(57)【要約】本発明は式（Ｉ）の化合物の新規結晶形、その製造方法及び用途に関する。本発明で提供する新規結晶形は安定性が良好で、吸湿性が低く、精製効果が顕著である。本発明で提供する式（Ｉ）の化合物の新規結晶形は、抗心不全薬の製造への使用が可能である。【化１】2018509466.tif 000014 【選択図】図１
2018509466.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体形態であることを特徴とする式Ｉの化合物。
【化１】
2018509466.tif 000013
【請求項２】
結晶形態であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
無水物形態、水和物形態又は溶媒和物形態であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
前記結晶形態は結晶形Ｉであり、前記結晶形Ｉは、１７．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、９．８°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
前記結晶形Ｉはさらに、１２．３°±０．２°、８．２°±０．２°、４．１°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項４に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
前記結晶形Ｉはさらに、１３．０°±０．２°、１８．４°±０．２°、１３．８°±０．２°、６．１±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項４に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
前記結晶形態は結晶形Ｉであり、前記結晶形Ｉは、１７．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、９．８°±０．２°、１２．３°±０．２°、８．２°±０．２°、４．１°±０．２°、１３．０°±０．２°、１８．４°±０．２°、１３．８°±０．２°、６．１±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
式Ｉの化合物の粘稠物を、アルコール系、エーテル系、ケトン系、芳香族炭化水素系の１種以上の有機溶媒と、アルカン系、水の１種または２種の溶媒との混合系において晶析させることによって、前記式Ｉの化合物の固体形態を得ることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の固体形態の製造方法。
【請求項９】
前記混合系はトルエンとｎ−ヘプタンの混合物であることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
式Ｉの化合物の粘稠物を前記トルエンに溶かしてから、前記ｎ−ヘプタンを加え、晶析させることで、前記式Ｉの化合物の固体形態を得ることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記式Ｉの化合物の粘稠物の添加質量と前記トルエンの添加体積との比は０．１〜０．２ｇ／ｍＬであることを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記晶析方法は逆溶媒添加、揮発、撹拌又は冷却結晶化を含むことを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
【請求項１３】
抗心不全薬の製造のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の固体形態の使用。
【請求項１４】
活性成分として、バルサルタンと請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の固体形態とからなる複合物を含むことを特徴とする抗心不全薬。
【請求項１５】
前記式Ｉの化合物の固体形態と、バルサルタンと、ナトリウムイオンを含む塩基性物質とを、ケトン系溶媒又はケトン系溶媒と水との系において反応させることにより、前記抗心不全薬を得ることを特徴とする請求項１４に記載の抗心不全薬の製造方法。
【請求項１６】
前記式Ｉの化合物の固体形態と前記バルサルタンの投入質量比は１．１：１〜１：１．１であることを特徴とする請求項１５に記載の抗心不全薬の製造方法。
【請求項１７】
前記ナトリウムイオンを含む塩基性物質は、水酸化ナトリウムを含むことを特徴とする請求項１５に記載の抗心不全薬の製造方法。
【請求項１８】
前記ケトン系溶媒は、アセトンを含むことを特徴とする請求項１５に記載の抗心不全薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化学医薬分野に関し、特にＡＨＵ３７７の結晶形、その製造方法及び用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＨＵ３７７は、化学名称が（２Ｒ、４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、構造式が下記式（Ｉ）のとおりである。
【０００３】
【化１】
2018509466.tif 000003
【０００４】
特許ＵＳ５３５４８９２Ａには初めて、ＡＨＵ３７７の構造及びそのナトリウム塩の製造方法が記載されている。しかし、この特許にはＡＨＵ３７７の結晶形についての言及はない。
【０００５】
特許ＣＮ１０２７０２１１９Ａには、下記式（ＩＩ）に示す構造式となる二重作用の複合物ＬＣＺ６９６が記載されている。この複合物はＡＨＵ３７７及びバルサルタンを活性成分として含み、２つの活性成分は水素結合によってつながっている。この特許には、ＡＨＵ３７７又はその塩を用いてＬＣＺ６９６を製造する方法も記載されている。ＬＣＺ６９６が様々な心血管および／または腎疾患の治療に使用できることは臨床で証明されている。２０１５年、ＬＣＺ６９６は「ＥＮＴＲＥＳＴＯ」という商品名をもってアメリカで発売された。
【０００６】
【化２】
2018509466.tif 000004
【０００７】
本発明者は従来の技術を検討したところ、室温下でＡＨＵ３７７が粘稠物の形態で存在し、ＬＣＺ６９６の工業生産において、粘稠物であるＡＨＵ３７７原料の移転及び定量の操作には克服しにくいという困難があることが分かった。従来の技術では、材料の移転及び正確な定量のために、ＡＨＵ３７７をまず固体塩とする作業が必要になるが、後にＬＣＺ６９６を製造する際に、塩を分解してＡＨＵ３７７遊離酸とする必要がある。従来のプロセスでは、操作が煩雑だけでなく、不純物イオンも大量に導入してしまい、プロセスの品質制御においては不利になる。
【０００８】
従来の技術問題に鑑みて、ＡＨＵ３７７の固体形態を見出すことは、ＬＣＺ６９６の製造工程における正確な定量及び移転、不純物イオン導入の防止、プロセスの簡素化を図る上で、重要な意義がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明が解決しようとする課題は、従来の技術における問題を効果的に解決できるＡＨＵ３７７の固体形態を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決するための本発明の手段は下記のものである。
下記式Ｉの化合物であって
【化３】
2018509466.tif 000005
【００１１】
前記式Ｉの化合物は固体形態である。
【００１２】
具体的には、前記式Ｉの化合物は結晶形態である。
【００１３】
具体的には、前記固体形態は無水物形態、水和物形態又は溶媒和物形態である。
【００１４】
本発明で提供する固体形態は結晶形態の無水物であり、結晶形Ｉという。本発明で提供する結晶形は安定性が良好で、吸湿性が低く、工業生産に適する。
【００１５】
具体的には、前記固体形態は結晶形Ｉであり、前記結晶形Ｉは、１７．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、９．８°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１６】
より好ましくは、前記結晶形Ｉはさらに、１２．３°±０．２°、８．２°±０．２°、４．１°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１７】
さらに好ましくは、前記結晶形Ｉはさらに、１３．０°±０．２°、１８．４°±０．２°、１３．８°±０．２°、６．１±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１８】
具体的には、前記結晶形Ｉは、１７．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、９．８°±０．２°、１２．３°±０．２°、８．２°±０．２°、４．１°±０．２°、１３．０°±０．２°、１８．４°±０．２°、１３．８°±０．２°、６．１±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１９】
本発明で提供する結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図１に一致する。
【００２０】
本発明で提供する結晶形Ｉは、７２℃付近に加熱した際に吸熱ピークが現れ、実質的に図２に示すような示差走査熱量測定パターンを有する。
【００２１】
本発明で提供する結晶形Ｉは、１４０℃に加熱した際の重量損失率が約０．９％であり、実質的に図３に示すような熱重量分析パターンを有する。
【００２２】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の粘稠物を、アルコール系、エーテル系、ケトン系、芳香族炭化水素系の１種以上の有機溶媒と、アルカン系、水の１種または２種の溶媒との混合系において晶析させることによって、前記式Ｉの化合物の固体形態を得る前記式Ｉの化合物の固体形態の製造方法を提供する。
【００２３】
好ましくは、前記混合系はトルエンとｎ−ヘプタンの混合物である。
【００２４】
より好ましくは、式Ｉの化合物の粘稠物を前記トルエンに溶かしてから、前記ｎ−ヘプタンを加え、晶析させることで、前記式Ｉの化合物の固体形態を得る。
【００２５】
更に好ましくは、前記式Ｉの化合物の粘稠物の添加質量と前記トルエンの添加体積との比は０．１〜０．２ｇ／ｍＬである。
【００２６】
好ましくは、前記晶析方法は逆溶媒添加、揮発、撹拌又は冷却結晶化を含む。
【００２７】
本発明はさらに、抗心不全薬の製造のための前記式Ｉの化合物の固体形態の使用を提供する。
【００２８】
本発明はさらに、活性成分としてバルサルタン及び前記式Ｉの化合物の固体形態からなる複合物を含む抗心不全薬を提供する。
【００２９】
本発明はさらに、前記式Ｉの化合物の固体形態と、バルサルタンと、ナトリウムイオンを含む塩基性物質とを、ケトン系溶媒又はケトン系溶媒と水との系において反応させることにより、前記抗心不全薬を得る前記抗心不全薬の製造方法を提供する。
【００３０】
好ましくは、前記式Ｉの化合物の固体形態と前記バルサルタンの投入質量比は１．１：１〜１：１．１である。
【００３１】
好ましくは、前記ナトリウムイオンを含む塩基性物質は、水酸化ナトリウムを含む。
【００３２】
好ましくは、前記ケトン系溶媒はアセトンを含む。
【００３３】
さらに、反応系の水分含有量は６質量％以下である。
【発明の効果】
【００３４】
本発明は以下の有利な効果を有する。
従来の技術で製造されたＡＨＵ３７７はいずれも粘稠物であり、ＡＨＵ３７７の結晶形を報告した特許や文献の記載はない。本発明者は鋭意検討した結果、開発に適する結晶形を見出した。本発明で製造するＡＨＵ３７７の結晶形は安定性が良好で、吸湿性が低く、不純物除去能力が強く、精製効果が顕著であり、高い経済的価値を有する。
本発明で製造するＡＨＵ３７７の結晶形は、抗心不全薬ＬＣＺ６９６の製造に使用できる。そして、ＡＨＵ３７７の粘稠物を出発物質として使用する従来の技術における移転及び正確な定量の困難を解消するとともに、製造工程のプロセスを簡素化し、不純物イオンの導入を防ぐことができる。ＬＣＺ６９６の工業生産及び品質制御において重要な意義を持つ。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、実施例１で製造したＡＨＵ３７７の結晶形ＩのＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２は、実施例１で製造したＡＨＵ３７７の結晶形ＩのＤＳＣパターンである。
【図３】図３は、実施例１で製造したＡＨＵ３７７の結晶形ＩのＴＧＡパターンである。
【図４】図４は、実施例１で製造したＡＨＵ３７７の結晶形ＩのＤＶＳパターンである。
【図５】図５は、実施例１で製造したＡＨＵ３７７の結晶形ＩのＰＬＭパターンである。
【図６】図６は、実施例１で製造したＡＨＵ３７７の結晶形Ｉと粘稠物との形態の対比を示すものである。そのうち、左図はＡＨＵ３７７の結晶形Ｉであって、白い粉末状であり、右図はＡＨＵ３７７の粘稠物で、薄い黄色の粘稠なハチミツ状である。
【図７】図７は、実施例６で製造したＬＣＺ６９６のＸＲＰＤパターンである。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明が下記実施例に限定されるものではない。当業者は請求項の技術的範囲内で製造方法及び使用装置を改良してもよく、これらの改良も本発明の権利範囲に属する。したがって、本発明特許の権利範囲は特許請求の範囲によるものである。
【００３７】
後述の実施例において、かかる実験方法は通常の条件又はメーカーの推奨条件で実施する。かかるＡＨＵ３７７の出発物質は、従来の技術により製造した粘稠物であり、その製造方法はＵＳ５３５４８９２Ａを参照すれば分かる。これ以外の原料はいずれも市販のものである。
【００３８】
本発明において使用する略語の意味は下記のとおりである。
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＴＧＡ：熱重量分析
ＤＶＳ：動的水分吸着
ＰＬＭ：偏光顕微鏡
【００３９】
本発明における粉末Ｘ線回折パターンはＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ  粉末Ｘ線回折装置により取得し、測定温度は室温（２５℃前後）である。本発明における粉末Ｘ線回折の測定条件は下記のとおりである。
Ｘ線回折条件：Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０５９８；  Ｋα２（Å）：１．５４４４２６
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：４５千ボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０〜４０．０度
【００４０】
本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンはＴＡＱ２０００により取得する。本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定条件は下記のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
シールドガス：窒素ガス
【００４１】
本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）パターンはＴＡＱ５０００により取得する。本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）の測定条件は下記のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
シールドガス：窒素ガス
【００４２】
本発明における動的水分吸着（ＤＶＳ）パターンは、ＳＭＳ社（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ．）製Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水分吸着測定装置により取得する。前記動的水分吸着測定装置の測定条件は下記のとおりである。
温度：２５℃
キャリアガス、流量：Ｎ２、２００ｍＬ／分
時間当たりの質量の変化：０．００２％／分
相対湿度の範囲：０％ＲＨ〜９５％ＲＨ
【００４３】
実施例１
［ＡＨＵ３７７の結晶形Ｉの製造方法］
８０１．８ｍｇのＡＨＵ３７７を５ｍＬのトルエン溶液に溶かし、そして５ｍＬのｎ−ヘプタンを加えた後、４℃の条件で一晩撹拌することで、目的物を得た。
本実施例で得られた結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折データは表１に示すとおりである。また、ＸＲＰＤパターンは図１、ＤＳＣパターンは図２、ＴＧＡパターンは図３のとおりである。
【００４４】
【表１】
2018509466.tif 000006
2018509466.tif 000007
【００４５】
実施例２
［ＡＨＵ３７７の結晶形Ｉの製造方法］
５１０ｍｇのＡＨＵ３７７（初期純度９８．７４％）を３ｍＬトルエン溶液に溶かし、溶液が透明になった後、３ｍＬｎ−ヘプタンを徐々に加え、途中にＡＨＵ３７７の結晶形Ｉを種結晶として投入し、室温（２５℃）で撹拌することで、目的物を得た。最終的に得たＡＨＵ３７７結晶形の純度は９９．６４％である。ＡＨＵ３７７の結晶形Ｉの製造は、原薬精製作用を果たすことができる。ＨＰＬＣ純度測定により、純度は９８．７４％から９９．６４％まで増加したことが分かり、精製効果は顕著である。
本実施例で得られた結晶形の粉末Ｘ線回折データは表２に示すとおりである。
【００４６】
【表２】
2018509466.tif 000008
2018509466.tif 000009
【００４７】
実施例３
［ＡＨＵ３７７の結晶形Ｉの製造方法］
２．０２ｇのＡＨＵ３７７（出発純度９８．７４％）を２０ｍＬのトルエン溶液に溶かし、溶液が透明になった後、１０ｍＬｎ−ヘプタンを徐々に加え、途中にＡＨＵ３７７の結晶形Ｉを種結晶として投入し、室温（２５℃）で撹拌することで、目的物を得た。最終的に得たＡＨＵ３７７結晶形の純度は９９．６９％である。
本実施例で得られた結晶形の粉末Ｘ線回折データは表３に示すとおりである。
【００４８】
【表３】
2018509466.tif 000010
2018509466.tif 000011
【００４９】
実施例４
［ＡＨＵ３７７の結晶形Ｉを用いるＬＣＺ６９６の製造］
１０．１ｍｇのＡＨＵ３７７の結晶形Ｉと１０．２ｍｇのバルサルタンをガラスバイアルに入れ、３．１ｍｇのＮａＯＨを加えてから、１．０ｍＬのアセトン溶液を加え、室温（２５℃）で一晩撹拌し、固体を分離することで、ＬＣＺ６９６を得た。
【００５０】
実施例５
［ＡＨＵ３７７の結晶形Ｉを用いるＬＣＺ６９６の製造］
２０１．０ｍｇのＡＨＵ３７７の結晶形Ｉ及び２１３．４ｍｇのバルサルタンを４ｍＬのアセトンに溶かし、溶液が透明になった後、１３５μＬの水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム：水の質量比＝１：２）を加え、４０℃で撹拌するとともに、ＬＣＺ６９６を種結晶として投入し、約３時間撹拌することで、目的物を得た。
【００５１】
実施例６
［ＡＨＵ３７７の結晶形Ｉを用いるＬＣＺ６９６の製造］
２０２．２ｍｇのＡＨＵ３７７の結晶形Ｉ及び２２２．１ｍｇのバルサルタンを４ｍＬのアセトンに溶かし、室温（２５℃）で溶液が透明になった後、１３５μＬの水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム：水の質量比＝１：２）を徐々に加え、途中にＬＣＺ６９６を種結晶として投入し、最後に４ｍＬのアセトンを加え、室温（２５℃）で約２．５時間撹拌することで、目的物を得た。最終的に得たサンプルは不純物の含有量が僅か０．１４％である。
本発明の実施例で得られたＬＣＺ６９６の粉末Ｘ線回折パターンは図７に示すとおりである。
【００５２】
実施例７
［ＡＨＵ３７７の結晶形Ｉの吸湿性実験］
本発明の実施例１で得られたＡＨＵ３７７の結晶形Ｉを約１０ｍｇ取って動的水分吸着測定装置（ＤＶＳ）で吸湿性を測定した。実験結果は表４に示すとおりである。結晶形Ｉの吸湿性ＤＶＳパターンは図４に示すとおりである。
【００５３】
【表４】
2018509466.tif 000012
【００５４】
［吸湿性特徴の記述と吸湿性重量増加の定義］（中国薬典２０１０年版付録ＸＩＸ  Ｊ医薬物吸湿性試験指導原則、試験条件：２５℃±１℃、８０％相対湿度）
潮解：十分な水分を吸収することで液体となる。
高吸湿性：吸湿による重量増加が１５％以上である。
吸湿性：吸湿による重量増加が１５％未満で２％以上である。
低吸湿性：吸湿による重量増加が２％未満で０．２％以上である。
無吸湿性又は実質的に無吸湿性：吸湿による重量増加が０．２％未満である。
【００５５】
結果によれば、本発明のＡＨＵ３７７の結晶形Ｉは８０％湿度で保存して平衡になった際の重量増加が０．３５％である。吸湿性重量増加の定義の基準に照らすと、低吸湿性に該当する。
【００５６】
実施例８
［ＡＨＵ３７７の結晶形Ｉと粘稠物との形態の対比］
本発明の実施例１で得られたＡＨＵ３７７の結晶形Ｉを偏光顕微鏡で撮影した結果は図５に示すとおりである。偏光顕微鏡の撮影結果によれば、本発明のＡＨＵ３７７の結晶形Ｉは針状となり、分散性が良好である。
【００５７】
ＡＨＵ３７７の結晶形Ｉと粘稠物との形態の対比図は図６に示すとおりである。ＡＨＵ３７７の結晶形Ｉは白い粉末状で（図６の左図参照）、サンプリングや定量が容易であるのに対して、ＡＨＵ３７７粘稠物は薄い黄色で、粘稠なハチミツ状であり（図６の右図参照）、温度が低い時に表面が固まってしまい、サンプリングや定量が困難である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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2018509466.tif 000023
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