(57)【要約】本発明は、疾患においてユビキチン化−プロテアソーム系をブロックするための低細胞毒性を有する新たな化合物に関する。よって、これら化合物は、がん、神経変性疾患、炎症性障害、ならびに自己免疫障害および代謝障害が挙げられるが、これらに限定されない障害の処置において使用され得る。本発明は、障害の治療のための新薬標的の同定に関する。特に、本発明は、疾患におけるユビキチン化−プロテアソーム系をブロックするための低細胞毒性を有する新薬標的に関する。
2018529643.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化４７】
2018529643.tif 000050
を有する化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｒ１は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨもしくはＣＮであり；
各Ｒ２は、同じかまたは異なり、Ｈ、アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキル、ＯＨもしくはＣＮ、アリールもしくはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する複素環式を表し；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨもしくはＣＮであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨもしくはＣＮであるか、またはＲ４は、結合される窒素原子およびＲ５と一緒になって、Ｏ；ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する縮合二環式環を形成し；
Ｒ５は、アルキレン−Ｒ６であり、ここでＲ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、アリール、Ｏ；ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する複素環式環、またはＯ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する縮合複素環式環であり、シクロアルキル、アリール、複素環式環および縮合複素環式環の各々は、置換されていないか、あるいは１〜３個のＯＨ；ハロゲン；ＮＨ２；ＮＯ２、ＣＮ、アルキル；アルケニル；アルキニル；アルキルオキシ；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであって、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２もしくはＮＯ２で置換されているヘテロアリールで置換されており；そして
ＲａおよびＲｂは、同じかまたは異なり、Ｈ；ＯＨ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アルキルオキシ；シクロアルキル；ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）；アルキレンアミノ；アルキレン−Ｎ−（アルキル）２；アリールであって、置換されていないかまたはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシもしくはヘテロアリールで置換されているアリール；ヘテロアリールであって、置換されていないかまたはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルキルオキシで置換されているヘテロアリール；アルキレン−ヘテロアリール；あるいは置換されていないかまたはアルキルで置換されているアルキレン−ヘテロシクリル（ａｌｋｙｌｅｎｅ−ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）を独立して表し；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｍは、０〜３の整数であり；そして
ｎは、０〜７の整数である
化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
ｍは、０であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；ｎは、１〜４の任意の整数であり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５は、アルキレン−Ｒ６であり、ここでＲ６は、ＮＲａＲｂ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−７複素環式環；あるいはＯ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ１０−１２縮合複素環式環であり；そしてＲａおよびＲｂは、アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍは、０であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；ｎは、１〜２の任意の整数であり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５は、（ＣＨ２）１−４Ｒ６であり、ここでＲ６は、置換されていないかまたは置換されている、ピロリジニル、オキソラニル、チオラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、チアニル、モルホリニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル；ベンゾイミダゾリル；ピラゾリル；インダゾリル；ピラゾリル；キノリニル；インドリル；インダゾリル；アザインドリル；アザインダゾリル；デアザプリニル；もしくはインダニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍは、０であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；ｎは、１〜２の任意の整数であり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５は、（ＣＨ２）１−４Ｒ６であり、ここでＲ６は、置換されていないかまたは置換されている、ピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはインドリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｍは、０であり；Ｒ１は、Ｃｌであり；ｎは、１であり；Ｒ３は、Ｈであり、ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、エチルによって置換されたピロリジニル、またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は、以下：
【化４８】
2018529643.tif 000051
【化４９】
2018529643.tif 000052
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
以下の式（ＩＩ）：
【化５０】
2018529643.tif 000053
を有する化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｙは、−Ｎ−、−Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−もしくは−ＮＣ（Ｏ）−であり；
ｍは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨもしくはＣＮであり；
各Ｒ２は、同じかまたは異なり、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ１−１０アルキル、ＯＨもしくはＣＮ、Ｃ６−１０アリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−７複素環式を表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＮであるか、またはＲ３は、Ｒ７と一緒になって、複素環式環を形成し；そして
Ｒ７は、アリールであって、置換されていないか、あるいは１〜５個のＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、−ＮＨＳＯ２アリールであって、ここでアリールは、置換されていないか、またはアルキルオキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキルによって置換されている−ＮＨＳＯ２アリール、あるいは置換されていないか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２もしくはＮＯ２によって置換されているヘテロアリールによって置換されている、アリール；複素環式環であって、置換されていないか、あるいはアルキルオキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキル、置換されていないかまたはアルキルオキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノもしくはアルキルオキシアルキルによって置換されている−ＳＯ２アリール、あるいは置換されていないかまたは１〜５個のＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシもしくはアリールによって置換されている−Ｃ（Ｏ）アリールによって置換されている複素環式環；あるいは縮合複素環式環であって、置換されていないか、あるいはアルキルオキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキル、置換されていないかまたはアルキルオキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノもしくはアルキルオキシアルキルによって置換されている−ＳＯ２アリールによって置換されている縮合複素環式環である、
化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
ｍは、０であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｙは、−Ｎ−であり；Ｒ３は、ＨもしくはＣ１−１０アルキルであり；そしてＲ７は、フェニルであって、置換されていないかまたは１〜５個のハロゲン、Ｃ１−１０アルキルオキシ、置換されていないかまたはＣ１−１０アルキルオキシもしくはＣ１−１０アルキルピペラジニルによって置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）フェニルによって置換されているフェニル；置換されていないかまたはＣ１−１０アルキルオキシによって置換されている−Ｓ（Ｏ２）フェニルによって置換されている、キノリニル、インドリルまたはインドリニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｍは、０であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｙは、結合であり、；そしてＲ３は、Ｒ７と一緒になって、イソインドリニルを形成する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍは、０であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｙは、−ＮＣ（Ｏ）−もしくは−Ｎ−（ＣＨ２）１−４であり；Ｒ３は、Ｈであり；そしてＲ７は、フェニルＣ１−４アルコキシもしくはピペラジニルＣ１−１０アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍは、０であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｙは、−Ｎ−もしくは−Ｎ−（ＣＨ２）１−４であり；Ｒ３は、Ｈであり；そしてＲ７は、インドリニルであって、１〜４個のＯＨもしくはＣ１−１０アルキルによって置換されているＣ（Ｏ）フェニルによって置換されているインドリニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
第２の治療剤をさらに含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記第２の治療剤は、有糸分裂インヒビター、ビンカ・アルカロイド）およびベプシド；アントラサイクリン系抗生物質；ヌクレオシドアナログ；ＥＧＦＲインヒビター；葉酸代謝拮抗剤；シスプラチン、カルボプラチンまたはＨＤＡＣインヒビターである、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記第２の治療剤は、コルチコステロイド、滑沢剤、角質溶解剤、ビタミンＤ３誘導体、ＰＵＶＡおよびアントラリン、β２−アゴニスト、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、生物製剤、非ステロイド系カルシニューリンインヒビター、ステロイド系抗炎症剤、５−アミノサリチル酸、ＤＭＡＲＤ、硫酸ヒドロキシクロロキン、炎症モジュレーター、Ｂ細胞活動に干渉する薬剤またはペニシラミンである、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
新生物疾患を処置するための方法であって、該方法は、有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を、新生物疾患を処置することを必要とする細胞または被験体に投与する工程を包含する方法。
【請求項１７】
前記新生物疾患は、良性腫瘍またはがんである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記がんは、神経芽腫；肺がん；胆管がん；非小細胞肺癌；肝細胞癌；頭頚部扁平上皮癌；子宮頸部扁平上皮癌；リンパ腫；鼻咽頭癌；胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；結腸がん；子宮頚癌；胆嚢がん；前立腺がん；乳がん；精巣胚細胞腫瘍；結腸直腸がん；神経膠腫；甲状腺がん；基底細胞癌；消化管間質がん；肝芽腫；子宮内膜がん；卵巣がん；膵臓がん；腎細胞がん、カポジ肉腫、慢性白血病、肉腫、直腸がん、咽頭がん、黒色腫、結腸がん、膀胱がん、肥満細胞腫、乳癌、乳腺癌、咽頭扁平上皮癌、精巣がん、消化管がん、または胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）および尿路上皮がんからなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
炎症性障害または自己免疫障害を処置するための方法であって、該方法は、有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の任意の化合物を、炎症性障害または自己免疫障害を処置することを必要とする細胞または被験体に投与する工程を包含する方法。
【請求項２０】
前記炎症性障害または自己免疫障害は、再狭窄、炎症、関節リウマチ、炎症に起因する組織傷害、過剰増殖性疾患、重篤な乾癬もしくは乾癬性関節炎、筋消耗性疾患、慢性感染性疾患、異常免疫応答、不安定プラークが関わる状態、虚血状態に関連する傷害、およびウイルス感染もしくは増殖である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
神経変性疾患を処置するための方法であって、該方法は、有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を、神経変性疾患を処置することを必要とする細胞または被験体に投与する工程を包含する方法。
【請求項２２】
前記神経変性疾患は、ＡＬＳ、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはハンチントン病である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
代謝障害を処置するための方法であって、該方法は、有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を、代謝障害を処置することを必要とする細胞または被験体に投与する工程を包含する方法。
【請求項２４】
前記代謝障害は、糖尿病、高血圧症、コレステロール、上昇したトリグリセリドレベル、空腹時血糖値異常もしくはインスリン抵抗性である、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、障害の治療のための新薬標的の同定に関する。特に、本発明は、疾患におけるユビキチン化−プロテアソーム系をブロックするための低細胞毒性を有する新薬標的に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
がんは、身体中の細胞が制御不能に増殖する疾患である。現在のがん処置方法の大部分は、ヒト身体に重篤な全身毒性を生じる。放射線療法および化学療法はともに、宿主にとって有害な効果を有し、顕著な病的状態および死亡率を引き起こす。よって、がんを処置し、腫瘍増殖を防止するための非侵襲性のかつ非毒性の方法が当該分野で必要である。しかし、がんは、有効には治癒され得ない。従って、がんを有効に処置するが、低細胞毒性を有する化合物を開発することが必要である。
【０００３】
炎症は、哺乳動物を病原体の侵入から防御する機構である。しかし、一過性の炎症は、哺乳動物を感染から防御するために必要である一方で、制御されない炎症は、組織損傷を引き起こし、多くの病気の根底にある原因である。炎症は、代表的には、Ｔ細胞抗原レセプターへの抗原の結合によって開始される。Ｔ細胞による抗原結合は、カルシウムイオンチャネル（例えば、Ｃａ２＋放出により活性化されるＣａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ））を介して細胞へのカルシウム流入を開始する。カルシウムイオン流入は、翻って、これらの細胞の活性化およびサイトカイン生成によって特徴付けられる炎症応答をもたらすシグナル伝達カスケードを開始する。ＩＬ−２以外の炎症促進性サイトカインの過剰生成はまた、多くの自己免疫疾患に関わっている。従って、炎症性障害、アレルギー性障害および自己免疫障害の処置または防止のために現在使用されている薬物の欠点のうちの１もしくはこれより多くを克服する新薬が継続して必要である。
【０００４】
プロテアソームは、細胞が特定のタンパク質の濃度を調節しかつ誤って折りたたまれたタンパク質を分解する主要な機構の一部である。プロテアソームは、全ての真核生物細胞に共通する大きな環形状または円筒形状のマルチ成分複合体である。プロテアソームは、核およびサイトゾルの中に位置し、細胞内タンパク質を選択的に分解する大きなマルチサブユニットプロテアーゼ複合体である。プロテアソームは、細胞周期、増殖、およびアポトーシスに関与する多くのタンパク質の分解において主要な役割を果たす。それらは、疎水性、塩基性、および酸性のアミノ酸残基のカルボキシル側にあるペプチド結合の加水分解を含む、少なくとも３種の別個のエンドペプチダーゼ活性を有する。プロテアソームは、それらのタンパク質分解活性を介して、いくつかの重要な細胞機能（ＤＮＡ修復、細胞周期進行、シグナル伝達、転写、および抗原提示が挙げられる）に関わっている。
【０００５】
プロテアソーム阻害は、がん処置において重要な新しいストラテジーを表す。
【０００６】
米国特許第７，４４２，８３０号、同第８，００３，８１９号および同第８，０５８，２６２号は、プロテアソームインヒビターとして有用なボロン酸およびボロン酸エステル化合物に関する。米国特許第８，３８９，５６４号は、がん、微生物疾患および／または炎症のような疾患または状態を処置および／または改善するために使用されるサリノスポラミドを提供する。ＷＯ  ２０１０／００５５３４は、プロテアソームのインヒビターとしての活性を有する化合物を提供する。
しかし、プロテアソームの新しいおよび／または改善されたインヒビターは、継続して必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第７，４４２，８３０号明細書
【特許文献２】米国特許第８，００３，８１９号明細書
【特許文献３】米国特許第８，０５８，２６２号明細書
【特許文献４】米国特許第８，３８９，５６４号明細書
【特許文献５】国際公開第２０１０／００５５３４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
本発明の一局面は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2018529643.tif 000003
を有する化合物を提供することである。
【０００９】
本発明の別の局面は、以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2018529643.tif 000004
を有する化合物を提供することである。
【００１０】
本発明の別の局面は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物を提供することである。
【００１１】
さらなる局面は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を、細胞または被験体に投与する工程を包含する、ＩＴＣＨ  Ｅ３リガーゼを阻害するための方法を提供することである。
【００１２】
別のさらなる局面は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を、細胞または被験体に投与する工程を包含する、がんを処置するための方法を提供することである。
別のさらなる局面は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を、細胞または被験体に投与する工程を包含する、自己免疫障害を処置するための方法を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】記載なし。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、疾患におけるユビキチン化−プロテアソーム系をブロックするための低細胞毒性を有する新たな化合物に関する。よって、これらの化合物は、がん、炎症性障害および自己免疫障害が挙げられるが、これらに限定されない障害を処置するために使用され得る。
【００１５】
定義および用語
本明細書で具体的に定義されない用語は、開示および状況に鑑みて当業者によってこれらの用語に与えられる意味に従って理解されるものとする。しかし、本明細書で使用される場合、そうでないと特定されなければ、以下の用語は、以下の取り決めに従って示される意味を有する。
【００１６】
用語「１つの、ある（ａ）」および「１つの、ある（ａｎ）」とは、１もしくはこれより多いことを意味する。
【００１７】
用語「疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）」および「障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」は、本明細書では、交換可能に使用され得る。
【００１８】
用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、防止的な、すなわち、予防的な、または治療的な、すなわち、治癒的および／または緩和的な、処置をともに包含する。従って、用語「処置」および「処置する」は、上記の状態を、特に、明白な形態で既に発生させている患者の治療的処置を含む。治療的処置は、その特定の適応症の症状を軽減するために、対症療法であり得るか、あるいはその適応症の状態を逆転させるかもしくは部分的に逆転させるため、または上記疾患の進行を止めるかもしくは遅らせるための、原因処置であり得る。従って、本発明の化合物、組成物および方法は、例えば、ある期間にわたる治療的処置として、および長期治療のために、使用され得る。さらに、上記用語「処置」および「処置する」は、予防的処置、すなわち、本明細書上記で言及された状態を発生させるリスクにある患者の処置、従って、上記リスクを低減させる処置を包含する。
【００１９】
用語「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」とは、（ｉ）上記特定の疾患または状態を処置または防止する、（ｉｉ）上記特定の疾患または状態の１もしくはこれより多くの症状を和らげる、改善する、または除去する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書で記載される特定の疾患または状態の１もしくはこれより多くの症状の発生を防止するかまたは遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。
【００２０】
用語「置換され（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」とは、本明細書で使用される場合、指定される原子、ラジカルまたは部分の上のいずれか１個もしくはこれより多くの水素が、その原子の通常の原子価を超えない条件で、そしてその置換が、受容可能に安定な化合物を生じる条件で、示される基からの選択物で置き換えられることを意味する。
【００２１】
用語「薬学的に受容可能な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」とは、医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題もしくは合併症なしでヒトおよび動物の組織と接触した状態での使用に適しており、かつ妥当な利益／リスク比で釣り合っている、それらの化合物、物質、組成物、および／または剤形に言及するために本明細書で使用される。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔ）」とは、開示される化合物の誘導体であって、ここでその親化合物がその酸塩または塩基塩を作製することにより改変されるものに言及する。薬学的に受容可能な塩の例としては、アミン、ピリジン、ピリミジンおよびキナゾリンのような塩基性残基の無機酸塩もしくは有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩もしくは有機物塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」とは、空間中でのそれらの原子の配向においてのみ異なる個々の分子の全ての異性体に関する一般的用語である。それは、互いの鏡像（ジアステレオ異性体）でない、１より多くのキラル中心を有する化合物のエナンチオマーおよび異性体を包含する。
【００２４】
用語「キラル中心（ｃｈｉｒａｌ  ｃｅｎｔｅｒ）」とは、４種の異なる基が結合されている炭素原子をいう。
【００２５】
用語「エナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）」および「エナンチオマーの（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ）」とは、その鏡像に対して重ね合わせできず、従って、光学的に活性であり、ここでそのエナンチオマーが一方向に偏光面を回転させ、その鏡像化合物が反対方向に偏光面を回転させる分子をいう。
【００２６】
用語「ラセミ（ｒａｃｅｍｉｃ）」とは、光学的に不活性である、エナンチオマーの等重量部の混合物をいう。
【００２７】
用語「分割（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）」とは、ある分子の２つのエナンチオマー形態のうちの一方の分離または濃縮または枯渇をいう。
【００２８】
本明細書で使用される場合、ハロまたはハロゲンとは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【００２９】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル（ａｌｋｙｌ）」とは、特定の数の炭素原子を含む直線状または分枝状の炭化水素鎖をいう。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｃ１−Ｃ６  ａｌｋｙｌ）」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状のおよび分枝状の非環式炭化水素から選択される。代表的な直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、および−ｎ−ヘキシルが挙げられる。代表的な分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、および３，３−ジメチルブチルが挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」とは、特定の数の炭素原子および１もしくはこれより多くの二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖をいう。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル（Ｃ２−Ｃ６  ａｌｋｅｎｙｌ）」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖および分枝状の非環式炭化水素から選択される。代表的な直鎖および分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル基としては、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、および３−ヘキセニルが挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル（「Ｃ２−Ｃ６  ａｌｋｙｎｙｌ）」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖および分枝状の非環式炭化水素から選択される。代表的な直鎖および分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル基としては、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチリル、−２−ブチリル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、および−５−ヘキシニルが挙げられる。
【００３２】
ｎは整数１〜ｎであり、単独でまたは別のラジカルとの組み合わせのいずれでも、用語「Ｃ１−ｎ−アルキレン（Ｃ１−ｎ−ａｌｋｙｌｅｎｅ）」とは、１〜ｎ個の炭素原子を含む非環式の直鎖または分枝鎖の二価アルキルラジカルを示す。例えば、用語Ｃ１−４−アルキレン（Ｃ１−４−ａｌｋｙｌｅｎｅ）としては、−−（ＣＨ２）−−、−−（ＣＨ２−−ＣＨ２）−−、−−（ＣＨ（ＣＨ３））−−、−−（ＣＨ２−−ＣＨ２−−ＣＨ２）−−、−−（Ｃ（ＣＨ３）２）−−、−−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−−、−−（ＣＨ（ＣＨ３）−−ＣＨ２）−−、−−（ＣＨ２−−ＣＨ（ＣＨ３））−−、−−（ＣＨ２−−ＣＨ２−−ＣＨ２−−ＣＨ２）−−、−−（ＣＨ２−−ＣＨ２−−ＣＨ（ＣＨ３））−−、−−（ＣＨ（ＣＨ３）−−ＣＨ２−−ＣＨ２）−−、−−（ＣＨ２−−ＣＨ（ＣＨ３）−−ＣＨ２）−−、−−（ＣＨ２−−Ｃ（ＣＨ３）２）−−、−−（Ｃ  （ＣＨ３）２−−ＣＨ２）−−、−−（ＣＨ（ＣＨ３）−−ＣＨ（ＣＨ３））−−、−−（ＣＨ２−−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−−、−−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−−ＣＨ２）−−、−−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））−、−−（ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２）−−および−−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−−が挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」とは、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、および好ましくはＣ３−８シクロアルキルから選択される基をいう。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびシクロノニルが挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」とは、Ｏ、ＳおよびＮから各々選択される１〜４個のヘテロ原子を含む基であって、ここで各複素環式基は、その環系中に４〜１０個の原子を有し、そして上記基の環は、２個の隣接するＯ原子またはＳ原子を含まないものをいう。代表的なヘテロシクリル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、スルホラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロキナゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルが挙げられる。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）」とは、特定の数の炭素原子を含む直線状または分枝状のアルコキシ基をいう。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、および最大で６個の炭素原子を含む直線状または分枝状のアルコキシ基を意味する。本明細書で使用される場合の「アルコキシ」の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシ。結合点は、酸素原子上にあっても炭素原子上にあってもよい。
【００３６】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルチオ（ａｌｋｙｌｔｈｉｏ）」（アルキルスルファニルともいわれる）は、直鎖または分枝状のアルキル基（好ましくは１〜６個の炭素原子、例えば、１〜４個の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ））であって、アルキル基の中の任意の結合において硫黄原子を介して分子の残りに結合されるものをいう。Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオの例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、イソブチルチオおよびｔｅｒｔ−ブチルチオが挙げられる。Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオの例としては、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオに関して言及されるものとは別に、１−ペンチルチオ、２−ペンチルチオおよび３−ペンチルチオ、１−ヘキシルチオ、２−ヘキシルチオおよび３−ヘキシルチオ、ならびにこれらの位置異性体が挙げられる。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシアルキル（ａｌｋｏｘｙａｌｋｙｌ）」とは、−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２基であって、ここでａｌｋ１は、アルキルまたはアルケニルであり、かつａｌｋ２は、アルキルまたはアルケニルであるものをいう。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルアミノ（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）」とは、−−ＮＲＲ’基であって、ここでＲはアルキルであり、Ｒ’は水素またはアルキルであるものをいう。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「アリール（ａｒｙｌ）」とは、Ｃ６−１４アリール、特に、Ｃ６−１０アリールから選択される基をいう。代表的なＣ６−１４アリール基としては、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニルおよびフルオレニル基が挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」とは、５〜１４個の環原子；環状アレイの中で共有される６個、１０個または１４個のπ電子を有し；かつ炭素原子ならびに１個、２個または３個の酸素、窒素および／または硫黄ヘテロ原子を含む基をいう。ヘテロアリール基の例としては、以下が挙げられる：インダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、モルホリニル、チアゼピニル、ジアゼピニル、チアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチオフェニル  オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリル、インダニル、アザインダゾリル、デアザプリニルおよびイソインドリル。
【００４１】
本明細書で使用される場合、用語「アミノ（ａｍｉｎｏ）」または「アミノ基（ａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）」とは、−−ＮＨ２をいう。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「必要に応じて置換され（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」とは、置換されていないかまたは１個もしくはこれより多くの置換基で置換されている基をいう。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−−Ｏ−−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−−Ｏ−−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、および−−Ｏ−−Ｃ２−Ｃ５アルキニル基が、必要に応じて置換されていると言及される場合、それらは、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。置換されている場合、それらは、ハロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、（ハロ）２（Ｃ１−６）アルキル、（ハロ）３（Ｃ１−６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、アリール（Ｃ２−６）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキルカルボニルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、およびＣ１−６アルキルチオールからなる群より選択される基で置換され得る。好ましい必要に応じての置換基としては、ハロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、（ハロ）２（Ｃ１−６）アルキル、（ハロ）３（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびアミノが挙げられる。必要に応じての置換基の好ましい数は、１、２または３である。
本発明の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩
【００４３】
一局面において、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【化３】
2018529643.tif 000005
を有する化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｒ１は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨもしくはＣＮであり；
各Ｒ２は、同じかまたは異なり、Ｈ、アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキル、ＯＨもしくはＣＮ、アリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する複素環式を表し；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨもしくはＣＮであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨもしくはＣＮであるか、またはＲ４は、結合される窒素原子およびＲ５と一緒になって、Ｏ；ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する縮合二環式環を形成し；
Ｒ５は、アルキレン−Ｒ６であり、ここでＲ６は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、アリール、Ｏ；ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する複素環式環もしくはＯ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する縮合複素環式環であり、シクロアルキル、アリール、複素環式環および縮合複素環式環の各々は、置換されていないか、あるいは１〜３個のＯＨ；ハロゲン；ＮＨ２；ＮＯ２、ＣＮ、アルキル；アルケニル；アルキニル；アルキルオキシ；Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであって、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２もしくはＮＯ２で置換されているヘテロアリールで置換されており；そして
ＲａおよびＲｂは、同じかまたは異なり、Ｈ；ＯＨ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アルキルオキシ；シクロアルキル；ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）；アルキレンアミノ；アルキレン−Ｎ−（アルキル）２；アリールであって、置換されていないかまたはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシもしくはヘテロアリールで置換されているアリール；ヘテロアリールであって、置換されていないかまたはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルキルオキシで置換されているヘテロアリール；アルキレン−ヘテロアリール；あるいは置換されていないかまたはアルキルで置換されているアルキレン−ヘテロシクリル（ａｌｋｙｌｅｎｅ−ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）を独立して表し；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｍは、０〜３の整数であり；そして
ｎは、０〜７の整数である、
化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００４４】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｍは、０であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；ｎは、１〜４の任意の整数であり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５は、アルキレン−Ｒ６であり、ここでＲ６は、ＮＲａＲｂ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−７複素環式環；またはＯ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ１０−１２縮合複素環式環であり；そしてＲａおよびＲｂは、アルキルである。
【００４５】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｍは、０であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；ｎは、１〜２の任意の整数であり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５は、（ＣＨ２）１−４Ｒ６であり、ここでＲ６は、置換されていないかまたは置換されている、ピロリジニル、オキソラニル、チオラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、チアニル、モルホリノイル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル；ベンゾイミダゾリル；ピラゾリル；インダゾリル；ピラゾリル；キノリニル；インドリル；インダゾリル；アザインドリル；アザインダゾリル；デアザプリニル；もしくはインダニルである。
【００４６】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｍは、０であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；ｎは、１〜２の任意の整数であり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５は、（ＣＨ２）１−４Ｒ６であり、ここでＲ６は、置換されていないかまたは置換されている、ピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはインドリルである。
【００４７】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｍは、０であり；Ｒ１は、Ｃｌであり；ｎは、１であり；Ｒ３は、Ｈであり、ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、エチルによって置換されたピロリジニル、もしくはＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
【００４８】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、上記化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【化４】
2018529643.tif 000006
ｍは、０であり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；そしてＲは、
【化５】
2018529643.tif 000007
である。
【化６】
2018529643.tif 000008
【００４９】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、上記化合物は、以下からなる群より選択される：
【化７】
2018529643.tif 000009
【化８】
2018529643.tif 000010
またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩。
【００５０】
別の局面において、本発明は、以下の式（ＩＩ）：
【化９】
2018529643.tif 000011
を有する化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｙは、−Ｎ−、−Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−もしくは−ＮＣ（Ｏ）−であり；
ｍは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨもしくはＣＮであり；
各Ｒ２は、同じかまたは異なり、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ１−１０アルキル、ＯＨもしくはＣＮ、Ｃ６−１０アリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−７複素環式を表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＮであるか、またはＲ３は、Ｒ７と一緒になって、複素環式環を形成し；そして
Ｒ７は、アリールであって、置換されていないか、あるいは１〜５個のＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、−ＮＨＳＯ２アリールであって、ここでアリールは、置換されていないかまたはアルキルオキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキル、もしくは置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２もしくはＮＯ２によって置換されているヘテロアリールによって置換されている−ＮＨＳＯ２アリールによって置換されているアリール；複素環式環であって、置換されていないかあるいはアルキルオキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキル、置換されていないかまたはアルキルオキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノもしくはアルキルオキシアルキルによって置換されている−ＳＯ２アリール、あるいは置換されていないかまたは１〜５個のＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシもしくはアリールによって置換されている−Ｃ（Ｏ）アリールによって置換されている複素環式環；あるいは縮合複素環式環であって、置換されていないか、またはアルキルオキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルオキシアルキル、置換されていないかまたはアルキルオキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アルキルアミノもしくはアルキルオキシアルキルによって置換されている−ＳＯ２アリールによって置換されている縮合複素環式環である、
化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００５１】
式（ＩＩ）の一実施形態において、ｍは、０であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｙは、−Ｎ−であり；Ｒ３は、ＨもしくはＣ１−１０アルキルであり；そしてＲ７は、フェニルであって、置換されていないかまたは１〜５個のハロゲン、Ｃ１−１０アルキルオキシ、置換されていないかまたはＣ１−１０アルキルオキシもしくはＣ１−１０アルキルピペラジニルによって置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）フェニルによって置換されているフェニル；置換されていないか、またはＣ１−１０アルキルオキシによって置換されている−Ｓ（Ｏ２）フェニルによって置換されている、キノリニル、インドリルもしくはインドリニルである。
【００５２】
式（ＩＩ）の一実施形態において、ｍは、０であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｙは、結合であり；そしてＲ３は、Ｒ７と一緒になって、イソインドリニルを形成する。
【００５３】
式（ＩＩ）の一実施形態において、ｍは、０であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｙは、−ＮＣ（Ｏ）−もしくは−Ｎ−（ＣＨ２）１−４であり；Ｒ３は、Ｈであり；そしてＲ７は、フェニルＣ１−４アルコキシもしくはピペラジニルＣ１−１０アルキルである。
【００５４】
式（ＩＩ）の一実施形態において、ｍは、０であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｙは、−Ｎ−もしくは−Ｎ−（ＣＨ２）１−４であり；Ｒ３は、Ｈであり；そしてＲ７は、１〜４個のＯＨもしくはＣ１−１０アルキルによって置換されているＣ（Ｏ）フェニルによって置換されているインドリニルである。
【００５５】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、上記化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【化１０】
2018529643.tif 000012
【化１１】
2018529643.tif 000013
【化１２】
2018529643.tif 000014
【００５６】
本明細書で開示される発明はまた、開示される化合物のプロドラッグを包含する。プロドラッグは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の活性化合物をインビボで放出する任意の共有結合されたキャリアであると考えられる。プロドラッグの非限定的な例としては、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のエステルが挙げられ、これらは、このような化合物と、無水コハク酸のような無水物とを反応させることによって調製され得る。
【００５７】
本明細書で開示される発明はまた、開示される化合物の薬学的に受容可能な塩を包含する。一実施形態において、本発明は、無機および有機の酸付加塩および塩基性塩を含む、開示される化合物の任意のおよび全ての非毒性の薬学的に受容可能な塩を含む。本発明の薬学的に受容可能な塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分もしくは酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、これら化合物の遊離酸もしくは遊離塩基の形態と、十分量の適切な塩基もしくは酸とを、水中あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、またはこれらの混合物のような有機性希釈剤中で反応させることによって調製され得る。例えば、このような塩としては、以下が挙げられる：酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ｃａ／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシレート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムチン酸塩、ナプシル酸、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩  塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカイン。さらなる薬学的に受容可能な塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属のカチオンと形成され得る（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ，  Ｂｉｒｇｅ，  Ｓ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  （１９７７），  ６６，  １−１９を参照のこと）。
【００５８】
本明細書で開示される発明はまた、開示される化合物の溶媒和物を包含する。溶媒和物のうちの１タイプは、水和物である。溶媒和物は、代表的には、その化合物の生理学的活性または毒性に有意に寄与しないので、薬理学的等価物として機能し得る。
【００５９】
本明細書で開示される発明はまた、開示される化合物の互変異性体および異性体を包含する。所定の化学式または名称は、互変異性体ならびに全ての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）ならびにこれらのラセミ混合物、ならびに別個のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこのような異性体およびエナンチオマーが存在する前述の形態のうちのいずれかの混合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩を含む塩およびその溶媒和物（例えば、その遊離化合物の溶媒和物を含む水和物またはその化合物の塩の溶媒和物のような）を包含するものとする。
【００６０】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、本開示に鑑みて、当業者に公知の方法を使用して調製され得る。例えば、本発明の好ましい化合物は、以下のスキームに示されるように調製され得る：
【００６１】
スキーム１
【化１３】
2018529643.tif 000015
＊試薬および条件
（ａ）４−アミノメチル安息香酸、ＴＥＡ、ＥｔＯＨ、還流
（ｂ）２７、４３、４４に関しては、置換されたアミン、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温
（ｃ）４５〜４９に関しては、置換されたアミン、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＤＭＦ、室温
【００６２】
スキーム２
【化１４】
2018529643.tif 000016
＊試薬および条件
（ａ）７６〜７４、７６〜７９、１２７〜１２８に関しては、置換されたアミン、ＥｔＯＨ、還流
（ｂ）７９〜８０に関しては、置換されたアミン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、還流
（ｃ）７１〜７２に関しては、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ＴＥＡ、ＤＣＭ、室温
（ｄ）７５に関しては、ＮａＨ、ヨードエタン、ＤＭＦ、室温
【００６３】
スキーム３
【化１５】
2018529643.tif 000017
＊試薬および条件
（ａ）置換されたアミン、エタノール、還流
【００６４】
スキーム４
【化１６】
2018529643.tif 000018
＊試薬および条件
（ａ）９０に関しては、ＮａＨ、４−塩化アニソイル、ＤＭＦ、室温
（ｂ）９１〜９２に関しては、置換されたベンジルアミン、ＥｔＯＨ、還流
薬学的組成物および本発明の処置方法
【００６５】
よって、本発明の化合物は、新生物疾患、神経変性疾患、炎症性疾患および／または代謝障害の処置および／または防止における潜在的標的である。いくつかの実施形態において、新生物疾患としては、良性腫瘍およびがんが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、神経変性疾患としては、ＡＬＳ、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、自己免疫および炎症性疾患としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、真性糖尿病、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、関節炎、関節リウマチ、実験的自己免疫性関節炎、重症筋無力症、甲状腺炎、橋本病、原発性粘液水腫、甲状腺中毒症、悪性貧血、自己免疫性萎縮性胃炎、アジソン病、早発閉経、男性不妊症、若年性糖尿病、グッドパスチャー症候群、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、交感性眼炎、水晶体原性ぶどう膜炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性白血球減少症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｌｅｕｃｏｐｈｅｎｉａ）、原発性胆汁性肝硬変、活動性慢性Ｂ型肝炎（ａｃｔｉｖｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｈｂ．ｓｕｂ．ｓ−ｖｅ）、突発性肝硬変、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、強皮症、ウェジナー肉芽腫症、多発性筋炎／皮膚筋炎、円板状ＬＥ、全身性エリテマトーデス、クローン病、乾癬、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、特発性血小板減少性紫斑病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎（ＯＲｄ’ｓ  ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安側頭動脈炎（Ｔａｋａｙａｓｕ’ｓ，  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ａｒｔｅｒｉｔｉｓ）、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェジナー肉芽腫症、汎発性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経性筋強直、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、慢性外陰病変（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、炎症性皮膚疾患、アレルギー性接触皮膚炎、Ｈ．ｐｙｌｏｒｙ胃炎、慢性的な鼻の炎症性疾患、動脈硬化症および移植片対宿主病。いくつかの実施形態において、代謝障害としては、糖尿病、高血圧症、コレステロール、上昇したトリグリセリドレベル、空腹時血糖値異常およびインスリン抵抗性が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
本発明の化合物は、がん、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病、再狭窄、炎症、関節リウマチ、炎症性障害、炎症に起因する組織傷害、過剰増殖性疾患、重篤な乾癬もしくは乾癬性関節炎、筋消耗性疾患、慢性感染性疾患、異常免疫応答、不安定プラークが関わる状態、虚血状態に関連する傷害、ならびにウイルス感染および増殖を含む特定の障害を処置するために有効である量で、組成物に存在する。
【００６７】
本発明の化合物は、いかなる他の成分が存在することもなしに、原料化合物の形態で哺乳動物に投与され得る。上記化合物は、好ましくは、適切な薬学的に受容可能なキャリアと配合された化合物を含む薬学的組成物の一部として投与される。このようなキャリアは、薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤および補助剤から選択され得る。
【００６８】
本発明の範囲内の薬学的組成物は、本発明の化合物が薬学的に受容可能なキャリアと配合されている全ての組成物を含む。好ましい実施形態において、上記化合物は、その意図された治療目的を達成するために有効である量で組成物に存在する。個々のニーズは変動し得るものの、各化合物の有効量の至適範囲の決定は、当該分野の技術範囲内である。代表的には、上記化合物は、特定の障害を処置、防止または改善するために、哺乳動物、例えば、ヒトに、１日あたり、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．１〜約１００ｍｇの用量、または等価な量のその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物で投与され得る。好ましくは、上記用量は、１日につき、哺乳動物の体重１ｋｇあたり、約０．１〜約９０ｍｇ、約０．１〜約８０ｍｇ、約０．１〜約７０ｍｇ、約０．１〜約６０ｍｇ、約０．１〜約５０ｍｇ、約０．１〜約４０ｍｇ、約０．１〜約３０ｍｇ、約０．１〜約２０ｍｇ、約０．１〜約１０ｍｇ、約０．１〜約５ｍｇ、約０．５〜約１００ｍｇ、約０．５〜約９０ｍｇ、約０．５〜約８０ｍｇ、約０．５〜約７０ｍｇ、約０．５〜約６０ｍｇ、約０．５〜約５０ｍｇ、約０．５〜約４０ｍｇ、約０．５〜約３０ｍｇ、約０．５〜約２０ｍｇ、約０．５〜約１０ｍｇ、約０．５〜約５ｍｇ、約１〜約１００ｍｇ、約１〜約９０ｍｇ、約１〜約８０ｍｇ、約１〜約７０ｍｇ、約１〜約６０ｍｇ、約１〜約５０ｍｇ、約１〜約４０ｍｇ、約１〜約３０ｍｇ、約１〜約２０ｍｇ、約１〜約１０ｍｇ、約５〜約１００ｍｇ、約５〜約９０ｍｇ、約５〜約８０ｍｇ、約５〜約７０ｍｇ、約５〜約６０ｍｇ、約５〜約５０ｍｇ、約５〜約４０ｍｇ、約５〜約３０ｍｇ、約５〜約２０ｍｇ、約５〜約１０ｍｇ、約１０〜約１００、約２０〜約１００、約３０〜約１００、約４０〜約１００、約５０〜約１００、約６０〜約１００、約７０〜約１００、約８０〜約１００、約５〜約９０、約１０〜約９０、約１０〜約８０、約１０〜約７０、約１０〜約６０、約１０〜約５０、約１０〜約４０、約１０〜約３０、約２０〜約９０、約２０〜約８０、約２０〜約７０、約２０〜約６０、約２０〜約５０、約２０〜約４０、約３０〜約９０、約３０〜約８０、約３０〜約７０、約３０〜約６０、約３０〜約５０、約４０〜約９０、約４０〜約８０、約４０〜約６０、約５０〜約９０、約５０〜約８０、約５０〜約７０、または等価な量のその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の範囲に及ぶ。哺乳動物に投与される本発明の化合物の有用な経口用量は、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約１〜約１００ｍｇ（好ましい用量は、上記で言及されるとおりである）、または等価な量のその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。筋肉内注射に関しては、その用量は、代表的には、経口用量の約１／２である。
【００６９】
単位経口用量は、約５〜約１００ｍｇ、および好ましくは、約５〜約１００ｍｇの化合物を含み得る。上記単位用量は、１日に１回もしくはこれより多く、例えば、１もしくはこれより多くの錠剤またはカプセル剤（各々、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの化合物、または等価な量のその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む）として、投与され得る。
【００７０】
本発明の化合物は、１種もしくはこれより多くの第２の治療剤、特に、以前に示された状態および疾患の処置および／または防止に適した治療剤との組み合わせにおいて有用であり得る。
【００７１】
例えば、がんの処置において、上記第２の治療剤は、有糸分裂インヒビター（例えば、タキサン（好ましくは、パクリタキセルもしくはドセタキセル）、ビンカ・アルカロイド（好ましくは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンもしくはビノレルビン）およびベプシド）；アントラサイクリン系抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシンもしくはミトキサントロン）；ヌクレオシドアナログ（例えば、ゲムシタビン）；ＥＧＦＲインヒビター（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）；葉酸代謝拮抗剤（例えば、トリメトプリム、ピリメタミンもしくはペメトレキセド）；シスプラチンまたはカルボプラチンであり得る。上記第２の治療剤の例としては、タモキシフェン、タキソール、ビンブラスチン、エトポシド（ＶＰ−１６）、アドリアマイシン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、カンプトテシン、アクチノマイシン−Ｄ、マイトマイシンＣ、コンブレタスタチン（単数または複数）、より具体的には、ドセタキセル（タキソテール）、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、シクロホスファミド、ドキソルビシン、メトトレキサート、パクリタキセルおよびビンクリスチン、ならびにこれらの誘導体およびプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
さらに有用な第２の治療剤としては、ＤＮＡ複製、有糸分裂、染色体分離および／またはチューブリン活性に干渉する化合物が挙げられる。このような化合物としては、アドリアマイシン（ドキソルビシンとしても公知）、エトポシド、ベラパミル、ポドフィロトキシン（単数または複数）、コンブレタスタチン（単数または複数）などが挙げられる。ポリヌクレオチド前駆体の合成および忠実性を妨げる薬剤も、使用され得る。徹底的な試験を受けたかつ容易に入手可能な薬剤は、特に有用である。よって、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のような薬剤は、新生物組織によって優先的に使用されるので、この薬剤を、新生物細胞を標的化するために特に有用にする。
【００７３】
用語「血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）」とは、新しい血管、一般には、組織または器官における新しい血管の生成をいう。正常な生理学的条件下では、ヒトおよび動物は、特定の制限された状況でのみ血管新生を受ける。制御されない（持続性および／または調節されない）血管新生は、種々の疾患状態に関連し、腫瘍発生および転移の間に起こる。よって、抗血管新生薬剤もまた、第２の抗がん剤として使用され得る。他の第２の抗がん剤としては、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、エデルホシン、エストラムスチンおよびメルファラン）；代謝拮抗物質（例えば、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン、ＵＦＴ、テガフール、ウラシルおよびシタラビン）；抗腫瘍ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびエピルビシン；抗生物質（例えば、マイトマイシンおよびミトキサントロン）；トポイソメラーゼ（例えば、カンプトテシン、イリノテカン、エトポシド、トポテカン）；タキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンカ・アルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、シスプラチンおよびオクトレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
ヒストンデアセチラーゼインヒビター（ＨＤＡＣインヒビター）もまた、第２の治療剤として使用され得る。例としては、ヒドロキサム酸（またはヒドロキサメート）（例えば、トリコスタチンＡ）、環式テトラペプチド（例えば、トラポキシンＢ）、およびデプシペプチド、ベンズアミド、求電子性ケトン、および脂肪族酸化合物（例えば、フェニルブチレートおよびバルプロ酸）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
例えば、炎症処置において、上記第２の治療剤としては、コルチコステロイド、滑沢剤、角質溶解剤、ビタミンＤ３誘導体、ＰＵＶＡおよびアントラリン、β２−アゴニストおよびコルチコステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
例えば、自己免疫疾患の処置において、上記第２の治療剤としては、免疫抑制剤、ＮＳＡＩＤｓ、ＣＯＸ−２インヒビター、生物製剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、非ステロイド系カルシニューリンインヒビター、ステロイド系抗炎症剤、５−アミノサリチル酸、ＤＭＡＲＤｓ、硫酸ヒドロキシクロロキン、炎症モジュレーター、Ｂ細胞活動に干渉する薬剤、およびペニシラミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は、当業者に知られている。液体溶液として製剤化される組成物に関しては、受容可能なキャリアおよび／または希釈剤としては、生理食塩水および滅菌水が挙げられ、抗酸化剤、緩衝物質、静菌剤および他の一般的な添加剤を必要に応じて含み得る。上記組成物はまた、本発明の化合物に加えて、希釈剤、分散剤および界面活性剤、結合剤、ならびに滑沢剤を含む丸剤、カプセル剤、粒剤、または錠剤として製剤化され得る。当業者は、本発明の化合物を適切な様式で、および受容された実務（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｇｅｎｎａｒｏ編，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．  １９９０に開示されるもの）に従って、さらに製剤化し得る。
【００７８】
一局面において、本発明は、被験体においてユビキチン化−プロテアソーム系のブロックと関連する疾患を処置するための方法を提供し、上記方法は、有効量の本発明の化合物を上記被験体に投与する工程を包含する。上記疾患としては、上記で考察されるとおりのがんおよび関連状態が挙げられるが、これらに限定されない。よって、第１に、本発明は、被験体においてがんを処置するための方法を提供し、上記方法は、有効量の本発明の化合物を上記被験体に投与する工程を包含する。このような方法は、本発明の化合物を、その状態を処置するために十分な量で被験体に投与する工程を包含する。例えば、上記がんとしては、神経芽腫；肺がん；胆管がん；非小細胞肺癌；肝細胞癌；頭頚部扁平上皮癌；子宮頸部扁平上皮癌；リンパ腫；鼻咽頭癌；胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；結腸がん；子宮頚癌；胆嚢がん；前立腺がん；乳がん；精巣胚細胞腫瘍；結腸直腸がん；神経膠腫；甲状腺がん；基底細胞癌；消化管間質がん；肝芽腫；子宮内膜がん；卵巣がん；膵臓がん；腎細胞がん、カポジ肉腫、慢性白血病、肉腫、直腸がん、咽頭がん、黒色腫、結腸がん、膀胱がん、肥満細胞腫、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳腺癌（ｍａｍｍａｒｙ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、咽頭扁平上皮癌、精巣がん、消化管がん、または胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）および尿路上皮がんからなる群が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
さらなる局面において、本発明は、上記で考察されるとおりの炎症性障害および自己免疫障害および関連状態を処置するための方法を提供する。このような方法は、本発明の化合物を、その状態を処置するために十分な量で被験体に投与する工程を包含する。好ましくは、上記障害は、再狭窄、炎症、関節リウマチ、炎症に起因する組織傷害、過剰増殖性疾患、重篤な乾癬もしくは乾癬性関節炎、筋消耗性疾患、慢性感染性疾患、異常免疫応答、不安定プラークが関わる状態、虚血状態に関連する傷害、およびウイルス感染もしくは増殖である。
【００８０】
１日あたりに適用可能な一般式（Ｉ）の化合物の用量範囲は、患者の体重１ｋｇあたり、通常は５〜１００ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍｇである。各投与単位は、簡便には、５〜１００ｍｇの本発明に従う化合物を含み得る。
【００８１】
実際の治療上有効な量または治療的投与量は、当然のことながら、当業者に公知の要因に依存する（例えば、患者の年齢および体重、投与経路および疾患の重篤度）。いずれにしても、組み合わせ物は、治療上有効な量が被験体特有の状態に基づいて送達されることを可能にする投与量および様式で、投与される。
【００８２】
経口投与に関しては、本発明の適切な薬学的組成物としては、散剤、粒剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ、チュアブル錠（ｃｈｅｗ）、ゲルおよびカプセル剤、ならびに液体、シロップ剤、懸濁物、エリキシル剤、およびエマルジョンが挙げられる。これらの組成物はまた、抗酸化剤、香料（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、保存剤、懸濁剤、濃化剤および乳化剤、着色剤、矯味矯臭剤および他の薬学的に受容可能な添加剤を含み得る。経口投与のための製剤は、即時放出または改変された放出であるように製剤化され得、ここで改変された放出としては、遅延された放出、徐放、パルス状の放出（ｐｕｌｓｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、制御された放出、標的化された放出およびプログラムされた放出が挙げられる。
【００８３】
非経口投与に関しては、本発明の化合物は、血流内へと、筋内へと、または内部器官内へと、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下または他の注射もしくは注入を介して、直接投与される。非経口製剤は、本発明の化合物に加えて、このような溶液中で一般に使用される緩衝物質、抗酸化剤、静菌剤、塩、炭水化物、および他の添加剤を含み得る水性注射溶液に調製され得る。非経口投与は、即時放出または改変された放出（例えば、注射されるかまたは埋め込まれるデポー）であり得る。
【００８４】
本発明の化合物はまた、局所に、皮膚（皮内）に、または経皮的に、皮膚または粘膜へと投与され得る。代表的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏、包帯、発泡物、皮膚パッチ、ウェハ、埋め込み物およびマイクロエマルジョンが挙げられる。本発明の化合物はまた、吸入または鼻内投与を介して、例えば、乾燥散剤、エアロゾルスプレーで、または滴剤として投与され得る。本発明の化合物のさらなる投与経路としては、腟内および直腸（坐剤、ペッサリーまたは浣腸によって）、ならびに眼および耳が挙げられる。
生物学的アッセイ
ＩＴＣＨ自己ユビキチン化のブロック
【００８５】
本発明の化合物、および比較用化合物としてのコントロール化合物（例えば、ＷＯ  ２０１０／００５５３４の化合物４４）を、ＩＴＣＨ自己ユビキチン化のブロックを試験するために使用した。その結果は、コントロール化合物よりも本発明の化合物がＩＴＣＨ自己ユビキチン化（Ｌｙｓ依存性）をより効率的にブロックすることを示す（図１を参照のこと）［インビトロアッセイに関する参考文献：  Ｓｃｉａｌｐｉ  Ｆ，  Ｍａｌａｔｅｓｔａ  Ｍ，  Ｐｅｓｃｈｉａｒｏｌｉ  Ａ，  Ｒｏｓｓｉ  Ｍ，  Ｍｅｌｉｎｏ  Ｇ，  ａｎｄ  Ｂｅｒｎａｓｓｏｌａ  Ｆ．  Ｉｔｃｈ  ｓｅｌｆ−ｐｏｌｙｕｂｉｑｕｉｔｙｌａｔｉｏｎ  ｏｃｃｕｒｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｌｙｓｉｎｅ−６３  ｌｉｎｋａｇｅｓ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００８  Ｄｅｃ  １；  ７６（１１）：１５１５−２１。インビボアッセイに関する参考文献：  Ｃｈａｎｇ  Ｌ，  Ｋａｍａｔａ  Ｈ，  Ｓｏｌｉｎａｓ  Ｇ，  Ｌｕｏ  ＪＬ，  Ｍａｅｄａ  Ｓ，  Ｖｅｎｕｐｒａｓａｄ  Ｋ，  Ｌｉｕ  ＹＣ，  ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ  Ｍ．  Ｔｈｅ  Ｅ３  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅ  ｉｔｃｈ  ｃｏｕｐｌｅｓ  ＪＮＫ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｔｏ  ＴＮＦａｌｐｈａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｂｙ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｃ−ＦＬＩＰ（Ｌ）  ｔｕｒｎｏｖｅｒ．  Ｃｅｌｌ．  ２００６  Ｆｅｂ  １０；１２４（３）：６０１−１３］。
増殖阻害アッセイを使用する、ヒト正常細胞株およびがん細胞株に対する抗増殖活性（ＧＩ５０）
【００８６】
本発明の化合物を、増殖阻害アッセイに供した。細胞を、９６ウェルプラスチックプレートに播種し、ＭＰＴ０Ｌ１３２、ＭＰＴ０Ｌ１３３、およびＭＰＴ０Ｌ１３４に４８時間曝した。細胞生存性を、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミドアッセイを使用して評価した。増殖阻害を、ＤＭＳＯ処理コントロール細胞に対して薬物処理細胞における生存細胞のパーセンテージとして表した。その結果を、以下のように示す。
【表１】
2018529643.tif 000019
マウスＲＡＷ２６４．７マクロファージ細胞におけるＩＬ−６生成に対する本発明の化合物の効果
【００８７】
細胞培養。  ＲＡＷ２６４．７マウスマクロファージ細胞を、Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｈｓｉｎｃｈｕ，  Ｔａｉｗａｎ）から購入し、その細胞を、３７℃において５％  ＣＯ２／９５％  空気中で、それぞれ、９０％  Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２またはダルベッコ改変イーグル培地（ともに、１０％  熱非働化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ）および１％  ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｉｓｒａｅｌ）を含む）中で培養した。
【００８８】
ＩＬ−６決定。  ＬＰＳ刺激細胞からのサイトカインＩＬ−６の生成に対するＭＰＴ０Ｌ  １３２、ＭＰＴ０Ｌ１３３およびＭＰＴ０Ｌ１３４の効果を決定するために、ＲＡＷ  ２６４．７細胞（１×１０６）をプレートし、ＭＰＴ０Ｌ  １３２、ＭＰＴ０Ｌ１３３およびＭＰＴ０Ｌ１３４の存在下または非存在下で１時間予備処理し、次いで、ＬＰＳ（２５ｎｇ／ｍＬ）で２４時間、３７℃において刺激した。上清を集め、サイトカインＩＬ−６の濃度を、ＥＬＩＳＡキットによって測定した。
ヒトＲＡＦＬＳ細胞（関節リウマチ線維芽細胞様滑膜細胞）におけるＩＬ−６生成に対する本発明の化合物の効果
【００８９】
細胞培養。  Ｃｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）のヒト関節リウマチ線維芽細胞様滑膜細胞（ＲＡＦＬＳ）を、同じ業者の滑膜細胞増殖培地中で増殖させた。
【００９０】
ＩＬ−６決定。  ＲＡ−ＦＬＳ（２．５×１０４）を、種々の濃度のＭＰＴ０Ｌ１３２、ＭＰＴ０Ｌ１３３、およびＭＰＴ０Ｌ１３４で２４時間処理し、次いで、その培地を集め、ＩＬ−６に関して市販のＥＬＩＳＡキットを使用してアッセイした。
本発明の化合物は、アジュバント誘導性関節炎（ＡＩＡ）モデルにおける関節炎の発生を阻害する
【００９１】
インビボアジュバント誘導性関節炎（ＡＩＡ）モデル。  ５週齢の雄性Ｌｅｗｉｓラットを、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｔａｉｐｅｉ，  Ｔａｉｗａｎ）から得た。完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）を、熱死滅Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ（Ｄｉｆｃｏ）を鉱油中、３ｍｇ／ｍＬで懸濁することによって調製した。ＣＦＡ誘導性関節炎を、１００μＬのＣＦＡエマルジョンを０日目に右後ろ足の基部に皮内注射することによって誘導した。ＭＰＴ０Ｌ１３２、ＭＰＴ０Ｌ１３３、およびＭＰＴ０Ｌ１３４（それぞれ２５ｍｇ／ｋｇ，  ｐｏ，  ｑｄ）、ボルテゾミブ（１ｍｇ／ｋｇ，  ｉｐ，  ｑｗｋ）、陽性コントロールであるインドメタシン（１ｍｇ／ｋｇ，  ｐｏ，  ｑｗｋ）、またはビヒクルを、２日目から２１日目まで強制給餌によって与えた。０日目、２日目、６日目、９日目、１３日目、１７日目、および２１日目に、それら動物を秤量し、両後ろ足容積を、デジタルプレチスモメーター（ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ）（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＆  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ，  Ｔａｉｐｅｉ，  Ｔａｉｗａｎ）を使用して測定した。２１日目に、後ろ足のマイクロコンピューター断層撮影法（マイクロＣＴ）を、インビボマイクロＣＴスキャナー（Ｓｋｙｓｃａｎ  １１７６，  Ｂｒｕｋｅｒ  Ｃｏｒｐ．，  Ｋｏｎｔｉｃｈ，  Ｂｅｌｇｉｕｍ）を、１８μｍ分解能および１８０ｏ  スキャニングにおいて、０．８ｏ／画像の回転ステップ、３００ｍｓｅｃ積分時間、７０ｋｅＶ  光子エネルギー、および３５０μＡ  電流で使用して、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  ＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＣｏｒｅ  Ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓ  Ｃｅｎｔｅｒによって行った。
ＡＩＡモデルにおける骨密度（ＢＭＤ）および骨塩量（ＢＭＣ）の減少を防止するための本発明の化合物での処置
【００９２】
三次元骨密度（ＢＭＤ）および骨容積（ＢＶ）の定量を、足根から踵骨の端までの１２ｍｍの範囲に及ぶ規定された骨領域において行った。骨塩量（ＢＭＣ）を、ＢＶおよびＢＭＤのかけ算によって記載した。
【実施例】
【００９３】
実施例２５：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンズアミド  （２７）
【化１７】
2018529643.tif 000020
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで、これに、４−アミノメチルピリジン（０．１３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：１，  Ｒｆ＝０．４８）、２７（０．３１ｇ，  ８１．５７％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ４．４７  （ｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｔ，  Ｊ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０−７．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ９．０８  （ｔ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【００９４】
実施例４１：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド  （４３）
【化１８】
2018529643.tif 000021
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで、これに、２−モルホリノエタンアミン（０．１７ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。その残渣をさらに精製せずに、４３（０．２３ｇ，  ５７．５８％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．３８−２．４５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１−７．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｔ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【００９５】
実施例４２：Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド  （４４）
【化１９】
2018529643.tif 000022
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで、これに、２−アミノチアゾール（０．２１ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１，  Ｒｆ＝０．４５）、４４（０．１３ｇ，  ３０．５３％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．７２−２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９２−６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１−７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３−７．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｔ，  Ｊ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．７８  （ｓ，  １Ｈ）。
【００９６】
実施例４３：４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド  （４５）
【化２０】
2018529643.tif 000023
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．２５ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１４ｇ，  １．０６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２３ｍｌ，  ２．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで、これに、２−ジメチルアミノエチルアミン（０．１２ｍｌ，  １．０６ｍｍｏｌ）を室温において添加し、一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：１，  Ｒｆ＝０．３３）、４５（０．０５ｇ，  １３．７９％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ２．９２  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．７２  （ｔ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０２−８．０６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【００９７】
実施例４４：４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド  （４６）
【化２１】
2018529643.tif 000024
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．２５ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１４ｇ，  １．０６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２３ｍｌ，  ２．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで、これに、２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（０．１３ｍｌ，  １．０６ｍｍｏｌ）を室温において添加し、一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：１，  Ｒｆ＝０．３３）、４６（０．２２ｇ，  ５７．０９％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．８９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．２２−３．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５４−３．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．００  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２−７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９４−７．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０８  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｔ，  Ｊ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【００９８】
実施例４５：４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ベンズアミド  （４７）
【化２２】
2018529643.tif 000025
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．２５ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１４ｇ，  １．０６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２３ｍｌ，  ２．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで、これに、２−ジエチルアミノエチルアミン（０．１５ｍｌ，  １．０６ｍｍｏｌ）を室温において添加し、一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：１，  Ｒｆ＝０．３０）、４７（０．０６ｇ，  １５．５０％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．３３  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．３２−３．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０２−８．０６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【００９９】
実施例４６：４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド  （４８）
【化２３】
2018529643.tif 000026
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．２５ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１４ｇ，  １．０６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２３ｍｌ，  ２．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで、これに、２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン（０．１５ｍｌ，  １．０６ｍｍｏｌ）を室温において添加し、一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：１，  Ｒｆ＝０．５５）、４８（０．０８ｇ，  ２０．１１％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．４２−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７８  （ｂｒ，  ６Ｈ），  ３．４４−３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１−７．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９４−７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０７  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｂｒ，  １Ｈ）。
【０１００】
実施例４７：４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド  （４９）
【化２４】
2018529643.tif 000027
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．２５ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１４ｇ，  １．０６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２３ｍｌ，  ２．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで、これに、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミン（０．１６ｍｌ，  １．０６ｍｍｏｌ）を室温において添加し、一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：１，  Ｒｆ＝０．１９）、４９（０．０８ｇ，  １９．４７％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６−２．４２  （ｂｒ，  １２Ｈ），  ４．９１  （ｄ，  Ｊ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７−７．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｂｒ，  １Ｈ）。
【０１０１】
実施例９２：Ｎ−（４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド  （７１）
【化２５】
2018529643.tif 000028
１２７（０．１ｇ，  ０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、次いで、これに、トリエチルアミン（０．０１ｍｌ，  ０．０７ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０７ｇ，  ０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温において２日間撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．１４）、７１（０．０１ｇ，  ６．６８％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ−アセトン）：  δ  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７９−７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０１０２】
実施例９３：２−（（３−アミノフェニル）アミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン  （７３）
【化２６】
2018529643.tif 000029
２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（２．１４ｇ，  ９．４３ｍｍｏｌ）およびベンゼン−１，３−ジアミン（１．５０ｇ，  ９．２５ｍｍｏｌ）およびエタノール（２５ｍＬ）の混合物を、一晩還流した。その溶液をエバポレートして、残渣を得、これを、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．３３）、７３（０．９０ｇ，  ３２．５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．３９  （ｓ，１Ｈ），  ７．０９−７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．６６−７．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．１０−８．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１７−８．２２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１０３】
実施例９４：Ｎ−（３−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド  （７２）
【化２７】
2018529643.tif 000030
７３（０．１ｇ，  ０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、次いで、これに、トリエチルアミン（０．０１ｍｌ，  ０．０７ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０７ｇ，  ０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温において２日間撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．１９）、７２（０．０１ｇ，  ６．６８％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．５１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．８２−６．９２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２１  （ｔ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６（  ｓ，  １Ｈ），  ７．６８−７．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７８  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１０４】
実施例９６：２−クロロ−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン  （１２８）
【化２８】
2018529643.tif 000031
２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．５０ｇ，  ２．２０ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（０．４３ｍｌ，  ４．４０ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を、１６時間還流した。その反応混合物を濾過し、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびメタノールによって洗浄した。その残渣をさらに精製せずに、１２８（０．２０ｇ，  ３０．３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．１５−７．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．７７−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１０５】
実施例９７：２−クロロ−３−（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン  （７５）
【化２９】
2018529643.tif 000032
１２８（０．２０ｇ，  ０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨ（０．０４ｇ，  ０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、しばらく撹拌し、次いで、これに、ヨードエタン（０．０８ｍｌ，  ０．９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃において添加した。その反応混合物を室温へと加温し、さらに１時間撹拌を継続した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：９）、化合物７５（０．０１ｇ，  ４．５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．３２  （ｔ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．９２  （ｑ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８６−６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８−７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８−７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９９−８．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１６−８．１９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１０６】
実施例９８：２−クロロ−３−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン  （７６）
【化３０】
2018529643.tif 000033
２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．３７ｇ，  １．６０ｍｍｏｌ）および４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（０．３ｇ，  １．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中に溶解した。その反応混合物を１６時間撹拌および還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２９：１）、７６（０．１２ｇ，  ２１．５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．２３  （ｔ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ８．１８  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１０７】
実施例９９：２−クロロ−３−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン  （７７）
【化３１】
2018529643.tif 000034
２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．３７ｇ，  １．６０ｍｍｏｌ）および４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（０．３ｇ，  １．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中に溶解した。その反応物を１６時間撹拌および還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２９：１）、７７（０．１０ｇ，  １７．３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｔ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．２６  （ｔ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７７−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１０−８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１８−８．２０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１０８】
実施例１００：２−クロロ−３−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン  （７８）
【化３２】
2018529643.tif 000035
２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（２，３−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−１，４−ｎａｐｈｔｈａｑｕｉｎｏｎｅ）（０．２０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ヨードアニリン（０．１９ｇ，  ０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解し、３日間撹拌および還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９，  Ｒｆ＝０．２５）、７８（０．０８ｇ，  ２３．３９％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．０９  （ｔ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ９．２２  （ｂｒ，  １Ｈ）。
【０１０９】
実施例１０１：２−クロロ−３−（（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン  （７９）
【化３３】
2018529643.tif 000036
２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（２，３−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−１，４−ｎａｐｈｔｈａｑｕｉｎｏｎｅ）（０．２０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１７ｇ，  １．２０ｍｍｏｌ）および２，４，６−クロロ−３，５−メトキシアニリン（０．２１ｇ，  ０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、１２０℃において一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１５，  Ｒｆ＝０．１５）、７９（０．１８ｇ，  ５０．３２％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．９３  （ｓ，  ６Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１１０】
実施例１０２：２−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−５−ヨードベンゾニトリル  （８０）
【化３４】
2018529643.tif 000037
２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（２，３−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−１，４−ｎａｐｈｔｈａｑｕｉｎｏｎｅ）（０．２０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１７ｇ，  １．２０ｍｍｏｌ）および２，４，６−クロロ−３，５−メトキシアニリン（０．２０ｇ，  ０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、１２０℃において一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９，  Ｒｆ＝０．０５）、８０（０．１５ｇ，  ４３．１４％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｍ，３Ｈ），  ７．９４  （ｍ，１Ｈ），  ８．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｍ，１Ｈ）。
【０１１１】
実施例１０３：２−クロロ−３−（キノリン−６−イルアミノ）ナフタレン−１，４−ジオン  （８１）
【化３５】
2018529643.tif 000038
２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．５０ｇ，  ２．２０ｍｍｏｌ）および３−アミノキノリン（０．６３ｇ，  ４．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（５ｍｌ）中に溶解した。その反応混合物を１６時間還流した。その残渣を濾過し、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびメタノールによって洗浄した。その生成物をさらに精製せずに、８１（０．３８ｇ，  ５１．６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．５０  （ｑ，  Ｊ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９−７．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０３  （ｑ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７８−８．８０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１１２】
実施例１０４：２−クロロ−３−（キノリン−３−イルアミノ）ナフタレン−１，４−ジオン  （８２）
【化３６】
2018529643.tif 000039
２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．５０ｇ，  ２．２０ｍｍｏｌ）および３−アミノキノリン（０．６３ｇ，  ４．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（５ｍｌ）中に溶解した。その反応混合物を１６時間還流した。その残渣を濾過し、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびメタノールによって洗浄した。その生成物をさらに精製せずに、８２（０．３１ｇ，  ４２．０９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．５７  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７−７．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００−８．０４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１１３】
実施例１０５：２−クロロ−３−（キノリン−５−イルアミノ）ナフタレン−１，４−ジオン  （８３）
【化３７】
2018529643.tif 000040
２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．５０ｇ，  ２．２０ｍｍｏｌ）および５−アミノキノリン（０．６３ｇ，  ４．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（５ｍｌ）中に溶解した。その反応混合物を１６時間還流した。その残渣を濾過し、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびメタノールによって洗浄した。その生成物をさらに精製せずに、８３（０．４６ｇ，  ６２．４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．２４−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｑ，  Ｊ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８−７．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５−８．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３３−８．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．９７−８．９８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１１４】
実施例１０６：２−（（１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン  （８４）
【化３８】
2018529643.tif 000041
６−ニトロインドール（０．３０ｇ，  １．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃを触媒として添加した。その反応物を、室温において２時間撹拌した。その残渣を濾過し、さらに精製せずに、生成物を得た。この生成物をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．４２ｇ，  １．８５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０．５時間還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３，  Ｒｆ＝０．２５）、８４（０．１５ｇ，  ２５．１２％）を赤色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ−アセトン）：  δ  ６．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  Ｊ＝３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９−７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１０−８．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３１  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１１５】
実施例１０７：２−（（１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン  （８５）
【化３９】
2018529643.tif 000042
５−ニトロインドール（０．５０ｇ，  ３．０８ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃを触媒として添加した。その反応物を、室温において３時間撹拌した。その残渣を濾過し、さらに精製せずに、生成物を得た。その生成物をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．５０ｇ，  ２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１時間還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３，  Ｒｆ＝０．２８）、８５（０．１５ｇ，  ２１．１３％）を赤色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．５５−６．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝  ２．１，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｔ，  Ｊ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６−７．７２（ｍ，  １Ｈ），  ７．７５−７．８１（ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１１６】
実施例１０８：２−クロロ−３−（（１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）インドリン−５−イル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン  （８６）
【化４０】
2018529643.tif 000043
５−ニトロインドール（０．５０ｇ，  ３．０８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨ（０．１５ｇ，  ３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、しばらく撹拌し、次いで、これに、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．６４ｇ，  ３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、０．５時間撹拌した。その残渣を水でクエンチし、ジクロロメタンによって抽出した（３０ｍｌ×３）。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３，  Ｒｆ＝０．３１）、白色生成物を得た。次いで、その白色生成物（０．１６ｇ，  ０．４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、Ｈ２下で１時間撹拌した。その残渣をさらに精製せずに、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解した。その反応混合物に、２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（２，３−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−１，４−ｎａｐｈｔｈａｑｕｉｎｏｎｅ）（０．０６ｇ，  ０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌および還流した。その残渣を濾過し、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．０８）、８６（０．４６ｇ，  ５０．４６％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．８６  （ｔ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７６−７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１１７】
実施例１０９：２−クロロ−３−（（１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）インドリン−７−イル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン  （８７）
【化４１】
2018529643.tif 000044
５−ブロモ−７−ニトロインドール（０．５０ｇ，  ２．０７ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．６４ｇ，  ３．１１ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３．０ｍｌ）の混合物を一晩撹拌および還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．３５）、黄色生成物を得た。次いで、その黄色生成物を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に、Ｈ２および４０ｐｓｉの下で、一晩溶解させた。その残渣をさらに精製せずに、黒色固体として得た。残渣（０．５１ｇ，  １．６８ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（２，３−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−１，４−ｎａｐｈｔｈａｑｕｉｎｏｎｅ）（０．４０ｇ，  １．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解し、３日間撹拌および還流した。その残渣を濾過し、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４，  Ｒｆ＝０．１５）、８７（０．４６ｇ，  ５０．４６％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．２２  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｔ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１１８】
実施例１１０：２−クロロ−３−（キノリン−８−イルアミノ）ナフタレン−１，４−ジオン  （８８）
【化４２】
2018529643.tif 000045
２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．５０ｇ，  ２．２ｍｍｏｌ）および８−アミノキノリン（０．６３ｇ，  ４．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（５ｍｌ）中に溶解した。その反応混合物を１６時間還流した。その残渣を濾過し、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびメタノールによって洗浄した。その生成物をさらに精製せずに、８８（０．３５ｇ，  ４７．５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５４  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４−７．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９４−７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｔ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１１９】
実施例１１１：２−クロロ−３−（イソインドリン−２−イル）ナフタレン−１，４−ジオン  （８９）
【化４３】
2018529643.tif 000046
２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．３４ｇ，  １．５０ｍｍｏｌ）およびイソインドリン（０．３０ｇ，  ２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（１０ｍｌ）中に溶解した。その反応混合物を一晩還流した。その残渣を濾過し、さらに精製せずに、８９（０．２３ｇ，  ４９．５０％）を赤色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．２８−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７１−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７−７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１２０】
実施例１１２：Ｎ−（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド  （９０）
【化４４】
2018529643.tif 000047
ｐ−塩化アニソイル（０．４９ｍｌ，  ３．６１ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくりと、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の、その対応する２−アミノ−３−クロロ−１，４−ナフトキノン（０．５０ｇ，  ２．４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．１５ｇ，  ３．６１ｍｍｏｌ）へと０℃において添加した。その反応混合物を室温へと加温し、さらに１時間撹拌を継続した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：２）、９０（０．０４ｇ，  ４．８８％）を赤色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８９−７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０３−８．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０６−８．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １０．２７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１２１】
実施例１１３：２−クロロ−３−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン  （９１）
【化４５】
2018529643.tif 000048
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（１．０ｇ，  ４．９０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルカルバメート（１．７２ｇ，  １４．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１．５６ｍｌ，  ９．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（２１ｍｌ）およびＴＦＡ（０．７５ｍｌ）中に溶解した。その反応混合物を室温においてＮ２下で一晩撹拌した。その混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）および飽和ＮａＣｌ（水性）で洗浄し、後処理した。その残渣に、ＴＦＡ（３．１ｍｌ）を添加し、２時間撹拌した。その反応を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）でクエンチし、抽出をジクロロメタンで行った。その残渣をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、これに、２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．８２ｇ，  ３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を一晩還流した。その反応物を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）、９１（０．１０ｇ，  ５．１６％）を紫色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．２４  （ｔ，  Ｊ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．９７  （ｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１２２】
実施例１１４：２−クロロ−３−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンジル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン  （９２）
【化４６】
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４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（１．５０ｇ，  ６．８７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルカルバメート（２．４１ｇ，  ２０．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２．２ｍｌ，  １３．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（２９．３ｍｌ）およびＴＦＡ（１．０５ｍｌ）中に溶解した。その反応混合物を、室温においてＮ２下で一晩撹拌した。その混合物を、飽和（水性）および飽和ＮａＣｌ（水性）で洗浄し、後処理した。その残渣に、ＴＦＡ（４．４ｍｌ）を添加し、２時間撹拌した。その反応を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）でクエンチし、抽出をジクロロメタンで行った。その残渣をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、これに、２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．９５ｇ，  ４．２０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を一晩還流した。その反応物を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）、９２（０．０８ｇ，  ２．８４％）を紫色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１３  （ｔ，  Ｊ＝  ４．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｑ，  Ｊ＝  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  Ｊ＝  ３．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．２３  （ｔ，  Ｊ＝  ３．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  Ｊ＝  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  Ｊ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【図１】
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【国際調査報告】
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