(57)【要約】本開示は、ブロモドメイン阻害薬及び免疫調節因子（例えば、免疫チェックポイント阻害薬）による併用療法を提供する。ブロモドメイン阻害薬及び免疫調節因子の併用は、対象中のがんの治療または予防において有用であり得る。特定の実施形態では、対象はインタクトな免疫機構を有する。ブロモドメイン阻害薬及び免疫調節因子の併用は、相乗的であることが見込まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象中のがんの治療方法であって、前記方法は、前記対象に、治療有効量の
ブロモドメイン阻害薬と、
免疫調節因子と、を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記ブロモドメイン阻害薬は、ペプチド、抗体、干渉ＲＮＡ、または、低分子である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ブロモドメイン阻害薬は低分子である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ブロモドメイン阻害薬は、式（Ｉ）〜（ＸＩ）、または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグからなる群から選択されるブロモドメイン阻害薬である、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ブロモドメイン阻害薬は、式（ＸＩＩ）、
【化１】
2018530554.tif 000158
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグではない、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記がんは血液がんまたは固形器官腫瘍である、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記血液がんは、リンパ腫、白血病、または、骨髄腫である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記固形器官腫瘍は、肝臓腫瘍、結腸腫瘍、乳腫瘍、腎臓腫瘍、頭部腫瘍及び頚部腫瘍、黒色腫、皮膚腫瘍、膵臓腫瘍、肺腫瘍、前立腺腫瘍、または、脳腫瘍である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の方法であって、前記ブロモドメイン阻害薬は、式（Ｉ）、
【化２】
2018530554.tif 000159
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
Ｘ１はＮまたはＣＲ５であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは任意選択的に置換され、
ＲＢは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３であり、そのそれぞれは任意選択的に置換され、
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
それぞれのＲＡは独立して、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは任意選択的に置換され、または、隣接原子に結合した２個のＲＡは、結合して任意選択的に置換されたアリール環または任意選択的に置換されたヘテロアリール環を形成し、
Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは任意選択的に置換され、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、式中、ｎは０、１、２または３であり、Ｌは、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、任意選択的に置換されたアリール、または、任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、または、任意選択的に置換されたアルキルであり、
それぞれのＲ３は独立して、水素、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたアリール、置換アリール、ヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、−ＮＨ２、または、−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ６であり、
Ｒ４のそれぞれの存在は独立して、水素、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたアリール、置換アリール、ヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、−ＮＨ２、または、−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ６であり、
または、Ｒ３及びＲ４は、結合して任意選択的に置換されたヘテロシクリル環または任意選択的に置換されたヘテロアリール環を形成する、窒素原子と共に結合し、
Ｒ６は、アルキル、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは任意選択的に置換され、
または、Ｒ４及びＲ６は、結合して任意選択的に置換されたヘテロシクリル環を形成する、炭素原子と共に結合し、
ａは０、１、２または３である、前記方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の前記ブロモドメイン阻害薬は、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−Ｋ、Ｉ−Ｌ、Ｉ−Ｍ、Ｉ−Ｎ、Ｉ−Ｏ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ｑ、及び、Ｉ−Ｒからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ブロモドメイン阻害薬は、ＪＱ１、
【化３】
2018530554.tif 000160
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである、請求項９または請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ブロモドメイン阻害薬は、Ｙ８０３、
【化４】
2018530554.tif 000161
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである、請求項９または請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記ブロモドメイン阻害薬は、ＣＰＩ−２０３、
【化５】
2018530554.tif 000162
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである、請求項９または請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記ブロモドメイン阻害薬は、ｄＢＥＴ１、
【化６】
2018530554.tif 000163
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の方法であって、前記ブロモドメイン阻害薬は、式（ＩＩ）、
【化７】
2018530554.tif 000164
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
Ａは、以下の式、
【化８】
2018530554.tif 000165
ＸはＣＨまたはＮであり、
ＹはＣＨまたはＮであり、
ＺはＯまたはＮＨであり、
Ｒ３は、水素、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、または、任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ４は、水素または任意選択的に置換されたアルキルであり、
Ｒ９は、水素または任意選択的に置換されたアルコキシであり、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、または、−ＣＮであり、
Ｒ６は、水素、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたハロアルキルであり、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは独立して、水素、任意選択的に置換されたアルキル、または、任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり、または、Ｒａ及びＲｂは、結合して任意選択的に置換されたヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ７は、＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ｒ２ｂは、水素または任意選択的に置換されたアルキルであり、
ｎは０、１または２である、前記方法。
【請求項１６】
式（ＩＩ）の前記ブロモドメイン阻害薬は、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、ＩＩ−Ｅ、及び、ＩＩ−Ｆからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ブロモドメイン阻害薬は、ＩＢＥＴ−１５１、
【化９】
2018530554.tif 000166
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである、請求項１５または請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の方法であって、前記ブロモドメイン阻害薬は、式（ＩＩＩ）、
【化１０】
2018530554.tif 000167
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
Ｒ１は任意選択的に置換されたアルキルであり、
Ｒ２は、−ＮＲ２ａＲ２ａ’、または、−ＯＲ２ｂであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ａ’、及び、Ｒ２ｂのそれぞれは独立して、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたハロアルキル、または、任意選択的に置換されたカルボシクリルであり、カルボシクリル環上の任意の２個の隣接した基は、結合して、任意選択的に置換されたカルボシクリル環、任意選択的に置換されたヘテロシクリル環、任意選択的に置換されたアリール環、または、任意選択的に置換されたヘテロアリール環を形成してもよく、
または、Ｒ２ａ及びＲ２ａ’は、結合して、任意選択的に置換されたカルボシクリル環、または、任意選択的に置換されたヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ２ｃ及びＲ２ｃ’のそれぞれは独立して、水素または任意選択的に置換されたアルキルであり、
Ｒ３のそれぞれの例は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたハロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたハロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、
Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたハロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたハロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、または、−ＯＳ（＝Ｏ）２（アルキル）であり、
Ｒ５は、任意選択的に置換されたアルキルであり、
ｎは１、２、３、４または５である、前記方法。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ）の前記ブロモドメイン阻害薬は、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、及び、ＩＩＩ−Ｅからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ブロモドメイン阻害薬は、ＩＢＥＴ−７６２、
【化１１】
2018530554.tif 000168
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである、請求項１８または請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の方法であって、前記ブロモドメイン阻害薬は、式（ＩＶ）、
【化１２】
2018530554.tif 000169
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
Ｘは、ＣＲ１１、ＮまたはＮＲ１１であり、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアミド、任意選択的に置換されたアミノ、または、ヒドロキシルであり、
Ｒ１及びＲ３のそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアミド、任意選択的に置換されたアミノ、または、ヒドロキシルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアミド、任意選択的に置換されたアミノ、または、ヒドロキシルであり、
Ｒ６及びＲ８のそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアミド、任意選択的に置換されたアミノ、または、ヒドロキシルであり、
Ｒ４及びＲ５のそれぞれは独立して、不在、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアミド、任意選択的に置換されたアミノ、または、ヒドロキシルであり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアミド、任意選択的に置換されたアミノ、または、ヒドロキシルであり、
Ｒ７は、不在、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアミド、任意選択的に置換されたアミノ、または、ヒドロキシルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアミド、任意選択的に置換されたアミノ、または、ヒドロキシルであり、
または、隣接原子に結合し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０から選択される２個の置換基は、結合して、任意選択的に置換されたカルボシクリル環、任意選択的に置換されたヘテロシクリル環、任意選択的に置換されたアリール環、または、任意選択的に置換されたヘテロアリール環を形成し、
それぞれのＷは独立してＣまたはＮであり、式中、ＷがＮである場合、前記結合した置換基Ｒ４、Ｒ５またはＲ７は不在であり、
２つの隣接する
【化１３】
2018530554.tif 000170
が両方共二重結合ではない場合、それぞれの
【化１４】
2018530554.tif 000171
は独立して単結合または二重結合である、前記方法。
【請求項２２】
式（ＩＶ）の前記ブロモドメイン阻害薬は、ＩＶ−Ａ及びＩＶ−Ｂからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ブロモドメイン阻害薬は、ＲＶＸ−２０８、
【化１５】
2018530554.tif 000172
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである、請求項２１または請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の方法であって、前記ブロモドメイン阻害薬は、式（Ｖ）、
【化１６】
2018530554.tif 000173
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
ＸＡは、Ｃ（ＲＤ）またはＮであり、
ＸＢは、Ｃ（ＲＤ）またはＮであり、
ＸＣは、Ｃ（ＲＤ）またはＮであり、
式中、ＸＡ、ＸＢ及びＸＣの２個以下は、Ｎであってもよく、
環Ａは、以下の式、
【化１７】
2018530554.tif 000174
であり、
Ｌは、結合または以下の式、
【化１８】
2018530554.tif 000175
であり、
ＲＡのそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＳＲＡ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、または、ＲＡの約２つの例は、結合して、置換もしくは非置換炭素環、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換アリール環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ＲＡ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、ＲＡ１の約２つの例は、結合して、置換または非置換複素環を形成し、
ＲＢは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、または、窒素保護基であり、または、ＲＢ及びＲＣは、結合して、置換または非置換複素環を形成し、
ＲＢ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、または、酸素原子と結合した場合の酸素保護基であり、または、ＲＢ１の約２つの例は、結合して、置換または非置換複素環を形成し、
ＲＣは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、または、窒素保護基であり、または、ＲＣ及びＲＢは、結合して、置換または非置換複素環を形成し、
ＲＣ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、または、酸素原子と結合した場合の酸素保護基であり、または、ＲＣ１の約２つの例は、結合して、置換または非置換複素環を形成し、
ＲＤのそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＤ１、−Ｎ（ＲＤ１）２、−ＳＲＤ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）ＲＤ１、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）ＯＲＤ１、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）Ｎ（ＲＤ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２であり、または、ＲＤの約２つの例は、結合して、置換もしくは非置換炭素環、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換アリール環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ＲＤ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、ＲＤ１の約２つの例は、結合して、置換または非置換複素環を形成し、
ＲＥは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ１）２、または、窒素保護基であり、
ＲＥ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、または、酸素原子と結合した場合の酸素保護基であり、または、ＲＥ１の約２つの例は、結合して、置換または非置換複素環を形成し、
ＲＦのそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＦ１、−Ｎ（ＲＦ１）２、−ＳＲＦ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）ＲＦ１、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）ＯＲＦ１、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）Ｎ（ＲＦ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ１、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２であり、または、ＲＦの約２つの例は、結合して、置換もしくは非置換炭素環、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換アリール環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ＲＦ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、ＲＦ１の約２つの例は、結合して、置換または非置換複素環を形成し、
ａは０、１、２、３、４または５であり、
ｄは０、１または２であり、
ｆは０、１、２、３または４であり、
ｇは０、１、２または３であり、
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである、前記方法。
【請求項２５】
式（Ｖ）の前記ブロモドメイン阻害薬は、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、Ｖ−Ｃ、Ｖ−Ｄ、Ｖ−Ｅ、Ｖ−Ｆ、Ｖ−Ｇ、Ｖ−Ｈ、及び、Ｖ−Ｊからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の方法であって、前記ブロモドメイン阻害薬は、式（ＶＩ）、
【化１９】
2018530554.tif 000176
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
【化２０】
2018530554.tif 000177
は、単結合または二重結合であり、
Ｗ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＷ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ２）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲＷ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＷ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＷ２）２、
【化２１】
2018530554.tif 000178
であり、
ＲＷ２のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、窒素原子と結合した場合の窒素保護基であり、または、ＲＷ２の２つの例は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ＲＶ２は、水素、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、または、窒素保護基であり、
ＲVCは、水素、ハロゲン、または、置換または非置換Ｃ１−６アルキルであり、
Ｕ２は、ＲＢ２、または、−ＯＲＣ２であり、
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＸ２）−、または、−Ｃ（ＲＸ２）２−であり、式中、ＲＸ２のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、または、窒素原子と結合した場合の窒素保護基であり、
Ｙ２はＮまたはＣＲＤ２であり、
Ｚ２は、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＺ２）−、または、−Ｃ（ＲＺ２）２−であり、式中、ＲＺ２のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素原子と結合した場合の窒素保護基であり、または、ＲＺ２の約２つの例は、結合して、置換もしくは非置換炭素環、または、置換もしくは非置換複素環を形成し、
ＲＡ２のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＡ２ａ、−Ｎ（ＲＡ２ａ）２、−ＳＲＡ２ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ２ａ）ＲＡ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ２ａ）ＯＲＡ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ２ａ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＡ２ａＣ（＝Ｏ）ＲＡ２ａ、−ＮＲＡ２ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ２ａ、−ＮＲＡ２ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ２ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２であり、式中、ＲＡ２ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＡ２ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ｋは０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり、
ＲＢ２のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ２ａ、−Ｎ（ＲＢ２ａ）２、−ＳＲＢ２ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ２ａ）ＲＢ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ２ａ）ＯＲＢ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ２ａ）Ｎ（ＲＢ２ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ２ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ２ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ２ａ、−ＮＲＢ２ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ２ａ、−ＮＲＢ２ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ２ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ２ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ２ａ）２であり、式中、ＲＢ２ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＢ２ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ｍは０、１、２または３であり、
ＲＣ２は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、酸素保護基であり、
ＲＤ２のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＤ２ａ、−Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−ＳＲＤ２ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）ＲＤ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）ＯＲＤ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＤ２ａＣ（＝Ｏ）ＲＤ２ａ、−ＮＲＤ２ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ２ａ、−ＮＲＤ２ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ２ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ２ａ）２であり、式中、ＲＤ２ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＤ２ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ｎは０、１または２であり、
ＲＥ２は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素保護基であり、
ＲＦ２は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素保護基であり、
ＲＧ２は、水素、ハロゲン、または、置換または非置換Ｃ１−６アルキルであり、
ＲＨ２は、水素、ハロゲン、または、置換または非置換Ｃ１−６アルキルであり、
または、ＲＧ２及びＲＨ２は、結合して、置換または非置換フェニル環を形成する、前記方法。
【請求項２７】
式（ＶＩ）の前記ブロモドメイン阻害薬は、ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｂ、ＶＩ−Ｃ、及び、ＶＩ−Ｄからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の方法であって、前記ブロモドメイン阻害薬は、式（ＶＩＩ）、
【化２２】
2018530554.tif 000179
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
【化２３】
2018530554.tif 000180
のそれぞれの例は独立して、単結合または二重結合であり、
Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＸ３）−、または、−Ｃ（ＲＸ３）２−であり、式中、ＲＸ３のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、または、窒素原子と結合した場合の窒素保護基であり、
Ｙ３は、ＮまたはＣＲＹ３であり、式中、ＲＹ３は、水素、ハロゲン、または、置換または非置換Ｃ１−６アルキルであり、
Ｚ３は、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＺ３）−、または、−Ｃ（ＲＺ３）２−であり、式中、ＲＺ３のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素原子と結合した場合の窒素保護基であり、または、ＲＺ３の約２つの例は、結合して、置換もしくは非置換炭素環、または、置換もしくは非置換複素環を形成し、
ＲＡ３のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＡ３ａ、−Ｎ（ＲＡ３ａ）２、−ＳＲＡ３ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ａ）ＲＡ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ａ）ＯＲＡ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ａ）Ｎ（ＲＡ３ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ３ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＡ３ａＣ（＝Ｏ）ＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ３ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ３ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ３ａ）２であり、式中、ＲＡ３ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＡ３ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ｐは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり、
ＲＢ３のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ３ａ、−Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−ＳＲＢ３ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ３ａ）ＲＢ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ３ａ）ＯＲＢ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ３ａ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ３ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ３ａ、−ＮＲＢ３ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ３ａ、−ＮＲＢ３ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ３ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２であり、式中、ＲＢ３ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＢ３ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ｑは０、１、２または３であり、
ＲＣ３は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、酸素保護基であり、
ＲＤ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＤ３ａ、−Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−ＳＲＤ３ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）ＲＤ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）ＯＲＤ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＤ３ａＣ（＝Ｏ）ＲＤ３ａ、−ＮＲＤ３ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ３ａ、−ＮＲＤ３ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ３ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ３ａ）２であり、式中、ＲＤ３ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＤ３ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
環Ａは、置換または非置換の、５〜６員環の単環、複素環、または、ヘテロアリール環であり、
ＲＪ３のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＪ３ａ、−Ｎ（ＲＪ３ａ）２、−ＳＲＪ３ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＪ３ａ）ＲＪ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＪ３ａ）ＯＲＪ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＪ３ａ）Ｎ（ＲＪ３ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＪ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＪ３ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＪ３ａＣ（＝Ｏ）ＲＪ３ａ、−ＮＲＪ３ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＪ３ａ、−ＮＲＪ３ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＪ３ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＪ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＪ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＪ３ａ）２、または、窒素原子と結合した場合の窒素保護基であり、式中、ＲＪ３ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＪ３ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ｒは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり、
ＲＦ３は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素保護基であり、
ＲＧ３は、水素、ハロゲン、または、置換または非置換Ｃ１−６アルキルであり、
ＲＨ３は、水素、ハロゲン、または、置換または非置換Ｃ１−６アルキルであり、
または、ＲＧ３及びＲＨ３は、結合して、置換または非置換フェニル環を形成する、前記方法。
【請求項２９】
式（ＶＩＩ）の前記ブロモドメイン阻害薬は、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、及び、ＶＩＩ−Ｃからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の方法であって、前記ブロモドメイン阻害薬は、式（ＶＩＩＩ）、
【化２４】
2018530554.tif 000181
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
Ａは、＝Ｎ−または＝Ｃ（ＲＢ４）−であり、
Ａ１は、−Ｎ（Ｒ４）−またはＣ（Ｒ４）２−であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２、または、窒素保護基であり、式中、ＲＤ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＤ１基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、もしくは、置換もしくは非置換ヘテロアリール環、または、窒素原子と結合した場合の窒素保護基を形成し、
Ｒ４は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２であり、式中、ＲＤ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＤ１基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、もしくは、置換もしくは非置換ヘテロアリール環、または、窒素原子と結合した場合の窒素保護基を形成し、
ＲＢ１のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＳＲＢ１ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２であり、式中、ＲＢ１ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＢ１ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ＲＢ２のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ２ａ、−Ｎ（ＲＢ２ａ）２、−ＳＲＢ２ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ２ａ）ＲＢ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ２ａ）ＯＲＢ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ２ａ）Ｎ（ＲＢ２ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ２ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ２ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ２ａ、−ＮＲＢ２ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ２ａ、−ＮＲＢ２ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ２ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ２ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ２ａ）２であり、式中、ＲＢ２ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＢ２ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ＲＢ３のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ３ａ、−Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−ＳＲＢ３ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ３ａ）ＲＢ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ３ａ）ＯＲＢ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ３ａ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ３ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ３ａ、−ＮＲＢ３ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ３ａ、−ＮＲＢ３ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ３ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２であり、式中、ＲＢ３ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＢ３ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ＲＢ４のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ４ａ、−Ｎ（ＲＢ４ａ）２、−ＳＲＢ４ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ４ａ）ＲＢ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ４ａ）ＯＲＢ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ４ａ）Ｎ（ＲＢ４ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ４ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ４ａ、−ＮＲＢ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４ａ、−ＮＲＢ４ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ４ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４ａ）２であり、式中、ＲＢ４ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＢ４ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ｍは、０、または、１〜８の包括的な整数であり、
ｐは、０、または、１〜４の包括的な整数であり、
Ｌ１及びＬ２のそれぞれは独立して、
【化２５】
2018530554.tif 000182
の結合であり、
Ｒａ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素保護基であり、または、Ｌ１が
【化２６】
2018530554.tif 000183
である場合、Ｌ１のＲａ１、及び、Ｌ１に対してオルト位のＲＢ１の１つの例は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃ１のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｃ１ａ、−Ｎ（Ｒｃ１ａ）２、−ＳＲｃ１ａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１ａ）２、−ＮＲｃ１ａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ１ａ、−ＮＲｃ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ１ａ、−ＮＲｃ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ１ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１ａ）２であり、式中、Ｒｃ１ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲｃ１ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成する、前記方法。
【請求項３１】
式（ＶＩＩＩ）の前記ブロモドメイン阻害薬は、ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ−Ｃ、及び、ＶＩＩＩ−Ｄからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の方法であって、前記ブロモドメイン阻害薬は、式（ＩＸ）、
【化２７】
2018530554.tif 000184
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
Ｒ１は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素原子と結合した場合の窒素保護基であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＤ１、−Ｎ（ＲＤ１）２、−ＳＲＤ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）ＲＤ１、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）ＯＲＤ１、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）Ｎ（ＲＤ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２であり、式中、ＲＤ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＤ１基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素保護基であり、または、Ｒ３基及びＲ４基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
Ｒ５のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ６のそれぞれの例は独立して、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＳＲＢ１ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２であり、
ｑは０、１、２、３または４であり、
Ａは、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２）−であり、
ＲＢ１のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＳＲＢ１ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２であり、
ＲＢ１ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＢ１ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ｐは、０、または、１〜４の包括的な整数であり、
Ｌ１、Ｌ２及びＬ４はそれぞれ独立して、
【化２８】
2018530554.tif 000185
の結合であり、
Ｌ３は、
【化２９】
2018530554.tif 000186
であり、
Ｒａ１は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素保護基であり、
Ｒｃ１のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｃ１ａ、−Ｎ（Ｒｃ１ａ）２、−ＳＲｃ１ａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１ａ）２、−ＮＲｃ１ａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ１ａ、−ＮＲｃ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ１ａ、−ＮＲｃ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ１ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１ａ）２であり、式中、Ｒｃ１ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲｃ１ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成する、前記方法。
【請求項３３】
式（ＩＸ）の前記ブロモドメイン阻害薬は、ＩＸ−Ａ、ＩＸ−Ｂ、ＩＸ−Ｃ、ＩＸ−Ｄ、ＩＸ−Ｅ、ＩＸ−Ｆ、及び、ＩＸ−Ｇからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の方法であって、前記ブロモドメイン阻害薬は、式（Ｘ）、
【化３０】
2018530554.tif 000187
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
ＲＡは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり、
ＲＢは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり、
または、ＲＡ及びＲＢは、結合して、置換もしくは非置換炭素環、または、置換もしくは非置換複素環を形成し、
ＲＣは、水素、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、または、窒素保護基であり、
ＲＤのそれぞれの例は独立して、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、
Ｒａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ｍは０、１、２、３または４であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＸ１）−、または、−Ｃ（ＲＸ２）２−であり、式中、ＲＸ１は、水素、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、または、窒素保護基であり、式中、ＲＸ２のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、または、置換または非置換Ｃ１−６アルキルであり、
ＲＥは、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、
ＲＦは、水素、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、または、窒素保護基であり、
ＲＧは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換フェニル、または、窒素保護基であり、
ＲＨのそれぞれの例は独立して、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、
ｎは０、１、２、３または４である、前記方法。
【請求項３５】
請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の方法であって、前記ブロモドメイン阻害薬は、式（ＸＩ）、
【化３１】
2018530554.tif 000188
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
ＲＡは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり、
ＲＢは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり、
または、ＲＡ及びＲＢは、結合して、置換もしくは非置換炭素環、または、置換もしくは非置換複素環を形成し、
ＲＣは、水素、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、または、窒素保護基であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２、または、窒素保護基であり、式中、ＲＤ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＤ１基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、もしくは、置換もしくは非置換ヘテロアリール環、または、窒素原子と結合した場合の窒素保護基を形成し、
ＲＢ１のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＳＲＢ１ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２であり、式中、ＲＢ１ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＢ１ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ＲＢ３のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ３ａ、−Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−ＳＲＢ３ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ３ａ）ＲＢ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ３ａ）ＯＲＢ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ３ａ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ３ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ３ａ、−ＮＲＢ３ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ３ａ、−ＮＲＢ３ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ３ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２であり、式中、ＲＢ３ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＢ３ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ｐは、０、または、１〜４の包括的な整数であり、
Ｌ１は、結合、
【化３２】
2018530554.tif 000189
であり、
Ｒａ１は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素保護基であり、
Ｒｃ１のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｃ１ａ、−Ｎ（Ｒｃ１ａ）２、−ＳＲｃ１ａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１ａ）２、−ＮＲｃ１ａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ１ａ、−ＮＲｃ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ１ａ、−ＮＲｃ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ１ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１ａ）２であり、式中、Ｒｃ１ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲｃ１ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成する、前記方法。
【請求項３６】
前記免疫調節因子は、刺激性免疫シグナル伝達分子の活性を調節する、請求項１から請求項３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記刺激性免疫分子は、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ１３７Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＩＣＯＳ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７ＲＰ１、及び、ＨＶＥＭからなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記免疫調節因子は免疫チェックポイント阻害薬である、請求項１から請求項３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＧＡＬ９、及び、Ａ２ａＲからなる群から選択される免疫チェックポイントタンパク質の阻害薬である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４０】
前記免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ−４の阻害薬である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ−１の阻害薬である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤＬ−１の阻害薬である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記免疫チェックポイント阻害薬は、ＴＩＭ３の阻害薬である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記免疫チェックポイント阻害薬は、ＬＡＧ３の阻害薬である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
前記免疫チェックポイント阻害薬は、Ｂ７−Ｈ３の阻害薬である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
前記免疫チェックポイント阻害薬は、Ｂ７−Ｈ４の阻害薬である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
前記免疫チェックポイント阻害薬は、ＢＴＬＡの阻害薬である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４８】
前記免疫チェックポイント阻害薬は、ＧＡＬ９の阻害薬である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４９】
前記免疫チェックポイント阻害薬は、Ａ２ａＲの阻害薬である、請求項３９に記載の方法。
【請求項５０】
前記免疫調節因子は、ペプチド、抗体、干渉ＲＮＡ、または、低分子である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記免疫調節因子は、モノクローナル抗体、または、Ｉｇ融合タンパク質である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記免疫調節因子は抗４−１ＢＢ抗体である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記免疫調節因子は抗ＰＤ−１抗体である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記ブロモドメイン阻害薬及び前記免疫調節因子は、単一組成物で同時に前記対象に投与される、請求項１から請求項５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記ブロモドメイン阻害薬及び前記免疫調節因子は、別々に前記対象に投与される、請求項１から請求項５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記ブロモドメイン阻害薬及び前記免疫調節因子は、一度に前記対象に投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
前記ブロモドメイン阻害薬は、前記免疫調節因子の後に、前記対象に投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記ブロモドメイン阻害薬は、前記免疫調節因子の前に、前記対象に投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記ブロモドメイン阻害薬の前記投与は、前記免疫調節因子の前記投与の少なくとも２４時間（１日）前、２日前、３日前、または、４日前に行われる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ブロモドメイン阻害薬及び前記免疫調節因子は、前記ブロモドメイン阻害薬の単剤、または、前記免疫調節因子の単剤の場合と比較して、前記がんを治療する上で相乗的である、請求項１から請求項５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記対象はインタクトな免疫機構を有する、請求項１から請求項６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記対象はヒトである、請求項１から請求項６１のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１５年１０月２日に出願された米国特許仮出願第６２／２３６，２８０号の利益を主張するものである。上記出願における全ての教示は、参照として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ブロモドメイン含有タンパク質には、転写因子複合体の構成要素、及びエピジェネティックメモリーの決定因子として、かなりの生物学的利点が存在する。例えば、ｂｒｏｍｏ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａ  ｔｅｒｍｉｎａｌ（ＢＥＴ）タンパク質ファミリー（例えば、ブロモドメイン含有タンパク質２（ＢＲＤ２）、ブロモドメイン含有タンパク質３（ＢＲＤ３）、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）、及び、ブロモドメイン精巣特異的タンパク質（ＢＲＤＴ））は、非常に高い配列保存性を示す２つのアミノ末端ブロモドメインを特徴とする共通ドメイン構造、及び、より多様なカルボキシ末端動員ドメインを共有している（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，４６８，１０６７−１０７３）。ＢＲＤ２及びＢＲＤ３は、活性転写遺伝子を伴うヒストンと結合して、転写伸長の促進に関与し得ることが報告されている（Ｌｅｒｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００８，３０，５１−６０）。ＢＲＤ４またはＢＲＤ３が精巣内の核タンパク質（ＮＵＴ）と融合し、新規融合がん遺伝子ＢＲＤ４−ＮＵＴまたはＢＲＤ３−ＮＵＴ（極めて悪性度の高い上皮腫瘍を形成する）を形成し得ることもまた報告されている（Ｆｒｅｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００３，６３，３０４−３０７；Ｆｒｅｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００４，２２，４１３５−４１３９）。ＢＲＤ−ＮＵＴ融合タンパク質が発がん現象に寄与していることを、データが示唆している（Ｆｒｅｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００８，２７，２２３７−２２４２）。ＢＲＤＴは、精巣及び卵巣において固有に発現している。ＢＥＴの全ファミリーメンバーが、細胞周期の状態を制御または進行させるための一定の機能を有し、また細胞分裂中において、エピジェネティックメモリー維持の役割を示唆する、染色体との複合体形成維持を示していることが報告されている。加えて、一部のウイルスは、ウイルス複製プロセスの一部として、ＢＥＴタンパク質を利用し自身のゲノムを宿主細胞のクロマチンにつなぎ留めている（Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ２００４，１１７，３４９−３６０）。ＢＲＤ４は、遺伝子を誘導可能なｐＴＥＦ−ｂ複合体のリクルートに関与し、ＲＮＡポリメラーゼのリン酸化及び転写出力の向上をもたらすようである（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ２００９，１３８，１２９−１４５）。ヒトにおいて、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤＴは、類似した遺伝子配列、ドメイン構成、及び、一定の機能的性質を示している（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，２８２，１３１４１−１３１４５）。ブロモドメイン含有タンパク質（例えば、ＢＥＴタンパク質）の調節は、様々な病態を治療するのに有用であってもよく、例えば、がん細胞内の特定遺伝子におけるエピジェネティック発現を変化させることにより、がんを治療するのに有用であってもよい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、特定のブロモドメイン阻害薬及び特定の免疫調節因子（例えば、免疫チェックポイント阻害薬）の併用が、がん（例えば、血液がんまたは固形器官腫瘍）を有する対象の治療に特に効果的であるという驚くべき発見の少なくとも一部に基づいている。したがって、本開示は、がんの改良された治療方法に関する。
【０００４】
一部の態様では、本開示は、それを必要とする対象中のがんの治療方法を提供し、方法は、治療有効量のブロモドメイン阻害薬及び免疫調節因子（例えば、免疫チェックポイント阻害薬）を対象に投与することを含む。
【０００５】
本発明の態様は、がん治療において最適な効果を有するのに、ブロモドメイン阻害薬がインタクトな免疫機構を必要とするという驚くべき発見に関する。したがって、一部の実施形態では、対象はインタクトな免疫機構を有する。一部の実施形態では、対象はヒトである。
【０００６】
一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬及び免疫調節因子（例えば、免疫チェックポイント阻害薬）は、ブロモドメイン阻害薬単剤または免疫調節因子（例えば、免疫チェックポイント阻害薬）単剤の場合と比較して、がんを治療する上で相乗的である。
【０００７】
一部の実施形態では、がんは、血液がんまたは固形器官腫瘍である。一部の実施形態では、血液がんは、リンパ腫、白血病、または、骨髄腫である。一部の実施形態では、固形器官腫瘍は、肝臓腫瘍、結腸腫瘍、乳腫瘍、肺腫瘍、前立腺腫瘍、腎臓腫瘍、頭部腫瘍及び頚部腫瘍、黒色腫、皮膚腫瘍、膵臓腫瘍、または、脳腫瘍である。
【０００８】
一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、ペプチド、抗体、干渉ＲＮＡ、または、低分子である。一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は低分子である。
【０００９】
本開示の方法に有用なブロモドメイン阻害薬は、当該技術分野において周知のブロモドメイン阻害薬、または、今後開発されるブロモドメイン阻害薬のいずれであってもよい。特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、式（Ｉ）〜（ＸＩ）の化合物、
【化１−１】
2018530554.tif 000002
【化１−２】
2018530554.tif 000003
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【００１０】
一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、式（ＸＩＩ）、
【化２】
2018530554.tif 000004
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグではない。
【００１１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）のブロモドメイン阻害薬は、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−Ｋ、Ｉ−Ｌ、Ｉ−Ｍ、Ｉ−Ｎ、Ｉ−Ｏ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ｑ、及び、Ｉ−Ｒからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である。
【００１２】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）のブロモドメイン阻害薬は、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、ＩＩ−Ｅ、及び、ＩＩ−Ｆからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である。
【００１３】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のブロモドメイン阻害薬は、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、及び、ＩＩＩ−Ｅからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である。
【００１４】
一部の実施形態では、式（ＩＶ）のブロモドメイン阻害薬は、ＩＶ−Ａ及びＩＶ−Ｂからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である。
【００１５】
一部の実施形態では、式（Ｖ）のブロモドメイン阻害薬は、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、Ｖ−Ｃ、Ｖ−Ｄ、Ｖ−Ｅ、Ｖ−Ｆ、Ｖ−Ｇ、Ｖ−Ｈ、及び、Ｖ−Ｊからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である。
【００１６】
一部の実施形態では、式（ＶＩ）のブロモドメイン阻害薬は、ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｂ、ＶＩ−Ｃ、及び、ＶＩ−Ｄからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である。
【００１７】
一部の実施形態では、式（ＶＩＩ）のブロモドメイン阻害薬は、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、及び、ＶＩＩ−Ｃからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である。
【００１８】
一部の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）のブロモドメイン阻害薬は、ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ−Ｃ、及び、ＶＩＩＩ−Ｄからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である。
【００１９】
一部の実施形態では、式（ＩＸ）のブロモドメイン阻害薬は、ＩＸ−Ａ、ＩＸ−Ｂ、ＩＸ−Ｃ、ＩＸ−Ｄ、ＩＸ−Ｅ、ＩＸ−Ｆ、及び、ＩＸ−Ｇからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である。
【００２０】
一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬はＪＱ１である。一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬はＩＢＥＴ−１５１である。一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬はＩＢＥＴ−７６２である。一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬はＲＶＸ−２０８である。一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬はＹ８０３（ＯＴＸ−１５）である。一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬はｄＢＥＴ１である。一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬はＣＰＩ−２０３である。
【化３】
2018530554.tif 000005
【００２１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）のブロモドメイン阻害薬は、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−Ｋ、Ｉ−Ｌ、Ｉ−Ｍ、Ｉ−Ｎ、Ｉ−Ｏ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ｑ、及び、Ｉ−Ｒからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である。
【００２２】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）のブロモドメイン阻害薬は、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、ＩＩ−Ｅ、及び、ＩＩ−Ｆからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である。
【００２３】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のブロモドメイン阻害薬は、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、及び、ＩＩＩ−Ｅからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である。
【００２４】
一部の実施形態では、式（ＩＶ）のブロモドメイン阻害薬は、ＩＶ−Ａ及びＩＶ−Ｂからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である。
【００２５】
一部の実施形態では、式（Ｖ）のブロモドメイン阻害薬は、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、Ｖ−Ｃ、Ｖ−Ｄ、Ｖ−Ｅ、Ｖ−Ｆ、Ｖ−Ｇ、Ｖ−Ｈ、及び、Ｖ−Ｊからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である。
【００２６】
一部の実施形態では、式（ＶＩ）のブロモドメイン阻害薬は、ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｂ、ＶＩ−Ｃ、及び、ＶＩ−Ｄからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である。
【００２７】
一部の実施形態では、式（ＶＩＩ）のブロモドメイン阻害薬は、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、及び、ＶＩＩ−Ｃからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である。
【００２８】
一部の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）のブロモドメイン阻害薬は、ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ−Ｃ、及び、ＶＩＩＩ−Ｄからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である。
【００２９】
一部の実施形態では、式（ＩＸ）のブロモドメイン阻害薬は、ＩＸ−Ａ、ＩＸ−Ｂ、ＩＸ−Ｃ、ＩＸ−Ｄ、ＩＸ−Ｅ、ＩＸ−Ｆ、及び、ＩＸ−Ｇからなる群から選択される式を有するブロモドメイン阻害薬である。
【００３０】
一部の実施形態では、免疫調節因子は、刺激性免疫分子の発現または活性を活性化させる。一部の実施形態では、刺激性免疫分子は、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ１３７Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＩＣＯＳ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７ＲＰ１、及び、ＨＶＥＭからなる群から選択される。一部の実施形態では、免疫調節因子は、阻害性免疫分子（例えば、免疫チェックポイント分子）の発現または活性を阻害する。一部の実施形態では、免疫調節因子は免疫チェックポイント阻害薬である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、ＰＤＬ−２、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＧＡＬ９、及び、Ａ２ａＲからなる群から選択される免疫チェックポイントタンパク質の阻害薬である。
【００３１】
一部の実施形態では、免疫調節因子は、ペプチド、抗体、干渉ＲＮＡ、または、低分子である。一部の実施形態では、免疫調節因子は、モノクローナル抗体、または、Ｉｇ融合タンパク質である。一部の実施形態では、免疫調節因子は、刺激性免疫分子（例えば、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ１３７Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＩＣＯＳ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７ＲＰ１、または、ＨＶＥＭ）を標的とするアゴニスト抗体である。
【００３２】
一部の実施形態では、免疫調節因子は免疫チェックポイント阻害薬である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、ペプチド、抗体、干渉ＲＮＡ、または、低分子である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、モノクローナル抗体、または、Ｉｇ融合タンパク質である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、ＰＤＬ−２、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＧＡＬ９、及び、Ａ２ａＲからなる群から選択される免疫チェックポイントタンパク質の阻害薬である。
【００３３】
一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬及び免疫調節因子（例えば、免疫チェックポイント阻害薬）は、単一組成物で同時に対象に投与される。一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬及び免疫調節因子（例えば、免疫チェックポイント阻害薬）は、別々に対象に投与される。一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬及び免疫調節因子（例えば、免疫チェックポイント阻害薬）は、一度に（例えば、別々の組成物で同時に投与）対象に投与される。一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、免疫調節因子（例えば、免疫チェックポイント阻害薬）の後に対象に投与される。
【００３４】
一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、免疫調節因子の前に対象に投与される。一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬の投与は、免疫調節因子投与の少なくとも２４時間（１日）前、２日前、３日前、または、４日前に行われる。一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬及び免疫調節因子（例えば、免疫チェックポイント阻害薬）は、対象に同時投与（例えば、同時にまたは一度に投与）される。
【００３５】
本発明のその他の利点、特徴及び使用は、特定の非限定実施形態における発明を実施するための形態、図面（概略であり、縮尺に従った記載を意図するものではない）、及び、特許請求の範囲により明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１Ａ】アグレッシブＢ細胞リンパ腫マウスモデルに対するＪＱ１のロバストな抗がん作用に、インタクトな宿主免疫機構が必要となることを示すデータを示す図である。
【図１Ｂ】アグレッシブＢ細胞リンパ腫マウスモデルに対するＪＱ１のロバストな抗がん作用に、インタクトな宿主免疫機構が必要となることを示すデータを示す図である。
【図１Ｃ】アグレッシブＢ細胞リンパ腫マウスモデルに対するＪＱ１のロバストな抗がん作用に、インタクトな宿主免疫機構が必要となることを示すデータを示す図である。
【図１Ｄ】アグレッシブＢ細胞リンパ腫マウスモデルに対するＪＱ１のロバストな抗がん作用に、インタクトな宿主免疫機構が必要となることを示すデータを示す図である。図１Ａ〜図１Ｂは、野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウス及び免疫欠損系のコホートを表すカプランマイヤー生存曲線を示し、図１Ａは、Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫＃４２４２を移植してＪＱ１で治療（実線）またはＤＭＳＯ溶媒で治療（破線）したＣ５７ＢＬ／６．Ｒａｇ２ｃγ−／−マウスを示し、図１Ｂは、Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫＃４２４２を移植してＪＱ１で治療（実線）またはＤＭＳＯ溶媒で治療（破線）したＣ５７ＢＬ／６．Ｒａｇ１−／−を示し、図１Ｃは、Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫＃２９９を移植してＪＱ１で治療（実線）またはＤＭＳＯ溶媒で治療（破線）した野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウス及び免疫欠損系Ｃ５７ＢＬ／６．Ｒａｇ２ｃγ−／−のコホートを表すカプランマイヤー生存曲線を示し、図１Ｄは、腫瘍保有マウス由来の脾臓Ｔ細胞が、疲弊表現型の指標（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、ログランク）である高レベルＰＤ−１を発現することを示す代表的なフローサイトメトリーヒストグラムを示す。
【図２Ａ】ＰＤ−Ｌ１がインビトロ及びインビボＢＥＴ阻害における直接標的であることを示す図である。
【図２Ｂ】ＰＤ−Ｌ１がインビトロ及びインビボＢＥＴ阻害における直接標的であることを示す図である。
【図２Ｃ】ＰＤ−Ｌ１がインビトロ及びインビボＢＥＴ阻害における直接標的であることを示す図である。
【図２Ｄ】ＰＤ−Ｌ１がインビトロ及びインビボＢＥＴ阻害における直接標的であることを示す図である。
【図２Ｅ】ＰＤ−Ｌ１がインビトロ及びインビボＢＥＴ阻害における直接標的であることを示す図である。
【図２Ｆ】ＰＤ−Ｌ１がインビトロ及びインビボＢＥＴ阻害における直接標的であることを示す図である。
【図２Ｇ】ＰＤ−Ｌ１がインビトロ及びインビボＢＥＴ阻害における直接標的であることを示す図である。
【図２Ｈ】ＰＤ−Ｌ１がインビトロ及びインビボＢＥＴ阻害における直接標的であることを示す図である。
【図２Ｉ】ＰＤ−Ｌ１がインビトロ及びインビボＢＥＴ阻害における直接標的であることを示す図である。図２Ａ〜図２Ｂは、フローサイトメトリーを用いて、ＪＱ１がリンパ腫細胞上のＰＤ−Ｌ１（ＣＤ２７４）発現を下方制御することを示し、図２Ａは、Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫細胞株＃４２４２の平均蛍光強度（ＭＦＩ）グラフを示し、図２Ｂは、Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫細胞株＃２９９の平均蛍光強度（ＭＦＩ）グラフを示し、両方の細胞株はＢｃｌ−２を過剰発現し、記載濃度のＪＱ１またはＤＭＳＯ対照を用いたインビトロ治療の２４時間後に測定された。代表的なデータは、培養及び分析を３回行った細胞の平均ＭＦＩ±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、スチューデントｔ検定）で示し、図２Ｃは、ＢＥＴ阻害後のＰＤ−Ｌ１下方制御が時間依存性であることを示す代表的なヒストグラムを示し、図２Ｄは、生ＧＦＰ陽性腫瘍細胞にゲートをかけたＰＤ−Ｌ１発現のＭＦＩグラフを示し、図２Ｅは、生ＧＦＰ陽性腫瘍細胞にゲートをかけたＰＤ−Ｌ２発現のＭＦＩグラフを示し、図２Ｆは、Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫を保有し、長期にわたりＪＱ１で治療を施され、低レベルのＰＤ−Ｌ１を発現するＣ５７ＢＬ／６マウスの末梢血由来の循環腫瘍細胞を示し、図２Ｇは、Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫細胞株＃４２４２内におけるＰＤ−Ｌ１ｍＲＮＡレベルの定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ）解析を示し、図２Ｈは、Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫細胞株＃２９９内におけるＰＤ−Ｌ１ｍＲＮＡレベルの定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ）解析を示し、両方の細胞株はＢｃｌ−２を過剰発現し、１０００ｎＭのＪＱ１またはＤＭＳＯ対照を用いた治療の記載時点後に測定され、図２Ｉは、１０００ｎＭのＪＱ１またはＤＭＳＯ対照を用いたインビトロ治療の２時間後にＰＤ−Ｌ１遺伝子座におけるＢＲＤ４結合を示すＥμ−Ｍｙｃリンパ腫＃２９９のクロマチン免疫沈降ＰＣＲを示す。
【図３Ａ】ＢＲＤ４表現型模写遺伝子ノックダウンのＢＥＴ阻害薬治療を示す図である。
【図３Ｂ】ＢＲＤ４表現型模写遺伝子ノックダウンのＢＥＴ阻害薬治療を示す図である。
【図３Ｃ】ＢＲＤ４表現型模写遺伝子ノックダウンのＢＥＴ阻害薬治療を示す図である。
【図３Ｄ】ＢＲＤ４表現型模写遺伝子ノックダウンのＢＥＴ阻害薬治療を示す図である。
【図３Ｅ】ＢＲＤ４表現型模写遺伝子ノックダウンのＢＥＴ阻害薬治療を示す図である。図３Ａは、インビトロ治療（Ｄｏｘ存在下またはＤｏｘ非存在下）の１６時間後にｓｈ．ＢＲＤ４．４９８、ｓｈ．ＢＲＤ４．５００、及びｓｈ．ＳＣＲを発現する＃４２４２の代表的なＦＡＣＳプロットを示し、図３Ｂは、Ｄｏｘを用いたインビトロ治療の１６時間後における、ＧＦＰ＋ＤｓＲｅｄ＋集団上のＰＤ−Ｌ１発現のＭＦＩグラフを示す。代表的なデータは、培養及び分析を３回行った細胞の平均ＭＦＩ±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、スチューデントｔ検定）で示し、図３Ｃは、記載濃度のＪＱ１を用いたインビトロ治療の２４時間後における、ホジキンリンパ腫細胞株Ｌ５４０上のＰＤ−Ｌ１発現のＭＦＩを示し、図３Ｄは、ＪＱ１を用いた併用治療により阻害され得る、ＰＤ−Ｌ１発現及びＩＦＮ−γ媒介性ＰＤ−Ｌ１誘導のＭＦＩを示し、図３Ｅは、１μＭのＪＱ１、ＩＢＥＴ−１５１、ＩＢＥＴ−７６２、Ｙ８０３もしくはｄＢＥＴ１、１０μＭのＲＶＸ−２０８、またはＤＭＳＯ対照を用いたインビトロ治療の２４時間後における、Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫細胞株＃６０６６上のＰＤ−Ｌ１のＭＦＩを示す。代表的なデータは、培養及び分析を３回行った細胞の平均ＭＦＩ±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（＊＊＊ｐ＜０．００１、スチューデントｔ検定）で示す。
【図４Ａ】チェックポイント阻害薬または免疫刺激抗体と組み合わせたＪＱ１が治癒的な抗腫瘍反応を促進することを示す図である。
【図４Ｂ】チェックポイント阻害薬または免疫刺激抗体と組み合わせたＪＱ１が治癒的な抗腫瘍反応を促進することを示す図である。図４Ａ〜図４Ｂは、１〜５ｘ１０５個のＥμ−Ｍｙｃリンパ腫＃２９９細胞を静注したＣ５６ＢＬ／６のコホート（治療群あたりｎ＝６）を表すカプランマイヤー生存曲線を示し、図４Ａは、Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫＃２９９に対するＰＤ−１阻害薬と組み合わせたＪＱ１の効果を示し、図４Ｂは、Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫＃２９９に対するアゴニスト抗４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）免疫刺激抗体と組み合わせたＪＱ１の効果を示す。
【００３７】
定義
化学用語
個々の官能基及び化学用語の定義について、以下でより詳細に説明する。化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．のカバー内部の元素周期表（ＣＡＳ版）に従い定義され、個々の官能基は通常、その中の記載で定義されている。更に、有機化学の一般原則に加え、特定の官能基部位及び反応性に関しては、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；及び、Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【００３８】
本明細書に記載の化合物は１つまたは複数の不斉中心を含んでいてもよく、それゆえ、様々な立体異性形態、例えば、エナンチオマー及び／またはジアステレオマーで存在していてもよい。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または、幾何異性体の形態であってもよく、または、立体異性体の混合物（ラセミ混合物、及び、１つまたは複数の立体異性体が豊富な混合物を含む）の形態であってもよい。当業者に周知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、及び、キラル塩の形成及び結晶化を含む）を用いて、異性体を混合物から分離することができ、または、不斉合成により好ましい異性体を調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及び、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照されたい。本発明は更に、その他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての化合物、あるいは、様々な異性体の混合物としての化合物を包含する。
【００３９】
式中において、
【化４】
2018530554.tif 000006
は単結合（そこにじかに結合する部位の空間配置は明記せず）であり、
【化５】
2018530554.tif 000007
は存在しないかまたは単結合であり、
【化６】
2018530554.tif 000008
または
【化７】
2018530554.tif 000009
は単結合または二重結合である。
【００４０】
特に明記しない限り、本明細書に記載の構造はまた、同位体的に豊富な１個または複数個の原子の存在だけが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、１８Ｆによる１９Ｆの置換、または、１３Ｃまたは１４Ｃによる１２Ｃの置換を除く本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。このような化合物は、例えば、バイオアッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００４１】
数値範囲を列挙する場合、それぞれの数値、及び、その範囲に含まれる下位範囲を包含することを意図する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、及び、Ｃ５−６アルキルを包含することを意図する。
【００４２】
用語「脂肪族」とは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及び、炭素環式基のことを意味する。同様に、用語「ヘテロ脂肪族」とは、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、及び、複素環基のことを意味する。
【００４３】
用語「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基のラジカルのことを意味する（「Ｃ１−１０アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例えば、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例えば、ｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、第三級アミル）、及び、ヘキシル（Ｃ６）（例えば、ｎ−ヘキシル）が挙げられる。アルキル基の追加の例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。特に明記しない限り、アルキル基のそれぞれの例は、１個または複数個の置換基（例えば、Ｆなどのハロゲン）で独立して非置換（「非置換アルキル」）または置換（「置換アルキル」）される。特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ１−１０アルキル（非置換Ｃ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３（Ｍｅ）、非置換エチル（Ｅｔ）、非置換プロピル（Ｐｒ、例えば、非置換ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、非置換イソプロピル（ｉ−Ｐｒ））、非置換ブチル（Ｂｕ、例えば、非置換ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、非置換ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）、非置換ｓｅｃ−ブチル（ｓｅｃ−Ｂｕ）、非置換イソブチル（ｉ−Ｂｕ））など）である。特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ１−１０アルキル（置換Ｃ１−６アルキル、例えば、−ＣＦ３、Ｂｎなど）である。
【００４４】
用語「ハロアルキル」は、置換アルキル基（１個または複数個の水素原子は、独立してハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードで置換される）である。一部の実施形態では、ハロアルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「（Ｃ１−８ハロアルキル」）。一部の実施形態では、ハロアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する（「（Ｃ１−６ハロアルキル」）。一部の実施形態では、ハロアルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する（「（Ｃ１−４ハロアルキル」）。一部の実施形態では、ハロアルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「（Ｃ１−３ハロアルキル」）。一部の実施形態では、ハロアルキル部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「（Ｃ１−２ハロアルキル」）。ハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌなどが挙げられる。
【００４５】
用語「ヘテロアルキル」とは、更に酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）を、内部（すなわち、隣接炭素原子間に挿入）に含むか、及び／または、親鎖の１つまたは複数の末端部位（複数可）に配置するアルキル基のことを意味する。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基とは、親鎖内に、１〜１０個の炭素原子、及び、１個または複数個のヘテロ原子を有する飽和基のことを意味する（「ヘテロＣ１−１０アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に、１〜９個の炭素原子、及び、１個または複数個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１−９アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に、１〜８個の炭素原子、及び、１個または複数個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１−８アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に、１〜７個の炭素原子、及び、１個または複数個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１−７アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に、１〜６個の炭素原子、及び、１個または複数個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１−６アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に、１〜５個の炭素原子、及び、１または２個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１−５アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に、１〜４個の炭素原子、及び、１または２個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１−４アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に、１〜３個の炭素原子、及び、１個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１−３アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に、１〜２個の炭素原子、及び、１個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１−２アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子、及び、１個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に、２〜６個の炭素原子、及び、１または２個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ２−６アルキル」）。特に明記しない限り、ヘテロアルキル基のそれぞれの例は、１個または複数個の置換基で独立して非置換（「非置換ヘテロアルキル」）または置換（「置換ヘテロアルキル」）される。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は非置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。
【００４６】
用語「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子、及び、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３または４つの二重結合）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカルのことを意味する。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つまたは複数の炭素−炭素二重結合は、内部（２−ブテニルなど）または末端（１−ブテニルなど）であってもよい。Ｃ２−４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２−６アルケニル基の例としては、上記のＣ２−４アルケニル基に加え、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの追加の例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。特に明記しない限り、アルケニル基のそれぞれの例は、１個または複数個の置換基で独立して非置換（「非置換アルケニル」）または置換（「置換アルケニル」）される。特定の実施形態では、アルケニル基は非置換Ｃ２−１０アルケニルである。特定の実施形態では、アルケニル基は置換Ｃ２−１０アルケニルである。アルケニル基において、空間配置は明記しない（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または
【化８】
2018530554.tif 000010
）Ｃ＝Ｃ二重結合は、（Ｅ）−または（Ｚ）−二重結合であってもよい。
【００４７】
用語「ヘテロアルケニル」とは、更に酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）を、内部（すなわち、隣接炭素原子間に挿入）に含むか、及び／または、親鎖の１つまたは複数の末端部位（複数可）に配置するアルケニル基のことを意味する。特定の実施形態では、ヘテロアルケニル基とは、親鎖内に、２〜１０個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び、１個または複数個のヘテロ原子を有する基のことを意味する（「ヘテロＣ２−１０アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、２〜９個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び、１個または複数個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−９アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、２〜８個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び、１個または複数個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−８アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、２〜７個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び、１個または複数個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−７アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び、１個または複数個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、２〜５個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び、１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−５アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、２〜４個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び、１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−４アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、２〜３個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び、１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−３アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に、２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び、１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。特に明記しない限り、ヘテロアルケニル基のそれぞれの例は、１個または複数個の置換基で独立して非置換（「非置換ヘテロアルケニル」）または置換（「置換ヘテロアルケニル」）される。特定の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。特定の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。
【００４８】
用語「アルキニル」とは、２〜１０個の炭素原子、及び、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３または４つの三重結合）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカルのことを意味する（「Ｃ２−１０アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つまたは複数の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニルなど）または末端（１−ブチニルなど）であってもよい。Ｃ２−４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ２−６アルケニル基の例としては、上記のＣ２−４アルキニル基に加え、ペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルの追加の例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。特に明記しない限り、アルキニル基のそれぞれの例は、１個または複数個の置換基で独立して非置換（「非置換アルキニル」）または置換（「置換アルキニル」）される。特定の実施形態では、アルキニル基は非置換Ｃ２−１０アルキニルである。特定の実施形態では、アルキニル基は置換Ｃ２−１０アルキニルである。
【００４９】
用語「ヘテロアルキニル」とは、更に酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）を、内部（すなわち、隣接炭素原子間に挿入）に含むか、及び／または、親鎖の１つまたは複数の末端部位（複数可）に配置するアルキニル基のことを意味する。特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基とは、親鎖内に、２〜１０個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び、１個または複数個のヘテロ原子を有する基のことを意味する（「ヘテロＣ２−１０アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に、２〜９個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び、１個または複数個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−９アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に、２〜８個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び、１個または複数個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−８アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に、２〜７個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び、１個または複数個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−７アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に、２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び、１個または複数個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に、２〜５個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び、１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−５アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に、２〜４個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び、１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−４アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に、２〜３個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び、１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−３アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に、２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び、１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。特に明記しない限り、ヘテロアルキニル基のそれぞれの例は、１個または複数個の置換基で独立して非置換（「非置換ヘテロアルキニル」）または置換（「置換ヘテロアルキニル」）される。特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。
【００５０】
用語「カルボシクリル」または「炭素環」とは、非芳香族環系内に、３〜１４個の環炭素原子（「Ｃ３−１４カルボシクリル」）、及び、０のヘテロ原子を有する、非芳香族環状炭化水素基のラジカルのことを意味する。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、３〜７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−７カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４−６カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−６カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３−６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３−８カルボシクリル基としては、上記のＣ３−６カルボシクリル基に加え、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基としては、上記のＣ３−８カルボシクリル基に加え、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるがこれらに限定されない。上記の例で説明したように、特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）、または、多環式（例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」）または三環式系（「三環式カルボシクリル」）などの融合環系、橋かけ環系またはスピロ環系を含む）のいずれかであり、また、飽和していてもよく、または、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を含んでいてもよい。「カルボシクリル」はまた、上で定義したカルボシクリル環が１個または複数個のアリール基またはヘテロアリール基と融合して、その結合点がカルボシクリル環上にあるような環系を含み、このような例においては、炭素数は、炭素環式環系内の炭素数を示し続ける。特に明記しない限り、カルボシクリル基のそれぞれの例は、１個または複数個の置換基で独立して非置換（「非置換カルボシクリル」）または置換（「置換カルボシクリル」）される。特定の実施形態では、カルボシクリル基は非置換Ｃ３−１４カルボシクリルである。特定の実施形態では、カルボシクリル基は置換Ｃ３−１４カルボシクリルである。
【００５１】
一部の実施形態では、「カルボシクリル」は、３〜１４個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−１４シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４−６シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３−６シクロアルキル基の例としては、上記のＣ５−６シクロアルキル基に加え、シクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３−８シクロアルキル基の例としては、上記のＣ３−６シクロアルキル基に加え、シクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。特に明記しない限り、シクロアルキル基のそれぞれの例は、１個または複数個の置換基で独立して非置換（「非置換シクロアルキル」）または置換（「置換シクロアルキル」）される。特定の実施形態では、シクロアルキル基は非置換Ｃ３−１４シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は置換Ｃ３−１４シクロアルキルである。
【００５２】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する、３〜１４員環非芳香族環系のラジカルのことを意味し、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される（「３〜１４員環ヘテロシクリル」）。１個または複数個の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、価数が許す限り、結合点は炭素原子または窒素原子であってもよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または、多環式（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）または三環式系（「三環式ヘテロシクリル」）などの融合環系、橋かけ環系またはスピロ環系）のいずれかであってもよく、また、飽和していてもよく、または、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を含んでいてもよい。ヘテロシクリル多環式環系は、一方または両方の環内に、１個または複数個のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロシクリル」はまた、上で定義したヘテロシクリル環が１個または複数個のカルボシクリル基と融合して、その結合点がカルボシクリル環上またはヘテロシクリル環上のいずれかにあるような環系、あるいは、上で定義したヘテロシクリル環が１個または複数個のアリール基またはヘテロアリール基と融合して、その結合点がヘテロシクリル環上にあるような環系を含み、このような例においては、員環数は、ヘテロシクリル環系内の員環数を示し続ける。特に明記しない限り、ヘテロシクリルのそれぞれの例は、１個または複数個の置換基で独立して非置換（「非置換ヘテロシクリル」）または置換（「置換ヘテロシクリル」）される。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は非置換３〜１４員環ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は置換３〜１４員環ヘテロシクリルである。
【００５３】
一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員環非芳香族環系であり、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される（「５〜１０員環ヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員環非芳香族環系であり、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される（「５〜８員環ヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員環非芳香族環系であり、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される（「５〜６員環ヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、５〜６員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００５４】
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員環ヘテロシクリル基としては、アジリジニル、オキシラニル及びチイラニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員環ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員環ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及び、ピロリル−２，５−ジオンが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員環ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサチオラニル及びジチオラニルが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員環ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル及びチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む６員環ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル及びチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員環ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル及びジオキサニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員環ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員環ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員環ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な二環式ヘテロシクリル基としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタリミジル、ナフタリミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５５】
用語「アリール」とは、芳香族環系内に存在する６〜１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環配列内に共有した６、１０または１４πの電子を有する）のラジカルのことを意味する（「Ｃ６−１４アリール」）。一部の実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。一部の実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチルなどのナフチル）。一部の実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アンスラシル）。「アリール」はまた、上で定義したアリール環が１個または複数個のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と融合して、そのラジカルまたは結合点がアリール環上にあるような環系を含み、このような例においては、炭素原子数は、アリール環系内の炭素原子数を示し続ける。特に明記しない限り、アリール基のそれぞれの例は、１個または複数個の置換基で独立して非置換（「非置換アリール」）または置換（「置換アリール」）される。特定の実施形態では、アリール基は非置換Ｃ６−１４アリールである。特定の実施形態では、アリール基は置換Ｃ６−１４アリールである。
【００５６】
「アラルキル」は「アルキル」の部分集合であり、また、アリール基で置換されたアルキル基（結合点がアルキル部分上に存在する）のことを意味する。
【００５７】
用語「ヘテロアリール」とは、芳香族環系内に存在する環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜１４員環単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環配列内に共有した６、１０または１４πの電子を有する）のラジカルのことを意味し、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される（「５〜１４員環ヘテロアリール」）。１個または複数個の窒素原子を含むヘテロアリール基において、価数が許す限り、結合点は炭素原子または窒素原子であってもよい。ヘテロアリール多環式環系は、一方または両方の環内に、１個または複数個のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロアリール」は、上で定義したヘテロアリール環が１個または複数個のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と融合して、その結合点がヘテロアリール環上にあるような環系を含み、このような例においては、員環数は、ヘテロアリール環系内の員環数を示し続ける。「ヘテロアリール」はまた、上で定義したヘテロアリール環が１個または複数個のアリール基と融合して、その結合点がアリール環上またはヘテロアリール環上のいずれかにあるような環系を含み、このような例においては、員環数は、融合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系内の員環数を示し続ける。１つの環がヘテロ原子を含まない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）において、結合点は、いずれか一方上、すなわち、ヘテロ原子を含む環（例えば、２−インドリル）上、または、ヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）上のいずれかにあってもよい。
【００５８】
一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系内に存在する環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員環芳香族環系であり、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される（「５〜１０員環ヘテロアリール」）。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系内に存在する環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員環芳香族環系であり、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される（「５〜８員環ヘテロアリール」）。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系内に存在する環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員環芳香族環系であり、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される（「５〜６員環ヘテロアリール」）。一部の実施形態では、５〜６員環ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員環ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員環ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。特に明記しない限り、ヘテロアリール基のそれぞれの例は、１個または複数個の置換基で独立して非置換（「非置換ヘテロアリール」）または置換（「置換ヘテロアリール」）される。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員環ヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員環ヘテロアリールである。
【００５９】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員環ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニル及びチオフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員環ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員環ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員環ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員環ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員環ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員環ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員環ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニル及びチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル及びプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル及びキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な三環式ヘテロアリール基としては、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル及びフェナジニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６０】
「ヘテロアラルキル」は「アルキル」の部分集合であり、また、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基（結合点がアルキル部分上に存在する）のことを意味する。
【００６１】
用語「不飽和結合」とは、二重結合または三重結合のことを意味する。
【００６２】
用語「不飽和」または「部分的に不飽和」とは、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む部分のことを意味する。
【００６３】
用語「飽和」とは、二重結合または三重結合を含まない部分、すなわち、単結合のみを含む部分のことを意味する。
【００６４】
基に接尾辞「エン」を付けることは、その基が二価部分であることを示し、例えば、アルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、またヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
【００６５】
特に明示的に定めない限り、基は任意選択的に置換される。用語「任意選択的に置換」とは、置換または非置換されることを意味する。特定の実施形態では、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基は、任意選択的に置換される。「任意選択的に置換」とは、置換または非置換されてもよい基のことを意味する（例えば、「置換」または「非置換」アルキル、「置換」または「非置換」アルケニル、「置換」または「非置換」アルキニル、「置換」または「非置換」ヘテロアルキル、「置換」または「非置換」ヘテロアルケニル、「置換」または「非置換」ヘテロアルキニル、「置換」または「非置換」カルボシクリル、「置換」または「非置換」ヘテロシクリル、「置換」または「非置換」アリール、または、「置換」または「非置換」ヘテロアリール基）。一般的に、用語「置換」とは、基上に存在する少なくとも１個の水素が、許容される置換基（例えば、置換によって安定化合物となるような置換基、例えば、再配列、環化、脱離またはその他反応などによる変換を自発的に受けない化合物）に置き換えられることを意味する。特に指示がない限り、「置換」基は、基の１つまたは複数の置換可能部位に置換基を有し、また、任意の構造内における２つ以上の部位が置換される場合、置換基は、それぞれの部位において同一であるかまたは異なるかのいずれかである。用語「置換」とは、有機化合物の全ての許容される置換基による置換を含み、また、安定化合物の形成をもたらす本明細書に記載する置換基のいずれかを含むことを意図する。本発明は、安定化合物とするための、このような任意の組み合わせ及び全ての組み合わせを意図する。本発明の目的のため、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たし安定部分の形成をもたらす、水素置換基、及び／または、本明細書に記載の任意の好適な置換基を有していてもよい。本発明は、本明細書に記載の例示的な置換基により、いかように限定されることを意図するものではない。
【００６６】
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、及び、５〜１４員環ヘテロアリールが挙げられるがこれらに限定されず、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され、式中、Ｘ−は対イオンであり、
【００６７】
または、炭素原子上の２個のジェミナル水素は、基、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または、＝ＮＯＲｃｃで置き換えられ、
【００６８】
Ｒａａのそれぞれの例は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、及び、５〜１４員環ヘテロアリールから独立して選択され、または、２個のＲａａ基は、結合して３〜１４員環ヘテロシクリル環または５〜１４員環ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され、
【００６９】
Ｒｂｂのそれぞれの例は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、及び、５〜１４員環ヘテロアリールから独立して選択され、または、２個のＲｂｂ基は、結合して３〜１４員環ヘテロシクリル環または５〜１４員環ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され、式中、Ｘ−は対イオンであり、
【００７０】
Ｒｃｃのそれぞれの例は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、及び、５〜１４員環ヘテロアリールから独立して選択され、または、２個のＲｃｃ基は、結合して３〜１４員環ヘテロシクリル環または５〜１４員環ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され、
【００７１】
Ｒｄｄのそれぞれの例は、水素、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、及び、５〜１０員環ヘテロアリールから独立して選択され、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され、または、２個のジェミナルＲｄｄ置換基は、結合して＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ、式中、Ｘ−は対イオンであり、
【００７２】
Ｒｅｅのそれぞれの例は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員環ヘテロシクリル、及び、３〜１０員環ヘテロアリールから独立して選択され、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され、
【００７３】
Ｒｆｆのそれぞれの例は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、及び、５〜１０員環ヘテロアリールから独立して選択され、または、２個のＲｆｆ基は、結合して３〜１０員環ヘテロシクリル環または５〜１０員環ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され、
【００７４】
Ｒｇｇのそれぞれの例は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員環ヘテロシクリル、及び、５〜１０員環ヘテロアリールであり、または、２個のジェミナルＲｇｇ置換基は、結合して＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ、式中、Ｘ−は対イオンである。
【００７５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、または、ヨウ素（ヨード、−Ｉ）のことを意味する。
【００７６】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」とは、基、−ＯＨのことを意味する。用語、付加による「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシル」とは、親分子に直接結合した酸素原子が水素以外の基で置換されたヒドロキシル基のことを意味し、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ））２から選択される基を含み、式中、Ｘ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及び、Ｒｃｃは、本明細書において定義したとおりである。
【００７７】
用語「アミノ」とは、基、−ＮＨ２のことを意味する。用語、付加による「置換アミノ」とは、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、または、トリ置換アミノのことを意味する。特定の実施形態では、「置換アミノ」は、モノ置換アミノ基またはジ置換アミノ基である。
【００７８】
用語「モノ置換アミノ」とは、親分子に直接結合した窒素原子が１個の水素及び水素以外の１個の基で置換されたアミノ基のことを意味し、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を含み、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ及びＲｃｃは、本明細書において定義したとおりであり、式中、基、−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは水素ではない。
【００７９】
用語「ジ置換アミノ」とは、親分子に直接結合した窒素原子が水素以外の２個の基で置換されたアミノ基のことを意味し、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を含み、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ及びＲｃｃは、親分子に直接結合した窒素原子が水素で置換されないという条件において、本明細書において定義したとおりである。
【００８０】
用語「トリ置換アミノ」とは、親分子に直接結合した窒素原子が３個の基で置換されたアミノ基のことを意味し、−Ｎ（Ｒｂｂ）３、及び、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−から選択される基を含み、式中、Ｒｂｂ及びＸ−は、本明細書において定義したとおりである。
【００８１】
用語「スルホニル」とは、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、及び、−ＳＯ２ＯＲａａから選択される基のことを意味し、式中、Ｒａａ及びＲｂｂは、本明細書において定義したとおりである。
【００８２】
用語「アシル」とは、一般式、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１、及び、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２を有する基のことを意味し、式中、ＲＸ１は、水素、ハロゲン、置換または非置換ヒドロキシル、置換または非置換チオール、置換または非置換アミノ、置換または非置換アシル、環式または非環式の置換または非置換の分枝または非分枝の脂肪族、環式または非環式の置換または非置換の分枝または非分枝のヘテロ脂肪族、環式または非環式の置換または非置換の分枝または非分枝のアルキル、環式または非環式の置換または非置換の分枝または非分枝のアルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノまたはジ脂肪族アミノ、モノまたはジヘテロ脂肪族アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、モノまたはジヘテロアルキルアミノ、モノまたはジアリールアミノ、モノまたはジヘテロアリールアミノであり、または、２個のＲＸ１基は、共に結合して５〜６員環複素環を形成する。例示的なアシル基としては、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、ハロゲン化アシル、エステル、アミド、イミン、カーボネート、カルバメート及び尿素が挙げられる。アシル置換基としては、安定部分の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかが挙げられるがこれらに限定されない（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなど（それぞれは、更に置換されていてもされていなくてもよい））。
【００８３】
用語「カルボニル」とは、親分子に直接結合した炭素がｓｐ２混成であり、かつ、酸素、窒素または硫黄原子で置換された基のことを意味し、例えば、ケトン（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ）、及び、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）から選択される基であり、式中、Ｒａａ及びＲｂｂは、本明細書において定義したとおりである。
【００８４】
用語「オキソ」とは、基、＝Ｏのことを意味し、また用語「チオオキソ」とは、基、＝Ｓのことを意味する。
【００８５】
窒素原子は、価数が許す限り置換または非置換であってもよく、第一級、第二級、第三級、及び、第四級窒素原子が挙げられる。例示的な窒素原子置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、及び、５〜１４員環ヘテロアリールが挙げられるがこれらに限定されず、または、Ｎ原子に結合した２個のＲｃｃ基は、結合して３〜１４員環ヘテロシクリル環または５〜１４員環ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは、上で定義したとおりである。
【００８６】
特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（本明細書ではまた、「アミノ保護基」と呼ぶ）である。窒素保護基としては、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、及び、５〜１４員環ヘテロアリール基が挙げられるがこれらに限定されず、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは、本明細書において定義したとおりである。窒素保護基は当該技術分野において周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９（参照として本明細書に組み込まれる）において詳細に記載されているものが挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に記載の窒素保護基は、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、トシル、ノシル、ブロシル、メシル、または、トリフリルである。
【００８７】
例えば、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などの窒素保護基としては、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、及び、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８８】
カルバメート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などの窒素保護基としては、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−及び４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デジルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、及び、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８９】
スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）などの窒素保護基としては、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、及び、フェナシルスルホンアミドが挙げられるがこれらに限定されない。
【００９０】
その他の窒素保護基としては、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加化合物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、及び、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００９１】
特定の実施形態では、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（本明細書ではまた、「ヒドロキシル保護基」と呼ぶ）である。酸素保護基としては、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２が挙げられるがこれらに限定されず、式中、Ｘ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ及び  Ｒｃｃは、本明細書において定義したとおりである。酸素保護基は当該技術分野において周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９（参照として本明細書に組み込まれる）において詳細に記載されているものが挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に記載の酸素保護基は、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイルまたはベンゾイルである。
【００９２】
例示的な酸素保護基としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４′，４′′−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４′，４′′−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４′，４′′−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４′，４′′−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１′−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチ���ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、メチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナルチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノサクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオニル、アルキル２，４−ジニトロフェニルサルフェネート、サルフェート、メタンスルホネート（メシラート）、ベンジルスルホネート、及び、トシレート（Ｔｓ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００９３】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的な中性状態を維持するために正に荷電した基と結合した、負に荷電した基のことである。アニオン性対イオンは、一価（すなわち、１つの形式負電荷を含む）であってもよい。アニオン性対イオンはまた、二価または三価などの多価（すなわち、２つ以上の形式負電荷を含む）であってもよい。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）、カルボン酸イオン（例えば、アセテート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセラート、ラクテート、タータレート、グリコレート、グルコネートなど）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、及び、カルボランアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２−または、（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）が挙げられる。多価であってもよい例示的な対イオンとしては、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボン酸アニオン（例えば、タータレート、シトレート、フマレート、マレアート、マレート、マロネート、グルコネート、サクシネート、グルタレート、アジペート、ピメラート、スベレート、アゼレート、セバケート、サリチレート、フタレート、アスパルテート、グルタメートなど）、及び、カルボランが挙げられる。
【００９４】
本明細書で使用する場合、「脱離基」（ＬＧ）とは、不均一結合開裂により電子対から離れた分子断片（分子断片はアニオン分子または中性分子）のことを意味する、当該技術分野において周知の用語である。本明細書で使用する場合、脱離基は、求核基により置換され得る原子または基であってもよい。例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６ｔｈ  ｅｄ．（５０１−５０２）を参照されたい。例示的な脱離基としては、ハロ基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）及び活性化置換ヒドロキシル基（例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、及び、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２（式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ及びＲｃｃは、本明細書において定義したとおりである））が挙げられるがこれらに限定されない。
【００９５】
本明細書で使用する場合、語句「少なくとも１つの例」の使用は、１、２、３、４またはそれ以上の例のことを意味するが、包括的な範囲の例（例えば、１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、２〜３、または３〜４の例）もまた包含する。
【００９６】
「非水素基」とは、水素ではない特定の可変部分により定義された任意の基のことを意味する。
【００９７】
これら及びその他の例示的な置換基については、発明を実施するための形態、実施例、及び、特許請求の範囲においてより詳細に記載する。本発明は、上で例示的に列挙した置換基により、いかように限定されることを意図するものではない。
【００９８】
その他の定義
本明細書で使用する場合、用語「塩」とは、任意の塩及び全ての塩のことを意味し、薬学的に許容される塩を包含する。
【００９９】
用語「薬学的に許容される塩」とは、適切な医学的良識の範囲内において、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴わずに、妥当な利益／リスク比に見合った、ヒト組織及び下等動物組織との接触に用いるのに適切な塩のことを意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９中において、薬学的に許容される塩に関して詳細に記載している（参照として本明細書に組み込まれる）。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、好適な無機酸及び有機酸、ならびに、無機塩基及び有機塩基から誘導されるようなものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、無機酸を用いて形成されたアミノ基の塩（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸など）、もしくは、有機酸を用いて形成されたアミノ基の塩（酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸など）、または、当該技術分野において周知のその他方法（イオン交換など）を用いて形成されたものである。その他の薬学的に許容される塩としては、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、バイサルフェート、ボレート、ブチレート、カンファレート、カンファースルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、グルコネート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルサルフェート、マレート、マレアート、マロネート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキザラート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、ペルサルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、サクシネート、サルフェート、タータレート、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホネート、ウンデカノエート、バレレートの塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及び、Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４−の塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。更なる薬学的に許容される塩としては、必要に応じ、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネート及びアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニア、第四級アンモニア及びアミンのカチオンが挙げられる。
【０１００】
用語「溶媒和物」とは、溶媒と結合した、化合物の形態またはそれらの塩のことを意味する（通常、加溶媒分解反応による）。この物理的結合としては、水素結合を挙げてもよい。通常の溶媒としては、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが挙げられる。本明細書に記載の化合物は、例えば、結晶状態で調製することが可能であり、また溶媒和することもできる。好適な溶媒和物としては、薬学的に許容される溶媒和物が挙げられ、更に、定比溶媒和物及び不定比溶媒和物の両方が含まれる。特定の例においては、例えば、１個または複数個の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に取り込まれている場合に、溶媒和物を単離することは可能である。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノール和物及びメタノール和物が挙げられる。
【０１０１】
用語「水和物」とは、水と結合した化合物のことを意味する。化合物の水和物に含まれる水分子の数は通常、水和物中における化合物分子の数に対して一定比率である。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘ  Ｈ２Ｏ（式中、Ｒは化合物であり、ｘは０超の数）で表すことができる。任意の化合物は、２種以上の水和物を形成してもよく、例えば、一水和物（ｘは１）、低級水和物（ｘは０超かつ１未満の数、例えば、半水和物（Ｒ・０．５  Ｈ２Ｏ））、及び、多水和物（ｘは１超の数、例えば、二水和物（Ｒ・２  Ｈ２Ｏ）及び六水和物（Ｒ・６  Ｈ２Ｏ））が挙げられる。
【０１０２】
用語「互変異性体」または「互変異性」とは、少なくとも１個の水素原子の形式的移動、及び、価数における少なくとも１つの変化（例えば、単結合から二重結合への、三重結合から単結合への、あるいは、逆の場合もまた同様）により生じる、２種以上の相互変換可能な化合物のことを意味する。互変異性体の厳密な比率は、いくつかの因子によって決まり、温度、溶媒及びｐＨが挙げられる。互変異性化（すなわち、互変異性体対をもたらす反応）は、酸または塩基により触媒され得る。例示的な互変異性化としては、ケトからエノールへの、アミドからイミドへの、ラクタムからラクチムへの、エナミンからイミンへの、及び、エナミンから（別のエナミンへの）互変異性化が挙げられる。
【０１０３】
同一分子式を有するが、それら原子の結合性または結合順が異なる、または、それら原子の空間配置が異なる化合物もまた、「異性体」と呼ばれることを理解すべきである。それら原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【０１０４】
互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、また、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を持つ場合、例えば、４種類の異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが考えられる。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、また、カーン及びプレローグのＲＳ順位則により、または、分子が偏光面を回転させて右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）異性体または（−）異性体）を示す方法により説明される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーまたはそれらの混合物のいずれかとして存在し得る。等比率のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１０５】
用語「多形体」とは、化合物（または塩、水和物もしくはそれらの溶媒和物）の結晶形態のことを意味する。全ての多形体は、同一の元素組成を有する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性及び電気的特性、安定性、ならびに、溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度、及び、その他の因子が、１つの結晶形態が支配的となる要因となり得る。化合物における様々な多形体は、異なる条件下での結晶化により調製可能である。
【０１０６】
用語「プロドラッグ」とは、開裂可能な基を有し、加溶媒分解または生理学的条件により本明細書に記載の化合物となる化合物（インビボで薬学的に活性）のことを意味する。このような例としては、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書に記載の化合物のその他誘導体は、それらの酸及び酸誘導形態の両方における活性を有しているが、酸に敏感な形態は多くの場合、哺乳生物内における溶解性、組織適合性または遅延放出という利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照されたい）。プロドラッグとしては、当該技術分野の医師に周知な酸誘導体が挙げられ、例えば、親酸を好適なアルコールと反応させることにより調製されるエステル、または、親酸化合物を置換または非置換アミンと、または、酸無水物または混合無水物と反応させることにより調製されるアミドなどである。本明細書に記載の化合物がペンダントする酸性基から誘導された、単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド及び無水物は、個々のプロドラッグである。一部の例においては、（アシルオキシ）アルキルエステル、または、（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの、二重エステルタイプのプロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物のＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ７−１２置換アリール、及び、Ｃ７−１２アリールアルキルエステルが好適であってもよい。
【０１０７】
用語「低分子」とは、自然発生であるかまたは人工的に調製した（例えば、化学合成により）かを問わず、比較的低分子量を有する分子のことを意味する。一般的には、低分子は有機化合物（すなわち、炭素を含む）である。低分子は、複数の炭素−炭素結合、立体中心、及び、その他の官能基（例えば、アミン、ヒドロキシル、カルボニル、及び、複素環など）を含んでいてもよい。特定の実施形態では、低分子の分子量は、約１，０００ｇ／モル以下、約９００ｇ／モル以下、約８００ｇ／モル以下、約７００ｇ／モル以下、約６００ｇ／モル以下、約５００ｇ／モル以下、約４００ｇ／モル以下、約３００ｇ／モル以下、約２００ｇ／モル以下、または、約１００ｇ／モル以下である。特定の実施形態では、低分子の分子量は、少なくとも約１００ｇ／モル、少なくとも約２００ｇ／モル、少なくとも約３００ｇ／モル、少なくとも約４００ｇ／モル、少なくとも約５００ｇ／モル、少なくとも約６００ｇ／モル、少なくとも約７００ｇ／モル、少なくとも約８００ｇ／モル、少なくとも約９００ｇ／モル、または、少なくとも約１，０００ｇ／モルである。上記範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも約２００ｇ／モルと約５００ｇ／モル以下）もまた考えられる。特定の実施形態では、低分子は、薬物などの治療的に活性な薬剤である（例えば、連邦規制基準（Ｃ．Ｆ．Ｒ．）に基づきアメリカ食品医薬品局が承認済みの分子）。低分子はまた、１個または複数個の金属原子及び／または金属イオンと錯体を形成してもよい。この例においては、低分子はまた、「有機金属低分子」とも呼ばれる。好ましい低分子は、それら低分子が動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて生物学的作用を生じさせるという点において、生物学的に活性である。低分子としては、放射性核種及び造影剤が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、低分子は薬物である。必須というわけではないが、薬物としては、ヒトまたは動物への使用に関して、適切な行政機関または規制機関が安全かつ効果的であると既に認めたものが好ましい。例えば、ヒトへの使用に承認済みの薬物は、Ｃ．Ｆ．Ｒ．第２１編第３３０．５条、３３１〜３６１条、及び４４０〜４６０条に基づきＦＤＡがリスト化しており（参照として本明細書に組み込まれる）、獣医学的用途の薬物は、Ｃ．Ｆ．Ｒ．第２１編第５００〜５８９条に基づきＦＤＡがリスト化している（参照として本明細書に組み込まれる）。リスト化されている全ての薬物は、本発明に従った使用に許容であるとみなされる。
【０１０８】
「タンパク質」、「ペプチド」または「ポリペプチド」は、ペプチド結合によって互いに結合したアミノ酸残基のポリマーを含む。これら用語は、任意のサイズ、構造または機能を有するタンパク質、ポリペプチド及びペプチドのことを意味する。一般的に、タンパク質は、少なくとも３アミノ酸長である。タンパク質とは、個々のタンパク質またはタンパク質の集合体のことを意味し得る。当技術分野において周知の非天然アミノ酸（すなわち、自然には発生しないがポリペプチド鎖内へ組み込み可能な化合物）及び／またはアミノ酸アナログを代わりに用いることもできるが、発明のタンパク質は、好ましくは、天然アミノ酸のみを含有する。また、タンパク質中の１個または複数個のアミノ酸を、例えば、炭水化物基、ヒドロキシル基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、結合または機能化用リンカー、または、その他修飾物質などの化学成分を付加することにより、修飾してもよい。タンパク質はまた単一分子であってもよく、または、複数分子からなる複合体であってもよい。タンパク質は、天然タンパク質または天然ペプチドの断片であってもよい。タンパク質は、天然、組み換え、合成、または、これらの任意の組み合わせであってもよい。
【０１０９】
用語「阻害」、「阻害性」、「阻害する」または「阻害薬」とは、溶媒と比較して化合物が、細胞内における特定の生物学的プロセスの活性化を低減、遅延、停止及び／または阻止する機能のことを意味する。
【０１１０】
投与を検討する「対象」とは、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、児童または青年期）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人））、または、非ヒト動物のことを意味する。特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザルまたはアカゲザル）、商業関連の哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコまたはイヌ）、または、鳥類（例えば、ニワトリ、カモ、ガンまたはシチメンチョウなどの商業関連の鳥類））である。特定の実施形態では、非ヒト動物は、魚類、爬虫類または両生類である。非ヒト動物は、任意の成長段階の雄または雌であってもよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物、または、遺伝子組み換え動物であってもよい。「患者」とは、疾患の治療を必要とするヒト対象のことを意味する。
【０１１１】
用語「投与する」、「投与すること」または「投与」とは、本明細書に記載の化合物またはその組成物を対象内へとまたは対象上に、埋め込むこと、吸収させること、摂取させること、注入すること、吸引させること、あるいは、導入することを意味する。
【０１１２】
用語「治療」、「治療する」及び「治療すること」とは、本明細書に記載の疾患の発現を逆転、緩和、遅延させること、または、本明細書に記載の疾患の進行を阻害することを意味する。一部の実施形態では、疾患における１つまたは複数の徴候または症状が生じた後に、または観察された後に、治療を行ってもよい。その他の実施形態では、疾患の徴候または症状がない状態で、治療を行ってもよい。例えば、症状が発現する前に、感染しやすい対象に対して治療を行ってもよい（例えば、症状歴、及び／または病原体への露出を考慮して）。症状が回復した後、例えば、再発を遅延及び／または阻止するために、治療をまた継続してもよい。
【０１１３】
用語「予防する」、「予防すること」または「予防」とは、現在及び過去において疾患を有していないが疾患を発症するリスクがある対象、または、過去に疾患を有し現在は有していないが疾患状態に戻るリスクがある対象に対する予防療法のことを意味する。特定の実施形態では、対象は、平均的な健康母集団要素よりも、疾患を発症するリスクが高いか、または、疾患状態に戻るリスクが高い。
【０１１４】
用語「病態」、「疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）」及び「疾患（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」は、同じ意味で用いられる。
【０１１５】
本明細書に記載の化合物の「有効量」とは、所望の生物学的反応を誘発するのに十分な量のことを意味する。本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的指標、化合物の薬物動態、治療条件、投与方法、ならびに、対象の年齢及び健康状態などの因子に応じて変化し得る。特定の実施形態では、有効量とは治療有効量のことである。特定の実施形態では、有効量とは予防療法のことである。特定の実施形態では、有効量とは、本明細書に記載の化合物の単回投与における量のことである。特定の実施形態では、有効量とは、本明細書に記載の化合物の複数回投与における複合量のことである。
【０１１６】
本明細書に記載の化合物の「治療有効量」とは、病態の治療において治療効果をもたらすのに十分な量、または、病態に関連する１つまたは複数の症状を遅延または最小限に抑えるのに十分な量のことである。治療有効量の化合物とは、単剤でまたはその他の治療法と併用して、病態の治療において治療効果をもたらす治療薬の量のことを意味する。用語「治療有効量」は、全体的な治療を向上させて、病態の症状、徴候または原因を低減または防止する量、及び／または、別の治療薬の治療効果を向上させる量を包含し得る。
【０１１７】
用語「がん」とは、抑制不能に増殖し、かつ正常な体内組織を浸潤及び破壊する能力を有する異常細胞の成長により特徴付けられる疾患の部類のことを意味する。例えば、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２５ｔｈ  ｅｄ．；Ｈｅｎｓｙｌ  ｅｄ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９０を参照されたい。例示的ながんとしては、血液悪性腫瘍が挙げられるがこれらに限定されない。用語「血液悪性腫瘍」とは、血液、骨髄、及び／または、リンパ節に影響を及ぼす腫瘍のことを意味する。例示的な血液悪性腫瘍としては、白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）など、リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）））などのＢ細胞ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ、リンパ形質細胞性リンパ腫）、毛様細胞性白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球大細胞リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫、及び、二次性ＣＮＳリンパ腫）、Ｔ細胞ＮＨＬ、例えば、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫、及び、未分化大細胞リンパ腫）、免疫学的特権部位のリンパ腫（例えば、脳リンパ腫、眼球リンパ腫、胎盤のリンパ腫、胎児のリンパ腫、精巣リンパ腫）、上記の白血病／リンパ腫の１つまたは複数の組み合わせ、脊髄形成異常症、及び、多発性骨髄腫（ＭＭ）などが挙げられるがこれらに限定されない。更なる例示的ながんとしては、肺がん（例えば、気管支原発がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺がん）、腎がん（例えば、腎芽腫、別名、ウィルムス腫、腎細胞がん）、聴神経腫、腺がん、副腎がん、肛門がん、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）、虫垂がん、良性単クローン性高ガンマグロブリン血症、胆道がん（例えば、胆管がん）、膀胱がん、乳がん（例えば、胸の腺がん、胸の乳頭がん、乳房がん、胸の髄様がん）、脳がん（例えば、髄膜腫、膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、希突起膠腫）、髄芽腫）、気管支がん、カルチノイド腫瘍、頸部がん（例えば、頸部腺がん）、絨毛がん、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸がん（例えば、大腸がん、直腸がん、結腸腺がん）、結合組織がん、上皮がん、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）、食道がん（例えば、食道の腺がん、バレット腺がん）、ユーイング肉腫、眼球がん（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性過好酸球増加症、胆嚢がん、胃がん（例えば、胃腺がん）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞がん、頭部がん及び頚部がん（例えば、頭部及び頚部の扁平上皮細胞がん、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮細胞がん）、咽頭がん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口咽頭がん））、重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、下咽頭がん、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、免疫細胞性アミロイドーシス、肝臓がん（例えば、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝細胞がん）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、筋肉がん、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、特発性血小板増加症（ＥＴ）、原因不明骨髄様化生（ＡＭＭ）、別名、骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経芽腫、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）、神経内分泌がん（例えば、胃腸膵神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫（例えば、骨がん）、卵巣がん（例えば、嚢胞腺がん、卵巣胎児性がん、卵巣腺がん）、乳頭腺がん、膵臓がん（例えば、膵臓腺がん、管内乳頭ムチン腫瘍（ＩＰＭＮ）、ランゲルハンス島細胞腫瘍）、陰茎がん（例えば、陰茎及び陰嚢のパジェット病）、松果体腫、未分化神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、形質細胞異常増殖、腫瘍随伴症候群、上皮内腫瘍、前立腺がん（例えば、前立腺の腺がん）、直腸がん、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん（例えば、扁平上皮細胞がん（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞がん（ＢＣＣ））、小腸がん（例えば、虫垂がん）、軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ））、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫  脂腺がん、小腸がん、汗腺がん、滑膜腫、精巣がん（例えば、精上皮腫、精巣胎児性がん）、甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭がん、乳頭甲状腺がん（ＰＴＣ）、髄様甲状腺がん）、尿道がん、腟がん、及び、外陰がん（例えば、外陰部のパジェット病）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１８】
本明細書で用いる用語「新生物」及び「腫瘍」は同義であり、組織の異常な塊（塊の成長が正常組織の成長を上回って釣り合わない）のことを意味する。新生物または腫瘍は、以下の特徴、細胞分化の程度（形態及び機能性を含む）、成長速度、局所浸潤、及び、転移に応じて、「良性」または「悪性」となり得る。「良性新生物」は通常、高分化であり、特質上、悪性新生物よりも成長が遅く、また発生部位に局所的に留まる。加えて、良性新生物は、遠隔部位への浸潤能、侵入能、または、転移能を有さない。例示的な良性新生物としては、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、線維性軟疣、老人性血管腫、脂漏性角化症、ほくろ、及び、皮脂過形成が挙げられるがこれらに限定されない。一部の例において、特定の「良性」腫瘍は後から悪性新生物を誘発する場合があり、それは、腫瘍新生細胞の亜集団における別の遺伝的変異に起因し得る。これら腫瘍は「前悪性新生物」と呼ばれる。例示的な前悪性新生物は奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は通常、低分化（退形成）であり、特質上、周囲組織への進行的な浸潤、侵入及び破壊を伴って急速に成長する。更に、悪性新生物は通常、遠隔部位への転移能を有している。用語「転移」、「転移性」または「転移する」とは、がん性細胞が、原発性腫瘍または原始腫瘍から別の器官または組織へと拡散または移動することを意味し、通常は、原発性腫瘍または原始腫瘍の組織タイプの「二次腫瘍」または「二次細胞塊」の存在により（二次（転移性）腫瘍が位置する器官または組織の組織タイプではなく）特定可能である。例えば、骨へと移動した前立腺がんは、転移前立腺がんと言われ、骨組織内で成長するがん性の前立腺がん細胞を含む。
【発明を実施するための形態】
【０１１９】
本開示の態様は、ブロモドメイン阻害薬及び免疫調節因子（例えば、免疫チェックポイント阻害薬）の特定の組み合わせが、ある種のがん（例えば、血液がん及び固形器官腫瘍）の治療に特に効果的であるという驚くべき発見に関する。本発明は、ブロモドメイン阻害薬の投与が、免疫チェックポイント阻害薬の抗がん作用を相乗的に向上させるという認識の少なくとも一部に基づいている。
【０１２０】
がんの治療方法
一部の態様では、本開示は、それを必要とする対象中のがんの治療方法を提供し、方法は、治療有効量のブロモドメイン阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬を対象に投与することを含む。
【０１２１】
本明細書で使用する場合、「それを必要とする対象」とは、がんを有しているかまたはがんを有していると疑われる対象、例えば、医師によって診断された対象（例えば、当該技術分野において周知の方法を用いて）のことである（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，Ｔｈｅａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，Ｈａｙａｔ（Ｅｄ．），ｖｏｌｓ．１−８，２００８−２０１０を参照されたい）。がんを診断するための方法の例としては、血液検査、尿検査、組織生検、画像ベースの検査（例えば、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴスキャン）、及び、Ｘ線）、及び、分子検査（例えば、ＰＣＲベースの診断法）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２２】
本開示の態様は、がん治療において最適な効果を有するのに、ブロモドメイン阻害薬がインタクトな免疫機構を必要とするという驚くべき発見に関する。本明細書で使用する場合、用語「インタクトな免疫機構」とは、外来抗原に対する免疫応答を高めることが可能な機能的免疫機構を有する対象（例えば、ヒト）のことを意味する。したがって、「インタクトな免疫機構」を有する対象は、免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞、骨髄細胞）及び免疫エフェクター分子（例えば、パーフォリン、グランザイム、細胞死受容体、Ｔ細胞受容体、共刺激分子）の完全補体を有する。免疫応答としては、例えば、抗体を分泌するＢ細胞を産生する機能が挙げられる。
【０１２３】
本発明の態様は、血液がん及び／または固形器官腫瘍の治療に、ブロモドメイン阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬を併用して用いることに関する。一部の実施形態では、血液がんは、リンパ腫、白血病、または、骨髄腫である。血液がんの例としては、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、及び、多発性骨髄腫が挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、がんは固形器官腫瘍である。固形器官腫瘍の例としては、肝臓腫瘍、結腸腫瘍、胸の腫瘍、肺腫瘍、前立腺腫瘍、脳腫瘍、腎臓腫瘍、頭部腫瘍及び頚部腫瘍、黒色腫、皮膚腫瘍、膵臓腫瘍、結腸直腸腫瘍、膀胱腫瘍、肉腫（例えば、骨の腫瘍または筋肉の腫瘍）、及び、メラノサイト（例えば、黒色腫）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２４】
本発明の態様は、ブロモドメイン阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬の特定の組み合わせが、がんを有する対象またはがんを有すると疑われる対象に投与する際に、相乗的な抗がん作用を示すという発見に関する。本明細書で使用する場合、用語「相乗的に」または「相乗」とは、共に使用した際に互いの効果を高め合う、薬剤（例えば、医薬活性剤）の共同作用のことを意味する。いかなる特定の理論に制限されるものではないが、特定のブロモドメイン阻害薬（例えば、ＪＱ１）は、免疫チェックポイントタンパク質（例えば、ＰＤ−Ｌ１）を下方制御し、ブロモドメイン阻害薬単剤または免疫チェックポイント阻害薬単剤を用いた治療と比較して、免疫チェックポイント阻害薬（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体）の治療効果を高める。ブロモドメイン阻害薬／免疫チェックポイント阻害薬併用による相乗効果については、実施例セクション及び図４に記載している。
【０１２５】
治療効果の評価は、当該技術分野における任意の好適な方法を用いて実施することができる。例えば、固形がんの治療における治療効果は、腫瘍増殖（例えば、腫瘍増殖の阻害）を測定することにより、または、腫瘍サイズの縮小により評価することができる。別の例において、血液がんの治療における治療効果は、ブロモドメイン阻害薬及び免疫チェックポイント阻害薬を併用して治療したがん細胞内におけるアポトーシス誘導を測定（例えば、アネキシンＶ染色で）することにより、評価することができる。がん治療における治療効果を評価するための更なる方法は、例えば、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｃａｖａｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ，２００９、及び、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ−Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ．Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ  ａｎｄ  Ｓｉｌｋｅ（Ｅｄｓ．），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，２０１５に開示されている。
【０１２６】
ブロモドメイン阻害薬は、ペプチド、抗体、干渉ＲＮＡ、または、低分子であってもよい。アンチセンス化合物の例としては、干渉ＲＮＡ（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、及び、ａｍｉＲＮＡ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、及び、アプタマー（例えば、ＤＮＡアプタマー及びＲＮＡアプタマー）が挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は低分子である。
【０１２７】
一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、式（Ｉ）〜（ＸＩ）、または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグからなる群から選択されるブロモドメイン阻害薬である。このようなブロモドメイン阻害薬について、以下で更に詳細に説明する。
【０１２８】
ブロモドメイン阻害薬
一部の態様では、本発明は、特定のブロモドメイン阻害薬及び特定の免疫チェックポイント阻害薬の併用が、がんを有する対象の治療に特に効果的であるという驚くべき発見に関する。
【０１２９】
用語、ブロモドメイン阻害薬とは、ブロモドメインの阻害薬、または、ブロモドメイン含有タンパク質の阻害薬のことを意味する。特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａ−ｔｅｒｍｉｎａｌ（ＢＥＴ）タンパク質の阻害薬である。特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、ブロモドメイン含有タンパク質２（ＢＲＤ２）、ブロモドメイン含有タンパク質２（ＢＲＤ２）、ブロモドメイン含有タンパク質２（ＢＲＤ２）、または、ブロモドメイン含有タンパク質２（ＢＲＤ２）の阻害薬である。特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、（ＴＡＴＡボックス結合タンパク質）関連因子（ＴＡＦ）タンパク質（例えば、ＴＡＦ１またはＴＡＦ１Ｌ）の阻害薬である。特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）の阻害薬である。特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、Ｅ１Ａ結合タンパク質ｐ３００（ＥＰ３００）の阻害薬である。
【０１３０】
一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、式（ＸＩＩ）、
【化９】
2018530554.tif 000011
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグではない。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、国際ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／１４３６６９ 、米国特許番号８，９８１，０８３、米国特許公開番号ＵＳ２０１３／０１８４２６４、または、特許公報公開番号ＵＳ２０１５／０１５０８８５に開示されている阻害薬である（各出願は参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１３２】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、国際ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／０８４６９３、国際ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００６／３１０７０９、米国特許番号８，４７６，２６０、米国特許番号８，０４４，０４２、米国特許番号５．７１２．２７４、米国特許公開番号ＵＳ２０１０／０２８６１２７、米国特許公開番号ＵＳ２０１３／０２６１１０９、または、米国特許公開番号ＵＳ２０１０／００４１６４３に開示されている阻害薬である（各出願は参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１３３】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、式（Ｉ）、
【化１０】
2018530554.tif 000012
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
Ｘ１はＮまたはＣＲ５であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは任意選択的に置換され、
ＲＢは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３であり、そのそれぞれは任意選択的に置換され、
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
それぞれのＲＡは独立して、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは任意選択的に置換され、または、隣接原子に結合した２個のＲＡは、結合して任意選択的に置換されたアリール環または任意選択的に置換されたヘテロアリール環を形成し、
Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは任意選択的に置換され、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、式中、ｎは０、１、２または３であり、Ｌは、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、任意選択的に置換されたアリール、または、任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、または、任意選択的に置換されたアルキルであり、
それぞれのＲ３は独立して、水素、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたアリール、置換アリール、ヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、−ＮＨ２、または、−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ６であり、
Ｒ４のそれぞれの存在は独立して、水素、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたアリール、置換アリール、ヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、−ＮＨ２、または、−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ６であり、
または、Ｒ３及びＲ４は、結合して任意選択的に置換されたヘテロシクリル環または任意選択的に置換されたヘテロアリール環を形成する、窒素原子と共に結合し、
Ｒ６は、アルキル、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは任意選択的に置換され、
または、Ｒ４及びＲ６は、結合して任意選択的に置換されたヘテロシクリル環を形成する、炭素原子と共に結合し、
ａは０、１、２または３である。
【０１３４】
特定の実施形態では、式（Ｉ）のブロモドメイン阻害薬は、式（Ｉ−Ａ）、
【化１１】
2018530554.tif 000013
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
Ｘ１はＮまたはＣＲ５であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは任意選択的に置換され、
ＲＢは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３であり、そのそれぞれは任意選択的に置換され、
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
それぞれのＲＡは独立して、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは任意選択的に置換され、または、隣接原子に結合した２個のＲＡは、結合して任意選択的に置換されたアリール環または任意選択的に置換されたヘテロアリール環を形成し、
Ｒは、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは任意選択的に置換され、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、式中、ｎは０、１、２または３であり、Ｌは、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、任意選択的に置換されたアリール、または、任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、または、任意選択的に置換されたアルキルであり、
それぞれのＲ３は、
（ｉ）水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または、置換ヘテロアリール、
（ｉｉ）ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルまたはＣ２−８アルキニル、そのそれぞれは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子、またはＣ３−１２カルボシクリルを含み、そのそれぞれは任意選択的に置換され、
（ｉｖ）−ＮＨ２、または、−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ６、からなる群から独立して選択され、
それぞれのＲ４は独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは任意選択的に置換され、
または、Ｒ３及びＲ４は、結合して４〜１０員環を形成する、窒素原子と共に結合し、
Ｒ６は、アルキル、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは任意選択的に置換され、
または、Ｒ４及びＲ６は、結合して４〜１０員環を形成する、炭素原子と共に結合し、
ａは０、１、２または３であり、
ただし、
（ａ）環Ａがチエニル、Ｘ１がＮ、Ｒがフェニルまたは置換フェニル、Ｒ２が水素、ＲＢがメチル、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ、ｎが１、及び、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）である場合、Ｒ３及びＲ４は、結合してモルホリノ環を形成する、窒素原子と共に結合せず、
（ｂ）環Ａがチエニル、Ｘ１がＮ、Ｒが置換フェニル、Ｒ２が水素、ＲＢがメチル、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ、ｎが１、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３Ｒ４）、及び、Ｒ３及びＲ４の一方が水素である場合、Ｒ３及びＲ４のもう一方は、メチル、ヒドロキシエチル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルではなく、
（ｃ）環Ａがチエニル、Ｘ１がＮ、Ｒが置換フェニル、Ｒ２が水素、ＲＢがメチル、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ、ｎが１、及び、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３である場合、Ｒ３は、メチルまたはエチルではない。
【０１３５】
特定の実施形態では、式（Ｉ）のブロモドメイン阻害薬は、式（Ｉ−Ｂ）、
【化１２】
2018530554.tif 000014
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、Ｒ１’は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、または、任意選択的に置換されたアリールである。
【０１３６】
特定の実施形態では、式（Ｉ）のブロモドメイン阻害薬は、式（Ｉ−Ｃ）、
【化１３】
2018530554.tif 000015
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１３７】
特定の実施形態では、式（Ｉ）のブロモドメイン阻害薬は、式（Ｉ−Ｄ）、
【化１４】
2018530554.tif 000016
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１３８】
特定の実施形態では、式（Ｉ）のブロモドメイン阻害薬は、式（Ｉ−Ｅ）、
【化１５】
2018530554.tif 000017
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、Ｒ１’は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、または、任意選択的に置換されたアリールであり、Ｙは、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＣＲＡであり、ｎは０または１であり、破線の円は、芳香族環または非芳香族環を示す。
【０１３９】
特定の実施形態では、式（Ｉ）のブロモドメイン阻害薬は、式（Ｉ−Ｆ）、
【化１６】
2018530554.tif 000018
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、Ｒ１’は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、または、任意選択的に置換されたアリールである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）のブロモドメイン阻害薬は、式（Ｉ−Ｇ）、
【化１７】
2018530554.tif 000019
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、Ｒ１’は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、または、任意選択的に置換されたアリールである。
【０１４０】
特定の実施形態では、式（Ｉ）のブロモドメイン阻害薬は、式（Ｉ−Ｈ）、
【化１８】
2018530554.tif 000020
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、ｚは１、２または３であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、または、非置換Ｃ１−６アルキルである。
【０１４１】
特定の実施形態では、式（Ｉ）のブロモドメイン阻害薬は、式（Ｉ−Ｊ）、
【化１９】
2018530554.tif 000021
【０１４２】
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、ｚは１、２または３であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、または、非置換Ｃ１−６アルキルである。
【０１４３】
特定の実施形態では、式（Ｉ）のブロモドメイン阻害薬は、式（Ｉ−Ｋ）、
【化２０】
2018530554.tif 000022
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、ｚは１、２または３であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、または、非置換Ｃ１−６アルキルである。
【０１４４】
特定の実施形態では、式（Ｉ）のブロモドメイン阻害薬は、式（Ｉ−Ｌ）、
【化２１】
2018530554.tif 000023
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、ｚは１、２または３であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、または、非置換Ｃ１−６アルキルである。
【０１４５】
特定の実施形態では、式（Ｉ）のブロモドメイン阻害薬は、式（Ｉ−Ｍ）、
【化２２】
2018530554.tif 000024
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、ｚは１、２または３であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、または、非置換Ｃ１−６アルキルである。
【０１４６】
特定の実施形態では、式（Ｉ）のブロモドメイン阻害薬は、式（Ｉ−Ｎ）、
【化２３】
2018530554.tif 000025
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、ｚは１、２または３であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、または、非置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ１’は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、または、任意選択的に置換されたアリールであり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアミノ、任意選択的に置換されたアシル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、または、任意選択的に置換されたヘテロアリールである。
【０１４７】
特定の実施形態では、式（Ｉ）のブロモドメイン阻害薬は、式（Ｉ−Ｏ）、
【化２４】
2018530554.tif 000026
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、ｚは１、２または３であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、または、非置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ１’は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、または、任意選択的に置換されたアリールであり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアミノ、任意選択的に置換されたアシル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、または、任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ１１は、−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、または、−ＣＨ２ＯＭｅである。
【０１４８】
特定の実施形態では、式（Ｉ）のブロモドメイン阻害薬は、式（Ｉ−Ｐ）、
【化２５】
2018530554.tif 000027
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
Ｙは、
【化２６】
2018530554.tif 000028
の式であり、
式中、
Ｒ４は、水素、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアシル、または、窒素保護基であり、
Ｌ１は、任意選択的に置換されたアルキレンであり、
Ｌ４は、分枝鎖アルキレンまたは置換アルキレンであり、
Ｘ４は、ハロゲン、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、または、−Ｎ（Ｒｆ）２であり、
環Ｄは、炭素環または複素環であり、複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される正確に１個のヘテロ原子を含み、
環Ｇは、二環式複素環、または、二環式ヘテロアリール環であり、それら環は、正確に２個の原子を共有し、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＥ）−、または、−ＣＨ（ＲＥ）−であり、式中、ＲＥは、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、または、任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
ＲＤのそれぞれの存在は独立して、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアシル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または、−ＣＮであり、または、隣接原子に結合した２個のＲＤは、結合して任意選択的に置換されたカルボシクリル環、任意選択的に置換されたヘテロシクリル環、任意選択的に置換されたアリール環、任意選択的に置換されたヘテロアリール環を形成し、
ｚは０、１または２であり、
ｄは０、１、２、３または４であり、
ＲＡ１は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアシル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または、−ＣＮであり、
ＲＡ２は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアシル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または、−ＣＮであり、
Ｘ１はＮまたはＣＲ５であり、式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアシル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または、−ＣＮであり、
ＲＢは、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアシル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または、−ＣＮであり、
環Ｃはアリールまたはヘテロアリールであり、
ＲＣのそれぞれの存在は独立して、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアシル、任意選択的に置換されたスルホニル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または、−ＣＮであり、
ｃは０、１、２、３または４であり、
ｎは０、１、２、３または４であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、または、任意選択的に置換されたアルキルであり、
Ｒｆのそれぞれの存在は独立して、水素、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアシル、任意選択的に置換されたスルホニル、酸素保護基、または、窒素保護基であり、または、２個のＲｆは、結合して任意選択的に置換された複素環または任意選択的に置換されたヘテロアリール環を形成する。
【０１４９】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｐ−ｉ）の化合物、
【化２７】
2018530554.tif 000029
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１５０】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｐ−ｉｉ）の化合物、
【化２８】
2018530554.tif 000030
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１５１】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｐ−ｉｉｉ）の化合物、
【化２９】
2018530554.tif 000031
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１５２】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｐ−ｉｖ）の化合物、
【化３０】
2018530554.tif 000032
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１５３】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｐ−ｖ）の化合物、
【化３１】
2018530554.tif 000033
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１５４】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｐ−ｖｉ）の化合物、
【化３２】
2018530554.tif 000034
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１５５】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｐ−ｖｉｉ）の化合物、
【化３３】
2018530554.tif 000035
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１５６】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｑ）の化合物、
【化３４】
2018530554.tif 000036
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
ＲＡ１は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアシル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または、−ＣＮであり、
ＲＡ２は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアシル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または、−ＣＮであり、
Ｘ１はＮまたはＣＲ５であり、式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアシル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または、−ＣＮであり、
ＲＢは、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアシル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または、−ＣＮであり、
環Ｃはアリールまたはヘテロアリールであり、
ＲＣのそれぞれの存在は独立して、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアシル、任意選択的に置換されたスルホニル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または、−ＣＮであり、
ｃは０、１、２、３または４であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、または、−（ＣＨ２）ｎＬであり、式中、ｎは０、１、２、３または４であり、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、または、任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、または、任意選択的に置換されたアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４のそれぞれは独立して、水素、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアシル、酸素保護基、または、窒素保護基であり、または、Ｒ３及びＲ４は、結合して任意選択的に置換された複素環または任意選択的に置換されたヘテロアリール環を形成し、
Ｒｆのそれぞれの存在は独立して、水素、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアシル、任意選択的に置換されたスルホニル、酸素保護基、または、窒素保護基であり、または、２個のＲｆは、結合して任意選択的に置換された複素環または任意選択的に置換されたヘテロアリール環を形成する。
【０１５７】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｑ−ｉ）の化合物、
【化３５】
2018530554.tif 000037
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１５８】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｑ−ｉｉ）の化合物、
【化３６】
2018530554.tif 000038
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１５９】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｑ−ｉｉｉ）の化合物、
【化３７】
2018530554.tif 000039
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１６０】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｑ−ｉｖ）の化合物、
【化３８】
2018530554.tif 000040
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１６１】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｒ）の化合物、
【化３９】
2018530554.tif 000041
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
ＲＭは、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｆ）２、または、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｆ）２であり、
ＲＡ２は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアシル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または、−ＣＮであり、
Ｘ１はＮまたはＣＲ５であり、式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアシル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または、−ＣＮであり、
ＲＢは、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアシル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または、−ＣＮであり、
環Ｃはアリールまたはヘテロアリールであり、
ＲＣのそれぞれの存在は独立して、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアシル、任意選択的に置換されたスルホニル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または、−ＣＮであり、
ｃは０、１、２、３または４であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、または、−（ＣＨ２）ｎＬであり、式中、ｎは０、１、２、３または４であり、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、または、任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、または、任意選択的に置換されたアルキルであり、
それぞれのＲ３及びＲ４は独立して、水素、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアシル、酸素保護基、または、窒素保護基であり、または、Ｒ３及びＲ４は、結合して任意選択的に置換された複素環または任意選択的に置換されたヘテロアリール環を形成し、
Ｒｆのそれぞれの存在は独立して、水素、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアシル、任意選択的に置換されたスルホニル、酸素保護基、または、窒素保護基であり、または、２個のＲｆは、結合して任意選択的に置換された複素環または任意選択的に置換されたヘテロアリール環を形成する。
【０１６２】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｒ−ｉ）の化合物、
【化４０】
2018530554.tif 000042
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１６３】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｒ−ｉｉ）の化合物、
【化４１】
2018530554.tif 000043
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１６４】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｒ−ｉｉｉ）の化合物、
【化４２】
2018530554.tif 000044
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１６５】
一部の実施形態では、ＸはＮではない。一部の実施形態では、Ｒは置換フェニルではない。一部の実施形態では、ＲＢはメチルではない。一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはエチルではない。
【０１６６】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、以下の式、
【化４３】
2018530554.tif 000045
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１６７】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、以下の式、
【化４４】
2018530554.tif 000046
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１６８】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、以下の式、
【化４５】
2018530554.tif 000047
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１６９】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、以下の式、
【化４６】
2018530554.tif 000048
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１７０】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、以下の式、
【化４７−１】
2018530554.tif 000049
【化４７−２】
2018530554.tif 000050
【化４７−３】
2018530554.tif 000051
【化４７−４】
2018530554.tif 000052
【化４７−５】
2018530554.tif 000053
【化４７−６】
2018530554.tif 000054
【化４７−７】
2018530554.tif 000055
【化４７−８】
2018530554.tif 000056
【化４７−９】
2018530554.tif 000057
【化４７−１０】
2018530554.tif 000058
【化４７−１１】
2018530554.tif 000059
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１７１】
式（ＩＩ）の化合物
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、国際ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／０５４８４６、国際ＰＣＴ公開番号２０１２／１４３４１６、米国特許番号８，５５７，９８４、米国特許番号８，８４６，７０９、米国特許公開番号ＵＳ２０１２／０２３２０７４、または、特許公報公開番号ＵＳ２０１４／０４５８３４に開示されている阻害薬である（各出願は参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１７２】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、式（ＩＩ）、
【化４８】
2018530554.tif 000060
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
Ａは、以下の式、
【化４９】
2018530554.tif 000061
であり、
ＸはＣＨまたはＮであり、
ＹはＣＨまたはＮであり、
ＺはＯまたはＮＨであり、
Ｒ３は、水素、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、または、任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ４は、水素または任意選択的に置換されたアルキルであり、
Ｒ９は、水素または任意選択的に置換されたアルコキシであり、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、または、−ＣＮであり、
Ｒ６は、水素、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたハロアルキルであり、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは独立して、水素、任意選択的に置換されたアルキル、または、任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり、または、Ｒａ及びＲｂは、結合して任意選択的に置換されたヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ７は、＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ｒ２ｂは、水素または任意選択的に置換されたアルキルであり、
ｎは０、１または２である。
【０１７３】
特定の実施形態では、式（ＩＩ）のブロモドメイン阻害薬は、式（ＩＩ−Ａ）、
【化５０】
2018530554.tif 000062
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
Ａは、以下の式、
【化５１】
2018530554.tif 000063
であり、
ＸはＣＨまたはＮであり、
ＹはＣＨまたはＮであり、
ＺはＯまたはＮＨであり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６カルボシクリル、５〜６員環ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれのアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、及び、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、または、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）で置換したＣ１−４アルキル、から選択される１〜３個の基で任意選択的に置換され、
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、または、−ＣＮであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−（ＣＨ２）ＯＨ、−（ＣＨ２）（Ｃ１−６アルコキシ）、−（ＣＨ２）（Ｃ１−６ハロアルキル）、−（ＣＨ２）（Ｃ１−６ハロアルコキシ）、−（ＣＨ２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｍＯＣＨ３、−（ＣＨＲ６ａ）ｐ（ヘテロアリール）、−（ＣＨＲ６ａ）ｐ（ヘテロシクリル）、または、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、もしくは、−ＣＮで置換した−（ＣＨＲ６ａ）ｐ（フェニル）であり、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または、ヘテロシクリルであり、または、Ｒａ及びＲｂは、結合して５〜６員環ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ６ａは、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７は、＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）（Ｃ１−６アルコキシ）、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−（ＣＨ２）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ（フェニル）、または、−（ＣＨＲ２）ｍ（ヘテロシクリル）であり、
ｍは１、２または３であり、
ｐは０、１または２であり、
ｎは０、１または２である。
【０１７４】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、式（ＩＩ−Ｂ）、
【化５２】
2018530554.tif 000064
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１７５】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、式（ＩＩ−Ｃ）、
【化５３】
2018530554.tif 000065
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１７６】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、式（ＩＩ−Ｄ）、
【化５４】
2018530554.tif 000066
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１７７】
特定の実施形態では、式（ＩＩ）のブロモドメイン阻害薬は、式（ＩＩ−Ｅ）、
【化５５】
2018530554.tif 000067
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
Ｒ１は、水素または任意選択的に置換されたアルキルであり、
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されたアルキルであり、
または、Ｒ１及びＲ２は、結合して任意選択的に置換されたヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、または、任意選択的に置換されたカルボシクリルであり、
Ｒ４は、水素または任意選択的に置換されたアルキルである。
【０１７８】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、式（ＩＩ−Ｆ）、
【化５６】
2018530554.tif 000068
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、または、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ及び−ＮＲａＲｂから選択される１個または複数個の基で置換したＣ２−６アルキルであり、Ｒａ及びＲｂのそれぞれは独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、または、Ｒａ及びＲｂは、結合してヘテロシクリル環を形成し、
または、Ｒ１及びＲ２は、結合してヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−３アルキル、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、ヒドロキシ、及び、Ｃ１−４アルコキシから選択される１個または複数個の基で任意選択的に置換したフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、Ｃ３−７カルボシクリル、−ＣＨ２ＯＭｅ、ならびに、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、ヒドロキシ、または、Ｃ１−４アルコキシの１個または複数個で任意選択的に置換したヘテロアリールである。
【０１７９】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、以下の式、
【化５７】
2018530554.tif 000069
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１８０】
式（ＩＩＩ）の化合物
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、国際ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／０５４８４５、または、米国特許公開番号ＵＳ２０１２／０２５２７８１に開示されている阻害薬である（各出願は参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１８１】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、式（ＩＩＩ）、
【化５８】
2018530554.tif 000070
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
Ｒ１は任意選択的に置換されたアルキルであり、
Ｒ２は、−ＮＲ２ａＲ２ａ’、または、−ＯＲ２ｂであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ａ’、及び、Ｒ２ｂのそれぞれは独立して、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたハロアルキル、または、任意選択的に置換されたカルボシクリルであり、カルボシクリル環上の任意の２個の隣接した基は、結合して、任意選択的に置換されたカルボシクリル環、任意選択的に置換されたヘテロシクリル環、任意選択的に置換されたアリール環、または、任意選択的に置換されたヘテロアリール環を形成してもよく、
または、Ｒ２ａ及びＲ２ａ’は、結合して、任意選択的に置換されたカルボシクリル環、または、任意選択的に置換されたヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ２ｃ及びＲ２ｃ’のそれぞれは独立して、水素または任意選択的に置換されたアルキルであり、
Ｒ３のそれぞれの例は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたハロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたハロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、
Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたハロアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたハロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、または、−ＯＳ（＝Ｏ）２（アルキル）であり、
Ｒ５は、任意選択的に置換されたアルキルであり、
ｎは１、２、３、４または５である。
【０１８２】
特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）のブロモドメイン阻害薬は、式（ＩＩＩ−Ａ）、
【化５９】
2018530554.tif 000071
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１８３】
特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）のブロモドメイン阻害薬は、式（ＩＩＩ−Ｂ）、
【化６０】
2018530554.tif 000072
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
Ｒ１はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ２は、−ＮＲ２ａＲ２ａ’、または、−ＯＲ２ｂであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ａ’及びＲ２ｂのそれぞれは独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、−ＮＲ２ｃＲ２ｃ’で置換されたＣ１−６アルキル、または、カルボシクリルもしくはヘテロシクリルで置換されたＣ１−４アルキルであり、カルボシクリルまたはヘテロシクリルのそれぞれの例は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、カルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）（カルボシクリル）、アミノ、ヒドロキシル、−Ｎ３、−ＮＯ２、及び、−ＣＮから選択される１個または複数個の基で任意選択的に置換され、−Ｃ（＝Ｏ）（カルボシクリル）は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｎ３、−ＮＯ２、及び、−ＣＮから選択される１個または複数個の基で任意選択的に置換され、または、カルボシクリル基またはヘテロシクリル基のいずれか上の２個の隣接した基は、結合して、５〜６員環カルボシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環、または、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される最大２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を形成してもよく、
または、Ｒ２ａ及びＲ２ａ’は、結合して、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される最大２個のヘテロ原子を含む４〜７員環カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、環は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシルまたはアミノから選択される１個または複数個の基で任意選択的に置換され、
Ｒ２ａ及びＲ２ａ’が結合して環を形成しない場合、Ｒ２ａ及びＲ２ａ’の一方は水素であり、
Ｒ２ｃ及びＲ２ｃ’のそれぞれは独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３のそれぞれの例は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、または、−ＮＲ２ｃＲ２ｃ’もしくはＯＨで置換されたＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、または、−ＯＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）であり、
Ｒ５はＣ１−３アルキルであり、
ｎは１、２、３、４または５である。
【０１８４】
特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）のブロモドメイン阻害薬は、式（ＩＩＩ−Ｃ）、
【化６１】
2018530554.tif 000073
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１８５】
特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）のブロモドメイン阻害薬は、式（ＩＩＩ−Ｄ）、
【０１８６】
【化６２】
2018530554.tif 000074
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１８７】
特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）のブロモドメイン阻害薬は、式（ＩＩＩ−Ｅ）、
【化６３】
2018530554.tif 000075
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１８８】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、以下の式、
【化６４】
2018530554.tif 000076
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１８９】
式（ＩＶ）の化合物
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、国際ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００８／０９２２３１、米国特許番号８，０５３，４４０、米国特許番号８，８８９，６９８、米国特許公開番号２００８／０１８８４６７、米国特許公開番号ＵＳ２０１２／０１５９０５、または、米国特許公開番号ＵＳ２０１５／００７２９５５に開示されている阻害薬である（各出願は参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１９０】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、式（ＩＶ）、
【化６５】
2018530554.tif 000077
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
Ｘは、ＣＲ１１、ＮまたはＮＲ１１であり、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアミド、任意選択的に置換されたアミノ、または、ヒドロキシルであり、
Ｒ１及びＲ３のそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアミド、任意選択的に置換されたアミノ、または、ヒドロキシルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアミド、任意選択的に置換されたアミノ、または、ヒドロキシルであり、
Ｒ６及びＲ８のそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアミド、任意選択的に置換されたアミノ、または、ヒドロキシルであり、
Ｒ４及びＲ５のそれぞれは独立して、不在、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアミド、任意選択的に置換されたアミノ、または、ヒドロキシルであり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアミド、任意選択的に置換されたアミノ、または、ヒドロキシルであり、
Ｒ７は、不在、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアミド、任意選択的に置換されたアミノ、または、ヒドロキシルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアミド、任意選択的に置換されたアミノ、または、ヒドロキシルであり、
または、隣接原子に結合し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０から選択される２個の置換基は、結合して、任意選択的に置換されたカルボシクリル環、任意選択的に置換されたヘテロシクリル環、任意選択的に置換されたアリール環、または、任意選択的に置換されたヘテロアリール環を形成し、
それぞれのＷは独立してＣまたはＮであり、式中、ＷがＮである場合、結合した置換基Ｒ４、Ｒ５またはＲ７は不在であり、
２つの隣接する
【化６６】
2018530554.tif 000078
が両方共二重結合ではない場合、それぞれの
【化６７】
2018530554.tif 000079
は独立して単結合または二重結合である。
【０１９１】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）のブロモドメイン阻害薬は、式（ＩＶ−Ａ）、
【化６８】
2018530554.tif 000080
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
Ｘは、ＣＲ１１、ＮまたはＮＲ１１であり、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ１１は、水素、非置換アルキル、非置換アルケニル、または、非置換アルキニルであり、
Ｒ１及びＲ３のそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはアミノであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アミドまたはアミノであり、
Ｒ６及びＲ８のそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはアミノであり、
Ｒ４及びＲ５のそれぞれは独立して、不在、水素またはハロゲンであり、
Ｒ９は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ７は、不在、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アミド、アミノ、ヒドロキシル、または、ヘテロアルキルであり、式中、ヘテロ原子は酸素であり、
Ｒ１０は、水素またはアルキルであり、
または、隣接原子に結合し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０から選択される２個の置換基は、結合して、カルボシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環、または、ヘテロアリール環を形成し、
それぞれのＷは独立してＣまたはＮであり、式中、ＷがＮである場合、結合した置換基Ｒ４、Ｒ５またはＲ７は不在であり、
２つの隣接する
【化６９】
2018530554.tif 000081
が両方共二重結合ではない場合、それぞれの
【化７０】
2018530554.tif 000082
は独立して単結合または二重結合である。
【０１９２】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）のブロモドメイン阻害薬は、式（ＩＶ−Ｂ）、
【化７１】
2018530554.tif 000083
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
ＸはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１及びＲ３のそれぞれは独立して、水素またはアルコキシであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ６及びＲ８のそれぞれは独立して、水素、塩素、アルキル、アルコキシであり、
Ｒ７は、不在、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、または、ヘテロシクリルで置換されたアルキルである。
【０１９３】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、以下の式、
【化７２】
2018530554.tif 000084
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１９４】
式（Ｖ）の化合物
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、国際ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１５／０１３６３５に開示されている阻害薬である（参照として本明細書に組み込まれる）。
【０１９５】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、式（Ｖ）、
【化７３】
2018530554.tif 000085
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
ＸＡは、Ｃ（ＲＤ）またはＮであり、
ＸＢは、Ｃ（ＲＤ）またはＮであり、
ＸＣは、Ｃ（ＲＤ）またはＮであり、
式中、ＸＡ、ＸＢ及びＸＣの２個以下は、Ｎであってもよく、
環Ａは、以下の式、
【化７４】
2018530554.tif 000086
であり、
Ｌは、結合または以下の式、
【化７５】
2018530554.tif 000087
であり、
ＲＡのそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＳＲＡ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、または、ＲＡの約２つの例は、結合して、置換もしくは非置換炭素環、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換アリール環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ＲＡ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、ＲＡ１の約２つの例は、結合して、置換または非置換複素環を形成し、
ＲＢは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、または、窒素保護基であり、または、ＲＢ及びＲＣは、結合して、置換または非置換複素環を形成し、
ＲＢ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、または、酸素原子と結合した場合の酸素保護基であり、または、ＲＢ１の約２つの例は、結合して、置換または非置換複素環を形成し、
ＲＣは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、または、窒素保護基であり、または、ＲＣ及びＲＢは、結合して、置換または非置換複素環を形成し、
ＲＣ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、または、酸素原子と結合した場合の酸素保護基であり、または、ＲＣ１の約２つの例は、結合して、置換または非置換複素環を形成し、
ＲＤのそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＤ１、−Ｎ（ＲＤ１）２、−ＳＲＤ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）ＲＤ１、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）ＯＲＤ１、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）Ｎ（ＲＤ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２であり、または、ＲＤの約２つの例は、結合して、置換もしくは非置換炭素環、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換アリール環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ＲＤ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、ＲＤ１の約２つの例は、結合して、置換または非置換複素環を形成し、
ＲＥは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ１）２、または、窒素保護基であり、
ＲＥ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、または、酸素原子と結合した場合の酸素保護基であり、または、ＲＥ１の約２つの例は、結合して、置換または非置換複素環を形成し、
ＲＦのそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＦ１、−Ｎ（ＲＦ１）２、−ＳＲＦ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）ＲＦ１、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）ＯＲＦ１、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）Ｎ（ＲＦ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ１、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２であり、または、ＲＦの約２つの例は、結合して、置換もしくは非置換炭素環、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換アリール環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ＲＦ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、ＲＦ１の約２つの例は、結合して、置換または非置換複素環を形成し、
ａは０、１、２、３、４または５であり、
ｄは０、１または２であり、
ｆは０、１、２、３または４であり、
ｇは０、１、２または３である。
【０１９６】
特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−Ａ）、
【化７６】
2018530554.tif 000088
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１９７】
特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−Ｂ）、
【化７７】
2018530554.tif 000089
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１９８】
特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−Ｃ）、
【化７８】
2018530554.tif 000090
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０１９９】
特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−Ｄ）、
【化７９】
2018530554.tif 000091
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２００】
特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−Ｅ）、
【化８０】
2018530554.tif 000092
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２０１】
特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−Ｆ）、
【化８１】
2018530554.tif 000093
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２０２】
特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−Ｇ）、
【化８２】
2018530554.tif 000094
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２０３】
特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−Ｈ）、
【化８３】
2018530554.tif 000095
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２０４】
特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−Ｊ）、
【化８４】
2018530554.tif 000096
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２０５】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、以下の式、
【化８５−１】
2018530554.tif 000097
【化８５−２】
2018530554.tif 000098
【化８５−３】
2018530554.tif 000099
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２０６】
式（ＶＩ）の化合物
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、国際ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１５／１１７０５５に開示されている阻害薬である（参照として本明細書に組み込まれる）。
【０２０７】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、式（ＶＩ）、
【化８６】
2018530554.tif 000100
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
【化８７】
2018530554.tif 000101
は、単結合または二重結合であり、
Ｗ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＷ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ２）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲＷ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ２）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＷ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＷ２）２、
【化８８】
2018530554.tif 000102
であり、
ＲＷ２のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、窒素原子と結合した場合の窒素保護基であり、または、ＲＷ２の２つの例は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ＲＶ２は、水素、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、または、窒素保護基であり、
ＲＶＣは、水素、ハロゲン、または、置換または非置換Ｃ１−６アルキルであり、
Ｕ２は、ＲＢ２、または、−ＯＲＣ２であり、
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＸ２）−、または、−Ｃ（ＲＸ２）２−であり、式中、ＲＸ２のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、または、窒素原子と結合した場合の窒素保護基であり、
Ｙ２はＮまたはＣＲＤ２であり、
Ｚ２は、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＺ２）−、または、−Ｃ（ＲＺ２）２−であり、式中、ＲＺ２のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素原子と結合した場合の窒素保護基であり、または、ＲＺ２の約２つの例は、結合して、置換もしくは非置換炭素環、または、置換もしくは非置換複素環を形成し、
ＲＡ２のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＡ２ａ、−Ｎ（ＲＡ２ａ）２、−ＳＲＡ２ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ２ａ）ＲＡ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ２ａ）ＯＲＡ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ２ａ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＡ２ａＣ（＝Ｏ）ＲＡ２ａ、−ＮＲＡ２ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ２ａ、−ＮＲＡ２ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ２ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２であり、式中、ＲＡ２ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＡ２ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ｋは０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり、
ＲＢ２のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ２ａ、−Ｎ（ＲＢ２ａ）２、−ＳＲＢ２ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ２ａ）ＲＢ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ２ａ）ＯＲＢ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ２ａ）Ｎ（ＲＢ２ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ２ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ２ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ２ａ、−ＮＲＢ２ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ２ａ、−ＮＲＢ２ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ２ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ２ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ２ａ）２であり、式中、ＲＢ２ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＢ２ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ｍは０、１、２または３であり、
ＲＣ２は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、酸素保護基であり、
ＲＤ２のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＤ２ａ、−Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−ＳＲＤ２ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）ＲＤ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）ＯＲＤ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ２ａ）Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＤ２ａＣ（＝Ｏ）ＲＤ２ａ、−ＮＲＤ２ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ２ａ、−ＮＲＤ２ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ２ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ２ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ２ａ）２であり、式中、ＲＤ２ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＤ２ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ｎは０、１または２であり、
ＲＥ２は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素保護基であり、
ＲＦ２は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素保護基であり、
ＲＧ２は、水素、ハロゲン、または、置換または非置換Ｃ１−６アルキルであり、
ＲＨ２は、水素、ハロゲン、または、置換または非置換Ｃ１−６アルキルであり、
または、ＲＧ２及びＲＨ２は、結合して、置換または非置換フェニル環を形成する。
【０２０８】
特定の実施形態では、式（ＶＩ）のブロモドメイン阻害薬は、式（ＶＩ−Ａ）、
【化８９】
2018530554.tif 000103
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２０９】
特定の実施形態では、式（ＶＩ）のブロモドメイン阻害薬は、式（ＶＩ−Ｂ）、
【化９０】
2018530554.tif 000104
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２１０】
特定の実施形態では、式（ＶＩ）のブロモドメイン阻害薬は、式（ＶＩ−Ｃ）、
【化９１】
2018530554.tif 000105
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
ＲＫ２のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＫ２ａ、−Ｎ（ＲＫ２ａ）２、−ＳＲＫ２ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＫ２ａ）ＲＫ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＫ２ａ）ＯＲＫ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＫ２ａ）Ｎ（ＲＫ２ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＫ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ２ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＫ２ａＣ（＝Ｏ）ＲＫ２ａ、−ＮＲＫ２ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＫ２ａ、−ＮＲＫ２ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ２ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＫ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＫ２ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ２ａ）２であり、式中、ＲＫ２ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、２つのＲＫ２ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ｊは０、１、２、３または４である。
【０２１１】
特定の実施形態では、式（ＶＩ）のブロモドメイン阻害薬は、式（ＶＩ−Ｄ）、
【化９２】
2018530554.tif 000106
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２１２】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、以下の式、
【化９３】
2018530554.tif 000107
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２１３】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、以下の式、
【化９４】
2018530554.tif 000108
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２１４】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、以下の式、
【化９５】
2018530554.tif 000109
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２１５】
式（ＶＩＩ）の化合物
【０２１６】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、国際ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１５／１１７０８３に開示されている阻害薬である（参照として本明細書に組み込まれる）。
【０２１７】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、式（ＶＩＩ）、
【化９６】
2018530554.tif 000110
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
【化９７】
2018530554.tif 000111
のそれぞれの例は独立して、単結合または二重結合であり、
Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＸ３）−、または、−Ｃ（ＲＸ３）２−であり、式中、ＲＸ３のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、または、窒素原子と結合した場合の窒素保護基であり、
Ｙ３は、ＮまたはＣＲＹ３であり、式中、ＲＹ３は、水素、ハロゲン、または、置換または非置換Ｃ１−６アルキルであり、
Ｚ３は、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＺ３）−、または、−Ｃ（ＲＺ３）２−であり、式中、ＲＺ３のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素原子と結合した場合の窒素保護基であり、または、ＲＺ３の約２つの例は、結合して、置換もしくは非置換炭素環、または、置換もしくは非置換複素環を形成し、
ＲＡ３のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＡ３ａ、−Ｎ（ＲＡ３ａ）２、−ＳＲＡ３ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ａ）ＲＡ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ａ）ＯＲＡ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ａ）Ｎ（ＲＡ３ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ３ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＡ３ａＣ（＝Ｏ）ＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ３ａ、−ＮＲＡ３ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ３ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ３ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ３ａ）２であり、式中、ＲＡ３ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＡ３ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ｐは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり、
ＲＢ３のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ３ａ、−Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−ＳＲＢ３ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ３ａ）ＲＢ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ３ａ）ＯＲＢ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ３ａ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ３ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ３ａ、−ＮＲＢ３ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ３ａ、−ＮＲＢ３ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ３ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２であり、式中、ＲＢ３ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＢ３ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ｑは０、１、２または３であり、
ＲＣ３は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、酸素保護基であり、
ＲＤ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＤ３ａ、−Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−ＳＲＤ３ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）ＲＤ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）ＯＲＤ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＤ３ａ）Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＤ３ａＣ（＝Ｏ）ＲＤ３ａ、−ＮＲＤ３ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ３ａ、−ＮＲＤ３ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ３ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ３ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ３ａ）２であり、式中、ＲＤ３ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＤ３ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
環Ａは、置換または非置換の、５〜６員環の単環、複素環、または、ヘテロアリール環であり、
ＲＪ３のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＪ３ａ、−Ｎ（ＲＪ３ａ）２、−ＳＲＪ３ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＪ３ａ）ＲＪ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＪ３ａ）ＯＲＪ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＪ３ａ）Ｎ（ＲＪ３ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＪ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＪ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＪ３ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＪ３ａＣ（＝Ｏ）ＲＪ３ａ、−ＮＲＪ３ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＪ３ａ、−ＮＲＪ３ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＪ３ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＪ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＪ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＪ３ａ）２、または、窒素原子と結合した場合の窒素保護基であり、式中、ＲＪ３ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＪ３ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ｒは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり、
ＲＦ３は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素保護基であり、
ＲＧ３は、水素、ハロゲン、または、置換または非置換Ｃ１−６アルキルであり、
ＲＨ３は、水素、ハロゲン、または、置換または非置換Ｃ１−６アルキルであり、
または、ＲＧ３及びＲＨ３は、結合して、置換または非置換フェニル環を形成する。
【０２１８】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）のブロモドメイン阻害薬は、式（ＶＩＩ−Ａ）、
【化９８】
2018530554.tif 000112
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
ＲＫ３のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＫ３ａ、−Ｎ（ＲＫ３ａ）２、−ＳＲＫ３ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＫ３ａ）ＲＫ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＫ３ａ）ＯＲＫ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＫ３ａ）Ｎ（ＲＫ３ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＫ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ３ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＫ３ａＣ（＝Ｏ）ＲＫ３ａ、−ＮＲＫ３ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＫ３ａ、−ＮＲＫ３ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ３ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＫ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＫ３ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＫ３ａ）２であり、式中、ＲＫ３ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、２つのＲＫ３ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ｓは０、１、２、３または４である。
【０２１９】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、式（ＩＩＩ−Ｂ）、
【化９９】
2018530554.tif 000113
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２２０】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、式（ＩＩＩ−Ｃ）、
【化１００】
2018530554.tif 000114
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２２１】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、以下の式、
【化１０１】
2018530554.tif 000115
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２２２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物
【０２２３】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、国際ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１５／１１７０５５に開示されている阻害薬である（参照として本明細書に組み込まれる）。
【０２２４】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、式（ＶＩＩＩ）、
【０２２５】
【化１０２】
2018530554.tif 000116
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
Ａは、＝Ｎ−または＝Ｃ（ＲＢ４）−であり、
Ａ１は、−Ｎ（Ｒ４）−またはＣ（Ｒ４）２−であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２、または、窒素保護基であり、式中、ＲＤ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＤ１基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、もしくは、置換もしくは非置換ヘテロアリール環、または、窒素原子と結合した場合の窒素保護基を形成し、
Ｒ４は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２であり、式中、ＲＤ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＤ１基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、もしくは、置換もしくは非置換ヘテロアリール環、または、窒素原子と結合した場合の窒素保護基を形成し、
ＲＢ１のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＳＲＢ１ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２であり、式中、ＲＢ１ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＢ１ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ＲＢ２のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ２ａ、−Ｎ（ＲＢ２ａ）２、−ＳＲＢ２ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ２ａ）ＲＢ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ２ａ）ＯＲＢ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ２ａ）Ｎ（ＲＢ２ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ２ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ２ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ２ａ、−ＮＲＢ２ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ２ａ、−ＮＲＢ２ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ２ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ２ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ２ａ）２であり、式中、ＲＢ２ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＢ２ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ＲＢ３のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ３ａ、−Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−ＳＲＢ３ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ３ａ）ＲＢ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ３ａ）ＯＲＢ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ３ａ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ３ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ３ａ、−ＮＲＢ３ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ３ａ、−ＮＲＢ３ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ３ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２であり、式中、ＲＢ３ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＢ３ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ＲＢ４のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ４ａ、−Ｎ（ＲＢ４ａ）２、−ＳＲＢ４ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ４ａ）ＲＢ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ４ａ）ＯＲＢ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ４ａ）Ｎ（ＲＢ４ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ４ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ４ａ、−ＮＲＢ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４ａ、−ＮＲＢ４ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ４ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４ａ）２であり、式中、ＲＢ４ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＢ４ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ｍは、０、または、１〜８の包括的な整数であり、
ｐは、０、または、１〜４の包括的な整数であり、
Ｌ１及びＬ２のそれぞれは独立して、
【化１０３】
2018530554.tif 000117
の結合であり、
Ｒａ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素保護基であり、または、Ｌ１が
【化１０４】
2018530554.tif 000118
である場合、Ｌ１のＲａ１、及び、Ｌ１に対してオルト位のＲＢ１の１つの例は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃ１のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｃ１ａ、−Ｎ（Ｒｃ１ａ）２、−ＳＲｃ１ａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１ａ）２、−ＮＲｃ１ａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ１ａ、−ＮＲｃ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ１ａ、−ＮＲｃ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ１ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１ａ）２であり、式中、Ｒｃ１ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲｃ１ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２２６】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ−Ａ）、
【化１０５】
2018530554.tif 000119
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２２７】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ−Ｂ）、
【化１０６】
2018530554.tif 000120
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２２８】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ−Ｃ）、
【化１０７】
2018530554.tif 000121
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２２９】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ−Ｄ）、
【化１０８】
2018530554.tif 000122
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２３０】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、以下の式、
【化１０９−１】
2018530554.tif 000123
【化１０９−２】
2018530554.tif 000124
【化１０９−３】
2018530554.tif 000125
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２３１】
式（ＩＸ）の化合物
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、国際ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１５／１１７０５３に開示されている阻害薬である（参照として本明細書に組み込まれる）。
【０２３２】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、式（ＩＸ）、
【化１１０】
2018530554.tif 000126
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
Ｒ１は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素原子と結合した場合の窒素保護基であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＤ１、−Ｎ（ＲＤ１）２、−ＳＲＤ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）ＲＤ１、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）ＯＲＤ１、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）Ｎ（ＲＤ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２であり、式中、ＲＤ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＤ１基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素保護基であり、または、Ｒ３基及びＲ４基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
Ｒ５のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ６のそれぞれの例は独立して、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＳＲＢ１ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２であり、
ｑは０、１、２、３または４であり、
Ａは、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２）−であり、
ＲＢ１のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＳＲＢ１ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２であり、
ＲＢ１ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＢ１ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ｐは、０、または、１〜４の包括的な整数であり、
ｎは０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｌ１、Ｌ２及びＬ４はそれぞれ独立して、
【化１１１】
2018530554.tif 000127
の結合であり、
Ｌ３は、
【化１１２】
2018530554.tif 000128
であり、
Ｒａ１は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素保護基であり、
Ｒｃ１のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｃ１ａ、−Ｎ（Ｒｃ１ａ）２、−ＳＲｃ１ａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１ａ）２、−ＮＲｃ１ａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ１ａ、−ＮＲｃ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ１ａ、−ＮＲｃ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ１ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１ａ）２であり、式中、Ｒｃ１ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲｃ１ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２３３】
特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸ−Ａ）、
【化１１３】
2018530554.tif 000129
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
ＲＺは、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｚ１、−Ｎ（Ｒｚ１）２、−ＳＲｚ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｚ１）Ｒｚ１、−Ｃ（＝ＮＲｚ１）ＯＲｚ１、−Ｃ（＝ＮＲｚ１）Ｎ（Ｒｚ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲｚ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚ１、−ＮＲｚ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ１、−ＮＲｚ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｚ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｚ１、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ１）２であり、式中、Ｒｚ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、２個のＲｚ１基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２３４】
特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸ−Ｂ）、
【化１１４】
2018530554.tif 000130
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
ＲＺは、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｚ１、−Ｎ（Ｒｚ１）２、−ＳＲｚ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｚ１）Ｒｚ１、−Ｃ（＝ＮＲｚ１）ＯＲｚ１、−Ｃ（＝ＮＲｚ１）Ｎ（Ｒｚ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲｚ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚ１、−ＮＲｚ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ１、−ＮＲｚ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｚ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｚ１、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ１）２であり、式中、Ｒｚ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、２個のＲｚ１基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２３５】
特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸ−Ｃ）、
【化１１５】
2018530554.tif 000131
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２３６】
特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸ−Ｄ）、
【化１１６】
2018530554.tif 000132
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２３７】
特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸ−Ｅ）、
【化１１７】
2018530554.tif 000133
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２３８】
特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸ−Ｆ）、
【化１１８】
2018530554.tif 000134
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２３９】
特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸ−Ｇ）、
【化１１９】
2018530554.tif 000135
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２４０】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、以下の式、
【化１２０】
2018530554.tif 000136
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグである。
【０２４１】
式（Ｘ）の化合物
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、２０１５年８月７日出願のＷＩＰＯ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／４４１８０に開示されている阻害薬である（参照として本明細書に組み込まれる）。
【０２４２】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、式（Ｘ）、
【化１２１】
2018530554.tif 000137
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
ＲＡは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり、
ＲＢは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり、
または、ＲＡ及びＲＢは、結合して、置換もしくは非置換炭素環、または、置換もしくは非置換複素環を形成し、
ＲＣは、水素、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、または、窒素保護基であり、
ＲＤのそれぞれの例は独立して、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、
Ｒａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ｍは０、１、２、３または４であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＸ１）−、または、−Ｃ（ＲＸ２）２−であり、式中、ＲＸ１は、水素、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、または、窒素保護基であり、式中、ＲＸ２のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、または、置換または非置換Ｃ１−６アルキルであり、
ＲＥは、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、
ＲＦは、水素、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、または、窒素保護基であり、
ＲＧは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換フェニル、または、窒素保護基であり、
ＲＨのそれぞれの例は独立して、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、
ｎは０、１、２、３または４である。
【０２４３】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、以下の式、
【化１２２】
2018530554.tif 000138
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、ＲＡは表１から選択される。
【０２４４】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、以下の式、
【化１２３】
2018530554.tif 000139
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、ＲＡ及びＲＢは独立して、表２から選択される。
【０２４５】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、以下の式、
【化１２４】
2018530554.tif 000140
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
【化１２５】
2018530554.tif 000141
は表３から選択される。
【表１−１】
2018530554.tif 000142
【表１−２】
2018530554.tif 000143
【表１−３】
2018530554.tif 000144
【表１−４】
2018530554.tif 000145
【表１−５】
2018530554.tif 000146
【表１−６】
2018530554.tif 000147
【表１−７】
2018530554.tif 000148
【表１−８】
2018530554.tif 000149
【表２】
2018530554.tif 000150
【表３】
2018530554.tif 000151
【０２４６】
式（ＸＩ）の化合物
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、２０１５年８月７日出願のＷＩＰＯ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／４４３０３に開示されている阻害薬である（参照として本明細書に組み込まれる）。
【０２４７】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、式（ＸＩ）、
【化１２６】
2018530554.tif 000152
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
ＲＡは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり、
ＲＢは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり、
または、ＲＡ及びＲＢは、結合して、置換もしくは非置換炭素環、または、置換もしくは非置換複素環を形成し、
ＲＣは、水素、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、または、窒素保護基であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２、または、窒素保護基であり、式中、ＲＤ１のそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＤ１基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、もしくは、置換もしくは非置換ヘテロアリール環、または、窒素原子と結合した場合の窒素保護基を形成し、
ＲＢ１のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＳＲＢ１ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２であり、式中、ＲＢ１ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＢ１ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ＲＢ３のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ３ａ、−Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−ＳＲＢ３ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ３ａ）ＲＢ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ３ａ）ＯＲＢ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ３ａ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ３ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ３ａ、−ＮＲＢ３ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ３ａ、−ＮＲＢ３ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ３ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２であり、式中、ＲＢ３ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲＢ３ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、
ｐは、０、または、１〜４の包括的な整数であり、
Ｌ１は、結合、
【化１２７】
2018530554.tif 000153
であり、
Ｒａ１は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素保護基であり、
Ｒｃ１のそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｃ１ａ、−Ｎ（Ｒｃ１ａ）２、−ＳＲｃ１ａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１ａ）２、−ＮＲｃ１ａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ１ａ、−ＮＲｃ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ１ａ、−ＮＲｃ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ１ａ、または、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１ａ）２であり、式中、Ｒｃ１ａのそれぞれの例は独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子と結合した場合の窒素保護基、酸素原子と結合した場合の酸素保護基、または、硫黄原子と結合した場合の硫黄保護基であり、または、約２個のＲｃ１ａ基は、結合して、置換もしくは非置換複素環、または、置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２４８】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、以下の式、
【化１２８】
2018530554.tif 000154
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、ＲＡは表１から選択される。
【０２４９】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、以下の式、
【化１２９】
2018530554.tif 000155
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、ＲＡ及びＲＢは独立して、表２から選択される。
【０２５０】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬は、以下の式、
【化１３０】
2018530554.tif 000156
または、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはこれらのプロドラッグであり、式中、
【化１３１】
2018530554.tif 000157
は表３から選択される。
【０２５１】
免疫調節因子
本発明の特定の態様は、ブロモドメイン阻害薬及び免疫調節因子（例えば、免疫チェックポイント阻害薬）の併用が、がんの治療に特に効果的であるという驚くべき発見に関する。一部の実施形態では、免疫調節因子は、刺激性免疫分子の発現または活性を活性化させる。一部の実施形態では、刺激性免疫分子は、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ１３７Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＩＣＯＳ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７ＲＰ１、及び、ヘルペスウイルスエントリーメディエーター（ＨＶＥＭ）からなる群から選択される。一部の実施形態では、免疫調節因子は、ペプチド、抗体、干渉ＲＮＡ、または、低分子である。一部の実施形態では、免疫調節因子は、モノクローナル抗体、または、Ｉｇ融合タンパク質である。一部の実施形態では、免疫調節因子は、刺激性免疫分子（例えば、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ１３７Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＩＣＯＳ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７ＲＰ１、または、ＨＶＥＭ）を標的とするアゴニスト抗体である。
【０２５２】
一部の実施形態では、免疫調節因子は、阻害性免疫分子（例えば、免疫チェックポイント分子）の発現または活性を阻害する。一部の実施形態では、免疫調節因子は免疫チェックポイント阻害薬である。
【０２５３】
本発明で使用する場合、用語「免疫チェックポイント阻害薬」とは、溶媒と比較して、細胞内における免疫チェックポイントタンパク質の活性化を低減、遅延、停止及び／または阻止する薬剤のことを意味する。免疫チェックポイントタンパク質とは、対象（例えば、ヒト）の免疫機構における阻害経路を抑制し、自己寛容を維持し、生理学的免疫応答の持続時間及び大きさを調節するタンパク質のことである。通常、免疫チェックポイントタンパク質は、がん細胞（例えば、腫瘍）には調節されない。いかなる特定の理論に制限されるものではないが、免疫チェックポイントタンパク質は、抗がん剤治療における阻害薬の標的となり得る（例えば、Ｐａｒｄｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，１２：２５２−２６４，２０１２に記載されている）。
【０２５４】
免疫チェックポイントタンパク質の非限定例としては、阻害受容体及びその関連リガンドが挙げられる。阻害受容体の例としては、細胞傷害性Ｔ細胞−リンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）、Ｔ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ３）、及び、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）が挙げられるがこれらに限定されない。リガンドである免疫チェックポイントタンパク質の例としては、ＰＤ１リガンド１及び２（ＰＤＬ−１、ＰＤＬ−２）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ならびに、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）リガンドが挙げられるがこれらに限定されない。したがって、一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、及び、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）からなる群から選択される免疫チェックポイントタンパク質の阻害薬である。
【０２５５】
免疫チェックポイント阻害薬は、ペプチド、抗体、干渉ＲＮＡ、または、低分子であってもよい。通常、免疫チェックポイントは、免疫チェックポイントタンパク質間のリガンド−受容体相互作用により引き起こされる。例えば、Ｐａｒｄｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，１２：２５２−２６４，２０１２を参照されたい。一部の実施形態では、このような相互作用は、特定の抗体（例えば、免疫チェックポイントタンパク質またはその相互作用パートナーに特異的に結合する抗体）、組み換えタンパク質リガンド、及び／または、可溶性の組み換え受容体タンパク質を用いることにより阻害される。したがって、一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、抗体（例えば、モノクローナル抗体）、または、Ｉｇ融合タンパク質である。
【０２５６】
抗体の産生方法は当該技術分野において周知である。例えば、標的タンパク質（例えば、免疫チェックポイントタンパク質）のエピトープを用いて、動物内においてポリクローナル抗体を産生させてもよい。あるいは、モノクローナル抗体を産生させてもよい。モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体の産生方法は、例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８８に記載されている。抗体免疫チェックポイント阻害薬の例としては、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＤＸ−１１０６（ＢＭＳ−９３６５５８）、ＭＫ３４７５、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）、ＭＤＸ−１１０５、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及び、ＭＧＡ２７１が挙げられる。抗体免疫チェックポイント阻害薬の更なる例は、Ｃｒｅｅｌａｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，２１（１）：８０−８９，２０１４に開示されている。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害薬は、抗ＰＤ−１抗体及び抗４−１ＢＢ抗体からなる群から選択される。
【０２５７】
本発明で使用する場合、用語「Ｉｇ融合タンパク質」とは、目的のペプチドまたはタンパク質と結合した免疫グロブリン（Ｉｇ）のＦｃドメインを含む組み換えタンパク質のことを意味する。通常、Ｉｇ融合タンパク質のＦｃドメインは、目的のペプチドまたはタンパク質の生物学的利用能及びインビボ半減期を向上させる。一部の実施形態では、Ｉｇ融合タンパク質は、免疫チェックポイントタンパク質（例えば、ＰＤ１などの免疫チェックポイント受容体）のリガンド（例えば、ＰＤＬ−１）であるために、このような免疫チェックポイントタンパク質を阻害するように構成されたペプチドまたはタンパク質を含む。Ｉｇ融合タンパク質免疫チェックポイント阻害薬の例としては、ＡＭＰ−２２４及びＩＭＰ３２１が挙げられる。その他の好適なＩｇ融合タンパク質免疫チェックポイント阻害薬を、当該技術分野において周知の方法、例えば、Ｃａｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，７４８：５１−６７，２０１１に開示されるような方法を用いて産生してもよい。
【０２５８】
医薬組成物及び投与方法
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学分野において周知の任意の方法を用いて調製することができる。通常、このような調製方法は、本明細書に記載のブロモドメイン阻害薬及び／または免疫調節因子（例えば、免疫チェックポイント阻害薬）（すなわち、「活性成分」）を、担体もしくは添加剤及び／または１種または複数種のその他補助成分と結合させてから、その生成物に対して必要に応じた及び／または望ましい成形及び／または包装を施して望ましい単回用量単位または複数回用量単位とすることを含む。本明細書で提供する医薬組成物は、当業者に周知の方法、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載の方法を用いて調製することができる。
【０２５９】
本明細書で提供するブロモドメイン阻害薬及び／または免疫調節因子は通常、投与し易くかつ用量が均一な投与単位形態で製剤化される。しかしながら、本明細書に記載の組成物の総１日用量は、適切な医学的良識の範囲内において医師が決定することを理解されたい。任意の個々の対象または生物における個々の治療有効投与濃度は、治療する疾患及びその疾患の重症度、用いる個々の活性成分の活性、用いる個々の組成物、対象の年齢、体重、全身健康、性別及び栄養、用いる個々の活性成分の投与期間、投与経路及び排出速度、治療期間、用いる個々の活性成分と組み合わせてまたは同時に使用する薬物、ならびに、医学分野において周知の類似の因子を含む様々な因子によって決まる。
【０２６０】
本明細書で提供するブロモドメイン阻害薬、免疫調節因子及び組成物は、経腸（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、硬膜内、皮下、心室内、経皮、皮膚内、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、クリーム及び／または滴剤による）、粘膜、経鼻、口内、舌下、気管内注入、気管支注入、及び／または、吸入、及び／または、経口スプレー、経鼻スプレー及び／またはエアロゾルを含む任意の経路で投与することができる。特に検討される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静注）、血液供給及び／またはリンパ液供給による局所投与、及び／または、発症部位（例えば、固形器官腫瘍）への直接投与である。通常、最も適切な投与経路は、薬物の性質（例えば、胃腸管環境内におけるその安定性）、及び／または、対象の病態（例えば、対象が経口投与に耐えることができるかどうか）を含む様々な因子によって決まる。特定の実施形態では、本明細書に記載のブロモドメイン阻害薬、免疫調節因子及び医薬組成物は、対象の眼球への局所投与に好適である。
【０２６１】
有効量を達成するのに必要なブロモドメイン阻害薬及び免疫調節因子の正確な量（例えば、複合量）は対象間で異なり、例えば、対象の種、年齢及び全身状態、副作用または疾患の重症度、個々のブロモドメイン阻害薬の個性、個々の免疫チェックポイント阻害薬の個性、投与方法などに依存する。有効量は、単回用量（例えば、単回経口用量）または複数回用量（例えば、複数回経口用量）中に含まれていてもよい。一部の実施形態では、それぞれの用量は、ブロモドメイン阻害薬及び免疫調節因子の組み合わせである。一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬及び免疫調節因子の組み合わせは、単一組成物（例えば、２種類の阻害薬からなる不均質混合物）で投与される。一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬及び免疫調節因子を、同時に独立して投与（例えば、別々の組成物で個別に投与）してもよく、または、任意の順序、異なる回数で別々に投与してもよい。例えば、免疫調節因子の投与前に、同時にまたは投与後に、ブロモドメイン阻害薬を投与してもよい。
【０２６２】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬の投与と免疫調節因子の投与との間の期間は、約１時間、約２時間、約６時間、約１２時間、約１日間、約２日間、約４日間、または、約１週間であり、ブロモドメイン阻害薬の投与及び免疫調節因子の投与は連続投与である。一部の実施形態では、ブロモドメイン阻害薬の投与は、免疫調節因子投与の少なくとも２４時間（１日）前、２日前、３日前、または、４日前に行われる。
【０２６３】
一部の態様では、本発明は、治療有効量のブロモドメイン阻害薬及び免疫調節因子を対象に投与することに関する。「有効量」とは、所望の生物学的反応を誘発するのに（例えば、がんを治療するのに）十分な量のことを意味する。当業者には理解されるであろうが、本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的指標、化合物の薬物動態、治療条件、投与方法、ならびに、対象の年齢及び健康状態などの因子に応じて変化し得る。有効量としては、がんに関連する１つまたは複数の症状を遅延、低減、阻害、改善または逆転させるのに必要な量が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、がんの治療において、このような用語は、腫瘍サイズの縮小を意味し得る。
【０２６４】
一部の実施形態では、有効量は、がん細胞内において阻害するタンパク質（例えば、ブロモドメイン含有タンパク質及び／または免疫チェックポイントタンパク質）の発現及び／または活性の低減をもたらす薬物（例えば、ブロモドメイン阻害薬及び／または免疫調節因子）の量である。有効量のブロモドメイン阻害薬及び／または免疫チェックポイント阻害薬の投与に起因する発現及び／または活性の低減は、約２倍〜約５００倍、５倍〜約２５０倍、１０倍〜約１５０倍、または、約２０倍〜約１００倍の範囲で変動し得る。一部の実施形態では、有効量の阻害薬（例えば、ブロモドメイン阻害薬及び／または免疫チェックポイント阻害薬）の投与に起因する発現及び／または活性（例えば、ブロモドメイン含有タンパク質及び／または免疫チェックポイントタンパク質の）の低減は、約１００％〜約１％、約９０％〜約１０％、約８０％〜約２０％、約７０％〜約３０％、約６０％〜約４０％の範囲で変動し得る。一部の実施形態では、がんを治療するのに有効な量は、ブロモドメイン含有タンパク質及び／または免疫チェックポイントタンパク質の発現及び／または活性の細胞内における欠如をもたらす（例えば、ブロモドメイン含有タンパク質をコードする遺伝子及び／または免疫チェックポイントタンパク質をコードする遺伝子の完全なサイレンシングまたはノックアウト）。ブロモドメイン含有タンパク質及び／または免疫チェックポイントタンパク質の阻害は、当該技術分野において周知の任意の好適な方法により測定することができる。例えば、タンパク質濃度はウェスタンブロットで測定することができ、または、遺伝子発現レベルは定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）で測定することができる。別の例においては、ブロモドメイン含有タンパク質の阻害は、対象内における機能活性（例えば、ブロモドメイン含有タンパク質により制御または調節されるタンパク質の活性）をアッセイすることにより測定することができる。別の例においては、免疫チェックポイントタンパク質の阻害は、対象内における機能活性（例えば、免疫細胞の活性化または刺激における変化）をアッセイすることにより測定することができる。
【０２６５】
有効量の化合物（例えば、ブロモドメイン阻害薬または免疫チェックポイント阻害薬）は、１日間または数日間における１回または複数回の投与用量で、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇで変化し得る（投与方法に依存する）。特定の実施形態では、有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約７５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、及び、約１０．０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇで変化する。当業者であれば、適切な治療有効量を実験的に決定することができる。
【０２６６】
特定の実施形態では、７０ｋｇのヒト成人に１日あたり１回または複数回投与するための有効量の化合物は、単位投与剤形あたり、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含んでいてもよい。
【０２６７】
特定の実施形態では、本明細書で提供する化合物は、１日あたり対象の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、及び、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを、１日に１回または複数回送達して、望ましい治療効果を得るのに十分な投与濃度で投与されてもよい。
【０２６８】
本明細書に記載の用量範囲は、提供する医薬組成物を成人に投与するための手引きを提供すると理解されよう。例えば、児童または青年期に対する投与量は、医師または当業者が決定することができ、成人に対する投与量よりも少ないかまたは同等であってもよい。
【実施例】
【０２６９】
原料及び方法
細胞株及び試薬
Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫を上述したように誘導、培養及び移植した［１］。上述したように、マウス幹細胞ウイルス−内部リボソーム導入部位−緑色蛍光タンパク質（ＭＳＣＶ−ＩＲＥＳ−ＧＦＰ）を用いて、新たに単離したＥμ−Ｍｙｃリンパ腫のレトロウイルス形質導入を行い、Ｂｃｌ２（ＭＳＣＶ−ＩＲＥＳ−ＧＦＰ／Ｂｃｌ−２）構築を行った［２］。標準的なリン酸カルシウムトランスフェクションプロトコルを用いて、レトロウイルスＴＲＭＰＶＩＲ  Ｔｅｔ−ｓｈＲＮＡ発現ベクターをＨＥＫ２９３Ｔ  Ｐｈｏｅｎｉｘパッケージング細胞内へとトランスフェクションした。ウイルス上清を用いて、ＲｅｔｒｏＮｅｃｔｉｎ（ＴａＫａＲａ，Ｓｈｉｇａ，Ｊａｐａｎ）をプレコートした６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）内のＥμ−Ｍｙｃリンパ腫細胞（＃４２４２）に形質導入した。７２時間後、フローサイトメトリーを用いてＧＦＰ陽性細胞をソートしてインビトロで増殖させた。１μｇ／ｍＬのドキシサイクリン（Ｄｏｘ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用い、インビトロでＧＦＰ陽性細胞を処理して、ｓｈＲＮＡ／ＤｓＲｅｄ発現を誘導した。全ヒト細胞株を５％ＣＯ２に維持し、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン（１００ｕ／ｍＬ）及びストレプトマイシン（１００ｍｇ／ｍＬ）を補足したＧｉｂｃｏ  ＲＰＭＩ−１６４０内で培養した。組み換えヒトインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）をＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から購入した。インビトロでの使用のため、終濃度１０ｍＭとなるようにＪＱ１、ＩＢＥＴ−１５１、ＩＢＥＴ−７６２、ＲＶＸ−２０８、Ｙ８０３、ｄＢＥＴ１をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させた。
【０２７０】
インビトロ薬物治療
ＪＱ１またはＤＭＳＯの存在下、４８ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）内の５００μＬ培地中でＥμ−Ｍｙｃリンパ腫細胞（５ｘ１０５個）をインキュベートしてから、フローサイトメトリーによるＰＤ−Ｌ１／Ｌ２発現の解析を行った。ＪＱ１またはＤＭＳＯ溶媒の存在下、４８ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）内の５００μＬ培地中で、ヒトＲＰＭＩ−８２２６及びＬ５４０細胞（５ｘ１０５個）をインキュベートした。更に、１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮ−γを単剤として用いて、またＪＱ１と組み合わせて用いて、ＲＰＭＩ−８２２６細胞を培養してから、フローサイトメトリーによるＰＤ−Ｌ１／Ｌ２発現の解析を行った。
【０２７１】
フローサイトメトリー
細胞懸濁液をフローサイトメトリー用氷冷緩衝液（ＰＢＳ中、２％ＦＣＳ及び０．０２％ＮａＮ３）で１回洗浄してから、氷上の抗ＣＤ１６／３２モノクローナル抗体（クローン  ２．４Ｇ２）中に３０分間再懸濁させて、Ｆｃ受容体をブロックした。細胞懸濁液をフローサイトメトリー用氷冷緩衝液で１回洗浄し、以下のコンジュゲート抗体、抗マウスＣＤ３（ｐａｃｉｆｉｃ  ｂｌｕｅ、１：４００、クローン  １７Ａ２）、抗マウスＣＤ４（ＡＰＣ、１：４００、クローン  ＲＭ４−５）、抗マウスＣＤ８（ＰＥ−Ｃｙ７、１：４００、クローン  ５３−６．７）、抗マウスＰＤ−１（ＦＩＴＣ、１：４００、クローン  Ｊ４３）、抗マウスＰＤ−Ｌ１（ＰＥ、１：１００、クローン  ＭＩＨ５）、抗マウスＰＤ−Ｌ２（ビオチン、１：２００、クローン  ＴＹ２５）、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（ＰＥ、１：２００、クローン  ２９Ｅ．２Ａ３）、または、抗ヒトＰＤ−Ｌ２（ビオチン、１：２００、クローン  ２４Ｆ．１０Ｃ１２）を用いて、氷上で３０分間染色した。その後、ストレプトアビジン−ＰＥ−Ｃｙ７（１：１０００、カタログ番号  ２５−４３１７−８２）またはストレプトアビジン−Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｂｌｕｅ（１：１０００、カタログ番号  ４８−４３１７−８２）を用いて、ビオチン化抗体を氷上で３０分間インキュベートした。抗アルメニアンハムスターＩｇＧ（ＦＩＴＣ、１：４００、カタログ番号  ５５４０１１）、マウスＩｇＧ２ａκ（ＰＥ、１：１００、クローン  ＲＴＫ２７５８）、ラットＩｇＧ２ａκ（ビオチン、１：２００、クローン  ｅＢＲ２ａ）、マウスＩｇＧ２ｂκ（ＰＥ、１：２００、カタログ番号  ５５９５２９）、及び、マウスＩｇＧ２ａκ（ビオチン、１：２００、クローン  ｅＢＭ２ａ）をそれぞれ、アイソタイプ対照抗体として用いた。全ての抗体は、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、または、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から購入した。細胞懸濁液をフローサイトメトリー用氷冷緩衝液で１回洗浄してから、７−ＡＡＤ（１：１０００、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を含有するフローサイトメトリー用氷冷緩衝液中に再懸濁させて、フローサイトメトリーで解析した。ＬＳＲ  Ｆｏｒｔｅｓｓａフローサイトメーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）のデータを収集し、ＦｌｏｗＪｏ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、バージョン１０．０．７（Ｔｒｅｅ  Ｓｔａｒ）を用いて解析した。
【０２７２】
定量的リアルタイムＰＣＲ
上述したように、ＪＱ１またはＤＭＳＯの存在下でＥμ−Ｍｙｃリンパ腫細胞を培養した。Ｎｕｃｌｅｏｓｐｉｎ（登録商標）ＲＮＡ抽出キット（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ，Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ，ＰＡ）を製造業者の取扱説明書に従って用い、細胞ペレットからＲＮＡを抽出した。製造業者の取扱説明書（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｓｙｄｎｅｙ，ＮＳＷ）に従い、ｃＤＮＡを合成した。ＳＹＢＲ−ｇｒｅｅｎ  ＲＯＸ  ｍｉｘ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｍｕｌｇｒａｖｅ，ＶＩＣ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を用い、７９００ＨＴ  Ｆａｓｔ  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｕｌｇｒａｖｅ，ＶＩＣ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）で試料の定量的ＰＣＲ解析を行った。ＧＡＰＤＨをマウス対照遺伝子として用いた。プライマー配列は、Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ  ＰＤ−Ｌ１  Ｆ：ＴＴＣＧＴＡＣＧＧＧＣＧＴＴＴＡＣＴＡＴＣ（配列番号：１）Ｒ：ＴＣＣＣＧＴＴＣＴＡＣＡＧＧＧＡＡＴＣＴ（配列番号：２）、Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ  ＧＡＰＤＨ  Ｆ：ＣＣＴＴＣＡＴＴＧＡＣＣＴＣＡＡＣＴＡＣ（配列番号：３）Ｒ：ＧＧＡＡＧＧＣＣＡＴＧＣＣＡＧＴＧＡＧＣ（配列番号：４）とした。
【０２７３】
クロマチン免疫沈降ＰＣＲ
１μＭのＪＱ１またはＤＭＳＯ対照で２時間処理した５ｘ１０７個の腫瘍細胞を用いてＣｈＩＰ試験を実施し、１１％ホルムアルデヒド溶液（１１％ホルムアルデヒド、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．３、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ８．０、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ  ｐｈ８．０）の１０分の１容量を加えることによって室温で１０分間架橋させてから、０．１２５Ｍのグリシンを用いて反応を停止させ、ＰＢＳで２回洗浄した。ＰＢＳ中の０．５％ＢＳＡ（重量／体積）を用いて、５０μｌのＤｙｎａｌタンパク質６磁性ビーズ（Ｓｉｇｍａ）をブロックした。１０μｇの抗ＢＲＤ４抗体（Ｂｅｔｈｙｌ  Ｌａｂｓ  ＃  Ａ３０１−９８５Ａ）を磁性ビーズに結合させた。溶解緩衝液１（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ  ｐＨ７．５、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ８．０、１０％グリセロール、０．５％  ＮＰ−４０、及び、０．２５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）を用いて架橋細胞を溶解させ、溶解緩衝液２（１０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ  ｐＨ８．０、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ８．０、及び、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ  ｐＨ８．０）を用いて洗浄した。細胞を再懸濁させて、出力をＨＩＧＨに設定したＢｉｏｒｕｐｔｏｒ超音波破砕装置を用いて、４ｘ１０分サイクル、３０秒オン／オフサイクルで、溶解緩衝液３（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ  ｐＨ７．５、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＥＧＴＡ  ｐＨ８．０、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．１％  デオキシコール酸ナトリウム、及び、１％  ＳＤＳ）中で超音波処理した。超音波処理済み溶解液を透明にし、希釈緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ  ｐＨ７．５、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＥＧＴＡ  ｐＨ８．０、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．１％  デオキシコール酸ナトリウム）を用いて１：１０に希釈してから、抗体を結合させた磁性ビーズを用いて４℃で一晩インキュベートした。溶解緩衝液３でビーズを２回洗浄し、ｈｉｇｈ  ｓａｌｔ  ｗａｓｈ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ  ｐＨ７．５、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＥＧＴＡ  ｐＨ８．０、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．１％  デオキシコール酸ナトリウム、及び、０．１％  ＳＤＳ）で１回洗浄し、ＬｉＣｌ洗浄緩衝液（２０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ８．０、２５０ｍＭ  ＬｉＣｌ、０．５％  ＮＰ−４０、０．５％  デオキシコール酸ナトリウム）で一回洗浄し、ＴＥ緩衝液（１０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ８．０）で１回洗浄した。プロテアーゼ阻害薬（Ｒｏｃｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ）を全ての溶解液及び洗浄緩衝液に加えた。結合複合体を溶出緩衝液（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ８．０、１％  ＳＤＳ）中で、随時攪拌しながら、６５℃で１５分間２回溶出した。６５℃で一晩脱架橋した。ＲＮＡ及びタンパク質を、それぞれＲＮａｓｅ  Ａ及びプロテイナーゼＫを用いて消化し、フェノールクロロホルム抽出及びエタノール沈殿を用いてＤＮＡを精製した。プライマーは、マウスＰＤ−Ｌ１遺伝子座、プロモーター部��１（フォワード）５’−ＴＣＧＡＣＡＧＣＣＴＣＴＣＡＧＴＡＧＣＡ−３’（配列番号：５）及び（リバース）５’−ＴＧＡＣＡＣＡＣＧＣＣＴＴＡＡＴＴＣＣＡ−３’（配列番号：６）、エンハンサー部位１（フォワード）５’−ＡＣＣＧＧＴＴＴＣＡＴＧＧＡＡＧＡＡＴＧ−３’（配列番号：７）及び（リバース）５’−ＴＴＣＡＣＴＣＧＧＣＡＡＡＣＡＣＴＧＡＧ−３’（配列番号：８）、エンハンサー部位２（フォワード）５’−ＧＧＴＣＣＴＴＧＧＣＴＧＡＧＴＴＴＧＡＡ−３’（配列番号：９）及び（リバース）５’−ＧＣＣＡＴＧＴＡＧＡＡＣＣＡＡＧＴＧＧＡＡ−３’（配列番号：１０）、エンハンサー部位３（フォワード）５’−ＣＴＣＧＧＴＴＣＴＣＣＣＴＴＴＣＡＣＡＧ−３’（配列番号：１１）及び（リバース）５’−ＣＣＡＧＣＡＧＧＡＣＧＴＴＣＴＴＴＣＴＣ−３’（配列番号：１２）、エンハンサー部位４（フォワード）５’−ＣＧＣＡＧＡＧＴＧＧＡＴＴＴＧＡＡＡＣＡ−３’（配列番号：１３）及び（リバース）５’−ＣＡＧＣＣＡＧＧＧＡＧＡＡＡＡＧＴＧＡＣ−３’（配列番号：１４）、エンハンサー部位５（フォワード）５’−ＴＧＣＴＴＧＧＴＣＴＴＣＡＴＣＧＴＣＡＧ−３’（配列番号：１５）及び（リバース）５’−ＡＴＡＣＣＣＣＡＣＣＴＧＧＣＣＴＡＣＴＣ−３’（配列番号：１６）、エンハンサー部位６（フォワード）５’−ＴＧＡＣＡＡＴＧＧＴＡＣＡＧＡＧＡＧＡＴＣＡＣＡ−３’（配列番号：１７）及び（リバース）５’−ＧＣＴＣＴＧＧＧＴＴＣＴＴＧＣＴＧＡＴＧ−３’（配列番号：１８）、エンハンサー部位７（フォワード）５’−ＧＧＧＡＧＣＡＡＡＡＴＧＣＡＧＴＡＡＧＡＡ−３’（配列番号：１９）及び（リバース）５’−ＡＴＣＧＡＴＧＴＧＣＧＴＡＧＣＴＴＴＣＡ−３’（配列番号：２０）、陰性対照領域１（フォワード）５’−ＣＡＣＴＧＣＡＡＣＴＧＣＣＡＧＡＧＡＡＡ−３’（配列番号：２１）及び（リバース）５’−ＴＣＣＡＧＡＣＴＣＴＴＧＧＧＧＴＡＴＴＣＡ−３’（配列番号：２２）、陰性対照領域２（フォワード）５’−ＣＣＣＧＴＣＴＡＴＧＡＡＡＧＣＡＧＧＡＧ−３’（配列番号：２３）及び（リバース）５’−ＣＡＣＧＧＧＧＡＴＴＧＴＴＴＡＡＡＴＧＣ−３’（配列番号：２４）の領域を増幅させるように設計した。それぞれの試料について入力ＤＮＡの免疫沈降ＤＮＡ割合を計算することにより濃縮度データを解析し、陰性対照領域の濃縮度に正規化した。
【０２７４】
インビボ解析
雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを購入した。Ｃ５７ＢＬ／６．Ｒａｇ２ｃγ−／−マウスを研究所内で繁殖させた。Ｃ５７ＢＬ／６．Ｒａｇ１−／−マウスを購入した。インビボでＥμ−Ｍｙｃリンパ腫の移植を行うために、６〜８週齢の同系マウスのコホートに尾静脈静注で１〜４ｘ１０５個のＥμ−Ｍｙｃリンパ腫細胞を移植した。滅菌水またはＤＭＳＯ溶媒対照中、ＤＭＳＯ１部と１０％（重量／体積）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ；Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．，Ｇａｉｎｅｓｖｉｌｌｅ，ＦＬ）９部で戻した５０ｍｇ／ｋｇのＪＱ１を用いてマウスを治療した。静脈内移植の３日後から始め、合計で５週間の治療となるかまたは治療失敗となるまで、１日１回（５日／週）マウスに腹腔内（ｉ．ｐ．）注射で投与した。以下のモノクローナル抗体、抗４−１−ＢＢ（抗ＣＤ１３７、１００μｇ、３Ｈ３；ＢｉｏＸＣｅｌｌ）、抗ＰＤ−１（１００μｇ、ＲＰＭＩ−１４；ＢｉｏＸＣｅｌｌ）、または、対照免疫グロブリン（ｃＩｇ、ラットＩｇＧ２ａ、２Ａ３、１００μｇ；ＢｉｏＸＣｅｌｌ）をｉ．ｐ．で注射して、腫瘍保有Ｃ５７ＢＬ／６マウスを治療した。腫瘍移植後５日目、１０日目、１５日目、及び、２０日目に抗ＰＤ−１  ｍＡｂを投与した。腫瘍移植後５日目、８日目、及び、１１日目に抗４−１ＢＢ  ｍＡｂを投与した。
【０２７５】
統計解析
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア、バージョン６．０ｃ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を用いて統計解析を行った。
【０２７６】
アグレッシブＢ細胞リンパ腫マウスモデルに対するＪＱ１のロバストな抗がん作用には、インタクトな宿主免疫機構が必要となる。
ＪＱ１（５０ｍｇ／ｋｇ）またはＤＭＳＯ溶媒のｉ．ｐ．注射による毎日投与を始める３日前において、Ｃ５７ＢＬ／６バックグラウンドのマウスコホート（治療群あたりｎ＝１０）に、１〜５ｘ１０５個のＥμ−Ｍｙｃリンパ腫細胞を静注した。図１Ａ及び図１Ｂは、野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウス及び免疫欠損系のコホートを表すカプランマイヤー生存曲線を示す。図１ＡはＣ５７ＢＬ／６．Ｒａｇ２ｃγ−／−マウスを示し、図１ＢはＣ５７ＢＬ／６．Ｒａｇ１−／−を示す。両方のマウス群にＥμ−Ｍｙｃリンパ腫＃４２４２を移植して、ＪＱ１またはＤＭＳＯ溶媒で治療した。図１Ｃは、Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫＃２９９を移植してＪＱ１で治療（実線）またはＤＭＳＯ溶媒で治療（破線）した野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウス及び免疫欠損系Ｃ５７ＢＬ／６．Ｒａｇ２ｃγ−／−のコホートを表すカプランマイヤー生存曲線を示す。
【０２７７】
全ての治療実験において、ＪＱ１は、定着Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫を保有する免疫応答性マウス及び免疫欠損マウスの両方に有意な生存優位性をもたらした。しかしながら、免疫欠損マウス（Ｃ５７ＢＬ／６．Ｒａｇ２ｃγ−／−及びＣ５７ＢＬ／６．Ｒａｇ１−／−）は、ＪＱ１治療を行ったにも関わらず腫瘍保有野生型マウスよりも著しく早く病死した。
【０２７８】
腫瘍保有マウス由来の脾臓Ｔ細胞は、疲弊表現型の指標である高レベルＰＤ−１を発現する。末期の定着Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫（＃２９９）を保有する野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスから脾臓を採取し、フローサイトメトリーを用いて脾臓ＣＤ３＋ＣＤ４＋及びＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞のＰＤ−１発現を解析した。結果を図１Ｄに示す。
【０２７９】
ＰＤ−Ｌ１はインビトロ及びインビボＢＥＴ阻害における直接標的である。
図２Ａ及び図２Ｂに記載のように、ＪＱ１は、リンパ腫細胞上のＰＤ−Ｌ１（ＣＤ２７４）の発現を下方制御する（フローサイトメトリー解析により測定）。記載濃度のＪＱ１またはＤＭＳＯ対照を用いたインビトロ治療の２４時間後にＢｃｌ−２を過剰発現する、Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫細胞株＃４２４２（図２Ａ）及び＃２９９（図２Ｂ）上におけるＰＤ−Ｌ１の平均蛍光強度（ＭＦＩ）を示すグラフを提供する。代表的なデータを、培養及び分析を３回行った細胞の平均ＭＦＩ±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、スチューデントｔ検定）で示す。
【０２８０】
ＢＥＴ阻害後のＰＤ−Ｌ１下方制御は時間依存性である。５００ｎＭのＪＱ１またはＤＭＳＯ対照を用いたインビトロ治療から記載時点後に、Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫細胞株＃６０６６上におけるＰＤ−Ｌ１発現のフローサイトメトリー解析を実施した。代表的なデータを図２Ｃに示す。
【０２８１】
定着Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫を保有するＣ５７ＢＬ／６マウスへのＪＱ１の急性投与により、腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２（ＣＤ２７３）の両方が急速に下方制御された。１〜５ｘ１０５個のＥμ−Ｍｙｃリンパ腫＃４２４２細胞をマウスのコホートに静注してから１２日間放置して、大きな結節性病変を発達させた。ＪＱ１（５０ｍｇ／ｋｇ）またはＤＭＳＯ溶媒の単回投与（治療群あたりｎ＝３）の１６時間後に末梢リンパ節を採取し、フローサイトメトリーを用いて評価した。グラフは、生ＧＦＰ陽性腫瘍細胞にゲートをかけたＰＤ−Ｌ１発現（図２Ｄ）及びＰＤ−Ｌ２発現（図２Ｅ）のＭＦＩを示す。データは、３匹の個々のマウス由来の平均ＭＦＩ±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、スチューデントｔ検定）を示す。
【０２８２】
Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫を保有し、長期にわたりＪＱ１で治療を施されたＣ５７ＢＬ／６マウスの末梢血由来の循環腫瘍細胞は、低レベルのＰＤ−Ｌ１を発現する。マウスのコホートに１〜５ｘ１０５個のＥμ−Ｍｙｃリンパ腫＃４２４２／Ｂｃｌ−２細胞を静注し、ＪＱ１（５０ｍｇ／ｋｇ）またはＤＭＳＯ溶媒で毎日治療した（治療群あたりｎ＝５）。１８日目に、末梢血を採取して腫瘍細胞をフローサイトメトリーで評価した。図２Ｆは、生ＧＦＰ陽性腫瘍細胞にゲートをかけたＰＤ−Ｌ１発現のＭＦＩを示す。データは、５匹の個々のマウス由来の平均ＭＦＩ±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（＊＊ｐ＜０．０１、スチューデントｔ検定）を示す。
【０２８３】
インビトロでＪＱ１が急速にＰＤ−Ｌ１の転写を下方制御している。１０００ｎＭのＪＱ１またはＤＭＳＯ対照を用いた治療の後にＢｃｌ−２を過剰発現する、Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫細胞株＃４２４２（図２Ｇ）及び＃２９９（図２Ｈ）内におけるＰＤ−Ｌ１ｍＲＮＡレベルの定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ）解析を記載時点において実施した。転写レベルは、ＤＭＳＯと比較した倍率変化として示している。データは、３回の別々の実験における平均倍率変化±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、スチューデントｔ検定）を示す。
【０２８４】
図２Ｉは、Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫＃２９９のクロマチン免疫沈降ＰＣＲデータを提供し、１０００ｎＭのＪＱ１またはＤＭＳＯ対照を用いたインビトロ治療の２時間後にＰＤ−Ｌ１遺伝子座におけるＢＲＤ４の結合を示す。
【０２８５】
ＢＲＤ４表現型模写遺伝子ノックダウンのＢＥＴ阻害薬治療。
ＢＲＤ４（ｓｈ．ＢＲＤ４．４９８及びｓｈ．ＢＲＤ４．５００）またはスクランブル対照（ｓｈ．ＳＣＲ）を標的とするドキシサイクリン（Ｄｏｘ）誘導性ＴＲＭＰＶＩＲ  ｓｈＲＮＡ発現ベクターを、Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫細胞（＃４２４２）に形質導入した。ＰＧＫプロモーターは、レトロウイルスに感染したＥμ−Ｍｙｃリンパ腫細胞内の構成的ＧＦＰ発現を駆動し、Ｄｏｘを添加することによりｒｔＴＡ３の活性を誘導し、ＴＲＥプロモーター及びＤｓＲｅｄ−ｓｈＲＮＡ遺伝子カセットを活性化させる。図３Ａは、インビトロ治療（Ｄｏｘ存在下またはＤｏｘ非存在下）の１６時間後にｓｈ．ＢＲＤ４．４９８、ｓｈ．ＢＲＤ４．５００、及びｓｈ．ＳＣＲを発現する＃４２４２の代表的なＦＡＣＳプロットを示す。
【０２８６】
記載したｓｈＲＮＡを発現する、レトロウイルスを感染させてＤｏｘ治療を行ったＥμ−Ｍｙｃリンパ腫細胞をＧＦＰ＋ＤｓＲｅｄ＋細胞でゲートした。図３Ｂは、Ｄｏｘを用いたインビトロ治療の１６時間後における、ＧＦＰ＋ＤｓＲｅｄ＋集団上のＰＤ−Ｌ１発現のＭＦＩを示す。代表的なデータは、培養及び分析を３回行った細胞の平均ＭＦＩ±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、スチューデントｔ検定）を示す。
【０２８７】
ＪＱ１治療は、ヒトリンパ腫細胞株上におけるＰＤ−Ｌ１の構成的発現を下方制御する。ＰＤ−Ｌ１遺伝子座を含む９ｐ２４．１の選択的な増殖を伴うホジキンリンパ腫細胞株Ｌ５４０を、フローサイトメトリー解析の２４時間前に、記載濃度のＪＱ１を用いてインビトロで治療した。図３Ｃは、ＰＤ−Ｌ１発現のＭＦＩを示す。
【０２８８】
ＪＱ１治療は、ヒト骨髄腫細胞株上におけるＰＤ−Ｌ１のＩＦＮ−γ誘導性発現を下方制御する。ヒトＩｇ−ｃＭＹＣ転座多発性骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ−８２２６を、フローサイトメトリー解析の２４時間前に、ＩＦＮ−γ単剤もしくは１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮ−γと５００ｎＭのＪＱ１との組み合わせ、または、ＤＭＳＯ溶媒のいずれかを用いて治療した。図３Ｄは、ＪＱ１を用いた併用治療により阻害され得る、ＰＤ−Ｌ１発現及びＩＦＮ−γ媒介性ＰＤ−Ｌ１誘導のＭＦＩを示す。代表的なデータは、培養及び分析を３回行った細胞の平均ＭＦＩ±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（＊ｐ＜０．０５、スチューデントｔ検定）を示す。
【０２８９】
化学的に異なるブロモドメイン阻害薬は、フローサイトメトリーに示されるように、リンパ腫細胞上のＰＤ−Ｌ１（ＣＤ２７４）発現を下方制御する。図３Ｅは、１μＭのＪＱ１、ＩＢＥＴ−１５１、ＩＢＥＴ−７６２、Ｙ８０３もしくはｄＢＥＴ１、１０μＭのＲＶＸ−２０８、またはＤＭＳＯ対照を用いたインビトロ治療の２４時間後における、Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫細胞株＃６０６６上のＰＤ−Ｌ１の平均蛍光強度（ＭＦＩ）を示す。代表的なデータは、培養及び分析を３回行った細胞の平均ＭＦＩ±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（＊＊＊ｐ＜０．００１、スチューデントｔ検定）を示す。
【０２９０】
チェックポイント阻害薬または免疫刺激抗体と組み合わせたＪＱ１は治癒的な抗腫瘍反応を促進する。
図４Ａ及び図４Ｂは、１〜５ｘ１０５個のＥμ−Ｍｙｃリンパ腫＃２９９細胞を静注したＣ５６ＢＬ／６のコホート（治療群あたりｎ＝６）を表すカプランマイヤー生存曲線を示す。図４Ａは、Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫＃２９９に対するＰＤ−１阻害薬と組み合わせたＪＱ１の効果を示す。移植の３日後から始めて合計２５回の投与となるように、ＪＱ１（５０ｍｇ／ｋｇ）またはＤＭＳＯ溶媒をマウスにｉ．ｐ．注射により投与した。移植の５日後、１０日後、１５日後及び２０日後に、１００μｇの抗ＰＤ−１（クローン  ＲＰＭＩ−１４）またはラットＩｇＧアイソタイプ抗体を、マウスにｉ．ｐ．注射により投与した。
【０２９１】
図４Ｂは、Ｅμ−Ｍｙｃリンパ腫＃２９９に対するアゴニスト抗４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）免疫刺激抗体と組み合わせたＪＱ１の効果を示す。移植の３日後から合計２５回の投与となるように、ＪＱ１（５０ｍｇ／ｋｇ）またはＤＭＳＯ溶媒をマウスにｉ．ｐ．注射により投与した。移植の５日後、８日後及び１１日後に、１００μｇの抗４−１ＢＢ（クローン  ３Ｈ３）またはラットＩｇＧアイソタイプ抗体を、マウスにｉ．ｐ．注射により投与した。
参照
１．Ｗｈｉｔｅｃｒｏｓｓ，Ｋ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｔａｒｇｅｔ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ＡＢＴ−７３７  ａｎｄ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｌｏｏｄ，２００９．１１３（９）：ｐ．１９８２−１９９１．
２．Ｓｈｏｒｔｔ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＩ３Ｋ−ｒｅｌａｔｅｄ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｋｉｎａｓｅｓ  ａｎｄ  ｍＴＯＲＣ１  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ＭＹＣ−ｄｒｉｖｅｎ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａｓ．  Ｂｌｏｏｄ，２０１３．１２１（１５）：ｐ．２９６４−２９７４．
【０２９２】
上記論文を含む本明細書にて言及する全ての刊行物、特許及び配列データベースエントリはその全体が、それぞれの個々の刊行物または特許が参照として組み込まれることを明示的及び個別に示されるかのように、参照として本明細書に組み込まれる。矛盾が生じた場合には、本明細書における任意の定義を含む本出願が優先される。
【０２９３】
均等物及び範囲
本明細書に記載の本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物について、当業者は理解し、または、通常の実験を行うだけで確認することが可能であろう。本発明の範囲は、上記の記載に限定されることを意図するものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲における記載により制限される。
【０２９４】
特許請求の範囲における「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、特に異議を唱えない限りまたは文脈から明らかでない限り、１つまたは２つ以上を意味し得る。ある群の１つまたは複数の要素間に「または」を含む特許請求の範囲または明細書は、１つの、２つ以上のまたは全ての群要素が、任意の生成物またはプロセス中に存在する、採用されるまたは関連する場合、特に異議を唱えない限りまたは文脈から明らかでない限り、条件を満たすとみなされる。本発明は、群における厳密な１つの要素が任意の生成物またはプロセス中に存在する、採用されるまたは関連する実施形態を含む。本発明はまた、群要素の２つ以上または全てが任意の生成物またはプロセス中に存在する、採用されるまたは関連する実施形態を含む。
【０２９５】
更に、本発明は、１つもしくは複数の請求項または明細書の関連部分における１つまたは複数の制限、要素、条項、記述用語などが別の請求項に導入される、全ての変形形態、組み合わせ及び交換を包含することを理解すべきである。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同一の基本請求項に従属する任意のその他請求項に存在する１つまたは複数の制限を含むように変更可能である。更に、請求項が組成物に言及する場合、特に指示がない限り、または、矛盾または不一致の発生が当業者にとって明らかでない限りにおいて、本明細書にて開示した目的のいずれかにおいてその組成物を使用する方法が含まれること、及び、本明細書にて開示した製造方法または当該技術分野において周知のその他方法のいずれかに従いその組成物を製造するための方法が含まれることを理解すべきである。
【０２９６】
要素が一覧で提供される、例えば、マーカッシュ形式で提供される場合、それら要素のそれぞれの下位群もまた開示され、任意の要素（複数可）をその群から除外することも可能であると理解すべきである。用語「含む」はオープンであることを意図し、追加の要素または工程を包含することが可能であるという点もまた留意されたい。一般的に、本発明または本発明の態様が特定の要素、特徴、工程などを含むと言及する場合、本発明における特定の実施形態または本発明における特定の態様は、このような要素、特徴、工程などで構成されているかまたは本質的に構成されていると理解すべきである。簡易とする目的で、これら実施形態は本明細書において、そのとおりの言葉では記載されてはいない。それゆえ、１つまたは複数の要素、特徴、工程などを含む本発明のそれぞれの実施形態において、本発明はまた、これら要素、特徴、工程などから構成されているまたは本質的に構成されている実施形態を提供する。
【０２９７】
範囲を示す場合、終点は含まれる。更に、特に指示がない限り、または、文脈及び／または当業者の理解から明らかでない限りにおいて、範囲として表される数値は、本発明の異なる実施形態において明示した範囲内における任意の具体的な数値が、文脈上明確に指示しない限りその範囲の下限の１０分の１の単位とみなし得ると理解すべきである。また、特に指示がない限り、または、文脈及び／または当業者の理解から明らかでない限りにおいて、範囲として表される数値は、下位範囲の終点がその範囲の下限の１０分の１の単位と同程度の精度で表される場合、与えた範囲内における任意の下位範囲とみなし得ると理解すべきである。
【０２９８】
加えて、本発明における任意の特定の実施形態は、１つまたは複数の請求項のいずれかから明確に除外され得ることを理解すべきである。範囲を示す場合、その範囲内における任意の数値は、１つまたは複数の請求項のいずれかから明確に除外され得る。本発明における任意の実施形態、要素、特徴、適用、または、組成物及び／または方法の態様は、１つまたは複数の請求項のいずれかから明確に除外され得る。簡潔とする目的で本明細書においては、１つまたは複数の要素、特徴、目的または態様を除外する実施形態の全てを明確に記載することはない。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図２−５】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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