(57)【要約】  １日１回経口投与される製剤を含む、コルヒチンサリチル酸塩の医薬組成物が提供される。本明細書で開示される新規製剤の投与を含む、哺乳動物被験体における心臓血管疾患および／または炎症性疾患を治療および／または予防する方法も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
コルヒチンサリチル酸塩を約１．０ｍｇまたは約０．８１ｍｇ以下の全量で含む組成物の治療上効果的な量を被験体に投与することによって、被験体における心臓血管疾患を治療および／または予防するための方法であって、これによって被験体における心臓血管疾患を治療および／または予防する、方法。
【請求項２】
前記組成物が１日に１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物が経口、局所、非経口、眼窩内、眼内、脳室内、頭蓋内、嚢内、脊髄内、大槽内、腹腔内、口腔内、経直腸、経膣、鼻腔内、またはエアゾール投与および／または吸入スプレーによって、または埋め込みリサーバーを介して投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物が錠剤、カプセル、液体用量、ゲル、または粉末の剤形で投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が迅速放出組成物または持続放出組成物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記心臓血管疾患が急性心膜炎、再発性心膜炎、心膜切除後症候群（ＰＰＳ）、および安定冠状動脈疾患を有する患者における心臓血管イベントからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記心臓血管疾患が冠状動脈疾患である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
確立した安定冠状動脈疾患を有する患者における急性心臓血管疾患イベントの長期予防のために従来療法と併用する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記心臓血管イベントが急性冠状動脈症候群、病院外心停止、または非心臓塞栓性虚血性脳卒中である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記被験体における前記心臓血管イベントの前記治療および／または予防のために第二薬剤を前記被験体に同時投与することをさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記第二薬剤がコルヒチン相互適合性スタチンである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記コルヒチン相互適合性スタチンがアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびプラバスタチン、これらの誘導体、または塩からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記第二薬剤が抗血小板剤である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗血小板剤が不可逆的シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡ阻害剤、アデノシン再取り込み阻害剤、トロンボキサン阻害剤、およびトロンボキサン受容体拮抗剤からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物が医薬品として許容可能な担体、希釈剤、または添加剤を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
コルヒチンサリチル酸塩を約０．８１ｍｇ以下の全量で含む組成物の治療上効果的な量を被験体に投与することによって、炎症性疾患を治療および／または予防するための方法であって、これによって被験体における炎症性疾患を治療および／または予防する、方法。
【請求項１７】
前記炎症性疾患が痛風、家族性地中海熱、ベーチェット病、加齢黄斑変性、およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物が１日に１回投与される、請求項１６および１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が経口、局所、非経口、眼窩内、眼内、脳室内、頭蓋内、嚢内、脊髄内、大槽内、腹腔内、口腔内、経直腸、経膣、鼻腔内、またはエアゾール投与および／または吸入スプレーによって、または埋め込みリサーバーを介して投与される、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物が錠剤、カプセル、液体用量、ゲル、または粉末の剤形で投与される、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物が迅速放出組成物または持続放出組成物である、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が医薬品として許容可能な担体、希釈剤、または添加剤を含む、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
コルヒチンサリチル酸塩を全量で約０．６７５ｍｇ以下および医薬品として許容可能な担体、希釈剤、または添加剤の少なくとも１種類を含む、治療上効果的な組成物。
【請求項２４】
前記組成物が１日に１回または１日に少なくとも１回投与のために製剤化されている、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が経口、局所、非経口、眼窩内、眼内、脳室内、頭蓋内、嚢内、脊髄内、大槽内、腹腔内、口腔内、経直腸、経膣、鼻腔内、またはエアゾール投与および／または吸入スプレーによる、または埋め込みリサーバーを介した投与用に製剤化されている、請求項２３または２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物が錠剤、カプセル、液体用量、ゲル、または粉末の剤形で投与される、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物が迅速放出組成物である、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物がインビトロでコルヒチンサリチル酸塩の少なくとも約８０％を０．５時間、１．０時間、１．５時間、２．０時間、２．５時間、または３．０時間以内に放出する、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記医薬品として許容可能な添加剤が、崩壊剤、造粒剤、増量化剤、滑剤、および潤滑剤、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記医薬品として許容可能な添加剤が、スクロース、ラクトース、ラクトース一水和物、トレハロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メタクリル酸ＤＶＢ、架橋結合ＰＶＰ、微細結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプン誘導体、アルファ化デンプン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、微細結晶セルロース、架橋結合ポリビニルピロリドン、架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびこれらの混合物からなる群から選択される崩壊剤である、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物における崩壊剤の全量が前記組成物の約５．０〜５０．０ｗｔ％である、請求項２３〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記医薬品として許容可能な添加剤が、ゼラチン、ポビドン、デンプン、デンプンペースト、セルロース誘導体、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、アカシア、アルギン酸ナトリウム、グアー、ケイ質材、水溶性ポリマー材、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ４００、ポリビニルピロリドン、エタノール、イソプロパノール、およびＰｌｕｒｏｎｉｃＬ４４、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される造粒剤である、請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記製剤における造粒剤の全量が前記製剤の約０．５〜５．０ｗｔ％である、請求項２３〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記医薬品として許容可能な添加剤が、スクロース、ラクトース、ラクトース一水和物、トレハロース、マルトース、マンニトールおよびソルビトール、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メタクリル酸ＤＶＢ、架橋結合ＰＶＰ、微細結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択される増量化剤である、請求項２３〜３３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記製剤における増量化剤の全量が前記製剤の約１０．０〜９５．０ｗｔ％である、請求項２３〜３４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
前記医薬品として許容可能な添加剤が、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、タルク、および第三リン酸カルシウムからなる群から選択される滑剤である、請求項２３〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
前記製剤における滑剤の全量が前記製剤の約０．５〜約５．０ｗｔ％である、請求項２３〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
前記医薬品として許容可能な添加剤が、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、水素化植物オイル、ステアリルアルコール、ロイシン、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ＤＬ−ロイシン、およびコロイド状シリカからなる群から選択される潤滑剤である、請求項２３〜３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
前記潤滑剤が前記製剤の約０．５〜約５ｗｔ％の量で含まれる、請求項２３〜３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４０】
前記組成物が持続放出組成物である、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記組成物がインビトロでコルヒチンの少なくとも約８０％を２４時間以内、１６時間以内、１２時間以内、８時間以内、６時間以内、４時間以内、３．５時間以内、１．５時間以内、または１時間以内に放出する、請求項２３〜２６、および４０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
前記組成物がインビトロでコルヒチンの少なくとも約２０％を最初の３０分以内に放出する、請求項２３〜２６および４０〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
前記組成物が遅延剤をさらに含む、請求項２３〜２６および４０〜４２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４４】
前記遅延剤が、セルロースエーテル、セルロースエステル、アクリル酸コポリマー、ワックス、ゴム、グリセリル脂肪酸エステル、およびスクロース脂肪酸エステルからなる群から選択される、請求項２３〜２６および４０〜４３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
前記遅延剤がヒプロメロースを含む、請求項２３〜２６および４０〜４４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４６】
前記遅延剤が前記製剤の約５〜約４０ｗｔ％の量で含まれる、請求項２３〜２６および４０〜４５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
前記医薬品として許容可能な添加剤が、結合剤、増量化剤、滑剤、および潤滑剤、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２３〜２６および４０〜４６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４８】
前記医薬品として許容可能な添加剤が、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、およびこれらの混合物からなる群から選択される結合剤である、請求項２３〜２６および４０〜４７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４９】
前記セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）からなる群から選択される、請求項２３〜２６および４０〜４８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５０】
前記セルロース誘導体が親水性マトリックスを形成する、請求項２３〜２６および４０〜４９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５１】
前記医薬品として許容可能な添加剤が、スクロース、ラクトース、特にラクトース一水和物、トレハロース、マルトース、マンニトールおよびソルビトール、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メタクリル酸ＤＶＢ、架橋結合ＰＶＰ、微細結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される増量化剤である、請求項２３〜２６および４０〜５０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５２】
前記製剤における増量化剤の全量が前記組成物の約５．０〜８０．０ｗｔ％である、請求項２３〜２６および４０〜５１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５３】
前記医薬品として許容可能な添加剤が、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、タルク、および第三リン酸カルシウムからなる群から選択される滑剤である、請求項２３〜２６および４０〜５２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５４】
前記製剤における滑剤の全量が前記製剤の約０．５〜約５ｗｔ％である、請求項２３〜２６および４０〜５３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５５】
前記医薬品として許容可能な添加剤が、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、水素化植物オイル、ステアリルアルコール、ロイシン、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ＤＬ−ロイシン、およびコロイド状シリカからなる群から選択される潤滑剤である、請求項２３〜２６および４０〜５４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５６】
前記潤滑剤が前記製剤の約０．５〜約５ｗｔ％の量で含まれる、請求項２３〜２６および４０〜５５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５７】
前記組成物が、錠剤、ピル、カプセル、カプレット、坐薬、経皮パッチ、クリーム、舌下製剤、点眼剤、ゲル、軟膏、トローチ、パウチ、スプリンクル、または外科的に挿入可能な医療用具と組み合わせた固定的な組み合わせからなる群から選択される投与剤形である、請求項２３〜５６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５８】
心臓血管疾患を予防および／または治療するために使用する、請求項２３〜５７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５９】
前記心臓血管疾患が急性心膜炎、再発性心膜炎、心膜切除後症候群（ＰＰＳ）、および安定冠状動脈疾患を有する患者における心臓血管イベントからなる群から選択される、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
確立した安定冠状動脈疾患を有する患者における急性心臓血管疾患イベントの長期予防のために従来療法と併用する、請求項２３〜５８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６１】
前記心臓血管イベントが急性冠状動脈症候群、病院外心停止、または非心臓塞栓性虚血性脳卒中である、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
前記従来療法がコルヒチン相互適合性スタチンの投与を含む、請求項６０または６１に記載の組成物。
【請求項６３】
前記コルヒチン相互適合性スタチンがコルヒチンサリチル酸塩と固定または非固定の組み合わせで投与される、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
前記コルヒチン相互適合性スタチンがアトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびプラバスタチン、これらの誘導体、または塩からなる群から選択される、請求項６２または６３に記載の組成物。
【請求項６５】
炎症性疾患を予防および／または治療するために使用する、請求項２３〜５７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６６】
前記炎症性疾患が痛風、家族性地中海熱、ベーチェット病、加齢黄斑変性、およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
被験体に投与されるコルヒチンの１日全投与量が約０．５ｍｇ、０．６０ｍｇ、０．６７５ｍｇ、または１．０ｍｇ以下である、請求項２３〜６６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６８】
コルヒチンサリチル酸塩組成物を調製する工程であって、
（Ａ）許容可能な溶媒にコルヒチンサリチル酸塩を全組成物の約０．２５〜約０．７５％重量で溶解することによって顆粒を形成させ、
（Ｂ）ステップＡの前記顆粒に結合剤および第一増量化剤を加えて湿式顆粒を形成させ、
（Ｃ）ステップＢの前記湿式顆粒を乾燥させ、
（Ｄ）ステップＣから得る乾燥顆粒を遅延剤、第二増量化剤、滑剤、および潤滑剤と混合し、
（Ｅ）ステップＤから得る最終顆粒を錠剤に圧縮することを含む、工程。
【請求項６９】
ステップＢで結合剤がヒプロメロースであり、
ステップＢで使用される第一増量化剤がラクトース一水和物およびアルファ化デンプンであり、
ステップＤで使用される遅延剤がＲａｔａｌａｃであり、使用される第二増量化剤がラクトース一水和物であり、使用される滑剤がタルクであり、使用される潤滑剤がステアリン酸である、請求項６８に記載の工程。
【請求項７０】
請求項６８または６９の方法によって調製される、錠剤。
【請求項７１】
錠剤であって、
ｉ．コルヒチンサリチル酸塩を約０．５〜約１．０ｗｔ％、
ｉｉ．増量化剤を約１０〜約９５ｗｔ％、
ｉｉｉ．崩壊剤を約５〜約５０ｗｔ％、
ｉｖ．造粒剤を約０．５〜約５．０ｗｔ％、
ｖ．潤滑剤を約０．５〜約５．０ｗｔ％、および
ｖｉ．滑剤を約０．５〜約５．０ｗｔ％
を含み、ここで前記錠剤が前記コルヒチンサリチル酸塩の生物学的利用能における増加を示す、錠剤。
【請求項７２】
ｉ．コルヒチンサリチル酸塩を約０．６〜約０．９ｗｔ％、
ｉｉ．増量化剤を約８５〜約９５ｗｔ％、
ｉｉｉ．崩壊剤を約５〜約１０ｗｔ％、
ｉｖ．造粒剤を約０．５〜約５．０ｗｔ％、
ｖ．潤滑剤を約０．５〜約１．５ｗｔ％、および
ｖｉ．滑剤を約０．５〜約１．５ｗｔ％
を含む、請求項７１に記載の錠剤。
【請求項７３】
ｉ．コルヒチンサリチル酸塩を約０．６７５〜約０．８１ｗｔ％、
ｉｉ．増量化剤を約８９ｗｔ％、
ｉｉｉ．崩壊剤を約６．９〜約７．５ｗｔ％、
ｉｖ．造粒剤を約１．０ｗｔ％、
ｖ．潤滑剤を約１．０ｗｔ％、および
ｖｉ．滑剤を約１．０ｗｔ％
を含む、請求項７４に記載の錠剤。
【請求項７４】
生物学的利用能における前記増加がＣｍａｘにおける増加である、請求項７１、７２、または７３に記載の錠剤。
【請求項７５】
生物学的利用能における前記増加がＡＵＣにおける増加である、請求項７１、７２、または７３に記載の錠剤。
【請求項７６】
前記増量化剤が、スクロース、ラクトース、特にラクトース一水和物、トレハロース、マルトース、マンニトールおよびソルビトール、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メタクリル酸ＤＶＢ、架橋結合ＰＶＰ、微細結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７１、７２、または７３に記載の錠剤。
【請求項７７】
前記増量化剤がラクトース一水和物である、請求項７６に記載の錠剤。
【請求項７８】
前記崩壊剤が、スクロース、ラクトース、ラクトース一水和物、トレハロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メタクリル酸ＤＶＢ、架橋結合ＰＶＰ、微細結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプン誘導体、アルファ化デンプン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、微細結晶セルロース、架橋結合ポリビニルピロリドン、架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項７１、７２、または７３に記載の錠剤。
【請求項７９】
前記崩壊剤がジャガイモデンプンである、請求項７８に記載の錠剤。
【請求項８０】
前記造粒剤が、ゼラチン、ポビドン、デンプン、デンプンペースト、セルロース誘導体、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、アカシア、アルギン酸ナトリウム、グアー、ケイ質材、水溶性ポリマー材、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ４００、ポリビニルピロリドン、エタノール、イソプロパノール、およびＰｌｕｒｏｎｉｃＬ４４からなる群から選択される、請求項７１、７２、または７３に記載の錠剤。
【請求項８１】
前記造粒剤がゼラチンである、請求項８０に記載の錠剤。
【請求項８２】
前記潤滑剤が、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、水素化植物オイル、ステアリルアルコール、ロイシン、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ＤＬ−ロイシン、およびコロイド状シリカからなる群から選択される、請求項７１、７２、または７３に記載の錠剤。
【請求項８３】
前記潤滑剤がステアリン酸である、請求項８２に記載の錠剤。
【請求項８４】
前記滑剤が、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、タルク、および第三リン酸カルシウムからなる群から選択される、請求項７１、７２、または７３に記載の錠剤。
【請求項８５】
前記滑剤がタルクである、請求項８４に記載の錠剤。
【請求項８６】
ｉ．コルヒチンサリチル酸塩を約０．６７５〜約０．８１ｗｔ％、
ｉｉ．ラクトース一水和物を約８９ｗｔ％、
ｉｉｉ．ジャガイモデンプンを約６．９〜約７．５ｗｔ％、
ｉｖ．ゼラチンを約１．０ｗｔ％、
ｖ．ステアリン酸を約１．０ｗｔ％、および
ｖｉ．タルクを約１．０ｗｔ％
を含む、請求項７１、７２、または７３に記載の錠剤。
【請求項８７】
心臓血管または炎症性疾患を治療する方法であって、この方法を必要とする被験体に請求項７１、７２、７３、または８６の錠剤の剤形で、効果的な量のコルヒチンサリチル酸塩を投与することを含む、方法。
【請求項８８】
前記組成物が前記コルヒチンサリチル酸塩の生物利用能における増加を示す、請求項２３に記載の組成物。
【請求項８９】
錠剤であって、
ｉ．コルヒチンサリチル酸塩を約０．５〜約１．０ｗｔ％、
ｉｉ．増量化剤を約１０〜約９５ｗｔ％、
ｉｉｉ．結合剤を約０．１〜約２．０ｗｔ％、
ｉｖ．遅延剤を約５．０〜約４０．０ｗｔ％、
ｖ．潤滑剤を約０．５〜約５．０ｗｔ％、および
ｖｉ．滑剤を約０．５〜約５．０ｗｔ％
を含み、ここで前記錠剤が前記コルヒチンサリチル酸塩の生物学的利用能における増加を示し、前記錠剤が前記コルヒチンサリチル酸塩の持続放出を示す、錠剤。
【請求項９０】
ｉ．コルヒチンサリチル酸塩を約０．６７５ｗｔ％、
ｉｉ．増量化剤を約７０ｗｔ％、
ｉｉｉ．結合剤を約１．０ｗｔ％、
ｉｖ．遅延剤を約２５．０ｗｔ％、
ｖ．潤滑剤を約１．０ｗｔ％、および
ｖｉ．滑剤を約１．０ｗｔ％
を含む、請求項８９に記載の錠剤。
【請求項９１】
ｉ．コルヒチンサリチル酸塩を約０．６７５ｗｔ％、
ｉｉ．ラクトース一水和物を約６３ｗｔ％、
ｉｉｉ．アルファ化デンプンを約約７．５ｗｔ％、
ｉｖ．ヒプロメロースを約１．０ｗｔ％、
ｉｖ．Ｒａｔａｌａｃを約２５．０ｗｔ％、
ｖ．ステアリン酸５０を約１．０ｗｔ％、および
ｖｉ．タルクを約１．０ｗｔ％
を含む、請求項９０に記載の錠剤。
【請求項９２】
生物学的利用能における前記増加がＣｍａｘにおける増加である、請求項８９、９０、または９１に記載の錠剤。
【請求項９３】
生物学的利用能における前記増加がＡＵＣにおける増加である、請求項８９、９０、または９１に記載の錠剤。
【請求項９４】
心臓血管または炎症性疾患を治療する方法であって、この方法を必要とする被験体に請求項８９、９０、または９１の錠剤の剤形で、効果的な量のコルヒチンサリチル酸塩を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１５年４月１７日出願、米国特許仮出願第６２／１４８，９８５号の優先権を主張し、その全体が参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
コルヒチン、化学名（−）−Ｎ−［（７Ｓ，１２ａＳ）−１，２，３，１０−テトラメトキシ−９−オキソ−５，６，７，９−テトラヒドロベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］−アセトアミドは、イヌサフラン、ユリグルマ、および他の植物の抽出物中に認められるアルカロイドである。これは、抗炎症治療によって治療、緩和、または予防し得る症状の治療に使用される微小管破壊剤である。
【０００３】
コルヒチンは、痛風性関節炎、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、およびベーチェット病の急性炎症における有効な治療法として十分認められている。これはまた、線維症になる傾向がある多くの炎症性障害を治療するためにも使用されている。最近、コルヒチンは心臓血管疾患の治療に有効であることが示されている。
【０００４】
特に、コルヒチンは心膜疾患の管理に関する２００４年欧州ガイドラインにおいて再発性心膜炎（クラスＩ適応）の第一治療選択肢および急性心膜炎（クラスＩＩａ適応）の選択肢として示されている（Ｍａｉｓｃｈら，心膜疾患の診断および管理に関するガイドライン（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ），Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２００４，２５，９１６−９２８）。
【０００５】
Ｉｍａｚｉｏら（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００５，１１２（１３），２０１２−２０１６）は、急性心膜炎（得発生的、ウイルス性、心膜切開後症候群,心膜切開術後症候群、及び結合組織疾患）を初めて発症した患者１２０名を、アスピリンによる従来の治療または従来の治療にコルヒチン（初日に１．０〜２．０ｍｇ、ついで３ヶ月間０．５〜１．０ｍｇ／日）を加えた治療に無作為に割り当てた、前向き無作為オープンラベルで計画された試験において、コルヒチンが再発性心膜炎の治療および予防に有効だったことを示した。主な評価項目は再発率であり、コルヒチン群では１８ヶ月で３２．３％から１０．７％に有意に低下した（ｐ＝０．００４）。
【０００６】
さらに、同群は急性心膜炎を管理するために、従来治療の失敗後にコルヒチンが有効であり得たことを示した（Ｉｍａｚｉｏら，Ａｒｃｈ  ＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，２００５，１６５（１７），１９８７−９１）。前向き無作為オープンラベルデザインでは、再発性心膜炎の初期症状を有する８４名の継続患者を、アスピリン単独による従来の治療または従来の治療にコルヒチン（初日に１．０〜２．０ｍｇ、ついで６ヶ月間０．５〜１．０ｍｇ／日）を加えた治療を受けるように無作為に割り当てた。主な評価項目は再発率であり、コルヒチン群では有意に低下した（１８ヶ月での数理的割合は従来治療の５０．６％に対して２４．０％だった）。
【０００７】
コルヒチンは再発性心膜炎の二次予防にも有効であることが示されている（Ｉｍａｚｉｏら，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，２０１１，１５５（７），４０９−１４）。コルヒチンはまた、心膜炎として現れる心膜切除後反応を低下することも示されている（Ｉｍａｚｉｏら，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，２０１１，１６２（３），５２７−５３２、ＭｅｕｒｉｎおよびＴａｂｅｔ，Ａｒｃｈ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．，２０１１，１０４（８−９），４２５−４２７）。
【０００８】
コルヒチンは心膜切除後症候群（ＰＰＳ）の治療について、心臓手術が実施された患者１６３名で術後３日目に開始したコルヒチン（１．５ｍｇ／日）をプラセボと比較した予備的な前向きオープンラベル無作為試験において最初に試験された（Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎら，Ｈｅｒｚ，２００２  ２７，７９１−１９４）。
【０００９】
ＰＰＳの予防に関するコルヒチンの有効性は、患者３６０名（平均年齢６５．７±１２．３歳、男性６６％）を各治療群１８０名に無作為化して術後３日目にプラセボまたはコルヒチン（初日は１日２回１．０ｍｇ、その後７０ｋｇ以上の患者では１日２回０．５ｍｇの維持投与量、７０ｋｇ未満または最大投与量に耐えられない患者では半量）を投与した多施設二重盲検無作為試験でも示されている（Ｉｍａｚｉｏら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２０１０，３１，２７４９−２７５４）。
【００１０】
別の試験では、コルヒチンの有効性が心臓血管疾患について示されている。前向き無作為観察者盲検評価項目デザインによる本臨床試験では、アスピリンおよび／またはプロピドグレル（９３％）およびスタチン（９５％）が投与されている安定冠状動脈疾患を有する患者５３２名が、コルヒチン０．５ｍｇ／日またはコルヒチン無投与に無作為に割り当てられ、中央値３年の間観察された（Ｎｉｄｏｒｆら，ＪＡＣＣ，２０１３，６１（４），４０４−４１０）。この試験は、スタチンおよび他の標準的な二次予防療法に加えて投与されたコルヒチン０．５ｍｇ／日が、安定冠状動脈疾患を有する患者における心臓血管イベントの予防に効果的であると考えられることを示した。
【００１１】
痛風の治療では、コルヒチン（ＣＯＬＣＲＹＳ（登録商標））の推奨投与量は、１時間に１回または複数回投与で１．８ｍｇ／日である。痛風を有する成人では、症状の最初の徴候で１．２ｍｇの投与量で開始し、１時間後に０．６ｍｇ投与する（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第６８版、（２０１４））。
【００１２】
ＣＯＬＣＲＹＳ（登録商標）は即時放出製剤である。ＣＯＬＣＲＹＳ（登録商標）の投与と関連する有害作用には、限定されないが、吐き気、嘔吐、腹痛、下痢、脱毛、衰弱、神経刺激、重度の貧血、白血球数低下、および血小板減少が含まれる（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第６８版、（２０１４））。
【００１３】
本発明は、コルヒチンの修飾された誘導体を提供することによって、これらおよび他の必要性を検討する。本発明はさらにコルヒチンサリチル酸塩の有効な１日１回投与剤形を提供し、この剤形は即時放出コルヒチン製剤の現在またはそれより多い１日投与量と比較して、患者コンプライアンスを改善し、生物学的利用能を増加させ、コルヒチンの副作用のいくつかを低下し得る。
【発明の概要】
【００１４】
本明細書で説明される本発明の態様に従い、心臓血管および／または炎症性疾患／症状を治療および／または予防する上で使用するためのコルヒチンサリチル酸塩の剤形が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
Ｉ．定義
本発明の目的のために、用語「コルヒチン」は、コルヒチンおよびコルヒチンサリチル酸塩を含み、さらにこのような化合物およびこのような塩の医薬品として許容可能な水和物を含む溶媒和物および共結晶を意味する。コルヒチンのこのような誘導体の全ての形態が本明細書において意図され、全ての結晶性、無定形、および多形の形態を含む。
【００１６】
「薬物動態パラメータ」は、血漿濃度（Ｃ）、Ｃｍａｘ、Ｃｎ、Ｃ２４、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣのような経時的な活性薬剤（または活性薬剤の代謝産物または代用マーカー）のインビボ特性を説明する。「Ｃｍａｘ」は、最大またはピークの濃度点における活性薬剤の測定された血漿濃度である。「Ｃｍｉｎ」は、最小濃度点における活性薬剤の測定された血漿濃度である。「Ｃｎ」は、投与後約ｎ時間における活性薬剤の測定された血漿濃度である。「Ｃ２４」は、投与後約２４時間における活性薬剤の測定された血漿濃度である。用語「Ｔｍａｘ」は、活性薬剤の測定された血漿濃度が活性薬剤の投与後に最も高くなる時間を意味する。「ＡＵＣ」は、１時点から別の時点まで測定された、時間に対する活性薬剤の測定された血漿濃度のグラフの曲線下の面積である。例えば、ＡＵＣ０〜ｔは、時間０から時間ｔまでの時間に対する血漿濃度の曲線下の面積であり、ｔは個々の製剤について測定可能な血漿濃度を有する最後の時点であることができる。ＡＵＣ０〜∞またはＡＵＣ０〜ＩＮＦは、時間０から時間無限大までの時間に対する血漿濃度の曲線下の計算された面積である。定常状態の試験では、ＡＵＣ０〜τは、投与間隔（すなわち、時間０から時間τ（タウ）まで）における血漿濃度の曲線下の面積であり、τは投薬間隔の長さである。他の薬物動態パラメータはパラメータＫｅまたはＫｅｌであり、時間に対する血漿濃度のセミログプロットの曲線から計算される最終排除速度定数であり、ｔ１／２である最終排除半減期は０．６９３／Ｋｅｌとして計算され、ＣＬ／Ｆは投与後の明らかな全身クリアランスを意味して全投与量／全ＡＵＣ∞として計算され、Ｖａｒｅａ／Ｆは投与後の明らかな分布全容積を意味し、全投与量／（全ＡＵＣ∞×Ｋｅｌ）として計算される。
【００１７】
「有効性」は患者に投与された活性薬剤が患者に治療効果を生じる能力を意味する。
【００１８】
「生物学的利用能」は、活性薬剤が生体系に吸収される、または生理学的活性部位で利用可能になる程度または割合を意味する。血流に吸収されることが意図されている活性薬剤では、所定の剤形に関する生物学的利用能データは、全身循環に吸収される投与された量の相対的な割合の推定を示し得る。「生物学的利用能」は１つ以上の薬理動態パラメータによって特徴付けることができる。生物学的利用能の増加は、コルヒチンの生物学的利用能を特徴付ける１つ以上の薬理動態パラメータにおける効果的な変化を意味する。生物学的利用能の増加は約１〜約５０％であることができる。この範囲では、有用な値は約２〜約４０％を含む。増加は２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、またはそれ以上であることができる。
【００１９】
「投与剤形」は活性薬剤の投与単位を意味する。投与剤形の例には、錠剤、カプセル、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能剤形、経皮剤形などを含む。
【００２０】
「即時放出製剤」は医薬品薬剤の約８０％以上を約３０分以内に放出する製剤を意味する。
【００２１】
本出願の目的では、増強剤（「エンハンサー」）は製剤の治療能力を改善する任意の非医薬有効成分として定められる。
【００２２】
「持続放出」は、本明細書では「延長放出」としても意味し、本明細書では延長された期間にわたる継続的な医薬品薬剤の放出として定められる。
【００２３】
「延長された期間」によって、約１時間超、約４時間超、約８時間超、約１２時間超、約１６時間超、または約２４時間超までの継続期間を意味する。
【００２４】
用語「遅延放出」は、薬剤投与剤形の投与とそこからの薬剤の放出の間に生じる時間遅延がある薬剤剤形を意味する従来の意味で使用される。最初の遅延後、遅延された放出は延長された期間にわたる薬剤の漸進的な放出を含み得る、または含み得ず、そのため、「持続放出」も含み得る、または含み得ない。「遅延放出」製剤の非限定的な例は腸溶コーティング組成物である。
【００２５】
用語「制御放出」は、薬剤の放出が投与後即時でない、すなわち、「制御放出」または「持続放出」製剤を有する薬剤含有製剤またはこの一部分を意味し、投与は医薬品薬剤の約８０％以上の即時放出を約３０分以内に生じない。しかし、例えば腸溶組成物では、腸溶コーティングが腸で崩れると、放出プロファイルは腸におけるすべての活性薬剤の即時放出または持続放出であり得る。
【００２６】
本明細書で使用されるとき、薬剤の「放出率」または「放出速度」または「溶解速度」は、単位時間当たりに投与剤形から放出される薬剤の量を意味し、例えば、時間当たりに放出される薬剤のミリグラム（ｍｇ／時）または時間当たりに放出される全薬剤投与量の割合を意味する。投与剤形の薬剤放出速度は一般的にはインビトロの薬剤放出率として測定され、すなわち、単位時間あたりに投与剤形から放出される量が適切な条件下および適切な流体中で測定される。本明細書で意味する放出速度は、試験すべき投与剤形を適切な溶解槽中の媒体に配置することによって測定される。そして、所定の時間間隔で収集した媒体の小分けを、適切な検出器を備えたクロマトグラフィーシステムに注入して試験間隔の間に放出された薬剤の量を定量する。
【００２７】
副作用は、本明細書では薬剤の二次的な通常有害な効果として定められる。
【００２８】
「治療する」もしくは「治療」もしくは「治療するため」、または「緩和する」もしくは「緩和するため」のような用語は、共に１）診断された病理学的な症状または障害を治癒、鈍化、その徴候を緩和、および／または進行を停止する治療手段、ならびに２）標的とする病理学的な症状または障害の発症を防止および／または遅延させる予防手段の両方を意味する。そのため、治療を必要とする被験体には、障害を既に有する被験体、障害を有する傾向がある被験体、および障害が予防されるべき被験体を含む。効果的または望ましい臨床結果には、限定されないが、検出可能または検出不能に関わらず、症状の緩和、疾患範囲の減少、疾患状態の安定化（すなわち悪化しない）、疾患進行の遅延または緩徐、疾患状態の改善または寛解、および軽減（部分的または全体的）が含まれる。「治療」はまた、治療を受けない場合の予測される生存と比べて生存を延長することを意味することができる。治療を必要とする被験体には、症状もしくは障害を既に有する被験体、ならびに症状もしくは障害を有する傾向がある被験体、または症状もしくは障害が予防されるべき被験体が含まれる。
【００２９】
「被験体」または「個体」または「動物」または「患者」または「哺乳動物」は、診断、予後診断、または治療が望まれるいずれかの対象、特に哺乳動物対象が意味される。哺乳動物対象には、ヒト、飼育動物、畜産動物、およびイヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ウシ、クマなどの動物園、スポーツ用、またはペット用動物が含まれる。用語「真核生物」、「動物」、「哺乳動物」などの意味は、従来技術によって良く知られており、例えば、Ｗｅｈｎｅｒ  ｕｎｄ  Ｇｅｈｒｉｎｇ（１９９５；Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ）から推定することができる。本明細書の文脈において、治療される動物が経済的、農学的、または科学的に重要な動物であることも想定される。科学的に重要な生物には、限定されないが、マウス、ラット、およびウサギが含まれる。農業的に重要な非限定的な例は、ヒツジ、ウシ、およびブタであり、一方、例えばネコおよびイヌは経済的に重要な動物であると考えられる。一つの実施形態では、被験体／患者は哺乳動物であり、別の実施形態では、被験体／患者はヒトまたは非ヒト動物（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、サル、類人猿、マーモセット、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、ヒツジ、ウシ、またはブタなど）であり、最も好ましくは被験体／患者はヒトである。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、「これを必要とする被験体」は、心臓血管および／もしくは炎症性疾患または本明細書で説明される症状の１つ以上を有する被験体を含む。これを必要とする被験体は、治療することが意図されている心臓血管および／または炎症性疾患を有すると診断されている被験体を含む。これを必要とする被験体は、治療することが意図されている心臓血管および／または炎症性症状を有すると診断されていないが、このような疾患または症状に対する感受性または素因がある被験体を含む。従って、本明細書で説明されるように、コルヒチンサリチル酸塩はこれを必要とする被験体に治療的または予防的に投与することができる。
【００３１】
ＩＩ．コルヒチンおよびコルヒチン誘導体
下記に、本発明によって使用されるコルヒチンを詳細に説明する。コルヒチン（ＣｈｅｍＩＤ  ２０１２）の化学構造は次の通りである。
【化１】
2018516274.tif 000002
【００３２】
コルヒチンの化学名はＮ［５，６，７，９−テトラヒドロ−１，２，３，１０−テトラメトキシ９−オキソベンゾ［ａ］ヘプタレン−７−イル］，（Ｓ）−アセトアミド、分子式はＣ２２Ｈ２５ＮＯ６、ＣＡＳ番号は６４−８６−８である。
【００３３】
コルヒチンはヒト用医薬品において長い歴史を有する抗炎症剤であり、炎症性疾患、最も主たるものとして痛風の対症療法に使用されている。これはユリ科の２種の植物であるイヌサフランおよびユリグルマから抽出することができる天然産物である。コルヒチンは三環アルカロイドであり、３９９．４３７の分子量を有する。有効成分コルヒチンならびにその錠剤製剤は米国薬局方（ＵＳＰ）のような様々な国および国際的な薬局方に記載されている。
【００３４】
リウマチおよび腫脹の治療におけるこの植物源の効能は、エジプトで約１５００Ｂ．Ｃ．に最初に記載された。痛風でのこの使用は、約１５００年前に最初に記載された（Ｇｒａｈａｍ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９５３，Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  １２（１）：１６−９）。現在、コルヒチンの治療的な価値は多くの炎症性疾患で十分確立され、急性痛風炎症および家族性地中海熱（ＦＭＦ）の予防および治療についてＦＤＡによって承認されている。他の重要な確立されているが適応外の使用は、とりわけ、ベーチェット病および再発性心膜炎である。すべての知られている適応において、これは一般的に０．５〜０．６ｍｇ／錠（例、それぞれ欧州および米国）の力価で固形錠剤として一般的に経口投与される。
【００３５】
多様な障害におけるコルヒチンの作用の薬物治療メカニズムは完全には理解されていないが、本薬剤が白血球、特に好中球に優先的に蓄積し、これがこの治療効果に重要であることが知られている。コルヒチンと特定タンパク質との３種の主要な相互作用がその薬物動態を調節し、これらはチューブリン、シトクロムＰ４５０  ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）、およびＰ−糖タンパク質である。本薬剤の最大の治療効果はβ−チューブリンと結合するその能力と関連し、これによって微小管の自己集合および重合を阻害する。チューブリンの有効性が有糸分裂のようないくつかの細胞機能に不可欠である。従って、コルヒチンは「有糸分裂毒」または紡錘体毒として効果的に機能する。微小管自己集合を阻害することによって、コルヒチンはケモカインおよびプロスタノイドの産生の調節ならびに好中球および内皮細胞接着分子の阻害のような免疫反応に含まれる多くの細胞機能を妨げる。最終的に、好中球脱顆粒化、走化作用、および食作用を低下させて、炎症の開始および増幅を低下させる。コルヒチンはまた、組織における低ｐＨによって増強され、おそらく白血球におけるグルコースの酸化およびそれに続く乳酸減少によって、尿酸結晶沈着（痛風の発生に重要な過程）を阻害する（Ｉｍａｚｉｏ，Ｂｒｕｃａｔｏら，２００９，  Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ，３０（５）：５３２−９、Ｃｏｃｃｏ，Ｃｈｕら，２０１０，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ，２１（６）：５０３−８、Ｓｔａｎｔｏｎ，Ｇｅｒｎｅｒｔら，２０１１，Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ，３１（３）：４４３−８１）。心膜炎の管理において、コルヒチンは急性心膜炎症を抑制することによってその治療効果を引き出す。しかし、コルヒチンが急性心膜炎における痛みおよび炎症を緩和して再発を防止する正確な細胞および分子の作用機序は完全には理解されていない。
【００３６】
コルヒチンはまた、修飾してコルヒチンサリチル酸塩のような誘導体を生じることができる。コルヒチンサリチル酸塩はコルヒチンの別の医薬品として許容可能な塩型と組み合わせることができ、ここでコルヒチンはこれらの酸または塩基付加塩を調製することによって修飾され、さらに医薬品として許容可能な溶媒和物を意味し、このような化合物およびこのような塩の水和物、多形体、および共結晶を含む。医薬品として許容可能な塩の例には、限定されないが、アミンのような塩基性残基のミネラルまたは有機酸付加塩、酸性残基のアルカリまたは有機付加塩など、ならびに１種類以上の前記塩を含む組み合わせが含まれる。医薬品として許容可能な塩には、コルヒチンの非毒性塩および第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、非毒性酸塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から得られる塩が含まれ、他の許容可能な無機塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などのような金属塩、およびカルシウム塩、マグネシウム塩などのようなアルカリ土類金属塩、および１種類以上の前記塩を含む組合せが含まれる。医薬品として許容可能な有機塩には、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨでｎは０〜４、などのような有機酸、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などのような有機アミン、アルギン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などのようなアミノ酸塩、および１種類以上の前記塩を含む組み合わせ、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などのような有機アミン塩、アルギン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などのようなアミノ酸塩、および１種類以上の前記塩を含む組み合わせが含まれる。コルヒチンのこのような誘導体のあらゆる形態が本明細書で意図されており、すべての結晶性、無定形、および多形の形態を含む。特定のコルヒチン塩には、コルヒチンサリチル酸塩、コルヒチン塩酸塩、コルヒチン二塩酸塩、およびそれらの共結晶、水和物、または溶媒和物が含まれる。
【００３７】
一つの実施形態では、コルヒチン誘導体はコルヒチンサリチル酸塩であり、イヌサフランの球茎および種子に認められる塩基の塩である。
【００３８】
コルヒチンサリチル酸塩（ＣｈｅｍＩＤ  ２０１５）の化学構造は次の通りである。
【化２】
2018516274.tif 000003
【００３９】
コルヒチンサリチル酸塩の分子式はＣ２２Ｈ２５ＮＯ６、Ｃ７Ｈ６Ｏ３またはＣ２９Ｈ３１ＮＯ９である。本発明の文脈におけるコルヒチンサリチル酸塩は、心臓血管疾患および／または炎症性疾患の予防および／または治療に使用することができる。
【００４０】
ＩＩＩ．コルヒチンサリチル酸塩製剤
本発明はさらに、被験体における心臓血管疾患および／または炎症性障害の治療または予防のために、コルヒチンサリチル酸塩を含む医薬組成物を提供する。本発明のコルヒチンサリチル酸塩製剤は、錠剤、ピル、カプセル、カプレット、トローチ、サッシュ、カシェ、パウチ、スプリンクル、または経口投与に適した任意の他の剤形から選択される投与剤形に製剤化することができる。このような調製物は基本的に、当業者が考えられる任意の剤形であることができ、経口（固体、半固体、液体）、経皮（経皮パッチ）、舌下、非経口（注入）、眼（点眼液、ゲル、または軟膏）、または直腸（坐薬）投与のための医薬剤形を含む。
【００４１】
本発明に従い、本明細書で説明されるコルヒチンサリチル酸塩組成物（すなわち、特に（医薬品）組成物の形態）は即時放出調製物の剤形で投与することができ、この製剤は医薬品薬剤の約８０％以上を約１時間以内に放出する。あるいは、本発明のコルヒチンサリチル酸塩組成物は持続放出調製物の剤形で投与することができる。持続放出調製物では、コルヒチンサリチル酸塩は所定または所望の放出プロファイルに沿った持続された速度で製剤から放出される。このような放出は、延長放出成分および任意に即時放出成分の製剤への組み込みによって達成される。コルヒチンサリチル酸塩組成物は遅延放出調製物の剤形であり得る。用語「遅延放出」は、薬剤投与剤形の投与とそこからの薬剤の放出の間に時間的な遅れがある薬剤剤形を意味するように従来の意味で使用される。
【００４２】
本発明に従い、即時放出調製物は患者への適用後に短時間で薬剤物質を放出し、薬剤物質の放出を遅延または延長するように設計されていないすべての医薬品剤形を包含する。このような短時間は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、および９０分の間であり得る。本明細書で使用される即時放出は、患者によって決して吸収されないコルヒチンがあるとしても、取り込みに関係なくコルヒチンを患者に利用できるようにするものとしても定めることができる。様々な即時放出投与剤形が、本明細書で開示されるように従来技術の当業者によって容易に設計されて、肝臓および／または小腸と大腸の両方、小腸のみ、または大腸のみにコルヒチンの送達および持続放出を達成し得る。
【００４３】
本発明に従い、持続放出調製物は患者への適用後に延長された時間にわたって本薬剤物質を利用可能にする安定した薬剤放出プロファイルを生じるすべての医薬品剤形を包含する。このような延長時間は、１０、２０、３０、４０、５０、または６０分、および約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間の間であり得る。延長放出はまた、約１０、２０、３０、４０、５０、または６０分、および約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間後におけるコルヒチンの５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または９９パーセント（％）を超える放出として機能的に定められ得る。本明細書で使用される延長放出は、患者によって決して吸収されないコルヒチンまたはその誘導体があるとしても、取り込みに関係なくコルヒチンおよびその誘導体を患者に利用できるようにするものとしても定めることができる。様々な延長放出投与剤形が、本明細書で開示されるように従来技術の当業者によって容易に設計されて、肝臓および／または小腸と大腸の両方、小腸のみ、または大腸のみにコルヒチンの送達および持続放出を達成し得る。
【００４４】
いくつかの実施形態では、コルヒチンサリチル酸塩調製物はｐＨ非依存性であり得る。これによってこのような調製物はほとんどいかなる環境でも溶解することができる。他の実施形態では、コルヒチンサリチル酸塩調製物はｐＨ依存性であり得る。これにより、遅延放出変化がない場合に放出される位置よりも遠位の下部小腸における一般的に予測可能な位置で放出をはたすことができる。放出遅延のための方法は例えばコーティングである。コーティングは、全体のコーティングが約５未満のｐＨである胃腸液中で溶解しないが、約５を超えるｐＨで溶解するような、適切な厚みで加えられる。ｐＨ依存溶解プロファイルを示す任意のアニオン性ポリマーを本発明の実施における腸溶コーティングとして使用して、下部胃腸管への送達を達成することができると予測される。ポリマーおよびこれらの相互適合性混合物を使用して有効成分の遅延または延長放出のためのコーティングを付与し得、これらの特性のいくつかには、限定されないが、昆虫の樹脂性分泌物から得られる精製産物であり、精製ラックとも呼ばれるシェラックが含まれる。このコーティングはｐＨ７を超えるメディウム中で溶解する。
【００４５】
いくつかの実施形態では、コルヒチンサリチル酸塩調製物は体内のアルコールの存在によって影響を受け得る。患者体内におけるアルコールの存在は、本組成物の溶解を増加させ、全投与量の迅速放出を生じ得る。この効果は「過量放出」として知られており、物質のアルコール溶解度に依存する。２４時間を超える緩徐放出のための高投与量を含む持続放出調製物は、例えばこの効果は安全性の懸念を有し得、生命を脅かしさえし得る。
【００４６】
一定または連続的な放出速度を達成するため、持続放出調製物は、経時放出親水性マトリックスを用いて調製することができる。これらの経時放出親水性マトリックスは、薬剤製剤の分野において知られている。例えば、このような親水性マトリックスの１つは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒプロメロースである。親水性マトリックスは、マトリックス錠剤の表面が急速に膨潤することによって主に引き起こされる初期段階で医薬剤の初期放出をもたらし、錠剤の表面近くに分布した薬剤物質の即時放出をもたらす浸食プロセスと組み合わされる。一つの実施形態では、薬剤物質の約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、または約１０％が、所望の放出プロファイルに応じて即時に放出され得る。一つの実施形態では、薬剤物質の少なくとも約２０％が即時に放出され得る。別の実施形態では、薬剤物質の少なくとも約２０％が最初の３０分以内に放出され得る。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、用語「約」もしくは「おおよそ」は示した値（例えば、５０％、４５％、４０％など）から１０％の変動を意味し、または値の範囲の場合、そのような範囲の下限および上限の両方から１０％の変動を意味する。例えば、「約５０％」は４５％と５５％の間の範囲を意味する。
【００４８】
錠剤表面の最初の膨潤内で、親水性マトリックスのゲル形成が開始する。このゲル化は錠剤コアが溶解して直ちに崩壊することを防ぎ、これによって薬剤物質の主要部分がこのゲル構造内で時間をかけてゆっくり溶解し、フィックの法則の規則に従って溶液内に分散する。分散自体はヒプロメロースの濃度およびヒプロメロースの分子量によって定められる形成するゲルの粘度による本製剤の働きかけで引き起こされ得る。従って、薬剤放出プロファイルはヒプロメロースまたはこれらの混合物の異なる粘性度合を変化させることによって変更することができる。予測される放出プロファイルを達成するすべての相当する製剤およびプロセスパラメータは、一般的な知識であり、例えば、製剤スクリーニング、統計的試験設計などの実際の開発技術を用いて調整することができる。
【００４９】
一つの実施形態では、制御放出剤形の緩徐放出に関与する物質はさらに結合剤と混合することができる。結合剤を加えて、調製の際に顆粒および錠剤の機械的強度を増加させる。結合剤は製剤に、（１）湿式凝集前に他の原料と混合する乾燥粉末として、（２）湿式凝集の際に凝集液体として使用され、溶液結合剤と呼ばれる溶液として、および（３）圧縮前に他の原料と混合される乾燥粉末として、異なる方法で加えることができる。この形態では、結合剤は乾燥結合剤と呼ばれる。溶液結合剤は結合剤を顆粒と混合する一般的な方法である。特定の実施形態では、製剤で使用される結合剤は乾燥粉末結合剤の形態である。コアに有用な結合剤の非限定的な例には、水素化植物オイル、カスターオイル、パラフィン、高級脂肪族アルコール、高級脂肪酸、長鎖脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコールのようなワックス状物質、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、水素化脂肪、炭化水素、ノルマルワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、炭化水素骨格を有する疎水性および親水性ポリマー、ならびにこれらの混合物を含む。水溶性ポリマー結合剤の具体的な例として、改変デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））、ポリビニルアルコール、およびこれらの混合物が含まれる。一つの実施形態では、結合剤はＨＰＭＣである。別の実施形態では、結合剤は、ヒプロメロース６ｍＰａ・ｓである。一つの実施形態では、結合剤は重量で製剤の約１〜約３０％の量で存在することができる。
【００５０】
本発明の別の実施形態では、コルヒチンサリチル酸塩製剤は崩壊剤を含み得る。崩壊剤は錠剤の医薬品調製に使用される薬剤を意味し、水分との接触でこれらを崩壊させてこれらの医薬物質を放出させる。一つの実施形態では、崩壊剤は水溶性であり、胃における錠剤の崩壊を補助し得る。本製剤で使用するための崩壊剤の非限定的な例には、スクロース、ラクトース、特にラクトース一水和物、トレハロース、マルトース、マンニトール、およびソルビトール、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メタクリル酸ＤＶＢ、微細結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、およびこれらの混合物が含まれる。少なくとも一つの実施形態では、崩壊剤は微細結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）、架橋結合ポリビニルピロリドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ）、架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（ＴＭ））、微細セルロース、デンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））のようなデンプン誘導体、アルファ化デンプン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、またはデンプンとの組み合わせ（例えば、ＰＲＩＭＯＪＥＬ（ＴＭ））、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（ＴＭ）ＩＲＰ８８のような膨潤性イオン交換樹脂、ホルムアルデヒド−カゼイン（例えば、ＥＳＭＡ  ＳＰＲＥＮＧ（ＴＭ））、その他（架橋ポリビニルピロリドン、カチオン交換樹脂など）、およびこれらの混合物から選択される。
【００５１】
本発明の別の実施形態では、コルヒチンサリチル酸塩製剤は増量化剤または増量剤を含み得る。増量化剤は錠剤の調製における所望の容積、流動特性、および圧縮特性を生じる増量剤として使用される不活性物質を意味する。本製剤で使用するための増量化剤の非限定的な例には、スクロース、ラクトース、特にラクトース一水和物、トレハロース、マルトース、マンニトールおよびソルビトール、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メタクリル酸ＤＶＢ、架橋結合ＰＶＰ、微細結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、およびこれらの混合物が含まれる。一つの実施形態では、ラクトース一水和物は増量化剤として錠剤の重量で約１０％〜約８０％、好ましくは約５９％の量で含まれる。一つの実施形態では、アルファ化デンプンは増量化剤として重量で錠剤の約５％、約５０％、好ましくは約７．５％の量で含まれる。
【００５２】
別の実施形態では、本発明の持続放出製剤は、薬剤の均一な放出速度を維持するための放出遅延剤を含み得る。遅延剤の例には、限定されないが、セルロースエーテル、セルロースエステル、アクリル酸コポリマー、ワックス、ゴム、グリセリル脂肪酸エステル、およびスクロース脂肪酸エステルが含まれる。一つの実施形態では、遅延剤はＲＥＴＡＬＡＣ（登録商標）（Ｍｅｇｇｌｅ）であり、これは５０分量ラクトース一水和物と５０分量ヒプロメロースのスプレー凝集化混合物である。本明細書で使用されるヒプロメロースの粘度は６〜１００，０００ｍＰａ・ｓの範囲であり得る。一つの実施形態では、使用されるヒプロメロースの粘度は４０００ｍＰａ・ｓである。組成物における遅延剤の量の調整は薬剤の放出速度を変化させ得る。一つの実施形態では、本発明の製剤の遅延剤はコルヒチンを連続して均一に放出し、有効成分の約８０％が所定の時間でインビトロ放出されるように調整される。例として、本発明の範囲を決して制限するものではないが、時間は最終生成物の所望の特性に応じて、２４時間以内、１６時間以内、１２時間以内、８時間以内、６時間以内、４時間以内、３．５時間以内、１．５時間以内であり得る。放出速度は実験がインビボまたはインビトロで実施されるかどうかによって変化し得ると考えられる。従って、所望の放出速度がインビトロで約１．５〜３．５時間、またはインビトロで１．５〜６時間である場合、インビボ条件下での放出速度は、実験条件に応じて、実際とは異なり得る。一つの実施形態では、本発明の持続放出製剤は、有効成分の約８０％が約１．５〜約３．５時間にインビトロ放出されるように連続して均一にコルヒチンを放出する。
【００５３】
別の実施形態では、本発明のコルヒチンサリチル酸塩製剤は滑剤を含み得る。滑剤を使用して、錠剤化する前およびその間に粉末流動特性を改善して固化を低下させることができる。適切な滑剤には、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、タルク、第三リン酸カルシウムなどが含まれる。一つの実施形態では、タルクが滑剤として重量で錠剤の約０．０５〜約５％、好ましくは約１％の量で含まれる。
【００５４】
別の実施形態では、本発明のコルヒチンサリチル酸塩製剤は潤滑剤を含み得る。潤滑剤を医薬品製剤に加えて、錠剤製造の際に固体とダイス壁の間に生じる摩擦を低下することができる。錠剤化の際の高い摩擦は、不十分な錠剤の質（排出の際の錠剤のキャッピングまたはさらに断片化、および錠剤端での垂直な割れ）を含む一連の問題を生じる可能性があり、生産を停止さえし得る。従って、本明細書で説明される製剤の特定の実施形態を含む、本発明のある種の錠剤製剤に潤滑剤が加えられる。コアに有用な潤滑剤の非限定的な例には、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、水素化植物オイル（水素化メンミオイル（ＳＴＥＲＯＴＥＸ（登録商標））、水素化ダイズオイル（ＳＴＥＲＯＴＥＸ（登録商標）ＨＭ）、および水素化ダイズオイル＆キャスターワックス（ＳＴＥＲＯＴＥＸ（登録商標）））、ステアリルアルコール、ロイシン、ポリエチレングリコール（ＭＷ１４５０、好適には４０００以上）、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー（例えば、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ，Ｉｎｃ．，Ｄａｎｂｕｒｙ，ＣＴから商品名ＣＡＲＢＯＷＡＸ（登録商標）で市販されている）、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイド状シリカ、これらの混合物、および従来技術で知られている他のものを含む。一つの実施形態では、ステアリン酸が潤滑剤として重量で錠剤の約０．０５〜約５％、好ましくは約１％の量で含まれる。
【００５５】
マトリックス投与剤形の特定の実施形態の矯味剤コーティングにも使用することができる甘味料には、グルコース、（コーンシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトースおよびこれらの混合物（担体として使用されないとき）、サッカリンおよびナトリウム塩のようなその様々な塩、アスパルテームのようなジペプチド甘味料、ジヒドロカルコン化合物、グリシルリジン、ステビア（ステビオシド）、クロロ誘導体またはスクラロースのようなスクロース、およびソルビトール、マンニトール、キシリトールなどのような糖アルコールが含まれる。また、水素化デンプン加水分解物および３，６−ジヒドロ−６−メチル−１−１−１，２，３−オキサチアジン−４−１，２，２−ジオキシド、特にカリウム塩（アセスルファム−Ｋ）、ならびにこれらのナトリウム塩およびカルシウム塩のような合成甘味料も考慮される。本甘味料は単独またはこれらの任意の組み合わせで使用することができる。
【００５６】
本発明のコルヒチンサリチル酸塩製剤は、造粒補助剤または造粒剤（ゼラチンなど）、着色剤、香料、ｐＨ調整剤、抗付着剤、滑剤、および医薬組成物で標準的に使用される添加剤などの１種類以上の医薬品として許容可能な添加剤を含むことができる。
【００５７】
有用な造粒剤には、ゼラチン、コポビドン（ポビドン）、デンプン、デンプンペースト、セルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース）、アカシア、アルギン酸ナトリウム、グアー、ケイ質材、水溶性ポリマー材（例えば、ＰＥＧ４００またはそれより低いＭＷなどのポリエチレングリコール）、ポリビニルピロリドン、エタノールまたはイソプロパノール、ＰｌｕｒｏｎｉｃＬ４４などが含まれる。
【００５８】
一つの実施形態では、着色添加剤は誤用を防止する視覚的変化を生じさせるように効果的に添加することができる。これは液体もしくは粒子を同時に、または互いに独立して着色することができる。適切な着色添加剤のなかでも、インジゴチン、コチニールカルミン酸、イエローオレンジＳ、アルラレッドＡＣ、酸化鉄、ククルミン、リボフラビン、タートラジン、キノリンイエロー、アゾルビン、アマランス、カルミン、エリトシン、レッド２Ｇ、パテントブルーＶ、光沢性ブルーＦＣＦ、クロロフィル、クロロフィルの銅錯体、グリーンＳ、カラメル、光沢性ブラックＢＮ、カルボメディシナリスベジタビリス、褐色ＦＫおよびＨＴ、カロテノイド、アナトー抽出物、パプリカ抽出物、リコペン、ルテイン、カンタキサンチン、ビートルートレッド、アントシアン、炭酸カルシウム、二酸化チタン、アルミニウム、銀、金、もしくはリトルルビンＢＫ、または経口投与に適した任意の他の着色添加剤が挙げられる。
【００５９】
一つの実施形態では、コルヒチンサリチル酸塩製剤はコーティングされ得る。コーティングは様々な機能を付与し得る。いくつかの実施形態では、コーティングは例えば、遅延放出、酸に対する耐性、下部胃腸管における標的化放出、口内における不快な味覚の回避を達成するために使用され得る。いくつかの実施形態では、コーティングはＡＰＩ／錠剤を光から保護して優れた機械的耐性を付与する。もちろん、コーティングが同様に他の機能を与え、従来技術の当業者は錠剤コーティングの目的を理解しているものと認識されるべきである。
【００６０】
本医薬組成物および／または固体担体粒子は、１種類以上の腸溶コーティング、シールコーティング、フィルムコーティング、バリアコーティング、圧縮コーティング、迅速崩壊コーティング、または酵素分解性コーティングによってコーティングすることができる。複数のコーティングを所望の性能のために適用することができる。さらに、１種類以上の活性物質は、即時放出、拍動放出、制御放出、延長放出、遅延放出、標的化放出、同期化放出、または標的化遅延放出のために付与され得る。実際、製剤には、一般的な医薬活性物質（例えば、プソイドエフェドリン）とビタミン（例えば、ビタミンＣ）、ミネラル（Ｃａ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｋ）または他の栄養補助剤（例えば、セイヨウオトギリソウ、エキナセア、アミノ酸）の組み合わせを含み得る。放出／吸収制御のため、有効成分の有無にかかわらず、固体担体は様々な成分の種別および量または厚さのコーティングで調製することができる。このような多様な固体担体を投与剤形で混合して、所望の性能を達成することができる。液体製剤は経口、鼻腔、舌下、眼、尿道、経粘膜、膣、局所、または直腸に送達、およびこれらに適応され得るが、経口送達が主に使用される。
【００６１】
マイクロ粒子またはナノ粒子によって製剤化されるとき、薬剤放出プロファイルはコーティング、例えばハードまたはソフトゼラチンコーティング、デンプンコーティング、レジンまたはポリマーコーティング、および／またはセルロースコーティングを加えることによって容易に調整され得る。マイクロ粒子またはナノ粒子（例えば、マイクロカプセルまたはナノカプセル中）に限定されないが、このような投与剤形はさらに、例えばシールコーティング、腸溶コーティング、延長放出コーティング、または標的化遅延放出コーティングによってさらにコーティングし得る。本明細書で使用される用語「腸溶コーティング」は、担体または組成物に適用、組み合わせ、混合、さもなければ添加される、医薬品として許容可能な添加剤の混合物と関連する。コーティングは圧縮、成型、または押し出しされ、ゼラチンおよび／または担体または組成物のペレット、ビーズ、顆粒、または粒子も含み得る活性物質に適用可能である。コーティングは水性分散によって、または適切な溶媒での溶解後に適用され得る。担体は完全または部分的に生体分解性、または生体分解性ではないことがあり得る。
【００６２】
一つの実施形態では、ポリメタクリレートアクリルポリマーをコーティングポリマーとして使用することができる。少なくとも一つの実施形態では、コーティングは商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）でＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから、または商品名ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）でＢＡＳＦから市販されているような、水性分散液の形態で使用されるアクリル樹脂ラッカーである。より好ましい実施形態では、平均分子量がおおよそ１５０，０００であるジメチルアミノエチルメタクリレートと中性メタクリル酸エステルをベースとするカチオン性コポリマーであるＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００がコーティングポリマーとして使用される。特定の実施形態の異なるコーティングポリマーを任意の所望の比率で一緒に混合して、所望の薬剤溶解プロファイルを有するコーティングを最終的に得ることができる。コーティング方法は、パン型コーティング装置または流動床型コーティング装置のいずれかで、ポリマーの溶液を錠剤に噴霧することから成り立つことができる。溶媒は使用されるポリマーの性質に応じて、有機または水性であり得る。好ましい実施形態では、溶媒はアルコールである。コーティング方法は従来技術で良く知られている。
【００６３】
本発明の組成物は、腸溶コーティング遅延放出経口投与剤形、すなわち腸溶コーティングを使用して下部消化管で放出させる、本明細書で説明される医薬組成物の経口投与剤形として製剤化することもできる。腸溶コーティング投与剤形は、一般的に有効成分および／または他の組成物成分のマイクロ粒子、マイクロ顆粒、マイクロペレット、またはマイクロビーズを含み、これら自体はコートされているまたはコートされていない。腸溶コーティング経口投与剤形はまた、固体担体または組成物のペレット、ビーズ、または顆粒を含有するカプセル（コートされているまたはコートされていない）であることができ、これら自体はコートされているまたはコートされていない。
【００６４】
本発明で使用するための担体は、製剤の放出特性を制御する透過性または半透過性のマトリックスまたはポリマーを含む。このようなポリマーには、例えばセルロースアシレート、アセテート、および米国特許第４，２８５，９８７号（参照により本明細書に組み込まれている）に記載されているような他の半透過性ポリマー、ならびに米国特許第３，１７３，８７６号、３，２７６，５８６号、３，５４１，００５号、第３，５４１，００６号、および第３，５４６，１４２号（参照により本明細書に関連部分が組み込まれている）に記載されているようなポリカチオンとポリアニオンの共沈によって形成される選択的透過性ポリマーが含まれる。
【００６５】
本発明で使用するための他の担体には、例えばデンプン、改変デンプン、およびデンプン誘導体、限定されないがキサンタンガムを含むガム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、ベニトアイト、ビーガム、寒天、グアー、ローカストビーンガム、アラビアゴム、クインスプシリウム、アマ種子、オクラゴム、アラビノグラクチン、ペクチン、トラガカント、スクレログルカン、デキストラン、アミロース、アミロペクチン、デキストリンなど、架橋結合ポリビニルピロリドン、ポリメタクリル酸カリウムなどのイオン交換樹脂、カラギーナン（および誘導体）、カラヤガム、合成ゴムなどを含む。他の有用なポリマーには、ポリカーボネート（炭酸の直鎖ポリエステル）、微孔性剤（ビスフェノール、微孔性ポリ（塩化ビニル）、微孔性ポリアミド、微孔性モダクリル共重合体、微孔性スチレン−アクリルおよびその共重合体）、多孔性ポリスルホン、ハロゲン化ポリ（ビニリデン）、ポリクロロエーテル、アセタールポリマー、ジカルボン酸またはアンヒドリドのアルキレンポリオールによるエステル化によって調製されるポリエステル、ポリ（アルキレンスルフィド）、フェノール、ポリエステル、非対称多孔性ポリマー、架橋結合オレフィンポリマー、親水性微孔性ホモポリマー、低下したかさ密度を有するコポリマーまたはインターポリマー、および他の同様な物質、ポリ（ウレタン）、架橋結合鎖伸長ポリ（ウレタン）、ポリ（イミド）、ポリ（ベンズイミダゾール）、コロジオン、再生タンパク質、半固体架橋結合ポリ（ビニルピロリドン）を含む。
【００６６】
追加の添加剤およびこれらの量、ならびに１種類または複数種の一次コーティング剤の選択は、標的部位のｐＨレベル、錠剤をｐＨ依存性またはｐＨ非依存性にすることの所望度合い、アルコールにおける溶解度、胃における溶解および崩壊に対する耐性、胃にある際の胃液および薬剤／担体／酵素に対する不浸透性、標的腸部位で迅速に溶解または崩壊する能力、保存の間の物理的および化学的安定性、非毒性、コーティングとして容易な適用（基質への適性）、および経済的な実用性に依存する。
【００６７】
上記に加え、本発明の範囲を制限するものではないが、本発明を説明する様々な製剤を後述する。制御放出錠剤またはカプセルなどは、コアとして即時放出層でコーティングされたコルヒチンを含む。制御放出二層錠剤またはカプセルなどは、持続放出層および即時放出の層を含む。二層を超える制御放出錠剤は、（ｉ）持続放出を制御する物質の層を一層または二層以上、および（ｉｉ）一層または二層以上の即時放出層を含む。
【００６８】
本発明の一つの実施形態により、コルヒチンサリチル酸塩を含む組成物は、わずかに溶解する中間層の少なくとも１つの放出緩徐中間層でさらにコーティングしてコルヒチンの放出を制御し得る。
【００６９】
伝統的に、コルヒチン即時放出投与剤形（ほとんどが錠剤、あるいは注入または経口溶液）が痛風またはＦＭＦの治療で使用されている。世界中で、コルヒチンを含む承認された医薬品はすべて、痛風および／またはＦＭＦでのみ承認されており、即時放出錠剤である。コルヒチンは心膜、ＰＰＳのようなある種の他の炎症性疾患の予防、そしてごく最近では、安定冠状動脈心疾患を有する患者で使用することができる。コルヒチンに関する治療と予防の違いは、治療では顕在的疾患および／または進行中の炎症が治療されなければならない。このため、高量のコルヒチンが必要とされ、望ましくない副作用、最も主たるものとして胃腸損傷を通常伴う。予防では、進行中の炎症を抑制する必要はなく、むしろ炎症の発症を抑制する。このため、おそらくそれより低くて一定した量のコルヒチンが必要とされ、効果的である。本発明で説明されるように、これは前述のように、持続放出調製物として製剤化されたコルヒチンを投与することによって達成される。
【００７０】
ＦＭＦまたは痛風のような急性炎症性疾患の治療では、高投与量および高血清量が必要であり、炎症を抑制することが望まれる。従って、迅速放出およびむしろ低い血漿半減期を有する従来の錠剤が適している。しかし、心臓血管疾患の予防の場合、低い量で好中球活性を阻害するのに十分な可能性がある。持続放出系は、コルヒチンがより一定な量になるのを促進し、有害事象の発生を低下させる。
【００７１】
持続放出として投与されるコルヒチンの利点は、例えば、血清中量曲線の平坦化（低いが幅広いピーク量）がコルヒチン毒性と関連する重大な有害事象の発生を、薬剤相互作用の可能性がある場合でも低下させるということである。コルヒチン関連毒性の多くは、排泄経路（肝臓および腎臓）の１つまたは両方が、他の薬剤または疾患（例えば、腎不全）によって、その活性が低下されるという事実に起因する。遅くて延長された薬剤吸収（延長放出）の場合、体は系からコルヒチンを排泄するのに多くの時間も有する。この場合、コルヒチンの量が（薬剤または疾患によって）排泄不具合を生じる毒性量に達する可能性はほとんどない。さらに、持続放出としてのコルヒチンの投与は過量放出に耐えられ、従って組成物の溶解はアルコールによって顕著に影響されることはない。
【００７２】
さらに、放出を持続することによって、コルヒチンが血中に治療レベルで存在する時間が延長される。これは疾患進行のさらに効率的な阻害をもたらし、これによって臨床転帰を改善する。
【００７３】
さらに、本明細書で説明される予防的利用では、コルヒチンは（痛風のときのように）組織に深く入る必要はなく、血液系で直接的に（血管中で）活性であり得、そこではプラークおよび特に炎症性血液細胞（好中球）に作用する。これはコルヒチンの全量が少なく、血清中量が低くて治療することができることを意味する。急性痛風炎症を治療するような、迅速で高量なコルヒチンは回避することができる。このため、低量のコルヒチン、例えば前記のような約０．１〜０．７５ｍｇ持続放出製剤（または低頻度投与でさえ）が、所望の臨床転帰を達成するのに十分であり得る。
【００７４】
正常な状態では、ほとんどのコルヒチンは小腸から吸収され、大部分が肝臓を通る（腎臓を介して尿に排泄されもする）。そこでこれは代謝されるが、極めて大きな割合でコルヒチンは代謝されずに肝臓を通る。これは、肝臓を通って胆汁に入り、そこから大腸（結腸）に排泄されることを意味する。そこで体内に再吸収されて、特徴的な第二ピークをもたらすことができる（吸収されたすべてのコルヒチンの約５０％にあたり、下痢のような胃腸の問題に関与すると考えられる）。コルヒチンサリチル酸塩が前述のように持続放出調製物として製剤化される場合、コルヒチンの緩徐放出が遅い再吸収をもたらす。これは結果として肝臓におけるコルヒチンまたはその誘導体のさらに完全な代謝をもたらし（一度で処理するコルヒチンが少ないため）、これによって未代謝コルヒチンの再循環が少なくなる。このことは結果的に胃腸の問題発生を低下させる。本発明による持続放出として投与されるコルヒチン誘導体、すなわちコルヒチンサリチル酸塩は、コルヒチン治療／投与と関連する他の知られている副作用／有害効果に対する利点でもあり得る（本技術の当業者は、コルヒチン投与またはコルヒチン治療で生じ得る有害効果を十分理解している）。このため、コルヒチン誘導体、すなわちコルヒチンサリチル酸塩の投与は、前述のような持続放出として、安全性の増加および安全性の利益をもたらす。
【００７５】
この分野における技術の一つによって、血漿濃度（Ｃ）、Ｃｍａｘ、Ｃｎ、Ｃ２４、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣのようなコルヒチンサリチル酸塩の薬物動態パラメータを容易に測定することができる。実施形態では、コルヒチンサリチル酸塩は、コルヒチン遊離塩基または他のコルヒチン塩型の投与と比べてＣｍａｘにおける増加を示す。この増加は２％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、またはそれ以上であることができる。コルヒチンの最大血漿濃度においてこのような増加を有することは利点である。実施形態では、コルヒチンサリチル酸塩のＡＵＣは、コルヒチン遊離塩基または他のコルヒチン塩型の投与と関連するものと比べて増加を示す。この増加は２％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、またはそれ以上であることができる。同一ＣｍａｘでのＡＵＣの増加は、増加した効果と相関し得る。
【００７６】
コルヒチンの生物学的利用能は低く（約４５％、２０〜８０％の患者間変動）、反応が低い被験体ではその有効性が制限される。生物学的利用能の増加は、同じ効果を達成するのに投与量を低くすることが可能であり、もしくは優れた効果を同じ投与量で達成することができ、顕著な臨床的有益性をもたす。理論に拘束されることなく、サリチル酸は分子全体の親油性を増加し得る。これはＧＩ細胞による取り込みの可能性を増加させることができ、これによって吸収（および生物学的利用能）を増加させる。強い初回通過消失も生物学的利用能に影響すると考えられている要因である。従って、実施形態では、コルヒチンサリチル酸塩の本開示の製剤は、
１．高い血清量およびこれによる特定な適応に対する高い有効性の可能性を達成するコルヒチンサリチル酸塩としてコルヒチンの同一投与量での投与、および／または、
２．遊離塩基または他の塩型と同じ投与量を達成するコルヒチンサリチル酸塩としてのコルヒチンの低投与量での投与、
という利点をもたらし得る。
【００７７】
生物学的利用能の増加に伴い、コルヒチンサリチル酸塩の形態におけるコルヒチンの投与量の減少が可能である。例えば、本明細書の別の個所で説明されるように、生物学的利用能の２０％の増加は、投与量の２０％の減少に相当し得る。従って、実施形態では、コルヒチンサリチル酸塩の投与量および量を生物学的利用能の増加との直接関係で減少させることができる。このため、実施形態では、本明細書で説明される製剤におけるコルヒチンサリチル酸塩の量は、約０．１〜約１．０ｍｇ、約０．２〜約０．７ｍｇ、または約０．２〜約０．６７５ｍｇである。この範囲における有用な値には、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、および０．６７５ｍｇが含まれる。
【００７８】
ＩＶ．コルヒチンサリチル酸塩製剤を調製する方法
本発明は即時放出および持続放出の両剤形でコルヒチンサリチル酸塩を含む製剤を調製する方法をさらに包含する。
【００７９】
一つの実施形態では、本発明で説明されるコルヒチンサリチル酸塩組成物は錠剤の剤形である。本明細書で使用されるとき、用語「錠剤」はあらゆる形状またはサイズの圧縮された医薬品投与剤形を意味する。本明細書で説明される錠剤は、コルヒチンおよび医薬品として許容可能な添加剤を含む組成物から得ることができる。本コルヒチンサリチル酸塩組成物は、従来技術で知られている任意の他の投与剤形、具体的には任意の経口投与剤形、例えばカプセルの剤形であることができる。
【００８０】
コルヒチンサリチル酸塩は、１）約３部のコルヒチン遊離塩基を約１部のサリチル酸と接触させ、２）サリチル酸塩を調製する量の水を加えることによって調製することができる。この塩を乾燥させて粉末を得ることができる。例えば、コルヒチンサリチル酸塩は、２０ｍｇのコルヒチンを７ｍｇのサリチル酸と混合し、この混合物を水で湿潤させ、ついでこの混合物を乾燥させることによって調製し得る。得られるのは黄色無定形粉末であり、ついで持続放出、遅延放出、または即時放出製剤の調製で使用することができる。
【００８１】
本発明の一つの実施形態では、経口投与剤形に使用するための持続放出製剤が提供される。この製剤は医薬品有効成分の持続放出を得るのに効果的な親水性マトリックスとしてヒプロメロースを含む混合物を含む。
【００８２】
マトリックス系は従来技術で良く知られている。一般的なマトリックス系では、薬剤は標準的な添加剤と関連するポリマーに均一に分散される。この混合物を圧力下で一般的な圧縮をして錠剤を製造する。ＡＰＩが拡散および浸食によって錠剤から放出される。マトリックス系は、（ｉ）医薬品制御放出技術ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ），Ｅｄ．Ｄ．Ｌ．Ｗｉｓｅ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（２０００）、および（ｉｉ）制御薬剤送達、基礎、最適化、応用に関する論文（Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ），Ｅｄ．Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９９２）によって詳細が説明されており、両方の内容は参照によって本明細書に組み込まれている。
【００８３】
錠剤が胃腸管内のような水性メディウムに暴露される場合、錠剤表面が湿潤してポリマーが部分的に水和化し始めて外側ゲル層を形成する。この外側ゲル層は完全に水和化されて水性液体に浸食され始める。水分が錠剤のコアに向けて浸透し続けて、別のゲル層を溶解する外側ゲル層の下に形成させる。これらの連続した同心円的なゲル層は、ゲル層からの拡散および錠剤浸食による暴露によってＡＰＩの均一な放出を維持する。本発明の混合物の例では、ヒプロメロースは、圧縮された錠剤マトリックスに含有されたとき、ゲル層として機能することができる親水性の膨潤可能な構造を付与する。この方式で、薬剤放出が制御される。
【００８４】
一つの実施形態に従い、本発明のコルヒチンサリチル酸塩組成物はコルヒチン組成物の湿式または乾式造粒のいずれかによって製造することができ、得られる顆粒を添加剤と混合し、ついで組成物を錠剤に圧縮する。
【００８５】
一つの実施形態では、湿式造粒を使用してコルヒチンサリチル酸塩を含む湿式顆粒を調製する。顆粒化溶液が湿式造粒工程で使用される。水性および非水性液体の両方が顆粒化溶液に使用され得る。一つの実施形態では、顆粒化溶液は水性流体、またはより具体的には、精製水または脱イオン水である。使用される顆粒化溶液の量は多くの要因、例えば顆粒化溶液のタイプ、使用される顆粒化溶液の量、使用される添加剤のタイプ、活性薬剤の性質、および活性薬剤の添加量に依存し得る。
【００８６】
一つの実施形態では、コルヒチン粒子および適切な添加剤を顆粒化溶液と、すべての出発剤の良好な分布および優れた内容物均一性を促進するのに十分な長い期間混合する。湿式造粒は一般的には約２０〜約３５℃の温度、より具体的には室温（約２５℃）で実施される。湿式造粒後、顆粒を高めた温度で乾燥させて乾燥顆粒を得る。一つの実施形態では、乾燥段階は所望の残存水分含量に達するまで十分長い期間実施され得る。一つの実施形態では、これは約４５℃で約１２〜４８時間であり得る。造粒工程を実施する全体的な時間は、限定されないが、使用される溶媒、バッチサイズ、使用される装置などの様々な要因に依存し得ることが、認識されるべきである。
【００８７】
顆粒化溶液の均一な分布が達成されるのであれば、いかなる装置も顆粒化溶液をコルヒチンおよび添加剤と接触させるために使用することができる。例えば、小スケール製造はコルヒチンおよび添加剤を乳鉢またはステンレススチール製ボウルで混合して湿潤化することによって達成できるが、一方、大量では増強バーを備えたＶ型混合装置、遊星型ミキサー、回転造粒機、高せん断造粒機、および流動床造粒装置が使用され得る。一つの実施形態では、造粒装置は高せん断造粒機である。
【００８８】
一つの実施形態では、コルヒチンサリチル酸塩組成物を調製する方法は、湿式造粒化コルヒチンサリチル酸塩を医薬品として許容可能な添加剤および顆粒化溶液と混合して湿式顆粒を得、顆粒を次の段階で第二添加剤と混合してコルヒチンサリチル酸塩組成物を得ることを含む。一つの実施形態では、医薬品として許容可能な添加剤には結合剤および増量剤を含む。一つの実施形態では、結合剤はヒプロメロースであり得る。一つの実施形態では、増量剤はラクトース一水和物およびアルファ化デンプンであり得る。別の実施形態では、精製水が顆粒化溶液として使用される。一つの実施形態では、顆粒と混合される第二添加剤は増量剤であり得る。一つの実施形態では、増量剤はラクトース一水和物であり得る。コルヒチンサリチル酸塩組成物は、コルヒチンサリチル酸塩組成物の全重量に基づき、コルヒチンサリチル酸塩を約０．１〜約１０ｗｔ％、または約０．２〜約０．７ｗｔ％、より具体的にはコルヒチンサリチル酸塩を約０．２５〜約０．６７５ｗｔ％含むことができる。
【００８９】
一つの実施形態では、コルヒチンサリチル酸塩組成物の持続放出製剤は、コルヒチンサリチル酸塩、結合剤、増量剤、遅延剤、滑剤、および潤滑剤を含む。一つの実施形態では、コルヒチンサリチル酸塩組成物は約０．５〜約１．０ｍｇのコルヒチンサリチル酸塩、約１０〜約８０ｍｇのラクトース一水和物、約５〜約５０ｍｇのアルファ化デンプン、約１０〜約４０ｍｇのヒプロメロース６ｍＰａ・ｓ、約１０〜約３０ｍｇのラクトース一水和物、約５〜約４０ｍｇのＲｅｔａｌａｃ（ラクトース一水和物とヒプロメロース４０００ｍＰａ・ｓの５０／５０ｗ／ｗ％混合物）、約０．５〜約５ｍｇのタルク、および約０．５〜約５ｍｇのステアリン酸５０を含む。一つの実施形態では、コルヒチンサリチル酸塩組成物は約０．６７５ｍｇのコルヒチンサリチル酸塩、約５９ｍｇのラクトース一水和物、約７．５ｍｇのアルファ化デンプン、約５ｍｇのラクトース一水和物、約１ｍｇのヒプロメロース６ｍＰａ・ｓ、約２５ｍｇのＲｅｔａｌａｃ（ラクトース一水和物とヒプロメロース４０００ｍＰａ・ｓの５０／５０ｗ／ｗ％混合物）、約１ｍｇのタルク、および約１ｍｇのステアリン酸５０を含む。本コルヒチン投与剤形は約１００ｍｇの全重量を有する。コルヒチン組成物は錠剤剤形であることができる。
【００９０】
本発明の別の実施形態では、経口投与剤形で使用するための即時放出製剤が提供される。即時放出製剤を調製する工程は、前述の一つとほぼ同様である。一つの実施形態では、コルヒチンサリチル酸塩組成物を調製する方法は、コルヒチンサリチル酸塩を医薬品として許容可能な添加剤および顆粒化溶液とともに湿式造粒して湿式顆粒を得、この顆粒を次の段階で第二添加剤と混合してコルヒチンサリチル酸塩組成物を得ることを含む。一つの実施形態では、医薬品として許容可能な添加剤には増量剤および崩壊剤が含まれる。一つの実施形態では、増量剤はラクトース一水和物であり得る。一つの実施形態では、崩壊剤はジャガイモデンプンであり得る。別の実施形態では、ゼラチンが造粒剤として使用され得る。コルヒチンサリチル酸塩組成物は、コルヒチンサリチル酸塩組成物の全重量に基づき、コルヒチンサリチル酸塩を約０．１〜約１０ｗｔ％、または約０．２５〜１．０ｗｔ％、より具体的にはコルヒチンサリチル酸塩を約０．５０〜約０．６７５ｗｔ％含むことができる。
【００９１】
一つの実施形態では、コルヒチンサリチル酸塩組成物の即時放出調製物は、コルヒチンサリチル酸塩、増量剤、崩壊剤、増粒剤、滑剤、および潤滑剤を含む。一つの実施形態では、コルヒチンサリチル酸塩組成物は約０．５〜約１．０ｍｇのコルヒチンサリチル酸塩、約１０〜約９５ｍｇのラクトース一水和物、約５〜約５０ｍｇのジャガイモデンプン、約０．５〜約５．０ｍｇのゼラチン、約０．５〜約５ｍｇのタルク、および約０．５〜約５ｍｇのステアリン酸５０を含む。一つの実施形態では、コルヒチンサリチル酸塩組成物は約０．６７５ｍｇのコルヒチンサリチル酸塩、約８９ｍｇのラクトース一水和物、約７．３２５ｍｇのジャガイモデンプン、約１．０ｍｇのゼラチン、約１ｍｇのタルク、および約１ｍｇのステアリン酸５０を含む。本コルヒチン投与剤形は約１００ｍｇの全重量を有する。コルヒチン組成物は錠剤剤形であることができる。別の実施形態では、コルヒチンサリチル酸塩組成物は約０．８１ｍｇのコルヒチンサリチル酸塩、約８９ｍｇのラクトース一水和物、約７．１９ｍｇのジャガイモデンプン、約１．０ｍｇのゼラチン、約１ｍｇのタルク、および約１ｍｇのステアリン酸５０を含む。本コルヒチン投与剤形は約１００ｍｇの全重量を有する。コルヒチン組成物は錠剤の剤形であることができる。
【００９２】
一つの実施形態では、錠剤は、ｉ．コルヒチンサリチル酸塩を約０．１〜約１．０ｗｔ％、ｉｉ．増量化剤を約１０〜約９５ｗｔ％、ｉｉｉ．崩壊剤を約５〜約５０ｗｔ％、ｉｖ．造粒剤を約０．５〜約５．０ｗｔ％、ｖ．潤滑剤を約０．５〜約５．０ｗｔ％、およびｖｉ．滑剤を約０．５〜約５．０ｗｔ％含む。
【００９３】
一つの実施形態では、錠剤は、ｉ．コルヒチンサリチル酸塩を約０．２〜約０．７ｗｔ％、ｉｉ．増量化剤を約１０〜約９５ｗｔ％、ｉｉｉ．崩壊剤を約５〜約５０ｗｔ％、ｉｖ．造粒剤を約０．５〜約５．０ｗｔ％、ｖ．潤滑剤を約０．５〜約５．０ｗｔ％、およびｖｉ．滑剤を約０．５〜約５．０ｗｔ％含む。
【００９４】
一つの実施形態では、錠剤は、ｉ．コルヒチンサリチル酸塩を約０．５〜約１．０ｗｔ％、ｉｉ．増量化剤を約１０〜約９５ｗｔ％、ｉｉｉ．崩壊剤を約５〜約５０ｗｔ％、ｉｖ．造粒剤を約０．５〜約５．０ｗｔ％、ｖ．潤滑剤を約０．５〜約５．０ｗｔ％、およびｖｉ．滑剤を約０．５〜約５．０ｗｔ％含む。
【００９５】
一つの実施形態では、錠剤は、ｉ．コルヒチンサリチル酸塩を約０．６〜約０．９ｗｔ％、ｉｉ．増量化剤を約８５〜約９５ｗｔ％、ｉｉｉ．崩壊剤を約５〜約１０ｗｔ％、ｉｖ．造粒剤を約０．５〜約５．０ｗｔ％、ｖ．潤滑剤を約０．５〜約１．５ｗｔ％、およびｖｉ．滑剤を約０．５〜約１．５ｗｔ％含む。
【００９６】
一つの実施形態では、錠剤は、ｉ．コルヒチンサリチル酸塩を約０．６７５ｗｔ％、ｉｉ．増量化剤を約８９ｗｔ％、ｉｉｉ．崩壊剤を約６．９〜約７．５ｗｔ％、ｉｖ．造粒剤を約１．０ｗｔ％、ｖ．潤滑剤を約１．０ｗｔ％、およびｖｉ．滑剤を約１．０ｗｔ％含む。
【００９７】
一つの実施形態では、錠剤は、ｉ．コルヒチンサリチル酸塩を約０．６７５ｗｔ％、ｉｉ．ラクトース一水和物を約８９ｗｔ％、ｉｉｉ．ジャガイモデンプンを約６．９〜約７．５ｗｔ％、ｉｖ．ゼラチンを約１．０ｗｔ％、ｖ．ステアリン酸を約１．０ｗｔ％、およびｖｉ．タルクを約１．０ｗｔ％含む。
【００９８】
すべての実施形態において、錠剤はこのコルヒチンサリチル酸塩の生物学的利用能における増加を示すことができる。
【００９９】
別の実施形態では、錠剤は、コルヒチンサリチル酸塩を約０．１〜約１．０ｗｔ％、ｉｉ．増量化剤を約１０〜約９５ｗｔ％、ｉｉｉ．結合剤を約０．１〜約２．０ｗｔ％、ｉｖ．遅延剤を約５．０〜約４０．０ｗｔ％、ｖ．潤滑剤を約０．５〜約５．０ｗｔ％、およびｖｉ．滑剤を約０．５〜約５．０ｗｔ％含み、ここで本錠剤はコルヒチンサリチル酸塩の生物学的利用能における増加を示し、ここで本錠剤はコルヒチンサリチル酸塩の持続放出を示す。
【０１００】
別の実施形態では、錠剤は、コルヒチンサリチル酸塩を約０．２〜約０．７ｗｔ％、ｉｉ．増量化剤を約１０〜約９５ｗｔ％、ｉｉｉ．結合剤を約０．１〜約２．０ｗｔ％、ｉｖ．遅延剤を約５．０〜約４０．０ｗｔ％、ｖ．潤滑剤を約０．５〜約５．０ｗｔ％、およびｖｉ．滑剤を約０．５〜約５．０ｗｔ％含み、ここで本錠剤はコルヒチンサリチル酸塩の生物学的利用能における増加を示し、ここで本錠剤はコルヒチンサリチル酸塩の持続放出を示す。
【０１０１】
別の実施形態では、錠剤は、コルヒチンサリチル酸塩を約０．５〜約１．０ｗｔ％、ｉｉ．増量化剤を約１０〜約９５ｗｔ％、ｉｉｉ．結合剤を約０．１〜約２．０ｗｔ％、ｉｖ．遅延剤を約５．０〜約４０．０ｗｔ％、ｖ．潤滑剤を約０．５〜約５．０ｗｔ％、およびｖｉ．滑剤を約０．５〜約５．０ｗｔ％含み、ここで本錠剤はコルヒチンサリチル酸塩の生物学的利用能における増加を示し、ここで本錠剤はコルヒチンサリチル酸塩の持続放出を示す。
【０１０２】
別の実施形態では、錠剤は、コルヒチンサリチル酸塩を約０．６７５ｗｔ％、ｉｉ．増量化剤を約７０ｗｔ％、ｉｉｉ．結合剤を約１．０ｗｔ％、ｉｖ．遅延剤を約２５．０ｗｔ％、ｖ．潤滑剤を約１．０ｗｔ％、およびｖｉ．滑剤を約１．０ｗｔ％含み、ここで本錠剤はコルヒチンサリチル酸塩の生物学的利用能における増加を示し、ここで本錠剤はコルヒチンサリチル酸塩の持続放出を示す。
【０１０３】
さらに別の実施形態では、錠剤は、ｉ．コルヒチンサリチル酸塩を約０．６７５ｗｔ％、ｉｉ．ラクトース一水和物を約６３ｗｔ％、ｉｉｉ．アルファ化デンプンを約７．５ｗｔ％、ｉｖ．ヒプロメロースを約１．０ｗｔ％、ｉｖ．Ｒｅｔａｌａｃを約２５．０ｗｔ％、ｖ．ステアリン酸５０を約１．０ｗｔ％、およびｖｉ．タルクを約１．０ｗｔ％含み、ここで本錠剤はコルヒチンサリチル酸塩の生物学的利用能における増加を示し、ここで本錠剤はコルヒチンサリチル酸塩の持続放出を示す。
【０１０４】
一つの実施形態では、組成物を調製する方法はコルヒチンサリチル酸塩を医薬品として許容可能な添加剤と湿式造粒して湿式顆粒を得て、この顆粒を増量剤と混合してコルヒチンサリチル酸塩組成物を得る。いくつかの実施形態では、この方法はさらに混合物を乾燥させることを含む。別の実施形態では、湿式顆粒を乾燥させて乾燥顆粒を得、ついで乾燥顆粒を結合剤、増量剤、または両方と混合して組成物を得る。別の実施形態では、乾燥顆粒を粉砕して粉砕した顆粒を得てから粉砕した乾燥顆粒を結合剤、増量剤、または両方と混合する。この方法はさらにコルヒチンサリチル酸塩組成物を滑剤、潤滑剤、もしくは両方と混合して混合物を得る、または混合物を圧縮して錠剤を得ることを含む。一つの実施形態では、滑剤はタルクであり得る。別の実施形態では、潤滑剤はステアリン酸であり得る。本方法はさらに錠剤をコーティングすることを含む。
【０１０５】
別の実施形態では、コルヒチンサリチル酸塩錠剤を調製する方法は、コルヒチンサリチル酸塩を医薬品として許容可能な添加剤と湿式造粒して湿式顆粒を得、湿式顆粒を乾燥させて乾燥顆粒を得、この乾燥顆粒を粉砕して粉砕した顆粒を得、この粉砕した顆粒を増量剤と混合して組成物を得、この組成物を滑剤、潤滑剤、または両方と混合して混合物を得、この混合物を圧縮して本発明のコルヒチン錠剤を得ることを含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、湿式顆粒を乾燥させて乾燥顆粒を得てから第二添加剤、例えば増量剤と混合する。湿式顆粒は適切な手段で乾燥させて顆粒化溶液を除去してコルヒチンおよび医薬品として許容可能な添加剤を含む乾燥顆粒を形成することができる。乾燥の条件および期間は使用される液体および顆粒化粒子の重量などの要因に依存する。適切な乾燥方法の例には、限定されないが、トレイ乾燥、強制空気乾燥、マイクロ波乾燥、真空乾燥、および流動床乾燥が含まれる。
【０１０７】
乾燥後、乾燥顆粒をさらに処理するために添加剤、例えば増量剤、結合剤、または潤滑剤と直接混合することができる。あるいは、乾燥顆粒に任意に追加の処理段階を実施してから添加剤と混合することができる。例えば、乾燥顆粒をサイズ調整して粒子サイズを低下させてから添加剤と混合し得る。例示的なサイズ調整操作には粉砕または篩かけが含まれる。粒子サイズを低下するのに適切な任意の装置が本発明で使用され得る。
【０１０８】
適切な添加剤を顆粒外で加えて顆粒と混合してコルヒチン組成物を調製し得る。本明細書で使用されるとき、「顆粒外の」または「顆粒外で」は、関連した材料、例えば適切な添加剤が乾燥成分として湿式造粒後に加えられる、または加えられていることを意味する。一つの実施形態では、増量剤、結合剤、滑剤、および潤滑剤が顆粒に顆粒外で加えられて混合されて混合物を形成する。混合物はカプセルシェル、例えばハードゼラチンシェルに直接カプセル化してカプセル製剤を調製し得る。あるいは、混合物を錠剤に圧縮し得る。いくつかの実施形態では、顆粒は乾燥顆粒、または粉砕された乾燥顆粒である。
【０１０９】
混合は、均一な混和物または混合物を産生するのに十分な時間実施することができる。混合はブレンディング、スティッフィング、振とう、転倒撹拌、回転、または均一な混合物を得る他のいずれかの方法によって達成され得る。いくつかの実施形態では、混合すべき成分は、Ｖ型混合装置、トート混合装置、二重円錐型混合装置、または低せん断条件下で機能することができる他のいずれかの装置のような適切な装置において低せん断条件下で混合する。
【０１１０】
ついで、均一な混和物または混合物を工業で適切な任意の方法を用いて圧縮する。機械的な力が錠剤の物理的特性、特に得られる錠剤の破砕強度を定める。機械的強度は錠剤の最初の膨張および錠剤コアの希釈速度に影響する。この効果は従来技術で良く知られており、調製物のライフサイクル間で調整および制御することができる。本発明のコルヒチン持続放出製剤では、使用される圧縮強度は約３０〜約１３０Ｎであり得る。一つの実施形態では、圧縮強度は約１００Ｎであり得る。別の実施形態では、圧縮強度は約１００±１５Ｎであり得る。
【０１１１】
前述の方法で調製されるコルヒチンサリチル酸塩錠剤は、優れた破砕性および硬度を含む許容可能な物理的特性を示す。ＥＰおよびＵＳＰガイドラインのように、本明細書で開示されるコルヒチン錠剤は約０〜約１％未満の摩損度を有する。
【０１１２】
コルヒチンサリチル酸塩錠剤はコーティングすることができる。錠剤のコーティングは任意の既知の方法によって実施され得る。本明細書で開示される錠剤用コーティングは、例えば、機能性もしくは非機能性コーティング、または多機能性もしくは非機能性コーティングのようないずれかの適切なコーティングであることができる。「機能性コーティング」によって、持続放出コーティングなどの全製剤の放出特性を変更するコーティングを含むことが意味される。「非機能性コーティング」によって、装飾コーティングなどの機能性コーティングでないコーティングを含むことが意味される。非機能性コーティングはコーティングの初期の溶解、水和化、穿孔によって有効成分の放出にある種の影響を有し得るが、非コーティング組成物から明らかに逸脱しているものとは考えられない。
【０１１３】
Ｖ．コルヒチン誘導体を用いた治療方法
本発明はまた、被験体における心臓血管疾患および／または炎症性障害の治療または予防の方法を示し、本発明のコルヒチンサリチル酸塩の治療上効果的な量を被験体に投与することを含む。
【０１１４】
一つの実施形態では、治療は本明細書で説明されるコルヒチンサリチル酸塩製剤の患者への適用または投与を含み、ここで患者は心臓血管疾患および／または炎症性障害を有する、またはこれを発症するリスクを有するものである。
【０１１５】
本明細書で使用されるとき、用語「心臓血管疾患」は心臓および／または血管系（動脈、毛細血管、および静脈を含むすべての血管）を含むいずれかの疾患を意味する。これは世界保健機構（ＷＨＯ）による疾病および関連保健問題の国際統計分類、第１０版（ＩＣＤ−１０）、２０１０年版のチャプターＩＸ「循環系の疾患（Ｉ００〜Ｉ９９）」（ｃｈａｐｔｅｒ  ＩＸ  “Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ  （Ｉ００−Ｉ９９）”  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  １０ｔｈ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ  （ＩＣＤ−１０）  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ｆｏｒ  ２０１０）にリスト化されたすべての疾患を含む。
【０１１６】
より具体的には、このＩＣＤ−１０クラスのすべての疾患は、ａ）心臓または血管のあらゆる部分の炎症、ならびにｂ）循環系のあらゆる血管の虚血／アテローム性動脈硬化／肥厚を含む。
【０１１７】
本明細書で説明されるコルヒチンは、ＩＣＤ−１０セクションＩ００〜Ｉ９９から選択される心臓組織を含むいずれかの炎症性疾患の治療および／または予防に使用するためのものである。より具体的には、これらは急性および再発性心膜炎、ならびに心膜の炎症を含む術後合併症（心切開術後症候群、心膜切開後症候群、心膜液貯留）を含む。含まれる他の炎症性心疾患は、心筋炎、心内膜炎、および動脈細動のいずれかの形態である。
【０１１８】
この適応における作用の提唱されたメカニズムは、好中球阻害によるプラーク不安定性の抑制である。安定冠状動脈疾患では、脂肪物質が血管で蓄積して安定なプラークを形成する。このプラークは好中球によって攻撃される対象となり得る。これはプラークの不安定性を生じ、結果としてプラーク成熟および臨床的イベントをもたらし得る。従って、本明細書で説明されるコルヒチンは、プラーク不安定性に起因する臨床的イベントのリスクを伴うプラーク形成による血管（動脈、毛細血管、静脈）の虚血、アテローム性動脈硬化、および／または肥厚を含む心臓血管系のあらゆる疾患の治療および／または予防に使用するためのものである。これらの要求事項のいずれかを満たすＩＣＤ−１０セクションＩ００〜Ｉ９９で分類されるすべての疾患が特許請求される。例として、安定冠状動脈疾患、心臓血管アテローム性動脈硬化症および末梢血管系アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）、ならびに頚動脈および腸骨大腿骨／腎アテロームがある（例えば、Ｉ２５、Ｉ７０）。
【０１１９】
本発明の文脈では、安定心臓血管疾患を有する患者における急性心臓血管イベントは、好ましくは安定冠状動脈疾患を有する患者における心臓血管イベントである。本発明の文脈では、用語「安定冠状動脈疾患」および「安定冠状動脈心疾患」は同じ意味を有し、置き換え可能で使用される。両用語は病状が安定な冠状動脈疾患（ＳＣＡＤ）を含む。用語「安定心臓血管疾患」、「安定冠状動脈疾患」、または「安定冠状動脈心疾患」の文脈における「安定」は、急性心臓血管イベントが存在することなく診断された心臓血管疾患のあらゆる状態として定められる。従って、例えば安定冠状動脈疾患は冠状動脈疾患の異なる進行段階を定めるが、冠状動脈血栓症が主たる臨床症状を占める状態（急性冠状動脈症候群）は除外される。
【０１２０】
本発明のコルヒチンサリチル酸塩組成物は、心臓血管疾患の予防および／または治療のために使用することができる。心臓血管疾患には、限定されないが、Ｒｏｂｂｉｎｓ  ａｎｄ  Ｃｏｔｒａｎ，疾病の病理学的基礎、第８版（Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｉｇｈｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒなどに記載される心疾患が含まれる。心臓血管疾患は、心臓、血液、およびリンパ管を含む循環系の疾患群を意味する。特に、心臓血管疾患はアテローム性硬化症、プラーク形成または沈着を含む血管疾患を含み得る。ほとんどの一般的な心臓血管疾患は冠状動脈心疾患および脳卒中である。本発明の方法に従って予防または治療され得る心臓血管疾患の非限定的な例には、冠状動脈心疾患（心筋に供給する血管の疾患）、脳血管疾患（脳に供給する血管の疾患）、末梢血管疾患（四肢に供給する血管の疾患）、リウマチ性心疾患（連鎖球菌によって引き起こされるリウマチ熱による心筋および心臓弁の損傷）、先天性心疾患（出生時に存在する心臓構造の奇形）、深部静脈血栓症および肺塞栓症（心臓および肺に移動して動くことができる脚の静脈の血栓）、高脂血症（ＬＤＬのような過剰量の血中脂肪）、高血圧、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血性疾患  腹部大動脈瘤、頸動脈および腸骨大腿骨／腎アテローム、心不全、心律動障害、動脈硬化、心臓発作、および脳卒中が含まれる。心臓発作および脳卒中は通常急性イベントであり、主に心臓または脳に流れる血液を妨げる妨害物によって生じる。この最も一般的な理由は、血管および脳に供給する血管の内壁における脂肪沈着の蓄積である。脳卒中も脳内血管または血栓からの出血によって生じ得る。
【０１２１】
特に、本発明の文脈では、コルヒチンサリチル酸塩を含む組成物は、急性心膜炎、再発性心膜炎、心膜炎歴を有する患者における再発性心膜炎、心膜切開後症候群（ＰＰＳ）、心臓手術を受けた患者におけるＰＰＳ、および安定冠状動脈（心）疾患を有する患者における心臓血管イベント（心臓血管イベントは急性心臓血管イベントであり得る）の予防のために使用することができる。
【０１２２】
心膜炎は、心臓を囲む薄い二重壁の線維弾性嚢である心膜を含む炎症性疾患である。炎症のため、心膜の炎症および腫脹をきたす。これによって嚢が心臓で擦れて、心膜炎の最も一般的な症状である胸痛を引き起こす。心膜炎は心臓の炎症性障害では最も一般的な形態であるが、人口ベースでは非常にまれである。心膜炎は、その由来、臨床症状、および症状の持続時間において非常に多様である。これは特有な臨床的問題または全身疾患の症状として起こり得る。ほとんどの場合（９０％）、心膜炎は特発性（自発性、未知）の病因であるが、全身性感染症、急性心筋梗塞、または自己免疫疾患に続いて生じ得る。心膜切除後症候群（ＰＰＳ）は、外科手術後数日から数週で発生する心臓手術後の困難な合併症であり得る。この症候群の推定発生率は比較的広い範囲を有し、心臓手術を受けた患者の１０〜４０％が罹患する（Ｐｒｉｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｕｎｈｅ，１９９７，Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ，２６：１６５）。
【０１２３】
（急性）心臓血管イベントの非限定的な例は、アテローム硬化性壁の損傷、急性冠状動脈症候群、病院外心停止、または非心臓塞栓性虚血性脳卒中である。さらにこのようなイベントは、例えばＲｏｂｂｉｎｓ  ａｎｄ  Ｃｏｔｒａｎ，疾病の病理学的基礎、第８版（Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｉｇｈｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒに記載されている。
【０１２４】
一つの実施形態では、本発明のコルヒチンサリチル酸塩製剤は、前記以外の炎症性疾患を治療するために使用され得る。一つの実施形態では、炎症性疾患には、限定されないが、痛風、家族性地中海熱、ベーチェット病、加齢黄斑変性、およびアルツハイマー病が含まれる。
【０１２５】
前記疾患を有する、および／または本発明に従うコルヒチンによる治療に適した患者／被験体は、標準的および／または慣例的な方法で診断することができる。従来技術の当業者はこれらを十分認識している。診断も、例えばＲｏｂｂｉｎｓ  ａｎｄ  Ｃｏｔｒａｎ，疾病の病理学的基礎、第８版（Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｉｇｈｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒに記載されている。
【０１２６】
一つの実施形態では、本明細書で説明されるコルヒチンサリチル酸塩は、様々な心臓血管疾患および／または炎症性障害の治療に有用である。いくつかの実施形態では、心臓血管疾患および／もしくは炎症性障害の治療は、疾患、障害、もしくは症状、またはこれらの任意のパラメータもしくは徴候の回復、改善、緩和、重篤度の低下、もしくは時間経過における低下を含むことが意図される。本発明の一つの実施形態では、用語「障害」、「疾患」、または「症状」は前述の心臓血管疾患および／または炎症性障害として理解される。本発明の文脈では、「緩和」は、限定されないが、あらゆる観察可能な有効な効果を意味する。
【０１２７】
本発明に従い、本明細書で説明されるコルヒチンサリチル酸塩は心臓血管疾患および／または炎症性障害に対する効果的な治療反応を促進するために使用することができる。心臓血管疾患および／もしくは炎症性障害に対する「効果的な治療反応」は、疾患もしくは症状の臨床的徴候の発症の遅延、疾患もしくは症状のある種もしくは全ての臨床的徴候の重篤度における低下、疾患もしくは症状の遅い進行、被験体の全体的な健康もしくは状態における改善、または特定な疾患に特有である従来技術で良く知られている他のパラメータによって証明することができる改善を含むことが意図されている。
【０１２８】
別の実施形態では、本明細書で説明されるコルヒチンサリチル酸塩は様々な心臓血管疾患および／または炎症性障害の予防に有用である。本発明の文脈では、用語「予防」は従来技術で良く知られている。例えば、本明細書で定められる障害または疾患に罹りやすいことが疑われる患者／被験体は、特に障害または疾患の予防から恩恵を受け得る。被験体／患者は、障害または疾患に対する感受性または素因を有し得、限定されないが、遺伝的素因を含む。このような素因は、例えば遺伝子マーカーまたは表現型指標を用いる標準的なアッセイによって測定することができる。本発明に従って予防されるべき障害もしくは疾患は、患者／被験体で診断されていない、または診断できないと理解されるべきである（例えば、患者／被験体はいかなる臨床的または病理学的徴候を示さない）。このため、用語「予防」は、なんらかの臨床的および／もしくは病理学的徴候が主治医によって診断もしくは判断される、または診断もしくは判断できる前における、本発明の化合物の使用を含む。予防は、限定されないが、疾患に罹り易い可能性があるが、まだ疾患を経験していない、または疾患の徴候を示さない患者および／または被験体に、疾患または症状が生じることを避けることを含む（予防的処置）。
【０１２９】
本発明に従うコルヒチンサリチル酸塩を含む組成物はまた、本明細書で開示される疾患のいずれかに関する従来療法と併用して使用し得る。このような従来療法は従来技術で良く知られており、当業者はこのようないずれの療法も理解している。本明細書で説明されるコルヒチンサリチル酸塩を含む組成物はまた、コルヒチン相互適合性スタチンと併用して使用され得る。一般的に、スタチンの非限定的な例は、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）、Ｔｏｒｖａｓｔ（登録商標））、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ（登録商標））、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標）、Ａｌｔｏｃｏｒ（登録商標）、Ａｌｔｏｐｒｅｖ（登録商標））、ピタバスタチン（Ｌｉｖａｌｏ（登録商標）、Ｐｉｔａｖａ（登録商標））、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標）、Ｓｅｌｅｋｔｉｎｅ（登録商標）、Ｌｉｐｏｓｔａｔ（登録商標））、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ（登録商標））、およびシンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標）、Ｌｉｐｅｘ（登録商標））である。本発明と関連して、コルヒチン相互適合性スタチンが使用される。好ましくは、本発明の文脈では、本発明の組成物とコルヒチン相互適合性スタチンの併用は、安定冠状動脈心疾患と関連して実施される。このようなスタチンは、好ましくは、これらの作用、代謝、および／またはクリアランスの作用機序の性質によって、コルヒチンの作用、代謝、および／またはクリアランスの作用機序を阻害しないか、わずかしか阻害せず、従ってコルヒチンと併用して投与されたときに薬剤と関連した薬剤有害事象のリスク、重大性、および／または発生率の低下を示すスタチンである。本明細書に参照としてその全体がそれぞれ組み込まれている２０１５年１月２２日出願された米国出願番号第１４／６０３，０４９号および第１４／６０３，０８５号に記載されているように、本明細書で開示されるコルヒチンサリチル酸塩製剤はこれを必要とする被験体に抗血小板剤および／または抗血栓剤とともに投与することができる。
【０１３０】
一つの実施形態では、含んでいる組成物の利用は固定（同一医薬調製物内）または非固定（異なる医薬調製物）の組み合わせである。「固定組み合わせ」は、有効成分が同じ賦形剤（単一製剤）に固定された投与量で組み合わされて、適用部位にこれらを一緒に送達する組み合わせを意味するものとして理解されるべきである。固定組み合わせは、例えば単一錠剤、溶液、クリーム、カプセル、ゲル、軟膏、膏薬、パッチ、坐薬、または経皮送達系を意味することができる。「非固定組み合わせ」は、本明細書で使用されるとき、有効成分／成分が２つ以上の賦形剤（例えば、錠剤、溶液、クリーム、カプセル、ゲル、軟膏、膏薬、パッチ、坐薬、または経皮送達系）であることを意味するものとして理解されるべきである。それぞれの賦形剤は所望の医薬組成物または有効成分を含むことができる。例えば、本明細書で説明されるような好ましい非固定組み合わせは、一つの賦形剤は本明細書で説明されるコルヒチンを含み、別の賦形剤は本明細書で説明されるコルヒチン相互適合性スタチンを含む。固定または非固定組み合わせにおける、本明細書で説明されるコルヒチンの例は、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびプラバスタチンからなる群から選択される１種類以上のコルヒチン相互適合性スタチンと組み合わされたコルヒチンを包含する。具体的には、固定または非固定組み合わせにおける、本明細書で説明されるコルヒチンサリチル酸塩は、アトルバスタチンと組み合わされたコルヒチンを意味すると理解されるべきである。具体的には、固定または非固定組み合わせにおける、本明細書で説明されるコルヒチンサリチル酸塩は、ロスバスタチンと組み合わされたコルヒチンサリチル酸塩を含む組成物を意味すると理解されるべきである。具体的には、固定または非固定組み合わせにおける、本明細書で説明されるコルヒチンサリチル酸塩は、シンバスタチンと組み合わされたコルヒチンを意味すると理解されるべきである。具体的には、固定または非固定組み合わせにおける、本明細書で説明されるコルヒチンサリチル酸塩は、プラバスタチンと組み合わされたコルヒチンを意味すると理解されるべきである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明されるコルヒチンサリチル酸塩はスタチンおよびエゼチミブ／シンバスタチンのような別の薬剤と組み合わせて使用することができる。本明細書で説明されるコルヒチンサリチル酸塩は、例えば医薬品で使用され、当業者によって知られている他の薬剤（例えば、抗生物質、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症剤）、コルチコステロイド）と組み合わせて使用することができる。
【０１３２】
ＶＩ．投与方法
本発明のコルヒチンサリチル酸塩を、これを必要とする被験体に投与する方法は、従来技術の当業者によって良く知られている、または容易に判断される。コルヒチンサリチル酸塩の投与経路は、例えば、経口、非経口、吸入、または局所であることができる。非経口という用語は本明細書で使用されるとき、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸、または膣投与を含む。
【０１３３】
コルヒチンサリチル酸塩は本発明の文脈で組成物として使用されるとき、１種類以上の医薬品として許容可能な担体を含むことができ、そのためこれが投与されるために局所製剤の剤形で調製し得る。医薬品として許容可能な担体には、生理食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝化生理食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール、およびこれらの１種類以上の混合物を含むことができ、また必要に応じて、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤などのような添加剤を含むことができる。さらに、本発明による組成物が、例えば軟膏、ローション、クリーム、ゲル、スキンエマルション、スキン懸濁液、パッチ、またはスプレーのような局所製剤の剤形で調製されるとき、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤、および潤滑剤を添加することができる。
【０１３４】
本発明による化合物および／または組成物の投与のための非限定的な例には、コーティングおよび非コーティング錠剤、ソフトゼラチンカプセル、ハードゼラチンカプセル、ドロップ、トローチ、溶液、エマルション、懸濁液、シロップ、エリキシル、再構成用粉末および顆粒、分散性粉末および顆粒、薬用ガム、咀嚼錠剤、ならびに発泡性錠剤が含まれる。本発明による組成物は経口（例えば、固体、半固体、液体）、経皮（例えば、経皮パッチ）、舌下、非経口（例えば、注射）、眼（例えば、点眼、ゲル、または軟膏）、または結腸（例えば、坐薬）投与のためのいずれかの医薬品剤形で投与することができる。一つの実施形態では、組成物は錠剤、カプセル、坐薬、経皮パッチ、または舌下製剤として製剤化される。
【０１３５】
本発明に使用される医薬組成物は医薬品として許容可能な担体を含み、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムのような緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウムのような塩または電解質、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、およびウール脂肪を含む。
【０１３６】
本発明で使用されるある種の医薬組成物は許容可能な投与剤形で経口投与することができ、例えばカプセル、錠剤、水性懸濁液、または溶液を含む。ある種の医薬組成物はまた、鼻腔エアゾールまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、および／または他の従来の可溶化または分散化剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０１３７】
単一投与剤形を製造するために担体材料と混合するコルヒチンサリチル酸塩の量は、治療されるホストおよび特定の投与方式に応じて変化する。組成物は、単回投与量、複数回投与量として、または注入で確立された期間にわたって投与することができる。投与計画も最適な所望の反応（例えば、治療または予防反応）をもたらすように調整することができる。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は非経口投与することができる。非経口投与用の調製物には、無菌の水性または非水性溶液、懸濁液、およびエマルションが含まれる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物オイル、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。水性担体には、例えば、水、アルコール性／水性溶液、エマルション、または懸濁液を含み、生理食塩水および緩衝化メディウムを含む。本発明において、医薬品として許容可能な担体は、限定されないが、０．０１〜０．１Ｍ、好ましくは０．０５Ｍリン酸緩衝液または０．８％生理食塩水が含まれる。他の一般的な非経口用賦形剤にはリン酸ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸加リンガー液、または不揮発性オイルが含まれる。静脈内用賦形剤には、流体および栄養補充液、リンガーデキストロースに基づくような電解質補充液などが含まれる。保存剤および他の添加剤として、例えば抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、および不活性ガスなどが存在し得る。
【０１３９】
非経口製剤は単回ボーラス投与量、注入、または維持投与量が続く負荷ボーラス投与量であることができる。これらの組成物は特定の固定または可変的な間隔、例えば１日に１回、または「必要に応じて」をベースに投与することができる。
【０１４０】
本発明による組成物は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食生活、投与時間、投与方法、排泄率、および疾患重篤度に応じて変化する投与量範囲で投与し得る。本発明の化合物は、ファルマコフォアとしてのこれらの使用における化合物それ自体として、または医薬組成物として、患者および／または被験体に適切な投与量で投与することができる。投与計画は主治医および臨床的要因によって判断される。医療技術で良く知られるように、任意の１名の患者に対する投与量は多くの因子に依存し、患者のサイズ、体表面積、年齢、投与されている特定の化合物、性別、投与の時間および経路、健康全般、ならびに同時に投与される他の薬剤が含まれる。一般的に、本明細書で定められるものを含む医薬組成物の規則的な投与としての計画は、例えば後述の範囲にある。経過は定期的な評価によって監視できる。
【０１４１】
本発明による組成物は、単回投与量、または必要に応じて２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０回投与量で投与することができる。本組成物は１日に１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回投与することができる。好ましくは、本発明のよるコルヒチンは１日に１回投与される。より好ましくは、本発明によるコルヒチンは単回投与として１日１回投与される。
【０１４２】
本発明のよる組成物は、長期間、規則的に投与することができる。一つの実施形態では、本組成物は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年、またはそれ以上の年数の間、規則的に投与することができる。別の実施形態では、本組成物は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月、またはそれ以上の月数の間、規則的に投与することができる。他の実施形態では、本組成物は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週、またはそれ以上の週の間、規則的に投与することができる。本明細書で使用されるとき、用語「規則的に」は、期間にわたる規則的な時間または間隔での本組成物の投与を意味する。例えば、本組成物は患者に３年間毎日１回投与され得る。他の実施形態では、本組成物は患者に５年間１日おきに１回投与され得る。投与頻度は、限定されないが、疾患の重篤度、患者の全般的な健康、患者が摂取している別の医薬品、および処置が予防的かどうかを含む、多くの要因に基づいて変化し得ることが認識されるべきである。また投与頻度はいずれかの時点で調整され得ることが認識されるべきである。
【０１４３】
本発明による組成物の量／濃度／投与量は、０．１〜５．０ｍｇ、０．１〜２．０ｍｇ、０．１〜１．５ｍｇ、０．１〜１．０ｍｇ、０．１〜０．７５ｍｇ、０．１〜０．５ｍｇ、０．２５〜５．０ｍｇ、０．２５〜２．０ｍｇ、０．２５〜１．５ｍｇ、０．２５〜１．０ｍｇ、０．２５〜０．７５ｍｇ、０．２５〜０．６７５ｍｇ、または０．２５〜０．５ｍｇであることができる。一つの実施形態では、本発明による組成物は、約０．１〜約０．７５ｍｇまたは約０．１〜約０．６７５ｍｇのコルヒチンサリチル酸塩の一日用量で投与される。別の実施形態では、本発明による組成物は、約０．２５〜約０．７５ｍｇまたは約０．２５〜約０．６７５ｍｇの一日用量で投与される。一つの実施形態では、本発明による組成物は、約０．７５ｍｇコルヒチンサリチル酸塩の一日用量で投与される。一つの実施形態では、本発明の組成物は、約０．６７５ｍｇコルヒチンサリチル酸塩の一日用量で投与される。
【０１４４】
好ましい実施形態では、本明細書で使用されるコルヒチンの量／濃度は、１日目は、その後の投与日でのコルヒチン投与（維持投与／投与の維持投与量）と比べて、高い投与量（濃度／量）で投与することができる。あるいは、このような低下させた投与量（維持投与量）は高投与量の１日目投与の２、３、４、５、６、７、８、９、または１０日後に開始することができる。治療の経過が前述のいずれかであるような場合、高い投与量／量／濃度のコルヒチンサリチル酸塩（例えば、投与の１日目）は前述のいずれかであることができ、維持投与量（高い投与量／量／濃度の後の日におけるコルヒチンサリチル酸塩の投与量／量／濃度）は最初の投与量／量／濃度（例えば、投与初日）よりも低い。好ましくは、本発明の組成物は投与の１日目は約１．０〜約２．０ｍｇのコルヒチンサリチル酸塩の用量で投与され、次の日（日々）の投与でのコルヒチンサリチル酸塩の維持用量は約０．５〜約１．０ｍｇである。好ましくは、本発明の組成物は、投与の１日目に約０．５〜約１．０ｍｇのコルヒチンサリチル酸塩の用量で投与され（一回投与が望ましい）、次の日（日々）の投与でのコルヒチンサリチル酸塩の維持用量は約０．２５〜約０．５ｍｇである。
【０１４５】
本開示の範囲を維持するなかで、本発明のコルヒチンサリチル酸塩は、治療的効果を生じるのに十分な量で治療の前記方法に従い、ヒトまたは他の動物に投与することができる。コルヒチンサリチル酸塩はこのようなヒトまたは他の動物に、本発明のコルヒチンサリチル酸塩を標準的な医薬品として許容可能な担体または希釈剤と既知の技術を用いて混合することによって調製される標準的な投与剤形で投与することができる。医薬品として許容可能な担体または希釈剤の剤形および性質は、混合される有効成分の量、投与経路、および他の良く知られた変数によって規定されることは従来技術の当業者によって認識される。
【０１４６】
「治療上効果的な投与量もしくは量」または「効果的な量」は、投与されたときに治療すべき疾患を有する患者の治療に関して効果的な治療反応をもたらすコルヒチンサリチル酸塩の量が意図されており、例えば、疾患の改善は、疾患もしくは症状の臨床的徴候の発症遅延、疾患もしくは症状のいくつかもしくはすべての臨床的徴候の重篤度の低下、疾患もしくは症状の遅い進行、被験体の全体的な健康もしくは状態における改善、または特定の疾患に特有な従来技術で良く知られている他のパラメータなどによって証明することができる。
【０１４７】
本発明はまた、心臓血管疾患および／または炎症性障害を治療するために被験体を治療する医薬品の製造におけるコルヒチンサリチル酸塩の利用のために提供され、ここで医薬品は少なくとも一つの他の治療によって前治療されている、または同時に治療される被験体で使用される。「前治療された」または「前治療」は、被験体がコルヒチン製剤を含む医薬品を投与される前に１種類以上の他の療法を受けていることが意図される。「前治療された」または「前治療」は、コルヒチン製剤を含む医薬品による治療開始前の２年以内、１８ヶ月以内、１年以内、６ヶ月以内、２ヶ月以内、６週以内、１ヶ月以内、４週以内、３週以内、２週以内、１週以内、６日以内、５日以内、４日以内、３日以内、２日以内、または１日以内に少なくとも１つの他の療法によって治療されている被験体を含む。「同時の」または「付随的」によって、被験体がコルヒチン誘導体、すなわちコルヒチンサリチル酸塩を含む医薬品を投与されるのと同時に１種類以上の他の療法を受けることが意図される。被験体が事前の一療法または複数療法による前治療、または同時的な一療法または複数療法に反応したことは必要とされない。このため、コルヒチンサリチル酸塩を含む医薬品が投与される被験体は、事前療法または前治療が複数療法からなる場合は１種類以上の事前療法による前治療に反応していても、していなくてもよい。
【０１４８】
前記で引用された参照のすべて、ならびに本明細書で引用されるすべての参照は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１４９】
本発明は前述で詳細に例証および説明されているが、このような例証および説明は実例または例示であり、限定するものではないと考えられるべきである。変更および改善が次の請求項の範囲および精神内で従来技術の当業者によってなされ得ると理解される。特に、本発明はさらなる実施形態を、前述および後述の異なる実施形態から得られる特徴のあらゆる組み合わせによって扱う。
【０１５０】
本発明は、本発明およびその多くの利点の理解を深める例示的な非限定的例によってさらに説明される。次の例は本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。次の例で開示される技術は、本発明の実施において本発明で使用される技術が十分機能することを示し、従ってその実施のための好ましい方式を構成すると考えられるということが、従来技術の当業者によって認識されるべきである。しかし、従来技術の当業者は、本開示を考慮して、多くの変更が開示される具体的な実施形態でなされ得、本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果をさらに得るということを認識すべきである。
【０１５１】
実施例
実施例１；コルヒチンサリチル酸塩即時放出錠剤
これらの製剤は、コルヒチンサリチル酸塩即時放出錠剤を示す。錠剤は表１に示す原料および濃度を使用する。
【表１】
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【０１５２】
濃度は製剤の特定の特性、例えば溶解プロファイルを変更するために変えることができる。表２は各原料の範囲を示す。
【表２】
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【０１５３】
実施例２：コルヒチンサリチル酸塩迅速放出錠剤
コルヒチンサリチル酸塩錠剤は、錠剤の製造工程の際にコルヒチンとサリチル酸の複合体形成によって得ることもできる（コルヒチンおよびサリチル酸の適切な媒体での溶解および十分な時間の撹拌による）。これはコルヒチンおよびサリチル酸を約２０部のコルヒチンと約７部のサリチル酸の比（約７４．４％コルヒチンおよび約２５．６％サリチル酸）で製造工程に加えることによって実施され、１００％コルヒチン−サリチル酸を得る。次の製剤はコルヒチン−サリチル酸迅速放出錠剤の例を示す。錠剤は下の表３に示す原料および濃度を使用する。
【表３】
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【０１５４】
濃度は製剤の特定の特性、例えば溶解プロファイルを変更するために変えることができる。表４は各原料の範囲を示す。
【表４】
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【０１５５】
実施例３：コルヒチンサリチル酸塩即時放出錠剤
あるいは、サリチル酸を過剰に加えて、コルヒチン−サリチル酸塩および遊離サリチル酸を得ることができる。０．５００ｍｇのコルヒチン−サリチル酸塩の最終含量を有するコルヒチンサリチル酸塩即時放出錠剤を下の表５に示す。
【表５】
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【０１５６】
濃度は製剤の特定の特性、例えば溶解プロファイルを変更するために変えることができる。表６は各原料の範囲を示す。
【表６】
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【０１５７】
実施例４：コルヒチン−サリチル酸塩持続放出錠剤
本例はコルヒチン−サリチル酸塩持続放出錠剤を示す。錠剤は下の表７に示す原料および濃度を使用する。
【表７】
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【０１５８】
濃度は製剤の特定の特性、例えば溶解プロファイルを変更するために変えることができる。表８は各原料の範囲を示す。
【表８】
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【０１５９】
実施例２および３に例示される製造工程のあらゆる可能な変更もコルヒチン−サリチル酸塩持続放出錠剤の製造のために可能であり、表３および５に従って表８におけるコルヒチン、サリチル酸、ラクトース水和物、またはアルファ化デンプンの量においてあらゆる必要な調整がなされる。
【０１６０】
本明細書で示される本発明の多くの変更および他の実施形態が従来技術の当業者の頭に浮かぶであろうが、それらはこれらの発明に属し、前述の説明および関連図面で示される教示の利点を有する。従って、本発明は開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、変更および他の実施形態が添付の請求の範囲および本明細書で開示される実施形態のリストに含まれることが意図されていると理解されるべきである。特定の用語が本明細書で使用されるが、これらは一般的および説明的な意味でのみ使用され、限定の目的のためではない。
【国際調査報告】
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