(57)【要約】  本発明は、心臓血管機能に影響を与えるための、特に心拍変動性を改善し、不整脈を治療するための神経刺激システム及び方法を開示する。【選択図】図７
2018508326.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の心拍変動性（ＨＲＶ）に影響を与えるためのシステムであって、
制御モジュールと、
前記制御モジュールと機能上関連付けられ、刺激信号を含む電気神経刺激を生成するように構成された少なくとも１つの神経刺激ユニットと、
前記被験者の前記皮膚の上に取外し可能に取り付け可能となるように構成された、少なくとも、１つの第１の電極及び１つの第２の電極であって、各電極が前記刺激信号を前記皮膚に送達するための前記少なくとも１つの神経刺激ユニットの１つに電気的に接続される、少なくとも、１つの第１の電極及び１つの第２の電極と
を備え、
前記制御モジュールが、
前記被験者の心拍と関連付けられた基準点の発生時間を入手し、
前記刺激信号を前記発生時間と同期させることを含む、前記神経刺激ユニットにより生成される前記刺激信号のパラメータを制御可能に決定する
ように構成され、
前記システムが、前記第１の電極を介して前記刺激信号の１つを、心臓血管機能と関連付けられていない経穴に近接して印加し、それによって前記被験者の前記心拍変動性を増加させるように構成される
システム。
【請求項２】
心臓血管機能と関連付けられていない前記経穴が、左Ｓｐ６経穴、右Ｓｐ６経穴、左Ｋｉ６経穴、右Ｋｉ６経穴、左Ｓｔ３６経穴、右Ｓｔ３６経穴、左Ｌｖ１４経穴、右Ｌｖ１４経穴、Ｃｖ１２経穴、左Ｓｔ３２経穴、右Ｓｔ３２経穴、左Ｌｖ３経穴、右Ｌｖ３経穴、左Ｌｉ４、及び右Ｌｉ４経穴から成る前記グループから選択される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記第２の電極を介して前記刺激信号の１つを心臓血管機能と関連付けられた経穴に近接して印加するようにさらに構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
心臓血管機能と関連付けられた前記経穴が、前記左Ｈｔ７経穴、右Ｈｔ７経穴、左Ｐｃ６経穴、右Ｐｃ６経穴、左Ｇｂ３４経穴、右Ｇｂ３４経穴、左Ｕｂ１４経穴、右Ｕｂ１４経穴、左Ｕｂ１５経穴、右Ｕｂ１５経穴、左ＨＵＡ  Ｔ４経穴、右ＨＵＡ  Ｔ４経穴、左ＨＵＡ  Ｔ５経穴、右ＨＵＡ  Ｔ５経穴、及びＣｖ１７経穴から成る前記グループから選択される、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記制御モジュールが、前記被験者の一時的な心臓活動を示す心臓活動信号を受信し、前記心臓活動信号の基準点を識別し、それによって前記被験者の前記心拍と関連付けられた前記基準点の前記発生時間を入手するようにさらに構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記心臓活動信号がＥＣＧ信号である、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記基準点が前記被験者の心拍のＲピークの発生時間を示す、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記刺激信号が、前記基準点の前記発生時間と同期したパルスを備える、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記パルスが１ｍｓｅｃよりも小さいパルス幅、及び６０ボルトよりも小さい最大電圧強度を有する、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記パルスが二相パルスである、請求項８に記載のシステム。
【請求項１１】
各パルスが先行するＲピークに対して約１００ｍｓｅｃと約５００ｍｓｅｃの間の時間遅延、遅延する、請求項８に記載のシステム。
【請求項１２】
前記少なくとも２つの電極が少なくとも２つの電極対を備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記少なくとも２つの電極がパッチ上に埋め込まれ、前記パッチが前記皮膚の上に取外し可能に取り付け可能となるように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記パッチのそれぞれが２つの電極から成る電極対を収容する、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記パッチのそれぞれが、前記パッチのそれぞれの中に収容された前記少なくとも１つの神経刺激ユニットの１つを有する、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１６】
前記パッチのそれぞれが、前記パッチ上に収容された前記神経刺激ユニットと機能上関連付けられた無線受信機をさらに収容する、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記受信機がトランシーバである、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの神経刺激ユニットが単一の神経刺激ユニットから成り、前記パッチ上の前記電極が前記単一の神経刺激ユニットに結線される、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１９】
前記パッチがさらに、前記制御モジュールと機能上関連付けられ、前記被験者の少なくとも１つの生理的パラメータを測定するように構成されたセンサを収容する、請求項１３に記載のシステム。
【請求項２０】
前記センサが、心拍数を測定するためのＩＲセンサ、心拍数を測定するための加速度計、皮膚電気抵抗を測定するためのインピーダンス計、筋肉活動及び収縮の程度を測定するための表面ＥＭＧセンサ、血圧センサ、及び皮膚温度を測定するための温度計から成るグループから選択される、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記制御モジュールが、前記センサによって測定される生理的パラメータに従って刺激信号の最大強度を変えるように構成される、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２２】
前記制御モジュールと機能上関連付けられ、視覚データをユーザに提供し、ユーザがシステムに命令できるようにするように構成されたユーザ制御インタフェースをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記制御モジュールがいくつかの所定の刺激プロトコルを記憶するように構成され、各刺激プロトコルが一連の刺激セッションの刺激パラメータのリストを備え、前記刺激パラメータが前記刺激信号のパラメータを備える、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記制御モジュールが被験者の医療データを含む個人データを記憶するように構成され、前記個人データに基づいて被験者のために前記所定の刺激プロトコルから好ましい刺激プロトコルを選択するように構成される、請求項２３に記載のシステム。
【請求項２５】
前記個人データがコンピュータネットワークを通して前記制御モジュールがアクセスできるデータベースに記憶される、請求項２４に記載のシステム。
【請求項２６】
前記コンピュータネットワークがインターネットである、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
被験者のために刺激プロトコルを選択するためのシステムであって、
被験者の個人データを記憶するデータベースと、
前記データベースと機能上関連付けられたプロセッサと、
前記個人データに従って被験者を被験者のグループに分類するように構成されたコンピュータ可読プログラムと
を備え、
前記システムが前記グループへの分類に基づいて、被験者のために好ましい刺激プロトコルを選択するように構成される
システム。
【請求項２８】
前記個人データが刺激プロトコルに従って治療される被験者の医療データを備える、請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
少なくとも１つの中心経穴対で電気神経刺激を送達することを、前記経穴で電気刺激信号を印加することによって含み、前記中心経穴対が、心臓血管機能と関連付けられた第１の経穴及び心臓血管機能と関連付けられていない第２の経穴を備える、被験者の心拍変動性に影響を与えるための方法。
【請求項３０】
前記電気神経刺激が前記経穴で第１の電気刺激信号を印加する電極の第１の対によって送達され、前記第１の対の第１の電極が前記第１の経穴に近い前記被験者の前記皮膚に取り付けられ、前記第１の対の前記第２の電極が前記第２の経穴に近い前記被験者の前記皮膚に取り付けられる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記電気神経刺激が２対の電極によって送達され、第１の電極対が前記第１の経穴に近い前記被験者の前記皮膚に取り付けられ、前記第１の経穴で第１の電気刺激信号を印加し、電極の前記第２の対が前記経穴に近い前記被験者の前記皮膚に取り付けられ、前記第２の経穴で第２の電気刺激信号を印加する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記第１の経穴に印加される前記第１の信号及び前記第２の経穴に印加される前記第２の信号が等しい繰り返し率の繰り返しパルスを備え、前記第１の信号の前記パルスが前記第２の信号の前記パルスと実質的に同時である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記第１の経穴に印加される前記第１の信号及び前記第２の経穴に印加される前記第２の信号が等しい繰り返し率の繰り返しパルスを備え、前記第１の信号の前記パルスが前記第２の信号の前記パルスと部分的に同時である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記第１の信号及び前記第２の信号が等しい繰り返し率の繰り返しパルスを備え、前記第１の信号の前記パルスが前記第２の信号の前記パルスと重複しない、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
第２の中心経穴対で第２の電気刺激信号を印加する電極の第２の対によって電気神経刺激を送達することをさらに含み、前記第２の対の第１の電極が前記第２の経穴対の第１の経穴に近い前記被験者の前記皮膚に取り付けられ、前記第２の対の前記第２の電極が前記第２の経穴対の第２の経穴に近い前記被験者の前記皮膚に取り付けられる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記第１の中心経穴対に印加される前記第１の信号及び前記第２の中心経穴対に印加される前記第２の信号が等しい繰り返し率の繰り返しパルスを備え、前記第１の信号の前記パルスが前記第２の信号の前記パルスと同時である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記第１の中心経穴対に印加される前記第１の信号及び前記第２の中心経穴対に印加される前記第２の信号が等しい繰り返し率の繰り返しパルスを備え、前記第１の信号の前記パルスが前記第２の信号の前記パルスと部分的に同時である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記第１の信号及び前記第２の信号が等しい繰り返し率の繰り返しパルスを備え、前記第１の信号の前記パルスが前記第２の信号の前記パルスと重複しない、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
少なくとも１つの中心経穴対で電気神経刺激を送達することを、前記経穴で電気刺激信号を印加することによって含み、前記中心経穴対が心臓血管機能と関連付けられた第１の経穴及び心臓血管機能と関連付けられていない第２の経穴を備える、被験者の不整脈を治療するための方法。
【請求項４０】
前記電気神経刺激が前記経穴で第１の電気刺激信号を印加する電極の第１の対によって送達され、前記第１の対の第１の電極が前記第１の経穴に近い前記被験者の前記皮膚に取り付けられ、前記第１の対の前記第２の電極が前記第２の経穴に近い前記被験者の前記皮膚に取り付けられる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記電気神経刺激が２対の電極によって送達され、第１の電極対が前記第１の経穴に近い前記被験者の前記皮膚に取り付けられ、前記第１の経穴で第１の電気刺激信号を印加し、電極の前記第２の対が前記第２の経穴に近い前記被験者の前記皮膚に取り付けられ、前記第２の経穴で第２の電気刺激信号を印加する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記第１の経穴に印加される前記第１の信号及び前記第２の経穴に印加される前記第２の信号が等しい繰り返し率の繰り返しパルスを備え、前記第１の信号の前記パルスが前記第２の信号の前記パルスと実質的に同時である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記第１の経穴に印加される前記第１の信号及び前記第２の経穴に印加される前記第２の信号が等しい繰り返し率の繰り返しパルスを備え、前記第１の信号の前記パルスが前記第２の信号の前記パルスと部分的に同時である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記第１の信号及び前記第２の信号が等しい繰り返し率の繰り返しパルスを備え、前記第１の信号の前記パルスが前記第２の信号の前記パルスと重複しない、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
第２の中心経穴対で第２の電気刺激信号を印加する電極の第２の対によって電気刺激信号を送達することをさらに含み、前記第２の対の第１の電極が前記第２の経穴対の第１の経穴に近い前記被験者の前記皮膚に取り付けられ、前記第２の対の前記第２の電極が前記第２の経穴対の第２の経穴に近い前記被験者の前記皮膚に取り付けられる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記第１の中心経穴対に印加される前記第１の信号及び前記第２の中心経穴対に印加される前記第２の信号が等しい繰り返し率の繰り返しパルスを備え、前記第１の信号の前記パルスが前記第２の信号の前記パルスと同時である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記第１の中心経穴対に印加される前記第１の信号及び前記第２の中心経穴対に印加される前記第２の信号が等しい繰り返し率の繰り返しパルスを備え、前記第１の信号の前記パルスが前記第２の信号の前記パルスと部分的に同時である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記第１の信号及び前記第２の信号が等しい繰り返し率の繰り返しパルスを備え、前記第１の信号の前記パルスが前記第２の信号の前記パルスと重複しない、請求項４５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電気神経刺激の分野に関し、より詳細には心臓血管機能を調節するための電気神経刺激に関するが、これに限られるものでない。
【背景技術】
【０００２】
心拍変動性（ＨＲＶ）は、正常な心拍（つまり、不規則ではない心拍）間の時間間隔の変動の現象を指す。正常な健康状態では、連続する心拍の間の時間間隔は、自律神経系と心臓血管系との間の健康且つ柔軟な相互作用を示す、例えば、座位から起き上がる等、活動の変化に応えて著しく変わることがある。連続する正常な心拍の間の時間間隔の標準偏差（つまり、ＮＮ間隔の標準偏差又はＳＤＮＮ）、及び連続する正常な心拍の間の時間間隔の平方の平均の平方根（つまり、逐次差分の二乗平均平方根又はｒＭＳＳＤ）等のより高いＨＲＶパラメータはより優れた健康及び福利を示す。より低いＨＲＶパラメータは、特定の病状だけではなく、高ストレス、不十分な休息又は睡眠を示すこともある。スポーツ及びフィットネスでは、トレーニング前のより高いＨＲＶがトレーニング中のより優れたパフォーマンスを引き起こすことが示されていた。心臓学では、心筋梗塞後のより低いＨＲＶを有する患者は、心不整脈のより高い発生率及び高まった全死因死亡率を有することが示されていた。欧州心臓学会及び北米ペーシング電気生理学会の共同プロジェクトチーム［Ｅｕ．Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １７，  ３５４−３８１；１９９６年及びＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １；９３（５）：１０４３−６５］はＨＲＶを監視することの重要性を強調する指針ステートメントを発行し、ＨＲＶ改善の臨床上の利益を概略していた。いくつかの研究レポート［Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ．１０２：１２３９−１２４４，  ２０００年］は、２分の連続心電図記録からのＨＲＶ測定値が心臓血管疾患の罹患率及び心血管死亡率の高まるリスクを決定するために十分であることを示していた。他の研究レポートは、［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２５（７）：７１９−２４；２０１４年］ＨＲＶと心房細動（ＡＦ）等の心不整脈との密接な関係を報告し、心不整脈を防ぐためにＨＲＶを監視することの重要性を強調している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ニューロモデュレーション、つまり神経の刺激は、鬱病等の精神障害から慢性痛等の生理学的状態に及ぶ多様な状態を治療するために使用されることがある。特に、末梢神経のニューロモデュレーションは自律神経系を調節することがある。例えば、前腕の正中神経及び尺骨神経のニューロモデュレーションは、迷走神経の副交感神経活動を強化し、心臓神経の交感神経活動を弱め、それにより心拍数を削減し、心調律を整え、心不整脈を補正し、妨げる。また、正中神経及び尺骨神経のニューロモデュレーションは、神経ホルモンの反応、つまりエンドルフィンの分泌、ストレス関連ホルモンの減少を引き起こし、それによってストレスを削減し、睡眠を改善することがある。
【０００４】
Ｌｉｂｂｕｓらに対する米国第８，５７１，６８７号は、患者の体の一部分を支えるブレーシング要素を使用し、患者によって着用される外部神経刺激器を含む神経刺激装置を開示する。外部神経刺激器は患者の心臓血管機能を調節するために神経刺激を送達する。一実施形態では、外部刺激器は刺激標的のほぼ上で体に設置された表面刺激電極を使用し、患者の体の刺激標的に神経刺激を経皮的に送達する。
【０００５】
Ｂｒｏｃｋｗａｙらに対する米国特許出願公開第２００９／３２６５９５号は、複数の心周期に亘って検知される心臓信号が受信される、危険な心イベントの発生を妨げるために患者に治療を提供する方法を開示する。差し迫った心血管傷害のリスクが、不整脈誘発（ｐｒｏａｒｒｈｙｔｈｍｏｇｅｎｉｃ）基質のインジケータ及び交感神経迷走神経バランスの変化を評価することにより、受信された心臓信号を使用し、決定される。交感神経迷走神経バランスを調節するための針治療を含む治療は、決定されたリスクに基づいて施される。
【０００６】
Ｈｉｌｌらに対する米国第８，４１７，３３４号は、心室機能障害又は心不全を経験した患者に治療を提供するために使用される方法及び装置を開示する。少なくとも１つの電極は患者の体内の、例えば神経束Ｔ１〜Ｔ４等の神経組織と関連付けられた部位に設置される。電気刺激は患者の心臓の心臓効率を改善するために少なくとも１つの電極に印加される。患者の１つ又は複数の所定の生理的パラメータが監視され、電気刺激は１つ又は複数の所定の生理的パラメータに基づいて調整される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の態様は、本発明のいくつかの実施形態では、心臓血管機能を調節するための電気神経刺激に関する。
【０００８】
したがって、いくつかの実施形態の態様に従って、被験者のＨＲＶを増加させるためのシステムが提示される。システムは、制御モジュールと、制御モジュールに機能上関連付けられ、刺激信号を含む電気神経刺激を生成するように構成された少なくとも１つの神経刺激ユニットとを含む。システムはさらに被験者の皮膚の上に取外し可能に取付け可能となるように構成された２つの電極を含む。各電極は少なくとも１つの神経刺激ユニットの１つに電気的に接続され、それによって皮膚に電気神経刺激信号を送達するように構成される。
【０００９】
制御モジュールは、被験者の心拍と関連付けられた基準点の発生時間を入手するように構成される。制御モジュールは、神経刺激ユニットによって生成される刺激信号のパラメータを制御可能に決定するようにさらに構成される。刺激パラメータは、例えば刺激信号を発生時間と同期させるため等によって決定される。
【００１０】
システムは第１の電極を介して刺激信号の１つを、心臓血管機能と関連付けられていない経穴に近接して印加し、それによって被験者のＨＲＶを増加させるように構成される。
【００１１】
いくつかの実施形態によると、心臓血管機能と関連付けられていない経穴は左Ｓｐ６経穴、右Ｓｐ６経穴、左Ｋｉ６経穴、右Ｋｉ６経穴、左Ｓｔ３６経穴、右Ｓｔ３６経穴、左Ｌｖ１４経穴、右Ｌｖ１４経穴、Ｃｖ１２経穴、左Ｓｔ３２経穴、右Ｓｔ３２経穴、左Ｌｖ３経穴、右Ｌｖ３経穴、左Ｌｉ４、及び右Ｌｉ４経穴から成るグループから選択される。
【００１２】
いくつかの実施形態によると、システムはさらに、第２の電極を介して刺激信号の１つを、心臓血管機能と関連付けられた経穴に近接して印加するように構成される。いくつかの実施形態によると、心臓血管機能と関連付けられた経穴は左Ｈｔ７経穴、右Ｈｔ７経穴、左Ｐｃ６経穴、右Ｐｃ６経穴、左Ｇｂ３４経穴、右Ｇｂ３４経穴、左Ｕｂ１４経穴、右Ｕｂ１４経穴、左Ｕｂ１５経穴、右Ｕｂ１５経穴、左ＨＵＡ  Ｔ４経穴、右ＨＵＡ  Ｔ４経穴、左ＨＵＡ  Ｔ５経穴、右ＨＵＡ  Ｔ５経穴、及びＣｖ１７経穴から成るグループから選択される。
【００１３】
いくつかの実施形態によると、制御モジュールは、被験者の一時的な心臓活動を示す心臓活動信号を受信し、心臓活動信号の基準点を識別し、それによって被験者の心拍と関連付けられた基準点の発生時間を入手するようにさらに構成される。いくつかの実施形態では、心臓活動信号はＥＣＧ信号である。いくつかの実施形態によると、基準点は被験者の心拍のＲピークの発生時間を示す。
【００１４】
いくつかの実施形態によると、刺激信号は基準点の発生時間と同期するパルスを含む。いくつかの実施形態によると、パルスは１ｍｓｅｃよりも小さいパルス幅及び６０Ｖよりも小さい最大電圧強度を有する。いくつかの実施形態によると、パルスは二相パルスである。いくつかの実施形態によると、各パルスは約１００ｍｓｅｃと約５００ｍｓｅｃとの間の時間遅延分、先行するＲピークに対して遅延する。
【００１５】
いくつかの実施形態によると、システムは少なくとも２つの電極対を含む。いくつかの実施形態によると、少なくとも２つの電極はパッチ上に埋め込まれ、パッチは皮膚の上に取外し可能に取付け可能となるように構成されている。
【００１６】
いくつかの実施形態によると、パッチのそれぞれはその中に収容された少なくとも１つの神経刺激ユニットの１つを有する。例えば、パッチはそれぞれ刺激ユニットを収容する。いくつかの実施形態によると、パッチのそれぞれはさらに、該パッチ上に収容された該神経刺激ユニットと機能上関連付けられた無線受信機を収容する。いくつかの実施形態によると、受信機はトランシーバである。
【００１７】
いくつかの実施形態によると、少なくとも１つの神経刺激ユニットは単一の神経刺激ユニットから成り、パッチ上の電極は単一の神経刺激ユニットに結線される。
【００１８】
いくつかの実施形態によると、パッチは制御モジュールと機能上関連付けられ、被験者の少なくとも１つの生理的パラメータを測定するように構成されたセンサをさらに収容する。いくつかの実施形態によると、センサは心拍数を測定するためのＩＲセンサ、心拍数を測定するための加速度計、皮膚電気抵抗を測定するためのインピーダンス計、筋肉活動及び収縮の程度を測定するための表面ＥＭＧ、血圧センサ、及び皮膚温度を測定するための温度計から成るグループから選択される。いくつかの実施形態によると、制御モジュールはセンサによって測定された生理的パラメータに従って刺激信号の最大強度及び／又は振幅を変えるように構成される。
【００１９】
いくつかの実施形態のある態様によると、被験者のＨＲＶを増加させるための方法が提示される。方法は、経穴で電気信号を印加することによって電気神経刺激を少なくとも１つの中心経穴対で送達することを含む。中心経穴対は、心臓血管機能と関連付けられた第１の経穴及び心臓血管機能と関連付けられていない第２の経穴を含む。
【００２０】
いくつかの実施形態によると、電気神経刺激は経穴で第１の電気刺激信号を印加する電極の第１の対によって送達される。対の第１の電極は、第１の経穴に近接して被験者の皮膚の上に取り付けられ、対の第２の電極は第２の経穴に近接して被験者の皮膚の上に取り付けられる。
【００２１】
いくつかの実施形態によると、電気神経刺激は２対の電極によって送達される。第１の電極対は第１の経穴に近接して被験者の皮膚の上に取り付けられ、第１の経穴で第１の電気刺激信号を印加する。第２の電極対は第２の経穴に近接して被検者の皮膚の上に取り付けられ、第２の経穴で第２の電気刺激信号を印加する。
【００２２】
いくつかの実施形態によると、第１の経穴で印加される第１の信号及び第２の経穴で印加される第２の信号は等しい繰り返し率の繰り返しパルスを含み、第１の信号のパルスは第２の信号のパルスと実質的に同時である。
【００２３】
いくつかの実施形態によると、第１の経穴で印加される第１の信号及び第２の経穴で印加される第２の信号は等しい繰り返し率の繰り返しパルスを含み、第１の信号のパルスは第２の信号のパルスと部分的に同時である。
【００２４】
いくつかの実施形態によると、第１の信号及び第２の信号は等しい繰り返し率の繰り返しパルスを含み、第１の信号のパルスは第２の信号のパルスと重複しない。
【００２５】
いくつかの実施形態によると、請求項の方法は第２の中心経穴対で第２の電気刺激信号を印加する電極の第２の対によって電気神経刺激を送達することをさらに含む。第２の対の第１の電極は、第２の経穴対の第１の経穴に近接して被験者の皮膚の上に取り付けられ、第２の対の第２の電極は、第２の経穴対の第２の経穴に近接して被験者の皮膚の上に取り付けられる。
【００２６】
いくつかの実施形態によると、第１の中心経穴対で印加される第１の信号及び第２の中心経穴で印加される第２の信号は繰り返しパルスを含み、第１の信号のパルスは第２の信号のパルスと同時である。
【００２７】
いくつかの実施形態によると、第１の中心経穴対で印加される第１の信号及び第２の中心経穴対に印加される第２の信号は繰り返しパルスを含み、第１の信号のパルスは第２の信号のパルスと部分的に同時である。
【００２８】
いくつかの実施形態によると、第１の信号及び第２の信号は繰り返しパルスを含み、第１の信号のパルスは第２の信号のパルスと重複しない。
【００２９】
本発明の特定の実施形態は、上記優位点のいくつか、すべてを含むことがある、又は上記優位点のいずれも含まないことがある。追加の優位点は本明細書に含まれる図、明細書、及び特許請求の範囲から当業者に容易に明らかになってよい。本発明の態様及び実施形態は、以下の明細書で、及び添付特許請求の範囲でさらに説明される。
【００３０】
特に定めのない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が関する技術の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾がある場合、定義を含む本特許明細書が基準となる。本明細書に使用されるように、不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、文脈上明らかに他の意味に解釈すべき場合を除いて「少なくとも１つの」又は「１つ又は複数の」を意味する。
【００３１】
本明細書の方法及び／又は装置の実施形態は、選択されたタスクを手動で、自動で、又はその組合せで実行すること又は完了することを含んでよい。いくつかの実施形態は、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、又はその組合せを含む構成要素を使用して実施される。いくつかの実施形態では、いくつかの構成要素は、汎用コンピュータ又は汎用プロセッサ等の汎用構成要素である。いくつかの実施形態では、いくつかの構成要素は、回路、集積回路、又はソフトウェア等の専用構成要素又はカスタム構成要素である。
【００３２】
例えば、いくつかの実施形態では、実施形態のいくつかは、例えば汎用コンピュータ又はカスタムコンピュータの一部であるデータプロセッサによって実行される複数のソフトウェア命令として実施されてよい。いくつかの実施形態では、データプロセッサ又はコンピュータは命令及び／若しくはデータを記憶するための揮発性メモリ、並びに／又は例えば磁気ハードディスク及び／又はリムーバブルメディア等の、命令及び／若しくはデータを記憶するための不揮発性記憶を含んでよい。いくつかの実施形態では、実施態様はネットワーク接続を含む。いくつかの実施形態では、実施態様は、概して（例えば、コマンド及び／又はパラメータの入力を可能にする）入力装置並びに（例えば、動作及び結果のパラメータを報告することを可能にする）出力装置の１つ又は複数を含む、ユーザインタフェースを含む。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態は、添付図を参照して本明細書に説明される。明細書は、図とともに当業者にいくつかの実施形態がどのようにして実践され得るのかを明らかにする。図は例示的な説明のためであり、実施形態の構造上の詳細を、本発明の根本的な理解に必要であるよりも詳細に示す試みは、なされない。明確にするために、図中に示されるいくつかのオブジェクトは原寸に比例していない。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１ａ】電気神経刺激システムの実施形態を概略で示す図である。
【図１ｂ】図１ａのシステムの経上皮パッチの断面側面図を概略で示す図である。
【図１ｃ】図１ａのシステムの代替実施形態に係る経皮パッチの断面側面図を概略で示す図である。
【図２ａ】図１ｂの経上皮パッチの左前腕上の経穴に近接した設置を概略で示す図である。
【図２ｂ】図１ｂの経上皮パッチの右足首上の経穴に近接した設置を概略で示す図である。
【図３ａ】刺激信号を概略で示す図である。
【図３ｂ】一時的にシフトされた刺激信号の対を概略で示す図である。
【図３ｃ】部分的に同時の刺激信号の対を概略で示す図である。
【図３ｄ】ＥＣＧ信号と同期した刺激サイクルの繰り返される印加を概略で示す図である。
【図３ｅ】ＥＣＧ信号と同期した刺激シーケンスの繰り返される印加を概略で示す図である。
【図４ａ】無線電気神経刺激システムの実施形態を概略で示す図である。
【図４ｂ】図４ａのシステムの経上皮無線パッチの断面側面図を概略で示す図である。
【図４ｃ】図４ａのシステムの代替実施形態に係る経皮無線パッチの断面側面図を概略で示す図である。
【図５ａ】横断方向電極取付け構成で図４ｂの経上皮パッチの左前腕の経穴に近接した設置を概略で示す図である。
【図５ｂ】平行電極取付け構成で図４ｂの経上皮パッチの左前腕の経穴に近接した設置を概略で示す図である。
【図６ａ】ＥＣＧ信号と同期した刺激パルスの対のシーケンスの繰り返される印加を概略で示す図である。
【図６ｂ】刺激パルスの部分的に重複する対のシーケンスの繰り返される印加を概略で示す図である。
【図６ｃ】部分的に重複する刺激パルスの対のシーケンスの繰り返される印加を概略で示す図である。
【図７】刺激アルゴリズムに係る経穴での電極の設置を概略で示す図である。
【図８ａ】本明細書に教示されるように、ＨＲＶ改善刺激セッション前後の２２人の被験者のＳＤＮＮを示す図である。
【図８ｂ】ＨＲＶ改善刺激セッション前後の図８ａの２２人の被験者のｒＭＳＳＤを示す図である。
【図８ｃ】ＨＲＶ改善刺激セッション前後の図８ａの２２人の被験者の心拍数を示す図である。
【図９ａ】本明細書に教示されるように、神経刺激セッション前のＰＡＦのある被験者のＥＣＧ測定値の結果を示す図である。
【図９ｂ】神経刺激セッション後の図９ａの被験者のＥＣＧ測定値の結果を示す図である。
【図９ｃ】本明細書に教示されるように、神経刺激セッション前のＶＰＣのある被験者のＥＣＧ測定値の結果を示す図である。
【図９ｄ】神経刺激セッション後の図９ｃの被験者のＥＣＧ測定値の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本明細書の教示の原理、使用、及び実施態様は、添付の説明及び図を参照してより良く理解されてよい。本明細書に存在する説明及び図を熟読すると、当業者は過度な努力又は実験なしに本明細書の教示を実施できる。図中、類似する参照数字は全体を通して類似する部分を指す。
定義
【００３６】
本明細書に使用されるように、「ＨＲＶ改善」は、以下に詳説されるようにＨＲＶの増加を指すことがある。ＨＲＶ改善は長期のＨＲＶ改善、つまり例えば数日間、数週間、又は数か月間等の長期間に亘って持続されるＨＲＶの実質的な増加を指すことがある。また、ＨＲＶ改善は、ＨＲＶの実質的な増加が数分間、数時間、又は数日間も持続される短期のＨＲＶ改善又は一時的なＨＲＶ改善を指すこともある。ＨＲＶの長期改善及び短期改善は、以下に教示されるように、本明細書に開示されるシステム及び方法を適用することによって改善されてよい。
【００３７】
「中央の」と呼ばれる経穴は人体の正中矢状面（つまり、人体をその左半分及びその右半分に分ける平面）に位置する。「半中央（ｓｅｍｉ―ｃｅｎｔｒａｌ）の」と呼ばれる経穴の対では、経穴の１つだけが中央である。経穴の「中央の」対では、両方の経穴とも中央である。
【００３８】
「左の」と呼ばれる経穴は人体の左半分に位置する。「右の」と呼ばれる経穴は人体の右半分に位置する。「片側性の」と呼ばれる経穴の対は、両方とも左経穴又は両方とも右経穴のどちらかである。「両側性の」と呼ばれる経穴の対は、左経穴及び右経穴を含む。
【００３９】
用語「逆の」は、つまり一方の経穴が別の経穴に対して「逆」である２つの経穴に関して、相互に対称な経穴、つまり正中矢状面の回りの鏡映で対称である２つの経穴を指す。例えば、左Ｐｃ６経穴及び右Ｐｃ６経穴は、左Ｋｉ６及び右Ｋｉ６の経穴がそうであるように相互に対称である。用語「逆の」は、２対の経穴、つまり別の対に対して「逆」である一方の経穴対に関して、２つの対の第２の対の第１の経穴に逆である２つの対の第１の対の第１の経穴、及び第２の経穴対の第２の経穴に逆である２つの対の第１の対の第２の経穴を指す。
【００４０】
用語「片側性の」は、電極の対の位置決めに関して、人体の同じ半分の上に、特に同じ半分の２つの経穴に両方の電極を取り付けることを指す。特に「片側に取り付けられた」電極対の電極は、それぞれ片側性の経穴の対の上に取り付けられる。
【００４１】
用語「両側性の」は、電極の対の位置決めに関して、対の一方の電極を人体の左半分に、特に左経穴に取り付けること、及び対の他方の電極を人体の右半分に、特に右経穴に取り付けることを指す。特に、「相互に取り付けられた」電極対の電極はそれぞれ経穴の両側性の対の上に取り付けられる。
【００４２】
用語「半中央の」は、電極の対の位置決めに関して、対の一方の電極を、例えば正中矢状面に、特に中央経穴に位置するために人体に取り付けること、及び対の他方の電極を、人体の左半分又は右半分のどちらか、特に左経穴又は右経穴に取り付けることを指す。特に、それぞれ経穴の半中央対に取り付けられるときの「半中央に取り付けられた」電極対の電極。
【００４３】
用語「中央の」は、電極の対の位置決めに関して、対の２つの電極を、両方とも正中矢状面上に、特にそれぞれ２つの中央経穴に位置するように人体に取り付けることを指す。特に、２つの電極は、それぞれ経穴の中央の対に取り付けられるときに「中央に取り付けられる」。
【００４４】
用語「刺激信号」は、電気神経刺激に関して、電極の対の間で印加される電圧／電流信号を指す。用語「刺激パラメータ」は、刺激信号に関して、刺激信号が一連のパルスを含むときに波形及びパルス間の時間間隔だけではなく、刺激信号の持続時間、振幅、最大強度、周波数、及び波形も含む刺激信号を特徴付けるパラメータを指す。また、「刺激パラメータ」は、電極の対の間で印加される異なる刺激信号を特徴付ける刺激パラメータのセット、互いに関して刺激信号の同期を特徴付けるパラメータを指すためにも使用されてよい。
【００４５】
用語「刺激セッション目標」は、電気神経刺激セッションに関して、例えば身体的なトレーニングの有効性を改善すること、睡眠を改善すること、長期ＨＲＶ改善、ＨＲＶを増加させることによる心不整脈の治療等の刺激セッションの目的を指す。
【００４６】
用語「刺激アルゴリズム」は、電気神経刺激セッションに関して、電気神経刺激を送達するための命令のセットを指す。刺激アルゴリズムはそれぞれの刺激セッション目標に依存することがある。刺激アルゴリズムは刺激パラメータのセットを含み、各セットはそれぞれの電極対に対応するそれぞれの刺激信号を特徴付ける。刺激アルゴリズムはさらに、刺激信号、つまり互いに対して又は１つ若しくは複数の外部信号（例えば、ＥＣＧ信号）に対して刺激信号の送達を同期させるための命令の適用の順序を含む。また、刺激アルゴリズムは、監視される被験者の生理的パラメータの値を示すデータに基づいて刺激セッション中に刺激信号を調整するための命令を含んでもよい。
【００４７】
用語「セッションデータ」は、電気神経刺激セッションに関して、セッション目標及び関連付けられた刺激アルゴリズム、セッション中に刺激信号に対して行われる調整、及び刺激セッションの前、間、及び／又は後に測定される生理的パラメータの値を含む、刺激セッションに関する情報を指す。
【００４８】
用語「個人データ」は、１つの／複数の電気神経刺激セッションに関して、それぞれの刺激セッション目標に対応する刺激アルゴリズムを決定するために適切であってよい１つの／複数の刺激セッションを受ける被験者の個人データを指す。個人データは、年齢、性別、医療履歴、及び心臓に関係する症状、並びにおそらく被験者の身体活動治療方式、喫煙習慣、食生活等に関する情報を含むことがある。
ＨＲＶを改善するための電気神経刺激システム
【００４９】
本発明の第１の実施形態は、本発明の態様によると、図１ａ〜図３ｅに概略で示される。図１ａ〜図１ｂは、被験者（例えば人）に電気神経刺激を送達するためのシステム１００を概略で示す。システム１００は、カスタマイズされたコントローラ１０２、並びに第１のパッチ１０６ａ及び第２のパッチ１０６ｂを含む第１のパッチ対１０４を含む。コントローラ１０２は、制御モジュール１２０、電気神経刺激ユニット１２２、及びユーザ制御インタフェース１２４を含む。神経刺激ユニット１２２及びユーザ制御インタフェース１２４は制御モジュール１２０と機能上関連付けられている。
【００５０】
神経刺激ユニット１２２は、以下に詳説されるように、それぞれ第１のパッチ１０６ａ及び第２のパッチ１０６ｂの中／上に埋め込まれる電極の間で刺激信号（例えば、電圧信号）を印加することによって被験者に電気神経刺激を送達するように構成される。制御モジュール１２０は、神経刺激ユニット１２２、つまり以下に詳説されるように、刺激信号の印加を制御する。いくつかの実施形態によると、制御モジュール１２０は処理回路網１２６、メモリ回路網１２８、及び内蔵クロック／タイマ（不図示）を含む。いくつかの実施形態によると、処理回路網１２６はＣＰＵ、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、ＦＰＧＡ等のプログラム可能な処理回路網、ファームウェア等を含む。いくつかの実施形態によると、メモリ回路網１２８は揮発性メモリ（例えば、ＲＡＭ）及び／又は不揮発性メモリ（例えば、ハードディスク、リムーバブルフラッシュドライブ）を含んでよい。いくつかの実施形態によると、制御モジュール１２０はさらに、少なくとも１つのアナログ／デジタル電気信号変換器及び／又は少なくとも１つのデジタル／アナログ信号変換器（すべて不図示）を含んでよい。神経刺激ユニット１２２は電気信号発生器（不図示）を含む。いくつかの実施形態によると、神経刺激ユニット１２２は、アナログ信号発生器、デジタル信号発生器、関数発生器、波形発生器等であってよい。神経刺激ユニット１２２はさらに、電圧計、電流計、抵抗率計、マルチメータ等（すべて不図示）をさらに含んでよい。いくつかの実施形態によると、制御モジュール１２０は、例えば神経刺激ユニット１２２に生成された刺激信号の振幅及び／若しくは周波数を修正する、又は単に電気神経刺激の送達を開始、停止、若しくは休止するように命令するように構成された基本電子回路（不図示）だけを含んでよい。
【００５１】
ユーザ制御インタフェース１２４は、例えば被験者の個人データ等の情報、及び例えば刺激セッション目標を選択する等のコマンドを入力することを可能にする１つ又は複数の入力装置（不図示）を含む。ユーザ制御インタフェース１２４に入力されるコマンドは、その実装を進めるように構成される制御モジュール１２０に伝達される。ユーザ制御インタフェース１２４に入力される情報は制御モジュール１２０に伝達され、メモリ回路網１２８に記憶されてよい。ユーザ制御インタフェース１２４はさらに、例えば監視される生理的パラメータの値を示すセンサによって入手されるデータ等の制御モジュール１２０から受信されるデータを提示することを可能にする１つ又は複数の出力装置（不図示）を含む。いくつかの実施形態によると、ユーザ制御インタフェース１２４はディスプレイ（不図示）を含む。いくつかの実施形態によると、ディスプレイはタッチスクリーンである。いくつかの実施形態によると、ユーザ制御インタフェース１２４はノブ及び／又はボタン（不図示）を含んでよい。いくつかの実施形態によると、ユーザ制御インタフェース１２４はスピーカ及び／又はマイク、及び／又は音声ユーザインタフェース（不図示）を含んでよい。コントローラ１０２は、充電式電池によって及び／又は外部電源（不図示）によって電力を供給されてよい。
【００５２】
第１のパッチ１０６ａは、第１のパッチ本体１３０ａ、（図１ｂに示される）第１のパッチ外面１３２ａ、第１のパッチ内面１３４ａ、及び第１の電極１３６ａを含む。第１の電極１３６ａは、第１の電極の外面１３８ａが露出されるように、第１のパッチ内面１３４ａの中／上に埋め込まれる。第２のパッチ１０６ｂは第２のパッチ本体１３０ｂ、第２のパッチ外面１３２ｂ（図２ｂに示される）、第２のパッチ内面１３４ｂ、及び第２の電極１３６ｂを含む。第２の電極１３６ｂは、第２の電極の外面１３８ｂが露出されるように第２のパッチ内面１３４ｂの中／上に埋め込まれる。いくつかの実施形態によると、第１のパッチ１０６ａ及び第２のパッチ１０６ｂはそれぞれ、１つのそれぞれの電極、例えばそれぞれ第１の電極１３６ａ及び第２の電極１３６ｂから成る。
【００５３】
第１のパッチ１０６ａ及び第２のパッチ１０６ｂは、それぞれ第１の伝導ケーブル１５２ａを介して及び第２の伝導ケーブル１５２ｂを介してコントローラ１０２に接続され（それにより神経刺激ユニット１２２に電気的に接続され）る。伝導ケーブル１５２ａ及び１５２ｂはコントローラ１０２に恒久的に接続されてよい、及び／又はそれぞれ第１のパッチ１０６ａ及び第２のパッチ１５２ｂに恒久的に接続されてよい。さらに又は代わりに、伝導ケーブル１５２ａ及び１５２ｂはプラグ又はソケット（両方ともここでは不図示）を介してそれぞれコントローラ１０２並びに／又は第１のパッチ１０６ａに及び第２のパッチ１５２ｂに脱着可能に接続するように構成されてよい。第１の伝導ケーブル１５２ａは、第１のパッチ１０６ａに接続されるとき第１の電極１３６ａと電気的に関連付けられ、同様に第２のパッチ１０６ｂに接続されるとき、第２の伝導ケーブル１５２ｂは第２の電極１３６ｂに電気的に関連付けられる。
【００５４】
パッチ１０６ａ及び１０６ｂは、それぞれ第１の電極１３６ａと第２の電極１３６ｂと被験者の皮膚との間で皮膚接触が確立するように被験者（例えば人）の皮膚の上に取外し可能に取り付けられるように構成される。本明細書に使用されるように、電極（又は任意の導体）と被験者の皮膚との間の「皮膚接触」は、電極と皮膚との間の任意の直接的な又は（例えば、適切なゲルを使用する）間接的な導電接触を指すことがある。いくつかの実施形態によると、係る皮膚接触は、それぞれ第１の電極の外面１３８ａを介して及び第２の電極の外面１３８ｂを介して確立されてよい。例えば、第１のパッチ内面１３４ａ及び第２のパッチ内面１３４ｂは、例えばそれぞれ第１のパッチ１０６ａ及び第２のパッチ１０６ｂを皮膚の上に取外し可能に取り付けることを可能にするために、接着性であってよい。第１のパッチ１０６ａ及び第２のパッチ１０６ｂは実質的に同一であってよい、又は例えばサイズ及び形状で異なってよい。パッチ本体のサイズ及び形状は、以下に詳説されるように、例えば皮膚の厚さ、標的針治療点（経穴）の近接、及び／又は皮膚の表面までの標的神経等の、パッチが取り付けられるように構成される被験者の体のそれぞれの標的部位の身体的な特徴に依存することがある。また、第１のパッチ１０６ａ及び第２のパッチ１０６ｂは、以下に詳説されるように、それらが含むことがある（つまり電極を超えて）追加の構成要素の数及びタイプで異なることもある。
【００５５】
いくつかの実施形態によると、第１のパッチ１０６ａ及び第２のパッチ１０６ｂのそれぞれは、例えばバンド、ベルト、手袋、靴下、及び／又はシャツ等の着用可能な品目であってよい。着用可能な品目は、例えばその中／その上に埋め込まれた電極（例えば、第１の電極１３６ａ又は第２の電極１３６ｂ）と標的体部位の皮膚との間で皮膚接触を確立するために、及び電極が標的経穴に近接して位置決めされるように、標的体部位の回りに着用されることによって皮膚の上に取り付けられるように構成される。いくつかの実施形態によると、第１のパッチ１０６ａ及び第２のパッチ１０６ｂのそれぞれは、例えば腕、脚、又は胴及び胸部等の１つ又は複数の体部位の回りで着用されるように構成された、ゴムバンド及び／又は固締可能バンドであってよい。
【００５６】
いくつかの実施形態によると、第１のパッチ１０６ａは第１のセンサ１６２ａを含み、第２のパッチ１０６ｂは第２のセンサ１６２ｂを含む（センサ１６２ａ及び１６２ｂ等の任意選択の要素は、破線を用いて図１ａ及び図１ｂに示される）。センサ１６２ａ及び１６２ｂのそれぞれは、例えば心拍数を測定するためのＬＥＤセンサ、心拍数を測定するための加速度計、皮膚電気抵抗を測定するためのインピーダンス計、筋活動及び収縮の程度を測定するための筋電図（ＥＭＧ）センサ、血圧センサ及び／又は皮膚温度を測定するための温度計であってよい。例えば、第１のセンサ１６２ａは心拍数センサであってよく、第１のパッチ１０６ａの第２のセンサは筋収縮センサであってよい。いくつかの実施形態によると、第１のパッチ１０６ａ及び第２のパッチ１０６ｂは追加のセンサ（不図示）を含んでよい。センサは電気、磁気、機械（例えば、圧力を測定する）、及び／又は光学（例えば、レーザーベース）であってよい。上述されたパッチ（例えば、パッチ１０６ａ及び１０６ｂ）の中に収容されるほど十分に小さいセンサが当技術分野で既知である。例えば、ＳａｍｓｕｎｇのＳｉｍｂａｎｄは、例えば動脈の血流のパルス波によって被るインピーダンスの変動を測定することによって心拍数を入手するバイオインピーダンスセンサ、及び標的体部位の中に光を投射し、吸収の変化を測定することによって微小血管レベルで血液量の変化を検出する光電式指尖容積脈波センサ等の異なるセンサが収容される腕時計バンドを含む［ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｉｍｂａｎｄ．ｉｏ／ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ／ｓｅｎｓｏｒ−ｍｏｄｕｌｅ‐ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ／ｓｉｍｓｅｎｓｅ／］。Ａｔｈｏｓは、心拍数センサ及び筋収縮センサを含むウェアラブルギア（つまり、シャツ及びパンツ）を提供している。筋収縮センサはＥＭＧ技術に基づいている［ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｉｖｅａｔｈｏｓ．ｃｏｍ／］。
【００５７】
センサ１６２ａ及び１６２ｂはそれぞれ第１のセンサ導線１６６ａ及び第２のセンサ導線１６６ｂを介してコントローラ１０２に接続され／脱着可能に接続され、それによって制御モジュール１２０と機能上関連付けられ、それによって電力を供給されてよい。センサ１６２ａ及び１６２ｂは、センサによって入手されるデータを制御モジュール１２０に送信するように構成される。
【００５８】
コントローラ１０２は、通信ユニット１０が無線である（例えば、Ｗｉ−Ｆｉトランシーバ（不図示）を含む）実施形態では、インターネット接続ポート（不図示）を介して及び／又は無線伝送を介してインターネットに接続するための通信ユニット１７０をさらに含んでよい。通信ユニット１７０は制御モジュール１２０と機能上関連付けられ、制御モジュール１２０をオンラインデータベース及びサーバと通信で関連付け、それによってさらに以下に詳説されるように、例えば制御モジュール１２０にインストールされたソフトウェアのためのソフトウェア更新をダウンロードすること、被験者の医療履歴のレコードを被験者のヘルスケア提供者から入手すること等を可能にする。インターネットとの実質的に類似した通信機能は、本明細書に説明されるすべてのシステムに組み込まれてよい。
【００５９】
いくつかの実施形態によると、システム１００は、本質的に第３のパッチ１０６ｃ及び第４のパッチ１０６ｄを含む第１のパッチ対１０４と同様である第２のパッチ対１８０を含む。パッチ対１０４と同様に、第３のパッチ１０６ｃ及び第４のパッチ１０６ｄは、第３の伝導ケーブル１５２ｃ及び第４の伝導ケーブル１５２ｄを介してコントローラ１０２に接続される／脱着可能に接続される。いくつかの実施形態によると、システム１００は、本質的に第１のパッチ対１０４と同様に、１つ、２つ、５つ、１０、又は２０以上の追加のパッチ対を含んでよい。いくつかの実施態様によると、システム１００は、奇数の電極を含む。例えば、システム１００は３つの電極、つまり電極１３６ａ及び１３６ｂ及び第３のパッチ１０６ｃの中／上に埋め込まれる第３の電極１３６ｃだけを含んでよい。
【００６０】
図１ｃは、経皮パッチ１９０の実施形態を示す。経皮パッチ１９０は、第１の電極１３６ａの代わりに経皮電極１９２を含む点で第１のパッチ１０６ａとは異なる。経皮電極１９２の形状及び長さは、経皮パッチ１９０が取り付けられるように構成される標的部位、特に標的経穴及び／又は皮膚の表面への標的神経の近接に依存してよい。いくつかの実施形態によると、システム１００は、例えばパッチ１９０又は本質的にパッチ１９０と同様であるパッチ等の経皮パッチだけを含む。いくつかの実施形態によると、システム１００は、経皮パッチと経上皮パッチ、つまり経皮電極を含まないパッチ１０６ａ等のパッチの両方を含んでよい。
【００６１】
図２ａ及び図２ｂは、いくつかの実施形態による、被験者の皮膚の標的部位の対上の第１のパッチ１０６ａ及び第２のパッチ１０６ｂの考えられる設置を示す。図２ａは、左前腕腹側２０４及び左掌２０６が目に見えるように、左前腕遠位部２００及び被験者の隣接する左手２０２の図を示す。正中神経２１０は前腕遠位部２００に沿って手２０２から近くに伸長する。第１のパッチ１０６ａは前腕腹側２０４の上に取り付けられ、これにより第１の電極１３６ａ（電極１３６ａは第１のパッチ外面１３２ａ側から見えず、したがって点線で囲まれている）はＰｃ６経穴２１４に近接して、結果的に正中神経２１０に近接して位置決めされる。図２ｂは被験者の右脚遠位部２５０及び隣接する右足２５２の側面図を示し、これにより右脚内側２５４及び足の親指２５８を含む右足内側２５６が目に見える。足首脛骨神経２６０（つまり、脛骨神経の足首支脈）は脚遠位部２５０に沿って足２５２から近くに伸長する。第２のパッチ１０６ｂは、右足首内側２７０の上に取り付けられ、これにより第２の電極１３６ｂは右Ｋｉ６経穴２７４に近接して、結果的に右足首脛骨神経２６０に近接して位置決めされる。
【００６２】
いくつかの実施形態によると、（図１ａの）神経刺激ユニット１２２はそれと電気的に関連付けられた電極の対の間で電圧を生成することを可能にするように構成される。いくつかの実施形態によると、神経刺激ユニット１２２は、それと電気的に関連付けられた電極の対を通過する電流を生成すること、及びそれと閉鎖回路を形成することを可能にするように構成される。例えば、神経刺激ユニット１２２は、パッチ１０６ａ及び１０６ｂがそれぞれ図２ａ及び図２ｂに示されるように体の上に取り付けられるときに、電極１３６ａと１３６ｂとの間で被験者の体を通って伸長する伝導経路を通る電流を生じさせることを可能にする。第１の電極１３６ａの設置位置は、例えば、伝導経路に、左Ｐｃ６経穴２１４に近接して、正中神経２１０のセグメントを経由して／セグメントの近くを通過させ、それによって正中神経２１０を電気的に刺激するために選択される。同様に、第２の電極１３６ｂの設置位置は、例えば伝導経路に、Ｋｉ６経穴２７４に近接して、右足首脛骨神経２６０のセグメントを経由して／セグメントの近くを通過させ、それによって右足首脛骨神経２６０を電気的に刺激するために選択される。
【００６３】
本体の上に取り付けられた２つの電極間の電気抵抗は、例えば取付け部位の皮膚が湿っているのか、それとも乾いているのか等、取付け部位の条件だけではなく、電極間の伝導経路の長さ及び軌跡等のその上での電極の設置に依存してよい。人体での電気抵抗率（つまり、比電気抵抗）はある体部位から別の体部位で変わることがあり、ある被験者から別の被験者で大幅に変わることもある。いくつかの実施形態によると、神経刺激ユニット１２２は、例えば所望される電流振幅及び／又は最大強度を達成するために、体の上に取り付けられた電極の対の間で印加される電圧を自動的に調整するように構成されてよい。本明細書で使用されるように、刺激信号の「最大強度」は最高ピークとその最低底値の絶対値との間でより大きい方を指す。
【００６４】
図３ａを参照すると、いくつかの実施形態によると、神経刺激ユニット１２２は、例えば図２ａ及び図２ｂにおいてのように、電極が体の上に取り付けられるとき、電極１３６ａと１３６ｂとの間で電気刺激信号３００を制御可能に生成するように構成される。刺激信号３００は一連の刺激パルス３１０を含む。いくつかの実施形態によると、刺激パルスは二相であってよく、すなわちパルスの正の部分の後には、実質的にただちにパルスの負の部分が続く。いくつかの実施形態によると、正の部分でカバーされる領域は負の部分でカバーされる領域に等しく、それによってパルス幅が、例えば１ｍｓｅｃより小さい等、十分に狭いときに（流体とともに体の組織を通る電流の流れに起因する）電気分解の発生を妨げる／最小限に抑える。いくつかの実施形態によると、刺激パルス３１０は二相方形波パルスである。つまり、正の部分及び負の部分は方形である。いくつかの実施形態によると、刺激パルス３１０は、対称的な二相方形波パルスである。つまり、正の部分及び負の部分は同じ面積及び同じ幅を有する。刺激パルス３１０のパルス振幅３２０は、所望される電圧に制御可能に設定されてよい。いくつかの実施形態によると、パルス振幅３２０は１０〜２００Ｖ（ボルト）の間、６０〜１６０Ｖの間、又は１００〜１４０Ｖの間でも設定されてよい。さらに又は代わりに、パルス振幅３２０は所望される電流に制御可能に設定されてよい。いくつかの実施形態によると、パルス振幅３２０は１００μＡ（マイクロ‐アンペア）〜５０ｍＡ（ミリ‐アンペア）の間、又は５００μＡ〜３０ｍＡの間、又は１ｍＡ〜１５ｍＡの間でも設定されてよい。いくつかの実施形態によると、刺激信号３００の信号周波数、つまり２つの連続パルス間のパルス間間隔３２４の逆数は０．１〜２００Ｈｚの間、又は０．５〜３０Ｈｚの間、又は０．５〜２Ｈｚの間でも制御可能に設定されてよい。いくつかの実施形態によると、刺激パルス３１０のそれぞれのパルス幅３３０は、１μｓｅｃ〜５０ｍｓｅｃの間、又は１μｓｅｃ〜２ｍｓｅｃの間で制御可能に設定されてよい。いくつかの実施形態によると、刺激パルス３１０は方形波である必要はなく、例えば正弦状波（例えば、２分の１が正であり、負の半分が後に続く、正弦波の単一サイクルを含む刺激パルスのそれぞれ）、又は三角波又は鋸歯状波等であってよい。いくつかの実施形態によると、刺激パルスは強度で及び／又は波形で異なってよい。例えば、刺激信号は２つの方形波パルスの繰り返しを含んでよく、これにより方形波パルスの第１は方形波パルスの第２の２倍の強度を有する。
【００６５】
いくつかの実施形態によると、神経刺激ユニット１２２は、例えば刺激信号の持続時間、振幅、最大強度、周波数、及び波形等の、刺激信号を特徴付けする刺激パラメータを制御可能に変えることを可能にするように構成される。特に、神経刺激ユニット１２２は、連続的、間欠的であり（不連続的に印加され）、バーストパルス（例えば、連続グループ間の時間間隔がグループ持続時間に匹敵する、又はグループ持続時間よりも大幅に長いパルスのグループ）を含む刺激信号を制御可能に生成し、修正することを可能にするように構成されてよい。さらに、神経刺激ユニット１２２は、各シーケンスの各刺激パルスが異なる電極対の電極間で印加される、刺激パルスのシーケンスを生成することを可能にしてよい。例えば、２つの刺激パルスのシーケンスを印加することは、第１の電極１３６ａ及び第２の電極１３６ｂを含む第１の伝導経路を通る第１の電流を印加し、その後、第３の電極１３６ｃ及び第４の電極１３６ｄを含む第２の伝導経路を通る第２の電流を印加することを含んでよい。シーケンスは次いで任意の回数繰り返されてよい。本明細書で使用されるように、「一連の刺激パルス」は、刺激信号を構成する刺激パルスのグループを指してよい。「刺激パルスのシーケンス」又は「刺激シーケンス」は異なる電極対によって次々と印加される刺激パルスのグループを指してよい。また、「刺激パルスのシーケンス」又は「刺激シーケンス」は、刺激パルスのいくつかのグループ（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ又は１０のグループ）を指してもよく、以下に詳説されるように、グループの中の係る刺激パルスは同時に及び／又は少なくとも部分的に同時に（つまり、例えば部分的の重複するために）印加され、異なるグループからの刺激パルスは次々に印加される。刺激パルスの係るシーケンスは、以下に及び心拍変動性の改善方法の項に詳説されるように、異なる経穴対で電気神経刺激を連続して送達することを可能にしてよい。
【００６６】
図３ｂを参照すると、いくつかの実施形態によると、神経刺激ユニット１２２は、電極が皮膚の上に取り付けられるとき、第１の電極対の電極間で第１の刺激信号３００ａを、第２の電極対の電極間で第２の刺激信号３００ｂを生成するように構成される。例えば、第１の電極対は電極１３６ａ及び１３６ｂを含んでよく、第２の電極対は第３の電極１３６ｃ及び第４の電極１３６ｄを含んでよい。いくつかの実施形態によると、それぞれが一連のそれぞれ刺激パルス３１０ａ及び３１０ｂ（例えば、方形波、二相パルス）を含む第１の刺激信号３００ａ及び第２の刺激信号３００ｂは刺激信号３００に類似している。第１の刺激信号３００ａ及び第２の刺激信号３００ｂは互いに関して時間的にシフトされ、これにより第２の刺激パルス３１０ｂの各パルスの開始は、第１の刺激パルス３１０ａのそれぞれのパルスの開始に対して１μｓｅｃ〜１秒又は１０μｓｅｃ〜１００ｍｓｅｃ、遅延する。いくつかの実施形態によると、刺激パルス３１０ａ及び３１０ｂは振幅、幅、及び／又は波形で異なってよい。例えば、第１の刺激パルス３１０ａは（各刺激パルスが、例えば単一の正弦波サイクル又は単一の正弦波サイクルの一部分又は２つの正弦波サイクル等を含む）正弦波であってよい。一方、第２の刺激パルス３１０ｂは方形波であってよい。
【００６７】
いくつかの実施形態によると、刺激パルス３１０ａ及び３１０ｂは部分的に重複してよい。図３ｃでは、第２の刺激パルス３１０ｂの各パルスは第１の刺激パルス３１０ａのそれぞれのパルスと部分的に同時である。第２の刺激パルス３１０ｂの各パルスの開始は、第１の刺激パルス３１０ａの各パルスの開始に対して第１の刺激パルス３１０ａのパルス幅３３０ａ未満、遅延する。
【００６８】
いくつかの実施形態によると、神経刺激ユニット１２２は、ある電極対から別の電極対へとｎ個の電極対の間でｎ≧３刺激パルスを連続して印加する、つまりｎパルス刺激シーケンスを印加するように構成される。いくつかの実施形態によると、神経刺激ユニット１２２はｎパルス刺激シーケンスを繰り返し印加するように構成され、これにより各シーケンスの第１のパルスはそれに先行するシーケンスの最後のパルスに対して、例えば１秒、遅延することがある。いくつかの実施形態によると、神経刺激ユニット１２２は、刺激信号３００と同様に、それぞれｎ対の電極間でｎ個の刺激信号を生成するように構成され、これにより任意のｍ（２≦ｍ≦ｎ）の間、ｍ番目の刺激信号の各刺激パルスは（ｍ−１）番目の電圧信号のそれぞれの刺激パルスに対して１μｓｅｃ〜１秒又は１０μｓｅｃ〜１００ｍｓｅｃ、遅延する。いくつかの実施形態によると、対ｎの数は４、５、６、１０、又は２０に等しいこともある。
【００６９】
いくつかの実施形態によると、刺激パルスのシーケンスは同時に及び／又は少なくとも部分的に同時に刺激パルスのいくつかを印加することを含んでよい。例えば、第１の刺激パルスは電極の第１の対の間で印加されてよく、その後第２の刺激パルス及び第３の刺激パルスはそれぞれ電極の第２の対及び電極の第３の対の間で同時に又は少なくとも部分的に同時に印加されてよい。シーケンスは次いで繰り返されてよい。又は、例えば、刺激パルスの第１の対はそれぞれ電極の第１の対及び電極の第２の対の間で同時に又は少なくとも部分的に同時に印加されてよく、その後刺激パルスの第２の対はそれぞれ電極の第１の対と電極の第３の対との間で同時に又は少なくとも部分的に同時に印加されてよい。シーケンスは次いで繰り返されてよい。
【００７０】
いくつかの実施形態によると、神経刺激ユニット１２２は刺激サイクルを繰り返し生成するようにさらに構成されてよく、刺激サイクルは一連の潜在的に異なる刺激シーケンスを含む。シーケンスは、例えば刺激パルスが電極対の間で印加される順序だけではなく、刺激パルスの振幅及び波形でも異なることがある。また、刺激サイクルの異なる刺激シーケンスは電極の異なる、つまり異なる電極対を含むセットの間で印加されてもよい。例えば、２つのパルスを含む第１の刺激シーケンスは、それぞれ第１の電極対と第２の電極対との間で印加されてよい。一方、２つのパルスを含む第２の刺激シーケンスはそれぞれ第３の電極対と第４の電極対との間で印加されてよい。サイクルの最後のシーケンスの最後のパルスと連続するサイクルの第１のシーケンスの第１のパルスとの間の時間遅延は、１ｍｓｅｃと比較すると、例えば１秒等、サイクルの連続するシーケンス間の時間遅延よりも大幅に大きいことがある。
【００７１】
異なる電極対は、２つの異なる電極対が両方の対に共通の電極を共用し得るという点で、必ずしも完全に異なる必要はないことに留意されたい。例えば、第１の電極対は電極１３６ａ及び１３６ｂを含んでよく、第２の電極対は電極１３６ａ及び第３の電極１３６ｃを含んでよい。電極対は交互に使用されてよい。２つの刺激パルスのシーケンスを印加することは、第１の伝導経路（つまり、第１の電極１３６ａ及び第２の電極１３６ｂを含む）を通る第１の電流を生じさせ、その後第１の電極１３６ａ及び第３の電極１３６ｃを含む別の伝導経路を通る電流を生じさせることを含んでよい。第１の電流は次いで再び印加されてよく、第２の電流の繰り返される印加が後に続き、以下同様である。
【００７２】
制御モジュール１２０は神経刺激ユニット１２２を制御し、例えばそれぞれ１つ又は複数の電極対の間で１つ又は複数の刺激信号を印加することを開始若しくは停止する、又は刺激パラメータを調整する等の神経刺激ユニット１２２に対する命令を送信するように構成される。いくつかの実施形態によると、メモリ回路網１２８はそれぞれの刺激セッション目標に対応する刺激アルゴリズムを記憶してよい。各刺激アルゴリズムは、電極対のそれぞれに対応する刺激信号を特徴付ける刺激パラメータだけではなく、電極の数及び電極の組合せ、電極の設置のための標的部位も含む刺激パラメータのそれぞれのセットを含む。いくつかの実施形態によると、処理回路網１２６は出力（例えば、リアルタイムＨＲＶ値）の関数として入力（例えば、刺激信号）を調整するように構成された、ループフィードバック回路網（不図示）を含んでよい。刺激アルゴリズムはさらに、例えばＥＣＧモニタ等のシステム１００以外の装置によって、例えば刺激シーケンスの印加中に、第１のセンサ１６２ａ及び／又は第２のセンサ１６２ｂ（例えば、心拍数測定値、筋収縮の程度）及び／又は任意の他のパッチ上の任意の他のセンサから受信されるデータ、並びに／又は他のセンサによって入手される被験者のデータのリアルタイム処理に基づいた刺激信号のリアルタイム調整のための命令を含んでよい。本明細書に使用されるように、「リアルタイム」は、データ処理に関して、達成され、その直近の刺激セッション中に意思決定プロトコルでおそらく使用される結果を生成するデータ処理を指してよい。いくつかの実施形態によると、リアルタイムデータ処理及び「リアルタイム操作」は関係する入力が受け取られてから数秒以内に、又は１秒未満、約０．１秒未満、又は約１ｍｓｅｃ未満にも実行されてよい。
【００７３】
いくつかの実施形態によると、セッションデータはメモリ回路網１２８に保存され、記憶される。処理回路網１２６は、刺激アルゴリズムを適応させて将来の処理（つまり、刺激セッション）でのそれぞれの刺激セッション目標（の目的）をよりうまく達成するために記憶されたセッションデータを解析するための機械学習アルゴリズムがインストールされてよい。機械学習アルゴリズムは、以下の心拍変動性改善のための学習方法の項に詳説されるように、特にＨＲＶパラメータ等、監視される生理的パラメータの送達される電気神経刺激に対する反応を研究するため、及び刺激パラメータの効果的なセットを識別し、それに対する改善策を提案するために構成されてよい。
【００７４】
いくつかの実施形態によると、センサから受信されるデータは（コントローラ１０２のインターネット接続ポート又はＷｉ−Ｆｉトランシーバ１７０を介して）、該データが記憶されるオンラインデータベースに通信される。以下の心拍変動性改善のための学習方法の項で詳説されるように、データはさらに、該データが被験者のレベルでと母集団又は部分母集団のレベルでの両方でのＨＲＶ改善のための改善された刺激アルゴリズムを決定するために解析される（カスタマイズされたソフトウェアがインストールされた）関連付けられたデータベースコンピュータに通信される。いくつかの実施形態によると、リアルタイムデータ処理はデータベースコンピュータで実行され、刺激パラメータの調整された値はコントローラ１０２に再び通信される。
【００７５】
いくつかの実施形態によると、両方のセンサ１６２ａと１６２ｂとも筋収縮センサである。第１のセンサ１６２ａは、第１の電極１３６ａが設置される場所の近くの部位でモータ閾値に近づく／モータ閾値に達したことを検出するときに制御モジュール１２０に信号を送信するように構成される。同様に、第２のセンサ１６２ｂは、第２の電極１３６ｂが設置される場所の近くの部位でモータ閾値に近づく／モータ閾値に達したことを検出するときに制御モジュール１２０に信号を送信するように構成される。安全注意事項として、上述の信号のいずれかの受信時、制御モジュール１２０は、第１の電極１３６ａと第２の電極１３６ｂとの間で印加される刺激信号を停止する、減衰する、又は該刺激信号の最大強度をさらに増加させないように神経刺激ユニット１２２に命令するように構成されてよい。
【００７６】
いくつかの実施形態によると、制御モジュール１２０は（例えば、コントローラ１０２と通信で関連付けられた外部ＥＣＧモニタから）被験者の一時的な心臓活動を示すリアルタイムデータを受信してよい。制御モジュール１２０は、データの基準点及びそのそれぞれの発生時間を識別し、それによってそれぞれの基準点の発生の時間に対して刺激信号の各刺激パルスの開始を同期させることを可能にするために、受信されたデータを処理するように構成されてよい。本明細書に使用されるように、イベントの２つのシーケンスは２つのシーケンスのそれぞれでのそれぞれのイベント間の時間間隔が事前に設定される、又は受信されたリアルタイムデータに従ってリアルタイムで決定されるときに、「同期」されていると呼ばれてよい。いくつかの実施形態によると、制御モジュール１２０は、例えばそれぞれの基準点の発生時間後に発生するために、刺激パルスの開始のタイミングをはかるように構成されてよい。いくつかの実施形態によると、制御モジュール１２０は、例えばそれぞれの基準点のそれぞれの発生時間の後に発生するために、一連の刺激パルスの刺激パルスの開始のタイミングをはかるように構成されてよい。いくつかの実施形態によると、制御モジュール１２０はそれぞれの基準点のそれぞれの発生時間の後に発生するために、刺激パルスのシーケンスの刺激パルスの開始のタイミングをはかるように構成されてよい。いくつかの実施形態によると、制御モジュール１２０は、例えば基準点と交互に起こるために、間欠刺激信号の印加のタイミングをはかるように構成されてよい。いくつかの実施形態によると、基準点はそれぞれの正常な心拍（つまり、不規則ではない心拍）のＥＣＧ信号Ｒピークであってよい（Ｒピークは典型的なＥＣＧ信号を特徴付けるＱＲＳ群のＲ波のピークである）。刺激パルスの開始は、それぞれのＲピーク発生時間に対して遅延するように構成されてよい。いくつかの実施形態によると、時間遅延は一定であってよく、刺激パルスの開始は、それぞれのＲピーク発生時間の１００〜５００ｍｓｅｃ又は２００〜４００ｍｓｅｃ後に発生する。さらに又は代わりに、時間遅延は、例えば、平均の１０％、２０％、３０％、又は５０％にも等しい時間、遅延する、例えば最後の５つ、１０、又は２０ものＮＮ間隔等いくつかのＮＮ間隔（つまり、連続する正常収縮間の時間間隔）の平均に依存してよい。（「ＮＮ間隔」は２つの連続する正常収縮のＲピーク間の時間間隔を指す）。
【００７７】
いくつかの実施形態によると、パルスのシーケンスは、例えば４００ｍｓｅｃの時間間隔で完全に発生するためにタイミングをはかられてよく、時間間隔はそれぞれのＲピーク発生時間の１００ｍｓｅｃ後に始まる。いくつかの実施形態によると、シーケンスのサイクルは、例えば４００ｍｓｅｃの時間間隔で完全に発生するためにタイミングをはかられてよく、時間間隔はそれぞれのＲピーク発生時間の１００ｍｓｅｃ後に始まる。いくつかの実施形態によると、シーケンスの各パルスは、例えば４００ｍｓｅｃの時間間隔で完全に発生するためにタイミングをはかられてよく、時間間隔はそれぞれのＲピーク発生時間の１００ｍｓｅｃ後に始まる。例えば、第１の電極対の電極間で印加される第１のパルスは、第１のＲピーク発生時間の１００ｍｓｅｃ後に始まる４００ｍｓｅｃの時間間隔で完全に発生するようにタイミングをはかられる。一方、第２の電極対の電極間で印加される第２のパルスは、第２のＲピーク発生時間の１００ｍｓｅｃ後に始まる４００ｍｓｅｃの時間間隔で発生するようにタイミングをはかられ、以下同様である。
【００７８】
図３ｄは、ＥＣＧ信号３５６と同期した２つの刺激シーケンス、つまり第１の刺激シーケンス３５０及び第２の刺激シーケンス３５２の刺激サイクルの繰り返される印加を示す。第１の刺激シーケンス３５０は２つのパルス、つまり第１の電極１３６ａと第２の電極１３６ｂとの間で印加される刺激パルス３６０及び第３の電極１３６ｃと第４の電極１３６ｄとの間でその後印加される刺激パルス３６２を含む。第２の刺激シーケンス３５２は２つのパルス、つまり第１の電極１３６ａと第２の電極１３６ｂとの間で印加される刺激パルス３６４及び第３の電極１３６ｃと第４の電極１３６ｄとの間でその後印加される刺激パルス３６６を含む。刺激パルス３６０、３６２、３６４、及び３６６は刺激パルス３００に類似しているが、振幅及び／又は幅で異なることがある。各刺激サイクルは、それぞれの（正常収縮の）Ｒピーク３７０発生時間の１００ｍｓｅｃ後に始まる４００ｍｓｅｃの時間間隔で完全に発生するようにタイミングをはかられてよい。
【００７９】
図３ｅは、ＥＣＧ信号３５６と同期した２つの刺激パルスのシーケンスの繰り返される印加を示す。各シーケンスは第１の刺激パルス３８０及び第２の刺激パルス３８２を含む。刺激パルス３８０は第１の電極１３６ａと第２の電極１３６ｂとの間で印加され、刺激パルス３８２は第３の電極１３６ｃと第４の電極１３６ｄとの間でその後印加される。刺激パルス３８０及び３８２は刺激パルス３００に類似しているが、振幅及び／又は幅で異なることがある。刺激パルスは、連続する正常収縮のＲピーク対３９０の発生時間に対して調整される。刺激パルス３８０のそれぞれの開始は、それぞれのＲピーク対３９０の第１のＲピーク３９２の発生時間の１００ｍｓｅｃ後に始まるそれぞれの４００ｍｓｅｃの時間間隔で発生するようにタイミングをはかられる。一方、刺激パルス３８２のそれぞれの開始は、同じそれぞれのＲピーク対３９０の第２のＲピーク３９４の発生時間の１００ｍｓｅｃ後に始まるそれぞれの４００ｍｓｅｃの時間間隔で発生するようにタイミングをはかられる。
【００８０】
上述された刺激パルス、刺激信号、刺激シーケンス、刺激サイクル、及び刺激アルゴリズムは、本発明者によって発見されたＨＲＶを調節するための効果的な治療の例としてだけ説明されることが理解されるべきである。ＨＲＶを調節するために役立つことがある他の電極配置及び刺激パラメータ等は本発明の範囲内にあると見なされる。
【００８１】
システム１００はユーザ制御インタフェース１２４を介して訓練された専門家によって操作され（つまり、制御され）てよい。いくつかの実施形態によると、セッションデータ及び個人データはユーザ制御インタフェース１２４ディスプレイに選択的に提示されてよい。例えば、訓練された専門家はユーザ制御インタフェース１２４入力装置を使用して、ユーザ制御インタフェース１２４に、例えばリアルタイムのセンサによって入手されるデータ（例えば、心拍数、血圧）、刺激信号を特徴付ける電気刺激パラメータの値、及び／又は被験者の医療履歴を表示するように命令してよい。コントローラ１０２が電池によって電力を供給される実施形態では、ユーザ制御インタフェース１２４ディスプレイは残りの電池残量等の他のデータを表示するようにさらに構成されてよい。ユーザ制御インタフェース１２４入力装置は、刺激セッション目標を選択するためだけではなく、神経刺激の送達を開始、停止、又は休止することも可能にする。ユーザ制御インタフェース１２４はさらに、訓練された専門家が、例えばユーザ制御インタフェース１２４ディスプレイに表示されるセンサによって入手されるデータ（例えば、ＨＲＶパラメータ、血圧、筋収縮の程度）に基づいて刺激セッション中に刺激パラメータを修正することだけではなく、刺激セッションをプログラムする、つまり刺激パラメータに値を割り当てることも可能にしてよい。ユーザ制御インタフェース１２４入力装置はさらに、次いで被験者と関連付けられたディレクトリ内のメモリ回路網１２８に記憶されてよい被験者の個人データを入力することを可能にしてよい。
ＨＲＶを改善するための無線電気刺激システム
【００８２】
本発明の別の実施形態は、本発明の別の態様に従って、図４ａ〜図６に概略で示される。図４ａ及び図４ｂは電気神経刺激を被験者に送達するための無線システム４００を概略で示す。無線システム４００はコントローラ４０２、並びに第１の無線パッチ（ＷＰ）４０６ａ及び第２のＷＰ４０６ｂを含む第１の無線パッチ対４０４を含む。無線システム４００は、例えば第１のＷＰ４０６ａ及び第２のＷＰ４０６ｂ等の無線パッチがそれに対して外部の任意のオブジェクト、特にコントローラ４０２から物理的に切断されているという意味で「無線」であると言われている。コントローラ４０２は制御モジュール４２０、ブルートゥース技術、ＮＦＣ技術、Ｗｉ−Ｆｉ等をサポートする無線通信ユニット４２２、及びユーザ制御インタフェース１２４に類似するユーザ制御インタフェース４２４を含む。制御モジュール４２０は制御モジュール１２０に類似しており、処理回路網４２６、メモリ回路４２８、及びクロック／タイマ（不図示）を含む。無線通信ユニット４２２及びユーザ制御インタフェース４２４は機能上制御モジュール４２０と関連付けられる。
【００８３】
いくつかの実施形態によると、コントローラ４０２は、以下に詳説されるように、ＷＰ対４０４等の１つ又は複数のＷＰ対を制御し、該１つ又は複数のＷＰ対と通信するためのカスタマイズされたソフトウェアがインストールされたスマートフォン、タブレット、ラップトップ、デスクトップコンピュータであってよい。いくつかの実施形態によると、コントローラ４０２はカスタマイズされた装置であってよい。コントローラ４０２は充電式電池によって及び／又は外部電源（不図示）によって電力を供給されてよい。
【００８４】
第１のＷＰ４０６ａは第１のＷＰ本体４３０ａ、（図４ｂに示される）第１のＷＰ外面４３２ａ、第１のＷＰ内面４３４ａ、並びに第１の電極４３６ａ１及び第２の電極４３６ａ２を含む第１の電極対４３６ａを含む。第１の電極４３６ａ１及び第２の電極４３６ａ２は、例えば（本質的に電極１３６ａ及び１３６ｂと同様の方法で）部分的に露出されるために、それぞれ第１のＷＰ内面４３４ａの中／上に埋め込まれる。第２のＷＰ４０６ｂは第２のＷＰ本体４３０ｂ、第２のＷＰ外面（不図示）、第２のＷＰ内面４３４ｂ、並びに第３の電極４３６ｂ３及び第４の電極４３６ｂ４を含む第２の電極対４３６ｂを含む。第３の電極４３６ｂ３及び第４の電極４３６ｂ４は、例えば（本質的に電極１３６ａ及び１３６ｂと同様の方法で）部分的に露出されるために、それぞれ第２のＷＰ内面４３４ｂの中／上に埋め込まれる。
【００８５】
第１のＷＰ４０６ａは、皮膚接触が（本質的に第１の電極１３６ａと同様に、電極（不図示）の外面を介して）それぞれ第１の電極４３６ａ１と第２の電極２３６ａ２と被験者の皮膚との間で確立されるように、被験者の皮膚の上に取外し可能に取り付けられるように構成される。例えば、第１のＷＰ内面４３４ａは、例えば第１のＷＰ４０６ａを皮膚の上に取外し可能に取り付けることを可能にするために、接着性であってよい。同様に、第３の電極４３６ｂ３及び第４の電極４３６ｂ４は、第２のＷＰ４０６ｂがそれに取り付けられるときに皮膚との皮膚接触を確立するように構成される。第１のＷＰ４０６ａ及び第２のＷＰ４０６ｂは実質的に同一であってよい、又は例えばそれぞれのＷＰ本体及び埋込み電極のサイズ及び形状で異なってよい。パッチ本体のサイズ及び形状は、以下に詳説されるように、例えば皮膚の厚さ、針治療点及び／又は皮膚の表面への標的神経の近接等、パッチが取り付けられるように構成される被験者の体のそれぞれの標的部位の物理的な特徴に依存してよい。また、第１のＷＰ４０６ａ及び第２のＷＰ４０６ｂは、以下に詳説されるように、第１のＷＰ４０６ａ及び第２のＷＰ４０６ｂが含む追加の構成要素の数及びタイプ（すなわち、電極以外）で異なってよい。いくつかの実施形態によると、第１のＷＰ４０６ａ及び第２のＷＰ４０６ｂのそれぞれは、パッチ１０６ａ及び１０６ｂの着用可能品目の実施形態と同様に、着用可能な品目である。
【００８６】
第１のＷＰ４０６ａはさらに、制御回路網４５０ａ、神経刺激ユニット４５２ａ、無線トランシーバ４５４ａ、及びＷＰ電池４５６ａを含む。いくつかの実施形態によると、第１のＷＰ４０６ａはさらに、第１のセンサ１６２ａに類似してよいＷＰセンサ４５８ａを含んでよい。いくつかの実施形態によると、制御回路網４５０ａは、制御モジュール１２０と同様に、プロセッサ、メモリ、及び内蔵クロック／タイマ（すべて不図示）を含んでよい。いくつかの実施形態によると、制御回路網４５０ａは、例えば刺激ユニット４５２ａに生成された刺激信号の振幅及び／若しくは周波数を修正する、又は電気神経刺激の送達を単に開始、停止、若しくは休止するように命令するように構成された基本電子回路（不図示）を含んでよい。刺激ユニット４５２ａは、アナログ信号発生器、デジタル信号発生器、関数発生器、波形発生器等（すべて不図示）を含んでよい。刺激ユニット４５２ａは、電圧計、電流計、抵抗率計、マルチメータ等（すべて不図示）をさらに含んでよい。無線トランシーバ４５４ａは、例えばブルートゥース技術、ＮＦＣ技術、Ｗｉ−Ｆｉ等を介して無線通信ユニット４２２に情報を送信する、及び無線通信ユニット４２２から情報を受信するように構成される。ＷＰセンサ４５８ａは第１のセンサ１６２ａと同様であり、例えば心拍数センサ、ＨＲＶセンサ、筋収縮センサ、及び／又は血圧センサであってよい。いくつかの実施形態によると、第１のＷＰ４０６ａは１つ又は複数の追加センサ（不図示）を含んでよい。例えば、ＷＰセンサ４５８ａは血圧センサであってよく、第１のＷＰ４０６ａの中／上の第２のセンサ（不図示）は心拍数センサであってよい。ＷＰ電池４５６ａは第１のＷＰ４０６ａに電力を供給し、再充電可能及び／又は交換可能であってよい。
【００８７】
電線４６０ａは第１のＷＰ４０６ａの要素（例えば、制御回路網４５０ａ、刺激ユニット４５２ａ）を接続する。特に、電線４６０ａは、それぞれ刺激ユニット４５２ａを第１の電極４３６ａ１に、及び第２の電極４３６ａ２に接続する。刺激ユニット４５２ａ、無線トランシーバ４５４ａ、及びＷＰセンサ４５８ａはすべて機能上制御回路網４５０ａと関連付けられ、（電線４６０ａを介して）制御回路網４５０ａに情報を送信する、及び／又は制御回路網４５０ａから情報を受信するように構成される。
【００８８】
無線トランシーバ４５４ａ及び無線通信ユニット４２２は通信で関連付けられ、機能上制御回路網４５０ａを制御モジュール４２０と関連付ける。特に、刺激ユニット４５２ａ及びＷＰセンサ４５８ａはそれによって制御モジュール４２０と機能上関連付けられ、ユーザ制御インタフェース４２４を介して制御されてよい。
【００８９】
同様に、第２のＷＰ４０６ｂはさらに、本質的に第１のＷＰ４０６ａのそれぞれの相対物と同様に、制御回路網４５０ｂ、刺激ユニット４５２ｂ、無線トランシーバ４５４ｂ、及びＷＰ電池４５６ｂを含む。いくつかの実施形態によると、第２のＷＰ４０８はさらに、ＷＰセンサ４５８ａに類似してよいＷＰセンサ４５８ｂを含んでよい。第２のＷＰ４０６ｂはさらに、電線４６０ｂを含む。制御回路網４５０ｂ、刺激ユニット４５２ｂ、無線トランシーバ４５４ｂ、ＷＰ電池４５６ｂ、及びＷＰセンサ４５８ｂは（存在する実施形態では）第１のＷＰ４０６ａのそれぞれの相対物（例えば、制御回路網４５０ａは制御回路網４５０ｂの相対物である）と本質的に同様な方法で接続される／機能上関連付けられる。
【００９０】
いくつかの実施形態によると、無線システム４００は、本質的に第１のＷＰ対４０４と同様に、第３のＷＰ４０６ｃ及び第４のＷＰ４０６ｄを含む第２のＷＰ対４８０を含む。いくつかの実施形態によると、ＷＰ対４０４及び４８０を越えて、無線システム４００は、本質的に第１のＷＰ対４０４と同様に、１つ、２つ、５つ、１０、又は２０以上の追加のＷＰ対（不図示）を含んでよい。いくつかの実施形態によると、無線システム４００は奇数のＷＰを含む。例えば、無線システム４００は３つのパッチ、つまり第１のＷＰ４０６ａ、第２のＷＰ４０６ｂ、及び第３のＷＰ４０６ｃだけを含んでよい。
【００９１】
図４ｃは、経皮ＷＰ４９０の実施形態を示す。経皮ＷＰ４９０は、電極対４３６ａの代わりに、第１の経皮電極４９４及び第２の経皮電極４９６を含む、経皮電極対４９２を含む点で第１のＷＰ４０６ａとは異なる。経皮電極４９４及び４９６の形状及び長さは、経皮ＷＰ４９０が取り付けられるように構成される標的部位、特に標的経穴及び／又は皮膚の表面への標的神経の近接に依存してよい。いくつかの実施形態によると、無線システム４００は、例えば経皮ＷＰ４９０又は本質的に経皮ＷＰ４９０と同様のＷＰ等の経皮ＷＰだけを含む。いくつかの実施形態によると、無線システム４００は、経皮ＷＰと経上皮ＷＰ、つまり経皮電極を含まない第１のＷＰ４０６ａ等のＷＰの両方を含んでよい。
【００９２】
図５ａ及び図５ｂは左前腕遠位部２００上の第１のＷＰ４０６ａの２つの考えられる設置を示す。図５ａでは、第１のＷＰ４０６ａは横断方向電極取付け構成で前腕腹側２０４に取り付けられて、示されている。つまり、第１の電極４３６ａ１及び第２の電極４３６ａ２は正中神経２１０の対向する側に位置決めされ、左Ｐｃ６経穴２１４は第１の電極４３６ａ１と第２の電極４３６ａ２の間の中ほどにあり、第１の電極４３６ａ１は第２の電極４３６ａ２の上方に位置する。図５ｂでは、第１のＷＰ４０６ａは平行電極取付け構成で前腕腹側２０４に取り付けられて、示されている。つまり、第１の電極４３６ａ１及び第２の電極４３６ａ２は、経穴２１４に対し、それぞれ近位に及び遠位に等距離で正中神経２１０に沿って位置決めされる。同様に、第２のＷＰ４０６ｂは右足首内側２７０の上に横断方向電極取付け構成で取り付けられてよく、これにより第３の電極４３６ｂ３及び第４の電極４３６ｂ４は足首脛骨神経２６０の対向する側面に位置決めされ、右Ｋｉ６経穴２７４は第３の電極４３６ｂ３と第４の電極４３６ｂ４の間の中ほどにある。また、第２のＷＰ４０６ｂは右足首内側２７０の上に平行電極取付け構成で取り付けられてもよく、これにより第３の電極４３６ｂ３及び第４の電極４３６ｂ４は足首脛骨神経２６０に沿って位置決めされ、右Ｋｉ６経穴２４７は第３の電極４３６ｂ３と第４の電極４３６ｂ４の間の中ほどにある。
【００９３】
無線トランシーバ４５２ａ及び４５２ｂは、無線通信ユニット４２２に情報を送信する、及び無線通信ユニット４２２から情報を受信し、それによって制御モジュール４２０とそれぞれ制御回路網４５０ａと４５０ｂとの間で通信を確立し、制御回路網４５０ａと４５０ｂとの間で間接的な通信を確立するように構成される。いくつかの実施形態によると、無線トランシーバ４５４ａ及び４５４ｂは任意の他のＷＰ上の他の無線トランシーバと通信するだけではなく、無線トランシーバ４５４ａ及び４５４ｂの間で直接的に通信するように構成されてよい。係る実施形態では、リアルデータ処理の大部分は制御モジュール４２０によってよりむしろ制御回路（例えば、制御回路４５０ａ及び４５０ｂ）によって実施されてよい。
【００９４】
いくつかの実施形態によると、刺激ユニット４５２ａは電極４３６ａ１と４３６ａ２との間で電圧を生成することを可能にするように構成される。いくつかの実施形態によると、刺激ユニット４５２ａは、それと閉回路を形成するときに電極４３６ａ１及び４３６ａ２を通過する電流を生成することを可能にするように構成される。刺激ユニット４５２ａは、電極が体部位の上に取り付けられるとき、第１の電極４３６ａ１と第２の電極４３６ａ２との間で被験者の体部位を通って伸長する伝導経路を通って電流を生じさせることを可能にする。例えば、図５ａ又は図５ｂでは、電極４３６ａ１及び４３６ａ２の設置位置は、例えば伝導経路に、左Ｐｃ６経穴２１４に近接して、正中神経２１０のセグメントを経由して／セグメント近くを通過させ、それにより正中神経２１０を電気的に刺激するために、選択される。
【００９５】
同様に、いくつかの実施形態によると、刺激ユニット４５２ｂは、電極４３６ｂ３と４３６ｂ４との間で電圧を生成することを可能にするように構成される。いくつかの実施形態によると、刺激ユニット４５２ｂは、それと閉回路を形成するときに電極４３６ｂ３及び４３６ｂ４を通過する電流を生成することを可能にするように構成される。刺激ユニット４５２ｂは、電極が体部位に取り付けられるとき、第３の電極４３６ｂ３と第４の電極４３６ｂ４との間で被験者の体部位を通って伸長する伝導経路を通過する電流を生じさせることを可能にする。例えば、電極４３６ｂ３及び４３６ｂ４の設置位置は、例えば伝導経路に、右Ｋｉ６経穴に近接して、右足首脛骨神経２６０のセグメントを経由して／セグメントの近くを通過させ、それにより右足首脛骨神経２６０を電気的に刺激するために、選択されてよい。
【００９６】
いくつかの実施形態によると、刺激ユニット４５２ａは、第１のＷＰ４０６ａが皮膚の上に、特に（例えば、図５ａ及び図５ｂにおいてのように）第１の経穴で取り付けられるときに電極４３６ａ１と４３６ａ２との間で刺激信号３００等の第１の電気刺激信号を制御可能に印加し、それによって第１の経穴で電気神経刺激を送達するように構成される。いくつかの実施形態によると、刺激ユニット４５２ｂは、第２のＷＰ４０６ｂが皮膚の上に、特に第２の経穴（例えば、右Ｋｉ６経穴２７４）で取り付けられるとき、電極４３６ｂ３と４３６ｂ４との間で、刺激信号３００等の第２の刺激信号を制御可能に印加し、それによって第２の経穴で電気神経刺激を送達するように構成される。いくつかの実施形態によると、第１の刺激信号及び第２の刺激信号は、おそらく振幅及び／又は最大強度で異なるのを除き、実質的に類似してよい。いくつかの実施形態によると、第１の刺激信号及び第２の刺激信号は同じ周波数を有し、同相にあってよい（つまり、これにより同時に発生する刺激パルスの間の重複は時間で変わらない）が、それ以外の場合それぞれの刺激パルスの波形で互いから異なることがある。例えば、第１の刺激信号は一連の正弦波を含んでよい。一方、第２の刺激信号は一連の方形波を含んでよい。いくつかの実施形態によると、第２の刺激信号３００ｂが図３ｂで第１の刺激信号３００ａに対してどのようにして時間的にシフトされるのかに本質的に同様に、第２の刺激信号は第２の刺激信号に関して時間的にシフトされてよい。いくつかの実施形態によると、第１の刺激信号の刺激パルスは強度で及び／又は波形で異なってよい。同様に、第１の刺激信号の刺激パルスは強度で及び／又は波形で異なってよい。例えば、第１の刺激信号は２つの方形波パルスの繰り返しを含んでよく、これにより方形波パルスの第１は方形波パルスの第２の２倍の強度を有する。
【００９７】
いくつかの実施形態によると、刺激ユニット４５２ａ及び４５２ｂのそれぞれは刺激信号の刺激パラメータを制御可能に変えることを可能にするように構成される。特に、刺激ユニット４５２ａ及び４５２ｂのそれぞれは、バーストパルスを含む信号だけではなく、連続信号、間欠信号を含む刺激信号も制御可能に生成し、修正することを可能にするように構成されてよい。特に、刺激ユニット４５２ａ及び４５２ｂは同時刺激信号の対を生成することを可能にしてよく、それぞれ正中神経２１０及び足首脛骨神経２６０を刺激する刺激信号は同時である（例えば、同じ周波数を有し、同相である）。いくつかの実施形態によると、刺激ユニット４５２ｂによって生成される刺激信号は刺激ユニット４５２ａによって生成される刺激信号に対して遅延することがあるが、それ以外の点ではそれに実質的に同一である（つまり、各刺激信号は位相シフトによって他方から入手されてよい）。
【００９８】
さらに、刺激装置４５２ａ及び４５２ｂによって生成される刺激信号は波形、振幅で、及び特に最大強度で異なることもある。電気抵抗率（つまり、比電気抵抗）はある経穴の回りの部位から別の経穴の回りの部位までさまざまであることがあり、両方の電流に同じ最大強度を達成するために部位のそれぞれで異なる電圧最大強度を有する刺激信号の印加を必要とする。さらに、ある経穴の近傍でのモータ閾値は別の経穴の近傍でのモータ閾値と異なることがある。例えば、左Ｐｃ６経穴２１４の近傍でのモータ閾値は右Ｋｉ６経穴２７４の近傍でのモータ閾値と異なることがあり、モータ閾値の両方に近づく／モータ閾値の両方を達成するために、左Ｐｃ１６経穴２１４で印加される刺激信号が右Ｋｉ６経穴２７４で印加される刺激信号の最大強度とは異なる最大強度を有することを必要とする。刺激信号の係る選択的な印加は、上記ＨＲＶを改善するための電気神経刺激システムの項で説明された、第１のパッチ１０６ａ及び第２のパッチ１０６ｂがそれぞれ左前腕腹側２０４及び右足首内側２７０の上に取り付けられる実施形態とは異なる。係る設置構成では、電極１３６ａ及び１３６ｂは被験者の体を横切って一方から他方へ伸長する、つまり横方向に伸長する伝導経路を閉じることがあり、同じ電流が両方の電極を通って、及びそれぞれの近接する経穴の近くで／それぞれの近接する経穴を通って通過する。
【００９９】
さらに、２つ以上のＷＰ対を含む実施形態は、経穴対の連続神経刺激を可能にしてよい。例えば２対の刺激パルスのシーケンスを印加することは以下を含んでよい。（ｉ）それぞれ第１の電極対４３６ａ及び第２の電極対４３６ｂを含む、第１の及び伝導経路並びに第２の伝導経路を通る第１の電流及び第２の電流を同時に又は少なくとも部分的に同時に第１の電流及び第２の電流を印加すること。第１の電流及び第２の電流はそれぞれ第１の経穴対からそれぞれの経穴を経由して／それぞれの経穴の近くを通過する。（ｉｉ）その後、それぞれ第３のＷＰ４０６ｃの第３の電極対４３６ｃ及び第４のＷＰ４０６ｄの第４の電極対４３６ｄを含む第３の伝導経路及び第４の電極経路を通る第３の電流及び第４の電流を同時に又は少なくとも部分的に同時に印加すること。第３の電流及び第４の電流はそれぞれ第２の経穴対からそれぞれの経穴を経由して／それぞれの経穴の近くを通過する。本明細書に使用されるように、「刺激パルスの対のシーケンス」及び「対にされたパルス刺激シーケンス」は、刺激パルスの各対が同時に又は少なくとも部分的に同時に印加されるように、例えば異なる電極対によって異なる経穴対で一方の対から他方の対へ次々と印加される刺激パルスの対のグループを指してよい。また、「刺激パルスの対のシーケンス」、「対にされた刺激パルスのシーケンス」、又は「対にされたパルス刺激シーケンス」は刺激パルスの対のいくつかのグループ（例えば、２つのグループ、３つのグループ、４つのグループ、５つのグループ、又は１０ものグループ）を指してもよく、これにより以下に詳説されるように、グループ内の刺激パルスのすべての対は同時に又は少なくとも部分的に同時に印加されるが、異なるグループからの刺激パルスの対（例えば、第１のグループからの刺激パルスの対及び第２のグループからの刺激パルスの対）は次々と印加される。対にされた刺激パルスの係るシーケンスは、以下に及び心拍変動性改善方法の項に詳説されるように、異なる標的経穴対で電気神経刺激を連続して送達することを可能にしてよい。
【０１００】
いくつかの実施形態によると、システム４００はｎ≧３対の刺激パルスをある対から別の対へ次々と連続して印加する、つまりｎ対の刺激パルスのシーケンス、つまりＷＰのそれぞれの対の第１のＷＰ上の電極間で印加されている刺激パルスの対の第１の刺激パルス、及びＷＰのそれぞれの対の第２のＷＰ上の電極間で印加されている刺激パルスの対の第２の刺激パルスを印加するように構成される。いくつかの実施形態によると、システム４００はｎ対の刺激パルスのシーケンスを繰り返し印加するように構成され、これにより各シーケンスの第１のパルス対はそれに先行するシーケンスの最後のパルス対に対して、例えば１秒、遅延することがある。いくつかの実施形態によると、制御モジュール４２０並びに（それぞれ第１のＷＰ４０６ａ及び第２のＷＰ４０６ｂ上の制御回路網４５０ａと４５０ｂ及び神経刺激ユニット４５２ａと４５２ｂ等の）各ＷＰの制御回路網及び神経刺激ユニットは、刺激信号３００の対等のｎ対の刺激信号を以下のように生成するように構成される。（ｉ）任意のｍ（１≦ｍ≦ｎ）の場合、ｍ番目の刺激信号対の第１の刺激信号及び第２の刺激信号はそれぞれｍ番目のＷＰ対の第１のＷＰ及び第２のＷＰ上の電極間で印加される。（ｉｉ）任意のｍ（（１≦ｍ≦ｎ）の場合、ｍ番目の刺激信号対の第１の刺激信号及び第２の刺激信号は同相にあり（つまり、刺激信号のそれぞれの各刺激パルスの開始は同時であり）、さらに最大でそれぞれの最大強度の考えられる差異まで実質的に同一であってよい。（ｉｉｉ）任意のｍ（２≦ｍ≦ｎ）の場合、ｍ番目の刺激信号対の刺激パルスは（ｍ−１）番目の刺激信号対のそれぞれの刺激パルスに対して１μｓｅｃ〜１秒又は１０μｓｅｃ〜１００ｍｓｅｃ、遅延する。
【０１０１】
いくつかの実施形態によると、刺激パルスの対のシーケンスは、２対以上の刺激パルスを同時に又は少なくとも部分的に同時に印加することを含んでよい。例えば、刺激パルスの第１の対はそれぞれ第１のＷＰ対の第１のＷＰ及び第２のＷＰによって印加されてよい。その後、刺激パルスの第２の対はそれぞれ第２のＷＰ対の第３のＷＰ及び第４のＷＰによって及び同時に又は少なくとも部分的に同時に刺激パルスの第２の対に印加されてよく、刺激パルスの第３の対は第３のＷＰ対の第５のＷＰ及び第６のＷＰによって印加されてよい。シーケンスは次いで繰り返されてよい。
【０１０２】
制御モジュール４２０、ＷＰ上の制御回路網及び刺激ユニットはさらに、対にされたパルス刺激シーケンスの刺激サイクルを繰り返し生成するように構成されてよく、刺激サイクルは対にされた刺激パルスの間断のない潜在的に異なるシーケンスを含む。シーケンスは、例えば対にされたパルスが印加される順序でだけではなく、対にされたパルスの振幅及び波形で異なることがある。また、刺激サイクルの刺激パルスの対の異なるシーケンスはＷＰの組合せでも異なることがある。例えば、第１の刺激シーケンスは、それぞれ第１のＷＰ対によって及び第２のＷＰ対によって印加される２つの対にされたパルスを含んでよい。一方、第２の刺激シーケンスは、それぞれ第３のＷＰ対及び第４のＷＰ対によってその後印加される２つの対にされたパルスを含んでよい。サイクルの最後のシーケンスのパルスの最後の対と、連続するサイクルの第１のシーケンスのパルスの最初の対との間の時間遅延は、１ｍｓｅｃと比較すると、例えば１秒等、サイクルの連続するシーケンス間の時間遅延よりも大幅に大きいことがある。
【０１０３】
２つの異なるＷＰ対が１つの同じＷＰを含んでよいという意味で、異なるＷＰ対は必ずしも完全に異なる必要はないことに留意されたい。例えば、第１のＷＰ対は第１のＷＰ４０６ａ及び第２のＷＰ４０６ｂを含んでよく、第２のＷＰ対は第１のＷＰ４０６ａ及び第３のＷＰ４０６ｃを含んでよい。ＷＰ対は交互に使用されてよい。２つの対にされた刺激パルスのシーケンスを印加することは、第２のＷＰ４０６ｂによって同時に又は少なくとも部分的に同時に神経刺激を送達しながら第１のＷＰ４０６ａによって神経刺激を送達し、その後第３のＷＰ４０６ｃによって同時に又は少なくとも部分的に同時に神経刺激を送達しながら第１のＷＰ４０６ａによって神経信号を送達することを含んでよい。２つの対にされた刺激パルスの第１は次いでそれぞれ第１のＷＰ４０６ａ及び第２のＷＰ４０６ｂによって再び印加されてよく、続いて２つの対にされた刺激パルスの第２が第１のＷＰ４０６ａ及び第３のＷＰ４０６ｃによって再び印加され、以下同様である。
【０１０４】
制御モジュール４２０はそれぞれ無線通信ユニット４２２並びに無線トランシーバ４５４ａ及び４５４ｂを通して制御回路網４５０ａ及び４５０ｂと通信する。制御回路網４５０ａ及び４５０ｂはそれぞれ刺激ユニット４５２ａ及び４５２ｂに、例えば電極対４３６ａ及び４３６ｂ等の電極対の１つ若しくは複数の間で１つ若しくは複数の刺激信号を印加することを開始又は停止する命令、又は刺激信号に対する調整を詳説する命令等の制御モジュール４２０からの命令を伝達するように構成される。いくつかの実施形態によると、メモリ回路網４２８はそれぞれの刺激セッション目標に対応する刺激アルゴリズムを記憶してよい。いくつかの実施形態によると、制御モジュール４２０はループフィードバック回路網（不図示）を含んでよく、刺激アルゴリズムは制御回路網４５０ａ及び４５０ｂを介してＷＰセンサ４５８ａ及び４５８ｂ及び／若しくはそれぞれの制御回路網を介して任意の他のＷＰ上の任意の他のセンサから、並びに／又はＥＣＧモニタ等の外部監視装置から、制御モジュール４２０によって受信されるデータに基づいた刺激信号のリアルタイム調整のための命令をさらに含んでよい。
【０１０５】
いくつかの実施形態によると、ＷＰ上の制御回路網はそれぞれループフィードバック回路網（不図示）を含んでよく、それぞれの刺激ユニット（つまり、制御回路網と同じＷＰ上）にそれぞれのセンサからのリアルタイムデータに基づいて刺激パラメータを調整するように命令するように構成されてよい。
【０１０６】
いくつかの実施形態によると、セッションデータはメモリ回路網４２８に保存され、記憶される。処理回路網１２６と同様に、処理回路網４２６はさらに、刺激アルゴリズムを適応させて将来の処理（つまり、刺激セッション）でそれぞれの刺激セッション目標（の目的）をより良く達成するために記憶されたセッションデータを解析するための機械学習アルゴリズムをインストールされてよい。
【０１０７】
いくつかの実施形態によると、以下の心拍変動性改善のための学習方法の項に詳説されるように、センサから受信されるデータはコントローラ４０２の、該データが記憶され、関連付けられたデータベースコンピュータで解析されるオンラインデータベースに（インターネット接続ポート（不図示）を介して又は無線通信ユニット４２２を介して）通信される。いくつかの実施形態によると、リアルタイムデータ処理はデータベースコンピュータで実行され、刺激パラメータの調整された値はコントローラ４０２に再び通信される。
【０１０８】
いくつかの実施形態によると、ＷＰセンサ４５８ａ及び４５８ｂは筋収縮センサである。ＷＰセンサ４５８ａ及び４５８ｂはそれぞれ、第１のＷＰ４０６ａ及び第２のＷＰ４０６ｂがそれぞれ設置される場所の近くの部位でモータ閾値に近づく／モータ閾値に達したときにそれぞれ制御回路網４５０ａ及び４５０ｂに信号を送信するように構成される。安全注意事項として、制御回路網４５０ａ及び４５０ｂは、上述の信号のいずれかの受信時、第１のＷＰ４０６ａと第２のＷＰ４０６ｂによって印加される刺激信号を停止する、減衰する、又は該刺激信号の最大強度をさらに増加させないように構成されてよい。
【０１０９】
いくつかの実施形態によると、制御モジュール４２０は、（たとえば、コントローラ４０２をＥＣＧモニタに接続する伝導ケーブル（不図示）を介して外部ＥＣＧモニタ（不図示）から）被験者の一時的な心臓活動を示すリアルタイムデータを受信してよく、それによってシステム１００に関する説明に詳説されるように、それぞれの基準点の発生の時間と各刺激パルスの開始を同期させることを可能にする。特に、いくつかの実施形態によると、制御モジュール４２０及び／又は制御回路網は、例えばそれぞれの基準点の発生時間の後に発生するために刺激パルスの対の開始のタイミングをはかるように構成されてよい。いくつかの実施形態によると、制御モジュール１２０は、例えばそれぞれの基準点のそれぞれの発生時間の後に発生するために刺激パルスの対のシーケンスの刺激パルスの開始のタイミングをはかるように構成されてよい。いくつかの実施形態によると、制御モジュール４２０及び／又は制御回路網は、例えば基準点と交互に起こるために間欠刺激信号の１つ又は複数の対の印加のタイミングをはかるように構成されてよい。いくつかの実施形態によると、基準点はそれぞれの正常な心拍（つまり、不規則ではない心拍）のＥＣＧ信号Ｒピークであってよい。刺激パルスの対の開始は、それぞれのＲピーク発生時間に対して遅延するように構成されてよい。
【０１１０】
いくつかの実施形態によると、対にされたパルスのシーケンスは、例えばそれぞれのＲピーク発生時間の１００ｍｓｅｃ後に始まる４００ｍｓｅｃの時間間隔で完全に発生するためにタイミングをはかられてよい。いくつかの実施形態によると、対にされたパルスのシーケンスのサイクルは、それぞれのＲピーク発生時間の１００ｍｓｅｃ後に始まる４００ｍｓｅｃの時間間隔で完全に発生するためにタイミングをはかられてよい。いくつかの実施形態によると、対にされたパルスのシーケンスのパルスの各対は、例えばそれぞれのＲピーク発生時間の１００ｍｓｅｃ後に開始する４００ｍｓｅｃの時間間隔で完全に発生するためにタイミングをはかられてよい。すなわち、それぞれ第１のＷＰ上の第１の電極対と第２のＷＰ上の第２の電極対との間で印加される第１のパルス対は、第１のＲピーク発生時間の１００ｍｓｅｃ後に始まる４００ｍｓｅｃの時間間隔で完全に発生するためにタイミングをはかられる。一方、それぞれ第３のＷＰ上の第３の電極対と第４のＷＰ上の第４の電極対との間で印加される第２のパルスは、例えば第２のＲピーク発生時間の１００ｍｓｅｃ後に開始する４００ｍｓｅｃの時間間隔で完全に発生するためにタイミングをはかられ、以下同様である。
【０１１１】
図６ａは、ＥＣＧ信号３５６と同期する２つの対にされたパルスの刺激シーケンス６００の繰り返される印加を示す。パルス６１０の第１の対は第１のパルス６１２及び第２のパルス６１４を含む。第１のパルス６１２は第１のＷＰ４０６ａ上の電極４３６ａ１と４３６ａ２との間で印加される。第２のパルス６１４は第２のＷＰ４０６ｂ上の電極４３６ｂ３と４３６ｂ４との間で印加される。第１のパルス６１２及び第２のパルス６１４は実質的に同時に印加される。パルス６２０の第２の対は第３のパルス６２２及び第４のパルス６２４を含む。第３のパルス６１４はＷＰ４０６ｃ上の電極間で印加される。第４のパルス６２４は第４のＷＰ４０６ｂ上の電極間で印加される。第３のパルス６２２及び第２のパルス６２４は第１のパルス６１２及び第２のパルス６１４に実質的に同時に及びその後印加される。刺激パルス６１２、６１４、６２２、及び６２４は刺激パルス３００に類似しているが、振幅及び／又は幅で異なってよい。各刺激シーケンスは、（正常収縮の）それぞれのＲピーク３７０発生時間後の１００〜５００ｍｓｅｃの間又は２００〜４００ｍｓｅｃの間に開始するようにタイミングをはかられる。
【０１１２】
図６ｂは、第１のパルス６１２及び第２のパルス６１４が部分的に同時に印加される実施形態でのパルスの第１の対６１０の繰り返される印加を示す。第１のパルス６１２のパルス幅６３６は第２のパルス６１４のパルス幅６３８よりも大きい。第１のパルス６１２は、第２のパルス６１４が始まる前に始まり、第２のパルス６１４が終わった後に終わる。
【０１１３】
図６ｃは、第１のパルス６１２及び第２のパルス６１４が部分的に同時に印加される別の実施形態でのパルスの第１の対６１０の繰り返される印加を示す。第１のパルス６１２は、第２のパルス６１４が始まる前に始まる。第１のパルス６１２は、第２のパルス６１４が始まった後であるが、第２のパルス６１４が終わる前に終わる。
【０１１４】
上述された刺激パルス、刺激信号、刺激シーケンス、刺激サイクル、及び刺激アルゴリズムは、本発明者によって発見されたＨＲＶを調節するための効果的な治療の例としてだけ説明されることが理解されるべきである。ＨＲＶを調節するために役立つことがある他の電極配置及び刺激パラメータ等は本発明の範囲内にあると見なされる。
【０１１５】
無線システム４００は、上述されたように、システム１００がユーザ制御インタフェース１２４を使用し、どのようにして操作され得るのかと本質的に同様に、ユーザ制御インタフェース４２４を介して訓練された専門家によって操作され（つまり、制御され）てよい。
【０１１６】
無線システム４００によって送達されるいかなるタイプの神経刺激もシステム１００によって送達し得ることに留意されたい。例えば、図５ａの横断方向電極取付け構成は、第１の電極１０６ａ及び第２  １０６ｂがそれぞれ第１の電極４３６ａ１及び第２の電極４３６ａ２の図５ａの場所に位置決めされるように、前腕腹側２０４の上にパッチを取り付けることによって、第１のパッチ１０６ａ及び第２のパッチ１０６ｂによって再生されてよい。特に、第１の電極１３６ａ及び第２の電極１３６ｂがそれぞれ第１の電極４３６ａ１及び第２の電極４３６ａ２に実質的に同一である場合、次いで（それぞれ神経刺激ユニット１２２及び刺激ユニット４５２ａによって誘発される）所与の刺激信号の間、電極１３６ａ及び１３６ｂ並びに電極４３６ａ１及び４３６ａ２によって形成されるそれぞれの伝導経路は実質的に同一である。
心拍変動性を改善するための方法
【０１１７】
本発明の別の態様は、電気神経刺激を送達することによって被験者のＨＲＶを増加させるための方法７００に実施形態を見出す。方法７００は以下のステップを含む。
・任意選択で、年齢、性別、及び医療履歴等の個人データを（すでに利用可能ではない場合）入手する、又は更新するステップ７０２。
・任意選択で、被験者の、例えばＨＲＶ等の１つ又は複数の生理的パラメータを測定するステップ７０４。
・刺激セッション目標を選択するステップ７０６。
・刺激アルゴリズムを選択又は決定するステップ７０８であって、刺激アルゴリズムが、以下に説明されるように、少なくとも１つの中心経穴対で神経刺激を送達するための命令を含む、選択又は決定するステップ７０８。刺激アルゴリズムは刺激セッション目標に左右されることがある。任意選択で、刺激アルゴリズムはステップ７０２及び７０４のいずれか１つからのデータを考慮に入れ、決定されてよい。
・刺激アルゴリズムにより指定されるように、１つ又は複数の経穴対及びおそらく対にされていない経穴でも電気神経刺激を送達するステップ７１０。
・任意選択で、電気神経刺激中に被験者の１つ又は複数の生理的パラメータを監視し、相応して刺激信号を調整するステップ７２０。
・任意選択で、いったん電気神経刺激の印加が終わると被験者の１つ又は複数の生理的パラメータを測定し、生理的パラメータの測定値に応じて、ステップ７０８、７１０、７２０、及び７３０を繰り返すステップ７３０。
【０１１８】
ステップ７１０は、それぞれの経穴対で電気刺激信号を印加することによって末梢神経の対を電気的に刺激することを含む‐経穴対の各経穴はそれぞれの末梢神経に近接して位置している。経穴対の少なくとも１つは（つまり経穴でのみ神経刺激を送達することが心臓血管機能に影響を及ぼすことがあるように）心臓血管機能と関連付けられた１つの経穴、及び（つまり、経穴でのみ神経刺激を送達することが心臓血管機能に影響を及ぼさない、及び／又は心臓血管機能に影響を及ぼすと知られていないように）心臓血管機能と関連付けられていない１つの経穴を含む。「中心経穴対」は、心臓血管機能と関連付けられた１つの経穴及び心臓血管機能と関連付けられていない１つの経穴を含む経穴対を指す。
【０１１９】
予想外に、本発明の発明者は、両側性の中心経穴及び／又は半中央の中心経穴の対の両方の経穴で同時に神経刺激を送達することが、基準ＨＲＶと比較してＨＲＶを改善する（つまり、ＨＲＶを増加させる）上で相乗効果を有することがあることに気付いた。本明細書に使用されるように、「ＨＲＶを改善する上で相乗効果」は、同じ経穴で同じ神経刺激を連続して、つまり一度に１つの経穴で送達することから生じるＨＲＶの増加よりも実質的に大きい、経穴の両方で同時に又は少なくとも部分的に同時に神経刺激を送達することから生じるＨＲＶの増加を指す。ＨＲＶの増加（つまり、改善）は、例えばＳＤＮＮ（ＮＮ間隔の標準偏差）、ｒＭＳＳＤ（逐次差分の二乗平均平方根）、及びｐＮＮ５０（ＮＮ間隔の総数で除算され、５０ｍｓｅｃを超えて異なる連続ＮＮ間隔の対の数）等のＨＲＶパラメータの増加によって数値で表されてよい。例示的な実施形態によると、相乗効果は心臓血管機能と関連付けられた経穴だけで同じ神経刺激を送達することによって得られるＨＲＶに比して測定される。特定の実施形態によると、「実質的に大きい」は、観測されたｐ＜０．０５でのより高い値を指す。単一経穴での神経刺激は、例えば経穴に近接して例えば第１のＷＰ４０６ａ等の二重電極パッチを取り付け、例えば第１の電極４３６ａ１及び第２の電極４３６ａ２等の、パッチの中／上に埋め込まれた電極間で刺激パルスを印加することによって送達されてよい。代わりに、単一の経穴での神経刺激は、例えば経穴の近くに例えば第１のパッチ１０６ａ及び第２のパッチ１０６ｂ等の第１のパッチ及び第２のパッチを取り付けることによって送達されてよい。電流は次いで、例えば第１の電極１３６ａ及び第２の電極１３６ｂ等の、それぞれ第１のパッチ及び第２のパッチの中／上の電極を含み、経穴の近く／経穴を経由して通過する伝導経路を通して引き起こされる。
【０１２０】
さらに、本発明はここで同時に、部分的に同時に、又は連続して神経刺激を２つ以上の中心経穴対で送達することが、相乗効果をさらに強化することがあることを開示する。少なくとも２つの中心経穴対で神経刺激を送達することから生じるＨＶの増加は、中心経穴対のそれぞれで単独で神経刺激を送達することから生じるＨＲＶのそれぞれの増加の合計よりも実質的に大きいことがある。
【０１２１】
さらに、本発明は、同時に、部分的に同時に、又は連続して、経穴の少なくとも１つが心臓血管機能と関連付けられていない２つ以上の経穴対で神経刺激を送達することが、少なくとも１つの中心経穴対のために相乗効果をさらに強化することになってよいことを開示する。
【０１２２】
本明細書に使用されるように、「経穴対で送達される神経刺激」は、文脈上明らかに他の意味に解釈すべき場合を除いて、経穴対の両方の経穴で同時に又は少なくとも部分的に同時に送達される神経刺激を指す。
【０１２３】
いくつかの実施形態によると、第１の両側性対で送達される神経刺激は、それに対して逆に第２の両側性対で送達される神経刺激を伴うことがある。特に、両側性である第１の中心経穴対で送達される神経刺激は、それに対して逆に第２の中心経穴対で送達される神経刺激を伴うことがある。いくつかの実施形態によると、逆である２つの経穴対での神経刺激は同時に、部分的に同時に、又は交互に送達されてよい。逆である２つの中心経穴対で神経刺激を送達することから生じるＨＲＶの増加は、中心経穴対のそれぞれで単独で神経刺激を送達することから生じるＨＲＶのそれぞれの増加の合計よりも実質的に大きいことがある。以下のシステム１００の実施形態を使用する治療結果の項に説明されるように、４つの中心経穴対の第１の中心経穴対及び第２の中心経穴対が逆であるように、並びに４つの中心経穴対の第３の中心経穴対及び第４の中心経穴対が逆であるように４つの中心経穴対での同時の神経刺激の解放は、ＳＤＮＮにより数値で表されるように、４０％を超えるＨＲＶの増加を生じさせた。
【０１２４】
以下の経穴は、心臓血管機能と関連付けられていると当技術分野で知られている。
１．それぞれ左右の尺骨神経に近い左右の手首の左右のＨｔ７経穴。
２．それぞれ左右の正中神経に近い左右の腹側前腕の左右のＰｃ６経穴。
３．それぞれ左右の腓骨神経に近い左右の脚の左右のＧｂ３４経穴。
４．それぞれ左右の胸郭椎骨大動脈神経に近い脊髄の左側及び右側の背中の左右のＵｂ１４経穴。
５．それぞれ左右の胸郭椎骨動脈神経に近い脊髄の左側及び右側の左右のＵｂ１５経穴。
６．それぞれ左右の胸郭椎骨動脈神経に近い脊髄の左側及び右側の背中の左右のＨＵＡ  Ｔ４経穴。
７．それぞれ左右の胸郭椎骨動脈神経に近い脊髄の左側及び右側の背中の左右のＨＵＡ  Ｔ５経穴。
８．胸郭正中線皮神経に近い胸郭のＣｖ１７経穴。
【０１２５】
以下の経穴は、心臓血管機能と関連付けられていると当技術分野で知られていない。
９．それぞれ左右の後脛骨神経に近い左右の脚の左右のＳｐ６経穴。
１０．それぞれ左右の足首脛骨神経に近い左右の足首の左右のＫｉ６経穴。
１１．それぞれ左右の腓骨神経に近い左右の膝の下の左右の脚の下のＳｔ３６経穴。
１２．それぞれ左右の外側皮肋間神経に近い胸郭の左右のＬｖ１４経穴。
１３．腹部迷走神経上方の胸郭のＣｖ１２経穴。
１４．それぞれ左右の大腿神経に近い大腿部の左右のＳｔ３２経穴。
１５．それぞれ左右の抹消腓骨神経に近い足の左右のＬｖ３経穴。
１６．それぞれ左右の浅橈骨神経に近い手の左右のＬｉ４経穴。
【０１２６】
予想外に、本発明者は、以下の経穴組合せのいずれかを同時に神経刺激することがＨＲＶ改善の相乗効果につながることがあることに気付いた。
１．Ｈｔ７経穴のＳｐ６経穴との両側性の組合せ。
２．Ｐｃ６経穴のＫｉ６経穴との両側性の組合せ。
３．Ｐｃ６経穴のＬｖ１４経穴との両側性の組合せ。
４．Ｐｃ６経穴のＬｖ３経穴との両側性の組合せ。
５．Ｃｖ１７経穴の２つのＬｖ１４経穴のいずれかとの組合せ。
【０１２７】
以下に説明されるように、相乗効果は、例えば同時に、部分的に同時に、又は連続して他の経穴対で神経刺激することにより高められ（つまり、強化され）てよい。
【０１２８】
ステップ７１０はさらに、中心経穴対で、及び対にされていない経穴で神経刺激を送達することを含んでよく、これにより対にされていない経穴で送達される神経刺激は中心経穴対で送達される神経刺激とともに少なくとも部分的に同時に送達される。
【０１２９】
神経刺激は、経穴対の少なくとも１つが中心経穴対である、１つ又は複数の経穴対で連続刺激信号、及び／又は間欠刺激信号、及び／又はバーストパルスを含む刺激信号、及び／又はその組合せを送達することを含んでよい。いくつかの実施形態によると、刺激信号は一連の刺激パルスを含んでよい。いくつかの実施形態によると、刺激パルスは最大強度で及び／又は波形で異なってよい。
【０１３０】
いくつかの実施形態によると、経穴対、特に中心経穴で送達される神経刺激は、例えば、それぞれ対の２つの経穴に近接して被験者の皮膚の上に、例えば第１のパッチ１０６ａ及び第２のパッチ１０６ｂ等の第１のパッチ及び第のパッチ２を取り付け、例えばそれぞれ第１の電極１３６ａ及び第２の電極１３６ｂ等の、第１のパッチの中／上に埋め込まれた電極と第２のパッチの中／上に埋め込まれた電極との間で電気刺激信号を印加することによって、又は例えばそれぞれ対の２つの経穴に近接して被験者の皮膚の上に、例えば経皮パッチ１９０等の２つの経皮パッチを取り付け、２つのパッチの中／上の電極間で電気刺激信号を印加することによって、対の両方の経穴の近く／経穴を経由して通過する被験者の体内の伝導経路を通る電流を生じさせることを含んでよい。「横方向神経刺激」はこのタイプの神経刺激を指す。
【０１３１】
いくつかの実施形態によると、経穴対、特に中心経穴対で送達される神経刺激は、例えば、それぞれ対の２つの経穴に近接して被験者の皮膚の上に、例えば第１のＷＰ４０６ａ及び第２のＷＰ４０６ｂ等のパッチの対を取り付け、例えば第１の電極対４３６ａ等の第１のパッチの中／上の電極の対の間で第１の電気刺激信号を印加し、例えば第２の電極対４３６ｂ等の第２のパッチの中／上の電極の対の間で第２の電気刺激信号を印加することによって、対の第１の経穴の近く／第１の経穴を経由して通過する体内の第１の伝導経路を通る第１の電流を生じさせること、及び対の第２の経穴の近く／第２の経穴を経由して通過する体内の第２の伝導経路を通る第２の電流を生じさせることを含んでよい。「局所神経刺激」はこの種の神経刺激を指す。いくつかの実施形態によると、それぞれ第１のパッチの中／上の電極と第２のパッチの中／上の電極との間で印加される刺激信号は、実質的に同一であってよい、又は例えば振幅、最大強度、及び／若しくは波形で異なってよい。いくつかの実施形態によると、それぞれ第１のパッチの中／上の電極と第２のパッチの中／上の電極との間の刺激信号は、同時に又は少なくとも部分的に同時に印加されてよい。
【０１３２】
いくつかの実施形態によると、横方向神経刺激と局所神経刺激の両方とも送達されてよい。例えば横方向神経刺激は中心経穴対で送達されてよい。一方、局所神経刺激は別の経穴（つまり、中心経穴対にはない経穴）で送達されてよい。
【０１３３】
神経刺激は、経穴対の少なくとも一方が中心経穴対であるように、及び一連のそれぞれの刺激パルスを含む各刺激信号を用いて、それぞれ異なる経穴対で異なる刺激信号を印加することを含んでよい。いくつかの実施形態によると、異なる刺激信号は同じ周波数を有してよいが、振幅及び／又は波形の両方で異なることがある。いくつかの実施形態によると、神経刺激は、経穴対を連続して神経刺激することを含んでよい。いくつかの実施形態によると、横方向神経刺激では、順次的な神経刺激は刺激パルスのシーケンスを繰り返し印加することを含んでよく、各刺激パルスは異なる経穴対で印加される。いくつかの実施形態によると、刺激パルスは一度に１パルス印加されてよい。いくつかの実施形態によると、局所神経刺激では、順次的な神経刺激は刺激パルスの対のシーケンスを繰り返し印加することを含んでよく、刺激パルスの各対は異なる経穴対で印加され、これにより対の第１のパルスはそれぞれの経穴対の第１の経穴で印加され、対の第２のパルスはそれぞれの経穴対の第２の経穴で同時に又は少なくとも部分的に同時に印加される。いくつかの実施形態によると、刺激パルスの刺激対は一度に１対、印加されてよい。
【０１３４】
いくつかの実施形態によると、刺激信号３００ａ等の第１の刺激信号は第１の対の経穴で印加される。刺激信号３００ｂ等の第２の刺激信号は第２の対の経穴で印加される。第２の刺激信号の各刺激パルスの開始は、図３ｂに示されるように、第１の刺激信号のそれぞれの刺激パルスの開始に対して１μｓｅｃ〜１秒又は１０μｓｅｃ〜１００ｍｓｅｃ、遅延することがある。第１の対及び第２の対の少なくとも１つは中心経穴対である。いくつかの実施形態によると、刺激信号の第１の対の刺激信号は、刺激信号３００ａと同様に、第１の経穴対のそれぞれの経穴で実質的に同時に印加される。刺激信号の第２の対の刺激信号は、刺激信号３００ｂと同様に、第２の経穴対のそれぞれの経穴で実質的に同時に印加される。刺激信号の第２の対の刺激パルスの各対の開始は、刺激信号の第１の対の刺激パルスのそれぞれの対の開始に対して１μｓｅｃ〜１秒又は１０μｓｅｃから１００ｍｓｅｃ、遅延することがある。第１の対及び第２の対の少なくとも１つは中心経穴対である。
【０１３５】
いくつかの実施形態によると、ｎ≧３の刺激信号がそれぞれｎ個の経穴対で連続して印加され、ｎ個の経穴対の少なくとも１つは中心経穴対である。刺激信号のそれぞれは刺激信号３００に類似しているが、異なる刺激信号は互いに対して時間的にシフトされる。すべてのｍ（２≦ｍ≦ｎ）の場合、ｍ番目の刺激信号の各刺激パルスの開始は、（ｍ−１）番目の刺激信号のそれぞれの刺激パルスの開始に対して１μｓｅｃ〜１秒又は１０μｓｅｃ〜１００ｍｓｅｃ、遅延することがある。いくつかの実施形態によると、ｎ≧３対の刺激信号はそれぞれｎ個の経穴対で連続して印加され、ｎ個の経穴対の少なくとも１つは中心経穴対である。刺激信号のそれぞれは刺激信号３００に類似し、刺激信号対の中の刺激信号は実質的に同時に印加されるが、異なる刺激信号対は互いに対して時間的にシフトされる。すべてのｍ（２≦ｍ≦ｎ）の場合、刺激信号のｍ番目の対の刺激パルスの各対の開始は、刺激信号の（ｍ−１）番目の対の刺激パルスのそれぞれの対の開始に対して１μｓｅｃ〜１秒又は１０μｓｅｃ〜１００ｍｓｅｃ、遅延することがある。いくつかの実施形態によると、経穴対ｎの数は４、５、６、または１０以上にも等しいことがある。いくつかの実施形態によると、異なる経穴対は、いくつかの経穴対が共通の経穴を共用するという意味で完全に異なっていない。例えば、第１の経穴対は左Ｐｃ６経穴及び右Ｌｖ３経穴を含んでよい。一方、第２の対は右Ｐｃ６経穴及び左Ｌｖ３経穴を含んでよい。
【０１３６】
いくつかの実施形態によると、横方向神経刺激では、刺激パルスのシーケンスは刺激パルスのいくつかを同時に又は少なくとも部分的に同時に印加することを含んでよい。例えば、第１の刺激パルスは第１の経穴対で印加されてよく、その後第２の刺激パルス及び第３の刺激パルスはそれぞれ第２の経穴対及び第３の経穴対で同時に又は少なくとも部分的に同時に印加されてよい。シーケンスは次いで繰り返されてよい。又は、例えば刺激パルスの第１の対はそれぞれ第１の経穴対及び第２の経穴対実質的に同時に印加されてよく、その後刺激パルスの第２の対はそれぞれ第１の経穴対及び第３の経穴対で実質的に同時に印加されてよい。
【０１３７】
いくつかの実施形態によると、局所神経刺激では、刺激パルスの対のシーケンスは２つ以上の対の刺激パルスを同時に又は少なくとも部分的に同時に印加することを含んでよい。例えば、刺激パルスの第１の対はそれぞれ第１の経穴対で印加されてよく、その後刺激パルスの第２の対及び刺激パルスの第３の対はそれぞれ第２の経穴対及び第３の経穴対で実質的に同時に印加されてよい。シーケンスは次いで繰り返されてよい。又は、例えば、刺激パルスの第１の対及び刺激パルスの第２の対は、それぞれ第１の経穴対及び第２の経穴対で実質的に同時に印加されてよい。その後、刺激パルスの第３の対及び刺激パルスの第４の対はそれぞれ第１の経穴対及び第３の経穴対で実質的に同時に印加されてよい。シーケンスは次いで繰り返されてよい。
【０１３８】
いくつかの実施形態によると、局所神経刺激で、第１の経穴での刺激パルスの送達の速度及び第２の経穴での刺激パルスの送達の速度は互いの倍数であってよい。例えば、刺激パルスの２倍又は３倍が第２の経穴に比較して第１の経穴で毎分送達されてよい。同様に、横方向神経刺激では、第１の経穴対での刺激パルスの送達の速度及び第２の経穴対での刺激パルスの送達の速度は互いの倍数であってよい。
【０１３９】
いくつかの実施形態によると、刺激サイクルは繰り返し印加されてよく、刺激サイクルは一連の潜在的に異なる刺激シーケンスを印加することを含む。シーケンスは、例えば刺激パルスがそれぞれの経穴対で印加される順序でだけではなく、刺激パルスの振幅及び波形で異なってよい。また、刺激サイクルの異なる刺激シーケンスは、刺激経穴対の異なるセットで印加されてよい。例えば、２つのパルスを含む第１の刺激シーケンスは、それぞれ第１の経穴対で及び第２の経穴対で印加されてよい。一方、２つのパルスを含む第２の刺激シーケンスはそれぞれ第３の経穴対で及び第４の経穴対で印加されてよい。サイクルの最後のシーケンスの最後のパルスと、連続するサイクルの最初のシーケンスの最初のパルスとの間の時間遅延は、１ｍｓｅｃと比較すると、例えば１秒等、１つのサイクルの連続するシーケンス間の時間遅延よりも大幅に大きいことがある。
【０１４０】
いくつかの実施形態によると、対にされたパルス刺激シーケンスの刺激サイクルは繰り返し印加されてよく、刺激サイクルは、対にされたパルスの一連の潜在的に異なる刺激シーケンスの印加を含む。シーケンスは、例えば対にされたパルスがそれぞれの経穴対で印加される順序だけではなく、対にされたパルスの振幅及び波形でも異なってよい。また、刺激サイクルの対にされたパルスの異なる刺激シーケンスは、経穴の組合せでも異なることがある。例えば、２つの対にされたパルスを含む第１の刺激シーケンスは、それぞれ第１の経穴対及び第２の経穴対で印加されてよい。一方、２つの対にされたパルスを含む第２の刺激シーケンスはそれぞれ第３の経穴対及び第４の経穴対で印加されてよい。サイクルの最後のシーケンスのパルスの最後の対と、連続するサイクルの最初のシーケンスのパルスの第１の対との間の時間遅延は、１ｍｓｅｃと比較すると、例えば１秒等、１つのサイクルの連続するシーケンス間の時間遅延よりも大幅に大きいことがある。
【０１４１】
以下の刺激（治療）アルゴリズムがＨＲＶを改善する（つまり、増加させる）上で効果的であることが本発明者によって見出された。
Ｉ．以下の順序での順次的な横方向／局所神経刺激：
ａ．左Ｐｃ６‐右Ｌｖ３中心経穴対。
ｂ．それに対して逆の経穴対（右Ｐｃ６‐左Ｌｖ３中心経穴対）。
一方、左Ｓｔ３６‐右Ｓｔ３６の経穴対（Ｓｔ３６経穴対）で神経刺激を実質的に同時に送達し、これにより中心経穴対のそれぞれで送達される各パルス又はパルスの対は、Ｓｔ３６経穴対で送達されるそれぞれのパルスに実質的に同時であ（り、Ｓｔ３６経穴対で送達されるパルスのそれぞれは中心経穴対で送達されるパルス又はパルスの対に実質的に同時であ）る。例えば、Ｓｔ３６経穴対での刺激パルスの送達の速度は中心経穴対での刺激信号の送達の速度より４倍速くてよい。いくつかの実施形態によると、神経刺激は３つすべての経穴対で連続して送達されてよい。
ＩＩ．以下の順序での順次的な横方向／局所神経刺激：
ａ．左Ｈｔ７‐右Ｓｐ６中心経穴対。
ｂ．右Ｈｔ７‐左Ｓｐ６中心経穴対。
ｃ．左Ｐｃ６‐右Ｌｖ３中心経穴対。
ｄ．右Ｐｃ６‐左Ｌｖ３中心経穴対。
ｅ．左Ｓｔ３６‐右Ｓｔ３６経穴。
【０１４２】
両方の刺激アルゴリズムＩと刺激アルゴリズムＩＩで、各刺激信号は、ＨＲＶを改善するための電気神経刺激システムの項で上述される刺激信号３００の説明に示される刺激信号３００の異なる実施形態のいずれか１つに類似してよい。ＨＲＶを改善するために潜在的に効果的な他の刺激アルゴリズムは、以下に方法９００の説明で示される。
【０１４３】
いくつかの実施形態によると、方法７００は、被験者が年齢、性別、医療履歴、及び心臓に関係する症状、並びにおそらく身体活動、喫煙習慣、食生活等に関する情報を含む個人データを提供するステップ７０２をさらに含んでよい。個人データは、以下に説明されるように、将来の参照のためにメモリに記憶されてよい、及び／又はオンラインデータベースに送信されてよい。
【０１４４】
いくつかの実施形態によると、方法７００はステップ７１０の前に、被験者の１つ又は複数の生理的パラメータが測定されるステップ７０４をさらに含んでよい。生理的パラメータは、例えば（ＨＲＶパラメータがそこから計算される）心拍数、それぞれの経穴での筋収縮の程度、及び／又は血圧を含んでよい。生理的パラメータは、以下に説明されるように、将来の参照のためにメモリに記憶されてよい、及び／又はオンラインデータベースに送信されてよい。
【０１４５】
方法７００はさらに、ステップ７１０の前に刺激セッション目標を選択するステップ７０６を含んでよい。刺激セッション目標は、心臓に関係する状態（例えば、以下の方法９００の説明に詳説されるように、多様な不整脈）を治療するためにＨＲＶを改善することだけではなく、身体トレーニングの有効性を改善するために身体トレーニングの前にＨＲＶを増加させること、睡眠の質を改善すること、長期ＨＲＶ改善も含んでよい。また、刺激セッション目標は、７０２及び７０４のいずれかのステップからのデータを考慮に入れて、決定されてもよい。例えば、被験者の医療履歴、心臓に関係する症状、及び生理的パラメータの測定値は刺激セッション目標に影響を及ぼすことがある。
【０１４６】
方法７００は、ステップ７１０の前に、（経穴及び経穴対、刺激信号の印加順、及び刺激信号のそれぞれを特徴付けるそれぞれの刺激パラメータを指定する）刺激アルゴリズムを決定するステップ７０８をさらに含んでよい。いくつかの実施形態によると、刺激アルゴリズムは、刺激セッション目標に基づいて自動的に決定されてよい。いくつかの実施形態によると、刺激アルゴリズムは被験者の個人データ、及び／又はステップ７０４で入手される１つ又は複数の生理的パラメータの測定値も考慮に入れ、決定されてよい。被験者がすでに１つ又は複数の神経刺激セッションを受けている場合、刺激アルゴリズムは以前の神経刺激セッションからのセッションデータ（例えば、セッションの前、間、及び／又は後に測定される生理的パラメータの値、利用される刺激アルゴリズム、並びにセッション中に刺激パラメータに行われるあらゆる調整の指定等）も考慮に入れ、決定されてよい。決定は、以下に説明されるように、訓練された専門家、つまり神経刺激を投与する人によって、又はシステム１００若しくはシステム４００等の神経刺激を送達するために使用されるシステムによって、若しくは例えば神経刺激を送達するシステムと通信で関連付けられたデータベースコンピュータ等のリモートエージェントによって自動的に実行されてよい。また、訓練された専門家はシステムの自動的な決定を修正することを決定することもある。
【０１４７】
さらに、ステップ７０８は、刺激信号のそれぞれの最大強度を手動で又は自動で決定することを含んでよい。手動で、最大強度は被験者の触感に基づいて決定されてよい。局所神経刺激の場合、最大強度の決定は、一度に１つの経穴で刺激信号を印加することによって進行してよい。刺激セッションの始まりで、第１の刺激信号が第１の経穴で最初に印加されるとき、その最大強度は、感覚閾値が経穴の辺りで達成されるまでゆっくりと増加、又は増分単位で増加してよい。感覚閾値は経穴の近傍で異なる感覚として被験者によって識別されてよい。通常、感覚は皮膚又は筋肉の脈動又は単収縮として説明される。第１の刺激信号の最大強度を決定後、その最大強度は一定に保たれ、第２の刺激信号は第２の経穴で印加され、その最大強度は一定に保たれ、以下同様である。
【０１４８】
必要に応じて、いったんすべての刺激信号の最大強度が決定されると、刺激信号は、例えば経穴対で順次的な神経刺激を送達するために、互いに関して時間的にシフトされ（同期し）てよい。
【０１４９】
横方向神経刺激の場合、最大強度の決定は一度に１つの経穴対で刺激信号を印加することによって進行してよい。刺激セッションの始まりで、第１の刺激信号は最初に第１の経穴対（つまり、対の両方の経穴を経由して／経穴の近くを通過する体内の伝導経路を通る電流を生じさせることによって）で印加され、次いでそれぞれの感覚閾値が経穴のそれぞれの近傍で達成されるまで、刺激信号の最大強度はゆっくりと増加又は増分単位で増加してよい。最大強度は次いで一定に保たれる。第１の刺激信号の最大強度を決定後、第２の刺激信号は第２の経穴対で印加され、その最大強度は決定され、一定に保たれ、以下同様である。
【０１５０】
しかしながら、被験者が、感覚閾値が経穴の他方の近傍で達成される前に経穴の一方の近傍で不快感の開始を報告する場合、次いで最大強度はわずかに下げられ、次いで一定に保たれてよい。さらに又は代わりに、パッチの一方又は両方は異なる電極幾何学形状を有する別のパッチで置換されてよい。例えば、経皮電極は、感覚閾値に到達していない経穴の近傍で経上皮電極を置換するために使用されてよく、それによってより低い最大強度で感覚閾値を達成することを潜在的に可能にする。
【０１５１】
自動的に実装されるとき、最大強度はリアルタイム又はほぼリアルタイムの筋収縮センサデータに基づいて決定されてよい。例えば、筋収縮センサは、神経刺激が印加される各経穴の近くに設置されてよい。刺激セッションの始まりで、経穴のそれぞれで印加される刺激信号のそれぞれ（局所神経刺激）又は経穴対のそれぞれ（横方向の神経刺激）の最大強度は、ゆっくりと増加してよい、又は増分単位で増加してよい。経穴で送達される刺激信号（局所神経刺激）の最大強度の増加は、それぞれの筋収縮センサが、経穴に近い部位のモータ閾値に達したことを示すまで続けられる。経穴対で送達される刺激信号（横方向神経刺激）の最大強度の増加は、それぞれの筋収縮センサが、経穴対の経穴の１つに近い部位のモータ閾値に達したことを示すまで続けられる。最大強度は次いで一定に保たれる。代わりに、経穴対で送達される神経刺激の増加は、筋収縮センサが、（その場合最大強度がわずかに下げられ、次いで一定に保たれてよい、経穴の他方の近傍でモータ閾値が達成される前に経穴の一方の近傍での不快の開始を被験者が報告しない限り）経穴の両方の近くでモータ閾値に達したことを示すまで続けられてよい。最大強度は一定に保たれる。
【０１５２】
いくつかの実施形態によると、方法７００は、神経刺激と同時に、生理的パラメータの１つ又は複数を監視するステップ７２０をさらに含んでよい。例えば、振幅、最大強度、周波数、波形等の刺激信号を特徴付ける刺激パラメータは、１つ又は複数の生理的パラメータの監視された値、特にリアルタイムＨＲＶ値に基づいてリアルタイムで調整されてよい。調整は（例えば、処理回路網及び／若しくはループフィードバック回路網によって）自動的に実行されてよい、又は（訓練された専門家によって）手動で実行されてよい。
【０１５３】
いくつかの実施形態によると、ステップ７２０は被験者の一時的な心臓活動を示す信号を入手することを含む。信号は、その中での基準点、及び基準点のそれぞれの発生時間を識別するために使用されてよい。神経刺激パルスの少なくともいくつかの開始は、それぞれの基準点の発生時間に対して遅延することがある。例えば、信号はＥＣＧ信号であってよく、基準点は正常収縮のＲピークであってよく、各神経刺激パルス（横方向神経刺激）の開始又は神経刺激パルス対（局所神経刺激）のパルスの開始はそれぞれの正常収縮のＲピークの発生時間の少なくとも１００ｍｓｅｃ後に又は少なくとも２００ｍｓｅｃ後に始まる時間間隔で発生するようにタイミングをはかられてよい。さらに又は代わりに、各神経刺激パルス又はパルス対の開始がそれぞれのＲピークの発生時間に対して遅延する時間は、例えば最後の５つ、１０、又は２０以上のＮＮ間隔の平均の１０分の１、５分の１、３分の１、又は２分の１にも等しい等、いくつかのＮＮ間隔の平均に左右されることがある。
【０１５４】
いくつかの実施形態によると、ｎ個の経穴対で（横方向に）送達されるｎ≧２のパルスのシーケンスは、例えばそれぞれのＲピーク発生時間に対して１００〜５００ｍｓｅｃ、遅延するためにタイミングをはかられてよい。いくつかの実施形態によると、シーケンスのサイクルは、例えばそれぞれのＲピーク発生時間に対して１００〜５００ｍｓｅｃ、遅延するためにタイミングをはかられてよい。いくつかの実施形態によると、シーケンスの各パルスは、例えばそれぞれのＲピーク発生時間に対して１００〜５００ｍｓｅｃ、遅延するためにタイミングをはかられてよい。すなわち、第１の経穴対で印加される第１のパルスは、例えば第１のＲピーク発生時間に対して１００〜５００ｍｓｅｃ遅延するためにタイミングを図られる。一方、第２の経穴対で印加される第２のパルスは、例えば第２のＲピーク発生時間に対して１００〜５００ｍｓｅｃ遅延するためにタイミングをはかられ、以下同様である。経穴対の少なくとも１つは中心経穴対である。
【０１５５】
いくつかの実施形態によると、ｎ個の経穴対で（局所的に）送達されるｎ≧２の対にされた神経パルスのシーケンスは、例えばそれぞれのＲピーク発生時間に対して１００〜５００ｍｓｅｃ遅延するためにタイミングをはかられてよい。いくつかの実施形態によると、対にされたパルスのシーケンスのサイクルは、例えばそれぞれのＲピーク発生時間に対して１００〜５００ｍｓｅｃ遅延するためにタイミングをはかられてよい。いくつかの実施形態によると、対にされたパルスのシーケンスのパルスの各対は、例えばそれぞれのＲピーク発生時間に対して１００〜５００ｍｓｅｃ遅延するためにタイミングをはかられてよい。すなわち、第１の経穴対で印加される第１のパルス対は、例えば第１のＲピーク発生時間に対して１００〜５００ｍｓｅｃ遅延するためにタイミングをはかられる。一方、第２の経穴対で印加される第２のパルスは、例えば第２のＲピーク発生時間に対して１００〜５００ｍｓｅｃ遅延するためにタイミングをはかられ、以下同様である。経穴対の少なくとも１つは中心経穴対である。
【０１５６】
いくつかの実施形態によると、方法７００はさらに、ステップ７１０に続いて、被験者の１つ又は複数の生理的パラメータが測定されるステップ７３０を含んでよい。生理的パラメータは、神経刺激の直後に、並びに／又は例えば１分等数分後、及び／若しくは５分、及び／若しくは１０分、及び／若しくは３０分後に測定されてよい。生理的パラメータは、以下に説明されるように、将来の参照のためにメモリ（例えば、それぞれシステム１００又はシステム４００を使用し、方法７００を適用するとき、メモリ回路網１２８又はメモリ回路網４２８）に記憶されてよい、及び／又はオンラインデータベースに送信されてよい。
【０１５７】
いくつかの実施形態によると、生理的パラメータの測定値に基づいて、別の刺激セッションが推奨されてよく、ステップ７０８〜７３０が繰り返されてよい。
【０１５８】
本発明の別の態様に従って、被験者のＨＲＶを増加させるための方法８００が提供される。方法８００は、被験者の一時的な心臓活動を示す信号を入手するステップ８０８、及び末梢神経に近接して位置するそれぞれの経穴で刺激信号を印加することによって末梢神経を神経刺激するステップ８１０を含む。入手された信号は、その中の基準点及び基準点のそれぞれの発生時間を識別するために使用されてよい。いくつかの実施形態によると、刺激信号は一連の刺激パルスを含む。刺激パルスの少なくともいくつかの開始は、それぞれの基準点の発生時間に対して遅延することがある。例えば、入手された信号はＥＣＧ信号であってよく、基準点は正常収縮のＲピークであってよく、各刺激パルスの開始は、それぞれの正常収縮のＲピークの発生時間に対して１００〜５００ｍｓｅｃ又は２００〜４００ｍｓｅｃの時間遅延で遅延するようにタイミングをはかられてよい。いくつかの実施形態によると、時間遅延は、例えば最後の５つ、１０、又は２０以上のＮＮ間隔の平均の１０分の１、５分の１、３分の１、又は２分の１にも等しい等、いくつかのＮＮ間隔の平均に左右されることがある。
【０１５９】
いくつかの実施形態によると、追加の末梢神経は、追加の経穴で追加の一連の刺激パルスを印加することによって電気的に神経刺激されてよい。各一連の刺激パルスの追加の刺激パルスの少なくともいくつかの開始は、それぞれの基準点の発生時間に対して遅延してよい。それぞれの基準点の発生時間に対する刺激パルスの遅延は、一連の刺激パルスから別の一連の刺激パルスで異なることがある。
【０１６０】
いくつかの実施形態によると、それぞれが一連の刺激パルスを含むｎ≧２の刺激信号は、ｎ個の経穴又は経穴対で同時に印加される。特に、それぞれのＲピークの発生時間に対する刺激パルスの遅延時間は、すべての刺激信号に亘って実質的に同じである。例えば、刺激パルスのそれぞれの開始は、それぞれのＲピーク発生時間の約２００ｍｓｅｃ後に発生するようにタイミングをはかられてよい。経穴対は中心経穴対であってよいが、非中心経穴対、特に両方の経穴が心臓血管機能と関連付けられる経穴対を含んでもよい。いくつかの実施形態によると、経穴対のいずれも中心経穴対ではない。
【０１６１】
いくつかの実施形態によると、ｎ個の経穴対で（横方向に）送達されるｎ≧２のパルスのシーケンスは、例えばそれぞれのＲピーク発生時間に対して１００〜５００ｍｓｅｃ遅延するためにタイミングをはかられてよい（例えば、図３ｄの刺激パルス３６０及び３６４を含むシーケンス）。いくつかの実施形態によると、シーケンスのサイクルは、例えばそれぞれのＲピーク発生時間に対して１００〜５００ｍｓｅｃ遅延するためにタイミングをはかられてよい（例えば、図３ｄの２つの刺激シーケンス、つまり刺激パルス３６０及び３６４の第１のシーケンス、並びに刺激パルス３６２及び３６６の第２のシーケンスを含むサイクル）。いくつかの実施形態によると、シーケンスの各パルスは、例えばそれぞれのＲピーク発生時間に対して１００〜５００ｍｓｅｃ遅延するためにタイミングをはかられる。すなわち、第１の経穴対で印加される第１のパルス（例えば、図３ｅの刺激パルス３８０）は、例えば第１のＲピーク発生時間に対して１００〜５００ｍｓｅｃ遅延するためにタイミングをはかられる。一方、第２の経穴対で印加される第２のパルス（例えば、図３ｅの刺激パルス３８２）は、例えば第２のＲピーク発生時間に対して１００〜５００ｍｓｅｃ遅延するためにタイミングをはかられ、以下同様である。
【０１６２】
いくつかの実施形態によると、ｎ個の経穴対で（局所的に）送達されるｎ≧２の対にされた刺激パルスのシーケンスは、例えばそれぞれのＲピーク発生時間の１００ｍｓｅｃ後に始まる４００ｍｓｅｃの時間間隔で完全に発生するために時間をはかられてよい（例えば、図６ａの対にされたパルス６２及び６１４、並びに対にされたパルス６２２及び６２４）。いくつかの実施形態によると、対にされたパルスのシーケンスのサイクルは、例えばそれぞれのＲピーク発生時間の１００ｍｓｅｃ後に始まる４００ｍｓｅｃの時間間隔で完全に発生するためにタイミングをはかられてよい。いくつかの実施形態によると、対にされたパルスのシーケンスのパルスの各対は、例えばそれぞれのＲピーク発生時間の１００ｍｓｅｃ後に始まる４００ｍｓｅｃの時間間隔で完全に発生するためにタイミングをはかられる。すなわち、第１の経穴対で印加される第１のパルス対は第１のＲピーク発生時間の１００ｍｓｅｃ後に始まる４００ｍｓｅｃの時間間隔で完全に発生するようにタイミングをはかられる。一方、第２の経穴対で印加される第２のパルスは、第２のＲピーク発生時間の１００ｍｓｅｃ後に始まる４００ｍｓｅｃの時間間隔で完全に発生するようにタイミングをはかられ、以下同様である。
【０１６３】
方法８００は、それぞれステップ７０２、７０４、７０６、７２０、及び７３０に類似するステップをさらに含んでよい。方法８００は、ステップ８０６及び８１０の説明で言及されていないステップ７０８及び７１０の特徴（例えば、ステップ７０８で教示される刺激信号の最大強度の決定等の特徴）をさらに組み込んでよい。特に、方法８００は、例えば、被験者の一時的な心臓活動を示す信号の基準点に対して刺激信号の印加を同期させるために、方法７００で説明される刺激アルゴリズムのいずれか１つを適応させることを含んでよい。
【０１６４】
方法７００、方法８００、及び／又はその組合せは、例えば数日、数週間、又は数カ月もの長時間に亘ってその規則正しい適用を通じて長期のＨＲＶ改善を達成するために使用されてよい。長期ＨＲＶ改善の維持は、例えば毎日、一日おき、週に一度、又は月に一度等、方法７００及び／又は方法８００の規則正しい適用を必要とすることがある。また、方法７００及び／又は方法８００は、その単一の適用を通じて短期ＨＲＶ改善を達成するために使用されてもよい。方法７００又は方法８００、つまり刺激セッションの各適用は、５分、２０分、１時間、又は２時間も要することがある。各刺激セッションは長期ＨＲＶ改善に徐徐に貢献することがある。長期ＨＲＶ改善が、例えば不整脈の治療で役立つことがあることが意図される。短期ＨＲＶ改善は、例えば身体トレーニングの有効性を改善する上で及び／又は睡眠を改善する上で役立つことがある。
【０１６５】
本発明の特定の実施形態によると、ＨＲＶを改善することによって心不整脈及び不整脈に関連した状態を治療するための方法９００が意図される。当技術分野で既知であるように、不整脈の減少と、心筋梗塞後の死亡率の上昇と、ＨＲＶの減少との間には相関関係が存在する。本発明者は‐特に、少なくとも１つの中心経穴対を含む経穴対で神経刺激を送達することによる‐ＨＲＶを増加させることが事前細動（ｐｒｅ‐ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ）、発作性心房細動（ＰＡＦ）、持続性ＡＦ（ＰｓＡＦ）、慢性ＡＦ（ＣＡＦ）、心房頻拍、心室期外収縮（ＶＰＣ）、心房性期外収縮（ＡＰＣ）、ＳＶＴ（上室頻拍）等を含む多様な不整脈を治療するのに役立つことがあることに気付いた。治療は各被験者の不整脈のトリガ（腹部‐胃腸、胸部鬱血、ストレス、副腎、迷走神経等）に左右されることがある。異なる治療アルゴリズムが異なる不整脈（ＶＰＣ、ＡＰＣ、心房頻拍等）を治療し、防ぐために使用されてよい。
【０１６６】
予想外に、本発明者によりＨＲＶを改善する（つまり、増加させる）ための以下の刺激アルゴリズムが多様な不整脈を治療する上で効果的であることが見いだされた。
ＩＩＩ．不整脈を減少させるため、以下の順序の順次的な横方向／局所神経刺激：
ａ．左Ｈｔ７‐右Ｓｐ６経穴対
ｂ．右Ｈｔ７‐左Ｓｐ６経穴対
ｃ．左Ｐｃ６‐右Ｋｉ６経穴対
ｄ．右Ｐｃ６‐左Ｋｉ６経穴対
ＩＶ．不整脈を減少させるため、以下の順序の順次的な横方向／局所神経刺激：
ａ．左Ｈｔ７‐右Ｓｐ６経穴対
ｂ．右Ｈｔ７‐左Ｓｐ６経穴対
ｃ．左Ｐｃ６‐右Ｋｉ６経穴対
ｄ．右Ｐｃ６‐左Ｋｉ６経穴対
ｅ．Ｃｖ１７‐右Ｌｖ１４経穴対
ｆ．Ｃｖ１７‐左Ｌｖ１４経穴対
ｇ．Ｃｖ１２‐右Ｓｔ３２経穴対
ｈ．Ｃｖ１２‐左Ｓｔ３２経穴対
Ｖ．不整脈の削減の予防保守のため、以下の順序での順次的な横方向／局所神経刺激：
ａ．左Ｈｔ７‐右Ｓｐ６経穴対
ｂ．右Ｈｔ７‐左Ｓｐ６経穴対
ｃ．左Ｐｃ６‐右Ｌｖ３経穴対
ｄ．右Ｐｃ６‐左Ｌｖ３経穴対
ＶＩ．腹部‐胃腸によりトリガされる不整脈の減少のため、以下の順序での順次的な神経刺激
ａ．左Ｈｔ７‐右Ｓｐ６経穴対
ｂ．右Ｈｔ７‐左Ｓｐ６経穴対
ｃ．左Ｐｃ６‐右Ｌｖ３経穴対
ｄ．右Ｐｃ６‐左Ｌｖ３経穴対
ｅ．左Ｇｂ３４‐右Ｇｂ３４経穴対
ＶＩＩ．腹部‐胃腸によりトリガされる不整脈の減少のため、以下の順序での順次的な横方向／局所神経刺激
ａ．左Ｈｔ７‐右Ｓｐ６経穴対
ｂ．右Ｈｔ７‐左Ｓｐ６経穴対
ｃ．左Ｐｃ６‐右Ｌｖ３経穴対
ｄ．右Ｐｃ６‐左Ｌｖ３経穴対
ｅ．Ｃｖ１２‐右Ｓｔ３２経穴対
ｆ．Ｃｖ１２‐左Ｓｔ３２経穴対
ＶＩＩＩ．胸部／ＭＩ／「機械的な」不整脈の場合、以下の順序での順次的な神経刺激：
ａ．左ＰＣ６‐右Ｌｖ１４経穴対
ｂ．右ＰＣ６‐左Ｌｖ１４経穴対
ｃ．左Ｕｂ１４‐右ＨＵＡ  Ｔ４経穴対
ｄ．右Ｕｂ１４‐左ＨＵＡ  Ｔ４経穴対
ｅ．左Ｕｂ１５‐右ＨＵＡ  Ｔ５経穴対
ｆ．右Ｕｂ１５‐左ＨＵＡ  Ｔ５経穴対
一方、Ｃｖ１７経穴で局所神経刺激を実質的に同時に送達し、これにより経穴対で送達される刺激パルスのそれぞれはＣｖ１７経穴で送達されるそれぞれの刺激パルスに実質的に同時である。
【０１６７】
いくつかの実施形態によると、刺激アルゴリズムＩ〜ＶＩＩＩのそれぞれで、刺激信号はすべての経穴対（及び存在する場合対にされていない経穴）に同時に又は実質的に同時に送達されてよい。いくつかの実施形態によると、刺激アルゴリズムＩ〜ＶＩＩＩのそれぞれで、刺激信号は上記に示されるそれぞれの順序とは異なる順序で送達されてよい。刺激アルゴリズムＩＩＩ〜ＶＩＩＩのそれぞれでは、刺激信号は、ＨＲＶを改善するための電気神経刺激システムの項の上記の刺激信号３００の説明に示される刺激信号３００の異なる実施形態にいずれか１つに類似することがある。上記に指定される刺激アルゴリズムのいくつかによる治療の結果は、以下のシステム１００の実施形態を使用した治療結果の項に提示される。
【０１６８】
図７は、刺激アルゴリズムＩによる被験者の体１７００上での、例えば第１のパッチ１３６ａ又は第１のＷＰ４０６ａ等のパッチの設置を概略で示す。第１のパッチ１７１０ａ及び第２のパッチ１７１０ｂは、それぞれ左Ｐｃ６経穴２１４及び右Ｌｖ３経穴１７１２に近接して設置される。第１のパッチ１７１０ａ及び第２のパッチ１７１０ｂは、一点鎖線１７５０により示されるそれぞれの経穴で同時の（つまり、それぞれが単一の電極を含む）又は実質的に同時の電気刺激（つまり、それぞれが電極の対を含む）を送達するように構成される。第３のパッチ１７２０ａ及び第４のパッチ１７２０ｂは、それぞれ右Ｐｃ６経穴１７２２ａ及び左Ｌｖ３経穴１７２２ｂに近接して設置される。第３のパッチ１７２０ａ及び第４のパッチ１７２０ｂは、一点鎖線１７５２により示されるそれぞれの経穴で同時の又は実質的に同時の電気神経刺激を送達するように構成される。第５のパッチ１７３０ａ及び第６のパッチ１７３０ｂは、それぞれ左Ｓｔ３６経穴１７３２ａ及び右ｓｔ３６経穴１７３２ｂに近接して設置される。第５のパッチ１７３０ａ及び第６のパッチ１７３０ｂは、一点鎖線１７５４により示されるそれぞれの経穴で同時の又は実質的に同時の電気神経刺激を送達するように構成される。
【０１６９】
上述された刺激パルス、刺激信号、刺激シーケンス、刺激サイクル、及び刺激アルゴリズムは、本発明者によって発見されたＨＲＶを調節するための、及びＨＲＶを調節することにより不整脈を治療するための効果的な治療の例としてだけ説明されることが理解されるべきである。ＨＲＶを調節するため及びＨＲＶを調節することにより不整脈を治療するために役立つことがある他の経穴組合せ及び刺激パラメータ等は本発明の範囲内にあると見なされる。
心拍変動性改善のための学習方法
【０１７０】
本発明の別の態様は、個人（つまり、単一の被験者）のレベルでのＨＲＶの改善、及び不整脈の治療のための学習方法１０００に実施形態を見出す。方法１０００は、方法７００、方法８００、及び／又は方法９００による刺激セッションを受ける被験者のセッションデータを記憶し、解析することを含む。係るデータの解析は、個人個人で被験者に適応される刺激アルゴリズムを識別し、修正することを可能にしてよい。方法１０００は、以下のステップを含む。
ａ．被験者のセッションデータをメモリに記憶するステップ１０１０。被験者が刺激セッションを受けるとき、セッションデータは、神経刺激がそれぞれシステム１００又はシステム４００を使用し、送達されるときに例えばメモリ回路網１２８又はメモリ回路網４２８等のメモリに記憶される。代わりに又はさらに、セッションデータは、以下に詳説されるように、オンラインデータベースに送信され、オンラインデータベースに記憶される。
ｂ．改善された刺激アルゴリズムが、メモリの中及び／又はオンラインデータベースの中にある、被験者が受けた以前の刺激セッションからのセッションデータを含む、被験者のセッションデータを解析することによって決定されるステップ１０２０。ステップ１０２０は、被験者が別の刺激セッションを受けるとき、繰り返されてよい。
【０１７１】
より詳細には、被験者が刺激セッションを受けるとき、神経刺激を開始する前、神経刺激中、及び／又は神経刺激を終了後、心拍数、ＨＲＶ、ＥＣＧ、及び／又は任意選択で他の生理パラメータ（例えば、血圧）の１つ又は複数が測定され、測定結果はメモリに記憶される、及び／又はデータベースに送信される。さらに、例えば神経刺激中に達成された刺激パラメータに対するあらゆる調整だけではなく、刺激信号のそれぞれの持続時間、振幅、最大強度、周波数、波形、刺激信号間の時間的な相関、神経刺激が局所神経刺激を含んだのか、それとも横方向神経刺激を含んだのか、それともその組合せを含んだのかの指定、刺激信号がそれぞれ印加された経穴、及び経穴組合せ等の、神経刺激（例えば、刺激アルゴリズム）の適用を特徴付けるデータは、メモリに記憶される及び／又はデータベースに送信される。最後に、セッションデータ（つまり、上述された両方のデータセット）に日付が付けられる。
【０１７２】
以前の刺激セッションからのセッションデータを含む記憶されているセッションデータは、将来の刺激セッションのための改善された刺激アルゴリズムを決定するためにカスタマイズされたソフトウェア（例えば、機械学習アルゴリズム）を使用し、解析されてよい。異なる刺激アルゴリズム及び刺激パラメータの対応するセットは、異なるそれぞれの刺激セッション目標のために決定されてよい。異なる刺激アルゴリズム及び刺激パラメータの対応するセットは異なる種類の不整脈のために決定されてよい。いくつかの実施形態によると、解析は、例えばコントローラ１０２又はコントローラ４０２等のコントローラで、例えばそれぞれ制御モジュール１２０又は制御モジュール４２０にインストールされたカスタマイズされたソフトウェアによって実行されてよい。また、解析はコントローラに通信される解析の結果を用いてオンラインデータベースと関連付けられたデータベースコンピュータで実行されてもよい。いくつかの実施形態によると、セッションデータは刺激セッション中にも解析されてよく、刺激パラメータは刺激セッション中に相応して調整されてよい。
【０１７３】
本発明のさらに別の態様は、ＨＲＶ改善及び不整脈の治療のための母集団ベースの学習方法１１００に実施形態を見出す。方法１１００は、方法７００、方法８００、及び／又は方法９００に従って１つ又は複数の刺激セッションを受けた、及び／又は受ける被験者の母集団から個人データ及びセッションデータを収集することを含む。方法１１００はさらに、データ（つまり、個人データ及びセッションデータ）を解析することを含む。係るデータの解析は、母集団を部分母集団に分割することを可能にしてよい。各部分母集団は、その中の被験者が、治療に効果的であることが判明している同一の刺激アルゴリズム又は類似する刺激アルゴリズムに同様に反応する点で特徴付けられる。係るデータの解析は、それぞれの部分母集団に適応された刺激アルゴリズムを識別する、又は例えばそれぞれの部分母集団により良く適応されるために刺激アルゴリズムを修正することを可能にしてよい。方法１１００は以下のステップを含む。
ａ．任意選択でシステム１００又はシステム４００等の電気神経刺激システムを使用し、方法７００及び／又は方法８００に従って１つ又は複数の刺激セッションを受けた及び／又は受ける被験者の母集団のセッションデータを記憶するデータベースを確立するステップ１１００。データベースは、例えば容易にアクセス可能となるためにオンラインであってよい。
ｂ．例えば母集団を部分母集団に分割するために、及びそれぞれの部分母集団に適応された刺激パラメータのセットを決定するためにその中のデータデータベースを解析するステップ１１２０。
ｃ．新しいセッションデータ及び／又は新しい個人データでデータベースを更新するステップ１１３０。
【０１７４】
より詳細には、被験者が最初に刺激セッションを受けるとき、上記に教示されるように、被験者の個人データはデータベースに送信される。個人データは年齢、性別、体重、医療履歴、及び心臓機能に関係する症状を含んでよい。被験者が刺激セッションを受けるとき、神経刺激を開始する前、神経刺激中、及び／又は神経刺激を終了後、心拍数、ＨＲＶ、ＥＣＧ、及び／又は任意選択で他の生理パラメータ（例えば、血圧）の１つ又は複数が測定され、測定結果はメモリに記憶される、及び／又はデータベースに送信される。さらに、刺激セッション目標、刺激アルゴリズム、及び神経刺激中に（方法１０００の説明に示される）刺激パラメータに対して行われるあらゆる調整はデータベースに送信される。セッションデータは日付が付けられ、被験者のファイル／ディレクトリのデータベースに記憶される。
【０１７５】
データベースと関連付けられ、カスタマイズされたソフトウェア（例えば、クラスタ解析ソフトウェア）をインストールされたデータベースコンピュータを使用し、データベースのデータは、例えば母集団を部分母集団に分割し、それぞれの部分母集団に適応された刺激アルゴリズムを決定するために、カスタマイズされたソフトウェアを使用し、解析されてよい。部分母集団への第１の分割は、刺激セッション目標に従って達成されてよい。また、部分母集団は年齢層（つまり、例えば２０歳から３０歳の、年齢の同じ範囲にいる被験者）、性別、体重グループ（つまり、被験者が同じ範囲の体重である）、共通又は類似する医療履歴、共通又は類似する心臓に関係する活動症状、受けられた刺激セッションの数及び種類、以前の刺激セッションに対する反応等の１つ又は複数によって特徴付けられてもよい。適切に定義された距離又は距離評価基準は、異なる被験者の、同一の刺激アルゴリズム又は類似する刺激アルゴリズムを使用し、達成される刺激セッションに対する反応（例えば、ＨＲＶパラメータによって数値で表される）の差異を数値で表すために使用されてよい。部分母集団への分割は、類似する神経刺激に対する部分母集団の中の異なる被験者の反応の間の相違が小さくなるようなものである。同時に、大部分の部分集合の中の被験者の数は最小数よりも多くなるように制限されてよい。部分母集団の中の被験者のデータの解析は（例えば、統計分析及び／又はパターン認識ソフトウェアによって）より効果的な刺激アルゴリズムを識別することを可能にしてよい。
【０１７６】
新しいデータがデータベースに記憶されるとき（例えば、新しいセッションデータ、個人データに対する更新、新しい被験者個人データ、及び第１のセッションデータ）、又は十分な量の新しいデータがデータベースに記憶されるとき、その中のデータは解析され、刺激アルゴリズムのセットに適応された新しい部分母集団が入手されてよい。母集団の部分母集団への新しい分割、及びおそらくより細かい分割も入手されてよい。
【０１７７】
被験者の個人データに変更があるとき、データベースは、例えば次に被験者が刺激セッションを受けるときに更新されてよい。任意選択で、被験者は、更新された個人データ（例えば、体重の変化、医学的状態の変化、新しい医学的状態の出現）が被験者のヘルスケア提供者、医師等からデータベースに自動的に送信されることを可能にしてよい。
【０１７８】
部分母集団への分割は、それぞれの部分母集団に被験者を割り当てることを可能にする。特に、初めて被験者が刺激セッションを受けるとき、部分母集団のレベルで被験者に適応された刺激アルゴリズムが使用されてよく、それによって神経刺激の有効性を潜在的に高める。被験者が追加の刺激セッションのために戻るとき、刺激アルゴリズムは修正されることがある。修正は、少なくとも部分的に（被験者によって受けられた以前の刺激セッション以来の）データベースに蓄積され、データベースコンピュータによって解析されてきた（被験者と同じ部分母集団の中の）他の被験者の追加の個人データ及びセッションデータに基づいてよい。他の被験者だけではなく被験者の追加の個人データ及びセッションデータが蓄積され、解析されるので、被験者はある部分母集団から別の部分母集団に切り替えてよい。
開示システムを使用する開示方法の適用
【０１７９】
訓練された専門家が上記に開示された方法に従って被験者に神経刺激を送達するためにシステム１００を使用する、第１の例示的な刺激セッションが説明される。刺激セッションは被験者の最初であると仮定される。第１の例示的な刺激セッションは以下を含む。
１．ステップ７０２等のステップで、制御インタフェース１２４を使用し、コントローラ１０２に被験者の個人データを入力すること。データはオンラインデータベースに送信され、データベースコンピュータは被験者をそれぞれの部分母集団に割り当てる。例えば、刺激セッション目標ごとに提案された刺激アルゴリズム等の部分母集団刺激アルゴリズムはデータベースからコントローラ１０２に（つまり、メモリ回路網１２８に）ダウンロードされる。
２．腕、脚、胴、腹部、胸郭、及び上背が露出された状態で被験者を適切な姿勢で横たえること。
３．ステップ７０４及びステップ８０８等のステップを結合するステップで、外部ＥＣＧモニタを使用し、被験者に対してＥＣＧ測定を実行すること。ＥＣＧ測定の結果は制御モジュール１２０に通信される。ＥＣＧ測定は途切れずに続けられる（つまり、ＥＣＧ信号は連続的に入手される）。
４．ステップ７０６等のステップで、刺激セッション目標をコントローラ１０２に入力すること。
５．ステップ７０８等のステップで、刺激パラメータ及び刺激される経穴対を含む提案された刺激アルゴリズムは、ＥＣＧ測定結果だけではなく、刺激セッション目標ごとに部分母集団のために提案される刺激アルゴリズムに基づいて、制御モジュール１２０によって決定される。提案された刺激パラメータは、ユーザ制御インタフェース１２４に表示される。訓練された専門家の裁量により、提案された刺激パラメータ（例えば、セッションの持続時間、刺激信号の周波数及び波形）だけではなく経穴組合せも修正されてよい。刺激アルゴリズムＩＩが選択される。
６．第１のパッチ対１０４等のパッチの第１の対は、左Ｈｔ７経穴及び右Ｓｐ６経穴を含む第１の中心経穴対の上に設置される。第１のパッチ対の第１のパッチ及び第２のパッチはそれぞれ左Ｈｔ７経穴に近接して、及び右Ｓｐ６経穴に近接して設置される。第１のパッチ対１０４等のパッチの第２の対は、第１の中心経穴対と逆に、第２の中心経穴対の上に同様に設置される。
７．第１のパッチ対１０４等のパッチの第３の対は、左Ｐｃ６経穴及び右Ｌｖ３経穴を含む第３の中心経穴対の上に設置される。第３の対の第１のパッチ及び第２のパッチは、それぞれ左Ｐｃ６経穴に近接して、及び右Ｌｖ３経穴に近接して設置される。第１のパッチ対１０４等のパッチの第４の対は、第３の経穴中心対と逆に、第４の中心経穴対の上に同様に設置される。
８．第１のパッチ対１０４等のパッチの第５の対は、左Ｓｔ３６経穴及び右Ｓｔ３６経穴を含む第５の経穴対の上に設置される。第５の対の第１のパッチ及び第２のパッチは、それぞれ左Ｓｔ３６経穴に近接して、及び右Ｓｔ３６経穴に近接して設置される。
９．第１の刺激信号は、本質的に刺激信号３００と同様に、第１の経穴対で印加され、その最大強度は触感に基づいて決定される。最大強度は一定に保たれ、第２の刺激信号は、本質的に刺激信号３００と同様に、次いで第２の経穴対で印加される。ステップ７０８の説明で上述されるように、第２の刺激信号の最大強度は触感に基づいて決定され、５つの刺激信号の最大強度が決定されるまで以下同様である。
１０．ステップ８１０等のステップで、例えば経穴対で連続的に神経刺激を送達するために刺激信号は互いに関して時間的にシフトされる。つまり、第１の刺激パルスは第１の経穴対で印加され、第２の刺激パルスは第２の経穴対で印加され、第５の刺激パルスが第５の経穴対で印加されるまで以下同様である。刺激パルスのシーケンスは次いで、外部ＥＣＧモニタからのＥＣＧ信号に対して繰り返され、同期される。各刺激シーケンスの持続時間は、例えば４００ｍｓｅｃよりも小さくために選択される。ステップ８１０の説明で説明されるように、各シーケンスの第１の刺激パルスの開始は、それぞれの正常収縮のＲピークの発生時間の２００ｍｓｅｃ後に発生するようにタイミングをはかられる。
１１．ステップ７２０等のステップで、１つ又は複数の生理的パラメータが、例えば第１のパッチ１０６ａ上の第１のセンサ１６２ａ等のパッチ上のセンサ、及び／又は例えばＥＣＧモニタ等の１つ又は複数の外部モニタを使用し、（つまりＲピークの発生時間を超えて）監視される。生理的パラメータは、ユーザ制御インタフェース１２４ディスプレイに表示される。刺激信号を特徴付ける刺激パラメータは、１つ又は複数の生理的パラメータの監視される値に基づいて、制御モジュール１２０によってリアルタイムで自動的に調整される。訓練された専門家は、刺激パラメータの自動調整を無効にし、独力で刺激パラメータを調整することを決定してよい。
１２．メモリ回路網１２８にセッションデータを保存し、オンラインデータベースにセッションデータを送信すること。
１３．ステップ７３０等のステップで、セッション終了の５分後、被験者の生理的パラメータの１つ又は複数が再測定される。再測定値に基づいて、刺激パラメータがおそらく調整された状態で、神経刺激は再び印加される。
【０１８０】
訓練された専門家が、上記に開示された方法、及び特に方法９００に従って被験者に神経刺激を送達するためにシステム４００を使用する、第２の例示的な刺激セッションが説明される。被験者は刺激セッションをすでに受けていたと仮定され、胸郭／ＭＩ／「機械的な」不整脈のために治療されると仮定される。第２の例示的な刺激セッションは以下を含む。
１．ステップ７０２等のステップで、ユーザ制御インタフェース４２４を使用し、被験者によって報告された心臓に関係する症状及び被験者の医療履歴に対するあらゆる更新がコントローラ及び４０２に入力され、オンラインデータベースに送信される。
２．腕、脚、胴、腹部、胸郭、及び上背が露出された状態で被験者を適切な姿勢で横たえること。
３．ステップ７０４等のステップで、外部ＥＣＧモニタを使用し、被験者に対してＥＣＧ測定を実行すること。ＥＣＧ測定の結果は制御モジュール４２０に通信される。
４．ステップ７０６等のステップで、ユーザ制御インタフェース４２４を使用し、コントローラ４０２の中に刺激セッション目標（つまり、胸郭／ＭＩ／「機械的な」不整脈の治療）を入力すること。
５．ステップ７０８等のステップで、刺激パラメータ及び刺激される経穴対を含む提案された刺激アルゴリズムは、制御モジュール４２０によって決定され、ユーザ制御インタフェース４２４に表示される。訓練された専門家の裁量により、提案された刺激パラメータだけではなく経穴組合せも修正されてよい。刺激アルゴリズムＩＩが選択される。
６．第１のＷＰ対４０４等のＷＰの第１の対は、左Ｐｃ６経穴及び右Ｌｖ１４経穴を含む第１の中心経穴対の上に設置される。第１の対の第１のＷＰ及び第２のＷＰはそれぞれ左Ｐｃ６経穴及び右Ｌｖ１４経穴に近接して設置される。第１のＷＰ対４０４等のＷＰの第２の対は、第１の経穴対と逆に、第２の中心経穴対の上に同様に設置される。
７．第１のＷＰ対４０４等のＷＰの第３の対は、左Ｕｂ１４経穴及び右ＨＵＡ  Ｔ４経穴を含む第３の経穴対の上に設置される。第３の対の第１のＷＰ及び第２のＷＰは、それぞれ左Ｕｂ１４経穴及び右ＨＵＡ  Ｔ４経穴に近接して設置される。第１のＷＰ対４０４等のＷＰの第４の対は、第３の経穴対と逆に、第４の経穴対の上に同様に設置される。
８．第１のＷＰ対４０４等のＷＰの第５の対は、左Ｕｂ１５経穴及び右ＨＵＡ  Ｔ５経穴を含む第５の経穴対の上に設置される。第５の対の第１のＷＰ及び第２のＷＰは、それぞれ左Ｕｂ１５経穴及び右ＨＵＡ  Ｔ５経穴に近接して設置される。第１のＷＰ対４０４等のＷＰの第６の対は、第５の経穴対と逆に、第６の経穴対上に同様に設置される。
９．ＷＰ４０６ａ等の単一のＷＰはＣｖ１７経穴上に設置される。
１０．刺激信号は経穴のそれぞれで同時に印加される。刺激信号のそれぞれは一連の刺激パルスを含む。刺激信号のそれぞれの最大強度が決定される。各刺激信号の最大強度は、上述されたように、それぞれの経穴の近傍のモータ閾値に達したことを、それぞれのＷＰの筋収縮センサが信号で知らせるまで自動的にゆっくりと増加する。最大強度は一定に保たれる。
１１．刺激信号は、対の各経穴で送達される刺激信号が相上にあり、最高で最大強度の考えられる差異まで同一となるように調整される。対にされた刺激信号は、例えば経穴対で連続的に神経刺激を送達するために別の対に対して１方の対が、互いに対して時間的にシフトされる。つまり、刺激パルスの第１の対は第１の経穴対で同時に印加され、刺激パルスの第２の対は次いで第２の経穴対で同時に印加され、刺激パルスの６番目の対が６番目の経穴対で印加されるまで、以下同様である。Ｃｖ１７経穴で送達される刺激信号は、例えばすべての刺激信号と同時になるため等である。つまり、シーケンスの刺激パルスの第１の対が印加されるとき、それぞれの刺激パルスは、Ｃｖ１７経穴で印加され、最高で最大強度の考えられる差異までパルスの第１の対と同一である。次いで、シーケンスの刺激パルスの第２の対が印加されるとき、それぞれの刺激パルスはＣｖ１７経穴で印加され、最高で最大強度の考えられる差異までパルスの第２の対と同一であり、以下同様である。ステップ７１０の説明で説明されているように、刺激パルスのシーケンスは次いで繰り返される。
１２．ステップ７２０等のステップで、例えば第１のパッチ４０６ａ上の第１のセンサ４５８ａ等のパッチ上のセンサ及び／又はＥＣＧモニタ等の１つ若しくは複数の外部モニタを使用し、１つ又は複数の生理的パラメータを監視すること。生理的パラメータは、ユーザ制御インタフェース４２４ディスプレイに表示される。刺激信号を特徴付ける刺激パラメータは、１つ又は複数の生理的パラメータの監視される値に基づいて、制御モジュール４２０によってリアルタイムで自動的に調整される。訓練された専門家は、刺激パラメータの自動調整を無効にし、独力で刺激パラメータを調整することを決定してよい。
１３．セッションデータをメモリ回路網４２８に保存し、セッションデータをオンラインデータベースに送信すること。
１４．ステップ７３０等のステップで、セッション終了の５分後、被験者の生理的パラメータの１つ又は複数が再測定される。再測定値に基づいて、刺激パラメータがおそらく調整された状態で、神経刺激は再び印加される。
システム１００の実施形態を使用する治療結果
【０１８１】
治療の結果は、本明細書に開示される方法、及びシステム１００の実施形態を使用し、提示される。図８ａ〜図８ｃは、方法７００に従って２２人の被験者に対して実行されたＨＲＶ改善刺激セッションの結果を提示する。各被験者が２つの刺激セッション変形の１つを受けた。第１の変形は、３つの経穴対、つまり左Ｐｃ６経穴及び右Ｌｖ３経穴を含む第１の中心経穴対、右Ｐｃ６経穴及び左Ｌｖ３経穴を含む第２の経穴対、並びに左Ｓｔ３６経穴及び右Ｓｔ３６経穴を含む第３の経穴対で神経刺激を同時に送達することを含んでいた。第１の経穴対及び第２の経穴対は、互いに対して逆であるだけではなく、それぞれ中心経穴対である。第２の変形は、５つの経穴対、つまり左Ｈｔ７経穴及び右Ｓｐ６経穴を含む第４の対並びに右Ｈｔ７経穴及び左Ｓｐ６経穴を含む第５だけではなく、第１の変形の３つの経穴対を同時に神経刺激することを含んでいた。第３の経穴対及び第４の経穴対は、互いに対して逆であるだけではなく、それぞれ中心経穴対でもある。
【０１８２】
第１の変形と第２の変形の両方で、神経刺激は横方向であり、各経穴対で、刺激信号３００等のそれぞれの二相対称刺激信号を印加することを含んでいた。刺激信号は同時に印加された。刺激信号のそれぞれは、０．４〜０．６ｍｓｅｃの間の同じ刺激パルス幅を有する一連の方形波刺激パルスを含んでいた。刺激信号のそれぞれは、０．５〜５Ｈｚの同じ刺激信号周波数を有していた。それぞれの刺激パルスは同時に印加された。つまり、刺激信号は同相であった。
【０１８３】
図８ａは２４列の対を含む図を表示する。第１の２２の列対（つまり、２２の最も左の列対）のそれぞれで、列の各対はそれぞれの被験者に対応する。つまり、対の左列は刺激セッションの直前のそれぞれの被験者のＳＤＮＮを表し、対の右列は刺激セッション直後のそれぞれの被験者のＳＤＮＮを表す。最後の２対の列は、刺激セッションの前（それぞれの対の左列）及びセッションの後（それぞれの対の右列）の平均ＳＤＮＮ（つまり、被験者のＳＤＮＮのそれぞれのセットでとられる平均）及び中央ＳＤＮＮ（被験者のＳＤＮＮのそれぞれのセットの中央値）を表す。結果は、刺激セッションの前に比較して刺激セッションの後の平均ＳＤＮＮの４１．７７％の増加を示す。被験者の２２人の内の１７人、つまり被験者の７７．２％が、セッション後にＳＤＮＮの増加を示した。
【０１８４】
図８ａと同様に、図８ｂも列対を含む図を示し、相違点は、各列がここではＳＤＮＮよりむしろ逐次差分（ｒＭＳＳＤ）の二乗平均平方根を表している点である。ｒＭＳＳＤは、隣接するＮＮ間隔間の差異の二乗の集合でとられる平均の二乗根として定義される。結果は、刺激セッション前と比較すると刺激セッション後の被験者の平均ｒＭＳＳＤの７４．４７％の増加を示す。被験者の２２人の内の１９人、つまり被験者の８６．３％がセッション後にｒＭＳＳＤの増加を示した。
【０１８５】
図８ａと同様に、図８ｃも列対を含む図を示し、相違点は、各列がここではＳＤＮＮよりむしろ心拍数を表している点である。結果は、刺激セッション前と比較すると刺激セッション後の被験者の平均心拍数の５．７６％の減少を示す。被験者の２２人の内の２１人、つまり被験者の９５．４％がセッション後に心拍数の減少を示した。
【０１８６】
表１及び図９ａ〜図９ｄは、システム１００の実施形態を使用し、方法９００に従って多様な心不整脈を治療した結果を提示する。表１は結果を要約している。多様な、緊急ではない心不全の４５人の被験者が、方法９００によって教示されるように、合計４８８の電気刺激セッションを受けた。ＥＣＧ測定が各治療（つまり、刺激セッション）の直前及び直後に実施され、ＥＣＧ測定値が解析のために比較された。各被験者は、８〜１２週の期間に亘って週に１度、２５分のセッションを受けた。
【表１】
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【０１８７】
結果は、治療された不整脈状態の過半数で臨床上の有効性を示している。いくつかの状態では、セッションの前後からのＥＣＧ測定値（つまり、信号）の比較によって観察されるように、効果は即効であった。他の状態では、効果は累積的であり、毎週観察された。
【０１８８】
特に、正常な洞調律へのカルディオバージョンは、ＰＡＦのある被験者の５０％（１２人中６人）で起こった。カルディバージョンは、神経刺激の適用を開始後６分から２５分以内に起こった。さらに、ＣＡＦのある５人すべての被験者は基礎心拍数の低減を経験し、３人は（例えば、労作時の呼吸困難、息切れ、激しい心拍等の）臨床症状の改善を報告した。ＣＡＦのある１人の被験者は、この状態について以前一度も報告されなかった反応である正常な洞調律へのカルディバージョンを経験した。
【０１８９】
結果は、ＶＰＣのある被験者ではきわめて優れた有効性を示し、８０％以上が完全な治療プログラム（つまり、８〜１２のセッション）を完了後、ＥＣＧ測定値でＶＰＣの発作が報告されなかった、又は見られなかった完全寛解を経験した。病院をベースにした電気ショックカルディオバージョンを予定していた持続性心房頻拍（３週連続）のある１人の被験者は、２セッション（２日離して）の後カルディオバージョンを経験し、この処置を回避できた。被験者は治療プログラムを通して自分の心臓専門医によって監視された。
【０１９０】
自分の心臓専門医によって頻繁なＶＰＣがあると診断されていた１人の被験者は、８刺激セッションの治療プログラムの前後に２４時間のホルターモニタを実行した。プログラムの前、平均４４３回のＶＰＣが毎時検出され、２４時間に亘るＶＰＢの合計は１０，５５３回（全心拍の１０．３％であり、重症とみなされる）であった。各セッションの前後のＥＣＧ測定は、ＶＰＢ事象の半分の削減を示し、これは毎週安定したままだった。プログラム完了後の繰り返されたホルター検査では、不整脈は検出されなかった。
【０１９１】
システム１００を用いて実施された刺激セッションの前後のＥＣＧ測定値の例は、図９ａ及び図９ｂ、並びに図９ｃ及び図９ｄに提示される。図９ａ及び図９ｂは８時間のＡＦ発作中、ＰＡＦのある被験者によって受けられた例示的なセッションの結果を示している。図９ａは、セッション前からの被験者のＥＣＧ測定値であり、図９ｂは、セッション後、１時間後の同じ被験者のＥＣＧ測定値である。セッション前と比較すると、セッション後、心拍数はより低く（１１２から６２に減少し）、心調律はより規則正しく、セッション前のＥＣＧ測定値では見当たらず、セッション後の測定値には存在するＥＣＧ  Ｐ波動によって証明されるように、ＡＦは正常な洞調律に変換された。いくつかのＶＰＣがセッション後に存在したが、３０分後、自然に消えた（ＥＣＧ測定値不図示）。
【０１９２】
図９ｃ及び図９ｄは、頻繁な早発性心拍‐ＶＰＣ（心室期外収縮）のある患者によって受けられた例示的なセッションの結果を提示する。図９ｃはセッション前からの被験者のＥＣＧ測定値（ＶＰＣは丸で囲まれている）であり、図９ｄはセッションの３１分後の同じ被験者のＥＣＧ測定値である。セッション前と比較すると、セッション後、心拍数はより低く（７１から５８に減少し）、すべてのＶＰＣ拍動（すべての心拍の５０％以上を表す毎分３２回）は解決された。
【０１９３】
上記例のすべてにおける電気刺激信号の周波数は、ミリアンペア二相対称波形及び０．４〜０．６６ミリ秒のパルス幅の０．５〜５Ｈｚに設定された。強度は、患者によって反応していると報告されたすべての電極まで徐徐に増加させた。順次対刺激ルーチンが使用された。
【０１９４】
上述された事例及び対応する治療は、本発明者によって発見された効果的な治療の例としてだけ説明される。他の電極配置及び刺激パラメータのセットは、他の不整脈状態に対してだけではなく、上述の状態に対して役立つことがあり、本発明の範囲内にあると見なされる。
【０１９５】
したがって、いくつかの実施形態の態様によると、被験者のＨＲＶを増加させるためのシステム（１００、４００）が提示される。システムは制御モジュール（１２０、４２０）、及び制御モジュールと機能上関連付けられ、刺激信号（３００）を含む電気神経刺激を生成するように構成された少なくとも１つの神経刺激ユニット（１２２、４５２ａ）を含む。システムはさらに、被験者の皮膚の上に取外し可能に取り付けられるように構成された少なくとも２つの電極（１３６ａ及び１３６ｂ、４３６ａ１及び４３６ａ２）を含む。各電極は、少なくとも１つの神経刺激ユニットの１つに電気的に接続され、それによって皮膚に電気神経刺激信号を送達するように構成される。図１ａに見られるように、電極１３６ａ及び１３６ｂはそれぞれ神経刺激ユニット１２２に接続される。図４ａに見られるように、電極４３６ａ１及び４３６ａ２はそれぞれ神経刺激ユニット４５２ａに接続される。
【０１９６】
制御モジュールは、被験者の心拍と関連付けられた基準点の発生時間を入手するように構成される（例えば、ＥＣＧ信号３５６のＲピーク３７０の発生時間）。制御モジュールはさらに、神経刺激ユニットによって生成される刺激信号のパラメータを制御可能に決定するように構成される。刺激パラメータは、例えば（図３ｄ及び図３ｅに、並びに図６ａに見られるように）刺激信号を発生時間と同期させるために決定される。
【０１９７】
システムは第１の電極を介して心臓血管機能と関連付けられていない経穴に近接して刺激信号の１つを印加し、それによって被験者のＨＲＶを増加させるように構成される。
【０１９８】
いくつかの実施形態によると、心臓血管機能と関連付けられていない経穴は、左Ｓｐ６経穴、右Ｓｐ６経穴、左Ｋｉ６経穴、右Ｋｉ６経穴（２７４）、左Ｓｔ３６経穴（１７３２ａ）、右Ｓｔ３６経穴（１７３２ｂ）、左Ｌｖ１４経穴、右Ｌｖ１４経穴、Ｃｖ１２経穴、左Ｓｔ３２経穴、右Ｓｔ３２経穴、左Ｌｖ３経穴（１７２２ｂ）、右Ｌｖ３経穴（１７１２）、左Ｌｉ４、及び右Ｌｉ４経穴から成るグループから選択される。
【０１９９】
いくつかの実施形態によると、システムはさらに、第２の電極を介して心臓血管機能と関連付けられた経穴に近接して刺激信号の１つを印加するように構成される。いくつかの実施形態によると、心臓血管機能と関連付けられた経穴は、左Ｈｔ７経穴、右Ｈｔ７経穴、左Ｐｃ６経穴（２１４）、右Ｐｃ６経穴（１７２０ａ）、左Ｇｂ３４経穴、右Ｇｂ３４経穴、左Ｕｂ１４経穴、右Ｕｂ１４経穴、左Ｕｂ１５経穴、右Ｕｂ１５経穴、左ＨＵＡ  Ｔ４経穴、右ＨＵＡ  Ｔ４経穴、左ＨＵＡ  Ｔ５経穴、右ＨＵＡ  Ｔ５経穴、及びＣｖ１７経穴から成るグループから選択される。
【０２００】
例えば、図２ａで、第１の電極１３６ａは心臓血管機能と関連付けられているＰｃ６経穴２１４に近接して皮膚の上に取り付けられる。一方、第２の電極１３６ｂは心臓血管機能と関連付けられていない、又は心臓血管機能と関連付けられていると知られていないＫｉ６経穴２７４に近接して皮膚の上に取り付けられる。
【０２０１】
いくつかの実施形態によると、制御モジュールはさらに、被験者の一時的な心臓活動を示す心臓活動信号（例えば、ＥＣＧ信号３５６）を受信し、心臓活動信号の基準点（例えば、Ｒピーク３７０、３９２、３９４）を識別し、それによって被験者の心拍と関連付けられた基準点の発生時間を入手するように構成される。いくつかの実施形態によると、心臓活動信号はＥＣＧ信号である。いくつかの実施形態によると、基準点は被験者の心拍のＲピークの発生時間を示す。
【０２０２】
いくつかの実施形態によると、刺激信号は、（図３ｄ及び図３ｅに、並びに図６ａに見られるように）基準点の発生時間と同期したパルス（３６０、３６２、３６４、３６６、３８０、３８２、６１２、６１４、６２２、６２４）を含む。いくつかの実施形態によると、パルスは１ｍｓｅｃより小さいパルス幅、及び６０Ｖより小さい最大電圧強度を有する。いくつかの実施形態によると、パルスは二相パルス（例えば３１０、３６０、３６２、３６４、３６６、６１２、６１４、６２２、６２４）である。いくつかの実施形態によると、各パルスは、先行するＲピークに対して約１００ｍｓｅｃと約５００ｍｓｅｃの間の時間遅延、遅延する。図３ｄで、刺激シーケンス３５０及び３５２はともにそれぞれのＲピーク３７０に対して遅延する。図３ｄで、刺激シーケンス３５０及び３５２のそれぞれはそれぞれのＲピーク３７０に対して遅延する。図３ｅで、刺激パルス３８０のそれぞれは、それぞれのＲピーク対３９０のそれぞれの第１のピーク３９２に対して遅延する。刺激パルス３８２のそれぞれは、それぞれのＲピーク対３９０のそれぞれの第２のＲピーク３９４に対して遅延する。図６ａで、刺激パルス６１２、６１４、６２２、及び６２４のそれぞれは、それぞれのＲピーク３７０に対して遅延する。
【０２０３】
いくつかの実施形態によると、システムは少なくとも２つの電極対（電極１３６ａ及び１３６ｂ並びに電極１３６ｃ及び１３６ｄ、電極対４３６ａ、４３６ｂ、４３６ｃ、及び４３６ｄ）を含む。いくつかの実施形態によると、少なくとも２つの電極はパッチに埋め込まれ、パッチは皮膚の上に取外し可能に取り付け可能となるように構成される。例えば、電極１３６ａ及び１３６ｂは、それぞれパッチ１０６ａ及び１０６ｂの中／上に埋め込まれる。
【０２０４】
いくつかの実施形態によると、パッチのそれぞれは２つの電極から成る電極対を収容する。例えば、電極対４３６ａ及び４３６ｂは、それぞれパッチ４０６ａ及び４０６ｂの中／上に埋め込まれる。
【０２０５】
いくつかの実施形態によると、パッチのそれぞれはその中に収容されている少なくとも１つの刺激ユニットの１つを有する。例えば、パッチ４０６ａ及び４０６ｂは、それぞれ刺激ユニット４５８ａ及び４５８ｂを収容する。いくつかの実施形態によると、パッチのそれぞれはさらに、前記パッチ上に収容される該神経刺激ユニットと機能上関連付けられた無線受信機を収容する。いくつかの実施形態によると、受信機はトランシーバ（例えば、無線トランシーバ４５４ａ及び４５４ｂ）である。
【０２０６】
いくつかの実施形態によると、少なくとも１つの神経刺激ユニットは単一の神経刺激ユニットから成り、パッチ上の電極は単一の神経刺激ユニットに結線されている。図１ａで、システム１００は神経刺激に関して、神経刺激ユニット１２２を含み、（それぞれパッチ１０６ａ及び１０６ｂの中／上に埋め込まれた）電極１３６ａ及び１３６ｂはそれぞれ伝導ケーブル１５２ａ及び１５２ｂを介して神経刺激ユニット１２２に電気的に接続される。
【０２０７】
いくつかの実施形態によると、パッチはさらに制御モジュールと機能上関連付けられ、被験者の少なくとも１つの生理的パラメータを測定するように構成されたセンサ（例えば、それぞれパッチ１０６ａ及び１０６ｂ上のセンサ１６２ａ及び１６２ｂ、それぞれパッチ４０６ａ及び４０６ｂ上のセンサ４５８ａ及び４５８ｂ）を収容する。いくつかの実施形態によると、センサは心拍数を測定するためのＩＲセンサ、心拍数を測定するための加速度計、皮膚電気抵抗を測定するためのインピーダンス計、筋肉活動及び収縮の程度を測定するための表面ＥＭＧ、血圧センサ、及び皮膚温度を測定するための温度計から成るグループから選択される。いくつかの実施形態によると、制御モジュールはセンサによって測定された生理的パラメータに従って刺激信号の最大強度及び／又は振幅を変えるように構成される。
【０２０８】
いくつかの実施形態によると、被験者のＨＲＶを増加させるための方法が提示される。方法は、経穴で電気刺激信号を印加することによって少なくとも１つの中心経穴対（経穴２１４及び２７４、経穴２１４及び１７１２、経穴１７２２ａ及び１７２２ｂ）で電気神経刺激を送達することを含む。中心経穴対は、心臓血管機能と関連付けられた第１の経穴（２１４、１７７２ａ）及び心臓血管機能と関連付けられていない第２の経穴（２７４、１７１２、１７２２ｂ）を含む。
【０２０９】
いくつかの実施形態によると、電気神経刺激は、経穴で第１の電気刺激信号（３１０）を印加する電極の第１の対（例えば１０４）によって送達される。対の第１の電極（１３６ａ）は第１の経穴（例えば２１４）の近くの被験者の皮膚の上に取り付けられ、対の第２の電極（１３６ｂ）は第２の経穴（例えば２７４）の近くの被験者の皮膚の上に取り付けられる。
【０２１０】
いくつかの実施形態によると、電気神経刺激は２対の電極（例えば、電極対４０６ａ及び４０６ｂ）によって送達される。第１の電極対は第１の経穴（例えば２１４）に近接して被験者の皮膚の上に取り付けられ、第１の経穴（例えば、３１０ａ、６１２）で第１の電気刺激信号を印加する。第２の電極対は第２の経穴（例えば１７１２）に近接して被験者の皮膚の上に取り付けられ、第２の経穴（例えば３１０ｂ、６１４）で第２の電気刺激信号を印加する。
【０２１１】
いくつかの実施形態によると、第１の経穴で印加される第１の信号及び第２の経穴で印加される第２の信号は等しい繰り返し率の繰り返しパルスを含み、第１の信号のパルスは第２の信号のパルスと実質的に同時である（図６ａで、パルス６１２及び６１４は、パルス６２２及び６２４が同時であるように、実質的に同時である）。
【０２１２】
いくつかの実施形態によると、第１の経穴で印加される第１の信号及び第２の経穴で印加される第２の信号は等しい繰り返し率の繰り返しパルスを含み、第１の信号のパルスは第２の信号のパルスと部分的に同時である（例えば、図６ｂの及び図６ｃのパルス６１２及び６１４）。
【０２１３】
いくつかの実施形態によると、第１の信号及び第２の信号は等しい繰り返し率の繰り返しパルスを含み、第１の信号のパルスは第２の信号のパルスと重複しない（図３ｂのパルス３１０ａ及び３１０ｂ）。
【０２１４】
いくつかの実施形態によると、請求項の方法はさらに、第２の中心経穴対で第２の電気刺激信号を印加する電極の第２の対（１８０）によって電気神経刺激を送達することを含む。第２の対の第１の電極（１３６ｃ）は、第２の経穴対の第１の経穴に近接して被験者の皮膚の上に取り付けられ、第２の対の第２の電極（１３６ｂ）は、第２の経穴対の第２の経穴に近接して被験者の皮膚の上に取り付けられる。例えば、図７で、第１のパッチ対１７１０ａ及び１７１０ｂは第１の中心経穴対（２１４及び１７１２）の上で取り付けられる。第２のパッチ対１７２０ａ及び１７２０ｂは、第２の中心経穴対（１７２２ａ及び１７２２ｂ）の上で取り付けられる。パッチ１７１０ａ及び１７１０ｂは本質的にパッチ１０６ａ及び１０６ｂと同様であり、それぞれがそれぞれ電極１３６ａ及び１３６ｂ等の単一電極を含む。同様に、パッチ１７２０ａ及び１７２０ｂは本質的にパッチ１０６ｃ及び１０６ｄと同様であり、それぞれがそれぞれ電極１３６ｃ及び１３６ｂ等の単一電極を含む。
【０２１５】
いくつかの実施形態によると、第１の中心経穴対（２１４及び２７１、２１４及び１７１２）で印加される第１の信号、及び第２の中心経穴対（１７２２ａ及び１７２２ｂ）で印加される第２の信号は繰り返しパルスを含み、第１の信号のパルスは第２の信号のパルスと同時である。
【０２１６】
いくつかの実施形態によると、第１の中心経穴対（２１４及び２７４、２１４及び１７１２）で印加される第１の信号、及び第２の中心経穴対（１７２２ａ及び１７２２ｂ）で印加される第２の信号は繰り返しパルスを含み、第１の信号のパルス（図３ｃの３１０ａ）は第２の信号のパルス（図３ｃの３１０ｂ）と部分的に同時である。
【０２１７】
いくつかの実施形態によると、第１の信号及び第２の信号は繰り返しパルスを含み、第１の信号のパルス（図３ｂの３１０ａ）は第２の信号のパルス（図３ｂの３１０ｂ）と重複しない。
【０２１８】
明確にするために別々の実施形態との関連で説明される本発明の特定の特徴も単一の実施形態で組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、簡略にするために単一の実施形態との関連で説明される本発明の多様な特徴は、別々に又は任意の適切なサブコンビネーションで、又は本発明の任意の他の説明される実施形態で適切として提供され得る。実施形態との関連で説明される特徴は、係るように明示的に定められない限り、その実施形態の必須特徴と見なされるべきではない。
【０２１９】
いくつかの実施形態に係る方法のステップは特定の順序で説明されてよいが、本発明の方法は異なる順序で実施される、説明されたステップのいくつか又はすべてを含むことがある。本発明の方法は、説明されたステップのすべて又は説明されたステップのいくつかだけを含むことがある。開示された方法の特定のステップは、係るように明示的に定められない限り、その方法の必須特徴と見なされるべきではない。
【０２２０】
本発明は本発明の特定の実施形態と併せて説明されているが、当業者にとって明らかである多数の代替策、変更形態、及び変形形態が存在することがあることは明らかである。したがって、本発明は添付特許請求の範囲の範囲内に入るすべての係る代替策、変更形態、及び変形形態を含む。本発明がその適用において本明細書に説明される構造の詳細、構成要素の配置及び/又は方法に必ずしも制限されないことが理解されるべきである。他の実施形態が実践されてよく、実施形態は多様な方法で実施されてよい。
【０２２１】
本明細書で利用される表現及び専門用語は説明の目的のためであり、制限的と見なされるべきではない。本願のあらゆる参考文献の引用又は識別は、係る参考文献が本発明にとって先行技術として利用可能である旨の了解として解釈されないものとする。項見出しは、明細書の理解を容易にするために本明細書で使用され、必ずしも制限的と解釈されるべきではない。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【図３ｄ】
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【図３ｅ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図６ｃ】
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【図７】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図８ｃ】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図９ｃ】
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【図９ｄ】
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【国際調査報告】
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