(57)【要約】  本発明は、イソトレチノインと薬剤的に許容されるマトリックスとを含む固体分散体の形態である、バイオアベイラビリティが増強されたイソトレチノインの経口医薬組成物を提供する。本発明は更に、本発明の経口医薬組成物を調製する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソトレチノイン及び薬剤的に許容されるマトリックスを含む固体分散体の形態である、バイオアベイラビリティが増強されたイソトレチノインの経口医薬組成物。
【請求項２】
前記薬剤的に許容されるマトリックスが、ポリマーマトリックス、非ポリマーマトリックス、又はその組み合わせである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
前記ポリマーマトリックスが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、エチルメチルセルロース、イソプロピルセルロース、エチルプロピルセルロース、ブチルセルロース、ベンジルセルロース、セルロースエステル、セルロースシアノアルキルエーテル、メタクリル酸−アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
前記非ポリマーマトリックスが、糖、糖アルコール、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールエステル、中鎖トリグリセリド、脂肪酸、脂肪アルコール、ワックス、脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、尿素、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
前記薬剤的に許容されるマトリックスが、前記組成物の総重量基準で約１重量％〜約９０重量％の量で存在する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
前記薬剤的に許容されるマトリックスが、前記組成物の総重量基準で約５０重量％〜約８５重量％の量で存在する、請求項５に記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
イソトレチノインを約１ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、１０ｍｇ〜４０ｍｇ、９ｍｇ〜３６ｍｇ、又は８ｍｇ〜３２ｍｇの量で含む、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
イソトレチノインを約４０ｍｇの量で含む、請求項７に記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
イソトレチノインを約３２ｍｇの量で含む、請求項７に記載の経口医薬組成物。
【請求項１０】
イソトレチノインを約１６ｍｇの量で含む、請求項７に記載の経口医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、イソトレチノイン及び薬剤的に許容されるマトリックスの固体分散体を含む固体投与形態である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、結合剤、崩壊剤、充填剤、潤滑剤、流動促進剤、界面活性剤、安定剤、着色剤、香味剤、防腐剤、及びそれらの組み合わせを含む群から選択される１以上の薬剤的に許容される賦形剤を更に含む、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物が４０℃及び７５％相対湿度又は２５℃及び６０％相対湿度で少なくとも３か月の期間貯蔵した場合に安定である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の経口医薬組成物を調製するための方法であって、該方法が、溶媒蒸発法、溶融法、混錬法、同時粉砕法、共沈法、凍結乾燥、コーティング、又は担体粒子上に薬剤を吸着させることである、方法。
【請求項１５】
ａ）イソトレチノイン及び薬剤的に許容されるマトリックスを溶媒中に溶解させること；並びに、
ｂ）前記溶媒を蒸発させて、イソトレチノインの固体分散体を形成すること；
を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ａ）溶媒中にイソトレチノイン及び１以上の賦形剤を溶解させること；
ｂ）工程ａ）の前記溶液を薬剤的に許容されるマトリックス上にコーティング又は吸着させて、固体粒子又は顆粒を形成すること；並びに、
ｃ）工程ｂ）の固体粒子若しくは顆粒をカプセルに充填するか、又は１以上の薬剤的に許容される賦形剤と共に圧縮して錠剤にすること；
を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
経口投与されると、市販の「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）カプセルよりも低用量のイソトレチノインで同等の効果を提供し、前記用量が少なくとも１０％低い、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１８】
経口投与されると、市販の「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）カプセルよりも低用量のイソトレチノインで同等の効果を提供し、前記用量が少なくとも２０％低い、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１９】
絶食状態及び摂食状態での匹敵するＣｍａｘ及びＡＵＣによって示されるように食効の低下を示す、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項２０】
ざ瘡、筋骨格及び結合組織の炎症、気腫、潰瘍性疾患、ＨＩＶ陽性の女性の子宮頸部腫瘍、喫煙者の肺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、再燃性前立腺癌、白血病、高悪性度神経膠腫、頭頸部癌、多発性骨髄腫、グラム陰性毛嚢炎、不応性酒さ、顔面膿皮症、乾癬、皮膚紅斑性狼瘡、電撃性ざ瘡、扁平上皮細胞癌、又は皮膚の光老化の治療のために使用する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項２１】
前記組成物をざ瘡の治療のために使用する、請求項２０に記載の経口医薬組成物。
【請求項２２】
治療上有効な量の請求項１に記載の経口医薬組成物を投与することを含む、ざ瘡、筋骨格及び結合組織の炎症、気腫、潰瘍性疾患、ＨＩＶ陽性の女性の子宮頸部腫瘍、喫煙者の肺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、再燃性前立腺癌、白血病、高悪性度神経膠腫、頭頸部癌、多発性骨髄腫、グラム陰性毛嚢炎、不応性酒さ、顔面膿皮症、乾癬、皮膚紅斑性狼瘡、電撃性ざ瘡、扁平上皮細胞癌、又は皮膚の光老化の治療方法。
【請求項２３】
前記患者にざ瘡がある、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バイオアベイラビリティが増強されたイソトレチノインの経口医薬組成物を提供し、この組成物はイソトレチノインと薬剤的に許容されるマトリックスとを含む固体分散体の形態である。本発明は更に、本発明の経口医薬組成物の調製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イソトレチノインは、レチノイド（１３−ｃｉｓ−レチノイン酸としても知られている）である。その低い水溶性ゆえに、イソトレチノインの経口バイオアベイラビリティは低い。ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／２５７７２号は、現在市販されているイソトレチノインの製剤、即ち、約１００μｍの平均粒度でイソトレチノインを含有する「Ａｃｃｕｔａｎｅ」（登録商標）が、僅か２０％の経口バイオアベイラビリティしかもたらさないことを開示している。それ故、本出願は、減少された粒度を有し、それによって経口バイオアベイラビリティを向上させるイソトレチノインの製剤を開示している。
【０００３】
米国特許第７，４３５，４２７号明細書及び米国特許第８，３６７，１０２号明細書は、市販の「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）の組成をカバーしている。これらの特許は、少なくとも２種の脂質添加剤（ｌｉｐｉｄｉｃ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）を含有するイソトレチノインの半固形懸濁剤を含むカプセル剤を開示しており、一方の添加剤はＨＬＢ値１０以上を有しており、他方の添加剤は油性賦形剤である。これらの特許は、向上されたバイオアベイラビリティを有するイソトレチノインの製剤を提供するための「Ｌｉｄｏｓｅ技術」の使用に基づいている。
【０００４】
薬剤の経口バイオアベイラビリティは、水溶解度、初回通過効果、または食効を含む様々な因子により影響を受ける。これらのうち、薬剤の水中溶解度は、その薬剤のバイオアベイラビリティに影響を及ぼす主な因子の１つである。難溶性薬剤のバイオアベイラビリティは、粒子サイズの縮小、塩またはエステルの形成、錯体形成、または固溶体の形成を含む様々な方法により増強することができる。イソトレチノインは水中に難溶性である。したがって、バイオアベイラビリティの増強したイソトレチノインの組成物を開発する必要性がある。本発明者らは、バイオアベイラビリティが増強されたイソトレチノインの経口医薬組成物を開発し、この組成物は、イソトレチノインと薬剤的に許容されるマトリックスとを含む固溶体の形態である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＰＣＴ公報国際公開第００／２５７７２号
【特許文献２】米国特許第７，４３５，４２７号明細書
【特許文献３】米国特許第８，３６７，１０２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、バイオアベイラビリティが増強されたイソトレチノインの経口医薬組成物を提供し、該組成物は、イソトレチノイン及び薬剤的に許容されるマトリックスを含む固体分散体の形態である。本発明は更に、本発明の経口医薬組成物の調製方法を提供する。本発明の経口医薬組成物の投与により、ざ瘡を治療する方法も提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の詳細な説明
１つの態様では、本発明は、イソトレチノインと薬剤的に許容されるマトリックスとを含む固体分散体の形態である、バイオアベイラビリティが増強されたイソトレチノインの経口医薬組成物を提供する。
【０００８】
上記態様の１つの実施形態では、前記薬剤的に許容されるマトリックスが、ポリマーマトリックス、非ポリマーマトリックス、又はその組み合わせである。
【０００９】
前記ポリマーマトリックスには、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシメチルセルロース；カルボキシメチルセルロース；カルボキシメチルセルロースナトリウム；カルボキシメチルセルロースカルシウム；ポリビニルピロリドン；ポリエチレンオキシド；ポリビニルアルコール；メチルセルロース；エチルセルロース；プロピルセルロース；エチルメチルセルロース；イソプロピルセルロース；エチルプロピルセルロース；ブチルセルロース；ベンジルセルロース；酢酸セルロース、セルロースブチレート、セルロースプロピオネート、セルロースブチレート、及びセルロースアセテートプロピオネート等のセルロースエステル；シアノエチルセルロース、シアノメチルセルロース、シアノエチルメチルセルロース、及びシアノプロピルセルロース等のセルロースシアノアルキルエーテル；メタクリル酸−アクリル酸コポリマー（例えば、「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」（登録商標）ＲＳ、「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」（登録商標）ＲＬ、「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」（登録商標）ＮＥ、「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」（登録商標）ＲＳ  ＰＯ、及び「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」（登録商標）ＲＬ  ＰＯ）；メタクリル酸コポリマー；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート；セルロースアセテートフタレート；及びそれらの混合物が含まれる。
【００１０】
前記非ポリマーマトリックスには、これらに限定されないが、スクロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、ラフィノース、ソルビトール、ラクチトール、マンニトール、マルチトール、エリトリトール、トレイトール、アドニトール、アラビトール、キシリトール、ズルシトール、イノシトール、トレハロース、イソマルト、イヌリン、及びマルトデキストリン等の糖及び糖アルコール；β−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のシクロデキストリン；ポリエチレングリコール；ポリエチレングリコールエステル；中鎖トリグリセリド；脂肪酸；脂肪アルコール；ワックス；脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；尿素；並びにそれらの混合物が含まれる。
【００１１】
上記態様の１つの実施形態では、前記薬剤的に許容されるマトリックスが、前記組成物の総重量基準で約１重量％〜約９０重量％；好ましくは約５０重量％〜約８５重量％の量で存在する。
【００１２】
上記態様の別の実施形態では、前記組成物は、約１ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、１０ｍｇ〜４０ｍｇ、９ｍｇ〜３６ｍｇ、又は８ｍｇ〜３２ｍｇの量のイソトレチノインを含む。
【００１３】
上記態様の別の実施形態では、前記組成物は、約４０ｍｇの量のイソトレチノインを含む。
【００１４】
上記態様の別の実施形態では、前記組成物は、約３２ｍｇの量のイソトレチノインを含む。
【００１５】
上記態様の別の実施形態では、前記組成物は、約１６ｍｇの量のイソトレチノインを含む。
【００１６】
上記態様の別の実施形態では、前記医薬組成物が、イソトレチノイン及び薬剤的に許容されるマトリックスの固体分散体を含む固体投与形態である。
【００１７】
上記態様の別の実施形態では、前記医薬組成物が、結合剤、崩壊剤、充填剤、潤滑剤、流動促進剤、界面活性剤、安定剤、着色剤、香味剤、防腐剤、及びそれらの組み合わせを含む群から選択される１以上の薬剤的に許容される賦形剤を更に含む。
【００１８】
更に別の実施形態では、前記経口医薬組成物は、少なくとも３ヶ月間又は組成物の使用に必要な範囲で、４０℃及び７５％相対湿度又は２５℃及び６０％相対湿度で保管される場合安定している。
【００１９】
本発明の別の態様では、前記経口医薬組成物を調製するための方法が提供され、ここで、該方法は、溶媒蒸発法、溶融法、混錬法、同時粉砕法、共沈法、凍結乾燥、コーティング、又は担体粒子上に薬剤を吸着させることである。
【００２０】
上記態様の１つの実施形態では、前記方法は、
ａ）イソトレチノイン及び薬剤的に許容されるマトリックスを溶媒中に溶解させること；並びに、
ｂ）前記溶媒を蒸発させて、イソトレチノインの固体分散体を形成すること；
を含む。
【００２１】
上記態様の別の実施形態では、前記方法は、
ａ）溶媒中にイソトレチノイン及び１以上の賦形剤を溶解させること；
ｂ）工程ａ）の前記溶液を薬剤的に許容されるマトリックス上にコーティング又は吸着させて、固体粒子又は顆粒を形成すること；並びに、
ｃ）工程ｂ）の固体粒子若しくは顆粒をカプセルに充填するか、又は１以上の薬剤的に許容される賦形剤と共に圧縮して錠剤にすること；
を含む。
【００２２】
別の態様では、本発明は、バイオアベイラビリティが増強されたイソトレチノインの経口医薬組成物を提供し、前記組成物は、経口投与されると、市販の「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）カプセルよりも低用量のイソトレチノインで同等の効果を提供し、前記用量が少なくとも１０％低い。
【００２３】
別の態様では、本発明は、バイオアベイラビリティが増強されたイソトレチノインの経口医薬組成物を提供し、前記組成物は、経口投与されると、市販の「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）カプセルよりも低用量のイソトレチノインで同等の効果を提供し、前記用量が少なくとも２０％低い。
【００２４】
別の態様では、本発明は、バイオアベイラビリティが増強されたイソトレチノインの経口医薬組成物を提供し、前記組成物は、絶食状態及び摂食状態での匹敵するＣｍａｘ及びＡＵＣによって示されるように食効の低下を示す。
【００２５】
更に別の態様では、本発明は、本発明の経口医薬組成物をその必要がある個体に投与することによって、ざ瘡、筋骨格及び結合組織の炎症、気腫、潰瘍性疾患、ＨＩＶ陽性の女性の子宮頸部腫瘍、喫煙者の肺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、再燃性前立腺癌、白血病、高悪性度神経膠腫、頭頸部癌、多発性骨髄腫、グラム陰性毛嚢炎、不応性酒さ、顔面膿皮症、乾癬、皮膚紅斑性狼瘡、電撃性ざ瘡、扁平上皮細胞癌、又は皮膚の光老化を治療する方法を提供する。
【００２６】
上記態様の一実施形態では、本発明は、本発明の経口医薬組成物をその必要がある個体に投与することにより、ざ瘡を治療する方法を提供する。
【００２７】
「イソトレチノイン」との用語は、結晶形又は非晶質形のイソトレチノイン、そのエステル、塩又はそれらの誘導体を指す。
【００２８】
「固体分散体」という語は、マトリックス中に薬剤を分散又は溶解させることによって得られる薬剤の凝固した形態を指す。固体分散体においては、薬剤は分子状態、コロイド状態、準安定状態、又はアモルファス状態で存在する。
【００２９】
固体分散体を調製するための様々な方法には、溶媒蒸発法、溶融法、混錬法、同時粉砕法、共沈法、凍結乾燥、コーティング、又は薬剤を担体粒子上に吸着させることが含まれる。
【００３０】
「溶媒」という語は、本明細書中で使用する場合、任意の溶媒又は溶媒混合物、水性及び非水性溶媒、プロトン性又は非プロトン性溶媒、例えば、水、アルコール、エステル、ハロゲン化炭化水素、ケトン、エーテル、及びそれらの混合物を指す。アルコールの例としては、第一、第二、及び第三アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、及びブタノールが挙げられる。エステルは、エチルアセテート、ｎ−プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、及びｎ−ブチルアセテートの１以上を含み得る。ハロゲン化炭化水素の例としては、ジクロロメタン、クロロホルム、及び１，２−ジクロロエタンが挙げられる。ケトンの例としては、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。エーテルの例としては、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランが挙げられる。
【００３１】
生物学的同等性は、健常ヒト被検者において飽食条件及び絶食条件下で「Ａｂｓｏｒｉｃａ」（登録商標）配合物と本発明の医薬組成物の薬物動態学的パラメータ、例えば、ＡＵＣ及びＣｍａｘを比較することによって確立される。
【００３２】
用語「ＡＵＣ」とは、医薬組成物投与後の時間−血漿中濃度曲線下面積を意味する。ＡＵＣ０〜ｉｎｆｉｎｉｔｙは、０時間から無限大までの血漿中濃度時間曲線下面積を意味する。ＡＵＣ０〜ｔは、０時間からｔ時間までの血漿中濃度時間曲線下面積を意味する。
【００３３】
用語「Ｃｍａｘ」とは、医薬組成物投与後のイソトレチノインの血中最大濃度を意味する。
【００３４】
用語「ｔｍａｘ」とは、医薬組成物投与後にＣｍａｘに到達したときの時間（ｈ）を意味する。
【００３５】
本明細書で使用される用語「食効」は、薬物吸収の程度を減少又は増大させる食品−薬物相互作用を意味する。これは、薬物又はその製剤が、食品を一緒に伴って又は摂食状態でヒトに経口投与された場合の前記薬物のＡＵＣ、Ｃｍａｘ及び／又はｔｍａｘが、同じ製剤を絶食状態で又は食品なしで投与したた場合の当該値と比べて、相対的に異なることを指す。
【００３６】
前記１以上の薬剤的に許容される賦形剤は、結合剤、崩壊剤、充填剤、潤滑剤、流動促進剤、界面活性剤、安定剤、酸化防止剤、アルカリ安定剤、着色剤、香味剤、防腐剤、及びそれらの組み合わせから選択される。
【００３７】
前記結合剤の例には、これらに限定されないが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、ゼラチン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルナン（ｐｕｌｌｕｎａｎ）、アルファ化デンプン、寒天、トラガカント（ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）、アルギン酸ナトリウム、プロピレングリコール、アラビアガム、及びそれらの組み合わせが含まれる。
【００３８】
前記崩壊剤の例には、これらに限定されないが、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アルギン酸、アルギン酸塩、アルファ化デンプン、デンプン及びその誘導体、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、並びにそれらの組み合わせが含まれる。
【００３９】
前記充填剤の例には、これらに限定されないが、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、ソルビトール、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、結晶セルロース、ケイ酸化結晶セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、アルファ化デンプン、及びそれらの組み合わせが含まれる。
【００４０】
前記潤滑剤及び流動促進剤の例には、これらに限定されないが、コロイド状無水ケイ酸（ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  ａｎｈｙｄｒｏｕｓ  ｓｉｌｉｃａ）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、水素化ヒマシ油、脂肪酸のスクロースエステル、、及びそれらの組み合わせが含まれる。
【００４１】
前記酸化防止剤としては、ブチルヒドロキシルアニソール、ブチルヒドロキシルトルエン、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
好適なアルカリ安定剤の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は重炭酸カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、メグルミン、メチルアミン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
前記防腐剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書における用語「安定である」は化学的安定性を指し、関連する全物質の１．５％（ｗ／ｗ）以下が、４０℃及び相対湿度７５％又は２５℃及び相対湿度６０％での安定性の加速条件の下で貯蔵された場合、少なくとも３ヶ月の期間又は組成物の使用に必要な期間まで形成されている。
【実施例】
【００４５】
本発明は、以下の実施例によって更に説明することができるが、これらの実施例は、単に例示を目的としており、本発明の範囲を何らかの形で限定するものと解釈されるべきではない。
【００４６】
実施例１
【表１】
2018516262.tif 000002
【００４７】
手順：
１．ポビドンＫ３０及び「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＲＨ４０をジクロロメタンとエタノールとの混合物（６６．６７：３３．３３の比）中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
３．造粒のために、無水ラクトースを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．工程２の溶液を工程３の装填されたラクトース上に噴霧して、顆粒を形成した。
５．工程４の顆粒を乾燥し、カプセルに充填した。
【００４８】
実施例２
【表２】
2018516262.tif 000003
【００４９】
手順：
１．ポビドンＫ３０及び「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」（登録商標）５０／１３をジクロロメタンとエタノールとの混合物（６６．６７：３３．３３の比）中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
３．造粒のために、無水ラクトースを流動床処理装置のボウル中に装填した。
４．工程２の溶液を工程３の装填されたラクトース上に噴霧して、顆粒を形成した。
５．工程４の顆粒を乾燥し、カプセルに充填した。
【００５０】
実施例３
【表３】
2018516262.tif 000004
【００５１】
手順：
１．ポビドンＫ３０、「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＲＨ４０、及び「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」（登録商標）５０／１３をジクロロメタンとエタノールとの混合物（６８．４２：３１．５８の比）中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
３．造粒のために、無水ラクトースを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．工程２の溶液を工程３の装填されたラクトース上に噴霧して、顆粒を形成した。
５．工程４の顆粒を乾燥し、カプセルに充填した。
【００５２】
実施例４
【表４】
2018516262.tif 000005
【００５３】
手順：
１．ポビドンＫ３０、「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＲＨ４０、及び「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」（登録商標）５０／１３をジクロロメタンとエタノールとの混合物（６８．４２：３１．５８の比）中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
３．造粒のために、無水ラクトースを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．工程２の溶液を工程３の装填されたラクトース上に噴霧して、顆粒を形成した。
５．工程４の顆粒を乾燥し、カプセルに充填した。
【００５４】
実施例５
【表５】
2018516262.tif 000006
【００５５】
手順：
１．ポビドンＫ３０及びポラキソマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒ）１８８をジクロロメタンとエタノールとの混合物（６６．６７：３３．３３の比）中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
３．造粒のために、無水ラクトース及びクロスカルメロースナトリウムを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．工程２の溶液を、工程３の装填されたラクトース及びクロスカルメロースナトリウム上に噴霧して、顆粒を形成した。
５．工程４の顆粒を乾燥し、カプセルに充填した。
【００５６】
実施例６
【表６】
2018516262.tif 000007
【００５７】
手順：
１．ポビドンＫ３０及び「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」（登録商標）５０／１３をジクロロメタンとエタノールとの混合物（６６．６７：３３．３３の比）中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
３．造粒のために、無水ラクトース及びクロスカルメロースナトリウムを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．工程２の溶液を、工程３の装填されたラクトース及びクロスカルメロースナトリウム上に噴霧して、顆粒を形成した。
５．工程４の顆粒を乾燥し、カプセルに充填した。
【００５８】
実施例７
【表７】
2018516262.tif 000008
【００５９】
手順：
１．ポビドンＫ３０及び「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＲＨ４０をジクロロメタンとエタノールとの混合物（６６．６７：３３．３３の比）中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
３．造粒のために、無水ラクトース及びクロスカルメロースナトリウムを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．工程２の溶液を、工程３の装填されたラクトース及びクロスカルメロースナトリウム上に噴霧して、顆粒を形成した。
５．工程４の顆粒を乾燥し、カプセルに充填した。
【００６０】
実施例８
【表８】
2018516262.tif 000009
【００６１】
手順：
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ３ＬＶ及びポラキソマー１８８をジクロロメタンとエタノールとの混合物（６６．６７：３３．３３の比）中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
３．造粒のために、無水ラクトース及びクロスカルメロースナトリウムを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．工程２の溶液を、工程３の装填されたラクトース及びクロスカルメロースナトリウム上に噴霧して、顆粒を形成した。
５．工程４の顆粒を乾燥し、カプセルに充填した。
【００６２】
実施例９
【表９】
2018516262.tif 000010
【００６３】
手順：
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ１５ＬＶ及び「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」（登録商標）５０／１３をジクロロメタンとエタノールとの混合物（６６．６７：３３．３３の比）中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
３．造粒のために、無水ラクトース及びクロスカルメロースナトリウムを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．工程２の溶液を、工程３の装填されたラクトース及びクロスカルメロースナトリウム上に噴霧して、顆粒を形成した。
５．工程４の顆粒を乾燥し、カプセルに充填した。
【００６４】
実施例１０
【表１０】
2018516262.tif 000011
【００６５】
手順：
１．ポリエチレングリコール６０００及びポロキサマー１８８をジクロロメタンとエタノールとの混合物（６６．６７：３３．３３の比）中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
３．造粒のために、無水ラクトース及びクロスカルメロースナトリウムを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．工程２の溶液を、工程３の装填されたラクトース及びクロスカルメロースナトリウム上に噴霧して、顆粒を形成した。
５．工程４の顆粒を乾燥し、カプセルに充填した。
【００６６】
実施例１１
【表１１】
2018516262.tif 000012
【００６７】
手順：
１．ポリエチレングリコール６０００及びドキュセートナトリウム（ｄｏｃｕｓａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）をジクロロメタンとエタノールとの混合物（６６．６７：３３．３３の比）中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
３．造粒のために、無水ラクトース及びクロスカルメロースナトリウムを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．工程２の溶液を、工程３の装填されたラクトース及びクロスカルメロースナトリウム上に噴霧して、顆粒を形成した。
５．工程４の顆粒を乾燥し、カプセルに充填した。
【００６８】
実施例１２
【表１２】
2018516262.tif 000013
【００６９】
手順：
１．ポリエチレングリコール６０００及び「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」（登録商標）５０／１３をジクロロメタンとエタノールとの混合物（６６．６７：３３．３３の比）中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
３．造粒のために、無水ラクトース及びクロスカルメロースナトリウムを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．工程２の溶液を、工程３の装填されたラクトース及びクロスカルメロースナトリウム上に噴霧して、顆粒を形成した。
５．工程４の顆粒を乾燥し、カプセルに充填した。
【００７０】
実施例１３
【表１３】
2018516262.tif 000014
【００７１】
手順：
１．ポリエチレングリコール６０００及び「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＲＨ４０をジクロロメタンとエタノールとの混合物（６６．６７：３３．３３の比）中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
３．造粒のために、無水ラクトース及びクロスカルメロースナトリウムを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．工程２の溶液を、工程３の装填されたラクトース及びクロスカルメロースナトリウム上に噴霧して、顆粒を形成した。
５．工程４の顆粒を乾燥し、カプセルに充填した。
【００７２】
実施例１４
【表１４】
2018516262.tif 000015
【００７３】
手順：
１．ステアリン酸及び「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＲＨ４０をジクロロメタンとエタノールとの混合物（７０．３７：２９．６３の比）中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインをステップ１の溶液中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
３．造粒のために、無水ラクトースを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．工程２の溶液を工程３の装填されたラクトース上に噴霧して、顆粒を形成した。
５．工程４の顆粒を乾燥し、カプセルに充填した。
【００７４】
実施例１５
【表１５】
2018516262.tif 000016
【００７５】
手順：
１．「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ」（登録商標）４３／０１及び「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＲＨ４０をジクロロメタンとエタノールとの混合物（８１．４８：１８．５２の比）中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
３．造粒のために、無水ラクトースを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．工程２の溶液を工程３の装填されたラクトース上に噴霧して、顆粒を形成した。
５．工程４の顆粒を乾燥し、カプセルに充填した。
【００７６】
実施例１６
【表１６】
2018516262.tif 000017
【００７７】
手順：
１．「Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ」（登録商標）８８８及び「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＲＨ４０をジクロロメタンとエタノールとの混合物（６６．６７：３３．３３の比）中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
３．造粒のために、無水ラクトースを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．工程２の溶液を工程３の装填されたラクトース上に噴霧して、顆粒を形成した。
５．工程４の顆粒を乾燥し、カプセルに充填した。
【００７８】
実施例１７
【表１７】
2018516262.tif 000018
【００７９】
手順：
１．「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ」（登録商標）ＲＨ４０をジクロロメタンとエタノールとの混合物（７６：２４の比）中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
２．ブチルヒドロキシアニソール及びイソトレチノインを工程１の溶液中に撹拌下で溶解させて、透明溶液を形成した。
３．造粒のために、無水ラクトースを流動床処理装置ボウルに装填した。
４．工程２の溶液を工程３の装填されたラクトース上に噴霧して、顆粒を形成した。
５．工程４の顆粒を乾燥し、カプセルに充填した。
【００８０】
溶解研究
実施例１〜１７の医薬組成物の放出プロフィールは以下に示すとおりである：
【表１８】
2018516262.tif 000019
【国際調査報告】
2018516262.tif 000020