(57)【要約】  本発明は、アルコールの摂取に伴う症状の低減又は予防の方法に関する。この方法は、アルコール摂取の前に有効量の医薬組成物を被験者に投与することを含む。医薬組成物は、非ステロイド性抗炎症薬及びH1-抗ヒスタミン薬を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコールの摂取に伴う症状を抑制する方法であって、
アルコール摂取の前に有効量の医薬組成物を被験者に投与する工程を含み、医薬組成物が、
a)非ステロイド性抗炎症薬及び/又はその塩、並びにb)H1-抗ヒスタミン薬を含み、
アルコールの摂取に伴う症状が抑制される
方法。
【請求項２】
アルコールが、飲料の形態のエタノールである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、及びトルメチンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
H1-抗ヒスタミン薬が、フェキソフェナジン、ロラタジン、セチリジン及びデスロラタジンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
非ステロイド性抗炎症薬が、ナプロキセンナトリウムであり、H1-抗ヒスタミン薬がフェキソフェナジンである、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
ナプロキセンナトリウムの量が、約220mgから約880mgであり、フェキソフェナジンの量が、約60mgから約120mgである、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
ナプロキセンナトリウム及びフェキソフェナジンが、1単位用量に組み合わせられた、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
ナプロキセンナトリウム及びフェキソフェナジンが、錠剤、ドロップ又はチューインガムの形態である、請求項6に記載の方法。
【請求項９】
アルコールの過剰な摂取が、約0.17%までの血中アルコール濃度をもたらす量である、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
医薬組成物が、アルコールの摂取の最大60分前に投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
医薬組成物が、アルコールの摂取の最大5分前に投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
症状が、疲労及び/又は頭痛を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
イブプロフェンの量が、約200mgから約800mgである、請求項5に記載の方法。
【請求項１４】
アスピリンの量が、約325mgから約l000mgである、請求項5に記載の方法。
【請求項１５】
ロラタジンの量が、約l0mgから約20mgである、請求項5に記載の方法。
【請求項１６】
セチリジンの量が、約5mgから約20mgである、請求項5に記載の方法。
【請求項１７】
デスロラタジンの量が、約5mgから約l0mgである、請求項5に記載の方法。
【請求項１８】
症状が、渇きを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１９】
アルコールの摂取に伴う症状を抑制する方法であって、
アルコール摂取の前に有効量の医薬組成物を被験者に投与する工程を含み、医薬組成物が、本質的に、
a)約220mgから約880mgのナプロキセンナトリウム、及び約60mgから約120mgのフェキソフェナジンからなり、
アルコールの摂取に伴う症状が抑制される
方法。
【請求項２０】
a)非ステロイド性抗炎症薬、及び/又はその塩、並びにb)非鎮静性H1-抗ヒスタミン薬を含む医薬組成物。
【請求項２１】
口腔内溶解錠又はドロップの形態である、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、及びトルメチンからなる群から選択される、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
非鎮静性H1-抗ヒスタミン薬が、フェキソフェナジン、ロラタジン、セチリジン及びデスロラタジンからなる群から選択される、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
非ステロイド性抗炎症薬が、ナプロキセンナトリウム及びH1-抗ヒスタミン薬がフェキソフェナジンである、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ナプロキセンナトリウムの量が、約110mgから約900mg、及びフェキソフェナジンの量が約25mgから約200mgである、請求項24に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、2015年3月26日に出願した米国仮出願第61/138665号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、アルコール、特にアルコール飲料の形態でエタノールの中程度又は過剰な摂取に伴う急性症状の低減/予防のための方法及び組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
中程度又は過剰な(すなわち、酔う程の)アルコールの摂取によって引き起こされる症状は、特に気分高揚後又は宿酔(veisalgia)の段階(すなわち「二日酔い」)において不快である。そのような症状は、例えば、実質的な身体的及び精神的疲労、悪心、食欲不振、手足の震え(「悪寒」)、関節の脱力/痛み、脱水、易刺激性、協調運動障害、集中困難、不眠、記憶及び視覚的空間的能力の低下、頭痛、眠気、口渇、めまい、胃腸の不快感、発汗、並びに不安を含む。
【０００４】
過剰な飲酒は、女性の場合は1回につき4杯以上の飲酒、男性の場合は1回につき5杯以上の飲酒、1週間に高頻度の使用、及び妊娠した女性又は21歳未満によるアルコールの使用であると定義されている。過剰な飲酒は、一般的に0.055%以上の血中アルコール含有量(BAC)に到達することと関連している。
【０００５】
しかし、中程度の飲酒でさえ、一部の人において実質的な二日酔い症状を引き起こす。中程度の飲酒は、1回の飲酒エピソードあたりせいぜい3〜4杯の標準飲料、週あたり女性ではせいぜい9杯で男性では12〜14杯、及び0.055%未満のBACを維持する飲酒速度の制限であると定義される。
【０００６】
興味深いことに、BACがゼロに戻ると、二日酔い症状が生じる。アルコール及びその代謝物が体から排せつされた後に、これらの症状がなぜ存在するのかわかっていない(「The alcohol hangover-a puzzling phenomenon」、Joris C. Verster、Alcohol and Alcoholism、DOI:http://dx.doi.org/10.1093/alcalc/agml63;124〜126頁(2008年1月))。
【０００７】
更に、コンジナー、すなわちいくつかの飲料に含まれる、発酵中に生じる微量化学物質が二日酔い症状の一因となる。多量のコンジナー、バーボン及びウイスキーのような濃く着色した酒は、薄く着色した又は無色のウオツカのような透明な酒よりも、より重度の二日酔い症状になることが研究により示された(「The role of beverage congeners in hangover and other residual effects of alcohol intoxication: a review」、Rohsenowら、Curr Drug Abuse Rev.、3(2):76〜9頁(2010年6月))。１つの特定のコンジナーであるメタノールが、おそらく二日酔い症状の持続的作用の原因となることが示唆されている。
【０００８】
American Journal of Preventive Medicineに公表された2011年及び2013年の研究によれば、過剰な飲酒及びそれによる二日酔いは、全国的に2230億ドルを超える損害を米国経済に与える。疾病管理予防センター(10年毎にアルコール消費の負の外部性を研究している)は、そのような費用の70%超が失われた職場の生産性に由来すると見積もり、このことは二日酔いに由来する経済的妨げは、約1600億ドルであることを示唆する。
【０００９】
そのような理由により、二日酔い症状の治療の探索が続けられた。2005年の研究は、アルコールによる二日酔いの予防又は治療のための医療介入の効果に関する臨床的証拠を評価した(「Interventions for Preventing or Treating Alcohol Hangover: Systemic Review of Randomised Controlled Trials」、Pittlerら、BMJ 331(7531):1515〜1518頁(2005年12月24日))。特に、8つの異なる介入を評価する、8つの無作為化対照試験が概説された。検定した薬剤は、プロプラノロール、トロピセトロン、トルフェナム酸、フルクトース又はグルコース並びに栄養補助食品のルリジサ(Borago officinalis)(ボラゴ)、チョウセンアザミ(Cynara scolymus)(アーティチョーク)、大型宝剣(Opuntia ficus-indica)(ウチワサボテン)、及び酵母ベースの製剤であった。全体的な症状スコア及び個々の症状に関する有意なグループ間差は、トルフェナム酸、ルリジサ由来のγリノレン酸及び酵母ベースの製剤のみで報告された。「従来の又は補完する何らかの介入がアルコールによる二日酔いを予防又は治療するために効果的であることを示唆する説得力のある証拠は存在しない」と結論づけられた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】「The alcohol hangover-a puzzling phenomenon」、Joris C. Verster、Alcohol and Alcoholism、DOI:http://dx.doi.org/10.1093/alcalc/agml63;124〜126頁(2008年1月)
【非特許文献２】「The role of beverage congeners in hangover and other residual effects of alcohol intoxication: a review」、Rohsenowら、Curr Drug Abuse Rev.、3(2):76〜9頁(2010年6月)
【非特許文献３】「Interventions for Preventing or Treating Alcohol Hangover: Systemic Review of Randomised Controlled Trials」、Pittlerら、BMJ 331(7531):1515〜1518頁(2005年12月24日)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
明らかに、宿酔の症状に対処する、より効果的な及び利用しやすい方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一態様では、本発明はアルコールの摂取に伴う症状を抑制する方法を提供する。方法は、アルコール摂取の前に有効量の医薬組成物を被験者に投与することを含む。医薬組成物は、a)非ステロイド性抗炎症薬及び/又はその塩、並びにb)H1-抗ヒスタミン薬、一般的に非鎮静性H1-抗ヒスタミン薬を含む。一般的に、症状は疲労及び/又は頭痛及び/又は渇きを含む。
【００１３】
一般的に、アルコールは飲料の形態のエタノールである。一般的に、アルコールの過剰な摂取は、約0.17%までの血中アルコール濃度をもたらす量である。一般的に、医薬組成物は、アルコールの摂取の最大60分前、又はアルコールの摂取の最大5分前に投与される。
【００１４】
一般的に、非ステロイド性抗炎症薬は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、トルメチン又はそれらの組合せである。一般的に、H1-抗ヒスタミン薬は、フェキソフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン又はそれらの組合せである。
【００１５】
好ましい実施形態では、非ステロイド性抗炎症薬は、ナプロキセンナトリウムであり、H1-抗ヒスタミン薬は、フェキソフェナジンである。一実施形態では、ナプロキセンナトリウムの量は、約220mgから約880mgであり、フェキソフェナジンの量は約60mgから約120mgである。一実施形態では、ナプロキセンナトリウム及びフェキソフェナジンは、1単位用量に組み合わせられる。一実施形態では、ナプロキセンナトリウム及びフェキソフェナジンは、錠剤、ドロップ又はチューインガムの形態である。
【００１６】
一実施形態では、イブプロフェンの量は、約200mgから約800mgである。一実施形態では、アスピリンの量は、約325mgから約l000mgである。一実施形態では、ロラタジンの量は、約l0mgから約20mgである。一実施形態では、セチリジンの量は、約5mgから約20mgである。一実施形態では、デスロラタジンの量は約5mgから約l0mgである。
【００１７】
一態様では、本発明はアルコールの摂取に伴う症状を抑制する方法を提供し、アルコール摂取の前に有効量の医薬組成物を被験者に投与することを含み、医薬組成物は、本質的に約220mgから約880mgのナプロキセンナトリウム、及び約60mgから約120mgのフェキソフェナジンからなる。
【００１８】
一態様では、本発明は、a)非ステロイド性抗炎症薬、及び/又はその塩、並びにb)非鎮静性H1-抗ヒスタミン薬を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、口腔内溶解錠又はドロップの形態である。
【００１９】
一実施形態では、医薬組成物は、非ステロイド性抗炎症薬のアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、トルメチン又はそれらの組合せを含む。
【００２０】
一実施形態では、医薬組成物は、非鎮静性H1-抗ヒスタミン薬のフェキソフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、又はそれらの組合せを含む。
【００２１】
一実施形態では、医薬組成物は、ナプロキセンナトリウム及びフェキソフェナジンを含む。一般的に、ナプロキセンナトリウムの量は、約110mgから約900mgであり、フェキソフェナジンの量は、約25mgから約200mgである。一実施形態では、ナプロキセンナトリウムの量は約220mgであり、フェキソフェナジンの量は約60mgである。一実施形態では、ナプロキセンナトリウム及びフェキソフェナジンは、口腔内溶解錠又はドロップの形態で1単位用量に組み合わせられる。
【００２２】
一実施形態では、医薬組成物は、約200mgから約800mgの量のイブプロフェンを含む。一実施形態では、医薬組成物は、約325mgから約l000mgの量のアスピリンを含む。一実施形態では、医薬組成物は、約l0mgから約20mgの量のロラタジンを含む。一実施形態では、医薬組成物は、約5mgから約20mgの量のセチリジンを含む。一実施形態では、医薬組成物は、約5mgから約l0mgの量のデスロラタジンを含む。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、中程度及び過剰なアルコールの摂取に伴う症状を低減させる及び/又は予防するための方法及び医薬組成物を対象にする。方法は、そのような症状の発症前に、特定の医薬組成物を投与することを含む。
【００２４】
本明細書全体を通じて、量は、範囲によって、及び範囲の下限及び上限によって定義される。各々の下限は、範囲を定義するために、各々の上限と組み合わせ可能である。下限及び上限は別々の要素として各々解釈されるべきである。
【００２５】
医薬組成物は、a)少なくとも1つの非ステロイド性抗炎症薬(「NSAID」)及び/又はその塩、並びにb)少なくとも1つの非鎮静性H1アンタゴニスト群の抗ヒスタミン薬(「H1-抗ヒスタミン薬」)を含む。
【００２６】
本発明のNSAIDはすべてのNSAIDを含む。適したNSAIDの例としては、これらに限定されないが、アスピリン(すなわちアセチルサリチル酸)、イブプロフェン(すなわちイソブチルフェニルプロパン酸)、ナプロキセン(すなわち6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸)、ジクロフェナク(すなわち2-[(2,6-ジクロロフェニル)-アミノ]ベンゼン酢酸)、ジフルニサル(すなわち2',4'-ジフルオロ-4-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸)、エトドラク(すなわち(RS)-2-(1,8-ジエチル-4,9-ジヒドロ-3H-ピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)酢酸)、インドメタシン(すなわち2-{1-[(4-クロロフェニル)-カルボニル]-5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル}酢酸)、ケトプロフェン(すなわち3-ベンゾイル-α-メチル-ベンゼン酢酸)、ケトロラク(すなわち2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール)、メロキシカム(すなわち4-ヒドロキシ-2-メチル-N-(5-メチル-2-チアゾイル)-2H-1,2-ベンゾチアジン-3-カルボキサミド-1,1-ジオキシド)、ナブメトン(すなわち4-(6-メトキシ-2-ナフチル)-2-ブタノン)、オキサプロジン(すなわち3-(4,5-ジフェニル-1,3-オキサゾール-2-イル)プロパン酸)、ピロキシカム(すなわち4-ヒドロキシ-2-メチル-N-2-ピリジニル-2H-1,2-ベンゾチアジン-3-カルボキサミド1,1-ジオキシド)、サルサレート(すなわち2-(2-ヒドロキシベンゾイル)-オキシ安息香酸)、スリンダク(すなわち{(1Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[4-(メチルスルフィニル)-ベンジリデン]-1H-インデン-3-イル}酢酸)、及びトルメチン(すなわち[1-メチル-5-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-2-イル]酢酸)が挙げられる。
【００２７】
NSAIDは、例えば、立体異性体及び/又はそれらの任意の混合物、すべての薬学的に許容される両性イオン及び/又はそれらの任意の混合物、すべての薬学的に許容される多形及び/又はそれらの任意の混合物、並びにすべての薬学的に許容される複合体(溶媒和物を含む)及び/又はそれらの任意の混合物を含む、すべての薬学的に許容される型のNSAIDを含む。
【００２８】
NSAID塩は、薬学的に許容される(すなわち、治療的有効用量で非毒性)すべてのNSAIDの塩を含む。例えばNSAID塩は、それらのラセミ化合物、鏡像異性体、又はそれらの任意の混合物を含む。
【００２９】
NSAIDの特に適した塩は、アルカリ金属塩(例えばナトリウム及び/又はカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム及び/又はカルシウム塩)、アルミニウム塩、アンモニウム塩、適した有機塩基の塩(例えばアルキルアミン及び/又は-メチル-D-グルタミンの塩)、アミノ酸の塩(例えばアルギニン及び/又はリシンの塩)を含む。NSAID塩は、薬学的に許容されるキラル酸及び/又は塩基で形成されたすべての鏡像異性体塩、及び/又はそのような塩の鏡像異性体の任意の混合物(例えば(+)酒石酸塩、(-)酒石酸塩及び/又はラセミ混合物を含むそれらの任意の混合物)も含む。例えばNSAIDの代表的な塩は、ナプロキセンナトリウムである。
【００３０】
本発明のH1-抗ヒスタミン薬は、任意のH1-抗ヒスタミン薬、好ましくは任意の非鎮静性H1-抗ヒスタミン薬を含む。適したH1-抗ヒスタミン薬の例としては、これらに限定されないが、ロラタジン(すなわちエチル4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ-[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジンカルボキシレート)、セチリジン(すなわち(±)-[2-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-1-ピペラジニル]エトキシ]酢酸)、デスロラタジン(すなわち8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-(4-ピペリジニリデン)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン)、及びフェキソフェナジン(すなわち(±)-4-[1ヒドロキシ-4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-ブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸)が挙げられる。
【００３１】
アルコールの摂取後、多くの人は「二日酔い」症状又は宿酔と呼ばれる症状を発症する。これらの症状は、例えば、実質的な身体的及び精神的疲労、眠気、悪心、食欲不振、手足の震え(「悪寒」)、関節の脱力/痛み、脱水、口渇(すなわち、渇き)、易刺激性、不安、協調運動障害、めまい、集中困難、睡眠障害(例えば、不眠)、記憶及び視覚的空間的能力の低下、胃腸の不快感、発汗並びに頭痛を含む。
【００３２】
本発明の方法は、中程度又は過剰なアルコール摂取後に生じる症状を抑制するために効果的な量で、ヒトに医薬組成物を投与することを含む。
【００３３】
本発明の組成物が二日酔いの症状を抑制することは驚くべきことである。例えば、アルコール消費に伴う渇き(すなわち、口渇)は、別名抗利尿ホルモン(ADH)として知られているバソプレシンのアルコールによる阻害によって引き起こされると考えられている。ADHを阻害することによって、利尿は起きる。この利尿は、宿酔に伴う渇きの原因となると考えられる。更に、渇きは視床下部から調節され、アルコールは、視床下部に作用を及ぼし渇きを引き起こす場合がある。NSAIDがADHに影響を及ぼす、又は視床下部に何らかの作用を及ぼすことは知られておらず、何らかの機構によって渇きを低下させることも知られていない。非鎮静性抗ヒスタミン薬がADHに影響を及ぼすこと、又は渇きを調節できる程度まで視床下部に影響を及ぼすことは知られていない。例えば、ナプロキセンもフェキソフェナジンも、単独では、渇きを低減させるという作用も副作用も全く示さない。しかしアルコール消費の前に組み合わせて服用した場合、驚くべきことに、アルコール性の渇きを予防する、抑制する、又は低減させることがわかった。
【００３４】
一般的にアルコールは、エタノール及び時にはメタノールを含むアルコール飲料の形態で摂取される。また、アルコール飲料は、遊びでの使用の蒸発若しくは噴霧装置の助けにより直接呼吸器系へ吸入可能であり、及び/又は例えば膣若しくは直腸組織のような粘膜を通り抜けて吸収可能である。
【００３５】
一般に用いられるアルコール摂取の計量は、血中アルコール濃度、血中エタノール濃度、又は血中アルコールレベルとも呼ばれる、「血中アルコール含有量」(BAC)である。血中アルコール含有量は、国によって、血液の体積あたりのアルコールの質量又は血液の質量あたりのアルコールの質量を単位として、血中エタノールの百分率として通常表される。例えば北米では、0.1%(0.1%又は1%の10分の1)のBACは、1dLの血液につき0.10gのアルコールが存在することを意味する。
【００３６】
本発明の方法は、アルコール摂取が中程度から過剰なアルコール摂取であると考えることができるBACになる場合に、1つ又は複数の二日酔い症状を抑制するために効果的である。例えば、方法は約0.01%から約0.3%までのBACになるアルコール摂取に効果的である。この範囲の他の下限の例は、約0.03%、約0.06%、約0.09%、約0.10%及び約0.12%を含む。この範囲の他の上限の例は、約0.15%、約0.17%、約0.19%、約0.20%及び約0.25%を含む。
【００３７】
本明細書では、「抑制する」という用語は、「低減させる」及び/又は「予防する」及び/又は「期間を短縮する」ことを含む。すなわち、本発明の方法は、宿酔に伴う任意の症状の低減/抑制/予防、及び/又はそのような任意の症状のエピソードの期間短縮のうちの1つ又は複数が起きる場合、効果的であると考えられる。
【００３８】
症状の低減は、2つの異なる場合、すなわち、i)医薬組成物を投与し、次いで被験者があるBACに到達するまでアルコールを摂取する場合、及びii)医薬組成物を投与せずに、次いで被験者が実質的に同じBACに到達すまでアルコールを摂取する場合に、被験者において少なくとも1つの二日酔い症状の大きさ及び/又は期間を比較することによって評価することができる。一般的に、二日酔い症状は、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、又は少なくとも約100%低減される。
【００３９】
例えば、本発明の方法は、頭痛及び/若しくは疲労及び/若しくは渇きを低減させる/抑制する/予防する、又は頭痛及び/若しくは疲労及び/若しくは渇きのエピソードの期間を短縮する場合、効果的であると考えられる。例えば、本発明の方法によって、BACが約0.17までであった場合、痛み及び疲労の二日酔い症状の低減は、完全に予防又は少なくとも60%又は80%まで低減され、BACが約0.05から0.1の範囲であった場合、渇きの二日酔い症状の低減は、完全に予防又は少なくとも約75%まで低減された。
【００４０】
特定の場合における、医薬組成物の実際の好ましい量は、製剤化された特定の組成物、適用様式、特定の適用部位、及び治療された被験者(例えば、年齢、性別、サイズ、薬物への耐性、その他)によって変わる。
【００４１】
本発明の方法で投与されるNSAIDの代表的な量の例は次のとおりである。約150mgから約900mgのナプロキセンナトリウム:この範囲の他の下限の例は、約220mg、約275mg、約320mg及び約420mgを含む。この範囲の他の上限の例は、約580mg、約680mg、約780mg及び約880mgを含む。ナプロキセンの他の適した量は、約110mgから約950mgを含む。
【００４２】
約150mgから約900mgのイブプロフェン:この範囲の他の下限の例は、約200mg、約220mg、約320mg及び約420mgを含む。この範囲の他の上限の例は、約580mg、約680mg、約780mg及び約800mgを含む。イブプロフェンの他の適した量は、約100mgから約950mgを含む。
【００４３】
約250mgから約1200mgのアスピリン:この範囲の他の下限の例は、約325mg、約450mg、約550mg及び約650mgを含む。この範囲の他の上限の例は、約750mg、約850mg、約950mg、及び約1000mgを含む。
【００４４】
本発明の方法で投与されるH1-抗ヒスタミン薬の代表的な量の例は次のとおりである。約25mgから約200mgのフェキソフェナジン:この範囲の他の下限の例は、約60mg、約70mg、約80mg及び約90mgを含む。この範囲の他の上限の例は、約95mg、約100mg、約110mg及び約120mgを含む。約5mgから約40mgのロラタジン:この範囲の他の下限の例は、約10mg、約12mg及び約15mgを含む。この範囲の他の上限の例は、約16mg、約18mg及び約20mgを含む。約2mgから約40mgのセチリジン:この範囲の他の下限の例は、約5mg、約12mg及び約15mgを含む。この範囲の他の上限の例は、約16mg、約18mg及び約20mgを含む。約2mgから約40mgのデスロラタジン:この範囲の他の下限の例は、約5mg、約6mg及び約7mgを含む。この範囲の他の上限の例は、約8mg、約9mg及び約10mgを含む。
【００４５】
本発明の方法で、医薬組成物は症状の発症前に投与される。例えば、投与はアルコール摂取の最大約120分前、アルコール摂取の最大約90分前、アルコール摂取の最大約60分前、アルコール摂取の最大約30分前、アルコール摂取の最大約20分前、アルコール摂取の直前、又はアルコール摂取と同時である。一部の実施形態では、医薬組成物は、アルコール摂取後約2時間から約4時間まで、しかし症状の発症前に投与することができる。二日酔い症状は、BACが減退し始めた時、一般的にBACが実質的に約ゼロに戻った時に、一般的に発症する。
【００４６】
医薬組成物は、当技術分野で既知の方法によって投与可能である。例えば、医薬組成物は全身に投与可能である。本明細書の目的で、「全身投与」は、組成物を血流に吸収させる方法によるヒトへの投与を意味する。
【００４７】
一実施形態では、医薬組成物は、当技術分野で既知の任意の方法によって経口で投与される。例えば組成物は、例えば口腔内溶解錠、チュアブル錠を含む錠剤、カプセル剤、ドロップ、丸剤(例えばトローチ、糖衣錠)、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハース、チューインガム、ストリップ、フィルム(例えば、口腔内溶解フィルム)、可溶性散剤、発泡性組成物等の形態で投与可能である。
【００４８】
NSAID(及び/又はその塩)並びにH1-抗ヒスタミン薬は、1単位用量として組み合わせて供給可能であり、又は個別に供給可能であり、例えば1単位用量のNSAID及び1単位用量のH1-抗ヒスタミン薬を1つに包装して供給可能である。
【００４９】
更に医薬組成物は、経腸的に又は非経口的に、例えば、静脈内に、筋肉注射で、注射用溶液又は懸濁剤として皮下に、腹腔内に、舌下に、又は直腸内に(例えば坐剤によって)投与可能である。投与は、例えば鼻内スプレーの形態で鼻腔内に、又は例えばパッチの形態で経皮的でもよい。
【００５０】
本発明の医薬組成物の化合物は、医薬品製剤それ自体で、場合により、当技術分野の実践者によって理解されるように、適した医薬品担体(ビヒクル)又は賦形剤とともに製剤化できる。これらの製剤は、従来の化学的方法に従って行うことができる。
【００５１】
経口使用の錠剤の場合、一般に用いられる担体は、ラクトース及びコーンスターチを含み、ステアリン酸マグネシウムのような平滑剤が一般に添加される。カプセル形状の経口投与については、有用な担体は、ラクトース及びコーンスターチを含む。担体及び賦形剤の更なる例は、ミルク、糖、ある種のタイプのクレイ、ゼラチン、ステアリン酸又はその塩、ステアリン酸カルシウム、タルク、植物性油脂、ゴム及びグリコールを含む。
【００５２】
経口投与に水性懸濁剤が用いられる場合、乳化剤及び/又は懸濁化剤が一般に添加される。更に、経口組成物に甘味剤及び/又は香味剤を添加してよい。
【００５３】
筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用のために、薬学的組成物の滅菌溶液を用いることができ、溶液のpHは適切に調整され、緩衝されうる。静脈内使用のために、製剤を等張の状態にするために、溶質の全濃度は制御されうる。
【００５４】
本発明の好ましい実施形態は、味覚遮断成分、希釈剤、その他を含む、又は含まない、NSAID及び非鎮静性抗ヒスタミン薬を含む口腔内溶解錠である。そのような錠剤は、水なしで舌上に投与することができ、即時の溶解につながり、胃腸で又は口腔で吸収される。口腔内溶解錠は、当業者に知られた圧縮及び凍結乾燥を含む多数の技術によって製剤化されうる。
【００５５】
本発明の他の好ましい実施形態は、味覚遮断成分、希釈剤、その他を含む、又は含まない、NSAID及び非鎮静性抗ヒスタミン薬を含むドロップ又はトローチ剤である。そのようなドロップ/トローチ剤は水なしで投与可能であり、口内で緩やかに溶解することができ、又は飲み込む若しくはかみ砕くことができる。そのようなドロップ/トローチ剤は、当業者に知られた圧縮によって製剤化されうる。
【００５６】
本発明の医薬組成物は、ミョウバン、安定剤、緩衝剤、着色剤、香味剤等のような、1つ又は複数の薬学的に許容される追加の成分を更に含むことができる。一部の実施形態では、経口投与される医薬組成物は、例えばペパーミント又はメントールの香りの口臭中和剤を含むことができる。
【００５７】
一部の実施形態では、医薬組成物は、更なる活性成分を含むことができる。そのような活性成分の例は、プロトンポンプ阻害剤及びH-2アンタゴニストを含む。
【００５８】
医薬組成物は、放出制御によって投与されてよい。放出制御投与は、特定の期間にわたって薬物のあるレベルを達成するための薬物送達の方法である。レベルは一般的に血漿濃度によって測定される。薬物の放出制御の方法は、当技術分野で周知である。
【００５９】
医薬組成物は、放出制御のために製剤化されうる。例えば一実施形態では、組成物は小ビーズを含むカプセルにでき、異なるタイプの小ビーズコーティングによって、小ビーズのいくつかは瞬時に溶解し、小ビーズのいくつかは時間が遅れて溶解する。
【００６０】
一実施形態では、医薬組成物は、活性成分を含み、活性成分は、a)NSAID及び/又はその塩、並びにb)H1-抗ヒスタミン薬からなる。
【００６１】
一実施形態では、医薬組成物は、a)NSAID及び/又はその塩、b)H1-抗ヒスタミン薬、並びにc)少なくとも1つの担体及び/又は賦形剤からなる。
【００６２】
一実施形態では、医薬組成物は、本質的にa)NSAID及び/又はその塩、並びにb)H1-抗ヒスタミン薬の活性成分からなる。すなわち、本発明の活性成分の基本的及び新規な特性に、実質的に影響し得る任意の他の成分は、組成物から明確に除外される。例えばアレルギー反応を含む望ましくない作用/副作用を潜在的に起こし得る任意の成分は、本発明の活性成分の基本的及び新規な特性に、実質的に影響する場合がある。
【００６３】
以下は、医薬組成物の活性成分の基本的及び新規な特性に実質的に影響し得るもので、本発明のある種の実施形態から除外してもよい成分のいくつかの例である:鬱血除去薬、鎮静性抗ヒスタミン薬、ニコチンアミド、NAD、カンナビノイド受容体のアゴニスト、N-ベンジルピロール化合物、抗CGRP抗体/抗体断片若しくはそのような断片を含むポリペプチド、4-メチルピラゾール若しくはその塩、及び/又はジンセノサイド。
【００６４】
前述の成分は、望ましくない作用及び/又は潜在的アレルギー反応によって、本医薬組成物の特性を実質的に変える場合がある。例えば、鬱血除去薬及び/又は鎮静性効果は、本発明の一部の実施形態では望ましくない。ニコチンアミド及びNADの望ましくない潜在的作用の例は、胃不調、悪心、嘔吐、下痢、黒色/タール便、あざ/出血しやすさ、浮腫、及び黄疸を含む。カンナビノイド受容体のアゴニストの望ましくない潜在的作用の例は、短期記憶の障害、激越、緊張感、不安、めまい又は頭部ふらふら感、錯乱、及び協調運動障害、精神病及びパニックのエピソードを含む。N-ベンジルピロール化合物の望ましくない潜在的作用の例は、アレルギー反応を含む。抗CGRP抗体/抗体断片の望ましくない潜在的作用の例は、アレルギー反応、発熱及び嘔吐を含む。4-メチルピラゾールの望ましくない潜在的作用の例は、血清トランスアミナーゼ値の上昇を含む。ジンセノサイドの望ましくない潜在的作用の例は、ホルモン様効果(例えば、月経不順、乳房痛、腟出血)、不眠症、心拍数増加、血圧変動、頭痛、下痢、そう痒、皮疹、めまい、気分変化を含む。
【００６５】
一実施形態では、医薬品製剤は、鬱血除去薬、鎮静性抗ヒスタミン薬、ニコチンアミド、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)、カンナビノイド受容体のアゴニスト、N-ベンジルピロール化合物、抗CGRP抗体/抗体断片、又はそのような断片を含むポリペプチド、4-メチルピラゾール又はその塩、及びジンセノサイドを含まない。
【実施例】
【００６６】
以下の実施例は、本発明の方法を用いた場合、頭痛及び疲労の二日酔い症状が低減又は予防されることを実証する。頭痛の痛みを、視覚アナログ痛みスケール0〜10、ここで10は痛みの最高レベルである、を用いて測定した。疲労を、視覚アナログ疲労スケール0〜10、ここで10は最大の疲労である、を用いて測定した。
【００６７】
(実施例1)
健康で服薬していない体重約120ポンドの58歳の女性が、飲酒の直前に、ナプロキセンナトリウム220mg及びフェキソフェナジン60mgを摂取した。彼女はグラス5杯の白ワイン(各5オンス)を、4時間にわたって飲んだ。このことは、約0.13%の血中アルコール濃度と相関する。飲料はディナーの間中及びディナー後に消費し、その後、睡眠を取った。視覚アナログ痛みスケールを用いた、翌朝/日中の頭痛の痛みは、1であると報告された。視覚アナログ疲労スケールを用いた翌朝/日中の疲労は、0であると報告された。
【００６８】
完全な休薬期間後、飲酒前に服薬せずに、被験者は、グラス4.5杯の白ワイン(各5オンス)を、5時間にわたって飲んだ。このことは、約0.10%の血中アルコール濃度と相関する。飲料はディナーの間中及びディナー後に消費し、その後、睡眠を取った。視覚アナログ痛みスケールを用いた、翌朝/日中の頭痛の痛みは、8であると報告された。視覚アナログ疲労スケールを用いた翌朝/日中の疲労は、4であると報告された。
【００６９】
(実施例2)
健康で服薬していない体重約130ポンドの54歳の女性が、飲酒の直前に、ナプロキセンナトリウム220mg及びフェキソフェナジン60mgを摂取した。彼女はグラス3杯の赤ワイン(各5オンス)を、3.5時間にわたって飲んだ。このことは、約0.07%の血中アルコール濃度と相関する。飲料はディナーの間及びディナー後に消費し、その後、睡眠を取った。視覚アナログ痛みスケールを用いた、翌朝/日中の頭痛の痛みは、0であると報告された。視覚アナログ疲労スケールを用いた翌朝/日中の疲労は、2であると報告された。
【００７０】
4日の休薬期間後、被験者は、飲酒の直前に、ナプロキセンナトリウム220mg及びフェキソフェナジン60mgを摂取した。彼女はグラス3杯のアルコール含有量が8〜10%のビール(各12オンス)を、2時間にわたって飲んだ。このことは、約0.09%の血中アルコール濃度と相関する。飲料はディナーの間及び後に消費し、その後、睡眠を取った。視覚アナログ痛みスケールを用いた、翌朝/日中の頭痛の痛みは、3であると報告された。視覚アナログ疲労スケールを用いた翌朝/日中の疲労は、0であると報告された。
【００７１】
完全な休薬期間後、飲酒前に、服薬せずに、被験者は、グラス5杯の白ワイン(各5オンス)を、3.5時間にわたって飲んだ。このことは、約0.11%の血中アルコール濃度と相関する。飲料はディナーの間及び後に消費し、その後、睡眠を取った。視覚アナログ痛みスケールを用いた、翌朝/日中の頭痛の痛みは、4であると報告された。視覚アナログ疲労スケールを用いた翌朝/日中の疲労は、5であると報告された。
【００７２】
完全な休薬期間後、被験者は、飲酒の直前に、ナプロキセンナトリウム220mg及びフェキソフェナジン60mgを摂取した。彼女はグラス3杯のビール(各12オンス)を、2.5時間にわたって飲んだ。このことは、約0.07%の血中アルコール濃度と相関する。飲料はディナーの間及び後に消費し、その後、睡眠を取った。視覚アナログ痛みスケールを用いた、翌朝/日中の頭痛の痛みは、0であると報告された。視覚アナログ疲労スケールを用いた翌朝/日中の疲労は、0であると報告された。
【００７３】
完全な休薬期間後、飲酒前に服薬せずに、被験者は、3杯のビール(各12オンス)、1杯のテキーラ(1.25オンス)、及び赤ワイン(5オンス)を、3時間にわたって飲んだ。このことは、約0.11%の血中アルコール濃度と相関する。飲料はディナーの間及び後に消費し、その後、睡眠を取った。視覚アナログ痛みスケールを用いた、翌朝/日中の頭痛の痛みは、7であると報告された。視覚アナログ疲労スケールを用いた翌朝/日中の疲労は、9であると報告された。
【００７４】
完全な休薬期間後、被験者は、飲酒の直前に、ナプロキセンナトリウム220mg及びフェキソフェナジン60mgを摂取した。彼女はグラス3杯のビール(各12オンス)を、2時間にわたって飲んだ。このことは、約0.09%の血中アルコール濃度と相関する。飲料はディナーの間及び後に消費し、その後、睡眠を取った。視覚アナログ痛みスケールを用いた、翌朝/日中の頭痛の痛みは、0であると報告された。視覚アナログ疲労スケールを用いた翌朝/日中の疲労は、3であると報告された。
【００７５】
(実施例3)
健康でホルモン補充療法を受けている体重120ポンドの52歳の女性が、飲酒の直前に、ナプロキセンナトリウム220mg及びフェキソフェナジン60mgを摂取した。彼女はグラス1杯の白ワイン及びグラス2杯の赤ワイン(各5オンス)を、2.5時間にわたって飲んだ。このことは、約0.07%の血中アルコール濃度と相関する。飲料はディナーの間及び後に消費し、その後、睡眠を取った。視覚アナログ痛みスケールを用いた、翌朝/日中の頭痛の痛みは、1であると報告された。視覚アナログ疲労スケールを用いた翌朝/日中の疲労は、1であると報告された。
【００７６】
完全な休薬期間後、飲酒前に服薬せずに、被験者は、グラス1杯の白ワイン及びグラス1杯の赤ワイン(各5オンス)を、2時間にわたって飲んだ。このことは、約0.05%の血中アルコール濃度と相関する。飲料はディナーの間及び後に消費し、その後、睡眠を取った。視覚アナログ痛みスケールを用いた、翌朝/日中の頭痛の痛みは、4であると報告された。視覚アナログ疲労スケールを用いた翌朝/日中の疲労は、3であると報告された。
【００７７】
完全な休薬期間後、被験者は、飲酒の直前に、ナプロキセンナトリウム220mg及びフェキソフェナジン60mgを摂取した。彼女はグラス1杯の白ワイン及びグラス2杯の赤ワイン(各5オンス)を、2時間にわたって飲んだ。このことは、約0.08%の血中アルコール濃度と相関する。飲料はディナーの間及び後に消費し、その後、睡眠を取った。視覚アナログ痛みスケールを用いた、翌朝/日中の頭痛の痛みは、1であると報告された。視覚アナログ疲労スケールを用いた翌朝/日中の疲労は、1であると報告された。
【００７８】
完全な休薬期間後、飲酒前に服薬せずに、被験者は、グラス1杯の白ワイン(5オンス)及びグラス2杯の赤ワイン(各5オンス)を、2時間にわたって飲んだ。このことは、約0.08%の血中アルコール濃度と相関する。飲料はディナーの間及び後に消費し、その後、睡眠を取った。視覚アナログ痛みスケールを用いた、翌朝/日中の頭痛の痛みは、6であると報告された。視覚アナログ疲労スケールを用いた翌朝/日中の疲労は、4であると報告された。
【００７９】
完全な休薬期間後、被験者は、飲酒の直前に、ナプロキセンナトリウム220mg及びフェキソフェナジン60mgを摂取した。彼女はテキーラ(1.25オンス)、グラス1杯の白ワイン(5オンス)及びグラス4杯の赤ワイン(各5オンス)を、4時間にわたって飲んだ。このことは、約0.17%の血中アルコール濃度と相関する。飲料はディナーの間及び後に消費し、その後、睡眠を取った。視覚アナログ痛みスケールを用いた、翌朝/日中の頭痛の痛みは、0であると報告された。視覚アナログ疲労スケールを用いた翌朝/日中の疲労は、1であると報告された。
【００８０】
完全な休薬期間後、飲酒前に服薬せずに、被験者は、グラス2杯の白ワイン(各5オンス)及びグラス4杯の赤ワイン(各5オンス)を、4時間にわたって飲んだ。このことは、約0.17%の血中アルコール濃度と相関する。飲料はディナーの間及び後に消費し、その後、睡眠を取った。視覚アナログ痛みスケールを用いた、翌朝/日中の頭痛の痛みは、8であると報告された。視覚アナログ疲労スケールを用いた翌朝/日中の疲労は、7であると報告された。
【００８１】
(実施例4)
健康で血圧のためにロサルタンを服用している220ポンドの52歳の男性が、飲酒の直前に、ナプロキセンナトリウム220mg及びフェキソフェナジン60mgを摂取した。彼は2杯のウオツカ飲料(各2.5オンス)をオンザロックで、グラス3杯の赤ワイン(各5オンス)を2.5時間にわたって飲んだ。このことは、約0.08%の血中アルコール濃度と相関する。飲料はディナーの間及び後に消費し、その後、睡眠を取った。視覚アナログ痛みスケールを用いた、翌朝/日中の頭痛の痛みは、0であると報告された。視覚アナログ疲労スケールを用いた翌朝/日中の疲労は、0であると報告された。
【００８２】
完全な休薬期間後、飲酒前に服薬せずに、被験者は、2杯のウオツカ飲料(各2.5オンス)をオンザロックで、グラス3杯の赤ワイン(各5オンス)を2.5時間にわたって飲んだ。このことは、約0.08%の血中アルコール濃度と相関する。飲料はディナーの間及び後に消費し、その後、睡眠を取った。視覚アナログ痛みスケールを用いた、翌朝/日中の頭痛の痛みは、5であると報告された。視覚アナログ疲労スケールを用いた翌朝/日中の疲労は、7であると報告された。
【００８３】
完全な休薬期間後、被験者は、飲酒の直前に、ナプロキセンナトリウム220mg及びフェキソフェナジン60mgを摂取した。彼は2杯のウオツカ飲料(各2.5オンス)をオンザロックで、グラス2杯の赤ワイン(各5オンス)を2.5時間にわたって飲んだ。このことは、約0.06%の血中アルコール濃度と相関する。飲料はディナーの間及び後に消費し、その後、睡眠を取った。視覚アナログ痛みスケールを用いた、翌朝/日中の頭痛の痛みは、0であると報告された。視覚アナログ疲労スケールを用いた翌朝/日中の疲労は、0であると報告された。
【００８４】
完全な休薬期間後、飲酒前に服薬せずに、被験者は、2杯のウオツカ飲料(各2.5オンス)をオンザロックで、グラス2杯の赤ワイン(各5オンス)を2.5時間にわたって飲んだ。このことは、約0.06%の血中アルコール濃度と相関する。飲料はディナーの間及び後に消費し、その後、睡眠を取った。視覚アナログ痛みスケールを用いた、翌朝/日中の頭痛の痛みは、5であると報告された。視覚アナログ疲労スケールを用いた翌朝/日中の疲労は、7であると報告された。
【００８５】
以下の表は、前述の実施例の結果を要約する。
【００８６】
【表１】
2018509470.tif 000002
【００８７】
以下の実施例は、本発明の方法/組成物を用いた場合に、渇きの二日酔い症状の予防又は低減を実証する。
【００８８】
ボランティア被験者の各々は、2つの別々の場合を検定された。1つの場合、被験者は、中程度のアルコール消費の前にナプロキセン220mg及びフェキソフェナジン60mgの薬物の組合せを投与された。もう1つの場合、被験者は、実質的に同じ量及びタイプのアルコールを消費したが、薬物は投与されなかった。
【００８９】
アルコール消費後、二日酔い様症状と一般的に関連する期間の間、被験者の渇きを測定した。0〜7のスケールを用いて渇きを測定した。ここで0=渇きなし、4=中程度の渇き、及び7=身体機能を奪う渇き。結果は以下のとおり。
【００９０】
(実施例5)
58歳女性、約120ポンド
薬物を投与されなかった場合の渇きレベル=5、BAC=0.05%
薬物を投与された場合の渇きレベル=1、BAC=0.09%
【００９１】
(実施例6)
54歳女性、約130ポンド
薬物を投与されなかった場合の渇きレベル=4、BAC=0.07%
薬物を投与された場合の渇きレベル=0、BAC=0.07%
【００９２】
(実施例7)
52歳女性、約120ポンド
薬物を投与されなかった場合の渇きレベル=4、BAC=0.10%
薬物を投与された場合の渇きレベル=1、BAC=0.10%
【００９３】
(実施例8)
52歳男性、約220ポンド
薬物を投与されなかった場合の渇きレベル=5、BAC=0.08%
薬物を投与された場合の渇きレベル=1、BAC=0.08%
【００９４】
渇きを評価した結果の要約
薬物なし:平均+/-SD=4.5+/-0.5
薬物あり:平均+/-SD=0.75+/-0.5
【００９５】
したがって、本発明の好ましい実施形態であると現在考えられるものが記載されたが、一方で、他の及び更なる実施形態、変更、及び改善は当業者に知られるであろう、また以下に記載される特許請求の範囲の真の範囲内に入るように、すべてのそのような更なる実施形態、変更、及び改善を含むことが意図される。
【国際調査報告】
2018509470.tif 000003