(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ−以下に示す）、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）のいずれか１つに従う新規神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本発明で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか、およびその薬学的に許容される塩、その新規医薬製剤および新規使用方法を対象とする。本発明はまた、放出期間中にケタミン、ノルケタミンまたはその誘導体の血漿濃度の神経学的毒性スパイクを伴わずに経口放出調節医薬製剤からのケタミン、ノルケタミンまたはその誘導体の治療有効量の一定な放出を保証する、新規経口神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）および神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）放出調節医薬製剤ならびにその新規投与方法も特徴とする。【化１】2018501299.tif 000070【選択図】図１
2018501299.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018501299.tif 000024
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素であり、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々が重水素である場合、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である］
の実質的に純粋な、同位体濃縮された化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２が重水素である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘ１３およびＸ１４がどちらも重水素であるか、またはＸ１３およびＸ１４がどちらも水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘ５およびＸ６がどちらも重水素である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２が各々水素である、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２の少なくとも１つが重水素である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘ１３およびＸ１４がどちらも重水素であるか、またはＸ１３およびＸ１４がどちらも水素である、請求項５から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
表ＡおよびＢの化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
【化２】
2018501299.tif 000025
である構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記化合物がＳ鏡像異性体である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）の前記化合物が、存在する式（Ｉ）のアイソトポローグの総量の少なくとも５０重量％の純度である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
重水素を有するとして選択される式（Ｉ）の前記化合物における任意の位置が、独立して少なくとも４５％の最小重水素取り込みを有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
重水素を有するとして選択される式（Ｉ）の前記化合物における任意の位置が、独立して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９８％の最小重水素取り込みを有する、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
式（Ｉ）：
【化３】
2018501299.tif 000026
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である］
に従う同位体濃縮された化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々が水素である、請求項１５に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２が重水素である、請求項１５または１６に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｘ５およびＸ６が重水素である、請求項１５または１６に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｘ１３およびＸ１４がどちらも重水素であるか、またはＸ１３およびＸ１４がどちらも水素である、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
式（Ｉ）に従う前記化合物が、表ＡおよびＢの化合物から選択される、請求項１５に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
式（Ｉ）の前記化合物が、
【化４】
2018501299.tif 000027
である構造を有する、請求項１５に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
前記化合物がＳ鏡像異性体である、請求項１５から２１のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
式（Ｉ）の前記化合物が、存在する式（Ｉ）のアイソトポローグの総量の少なくとも５０重量％の純度である、請求項１５から２１のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
重水素を有するとして選択される式（Ｉ）の前記化合物における任意の位置が、独立して少なくとも４５％の最小重水素取り込みを有する、請求項１５から２１のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
重水素を有するとして選択される式（Ｉ）の前記化合物における任意の位置が、独立して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９８％の最小重水素取り込みを有する、請求項２４に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
前記薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項１５から２５のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１５から２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含有する製剤。
【請求項２８】
式（Ｉ）の前記化合物が、存在する式（Ｉ）のアイソトポローグの総量の少なくとも５０重量％の純度である、請求項２７に記載の製剤。
【請求項２９】
重水素を有するとして選択される式（Ｉ）の前記化合物における任意の位置が、独立して、その重水素において少なくとも４５％の最小重水素取り込みを有する、請求項２６または２７に記載の製剤。
【請求項３０】
前記化合物の他のアイソトポローグを実質的に含まない、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３１】
（ａ）請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１５から２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩；および
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含有する医薬組成物。
【請求項３２】
式（Ｉ）の前記化合物が、存在する式（Ｉ）のアイソトポローグの総量の少なくとも５０重量％の純度である、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
重水素を有するとして選択される式（Ｉ）の前記化合物における任意の位置が、少なくとも４５％の最小重水素取り込みを有する、請求項３１または３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
重水素を有するとして選択される式（Ｉ）の前記化合物における任意の位置が、独立して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９８％の最小重水素取り込みを有する、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
式（Ｉ）の前記化合物の他のアイソトポローグを実質的に含まない、請求項３１から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
経口、静脈内、鼻内もしくは直腸投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された、請求項３１から３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）を含有する、経口投与用に製剤化された錠剤組成物。
【請求項３８】
前記錠剤組成物が単層である、請求項３７に記載の錠剤組成物。
【請求項３９】
Ｓ−ノルケタミンを含有する、請求項３７または３８に記載の錠剤組成物。
【請求項４０】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１５から２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含有する、請求項３７または３８に記載の錠剤組成物。
【請求項４１】
神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）を含有する、経口投与用に製剤化された錠剤組成物。
【請求項４２】
前記錠剤組成物が単層である、請求項４１に記載の錠剤組成物。
【請求項４３】
Ｓ−ケタミンを含有する、請求項４１または４２に記載の錠剤組成物。
【請求項４４】
式（ＩＩ）
【化５】
2018501299.tif 000028
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６の少なくとも１つは重水素である］
の化合物またはその塩を含有する、請求項４１または４２に記載の錠剤組成物。
【請求項４５】
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２が重水素である、請求項４４に記載の錠剤組成物またはその塩。
【請求項４６】
Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６が重水素である、請求項４４に記載の錠剤組成物、またはその塩。
【請求項４７】
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２が重水素であり、ならびにＸ１４、Ｘ１５およびＸ１６が重水素である、請求項４４に記載の錠剤組成物またはその塩。
【請求項４８】
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２が重水素であり、Ｘ１３が重水素であり、ならびにＸ１４、Ｘ１５およびＸ１６が重水素である、請求項４４に記載の錠剤組成物またはその塩。
【請求項４９】
式（ＩＩ）の化合物がＳ鏡像異性体である、請求項４４から４８のいずれか一項に記載の錠剤組成物。
【請求項５０】
前記組成物が最大持続放出のために製剤化されている、請求項３７から４９のいずれか一項に記載の錠剤組成物。
【請求項５１】
前記組成物が、（ｉ）水不溶性で電荷中性の非イオン性マトリックス、および（ｉｉ）１つ以上の負に荷電した基を担持するポリマー、の組合せを含有する、請求項３７から５０のいずれか一項に記載の錠剤組成物。
【請求項５２】
前記非イオン性マトリックスが、単独のまたはデンプン、ろう、中性ガム、ポリメタクリレート、ＰＶＡ、ＰＶＡ／ＰＶＰ混合物およびこれらの混合物から成る群より選択される成分と混合することによって強化された、ＨＰＭＣなどのセルロース系ポリマーから選択される、請求項５１に記載の錠剤組成物。
【請求項５３】
前記セルロース系ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項５２に記載の錠剤組成物。
【請求項５４】
１つ以上の負に荷電した基を担持する前記ポリマーが、ポリアクリル酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリメタクリル酸カルボキシレート、陽イオン交換樹脂、粘土、ゼオライト、ヒアルロン酸、アニオンガム、これらの塩およびこれらの混合物から成る群より選択される、請求項５１または５２に記載の錠剤組成物。
【請求項５５】
前記アニオンガムが、天然に存在する物質および半合成物質から成る群より選択される、請求項５４に記載の錠剤組成物。
【請求項５６】
前記天然に存在する物質が、アルギン酸、ペクチン、キサンタンガム、カラゲナン、ローカストビーンガム、アラビアゴム、カラヤゴム、グアーガムおよびトラガカントゴムから成る群より選択される、請求項５５に記載の錠剤組成物。
【請求項５７】
前記半合成物質が、カルボキシメチルキチンおよびセルロースガムから成る群より選択される、請求項５５に記載の錠剤組成物。
【請求項５８】
Ｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体活性を阻害する方法であって、前記ＮＭＤＡ受容体を、請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１５から２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の有効量と接触させることを含む方法。
【請求項５９】
被験体において疾患または症状を処置する方法であって、請求項３７から５０のいずれか一項に記載の経口投与錠剤組成物を前記被験体に投与する段階を含む方法。
【請求項６０】
被験体において疾患または症状を処置する方法であって、請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１５から２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の有効量を前記被験体に投与する段階を含む方法。
【請求項６１】
前記疾患または症状が、レボドパ誘発性ジスキネジア、認知症、耳鳴、うつ病、疼痛、アルツハイマー病から生じるまたはアルツハイマー病に関連する激越、情動調節障害、自閉症、延髄機能、不安、アルツハイマー病、統合失調症、糖尿病性ニューロパシー、自殺傾向、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）である、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾患または症状が、アルツハイマー型認知症、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、大うつ病性障害、双極性うつ病、全般性不安障害、神経因性疼痛、急性疼痛または慢性疼痛である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記疾患または症状が精神障害または心的障害である。請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記疾患または症状が、統合失調症、気分障害、物質誘発性精神病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、双極性障害、双極性うつ病（ＢＤｅｐ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、自殺念慮、不安、強迫性障害（ＯＣＤ）または治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記疾患または症状が心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記疾患または症状が治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
単離された、同位体濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６８】
単離された、重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
前記化合物が、以下の構造：
【化６】
2018501299.tif 000029
を有する、請求項６８に記載の単離された重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
前記化合物が、以下の構造：
【化７】
2018501299.tif 000030
を有する、請求項６８に記載の単離された重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７１】
前記化合物が、以下の構造：
【化８】
2018501299.tif 000031
を有する、請求項６８に記載の単離された重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７２】
前記化合物が、以下の構造：
【化９】
2018501299.tif 000032
を有する、請求項６８に記載の単離された重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７３】
前記化合物が、以下の構造：
【化１０】
2018501299.tif 000033
を有する、請求項６８に記載の単離された重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７４】
前記化合物が、式Ｉ−Ａの構造：
【化１１】
2018501299.tif 000034
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である］
を有する化合物の群から選択される、請求項６８に記載の単離された重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７５】
前記化合物またはその任意の塩が、式Ｉ−Ｂの構造：
【化１２】
2018501299.tif 000035
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である］
を有する化合物の群から選択される、請求項６８に記載の単離された重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７６】
前記化合物が、表Ａ〜Ｄにおいて同定されるものから成る化合物の群より選択される、請求項６８に記載の単離された重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７７】
前記化合物が、以下の構造：
【化１３】
2018501299.tif 000036
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素であり、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々が重水素である場合、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である］
を有する、請求項６８に記載の単離された重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７８】
同位体濃縮された神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する合成組成物。
【請求項７９】
重水素濃縮された神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する合成組成物。
【請求項８０】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化１４】
2018501299.tif 000037
を有する、請求項７９に記載の合成組成物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８１】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化１５】
2018501299.tif 000038
を有する、請求項７９に記載の合成組成物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８２】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化１６】
2018501299.tif 000039
を有する、請求項７９に記載の合成組成物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８３】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化１７】
2018501299.tif 000040
を有する、請求項７９に記載の合成組成物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８４】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化１８】
2018501299.tif 000041
を有する、請求項７９に記載の合成組成物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８５】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、式Ｉ−Ａの構造：
【化１９】
2018501299.tif 000042
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である］
を有する化合物の群から選択される、請求項７９に記載の合成組成物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８６】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、式Ｉ−Ｂの構造：
【化２０】
2018501299.tif 000043
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である］
を有する化合物の群から選択される、請求項７９に記載の合成組成物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８７】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、表Ａ〜Ｄにおいて同定されるものから成る化合物の群より選択される、請求項７９に記載の合成組成物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８８】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化２１】
2018501299.tif 000044
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素であり、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々が重水素である場合、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である］
を有する、請求項７９に記載の合成組成物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８９】
ケタミン処置が適応され得るような疾患、障害または症状を有すると診断された、これに罹患しているまたは罹患しやすい被験体を処置するための医薬組成物であって、ここで前記被験体が前記処置を必要としており、前記医薬組成物が、
（ａ）前記疾患、障害または症状を処置する、予防するおよび／または管理するための有効量の重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含有する、医薬組成物。
【請求項９０】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化２２】
2018501299.tif 000045
を有する、請求項８９に記載の医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９１】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化２３】
2018501299.tif 000046
を有する、請求項８９に記載の医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９２】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化２４】
2018501299.tif 000047
を有する、請求項８９に記載の医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９３】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化２５】
2018501299.tif 000048
を有する、請求項８９に記載の医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９４】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化２６】
2018501299.tif 000049
を有する、請求項８９に記載の医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９５】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、式Ｉ−Ａの構造：
【化２７】
2018501299.tif 000050
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である］
を有する化合物の群から選択される、請求項８９に記載の医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９６】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、式Ｉ−Ｂの構造：
【化２８】
2018501299.tif 000051
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である］
を有する化合物の群から選択される、請求項８９に記載の医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９７】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、表Ａ〜Ｄにおいて同定されるものから成る化合物の群より選択される、請求項８９に記載の医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９８】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化２９】
2018501299.tif 000052
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素であり、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々が重水素である場合、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である］
を有する化合物の群から選択される、請求項８９に記載の医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９９】
前記疾患、障害または症状が、疼痛、うつ病、不安、外傷性脳損傷、脳卒中、片頭痛、てんかん、統合失調症、喘息、心的外傷後障害、双極性障害、アルコール依存、アルツハイマー病、自殺傾向、自閉症、糖尿病性ニューロパシー、耳鳴、レボドパ誘発性ジスキネジア、情動調節障害、延髄機能等から成る群より選択される、請求項８９から９８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１００】
前記疾患、障害または症状が疼痛である、請求項８９から９８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
前記疼痛が、癌疼痛、難治性癌疼痛、術後疼痛、整形外科的疼痛、背痛、神経因性疼痛、歯痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経性疼痛、複合局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、整形外科的疼痛、背痛、坐骨神経痛、鎌状赤血球疼痛、関節炎、自己免疫疾患、難治性膀胱痛、帯状疱疹痛、ヘルペス痛、腹痛および片頭痛疼痛から成る群より選択される、請求項１００に記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
前記医薬組成物が経口剤形である、請求項８９から１０１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
前記経口剤形が錠剤である、請求項１０２に記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
前記経口剤形がカプレットである、請求項１０２に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
前記経口剤形がカプセルである、請求項１０２に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
前記経口剤形がジェルキャップである、請求項１０２に記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
前記医薬組成物が、丸剤、局所、眼用、耳用、膣インサート、坐剤、吸入および非経口剤形から成る群より選択される剤形である、請求項８９から１０１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
前記医薬組成物が、前記被験体への投与事象後に前記医薬組成物からの前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物の薬剤放出期間を通して、前記被験体の血漿濃度中に前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）の治療有効量を送達する、請求項８９から１０７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
前記医薬組成物が、前記被験体への前記医薬組成物の投与後に、前記医薬組成物からの前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩の放出期間中、前記被験体の血漿中で神経学的毒性スパイクを誘発しない請求項８９から１０８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩が、ノルケタミンの機能活性とほぼ等しい機能活性を有する、請求項８９から１０９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩が、投与事象後に前記被験体においてノルケタミンのインビボ半減期を上回るインビボ半減期を有する、請求項８９から１１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１２】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩が、専門的化学合成工程によって生成される、請求項８９から１１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１３】
ケタミン処置が適応され得るような疾患、障害または症状を有すると診断された、これに罹患しているまたは罹患しやすい被験体を処置するための方法であって、ここで前記被験体が前記処置を必要としており、前記方法が、
前記疾患、障害または症状を処置する、予防するおよび／または管理するための有効量で重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を前記被験体に投与すること
を含む、方法。
【請求項１１４】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化３０】
2018501299.tif 000053
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化３１】
2018501299.tif 000054
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１６】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化３２】
2018501299.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１７】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化３３】
2018501299.tif 000056
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１８】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化３４】
2018501299.tif 000057
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１９】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、式Ｉ−Ａの構造：
【化３５】
2018501299.tif 000058
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である］
を有する化合物の群またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２０】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、式Ｉ−Ｂの構造：
【化３６】
2018501299.tif 000059
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である］
を有する化合物の群またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２１】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、表Ａ〜Ｄにおいて同定されるものから成る化合物の群またはその任意の薬学的に許容される塩から選択される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２２】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化３７】
2018501299.tif 000060
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素であり、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々が重水素である場合、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である］
を有する化合物の群またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２３】
前記疾患、障害または症状の処置、予防または管理における治療的恩恵を提供するために前記被験体においてＮ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体を有効に阻害する
段階をさらに含む、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２４】
前記疾患、障害または症状が、疼痛、うつ病、不安、外傷性脳損傷、脳卒中、片頭痛、てんかん、統合失調症、喘息、心的外傷後障害、双極性障害、アルコール依存、アルツハイマー病、自殺傾向、自閉症、糖尿病性ニューロパシー、耳鳴、レボドパ誘発性ジスキネジア、情動調節障害、延髄機能等から成る群より選択される、請求項１１３から１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２５】
前記疾患、障害または症状が疼痛である、請求項１１３から１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２６】
前記疼痛が、癌疼痛、難治性癌疼痛、術後疼痛、整形外科的疼痛、背痛、神経因性疼痛、歯痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経性疼痛、複合局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、整形外科的疼痛、背痛、坐骨神経痛、鎌状赤血球疼痛、関節炎、自己免疫疾患、難治性膀胱痛、帯状疱疹痛、ヘルペス痛、腹痛および片頭痛疼痛から成る群より選択される、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記投与が、重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化された医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、請求項１１３から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
前記医薬組成物が経口剤形である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
前記経口剤形が錠剤である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記経口剤形がカプレットである、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３１】
前記経口剤形がカプセルである、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３２】
前記経口剤形がジェルキャップである、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３３】
前記医薬組成物が、丸剤、局所、眼用、耳用、膣インサート、坐剤、吸入および非経口剤形から成る群より選択される剤形である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３４】
前記方法が、
前記被験体への投与事象後に前記医薬組成物からの前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物の薬剤放出期間を通して、前記被験体の血漿濃度に前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を送達する、
さらなる段階を含む、請求項１１３から１３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩が、ノルケタミンの機能活性とほぼ等しい機能活性を有する、請求項１１３から１３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３６】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩が、投与事象後に前記被験体においてノルケタミンのインビボ半減期を上回るインビボ半減期を有する、請求項１１３から１３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３７】
前記投与段階が、
前記被験体への前記投与後に前記医薬組成物から前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効濃度を安定して放出する、
段階をさらに含む、請求項１２７から１３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
前記の安定した放出段階が、
前記医薬組成物からの前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩の放出期間中、前記被験体の血漿中で神経学的毒性スパイクを引き起こすことなく、前記被験体への前記投与後に前記医薬組成物からの前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効濃度を安定して放出すること
をさらに含む、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
前記投与段階が、
前記被験体の血漿中で神経学的毒性スパイクを引き起こすことなく、前記被験体に前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること
をさらに含む、請求項１１３から１３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４０】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩が、専門的化学合成工程によって生成される、請求項１１３から１３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４１】
前記投与段階が、前記被験体に前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を１日１回投与することを含む、請求項１１３から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４２】
前記投与段階が、前記被験体に前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を１日２回投与することを含む、請求項１１３から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４３】
前記投与段階が、前記被験体に前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を１日３回投与することを含む、請求項１１３から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４４】
前記投与段階が、前記被験体に前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を１日４回投与することを含む、請求項１１３から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４５】
前記投与段階が、前記被験体に前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を１日１回夜に投与することを含む、請求項１１３から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４６】
前記投与段階が、前記被験体に前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を必要に応じて投与することを含む、請求項１１３から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４７】
前記投与段階が、前記被験体に前記医薬組成物を１日１回投与することを含む、請求項１２７から１３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４８】
前記投与段階が、前記被験体に前記医薬組成物を１日２回投与することを含む、請求項１２７から１３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４９】
前記投与段階が、前記被験体に前記医薬組成物を１日３回投与することを含む、請求項１２７から１３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５０】
前記投与段階が、前記被験体に前記医薬組成物を１日４回投与することを含む、請求項１２７から１３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５１】
前記投与段階が、前記被験体に前記医薬組成物を１日１回夜に投与することを含む、請求項１２７から１３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５２】
前記投与段階が、前記被験体に前記医薬組成物を必要に応じて投与することを含む、請求項１２７から１３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５３】
ケタミン処置が適応され得る、考慮され得るまたは推奨され得るような疾患、障害または症状を有すると診断された、これに罹患しているまたは罹患しやすい被験体を処置するために前記被験体に経口投与するための経口放出調節医薬組成物であって、ここで前記被験体が前記経口放出調節医薬組成物での処置を必要としており、前記経口放出調節医薬組成物が、
（ａ）前記被験体における前記疾患、障害または症状を処置する、予防するおよび／または管理するための有効量の、ケタミン、重水素濃縮神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物、ノルケタミンおよび／または重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩から成る群より選択される薬剤、ならびに
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含有し、これにより、前記放出調節医薬組成物の前記被験体への経口投与後に、前記医薬組成物からの前記薬剤の放出期間中に前記被験体の血漿中で神経学的毒性スパイクが起こらないように、前記放出調節医薬組成物からの前記薬剤の一定な放出が維持される、
経口放出調節医薬組成物。
【請求項１５４】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化３８】
2018501299.tif 000061
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１５３に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１５５】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化３９】
2018501299.tif 000062
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１５３に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１５６】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化４０】
2018501299.tif 000063
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１５３に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１５７】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化４１】
2018501299.tif 000064
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１５３に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１５８】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化４２】
2018501299.tif 000065
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１５３に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１５９】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、式Ｉ−Ａの構造：
【化４３】
2018501299.tif 000066
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である］
を有する化合物の群またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１５３に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１６０】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、式Ｉ−Ｂの構造：
【化４４】
2018501299.tif 000067
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である］
を有する化合物の群またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１５３に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１６１】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、表Ａ〜Ｄにおいて同定されるものから成る化合物の群またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１５３に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１６２】
前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物が、以下の構造：
【化４５】
2018501299.tif 000068
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素であり、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々が重水素である場合、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である］
を有する化合物の群またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１５３に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１６３】
前記重水素濃縮神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物が、式ＩＩの構造：
【化４６】
2018501299.tif 000069
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６の少なくとも１つは重水素である］
を有する化合物の群から選択される、請求項１５３に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１６４】
前記疾患、障害または症状が、疼痛、うつ病、不安、外傷性脳損傷、脳卒中、片頭痛、てんかん、統合失調症、喘息、心的外傷後障害、双極性障害、アルコール依存、アルツハイマー病、自殺傾向、自閉症、糖尿病性ニューロパシー、耳鳴、レボドパ誘発性ジスキネジア、情動調節障害、延髄機能等から成る群より選択される、請求項１５３から１６３のいずれか一項に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１６５】
前記疾患、障害または症状が疼痛である、請求項１５３から１６４のいずれか一項に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１６６】
前記疼痛が、癌疼痛、難治性癌疼痛、術後疼痛、整形外科的疼痛、背痛、神経因性疼痛、歯痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経性疼痛、複合局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、整形外科的疼痛、背痛、坐骨神経痛、鎌状赤血球疼痛、関節炎、自己免疫疾患、難治性膀胱痛、帯状疱疹痛、ヘルペス痛、腹痛および片頭痛疼痛から成る群より選択される、請求項１６５に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１６７】
前記経口放出調節医薬組成物が錠剤剤形である、請求項１５３から１６６のいずれか一項に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１６８】
前記錠剤が単層錠剤である、請求項１６７に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１６９】
前記経口放出調節医薬組成物がカプレット剤形である、請求項１５３から１６６のいずれか一項に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１７０】
前記カプレットが単層カプレットである、請求項１６９に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１７１】
前記経口放出調節医薬組成物がカプセル剤形である、請求項１５３から１６６のいずれか一項に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１７２】
前記経口放出調節医薬組成物が丸剤剤形である、請求項１５３から１６６のいずれか一項に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１７３】
前記経口放出調節医薬組成物が、前記被験体への投与事象後に前記経口放出調節医薬組成物からの前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩の薬剤放出期間を通して前記被験体の血漿濃度中に重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）の治療有効量を送達して、前記被験体のＮ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体を有効に阻害する、請求項１５３から１７２のいずれか一項に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１７４】
前記経口放出調節医薬組成物が、前記被験体への投与事象後に前記経口放出調節医薬組成物から前記薬剤の治療有効量を送達して、前記被験体のＮ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体を有効に阻害する、請求項１５３から１７３のいずれか一項に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１７５】
前記経口放出調節医薬組成物が、前記被験体への投与事象後に前記医薬組成物から前記薬剤の治療有効量を送達する、請求項１５３から１７３のいずれか一項に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１７６】
前記薬剤の放出期間が、前記被験体への投与事象後少なくとも約８時間にわたり、および前記薬剤が、前記８時間の放出期間中、約５０％から約１００％の範囲で前記経口放出調節医薬組成物から放出される、請求項１５３から１７５のいずれか一項に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１７７】
前記薬剤の放出期間が、前記被験体への投与事象後少なくとも約１０時間にわたり、および前記薬剤が、前記１０時間の放出期間中、約５０％から約１００％の範囲で前記経口放出調節医薬組成物から放出される、請求項１５３から１７５のいずれか一項に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１７８】
前記薬剤の放出期間が、前記被験体への投与事象後少なくとも約１２時間にわたり、および前記薬剤が、前記１２時間の放出期間中、約５０％から約１００％の範囲で前記経口放出調節医薬組成物から放出される、請求項１５３から１７５のいずれか一項に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１７９】
前記薬剤の放出期間が、前記被験体への投与事象後少なくとも約２４時間にわたり、および前記薬剤が、前記２４時間の放出期間中、約５０％から約１００％の範囲で前記経口放出調節医薬組成物から放出される、請求項１５３から１７５のいずれか一項に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１８０】
前記薬剤の放出期間が、前記被験体への投与事象後少なくとも約３６時間にわたり、および前記薬剤が、前記３６時間の放出期間中、約５０％から約１００％の範囲で前記経口放出調節医薬組成物から放出される、請求項１５３から１７５のいずれか一項に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１８１】
前記薬剤の放出期間が、前記被験体への投与事象後少なくとも約４８時間にわたり、および前記薬剤が、前記４８時間の放出期間中、約５０％から約１００％の範囲で前記経口放出調節医薬組成物から放出される、請求項１５３から１７５のいずれか一項に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１８２】
前記薬剤の放出期間が、前記被験体への投与事象後少なくとも約８時間にわたる、請求項１５３から１７５のいずれか一項に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１８３】
前記薬剤がケタミンであり、および前記ケタミンの約９２％が前記被験体への投与事象後の放出期間中に放出される、請求項１８２に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１８４】
前記薬剤の放出期間が、前記被験体への投与事象後少なくとも約１０時間にわたる、請求項１５３から１７５のいずれか一項に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１８５】
前記薬剤がケタミンであり、および前記ケタミンの約４９％が前記被験体への投与事象後の放出期間中に放出される、請求項１８４に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１８６】
前記薬剤がケタミンであり、および前記ケタミンの約５６％が前記被験体への投与事象後の放出期間中に放出される、請求項１８４に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１８７】
前記薬剤がケタミンであり、および前記ケタミンの約６５％が前記被験体への投与事象後の放出期間中に放出される、請求項１８４に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１８８】
前記薬剤がケタミンであり、および前記ケタミンの約７２％が前記被験体への投与事象後の放出期間中に放出される、請求項１８４に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１８９】
前記薬剤がケタミンであり、および前記ケタミンの約９２．５％が前記被験体への投与事象後の放出期間中に放出される、請求項１８４に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１９０】
前記薬剤の放出期間が少なくとも１２時間にわたる、請求項１５３から１７５のいずれか一項に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１９１】
前記薬剤がケタミンであり、および前記ケタミンの約９０％から約１００％が前記被験体への投与事象後の放出期間中に放出される、請求項１９０に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１９２】
前記薬剤の放出期間が少なくとも約２４時間にわたる、請求項１５３から１７５のいずれか一項に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１９３】
前記薬剤がケタミンであり、および前記ケタミンの約６２％が前記被験体への投与事象後の放出期間中に放出される、請求項１９２に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１９４】
前記薬剤がケタミンであり、および前記ケタミンの約７８％が前記被験体への投与事象後の放出期間中に放出される、請求項１９２に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１９５】
前記薬剤がケタミンであり、および前記ケタミンの約８２％が前記被験体への投与事象後の放出期間中に放出される、請求項１９２に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１９６】
前記薬剤がケタミンであり、および前記ケタミンの約９２％が前記被験体への投与事象後の放出期間中に放出される、請求項１９２に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１９７】
前記薬剤がケタミンであり、および前記ケタミンの約９５％が前記被験体への投与事象後の放出期間中に放出される、請求項１９２に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１９８】
前記薬剤の放出期間が少なくとも約３６時間にわたる、請求項１５３から１７５のいずれか一項に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項１９９】
前記薬剤がケタミンであり、および前記ケタミンの約１００％が前記被験体への投与事象後の放出期間中に放出される、請求項１９８に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項２００】
前記薬剤の放出期間が少なくとも約４８時間にわたる、請求項１５３から１７５のいずれか一項に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項２０１】
前記薬剤がケタミンであり、および前記ケタミンの約１００％が前記被験体への投与事象後の放出期間中に放出される、請求項２００に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項２０２】
前記経口放出調節医薬組成物が、ＫＴＭ−１、ＫＴＭ−２、ＫＴＭ−３、ＫＴＭ−４、ＫＴＭ−５、ＫＴＭ−６、ＫＴＭ−７、ＫＴＭ−８、ＫＴＭ−９、ＫＴＭ−１０、ＫＴＭ−１１、ＫＴＭ−１２、ＫＴＭ−１３、ＫＴＭ−１４、ＫＴＭ−１５およびＫＴＭ−１６から成る経口放出調節医薬組成物の群より選択される、請求項１５３に記載の経口放出調節医薬組成物。
【請求項２０３】
ケタミン処置が適応され得る、考慮され得るまたは推奨され得るような疾患、障害または症状を有すると診断された、これに罹患しているまたは罹患しやすい被験体を処置するために前記被験体に経口投与するための経口放出調節医薬組成物であって、ここで前記被験体が前記経口放出調節医薬組成物での処置を必要としており、前記経口放出調節医薬組成物が、
（ａ）前記被験体における前記疾患、障害または症状を処置する、予防するおよび／または管理するための、前記被験体の体重ｋｇ当たり約０．０１〜約１０ｍｇの範囲の量のケタミン、重水素濃縮神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物、ノルケタミンおよび／または重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含有し、これにより、前記経口放出調節医薬組成物の前記被験体への経口投与後に、前記経口放出調節医薬組成物からの前記ケタミン、前記重水素濃縮神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物、前記ノルケタミンおよび／または前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩の放出期間中に前記被験体の血漿中で神経学的毒性スパイクが起こらないように、前記経口放出調節医薬組成物からの前記ケタミン、前記重水素濃縮神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物、前記ノルケタミンおよび／または前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩の一定な放出が維持される、
経口放出調節医薬組成物。
【請求項２０４】
ケタミン処置が適応され得る、考慮され得るまたは推奨され得るような疾患、障害または症状を有すると診断された、これに罹患しているまたは罹患しやすい被験体を処置するために前記被験体に経口投与するための経口放出調節医薬組成物であって、ここで前記被験体が前記経口放出調節医薬組成物での処置を必要としており、前記経口放出調節医薬組成物が、
（ａ）前記被験体における前記疾患、障害または症状を処置する、予防するおよび／または管理するための、前記被験体の体重ｋｇ当たり約０．１〜約５ｍｇの範囲の量のケタミン、重水素濃縮神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物、ノルケタミンおよび／または重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含有し、これにより、前記経口放出調節医薬組成物の前記被験体への経口投与後に、前記経口放出調節医薬組成物からの前記ケタミン、前記重水素濃縮神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物、前記ノルケタミンおよび／または前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩の放出期間中に前記被験体の血漿中で神経学的毒性スパイクが起こらないように、前記経口放出調節医薬組成物からの前記ケタミン、前記重水素濃縮神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物、前記ノルケタミンおよび／または前記重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩の一定な放出が維持される、
経口放出調節医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１１月４日に出願された米国特許出願第６２／０７４，６４５号の優先権を主張するものであり、前記出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ケタミンは、全身麻酔の導入および維持に関してＦＤＡによって承認されている非選択的Ｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストである。ケタミンはまた、他の症状を処置する、例えば様々な種類の疼痛（Ｃｏｒｒｅｌｌ，２００３）、うつ病（Ｚａｒａｔｅ，２０１２）、急性脳損傷および脳卒中（Ｈｅｒｔｌｅ，２０１２）、てんかん（Ｓｙｎｏｗｉｅｃ，２０１３）、アルコール依存、アルツハイマー病、喘息および他の障害を軽減するのに有効であることも示されている。
【０００３】
疼痛の処置に関するケタミンの経口投与の有効性は多くの研究者によって確認されており、最近総説された（Ｂｌｏｎｋ，２０１０）。ほとんどの場合、ケタミンは、市販の注射用製剤（水中１％または１０％ケタミン）から調製され、しばしば味を隠すために果汁またはシロップと混合した経口溶液として使用された。ケタミンの固体剤形も数例で報告されている。特に、Ｙａｎａｇｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｙａｎａｇｉｈａｒａ  １９９９，２００３）は、ヒトにおいて経口投与したシロップ製剤と類似の薬物動態を備えた、乾式および湿式造粒によるケタミンの経口錠剤の調製を報告した。さらに、総重量１ｇでケタミン含有量２５ｍｇのゼラチンベースのロゼンジとしてのケタミンの経口および舌下製剤もＣｈｏｎｇ（Ｃｈｏｎｇ，２００９）によって調製されている。
【０００４】
経口投与した場合、ケタミンはＮ−脱メチル化による初回通過肝代謝を受け、活性代謝産物ノルケタミンに変換される。ケタミンの排出半減期は２〜３時間、ノルケタミンについては４時間と推定されている。その結果、経口投与したケタミンの治療濃度域は比較的短く、所望の治療効果を達成するには１日当たり複数回の薬剤の投与、例えば１日３〜５回の経口投与が必要となる。
【０００５】
さらに、ケタミンの固体剤形は、短時間でさえも、ケタミン濃度の神経学的に有害なスパイクを伴わずに治療有効用量を提供することができないために一貫して制限されてきた。実際に、薬剤の最適有効血漿濃度（１０〜３００ｎｇ／ｍｌ）を超えると、より顕著な副作用、例えば鎮静、幻覚、めまいおよび／または悪心などをもたらし、これらは直接の影響を与えるだけでなく、治療のコンプライアンスにも影響を及ぼし得る。
【０００６】
最適治療指数を達成するために、より長期間にわたって全身で薬剤の安定なレベルを維持するのに最も有効な投与経路は持続注入によるものであると思われる（Ｃｏｒｒｅｌｌ，２００４）。そのような投与は、投与方法の直接の力価制御を提供し、例えばケタミンの精神異常発現性の毒性血漿濃度スパイクから生じる、神経学的副作用の存在を排除することを可能にする。しかし、持続注入の工程は、患者の管理ならびに処置の費用という点で大きな課題を提示し、集中治療室（ＩＣＵ）以外で投与することが困難である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｏｒｒｅｌｌ，２００３
【非特許文献２】Ｚａｒａｔｅ，２０１２
【非特許文献３】Ｈｅｒｔｌｅ，２０１２
【非特許文献４】Ｓｙｎｏｗｉｅｃ，２０１３
【非特許文献５】Ｂｌｏｎｋ，２０１０
【非特許文献６】Ｙａｎａｇｉｈａｒａ  １９９９，２００３
【非特許文献７】Ｃｈｏｎｇ，２００９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そこで、ケタミン持続注入の結果を再現し、神経学的毒性（例えば精神異常発現毒性）血漿濃度をもたらさず、疼痛、うつ病、外傷性脳損傷、脳卒中、てんかん、アルコール依存またはアルツハイマー病などの症状のケタミン処置において同定されたギャップに対処する、効率的でより簡便であり、制御可能なケタミン製剤の必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ケタミン療法に関連する上記の不都合および難点を克服するものであり、（ｉ）疼痛、うつ病、不安、外傷性脳損傷、脳卒中、片頭痛、てんかん、統合失調症、喘息、心的外傷後障害、双極性障害、アルコール依存、アルツハイマー病、自殺傾向、自閉症、糖尿病性ニューロパシー、耳鳴、レボドパ誘発性ジスキネジア、情動調節障害、延髄機能等を含む、ケタミン処置が考慮され得る、適応され得る、試みられ得るまたは推奨され得るような疾患、障害もしくは症状を有すると診断された、これに罹患しているもしくは罹患しやすい被験体の処置、（ｉｉ）前記疾患、障害または症状の予防ならびに／または（ｉｉｉ）前記疾患、障害もしくは症状の管理のための、新規の単離されたおよび／または実質的に純粋な、同位体濃縮された神経抑制性ノルケタミン化合物の発見、これを用いて製剤化された新規医薬組成物ならびにその使用方法を対象とする。
【００１０】
本発明に従って、新規の単離されたおよび／または実質的に純粋な、同位体濃縮された神経抑制性ノルケタミン化合物は、経口（即時放出および放出調節）、非経口、局所、直腸、膣、鼻内、吸入または薬液投与に適した医薬組成物、例えば丸剤のような経口剤形（例えば錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、ロゼンジ、カシェ剤、ジェルキャップ、キャップ、ペレット、ボーラス、香錠、口腔内崩壊錠、舌下錠およびバッカル錠）、薄膜、粉末、顆粒、結晶、溶液、シロップ、乳剤および懸濁液、局所投与剤形、例えばペースト、クリーム、軟膏、ジェル、液体、スプレー、スキンパッチ、経皮パッチ、香膏、軟膏剤およびインプラント、眼用および耳用剤形、例えば点滴剤、懸濁液、乳剤、クリームおよびジェル、膣リングおよびインサート、坐剤、吸入剤形、例えばエアロゾル、吸入器、ネブライザおよび気化器、ならびに非経口剤形、例えば皮内（ＩＤ）、筋肉内（ＩＭ）、骨内（ＩＯ）、腹腔内（ＩＰ）、静脈内（ＩＶ）、仙骨硬膜外、髄腔内（ＩＴＨ）、皮下（ＳＣ）等の剤形に製剤化され得る。
【００１１】
同様に本発明に従って、新規の単離されたおよび／または実質的に純粋な、同位体濃縮された神経抑制性ノルケタミン化合物ならびにこれを用いて製剤化された新規医薬組成物は、（ｉ）ケタミンの適応がＦＤＡで承認された適応であるかもしくはＦＤＡ未承認の適応であるかにかかわらず、ケタミン処置が考慮され得る、試みられ得る、適応され得るもしくは推奨され得る任意の適応症に関して被験体を処置する、ならびに／または（ｉｉ）例えば疼痛、うつ病、不安、外傷性脳損傷、脳卒中、片頭痛、てんかん、統合失調症、喘息、心的外傷後障害、双極性障害、アルコール依存、アルツハイマー病、自殺傾向、自閉症、糖尿病性ニューロパシー、耳鳴、レボドパ誘発性ジスキネジア、情動調節障害、延髄機能等に関わる任意の疾患、障害または症状の処置、予防および／もしくは管理を含むがこれらに限定されない、ケタミン処置が考慮され得る、試みられ得る、適応され得るもしくは推奨され得る任意の疾患、障害または症状を予防するおよび／もしくは管理するのに適する。
【００１２】
本発明はまた、経口ケタミンの既存の組成物と比較して、改善された治療および安全性プロフィールを提供するために、経口放出調節錠剤製剤などの経口投与用の新規の経口放出調節神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）および／または神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）医薬製剤の発見、ならびにその使用方法も対象とする。これに関して、新規経口神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）および／または神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）医薬製剤は、経口投与事象後に被験体において、放出期間にわたって新規経口医薬製剤からのＮＡＫＥＴ化合物、例えばケタミンおよび／もしくは式ＩＩの任意の化合物、ならびに／またはＮＡＮＫＥＴ化合物、例えばノルケタミン、式Ｉ、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）の任意の化合物および／もしくは表Ａ〜Ｄに記載されている化合物のいずれかの治療有効量の一定な放出を保証するように独自に設計されている。極めて驚くべきことに、本発明の新規の経口放出調節神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）および／または神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）医薬製剤は、例えば幻覚、めまいおよび悪心などの鎮静および／または精神異常発現作用の副作用を誘導し得るケタミンおよび／またはノルケタミン血漿濃度の神経学的毒性スパイクを引き起こすことなく、本発明によって企図されるこの治療効果を達成する。
【００１３】
加えて、本発明は、本発明の製剤および方法における使用のための新規誘導体を提供する。特定の実施形態では、本発明は、ＮＡＫＥＴ化合物および／またはＮＡＮＫＥＴ化合物の経口医薬製剤を提供する。ある具体的な実施形態では、本発明の経口放出調節医薬製剤および投与方法は、単回経口投与事象後に約１２時間以上、例えば約２４時間以上、約３６時間以上、またはさらに約４８時間以上の放出期間にわたって被験体へのＮＡＫＥＴ化合物および／またはＮＡＮＫＥＴ化合物の独自の安定した投与を提供し、ケタミンおよびノルケタミンを含むＮＡＫＥＴ化合物および／またはＮＡＮＫＥＴ化合物による被験体の安全で治療的に有効な経口処置を提供する。
【００１４】
したがって、本発明の１つの態様では、本発明は、式Ｉ：
【００１５】
【化１】
2018501299.tif 000003
【００１６】
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびにＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である］
の化合物またはその塩を提供する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、式Ｉ、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）の化合物および／または表Ａ〜Ｄに記載されている化合物のいずれかを含有する新規医薬製剤を提供する。
【００１８】
さらに別の態様では、本発明は、ノルケタミン、式Ｉ、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）の任意の化合物および／または表Ａ〜Ｄに記載されている化合物のいずれかを含む、神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物の治療有効量を含有する、経口投与可能な放出調節医薬組成物、例えば放出調節単層錠剤組成物、例えばマトリックス組成物と共に製剤化された放出調節単層錠剤を提供する。
【００１９】
本発明のさらに別の態様では、本発明は、式ＩＩ：
【００２０】
【化２】
2018501299.tif 000004
【００２１】
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびにＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６の少なくとも１つは重水素である］
によって表される、ケタミンを含む神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物を含有する新規医薬製剤を提供する。
【００２２】
本発明の別の態様では、本発明は、ケタミンおよび／または式ＩＩの任意の化合物を含む、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物の治療有効量を含有する、経口投与可能な放出調節医薬組成物、例えば放出調節単層錠剤組成物、例えばマトリックス組成物と共に製剤化された放出調節単層錠剤を提供する。
【００２３】
新規の単離されたおよび／または実質的に純粋な、同位体濃縮された神経抑制性ノルケタミン化合物と同様に、ノルケタミン、式Ｉ、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）の任意の化合物および／または表Ａ〜Ｄに記載されている化合物のいずれかを含む、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物および／または神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物を用いて製剤化された新規の経口放出調節医薬組成物は、（１）ケタミンの適応がＦＤＡで承認された適応であるかもしくはＦＤＡ未承認の適応であるかにかかわらず、ケタミン処置が考慮され得る、試みられ得る、適応され得るもしくは推奨され得る任意の適応症に関して被験体を処置する、ならびに／または（２）ケタミン処置が考慮され得る、試みられ得る、適応され得るもしくは推奨され得るような任意の疾患、障害または症状を予防するおよび／もしくは管理するのに適する。したがって、別の独自の態様では、本発明は、本明細書で述べる、ケタミンおよび式ＩＩの任意の化合物を含む神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物ならびに／またはノルケタミン、式Ｉ、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）の任意の化合物および表Ａ〜Ｄに記載されている化合物のいずれかを含む神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物の治療有効量を用いて製剤化された本発明の経口放出調節医薬組成物、例えば経口放出調節単層錠剤組成物を、それを必要とする被験体に、（１）経口投与事象後に被験体においてケタミンおよび／もしくはノルケタミン血漿濃度の神経学的毒性スパイクを引き起こすことなく被験体が有効に処置される、ならびに／または（２）疼痛、うつ病、不安、外傷性脳損傷、脳卒中、片頭痛、てんかん、統合失調症、喘息、心的外傷後障害、双極性障害、アルコール依存、アルツハイマー病、自殺傾向、自閉症、糖尿病性ニューロパシー、耳鳴、レボドパ誘発性ジスキネジア、情動調節障害、延髄機能等などのケタミン処置が考慮され得る、試みられ得る、適応され得るもしくは推奨され得るような疾患、障害および／もしくは症状が、経口投与事象後に被験体においてケタミンおよび／またはノルケタミン血漿濃度の神経学的毒性スパイクを引き起こすことなく有効に処置される、予防されるおよび／または管理されるように投与する段階を含む、被験体を処置する方法を提供する。
【００２４】
上記を考慮して、ここで、本発明が、ケタミン持続注入療法を再現し、例えば疼痛、うつ病、不安、外傷性脳損傷、脳卒中、片頭痛、てんかん、統合失調症、喘息、心的外傷後障害、双極性障害、アルコール依存、アルツハイマー病、自殺傾向、自閉症、糖尿病性ニューロパシー、耳鳴、レボドパ誘発性ジスキネジア、情動調節障害、延髄機能等に関わる任意の疾患、障害または症状の処置、予防および／または管理を含むがこれらに限定されない、ケタミン処置が考慮され得る、試みられ得る、適応され得るまたは推奨され得る疾患、障害および／または症状の処置、予防および／または管理における治療的恩恵を提供することができる、現在のケタミン療法に対する安全で有効な代替法を処方医師に提供することにより、現在のケタミン処置に比べて有意の利点をもたらすことがケタミン分野の当業者に容易に明らかになるはずである。
【００２５】
極めて驚くべきことに、本発明の新規の経口放出調節ＮＡＫＥＴおよび／またはＮＡＮＫＥＴ医薬製剤ならびに方法は、疾患、障害または症状を有効に処置、予防および／または管理するために、ケタミンおよび／またはノルケタミン血漿濃度の神経学的毒性スパイクを引き起こすことなく、経口投与事象後に薬剤放出期間を通して、経口放出調節ＮＡＫＥＴおよび／またはＮＡＮＫＥＴ医薬組成物から治療的に有効なケタミンおよび／またはノルケタミン血漿濃度、例えば約１０〜３００ｎｇ／ｍｌ未満のケタミン血漿濃度を戦略的に達成し、維持することにより、この重要で必要とされる治療目的を達成する。
【００２６】
本発明の前記および他の目的、利点および特徴、ならびにこれらを達成する方法は、本発明の実施形態を説明する、付属の図面および実施例と合わせた本発明の以下の詳細な説明の考察後により容易に明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、ポリアクリル酸を含む場合と含まない場合のＨＰＭＣマトリックスからのケタミンの放出プロフィールのグラフ表示である（組成物ＫＴＭ−１からＫＴＭ−３）。
【図２】図２は、ラクトースを含む場合と含まない場合のＫｏｌｌｉｄｏｎマトリックスからのケタミンの放出プロフィールのグラフ表示である（組成物ＫＴＭ−４およびＫＴＭ−１１）。
【図３】図３は、ポリアクリル酸を含む場合と含まない場合の脂質マトリックスからのケタミンの放出プロフィールのグラフ表示である（組成物ＫＴＭ−９およびＫＴＭ−１２）。
【図４】図４は、２つの異なる分子量のＰＥＯマトリックスからのケタミンの放出プロフィールのグラフ表示である。
【図５】図５は、ＫＴＭ−２錠剤投与後のビーグル犬の血中のケタミン濃度対時間のグラフ表示である。
【図６】図６は、ノルケタミンおよび重水素化ノルケタミン化合物１１および１２の半減期を比較するラット肝ホモジネート代謝アッセイに関する。
【図７】図７は、ノルケタミンおよびビス重水素化ノルケタミン化合物１１のラットにおける薬物動態（ＰＫ）データに関する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
疼痛もしくはうつ病などの症状の処置、または片頭痛（例えば前兆を伴う）、難治性喘息、アルコール依存、てんかん、脳損傷および／もしくは脳卒中における使用についてのケタミンの市場は、主としてその濃度を超えると重篤な神経学的副作用が生じる、特定の血漿濃度を超過した場合の結果に起因して、大部分が注射または持続注入投与に集中している。ケタミンの錠剤またはカプセル製剤は、１日当たり複数回の薬剤の経口投与を必要とする、経口投与したケタミンの比較的短い治療濃度域、およびケタミンの精神異常発現毒性血漿濃度を超える可能性が増大することに起因して、概して商業的には成功していない。また持続放出製剤は基本的にすべての薬剤に関して一般的に考慮されてきたが、この製剤の実現には発明的な寄与が必要とされ、ケタミンに関しては未だ達成されていない。そのような証拠は、依然として大きな商業的需要が市場に存在することから明らかである。
【００２９】
これに関して、最近の専門家は、長年にわたって研究され、予測可能なケタミンの性質を治療薬として利用することを探求する一方で、２４時間の治療的に有効な血漿濃度プロフィールに関してケタミンの静脈内注入に代わるものを希求している。しかしながら、別々に製剤化された外層の放出の後にコア物質の遅延放出を提供するデキストロメトルファンまたはアマンタジンなどの他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの複雑な層状錠剤でさえも、１２時間より長い期間にわたってＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの放出を達成することはできていない。
【００３０】
確認として、効率的な制御放出のための当分野で公知の不活性医薬成分のうちいくつかの一般的なマトリックスが試験されたが、２４時間の放出プロフィールを達成することはできなかった。ヒドロキシプロピルメチルセルロースとデンプンから成る放出制御マトリックスを用いると、ケタミンの完全放出が約１２時間で観察された。さらに、２０％程度のＣｏｍｐｒｉｔｏｌ  ＡＴＯ８８８（ベヘン酸グリセリル、Ｇａｔｔｅｓｆｏｓｓｅ）を含有する脂質ベースのマトリックスでは、ケタミンを４〜６時間以上保持することはできなかった。
【００３１】
しかしながら、ケタミン持続注入に類似するが、患者のケアにはより好都合な１日１回適用で治療有効薬剤濃度を維持するために、ケタミンおよび／またはノルケタミン血漿濃度のスパイクをもたらさない方法で、ケタミンおよび／またはノルケタミン放出を１２〜２４時間に近づけるべきである。そこで、本発明は、ケタミンおよび／またはノルケタミン血漿濃度の鎮静または精神異常発現毒性スパイクを引き起こすことなく、経口放出調節医薬組成物からのケタミンおよび／またはノルケタミンの治療有効濃度の一定な放出を保証する、経口放出調節神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）製剤および／または経口放出調節神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）製剤、処置の方法および投与方法を提供する。
【００３２】
特に、本発明は、ケタミンを含むＮＡＫＥＴ化合物の経口放出調節製剤、例えば単層錠剤製剤を提供する。ある具体的な実施形態では、経口放出調節ＮＡＫＥＴ製剤および投与方法は、単回投与事象後に、例えば１個の丸剤または複数の丸剤にかかわらず、指定量の製剤の経口投与後に、１２時間以上、例えば２４時間以上、例えば３６時間まで、被験体へのＮＡＫＥＴの一定な投与を提供する。
【００３３】
別の特定の態様では、本発明は、ノルケタミンを含むＮＡＮＫＥＴ化合物の経口放出調節製剤、例えば単層錠剤製剤を提供する。ある具体的な実施形態では、経口放出調節ＮＡＮＫＥＴ製剤および投与方法は、単回投与事象後に、例えば１個の丸剤または複数の丸剤にかかわらず、指定量の経口放出製剤の経口投与後に、１２時間以上、例えば２４時間以上、例えば３６時間まで、被験体へのＮＡＮＫＥＴの安定した投与を提供する。ある実施形態では、しかしながら、不正使用防止などのこれらのＮＡＫＥＴおよび／またはＮＡＮＫＥＴ放出調節製剤の特定の利点を達成するために、この治療濃度域の低減は望ましいと考えられる。
【００３４】
化合物、方法および医薬組成物／製剤を含む本発明を、便宜のために、下記に示す以下の定義を参照して説明する。特に指定がない限り、本明細書で使用される下記の用語は次のように定義される：
【００３５】
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、「１つの（ａ、ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」という用語および本発明に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）使用される同様の用語は、本明細書で特に指示されない限りまたは文脈と明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むと解釈されるべきである。
【００３６】
「および／または」という語は、本明細書では項目の組合せを述べる「および」ならびに選択形態の項目を述べる「または」という表現を表す簡便な表記法である。例えば、「ケタミンおよび／またはノルケタミン」は、（１）ケタミンおよびノルケタミン（すなわち両方）、ならびに（２）ケタミンまたはノルケタミン（すなわちいずれか一方）の簡便な表記である。
【００３７】
本発明の化合物に言及する場合の「化合物」という用語は、分子の構成原子の間で同位体変化が存在し得ることを除き、同一化学構造を有する分子の収集物または集団を指す。したがって、指示される重水素原子を含む特定の化学構造によって表される化合物が、その構造内の指定されている重水素位置の１つ以上に水素原子を有するより少量のアイソトポローグも含むことは当業者に明らかである。本発明の化合物中のそのようなアイソトポローグの相対量は、化合物を作製するのに使用される重水素化試薬の同位体純度および化合物を調製するのに使用される様々な合成段階における重水素の取り込みの効率を含む、多くの因子に依存する。しかしながら、上述したように全体としてそのようなアイソトポローグの相対量は、好ましくは化合物の約４９．９％未満である。他の実施形態では、全体としてそのようなアイソトポローグの相対量は、化合物の約４７．５％未満、約４０％未満、約３２．５％未満、約２５％未満、約１７．５％未満、約１０％未満、約５％未満、約３％未満、約１％未満または約０．５％未満である。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「同位体濃縮された」とは、１つ以上の重原子同位体（例えば重水素）に関して合成的に濃縮されている化合物を指す。同位体濃縮は１００％有効ではないため、より低い状態の濃縮である化合物の不純物が存在することがあり、これらはより低い質量を有する。同様に、過剰濃縮（望ましくない濃縮）のためおよび天然の同位体存在率のために、より大きな質量の不純物が存在し得る。
【００３９】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光心もしくはキラル中心）または二重結合を有する；鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、互変異成体、幾何異性体、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）または（Ｓ）異性体として定義され得る立体異性体、および個々の異性体は、本発明の範囲に包含される。本発明の化合物は、あまりに不安定で合成および／または単離できないことが当分野で公知の化合物を含まない。本発明は、ラセミおよび光学的に純粋な形態の化合物を含むことが意図されている。光学活性な（Ｒ）および（Ｓ）異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製し得るか、または従来の技術を用いて分割し得る。本明細書で述べる化合物がオレフィン結合または幾何不斉の他の中心を含む場合、および特に指定がない限り、化合物はＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことが意図されている。
【００４０】
特に明記されない限り、本明細書で示す構造は、構造のすべての立体化学形態、すなわち各々の不斉中心についてのＲおよびＳ立体配置を包含することも意図されている。それゆえ、本発明の化合物の単一立体化学異性体ならびに鏡像異性体およびジアステレオマー混合物は本発明の範囲内である。
【００４１】
「約」という用語は、本明細書で使用される場合、特定の値についての許容される誤差の範囲を意味し、これは、一部にはその値がどのようにして測定または決定されるかに依存する。ある実施形態では、本明細書で使用される「約」は、特定の用語のプラスまたはマイナス２０％までを意味することが当業者に理解される。さらなる実施形態では、本明細書で使用される「約」は、特定の用語のプラスまたはマイナス１０％までを意味することが当業者に理解される。
【００４２】
本明細書で使用される「単離された」という用語は、その化合物が最初に形成されたときに存在する他の化合物または生物学的および／もしくは化学的物質から取り出されているまたはそれらを含まないことを意味する。「単離された」という用語は、天然源から単離された化合物ならびに化学合成された化合物を包含する。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」という用語は、標準的な分析方法、例えば薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量分析法（ＭＳ）によって決定される、容易に検出可能な不純物を含まないと思われるほど十分に均一であること、またはさらなる精製によっても物質の物理的および化学的性質または生物学的および薬理学的性質、例えば酵素活性および生物学的活性が検出可能には変化しない程度に十分に純粋であることを意味する。ある実施形態では、「実質的に純粋な」とは、分子の少なくとも約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％または約９９．９％以上が、標準的な分析方法によって決定される、ラセミ混合物またはその単一立体異性体を含む単一化合物である、分子の収集物を指す。
【００４４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で述べる化合物上で認められる特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を包含することを意図されている。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態を、ニートまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性形態を、ニートまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸等のような無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸等のような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。アルギン酸塩等のようなアミノ酸の塩およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等のような有機酸の塩も含まれる（例えばＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９参照）。本発明の一部の特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有する。
【００４５】
したがって、本発明の化合物は、薬学的に許容される酸との塩などの塩として存在し得る。本発明はそのような塩を包含する。そのような塩の非限定的な例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩（例えば（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはラセミ混合物を含むこれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩、および第四級アンモニウム塩（例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル等）が含まれる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製し得る。
【００４６】
化合物の中性形態は、好ましくは塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の方法で単離することによって再生される。化合物の親形態は、特定の物理的性質、例えば極性溶媒中の溶解度において様々な塩形態と異なり得る。
【００４７】
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書で述べる化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。本明細書で述べる化合物のプロドラッグは、投与後にインビボで変換され得る。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境で化学的または生化学的方法によって、例えば適切な酵素または化学試薬と接触させた場合、本発明の化合物に変換され得る。
【００４８】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲に包含される。本発明の特定の化合物は、多結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される用途に関して等価であり、本発明の範囲内であることが意図されている。
【００４９】
「薬学的に許容される賦形剤」および「薬学的に許容される担体」とは、被験体への活性物質の投与および被験体による活性物質の吸収を助ける物質を指し、患者に有意の有害毒性作用を引き起こすことなく本発明の組成物中に含有され得る。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例には、水、ＮａＣｌ、通常生理食塩溶液、乳酸加リンガー液、通常スクロース、通常グルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、着香剤、塩溶液（例えばリンガー液）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース、アミロースまたはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび染料等が含まれる。そのような調製物は無菌であり得、所望する場合は、本発明の化合物と有害に反応しない、潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤および／または芳香剤等のような助剤と混合し得る。当業者は、他の医薬賦形剤が本発明において有用であることを認識する。
【００５０】
「調製物」という用語は、他の担体と共にまたは他の担体なしで活性成分が担体によって取り囲まれており、したがって担体と会合しているカプセルを提供する、封入材料を担体として有する活性化合物の製剤を包含することが意図されている。同様に、カシェ剤およびロゼンジも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤およびロゼンジは、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【００５１】
「接触させること」は、その明白な通常の意味に従って使用され、少なくとも２つの異なる種（例えば生体分子または細胞を含む化合物）が反応する、相互作用するまたは物理的に接触するのに十分なほど近接させる工程を指す。しかし、生じる反応産物は、添加された試薬間の反応から直接生成され得るか、または反応混合物中で生成され得る、添加された試薬からの１つ以上の中間体から生成され得ることは理解されるべきである。
【００５２】
「接触させること」という用語は、２つの種を反応させる、相互作用させるまたは物理的に触れ合わせることを含んでよく、前記２つの種は、本明細書で述べる化合物およびタンパク質または酵素であり得る。一部の実施形態では、接触させることは、本明細書で述べる化合物をシグナル伝達経路に関与するタンパク質または酵素と相互作用させることを包含する。
【００５３】
本明細書で定義されるように、タンパク質に関連して「活性化」、「活性化する」、「活性化すること」等の用語は、最初の不活性状態または失活状態から生物学的に活性な誘導体へのタンパク質の変換を指す。前記用語は、活性化、または疾患において低下したシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質の量を活性化する、感作するもしくは上方調節することを指す。
【００５４】
本明細書で定義されるように、タンパク質−阻害剤相互作用に関連して「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」等の用語は、阻害剤の不在下でのタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能に負の影響を及ぼす（例えば低下させる）ことを意味する。実施形態では、阻害は、阻害剤の不在下でのタンパク質の濃度またはレベルと比較して、タンパク質の濃度またはレベルに負の影響を及ぼす（例えば低下させる）ことを意味する。実施形態では、阻害とは、疾患または疾患の症候の軽減を指す。実施形態では、阻害とは、特定のタンパク質標的の活性の低下を指す。したがって、阻害は、少なくとも一部には、部分的または完全に刺激をブロックする、活性化を低下させる、防止するもしくは遅延させる、またはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質の量を不活性化する、脱感作するもしくは下方調節することを含む。実施形態では、阻害は、直接の相互作用（例えば阻害剤が標的タンパク質に結合する）から生じる標的タンパク質の活性の低下を指す。実施形態では、阻害は、間接的な相互作用（例えば阻害剤が、標的タンパク質を活性化するタンパク質に結合し、それにより標的タンパク質の活性化を防止する）から生じる標的タンパク質の活性の低下を指す。
【００５５】
「ケタミン」という用語は、本明細書において単独で使用される場合、当分野で広く認められており、分子：（Ｒ，Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）シクロヘキサノン、または
【００５６】
【化３】
2018501299.tif 000005
【００５７】
についての一般名である。
【００５８】
ケタミンは、非常に水に溶けやすく（例えば水への塩酸ケタミンの溶解度は約２００ｍｇ／ｍｌである）、それゆえポリマーマトリックスから迅速に放出される強い傾向を有する周知の薬剤である。「ケタミン」という用語は、ラセミ的に濃縮された形態および鏡像異性的に濃縮された形態、例えば鏡像異性的に純粋な形態の両方を包含することが意図されている。ある実施形態では、ケタミンはラセミケタミンである。ある実施形態では、ケタミンは、１つの鏡像異性体が鏡像異性的に濃縮されている。特定の実施形態では、ケタミンは、Ｓ−鏡像異性体が濃縮されている。特定の実施形態では、ケタミンは、Ｒ−鏡像異性体が濃縮されている。
【００５９】
「ノルケタミン」という用語は、本明細書において単独で使用される場合、当分野で広く認められており、分子：（Ｒ，Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（アミノ）シクロヘキサノン、または
【００６０】
【化４】
2018501299.tif 000006
【００６１】
についての一般名である。
【００６２】
ノルケタミンは、ケタミンの脱メチル化の代謝産物であり、多くの人々に、活性であり、ケタミンと類似の、しかしいくぶんより緩やかなクリアランスを示すとみなされている；そのような活性は、しかしながら、ケタミンと比較して有意に低い（およそ３分の１）ことが示されている。「ノルケタミン」という用語は、ラセミ的に濃縮された形態および鏡像異性的に濃縮された形態、例えば鏡像異性的に純粋な形態の両方を包含することが意図されている。ある実施形態では、ノルケタミンはラセミケタミンである。ある実施形態では、ノルケタミンは、１つの鏡像異性体が鏡像異性的に濃縮されている。特定の実施形態では、ノルケタミンは、Ｓ−鏡像異性体が濃縮されている。特定の実施形態では、ノルケタミンは、Ｒ−鏡像異性体が濃縮されている。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「最大持続放出」という語は、放出期間を最大値まで増大させるように製剤化された本発明の特定の製剤についての放出ウィンドウを表し、これは、最終的には消化管がすべての薬剤を食物と共に自然に排泄する時間によって制限される。
【００６４】
「不正使用防止」という語は、製剤を使用して、静脈内使用のための抽出またはフリーベース使用のために破砕することを介して製剤の薬剤部分を乱用することをより困難にし、それゆえ薬剤の乱用の危険性を低減する、薬剤製剤の態様を表すことが当分野で広く認められている。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「一定な」という用語は、分子濃度、例えばケタミン濃度の安定なレベルまたは定常状態レベルを表す。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「合成」または「合成的に」という用語は、天然には存在せず、人工的に、例えば化学合成によって生成される、本明細書で述べる化合物または組成物を指す。本明細書で述べる「合成」化合物または組成物は、インビボで生成された化合物または投与された化合物または作用物質の代謝産物を含まない。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は「製剤」という用語と等価である。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「投与事象」という語は、短い時間ウィンドウ内、例えば１０分未満に、１個以上の丸剤の形態で所与の用量を被験体に投与することを表す。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「放出期間」という語は、神経抑制性ケタミンがマトリックスから放出されてケタミンおよびノルケタミンの血漿濃度を提供する時間ウィンドウを表す。放出期間の開始時間は、被験体への経口投与の時点からと定義され、これは胃への流入および胃の酵素および酸による初期溶解とほぼ等しいとみなされる。
【００７０】
本明細書で使用される場合、および特に指定がない限り、「処置する」、「処置すること」および「処置」という用語は、疾患、障害もしくは症状の、または疾患、障害もしくは症状に関連する１つ以上の症候の、根絶または改善を指す。ある実施形態では、これらの用語は、疾患、障害または症状を有する患者への本発明の製剤の投与から生じる、そのような疾患、障害または症状の進行または悪化を最小限に抑えることを指す。一部の実施形態では、前記用語は、特定の疾患、障害または症状の症候の発症後に、本明細書で提供される製剤を投与することを指す。「処置する」、「処置すること」、「処置」等の用語は、本明細書で使用される場合、被験体、例えば哺乳動物の疾患、障害または症状の処置を包含し、（ｉ）疾患、障害または症状を抑制すること、すなわちその進行を部分的または完全に停止させること、（ｉｉ）疾患、障害もしくは症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害もしくは症状の症候の後退を生じさせること、または疾患、障害もしくは症状の症候を改善すること、および（ｉｉｉ）疾患、障害または症状の逆転または後退、好ましくは疾患、障害または症状の除去または治癒、の少なくとも１つを含む。特定の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、「処置」等の用語は、哺乳動物、例えば霊長動物、例えばヒトにおける疾患、障害または症状の処置を包含し、上記（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の少なくとも１つを含む。当分野で公知のように、年齢、体重、全般的健康、性別、食習慣、投与の時間、薬物相互作用および症状の重症度についての調整が必要であり得るが、本明細書で述べる本発明に基づき、当業者による通常の実験で確認できる。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「被験体」および「患者」という用語は交換可能に用いられる。「被験体」および「患者」という用語は、動物（例えばニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウなどの鳥類）または非霊長動物（例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌおよびマウス）ならびに霊長動物（例えばサル、チンパンジーおよびヒト）を含む哺乳動物を指す。特定の実施形態では、被験体はヒトである。
【００７２】
本明細書で使用される場合、および特に指定がない限り、「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、疾患、障害もしくは症状またはその１つ以上の症候の発症、再発または拡大の予防を指す。ある実施形態では、これらの用語は、症候の発症前に、特に本明細書で示される疾患、障害または症状の危険性がある患者に、他の付加的な活性化合物と共にまたは単独で、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）、神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩を被験体に投与することを指す。これらの用語は、特定の疾患、障害または症状の症候の抑制または軽減を包含する。疾患、障害または症状の家族歴を有する被験体は、特に、特定の実施形態において予防レジメンの候補である。加えて、再発症候の既往がある被験体も、予防の潜在的な候補である。これに関して、「予防する」、「予防すること」および／または「予防」という用語は、「予防的処置」という用語と交換可能に使用し得る。ある実施形態では、予防は、本発明の神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）、神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えばケタミン、ノルケタミン、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩の予防有効量の投与によって達成される。
【００７３】
本明細書で使用される場合、および特に指定がない限り、活性物質、例えば神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）、神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩の「治療有効量」または「有効量」は、疾患、障害もしくは症状の処置もしくは管理において治療的恩恵をもたらす、または疾患、障害もしくは症状に関連する１つ以上の症候を遅延させるもしくは最小限に抑えるのに十分な量である。神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）の治療有効量は、疾患、障害または症状の処置または管理において治療的恩恵をもたらす、単独でのまたは他の治療法もしくは化合物（例えばＮＡＮＫＥＴ）と併用した、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）の量を意味する。同様に、本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は、疾患、障害または症状の処置または管理において治療的恩恵をもたらす、単独でのまたは他の治療法もしくは化合物（例えばＮＡＮＫＥＴ）と併用した、本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）の量を意味する。「治療有効量」という用語は、全体的な治療を改善する、疾患、障害もしくは症状の症候もしくは原因を低減するもしくは回避する、または別の治療薬の治療効果を増強する量を包含し得る。そのような処置を必要とする特定の患者についての治療有効量は、様々な因子、例えば処置される症状、患者の全般的な健康、投与方法、副作用の重症度等を考慮することによって決定できる。本明細書で述べる任意の化合物に関して、治療有効量は、最初に細胞培養アッセイから決定することができる。標的濃度は、本明細書で述べる方法または当分野で公知の方法を用いて測定される、本明細書で述べる方法を達成することができる活性化合物の濃度である。当分野で周知のように、ヒトにおける使用のための治療有効量は動物モデルから決定することもできる。例えばヒトについての用量は、動物において有効であると認められている濃度を達成するように策定できる。ヒトにおける投与量は、上述したように、化合物の有効性を観測し、投与量を増減することによって調整できる。上述した方法および他の方法に基づきヒトにおいて最大効果を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力範囲内である。
【００７４】
本明細書で使用される場合、および特に指定がない限り、「管理する」、「管理すること」および「管理」という用語は交換可能に用いられ、疾患、障害もしくは症状またはその１つ以上の症候の進行、拡大または悪化を防止するまたは遅らせることを指す。しばしば、被験体が予防薬および／または治療薬から得る有益な作用は、疾患、障害または症状の治癒をもたらさない。これに関して、「管理する」、「管理すること」および／または「管理」という用語は、特定の疾患、障害または症状を罹患したことがある被験体を、前記疾患、障害または症状の再発を防止するまたは最小限に抑えることを目的として処置することを包含する。
【００７５】
本明細書で使用される場合、および特に指定がない限り、活性物質、例えば神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）の「予防有効量」は、疾患、障害または症状を予防するまたはその再発を防止するのに十分な量である。神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）の予防有効量は、疾患の予防において予防的恩恵を提供する、単独でのまたは別の作用物質（例えばＮＡＮＫＥＴ）と併用した、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）の量を意味する。「予防有効量」という用語は、全体的な予防を改善するまたは別の予防薬の予防効果を増強する量を包含し得る。同様に、本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩の予防有効量は、疾患の防止において予防的恩恵をもたらす、単独でのまたは他の治療法もしくは化合物（例えばＮＡＮＫＥＴ）と併用した、本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）の量を意味する。
【００７６】
「神経学的毒性スパイク」という語は、本明細書では、鎮静および／または精神異常発現作用、例えば幻覚、めまいおよび悪心の副作用を生じさせる、被験体への投与事象後のケタミンおよび／またはノルケタミン血漿濃度のスパイクを表すために使用され、前記副作用は、直接の影響を与えるだけでなく、治療のコンプライアンスにも悪影響を及ぼし得る。特に、ケタミンの副作用は、３００ｎｇ／Ｌを超える血中濃度レベルでより顕著になり得る。
【００７７】
「患者」または「被験体」または「それを必要とする被験体」とは、単離されたおよび／または実質的に純粋な、同位体濃縮神経抑制性ノルケタミン化合物ならびにこれを用いて製剤化された医薬組成物、または本明細書で提供される新規経口放出調節ＮＡＫＥＴもしくはＮＡＮＫＥＴ医薬組成物の投与によって処置することができる疾患、障害または症状と診断された、これに罹患しているまたは罹患しやすい生物または動物を指す。非限定的な例には、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、雌ウシ、シカおよび他の非哺乳動物が含まれる。一部の実施形態では、患者はヒトである。
【００７８】
投与量は、患者の必要条件および用いられる化合物に依存して異なり得る。本発明に関連して、患者に投与される用量は、患者において経時的に有益な治療応答を生じさせるのに十分であるべきである。用量の大きさは、何らかの有害副作用の存在、性質および程度によっても決定される。特定の状況についての適切な投与量の決定は医師の技術範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適用量未満のより低い投与量で開始される。その後、状況下で最適の効果が達成されるまで少しずつ投与量を増加する。投与量および投与間隔は、処置される特定の臨床適応症に有効な投与化合物のレベルを提供するように個別に調整することができる。これは、個体の疾患状態の重症度に相応する治療レジメンを提供する。
【００７９】
ＩＩ．本発明の化合物
ケタミンの周知の使用、およびケタミンを、例えば既存の経口製剤に比べて神経学的有害作用が減少している、経口放出調節神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）医薬製剤を提供するように経口製剤化し得るという本明細書で述べる発見を考慮すると、本発明の方法およびＮＡＫＥＴ製剤は、ケタミンまたはその特定の誘導体を含有し得る。さらにケタミン、ケタミン誘導体およびＮＡＫＥＴを提供するための本明細書で述べるその製剤に関するこの集合的理解に基づき、本発明はまた、神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）としての単独でのまたは他の作用物質（例えばＮＡＫＥＴを含む）と組み合わせた投与のためのノルケタミンの使用も提供し、特定のノルケタミン誘導体はこれらのＮＡＮＫＥＴ製剤での投与に好都合であると考える。
【００８０】
したがって、本発明は、ケタミンおよび／もしくはノルケタミンまたはその誘導体、ならびに本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩を含有し得る本発明の方法および製剤を提供する。ある実施形態では、ケタミンまたはノルケタミン、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩は、本明細書で述べる製剤に有意の影響を及ぼさない、または本明細書で述べる所望の治療効果、すなわちケタミンまたはノルケタミン誘導体の血漿濃度の鎮静または精神異常発現毒性スパイクを引き起こすことなく経口放出調節医薬組成物からのケタミン／ノルケタミン誘導体の治療有効濃度（例えば適応症に基づく）の同様の一定な放出を達成するケタミン／ノルケタミンの能力に有意の影響を及ぼさない、任意の方法で誘導体化し得る。
【００８１】
本発明のある実施形態では、ケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩は、１つの鏡像異性体が鏡像異性的に濃縮されている、例えば鏡像異性的に純粋である。具体的な実施形態では、ケタミンおよび／またはノルケタミン、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩は、Ｓ−鏡像異性体（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）のいずれかにおいて「＊」のマークが付いた炭素はＳ立体配置を有する）、例えばＳ−ノルケタミンが濃縮されている。
【００８２】
Ａ．重水素化誘導体
本発明の特定の実施形態では、誘導体は重水素化誘導体であり得る。例えば、ケタミンまたはノルケタミンを１個の重水素原子で重水素化し得る。ある実施形態では、ケタミンまたはノルケタミンを２個の重水素原子で重水素化し得る。ある実施形態では、ケタミンまたはノルケタミンを３個の重水素原子で重水素化し得る。ある実施形態では、ケタミンまたはノルケタミンを３個より多い重水素原子で重水素化し得る。
【００８３】
本発明の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されない原子、例えば重水素は、特に明記されない限りその原子の任意の安定同位体であることが意図されている。特に明記されない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定されている場合、その位置は、その天然の存在率の同位体組成で水素を有すると理解される。合成化合物では、合成に使用された化学物質の起源に依存して天然同位体存在率の多少の変動が生じることが認識される。したがって、特定の化合物の調製物は、本質的に少量の重水素化および／または１３Ｃ含有アイソトポローグを含有する。そのような天然に豊富な安定水素および炭素同位体の濃度は、この変動にもかかわらず、本発明の化合物の安定同位体置換の程度に比べて低く、重要ではない。例えばＷａｄａ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｉｋａｇａｋｕ  １９９４，６６：１５；Ｇａｎｅｓ  Ｌ  Ｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９９８，１１９：７２５参照。本発明の化合物において、特定の位置が重水素を有すると指定されている場合、その位置の重水素の存在率は、約０．０１５％という重水素の天然存在率より実質的に大きいことが理解される。重水素を有すると指定されている位置は、典型的には前記化合物において重水素と指定されている各原子について少なくとも３０００（重水素取り込み４５％）の最小同位体濃縮係数を有する。
【００８４】
本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在率と天然存在率との比率を意味する。ある実施形態では、本発明の化合物は、各々の指定されている重水素原子について少なくとも約３５００（各々の指定されている重水素原子の５２．５％の取り込み）、少なくとも約４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも約５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも約６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも約６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも約６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも約６６００（９９％の重水素取り込み）、または少なくとも約６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００８５】
ある実施形態では、本発明の化合物のいずれかにおいて重水素と指定されていない各々の原子は、その天然同位体存在率で存在する。
【００８６】
ｉ．重水素化ノルケタミンおよび関連化合物
本開示および洞察を考慮すると、重水素化ノルケタミンは、これらの種の代謝的酸化速度の低下をもたらす、速度論的重水素同位体効果に起因して臨床適用のために特に魅力的である。ノルケタミンのそのようなインビボ代謝変換はＣＹＰ酵素によって媒介され、かなりの割合が、脱水素反応、ヒドロキシル化およびヒドロキシル化誘導体のグルクロン酸抱合によって分子のシクロヘキサノン部分で起こる。しかしながら、一部の代謝産物はアリール環の水素化によって生じる。一般に、重水素同位体効果は、本発明の製剤と共に、本明細書で述べる方法における使用のために非常に好都合な治療法を提供する。
【００８７】
１つの態様では、本発明は、神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【００８８】
１つの態様では、本発明は、精製された神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【００８９】
別の態様では、本発明は、本明細書で述べる、同位体濃縮された神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【００９０】
１つの態様では、本発明は、本明細書で述べる、精製同位体濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【００９１】
さらに別の態様では、本発明は、本明細書で述べる、神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する製剤を特徴とする。
【００９２】
別の態様では、本発明は、本明細書で述べる、神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物を特徴とする。
【００９３】
別の態様では、本発明は、本明細書で述べる、神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物の薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【００９４】
別の態様では、本発明は、単離された神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【００９５】
別の態様では、本発明は、同位体濃縮された（例えば重水素濃縮された）神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【００９６】
別の態様では、本発明は、神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する合成組成物を特徴とする。
【００９７】
別の態様では、本発明は、同位体濃縮された（例えば重水素濃縮された）神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する合成組成物を特徴とする。
【００９８】
別の態様では、本発明は、疾患、障害または症状（例えばケタミン処置が適応され得るもの）を有すると診断された、これに罹患しているまたは罹患しやすい被験体を処置するための医薬組成物を特徴とし、ここで前記被験体は処置を必要としており、前記医薬組成物は、
（ａ）本明細書で述べる、神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含有する。
【００９９】
さらに別の態様では、本発明は、
（ａ）本明細書で述べる、神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含有する医薬組成物を特徴とする。
【０１００】
別の態様では、本発明は、疾患、障害または症状（例えばケタミン処置が適応され得るもの）を有すると診断された、これに罹患しているまたは罹患しやすい被験体を処置する方法であって、疾患、障害または症状を処置する、予防するおよび／または管理するために有効量の本明細書で述べる神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を被験体に投与することを含む方法を特徴とする。
【０１０１】
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１０２】
１つの態様では、本発明は、精製された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１０３】
別の態様では、本発明は、本明細書で述べる、同位体濃縮された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１０４】
１つの態様では、本発明は、本明細書で述べる、精製され、同位体濃縮された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１０５】
さらに別の態様では、本発明は、本明細書で述べる、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する製剤を特徴とする。
【０１０６】
別の態様では、本発明は、本明細書で述べる、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物を特徴とする。
【０１０７】
別の態様では、本発明は、本明細書で述べる、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１０８】
別の態様では、本発明は、単離された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１０９】
別の態様では、本発明は、同位体濃縮された（例えば重水素濃縮された）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１１０】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する合成組成物を特徴とする。
【０１１１】
別の態様では、本発明は、同位体濃縮された（例えば重水素濃縮された）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する合成組成物を特徴とする。
【０１１２】
別の態様では、本発明は、疾患、障害または症状（例えばケタミン処置が適応され得るもの）を有すると診断された、これに罹患しているまたは罹患しやすい被験体を処置するための医薬組成物を特徴とし、ここで前記被験体は処置を必要としており、前記医薬組成物は、
（ｃ）本明細書で述べる、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および
（ｄ）薬学的に許容される賦形剤
を含有する。
【０１１３】
さらに別の態様では、本発明は、
（ｃ）本明細書で述べる、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および
（ｄ）薬学的に許容される賦形剤
を含有する医薬組成物を特徴とする。
【０１１４】
別の態様では、本発明は、疾患、障害または症状（例えばケタミン処置が適応され得るもの）を有すると診断された、これに罹患しているまたは罹患しやすい被験体を処置する方法であって、疾患、障害または症状を処置する、予防するおよび／または管理するために有効量の本明細書で述べる式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を被験体に投与することを含む方法を特徴とする。
【０１１５】
本発明のある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
【０１１６】
【化５】
2018501299.tif 000007
【０１１７】
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびにＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である］
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１１８】
式（Ｉ）のある実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々が重水素である場合、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である。
【０１１９】
式（Ｉ）のある実施形態では、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２の少なくとも１つは重水素である。
【０１２０】
式（Ｉ）のある実施形態では、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２は重水素である。さらなる実施形態では、Ｘ１３およびＸ１４は重水素である。
【０１２１】
式（Ｉ）のある実施形態では、Ｘ５およびＸ６は重水素であり、Ｘ７およびＸ８は重水素であり、Ｘ９およびＸ１０は重水素であり、ならびに／またはＸ１１およびＸ１２は重水素である。
【０１２２】
式（Ｉ）のある実施形態では、Ｘ５およびＸ６は重水素である。式（Ｉ）のある実施形態では、Ｘ７およびＸ８は水素であり、Ｘ９およびＸ１０は水素であり、ならびに／またはＸ１１およびＸ１２は水素である。さらなる実施形態では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の各々は水素である。
【０１２３】
式（Ｉ）のある実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は重水素である。
【０１２４】
式（Ｉ）のある実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は水素である。
【０１２５】
式（Ｉ）のある実施形態では、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８は重水素である。
【０１２６】
式（Ｉ）のある実施形態では、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は水素である。
【０１２７】
式（Ｉ）のある実施形態では、Ｘ１３およびＸ１４は重水素である。
【０１２８】
式（Ｉ）のある実施形態では、Ｘ１３およびＸ１４は水素である。
【０１２９】
式（Ｉ）のある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は単離されていてもよい。
【０１３０】
式（Ｉ）のある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は精製されていてもよい。
【０１３１】
したがって、本発明は、非重水素化類似体に比べて重水素化誘導体が濃縮されている組成物を提供する。
【０１３２】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は単離されているかまたは精製されており、例えば、式（Ｉ）の化合物は、存在する式（Ｉ）のアイソトポローグの総量の少なくとも５０重量％（例えば少なくとも約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％または約９９．９％以上）の純度で存在する。したがって、特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物は化合物のアイソトポローグの分布を含み、ただしアイソトポローグの少なくとも約５０重量％は言及される化合物である。さらなる実施形態では、重量でアイソトポローグの少なくとも約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％または約９９．９％以上が言及される化合物である。
【０１３３】
ある実施形態では、重水素であると指定されている式（Ｉ）の化合物における任意の位置は、式（Ｉ）の化合物の指定されている位置において少なくとも約４５％（例えば少なくとも約５２．５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６７．５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８２．５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９９％または少なくとも約９９．５％）の最小重水素取り込みを有する。したがって、特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物は化合物のアイソトポローグの分布を含み、ただしアイソトポローグの少なくとも約４５％は指定されている位置にＤを含む。さらなる実施形態では、アイソトポローグの少なくとも約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％または約９９．９％以上が指定されている位置にＤを含む。
【０１３４】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物の他のアイソトポローグを「実質的に含まない」。例えば、約５０％未満、約２５％未満、約１０％未満、約５％未満、約２％未満、約１％未満または約０．５％未満の他のアイソトポローグが存在する。
【０１３５】
「アイソトポローグ」という用語は、１つ以上の位置における同位体組成、例えばＨ対Ｄを除き、本発明の特定の化合物と同じ化学構造および化学式を有する種を指す。したがってアイソトポローグは、その同位体組成において本発明の特定の化合物と異なる。
【０１３６】
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１３７】
１つの態様では、本発明は、精製された式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１３８】
別の態様では、本発明は、本明細書で述べる、同位体濃縮された式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１３９】
１つの態様では、本発明は、本明細書で述べる、精製され、同位体濃縮された式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１４０】
さらに別の態様では、本発明は、本明細書で述べる、式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する製剤を特徴とする。
【０１４１】
別の態様では、本発明は、本明細書で述べる、式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物を特徴とする。
【０１４２】
別の態様では、本発明は、本明細書で述べる、式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）の化合物の薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１４３】
さらに別の態様では、本発明は、
（ａ）本明細書で述べる、式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含有する医薬組成物を特徴とする。
【０１４４】
本発明のある実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、以下の構造：
【０１４５】
【化６】
2018501299.tif 000008
【０１４６】
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびにＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である］
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１４７】
式（Ｉ−Ａ）のある実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々が重水素である場合、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である。
【０１４８】
式（Ｉ−Ａ）のある実施形態では、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２の少なくとも１つは重水素である。
【０１４９】
式（Ｉ−Ａ）のある実施形態では、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２は重水素である。さらなる実施形態では、Ｘ１３およびＸ１４は重水素である。
【０１５０】
式（Ｉ−Ａ）のある実施形態では、Ｘ６は重水素であり、Ｘ７およびＸ８は重水素であり、Ｘ９およびＸ１０は重水素であり、ならびに／またはＸ１１およびＸ１２は重水素である。
【０１５１】
式（Ｉ−Ａ）のある実施形態では、Ｘ６は重水素である。式（Ｉ）のある実施形態では、Ｘ７およびＸ８は水素であり、Ｘ９およびＸ１０は水素であり、ならびに／またはＸ１１およびＸ１２は水素である。さらなる実施形態では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の各々は水素である。
【０１５２】
式（Ｉ−Ａ）のある実施形態では、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は重水素である。
【０１５３】
式（Ｉ−Ａ）のある実施形態では、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は水素である。
【０１５４】
本発明のある実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、以下の構造：
【０１５５】
【化７】
2018501299.tif 000009
【０１５６】
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびにＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である］
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１５７】
式（Ｉ−Ｂ）のある実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々が重水素である場合、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の少なくとも１つは重水素である。
【０１５８】
式（Ｉ−Ｂ）のある実施形態では、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２の少なくとも１つは重水素である。
【０１５９】
式（Ｉ−Ｂ）のある実施形態では、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２は重水素である。さらなる実施形態では、Ｘ１３およびＸ１４は重水素である。
【０１６０】
式（Ｉ−Ｂ）のある実施形態では、Ｘ６は重水素であり、Ｘ８は重水素であり、Ｘ９およびＸ１０は重水素であり、ならびに／またはＸ１１およびＸ１２は重水素である。
【０１６１】
式（Ｉ−Ｂ）のある実施形態では、Ｘ６は重水素である。式（Ｉ）のある実施形態では、Ｘ８は水素であり、Ｘ９およびＸ１０は水素であり、ならびに／またはＸ１１およびＸ１２は水素である。さらなる実施形態では、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の各々は水素である。
【０１６２】
式（Ｉ−Ｂ）のある実施形態では、Ｘ６およびＸ８は重水素である。
【０１６３】
式（Ｉ−Ｂ）のある実施形態では、Ｘ６およびＸ８は水素である。
【０１６４】
式（Ｉ−Ａ）および／または（Ｉ−Ｂ）のある実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は重水素である。
【０１６５】
式（Ｉ−Ａ）および／または（Ｉ−Ｂ）のある実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は水素である。
【０１６６】
式（Ｉ−Ａ）および／または（Ｉ−Ｂ）のある実施形態では、Ｘ１３およびＸ１４は重水素である。
【０１６７】
式（Ｉ−Ａ）および／または（Ｉ−Ｂ）のある実施形態では、Ｘ１３およびＸ１４は水素である。
【０１６８】
ある実施形態では、式（Ｉ−Ａ）および／または（Ｉ−Ｂ）の化合物は単離されていてもよい。
【０１６９】
ある実施形態では、式（Ｉ−Ａ）および／または（Ｉ−Ｂ）の化合物は精製されていてもよい。
【０１７０】
したがって、本発明は、非重水素化類似体に比べて重水素化誘導体が濃縮されている組成物を提供する。
【０１７１】
ある実施形態では、式（Ｉ−Ａ）および／または（Ｉ−Ｂ）の化合物は単離されているかまたは精製されている。例えば、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、存在する式（Ｉ−Ａ）のアイソトポローグの総量の少なくとも５０重量％（例えば少なくとも約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％または約９９．９％以上）の純度で存在し、または式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、存在する式（Ｉ−Ｂ）のアイソトポローグの総量の少なくとも５０重量％（例えば少なくとも約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％または約９９．９％以上）の純度で存在する。したがって、特定の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）および／または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含有する組成物は化合物のアイソトポローグの分布を含み、ただしアイソトポローグの少なくとも約５０重量％は言及される化合物である。一部の実施形態では、重量でアイソトポローグの少なくとも約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％または約９９．９％以上は式（Ｉ−Ａ）の言及される化合物である。他の実施形態では、重量でアイソトポローグの少なくとも約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％または約９９．９％以上は式（Ｉ−Ｂ）の言及される化合物である。
【０１７２】
ある実施形態では、重水素であると指定されている式（Ｉ−Ａ）の化合物における任意の位置は、式（Ｉ−Ａ）の化合物の指定されている位置において少なくとも約４５％（例えば少なくとも約５２．５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６７．５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８２．５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９９％または少なくとも約９９．５％以上）の最小重水素取り込みを有する。したがって、特定の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物を含有する組成物は化合物のアイソトポローグの分布を含み、ただしアイソトポローグの少なくとも約４５％は指定されている位置にＤを含む。さらなる実施形態では、アイソトポローグの少なくとも約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％または約９９．９％以上が指定されている位置にＤを含む。
【０１７３】
ある実施形態では、重水素であると指定されている式（Ｉ−Ｂ）の化合物における任意の位置は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物の指定されている位置において少なくとも約４５％（例えば少なくとも約５２．５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６７．５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８２．５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９９％または少なくとも約９９．５％以上）の最小重水素取り込みを有する。したがって、特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を含有する組成物は化合物のアイソトポローグの分布を含み、ただしアイソトポローグの少なくとも約４５％は指定されている位置にＤを含む。さらなる実施形態では、アイソトポローグの少なくとも約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％または約９９．９％以上が指定されている位置にＤを含む。
【０１７４】
ある実施形態では、式（Ｉ−Ａ）および／または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、化合物の他のアイソトポローグを「実質的に含まない」。例えば、約５０％未満、約２５％未満、約１０％未満、約５％未満、約２％未満、約１％未満または約０．５％未満の他のアイソトポローグが存在する。
【０１７５】
式Ｉ、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）に従う例示的な化合物を以下の表Ａ〜Ｄに示す。
【０１７６】
【化８】
2018501299.tif 000010
【０１７７】
【化９】
2018501299.tif 000011
【０１７８】
【化１０−１】
2018501299.tif 000012
【０１７９】
【化１０−２】
2018501299.tif 000013
【０１８０】
【化１１−１】
2018501299.tif 000014
【０１８１】
【化１１−２】
2018501299.tif 000015
【０１８２】
ｉｉ．重水素化ケタミン
１つの態様では、本発明は、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１８３】
１つの態様では、本発明は、精製された神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１８４】
別の態様では、本発明は、本明細書で述べる、同位体濃縮された神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１８５】
１つの態様では、本発明は、本明細書で述べる、精製され、同位体濃縮された神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１８６】
さらに別の態様では、本発明は、本明細書で述べる、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する製剤を特徴とする。
【０１８７】
別の態様では、本発明は、本明細書で述べる、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物を特徴とする。
【０１８８】
別の態様では、本発明は、本明細書で述べる、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物の薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１８９】
別の態様では、本発明は、単離された神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１９０】
別の態様では、本発明は、同位体濃縮された（例えば重水素濃縮された）神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１９１】
別の態様では、本発明は、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する合成組成物を特徴とする。
【０１９２】
別の態様では、本発明は、同位体濃縮された（例えば重水素濃縮された）神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する合成組成物を特徴とする。
【０１９３】
別の態様では、本発明は、疾患、障害または症状（例えばケタミン処置が適応され得るもの）を有すると診断された、これに罹患しているまたは罹患しやすい被験体を処置するための医薬組成物を特徴とし、ここで前記被験体は処置を必要としており、前記医薬組成物は、
（ａ）本明細書で述べる、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含有する。
【０１９４】
さらに別の態様では、本発明は、
（ａ）本明細書で述べる、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含有する医薬組成物を特徴とする。
【０１９５】
別の態様では、本発明は、疾患、障害または症状（例えばケタミン処置が適応され得るもの）を有すると診断された、これに罹患しているまたは罹患しやすい被験体を処置する方法であって、疾患、障害または症状を処置する、予防するおよび／または管理するために有効量の本明細書で述べる神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩を被験体に投与することを含む方法を特徴とする。
【０１９６】
１つの態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を徴とする。
【０１９７】
１つの態様では、本発明は、精製された式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１９８】
別の態様では、本発明は、本明細書で述べる、同位体濃縮された式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１９９】
１つの態様では、本発明は、本明細書で述べる、精製され、同位体濃縮された式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０２００】
さらに別の態様では、本発明は、本明細書で述べる、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する製剤を特徴とする。
【０２０１】
別の態様では、本発明は、本明細書で述べる、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物を特徴とする。
【０２０２】
別の態様では、本発明は、本明細書で述べる、式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０２０３】
さらに別の態様では、本発明は、
（ａ）本明細書で述べる、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含有する医薬組成物を特徴とする。
【０２０４】
本発明のある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造：
【０２０５】
【化１２】
2018501299.tif 000016
【０２０６】
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６は、各々独立して水素および重水素から成る群より選択され、ならびにＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６の少なくとも１つは重水素である］
を有する。
【０２０７】
式（ＩＩ）のある実施形態では、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２は重水素である。
【０２０８】
式（ＩＩ）のある実施形態では、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６は重水素である。式（ＩＩ）のある実施形態では、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６は水素である。
【０２０９】
式（ＩＩ）のある実施形態では、Ｘ１３は水素である。式（ＩＩ）のある実施形態では、Ｘ１３は重水素である。
【０２１０】
式（ＩＩ）のある実施形態では、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２は重水素であり、ならびにＸ１４、Ｘ１５およびＸ１６は重水素である。
【０２１１】
式（ＩＩ）のある実施形態では、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２は重水素であり、Ｘ１３は重水素であり、ならびにＸ１４、Ｘ１５およびＸ１６は重水素である。
【０２１２】
式（ＩＩ）のある実施形態では、Ｘ５およびＸ６は重水素であり、Ｘ７およびＸ８は重水素であり、Ｘ９およびＸ１０は重水素であり、ならびに／またはＸ１１およびＸ１２は重水素である。
【０２１３】
式（ＩＩ）のある実施形態では、Ｘ５およびＸ６は重水素である。式（ＩＩ）のある実施形態では、Ｘ７およびＸ８は水素であり、Ｘ９およびＸ１０は水素であり、ならびに／またはＸ１１およびＸ１２は水素である。さらなる実施形態では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４の各々は水素である。
【０２１４】
式（ＩＩ）のある実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は重水素である。
【０２１５】
式（ＩＩ）のある実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は水素である。
【０２１６】
式（ＩＩ）のある実施形態では、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８は重水素である。
【０２１７】
式（ＩＩ）のある実施形態では、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は水素である。
【０２１８】
式（ＩＩ）のある実施形態では、Ｘ１３およびＸ１４は重水素である。
【０２１９】
式（ＩＩ）のある実施形態では、Ｘ１３およびＸ１４は水素である。
【０２２０】
式（ＩＩ）のある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は単離されていてもよい。
【０２２１】
式（ＩＩ）のある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は精製されていてもよい。
【０２２２】
したがって、本発明は、非重水素化類似体に比べて重水素化誘導体が濃縮されている組成物を提供する。
【０２２３】
ある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は単離されているかまたは精製されており、例えば、式（ＩＩ）の化合物は、存在する式（ＩＩ）のアイソトポローグの総量の少なくとも５０重量％（例えば少なくとも約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％または約９９．９％以上）の純度で存在する。したがって、特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を含有する組成物は化合物のアイソトポローグの分布を含み、ただしアイソトポローグの少なくとも約５０重量％は言及される化合物である。さらなる実施形態では、重量でアイソトポローグの少なくとも約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％または約９９．９％以上が言及される化合物である。
【０２２４】
ある実施形態では、Ｄを有すると指定されている式（ＩＩ）の化合物における任意の位置は、式（ＩＩ）の化合物の指定されている位置において少なくとも約４５％（例えば少なくとも約５２．５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６７．５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８２．５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９９％または少なくとも約９９．５％以上）の最小重水素取り込みを有する。したがって、特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を含有する組成物は化合物のアイソトポローグの分布を含み、ただしアイソトポローグの少なくとも約４５％は指定されている位置にＤを含む。さらなる実施形態では、アイソトポローグの少なくとも約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％または約９９．９％以上が指定されている位置にＤを含む。
【０２２５】
ある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、化合物の他のアイソトポローグを「実質的に含まず」、例えば、約５０％未満、約２５％未満、約１０％未満、約５％未満、約２％未満、約１％未満または約０．５％未満の他のアイソトポローグが存在する。
【０２２６】
ＩＩＩ．本発明の製剤
ある実施形態では、本発明は、例えば既存の経口製剤または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）に比べて神経学的有害作用が減少している、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、例えば経口投与用に製剤化された丸剤（例えば錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、ロゼンジ、カシェ剤、ジェルキャップ、キャップ、ペレット、ボーラス、香錠、口腔内崩壊錠、舌下錠およびバッカル錠）などの、経口投与用に製剤化された医薬組成物、例えば単層錠剤組成物を提供する。明確にするため、本発明で用いられる「神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）」は、ケタミンおよび／またはケタミン誘導体の血漿濃度の鎮静または精神異常発現毒性スパイクを伴わずに経口医薬組成物からのケタミンおよび／またはケタミン誘導体の治療有効濃度の一定な放出を保証するように製剤化された、ケタミンまたは同様に作用するように設計されたケタミン誘導体である。ケタミン血漿濃度のそのようなスパイクは、幻覚、めまいおよび悪心を含むがこれらに限定されない重篤な精神異常発現性副作用を有することが十分に実証されており、これらの副作用は直接の影響を与えるだけでなく、治療のコンプライアンスにも影響を及ぼし得る。これに関して、本発明は、例えばケタミンを含む神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物の長期の一定な放出のために発見された最適マトリックスを含有し、鎮静および精神異常発現性副作用が減少している、経口投与のための新規で独創的な製剤を提供する。
【０２２７】
ある実施形態では、本発明は、例えば既存の経口製剤または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えばケタミン、ノルケタミン、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）に比べて神経学的有害作用が減少している、神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、例えば経口投与用の丸剤（例えば錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、ロゼンジ、カシェ剤、ジェルキャップ、キャップ、ペレット、ボーラス、香錠、口腔内崩壊錠、舌下錠およびバッカル錠）などの、経口投与用に製剤化された医薬組成物、例えば単層錠剤組成物を提供する。明確にするため、本発明で用いられる「神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）」は、ノルケタミンおよび／またはノルケタミン誘導体の血漿濃度の鎮静または精神異常発現毒性スパイクを伴わずに経口医薬組成物からのノルケタミンおよび／またはノルケタミン誘導体の治療有効濃度の一定な放出を保証するように製剤化された、ノルケタミンまたは同様に作用するように設計されたノルケタミン誘導体である。
【０２２８】
ある実施形態では、神経抑制性ケタミンは、精神異常発現抑制性ケタミン（ＰＡＫＥＴ）であり、ここで神経学的毒性スパイクは、幻覚、めまいおよび悪心を含むがこれらに限定されない、精神異常発現毒性スパイクである。
【０２２９】
ある実施形態では、神経抑制性ケタミンは、精神異常発現抑制性ノルケタミン（ＰＡＮＫＥＴ）であり、ここで神経学的毒性スパイクは、幻覚、めまいおよび悪心を含むがこれらに限定されない、精神異常発現毒性スパイクである。
【０２３０】
ある実施形態では、医薬組成物（例えば単層錠剤組成物などの経口投与用に製剤化された錠剤組成物）は、本明細書で述べる化合物のいずれか（例えばケタミン、ノルケタミン、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２３１】
本発明のある実施形態では、錠剤組成物は、持続放出、好ましくは最大持続放出に適合された放出調節錠剤である。
【０２３２】
本発明のある実施形態では、錠剤組成物は不正使用防止に適合されている。特定の実施形態では、錠剤組成物は、ＨＰＭＣと組み合わせて、例えば約２，０００〜約７，０００ＫＤａの分子量の、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含有する。特定の実施形態では、錠剤組成物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ８Ｋをさらに含有し得る。特定の実施形態では、錠剤組成物は、１つ以上の負に荷電した基を担持するポリマー、例えばポリアクリル酸をさらに含有し得る。具体的な実施形態では、ＰＥＯを含有する錠剤組成物は、さらに加熱／アニーリング、例えば押出条件に供される。
【０２３３】
本発明のある実施形態では、ＮＡＫＥＴは、（ｉ）水不溶性で電荷中性の非イオン性マトリックス、（ｉｉ）１つ以上の負に荷電した基を担持するポリマー、および（ｉｉｉ）ケタミンまたはケタミン誘導体、の組合せを含有する。
【０２３４】
本発明のある実施形態では、ＮＡＮＫＥＴは、（ｉ）水不溶性で電荷中性の非イオン性マトリックス、（ｉｉ）１つ以上の負に荷電した基を担持するポリマー、および（ｉｉｉ）ノルケタミンまたはノルケタミン誘導体、の組合せを含有する。
【０２３５】
本発明のある実施形態では、医薬組成物は、（ｉ）水不溶性で電荷中性の非イオン性マトリックス、（ｉｉ）１つ以上の負に荷電した基を担持するポリマー、ならびに（ｉｉｉ）本明細書で述べる化合物のいずれか（例えばケタミン、ノルケタミン、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩、の組合せを含有する。
【０２３６】
本発明のある実施形態では、１つ以上の負に荷電した基を担持するポリマーは、ポリアクリル酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリメタクリル酸カルボキシレート、陽イオン交換樹脂、粘土、ゼオライト、ヒアルロン酸、アニオンガム、これらの塩およびこれらの混合物から成る群より選択される。特定の実施形態では、アニオンガムは、天然に存在する物質および半合成物質から成る群より選択される。具体的な実施形態では、天然に存在する物質は、アルギン酸、ペクチン、キサンタンガム、カラゲナン、ローカストビーンガム、アラビアゴム、カラヤゴム、グアーガムおよびトラガカントゴムから成る群より選択される。別の具体的な実施形態では、半合成物質は、カルボキシメチルキチンおよびセルロースガムから成る群より選択される。
【０２３７】
さらに、理論に拘束されることを望むものではないが、ある実施形態では、１つ以上の負に荷電した基、例えば本明細書で述べる酸性ポリマーにおけるような酸性の部分を担持するポリマーの役割は、驚くべきことに、マトリックス中のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩の有意の保持を提供する。特定の実施形態では、この負の電荷は、例えばｐＫａに起因するおよび特定のｐＨ条件下でのまたは静電相互作用／負電荷の形成を介したプロトンの放出に基づき、インサイチューで生成し得る。さらに注目すべきは、酸性ポリマーは、胃の中で関連のプロトン化した酸となる対応する弱酸の塩であってもよく、このプロトン化した酸は、理論に拘束されることを望むものではないが、電荷を中和し、マトリックスと、ケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩との相互作用を低減し得る。加えて、放出マトリックスは、適切な固体剤形の調製に役立つ他の不活性医薬成分、例えば充填剤、崩壊剤、流動改善剤、潤滑剤、着色剤、味覚マスキング剤などでさらに補完され得る。
【０２３８】
本発明のある実施形態では、錠剤組成物は不正使用防止に適合されている。特定の実施形態では、錠剤組成物は、例えば約２，０００〜約７，０００ＫＤａの分子量の、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含有する。具体的な実施形態では、ＰＥＯを含有する錠剤組成物は、さらに加熱／アニーリング、例えば押出に供される。
【０２３９】
本発明のある実施形態では、非イオン性マトリックスは、単独のまたはデンプン、ろう、中性ガム、ポリメタクリレート、ＰＶＡ、ＰＶＡ／ＰＶＰ混合物およびこれらの混合物から成る群より選択される成分と混合することによって強化された、ＨＰＭＣなどのセルロース系ポリマーから選択される。
【０２４０】
本発明のある実施形態では、セルロース系ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。具体的な実施形態では、錠剤組成物は、約２０〜６０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約１０〜３０重量％のデンプンまたはこれらの任意の組合せを含有する。
【０２４１】
ある実施形態では、医薬組成物は直腸または膣投与用に製剤化される。
【０２４２】
ある実施形態では、医薬組成物は、エアロゾル、吸入器、ネブライザおよび気化器のような、鼻内または吸入投与用に製剤化される。
【０２４３】
ある実施形態では、医薬組成物は口内投与用に製剤化される。
【０２４４】
ある実施形態では、医薬組成物は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、骨内、仙骨硬膜外、髄腔内または腹腔内投与などの非経口投与用に製剤化される。
【０２４５】
ある実施形態では、医薬組成物は、注入による投与用に製剤化される。
【０２４６】
ある実施形態では、医薬組成物は、舌下、口腔内崩壊性またはバッカル投与用に製剤化される。
【０２４７】
ある実施形態では、医薬組成物は、眼投与または耳投与用に製剤化される。
【０２４８】
ある実施形態では、医薬組成物は、ペースト、クリーム、軟膏、ジェル、液体、スプレー、スキンパッチ、経皮パッチ、香膏、軟膏剤およびインプラントのような局所投与用に製剤化される。
【０２４９】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤、カプレット、ジェルキャップ、キャップもしくはカプセル組成物）、直腸、膣、鼻内、吸入、耳、眼、局所、舌下、口腔内崩壊、バッカル、非経口、静脈内、皮下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、疼痛の処置のために治療上有効な量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。本発明の特定の実施形態では、処置される疼痛は、癌疼痛、例えば難治性癌疼痛である。本発明の特定の実施形態では、処置される疼痛は術後疼痛である。本発明の特定の実施形態では、処置される疼痛は整形外科的疼痛である。本発明の特定の実施形態では、処置される疼痛は背痛である。本発明の特定の実施形態では、処置される疼痛は神経因性疼痛である。本発明の特定の実施形態では、処置される疼痛は歯痛である。本発明の特定の実施形態では、処置される疼痛は、オピオイド耐性患者における慢性疼痛である。
【０２５０】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤組成物）、直腸、鼻内、静脈内、舌下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、うつ病の処置のために治療上有効な量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２５１】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤組成物）、直腸、鼻内、静脈内、舌下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、脳損傷の処置のために治療上有効な量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２５２】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤組成物）、直腸、鼻内、静脈内、舌下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、脳卒中の処置のために治療上有効な量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２５３】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤組成物）、直腸、鼻内、静脈内、舌下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、例えば前兆を伴う、片頭痛における使用のために治療上有効な量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２５４】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤組成物）、直腸、鼻内、静脈内、舌下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、難治性喘息における使用のために治療上有効な量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２５５】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤組成物）、直腸、鼻内、静脈内、舌下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、アルコール依存を処置するのに使用するために治療上有効な量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２５６】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤組成物）、直腸、鼻内、静脈内、舌下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を処置するのに使用するために治療上有効な量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２５７】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤組成物）、直腸、鼻内、静脈内、舌下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、うつ病（例えば治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）または双極性うつ病）を処置するのに使用するために治療上有効な量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２５８】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤組成物）、直腸、鼻内、静脈内、舌下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置するのに使用するために治療上有効な量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２５９】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤組成物）、直腸、鼻内、静脈内、舌下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、不安（例えば全般性不安障害）を処置するのに使用するために治療上有効な量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２６０】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤組成物）、直腸、鼻内、静脈内、舌下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、統合失調症を処置するのに使用するために治療上有効な量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２６１】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤組成物）、直腸、鼻内、静脈内、舌下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、双極性障害を処置するのに使用するために治療上有効な量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２６２】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤組成物）、直腸、鼻内、静脈内、舌下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、自殺傾向または自殺念慮を処置するのに使用するために治療上有効な量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２６３】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤組成物）、直腸、鼻内、静脈内、舌下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、自閉症を処置するのに使用するために治療上有効な量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２６４】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤組成物）、直腸、鼻内、静脈内、舌下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、糖尿病性ニューロパシーを処置するのに使用するために治療上有効な量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２６５】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤組成物）、直腸、鼻内、静脈内、舌下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、神経因性疼痛を処置するのに使用するために治療上有効な量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２６６】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤組成物）、直腸、鼻内、静脈内、舌下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、急性疼痛（例えば急性外傷痛）を処置するのに使用するために治療上有効な量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２６７】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤組成物）、直腸、鼻内、静脈内、舌下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、慢性疼痛を処置するのに使用するために治療上有効な量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２６８】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤組成物）、直腸、鼻内、静脈内、舌下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、レボドパ誘発性ジスキネジアを処置するのに使用するために治療上有効な量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２６９】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤組成物）、直腸、鼻内、静脈内、舌下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、情動調節障害または延髄機能を処置するまたは調節するのに使用するために治療上有効な量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２７０】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤組成物）、直腸、鼻内、静脈内、舌下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、アルツハイマー病またはアルツハイマー病に関連する症状（例えばアルツハイマー型認知症もしくはアルツハイマー性激越）を処置するのに使用するために治療上有効な量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２７１】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤組成物）、直腸、鼻内、静脈内、舌下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、耳鳴りを処置するのに使用するために治療上有効な量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２７２】
本発明のある実施形態では、医薬組成物（例えば、経口（例えば口腔内投与または錠剤組成物）、直腸、鼻内、静脈内、舌下または筋肉内投与用に製剤化された、または注入による投与用に製剤化された医薬組成物）は、約１２〜２４時間にわたって、例えば約２４時間にわたって約０．０５〜２ｍｇ／ｋｇ／時の割合でマトリックスから放出される、一定量のケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０２７３】
本発明のある実施形態では、神経抑制性ケタミンは、血漿中で約１０〜５００ｎｇ／ｍｌの範囲のケタミン（もしくはケタミン誘導体）およびその代謝産物であるノルケタミン（もしくは対応する代謝ノルケタミン誘導体）、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩の合わせた濃度を達成し、放出期間中この濃度を維持する。特定の実施形態では、神経抑制性ケタミンは、血漿中で約１０〜３００ｎｇ／ｍｌの範囲のケタミン（もしくはケタミン誘導体）およびその代謝産物であるノルケタミン（もしくは対応する代謝ノルケタミン誘導体）、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩の合わせた濃度を達成し、放出期間中この濃度を維持する。特定の実施形態では、神経抑制性ケタミンは、血漿中で約１０〜１００ｎｇ／ｍｌまたは約５０〜１００ｎｇ／ｍｌの範囲のケタミン（もしくはケタミン誘導体）およびその代謝産物であるノルケタミン（もしくは対応する代謝ノルケタミン誘導体）の合わせた濃度を達成し、放出期間中この濃度を維持する。特定の実施形態では、神経抑制性ケタミンは、血漿中で約１０〜２０ｎｇ／ｍｌの範囲のケタミン（もしくはケタミン誘導体）およびその代謝産物であるノルケタミン（もしくは対応する代謝ノルケタミン誘導体）の合わせた濃度を達成し、放出期間中この濃度を維持する。
【０２７４】
本発明のある実施形態では、神経抑制性ノルケタミン（もしくはノルケタミン誘導体）、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩は、約１０〜５００ｎｇ／ｍｌの範囲の血漿中濃度を達成し、放出期間中この濃度を維持する。特定の実施形態では、神経抑制性ノルケタミン（もしくはノルケタミン誘導体）、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩は、約１０〜３００ｎｇ／ｍｌの範囲の血漿中濃度を達成し、放出期間中この濃度を維持する。特定の実施形態では、神経抑制性ノルケタミン（もしくはノルケタミン誘導体）、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩は、約１０〜１００ｎｇ／ｍｌの範囲の血漿中濃度を達成し、放出期間中この濃度を維持する。特定の実施形態では、神経抑制性ノルケタミン（もしくはノルケタミン誘導体）、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩は、約１０〜２０ｎｇ／ｍｌの範囲の血漿中濃度を達成し、放出期間中この濃度を維持する。
【０２７５】
本発明のある実施形態では、本発明の製剤中のＮＡＫＥＴまたはＮＡＮＫＥＴ、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩の放出期間は、４時間を超える。
【０２７６】
本発明のある実施形態では、本発明の製剤中のＮＡＫＥＴまたはＮＡＮＫＥＴ、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩の放出期間は、約８時間を超える。
【０２７７】
本発明のある実施形態では、本発明の製剤中のＮＡＫＥＴまたはＮＡＮＫＥＴ、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩の放出期間は、約１２時間を超える。
【０２７８】
本発明のある実施形態では、本発明の製剤中のＮＡＫＥＴまたはＮＡＮＫＥＴ、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩の放出期間は、約１６時間を超える。
【０２７９】
本発明のある実施形態では、本発明の製剤中のＮＡＫＥＴまたはＮＡＮＫＥＴ、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩の放出期間は、約２０時間を超える。
【０２８０】
本発明のある実施形態では、本発明の製剤中のＮＡＫＥＴまたはＮＡＮＫＥＴ、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩の放出期間は、約２４時間を超える（または約２４時間である）。
【０２８１】
本発明のある実施形態では、本発明の製剤中のＮＡＫＥＴまたはＮＡＮＫＥＴ、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩の放出期間は、約２８時間を超える（または約２８時間である）。
【０２８２】
本発明のある実施形態では、本発明の製剤中のＮＡＫＥＴまたはＮＡＮＫＥＴ、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩の放出期間は、約３２時間を超える（または約３２時間である）。
【０２８３】
本発明のある実施形態では、本発明の製剤中のＮＡＫＥＴまたはＮＡＮＫＥＴ、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩の放出期間は、約３６時間を超える（または約３６時間である）。
【０２８４】
本発明のある実施形態では、本発明の製剤中のＮＡＫＥＴまたはＮＡＮＫＥＴ、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩の放出期間は、約４８時間未満である。
【０２８５】
本発明のある実施形態では、本発明の製剤中のＮＡＫＥＴまたはＮＡＮＫＥＴ、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩の放出期間は、約３６時間未満である。
【０２８６】
本発明のある実施形態では、本発明の錠剤組成物は、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）または１日４回（ＱＩＤ）適用として使用される。
【０２８７】
本発明のある実施形態では、本発明の錠剤組成物は、１日１回（ＱＤ）適用として使用される。
【０２８８】
本発明のある実施形態では、本発明の錠剤組成物は、毎夜（ＱＨＳ）適用として使用される。
【０２８９】
本発明のある実施形態では、本発明の錠剤組成物は、必要に応じた（ＰＲＮ）適用として使用される。
【０２９０】
本発明のある実施形態では、経口医薬組成物は強化されている。特定の実施形態では、投与効率のために、製剤は、本発明によって記述されていない比較経口錠剤と同じ効果を達成する処置のためにより少ないケタミン、ノルケタミンまたはその誘導体を使用することができる。
【０２９１】
本発明のある実施形態では、適切な単一単位用量を提供する経口投与事象は、１個の丸剤または複数の丸剤を含み得る。
【０２９２】
加えて、胃の中の酸性環境から錠剤を保護し、長期間の放出を維持するために、ある特定の実施形態では、様々な種類の腸溶剤皮を使用し得る。
【０２９３】
本発明のある実施形態では、放出調節製剤を生成するため、例えばマトリックスからの薬剤の一定な放出を保証し、早期放出時点での濃度の急上昇を回避するために、単層錠剤またはカプレットを不活性医薬成分の保護層で被覆する。
【０２９４】
本発明の別の実施形態は、放出調節製剤としてのケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩の製剤であって、ケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩の血漿濃度の鎮静または精神異常発現毒性スパイクを伴わずに、そのような経口放出調節製剤からのケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩の治療有効濃度の一定な放出を保証する製剤を提供する。この製剤は、浸透圧制御放出医薬組成物、例えば錠剤、カプレットまたは顆粒に製剤化された、ケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩を含有する。これらの製剤では、ケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩（例えば本明細書で述べる他の錠剤製剤によって定義される）を含有する単一コア層が、薬剤送達開口部を有するまたは有さない半透膜によって取り囲まれている。理論に拘束されることを望むものではないが、これらのシステムは活性物質の制御送達のために水の浸透圧を利用するので、送達速度は胃腸の状態とは無関係であると予想される。本発明の新規で独創的な態様と組み合わせて、浸透非対称膜技術またはＡＭＴ（例えば制御された相分離によって生成される不溶性の非対称微多孔膜で被覆された単層錠剤、カプレットまたは顆粒を対象とする技術）を用いて、本明細書で述べる処置の方法およびキットにおいて有用な製剤を生成し得る。
【０２９５】
本発明のある実施形態では、ケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩は、ケタミン／ノルケタミンの対イオンが、ケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩に関する本明細書で述べる製剤、または本明細書で述べる所望の治療効果、すなわちケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩の濃度の鎮静または精神異常発現毒性スパイクを伴わずに、錠剤、カプレット、カプセル、ジェルキャップ、キャップまたは顆粒などの経口医薬組成物から治療有効濃度（例えば適応症に基づく）の同様の一定な放出を達成する、ケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩の能力に有意の影響を及ぼさないように、その薬学的に許容される塩として、例えば塩酸ケタミン、アスパラギン酸ケタミン、コハク酸ケタミン等として製剤化され得る。例示的な塩としては、この範囲内で、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸などの無機酸との塩、ならびにメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸などの有機酸との塩、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸との塩が含まれ得るが、これらに限定されない。さらなる例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アルミニウム、亜鉛等のような無機カチオンとの塩、およびアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン等のような薬学的に許容されるアミンとで形成される塩が含まれ得る。具体的な実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
【０２９６】
本発明の別の実施形態は、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）および／または神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩を含有する本明細書で述べる製剤のいずれか１つの医薬組成物、例えば丸剤のような経口投与される医薬組成物、ならびに、例えば本明細書で述べるような、疼痛などの疾患、障害または症状の処置、予防または管理における使用のための取扱説明書を含む、ケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩で被験体を処置するためのキットを提供する。
【０２９７】
本発明の特定の実施形態では、処置される疼痛は、癌疼痛、例えば難治性癌疼痛である。
【０２９８】
本発明の特定の実施形態では、処置される疼痛は術後疼痛である。
【０２９９】
本発明の特定の実施形態では、処置される疼痛は整形外科的疼痛である。
【０３００】
本発明の特定の実施形態では、処置される疼痛は背痛である。
【０３０１】
本発明の特定の実施形態では、処置される疼痛は神経因性疼痛である。
【０３０２】
本発明の特定の実施形態では、処置される疼痛は歯痛である。
【０３０３】
本発明の特定の実施形態では、処置される疼痛は、オピオイド耐性患者における慢性疼痛である。
【０３０４】
本発明の別の実施形態は、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）、神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）、および／または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩を含有する本発明の製剤のいずれか１つの医薬組成物、例えば丸剤のような経口投与される錠剤医薬組成物、ならびに脳損傷の処置における使用のための取扱説明書を含む、ケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩で被験体を処置するためのキットを提供する。
【０３０５】
本発明の別の実施形態は、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）、神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）、および／または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩を含有する本発明の製剤のいずれか１つの医薬組成物、例えば丸剤のような経口投与される錠剤医薬組成物、ならびにうつ病の処置における使用のための取扱説明書を含む、ケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩で被験体を処置するためのキットを提供する。
【０３０６】
本発明の別の実施形態は、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）、神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩を含有する本発明の製剤の医薬組成物、例えば丸剤のような経口投与される錠剤医薬組成物、ならびに、例えば前兆を伴う、片頭痛の処置における使用のための取扱説明書を含む、ケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩で被験体を処置するためのキットを提供する。
【０３０７】
本発明の別の実施形態は、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）、神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）、および／または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩を含有する本発明の医薬組成物、例えば丸剤のような経口投与される錠剤医薬組成物、ならびに難治性喘息の処置における使用のための取扱説明書を含む、ケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩で被験体を処置するためのキットを提供する。
【０３０８】
本発明の別の実施形態は、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）、神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩を含有する本発明の製剤のいずれか１つの医薬組成物、例えば丸剤のような経口投与される錠剤医薬組成物、ならびに脳卒中の処置における使用のための取扱説明書を含む、ケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩で被験体を処置するためのキットを提供する。
【０３０９】
本発明の別の実施形態は、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）、神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）、および／または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩を含有する本発明の製剤のいずれか１つの医薬組成物、例えば丸剤のような経口投与される錠剤医薬組成物、ならびにアルコール依存の処置における使用のための取扱説明書を含む、ケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩で被験体を処置するためのキットを提供する。
【０３１０】
実施形態では、本発明は、ケタミン処置が適応され得る、考慮され得るまたは推奨され得るような疾患、障害または症状を有すると診断された、これに罹患しているまたは罹患しやすい被験体を処置するために被験体に経口投与するための経口放出調節医薬組成物を特徴とし、ここで被験体は、前記経口放出調節医薬組成物での処置を必要としており、前記経口放出調節医薬組成物は、
（ａ）被験体における疾患、障害または症状を処置する、予防するおよび／または管理するための有効量の、ケタミン、重水素濃縮神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）化合物、ノルケタミン、および／または重水素濃縮神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）化合物またはその薬学的に許容される塩から成る群より選択される薬剤、ならびに
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含有し、これにより、放出調節医薬組成物の被験体への経口投与後に、前記医薬組成物からの前記薬剤の放出期間中に被験体の血漿中で神経学的毒性スパイクが起こらないように、放出調節医薬組成物からの前記薬剤の一定な放出が維持される。
【０３１１】
前記キットのある実施形態では、使用のための取扱説明書は、医薬組成物の包装の内蔵成分を構成する。
【０３１２】
Ａ．本発明の一般的な錠剤製剤
本発明の製剤は、錠剤、カプセル、カプレット、ジェルキャップおよびキャップ組成物などの経口投与される医薬組成物を含有し、これらは、被覆されていない錠剤または被覆錠剤、カプレットおよびキャップ（フィルムコート錠、糖衣錠および胃耐性／腸溶性錠剤を含む）を包含し得る。経口使用のための経口医薬組成物は、薬学的に許容される不活性賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、粉体流動改善剤、湿潤剤、甘味剤、着香剤、着色剤および防腐剤と混合された、活性成分、例えばケタミンおよび／またはノルケタミン、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩を含み得る。さらに、本発明の経口医薬組成物は、例えば粉末または顆粒の単回または複数回圧縮を伴う乾式造粒によって得られる、経口投与を意図した固体剤形である。ある実施形態では、経口医薬組成物は、湿式造粒技術を用いることによって入手し得る。ある実施形態では、経口医薬組成物は、成形、加熱／アニーリングまたは押出技術によって入手し得る。
【０３１３】
ある実施形態では、経口錠剤は直円柱の固体であり、その端部表面は平坦または凸面であり、その縁は面取りされていてもよい。特定の実施形態では、表面は凸面である。加えて、表面は、線もしくは割線（刻み目）、記号または他の刻印を有していてもよい。
【０３１４】
ある実施形態では、割線は、１錠より少ない用量を提供するために錠剤の正確な再分割を可能にすることを意図されている。本発明のある実施形態では、錠剤組成物は、１つ以上の賦形剤、例えば希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、胃腸管内での剤形および活性成分の挙動を調節することができる物質、適切な国または地方当局によって認可された着色物質および香味物質を含有する。そのような賦形剤を使用する場合、これらが活性成分の安定性、溶解速度、バイオアベイラビリティ、安全性および有効性に悪影響を及ぼさないことが保証される必要がある；剤形の成分のいずれかの間に配合禁忌があってはならない。
【０３１５】
被覆錠剤は、天然または合成樹脂、ポリマー、ガム、充填剤、糖類、可塑剤、ポリオール、ろう、適切な国または地方当局によって認可された着色物質および香味物質などの物質の混合物の１つ以上の層で被覆された錠剤である。そのような被覆物質はいかなる活性成分も含有せず、例えばケタミン、ノルケタミン、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩を含有しない。錠剤は、マトリックスからのバースト放出、空気、湿気もしくは光から活性成分を保護すること、不愉快な味および臭いをマスクすること、または外観を改善することなどの様々な理由で被覆され得る。被覆に使用される物質は、溶液または懸濁液として適用され得る。
【０３１６】
ある実施形態では、経口医薬組成物、例えば錠剤の製造工程は、医薬品の製造管理および品質管理に関する基準（Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ）（ＧＭＰ）の要件を満たす。ある実施形態では、経口医薬組成物の製造において以下から選択される１つ以上の措置が講じられる：賦形剤との混合が、均一性を確保する方法で実施されることを保証する；経口医薬組成物が、その後の処理、例えば被覆、保存および配給の際の崩壊または破壊を回避する適切な機械的強度を有することを保証する；活性成分の分解を最小限に抑える；微生物汚染の危険性を最小限に抑える；交差汚染の危険性を最小限に抑える。加えて、１錠より少ない用量を提供するために再分割が意図されている割線入り錠剤（割線または刻印を有する錠剤）の製造においては、患者が意図された用量を摂取するように、必要に応じて、再分割された部分の質量または含量の均一性に関して割線の有効性を保証する措置が講じられる。
【０３１７】
一般に適切な用量は、１日につき受容者の体重キログラム当たり約０．０１〜約１０ｍｇの範囲、好ましくは１日につき体重キログラム当たり約０．１〜約５ｍｇの範囲である。製剤および投与の技術に関するさらなる詳細は、学術文献および特許文献で十分に説明されており、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）の最新版参照。医薬組成物が許容される担体中に製剤化された後、製剤を適切な容器に入れ、適応症状の処置のためのラベルを貼付することができる。ＮＡＫＥＴまたはＮＡＮＫＥＴ製剤、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩を含有する製剤の投与のために、そのようなラベルは、例えば投与の量、頻度、方法、処置レジメンおよび適応症に関する指示を含む。
【０３１８】
Ｂ．モノグラフの順守
ある実施形態では、本発明の製剤は、連邦食品・医薬品・化粧品法（Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｆｏｏｄ，Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ａｃｔ）を順守するために特定の産業で認められているモノグラフに適合する。特に、本発明の製剤は、そのすべてが関連するモノグラフによって確立された目視検査、質量分析の均一性、含量分析の均一性、および／または溶解／崩壊分析に適合し、その下で許容されるとみなされる。
【０３１９】
ある実施形態では、製造全体を通して、特定の手順は適切な工程内管理を実施することによって検証され、監視される。工程内管理は、生産の各段階の有効性を保証するように設計される。錠剤生産の間の工程内管理には、最終的に潤滑化された混合物の水分含量、顆粒の大きさ、最終混合物の流動および、該当する場合は、被覆前の錠剤コアの質量の均一性が含まれ得る。錠剤生産中の工程内管理には、最終剤形の寸法（厚さ、直径）、質量の均一性、硬度および／または破砕力、摩損度、崩壊または溶解速度（例えば放出調節錠剤に関して）も含まれ得る。これらの特性のいくつかを実証するのに使用し得る適切な試験方法は当分野で公知である。
【０３２０】
ある実施形態では、包装は、輸送の間の光、湿気および損傷から、錠剤を含む医薬組成物を適切に保護するのに十分であり得るかまたは十分であることが求められる。
【０３２１】
さらなる実施形態では、市販の製剤（例えばキット）は、医薬品の製造管理および品質管理に関する基準（ＧＭＰ）の下で確立されたラベル表示必要条件に適合する。そのようなラベルは以下を含む：
（１）医薬品の名称；
（２）活性成分の名称、可能な限り国際的一般名（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  Ｎａｍｅｓ）（ＩＮＮ）を使用すべきである；
（３）各錠剤中の活性成分の量および容器内の錠剤の数；
（４）製造者によって割り当てられたバッチ（ロット）番号；
（５）有効期限および、必要な場合は、製造日；
（６）必要に応じて任意の特別な保存条件または取扱上の注意；
（７）必要に応じて使用のための指示、警告および使用上の注意；
（８）製造者または製品の上市責任者の名称および住所；
（９）使用のための指示が１錠未満の用量を提供するための再分割を含む割線入り錠剤については、ラベルは、直ちに服用されないまたは投与されない再分割された部分についての保存条件および使用期限も含むべきである。
【０３２２】
ある実施形態では、医薬組成物、例えば錠剤は、その完全性を失うことなく、包装および輸送を含む取り扱いに耐えることができる。
【０３２３】
ＩＶ．本発明の方法
本発明の製剤は、本発明の方法、例えば本発明の処置の方法において使用し得る。このように、本発明は、例えば疼痛の処置のための、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）、神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）、および／または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩を含有する、本発明の製剤または組成物（例えば医薬組成物）の使用方法に関する。このように、ある実施形態では、本発明は、本明細書で述べる、本発明の製剤の経口投与を含む、難治性癌疼痛、神経性疼痛、術後疼痛、複合局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、例えば前兆を伴う、片頭痛を含むがこれらに限定されない様々な種類の疼痛、ならびにうつ病、アルコール依存、難治性喘息、てんかん、急性脳損傷および脳卒中、アルツハイマー病および他の障害を含む他の症状の管理を提供する。ある実施形態では、本発明の製剤の使用は、単独療法として用いられ得る。ある実施形態では、本発明の製剤の使用は、補助／併用療法として用いられ得る。
【０３２４】
ある実施形態では、本発明は、癌疼痛、例えば難治性癌疼痛；神経因性疼痛；オピオイド誘発性痛覚過敏およびオピオイド関連耐性；神経性疼痛；術後疼痛；複合局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）；ショック；四肢の切断；重症の化学的または熱による熱傷；捻挫、靱帯裂傷、骨折、創傷および他の組織損傷；歯科の手術、治療および疾患；陣痛および分娩；理学療法の期間中；放射線障害；後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）；硬膜外（または硬膜上）線維症；整形外科的疼痛；背痛；背部手術の失敗および椎弓切除術の失敗；坐骨神経痛；有痛性鎌状赤血球発症；関節炎；自己免疫疾患；難治性膀胱痛；特定のウイルスに関連する疼痛、例えば帯状疱疹痛またはヘルペス痛；急性悪心、例えば悪心を引き起こし得る疼痛または重篤な悪心を伴うことが多い腹痛；例えば前兆を伴う、片頭痛、を含むがこれらに限定されない様々な種類の疼痛；ならびにうつ病（例えば急性うつ病または慢性うつ病）、疼痛を伴ううつ病、アルコール依存、急性激越、難治性喘息、急性喘息（例えば無関係な疼痛状態が喘息を誘発し得る）、てんかん、急性脳損傷および脳卒中、アルツハイマー病および他の障害を含む他の症状の管理を提供する。加えて、本発明はこれらの種類の疼痛または症状のあらゆる組み合わせを処置／管理する。
【０３２５】
ある実施形態では、処置／管理される疼痛は、急性突出痛または慢性疼痛状態で起こり得るワインドアップ現象に関連する疼痛である。
【０３２６】
本発明の特定の実施形態では、処置／管理される疼痛は、癌疼痛、例えば難治性癌疼痛である。
【０３２７】
本発明の特定の実施形態では、処置／管理される疼痛は術後疼痛である。
【０３２８】
本発明の特定の実施形態では、処置／管理される疼痛は整形外科的疼痛である。
【０３２９】
本発明の特定の実施形態では、処置／管理される疼痛は背痛である。
【０３３０】
本発明の特定の実施形態では、処置／管理される疼痛は神経因性疼痛である。
【０３３１】
本発明の特定の実施形態では、処置／管理される疼痛は歯痛である。
【０３３２】
本発明の特定の実施形態では、処置／管理される症状はうつ病である。
【０３３３】
本発明の特定の実施形態では、処置／管理される疼痛は、オピオイド耐性患者における慢性疼痛である。
【０３３４】
実施形態では、本発明は、ＮＭＤＡ活性を調節することによって疾患または症状を処置する方法に関し、この方法は、本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）に従う化合物、またはその薬学的に許容される塩、または表Ａ〜Ｄに記載されているもしくはＮＡＫＥＴもしくはＮＡＮＫＥＴを含有する化合物のいずれか）の有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む。実施形態では、疾患または症状は、レボドパ誘発性ジスキネジア；認知症（例えばアルツハイマー型認知症）、耳鳴、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、大うつ病性障害、神経因性疼痛、アルツハイマー病から生じるまたはアルツハイマー病に関連する激越、情動調節障害、自閉症、延髄機能、全般性不安障害、アルツハイマー病、統合失調症、糖尿病性ニューロパシー、急性疼痛、うつ病、双極性うつ病、自殺傾向、神経因性疼痛または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される。実施形態では、疾患または症状は、精神障害または心的障害（例えば統合失調症、気分障害、物質誘発性精神病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、双極性障害、双極性うつ病（ＢＤｅｐ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、自殺念慮、不安、強迫性障害（ＯＣＤ）および治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ））である。他の実施形態では、疾患または症状は、神経学的障害（例えばハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ））である。
【０３３５】
例えば、１つの実施形態では、本発明は、ケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩で被験体を処置する方法であって、被験体が処置されるように、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）、神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）、および／または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩を含有する本発明の経口投与錠剤組成物、例えばマトリックス組成物を被験体に投与する段階を含む方法を提供する。
【０３３６】
投与する医師は、処置される障害または症状の１つ以上の症候の観察に基づき、ＮＡＫＥＴ、ＮＡＮＫＥＴ、および／または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩の投与の量およびタイミングを調整することによって予防的または治療的な処置の方法を提供することができる。
【０３３７】
別の実施形態では、本発明は、ケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩の連続的な経口投与の方法であって、ケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩を、神経学的毒性スパイク、例えば血漿ケタミン濃度の鎮静または精神異常発現毒性スパイクを伴わずに、放出期間全体にわたって経口錠剤からのケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩の治療有効濃度の一定な放出を提供する錠剤、例えば単層錠剤に製剤化して、神経抑制性ケタミン（ＮＡＫＥＴ）、神経抑制性ノルケタミン（ＮＡＮＫＥＴ）、および／または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩の錠剤組成物、例えば単層錠剤組成物を生成する段階、ならびにＮＡＫＥＴ、ＮＡＮＫＥＴ、および／または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩が、被験体にケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩の持続的な治療有効濃度を提供するように、前記錠剤組成物を被験体に経口投与する段階を含む方法を提供する。
【０３３８】
本発明のある実施形態では、被験体は哺乳動物である。
【０３３９】
本発明のある実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【０３４０】
別の実施形態では、本発明は、血漿ケタミン濃度の神経学的毒性スパイク、例えば鎮静または精神異常発現毒性スパイクを伴わずに、経口錠剤からのケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩の治療有効濃度の一定な放出を保証するように、ケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩を製剤化する方法を提供する。特定の実施形態では、この方法は、（ｉ）水不溶性で電荷中性の非イオン性マトリックス、（ｉｉ）１つ以上の負に荷電した基を担持するポリマー、および（ｉｉｉ）ケタミンまたはその誘導体、を組み合わせて、神経抑制性ケタミンの経口投与錠剤組成物、例えば単層のものを生成する段階を含む。特定の実施形態では、この方法は、（ｉ）水不溶性で電荷中性の非イオン性マトリックス、（ｉｉ）１つ以上の負に荷電した基を担持するポリマー、および（ｉｉｉ）ノルケタミンまたはその誘導体、を組み合わせて、神経抑制性ノルケタミンの経口投与錠剤組成物、例えば単層のものを生成する段階を含む。特定の実施形態では、前記方法は、（ｉ）水不溶性で電荷中性の非イオン性マトリックス、（ｉｉ）１つ以上の負に荷電した基を担持するポリマー、ならびに（ｉｉｉ）本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩、を組み合わせて、神経抑制性経口投与錠剤組成物、例えば単層錠剤を生成する段階を含む。別の特定の実施形態では、前記方法は、（ｉ）ＨＰＭＣを伴う、例えば約２，０００〜約７，０００ＫＤａの分子量の、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、および（ｉｉ）ケタミンまたはその誘導体、を組み合わせて、神経抑制性ケタミンの経口投与錠剤組成物、例えば単層のものを生成する段階を含む。別の特定の実施形態では、前記方法は、（ｉ）ＨＰＭＣを伴う、例えば約２，０００〜約７，０００ＫＤａの分子量の、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、および（ｉｉ）ノルケタミンまたはその誘導体、を組み合わせて、神経抑制性ノルケタミンの経口投与錠剤組成物、例えば単層のものを生成する段階を含む。前記方法が、ＨＰＭＣを伴うポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）とケタミンを組み合わせる段階を含む具体的な実施形態では、錠剤組成物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ８Ｋ、１つ以上の負に荷電した基を担持するポリマー、例えばポリアクリル酸をさらに含有してよく、および／または加熱／アニーリング、例えば押出条件にさらに供されてもよい。別の特定の実施形態では、前記方法は、（ｉ）ＨＰＭＣを伴う、例えば約２，０００〜約７，０００ＫＤａの分子量の、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ならびに（ｉｉ）本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩、を組み合わせて、神経抑制性経口投与錠剤組成物、例えば単層のものを生成する段階を含む。
【０３４１】
ある実施形態では、本発明の製剤は、他の活性治療薬、例えば疼痛を軽減するオピオイドと組み合わせて投与し得る。特定の実施態様では、本発明の製剤は、患者を処置するのに必要なオピオイドの量を低減するのに役立つ。
【０３４２】
ある実施形態では、本発明の製剤は、他の活性治療薬と組み合わせて投与されない。
【０３４３】
ある実施形態では、本発明の製剤は、ケタミンの別の製剤、例えばケタミンの速放性製剤と組み合わせて投与し得る。
【０３４４】
別の実施形態では、本発明は、ケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩の血漿濃度の鎮静または精神異常発現毒性スパイクを伴わずに、経口錠剤からのケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩の治療有効濃度の一定な放出を保証するように、ケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩を製剤化する方法を提供する。この方法は、浸透圧制御放出錠剤中の、ケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩の製剤を含む。これらの製剤では、ケタミン、ノルケタミン、またはその誘導体、または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩を含有する単一コア層が、薬剤送達開口部を有するまたは有さない半透膜によって取り囲まれている。ある実施形態では、本発明の新規で独創的な医薬組成物（例えばＮＡＫＥＴもしくはＮＡＮＫＥＴ錠剤製剤または本明細書で述べる化合物のいずれか（例えば式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）のいずれか１つに従う化合物、または表Ａ〜Ｄもしくは本明細書で提供される実施例のいずれかに記載されている化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物）と、浸透非対称膜技術またはＡＭＴ（例えば制御された相分離によって生成される不溶性の非対称微多孔膜で被覆された単層錠剤を対象とする技術）との組合せを用いて、本明細書で述べる方法およびキットにおいて有用な製剤を生成し得る。
【実施例】
【０３４５】
本発明を以下の実施例によって説明するが、これらはいかなる意味でも限定を意図しない。
【実施例１】
【０３４６】
ＨＰＭＣおよびデンプンに基づくマトリックスを使用した放出制御ケタミン錠剤の製剤
１、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ＫＭ１００ＣＲおよびアルファ化デンプンＳｔａｒｃｈ  １５００の組合せに基づく放出制御マトリックスを使用して乾式造粒による。Ｍｅｔｈｏｃｅｌ、Ｓｔａｒｃｈ  １５００、ケタミンおよびＣａｂ−ｏ−Ｓｉｌ（コロイド状二酸化ケイ素）を粗く混合し、４０メッシュのふるいに通して凝塊を粉砕した。次に微結晶セルロースを添加し、混合物を１００ｍｌのチューブブレンダーにおいて２００ｒｅｖ／分で１５分間混合した。ケタミン錠剤ＫＴＭ−１の完全な組成を表１に示す。
【０３４７】
混合後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに３分間混合した。ケタミン２０ｍｇを含有する２００ｍｇの凸形状錠剤を、ＴＤＰ打錠機と９ｍｍ金型を用いて圧縮した。８ｋＮの圧縮力を適用することにより、１３〜１５ｋＰの範囲の硬度の錠剤を製造した。錠剤の溶解を、１×ＰＢＳ緩衝液、ｐＨ＝６．８を浸漬媒質として用いて、ＩＩ型溶解装置（パドル）（Ｄｉｓｔｅｋ  Ｐｒｅｍｉｅｒｅ  ５１００  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｄｉｓｔｅｋ  Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＵＳＡ）において１００ｒｐｍ、３７℃で実施した。１バッチ当たり３錠を試験した。
【０３４８】
所定の時間間隔で、試料１ｍｌを抜き出し（戻さない）、ろ過して、検定した。放出されたケタミンの量を、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００装置および２１０ｎｍでの紫外検出を用いてＨＰＬＣによって測定した。７０％酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）と３０％アセトニトリルの混合物を移動相とし、流速１．５ｍｌ／分、カラム温度４０℃を用いて、２０μｌの試料容量をＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌカラム、４．６×１５０ｍｍ、５ミクロンに注入した。既知濃度のケタミンの溶液を用いて放出された薬剤の量を計算した。
【０３４９】
前記方法は、０．００１〜０．５ｍｇ／ｍｌの濃度範囲内で直線的であった。薬剤放出は、浸漬媒質のｐＨとは無関係であった。ｐＨ１および６．８での放出は類似のプロフィールを示した。１０時間の時点で、約９２．５％のケタミンが放出された（図１）。
【０３５０】
【表１】
2018501299.tif 000017
【実施例２】
【０３５１】
ＨＰＭＣおよびポリアクリレートを使用した神経抑制性ケタミン錠剤の製剤
実施例１で述べた一般的手順に従い、乾式造粒によってケタミンを錠剤形態に製剤化した。表１に示す対照製剤ＫＴＭ−１を、合計含量が１６．７％および９．１％になるようにポリアクリル酸、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４  ＮＦ（Ｎｏｖｅｏｎ）を添加することによって補完し、組成物ＫＴＭ−２およびＫＴＭ−３をそれぞれ作製した（表１参照）。
【０３５２】
その結果、この添加は驚くほど劇的な放出の減速をもたらした（図１）。ＫＴＭ−１と比較して、１０時間の時点でＫＴＭ−２は４９％の薬剤しか放出されないことを示し、２４時間目で６２％のケタミンが放出された。
【０３５３】
さらに、ＫＴＭ−３におけるＣａｒｂｏｐｏｌ（すなわちポリアクリル酸）のレベルの約９％への低減は、１日１回のケタミン適用のために、２４時間のウィンドウに厳密に適合する放出プロフィールをもたらした。２４時間目で放出された薬剤の量は約８２％であった。組成物ＫＴＭ−３は、インビボでの放出速度の典型的な加速を考慮した開発のために検討された。
【実施例３】
【０３５４】
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲを用いた３６時間の神経抑制性ケタミン錠剤試料の製剤
薬剤を保持するためのポリマーマトリックスとケタミンの付加的なインサイチューでの静電相互作用の潜在的可能性に基づき、ポリビニルアセテート／ポビドンベースのポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ）を選択した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲは、０．８％のラウリル硫酸ナトリウムおよび０．２％のコロイド状シリカで安定化された、物理的混合物中の８０％のポリビニルアセテートおよび１９％のポビドンから成る。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲは良好な圧縮率を有し、典型的には溶解媒質（ｐＨおよび塩／イオン含量）と無関係な薬剤放出プロフィールを示す。
【０３５５】
ケタミン２０ｍｇを含有する２００ｍｇ錠剤を、実施例２と同様のプロトコルを用いて、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲと微結晶セルロースの混合物を使用して製剤ＫＴＭ−１１を生成した。錠剤組成を表２に示す。この錠剤は、１５〜２０ｋＰの範囲の良好な硬度を示し、１０時間目で５６％および２４時間目で７８％の薬剤を放出し、完全な放出は３６時間から４８時間の間の時点であると予想された（図２）。
【０３５６】
約１０％ラクトースの添加（製剤ＫＴＭ−４）はより迅速な放出をもたらし、１０時間で約７２％および２４時間で約９５％の薬剤が放出された。
【０３５７】
【表２】
2018501299.tif 000018
【実施例４】
【０３５８】
ベヘン酸グリセリルを使用した神経抑制性ケタミンの親油性マトリックス錠剤製剤
ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）、８８８  ＡＴＯ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）は、持続放出錠剤の製造において親油性マトリックス形成剤として使用し得る、グリセロールの疎水性脂肪酸エステルである。圧縮した場合、ベヘン酸グリセリルは不溶性ネットワーク構造を形成し、溶解液が徐々に浸透して、その後マトリックスチャネルおよび孔を通して拡散制御された薬剤放出が起こることを可能にする。ＨＰＭＣなどの膨潤性ポリマーを利用し、拡散と浸食の機構に依存する親水性マトリックス系と異なり、不溶性マトリックス系からの薬剤放出は、水浸透の速度および範囲ならびにマトリックスに包埋された薬剤の水溶解度に依存する。
【０３５９】
Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（２０％）、第二リン酸カルシウムおよびラクトースの混合物を使用して、ケタミン２０ｍｇを含有する２００ｍｇ錠剤を生成した（製剤ＫＴＭ−９）。この錠剤は、６〜７ｋＰの範囲の比較的低い硬度を示し、８時間で約９２％の薬剤を放出する。約１０％のポリアクリル酸の添加（製剤ＫＴＭ−１２）は、放出の遅延をもたらし、１０時間で約６５％および２４時間の時点で約９２％の放出をもたらす。
【実施例５】
【０３６０】
ＰＥＯベースのマトリックスを使用した制御放出ケタミン錠剤の製剤
ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）は、徐放性固体剤形の公知の成分である。ＰＥＯは、ＨＰＭＣと同様の製剤機能特性を示すことが明らかにされている。ＰＥＯベースの製剤は、乾式造粒ならびに溶融押出によって製造することができ、活性医薬成分の固体分散体を生成する。熱可塑性ポリマーとして、ＰＥＯは、８０〜１００℃の範囲のガラス転移温度を有し（分子量に依存する；徐放性製剤に使用されるグレードは、Ｍ平均分子量が典型的には９００〜７，０００ＫＤａ内である）、押出工程の間に溶融して、薬剤を可溶化することができる。
【０３６１】
ケタミン２０ｍｇを含有する２２０ｍｇ錠剤を、ＨＰＭＣと組み合わせて、２つの異なるグレードのＰＥＯ（分子量約２，０００および約７，０００ＫＤａ）の混合物を使用して乾式造粒によって生成した（それぞれ製剤ＫＴＭ−１３、１４）。放出特性を、組成物および工程における以下の付加的な変数を変更して検討した。（ｉ）ＰＥＯの分子量、（ｉｉ）放出を減速させる潜在的可能性として本明細書で述べる、典型的な酸性成分としてのポリアクリル酸の添加（製剤ＫＴＭ−１５）、（ｉｉｉ）高分子量ＰＥＧ ８Ｋの添加（製剤ＫＴＭ−１６）、（ｉｖ）押出によって達成される機械的特性を模倣するための１２０℃の炉で２０分間の錠剤のアニーリング（製剤ＫＴＭ−１５ａ）。
【０３６２】
錠剤ＫＴＭ−１３〜ＫＴＭ−１６の完全な組成を表３に示す。
【０３６３】
錠剤は、１５〜２０ｋＰの範囲の比較的高い硬度を示し、これがアニーリング後には３０〜３５ｋＰに増大して、破砕耐性の改善によって可能となる不正使用防止特性を獲得したことを示唆した。上記の変数のいずれを変更しても放出特性の差別化はほとんど認められず、約１２時間で約９０〜１００％の放出が達成された。
【０３６４】
【表３】
2018501299.tif 000019
【実施例６】
【０３６５】
本発明の神経抑制性ケタミン錠剤製剤のインビボ性能
本明細書で述べるＫＴＭ−２製剤の薬物動態をビーグル犬で試験した。特に、製剤ＫＴＭ−２の１錠を、投与前の１２時間絶食させておいた雄性１匹と雌性１匹のイヌに水１０ｍｌと共に経口投与した。
【０３６６】
血液試料を０、０．５、１、２、４、８および２４時間の時点で採取した。Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入したケタミンおよびノルケタミンの関連分析標準を用いて、Ｎｅｔｔｏａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，２０１１）によって記述されている一般的な手順に従ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００／ＡＢ  ＳＣＩＥＸ  ４０００  ＱＴＲＡＰ計測装置）を使用して、血漿中のケタミンおよびノルケタミンを定量化した。
【０３６７】
イヌは薬剤を良好に耐容し、生理的または行動的副作用は観察されなかった。この試験は、２４時間にわたって維持されるマトリックスからの薬剤の一定な放出を示し、ケタミン／ノルケタミンの総濃度は治療的に適切なレベル内であり、濃度スパイクは検出されなかった。合わせたケタミン／ノルケタミン血漿濃度（２匹のイヌにおける）対時間のグラフを図５に示す。
【０３６８】
この実験は、良好なインビトロ−インビボ相関関係を確認し、例えばヒト臨床試験に適する、本発明の製剤の開発および調製に関連して本明細書で概説した一般的経路を実証する。
【実施例７】
【０３６９】
重水素化ノルケタミンのエナンチオ選択的合成
【０３７０】
【化１３】
2018501299.tif 000020
【０３７１】
非重水素化物質に関してＢｉｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１によって記述された反応順序に従って合成を実施する（スキーム１）。出発物質の２−クロロフェニル−１−シクロヘキセン−ｄ１０、１は、市販のシクロヘキサノール−ｄ１０（ＣＤＮ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ）の脱水によって得られるシクロヘキセン−ｄ１２から調製する。最初の段階では、２−クロロフェニル−１−シクロヘキセンを、シャープレス不斉合成（Ｋｏｌｂ，１９９４）を用いてヒドロキニン１，４−フタラジンジイルジエーテルで修飾した四酸化オスミウムによってジヒドロキシル化し、ｎ−ヘキサンからの結晶化後に（−）−（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）シクロヘキサン−１，２−ジオール、２を収率９０％および８５％ｅｅで得る。２番目の段階では、化合物２をリッター変換（Ｓｅｎａｎａｙａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）によって９５％ｅｅおよび収率７９％で（−）−（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−１−（２−クロロフェニル）シクロヘキサン−２−オール、３に変換する。３番目の段階では、３の改変ジョーンズ酸化（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５）によって（Ｓ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）シクロヘキサノン（（＋）−Ｓ−ノルケタミン）、４（Ｐａｒｃｅｌｌ，１９８１）を得る。キラル純度は、キラルＨＰＬＣによって測定されるｅｅ９９％である。遊離Ｓ−ノルケタミン塩基の比旋光度は、［ａ］Ｄ＋３．２°（ｃ＝２、ＥｔＯＨ）であると測定される。ＮＭＲおよび質量分析法は生成物の同一性を確認する。
【実施例８】
【０３７２】
重水素化ノルケタミンの非立体選択的合成
【０３７３】
【化１４】
2018501299.tif 000021
【０３７４】
Ｐａｒｃｅｌｌ，１９８１によって記述された一般的反応順序に従って合成を実施した（スキーム２）。最初の段階では、ｏ−クロロベンゾニトリルを臭化シクロペンチルマグネシウム（市販のシクロペンタン−ｄ１０の臭素化によって臭化シクロペンタン−ｄ９、６を生成し、次にグリニャール反応に供することよって得られる）と反応させ、重水素化１−クロロフェニル−シクロペンチルケトン、７を生成して、次いでケトンをα臭素化して８を得、その後アンモニアと反応させてα−ヒドロキシイミン  １−ヒドロキシシクロペンチル−（１−クロロフェニル）−ケトン−Ｎ−メチルイミン、９を形成する。９の環拡大を伴う熱転位は、７０％の全体的収率でラセミノルケタミン１０をもたらす。ＮＭＲおよび質量分析法は生成物の同一性を確認した。
【実施例９】
【０３７５】
重水素交換による重水素化ノルケタミンの合成
【０３７６】
【化１５】
2018501299.tif 000022
【０３７７】
カルボニル基に隣接するメチレン基の水素原子は、容易にプロトン交換を受けることが公知である。その結果として、ノルケタミンにおける重水素交換を、ＮａＯＤ（０．１Ｍ）の存在下に８０℃にて重水溶液（０．０１Ｍ）中で加熱し、プロトンＮＭＲによって反応を追跡することにより、検討し得る。反応の進行は、カルボニルメチレン基に対応する約２．３ｐｐｍの多重線の変化によって追跡される。３０分で、２個の陽子の喪失と一致するシグナル積分強度の低下と共に微細構造の単純化が観察される。８０〜９０℃で２４時間加熱した後、重水素化の程度は７０〜８０％である。２４時間を越える長い反応時間は収率の上昇をもたらさず、分解不純物を蓄積させた。最適化条件では、アルコール画分が混合物の４０〜９０％を構成する、重水素化メタノールまたはエタノールと重水の混合物中で重水素交換を実施する。これらの条件下では、室温でさえも水素−重水素交換が非常に迅速かつ完全に認められる−塩基の添加の直後に記録されたプロトンＮＭＲスペクトルは、標的プロトンの完全な消失およびスペクトルの残りの部分の保存を示す。塩基性反応混合物のクロロホルム抽出により、溶媒の蒸発後に定量的収率で重水素化ノルケタミン、１１を得る（スキーム３）。重水素化ノルケタミンは、中性および酸性ｐＨで水素交換に対して安定である。溶液を少量の水、塩酸または酢酸でインサイチューにて処理したとき、重水素化クロロホルム中の１１のＮＭＲスペクトルには変化を認めなかった。
【０３７８】
選択的手順では、ノルケタミン塩酸塩（２０ｍｇ）を５ｍｌのスクリューキャップバイアルに入れ、磁気撹拌しながらＣＤ３ＯＤ  １ｍｌ中に溶解した。この溶液に、Ｄ２Ｏ（０．２ｍｌ）を添加し、次いで重水（０．１ｍｌ）中の４０％ＮａＯＤを添加した。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、減圧下で蒸発乾固させた。残留物をＤ２Ｏ（１ｍｌ）で処理し、酢酸エチル３×２ｍｌで抽出した。酢酸エチル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、１８ｍｇ（９０％）の重水素化ノルケタミン１１を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ７．７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．３（ｍ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，１Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），１．９−１．７（ｍ，３Ｈ），１．７−１．６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ  ２２４（Ｍ＋＋１）。
【実施例１０】
【０３７９】
シクロヘキサノン−ｄ８を使用したノルケタミン１０の非立体選択的合成
ブロモクロロベンゼンから出発し、ＴＨＦ中でグリニャール試薬に変換して、市販のシクロヘキサノン−ｄ８（ＣＤＮ  ｉｓｏｔｏｐｅｓ）と反応させて１−（２−クロロフェニル）シクロヘキサノールを得る、Ｓｕｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）によって報告されたスキームを用いて、重水素化ノルケタミン化合物１１の選択的合成を実施する。ベンゼン中、ｐ−ＴＳＡでシクロヘキサノールを脱水し、１−（２−クロロフェニル）シクロヘキセンを定量的収率で得て、次いでそれをｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）でエポキシ化し、１−（２−クロロフェニル）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタンを生成する。ＨＢｒでのエポキシドの位置選択的開環によってブロモヒドロキシ中間体を得、その後ＤＣＭ中、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）で酸化して、関連ケト化合物を生成する。アジド基で臭化物を求核交換し、シュタウディンガー条件を用いてアジドを還元することにより、全体的収率６０％でノルケタミン化合物１１を得る。
【実施例１１】
【０３８０】
インビトロでの重水素化ノルケタミンの代謝活性
重水素化ノルケタミン１１および１２は以下の構造を有する。
【０３８１】
【化１６】
2018501299.tif 000023
【０３８２】
重水素化ノルケタミン１１（２μＭ溶液１０μｌ）を、ラット肝ミクロソーム１００ｍｇ、ＮＡＤＰＨ再生系（１ｍＭ  ＮＡＤＰ、１単位／ｍｌのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ、５ｍＭイソクエン酸、５ｍＭ塩化マグネシウム）および２５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）から成る媒質２００μｌ中でインキュベートした。アセトニトリル３００μｌを添加することによって種々の時点（０〜６０分）で反応を終了させる。代謝産物の分析のため、沈殿した塩とタンパク質を遠心分離機にかけ、残留溶液を水３００μｌで希釈して、ＬＣ／ＭＳ（ＡＢＳ  Ｓｃｉｅｘ  ４０００  ＱＴＲＡＰ  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ質量分析計と接続したＡｇｉｌｅｎｔ  １２００システム）に注入した。
【０３８３】
ノルケタミンの代謝変換は、シクロヘキシル基およびアリール基の異なる位置でのヒドロキシル化ならびにデヒドロノルケタミンへの脱水素反応に関連する多数の生成物を生じ、そのうちの一部はインビボでグルクロニドとして排泄される。ノルケタミンの代謝安定性は、主要ピークの消失速度を評価することによって推定し得る。
【０３８４】
非重水素化ノルケタミンと比較して、化合物１１に関して半減期の約８０％の増大を観察した。フェニル環に重水素置換を有する四重水素化ノルケタミン、化合物１２の半減期は、非重水素化ノルケタミンと同様であることが認められた。データを図６に示す。集合的な速度論的重水素同位体効果（重水素化類似体対非重水素化類似体についての反応速度低下）は、完全重水素化シクロヘキサノン物質に関して、＞１００％で、より実質的であると予想される。
【実施例１２】
【０３８５】
インビボでの重水素化ノルケタミンの薬物動態
重水素化ノルケタミンの薬物動態をラットで検討する。外科的に挿入した頸静脈カテーテルを有する３匹のＷｉｓｔａｒ雌性ラット群（２００〜２５０ｇ）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ａｎｄｏｖｅｒ，ＭＡ）を１２時間絶食させ、その後、各々０．８ｍｇ／ｋｇのノルケタミンおよび重水素化ノルケタミン化合物１１溶液の混合物を尾静脈への注射によって与える。０、１５、３０、６０分ならびに２、４、６、８および２４時間の時点で血液を採取し、得られた血漿を、ＬＣ／ＭＳ分析（定量限界：各分析物について約１ｎｇ／ｍｌ）を用いてノルケタミンおよび重水素化ノルケタミン化合物１１に関して同時に分析する。実験データを図７に示す。最終半減期を、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎソフトウェアパッケージを用いてデータ点に適合させることによって計算する。ノルケタミンについての最終半減期Ｔ１／２は２．０７時間、ビス重水素化化合物１１については２．８３時間であると認められ、約４０％の増大は、化合物１１での重水素置換によってもたらされる有意により緩やかな代謝変換を示唆する。
【０３８６】
速度論的重水素同位体効果に関連するヒドロキシル化生成物への代謝的酸化に起因するノルケタミンのより緩やかな排泄と一致した、完全重水素化化合物１０についての最終半減期の３時間を越えるさらなる延長が予想される。
【実施例１３】
【０３８７】
重水素化ノルケタミンのＮＭＤＡ受容体活性
ＮＭＤＡ受容体活性が重水素置換によって変化しないことを確認するため、培養ラット海馬ニューロンにおけるパッチクランプ法によって重水素化化合物１０に対する電気生理学的機能応答を測定した。文献データの範囲内である２．２μＭのＩＣ５０で受容体阻害を示すラセミケタミンを標準品として使用する。ノルケタミンは、やはりこれまでに報告されたデータと一致して、１４．７μＭのＩＣ５０を有するより弱い阻害剤である。ビス重水素化ノルケタミン化合物１１は、このアッセイにおいて、非重水素化ノルケタミンに非常に近い２５．９μＭのＩＣ５０を有する。
【０３８８】
完全重水素化化合物１０は、ビス重水素化ノルケタミン化合物１０および非重水素化ノルケタミンと同様の濃度範囲で完全な機能活性を有すると予想される。
【０３８９】
参考文献
1. Correll E.G., Jahangir Maleki, J., Gracely E.J., Muir J. J., Harbut R.E. Sub-anesthetic Ketamine Infusion Therapy: A Retrospective Analysis of a Novel Therapeutic Approach to Complex Regional Pain Syndrome, Pain Medicine, 5(2004)263-275.
2. Zarate Jr. C.A., Brutsche N.E., Ibrahim L., Franco-Chaves J., Diazgranados N., Cravchik A., Selter J., Marquardt C.A., Liberty V., Luckenbaugh D.A. Replication of Ketamine’s Antidepressant Efficacy in Bipolar Depression: A Randomized Controlled Add-On Trial, Biol. Psych., 71(2012)939-946.
3. Hertle D.N, Dreier J.P., Woitzik J., Hartings J.A., Bullock R., Okonkwo D.O., Shutter L.A., Vidgeon S., Strong A.J., Kowoll C., Dohmen C., Diedler J., Veltkamp R., Bruckner T., Unterberg A.W., Sakowitz O.W. Effect of Analgesics and Sedatives on the Occurrence of Spreading Depolarizations Accompanying Acute Brain Injury, Brain, 135(2012)2390-8.
4. Synowiec A.S., Singh D.S., Yenugadhati V., Valeriano J.P., Schramke C.J., Kelly K.M. Ketamine Use in the Treatment of Refractory Status Epilepticus, Epilepsy Res. 105(2013)183-8.
5. Blonk M. I., Koder B. G., van den Bemt P.M.L.A., Huygen F.J.P.M. Use of Oral Ketamine in Chronic Pain Management: A Review, Eur. J. Pain,14(2010)466-472.
6. Chong C., Schug S. A., Page-Sharp M., Jenkins B., Ilett K. F. Development of a Sublingual/Oral Formulation of Ketamine for Use in Neuropathic Pain. Preliminary Findings from a Three-Way Randomized, Crossover Study, Clin. Drug Invest. 2009, 29(5)317.
7. Yanagihara Y., Ohtani M., Matsumoto M., Kariya S., Uchino K., Hiraishi T., Ashizawa N., Aoyama T., Yamamura Y., Iga T. Preparation of Ketamine Tablets for Treatment of Patients with Neuropathic Pain, Yakugaku Zasshi, 1999, 119(12)980-7.
8. Yanagihara Y, Ohtani M, Kariya S, et al. Plasma Concentration Profiles of Ketamine and Norketamine After Administration of Various Ketamine Preparations to Healthy Japanese Volunteers. Biopharm. Drug Dispos. 2003, 24: 37-43.
9. Analgesic Immediate and Controlled Release Pharmaceutical Compositions, US Patent 6,194,000 B1.
10. J. D. Nettoa, G.C. Muskc, G.L. Makerb, and Robert D. Trengove, Liquid chromatography tandem mass spectrometry for the simultaneous quantitative analysis of ketamine and medetomidine in ovine plasma, Biomed. Chromatog., 2011, 25, 1374-1380.
11. M. Biermann, K. I. Hardcastle, N. V.Moskalev, P. A. Crooks, (2011), Acta Cryst., E67, p. 936.
12. Kolb, H. C., VanNieuwenhze, M. S. and Sharpless, B. K., (1994). Chem. Rev., 94, p. 2483-2547.
13. Parcell, R. F. and Sanchez, P. J. (1981), J. Org. Chem. 46, p.5055-5060.
14. Senanayake, C. H., Larsen, R. D., DiMichele, L. M., Liu, J., Toma, P. H., Ball, R. G., Verhoeven, T. R. and  Reider, P. J. (1996), Tetrahedron Asymmetry, 7, p.1501-1506.
15. Sulake, R.S., Chen, C., Lin, H.-R. and Lua, A-C., (2011), Bioorg. Med. Chem. Let., p.5719.
【０３９０】
参照による組込み
本明細書で引用されるすべての特許、公開特許出願および他の開示の全内容は、参照によりその全体が本明細書に明確に組み込まれる。
【０３９１】
等価物
当業者は、本明細書で述べる特定の手順に対する数多くの等価物を認識するまたは日常的な実験だけを用いて確認することができる。そのような等価物は本発明の範囲内であるとみなされ、以下の特許請求の範囲に包含される。さらに、本明細書で提供されるいかなる数字または文字による範囲も、それらの範囲の上限値および下限値の両方を包含することが意図されている。加えて、いかなるリスト化またはグループ分けも、少なくとも１つの実施形態において、独立した実施形態（例えば特定の疼痛適応症など）を列挙することの省略法または簡便な方法を表すことが意図されている；そこで、リストの各成員は別個の実施形態とみなされるべきである。
【図１】
2018501299.tif 000071
【図２】
2018501299.tif 000072
【図３】
2018501299.tif 000073
【図４】
2018501299.tif 000074
【図５】
2018501299.tif 000075
【図６】
2018501299.tif 000076
【図７】
2018501299.tif 000077
【国際調査報告】
2018501299.tif 000078
2018501299.tif 000079
2018501299.tif 000080