(57)【要約】本開示は、例えば対象(例えばヒト)において異常炎症反応を特徴とする病態(例えば炎症性腸疾患)の1つまたは複数の症状を処置するために有用な、化学的実体(例えば、ミトコンドリア脱共役剤としての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミドなどの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミド類似体などの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶)を特徴とする。本開示はまた、組成物、ならびにそれを使用および作製する他の方法を特徴とする。2018529762.tif 000038
2018529762.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の胃腸管(GI)において1種または複数種のT細胞の細胞死を誘導するための方法であって、該1種または複数種のT細胞を有効量のミトコンドリア脱共役剤またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物に接触させる段階を含む、方法。
【請求項２】
1種または複数種のT細胞の細胞死を誘導することが、該1種または複数種のT細胞の壊死またはアポトーシスを誘導することを含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
1種または複数種のT細胞が、1種または複数種の活性化T細胞を含む、請求項1記載の方法。
【請求項４】
1種または複数種の活性化T細胞のそれぞれが、
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CTLA4+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-PD-1++CTLA4+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+CD62L-TCRγδ+CTLA4+; および
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-PD-1++CTLA4+
からなる群より独立して選択される、請求項3記載の方法。
【請求項５】
1種または複数種のT細胞が、腸管上皮内、および/または粘膜固有層内、および/またはパイエル板(PP)内、および/またはGALT(腸管関連リンパ組織)内、および/または腸管粘膜内、および/または腸管粘膜下層内、および/または腸管筋層内、および/または腸管漿膜内に存在する、請求項1記載の方法。
【請求項６】
1種または複数種のT細胞が、1種または複数種の腸管指向性T細胞を含む、請求項1記載の方法。
【請求項７】
1種または複数種の腸管指向性T細胞のそれぞれが、
CD3+CCR9+;
CD3+α4+またはCD3+β7+;
CD3+α4+β7+;
CD3+β1+;
CD3+α4+β1+;
CD3+LFA1;
CD3+CCR4+; および
CD3+CCR10+
からなる群より選択される1種または複数種の腸管ホーミング受容体を独立して発現する、請求項6記載の方法。
【請求項８】
対象の胃腸管(GI)における1種または複数種のT細胞の動員および/または保持の非制御(例えば異常または上昇)に関連する状態を有する対象を処置するための方法であって、該1種または複数種のT細胞を有効量のミトコンドリア脱共役剤またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物に接触させる段階を含む、方法。
【請求項９】
1種または複数種のT細胞が、腸管上皮内、および/または粘膜固有層内、および/またはパイエル板(PP)内、および/またはGALT(腸管関連リンパ組織)内、および/または腸管粘膜内、および/または腸管粘膜下層内、および/または腸管筋層内、および/または腸管漿膜内に存在する、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
1種または複数種のT細胞が、1種または複数種の活性化T細胞を含む、請求項8記載の方法。
【請求項１１】
1種または複数種の活性化T細胞のそれぞれが、
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CTLA4+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-PD-1++CTLA4+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+CD62L-TCRγδ+CTLA4+; および
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-PD-1++CTLA4+
からなる群より独立して選択される、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
1種または複数種のT細胞が、1種または複数種の腸管指向性T細胞を含む、請求項8記載の方法。
【請求項１３】
1種または複数種の腸管指向性T細胞のそれぞれが、
CD3+CCR9+;
CD3+α4+またはCD3+β7+;
CD3+α4+β7+;
CD3+β1+;
CD3+α4+β1+;
CD3+LFA1;
CD3+CCR4+; および
CD3+CCR10+
からなる群より選択される1種または複数種の腸管ホーミング受容体を独立して発現する、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
対象の胃腸管(GI)における1種または複数種のT細胞の活性化の非制御(例えば異常または上昇)に関連する状態を有する対象を処置するための方法であって、該1種または複数種の活性化T細胞を有効量のミトコンドリア脱共役剤またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物に接触させる段階を含む、方法。
【請求項１５】
1種または複数種の活性化T細胞が、腸管上皮内、および/または粘膜固有層内、および/またはパイエル板(PP)内、および/またはGALT(腸管関連リンパ組織)内、および/または腸管粘膜内、および/または腸管粘膜下層内、および/または腸管筋層内、および/または腸管漿膜内に存在する、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
1種または複数種の活性化T細胞のそれぞれが、
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CTLA4+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-PD-1++CTLA4+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+CD62L-TCRγδ+CTLA4+; および
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-PD-1++CTLA4+
からなる群より独立して選択される、請求項14記載の方法。
【請求項１７】
1種または複数種の活性化T細胞が、1種または複数種の活性化腸管指向性T細胞を含む、請求項14記載の方法。
【請求項１８】
1種または複数種の活性化腸管指向性T細胞のそれぞれが、
CD3+CCR9+;
CD3+α4+またはCD3+β7+;
CD3+α4+β7+;
CD3+β1+;
CD3+α4+β1+;
CD3+LFA1;
CD3+CCR4+; および
CD3+CCR10+
からなる群より選択される1種または複数種の腸管ホーミング受容体を独立して発現する、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
有効量が、1種または複数種のT細胞のうち少なくとも1種の細胞死を誘導するために十分な量である、請求項8〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
有効量が、1種または複数種のT細胞のうち少なくとも1種の壊死またはアポトーシスを誘導するために十分な量である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
有効量が、1種または複数種の活性化T細胞のうち少なくとも1種の細胞死を誘導するために十分な量である、請求項14〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
有効量が、1種または複数種の活性化T細胞のうち少なくとも1種の壊死またはアポトーシスを誘導するために十分な量である、請求項22記載の方法。
【請求項２３】
前記状態が炎症性腸疾患である、請求項8〜22のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
炎症性腸疾患が医原性自己免疫性大腸炎である、請求項23記載の方法。
【請求項２６】
医原性自己免疫性大腸炎が、1つまたは複数の化学療法剤により誘導される大腸炎、養子細胞療法での処置により誘導される大腸炎、および1つまたは複数の同種免疫疾患(例えば急性または慢性移植片対宿主病)に関連する大腸炎からなる群より選択される、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
医原性自己免疫性大腸炎が、1つまたは複数の化学療法剤により誘導される大腸炎である、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
1つまたは複数の化学療法剤のうち少なくとも1つが化学療法的免疫調節剤である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
化学療法的免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
免疫チェックポイント阻害剤が、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1 - PD-L1、PD-1 - PD-L2、インターロイキン2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、T細胞免疫グロブリン・ムチン3(T cell immunoglobulin and mucin 3)(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9 - TIM3、ホスファチジルセリン - TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII - LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド - GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM - BTLA、HVEM - CD160、HVEM - LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80 - PDL-1、PDL2 - CD80、CD244、CD48 - CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、シグレックファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR類、ILT類およびLIR類、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86 - CD28、CD86 - CTLA、CD80 - CD28、CD39、CD73  アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン - TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155からなる群より選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
免疫チェックポイント阻害剤が、ウレルマブ、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、バルリルマブ(Varlilumab)、CP-870893、ペンブロリズマブ(PD1)、ニボルマブ(PD1)、アテゾリズマブ(旧称MPDL3280A)(PDL1)、MEDI4736(PD-L1)、アベルマブ(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、リリルマブ(Lirilumab)、IPH2201、エマクツズマブ(Emactuzumab)、INCB024360、ガルニセルチブ(Galunisertib)、ウロクプルマブ、BKT140、バビツキシマブ、CC-90002、ベバシズマブ、およびMNRP1685A、およびMGA271からなる群より選択される、請求項29記載の方法。
【請求項３２】
免疫チェックポイント阻害剤がCTLA-4を標的とする、請求項30記載の方法。
【請求項３３】
免疫チェックポイント阻害剤が抗体である、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
抗体がイピリムマブまたはトレメリムマブである、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
免疫チェックポイント阻害剤がPD1またはPD-L1を標的とする、請求項30記載の方法。
【請求項３６】
免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ランブロリズマブ(lambroizumab)、およびBMS-936559より選択される、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
前記状態が、粘膜炎、セリアック病、過敏性腸症候群、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、放射線腸炎、関節リウマチ、ループス、ぶどう膜炎、強皮症、乾癬、皮膚T細胞リンパ腫、急性移植片対宿主病、および慢性移植片対宿主病からなる群より選択される、請求項8〜22のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
前記状態が、ループス、強皮症、乾癬、および皮膚T細胞リンパ腫からなる群より選択される、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
前記状態が、関節リウマチ、急性移植片対宿主病、または慢性移植片対宿主病である、請求項37記載の方法。
【請求項４０】
前記剤が約20%未満の経口バイオアベイラビリティ(F)を有する、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４１】
前記剤が約5%未満の経口バイオアベイラビリティ(F)を有する、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
前記剤が約2%未満の経口バイオアベイラビリティ(F)を有する、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４３】
前記剤が約1%未満の経口バイオアベイラビリティ(F)を有する、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４４】
前記剤が20℃で約0.01g/mL未満の水溶性を有する、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４５】
前記剤が低い薬物透過性を有する、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４６】
前記剤がBCSクラスII薬である、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４７】
前記剤がBCSクラスIV薬である、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４８】
前記剤が、ニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物; あるいはニクロサミド類似体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４９】
前記剤が、ニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項５０】
前記剤と1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、請求項1〜49のいずれか一項記載の方法。
【請求項５１】
投与すると、GI管中の前記剤の局所濃度が血漿区画中の該剤の濃度よりも高くなる、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
投与すると、GI管中の前記剤の局所濃度が血漿区画中の該剤の濃度よりも少なくとも10倍高くなる、請求項51記載の方法。
【請求項５３】
血漿区画中の前記剤が初回通過代謝に供される、請求項51または52記載の方法。
【請求項５４】
前記剤の少なくとも一部が上部GI管に存在する、請求項51または52記載の方法。
【請求項５５】
前記剤の少なくとも一部が胃に存在する、請求項54記載の方法。
【請求項５６】
前記剤の少なくとも一部が下部GI管に存在する、請求項51または52記載の方法。
【請求項５７】
前記剤の少なくとも一部が大腸に存在する、請求項56記載の方法。
【請求項５８】
前記剤の少なくとも一部が結腸に存在する、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
前記剤の少なくとも一部が上行結腸および/または横行結腸および/または遠位結腸に存在する、請求項58記載の方法。
【請求項６０】
前記剤の少なくとも一部が小腸に存在する、請求項51または52記載の方法。
【請求項６１】
前記剤の少なくとも一部が上行結腸および/または横行結腸および/または遠位結腸および/または小腸および/または胃に存在する、請求項51または23記載の方法。
【請求項６２】
前記剤が請求項40〜49のいずれか一項記載の剤である、請求項51〜61のいずれか一項記載の方法。
【請求項６３】
組成物がGI管への外用投与に好適である、請求項51〜62のいずれか一項記載の方法。
【請求項６４】
組成物が直腸投与に好適である、請求項63記載の方法。
【請求項６５】
組成物が、浣腸剤、坐剤、または直腸フォーム剤として投与される、請求項34記載の方法。
【請求項６６】
組成物が経口投与に好適である、請求項51〜62のいずれか一項記載の方法。
【請求項６７】
組成物が、錠剤、丸剤、または含嗽剤として投与される、請求項66記載の方法。
【請求項６８】
組成物が、該組成物に前記剤の胃への送達を化学的および/または構造的に生じやすくさせる1つまたは複数の成分をさらに含む、請求項66または67記載の方法。
【請求項６９】
組成物が、該組成物に前記剤の下部GIへの送達を化学的および/または構造的に生じやすくさせる1つまたは複数の成分をさらに含む、請求項66または67記載の方法。
【請求項７０】
組成物が、該組成物に前記剤の上行結腸および/または横行結腸および/または遠位結腸および/または小腸への送達を化学的および/または構造的に生じやすくさせる1つまたは複数の成分をさらに含む、請求項69記載の方法。
【請求項７１】
前記剤が約0.01mg/Kg〜約10mg/Kgの投薬量で投与される、請求項50〜70のいずれか一項記載の方法。
【請求項７２】
前記剤が約0.1mg/Kg〜約10mg/Kgの投薬量で投与される、請求項50〜70のいずれか一項記載の方法。
【請求項７３】
前記剤が約1mg/Kg〜約10mg/Kgの投薬量で投与される、請求項50〜70のいずれか一項記載の方法。
【請求項７４】
第2の治療剤を投与するまたは第2の治療レジメンを施行する段階をさらに含む、請求項1〜73のいずれか一項記載の方法。
【請求項７５】
ミトコンドリア脱共役剤に接触させるかまたはミトコンドリア脱共役剤を投与する前に、対象に第2の治療剤が投与されるまたは第2の治療レジメンが施行される、請求項74記載の方法。
【請求項７６】
ミトコンドリア脱共役剤に接触させるかまたはミトコンドリア脱共役剤を投与するのとほぼ同時に、対象に第2の治療剤が投与されるまたは第2の治療レジメンが施行される、請求項74記載の方法。
【請求項７７】
第2の治療剤または第2の治療レジメンおよびミトコンドリア脱共役剤が同じ剤形中で同時に対象に与えられる、請求項76記載の方法。
【請求項７８】
第2の治療剤または第2の治療レジメンおよびミトコンドリア脱共役剤が別々の剤形中で同時並行的に対象に与えられる、請求項76記載の方法。
【請求項７９】
組成物に接触させたかまたは組成物を投与した後に、対象に第2の治療剤が投与されるまたは第2の治療レジメンが施行される、請求項74記載の方法。
【請求項８０】
第2の治療剤が化学療法的免疫調節剤である、請求項74〜79のいずれか一項記載の方法。
【請求項８１】
化学療法的免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項80記載の方法。
【請求項８２】
免疫チェックポイント阻害剤が、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1 - PD-L1、PD-1 - PD-L2、インターロイキン2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、T細胞免疫グロブリン・ムチン3(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9 - TIM3、ホスファチジルセリン - TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII - LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド - GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM - BTLA、HVEM - CD160、HVEM - LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80 - PDL-1、PDL2 - CD80、CD244、CD48 - CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、シグレックファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR類、ILT類およびLIR類、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86 - CD28、CD86 - CTLA、CD80 - CD28、CD39、CD73  アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン - TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155からなる群より選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする、請求項81記載の方法。
【請求項８３】
免疫チェックポイント阻害剤が、ウレルマブ、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、バルリルマブ、CP-870893、ペンブロリズマブ(PD1)、ニボルマブ(PD1)、アテゾリズマブ(旧称MPDL3280A)(PDL1)、MEDI4736(PD-L1)、アベルマブ(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、リリルマブ、IPH2201、エマクツズマブ、INCB024360、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、BKT140、バビツキシマブ、CC-90002、ベバシズマブ、およびMNRP1685A、およびMGA271からなる群より選択される、請求項81記載の方法。
【請求項８４】
免疫チェックポイント阻害剤がCTLA-4を標的とする、請求項83記載の方法。
【請求項８５】
免疫チェックポイント阻害剤が抗体である、請求項84記載の方法。
【請求項８６】
抗体がイピリムマブまたはトレメリムマブである、請求項85記載の方法。
【請求項８７】
免疫チェックポイント阻害剤がPD1またはPD-L1を標的とする、請求項83記載の方法。
【請求項８８】
免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ランブロリズマブ、およびBMS-936559より選択される、請求項87記載の方法。
【請求項８９】
第2の治療レジメンが放射線である、請求項74〜79のいずれか一項記載の方法。
【請求項９０】
対象において自己免疫性大腸炎(またはその1つもしくは複数の症状)を処置するための方法であって、有効量のミトコンドリア膜脱共役剤(例えばニクロサミド)またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物を、該対象のGI管に外用的および局所的に投与する段階を含む、方法。
【請求項９１】
対象においてセリアック病、過敏性腸症候群、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、放射線腸炎、関節リウマチ、ループス、強皮症、乾癬、皮膚T細胞リンパ腫、急性移植片対宿主病、および慢性移植片対宿主病からなる群より選択される状態(またはその1つもしくは複数の症状)を処置するための方法であって、有効量のミトコンドリア膜脱共役剤(例えばニクロサミド)またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物を、該対象のGI管および/または皮膚に外用的および局所的に投与する段階を含む、方法。
【請求項９２】
対象がヒトである、請求項1〜91のいずれか一項記載の方法。
【請求項９３】
対象の胃腸管(GI)において1種または複数種のT細胞の細胞死を誘導するための方法であって、該1種または複数種のT細胞を、(i) ミトコンドリア脱共役剤またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物と; (ii) 1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマー(coformer)とを含む有効量の共結晶に接触させる段階を含む、方法。
【請求項９４】
1種または複数種のT細胞の細胞死を誘導することが、該1種または複数種のT細胞の壊死またはアポトーシスを誘導することを含む、請求項93記載の方法。
【請求項９５】
1種または複数種のT細胞が、1種または複数種の活性化T細胞を含む、請求項93記載の方法。
【請求項９６】
1種または複数種の活性化T細胞のそれぞれが、
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CTLA4+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-PD-1++CTLA4+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+CD62L-TCRγδ+CTLA4+; および
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-PD-1++CTLA4+
からなる群より独立して選択される、請求項95記載の方法。
【請求項９７】
1種または複数種のT細胞が、腸管上皮内、および/または粘膜固有層内、および/またはパイエル板(PP)内、および/またはGALT(腸管関連リンパ組織)内、および/または腸管粘膜内、および/または腸管粘膜下層内、および/または腸管筋層内、および/または腸管漿膜内に存在する、請求項93記載の方法。
【請求項９８】
1種または複数種のT細胞が、1種または複数種の腸管指向性T細胞を含む、請求項93記載の方法。
【請求項９９】
1種または複数種の腸管指向性T細胞のそれぞれが、
CD3+CCR9+;
CD3+α4+またはCD3+β7+;
CD3+α4+β7+;
CD3+β1+;
CD3+α4+β1+;
CD3+LFA1;
CD3+CCR4+; および
CD3+CCR10+
からなる群より選択される1種または複数種の腸管ホーミング受容体を独立して発現する、請求項98記載の方法。
【請求項１００】
対象の胃腸管(GI)における1種または複数種のT細胞の動員および/または保持の非制御(異常、上昇)に関連する状態を有する対象を処置するための方法であって、該1種または複数種のT細胞を、(i) ミトコンドリア脱共役剤またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物と; (ii) 1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーとを含む有効量の共結晶に接触させる段階を含む、方法。
【請求項１０１】
1種または複数種のT細胞が、腸管上皮内、および/または粘膜固有層内、および/またはパイエル板(PP)内、および/またはGALT(腸管関連リンパ組織)内、および/または腸管粘膜内、および/または腸管粘膜下層内、および/または腸管筋層内、および/または腸管漿膜内に存在する、請求項100記載の方法。
【請求項１０２】
1種または複数種のT細胞が、1種または複数種の活性化T細胞を含む、請求項100記載の方法。
【請求項１０３】
1種または複数種の活性化T細胞のそれぞれが、
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CTLA4+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-PD-1++CTLA4+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+CD62L-TCRγδ+CTLA4+; および
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-PD-1++CTLA4+
からなる群より独立して選択される、請求項102記載の方法。
【請求項１０４】
1種または複数種のT細胞が、1種または複数種の腸管指向性T細胞を含む、請求項100記載の方法。
【請求項１０５】
1種または複数種の腸管指向性T細胞のそれぞれが、
CD3+CCR9+;
CD3+α4+またはCD3+β7+;
CD3+α4+β7+;
CD3+β1+;
CD3+α4+β1+;
CD3+LFA1;
CD3+CCR4+; および
CD3+CCR10+
からなる群より選択される1種または複数種の腸管ホーミング受容体を独立して発現する、請求項104記載の方法。
【請求項１０６】
対象の胃腸管(GI)における1種または複数種のT細胞の活性化の非制御(異常、上昇)に関連する状態を有する対象を処置するための方法であって、該1種または複数種の活性化T細胞を、(i) ミトコンドリア脱共役剤またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物と; (ii) 1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーとを含む有効量の共結晶に接触させる段階を含む、方法。
【請求項１０７】
1種または複数種の活性化T細胞が、腸管上皮内、および/または粘膜固有層内、および/またはパイエル板(PP)内、および/またはGALT(腸管関連リンパ組織)内、および/または腸管粘膜内、および/または腸管粘膜下層内、および/または腸管筋層内、および/または腸管漿膜内に存在する、請求項106記載の方法。
【請求項１０８】
1種または複数種の活性化T細胞のそれぞれが、
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CTLA4+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-PD-1++CTLA4+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+CD62L-TCRγδ+CTLA4+; および
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-PD-1++CTLA4+
からなる群より独立して選択される、請求項106記載の方法。
【請求項１０９】
1種または複数種の活性化T細胞が、1種または複数種の活性化腸管指向性T細胞を含む、請求項106記載の方法。
【請求項１１０】
1種または複数種の活性化腸管指向性T細胞のそれぞれが、
CD3+CCR9+;
CD3+α4+またはCD3+β7+;
CD3+α4+β7+;
CD3+β1+;
CD3+α4+β1+;
CD3+LFA1;
CD3+CCR4+; および
CD3+CCR10+
からなる群より選択される1種または複数種の腸管ホーミング受容体を独立して発現する、請求項109記載の方法。
【請求項１１１】
有効量が、1種または複数種のT細胞のうち少なくとも1種の細胞死を誘導するために十分な量である、請求項100〜105のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１２】
有効量が、1種または複数種のT細胞のうち少なくとも1種の壊死またはアポトーシスを誘導するために十分な量である、請求項111記載の方法。
【請求項１１３】
有効量が、1種または複数種の活性化T細胞のうち少なくとも1種の細胞死を誘導するために十分な量である、請求項106〜110のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１４】
有効量が、1種または複数種の活性化T細胞のうち少なくとも1種の壊死またはアポトーシスを誘導するために十分な量である、請求項113記載の方法。
【請求項１１５】
異常炎症反応を特徴とする状態(またはその1つもしくは複数の症状)の処置を、それを必要とする対象において行うための方法であって、(i) ミトコンドリア脱共役剤またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物と; (ii) 1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーとを含む有効量の共結晶を、該対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項１１６】
前記状態が炎症性腸疾患である、請求項100〜115のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１７】
炎症性腸疾患がクローン病である、請求項116記載の方法。
【請求項１１８】
炎症性腸疾患が自己免疫性大腸炎である、請求項116記載の方法。
【請求項１１９】
自己免疫性大腸炎が、潰瘍性大腸炎、1つまたは複数の化学療法剤により誘導される大腸炎、養子細胞療法での処置により誘導される大腸炎、1つまたは複数の同種免疫疾患(例えば移植片対宿主病)に関連する大腸炎、および放射線腸炎からなる群より選択される、請求項118記載の方法。
【請求項１２０】
自己免疫性大腸炎が、1つまたは複数の化学療法剤により誘導される大腸炎である、請求項119記載の方法。
【請求項１２１】
1つまたは複数の化学療法剤のうち少なくとも1つが化学療法的免疫調節剤である、請求項120記載の方法。
【請求項１２２】
化学療法的免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項121記載の方法。
【請求項１２３】
免疫チェックポイント阻害剤が、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1 - PD-L1、PD-1 - PD-L2、インターロイキン2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、T細胞免疫グロブリン・ムチン3(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9 - TIM3、ホスファチジルセリン - TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII - LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド - GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM - BTLA、HVEM - CD160、HVEM - LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80 - PDL-1、PDL2 - CD80、CD244、CD48 - CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、シグレックファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR類、ILT類およびLIR類、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86 - CD28、CD86 - CTLA、CD80 - CD28、CD39、CD73  アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン - TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155からなる群より選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする、請求項122記載の方法。
【請求項１２４】
免疫チェックポイント阻害剤が、ウレルマブ、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、バルリルマブ、CP-870893、ペンブロリズマブ(PD1)、ニボルマブ(PD1)、アテゾリズマブ(旧称MPDL3280A)(PDL1)、MEDI4736(PD-L1)、アベルマブ(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、リリルマブ、IPH2201、エマクツズマブ、INCB024360、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、BKT140、バビツキシマブ、CC-90002、ベバシズマブ、およびMNRP1685A、およびMGA271からなる群より選択される、請求項122記載の方法。
【請求項１２５】
免疫チェックポイント阻害剤がCTLA-4を標的とする、請求項123記載の方法。
【請求項１２６】
免疫チェックポイント阻害剤が抗体である、請求項125記載の方法。
【請求項１２７】
抗体がイピリムマブまたはトレメリムマブである、請求項126記載の方法。
【請求項１２８】
免疫チェックポイント阻害剤がPD1またはPD-L1を標的とする、請求項123記載の方法。
【請求項１２９】
免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ランブロリズマブ、およびBMS-936559より選択される、請求項128記載の方法。
【請求項１３０】
前記状態が、粘膜炎、セリアック病、過敏性腸症候群、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、放射線腸炎、関節リウマチ、ループス、ぶどう膜炎、強皮症、乾癬、皮膚T細胞リンパ腫、急性移植片対宿主病、および慢性移植片対宿主病からなる群より選択される、請求項100〜115のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３１】
前記状態が、セリアック病、過敏性腸症候群、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、放射線腸炎、ループス、強皮症、乾癬、および皮膚T細胞リンパ腫からなる群より選択される、請求項130記載の方法。
【請求項１３２】
前記状態が、関節リウマチ、急性移植片対宿主病、または慢性移植片対宿主病である、請求項130記載の方法。
【請求項１３３】
共結晶が約20%未満の経口バイオアベイラビリティ(F)を有する、請求項93〜132のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３４】
共結晶が約5%未満の経口バイオアベイラビリティ(F)を有する、請求項93〜132のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３５】
共結晶が約2%未満の経口バイオアベイラビリティ(F)を有する、請求項93〜132のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３６】
共結晶が約1%未満の経口バイオアベイラビリティ(F)を有する、請求項93〜132のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３７】
共結晶が20℃で約0.01g/mL未満の水溶性を有する、請求項93〜132のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３８】
共結晶が低い薬物透過性を有する、請求項93〜132のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３９】
前記剤がBCSクラスII薬である、請求項93〜132のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４０】
前記剤がBCSクラスIV薬である、請求項93〜132のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４１】
前記剤が、ニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物; あるいはニクロサミド類似体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項93〜132のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４２】
前記剤が、下記式を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物であり、
2018529762.tif 000036
式中、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12は、H、ハロゲン化物、NO2、CF3、OH、アシル、CN、C1〜C10アルキル(好ましくはC1〜C3アルキル)、およびC1〜C10ヘテロアルキル(好ましくはC1〜C3ヘテロアルキル)からなる群より独立して選択され; R3はC=Oであり、かつR4はNHであるか、あるいは、R3はNHであり、かつR4はC=Oであり、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12のうち少なくとも1つはH以外である、請求項141記載の方法。
【請求項１４３】
R1、R2、R10、R11、およびR12のうち2つが、ハロゲン化物、NO2、CF3、OH、アシル、CN、C1〜C10アルキル(好ましくはC1〜C3アルキル)、およびC1〜C10ヘテロアルキル(好ましくはC1〜C3ヘテロアルキル)より独立して選択され、その他がHであり; R5、R6、R7、R8、およびR9のうち2つが、ハロゲン化物、NO2、CF3、OH、アシル、CN、C1〜C10アルキル(好ましくはC1〜C3アルキル)、およびC1〜C10ヘテロアルキル(好ましくはC1〜C3ヘテロアルキル)より独立して選択され、その他がHである、請求項142記載の方法。
【請求項１４４】
前記剤が、下記式を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物であり、
2018529762.tif 000037
式中、R1、R2、R3、R4、およびR5のうち1つまたは複数は、ハロゲン化物、NO2、CF3、OH、アシル、CN、C1〜C10アルキル(好ましくはC1〜C3アルキル)、またはC1〜C10ヘテロアルキル(好ましくはC1〜C3ヘテロアルキル)であり; その他は水素である、請求項142記載の方法。
【請求項１４５】
前記剤がニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項141〜144のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４６】
前記剤がニクロサミド類似体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項141〜144のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４７】
前記剤が、表1〜表6より選択されるか、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物より選択される、請求項146記載の方法。
【請求項１４８】
1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのうち少なくとも1つが、共結晶中で前記剤と1つまたは複数の水素結合を形成することができる、請求項93〜147のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４９】
1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのうち少なくとも1つが、エーテル、チオエーテル、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミノ、sp2アミノ、チオシアネート、シアンアミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、ハロアルキル、ニトロ、複素環、ヘテロアリール環、エポキシド、過酸化物、およびヒドロキサム酸からなる群より選択される1つまたは複数の官能基を含む、請求項93〜147のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５０】
1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのうち少なくとも1つが、カフェイン、尿素、p-アミノ安息香酸、テオフィリン、安息香酸ベンジル、およびニコチンアミドからなる群より選択される、請求項93〜147のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５１】
1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのうち少なくとも1つが第2のAPIである、請求項93〜147のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５２】
1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのうち少なくとも1つがニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物である、請求項93〜147のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５３】
1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのうち少なくとも1つがニクロサミド類似体またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物である、請求項93〜147のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５４】
共結晶が、(i) ニクロサミドまたはニクロサミド類似体; ならびに(ii) ニクロサミドの薬学的に許容される塩および/もしくは水和物; またはニクロサミド類似体の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物を含む、請求項93〜147のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５５】
共結晶が、(i) ニクロサミド; ならびに(ii) ニクロサミドの薬学的に許容される塩および/もしくは水和物; またはニクロサミド類似体のニクロサミドの薬学的に許容される塩および/もしくは水和物を含む、請求項93〜147のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５６】
共結晶が、(i) ニクロサミドまたはニクロサミド類似体; および(ii) 第2のAPIを含む、請求項93〜147のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５７】
共結晶が、(i) ニクロサミドの薬学的に許容される塩および/もしくは水和物; またはニクロサミド類似体のニクロサミドの薬学的に許容される塩および/もしくは水和物; ならびに(ii) 第2のAPIを含む、請求項93〜147のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５８】
共結晶が、(i) ニクロサミド; および(ii) 第2のAPIを含む、請求項93〜147のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５９】
共結晶中の1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのそれぞれに対する前記剤の比が化学量論比である、請求項93〜147のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６０】
共結晶中の1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのそれぞれに対する前記剤の比が非化学量論比である、請求項93〜147のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６１】
共結晶が、該共結晶と１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物として投与される、請求項93〜160のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６２】
投与すると、GI管中の前記剤の局所濃度が血漿区画中の該剤の濃度よりも高くなる、請求項161記載の方法。
【請求項１６３】
投与すると、GI管中の前記剤の局所濃度が血漿区画中の該剤の濃度よりも約10倍高くなる、請求項162記載の方法。
【請求項１６４】
血漿区画中の前記剤が初回通過代謝に供される、請求項162または163記載の方法。
【請求項１６５】
前記剤の少なくとも一部が上部GI管に存在する、請求項162または163記載の方法。
【請求項１６６】
前記剤の少なくとも一部が胃に存在する、請求項165記載の方法。
【請求項１６７】
前記剤の少なくとも一部が下部GI管に存在する、請求項162または163記載の方法。
【請求項１６８】
前記剤の少なくとも一部が大腸に存在する、請求項167記載の方法。
【請求項１６９】
前記剤の少なくとも一部が結腸に存在する、請求項168記載の方法。
【請求項１７０】
前記剤の少なくとも一部が上行結腸および/または横行結腸および/または遠位結腸に存在する、請求項169記載の方法。
【請求項１７１】
前記剤の少なくとも一部が小腸に存在する、請求項162または163記載の方法。
【請求項１７２】
前記剤の少なくとも一部が上行結腸および/または横行結腸および/または遠位結腸および/または小腸および/または胃に存在する、請求項162または163記載の方法。
【請求項１７３】
組成物がGI管への外用投与に好適である、請求項161〜172のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７４】
組成物が直腸投与に好適である、請求項173記載の方法。
【請求項１７５】
組成物が、浣腸剤、坐剤、または直腸フォーム剤として投与される、請求項174記載の方法。
【請求項１７６】
組成物が経口投与に好適である、請求項161〜172のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７７】
組成物が、錠剤、丸剤、または含嗽剤として投与される、請求項176記載の方法。
【請求項１７８】
組成物が、該組成物に前記剤の胃への送達を化学的および/または構造的に生じやすくさせる1つまたは複数の成分をさらに含む、請求項176または177記載の方法。
【請求項１７９】
組成物が、該組成物に前記剤の下部GIへの送達を化学的および/または構造的に生じやすくさせる1つまたは複数の成分をさらに含む、請求項176または177記載の方法。
【請求項１８０】
組成物が、該組成物に前記剤の上行結腸および/または横行結腸および/または遠位結腸および/または小腸への送達を化学的および/または構造的に生じやすくさせる1つまたは複数の成分をさらに含む、請求項179記載の方法。
【請求項１８１】
前記剤が約0.01mg/Kg〜約10mg/Kgの投薬量で投与される、請求項161〜180のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８２】
前記剤が約0.1mg/Kg〜約10mg/Kgの投薬量で投与される、請求項161〜180のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８３】
前記剤が約1mg/Kg〜約10mg/Kgの投薬量で投与される、請求項161〜180のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８４】
第2の治療剤を投与するまたは第2の治療レジメンを施行する段階をさらに含む、請求項93〜183のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８５】
共結晶に接触させるかまたは共結晶を投与する前に、第2の治療剤が投与されるまたは第2の治療レジメンが施行される、請求項184記載の方法。
【請求項１８６】
共結晶に接触させるかまたは共結晶を投与するのとほぼ同時に、対象に第2の治療剤が投与されるまたは第2の治療レジメンが施行される、請求項184記載の方法。
【請求項１８７】
第2の治療剤または第2の治療レジメンおよび共結晶が同じ剤形中で同時に対象に与えられる、請求項186記載の方法。
【請求項１８８】
第2の治療剤または第2の治療レジメンおよび共結晶が別々の剤形中で同時並行的に対象に与えられる、請求項186記載の方法。
【請求項１８９】
共結晶に接触させたかまたは共結晶を投与した後に、対象に第2の治療剤が投与されるまたは第2の治療レジメンが施行される、請求項184記載の方法。
【請求項１９０】
第2の治療剤が化学療法的免疫調節剤である、請求項184〜189のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９１】
化学療法的免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項190記載の方法。
【請求項１９２】
免疫チェックポイント阻害剤が、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1 - PD-L1、PD-1 - PD-L2、インターロイキン2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、T細胞免疫グロブリン・ムチン3(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9 - TIM3、ホスファチジルセリン - TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII - LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド - GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM - BTLA、HVEM - CD160、HVEM - LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80 - PDL-1、PDL2 - CD80、CD244、CD48 - CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、シグレックファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR類、ILT類およびLIR類、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86 - CD28、CD86 - CTLA、CD80 - CD28、CD39、CD73  アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン - TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155からなる群より選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする、請求項191記載の方法。
【請求項１９３】
免疫チェックポイント阻害剤が、ウレルマブ、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、バルリルマブ、CP-870893、ペンブロリズマブ(PD1)、ニボルマブ(PD1)、アテゾリズマブ(旧称MPDL3280A)(PDL1)、MEDI4736(PD-L1)、アベルマブ(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、リリルマブ、IPH2201、エマクツズマブ、INCB024360、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、BKT140、バビツキシマブ、CC-90002、ベバシズマブ、およびMNRP1685A、およびMGA271からなる群より選択される、請求項191記載の方法。
【請求項１９４】
免疫チェックポイント阻害剤がCTLA-4を標的とする、請求項193記載の方法。
【請求項１９５】
免疫チェックポイント阻害剤が抗体である、請求項194記載の方法。
【請求項１９６】
抗体がイピリムマブまたはトレメリムマブである、請求項195記載の方法。
【請求項１９７】
免疫チェックポイント阻害剤がPD1またはPD-L1を標的とする、請求項193記載の方法。
【請求項１９８】
免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ランブロリズマブ、およびBMS-936559より選択される、請求項197記載の方法。
【請求項１９９】
第2の治療剤が、GI管内で局所的に作用する1つまたは複数の抗炎症剤または免疫調節剤である、請求項74〜79および184〜189のいずれか一項記載の方法。
【請求項２００】
1つまたは複数の治療剤が、5-ASA(および関連送達系)、抗SMAD7アンチセンス、経口製剤化抗TNF、抗インテグリン、スルファサラジン、バルサラジド、ステロイド、アザチオプリン、メトトレキサートからなる群より選択される、請求項74〜79および184〜189のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０１】
第2の治療レジメンが放射線である、請求項184〜189のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０２】
異常炎症反応を特徴とする病態の1つまたは複数の症状の処置を、それを必要とする対象において行うための方法であって、(i) ミトコンドリア脱共役剤(例えばニクロサミド)またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物と; (ii) 1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーとを含む有効量の共結晶を、該対象に外用的および局所的に投与する段階を含む、方法。
【請求項２０３】
対象において自己免疫性大腸炎(またはその1つもしくは複数の症状)を処置するための方法であって、(i) ミトコンドリア脱共役剤(例えばニクロサミド)またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物と; (ii) 1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーとを含む有効量の共結晶を、該対象に外用的および局所的に投与する段階を含む、方法。
【請求項２０４】
対象においてセリアック病、過敏性腸症候群、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、放射線腸炎、関節リウマチ、ループス、強皮症、乾癬、皮膚T細胞リンパ腫、急性移植片対宿主病、および慢性移植片対宿主病からなる群より選択される状態(またはその1つもしくは複数の症状)を処置するための方法であって、(i) ミトコンドリア脱共役剤(例えばニクロサミド)またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物と; (ii) 1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーとを含む有効量の共結晶を、該対象に外用的および局所的に投与する段階を含む、方法。
【請求項２０５】
対象がヒトである、請求項93〜204のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０６】
粘膜炎が、口腔粘膜炎、食道粘膜炎、または腸粘膜炎である、請求項37または130記載の方法。
【請求項２０７】
前記剤または共結晶が、(例えば口腔粘膜炎または食道粘膜炎の処置のために)口腔に外用投与される、請求項37または130記載の方法。
【請求項２０８】
前記剤または共結晶が、(例えば腸粘膜炎の処置のために)経口投与される、請求項37または130記載の方法。
【請求項２０９】
前記剤または共結晶が、胃腸管への経口投与に好適な剤形で経口投与される、請求項37または130記載の方法。
【請求項２１０】
前記剤または共結晶が、腸粘膜炎の処置のために直腸投与される、請求項37または130記載の方法。
【請求項２１１】
粘膜炎が、放射線療法により引き起こされる放射線への曝露により引き起こされる、請求項37または130記載の方法。
【請求項２１２】
粘膜炎が、放射線療法の状況以外で生じる放射線への曝露により引き起こされる、請求項37または130記載の方法。
【請求項２１３】
ニクロサミドおよびL-プロリンを含む共結晶。
【請求項２１４】
ニクロサミド:L-プロリンの化学量論比が約1:1である、請求項213記載の共結晶。
【請求項２１５】
Cu Kα線を使用して測定されたときに、2θ度で表される以下の特徴的ピーク: 9.24±0.10、12.85±0.10、16.55±0.10、および20.47±0.10のうち1つ〜4つを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項213または214記載の共結晶。
【請求項２１６】
Cu Kα線を使用して測定されたときに、2θ度で表される以下の特徴的ピーク: 8.89±0.10、16.30±0.10、17.86±0.10、21.75±0.10、および25.76±0.10のうち1つ〜5つを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項215記載の共結晶。
【請求項２１７】
ニクロサミドおよびL-プロリンを含む共結晶を調製するための方法であって、
混合物を形成するようにニクロサミドをL-プロリンに接触させる段階; および
任意で、該混合物に溶媒を加える段階
を含む、方法。
【請求項２１８】
接触させる段階が、成分を機械的プロセスを通じて混合する段階を含む、請求項217記載の方法。
【請求項２１９】
溶媒が室温でニクロサミドとの溶媒和物を生成しない、請求項217記載の方法。
【請求項２２０】
溶媒がヒドロキシル基を含む、請求項219記載の方法。
【請求項２２１】
溶媒がエタノールまたはプロピレングリコールである、請求項220記載の方法。
【請求項２２２】
ニクロサミドの約90%超が共結晶形態である、請求項213記載の共結晶。
【請求項２２３】
ニクロサミドの約95%超が共結晶形態である、請求項213記載の共結晶。
【請求項２２４】
ニクロサミドの約90%超が共結晶形態である、請求項214記載の共結晶。
【請求項２２５】
ニクロサミドの約95%超が共結晶形態である、請求項214記載の共結晶。
【請求項２２６】
ニクロサミドおよびイミダゾールを含む共結晶。
【請求項２２７】
ニクロサミド:イミダゾールの化学量論比が約1:1である、請求項226記載の共結晶。
【請求項２２８】
Cu Kα線を使用して測定されたときに、2θ度で表される以下の特徴的ピーク: 6.06±0.10、8.06±0.10、9.26±0.10、および16.22±0.10のうち1つ〜4つを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項226または227記載の共結晶。
【請求項２２９】
Cu Kα線を使用して測定されたときに、2θ度で表される以下の特徴的ピーク: 14.33±0.10、16.85±0.10、22.11±0.10、および24.46±0.10のうち1つ〜4つを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項228記載の共結晶。
【請求項２３０】
ニクロサミドとイミダゾールとの共結晶を調製するための方法であって、
混合物を形成するようにニクロサミドをイミダゾールに接触させる段階; および
任意で、該混合物に溶媒を加える段階
を含む、方法。
【請求項２３１】
接触させる段階が、成分を機械的プロセスを通じて混合する段階を含む、請求項230記載の方法。
【請求項２３２】
溶媒が室温でニクロサミドとの溶媒和物を生成しない、請求項231記載の方法。
【請求項２３３】
溶媒がヒドロキシル基を含む、請求項232記載の方法。
【請求項２３４】
溶媒がエタノールまたはプロピレングリコールである、請求項233記載の方法。
【請求項２３５】
ニクロサミドの約90%超が共結晶形態である、請求項226記載の共結晶。
【請求項２３６】
ニクロサミドの約95%超が共結晶形態である、請求項226記載の共結晶。
【請求項２３７】
ニクロサミドの約90%超が共結晶形態である、請求項227記載の共結晶。
【請求項２３８】
ニクロサミドの約95%超が共結晶形態である、請求項227記載の共結晶。
【請求項２３９】
有効量のミトコンドリア膜脱共役剤(例えばニクロサミド)またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含み、浣腸剤による送達に好適である、薬学的製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2015年9月1日出願の米国仮出願第62/213,016号および2015年10月14日出願の米国仮出願第62/241,508号の恩典を主張するものであり、これらの各先行出願は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本開示は、例えば対象(例えばヒト)において異常炎症反応を特徴とする病態(例えば炎症性腸疾患)の1つまたは複数の症状を処置するために有用な、化学的実体(例えば、ミトコンドリア脱共役剤としての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶および/もしくは薬物組み合わせ; 例えば、ニクロサミドなどの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶および/もしくは薬物組み合わせ; 例えばニクロサミド類似体などの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは薬物組み合わせおよび/もしくは共結晶)を特徴とする。本開示はまた、組成物、ならびにそれを使用および作製する他の方法を特徴とする。
【背景技術】
【０００３】
背景
潰瘍性大腸炎(UC)およびクローン病(CD)は、ヒトにおける主要な慢性の炎症性腸疾患(IBD)である。これらの障害は自己免疫性であり、感染の非存在下で生じる。IBDは、最大2,000,000名の米国人(年間で約15%増加)が罹患しており、許容できないほど高い罹患率および致死率を伴う。IBDは、最も有効な処置薬がかなり高価な生物学的薬物であることから、米国の医療システムに対する著しい負担となっている。
【０００４】
IBDは、環境刺激と微生物因子と腸管免疫系との間の複雑な相互作用により媒介される、遺伝的に感受性が高い個人における不適切な免疫応答の結果として生じる。IBDの特徴は、胃腸組織損傷を直接的に媒介するまたは可溶性炎症性メディエーターの放出を通じて媒介する過剰な免疫応答である。
【０００５】
T細胞は、腸管粘膜に浸潤する免疫細胞の一種であり、IBDにおける胃腸組織損傷の主要なドライバーである。IBDにおいては、活性化T細胞を検閲または排除するように設計された正常な生理機構が機能しないことから、これらの細胞は腸管粘膜に滞留し、蓄積される。IBDにおけるT細胞蓄積の正確な原理は完全には解明されていないが、胃腸組織内の炎症部位における、微生物刺激による慢性活性化およびサイトカイン環境が、重要であると考えられる。どのようにしてこれらの細胞が滞留するかにかかわらず、腸管粘膜中でのT細胞死の亢進は、腸管に存在する病原性T細胞を死滅させることによる、IBDの消散およびIBD作用の(部分的)管理において最も有効な薬物に関連している。
【０００６】
異なる形態のIBDは病態生理学的および臨床的な相違を示すが、IBDの管理に対する治療アプローチは多くの共通の要素を共有している。IBDの医学的管理は大部分が経験的であり、抗炎症薬または免疫抑制薬を使用する。軽症のIBDを処置するために、また、疾患寛解が実現可能な場合の維持療法として、サリチルアゾスルファピリジンおよび5-アミノサリチル酸が使用される。中等症〜重症の疾患を有する患者においては副腎皮質ステロイドが使用される。しかし、臨床的寛解は患者の約60%でしか得ることができず、処置を中断した後にこれら患者の約半数しか寛解を維持しない。この最後の点は、副腎皮質ステロイドの長期使用が重症副作用の著しい危険性を伴うことから、重要である。
【０００７】
IBDの中等症例〜重症例を処置するために、多くの場合ステロイド療法の代替として、免疫抑制薬が使用されることもある。しかし、免疫抑制薬(例えばアザチオプリン)は通常、症状のコントロールを確実にすることはできず、処置は数多くの禁忌および重症副作用を伴う。
【０００８】
IBDを処置する上で最高の有効性をしばしば示す薬物としては、すべての形態のIBD(例えばUC、CD、移植片対宿主病、セリアック病、チェックポイント阻害剤により誘導される大腸炎などの医原性大腸炎、など)の間に過剰産生される炎症性サイトカインであるTNF-αを遮断する、全身投与(注射または注入によって)されるモノクローナル抗体がある。IBDにおいてTNF-αのレベルを減少させることで2つの結果が得られる。第1に、炎症性サイトカインとして、TNF-αは組織損傷を媒介する。第2に、高レベルのTNF-αは、疾患によるT細胞の生存を促すものであり、TNF-α活性を遮断することは最終的にT細胞死につながる。実際、インフリキシマブのような抗TNF-α薬による細胞死の誘導によって、患者における臨床的改善が予想されうる。
【０００９】
抗TNF-α薬の使用は、有効ではあるが、潜伏病原体の再活性化、過敏性現象、がん、および自己抗体の形成を含む、重症全身副作用を伴う。一部の患者は生来的に抗TNF-α薬に耐性があり、応答を示す全患者の約半数が経時的に耐性を発生させる。
【００１０】
上記のことから、標準治療に比べて有効で、毒性が低く、安価で、投与が簡便な、IBDを処置するための新規薬物が求められていることは明らかである。
【００１１】
ニクロサミド(5-クロロ-N-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)-2-ヒドロベンズアミド)は、駆虫薬として知られる医薬の一群に属するハロゲン化サリチルアニリドである。駆虫薬は、寄生虫感染症の処置において使用される医薬である。ニクロサミドは、低い全身バイオアベイラビリティおよび優れた安全性プロファイルを有するものであり、広節裂頭条虫症または魚類条虫症、小形条虫症、および無鉤条虫症を処置するために使用される。ニクロサミドは、条虫類(例えばサナダムシ)のミトコンドリア中で酸化的リン酸化を阻害しかつアデノシントリホスファターゼ活性を刺激することで、インビトロおよびインビボの両方でサナダムシの頭節部および近位部を死滅させると考えられる(Li, Y., et al., Cancer Lett. 2014 349, 8-14(非特許文献1)を参照)。
【００１２】
また、最近の研究は、例えば、潜在的な抗がん剤としての(同上); ならびにII型糖尿病および糖尿病関連障害または合併症の症状を処置、予防、および/または軽減するための剤としての(例えば国際公開公報第2012/068274号(特許文献1)を参照)、ニクロサミドの他の潜在的な用途を同定した。米国特許第8,148,328号(特許文献2)では、ニクロサミドが特定のペプチドの経口バイオアベイラビリティを高めることが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開公報第2012/068274号
【特許文献２】米国特許第8,148,328号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Li, Y., et al., Cancer Lett. 2014 349, 8-14
【発明の概要】
【００１５】
概要
本開示は、例えば対象(例えばヒト)において異常炎症反応を特徴とする病態(例えば炎症性腸疾患)の1つまたは複数の症状を処置するために有用な、化学的実体(例えば、ミトコンドリア脱共役剤としての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶および/もしくは薬物組み合わせ; 例えば、ニクロサミドなどの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶および/もしくは薬物組み合わせ; 例えばニクロサミド類似体などの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは薬物組み合わせおよび/もしくは共結晶)を特徴とする。本開示はまた、組成物、ならびにそれを使用および作製する他の方法を特徴とする。
【００１６】
本開示は、ニクロサミドがIBD患者から単離された病原性T細胞を死滅させ、IBDのマウスモデルにおいて有効であるという発見に部分的に基づく。理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書に記載の化学的実体(例えばニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶)が、1種または複数種のT細胞中で酸化的リン酸化からミトコンドリア呼吸を脱共役し、それにより1種または複数種のT細胞中でミトコンドリアエネルギーサイクルを破壊し、1種または複数種のT細胞(例えば活性化T細胞)の細胞死を誘導すると考えられる。驚くべきことに、本明細書に記載の化学的実体が、異常炎症反応を特徴とする病態に関連するT細胞(例えば腸管粘膜中の病原性T細胞)を選択的に標的とし、死滅させることがわかった。
【００１７】
本明細書に記載の化学的実体、方法、および組成物は、T細胞を死滅させる上で非常に効率的および有効な処置オプションを提供するだけでなく、いくつかの標準的処置方法に関連する毒性、コスト、および利便性の問題に対処する処置オプションも提供する。
【００１８】
特定の態様では、本明細書に記載の方法を、確立された良好な安全性プロファイルを示し、かつFDAに承認された駆虫薬である、小分子のニクロサミドを使用して行うことができる。
【００１９】
さらに、本明細書に記載の化学的実体を、投与される化学的実体の結果的な全身バイオアベイラビリティが相対的に低くなるように、また、投与される化学的実体の結果的な局所バイオアベイラビリティが相対的に高くなるように、容易かつ効率的に局所投与することができる。所望の処置区域(例えば胃腸管)における化学的実体の局所(非全身)投与は、いくつかの現行の標準治療に関連する全身毒性を患者が経験する可能性を著しく減少させる。上記のことは、例えば、相対的に低い経口バイオアベイラビリティ(F)を有する化学的実体を選択することで実現することができ、かつ/あるいは、化学的および/または構造的に化学的実体の全身曝露を最小化する傾向がある製剤を使用することで実現することができる(例えば、GI管の標的区域に存在するpHで化学的実体を放出するように製剤を設計することができる)。
【００２０】
先に記載した上記の利点および特徴を考慮すると、本明細書に記載の化学的実体、方法、および組成物は、多様な患者集団において機能すること、および/または細胞死機構における遮断に対する感受性が低いことも予想される。さらに、ニクロサミドなどの伝統的な小分子を利用できることは、コストを減少させかつ患者投与を容易にすることに役立ちうる。
【００２１】
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法および組成物は、様々な他の治療レジメン(例えば化学療法および/または放射線)との併用療法における使用に好適である。特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体および方法を、いくつかの場合では極めて重症でありうる、そのような治療レジメンにより生じる副作用、例えば、化学療法的免疫調節剤、例えばチェックポイント阻害剤により誘導される炎症性腸疾患を処置するために使用することができる。さらに、本明細書に記載の化学的実体、方法、および組成物は、特定の処置耐性患者集団、例えば、抗TNFα治療薬(例えばヒュミラ、エンブレル、レミケード)による処置に非応答性であるかまたは耐性がある患者集団において有用であることも予想される。
【００２２】
一局面では、対象の(例えば消化管および/もしくは胃腸管(GI)、皮膚、眼、または関節における)1種または複数種のT細胞の細胞死を誘導するための方法が提供される。本方法は、1種または複数種のT細胞を、本明細書のどこかに定義される化学的実体(例えば、ミトコンドリア脱共役剤としての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミドなどの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミド類似体などの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶)の有効量に接触させる段階を含む。
【００２３】
別の局面では、対象の(例えば消化管および/もしくは胃腸管(GI)、皮膚、眼、または関節における)1種または複数種のT細胞の動員および/または保持の非制御(異常、上昇)に関連する状態を有する対象を処置するための方法が提供される。本方法は、1種または複数種のT細胞を、本明細書のどこかに定義される化学的実体(例えば、ミトコンドリア脱共役剤としての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミドなどの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミド類似体などの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶)の有効量に接触させる段階を含む。
【００２４】
さらなる局面では、対象の(例えば消化管および/もしくは胃腸管(GI)、皮膚、眼、または関節における)1種または複数種のT細胞の活性化の非制御(異常、上昇)に関連する状態を有する対象を処置するための方法が提供される。本方法は、1種または複数種の活性化T細胞を、(i) ミトコンドリア脱共役剤またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物と; (ii) 本明細書のどこかに定義される1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマー(coformer)とを含む有効量の共結晶に接触させる段階を含む。
【００２５】
一局面では、異常炎症反応を特徴とする状態(またはその1つもしくは複数の症状)の処置を、それを必要とする対象において行うための方法が提供される(例えば自己免疫障害、例えば炎症性腸疾患)。本方法は、本明細書のどこかに定義される化学的実体(例えば、ミトコンドリア脱共役剤としての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミドなどの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミド類似体などの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶)の有効量を該対象に投与する段階を含む。
【００２６】
別の局面では、異常炎症反応を特徴とする状態(またはその1つもしくは複数の症状)の処置を、それを必要とする対象において行うための方法が提供される(例えば自己免疫障害、例えば炎症性腸疾患)。本方法は、本明細書のどこかに定義される化学的実体(例えば、ミトコンドリア脱共役剤としての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミドなどの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミド類似体などの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶)の有効量を該対象に外用的および局所的に投与する段階を含む。
【００２７】
さらなる局面では、対象において自己免疫性大腸炎(またはその1つもしくは複数の症状)を処置するための方法が提供される。本方法は、本明細書のどこかに定義される化学的実体(例えば、ミトコンドリア脱共役剤としての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミドなどの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミド類似体などの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶)の有効量を該対象に外用的および局所的に投与する段階を含む。
【００２８】
一局面では、対象においてセリアック病、過敏性腸症候群、粘膜炎、ぶどう膜炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、放射線腸炎、関節リウマチ、ループス、強皮症、乾癬、皮膚T細胞リンパ腫、急性移植片対宿主病、および慢性移植片対宿主病からなる群より選択される状態(またはその1つもしくは複数の症状)を処置するための方法が提供される。本方法は、本明細書のどこかに定義される化学的実体(例えば、ミトコンドリア脱共役剤としての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミドなどの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミド類似体などの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶)の有効量を該対象に外用的および局所的に投与する段階を含む。
【００２９】
一局面では、(i) ミトコンドリア脱共役剤またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物と; (ii) 1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーとを含む、共結晶が提供される。
【００３０】
定義
本明細書に記載の開示の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下で定義する。一般に、本明細書において使用される命名法、ならびに本明細書に記載の有機化学、薬化学、および薬理学における実験法は、当技術分野において周知でありかつ一般的に使用されているものである。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を一般に有する。本明細書および付録の全体を通じて言及される特許、出願、出願公開、および他の刊行物はそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００３１】
「消化管」という用語は、口、咽頭、食道、胃、小腸(十二指腸、空腸、回腸)、大腸(盲腸、結腸、直腸)、および肛門を含むものと理解される。
【００３２】
「口腔」という用語は、口、咽頭、および食道を含むものと理解される。
【００３３】
「胃腸管」または「GI管」という用語は、胃、小腸(十二指腸、空腸、回腸)、大腸(盲腸、結腸、直腸)、および肛門を含むものと理解される。
【００３４】
本明細書において使用される、製剤、組成物、または成分に関する「許容される」という用語は、処置される対象の全身的健康に対する持続的な有害作用がないことを意味する。
【００３５】
「API」とは医薬有効成分を意味する。
【００３６】
本明細書において使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、処置される疾患または状態の1つまたは複数の症状をある程度軽減する上で十分な、投与される化学的実体(例えば、ミトコンドリア脱共役剤としての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミドなどの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミド類似体などの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶)の量を意味する。結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の減少および/もしくは軽減、または生体系の任意の他の所望の改変を含む。例えば、治療用途での「有効量」とは、疾患症状の臨床的に有意な減少を実現するために必要な、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量のことである。任意の個々の症例での適切な「有効」量は、用量漸増試験などの任意の好適な技術を使用して決定される。
【００３７】
「賦形剤」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、担体、溶媒、または封入材料などの、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。一態様では、各成分は、薬学的製剤の他の成分と適合しているという意味で、かつ、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を示さないヒトおよび動物の組織または臓器と接触させての使用に好適であり、妥当なベネフィット/リスク比に相応しているという意味で、「薬学的に許容される」。例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照。
【００３８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に対する著しい刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物活性および生物特性を抑止しない、化合物の製剤を意味する。特定の場合では、薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の化合物と塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの酸とを反応させることで得られる。いくつかの場合では、薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の酸性基を有する化合物と、アンモニウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンなどの有機塩基の塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などの塩を形成するための塩基とを反応させることで、または、既に確定された他の方法によって得られる。薬理学的に許容される塩は、医薬中で使用可能である限り特に限定されない。本明細書に記載の化合物が塩基と共に形成する塩の例としては以下が挙げられる: ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、およびアルミニウムなどの無機塩基とのその塩; メチルアミン、エチルアミン、およびエタノールアミンなどの有機塩基とのその塩; リジンおよびオルニチンなどの塩基性アミノ酸とのその塩; ならびにアンモニウム塩。塩は、以下との酸付加塩によって具体的に例示される酸付加塩でありうる: 塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの鉱酸; ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、およびエタンスルホン酸などの有機酸; アスパラギン酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸。
【００３９】
「薬学的組成物」という用語は、本明細書に記載の化合物と担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、および/または増粘剤などの他の化学成分(本明細書ではまとめて「賦形剤」と呼ぶ)との混合物を意味する。薬学的組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。直腸投与、経口投与、静脈内投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与、および外用投与を含むがそれに限定されない、化合物を投与する複数の技術が当技術分野に存在する。
【００４０】
「対象」という用語は、霊長類(例えばヒト)、サル、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むがそれに限定されない動物を意味する。本明細書において、「対象」および「患者」という用語は、例えばヒトなどの哺乳動物対象に関して互換的に使用される。
【００４１】
疾患または障害を処置するという文脈での「処置する」、「処置すること」、および「処置」という用語は、障害、疾患、もしくは状態、または該障害、疾患、もしくは状態に関連する1つもしくは複数の症状を軽減または抑止すること; あるいは、疾患、障害もしくは状態、またはその1つもしくは複数の症状の進行、転移、または悪化を遅延させることを含むように意図されている。多くの場合、対象が治療剤から得る有益な効果は、疾患、障害、または状態の完全な治癒を生じさせない。
【００４２】
本明細書において使用される「アルキル」という用語および「アルカ(alk-)」という接頭辞は、直鎖基および分岐鎖基と環状基、すなわちシクロアルキルとの両方を含む。「C2〜10アルケニル」とは、1つまたは複数の二重結合を含みかつ2〜10個の炭素原子を有する、分岐または非分岐炭化水素基を意味する。「C2〜10アルキニル」とは、1つまたは複数の三重結合を含みかつ2〜10個の炭素原子を有する、分岐または非分岐炭化水素基を意味する。「C2〜6ヘテロシクリル」とは、飽和、部分不飽和、または不飽和(芳香族)であり、かつ、2〜6個の炭素原子ならびにN、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子からなる、安定な5〜7員単環式または7〜14員二環式複素環を意味し、上記定義の任意の複素環がベンゼン環に縮合した任意の二環式基を含む。「C6〜12アリール」とは、共役電子を有する炭素原子で構成される環系を有する芳香族基(例えばフェニル)を意味する。「C7〜14アルカリル(alkaryl)」とは、7〜14個の炭素原子を有する、アリール基で置換されたアルキル(例えばベンジル、フェネチル、または3,4-ジクロロフェネチル)を意味する。「C3〜10アルカヘテロシクリル(alkheterocyclyl)」とはアルキル置換複素環基を意味する。「C1〜10ヘテロアルキル」とは、1個または複数のヘテロ原子に加えて1〜10個の炭素原子を有し、1つまたは複数のメチレン(CH2)またはメチン(CH)が窒素、酸素、硫黄、カルボニル、チオカルボニル、ホスホリル、またはスルホニルで置き換えられた、分岐または非分岐のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を意味する。「アシル」という用語は、式R-C(O)-を有し、RがC1〜10アルキル、C1〜10アルケニル、C1〜10アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリル、C3-10アルカヘテロシクリル、C1〜10ヘテロアルキルなどより選択される、化学的部分を意味する。特定の態様では、アシルは、式R-C(O)-を有し、RがC1〜10アルキル、C1〜10アルケニル、C1〜10アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリル、C3-10アルカヘテロシクリル、およびC1〜10ヘテロアルキルより選択される、化学的部分である。上記の基はそれぞれ独立して置換されていても置換されていなくてもよい。例示的な置換基としてはアルコキシ基、アリ−ルオキシル基、スルフヒドリル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ハロゲン化物基、ヒドロキシル基、フルオロアルキル基、パーフルオロアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、二置換アミノ基、第四級アミノ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、およびカルボキシル基が挙げられる。
【００４３】
本発明の1つまたは複数の態様の詳細を、添付の図面および以下の説明に記載する。本発明の他の特徴および利点は、説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】ニクロサミドが活性IBDからの粘膜固有層T細胞中で細胞死を誘導することを示すグラフを含む。IBD対象由来のLPMC(粘膜固有層単核細胞)を、肉眼で炎症が認められた腸管区域から単離し、DMSOまたはニクロサミド(10μM)で16時間処理した。粘膜固有層T細胞(CD3+)中での細胞死を、フローサイトメトリーにより7-AAD染色を測定することで判定した。
【図２】潰瘍性大腸炎のマウスTNBSモデルにおいてニクロサミドが腹腔内注射により投与(全身投与)されるのではなく直腸投与(局所投与)される際に強固な有効性を示すことを示す、グラフおよび画像を含む。
【図３Ａ】図3A〜3Cは、代表的な浣腸剤送達装置の構成要素を示す。図3Aはボトルを示す。
【図３Ｂ】図3A〜3Cは、代表的な浣腸剤送達装置の構成要素を示す。図3Bは易破壊性カプセルを示す。
【図３Ｃ】図3A〜3Cは、代表的な浣腸剤送達装置の構成要素を示す。図3Cは直腸カニューレ(上矢印)およびシングルフローパック(下矢印)を示す。
【図４】図4Aは、1日目および2日目に用量30mg/kgで直腸投与されたニクロサミド懸濁液がTNBS誘導性大腸炎により当初失われた体重の回復を生じさせることを示すグラフである。未処置マウスまたはビヒクル対照処置マウスにおいて体重の回復はない。図4Bは、結腸生検材料のH&E分析に基づいて、1日目および2日目に用量30mg/kgで直腸投与されたニクロサミド懸濁液が、ビヒクル対照処置マウス、またはTNBSを受けて他の処置を受けなかったマウスに比べて有意に低い大腸炎スコアを生じさせることを示すグラフである。図4Cは、リアルタイムPCRで検出される腸管生検組織中での炎症性サイトカインの発現を示すグラフを含む。ビヒクルの存在下でのTNBS曝露は、TNFa、IFNy、およびIL-17Aの発現を、TNBSを受けないEtOH対照動物に比べて増加させる。体重1kg当たり0.03、3.0、および30mgで直腸投与されるニクロサミドは、正規化用のハウスキーピング遺伝子として使用されるβ-アクチンのRNAの発現に比べて、各サイトカインのRNAのレベルを用量依存的に減少させる。
【図５】5μMのニクロサミドが、TNF、IFN、およびIL-17Aを含む炎症性サイトカインを産生するヒトLPMC T細胞を、ビヒクルのみの陰性対照に比べて減少させることを示すグラフである。
【図６】5μMのニクロサミドが、ヒトLPMC T細胞中のΔΨmを陰性対照に比べて減少させることを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
詳細な説明
本開示は、例えば対象(例えばヒト)において異常炎症反応を特徴とする病態(例えば炎症性腸疾患)の1つまたは複数の症状を処置するために有用な、化学的実体(例えば、ミトコンドリア脱共役剤としての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶および/もしくは薬物組み合わせ; 例えば、ニクロサミドなどの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶および/もしくは薬物組み合わせ; 例えばニクロサミド類似体などの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは薬物組み合わせおよび/もしくは共結晶)を特徴とする。本開示はまた、組成物、ならびにそれを使用および作製する他の方法を特徴とする。
【００４６】
化学的実体
ミトコンドリア脱共役剤としての活性について化学的実体を評価する
理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書に記載の化学的実体が、1種または複数種のT細胞中で酸化的リン酸化からミトコンドリア呼吸を脱共役し、それにより1種または複数種のT細胞中でミトコンドリアエネルギーサイクルを破壊し、1種または複数種のT細胞(例えば活性化T細胞)の細胞死を誘導することが可能であると考えられる。1種または複数種のT細胞中で酸化的リン酸化からミトコンドリア呼吸を脱共役する化学的実体の能力を、当技術分野において公知である従来のアッセイを使用して評価することができる。
【００４７】
例えば、ジャーカットT細胞モデルを使用して、インビトロでT細胞に対する化合物の潜在的効果を試験することができる。この細胞株によって、T細胞のミトコンドリア機能および生存を制御する刺激および機構の調査が可能になる。T細胞として、ジャーカットはリンパ球の外観を有し、懸濁培養液中で複製する。ジャーカットは呼吸するミトコンドリアも含み、したがって、ミトコンドリア脱共役剤、例えばニクロサミドに対する応答を評価することができる。脱共役は、酸化的リン酸化の対応する増加を伴わない、ミトコンドリア内膜をまたぐ電気化学勾配(ΔΨm)の低下を検出することによって同定および定量化される。不可逆的にF1F0-ATPアーゼを阻害し酸化的リン酸化を遮断する濃度のオリゴマイシンを追加した条件を含めることによって、ΔΨmの変化を検出する実験を行ったところ、ΔΨmの低下が、ミトコンドリア酸化的リン酸化の増加に依存せずに生じたことから、脱共役を意味するということが実証された。実施例1を参照。
【００４８】
別の例として、ヒト腸管中の粘膜固有層単核細胞(LPMC)は、炎症性腸疾患を含む生理過程および病理過程を媒介するT細胞で部分的に構成される。LPMCはヒト組織生検材料から単離可能である。単離後、LPMC T細胞は、エクスビボ実験を可能にする期間中、適切な培養条件下でエクスビボで生存可能なままである。これらの細胞は、そのミトコンドリア機能および生存を制御する機構を調査するために使用可能である。それらは呼吸するミトコンドリアを含んでおり、したがって、ニクロサミドなどのミトコンドリア脱共役剤に対する応答を評価することができる。この細胞モデルを、酸化的リン酸化を遮断するオリゴマイシン、およびTMRMとの組み合わせで使用することで、実施例1に記載のようにΔΨmをモニタリングすることができる。実施例2を参照。
【００４９】
ミトコンドリア脱共役剤活性を示す化学的実体は、軽度の脱共役を示す化学的実体を含んでもよく、軽度の脱共役とは、膜電位差の著しい低下を防止するためにミトコンドリア酸素消費の増加によって補償されるレベルのプロトンリークを意味する。
【００５０】
化学的実体の物理化学特性
いくつかの態様では、投与される化学的実体の結果的な全身バイオアベイラビリティが相対的に低く、投与される化学的実体の結果的な局所バイオアベイラビリティが相対的に高い場合に有利である。上記のことは、例えば相対的に低い経口バイオアベイラビリティ(F)を有する化学的実体を選択することで実現することができる:
F = Fa x Fg x Fh
式中、Fa = 吸収された画分; Fg = 腸管代謝を回避する画分; Fh = 肝代謝を回避する画分である(Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802を参照)。当業者が理解するように、経口バイオアベイラビリティの程度は、分子量(「MW」)、logP、水素結合供与体数(「HBD」)、水素結合受容体数(「HBA」)、回転可能結合数(「RB」)、および極性表面積(「PSA」)などの様々な物理化学的属性に影響されうる。通常、良好な経口バイオアベイラビリティは、以下の属性を有する化合物において観察されると認識されている: MW≦500、LogP≦5、HBD≦5、HBA≦10、回転可能結合(RB)≦10、PSA≦140(同上)。したがって、相対的に低い経口バイオアベイラビリティ(F)を有する化学的実体を設計および選択するための非限定的な戦略として、好ましい経口薬物空間の範囲外の特性を付与する物理化学的属性を選択することを挙げることができる(同上)。
【００５１】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体(その薬学的に許容される塩および/または水和物および/または共結晶を含む)は、約50%未満、または約40%未満、または約30%未満、または約20%未満、または約10%未満、または約5%未満、または約2%未満、または約1%未満の経口バイオアベイラビリティ(F)を有する。特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体は、約20%未満、例えば約19%未満、約18%未満、約17%未満、約16%未満、約15%未満、約14%未満、約13%未満、約12%未満、約11%未満、約10%未満、約9%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、約1%未満、または約0.5%未満の経口バイオアベイラビリティ(F)を有する。
【００５２】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体(その薬学的に許容される塩および/または水和物および/または共結晶を含む)は、相対的に低い水溶性を有する。低い水溶性とは、20℃で測定されたときに化合物が10mg/mL以下の水溶性を有することを意味する。特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体は、20℃で測定されたときに900、800、700、600、500、400、300、200、150、100、90、80、70、60、50、40、30、20マイクログラム/mL以下、さらには10、5、もしくは1マイクログラム/mL以下、さらには900、800、700、600、500、400、300、200、150、100、90、80、70、60、50、40、30、20、もしくは10ng/mL以下、または10ng/mL未満の水溶性を有する。
【００５３】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体(その薬学的に許容される塩および/または水和物および/または共結晶を含む)は、相対的に低い薬物透過性を有する。透過性測定は、間接的にはヒトにおける原薬の吸収の程度に基づき、直接的にはヒト腸管膜にまたがる質量移動速度の測定に基づく。あるいは、ヒトにおける薬物吸収を予測可能な非ヒト系を使用してもよい(例えばインビトロ培養法)。原薬は、ヒトにおける吸収の程度が物質収支測定に基づいてまたは静注量との比較で投与量の約90%以上であると決定される場合に、透過性が高いと考えられる。そうでなければ、原薬は透過性が低いと考えられる(例えばhttps://books.google.com/books?id=4cfzT2ZY8hUC&pg=PA102&lpg=PA102&dq=low+permeability+drug+definition&source=bl&ots=WXEDT3C0sL&sig=g1laf7e47KJ-SSV4loN8RSs_sM&hl=en&sa=X&ved=0CFAQ6AEwBmoVChMIrv_6oL7FxwIVxBmSCh02ugoi#v=onepage&q=low%20permeability%20drug%20definition&f=falseを参照)。
【００５４】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体は、BCSクラスII薬、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶でありうる。他の態様では、本明細書に記載の化学的実体は、BCSクラスIV薬、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶でありうる。
【００５５】
化学的実体
ニクロサミドおよびニクロサミド類似体
いくつかの態様では、化学的実体は、ニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物; 例えばニクロサミド類似体などの化合物、または薬学的に許容される塩および/もしくは水和物でありうる。ニクロサミド類似体とは、ニクロサミド中の1個または複数の原子、官能基、または部分構造が1個または複数の異なる原子、基、または部分構造で置き換えられた、化合物を意味する。
【００５６】
特定の態様では、化学的実体は、式Iを有する化合物でありうる:
2018529762.tif 000003
式中、XはNまたはCR10であり; YはNまたはCR11であり; ZはNまたはCR12であり; R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ、H、ハロゲン化物(F、Cl、Br、もしくはI)、NO2、OH、OR13、SR14、NR15R16、CN、CF3、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリル、C3〜10アルカヘテロシクリル、C1〜10ヘテロアルキルより独立して選択されるか、または下記式のうち1つで記述される。
2018529762.tif 000004
【００５７】
式Iの化合物では、R3およびR4は、C=O、C=S、C=NR42、NH、NR43、CHOR44、CH2などからなる群より独立して選択される。以下の群のうち1つで記述される結合を使用して、R2基およびR4基; X基およびR4基; R5基およびR3基; R9基およびR3基を組み合わせることで、6員環を形成することができる:
2018529762.tif 000005
。
【００５８】
式Iの化合物では、E1はそれぞれ独立してO、S、またはNR42であり; E2はそれぞれ独立してCR49R50、O、またはSであり; E3はそれぞれ独立してCR51R52、O、S、またはNR53であり; Qはそれぞれ独立してO、S、またはNR54である。R13およびR14はそれぞれ独立してアシル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリル、C3〜10アルカヘテロシクリル、C1〜10ヘテロアルキルであり; R18、R23、R28、R29、R30、R42、R54はそれぞれ独立してC1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリル、C3〜10アルカヘテロシクリル、C1〜10ヘテロアルキルであり; R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R24、R25、R26、R27、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R51、R52、およびR53はそれぞれ独立してH、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリル、C3〜10アルカヘテロシクリル、C1〜10ヘテロアルキルであり; R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R49、およびR50はそれぞれ独立してH、ハロゲン化物、NO2、CN、CF3、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリル、C3〜10アルカヘテロシクリル、またはC1〜10ヘテロアルキルである。
【００５９】
特定の態様では、化学的実体は、式XVIII〜XXIのうちいずれか1つを有する化合物でありうる:
2018529762.tif 000006
式中、X、Y、Z、E1、R1、R5、R6、R7、R8、R9、R47、およびR48は上記定義の通りである。
【００６０】
特定の態様では、化学的実体は、式XXIIを有する化合物でありうる:
2018529762.tif 000007
式中、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12は、H、ハロゲン化物、NO2、CF3、OH、アシル、CN、C1〜C10アルキル(好ましくはC1〜C3アルキル)、C1〜C10ヘテロアルキル(好ましくはC1〜C3ヘテロアルキル)からなる群より独立して選択され; R3およびR4は上記定義の通りである。特定の態様では、R3はC=Oであり、かつR4はNHであるか、あるいは、R3はNHであり、かつR4はC=Oである。これらの態様および特定の他の態様では、R1、R2、R10、R11、およびR12のうち2つしか存在せず、一方はHまたはOHであり、他方はハロゲン(例えばCl、Br、またはF)である。他の態様では、R1、R2、R10、R11、およびR12のうち1つはHまたはOHであり、R1、R2、R10、R11、およびR12のうち1つはハロゲン(例えばCl、Br、またはF)であり、その他は水素である。
【００６１】
これらの態様および特定の他の態様では、R5、R6、R7、R8、およびR9のうち2つしか存在せず、これらはNO2およびハロゲン(例えばCl、Br、またはF)である。他の態様では、R5、R6、R7、R8、およびR9のうち1つはNO2であり、R5、R6、R7、R8、およびR9のうち1つはハロゲン(例えばCl、Br、またはF)であり、残りは水素である。特定の態様において、ニクロサミド類似体としては、一方のハロゲン基が同じ環内で再配置されているか、または両方のハロゲン基が同じ環内で再配置されている、ニクロサミド類似体、ニトロ基が同じ環内で再配置されている、ニクロサミド、ヒドロキシル基が同じ環内で再配置されている、ニクロサミド類似体、(2-クロロ-4-ニトロフェニル)の代わりに(3-クロロ-4-ニトロフェニル)を有することを除けば芳香環化合物内に置換基を維持しながら、ハロゲン基とヒドロキシおよび/またはニトロ基との両方が再配置されている、ニクロサミド類似体、ニトロ基およびヒドロキシル基の再配置を示す、ニクロサミド類似体、1回のハロゲン交換を含む、ニクロサミド類似体、2回のハロゲン交換を含む、ニクロサミド類似体、Cl-からBr-への交換を含む、ニクロサミド類似体、Cl-からF-への交換を含む、ニクロサミド類似体、などが挙げられるがそれに限定されない。
【００６２】
特定の態様において、ニクロサミド類似体としては、式XXIIIの化合物が挙げられるがそれに限定されない:
2018529762.tif 000008
式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は独立して存在するかまたは存在せず、存在する場合、Cl、Br、アルキル、メチル、ヒドロキシアルキルなどからなる群より独立して選択される。これらの類似体は例示的および非限定的であるように意図されている。
【００６３】
特定の態様では、化学的実体は、式XXIVを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物でありうる:
2018529762.tif 000009
式中、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12は、H、ハロゲン化物、NO2、CF3、OH、アシル、CN、C1〜C10アルキル(好ましくはC1〜C3アルキル)、およびC1〜C10ヘテロアルキル(好ましくはC1〜C3ヘテロアルキル)からなる群より独立して選択され; R3はC=Oであり、かつR4はNHであるか、あるいは、R3はNHであり、かつR4はC=Oであり、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12のうち少なくとも1つはH以外である。
【００６４】
これらの態様のうちいくつかでは、R1、R2、R10、R11、およびR12のうち2つは、ハロゲン化物、NO2、CF3、OH、アシル、CN、C1〜C10アルキル(好ましくはC1〜C3アルキル)、およびC1〜C10ヘテロアルキル(好ましくはC1〜C3ヘテロアルキル)より独立して選択され、その他はHであり; R5、R6、R7、R8、およびR9のうち2つは、ハロゲン化物、NO2、CF3、OH、アシル、CN、C1〜C10アルキル(好ましくはC1〜C3アルキル)、およびC1〜C10ヘテロアルキル(好ましくはC1〜C3ヘテロアルキル)より独立して選択され、その他はHである。
【００６５】
特定の態様では、化学的実体は、式XXVを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物でありうる:
2018529762.tif 000010
式中、R1、R2、R3、R4、およびR5のうち1つまたは複数は、ハロゲン化物、NO2、CF3、OH、アシル、CN、C1〜C10アルキル(好ましくはC1〜C3アルキル)、またはC1〜C10ヘテロアルキル(好ましくはC1〜C3ヘテロアルキル)であり; その他は水素である。
【００６６】
ニクロサミド類似体の例としては、表1〜表3に記載の類似体が挙げられるがそれに限定されない。
【００６７】
（表１）
2018529762.tif 000011
2018529762.tif 000012
2018529762.tif 000013
【００６８】
（表２）
2018529762.tif 000014
【００６９】
（表３）
2018529762.tif 000015
【００７０】
特定の態様では、化学的実体は、式(XXVI)を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグでありうる:
2018529762.tif 000016
R1はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C4〜8シクロアルケニル、またはアリールを表し、いずれもC1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜8シクロアルケニル、またはフェニルでさらに置換されていてもよく; あるいは、R1はビシクロ-C4〜10アルキルまたはトリシクロ-C4〜10-アルキルを表し; R1がC3〜8シクロアルキル、ビシクロ-C4〜10アルキル、トリシクロ-C4〜10-アルキル、またはアリールである場合、R1はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C4〜8シクロアルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、およびC1〜6ハロアルキルより選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく; R2およびR4は独立して水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C4〜8シクロアルケニル、またはC1〜6アルコキシを表し;
R5、R6、およびR7のうち少なくとも1つはC1〜6ハロアルコキシを表し、R5、R6、およびR7の残りは独立して水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C4〜8シクロアルケニル、C1〜6ハロアルキル、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-COR10、-C(O)NR10R11、-SH、-S(O)2OR10、-S(O)2NR10R11、-S(O)nR11、アリール、またはヘテロアリールを表し該アリールまたはヘテロアリールは1つまたは複数のC1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはフェニルで置換されていてもよく; R3は水素、ハロゲン、シアノ、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-COR10、-C(O)NR10R11、-S(O)nR10、-S(O)2NR10R11、-NHCOR10、または-NHSO2R10を表し;
nは0、1、または2であり;
R10およびR11はそれぞれ水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C4〜8シクロアルケニル、C1〜6ハロアルキル、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群より独立して選択される。
【００７１】
ニクロサミド類似体のさらなる例としては、表4に記載の類似体が挙げられるがそれに限定されない。
【００７２】
（表４）
2018529762.tif 000017
2018529762.tif 000018
【００７３】
特定の態様では、化学的実体は、式XXVIIを有する化合物でありうる:
2018529762.tif 000019
式中、XはNまたはCR10であり; YはNまたはCR11であり; ZはNまたはCR12であり; R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ、H、ハロゲン化物(F、Cl、Br、もしくはI)、NO2、OH、OR13、SR14、NR15R16、CN、CF3、アシル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリル、C3〜10アルカヘテロシクリル、C1〜10ヘテロアルキルより独立して選択されるか、または下記式のうち1つで記述される:
2018529762.tif 000020
。
【００７４】
式XXVIIの化合物では、R3およびR4はC=O、C=S、C=NR42、NH、NR43、CHOR44、C1〜6アルキレン(例えばCH2)、S=O、S(O)2、NHC1〜6アルキレン(例えばNHCH2)、C1〜6アルキレンNH(例えばCH2NH)、C1〜6アルキレンNR43、NHC(O)、C(O)NHからなる群より独立して選択され、以下の群のうち1つで記述される結合を使用して、R2基およびR4基; X基およびR4基; R5基およびR3基; R9基およびR3基を組み合わせることで、6員環を形成することができる:
2018529762.tif 000021
。
【００７５】
式Iの化合物では、E1はそれぞれ独立してO、S、またはNR42であり; E2はそれぞれ独立してCR49R50、O、またはSであり; E3はそれぞれ独立してCR51R52、O、S、またはNR53であり; Qはそれぞれ独立してO、S、またはNR54である。R13およびR14はそれぞれ独立してアシル、C(O)OC1〜6アルキル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリル、C3〜10アルカヘテロシクリル、C1〜10ヘテロアルキルであり; R18、R23、R28、R29、R30、R42、R54はそれぞれ独立してH、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリル、C3〜10アルカヘテロシクリル、C1〜10ヘテロアルキルであり; R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R24、R25、R26、R27、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R51、R52、およびR53はそれぞれ独立してH、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリル、C3〜10アルカヘテロシクリル、C1〜10ヘテロアルキルであり; R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R49、およびR50はそれぞれ独立してH、ハロゲン化物、NO2、CN、CF3、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリル、C3〜10アルカヘテロシクリル、またはC1〜10ヘテロアルキルである。
【００７６】
ニクロサミド類似体のさらなる例としては、表5に記載の類似体が挙げられるがそれに限定されない。
【００７７】
（表５）
2018529762.tif 000022
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2018529762.tif 000024
2018529762.tif 000025
【００７８】
上記の態様のうちいくつかでは、アシルは、RがC1〜10アルキル、C2〜6ヘテロシクリル(例えば芳香族複素環)、およびC6〜12アリールより選択される式R-C(O)-を有する化学的部分である。
【００７９】
ニクロサミド類似体のさらなる例としては、表6に記載の類似体が挙げられるがそれに限定されない。
【００８０】
（表６）
2018529762.tif 000026
【００８１】
特定の態様では、化学的実体はニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。「ニクロサミド」とは、以下の化学構造を有する化合物を意味する。
2018529762.tif 000027
【００８２】
ニクロサミドは、IUPAC名: 2'5-ジクロロ-4'-ニトロサリチルアニリドおよびCAS名: CAS: 5-クロロ-N-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)-2-ヒドロキシベンズアミドで知られている。ニクロサミドは、20℃で約5〜8mg/Lという相対的に低い水溶性を有し、エーテル、エタノール、およびクロロホルムに難溶性であり、アセトンに可溶性である。エタノールアミン塩は20℃で蒸留水に180〜280mg/Lで溶解する。
【００８３】
ニクロサミドは様々な塩形態または溶媒和形態で利用可能である。これらとしては、IUPAC名5-クロロ-サリチル-(2-クロロ-4-ニトロ)アニリド2-アミノエタノール塩またはCAS名5-クロロ-N-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)-2-ヒドロキシベンズアミド・2-アミノエタノール(1:1)で知られるエタノールアミン塩 - 例えば米国特許出願公開第2013/0231312号を参照; IUPAC名5-クロロ-サリチル-(2-クロロ-4-ニトロ)アニリドピペラジン塩またはCAS名5-クロロ-N-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)-2-ヒドロキシベンズアミド・ピペラジン(2:1)で知られるピペラジン塩; およびIUPAC名5-クロロ-サリチル-(2-クロロ-4-ニトロ)アニリド一水和物またはCAS名5-クロロ-N-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)-2-ヒドロキシベンズアミド・一水和物(1:1)で知られるニクロサミド一水和物が挙げられるがそれに限定されない。
【００８４】
ニクロサミドは、BAYER 73(登録商標)、BAYER 2353(登録商標)、BAYER 25 648(登録商標)、BAYLUSCID(登録商標)、BAYLUSCIDE(登録商標)、CESTOCID(登録商標)、CLONITRALID、DICHLOSALE(登録商標)、FENASAL(登録商標)、HL 2447(登録商標)、IOMESAN(登録商標)、IOMEZAN(登録商標)、LINTEX(登録商標)、MANOSIL(登録商標)、NASEMO(登録商標)、NICLOSAMID(登録商標)、PHENASAL(登録商標)、TREDEMINE(登録商標)、SULQUI(登録商標)、VERMITID(登録商標)、VERMITIN(登録商標)、YOMESAN(登録商標)などを含むがそれに限定されない種々の製剤として市販されている。
【００８５】
本明細書に開示される化合物は、市販されているか、または市販の出発原料から有機合成分野において確立された方法論に従って容易に調製可能である。本化合物を合成する一般的方法は、例えばStuart Warren and Paul Wyatt, Workbook for Organic Synthesis: The Disconnection Approach, second Edition, Wiley, 2010に見ることができる。また、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,148,328号、および参照によりその全体が本明細書に組み入れられるMook, et al., Bioorg. Med. Chem 2015, 23, 5829も参照。
【００８６】
他の態様では、化学的実体は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる国際公開公報第2004/006906号; 国際公開公報第2006/120178号; 米国特許出願公開第2009/0062396号; 国際公開公報第2012/143377号; 国際公開公報第2012/068274号; 米国特許第7,132,546号; 米国特許第7,989,498号; および米国特許第8,263,857号のうちいずれか1つまたは複数に一般的、準一般的、および具体的に開示される化合物より選択されうる。
【００８７】
他の化学的実体
いくつかの態様では、化学的実体は、ニタゾキサニド、クロサンテル、パモ酸ピルビニウム、およびサリノマイシンより選択される駆虫剤でありうる。例えばSenkowski, W., et al., Mol. Cancer Ther. 2015, 14, 1504を参照。
【００８８】
化学的実体の共結晶
概観
いくつかの態様では、化学的実体は、(i) 化学的実体(例えばミトコンドリア脱共役剤(例えばニクロサミドもしくはニクロサミド類似体)またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物)と; (ii) 1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーとを含む、共結晶の形態でありうる。本明細書において使用される「共結晶」という用語は、1つまたは複数の非共有結合的相互作用(例えば水素結合、πスタッキング、ゲスト-ホスト複合体形成、およびファンデルワールス相互作用)によって結晶格子中に一緒に保持される、化学量論比または非化学量論比の室温の2つ以上の独自の固体で構成される結晶性材料を意味する。
【００８９】
いくつかの態様では、1つまたは複数の非共有結合的相互作用のうち少なくとも1つは水素結合である。これらの態様のうちいくつかでは、化学的実体は水素結合供与体であり、1つまたは複数のコフォーマーのうち1つは水素結合受容体である。他の態様では、化学的実体は水素結合受容体であり、1つまたは複数のコフォーマーのうち1つは水素結合供与体である。
【００９０】
本明細書に記載の共結晶は、結晶格子中に1つまたは複数の溶媒和物(例えば、水、または1つもしくは複数のヒドロキシル基を含む有機溶媒、例えばC1〜C6アルコールもしくはジオール、例えばC1〜C6アルコールもしくはジオール、例えばエタノールもしくはプロピレングリコール)分子を含みうる。しかし、コフォーマー(例えば固体コフォーマー)をさらに含まない化学的実体の溶媒和物は、本開示に記載の共結晶の定義に包含されない。
【００９１】
いくつかの態様では、共結晶は2つ以上のコフォーマーを含む。例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、またはそれ以上のコフォーマーが、化学的実体を有する共結晶に組み込まれうる。1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのそれぞれに対する化学的実体の比は化学量論比または非化学量論比でありうる。非限定的な例として、1:1、1:1.5、および1:2の化学的実体:コフォーマーの比が想定される。
【００９２】
化学的実体、および1つまたは複数の薬学的に許容される各コフォーマーは、遊離形態、より具体的には遊離酸、遊離塩基、または双性イオン; 塩、より具体的には例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩などの無機塩基付加塩、または有機塩基付加塩、またはHBr、HCl、硫酸、硝酸、もしくはリン酸付加塩などの無機酸付加塩、または酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ステアリン酸、もしくは乳酸付加塩などの有機酸付加塩; 遊離形態または塩の無水物または水和物、より具体的には例えば半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物; あるいは遊離形態または塩の溶媒和物として、それぞれ独立して規定されうる。
【００９３】
化学的実体
いくつかの態様では、化学的実体(例えばミトコンドリア脱共役剤(すなわち上記成分(i))は、共結晶中で1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーと1つまたは複数の水素結合を形成することができる。いくつかの態様では、化学的実体は、共結晶中で1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーからの1つまたは複数の水素結合を受容することができる。いくつかの態様では、化学的実体は、1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーと1つまたは複数の水素結合を形成することができ、化学的実体は、共結晶中で1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーとの1つまたは複数の水素結合を受容することができる。
【００９４】
いくつかの態様では、化学的実体(例えばミトコンドリア脱共役剤(すなわち上記成分(i)))は、エーテル、チオエーテル、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミノ、sp2アミノ、チオシアネート、シアンアミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、ハロアルキル、ニトロ、複素環、ヘテロアリール環、エポキシド、過酸化物、およびヒドロキサム酸からなる群より選択される1つまたは複数の官能基を含む。
【００９５】
いくつかの態様では、化学的実体(例えばミトコンドリア脱共役剤(すなわち上記成分(i))は、ニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物; あるいはニクロサミド類似体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。これらの態様のうちいくつかでは、化学的実体は、式(I)および(XVIII)〜(XXV)のいずれか1つ、例えば式XXIV、XXV、もしくはXXVIIを有する化合物; または以下に記載のリストのコフォーマーのいずれか1つでありうる。これらの態様のうちいくつかでは、化学的実体は、式(I)および(XVIII)〜(XXV)のいずれか1つ、例えば式XXIVもしくはXXV; もしくはXXVIを有するニクロサミド類似体; または以下に記載のリストのコフォーマーのいずれか1つでありうる。これらの態様のうちいくつかでは、化学的実体は、ニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物(例えばニクロサミド)でありうる。
【００９６】
コフォーマー
いくつかの態様では、1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのうち少なくとも1つは、共結晶中で化学的実体と1つまたは複数の水素結合を形成することができる。いくつかの態様では、1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのうち少なくとも1つは、共結晶中で化学的実体からの1つまたは複数の水素結合を受容することができる。いくつかの態様では、1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのうち少なくとも1つは、共結晶中で化学的実体と1つまたは複数の水素結合を形成することができ、1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのうち少なくとも1つは、共結晶中で化学的実体からの1つまたは複数の水素結合を受容することができる。
【００９７】
いくつかの態様では、1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのうち少なくとも1つは、エーテル、チオエーテル、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミノ、sp2アミノ、チオシアネート、シアンアミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、ハロアルキル、ニトロ、複素環、ヘテロアリール環、エポキシド、過酸化物、およびヒドロキサム酸からなる群より選択される1つまたは複数の官能基を含む。
【００９８】
特定の態様では、1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのうち1つはそれぞれ独立して以下より選択される: アセトアミド、ベンズアミド、(+/-)-リモネン、1-(フェニルアゾ)-2-ナフチルアミン、1,2,6-ヘキサントリオール、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-(ホスホ-s-(1-グリセロール))、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-(ホスホ-rac-(1-グリセリン))、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-(ホスホ-rac-(1-グリセリン))、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,5-ナフタレン-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、1-o-トリルビグアニド、2-エチル-1,6-ヘキサンジオール、4-アミノ安息香酸、4-アミノピリジン、4-アミノサリチル酸、4-クロロベンゼン-スルホン酸、4-エトキシフェニル尿素、7-オキソ-dhea、アラビアゴム、アラビアゴム漿、アラビアゴムシロップ、アセスルファム、アセスルファムカリウム、アセトヒドロキサム酸、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、アセチル化ラノリンアルコール、アセチル化モノグリセリド、アセチルシステイン、クエン酸アセチルトリブチル、アクリレート共重合体、アクリル酸-イソオクチルアクリレート共重合体、アデニン、アジピン酸、アラニン、凝集アルブミン、コロイド状アルブミン、ヒトアルブミン、アルブミン、アルギン酸、アルキルアンモニウムスルホン酸ベタイン、アルキルアリールスルホン酸ナトリウム、アラントイン、アロプリノール、アリルα-イオノン、α-テルピネオール、α-トコフェロール、酢酸α-トコフェロール、アミノ安息香酸ナトリウム、酢酸アミル、アネトール、無水クエン酸、無水ブドウ糖、無水乳糖、無水第三リン酸ナトリウム、無水クエン酸三ナトリウム、アルギニン、アラセル、アギ、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスパラギン、アスパルテーム、アスパラギン酸、静菌塩化ナトリウム注射液、硫酸バリウム、塩化ベンザルコニウム、ベンゼンスルホン酸、塩化ベンゼトニウム、臭化ベンゾドデシニウム、安息香酸、酢酸ベンジル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、塩化ベンジル、β-カロテン、β-ナフトール、ベトース(betose)、ビバプシチド(bibapcitide)、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、ホウ酸、ブロクリナト(brocrinat)、ステアリン酸ブチル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルパラベン、酪酸、C-11-1-アミノシクロヘキサンカルボン酸、C12〜15乳酸アルキル、カフェイン、カルコブトロール(calcobutrol)、カルジアミドナトリウム(caldiamide sodium)、カロキセト酸三ナトリウム(caloxetate trisodium)、カルテリドールカルシウム(calteridol calcium)、ショウノウ酸、カプリン酸、カプタン、カプチゾール(captisol)、カルボキシポリメチレン、カルミン、カルナウバロウ、カルナウバミツロウ、カラギーナン、カラギーナンカルシウム、カラギーナン塩、カラギーナンナトリウム、セレシン、セテアレス-12、セテアレス-15、セテアレス-30、セテアリルアルコール/セテアレス-20、エチルヘキサン酸セテアリル、セテス-10、セテス-2、セテス-20、セテス-23、セトステアリルアルコール、塩化セトリモニウム、セチルアルコール、セチルエステルロウ、パルミチン酸セチル、塩化セチルピリジニウム、クロロクレゾール、クロロキシレノール、コレステロール、クリシン、桂皮アルデヒド、桂皮酸、クエン酸エステル、クエン酸、クエン酸一水和物、クレミゾール、コカミドエーテル硫酸塩、コカミンオキシド、ココベタイン、ココジエタノールアミド、ココモノエタノールアミド、ココ-カプリレート、ココ-グリセリド、クレアチン、クレアチニン、クレゾール、硫酸第二銅、シクラミン酸、シクロメチコン、シクロメチコン5、システイン、ダルファムプリジン、デシルメチルスルホキシド、デヒドロ酢酸、安息香酸デナトニウム、デオキシコール酸、デキストラン、デキストラン40、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、ブドウ糖一水和物、ジアセチル化モノグリセリド、ジアトリゾ酸、無水第二リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム二水和物、第二リン酸ナトリウム十二水和物、第二リン酸ナトリウム七水和物、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、ピロ炭酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、ジエチルアミノエチルステアラミドホスフェート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、フタル酸ジエチルヘキシル、アジピン酸ジイソプロピル、ジリノール酸ジイソプロピル、ジイソプロピルベンゾチアジル-2-スルフェンアミド、ジメチコーン医療用流体360、ジメチルイソソルビド、フタル酸ジメチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、ジメチルグリシン、ジメチルシロキサン/メチルビニルシロキサン共重合体、ジノセブ-アンモニウム、ジプロピレングリコール、ココアンホジ酢酸二ナトリウム、クエン酸水素二ナトリウム、ラウレススルホコハク酸二ナトリウム、ラウリルスルホコハク酸二ナトリウム、オレアミドモノエタノールアミンスルホコハク酸二ナトリウム、スルホサリチル酸二ナトリウム、ジソフェニン、dl-a350乳酸、dl-アセチルトリプトファン、dl-α-トコフェロール、酢酸dl-α-トコフェロール、dl-ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、dl-ジステアロイルホスファチジルコリン、dl-グルタミン酸、dl-酒石酸、d-マンノース、dmdmヒダントイン、ドコサノール、ドクサートナトリウム、d-リボース、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸、卵ホスファチジルグリセロール、卵リン脂質、エンツホン、エンツホンナトリウム、エピラクトース、塩酸エピテトラサイクリン、エリソルビン酸、エリスリトール、エタノールアミン塩酸塩、エチルマルトール、オレイン酸エチル、バニリン酸エチル、エチルバニリン、エチレンジアミン二塩酸塩、ヒドロキシステアリン酸エチルヘキシル、エチルパラベン、ユーカリプトール、オイゲノール、エキサメタジム、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ペンタエリスリトールエステル、脂肪酸、クエン酸脂肪アルコール、脂肪アルコール、塩化第二鉄、酸化第二鉄、四酸化三鉄、フマル酸第一鉄、酸化第一鉄、フルオレセイン、果糖、フマル酸、フマリルジケトピペラジン、酸化ガドリニウム、ガラクタル酸、ガラクトース、γシクロデキストリン、ゲニステイン、ゲンチジン酸、ゲンチジン酸エタノールアミド、ゲンチジン酸エタノールアミン、グルセプト酸ナトリウム、グルコン酸、グルコノラクトン、グルコサミン、グルコース、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタミン酸塩酸塩、グルタミン、グルタル酸、グルタチオン、カプリル酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、イソステアリン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、リシノール酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル - ラウレス-23、ステアリン酸グリセリル/pegステアレート、ステアリン酸グリセリル/peg-100ステアレート、ステアリン酸グリセリル/peg-40ステアレート、ステアリン酸グリセリル-ステアラミドエチルジエチルアミン、トリオレイン酸グリセリル、グリシン、グリシン塩酸塩、ジステアリン酸グリコール、ステアリン酸グリコール、グリコール酸、グリチルリチン、グアニジン塩酸塩、ヘキシルレゾルシノール、馬尿酸、ヒスチジン、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロコルチゾン、ヒドロキノン、含水クエン酸、ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸、ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオクタコサニル、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン、ヒストレン、シキミ(illicium anisatum)、イミダゾール、イミド尿素、インジゴチン二硫酸ナトリウム、ヨードキサム酸、塩酸イオフェタミン、イプリフラボン、イソロイシン、イソステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル - ミリスチルアルコール、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸、イソステアリルアルコール、乳酸エステル、ラクチトール一水和物、ラクトビオン酸、乳糖、ランダルギン(landalgine)、ラノリン、塩化ラウラルコニウム、ラウラミンオキシド、硫酸ラウレス、ラウリン酸、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸ミリスチン酸ジエタノールアミド、ラウロイルサルコシン、乳酸ラウリル、硫酸ラウリル、レシチン、ロイシン、レボメントール、レブリン酸、リドフェニン、l-乳酸ナトリウム、リジン、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マルチトール、マルトデキストリン、マルトール、無水マルトース、マンデル酸、マンニトール、マプロフィックス(maprofix)、メブロフェニン、中鎖トリグリセリド、メドロン酸二ナトリウム、メドロン酸、メントール、メタクレゾール、メチオニン、サリチル酸メチル、ステアリン酸メチル、メチルクロロイソチアゾリノン、メチルイソチアゾリノン、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、塩化ミリピリウム、モノおよびジグリセリド、第一リン酸ナトリウム、無水第一リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム二水和物、第一リン酸ナトリウム一水和物、クエン酸モノグリセリド、モノグリセリド、クエン酸一ナトリウム、グルタミン酸一ナトリウム、クエン酸モノステアリル、モノチオグリセロール、ミリスチン酸、ミリスチルアルコール、乳酸ミリスチル、ナイアシンアミド、ニコチンアミド、ニコチン酸、N-メチルグルカミン、オクタン酸、オレス-20、オレイルアルコール、オレイン酸オレイル、オロト酸、シュウ酸、オキシドロン酸二ナトリウム、オキシキノリン、パルミタミン(palmitamine)オキシド、パルミチン酸、パモ酸、ペンタデカラクトン、ペンタエリスリトールココエート、ペンテト酸五ナトリウム、ペンテト酸カルシウム三ナトリウム、ペンテト酸、フェノール、フェノニップ(phenonip)、フェノキシエタノール、フェニルアラニン、フェニルエチルアルコール、リン脂質、ピペラジン、ピペラジン六水和物、プロカイン、製品ロウ、プロリン、プロペニルグアエトール、没食子酸プロピル、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、プロピレングリコール - レシチン、アルギン酸プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノパルミトステアリン酸プロピレングリコール、パルミトステアリン酸プロピレングリコール、リシノール酸プロピレングリコール、プロピレングリコール/ジアゾリジニル尿素/メチルパラベン/プロピルパラベン、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、p-トルエンスルホン酸、ピリドキサミン、ピリドキシン(4-ピリドキシン酸)、ケルセチン、レスベラトロール、リボフラビン、サッカリン、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、無水サッカリンナトリウム、
サリチル酸、飽和脂肪酸エステル、セバシン酸、セリン、1,2-エタンジスルホン酸ナトリウム、2-ナフタレンスルホン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、無水酢酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルキル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、アセトン硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、酒石酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム十水和物、炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム十水和物、炭酸ナトリウム一水和物、ナトリウムカルボキシメチルβ-グルカン(ds 065〜085)、カゼイン酸ナトリウム、ナトリウムセルロース、セトステアリル硫酸ナトリウム、塩素酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化ナトリウム注射液、コレステリル硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、含水クエン酸ナトリウム、ココイルサルコシン酸ナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ナトリウムエチルパラベン、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、乳酸ナトリウム、ラウレス-2硫酸ナトリウム、ラウレス-3硫酸ナトリウム、ラウレス-5硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム二水和物、亜リン酸ナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム(分子量2500000)、ポリメタリン酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム  タイプAトウモロコシ、デンプングリコール酸ナトリウム  タイプAジャガイモ、タイプBジャガイモ  デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コハク酸ナトリウム六水和物、硫酸ナトリウム、無水硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム十水和物、亜硫酸ナトリウム、ナトリウムスルホコハク酸化ウンデシレン酸モノアルキロールアミド、酒石酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、無水チオ硫酸ナトリウム、トリメタリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、キシレンスルホン酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、ソルビトール、スクアラン、2-エチルヘキサン酸第一スズ、塩化ステアラルコニウム、ステアラルコニウムヘクトライト/炭酸プロピレン、ステアラミドエチルジエチルアミン、ステアリン酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸ジエタノールアミド、ステアロキシトリメチルシラン、ステアリルアルコール、コハク酸、スクラロース、スクロース、ジステアリン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、パルミチ���酸スクロース、スクロースポリエステル、ステアリン酸スクロース、スクロースシロップ、スルファセタミドナトリウム、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン、タガトース、酒石酸、テガシド(tegacid)、tert-ブチルヒドロキノン、テトロホスミン、テオフィリン、チメロサール、スレオニン、チモール、トコフェロール、トコフェルソラン(tocophersolan)、トラガント、トリアセチン、第三リン酸ナトリウム、第三リン酸ナトリウム一水和物、トリベヘニン、トリカプリリン、リン酸トリセテアレス-4、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、クエン酸トリエチル、トリヒドロキシステアリン、リン酸トリラネス-4(trilaneth-4 phosphate)、リン酸トリラウレス-4、トリミリスチン、トリス、クエン酸三ナトリウム二水和物、三ナトリウムHEDTA、トリステアリン、トロラミン、トロマンタジン、トロメタミン、トリプトファン、チロキサポール、チロシン、ウンデシレン酸、尿素、ウレタン、ウルソジオール、バリン、バニリン、ベルセタミド、ビスカリン(viscarin)、ビタミンE、酢酸ビタミンE、ビタミンK5、キシリトール、および硫酸亜鉛。参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第7,927,613号も参照。他の薬学的に許容されるコフォーマーとしては、「一般に安全と認められる(Generally Regarded as Safe)」(「GRAS」)リストおよび/または米国FDA「米国におけるすべての食品添加物(Everything Added to Food in the United States)」(「EAFUS」)リストに記載のコフォーマーが挙げられる。
【００９９】
特定の態様では、1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのうち少なくとも1つは、カフェイン、尿素、p-アミノ安息香酸、テオフィリン、安息香酸ベンジル、およびニコチンアミドからなる群より選択される。他の態様では、1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーは、カフェイン、尿素、p-アミノ安息香酸、テオフィリン、安息香酸ベンジル、およびニコチンアミドからなる群より選択されるコフォーマー以外である。他の態様では、1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーは、アセトアミド、ベンズアミド、2-アミノチアゾール、およびイソニアジドからなる群より選択されるコフォーマー以外である。さらに他の態様では、1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーはアミノ酸(例えばプロリン、例えばD-プロリンもしくはL-プロリン、またはラセミプロリン)である。別の態様では、1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーは5〜10員(例えば5〜9員、5〜6員、または5員)ヘテロアリール、例えば窒素含有ヘテロアリール、例えばイミダゾールである。
【０１００】
特定の態様では、1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのうち少なくとも1つは第2のAPIである。これらの態様のうちいくつかでは、第2のAPIは以下より独立して選択される: (-)-アムロジピン、(-)-ハロフェナート、(R)-サルブタモール、(R)-サルブタモール、(R,R)-ホルモテロール、(S)-ドキサゾシン、(S)-フルオキセチン、(S)-オキシブチニン、1,2-ナフトキノン、17-メチルテストステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、195mPt-シスプラチン、サリチル酸1-ナフチル、1-ナフチルアミン-4-、1-テオブロミン酢酸、1α-ヒドロキシコレカルシフェロール、2,4,6-トリブロモ-m-クレゾール、2,6-ジアミノ-2'-ブチルオキシ-3,5'-アゾピリジン、2-[[[(1r)-2-(1h-イミダゾール-4-イル)-1-メチルエチル]イミノ]フェニルメチル]-フェノール、21-アセトキシプレグネノロン、2-アミノ-4-ピコリン、2-アミノチアゾール、2-エトキシ安息香酸、2-ナフトール、安息香酸2-ナフチル、乳酸2-ナフチル、サリチル酸2-ナフチル、2-p-スルファニリルアニリノエタノール、2-チオウラシル、3',3'',5',5''-テトラ-ブロモフェノールフタレイン、3-アミノ-4-ヒドロキシ酪酸、3-ブロモ-D-カンファー、3-ヒドロキシカンファー、3-O-ラウロイルピリドキソールジアセテート、3-ペンタデシルカテコール、3-キヌクリジノール、4,4'-オキシジ-2-ブタノール、4,4'-スルフィニルジアニリン、4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸、4-アミノ-3-フェニル酪酸、4-アミノサリチル酸、4-クロロ-m-クレゾール、4-ヘキシルレゾルシノール、4-サリチロイルモルホリン、5'-ニトロ-2'-プロポキシアセトアニリド、5-アミノレブリン酸、5-アザシチジン、5-ブロモサリチル-ヒドロキサム酸、5F-DF-203、5-FU、5-HT3アンタゴニスト、6-アザウリジン、6-メルカプトプリン、8-ヒドロキシキノリン、9-アミノカンプトテシン、A-151892、A-5021、アバカビル、アバペリドン(abaperidone)、アバレリックス、アブシキシマブ、アベカーニル、アベチムス(abetimus)、アビラテロン、ABLC、ABT-751、AC-5216、アカデシン、アカンプロセート、アカンプロセート、アカルボース、アセブロフィリン(acebrophylline)、アセブトロール、アセカイニド、アセカルブロマール、アセクロフェナク、アセダプソン、アセジアスルホン、アセフィリン、アセグルタミド、アセグルタミド、アセメタシン、アセノクマロール、アセポン酸エステル、アセタール、アセトアミドオイゲノール、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセタルゾン、アセタゾラミド、アセチアミン、アセトヘキサミド、アセトヒドロキサム酸、アセトフェナジン、アセトフェニド、アセトフェノン、アセトスルホン、アセトキソロン、アセトリゾアト(acetrizoat)、アセチル、アセチルカルニチン、アセチルコリン、アセチルコリン、アセチルシステイン、アセチルロイシン、アセチルフェネトライド、アセチルサリチル酸塩、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アシフラン、アシピモックス、アシタザノラスト、アシトレチン、アクラルビシン、アクラトニウム、アコニチン、アクラニル(acranil)(登録商標)、アクリフラビン、アクリゾルシン、アクリバスチン、アクリバスチン、アクタガルジン誘導体、アクタリット、ACTH、アシクロビル、アダパレン、ADCON-L、アデホビル、アデホビルピボキシル、アデノスキャン、アデノシン三リン酸、ADEPT、アジナゾラム、アジフェニン、ADL-10-0101、アドラフィニル、アドレナロン、アドレノクロム、アドロゴリド(adrogolide)、AEOL-10150、アスチノール(aesthinol)、AET、AF-2259、アフロクアロン、AG-041R、AG-2037、AGN-194310、アゴメラチン、アヒスタン、AHL-157、AIT-034、AIT-202、AJ-9677、AJG-049、アジマリン、アクゾデソゲストレル(akzo desogestrel)、アラセプリル、アラピボキシル、アルバコナゾール、アルベンダゾール、アルブテロール、アルブトイン、アルクロフェナク、アルクロメタゾン、アルクロニウム、アルジオキサ、アルドール、アルドステロン、アレンドロネート、アレンドロン酸、アレキシジン、アルファカルシドール、アルファドロン、アルファキサロン、アルフェンタニル、アルフィメプラーゼ(alfimeprase)、アルフゾシン、アルフゾシン、アルゲストン、アルゲストン、アルギン、アルグルセラーゼ、アリベンドール、アリスキレン、アリトレチノイン(alitertinoin)、アリザプリド、アルカンニン、アルコファノン(alkofanone)、アラントイン、アロバルビタール、アロプリノール、イソチオシアン酸アリル、アリルエストレノール、アルマゲート、アルミノプロフェン、アルミトリン、アルモトリプタン、アロエエモジン、アロイン、アロセトロン、アロブジン、アロキシプリン、α-、α-1プロテアーゼ、アルファプロジン、アルピデム、アルピロプリド、アルプラゾラム、アルプレノロール、アルサクチド、ALT-711、アルチアジド(Althiazid)、アルチニクリン、アルトレタミン、塩化アルミニウム六水和物、アルミノン、酢酸アルミニウム溶液、塩素酸アルミニウム、アルミニウムヒドロキシクロリド、硫酸アルミニウムカリウム、硫酸アルミニウムナトリウム、アルスルフ(alusulf)、アルベリン、アルビモパン、アルボシジブ、ALX-0646、AM-24、AM-36、AM-477、アマンタジン、アマンタニウム、アンバゾン(ambazon)、アンベノニウム、アンブリセンタン、アンブロキソール、アンブカイン、アンブフィリン、アンブシド(ambusid)、臭化アンブトニウム、アムシノニド、AMD-3100、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アムドキソビル、アメルバント(amelubant)、アメリカイン、アメジニウム、アンフェナク、アミデフリン、アミジノマイシン、アミホスチン、アミグルミド(amiglumide)、アミカシン、アミロライド、アミナクリン、アミネプチン、アミニトロゾール(aminitrozole)、アミノ酸調製物、アミノカプロン酸、アミノグルテチミド、アミノグアニジン、アミノ馬尿酸塩、アミノメトラジン、アミノペンタミド、アミノフィリン、アミノプロマジン、アミノピリン、アミノキヌリド(aminoquinuride)、アミノレックス、アミオダロン、アムロジピン(amiodipine)、アミフェナゾール、アミプリロース、アミスルプリド、アミトリプチリン、アミトリプチリン + ケタミン、アミトリプチリンオキシド、アンレキサノクス、アンモニアゴム、アンモニア化塩化第二水銀、安息香酸アンモニウム、マンデル酸アンモニウム、サリチル酸アンモニウム、吉草酸アンモニウム、アモバルビタール、アモカルジン、アモジアキン(amodiaquin)、アモロルフィン、アモスカナト(amoscanat)、アモスラロール、アモトリフェン、アモキサピン、アモキシシリン、アモキシシリン + クラブラン酸カリウム、AMPAlex、アンフェタミン、アンフェタミニル、アムホテリシンB、アンピシリン、アンピロキシカム、アンプリジェン(ampligen)��アンプレナビル、アムリノース(amrinose)、アムルビシン、アムサクリン、アムトルメチングアシル、アミロカイン、AN-152、タンパク質同化ステロイド、アナゲストン、アナグレリド、アナストロゾール、アナゾレン、アンシタビン、アンクロッド、アンドラスト、アンドロイソキサゾール、アンドロステンジオール、アネコルタブ、アネトール、アネトールトリチオン、アンジオジェニックス(angiogenix)、アンジオテンシン、無水ビンブラスチン、アニデュラファンギン、アニレリジン(anilerdine)、アニラセタム、アニシンジオン、アニソマイシン、アニソトロピン、アニストレプラーゼ、アンタゾリン、アンチオリミン、アントラリン、アントラマイシン、アントラロビン、炭疽菌阻害剤、抗血管新生剤、アンチコート(anticort)、抗うつ剤、抗インベイシン剤、酒石酸アンチモンカリウム、チオグリコール酸アンチモンナトリウム、アンチモンチオグリコールアミド、抗黄体ホルモン剤、アンチピリン、サリチル酸アンチピリン、アンチトロンビンIII、抗不安剤、AP-521、AP-5280、アパルシリン、アパジコン、アパゾン、アポコデイン、アポミン、アポモルフィン、アプラクロニジン、アプレピタント、アプリンジン、アプロバルビタール、アプロナリド、アプロチニン、アプチガネル、AQ4N、アクアバン(aquavan)、AR-116081、AR-A2、アラキドン酸、アラニジピン、アルベカシン、アルビドール、アルブタミン、アルシツモマブ、アルデパリン、アレコリン、アルガトロバン、アルギニン、アリフロ(登録商標)、アリピプラゾール、アロフィリン、アロチノロール、アルサセチン、三酸化ヒ素、アルスフェナミン、アルテテル、アルテフレン、アルテメテル、アルテミシニン、アルテモチル、アルテスナート、アルゾキシフェン、AS-3201、ASA、アスカリドール、アスコルビン酸、アセナピン、アシマドリン、イソカルボキサジド(asocarboxazid)、アソプリスニル、アソキシム(asoxime)、アスパラギン酸、アスピジン、アスピジノール、アスピリン、アスピリンジピリダモール、アスポキシリン、AST-120、アステミゾール、アスラクリン、AT-1015、アタメスタン、アタザナビル、アテノロール、アテノロール + クロルタリドン、アテノロール + ニフェジピン、アテビルジン、アチパメゾール、ジマレイン酸アチプリモド、ATL-146e、アトモキセチン、アトルバスタチン、アトシバン、アトバコン、アトバコン + プログアニル、アトラクリウム、アトラセンタン、心房性ナトリウム利尿因子、アトロラクトアミド、アトロピン、オーグメンチン、オーラノフィン、オーロチオグルコース、アバシミベ、アボベンゾン、AWD-12-281、アザシチジン、アザシクロノール、アザニダゾール、アザプロパゾン、アザセリン、アザセトロン(azasertron)、アザタジン、アザチオプリン(azathipprine)、AZD-4282、AZD-6140、アゼライン酸、アゼラスチン、アゼルニジピン、アジダムフェニコール、アジドシリン、アジミリド、アジンタミド、アジスロマイシン、アズロシリン、アゾセミド、アズトレオナム、アズレン、バカンピシリン、バシトラシン、バクロフェン、バイカレイン、バロフロキサシン、バルサラジド、バンブテロール、バメタン、バミフィリン、バミピン、バルビタール、バルニジピン、BAS-118、塩基性アルミナ、バシリキシマブ(baslilximab)、バチマスタット、バトロキソビン、Bay-41-2272、Bay-41-8543、BAY-43-9006、BAY-57-1293、バゼドキシフェン、BBR-3464、BBR-3576、BBR-3610、BCH-1868、ベベリン、ベクラミド、ベクロメタゾン、ベフロキサトン、ベフノロール、ベメグリド、ベナクチジン、ベナゼプリル、ベンシクラン、ベンダザック、ベンドロフルメチアジド、ベネトニド、ベネキサート、ベンフルオレックス、ベンフォチアミン、ベンフロジル、ベニジピン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベノキシネート、ベンペリドール、
ベンプロペリン、ベンセラジド、ベンタゼパム、ベンチロミド、ベントクアタム、ベンザフィブラート、ベンザルコニウム、ベンザロン、ベンザチン、ベンズブロマロン、ベンゼトニウム、ベンゼチミド、ベンジロニウム、ベンズヨーダロン、ベンズニダゾール、ベンゾカイン、ベンズオクタミン、ベンゾナテート、塩化ベンゾキソニウム、過酸化ベンゾイル、ベンゾイルパス、ベンズフェタミン、ベンズピペリロン(benzpiperylon)、ベンズキナミド、ベンズチアジド、ベンズトロピン、ベンジダミン、安息香酸ベンジル、ベンジルヒドロクロロ-チアジド、ベンジルモルフィン、ベフェニウム、ベポタスチン、ベプリジル、ベラプロスト、ベルベリン、ベルガプテン、ベルモプロフェン、ベシピルジン、ベタヒスチン、ベタイン、ベタメタゾン、ベタミプロン、ベタシン(betasine)、ベタキソロール、ベタゾール、ベタネコール、ベタニジン、ベトキシカイン、ベバントロール、ベボニウム、ベキサロテン、ベジトラミド、BG-9928、BIA-2-024、BIA-2-093、BIA-3-202、ビアラミコール、ビアペネム、ビベンゾニウム、ビブロカトール、ビカルタミド、ビシファジン、ビシセート(bicisate)、二環式化合物、ビジソミド、ビエタミベリン、ビエタナウチン(bietanautine)、ビエタセルピン、ビフェメラン(bifermelane)、ビフルラノール、ビホナゾール、ビマトプロスト、ビモクロモル、ビモシアモース(bimosiamose)、ビニフィブラート、ビノデノソン、biomed-101、ビオチン、ビペリデン、ビリペロン、ビリコダル(birlcodar)、ビサコジル、ビサントレン、ビスベンチアミン、ビスデクアリニウム、ビスマス、ビスマス、ビスマス、アルミン酸ビスマス、ビスマスエチル、ビスマスナトリウム、ビスマスナトリウムトリグリコラメート、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、ビソプロロール、ビソプロロール + HCTZ、ビソプロロール + トリクロロメチアジド、ビソキサチン、ビチオノール、ビトルテロール、ビトスカナート(bitoscanat)、BL-3875、ブレオマイシン、ブロナンセリン、BMS-184476、BMS-387032、BN-82451、BNP-7787、BO-653、ボランジオール、ボラステロン、ボルデノン、ボピンドロール、塩化ボルニル、サリチル酸ボルニル、ボルテゾミブ、ボセンタン、ブラジコール(bradycor)、脳性ナトリウム利尿因子、ブラロバルビタール、ブラソフェンシン(brasofensine)、ブレキナル、ブレチリウム、ブリリアントグリーン、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ブリブジン(brivudin)、ブロジモプリム、ブロマゼパム、ブロムフェナク、臭化ブロムヘキシン、ブロムインジオン、ブロムイソバルム、ブロモクリプチン、ブロモ-ジフェンヒドラミン、ブロモホルム、ブロモプリド、ブロモ-サリチルクロルアニリド、ブロムペリドール、ブロムフェニラミン、ブロパロエストロール(broparoestrol)、ブロピリミン、ブロスタリシン、ブロチゾラム、ブロビンカミン、ブロキシキノリン、ブロクスウリジン(brozuridine)、ブルシン、ブセチン、ブシラミン、ブシンドロール、ブクラデシン、ブクリジン、ブクロサミド、ブコローム、ブクリカイン(bucricaine)、ブクモロール、ブデソニド、ブデソニド + ホルモテロール、ブジピン、ブドララジン、ブフェニオード、ブフェトロール、ブフェキサマク、ブフロメジル、ブホルミン、ブフラロール、ブマジゾン、ブメタニド、ブナ���チン、ブナミオジルナトリウム、ブナゾシン、ブニトロロール、ブピバカイン、ブプラノロール、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブラマート、ブセレリン、ブスピロン、ブスルファン、ブスルファン、ブタバルビタール、ブタカイン、ブタセチン、ブタラミン、ブタルビタール、ブタリロナール、ブタンベン、ブタミラート、ブタニリカイン、ブタペラジン、ブタベリン、ブタゾールアミド、ブテドロン酸(butedronic acid)、ブテナフィン、ブテタール、ブテタマート、ブテタミン、ブタリタール、ブチアジド、ブチブフェン、ブチドリン、ブトベンジン、ブトコナゾール、ブトクタミド、ブトフィロロール、ブトルファノール、ブトキシカイン、ブトリプチリン、ブトロピウム、チオラウリン酸ブチル、ブチレートプロピオ、ブゼピド、BVT-5182、BXT-51072、C-1311、カベルゴリン、カベルゴリン、カコジル酸、カクチノマイシン、カデキソマーヨウ素、サリチル酸カドミウム、カドララジン、カファミノール、カフェイン、カルシフェジオール、カルシポトリエン、カルシポトリオール、カルシポトリオール + ベクロメタゾン、カルシトリオール、カルシウム 3-アウロチオ-2-プロパノール-1-スルホネート、アセチルサリチル酸カルシウム、ブロモラクトビオン酸カルシウム、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、ホモパントテン酸カルシウム、ヨードベヘン酸カルシウム、ヨードステアリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、レブリン酸カルシウム、メソキサル酸カルシウム、N-カルバモイルアスパラギン酸カルシウム、ポリカルボフィルカルシウム、プロピオン酸カルシウム、コハク酸カルシウム、カルダレット(caldaret)、カルステロン、カマゼパム、カモスタット、カンファー、カンファー酸塩、カンフォタミド、カンプトテシン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、カンドキサトリル、カネルチニブ、カンレノン、カンタリジン、カンツズマブメルタンシン、カペシタビン、カポベン酸、カプラビリン、カプロマブ、カプサイシンクリーム、カプトジアミン、カプトプリル、カプトプリル + HCTZ、カプリド、カラベルサット、カラミフェン、カラゾロール、カルバコール、カルバマゼピン、過酸化カルバミド、カルバルソン、カルバリル、カルバゾクロム、カルベンダジム、カルベニシリン、カルベノキソロン、カルベタペンタン、カルビカルブ(carbicarb)、カルビドパ、カルビドパ + レボドパ-1、カルビマゾール、カルビノキサミン、カルボクロラール、カルボシステイン、四塩化炭素、カーボネートゲル、カルボプラチン、カルボプロスト、カルボプロスト、カルボコン、カルブロマール、カルブバルブ、カルブタミド、カルブテロール、カルフィマート、カルグルミン酸、カルグトシン、カリンダシリン、カリポリド、カリポリド、カリソプロドール、カルモフール、カルモキシロール、カルムスチン、カルニチン、カロベリン、カロキサゾン、カルフェナジン、カルピプラミン、カプロフェン、カルサラム、カルテオロール、カルチカイン、カルビシン、カルモナム、カルバクロール、カルベジロール、カルボン、カスカリリン、カスポファンギン、カテキン、カテプシンK阻害剤、カテプシンS阻害剤、CC-401、CCI-779、CCR5アンタゴニスト、CDC-394、CDC-801、CEE-03-310、セファクトール(cefactor)、セファドロキシル、セファレキシン、セファレキシンピボキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペンピボキシル、セフクリジン、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフェピム、セフェタメト、セフェタメトピボキシル、セフィキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォペラゾン + スルバクタム、セフォラニド、セフォセリス、セフォタキシム(cefotazime)、セフォテタン、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セフゾナム、セレコキシブ、セルゴシビル(celgosivir)、セリプロロール、エチルセルロース、CEP-1347、CEP-701、セファセトリル、セファエリン、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリンC、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セリバスタチン、セロナプリル、セルトパリン、セルレチド、セルビプロスト(cerviprost)、セタルコニウム、セタモロール、セテキソニウム、セスロマイシン、セチエジル、セチリジン、セチリジン、セチリジン + プソイドエフェドリン、セトチアミン、セトキシム、セトラキサート、セトリモニウム、セトロレリクス、セチルジメチルエチル-アンモニウム、セチルピリジニウム、セビメリン、CG-1521、カウルムグラ酸、ケノジオール、CHF-3381、クロフェジアノール、クロラシジン(chloracizine)、クロラール、クロラムブシル、クロラミン-B、クロラミン-T、クロラミノ-クロラムフェニコール、クロラザニル、クロルベンゾキサミン、クロルベタミド、クロルシクリジン、クロルダントイン、クロルグアニド、クロルヘキサドール、クロルヘキシジン、クロルジアゼポキシド、クロリソンダミン、クロルマジノン、クロルメロドリン、クロルメザノン、クロルミダゾール、クロルナファジン、クロロアゾジン、クロロフィル、クロロプレドニゾン、クロロプロカイン、クロロピラミン、クロロキン、クロロセン、クロロチアジド、クロロトリアニセン、クロロキシン、クロロキシレノール、クロロゾトシン、クロルフェナミン、クロルフェネシン、クロルフェニラミン、クロルフェノキサミド、クロルフェノキサミン、クロルフェンテルミン、クロルプロエタジン、クロルプログアニル、クロルプログアニル + ダプソン、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルプロチキセン、クロルキナルドール、クロルテトラサイクリン、クロルタリドン、クロルテノキサジン、クロルゾキサゾン、コール酸、コリン、コリンテオフィリン、コリン-L-アルホスセラート、クロモカルブ、クロモナール、クリソイジン、CHS-828、CI-1031、CI-1040、シベンゾリン、シクレソニド、シクレタニン、シクロニカート、シクロピロクス、シクロシドミン、シクロスポリンA、シドホビル、シフェンリン、シランセトロン、シラスタチン、シラザプリル、シレンギチド、シルニジピン、シロミラスト、シロスタゾール、シメチジン、シメトロピ���ム、シナカルセト、シンコニジン、シンコニン、シンコフェン、シネパゼト、シネパジド、シネパジド、シニタプリド、シンメタシン、シンナメドリン、シンナリジン、シノラゼパム、シノキサシン、シノキサート、シンロミド、シオテロネル、シパムフィリン、シプラリサント(cipralisant)、シプロフィブラート、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン + シラマドール、シサプリド、シサトラクリウム、シスプラチン、シタロプラム、シチコリン、シチオロン、クエン酸塩、クエン酸、シトルリン、シゾリルチン、CJ-13610、CKD-602、クラドリビン、クラノブチン、クラリスロマイシン、クラブラン(clavulan)、クラブラン酸二ナトリウム、クラブラン酸、クレボプリド、クレマスチン、クレミゾール(clemizol)、クレンブテロール、クレンチアゼム、クレビジピン、クレブジン、クリダナク、クリジニウム、クリナフロキサシン、クリンダマイシン、クリンダマイシン、クリンダマイシン + トレチノイン、クリノフィブラート、クリンプロスト、クロバザム、クロベンフロール、クロベノシド、クロベンゼパム、クロベンゾレックス、クロベンズトロピン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロブチノール、クロカプラミン、クロシニジン、クロコナゾール、クロコルトロン、クロドロネート、クロドロン酸、クロファラビン、
クロファジミン、クロフェナミド、クロフィブラート(clofibrat)、クロフィブリン酸、クロフルカルバン、クロホクトール、クロホレックス、クロマクラン、クロメストロン(clomestrone)、クロメタシン、クロメチアゾール、クロメトシリン、クロミフェン、クロミプラミン、クロモサイクリン、クロナゼパム、クロニジン、クロニタゼン、クロニトラート、クロニキシン、クロパミド(clopamid)、クロペンチキソール、クロペラスチン、クロピドグレル、クロピラク、クロプレドノール、クロラノロール、クロラゼプ酸、クロレキソロン、クロリクロメン、クロリンジオン、クロルプレナリン、クロルテルミン、クロスピラジン、クロステボル、クロチアピン、クロチアゼパム、クロトリマゾール、クロトリマゾール + ベタメタゾン、クロキサシリン、クロキサゾラム、クロキソテストステロン、クロキシキン、クロザピン、CMI-392、CMT-3、CNI-1493、CNS-5161、コバマミド、コカエチレン、コカイン、コデイン、補助因子、コルヒチン、コレセベラム、コレスチラン、コレスチポール、コルホルシンダロパート、コルホスセリル、コラグラフト(collagraft)、コロシンチン、コルポルモン、コルラセタム(coluracetam)、コンブレタスタチンA-4プロドラッグ、化合物B、コニバプチン結合体(conivaptin conjugate)、Connettivina、コンバラトキシン、コパラフィネート、コルチコレリンオーバイン、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、コシントロピン、コタルニン、コチニン、コトリマジン、クメタロール、CP-248、CP-461、CPC-211、CPI-1189、CRA-0450、クレアチノール-O-ホスフェート、CRL-5861、クロベネチン、クロコナゾール、クロモグリク酸、クロモリン、クロプロパミド、クロタミトン、クロテタミド、Crystacide、CS-502、CS-758、CS-834、CT-052923、CT-32228、クエン酸第二銅、クプロキソリン(cuproxoline)、CVT-2584、CX-659S、シアセタシド、シアメマジン、シアニジン、CYC400、シクラシリン、シクランデレート、シクラゾシン、シクレキサノン、シクレキセドリン、シクリドロール(cyclidrol)、サイクリンD1阻害剤、シクリジン、シクロバルビタール、シクロベンダゾール、シクロベンザプリン、シクロブチロール、シクロクマロール、シクロドリン、シクロフェニル、シクログアニル、シクロメチカイン、シクロニウメロジド(cycloniumelodide)、シクロペンタミン、シクロペンチアジド、シクロペントバルビタール、シクロペントラート、シクロホスファミド、シクロピロクスオラミン(cyclopiroxalamine)、シクロセリン、シクロチアジド、シクロバロン、シマリン、シムセリン、シナリン、cyp26阻害剤、シプロヘプタジン、シプロテロン、システアミン、嚢胞性線維症治療薬、シタラビン、D-24851、D-4418、DA-5018、DA-6034、DA-7867、DA-7911、DA-8159、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダルババシン、ダルホプリスチン、ダルホプリスチン + キヌプリスチン、ダルテパリン、ダルトロバン、ダナパロイド、ダナゾール、ダントロン、ダントロレン、ダピプラゾール、ダピビリン、ダポキセチン、ダプソン、ダプトマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダリフェナシン、ダウノルビシン、DAX＜SciClone、DB-67、D-カンホカルボン酸、DCF-987、DDT、デアミノオキシトシン、デアノール、デブリソキン、デカメトニウム、デシメミド、デシタビン、デクロプラミド、デフェリプロン、デフェロキサミン、デフラザコート、デホスファミド、デガレリクス、デヒドロアスコルビン酸、デヒドロエメチン、デヒドロコール酸、デラプリル(delapri) + マニジピン、デラプリル、デラビルジン、デルマジノン、デルモピノール、デロラゼパム、デルセミン(delucemine)、デマニル、デメカリウム、デメクロサイクリン、デメコルチン、デメゲストン、デメキシプチリン(demexiptilline)、デナベリン、デンドリマー、デニロイキンジフチトクス、デノパミン、デノプテリン、デオキシコール酸、デオキシコルチコステロン、デオキシジヒドロ-ストレプトマイシン、デオキシエピネフリン、デプレオチド(depreotide)、デプシペプチド、デプトロピン、デカリニウム、デルサラジン(dersalazine)、デセルピジン、デスフェリオキサミン、デスフルラン、デシプラミン、デスラノシド、デスロラタジン、デスロレリン、デスモプレシン、デソゲストレル、デソゲストレル + エストラジオール、デソゲストレル + エチニルエストラド(1)、デソモルフィン、デソニド、デスオキシメタゾン、デタキストラン(detaxtran)、Devacade、デキサメタゾン、デキサナビノール、デキセカドトリル、デクスエファロキサン、デキセチミド、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、デクスロキシグルミド、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デクスパンテノール、デクスラゾキサン、デキストラン-1、デキストラノマー、デキストロアンフェタミン、デキストロメトルファン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、DF-1012、DFA-IV、D-フェンコン、D-グルクロノラクトン、Diab II、ジアセレイン、ジアンプロミド、ジアムタゾール、ジアチモスルホン、ジアトリゾ酸塩、ジアゼパム、ジアジクオン、ジアゾキシド、ジベカシン、ジベンゼピン、ジプロモプロパミジン、ジブカイン、ジクロラルフェナゾン、ジクロラミンT、ジクロリゾン、ジクロロベンジルアルコール、ジクロロヒドリン、ジクロロフェン、ジクロロフェナルシン、ジクロルフェナミド、ジクロフェナク、ジクロフェナク + HA、ジクロキサシリン、ジクマロール(dicoumarol)、ジクマロール(dicumarol)、ジシクロミン、ジダノシン、ジデオキシアデノシン、ジドックス、ジエネストロール、ジエノゲスト、ジエノゲスト + エストラジオール、ジエタジオン、ジエタジン、ジエチルアミド、ジエチルブロモ-アセトアミド、ジエチルカルバマジン、ジエチルプロピオン、ジエチルスチルベストロール、ジフェメリン、ジフェナミゾール、ジフェノキシン、ジフェンピラミド、ジフロモテカン、ジフロラゾン、ジフロキサシン、ジフルコルトロン、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジギタリン、ジギトキシン、ジゴキシン、ジヘキシベリン、ジヒドララジン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノール、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロモルフィン、ジヒドロストレプトマイシン、ジヒドロタキステロール、ジヒドロキシアルミニウム、ジイソプロミン、ジイソプロピルパラオキソン、ジイソプロピルアミン、ジラゼプ、ジレバロール、ジロキサニド、ジルチアゼム、ジメクロト酸、ジメフリン、ジメグルミン、ジメモルファン、ジメンヒドリナート、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメルカプロール、ジメタクリン、ジメタジオン、ジメタザン、ジメチンデン、ジメチソキン、ジメチステロン、ジメトカイン、ジメトキサナート、ジメチルスルホキシド、ジメチルチアンブテン、ジメトフリン、ジモルホラミン、ジノプロストン、ジオスメクタイト、ジオスミン、ジオキサドロール、ジオキサフェチル、ジオキシエテドリン(dioxethedrine)、ジオキシベンゾン、ジフェマニル、ジフェナジオン、ジフェンシプロン、ジフェンヒドラミン、ジフェニドール、ジフェノキシラート、ジフェニルピラリン、ジフェタルソン、沈降ジフテリア・破傷風トキソイドおよび無細胞百日咳ワクチン、ジピパノン、ジピベフリン、ジピリダモール、ジピリダモール、ジピロセチル、ジピロン、ジクアホソル、ジリスロマイシン、パミドロン酸二ナトリウム、ジソフェニン、ジソピラミド、ジスチグミン、ジスルファミド、ジスルフィラム、ジタゾール(ditazol)、ジチアザニン、ジトラノール、ジチオカルブ、ジキサントゲン、ジキシラジン、DJ-927、DK-507k、DL-乳酸、DMDC、DMXAA、ステルスDNA、ドベシル酸塩、ドブタミン、ドカルパミン、ドセタキセル、ドコサヘキサエン酸、ドコサノール、ドクサート、ドフェチリド、メシル酸ドラセトロン、ドミオドール、ドミフェン、ドミトロバン、ドンペリドン、ドネペジル、ドニトリプタン(donitriptan)、ドパミン、ドペキサミン、ドラマピモド(doramapimod)、ドラニダゾール、ドリペネム、ドルゾラミド、ドルゾラミド + チモロール、ドスマルファート(dosmalfate)、ドスレピン(dosulepine)、ドタリジン、ドチエピン、ドキサクリウム、ドキサプラム、ドキサゾシン、ドキセファゼパム、ドキセニトイン、ドキセピン、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソフィリン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、ドキシラミン、DPC-817、DPI-3290、DQ-113、ドロフェニン、ドロロキシフェン、ドロメトリゾール、ドロモスタノロン、ドロナビノール、ドロネダロン、ドロペリドール、ドロプレニラミン、ドロプロピジン、ドロスピレノン、ドロタベリン、ドロテバノール、ドロキシカム、ドロキシドパ、ドロキシドパ、DU-125530、デュロキセチン、デュラマイシン、デュラパタイト、デュタステリド、DW-1141、DW-286a、DW-471、DX-9065a、DY-9760e、ジクロニン、ジドロゲステロン、ジマンチン、ジフィリン、E-1010、E-2101、E2Fアンタゴニスト、E-3620、E-5564、E-5842、E-6259、EAA-90、エバスチン、エベルコナゾール、エブロチジン、エブセレン、エブルナモニン、エカバピド、エカベト、エカドトリル、エクゴニジン、エクゴニン、エコチオファート、エコナゾール、エコピパム、エクラプロスト(ecraprost)、エクチルウレア、ED-71、エダラボン、エダトレキサート、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エドネンタン(edonentan)、エドトレオチド(edotreotide)、エドクスジン、エドレコロマブ、エドロホニウム、エファリス(efalith)、エファプロキシラル、エファビレンツ、エフレチリジン、エフロールニチン、エフロキサート、エフルシミベ、エホニジピン、EGIS-7229、エグルメガド、エグアレン、エラロフィバン(elarofiban)、エルカトニン、エイコサペンタエン酸、エレドイシン、エレトリプタン、エルゴジピン、エラグ酸、エリプチニウム、エルトプラジン、エルブシタビン、エルザソナ��(elzasonan)、エンベリン、エンブラミン、エメダスチン、エメプロニウム、エメチン、エミテフル、EMM-210525、エモジン、エモルファゾン、EMR-62203、エムトリシタビン、エミルカメート、エナラプリル、エナラプリラト、エナリルプロピマル、エンカイニド、エンシプラジン、エンドララジン、エンフェナム酸、エンフルラン、エニルコナゾール、エニルウラシル、ENMD-0995、エノシタビン、エノール-3-IPA、エノキサシン、エノキサパリン、エノキシモン、エノキソロン、エンプロスチル、エンラセンタン、
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BioSciences、G25、GABA-A α5、ガバペンチン、ガベキサート、ガボキサドール、ガドベン酸塩(gadobenat)、ガドブトロール、ガドジアミド、ガドリニウム、ガドペンテト酸、ガドテリドール、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、ガランタミン、ガランタミン、ガラルビシン(galarubicin)、ガラミントリエチオジド、没食子酸、ガリウムマルトレート、硝酸ガリウム、ガロパミル、ガナキソロン、ガンシクロビル、ガニレリクス、ガンスチグミン、ガントフィバン(gantofiban)、ガレノキサシン、ガルノセスチム(garnocestim)、ガチフロキサシン、ゲファルナート、ゲフィチニブ、ゲムカベン(gemcabene)、ゲムシタビン、ゲメプロスト、ゲムフィブロジル、ゲミフロキサシン、ゲンタマイシン、ゲンチアナバイオレット、ゲンチオピクリン、ゲンチジン酸、ゲペフリン、ゲピロン、ゲストデン、ゲストデン + エチニルエストラジオール(ethinylest)、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ジャイマテカン、ギラクチド、ギトキシン、GL-406349、グラフェニン、グラチラマー、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソラミド、グリソキセピド(glisoxepid)、グロブリン(ヒト)、グルカメタシン、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルコサミン、グルコスルホン、グルホスファミド、グルタミン酸、グルタルアルデヒド、グルテチミド、グリブリド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリセロール、グリセロリン酸塩、グリコシアミン、サリチル酸グリコール、グリコニアジド、グリコピロレート、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、GMDP、金ナトリウム、ゴセレリン、GPI-1485、GPI-5693、植皮、グラニセトロン、グレパフロキサシン、グリセオフルビン、グアヤコール、グアイアパート、グアイアズレン、グアイフェネシン、グアイメサール、グアヤコールスルホン酸塩(gualacolsulfonate)、グアメシクリン、グアナベンズ、グアナドレル、グアネチジン、グアンファシン、グアノキサベンズ、グアノキサン、ググリピッド(gugulipid)、グスペリムス、GW-280430A、GW-320659、GYKI-16084、ハチマイシン、ハラゼパム、ハルシノニド、ハロベタゾール、ハロファントリン、ハロメタゾン、ハロペリドール、ハロプレドン、ハロプロジン、ハロプロパン、ハロタン、ハロキサゾラム、ハルコセリド(harkoseride)、HE-2000、Healos、ヘマトポルフィリン、ヘプロニカート、ヘプタバルビタール、ヘプタミノール、ヘタシリン、ヘタスターチ、ヘキサアセトニド、ヘキサクロロフェン、ヘキサジメトリン、ヘキサフルオレニウム、ヘキサメトニウム、ヘキサミジン、ヘキサプロピメート、ヘキセジン、ヘキセストロール、ヘキセストロールビス(β-ジエチルアミノエチルエーテル)、ヘキセタール、ヘキセチジン、ヘキソバルビタール、ヘキソベンジン、メチル硫酸ヘキソシクリウム、ヘキソプレナリン、Hextend、ヘキシルカイン、HF-0299、HGP-2、HGP-6A、ヒドロスミン、ヒスタミン、ヒスタピロジン、ヒストレリン、HM-101、HMN-214、ホマトロピン、ホモカムフィン、ホモクロルシクリジン、��パンテン酸、HP-228、フペルジンA、ヒアルロナン、ヒカントン、ヒドノカルピン酸、ヒドララジン、ヒドラスチン、ヒドラスチニン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロフルメチアジド、ヒドロモルホン、ヒドロキニジン、ヒドロキニン、ヒドロキノン、水酸化物、ヒドロキソコバラミン、ヒドロキシアンフェタミン、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシジオン、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシナフトエート、ヒドロキシペチジン、ヒドロキシフェナメート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシスチルバミジン、ヒドロキシテトラカイン、ヒドロキシジン、Hylan G-F 20、ヒメクロモン、ヒオスシアミン、ヒペリシン、IACFT、イバンドロン酸、イボパミン、イボパミン、イブリツモマブ、イブロリピム(ibrolipim)、イブジラスト、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、イブプロキサム、イブチリド、ICA-17043、イコデキストリン、イダルビシン、イダゾキサン、IdB-1016、イデベノン、IDN-5109、イドキシフェン、イドラパリナックス、イドロシラミド、イフェンプロジル、イホスファミド、イグラチモド、イラプラゾール(ilaprazole)、イロマスタット、イロペリドン、イロプロストトロメタモール、ILX23-7553、イマチニブ、イミダプリル、
サリチル酸イミダゾール、イミペネム、イミプラミン、イミプラミンN-オキシド、イミキモド、イモラミン、インプリタピド、インプロスルファン、不活性化、イナペリゾン、インカドロン酸塩、インカドロン酸、インダルピン、インダナゾリン、インダパミド、インデカイニド(indecainid)、インデロキサジン、インデロキサジン、インデノロール、インジナビル、インジプロン、インジセトロン、インジスラム、インドブフェン、インドシアニングリーン、インドメタシン、インドプロフェン、インドラミン、インデュクレム(induclem)、インフリキシマブ、阻害剤、阻害剤、イノシンプラノベクス、イノシトール、ニコチン酸イノシトール、インバースアゴニストMer、イオベングアン、イオベンザム酸、イオビトリドール、イオカルム酸、イオセタム酸、ヨーダミド、ヨウ化物、ヨウ素、ヨージパミド、イオジキサノール、ヨードアルフィオン酸、ヨードクロロヒドロキシキン、ヨードホルム、ヨードピラセト、ヨードピロール、ヨードキノール、ヨウ化次没食子酸塩、イオフェタミン123I、イオグリカム酸、イオヘキソール、ヨーメグラム酸、イオメプロール、イオパミドール、イオパノ酸、イオペントール、イオフェンジラート、イオフェノキシ酸、イオプロミド、イオプロン酸、イオピドール、イオピドン、イオタラム酸、イオトロラン、イオベルソール、イオキサグル酸、イオキシラン、IP-751、イピダクリン、IPL-576092、イポド酸塩、イポニアジド(iponiazid)、イプラトロピウム(ipratpopium)、イプラトロピウム(ipratropium)、臭化イプラトロピウム、イプラゾクロム、イプリフラボン、イプリンドール、イプロクロジド(iproclozid)、イプサピロン(ipsapiron)、イルベサルタン、IRFI-042、IRFI-165、イリドミルメシン、イリンダロン、イリノテカン、イロフルベン、ソルビット鉄、イルソグラジン、IS-741、イサグリタゾン、ISAtx-247、イスボグレル、イセパマイシン、イソアミニル、p-アミノ安息香酸イソブチル、イソコナゾール、イソエタリン、イソフロキシテピン、イソフルラン、イソフルロフェート、イソラドール(isoladol)、イソメタドン、イソメテプテン、イソニアジド、イソニキシン、イソプロメタジン、ヨウ化イソプロパミド、イソプロピルアルコール、イソプロピルウノプロストン、イソプロテレノール、イソソルビド、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、イソチペンジル、イソトレチノイン、イソバレリル、イソキセパク、イソキシカム、イソクスプリン、イスラジピン、イスラパファント、ISV-403、イタセトロン、ITF-282、イトプリド、イトラコナゾール、イトラミン、イトリグルミド(itriglumide)、イツレリックス、イバブラジン、イクサベピロン、J-104132、J-107088、J-113397、Janex-1、ジョサマイシン、JTV-519、K-777、カイニン酸、カリメート、カリジン、KB-130015、KCB-328、ケブゾン、ケタミン、ケタンセリン、ケタゾラム、ケトキサール、ケトベミドン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラク、ケトロラク、ケトチフェン、ケリン、キネチン、KNI-272、KP-103、KP-157、KP-544、KRN-5500、KT-136、KUL-7211、KW-2170、KW-6002、KW-7158、L-365260、L-5-ヒドロキシ-トリプトファン、L-745337、L-758298、L-826141、ラベタロール、ラシジピン、乳酸、ラクチトール、ラクツロース、ラフチジン、ラミフィバン、ラミブジン、ラモトリギン、ランジオロール、ラ���セミン(lanicemine)、ラニキダル(laniquidar)、ラノコナゾール、ラノテプラーゼ、ランレオチド、ランソプラゾール、炭酸ランタン、ラパチニブ、ラキニモド、ラソフォキシフェン、ラタモキセフ、ラタノプロスト、ラウログアジン、酢酸ラウロリニウム(laurolinium 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S、メチラポン、メチロシン、メキサゾラム、メキセノン、メキシレチン、メズロシリン、MFH-244、ミアンセリン、ミベフラジル、ミボプラチン(miboplatin)、ミカファンギン、ミコナゾール、ミクロノマイシン、ミダキシフィリン(midaxifyline)、ミダゾラム、ミデカマイシン、酢酸ミデカマイシン、ミデステイン、ミドドリン、ミドスタウリン、ミフェプリストン、ミグリトール、ミグルスタット、ミルドロナート、ミルナシプラン、ミロキサシン、ミルリノン、ミルテホシン、ミナプリン、ミノサイクリン、ミノドロン酸、ミノキシジル、ミオカマイシン、ミルタザピン、ミソプロストール、ミテムシナール、ミチグリニド、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ミトキサントロン、MIV-210、ミバクリウム、ミバゼロール、ミゾラスチン、ミゾリビン、MKC-733、MLN-519、MLN-576、モクロベミド、モダフィニル、モエキシプリル、モファロテン、モフェブタゾン、モフェギリン、モフェチル、モフェゾラク、MOL-6131、モリンドン、モルシドミン、モメタゾン、モナテピル、モノベンゾン、モノエタノールアミン、モノラウリン、モノテルペンジオール、モンテルカスト、モンテプラーゼ、モペロン、モピダモール、モプロロール、モラシジン、モラゾン、モリシジン、モロキシジン、モルファジナミド、モルヒネ、モルフィン-6-グルクロニド、モサプラミン、モサプリド、モテキサフィン、モトレチニド、モベルチプリル、モキサラクタム、
モキサスチン(moxastine)、モキサベリン、モキセストロール、モキシフロキサシン、モキシシリト、モクソニジン、M-PGA、MPI-5010、MPI-5020、MPL、MRS-1754、MS-209、MS-275、MS-325、MS-377、ムピロシン、ムスカリン(muscarin)、ムゾリミン、MX-1013、ミコフェノール酸エステル、ミコフェノール酸、ミロフィン、N-(ヒドロキシメチル)-ニコチンアミド、N,N,N',N'-テトラエチルフタルアミド、N-[4-[4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]ブチル]ナフタレン-2-カルボキサミド、N2-ホルミル-スルフイソミジン、N4-スルファニリルスルファニルアミド、N4-β-D-グルコシルスルファニルアミド、ナビロン、ナブメトン、N-アセチルシステイン、N-アセチルメチオニン、ナジフロキサシン、ナドロール、ナドキソロール、ナファモスタット、ナファレリン、ナフシリン、ナフロニル、ナフチドロフリル(naftidofuryl)、ナフチフィン、ナフトピジル、ナルブフィン、ナリジクス酸、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、NAMI、ナミニジル(naminidil)、ナンドロロン、ナパジシル酸塩、ナファゾリン、ナフタレン、ナプロキセン、ナプロキセンベタイナート、ナラトリプタン、ナルセイン、ナルコバルビタール、ナタマイシン、ナテグリニド、N-ブチルデオキシ-ノジリマイシン、N-ブチルスコポランモニウムブロミド、NC-503、NC-531、NCX-1000、NCX-4016、NCX-456、NCX-950、n-ドコサノール、NE-100、ネアルバルビタール、ネビボロール、ネボスチネル(nebostinel)、ネブラセタム、ネダプラチン、ネドクロミル、ネファゾドン、ネフィラセタム、ネホパム、ネガマイシン、ネルフィナビル、ネモナプリド、ネオスチグミン、ネパズタント、ネラメキサン、ネリドロン酸、ネリイホリン、N-エチルアンフェタミン、ネチコナゾール、ネチルマイシン、ネビラピン、NGD-98-2、ニアラミド、ニアプラジン、ニカメタート、ニカラベン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニセリトロール、ニクロサミド、ニコクロナート、ニコフラノース、ニコモール、ニコモルフィン、ニコランジル、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチニルアルコール、ニフェジピン、ニフェカラント、ニフェナロール、ニフルミン酸、ニフラテル、ニフルホリン、ニフロキサジド、ニフロキシム、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルチモックス、ニフルトイノール、ニフルジド、NIK-254、ニケタミド、ニルタミド、ニルバジピン、ニメスリド、ニメタゼパム、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ニノプテリン、NIP-142、NIP-531、ニペロチジン、ニプラジロール、ニリダゾール、ニソルジピン、ニタゾキサニド、ニチシノン、ニトラクリン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニトロフルルビプロフェン、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ニトログリセリン、ニトロメルソール、ニトロナプロキセン、ニトロキサゼピン、ニトロキソリン、ニザチジン、ニゾフェノン、NM-3、NM-702、N-メチルエフェドリン、N-メチルエピネフリン、N-メチルグルカミン、NN-414、NNC-05-1869、ノーベル(nobel)、ノガラマイシン、ノラトレキシド、ノロミロール(nolomirole)、ノルピタンチウム、ノメゲストロール、ノミフェンシン、ノプリルスルファミド、ノルボレトン、ノルダゼパム、ノルデフリン、ノルジヒドログアヤレチン酸、ノルエルゲストロミン、ノルエピネフリン、ノルエタンド���ロン、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルフェネフリン、ノルフロキサシン、ノルゲステロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルメタンドロン、ノルモルフィン、ノルフェナゾン、ノルピパノン、ノルプソイドエフェドリン、ノルトリプチリン、ノルビニステロン、ノスカピン、ノブエンビキン、ノボビオシン、ノキシプチリン(noxiptillin)、ノキシチオリン、NS-1209、NS-1231、NS-126、NS-220、NS-2330、NS5A阻害剤、NS-7、NS-8、NSC-330507、NSC-619534、NSC-697726、N-スルファニリル-3,4-キシルアミド、NU-6027ヌクレオシド、NV-07、NVP-SRA880、NW-1029、NXY-059、ニリドリン、NZ-314、NZ-419、塩化オビドキシム、OC-108、オシナプロン、オクタベンゾン、オクタカイン、オクタモキシン(octamoxin)、オクタベリン、オクテニジン、オクトドリン、オクトパミン、オクトチアミン、オクトレオチド、オクチル、オフロキサシン、オレアンドリン、オレイン酸、オルメサルタンメドキソミル、o-ヨード馬尿酸塩、オロパタジン、オルパドロン酸、オルサラジン、オルチプラズ、OM-294DP、オマコール、オマパトリラト、オメプラゾール、オミロキセチン(omiloxetine)、オモコナゾール、オナプリストン、オンダンセトロン、ONO-3403、ONO-4128、ONO-8815 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ピロキシカムベータデクス、桂皮酸ピロキシカム、ピロザジル、ピルプロフェン、ピタバスタチン、ピバガビン、ピバロイルオキシメチル、ピバリルベンズヒドラジン、ピバンピシリン、ピバンピシリン/ピブメシリナム、ピブセファレキシン(pivcefalexin)、ピブメシリナム、ピクサントロン、ピゾチフェン、ピゾチリン、PKI-166、p-ラクトフェネチド、プラフィブリド、プラスミノーゲン活性化因子、プラスモシド、プラトニン、プラウノトール、PLD-118、PLD-147、プレコナリル、プリカマイシン、p-メチルジフェンヒドラミン、PMS-601、肺炎球菌、PNU-288034、ポドフィロトキシン、ポラプレジンク、メチル硫酸ポルジン、ポリクレスレン、ポリデキシド(polidexide)、ポリドカノール、ポリオウイルスワクチン、ポリADPRT阻害剤、ポリエストラジオール、ポリフェノンE、ポリチアジド、ポルフィマー、ポサコナゾール、ポサチレリン、カリウム、カリウム、カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、p-アミノ安息香酸カリウム、ポビドン、ポビドンヨード、PP-117、PR-2699、PR-608、プラクトロール、プラジュマリン、プラリドキシム、プラルナカサン、プラミペキソール、プラミラセタム、プラミベリン(pramiverin)、プラムリンチド、プラモキシン、プラニジピン、プランルカスト、プラノプロフェン、プラステロン、プラトサルタン、プラバスタチン、プラゼパム、プラジカンテル、プラゾシン、プレドニカルベート、プレドニムスチン、プレドニゾロン、21-ジエチルアミノ酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンファルネシル、プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、プレガバリン、プレグナン-3α-オール-20-オン、プレマリン + 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スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピラジン、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、スルファニル酸、スルファニリル尿素、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファルシド、スルファルスフェナミン、スルファサラジン、スルファソミゾール、スルファシマジン(sulfasymazine)、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルフィナロール、スルフィンピラゾン、スルフィラム、スルフイソミジン、スルフィソキサゾール、スルホブロモフタレイン、スルホンエチルメタン、スルホニアジド、スルホン酸、スルホンメタン、スルホリダジン、スルホキソン、スリンダク、スリサチン、スルイソベンゾン、スルマリン、スルマゾール、スロクチジル、スルファンブルー、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スルトプリド、スルトシル酸、スマニロール、スマトリプタン、SUN-N8075、スプラタスト、スプロフェン、スラミン、サーファクタントTA、スリクロン、スキシブゾン、SYM-1010、SYM-2081、SYM-2207、シムクロセン、Syn-1253、Syn-2190、Syn-2869、シネフリン、シロシンゴピン、T-1095、T-1249、T-3912、T-588、T-67、T-82、TA-2005、TA-2005、TA-993、タビモレリン(tabimorelin)、タカルシトール、タセジナリン(tacedinaline)、タクリン、タクロリムス、タダラフィル、タフェノキン、タフルポシド(tafluposide)、TAK-375、TAK-427、TAK-559、タカジアスターゼ、タランパネル、タランピシリン、タラポルフィン、タラスチン、タルブタール、タリノロール、タリペキソール、タルネタント、タルニフルマート、タルチレリン、タモキシフェン、タムスロシン、タンドスピロン、タンノホルム(tannoform)、タプロステン、タリキダール、TAS-103、タソサルタン、タウロコール酸、タウロリジン、タザノラスト、タザロテン、タゾバクタム、タゾバクタム + ピペラシリン、TBC-3711、TCH-346、テビペネム、テボロキシム(teboroxime)、テカデノソン、テカステミゾール(tecastemizole)、テクネチウム99Tc、テクロチアジド、テクロザン、テジサミル、テフルラン、テガフール、テガフール + ウラシル、テガセロド、テイコプラニン、テルビブジン、テレンゼピン、テリスロマイシン、テルメステイン、テルミサルタン、テロメラーゼ阻害剤、テマゼパム、テミベリン、テモカプリル、テモシリン、テモポルフィン、テモゾロミド、テナトプラゾール、テネクテプラーゼ、テニダップ、テニポシド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノニトロゾール、テノキシカム、テヌアゾン酸、テプレノン、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルコナゾール、テルフェナジン、テルグリド、テルリプレシン、テロジリン、テロフェナマート、テルピン、テルタトロール、tert-ペンチルアルコール、テサグリタザル、テスミリフェン(tesmilifene)、テストラクトン、テストステロン、テトラバマート(tetrabamate)、テトラバルビタール、テトラベナジン、テトラカイン、テトラクロロエチレン、テトラカイン(tetracine)、テトラサイクリン、テトラヒドロゾリン、テトランドリン、テトラントイン、テトラゼパム、テトロホス��ン、テトロキソプリム、Tevenel(登録商標)、テザシタビン(tezacitabine)、テゾセンタン、サリドマイド、テナルジン、テニルジアミン、テオブロミン、テオフィブラート、テオフィリン、チアベンダゾール、チオアセタゾン、チアシムセリン(thiacymserine)、チアルバルビタール、チアミン、チアミプリン、チアンフェニコール、チアミラール、チアゼシム、チアジナミウム、チアゾリノブタゾン、チアゾールスルホン、チベンザゾリン、チエマラト(thiemalat)、チエチルペラジン、チメルホナート、チメロサール、チオバルビタール、チオブタバルビタール、チオカルバミジン、チオカルバルソン、チオコルヒチン、チオクレゾール、チオクト酸、チオグリセロール、チオグアニン、チオイムラグ(thioimrag)、チオペンタール、チオホスホラミド、チオプロパザート、チオプロペラジン、チオリダジン、チオ硫酸塩、チオチキセン、チオビル(thiovir)、チフェナミル、チラム、トンジルアミン、トザリノン、トロンボプラスチン、ツルフィルニコチナート、チメクタシン(thymectacin)、チモール、チモペンチン、N-イソアミルカルバミン酸チミル、チロプロープ酸、チロキシン、チアデノール、チアガビン、チアメニジン、チアネプチン、チアプリド、チアプロフェン酸、チアラミド、チアゾフリン、チベゾニウム、チボロン、チカルシリン、チクロピジン、チクリナフェン、チエモニウム、チゲサイクリン、チゲモナム、チグロイジン、チリジン、チリソロール、チルマコキシブ(tilmacoxib)、チルドロン酸、チメンチン、チメピジウム、チミペロン、チモロール、チモナシク、スズエチルエチオプルプリン、チナゾリン、チニダゾール、チノリジン、チオカルリド、チオクロマロール、チオコナゾール、チオプロニン、チオトロピウム、チオキソロン、チペピジン、ティピファニブ、チプラナビル、チキジウム、チラパザミン、チラトリコール、チリラザド、チロフィバン、チロプラミド、硫酸チタン、チウキセタン、チキソコルトール、チザニジン、TLK-199、TLK-286、TNF-β類似体、TNP-470、TO-186、トブラマイシン、トカイニド、トカンフィル、トクラデシン、トコレチナート、トドララジン、トフェナシン、トフィミラスト(tofimilast)、トフィソパム、トラザミド(tolazamid)、トラゾリン(tolazolin)、トルブタミド、トルカポン、トルシクラート、トルシクラミド、トレバマー(tolevamer)、トルフェナム酸、トリンダート、トリプロロール、トルメチン、トルナフタート、トロニジン、トロニウム、トロキサトン、トルペリゾン、トルプロパミン、トルレスタット、トルセリン、トルテロジン、トルバプタン、トリカイン、トピラマート、トポイソメラーゼ、トポテカン、トラセミド、トルセトラピブ(torcetapib)、トルシタビン(torcitabine)、トレミフェン、トルセミド、トシツモマブ、トスルフロキサシン、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラネキサム酸、トラニラスト、trans-レチノイン酸、トラニルシプロミン、トラピジル、トラスツズマブ、トラボプロスト、トラザノックス、トラキソプロジル(traxoprodil)、トラゾドン、トレマカムラ(tremacamra)、トレンボロン、トレンゲストン、トレオスルファン、トレピブトン、トレプロスチニル(treprostinol)、トレチノイン、トレトキノール、TRH、TRI-50b、トリアセチン、トリアムシノロン、トリアムシノロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムテレン、トリアピン、トリアジコン、トリアゾラム、トリベノシド、トリブロモフェナート、トリクロルホン、トリクロルメチアジド、トリクロルメチン、トリクロロエチレン、トリクロビソニウム、トリクロカルバン、トリクロフェノールピペラジン、トリクロホス、トリクロサン、トリクロミル、ヨウ化トリジヘキセチル、トリエンチン、トリエタノールアミン、トリエチレンメラミン、トリフロペラジン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリフルリジン、トリフルサル、トリフルタート(triflutate)、トリヘキシフェニジル、トリマゾシン、トリメブチン、トリメカイン、トリメプラジン、トリメタジジン、トリメタジオン、トリメタファン、トリメトベンズアミド、トリメトプリム、トリメトジン、トリメトレキサート、トリミプラミン、トリモプロスチル、トリロスタン(triolstane)、トリオキサレン、トリパミド、トリパラノール、トリペレナミン、トリプロリジン、トリプトレリン、トリチオジン、トリトカリン、TRK-530、TRK-820、トロクロセン、トロホスファミド、トログリタゾン、トロレアンドマイシン、トロールニトラート、トロマンタジン、トロメタモール、トロメタモール、トロメタミン、トロメタミン、トロパシン、トロペシン、トロピカミド、トロピン、トロピセトロン、トロスペクトマイシン、トロスピウム、トロバフロキサシン、トロキサシタビン、トロキセルチン、トロキシピド、トリパンレッド、トリパルサミド、トリプトファン、TSH、TSN-09、TU-2100、ツアミノヘプタン、ツベルシジン、塩化ツボクラリン、ツロブテロール、TV-3326、TY-11223、TY-12533、TYB-3215、チバマート、チロキサポール、チマゾリン、チラミン、チロパノ酸塩、ウベニメクス、ウフェナマート、ウンデシレン酸、ウノプロストン、UR-8880、ウラシルマスタード、ウラリット-U(uralyt-U)、ウラピジル、尿素、ウレデパ、ウレタン(urethan)、ウリジン5'-三リン酸、ウリナスタチン、ウルソデオキシコール酸、ウルソジオール、Ushercell、ウザリン、ワクチン、ジフテリアワクチン、多価ワクチン、バラシクロビル、バルデコキシブ、バルデタミド、バレタメート、バルガンシクロビル、バルノクタミド、バロマシクロビル(valomaciclovir)、バルプロ酸塩、バルプロ酸、バルプロミド、バルロセミド、バルルビシン、バルサルタン、バルスポダル、バルデナフィル、バレスプラジブ、水痘ウイルス、バタニジピン、VEA、ベクロニウム、ベルナクリン、ベンラファキシン、ベラリプリド、ベラパミル、ベルテポルフィン、ベスナリノン、ベトラブチン、VF-233、VI-0134、ビダラビン、ビガバトリン、ビラゾドン、ビロキサジン、ビミノール、ビンバルビタール、ビンブラスチン、ビンブルニン、ビンカミン、ビンコナート、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビニルエーテル、ビニルビタール、ビキジル、ビリジン、ビスナジン、ビタミンA、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンD2、ビタミンD3、ビタミンK5、妊婦用ビタミン剤、VLA-4アンタゴニスト、VNP-4010M、ボグリボース、ボリコナゾール、ボロゾール、VUF-K-8788、ワルファリン、WF-10、WMC-79、創傷治癒マトリックス、WP-170、キサリプロデン、キサモテロール、キサノメリン、ニコチン酸キサンチノール、���ミロフィバン、キセンブシン、キシベノロール、キシボルノール、キシメラガトラン、キシモプロフェン、キシパミド、キソルファノール、XR-5118、XR-5944、キシロメタゾリン、キシロース、YH-1885、YM-511、YM-598、ヨヒンビン、YT-146、Z-321、Z-335、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザルダリド、ザレプロン、ザルトプロフェン、ザナミビル、ザナペジル、ザテブラジン、ZD-0473、ZD-0947、ZD-6126、ZD-9331、ゼブラリン、ゼランドパム(zelandopam)、ゼナレスタット、ジコノチド、ジドブジン、ジロートン、ジメルジン、酢酸亜鉛、アセキサム酸亜鉛、亜鉛イブプロフェナート、p-フェノールスルホン酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ジペプロール、ジプラシドン、ゾフェノプリル、ゾフェノプリル(zofenpril) + HCTZ、ゾレドロン酸、ゾリミジン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾメピラック、ゾナンパネル、ゾニポリド、ゾニサミド、ゾピクロン、ゾポルレスタット、ゾルビシン、ゾスキダル、ゾテピン、ZP-123、Z-タモキシフェン、ズクロペンチキソール、α1-アンチトリプシン、α-ビサボロール、α-クロラロース、α-エチルベンジルアルコール、α-グルコース-1-リン酸、α-フェニルブチルアミド、α-サントニン、α-テルピネオール、α-トコフェロール、β-アレチン、β-ベンザルブチルアミド、β-カロテン、β-オイカイン、β-プロピオラクトン、β-シトステロール、γ-アミノ酪酸、γ-ヒドロキシ酪酸塩、γ-リノレン酸、δ-アミノレブリン酸、ε-アセトアミドカプロン酸、ならびにε-アミノカプロン酸。参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第7,927,613号も参照。他の薬学的に許容されるコフォーマーとしては、「一般に安全と認められる(Generally Regarded as Safe)」(「GRAS」)リストおよび/または米国FDA「米国におけるすべての食品添加物(Everything Added to Food in the United States)」(「EAFUS」)リストに記載のコフォーマーが挙げられる。
【０１０１】
いくつかの態様では、1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのうち少なくとも1つは、ニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物; あるいはニクロサミド類似体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。これらの態様のうちいくつかでは、1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのうち少なくとも1つは、式(I)、(XVIII)〜(XXV)、およびXXVIIのうちいずれか1つ、例えば式XXIVまたはXXVを有する化合物; あるいは先に記載の化合物のうちいずれか1つでありうる。これらの態様のうちいくつかでは、1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのうち少なくとも1つは、式(I)、(XVIII)〜(XXV)、およびXXVIIのうちいずれか1つ、例えば式XXIVもしくはXXV; またはXXVIを有するニクロサミド類似体; あるいは先に具体的に記載の化合物のうちいずれか1つでありうる。これらの態様のうちいくつかでは、化学的実体は、ニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物(例えばニクロサミド)でありうる。
【０１０２】
非限定的な組み合わせ
いくつかの態様では、共結晶は、(i) ニクロサミドまたはニクロサミド類似体; ならびに(ii) ニクロサミドの薬学的に許容される塩および/もしくは水和物; またはニクロサミド類似体の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物を含む。
【０１０３】
いくつかの態様では、共結晶は、(i) ニクロサミド; ならびに(ii) ニクロサミドの薬学的に許容される塩および/もしくは水和物; またはニクロサミド類似体のニクロサミドの薬学的に許容される塩および/もしくは水和物を含む。
【０１０４】
いくつかの態様では、共結晶は、(i) ニクロサミドまたはニクロサミド類似体; および(ii) 第2のAPIを含む。
【０１０５】
いくつかの態様では、共結晶は、(i) ニクロサミドの薬学的に許容される塩および/もしくは水和物; またはニクロサミド類似体のニクロサミドの薬学的に許容される塩および/もしくは水和物; ならびに(ii) 第2のAPIを含む。
【０１０６】
いくつかの態様では、共結晶は、(i) ニクロサミド; および(ii) 第2のAPIを含む。
【０１０７】
いくつかの態様では、共結晶は、(i) ニクロサミドの薬学的に許容される塩および/もしくは水和物; またはニクロサミド類似体のニクロサミドの薬学的に許容される塩および/もしくは水和物; ならびに(ii) アミノ酸(例えばプロリン、例えばD-プロリン、またはL-プロリン、またはラセミプロリン)を含む。
【０１０８】
いくつかの態様では、共結晶は、(i) ニクロサミド; および(ii) アミノ酸(例えばプロリン、例えばD-プロリン、またはL-プロリン、またはラセミプロリン)を含む。
【０１０９】
いくつかの態様では、共結晶は、(i) ニクロサミドの薬学的に許容される塩および/もしくは水和物; またはニクロサミド類似体のニクロサミドの薬学的に許容される塩および/もしくは水和物; ならびに(ii) 5〜10員(例えば5〜9員、5〜6員、または5員)ヘテロアリール、例えば窒素含有ヘテロアリール、例えばイミダゾールを含む。
【０１１０】
いくつかの態様では、共結晶は、(i) ニクロサミド; および(ii) 5〜10員(例えば5〜9員、5〜6員、または5員)ヘテロアリール、例えば窒素含有ヘテロアリール、例えばイミダゾールを含む。
【０１１１】
例えばSanphui, P. Cryst. Growth Des. 2012, 12, 4588; Imramovsky, A. Crystals 2012, 2, 349-361; およびGrifasi, F. Cryst. Growth Des. 2015, 15, 4588を参照。
【０１１２】
特性
いくつかの態様では、得られる共結晶は、特に例えば、溶解性、溶解、バイオアベイラビリティ、安定性、Cmax、Tmax、透過性、加工性、治療上の血漿中濃度、吸湿性、限局的濃度、非晶質化合物の結晶化、形態多様性(多形性および晶癖を含む)の減少、形態または晶癖の変化に関して、遊離形態(遊離酸、遊離塩基、および双性イオン、水和物、溶媒和物などを含む)の化学的実体またはその酸性塩もしくは塩基性塩に比べて、向上した特性および/または新たな有益な特性を化学的実体(および/または、例えばコフォーマーが第2のAPIである場合、1つまたは複数のコフォーマー)に付与する。
【０１１３】
いくつかの態様では、共結晶は、約50%未満、または約40%未満、または約30%未満、または約20%未満、または約10%未満、または約5%未満、または約2%未満、または約1%未満の経口バイオアベイラビリティ(F)を有する。特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体は、約20%未満、例えば約19%未満、約18%未満、約17%未満、約16%未満、約15%未満、約14%未満、約13%未満、約12%未満、約11%未満、約10%未満、約9%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、約1%未満、または約0.5%未満の経口バイオアベイラビリティ(F)を有する。
【０１１４】
いくつかの態様では、共結晶は、相対的に低い水溶性を有する。低い水溶性とは、20℃で測定されたときに化合物が10mg/mL以下の水溶性を有することを意味する。特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体は、20℃で測定されたときに900、800、700、600、500、400、300、200、150、100、90、80、70、60、50、40、30、20マイクログラム/mL以下、さらには10、5、もしくは1マイクログラム/mL以下、さらには900、800、700、600、500、400、300、200、150、100、90、80、70、60、50、40、30、20、もしくは10ng/mL以下、または10ng/mL未満の水溶性を有する。
【０１１５】
いくつかの態様では、共結晶は相対的に低い薬物透過性を有する。
【０１１６】
薬学的組成物および投与
一般
化学的実体(例えば、ミトコンドリア脱共役剤としての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミドなどの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミド類似体などの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶)は、それを必要とする対象に、該化合物を生体利用可能(例えば局所的に生体利用可能)にする任意の経路で投与される。
【０１１７】
いくつかの態様では、化学的実体(例えば、ミトコンドリア脱共役剤としての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミドなどの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミド類似体などの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶)は、化学的実体と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と、任意で本明細書に記載の1つまたは複数の他の治療剤とを含む、薬学的組成物として投与される。
【０１１８】
いくつかの態様では、化学的実体は、1つまたは複数の従来の薬学的賦形剤との組み合わせで投与可能である。薬学的に許容される賦形剤としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートなどの自己乳化薬物送達系(SEDDS)、Tween、ポロキサマー、または他の同様のポリマー送達マトリックスなどの薬学的剤形中で使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質; リン酸塩、トリスなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体、および羊毛脂が挙げられるがそれに限定されない。また、α-、β、およびγ-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体などの化学修飾誘導体を、本明細書に記載の化合物の送達を向上させるために使用することができる。本明細書に記載の化学的実体を0.005%〜100%の範囲で含み、残りが無毒の賦形剤から構成される、剤形または組成物を調製することができる。想定される組成物は0.001%〜100%、一態様では0.1〜95%、別の態様では75〜85%、さらなる態様では20〜80%の本明細書において提供される化学的実体を含みうる。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるかまたは明らかであろう。例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)を参照。
【０１１９】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体、またはその薬学的組成物は、それを必要とする対象に、任意の許容される投与経路で投与可能である。許容される投与経路としては頬側、皮膚、子宮頸管内、洞内(endosinusial)、気管内、腸内、硬膜外(epidural)、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、嚢内、脳内、大槽内、冠内、皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、洞内(intrasinal)、脊髄内、滑液包内、精巣内、くも膜下腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、鼻内、鼻腔胃、経口、非経口、経皮(percutaneous)、硬膜外(peridural)、直腸、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、外用、経皮(transdermal)、経粘膜、経気管、尿管、尿道、および膣内が挙げられるがそれに限定されない。
【０１２０】
局所投与
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体、またはその薬学的組成物は、局所投与、例えば、処置を必要とする区域(例えば口腔; 胃腸(「GI」)管、例えば結腸; 眼; 皮膚; または関節)への化学的実体の局所投与を実現するように特定の処置部位(例えば消化管、GI管、眼、関節、または皮膚)に化学的実体またはその組成物を外用投与することによる局所投与に好適である。特定の態様では、前記局所投与中に化学的実体の最小全身曝露が生じる。当該組成物の例としては、直腸投与、経口投与、経皮投与、または埋め込み用の組成物が挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、組成物は経口投与用以外の組成物である。
【０１２１】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体、またはその薬学的組成物は、GI管への局所投与に好適である。特定の態様では、投与すると、GI管中の化学的実体の局所濃度は血漿区画中の化学的実体の濃度よりも高い(例えば約2倍高い〜約50倍高い、約5倍高い〜約50倍高い; 約5倍高い〜約25倍高い; 約5倍高い〜約15倍高い; 例えば約50倍高い、約25倍高い、約20倍高い、約15倍高い、約10倍高い、約5倍高い、例えば少なくとも約10倍高い)。これらの態様のうちいくつかでは、血漿区画中の化学的実体は初回通過代謝に供される。
【０１２２】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体、またはその薬学的組成物は、消化管またはGI管内の1つまたは複数の特定の場所への局所投与に好適である。例えば、化学的実体の少なくとも一部は上部GI管(例えば胃)に存在し、あるいは、剤の少なくとも一部は下部GI管(例えば大腸、例えば結腸、例えば上行結腸および/もしくは横行結腸および/もしくは遠位結腸; または小腸)に存在する。さらなる例として、化学的実体の少なくとも一部は上行結腸および/または横行結腸および/または遠位結腸および/または小腸および/または胃に存在する。前記局所投与の方法としては直腸投与および/または経口投与を挙げることができるがそれに限定されない。
【０１２３】
特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体、またはその薬学的組成物は、消化管またはGI管への局所外用投与、例えば直腸投与に好適である。直腸用組成物としては浣腸剤、直腸ゲル剤、直腸フォーム剤、直腸エアロゾル剤、坐剤、ゼリー坐剤、および浣腸剤(例えば停留浣腸剤)が挙げられるがそれに限定されない。
【０１２４】
ゲル剤、クリーム剤、浣腸剤、または直腸坐剤としての直腸用組成物中で使用可能である薬理学的に許容される賦形剤としては、カカオバターグリセリド、ポリビニルピロリドン、PEG(PEG軟膏のような)などの合成ポリマー、グリセリン、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、ポロキサマー、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ワセリン、無水ラノリン、サメ肝油、サッカリン酸ナトリウム、メントール、スイートアーモンドオイル、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、Anoxid SBN、バニラ精油、エアロゾル、フェノキシエタノール中パラベン、p-オキシ安息香酸メチルナトリウム、p-オキシ安息香酸プロピルナトリウム、ジエチルアミン、カルボマー、Carbopol、オキシ安息香酸メチル、マクロゴールセトステアリルエーテル、ココイルカプリロカプラート、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、流動パラフィン、キサンタンガム、カルボキシ-メタ重亜硫酸塩、エデト酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グレープフルーツ種子エキス、メチルスルホニルメタン(MSM)、乳酸、グリシン、ビタミンAおよびEなどのビタミン、ならびに酢酸カリウムのうち1つまたは複数が挙げられるがそれに限定されない。
【０１２５】
特定の態様では、坐剤は、本明細書に記載の化学的実体と、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸内で融解して有効化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスなどの好適な非刺激性の賦形剤または担体とを混合することで調製することができる。他の態様では、直腸投与用組成物は浣腸剤の形態である。
【０１２６】
浣腸製剤
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体を含む浣腸製剤は、「使用準備済みの(ready-to-use)」形態で提供される。
【０１２７】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体を含む浣腸製剤は、1つまたは複数のキットまたはパックとして提供される。特定の態様では、キットまたはパックは、一緒に混合されると所望の製剤を(例えば懸濁液剤として)提供する2つ以上の別々に収容/包装される成分、例えば2つの成分を含む。これらの態様のうちいくつかでは、二成分系は第1の成分および第2の成分を含み、ここで(i) 第1の成分(例えばサッシェに収容される)は、化学的実体(本明細書のどこかに記載の)、および任意で1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤(例えば固体製剤として一緒に製剤化される、例えば湿式造粒固体製剤として一緒に製剤化される)を含み、(ii) 第2の成分(例えばバイアルまたはボトルに収容される)は、1つまたは複数の液体、および任意で、一緒になって液体担体を形成する1つまたは複数の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。使用前に(例えば使用直前に)、(i)および(ii)の内容物を組み合わせることで所望の浣腸製剤を例えば懸濁液剤として形成する。他の態様では、成分(i)および(ii)のそれぞれは、それ自体の別個のキットまたはパックで提供される。
【０１２８】
いくつかの態様では、1つまたは複数の液体はそれぞれ水もしくは生理学的に許容される溶媒、または水と1つもしくは複数の生理学的に許容される溶媒との混合物である。典型的なそのような溶媒としてはグリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールが挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、1つまたは複数の液体はそれぞれ水である。他の態様では、1つまたは複数の液体はそれぞれ油、例えば、薬学的製剤中で一般的に使用される天然油および/または合成油である。
【０１２９】
本明細書に記載の薬学的製剤中で使用可能なさらなる薬学的賦形剤および担体は様々なハンドブックに列挙されている(例えばD. E. Bugay and W. P. Findlay (Eds) Pharmaceutical excipients (Marcel Dekker, New York, 1999)、E-M Hoepfner, A. Reng and P. C. Schmidt (Eds) Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas (Edition Cantor, Munich, 2002)およびH. P. Fielder (Ed) Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete (Edition Cantor Aulendorf, 1989))。
【０１３０】
いくつかの態様では、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤はそれぞれ、増粘剤、粘度向上剤、増量剤、粘膜付着剤、浸透促進剤、緩衝剤、保存料、希釈剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、充填剤、可溶化剤、pH調整剤、保存料、安定剤、抗酸化剤、湿潤剤または乳化剤、懸濁化剤、顔料、着色料、等張化剤、キレート剤、乳化剤、および診断剤より独立して選択されうる。
【０１３１】
特定の態様では、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤はそれぞれ、増粘剤、粘度向上剤、粘膜付着剤、緩衝剤、保存料、希釈剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、および充填剤より独立して選択されうる。
【０１３２】
特定の態様では、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤はそれぞれ、増粘剤、粘度向上剤、増量剤、粘膜付着剤、緩衝剤、保存料、および充填剤より独立して選択されうる。
【０１３３】
特定の態様では、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤はそれぞれ、希釈剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、および崩壊剤より独立して選択されうる。
【０１３４】
増粘剤、粘度向上剤、および粘膜付着剤の例としては、ガム、例えばキサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、トラガントガム、カラヤガム、ガッチガム、ウチワサボテンガム、サイリウムシードガム、およびアラビアゴム; 強い水素結合性の基を有するポリ(アクリル酸、マレイン酸、イタコン酸、シトラコン酸、ヒドロキシエチルメタクリル酸、もしくはメタクリル酸)などのポリ(カルボン酸含有)ベースポリマー、またはその誘導体、例えば塩およびエステル; セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、あるいはセルロースエステルもしくはエーテルまたはその誘導体もしくは塩; 粘度、例えばモンモリロナイト粘土、例えばビーガム、アタパルジャイト粘土; 多糖、例えばデキストラン、ペクチン、アミロペクチン、寒天、マンナン、もしくはポリガラクトン酸、またはデンプン、例えばヒドロキシプロピルデンプンもしくはカルボキシメチルデンプン; ポリペプチド、例えばカゼイン、グルテン、ゼラチン、フィブリン糊; キトサン、例えば乳酸塩もしくはグルタミン酸塩またはカルボキシメチルキチン; グリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸; アルギン酸の金属塩または水溶性塩、例えばアルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸マグネシウム; スクレログルカン; 酸化ビスマスまたは酸化アルミニウムを含む接着剤; アテロコラーゲン; ポリビニルポリマー、例えばカルボキシビニルポリマー; ポリビニルピロリドン(ポビドン); ポリビニルアルコール; ポリ酢酸ビニル、ポリビニルメチルエーテル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンなど; ポリカルボキル化ビニルポリマー、例えば先に言及したポリアクリル酸; ポリシロキサン; ポリエーテル; ポリエチレンオキシドおよびグリコール; ポリアルコキシおよびポリアクリルアミドならびにその誘導体および塩が挙げられるがそれに限定されない。好ましい例としてはセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、あるいはセルロースエステルもしくはエーテルまたはその誘導体もしくは塩(例えばメチルセルロース); およびポリビニルポリマー、例えばポリビニルピロリドン(ポビドン)を挙げることができる。
【０１３５】
保存料の例としては塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾキソニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セパゾニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ドミフェン(Bradosol(登録商標))、チオメルサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、クロロヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアナイド、過ホウ酸ナトリウム、イミダゾリジニル尿素、ソルビン酸、Purite(登録商標)、Polyquart(登録商標)、および過ホウ酸ナトリウム四水和物などが挙げられるがそれに限定されない。
【０１３６】
特定の態様では、保存料はパラベンまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様では、パラベンはアルキル置換4-ヒドロキシベンゾエートまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。特定の態様では、アルキルはC1〜C4アルキルである。特定の態様では、保存料は4-ヒドロキシ安息香酸メチル(メチルパラベン)またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、4-ヒドロキシ安息香酸プロピル(プロピルパラベン)またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいはそれらの組み合わせである。
【０１３７】
緩衝剤の例としてはリン酸緩衝系(リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸二ナトリウム十二水和物、第二リン酸ナトリウム、無水第一リン酸ナトリウム)、炭酸水素緩衝系、および硫酸水素緩衝系が挙げられるがそれに限定されない。
【０１３８】
崩壊剤の例としてはカルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファー化デンプン、乾燥デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスポビドン、ポリソルベート80(オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン)、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファー化デンプン、粘土、セルロース、アルギニン、ガム、または架橋ポリマー、例えば架橋PVP(GAF Chemical CorpのPolyplasdone XL)が挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、崩壊剤はクロスポビドンである。
【０１３９】
滑剤および潤滑剤(凝集阻害剤)の例としてはタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸マグネシウム、細粒化酸化ケイ素、デンプン、ラウリル硫酸ナトリウム、ホウ酸、酸化マグネシウム、ワックス、硬化油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、および鉱物油が挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、滑剤/潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、タルク、および/またはコロイダルシリカ; 例えばステアリン酸マグネシウムおよび/またはタルクである。
【０１４０】
「充填剤」または「増量剤」とも呼ばれる希釈剤の例としてはリン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、乳糖(例えば乳糖一水和物)、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、結晶セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、加水分解デンプン、アルファー化デンプン、二酸化ケイ素、酸化チタン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、および粉糖が挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、希釈剤は乳糖(例えば乳糖一水和物)である。
【０１４１】
結合剤の例としてはデンプン、アルファー化デンプン、ゼラチン、糖(ショ糖、グルコース、ブドウ糖、乳糖、およびソルビトールを含む)、ポリエチレングリコール、ワックス、天然および合成ガム、例えばアラビアゴム、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、およびビーガムを含むセルロース、ならびに合成ポリマー、例えばアクリル酸およびメタクリル酸共重合体、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、ポリアクリル酸/ポリメタクリル酸、およびポリビニルピロリドン(ポビドン)が挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、結合剤はポリビニルピロリドン(ポビドン)である。
【０１４２】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体を含む浣腸製剤は、水、および以下の賦形剤のうち1つまたは複数(例えばすべて)を含む:
・1つまたは複数(例えば1つ、2つ、または3つ)の増粘剤、粘度向上剤、結合剤、および/または粘膜付着剤(例えばセルロースまたはセルロースエステルもしくはエーテル、あるいはその誘導体または塩(例えばメチルセルロース); ならびにポリビニルポリマー、例えばポリビニルピロリドン(ポビドン);
・1つまたは複数(例えば1つまたは2つ; 例えば2つ)の保存料、例えば4-ヒドロキシ安息香酸メチル(メチルパラベン)またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、4-ヒドロキシ安息香酸プロピル(プロピルパラベン)またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいはそれらの組み合わせ;
・1つまたは複数(例えば1つまたは2つ; 例えば2つ)の緩衝剤、例えばリン酸緩衝系(例えばリン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸二ナトリウム十二水和物);
・1つまたは複数(例えば1つまたは2つ、例えば2つ)の滑剤および/または潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび/またはタルク;
・1つまたは複数(例えば1つまたは2つ; 例えば1つ)の崩壊剤、例えばクロスポビドン; ならびに
・1つまたは複数(例えば1つまたは2つ; 例えば1つ)の希釈剤、例えば乳糖(例えば乳糖一水和物)。
【０１４３】
これらの態様のうちいくつかでは、化学的実体はニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えばニクロサミドである。
【０１４４】
特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体を含む浣腸製剤は、水、メチルセルロース、ポビドン、メチルパラベン、プロピルパラベン、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸二ナトリウム十二水和物、クロスポビドン、乳糖一水和物、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを含む。これらの態様のうちいくつかでは、化学的実体はニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えばニクロサミドである。
【０１４５】
特定の態様では、本明細書に記載の化学的実体を含む浣腸製剤は、1つまたは複数のキットまたはパックとして提供される。特定の態様では、キットまたはパックは、一緒に混合されると所望の製剤を(例えば懸濁液剤として)提供する2つの別々に収容/包装される成分を含む。これらの態様のうちいくつかでは、二成分系は第1の成分および第2の成分を含み、ここで(i) 第1の成分(例えばサッシェに収容される)は、化学的実体(本明細書のどこかに記載の)、および1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤(例えば固体製剤として一緒に製剤化される、例えば湿式造粒固体製剤として一緒に製剤化される)を含み、(ii) 第2の成分(例えばバイアルまたはボトルに収容される)は、1つまたは複数の液体、および、一緒になって液体担体を形成する1つまたは複数の他の薬学的に許容される賦形剤を含む。他の態様では、成分(i)および(ii)のそれぞれは、それ自体の別個のキットまたはパックで提供される。
【０１４６】
これらの態様のうちいくつかでは、成分(i)は、化学的実体(例えばニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えばニクロサミド)、ならびに以下の賦形剤のうち1つまたは複数(例えばすべて)を含む:
(a) 1つまたは複数(例えば1つ)の結合剤(例えばポリビニルポリマー、例えばポリビニルピロリドン(ポビドン));
(b) 1つまたは複数(例えば1つまたは2つ、例えば2つ)の滑剤および/または潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび/またはタルク;
(c) 1つまたは複数(例えば1つまたは2つ; 例えば1つ)の崩壊剤、例えばクロスポビドン; ならびに
(d) 1つまたは複数(例えば1つまたは2つ; 例えば1つ)の希釈剤、例えば乳糖(例えば乳糖一水和物)。
【０１４７】
特定の態様では、成分(i)は約40重量パーセント〜約80重量パーセント(例えば約50重量パーセント〜約70重量パーセント、約55重量パーセント〜約70重量パーセント; 約60重量パーセント〜約65重量パーセント; 例えば約62.1重量パーセント)の化学的実体(例えばニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えばニクロサミド)を含む。
【０１４８】
特定の態様では、成分(i)は約0.5重量パーセント〜約5重量パーセント(例えば約1.5重量パーセント〜約4.5重量パーセント、約2重量パーセント〜約3.5重量パーセント; 例えば約2.76重量パーセント)の結合剤(例えばポビドン)を含む。
【０１４９】
特定の態様では、成分(i)は約0.5重量パーセント〜約5重量パーセント(例えば約0.5重量パーセント〜約3重量パーセント、約1重量パーセント〜約3重量パーセント; 約2重量パーセント、例えば約1.9重量パーセント)の崩壊剤(例えばクロスポビドン)を含む。
【０１５０】
特定の態様では、成分(i)は約10重量パーセント〜約50重量パーセント(例えば約20重量パーセント〜約40重量パーセント、約25重量パーセント〜約35重量パーセント; 例えば約31.03重量パーセント)の希釈剤(例えば乳糖、例えば乳糖一水和物)を含む。
【０１５１】
特定の態様では、成分(i)は約0.05重量パーセント〜約5重量パーセント(例えば約0.05重量パーセント〜約3重量パーセント)の滑剤および/または潤滑剤を含む。
【０１５２】
特定の態様では(例えば成分(i)が1つまたは複数の潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含む場合)、成分(i)は約0.05重量パーセント〜約1重量パーセント(例えば約0.05重量パーセント〜約1重量パーセント;約0.1重量パーセント〜約1重量パーセント; 約0.1重量パーセント〜約0.5重量パーセント; 例えば約0.27重量パーセント)の潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム)を含む。
【０１５３】
特定の態様では(成分(i)が1つまたは複数の潤滑剤、例えばタルクを含む場合)、成分(i)は約0.5重量パーセント〜約5重量パーセント(例えば約0.5重量パーセント〜約3重量パーセント、約1重量パーセント〜約3重量パーセント; 約1.5重量パーセント〜約2.5重量パーセント; 約1.8重量パーセント〜約2.2重量パーセント; 約1.93重量パーセント)の潤滑剤(例えばタルク)を含む。
【０１５４】
これらの態様のうちいくつかでは、上記(a)、(b)、(c)、および(d)がそれぞれ存在する。
【０１５５】
特定の態様では、成分(i)は、表7に示す成分および量を含む。
【０１５６】
（表７）
2018529762.tif 000028
【０１５７】
特定の態様では、成分(i)は、表8に示す成分および量を含む。
【０１５８】
（表８）
2018529762.tif 000029
【０１５９】
特定の態様では、成分(i)は湿式造粒固体製剤として製剤化される。これらの態様のうちいくつかでは、内相の成分(化学的実体、崩壊剤、および希釈剤)を高剪断造粒機中で組み合わせ、混合する。結合剤(例えばポビドン)を水に溶解させて造粒用溶液を形成する。この溶液を内相混合物に加えることで顆粒を発生させる。理論に拘束されることを望むものではないが、顆粒発生は、高分子結合剤と内相の材料との相互作用によって促進されると考えられる。顆粒を形成し、乾燥させたときに、外相(例えば1つまたは複数の潤滑剤 - 乾燥顆粒の固有の成分ではない)を乾燥顆粒に加える。顆粒の潤滑は、特に包装における、顆粒の流動性に重要であると考えられる。例えば実施例8を参照。
【０１６０】
上記の態様のうちいくつかでは、成分(ii)は、水、および以下の賦形剤のうち1つまたは複数(例えばすべて)を含む:
(a') 1つまたは複数(例えば1つ、2つ; 例えば2つ)の増粘剤、粘度向上剤、結合剤、および/または粘膜付着剤(例えばセルロースまたはセルロースエステルもしくはエーテル、あるいはその誘導体または塩(例えばメチルセルロース); ならびにポリビニルポリマー、例えばポリビニルピロリドン(ポビドン);
(b') 1つまたは複数(例えば1つまたは2つ; 例えば2つ)の保存料、例えば4-ヒドロキシ安息香酸メチル(メチルパラベン)またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、4-ヒドロキシ安息香酸プロピル(プロピルパラベン)またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいはそれらの組み合わせ; ならびに
(c') 1つまたは複数(例えば1つまたは2つ; 例えば2つ)の緩衝剤、例えばリン酸緩衝系(例えばリン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸二ナトリウム十二水和物)。
【０１６１】
上記の態様のうちいくつかでは、成分(ii)は、水、および以下の賦形剤のうち1つまたは複数(例えばすべて)を含む:
(a'') 第1の増粘剤、粘度向上剤、結合剤、および/または粘膜付着剤(例えばセルロースまたはセルロースエステルもしくはエーテル、あるいはその誘導体または塩(例えばメチルセルロース));
(a''') 第2の増粘剤、粘度向上剤、結合剤、および/または粘膜付着剤(例えばポリビニルポリマー、例えばポリビニルピロリドン(ポビドン));
(b'') 第1の保存料、例えばパラベン、例えば4-ヒドロキシ安息香酸プロピル(プロピルパラベン)、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル;
(b'') 第2の保存料、例えばパラベン、例えば4-ヒドロキシ安息香酸メチル(メチルパラベン)、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、
(c'') 第1の緩衝剤、例えばリン酸緩衝系(例えばリン酸二ナトリウム十二水和物);
(c''') 第2の緩衝剤、例えばリン酸緩衝系(例えば、リン酸二水素ナトリウム二水和物)。
【０１６２】
特定の態様では、成分(ii)は約0.05重量パーセント〜約5重量パーセント(例えば約0.05重量パーセント〜約3重量パーセント、約0.1重量パーセント〜約3重量パーセント; 例えば約1.4重量パーセント)の(a'')を含む。
【０１６３】
特定の態様では、成分(ii)は約0.05重量パーセント〜約5重量パーセント(例えば約0.05重量パーセント〜約3重量パーセント、約0.1重量パーセント〜約2重量パーセント; 例えば約1.0重量パーセント)の(a''')を含む。
【０１６４】
特定の態様では、成分(ii)は約0.005重量パーセント〜約0.1重量パーセント(例えば約0.005重量パーセント〜約0.05重量パーセント; 例えば約0.02重量パーセント)の(b'')を含む。
【０１６５】
特定の態様では、成分(ii)は約0.05重量パーセント〜約1重量パーセント(例えば約0.05重量パーセント〜約0.5重量パーセント; 例えば約0.20重量パーセント)の(b''')を含む。
【０１６６】
特定の態様では、成分(ii)は約0.05重量パーセント〜約1重量パーセント(例えば約0.05重量パーセント〜約0.5重量パーセント; 例えば約0.15重量パーセント)の(c'')を含む。
【０１６７】
特定の態様では、成分(ii)は約0.005重量パーセント〜約0.5重量パーセント(例えば約0.005重量パーセント〜約0.3重量パーセント; 例えば約0.15重量パーセント)の(c''')を含む。
【０１６８】
これらの態様のうちいくつかでは、(a'')〜(c''')がそれぞれ存在する。
【０１６９】
特定の態様では、成分(ii)は水(最大100%)、ならびに表9に示す成分および量を含む。
【０１７０】
（表９）
2018529762.tif 000030
【０１７１】
特定の態様では、成分(ii)は水(最大100%)、ならびに表10に示す成分および量を含む。
【０１７２】
（表１０）
2018529762.tif 000031
【０１７３】
一般に、「使用準備済みの」浣腸剤は、「単回使用の」密封使い捨てのプラスチックまたはガラス容器として提供される。ポリマー材料で形成される浣腸剤は、補助なしの患者による使用を容易にするために十分な可撓性を有することが好ましい。典型的なプラスチック容器はポリエチレンで作製されうる。これらの容器は、直腸への直接導入用の先端を含みうる。当該の容器は、容器と先端との間の管を含んでいてもよい。先端には、使用前に取り外される保護シールドを設けることが好ましい。任意で、先端は、患者コンプライアンスを向上させるための潤滑剤を有する。
【０１７４】
いくつかの態様では、浣腸製剤(例えば懸濁液)を、別の容器中に用意した後に、送達用のボトルに注ぐ。特定の態様では、ボトルはプラスチックボトル(例えば、ボトルを圧搾することによる送達を可能にするだけの可撓性がある)であり、これはポリエチレンボトル(例えば白色)でありうる。いくつかの態様では、ボトルは、懸濁液または溶液を収容する単室型ボトルである。他の態様では、ボトルは多室型ボトルであり、ボトル中では、各隔室は別々の混合物または溶液を収容する。さらに他の態様では、ボトルは、直腸への直接導入用の先端または直腸カニューレをさらに含みうる。いくつかの態様では、浣腸製剤は、プラスチックボトルと、易破壊性カプセルと、直腸カニューレおよびシングルフローパックとを含む、図3A〜図3Cに示す装置で送達可能である。
【０１７５】
経口送達
他の態様では、本明細書に記載の化学的実体、またはその薬学的組成物は、経口投与(例えば固体または液体剤形)による消化管またはGI管への局所送達に好適である。
【０１７６】
経口投与用の固体剤形としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。当該の固体剤形では、化学的実体は1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに/あるいは: a) 充填剤または増量剤、例えばデンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、b) 結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアラビアゴム、c) 保水剤、例えばグリセロール、d) 崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、e) 溶解遅延剤、例えばパラフィン、f) 吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、g) 湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、h) 吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにi) 潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟充填および硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。
【０１７７】
一態様では、組成物は丸剤または錠剤などの単位剤形の形態を取り、したがって組成物は、本明細書において提供される化学的実体と共に、ラクトース、ショ糖、リン酸二カルシウムなどの希釈剤; ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤; およびデンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含みうる。別の固体剤形では、散剤、marume、溶液剤または懸濁液剤(例えば炭酸プロピレン、植物油、PEG、ポロキサマー124、またはトリグリセリド中の)がカプセル(ゼラチンまたはセルロース系カプセル)中に封入される。1つまたは複数の本明細書において提供される化学的実体またはさらなる有効剤が物理的に分離された単位剤形、例えば各薬物の顆粒(またはカプセル中錠剤)を有するカプセル剤; 2層錠剤; 2区画ゲルカプセル剤なども想定される。腸溶コーティング経口剤形または遅延放出経口剤形も想定される。
【０１７８】
他の生理学的に許容される化合物としては、湿潤剤、乳化剤、分散剤、または微生物の増殖または作用を防止するために特に有用な保存料が挙げられる。様々な保存料が周知であり、例えばフェノールおよびアスコルビン酸が挙げられる。
【０１７９】
特定の態様では、賦形剤は滅菌であり、望ましくない物質を一般に含まない。これらの組成物は従来の周知の滅菌技術により滅菌可能である。錠剤およびカプセルなどの様々な経口剤形の賦形剤には、無菌性は必要ではない。USP/NF基準で通常は十分である。
【０１８０】
特定の態様では、固体経口剤形は、組成物に、胃あるいは上部胃腸管; 例えば上行結腸および/または横行結腸および/または遠位結腸および/または小腸への化学的実体の送達を化学的および/または構造的に生じやすくさせる、1つまたは複数の成分をさらに含みうる。例示的な製剤化技術は、例えば参照によりその全体が本明細書に組み入れられるFilipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802に記載されている。
【０１８１】
例としては、上部胃腸管を標的とする技術、例えばAccordion Pill(Intec Pharma)、浮遊カプセル、および粘膜壁に付着可能な材料が挙げられる。
【０１８２】
他の例としては下部胃腸管を標的とする技術が挙げられる。腸管内の様々な領域を標的とするには、いくつかの腸溶/pH応答性コーティングおよび賦形剤が利用可能である。通常、これらの材料は、薬物放出が望まれる胃腸管領域に基づいて選択される特定のpH範囲で溶解するかまたは侵食されるように設計されたポリマーである。これらの材料は、酸不安定性薬物を胃液から保護するために、または、有効成分が上部胃腸管に対して刺激性でありうる場合に曝露を制限するためにも機能する(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートシリーズ、Coateric(ポリビニルアセテートフタレート)、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、Eudragitシリーズ(メタクリル酸-メタクリル酸メチル共重合体)、およびMarcoat)。他の技術としては、GI管内の局所細菌叢に応答する剤形、圧力制御型結腸送達カプセル、およびPulsincapが挙げられる。
【０１８３】
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、本明細書に記載の化学的実体以外に、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含みうる。経口用組成物は、不活性希釈剤以外に、補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、ならびに香料を含んでいてもよい。特定の態様では、液体剤形は含嗽剤である。特定の態様では、そのような液体経口剤形は、消化管またはGI管、例えば消化管、例えば口腔への局所外用投与に有用である。
【０１８４】
他の送達形態
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体、またはその薬学的組成物は、眼への局所外用投与に好適である(例えば点眼剤)。点眼用組成物は、以下のうちいずれか1つまたは複数を非限定的に含みうる: ビスコゲン(viscogens)(例えばカルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール); 安定剤(例えば、Pluronic(三元ブロック共重合体)、シクロデキストリン); 保存料(例えば塩化ベンザルコニウム、ETDA、SofZia(ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトール、および塩化亜鉛; Alcon Laboratories, Inc.)、Purite(安定化オキシクロロ複合体; Allergan, Inc.))。
【０１８５】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体、またはその薬学的組成物は、皮膚への局所外用投与に好適である(例えば軟膏剤およびクリーム剤)。軟膏剤は、ワセリンまたは他の石油誘導体を通常はベースとする半固体製剤である。通常、選択される有効剤を含むクリーム剤は、多くの場合は水中油型または油中水型の液体または半固体乳剤である。通常、クリーム基剤は水で洗浄可能であり、油相、乳化剤、および水相を含みうる。油相は、「内」相とも時々呼ばれ、一般にワセリン、およびセチルまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールで構成され、水相は、必ずしもそうではないが通常は、量に関して油相を上回り、一般に保水剤を含む。一般に、クリーム製剤中の乳化剤は非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性界面活性剤である。他の担体またはビヒクルと同様に、軟膏基剤は不活性、安定、非刺激性、および非感作性であるべきである。
【０１８６】
投薬量
投薬量は、患者の必要条件、処置される状態の重症度、および使用される特定の化合物に応じて変動しうる。特定の状況における適切な投薬量は、医療分野における当業者が決定することができる。総一日量を分割して、1日を通じて数回に分けて、または連続送達を実行する手段によって投与することができる。
【０１８７】
いくつかの態様では、化学的実体(例えば、ミトコンドリア脱共役剤としての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミドなどの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミド類似体などの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶)は、約0.01mg/Kg〜約200mg/Kg(例えば約0.01mg/Kg〜約150mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約100mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約50mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約10mg/Kg; 約0.01mg/Kg〜約5mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約200mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約150mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約100mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約50mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約10mg/Kg; 約0.1mg/Kg〜約5mg/Kg)の投薬量で投与される。
【０１８８】
特定の態様では、化学的実体は、約15mg/Kg〜約100mg/Kg(例えば約15mg/Kg〜約90mg/Kg、約20mg/Kg〜約100mg/Kg; 約20mg/Kg〜約90mg/Kg; 約20mg/Kg〜約80mg/Kg; 約30mg/Kg〜約90mg/Kg; 約30mg/Kg〜約80mg/Kg; 約35mg/Kg〜約75mg/Kg; 約10mg/Kg〜約50mg/Kg; 約15mg/Kg〜約45mg/Kg; 例えば約35mg/Kgまたは約75mg/Kg)の投薬量で投与される。他の態様では、化学的実体は、約0.1mg/Kg〜約10mg/Kg(例えば約0.1mg/Kg〜約5mg/Kg; 約1mg/Kg〜約10mg/Kg; 約1mg/Kg〜約5mg/Kg)の投薬量で投与される。
【０１８９】
いくつかの態様では、浣腸製剤は、約0.5mg〜約2500mg(例えば約0.5mg〜約2000mg、約0.5mg〜約1000mg、約0.5mg〜約750mg、約0.5mg〜約600mg、約0.5mg〜約500mg、約0.5mg〜約400mg、約0.5mg〜約300mg、約0.5mg〜約200mg; 例えば約5mg〜約2500mg、約5mg〜約2000mg、約5mg〜約1000mg; 約5mg〜約750mg; 約5mg〜約600mg; 約5mg〜約500mg; 約5mg〜約400mg; 約5mg〜約300mg; 約5mg〜約200mg; 例えば約50mg〜約2000mg、約50mg〜約1000mg、約50mg〜約750mg、約50mg〜約600mg、約50mg〜約500mg、約50mg〜約400mg、約50mg〜約300mg、約50mg〜約200mg; 例えば約100mg〜約2500mg、約100mg〜約2000mg、約100mg〜約1000mg、約100mg〜約750mg、約100mg〜約700mg、約100mg〜約600mg、約100mg〜約500mg、約100mg〜約400mg、約100mg〜約300mg、約100mg〜約200mg; 例えば約150mg〜約2500mg、約150mg〜約2000mg、約150mg〜約1000mg、約150mg〜約750mg、約150mg〜約700mg、約150mg〜約600mg、約150mg〜約500mg、約150mg〜約400mg、約150mg〜約300mg、約150mg〜約200mg; 例えば約150mg〜約500mg; 例えば約300mg〜約2500mg、約300mg〜約2000mg、約300mg〜約1000mg、約300mg〜約750mg、約300mg〜約700mg、約300mg〜約600mg; 例えば約400mg〜約2500mg、約400mg〜約2000mg、約400mg〜約1000mg、約400mg〜約750mg、約400mg〜約700mg、約400mg〜約600、約400mg〜約500mg; 例えば150mgまたは450mg)の化学的実体を、約1mL〜約3000mL(例えば約1mL〜約2000mL、約1mL〜約1000mL、約1mL〜約500mL、約1mL〜約250mL、約1mL〜約100mL、約10mL〜約1000mL、約10mL〜約500mL、約10mL〜約250mL、約10mL〜約100mL、約30mL〜約90mL、約40mL〜約80mL; 約50mL〜約70mL; 例えば約1mL、約5mL、約10mL、約15mL、約20mL、約25mL、約30mL、約35mL、約40mL、約45mL、約50mL、約55mL、約60mL、約65mL、約70mL、約75mL、約100mL、約250mL、または約500mL、または約1000mL、または約2000mL、または約3000mL; 例えば60mL)の液体担体中に含む。
【０１９０】
特定の態様では、浣腸製剤は約50mg〜約250mg(例えば約100mg〜約200; 例えば約150mg)の化学的実体を、約10mL〜約100mL(例えば約20mL〜約100mL、約30mL〜約90mL、約40mL〜約80mL; 約50mL〜約70mL)の液体担体中に含む。特定の態様では、浣腸製剤は約150mgの化学的実体を約60mLの液体担体中に含む。これらの態様のうちいくつかでは、化学的実体はニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶である。例えば、浣腸製剤は約150mgのニクロサミドを約60mLの液体担体中に含みうる。
【０１９１】
特定の態様では、浣腸製剤は、約350mg〜約550mg(例えば約400mg〜約500; 例えば約450mg)の化学的実体を、約10mL〜約100mL(例えば約20mL〜約100mL、約30mL〜約90mL、約40mL〜約80mL; 約50mL〜約70mL)の液体担体中に含む。特定の態様では、浣腸製剤は約450mgの化学的実体を約60mLの液体担体中に含む。これらの態様のうちいくつかでは、化学的実体はニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶である。例えば、浣腸製剤は約450mgのニクロサミドを約60mLの液体担体中に含みうる。
【０１９２】
いくつかの態様では、浣腸製剤は、約0.01mg/mL〜約50mg/mL(例えば約0.01mg/mL〜約25mg/mL; 約0.01mg/mL〜約10mg/mL; 約0.01mg/mL〜約5mg/mL; 約0.1mg/mL〜約50mg/mL; 約0.01mg/mL〜約25mg/mL; 約0.1mg/mL〜約10mg/mL; 約0.1mg/mL〜約5mg/mL; 約1mg/mL〜約10mg/mL; 約1mg/mL〜約5mg/mL; 約5mg/mL〜約10mg/mL; 例えば約2.5mg/mLまたは約7.5mg/mL)の化学的実体を液体担体中に含む。これらの態様のうちいくつかでは、化学的実体はニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶である。例えば、浣腸製剤は約2.5mg/mLまたは約7.5mg/mLのニクロサミドを液体担体中に含みうる。
【０１９３】
上記の投薬量を毎日(例えば、1日当たり1用量として; または1日当たり2分割用量以上; または1日当たり2用量以上; 例えば2用量として)、あるいは毎日ではなく(例えば隔日、2日毎、3日毎、週1回、数週間に2回、2週間に1回、月1回)投与することができる。特定の態様では、投薬量を約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約3ヶ月、約6ヶ月、約1年、またはそれ以上投与することができる。例えば、液体担体中の化学的実体の投薬量(例えば約2.5mg/mLまたは約7.5mg/mL)を約6週間毎日、1日2回投与することができる。これらの態様のうちいくつかでは、化学的実体はニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶である。例えば、液体担体中のニクロサミド約2.5mg/mLまたは約7.5mg/mLを約6週間毎日、1日2回投与することができる。代表的な液体担体としては、例えば成分(ii)との関連で既に記載の担体が挙げられる。
【０１９４】
処置方法
いくつかの態様では、対象の(例えば消化管および/もしくは胃腸管(GI)、皮膚、眼、または関節における)1種または複数種のT細胞の細胞死を誘導するための方法が提供される。本方法は、1種または複数種のT細胞を、本明細書のどこかに定義される化学的実体(例えば、ミトコンドリア脱共役剤としての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミドなどの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミド類似体などの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶)の有効量に接触させる段階を含む。特定の態様では、本方法は、本段落において先に記載の接触させる段階から本質的になるか、またはそれからなる。
【０１９５】
いくつかの態様では、対象の(例えば消化管および/もしくは胃腸管(GI)、皮膚、眼、または関節における)1種または複数種のT細胞の動員および/または保持の非制御(異常、上昇)に関連する状態を有する対象を処置するための方法が提供される。本方法は、1種または複数種のT細胞を、本明細書のどこかに定義される化学的実体(例えば、ミトコンドリア脱共役剤としての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミドなどの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミド類似体などの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶)の有効量に接触させる段階を含む。特定の態様では、本方法は、本段落において先に記載の接触させる段階から本質的になるか、またはそれからなる。
【０１９６】
いくつかの態様では、対象の(例えば消化管および/もしくは胃腸管(GI)、皮膚、眼、または関節における)1種または複数種のT細胞の活性化の非制御(異常、上昇)に関連する状態を有する対象を処置するための方法が提供される。本方法は、1種または複数種の該活性化T細胞を、(i) ミトコンドリア脱共役剤またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物と; (ii) 1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーとを含む有効量の共結晶に接触させる段階を含む。特定の態様では、本方法は、本段落において先に記載の接触させる段階から本質的になるか、またはそれからなる。
【０１９７】
いくつかの態様では、1種または複数種のT細胞の細胞死を誘導することは、以下の経路のうち1つまたは複数を誘導することを含む: 1種または複数種のT細胞のプログラム細胞死、ネクロトーシス、アポトーシス、壊死、パイロトーシス、フェロトーシス、アノイキス、分裂死、パラトーシス、パイロネクローシス、エントーシス、ネトーシス、パルタナトス、オートファジー性細胞死、RGD: 制御された細胞死、非アポトーシス性プログラム細胞死、壊死またはアポトーシスを誘導するカスパーゼ非依存性プログラム細胞死、例えば、1種または複数種のT細胞の壊死またはアポトーシス。特定の態様では、有効量は、(例えば先に記載の経路のうちいずれか1つまたは複数、例えば1種または複数種のT細胞の壊死またはアポトーシスによって)1種または複数種のT細胞のうち少なくとも1種の細胞死を誘導するために十分な量である。
【０１９８】
いくつかの態様では、1種または複数種のT細胞は1種または複数種の活性化T細胞を含み、例えば、1種または複数種の活性化T細胞は以下からなる群より独立して選択される:
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CTLA4+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-PD-1++CTLA4+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+CD62L-TCRγδ+CTLA4+; および
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-PD-1++CTLA4+。
【０１９９】
特定の態様では、有効量は、(例えば先に記載の経路のうちいずれか1つまたは複数、例えば1種または複数種の活性化T細胞の壊死またはアポトーシスによって)1種または複数種の活性化T細胞のうち少なくとも1種の細胞死を誘導するために十分な量である。
【０２００】
いくつかの態様では、1種または複数種のT細胞は、腸管上皮内、および/または粘膜固有層内、および/またはパイエル板(PP)内、および/またはGALT(腸管関連リンパ組織)内、および/または腸管粘膜内、および/または腸管粘膜下層内、および/または腸管筋層内、および/または腸管漿膜内に存在する。
【０２０１】
いくつかの態様では、1種または複数種のT細胞は1種または複数種の腸管指向性T細胞を含む。特定の態様では、1種または複数種の腸管指向性T細胞のそれぞれは、以下からなる群より選択される1種または複数種の腸管ホーミング受容体を独立して発現する:
(CD3+CCR9+;
CD3+α4+またはCD3+β7+;
CD3+α4+β7+;
CD3+β1+;
CD3+α4+β1+;
CD3+LFA1;
CD3+CCR4+; および
CD3+CCR10+。
【０２０２】
いくつかの態様では、異常炎症反応を特徴とする状態(またはその1つもしくは複数の症状)の処置を、それを必要とする対象において行うための方法が提供される(例えば自己免疫障害、例えば炎症性腸疾患)。本方法は、本明細書のどこかに定義される化学的実体(例えば、ミトコンドリア脱共役剤としての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミドなどの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミド類似体などの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶)の有効量を該対象に投与する段階を含む。特定の態様では、本方法は、本段落において先に記載の投与する段階から本質的になるか、またはそれからなる。
【０２０３】
いくつかの態様では、異常炎症反応を特徴とする状態(またはその1つもしくは複数の症状)の処置を、それを必要とする対象において行うための方法が提供される(例えば自己免疫障害、例えば炎症性腸疾患)。本方法は、本明細書のどこかに定義される化学的実体(例えば、ミトコンドリア脱共役剤としての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミドなどの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミド類似体などの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶)の有効量を該対象に外用的および局所的に投与する段階を含む。特定の態様では、本方法は、本段落において先に記載の投与する段階から本質的になるか、またはそれからなる。
【０２０４】
いくつかの態様では、対象において自己免疫性大腸炎(またはその1つもしくは複数の症状)を処置するための方法が提供される。本方法は、本明細書のどこかに定義される化学的実体(例えば、ミトコンドリア脱共役剤としての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミドなどの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミド類似体などの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶)の有効量を該対象に外用的および局所的に投与する段階を含む。特定の態様では、本方法は、本段落において先に記載の投与する段階から本質的になるか、またはそれからなる。
【０２０５】
いくつかの態様では、対象においてセリアック病、過敏性腸症候群、粘膜炎、ぶどう膜炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、放射線腸炎、関節リウマチ、ループス、強皮症、乾癬、皮膚T細胞リンパ腫、急性移植片対宿主病、および慢性移植片対宿主病からなる群より選択される状態(またはその1つもしくは複数の症状)を処置するための方法が提供される。本方法は、本明細書のどこかに定義される化学的実体(例えば、ミトコンドリア脱共役剤としての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミドなどの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミド類似体などの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶)の有効量を該対象に外用的および局所的に投与する段階を含む。特定の態様では、本方法は、本段落において先に記載の投与する段階から本質的になるか、またはそれからなる。
【０２０６】
これらの態様のうちいくつかでは、状態は自己免疫疾患である。特定の態様では、状態は炎症性腸疾患である。特定の態様では、状態は、クローン病、自己免疫性大腸炎、医原性自己免疫性大腸炎、潰瘍性大腸炎、1つまたは複数の化学療法剤により誘導される大腸炎、養子細胞療法での処置により誘導される大腸炎、(移植片対宿主病、例えば急性移植片対宿主病および慢性移植片対宿主病などの)1つまたは複数の同種免疫疾患に関連する大腸炎、放射線腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、ならびに放射線腸炎である。
【０２０７】
これらの態様のうちいくつかでは、状態は、(移植片対宿主病、例えば急性移植片対宿主病および慢性移植片対宿主病などの)同種免疫疾患、セリアック病、過敏性腸症候群、関節リウマチ、ループス、強皮症、乾癬、皮膚T細胞リンパ腫、ぶどう膜炎、ならびに粘膜炎(例えば口腔粘膜炎、食道粘膜炎、または腸粘膜炎)である。
【０２０８】
特定の態様では、状態は自己免疫性大腸炎である。
【０２０９】
これらの態様のうちいくつかでは、自己免疫性大腸炎は1つまたは複数の化学療法剤、例えば化学療法的免疫調節剤、例えば免疫チェックポイント阻害剤により誘導される。これらの態様のうちいくつかでは、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1 - PD-L1、PD-1 - PD-L2、インターロイキン2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、T細胞免疫グロブリン・ムチン3(T cell immunoglobulin and mucin 3)(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9 - TIM3、ホスファチジルセリン - TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII - LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド - GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM - BTLA、HVEM - CD160、HVEM - LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80 - PDL-1、PDL2 - CD80、CD244、CD48 - CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、シグレックファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR類、ILT類およびLIR類、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86 - CD28、CD86 - CTLA、CD80 - CD28、CD39、CD73  アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン - TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155からなる群より選択される免疫チェックポイント受容体; 例えばCTLA-4またはPD1またはPD-L1を標的とする。例えばPostow, M. J. Clin. Oncol. 2015, 33, 1を参照。
【０２１０】
これらの態様のうちいくつかでは、免疫チェックポイント阻害剤は、ウレルマブ、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、バルリルマブ(Varlilumab)、CP-870893、ペンブロリズマブ(PD1)、ニボルマブ(PD1)、アテゾリズマブ(旧称MPDL3280A)(PDL1)、MEDI4736(PD-L1)、アベルマブ(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、リリルマブ(Lirilumab)、IPH2201、エマクツズマブ(Emactuzumab)、INCB024360、ガルニセルチブ(Galunisertib)、ウロクプルマブ、BKT140、バビツキシマブ、CC-90002、ベバシズマブ、およびMNRP1685A、およびMGA271からなる群より選択される。
【０２１１】
これらの態様のうちいくつかでは、免疫チェックポイント阻害剤、例えば抗体、例えばイピリムマブまたはトレメリムマブは、CTLA-4を標的とする。
【０２１２】
これらの態様のうちいくつかでは、免疫チェックポイント阻害剤、例えばニボルマブ、ランブロリズマブ(lambroizumab)、またはBMS-936559は、PD1またはPD-L1を標的とする。
【０２１３】
特定の態様では、状態は、単独または組み合わせでの化学療法または放射線療法の結果として、および放射線療法の状況以外での放射線への曝露により引き起こされる損傷の結果として生じうる、口内炎としても知られる粘膜炎である。単独または組み合わせで使用される場合の、粘膜炎を誘導しうる化学療法剤としては、白金、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アザチオプリン、メルカプトプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、エトポシドおよびテニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、タキサン、ロイコボリン、マイトマイシンC、テガフール-ウラシル、イダルビシン、フルダラビン、ミトキサントロン、イホスファミド、ならびにドキソルビシンが挙げられるがそれに限定されない。さらなる剤としてはmTOR(哺乳類ラパマイシン標的タンパク質)阻害剤が挙げられ、mTOR阻害剤としてはラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムス、およびデフォロリムスが挙げられるがそれに限定されない。
【０２１４】
特定の態様では、状態は、ぶどう膜の炎症であるぶどう膜炎(例えば前部ぶどう膜炎、例えば虹彩毛様体炎もしくは虹彩炎; 中間部ぶどう膜炎(毛様体扁平部炎としても知られる); 後部ぶどう膜炎; または脈絡網膜炎、例えば汎ぶどう膜炎)である。
【０２１５】
本開示は、単剤療法レジメンおよび併用療法レジメンの両方を想定する。
【０２１６】
いくつかの態様では、単剤療法は、本明細書のどこかに定義される化学的実体(例えば、ミトコンドリア脱共役剤としての活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミドなどの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶; 例えば、ニクロサミド類似体などの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶)の有効量を対象に(例えば外用的および局所的に)投与することを含むが、他の治療剤(例えば、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,148,328号に開示される有効化合物、例えばペプチド)の投与を除く。
【０２１７】
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法は、第2の治療剤を投与するまたは第2の治療レジメンを施行する段階をさらに含みうる。
【０２１８】
特定の態様では、化学的実体に接触させるかまたは化学的実体を投与する前(例えば約1時間前、または約6時間前、または約12時間前、または約24時間前、または約48時間前、または約1週間前、または約1ヶ月前)に、対象に第2の治療剤が投与されるまたは第2の治療レジメンが施行される。
【０２１９】
他の態様では、化学的実体に接触させるかまたは化学的実体を投与するのとほぼ同時に、対象に第2の治療剤が投与されるまたは第2の治療レジメンが施行される。例えば、第2の治療剤または第2の治療レジメンおよび化学的実体は、同じ剤形中で同時に対象に与えられる。別の例として、第2の治療剤または第2の治療レジメンおよび化学的実体は、別々の剤形中で同時並行的に対象に与えられる。
【０２２０】
さらに他の態様では、化学的実体に接触させたかまたは化学的実体を投与した後(例えば約1時間後、または約6時間後、または約12時間後、または約24時間後、または約48時間後、または約1週間後、または約1ヶ月後)に、対象に第2の治療剤が投与されるまたは第2の治療レジメンが施行される。
【０２２１】
特定の態様では、第2の治療剤は、本明細書のどこかに定義した通りでありうる化学療法的免疫調節剤、例えば免疫チェックポイント阻害剤である。他の態様では、第2の治療剤または治療レジメンは、GI管内で局所的に作用する1つまたは複数の抗炎症剤または免疫調節剤である。他の態様では、第2の治療剤または治療レジメンは、5-ASA(および関連送達系)、抗SMAD7アンチセンス、経口製剤化抗TNF、抗インテグリン、スルファサラジン、バルサラジド、ステロイド、アザチオプリン、およびメトトレキサートである。さらなる態様では、第2の治療剤または治療レジメンは放射線または手術である。
【０２２２】
特定の態様では、第2の治療剤は、白金、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アザチオプリン、メルカプトプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、エトポシドおよびテニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、タキサン、ロイコボリン、マイトマイシンC、テガフール-ウラシル、イダルビシン、フルダラビン、ミトキサントロン、イホスファミド、ならびにドキソルビシンである。さらなる剤としてはmTOR(哺乳類ラパマイシン標的タンパク質)阻害剤が挙げられ、mTOR阻害剤としてはラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムス、およびデフォロリムスが挙げられるがそれに限定されない。
【０２２３】
さらに他の態様では、第2の治療剤は先に記載の治療剤より選択されうる(参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第7,927,613号を参照)。
【０２２４】
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法は、そのような処置を必要とする対象(例えば患者)を、(例えば生検、内視鏡検査、または当技術分野において公知の他の従来の方法によって)同定する段階をさらに含む。
【０２２５】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化学的実体、方法、および組成物を、特定の処置耐性患者集団、例えば、抗TNFα治療薬(例えばヒュミラ、エンブレル、レミケード、シムジア、シンポニー、エンブレル、キサンチン誘導体、例えばペントキシフィリンおよびブプロピオン; (R)-DOI、TCB-2、LSD、ならびにLA-SS-Az)による処置に非応答性であるかまたは耐性がある患者集団に投与することができる。特定の態様では、患者は抗TNFα治療薬(例えばヒュミラ、エンブレル、レミケード、シムジア、シンポニー、エンブレル、キサンチン誘導体、例えばペントキシフィリンおよびブプロピオン; (R)-DOI、TCB-2、LSD、ならびにLA-SS-Az)による処置を受けている途中であり、かつ/または受けたことがある。
【０２２６】
本発明をさらに例示するために、以下の実施例が含まれる。当然、実施例は、本発明を具体的に限定するものとして解釈されるべきではない。特許請求の範囲内のこれら実施例の変形は、当業者の技量の範囲内であるし、本明細書において記載および特許請求される本発明の範囲内にあると考えられる。読者は、本開示および当技術分野における技量を備えた当業者が、網羅的な例なしで本発明を準備および使用可能であることを認識するであろう。
【実施例】
【０２２７】
実施例1
ニクロサミドはジャーカットT細胞中で酸化的リン酸化からミトコンドリア呼吸を脱共役する
【０２２８】
目的
ジャーカットT細胞中でのミトコンドリア膜電位差に対するニクロサミドの用量反応効果を、親油性カチオン性色素であるテトラメチルローダミンメチルエステル(TMRM)を使用して測定すること。
【０２２９】
モデル
ジャーカットT細胞モデルが、インビトロでT細胞に対する化合物の潜在的効果を試験するために一般的に使用される。この細胞株によって、T細胞のミトコンドリア機能および生存を制御する刺激および機構の調査が可能になる。T細胞として、ジャーカットはリンパ球の外観を有し、懸濁培養液中で複製する。それらは呼吸するミトコンドリアを含んでおり、したがって、ニクロサミドなどのミトコンドリア脱共役剤に対する応答を評価することができる。脱共役は、酸化的リン酸化の対応する増加を伴わない、ミトコンドリア内膜をまたぐ電気化学勾配(ΔΨm)の低下を検出することによって同定および定量化される。不可逆的にF1F0-ATPアーゼを阻害し酸化的リン酸化を遮断する濃度のオリゴマイシンを追加した条件を含めることによって、ΔΨmの変化を検出する実験を行ったところ、ΔΨmの低下が、ミトコンドリア酸化的リン酸化の増加に依存せずに生じたことから、脱共役を意味するということが実証された。
【０２３０】
細胞培養
ジャーカットT細胞をAmerican Type Culture Collection(バージニア州マナサス)から購入し、供給者からの説明書に従って継代培養した。実験前に、細胞を、10% FBS-HI、ペニシリン50単位/mL、およびストレプトマイシン50μg/mLを含むRPMI 1640中で培養し、実験準備前に対数期に維持した。細胞を5% CO2加湿インキュベーター中にて37℃で増殖させた。増殖培地を、熱失活FBS 50mLおよびペニシリン/ストレプトマイシン5mLをDMEM 500mLに加えることで作製した。この培地を4℃で保管した。使用前に、培地を水浴中で37℃に昇温させた。ジャーカット細胞を24ウェルプレートに細胞5x104個/mLの初期密度で播種した。処理薬を加える前に、細胞を18時間増殖させた。
【０２３１】
ニクロサミドによる処理
ニクロサミドをジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、培地に加えることで濃度500、100、50、10、5、または1μMを実現した。オリゴマイシンをDMSOに溶解させた後、試験ウェルに10μLで加えて最終濃度1μLを実現した。試料を37℃で60分間インキュベートした。TMRMをDMSOに溶解させた後、試験ウェルに10μLで加えて最終濃度5μMを実現し、37℃でさらに30分間インキュベートした。ビヒクルのみの対照(ニクロサミドの代替)を各実験と同時並行的に実行した。560nmでの励起および590nm発光での検出を行うフローサイトメーターをTMRM蛍光の定量化に使用した。
【０２３２】
ミトコンドリア膜電位の変化(ΔΨm)を測定する
TMRMは、膜電位が増加するに従って選択的にミトコンドリアに進入および可逆的に蓄積可能であるという点で、他のカチオン性色素に比べて有利である。ミトコンドリア中でのTMRMの蓄積は、ミトコンドリアの膜電位により推進されることが示された。さらに、このプローブは、疎水性が減少していることから、他のプローブで見られるそれよりも10〜20倍低い、細胞への電位非依存性結合を示す。TMRMは、生細胞およびミトコンドリアによって急速かつ可逆的に取り込まれることから、動的測定およびインサイチュー定量測定用の最良の蛍光色素の1つと報告されている。
【０２３３】
ミトコンドリア膜電位の相対的減少の計算
蛍光強度中央値を、すべての濃度のニクロサミドについて、オリゴマイシンの存在下でビヒクルのみの陰性対照に対して計算した。次に、各処理試料の蛍光強度対対照試料平均値の比を、ΔΨmの相対的減少の尺度として計算した。統計比較のために、95%信頼区間を計算し、この比の平均値と共にグラフ化した。95%信頼区間を利用することで、第一種の過誤の確率を名目5%レベルに設定した。
【０２３４】
結果
ニクロサミドはジャーカット細胞中でΔΨmの用量関連減少を示し、5μM以上の濃度のニクロサミドは陰性対照に比べて有意な減少を示す(p＜0.05)。
【０２３５】
実施例2
ニクロサミドはヒト腸管の粘膜固有層から単離されたT細胞中で酸化的リン酸化からミトコンドリア呼吸を脱共役する
【０２３６】
目的
本実験の目的は、ニクロサミドが、ジャーカットT細胞中で観察された効果と同様に、ヒト腸管粘膜固有層から単離されたT細胞中でミトコンドリア膜電位差を直接減少させることができるか否かを判定することにあった。
【０２３７】
モデル
ヒト腸管中の粘膜固有層単核細胞(LPMC)は、炎症性腸疾患を含む生理過程および病理過程を媒介するT細胞で部分的に構成される。LPMCはヒト組織生検材料から単離可能である。単離後、LPMC T細胞は、エクスビボ実験を可能にする期間中、適切な培養条件下でエクスビボで生存可能なままである。これらの細胞は、そのミトコンドリア機能および生存を制御する機構を調査するために使用可能である。それらは呼吸するミトコンドリアを含んでおり、したがって、ニクロサミドなどのミトコンドリア脱共役剤に対する応答を評価することができる。この細胞モデルを、酸化的リン酸化を遮断するオリゴマイシン、およびTMRMとの組み合わせで使用することで、実施例1に記載のようにΔΨmをモニタリングする。
【０２３８】
細胞の単離および培養
細胞を、正常胃腸組織の区域または中等症〜重症のクローン病(CD)、潰瘍性大腸炎(UC)、もしくはセリアック病を伴う胃腸組織の区域からのヒトの小腸または大腸もしくは直腸の生検検体から得た。粘膜固有層単核細胞(LPMC)の単離のために、検体をハンクス平衡塩類溶液(HBSS)中で最初に洗浄し、次に0.5cm片に切断し、1mM DTTを含む予め昇温させたHBSS中にて37℃で15分間、攪拌しながらインキュベートした。上清を取り除き、試料を2回、攪拌しながらHBSSで5分間洗浄した。試料を、5mM EDTAを含む予め昇温させたHBSS中で攪拌しながら30分間インキュベートした。上清を取り除き、試料を3回、攪拌しながらHBSSで5分間洗浄した。次に組織を、2mg/mL Liberaseおよび0.01μg/mL DNase Iを含むRPMI 1640中にて37℃で1時間攪拌しながらさらに消化した。消化後、懸濁した単核細胞を収集し、400gで10分間遠心分離した。HBS中で2回の洗浄後、ペレットを40% Percoll溶液に再懸濁させ、Percoll溶液(HBSS中100%、60%、40%、および30% Percoll)上の層とした。管を400gで25分間遠心分離し、60%〜40% Percoll層界面におけるLPMCを収集した。単離細胞をカウントし、0.1%トリパンブルーを使用して生存率について調べた(生存率は86%〜94%の範囲であった)。細胞をHBSSでPercollから洗い出し、10%熱失活FBS、1% L-グルタミン、100 U/mLペニシリン、および100mg/mLストレプトマイシンを補充したRPMI 1640に細胞1x106個/mLの濃度で再懸濁させ、96ウェル培養プレートに播種した(細胞200000個/ウェル)(Nat Protoc. 2007;2(10):2307-11)。
【０２３９】
試験物質による処理
実施例1に記載のプロトコルに従った。さらに、TMRMと共に37℃で30分間インキュベートしている間、FITC(494nmで励起、521nmで発光検出)に結合した抗CD3モノクローナル抗体をさらに加えた。
【０２４０】
T細胞中でのΔΨmの変化の測定および計算
T細胞をLPMC中の他の細胞と特に区別するために、FITCで標識された抗CD3モノクローナル抗体を使用した。この抗体は、T細胞上で選択的に発現されるヒトCD3抗原に特異的に結合する。LPMC T細胞を、FITC-抗CD3抗体での標識により得られる521nmでの蛍光発光によって最初に画定した。次にT細胞集団中にて590nmで検出されたTMRMの蛍光強度を測定した。TMRMシグナルの蛍光強度中央値を計算した。次に、各処理試料の蛍光強度中央値対対照試料平均値の比を、ΔΨmの相対的減少の尺度として計算した。統計比較のために、95%信頼区間を計算し、この比の平均値と共にグラフ化した。
【０２４１】
結果
ニクロサミドはヒトLPMC T細胞中でΔΨmの用量関連減少を誘導し、5μM以上の濃度のニクロサミドは陰性対照に比べて有意な減少を示す(p＜0.05)。
【０２４２】
実施例3
ニクロサミドはミトコンドリア脱共役を引き起こす濃度でLPMC T細胞の死を誘導する
【０２４３】
目的
本実験の目的は、LPMC中でミトコンドリアを脱共役する濃度のニクロサミドが細胞死を誘導するか否かを判定することにあった。
【０２４４】
モデル
実施例2に記載のヒトLPMCモデルを使用した。
【０２４５】
細胞の単離および培養
細胞の単離および培養の手順は実施例2に詳述した通りとした。
【０２４６】
ニクロサミドによる処理
ニクロサミドをジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、培地に加えることで濃度500、100、50、10、5、または1μMを実現した。試料を37℃で60分間インキュベートした。培養細胞を37℃で24時間、DMSO(陰性対照)と共にインキュベートしたか、またはヒトモノクローナル抗FAS活性化抗体(陽性対照、最終濃度1μg/mL)もしくは複数濃度のニクロサミドで刺激した。処理後、細胞を1μM 7AADに曝露し、次に37℃でさらに60分間インキュベートした。生細胞および死細胞を、7-AADの発光蛍光を適切な波長で励起および測定するように設定されたFACSVerseサイトメーターを使用して、フローサイトメーターで計数した。
【０２４７】
生細胞および死細胞を検出する
7-AADは、生細胞から排除されるが死細胞に自由に進入し、ここで7-AADは細胞DNAとの相互作用後にスペクトルシフトを受ける。したがって、死細胞は7-AADで選択的に標識され、これにより発光極大647nmで検出される。この試薬の使用によって、生細胞および死細胞を同時に計数することが可能になる。T細胞をLPMC中の他の細胞と特に区別するために、FITC(494nmで励起、521nmで発光検出)で標識された抗CD3モノクローナル抗体を使用する。この抗体は、T細胞上で選択的に発現されるヒトCD3抗原に特異的に結合する。抗CD3 FITCで標識された細胞中で7-AAD蛍光を測定することによって、細胞生存および細胞死を特にT細胞中で判定した。
【０２４８】
T細胞死の計算
実施例2に記載のようにFITC-抗CD3抗体蛍光で最初に画定されたT細胞集団において特に、647nmで検出される7-AADの蛍光強度を測定した。各実験においては、未処理対照(生)T細胞の95%超がその値未満で検出された7-AAD蛍光強度値を、生存率を計算するためのカットポイントとして使用した。このカットポイントを使用して、10,000個を超える独立した細胞の試料中の死細胞の割合を各条件について計算し、平均値として表した。統計比較のために、95%信頼区間を計算し、平均値と共にグラフ化した。
【０２４９】
結果
ニクロサミドはLPMC T細胞死の用量関連増加を示す。5μM以上の濃度のニクロサミドは、ビヒクルのみの陰性対照に比べて死を有意に増加させる(p＜0.05)。5μM未満の濃度ではT細胞死を誘導することができない。LPMCにおけるニクロサミド関連T細胞死の用量反応関係とニクロサミド関連脱共役の用量反応関係とを比較した。これらの用量関係の重なり合う性質は、ニクロサミド誘導ミトコンドリア脱共役と細胞死との間の関連を示している。
【０２５０】
実施例4
ニクロサミドはマウスにおける炎症性腸疾患に有効な処置薬である
【０２５１】
目的
本実験の目的は、ニクロサミドがげっ歯類大腸炎モデルにおいて有効な処置薬であるか否かを判定することにあった。
【０２５２】
モデル
TNBS誘導性大腸炎は、炎症性腸疾患(IBD)について一般的に使用される実験モデルである。TNBS(トリニトロベンゼンスルホン酸)は、粘膜バリアを破壊するエタノールとの組み合わせでマウスまたはラットに浣腸剤の形態で直腸投与される化学物質であり、腸管内のタンパク質をハプテン化して、該タンパク質を免疫細胞の優先的な標的にさせることによって大腸炎を誘導する。TNBS誘導性大腸炎の重症度は、適用される投薬量および使用される動物の系統に大部分が依存する。当モデルの慢性再発性形態では、動物を結腸内漸増用量のTNBSで感作する。疾患を体重減少によって生存中にモニタリングした。結腸検体の組織学的解析を使用することで試験終了時に疾患重症度を判定する(Gastroenterology. 2003 Dec;125(6):1750-61; Inflamm Bowel Dis. 2006 Oct;12(10):995-9)。
【０２５３】
マウスの系統および収容
C57BL/6J雌マウス(9週齢)をJacksonにより購入し、特定の無病原体施設において換気ケージ中、概日12時間明暗周期にて68〜74°Fの範囲の温度で収容した。食物および水を自由に摂取させた。実験の開始前に動物を局所微生物叢に7日間順応させた。細胞の単離および培養の手順は実施例2に記載の通りとした。
【０２５４】
大腸炎を誘導するための条件づけ
再発性ハプテン誘導性大腸炎に関する試験を行うために、4漸増用量の50%エタノール中TNBSを軽麻酔マウスに1週間間隔で、直腸に挿入された3.5Frカテーテルを通じて投与した。カテーテル先端を肛門縁の4cm近位に挿入し、流体150μLをゆっくりと結腸に注入した後、マウスを経直腸的に垂直位置に1週間間隔で30秒間保持した。1回目および2回目の用量はTNBS 0.5mgとした一方、3回目および4回目の用量はTNBS 0.75mgおよび1mgとした。対照群には同じ手順を使用して50%エタノールを毎週投与した。動物ニクロサミドを水に溶解させ、軽麻酔マウスに1日間隔で1、3、10、30、100mg/kgで、直腸に挿入された3.5Frカテーテルを通じて投与した。対照マウスには同じ手順を使用して水を投与した。
【０２５５】
疾患の臨床的評価
大腸炎の臨床的評価のために、動物体重、下痢(0=非存在; 1=存在)、直腸脱(0=非存在; 1=存在)、および便中の血液の存在(0=非存在; 1=存在)を毎日記録した。
【０２５６】
疾患の組織学的評価
組織学的解析のために、組織をOCT中に固定し、切片に切断し、H&Eで染色した。個々のマウスの組織学スコアリングを、試料について盲検化された病理学者が行い、結腸の顕微鏡観察用断面上の炎症の程度を0〜4で半定量的に段階づけた。死後の指示された時点でマウスから取り除いた組織を10%ホルマリン溶液中に固定し、パラフィン中に包埋し、組織切片に切断し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。染色切片を、大腸炎の証拠について、リンパ球浸潤、陰窩の伸長および/または歪み、腸管壁の明白な潰瘍形成および肥厚の存在といった異なる判定基準を使用して調査した。結腸の顕微鏡観察用断面上の炎症の程度を以下のように0〜4で段階づけた: 0: 炎症の証拠なし; 1: 低レベルのリンパ球浸潤、強拡大視野10%未満で浸潤が見られる(hpf=強拡大視野)、構造変化は観察されず; 2: 中等度のリンパ球浸潤、hpf 10〜25%未満で浸潤が見られる、陰窩伸長、粘膜層を超えて広がらない腸管壁肥厚; 3: 高レベルのリンパ球浸潤、hpf 25〜50%未満で浸潤が見られる、粘膜層を超えて広がる腸管壁肥厚; 4: 顕著な程度のリンパ球浸潤、hpf 50%超で浸潤が見られる、高い血管密度、陰窩の伸長および歪み、経壁的な腸管壁の肥厚および潰瘍形成(J Exp Med. 1995 Nov 1;182(5):1281-90; Current Protocol Immunology 15.19 DOI: 10.1002/0471142735.im1519s49)。
【０２５７】
治療効果の計算
統計比較のために、Bonferroni補正ありの二元配置分散分析検定をGaphPrismソフトウェアによって計算した。
【０２５８】
結果
ニクロサミドは大腸炎の臨床スコアおよび組織学スコアの用量関連減少を示す。3mg/kg以上の治療量のニクロサミドは臨床スコアおよび組織学スコアの両方をビヒクル対照に比べて有意に減少させる(p＜0.05)。
【０２５９】
実施例5
マウスにおける治療量のニクロサミドは10:1を超える結腸対血漿曝露比を伴う
【０２６０】
目的
本実験の目的は、ニクロサミドが直腸投与されたマウスにおいて、血漿中濃度および結腸中濃度を決定し、結腸対血漿曝露比を計算することにあった。
【０２６１】
モデル
マウスは、治療応答と血液(血清画分または血漿画分)中および組織中で測定可能な薬物濃度とを相関させることで、結腸外用投与を行うように設計された処置戦略の有効性を全身吸収との比較で判定するための、有効なモデルとして使用されている。大腸炎に対する治療応答が観察されるマウスの系統において試験剤濃度を測定することで、外用結腸送達が、試験剤の吸収および全身曝露とは無関係の治療効果を説明する、試験剤の高い結腸:血漿薬物曝露比および十分な結腸中濃度を生じさせるか否かに関する結論に到達することができる。
【０２６２】
マウス
9週齢C57BL/6J雌マウスをJacksonにより購入し、特定の無病原体施設において換気ケージ中、概日12時間明暗周期にて68〜74°Fの範囲の温度で収容した。食物および水を自由に摂取させた。実験の開始前に動物を局所微生物叢に7日間順応させた。
【０２６３】
ニクロサミド投与
ニクロサミドを水に溶解させ、軽麻酔マウスに1回量を3mg/kgで、直腸に挿入された3.5Frカテーテルを通じて投与した。
【０２６４】
薬物動態試験の設計
ニクロサミド投与の0.25、0.5、1、2、4、8、16時間後に、血漿検体および結腸検体を時点当たり3匹のマウスから収集し、高速液体クロマトグラフィーを使用してニクロサミドおよびその代謝産物の組織中濃度を測定した。
【０２６５】
血漿対結腸比の計算
結腸中ニクロサミド濃度(mg/mg)および血漿中ニクロサミド濃度(mg/mL)の平均濃度をプロットし、比を計算した。
【０２６６】
結果
ニクロサミドは、10:1を超える結腸対血漿曝露比を示す。
【０２６７】
実施例6
大腸炎に対する治療効果を示す用量のニクロサミドはマウスにおいてミトコンドリア脱共役を伴う結腸曝露レベルを生じさせる
【０２６８】
目的
ニクロサミドの結腸曝露が、ミトコンドリア脱共役を誘導するニクロサミド濃度を伴うか否かを判定すること。
【０２６９】
モデル
実施例2および5の結果を一緒に使用した。実施例2では、ニクロサミド濃度とミトコンドリア脱共役との間の用量反応関係を規定した。実施例5の薬物動態データを使用して結腸中最大ニクロサミド濃度を決定した。この濃度を用量反応データと直接比較することで、有効曝露量が結腸内でミトコンドリア脱共役を誘導するために十分であるか否かを判定した。
【０２７０】
ニクロサミド投与
ニクロサミドを水に溶解させ、軽麻酔マウスに1回量を1mg/kgまたは3mg/kgで、直腸に挿入された3.5Frカテーテルを通じて投与した。
【０２７１】
薬物動態試験の設計
ニクロサミド投与の0.25、0.5、1、2、4、8、および16時間後に、結腸検体を群当たり時点当たり3匹のマウスから収集し、高圧液体クロマトグラフィーを使用してニクロサミドおよびその代謝産物の組織中濃度を測定した。
【０２７２】
標的適用範囲の計算
結腸中濃度対時間曲線下平均面積(AUC)およびピーク濃度を計算し、プロットし、グラフ化した。Y軸はニクロサミド濃度をμM単位で表し、一方、X軸は時間を表す。標的適用範囲を推定するために、グラフは、ニクロサミドが粘膜固有層T細胞中でミトコンドリア脱共役を誘導するレベルの水平線を含む。
【０２７３】
結果
最大有効量未満の用量(例えば1mg/kg)では、ニクロサミドは結腸中濃度5μMに到達しない。治療投薬量3mg/kgでニクロサミドは結腸中ピーク濃度5μM超に到達する。5μMが、50%超の粘膜固有層T細胞中でミトコンドリア脱共役を誘導可能なニクロサミド濃度であることから、このデータは、有効曝露量が、ミトコンドリア脱共役を伴う結腸中ニクロサミド濃度を生じさせることを示しており、このことは、治療機構がミトコンドリア脱共役と関連していることを実証している。
【０２７４】
図1。ニクロサミドは活性IBDからの粘膜固有層T細胞中で細胞死を誘導する。IBD対象由来のLPMC(粘膜固有層単核細胞)を、肉眼で炎症が認められた腸管区域から単離し、DMSOまたはニクロサミド(10μM)で16時間処理した。粘膜固有層T細胞(CD3+)中での細胞死を、フローサイトメトリーにより7-AAD染色を測定することで判定した。
【０２７５】
図2は、潰瘍性大腸炎のマウスTNBSモデルにおいてニクロサミドが腹腔内注射により投与(全身投与)されるのではなく直腸投与(局所投与)される際に強固な有効性を示すことを示す、グラフおよび画像を含む。
【０２７６】
実施例7
共結晶の合成
A) 鋼球を収容する鋼製容器中でL-プロリン(35.2mg)およびニクロサミド(100mg)を組み合わせる。この混合物にエタノール5滴を加える。試料を15分間粉砕した後に、共結晶への変換が実質的に完了する。
【０２７７】
上記実施例は、本発明を例示するように意図されているが、本発明を限定するようには意図されていない。記載される発明を実現するための他の方法としては、乳鉢および乳棒による摩砕、共粉砕、スラリー変換、ならびに両成分の溶液の濃縮が挙げられる。
【０２７８】
当業者には、D-プロリンから、また、L-およびD-プロリンの混合物、例えばそれらのラセミ混合物から、同様の共結晶を生成することができることが理解されよう。
【０２７９】
B) 鋼球を収容する鋼製容器中でL-プロリン(35.2mg)およびニクロサミド(100mg)を組み合わせる。この混合物にプロピレングリコール5滴を加える。試料を15分間粉砕した後に、共結晶への変換が実質的に完了する。
【０２８０】
C) 鋼球を収容する鋼製容器中でイミダゾール(20.8mg)およびニクロサミド(100mg)を組み合わせる。この混合物にエタノール5滴を加える。試料を15分間粉砕した後に、共結晶への変換が実質的に完了する。
【０２８１】
上記実施例は、本発明を例示するように意図されているが、本発明を限定するようには意図されていない。記載される発明を実現するための他の方法としては、乳鉢および乳棒による摩砕、共粉砕、スラリー変換、ならびに両成分の溶液の濃縮が挙げられる。
【０２８２】
実施例8
浣腸製剤成分の調製
以下の表11に示す液体担体を、以下の手順に従って調製した。4-ヒドロキシ安息香酸プロピルおよび4-ヒドロキシ安息香酸メチルを熱水に溶解させた。溶液を室温に冷却し、さらなる水を加えることで、前工程で生じた蒸発による水分損失を埋め合わせた。ナトリウム塩を加え、攪拌下で10分間溶解させた(pH: 6.5〜7.5)。メチルセルロースおよびポビドンをターボミキサー(9000rpm、30分)を使用して分散させた。調製物を数時間静置してフォームをデカントした。通常、液体担体の調製物は保管せずに直ちに使用した。しかし、保管する場合は、液体担体を500mLポリエチレンボトル中に保管した。液体担体は表11に示す特性を示した。
【０２８３】
（表１１）
2018529762.tif 000032
【０２８４】
表12に示す湿式造粒調製物を、以下の手順に従って調製した。内相の成分を高剪断造粒機中で組み合わせ、混合する。造粒液を水および指示された剤から調製した。この溶液を内相混合物に加えることで顆粒を形成する。顆粒を形成して乾燥させたときに、外相成分を乾燥顆粒に加える。得られた湿式造粒調製物を、従来の手順を使用して上記の液体担体に懸濁させることができる。
【０２８５】
（表１２）
2018529762.tif 000033
【０２８６】
実施例9
浣腸剤として直腸投与されるニクロサミド懸濁液は潰瘍性大腸炎のマウスモデルにおいて有効性を示す
【０２８７】
目的
本実験の目的は、大腸炎を有するマウスに浣腸剤として直腸投与されるニクロサミド懸濁液が疾患活性を減少させるか否かを判定することにあった。
【０２８８】
モデル
マウスへのトリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)の直腸内投与によって大腸炎が生じる。TNBSは、腸管内で細胞媒介性免疫応答を誘発しかつ経壁炎症を誘導し、形態的特徴および病理組織学的特徴はヒト炎症性腸疾患のそれらと同様である。TNBSは、白血球浸潤、浮腫、および潰瘍形成の増加を特徴とするびまん性結腸炎症を誘導する。TNBSの投与が、インターフェロンγ(IFN-γ)、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、およびインターロイキン17A(IL-17A)などのサイトカインの増加ならびにCD4+T細胞の密な浸潤により顕在化されるTh1媒介性免疫応答の顕著な活性化を伴うことは、非常によく報告されている。TNBSモデルにおける疾患活性は、体重の損失や、炎症性損傷の証拠および結腸組織中で検出される炎症性サイトカインの証拠を示す結腸の病理組織学的評価によって判定することができる。
【０２８９】
動物および処置
TNBS大腸炎の試験を8〜12週齢雄Balb/cマウス(Jackson Laboratories、ストック番号000651)において行った。大腸炎の誘導のために、50%エタノール中TNBS(イタリア・ミラノ、Sigma-Aldrich)2.5mgを軽麻酔マウスに、直腸に挿入された3.5Fカテーテルを通じて投与した。カテーテル先端を肛門縁の4cm近位に挿入し、流体150μLをゆっくりと結腸に注入した後、マウスを垂直位置に30秒間保持した。0日目にマウスをTNBSまたは50%エタノールビヒクル(EtOH)に曝露した。続いて、TNBSまたはEtOH曝露マウスに何も投与しなかったか、ニクロサミドに使用されるビヒクル(リン酸緩衝食塩水)を直腸投与したか、または、ニクロサミド(Sigma-Aldrich)のリン酸緩衝食塩水中4; 0.4; 0.04mg/ml懸濁液として調製された150μl量のニクロサミド懸濁液を投与することでニクロサミド浣腸懸濁液(指示通り0.03; 3; 30mg/kg)を直腸投与した。1日目および2日目にニクロサミドまたはビヒクルのみを投与した。体重変化を毎日記録し、組織を組織学的試験および該試験の終わりのRNA解析用に収集した。
【０２９０】
病理組織学的解析
組織学的解析のために、組織を10%中性緩衝ホルマリン溶液中に固定し、パラフィンに包埋し、組織切片に切断し、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色した。TNBS誘導性大腸炎に関して、染色切片を大腸炎の証拠について調査し、急性および慢性炎症性浸潤物、陰窩の伸長および/または歪み、腸管壁の明白な潰瘍形成および肥厚の存在を考慮することで大腸炎スコア(0〜5)を割り当てた。
【０２９１】
サイトカイン検出のためのRNA抽出、cDNA調製、およびリアルタイムPCR
Trizol試薬を製造者の説明書(カリフォルニア州カールスバッド、Invitrogen)に従って使用して、処置マウスのRNAを新鮮な粘膜試料から抽出した。一定量のRNA(試料当たり1mg)をcDNAに逆転写し、これを、サイバーグリーンベースのPCR(カリフォルニア州ハーキュリーズ、Bio-Rad)を使用し、IL-17A、IFN-γ、およびTNF-αの特異的検出に適したPCR条件およびプライマー配列を使用して増幅した。β-アクチンを、相対発現を決定するためのハウスキーピング遺伝子として使用した。遺伝子発現をΔΔCtアルゴリズムを使用して計算した。
【０２９２】
結果および結論
図4Aに示すように、1日目および2日目に用量30mg/kgで直腸投与されたニクロサミド懸濁液はTNBS誘導性大腸炎により当初失われた体重の回復を生じさせる。未処置マウスまたはビヒクル対照処置マウスにおいて体重の回復はない。
【０２９３】
図4Bに示すように、結腸生検材料のH&E分析に基づけば、1日目および2日目に用量30mg/kgで直腸投与されたニクロサミド懸濁液は、ビヒクル対照処置マウス、またはTNBSを受けて他の処置薬を受けなかったマウスに比べて有意に低い大腸炎スコアを生じさせる。
【０２９４】
図4Cは、リアルタイムPCRで検出される腸管生検組織中での炎症性サイトカインの発現を示す。ビヒクルの存在下でのTNBS曝露は、TNFa、IFNy、およびIL-17Aの発現を、TNBSを受けないEtOH対照動物に比べて増加させる。体重1kg当たり0.03、3.0、および30mgで直腸投与されるニクロサミドは、正規化用のハウスキーピング遺伝子として使用されるβ-アクチンのRNAの発現に比べて、各サイトカインのRNAのレベルを用量依存的に減少させる。
【０２９５】
結果は、T細胞による結腸浸潤および炎症性サイトカインの発現増加を含むヒト疾患の特徴を再現するヒト炎症性腸疾患のマウスモデルにおいて、直腸投与ニクロサミド懸濁液によって大腸炎が処置されるという結論を裏づけるものである。直腸投与ニクロサミド懸濁液に対する処置応答としては、炎症性サイトカイン遺伝子発現の用量依存的調節が挙げられる。まとめると、これらの結果は、ニクロサミド懸濁液の直腸投与が結腸の炎症性疾患の処置の1つであるという主張を例証するものである。
【０２９６】
実施例10
ニクロサミドはヒト腸管の粘膜固有層から単離されたT細胞の炎症促進性を減少させる
【０２９７】
目的
本実験の目的は、潰瘍性大腸炎(UC)を有する個人から生検材料として試料採取された粘膜固有層から単離されたヒトT細胞の炎症促進性を、ニクロサミドが直接減少させるか否かを判定することにあった。
【０２９８】
モデル
ヒト腸管中の粘膜固有層単核細胞(LPMC)は、炎症性腸疾患を含む病理過程を媒介するT細胞で部分的に構成される。LPMCはヒト腸管組織生検材料から単離可能である。単離後、LPMC T細胞は、エクスビボ実験を可能にする期間中、適切な培養条件下でエクスビボで生存可能なままである。これらの細胞は、該細胞によるインターフェロンγ(IFN)、腫瘍壊死因子α(TNF)、およびインターロイキン17A(IL-17A)を含む炎症性サイトカインの産生に試験剤が影響するか否かを調査することで、UCを含む炎症性腸疾患を媒介する炎症性サイトカインに試験剤が影響するか否かを判定するために、使用することができる。
【０２９９】
細胞の単離および培養
細胞を、中等症〜重症のUCを伴う区域からのヒトの結腸生検検体から得た。粘膜固有層単核細胞(LPMC)の単離のために、検体をハンクス平衡塩類溶液(HBSS)中で最初に洗浄し、次に0.5cm片に切断し、1mM DTTを含む予め昇温させたHBSS中にて37℃で15分間、攪拌しながらインキュベートした。上清を取り除き、試料を2回、攪拌しながらHBSSで5分間洗浄した。試料を、5mM EDTAを含む予め昇温させたHBSS中で攪拌しながら30分間インキュベートした。上清を取り除き、試料を3回、攪拌しながらHBSSで5分間洗浄した。次に組織を、2mg/ml Liberaseおよび0.01ug/ml DNase Iを含むRPMI 1640中にて37℃で1時間攪拌しながらさらに消化した。消化後、懸濁した単核細胞を収集し、400gで10分間遠心分離した。HBS中で2回の洗浄後、ペレットを40% Percoll溶液に再懸濁させ、Percoll溶液(HBSS中100%、60%、40%、および30% Percoll)上の層とした。管を400gで25分間遠心分離し、60%〜40% Percoll層界面におけるLPMCを収集した。単離細胞をカウントし、0.1%トリパンブルーを使用して生存率について調べた(生存率は86%〜94%の範囲であった)。細胞をHBSSでPercollから洗い出し、10%熱失活FBS、1% L-グルタミン、100 U/mLペニシリン、および100mg/mLストレプトマイシンを補充したRPMI 1640に細胞1x106個/mLの濃度で再懸濁させ、96ウェル培養プレートに播種した(細胞200000個/ウェル)(Nat Protoc. 2007;2(10):2307-11)。
【０３００】
試験物質ニクロサミドによる処理
ニクロサミド(Sigmaから購入)をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、培地に加えることで濃度5μMを実現した。試料を37℃で24時間インキュベートした。ビヒクルのみの対照(ニクロサミドの代替)を同時並行的に実行した。
【０３０１】
炎症性サイトカインを測定する
上記のようにニクロサミドまたはビヒクル対照で処理した後、LPMCをPMA(10ng/mL)、イオノマイシン(1μg/mL)、およびブレフェルジンA(10μg/mL; カリフォルニア州サンジエゴ、eBioscience)で刺激した。5時間後、細胞を以下のAbs: 抗CD3-PerCP(最終希釈率1:50、カリフォルニア州サンノゼ、BD Biosciences)で染色し、1%ホルムアルデヒドで20分間固定した。続いて、細胞を1% BSA FACS緩衝液中0.5%サポニンで透過処理し、以下のAbs: 抗IFN-γ-PE(最終希釈率1:50; クローンXMG1.2、BD Biosciences)、抗IL-17A-APC(最終希釈率1:50、クローンeBio17B7、Affymetrix eBioscience)、抗TNF-PEcy7(最終希釈率1:50、クローンMP6-XT22、Affymetrix)で染色した。BD Biosciencesからのアイソタイプがほぼ一致した対照がすべての実験に含まれた。結果を分析するために、FACSVerseフローサイトメーターおよびFACSSuiteソフトウェア[BD Biosciences]を使用した。
【０３０２】
結果および結論
5μMのニクロサミドは、TNF、IFN、およびIL-17Aを含む炎症性サイトカインを産生するヒトLPMC T細胞を、ビヒクルのみの陰性対照に比べて減少させる(図5)。
【０３０３】
実施例11
検出可能でかつ対応する血漿中ニクロサミド濃度よりも有意に大きい直腸粘膜中ニクロサミド濃度を生じさせる製剤を使用するニクロサミドの投与
ウサギ(ニュージーランドホワイトKBLウサギ(SPF: 特定病原体除去)、実験手順未経験、Charles River Laboratories S.p.A. Italia.- 雄のみを使用)を、指定された用量レベルのステアリン酸マグネシウムおよびコロイダルシリカを含むニクロサミド懸濁液(ニクロサミド98.5%、水和コロイダルシリカ1%、およびステアリン酸マグネシウム0.5% - 乳鉢および乳棒で手動で粉砕後、60メッシュ(250um)で篩い分けし、次に実施例8に記載の液体担体に懸濁)の1回投与で処置した。投与後、血液試料および直腸粘膜を指示された時点で得た。表13および表14を参照。
【０３０４】
（表１３）
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【０３０５】
（表１４）1時間後の直腸中ニクロサミド濃度(ng/ml)
2018529762.tif 000035
【０３０６】
ニクロサミド(7.5mg)の直腸投与によって、投与の1時間後に、平均直腸中ニクロサミド濃度は22.55ng/ml(標準偏差14.49)となり、これに対して血漿中濃度は3.93ng/ml(標準偏差1.37)となる。この差は、1時間の時点で直腸中ニクロサミド濃度が血漿中濃度の5倍超であることを意味する。
【０３０７】
実施例12
ニクロサミドはヒト腸管の粘膜固有層から単離されたT細胞中でミトコンドリア膜電位を減少させる
【０３０８】
目的
本実験の目的は、ニクロサミドが、ヒト腸管粘膜固有層から単離されたT細胞中でミトコンドリア膜電位差を直接減少させることができるか否かを判定することにあった。
【０３０９】
モデル
ヒト腸管中の粘膜固有層単核細胞(LPMC)は、炎症性腸疾患を含む生理過程および病理過程を媒介するT細胞で部分的に構成される。LPMCはヒト組織生検材料から単離可能である。単離後、LPMC T細胞は、エクスビボ実験を可能にする期間中、適切な培養条件下でエクスビボで生存可能なままである。これらの細胞は、そのミトコンドリア機能および生存を制御する機構を調査するために使用可能である。それらは呼吸するミトコンドリアを含んでおり、したがって、試験剤に対する応答を評価することができる。脱共役は、ミトコンドリア内膜をまたぐ電気化学勾配(ΔΨm)の低下を検出することによって同定および定量化される。
【０３１０】
細胞の単離および培養
細胞を、中等症〜重症のクローン病(CD)を伴う胃腸組織の区域からのヒトの小腸または大腸もしくは直腸の生検検体から得た。粘膜固有層単核細胞(LPMC)の単離のために、検体をハンクス平衡塩類溶液(HBSS)中で最初に洗浄し、次に0.5cm片に切断し、1mM DTTを含む予め昇温させたHBSS中にて37℃で15分間、攪拌しながらインキュベートした。上清を取り除き、試料を2回、攪拌しながらHBSSで5分間洗浄した。試料を、5mM EDTAを含む予め昇温させたHBSS中で攪拌しながら30分間インキュベートした。上清を取り除き、試料を3回、攪拌しながらHBSSで5分間洗浄した。次に組織を、2mg/ml Liberaseおよび0.01ug/ml DNase Iを含むRPMI 1640中にて37℃で1時間攪拌しながらさらに消化した。消化後、懸濁した単核細胞を収集し、400gで10分間遠心分離した。HBS中で2回の洗浄後、ペレットを40% Percoll溶液に再懸濁させ、Percoll溶液(HBSS中100%、60%、40%、および30% Percoll)上の層とした。管を400gで25分間遠心分離し、60%〜40% Percoll層界面におけるLPMCを収集した。単離細胞をカウントし、0.1%トリパンブルーを使用して生存率について調べた(生存率は86%〜94%の範囲であった)。細胞をHBSSでPercollから洗い出し、10%熱失活FBS、1% L-グルタミン、100 U/mLペニシリン、および100mg/mLストレプトマイシンを補充したRPMI 1640に細胞1x106個/mLの濃度で再懸濁させ、96ウェル培養プレートに播種した(細胞200000個/ウェル)(Nat Protoc. 2007;2(10):2307-11)。
【０３１１】
試験物質ニクロサミドによる処理
ニクロサミド(Sigmaから購入)をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、培地に加えることで濃度5μMを実現した。試料を37℃で60分間インキュベートした。JC-1をThermo Fisher Scientificから購入し、DMSOに溶解させた後、試験ウェルに加えて最終濃度10μg/mlを実現し、37℃でさらに30分間インキュベートした。ビヒクルのみの対照(ニクロサミドの代替)を同時並行的に実行した。CD45+CD3+細胞中でのJC-1蛍光の定量化のために、FACSVerseフローサイトメーターおよびFACSSuiteソフトウェア[BD Biosciences]を使用した。
【０３１２】
ミトコンドリア膜電位の変化(ΔΨm)を測定する
JC-1は、広く使用されているミトコンドリア膜電位の指標である。JC-1は、緑色(約525nm)から赤色(約590nm)への蛍光発光シフトにより示されるミトコンドリア中での電位依存性蓄積を示すという点で、他のカチオン性色素に比べて有利である。したがって、ミトコンドリア脱分極は赤色/緑色蛍光強度比の減少によって示される。この電位感受性色シフトは、赤色蛍光J-凝集体の濃度依存的形成が理由である。
【０３１３】
T細胞中でのΔΨmの変化の測定および計算
T細胞をLPMC中の他の細胞と特に区別するために、LPMCを抗CD45抗体および抗CD3抗体で染色した。PerCP-Cyanine5.5(励起488 発光695)で標識された抗CD45モノクローナル抗体をEbioscienceから購入し(クローン2D1)、eFluor(登録商標)450(励起405 発光455)で標識された抗CD3モノクローナル抗体をEbioscienceから購入した(クローンOKT3)。抗CD45抗体は、循環赤血球および循環血小板を除くすべての造血細胞中で発現されるヒトCD45抗原に結合する。抗CD3抗体は、T細胞上で選択的に発現されるヒトCD3抗原に特異的に結合する。LPMC CD45+CD3+ T細胞を、eFluor(登録商標)450-抗CD3抗体およびPerCP-Cyanine5.5-抗CD3抗体での標識による蛍光発光によって最初に画定した。次に、CD45+CD3+ T細胞集団中にて約525nmおよび約590nmで検出されたJC-1の蛍光強度を測定した。
【０３１４】
結果および結論
5μMのニクロサミドは、ヒトLPMC T細胞中のΔΨmを陰性対照に比べて減少させる(図6参照)。
【０３１５】
本発明のいくつかの態様を説明してきた。しかしながら、本発明の真意および範囲を逸脱することなく様々な改変を行うことができると理解されよう。したがって、他の態様は添付の特許請求の範囲内である。
【図１】
2018529762.tif 000039
【図２】
2018529762.tif 000040
【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
2018529762.tif 000044
【図５】
2018529762.tif 000045
【図６】
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【国際調査報告】
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2018529762.tif 000048
2018529762.tif 000049
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