(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の３−置換１，３，４−オキサジアゾールおよびチアジアゾール化合物およびプログラム細胞死１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路を抑制するための、および／またはＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２により誘導される免疫抑制シグナルを抑制することによる障害の処置のためのそれらの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018507884.tif 000031
の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩またはその立体異性体であって、
式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
それぞれの破線［−−］は、任意の結合を表し、
Ｒ１は、水素または−ＣＯ−Ａａａであり、
Ｒ２は、アミノ酸の側鎖、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、カルボン酸、カルボキシレート、カルボン酸エステル、チオカルボキシレート、チオ酸、アミド、アミノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、アミジノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１個または複数の置換基により任意に置換されてもよく、必要に応じて、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルの２個または３個の炭素原子が３〜７員炭素環またはヘテロ環の一部を形成し、前記炭素環またはヘテロ環は、アルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシレートおよびヒドロキシルから選択される１〜４個の同じまたは異なる基で任意に置換されてもよく、
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、前記アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルまたはヘテロアリールは、１〜４回出現のＲｄにより任意に置換されてもよく、
それぞれのＲ４およびＲ５は、独立に、水素であるか、または存在せず、
Ｒ６は水素またはアルキルであるか、
またはＲ６およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、シアノおよびアルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意に置換されてもよいピロリジンまたはピペリジンを形成し、
Ａａａは、アミノ酸残基を表し、および
Ｒｄは、出現毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリールアルキル、アリール、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアシルであるか、または
同じ炭素原子に結合した任意の２個のＲｄ基が一緒にオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）を表す、化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩またはその立体異性体。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化２】
2018507884.tif 000032
の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩またはその立体異性体であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は、請求項１で定義の通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６は水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＢ）：
【化３】
2018507884.tif 000033
の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩またはその立体異性体であって、式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＡａａは、請求項１で定義の通りである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａａａは、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、ＴｈｒまたはＭｅｔである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＣ）：
【化４】
2018507884.tif 000034
の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩またはその立体異性体であって、式中、
Ｒ２およびＲ３は、請求項１で定義の通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、カルボン酸、カルボキシレートまたはアミドから選択される１個または複数の置換基により任意に置換されてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、カルボン酸、アミド、グアニジノ、アミジノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＳＨまたは−Ｓ（アルキル）で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ＣＯＮＨ２または−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ＣＯＯＨまたは−（ＣＨ２）ＣＯＮＨ２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２は、アミノ酸の側鎖である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２は、カルボン酸、カルボキシレート、チオカルボキシレート、チオ酸、アミド、アミノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、アミジノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＳＨまたは−Ｓ（アルキル）で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを含むアミノ酸の側鎖である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、前記アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１〜４回出現のＲｄにより任意に置換されてもよく、Ｒｄは、請求項１で定義の通りである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒｄは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アラルキル、アリール、アルコキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアシルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
同じ炭素原子に結合した任意の２個のＲｄ基が一緒にオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）を表す、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３は、
【化５】
2018507884.tif 000035
である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
下記からなる群から選択される化合物：
【表１】
2018507884.tif 000036
2018507884.tif 000037
2018507884.tif 000038
2018507884.tif 000039
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
癌の処置用の薬物の製造における請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
前記癌は、肺癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、骨肉腫およびホジキンリンパ腫から選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌の処置方法。
【請求項２２】
前記癌は、肺癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、骨肉腫およびホジキンリンパ腫から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
第２の化学療法剤を前記対象に同時に投与することをさらに含む、請求項２１または２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
１種または複数の非化学的癌処置、例えば、放射線療法、外科手術、熱焼灼法、集束超音波療法または凍結療法を前記対象に同時に投与することをさらに含む、請求項２１または２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
治療有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を対象に投与することを含む、前記対象のＰＤ−１経路（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）を抑制する方法。
【請求項２６】
治療有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、細菌、ウイルスもしくは真菌感染症または免疫学的状態を処置する方法。
【請求項２７】
前記対象が哺乳動物、例えば、ヒトである、請求項２１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
細菌、ウイルスもしくは真菌感染症または免疫学的状態の処置のための薬物の製造における請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
前記ＰＤ−１経路（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）の抑制における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
薬物として使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
癌の処置に使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記癌は、肺癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、骨肉腫およびホジキンリンパ腫から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
細菌、ウイルスもしくは真菌感染症または免疫学的状態の処置における使用のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年３月１０日出願のインド特許仮出願第１１７５／ＣＨＥ／２０１５号の利益を主張する。この特許仮出願の明細書は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、免疫調節剤として治療に有用な、３−置換１，３，４−オキサジアゾールおよびチアジアゾール化合物ならびにこれらの誘導体に関する。本発明はまた、治療薬としての、３−置換１，３，４−オキサジアゾールおよびチアジアゾール化合物ならびにこれらの誘導体を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
哺乳動物の免疫系は、免疫応答の間またはその後の種々の調節機構を介して、リンパ球の活性化と不活性化との間の恒常性を制御する能力を持続する。これらの機構の内には、必要に応じ、免疫応答を特異的に調節する機構が存在する。ＰＤ−１経路を介する機構は、自己免疫、腫瘍免疫、感染免疫、移植免疫、アレルギーおよび免疫学的特権を含む免疫応答のほぼ全ての局面に関連する。ＰＤ−１（またはプログラム細胞死１もしくはＰＤＣＤ１）は、約５５ｋＤのＩ型膜糖タンパク質で、特異的なリガンドと相互作用することによりＴ細胞抗原受容体シグナル伝達を負に制御するＣＤ２８スーパーファミリーの受容体であり、自己免疫寛容の維持において重要な役割を果たすことが示唆されている。
【０００４】
ＰＤ−１タンパク質の構造は、細胞外のＩｇＶドメインに続く膜貫通領域および細胞内のテイルで構成される。細胞内テイルは、免疫受容体チロシン依存性抑制モチーフおよび免疫受容体チロシン依存性スイッチモチーフ中に位置する２つのリン酸化部位を含み、これは、ＰＤ−１がＴＣＲシグナルを負に制御することを示唆している。また、ＰＤ−１は活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞およびマクロファージの表面にも発現され（Ｙ．Ａｇａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，Ｍａｙ  １９９６，８，７６５）、ＣＴＬＡ−４［（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４）、ＣＤ１５２（表面抗原分類１５２）としても知られ、免疫系で重要な調節的役割も果たすタンパク質］に比べて、より広範に免疫応答を負に制御することが示唆されている。
【０００５】
実際に、ＴおよびＢ細胞サブセットの機能的「消耗」（免疫機能障害）は、ＢおよびＣ型肝炎ならびにＨＩＶウイルスなどの慢性ウイルス感染症の十分に説明された特徴である。Ｔ細胞消耗は、最初、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスクローン１３に慢性的に感染したマウスのＣＤ８  Ｔ細胞に対し記載された。リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスマウスモデルでは、Ｔ細胞抗原受容体を介した反復抗原刺激により、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）およびリンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）を含むＴ細胞抑制性受容体のウイルス特異的ＣＤ８  Ｔ細胞上の持続性発現が促進される（Ｊｏｓｅｐｈ  Ｉｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１３），１９０（３），１０３８−１０４７）。
【０００６】
Ｔ細胞により発現される抑制性受容体であるＰＤ−１の遮断により、免疫耐性を克服できる。ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞により発現される重要な免疫チェックポイント受容体で、免疫抑制を媒介する。ＰＤ−１は、主に末梢組織で機能し、そこでは、Ｔ細胞は、免疫抑制性ＰＤ−１リガンド、ＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１）およびＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）と遭遇する可能性があるが、これらは、腫瘍細胞、間質細胞またはその両方により発現される。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の間の相互作用の抑制により、インビトロでＴ細胞応答を高め、臨床前抗腫瘍活性を媒介することができる（Ｓｕｚａｎｎｅ  Ｌ．Ｔｏｐａｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２０１２，３６６（２６）：２４４３−２４５４）。
【０００７】
ＰＤ−１は、癌、アレルギーおよび慢性ウイルス感染症に対する免疫応答の調節において重要な役割を果たす（Ｊｕｌｉｅ  Ｒ．Ｂｒａｈｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２０１２，３６６（２６）：２４５５−２４６５）。
【０００８】
腫瘍細胞およびウイルス（ＨＣＶおよびＨＩＶを含む）感染細胞は、ホストＴ細胞による免疫監視を逃れるために、ＰＤ−１シグナル伝達経路を利用する（それにより免疫抑制をもたらす）ことが知られている。ＰＤ−１遺伝子は、全身性紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患の原因となる遺伝子の１つであると報告されている（Ｐｒｏｋｕｎｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００２，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．４，６６６−６６９．）。
【０００９】
国際出願第２０１１１６１６９９号および同第２０１２１６８９４４号は、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路を抑制することができるＰＤ−１外部ドメイン由来のペプチドおよびこれらの誘導体を報告している。さらに、国際出願第２０１３１４４７０４号および同第２０１３１３２３１７号はそれぞれ、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）を抑制することができる治療薬として、環状ペプチドおよびペプチド模倣化合物を報告している。
【００１０】
依然として、より強力な、より優れた、および／または選択的なＰＤ−１経路の免疫調節剤に対するニーズがある。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、３−置換１，３，４−オキサジアゾールおよびチアジアゾール化合物もしくはその立体異性体または薬学的に許容可能なそれらの塩に関する。本発明の化合物は、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路を阻止および／または抑制できる。
【００１２】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2018507884.tif 000002
の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩またはそれらの立体異性体を提供し、
式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
それぞれの破線［−−］は、任意の結合を表し、
Ｒ１は、水素または−ＣＯ−Ａａａであり、
Ｒ２は、アミノ酸の側鎖、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、カルボン酸、カルボキシレート、カルボン酸エステル、チオカルボキシレート、チオ酸、アミド、アミノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、アミジノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＳＨまたは−Ｓ（アルキル）から選択される１個または複数の置換基により任意に置換されてもよく、必要に応じて、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの２個または３個の炭素原子が３〜７員炭素環またはヘテロ環の一部を形成し、前記炭素環またはヘテロ環は、アルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシレートおよびヒドロキシルから選択される１〜４個の同じまたは異なる基で任意に置換されてもよく、
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルであり、前記アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルまたはヘテロアリールは、１〜４回出現のＲｄにより任意に置換されてもよく、
それぞれのＲ４およびＲ５は、独立に、水素であるか、または存在せず、
Ｒ６は水素またはアルキルであるか、
またはＲ６およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、シアノおよびアルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意に置換されてもよいピロリジンまたはピペリジンを形成し、
Ａａａは、アミノ酸残基を表し、および
Ｒｄは、出現毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリールアルキル、アリール、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアシルであるか、または
同じ炭素原子に結合した任意の２個のＲｄ基が一緒にオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）を表す。
【００１３】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩またはその立体異性体の調製プロセスに関する。
【００１４】
本発明のさらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩またはその立体異性体を含む医薬組成物ならびにこのような組成物を調製するプロセスに関する。
【００１５】
本発明のさらに別の態様では、本発明は、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）シグナル伝達経路を阻止および／または抑制できる、３−置換１，３，４−オキサジアゾールおよびチアジアゾール化合物および式（Ｉ）の誘導体、それらの塩および立体異性体の使用を提供する。例えば、これらの化合物を使って、ＰＤ−１シグナル伝達経路の異常または望ましくない活性を特徴とする１種または複数の疾患を処置できる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２により誘発される免疫抑制シグナルの抑制を含む免疫強化を介した障害の処置に有用な治療薬としての３−置換１，３，４−オキサジアゾールおよびチアジアゾール化合物ならびにこれらの誘導体、ならびにそれらを使用した治療法を提供する。
【００１７】
それぞれの実施形態は、本発明を限定するためではなく、本発明の説明のために提供される。実際、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、本発明において種々の修正および変更を行うことができることは、当業者には明らかである。例えば、１つの実施形態の一部として例示または記載された特徴を、別の実施形態に使用して、またさらなる実施形態を得ることができる。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲およびその同等物の範囲内に入るこのような修正と変更を包含することが意図される。本発明の他の目的、特徴、および態様は、以下の詳細な説明で開示されるか、またはそれから明白となる。現在の考察は代表的実施形態のみに関する説明であり、本発明のより広範囲の態様を限定するものと解釈されるべきでないことは、当業者なら理解すべきである。
【００１８】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2018507884.tif 000003
の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩またはその立体異性体を提供し、
式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
それぞれの破線［−−］は、任意の結合を表し、
Ｒ１は、水素または−ＣＯ−Ａａａであり、
Ｒ２は、アミノ酸の側鎖、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、カルボン酸、カルボキシレート、カルボン酸エステル、チオカルボキシレート、チオ酸、アミド、アミノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、アミジノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１個または複数の置換基により任意に置換されてもよく、必要に応じて、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの２個または３個の炭素原子が３〜７員炭素環またはヘテロ環の一部を形成し、前記炭素環またはヘテロ環は、アルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシレートおよびヒドロキシルから選択される１〜４個の同じまたは異なる基で任意に置換されてもよく、
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、前記アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルまたはヘテロアリールは、１〜４回出現のＲｄにより任意に置換されてもよく、
それぞれのＲ４およびＲ５は、独立に、水素であるか、または存在せず、
Ｒ６は水素またはアルキルであるか、
またはＲ６およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、シアノおよびアルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意に置換されてもよいピロリジンまたはピペリジンを形成し、
Ａａａは、アミノ酸残基を表し、および
Ｒｄは、出現毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリールアルキル、アリール、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアシルであるか、または
同じ炭素原子に結合した任意の２個のＲｄ基が一緒にオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）を表す。
【００１９】
式（Ｉ）
【化３】
2018507884.tif 000004
の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩または薬学的に許容可能なその立体異性体の特定の実施形態では、Ｘは、ＯまたはＳであり、
それぞれの破線［−−］は、任意の結合を表し、
Ｒ１は、水素または−ＣＯ−Ａａａであり、
Ａａａは、アミノ酸残基を表し、アミノ酸残基は、−ＯＨ、−Ｏ−アシル、−ＳＨ、ＮＨ２またはＮＨ（アルキル）部分を含む側鎖を含み、
Ｒ２は、カルボキシレート、カルボン酸、カルボン酸エステル、チオカルボキシレート、チオ酸、アミド、アミノまたはヘテロシクリルから選択される１個または複数の置換基により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、必要に応じて、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの２個または３個の炭素原子が、３〜７員炭素環またはヘテロ環の一部を形成し、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、１〜４回出現のＲｄにより任意に置換されてもよく、
Ｒｄは、出現毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アラルキル、アリール、アルコキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアシルであるか、または
同じ炭素原子に結合した２個のＲｄ基が一緒にオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）を表し、
その薬学的に許容可能な塩またはその立体異性体、
および
それぞれのＲ４およびＲ５は、独立に、水素であるか、または存在しない。
【００２０】
式（Ｉ）の特定の化合物の好ましい実施形態では、ＸはＯである。特定のこのような実施形態では、Ｘ含有環は、１，３，４−オキサジアゾール環である。
【００２１】
特定の実施形態では、Ｒ１は水素である。
【００２２】
特定の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯ−Ａａａであり、Ａａａは式（Ｉ）で定義した通りである。
【００２３】
特定の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯ−Ａａａであり、Ａａａは天然アミノ酸残基である。
【００２４】
特定の実施形態では、Ｒ１は−ＣＯ−Ａａａであり、Ａａａは、アミノ酸残基を表し、アミノ酸残基は、−ＯＨ、−Ｏ−アシル、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）または−Ｓ（アルキル）部分を含む側鎖を含む。
【００２５】
特定の実施形態では、Ａａａは、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＬｙｓまたはＭｅｔから選択されるアミノ酸残基である。
【００２６】
代替実施形態では、Ｒ１は−ＣＯ−Ａａａであり、Ａａａは、アミノ酸残基を表し、アミノ酸残基は、−ＯＨ、−Ｏ−アシル、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＮＨ（アルキル）部分を含まない側鎖を含む。
【００２７】
前述の実施形態のいずれかでは、Ａａａにおける、アミノ酸残基のＣ末端カルボキシル基は、遊離Ｃ末端カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）または修飾Ｃ末端カルボキシル基であってよい。例えば、修飾Ｃ末端カルボキシル基はエステル化またはアミド化されてもよい。同様に、結合が可能なら、アミノ酸残基のＮ末端アミノ基は、遊離Ｎ末端（−ＮＨ２）または修飾Ｎ末端アミノ基（例えば、アルキル化アミノ基）であってもよい。
【００２８】
特定の実施形態では、Ｒ２は、アミノ酸の側鎖、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、カルボン酸、カルボキシレート、カルボン酸エステル、チオカルボキシレート、チオ酸、アミド、アミノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、アミジノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１個または複数の置換基により任意に置換されてもよく、必要に応じて、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの２個または３個の炭素原子が３〜７員炭素環またはヘテロ環の一部を形成する。
【００２９】
特定の実施形態では、Ｒ２はアミノ酸の側鎖である。
【００３０】
特定の実施形態では、Ｒ２は、カルボキシレート、カルボン酸、カルボン酸エステル、チオカルボキシレート、チオ酸、アミド、アミノまたはヘテロシクリルから選択される１個または複数の置換基により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、必要に応じて、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの２個または３個の炭素原子が、３〜７員炭素環またはヘテロ環の一部を形成する。
【００３１】
あるいは、Ｒ２は、１個または複数の置換基により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、それら置換基の少なくとも１個が、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、グアニジノ、アミジノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される。
【００３２】
他の代替実施形態では、Ｒ２は、水素またはアミノ酸残基の側鎖である。
【００３３】
特定の実施形態では、Ｒ２は、カルボン酸、カルボキシレート、チオカルボキシレート、チオ酸、アミド、アミノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、アミジノ、−ＮＨ（アルキル）−、ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１個または複数の置換基により任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、必要に応じて、アルキル基の２個または３個の炭素原子が３〜７員炭素環またはヘテロ環の一部を形成する。
【００３４】
特定の実施形態では、Ｒ２は、カルボン酸、アミド、グアニジノ、アミジノ、−ＮＨ（アルキル）−、−ＳＨまたは−Ｓ（アルキル）で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３５】
特定の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、カルボン酸、カルボキシレート、チオカルボキシレート、チオ酸、アミド、アミノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、アミジノ、−ＮＨ（アルキル）−、−ＳＨおよび−Ｓ（アルキル）から選択される１個または複数の置換基により任意に置換されてもよく、必要に応じて、アルケニルまたはアルキニル基の２個または３個の炭素原子が３〜７員炭素環またはヘテロ環の一部を形成し、前記炭素環またはヘテロ環は、アルキル、アルコキシ、カルボン酸、カルボキシレートおよびヒドロキシルから選択される１〜４個の同じまたは異なる基で任意に置換されてもよい。
【００３６】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ２は、アミドまたはカルボン酸で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３７】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ＣＯＮＨ２または−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２である。
【００３８】
特定の実施形態では、Ｒ３はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１〜４回出現のＲｄにより任意に置換されてもよく、Ｒｄは、式（Ｉ）の化合物で定義の通りである。
【００３９】
特定の実施形態では、Ｒ３は、１〜４回出現のＲｄにより任意に置換されてもよい、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
【００４０】
特定のこのような実施形態では、Ｒｄは、出現毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アラルキル、アリール、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアシルであるか、または同じ炭素原子に結合した任意の２個のＲｄ基が一緒にオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）を表す。
【００４１】
特定の実施形態では、Ｒ３は、１〜４回出現のＲｄにより任意に置換されてもよい、シクロアルキルである。
【００４２】
あるいは、特定の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクロアルキルにより置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。
【００４３】
特定の実施形態では、Ｒ３は、１〜４回出現のＲｄにより任意に置換されてもよい、アリール、ヘテラリールまたはヘテロシクリルである。
【００４４】
特定の実施形態では、Ｒｄは、ハロ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはヒドロキシルである。
【００４５】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ３は、
【化４】
2018507884.tif 000005
である。
【００４６】
特定の実施形態では、Ｒ６は水素である。
【００４７】
あるいは、特定の実施形態では、Ｒ６はアルキルであるか、またはＲ６およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、シアノおよびアルキルから独立に選択される１個または複数の基で任意に置換されてもよいピロリジンまたはピペリジンを形成する。
【００４８】
別の実施形態では、Ｒ６およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒に、ピロリジンまたはピペリジンを形成しない。
【００４９】
特定の実施形態では、それぞれのＲ４およびＲ５は、独立に、水素である。
【００５０】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）：
【化５】
2018507884.tif 000006
の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩またはその立体異性体を提供し、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は、式（Ｉ）で定義の通りである。
【００５１】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＢ）：
【化６】
2018507884.tif 000007
の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩またはその立体異性体を提供し、
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＡａａは、式（Ｉ）での定義の通りである。
【００５２】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＣ）：
【化７】
2018507884.tif 000008
の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩またはその立体異性体を提供し、
式中、
Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）で定義の通りである。
【００５３】
特定の実施形態では、Ａａａは天然アミノ酸残基である。
【００５４】
特定の実施形態では、Ａａａは、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、ＡｌａまたはＴｈｒである。
【００５５】
特定の実施形態では、Ａａａは、Ｓｅｒ、ＬｙｓまたはＴｈｒである。
【００５６】
特定の実施形態では、Ａａａは、Ｔｈｒ、ＭｅｔまたはＬｙｓである。
【００５７】
特定の実施形態では、Ａａａは、Ｔｈｒである。
【００５８】
特定の実施形態では、Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、前記アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１〜４回出現のＲｄにより任意に置換されてもよく、Ｒｄは、式（Ｉ）で定義の通りである。
【００５９】
特定の実施形態では、Ｒ３は、
【化８】
2018507884.tif 000009
である。
【００６０】
特定の実施形態では、Ｒ２は、カルボン酸、カルボキシレート、チオカルボキシレート、チオ酸、アミド、アミノおよびアミジノから選択される１個または複数の置換基により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。
【００６１】
特定の実施形態では、Ｒ２は、カルボン酸またはアミドにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００６２】
特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００６３】
特定の実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ＣＯＮＨ２または−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２である。
【００６４】
特定の実施形態では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ＣＯＯＨまたは−（ＣＨ２）ＣＯＮＨ２である。
【００６５】
特定の実施形態では、Ｒ６は水素である。
【００６６】
アミノ酸残基は、アルファ、ベータまたはガンマ炭素の位置でアミノ（−ＮＨ２）基により置換されているカルボン酸を意味すると当該技術分野で理解されている。−ＣＯ−Ａａａ基では、アミノ酸残基Ａａａが、カルボニル炭素とアミノ酸残基のアミノ基との間の共有結合を介してカルボニル基ＣＯに結合されている。好ましい実施形態では、アミノ酸は、アルファ−アミノ酸であり、アミノ酸残基Ａａａは、カルボニル炭素とアミノ酸残基のアルファ−アミノ基との間の共有結合を介してカルボニル基ＣＯに結合されている。
【００６７】
特定の実施形態では、１個、さらに多くの、または全てのアミノ酸残基は、Ｄアミノ酸残基である。
【００６８】
特定の実施形態では、１個、２個以上の、または全てのアミノ酸残基は、Ｌアミノ酸残基である。
【００６９】
特定の実施形態では、本発明は、下表から選択される、化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩またはそれらの立体異性体を提供する。
【表１】
2018507884.tif 000010
2018507884.tif 000011
2018507884.tif 000012
2018507884.tif 000013
【００７０】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグであってよく、例えば、親化合物のヒドロキシルがエステルとして表され、または親化合物中のカーボネートまたはカルボン酸がエステルとして表される。さらなる実施形態では、プロドラッグはインビボで活性な親化合物に代謝される（例えば、エステルは対応するヒドロキシルまたはカルボン酸に加水分解される）。
【００７１】
特定の実施形態では、本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１種または複数の原子の非天然比率の原子同位体を含み得る。例えば、本発明はまた、本発明の同位体標識種も包含し、これは、化合物の１種または複数の原子が、通常その原子に対し天然で認められる最も多数を占める原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されているという事実を除いて、本明細書で示したものと同一である。任意の明示される特定の原子または元素の全ての同位体が、本発明の化合物およびそれらの使用の範囲内に入ることが意図されている。本発明の化合物に取り込まれ得る同位元素の例としては、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体が挙げられる。本発明の同位体標識化合物は、一般に、本明細書で下記のスキームおよび／または実施例に開示のものに類似の手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することにより調製できる。
【００７２】
医薬組成物
特定の実施形態では、本発明は、必要に応じて薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤を混合した、本明細書で開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００７３】
本発明は、医薬品投与のための開示化合物を処方する方法も提供する。
【００７４】
本発明の組成物および方法は、それを必要としている個体を処置するために使用してもよい。特定の実施形態では、個体は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物などの哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与する場合、組成物または化合物は、例えば、本発明の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物として投与されるのが好ましい。薬学的に許容可能なキャリアは当該技術分野において周知であり、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水などの水溶液またはその他の溶媒またはグリコール、グリセロール、オリーブ油または注射可能有機エステルなどの油などのビークルが挙げられる。好ましい実施形態では、このような医薬組成物が、特に侵襲的投与経路（すなわち、上皮性関門を通る輸送または拡散を回避する注射または埋め込み、などの経路）で、ヒトに投与される場合、水溶液は、発熱性物質非含有または実質的に発熱性物質非含有である。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出を行うように、または１種または複数の細胞、組織または臓器を選択的に標的にするように、選択することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、顆粒剤、再構成用の凍結乾燥製剤、粉剤、液剤、シロップ、坐剤、注射剤などの投与単位形態とすることができる。組成物はまた、経皮送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在させることもできる。組成物はまた、点眼薬などの局所投与用に好適する溶液中に存在させることもできる。
【００７５】
薬学的に許容可能なキャリアには、例えば、安定化する、溶解度を高めるまたは本発明の化合物などの化合物の吸収を高めるように作用する生理学的に許容可能な薬剤を含めることができる。このような生理学的に許容可能な薬剤としては、例えば、ブドウ糖、スクロースまたはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸またはグルタチオンなどの酸化防止剤、キレート化剤、低分子量タンパク質またはその他の安定剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理学的に許容可能な薬剤を含む、薬学的に許容可能なキャリアの選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。医薬組成物の調製は、自己乳化型薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化型薬物送達システムとすることができる。医薬組成物（製剤）はまた、リポソームまたはその他のポリマーマトリックスとすることができ、これは、例えば、その中に組み込まれた本発明の化合物を有することができる。例えば、リン脂質またはその他の脂質を含むリポソームは、無毒、生理学的に許容可能で、作製および投与が比較的簡単な代謝可能キャリアである。
【００７６】
「薬学的に許容可能な」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題や合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に見合っている化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す語句として本明細書で用いられる。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能なキャリア」という語句は、薬学的に許容される材料、組成物またはビークル、例えば液体もしくは固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料を意味する。各キャリアは、製剤の他の成分と適合し、患者に有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能なキャリアとして機能し得る材料のいくつかの例としては、下記が挙げられる：（１）糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；（３）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）賦形剤、例えば、カカオバターおよび坐剤ろう；（９）油類、例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；および（２１）医薬製剤で使用される他の非毒性適合物質。
【００７８】
医薬組成物（製剤）は、例えば、経口（例えば、水溶液もしくは非水溶液または懸濁液におけるような水薬、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、巨丸剤、粉剤、顆粒剤、舌に塗布するペースト剤）；口腔粘膜経由吸収（例えば、舌下に）；経肛門、直腸内または経膣（例えば、ペッサリー剤、クリーム剤またはフォーム剤）；非経口（筋肉内、静脈内、皮下またはクモ膜下腔内に、例えば、無菌の液剤または懸濁液剤として）；経鼻、腹腔内、皮下、経皮（例えば、皮膚に適用される貼付剤として）；および局所（例えば、クリーム、軟膏または噴霧剤として皮膚に適用、または点眼薬として）を含む、多くの投与経路のいずれかにより対象に投与できる。化合物はまた、吸入用に処方してもよい。特定の実施形態では、化合物を、無菌水に単純に溶解または懸濁させてもよい。適切な投与経路およびそのための好適な組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号および同第４，１７２，８９６号、ならびにそれらの中で引用された特許中で見つけることができる。
【００７９】
製剤は都合よく単位剤形として存在させる得、薬学の分野でよく知られたいずれかの方法により調製し得る。単一剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせることが可能な有効成分の量は、処置される宿主および具体的な投与様式に応じて変化する。単一剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせることが可能な有効成分の量は通常、治療効果が得られる化合物の量であろう。一般に、１００パーセントの内で、この量は、約１パーセント〜９９パーセント、好ましくは、約５パーセント〜７０パーセント、最も好ましくは、約１０パーセント〜３０パーセントの有効成分の範囲であろう。
【００８０】
これらの製剤または組成物を調製する方法には、本発明の化合物などの活性化合物をキャリアおよび必要に応じて、１種または複数の補助成分と混合するステップが含まれる。通常、製剤は、本発明の化合物を液体キャリアまたは微粉化固体キャリアまたはその両方と均一かつ十分に混合し、その後、必要に応じ、生成物を成形することにより調製される。
【００８１】
経口投与に好適する本発明の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ剤（風味基剤、通常、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガントを使って）、凍結乾燥製剤、粉剤、顆粒剤または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、またはトローチ（不活性の基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムを使って）として、および／またはうがい薬として、等々、の形態であってよく、それぞれ、有効成分として所定の量の本発明の化合物含む。組成物または化合物はまた、巨丸剤、舐剤またはペースト剤として投与してもよい。
【００８２】
経口投与用の固形剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉剤、顆粒剤など）を調製するために、有効成分が１種または複数の薬学的に許容可能なキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または下記のいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム；（３）湿潤剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土；（９）潤滑剤、例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物；（１０）錯化剤、例えば、修飾および非修飾シクロデキストリン；および（１１）着色料。カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、錠剤および丸薬の場合、医薬組成物は、緩衝剤を含んでもよい。また、類似の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使って、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルのフィラーとして用いてもよい。
【００８３】
錠剤は、必要に応じて１種または複数の補助成分と共に、圧縮もしくは成形によって作製してもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプンまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使って調製し得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状の化合物の混合物を好適な機械で成形することにより調製し得る。
【００８４】
医薬組成物の錠剤およびその他の固形剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、丸薬および顆粒剤は、必要に応じて、印を付けてもよく、または腸溶性コーティングおよび医薬品処方分野で周知のその他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製してもよい。また、それらを、例えば、所望の放出プロファイルを得るための種々の比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを使って、内部の有効成分の遅延または制御放出を可能とするように処方してもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過により、または無菌水またはいくつかのその他の無菌の注射可能媒体中に使用直前に溶解できる無菌固体組成物の形態で殺菌剤を混合することにより、滅菌されてもよい。これらの組成物はまた、所望により、乳白剤を含んでもよく、胃腸管の特定の部位のみで、またはその部位選択的に有効成分（単一または複数）を、必要に応じて、遅延方式で、放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。有効成分はまた、適切な場合、１種または複数の上述した賦形剤を使って、マイクロカプセル化形態とすることができる。
【００８５】
経口投与に有用な液体剤形には、薬学的に許容可能なエマルジョン、再構成用の凍結乾燥製剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。有効成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水またはその他の溶媒、シクロデキストリンおよびこれらの誘導体およびこれらの誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびこれらの混合物を含んでよい。
【００８６】
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、調味料、着色剤、芳香および保存剤などのアジュバントを含むことができる。
【００８７】
活性化合物に加えて、懸濁液には、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物などの懸濁剤を含んでよい。
【００８８】
直腸、膣または尿道投与用の医薬組成物の製剤は、坐剤として表され、これは、１種または複数の活性化合物と、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含む、１種または複数の好適な非刺激性賦形剤またはキャリアとを混合することにより調製し得る。これらは、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶解し、活性化合物を放出することになる。
【００８９】
口に投与するための医薬組成物の製剤は、うがい薬または口腔噴霧剤または口腔軟膏として表され得る。
【００９０】
代わりにまたは追加して、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤーまたはその他の腔内デバイスを介した送達用として処方できる。このようなデバイスを介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸または腸への送達にとって特に有用な場合がある。
【００９１】
膣投与に好適する製剤には、適切であると当技術分野において既知であるキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡または噴霧製剤も含まれる。
【００９２】
局所または経皮投与のための剤形としては、粉末、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物は無菌条件下で薬学的に許容可能なキャリア、および必要とされる任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合され得る。
【００９３】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン類、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石および酸化亜鉛またはこれらの混合物を含んでよい。
【００９４】
粉剤および噴霧剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含むことができる。噴霧剤には、さらに、よく使われる噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素、および揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンを含めることができる。
【００９５】
経皮貼付剤は、本発明の化合物の身体への制御送達を可能とするという追加の利点を有する。このような剤形は、活性化合物を適切な媒体中に溶解または分散させることにより作製できる。吸収賦活薬を使って、化合物の皮膚を通る流れを高めることもできる。このような流れの速度は、速度制御膜を備えることによりまたはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることにより制御できる。
【００９６】
眼製剤、眼軟膏、粉剤、液剤などもまた、本発明の範囲内に入ることが意図されている。代表的眼製剤は、米国特許出願公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号、同第２００５／００４０７４号、および米国特許第６，５８３，１２４号に記載されている。これらの特許の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。必要に応じ、液体眼製剤は、涙液、眼房水または硝子体液に類似の特性を有するか、またはこのような流体に適合性がある。好ましい投与経路は、局所投与（例えば、点眼薬などの局所投与またはインプラント経由の投与）である。
【００９７】
本明細書で使用される場合、「非経口投与」および「非経口的に投与される」という語句は、腸内および局所投与以外の投与様式で、通常、注射による様式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、クモ膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内の、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節腔内、嚢下、クモ膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が含まれる。
【００９８】
非経口的投与に好適する医薬組成物には、１種または複数の薬学的に許容可能な無菌等張性水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョンと組み合わせた１種もしくは複数の活性化合物、または使用直前に無菌注射可能溶液もしくは分散液に再構成可能な無菌粉末を含み、該無菌粉末には、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、製剤を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質または懸濁剤もしくは増粘剤を含めてよい。
【００９９】
本発明の医薬組成物中に用い得る好適な水性および非水性キャリアの例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）および好適なこれらの混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材の使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。
【０１００】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含んでもよい。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、などを含めることにより確保し得る。また、等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウムなどを組成物に含めることも望ましいことがある。加えて、注射可能な医薬品形態の持続的吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによりもたらされ得る。
【０１０１】
いくつかの事例では、薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせるのが望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶質または非晶質物質の懸濁液の使用により実現し得る。したがって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、次に、結晶寸法および結晶型に依存し得る。あるいは、非経口投与の薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビークル中に溶解または懸濁することにより実現される。
【０１０２】
注射可能デポー製剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーによる、目的化合物を含むマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する薬物の比率および用いた特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御できる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤はまた、薬物を体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に封入することにより調製される。
【０１０３】
本発明の方法の使用のために、活性化合物は、それ自体または、例えば、薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせた０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の有効成分を含む医薬組成物として投与できる。
【０１０４】
導入方法はまた、再充填可能なまたは生分解性デバイスにより提供し得る。近年、タンパク質性バイオ医薬品を含む薬物の制御送達のために、種々の持続放出ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されてきた。生分解性および非分解性ポリマーの両方を含む種々の生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を使って、特定の標的部位で化合物の徐放のためのインプラントを形成することができる。
【０１０５】
医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物および投与方法で、患者に対し毒性を示すことなく所望の治療反応を達成するために効果的な有効成分の量を得るように、変更してもよい。
【０１０６】
選択される用量レベルは、用いる特定の化合物もしくは化合物の組み合わせまたはそれらのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物（単一または複数）の排出速度、処置期間、用いられる特定の化合物（単一または複数）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、病状、総体的な健康および既往の病歴ならびに医学分野で周知の類似の因子などを含む種々の要因に依存するであろう。
【０１０７】
当業者である医師または獣医師なら、必要な医薬組成物の治療有効量を容易に決定し、処方できる。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果を得るために必要な量より少ないレベルの用量の医薬組成物または化合物から開始し、所望の効果が達成されるまで、徐々に用量を増加するであろう。「治療有効量」という用語は、所望の治療効果を誘発するのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢および病歴に応じて変化すると一般的に理解されている。有効量に影響を与えるほかに因子には、限定されないが、患者状態の重症度、処置される障害、化合物の安定性および、必要に応じ、本発明の化合物と共に投与される別のタイプの治療薬が含まれ得る。薬剤の複数回の投与により、さらに多くの合計用量を送達できる。効力および投与量を決定する方法は、当業者にとって公知である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １３  ｅｄ．，１８１４−１８８２；参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１０８】
一般に、本発明の組成物および方法で使用される活性化合物の好適な一日量は、治療効果を得るために効果的な最低用量である化合物の量であろう。このような有効量は通常、上記要因に依存することになる。
【０１０９】
必要に応じ、活性化合物の有効一日量を、１、２、３、４、５、６回またはそれ以上の回数の分割用量として分けて、その日全体にわたり適切な間隔で、必要に応じて単位剤形として、投与してもよい。本発明の特定の実施形態は、活性化合物を、１日２回または３回投与してもよい。好ましい実施形態では、活性化合物は１日１回投与される。
【０１１０】
この処置を受けている患者は通常、それを必要としている霊長類を含む任意の動物、特にヒトおよび他の哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ブタおよびヒツジ、ならびに家禽およびペットである。
【０１１１】
湿潤剤、乳化剤およびラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに着色料、剥離剤、コーティング剤、甘味料、調味料および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤も同様に組成物中に存在させることができる。
【０１１２】
薬学的に許容可能な酸化防止剤の例には、（１）水可溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、など；（２）油溶性酸化防止剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、ガリウム酸プロピル、アルファ−トコフェロール、など；および（３）金属キレート化剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸、など、が挙げられる。
【０１１３】
処置方法
プログラム細胞死１（ＰＤ−１）経路は、多くの疾患および状態に結びつけられてきており、またこの経路は、種々の免疫応答を調節することが知られている。多数の調査により、ＰＤ−１経路を標的とし、その結果として、癌などの特定の状態に対し治療を提供することにより、免疫応答を活性化しようとする努力がなされてきた。実際に、調査から、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２により誘導される免疫抑制シグナルを抑制することによるＰＤ−１経路の遮断が、肺、乳、結腸、腎臓、膀胱、甲状腺、前立腺、骨肉腫およびホジキンリンパ腫を含む種々の癌に対する抗腫瘍活性をもたらすことが示されている。
【０１１４】
さらに、ＰＤ−１活性はまた、紅斑性狼瘡、若年性特発性関節炎およびアレルギー性脳脊髄炎などの自己免疫状態に関連付けられてきた。
【０１１５】
特定の実施形態では、本発明は、例えば、癌の処置用の薬物の調製のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１６】
特定の実施形態では、本発明は癌の処置方法を提供し、該方法は、治療有効量の本発明の化合物の、それを必要とする対象への投与を含む。
【０１１７】
特定の実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物をそれを必要としている対象に投与することによる、腫瘍細胞の増殖および／または転移を抑制する方法を提供する。
【０１１８】
特定の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）または式（ＩＡ）または式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物をそれを必要としている対象に投与することによる、腫瘍細胞の増殖および／または転移を抑制する方法を提供する。
【０１１９】
特定の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）または式（ＩＡ）または式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物をそれを必要としている対象に投与することによる、癌を処置するための方法を提供する。
【０１２０】
代表的腫瘍細胞には、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌および肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性または急性白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病を含む）、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎盤癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊椎軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘導されるものを含む環境により誘導される癌、および前記癌の組み合わせなどの癌の細胞が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
特定の実施形態では、本発明は、癌を処置する方法を提供し、癌は、肺癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、骨肉腫およびホジキンリンパ腫から選択される。
【０１２２】
特定の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）または式（ＩＡ）または式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩およびそれらの立体異性体をそれを必要としている対象に投与することにより、細菌、ウイルスもしくは真菌感染または免疫学的な状態を処置する方法を提供する。
【０１２３】
特定の実施形態では、本発明は、細菌、ウイルスおよび真菌感染の処置用の薬物の調製のための、本発明の化合物の使用、ならびに細菌、ウイルスまたは真菌感染の処置のための治療有効量の本発明の化合物の投与方法を提供する。
【０１２４】
特定の実施形態では、本発明は、細菌、ウイルスおよび真菌感染の処置用の薬物の調製のための式（Ｉ）または式（ＩＡ）または式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物の使用、ならびに細菌、ウイルスまたは真菌感染の処置のための治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩およびその立体異性体の投与方法を提供する。
【０１２５】
さらにまた別の本発明の実施形態は、ＰＤ−１経路の遮断、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２により誘導される免疫抑制シグナルを抑制することによる感染症の処置方法を提供し、該方法は、治療有効量の本発明の化合物をそれを必要としている対象へ投与することを含む。
【０１２６】
特定の実施形態では、本発明は、ＰＤ−１経路（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）の抑制における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２７】
特定の実施形態では、本発明は、感染症の処置のために、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、対象の感染症を処置する方法を提供する。
【０１２８】
特定の実施形態では、本発明は、薬物として使用するための、式（Ｉ）または式（ＩＡ）または式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩またはそれらの立体異性体を提供する。
【０１２９】
特定の実施形態では、本発明は、癌の処置に使用するための、式（Ｉ）または式（ＩＡ）または式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩またはそれらの立体異性体を提供する。
【０１３０】
特定の実施形態では、本発明は、肺癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、骨肉腫およびホジキンリンパ腫の処置で使用するための、式（Ｉ）または式（ＩＡ）または式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩またはそれらの立体異性体を提供する。
【０１３１】
特定の実施形態では、本発明は、細菌、ウイルスもしくは真菌感染または免疫学的な状態の処置に使用するための、式（Ｉ）または式（ＩＡ）または式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩またはそれらの立体異性体を提供する。
【０１３２】
代表的感染症には、ＨＩＶ、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア；ウイルス肝炎（Ａ、Ｂ、＆Ｃ）、ヘルペスウイルス（例えばＶＺＶ、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、およびＣＭＶ、エプスタインバーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コルノウイルス（ｃｏｒｎｏｖｉｒｕｓ）、呼吸器多核体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デング熱ウイルス、パピロマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、およびアルボウイルス脳炎ウイルスによる病原性の感染症；細菌クラミジア、リケッチア性細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎レンサ球菌、髄膜炎菌およびｃｏｎｏｃｏｃｃｉ、クレブシェラ、プロテウス菌、セラチア菌、シュードモナス菌、大腸菌、レジオネラ菌、ジフテリア菌、サルモネラ菌、桿菌、コレラ菌、破傷風菌、ボツリスム菌、炭疽菌、ペスト菌、レプトスピラ症細菌およびライム病細菌による病原性感染症；菌類カンジダ属（アルビカンス、クルセイ、グラブラータ、トロピカリスなど）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス（フミガタス、ニガーなど）、ケカビ属（ケカビ、アブシジア、リゾプス（ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ））、スポロスリックス・シェンキー、ブラストミセス・デルマティティディス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、コクシジオイデス・イミチス、およびヒストプラスマ・カプスラーツムによる病原性の感染症、および、寄生生物エントアメーバ・ヒストリティカ、大腸バランチジウム、ネグレリアフォーレリ、アカントアメーバ種、ランブル鞭毛虫、クリプトスポリジウム種、ニューモシスチス・カリニ、三日熱プラスモジウム、バベシア・ミクロチ、トリパノソーマ・ブルーセイ、トリパノソーマ・クルーズ、リーシュマニア・ドノバニ、トキソプラズマ・ゴンディ、ブラジル鉤虫による病原性の感染症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本発明の化合物は、単一の薬剤として（単独療法）、または１種または複数のその他の薬剤と一緒に（同席療法）使用してもよい。化合物は、それだけで、または好ましくは、化合物が１種または複数の薬学的に許容可能な材料と混合されている医薬組成物として使用してもよい。
【０１３４】
医薬組成物は、経口または吸入経路により、または非経口投与経路により投与してもよい。例えば、組成物は、経口で、静脈内注入により、局所に、腹腔内に、膀胱内に、またはクモ膜下腔内に投与できる。非経口投与の例には、限定されないが、関節腔内（関節の中）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、および皮下の経路が含まれる。好適な液体組成物は、水性および非水性の等張性の無菌注射液であってよく、また、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、および、製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質、および、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および防腐剤を含み得る水性および非水性の無菌の懸濁液を含んでよい。経口投与、非経口投与、皮下投与、および静脈内投与は、好ましい投与方法である。
【０１３５】
本発明の化合物の投与量は、患者の年齢、体重または症状、ならびに化合物の効能または治療効力、投与計画および／または処置時間に応じて変化する。一般に、好適な投与経路には、例えば、経口、点眼、直腸、経粘膜、局所、または腸管投与；筋肉内、皮下、髄内注射、ならびに、クモ膜下、直接的な脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内または眼内注射を含む非経口送達を含めてよい。本発明の化合物は、投与計画あたり、０．５ｍｇまたは１ｍｇ〜５００ｍｇ、１ｇまたは２ｇの量で投与してもよい。投与量は週１回、３日に１回、２日に１回、１日１回、１日２回、１日３回、またはさらに高頻度で投与してもよい。代替実施形態では、特定の成人において、医師により指定された一定時間にわたる静脈内投与により化合物を連続的に投与できる。投与量は様々な条件に影響されるので、特定の事例では、意図された投与量範囲より少ないまたは多い量で投与が実施される場合がある。医師は治療的処置を受けている患者に対する適切な投与量を容易に決定できる。
【０１３６】
本発明の化合物は、（１）本発明の化合物の効果を補足および／または増強するために、（２）本発明の化合物の薬力学を調節、吸収の改善または投与量の縮減のために、および／または、（３）本発明の化合物の副作用を減らすまたは緩和するために、１種または複数の他の薬物と組み合わせて投与されてもよい。本明細書で使用される場合、語句の「同席投与（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」は、前に投与された治療化合物が身体内でまだ効果的である間に第２の化合物が投与されるような（例えば、２つの化合物が患者中で同時に効果的であり、２つの化合物の相乗的効果を含み得る状態の）２種以上の異なる治療化合物の投与の任意の形態を意味する。例えば、異なる治療化合物は、同じ製剤で、または別の製剤で、同時にまたは順次に投与できる。特定の実施形態では、異なる治療化合物は、相互に、１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間または１週間以内に投与できる。したがって、このような処置を受けた個体は、異なる治療化合物の組み合わせた効果から恩恵を受けることができる。それぞれの化合物は、同じまたは異なる経路および同じまたは異なる方法で投与されてよい。
【０１３７】
他の薬物の投与量は、臨床的に使用された投与量とすることができ、または本発明の化合物と組み合わせて投与される場合に効果的な低減された投与量であってよい。本発明の化合物と他の薬物との比率は、投与される対象の年齢と体重、投与方法、投与時間、処置する障害、症状、およびそれらの組み合わせに応じて、変えることができる。例えば、他の薬物は、１質量部の本発明の化合物を基準にして、０．０１〜１００質量部の量で使用されてよい。
【０１３８】
同席療法を用いて本明細書で考察したいずれかの疾患を処置することができる。例えば、癌の処置を対象とする本発明の方法では、単一医薬組成物または異なる医薬組成物の組み合わせを同時に使って、本発明の化合物を既存の化学療法剤と共に使用することができる。化学療法剤の例には、アルキル化剤、ニトロソ尿素剤、抗代謝剤、抗癌抗生物質、植物由来のアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、ホルモン拮抗薬、アロマターゼ阻害剤、Ｐ−グリコプロテイン阻害剤、白金錯体誘導体、他の免疫療法薬、および他の抗癌剤が含まれる。さらに、本発明の化合物は、白血球減少症（好中球減少症）処置薬、血小板減少症処置薬、制吐剤、および癌性疼痛介入薬などの癌処置補助剤と併用して、または混合形態で投与できる。本発明の化合物と共に同時に投与可能な化学療法剤には、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンポテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロ酢酸、ジエンエストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリフォシン、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンが含まれる。
【０１３９】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、癌処置の非化学的方法と同時に投与してもよい。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、放射線療法と同時に投与してもよい。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、外科手術、熱焼灼法、集束超音波療法、凍結療法、またはこれらの任意の組み合わせ、と同時に投与してもよい。
【０１４０】
特定の実施形態では、本発明の異なる化合物を、１種または複数の本発明のその他の化合物と同時に投与してもよい。さらに、このような組み合わせは、その他の治療薬、例えば、癌、免疫疾患または神経疾患の処置に好適するその他の上記で特定した薬剤などの薬剤と同時に投与してもよい。特定の実施形態では、１種または複数の追加の化学療法剤と、本発明の化合物を同時に投与することは、相乗的な効果を与える。特定の実施形態では、１種または複数の追加の化学療法剤との同時投与は、付加的な効果を与える。
【０１４１】
単一医薬組成物または異なる医薬組成物の組み合わせを同時に使って、本発明の化合物を１種または複数のその他の免疫調節剤および／または増強剤と共に使用することができる。好適な免疫調節剤には、種々のサイトカイン、ワクチン、およびアジュバントが含まれる。免疫応答を刺激するサイトカイン、ワクチン、およびアジュバントの例には、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、インターフェロン−α、β、またはγ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−１２、ポリ（Ｉ：Ｃ）、およびＣｐＧが挙げられる。
【０１４２】
特定の実施形態では、増強剤には、シクロホスファミドおよびシクロホスファミドの類似体、抗ＴＧＦβおよびイマチニブ（Ｇｌｅｅｖeｃ）、有糸分裂阻害剤（パクリタキセルなど）、スニチニブ（スーテント）または他の血管新生阻害剤、アロマターゼ阻害剤（レトロゾールなど）、Ａ２ａアデノシン受容体（Ａ２ＡＲ）アンタゴニスト、血管形成阻害剤、アントラサイクリン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、ＴＬＲ４アンタゴニスト、およびＩＬ−１８アンタゴニストが含まれる。
【０１４３】
定義と略語：
特に断らなければ、本明細書で用いる全ての技術用語および科学用語は、本明細書における主題が属する技術分野における当業者によって、一般に理解されるものと同じ意味を有し、このような用語の意味は、その出現毎にそれぞれ独立している。それにもかかわらず、特に断りのない限り、以下の定義が、本明細書および特許請求の範囲を通して適用される。化学名、慣用名および化学構造は、同じ構造を説明するために、同じ意味で用いられ得る。化学的化合物が化学構造および化学的名の両方で呼ばれ、構造と名前との間で不明確さが存在する場合には、構造が優先される。別段の指示がない限り、これらの定義は、用語がそれ自体で、またはその他の用語と組み合わせて使用されるか否かにかかわらず、適用される。したがって、定義「アルキル」は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」の「アルキル」部分に適用される。
【０１４４】
用語の「本発明の化合物（単一または複数）」は、特段の定めが無い限り、式（Ｉ）または式（ＩＡ）または式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩およびそれらの立体異性体を含む。
【０１４５】
用語の「アシル」は、当該分野で認められており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−により表される基を意味する。アシル基には、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３などが含まれる。
【０１４６】
用語の「アシルアミノ」は、アシルで置換されたアミノ基を意味する。アシルアミノ基には、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３などが含まれる。
【０１４７】
用語の「アルコキシ」は、結合した酸素原子を有するアルキル基、好ましくは低級アルキル基を意味する。代表的アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシアルキル」は、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。アルコキシアルキル基には、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３などが含まれる。
【０１４９】
本明細書で使用される場合、用語の「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族基を意味し、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルケニル基の１個または複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルケニル部分を意味する。このような置換基は、１個または複数の二重結合中に含まれるまたは含まれない１個または複数の炭素上で発生し得る。さらに、このような置換基は、安定性が妨げられる場合を除いて、下記で考察するアルキル基に対し意図される全てのものを含む。例えば、１個または複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が、意図されている。
【０１５０】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和した直鎖または分岐非芳香族炭化水素である。通常、直鎖または分岐アルキル基は、特に別段の規定がない限り、１〜約２０個、好ましくは１〜約１０個の炭素原子を有する。直鎖および分岐アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが含まれる。Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル基は、「低級」アルキル基とも呼ばれる。アルキル基は、価数が許す限り、１つまたは複数の位置で任意に置換されてもよい。このような任意の置換基には、としては、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどが挙げられる。
【０１５１】
いくつかの事例では、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニルなど）中の炭素原子の数は、プリフィックス「Ｃｘ−Ｃｙ」により示され、式中、ｘは、置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル置換基を意味する。
【０１５２】
本明細書で使用される場合、用語の「アルキルアミノ」は、少なくとも１個のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
【０１５３】
本明細書で使用される場合、用語の「アルキルチオ」は、アルキル基で置換されたチオール基を意味し、一般式アルキルＳ−で表し得る。
【０１５４】
本明細書で使用される場合、用語の「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含む脂肪族基を意味し、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルキニル基の１個または複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキニル部分を意味する。このような置換基は、１個または複数の三重結合中に含まれるまたは含まれない１個または複数の炭素上で発生し得る。さらに、このような置換基は、安定性が妨げられる場合を除いて、上記で考察したアルキル基に対し意図される全てのものを含む。例えば、１個または複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が、意図されている。
【０１５５】
本明細書で使用される場合、用語の「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、基
【化９】
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を意味し、各Ｒ１１は独立に、水素、アルコキシアルキルまたはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ１１が、それらが結合しているＮ原子と一緒に環構造中に４〜８原子を有するヘテロ環を形成する。
【０１５６】
本明細書で使用される場合、用語の「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、用語の「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。アミノアルキル基には、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２などが含まれる。
【０１５８】
本明細書で使用される場合、用語の「アミノアリール」は、アミノ基で置換されたアリール基を意味する。アミノアリール基には、アニリンなどが含まれる。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、用語の「アラルキル」および「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。アリールアルキル基には、ベンジルなどが含まれる。
【０１６０】
本明細書で使用される場合、用語の「アリール」は、環の各原子が炭素である置換または非置換単環芳香族基を含む。好ましくは、環は、５〜７員環、より好ましくは、６員環である。用語の「アリール」はまた、２つ以上の環を有する多環系を含み、多環内の２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共有され、少なくとも１個の環が芳香族であり、例えば、その他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであってよい。アリール基には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが含まれる。
【０１６１】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和した環状炭化水素である。「シクロアルキル」には、単環および二環が含まれる。通常、単環シクロアルキル基は、特に別段の規定がない限り、３〜約１０個の炭素原子、より典型的には３〜８個の炭素原子を有する。二環シクロアルキルの第２の環は、飽和、不飽和および芳香環から選択し得る。シクロアルキルは、二環分子を含み、１、２または３個以上の原子が、２つの環の間で共有される。用語の「縮合シクロアルキル」は、二環シクロアルキルを意味し、それぞれの環が、２つの隣接する原子を他の環と共有している。縮合二環シクロアルキルの第２の環は、飽和、不飽和および芳香環から選択し得る。「シクロアルケニル」基は、１個または複数の二重結合を含む環状炭化水素である。シクロアルキル基は、価数が許す限り、１つまたは複数の位置で、本明細書で記載のいずれかの任意の置換基で置換されてもよい。シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロへキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
用語の「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【０１６３】
本明細書で使用される場合、用語の「カルボキシ」または「カルボン酸」は、式−ＣＯ２Ｈで表される基を意味する。用語の「カルボキシレート」は、式−（ＣＯ２）−で表される基を意味する。
【０１６４】
本明細書で使用される場合、用語の「アミジノ」は、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２基を意味する。
【０１６５】
本明細書で使用される場合、用語の「エステル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１基を意味し、Ｒ１１は、ヒドロカルビル基を表す。
【０１６６】
本明細書で使用される場合、用語の「グアニジノ」は、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２基を意味する。
【０１６７】
本明細書で使用される場合、用語の「ハロ」および「ハロゲン」はハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含む。
【０１６８】
本明細書で使用される場合、用語の「ハロアルキル」は、ハロゲン基で置換されたアルキル基を意味する。
【０１６９】
本明細書で使用される場合、用語の「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」または「カルボシクリル」は、任意の安定な３、４、５、６もしくは７員単環または二環または７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３員二環または三環炭化水素環であって、これらのいずれかは、飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってよいことを意味することが意図されている。炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられるが、これらに限定されない。上記に示すように、架橋環はまた、炭素環の定義に含められる（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。別段の指定がない限り、好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。用語の「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」または「カルボシクリル」が使用される場合、「アリール」を含むことが意図されている。架橋環は、１種または複数の炭素原子が、２つの非隣接炭素原子を連結する場合に発生する。好ましい架橋は、１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環を三環に変換することに留意されたい。環が架橋される場合、環に対し示されている置換基は同様に、架橋上にも存在してもよい。
【０１７０】
本明細書で使用される場合、用語の「ヘタラルキル」、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、ヘタリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【０１７１】
本明細書で使用される場合、用語の「ヘテロアルキル」は、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子からなる飽和または不飽和鎖を意味し、この場合、２つのヘテロ原子は隣接しない。
【０１７２】
用語の「ヘテロアリール」および「ヘタリール」は、置換または非置換芳香族単環構造、好ましくは、５〜７員環、より好ましくは、５〜６員環を含み、その環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、１個〜４個のヘテロ原子、より好ましくは、１個または２個のヘテロ原子を含む。用語の「ヘテロアリール」および「ヘタリール」はまた、２つ以上の環を有する多環系を含み、多環内の２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共有され、少なくとも１個の環がヘテロ芳香族であり、例えば、その他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、などが挙げられる。ヘテロアリール基は、価数が許す限り、１つまたは複数の位置で、本明細書で記載のいずれかの任意の置換基で置換されてもよい。
【０１７３】
本明細書で使用される場合、用語の「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、および硫黄である。
【０１７４】
用語の「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」は、置換または非置換非芳香環構造、好ましくは、３〜１０員環、より好ましくは、３〜７員環を意味し、その環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは、１個または２個のヘテロ原子を含む。用語の「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」はまた、２つ以上の環を有する多環系を含み、多環内の２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共有され、少なくとも１個の環がヘテロ環であり、例えば、その他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、アゼパン、アゼチジン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。ヘテロシクリル基は、価数が許す限り、任意に置換されてもよい。
【０１７５】
本明細書で使用される場合、用語の「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロ環基で置換されたアルキル基を意味する。
【０１７６】
本明細書で使用される場合、用語の「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。
【０１７７】
本明細書で使用される場合、用語の「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味する。
【０１７８】
本明細書で使用される場合、用語の「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
【０１７９】
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシなどの化学部分と共に使用される場合、用語の「低級」は、置換基中に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことが意図される。例えば、「低級アルキル」は、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含むアルキル基を意味する。特定の実施形態では、ヒドロキシアルキルおよびアラルキルの列挙の場合（この場合には、例えば、アルキル置換基中の炭素原子をカウントするとき、アリール基内の原子は、カウントされない）のように、それらが単独で出現するかまたはその他の置換基と組み合わせて出現するかを問わず、本明細書で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシ置換基は、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシである。
【０１８０】
用語の「置換された」は、主鎖の１個または複数の炭素上の水素を置換した置換基を有する部分を意味する。「置換された」または「〜で置換された」は、このような置換が置換される原子と置換基の許容される価数に従い、置換が、例えば、転位、環化、脱離などによる自発的変化をしない安定な化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことは理解されよう。本明細書で使用される場合、用語の「置換された」は、全ての許容可能な有機化合物の置換基を含むことが意図されている。広義の態様では、許容可能な置換基には、有機化合物の非環状と環状、分岐と非分岐、炭素環とヘテロ環、芳香族と非芳香族置換基が含まれる。許容可能置換基は、適切な有機化合物に対し、１個または複数および同じまたは異なる置換基とすることができる。本発明では、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／または本明細書で記載のヘテロ原子の価数を満たす任意の許容可能な有機化合物の置換基を有してもよい。置換基は、本明細書で記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、芳香族またはヘテロ芳香族部分を含むことができる。置換基は、適切な場合、それ自体が置換され得ることは当業者には理解されよう。特に「非置換」としての断りのない限り、本明細書で化学的部分に対する言及は、置換種を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及は、置換および非置換種の両方を暗に含む。
【０１８１】
本明細書で使用される場合、用語の「チオ酸」、「チオカルボキシ」または「チオカルボン酸」は、式−Ｃ（Ｏ）ＳＨで表される基を意味する。用語の「チオカルボキシレート」は、式−（Ｃ（Ｏ）Ｓ）−で表される基を意味する。
【０１８２】
本明細書で使用される場合、障害または状態を「予防する」治療薬は、統計的試料において、未処置対照試料に比べて、処置試料における障害もしくは状態の発生を減らす、または未処置対照試料に比べて、発症を遅らせるもしくは１種もしくは複数の障害もしくは状態の症状の重症度を低減させる化合物を意味する。
【０１８３】
用語の「処置」は、予防的処置および／または治療的処置を含む。用語の「予防的」または「治療的」処置は当該技術分野において承認されており、１種または複数種の目的の組成物の宿主への投与を含む。望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床症状前に投与される場合、処置は予防的（すなわち、これは、宿主を望ましくない状態の発症に対し保護する）であり、一方、望ましくない状態の徴候後に投与される場合、処置は治療的（すなわち、既存の望ましくない状態またはその副作用を減弱、寛解、または安定化させることが意図される）である。
【０１８４】
用語の「プロドラッグ」は、生理的状態下で、本発明の治療活性薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物）に変換される化合物を包含することが意図されている。プロドラッグの一般的製造方法は、生理的状態下で加水分解されて所望の分子が現われる１種または複数の選択した部分を含めることである。他の実施形態では、プロドラッグは宿主動物の酵素活性により変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート）は、本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、上記で示した製剤中の式（Ｉ）の化合物の一部または全ての化合物は、対応する好適なプロドラッグで置き換えることができ、例えば、親化合物のヒドロキシルがエステルとして表され、または親化合物中のカーボネートまたはカルボン酸がエステルとして表される。
【０１８５】
本明細書で使用される場合、用語の「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）の意味で通常は使用され、すなわち、１種または複数の追加の（明示されない）特徴または構成要素の存在を許容する。
【０１８６】
本明細書で使用される場合、用語の「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、限定しない。
【０１８７】
本明細書で使用される場合、用語の「アミノ酸」は、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含む分子を意味し、その塩、エステル、その種々の塩の組み合わせ、ならびに互変異性型を含む。溶液中では、中性ｐＨで、アミノ酸のアミノおよび酸基は、プロトンを交換して、二重にイオン化された、全体としては中性の、双性イオンと呼ばれる実体を形成することができる。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、α−、β−、γ−またはδ−アミノ酸であり、それらの立体異性体およびラセミ体を含む。本明細書で使用される場合、用語の「Ｌ−アミノ酸」は、α炭素のまわりの左旋性の配置を有するα−アミノ酸、すなわち、一般式のＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）−（側鎖）のＬ−配置を有するカルボン酸を意味する。用語の「Ｄ−アミノ酸」は同様に、α炭素のまわりの右旋性の配置を有する一般式のＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）−（側鎖）のカルボン酸を意味する。Ｌ−アミノ酸の側鎖は、天然に存在する部分および天然に存在しない部分を含むことができる。天然に存在しない（すなわち、非天然）アミノ酸側鎖は、天然に存在するアミノ酸側鎖の代わりに使用される、例えば、アミノ酸類似体中に存在する部分である。
【０１８８】
本明細書で使用される場合、「アミノ酸残基」は、親アミノ酸と構造的類似性を共有する部分を意味する。アミノ酸残基は、残基のアミノ基または残基のカルボキシレート基を介して、別の化学的部分に共有結合してもよい（すなわち、−ＮＨ２または−ＯＨの水素原子が別の化学部分への結合により置換される）。
【０１８９】
本明細書で使用される場合、語句の「アミノ酸の側鎖」は、ＤまたはＬ−アミノ酸構造に共有結合する部分を意味し、ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）−Ｒとして表すことができる。例えば、アラニンＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）（ＣＨ３）の場合では、アミノ酸の側鎖（Ｒ）は−ＣＨ３である。「アミノ酸の側鎖」の例としては、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸の側鎖は、限定されないが、１個または複数の、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボン酸、カルボキシレート、チオカルボキシレート、チオ酸、−ヒドロキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、−ＳＨ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（アルキル）から選択される同じまたは異なる置換基により置換されてもよく、必要に応じて、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノまたはアルキルなどの１個または複数の置換基によりさらに置換される。
【０１９０】
アミノ酸には、タンパク質合成において大抵の生物有機体により使用される２０種の標準的アミノ酸が含まれる。非天然アミノ酸残基は、限定されないが、アルファおよびアルファ−二置換アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸および低級アルキル、アラルキル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールアルキルまたはアシルで置換された天然アミノ酸から選択してもよい。
【０１９１】
例えば、リシンは、例えば、その側鎖の炭素原子の位置で置換されて非天然アミノ酸を形成でき、あるいはその末端ＮＨ２基のモノまたはジアルキル化により非天然アミノ酸を形成できる（例えば、リシン側鎖のアミノ基がその置換基と共にピペリジンまたはピロリジンなどのヘテロ環を形成する）。別の例では、リシン側鎖の末端アミノ基は、カプレオマイシジンの場合のように、アミノ酸主鎖と環を形成できる。リシンのさらなる非天然誘導体には、ホモリシンおよびノルリシンが挙げられる。あるいは、リシンの側鎖は、第２のアミノ基により置換できる。別の例では、リシン側鎖のアルキル部分は、炭素環構造中に組み込んで、半硬直性の類似体、例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチルを形成できる。
【０１９２】
本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、式（Ｉ）の化合物または本発明の化合物および／またはそれらの製剤に関し言及される「Ｌ−トレオニン残基」および／または「Ｌ−トレオニンの側鎖」は、次の式のいずれか１つにより表され得る。
【化１０】
2018507884.tif 000015
【０１９３】
特定の実施形態では、非天然アミノ酸は、１個または複数の二重結合を有する天然アミノ酸の誘導体とすることができる。
【０１９４】
他の例示的実施形態では、トレオニンにおいて、ベータ−メチル基は、エチル、フェニルまたはその他の高級アルキル基で置換できる。ヒスチジンでは、イミダゾール部分は置換でき、あるいは、側鎖のアルキレン主鎖は置換できる。
【０１９５】
非天然アミノ酸のさらなる例には、ホモセリンおよび天然アミノ酸の同族体が挙げられる。
【０１９６】
さらなる例示的実施形態では、非天然アミノ酸は、アルファ位置でアルキル化（例えば、メチル化）できる。
【０１９７】
非天然アミノ酸のさらなる例には、アルファ，ベータ−、およびベータ，ガンマ−デヒドロアミノアミノ酸類似体が挙げられる。
【０１９８】
さらなる代表的アミノ酸には、ペニシラミンおよびベータメトキシバリンが含まれる。
【０１９９】
非天然アミノ酸のさらなる例には、側鎖が、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、−ＣＯＯ−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、グアニジノ、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルを含むアミノ酸が挙げられる。
【０２００】
「修飾Ｎ末端アミノ基」および「修飾Ｃ末端カルボキシル基」は、アミノ基またはカルボキシル基が変更されることを意味する。
【０２０１】
Ｎ末端アミノ基の修飾は、一般式−ＮＲｘＲｙを有するのが好ましく、式中、Ｒｘは水素またはアルキルであり、Ｒｙはアルキル、アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、アルキニルまたはアシルである。
【０２０２】
Ｎ末端修飾の例には、限定されないが、アセチル化、ホルミル化またはグアニル化Ｎ末端が挙げられる。
【０２０３】
Ｃ末端カルボキシル基の修飾は、一般式ＣＯＲｚ（Ｒｚは最後のアミノ酸のヒドロキシル基を置換する）を有するのが好ましく、式中、Ｒｚは、−ＮＲｂＲｃ、アルコキシ、アミノまたはイミドであり、ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、グアニジノ、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクリル）アルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルから選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。
【０２０４】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩および組成物および本発明の方法でのそれらの使用を含む。特定の実施形態では、意図された本発明の塩には、限定されないが、アルキル、ジアルキル、トリ−アルキルまたはテトラアルキルアンモニウム塩が含まれる。特定の実施形態では、意図された本発明の塩には、限定されないが、Ｌ−アルギニン、ベネンタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リシン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。特定の実施形態では、意図された本発明の塩には、限定されないが、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたはその他の金属塩が含まれる。
【０２０５】
薬学的に許容可能な酸付加塩はまた、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの種々の溶媒和物として存在できる。このような溶媒和物の混合物も調製できる。このような溶媒和物の原材料は、結晶化の溶媒、調製または結晶化の溶媒中の内在性の溶媒、またはこのような溶媒に対する外来性の溶媒由来とすることができる。
【０２０６】
「薬学的に許容可能な」は通常、安全であり、無毒であり、生物学的でもその他の観点から有害でもない医薬組成物の調製に有用であるものを意味し、獣医学、ならびにヒトの薬学的使用に許容可能であるものを含む。
【０２０７】
用語の「立体異性体」は、本発明の化合物などの任意のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体を意味する。本発明の化合物がキラルである場合、それらは、ラセミ体、または光学的活性型として存在できる。本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の医薬活性は異なり得るので、エナンチオマーの１種が濃縮されている化合物を使用することが望ましいこともある。これらの場合、最終生成物、あるいは中間体を、当業者に既知の、あるいは合成などにおいて用いられる、化学的または物理的手段によりエナンチオマー化合物に分離できる。ラセミアミンの場合、ジアステレオマーは、光学的に活性な分割剤との反応の混合物から形成される。適切な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切なＮ保護したアミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または種々の光学的に活性なカンファースルホン酸のＲおよびＳ型などの、光学的に活性な酸である。また、光学的に活性な分割剤（例えば、シリカゲル上に固定された、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロース、または炭水化物の他の誘導体、もしくはキラルに誘導されたメタクリレートポリマー）を使用したクロマトグラフィーによるエナンチオマー分割も有利である。
【０２０８】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、ラセミ化合物であってよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１種のエナンチオマーが濃縮されていてもよい。例えば、本発明の化合物は、３０％を超えるｅｅ、４０％を超えるｅｅ、５０％を超えるｅｅ、６０％を超えるｅｅ、７０％を超えるｅｅ、８０％を超えるｅｅ、９０％を超えるｅｅ、あるいは９５％以上のｅｅを有し得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、２つ以上の立体中心を有してもよい。特定のこのような実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数のジアステレオマーが濃縮されていてもよい。例えば、本発明の化合物は、３０％を超えるｄｅ、４０％を超えるｄｅ、５０％を超えるｄｅ、６０％を超えるｄｅ、７０％を超えるｄｅ、８０％を超えるｄｅ、９０％を超えるｄｅ、あるいは９５％以上のｄｅを有し得る。
【０２０９】
用語の「対象」は、飼育動物（例えば、ネコとイヌを含む家庭のペット）および非飼育動物（野生生物など）などの、哺乳動物（特にヒト）および他の動物を含む。
【０２１０】
天然アミノ酸は、明細書および特許請求の範囲の全体にわたり、下表に示される慣例的な３文字略語により特定される。
【表２】
2018507884.tif 000016
【０２１１】
本明細書全体において使用される略語を、その個々の意味とともに以下に要約することができる。
【０２１２】
℃（摂氏温度）；％（パーセンテージ）；ブライン（ＮａＣｌ溶液）；ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＣＭ（ジクロロメタン）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；Ｂｚｌ（ベンジルオキシ−カルボニル）；Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）；ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＥｔＯＨ（エタノール）；Ｅｔ２ＮＨ（ジエチルアミン）；Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）；ｇまたはｇｒ（グラム）；ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシ／ベンゾトリアゾール）；ｈまたはｈｒ（時間）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）；Ｌｉｑ．ＮＨ３（液体アンモニア）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；Ｍ（モル）；μｌ（マイクロリットル）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍｇ（ミリグラム）；ＭＳ（ＥＳ）（質量分析−エレクトロスプレー）；ｍｉｎ（分）；Ｎａ（ナトリウム）；ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）；ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（ヒドラジン水和物）；ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（ヒドロキシルアミン塩酸塩）；ＰＤ−１／ＰＤ−１（プログラム細胞死１）；ＰＤ−Ｌ１（プログラム死リガンド１）；ＰＤ−Ｌ２（プログラム細胞死１リガンド２）；ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ／分取ＨＰＬＣ（分取高速液体クロマトグラフィー）；ＴＥＡ／Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）；ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシラン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ｔＲ＝（保持時間）；Ｔｒｔ（トリチルまたはトリフェニルメタン）；など。
【０２１３】
実験
本発明の実施形態は、適切な材料を使用して、以下の実施例（単一または複数）の手順に従い、式（Ｉ）の化合物の調製を提供する。当業者なら、以下の調製手順に関する既知の様々な条件とプロセスを使用して、これらの化合物を調製できることを理解するであろう。さらに、当業者なら、詳述された手順を利用することにより、本発明の追加の化合物を調製することができる。
【０２１４】
出発物質は通常、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（米国またはドイツ）；Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ（米国）；Ｇ．Ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ（中国）、およびＳｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ（インド）などの、商業的供給源から入手可能である。
【０２１５】
ＬＣＭＳ条件：
方法Ａ：
ＬＣ−ＭＳＤ（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄ、Ｄｕａｌ  Ｍｏｄｅ質量分析計を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ／ＡＰＩ  ２０００、Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄ、ＥＳＩ／ＳＩＮＧＬＥ  ＱＵＡＤ、ＡＰＣＩ  ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０２０）
カラム：Ｍｅｒｃｕｒｙ  ＭＳ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ、２０Ｘ４．０ｍｍ：グラジエント：Ａ−水中０．１％ギ酸／Ｂ−ＭｅＣＮ；０〜０．５分  ７０Ａ−３０Ｂ；１．５〜２．４分  ５Ａ−９５Ｂ；２．５〜３．０分  ７０Ａ−３０Ｂ；流量  ２．０ｍＬ／分；カラム温度  ３０℃。
【０２１６】
方法Ｂ：
ＬＣ−ＭＳＤ（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄ、Ｄｕａｌ  Ｍｏｄｅ質量分析計を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ／ＡＰＩ  ２０００、Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄ、ＥＳＩ／ＳＩＮＧＬＥ  ＱＵＡＤ、ＡＰＣＩ  ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０２０）
カラム：Ｍｅｒｃｕｒｙ  ＭＳ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ、２０Ｘ４．０ｍｍ：グラジエント：Ａ−水中０．１％ギ酸／Ｂ−ＭｅＣＮ；０〜０．５分  ３０Ａ−７０Ｂ；１．５〜２．４分  １００Ｂ−０Ａ；２．５〜３．０分  ３０Ａ−７０Ｂ；流量  ２．０ｍＬ／分；カラム温度  ３０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ装置：Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００ＭＨｚおよびＶａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ（ＭＲ−４００）
【０２１７】
実施例
本発明は、実験例の化合物に言及することにより、以下で詳細に説明される。しかし、実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明は、本発明の範囲内で変更できる。
【０２１８】
実施例１
【化１１】
2018507884.tif 000017
【０２１９】
ステップ１：化合物１ｃの合成
【化１２】
2018507884.tif 000018
化合物１ａ（０．５４ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、続けてＨＡＴＵ（２．００ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６９ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、室温で、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の化合物１ｂ（１．２０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、室温で１５時間撹拌し、氷冷水中に注ぎ込んだ。生成した沈殿物を濾過により収集し、水およびジエチルエーテルで順次洗浄後、溶媒を減圧下で除去して標記化合物１ｃ（１．２０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：４５８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
ステップ２：化合物１ｄの合成
【化１３】
2018507884.tif 000019
トリフェニルホスフィン（０．６９ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．６７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を、０℃で乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の化合物１ｃ（０．６０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を０℃でヨウ素が完全に溶解するまで撹拌し（約１５分）、Ｅｔ３Ｎ（０．５３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に加え、その溶液を室温まで温めた。反応が完了するまで、室温で撹拌をさらに４時間継続した。反応液に氷冷水を加え、５分間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；４：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によりさらに精製し、化合物１ｄ（０．３４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：４４０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
ステップ３：化合物１の合成
【化１４】
2018507884.tif 000020
ピペリジン（１．０ｍＬ）を、不活性雰囲気下で乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物１ｄ（０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、得られた混合物を室温で反応が完了するまで１．０時間撹拌した。前記反応混合物を氷冷水で希釈し、生成した沈殿物を真空濾過により収集し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、微量の溶媒を真空中で除去して化合物１（０．１７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：２１８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例１（化合物１）に記載のものに類似の手順に従って、溶媒、反応物質またはアミノ酸、試薬の量および反応条件に適切な変更を加えて、以下の化合物を調製した。化合物の分析データをここで下表にまとめている。
【表３】
2018507884.tif 000021
【０２２３】
実施例２
【化１５】
2018507884.tif 000022
【０２２４】
ステップ１：化合物２ｂの合成：
【化１６】
2018507884.tif 000023
化合物２ａ（５．０ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６．２ｍＬ、４３．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液を、０℃でＤＣＭ（２５．０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（４．７９ｇ、２３．７７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加え、３０分間撹拌した。反応の完了後、ＤＣＭで希釈し、クエン酸（１．０Ｍ）、続けて、Ｎａ２ＣＯ３溶液（１．０Ｍ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させて粗製材料を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中０〜５％の酢酸エチル）によりさらに精製し、化合物２ｂ（３．０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．１７（ｓ，９Ｈ）、１．２８（ｄ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，２Ｈ）。
【０２２５】
ステップ２：化合物２ｃの合成
【化１７】
2018507884.tif 000024
トリエチルアミン（０．１６ｇ）、続けて、化合物２ｂ（０．３７ｇ）を、不活性雰囲気下、０℃で乾燥ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の化合物１（０．１７ｇ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を室温に暖め、反応が完了するまで、２時間にわたり撹拌した。前記反応混合物を冷水で希釈し、沈殿した材料を真空濾過により収集した。この粗生成物を氷冷水で洗浄し、ヘキサンおよび溶媒を減圧下除去し、化合物２ｃ（０．１０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
ステップ３：化合物６の合成
【化１８】
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ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を、化合物２ｃ（０．１０ｇ）に加え、続けて、トリイソプロピルシラン（０．３０ｍＬ）を加えた後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を窒素流下で除去し、このようにして得られた粗生成物をジエチルエーテル（３ｘ１０．０ｍＬ）で反復洗浄して、化合物６を得た。ＬＣＭＳ：３６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例２（化合物６）に記載のものに類似の手順に従って、溶媒、反応物質またはアミノ酸、試薬の量および反応条件に適切な変更を加えて、以下の化合物を調製した。化合物の分析データをここで下表にまとめている。
【表４】
2018507884.tif 000026
2018507884.tif 000027
2018507884.tif 000028
【０２２８】
本出願が特定の前述の実施例により例示されてきたが、それらに限定されると解釈されるべきではなく、本出願は、上記で開示の一般的範囲を包含するものである。その趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更を行い、また、実施形態を形成することができる。例えば、上述のものに類似の手順に従って、当業者に既知の適切な修正を加えて、調製できる次の化合物も同様に、本出願の範囲に入る。
【表５】
2018507884.tif 000029
【０２２９】
実施例３：組み換え型ＰＤ−Ｌ１の存在下でのマウス脾細胞増殖の救済
組み替えマウスＰＤ−Ｌ１（ｒｍ−ＰＤＬ−１、カタログ番号：１０１９−Ｂ７−１００；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、ＰＤ−Ｌ１源として使用した。
【０２３０】
前提条件：
６〜８週齢のＣ５７  ＢＬ６マウスから採取したマウス脾細胞；ＲＰＭＩ  １６４０（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃１１８７５）；高グルコース含有ＤＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃Ｄ６４２９）；ウシ胎仔血清［Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｃａｔ＃ＳＨ３００７１．０３］；ペニシリン（１００００単位／ｍＬ）−ストレプトマイシン（１０，０００μｇ／ｍＬ）液（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃１５１４０−１２２）；ＭＥＭピルビン酸ナトリウム溶液１００ｍＭ（１００ｘ）液（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃１１３６０）；非必須アミノ酸（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃１１１４０）；Ｌ−グルタミン（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃２５０３０）；抗ＣＤ３抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ−１６−００３２）；抗ＣＤ２８抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ−１６−０２８１）；ＡＣＫ溶解バッファー（１ｍＬ）（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃−Ａ１０４９２）；Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（密度−１．０８３ｇｍ／ｍＬ）（ＳＩＧＭＡ  １０８３１）；トリパンブルー溶液（ＳＩＧＭＡ−Ｔ８１５４）；２ｍＬのＮｏｒｍ  Ｊｅｃｔ  Ｌｕｅｒ  Ｌｏｃｋ  ｓｙｒｉｎｇｅ−（Ｓｉｇｍａ  ２０１４−１２）；４０μｍのナイロンセルストレーナー（ＢＤ  ＦＡＬＣＯＮ  ３５２３０）；血球計（Ｂｒｉｇｈｔ  ｌｉｎｅ−ＳＩＧＭＡ  Ｚ３５９６２９）；ＦＡＣＳバッファー（ＰＢＳ／０．１％のＢＳＡ）：０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（ＳＩＧＭＡ  Ａ７０５０）およびナトリウムアジド（ＳＩＧＭＡ  ０８５９１）を含むリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．２（ＨｉＭｅｄｉａ  ＴＳ１００６）；ＣＦＳＥの５ｍＭストック溶液：ＣＦＳＥストック溶液は、１８０μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ  Ｃ２Ｈ６ＳＯ、ＳＩＧＭＡ−Ｄ−５８７９）により、凍結乾燥ＣＦＳＥを希釈して調製され、後で使用するためにチューブに分注された。作用濃度を、１０μＭから１μＭまで設定した。（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ−６５０８５０−８５）；０．０５％のトリプシンと０．０２％のＥＤＴＡ（ＳＩＧＭＡ  ５９４１７Ｃ）；９６−ウェルフォーマットＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＣＬＳ３３９０）；ＢＤ  ＦＡＣＳキャリバー（Ｅ６０１６）；組み替えマウスＢ７−Ｈ１／ＰＤＬ１  Ｆｃキメラ（ｒｍ−ＰＤ−Ｌ１カタログ番号：１０１９−Ｂ７−１００）。
【０２３１】
プロトコル
脾細胞調製と培養：
４０μｍのセルストレーナー中でマウスの脾臓をつぶすことにより５０ｍＬのファルコン・チューブに採取した脾細胞を、室温で５分間、１ｍＬのＡＣＫ溶解バッファーでさらに処理した。９ｍＬのＲＰＭＩ完全培地で洗浄後、１５ｍＬのチューブの中の３ｍＬの１ｘＰＢＳ中に細胞を再懸濁した。脾細胞懸濁液の重層をかき乱すことなく、３ｍＬのＨｉｓｔｏｐａｑｕｅをチューブの底に注意深く加えた。室温で２０分間、８００ｘｇで遠心分離した後、脾細胞の不透明な層を、かき乱す／混合することなく、注意深く集めた。脾細胞を１ｘ冷ＰＢＳで２回洗浄し、その後、トリパンブルー色素排除法を使用して細胞を計数し、細胞ベースアッセイ用としてさらに使用した。
【０２３２】
脾細胞をＲＰＭＩ完全培地（ＲＰＭＩ＋１０％のウシ胎仔血清＋１ｍＭのピルビン酸ナトリウム＋１０，０００単位／ｍＬのペニシリンおよび１０，０００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン）中で培養し、５％のＣＯ２を使ったＣＯ２インキュベーター中、３７℃で維持した。
【０２３３】
ＣＦＳＥ増殖アッセイ：
ＣＦＳＥは、細胞中に受動的に拡散し、細胞内タンパク質に結合する色素である。１×１０６細胞／ｍＬの採取した脾細胞を、予め暖めた１ｘＰＢＳ／０．１％のＢＳＡ溶液中の５μＭのＣＦＳＥで、３７℃で１０分間処理した。５倍量の氷冷培地を細胞に使用して過剰なＣＦＳＥを除去し、氷上で５分間インキュベートした。ＣＦＳＥ標識脾細胞を、氷冷の完全ＲＰＭＩ培地でさらに３回洗浄した。ＣＦＳＥ標識の１×１０５脾細胞を、ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞（高グルコースＤＭＥＭ培地の中で培養された１×１０５細胞）または組み換え型ヒトＰＤＬ−１（１００ｎｇ／ｍＬ）および試験化合物を含有するウェルに加えた。抗マウスＣＤ３抗体と抗マウスＣＤ２８抗体（各々１μｇ／ｍＬ）で脾細胞を刺激し、培養物を５％のＣＯ２下、３７℃で７２時間、さらにインキュベートした。細胞を採取し、氷冷ＦＡＣＳバッファーで３回洗浄し、４８８ｎｍの励起フィルタと５２１ｎｍの発光フィルタを備えたフローサイトメトリーにより％増殖を分析した。
【０２３４】
データの編集、処理、および推定：
セルクエストＦＡＣＳプログラムを使用してパーセント脾細胞増殖を分析し、％バックグラウンド増殖値を差引き、刺激された脾細胞増殖（ポジティブコントロール）％を１００％に正規化後、化合物による脾細胞増殖のパーセント救済を推定した。結果を表１に示す。
刺激された脾細胞：脾細胞＋抗ＣＤ３／ＣＤ２８刺激
バックグラウンド増殖：脾細胞＋抗ＣＤ３／ＣＤ２８＋ＰＤ−Ｌ１
化合物増殖：脾細胞＋抗ＣＤ３／ＣＤ２８＋ＰＤ−Ｌ１＋化合物
リガンド（ＰＤ−Ｌ１）の存在下で、所望の濃度の化合物を、抗ＣＤ３／ＣＤ２８で刺激した脾細胞に加えることにより、化合物の効果が調査される。
【表６】
2018507884.tif 000030
【国際調査報告】
2018507884.tif 000040
2018507884.tif 000041