(57)【要約】  本発明は、本明細書で記載および定義の一般式（Ｉ）の新規な大環状スルホンジイミン化合物、およびそれの製造方法、障害、特には過剰増殖性障害および／またはウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防のためのそれの使用に関するものである。本発明はさらに、前記一般式（Ｉ）の化合物の製造で有用な中間体化合物に関するものである。    【化１】2018529708.tif 000106
2018529708.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物、または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【化１】
2018529708.tif 000099
［式中、
Ｌは、Ｃ２−Ｃ８−アルキレン基を表し、
当該基は、
（ｉ）ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７から選択される１個の置換基、および／または
（ｉｉ）同一もしくは異なってハロゲンおよびＣ１−Ｃ３−アルキル−から選択される１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の置換基
で置換されていても良く、
ただし、Ｃ２−アルキレン基はヒドロキシ基や−ＮＲ６Ｒ７基で置換されておらず、
または
前記Ｃ２−Ｃ８−アルキレン基の１個の炭素原子が、それが結合している２価の基とともに３員もしくは４員環を形成しており、前記２価の基が−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−から選択され；
Ｘ、Ｙは、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一つがＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一つがＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
前記基は、同一もしくは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ３、Ｒ４     は、互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−またはヘテロアリール−基は、同一もしくは異なってハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−またはヘテロアリール−基は、同一もしくは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成しており；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記基は、同一もしくは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。］
【請求項２】
Ｌが、Ｃ２−Ｃ５−アルキレン基を表し、
前記基が、
（ｉ）ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７から選択される１個の置換基、および／または
（ｉｉ）同一もしくは異なってフッ素原子およびＣ１−Ｃ３−アルキル−基から選択される１個もしくは２個もしくは３個の別の置換基
で置換されていても良く、
ただし、Ｃ２−アルキレン基はヒドロキシ基で置換されておらず、
Ｘ、ＹがＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一つがＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一つがＮを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ３、Ｒ４が、互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノＣ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−およびベンジル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−またはベンジル−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成しており；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−およびベンジル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項３】
Ｌが、Ｃ２−Ｃ５−アルキレン基を表し、
前記基が、
（ｉ）Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−およびヒドロキシメチル−から選択される１個の置換基、および／または
（ｉｉ）同一もしくは異なってＣ１−Ｃ２−アルキル−から選択される１個もしくは２個の別の置換基
で置換されていても良く、
Ｘ、ＹがＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一つがＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一つがＮを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメチル−から選択される基を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−またはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−基が、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−またはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成しており；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−およびフェニル−から選択される基を表し、
前記基が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い、請求項１または２のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項４】
Ｌが、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘ、ＹがＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一つがＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一つがＮを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、水素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子およびメトキシ−基から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子およびフッ素原子から選択される基を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し；
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い、請求項１、２または３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項５】
ＬがＣ３−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘ、ＹがＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一つがＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一つがＮを表し；
Ｒ１がメチル−基を表し；
Ｒ２が水素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ３がフッ素原子を表し；
Ｒ４が水素原子、フッ素原子から選択される基を表し；
Ｒ５が水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基が１個のヒドロキシ基で置換されていても良い、請求項１、２、３または４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項６】
Ｒ２が水素原子またはシアノ基を表す、請求項１から５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項７】
Ｒ３がフッ素原子を表し；
Ｒ４が水素原子を表す、請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項８】
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
Ｘ、ＹがＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一つがＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一つがＮを表し；
Ｒ１がメチル−基を表し；
Ｒ２が水素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ３がフッ素原子を表し；
Ｒ４が水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ５が水素原子、シアノ、メチル−、３−ヒドロキシプロピル−およびシクロプロピル−から選択される基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項９】
−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
−（ｒａｃ）−３−（２−｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝−２−メチル−２λ６−ジアザチア−１，２−ジエン−１−イル）プロパン−１−オール；
−（ｒａｃ）−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（イミノ）メチル−λ６−スルファニリデン］シアナミド；
−（ｒａｃ）−８−［（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホノジイミドイル）メチル］−１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン、および
−１６，２０−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
−１６，２０，２１−トリフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
−１６，２１−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−７−カルボニトリル；
−（ｒａｃ）−９−［（Ｎ−シクロプロピル−Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−１６，２０−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
−（ｒａｃ）−９−［（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホノジイミドイル）メチル］−１６，２０−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
医薬として使用される請求項１から９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
過剰増殖性障害、ウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防に使用される請求項１から９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマまたは卵巣癌の治療および／または予防に使用される請求項１から９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
過剰増殖性障害、ウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防のための医薬製造における請求項１から９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病の治療および／または予防のための医薬製造における請求項１から９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
非小細胞肺癌、ホルモン依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌またはヒト急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための医薬製造における請求項１から９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
少なくとも１以上のさらなる有効成分と組み合わせて請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組み合わせ。
【請求項１７】
過剰増殖性障害、ウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防に使用される請求項１６に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１８】
肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病の治療および／または予防に使用される請求項１６に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１９】
不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
過剰増殖性障害、ウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患の治療および／または予防に使用される請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病の治療および／または予防に使用される請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
下記一般式（９）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは溶媒和物。
【化２】
2018529708.tif 000100
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、一般式（Ｉ）の化合物について請求項１から８のいずれか１項に従って定義の通りである。］
【請求項２３】
下記一般式（２２）の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは溶媒和物。
【化３】
2018529708.tif 000101
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは、一般式（Ｉ）の化合物について請求項１から８のいずれか１項に従って定義の通りである。］
【請求項２４】
式（９）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは請求項１から８のいずれか１項に従って式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）：
【化４】
2018529708.tif 000102
を、ヨードベンゼンジアセテートおよびＮ−クロロコハク酸イミドから選択される薬剤による処理によって酸化し、次に式Ｒ５−ＮＨ２の１級アミン（Ｒ５は本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）から選択されるアミンおよびヘキサメチルジシラザンを加えて、式（１０）の化合物：
【化５】
2018529708.tif 000103
を得て、
得られた化合物を、適切な場合、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸によって、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い式（１０）の化合物の製造方法。
【請求項２５】
式（２２）（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、請求項１から８のいずれか１項に従って式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の化合物：
【化６】
2018529708.tif 000104
を、ヨードベンゼンジアセテートおよびＮ−クロロコハク酸イミドから選択される薬剤による処理によって酸化し、次に式Ｒ５−ＮＨ２の１級アミン（Ｒ５は本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）から選択されるアミンおよびヘキサメチルジシラザンを加えて、式（２３）の化合物：
【化７】
2018529708.tif 000105
を得て、
得られた化合物を、適切な場合、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸によって、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い式（２３）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に記載および定義の一般式（Ｉ）の新規な大環状スルホンジイミン化合物、その製造方法、疾患（特に、過剰増殖性疾患および／またはウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患）の治療および／または予防のためのその使用に関する。本発明は、さらに前記一般式（Ｉ）の化合物の製造において有用な中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）タンパク質のファミリーは、遺伝子転写制御（転写ＣＤＫ）に関与する細胞分裂周期（細胞周期ＣＤＫ）の重要な調節因子である構成員ならびにその他の機能を有する構成員からなる。ＣＤＫは、活性化にはサイクリンの調節サブユニットとの結合を必要する。細胞周期ＣＤＫであるＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、およびＣＤＫ６／サイクリンＤは、その順で活性化されて、細胞を細胞分裂周期に進ませる。その転写ＣＤＫのＣＤＫ９／サイクリンＴおよびＣＤＫ７／サイクリンＨは、カルボキシ末端ドメイン（ＣＴＤ）のリン酸化により、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性化を制御する。正の転写因子ｂ（Ｐ−ＴＥＦｂ）は、ＣＤＫ９のヘテロダイマー、および４つのサイクリンパートナー、サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂからなる。
【０００３】
ＣＤＫ９（ＮＣＢＩ  ＧｅｎＢａｎｋ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ  １０２５）は専ら転写調節に関与するが、ＣＤＫ７もまたＣＤＫ−活性化キナーゼ（ＣＡＫ）として細胞周期の調節に関与する。
【０００４】
ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる遺伝子の転写は、このプロモーター領域にて開始前の複合体アセンブリおよびＣＤＫ７／サイクリンＨによるＣＴＤのＳｅｒ５およびＳｅｒ７のリン酸化により開始される。遺伝子の主要断片に対して、ＲＮＡポリメラーゼＩＩはＤＮＡテンプレートに沿って２０から４０のヌクレオチドを移動した後に、ｍＲＮＡ転写を停止させる。ＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモーター近傍休止には、負の伸長因子が介在し、各種刺激に応答して急速に誘発される遺伝子発現を制御するための主要な制御機序として認識されている（Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ９，  １６９７，  ２０１０）。Ｐ−ＴＥＦｂは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモーター近傍休止の打開およびＣＴＤのＳｅｒ２のリン酸化ならびに負の伸長因子のリン酸化や不活性化による生産的伸長状態（ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ｓｔａｔｅ）への移行に大きく関与する。
【０００５】
ＰＴＥＦｂ自体の活性は、幾つかの機序により制御されている。細胞ＰＴＥＦｂの約半量は、７ＳＫ核内低分子ＲＮＡ（７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ）、Ｌａ関連タンパク質７（ＬＡＲＰ７／ＰＩＰ７Ｓ）およびヘキサメチレンビス−アセトアミド誘発性タンパク質１／２（ＨＥＸＩＭ  １／２，  Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２９，  ５８８，  ２００８）との不活性複合体で存在する。残りのＰＴＥＦｂ半量は、ブロモドメインタンパク質Ｂｒｄ４（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １９，  ５３５，  ２００５）を含有する活性複合体で存在する。Ｂｒｄ４は、遺伝子転写について感作されたクロマチン領域に対するアセチル化ヒストンとの相互作用を通じてＰＴＥＦｂを動員する。それの正および負の調節因子との交互に相互作用することにより、ＰＴＥＦｂは、機能的平衡状態に維持される、７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ複合体に結合したＰＴＥＦｂは、活性ＰＴＥＦｂを細胞転写および細胞増殖の要求に応じて放出できる貯留部の役割を務める（Ｚｈｏｕ  ＆  Ｙｉｋ，  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｖ  ７０，  ６４６，  ２００６）。さらに、ＰＴＥＦｂの活性は、リン酸化／脱リン酸化、ユビキチン化およびアセチル化を含む翻訳後修飾により制御される（Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｌｅ  ９，  １６９７，  ２０１０参照）。
【０００６】
ＰＴＥＦｂヘテロダイマーのＣＤＫ９キナーゼ活性の制御されない活性が、多様なヒトの病的状況、例えば、過剰増殖性疾患（例えば、癌）、ウィルス誘発性感染疾患または心血管疾患と関連している。
【０００７】
癌は、増殖および細胞死（アポトーシス）の不均衡が介在する過剰増殖性障害と見なされる。高レベルの抗アポトーシスＢｃｌ−２−ファミリータンパク質が各種ヒト腫瘍に認められており、腫瘍細胞の長期生存および治療抵抗性の主因となっている。ＰＴＥＦｂキナーゼ活性の阻害は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの転写活性を低下させて、短寿命の抗アポトーシスタンパク質、特にＭｃｌ−１およびＸＩＡＰを減少させて、腫瘍細胞がアポトーシスを受ける能力を再度導入することが示されている。形質転換腫瘍表現型（例えば、Ｍｙｃ、ＮＦ−ｋＢ応答性遺伝子転写物、有糸分裂キナーゼ）関連の多くのその他のタンパク質は、短寿命タンパク質であるか、ＰＴＥＦｂ阻害が介在するＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性低下に感受性である短命の転写産物によってコードされる（Ｗａｎｇ  ＆  Ｆｉｓｃｈｅｒ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，  ３０２，  ２００８で総覧）。
【０００８】
多くのウィルスは、自身のゲノム転写を宿主細胞の転写装置に依存する。ＨＩＶ−１の場合、ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、ウィルス性ＬＴＲ内のプロモーター領域に動員される。そのウィルス転写活性因子（Ｔａｔ）タンパク質は、新生ウィルス転写物に結合し、順次転写伸長を促進するＰＴＥＦｂを動員して、プロモーター近傍のＲＮＡポリメラーゼＩＩの休止を打開する。さらに、Ｔａｔタンパク質は、７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ複合体内のＰＴＥＦｂ阻害タンパク質ＨＥＸＩＭ  １／２の置換により活性ＰＴＥＦｂ画分を増やす。最近のデータから、ＰＴＥＦｂのキナーゼ活性の阻害は、宿主細胞に対して細胞毒性ではないキナーゼ阻害剤濃度でＨＩＶ−１複製を遮断するのに十分であることが明らかになっている（Ｗａｎｇ  ＆  Ｆｉｓｃｈｅｒ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，  ３０２，  ２００８を参照）。同様に、ウィルスタンパク質によるＰＴＥＦｂの動員は、その他のウィルス、例えば、核抗原ＥＢＮＡ２タンパク質がＰＴＥＦｂと相互作用するＢ細胞癌関連エプステタイン・バーウィルス（Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２５，  １７７５，  ２００６）、および転写活性因子ＴａｘがＰＴＥＦｂを動員するヒトＴ−リンパ球向性ウィルス１型（ＨＴＬＶ−１）（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．  ８０，  ４７８１，  ２００６）について報告されている。
【０００９】
心臓肥大、すなわち物理的負荷および圧への心臓の適応応答（血行動態ストレス、例えば、高血圧、心筋梗塞）は、長期間にわたって、心不全および死亡に至る可能性があるものである。心臓肥大は、心筋細胞における高い転写活性およびＲＮＡポリメラーゼＩＩＣＴＤリン酸化に関連していることが明らかになっている。ＰＴＥＦｂは、不活性７ＳＫｓｎＲＮＡ／ＨＥＸＩＭ１／２複合体からの解離により活性化されることが認められている。これらの知見は、心臓肥大を治療するための治療的アプローチとしてのＰＴＥＦｂキナーゼ活性の薬理的阻害を示唆するものである（Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ６，  １８５６，  ２００７を参照）。
【００１０】
要約すると、複数の系統の証拠により、ＰＴＥＦｂヘテロダイマー（＝ＣＤＫ９および４つのサイクリンパートナー、サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂのうちの一つ）のＣＤＫ９キナーゼ活性の選択的阻害が、疾患（例えば、癌、ウィルス疾患、および／または心疾患）の治療のための革新的アプローチを代表するものであるということが示唆される。ＣＤＫ９は、細胞周期ＣＤＫの下位群が細胞増殖の制御において複数の役割を果たす少なくとも１３種類の近い関係にあるキナーゼのファミリーに属する。このため、細胞周期ＣＤＫ類（例えば、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ６／サイクリンＤ）およびＣＤＫ９の同時阻害は、正常な増殖性組織、例えば、腸粘膜、リンパおよび造血臓器、ならびに生殖臓器に影響を与えると予想される。ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤の治療的価値を最大化するには、改善された作用期間および／またはＣＤＫ９に対する高い力価および効力および／または選択性を有する阻害剤分子が必要とされる。
【００１１】
ＣＤＫ阻害剤一般ならびにＣＤＫ９阻害剤が多くの異なる刊行物に記載されている。
【００１２】
ＷＯ２００８１２９７０およびＷＯ２００８１２９７１はいずれも、一般的なＣＤＫ阻害剤として２，４−ジ置換アミノピリミジン類を記載している。これら化合物の一部が、それぞれ選択的ＣＤＫ９阻害剤（ＷＯ２００８１２９７０）として、およびＣＤＫ５阻害剤（ＷＯ２００８１２９７１）として作用し得るとも主張されているが、具体的なＣＤＫ９のＩＣ５０（ＷＯ２００８１２９７０）やＣＤＫ５のＩＣ５０（ＷＯ２００８１２９７１）データは提供されていない。これらの化合物は、ピリミジン核の５位にフッ素原子を含まない。
【００１３】
ＷＯ２００８１２９０８０には、４，６−ジ置換アミノピリミジン類が開示されており、これらの化合物が、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９などの各種タンパク質キナーゼのタンパク質キナーゼ活性に対する阻害効果を示し、ＣＤＫ９阻害（実施例８０）が好ましいことが示されている。
【００１４】
ＷＯ２００５０２６１２９には、４，６−ジ置換アミノピリミジン類が開示されており、これらの化合物が各種タンパク質キナーゼ、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ９のタンパク質キナーゼ活性に対する阻害効果を示すことが示されている。
【００１５】
ＷＯ２００９１１８５６７には、タンパク質キナーゼ阻害剤、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ７およびＣＤＫ９の阻害剤としてのピリミジンおよび［１，３，５］トリアジン誘導体が開示されている。
【００１６】
ＷＯ２０１１１１６９５１には、選択的ＣＤＫ９阻害剤としての置換されたトリアジン誘導体が開示されている。
【００１７】
ＷＯ２０１２１１７０４８には、選択的ＣＤＫ９阻害剤としてのジ置換トリアジン誘導体が開示されている。
【００１８】
ＷＯ２０１２１１７０５９には、選択的ＣＤＫ９阻害剤としてのジ置換ピリジン誘導体が開示されている。
【００１９】
ＷＯ２０１２１４３３９９には、選択的ＣＤＫ９阻害剤としての置換された４−アリール−Ｎ−フェニル−１，３，５−トリアジン−２−アミン類が開示されている。
【００２０】
ＵＳ２００４１１６３８８Ａ１、ＵＳ７０７４７８９Ｂ２およびＷＯ２００１０２５２２０Ａ１に相当するＥＰ１２１８３６０Ｂ１は、キナーゼ阻害剤としてトリアジン誘導体を記載しているが、強力または選択的なＣＤＫ９阻害剤を開示していない。
【００２１】
ＷＯ２００８０７９９３３には、アミノピリジンおよびアミノピリミジン誘導体、およびＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８またはＣＤＫ９阻害剤としてのそれらの使用が開示されている。
【００２２】
ＷＯ２０１１０１２６６１には、ＣＤＫ阻害剤として有用なアミノピリジン誘導体が記載されている。
【００２３】
ＷＯ２０１１０２６９１７には、ＣＤＫ９の阻害剤としての置換された４−フェニルピリジン−２−アミン類から誘導されるカルボキサミド類が開示されている。
【００２４】
ＷＯ２０１２０６６０６５には、ＣＤＫ９の阻害剤としてのフェニル−ヘテロアリールアミン類が開示されている。他のＣＤＫアイソフォームと比較したＣＤＫ９に対する選択性が好ましいが、ＣＤＫ阻害データの開示はＣＤＫ９に限定されている。ピリミジン核のＣ４位に結合した二環式環系は開示されていない。ピリミジン核のＣ４に結合した基内には、アルコキシフェニル類が包含されると見なすことができるが、メタ位における置換されたスルホニル−メチレン基を特徴とし、ピリミジン環のＣ５に結合したフッ素原子およびピリミジンのＣ２のアニリンを特徴とする具体的な置換パターンについての示唆は全くない。実施例中で示された化合物は代表的には、Ｒ１としての置換されたシクロアルキル基を特徴とするが、フェニルは全くない。
【００２５】
ＷＯ２０１２０６６０７０には、ＣＤＫ９の阻害剤としての３−（アミノアリール）−ピリジン化合物が開示されている。ビアリール核は必ず、２個のヘテロ芳香環からなる。
【００２６】
ＷＯ２０１２１０１０６２には、ＣＤＫ９の阻害剤としての２−アミノピリジン核を特徴とする置換されたビヘテロアリール化合物が開示されている。そのビアリール核は必ず、２個のヘテロ芳香環からなる。
【００２７】
ＷＯ２０１２１０１０６３には、ＣＤＫ９の阻害剤としての置換された４−（ヘテロアリール）−ピリジン−２−アミン類から誘導されるカルボキサミド類が開示されている。
【００２８】
ＷＯ２０１２１０１０６４には、ＣＤＫ９の阻害剤としてのＮ−アシルピリミジンビアリール化合物が開示されている。
【００２９】
ＷＯ２０１２１０１０６５には、ＣＤＫ９の阻害剤としてのピリミジンビアリール化合物が開示されている。そのビアリール核は必ず、２個のヘテロ芳香環からなる。
【００３０】
ＷＯ２０１２１０１０６６には、ＣＤＫ９の阻害剤としてのピリミジンビアリール化合物が開示されている。ヘテロ芳香族核に結合したアミノ基の置換Ｒ１は、非芳香族基に限られているが、置換されたフェニルは網羅していない。さらに、そのビアリール核は必ず、２個のヘテロ芳香環からなる。
【００３１】
ＷＯ２０１１０７７１７１には、ＣＤＫ９の阻害剤としての４，６−ジ置換アミノピリミジン誘導体が開示されている。
【００３２】
ＷＯ２０１４０３１９３７には、ＣＤＫ９の阻害剤としての４，６−ジ置換アミノピリミジン誘導体が開示されている。
【００３３】
ＷＯ２０１３０３７８９６には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのジ置換５−フルオロピリミジン類が開示されている。
【００３４】
ＷＯ２０１３０３７８９４には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホキシイミン基を含むジ置換５−フルオロピリミジン誘導体が開示されている。
【００３５】
Ｗａｎｇら（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７，  １１１１−１１２１，  ２０１０）には、動物モデルでの抗癌活性を示す２−アニリノ−４−（チアゾール−５−イル）ピリミジン系転写ＣＤＫ阻害剤が記載されている。
【００３６】
ＷＯ２０１４０６０３７６には、ＣＤＫ９の選択的阻害罪としてのスルホン基を含む置換された４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン誘導体が開示されている。
【００３７】
ＷＯ２０１４０６０３７５には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホン基を含む置換された５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体が開示されている。
【００３８】
ＷＯ２０１４０６０４９３には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホン基を含む置換されたＮ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体が開示されている。
【００３９】
ＷＯ２０１４０７６０２８には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホキシイミン基を含む置換された４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン誘導体が開示されている。
【００４０】
ＷＯ２０１４０７６０９１には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホキシイミン基を含む置換された５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体が開示されている。
【００４１】
ＷＯ２０１４０７６１１１には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホキシイミン基を含む置換されたＮ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体が開示されている。
【００４２】
ＷＯ２０１５００１０２１には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホキシイミン基を含む５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体が開示されている。
【００４３】
ＷＯ２０１５１３６０２８には、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのスルホン基を含む５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体が開示されている。
【００４４】
ＷＯ２００４００９５６２には、置換されたトリアジンキナーゼ阻害剤が開示されている。選択された化合物については、ＣＤＫ１およびＣＤＫ４試験データは提供されているが、ＣＤＫ９データは提供されていない。
【００４５】
ＷＯ２００４０７２０６３には、ＥＲＫ２、ＧＳＫ３、ＰＫＡもしくはＣＤＫ２などのタンパク質キナーゼの阻害剤としてのヘテロアリール（ピリミジン、トリアジン）置換されたピロールが記載されている。
【００４６】
ＷＯ２０１０００９１５５には、ヒストンデアセチラーゼおよび／またはサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤としてのトリアジンおよびピリミジン誘導体が開示されている。選択された化合物について、ＣＤＫ２試験データが記載されている。
【００４７】
ＷＯ２００３０３７３４６（ＵＳ７６１８９６８Ｂ２、ＵＳ７２９１６１６Ｂ２、ＵＳ２００８０６４７００Ａ１、ＵＳ２００３１５３５７０Ａ１に相当）は、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼβ（ＬＰＡＡＴ−β）活性および／または腫瘍細胞などの細胞の増殖を阻害することを含む、アリールトリアジン類およびその使用に関する。
【００４８】
ＷＯ２００５０３７８００には、ピリミジン環に直接結合した芳香環を持たず、アニリン基に直接結合したスルホキシイミン基を有するＶＥＧＦＲおよびＣＤＫキナーゼ、特にＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１およびＣＤＫ２の阻害剤としてのスルホキシイミン置換されたアニリノ−ピリミジン類が開示されている。ＣＤＫ９データは全く開示されていない。
【００４９】
ＷＯ２００８０２５５５６には、キナーゼ阻害剤として有用なピリミジン核を有するカルバモイルスルホキシイミドが記載されている。ＣＤＫ９データは全く提供されていない。フルオロピリミジン核を有する分子は全く例示されていない。
【００５０】
ＷＯ２００２０６６４８１には、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としてピリミジン誘導体が記載されている。ＣＤＫ９には言及されておらず、ＣＤＫ９データは全く提供されていない。
【００５１】
ＷＯ２００８１０９９４３は、キナーゼ阻害剤として、特にＪＡＫ２キナーゼ阻害剤としてのフェニルアミノピリ（ミ）ジン化合物およびその使用に関するものである。具体例は主として、ピリミジン核を有する化合物に集中している。
【００５２】
ＷＯ２００９０３２８６１には、ＪＮＫキナーゼ阻害剤としての置換されたピリミジニルアミンが記載されている。具体例は主として、ピリミジン核を有する化合物に集中している。
【００５３】
ＷＯ２０１１０４６９７０は、ＴＢＫ１および／またはＩＫＫイプシロンの阻害剤としてのアミノ−ピリミジン化合物に関する。具体例は主として、ピリミジン核を有する化合物に集中している。
【００５４】
ＷＯ２０１２１４２３２９は、ＴＢＫ１および／またはＩＫＫεの阻害剤としてのアミノ−ピリミジン化合物に関するものである。
【００５５】
ＷＯ２０１２１３９４９９には、各種タンパク質キナーゼの阻害剤としての尿素置換されたアニリノ−ピリミジン類が開示されている。
【００５６】
ＷＯ２０１４１０６７６２には、ポロ様キナーゼ−１の阻害剤としての４−ピリミジニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド誘導体が開示されている。
【００５７】
大環状化合物が、特にサイクリン依存性キナーゼなどの各種タンパク質キナーゼの治療上有用な物質として報告されている。しかしながら、下記に列記の文書は、ＣＤＫ９の阻害剤として具体的な化合物を開示しているわけではない。
【００５８】
ＷＯ２００７１４７５７４には、特に異常調節血管成長を伴う疾患の治療のための、ＣＤＫ２およびオーロラキナーゼＣに対して選択性を示すＴｉｅ２の阻害剤としてのスルホンアミド−大環状化合物が開示されている。
【００５９】
ＷＯ２００７１４７５７５には、特に異常調節血管成長を伴う疾患の治療のための、ＣＤＫ２およびＰｌｋ１に対する選択性を示すＴｉｅ２およびＫＤＲの阻害剤としてのさらなるスルホンアミド−大環状化合物が開示されている。
【００６０】
ＷＯ２００６０６６９５７／ＥＰ１６７４４７０には、特に異常調節血管成長を伴う疾患の治療のための、低い細胞傷害性を示すＴｉｅ２の阻害剤としてのさらなるスルホンアミド−大環状化合物が開示されている。
【００６１】
ＷＯ２００６０６６９５６／ＥＰ１６７４４６９には、特に異常調節血管成長を伴う疾患の治療のための、低い細胞傷害性を示すＴｉｅ２の阻害剤としてのさらなるスルホンアミド−大環状化合物が開示されている。
【００６２】
ＷＯ２００４０２６８８１／ＤＥ１０２３９０４２には、特に癌の治療のための、サイクリン依存性キナーゼ、特にはＣＤＫ１およびＣＤＫ２、ならびにＶＥＧＦ−Ｒの阻害剤としての大環状ピリミジン誘導体が開示されている。本発明の化合物は、大環状環系内の必須の二芳香族部分を特徴とするという点でＷＯ２００４０２６８８１に開示されているものと異なる。さらに、ＷＯ２００４０２６８８１で開示の実施例化合物の中で、スルホンジイミン基を特徴するものは全くない。
【００６３】
ＷＯ２００７０７９９８２／ＥＰ１８０３７２３には、特に癌の治療のための、複数のタンパク質キナーゼ、例えばオーロラキナーゼＡおよびＣ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２およびｃ−Ｋｉｔの阻害剤としての大環状ベンゼナシクロノナファンが開示されている。本発明の化合物は、大環状環系内の必須の二芳香族部分を特徴とするという点でＷＯ２００７０７９９８２に開示されているものと異なる。さらに、本発明の化合物は、スルホンジイミン基を特徴としない。
【００６４】
ＷＯ２００６１０６８９５／ＥＰ１７１０２４６には、特に異常調節血管成長を伴う疾患の治療のための、低細胞傷害性を示すＴｉｅ２の阻害剤としてのスルホキシイミン−大環状化合物が開示されている。
【００６５】
ＷＯ２０１２００９３０９には、β−アミロイド産生低下のための、ベンゼン環およびピリジン環に縮合した大環状化合物が開示されている。
【００６６】
ＷＯ２００９１３２２０２には、ＪＡＫ１、２および３、ＴＹＫ２およびＡＬＫの阻害剤としての大環状化合物、ならびに炎症疾患および自己免疫疾患ならびに癌などのＪＡＫ／ＡＬＫ関連疾患の治療におけるそれらの使用が開示されている。
【００６７】
ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２００７，  ２（１），  ６３−７７には、強力な抗増殖活性を有する複数標的ＣＤＫおよびＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤としての大環状アミノピリミジン類が記載されている。本発明の化合物は、大環状環系内の必須の二芳香族部分を特徴とするという点で前記雑誌刊行物に開示されているものと異なる。さらに、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２００７，  ２（１），  ６３−７７で開示の化合物の中で、スルホンジイミン基を特徴するものは全くない。
【００６８】
スルホンジイミンは、１９６４年にＣｏｌｉａｎｏおよびＢｒａｕｄｅ（Ｊ．  Ａ．  Ｃｏｇｌｉａｎｏ，  Ｇ．  Ｌ．  Ｂｒａｕｄｅ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９６４，  ２９，  １３９７）によって最初に報告された高原子価硫黄化合物であり、発見以来、それらは科学界でほとんど関心を払われてこなかった（Ｍ．  Ｃａｎｄｙ，  Ｒ．  Ａ．  Ｂｏｈｍａｎｎ，  Ｃ．  Ｂｏｌｍ，  Ａｄｖ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃａｔａｌ．  ２０１２，  ３５４，  ２９２８）。従って、医化学アプローチでのスルホンジイミン基の使用に関しての例はごく少数である（例えばａ）ＤＥ２５２０２３０，  Ｌｕｄｗｉｇ  Ｈｅｕｍａｎｎ  ＆  Ｃｏ．  ＧＭＢＨ；ｂ）Ｗ．  Ｌ．  Ｍｏｃｋ，  Ｊ．−Ｔ．  Ｔｓａｙ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９８９，  １１１，  ４４６７参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００６９】
【特許文献１】ＷＯ２００８１２９７０
【特許文献２】ＷＯ２００８１２９７１
【特許文献３】ＷＯ２００８１２９０８０
【特許文献４】ＷＯ２００５０２６１２９
【特許文献５】ＷＯ２００９１１８５６７
【特許文献６】ＷＯ２０１１１１６９５１
【特許文献７】ＷＯ２０１２１１７０４８
【特許文献８】ＷＯ２０１２１１７０５９
【特許文献９】ＷＯ２０１２１４３３９９
【特許文献１０】ＵＳ２００４１１６３８８Ａ１
【特許文献１１】ＵＳ７０７４７８９Ｂ２
【特許文献１２】ＷＯ２００１０２５２２０Ａ１
【特許文献１３】ＥＰ１２１８３６０Ｂ１
【特許文献１４】ＷＯ２００８０７９９３３
【特許文献１５】ＷＯ２０１１０１２６６１
【特許文献１６】ＷＯ２０１１０２６９１７
【特許文献１７】ＷＯ２０１２０６６０６５
【特許文献１８】ＷＯ２０１２０６６０７０
【特許文献１９】ＷＯ２０１２１０１０６２
【特許文献２０】ＷＯ２０１２１０１０６３
【特許文献２１】ＷＯ２０１２１０１０６４
【特許文献２２】ＷＯ２０１２１０１０６５
【特許文献２３】ＷＯ２０１２１０１０６６
【特許文献２４】ＷＯ２０１１０７７１７１
【特許文献２５】ＷＯ２０１４０３１９３７
【特許文献２６】ＷＯ２０１３０３７８９６
【特許文献２７】ＷＯ２０１３０３７８９４
【特許文献２８】ＷＯ２０１４０６０３７６
【特許文献２９】ＷＯ２０１４０６０３７５
【特許文献３０】ＷＯ２０１４０６０４９３
【特許文献３１】ＷＯ２０１４０７６０２８
【特許文献３２】ＷＯ２０１４０７６０９１
【特許文献３３】ＷＯ２０１４０７６１１１
【特許文献３４】ＷＯ２０１５００１０２１
【特許文献３５】ＷＯ２０１５１３６０２８
【特許文献３６】ＷＯ２００４００９５６２
【特許文献３７】ＷＯ２００４０７２０６３
【特許文献３８】ＷＯ２０１０００９１５５
【特許文献３９】ＷＯ２００３０３７３４６
【特許文献４０】ＵＳ７６１８９６８Ｂ２
【特許文献４１】ＵＳ７２９１６１６Ｂ２
【特許文献４２】ＵＳ２００８０６４７００Ａ１
【特許文献４３】ＵＳ２００３１５３５７０Ａ１
【特許文献４４】ＷＯ２００５０３７８００
【特許文献４５】ＷＯ２００８０２５５５６
【特許文献４６】ＷＯ２００２０６６４８１
【特許文献４７】ＷＯ２００８１０９９４３
【特許文献４８】ＷＯ２００９０３２８６１
【特許文献４９】ＷＯ２０１１０４６９７０
【特許文献５０】ＷＯ２０１２１４２３２９
【特許文献５１】ＷＯ２０１２１３９４９９
【特許文献５２】ＷＯ２０１４１０６７６２
【特許文献５３】ＷＯ２００７１４７５７４
【特許文献５４】ＷＯ２００７１４７５７５
【特許文献５５】ＷＯ２００６０６６９５７
【特許文献５６】ＥＰ１６７４４７０
【特許文献５７】ＷＯ２００６０６６９５６
【特許文献５８】ＥＰ１６７４４６９
【特許文献５９】ＷＯ２００４０２６８８１
【特許文献６０】ＤＥ１０２３９０４２
【特許文献６１】ＷＯ２００７０７９９８２
【特許文献６２】ＥＰ１８０３７２３
【特許文献６３】ＷＯ２００６１０６８９５
【特許文献６４】ＥＰ１７１０２４６
【特許文献６５】ＷＯ２０１２００９３０９
【特許文献６６】ＷＯ２００９１３２２０２
【特許文献６７】ＤＥ２５２０２３０
【非特許文献】
【００７０】
【非特許文献１】Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ９，  １６９７，  ２０１０
【非特許文献２】Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２９，  ５８８，  ２００８
【非特許文献３】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １９，  ５３５，  ２００５
【非特許文献４】Ｚｈｏｕ  ＆  Ｙｉｋ，  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｖ  ７０，  ６４６，  ２００６
【非特許文献５】Ｗａｎｇ  ＆  Ｆｉｓｃｈｅｒ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，  ３０２，  ２００８
【非特許文献６】Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２５，  １７７５，  ２００６
【非特許文献７】Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．  ８０，  ４７８１，  ２００６
【非特許文献８】Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ６，  １８５６，  ２００７
【非特許文献９】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７，  １１１１−１１２１，  ２０１０
【非特許文献１０】ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２００７，  ２（１），  ６３−７７
【非特許文献１１】Ｊ．  Ａ．  Ｃｏｇｌｉａｎｏ，  Ｇ．  Ｌ．  Ｂｒａｕｄｅ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９６４，  ２９，  １３９７
【非特許文献１２】Ｍ．  Ｃａｎｄｙ，  Ｒ．  Ａ．  Ｂｏｈｍａｎｎ，  Ｃ．  Ｂｏｌｍ，  Ａｄｖ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃａｔａｌ．  ２０１２，  ３５４，  ２９２８
【非特許文献１３】Ｗ．  Ｌ．  Ｍｏｃｋ，  Ｊ．−Ｔ．  Ｔｓａｙ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９８９，  １１１，  ４４６７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００７１】
各種ＣＤＫ阻害剤が知られているという事実にも拘わらず、先行技術から公知の化合物を越える例えば、
・例えば用量低減を可能とする、改善された活性および／または効力、
・改善された副作用プロファイル、例えば、より少ない望ましくない副作用がより少ないこと、副作用の強さがより低いこと、または（細胞）毒性の低下、
・例えば改善された薬物動態および／または改善された標的滞留時間による改善された作用期間
のような１以上の利点を提供する、疾患、例えば過剰増殖性疾患、ウィルス疾患および／または心疾患の治療に使用される選択的ＣＤＫ９阻害剤、特別には高ＡＴＰ濃度で選択的であるＣＤＫ９阻害剤が現在も必要とされている。
【００７２】
本発明の特定の目的は、先行技術から公知の化合物と比較して、ＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３などの腫瘍細胞系での改善された抗増殖活性を示す選択的ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することにある。
【００７３】
本発明の別の目的は、先行技術から公知の化合物と比較して、高いＣＤＫ９活性（ＣＤＫ９／サイクリンＴ１についてのＩＣ５０値が相対的に低いことで示される）阻害能力を示す選択的ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することにある。
【００７４】
本発明の別の特定の目的は、先行技術から公知の化合物と比較して、高ＡＰＴ濃度で高いＣＤＫ９活性阻害能力を示す選択的ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することにある。
【００７５】
本発明の別の特定の目的は、先行技術から公知の化合物と比較して標的滞留時間延長を示す選択的ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することにある。
【００７６】
本発明の別の特定の目的は、例えば改善された薬物動態および／または改善された標的滞留時間によって、改善された作用期間を示す選択的ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することにある。
【００７７】
さらに、本発明の一つの目的は、先行技術から公知の化合物と比較して、腫瘍細胞系、例えばＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３で改善された抗増殖活性を示す、および／または高いＣＤＫ９活性阻害能力（ＣＤＫ９／サイクリンＴ１について相対的に低いＩＣ５０値によって示される）、特には高ＡＰＴ濃度で高いＣＤＫ９活性阻害能力を示す、および／または先行技術から公知の化合物と比較して標的滞留時間延長を示す選択的ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することにある。
【００７８】
本発明によるＣＤＫ９キナーゼ阻害剤は、特には高ＡＰＴ濃度でＣＤＫ２／サイクリンＥと比較してＣＤＫ９／サイクリンＴ１に対して同時に選択性を有するものである。
【００７９】
本発明による選択的ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤は、許容されるＣａＣｏ−２透過性および／または許容されるＣａＣｏ−２流出比を有し、および／または許容される水溶解度を示すものである。
【課題を解決するための手段】
【００８０】
本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物、またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【化１】
2018529708.tif 000003
【００８１】
式中、
Ｌは、Ｃ２−Ｃ８−アルキレン基を表し、
当該基は、
（ｉ）ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７から選択される１個の置換基、および／または
（ｉｉ）同一もしくは異なってハロゲンおよびＣ１−Ｃ３−アルキル−から選択される１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の置換基
で置換されていても良く、
ただし、Ｃ２−アルキレン基はヒドロキシ基や−ＮＲ６Ｒ７基で置換されておらず、
または
前記Ｃ２−Ｃ８−アルキレン基の１個の炭素原子が、それが結合している２価の基とともに３員もしくは４員環を形成しており、前記２価の基が−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−から選択され；
Ｘ、Ｙは、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一つがＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一つがＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
前記基は、同一もしくは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ３、Ｒ４     は、互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−またはヘテロアリール−基は、同一もしくは異なってハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−またはヘテロアリール−基は、同一もしくは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成しており；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記基は、同一もしくは異なってハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物およびそれの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、ならびに一般式（Ｉ）によって包含される下記で記載の式の化合物およびそれの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩、ならびに式（Ｉ）によって包含され、例示的実施形態として下記で言及される化合物およびそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、ここで、式（Ｉ）によって包含され、下記で言及される化合物は、まだ塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物ではない。
【００８３】
本発明による化合物は、それらの構造によっては、立体異性体型（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在する。従って本発明は、エナンチマーまたはジアステレオマーおよびそれの個々の混合物に関するものである。立体異性体的に純粋な構成成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー混合物から、公知の方法で単離できる。
【００８４】
本発明の化合物が互変異体形態であることができる場合、本発明は、全ての互変異体形態を包含する。
【００８５】
さらに、本発明の化合物は、遊離形態、例えば、遊離の塩基または遊離の酸として、または両性イオンとして存在できるか、または塩の形態で存在できる。当該塩は、あらゆる塩、無機もしくは有機酸付加塩、特には薬学で通常使用される生理的に許容される有機もしくは無機付加塩であることができる。
【００８６】
本発明に関して好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容される塩である。しかしながら、自体は医薬用途に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用可能な塩も含まれる。
【００８７】
「生理的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機もしくは有機酸付加塩を指し、例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．  ″Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ，″  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９を参照する。
【００８８】
本発明による化合物の生理的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸との酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸の塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、樟脳酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプルピオン酸、ピバリン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、２−ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸もしくはチオシアン酸との塩を包含する。
【００８９】
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１から１６個の炭素原子を有する有機アミン、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、１，６−ヘキサジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノプロパンジオール、Ｓｏｖａｋ塩基および１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールから誘導されるアンモニウム塩も含まれる。さらに、本発明による化合物は、例えば、塩基性窒素含有基の、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級ハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルもしくはステアリルなどの長鎖ハライド、臭化ベンジルおよびフェネチルなどのハロゲン化アラルキルなどの作用剤による四級化によって得ることができる四級アンモニウムインとの塩を形成することができる。好適な四級アンモニウムイオンの例には、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムまたはＮ−ベンジル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルアンモニウムがある。
【００９０】
本発明は、単独の塩として、または任意の比率の前記塩の混合物として、本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【００９１】
溶媒和物とは、固体または液体状態での配位による溶媒分子との錯体を形成している本発明による化合物の形態について本発明に関して使用される用語である。水和物とは、配位が水で起こる溶媒和物の特別な形態である。水和物が、本発明の範囲内での溶媒和物として好ましい。
【００９２】
本発明は、全ての好適な本発明の化合物の同位体型を含む。本発明の化合物の同位体型は、少なくとも１個の原子が、同一の原子番号を有するが天然で通常または支配的に認められる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換わっている化合物と定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどがある。本発明の化合物のある種の同位体型、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの１以上の放射活性同位体が組み込まれたものは、医薬および／または基質の組織分布試験に有用である。トリチウム化した同位体および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体が、製造および検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素などの同位体による置換によって、より大きな代謝安定性によって得られる一定の治療上の利点、例えばイン・ビボ半減期の延長または必要な用量の低減を得ることができることから、一部環境においては好ましいものであり得る。本発明の化合物の同位体型は、当業者に公知の従来の手順、例えば、例示の方法、または好適な試薬の適切な同位体型を用いる以下に記載の実施例に記載の製造によって製造することができる。
【００９３】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、自体は生理的に活性であっても不活性であっても良いが、体内での滞留時間中に（例えば、代謝または加水分解により）、本発明の化合物に変換される化合物を包含するものである。
【００９４】
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型、または単一の多形体として、もしくはいずれかの比率での複数多形体の混合物としての多形体を含むものである。
【００９５】
従って本発明は、単一の塩、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）もしくはジアステレオマー型としての、またはいずれかの比率での複数の塩、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）もしくはジアステレオマー型の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）およびジアステレオマー型を含むものである。
【００９６】
本発明に関して、置換基は、別段の記載がない限り、以下の意味を有する。
【００９７】
「ハロゲン」、「ハロゲン原子」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特に臭素、塩素またはフッ素、好ましくは塩素またはフッ素、より好ましくはフッ素を表す。
【００９８】
「アルキル−」という用語は、具体的に示された炭素原子数、例えばＣ１−Ｃ１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル基、例えば、メチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イソプロピル−、ｎ−ブチル−、イソブチル−、ｓｅｃ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ペンチル−、イソペンチル−、ヘキシル−、ヘプチル−、オクチル−、ノニル−、デシル−、２−メチルブチル−、１−メチルブチル−、１−エチルプロピル−、１，２−ジメチルプロピル−、ｎｅｏ−ペンチル−、１，１−ジメチルプロピル−、４−メチルペンチル−、３−メチルペンチル−、２−メチルペンチル−、１−メチルペンチル−、２−エチルブチル−、１−エチルブチル−、３，３−ジメチルブチル−、２，２−ジメチルブチル−、１，１−ジメチルブチル−、２，３−ジメチルブチル−、１，３−ジメチルブチル−、または１，２−ジメチルブチル−を表す。炭素原子の数が具体的に示されていない場合には、「アルキル−」という用語は、基本的に１から９、特に１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル基を表す。特に、当該アルキル基は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ６−アルキル−」）を有し、例えば、メチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イソプロピル−、ｎ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ペンチル−、イソペンチル−、ヘキシル−、２−メチルブチル−、１−メチルブチル−、１−エチルプロピル−、１，２−ジメチルプロピル−、ｎｅｏ−ペンチル−、１，１−ジメチルプロピル−、４−メチルペンチル−、３−メチルペンチル−、２−メチルペンチル−、１−メチルペンチル−、２−エチルブチル−、１−エチルブチル−、３，３−ジメチルブチル−、２，２−ジメチルブチル−、１，１−ジメチルブチル−、２，３−ジメチルブチル−、１，３−ジメチルブチル−、または１，２−ジメチルブチル−である。好ましくは、アルキル基は、１、２または３個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」）を有し、メチル−、エチル−、ｎ−プロピル−またはイソプロピル−である。
【００９９】
「Ｃ２−Ｃ８−アルキレン」という用語は、好ましくは２から６個、特には「Ｃ２−Ｃ５−アルキレン」でのように２、３、４もしくは５個の炭素原子、より詳細には「Ｃ２−Ｃ４−アルキレン」でのように２、３もしくは４個の炭素原子を有する直鎖、２価および飽和の炭化水素基を意味するものと理解すべきであり、例えばエチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、またはｎ−ヘキシレン、好ましくはｎ−プロピレンまたはｎ−ブチレンである。
【０１００】
「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−」という用語は、好ましくは１個の二重結合を含有し、かつ２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである（「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−」）。特には、前記アルケニル基はＣ２−Ｃ３−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−またはＣ３−Ｃ４−アルケニル−基である。前記アルケニル−基は、例えば、ビニル−、アリル−、（Ｅ）−２−メチルビニル−、（Ｚ）−２−メチルビニル−またはイソプロペニル−基である。
【０１０１】
「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−」という用語は、好ましくは、１個の三重結合を含有し、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐の１価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特には、前記アルキニル−基はＣ２−Ｃ３−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル−またはＣ３−Ｃ４−アルキニル−基である。前記Ｃ２−Ｃ３−アルキニル−基は、例えば、エチニル−、プロパ−１−インイル−またはプロパ−２−インイル−基である。
【０１０２】
「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−」という用語は、好ましくは３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を含有する飽和もしくは部分不飽和の１価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−またはシクロヘプチル−基である。当該シクロアルキル環は非芳香族であるが、１以上の二重結合を含んでいても良く、例えば、シクロアルケニル−、例えば、シクロプロペニル−、シクロブテニル−、シクロペンテニル−、シクロヘキセニル−またはシクロヘプテニル−基であり、ここで当該環と分子の残りの部分との間の結合は、当該環のいずれの炭素原子に対してであっても良く、それは飽和であっても不飽和であっても良い。特に、当該シクロアルキル−基は、Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキル−、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル−またはシクロヘキシル−基である。
【０１０３】
「Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−」という用語は、好ましくは３、４もしくは５個の炭素原子を含有する飽和の１価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。特に、前記Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−基は、シクロプロピル−、シクロブチル−またはシクロペンチル−基などの単環式炭化水素環である。好ましくは、前記「Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−」基はシクロプロピル−基である。
【０１０４】
「Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−」という用語は、好ましくは３もしくは４個の炭素原子を含有する飽和の１価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。特に、前記Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−基は、シクロプロピル−またはシクロブチル−基などの単環式炭化水素環である。
【０１０５】
「複素環−」という用語は、飽和または部分不飽和の１価単環式もしくは二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり、これは３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を含有し、さらに酸素、硫黄、窒素から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を含有する。特に、「複素環−」という用語は、「４から１０員の複素環」を意味するものと理解されるべきである。
【０１０６】
「４から１０員の複素環」という用語は、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を含有し、かつさらに酸素、硫黄、窒素から選択される１、２または３のヘテロ原子含有基を含有する飽和もしくは部分不飽和の１価単環式もしくは二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。
【０１０７】
Ｃ３−Ｃ９−複素環−は、環原子として少なくとも３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子、さらに少なくとも１個のヘテロ原子を含む複素環−を意味するものと理解されるべきである。従って、１個のヘテロ原子の場合、その環は４から１０員であり、２個のヘテロ原子の場合、その環は５から１１員であり、３個のヘテロ原子の場合、その環は６から１２員である。
【０１０８】
当該複素環は、例えば、単環式複素環、例えば、オキセタニル−、アゼチジニル−、テトラヒドロフラニル−、ピロリジニル−、１，３−ジオキソラニル−、イミダゾリジニル−、ピラゾリジニル−、オキサゾリジニル−、イソキサゾリジニル−、１，４−ジオキサニル−、ピロリニル−、テトラヒドロピラニル−、ピペリジニル−、モルホリニル−、１，３−ジチアニル−、チオモルホリニル−、ピペラジニル−、またはキニクリジニル−基である。適宜に、当該複素環は、１以上の二重結合を含むことができ、例えば４Ｈ−ピラニル−、２Ｈ−ピラニル−、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル−、１，３−ジオキソリル−、４Ｈ−１，３，４−チアジアジニル−、２，５−ジヒドロフラニル−、２，３−ジヒドロフラニル−、２，５−ジヒドロチエニル−、２，３−ジヒドロチエニル−、４，５−ジヒドロオキサゾリル−、４，５−ジヒドロイソキサゾリル−もしくは４Ｈ−１，４−チアジニル−基であるか、それはベンゾ縮合されていても良い。
【０１０９】
特に、Ｃ３−Ｃ７−複素環−は、環原子として少なくとも３、４、５、６もしくは７個の炭素原子、さらに少なくとも１個のヘテロ原子を含む複素環−を意味するものと理解されるべきである。従って、１個のヘテロ原子の場合、その環は４から８員であり、２個のヘテロ原子の場合、その環は５から９員であり、３個のヘテロ原子の場合、その環は６から１０員である。
【０１１０】
特に、Ｃ３−Ｃ６−複素環−は、環原子として少なくとも３、４、５もしくは６個の炭素原子、さらに少なくとも１個のヘテロ原子を含む複素環−を意味するものと理解されるべきである。従って、１個のヘテロ原子の場合、その環は４から７員であり、２個のヘテロ原子の場合、その環は５から８員であり、３個のヘテロ原子の場合、その環は６から９員である。
【０１１１】
特に、「複素環−」という用語は、３、４もしくは５個の炭素原子および１、２もしくは３個の上記ヘテロ原子含有基（「４から８員複素環」）を含有する複素環であると理解されるべきであり、詳細には当該環は、４個もしくは５個の炭素原子および１、２もしくは３個の上記ヘテロ原子含有基（「５から８員複素環」）を含有でき、詳細には当該複素環は、「６員複素環」は、４個の炭素原子および２個の上記ヘテロ原子含有基、または５個の炭素原子および１個の上記ヘテロ原子含有基、好ましくは４個の炭素原子および２個の上記ヘテロ原子含有基を含有するものと理解されるべきである。
【０１１２】
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−」という用語は、好ましくは式−Ｏ−アルキル−（「アルキル−」という用語は、上記で定義の通りである。）の直鎖または分枝の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基、またはそれらの異性体である。特に、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−」基は、「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−」、「Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−」、メトキシ、エトキシもしくはプロポキシ基、好ましくはメトキシ、エトキシまたはプロポキシ基である。さらに好ましいものは、「Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−」基であり、特にはメトキシもしくはエトキシ基である。
【０１１３】
「Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−」という用語は、好ましくは、１以上の水素原子が同一にまたは異なって１以上のフッ素原子によって置き換わっている上記で定義の直鎖もしくは分枝の飽和一価Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。当該Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ基は、例えば、１，１−ジフルオロメトキシ−、１，１，１−トリフルオロメトキシ−、２−フルオロエトキシ−、３−フルオロプロポキシ−、２，２，２−トリフルオロエトキシ−、３，３，３−トリフルオロプロポキシ基であり、特に「Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−」基である。
【０１１４】
「アルキルアミノ−」という用語は、好ましくは、上記で定義の直鎖もしくは分枝アルキル−基を有するアルキルアミノ基を意味するものと理解されるべきである。（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノ−は例えば、１、２または３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を意味し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ−は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を意味する。「アルキルアミノ−」という用語は、例えば、メチルアミノ−、エチルアミノ−、ｎ−プロピルアミノ−、イソプロピルアミノ−、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−、ｎ−ペンチルアミノ−またはｎ−ヘキシルアミノ−を含む。
【０１１５】
「ジアルキルアミノ−」という用語は、好ましくは、互いに独立である上記で定義の２個の直鎖もしくは分枝アルキル−基を有するアルキルアミノ−基を意味するものと理解されるべきである。（Ｃ１−Ｃ３）−ジアルキルアミノ−は例えば、２個のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、このアルキル基はそれぞれアルキル基あたり１から３個の炭素原子を有する。「ジアルキルアミノ−」という用語は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−およびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ−を含む。
【０１１６】
「環状アミン」という用語は、好ましくは環状アミン基を意味するものと理解されるべきである。好ましくは、環状アミンは、少なくとも１個の環原子が窒素原子である４から１０個、好ましくは４から７個の環原子を有する飽和単環式基を意味する。好適な環状アミンは、特にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリンであり、これらは１または２個のメチル基によって置換されていても良い。
【０１１７】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」または同義で使用される「Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル」という用語は、好ましくは直鎖もしくは分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、ここで「Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」という用語は上記で定義の通りであって、１以上の水素原子が同一または異なって、すなわち１個のハロゲン原子が互いに独立でハロゲン原子によって置き換わっている。好ましくは、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基は、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキルであり、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３もしくは−ＣＨ２ＣＦ３であり、より好ましくは−ＣＦ３である。
【０１１８】
「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」という用語は、好ましくは、「Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」という用語が上記で定義されており、１以上の水素原子がヒドロキシ基によって置き換わっており、好ましくは炭素原子当たり複数の水素原子がヒドロキシ基によって置き換わっている直鎖もしくは分岐の飽和１価炭化水素基を意味するものと理解すべきである。特には、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基は、例えば−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｈ）ＯＨ−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨである。
【０１１９】
「フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」という用語は、好ましくは、水素原子のうちの１個が、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基と分子の残りの部分とを連結する上記で定義のＣ１−Ｃ３−アルキル−基によって置き換わっているフェニル−基を意味するものと理解されるべきである。特に、「フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は、フェニルＣ１−Ｃ２−アルキル−であり、好ましくはそれはベンジル−基である。
【０１２０】
「ヘテロアリール−」という用語は、好ましくは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環原子（「５から１４員ヘテロアリール−」基）、特に５個（「５員ヘテロアリール−」）もしくは６個（「６員ヘテロアリール−」）もしくは９個（「９員ヘテロアリール−」）もしくは１０個の環原子（「１０員ヘテロアリール−」）を有し、かつ同一であっても異なっていても良い少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価の芳香族環系を意味するものと理解されるべきであり、そのヘテロ原子は、例えば酸素、窒素または硫黄であり、単環式、二環式もしくは三環式であることができ、さらに各場合においてベンゾ縮合されていても良い。特に、ヘテロアリール−は、チエニル−、フラニル−、ピロリル−、オキサゾリル−、チアゾリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、イソオキサゾリル−、イソチアゾリル−、オキサジアゾリル−、トリアゾリル−、チアジアゾリル−、テトラゾリル−など、およびそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル−、ベンゾチエニル−、ベンゾオキサゾリル−、ベンゾイソオキサゾリル−、ベンゾイミダゾリル−、ベンゾトリアゾリル−、インダゾリル−、インドリル−、イソインドリル−など；またはピリジル−、ピリダジニル−、ピリミジニル−、ピラジニル−、トリアジニル−など、およびそれらのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル−、キナゾリニル−、イソキノリニル−など；または、アゾチニル−、インドリジニル−、プリニル−など、およびそれらのベンゾ誘導体；または、シンノリニル−、フタルアジニル−、キナゾリニル−、キノキサリニル−、ナフチリジニル−、プテリジニル−、カルバゾリル−、アクリジニル−、フェナジニル−、フェノチアジニル−、フェノキサジニル−、キサンテニル−、またはオキセピニル−などから選択される。好ましくは、ヘテロアリール−は、単環式ヘテロアリール−、５員ヘテロアリール−または６員ヘテロアリール−から選択される。
【０１２１】
「５員ヘテロアリール−」という用語は、好ましくは、５個の環原子を有し、同一であっても異なっていても良い少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価の芳香族環系を意味するものと理解され、そのヘテロ原子は、例えば、酸素、窒素または硫黄である。特に、「５員ヘテロアリール−」は、チエニル−、フラニル−、ピロリル−、オキサゾリル−、チアゾリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、イソオキサゾリル−、イソチアゾリル−、オキサジアゾリル−、トリアゾリル−、チアジアゾリル−、テトラゾリル−から選択される。
【０１２２】
「６員ヘテロアリール−」という用語は、好ましくは、６個の環原子を有し、同一であっても異なっていても良い少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価の芳香族環系を意味するものと理解され、そのへテロ原子は、例えば、酸素、窒素または硫黄である。特に、「６員ヘテロアリール−」は、ピリジル−、ピリダジニル−、ピリミジニル−、ピラジニル−、トリアジニル−から選択される。
【０１２３】
「ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」という用語は、好ましくは、水素原子のうちの１個が、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を分子の残りの部分と連結する上記で定義のＣ１−Ｃ３−アルキル−基によって置き換わっている、それぞれ上記で定義のヘテロアリール−、５員ヘテロアリール−もしくは６員ヘテロアリール−基を意味するものと理解される。特に「ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ピリジニルメチル−、ピリジニルエチル−、ピリジニルプロピル−、ピリミジニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ピリミジニルメチル−、ピリミジニルエチル−、ピリミジニルプロピル−であり、好ましくはピリジニルメチル−またはピリジニルエチル−またはピリミジニルエチルまたはピリミジニルプロピル−基である。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を取る安定な化学種として、化学反応で置き換わる原子または原子団を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ−、パラ−トルエンスルホニルオキシ−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ−、（４−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（４−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（２−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ−、（４−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（２，４，６−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ−、（２，４，６−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ−、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−および（４−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシ−を含む群から選択される。
【０１２５】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ３−アルキルベンゼン」という用語は、１個もしくは２個の上記で定義のＣ１−Ｃ３−アルキル基によって置換されているベンゼン環からなる部分芳香族炭化水素を指す。特に、「Ｃ１−Ｃ３−アルキルベンゼン」はトルエン、エチルベンゼン、クメン、ｎ−プロピルベンゼン、オルト−キシレン、メタ−キシレンまたはパラ−キシレンである。好ましくは、「Ｃ１−Ｃ３−アルキルベンゼン」はトルエンである。
【０１２６】
本明細書で使用される場合、「カルボキサミド系溶媒」という用語は、式Ｃ１−Ｃ２−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）２の低級脂肪族カルボキサミド類または下記式の低級環状脂肪族カルボキサミド類を指す。
【化２】
2018529708.tif 000004
【０１２７】
式中、Ｇは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。特に、「カルボキサミド系溶媒」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリジン−２−オンである。好ましくは、「カルボキサミド系溶媒」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル−ピロリジン−２−オンである。
【０１２８】
本明細書を通して、例えば「Ｃ１−Ｃ１０−アルキル−」の定義の文脈で使用される「Ｃ１−Ｃ１０」という用語は、１から１０の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキル−基を意味するものと理解されるべきである。そさらにその「Ｃ１−Ｃ１０」という用語は、それに含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ９、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ９、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ９、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ９、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ９、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ７−Ｃ１０、Ｃ７−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８、Ｃ８−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ９、Ｃ９−Ｃ１０と解釈すべきものと理解されるべきである。
【０１２９】
同様に、本明細書で使用される場合、本明細書を通して、例えば「Ｃ１−Ｃ６−アルキル−」、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−」の定義の文脈で使用される「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、１から６の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル−基を意味するものと理解されるべきである。さらに当該「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、その中に含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ６と解釈すべきものと理解されるべきである。
【０１３０】
同様に、本明細書で使用される場合、本明細書を通して、例えば「Ｃ１−Ｃ４−アルキル−」、「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−」の定義の文脈で使用される「Ｃ１−Ｃ４」という用語は、１から４の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル−基を意味するものと理解されるべきである。さらに、当該「Ｃ１−Ｃ４」という用語は、そこに含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ４と解釈すべきものと理解されるべきである。
【０１３１】
同様に、本明細書で使用される場合、本明細書を通して、例えば「Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」、「Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−」または「Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−」の定義の文脈で使用される「Ｃ１−Ｃ３」という用語は、１から３の有限数の炭素原子、すなわち１、２または３個の炭素原子を有するアルキル−基を意味するものと理解されるべきである。さらに、当該「Ｃ１−Ｃ３」という用語は、そこに含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ３と解釈すべきものと理解されるべきである。
【０１３２】
さらに、本明細書で使用される場合、本明細書を通して、例えば「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−」の定義の文脈で使用される「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、３から６の有限数の炭素原子、すなわち、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル−基を意味するものと理解されるべきである。当該「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、そこに含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ６と解釈すべきものと理解されるべきである。
【０１３３】
さらに、本明細書で使用される場合、本明細書を通して、例えば「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−」の定義の文脈で使用される「Ｃ３−Ｃ７」という用語は、３から７の有限数の炭素原子、すなわち３、４、５、６または７個の炭素原子、特に３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル−基を意味するものと理解されるべきである。当該用語「Ｃ３−Ｃ７」は、そこに含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ７と解釈すべきものと理解されるべきである。
【０１３４】
結合における記号：
【化３】
2018529708.tif 000005
【０１３５】
は、分子における連結部位を示す。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、「１回以上」という用語は、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、１、２、３、４または５回、特に１、２、３または４回、詳細には１、２または３回、さらに詳細には１または２回を意味すると理解される。
【０１３７】
化合物、塩、水和物、溶媒和物などの言葉の複数形が本明細書において使用される場合、これは、単一の化合物、塩、異性体、水和物、溶媒和物なども意味すると理解される。
【０１３８】
別の実施形態において、本発明は、
Ｌが、Ｃ２−Ｃ５−アルキレン基を表し、
前記基が、
（ｉ）ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７から選択される１個の置換基、および／または
（ｉｉ）同一もしくは異なってフッ素原子およびＣ１−Ｃ３−アルキル−基から選択される１個もしくは２個もしくは３個の別の置換基
で置換されていても良く、
ただし、Ｃ２−アルキレン基はヒドロキシ基で置換されておらず、
Ｘ、ＹがＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一つがＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一つがＮを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ３、Ｒ４が、互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノＣ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−およびベンジル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−またはベンジル−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成しており；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−およびベンジル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い、一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１３９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、Ｃ２−Ｃ５−アルキレン基を表し、
前記基が、
（ｉ）Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−およびヒドロキシメチル−から選択される１個の置換基、および／または
（ｉｉ）同一もしくは異なってＣ１−Ｃ２−アルキル−から選択される１個もしくは２個の別の置換基
で置換されていても良く、
Ｘ、ＹがＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一つがＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一つがＮを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメチル−から選択される基を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−またはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−基が、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−またはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成しており；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−およびフェニル−から選択される基を表し、
前記基が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い、一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１４０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、Ｃ２−Ｃ５−アルキレン基を表し、
前記基が、
（ｉ）Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−およびヒドロキシメチル−から選択される１個の置換基、および／または
（ｉｉ）同一もしくは異なってＣ１−Ｃ２−アルキル−から選択される１個もしくは２個の別の置換基
で置換されていても良く、
Ｘ、ＹがＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一つがＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一つがＮを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメチル−から選択される基を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−またはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成しており；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−およびフェニル−から選択される基を表し、
前記基が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い、一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１４１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一つがＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一つがＮを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、水素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子およびメトキシ−基から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子およびフッ素原子から選択される基を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１４２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘ、ＹがＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一つがＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一つがＮを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子およびメトキシ−基から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１４３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘが、Ｎを表し；
Ｙが、ＣＨを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、水素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子およびメトキシ−基から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１４４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘが、Ｎを表し；
Ｙが、ＣＨを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子およびメトキシ−基から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１４５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘが、ＣＨを表し；
Ｙは、Ｎを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子およびメトキシ−基から選択される基を表し；
Ｒ４は、水素原子およびフッ素原子から選択される基を表し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１４６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、Ｃ２−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘが、ＣＨを表し；
Ｙが、Ｎを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子およびメトキシ−基から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１４７】
特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一つがＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一つがＮを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子、フッ素原子から選択される基を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、シクロプロピル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１４８】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一つがＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一つがＮを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１４９】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘが、Ｎを表し；
Ｙが、ＣＨを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１５０】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘが、Ｎを表し；
Ｙが、ＣＨを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１５１】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘが、ＣＨを表し；
Ｙが、Ｎを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ４が、水素原子、フッ素原子から選択される基を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、シクロプロピルから選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１５２】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘが、ＣＨを表し；
Ｙが、Ｎを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子から選択される基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１５３】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一つがＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一つがＮを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ３が、フッ素原子を表し；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１５４】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一つがＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一つがＮを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、フッ素原子を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１５５】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘが、Ｎを表し；
Ｙが、ＣＨを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子およびシアノ基を表し；
Ｒ３が、フッ素原子を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１５６】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘが、Ｎを表し；
Ｙが、ＣＨを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、フッ素原子を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良うい一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１５７】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘが、ＣＨを表し；
Ｙが、Ｎを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、フッ素原子を表し；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１５８】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、Ｃ３−Ｃ４−アルキレン基を表し；
Ｘが、ＣＨを表し；
Ｙが、Ｎを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、フッ素原子を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１５９】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一つがＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一つがＮを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ３が、フッ素原子を表し；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、メチル−、３−ヒドロキシプロピル−およびシクロプロピル−から選択される基を表す一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１６０】
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
Ｘ、Ｙが、ＣＨまたはＮを表し、ただし、ＸおよびＹのうちの一つがＣＨを表し、ＸおよびＹのうちの一つがＮを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、フッ素原子を表し、Ｒ３が、Ｒ３が結合しているフェニル環に直接結合している環（ＹがＣＨを表す場合はピリジンであり、ＹがＮを表す場合はピリミジンである。）に対してパラ位で結合しており；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、メチル−および３−ヒドロキシプロピル−から選択される基を表し、
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【０１６１】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
Ｘが、Ｎを表し；
Ｙが、ＣＨを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子またはシアノ基を表し；
Ｒ３が、フッ素原子を表し、Ｒ３が、Ｒ３が結合しているフェニル環に直接結合している環（ＹがＣＨを表す場合はピリジンであり、ＹがＮを表す場合はピリミジンである。）に対してパラ位で結合しており；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、メチル−および３−ヒドロキシプロピル−から選択される基を表す一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１６２】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
Ｘが、Ｎを表し；
Ｙが、ＣＨを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、フッ素原子を表し、Ｒ３が、Ｒ３が結合しているフェニル環に直接結合している環（ＹがＣＨを表す場合はピリジンであり、ＹがＮを表す場合はピリミジンである。）に対してパラ位で結合しており；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、シアノ、メチル−および３−ヒドロキシプロピル−から選択される基を表す一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１６３】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
Ｘが、ＣＨを表し；
Ｙが、Ｎを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、フッ素原子を表し；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、メチル−およびシクロプロピル−から選択される基を表す一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１６４】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
Ｘが、ＣＨを表し；
Ｙが、Ｎを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、フッ素原子を表し、Ｒ３が、Ｒ３が結合しているフェニル環に直接結合している環（ＹがＣＨを表す場合はピリジンであり、ＹがＮを表す場合はピリミジンである。）に対してパラ位で結合しており；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子、メチル−およびシクロプロピル−から選択される基を表す一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１６５】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｌが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を表し；
Ｘが、ＣＨを表し；
Ｙが、Ｎを表し；
Ｒ１が、メチル−基を表し；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、フッ素原子を表し、Ｒ３が、Ｒ３が結合しているフェニル環に直接結合している環（ＹがＣＨを表す場合はピリジンであり、ＹがＮを表す場合はピリミジンである。）に対してパラ位で結合しており；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ５が、水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関するものである。
【０１６６】
別の実施形態において、本発明は、
ＬがＣ２−Ｃ８−アルキレン基を表し、
前記基が、
（ｉ）ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ２−Ｃ３−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ３−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７から選択される１個の置換基、および／または
（ｉｉ）同一もしくは異なって、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３−アルキル−から選択される１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個の置換基
で置換されていても良く、
ただし、Ｃ２−アルキレン基が、ヒドロキシや−ＮＲ６Ｒ７基で置換されておらず、
または
前記Ｃ２−Ｃ８−アルキレン基の１個の炭素原子が、それが結合している２価の基とともに３員もしくは４員環を形成しており、前記２価の基が−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６７】
別の実施形態において、本発明は、
ＬがＣ２−Ｃ５−アルキレン基を表し、
前記基が、
（ｉｉ）ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７から選択される１個の置換基、および／または
（ｉｉ）同一もしくは異なってフッ素原子およびＣ１−Ｃ３−アルキル−基から選択される１個もしくは２個もしくは３個の別の置換基
で置換されていても良く、
ただしＣ２−アルキレン基がヒドロキシ基で置換されていない式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６８】
好ましい実施形態において、本発明は、
ＬがＣ２−Ｃ５−アルキレン基を表し、
前記基が、
（ｉ）Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−およびヒドロキシメチル−から選択される１個の置換基、および／または
（ｉｉ）同一もしくは異なってＣ１−Ｃ２−アルキル−から選択される１個もしくは２個の別の置換基
で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１６９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、ＬがＣ２−Ｃ４−アルキレン基を表し、前記基が１個もしくは２個のメチル−基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、ＬがＣ２−Ｃ４−アルキレン基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７１】
特に好ましい実施形態において、本発明は、ＬがＣ３−Ｃ４−アルキレン基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７２】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｌが基−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７３】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｌが基−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７４】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｌが基−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７５】
別の実施形態において、本発明は、ＸがＮを表し、ＹがＣＨを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７６】
別の実施形態において、本発明は、ＸがＣＨを表し、ＹがＮを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ヘテロアリール−、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１７９】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なってヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキル−基を表し、
前記基が、同一もしくは異なってヒドロキシ、シアノ、フッ素原子、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキル−基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ３−アルキル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ２−アルキル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がエチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８６】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８７】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキル−基を表し、Ｒ２が水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８８】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキル−基を表し、Ｒ２が水素原子またはシアノ基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１８９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキル−基を表し、Ｒ２が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチル−基を表し、Ｒ２が水素原子またはシアノ基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９１】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチル−基を表し、Ｒ２が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９４】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメチル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２が水素原子またはシアノ基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２が水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２がシアノ基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２がフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１９９】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２００】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３がフッ素原子を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０１】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチル−基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３がフッ素原子を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０２】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチル−基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３がフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノＣ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が互いに独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０６】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が互いに独立に、水素原子、フッ素原子またはメトキシ−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が互いに独立に、水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２０９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノＣ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノＣ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素原子、フッ素原子またはメトキシ−基を表し、Ｒ４が水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素原子、フッ素原子またはメトキシ−基を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１６】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３がメトキシ−基を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１７】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子を表し、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子を表し、Ｒ４がフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２１９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子を表し、Ｒ４がフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
【化４】
2018529708.tif 000006
【０２２１】
が、
【化５】
2018529708.tif 000007
【０２２２】
から選択される基を表し、
＊が、示されたフェニル環が結合しているピリジン環（ＹがＣＨを表す場合）またはピリミジン環（ＹがＮを表す場合）への結合箇所であり、＃が部分−Ｏ−Ｌ−Ｏ−への結合箇所である式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
【化６】
2018529708.tif 000008
【０２２４】
が、
【化７】
2018529708.tif 000009
【０２２５】
から選択される基を表し、
＊が、示されたフェニル環が結合しているピリジン環（ＹがＣＨを表す場合）またはピリミジン環（ＹがＮを表す場合）への結合箇所であり、＃が部分−Ｏ−Ｌ−Ｏ−への結合箇所である式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
【化８】
2018529708.tif 000010
【０２２７】
が、
【化９】
2018529708.tif 000011
【０２２８】
から選択される基を表し、
＊が、示されたフェニル環が結合しているピリジン環（ＹがＣＨを表す場合）またはピリミジン環（ＹがＮを表す場合）への結合箇所であり、＃が部分−Ｏ−Ｌ−Ｏ−への結合箇所である式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２２９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
【化１０】
2018529708.tif 000012
【０２３０】
が、下記の基：
【化１１】
2018529708.tif 000013
【０２３１】
を表し、
＊が、示されたフェニル環が結合しているピリジン環（ＹがＣＨを表す場合）またはピリミジン環（ＹがＮを表す場合）への結合箇所であり、＃が部分−Ｏ−Ｌ−Ｏ−への結合箇所である式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２３２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
【化１２】
2018529708.tif 000014
【０２３３】
が、
【化１３】
2018529708.tif 000015
【０２３４】
から選択される基を表し、
＊が、示されたフェニル環が結合しているピリジン環（ＹがＣＨを表す場合）またはピリミジン環（ＹがＮを表す場合）への結合箇所であり、＃が部分−Ｏ−Ｌ−Ｏ−への結合箇所である式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２３５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
【化１４】
2018529708.tif 000016
【０２３６】
が、
【化１５】
2018529708.tif 000017
【０２３７】
から選択される基を表し、
＊が、示されたフェニル環が結合しているピリジン環（ＹがＣＨを表す場合）またはピリミジン環（ＹがＮを表す場合）への結合箇所であり、＃が部分−Ｏ−Ｌ−Ｏ−への結合箇所である式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２３８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し、Ｒ４が水素原子を表し、
Ｒ３が、Ｒ３が結合しているフェニル環に直接結合している環（ＹがＣＨを表す場合はピリジン環であり、ＹがＮを表す場合はピリミジン環である。）に対してパラ位で結合している式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２３９】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ４が水素原子を表し、
Ｒ３が、Ｒ３が結合しているフェニル環に直接結合している環（ＹがＣＨを表す場合はピリジンであり、ＹがＮを表す場合はピリミジンである。）に対してパラ位で結合している式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２４０】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子を表し、Ｒ４が水素原子を表し、
Ｒ３が、Ｒ３が結合しているフェニル環に直接結合している環（ＹがＣＨを表す場合はピリジンであり、ＹがＮを表す場合はピリミジンである。）に対してパラ位で結合している式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２４１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２４２】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２４３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２４４】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２４５】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３がフッ素原子を表し、
Ｒ３が、Ｒ３が結合しているフェニル環に直接結合しているピリジン環（ＹがＣＨを表す場合）またはピリミジン（ＹがＮを表す場合）環に対してパラ位で結合している式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２４６】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ４が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメチル−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２４７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素原子またはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２４８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ４がフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２４９】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２５０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−またはヘテロアリール−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２５１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−またはフェニル−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２５２】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−またはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−基が、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２５３】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２５４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２５５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２５６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２５７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２５８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し，
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２５９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２６０】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２６１】
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基が、１個のヒドロキシ基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２６２】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、メチル−、３−ヒドロキシプロピル−およびシクロプロピル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２６３】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素原子、シアノ、メチル−および３−ヒドロキシプロピル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２６４】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２６５】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５がシアノ基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２６６】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５がメチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２６７】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５が３−ヒドロキシプロピル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２６８】
別の特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ５がシクロプロピル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２６９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−またはヘテロアリール−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成している式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２７０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−およびベンジル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−またはベンジル−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成している式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２７１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−およびベンジル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−またはベンジル−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、Ｒ７が水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル−基を表し、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成している式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２７２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびフェニル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはフェニル−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ジアルキルアミノ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、Ｒ７が水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル−基を表し、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成している式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２７３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびフェニル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはフェニル−基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ジアルキルアミノ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、Ｒ７が水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２７４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成している式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２７５】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−またはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成している式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２７６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−またはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、
Ｒ７が水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル−基を表し、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成している式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２７７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−またはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−基が、同一もしくは異なって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、
Ｒ７が水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２７８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素原子およびＣ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２７９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素原子およびＣ１−Ｃ４−アルキル−から選択される基を表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキル−基が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く、
Ｒ７が水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表し、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子とともに、環状アミンを形成している式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素原子、メチル−およびエチル−基から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が、水素原子、メチル−およびエチル−基から選択される基を表し、Ｒ７が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素原子、メチル−およびエチル−基から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ７が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ６がメチル−またはエチル−基を表し、Ｒ７が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６がメチル−またはエチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、複素環−、フェニル−、ベンジル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン類、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２８９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、フェニル−およびベンジル−から選択される基を表し、
前記基が、同一もしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン類、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２９０】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−およびフェニル−から選択される基を表し、
前記基が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、−ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２９１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−およびフェニル−から選択される基を表し、
前記基が、フッ素、ヒドロキシ、メチル−、メトキシ−からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２９２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−およびフェニル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２９３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がＣ１−Ｃ４−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２９４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がＣ１−Ｃ４−アルキル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２９５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がメチル−またはエチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２９６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がメチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２９７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ８がエチル−基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０２９８】
理解すべき点として、本発明は、本発明の上記の式（Ｉ）の化合物のいずれかの実施形態に含まれるいずれかの下位組み合わせに関するものである。
【０２９９】
さらに詳細には、本発明は、下記の本明細書の実施例セクションに開示の式（Ｉ）の化合物を網羅するものである。
【０３００】
非常に特に好ましいものは、上記の好ましい実施形態の２以上の組み合わせである。
【０３０１】
特に、本発明の好ましい主題は、
−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
−（ｒａｃ）−３−（２−｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝−２−メチル−２λ６−ジアザチア−１，２−ジエン−１−イル）プロパン−１−オール；
−（ｒａｃ）−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（イミノ）メチル−λ６−スルファニリデン］シアナミド；
−（ｒａｃ）−８−［（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホノジイミドイル）メチル］−１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン、および
−１６，２０−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
−１６，２０，２１−トリフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
−１６，２１−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
−１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−７−カルボニトリル；
−（ｒａｃ）−９−［（Ｎ−シクロプロピル−Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−１６，２０−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
−（ｒａｃ）−９−［（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホノジイミドイル）メチル］−１６，２０−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
ならびにこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩から選択される化合物である。
【０３０２】
一般的用語でまたは好ましい範囲で詳細に説明した基および遊離基についての上記の定義は、式（Ｉ）の最終生成物にも、そして同様に製造において各場合で必要な原料もしくは中間体にも適用される。
【０３０３】
本発明はさらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＬが本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである式（１０）の化合物の製造方法であって、
式（９）の化合物：
【化１６】
2018529708.tif 000018
【０３０４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、ヨードベンゼンジアセテートおよびＮ−クロロコハク酸イミドから選択される作用剤による処理によって酸化し、次に式Ｒ５−ＮＨ２（Ｒ５は本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の１級アミンおよびヘキサメチルジシラザンから選択されるアミンを加えて、式（１０）の化合物：
【化１７】
2018529708.tif 000019
【０３０５】
を得て、
そして、適切な場合、得られた化合物を、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸によって、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い方法に関するものである。
【０３０６】
本発明はさらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＬが本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである式（２３）の化合物の製造方法であって、
式（２２）の化合物：
【化１８】
2018529708.tif 000020
【０３０７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬは、本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、ヨードベンゼンジアセテートおよびＮ−クロロコハク酸イミドから選択される作用剤による処理によって酸化し、次に式Ｒ５−ＮＨ２（Ｒ５は本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の１級アミンおよびヘキサメチルジシラザンから選択されるアミンを加えて、式（２３）の化合物：
【化１９】
2018529708.tif 000021
【０３０８】
を得て、
そして、適切な場合、得られた化合物を、相当する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸によって、それの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換しても良い方法に関するものである。
【０３０９】
本発明はさらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬが本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである式（９）の化合物：
【化２０】
2018529708.tif 000022
【０３１０】
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは溶媒和物に関するものである。
【０３１１】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造のための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬが本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである式（９）の化合物：
【化２１】
2018529708.tif 000023
【０３１２】
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは溶媒和物の使用に関するものである。
【０３１３】
本発明はさらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬが本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである式（２２）の化合物：
【化２２】
2018529708.tif 000024
【０３１４】
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは溶媒和物に関するものである。
【０３１５】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造のための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬが本発明による式（Ｉ）の化合物について定義の通りである式（２２）の化合物：
【化２３】
2018529708.tif 000025
【０３１６】
またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは溶媒和物の使用に関するものである。
【０３１７】
本発明による化合物は、予測できなかったと考えられる有益な薬理および薬物動態作用スペクトルを示す。
【０３１８】
従って、それらは、ヒトおよび動物における障害の治療および／または予防のための医薬としての使用に好適である。
【０３１９】
本発明による化合物の医薬活性は、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としての、より有意義には高ＡＰＴ濃度でのＣＤＫ９の選択的阻害剤としてのそれの作用によって説明することができる。
【０３２０】
従って、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物および溶媒和物の塩は、ＣＤＫ９の選択的阻害剤として使用される。
【０３２１】
さらに、本発明の化合物は、特に高いＡＴＰ濃度でＣＤＫ９活性を選択的に阻害するための特に高い能力（ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１アッセイにおける低ＩＣ５０値により示される）を示す。
【０３２２】
本発明の文脈において、ＣＤＫ９に関するＩＣ５０値は、下記の方法セクションに記載の方法によって求めることができる。
【０３２３】
先行技術で報告のＣＤＫ９阻害剤と比較すると、一般式（Ｉ）による本発明の化合物は、特には高ＡＴＰ濃度でＣＤＫ９活性の阻害に関して驚くほど高い効力を示し、それはＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイにおけるそれの低ＩＣ５０値によって示される。従って、これらの化合物は、高い細胞内ＡＴＰ濃度のためにＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼのＡＴＰ結合ポケットから放出される確率が相対的に低い（Ｒ．  Ｃｏｐｅｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００６,  ５,  ７３０−７３９）。この特性によれば、本発明の化合物は特に、旧来のＡＴＰ競争的キナーゼ阻害剤と比較して、より長期間にわたって細胞内のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１を阻害することができる。これによって、患者もしくは動物への投与後に薬物動態クリアランス介在の低下する阻害剤血清濃度で抗腫瘍細胞効力が高くなる。
【０３２４】
先行技術におけるＣＤＫ９阻害剤と比較すると、本発明における化合物は、驚くほど長い標的滞留時間を示す。以前に、平衡に基づくイン・ビトロアッセイが、吸着、分布および排出プロセスのために薬物濃度が変動するイン・ビボ状況を十分に反映しないことに基づき、標的滞留時間が薬物効力についての適切な予測因子であり、標的タンパク質濃度を動的に調節可能であることが示唆されている（Ｔｕｍｍｉｎｏ，  Ｐ．  Ｊ．  ａｎｄ  Ｒ．  Ａ．  Ｃｏｐｅｌａｎｄ，  Ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ  ｔｉｍｅ  ｏｆ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｇａｎｄ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００８．  ４７（２０）：ｐ．５４８１−５４９２；Ｃｏｐｅｌａｎｄ，  Ｒ．  Ａ．，  Ｄ．  Ｌ．  Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ，  ａｎｄ  Ｔ．  Ｄ．  Ｍｅｅｋ，  Ｄｒｕｇ−ｔａｒｇｅｔ  ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ  ｔｉｍｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｌｅａｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ２００６．  ５（９）：ｐ．７３０−７３９）。
【０３２５】
従って、平衡結合パラメータＫＤ、または機能的代表値であるＩＣ５０は、イン・ビボ効力についての必要条件を十分に反映しない可能性がある。薬物分子がそれが標的に結合した状態である限りにおいてのみ作用し得ると仮定すると、薬物−標的複合体の「寿命」（滞留時間）が、非平衡イン・ビボ系での薬効についてのより信頼性の高い予測因子として働き得る。いくつかの刊行物で、イン・ビボ効力についてのそれの示唆が評価・議論されている（Ｌｕ，  Ｈ．  ａｎｄ  Ｐ．Ｊ．  Ｔｏｎｇｅ，  Ｄｒｕｇ−ｔａｒｇｅｔ  ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ  ｔｉｍｅ：  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｌｅａｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ，  ２０１０．  １４（４）：ｐ．４６７−７４；Ｖａｕｑｕｅｌｉｎ，  Ｇ．  ａｎｄ  Ｓ．Ｊ．  Ｃｈａｒｌｔｏｎ，  Ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｔｏ  ｐｒｏｌｏｎｇ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｄｒｕｇ  ａｃｔｉｏｎ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ２０１０．  １６１（３）：ｐ．４８８−５０８）。
【０３２６】
標的滞留時間の影響についての一つの例が、ＣＯＰＤ治療で使用される薬物チオトロピウムによって提供される。チオトロピウムは、同等のアフィニティでムスカリン受容体のＭ１、Ｍ２およびＭ３サブタイプに結合するが、それはＭ３受容体についてのみ所望の長い滞留時間を有することから、動態的に選択的である。それの薬物−標的滞留時間は十分に長いことで、イン・ビトロでのヒト気管からの洗い流し後に、チオトロピウムが半減期９時間でコリン作用の阻害を維持する。これはすなわち、イン・ビボで６時間超にわたり気管支痙攣に対して保護を行うことを意味する（Ｐｒｉｃｅ，  Ｄ．，  Ａ．  Ｓｈａｒｍａ，  ａｎｄ  Ｆ．  Ｃｅｒａｓｏｌｉ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．  ２００９；  Ｄｏｗｌｉｎｇ，  Ｍ．  （２００６）  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １４８，  ９２７−９３７）。
【０３２７】
別の例は、ラパチニブ（タイケルブ）である。精製細胞内ドメイン酵素反応においてラパチニブについて認められた長い標的滞留時間が、受容体チロシンリン酸化測定に基づいて腫瘍細胞でのシグナル阻害を延長させることが認められた。それに続いて、結論として、遅い結合反応速度が腫瘍でのシグナル阻害上昇を提供することで、腫瘍成長速度に影響する可能性が高くなり、他の化学療法剤との併用投与の有効性が高くなり得ると結論付けられた（Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ  （２００４）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６４：  ６６５２−６６５９；  Ｌａｃｋｅｙ  （２００６）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００６，  Ｖｏｌ．  ６，  Ｎｏ．  ５）。
【０３２８】
本発明の文脈において、高ＡＴＰ濃度でのＣＤＫ９に関するＩＣ５０値は、下記の方法セクションに記載の方法によって求めることができる。好ましくはそれは、下記の材料および方法セクションに記載の方法１ｂ（「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ」）に従って求める。
【０３２９】
所望に応じて、低ＡＴＰ濃度でのＣＤＫ９に関するＩＣ５０値は、例えば、下記の材料および方法セクションに記載の方法１ａ（「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ」）に従って、下記の方法セクションに記載の方法によって求めることができる。
【０３３０】
本発明の文脈において、本発明による選択的ＣＤＫ９阻害剤の標的滞留時間は、下記の方法セクションに記載の方法によって求めることができる。好ましくは、それは、下記の材料および方法セクションに記載の方法８（「表面プラズモン共鳴ＰＴＥＦｂ」）に従って求める。
【０３３１】
さらに、式（Ｉ）による本発明の化合物は、驚くべきことに、先行技術に記載のＣＤＫ９阻害剤と比較して、ＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３などの腫瘍細胞系で特に高い抗増殖活性を示す。
【０３３２】
本発明の文脈において、ＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０またはＭＯＬＭ−１３などの腫瘍細胞系での抗増殖活性は好ましくは、下記の材料および方法セクションに記載の方法３（「増殖アッセイ」）に従って求める。
【０３３３】
本発明の文脈において、ラット肝細胞での代謝安定性は、好ましくは、下記の材料および方法セクションに記載の方法６（「ラット肝細胞でのイン・ビトロ代謝安定性の研究」）に従って求められる。
【０３３４】
本発明の文脈において、イン・ビボ投与時のラットにおける半減期は、好ましくは、下記の材料および方法セクションに記載の方法７（「ラットでのイン・ビボ薬物動態」）に従って求められる。
【０３３５】
さらに、式（Ｉ）による本発明の化合物は、Ｃａｃｏ−２細胞単層を通過する許容されるＣａｃｏ−２透過性（ＰａｐｐＡ−Ｂ）を特徴とする。
【０３３６】
さらに、式（Ｉ）による本発明の化合物は、先行技術から公知の化合物と比較して、Ｃａｃｏ−２細胞単層を透過する基底区画から頂端区画への許容される流出比（流出比＝ＰａｐｐＢ−Ａ／ＰａｐｐＡ−Ｂ）を特徴とする。
【０３３７】
本発明の文脈において、基底区画から頂端区画への見かけのＣａｃｏ−２透過率値（ＰａｐｐＡ−Ｂ）または流出比（比（（ＰａｐｐＢ−Ａ）／（ＰａｐｐＡ−Ｂ）と定義）は好ましくは、下記の材料および方法セクションに記載の方法５（「Ｃａｃｏ−２透過アッセイ」）に従って求められる。
【０３３８】
本発明のさらなる主題は、障害、好ましくはＣＤＫ９活性関連もしくはそれが介在する障害、特に過剰増殖性障害、ウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患、より好ましくは過剰増殖性障害の治療および／または予防のための本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０３３９】
本発明の化合物は、ＣＤＫ９の活性または発現を選択的に阻害するのに使用可能である。
【０３４０】
従って、式（Ｉ）の化合物は、治療剤として有益であると予想される。従って、別の実施態様において、本発明は、有効量の上記で定義の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者でのＣＤＫ９活性関連またはそれが介在する障害の治療方法を提供する。ある種の実施形態において、ＣＤＫ９活性関連障害は、過剰増殖性疾患、ウィルス誘発性感染疾患および／または心血管疾患、より好ましくは過剰増殖性疾患、特に癌である。
【０３４１】
本文書を全体を通して記載の「治療する」または「治療」という用語は、従来のように使用され、例えば、癌などの疾患または障害の状態に関して対抗、緩和、低減、軽減、改善のための対象者の管理またはケアである。
【０３４２】
「対象者」または「患者」という用語は、細胞増殖障害または低下もしくは不十分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）関連の障害に罹患し得るか、本発明の化合物の投与によって他の形で恩恵を受けるものと考えられる生物、例えばヒトおよび非ヒト動物を含む。好ましいヒトには、本明細書に記載の、細胞増殖障害または関連する状態に罹患しているか、罹患しやすいヒト患者を含む。「非ヒト動物」という用語には、脊椎動物、例えば哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコおよび齧歯類、例えばマウス、および非哺乳動物、例えば、ニワトリ、両生類、ハ虫類などを包む。
【０３４３】
「ＣＤＫ９活性関連またはそれが介在する障害」という用語は、ＣＤＫ９活性に関連するかそれを示唆する疾患、例えば、ＣＤＫ９の過活性およびこれらの疾患に付随する状態を含む。「ＣＤＫ９活性関連またはそれが介在する障害」の例には、ＬＡＲＰ７、ＨＥＸＩＭ１／２または７ｓｋ  ｓｎＲＮＡなどのＣＤＫ９活性を調節する遺伝子における突然変異によるＣＤＫ９活性上昇によって生じる障害、またはＨＩＶ−ＴＡＴもしくはＨＴＬＶ−ＴＡＸなどのウィルスタンパク質によるＣＤＫ９／サイクリンＴ／ＲＮＡポリメラーゼＩＩ複合体の活性化によるＣＤＫ９活性上昇によって生じる障害、または細胞分裂シグナル伝達経路の活性化によるＣＤＫ９活性上昇によって生じる障害などがある。
【０３４４】
「ＣＤＫ９の過活性」という用語は、正常な非罹患細胞と比較して高いＣＤＫ９の酵素活性を指すか、望ましくない細胞増殖をもたらすＣＤＫ９活性上昇を指すか、または低下したもしくは不十分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）またはＣＤＫ９の構成的活性化を生じる突然変異を指す。
【０３４５】
「過剰増殖性疾患」という用語は、細胞の望ましくないもしくは制御されない増殖が関与する障害を含み、低下したもしくは不十分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）が関与する障害を含む。本発明の化合物を利用して、細胞増殖および／または細胞分裂を防止、阻害、遮断、低減、低下、制御等行う、および／またはアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、処置を必要とするヒトなどの哺乳動物などの対象者に、障害を治療もしくは予防するのに有効である、本発明の化合物またはそれの医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の量を投与することを含む。
【０３４６】
本発明の文脈における過剰増殖性障害には、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、子宮内膜症、骨障害、血管新生もしくは血管増殖性障害、肺高血圧症、線維症、メサンギウム細胞増殖性障害、結腸ポリープ、多発性嚢胞腎、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）および固形腫瘍、例えば乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼球、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、上皮小体およびそれらの遠隔転移などがあるが、これらに限定されるものではない。それらの障害には、リンパ腫、肉腫および白血病などもある。
【０３４７】
乳癌の例には、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、非浸潤性乳管癌および上皮内小葉癌、ならびにイヌもしくはネコの乳癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３４８】
気道の癌の例には、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫、胸膜肺芽細胞腫および中皮腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３４９】
脳腫瘍の例には、脳幹および視床下部膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、膠芽細胞腫、髄芽腫、上衣腫ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３５０】
男性生殖器の腫瘍には、前立腺癌および精巣癌などがあるが、これらに限定されるものではない。女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌および外陰癌、ならびに子宮肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３５１】
消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、唾液腺の癌、肛門腺癌、および肥満細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３５２】
尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道、ならびに遺伝性および散発性乳頭状腎細胞癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３５３】
眼球の癌には、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３５４】
肝臓癌の例には、肝細胞癌（線維層板型を含むか含まない肝細胞癌）、肝内胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性肝内胆管癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３５５】
皮膚癌には、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、および肥満細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３５６】
頭頸部癌には、喉頭、咽頭下部、鼻咽頭、口腔咽頭癌、口唇および口腔癌、扁平上皮癌、および口の黒色腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３５７】
リンパ腫には、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３５８】
肉腫には、軟組織の骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫の肉腫、悪性組織球増殖症、線維肉腫、血管肉腫、血管周囲細胞腫および平滑筋肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３５９】
白血病には、急性骨髄白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病および毛様細胞性白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３６０】
線維性増殖障害、すなわち、本発明の化合物および方法によって治療可能な細胞外マトリクスの異常形成には、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肝硬変、およびメサンギウム細胞過剰増殖性疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化、血栓性微小血管症症候群、移植拒絶反応および糸球体症などの腎臓疾患などがある。
【０３６１】
本発明の化合物の投与によって治療可能なヒトその他の哺乳動物における他の状態には、腫瘍成長、網膜症（糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、末熟児網膜症および加齢黄斑変性など）、関節リウマチ、乾癬、および表皮下の水疱形成を伴う水疱性障害（類天疱瘡、多形性紅斑および疱疹状皮膚炎など）などがある。
【０３６２】
本発明の化合物を用いて、気道および肺の疾患、消化管の疾患、ならびに膀胱および胆管の疾患を予防および治療することができる。
【０３６３】
上記障害は、ヒトにおいて十分に特性決定されているだけでなく、哺乳動物などの他動物でも同様の病因で存在するものであり、本発明の医薬組成物を投与することにより治療することができる。
【０３６４】
本発明のさらに別の態様では、本発明の化合物を、感染疾患、特にウィルス誘発性感染疾患を予防および／または治療する方法で使用する。日和見感染疾患などのウィルス誘発性感染疾患は、レトロウィルス、ヘパドウィルス、ヘルペスウィルス、フラビウィルス、および／またはアデノウィルスにより引き起こされる。この方法の別の好ましい実施形態において、レトロウィルスは、レンチウィルスまたはオンコレトロウィルスから選択され、そのレンチウィルスはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＦＩＶ、ＢＩＶ、ＳＩＶ、ＳＨＩＶ、ＣＡＥＶ、ＶＭＶまたはＥＩＡＶを含む群から選択され、好ましくはＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２であり、オンコレトロウィルスは、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩまたはＢＬＶを含む群から選択される。この方法のさらに好ましい実施形態において、肝炎ウィルスは、ＨＢＶ、ＧＳＨＶまたはＷＨＶから選択され、好ましくはＨＢＶであり、ヘルペスウィルスはＨＳＶ  Ｉ、ＨＳＶ  ＩＩ、ＥＢＶ、ＶＺＶ、ＨＣＭＶまたはＨＨＶ  ８を含む群から選択され、好ましくはＨＣＭＶであり、フラビウィルスは、ＨＣＶ、西ナイルまたは黄熱病から選択される。
【０３６５】
一般式（Ｉ）の化合物は、心血管疾患、例えば、心臓肥大、成人先天性心疾患、動脈瘤、安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、血管神経性浮腫、大動脈弁狭窄、大動脈瘤、不整脈、不整脈原性右室異形成、動脈硬化症、動静脈奇形、心房細動、ベーチェット症候群、徐脈、心臓タンポナーデ、心臓肥大症、鬱血性心筋症、肥大型心筋症、収縮性心筋症、心血管疾患予防、頸動脈の狭窄、脳内出血、チャーグ−ストラウス症候群、糖尿病、エブスタイン奇形、アイゼンメンジャー症候群、コレステロール塞栓症、細菌性心内膜炎、線維筋性形成異常、先天性心臓欠陥、心臓疾患、鬱血性心不全、心臓弁膜症、心臓発作、硬膜外血腫、血腫、硬膜下、ヒッペル・リンドウ病、充血、高血圧、肺高血圧症、肥大型成長、左室肥大、右室肥大、左心低形成症候群、低血圧、間欠性跛行、虚血性心疾患、クリッペル−トレノーネイ−ウェーバー症候群、外側髄症候群、ＱＴ延長症候群、僧帽弁逸脱、モヤモヤ病、粘膜皮膚リンパ節症候群、心筋梗塞、心筋虚血、心筋炎、心膜炎、末梢血管疾患、静脈炎、結節性多発性動脈炎、肺動脈閉鎖、レイノー病、再狭窄、スネドン症候群、狭窄、上大静脈症候群、Ｘ症候群、頻脈、高安動脈炎、遺伝性出血性毛細管拡張症、毛細管拡張症、側頭動脈炎、ファロー四徴症、閉塞性血栓性血管炎、血栓症、血栓塞栓症、三尖弁閉鎖症、静脈瘤、血管疾患、脈管炎、血管痙攣、心室細動、ウィリアムズ症候群、末梢血管疾患、静脈瘤および下腿潰瘍、深部静脈血栓症、ウルフ−パーキンソン−ホワイト症候群の予防および／または治療にも有用である。
【０３６６】
好ましいものは、成人の先天性心疾患、動脈瘤、狭心症、狭心症、不整脈、心血管予防、心筋症、鬱血性心不全、心筋梗塞、肺高血圧症、肥大型成長、再狭窄、狭窄、血栓症および動脈硬化症である。
【０３６７】
本発明のさらに別の主題は、医薬としての本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０３６８】
本発明のさらに別の主題は、障害、特には上記の障害の治療および／または予防のための本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０３６９】
本発明のさらに別の主題は、過剰増殖性障害、ウィルス誘発感染症および／または心血管疾患の治療および／または予防のための本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０３７０】
本発明の好ましい主題は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０３７１】
本発明のさらに別の主題は、医薬として使用される本発明による一般式（Ｉ）の化合物である。
【０３７２】
本発明のさらに別の主題は、上記の障害の治療および／または予防で使用される本発明による一般式（Ｉ）の化合物である。
【０３７３】
本発明のさらに別の主題は、過剰増殖性障害、ウィルス誘発感染症および／または心血管疾患の治療および／または予防で使用される本発明による一般式（Ｉ）の化合物である。
【０３７４】
本発明の好ましい主題は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防で使用される本発明による一般式（Ｉ）の化合物である。
【０３７５】
本発明のさらに別の主題は、上記障害の治療および／または予防方法で使用される本発明による一般式（Ｉ）の化合物である。
【０３７６】
本発明のさらに別の主題は、過剰増殖性障害、ウィルス誘発感染症および／または心血管疾患の治療および／または予防方法で使用される本発明による一般式（Ｉ）の化合物である。
【０３７７】
本発明の好ましい主題は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防方法で使用される本発明による一般式（Ｉ）の化合物である。
【０３７８】
本発明のさらに別の主題は、障害、特に上記障害の治療および／または予防のための医薬製造における本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０３７９】
本発明のさらに別の主題は、過剰増殖性障害、ウィルス誘発感染症および／または心血管疾患の治療および／または予防のための医薬製造における本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０３８０】
本発明の好ましい主題は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための医薬製造における本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０３８１】
本発明のさらに別の主題は、有効量の本発明による一般式（Ｉ）の化合物を用いる、障害、特には上記障害の治療および／または予防方法である。
【０３８２】
本発明のさらに別の主題は、有効量の本発明による一般式（Ｉ）の化合物を用いる、過剰増殖性障害、ウィルス誘発感染症および／または心血管疾患の治療および／または予防方法である。
【０３８３】
本発明の好ましい主題は、有効量の本発明による一般式（Ｉ）の化合物を用いる、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防方法である。
【０３８４】
本発明の別の態様は、少なくとも１以上の別の有効成分と組み合わせた本発明による一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組み合わせに関する。
【０３８５】
本明細書で使用される場合、「医薬組み合わせ」という用語は、さらに別の成分、担体、希釈剤および／または溶媒を含むまたは含まない、有効成分としての少なくとも一つの本発明による一般式（Ｉ）の化合物と少なくとも一つの他の有効成分との組み合わせを指す。
【０３８６】
本発明の別の態様は、不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて本発明による一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０３８７】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、少なくとも一つの医薬活性剤の少なくとも一つのさらなる成分、担体、希釈剤および／または溶媒とのガレヌス製剤を指す。
【０３８８】
本発明の別の態様は、障害、特に上記障害の治療および／または予防のための本発明による医薬組み合わせおよび／または医薬組成物の使用に関する。
【０３８９】
本発明の別の態様は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防のための、本発明による医薬組み合わせおよび／または医薬組成物の使用に関する。
【０３９０】
本発明の別の態様は、障害、特に上記障害の治療および／または予防で使用される本発明による医薬組み合わせおよび／または医薬組成物に関する。
【０３９１】
本発明の別の態様は、肺癌、特には非小細胞肺癌、前立腺癌、特にはホルモン依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマ、卵巣癌または白血病、特には急性骨髄性白血病の治療および／または予防で使用される本発明による医薬組み合わせおよび／または医薬組成物に関する。
【０３９２】
式（Ｉ）の化合物は、単独の医薬品として投与できるか、１以上のさらなる治療剤と組み合わせて（その組み合わせは、許容できない許容不可能な有害効果を生じないものである）投与できる。この医薬組み合わせは、式（Ｉ）の化合物および１以上の別の治療剤を含む単一の医薬製剤の投与、ならびに式（Ｉ）の化合物および別の治療剤それぞれを自体別の医薬製剤での投与を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療剤を、単一の経口用量組成物、例えば、錠剤もしくはカプセル剤で一緒に患者に投与しても良く、または各薬剤を別個の製剤で投与することができる。
【０３９３】
別個の製剤を使用する場合、式（Ｉ）の化合物および１以上の別の治療剤を、実質的に同じ時間で（例えば、同時に）または別個に時間をずらして（例えば、順次）投与してもよい。
【０３９４】
特に、本発明の化合物を、他の抗腫瘍剤、例えば、アルキル化薬、代謝拮抗剤、植物由来の抗腫瘍剤、ホルモン療法剤、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン誘導体、キナーゼ阻害剤、標的医薬、抗体、インターフェロン類および／または生体応答修飾剤、抗血管形成化合物および他の抗腫瘍薬と、固定もしくは別個の組み合わせで用いることができる。この点に関し、下記のものは、本発明の化合物と組み合わせて使用できる第２の薬剤の例のリストであるが、これらに限定されるものではない。
【０３９５】
・アルキル化剤には、ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレラミン、アパジクオン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルフォスファミド、マホスファミド、ベンダムスチンおよびミトラクトールなどがあるが、これらに限定するものではない。白金配位アルキル化化合物には、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびサトラプラチンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３９６】
・代謝拮抗物質には、メトトレキサート、６−メルカプトプリン・リボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル単独もしくはロイコボリンとの組み合わせ、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルチニン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、メルファラン、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファート、ペメレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチンおよびビノレルビンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３９７】
・ホルモン療法薬剤には、エクセメスタン、リュープロン、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、１１−βヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ１抑制剤、１７−αヒドロキシラーゼ／１７，２０リアーゼ抑制剤、例えばアビラテロンアセテート、５−αレダクターゼ抑制剤、例えばフィナステリドおよびエプリステリド、抗卵胞ホルモン、例えばクエン酸タモキシフェンおよびフルベストラント、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、抗アンドロゲン、例えばビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストーン、ニルタミド、カソデックス、および抗プロゲステロンおよびそれらの組合せなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３９８】
・植物由来の抗腫瘍物質には、例えば、分裂抑制因子、例えばエポチロン、例えばサゴピロン、イクサベピロンおよびエポチロンＢ、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセル、およびパクリタキセルから選択されるものなどがある。
【０３９９】
・細胞毒性トポイソメラーゼ阻害試薬には、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナファイド、ベロテカン、カンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン（ｅｐｉｍｂｉｃｉｎ）、エトポシド、エキサテカン、ジマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、ピラムビシン（ｐｉｒａｍｂｉｃｉｎ）、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄ）およびその組合せなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４００】
・免疫学的に活性な物質には、インターフェロン、例えばインターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａおよびインターフェロンγ−ｎ１、および他の免疫賦活薬、例えば、Ｌ１９−ＩＬ２および他のＩＬ２誘導体、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、テラシス（ＴｈｅｒａＣｙｓ）、ウベニメクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テセロイキン、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、ビムリジン、エピラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）およびプロベンジ、メリアル（Ｍｅｒｉａｌ）黒色腫ワクチンなどがある。
【０４０１】
・生体応答修飾剤は、生命体の防御機構または生体反応、例えば組織細胞の生存、成長または分化などが抗腫瘍活性を有するように修飾する薬剤であり；そのような薬剤には、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、プロミューン（ＰｒｏＭｕｎｅ）およびウベニメクスなどがある。
【０４０２】
・抗血管新生合成物には、アシトレチン、アフリバーセプト、アンギオスタチン、アプリジン、アセンタール（ａｓｅｎｔａｒ）、アキシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナート、シレンジタイド、コンブレタスタチン、ＤＡＳＴ、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフジノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）、サリドマイド、ウクラインおよびビタキシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４０３】
・抗体には、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムブマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト（ａｔａｃｉｃｅｐｔ）、オレゴボマブおよびアレムツズマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０４０４】
・ＶＥＧＦ抑制剤、例えばソラフェニブ、ＤＡＳＴ、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン（ｒｅｃｅｎｔｉｎ）、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）、ブリバニブ・アラニナト、バタラニブ、パゾパニブおよびラニビズマブ；パラジア。
【０４０５】
・ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）抑制剤、例えばセツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクチマ（Ｚａｃｔｉｍａ）。
【０４０６】
・ＨＥＲ２抑制剤、例えばラパチニブ、トラツズマブおよびペルツズマブ。
【０４０７】
・ｍＴＯＲ抑制剤、例えばテムシロリムス、シロリムス／ラパマイシンおよびエベロリムス。
【０４０８】
・ｃ−Ｍｅｔ阻害剤。
【０４０９】
・ＰＩ３ＫおよびＡＫＴ阻害剤。
【０４１０】
・ＣＤＫ抑制剤、例えばロスコビチンおよびフラボピリドール。
【０４１１】
・紡錘体集合チェックポイント阻害剤および標的化有糸分裂阻害剤、例えば、ＰＬＫ阻害剤、オーロラ阻害剤（例えばヘスペラジン（Ｈｅｓｐｅｒａｄｉｎ））、チェックポイントキナーゼ阻害剤およびＫＳＰ阻害剤。
【０４１２】
・ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、パノビノスタット、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタットおよびＬＢＨ５８９。
【０４１３】
・ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０阻害剤。
【０４１４】
・プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブ。
【０４１５】
・セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＲＤＥＡ１１９など）およびＲａｆ阻害剤、例えば、ソラフェニブ。
【０４１６】
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ティピファニブ。
【０４１７】
・チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ダサチニブ、ニロチニブ、ＤＡＳＴ、レゴラフェニブ、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ＡＺＤ２１７１、セディラニブ、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ、イマチニブ・メシラート、ブリバニブ・アラニナト、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラツズマブ、ペルツズマブおよびｃ−Ｋｉｔ阻害剤；パラジア（Ｐａｌｌａｄｉａ）、マシチニブなど。
【０４１８】
・ビタミンＤ受容体アゴニスト。
【０４１９】
・Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤、例えば、オバトクラックス、オブリメルセンナトリウムおよびゴシポール。
【０４２０】
・ＣＤ（Ｃｌｕｓｔｅｒ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）２０受容体拮抗薬、例えば、リツキシマブ。
【０４２１】
・リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えば、ゲムシタビン。
【０４２２】
・腫瘍壊死アポトーシス誘発リガンド受容体１作動薬、例えば、マパツムマブ。
【０４２３】
・５−ヒドロキシトリプタミン受容体拮抗薬、例えば、ｒＥＶ５９８、キサリプロデン（ｘａｌｉｐｒｏｄｅ）、パロノセトロン塩酸塩、グラニセトロン、ジンドール（Ｚｉｎｄｏｌ）およびＡＢ−１００１。
【０４２４】
・インテグリン阻害剤、例えばα５β１インテグリン阻害剤、例えばＥ７８２０、ＪＳＭ６４２５、ボロシキシマブ（ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ）およびエンドスタチン。
【０４２５】
・アンドロゲン受容体拮抗薬、例えば、デカン酸ナンドロロン、フルオキシメステロン、アンドロイド、プロスト−エイド（Ｐｒｏｓｔ−ａｉｄ）、アンドロムスチン（ａｎｄｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ビカルタミド、フルタミド、アポ−シプロテロン、アポ−フルタミド、酢酸クロルマジノン、アンドロクル（Ａｎｄｒｏｃｕｒ）、タビ（Ｔａｂｉ）、酢酸シプロテロンおよびニルタミド。
【０４２６】
・アロマターゼ阻害薬、例えばアナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エクセメスタン、アミノグルテチミドおよびホルメスタン。
【０４２７】
・マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤。
【０４２８】
・他の活性化合物、例えば、アリトレチノイン、アンプリジェン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルボアミド、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケイド、硝酸ガリウム、カンホスファミド、ダリナパルシンおよびトレチノイン。
【０４２９】
本発明の化合物を、放射線治療および／または外科的介入と併用して、癌治療に用いることもできる。
【０４３０】
一般に、本発明の化合物または組成物と組み合わせる細胞毒性および／または細胞増殖抑制剤の使用は、
（１）いずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍増殖の低下においてより良好な効力を生じるか、さらに腫瘍を排除する；
（２）投与される化学療法剤の量をより少なくする；
（３）単剤化学療法およびある種の他の併用療法で認められるものより有害な薬理的合併症をより少なくして、患者において良好に耐容される化学療法を提供する；
（４）哺乳動物、特にヒトにおける、より広範な異なる癌タイプの治療を提供する；
（５）治療を受ける患者の中でより高い応答率を提供する；
（６）標準的化学療法治療と比較して、治療を受ける患者の中でのより長い生存期間を提供する；
（７）腫瘍進行に要する時間を延長する；および／または、
（８）他の癌薬剤組み合わせが拮抗効果を生じる既知の場合と比較して、単独で使用される薬剤と少なくとも同じほど良好な効力および耐容性結果を生じるのに役立つ。
【０４３１】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、それ自体でまたは組成物で、研究および診断に、あるいは当分野で公知の分析用の基準標準として用いることができる。
【０４３２】
本発明による化合物は、全身および／または局所的に作用することができる。これに関しては、好適な形で、例えば経口、非経口、経肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは経耳経路で、または移植片もしくはステントとして投与することができる。
【０４３３】
これらの投与経路について、本発明による化合物を好適な投与形態で投与することができる。
【０４３４】
経口投与に好適なものは、本発明による化合物を、結晶形態および／または非晶質および／または溶解形態で含む、先行技術に記述されたように作用し、本発明による化合物を急速におよび／または修飾型で送達する投与形態であり、例えば、錠剤（コート錠もしくは非コート錠、例えば、腸溶コーティング剤あるいは溶解が遅れるか不溶性であり本発明による化合物の放出を制御するコーティング剤を施した錠剤）、口腔内で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
【０４３５】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈、動脈、心臓内、脊髄内または腰椎内投与）、または吸収を伴って（例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮または腹腔内投与）行うことができる。非経口投与に好適な投与形態は、特には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥品および無菌粉剤の形態の注射および注入用製剤である。
【０４３６】
他の投与経路に好適な例は、吸入（特に、粉吸入器、ネブライザー）、点鼻剤／液剤／噴霧剤、舌、舌下もしくは口腔投与される錠剤、フィルム／ウェハもしくはカプセル剤、坐剤、眼球もしくは耳用製剤、膣カプセル剤、水系懸濁剤（ローション剤、振盪水剤）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮療法系（例えば、貼付剤など）、乳液、ペースト、泡剤、粉剤、インプラントまたはステントである。
【０４３７】
本発明による化合物は、記載の投与形態に変換することができる。これは、自体は公知の方法で、不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と混和することで行うことができる。これらの補助剤には、特に、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳剤および分散剤もしくは湿展剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄のような無機顔料）および香味剤および／または臭気マスキング剤などがある。
【０４３８】
本発明は、さらに、少なくとも一つの本発明による化合物を、通常１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と共に含む医薬品、および上記目的のためのそれの使用を提供する。
【０４３９】
本発明の化合物を医薬としてヒトまたは動物に投与する場合、それらは、それ自体で与えることができるか、例えば、１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて０．１から９９．５％（より好ましくは、０．５から９０％）の有効成分を含有する医薬組成物として与えることができる。
【０４４０】
選択される投与経路とは無関係に、一般式（Ｉ）の本発明による化合物および／または本発明の医薬組成物は、適切な水和形で用いられてよく、および／または本発明の医薬組成物は、当業者には公知の従来の方法によって医薬として許容される投与形態に製剤される。
【０４４１】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルおよび投与の時間経過を変えて、患者への毒性なく特定の患者に関して所望の治療応答を達成するのに有効である有効成分量が得られるようにすることができる。
【０４４２】
材料および方法：
以下の試験および実施例でのパーセントは、別段の断りがない限り、重量％であり、部は重量部である。液／液溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは、各場合で体積基準である。
【０４４３】
実施例について、選択された生物アッセイおよび／または物理化学アッセイで１回以上試験を行った。複数回試験を行った場合、データを平均値または中央値のいずれかとして報告する。ここで、
・平均値は、算術平均値とも称され、得られた値の合計を試験回数によって割った値を表し、
・中央値は、昇順または降順で順位付けされた場合の値群の中央の数を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値はその中央の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は二つの中央の値の算術平均である。
【０４４４】
実施例は、１回以上合成した。複数回合成した場合に、生物アッセイまたは物理化学アッセイからのデータは、１回以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを用いて計算した平均値または中央値を表す。
【０４４５】
化合物のイン・ビトロ薬理特性、薬物動態特性および物理化学特性は、下記のアッセイおよび方法に従って求めることができる。
【０４４６】
注目すべき点として、下記のＣＤＫ９アッセイにおいて、分解能は酵素濃度によって制限され、ＩＣ５０の下限は、ＣＤＫ９高ＡＴＰアッセイで約１から２ｎＭであり、ＣＤＫ低ＡＴＰアッセイで２から４ｎＭである。この範囲のＩＣ５０を示す化合物の場合、ＣＤＫ９に対する真のアフィニティ、従ってＣＤＫ２と比較したＣＤＫ９に対する選択性はさらに高くなるものと考えられ、すなわち、これらの化合物において、下記の表２の第４欄および第７欄で計算された選択性係数は最小値であり、それらもさらに高くなる可能性がある。
【０４４７】
１ａ．  ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ：
本発明の化合物のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１阻害活性を、下記の段落に記載のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した。
【０４４８】
昆虫細胞で発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティクロマトグラフィーによって精製した組換え全長Ｈｉｓ標識ヒトＣＤＫ９およびＣｙｃＴ１を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した（カタログ番号ＰＶ４１３１）。キナーゼ反応用の基質として、例えば、ＪＥＲＩＮＩ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入可能なビオチン化ペプチドビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（Ｃ末端がアミド型）を用いた。アッセイのために、１００倍濃縮の試験化合物のＤＭＳＯ中溶液５０ｎＬを、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１のアッセイ緩衝水溶液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ  ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭジチオトレイトール、０．１ｍＭナトリウムオルト−バナデート、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中溶液２μＬを加え、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に前結合させた。次に、キナーゼ反応を、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は１０μＭである）および基質（１．６７μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は１μＭである）のアッセイ緩衝液中溶液３μＬを加えることで開始し、得られた混合物を２２℃で２５分間の反応時間にわたりインキュベートした。ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、直線範囲でアッセイを行うのに適するように選択し、代表的な濃度は１μｇ／ｍＬの範囲であった。ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅ］およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］からの１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７］）のＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５中０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中溶液５μＬを加えることで反応を停止した。
【０４４９】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチニル化ペプチドと検出試薬との間の複合体を形成させた。次に、リン酸化基質の量を、Ｅｕキレートからのストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によって評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＨＴＲＦ読取装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの蛍光発光の比率を、リン酸化基質の量についての尺度として得た。そのデータを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素を除くすべての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常は、２０μＭから１ｎＭの範囲の１１種類の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続１：３．４希釈により１００倍濃縮ＤＭＳＯ中溶液のレベルでのアッセイ前に個別に調製した一連の希釈液）で、各濃度について二連の値で同一のマイクロタイタープレート上で試験化合物の試験を行い、ＩＣ５０値を、社内ソフトウェアを用いて４パラメーター適合によって計算した。
【０４５０】
１ｂ．  ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ：
酵素および試験化合物の前インキュベーション後の高ＡＴＰ濃度での本発明の化合物のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１阻害活性を、下記の段落に記載のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した。
【０４５１】
昆虫細胞で発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティクロマトグラフィーによって精製した組換え全長Ｈｉｓ標識ヒトＣＤＫ９およびＣｙｃＴ１を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した（カタログ番号ＰＶ４１３１）。キナーゼ反応用の基質として、例えば、ＪＥＲＩＮＩ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入可能なビオチン化ペプチドビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（Ｃ末端がアミド型）を用いた。アッセイのために、１００倍濃縮の試験化合物のＤＭＳＯ中溶液５０ｎＬを、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１のアッセイ緩衝水溶液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ  ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭジチオトレイトール、０．１ｍＭナトリウムオルト−バナデート、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中溶液２μＬを加え、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に前結合させた。次に、キナーゼ反応を、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、３．３ｍＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は２ｍＭである）および基質（１．６７μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は１μＭである）のアッセイ緩衝液中溶液３μＬを加えることで開始し、得られた混合物を２２℃で２５分間の反応時間にわたりインキュベートした。ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、直線範囲でアッセイを行うのに適するように選択し、代表的な濃度は０．５μｇ／ｍＬの範囲であった。ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅ］およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］からの１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７］）のＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５中０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中溶液５μＬを加えることで反応を停止した。
【０４５２】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチニル化ペプチドと検出試薬との間の複合体を形成させた。次に、リン酸化基質の量を、Ｅｕキレートからのストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によって評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＨＴＲＦ読取装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの蛍光発光の比率を、リン酸化基質の量についての尺度として得た。そのデータを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素を除くすべての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常は、２０μＭから１ｎＭの範囲の１１種類の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続１：３．４希釈により１００倍濃縮ＤＭＳＯ中溶液のレベルでのアッセイ前に個別に調製した一連の希釈液）で、各濃度について二連の値で同一のマイクロタイタープレート上で試験化合物の試験を行い、ＩＣ５０値を、社内ソフトウェアを用いて４パラメーター適合によって計算した。
【０４５３】
２ａ．  ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ：
本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ阻害活性を、下記の段落に記載のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した。
【０４５４】
昆虫細胞（Ｓｆ９）で発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティクロマトグラフィーによって精製したＧＳＴおよびヒトＣＤＫ２の組換え融合タンパク質およびＧＳＴおよびヒトＣｙｃＥの組換え融合タンパク質を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。キナーゼ反応用の基質として、例えば、ＪＥＲＩＮＩ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入可能なビオチン化ペプチドビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（Ｃ末端がアミド型）を用いた。
【０４５５】
アッセイのために、１００倍濃縮の試験化合物のＤＭＳＯ中溶液５０ｎＬを、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、ＣＤＫ２／ＣｙｃＥのアッセイ緩衝水溶液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ  ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭジチオトレイトール、０．１ｍＭナトリウムオルト−バナデート、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中溶液２μＬを加え、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に前結合させた。次に、キナーゼ反応を、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は１０μＭである）および基質（１．２５μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は０．７５μＭである）のアッセイ緩衝液中溶液３μＬを加えることで開始し、得られた混合物を２２℃で２５分間の反応時間にわたりインキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、直線範囲でアッセイを行うのに適するように選択し、代表的な濃度は１３０ｎｇ／ｍＬの範囲であった。ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅ］およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］からの１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７］）のＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５中０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中溶液５μＬを加えることで反応を停止した。
【０４５６】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチニル化ペプチドと検出試薬との間の複合体を形成させた。次に、リン酸化基質の量を、Ｅｕキレートからのストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によって評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴ読取装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの蛍光発光の比率を、リン酸化基質の量についての尺度として得た。そのデータを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素を除くすべての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常は、２０μＭから１ｎＭの範囲の１１種類の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続１：３．４希釈により１００倍濃縮ＤＭＳＯ中溶液のレベルでのアッセイ前に個別に調製した一連の希釈液）で、各濃度について二連の値で同一のマイクロタイタープレート上で試験化合物の試験を行い、ＩＣ５０値を、社内ソフトウェアを用いて４パラメーター適合によって計算した。
【０４５７】
２ｂ．  ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ高ＡＴＰキナーゼアッセイ：
２ｍＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）での本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ阻害活性を、下記の段落に記載のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ  ＴＲ−ＦＲＥＴ（ＴＲ−ＦＲＥＴ＝時間分解蛍光共鳴エネルギー転移）アッセイを用いて定量した。
【０４５８】
昆虫細胞（Ｓｆ９）で発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティクロマトグラフィーによって精製したＧＳＴおよびヒトＣＤＫ２の組換え融合タンパク質およびＧＳＴおよびヒトＣｙｃＥの組換え融合タンパク質を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。キナーゼ反応用の基質として、例えば、ＪＥＲＩＮＩ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入可能なビオチン化ペプチドビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（Ｃ末端がアミド型）を用いた。
【０４５９】
アッセイのために、１００倍濃縮の試験化合物のＤＭＳＯ中溶液５０ｎＬを、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、ＣＤＫ２／ＣｙｃＥのアッセイ緩衝水溶液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ  ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭジチオトレイトール、０．１ｍＭナトリウムオルト−バナデート、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中溶液２μＬを加え、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に前結合させた。次に、キナーゼ反応を、ＡＴＰ（３．３３ｍＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は２ｍＭである）および基質（１．２５μＭ→最終濃度、アッセイ容量５μＬにおける最終濃度は０．７５μＭである）のアッセイ緩衝液中溶液３μＬを加えることで開始し、得られた混合物を２２℃で２５分間の反応時間にわたりインキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、直線範囲でアッセイを行うのに適するように選択し、代表的な濃度は１５ｎｇ／ｍＬの範囲であった。ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅ］およびＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］からの１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７、代替物としてＣｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓからのテルビウム−クリプテート標識抗マウスＩｇＧ抗体を用いることができる］）のＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５中０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中溶液５μＬを加えることで反応を停止した。
【０４６０】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ビオチニル化ペプチドと検出試薬との間の複合体を形成させた。次に、リン酸化基質の量を、Ｅｕキレートからのストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によって評価した。従って、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴ読取装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの蛍光発光の比率を、リン酸化基質の量についての尺度として得た。そのデータを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素を除くすべての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常は、２０μＭから１ｎＭの範囲の１１種類の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、連続１：３．４希釈により１００倍濃縮ＤＭＳＯ中溶液のレベルでのアッセイ前に個別に調製した一連の希釈液）で、各濃度について二連の値で同一のマイクロタイタープレート上で試験化合物の試験を行い、ＩＣ５０値を、社内ソフトウェアを用いて４パラメーター適合によって計算した。
【０４６１】
３．増殖アッセイ：
培養した腫瘍細胞（ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒト非小細胞肺癌腫細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１７７；ＤＵ１４５、ホルモン依存性ヒト前立腺癌細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−８１；ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、多剤耐性ヒト頸部癌腫細胞、ＥＰＯ−ＧｍｂＨ、Ｂｅｒｌｉｎ；Ｃａｃｏ−２、ヒト結腸直腸癌細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−３７；Ｂ１６Ｆ１０マウス黒色腫細胞、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−６４７５）を、３５００細胞／ウェル（ＤＵ１４５）、３０００細胞／ウェル（ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ）、１５００細胞／ウェル（ＮＣＩ−Ｈ４６０）、３０００細胞／ウェル（ＨｅＬａ）、２０００細胞／ウェル（Ｃａｃｏ−２）または１０００細胞／ウェル（Ｂ１６Ｆ１０）の密度で、１０％ウシ胎仔血清を補充した各増殖培地１５０μＬに９６ウェルマルチタイタープレートに蒔いた。２４時間後、一方のプレート（ゼロポイントプレート）の細胞を、クリスタルバイオレット（下記参照）によって染色し、試験物質をＨＰディスペンサーを用いて各種濃度で添加した（０μＭ、ならびに０．００１から１０μＭの範囲で）。その細胞を、試験物質の存在下で４日間培インキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することで、細胞増殖を求めた。１５分室温にて１１％グルタルアルデヒド溶液２０μＬ／測定点を加えることで細胞を固定した。その固定細胞の水による洗浄サイクルを３回行った後に、当該プレートを室温で乾燥させた。０．１％クリスタルバイオレット溶液ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、ＨｅＬａ（ｐＨ４．５）Ｂ１６Ｆ１０、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ  １００μＬ／測定点を加えることで、細胞を染色した。染色細胞の水による洗浄サイクルを３回行った後、プレートを室温にて乾燥させた。１０％酢酸溶液１００μＬ／測定点を加えることで染料を溶解させた。消失を、呈色の強度に応じて波長５９５／５５０／６２０ｎｍ、通常は５９５ｎｍの測光法によって消光を測定した。ゼロポイントプレートの消光値（＝０％）と未処理（０μＭ）細胞の消光値（＝１００％）に対して測定値を正規化することでパーセント単位での細胞数の変化を計算した。４パラメータ適合によって、ＩＣ５０値（５０％最大効果での阻害濃度）を求めた。
【０４６２】
ＭＯＬＭ−１３ヒト急性骨髄性白血病細胞（ＤＳＭＺ  ＡＣＣ５５４）およびＡ２７８０、ヒト卵巣癌細胞（ＥＣＡＣＣ＃９３１１２５１９）を、９６ウェルマイクとライタープレートにおいて、１０％ウシ胎仔血清を補充した増殖培地１５０μＬに５０００細胞／ウェル（ＭＯＬＭ−１３）または３０００細胞／ウェル（Ａ２７８０）の密度で接種した。２４時間後、一方のプレート（ゼロポイントプレート）の細胞生存率を、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて求め、他方でその他のプレートのウェルには、ＨＰディスペンサーを用いて試験化合物を加えた（０．０００１から１０μＭの範囲の最終濃度およびＤＭＳＯ対照）。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、７２時間曝露後に細胞生存率を評価した。媒体（ＤＭＳＯ）処理細胞に正規化した測定データ（＝１００％）および化合物曝露直前の測定読み取り値（＝０％）での４パラメータ適合によって、ＩＣ５０値（最大効果の５０％での阻害濃度）を求めた。
【０４６３】
４．平衡振盪フラスコ溶解度アッセイ：
４ａ）薬剤の水溶解度の高スループット測定（１００ｍＭ  ＤＭＳＯ中溶液）
薬剤水溶解度を測定する高スループットスクリーニング法は、下記のものに基づく。
【０４６４】
Ｔｈｏｍａｓ  Ｏｎｏｆｒｅｙ  ａｎｄ  Ｇｒｅｇ  Ｋａｚａｎ,  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ａｎｄ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ９６−ｗｅｌｌ  ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄ  ｔｏ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｄｒｕｇ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ、
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ．ｃｏｍ／ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ．ｎｓｆ／ａ７３６６４ｆ９ｆ９８１ａｆ８ｃ８５２５６９ｂ９００５ｂ４ｅｅｅ／ｅ５６５５１６ｆｂ７６ｅ７４３５８５２５６ｄａ３００５２ｄｂ７７／＄ＦＩＬＥ／ＡＮ１７３１ＥＮ００．ｐｄｆ。
【０４６５】
当該アッセイは、９６ウェルプレート方式で行った。各ウェルに、個々の化合物を充填した。
【０４６６】
ピペット注入段階は全て、ロボットプラットホームを用いて行った。
【０４６７】
１０ｍＭ薬剤のＤＭＳＯ中溶液１００μＬを真空遠心によって濃縮し、ＤＭＳＯ  １０μＬに再溶解させた（ｒｅｓｏｌｖｅｄ）。リン酸緩衝液ｐＨ６．５  ９９０μＬを加えた。ＤＭＳＯ含有量は１％となる。マイクロタイタープレートを振盪器に乗せ、室温で２４時間混合した。懸濁液１５０μを濾過プレートに移した。真空多岐管を用いた濾過後、濾液を１：４００および１：８０００希釈した。１０ｍＭ薬剤のＤＭＳＯ中溶液２０μＬを入れた第２のマイクロタイタープレートを較正に用いた。ＤＭＳＯ／水１：１での希釈によって２種類の濃度（０．００５μＭおよび０．００２５μＭ）を調製し、較正に用いた。濾液および較正プレートを、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって定量した。
【０４６８】
化学物質：
０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ６．５の調製：
ＮａＣｌ  ６１．８６ｇおよびＫＨ２ＰＯ４  ３９．５４ｍｇを水に溶かし、１リットルの量とした。混合物を水で１：１０希釈し、ＮａＯＨによってｐＨを６．５に調節した。
【０４６９】
材料：
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳ−ＨＶプレート０．４５μｍ
クロマトグラフィー条件は下記の通りであった。
【０４７０】
ＨＰＬＣカラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８  ２．７μｍ４．６×３０ｍｍ
注入容量：１μＬ
流量：１．５ｍＬ／分
移動相：酸性勾配
Ａ：水／０．０５％ＨＣＯＯＨ
Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ＨＣＯＯＨ
０分→９５％Ａ  ５％Ｂ
０．７５分→５％Ａ  ９５％Ｂ
２．７５分→５％Ａ  ９５％Ｂ
２．７６分→９５％Ａ  ５％Ｂ
３分→９５％Ａ  ５％Ｂ。
【０４７１】
サンプル−および較正注入の面積を、質量分析ソフトウェア（ＡＢＳＣＩＥＸ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｑｕａｎｔ２．１．３．およびＡｎａｌｙｓｔ１．６．１）を用いることで求めた。溶解度値（単位：ｍｇ／Ｌ）の計算を、社内開発したＥｘｃｅｌマクロによって実行した。
【０４７２】
４ｂ）粉末からの熱力学的水溶解度
化合物の熱力学的水溶解度を、平衡浸透フラスコ法によって求めた（例えばＥ．Ｈ．  Ｋｅｒｎｓ、Ｌ．  Ｄｉ：  Ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ,  ７６−２８６,  Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ,  ＭＡ,  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ,  ２００８参照）。薬剤の飽和溶液を調製し、その溶液を２４時間混合して、平衡に達するようにした。その溶液を遠心して、不溶画分を除去し、標準較正曲線を用いて溶液中の化合物の濃度を求めた。サンプルを製造するため、固体化合物２ｍｇを４ｍＬガラスバイアルに秤取した。リン酸緩衝液ｐＨ６．５  １ｍＬを加えた。その懸濁液を室温で２４時間撹拌した。その後、溶液を遠心した。標準較正のためのサンプルを製造するため、固体サンプル２ｍｇをアセトニトリル３０ｍＬに溶かした。遠心後、溶液を水で希釈して５０ｍＬとした。ＵＶ検出を用いるＨＰＬＣによって、サンプルおよび標準を定量した。各サンプルについて、三連で２種類の注入容量（５および５０μＬ）とした。標準については、３種類の注入容量（５μＬ、１０μＬおよび２０μＬ）とした。
【０４７３】
クロマトグラフィー条件：
ＨＰＬＣカラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μｍ  ４．６×３０ｍｍ
注入容量：サンプル：３×５μＬおよび３×５０μＬ
標準：５μＬ、１０μＬ、２０μＬ
流量：１．５ｍＬ／分。
【０４７４】
移動相：酸性勾配：
Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル／０．０１％ＴＦＡ
０分→９５％Ａ  ５％Ｂ
０から３分→３５％Ａ  ６５％Ｂ、直線勾配
３から５分→３５％Ａ  ６５％Ｂ、定組成
５から６分→９５％Ａ  ５％Ｂ、定組成。
【０４７５】
ＵＶ検出器：吸収最大値付近の波長（２００から４００ｎｍ）。
【０４７６】
サンプル−および標準注入の面積ならびに溶解度値（単位：ｍｇ／Ｌ）の計算値を、ＨＰＬＣソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ  Ｅｍｐｏｗｅｒ  ２ＦＲ）を用いることで求めた。
【０４７７】
４ｃ）クエン酸緩衝液ｐＨ４中の熱力学的溶解度
熱力学的溶解度を平衡浸透フラスコ法によって求めた［文献：Ｅｄｗａｒｄ  Ｈ．  Ｋｅｒｎｓ  ａｎｄ  Ｌｉ  Ｄｉ  （２００８）  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ：  Ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ,  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ,  ｐ２７６−２８６．  Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ,  ＭＡ：  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ］。
【０４７８】
薬剤の飽和溶液を調製し、溶液を２４時間混合して、平衡に達するようにした。その溶液を遠心して、不溶画分を除去し、標準較正曲線を用いて溶液中の化合物の濃度を求めた。
【０４７９】
サンプルを製造するため、固体化合物１．５ｍｇを４ｍＬガラスバイアルに秤取した。クエン酸緩衝液ｐＨ４  １ｍＬを加えた。その懸濁液を撹拌装置に乗せ、室温で２４時間混合した。その後、溶液を遠心した。標準較正のためのサンプルを製造するため、固体サンプル０．６ｍｇをアセトニトリル／水１：１  １９ｍＬに溶かした。遠心後、溶液をアセトニトリル／水１：１で２０ｍＬとした。
【０４８０】
ＵＶ検出を用いるＨＰＬＣによって、サンプルおよび標準を定量した。各サンプルについて、三連で２種類の注入容量（５および５０μＬ）とした。標準については、３種類の注入容量（５μＬ、１０μＬおよび２０μＬ）とした。
【０４８１】
化学物質：
クエン酸緩衝液ｐＨ４（ＭＥＲＣＫ  Ａｒｔ．１０９４３５；クエン酸１１，７６８ｇ、水酸化ナトリウム４，４８０ｇ、塩化水素１，６０４ｇからなる緩衝液１リットル）。
【０４８２】
クロマトグラフィー条件は下記の通りであった。
【０４８３】
ＨＰＬＣカラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μｍ  ４．６×３０ｍｍ
注入容量：サンプル：３×５μＬおよび３×５０μＬ
標準：５μＬ、１０μＬ、２０μＬ
流量：１．５ｍＬ／分
移動相：酸性勾配：
Ａ：水／０．０１％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル／０．０１％ＴＦＡ
０分：９５％Ａ  ５％Ｂ
０から３分：３５％Ａ  ６５％Ｂ、直線勾配
３から５分：３５％Ａ  ６５％Ｂ、定組成
５から６分：９５％Ａ  ５％Ｂ、定組成。
【０４８４】
ＵＶ検出器：吸収最大値付近の波長（２００から４００ｎｍ）。
【０４８５】
サンプル−および標準注入の面積ならびに溶解度値（単位：ｍｇ／Ｌ）の計算値を、ＨＰＬＣソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ  Ｅｍｐｏｗｅｒ  ２ＦＲ）を用いることで求めた。
【０４８６】
サンプル−および標準注入の面積ならびに溶解度値（単位：ｍｇ／Ｌ）の計算値を、ＨＰＬＣソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ  Ｅｍｐｏｗｅｒ  ２ＦＲ）を用いることで求めた。
【０４８７】
５．Ｃａｃｏ−２透過アッセイ：
Ｃａｃｏ−２細胞（ＤＳＭＺ  Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙから購入）を、４．５×１０４細胞／ウェルの密度にて２４ウェルインサートプレート（孔径０．４μｍ）に接種し、１５日間にわたり１０％ウシ胎仔血清、１％ＧｌｕｔａＭＡＸ（１００倍、ＧＩＢＣＯ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ）および１％非必須アミノ酸（１００倍）を補充したＤＭＥＭ培地で増殖させた。細胞を、３７℃で湿度５％ＣＯ２雰囲気に維持した。培地は２から３日ごとに交換した。透過アッセイを行う前に、培地を、ＦＣＳを含まないｈｅｐｅｓ−カーボネート輸送緩衝液（ｐＨ７．２）に換えた。単層の完全性を評価するために、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を測定した。試験化合物を、ＤＭＳＯに予め溶解させて、輸送緩衝液中最終濃度２μＭで先端（ａｐｉｃａｌ）区画または側底（ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ）区画に加えた。３７℃でインキュベーションの２時間前後に、サンプルを両方の区画から採取した。化合物含有量の分析を、メタノールによる沈澱後に、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析によって行った。透過率（Ｐａｐｐ）を、先端から側底方向（Ａ→Ｂ）と側底から先端方向（Ｂ→Ａ）で計算した。その見かけの透過率は、下記の等式を用いて計算した。
【０４８８】
Ｐａｐｐ＝（Ｖｒ／Ｐｏ）（１／Ｓ）（Ｐ２／ｔ）
式中、Ｖｒは受け取りチャンバでの培地体積であり、Ｐｏはｔ＝０時の供与チャンバでの試験薬剤のピーク面積もしくはピーク高さ測定値であり、Ｓは単層の表面積であり、Ｐ２は、２時間のインキュベーション後の受け取りチャンバ内の試験薬剤の測定ピーク面積であり、ｔはインキュベーション時間である。Ｐａｐｐ  Ｂ−ＡをＰａｐｐ  Ａ−Ｂで割ることで、側底（Ｂ）：先端（Ａ）の流出比を計算した。さらに、化合物回収率を計算した。
【０４８９】
６．ラット肝細胞でのイン・ビトロ代謝安定性の研究
Ｈａｎ  Ｗｉｓｔａｒラットからの肝細胞を、２段階灌流法によって単離した。灌流後、肝臓を注意深くラットから摘出し、肝臓被膜を開き、肝細胞を、氷冷ウィリアムス培地Ｅ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、  ＭＯから購入）の入ったシャーレに、優しく振り出した。得られた細胞懸濁液を無菌ガーゼで濾過して５０ｍＬファルコン管に入れ、室温にて５０×ｇで３分間遠心した。細胞ペレットをＷＭＥ  ３０ｍＬに再懸濁させ、１００×ｇで２回Ｐｅｒｃｏｌｌ（登録商標）勾配で遠心した。肝細胞を再度ウィリアムス培地Ｅ（ＷＭＥ）で洗浄し、５％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ａｕｃｋｌａｎｄ，  ＮＺから購入）を含む培地に再懸濁させた。細胞生存率を、トリパンブルー排除によって求めた。
【０４９０】
代謝安定性アッセイのため、肝臓細胞を、１．０×１０６生存細胞／ｍＬの密度でガラスバイアルに、５％ＦＣＳを含むＷＭＥ中に分配した。試験化合物を、最終濃度１μＭまで加えた。インキュベーション中、肝細胞懸濁液を連続振盪し、２、８、１６、３０、４５および９０分の時点で少量サンプルを採取し、それに対して等体積の冷アセトニトリルを直ちに加えた。次に３０００ｒｐｍで１５分間遠心した後にサンプルを終夜−２０℃で冷凍し、上清を、ＬＣＭＳ／ＭＳ検出を行うＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣシステムで分析した。
【０４９１】
試験化合物の半減期を、濃度−時間プロットから求めた。その半減期から、固有クリアランスを計算した。別のパラメータである肝血流量、イン・ビボおよびイン・ビトロでの肝臓細胞の量とともに、最大経口生物学的利用能（Ｆｍａｘ）を、次のスケーリングパラメータ：肝血流量（ラット）−４．２Ｌ／ｈ／ｋｇ；比肝臓重量−３２ｇ／ｋｇラット体重；イン・ビボの肝臓細胞−１．１×１０８細胞／ｇ肝臓、イン・ビトロの肝臓細胞−０．５×１０６／ｍＬを用いて計算した。
【０４９２】
７．ラットでのイン・ビボ薬物動態
イン・ビボ薬物動態実験のため、試験化合物を、耐容される量でラット血漿またはＰＥＧ４００などの可溶化剤を用いて液剤として製剤した用量０．３から１ｍｇ／ｋｇで雄Ｗｉｓｔａｒラットに静脈注射した。
【０４９３】
静脈投与後の薬物動態のため、試験化合物を静注ボラスとして投与し、投与から２分後、８分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後および２４時間後に採血を行った。予想半減期に応じて、それより遅い時点での採血を行った（例えば、４８時間、７２時間）。血液をリチウム−ヘパリン管（Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅｎ（登録商標）、Ｓａｒｓｔｅｄｔ）に回収し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。上清（血漿）からの少量サンプル１００μＬを取り、氷冷アセトニトリル４００μＬを加えることで沈殿させ、−２０℃で終夜冷凍させた。次に、サンプルを解凍し、３０００ｒｐｍ、４℃で２０分間遠心した。上清の小分けサンプルを、ＬＣＭＳ／ＭＳ検出を行うＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣシステムを用いる分析試験用に採取した。ＰＫパラメータを、ＰＫ計算ソフトウェアを用いる非コンパートメント解析によって計算した。
【０４９４】
静注後の濃度−時間プロファイルから誘導されるＰＫパラメータ：ＣＬｐｌａｓｍａ：試験化合物の総血漿クリアランス（単位：Ｌ／ｋｇ／ｈ）；ＣＬｂｌｏｏｄ：試験化合物の総血中クリアランス：ＣＬｐｌａｓｍａ＊Ｃｐ／Ｃｂ（単位：Ｌ／ｋｇ／ｈ）（Ｃｐ／Ｃｂは血漿および血液中の濃度の比である）、ＡＵＣｎｏｒｍ：ｔ＝０時間から無限時間（外挿）までの濃度−時間曲線下の面積を投与用量で割ったもの（単位：ｋｇ＊ｈ／Ｌ）；ｔ１／２：終末相半減期（単位：時間）。
【０４９５】
８．表面プラズモン共鳴ＰＴＥＦｂ
定義
本明細書で使用される場合、「表面プラズモン共鳴」という用語は、例えばＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）システム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）を用いてバイオセンサー基質内のリアルタイムでの生体分子の可逆的会合の分析を可能とする光学的現象を指す。Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の光学特性を用いて、溶液中の分子が表面に固定化された標的と相互作用するに連れて変化する緩衝液の屈折率における変動を検出する。すなわち、タンパク質を既知濃度でデキストラン基質に共有結合させ、そのタンパク質のリガンドをデキストラン基質から注入する。センサーチップ表面の反対側に向かう近赤外光が反射し、金フィルムでエバネセント波も誘発し、それが次に、共鳴角として知られる特定の角度で反射光強度低下を生じさせる。センサーチップ表面の屈折率が変わった場合（例えば、結合タンパク質への化合物結合による）、共鳴角にシフトが生じる。この角度シフトを測定することができる。これらの変化は、生体反応の会合および解離を描くセンサーグラムのｙ軸で時間に関して表示される。
【０４９６】
本明細書で使用される「ＫＤ」という用語は、特定の化合物／標的タンパク質複合体の平衡解離定数を指すものとする。
【０４９７】
本明細書で使用される「ｋｏｆｆ」という用語は、オフレート、すなわち特定の化合物／標的タンパク質複合体の解離速度定数を指すものとする。
【０４９８】
本明細書で使用される「標的滞留時間」という用語は、特定の化合物／標的タンパク質複合体の解離速度定数の率の逆数（１／ｋｏｆｆ）を指すものとする。
【０４９９】
さらなる説明については、
Ｊｏｅｎｓｓｏｎ  Ｕ  ｅｔ  ａｌ  ａｌ．，  １９９３  Ａｎｎ  Ｂｉｏｌ  Ｃｌｉｎ．；５１（１）：１９−２６；
Ｊｏｈｎｓｓｏｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９９１；１９８（２）：２６８−７７；
Ｄａｙ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００２；１１，  １０１７−１０２５；
Ｍｙｓｋｚａ  ＤＧ，  Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  ２００４；  ３２９，  ３１６−３２３；
Ｔｕｍｍｉｎｏ  ａｎｄ  Ｃｏｐｅｌａｎｄ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００８；４７（２０）：５４８１−５４９２
を参照する。
【０５００】
生理活性
本発明による化合物の生理活性（例えば、ＰＥＴＦｂの阻害剤として）を、記載のＳＰＲアッセイを用いて測定することができる。
【０５０１】
ＳＰＲアッセイである化合物が示す活性レベルは、ＫＤ値に関して定義することができ、本発明の好ましい化合物は、１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満のＫＤ値を有する化合物である。
【０５０２】
さらに、ある化合物のそれの標的での滞留時間は、標的滞留時間（ＴＲＴ）に関して定義することができ、本発明の好ましい化合物は、１０分超、より好ましくは１時間超のＴＲＴ値を有する化合物である。
【０５０３】
本発明による化合物がヒトＰＴＥＦｂに結合する能力は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を用いて求めることができる。ＫＤ値およびｋｏｆｆ値は、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）Ｔ２００装置（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて測定することができる。
【０５０４】
ＳＰＲ測定の場合、組み換えヒトＰＴＥＦｂ（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ，  Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙから購入したＣＤＫ９／サイクリンＴ１組み換えヒト活性タンパク質キナーゼ）を、標準的アミンカップリング（Ｊｏｈｎｓｓｏｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９９１  Ｎｏｖ  １；１９８（２）：２６８−７７）を用いて固定化する。すなわち、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ７、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を、供給者の説明書に従ってＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）およびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＮＨＳ）で活性化する。ヒトＰＴＥＦｂを１×ＨＢＳ−ＥＰ＋（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で３０μｇ／ｍＬに希釈し、活性化チップ表面に注入する。次に、１Ｍエタノールアミン−ＨＣｌ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）および１×ＨＢＳ−ＥＰの１：１溶液を注入して、未反応基をブロックすることで、約４０００応答単位（ＲＵ）の固定化タンパク質となった。ＮＨＳ−ＥＤＣおよびエタノールアミン−ＨＣｌで処理することで基準表面を作る。化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）で溶かして濃度１０ｍＭ年、次にランニング緩衝液（１×ＨＢＳ−ＥＰ＋ｐＨ７．４［ＨＢＳ−ＥＰ＋緩衝液１０×（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）：０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ、１．５Ｍ  ＮａＣｌ、３０ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０．５体積％界面活性剤Ｐ２０から作成］、１体積％ＤＭＳＯ）で希釈する。反応速度測定の場合、化合物の４倍連続希釈液（０．３９ｎＭから１００ｎＭ）を固定化タンパク質上に注入する。結合反応速度を、ランニング緩衝液中流量５０μＬ／分にて２５℃で測定する。化合物濃厚液を６０秒間注入してから、１８００秒間の解離時間を設ける。これらのパラメータがわずかに変動することが表６ａおよび６ｂで示されている。３７℃で行ったＳＰＲ測定を表６ｂにまとめてある。得られたセンサーグラムを、前記基準表面とブランク注入に対して二重参照する。
【０５０５】
二重参照センサーグラムを、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）Ｔ２００評価ソフトウェア２．０（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で実行される単純な可逆的ラングミュア１：１反応機構に適合させる。解離相終了後に完全な化合物解離が生じていない場合、Ｒｍａｘパラメータ（飽和時応答）をローカル変数として適合させる。他の全ての場合で、Ｒｍａｘをグローバル変数として適合させる。
【０５０６】
化合物の合成
本発明による式（Ｉ）の大環状化合物の合成は好ましくは、図式１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、２、３ａ、３ｂ、３ｃ、４および５に示した一般合成手順に従って行う。
【０５０７】
下記に記載の前記経路に加えて、有機合成の当業者の共通の一般知識に従って、他の経路も用いて標的化合物を合成することができる。従って、下記の図式に例示の変換の順序は、それに限定されるものではなく、各種図式からの好適な合成段階を組み合わせて、別の合成手順を作ることができる。さらに、例示の変換の前および／または後に、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５のいずれかの修飾を行うことができる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、金属触媒カップリング反応、置換または当業者に公知の他の反応などがあり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換などがある。適切な保護基およびそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ,  Ｗｉｌｅｙ  ２００６参照）。具体例が、後の段落に記載されている。さらに、２以上の連続段階を前記段階間で後処理を行わずに行うことが可能であり、例えば、当業者に公知のように「ワンポット」反応である。
【０５０８】
スルホンジイミン部分の幾何学により、一般式（Ｉ）の化合物の一部はキラルとなる。ラセミ体のスルホンジイミンのそれらのエナンチオマーへの分離は、当業者に公知の方法によって、好ましくはキラル固定相での分取ＨＰＬＣによって行うことができる。
【０５０９】
本発明による一般式（Ｉ）の部分集合を構成する式（１０）のピリジン誘導体の合成を、好ましくは、図式１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄに示した一般合成手順に従って行う。
【化２４】
2018529708.tif 000026
【０５１０】
2018529708.tif 000027
【０５１１】
図式１ａ、１ｂおよび１ｃ（Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）は、２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（１；ＣＡＳ＃８８４４９４−４９−９）からの式（１０）のピリジン系大環状化合物の製造を説明するものである。前記出発材料（１）を式（２）のボロン酸誘導体（Ｒ３およびＲ４は一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）と反応させて、式（３）の化合物を得る。ボロン酸誘導体（２）は、ボロン酸（Ｒ＝−Ｈ）またはボロン酸のエステル、例えばそれのイソプロピルエステル（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）２）、好ましくはボロン酸中間体が２−アリール−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−Ｒ＝−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−）を形成しているピナコールから誘導されるエステルであることができる。
【０５１２】
前記カップリング反応は、パラジウム触媒によって、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］のようなＰｄ（０）触媒によって、またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンのようなＰｄ（ＩＩ）触媒により、または［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム・ジクロライドによって触媒される。
【０５１３】
その反応は好ましくは、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはイソプロパノールなどの溶媒と水の混合物中、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在下に行う（総覧：Ｄ．Ｇ．  Ｈａｌｌ，  ボロン酸ｓ，  ２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧａＡ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８およびそこで引用の参考文献）。
【０５１４】
その反応は、室温（すなわち、約２０℃）から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で行う。さらに、その反応は、圧力管およびマイクロ波オーブンを用いて沸点より高い温度で行うことができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完了する。
【０５１５】
第２段階では、式（３）の化合物を式（４）の化合物に変換する。この反応は、パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差カップリング反応によって行うことができる（Ｃ−Ｎ交差カップリング反応に関する総覧については、例えばａ）  Ｌ．  Ｊｉａｎｇ,  Ｓ．Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｉｎ  ′Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ′,  ２ｎｄ  ｅｄ．：  Ａ．  ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ,  Ｆ．  Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ,  Ｅｄｓ．：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ,  Ｇｅｒｍａｎｙ,  ２００４を参照する。）。
【０５１６】
好ましいものは、本明細書に記載のＴＨＦ中でのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニルの使用である。その反応は好ましくは、アルゴン雰囲気下に油浴中４０から８０℃で３から２４時間行う。
【０５１７】
第３段階では、式（４）の化合物に存在するメチルエーテルを開裂させることによって、式（４）の化合物を式（５）の化合物に変換する。
【０５１８】
好ましいものは、本明細書に記載のＤＣＭ中の三臭化ホウ素の使用である。その反応は好ましくは、０℃から室温で１から２４時間行う。
【０５１９】
第４段階では、式（５）の化合物を、３級ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、およびジアルキルジアゾジカルボキシレートの存在下に式（６）の化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＬは一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）とカップリングさせて式（７）の化合物を得る（ミツノブ反応として知られる。例えばＫ．  Ｃ．  Ｋ．  Ｓｗａｍｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００９，  １０９，  ２５５１を参照する。）。
【０５２０】
好ましいものは、本明細書に記載のＴＨＦ中のジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィン使用である。その反応は、好ましくは、０℃から室温で１から２４時間行う。
【０５２１】
式（６）の化合物は、上記の図式２に示した方法に従って製造することができる。
【０５２２】
第５段階では、式（７）の化合物を式（８）の大環状化合物に変換する。この環化反応は、分子内パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差カップリング反応によって行うことができる（Ｃ−Ｎ交差カップリング反応に関する総覧については、例えばａ）  Ｌ．  Ｊｉａｎｇ,  Ｓ．Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｉｎ  ′Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ′,  ２ｎｄ  ｅｄ．：  Ａ．  ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ,  Ｆ．  Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ,  Ｅｄｓ．：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ,  Ｇｅｒｍａｎｙ,  ２００４を参照する。）。
【０５２３】
好ましいものは、本明細書に記載の、溶媒としてのＣ１−Ｃ３−アルキルベンゼンおよびカルボキサミド系溶媒の混合物、好ましくはトルエンおよびＮＭＰの混合物中、触媒および配位子としてのクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル、塩基としてのアルカリ炭酸塩もしくはアルカリリン酸塩、好ましくはリン酸カリウムの使用である。その反応は、好ましくは、マイクロ波オーブンまたは油浴で１００から１３０℃でアルゴン雰囲気下に２から２４時間行う。
【０５２４】
図式１ｄに示したように、式（８）の下位部分を構成する式（８ａ）の大環状化合物（式（８）のＲ２が水素原子を表す。）を有利に用いて、例えば、ＤＭＦなどのカルボキサミド系溶媒中、式（８ａ）の化合物（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＬは本発明による一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）をＮ−ヨードコハク酸イミドと反応させることで、水素原子と異なるＲ２を導入して、式（８ｂ）のヨード化中間体を得ることができ、次にそれを、当業者には公知の方法、例えば１００℃から１６０℃の温度でＤＭＳＯ中シアン化銅（Ｉ）と反応させることによる式（８ｂ）の化合物の相当するカルボニトリル（Ｒ２＝ＣＮ）への変換（これに限定されるものではない）によって、式（８ｃ）の化合物（Ｒ２は、一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであるが、水素原子とは異なる。）に変換することができる。
【化２５】
2018529708.tif 000028
【０５２５】
第６段階で、そして上記の図式１ｃで示したように、式クロロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−Ｈの塩素化脂肪族炭化水素、より好ましくはジクロロメタンなどの不活性溶媒中、−２０℃から８０℃、好ましくは−１０℃から６０℃、より好ましくは０℃から４０℃の温度で、Ｏ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）で処理することで、式（８）のスルフィドを式（９）の化合物に変換する（例えばＣ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ,  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１２,  １２４,  ４５１６を参照する）。
【０５２６】
最終段階で、溶媒としてのカルボキサミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）またはそれらの混合物、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、塩基としてのアルカリ炭酸塩、好ましくは炭酸ナトリウムの存在下にＮ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）で酸化し、次に−２０℃から５０℃、好ましくは−１０℃から４０℃、より好ましくは０℃から３０℃の温度で式Ｒ５−ＮＨ２の１級アミン（Ｒ５は一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）または反応生成物におけるＲ５が水素原子を表す場合はヘキサメチルジシラザンを加えることによるワンポット手順で、式（９）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する（例えば、Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ,  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１２,  １２４,  ４５１６を参照する）。
【０５２７】
あるいは、ＮＣＳに代えてヨードベンゼンジアセテートを用いることができる。好ましくは、その反応は、ＮＣＳに代えてヨードベンゼンジアセテートを用いる場合、溶媒としての式クロロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−Ｈの塩素化脂肪族炭化水素、より好ましくはジクロロメタン中で行う。
【０５２８】
図式２に従って、例えば式（１１）の２，６−ジクロロイソニコチン酸誘導体（Ｒ２は一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）から出発して、式（６）の化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＬは、本発明による一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を製造することができ、それを還元によって、相当する式（１２）のピリジンメタノールに還元する。好ましいものは、本明細書に記載の、テトラヒドロフラン中のスルファンジイルジメタン−ボラン（１：１錯体）の使用である。
【０５２９】
式（１１）のイソニコチン酸の誘導体、およびそれのエステルは当業者には公知であり、多くの場合市販されている。
【０５３０】
第２段階で、式（１２）のピリジンメタノールを反応させて、式（１３）の化合物（ＬＧはクロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−、またはパラ−トルエンスルホニルオキシ−などの脱離基を表す。）を得る。そのような変換は当業者には公知である。好ましいものは、本明細書に記載のである。塩基としてのトリエチルアミンの存在下に、溶媒としてのジクロロメタン中でのメタンスルホニルクロライドの使用による式（１３）の化合物（ＬＧは、メタンスルホニルオキシ−を表す。）の取得である。
【０５３１】
第３段階で、式（１３）の化合物を、適宜に水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下に式Ｒ１−ＳＨのチオール（またはそれの塩）（Ｒ１は一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）と反応させて、式（１４）のチオエーテル誘導体を得る。式Ｒ１ＳＨのチオールおよびそれの塩は当業者には公知であり、かなりの種類が市販されている。
【０５３２】
第４段階で、式（１４）のチオエーテル誘導体を、溶媒としてのテトラヒドロフラン中、式ＨＯ−Ｌ−ＯＨのジオール（Ｌは一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）、およびアルカリ金属、好ましくはナトリウムからイン・サイツで形成されたアニオンと反応させて、式（６）の中間体化合物を得て、それを、図式１ｂおよび１ｃに示した方法に従ってさらに処理することができる。
【化２６】
2018529708.tif 000029
【０５３３】
本発明による一般式（Ｉ）のさらなる下位集合を構成する式（２３）のピリミジン誘導体の合成は、好ましくは、図式３ａ、３ｂおよび３ｃに示した一般合成手順に従って行う。
【化２７】
2018529708.tif 000030
2018529708.tif 000031
【０５３４】
図式３ａ、３ｂおよび３ｃ（Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本発明による一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（ＣＡＳ＃２９２７−７１−１、１５）からの一般式（Ｉ）のピリミジン化合物の製造を説明するものである。前記出発材料（１５）を式（２）のボロン酸誘導体と反応させて、式（１６）の化合物を得る。ボロン酸誘導体（２）は、ボロン酸（Ｒ＝−Ｈ）またはボロン酸のエステル、例えばそれのイソプロピルエステル（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）２）、好ましくはボロン酸中間体が２−アリール−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−Ｒ＝−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−）を形成するピナコールから誘導されるエステルであることができる。ボロン酸類およびそれらのエステルは市販されており、当業者には公知である（例えば、Ｄ．Ｇ．  Ｈａｌｌ，  Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，  ２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧａＡ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８およびそこで引用の参考文献を参照する。）。
【０５３５】
そのカップリング反応は、Ｐｄ触媒によって、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］などのＰｄ（０）触媒によって、またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンなどのＰｄ（ＩＩ）触媒によって、または［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロライド［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］によって触媒される。
【０５３６】
その反応は好ましくは、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦもしくはイソプロパノールなどの溶媒と水の混合物中、そして炭酸カリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液またはリン酸カリウムなどの塩基の存在下に行う。
【０５３７】
その反応は、室温（＝２０℃）から溶媒の沸点の範囲の温度で行う。さらに、その反応は、圧力管およびマイクロ波オーブンを用いて沸点より高い温度で行うことができる（総覧：Ｄ．Ｇ．  Ｈａｌｌ，  Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，  ２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧａＡ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８およびそこで引用の参考文献）。
【０５３８】
その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完結する。
【０５３９】
第２段階で、式（１６）の化合物を式（１７）の化合物に変換する。
【０５４０】
好ましいものは、本明細書に記載の、ＤＣＭ中の三臭化ホウ素の使用である。その反応は、好ましくは０℃から室温で１から２４時間行う。
【０５４１】
第３段階で、式（１７）の化合物を、三級ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンおよびジアルキルジアゾジカルボキシレートの存在下に式（１８）の化合物とカップリングさせて、式（１９）の化合物を得る（ミツノブ反応として知られる。例えばＫ．  Ｃ．  Ｋ．  Ｓｗａｍｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００９，  １０９，  ２５５１を参照する。）。
【０５４２】
好ましいものは、本明細書に記載の、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中のジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの使用である。その反応は好ましくは、０℃から室温で１から２４時間行う。
【０５４３】
式（１９）の化合物を還元して、式（２０）のアニリンを得ることができる。その還元は公知の方法と同様にして行うことができる（例えば、（ａ）  Ｓａｍｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ；  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００５，  １５，  ３５１９；  （ｂ）  Ｒ．Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８９，  ４１１−４１５を参照する。）。好ましいものは、本明細書に記載の、触媒として白金およびバナジウム／活性炭を用いるメタノールおよびＴＨＦ中での水素化である。
【０５４４】
式（２０）の化合物を、式（２１）の大環状化合物に変換することができる。この環化反応は、パラジウム触媒Ｃ−Ｎ交差カップリング反応によって行うことができる（Ｃ−Ｎ交差カップリング反応に関する総覧については、例えばａ）  Ｌ．  Ｊｉａｎｇ,  Ｓ．Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｉｎ  ′Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ′,  ２ｎｄ  ｅｄ．：  Ａ．  ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ,  Ｆ．  Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ,  Ｅｄｓ．：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ,  Ｇｅｒｍａｎｙ,  ２００４を参照する。）。
【０５４５】
好ましいものは、本明細書に記載の、溶媒としてのＣ１−Ｃ３−アルキルベンゼンおよびカルボキサミド系溶媒の混合物、好ましくはトルエンおよびＮＭＰの混合物中、触媒および配位子としてのクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル、塩基としてのアルカリ炭酸塩もしくはアルカリリン酸塩、好ましくはリン酸カリウムの使用である。その反応は、好ましくは、マイクロ波オーブンまたは油浴で１００から１３０℃でアルゴン雰囲気下に２から２４時間行う。
【０５４６】
式（２１）のスルフィドを、式クロロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−Ｈの塩素化脂肪族炭化水素、より好ましくはジクロロメタンなどの不活性溶媒中、−２０℃から８０℃、好ましくは−１０℃から６０℃、より好ましくは０℃から４０℃の温度でＯ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）によって処理することで、式（２２）の化合物に変換することができる（例えば、Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１２，  １２４，  ４５１６を参照する。）。
【０５４７】
最終段階で、溶媒としてのカルボキサミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリジン−２−オンまたはこれらの混合物、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、塩基としてのアルカリ炭酸塩、好ましくは炭酸ナトリウムの存在下でのＮ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）による酸化とそれに続く−２０℃および５０℃、好ましくは−１０℃から４０℃、より好ましくは０℃から３０℃の温度での式Ｒ５−ＮＨ２（Ｒ５は一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の一級アミンまたはヘキサメチルジシラザン（反応生成物中のＲ５が水素原子を表す場合）の添加によるワンポット手順で、式（２２）の化合物を式（２３）の化合物に変換することができる（例えば、Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１２，  １２４，  ４５１６を参照する。）。
【０５４８】
あるいは、ＮＣＳの代わりにヨードベンゼンジアセテートを用いることができる。好ましくは、その反応は、ＮＣＳに代えてヨードベンゼンジアセテートを用いる場合、溶媒としての式クロロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−Ｈの塩素化脂肪族炭化水素、より好ましくはジクロロメタン中で行う。
【０５４９】
図式４に従って、例えば式（２４）のベンジルアルコール誘導体（Ｒ２は一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）から出発して、それを反応させて式（２５）の化合物（ＬＧは、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−、またはパラ−トルエンスルホニルオキシ−などの脱離期を表す。）を得ることで、式（１８）の化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＬは本発明による一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を製造することができる。そのような変換は当業者には公知である。好ましいものは、本明細書に記載の、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の塩化チオニルの使用によるＬＧがクロロを表す式（２５）の化合物の取得である。
【０５５０】
式（２４）のベンジルアルコール誘導体または相当するカルボン酸およびそれらのエステルは当業者には公知であり、一定の場合で市販されている。
【０５５１】
第２段階で、式（２５）の化合物を、適宜に水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下に、式Ｒ１−ＳＨのチオール（またはそれの塩）（Ｒ１は一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）と反応させて、式（２６）のチオエーテル誘導体を得る。式Ｒ１ＳＨのチオールおよびそれの塩は当業者に公知であり、かなりの種類で市販されている。
【０５５２】
第３段階で、式（２６）のチオエーテル誘導体を、塩基、例えばアルカリ炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムの存在下に、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、式（２７）のカルボン酸エステル（Ｌ′は、式（２８）中の相当する基Ｌと比較して炭素原子１個少ないことを特徴とするＣ１−Ｃ５−アルキレン基を表し、次にＬは一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、ＲＥはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し、ＬＧはクロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−もしくはパラ−トルエンスルホニルオキシ−などの脱離基を表す。）と反応させて、式（２８）の化合物を得る。
【０５５３】
第４段階で、式（２８）のエステルを、溶媒としてのエーテル、好ましくはテトラヒドロフラン中、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）などの還元剤を用いて還元して、式（１８）の化合物を得ることができ、それをさらに図式３ａ、３ｂおよび３ｃに示した方法に従ってさらに処理することができる。
【０５５４】
あるいは、塩基、例えばアルカリ炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムの存在下に、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、式（２７）の化合物に代えて、式ＨＯ−Ｌ−ＬＧの化合物（Ｌは本発明による一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、ＬＧはクロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、トリフルオロメタンスルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−もしくはパラ−トルエンスルホニルオキシ−などの脱離基を表す。）と反応させる場合、式（２６）のチオエーテル誘導体を式（１８）の化合物に直接変換することができる。
【化２８】
2018529708.tif 000032
【０５５５】
化学の説明および下記の実施例で使用される略称：
ｂｒ（広い、１Ｈ  ＮＭＲシグナル）；ＣＤＣｌ３（重クロロホルム）；ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ｄ（二重線、１Ｈ  ＮＭＲシグナル）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＢＡＬ（水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム）；ＤＩＰＥＡ（ジ−イソ−プロピルエチルアミン）；ＤＭＡＰ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥＳ（エレクトロスプレー）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ｈ（時間）；１Ｈ  ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴スペクトル測定）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉＰｒＯＨ（イソ−プロパノール）；ｍ（多重線、１Ｈ  ＮＭＲシグナル）；ｍＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｉｎ（分）；ＭＳ（質量分析）；ＭＳＨ（Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン）；ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；ＮＣＳ（Ｎ−クロロコハク酸イミド）；ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジン−２−オン）；ＮＣＳ（Ｎ−クロロコハク酸イミド）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体）；ｑ（四重線、１Ｈ  ＮＭＲシグナル）；ｑｕｉｎ（五重線、１Ｈ  ＮＭＲシグナル）；ｒａｃ（ラセミ体）；ＲＴ（室温）；ｓ（一重線、１Ｈ  ＮＭＲシグナル）；ｓａｔ．  ａｑ．（飽和水溶液）；ＳｉＯ２（シリカゲル）；ｔ（三重線、１Ｈ  ＮＭＲシグナル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＵＰＬＣ−ＭＳ（質量分析と組み合わせた超高速液体クロマトグラフィー、反応モニタリングに使用）；ＵＶ（紫外線）；ｗｔ−％（重量パーセント）。
【０５５６】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム
１Ｈ−ＮＭＲシグナルは、スペクトラムから明らかなそれらの多重性／組み合わせ多重性で記述される。可能な高次効果は考慮しない。シグナルの化学シフト（δ）はｐｐｍ（百万分率）として記述される。
【０５５７】
化学命名法：
化学名は、ＡＣＤ／ＬａｂｓからのＡＣＤ／命名ソフトウェアを用いてつけた。場合により、ＡＣＤ／命名で付けた名称に代えて、市販の試薬の一般に許容される名称を用いた。
【０５５８】
塩の化学量論：
本明細書において、特には実施例セクションにおいて、本発明の中間体および実施例の合成において、化合物が相当する塩基もしくは酸との塩型として言及される場合、個々の製造および／または精製プロセスによって得られる当該塩型の正確な化学量論組成は、ほとんどの場合で未知である。
【０５５９】
別段の断りがない限り、例えば「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」または「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの化学名もしくは構造式への接尾辞は、化学量論的記述ではなく、単に塩型と理解すべきものである。
【０５６０】
これは、記載の製造および／または精製方法によって、（定義されている場合）化学量論組成未知の水和物などの溶媒和物として合成中間体もしくは実施例化合物またはそれの塩が得られた場合にも同様に当てはまる。
【０５６１】
分取ＨＰＬＣ
Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ：酸性条件
【表１】
2018529708.tif 000033
【０５６２】
Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ：塩基性条件
【表２】
2018529708.tif 000034
【０５６３】
実施例１：
１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン
【化２９】
2018529708.tif 000035
【０５６４】
中間体１．１の製造：
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール
【化３０】
2018529708.tif 000036
【０５６５】
２，６−ジクロロイソニコチン酸（１０．０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに０℃で、スルファンジイルジメタン−ボラン（１：１）（１６．０ｇ、２１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を加えた。混合物を、室温で終夜反応させた。次に、その撹拌混合物に、氷浴で冷却しながらＭｅＯＨ（２２ｍＬ）を注意深く加えた。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：１から３：１）によって精製して、所望の標題化合物を得た（８．３ｇ；４６．６ｍｍｏｌ）。
【０５６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、３００Ｋ）δ＝７．２５（２Ｈ）；４．７２（２Ｈ）；２．２４（１Ｈ）。
【０５６７】
中間体１．２の製造：
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
【化３１】
2018529708.tif 000037
【０５６８】
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール（１．０ｇ；５．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．０ｇ；９．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を冷却して０℃とし、メタンスルホニルクロライド（０．９ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。塩化水素水溶液（１Ｎ）を加えることで、混合物のｐＨ値を３に調節してから、それを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮して粗標題化合物（１．４ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０５６９】
中間体１．３の製造：
２，６−ジクロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン
【化３２】
2018529708.tif 000038
【０５７０】
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチルメタンスルホネート（１．４０ｇ；５．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、ナトリウムチオメトキシドおよび水酸化ナトリウム（重量１／１、０．７０ｇ、５ｍｍｏｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＤＥＭＯ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄが供給）の混合物を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６：１から３：１）によって精製して、所望の標題化合物を得た（０．５４ｇ；２．６０ｍｍｏｌ）。
【０５７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、３００Ｋ）δ＝７．１８（２Ｈ）、３．５５（２Ｈ）、１．９８（３Ｈ）。
【０５７２】
中間体１．４の製造：
３−（｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン−１−オール
【化３３】
2018529708.tif 000039
【０５７３】
１，３−プロパンジオール（６６０ｍｇ；８．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ナトリウム（３３ｍｇ；１．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間還流加熱した。冷却後、２，６−ジクロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間還流加熱した。冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１から２：１）によって精製して、所望の標題化合物を得た（１８０ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）。
【０５７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、３００Ｋ）δ＝６．８６（１Ｈ）、６．５６（１Ｈ）、４．４２（２Ｈ）、３．７１（２Ｈ）、３．５０（２Ｈ）、３．２７（１Ｈ）、１．９６（５Ｈ）。
【０５７５】
中間体１．５の製造：
２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン
【化３４】
2018529708.tif 000040
【０５７６】
１，２−ジメトキシエタン（１０．０ｍＬ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（５．８ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（１０００ｍｇ；３．８８ｍｍｏｌ；ＡＰＡＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ＬＬＣ）、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（６６０ｍｇ；３．８８ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４９ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）の入ったバッチを、アルゴンを用いて脱気した。バッチをアルゴン雰囲気下に１００℃で４時間撹拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルおよびＴＨＦで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル５０％）によって精製して、所望の標題化合物を得た（９４７ｍｇ；３．７０ｍｍｏｌ）。
【０５７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、３００Ｋ）δ＝８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。
【０５７８】
中間体１．６の製造：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン
【化３５】
2018529708.tif 000041
【０５７９】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（１Ｍ；２０．５ｍＬ；２０．５３ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）中溶液を、アルゴン雰囲気下に室温で２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン（２．５０ｇ；９．７８ｍｍｏｌ；中間体１．５参照）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１８ｇ；０．２０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（０．１９ｇ；０．３９ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）のＴＨＦ（１６．３ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物を冷却して−４０℃とし、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌下にゆっくり昇温させて室温とし、固体塩化ナトリウムを加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル６０％）によって精製して、所望の標題化合物を得た（２．０４ｇ；８．６４ｍｍｏｌ）。
【０５８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、３００Ｋ）δ＝７．９５（１Ｈ）、７．２０（１Ｈ）、６．７２（２Ｈ）、６．４６（１Ｈ）、４．３３（２Ｈ）、３．６１（３Ｈ）。
【０５８１】
中間体１．７の製造：
２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノール
【化３６】
2018529708.tif 000042
【０５８２】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン（２．００ｇ；８．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに０℃で、三臭化ホウ素のＤＣＭ（１Ｍ；４７．１ｍＬ；４７．１ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）中溶液を滴下した。混合物を、終夜撹拌しながらゆっくり昇温させて室温とした。混合物を、０℃で撹拌下に注意深く重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、室温で１時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮して、粗標題化合物（１．９２ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０５８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝１０．２１（１Ｈ）、７．８４（１Ｈ）、７．１９（１Ｈ）、６．７１（２Ｈ）、６．３９（１Ｈ）、５．８０（２Ｈ）。
【０５８４】
中間体１．８の製造：
４−｛２−［３−（｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロポキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−アミン
【化３７】
2018529708.tif 000043
【０５８５】
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．７０ｍＬ；８．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．８ｍＬ）中溶液を、３−（｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロパン−１−オール（１．９６ｇ；７．８９ｍｍｏｌ、中間体１．４参照）、２−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−５−フルオロフェノール（１．９２ｇ；８．６４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．２７ｇ；８．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４．０ｍＬ）中混合物に滴下し、バッチを室温で５時間撹拌した。追加のトリフェニルホスフィン（１．０４ｇ；３．９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７８ｍＬ；３．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。追加のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７８ｍＬ；３．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。最後に、追加のトリフェニルホスフィン（２．０７ｇ；７．８９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．５５ｍＬ；７．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌してから、それを濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル７５％）によって精製して、所望の標題化合物を得た（２．３７ｇ；５．２４ｍｍｏｌ）。
【０５８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、３００Ｋ）δ＝７．９８（１Ｈ）、７．２５（１Ｈ）、６．９２（１Ｈ）、６．７６（２Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、６．５１（１Ｈ）、４．４１（４Ｈ）、４．１６（２Ｈ）、３．５６（２Ｈ）、２．２１（２Ｈ）、２．０４（３Ｈ）。
【０５８７】
中間体１．９の製造：
１５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン
【化３８】
2018529708.tif 000044
【０５８８】
密閉容器中、４−｛２−［３−（｛６−クロロ−４−［（メチルスルファニル）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）プロポキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−アミン（３００ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（５５ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  ＣＯ．  ＫＧ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（３２ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）およびリン酸カリウム（７０５ｍｇ；３．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）およびＮＭＰ（６ｍＬ）中混合物をアルゴン雰囲気下に１１０℃で１５０分間撹拌した。冷却後、バッチをＤＣＭおよび酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル５０％）によって精製して、所望の生成物を得た（１９２ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）。
【０５８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、３００Ｋ）δ＝８．８１（１Ｈ）、８．１８（１Ｈ）、７．６３（１Ｈ）、７．１１（１Ｈ）、６．７９（１Ｈ）、６．７２（１Ｈ）、６．２３（２Ｈ）、４．６３（２Ｈ）、４．０７（２Ｈ）、３．５５（２Ｈ）、２．２９（２Ｈ）、２．０６（３Ｈ）。
【０５９０】
中間体１．１０の製造：
（ｒａｃ）−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）−λ４−スルファニリデン］アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
【化３９】
2018529708.tif 000045
【０５９１】
ジオキサン（０．２５ｍＬ）中のエチルｏ−（メシチレンスルホニル）アセトヒドロキサメート（６９ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）に、過塩素酸（７０％；０．２５ｍＬ）を０℃で滴下した。０℃で１０分間さらに高撹拌した後、少量の冷水を加え、生成物ＭＳＨ（Ｏ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン）をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。このＭＳＨのＤＣＭ中溶液を、０℃で１５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＵＰＬＣ−ＭＳ分析で、約５０％変換が示された。追加のＭＳＨ／ＤＣＭを、エチルｏ−（メシチレンスルホニル）アセトヒドロキサメート（３５ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を用いて記載の手順に従って製造し、反応混合物に０℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を冷却して０℃とし、懸濁液を吸引濾過した。固体をＤＣＭで洗浄し、真空乾燥して、所望の標題化合物を得た（１１７ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）。
【０５９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．１０（２Ｈ）、２．１７（３Ｈ）、３．０７（３Ｈ）、４．０９−４．１６（２Ｈ）、４．２９（１Ｈ）、４．４４−４．５８（３Ｈ）、６．０２（２Ｈ）、６．２５（１Ｈ）、６．５８（１Ｈ）、６．７４（２Ｈ）、６．９２（１Ｈ）、７．１０（１Ｈ）、７．５０−７．６２（１Ｈ）、８．３６（１Ｈ）、８．６９（１Ｈ）、９．９６（１Ｈ）。
【０５９３】
実施例１−最終生成物の製造：乾燥機乾燥したフラスコ中、アルゴン雰囲気下に、（ｒａｃ）−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）−λ４−スルファニリデン］アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（１２５ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。炭酸ナトリウム（２５ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ−クロロコハク酸イミド（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ヘキサメチルジシラザン（９６ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよびＴＨＦで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ：塩基性条件）によって精製して、所望の標題化合物を得た（３．６ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）。
【０５９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝２．１０（２Ｈ）、２．４２−２．４８（２Ｈ）、２．８７（３Ｈ）、４．０９−４．１６（２Ｈ）、４．１９（２Ｈ）、４．４５−４．５６（２Ｈ）、６．２７（１Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、６．９０（１Ｈ）、７．０９（１Ｈ）、７．５８（１Ｈ）、８．３２（１Ｈ）、８．７０（１Ｈ）、９．７０（１Ｈ）。
【０５９５】
実施例１−最終生成物の別途製造：
乾燥機乾燥フラスコ中、アルゴン雰囲気下に、ヘキサメチルジシラザン（２６ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）−λ４−スルファニリデン］アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（５０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．４５ｍＬ）中懸濁液に０℃で加えた。炭酸ナトリウム（９ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ヨードベンゼンジアセテート（２８ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４時間撹拌してから、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の標題化合物を得た（１０ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）。
【０５９６】
分取ＨＰＬＣ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステム；カラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  ５μ  １００×３０ｍｍ；
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．２体積％ＮＨ３水溶液（３２％）、溶離液Ｂ：ＭｅＣＮ；
勾配：０．００−０．５０分１９％Ｂ（２５→７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分３８−５８％Ｂ（７０ｍＬ／分）；
ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
【０５９７】
実施例２：
（ｒａｃ）−３−（２−｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝−２−メチル−２λ６−ジアザチア−１，２−ジエン−１−イル）プロパン−１−オール
【化４０】
2018529708.tif 000046
【０５９８】
乾燥機乾燥したフラスコ中、アルゴン雰囲気下に、３−アミノプロパン−１−オール（２３ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）−λ４−スルファニリデン］アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（１００ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；中間体１．１０参照）のＤＣＭ（０．９０ｍＬ）中懸濁液に０℃で加えた。炭酸ナトリウム（１８ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ヨードベンゼンジアセテート（５６ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の標題化合物を得た（６ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）。
【０５９９】
分取ＨＰＬＣ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：ＭｅＣＮ；
勾配：０．００−０．５０分２６％Ｂ（２５→７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分２６−４６％Ｂ（７０ｍＬ／分）；
ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝１．５５（２Ｈ）、２．０９（２Ｈ）、２．７９（３Ｈ）、２．８４−３．０６（２Ｈ）、３．４５（２Ｈ）、４．１２（２Ｈ）、４．１６−４．３１（２Ｈ）、４．３６−４．５９（２Ｈ）、６．２７（１Ｈ）、６．５７（１Ｈ）、６．９０（１Ｈ）、７．０５−７．１２（１Ｈ）、７．５８（１Ｈ）、８．３２（１Ｈ）、８．７０（１Ｈ）、９．７１（１Ｈ）。
【０６００】
実施例３：
（ｒａｃ）−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（イミノ）メチル−λ６−スルファニリデン］シアナミド
【化４１】
2018529708.tif 000047
【０６０１】
乾燥機乾燥したフラスコ中、アルゴン雰囲気下に、ナトリウムシアノアザニド（２０ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）−λ４−スルファニリデン］アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（１００ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；中間体１．１０参照）のＤＣＭ（０．９０ｍＬ）中懸濁液に０℃で加えた。炭酸ナトリウム（１８ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ヨードベンゼンジアセテート（５６ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の標題化合物を得た（７ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）。
【０６０２】
分取ＨＰＬＣ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：ＭｅＣＮ；
勾配：０．００−０．５０分３７％Ｂ（２５→７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分３７−５９％Ｂ（７０ｍＬ／分）、
ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝２．０７（２Ｈ）、３．２３（３Ｈ）、４．０８−４．１６（２Ｈ）、４．４６−４．５５（３Ｈ）、４．６５（２Ｈ）、６．３１（１Ｈ）、６．６３（１Ｈ）、６．９０（１Ｈ）、７．０９（１Ｈ）、７．５８（１Ｈ）、８．３３（１Ｈ）、８．６８（１Ｈ）、９．８３（１Ｈ）。
【０６０３】
実施例４：
（ｒａｃ）−８−［（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホノジイミドイル）メチル］−１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン
【化４２】
2018529708.tif 000048
【０６０４】
乾燥機乾燥したフラスコ中、アルゴン雰囲気下に、２Ｍメチルアミン（０．０９ｍＬ；０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を、（ｒａｃ）−［｛［１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）−λ４−スルファニリデン］アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（５５ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；中間体１．１０参照）のＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中懸濁液に０℃で加えた。炭酸ナトリウム（１０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ヨードベンゼンジアセテート（３１ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の標題化合物を得た（２ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）。
【０６０５】
分取ＨＰＬＣ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．２体積％ＮＨ３水溶液（３２％）、溶離液Ｂ：ＭｅＣＮ；
勾配：０．００−０．５０分３６％Ｂ（２５→７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分３６−５６％Ｂ（７０ｍＬ／分）、
ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝２．０９（２Ｈ）、２．５７−２．６２（３Ｈ）、２．７７（３Ｈ）、４．１２（２Ｈ）、４．２２（２Ｈ）、４．５０（２Ｈ）、６．２６（１Ｈ）、６．５７（１Ｈ）、６．９０（１Ｈ）、７．０８（１Ｈ）、７．５８（１Ｈ）、８．３２（１Ｈ）、８．７０（１Ｈ）、９．７１（１Ｈ）。
【０６０６】
実施例５：
１６，２０−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン
【化４３】
2018529708.tif 000049
【０６０７】
中間体５．１の製造：
３−（クロロメチル）−５−ニトロフェノール
【化４４】
2018529708.tif 000050
【０６０８】
３−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロフェノール（６０．０ｇ；３５５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１８０６２８−７４−４、Ｓｔｒｕｃｈｅｍから購入）のＤＭＦ（１２００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに０℃で塩化チオニル（８４．０ｇ；７１２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、濃縮して、粗標題化合物（６０．０ｇ、３２０ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０６０９】
中間体５．２の製造：
３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノール
【化４５】
2018529708.tif 000051
【０６１０】
粗３−（クロロメチル）−５−ニトロフェノール（６０．０ｇ；３２０ｍｍｏｌ）のアセトン（６００ｍＬ）中溶液に室温で、ナトリウムチオメトキシドの水溶液（２１％、１８０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌してから、追加のナトリウムチオメトキシド水溶液（２１％、１８０ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。最後に、追加のナトリウムチオメトキシド水溶液（２１％、９０ｍＬ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。バッチを酢酸エチルおよび塩化ナトリウムの水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ペンタン／酢酸エチル４：１）によって精製して、所望の標題化合物を得た（６０．０ｇ、３０２ｍｍｏｌ）。
【０６１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、３００Ｋ）δ＝７．７１（１Ｈ）、７．５７（１Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、３．６６（２Ｈ）、１．９９（３Ｈ）。
【０６１２】
中間体５．３の製造：
エチル４−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝ブタノエート
【化４６】
2018529708.tif 000052
【０６１３】
３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノール（１５．０ｇ；７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．５ｇ；９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに０℃でエチル４−ブロモブタノエート（１５．８ｇ；８１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、濃縮して、粗標題化合物（１７．６ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０６１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝７．７４（１Ｈ）、７．５３（１Ｈ）、７．３０（１Ｈ）、４．０３（３Ｈ）、３．７５（２Ｈ）、３．５０（１Ｈ）、２．４２（３Ｈ）、１．９９（１Ｈ）、１．９２（３Ｈ）、１．１４（３Ｈ）。
【０６１５】
中間体５．４の製造：
４−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝ブタン−１−オール
【化４７】
2018529708.tif 000053
【０６１６】
粗エチル４−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝ブタノエート（１７．６ｇ）の脱水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＤＩＢＡＬのヘキサン中溶液（１Ｎ；１７６ｍＬ）を−２５℃で滴下した。混合物を０℃で１５０分間撹拌した。水（２００ｍＬ）を滴下し、混合物を塩化水素の水溶液（１Ｎ）で酸性としてｐＨ４から５とし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ペンタン／酢酸エチル＝４：１から２：１）によって精製して、所望の標題化合物を得た（１４．０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）。
【０６１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝７．７１（１Ｈ）、７．５０（１Ｈ）、７．２８（１Ｈ）、４．４３（１Ｈ）、４．０３（２Ｈ）、３．７３（２Ｈ）、３．４３（２Ｈ）、１．９２（３Ｈ）、１．７４（２Ｈ）、１．５４（２Ｈ）。
【０６１８】
中間体５．５の製造：
２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン
【化４８】
2018529708.tif 000054
【０６１９】
１，２−ジメトキシエタン（３．６ｍＬ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．８ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（２００ｍｇ；１．２０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（２２４ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３８ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を入れたバッチを、アルゴンを用いて脱気した。バッチをアルゴン雰囲気下に９０℃で１６時間撹拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：１）によって精製して、所望の標題化合物を得た（１０６ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）。
【０６２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、３００Ｋ）δ＝８．４７（１Ｈ）、７．５１（１Ｈ）、６．８２（１Ｈ）、６．７３（１Ｈ）、３．８５（３Ｈ）。
【０６２１】
中間体５．６の製造：
２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノール
【化４９】
2018529708.tif 000055
【０６２２】
２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン（２．００ｇ；７．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８９ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに０℃で三臭化ホウ素のＤＣＭ中溶液（１Ｍ；４３．３ｍＬ；４７．１ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）を滴下した。混合物を、終夜撹拌しながらゆっくり昇温させて室温とした。混合物を、撹拌下に０℃で注意深く重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、室温で１時間撹拌した。固体塩化ナトリウムを加え、混合物をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過した。有機層を濃縮して粗標題化合物（１．８５ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０６２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝１０．８０（１Ｈ）、８．９０（１Ｈ）、７．５０（１Ｈ）、６．８３（１Ｈ）、６．７８（１Ｈ）。
【０６２４】
中間体５．７の製造：
２−クロロ−５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝ブトキシ）フェニル］ピリミジン
【化５０】
2018529708.tif 000056
【０６２５】
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４１ｍＬ；２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）中溶液を、４−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝ブタン−１−オール（５１１ｍｇ；１．８８ｍｍｏｌ；中間体５．４参照）、２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノール（５００ｍｇ；２．０６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５４１ｍｇ；２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．１ｍＬ）中混合物に滴下し、バッチを室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル５０％）によって精製して、所望の標題化合物を得た（５７９ｍｇ；１．１１ｍｍｏｌ）。
【０６２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝８．８７（１Ｈ）、７．７７（１Ｈ）、７．５４（２Ｈ）、７．３１（１Ｈ）、７．１６（１Ｈ）、６．９７（１Ｈ）、４．１４（２Ｈ）、４．０８（２Ｈ）、３．７８（２Ｈ）、１．９５（３Ｈ）、１．７９（４Ｈ）。
【０６２７】
中間体５．８の製造：
３−｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブトキシ｝−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン
【化５１】
2018529708.tif 000057
【０６２８】
白金１％およびバナジウム２％／活性炭（５０％から７０％湿粉末、２０８ｍｇ）を２−クロロ−５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝ブトキシ）フェニル］ピリミジン（１０６０ｍｇ；２．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で水素雰囲気下に４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗標題化合物（８５１ｍｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０６２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝１．６５−１．７９（４Ｈ）、１．９２（３Ｈ）、３．４４（２Ｈ）、３．８２（２Ｈ）、４．１０（２Ｈ）、５．０２（２Ｈ）５．９７（２Ｈ）、６．０７（１Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．５２（１Ｈ）、８．８８（１Ｈ）。
【０６３０】
中間体５．９の製造：
１６，２０−ジフルオロ−９−［（メチルスルファニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン
【化５２】
2018529708.tif 000058
【０６３１】
粗３−｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェノキシ］ブトキシ｝−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン（７６０ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１３５ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ＆ＣＯ．  ＫＧ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（７８ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）およびリン酸カリウム（１７３１ｍｇ；８．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（１２５ｍＬ）およびＮＭＰ（１５ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下に１１０℃で３時間撹拌した。冷却後、追加のクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１３５ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（７８ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で６時間撹拌した。冷却後、追加のクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（６８ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（３９ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル５０％）によって精製して、所望の標題化合物を得た（２０７ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）。
【０６３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．７８−１．９１（４Ｈ）、１．９６（３Ｈ）、３．５５（２Ｈ）、４．０５−４．１６（２Ｈ）、４．２６（２Ｈ）、６．３６（１Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、６．８７（１Ｈ）、７．１０−７．１８（１Ｈ）、７．３９（１Ｈ）、７．８６（１Ｈ）、８．６５（１Ｈ）、９．７０（１Ｈ）。
【０６３３】
中間体５．１０の製造：
（ｒａｃ）−［｛［１６，２０−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）−λ４−スルファニリデン］アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
【化５３】
2018529708.tif 000059
【０６３４】
ジオキサン（０．１２ｍＬ）中のエチルｏ−（メシチレンスルホニル）アセトヒドロキサメート（３３ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）に、過塩素酸（７０％；０．１２ｍＬ）を０℃で滴下した。０℃で１０分間さらに高撹拌した後、少量の冷水を加え、生成物ＭＳＨ（Ｏ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン）をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。このＭＳＨのＤＣＭ中溶液を、１６，２０−ジフルオロ−９−［（メチルスルファニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン（５０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１２ｍＬ）中溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で２２時間撹拌した。ＵＰＬＣ−ＭＳ分析で、約６０％の変換が示された。追加のＭＳＨ／ＤＣＭを、エチルｏ−（メシチレンスルホニル）アセトヒドロキサメート（１７ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）を用いて記載の手順に従って調製し、反応混合物に０℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を冷却して０℃として３時間経過させ、懸濁液を吸引濾過した。固体をＤＣＭで洗浄し、真空乾燥して、所望の標題化合物を得た（６０ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）。
【０６３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．８６（４Ｈ）、２．１６（３Ｈ）、３．０１（３Ｈ）、４．１４（２Ｈ）、４．２８（３Ｈ）、４．４９（１Ｈ）、５．９３（２Ｈ）、６．５０（１Ｈ）、６．６８（１Ｈ）、６．７４（２Ｈ）、６．８９（１Ｈ）、７．１６（１Ｈ）、７．３９（１Ｈ）、８．０２（１Ｈ）、８．６９（１Ｈ）、９．９４（１Ｈ）。
【０６３６】
実施例５−最終生成物の製造：
乾燥機乾燥したフラスコ中、アルゴン雰囲気下に、ヘキサメチルジシラザン（２９ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）−［｛［１６，２０−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）−λ４−スルファニリデン］アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（５８ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中懸濁液に０℃で加えた。炭酸ナトリウム（１０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ヨードベンゼンジアセテート（３２ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４時間撹拌してから、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の標題化合物を得た（２１ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）。
【０６３７】
分取ＨＰＬＣ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．２体積％ＮＨ３水溶液（３２％）、溶離液Ｂ：ＭｅＣＮ；
勾配：０．００−０．５０分２８％Ｂ（２５→７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分５６−７６％Ｂ（７０ｍＬ／分）、
ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝１．８６（４Ｈ）、２．７８（３Ｈ）、４．１３（ｓ、４Ｈ）、４．２７（２Ｈ）、６．４９−６．５１（１Ｈ）、６．６７（１Ｈ）、６．８７（１Ｈ）、７．１４（１Ｈ）、７．３８（１Ｈ）、７．９３（１Ｈ）、８．６５（１Ｈ）、９．７５（１Ｈ）。
【０６３８】
実施例６：
１６，２０，２１−トリフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン
【化５４】
2018529708.tif 000060
【０６３９】
中間体６．１の製造：
２−クロロ−４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロピリミジン
【化５５】
2018529708.tif 000061
【０６４０】
１，２−ジメトキシエタン（６５ｍＬ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（３６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（４．０４ｇ；２４．２ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）、（３，４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（５．００ｇ；２６．６ｍｍｏｌ；ＡＯＢＣｈｅｍ  ＵＳＡ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１．９６ｇ；２．４ｍｍｏｌ）を入れたバッチを、アルゴンを用いて脱気した。バッチをアルゴン雰囲気下に９０℃で３時間撹拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＷｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＥｔＯＨ５０％）によって精製して、所望の標題化合物を得た（５．１ｇ；１８．４ｍｍｏｌ）。
【０６４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．９５（ｄ、３Ｈ）、７．３４−７．４３（ｍ、２Ｈ）、９．０１（ｄ、１Ｈ）。
【０６４２】
中間体６．２の製造：
６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２，３−ジフルオロフェノール
【化５６】
2018529708.tif 000062
【０６４３】
２−クロロ−４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロピリミジン（２５０ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２６ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに０℃で三臭化ホウ素のＤＣＭ中溶液（１Ｍ；５．１ｍＬ；５．１ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）を滴下した。混合物を、終夜撹拌しながらゆっくり昇温させて室温とした。混合物を、撹拌下に０℃で炭酸ナトリウム水溶液で注意深く希釈し、室温で１時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで希釈した。混合物を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮してを得た粗標題化合物（１９６ｍｇ）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０６４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．０２−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、１Ｈ）、１１．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０６４５】
中間体６．３の製造：
２−クロロ−４−［３，４−ジフルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝ブトキシ）フェニル］−５−フルオロピリミジン
【化５７】
2018529708.tif 000063
【０６４６】
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８３ｍＬ；４．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液を、４−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝ブタン−１−オール（１．１４ｇ；４．２０ｍｍｏｌ；中間体５．４参照）、６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２，３−ジフルオロフェノール（１．００ｇ；３．８４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．１０ｇ；４．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）中混合物に０℃で滴下し、バッチを室温で終夜撹拌した。トリフェニルホスフィン（１．００ｇ；３．８４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７６ｍＬ；３．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液を室温で加え、混合物をさらに１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル５０％）によって精製して、所望の標題化合物を得た（１．６２ｇ；３．１５ｍｍｏｌ）。
【０６４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．６２−１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、２Ｈ）、４．１３−４．２３（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、１Ｈ）、８．９９（ｄ、１Ｈ）。
【０６４８】
中間体６．４の製造：
３−｛４−［６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２，３−ジフルオロフェノキシ］ブトキシ｝−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン
【化５８】
2018529708.tif 000064
【０６４９】
白金１％およびバナジウム２％／活性炭（５０％から７０％湿粉末、２００ｍｇ）を、２−クロロ−４−［３，４−ジフルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝ブトキシ）フェニル］−５−フルオロピリミジン（８１５ｍｇ；１．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を水素雰囲気下に室温で１時間撹拌した。追加の白金１％およびバナジウム２％／活性炭（５０％から７０％湿粉末、２００ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下に室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗標題化合物（７９３ｍｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０６５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５７−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、５．９５−６．００（ｍ、２Ｈ）、６．０９（ｔ、１Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ、２Ｈ）、９．００（ｄ、１Ｈ）。
【０６５１】
中間体６．５の製造：
１６，２０，２１−トリフルオロ−９−［（メチルスルファニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン
【化５９】
2018529708.tif 000065
【０６５２】
粗３−｛４−［６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２，３−ジフルオロフェノキシ］ブトキシ｝−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン（５００ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（８５ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ＆ＣＯ．  ＫＧ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（４９ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）およびリン酸カリウム（１０９７ｍｇ；５．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（７７ｍＬ）およびＮＭＰ（９ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下に１１０℃で４時間撹拌した。冷却後、バッチを塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１；２回）で抽出した。合わせた有機相を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル５０％）によって精製して、所望の標題化合物を得た（９６ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）。
【０６５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．７６−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、４．１８−４．３２（ｍ、４Ｈ）、６．３６（ｔ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．３５（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｔ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、９．７８（ｓ、１Ｈ）。
【０６５４】
中間体６．６の製造：
（ｒａｃ）−（メチル｛［１６，２０，２１−トリフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝−λ４−スルファニリデン）アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
【化６０】
2018529708.tif 000066
【０６５５】
ジオキサン（０．１１ｍＬ）中のエチルｏ−（メシチレンスルホニル）アセトヒドロキサメート（３２ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）に、過塩素酸（７０％；０．１１ｍＬ）を０℃で滴下した。０℃で１０分間さらに高撹拌した後、少量の冷水を加え、生成物ＭＳＨ（Ｏ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン）をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。このＭＳＨのＤＣＭ中溶液を、１６，２０，２１−トリフルオロ−９−［（メチルスルファニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン（５０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１２ｍＬ）中溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を０℃で１６時間維持した。ジエチルエーテル（１ｍＬ）を加え、混合物を０℃で終夜維持してから、得られた懸濁液を吸引濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、所望の標題化合物を得た（４０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）。
【０６５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．７９−１．９２（ｍ、４Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、４．２３−４．３３（ｍ、５Ｈ）、４．４９（ｄ、１Ｈ）、５．９０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．６９−６．７４（ｍ、３Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３９（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）。
【０６５７】
実施例６−最終生成物の製造：
乾燥機乾燥したフラスコ中、アルゴン雰囲気下に、ヘキサメチルジシラザン（１９ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）−（メチル｛［１６，２０，２１−トリフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝−λ４−スルファニリデン）アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（４０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．４０ｍＬ）中懸濁液に０℃で加えた。炭酸ナトリウム（７ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ヨードベンゼンジアセテート（２１ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４時間撹拌してから、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の標題化合物を得た（８ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）。
【０６５８】
分取ＨＰＬＣ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．２体積％ＮＨ３水溶液（３２％）、溶離液Ｂ：ＭｅＣＮ；
勾配：０．００−０．５０分２８％Ｂ（２５→７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分５６−７６％Ｂ（７０ｍＬ／分）、
ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝１．７３−１．９８（ｍ、４Ｈ）、２．２５−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、４．２１−４．３１（ｍ、４Ｈ）、６．４９−６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．３５（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｔ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）。
【０６５９】
実施例７：
１６，２１−ジフルオロ−９−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン
【化６１】
2018529708.tif 000067
【０６６０】
中間体７．１の製造：
２−クロロ−５−フルオロ−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン
【化６２】
2018529708.tif 000068
【０６６１】
１，２−ジメトキシエタン（８０ｍＬ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（４５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（４．９６ｇ；２９．７ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）、（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（５．５６ｇ；３２．７ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ＆ＣＯ．  ＫＧ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（２．４３ｇ；２．９ｍｍｏｌ）を入れたバッチを、アルゴンを用いて脱気した。バッチをアルゴン雰囲気下に９０℃で３時間撹拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＥｔＯＨ５０％）によって精製して、所望の標題化合物を得た（６．７ｇ；２６．０ｍｍｏｌ）。
【０６６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８７（ｄ、３Ｈ）、７．２６−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄｄ、１Ｈ）、９．０１（ｄ、１Ｈ）。
【０６６３】
中間体７．２の製造：
２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−フルオロフェノール
【化６３】
2018529708.tif 000069
【０６６４】
２−クロロ−５−フルオロ−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン（３．０ｇ；１１．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３１２ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに０℃で三臭化ホウ素のＤＣＭ中溶液（１Ｍ；６５．０ｍＬ；６５．０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）を滴下した。混合物を、終夜撹拌しながらゆっくり昇温させて室温とした。混合物を、０℃で撹拌下に重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く希釈し、室温で１時間撹拌してから、それをＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮して粗標題化合物（２．８ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０６６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．９９（ｔｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄｔ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、１Ｈ）、１０．４５（ｓ、１Ｈ）。
【０６６６】
中間体７．３の製造：
２−クロロ−５−フルオロ−４−［３−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝ブトキシ）フェニル］ピリミジン
【化６４】
2018529708.tif 000070
【０６６７】
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８９ｍＬ；４．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液を、４−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝ブタン−１−オール（１．２３ｇ；４．５１ｍｍｏｌ；中間体５．４参照）、２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−フルオロフェノール（１．００ｇ；４．１２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．１８ｇ；４．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）中混合物に０℃で滴下し、バッチを室温で終夜撹拌した。追加量のトリフェニルホスフィン（１．０８ｇ；４．１２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８１ｍＬ；４．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液を室温で加え、混合物をさらに１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル５０％）によって精製して、少量の不純物をまだ含む所望の標題化合物を得た（２．００ｇ）。
【０６６８】
中間体７．４の製造：
３−｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−フルオロフェノキシ］ブトキシ｝−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン
【化６５】
2018529708.tif 000071
【０６６９】
白金１％およびバナジウム２％／活性炭（５０％から７０％湿粉末、２００ｍｇ）を、２−クロロ−５−フルオロ−４−［３−フルオロ−２−（４−｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−ニトロフェノキシ｝ブトキシ）フェニル］ピリミジン（１．０４ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を水素雰囲気下に室温で８０分間撹拌した。追加の白金１％およびバナジウム２％／活性炭（５０％から７０％湿粉末、２００ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下に室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗標題化合物（９５１ｍｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０６７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５５−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、３．４１−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、２Ｈ）、４．００−４．１３（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．９５−６．００（ｍ、２Ｈ）、６．０９（ｔ、１Ｈ）、７．２６−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄｄ、１Ｈ）、９．００（ｄ、１Ｈ）。
【０６７１】
中間体７．５の製造：
１６，２１−ジフルオロ−９−［（メチルスルファニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン
【化６６】
2018529708.tif 000072
【０６７２】
粗３−｛４−［２−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６−フルオロフェノキシ］ブトキシ｝−５−［（メチルスルファニル）メチル］アニリン（５１０ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−イソ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（９１ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ＆ＣＯ．  ＫＧ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（５２ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）およびリン酸カリウム（１１６２ｍｇ；５．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（８１ｍＬ）およびＮＭＰ（１０ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下に１１０℃で終夜撹拌した。冷却後、バッチを塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１）で２回抽出した。合わせた有機相を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル５０％）によって精製して、所望の標題化合物を得た（１７１ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）。
【０６７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．７９（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．８６（ｂｒｄ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２１−４．２８（ｍ、２Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄｔ、１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄｄ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）。
【０６７４】
中間体７．６の製造：
（ｒａｃ）−［｛［１６，２１−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）−λ４−スルファニリデン］アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
【化６７】
2018529708.tif 000073
【０６７５】
ジオキサン（０．２８ｍＬ）中のエチルｏ−（メシチレンスルホニル）アセトヒドロキサメート（８０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）に、過塩素酸（７０％；０．２８ｍＬ）を０℃で滴下した。０℃で１０分間さらに高撹拌した後、少量の冷水を加え、生成物ＭＳＨ（Ｏ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン）をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。このＭＳＨのＤＣＭ中溶液を、１６，２１−ジフルオロ−９−［（メチルスルファニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン（１２０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２８ｍＬ）中溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を０℃で１６時間維持した。ジエチルエーテル（１ｍＬ）を加え、混合物を０℃で終夜維持してから、得られた懸濁液を吸引濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、所望の標題化合物を得た（６４ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）。
【０６７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．７６−１．９１（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、４．１５−４．３３（ｍ、５Ｈ）、４．４９（ｄ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．６９−６．７５（ｍ、３Ｈ）、７．１３−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．５１（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）。
【０６７７】
実施例７−最終生成物の製造：
乾燥機乾燥したフラスコ中、アルゴン雰囲気下に、ヘキサメチルジシラザン（３２ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）−［｛［１６，２１−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）−λ４−スルファニリデン］アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（６４ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６０ｍＬ）中懸濁液に０℃で加えた。炭酸ナトリウム（１２ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ヨードベンゼンジアセテート（３５ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４時間撹拌してから、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の標題化合物を得た（６ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）。
【０６７８】
分取ＨＰＬＣ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．２体積％ＮＨ３水溶液（３２％）、溶離液Ｂ：ＭｅＣＮ；
勾配：０．００−０．５０分２８％Ｂ（２５→７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分５６−７６％Ｂ（７０ｍＬ／分）、
ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝１．７６−１．９３（ｍ、４Ｈ）、２．２６−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、４．１１−４．２９（ｍ、６Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｔｄ、１Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄｄ、１Ｈ）、８．０９−８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、９．８１（ｓ、１Ｈ）。
【０６７９】
実施例８：
１５，１９−ジフルオロ−８−［（Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−７−カルボニトリル
【化６８】
2018529708.tif 000074
【０６８０】
中間体８．１の製造：
１５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−７−カルボニトリル
【化６９】
2018529708.tif 000075
【０６８１】
Ｎ−ヨードコハク酸イミド（９４ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を、１５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン（１４５ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；中間体１．９参照）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液に室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌してから、それをＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を濃縮して粗生成物１５，１９−ジフルオロ−７−ヨード−８−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシンを得た。その粗生成物をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に再溶解させ、シアン化銅（Ｉ）（３７ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１４０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の標題化合物を得た（７０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）。
【０６８２】
分取ＨＰＬＣ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：ＭｅＣＮ；
勾配：０．００−０．５０分２６％Ｂ（２５→７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分２６−４６％Ｂ（７０ｍＬ／分）、
ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝２．０６−２．１８（ｍ、５Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、４．０９−４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．５８−４．６８（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｔｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、１Ｈ）、１０．３７（ｓ、１Ｈ）。
【０６８３】
中間体８．２の製造：
（ｒａｃ）−［｛［７−シアノ−１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）−λ４−スルファニリデン］アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
【化７０】
2018529708.tif 000076
【０６８４】
ジオキサン（０．１２ｍＬ）中のエチルｏ−（メシチレンスルホニル）アセトヒドロキサメート（３２ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）に、過塩素酸（７０％；０．１２ｍＬ）を０℃で滴下した。０℃で１０分間さらに高撹拌した後、少量の冷水を加え、生成物ＭＳＨ（Ｏ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン）をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。このＭＳＨのＤＣＭ中溶液を、１５，１９−ジフルオロ−８−［（メチルスルファニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−７−カルボニトリル（５０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１１ｍＬ）中懸濁液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を０℃で１６時間維持した。混合物を０℃で終夜維持してから、得られた懸濁液を吸引濾過した。固体をＤＣＭで洗浄し、真空乾燥して、所望の標題化合物を得た（６６ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）。
【０６８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．１１−２．２１（ｍ、５Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、４．１１−４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、１Ｈ）、４．６２−４．７１（ｍ、３Ｈ）、６．１４（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、３Ｈ）、６．９３（ｔｄ、１Ｈ）、７．０７−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄｄ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、１０．７０（ｓ、１Ｈ）。
【０６８６】
実施例８−最終生成物の製造：
乾燥機乾燥したフラスコ中、アルゴン雰囲気下に、ヘキサメチルジシラザン（３１ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）−［｛［７−シアノ−１５，１９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１０，６−（アゼノ）−１２，１６−（メテノ）−１，５，１１，１３−ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン−８−イル］メチル｝（メチル）−λ４−スルファニリデン］アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（６３ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中懸濁液に０℃で加えた。炭酸ナトリウム（１１ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ヨードベンゼンジアセテート（３４ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４時間撹拌してから、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の標題化合物を得た（３ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）。
【０６８７】
分取ＨＰＬＣ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．２体積％ＮＨ３水溶液（３２％）、溶離液Ｂ：ＭｅＣＮ；
勾配：０．００−０．５０分２８％Ｂ（２５→７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分５６−７６％Ｂ（７０ｍＬ／分）、
ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝２．１２（ｂｒｄ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、４．０５−４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．５６−４．６７（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．８５−６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．１１（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、１０．４２（ｓ、１Ｈ）。
【０６８８】
実施例９：
（ｒａｃ）−９−［（Ｎ−シクロプロピル−Ｓ−メチルスルホノジイミドイル）メチル］−１６，２０−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン
【化７１】
2018529708.tif 000077
【０６８９】
乾燥機乾燥したフラスコ中、アルゴン雰囲気下に、炭酸ナトリウム（１７ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（２１ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の（ｒａｃ）−［｛［１６，２０−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）−λ４−スルファニリデン］アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（８４ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；中間体５．１０参照）に０℃で加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。シクロプロパンアミン（２２ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を塩化ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の標題化合物を得た（６ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）。
【０６９０】
分取ＨＰＬＣ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．２体積％ＮＨ３水溶液（３２％）、溶離液Ｂ：ＭｅＣＮ；
勾配：０．００−０．５０分２８％Ｂ（２５→７０ｍＬ／分）、０．５１−５．５０分５６−７６％Ｂ（７０ｍＬ／分）、
ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｋ）δ＝０．２２−０．４４（ｍ、４Ｈ）、１．８６（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．０９（ｓ、１Ｈ）、２．４２−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、４．０９−４．２４（ｍ、４Ｈ）、４．２７（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｔｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）。
【０６９１】
実施例１０：
（ｒａｃ）−９−［（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホノジイミドイル）メチル］−１６，２０−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン
【化７２】
2018529708.tif 000078
【０６９２】
乾燥機乾燥したフラスコ中、アルゴン雰囲気下に、メチルアミンのＴＨＦ中溶液（２Ｍ、０．１６ｍＬ；０．３１ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）−［｛［１６，２０−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１２Ｈ−１３，１７−（アゼノ）−１１，７−（メテノ）−１，６，１２，１４−ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−９−イル］メチル｝（メチル）−λ４−スルファニリデン］アンモニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（中間体５．１０参照；１００ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．９０ｍＬ）中懸濁液に０℃で加えた。炭酸ナトリウム（１８ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ヨードベンゼンジアセテート（５５ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４時間撹拌してから、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ：酸性条件）によって精製して、所望の標題化合物を得た（９ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）。
【０６９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：シフト［ｐｐｍ］＝１．８４−１．９２（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、４．１０−４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、４．２６−４．２９（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｔｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）。
【０６９４】
次の表１は、実施例セクションに記載の化合物についての概要を提供する。
【０６９５】
表１
【表３】
2018529708.tif 000079
2018529708.tif 000080
2018529708.tif 000081
【０６９６】
結果：
表２：本発明による化合物のＣＤＫ９およびＣＤＫ２についての阻害
ＩＣ５０（最大効果の５０％での阻害濃度）値をｎＭ単位で示し、「ｎ．ｔ．」は、その化合物が個々のアッセイで試験されていないことを意味する。
【０６９７】
（1）：実施例番号
（2）：ＣＤＫ９：「材料および方法」の方法１ａ．下に記載のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ
（3）：ＣＤＫ２：「材料および方法」の方法２．下に記載のＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
（4）：選択性ＣＤＫ９対ＣＤＫ２：「材料および方法」の方法１ａ．および２ａ．によるＩＣ５０（ＣＤＫ２）／ＩＣ５０（ＣＤＫ９）
（5）：高ＡＴＰ  ＣＤＫ９：「材料および方法」の方法１ｂ．下に記載のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ
（6）：高ＡＴＰ  ＣＤＫ２：「材料および方法」の方法２ｂ．下に記載のＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
（7）：選択性高ＡＴＰ  ＣＤＫ９対高ＡＴＰ  ＣＤＫ２：「材料および方法」の方法１ｂ．および２ｂ．によるＩＣ５０（高ＡＴＰ  ＣＤＫ２）／ＩＣ５０（高ＡＴＰ  ＣＤＫ９）。
【０６９８】
注目すべき点として、ＣＤＫ９アッセイにおいて、材料および方法の方法１ａおよび１ｂで上記で記載のように、分解能は酵素濃度によって制限され、ＩＣ５０の下限は、ＣＤＫ９高ＡＴＰアッセイで約１から２ｎＭであり、ＣＤＫ低ＡＴＰアッセイで２から４ｎＭである。この範囲のＩＣ５０を示す化合物の場合、ＣＤＫ９に対する真のアフィニティ、従ってＣＤＫ２と比較したＣＤＫ９に対する選択性はさらに高くなるものと考えられ、すなわち、これらの化合物において、下記の表２の第４欄および第７欄で計算された選択性係数は最小値であり、それらもさらに高くなる可能性がある。
【０６９９】
表２
【表４】
2018529708.tif 000082
2018529708.tif 000083
2018529708.tif 000084
【０７００】
表３ａおよび３ｂ：「材料および方法」の方法３．下に記載の方法に従って求めた、本発明による化合物によるＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０、Ａ２７８０およびＭＯＬＭ−１３細胞の増殖の阻害。ＩＣ５０（最大効果の５０％での阻害濃度）値はｎＭ単位で示し、「ｎ．ｔ．」は、その化合物が個々のアッセイで試験されていないことを意味する。
【０７０１】
（1）：実施例番号
（2）：ＨｅＬａ細胞増殖の阻害
（3）：ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ細胞増殖の阻害
（4）：ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞増殖の阻害
（5）：ＤＵ１４５細胞増殖の阻害
（6）：Ｃａｃｏ−２細胞増殖の阻害
（7）：Ｂ１６Ｆ１０細胞増殖の阻害
（8）：Ａ２７８０細胞増殖の阻害
（9）：ＭＯＬＭ−１３細胞増殖の阻害。
【０７０２】
表３ａ：細胞系によって表される適応症
【表５】
2018529708.tif 000085
【０７０３】
表３ｂ：増殖の阻害
【表６】
2018529708.tif 000086
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2018529708.tif 000088
【０７０４】
表４：材料および方法の方法５下に記載の方法に従って測定された、本発明による化合物のＣａｃｏ−２透過
（1）：実施例番号
（2）：μＭで示した試験化合物の濃度
（3）：［ｎｍ／ｓ］で示したＰａｐｐＡ−Ｂ（Ｍａｒｉ）
（4）：［ｎｍ／ｓ］で示したＰａｐｐＢ−Ａ（Ｍａｒｉ）
（5）：流出比（ＰａｐｐＢ−Ａ／ＰａｐｐＡ−Ｂ）
表４
【表７】
2018529708.tif 000089
2018529708.tif 000090
【０７０５】
表５：材料および方法に記載の方法６および方法７によって測定される、静注投与後のラット肝細胞における安定性およびラットにおけるｔ１／２
（1）：実施例番号
（2）：ラット肝細胞における安定性データに基づく最大計算経口生物学的利用能（Ｆｍａｘ）
（3）：ｔ１／２：ラットへの静注ボラス投与後のイン・ビボ試験からの終末相半減期（単位：時間）
表５
【表８】
2018529708.tif 000091
2018529708.tif 000092
【０７０６】
表６ａ：材料および方法に記載の方法に従って２５℃で方法８によって求めた平衡解離定数ＫＤ［１／ｓ］、解離速度定数ｋｏｆｆ［１／ｓ］、および標的滞留時間［分］。実験パラメータの若干の変動が文字によって示されている（ＡからＧ）。
【０７０７】
パラメータＡ：材料および方法セクション８に記載。
【０７０８】
パラメータＢ：流量：１００μＬ／分、注入時間：７０秒、解離時間：１２００秒、化合物の連続希釈液（３．１３ｎＭから１００ｎＭ）
パラメータＣ：流量：５０μＬ／分、注入時間：６０秒、解離時間：１２００秒、化合物の連続希釈液（０．８２ｎＭから２００ｎＭ）
パラメータＤ：流量：１００μＬ／分、注入時間：８０秒、解離時間：１２００秒、化合物の連続希釈液（３．１３ｎＭから１００ｎＭ）
パラメータＥ：流量：１００μＬ／分、注入時間：７０秒、解離時間：１１００秒、化合物の連続希釈液（０．７８ｎＭから２５ｎＭ）、３７℃で測定
パラメータＦ：流量：１００μＬ／分、注入時間：７０秒、解離時間：１１００秒、化合物の連続希釈液（１．５６ｎＭから５０ｎＭ）
パラメータＧ：流量：１００μＬ／分、注入時間：７０秒、解離時間：１１００秒、化合物の連続希釈液（３．１３ｎＭから１００ｎＭ）
（1）：実施例番号
（2）：平衡解離定数ＫＤ［１／ｓ］
（3）：解離速度定数ｋｏｆｆ［１／ｓ］
（4）：標的滞留時間［分］
（5）：上記で記載の実験パラメータ［ＡからＧ］
表６ａ：
【表９】
2018529708.tif 000093
2018529708.tif 000094
2018529708.tif 000095
【０７０９】
＊複数の値の算術平均を表す。
【０７１０】
個々のアッセイで決定可能な値より低い解離速度定数は、「＜」の記号を用いて報告している（例えば＜２．５Ｅ−５ｓ−１）。
【０７１１】
本発明による大環状ＣＤＫ９阻害剤の滞留時間延長により、ＣＤＫ９シグナル伝達に対する持続的阻害効果が生じ、最終的に標的結合および抗腫瘍効力の持続に寄与することが予想される。
【０７１２】
表６ｂ：材料および方法に記載の方法に従って３７℃で方法８によって求めた平衡解離定数ＫＤ［１／ｓ］、解離速度定数ｋｏｆｆ［１／ｓ］、および標的滞留時間［分］。実験パラメータの若干の変動が文字によって示されている（ＡからＧ）。
【０７１３】
パラメータＡ：材料および方法セクション８に記載。
【０７１４】
パラメータＢ：流量：１００μＬ／分、注入時間：７０秒、解離時間：１２００秒、化合物の連続希釈液（３．１３ｎＭから１００ｎＭ）
パラメータＣ：流量：５０μＬ／分、注入時間：６０秒、解離時間：１２００秒、化合物の連続希釈液（０．８２ｎＭから２００ｎＭ）
パラメータＤ：流量：１００μＬ／分、注入時間：８０秒、解離時間：１２００秒、化合物の連続希釈液（３．１３ｎＭから１００ｎＭ）
パラメータＥ：流量：１００μＬ／分、注入時間：７０秒、解離時間：１１００秒、化合物の連続希釈液（０．７８ｎＭから２５ｎＭ）、３７℃で測定
パラメータＦ：流量：１００μＬ／分、注入時間：７０秒、解離時間：１１００秒、化合物の連続希釈液（１．５６ｎＭから５０ｎＭ）
パラメータＧ：流量：１００μＬ／分、注入時間：７０秒、解離時間：１１００秒、化合物の連続希釈液（３．１３ｎＭから１００ｎＭ）
（1）：実施例番号
（2）：平衡解離定数ＫＤ［１／ｓ］
（3）：解離速度定数ｋｏｆｆ［１／ｓ］
（4）：標的滞留時間［分］
（5）：上記で記載の実験パラメータ［ＡからＧ］
表６ｂ：
【表１０】
2018529708.tif 000096
2018529708.tif 000097
【０７１５】
＊複数の値の算術平均を表す。
【０７１６】
個々のアッセイで決定可能な値より低い解離速度定数は、「＜」の記号を用いて報告している（例えば＜８．０Ｅ−５ｓ−１）。
【０７１７】
本発明による大環状ＣＤＫ９阻害剤の滞留時間延長により、ＣＤＫ９シグナル伝達に対する持続的阻害効果が生じ、最終的に標的結合および抗腫瘍効力の持続に寄与することが予想される。
【０７１８】
表７：「材料および方法」の方法４ａ．および４ｂ．下に記載の平衡振盪フラスコ法によって求めたｐＨ６．５での本発明による化合物の熱力学的水溶解度；「ｎ．ｔ．」は、その化合物が個々のアッセイで試験されていないことを意味する。
【０７１９】
（1）：実施例番号
（2）：「材料および方法」の方法４ａ．下に記載のＤＭＳＯ溶液からの熱力学的水溶解度ｐＨ６．５［ｍｇ／Ｌ］
（3）：「材料および方法」の方法４ｂ．下に記載の粉末からの熱力学的水溶解度ｐＨ６．５［ｍｇ／Ｌ］。
【０７２０】
表７
【表１１】
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【国際調査報告】
2018529708.tif 000107
2018529708.tif 000108