植物ステロールをさらに含んでなる。
【０１０７】
一実施態様において、脂肪酸はステアリン酸である。脂肪酸は、組成物の総重量に対して、約０．１〜約４．０ｗ／ｗ％の量で存在することが好適である。
【０１０８】
別の実施態様において、脂肪酸は、約０．５〜約２．５ｗ／ｗ％の量で存在する。一実施態様において、ステアリン酸は約２ｗ／ｗ％で存在する。
【０１０９】
一実施態様において、共乳化剤は、飽和または不飽和でもよい、分岐状または直鎖状でもよい脂肪族アルコールである。例となる脂肪族アルコールには、限定することなく、イソステアリルアルコール、カプリリルアルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ベヘニルアルコール、ラノリンアルコール、アラキジルアルコール、オレイルアルコール、パームアルコール、イソセチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコールおよびセテアリルアルコールならびにそれらの混合物が挙げられる。一実施態様において、脂肪族アルコールは、セチルアルコールと、セテアリルアルコール（セトステアリルアルコールとしても知られている）として知られているステアリルアルコールとの混合物である。
【０１１０】
他の好適な脂肪族アルコールには、限定することなく、トリデシルアルコール、ペンタデシルアルコール、イソセチルアルコール、パルミトレイルアルコール、ヘプタデシルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、ノナデシルアルコール、ヘネイコシルアルコール、エルシルアルコール、リグノセリルアルコール、セリルアルコール、１−ヘプタコサノール、モンタニルアルコール、１−ノナコサノール、ミリシルアルコール、ラクセリルアルコール、ゲジルアルコール（geddyl alcohol）
、テトラとリアコンタノール（tetratriacontanol）およびラノリンアルコールならびにそれらの混合物が挙げられる。
【０１１１】
脂肪族アルコールは、好適には組成物の総重量に対して、約０．１〜約４．０ｗ／ｗ％の量で存在する。別の実施態様において、脂肪族アルコールは、約０．５〜約２．５ｗ／ｗ％の量で存在する。
【０１１２】
ｐＨ調整剤
本発明の組成物はｐＨ調整剤をさらに含んでなっていてもよい。一実施態様において、ｐＨ調整剤は塩基である。好適な塩基にはアミン類、重炭酸塩類、炭酸塩類およびアルカリ性水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの水酸化物、同様に遷移金属水酸化物が含まれる。一実施態様において、塩基は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。一実施態様において、塩基は水酸化ナトリウムである。
【０１１３】
好適には、ｐＨ調整剤は組成物中に、約０．０１重量％〜約１０重量％の量で存在する。一実施態様において、組成物のｐＨは、ｐＨ調整剤で約４〜約７（例えば、ｐＨ約４．５〜約６．５）に調節される。一実施態様において、ｐＨは約５．０±０．２である。
防腐剤
必要であるとは考えられていないものの、本発明の局所的医薬乳化組成物は、所望に応じて防腐剤をさらに含んでなっていてもよい。一実施態様において、防腐剤は２つ以上の防腐剤の混合物である。
【０１１４】
例となる防腐剤には、限定することなく、ベンジルアルコール、イミダゾリジニル尿素、ジアゾリジニル尿素、ジクロロベンジルアルコール、クロロキシレノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、フェノキシエタノール、ソルビン酸、安息香酸、それらの塩、およびそれらの混合物が挙げられる。  
【０１１５】
キレート剤
本発明の局所的医薬乳化組成物はさらにキレート剤を含んでなり得る。一実施態様において、キレート剤は２つ以上のキレート剤の混合物である。本明細書で記載のように、本発明の組成物はキレート剤と酸化防止剤の混合物を含んでなり得、この両方の賦形剤は組成中の酸化分解反応を防止するかまたは最小化するために作用する。  
【０１１６】
例となるキレート剤には、限定することなく、クエン酸、グルクロン酸、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸亜鉛、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、フォスフォネート、それらの塩、およびそれらの混合物が挙げられる。また、エチレンジアミン四酢酸はエデト酸としても知られている。一実施態様において、キレート剤は、ＥＤＴＡあるいはその塩、例えばＥＤＴＡのカリウム塩、ナトリウム塩またはカルシウム塩などである。一実施態様において、ＥＤＴＡまたはその塩は二ナトリウムＥＤＴＡである。
【０１１７】
好適には、キレート剤は組成物の総重量に対して約０．０１重量％〜約１重量％の量で組成物中に存在する。一実施態様において、キレート剤は組成物の総重量に対して約０．１重量％の量で組成物中に存在する。
【０１１８】
本開示の一つの実施態様では、
ａ）約２.０〜約２０ｗ／ｗ％の量で存在する過酸化ベンゾイル；
ｂ）水；
ｃ）スルホン酸アルキルグリコシド、スルホン酸アルキルポリグリコシドまたはリン酸アルキルポリグリコシドから選択される、アルキルグルコシド（ＡＧ）誘導体界面活性剤である、少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤；
ｄ）少なくとも１種の非イオン性界面活性剤；
ｅ）少なくとも１種の保湿剤；
ｆ）増粘剤；および
ｇ）場合により少なくとも１種の皮膚科学的に許容可能な賦形剤
を含んでなる、局所的な医薬組成物または化粧クレンジング剤組成物が提供される。
【０１１９】
この局所的クレンジング剤組成物は座瘡の治療に有用である。
【０１２０】
一実施態様において、存在するＢＰＯの量は約２．５〜約１０ｗ／ｗ％である。一実施態様において、存在するＢＰＯの量は約４．０〜約１０ｗ／ｗ％である。一実施態様において、存在するＢＰＯの量は約４．０であり、別の実施態様において、存在するＢＰＯの量は約１０ｗ／ｗ％である。さらに別の実施態様において、存在するＢＰＯの量は、約２．０ｗ／ｗ％、２．５ｗ／ｗ％、３ｗ／ｗ％、４ｗ／ｗ％、５ｗ／ｗ％、６ｗ／ｗ％、７ｗ／ｗ％、８ｗ／ｗ％、９ｗ／ｗ％および１０ｗ／ｗ％である。
【０１２１】
好適には、少なくとも１種の保湿剤は組成物の総重量に対して約０．５重量％〜約２０重量％の量で存在する。存在する場合、グリセロールの量は、好適には約１ｗ／ｗ％〜約１０  ｗ／ｗ％である。存在する場合、ソルビトールは約５ｗ／ｗ％〜約２０ｗ／ｗ％の量で存在する。一実施態様において、ソルビトールは約７．５〜約１５ｗ／ｗ％の量で存在する。一実施態様では、保湿剤の混合物（例えば、グリセロールとソルビトール）が存在する。
【０１２２】
本開示の一実施態様では、
ａ）約２．０〜約２０ｗ／ｗ％の量で存在する過酸化ベンゾイル；
ｂ）水；
ｃ）スルホン酸アルキルグリコシド、スルホン酸アルキルポリグリコシドまたはリン酸アルキルポリグリコシドから選択される、アルキルグルコシド（ＡＧ）誘導体界面活性剤である、少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤；
ｄ）少なくとも１種の非イオン性界面活性剤；
ｅ）約５〜約２５ｗ／ｗ％の量で存在する少なくとも１種の保湿剤；
ｆ）増粘剤；および
ｇ）場合により少なくとも１種の皮膚科学的に許容可能な賦形剤
を含んでなる、局所的な医薬組成物または化粧クレンジング剤組成物が提供される。
【０１２３】
本開示の一実施態様では、
ａ）約２．０〜約２０ｗ／ｗ％の量で存在する過酸化ベンゾイル；
ｂ）水；
ｃ）スルホン酸アルキルグリコシド、スルホン酸アルキルポリグリコシドまたはリン酸アルキルポリグリコシドから選択される、アルキルグルコシド（ＡＧ）誘導体界面活性剤である、少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤；
ｄ）少なくとも１種の非イオン性界面活性剤；
ｅ）約５〜約２５ｗ／ｗ％の量で存在する少なくとも１種の保湿剤；
ｆ）約０．１〜約２．５％の量で存在する増粘剤；および
ｇ）場合により少なくとも１種の皮膚科学的に許容可能な賦形剤
を含んでなる、局所的な医薬組成物または化粧クレンジング剤組成物が提供される。
【０１２４】
一実施態様において、少なくとも１種の皮膚科学的に受理可能な補形薬は、共乳化剤、ｐＨ調整剤、少なくとも１種の防腐剤、キレート剤、およびそれらの組合せまたは混合物から選択される。
【０１２５】
本開示の一実施態様では、
ａ）約２．０〜約２０ｗ／ｗ％の量で存在する過酸化ベンゾイル；
ｂ）水；
ｃ）スルホン酸アルキルグリコシド、スルホン酸アルキルポリグリコシドまたはリン酸アルキルポリグリコシドから選択される、アルキルグルコシド（ＡＧ）誘導体界面活性剤である、少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤；
ｄ）少なくとも１種の非イオン性界面活性剤；
ｅ）約５〜約２５ｗ／ｗ％の量で存在する少なくとも１種の保湿剤；
ｆ）アクリレートまたはカルボマーあるいはそれらの組合せまたは混合物から選択される増粘剤；および
ｇ）場合により少なくとも１種の皮膚科学的に許容可能な賦形剤
を含んでなる、局所的な医薬組成物または化粧クレンジング剤組成物が提供される。
【０１２６】
一実施態様において、カルボマーはカルボマーホモポリマーである。別の実施態様において、アクリレートはポリアクリレートクロスポリマー−６および／またはアクリレート／Ｃ１０−３０アルキルクロスポリマーである。別の実施態様において、アクリレートはポリアクリレートクロスポリマー−６である。
【０１２７】
本開示の一実施態様では、
ａ）約２．０〜約２０ｗ／ｗ％の量で存在する過酸化ベンゾイル；
ｂ）水；
ｃ）ラウリルグルコシドヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリウムである、少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤；
ｄ）デシルグルコシドまたはココグリコシドあるいはそれらの組合せまたは混合物から選択される少なくとも１種の非イオン性界面活性剤；
ｅ）約５〜約２５ｗ／ｗ％の量で存在する少なくとも１種の保湿剤；
ｆ）アクリレートまたはカルボマーあるいはそれらの組合せまたは混合物から選択される増粘剤；および
ｇ）場合により少なくとも１種の皮膚科学的に許容可能な賦形剤
を含んでなる、局所的な医薬組成物または化粧クレンジング剤組成物が提供される。
【０１２８】
一実施態様において、追加的な皮膚科学的に許容可能な賦形剤は、ｐＨ調整剤、共乳化剤、キレート剤、防腐剤、共溶媒、浸透促進剤、香料、着色料、およびそれらの混合物から選択される。
【０１２９】
一実施態様において、共乳化剤は脂肪酸である。一実施態様において、脂肪酸は、ベヘン酸またはステアリン酸あるいはそれらの組合せまたは混合物である。
【０１３０】
一実施態様において、ｐＨ調整剤は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
【０１３１】
調製方法
本発明の製剤は以下のように調製してもよい：
ガラスビーカー内で、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８０  ＮＦを水中で水和する。ゲルは頭上のミキサー（５００ｒｐｍ）で撹拌しながら６０℃に加熱する。次いで、Ｓｅｐｉｍａｘ  Ｚｅｎをゲル化混合物にゆっくり加える。ポリマーの完全な水和が生じるまで、ゲルを混合する。個別のビーカー内で、グリセリン、界面活性剤およびステアリン酸を手で混合して７０℃に加熱する。次いで、混合物を撹拌下（１２００〜１８００ｒｐｍ）で主要ビーカーに加える。その製剤は、混合している間に３０℃未満に冷却し、Ｃｕｒｏｘｙｌ  ４２などのＢＰＯ源を加える。必要な場合には、１０％ＮａＯＨを使用して最終ｐＨを５．００±０．２０に調整する。
【０１３２】
ＢＰＯ安定性の評価
本発明の製剤中でのＢＰＯ安定は、環境を管理したチャンバを使用して２５℃／６０％ＲＨおよび３０℃／６５％ＲＨにて経時的に評価した。特に、グラスバイアル中の２．５％ＢＰＯまたは１０％ＢＰＯを含有する製剤を安定させて置き、ＢＰＯ分解についてモニタリングを行った。
【０１３３】
製剤の物理的な安定性は遠心分離試験を使用して評価した。サンプルは１５ｍｌの遠心分離管に入れて、３０分間２２５０ｇで回転させた。目視検査で０．０５％未満のＢＰＯ粒子が沈殿した場合に、「合格（ＰＡＳＳ）」スコアが割り当てられた。
【０１３４】
安定的なサンプルは、外観およびｐＨ（例えば、相分離および変色）について目視の評価を行った。またｐＨはそれぞれの安定的な時点で固体ｐＨプローブを使用して測定した。
【０１３５】
ＢＰＯ安定性は、界面活性剤の化学組成によって著しく影響を受ける。具体的には、一級アミンおよび二級アミンの構造を有する界面活性剤はＢＰＯ安定性に対して破滅的な効果を有する。例えば、Ｃｏｌａ  ｌｉｐｉｄ  Ｃ、Ｃｏｌａ  Ｔｅｒｉｃ  ＣＤＣＸ−５０およびＣｈｅｍＢｅｔａｉｎ  Ｃなどの界面活性剤は、二元混合物中で顕著なＢＰＯ分解を引き起こす。これは、アニリン、トリエチルアミン中のＢＰＯ溶液についての公開された観察と一致する（爆発性であるなど）（K. Nozaki et al., Inth J. Am Chem Soc., 68:1686-1692 (1946)）。
【０１３６】
また、Ｃｏｌａ  ｌｉｐｉｄ  Ｃなどの両性界面活性剤が、Ｃｏｌｏｎｉａｌ  ＡＯＳなどの陰イオン性界面活性剤に錯化すると、陰イオン性界面活性剤が存在していない場合と同程度にはＢＰＯと相互に作用しないことが見出された。驚くべきことに、本明細書に記載されたような、ＡＧ糖に基づく界面活性剤およびそれらの誘導体は、最少量のＢＰＯ分解をもたらすことが見出された。これにより、低用量ＢＰＯ製剤を含むＢＰＯの製剤でのそれらの使用が、ＥＰおよび他国のより厳しい基準に見合う製品を製造するにあたり予想外に功を奏する。
【０１３７】
ＢＰＯの水への溶解性は０．００３ｍｇ／ｍｌである。界面活性剤の添加はＢＰＯの溶解性を著しく増加させるだろう。ＢＰＯの溶解性の増加は、界面活性剤の種類に依存する。ＢＰＯの溶解性を増加させることでその安定性が低下すると予想されている。ＢＰＯは一度溶液に入れられると、水中で素早く分解し、半減期はｐＨ４で１１．８７時間およびｐＨ７で５．２０時間である。ＰｏｌｙＳｕｇａ  Ｇｌｙｃｉｎａｔｅなどの陰イオンＡＧ界面活性剤およびそれらの誘導体は、ＢＰＯ溶解性を、最低でも例えば０．０５８ｍｇ／ｍｌまで増加させた。
【０１３８】
出願人らは、ＢＰＯ溶解性がその安定性と相関することを見出した。しかしながら、出願人らは、相関が直線的ではなく、溶解性の値が０．２５ｍｇ／ｍｌより高い場合にはＢＰＯの分解がはるかに速いことを見出した。
【０１３９】
図６で示すように、糖に基づく界面活性剤を有する２．５％ＢＰＯ洗浄製剤（製剤＃４）の安定性データは、製剤（製剤＃２２および＃２３）を含有する糖に基づかない界面活性剤と比較して上回っていた。
【０１４０】
図６で示すように、Ｃｕｒｏｘｙｌ  ４２（ＢＰＯ）の安定性は、種々の界面活性剤の二元混合物中のＢＰＯ分解で実証されたように、糖に基づく界面活性剤と組み合わせた場合に、予期せず改善される。すべての界面活性剤の濃度は６ｗ／ｗ％活性で固定した。確認できるように、界面活性剤の添加は、ＢＰＯの溶解性を著しく増加させる。溶解性の増加は界面活性剤の種類に依存するように見える。Ｃｏｌａ  ｌｉｐｉｄ  Ｃ、Ｃｏｌａ  Ｔｅｒｉｃ  ＣＤＣＸ−５０およびＣｈｅｍＢｅｔａｉｎ  Ｃなどの界面活性剤は、二元混合物中で顕著なＢＰＯ分解を引き起こす。ＰｏｌｙＳｕｇａ  ＧｌｙｃｉｎａｔｅはＢＰＯ溶解性を０．０５８ｍｇ／ｍｌに増加させた一方で、Ｈｏｓｔａｐｏｎ  ＣＴペーストは０．４８１ｍｇ／ｍｌに増加させた。ＢＰＯ溶解性の増加によって、それを一度溶液に入ることで安定性が低下し、ＢＰＯが素早く分解する（例えば、水中では、半減期はｐＨ４で１１．８７時間およびｐＨ７で５．２０時間である）ことが期待されている。
【０１４１】
出願人らは、ＢＰＯ溶解性がその安定性と相関していることをさらに実証した。
【０１４２】
一実施態様において、組成物は場合により少なくとも１種の皮膚科学的に許容可能な賦形剤を含んでなっていてもよい。少なくとも１種の皮膚科学的に許容可能な賦形剤は、共乳化剤、ｐＨ調整剤、少なくとも１種の防腐剤、キレート剤、共溶媒、浸透促進剤、香料、着色料、およびそれらの組合せまたは混合物から選択される。
【０１４３】
定義
「治療上有効な量」という語句は、本明細書で使用する場合、投与した時に治療的な効果を有するのに十分な量を指す。有効な量は、治療する特定の病態、病態の重症度、治療の期間および組成物の特定の成分に応じて変化するだろう。   
【０１４４】
「投与する」および「投与」という用語は、本明細書で使用する場合、信頼できる医療行為で医薬組成物を患者に所望の治療効果を提供するような方法で送達する任意の方法を意味する。
【０１４５】
本明細書で使用する場合、組成物の「局所的」投与とは、組成物の角質層への適用を指す。  
【０１４６】
「治療」または「治療する」という用語は、病態または障害が完全に治癒することを意味する必要はない。本明細書での有用な医薬組成物は、病態または障害の重症度を低減させ、それに関連する症状の重症度を低減させ、患者の生活の質の改善を提供し、あるいは病態または障害の発症を遅延させるか予防するかまたは阻害するだけで十分である。医療分野および製薬分野で認識されているように、治療は、集団の全ての人員に臨床的有用性を有するように有効である必要はない。  
【０１４７】
座瘡に関係しているような「過角化」という用語は、座瘡病変が発生する原因の一つと考えられていて、過角化（即ち、管状過角化）という定義がこのプロセスで見られることがある。皮脂は、皮脂小胞の管を流れ、そこでは小胞を並べている角質細胞の生成の増加および過剰な皮脂の流れが異常に増加して微細ニキビ（microcomedones）と呼ばれる隆起した固体を形成する。    
【０１４８】
本明細書で使用する場合、「毛嚢炎」は、炎症をおこした毛嚢がある皮膚状態のグループを示す用語である。座瘡およびその変種は毛嚢炎の種類である。
【０１４９】
本明細書で使用する場合、「座瘡」という用語は、非炎症性の病変(例えば、開放ニキビ（ブラックヘッド）；閉鎖ニキビ（ホワイトヘッド）；嚢胞)と炎症性病変（例えば、丘疹、小膿疱および炎症性小塊）の両方を包含し得る小胞障害を意味する。また、擦りむき、炎症後紅斑；炎症後色素斑（濃い肌にて）；および傷などの二次的病変もある。
【０１５０】
「薬学的に許容可能な」という用語は、監督官庁によって認可可能であるか、または薬局方もしくは他の動物および特にヒトでの使用で一般的に認識された指針に列挙されていることを意味する。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な」とは研究論文、ＯＴＣまたは他の消費者の製品利用に適用可能である。
【０１５１】
本明細書で使用する場合、「皮膚浸透」という用語は、活性薬剤が角質層を通り、皮膚の表皮および／または真皮へ分散することあるいは全身に循環することを指す。
【０１５２】
本明細書で使用する場合、「患者」はヒト患者を含む。ヒト患者に含まれるのは成人、小児および青年期の人である。
【０１５３】
本明細書で使用する場合、特定の成分が「本質的に含まれない（substantially free）」ということは、組成物の特定の成分が約１重量％未満であることを指す。特定の成分が「含まれない」ということは、組成物に特定の成分が存在しない場合を指す。
【０１５４】
本明細書に記載された任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲または比範囲は、反対の指示がない限り、その範囲内の任意の整数およびそれらの分数（例えば、ある整数の十分の一および百分の一）の濃度、パーセンテージまたは比を含むと理解すべきである。この解釈は、記載されている範囲または指標の広さにかかわらず当てはまるべきである。
【０１５５】
反対の指示がない限り、パーセンテージはすべて、重量パーセント（例えば、調製した最終組成物のｗ／ｗ）に基づき、すべては合計すると１００重量％になる。
【０１５６】
「１種（a）」「１種（an）」という用語は、本明細書で使用する場合、記載された成分の「１種以上」または「少なくとも１種」を指すと理解すべきである。明確に反対の指示がない限り、当業者にとっては、単数の使用は複数の使用を含むことは明白であろう。
【０１５７】
本明細書全体を通して、種々の実施態様の記載では「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言葉が使用されているが、幾つかの特定の事例では、実施態様は「〜から本質的になる（consisting essentially of）」または「〜からなる（consisting of）」という言葉を使用して記載することができる。
【０１５８】
量、パーセンテージまたは割合を表現するすべての数および本明細書で使用されている他の数値は、全ての事例において「約」という用語で修飾されると理解すべきである。  用語までにすべての実例の中で修正されることとして理解されることになっていること「に関して。」
【０１５９】
本明細書で使用する場合、「脂肪族アルコール」または「脂肪酸」等に関して使用される「長鎖」または「脂肪の」という用語は、直線状または分岐状、飽和または不飽和であってもよく、かつ好適には１２〜３６個の炭素原子からなる炭化水素骨格鎖を指す。一実施態様において、鎖は１２〜３０本である。別の実施態様において、炭素原子は１６〜２６個である。別の実施態様において、鎖の炭素原子は１６〜２２個である。一実施態様において、鎖の炭素原子は２２〜３０個である。一実施態様において、鎖の炭素原子は１６〜２６個である。別の実施態様において、鎖の炭素原子は１６〜２２個である。別の実施態様において、鎖の炭素原子は２０〜２２個である。別の実施態様において、鎖の炭素原子は２０〜３０個、好適には２２〜３０個である。別の実施態様において、鎖の炭素原子は２２〜２８個である。
【０１６０】
本明細書で使用する他の用語は、当技術において公知の意味によって定義付けされることが意図されている。
【０１６１】
生物学的例
個々の界面活性剤およびプラセボ製剤の皮層刺激性の評価
社内のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を用いて個々の界面活性剤、同様に製剤シャーシ（プラセボ製剤）の刺激性を評価した。方法では、刺激のマーカーとしてＨａＣａＴ細胞の生存率が利用された。データは、複製可能であることが示された。
【０１６２】
簡潔には、ＨａＣａＴ細胞を、ウェル１つ当たりの細胞が２×１０４個である密度で９６−ウェルプレート（Ｎｕｎｃ  ９６  ウェルプレート、Ｃａｔ＃１６５３０５）に播種し、処置の前に一晩増殖させた。被験物質を水に希釈して１０％原液を作製し、それらを連続的にＤＭＥＭ中で２回希釈して最終的な処置濃度にした。連続的に希釈した被験物質１００μｌを、新鮮な培地１００μｌを含有している各ウェルに添加することによって細胞を三連で処置した。希釈したプラセボの存在下で３７℃、５％ＣＯ２で１０分間インキュベーションを行った後に、細胞を次いで３回Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃１４０４０１３３）でのＤＰＢＳ２００μｌで洗浄した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ８０８１、１０×原液）を細胞培養培地中で１倍希釈標準溶液に希釈して、細胞に加えた（ウェル１個当たり１００μｌ）。細胞は、３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベートし、蛍光活性（Ｅｘ．５６０ｎｍ、Ｅｍ．５９０ｎｍ）を使用して細胞生存率を測定した。処置したサンプルはすべて、処置していない対照に標準化された。その後、細胞の生存率は皮層刺激性を評価するために使用した。
【０１６３】
図１は、ＨａＣａＴ細胞の生存率アッセイでの選択された界面活性剤の刺激性を示す図である。ＳＬＳは陽性対照として含められている。ＥＣ  ５０値に基づき、糖に基づく界面活性剤は非常に低刺激性であることが見出された。データは、公開されたデータと同様に供給者のデータと一致している。
スクリーニングを行った界面活性剤の順序は以下の通りである：
ＰｏｌｙＳｕｇａ  Ｇｌｙｃｉｎａｔｅ  Ｃ＞ＰｏｌｙＳｕｇａ  Ｐｈｏｓ  １２００Ｐ＞Ｓｕｇａｎａｔｅ  １６０  ＮＣ＞Ｐｌａｎｔａｒｅｎ  ２０００  Ｎ  ＵＰ＞Ｃｏｌｏｎｉａｌ  ＡＯＳ＞Ｃｏｌａ  Ｌｉｐｉｄ  Ｃ＞ＳＬＳ＞Ｈｏｓｔａｐｕｒ  ＳＡＳ  ６０
【０１６４】
出願人らは、非イオン性界面活性剤の濃度およびソルビトールの濃度を見ると、界面活性剤のデシルグルコシドが増加したことに伴って粘度が低下し、一方で界面活性剤の濃度が増加することで泡立ちが増加することを見出した。ソルビトールは、泡立ちには効果がなく、かつ粘度への効果も最小であるように見える。最も興味深いことに、ソルビトールの濃度が増加しながらも安息香酸の生成が少ないためにＢＰＯの安定性を改善するように見える。
【０１６５】
下表１〜５では、２．５％および１０％のＢＰＯ濃度に基づく本発明の典型的な製剤を記載する。それらの製剤は５％の加工超過分（processing overage）を含有している。皮膚への最適な低刺激性のためのＢＰＯの安定性およびｐＨのバランスがとれた製剤を確保するため、目標ｐＨは５．００±０．２０である。
【０１６６】
【表２】
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【０１６７】
【表３】
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【０１６８】
【表４】
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【０１６９】
【表５】
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【０１７０】
【表６】
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【０１７１】
４．０％の過酸化ベンゾイルを含有している製剤は、上記の２．５％ＢＰＯまたは１０％ＢＰＯの製剤からのＢＰＯの％ｗ／ｗを調節することによって単純に作成することができ、それらの変種はすべて本発明の範囲内であることを留意すべきである。また例えば、増粘剤および水酸化ナトリウムを微調整する必要があるかもしれないが、これは当業者が通常成し得ることである。
代表的な４％ＢＰＯ製剤の一例は下表６で示す通りである：
【０１７２】
【表７】
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【０１７３】
シャーシの皮層刺激性
Ｎｅｕｔｒｏｇｅｎａ  Ｕｌｔｒａ  Ｇｅｎｔｌｅ  Ｄａｉｌｙ  ＣｌｅａｎｓｅｒおよびＰａｎＯｘｙｌ  １０（プラセボ）を比較対照（comparator）として使用して細胞の生存率研究を行い、製剤の皮層刺激性の評価を行った。結果は、２．５％ＢＰＯ製剤については図２、１０％ＢＰＯ製剤については図３で示されている。ラウリルスルホン酸ナトリウム（Sodium Lauryl Sulfonate：ＳＬＳ）を陽性対照として使用した。試験を行ったすべての６つの製剤は非常に低刺激背であることが見出された。６つの製剤はすべてＮｅｕｔｒｏｇｅｎａ  Ｕｌｔｒａ  Ｇｅｎｔｌｅよりも性能が良く、製剤＃３（２．５％）はＮｅｕｔｒｏｇｅｎａ  Ｕｌｔｒａ  Ｇｅｎｔｌｅクレンジング剤よりも３倍低刺激であった。２．５％プロトタイプは１０％製剤よりも若干低刺激であった。これは、１０％製剤中の界面活性剤の濃度がより高かったことに起因すると予想される。
【０１７４】
本明細書の目的として、Ｎｅｕｔｒｏｇｅｎａ  Ｕｌｔｒａ  Ｇｅｎｔｌｅの成分リストは、水、グリセリン、ココアミドプロピルベタイン、ラウリルグルコシド、アクリル酸カリウムコポリマー、ジオレイン酸ＰＥＧ−１２０メチルグルコース、ラウロアンホジ酢酸二ナトリウム、ココイルサルコシン酸ナトリウム、エチルヘキシルグリセリン、カプリリルグリコール、ソルビン酸カリウムおよび香料とされている。      
【０１７５】
物理的安定性
すべての製剤は３０分間の２２５０ｇでの応力遠心分離試験に合格した。製剤は、３か月間２５℃／６０％  ＲＨおよび３０℃／６５％  ＲＨで保存し、変色または相分離は観察されなかった。一般的に、ＢＰＯに基づくクレンジング剤のｐＨ値は、ＢＰＯ分解および後続の安息香酸生成により経時的に低下する。緩衝システムを利用したが、それらはＢＰＯの安定性、粘度および泡立ちに対して負の効果を有することがあり得る。
【０１７６】
図４では、保存中の２．５％および１０％の製剤のｐＨ値が示されている。３か月後に２５℃／６０％ＲＨで最小のｐＨの変化があった。ｐＨは、２．５％製剤については０．１３単位未満および１０％製剤＃１、＃２および＃４については０．１９単位未満の減少があった。１０％製剤＃３のｐＨは、２か月後に０．３単位減少した。予想通りに、３０℃／６５％ＲＨでのサンプルは、ＢＰＯ分解の割合がより高かったために、若干より大きなｐＨの変化を示した。２．５％製剤は、３か月後に０．２単位未満のｐＨの減少を示した。１０％ＢＰＯの製剤＃１、＃２および＃４は、３か月後に０．２２単位未満のｐＨの減少を示した。１０％製剤＃３番は、２か月後に０．４単位の減少で、最も高いｐＨの変化を示した。この方法では医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨガイドライン）に従った。
【０１７７】
化学的安定性
界面活性剤に基づく洗浄製品中のＢＰＯの化学的安定性は、これらのシステム中でＢＰＯの溶解性が増加するために課題である。二元および溶解性の研究に基づき、さらなる研究のためにソルビトール有りまたは無しでの、Ｓｕｇａｎａｔｅ  １６０  ＮＣおよびＰｌａｎｔａｒｅｎ  ２０００  Ｎ  ＵＰ  の界面活性剤システムを選択した。４つの２．５％ＢＰＯ製剤（製剤＃１〜４）を試験し、予想保存期間は２４か月より長いと予想された。４つの１０％製剤は２５℃／６０％ＲＨで試験し、予想保存期間が８１か月より長いと予想された。３０℃／６５％ＲＨでは、予想保存期間は２７か月より長い。
【０１７８】
図５では、２５℃／６０％ＲＨ条件下での２．５％ＢＰＯ洗浄製剤の安定性データが実証されている。このデータでは、糖に基づく界面活性剤（製剤＃４）での製剤が、糖に基づく界面活性剤を含有していない製剤（製剤＃２２および＃２３）と比較して優れていることが示されている。これらの製剤（＃２２および＃２３および＃４）の予想保存期間は、それぞれ１３か月、１１か月および２７か月である。
【０１７９】
プロピオニバクテリウム・アクネスへのｉｎ−ｖｉｔｒｏ効能
プロピオニバクテリウム・アクネスへの、選択された製剤（表６）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ効能をｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価した。プロピオニバクテリウム・アクネスで汚染されたヒトから提供された皮膚を３分間洗浄製剤で処理し、次いで洗浄を行った。続いて、細菌をこすり落とし、嫌気条件下で３７℃にて３日および５日の間、培地中でインキュベートした。プロピオニバクテリウム・アクネスに対して３日目のデータでは対数減少は５を超え（＞９９．９９９％）、また５日目のデータでは、対数減少は３〜５（９９．９％〜９９．９９９％）として観察された。
【０１８０】
【表８】
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【０１８１】
上の記載は、本開示を、その好ましい実施態様も含めて完全に開示するものである。本明細書に明確に開示された実施態様の修正および改善は、以下の特許請求の範囲内である。さらなる詳細なく、当業者であれば、前述の記載を用いて本開示をその最大限にまで利用することができると考えられている。したがって、本明細書の例は単なる実例となるものとして解釈すべきであり、本開示の範囲をいかなる方法によっても制限すると解釈すべきではない。排他的な財産権または特権が請求されている本開示の実施態様は以下のように定義される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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