(57)【要約】  本発明は、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体の活性をモジュレートする式（Ｉ）の特定のピラゾール誘導体およびその医薬組成物、ならびにレム睡眠行動障害の処置のためのこれらの使用に関する。
2018516992.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法であって、前記対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストが、ネロタンセリン、ピマバンセリン、プルバンセリン、エプリバンセリン、ボリナンセリン、グレマンセリン、ケタンセリン、リタンセリン、クロザピン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストが、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物が、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態Ｉ、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態ＩＩおよびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量が、１０ｍｇ〜約１６０ｍｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量が、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、約４０ｍｇ、８０ｍｇ、または約１６０ｍｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
ネロタンセリンの治療的有効量が、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、約４０ｍｇ、８０ｍｇ、または約１６０ｍｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
ネロタンセリンの治療的有効量が、約１０ｍｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
ネロタンセリンの治療的有効量が、約２０ｍｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
ネロタンセリンの治療的有効量が、約４０ｍｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
ネロタンセリンの治療的有効量が、約８０ｍｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
ネロタンセリンの治療的有効量が、約１６０ｍｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項１３】
治療的有効量の前記５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストが、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストが、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストが、医薬組成物中にあり、前記医薬組成物が、経口投与のために製剤化される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
治療的有効量の前記５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストが、朝に約１日１回、１日２回、または前記対象の就寝時間の約１時間前に１日１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が、ヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記ヒトが、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有する成人である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ヒトが、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠およびこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記ヒトが、約１８と等しいかもしくはこれ超の簡易精神状態検査スコアを有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記ヒトが、レビー小体型の認知症と関連するレム睡眠行動障害の診断を有する成人である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記ヒトが、５０〜８５歳（両端を含む）の成人である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記ヒトが、レム睡眠行動障害の頻繁なエピソードを経験している、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記ヒトが、レム睡眠行動障害のエピソードを経験している、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記ヒトが、１週間に少なくとも３〜４日レム睡眠行動障害のエピソードを経験している、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象が、治療的有効量のメラトニン、クエチアピン、クロナゼパム、レボドパ、カルビドパ、抗パーキンソン病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種のさらなる治療剤を併行的に受けている、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗パーキンソン病薬が、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、ドパミンアゴニストまたは任意のこれらの組合せから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、リバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、メマンチン、アマンタジン、ケタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、メマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストの投与が、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの処置、および／または予防をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
処置または予防が、レム睡眠行動障害エピソードの頻度、重症度、またはこれらの組合せにおける減少をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
処置または予防が、睡眠期間毎の異常な発声および運動行動の頻度の減少をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
処置が、睡眠期間毎の悪夢の内容量の減少をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
処置または予防が、睡眠期間の間の傷害の可能性、または前記対象に対する傷害の減少をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
処置または予防が、パートナーの睡眠の質の増加をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
処置または予防が、主観的な睡眠の質、客観的な睡眠尺度、またはこれらの組合せの改善をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
処置または予防が、臨床医によるレム睡眠行動障害に関する総合変化のアセスメントの改善をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
処置または予防が、レム睡眠行動障害行動の頻度の減少をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
レム睡眠行動障害行動が、発声、単純および複雑な運動行動、ならびに任意のこれらの組合せからなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
処置または予防が、レム睡眠行動障害行動の重症度の減少をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
処置または予防が、１週当たりの対象またはベッドパートナーに対して傷つける行動を伴う夜の数の減少をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
傷つける行動が、発声、単純および複雑な運動行動、ならびに任意のこれらの組合せからなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
処置または予防が、１週当たりの悪夢の数の減少をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項４９】
処置または予防が、前記対象の簡易精神状態検査スコアにおける改善をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項５０】
それを必要とする対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法であって、前記対象に約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンを投与することを含む、方法。
【請求項５１】
約４０ｍｇの前記１日用量のネロタンセリンが、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記対象が、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠およびこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
それを必要とする対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せを予防および／または処置するための方法であって、前記対象に約４０ｍｇの１日経口用量のネロタンセリンを投与することを含む、方法。
【請求項５４】
約４０ｍｇの前記１日用量のネロタンセリンが、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記対象が、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠およびこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
それを必要とする対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せを予防および／または処置するための方法であって、前記対象に約８０ｍｇの１日用量のネロタンセリンを投与することを含む、方法。
【請求項５７】
約８０ｍｇの前記１日用量のネロタンセリンが、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記対象が、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠およびこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
それを必要とする対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せを予防および／または処置するための方法であって、前記対象に約８０ｍｇの１日経口用量のネロタンセリンを投与することを含む、方法。
【請求項６０】
約８０ｍｇの前記１日用量のネロタンセリンが、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記対象が、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有するヒト成人である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
それを必要とする対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せを予防および／または処置するための方法であって、前記対象に第１の期間について約４０ｍｇの用量のネロタンセリンを投与し、それに続いて、前記対象に第２の期間について約８０ｍｇの用量のネロタンセリンを投与することを含む、方法。
【請求項６３】
前記対象が、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有するヒト成人である、請求項６２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照  本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の元で、その開示の全体が参照により組み込まれている、２０１５年６月１２日に出願された米国特許仮出願第６２／１７４，９８３号明細書、２０１５年７月１７日に出願された米国特許仮出願第６２／１９４，０８４号明細書、２０１５年１０月２日に出願された米国特許仮出願第６２／２３６，５６２号明細書、２０１５年１２月７日に出願された米国特許仮出願第６２／２６３，９６７号明細書、および２０１６年１月１３日に出願された米国特許仮出願第６２／２７８，１９８号明細書の優先権の利益を主張する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
本発明は、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体の活性をモジュレ―トする式（Ｉ）の特定のジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体、ならびにその医薬組成物に関する。化合物およびその医薬組成物は、急速眼球運動（レム）睡眠行動障害の予防もしくは処置において有用な方法を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明の一態様は、式Ｉにおいて示すような特定のジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体：
【化１】
2018516992.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を包含し、
式中、
ｉ）Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５でそれぞれ任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいは２個の隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒでそれぞれ任意選択で置換されている、Ｃ５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、複素環、およびフェニルは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ｉｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、
ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
ｖ）Ｒ５は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、前記アミノおよびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群から選択される１〜５個のさらなる置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ｖｉ）Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｖｉｉ）Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
ｖｉｉｉ）Ｘは、ＯまたはＳであり、
ｉｘ）Ｑは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレンであるか、あるいはＱは、結合である。  
【０００４】
本発明の一態様は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。  
【０００５】
本発明の一態様は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物、または医薬組成物を投与することを含む、個体におけるレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を包含する。  
【０００６】
一部の実施形態は、それを必要とする対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストの投与は、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの処置、および／または予防をもたらす。  
【０００７】
一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、ネロタンセリン、ピマバンセリン、プルバンセリン、エプリバンセリン、ボリナンセリン、グレマンセリン、ケタンセリン、リタンセリン、クロザピン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物から選択される。一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態Ｉ、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態ＩＩ、およびこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１６０ｍｇまたは約１０〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約８０ｍｇである。一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、医薬組成物中にあり、医薬組成物は、経口、経鼻、舌下、口腔内頬側、経皮的、膣または直腸投与のために製剤化される。一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、対象の就寝時間の約１時間前に投与される。  
【０００８】
一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、高齢の成人のヒトである。一部の実施形態では、ヒトは、神経変性疾患と診断された成人である。一部の実施形態では、神経変性疾患は、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、および任意のこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、ヒトは、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有する成人である。一部の実施形態では、ヒトは、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの同時診断を有する。一部の実施形態では、ヒトは、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。一部の実施形態では、ヒトは、約１８と等しいかもしくはこれ超の簡易精神状態検査スコアを有する。一部の実施形態では、ヒトは、レビー小体型の認知症と関連する、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの診断を有する成人である。一部の実施形態では、ヒトは、５０〜８５歳（両端を含む）の成人である。一部の実施形態では、ヒトは、レム睡眠行動障害の頻繁なエピソードを経験している。一部の実施形態では、ヒトは、１週間に少なくとも３〜４日レム睡眠行動障害を経験している。  
【０００９】
一部の実施形態では、対象は、メラトニン、クエチアピン、クロナゼパム、レボドパ、カルビドパ、抗パーキンソン病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、およびこれらの組合せからなる群から選択される、治療的有効量の少なくとも１種のさらなる治療剤を併行的に受けている。一部の実施形態では、メラトニンの治療的有効量は、約１ｍｇ〜約５ｍｇである。一部の実施形態では、クエチアピンの治療的有効量は、約１２．５ｍｇ〜約１００ｍｇである。一部の実施形態では、クロナゼパムの治療的有効量は、約０．０６２５ｍｇ〜約５ｍｇである。一部の実施形態では、抗パーキンソン病薬は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、ドパミンアゴニストまたは任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、レボドパ、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約８，０００ｍｇである。一部の実施形態では、レボドパまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約２８５ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４３５ｍｇ、５００ｍｇ、約５８５ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約７３５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９８０ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，２２５ｍｇ、約１，２５０ｍｇ、約１，４７０ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約１，７１５ｍｇ、約１，７５０ｍｇ、約１，９６０ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，２０５ｍｇ、約２，２５０ｍｇ、約２，４５０ｍｇ、約２，５００ｍｇ、約２，７５０ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約３，２５０ｍｇ、約３，５００ｍｇ、約３，７５０ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約４，２５０ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約５，２５０ｍｇ、約５，５００ｍｇ、約５，７５０ｍｇ、約６，０００ｍｇ、約６，２５０ｍｇ、約６，５００ｍｇ、約６，７５０ｍｇ、約７，０００ｍｇ、約７，２５０ｍｇ、約７，５００ｍｇ、約７，７５０ｍｇ、または約８，０００ｍｇである。一部の実施形態では、治療的有効量のカルビドパまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、カルビドパの治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約７００ｍｇである。一部の実施形態では、カルビドパの治療的有効量は、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１．２５ｍｇ、約８０ｍｇ、約１０８．７５ｍｇ、約１４６．２５ｍｇ、１８３．７５ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２４５ｍｇ、約３０６．２５ｍｇ、約３６７．５ｍｇ、約４２８．７５ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５５１．２５ｍｇ、または約６１２．５ｍｇである。一部の実施形態では、カルビドパおよびレボドパは、併行的に投与される。  
【００１０】
一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、治療的有効量のドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、ドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである。一部の実施形態では、ドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、または２３ｍｇである。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、リバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、リバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約１５ｍｇである。一部の実施形態では、リバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４．５ｍｇ、約６ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１２ｍｇ、または約１３．３ｍｇである。一部の実施形態では、治療的有効量のリバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、治療的有効量のガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、ガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである。一部の実施形態では、ガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、または約２４ｍｇである。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチン、アマンタジン、ケタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、治療的有効量のメマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、メマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである。一部の実施形態では、メマンチン、また
はその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約５ｍｇ、約７ｍｇ、約１０ｍｇ、約１４ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、または約２８ｍｇである。一部の実施形態では、治療的有効量のメマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、延長放出、遅延放出またはこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、治療的有効量のアマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇである。一部の実施形態では、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇである。一部の実施形態では、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇまたは約４００ｍｇである。  
【００１１】
一部の実施形態では、処置または予防は、レム睡眠行動障害エピソードの頻度、重症度、またはこれらの組合せにおける減少をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、睡眠期間毎の異常な発声および運動行動の頻度の減少をもたらす。一部の実施形態では、処置は、睡眠期間毎の悪夢の内容量の減少をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、睡眠期間の間の傷害の可能性、または前記対象に対する傷害の減少をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、パートナーの睡眠の質の増加をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、主観的な睡眠の質および客観的な睡眠尺度の改善をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、臨床医によるレム睡眠行動障害に関する総合変化のアセスメントの改善をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、レム睡眠行動障害行動の頻度の減少をもたらす。一部の実施形態では、レム睡眠行動障害行動は、発声、単純および複雑な運動行動、ならびに任意のこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、処置または予防は、レム睡眠行動障害行動の重症度の減少をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、１週当たりの対象またはベッドパートナーに対して傷つける行動を伴う夜の数の減少をもたらす。一部の実施形態では、傷つける行動は、発声、単純および複雑な運動行動、ならびに任意のこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、処置または予防は、１週当たりの悪夢の数の減少をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、臨床医によるレム睡眠行動障害行動に関連する変化の総合印象の改善をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、対象の簡易精神状態検査スコアの改善をもたらす。  
【００１２】
一部の実施形態は、それを必要とする対象に約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンを投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠およびこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。  
【００１３】
一部の実施形態は、それを必要とする対象に約４０ｍｇの１日経口用量のネロタンセリンを投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠およびこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。  
【００１４】
一部の実施形態は、それを必要とする対象に約８０ｍｇの１日用量のネロタンセリンを投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、約８０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠およびこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。  
【００１５】
一部の実施形態は、それを必要とする対象に約８０ｍｇの１日経口用量のネロタンセリンを投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、約８０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有するヒト成人である。  
【００１６】
一部の実施形態は、それを必要とする対象に第１の期間について約４０ｍｇの用量のネロタンセリンを投与し、それに続いて、前記対象に第２の期間について約８０ｍｇの用量のネロタンセリンを投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、対象は、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有するヒト成人である。  
【００１７】
本明細書において開示されている本発明のこのような態様および他の態様を、本特許の開示が進むにつれより詳細に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】レム睡眠行動障害を有するＤＬＢ対象における多施設二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー研究の設計を示す。
【図２】レム睡眠行動障害を有するＤＬＢ対象におけるビデオ−ＰＳＧ睡眠研究所での研究についての設計を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書に記載されているものと同様または同等である任意の方法および材料を、本発明の実施形態の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法、装置、および材料をこれから記載する。  
【００２０】
本明細書に記載されている実施形態のそれぞれにおいて、方法は、治療的有効量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することを含み得る。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素はまた、ネロタンセリンまたはＲＶＴ−１０２として公知であり得、これらの用語は、互換的に使用し得る。本明細書に記載されている実施形態のそれぞれにおいて、方法は、治療的有効量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することから本質的になり得る。本明細書に記載されている実施形態のそれぞれにおいて、方法は、治療的有効量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することからなり得る。用語「含む」は、「これらに限定されないが、以下を含めた」を意味する。用語「から本質的になる」は、方法または組成物が特に記載したステップまたは構成要素を含み、かつまた本発明の基礎的および新規な特徴に物質的に影響を与えないものを含み得ることを意味する。用語「からなる」は、方法または組成物が、特に記載したステップまたは構成要素のみを含むことを意味する。本明細書において使用する場合、および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り、複数の参照を含むことを留意しなければならない。  
【００２１】
本明細書において使用する場合、用語「約」は、それと共に約が使用されている数の数値のプラスまたはマイナス１０％を意味する。したがって、約５０％は、４５％〜５５％の範囲を意味する。  
【００２２】
「任意選択の」または「任意選択で」は、引き続いて記載した構造、事象または状況が起こっても、または起こらなくてもよく、かつ記載されたものは、事象が起こる場合および事象が起こらない場合を含むことを意味し得る。  
【００２３】
「投与すること」は、治療薬と併せて使用されるとき、治療薬を直接的もしくは間接的に標的組織中もしくは上に投与し、治療薬を患者に投与し、それによって、治療薬は、これが標的とする組織をよい方向へと影響を与えることを意味する。組成物を「投与すること」は、経口、経鼻、舌下、口腔内頬側、経皮的、膣または直腸投与、注射、注入、吸入、吸収によって、または他の公知の技術と組み合わせた任意の方法によって達成し得る。「投与すること」は、自己投与、または別の人、例えば、医療提供者による投与の行為を含み得る。  
【００２４】
用語「改善させる」は、本発明が、これが提供されるか、適用されるか、または投与される組織の外観、形態、特徴、構造、機能および／または身体的属性を変化させることを伝えるために使用される。「改善させる」はまた、活性剤が投与された個体の全体的な身体的状態を指してもよい。例えば、個体の全体的な身体的状態は、疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状が活性剤の投与によって軽減される場合、「改善」し得る。  
【００２５】
本明細書において使用する場合、用語「治療薬」は、患者の望まれない疾患、状態もしくは障害を処置し、対抗し、回復させるか、または予防するのに利用される薬剤を意味する。  
【００２６】
本明細書において開示されている実施形態のいずれかにおいて、化合物および方法は、「それを必要とする」としてまた言及し得る、このような処置を必要とする対象と共に、または対象において利用し得る。本明細書において使用する場合、語句「それを必要とする」は、対象が特定の方法または処置に対する必要性を有すると同定されており、かつ処置がその特定の目的のために対象に与えられてきたことを意味する。  
【００２７】
本明細書において使用する場合、用語「患者」および「対象」または「個体」は互換的であり、本発明の化合物で処置し得る任意の生きている生物を意味し得る。したがって、用語「患者」および「対象」には、これらに限定されないが、任意のヒトではない哺乳動物、霊長類またはヒトが含まれてもよい。一部の実施形態では、「患者」または「対象」は、成人、高齢の成人、小児、幼児、または胎児である。一部の実施形態では、高齢の成人は、約５０歳もしくはそれ超の成人である。また他の実施形態では、高齢の成人は、約５０歳〜８５歳の成人である。一部の実施形態では、「患者」または「対象」は、ヒトである。一部の実施形態では、「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、またはヒトである。  
【００２８】
用語「治療的有効量」は、本明細書において使用する場合、調査者、獣医師、医師または他の臨床医によって探求されている、組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的応答または医薬応答を引き出す活性化合物または医薬品の量を指し、これは、下記の１つもしくは複数を含む。（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態もしくは障害が生じやすくなっていてもよいが、疾患の病状もしくは総体症状をまだ経験もしくは示していない個体において、疾患、状態もしくは障害を予防すること、（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態もしくは障害の病状もしくは総体症状を経験もしくは示している個体において疾患、状態もしくは障害を阻害すること（すなわち、病状および／または総体症状のさらなる発生を抑止すること）、ならびに（３）疾患を回復させること；例えば、疾患、状態もしくは障害の病状もしくは総体症状を経験もしくは示している個体において、疾患、状態もしくは障害を回復させること（すなわち、病状および／または総体症状を反転させること）。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約０．０００１〜約１，０００ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１０〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約２０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約４０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約８０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１６０ｍｇまたは約１０〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約８０ｍｇである。  
【００２９】
用語「処置する」は、特定の障害、疾患もしくは状態の予防、特定の障害、疾患もしくは状態と関連する症状の軽減、および／または特定の障害、疾患もしくは状態と関連する症状の予防を意味し得る。一部の実施形態では、この用語は、障害、疾患もしくは状態の進行を遅延させること、または特定の障害、疾患もしくは状態と関連する症状を軽減することを指す。一部の実施形態では、この用語は、特定の障害、疾患もしくは状態と関連する症状を軽減することを指す。一部の実施形態では、この用語は、特定の障害、疾患もしくは状態と関連する症状を軽減することを指す。一部の実施形態では、この用語は、特定の疾患、障害または状態によって損なわれたかもしくは失われた機能を回復することを指す。  
【００３０】
「予防もしくは処置を必要としている」は、本明細書において使用する場合、介護者（例えば、ヒトの場合は医師、看護師、上級看護師など；ヒトではない哺乳動物を含めた動物の場合は獣医師）によって、個体または動物が予防もしくは処置を必要とするか、または予防もしくは処置から恩恵を受けるかの判断を指す。この判断は、介護者の専門知識の領域内であるが、個体または動物が、本発明の化合物によって処置可能である疾患、状態もしくは障害の結果として、病気であるか、または病気となるという知識を含む種々の要因に基づいてなされる。一般に、「予防を必要とする」は、個体が病気になるという、介護者によってなされる判断を指す。この文脈において、本発明の化合物は、保護的または予防的様式で使用される。しかし、「処置を必要とする」とは、個体が既に病気であるという、介護者の判断を指す。したがって、本発明の化合物を使用して、疾患、状態もしくは障害を軽減するか、阻害するか、または回復させる。  
【００３１】
用語「医薬組成物」は、少なくとも１種の活性成分を含む組成物を意味し、それによって、組成物は、哺乳動物（例えば、これらに限定されないが、ヒト）における特定の効果的な転帰のための治験に適している。当業者は、当業者の必要性に基づいて、活性成分が所望の効果的な転帰を有するかどうかを決定するためにふさわしい技術を理解および認識する。医薬組成物は、例えば、活性成分として、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含有し得る。代わりに、医薬組成物は、活性成分として、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含有し得る。  
【００３２】
「薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを伴わずに患者の組織と接触させる使用に適しており、かつ合理的な利益／リスク比と釣り合った、それらの塩、水和物または溶媒和物を示すことを意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ  ６．１〜１９は、薬学的に
許容される塩について詳細に記載する。薬学的に許容される「塩」は、任意の酸付加塩、好ましくは、これらに限定されないが、ハロゲン酸塩、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、フッ化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩；無機酸塩、例えば、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩；有機酸塩、例えば、スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸、グルコン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、粘液酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、シュウ酸塩およびマレイン酸塩；ならびにアミノ酸塩、例えば、アスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩を含めた薬学的に許容される酸付加塩である。酸付加塩は、一酸または二酸付加塩、例えば、ジヒドロハロゲン酸塩、二硫酸塩、二リン酸塩または二有機酸塩であり得る。全ての場合において、酸付加塩は、アキラル試薬として使用され、これは、本開示の生成物の特定の光学異性体との相互作用、または本開示の生成物の特定の光学異性体の沈殿に対する任意の予想されるもしくは公知の優先度に基づいて選択されない。  
【００３３】
本明細書において使用する場合、用語「１日用量」は、患者に投与または処方される１日当たりの１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の量を指す。この量は、複数の単位用量または単一の単位用量で、日中に単回または日中に複数回で投与することができる。複数回用量を、日中に例えば、２つ、３つもしくは４つの用量で投与し得る。一部の実施形態では、用量は、朝、午後、夕方に１日１回、または対象の就寝時間の約１時間前に１日１回投与される。一部の実施形態では、用量は、１日２回投与される。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、または薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の１日用量は、約０．０００１〜約１，０００ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、または薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の１日用量は、約１０〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、または薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の１日用量は、約１０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、または薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の１日用量は、約２０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、または薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の１日用量は、約４０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、または薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の１日用量は、約８０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、または薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の１日用量は、約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の１日用量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１６０ｍｇまたは約１０〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の１日用量は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約８０ｍｇである。  
【００３４】
「組成物」は、少なくとも２種の化合物または２種の構成要素を含む材料を意味する。例えば、これらに限定されないが、医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物である。  
【００３５】
「化合物の有効性」は、受容体の結合親和性とは対照的に、受容体の機能性を阻害または刺激する化合物の能力の測定を意味する。  
【００３６】
「恒常的活性型受容体」は、恒常的な受容体活性化に供される受容体を意味する。  
【００３７】
「恒常的な受容体活性化」は、受容体と、その内因性リガンドまたはその化学的同等物との結合以外の手段による、活性状態の受容体の安定化を意味する。  
【００３８】
「接触させる」または「接触させること」は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの系またはｉｎ  ｖｉｖｏの系においてであろうと、示されている部分を一緒にすることを意味する。このように、５−ＨＴ２Ａ受容体と本発明の化合物とを「接触させること」は、５−ＨＴ２Ａ受容体を有する個体、好ましくは、ヒトへの本発明の化合物を投与すること、および例えば、本発明の化合物を、５−ＨＴ２Ａ受容体を含有する細胞調製物またはより精製された調製物を含有する試料中に導入することを含む。  
【００３９】
「内因性」は、哺乳動物が天然に産生する材料を意味する。例えば、これらに限定されないが、用語「受容体」に関して内因性は、哺乳動物（例えば、これらに限定されないが、ヒト）またはウイルスによって天然に産生されるものを意味する。  
【００４０】
対照的に、用語「非内因性」は、この文脈において、哺乳動物（例えば、これらに限定されないが、ヒト）またはウイルスによって天然に産生されないものを意味する。例えば、これらに限定されないが、その内因性形態では恒常的活性型ではないが、操作されたとき、恒常的活性型となる受容体は最も好ましくは、本明細書において、「非内因性恒常的活性型受容体」と称される。両方の用語は、「ｉｎ  ｖｉｖｏ」および「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」の系の両方を記載するために利用することができる。例えば、これらに限定されないが、スクリーニングアプローチにおいて、内因性または非内因性受容体は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのスクリーニング系に関してあり得る。さらなる例として、これらに限定されないが、哺乳動物のゲノムが非内因性恒常的活性型受容体を含むように操作されている場合、ｉｎ  ｖｉｖｏの系による候補化合物のスクリーニングは実行可能である。  
【００４１】
「阻害する」または「阻害すること」は、用語「応答」との関連で、化合物の非存在下とは対照的に、化合物の存在下で、応答が減少または防止されることを意味する。  
【００４２】
「インバースアゴニスト」は、受容体の内因性形態または受容体の恒常的活性型形態に結合し、かつ受容体の活性形態によって開始されるベースライン細胞内応答を、アゴニストもしくは部分アゴニストの非存在下で観察される活性の通常のベースレベル未満へと阻害するか、または膜へのＧＴＰ結合を減少させる部分を意味する。好ましくは、ベースライン細胞内応答は、インバースアゴニストの非存在下でのベースライン応答と比較して、インバースアゴニストの存在下で、少なくとも３０％、より好ましくは、少なくとも５０％、最も好ましくは、少なくとも７５％阻害される。  
【００４３】
「リガンド」は、内因性天然受容体に対して特異的な内因性天然分子を意味する。  
【００４４】
本明細書において使用する場合、用語「モジュレ―トする」または「モジュレ―トすること」は、特定の活性、機能または分子の、量、質、応答または効果における増加または減少を指すことを意味する。  
【００４５】
本組成物および方法を記載する前に、本発明は、記載した特定のプロセス、組成物、または方法論は変化し得るため、これらに限定されないことを理解すべきである。さらに、特定の実施形態において記載したプロセス、組成物、および方法論は、互換的である。したがって、例えば、特定の実施形態において記載した組成物、投与量レジメン、投与経路などを、他の特定の実施形態において記載された方法のいずれかにおいて使用し得る。記載において使用した用語法は、特定のバージョンまたは実施形態のみを記載する目的のためであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図しないことをまた理解すべきである。他に定義しない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様または同等である任意の方法を、本発明の実施形態の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法をこれから記載する。本明細書において記述した全ての公開資料および参照文献は参照により組み込まれている。本発明は、先行発明の理由に基づいてこのような開示に先行する資格がないことを承認するものとは、本明細書において解釈されない。
【００４６】
受容体を中心に進展した科学文献は、受容体に対して様々な効果を有するリガンドを指すいくつかの用語を採用してきた。明確性および一貫性のために、本特許文献を通して下記の定義を使用する。  
【００４７】
「アゴニスト」は、受容体、例えば、５−ＨＴ２Ａ受容体を相互作用および活性化し、かつその受容体の特徴を示す生理的または薬理学的応答を開始させる部分を意味する。例えば、部分が、受容体への結合によって細胞内応答を活性化させ、または膜へのＧＴＰ結合を増進させるとき。  
【００４８】
用語「アンタゴニスト」は、アゴニスト（例えば、内因性リガンド）と同じサイトにおいて受容体に競合的に結合するが、受容体の活性形態によって開始される細胞内応答を活性化せず、それによって、アゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答を阻害することができる部分を意味することを意図する。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下でベースライン細胞内応答を減少させない。  
【００４９】
用語「Ｃ１〜６アシル」は、カルボニルに付着しているＣ１〜６アルキル基を表し、アルキルの定義は、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。いくつかの例には、これらに限定されないが、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、イソ−ブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ｔ−ブタノイル（すなわち、ピバロイル）、ペンタノイルなどが含まれる。  
【００５０】
用語「Ｃ１〜６アシルオキシ」は、酸素原子に付着しているアシル基を表し、アシルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。いくつかの例には、これらに限定されないが、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、ｓｅｃ−ブタノイルオキシ、ｔ−ブタノイルオキシなどが含まれる。  
【００５１】
用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、２〜６個の炭素を含有する基を表し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合が存在し、一部の実施形態は、２〜４個の炭素であり、一部の実施形態は、２〜３個の炭素であり、一部の実施形態は、２個の炭素を有する。ＥおよびＺ異性体の両方は、用語「アルケニル」によって包含される。さらに、用語「アルケニル」は、ジ−およびトリ−アルケニルを含む。したがって、複数個の二重結合が存在する場合、結合は、全てＥもしくはＺ、またはＥおよびＺの混合物であり得る。アルケニルの例は、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニルなどを含む。  
【００５２】
用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、本明細書において使用する場合、酸素原子に直接付着している、本明細書に定義されているようなアルキル基を表す。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどを含む。  
【００５３】
用語「Ｃ１〜８アルキル」は、１〜８個の炭素を含有する直鎖状または分岐状の炭素基を表し、一部の実施形態は、１〜６個の炭素であり、一部の実施形態は、１〜４個の炭素であり、一部の実施形態は、１〜３個の炭素であり、一部の実施形態は、１個または２個の炭素である。アルキルの例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。  
【００５４】
用語「Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド」または「Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド」は、アミド基の窒素に付着している単一のＣ１〜６アルキル基を表し、アルキルは、本明細書において見出されるのと同じ定義を有する。Ｃ１〜６アルキルカルボキサミドは、式ＩＩによって表し得る。
【化２】
2018516992.tif 000004
【００５５】
例には、これらに限定されないが、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドなどが含まれる。  
【００５６】
用語「Ｃ１〜３アルキレン」は、Ｃ１〜３二価直鎖炭素基を指す。一部の実施形態では、Ｃ１〜３アルキレンは、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを指す。一部の実施形態では、Ｃ１〜３アルキレンは、−ＣＨ−、−ＣＨＣＨ２−、−ＣＨＣＨ２ＣＨ２−などを指し、これらの例は一般に、可変部分または特許構成要素「Ｑ」に関する。  
【００５７】
用語「Ｃ１〜６アルキルイミノ」は、−Ｃ（＝ＮＨ）−基の炭素に直接付着しているＣ１〜６アルキル基を表し、アルキルの定義は、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。いくつかの例には、これらに限定されないが、１−イミノ−エチル［すなわち、−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ３］、１−イミノ−プロピル［すなわち、−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ２ＣＨ３］、１−イミノ−２−メチル−プロピル［すなわち、−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２］などが含まれる。  
【００５８】
用語「Ｃ１〜６アルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシド基に付着しているＣ１〜６アルキル基を表し、アルキル基は、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例には、これらに限定されないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、イソ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニルなどが含まれる。  
【００５９】
用語「Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド」は、式ＩＩＩの基を指し、
【化３】
2018516992.tif 000005
式中、Ｃ１〜６アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。  
【００６０】
用語「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホン基に付着しているＣ１〜６アルキル基を表し、アルキル基は、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例には、これらに限定されないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどが含まれる。  
【００６１】
用語「Ｃ１〜６アルキルチオ」は、式：−Ｓ−のスルフィドに付着しているＣ１〜６アルキル基を表し、アルキル基は、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例には、これらに限定されないが、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソ−プロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、イソ−ブチルスルファニル、ｔ−ブチルスルファニルなどが含まれる。  
【００６２】
用語「Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド」は、下記の式ＩＶのチオアミドを表し、
【化４】
2018516992.tif 000006
式中、Ｃ１〜４アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。  
【００６３】
用語「Ｃ１〜６アルキルチオウレイル」は、式：−ＮＣ（Ｓ）Ｎ−の基を表し、窒素の１つもしくは両方は、同じまたは異なるＣ１〜６アルキル基で置換されており、アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。アルキルチオウレイルの例には、これらに限定されないが、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｓ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＣＨ３−などが含まれる。  
【００６４】
用語「Ｃ１〜６アルキルウレイル」は、式：−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−の基を表し、窒素の１つもしくは両方は、同じまたは異なるＣ１〜６アルキル基で置換されており、アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。アルキルウレイルの例には、これらに限定されないが、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−などが含まれる。  
【００６５】
用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、２〜６個の炭素および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する基を表し、一部の実施形態は、２〜４個の炭素であり、一部の実施形態は、２〜３個の炭素であり、一部の実施形態は、２個の炭素を有する。アルキニルの例には、これらに限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが含まれる。用語「アルキニル」は、ジおよびトリインを含む。  
【００６６】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を表す。  
【００６７】
用語「Ｃ１〜６アルキルアミノ」は、アミノ基に付着している１個のアルキル基を表し、アルキル基は、本明細書に記載されているのと同じ意味を有する。いくつかの例には、これらに限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノなどが含まれる。一部の実施形態は、「Ｃ１〜２アルキルアミノ」である。  
【００６８】
用語「アリール」は、６〜１０個の環炭素を含有する芳香族環基を表す。例は、フェニルおよびナフチルを含む。  
【００６９】
用語「アリールアルキル」は、アリール基でさらに置換されている、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−などを定義する。「アリールアルキル」の例は、ベンジル、フェネチレンなどを含む。  
【００７０】
用語「アリールカルボキサミド」は、アミド基の窒素に付着している単一のアリール基を表し、アリールは、本明細書において見出されるのと同じ定義を有する。一例は、Ｎ−フェニルカルボキサミドである。  
【００７１】
用語「アリールウレイル」は、基−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−を表し、窒素の１つは、アリールで置換されている。  
【００７２】
用語「ベンジル」は、基−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５を表す。  
【００７３】
用語「カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ」は、カルボン酸のＣ１〜６アルキルエステルを指し、アルキル基は、本明細書に定義されている通りである。例には、これらに限定されないが、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボ−イソ−ブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボ−イソ−ペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、カルボ−ｎｅｏ−ペントキシ、カルボ−ｎ−ヘキシルオキシなどが含まれる。  
【００７４】
用語「カルボキサミド」は、基−ＣＯＮＨ２を指す。  
【００７５】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、カルボン酸基としてまた称される基−ＣＯ２Ｈを表す。  
【００７６】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを表す。  
【００７７】
用語「Ｃ４〜７シクロアルケニル」は、４〜７個の環炭素および少なくとも１個の二重結合を含有する非芳香族環基を表し、一部の実施形態は、４〜６個の炭素を含有し；一部の実施形態は、４〜５個の炭素を含有し；一部の実施形態は、４個の炭素を含有する。例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含む。  
【００７８】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素を含有する飽和環基を表し、一部の実施形態は、３〜６個の炭素を含有し；一部の実施形態は、３〜５個の炭素を含有し；一部の実施形態は、５〜７個の炭素を含有し；一部の実施形態は、３〜４個の炭素を含有する。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。  
【００７９】
用語「Ｃ２〜８ジアルキルアミノ」は、同じまたは異なるＣ１〜４アルキル基の２個で置換されているアミノを表し、アルキル基は、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。いくつかの例には、これらに限定されないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノなどが含まれる。一部の実施形態は、「Ｃ２〜４ジアルキルアミノ」である。  
【００８０】
用語「Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド」または「Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド」は、アミド基に付着している、同じまたは異なる２個のアルキル基を表し、アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミドは、式Ｖによって表してもよく、
【化５】
2018516992.tif 000007
式中、Ｃ１〜４は、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。ジアルキルカルボキサミドの例には、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボキサミドなどが含まれる。  
【００８１】
用語「Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド」は、式ＶＩにおいて示されている下記の基の１つを指し、
【化６】
2018516992.tif 000008
式中、Ｃ１〜４は、本明細書に記載されたのと同じ定義を有し、例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなど。  
【００８２】
用語「Ｃ２〜８ジアルキルチオカルボキサミド」または「Ｃ２〜８ジアルキルチオカルボキサミド」は、チオアミド基に付着している、同じまたは異なる２個のアルキル基を表し、アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。Ｃ２〜８ジアルキルチオカルボキサミドまたはＣ２〜８ジアルキルチオカルボキサミドは、式ＶＩＩによって表し得る。
【化７】
2018516992.tif 000009
【００８３】
ジアルキルチオカルボキサミドの例には、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルチオカルボキサミドなどが含まれる。  
【００８４】
用語「エチニレン」は、式ＶＩＩＩによって表されるような炭素−炭素三重結合基を指す。
【化８】
2018516992.tif 000010
【００８５】
用語「ホルミル」は、基−ＣＨＯを指す。  
【００８６】
用語「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」は、酸素原子に直接付着している、本明細書に定義されているようなハロアルキルを表す。例には、これらに限定されないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが含まれる。  
【００８７】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキル」は、本明細書において定義されているＣ１〜６アルキル基を表し、アルキルは、１個のハロゲンで置換されているから、完全に置換されているまでであり、完全に置換されているＣ１〜６ハロアルキルは、式ＣｎＬ２ｎ＋１によって表すことができ、式中、Ｌは、ハロゲンであり、「ｎ」は、１、２、３または４である。複数個のハロゲンが存在するとき、これらは同じであるか、または異なってもよく、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、好ましくは、Ｆからなる群から選択される。Ｃ１〜４ハロアルキル基の例には、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが含まれる。  
【００８８】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルカルボキサミド」は、本明細書において定義されているアルキルカルボキサミド基を表し、アルキルは、１個のハロゲンで置換されているから、完全に置換されているまでであり、式ＣｎＬ２ｎ＋１によって示され、式中、Ｌは、ハロゲンであり、「ｎ」は、１、２、３または４である。複数個のハロゲンが存在するとき、これらは同じであるか、または異なってもよく、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、好ましくは、Ｆからなる群から選択される。  
【００８９】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシド基に付着しているハロアルキル基を表し、ハロアルキル基は、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例には、これらに限定されないが、トリフルオロメチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニルなどが含まれる。  
【００９０】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホン基に付着しているハロアルキル基を表し、ハロアルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例には、これらに限定されないが、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニルなどが含まれる。  
【００９１】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルチオ」は、硫黄に直接付着しているハロアルキル基を表し、ハロアルキルは、本明細書に記載されているのと同じ意味を有する。例には、これらに限定されないが、トリフルオロメチルチオ（すなわち、トリフルオロメチルスルファニルとまた称されるＣＦ３Ｓ−）、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオなどが含まれる。  
【００９２】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を表す。  
【００９３】
用語「ヘテロアリール」は、単一の環、２個の縮合環または３個の縮合環であり得る芳香族環系を表し、少なくとも１個の環炭素は、これらに限定されないが、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、Ｎは、Ｈ、Ｃ１〜４アシルまたはＣ１〜４アルキルで任意選択で置換することができる。ヘテロアリール基の例には、これらに限定されないが、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどが含まれる。一部の実施形態では、ヘテロアリール原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨである。例には、これらに限定されないが、ピロール、インドールなどが含まれる。他の例には、これらに限定されないが、表１、表２などにおけるものが含まれる。  
【００９４】
用語「複素環」は、非芳香族炭素環（すなわち、本明細書に定義されているようなＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ４〜７シクロアルケニル）を表し、１個、２個もしくは３個の環炭素は、これらに限定されないが、Ｏ、Ｓ、Ｎからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、Ｎは、Ｈ、Ｃ１〜４アシルまたはＣ１〜４アルキルで任意選択で置換することができ、環炭素原子は、オキソまたはチオオキソで任意選択で置換されており、このようにカルボニルまたはチオカルボニル基を形成させる。複素環式基は、３員、４員、５員、６員もしくは７員含有環である。複素環式基の例には、これらに限定されないが、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピペルジン−１−イル、ピペルジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イルなどが含まれる。  
【００９５】
用語「複素環式カルボキサミド」は、環窒素を有する、本明細書に定義されているような複素環式基を表し、環窒素は、カルボニルに直接結合しており、アミドが形成される。例は、これらに限定されないが、式ＩＸにおけるもの
【化９】
2018516992.tif 000011
などを含む。  
【００９６】
用語「複素環式スルホニル」は、環窒素を伴う本明細書に定義されているような複素環式基を表し、環窒素は、−ＳＯ２−基に直接結合しており、スルホンアミドが形成される。例は、これらに限定されないが、式Ｘに記載されているもの
【化１０】
2018516992.tif 000012
などを含む。  
【００９７】
用語「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを指す。  
【００９８】
用語「ヒドロキシルアミノ」は、基−ＮＨＯＨを指す。  
【００９９】
用語「ニトロ」は、基−ＮＯ２を指す。  
【０１００】
用語「Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル」は、本明細書に定義されているようなＣ４〜７シクロアルキルを指し、環炭素の１つは、カルボニルで置き換えられている。Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキルの例には、これらに限定されないが、２−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロペンチル、４−オキソ−シクロヘキシルなどが含まれ、式ＸＩにおいてそれぞれ構造
【化１１】
2018516992.tif 000013
によって表される。  
【０１０１】
用語「ペルフルオロアルキル」は、式−ＣｎＦ２ｎ＋１の基を表し、別の言い方をすれば、ペルフルオロアルキルは、本明細書に定義されているようなアルキルであり、アルキルは、フッ素原子で完全に置換されており、したがって、ハロアルキルのサブセットと考えられる。ペルフルオロアルキルの例は、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ（ＣＦ３）２、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ（ＣＦ３）２、ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２ＣＦ３などを含む。  
【０１０２】
用語「フェノキシ」は、基Ｃ６Ｈ５Ｏ−を指す。  
【０１０３】
用語「フェニル」は、基Ｃ６Ｈ５−を指す。  
【０１０４】
用語「スルホン酸」は、基−ＳＯ３Ｈを指す。  
【０１０５】
用語「チオール」は、基−ＳＨを表す。  
【０１０６】
「コドン」は、リン酸基にカップリングしており、かつ、翻訳されるとき、アミノ酸をコードするヌクレオシド［アデノシン（Ａ）、グアノシン（Ｇ）、シチジン（Ｃ）、ウリジン（Ｕ）およびチミジン（Ｔ）］を一般に含む、３個のヌクレオチド（またはヌクレオチドの同等物）のグルーピングを意味する。  
【０１０７】
本発明の化合物：  本発明の一態様は、式Ｉにおいて示すような特定のジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体：
【化１２】
2018516992.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を包含し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、およびＱは、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ定義を有する。  
【０１０８】
本発明の一部の実施形態は、下記の式ＩＩにおいて示すような特定のジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体
【化１３】
2018516992.tif 000015
［式中、
ｉ）Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群から独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいは２個の隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒでそれぞれ任意選択で置換されている、Ｃ５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニルおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、
ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
ｖ）Ｒ５は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、前記フェニルは、１〜５個のハロゲン原子で任意選択で置換されており、
ｖｉ）Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
ｖｉｉ）Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
ｖｉｉｉ）Ｘは、ＯまたはＳであり、
ｉｘ）Ｑは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレンであるか、あるいはＱは、結合である］；またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を包含する。  
【０１０９】
明確にするために、別々の実施形態の状況において記載されている、本発明の特定のフィーチャはまた、単一の実施形態において組み合わせて提供し得ることが認識される。逆に、簡潔さのために、単一の実施形態の状況において記載されている、本発明の様々なフィーチャはまた、別々に、または任意の適切なサブ組合せで提供し得る。  
【０１１０】
本明細書において使用する場合、「置換されている」は、化学基の少なくとも１個の水素原子が、非水素置換基または非水素基で置き換えられていることを示し、非水素置換基または非水素基は、一価または二価でよい。置換基または基が二価であるとき、この基は、別の置換基または基でさらに置換されていることが理解される。化学基が、本明細書において、「置換されている」とき、これは置換のフルバランスまで有し得る。例えば、メチル基は、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換することができ、メチレン基は、１個もしくは２個の置換基で置換することができ、フェニル基は、１個、２個、３個、４個、もしくは５個の置換基で置換することができ、ナフチル基は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、もしくは７個の置換基などで置換することができる。同様に、「１個もしくは複数の置換基で置換されている」は、１個の置換基による基の置換から、基によって物理的に許容される置換基の総数までによる基の置換を指す。さらに、基が複数個の基で置換されているとき、これらは同一でよいか、またはこれらは異なっていてもよい。  
【０１１１】
本発明の化合物はまた、互変異性形態、例えば、ケトエノール互変異性体などを含むことができる。互変異性形態は、平衡状態にあるか、または適当な置換によって１つの形態に立体的にロックすることができる。様々な互変異性形態は、本発明の化合物の範囲内であることが理解される。  
【０１１２】
本発明の化合物はまた、中間体および／または最終化合物中で起こる、原子の全ての同位体を含むことができる。同位体は、異なる質量数であるが同じ原子番号を有するこれらの原子を含む。例えば、水素の同位体は、重水素およびトリチウムを含む。  
【０１１３】
本発明の化合物は、１つもしくは複数のキラル中心を有してもよく、したがって、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在することができることが理解および認識される。本発明は、全てのこのようなエナンチオマー、ジアステレオマー、およびこれらに限定されないが、ラセミ化合物を含めたこれらの混合物にまでおよび、かつ包含すると理解される。したがって、本発明の一部の実施形態は、Ｒエナンチオマーである本発明の化合物に関する。さらに、本発明の一部の実施形態は、Ｓエナンチオマーである本発明の化合物に関する。複数のキラル中心が存在する例において、本発明の一部の実施形態は、ＲＳまたはＳＲエナンチオマーである化合物を含む。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、ＲＲまたはＳＳエナンチオマーである。本発明の化合物は、他に記述または示さない限り、全ての個々のエナンチオマーおよびこれらの混合物を表すことを意図することが理解される。  
【０１１４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５でそれぞれ任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、複素環、およびフェニルは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている。  
【０１１５】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５でそれぞれ任意選択で置換されている、フェニルまたはナフチルであるか、あるいは２個の隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｆでそれぞれ任意選択で置換されている、Ｃ５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および複素環は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている。  
【０１１６】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているフェニルであるか、あるいは２個の隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｆでそれぞれ任意選択で置換されている、Ｃ５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および複素環は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている。  
【０１１７】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５でそれぞれ任意選択で置換されている、フェニルまたはナフチルであるか、あるいは２個の隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｆでそれぞれ任意選択で置換されている、Ｃ５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および複素環は、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている。  
【０１１８】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ
１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているフェニルであるか、あるいは２個の隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｆでそれぞれ任意選択で置換されている、Ｃ５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および複素環は、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている。  
【０１１９】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ［すなわち、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ［すなわち、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で任意選択で置換されているフェニルまたはナフチルである。  
【０１２０】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ［すなわち、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ［すなわち、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３、Ｒ１４で任意選択で置換されているフェニルである。  
【０１２１】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、および−ＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で任意選択で置換されているフェニルまたはナフチルである。  
【０１２２】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、および−ＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているフェニルである。  
【０１２３】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、フェニルであり、かつ下記に示す式ＸＩＩＩによって表すことができ、
【化１４】
2018516992.tif 000016
式中、上記の式におけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。一部の実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、両方とも−Ｈであり、Ｑは、結合であり、Ｘは、Ｏである。  
【０１２４】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、フェニルであり、かつ下記に示すような式ＸＩＶによって表すことができ、
【化１５】
2018516992.tif 000017
式中、
Ｒ９〜Ｒ１３置換基は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、あるいは２個の隣接する置換基は、フェニルと一緒になって、１〜２個の酸素原子を任意選択で含むＣ５〜７シクロアルキルを形成し、各前記Ｃ１〜６アルキルおよびフェニル基は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができる。  
【０１２５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立に選択される、Ｒ９〜Ｒ１３置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、前記フェニルは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびニトロからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができる。  
【０１２６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立に選択される、Ｒ９〜Ｒ１３置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
【０１２７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、ニトロおよびフェニルからなる群から独立に選択される、Ｒ９〜Ｒ１３置換基で任意選択で置換されているフェニルである。  
【０１２８】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９〜Ｒ１３置換基で任意選択で置換されているフェニルである。  
【０１２９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ニトロおよびフェニルからなる群から独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３置換基で任意選択で置換されているフェニルである。  
【０１３０】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５置換基で任意選択で置換されているナフチルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができる。  
【０１３１】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびニトロからなる群から独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５置換基で任意選択で置換されているナフチルである。  
【０１３２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３およびニトロからなる群から独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５置換基で任意選択で置換されているナフチルである。  
【０１３３】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３およびニトロからなる群から独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５置換基で任意選択で置換されているナフチルである。  
【０１３４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３およびニトロからなる群から独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５置換基で任意選択で置換されているナフチルである。  
【０１３５】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２個の隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｆでそれぞれ任意選択で置換されている、Ｃ５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および複素環は、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている。  
【０１３６】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているヘテロアリールである。  
【０１３７】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、および−ＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているヘテロアリールである。  
【０１３８】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２個の隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｃ５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキルおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができる。  
【０１３９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で任意選択で置換されているヘテロアリールであり、前記フェニルは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびニトロからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができる。  
【０１４０】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で任意選択で置換されているヘテロアリールである。  
【０１４１】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−
Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているヘテロアリールである。  
【０１４２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ニトロおよびフェニルからなる群から独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているヘテロアリールである。  
【０１４３】
一部の実施形態では、Ｒ１は、芳香族環中に５個の原子を有するヘテロアリールであり、その例は、表１における下記の式によって表される。
【０１４４】
【表１】
2018516992.tif 000018
【０１４５】
式中、５員ヘテロアリールは、環の任意の利用可能な位置において結合しており、例えば、イミダゾリル環は、環窒素の１つにおいて（すなわち、イミダゾール−１−イル基）、または環炭素の１つにおいて（すなわち、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルもしくはイミダゾール−５−イル基）結合することができる。  
【０１４６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、６員ヘテロアリール、例えば、表２において示すような６員ヘテロアリールであり、
【０１４７】
【表２】
2018516992.tif 000019
【０１４８】
式中、ヘテロアリール基は、任意の環炭素において結合している。一部の実施形態では、Ｒ１は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１は、ピリジニルである。  
【０１４９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている、ヘテロアリール、例えば、これらに限定されないが、表１および２において示されているものであり、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニルおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができる。  
【０１５０】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである。  
【０１５１】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。  
【０１５２】
本発明の一部の実施形態は、それぞれ下記に示すような式ＩＩｂおよびＩＩｃによって表すことができ、
【化１６】
2018516992.tif 000020
式中、式ＩＩｂおよびＩＩｃにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。  
【０１５３】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ２は、Ｈである。  
【０１５４】
Ｒ２がＨであるとき、互変異性体が可能であることが理解される。ピラゾールは、様々な互変異性形態で存在することができることが当技術分野で良好に理解および認識される。２つの可能な互変異性形態を、式ＩＩｄおよびＩＩｄ’として下記に例示する。
【化１７】
2018516992.tif 000021
【０１５５】
互変異性形態はまた、それぞれの表された互変異性体について対応する名称を有することができ、例えば、式ＩＩｄおよび式ＩＩｄ’は、それぞれ、一般化学名１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび２Ｈ−ピラゾール−３−イルによって表すことができることがさらに理解される。したがって、本発明は、全ての互変異性体および様々な名称の指定を含む。  
【０１５６】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ２は、Ｃ２〜６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。  
【０１５７】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ２は、Ｃ２〜６アルキニルである。  
【０１５８】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ２は、Ｃ３〜７シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルである。  
【０１５９】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロアリールおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができる。  
【０１６０】
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニルおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができる。  
【０１６１】
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、カルボキシ、シアノ、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。  
【０１６２】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンである。  
【０１６３】
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。  
【０１６４】
本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｅおよびＩｅの化合物に関し、
【化１８】
2018516992.tif 000022
式中、式ＩＩｅおよびＩｅにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。  
【０１６５】
本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｆおよびＩｆの化合物に関し、
【化１９】
2018516992.tif 000023
式中、式ＩＩｆおよびＩｆにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。  
【０１６６】
本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｇおよびＩｇの化合物に関し、
【化２０】
2018516992.tif 000024
式中、式ＩＩｇおよびＩｇにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。  
【０１６７】
本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｈまたはＩｈの化合物に関し、
【化２１】
2018516992.tif 000025
式中、式ＩＩｈおよびＩｈにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。  
【０１６８】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される。  
【０１６９】
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される。  
【０１７０】
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈまたは−ＣＦ３からなる群から選択される。  
【０１７１】
本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｉおよびＩＩｊによって表すことができ、
【化２２】
2018516992.tif 000026
式中、式ＩＩｉおよびＩＩｊにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。  
【０１７２】
本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩｉおよびＩｊによって表すことができ、
【化２３】
2018516992.tif 000027
式中、式ＩｉおよびＩｊにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。  
【０１７３】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、およびフェニルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、前記アミノおよびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群から選択される１〜５個のさらなる置換基でそれぞれ任意選択で置換されている。  
【０１７４】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシ、またはヒドロキシルであり、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、前記フェニルは、１〜５個のハロゲン原子で任意選択で置換されている。  
【０１７５】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、アミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、前記アミノおよびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群から選択される１〜５個のさらなる置換基でそれぞれ任意選択で置換されている。  
【０１７６】
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシ、またはヒドロキシルであり、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、アミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、前記フェニルは、１〜５個のハロゲン原子で任意選択で置換されている。  
【０１７７】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ［すなわち、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］、３−ジメチルアミノ−プロポキシ［すなわち、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］、カルボキシメトキシ［すなわち、−ＯＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ］、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ［すなわち、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３］からなる群から選択される。  
【０１７８】
一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ヒドロキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５−ｏ−Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５−ｍ−Ｃｌおよび−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５−ｐ−Ｃｌからなる群から選択される。  
【０１７９】
一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ヒドロキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５および−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５−ｐ−Ｃｌからなる群から選択される。  
【０１８０】
一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣＨ３である。  
【０１８１】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される。  
【０１８２】
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。  
【０１８３】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立に選択される。  
【０１８４】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立に選択される。  
【０１８５】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択される。  
【０１８６】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、全てＨである。  
【０１８７】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、全てＨである。  
【０１８８】
一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣＨ３である。  
【０１８９】
本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｋおよびＩｋによって表される化合物に関し、
【化２４】
2018516992.tif 000028
式中、式ＩＩＫにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＫを有し、Ｑは、結合である。
【０１９０】
本発明の一部の実施形態は、式ＩＫによって表される化合物に関し、式ＩＫにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＫを有し、Ｑは、結合である。  
【０１９１】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜８アルキルである。  
【０１９２】
一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。  
【０１９３】
一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。  
【０１９４】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜８アルキルである。  
【０１９５】
一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。  
【０１９６】
一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。  
【０１９７】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ７およびＲ８の両方は、Ｈである。  
【０１９８】
本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｍおよびＩｍによって表される化合物に関し、
【化２５】
2018516992.tif 000029
式中、式ＩＩｍおよびＩｍにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。  
【０１９９】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｘは、Ｏ（すなわち、酸素）である。  
【０２００】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｘは、Ｓ（すなわち、硫黄）である。  
【０２０１】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｑは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソで任意選択で置換されている、Ｃ１〜３アルキレンである。  
【０２０２】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｑは、オキソで任意選択で置換されている、Ｃ１〜３アルキレンである。本明細書において使用する場合、オキソは、二重結合された酸素を指す。一部の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−（すなわち、カルボニル）である。  
【０２０３】
一部の実施形態では、Ｑは、−ＣＨ２−である。  
【０２０４】
本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｑは、結合である。  
【０２０５】
本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｎおよびＩｎによって表される化合物に関し、
【化２６】
2018516992.tif 000030
式中、式ＩＩｎおよびＩｎにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。  
【０２０６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニルであり、下記に示すような式ＸＩＩＩａによって表すことができ、
【化２７】
2018516992.tif 000031
式中、式ＸＩＩＩａにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。一部の実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、両方ともＨである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｏ（すなわち、酸素）である。  
【０２０７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニルであり、下記に示すような式ＸＩＶａによって表すことができ、
【化２８】
2018516992.tif 000032
式中、式ＸＩＶａにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。一部の実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、両方ともＨである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｏ（すなわち、酸素）である。  
【０２０８】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物に関し、
【化２９】
2018516992.tif 000033
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で任意選択で置換されているフェニルまたはナフチルであるか、あるいは２個の隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｆでそれぞれ任意選択で置換されている、Ｃ５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および複素環は、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、アミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、前記アミノおよびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群から選択される１〜５個のさらなる置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ７およびＲ８は、両方ともＨであり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｑは、結合である。  
【０２０９】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物に関し、
【化３０】
2018516992.tif 000034
式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で任意選択で置換されているフェニルまたはナフチルであり、
Ｒ２は、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、
Ｒ４は、−Ｈ、または−ＣＦ３であり、
Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ７およびＲ８は、両方ともＨであり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｑは、結合である。  
【０２１０】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物に関し、
【化３１】
2018516992.tif 000035
式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであり、
Ｒ４は、−Ｈ、または−ＣＦ３であり、
Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ７およびＲ８は、両方ともＨであり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｑは、結合である。  
【０２１１】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物に関し、
【化３２】
2018516992.tif 000036
式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、−ＣＨ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであり、
Ｒ４は、−Ｈであり、
Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、それぞれ−Ｈであり、
Ｒ７およびＲ８は、両方とも−Ｈであり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｑは、結合である。  
【０２１２】
本発明の一部の実施形態は、下記に示すような表３において例示されている化合物を含む。
【０２１３】
【表３】
2018516992.tif 000037
【０２１４】
【表４】
2018516992.tif 000038
【０２１５】
【表５】
2018516992.tif 000039
【０２１６】
【表６】
2018516992.tif 000040
【０２１７】
【表７】
2018516992.tif 000041
【０２１８】
【表８】
2018516992.tif 000042
【０２１９】
【表９】
2018516992.tif 000043
【０２２０】
【表１０】
2018516992.tif 000044
【０２２１】
【表１１】
2018516992.tif 000045
【０２２２】
【表１２】
2018516992.tif 000046
【０２２３】
【表１３】
2018516992.tif 000047
【０２２４】
【表１４】
2018516992.tif 000048
【０２２５】
【表１５】
2018516992.tif 000049
【０２２６】
【表１６】
2018516992.tif 000050
【０２２７】
【表１７】
2018516992.tif 000051
【０２２８】
【表１８】
2018516992.tif 000052
【０２２９】
【表１９】
2018516992.tif 000053
【０２３０】
【表２０】
2018516992.tif 000054
【０２３１】
【表２１】
2018516992.tif 000055
【０２３２】
【表２２】
2018516992.tif 000056
【０２３３】
【表２３】
2018516992.tif 000057
【０２３４】
【表２４】
2018516992.tif 000058
【０２３５】
【表２５】
2018516992.tif 000059
【０２３６】
【表２６】
2018516992.tif 000060
【０２３７】
【表２７】
2018516992.tif 000061
【０２３８】
【表２８】
2018516992.tif 000062
【０２３９】
【表２９】
2018516992.tif 000063
【０２４０】
【表３０】
2018516992.tif 000064
【０２４１】
【表３１】
2018516992.tif 000065
【０２４２】
【表３２】
2018516992.tif 000066
【０２４３】
【表３３】
2018516992.tif 000067
【０２４４】
【表３４】
2018516992.tif 000068
【０２４５】
【表３５】
2018516992.tif 000069
【０２４６】
【表３６】
2018516992.tif 000070
【０２４７】
【表３７】
2018516992.tif 000071
【０２４８】
【表３８】
2018516992.tif 000072
【０２４９】
【表３９】
2018516992.tif 000073
【０２５０】
【表４０】
2018516992.tif 000074
【０２５１】
本発明の一態様は、式２ａにおいて示すような特定の化合物、
【化３３】
2018516992.tif 000075
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、Ａ、ＸおよびＪは、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ定義を有する。  
【０２５２】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、下記の式３によって表される１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１，２−ジオン以外である。
【化３４】
2018516992.tif 000076
【０２５３】
明確にするために、別々の実施形態の状況において記載されている、本発明の特定のフィーチャはまた、単一の実施形態において組み合わせて提供し得ることが認識される。逆に、簡潔さのために、単一の実施形態の状況において記載されている、本発明の様々なフィーチャはまた、別々に、または任意の適切なサブ組合せで提供し得る。本明細書に記載されている一般化学式、例えば、（Ｉａ、ＩｃおよびＩｅ）内に含有される可変部分（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、Ａ、ＸおよびＪ）によって表される化学基に関する実施形態の全ての組合せは、このような組合せが、安定的な化合物（すなわち、単離され、特性決定され、生物活性について試験することができる化合物）をもたらす化合物を包含する範囲内において、これらが明確に開示されているかのように、本発明によって特に包含される。さらに、このような可変部分を記載している実施形態において列挙した化学基の全てのサブ組合せ、ならびに本明細書に記載されている使用および医療適用の全てのサブ組合せはまた、化学基のこのようなサブ組合せ、ならびに使用および医療適用のサブ組合せのそれぞれが、本明細書において明確に開示されているかのように、本発明によって特に包含されている。  
【０２５４】
式２ａおよびそこから関連する式の化合物は、１個もしくは複数のキラル中心を有してもよく、したがって、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在することができることが理解および認識される。本発明は、全てのこのようなエナンチオマー、ジアステレオマー、およびこれらに限定されないが、ラセミ化合物を含めたこれらの混合物にまでおよび、かつ包含することが理解される。式２ａおよび本開示を通して使用される式の化合物は、他に記述するか、もしくは示さない限り、全ての個々のエナンチオマーおよびこれらの混合物を表すことを意図することが理解される。  
【０２５５】
本発明の一部の実施形態は、式２ｃの化合物に関する。
【化３５】
2018516992.tif 000077
【０２５６】
本発明の一部の実施形態は、式２ｅの化合物に関する。
【化３６】
2018516992.tif 000078
【０２５７】
一部の実施形態では、各Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、およびニトロからなる群から独立に選択される。  
【０２５８】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−メチルフェニル、フェニル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フラン−２−イルおよびニトロからなる群から独立に選択される。  
【０２５９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリールまたはニトロである。  
【０２６０】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは２−メチルフェニルであり、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フラン−２−イルまたはニトロである。  
【０２６１】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリルを形成する。  
【０２６２】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ５カルボシクリルを形成する。  
【０２６３】
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択で置換されている。  
【０２６４】
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリールは、メトキシで任意選択で置換されている。  
【０２６５】
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニルおよび４−メトキシフェニルからなる群から選択される。  
【０２６６】
一部の実施形態では、ＡおよびＸは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルでそれぞれ任意選択で置換されている、それぞれ−ＣＨ２ＣＨ２−である。  
【０２６７】
一部の実施形態では、ＡおよびＸは、メチルでそれぞれ任意選択で置換されている、それぞれ−ＣＨ２ＣＨ２−である。  
【０２６８】
一部の実施形態では、ＡおよびＸは、それぞれ独立に、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−である。  
【０２６９】
一部の実施形態では、Ｊは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび＝ＮＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で任意選択で置換されている、−ＣＨ２ＣＨ２−である。  
【０２７０】
一部の実施形態では、Ｊは、メチル、ヒドロキシル、オキソおよび＝ＮＯＣＨ３からなる群から独立に選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で任意選択で置換されている、−ＣＨ２ＣＨ２−である。  
【０２７１】
一部の実施形態では、Ｊは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ＝ＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、または−ＣＨＯＨＣＨ２−である。  
【０２７２】
一部の実施形態では、Ａｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールである。  
【０２７３】
一部の実施形態では、Ａｒは、メトキシ、メタンスルホニル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロおよびピロリジン−１−イルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールである。  
【０２７４】
一部の実施形態では、Ａｒは、ナフチル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニルおよび６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンである。  
【０２７５】
本発明の一部の実施形態は、式２ｃの化合物：
【化３７】
2018516992.tif 000079
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物に関し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、またはニトロであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、またはアリールであり、
ＡおよびＸは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルでそれぞれ任意選択で置換されている、それぞれ−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｊは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび＝ＮＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で任意選択で置換されている、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ａｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールである。  
【０２７６】
本発明の一部の実施形態は、式２ｃの化合物：
【化３８】
2018516992.tif 000080
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物に関し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは２−メチルフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フラン−２−イルまたはニトロであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ５カルボシクリルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニルまたは４−メトキシフェニルであり、
ＡおよびＸは、それぞれ独立に、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｊは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）ＣＨ２−、−Ｃ＝ＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、または−ＣＨＯＨＣＨ２−であり、
Ａｒは、ナフチル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニルおよび６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンである。  
【０２７７】
本発明の一部の実施形態は、式２ｅの化合物：
【化３９】
2018516992.tif 000081
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物に関し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、またはニトロであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、またはアリールであり、
ＡおよびＸは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルでそれぞれ任意選択で置換されている、それぞれ−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｊは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび＝ＮＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で任意選択で置換されている、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ａｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールである。  
【０２７８】
本発明の一部の実施形態は、式２ｅの化合物：
【化４０】
2018516992.tif 000082
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物に関し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは２−メチルフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フラン−２−イルまたはニトロであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ５カルボシクリルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニルまたは４−メトキシフェニルであり、
ＡおよびＸは、それぞれ独立に、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｊは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）ＣＨ２−、−Ｃ＝ＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、または−ＣＨＯＨＣＨ２−であり、
Ａｒは、ナフチル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニルおよび６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンである。  
【０２７９】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、全てＨであり、ＡおよびＸが、両方とも−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｊが、（ＣＯ）２である場合、Ａｒは、ハロゲンで置換されているヘテロアリール以外の部分である。  
【０２８０】
本発明の一部の実施形態は、表４において示す下記の基から選択される１種もしくは複数の化合物の全ての組合せを含む。  
【０２８１】
【表４１】
2018516992.tif 000083
【０２８２】
【表４２】
2018516992.tif 000084
【０２８３】
【表４３】
2018516992.tif 000085
【０２８４】
【表４４】
2018516992.tif 000086
【０２８５】
【表４５】
2018516992.tif 000087
【０２８６】
【表４６】
2018516992.tif 000088
【０２８７】
【表４７】
2018516992.tif 000089
【０２８８】
【表４８】
2018516992.tif 000090
【０２８９】
【表４９】
2018516992.tif 000091
【０２９０】
【表５０】
2018516992.tif 000092
【０２９１】
【表５１】
2018516992.tif 000093
【０２９２】
【表５２】
2018516992.tif 000094
【０２９３】
【表５３】
2018516992.tif 000095
【０２９４】
【表５４】
2018516992.tif 000096
【０２９５】
【表５５】
2018516992.tif 000097
【０２９６】
【表５６】
2018516992.tif 000098
【０２９７】
【表５７】
2018516992.tif 000099
【０２９８】
さらに、本発明の個々の化合物および化学的属、例えば、そのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた表４において見出されるこれらの化合物は、その全ての薬学的に許容される塩、溶媒和物、および特に、水和物を包含する。  
【０２９９】
本発明の一部の実施形態は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素に関する。  
【０３００】
本発明の一態様は、下記の１つもしくは複数を実現する、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の新規な固体投与製剤に関する。（ａ）液体製剤の経口バイオアベイラビリティーに相当する高い経口バイオアベイラビリティー；（ｂ）結晶形態に関する物理的安定性；および（ｃ）液体製剤の化学的安定性より良好な化学的安定性。結果的に、本明細書において開示されている固体投与製剤は、特定の５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連する障害、例えば、レム睡眠行動障害を処置するのに有用である。  
【０３０１】
本発明の一部の実施形態は、ピマバンセリンとしてもまた公知である、Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物に関する。本発明の一部の実施形態は、プルバンセリン、エプリバンセリン、ボリナンセリン、グレマンセリン、ケタンセリン、リタンセリン、クロザピン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物に関する。  
【０３０２】
さらに、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）および関連する式は、全てのその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、特に、水和物を包含する。  
【０３０３】
本発明はまた、本発明の特定の化合物における構造的不斉性の結果として生じる、ジアステレオマー、ならびに光学異性体、例えば、ラセミ混合物を含めたエナンチオマーの混合物、ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。個々の異性体の分離、または個々の異性体の選択的合成は、当業者には周知である様々な方法の適用によって達成される。  
【０３０４】
レム睡眠行動障害の予防および／または処置  正常な睡眠周期は、５つのステージ：ノンレムステージ１、ノンレムステージ２、ノンレムステージ３、ノンレムステージ４、およびレムに分けられる。表５は、各ステージの特徴を要約する。
【０３０５】
【表５８】
2018516992.tif 000100
【０３０６】
別個の睡眠障害は、それぞれが別個の病態生理を伴うノンレムおよびレムと関連する。例えば、夢中遊行症（夢遊病）および関連する障害は夢体験の行動化とは関連しないが、徐波睡眠からの不完全な覚醒に続いて起こる。全てのノンレム睡眠時異常行動は、徐波睡眠の間の、覚醒状態と睡眠制御系との間の境界の崩壊に依存する共通の病態生理を共有する。急速眼球運動（レム）と比較して、レム睡眠の間に起こる睡眠行動障害（ＲＢＤ）は、夢体験の行動化と関連することができる。  
【０３０７】
レビー小体型の認知症（ＤＬＢ）は、脳内で凝集し、かつ認知機能を撹乱させるアルファシヌクレインおよび他のタンパク質からなる散在性クラスターの存在によって病理学的に特性決定される進行性神経認知疾病である。ＤＬＢは、認知症の提示の１５％〜２５％まで、および高年齢における全ての剖検で確認された認知症の１５％〜２０％を占める、高齢の集団における変性性認知症の２番目に最も一般的な原因であると考えられる。パーキンソン病を有する対象の５０％〜８０％は、それらの疾病に亘って認知症を経験し得る。ＤＬＢの正確な羅患率について僅かな研究が公表されてきた一方、レビー小体型認知症協会は、米国単独において１１０万人の個体がＤＬＢによって影響を受けていると推定している。注意における欠陥およびゆらぎとして顕在化する認知機能障害は、ＤＬＢのコア構成要素である一方、対象はまた、疾患の早期において、ＲＢＤ行動を含めた顕著な行動障害を示す。ＲＢＤは、ＤＬＢを有する患者の５０％〜８０％に影響を与え、レムと関連する睡眠の相の間、および睡眠相転移の間の異常な行動および発声の存在によって特性決定される。個体は通常、レム睡眠の間に麻痺している一方、ＲＢＤを有する個体は、その他の点では損なわれていないレム睡眠の間に筋肉アトニーを欠いている。したがって、患者は、睡眠の間に絶叫するか、走るか、そのベッドパートナーをキックするか、パンチするか、またはのどを絞めることを含めた、それらの夢の内容を映し出す暴力的行動を示す。患者はこれらの行動について限定された思い起こしを有し、これはそのベッドパートナーによってのみ観察されることが多い。ＲＢＤの病態生理は理解が乏しい一方、この状態はレビー小体病における幻視と関連付けされてきた。ＲＢＤの存在は、パーキンソン病における幻覚および妄想の危険性の増加と関連付けされてきた。さらに、睡眠開始レム期間の間の夢の内容は、日中の幻覚の内容に近似し得、患者は追跡または攻撃されるというテーマが関与することが多い夢の内容に対して反応する。さらに、幻視はレムの期間と一致し得ることが示されてきた。このように、幻視を低減させる薬物はまた、レム睡眠行動を低減させる潜在性を有し得る。ＲＢＤの高い羅患率、ならびに患者およびそれらの家族の生活の質に対するその劇的な影響にも関わらず、その処置のための医薬品は現在承認されていない。実際に、ＲＢＤを処置する薬物の有効性および安全性を評価する僅かな無作為化比較トライアルが存在してきた。長時間作用性ベンゾジアゼピンであるクロナゼパムは一般に、ＲＢＤを有する患者を処置するためにオフラベルで使用される。この薬物は、混乱、日中の鎮静、および転倒する危険性の増加を含めた、高齢の患者における懸念される副作用と関連する。さらに、ベンゾジアゼピンの長期間の使用は、認知機能低下、特に、認知症を有する患者における懸念される副作用と関連することが示されてきた。ＲＢＤを有する患者のための安全で有効な新規な治療についてのかなりの未だ対処されていない必要性が依然として存在する。  
【０３０８】
本明細書において開示されている５−ＨＴ２Ａ受容体活性のモジュレーターについての上記の有益な使用に加えて、本明細書において開示されている化合物は、レム睡眠行動障害の処置、およびその症状の回復において有用であると考えられる。  
【０３０９】
急速眼球運動（レム）睡眠行動障害は、睡眠障害であり、ここでは対象が、レム睡眠の間に声色、ならびに急でしばしば暴力的な腕および足の動きによって、鮮明で不愉快であることが多い夢を身ぶりで表し、これは夢体験を行動化した行動と呼ばれることがある。  
【０３１０】
対象は通常、夜の間に何度も起こる睡眠の正常なステージであるレム睡眠の間に動かない。対象の睡眠の約２０％は、夜の後半の間に主に起こる夢を見る通常の時間である、レム睡眠に費やされる。レム睡眠行動障害の開始は急であることが多く、エピソードは時折または一晩に数回起こり得る。障害は時がたつにつれて悪化し得る。  
【０３１１】
レム睡眠行動障害は、他の神経学的状態、例えば、レビー小体型認知症（レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症を含む）、パーキンソン病または多系統萎縮症およびアルツハイマー病と関連し得ることが多い。  
【０３１２】
本発明の代表的な方法  本発明の一態様は、それを必要とする前記個体に治療的有効量の本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物、または医薬組成物を投与することを含む、個体においてレム睡眠行動障害の予防もしくは処置のための方法を包含する。一部の実施形態では、個体はまた、これらに限定されないが、レビー小体型認知症（レビー小体型の認知症を含む）、パーキンソン病または多系統萎縮症などの別の神経学的状態を有し得る。  
【０３１３】
本発明の一態様は、本明細書に記載されているいずれかの実施形態による化合物、および薬学的に許容される担体を混合することを含む、組成物を調製するためのプロセスを包含する。  
【０３１４】
本発明の一態様は、レム睡眠行動障害の予防もしくは処置において使用するための医薬の生成のための化合物の使用である。  
【０３１５】
本発明の一実施形態は、レム睡眠行動障害の予防もしくは処置における使用のための医薬の生成のための化合物の使用である。  
【０３１６】
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物体の処置の方法において使用するための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物である。  
【０３１７】
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物体における、本明細書に記載のようなレム睡眠行動障害の予防もしくは処置のための方法における使用のための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物である。  
【０３１８】
本発明の一態様は、（ａ）１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；ならびに（ｂ）ＰＶＰおよびｃｏＰＶＰから選択される添加剤を含む医薬組成物、ならびにレム睡眠行動障害の処置および予防におけるこれらの使用に関する。  
【０３１９】
本発明の一態様は、容器および本発明の医薬組成物を含む、個体におけるレム睡眠行動障害の予防もしくは処置のためのキットに関する。  
【０３２０】
本発明の一態様は、個体に治療的有効量の本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物、または医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする前記個体におけるレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を包含する。  
【０３２１】
一部の実施形態は、それを必要とする対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストの投与は、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの処置、および／または予防をもたらす。  
【０３２２】
一部の実施形態は、それを必要とする対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害エピソードの頻度、重症度、またはこれらの組合せを減少させる方法を対象とする。一部の実施形態は、それを必要とする対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、前記対象において睡眠期間毎の異常な発声および運動行動の頻度を減少させる方法を対象とする。一部の実施形態は、それを必要とする対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、前記対象において睡眠期間毎の悪夢の内容量を減少させる方法を対象とする。一部の実施形態は、それを必要とする対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、前記対象において睡眠期間の間の傷害の可能性、または前記対象への傷害を減少させる方法を対象とする。一部の実施形態は、対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、前記対象のパートナーの睡眠の質を増加させる方法を対象とする。一部の実施形態は、それを必要とする対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、前記対象において主観的な睡眠の質、客観的な睡眠の質の尺度、またはこれらの組合せを改善させる方法を対象とする。一部の実施形態は、それを必要とする対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、前記対象において臨床医によるレム睡眠行動障害に関する総合変化のアセスメントを改善させる方法を対象とする。一部の実施形態は、それを必要とする対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害行動の頻度を減少させる方法を対象とする。一部の実施形態は、それを必要とする対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害行動の重症度を減少させる方法を対象とする。一部の実施形態では、レム睡眠行動障害行動は、発声、単純および複雑な運動行動、ならびに任意のこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態は、それを必要とする対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、前記対象において１週当たりの対象またはベッドパートナーに対して傷つける行動を伴う夜の数を減少させる方法を対象とする。一部の実施形態では、傷つける行動は、発声、単純および複雑な運動行動、ならびに任意のこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態は、それを必要とする対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、前記対象において１週当たりの悪夢の数を減少させる方法を対象とする。一部の実施形態は、それを必要とする対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、前記対象において対象の簡易精神状態検査スコアを改善させる方法を対象とする。  
【０３２３】
一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、ネロタンセリン、ピマバンセリン、プルバンセリン、エプリバンセリン、ボリナンセリン、グレマンセリン、ケタンセリン、リタンセリン、クロザピン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物から選択される。一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態Ｉ、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態ＩＩおよびこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療
的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１６０ｍｇまたは約１０〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、ピマバンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、ピマバンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１７ｍｇ〜約３４ｍｇである。一部の実施形態では、ピマバンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１７ｍｇ、または約３４ｍｇである。一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、医薬組成物中にあり、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、朝に１日１回、１日２回、または対象の就寝時間の約１時間前に１日１回投与される。  
【０３２４】
一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、高齢の成人のヒトである。一部の実施形態では、ヒトは、神経変性疾患と診断された成人である。一部の実施形態では、神経変性疾患は、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、および任意のこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、ヒトは、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有する成人である。一部の実施形態では、ヒトは、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの同時診断を有する。一部の実施形態では、ヒトは、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。一部の実施形態では、ヒトは、約１８と等しいかもしくはこれ超の簡易精神状態検査スコアを有する。一部の実施形態では、ヒトは、レビー小体型の認知症と関連する、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの診断を有する成人である。一部の実施形態では、ヒトは、５０〜８５歳（両端を含む）の成人である。一部の実施形態では、ヒトは、レム睡眠行動障害の頻繁なエピソードを経験している。一部の実施形態では、ヒトは、１週間に少なくとも３〜４日レム睡眠行動障害を経験している。  
【０３２５】
一部の実施形態は、それを必要とする対象に約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンを投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠およびこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。  
【０３２６】
一部の実施形態は、それを必要とする対象に約４０ｍｇの１日経口用量のネロタンセリンを投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠およびこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。  
【０３２７】
一部の実施形態は、それを必要とする対象に約８０ｍｇの１日用量のネロタンセリンを投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、約８０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠およびこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。  
【０３２８】
一部の実施形態は、それを必要とする対象に約８０ｍｇの１日経口用量のネロタンセリンを投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、約８０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有するヒト成人である。  
【０３２９】
一部の実施形態は、それを必要とする対象に第１の期間について約４０ｍｇの用量のネロタンセリンを投与し、それに続いて、前記対象に第２の期間について約８０ｍｇの用量のネロタンセリンを投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態では、対象は、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有するヒト成人である。  
【０３３０】
一部の実施形態では、対象は、治療的有効量のメラトニン、クエチアピン、クロザピン、リスペリドン、クロナゼパム、レボドパ、カルビドパ、抗パーキンソン病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、非定型抗精神病剤、ドパミン作用剤、ベンゾジアゼピン、抗うつ剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種のさらなる治療剤を併行的に受けている。一部の実施形態では、メラトニンの治療的有効量は、約１ｍｇ〜約５ｍｇである。一部の実施形態では、クエチアピンの治療的有効量は、約１２．５ｍｇ〜約１００ｍｇである。一部の実施形態では、クロナゼパムの治療的有効量は、約０．０６２５ｍｇ〜約５ｍｇである。一部の実施形態では、抗パーキンソン病薬は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、ドパミンアゴニストまたは任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、レボドパ、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約８，０００ｍｇである。一部の実施形態では、レボドパ、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約２８５ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４３５ｍｇ、５００ｍｇ、約５８５ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約７３５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９８０ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，２２５ｍｇ、約１，２５０ｍｇ、約１，４７０ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約１，７１５ｍｇ、約１，７５０ｍｇ、約１，９６０ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，２０５ｍｇ、約２，２５０ｍｇ、約２，４５０ｍｇ、約２，５００ｍｇ、約２，７５０ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約３，２５０ｍｇ、約３，５００ｍｇ、約３，７５０ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約４，２５０ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約５，２５０ｍｇ、約５，５００ｍｇ、約５，７５０ｍｇ、約６，０００ｍｇ、約６，２５０ｍｇ、約６，５００ｍｇ、約６，７５０ｍｇ、約７，０００ｍｇ、約７，２５０ｍｇ、約７，５００ｍｇ、約７，７５０ｍｇ、または約８，０００ｍｇである。一部の実施形態では、治療的有効量のカルビドパ、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、カルビドパの治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約７００ｍｇである。一部の実施形態では、カルビドパの治療的有効量は、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１．２５ｍｇ、約８０ｍｇ、約１０８．７５ｍｇ、約１４６．２５ｍｇ、１８３．７５ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２４５ｍｇ、約３０６．２５ｍｇ、約３６７．５ｍｇ、約４２８．７５ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５５１．２５ｍｇ、または約６１２．５ｍｇである。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、治療的有効量のドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、ドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである。一部の実施形態では、ドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、または２３ｍｇである。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、リバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、リバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約１５ｍｇである。一部の実施形態では、リバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多
形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４．５ｍｇ、約６ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１２ｍｇ、または約１３．３ｍｇである。一部の実施形態では、治療的有効量のリバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、治療的有効量のガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、ガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである。一部の実施形態では、ガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、または約２４ｍｇである。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチン、アマンタジン、ケタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、治療的有効量のメマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、メマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである。一部の実施形態では、メマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約５ｍｇ、約７ｍｇ、約１０ｍｇ、約１４ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、または約２８ｍｇである。一部の実施形態では、治療的有効量のメマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、延長放出、遅延放出またはこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、治療的有効量のアマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇである。一部の実施形態では、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇである。一部の実施形態では、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇまたは約４００ｍｇである。  
【０３３１】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンである。一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンは、治療的有効量で投与される。一部の実施形態では、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、延長放出のために構成され、神経変性疾患を処置するのに有効なさらなる治療剤は、即時放出、持続放出、延長放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または０．００１ｍｇ〜約７０ｍｇである。一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１５ｍｇ、約３５ｍｇ、または約７０ｍｇである。  
【０３３２】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ヒトモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ヒト化モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、ベータアミロイドを標的とする。一部の実施形態では、ベータアミロイドは、これらに限定されないが、可溶性オリゴマー、アミロイド斑に沈着した不溶性微小線維、またはこれらの組合せなどの凝集ベータアミロイドを含み得る。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、アデュカヌマブ（ＢＩＩＢ０３７）、ガンテネルマブ、バピネオズマブ、クレネズマブ、ポネズマブ、ソラネズマブ、ＳＡＲ２２８８１０、ＭＥＤＩ１８１４、ＢＡＮ２４０１、または任意のこれらの組合せである。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、アルファ−シヌクレインを標的とする。一部の実施形態では、アルファ−シヌクレインを標的とするモノクローナル抗体は、ＲＧ−７９３５、Ｐｏｓｉｐｈｅｎ、Ａｆｆｉｔｏｐｅ  ＰＤ０３Ａ、Ａｆｆｉｔｏｐｅ  ＰＤ０１Ａ、または任意のこれらの組合せである。  
【０３３３】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、ＢＡＣＥ酵素阻害剤である。一部の実施形態では、ＢＡＣＥ酵素阻害剤は、ＣＴＳ−２１１６６、ＭＫ−８９３１、ＡＺＤ３２９３、ＬＹ３３１４８１４、ＢＩ１１８１１８１、ＬＹ２８８６７２１、Ｅ２６０９、ＲＧ７１２９、ＪＮＪ−５４８６９１１、ＴＡＫ−０７０、または任意のこれらの組合せである。  
【０３３４】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、ＲＡＧＥ阻害剤である。一部の実施形態では、ＲＡＧＥ阻害剤は、ＴＴＰ４８８（アゼリラゴン）、ＴＴＰ４０００、ＦＰＳ−ＺＭ１、または任意のこれらの組合せである。  
【０３３５】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、タウを標的とする抗体である。一部の実施形態では、タウを標的とする抗体は、ＡＡＤＶＡＣ−１、ＡＡＤＶＡＣ−２、ＡＣＩ−３５、ＢＭＳ−９８６１６８、ＲＧ７３４５、ＴＲｘ−２３７−０１５（ＬＭＴＸ）、ＡＶ−１４５１、ＡＶ−６８０、Ｐｏｓｉｐｈｅｎ、または任意のこれらの組合せである。  
【０３３６】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーターである。一部の実施形態では、α７ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーターは、エンセニクリン（ＥＶＰ−６１２４）、ＡＢＴ−１２６、ＡＢＴ４１８、ＲＧ３４８７、バレニクリン、Ａ−８６７７４４、ＴＣ−５２１９、ＡＶＬ３２８８、ＢＭＳ９３３０４３、ＤＳＰ−３７４８、または任意のこれらの組合せである。  
【０３３７】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、アルツハイマー病のための１つもしくは複数の処置、例えば、Ｎａｍｚａｒｉｃ（商標）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（ドネペジル塩酸塩）、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチン塩酸塩）、またはガランタミン臭化水素酸塩を含み得る。一部の実施形態では、記載した組成物および製剤は、パーキンソン病のための１つもしくは複数の処置、例えば、ＡＢＴ−１２６（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ポザニクリン（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＭＡＢＴ−５１０２Ａ（ＡＣ  Ｉｍｍｕｎｅ）、Ａｆｆｉｔｏｐｅ  ＡＤ−０１（ＡＦＦｉＲｉＳ  ＧｍｂＨ）、Ａｆｆｉｔｏｐｅ  ＡＤ−０２（ＡＦＦｉＲｉＳ  ＧｍｂＨ）、ダブネチド（Ａｌｌｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ニルバジピン誘導体（Ａｒｃｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ａｎａｐｓｏｓ（ＡＳＡＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＡＩＥ）、ＡＳＰ−２５３５（Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＡＳＰ−２９０５（Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ｌ  ｌＣ−ＡＺＤ−２１８４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ｐｉｃ）、ｌ  ｌＣ−ＡＺＤ−２９９５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ｐｉｃ）、１８Ｆ−ＡＺＤ−４６９４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ｐｉｃ）、ＡＶ−９６５（Ａｖｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、ＡＶＮ−１０１（Ａｖｉｎｅｕｒｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、静脈内免疫グロブリン（Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ）、ＥＶＰ−６１２４（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、ニモジピン（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、ＢＭＳ−７０８１６３（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＣＥＲＥ−１１０（Ｃｅｒｅｇｅｎｅ  Ｉｎｃ）、ＣＬＬ−５０２（ＣＬＬ  Ｐｈａｒｍａ）、ＣＡＤ−１０６（Ｃｙｔｏｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＧ）、ミモペジル（（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ  ＳＡ）、ＤＣＢ−ＡＤ１（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｅｎｔｒｅ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＥＧｂ−７６１（（Ｄｒ  Ｗｉｌｌｍａｒ  Ｓｃｈｗａｂｅ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ）、Ｅ−２０１２（エーザイ株式会社）、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ  Ｃｏｒｐ  ｐｉｃ）、バピネオズマブ（Ｅｌａｎ  Ｃｏｒｐ  ｐｉｃ）、ＥＬＮＤ−００６（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、アトモキセチン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ）、ＬＹ−２８１１３７６（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ）、ＬＹ−４５１３９５（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ）、ｍ２６６（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ）、セマガセスタット（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ）、ソラネズマブ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ）、ＡＺＤ−１０３（Ｅｌｌｉｐｓｉｓ  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＦＧＬＬ（ＥＮＫＡＭ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ａ／Ｓ）、ＥＨＴ−０２０２（ＥｘｏｎＨｉｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＳＡ）、セレコキシブ（ＧＤ  Ｓｅａｒｌｅ  ＆  Ｃｏ）、ＧＳＫ−９３３７７６Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ｐｉｃ）、ロシグリタゾンＸＲ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌ���ｎｅ  ｐｉｃ）、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ｐｉｃ）、Ｒ−１５７８（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）、ＨＦ−０２２０（Ｈｕｎｔｅｒ−Ｆｌｅｍｉｎｇ  Ｌｔｄ）、オキシラセタム（ＩＳＦ  Ｓｏｃｉｅｔａ  Ｐｅｒ  Ａｚｉｏｎｉ）、ＫＤ−５０１（Ｋｗａｎｇ  Ｄｏｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＮＧＸ−２６７（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｓｒａｅｌ）、ヒューペルジンＡ（Ｍａｙｏ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、ディメボン（Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ  Ｉｎｃ）、ＭＥＭ−１４１４（Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ）、ＭＥＭ−３４５４（Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ）、ＭＥＭ−６３９０８（Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ）、ＭＫ−０２４９（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ）、ＭＫ−０７５２（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ）、シンバスタチン（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ）、Ｖ−９５０（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ）、メマンチン（Ｍｅｒｚ  ＆  Ｃｏ  ＧｍｂＨ）、ネラメキサン（Ｍｅｒｚ  ＆  Ｃｏ  ＧｍｂＨ）、Ｅｐａｄｅｌ（持田製薬株式会社）、１２３Ｉ−ＭＮＩ−３３０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ  Ｌｉｅ）、ガンテネルマブ（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ  ＡＧ）、ＮＩＣ５−１５（マウントサイナイ医科大学）、ヒューペルジンＡ（Ｎｅｕｒｏ−Ｈｉｔｅｃｈ  Ｉｎｃ）、ＯＸＩＧＯＮ（ニューヨーク大学）、ＮＰ−１２（Ｎｏｓｃｉｒａ  ＳＡ）、ＮＰ−６１（Ｎｏｓｃｉｒａ  ＳＡ）、リバスチグミン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）、ＥＣＴ−ＡＤ（ＮｓＧｅｎｅ  Ａ／Ｓ）、アルンド酸（小野薬品工業株式会社）、ＰＦ−３０８４０１４（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）、ＰＦ−３６５４７４６（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）、ＲＱ−０００００００９（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）、ＰＹＭ−５００２８（Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ  ｐｉｃ）、Ｇｅｒｏ−４６（ＰＮ  Ｇｅｒｏｌｙｍａｔｏｓ  ＳＡ）、ＰＢＴ−２（Ｐｒａｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄ）、ＰＲＸ−０３１４０（Ｐｒｅｄｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、Ｅｘｅｂｒｙｌ−ｌ（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ  Ｉｎｃ）、ＰＦ−４３６０３６５（Ｒｉｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｒｐ）、ＨｕＣＡＬ抗ベータアミロイドモノクローナル抗体（Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）、ＥＶＴ−３０２（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＡＧ）、ニルバジピン（Ｒｏｓｋａｍｐ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ガランタミン（Ｓａｎｏｃｈｅｍｉａ  Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｋａ  ＡＧ）、ＳＡＲ−１１０８９４（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、ＩＮＭ−１７６（Ｓｃｉｇｅｎｉｃ  ＆  Ｓｃｉｇｅｎ  Ｈａｒｖｅｓｔ）、ミモペジル（中国科学院上海薬物研究所）、ＮＥＢＯ−１７８（Ｓｔｅｇｒａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＵＶＮ−５０２（Ｓｕｖｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＴＡＫ−０６５（武田薬品工業）、イスプロニクリン（Ｔａｒｇａｃｅｐｔ  Ｉｎｃ）、ラサギリン（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、Ｔ−８１７ＭＡ（富山化学工業）、ＰＦ−４４９４７００（ＴｒａｎｓＴｅｃｈ  Ｐｈａｒ���ａ  Ｉｎｃ）、ＣＸ−７１７（カリフォルニア大学）、１８Ｆ−ＦＤＤＮＰ（カリフォルニア大学ロサンゼルス校）、ＧＴＳ−２１（フロリダ大学）、１８Ｆ−ＡＶ−１３３（ミシガン大学）、１８Ｆ−ＡＶ−４５（ミシガン大学）、テトラチオモリブデン酸塩（ミシガン大学）、１２３１−ＩＭＰＹ（ペンシルベニア大学）、１８Ｆ−ＡＶ−１／ＺＫ（ペンシルベニア大学）、１１Ｃ−６−Ｍｅ−ＢＴＡ−１（ピッツバーグ大学）、１８Ｆ−６−ＯＨ−ＢＴＡ−１（ピッツバーグ大学）、ＭＣＤ−３８６（トリード大学）、酢酸ロイプロリドインプラント（Ｖｏｙａｇｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ）、アレプラシニン（Ｗｙｅｔｈ）、ベガセスタット（Ｗｙｅｔｈ）、ＧＳＩ−１３６（Ｗｙｅｔｈ）、ＮＳＡ−７８９（Ｗｙｅｔｈ）、ＳＡＭ−５３１（Ｗｙｅｔｈ）、ＣＴＳ−２１１６６（Ｚａｐａｑ）、およびＺＳＥＴ−１４４６（全薬工業）と組み合わせて投与し得る。  
【０３３８】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、運動ニューロンの障害の処置のために有用な１種もしくは複数の薬剤、例えば、ＡＥＯＬ−１０１５０（Ａｅｏｌｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、リルゾール（Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧ）、ＡＬＳ−０８（Ａｖｉｃｅｎａ  Ｇｒｏｕｐ  Ｉｎｃ）、クレアチン（Ａｖｉｃｅｎａ  Ｇｒｏｕｐ  Ｉｎｃ）、アリモクロモル（Ｂｉｏｒｅｘ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ）、メコバラミン（エーザイ株式会社）、タランパネル（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ）、Ｒ−７０１０（Ｆ  Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｌｔｄ）、エダラボン（三菱東京製薬株式会社）、アルンド酸（小野薬品工業株式会社）、ＰＹＭ−５００１８（Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ  ｐｉｃ）、ＲＰＩ−ＭＮ（ＲｅｃｅｐｔｏＰｈａｒｍ  Ｉｎｃ）、ＳＢ−５０９（Ｓａｎｇａｍｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ）、オレソキシム（Ｔｒｏｐｈｏｓ  ＳＡ）、フェニル酪酸ナトリウム（Ｕｃｙｃｌｙｄ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、およびＲ−プラミペキソール（バージニア大学）を含み得る。  
【０３３９】
一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、コリン作動性伝達を修飾することが公知である薬剤、例えば、Ｍ１ムスカリン受容体アゴニストもしくはアロステリックモジュレーター、Ｍ２ムスカリンアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ニコチン性受容体アゴニストもしくはアロステリックモジュレーター、５−ＨＴ４受容体部分アゴニストまたは５ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストおよびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストもしくはモジュレーター、グルタメートアンタゴニスト、ＧＡＢＡ作動性アンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト、推定上の代謝／ミトコンドリアモジュレーター、または疾患修飾剤、例えば、βもしくはγ−セクレターゼ阻害剤、タウを標的とする治療法、β−アミロイド凝集阻害剤およびβ−アミロイド免疫療法、抗うつ剤、例えば、三環式、ＭＡＯＩ（モノアミンオキシダーゼ阻害剤）、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取込み阻害剤）、ＳＮＲＩ（セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤）またはＮａＳＳＡ（ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ剤）を含み得る。特異的抗うつ剤化合物の例は、アミトリプチリン、クロミプラミン、シタロプラム、ドスレピン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、ロフェプラミン、ミルタザピン、モクロベミド、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン、レボキセチン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、またはベンラファクシンであり得る。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、抗精神病薬、例えば、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾールまたはパリペリデンを含み得る。  
【０３４０】
一部の実施形態では、処置または予防は、レム睡眠行動障害エピソードの頻度、重症度、またはこれらの組合せにおける減少をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、睡眠期間毎の異常な発声および運動行動の頻度の減少をもたらす。一部の実施形態では、処置は、睡眠期間毎の悪夢の内容量の減少をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、睡眠期間の間の傷害の可能性、または前記対象に対する傷害の減少をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、パートナーの睡眠の質の増加をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、主観的な睡眠の質および客観的な睡眠尺度の改善をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、臨床医によるレム睡眠行動障害に関する総合変化のアセスメントの改善をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、レム睡眠行動障害行動の頻度の減少をもたらす。一部の実施形態では、レム睡眠行動障害行動は、発声、複雑な運動行動、および任意のこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、処置または予防は、レム睡眠行動障害行動の重症度の減少をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、１週当たりの対象またはベッドパートナーに対して傷つける行動を伴う夜の数の減少をもたらす。一部の実施形態では、傷つける行動は、発声、複雑な運動行動、および任意のこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、処置または予防は、１週当たりの悪夢の数の減少をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、主観的な睡眠の質および客観的な睡眠尺度の改善をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、臨床医によるレム睡眠行動障害行動に関連する変化の総合印象の改善をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、対象の簡易精神状態検査スコアの改善をもたらす。  
【０３４１】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療的有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、個体におけるレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防もしくは処置のための方法に関する。  
【０３４２】
一部の実施形態では、医薬組成物は、経口的、経鼻、舌下、口腔内頬側、経皮的、経膣的または直腸に投与される。  
【０３４３】
一部の実施形態では、医薬組成物は、経口的に投与される。  
【０３４４】
本発明の一態様は、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体が関連する障害の処置のための医薬の製造における本発明の医薬組成物の使用に関する。  
【０３４５】
本発明の一態様は、レム睡眠行動障害の処置のための医薬の製造における本発明の医薬組成物の使用に関する。  
【０３４６】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療的有効量の本発明の組成物を投与することを含む、個体におけるレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防もしくは処置のための方法を対象とする。  
【０３４７】
本発明の一態様は、レム睡眠行動障害の予防もしくは処置のための医薬の製造における本発明の組成物の使用に関する。  
【０３４８】
本発明の一態様は、レム睡眠行動障害の処置のための医薬の製造における本発明の組成物の使用に関する。  
【０３４９】
医薬組成物  本発明のさらなる態様は、本明細書に記載のような１種もしくは複数の化合物、および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。一部の実施形態は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。  
【０３５０】
本発明の一態様は、治療的有効量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；およびＰＶＰ、メチルセルロース、またはこれらの混合物を含む医薬組成物に関する。本発明の一態様は、治療的有効量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素を含む医薬組成物に関する。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約０．０００１〜約１，０００ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１０〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約２０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約４０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約８０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１６０ｍｇである。  
【０３５１】
本発明の一部の実施形態は、本明細書において開示されている化合物の実施形態のいずれかによる少なくとも１種の化合物、および薬学的に許容される担体を混合することを含む、医薬組成物を生成する方法を含む。  
【０３５２】
製剤は、任意の適切な方法によって、典型的には、活性化合物と、液体もしくは微粉化した固体担体、または両方とを必要とされる割合で均一に混合し、次いで必要に応じて、このように得られた混合物を所望の形状へと形成することによって、調製し得る。  
【０３５３】
本発明の一態様は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素および添加剤をブレンダーにおいてブレンドすることを含む、（ａ）１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；ならびに（ｂ）ＰＶＰおよびｃｏＰＶＰから選択される添加剤を含む、本発明の医薬組成物を調製する方法に関する。  
【０３５４】
本発明の一態様は、治療的有効量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；およびＰＶＰ、メチルセルロース、またはこれらの混合物を含む剤形に関する。本発明の一態様は、治療的有効量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素を含む剤形に関する。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約０．０００１〜約１，０００ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１０〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約２０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約４０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約８０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１６０ｍｇである。  
【０３５５】
通常の添加剤、例えば、結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、打錠滑沢剤、および崩壊剤は、経口投与のための錠剤およびカプセル剤において使用し得る。経口投与のための液体調製物は、溶液剤、乳剤、水性もしくは油性懸濁剤、およびシロップ剤の形態であり得る。代わりに、経口調製物は、使用前に水または別の適切な液体ビヒクルと再構成することができる乾燥粉末の形態であり得る。さらなる添加物、例えば、懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含めた）、保存剤、および香味剤および着色剤を、液体調製物に加えてもよい。非経口剤形は、本発明の化合物を適切な液体ビヒクルに溶解し、充填前に溶液を濾過減菌し、適当なバイアルまたはアンプルを密封することによって調製し得る。これらは、剤形を調製するための当技術分野で周知の多くの適当な方法のほんの数例である。  
【０３５６】
本発明の化合物は、当業者に周知の技術を使用して医薬組成物に製剤化することができる。本明細書において記述したものの外の適切な薬学的に許容される担体は、当技術分野において公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．）を参照されたい。  
【０３５７】
予防もしくは処置における使用のために、本発明の化合物
は、代替の使用において、未加工または純粋な化学物質として投与し得ることが可能である一方、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬製剤または組成物として化合物または活性成分を提示することが好ましい。  
【０３５８】
このように、本発明は、１種もしくは複数の薬学的に許容されるその担体および／または予防的成分と一緒に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含む医薬製剤をさらに提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントには過度に有害でないという意味で「許容され」なくてはならない。  
【０３５９】
医薬製剤は、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内頬側および舌下を含めた）、膣もしくは非経口（筋内、皮下および静脈内を含めた）投与に適したもの、または吸入、絶縁による、または経皮パッチによる投与に適した形態のものを含む。経皮パッチは、薬物の最小の分解を伴って効率的な様式で吸収のための薬物を提示することによって、薬物を制御された速度で分配する。典型的には、経皮パッチは、剥離ライナーを伴う、不透過性裏打ち層、単一の感圧接着剤および除去可能な保護層を含む。当業者は、当業者の必要性に基づいて所望の効果的な経皮パッチを製造するのに適した技術を理解および認識する。  
【０３６０】
このように、本発明の化合物は、通常のアジュバント、担体、または賦形剤と一緒に、医薬製剤およびその単位投与量の形態としてもよく、このような形態で、固体、例えば、錠剤もしくは充填したカプセル剤、または液体、例えば、溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤、もしくはこれらで充填したカプセル剤（全て経口使用のため）として；直腸投与のための坐剤の形態で；あるいは非経口（皮下を含めた）使用のための無菌注射用溶液剤の形態にしてもよい。このような医薬組成物およびその単位剤形は、さらなる活性化合物または成分を伴うもしくは伴わない、通常の割合の通常の成分を含み得、このような単位剤形は、用いる意図する１日投与量範囲と釣り合った任意の適切な有効量の活性成分を含有し得る。  
【０３６１】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であり得る。医薬組成物は好ましくは、特定の量の活性成分を含有する投与量単位の形態で作製される。このような投与量単位の例は、通常の添加物、例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはバレイショデンプン；結合剤、例えば、結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；崩壊薬、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム；および滑沢剤、例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウムを伴う、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁剤である。活性成分はまた、組成物として注射によって投与してもよく、例えば、食塩水、デキストロースまたは水を、適切な薬学的に許容される担体として使用し得る。  
【０３６２】
本発明の化合物、またはその溶媒和物もしくは生理機能的誘導体は、医薬組成物中の活性成分として、特に、５−ＨＴ２Ａ受容体モジュレーターとして使用することができる。用語「活性成分」は、「医薬組成物」の文脈において定義され、医薬の利益を提供しないと一般に認識される「不活性成分」とは対照的に、主要な薬理学的効果を実現する医薬組成物の構成要素を意味する。  
【０３６３】
本発明の化合物を使用するとき、用量は、広範な限度内で変動することができ、通例および医師には公知であるように、これはそれぞれの個々の場合において個々の状態に適応される。これは、例えば、処置される疾病の性質および重症度、患者の状態、用いる化合物、または急性もしくは慢性の病態が処置されるか、または予防法が行われるかどうか、あるいは本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されるかどうかによって決まる。本発明の代表的な用量には、これらに限定されないが、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが含まれる。本発明の代表的な用量には、これらに限定されないが、約０．０００１〜約１，０００ｍｇ、約１０〜約１６０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１６０ｍｇが含まれる。特に、相対的に多量、例えば、２つ、３つもしくは４つの用量が必要であると見なされるとき、複数回用量を、日中に投与し得る。一部の実施形態では、用量は、朝に１日１回、１日２回、または対象の就寝時間の約１時間前に１日１回投与される。個体によって、および患者の医師または介護者から適切であると見なされるように、本明細書に記載されている用量から上方または下方に逸脱することが必要であり得る。  
【０３６４】
処置において使用するのに必要とされる活性成分、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩によるだけでなく、投与経路、処置される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によって変動し、究極的に担当の医師または臨床医の判断による。一般に、モデル系、典型的には、動物モデルにおいて得たデータを別のもの、例えば、ヒトへとｉｎ  ｖｉｖｏでどのように外挿するかを当業者は理解する。ある状況において、これらの外挿は、別のもの、例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒトと比較した、単に動物モデルの体重に対してであり得るが、しかし、しばしば、これらの外挿は、単純に体重に基づかずに、むしろ種々の要因を組み込む。代表的な要因は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、薬理学的な考慮すべき事項、例えば、用いる特定の化合物の活性、有効性、薬物動態および毒物検査プロファイル、薬物送達システムが利用されるかどうか、急性もしくは慢性の病態が処置されるか、または予防法が行われるかどうか、またはさらなる活性化合物が本発明の化合物に加えておよび薬物の組合せの部分として投与されるかどうかを含む。本発明の化合物および／または組成物によって疾患状態を処置するための投与量レジメンは、上で引用したような種々の要因によって選択される。このように、用いられる実際の投与量レジメンは広範に変動し得、したがって、好ましい投与量レジメンから逸脱し得、これらの典型的な範囲外の投与量および投与量レジメンを検査することができ、適切な場合には、本発明の方法において使用し得ることを当業者は認識する。  
【０３６５】
所望の用量は、単回用量で、または適当な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日当たり２つ、３つ、４つ以上の部分用量として好都合に提示し得る。部分用量自体は、例えば、いくつかの別個の緩く間隔をあけた投与にさらに分割し得る。１日用量は、特に、適切であると見なされるように相対的に多量が投与されるとき、いくつか、例えば、２つ、３つもしくは４つの部分投与に分割することができる。適切な場合、個々の挙動によって、示された１日用量から上方または下方に逸脱することが必要であり得る。  
【０３６６】
本発明の化合物は、多種多様の経口および非経口剤形で投与することができる。下記の剤形は、活性構成要素として、本発明の化合物、または本発明の化合物の薬学的に許容される塩を含み得ることは当業者には明らかであろう。  
【０３６７】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、適切な薬学的に許容される担体の選択は、固体、液体または両方の混合物でよい。固形調製物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤を含む。固体担体は、賦形剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としてまた作用し得る、１種もしくは複数の物質でよい。  
【０３６８】
散剤において、担体は、微粉化した活性構成要素との混合物中にある微粉化した固体である。  
【０３６９】
錠剤において、活性構成要素を、適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。  
【０３７０】
散剤および錠剤は、変化する百分率量の活性化合物を含有し得る。散剤または錠剤における代表的な量は、０．５〜約９０パーセントの活性化合物を含有し得る。しかし、当業者は、いつこの範囲の外側の量が必要であるかを知っている。散剤および錠剤のための適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。用語「調製物」は、担体として封入材料を伴う活性化合物の製剤を含むことを意図し、カプセル剤を提供し、ここでは担体を伴うかもしくは伴わない活性構成要素は担体で囲まれており、担体はこのように活性構成要素と関連している。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジ剤は、経口投与に適した固体形態として使用することができる。  
【０３７１】
坐剤を調製するために、低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物を最初に溶融し、撹拌によるなど活性構成要素を均一にその中に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を便利なサイズのモールド中に注ぎ、冷却し、それによって凝固させる。  
【０３７２】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適当であるとして公知のものなどの担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤として提示し得る。  
【０３７３】
液体調製物は、溶液剤、懸濁剤、および乳剤、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射用液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化することができる。注射用調製物、例えば、無菌注射用水性もしくは油性の懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知技術によって製剤化し得る。無菌注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の無菌注射用溶液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤としてでよい。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張食塩液がある。さらに、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として通常に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めて任意の無刺激性の不揮発性油を用い得る。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射剤の調製物に使用される。  
【０３７４】
このように、本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または連続的注入による）のために製剤化してもよく、アンプル、事前充填したシリンジ中の単位用量形態、少容量注入剤で、または加えられた保存剤を有する複数用量容器で提示し得る。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、または乳剤などの形態をとってもよく、調合剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤を含有し得る。代わりに、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質を含まない水との構成のための、無菌固体の無菌的単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得る粉末形態であり得る。  
【０３７５】
経口使用に適した水性製剤は、水に活性構成要素を溶解または懸濁させ、所望の通り適切な着色剤、フレーバー、安定化剤および増粘剤を加えることによって調製することができる。  
【０３７６】
経口使用に適した水性懸濁液は、粘稠材料、例えば、天然もしくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤を有する水に微粉化した活性構成要素を分散させることによって作製することができる。  
【０３７７】
使用の直前に、経口投与のための液体調製物に変換されることを意図する固形調製物がまた含まれる。このような液体形態は、溶液剤、懸濁剤、および乳剤を含む。これらの調製物は、活性構成要素に加えて、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味剤、分散剤、濃厚剤、可溶化剤などを含有し得る。  
【０３７８】
表皮への局所投与のために、本発明による化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチとして製剤化し得る。  
【０３７９】
軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して、水性もしくは油性基剤と共に製剤化し得る。ローション剤は、水性もしくは油性基剤と共に製剤化してもよく、一般にまた、１種もしくは複数の乳化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤を含有する。  
【０３８０】
口への局所投与に適した製剤は、香味付けした基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガント中に活性剤を含むロゼンジ剤；不活性な基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄剤を含む。  
【０３８１】
溶液剤または懸濁剤は、通常の手段によって、例えば、スポイト、ピペットまたはスプレーで鼻腔に直接適用される。製剤は、単回用量または複数用量形態で提供し得る。スポイトまたはピペットの後者の場合は、これは適当な所定の容量の溶液剤または懸濁剤を投与して患者によって達成し得る。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって達成し得る。  
【０３８２】
気道への投与はまた、エアゾール製剤によって達成してもよく、ここでは活性成分は、適切な噴射剤を有する加圧されたパック中で提供される。本発明の化合物またはこれらを含む医薬組成物が、エアゾールとして、例えば、鼻エアゾールとして、または吸入によって投与される場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入装置、定量吸入器または乾燥粉末吸入器を使用して行うことができる。エアゾールとしての本発明の化合物の投与のための医薬品形態は、当業者には周知のプロセスによって調製することができる。これらの調製のために、例えば、水、水／アルコール混合物または適切な食塩水中の本発明の化合物の溶液または分散物を、通例の添加物、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増加させるための吸収増強剤、可溶化剤、分散剤など、および適切な場合、例えば、二酸化炭素、ＣＦＣ、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンを含めた通例の噴射剤などを使用して用いることができる。エアゾールは好都合にはまた、界面活性剤、例えば、レシチンを含有し得る。薬物の用量は、定量バルブを提供することによって制御し得る。  
【０３８３】
鼻腔内製剤を含めた気道への投与を意図する製剤において、化合物は一般に、例えば、１０ミクロンもしくはそれ未満程度の小さな粒径を有する。このような粒径は、当技術分野において公知の手段によって、例えば、微粒子化によって得てもよい。望ましいとき、活性成分の持続放出を得るために構成されている製剤を用いてもよい。  
【０３８４】
代わりに、活性成分は、適切な粉末基剤、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の、化合物の乾燥粉末、例えば、粉末ミックスの形態で提供し得る。好都合には、粉末担体は、鼻腔においてゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態で、例えば、ゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、またはそこから粉末を吸入器によって投与し得るブリスターパックで提示し得る。  
【０３８５】
医薬調製物は好ましくは、単位剤形である。このような形態において、調製物は、適当な量の活性構成要素を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、パッケージ化された調製物、別々の量の調製物を含有するパッケージ、例えば、バイアルまたはアンプル中のパック化された錠剤、カプセル剤、および散剤でよい。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはロゼンジ剤自体でよいか、またはこれは、パッケージ化された形態の適当な数のこれらのいずれかでよい。  
【０３８６】
経口投与のための錠剤またはカプセル剤、および静脈内投与のための液剤は、好ましい組成物である。  
【０３８７】
本発明による化合物は、無機酸および有機酸を含めた薬学的に許容される無毒性の酸から調製される、薬学的に許容される酸付加塩を含めた薬学的に許容される塩として任意選択で存在し得る。代表的な酸には、これらに限定されないが、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸など、例えば、参照により本明細書中にその全体が組み込まれているＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に列挙されている、これらの薬学的に許容される塩が含まれる。  
【０３８８】
酸付加塩は、化合物合成の直接の生成物として得てもよい。代わりに、遊離塩基は、適当な酸を含有する適切な溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させるか、または塩および溶媒を他に分離することによって塩を単離し得る。本発明の化合物は、当業者には公知の方法を使用して標準的な低分子量溶媒と共に溶媒和物を形成し得る。  
【０３８９】
本発明の化合物は、「プロドラッグ」に変換することができる。用語「プロドラッグ」は、当技術分野において公知の特定の化学基によって修飾されている化合物を指し、個体中に投与されたとき、これらの基は生体内変化を受け、親化合物が得られる。このように、プロドラッグは、一過性の様式で化合物の特性を変化させるか、もしくは除くために使用される１個もしくは複数の特化された無毒性保護基を含有する本発明の化合物として見なすことができる。１つの一般の態様では、「プロドラッグ」アプローチを利用して、経口吸収を促進する。徹底的な考察は、これらの両方が参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒ
ｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供されている。  
【０３９０】
本発明の一部の実施形態は、本明細書において開示されている化合物の実施形態のいずれかによる少なくとも１種の化合物を少なくとも１種の本明細書に記載のような公知の医薬品および薬学的に許容される担体と一緒に混合することを含む、「併用療法」のための医薬組成物を生成する方法を含む。  
【０３９１】
５−ＨＴ２Ａ受容体モジュレーターが医薬組成物中の活性成分として利用されるとき、これらはヒトにおける使用のみだけでなく、他のヒトではない哺乳動物における使用もまた意図することが留意される。実際に、動物ヘルスケアの領域における最近の進歩によって、家畜（例えば、ネコおよびイヌ）ならびに他の家畜（例えば、ウシ、ニワトリ、魚など）における５−ＨＴ２Ａによって媒介される疾患または障害の処置のための、活性剤、例えば、５−ＨＴ２Ａ受容体モジュレーターの使用についての考察が行われることを可能とする。当業者はこのような状況におけるこのような化合物の有用性を理解すると容易に考えられている。  
【０３９２】
本発明の一態様は、個体に治療的有効量の本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物、または医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする前記個体におけるレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を包含する。一部の実施形態では、化合物は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素である。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約０．０００１〜約１，０００ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１０〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約２０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約４０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約８０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１６０ｍｇである。  
【０３９３】
一部の実施形態では、個体は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、高齢の成人のヒトである。一部の実施形態では、ヒトは、神経変性疾患と診断された成人である。一部の実施形態では、神経変性疾患は、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、および任意のこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、ヒトは、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有する成人である。一部の実施形態では、ヒトは、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの同時診断を有する。一部の実施形態では、ヒトは、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。一部の実施形態では、ヒトは、約１８と等しいかもしくはこれ超の簡易精神状態検査スコアを有する。一部の実施形態では、ヒトは、レビー小体型の認知症と関連する、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの診断を有する成人である。一部の実施形態では、ヒトは、５０〜８５歳（両端を含む）の成人である。一部の実施形態では、ヒトは、レム睡眠行動障害の頻繁なエピソードを経験している。一部の実施形態では、ヒトは、１週間に少なくとも３〜４日レム睡眠行動障害を経験している。一部の実施形態では、ヒトは、ＤＳＭ−５判断基準に基づいた、可能性の高いレビー小体型の認知症の診断；パーキンソン病、パーキンソン病認知症、またはその任意の組合せ、およびＤＳＭ−５判断基準に基づいた、レム睡眠行動障害の診断を有する成人である。一部の実施形態では、ヒトは、レビー小体型の認知症の診断を有する成人である。一部の実施形態では、ヒトは、レビー小体型の認知症と関連するレム睡眠行動障害の診断を有する成人である。一部の実施形態では、ヒトは、ＤＳＭ−５判断基準に基づいた、レビー小体型の認知症およびレム睡眠行動障害の同時診断を有する。一部の実施形態では、ヒトは、約１８と等しいかもしくはこれ超の簡易精神状態検査スコアを有する。一部の実施形態では、ヒトは、軽度または最適に制御された閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）または任意のこれらの組合せを有する。  
【０３９４】
一部の実施形態では、ヒトは、５０〜８５歳（両端を含む）の成人である。一部の実施形態では、ヒトは、１週当たり少なくとも４つのエピソードのＲＢＤを経験している。一部の実施形態では、個体は、安定的なメラトニン処置、１日当たりクロナゼパム＜５ｍｇ、最適に制御された（閉塞性睡眠時無呼吸）ＯＳＡ；少なくとも１カ月間安定的な投与量の抗パーキンソン病薬、少なくとも１カ月間安定的な投与量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡｃｈＥＩ）、少なくとも１カ月間安定的な投与量のメマンチンを併行的に受けている。  
【０３９５】
一部の実施形態では、処置は、約２８日の処置の後、ベッドパートナーによる日誌によってモニターされるように、異常な発声および運動行動の頻度の減少をもたらす。一部の実施形態では、処置は、約２８日の処置の後、介護者／パートナーによるレム睡眠行動障害視覚的アナログスケールで記録されるような、異常な発声および運動行動の重症度における減少をもたらす。一部の実施形態では、処置は、約２８日の処置の後、患者によって記録されるような、１夜当たりの悪夢の内容量における減少をもたらす。一部の実施形態では、処置は、約２８日の処置の後、傷害の可能性、および介護者／パートナーによって測定するような傷害の減少をもたらす。一部の実施形態では、処置は、約２８日の処置の後、視覚的アナログスケールによって測定するような、パートナーの睡眠の質の増加をもたらす。一部の実施形態では、処置は、約２８日の処置の後、対象および対象の一次介護者によって完成される視覚的アナログスケールによって測定されるような、幻視の頻度および／または重症度における減少をもたらす。一部の実施形態では、処置は、約２８日の処置の後、陽性症状のアセスメントについてのスケールの幻視構成要素によって測定されるような、幻視の頻度および／または重症度における減少をもたらす。一部の実施形態では、処置は、約２８日の処置の後、陽性症状のアセスメントについてのスケールによって測定するような、幻覚および妄想の減少をもたらす。一部の実施形態では、処置は、約２８日の処置の後、認知薬物リサーチ注意力コンピュータ化試験によって測定するような、認知の増加をもたらす。  
【０３９６】
一部の実施形態では、処置は、ＲＢＤ行動の夜毎の頻度の減少をもたらす。一部の実施形態では、ＲＢＤ行動は、発声、複雑な運動行動、および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、ＲＢＤ行動の夜毎の頻度は、睡眠研究所において行われるビデオ／音声アセスメント、制御された在宅での環境において行われるビデオ／音声アセスメント、または任意のこれらの組合せによって測定される。一部の実施形態では、処置は、夜毎のＲＢＤ行動の重症度における減少をもたらす。一部の実施形態では、ＲＢＤ行動は、発声、複雑な運動行動、および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、ＲＢＤ行動の夜毎の頻度は、睡眠研究所において行われるビデオ／音声アセスメント、制御された在宅での環境において行われるビデオ／音声アセスメント、または任意のこれらの組合せによって測定される。一部の実施形態では、処置は、ＲＢＤ行動の夜毎の頻度および重症度における減少をもたらす。一部の実施形態では、ＲＢＤ行動は、発声、複雑な運動行動、および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、ＲＢＤ行動の夜毎の頻度は、睡眠研究所において行われるビデオ／音声アセスメント、制御された在宅での環境において行われるビデオ／音声アセスメント、または任意のこれらの組合せによって測定される。一部の実施形態では、処置は、１週当たりのＲＢＤ行動を伴う夜の数の減少をもたらす。一部の実施形態では、ＲＢＤ行動は、発声、複雑な運動行動、および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、ＲＢＤ行動の夜毎の頻度は、睡眠研究所において行われるビデオ／音声アセスメント、制御された在宅での環境において行われるビデオ／音声アセスメント、または任意のこれらの組合せによって測定される。一部の実施形態では、処置は、１週当たりの対象またはベッドパートナーに対して傷つける行動を伴う夜の数の減少をもたらす。一部の実施形態では、ＲＢＤ行動は、発声、複雑な運動行動、および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、１週当たりの対象またはベッドパートナーに対して傷つける行動を伴う夜の数は、睡眠研究所において行われるビデオ／音声アセスメント、制御された在宅での環境において行われるビデオ／音声アセスメント、対象および／またはベッドパートナー／介護者によって完成される研究日誌、または任意のこれらの組合せによって測定される。一部の実施形態では、処置は、１週当たりの悪夢を伴う夜の数の減少をもたらす。一部の実施形態では、悪夢を伴う夜の数は、睡眠研究所において行われるビデオ／音声アセスメント、制御された在宅での環境において行われるビデオ／音声アセスメント、対象および／またはベッドパートナー／介護者によって完成される研究日誌、または任意のこれらの組合せによって測定される。一部の実施形態では、処置は、主観的な睡眠の質における改善をもたらす。一部の実施形態では、主観的な睡眠の質は、パーキンソン病における転帰についてのスケール（ＳＣＯＰＡ）−睡眠によって測定される。一部の実施形態では、処置は、ベッドパートナーの睡眠の質の改善をもたらす。一部の実施形態では、ベッドパートナーの睡眠の質の改善は、ベッドパートナーによって完成されるＶＡＳによって測定される。一部の実施形態では、処置は、臨床医によるＲＢＤ
行動に関連する変化の総合印象の改善をもたらす。一部の実施形態では、処置は、臨床医によるＲＢＤ行動に関連する変化の総合印象の改善をもたらす。一部の実施形態では、処置は、幻視の減少をもたらす。一部の実施形態では、幻視の減少は、対象および／またはベッドパートナー／介護者によって完成される研究日誌によって測定される。一部の実施形態では、処置は、対象の簡易精神状態検査スコアの改善をもたらす。  
【０３９７】
本発明の実施形態は、上記の薬剤のクラスによって包含される任意の特定の薬剤に限定されず、これらのカテゴリーのいずれか内に入る任意の薬剤は、本発明の実施形態において利用し得る。このような薬剤の非限定的例を、明確とするために提供する。上記の二次的薬剤のいずれかは、本発明の実施形態において有用であり得る。  
【０３９８】
簡潔さのために本明細書に別々に記載されている、本発明の方法についての病態、対象のタイプ、１日用量、治療的有効量、観察不可能な有害効果レベルの用量、非有効用量、医薬組成物、およびキラル純度についての実施形態は、任意の適切な組合せで連結することができる。  
【０３９９】
他に示さない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される成分、特性、例えば、分子量、反応条件などの量を表す全ての数は、全ての場合に、用語「約」によって修飾されていると理解される。したがって、逆に示さない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲において記載する数値的パラメーターは、本発明によって得られることが求められる所望特性によって変動し得る近似値である。最低限でも、特許請求の範囲への均等の原則の適用を限定する試みとしてではなく、それぞれの数値的パラメーターは、報告された有効桁の数に照らして、通常の丸めの技術を適用することによって少なくとも解釈すべきである。本発明の広範な範囲を記載する数値範囲およびパラメーターは近似値であるにも関わらず、具体例において記載する数値は、できるだけ正確に報告する。しかし、任意の数値は、これらのそれぞれの検査測定において見出される標準偏差から必然的にもたらされる特定の誤差を固有に含有する。  
【０４００】
本明細書において値の範囲を列挙することは、範囲内に入るそれぞれの別々の値を個々に指す簡単明瞭な方法としての役割を果たすことを単に意図する。本明細書において他に示さない限り、それぞれの個々の値は、個々に本明細書において列挙したかのように本明細書中に組み込まれる。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書において他に示さない限り、または他に文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書において提供されるありとあらゆる例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより良好に解明することを意図し、別に特許請求する本発明の範囲に対する限定を提示しない。本明細書においていかなる言語も本発明の実施には不可欠である任意の特許請求されない要素を示すと解釈するべきではない。  
【０４０１】
本明細書において開示されている本発明の代わりの要素または実施形態のグループ化は、限定として解釈されない。それぞれの群メンバーは、個々に、または群の他のメンバーもしくは本明細書において見出される他の要素との任意の組合せにおいて言及および特許請求し得る。群の１つもしくは複数のメンバーは、便宜および／または特許性の理由のために、群に含まれるか、群から除去し得ることが予測される。任意のこのような包含または除去が起こるとき、本明細書は、修飾された通りの群を含有し、したがって、添付の特許請求の範囲において使用される全てのマーカッシュ群の記載された明細を満たすと見なされる。
【０４０２】
本発明の特定の実施形態は、本発明を実施するための本発明者らには公知の最良の態様を含めて本明細書に記載されている。当然ながら、これらの記載した実施形態に対するバリエーションは、上記の記載を読めば当業者には明らかとなる。本発明者は、当業者がこのようなバリエーションを必要に応じて用いることを予想し、本発明者らは、本発明が本明細書に特に記載されているのとは異なって実施されることを意図する。したがって、本発明は、準拠法によって認可されるような、本明細書に添付の特許請求において記載される主題の全ての修正形態および等価物を含む。さらに、その全ての可能なバリエーションにおける上記の要素の任意の組合せは、本明細書において他に示さない限り、または他に文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。  
【０４０３】
本明細書において開示されている特定の実施形態は、「含む」よりむしろ「からなる」または「から本質的になる」という言語を使用して、特許請求の範囲においてさらに限定し得る。特許請求の範囲において使用されるとき、出願された通りであっても、または補正によって加えられようとも、前半部及び後半部との間の接続句「からなる」は、特許請求の範囲において特定されていない任意の要素、ステップ、または成分を除外する。前半部及び後半部との間の接続句「から本質的になる」は、特許請求の範囲を、特定の材料またはステップ、ならびに基本的および新規な特徴（複数可）に実質的に影響を与えないものに限定する。このように特許請求された本発明の実施形態は、本明細書において固有にまたは明白に記載され、可能とされる。  
【０４０４】
最後に、本明細書において開示されている本発明の実施形態は、本発明の原理の例示であることを理解すべきである。用い得る他の修正形態は、本発明の範囲内である。このように、限定としてではなく、例として、本発明の代わりの構成は、本明細書における教示によって利用し得る。したがって、本発明は、正確に示され、記載されたようなものに限定されない。
【実施例】
【０４０５】
実施例１−レビー小体型認知症を有する患者におけるレム行動障害（ＲＢＤ）における、プラセボと対比したネロタンセリンの第２相二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー研究  主たる目的：２８日の処置の後、ベッドパートナーによる日誌によってモニターするような、異常な発声および運動行動の頻度に対する、プラセボと対比したネロタンセリンの効果をアセスメントする。  
【０４０６】
二次的目的：２８日の処置の後、介護者／パートナーによるＲＢＤ  ＶＡＳにおいて記録するような、異常な発声および運動行動の重症度に対する、プラセボと対比したネロタンセリンの効果をアセスメントする；  ２８日の処置の後、患者によって記録したような、１夜当たりの悪夢の内容量に対する、プラセボと対比したネロタンセリンの効果をアセスメントする；  ２８日の処置の後、傷害の可能性、および介護者／パートナーによって測定するような、傷害に対する、プラセボと対比したネロタンセリンの効果をアセスメントする；  ２８日の処置の後、ＶＡＳによって測定するような、パートナーの睡眠の質に対する、プラセボと対比したネロタンセリンの効果をアセスメントする；  ２８日の処置の後、ＳＣＯＰＡ−夜間およびＳＣＯＰＡ日中覚醒スコアの変化によって測定するような、主観的な睡眠の質に対するネロタンセリンの効果をアセスメントする；
ＵＰＤＲＳによって測定するような、ネロタンセリンの安全性および忍容性、ならびに運動症状に対するネロタンセリンの効果をアセスメントする。  
【０４０７】
標的集団：ポリソムノグラフィ（ＰＳＧ）上でのアトニーを伴わないレム睡眠の存在（ＲＳＷＡ）；下記の状態の少なくとも１つの存在：（１）病歴によって、傷つける、潜在的に傷つける、または破壊的（例えば、夢体験の行動化行動）であった睡眠に関連する行動；（２）ＰＳＧモニタリングの間に文書化される異常なレム睡眠行動；レム睡眠の間の脳波（脳電図）（ＥＥＧ）上でのてんかん様活動が存在しないこと（ＲＢＤを、任意の併行的なレム睡眠に関連する発作性障害から明らかに区別することができない限り）；別の睡眠障害、医学的障害または神経障害、精神障害、医薬品使用障害または物質使用障害によってよりよく説明されない睡眠障害によって特性決定されるような、可能性の高いレビー小体型の認知症またはパーキンソン病の診断、およびレム睡眠行動障害の診断を有する成人対象。場合によって、クロナゼパムによる救済は許容されてもよく、クロナゼパムの頻度は、エンドポイントとして測定される。  
【０４０８】
組入れ判断基準：ＤＬＢまたはＰＤの同時診断を有する患者におけるＲＢＤの診断；ＰＤ−ＲＢＤの診断；ＰＤ−ＲＢＤの診断、これは、患者がＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒステージ１〜３として定義されるＰＤの早期ステージにあるはずである場合、含み得る；スクリーニングの前に少なくとも４週間安定的な用量にある場合、安定的なメラトニン処置は許容される；一貫して、ベッドパートナーによって報告されるように、過去４週間のそれぞれについて１週当たり４つもしくはそれ超のＲＢＤエピソード；ならびに最適に制御されたＯＳＡ；  
【０４０９】
除外基準：メラトニンまたはクロナゼパムに対する既知の過感受性；過去４週間におけるクロナゼパムまたは任意の他のベンゾジアゼピンによる治療；催眠鎮静医薬品の現在の使用；てんかんの病歴の抗てんかん医薬品の現在の使用；アルコール中毒症；同じ部屋で睡眠するベッドパートナー／ルームメイト／世話人がいないこと；妊娠；多系統萎縮症；ナルコレプシー；未処置もしくは最適以下に処置されたＯＳＡ；双極性障害、精神病、および大うつ病；β遮断薬および抗うつ剤を服用している患者；または３カ月超の間抗うつ剤を服用していない；他の睡眠時異常行動を有する患者；他の睡眠に関連する運動障害、すなわち、律動性運動障害を有する患者；ならびに臨床的に関連性のあるＲＬＳを有する患者。  
【０４１０】
計画した対象の数：概ね３６人の無作為化された対象（ネロタンセリン８０ｍｇ：１８人の対象；プラセボ：１８人の対象）。  
【０４１１】
計画した研究センターの数：概ね４。  
【０４１２】
研究デザイン：これは、ＲＢＤを有する患者における多施設二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー研究である。毎日の８０ｍｇ用量でのネロタンセリンの有効性および安全性は、過去４週間のそれぞれについて１週当たりＲＢＤエピソードの少なくとも４つのエピソードを経験する患者に与えたとき、１０週間の期間に亘り評価される。無作為化比は、１：１（８０ｍｇのネロタンセリン：プラセボ）である。ＤＬＢまたはＰＤの同時診断を有するＲＢＤ対象は研究に含まれる。全ての対象は、アトニーを伴わないレム睡眠の存在を確認するためにＰＳＧを受ける。スクリーニングの後、対象は２週間のプラセボ導入期間に入る。この導入期間の終わりに、研究における全ての対象は、８０ｍｇのネロタンセリンまたはプラセボを１日１回受けるのに１：１に無作為化される。安全性データは、研究を通して集める。主要および副次的エンドポイントにおける有効性データは、４週間および１０週間の処置における前もって指定された主要エンドポイントにおいて、ならびに６週間およびベースラインにおいて集める。  
【０４１３】
処置の持続時間：研究参加は、概ね１４週間続く。スクリーニングについて０〜１４日、２週間のプラセボ導入期間、４週間の無作為化処置期間、２週間の休薬相、４週間の処置期間、それに続く、２週間のフォローアップ期間。第２の４週間の処置期間に続いて、全ての対象は、ネロタンセリンによる４０週間のオープンラベル延長研究に参加するのに適格である。  
【０４１４】
安全性評価：安全性は、有害事象（ＡＥ）、身体検査、生命徴候、心電図（ＥＣＧ）、および通例の臨床検査によるアセスメントに基づいて評価する。  
【０４１５】
実施例２−レム睡眠行動（ＲＢＤ）を経験しているレビー小体型の認知症（ＤＬＢ）を有する患者における、プラセボと対比したネロタンセリンの第２相二重盲検無作為化プラセボ対照研究  
【０４１６】
プロトコルの要約
【０４１７】
【表５９】
2018516992.tif 000101
【０４１８】
【表６０】
2018516992.tif 000102
【０４１９】
【表６１】
2018516992.tif 000103
【０４２０】
【表６２】
2018516992.tif 000104
【０４２１】
【表６３】
2018516992.tif 000105
【０４２２】
レビー小体型の認知症（ＤＬＢ）における急速眼球運動（レム）睡眠行動障害（ＲＢＤ）：レビー小体型の認知症（ＤＬＢ）は、脳内で凝集し、かつ認知機能を撹乱させるアルファシヌクレインおよび他のタンパク質からなる散在性クラスターの存在によって病理学的に特性決定される進行性神経認知疾病である。ＤＬＢは、認知症の提示の１５％〜２５％まで（ＭｃＫｅｉｔｈ  ２０００）および高年齢における全ての剖検で確認された認知症の１５％〜２０％（Ｍｏｓｉｍａｎｎ  ２００３）を占める、高齢の集団における変性性認知症の２番目に最も一般的な原因であると考えられる（ＭｃＫｅｉｔｈ  ２００４）。パーキンソン病を有する対象の５０％〜８０％は、それらの疾病に亘って認知症を経験し得る（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ２０１５）。ＤＬＢの正確な羅患率について僅かな研究が公表されてきた一方、レビー小体型認知症協会は、米国単独において１１０万人の個体がＤＬＢによって影響を受けていると推定している。  
【０４２３】
注意における欠陥およびゆらぎとして顕在化する認知機能障害は、ＤＬＢのコア構成要素である一方、対象はまた、疾患の早期において、急速眼球運動（レム）睡眠行動障害（ＲＢＤ）行動を含めた顕著な行動障害を示す。ＲＢＤは、ＤＬＢを有する患者の５０％〜８０％に影響を与え（Ｂｏｅｖｅ  ２００７）、レムと関連する睡眠の相の間、および睡眠相転移の間の異常な行動および発声の存在によって特性決定される。個体は通常、レム睡眠の間に麻痺している一方、ＲＢＤを有する個体は、その他の点では損なわれていないレム睡眠の間に筋肉アトニーを欠いている。したがって、患者は、睡眠の間に絶叫するか、走るか、そのベッドパートナーをキックするか、パンチするか、またはのどを絞めることを含めた、それらの夢の内容を映し出す暴力的行動を示す。患者はこれらの行動について限定された思い起こしを有し、これはそのベッドパートナーによってのみ観察されることが多い。
【０４２４】
ＲＢＤの病態生理は理解が乏しい一方、この状態はレビー小体病における幻視（ＶＨ）と関連付けされてきた。ＲＢＤの存在は、パーキンソン病における幻覚および妄想の危険性の増加と関連付けされてきた（Ｐａｃｃｈｅｔｔｉ  ２００５）。さらに、睡眠開始レム期間の間の夢の内容は、日中の幻覚の内容に近似し得（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ  ２０１３）、患者は追跡または攻撃されるというテーマが関与することが多い夢の内容に対して反応する（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ  ２０１３）。さらに、ＶＨはレムの期間と一致し得ることが示されてきた（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ  ２０１３）。このように、ＶＨを低減させる薬物はまた、レム睡眠行動を低減させる潜在性を有し得る。  
【０４２５】
ＲＢＤの高い羅患率、ならびに患者およびそれらの家族の生活の質に対するその劇的な影響にも関わらず、その処置のための医薬品は現在承認されていない。実際に、ＲＢＤを処置する薬物の有効性および安全性を評価する僅かな無作為化比較トライアルが存在してきた。長時間作用性ベンゾジアゼピンであるクロナゼパムは一般に、ＲＢＤを有する患者を処置するためにオフラベルで使用される。この薬物は、混乱、日中の鎮静、および転倒する危険性の増加を含めた、高齢の患者における懸念される副作用と関連する（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ２００９）。さらに、ベンゾジアゼピンの長期間の使用は、認知機能低下（Ｂａｒｋｅｒ  ２００４）、特に、認知症を有する患者における懸念される副作用と関連することが示されてきた。ＲＢＤを有する患者のための安全で有効な新規な治療についてのかなりの未だ対処されていない必要性が依然として存在する。  
【０４２６】
ネロタンセリン：ＡＰＤ−１２５として既知であるネロタンセリン（ＲＶＴ−１０２）は、強力および選択的な５ＨＴ２ａ受容体インバースアゴニストであり、ＤＬＢを有する患者におけるレム睡眠行動障害のための経口処置として現在開発されている。本来、原発性不眠症のために開発されて、５つの第１相および２つの第２相研究を含めた７つの臨床研究が、今までに完了されてきており、７９２人の個体が、２０〜１６０ｍｇの用量範囲に亘り、１４日間までネロタンセリンに曝露されてきた。今までに完了した研究において、ネロタンセリンは、好ましい安全性および忍容性プロファイルを示してきた。  
【０４２７】
適応症の理論的根拠：ＤＬＢを有する患者におけるＲＢＤ行動の処置についてのネロタンセリンの評価は、下記によって是認される。（１）ネロタンセリンが徐波睡眠を増加させ、睡眠維持および記憶の固定を改善させるという第１相および第２相研究におけるエビデンス；（２）ネロタンセリンが、ＲＢＤ患者が特に睡眠行動を行う危険性がある重大な連結点を表す睡眠相転移の数を低減させるというエビデンス；（３）ＲＢＤエピソードの間に経験するＶＨおよび夢の内容におけるオーバーラップ、これは、ＶＨを低減する薬物がまた、暴力的行動の顕在化を低減させるやり方で夢の内容に影響を与え得ることを示唆する；（４）５−ＨＴ２ａ神経伝達をブロックする他の薬剤、例えば、ピマバンセリンは、同様のレビー小体病状および臨床的顕在化をＤＬＢと共有する疾病であるパーキンソン病を有する患者において睡眠の質を改善し得るというエビデンス（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ２０１４；Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ２０１３）；ならびに、（５）提案された用量範囲での現在までの従前の臨床研究に基づいたネロタンセリンの許容される安全性および忍容性プロファイル。  
【０４２８】
用量の理論的根拠：今までに行われた非臨床研究および利用可能な臨床データに基づいて、８０ｍｇの用量は、ＲＢＤ行動を経験するＤＬＢを有する患者において評価するのに十分な安全マージンを有する用量であると考えられる。
【０４２９】
【表６４】
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【０４３０】
【表６５】
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【０４３１】
全体的な設計：これは、ＲＢＤを有するＤＬＢ対象における多施設二重盲検無作為化プラセボ対照研究である。対象は、単盲検プラセボ導入期間の間、および二重盲検処置の終わりに、指定の睡眠研究所において一晩中のビデオ−ポリソムノグラフ（ビデオ−ＰＳＧ）研究に参加する。対象が睡眠研究所の環境に順応することが可能となるように、対象は、睡眠研究所において最低で（好ましくは、連続した）２夜を過ごす。この研究の間に、対象は、レム睡眠の少なくとも１つの条件を満たす夜（レム睡眠の条件を満たす夜は、≧１０分のレム睡眠の持続時間を伴う夜として定義される）を有さなければならない。両方の手首上に装着したＡｃｔｉＧｒａｐｈ活動モニターを使用して、研究の間、睡眠の間の身体活動をアセスメントする。  
【０４３２】
研究の主たる目的は、頻繁なＲＢＤ行動を有するＲＢＤの同時診断を有するＤＬＢ対象において、プラセボと比較して、ネロタンセリンの有効性および安全性を評価することである。  
【０４３３】
最初のスクリーニングに続いて、適格の対象は、持続時間が３週間までの単盲検プラセボ導入期間に入る。この期間の終わりに、適格性判断基準に適合し続ける全ての対象は、４週間の二重盲検処置期間に入る。各対象は、ネロタンセリン８０ｍｇまたは対応するプラセボに１：１に無作為化される。ネロタンセリン８０ｍｇに割り当てられた対象について、用量を、４０ｍｇのネロタンセリンによる最初の５日の処置の後で盲検法により８０ｍｇの用量強度まで滴定する。  
【０４３４】
最終の来診に続いて、研究を完了した全ての対象は、ネロタンセリンによるオープンラベル延長期間に参加するのに適格である。研究デザインを、図１において概要を述べる。  
【０４３５】
対象集団：  研究は、スクリーニングの前に頻繁なＲＢＤ行動を経験し、かつ単盲検プラセボ導入期間における１つもしくはそれ超の条件を満たす夜の間の１０分のレム睡眠毎に４つもしくはそれ超のＲＢＤエピソードを有する（この１つもしくは複数は、複雑なＲＢＤ事象を含まなければならない）ＤＬＢを有する概ね５２人の対象を無作為化する（睡眠研究所から得たビデオ−ＰＳＧデータの中央判定に基づいた）：ネロタンセリン８０ｍｇ−２６人の対象、プラセボ−２６人の対象。  
【０４３６】
組入れ判断基準：ＤＳＭ−５判断基準に基づいた、可能性の高いレビー小体型の主要な神経認知障害（認知症）（ＤＬＢ）の診断を有する５０〜８５歳（両端を含む）の成人対象；ＤＳＭ−５判断基準に基づいた、レム睡眠行動障害（ＲＢＤ）の同時診断；対象は、ａ）スクリーニング（来診１）の前および単盲検プラセボ導入期間の間に頻繁なＲＢＤエピソードを経験しなければならず；かつｂ）単盲検プラセボ導入期間のビデオ−ＰＳＧ研究の間にレム睡眠の少なくとも１つの条件を満たす夜を有さなければならない。レム睡眠の条件を満たす夜は、≧１０分のレム睡眠の持続時間を伴う夜として定義される；単盲検プラセボ導入期間の間の睡眠研究所から得たビデオ−ＰＳＧデータの中央判定に基づいて１つもしくはそれ超の条件を満たす夜の間に１０分のレム睡眠毎に４つもしくはそれ超のＲＢＤエピソード（この１つもしくは複数は、複雑なＲＢＤ事象を含まなければならない）を有する；簡易精神状態検査スコア≧１８；スクリーニングの前少なくとも４週間≦２５ｍｇ／日の安定的な用量である場合、安定的なクエチアピン処置は許容され、研究を通して安定的なレジメンを続けることが予想される；スクリーニングの前少なくとも４週間安定的な用量である場合、低用量クロナゼパム（≦１ｍｇ／日）またはメラトニン処置は許容され、研究を通して安定的なレジメンを続けることが予想される；抗パーキンソン病薬（例えば、レボドパ）を服用している対象は、スクリーニングの前少なくとも４週間安定的な投与量を受け、研究を通して安定的なレジメンを続けることを予想しなければならない；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡｃｈＥＩ）またはメマンチンを服用している対象は、スクリーニングの前少なくとも４週間安定的な投与量を受け、研究を通して安定的なレジメンを続けることを予想しなければならない；対象は、研究アセスメントのための付随的な情報提供者としての役割を果たし、必要に応じて、研究に参加する代理の同意を提供することができる介護者または家族を有さなければならない；子宮の外科的切除もしくは両方の卵巣の除去を受けているか、あるいは少なくとも連続２４カ月間自然に閉経後であった（すなわち、先行する連続２４カ月の間のいかなる時点においても月経がない）、女性。  
【０４３７】
除外基準：対象の睡眠行動症状が、別の医学的状態（例えば、未処置もしくは最適以下に処置された閉塞性睡眠時無呼吸［ＯＳＡ］）、精神障害（例えば、他の非レム睡眠時異常行動、多系統萎縮症）、または物質乱用（例えば、アルコール中毒症）に続発するか、あるいはこれらによってより良好に説明される；対象は、これらに限定されないが、統合失調症または双極性障害を含めたかなりの精神病性障害の現在の診断を有する；過去４週間以内の対象の環境におけるかなりの変化；かなりの脳血管事象の病歴を有する対象；現在の重篤および／または不安定な心血管、呼吸器、甲状腺、胃腸、腎臓、血液または他の医学的障害を有する対象；≦２５ｍｇ／日の用量での安定的なクエチアピン以外の抗精神病医薬品の使用；催眠鎮静医薬品（安定的な低用量クロナゼパムおよび／またはメラトニン以外）の現在の使用を伴う対象；医薬品によって誘発されるＲＢＤを伴うか、またはＲＢＤ行動を誘発し得るベンラファキシンおよびミルタザピンを受けている対象；抗てんかん医薬品の現在の使用、またはてんかんの病歴を伴う対象；ネロタンセリンに対してアレルギー性または過敏性である対象；スクリーニングにおいて損なわれた肝機能のエビデンスを有する対象（アスパラギン酸トランスアミナーゼ［ＡＳＴ／ＳＧＯＴ］またはアラニントランスアミナーゼ［ＡＬＴ／ＳＧＰＴ］について検査室参照（正常）範囲の上限（ＵＬＮ）の≧３倍の検査室試験値）；研究医薬品の最初の用量の前３０日以内に任意の治験用医薬品を使用した対象。  
【０４３８】
他の適格性判断基準の考察：安全性に関して対象の適格性に対する潜在的な影響をアセスメントするために、治験責任者は、警告、注意、禁忌、ＡＥ、およびこの研究において使用されている治験用生成物に関する他の有意なデータに関する詳細な情報について下記の文書を参照しなければならない：ネロタンセリン治験責任者の小冊子。  
【０４３９】
スクリーニング不適格症例：スクリーニング不適格症例は、研究のためにインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）にサインするが、引き続いて全く無作為化されず、かつ単盲検プラセボ導入期間に入らない対象として定義される。個体群統計学、スクリーニング不適格症例の詳細、適格性判断基準、および任意のＡＥを含めた最小の一連のスクリーニング不適格症例の情報が必要とされる。スクリーニング不適格症例である対象は、研究医学モニターの承認の後に一度のみ再スクリーニングし得る。  
【０４４０】
離脱判断基準：研究からの離脱は、単盲検プラセボ導入期間に入った後の任意の時、および研究来診の終わり（来診５）の完了の前の離脱として定義される。治験用生成物の使用を永久に中断する対象は、研究から離脱すると考えられる。対象は、いつでも任意の理由で研究から離脱し得る。治験責任者（または被指名人）は、症例報告書（ＣＲＦ）の研究の結論セクションにおいて離脱についての理由を文書化しなくてはならない。ＡＥと関連する情報は、治験用生成物を中断した対象に対する通常の手順により集め続ける。離脱した対象は、置き換えられない。対象の離脱についての理由を記録し、これらに限定されないが、下記が含まれてもよい。治験責任者の意見では、研究への参加を続けることが対象にとっての一番の利益にならないように、任意の臨床上のＡＥ、検査による異常、または他の医学的状態もしくは状況が起こる；かなりのプロトコル違反；対象が任意の理由のために中断することを求める；同意の撤回が主にＡＥ、有効性の欠如、または他の理由によるかどうかを決定することは重要である；対象は、ベースライン（来診４）において適格性判断基準に適合しない。上記の理由は、全ての場合において研究からの離脱を自動的にもたらさない。最終の決定は、主要な治験責任者および研究医学モニターの間のコンサルテーションに基づき、究極の決定は、主要な治験責任者または対象による。対象が処置の間に中断判断基準に適合する場合、早期終了来診が必要とされる。  
【０４４１】
対象の離脱手順：対象が治験用生成物による処置から時期尚早に中断する場合、治験責任者は、早期終了来診のためにスケジュール設定された評価を行うためにあらゆる努力をしなければならない（表８）。対象がスケジュール設定されたクリニック来診の間に研究医薬品を永久に中断する場合、対象は、早期終了来診のために、できるだけ早く、好ましくは、研究医薬品を停止した７日以内にクリニックに呼び戻されるべきである。最後の研究用量の日付を記録することは重要である。  
【０４４２】
追跡不能例：対象が追跡不能例である場合、対象と接触し、中断／離脱についての理由について尋ね、未解決のＡＥ／重篤な有害事象（ＳＡＥ）を経過観察するために、研究センター職員はあらゆる努力をしなければならない。最低で３回の接触の試みを行わなければならず、１回の接触は配達証明便による。対象と接触するためにとった全ての手段、およびこれらの試みの間に受けた情報は、文書化しなければならない。  
【０４４３】
治験用生成物および他の研究処置：ネロタンセリン２０ｍｇ錠剤および対応するプラセボ錠剤は、圧縮した粉末ブレンド中に一般の医薬添加剤を含有する即時放出、青色の長楕円形状の錠剤から構成される。提案された臨床プログラムのために使用される添加剤は一般に利用可能であり、一般に安全であると見なされ、適当な公定受入れ判断基準に対して試験される。錠剤は、審美的な色のフィルムコートでコーティングする。ラクトース一水和物は、動物が源であるＲＶＴ−１０２錠剤の製造において使用される唯一の添加剤である。この添加剤の販売元は、ラクトース一水和物の製造において使用される成分がウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）／伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）非含有であることを認定した。  
【０４４４】
無作為化／処置への割り当て：スクリーニングおよび単盲検プラセボ導入期間の間に、対象をそれらのイニシャル、スクリーニング番号および生年月日によって同定する。来診２において全てのスクリーニング適格性判断基準に適合する対象は、単盲検プラセボ導入期間の間に単盲検プラセボ（２×プラセボ錠剤）を３週間まで受ける。錠剤は、１日１回夕方に、就寝時間の概ね１時間に投与する。対象は、研究薬物を概ね同じ時に毎日服用するように指示される。対象が全ての適格性判断基準に適合し続ける場合、対象を無作為化し、無作為化同定番号（３桁）を割り当てる。スクリーニングおよび無作為化番号の両方を使用して、任意の関連する研究文書上で対象を同定する。治験責任者は、対象の名前をそれらの同定番号に関連付ける記録を保持し、必要とされるとき、対象ファイル中のデータの簡単な照合を可能とする。中央無作為化プロセス（ＩＶＲＳ）を利用する。治験サイトは、４桁（例えば、１００１）の無作為化番号（ｒａｎｄｎｕｍ）および３桁（例えば、１２３）のキットＩＤ（ｋｉｔｉｄ）を提供される。ｒａｎｄｎｕｍおよびｋｉｔｉｄの両方は、各対象についてＣＲＦ上に記入する。適格の対象は、二重盲検期間の間にネロタンセリン８０ｍｇ処置群またはプラセボ群に無作為化される（１：１）。対象が研究処置と併行的にクロナゼパムまたはメラトニンを服用することを続けるかどうかによって、無作為化は階層化される。トライアルにおいて使用される研究医薬品は、ネロタンセリン２０ｍｇおよび対応するプラセボ錠剤である。ネロタンセリン８０ｍｇに無作為化された対象は、２（２）個の２０ｍｇのネロタンセリン錠剤（４０ｍｇ／日）を５日間受け、その後、二重盲検期間の残りの期
間の間、用量を４（４）個の２０ｍｇのネロタンセリン錠剤（８０ｍｇ／日）に滴定する。処置割り当てをマスクするために、プラセボに無作為化された対象は、２（２）個のプラセボ錠剤を５日間、次いで、４（４）個の対応するプラセボ錠剤を二重盲検期間の残りの期間の間に同様に受ける。  
【０４４５】
盲検：２０ｍｇのネロタンセリンおよび対応するプラセボ錠剤は、外観が同一である。  
【０４４６】
併用医薬品および非薬物療法：  許容される医薬品および非薬物療法：クエチアピン＜２５ｍｇ／日は、スクリーニングの前に少なくとも４週間用量が安定化している場合、許容され、対象は、研究を通してこの安定的な用量を続けることが予想される。低用量クロナゼパム（≦１ｍｇ／日）またはメラトニンは、用量がスクリーニングの前少なくとも４週間安定化している場合、許容され、対象は、研究を通してこの安定的な用量を続けることが予想される。抗パーキンソン病薬（例えば、レボドパ）を服用している対象は、スクリーニングの前少なくとも４週間安定的な投与量を受け、研究を通して安定的なレジメンを続けることを予想しなければならない。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡｃｈＥＩ）またはメマンチンを服用している対象は、スクリーニングの前少なくとも４週間安定的な投与量を受け、研究を通して安定的なレジメンを続けることを予想しなければならない。  
【０４４７】
禁止医薬品および非薬物療法：禁止医薬品は、表７において示すように単盲検プラセボ導入および処置期間の間の研究アセスメントを妨げ得る任意の医薬品を含む。
【０４４８】
【表６６】
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【０４４９】
研究において許容されるもの以外の、ＲＢＤ行動を処置するのに使用される任意の医薬品。ＲＢＤ行動を誘発し得るベンラファキシンおよびミルタザピン。  
【０４５０】
食事および食事制限：研究医薬品は、食物を伴いまたは伴わずに投与することができる。対象は、ＲＶＴ１０２濃度を上昇させる潜在性によってグレープフルーツまたはブドウ果汁の消費を控えるべきである。  
【０４５１】
研究アセスメントおよび手順：  時間および事象：時間および事象のスケジュールは、出現の時と共に、各研究アセスメントおよび手順を示す。全ての研究アセスメントは、治験責任者、ならびに／またはこの研究について承認および文書化された適切に資格のある被指名人によって行われるべきである。全ての評価者は、この研究において特定の評価スケールを行うために、訓練および認定されたか、もしくはその他の点でスポンサーによって資格のあると見なされる。来診がプロトコルのスケジュールによって行われることを確実にするために全ての試みがなされることが重要である。必要とされる来診と調整がつかない事象において、１０日のウィンドウを実行することができる。これは、−３日および＋７日のウィンドウを含む。二重盲検無作為化期間への適格性を確認するために、重大なデータは２週間の期間の間に集めることが求められているため、単盲検プラセボ導入期間の間に、−３日のウィンドウは許容されない。ベースライン来診に対して、来診のスケジュール設定をすべきではない。来診ウィンドウが使用される場合、それに続く来診または接触は、従前の来診の日付から計算すべきである。情報は、ソース文書および適切な場合には、ＣＲＦにおいて記録される。医学的アセスメントが同じ公称時間に予定されている場合、アセスメントは、認知試験の後で行い、可能ならいつでも下記の順序で行うべきである：１２誘導心電図（ＥＣＧ）、生命徴候、採血。  
【０４５２】
スクリーニング期間（来診２の前に２８日まで）：来診１においておよびスクリーニング期間の間に、対象は適格性についてスクリーニングされる。ＩＣＦは、可能である場合各対象が、または対象の同意を伴って介護者がサインする。ＩＣＦはまた、任意の研究に特異的な手順が行われる前に、介護者がサインする。対象は、研究組入れ基準／除外基準によってスクリーニングされる。この期間の間に研究にふさわしくない対象は、スクリーニング不適格症例であると考えられる。スクリーニング期間の間にスクリーニング不適格症例である対象は、医学モニターとの考察後に再スクリーニングされ得る。注：スクリーニング不適格症例である対象は、１度のみ再スクリーニングされ得る。  
【０４５３】
単盲検導入期間（期間Ａ）（期間Ａ、２１日まで）：来診２において、全ての研究スクリーニング判断基準に適合する対象は、単盲検プラセボ導入期間（期間Ａ）に入る。治験用生成物を渡す。対象は、治験用生成物（２個の錠剤）を夕方に１日１回、就寝時間概ね１時間前に服用するように指示される。来診２のアセスメントおよび手順は、下記の表８に従って行う。対象は、研究を通して睡眠の間に両方の手首にＡｃｔｉＧｒａｐｈ活動モニターを装着する。  
【０４５４】
睡眠研究所来診（来診３）：来診３において、対象が２週間のプラセボ導入処置を完了した後、対象は、指定の睡眠研究所において一晩中のビデオ−ＰＳＧ研究に参加し、その間に対象のＲＢＤ行動を、対象のプラセボ処置を続ける一方で評価する。対象が睡眠研究所の環境に順応することが可能となるように、対象は、地方の睡眠研究所において最低で（好ましくは、連続した）２夜を過ごす。この研究の間に、対象は、レム睡眠の少なくとも１つの条件を満たす夜を有さなければならない。レム睡眠の条件を満たす夜は、≧１０分のレム睡眠の持続時間を伴う夜と定義される。対象がレム睡眠の１つもしくは複数の条件を満たす夜を達成できない場合、ビデオ−ＰＳＧ研究を、スケジュール外の来診として２夜まで繰り返し得る。睡眠時無呼吸の新たな診断が睡眠研究の間になされた場合、睡眠時無呼吸を処置してもよく、医学モニターの承認によってさらなる２夜までの睡眠研究所を行い得る。これが起こった場合、無呼吸を伴わない睡眠研究の２つの条件を満たす夜を完了し、中央判定者に送るべきである。ビデオ−ＰＳＧデータは中央判定者が判定して、対象が無作為化判断基準に適合するかを決定する。この時間の間、対象は、次の来診のために戻るように通告されるまでプラセボを受け続ける。この期間は、来診４のスケジュール設定に対応するために７日間延長することができる。二重盲検処置期間（期間Ｂ）：ベースライン／無作為化（来診４−０日目）：来診４（０日目）において、二重盲検治験用生成物の摂取の前に、ベースラインアセスメントを行い、対象の適格性を決定する。来診４における無作為化に適任であるために、対象は、ベースラインにおけるＲＢＤ行動についてのプロトコル特異的な判断基準に適合し、未使用の研究医薬品を戻し、研究アセスメントを完了することができると考えられ、全ての他の適格性の必要条件に適合し続けなければならない。適格の対象を１：１に無作為化し、クロナゼパム／メラトニンの使用によって、ネロタンセリン８０ｍｇ処置群またはプラセボ群に階層化する。４週間の二重盲検処置期間（期間Ｂ）の間に、治験用生成物を来診４（０日目）において渡し、最終の研究来診である来診５（２８日目）において戻す。ネロタンセリン８０ｍｇに無作為化された対象は、２（２）個の２０ｍｇのネロタンセリン錠剤（４０ｍｇ／日）を５日間受け、その後、二重盲検期間の残りの期間の間、用量を４（４）個の２０ｍｇのネロタンセリン錠剤（８０ｍｇ／日）に滴定する。処置割り当てをマスクするために、プラセボに無作為化された対象は、２（２）個のプラセボ錠剤を５日間、次いで、二重盲検期間の残りの期間の間、４（４）個の対応するプラセボ錠剤を同様に受ける。対象は、毎夕方同じころ、就寝時間の概ね１時間前に盲検治験用生成物を服用するように注意される。二重盲検期間の間に、研究薬物の用量は、安全性／忍容性の理由のために治験責任者の裁量で１個もしくは複数の錠剤の減少によって１回のみ低減し得る。安全性／忍容性事象が鎮まった後に、研究薬物の用量は８０ｍｇに戻してもよい。全ての用量調節は、研究クリニックにおける安全性評価の後に行わなければならない。  
【０４５５】
電話連絡（１４日目）：二重盲検期間始まってから概ね１４日目に電話での接触を行い、その間に、研究処置による安全性／忍容性の問題についてもしあれば取り組み、ＡＥを集める。サイト職員はまた、対象が、睡眠行動を記録し、夜毎に家でＡｃｔｉＧｒａｐｈ活動モニターを装着し続けることを含めて、研究薬物の投薬およびプロトコル手順に従っていることを確実にする。  
【０４５６】
最終の研究来診（２８日目の来診５）：対象は来診５（２８日目）のためにクリニックに戻り、最終の研究アセスメントを完了する。対象は、二重盲検期間（来診５）の終わりに少なくとも（好ましくは、連続した）２夜の間、特定の睡眠研究所において一晩中のビデオ−ＰＳＧ研究に参加し、この間に、対象のＲＢＤ行動は評価される。この期間の間、レム睡眠の少なくとも１つの条件を満たす夜が必要とされる。レム睡眠の条件を満たす夜は、１０分もしくはそれ超のレム睡眠の持続時間として定義される。対象がレム睡眠の１つもしくは複数の条件を満たす夜を達成できない場合、スケジュール外の来診として２夜までビデオ−ＰＳＧ研究を繰り返し得る。研究薬物治療を早期に中断する対象は、一晩中のビデオ−ＰＳＧ研究をスケジュール設定するために、研究サイト職員とできるだけ早く接触しなければならない。研究アセスメントおよび手順は、下記の表８によって行う。アセスメントの順序は、一貫したままであるべきである。可能な場合、ＥＣＧ、生命徴候、および採血を含めた他のアセスメントを、認知試験の後で行うべきである。対象は、二重盲検期間の間の睡眠の間に手首の両方の上にＡｃｔｉＧｒａｐｈ活動モニターを装着し続ける。一般に、スケジュール設定に対応するために、１０日の来診ウィンドウ（−３／＋７日）が許容される。二重盲検治験用生成物を時期尚早に中断する対象は、早期終了来診のためにクリニックに戻るように勧められるべきであり、来診５アセスメントおよび手順を完了する。  
【０４５７】
スケジュール外の来診：対象は、下記の理由のためにスケジュール外の来診のためにクリニックに戻ることを求められてもよい。一晩中の睡眠研究を繰り返す；忍容性または安全性の懸念のために用量を低減させる（用量減少は、１個もしくは複数の錠剤でよく、用量低減は、二重盲検期間の間に１回のみ行うことができる）；用量は用量低減後に８０ｍｇに再び滴定する；治験責任者によって求められるようにさらなる安全性アセスメントを行う。フォローアップ来診／電話連絡：オープンラベル研究に参加しない対象について、フォローアップの来診または電話連絡（治験責任者によって適当であると見なされるような）を、最終の研究来診の概ね１４日後に行う。この来診／電話連絡の間に、治験責任者は、対象の研究後医薬品およびＡＥを判定および記録する。治験が必要であると考えるようなさらなる安全性アセスメント（例えば、フォローアップＥＣＧおよび臨床研究所アセスメント）は、この来診において行い得る。  
【０４５８】
【表６７】
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【０４５９】
【表６８】
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【０４６０】
重大なベースラインアセスメント：対象は、レム睡眠行動についての適格性判断基準に適合し続ける必要がある。対象は、スクリーニング（来診１）の前に頻繁なＲＢＤエピソードを経験しなければならない。さらに、単盲検プラセボ導入期間の間の睡眠研究所から得たビデオ−ＰＳＧデータの中央判定に基づいて、１つもしくはそれ超の条件を満たす夜の間、１０分のレム睡眠毎に少なくとも４（４）つのＲＢＤエピソード（この１つもしくは複数は、複雑なＲＢＤ事象を含む）が存在する。  
【０４６１】
有効性アセスメント：全ての研究アセスメントは、治験責任者、および／または適切に資格のある被指名人によって行われるべきであり、これらの人の全てはこの研究のためのこれらの手段を施すのに訓練され、認定される。全ての試みを同じ人について行い、各研究来診におけるそれぞれの個々の対象に対する特定のアセスメントを行うべきである。アセスメントは、質についてモニターする。付随的なデータと共にスクリーニングおよびベースラインアセスメントを判定して、対象が組入れ判断基準に適合することを確実にする。他のアセスメントは、集めたデータを使用することによってモニターする。  
【０４６２】
有効性アセスメント：全ての研究アセスメントは、治験責任者、および／または適切に資格のある被指名人によって行われるべきであり、これらの人の全てはこの研究のためのこれらの手段を施すのに訓練され、認定される。全ての試みを同じ人について行い、各研究来診におけるそれぞれの個々の対象に対する特定のアセスメントを行うべきである。アセスメントは、質についてモニターする。付随的なデータと共にスクリーニングおよびベースラインアセスメントを判定して、対象が組入れ判断基準に適合することを確実にする。他のアセスメントは、集めたデータを使用することによってモニターする。  
【０４６３】
睡眠研究所においてビデオ−ポリソムノグラフィで観察されるレム睡眠行動：一晩中のビデオ−ＰＳＧ研究は、現在の標準によって行われる。ビデオ−ＰＳＧは、レムの数、レムの持続時間、ならびにＲＢＤ行動の数および性質についての情報を提供する。レムの間のビデオデータは、研究マニュアルに含まれる方法論に従って中央で判定される。手順を下記で手短に要約する。ビデオ記録を判定し、分析し、ＲＢＤの行動特徴を決定する。３〜４人のメンバーのパネルを招集し、委員会によって認定された睡眠薬における専門を有する神経科医、およびビデオ分析の専門家からなる。ビデオは、パネルによる監督を伴ってパネルメンバーの１人によって分析される。全てのあいまいなケースは、パネルが判断を下す。タイプ、振幅、および持続時間に関わらず全ての目に見える運動を分析する。全ての運動は、運動のタイプ、組織分布的関与（身体部位の関与）、および関連する覚醒の存在によって分類される。全ての運動を、基本／単純および複雑／主要に二分する。基本／単純な運動は、小さな不随意運動または常同運動として定義し得る。複雑／主要な運動は、活動の複雑さを示し、かつより多くの筋肉群が同時に関与する運動、または暴力的運動として定義される。発声（話すこと、泣くこと、笑うこと、叫ぶこと、ののしること）をまた分析する。明らかな感情の状態（肯定的、例えば、対象が笑っているとき；否定的、例えば、対象が絶叫するか、もしくは泣いているとき；中立）は、複雑／主要な行動および発声についてアセスメントする。ＲＢＤ行動は、意図的な構成要素を伴う運動行動および／または発声として定義され、外見上は対象の精神状態を表現している。快適な動き、頸部のミオクローヌス、呼吸器の音、および覚醒と関連する事象は除外する。ＲＢＤ行動の頻度は、時間の関数に基準化し、１０分のレム睡眠毎のＲＢＤ行動の数をコンピュータ処理する。ＲＢＤ行動の重症度は、見る人の評価に基づく。具体的には、それぞれの行動は、別々に３つの重症度カテゴリー：軽度、中等度、または重度の１つに評価する。ＲＢＤ行動の頻度および重症度の複合尺度の両方は、その重症度による各ＲＢＤ行動の重み付けに基づいて導き出され、軽度のＲＢＤ行動は１の重みを付け、中等度のＲＢＤ行動は２の重みを付け、重度のＲＢＤ行動は３の重みを付ける。次いで、複合は、全ての行動に亘って積和として計算され、時間の関数に基準化し、１０分のレム睡眠毎の重症度によって重み付けしたＲＢＤ行動をコンピュータ処理する。臨床医による変化の総合印象−レム睡眠行動：臨床医による変化の総合印象−ＲＢＤ（ＣＧＩＣ−ＲＢＤ）は、処置の開始に対してＲＢＤを伴う全体的な状況における変化をアセスメントする総合評価の順序スケールである。スケールは、治験責任者によって１〜７の７ポイントスケール上でＲＢＤを伴う全体的な状態（改善または悪化）の総合変化を測定する１つのみの項目を有し、ここでは、１＝非常により良好および７＝非常により悪いである。ＣＧＩＣ−ＲＢＤを、表８において記載した時間および事象スケジュールによってアセスメントする。  
【０４６４】
ＲＢＤに関連する傷害：対象またはベッドパートナーへのＲＢＤに関連する傷害は、必要に応じで対象によって提供される情報を伴って、ベッドパートナーまたは介護者によって完成される日々のＲＢＤ日誌上に捕捉される。対象またはベッドパートナーへの傷害の数を記録する。  
【０４６５】
劇的な夢：非常に不愉快であり、かつ／または攻撃もしくは追跡シーンが関与する劇的な夢、およびこれらの内容は、必要に応じで対象によって提供される情報を伴って、ベッドパートナーまたは介護者によって完成される日々のＲＢＤ日誌上に捕捉される。劇的な夢の数を記録する。  
【０４６６】
パーキンソン病の転帰のためのスケール−パーキンソン病における転帰についての睡眠スケール（ＳＣＯＰＡ）−睡眠は、パーキンソン病を有する対象における夜間睡眠（ＮＳ）の問題および日中の眠気（ＤＳ）をアセスメントするために使用される検証された短い質問表である。これは完成するのに約１０分かかる。ＮＳサブスケールは、前月におけるＮＳの問題に取り組み、４つの応答オプションを伴う５つの項目を含む。このサブスケールの最大スコアは１５であり、より高いスコアはより重度の睡眠問題を反映する。１つのさらなる質問は、７ポイントスケール（非常に良好な睡眠から、非常に悪い睡眠の範囲）で全体的な睡眠の質を評価する。この項目上のスコアは、ＮＳスケールのスコアに含まれないが、睡眠の質の総合尺度として別々に使用される。ＤＳサブスケールは、前月におけるＤＳを評価し、０（全くない）から３（時々）の範囲の４つの応答オプションを伴う６つの項目を含む。最大スコアは１８であり、より高いスコアは、より重度の眠気を反映する。  
【０４６７】
ベッドパートナーの睡眠の質についての視覚的アナログスケール：ベッドパートナーの睡眠の質は、ＶＡＳを使用してアセスメントし、ＶＡＳの一方の端（「０」とマークされている）は、「全く睡眠することができない」を表し、ＶＡＳの他の端（「１０」とマークされている）は、「中断されていない睡眠」を表す。ベッドパートナーは、スケール上にＸを置き、いかに良好に対象が最後の７日に亘り睡眠したかを示す。ベッドパートナーは、対象と同じ寝室において睡眠する人として定義される。  
【０４６８】
幻視および幻聴：対象および介護者は一緒に日々の研究日誌を完成し、ここでは対象および介護者は、対象が経験する幻視および幻聴の頻度および重症度を文書化する。この日誌は、確定した時間（すなわち、日誌が研究の間に最初に完成された時間の１時間以内）において毎夕方完成させる。対象および介護者は、対象が１日を通じて幻覚を経験するかどうかに留意し、幻覚の概ねの数およびこれらの持続時間、幻覚の質、ならびに対象および介護者にとって気がかりな幻覚の程度を記載する。この日々の研究日誌は、上記の時間および事象スケジュールによって治験責任者が判定する。  
【０４６９】
ポリソムノグラフィによって測定した客観的な睡眠パラメーター：客観的な睡眠パラメーターは、ＰＳＧで測定する。これらは、睡眠開始の後の覚醒（ＷＡＳＯ）、覚醒（ＡＲ）の数、睡眠効率（ＳＥ）、睡眠期の％および持続時間（ステージ１ノンレム［Ｎレム］［Ｎ１］、ステージ２ノンレム［Ｎ２］、ステージ３ノンレム［Ｎ３］、およびレム）、ステージＮ１、ステージＮ２、ステージＮ３、およびレムへの潜時、睡眠潜時、総睡眠時間（ＴＳＴ）、レムの開始および終了の時間、総記録時間−「消灯時間」から「点灯時間」まで（ＴＲＴ）、ステージＷ（覚醒状態）の持続時間、睡眠の周期的な足の動き指数（ＰＬＭＳＩ）、睡眠覚醒の周期的な足の動き指数（ＰＬＭＳＡｒＩ）、総無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）、およびレムＡＨＩを含む。  
【０４７０】
ＡｃｔｉＧｒａｐｈで測定した睡眠の間の身体活動：ＡｃｔｉＧｒａｐｈ  ｗＧＴ３Ｘ−ＢＴを使用して、睡眠の間の身体活動を客観的に測定する。対象は、両方の手首にモニターを毎夜装着し、それらの睡眠時間を記録するように指示される。活動モニターによって睡眠時間の間に捕捉した「総カウント」は、睡眠の間の身体活動の尺度として使用する。  
【０４７１】
安全性およびスクリーニングアセスメント：  有害事象：治験責任者またはサイトスタッフは、ＡＥまたはＳＡＥの定義に適合する事象を検出し、文書化し、報告することに対して責任がある。  
【０４７２】
有害事象の定義：  ＡＥは、薬物に関連するかどうかを問わず、ヒトにおける薬物の使用に関連する都合の悪い医学的出現である。したがって、ＡＥは、因果関係についての判断を伴わない、医薬生成物の使用に時間的に関連する任意の好ましくない意図されない徴候（異常な検査による所見もしくは生命徴候測定を含めた）、症状、または疾患でよい。  
【０４７３】
ＡＥの定義に適合する事象は、下記を含む。状態の頻度および／または強度の増加を含めた慢性または断続的な既存の状態の悪化；それが研究の開始の前に提示されているのにも関わらず、治験用生成物の投与の後に検出または診断された新たな状態；疑われている薬物相合作用の徴候、症状、または臨床的続発症；治験用生成物または併用医薬品の疑われている過量投与の徴候、症状、または臨床的続発症；臨床的に問題がある異常な所見（検査室試験結果、生命徴候、身体検査所見、ＥＣＧ、放射線検査または他の研究）は、ＡＥとして記録すべきである。「臨床的に問題がある」所見は、さらなる来診、モニタリングもしくは照会、診断試験もしくは処置の変更を含めた臨床管理に影響を与えるもの、または治験責任者によって臨床的に問題があると考えられるものである。臨床的に問題がある所見は、従前に異常であったが、今やさらなる措置を必要とする試験における変化であり得る。医学的または外科的手順が行われるとき、手順をもたらす状態は、ＡＥとして記録すべきである。  
【０４７４】
ＡＥの定義に適合しない事象は、下記を含む。  治験責任者によって、対象の根底にある状態について予想されるより重度であると判断されない限り、研究の開始において存在または検出される既存の疾患または状態の予測された日毎のゆらぎまたは予想される進行；臨床的に問題がある（上記の定義を参照されたい）と標識されていない異常な検査室、ＥＣＧ、または生命徴候の測定；都合の悪い医学的出現が起こらなかった状況（病院への社会的および／または利便性のための入院）；他のＡＥの非存在下での過量投与は、それ自体でＡＥとして報告しない；研究の経過における悪化を示すコロンビア自殺重症度評価スケール（Ｃ−ＳＳＲＳ）の変化は、治験責任者によって臨床的意義について評価されるべきであり、臨床的に問題がある（例えば、医療ケアまたは介入における変更が必要とされる）場合、関連するＡＥを記録すべきである（存在する場合）。ＡＥは、臨床的に問題があるとしてアセスメントされた主要な根底にある臨床的顕在化であるべきであり、スコア自体の変化ではない。有害事象は、単盲検プラセボ導入期間の間に起こるものを含めて、インフォームドコンセントがサインされた時から記録する。処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）は、治験用生成物の最初の用量の日付においてまたはその後に起こるものと定義される。重篤な有害事象の定義：  
【０４７５】
治験責任者またはスポンサーの見解において、ＡＥが下記の転帰のいずれかをもたらす場合、ＡＥは重篤であると考えられる。死亡、生命を脅かすＡＥ。治験責任者またはスポンサーの見解において、ＡＥの出現が患者または対象を死亡の即座の危険にさらす場合、ＡＥは「生命を脅かす」と考えられる。ＡＥは、これがより重度の形態で起こった場合、死亡をもたらし得るＡＥを含まない。ＡＥが生命を危うくするものであるかどうかという決定は、治験責任者またはスポンサーの意見に基づくことができる。このように、いずれかがこれが生命を脅かすの定義に適合すると考える場合、報告する目的のためにこれは生命を脅かすと考えなければならない。入院患者の入院または既存の入院の延長、持続性もしくはかなりの無能力、または普通の生活機能を行う能力の実質的な撹乱、または先天性異常／出生時欠損。死亡をもたらさないか、生命を危うくするものでないか、または入院を必要とし得ない重要な医学的事象は、適当な医学的判断に基づいて、これらが患者または対象を危険にさらし得、かつこの定義において列挙されている転帰の１つを予防するために医学的または外科的介入を必要とし得るとき、重篤であると考えてもよい。このような医学的事象の例は、救急治療室もしくは家庭での集中処置を必要とするアレルギー性気管支痙攣、血液異混和症もしくは入院患者の入院をもたらさない痙攣、または薬物依存もしくは薬物乱用の発生を含む。ＳＡＥのこの定義によって、スポンサーまたは治験責任者が、事象が重篤であるかを決定することを可能とする。ＳＡＥはかなりの安全性の問題の同定のために非常に重要であるため、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、治験責任者およびスポンサー両方のアセスメントを考慮に入れることが重要であると考えている。例えば、治験責任者の展望は、事象を実際に観察することによって情報を得てもよく、スポンサーは、薬物およびその効果のより広範な知識を有し、事象の有意性のその評価についての情報を与える可能性が高い。スポンサーまたは治験責任者が、事象が重篤であると考える場合、スポンサーは、事象を重篤であると考え、可能な迅速な報告のために評価しなければならない。有害事象および重篤な有害事象情報を集めるための期間および頻度：ＡＥおよびＳＡＥを集めることは、時間および事象スケジュール（表８）において示すように、対象がインフォームドコンセントにサインする時に始まり、最後の研究来診／フォローアップの電話での接触まで続ける。最後の研究来診／フォローアップの電話での接触の後、および治験用生成物の最後の用量後３０日までの、対象もしくは対象の代理人によって自発的に報告されるか、または治験責任者もしくは被指名人によって発見されたＳＡＥは、集めて報告しなければならない。全てのＳＡＥは、記録し、治験責任者がＳＡＥに気付いた２４時間以内にスポンサーに報告する。治験責任者は、以前の研究対象においてＡＥまたはＳＡＥを積極的に探す義務がない。しかし、対象が研究から解放された後いつでも治験責任者が死亡を含めた任意のＳＡＥについて知った場合、および事象が治験用生成物または研究参加と合理的に関連したと対象が考える場合、治験責任者は、スポンサーまたはスポンサーの代理人に迅速に通知しなければならない。  
【０４７６】
有害事象のアセスメント：それぞれのＡＥの重症度は、治験責任者、またはこの研究について承認および文書化された被指名人によって、下記の定義に基づいて軽度、中等度、または重度としてアセスメントする。軽度：通常一過性であり、最小の処置または治療的介入のみを必要とし得る事象。事象は一般に、日常生活の通常の活動を妨げない。中等度：さらなる特定の治療的介入によって通常軽減される事象。事象は、日常生活の通常の活動を妨げ、不快感をもたらすが、対象を害するかなりのまたは持続的な危険を引き起こさない。重度：日常生活の通常の活動を妨げるか、もしくは臨床状態に有意に影響を与え、または集中的な治療的介入を必要とし得る事象。転帰は、下記のカテゴリーを使用してアセスメントされる。回復する／解決する、回復しない／解決しない、続発症を伴って回復する／解決する、致死的、または不明。さらに、治験責任者は、研究医薬品の投与とＡＥ／ＳＡＥの出現との関係を、下記で定義するような疑わしくないまたは疑わしいとして決定しなければならない。疑わしくない：ＡＥと研究医薬品投与との因果関係がありそうもないか、もしくは可能性が乏しいか、または他の医薬品、治療的介入、もしくは根底にある状態が、観察される事象についての十分な説明を提供することを意味する。疑わしい：研究医薬品の投与がＡＥをもたらしたという合理的な可能性が存在することを意味する。「合理的な可能性」は、研究薬物およびＡＥの間の因果関係を示唆するエビデンスが存在することを意味する。因果関係を、現在利用可能な情報に基づいて全てのＡＥ／ＳＡＥについてアセスメントおよび提供すべきである。さらなる情報が利用可能となるにつれ、因果関係を、再アセスメントおよび提供する。有害事象および重篤な有害事象を検出する方法：ＡＥおよび／またはＳＡＥを検出する時に、バイアスを導入しないように注意を要する。自由回答式および非誘導的な口頭質問が、ＡＥ出現について尋ねる好ましい方法である。適当な質問は、「気分はどうですか」、「最後の来診／接触から何か（他に）医学的問題がありましたか」、「この研究で提供されたもの以外に、最後の来診／接触から新たな薬を摂取しましたか」を含む。  
【０４７７】
有害事象および重篤な有害事象のフォローアップ：最初のＡＥ／ＳＡＥ報告の後で、治験責任者は、それに続く来診／接触において各対象を積極的に追跡することが求められる。全てのＡＥおよびＳＡＥは、解決まで、状態が安定化するまで、事象が他に説明されるまで、または対象が追跡不能例となるまで追跡する。  
【０４７８】
身体検査：身体検査は、表８において示したように行われる。精密な身体検査は、最低でも、心血管、呼吸器、胃腸、および神経系のアセスメントを含む。神経学的検査は、歩行運動、バランス、協調、脳神経および運動系および感覚系のアセスメントを含む。短時間の症状を対象とする身体検査は、最低限でも、肺、心血管系、ならびに腹部（肝臓および脾臓）のアセスメントを含む。スクリーニングおよび来診５／早期終了における身体検査は、完全な検査である。全ての他の研究来診において、省略された身体検査が必要とされる。スクリーニング来診における有意な臨床的所見は、病歴であると見なす。治験責任者は、身体検査および神経学的検査におけるスクリーニング来診からの任意の変化がＡＥを反映するかどうかをアセスメントする。  
【０４７９】
生命徴候：生命徴候は対象が５分間座った体位でいた後測定し、温度、収縮期血圧および拡張期血圧、脈拍数、および呼吸数を含む。体重をまた各来診において記録し、身長をスクリーニングにおいて記録する。血圧はまた、仰臥位および立位で測定する。仰臥位での血圧は、対象が最小３分間仰臥位でいた後測定する。立位での血圧は、対象が最小３分間立っていた後で測定する。両方の結果は、適当なＣＲＦのページ上で報告する。治験責任者は、姿勢の変化と関連する血圧の低下の臨床的意義をアセスメントする。スクリーニング来診における有意な臨床的所見は、病歴であると見なす。治験責任者は、生命徴候におけるスクリーニング来診からの任意の変化がＡＥを反映するかどうかをアセスメントする。  
【０４８０】
心電図：１５分間隔をおいた１２誘導ＥＣＧの２つの出力は、仰臥位の対象において、心拍数を自動的に計算し、ＲＲ、ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、ＱＴｃＢ（Ｂａｚｅｔｔの方法を使用して心拍数に対して補正されるＱＴ）、およびＱＴｃＦ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの方法を使用して心拍数に対して補正されるＱＴ）間隔を測定するＥＣＧ機器を使用して、研究（表８）の間に各時点で得る。サイトにおける治験責任者または指定された資格のある医師は、対象を研究から除外するか、または緊急のさらなる評価もしくは介入を必要とすべきである異常についてスクリーニングＥＣＧを評価する。治験責任者または医師はまた、新たな異常について全てのそれに続く来診についてのＥＣＧプリントアウトを評価すべきである。異常は、臨床的意義の決定を含むべきである。臨床的に問題があるＥＣＧ所見は、さらなる医学的評価または処置を必要とするものである。臨床的に問題がある異常なＥＣＧ所見は、スクリーニング来診において留意された場合、ＣＲＦまたは病歴上でＡＥとして記録すべきである。  
【０４８１】
臨床安全性検査によるアセスメント：表３において定義したような全
てのプロトコルによって必要とされる検査によるアセスメントは、研究手順マニュアルおよびプロトコル時間および事象スケジュールによって行わなければならない（表８）。中央検査室をこの臨床プロトコルのために利用する。臨床的に問題がある異常な検査室試験はまた、スクリーニングの間に留意された場合、ＣＲＦまたは病歴上でＡＥとして記録すべきである。臨床的に問題があるとは、確認された異常な試験結果が、さらなるモニタリング診断試験、または処置における変化を含めて、患者管理に対して影響を有することを意味する。同じ標準を、施設の地域の検査室において行われ、かつ対象管理の変化（すなわち、処置におけるモニタリング、診断試験、または任意の変化）をもたらす、さらなる非プロトコル特異的検査によるアセスメントに適用する。試験する血液学、臨床化学、尿検査、および他のスクリーニング検査室パラメーターを、表９において列挙する。  
【０４８２】
【表６９】
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【０４８３】
研究への参加の間または治験用生成物の最後の用量の後７日以内に臨床的に有意に異常であると考えられる値を有する全ての検査室試験は、値が正常もしくはベースラインに戻るまで、または値が安定化するまで繰り返すべきである。治験責任者によって合理的であると判断される期間以内にこのような値が正常に戻らない場合、原因を同定し、医学モニターに通知すべきである。  
【０４８４】
自殺念慮のアセスメント：対象は、コロンビア自殺重症度評価スケール（Ｃ−ＳＳＲＳ）を使用した研究の前および間に自殺念慮についてアセスメントを受ける。かなりの危険性があると考えられる対象は、研究から除外される。Ｃ−ＳＳＲＳは、行動および観念化の両方を統合することによって重症度、および自殺念慮の変化をアセスメントするように設計されている簡潔な尺度である。これは、観念化の強度（重症度の潜在的に重要なマーカー）をアセスメントし、特に、頻度、持続時間、制御性、抑止力、およびそれぞれにアセスメントされた時間フレームの間に最も重度であった観念化についての理由について尋ねる。自殺行動はまた、行動を実際の試み、中断された試み、または中止された試み；および準備的で自殺行為的ではない自傷行動にカテゴリー化するさらなる質問をすることによってアセスメントする。Ｃ−ＳＳＲＳは、このスケールを施すのに訓練され、認定された評価者によって完成される。自殺念慮の存在を示すＣ−ＳＳＲＳスコアにおける変化は、臨床的意義について治験責任者が評価し、継続する研究適格性および適当な臨床上の行為（これらに限定されないが、メンタルヘルスの専門家への照会を含めた）を決定すべきである。臨床的に意味ある自殺念慮、自殺行動および自殺完遂は、ＡＥと記録すべきである。  
【０４８５】
パーキンソニズムのアセスメント：統合されたパーキンソン病評価スケール（ＵＰＤＲＳ）パートＩＩおよびパートＩＩＩ（Ｆａｈｎ  １９８７）を使用して研究の前および間に、対象をパーキンソニズムの徴候についてアセスメントする。ＵＰＤＲＳパートＩＩは、話すこと、嚥下、手書き、更衣動作、転倒、唾液分泌、歩行、および振戦を含めた、日常生活の活動（ＡＤＬ）についての自己申告性の能力についての１３項目からなる。ＵＰＤＲＳパートＩＩＩは、硬直、指でタップすること、静止状態での振戦、姿勢、足の敏捷性、動作緩慢を含めた、１４項目の臨床医がスコア化する運動評価である。ＵＰＤＲＳパートＩＩは、０〜５２（両端を含む）のスコア範囲を生じさせ、一方、ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアは０〜１０８（両端を含む）の範囲であり、両方のパートについてより高いスコアはより大きな能力的障害を示す。  
【０４８６】
簡易精神状態検査：ＭＭＳＥ（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ  １９７５）は、見当識、記憶（近時および即時）、集中、言語、ならびに実践の１１の試験からなる。スコアは０〜３０の範囲であり、より低いスコアはより大きな認知機能低下を示す。これは対象のパフォーマンスに基づき、施すのに概ね５〜１０分かかる。  
【０４８７】
モントリオール認知アセスメントスケール：モントリオール認知アセスメント（ＭｏＣＡ）スケール（Ｎａｓｒｅｄｄｉｎｅ  ２００５）は、異なる認知領域：注意および集中、実行機能、記憶、言語、視覚構成能力、概念的思考、計算、および見当識をアセスメントするために設計されている。Ｂｉｕｎｄｏらによる進行中の研究などは、ＰＤおよびＤＬＢにおいて、ＭｏＣＡは最も早期のステージを検出するのにより感受性であり、一方、ＭＭＳＥはより進行したステージにおいてより感受性であることを示唆し、両方の尺度をこれらの患者集団の研究において含めるというＥＵ  Ｊｏｉｎｔ  Ｐｒｏｇｒａｍｍｅ−Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＪＰＮＤ）Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ｏｎ  Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ  Ｃｏｈｏｒｔｓによる推奨がもたらされる。ＭｏＣＡを施す時間は、概ね１０分である。可能な総スコアは、３０ポイントであり、２６もしくはそれ超のスコアは正常であると考えられる。  
【０４８８】
妊娠：研究は、子宮の外科的切除または両方の卵巣の除去を受けている、少なくとも連続２４カ月間閉経後である女性の対象を許容する。  
【０４８９】
薬物動態学的アセスメント：血漿ネロタンセリンおよびＭ１代謝物濃度の薬物動態分析のための２つの血液試料は、表８において示した時点において集める。それぞれの血液試料捕集の実際の日付および時刻、ならびに薬物動態学的試料採取の日における研究処置用量の日付および時刻を記録する。来診５における薬物動態学的試料について、研究処置の従前の用量の日付および時刻をまた記録する。  
【０４９０】
統計的考察およびデータ分析：  仮説：主要有効性エンドポイント分析のために、試験する帰無仮説は、ベースライン（単盲検プラセボ導入期間の最後の日における一晩中の睡眠研究）から処置の終わり（処置の最後の日における一晩中の睡眠研究）までの睡眠研究所において行われるビデオアセスメントに基づいた、１０分のレム睡眠毎のＲＢＤ行動（単純および主要な運動ならびに発声）の頻度における変化の規模が、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等であるというものである。  
【０４９１】
副次的有効性エンドポイント分析のために、下記の帰無仮説を試験する。ベースラインから処置の終わりまでの、睡眠研究所において行われるビデオアセスメントに基づいた、重度であると評価されるＲＢＤ行動の割合は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等である。ベースラインから処置の終わりまでの、睡眠研究所において行われるビデオアセスメントに基づいた、ＲＢＤ行動の重症度および頻度の両方の複合に対する変化の規模は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等である。ベースラインから処置の終わりまでの、日々の研究日誌からの自己申告または介護者の報告に基づいた、１週当たりに対象またはベッドパートナーに対して傷つける行動を伴う夜の数の変化の規模は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等である。ベースラインから処置の終わりまでの、日々の研究日誌からの自己申告または介護者の報告に基づいた、１週当たりの劇的な夢を伴う夜の数の変化の規模は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等である。ベースラインから処置の終わりまでの、ＳＣＯＰＡ−夜間サブスケール合計スコアに基づいた、夜間睡眠の質における変化の規模は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等である。ベースラインから処置の終わりまでの、ＳＣＯＰＡ−日中サブスケール合計スコアに基づいた、日中の眠気における変化の規模は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等である。ベースラインから処置の終わりまでの、ベッドパートナーによって完成されるＶＡＳに基づいた、ベッドパートナーの睡眠の質における変化の規模は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等である。処置の終わりに施したＣＧＩＣ−ＲＢＤに基づいた、ＲＢＤ行動における全体的な変化についての臨床医の判断は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等である。ベースラインから処置の終わりまでの、ＰＳＧからのアセスメントに基づいた、客観的な睡眠パラメーター（ＷＡＳＯ；覚醒の数；睡眠効率；ステージ１ノンレム［Ｎ１］、ステージ２ノンレム［Ｎ２］、ステージ３ノンレム［Ｎ３］、およびレムにおける総睡眠時間の持続時間［ＴＳＴ］；睡眠時間の持続時間および割合；睡眠潜時；ステージＮ１、ステージＮ２、ステージＮ３、およびレムまでの潜時；覚醒状態［ステージＷ］の持続時間；睡眠の周期的な足の動き指数［ＰＬＭＳＩ］；睡眠覚醒の周期的な足の動き指数［ＰＬＭＳＡｒＩ］；総無呼吸低呼吸指数［ＡＨＩ］；およびレムＡＨＩを含めた）における変化の規模は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等である。ベースラインから処置の終わりまでの、研究の間に装着したＡｃｔｉＧｒａｐｈ  ｗＧＴ３Ｘ−ＢＴ活動モニターからの総カウントアセスメントに基づいた、睡眠時間の間の夜毎の身体活動における変化の規模は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等である。ベースラインから処置の終わりまでの、日々の研究日誌からの自己申告および介護者の報告に基づいた、ＶＨの毎日の総持続時間における変化の規模は、ネロタンセリンお���びプラセボ処置アームについて統計的に同等である。ベースラインから処置の終わりまでの、日々の研究日誌からの自己申告および介護者の報告に基づいた、ＡＨの毎日の総持続時間における変化の規模は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等である。  
【０４９２】
安全性エンドポイント分析のために、下記の帰無仮説を試験する。ベースラインから処置の終わりまでの、ＵＰＤＲＳパートＩＩに基づいた、ＡＤＬに従事する自己申告性の能力の変化は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等である。ベースラインから処置の終わりまでの、ＵＰＤＲＳパートＩＩＩに基づいた、臨床医によって報告される錐体外路徴候の変化は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等である。ベースラインから処置の終わりまでの、ＭＭＳＥスコアにおける変化の規模は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等である。ベースラインから処置の終わりまでの、ＭｏＣＡスコアにおける変化の規模は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等である。  
【０４９３】
試料サイズの考察：目的の一次比較は、４週間の処置期間の後のネロタンセリンおよびプラセボアームの間の、ＬＢＤを有する患者において特徴的なＲＢＤ行動の夜毎の頻度の変化を比較することである。５２人の対象の試料サイズ（処置アーム毎に２６人の対象）は、睡眠研究所において行われるビデオアセスメントによって測定されるＲＢＤ行動の夜毎の頻度におけるベースラインから処置の終わりの変化における０．８単位の処置群差を検出する０．８０の検出力（１−β）を提供し、単一の２レベル群間固定効果および２共変数、および０．０５の第Ｉ種過誤（α）についての有意水準を伴う共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して１単位のＳＤを仮定する。  
【０４９４】
分析集団：有効性分析集団は、治験用生成物の少なくとも１つの用量を服用し、かつ少なくとも１つのポストベースライン有効性アセスメントを有した全ての無作為化した対象からなる。これは、有効性分析のために使用される一次集団である。安全性分析のための一次集団は、無作為化され、少なくとも１つの用量の治験用生成物を服用した全ての対象からなる安全性集団である。  
【０４９５】
分析計画の重要な要素：この研究の主たる目的は、４週間の処置に続いて特徴的なＲＢＤ行動の夜毎の頻度を低減させることにおけるネロタンセリンの有効性および安全性を評価することである。研究に亘って全ての有効性および安全性尺度についての記述統計学を提示する。連続データは、平均、ＳＤ、標準誤差（ＳＥ）、中央値、四分位範囲（ＩＱＲ）、最大観測値、最小観測値、および対象の数によって要約する。カテゴリーデータは、頻度数および割合によって要約する。リスト項目は、シークエンス対象、期間および時間によってソートする。要約を処置および時間によって提示する。ＳＡＳシステムのバージョン９．２またはより高いバージョンを使用して、データを分析し、表、図、およびリスト項目を生じさせる。行われる分析のさらなる詳細は、統計解析計画において提供する。分析データセットは、現在のＣＤＩＳＣガイドラインに従ってバージョンＳＡＳ９．２またはその後のものを使用して構築する。欠測データは、最直前のデータを補完する（ＬＯＣＦ）方法を使用して帰属させる。データの補完および必要な変化または精密化の詳細は、統計解析計画（ＳＡＰ）において文書化する。欠測値の程度によって、さらなる治験は、異なるデータの補完方法を使用して分析結果の感度とし得る。  
【０４９６】
有効性分析：有効性データを処置によって、アセスメント時間を期間および全体によって要約および列挙する。２つの時点（すなわち、ベースラインおよび処置の終わり）に亘る目的の有効性エンドポイントにおける変化の処置比較について、ベースラインから処置の終わりの来診の値の変化における群間差の統計的有意性は、固定効果として処置アーム、ならびに共変数として有効性エンドポイントのベースライン値、およびメラトニン／クロナゼパムのバックグラウンド処置の両方を含む単変量ＡＮＣＯＶＡモデルを使用して推定する。ベースラインから処置の終わりの値の変化についての最小二乗平均および標準誤差、最小二乗平均差の規模、ならびに処置アーム間の平均における差についての９５％ＣＩ、ならびに処置の固定効果の試験についてのｐ値は、下記の有効性エンドポイントについてこれらのモデルから推定する。ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるビデオアセスメントに基づいた１０分のレム睡眠毎のＲＢＤ行動の頻度の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるビデオアセスメントに基づいたＲＢＤ行動の頻度および重症度の複合の変化、単盲検プラセボ導入期間の最後の７日および二重盲検処置期間の最後の７日に亘って平均化される毎日の研究日誌からの自己申告または介護者の報告に基づいた１つもしくは複数の傷つける行動を伴う夜の数の変化、単盲検プラセボ導入期間の最後の７日および二重盲検処置期間の最後の７日に亘って平均化される毎日の研究日誌からの自己申告または介護者の報告に基づいた１つもしくは複数の劇的な夢を伴う夜の数の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおけるＳＣＯＰＡ−夜間サブスケール合計スコアに基づいた夜間睡眠の質の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおけるＳＣＯＰＡ−日中サブスケール合計スコアに基づいた日中の眠気の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおけるベッドパートナーによって完成されるＶＡＳに基づいたベッドパートナーの睡眠の質の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおいて施されたＣＧＩＣ−ＲＢＤに基づいたＲＢＤ行動における全体的な変化の臨床医の判断の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいたＷＡＳＯの持続時間（分での）の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいた覚醒の数の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいた睡眠効率の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいたＴＳＴの持続時間の変化（分での）、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいた睡眠期１における睡眠時間の持続時間の変化（分での）、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいた睡眠期Ｎ１における睡眠時間の割合の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいた睡眠期Ｎ２における睡眠時間の持続時間の変化（分での）、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいた睡眠期Ｎ２における睡眠時間の割合の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいた睡眠期Ｎ３における睡眠時間の持続時間の変化（分での）、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいた睡眠期３における睡眠時間の割合の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいたレム睡眠における睡眠時間の持続時間の変化（分での）、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいたレム睡眠における睡眠時間の割合の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいた睡眠期Ｎ１に到達する潜時（分での）の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいた睡眠期Ｎ２に到達する潜時（分での）の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいた睡眠期Ｎ３に到達する潜時（分での）の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいたレム睡眠に到達する潜時（分での）の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいた覚醒状態（ステージＷ）の持続時間（分での）の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいたＰＬＭＳＩの変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいたＰＬＭＳＡｒＩの変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいた総ＡＨＩの変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいたレムＡＨＩの変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所におけるＡｃｔｉＧｒａｐｈ  ｗＧＴ３Ｘ−ＢＴ活動モニターからのアセスメントに基づいた睡眠の間の身体活動の総カウントの変化、単盲検プラセボ導入期間の最後の７日および二重盲検処置期間の最後の７日に亘って平均化される制御された睡眠環境において装着したＡｃｔｉＧｒａｐｈ  ｗＧＴ３Ｘ−ＢＴ活動モニターからのアセスメントに基づいた身体活動の総カウントの変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける対象および介護者によって一緒に完成される日々の研究日誌に基づいたＶＨの毎日の総持続時間の（分での）変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける対象および介護者によって一緒に完成される毎日の研究日誌に基づいたＡＨの毎日の総持続時間（分での）の変化。ＲＢＤ行動の重症度の変化の処置比較のために、ベースラインから処置の終わりの来診までの重度のＲＢＤ行動の割合の変化における群間差の統計的有意性は、固定効果として処置アーム、来診、ならびに処置アームおよび来診の相互作用、ならびに共変数としてメラトニン／クロナゼパムのバックグラウンド処置を含む一般化推定方程式（ＧＥＥ）を使用して推定する。重度のＲＢＤ行動の割合に対する固定効果の試験についてのパラメーター係数およびｐ値を推定する。２超の時点（すなわち、トライアルの各週）に亘る目的の有��性エンドポイントの変化の処置比較について、全トライアルを通した群間差の統計的有意性は、対象間固定効果として処置、反復測定固定効果として週、固定効果として処置および週の相互作用、変量効果として対象、および共変数としてメラトニン／クロナゼパムのバックグラウンド処置を含む、反復測定混合効果モデルを使用して推定する。固定効果として処置アーム、ならびに共変数として有効性エンドポイントのベースライン値、およびメラトニン／クロナゼパムのバックグラウンド処置の両方を含むモデル。各週における各処置アームの値についての最小二乗平均および標準誤差、固定効果のオムニバス試験についてのｐ値、最小二乗平均差の規模、ならびに各週における処置アーム間の平均における差についての９５％ＣＩ、ならびに処置アームおよび週に亘るペアワイズ比較の事後検定についてのｐ値（多重度に応じて調整）は、下記の有効性エンドポイントについてこれらのモデルから推定する。毎日のＲＢＤ日誌からの自己申告または介護者の報告に基づいた１週当たりの１つもしくは複数の傷害行動を伴う夜の数、毎日のＲＢＤ日誌からの自己申告または介護者の報告に基づいた１週当たりの１つもしくは複数の劇的な夢を伴う夜の数、制御された在宅での環境において装着したＡｃｔｉＧｒａｐｈ  ｗＧＴ３Ｘ−ＢＴ活動モニターからのアセスメントに基づいた身体活動の総カウント。  
【０４９７】
安全性分析：安全性分析は、安全性集団に基づく。安全性は、ＡＥ、検査室分析物、生命徴候、ＥＣＧパラメーター、身体検査所見、および併用医薬品を要約および分析することによってアセスメントする。  
【０４９８】
有害事象：ＡＥ逐語的なテキストは、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）を使用して身体部位および好ましい（コード化）用語によってコード化および分類される。ＡＥは、受けた最後の用量に基づいて処置に割り当てる。全てのＡＥを列挙する。ＡＥ、薬物関連ＡＥ、ＳＡＥ、治験用生成物の中断をもたらすＡＥは、処置群によって要約する。ＡＥは、単盲検導入期間および二重盲検処置期間について別々に要約する。臨床検査室試験：臨床検査室データの要約を、安全性集団における対象について提供する。推測統計は提供しない。定量値、および定量値におけるベースラインからの変化は、それぞれの定量的な検査室での値についての計画した公称時間および処置によって要約する。全ての検査室結果および参照範囲のリスト項目を提供する。同じ時点における複数の研究所でのアセスメントについて、最も悪い値をデータ要約のために使用する。参照範囲から外れる検査室での値は、Ｈ＝高いまたはＬ＝低いとしてフラグをたてる。研究所シフト表を提供して、最悪のポスト値へのベースラインを示し得る。検査による異常に適合しない検査室での値は、シフト表においてＮ＝正常に割り当てる。  
【０４９９】
生命徴候、心電図、身体所見、および他の安全性評価：病歴、生命徴候、体重、およびＥＣＧパラメーターの説明的要約を、各研究来診および処置群について別々に提示する。臨床的に問題がある異常な形態学的ＥＣＧ所見は、研究来診によって要約する。異常な身体検査所見は、それぞれの処置中に発生した異常な身体所見を経験している対象の数および百分率を含むように要約する。これらのデータは、処置群によって要約する。  
【０５００】
自殺念慮および行動（Ｃ−ＳＳＲＳ）：Ｃ−ＳＳＲＳ上のスコアの説明的要約は、それぞれの研究来診および処置群について別々に提示する。スコアは、３つの複合値：自殺念慮、自殺行動、および自殺念慮または行動からなる。各値は、二元である。観念化項目（項目１〜５）の１つもしくは複数に対して「はい」と答えた対象は、自殺念慮を有すると分類され；行動項目（項目６〜１０）の１つもしくは複数に対して「はい」と答えた対象は、自殺念慮を有すると分類され；項目のいずれかのセット（項目１〜１０）の１つもしくは複数に対して「はい」と答えた対象は、自殺念慮または行動を有すると分類される。  
【０５０１】
パーキンソニズム（ＵＰＤＲＳ  ＩＩおよびＩＩＩ）：ＵＰＤＲＳ  ＩＩ、ＵＰＤＲＳ  ＩＩＩ、ならびにＵＰＤＲＳ  ＩＩおよびＩＩＩについての複合上のスコアの説明的要約は、それぞれの研究来診および処置群について別々に
提示する。ＵＰＤＲＳ  ＩＩ、ＵＰＤＲＳ  ＩＩＩ、ならびにＵＰＤＲＳ  ＩＩおよびＩＩＩ複合スコアにおける変化の処置比較のために、ベースラインから処置の終わりの来診の値の変化における処置群差の統計的有意性は、固定効果として処置アーム、ならびに共変数としてＵＰＤＲＳスコアのベースライン値、およびメラトニン／クロナゼパムのバックグラウンド処置の両方を含む単変量ＡＮＣＯＶＡモデルを使用して推定する。ベースラインから処置の終わりの値の変化についての最小二乗平均および標準誤差、最小二乗平均差の規模、ならびに処置アーム間の平均における差についての９５％ＣＩ、ならびに処置の固定効果の試験についてのｐ値は、これらの３つの尺度のそれぞれについて、これらのモデルから推定する。各処置群について、ベースラインから処置の終わりまでの、ＵＰＤＲＳ  ＩＩおよびＩＩＩ複合スコアにおける平均変化は、５ポイントの最小の臨床的に重要な変化についての確率した閾値と比較する（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ２０１４）。さらに、少なくとも５ポイントのベースラインから処置の終わりのＵＰＤＲＳ  ＩＩおよびＩＩＩ複合スコアにおける増加を伴う各処置アームにおける対象の割合は、フィッシャー直接検定を使用して計算および比較する。  
【０５０２】
ＭＭＳＥ：ＭＭＳＥに対するスコアの説明的要約は、それぞれの研究来診および処置群について別々に提示する。ＭＭＳＥスコアにおける変化の処置比較について、ベースラインから処置の終わりの来診の値の変化における処置群差の統計的有意性は、固定効果として処置アーム、ならびに共変数としてＭＭＳＥスコアのベースライン値、およびメラトニン／クロナゼパムのバックグラウンド処置の両方を含む単変量ＡＮＣＯＶＡモデルを使用して推定する。ベースラインから処置の終わりの値の変化についての最小二乗平均および標準誤差、最小二乗平均差の規模、ならびに処置アーム間の平均における差についての９５％ＣＩ、ならびに処置の固定効果の試験についてのｐ値は、このモデルから推定する。  
【０５０３】
ＭＯＣＡ：ＭＯＣＡに対するスコアの説明的要約は、それぞれの研究来診および処置群について別々に提示する。ＭＯＣＡスコアにおける変化の処置比較について、ベースラインから処置の終わりの来診の値の変化における処置群差の統計的有意性は、固定効果として処置アーム、ならびに共変数としてＭＯＣＡスコアのベースライン値、およびメラトニン／クロナゼパムのバックグラウンド処置の両方を含む単変量ＡＮＣＯＶＡモデルを使用して推定する。ベースラインから処置の終わりの値の変化についての最小二乗平均および標準誤差、最小二乗平均差の規模、ならびに処置アーム間の平均における差についての９５％ＣＩ、ならびに処置の固定効果の試験についてのｐ値は、このモデルから推定する。  
【０５０４】
薬物動態学／薬物動力学（ＰＫ／ＰＤ）分析：血漿ネロタンセリンおよびＭ１代謝物濃度は、来診によって列挙および要約する。探索的ＰＫ／ＰＤ分析は、ベースラインから処置の終わりまでの、ＲＢＤ行動の夜毎の頻度の変化に対する、来診５（２９日目）において集めた血漿ネロタンセリンおよびＭ１濃度の散布図を含む（主要有効性エンドポイント）。さらなる分析（もしあれば）は、ＳＡＰにおいて特定する。  
【０５０５】
他の分析：データのさらなる分析は、適当であると見なされるように行ってもよく、ＳＡＰにおいて詳述する。ＳＡＰにおいて特定されないデータのさらなる分析は、研究の完了後の事後的分析として行い得る。全ての研究アセスメントの結果は、研究報告への付録に含まれる。  
【０５０６】
実施例３−睡眠研究所および在宅での睡眠モニタリング研究における二重盲検ビデオ−ＰＳＧ  図２は、研究デザインを示す。研究は、ベースライン（プラセボ導入期間の終わり）における、および二重盲検処置期間の終わりにおける、睡眠研究所におけるビデオ−ＰＳＧが関与する。研究の間夜毎の在宅での睡眠モニタリング（音声／ビデオ記録）；専門家パネルによって中央で読み取る。  
【０５０７】
エンドポイントは、睡眠研究所におけるビデオ記録上で観察される特徴的なＲＢＤ行動の変化；在宅でのビデオ記録上で観察される特徴的なＲＢＤ行動の変化を含む。  
【０５０８】
ビデオ分析の方法論  主要転帰尺度：複雑な生き生きと表された行動および発声の夜毎の出現における変化。これらは、下記として定義される。  複雑な生き生きと表された行動：これらの運動は通常、より長い持続時間を有する。ビデオを観察するとき、夢を明らかに身ぶりで表すこと、または明らかに意図的／合目的な行動を見ることができる。  
【０５０９】
発声：これらは、発声のタイプに基づいて細分される捕捉した他のデータ：  ミオクローヌス様の運動：認識できる明らかに意図的または合目的な運動を伴わない非常に短期の痙動様の運動  他の単純な運動事象：明確に痙動様または単収縮様の出現を伴わない頭部または四肢の小さな往復運動  
【０５１０】
組入れ判断基準：ＤＳＭ−５判断基準に基づいたＤＬＢおよびＲＢＤの同時診断；対象は、スクリーニングにおいて、およびプラセボ導入期間の終わりに、＞４夜／週のＲＢＤ行動を経験しなければならなく、対象は、プラセボ導入期間の終わりに従前に記載した方法論によってアセスメントして睡眠研究所におけるビデオ−ＰＳＧ上で少なくとも６つのＲＢＤ行動を有さなければならない；簡易精神状態検査スコア≧１８；軽度の閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）を有する対象、または最適に制御されたＯＳＡは許容される；安定的なメラトニンおよび低用量クロナゼパム（≦１ｍｇ／日）は許容される；抗パーキンソン病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、またはメマンチンは、スクリーニングの前少なくとも４週間、安定的でなければならない。  
【０５１１】
除外基準：別の医学的状態（例えば、未処置もしくは最適以下に処置された閉塞性睡眠時無呼吸［ＯＳＡ］）、精神障害（例えば、他の非レム睡眠時異常行動、多系統萎縮症）、または物質乱用（例えば、アルコール中毒症）によってよりよく説明される対象のＲＢＤ行動；かなりの脳血管事象の病歴を有する対象；催眠鎮静医薬品（安定的な低用量クロナゼパムおよび／またはメラトニン以外）の現在の使用を伴う対象；医薬品によって誘発されるＲＢＤを有するか、またはＲＢＤ行動を誘発し得るベンラファキシンおよび／もしくはアミオダロンを受けている対象；抗てんかん医薬品の現在の使用、またはてんかんの病歴を有する対象。
【０５１２】
本発明についてその特定の好ましい実施形態に関連してかなり詳細に記載してきたが、他のバージョンが可能である。したがって、添付の特許請求の範囲のスポーツおよび範囲は、明細書内に含まれる記載および好ましいバージョンに限定されるべきではない。
【図１】
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【図２】
2018516992.tif 000113
【国際調査報告】
2018516992.tif 000114