(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本明細書に記載されるとおりである］を有する新規な化合物、該化合物を含む組成物、及び該化合物を使用する方法を提供する。2018509402.tif 000087
2018509402.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４１】
2018509402.tif 000084
［式中、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ４は、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ７は、置換アダマンタニルアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ジシクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアリールアルキル、置換アリールオキシシクロアルキルアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換アリールアルケニル、置換ジアリールアルキル、置換アリールオキシアルキル、置換ジアリールオキシアルキル、置換アリールアリールオキシアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルケニル、置換アリールヘテロアリールアルキル又は置換アリールオキシヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換アダマンタニルアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ジシクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアリールアルキル、置換アリールオキシシクロアルキルアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換アリールアルケニル、置換ジアリールアルキル、置換アリールオキシアルキル、置換ジアリールオキシアルキル、置換アリールアリールオキシアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルケニル，置換アリールヘテロアリールアルキル及び置換アリールオキシヘテロアリールアルキルは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ及びフェニルより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されている］で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ４が、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ６が、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ７が、置換アダマンタニルアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ジシクロアルキルアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換アリールアルケニル、置換ジアリールアルキル、置換アリールオキシアルキル、置換ジアリールオキシアルキル、置換アリールアリールオキシアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルケニル、置換アリールヘテロアリールアルキル又は置換アリールオキシヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換アダマンタニルアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ジシクロアルキルアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換アリールアルケニル、置換ジアリールアルキル、置換アリールオキシアルキル、置換ジアリールオキシアルキル、置換アリールアリールオキシアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルケニル，置換アリールヘテロアリールアルキル及び置換アリールオキシヘテロアリールアルキルが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ及びフェニルより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されている、
請求項１記載の化合物又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１がアルキルである、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｈ及びアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＨである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、置換フェニル、置換フェニルアルキル又は置換ピリジニルアルキルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル及び置換ピリジニルアルキルが、Ｈ、アルコキシ又はハロゲンより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されている、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、フェニルアルキル、フェニル、１個のアルコキシによって置換されているフェニル又は１個のハロゲンによって置換されているフェニルアルキルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、フェニルメチル、フェニル、メトキシフェニル又はクロロフェニルメチルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がＨである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６がＨである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が、置換アダマンタニルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換１，１−ジオキソ−１，４−チアジナニルフェニルアルキル、置換フェノキシシクロアルキルアルキル、置換フェニルアルキル、置換フェニルアルケニル、置換ジフェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルフェノキシアルキル、置換ベンゾフラニル又は置換ベンゾチオフェニルであり、ここで、置換アダマンタニルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換１，１−ジオキソ−１，４−チアジナニルフェニルアルキル、置換フェノキシシクロアルキルアルキル、置換フェニルアルキル、置換フェニルアルケニル、置換ジフェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルフェノキシアルキル、置換ベンゾフラニル及び置換ベンゾチオフェニルが、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ及びフェニルより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７が、置換アダマンタニルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニルアルキル、置換フェニルアルケニル、置換ジフェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルフェノキシアルキル、置換ベンゾフラニル又は置換ベンゾチオフェニルであり、ここで、置換アダマンタニルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニルアルキル、置換フェニルアルケニル、置換ジフェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルフェノキシアルキル、置換ベンゾフラニル及び置換ベンゾチオフェニルが、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ及びフェニルより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されている、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が、置換１，１−ジオキソ−１，４−チアジナニルフェニルアルキル、置換フェニルアルキル、置換フェニルアルケニル、置換ジフェニルアルキル、置換フェノキシアルキル又は置換フェニルフェノキシアルキルであり、ここで、置換１，１−ジオキソ−１，４−チアジナニルフェニルアルキル、置換フェニルアルキル，置換フェニルアルケニル、置換ジフェニルアルキル、置換フェノキシアルキル及び置換フェニルフェノキシアルキルが、Ｈ及びハロゲンより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されている、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が、置換フェニルアルケニル、置換ジフェニルアルキル、置換フェノキシアルキル又は置換フェニルフェノキシアルキルであり、ここで、置換フェニルアルケニル、置換ジフェニルアルキル、置換フェノキシアルキル及び置換フェニルフェノキシアルキルが、Ｈ及びハロゲンより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されている、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が、２−クロロフェニル−２−フェニルメチル、ジクロロフェノキシメチル、ジクロロフェニルエチル、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナニル−ジクロロフェニルエチル、ジクロロフェニルエチレニル又は２−ジクロロフェノキシ−２−フェニルメチルである、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が、２−クロロフェニル−２−フェニルメチル、ジクロロフェノキシメチル、ジクロロフェニルエチレニル又は２−ジクロロフェノキシ−２−フェニルメチルである、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が式（Ｉａ）：
【化４２】
2018509402.tif 000085
で示される、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６がＨであり；
Ｒ４が、フェニルアルキル、フェニル、１個のアルコキシによって置換されているフェニル又は１個のハロゲンによって置換されているフェニルアルキルであり；
Ｒ７が、置換１，１−ジオキソ−１，４−チアジナニルフェニルアルキル、置換フェニルアルキル、置換フェニルアルケニル、置換ジフェニルアルキル、置換フェノキシアルキル又は置換フェニルフェノキシアルキルであり、ここで、置換１，１−ジオキソ−１，４−チアジナニルフェニルアルキル、置換フェニルアルキル、置換フェニルアルケニル、置換ジフェニルアルキル、置換フェノキシアルキル及び置換フェニルフェノキシアルキルが、Ｈ及びハロゲンより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されている、
請求項１又は１８記載の化合物又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
Ｒ１がアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６がＨであり；
Ｒ４が、フェニルアルキル、フェニル、１個のアルコキシによって置換されているフェニル又は１個のハロゲンによって置換されているフェニルアルキルであり；
Ｒ７が、置換フェニルアルケニル、置換ジフェニルアルキル、置換フェノキシアルキル又は置換フェニルフェノキシアルキルであり、ここで、置換フェニルアルケニル、置換ジフェニルアルキル、置換フェノキシアルキル及び置換フェニルフェノキシアルキルが、Ｈ及びハロゲンより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されている、
請求項１又は１９記載の化合物又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
以下：
（２Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイルアミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（３−クロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（３，３−ジフェニルプロパノイルアミノ）−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパノイル］アミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（４−クロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（３−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル］アミノ］−３−ピリジン−２−イル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイルアミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノイルアミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
（３Ｒ／Ｓ）−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェノキシ）アセチル］−メチルアミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（３−クロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］−メチルアミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］プロパン−２−イル］−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパ−２−エンアミド；
（２Ｓ及び２Ｒ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−２−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド；
（３Ｒ／Ｓ）−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エンアミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］プロパン−２−イル］−（２Ｒ／Ｓ）−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ及び２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アセトアミド；
（２Ｓ及び２Ｒ）−２−［［（２Ｒ／Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−フェニルアセチル］アミノ］−２−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アセトアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−フェニル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
７−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−シクロヘキシル−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
５，７−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−フェニル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ及び２Ｒ）−２−［［２−（２−アダマンチル）アセチル］アミノ］−２−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイルアミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ブタンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（３−クロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイルアミノ］−４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（３−クロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ブタンアミド；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ又は１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ又は１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
（２Ｓ又は２Ｒ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アセトアミド；
（２Ｒ又は２Ｓ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アセトアミド；
（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ又は１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパ−２−エンアミド；
（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ又は１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパ−２−エンアミド；
（３Ｒ／Ｓ）−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ又は１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−フェニルプロパンアミド；
（３Ｒ／Ｓ）−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ又は１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−フェニルプロパンアミド；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
より選択される、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
以下：
（２Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ／Ｓ）−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
（３Ｒ又は３Ｓ）−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
（３Ｓ又は３Ｒ）−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
（３Ｓ又は３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
（３Ｒ又は３Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニル−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）アミノ）エチル）−３−フェニルプロパンアミド；
（３Ｒ／Ｓ）−シクロヘキシル−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
（２Ｓ及び２Ｒ）−２−［［２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アセチル］アミノ］−２−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アセトアミド；
（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ／Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパノイル］アミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ又は２Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−ピラジン−２−イルプロパンアミド；
（２Ｒ又は２Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−ピラジン−２−イルプロパンアミド；
（２Ｓ又は２Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−ピリジン−２−イルプロパンアミド；
（２Ｒ又は２Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−ピリジン−３−イルプロパンアミド；
（２Ｓ又は２Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−ピリジン−３−イルプロパンアミド；
（２Ｒ又は２Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−ピリジン−３−イルプロパンアミド；
（２Ｓ又は２Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−ピリジン−２−イルプロパンアミド；
（２Ｒ又は２Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−ピリジン−２−イルプロパンアミド；
（２Ｓ又は２Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）アミノ）エチル）−３−（ピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ又は２Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）アミノ）エチル）−３−（ピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（２−（３−シアノフェノキシ）アセトアミド）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）アセトアミド；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
より選択される、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
以下：
（２Ｓ）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（３−クロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパ−２−エンアミド；
（２Ｓ及び２Ｒ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−２−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アセトアミド；
（２Ｓ及び２Ｒ）−２−［［（２Ｒ／Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−フェニルアセチル］アミノ］−２−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アセトアミド；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ又は１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
より選択される、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
以下：
（２Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ又は２Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−ピリジン−２−イルプロパンアミド；
（２Ｒ又は２Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−ピリジン−２−イルプロパンアミド；
（２Ｓ又は２Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）アミノ）エチル）−３−（ピラジン−２−イル）プロパンアミド；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
より選択される、請求項１〜２０及び２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、酸化条件での式（ＩＩ）で示される化合物の反応：
【化４３】
2018509402.tif 000086
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、請求項１〜１７のいずれか一項に定義されたとおりである］を含む、製造方法。
【請求項２６】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
滲出型又は萎縮型加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症の治療又は予防のための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
滲出型又は萎縮型加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症の治療又は予防のための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
滲出型又は萎縮型加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
腎状態、肝状態、炎症状態、滲出型又は萎縮型加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症の状態からなる群より選択される腎状態の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３２】
請求項２５記載の方法に従って製造される、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
本明細書に上記のとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、滲出型又は萎縮型加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症などのＨｔｒＡ１介在性眼疾患の治療又は予防のための、セリンプロテアーゼＨｔｒＡ１阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2018509402.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ４は、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ７は、置換アダマンタニルアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ジシクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアリールアルキル、置換アリールオキシシクロアルキルアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換アリールアルケニル、置換ジアリールアルキル、置換アリールオキシアルキル、置換ジアリールオキシアルキル、置換アリールアリールオキシアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルケニル、置換アリールヘテロアリールアルキル又は置換アリールオキシヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換アダマンタニルアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ジシクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアリールアルキル、置換アリールオキシシクロアルキルアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換アリールアルケニル、置換ジアリールアルキル、置換アリールオキシアルキル、置換ジアリールオキシアルキル、置換アリールアリールオキシアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルケニル，置換アリールヘテロアリールアルキル及び置換アリールオキシヘテロアリールアルキルは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ及びフェニルより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されている］で示される新規な化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００３】
進化上で保存されたＨｔｒＡタンパク質のファミリーに属するセリンプロテアーゼＨｔｒＡ１の阻害は、ヒトの眼における網膜又は光受容細胞の変性によって引き起こされる組織損傷を保護し、そして処置する可能性を有する。加齢黄斑変性症の進行におけるＨｔｒＡ１の病態生理学的関連性は、ヒトの遺伝学的研究によって確固として確立されており、ＨｔｒＡ１プロモーター領域におけるＳＮＰは、増加されたＨｔｒＡ１転写及びタンパク質レベルをもたらす。加齢黄斑変性症は、先進国において６５歳を超える個人における重症型不可逆的中心視野喪失及び失明の主な原因である。ＡＭＤの２つの形：萎縮型ＡＭＤ及び滲出型ＡＭＤがある。滲出型ＡＭＤ（滲出性ＡＭＤとしても知られている）は、境界ブルッフ膜（delimiting Bruch’s membrane）の破壊の後の病的後脈絡膜血管新生に関連する。異常血管からの漏出に起因する組織浮腫は、斑を損傷し、そして視力を障害し、最終的には失明を招く。萎縮型ＡＭＤでは、ドルーゼンが、眼の班において報告されており、斑における細胞は、ドルーゼンの進行性蓄積で死に、進行性視力喪失をもたらす。萎縮型ＡＭＤは、臨床的に三段階で起こると記載される：１）初期、２）中間期、及び３）進行期萎縮型ＡＭＤ。萎縮型ＡＭＤはまた、この疾患の任意の段階の間に滲出型ＡＭＤへと進行し得る。滲出型ＡＭＤに対する処置戦略は存在しており、そして現在のケアの基準は、硝子体内注射される抗ＶＥＧＦ抗体及び抗ＶＥＧＦ ｔｒａｐである、それぞれLucentis（Genentech/Roche）及びEylea（Regeneron）である。萎縮型の視力喪失を防ぐため、及び萎縮型ＡＭＤの網膜組織の局所的萎縮への進行を防ぐための現在の処置法はない。先に論じられたように、ＨｔｒＡ１リスクアレルは、高い統計的有意性で、ＡＭＤ発症に関連しており、そしてタンパク質が、ドルーゼン中に存在することが報告されている。これらの研究及び更なる証拠は、ＨｔｒＡ１がＡＭＤにおける病態生理及び進行に関与する基本的要因であるという妥当性を提供する。この概念は更に、異なるＡＭＤ疾患モデルにおいて確認されており、網膜組織における増加されたＨｔｒＡ１タンパク質レベルが、フィブロネクチン、フィビュリン及びアグリカンのような細胞外マトリクス（ＥＣＭ）タンパク質の分解の原因であることが示されている。ＥＣＭ成分の産生と崩壊との間の生理学的バランスは、適切な網膜組織構造の生成及び維持の両方を可能にする。そのようなバランスは、加齢黄斑変性症の進行において失われることが報告されている。特に、フィビュリン（主に−３、−５、−６）は、弾性板の完全性及び網膜組織全体の組織体を維持することにおいて、ブルッフ膜の重要な成分であることが報告されている。フィビュリン５及びフィビュリン３における幾つかの変形体は、ＡＭＤに関連していることが報告された。フィビュリン５遺伝子のミスセンス変異は、フィビュリン５の減少された分泌に関連している。異なる研究が、Ｈｔｒａ１プロテアーゼ活性は基質としてのフィビュリンの切断に向けられるということを報告している。ＨｔｒＡ１プロテアーゼ活性の直接阻害は、細胞外マトリクスタンパク質、特にフィビュリン及びフィブロネクチン（fibrionectin）の分解を減少し、従って網膜組織構造を保つ、保��を提供することが予想される。ＥＣＭ成分の生理的恒常性の維持におけるＨｔｒＡ１の役割の関連性は、家族性虚血性脳小血管病を引き起こすヒト機能欠失型変異体の同定によって、確固として提供されている。分子機構は、ＨｔｒＡ１による欠損ＴＧＦβ阻害が根底にあり、種々の細胞外マトリクス成分の欠損ＨｔｒＡ１介在性分解と共に、虚血性小血管の原因である内膜の肥厚を決定する、増加されたシグナル伝達レベルをもたらす。細胞内シグナル伝達経路（例えばＴＧＦβ）を調節すること及びＥＣＭタンパク質代謝回転の調節におけるその基本的役割を考慮すると、ＨｔｒＡ１は、眼疾患、関節リウマチ、変形性関節症、アルツハイマー病、及び幾つかのタイプの癌のような幾つかの病態に関与している。
【０００４】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物、及びそれらの前述された塩及びエステル、及び治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造のための方法、中間体、医薬組成物、前記化合物、それらの薬学的に許容し得る塩又はエステルを含有する医薬、ＨｔｒＡ１の活性に関連する障害又は状態の治療又は予防、特に、滲出型又は萎縮型加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症の治療又は予防のための、前記化合物、塩又はエステルの使用である。
【０００５】
用語「アダマンタニルアルキル」は、アルキル基の水素原子の１個がアダマンタニルで置き換えられている、アルキル基を示す。特定のアダマンタニルアルキル基は、アダマンタニルメチルである。
【０００６】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む、２〜７個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を示す。特定の実施形態において、アルケニルは、少なくとも１つの二重結合と共に２〜４個の炭素原子を有する。アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、プロパ−２−エニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、及びイソブテニルを含む。特定のアルケニル基は、エテニルである。
【０００７】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で示される基を示す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシを含む。特定の例は、メトキシである。
【０００８】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子、そしてより特定の実施態様において、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル及びペンチルを含む。特定のアルキル基は、イソプロピルである。
【０００９】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素環式単又は二環式環系を示す。アリール基の例は、フェニル及びナフチルを含む。特定のアリール基は、フェニルである。
【００１０】
用語「アリールアルケニル」は、アルキル基の水素原子の１個がアリール基で置き換えられている、アルケニル基を示す。特定のアリールアルケニル基は、フェニルアルケニルである。アリールアルケニルの特定の例は、フェニルエチレニルである。
【００１１】
用語「アリールアルキル」は、アルキル基の水素原子の１個が、アリール基で置き換えられている、アルキル基を示す。特定のアリールアルキル基は、フェニルアルキルである。アリールアルキルの特定の例は、フェニルメチル及びフェニルエチルである。
【００１２】
用語「アリールアリールオキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の１個がアリール基で置き換えられており、かつアルキル基の水素原子の別の１個がアリールオキシ基で置き換えられている、アルキル基を示す。特定のアリールアリールオキシアルキル基は、フェニルフェノキシアルキルである。アリールアリールオキシアルキルの特定の例は、フェニルフェノキシメチル及びフェニルフェノキシエチルである。
【００１３】
用語「アリールオキシシクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子の１個がアリールオキシ基で置き換えられており、かつアルキル基の水素原子の別の１個がシクロアルキル基で置き換えられている、アルキル基を示す。特定のアリールオキシシクロアルキルアルキルは、フェノキシシクロアルキルアルキル、より特定にはフェノキシヘキサニルアルキルである。
【００１４】
用語「アリールヘテロアリールアルキル」は、アルキル基の水素原子の１個がアリール基で置き換えられており、かつアルキル基の水素原子の別の１個がヘテロアリール基で置き換えられている、アルキル基を示す。
【００１５】
用語「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアリール基である）で示される基を示す。アリールオキシ基の特定の例は、Ｒ’がフェニルである基である。
【００１６】
用語「アリールオキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の１個がアリールオキシ基で置き換えられている、アルキル基を示す。アリールオキシアルキルの特定の例は、フェノキシアルキルである。更に特定の例は、フェノキシメチルである。
【００１７】
用語「アリールオキシヘテロアリールアルキル」は、アルキル基の水素原子の１個がアリールオキシ基で置き換えられており、かつアルキル基の水素原子の別の１個がヘテロアリール基で置き換えられている、アルキル基を示す。
【００１８】
用語「二環式環系」は、互いに縮合している２個の環を示し、これは、共通の単結合又は二重結合を介するか（縮環した二環式環系）、連続した３個以上の共通の原子を介するか（架橋した二環式環系）、又は共通の単一原子を介して（スピロ二環式環系）、互いに縮合している。二環式環系は、飽和、部分不飽和、不飽和又は芳香族であり得る。二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択されるヘテロ原子を含むことができる。
【００１９】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を示す。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基を示す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。より特定の単環式シクロアルキル基は、シクロヘキシルである。
【００２１】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキル基で置き換えられている、アルキル基を示す。シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルプロピル、２−シクロプロピルブチル、シクロペンチルブチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルメチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルエチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルエチルを含む。シクロアルキルアルキルの特定の例は、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルメチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルエチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルエチルである。更に特定の例のシクロアルキルアルキルは、シクロヘキシルエチルである。
【００２２】
用語「ジアリールアルキル」は、アルキル基の水素原子の２個が２個の独立に選択されたアリール基で置き換えられている、アルキル基を示す。特定のジアリールアルキル基は、ジフェニルアルキルである。ジアリールアルキルの例は、ジフェニルメチル及びジフェニルエチルである。ジアリールアルキルの特定の例は、フェニルエチルである。更に特定の例は、１，２−ジフェニルエチル及び２，２，−ジフェニルエチルである。
【００２３】
用語「ジアリールオキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の２個が２個の独立に選択されたアリールオキシ基で置き換えられている、アルキル基を示す。特定のジアリールオキシアルキル基は、ジフェノキシアルキルである。ジアリールオキシエチルの特定の例は、１，２−ジフェノキシエチルである。
【００２４】
用語「ジシクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子の２個が２個の独立に選択されたシクロアルキル基で置き換えられている、アルキル基を示す。
【００２５】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子で置き換えられている、アルコキシ基を示す。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基のすべての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子で置き換えられている、アルコキシ基を示す。ハロアルコキシの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ、及びペンタフルオロエトキシを含む。特定のハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシである。
【００２６】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子で置き換えられている、アルキル基を示す。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基のすべての水素原子が、同じ又は異なるハロゲン原子で置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルを含む。特定のハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００２７】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換可能に使用され、そして、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを示す。特定のハロゲンは、クロロである。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環式単又は二環式環系を示す。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、及びベンゾチオフェニルを含む。特定のヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチオフェニルである。より特定のヘテロアリール基は、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチオフェニルである。更に特定のヘテロアリール基は、ピリジニル、ベンゾフラニル及びベンゾチオフェニルである。置換基Ｒ７の場合、特定のヘテロアリールアルキル基は、ベンゾフラニル及びベンゾチオフェニルである。
【００２９】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基の水素原子の１個が、ヘテロアリール基で置き換えられている、アルキル基を示す。置換基Ｒ４の場合、特定のヘテロアリールアルキル基は、ピリジニルアルキルである。
【００３０】
用語「ヘテロアリールアルケニル」は、アルキル基の水素原子の１個が、ヘテロアリール基で置き換えられている、アルケニル基を示す。
【００３１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和の単又は二環式環系を示す。二環式は、２個の環原子を共有する２個の環からなること、すなわち、２個の環を隔てている架橋が、単結合又は１若しくは２個の環原子の鎖のいずれかであることを意味する。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。
【００３２】
用語「ヘテロシクロアルキルアリールアルキル」は、アルキル基の水素原子の１個がヘテロシクロアルキル基で置き換えられており、かつアルキル基の水素原子の別の１個がアリール基で置き換えられている、アルキル基を示す。置換基Ｒ７の場合、特定のヘテロシクロアルキルアリールアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基が１，１−ジオキソ−１，４−チアジナニルであり、かつアリール基がフェニルである、アルキル基である。
【００３３】
用語「フェノキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はフェニルである）で示される基を示す。
【００３４】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないものではない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸、特に塩酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等などの有機酸と形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加によって調製されてもよい。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等を非限定的に含む。有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩を非限定的に含む。式（Ｉ）で示される化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００３５】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）で示される化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換し戻ることができる誘導体を提供し得ることを意味する。そのような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。加えて、一般式（Ｉ）で示される化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体は、インビボで一般式（Ｉ）で示される親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと同様に、本発明の範囲内である。
【００３６】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それを連想させる意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去され得る。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）基である。更に特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
【００３７】
略語uMは、マイクロモルを意味し、そして記号μMに相当する。
【００３８】
略語uLは、マイクロリットルを意味し、そして記号μLに相当する。
【００３９】
略語ugは、マイクログラムを意味し、そして記号μgに相当する。
【００４０】
式（Ｉ）で示される化合物は、幾つかの不斉中心を含むことができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００４１】
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
【化２】
2018509402.tif 000004
【００４２】
個々の化合物及びそれが曝されている条件に依存して、化合物ＩにおけるＣＦ３−ケトン部分は、部分的に、主に又は全体として、その水和物の形態で存在する。したがって、ＣＦ３−ケトン部分のいかなる記載も常に、ケトン及び水和物形態の両方を記載する。
【００４３】
また、本発明のある実施態様は、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、特に、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩、より特には、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４４】
本発明の別の実施態様は、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）［式中、
Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ４が、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ６が、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ７が、置換アダマンタニルアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ジシクロアルキルアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換アリールアルケニル、置換ジアリールアルキル、置換アリールオキシアルキル、置換ジアリールオキシアルキル、置換アリールアリールオキシアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルケニル、置換アリールヘテロアリールアルキル又は置換アリールオキシヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換アダマンタニルアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ジシクロアルキルアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換アリールアルケニル、置換ジアリールアルキル、置換アリールオキシアルキル、置換ジアリールオキシアルキル、置換アリールアリールオキシアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルケニル，置換アリールヘテロアリールアルキル及び置換アリールオキシヘテロアリールアルキルが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ及びフェニルより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されている］に係る化合物又は薬学的に許容し得る塩である。
【００４５】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１がアルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４６】
また、本発明のある実施態様は、Ｒ２がＨである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３がＨ及びアルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４８】
本発明の更に特定の実施態様は、Ｒ３がＨである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４９】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ４が、置換フェニル、置換フェニルアルキル又は置換ピリジニルアルキルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル及び置換ピリジニルアルキルが、Ｈ、アルコキシ又はハロゲンより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されている、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５０】
本発明の更により特定の実施態様は、Ｒ４が、フェニルアルキル、フェニル、１個のアルコキシによって置換されているフェニル、又は１個のハロゲンによって置換されているフェニルアルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５１】
本発明の更により特定の実施態様は、Ｒ４が、フェニルメチル、フェニル、メトキシフェニル又はクロロフェニルメチルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５２】
本発明はまた、Ｒ５がＨである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物に関する。
【００５３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ６がＨである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５４】
本発明の別の実施態様は、Ｒ７が、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニルアルキル、置換フェニルアルケニル、置換ジフェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルフェノキシアルキル、置換ベンゾフラニル又は置換ベンゾチオフェニルであり、ここで、置換シクロアルキルアルキル、置換フェニルアルキル、置換フェニルアルケニル、置換ジフェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換フェニルフェノキシアルキル、置換ベンゾフラニル及び置換ベンゾチオフェニルが、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ及びフェニルより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されている、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５５】
また、本発明のある実施態様は、Ｒ７が、置換フェニルアルケニル、置換ジフェニルアルキル、置換フェノキシアルキル又は置換フェニルフェノキシアルキルであり、ここで、置換フェニルアルケニル、置換ジフェニルアルキル、置換フェノキシアルキル及び置換フェニルフェノキシアルキルが、Ｈ及びハロゲンより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されている、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５６】
また、本発明のある実施態様は、Ｒ７が、２−クロロフェニル−２−フェニルメチル、ジクロロフェノキシメチル、ジクロロフェニルエチレニル又は２−ジクロロフェノキシ−２−フェニルメチルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５７】
本発明の別の実施態様は、化合物が、式（Ｉａ）：
【化３】
2018509402.tif 000005
で示される、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５８】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ１がアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６がＨであり；
Ｒ４が、フェニルアルキル、フェニル、１個のアルコキシによって置換されているフェニル、又は１個のハロゲンによって置換されているフェニルアルキルであり；
Ｒ７が、置換フェニルアルケニル、置換ジフェニルアルキル、置換フェノキシアルキル又は置換フェニルフェノキシアルキルであり、ここで、置換フェニルアルケニル、置換ジフェニルアルキル、置換フェノキシアルキル及び置換フェニルフェノキシアルキルが、Ｈ及びハロゲンより独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されている、
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物又は薬学的に許容し得る塩である。
【００５９】
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物の特定の例は、以下：
（２Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイルアミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（３−クロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（３，３−ジフェニルプロパノイルアミノ）−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパノイル］アミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（４−クロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（３−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル］アミノ］−３−ピリジン−２−イル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイルアミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパノイルアミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［［（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
（３Ｒ／Ｓ）−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェノキシ）アセチル］−メチルアミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（３−クロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］−メチルアミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］プロパン−２−イル］−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパ−２−エンアミド；
（２Ｓ及び２Ｒ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−２−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド；
（３Ｒ／Ｓ）−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパノイル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エンアミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］プロパン−２−イル］−（２Ｒ／Ｓ）−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ及び２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アセトアミド；
（２Ｓ及び２Ｒ）−２−［［（２Ｒ／Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−フェニルアセチル］アミノ］−２−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アセトアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−フェニル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
７−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−シクロヘキシル−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
５，７−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−フェニル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ及び２Ｒ）−２−［［２−（２−アダマンチル）アセチル］アミノ］−２−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイルアミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ブタンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（３−クロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイルアミノ］−４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（３−クロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−４−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］ブタンアミド；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ又は１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ又は１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
（２Ｓ又は２Ｒ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アセトアミド；
（２Ｒ又は２Ｓ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アセトアミド；
（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ又は１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパ−２−エンアミド；
（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ又は１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパ−２−エンアミド；
（３Ｒ／Ｓ）−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ又は１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−フェニルプロパンアミド；
（３Ｒ／Ｓ）−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ又は１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−フェニルプロパンアミド；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
より選択される。
【００６０】
また、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物の特定の例は、以下：
（２Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ／Ｓ）−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
（３Ｒ又は３Ｓ）−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
（３Ｓ又は３Ｒ）−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
（３Ｓ又は３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
（３Ｒ又は３Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパンアミド）−３−フェニル−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）アミノ）プロパン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド；
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）アミノ）エチル）−３−フェニルプロパンアミド；
（３Ｒ／Ｓ）−シクロヘキシル−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
（２Ｓ及び２Ｒ）−２−［［２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アセチル］アミノ］−２−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アセトアミド；
（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ／Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパノイル］アミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ又は２Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−ピラジン−２−イルプロパンアミド；
（２Ｒ又は２Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−ピラジン−２−イルプロパンアミド；
（２Ｓ又は２Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−ピリジン−２−イルプロパンアミド；
（２Ｒ又は２Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−ピリジン−３−イルプロパンアミド；
（２Ｓ又は２Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−ピリジン−３−イルプロパンアミド；
（２Ｒ又は２Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−ピリジン−３−イルプロパンアミド；
（２Ｓ又は２Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−ピリジン−２−イルプロパンアミド；
（２Ｒ又は２Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−ピリジン−２−イルプロパンアミド；
（２Ｓ又は２Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）アミノ）エチル）−３−（ピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ又は２Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）アミノ）エチル）−３−（ピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（２−（３−シアノフェノキシ）アセトアミド）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）アセトアミド；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
より選択される。
【００６１】
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物の更に特定の例は、以下：
（２Ｓ）−２−［［（３Ｒ／Ｓ）−（３−クロロフェニル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド；
（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパ−２−エンアミド；
（２Ｓ及び２Ｒ）−２−［［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ］−２−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アセトアミド；
（２Ｓ及び２Ｒ）−２−［［（２Ｒ／Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−フェニルアセチル］アミノ］−２−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アセトアミド；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ又は１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］プロパンアミド；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
より選択される。
【００６２】
また、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物の更に特定の例は、以下：
（２Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ又は２Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ及び１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−ピリジン−２−イルプロパンアミド；
（２Ｒ又は２Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−［［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］アミノ］エチル］−３−ピリジン−２−イルプロパンアミド；
（２Ｓ又は２Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル）アミノ）エチル）−３−（ピラジン−２−イル）プロパンアミド；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
より選択される。
【００６３】
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物の製造のための方法は、本発明の目的である。
【００６４】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施されてもよい。本発明の合成は、以下の一般スキームに示される。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要とされる技能は、当業者には公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されている方法、又は例えば、（キラル）クロマトグラフィー若しくは結晶化などの当業者に公知の方法によって、分離され得る。方法の以下の記載に使用される置換基及び指数は、本明細書において示された意味を有する。
【００６５】
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＢＵ＝２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピル−アゾジカルボキシラート、ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジ−ｉ−ブチルアルミニウム、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、eq＝当量、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ヒューニッヒ塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＩＰＣ＝工程間管理、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＢＨ４＝水素化ホウ素リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＢＨ３ＣＮ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、ＰＧ＝保護基、Ｒｅｄ−Ａｌ＝水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ＲＴ＝室温、ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボラート、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、quant＝定量的。
【００６６】
ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンなどのＮ−保護−α−アミノ酸化合物１（スキーム１）の誘導体２とのアミドカップリングを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、好ましくは０℃〜室温の間でＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ等などの周知のカップリング試薬の１つ及びヒューニッヒ塩基又はＴＥＡのような塩基を使用することによって達成して、化合物３を与えることができる（工程ａ）。保護基ＰＧの性質に依存する適切な条件下でのその後の脱保護（工程ｂ）が化合物４を与える（例えば、ＭｅＯＨのような溶媒中、ジオキサン中４M ＨＣｌでの処理、又はＤＣＭ中、ＴＦＡでの処理などの酸性条件を約室温で、ＢＯＣ保護基の除去のために使用することができ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＡｃＯＥｔのような溶媒中、約室温でＰｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２などの適切な触媒を使用する接触水素化条件を、ＣＢｚ保護基の除去のために使用することができ、ＤＣＭのような溶媒中、約室温でピペリジンなどのマイルドな塩基での処理を、Ｆｍｏｃ保護基の除去のために使用することができる、等）。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、好ましくは０℃〜室温の間でＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ等などの種々のカップリング試薬の１つ及びヒューニッヒ塩基又はＴＥＡのような塩基によって活性化された、化合物４の適切なカルボン酸誘導体５（５の具体的な例の合成については、スキーム５、６、７、８、９及び１０を参照のこと）との反応が、化合物６を与える（工程ｃ）。スワーン条件などの適切な条件下での、又はＤＣＭのような溶媒中、０℃〜室温の間でデス・マーチンペルヨージナンなどの適切な酸化剤による、化合物６の酸化が、最終生成物Ｉを与える（工程ｄ）。
【００６７】
【化４】
2018509402.tif 000006
【００６８】
化合物２を種々の条件によって調製することができ、それは以下の一般合成手順（スキーム４）によって例証され得る。好ましくは完全に定義づけられた立体化学を有する、公知のＮ保護オキサゾリジン−５−オン誘導体５２を、トルエンのような溶媒中、好ましくは７５℃〜約９０℃の間の温度範囲で、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３などのルイス酸触媒の存在下、又は好ましくはｐＴｓＯＨ、ＣＳＡ、ＡｃＯＨ、Ｈ２ＳＯ４などのブレンステッド酸触媒の存在下、ＣＢｚ−Ｌ−バリンなどの対応するエナンチオピュアなＮ保護−α−アミノ酸誘導体５１のパラホルムアルデヒドでのホルミル化によって、調製することができる（工程ａ）。ＴＨＦのような溶媒中、好ましくは０℃〜約１０℃の間の温度範囲で、触媒量のＴＢＡＦ又はＣｓＦなどのフッ化物源の存在下、トリフルオロメチルトリメチルシラン（ルパート試薬）などのトリフルオロメチル化試薬のその後の求核付加、続くＭｅＯＨ中での処理によるＴＭＳ基の脱保護が、Ｒ２＝Ｈの場合に示されるような好ましい立体化学を有する化合物５３を与える（工程ｂ）。ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ｔＢｕＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＦのような溶媒中、好ましくはtert−ブチルメチルエーテル中、約室温で、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＬｉＢＨＥｔ３、ＤＩＢＡＬＨ、ＮａＢＨ４−ＣｅＣｌ３、好ましくはＮａＢＨ４−ＺｎＣｌ２などの適切な還元剤を使用する、化合物５３の立体選択的還元、続くＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ及び水のような溶媒中、約室温で水性又は非水性炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基でのアルカリ加水分解が、化合物５４を与える（工程ｃ）。最終的に、保護基ＰＧの性質に依存する適切な条件下での脱保護（工程ｄ）が、化合物５５を与える（例えば、ＭｅＯＨのような溶媒中、ジオキサン中４M ＨＣｌでの処理、又はＤＣＭ中、ＴＦＡでの処理などの酸性条件を約室温で、ＢＯＣ保護基の除去のために使用することができ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＡｃＯＥｔのような溶媒中、約室温でＰｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２などの適切な触媒を使用する接触水素化条件を、ＣＢｚ保護基の除去のために使用することができ、ＤＣＭのような溶媒中、約室温でピペリジンなどのマイルドな塩基での処理を、Ｆｍｏｃ保護基の除去のために使用することができる）。代替的に、Ｎ保護−α−アミノトリフルオロメチルアルコール誘導体５４のヒドロキシ官能基を、当業者によって知られている適切な条件を使用して、ＭＯＭ、ＭＥＭ、ＰＭＢ又は好ましくはＴＨＰなどの適切な保護基で保護して、化合物５６を与えることができる（工程ｅ）。その後、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦのような溶媒中、−７８℃〜０℃の間の温度範囲でＮａＨ、ＫＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡなどの適切な塩基での化合物５６の処理によるＮ−アルキル化、続くＭｅＩ、ＥｔＩ、ｉＰｒＩ、ＣｙＰｒＩ等などのハロゲン化アルキル又はハロゲン化シクロアルキルの付加が、化合物５７を与える（工程ｆ）。最終的に、保護基の性質に依存する適切な条件下での両保護基ＰＧ及びＰＧ’の除去（工程ｇ）が、化合物２を与える（例えば、ＭｅＯＨのような溶媒中、約室温でジオキサン中４M ＨＣｌでの処理などの酸性条件を、ＢＯＣ、ＭＯＭ、ＭＥＭ又はＴＨＰ保護基の除去のために使用することができ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＡｃＯＥｔのような溶媒中、約室温でＰｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２などの適切な触媒を使用する接触水素化条件を、ＣＢｚ又はＰＭＢ保護基の除去のために使用することができる）。
【００６９】
【化５】
2018509402.tif 000007
【００７０】
カルボン酸誘導体５がα−フェニル−置換フェニルプロパン酸誘導体１０３のファミリー由来である場合、これらの中間体を、Perkin条件に従って調製することができ、それは、以下の一般合成手順（スキーム５）によって例証され得る。フェニル酢酸誘導体１００は、酸のナトリウム又はカリウム塩、ＴＥＡ又はヒューニッヒ塩基のような弱塩基の存在下、酢酸又は無水酢酸のような溶媒中、８０℃〜１４０℃の間の温度範囲で、好ましくは使用する溶媒の約沸点で、芳香族アルデヒド誘導体１０１と反応して、フェニル基がcis関係にあるα−フェニルケイ皮酸立体異性体１０２を優先的に与える（工程ａ）。その後、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＡｃＯＥｔのような溶媒中、好ましくは室温〜使用する溶媒の沸点の間の温度範囲で、潜在的には圧力下でウィルキンソン触媒などの均一条件を使用するか、又はＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＡｃＯＥｔのような溶媒中、約室温で、大気圧下でＰｄ／Ｃなどの不均一条件を使用する、接触水素化が、α−フェニル−置換フェニルプロパン酸誘導体１０３を与える（工程ｂ）。
【００７１】
【化６】
2018509402.tif 000008
【００７２】
カルボン酸誘導体５がβ−フェニル置換フェニルプロパン酸誘導体１５１、１５２、１５３のファミリー由来である場合、これらの中間体を、種々の条件によって調製することができ、それは以下の一般合成手順によって例証され得、ここでは、「グリニャール経路」及び「フリーデル−クラフツ経路」（スキーム６）及び「ミカエル縮合経路」（スキーム７）と名付ける。当業者は、化合物１５１、１５２、１５３を、これらの手順の変形によっても調製することができることを理解するであろう。
【００７３】
フェニルケイ皮酸誘導体１０４は、場合により触媒量のＣｕＩの存在下、ジエチルエーテル又はＴＨＦのような溶媒中、好ましくは−１０℃〜０℃の間の温度範囲で、フェニルマグネシウムブロミド誘導体１０５と反応して、β−フェニル置換フェニルプロパン酸化合物１５１を与える（工程ａ）。代替的に、フェニルケイ皮酸誘導体１０４は、パラトルエンスルホン酸などのブレンステッド酸の存在下、約５０℃〜１５０℃の間の温度範囲、好ましくは約８０℃で、アニソール１０６と反応して、β−フェニル置換メトキシフェニルプロパン酸誘導体１５２を与える（工程ｂ）。
【００７４】
【化７】
2018509402.tif 000009
【００７５】
代替的に、芳香族アルデヒド誘導体１０７（スキーム７）を、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムペレットなどの塩基の存在下、ＥｔＯＨのような溶媒中、約室温で、エチル−２−シアノアセタート１０８と共に縮合して、cisシアノフェニルケイ皮酸エステル１０９を優先的に与える。場合により触媒量のＣｕＩの存在下、ジエチルエーテル又はＴＨＦのような溶媒中、好ましくは−１０℃〜０℃の間の温度範囲での、フェニルマグネシウムブロミド誘導体１０５とのその後のグリニャール反応が、化合物１１０を与える（工程ｂ）。最終的に、１００℃〜１２０℃の間の温度範囲、好ましくは約還流温度で、水中の酢酸及び硫酸の混合物を使用する、酸性条件下での加水分解及び脱炭酸反応が、β−フェニル置換フェニルプロパン酸誘導体１５１を与える（工程ｃ）。
【００７６】
【化８】
2018509402.tif 000010
【００７７】
カルボン酸誘導体５がβ−フェノキシフェニルプロパン酸誘導体１５３のファミリー由来である場合、これらの中間体を、種々の条件によって調製することができ、それは、以下の一般合成手順（スキーム８）によって例証され得る。ＴＨＦのような溶媒中、０℃〜室温の間の温度範囲で例えばＤＩＡＤ、トリフェニルホスフィンを使用する、フェニルブテン−オール誘導体１１１と４−メトキシフェノールなどの適切なフェノール誘導体１１２との間の光延反応が、エーテル誘導体１１３を与える（工程ａ）。炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ｔＢｕＯＨ／水のような溶媒混合物中、好ましくは０℃〜室温の間の温度範囲で例えば過ヨウ素酸ナトリウムと過マンガン酸カリウムとの混合物を使用する、アルケン酸化が、最終的に、適切なβ置換フェノキシフェニルプロパン酸誘導体１５３を与える（工程ｂ）。
【００７８】
【化９】
2018509402.tif 000011
【００７９】
カルボン酸誘導体５がα−アリールオキシ置換フェニル又はシクロヘキシルプロパン酸誘導体１５４のファミリーに属する場合、これらの中間体を、種々の条件によって調製することができ、それは、以下の一般合成手順（スキーム９）によって例証され得る。ＴＨＦのような溶媒中、０℃〜室温の間の温度範囲で例えばＤＩＡＤ、トリフェニルホスフィンを使用する、α−ヒドロキシ置換フェニル又はα−ヒドロキシ置換シクロヘキシルプロパノアート誘導体１１４と３，５−ジクロロフェノールなどの適切なフェノール誘導体１１５との間の光延反応が、エーテル誘導体１１６を与える（工程ａ）。ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサンのような溶媒中、好ましくはＴＨＦ／水の混合物中、室温〜溶媒の還流温度の間の温度範囲で水性又は非水性の炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、好ましくは水酸化リチウムなどの適切な塩基を用いたエステル官能基のアルカリ加水分解が、α−フェノキシ置換フェニル又はシクロヘキシルプロパン酸誘導体１５４を与える（工程ｂ）。
【００８０】
【化１０】
2018509402.tif 000012
【００８１】
カルボン酸誘導体５が、α−フェノキシアリール又はヘテロアリールプロパン酸誘導体１５５のファミリー由来である場合、これらの中間体を、種々の条件によって調製することができ、それは、以下の一般合成手順（スキーム１０）によって例証され得る。ＴＨＦのような溶媒中、−７８℃〜室温の間の温度範囲でＮａＨ、ＫＨ、ＮａＯＥｔ、ＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ、好ましくはＮａＨＭＤＳなどの強塩基を使用する、適切なアリール又はヘテロアリールアルデヒド１１７とエチル２−クロロアセタートなどのαハロエステル化合物１１５との間のダルツェン反応が、cis及びtransα，β−エポキシエステル誘導体１１８を与える（工程ａ）。ＡｃＯＥｔのような溶媒中、約室温でＰｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ｆｅ２Ｏ３、好ましくはＰｄ（ＯＨ）２などの適切な触媒を使用する、選択的エポキシド水素化分解が、α−ヒドロキシアリール又はヘテロアリールプロパノアート誘導体１１９を与える（工程ｂ）。続いて、ＴＨＦのような溶媒中、０℃〜室温の間の温度範囲で例えばＤＩＡＤ、トリフェニルホスフィンを使用する、３，５−ジクロロフェノールなどの適切なフェノール誘導体１１５での化合物１１９の処理による光延反応が、エーテル誘導体１２０を与える（工程ｃ）。ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサンのような溶媒中、好ましくはＴＨＦ／水の混合物中、室温〜溶媒の還流温度の間の温度範囲で水性又は非水性の炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、好ましくは水酸化リチウムなどの適切な塩基を用いたエステル官能基のアルカリ加水分解が、最終的に、α−フェノキシアリール又はヘテロアリールプロパン酸誘導体１５５を与える（工程ｄ）。
【００８２】
【化１１】
2018509402.tif 000013
【００８３】
また、本発明のある実施態様は、先に定義されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、酸化条件での式（ＩＩ）で示される化合物の反応：
【化１２】
2018509402.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は先に定義されたとおりである］を含む製造方法である。
特に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージナン（Dess-Martin periodane））の存在下、ＤＣＭのような溶媒中、０℃〜室温の間で。
【００８４】
また、本発明の目的は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載されたとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８５】
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載されたとおりの式（Ｉ）に係る化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物である。
【００８６】
本発明の目的は、眼疾患、特にＨｔｒＡ１介在性眼疾患、より具体的には滲出型又は萎縮型加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症又はポリープ状脈絡膜血管症の治療又は予防のための、本明細書に記載されたとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００８７】
特定の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、滲出型又は萎縮型加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症又はポリープ状脈絡膜血管症の治療又は予防のために使用され得る。
【００８８】
本発明はまた、滲出型又は萎縮型加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されたとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００８９】
また、本発明の目的は、滲出型又は萎縮型加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及びポリープ状脈絡膜血管症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されたとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【００９０】
また、本発明のある実施態様は、記載された方法のいずれか１つに従って製造される、本明細書に記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００９１】
アッセイ手順
酵素アッセイでの使用のためのタンパク質精製
アミノ酸Ａｓｐ１６１からＰｒｏ４８０までの触媒及びＰＤＺドメインを含むヒトＨｔｒＡ１タンパク質が、ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞において、６ｘＨｉｓ−ＳＵＭＯタグを有するＮ末端融合タンパク質として発現した。その形質転換細胞を、６００nmでの光学密度が０．６〜０．８の間となるまで、ＬＢ培地中、３７℃で成長させた。次に、温度を１８℃まで下げ、そして組換えタンパク質産生を、ＩＰＴＧを２５０mMの最終濃度に加えることによって誘導した。発酵を１８℃で一晩実施した。
【００９２】
タンパク質を、４工程手順に従って均質になるまで精製した。細胞 ４０ｇを、１リットル当たり２０錠のＥＤＴＡ不含cOmpleteプロテアーゼ阻害剤（Roche）ならびに３０mg／L ＤＮＡｓｅ及びＲｎａｓｅを含有する５０mM ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．８、２５０mM ＮａＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２、０．３５％ＣＨＡＰＳ、１０％グリセリンに、懸濁させた。細胞を、７５０バールでホモジナイザーにたった一度通過させることによって破壊し、そして次に、２０’０００ｘｇで３０分間遠心分離した。透明な上澄みを、５０mM ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．８、５００mM ＮａＣｌ、０．３５％ＣＨＡＰＳ、１０％グリセリン中で平衡化したトリプル５mL HisTrapカラム（GE Healthcare）に適用した。段階的に上昇する濃度のイミダゾール（２０mM、４０mM、５０mM）で洗浄した後、ＨｔｒＡ１融合タンパク質を、５００mMイミダゾールを含有する同じ緩衝液の１０〜１００％の線形勾配内で溶出した。ＨｔｒＡ１を含有する画分をプールし、濃縮し、そして次に５０mMエタノールアミン  ｐＨ９．６、５００mM ＮａＣｌ、０．３５％ＣＨＡＰＳ、１０％グリセリン、０．０２％アジ化ナトリウム中で平衡化したSuperdex S200 prep grade（XK26/100-GE Healthcare）カラムに適用した。ＳＵＭＯ融合タンパク質を切断し、そして活性ＨｔｒＡ１を放出させるために、サイズ排除クロマトグラフィーからのプールした画分を、ＳＵＭＯプロテアーゼ（Life Technologies）と混合し、そして室温でおよそ２０時間インキュベートした。ＨｔｒＡ１を、５０mM エタノールアミン  ｐＨ９．６、５００mM ＮａＣｌ、０．３５％ＣＨＡＰＳ、１０％グリセリン、０．０２％アジ化ナトリウム中で平衡化したSuperdex S200 prep grade（XK26/100-GE Healthcare）カラムでのクロマトグラフィーによって、反応溶液から単離した。活性ＨｔｒＡ１を含有する画分をプールし、そして濃縮した。上記戦略に従って、ＨｔｒＡ１（触媒的ドメイン／ＰＤＺ構築物） １５０mgを精製することができた。ＲＰ−ＨＰＬＣ及びＳＤＳ−ＰＡＧＥによって示されるように、＞９８％純粋なタンパク質を得た。
【００９３】
ＨｔｒＡ１酵素阻害アッセイ
酵素活性を、フルオロフォアを含有するペプチド基質の切断によって生じる蛍光強度における上昇を観察することによって測定し、フルオロフォアの発光を、無傷のペプチド中でクエンチする。
アッセイ緩衝液：５００mM トリス  ｐＨ８．０、２００mM ＮａＣｌ、０．０２５％ＣＨＡＰＳ、０．００５％ＢＳＧ
酵素：ヒトＨｔｒＡ１  Ｃａｔ−ＰＤＺ、最終濃度 １nM
基質：Ｍｃａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｌｙｓ、最終濃度 ５００nM（Innovagenより、Cat:SP-5076-1、Lot:89584.02）
Ｍｃａ＝（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル
Ｄｎｐ＝２，４−ジニトロフェニル
最終容量：５１μL
励起  ３２０nm、発光  ３９０nm
【００９４】
ＨｔｒＡ１プロテアーゼの化合物との３０分間のプレインキュベーション後、基質をウェルに加え、そして初期ＲＦＵを測定する。室温で２時間のインキュベーション後、酵素活性が基質を切断して、蛍光Ｍｃａ−ペプチド結合体を放出し、そして最終ＲＦＵ値を測定する。阻害剤の存在が、減少された最終ＲＦＵを導く。
【００９５】
分析について、ΔＲＦＵを、ＲＦＵ最後−ＲＦＵ開始として計算し、そして次にパーセント阻害を、以下の式で計算する：
ＰＣＴ＿阻害＝１００−１００＊（ΔＲＦＵ化合物−ΔＲＦＵブランク）／（ΔＲＦＵ陰性対照−ΔＲＦＵブランク）
式中、
陰性対照は、基質及びＤＭＳＯを含むプロテアーゼである
ブランクは、陰性対照としてプロテアーゼを含まないものである
化合物は、陰性対照として試験化合物を所望の濃度で含むものである
【００９６】
ＩＣ５０を４点ヒル当てはめ式（4-point Hill-fit equation）を使用して決定し、式中、
ｘ＝試験化合物の濃度
Ａ＝エフェクター濃度＝０での曲線の挿入値
Ｂ＝エフェクター濃度＝無限での曲線の挿入値
Ｃ＝Ｓ字形曲線（ＩＣ５０）の変曲点での濃度
Ｄ＝近似曲線の変曲点での勾配のヒル係数
【数１】
2018509402.tif 000015
【００９７】
カウンター検査（counter screen）として、化合物を、２時間のインキュベーション後、すべての基質が代謝回転された時に、プロテアーゼ−基質反応混合物のみに加えて、偽陽性ヒットを示す自己蛍光性又は吸収性化合物を同定する。
【００９８】
【表１】
2018509402.tif 000016
【００９９】
本明細書に記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩又はエステルは、０．００００１μM〜１０００μMの間のＩＣ５０値を有し、特定の化合物は、０．０００５μM〜５００μMの間のＩＣ５０値を有し、更に特定の化合物は、０．０００５μM〜５０μMの間のＩＣ５０値を有し、より特定の化合物は、０．０００５μM〜５μMの間のＩＣ５０値を有する。これらの結果は、先に記載された酵素アッセイを使用することによって得られた。
【０１００】
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用され得る。この医薬製剤は、内服的、例えば経口的（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で）、経鼻的（例えば、鼻腔用スプレーの形態で）、経直腸的（例えば、坐剤の形態で）、又は局所眼的（例えば、液剤、軟膏剤、ゲル剤又は水溶性ポリマーインサートの形態で）に投与され得る。しかしながら、投与はまた、筋肉内、静脈内、又は眼内（例えば、無菌注射液剤の形態で）などの非経口的に達成され得る。
【０１０１】
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤、注射液剤又は局所製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工され得；乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような補助剤として使用され得る。
【０１０２】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオール等である。
【０１０３】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
【０１０４】
注射液剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【０１０５】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
【０１０６】
局所眼用製剤に適切な補助剤は、例えば、シクロデキストリン、マンニトール又は当技術分野において公知の多くの他の担体及び賦形剤である。
【０１０７】
更に、該医薬製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【０１０８】
投薬量は、広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わされるであろう。一般に、経口投与の場合には、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日投薬量（例えば、一人あたり約３００mg）で、好ましくは、例えば適切であるならば同量からなることができる１〜３回の個々の用量に分割される。局所投与の場合、製剤は、０．００１％〜１５重量％の医薬を含有することができ、そして０．１〜２５mgの間であり得る必要用量は、１日当たり若しくは１週間当たり単一用量で、又は１日当たり複数用量（２〜４種）で、又は１週間当たり複数用量でのいずれかで投与され得る。筋肉内、静脈内、又は眼内などの非経口適用の場合、該製剤は、０．００１％〜１５重量％の医薬を含有することができ、そして０．０１〜２５mgの間であり得る必要用量は、１日当たり、１週間当たり若しくは１か月当たり単一用量で、又は１日当たり複数用量（２〜４種）で、又は１週間当たり若しくは１ヶ月当たり複数用量のいずれかで投与され得る。しかしながら、必要が示されれば、本明細書において示された上限又は下限を超え得ることは明らかであろう。
【０１０９】
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【０１１０】
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法によって、又は例えばキラルクロマトグラフィー若しくは結晶化などの当業者に公知の方法によって、得られ得る。
【０１１１】
実施例
すべての実施例及び中間体は、特に指示しない限り、窒素雰囲気下で調製した。
【０１１２】
略語：ａｑ．＝水溶液； ＣＡＳ−ＲＮ＝ケミカル・アブストラクツ・サービス登録番号； ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー； ＭＳ＝質量スペクトル； ｓａｔ．＝飽和
【０１１３】
中間体Ａ−１
（２Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイルアミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−プロピル］プロパンアミド
【化１３】
2018509402.tif 000017
【０１１４】
［Ａ］  tert−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−プロピル］アミノ］エチル］カルバマート
【化１４】
2018509402.tif 000018
丸底フラスコ中で、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オール×ＨＣｌ（０．２５ｇ、１．２mmol）、（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（０．３１９ｇ、１．２mmol）及びＨＡＴＵ（０．６８７ｇ、１．８１mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中で混合した。次に、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．６３mL、３．６１mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液（１０mL）に注いで、水層をＥｔＯＡｃ（２０mL）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０mL）、次にブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、固体の沈殿物を濾別して、濾液を蒸発乾固した。次に、得られた物質を、０〜６０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．３３ｇ、６５％）を無色の固体として与えた。ＭＳ：４１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１５】
［Ｂ］  （２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−プロピル］プロパンアミド塩酸塩
【化１５】
2018509402.tif 000019
ＭｅＯＨ（５mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−プロピル］アミノ］エチル］カルバマート（０．３２５ｇ、０．７７７mmol）の溶液に、ジオキサン溶液中の４M ＨＣｌ（０．９７mL、３．８８mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートした。固体の沈殿物を濾別し、更に高真空下で乾燥させ、標記化合物（０．３ｇ、９８％）をＨＣｌ塩としての無色の固体として与えた。ＭＳ：３１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１６】
［Ｃ］  （２Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイルアミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−プロピル］プロパンアミド
【化１６】
2018509402.tif 000020
丸底フラスコ中で、（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−プロピル］プロパンアミド塩酸塩（０．０５ｇ、０．１４１mmol）、ＨＡＴＵ（０．０６４ｇ、０．１６９mmol）及び３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸（０．０３１ｇ、０．１４１mmol）を、ＤＭＦ（１mL）中で混合した。次に、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．０６２mL、０．３５２mmol）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液（５mL）に注いで、水層をＥｔＯＡｃ（１０mL）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５mL）、次にブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭでトリチュレートし、固体の沈殿物を濾別し、更に高真空下で乾燥させて、標記化合物（０．０５８ｇ、７９％）を無色の固体として与えた。ＭＳ：５１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１７】
中間体Ｂ−１
３−（３−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパン酸
【化１７】
2018509402.tif 000021
【０１１８】
［Ａ］  １−クロロ−３−［１−（４−メトキシフェノキシ）ブタ−３−エニル］ベンゼン
【化１８】
2018509402.tif 000022
ＴＨＦ（４mL）中のＤＩＡＤ（０．７２ｇ、３．５６mmol）の溶液を、ＴＨＦ（８mL）中の１−（３−クロロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（０．５ｇ、２．７４mmol）、４−メトキシフェノール（０．４０８ｇ、３．２９mmol）及びトリフェニルホスフィン（０．８６２ｇ、３．２９mmol）の混合物に、Ａｒ下、０℃で滴下した。次に、混合物を室温で６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２５mL）に注いで、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。黄色の油状残渣をジイソプロピルエーテルに溶解し、白色の固体の沈殿物を濾別した。母液を蒸発乾固し、得られた物質を０〜２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．５２３ｇ、６６％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ：２８７．３（Ｍ−Ｈ−）。
【０１１９】
［Ｂ］  ３−（３−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパン酸
【化１９】
2018509402.tif 000023
水（７４mL）中の過ヨウ素酸ナトリウム（４．０６ｇ、１９mmol）及び過マンガン酸カリウム（０．１７８ｇ、１．１３mmol）の溶液を、水（９mL）中のＫ２ＣＯ３（３．７５ｇ、２７．１mmol）の溶液で処理し、次にｔＢｕＯＨ（５mL）で処理した。次に、ｔＢｕＯＨ（２２mL）中の１−クロロ−３−［１−（４−メトキシフェノキシ）ブタ−３−エニル］ベンゼン（０．５２２ｇ、１．８１mmol）の溶液を、氷浴で０℃に冷却した混合物にゆっくりと加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液をエチレングリコール（２．０２mL、３６．１mmol）で処理し、５時間撹拌し、次に氷浴で０℃に冷却し、２５％濃ＨＣｌ水溶液（１０mL）でｐＨ２にゆっくり酸性化した。不溶性の褐色の固体残留物を、濾別し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた物質を、０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．４９８ｇ、８５％）を明褐色の油状物として与えた。ＭＳ：３０５．２（Ｍ−Ｈ−）
【０１２０】
中間体Ｂ−２
３−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパン酸
【化２０】
2018509402.tif 000024
中間体Ｂ−１の調製について記載した手順と同様にして、１−（４−クロロフェニル）ブタ−３−エン−１−オールを、Mitsunobuカップリング条件下（工程［Ａ］）、４−メトキシフェノール、トリフェニルホスフィン及びＤＩＡＤと反応させ、続いてＫ２ＣＯ３（工程［Ｂ］）の存在下、過ヨウ素酸ナトリウムと過マンガン酸カリウムとの混合物で酸化させて、標記化合物を白色の固体として与えた。ＭＳ：３０５．２（Ｍ−Ｈ−）。
【０１２１】
中間体Ｂ−３
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパン酸
【化２１】
2018509402.tif 000025
中間体Ｂ−１の調製について記載した手順と同様にして、１−（３，４−ジクロロフェニル）ブタ−３−エン−１−オールを、Mitsunobuカップリング条件下（工程［Ａ］）、４−メトキシフェノール、トリフェニルホスフィン及びＤＩＡＤと反応させ、続いてＫ２ＣＯ３（工程［Ｂ］）の存在下、過ヨウ素酸ナトリウムと過マンガン酸カリウムとの混合物で酸化させて、標記化合物を黄色の油状物として与えた。ＭＳ：３３９．２（Ｍ−Ｈ−）
【０１２２】
中間体Ｂ−４
３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）プロパン酸
【化２２】
2018509402.tif 000026
【０１２３】
［Ａ］  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン酸
【化２３】
2018509402.tif 000027
４−クロロベンズアルデヒド（０．５ｇ、３．５６mmol）及び２−（４−メトキシフェニル）酢酸（０．５９８ｇ、３．６mmol）を無水酢酸（５mL）に溶解し、トリエチルアミン（１mL、７．１７mmol）を室温で撹拌した混合物にゆっくりと加えた。次に、反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。混合物を水（５mL）でクエンチし、更に１時間還流した。室温に冷やした後、固体の沈殿物を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（０．７４０ｇ、７２％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ：２８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２４】
［Ｂ］  ３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）プロパン酸
【化２４】
2018509402.tif 000028
酢酸エチル（８mL）中の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン酸（０．３８ｇ、１．３２mmol）の撹拌した溶液に、ウィルキンソン触媒酸（０．０８ｇ、０．０８４mmol）を加えた。フラスコをアルゴンでパージした後、Ｈ２で数回パージした。反応混合物を、Ｈ２４０bar下、８０℃で８時間撹拌した。ウィルキンソン触媒を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（０．１０７ｇ、２８％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ：２８９．２（Ｍ−Ｈ−）
【０１２５】
中間体Ｂ−５
３−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパン酸
【化２５】
2018509402.tif 000029
密閉したチューブ内において、（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリル酸（０．２５ｇ、１．３７mmol）、アニソール（０．１６３ｇ、１．５１mmol）及び４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．２６ｇ、１．３７mmol）を混合し、１２５℃に５時間加熱した。冷却後、赤色の固体をＥｔＯＡｃに溶解し、水（１０mL）に注いで、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、０〜４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパン酸と３−（４−クロロフェニル）−３−（２−メトキシフェノキシ）プロパン酸との２／１混合物を与えた。次に、この物質を、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Reprosil Chiral NR Column、勾配：０〜３０％ エタノール−ヘプタン）により再精製して、標記化合物（０．１３７ｇ、３４％）を無色の固体として与えた。ＭＳ：２８９．３（Ｍ−Ｈ−）及びその異性体（０．０６、１５％）を黄色の固体として。ＭＳ：２８９．３（Ｍ−Ｈ−）。
【０１２６】
中間体Ｂ−６
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパン酸
【化２６】
2018509402.tif 000030
中間体Ｂ−５の調製について記載した手順と同様にして、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリル酸を、１３５℃で一晩加熱しながら、アニソール及び４−メチルベンゼンスルホン酸水和物と反応させて、標記化合物を赤色の固体として与えた。ＭＳ：３２３．２（Ｍ−Ｈ−）。
【０１２７】
中間体Ｂ−７
３−シクロヘキシル−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパン酸
【化２７】
2018509402.tif 000031
【０１２８】
［Ａ］  メチル ３−シクロヘキシル−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパノアート
【化２８】
2018509402.tif 000032
ＴＨＦ（１mL）中のＤＩＡＤ（０．３７５ｇ、１．７４mmol）の溶液を、ＴＨＦ（１．５mL）中のメチル ３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロパノアート（０．２５ｇ、１．３４mmol）、３，５−ジクロロフェノール（０．２６３ｇ、１．６１mmol）及びトリフェニルホスフィン（０．４２２ｇ、１．６１mmol）の混合物に、Ａｒ下、０℃で滴下した。次に、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（７mL）に注いで、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。黄色の油状残渣をヘプタンに溶解し、白色の固体の沈殿物を濾別した。母液を蒸発乾固し、得られた物質を０〜２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．３８８ｇ、８５％）を無色の固体として与えた。
【０１２９】
［Ｂ］  ３−シクロヘキシル−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパン酸
【化２９】
2018509402.tif 000033
ＴＨＦ（３mL）中のメチル ３−シクロヘキシル−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパノアート（０．３４４ｇ、１．０４mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ中の１M ＬｉＯＨ溶液（１．５６mL、１．５６mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１M ＨＣｌ溶液（３mL）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記化合物（０．３２３ｇ、９６％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ：３１５．２（Ｍ−Ｈ−）。
【０１３０】
中間体Ｂ−８
（Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸
【化３０】
2018509402.tif 000034
中間体Ｂ−７の調製について記載した手順と同様にして、メチル （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパノアートを、Mitsunobu条件下（工程［Ａ］）、３，５−ジクロロフェノール、トリフェニルホスフィン及びＤＩＡＤと反応させ、続いてＬｉＯＨの水溶液（工程［Ｂ］）による加水分解が、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ：３０９．１（Ｍ−Ｈ−）。
【０１３１】
中間体Ｂ−９
（Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸
【化３１】
2018509402.tif 000035
中間体Ｂ−７の調製について記載した手順と同様にして、メチル（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパノアートを、Mitsunobu条件下（工程［Ａ］）、３，５−ジフルオロフェノール、トリフェニルホスフィン及びＤＩＡＤと反応させ、続いてＬｉＯＨの水溶液（工程［Ｂ］）による加水分解が、標記化合物を無色の油状物として与えた。ＭＳ：２７７．２（Ｍ−Ｈ−）。
【０１３２】
中間体Ｂ−１０
２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸
【化３２】
2018509402.tif 000036
中間体Ｂ−７の調製について記載した手順と同様にして、メチル ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパノアートを、Mitsunobu条件下（工程［Ａ］）、３，４−ジクロロフェノール、トリフェニルホスフィン及びＤＩＡＤと反応させ、続いてＬｉＯＨの水溶液（工程［Ｂ］）による加水分解が、標記化合物を橙色の固体として与えた。
【０１３３】
中間体Ｂ−１１
２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−（ピラジン−２−イル）プロパン酸
【化３３】
2018509402.tif 000037
【０１３４】
［Ａ］  エチル ３−（ピラジン−２−イル）オキシラン−２−カルボキシラート
【化３４】
2018509402.tif 000038
エチル ２−クロロアセタート（０．３８ｇ、３．１mmol）及びピラジン−２−カルボアルデヒド（０．３３５ｇ、３．１mmol）を、ＴＨＦ（５mL）に溶解し、混合物を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳ（３．１mL、３．１mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に室温に温めて、撹拌を１時間続けた。暗赤色の溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水（１５mL）に注いで、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記化合物（０．５２６ｇ、８７％）を赤色の油状物として与えた。粗物質を次の工程に用いた。ＭＳ：１９５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
［Ｂ］  エチル ２−ヒドロキシ−３−（ピラジン−２−イル）プロパノアート
【化３５】
2018509402.tif 000039
ＥｔＯＡｃ（１０mL）中のエチル ３−（ピラジン−２−イル）オキシラン−２−カルボキシラート（０．５２ｇ、２．６８mmol）の溶液を、Ａｒで数回パージし、次に炭素に担持されたＰｄ（ＯＨ）２（０．３７６ｇ、０．５３６mmol）を加えて、混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をワットマンフィルターで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、得られた溶液を蒸発乾固した。残留物を、０〜１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１３２ｇ、２５％）を橙色の油状物として与えた。ＭＳ：１９７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
［Ｃ］  エチル ２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−（ピラジン−２−イル）プロパノアート
【化３６】
2018509402.tif 000040
ＴＨＦ（１mL）中のＤＩＡＤ（０．１６３ｇ、０．８０７mmol）の溶液を、ＴＨＦ（２mL）中のエチル ２−ヒドロキシ−３−（ピラジン−２−イル）プロパノアート（０．１３２ｇ、０．６７３mmol）、３，５−ジクロロフェノール（０．１２１ｇ、０．７４０mmol）及びトリフェニルホスフィン（０．１９４ｇ、０．７４mmol）の混合物に滴下し、氷浴で０℃に冷却した。次に、混合物を室温で３時間撹拌した。次に、それをＥｔＯＡｃで希釈し、水（１０mL）に注いで、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。残留物を、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１８ｇ、７８％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ：３４１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３７】
［Ｄ］  ２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−（ピラジン−２−イル）プロパン酸
【化３７】
2018509402.tif 000041
ＴＨＦ（３mL）中のエチル ２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−（ピラジン−２−イル）プロパノアート（０．２３２ｇ、０．６８mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ中の１MＬｉＯＨの溶液（１．０２mL、１．０２mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を１M ＨＣｌ溶液（２mL）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記化合物（０．２０２ｇ、純度８０％、７４％）を明褐色の固体として与えた。粗物質を次の工程に用いた。ＭＳ：３１３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】
中間体Ｂ−１２
２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−（２−ピリジル）プロパン酸
【化３８】
2018509402.tif 000042
中間体Ｂ−１１の調製について記載した手順と同様にして、エチル ２−クロロアセタートをピリジン−２−カルボアルデヒド及びＮａＨＭＤＳと反応させ（工程［Ａ］）、続いて水素雰囲気下（工程［Ｂ］）、炭素に担持されたＰｄ（ＯＨ）２によるエポキシド還元が、エチル ２−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル）プロパノアートを与えた。次に、エチル ２−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル）プロパノアートを、Mitsunobu条件下（工程［Ｃ］）、３，５−ジクロロフェノール、トリフェニルホスフィン及びＤＩＡＤと反応させ、続いてＬｉＯＨの水溶液（工程［Ｄ］）によるエステル加水分解が、標記化合物を明褐色の固体として与えた。ＭＳ：３１２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
中間体Ｂ−１３
リチウム ２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−（ピリジン−３−イル）プロパノアート
【化３９】
2018509402.tif 000043
中間体Ｂ−１１の調製について記載した手順と同様にして、エチル ２−クロロアセタートをニコチンアルデヒド及びＮａＨＭＤＳと反応させ（工程［Ａ］）、続いて水素雰囲気下（工程［Ｂ］）、炭素に担持されたＰｄ（ＯＨ）２によるエポキシド還元が、エチル ２−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）プロパノアートを与えた。次に、エチル ２−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）プロパノアートを、Mitsunobu条件下（工程［Ｃ］）、３，５−ジクロロフェノール、トリフェニルホスフィン及びＤＩＡＤでと反応させ、続いてＬｉＯＨの水溶液（工程［Ｄ］）によるエステル加水分解が、標記化合物のリチウム塩（これは加熱するとＴＨＦ中に沈殿する）を白色の固体として与えた。ＭＳ：３１２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
実施例１
（２Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイルアミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン−３−イル］プロパンアミド
【化４０】
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ＤＣＭ（１mL）中の（２Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイルアミノ］−３−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−プロピル］プロパンアミド（中間体Ａ−１）（０．０５８ｇ、０．１１２mmol）の懸濁液に、１５％デス・マーチンペルヨージナン（０．３４８mL、０．１６８mmol）のＤＣＭ溶液を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。スパチュラ量の固体のＮａ２Ｓ２Ｏ３を加え、撹拌を５分間続けた。得られた白色の懸濁液をＤＣＭ／水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５mL）に注いで、次にＤＣＭ（１０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０２５ｇ、４３％）を無色の固体として与えた。ＭＳ：５１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４１】
表１に列挙した以下の実施例は、示された出発物質を使用して、実施例１及び中間体Ａ−１の調製について記載した手順と同様に調製した（フェニルグリシンのシントン（phenylglycine synthons）は、カップリングの間、可変範囲で異性化を受けることができ、したがって、Ｓ及びＲ異性体がＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離されない限り、最終化合物の立体化学はＳ及びＲとして記載される）：
【０１４２】
【表２】
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【０１４３】
表２に列挙した以下の実施例は、示された出発物質を使用して、実施例１及び中間体Ａ−１の調製について記載した手順と同様に調製した（フェニルグリシンのシントンは、カップリングの間、可変範囲で異性化を受けることができ、したがって、Ｓ及びＲ異性体がＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離されない限り、最終化合物の立体化学はＳ及びＲとして記載される）：
【０１４４】
【表３】
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【０１４５】
表３に列挙した以下の実施例は、工程［Ａ］における（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）酢酸及び工程［Ｃ］において示された出発物質を使用して、実施例１及び中間体Ａ−１の調製について記載した手順と同様に調製した：
【０１４６】
【表４】
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【０１４７】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                        ２００mg
微晶質セルロース                                １５５mg
トウモロコシデンプン                              ２５mg
タルク                                            ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                ２０mg
４２５mg
【０１４８】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                                      １００．０mg
トウモロコシデンプン                            ２０．０mg
乳糖                                            ９５．０mg
タルク                                            ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                          ０．５mg
２２０．０mg
【国際調査報告】
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