(57)【要約】  ２つの分子を結合させるＳｕｚｕｋｉカップリング反応の後にパラジウム触媒を回収及び／または再利用する方法が記載される。【選択図】
2018516843.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応においてパラジウムを再利用する方法であって、
Ａ）  式(ＩＩ)の化合物
【化１】
2018516843.tif 000013
［式中、
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルケニル、Ｃ１-Ｃ6アルキニル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ＮＲ６Ｒ７、またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、またはＣ７-Ｃ１０アリールアルキルであり; 
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、ＨまたはＣ１-Ｃ４アルキルであり；かつ
Ｘ＝ＣＲ９またはＮであり、Ｒ９はＨ、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ７、またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８である］、
及び式(ＩＩＩ)の化合物
【化２】
2018516843.tif 000014
［式中、
Ｒ４は、非置換フェニルまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルケニル、Ｃ１-Ｃ６アルキニル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１-Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、−ＮＲ６Ｒ７、またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたフェニル、あるいは非置換ヘテロアリールまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルケニル、Ｃ１-Ｃ６アルキニル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、−ＮＲ６Ｒ７、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される１〜最大数の置換基で置換されたヘテロアリールであり; 
Ｒ５はＨ、Ｃ１-Ｃ４アルキルであり、またはその場合２つのＲ５上の炭素が一緒になり−Ｏ（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐＯ−、［式中、ｐは２若しくは３であり；かつ
Ｒ１０はＨまたはＣ１-Ｃ４アルキル、である］のような飽和環を形成する］、
の第１のＳｕｚｕｋｉカップリング反応を配位子及び塩基の存在下でパラジウム触媒を使用して行い、第１のＳｕｚｕｋｉカップリング反応生成物を形成すること；
Ｂ）  実質的に第１のＳｕｚｕｋｉカップリング反応生成物から、パラジウム触媒を回収すること；かつ
Ｃ）  回収パラジウム触媒を使用して、式(ＩＩ)の化合物と式(ＩＩＩ)の化合物の第２のＳｕｚｕｋｉカップリングを行うことを含む前記方法。
【請求項２】
前記第１のＳｕｚｕｋｉカップリング反応で使用したパラジウム触媒の７０％超が回収される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記パラジウム触媒は酢酸パラジウムまたは塩化パラジウムから形成される、請求項１〜２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記置換ボロン酸は（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ３はＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）の化合物は塩素化されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物は４，５，６−トリクロロピコリン酸または５，６−ジクロルピコリン酸である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記配位子はトリフェニルホスフィンまたはｄｐｐｆである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応は混和性極性非プロトン溶媒及び水を含む溶媒系で行われる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記混和性極性非プロトン溶媒はアセトニトリルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩基はトリエチルアミンである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ３はＣ１-Ｃ４アルキルまたはＣ７-Ｃ１０アリールアルキルであり、かつ段階Ａ）の生成物は段階Ｂ）を行う前に加水分解される、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
前記パラジウムは、他の溶媒及び第１のＳｕｚｕｋｉカップリング反応由来の反応物を用いて回収され、他の溶媒及び第１のＳｕｚｕｋｉカップリング反応由来の反応物とパラジウムの組み合わせが第２のＳｕｚｕｋｉカップリング反応に加えられる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
一部の溶媒が第２のＳｕｚｕｋｉカップリング反応への添加の前に除去される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記パラジウムは、第２のＳｕｚｕｋｉカップリング反応への添加の前に他の溶媒及び反応物から単離される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
酸が第１のＳｕｚｕｋｉカップリング反応生成物に加えられて母液及び沈殿物を形成する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
第１のＳｕｚｕｋｉカップリング反応生成物は、１つ以上の溶媒を含み、１つ以上の溶媒の一部が酸添加の前に第１のＳｕｚｕｋｉカップリング反応生成物から除去される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記酸は硫酸である、請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記沈澱物が洗浄されてパラジウム触媒が除去され、沈殿物洗浄液を形成する、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記沈澱物が混和性極性非プロトン溶媒と水の混合液で洗浄される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
母液及び沈殿物洗浄液は１つにまとめられ、まとめられた混合液が有機物豊富層及び水層を含む相分離溶液を形成する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記の１つにまとめた母液と沈殿物洗浄液はｐＨ調節されて相分離を促進する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ｐＨは塩基を使用して調節される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記塩基は１つ以上の水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記有機物豊富層はパラジウム触媒を含み、かつ前記有機物豊富層が第２のＳｕｚｕｋｉカップリングに加えられて回収パラジウム触媒を提供する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記回収パラジウム触媒に加えて第２のＳｕｚｕｋｉカップリングへの追加的なパラジウム触媒の添加を更に含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記の中和された相分離溶液が３０℃超に加熱されて有機物飽和層でのパラジウム蓄積を補助する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記パラジウムがパラジウム触媒回収中に溶解したままとなる、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記パラジウムがｐＨ０．１〜１２で溶解したままとなる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記パラジウムが回収されたときに固相で単離され、その固相が第２のＳｕｚｕｋｉカップリング反応に添加される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
有機物豊富層が分離され、揮発性有機物が有機物豊富層から蒸留され、かつパラジウム触媒が蒸留残存物中に含まれる、請求項２１に記載の方法。
【請求項３２】
前記蒸留残存物が第２のＳｕｚｕｋｉカップリングに加えられて回収パラジウム触媒を提供する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応で使用されるパラジウムの再生方法であって、
Ａ）  式(ＩＩ)の化合物
【化３】
2018516843.tif 000015
［式中、
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルケニル、Ｃ１-Ｃ6アルキニル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ＮＲ６Ｒ７またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、またはＣ７-Ｃ１０アリールアルキルであり; 
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はＨまたはＣ１-Ｃ４アルキルであり;かつ
Ｘ＝ＣＲ９またはＮであり、Ｒ９はＨ、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ７、またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８である］、
及び式(ＩＩＩ)の化合物
【化４】
2018516843.tif 000016
［式中、
Ｒ４は非置換フェニルまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルケニル、Ｃ１-Ｃ６アルキニル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、−ＮＲ６Ｒ７、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される１−４の置換基で置換されたフェニル、あるいは非置換ヘテロアリールまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルケニル、Ｃ１-Ｃ６アルキニル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、−ＮＲ６Ｒ７、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される１〜最大数の置換基で置換されたヘテロアリールであり; 
Ｒ５はＨ、Ｃ１-Ｃ４アルキルであり、または２つのＲ５上の炭素が一緒になり−Ｏ（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐＯ−、［式中、ｐは２若しくは３であり；かつ
Ｒ１０はＨまたはＣ１-Ｃ４アルキル、である］のような飽和環を形成する］、
Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応を配位子及びアミンの存在下でパラジウム触媒を使用して行い、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応生成物を形成すること；
Ｂ）  Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応生成物からパラジウム触媒単離物中にパラジウム触媒を分離すること;かつ
Ｃ）  パラジウム触媒分離物からパラジウム触媒を実質的に再生することを含む前記方法。
【請求項３４】
第１のＳｕｚｕｋｉカップリング反応で使用したパラジウム触媒の７０％超が回収される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記パラジウム触媒単離物は、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応生成物に酸を加えることによって形成され、母液と沈殿物を形成する、請求項３３〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記酸は硫酸である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記沈澱物が洗浄されてパラジウム触媒が除去され、沈殿物洗浄液を形成する、請求項３５〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記沈澱物が溶媒と水の混合液で洗浄される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記溶媒は混和性極性非プロトン溶媒である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記母液及び沈殿物洗浄液は１つにまとめられ、まとめられた混合液が有機物豊富層及び水層を含む相分離溶液を形成する、請求項３７〜４０に記載の方法。
【請求項４１】
前記の１つにまとめた母液と沈殿物洗浄液がｐＨ調節されて相分離を補助する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ｐＨは塩基を使用して調節される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記塩基は１つ以上の水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記パラジウム触媒が有機物豊富層で濃縮される、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記パラジウム触媒が有機物豊富層から酢酸エチルで抽出される、請求項４０〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記パラジウム触媒は、有機基質上に吸着することによって有機物豊富層から抽出される、請求項４０〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記有機基質が活性炭である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記パラジウム触媒単離物は、単離されるときに固相である、請求項３３〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応は公知であり、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応でのパラジウム触媒の使用は十分に特徴化されている。しかし、Ｓｕｚｕｋｉカップリングで使用されるパラジウム触媒は一般に反応生成物から容易に回収できない。従って、Ｓｕｚｕｋｉカップリングでの触媒としてのパラジウムの使用は十分に特徴化され、また非常に効率的であるが、パラジウム触媒の原価はしばしば原料費の不相応な部分である。
【発明の概要】
【０００２】
Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応でパラジウムを再利用する方法を記載する。これらの方法では、式(ＩＩ)の化合物
【化１】
2018516843.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルケニル、Ｃ１-Ｃ６アルキニル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ＮＲ６Ｒ７、またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、またはＣ７-Ｃ１０アリールアルキルであり; 
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はＨまたはＣ１-Ｃ４アルキルであり;かつ
Ｘ＝ＣＲ９またはＮであって、Ｒ９はＨ、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ７、またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８である］、
及び式(ＩＩＩ)の化合物
【化２】
2018516843.tif 000004
【０００４】
［式中、
Ｒ４非置換フェニルまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルケニル、Ｃ１-Ｃ６アルキニル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、−ＮＲ６Ｒ７、またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８から独立して選択された１〜４置換基で置換されたフェニル、あるいは非置換ヘテロアリールまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルケニル、Ｃ１-Ｃ６アルキニル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１-Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、−ＮＲ６Ｒ７、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される１〜最大数の置換基で置換されたヘテロアリールであり; 
Ｒ５はＨ、Ｃ１-Ｃ４アルキルであり、またはその場合、２つのＲ５上の炭素が一緒になり−Ｏ（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐＯ−［式中、ｐは２若しくは3であり；かつ
Ｒ１０はＨまたはＣ１-Ｃ４アルキル、である］のような飽和環を形成する］、
の第１のＳｕｚｕｋｉカップリング反応を行う。Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応は配位子及びアミン塩基の存在下でパラジウム触媒を使用し、第１のＳｕｚｕｋｉカップリング反応生成物を形成する。次いで、パラジウム触媒が第１のＳｕｚｕｋｉカップリング反応生成物から実質的に回収される。次いで、回収したパラジウム触媒は第２のＳｕｚｕｋｉカップリング反応で使用される。
【０００５】
また、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応でのパラジウム再生方法も記載する。これらの方法では、式(ＩＩ)の化合物と式(ＩＩＩ)の化合物のＳｕｚｕｋｉカップリングが行われる。Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応は配位子とアミン塩基の存在下でパラジウム触媒を使用し、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応生成物を形成する。次いで、パラジウム触媒がＳｕｚｕｋｉカップリング反応生成物からパラジウム触媒単離物中に分離される。次いで、パラジウム触媒がパラジウム触媒単離物から実質的に再生される。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は本発明のパラジウム回収方法のブロック図を示す。
【図２】図２は本発明のパラジウム回収方法の１つの実施形態のブロック図を示す。
【図３】図３はアセトニトリル（ＡＣＮ）-水比（体積／体積比（ｖ／ｖ）ベース）に基づく洗浄液中のパラジウム（Ｐｄ）濃度（乾燥重量に基づく百万分率（ｐｐｍ））及び４，５−ジクロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリン酸（４，５−ＤＣＰＡ）濃度（モルパーセント（ｍｏｌ％））を示す。
【図４】図４は洗浄比に基づく乾燥重量ベースのＰｄ濃度（ｐｐｍ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）塩濃度（ｍｏｌ％））を示す。
【図５】図５は乾燥４，５−ＤＣＰＡ生成物のＰｄ濃度（ｐｐｍ）を示す。
【図６】図６は乾燥４，５−ＤＣＰＡ生成物に対するＴＥＡ濃度（ｍｏｌ％）を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応でパラジウムを再利用する方法を本明細書で提供する。これらの方法では、段階１で第１のＳｕｚｕｋｉカップリングを行い、次に段階２で第１のＳｕｚｕｋｉカップリングの反応生成物からパラジウム触媒を回収する。回収したパラジウム触媒は段階３の第２のＳｕｚｕｋｉカップリング反応で使用される。図１は段階１〜３を示す。パラジウムは、現場で回収して直ぐに再利用できるし、またはパラジウム含有物質を収集し、後でパラジウムを再生（例えば、再生会社によって）できる。一般的には、パラジウム触媒の７０％超が回収され、回収したパラジウムは触媒的に活性である。
【０００８】
Ｓｕｚｕｋｉカップリング 
Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応は当業者に公知である。本明細書に記載したように、式（Ｉ）によって記載された分子はＳｕｚｕｋｉカップリング反応の生成物である。
【化３】
2018516843.tif 000005
【０００９】
［式中、
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルケニル、Ｃ１-Ｃ6アルキニル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ＮＲ６Ｒ７、またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、またはＣ７-Ｃ１０アリールアルキルであり; 
Ｒ４は非置換フェニルまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルケニル、Ｃ１-Ｃ６アルキニル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１--Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、−ＮＲ６Ｒ７、またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ8から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたフェニル、あるいは非置換ヘテロアリールまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルケニル、Ｃ１-Ｃ６アルキニル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ1-Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６ ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、−ＮＲ６Ｒ７、またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８から独立して選択される１〜最大数の置換基で置換されたヘテロアリールであり;; 
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はＨまたはＣ１-Ｃ４アルキルであり;かつ
Ｘ＝ＣＲ９またはＮであり、Ｒ９はＨ、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ７、またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８である］。
【００１０】
特に制限がない限り、本明細書で使用されるとき、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語、ならびに「アルコキシ」、「アシル」、「アルキルチオ」、「アリールアルキル」、「へテロアリールアルキル」及び「アルキルスルホニル」という用語は、それらの範囲内の直鎖、分岐鎖及び環状部分を含む。したがって、代表的なアルキル基はメチル、エチル、１−メチルエチル、プロピル、１，１−ジメチルエチル及びシクロプロピルである。特に断りがない限り、それぞれは非置換または、限定はされないがハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６アシル、ホルミル、シアノ、アリールオキシ、またはアリールから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、但し置換基が立体配置的に両立し、化学結合及び歪エネルギー則を満足することを条件とする。「ハロアルキル」及び「ハロアルケニル」という用語は、1〜最大可能数のハロゲン原子で置換されたアルキル及びアルケニル基を含み、全てのハロゲンの組み合わせが含まれる。「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は１つ以上の不飽和結合を含むことが意図される。
【００１１】
本明細書で使用されるとき、「アリール」という用語はフェニル、インダニルまたはナフチル基を指す。本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」という用語は、１つ以上のヘテロ原子、すなわちＮ、ＯまたはＳを含む５-若しくは６-員の芳香族環を指し、これらの芳香族複素環は他の芳香族系と縮合することができる。そのような芳香族複素環としては、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル及びトリアジニル環構造を挙げることができるが、これらに限定されない。アリールまたはヘテロアリール置換基は、非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１-C６アルキル、ハロゲン化Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アシル、Ｃ１-Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルホニル、アリール、Ｃ１-Ｃ６ＯＣ(Ｏ)アルキル、Ｃ１-Ｃ６ＮＨＣ(Ｏ)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ１-Ｃ６Ｃ(Ｏ)Ｏアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ１-Ｃ６Ｃ(Ｏ)ＮＨアルキル、またはＣ１-Ｃ６Ｃ(Ｏ)Ｎ（アルキル）２から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、但し置換基が立体配置的に両立し、化学結合及び歪エネルギー則を満足することを条件とする。
【００１２】
本明細書で使用されるとき、「アリールアルキル」という用語は、例えば、ベンジル（−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、２−メチルナフチル（−ＣＨ２Ｃ１０Ｈ７）及び１−または２−フェネチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ６Ｈ５）等の合計７〜１１個の炭素原子を有するフェニル置換アルキル基を指す。フェニル基はそれ自身非置換またはハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ1-Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１-Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ1-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１-Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、あるいはその場合は２つの隣接する置換基が−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−［式中、ｎ＝１または２］のように結合されるが、但し、置換基が立体配置的に両立し、化学結合及び歪エネルギー則を満足することを条件とする。
【００１３】
特に制限がない限り、ハロゲンという用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００１４】
本明細書で記載したＳｕｚｕｋｉカップリング反応では、式(ＩＩ)の化合物は式(ＩＩＩ)の化合物と反応し、一般にここに示した式(Ｉ)の化合物を形成する。
【化４】
2018516843.tif 000006
【００１５】
式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩ）である。
【化５】
2018516843.tif 000007
［式中、
Ｒ１はハロゲンであり；、
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルケニル、Ｃ１-Ｃ６アルキニル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ＮＲ６Ｒ７、またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、またはＣ７-Ｃ１０アリールアルキルであり; 
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、ＨまたはＣ１-Ｃ４アルキルであり; 
Ｘ＝ＣＲ９またはＮであり、Ｒ９はＨ、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ７、またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ８である］。
任意選択で、ＸがＮのとき、Ｒ１はＮに対しオルト位にある炭素上にあってもよい。Ｒ１はハロゲンであることが留意される。しかし、最も一般的なＳｕｚｕｋｉカップリングハロゲンはＣｌ、Ｂｒ及びＩであり、またＲ１は採用されたＳｕｚｕｋｉカップリングのタイプに従ってＣｌ、Ｂｒ及び／またはＩに限定されてもよい。式(ＩＩ)の化合物の例としては、５，６−ジクロルピコリン酸；４−ブロモ安息香酸；５，６−ジクロロピコリン酸メチル；５，６−ジクロロピコリン酸ベンジル;３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸；３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸メチル;３，４，５，６−テトラクロロピコリン酸ベンジル;４−アミノ−３，５，６−トリクロロピコリン酸；４−アミノ−３，５，６−トリクロロピコリン酸メチル;及び４−アミノ−３，５，６−トリクロロピコリン酸ベンジルが挙げられる。
【００１６】
式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ）である。
【化６】
2018516843.tif 000008
［式中、
Ｒ４は非置換フェニルまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルケニル、Ｃ１-Ｃ６アルキニル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、−ＮＲ６Ｒ７、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたフェニル、あるいは非置換ヘテロアリールまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、-ＮＯ２、ホルミル、Ｃ1-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルケニル、Ｃ１-Ｃ６アルキニル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、−ＮＲ６Ｒ７、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される１〜最大数の置換基で置換されたヘテロアリールであり;  
Ｒ５はＨ、Ｃ１-Ｃ４アルキルであり、またはその場合２つのＲ５上の炭素が一緒になって、−Ｏ（Ｃ（Ｒ１０）２)ｐＯ−［式中、ｐは２または３であり、かつ
Ｒ１０はＨまたはＣ１-Ｃ４アルキルである］のような飽和環を形成する］、
式(ＩＩＩ)の化合物の例としては、（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸；フェニルボロン酸；（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸；フラン−２−ボロン酸；フラン−２−ボロン酸ピナコール環状エステル；及び４−クロロフェニルボロン酸が挙げられる。
【００１７】
本明細書に記載したＲ４の具体例は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる国際出願第ＷＯ／２０１４／１５１００５、ＷＯ／２０１４／１５１００８及びＷＯ／２０１４／１５１００９にも記載されている。
【００１８】
本明細書で使用される「パラジウム触媒」は、パラジウムジアセタートまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(ＩＩ)ジクロライド等のパラジウム遷移金属触媒である。本明細書に記載したパラジウム触媒は、ｉｎ−ｓｉｔｕでパラジウムアセタート及びトリフェニルホスフィン等の金属塩及び配位子から調製することができる。本明細書に記載した方法に有用な追加的配位子としては、二座配位子、例えば１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１，１′−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（ｄｔｂｐｆ）、及び１，２−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）ベンゼンならびに単座配位子、例えば（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン（ＡｍＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′、６′−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′,４′,６′−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）及びトリ-ｏ−トリルホスフィン（ＴＯＴＰ）を挙げることができる。これらのｉｎ−ｓｉｔｕ触媒は、金属塩と配位子を予め反応させた後に反応混合物に添加するか、または反応混合物に金属塩と配位子を別々に直接添加することによって調製することができる。
【００１９】
一般的に、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応は窒素またはアルゴン等のイナートガスを使用して酸素の存在下で行われる。例えばイナートガスによるスパージングのようなカップリング反応混合物から酸素を排除するために用いられる技術は当業者に公知である。そのような技術の例は、Ｔｈｅ  Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｉｒ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，２ｎｄｅｄ．；  Ｓｈｒｉｖｅｒ，  ｄ．  ｆ．，  Ｄｒｅｚｄｚｏｎ，  ｍ．  ａ．，  Ｅｄｓ．；  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８６に記載されている。触媒の準化学量論的な量が一般的に約０．０００１〜０．１当量で使用される。触媒安定性及び活性を増加させるために配位子の追加量を任意選択で加えてもよい。加えて、第二級または第三級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、ヒューニッヒ塩基、ジイソプロピルアミン及び芳香族アミン）及び無機塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＳＯ４、Ｎａ２Ｂ４Ｏ７及びＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＦ、ＣｓＦ、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４ならびにＮａＦ)等の添加剤をカップリング反応に加えることができる。カップリング反応は、一般に約１〜約５当量のそのような添加剤、１〜４．５当量のそのような添加剤、１〜４当量のそのような添加剤、１〜３．５当量のそのような添加剤、１〜３当量のそのような添加剤、１〜２．５当量のそのような添加剤、１〜２当量のそのような添加剤、２〜５当量のそのような添加剤、２〜４．５当量のそのような添加剤、２〜４当量のそのような添加剤、２〜３．５当量のそのような添加剤、２〜３当量のそのような添加剤、３〜５当量のそのような添加剤、３〜４．５当量のそのような添加剤、または３〜４当量のそのような添加剤が必要である。添加剤の溶解度を増加させるために水を任意選択でカップリング反応に加えてもよい。カップリング反応は、一般に１〜約３当量の式(ＩＩＩ)の化合物が必要であり、いくつかの実施形態では１〜１．５当量が必要である。いくつかの実施形態において、準化学量論的な量のボロン酸、例えば０．８５以上、０．９以上、０．９１以上、０．９２以上、０．９３以上、０．９４以上、０．９５以上、０．９６以上、０．９７以上、０．９８以上または０．９０当量以上の式(ＩＩＩ)の化合物を使用することができる。反応は、例えばアセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、キシレン、トルエン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、またはｔ−アミルアルコール等の１溶媒または混合溶媒中で行われる（例えば、反応はアセトニトリルと水の混合物で行ってもよい）。反応が行われる温度は重要ではなく、通常、約２５℃〜約１５０℃であり、いくつかの実施形態では約５０℃〜約１２５℃である。一般的な反応は通常、約０．５〜約２４時間を要する。反応物の特定の添加順序は一般的に要件とされない。反応条件は１つ以上の反応物の制御（例えば、連続的）添加によって管理することができる。１つの実施形態において、式(ＩＩＩ)の化合物を��時間にわたって他の反応物に加え、式(ＩＩＩ)の化合物の最終添加の後、その混合液をさらに数時間反応させることができる。
【００２０】
パラジウム回収
Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応が完了した後、段階２でパラジウムを回収する。本明細書に記載した方法の１つの特徴はパラジウム触媒が非常に広いｐＨ範囲、すなわちｐＨ０．１〜１４にわたり溶解したままとなることである。そのためパラジウムが溶解したままであり、製品の単離段階の間にＳｕｚｕｋｉカップリング反応生成物から除去することができる。パラジウムが溶解したままとなり得るｐＨ範囲は、ｐＨ０．１〜１３、ｐＨ０．１〜１２、ｐＨ０．１〜１１、ｐＨ０．１〜１０、ｐＨ０．５〜１４、ｐＨ０．５〜１３、ｐＨ０．５〜１２、ｐＨ０．５〜１１、ｐＨ０．５〜１０、ｐＨ１〜１４、ｐＨ１〜１３、ｐＨ１〜１２、ｐＨ１〜１１、ｐＨ１〜１０、ｐＨ２〜１４、ｐＨ２〜１３、ｐＨ２〜１１、ｐＨ２〜１２、またはｐＨ２〜１０とすることができる。
【００２１】
式(ＩＩ)の化合物と式(ＩＩＩ)の化合物のＳｕｚｕｋｉカップリング反応からのパラジウム触媒の１つの回収方法を図２に示す。図２では第1のＳｕｚｕｋｉカップリング２００が上述のように行われ、第１のＳｕｚｕｋｉカップリング生成物２３０が反応混合物から単離される。Ｓｕｚｕｋｉカップリング生成物の単離及びパラジウム触媒の回収の第一段階は反応混合物の酸性化２１０である。酸を使用して、遊離塩基（例えばトリエチルアミン）を中和し、カップリング生成物と塩基との錯体からＳｕｚｕｋｉカップリング生成物を分離する。本明細書に記載した方法に有用な酸としては、当業者に自明であり、限定されないが硫酸、塩酸及びギ酸が挙げられる。酸性化段階において達するｐＨ範囲をｐＨ０．１〜ｐＨ４の範囲とし、調整することでＳｕｚｕｋｉカップリング生成物２３０の劣化を起こさずに生成物‐塩基錯体（仮にそのような錯体が存在する場合）からＳｕｚｕｋｉカップリング生成物の最も効率的な分離を提供することができる。一旦、Ｓｕｚｕｋｉカップリング生成物が塩基錯体から分離されると、カップリング生成物は溶液から沈殿するであろう。生成混合物の温度は塩基錯体の分離促進を助けるために酸性化２１０の間で上昇させることができる（例えば、４０〜６５℃など）。酸性化２１０段階は、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応生成物が生成物‐塩基錯体から分離されるまで維持される。一旦、酸性化反応が生成物‐塩基錯体を分離すると、Ｓｕｚｕｋｉカップリング生成物が溶液から沈殿する場合がある。沈殿を補助するため、混合物の温度を低下させてＳｕｚｕｋｉカップリング生成物２３０の溶解度を減少させることができる。パラジウム回収作業のこの時点では、パラジウム触媒が反応混合物（母液）全体に分散し、沈殿したＳｕｚｕｋｉカップリング生成物とも混合している。
【００２２】
次段階２２０は、反応混合物をろ過して沈殿したＳｕｚｕｋｉカップリング生成物２３０を母液から分離し、Ｓｕｚｕｋｉカップリング生成物２３０を洗浄してパラジウム触媒を除去することである。分離した母液をパラジウム回収容器に入れ、沈殿したＳｕｚｕｋｉカップリング生成物２３０を混和性非プロトン溶媒と水の混合液（例えば、アセトニトリル-水混合液が使用できる）で洗浄する。パラジウムの除去を最大化すると同時に製品の溶解を最小化するために、沈殿したＳｕｚｕｋｉカップリング生成物２３０の洗浄に使用する混和性非プロトン溶媒対水の比率のバランスをとることができる。その比率は、沈殿Ｓｕｚｕｋｉカップリング生成物２３０とパラジウム触媒の溶解特性に依存するであろう。混和性非プロトン溶媒対水の体積対体積比の例としては、限定はされないが、９５／５、９０／１０、８５／１５、８０／２０、７５／２５、７０／３０、６５／３５、６０／４０、５５／４５、５０／５０、４５／５５、４０／６０、３５／６５、３０／７０、２５／７５、２０／８０、１５／８５、１０／９０及び５／９５を挙げることができる。有用な混和性非プロトン溶媒対水混合液の更なる例は、アセトニトリル／水の５０／５０体積対体積混合液である。沈殿Ｓｕｚｕｋｉカップリング生成物の洗液をパラジウム回収容器に加えて、Ｓｕｚｕｋｉカップリング生成物を乾燥させ得る。洗浄及び任意選択で乾燥２２２の後、Ｓｕｚｕｋｉカップリング生成物２３０を反応混合物から単離し、容易に更に精製または意図した方法で使用される。
ｐＨを調節することによってパラジウム触媒の回収はパラジウム回収容器で継続し、１つにまとめた母液と洗液の相分離２４０を開始させる。塩基（水性または固体）を母液と洗液の混合液に加えて、酸性化段階２１０中に残留アミン塩基錯体とホウ酸を中和する。本明細書に記載した方法に有用な塩基としては、当業者に自明であり、限定されないが水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが挙げられる。十分な塩基水溶液を加えて、主に水及び無機塩を含有する水相２６０と有機物豊富層２５０の２つの液相が作られるようにｐＨを上昇させる。そのような相分離が起こるｐＨ範囲はしばしばｐＨ７〜１４であるがより低いｐＨとすることができる。いくつかの実施形態において、ｐＨは１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、または１３．０以上とすることができる。また、そのような相分離が起こるｐＨ範囲は、ｐＨ１-７、ｐＨ１-６、ｐＨ１-５、ｐＨ１-４、ｐＨ１-３、ｐＨ１-２、ｐＨ２-７、ｐＨ３-７、ｐＨ４-７、ｐＨ５-７、ｐＨ２-６、ｐＨ３-５、ｐＨ６-１４、６-１３、ｐＨ６-１２、ｐＨ６-１１、ｐＨ６-１０、ｐＨ６-９、ｐＨ６-８、ｐＨ６-７、ｐＨ７-１４、７-１３、ｐＨ７-１２、ｐＨ７-１１、ｐＨ８-１０、ｐＨ７-９、ｐＨ７-８、ｐＨ８-１４、８-１３、ｐＨ８-１２、ｐＨ８-１１、ｐＨ８-１０、ｐＨ８-９、ｐＨ９-１４、ｐＨ９-１３、ｐＨ９-１２、ｐＨ９-１１、ｐＨ９-１０、ｐＨ１０-１４、ｐＨ１０-１３、ｐＨ１０-１２、またはｐＨ１０-１１とすることもできる。塩基の添加によるｐＨの調節なしに相分離を起こす場合もあり得るが、有機物豊富層に分配されるパラジウムがより高ｐＨレベルで増加する傾向がある。例えば、もし十分な水が沈殿したＳｕｚｕｋｉカップリング生成物２３０洗液を介してパラジウム回収容器に導入されると相分離が起き始める可能性があるが、前述の通り有機物豊富層に分配されるパラジウムが最大化されない可能性があり、塩基を添加することによってｐＨを上げることがパラジウム回収に有益な場合がある。温度は調節が可能であり、すなわち相分離を補助するために下げたり、または必要に応じて相間の溶質移動（すなわち、いくらかの水が有機物豊富層に分配される、または有機物が水層に分配される可能性がある）を可能にするために上げることができる。水層２６０は一般になんら有用な試薬が含まれず、廃棄されるが、必要に応じて溶媒と試薬を回収するために更に処理することができる。有機物豊富層２５０はＳｕｚｕｋｉカップリング反応に使用される実質的大部分のパラジウム触媒を含有する。有機層はＳｕｚｕｋｉカップリング反応で使用されるパラジウム触媒の初期量の６０％超、６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、８６％超、８７％超、８８％超、８９％超、９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、９９％超の量を含むことができる。本明細書で使用されるとき、「実質的に回収する」という用語は、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応で使用されるパラジウム触媒の大部分、すなわちＳｕｚｕｋｉカップリング反応で使用されるパラジウム触媒の初期量の６０％超、７５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、８６％超、８７％超、８８％超、８９％超、９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、９９％超の量を回収することを意味する。
【００２３】
パラジウム触媒に加えて、有機物豊富層はＳｕｚｕｋｉカップリング反応で使用された溶媒及び反応物を含み、それは第２のＳｕｚｕｋｉカップリング反応に直接加えることができる。あるいは、パラジウムを回収し、有用な触媒に再構成することが可能である。有機豊富層は類似試薬によるＳｕｚｕｋｉカップリング反応に直接使用、またはパラジウムを単離するためにパラジウム再生サービス提供者に送ることができる。有機豊富層が第２のＳｕｚｕｋｉカップリング反応に直接加えられる場合、パラジウム触媒はまだ活性だが触媒反応速度は低下する可能性がある（また、他の配位子も有機物豊富層に存在し、反応に利用可能であろう）。再生パラジウム触媒の触媒反応速度は４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、６０％超、６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超となり得る。本明細書で論じた方法は第１のＳｕｚｕｋｉカップリング反応及び第２のＳｕｚｕｋｉカップリング反応に関して構成されているが、パラジウム回収方法は第２のＳｕｚｕｋｉカップリング反応に使用されるパラジウムにも同様に適用することができ、第３のＳｕｚｕｋｉカップリング反応に再利用することも可能である。パラジウムは、本明細書に記載した方法を用いて回収することができ、またその後の反応で無制限に使用することができる。実際に、高パラジウム回収レベルで、各反応の後に本明細書に記載した方法を使用して再利用される同じパラジウムを使用し、多くのＳｕｚｕｋｉカップリング反応が行われ得る。
【００２４】
パラジウム触媒回収及びＳｕｚｕｋｉカップリング生成物単離の間で追加的選択肢が利用できる。1つの選択肢は、Ｒ３がＨでないときに酸性化２１０の前に加水分解段階２０１を行うことである。別の選択肢は、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応中に生成される固体副生成物を除去するために酸性化段階２１０の前に反応混合物をろ過２０２することである（そのようなろ過方法は当業者に自明であろう）。加水分解段階２０１はろ過段階２０２の前に行うことができる。パラジウム触媒回収中及びＳｕｚｕｋｉカップリング生成物単離中に利用できる更なる選択肢は、反応混合物の後処理を単純化するために酸性化２１０段階の前に反応混合物から２０４非錯体化塩基を除去することである（すなわち、中和される塩基量の存在が少ない場合、酸性化２１０段階は多くの酸を必要としないであろう）。蒸留は酸性化２１０段階の前にアミン塩基２０４を除去する１つの方法であるが、他の方法は当業者に自明であろう。更なる選択肢は、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン）及び溶媒（例えば、アセトニトリル）等のＳｕｚｕｋｉカップリング反応成分を分離するために回収２５０の後に有機豊富層を処理し、より濃縮されたパラジウム含有相を生成させることである。有機豊富相の蒸留は、アミン塩基及び溶媒を、更に濃縮されたパラジウム豊富相を残しながら分離できる１つの選択肢である。回収したアミン塩基及び溶媒は、任意選択で更なるＳｕｚｕｋｉカップリング反応または他の段階（例えば、回収アセトニトリルは酸性化後の洗浄段階で再使用され得る）で再使用することができる。濃縮したパラジウム豊富相は内部的に処理するか、パラジウム再生サービス提供者に送るか、あるいは第２のＳｕｚｕｋｉカップリング反応に直接再利用することができる。パラジウムを回収するための追加的選択肢としては、有機固体基質の表面でパラジウムを吸着するため、パラジウム豊富相または有機物豊富相に有機固体基質（例えば、カーボンブラック、珪藻土、またはパラジウム再生中に除去可能な他の物質）を加えること、及び残留パラジウム豊富相または有機物豊富相から固体基質を除去すること、例えば、ろ過、次いで固体基質からパラジウムを再生することが挙げられる。更なる選択肢は有機物豊富相に水を加え、固形物としてパラジウムを単離することである。
【００２５】
次の一般的スキームのＳｕｚｕｋｉカップリング反応からのパラジウム回収を本明細書に記載する。：
【化７】
2018516843.tif 000009
表１は上記の反応スキームで組み合わせ得る式(ＩＩ)及び(ＩＩＩ)の可能な化合物、触媒、配位子、塩基及び溶媒を含む。表１で提案したいくつかの組み合わせが以下に記載した実験手順で使用される。
表１：Ｓｕｚｕｋｉカップリング任意選択構成要素の例
【表１】
2018516843.tif 000010
【００２６】
記載した組成物及び方法ならびに以下の例は説明を目的としたものであり、特許請求の範囲を制限することを意図していない。本明細書に記載した組成物及び方法に関する他の改変、使用または組み合わせは当業者に自明であり、請求項に記載された対象の精神と範囲から逸脱するものではない。
【実施例】
【００２７】
実施例1：アセトニトリル-水洗浄の有効性
酸性化４，５−ジクロロ−６−（４−クロロ−２−フロロ−３−メトキシフェニル）ピコリン酸（４，５−ＤＣＰＡ）生成物スラリー（ｐＨ＝０．５、温度約１０℃、約６時間（ｈ）温度を保持）を複数の回分に分割し、各回分を異なる濃度のアセトニトリル（ＡＣＮ）−水混合液の３床容積（ＢＶ）を用いて遠心分離機で洗浄した。乾燥４，５−ＤＣＰＡ生成物のパラジウム（Ｐｄ）濃度ならびに母液及び洗浄液の４，５−ＤＣＰＡ濃度を記録した（図３）。ＡＣＮ濃度が高くなると乾燥４，５−ＤＣＰＡ生成物のＰｄ濃度がより低下する。しかし、これは、母液及び洗浄液中の溶解損失がより大きくなるため単離される４，５−ＤＣＰＡ生成物の収率も低下する。したがって、所望の必要性に従って最適濃度を使用することができる。
【００２８】
２回分の４，５−ＤＣＰＡ生成物（ｐＨ=０．５、温度１０−１５℃、低温で３０分及び約６時間温度を保持）をろ過し、５０／５０体積／体積（ｖ／ｖ）比ＡＣＮ−水の複数床容積で洗浄した（図４に示す）。単回床容積では、ＡＣＮ含量は４，５，６−トリクロロピコリン酸（４，５，６−ＴＣＰＡ）に対し約０．５８の質量比であったが、水は４，５，６−ＴＣＰＡに対し約０．７５質量比であった。乾燥４，５−ＤＣＰＡ生成物のＰｄ及びＴＥＡ濃度を各洗浄の後に測定した（図４）。各洗浄比は５０／５０（ｖ/ｖ）ＡＣＮ‐水の１床容積に相当する。収集したデータに基づいて洗浄手順を最適化し、洗浄回数をＡＣＮ-水洗浄の３床容積まで減らした後、ウェットケーキのｐＨを上げるために必要な水洗を繰り返し行った。Ｐｄ濃度は図４にひし形及び三角形で示されている。ＴＥＡ濃度は図４に正方形と円で示されている。回分１（１５℃で約３０分間スラリーを保持した後にろ過）は図４に実線として示されている。また、回分２（１０-１５℃で約6時間スラリーを保持した後にろ過）が図４に破線で示されている。
【００２９】
実施例２：アセトニトリル-水洗浄の有効性
酸性化４，５−ジクロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリン酸（４，５−ＤＣＰＡ）生成物スラリー（ｐＨ＝２．７、温度５℃、約６時間温度を保持）を３つの部分（実施例１より低酸濃度と高ｐＨ）に分けてろ過した（図５及び６を参照）。１つの沈殿混合物部分は１回分の１／３である。各部分を５０／５０（ｖ/ｖ）ＡＣＮ−水の３床容積で洗浄した。単回床容積ではＡＣＮ含量は４，５，６−ＴＣＰＡに対し約０．５８質量比であるが、水は４，５，６−ＴＣＰＡに対し約０．７５質量比であった。総ＡＣＮ含量は４，５，６−ＴＣＰＡに対し約１．７５質量比であったが、水は４，５，６−ＴＣＰＡに対し約２．２４質量比であった。次いで、各部分を単一床容積の水（４，５，６−ＴＣＰＡに対し１．３３質量比に相当）で洗浄した。各洗浄に対して乾燥生成物のパラジウム（Ｐｄ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）濃度の変化を記録（図５及び６）し、実施例１と類似した。大部分のＰｄ及びＴＥＡが、２回目の床容積ＡＣＮ−水洗浄の最終でケーキから除去され、約１００ｐｐｍのＰｄと０．１ｍｏｌ％未満のＴＥＡの生成物が得られた（図５及び６を参照）。従って、Ｓｕｚｕｋｉカップリング段階からの大部分のＰｄは母液と洗浄水流に存在する。仮に全Ｐｄが乾燥生成物中に存在すればＰｄ濃度は約５０００ｐｐｍとなるであろう。２回目と３回目の洗浄後、４，５−ＤＣＰＡ乾燥生成物は反応器に負荷した全Ｐｄの５％未満を含有した。
【００３０】
実施例３：塩基を添加してｐＨ１２とし、濃縮して均一溶液を得る
４，５−ＤＣＰＡの単離からの洗浄流（４３０．８５ｇ、３６０ ｐｐｍ  Ｐｄ）と母液を１つにまとめた液を中和し、次いで水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、５０重量パーセント（ｗｔ％）水溶液；４３．２３g)で塩基性（ｐＨ１２）にした。混合液が二相に分離した。上部の有機物豊富相(３１２．１１ｇ、４８０ｐｐｍ  Ｐｄ)を保持し、底部の水相（１５７．０７ｇ、１ｐｐｍ未満Ｐｄ）を廃棄した。次いで、上部の有機物豊富相をロータリーエバポレーターで固形物が成長するまで留去した。収集した溶媒は、均一溶液が得られるまで混合液に戻した。得られた混合液はＰｄが１２６０ｐｐｍ、回収率が９９％であった。
【００３１】
実施例４：塩基を添加してｐＨ１２とし、濃縮して固形物を得る
４，５−ＤＣＰＡの単離からの洗浄流(２１７．８ｇ、２３０ｐｐｍ  Ｐｄ)と母液を１つにまとめた液を中和し、次いで室温でＮａＯＨ（２１．３３ｇ）を用いて塩基性（ｐＨ１２）にした。混合液を約３時間オーブンで５５℃に保った。混合液が２相に分離し、界面に小さな界面層が生じた。水相の質量は７９．０５ｇであった。界面層を別々に収集した。室温まで冷却した後、固形物が底部の有機物豊富層で観察された。固形物をろ過（２．３ｇ）し、有機物豊富層（１５７．０ｇ）をロータリーエバポレーターに移し、約２６．１ｇまで蒸留した。濃縮過程で固形物が形成し始めた。濃縮した有機物豊富相に水（４０．０ｇ）を加えて、固形物をろ過によって収集した。固形物（３．５３ｇ）は１．３２重量％のＰｄを含み、母液流からの回収率は９２．８％であった。
【００３２】
実施例5：ｐＨ７に中和
４，５−ＤＣＰＡの単離からの洗浄流（７７１．６ｇ、４００ｐｐｍ  Ｐｄ）と母液を１つにまとめた液を６１．３ｇの２８重量％水性ＮＨ４ＯＨで中和（ｐＨ８）した。濁った溶液が得られた。溶液を室温で沈澱させると同時に混合液が２相に分離した。上部有機物豊富層及び底部水層の両方を分析した。上部の有機物豊富相（３６７．１１ｇ、６５０ｐｐｍ  Ｐｄ、黄色)を濃縮し、底部の澄明水相（４６３．０２ｇ、５０ｐｐｍ  Ｐｄ）を廃棄した。上部の有機物豊富層を濃縮し、初期重量の４１％の１５１．９ｇ、Ｐｄは１５１０ｐｐｍになった結果、上部有機物豊富層から濃縮層への回収率が９１％、パラジウムのオーバーオール回収率が７４％であった。
【００３３】
実施例６：ｐＨ７に中和
母液と４，５−ＤＣＰＡの単離からの洗浄流（１００ｍＬ）を１つにまとめた液を５０重量％の水性ＮａＯＨで中和（ｐＨ７）した。澄明な溶液が得られた。氷浴で溶液を冷却させると、混合液が２相に分離した。上部層と底部層の両方を分析した。
結果を下記に示す。全ての値は特に明記しない限り重量％である。
有機物豊富層は、６７-６８％のＡＣＮ、１．５％のＴＥＡ、１．４％の２−クロロ−５−フルオロアニソール、０．１５％の４，５，６−ＴＣＰＡ、０．６％の４，５−ＤＣＰＡ、及び、およそ９０％のパラジウム回収率に相当する約１０００−１１００ｐｐｍのＰｄを含んだ。
水層は、２０−２１％のＡＣＮ、３％のＴＥＡ、０％の２−クロロ−５−フルオロアニソール、０．０５％の４，５，６−ＴＣＰＡ、０．０６％の４，５−ＤＣＰＡ、及び約１０ｐｐｍのＰｄを含んだ。
【００３４】
実施例７：追加的配位子を用いない触媒再利用
オーバヘッド撹拌、窒素スパージャー及び温度制御を備えた２５０ｍＬ-丸底フラスコに４，５，６−ＴＣＰＡ（７．９９ｇ、０．０３３モル）を投入した。中和した母液溶液（１．５モル％Ｐｄ、９８ｇの１１００ｐｐｍＰｄ溶液）からの有機物豊富層をフラスコに加えた。ＡＣＮ（９４ｍＬ）、水（３６ｍＬ）、及びＴＥＡ（１４．５ｍＬ）の溶液を調製し、２５０ｍＬ−丸底フラスコに加えた。混合物を３０分間窒素でパージした。４-クロロ-２-フルオロ-３-メトキシフェニル）ボロン酸（７．３３ｇ、０．０３６モル）を加え、混合液を窒素で３０分間スパージし、次いで窒素を封入して６５℃で１８時間加熱した。反応進行を液体クロマトグラフィー（ＬＣ）で監視した。４，５−ＤＣＰＡが５７％のインポット（ｉｎ−ｐｏｔ）収率で生成された。残りの物質収支は４，５，６−ＴＣＰＡであった。
【００３５】
実施例８：余剰配位子を用いた触媒再利用
オーバヘッド撹拌、窒素スパージャー及び温度制御を備えた２５０ｍＬ−丸底フラスコに４，５，６−ＴＣＰＡ（１０．０３ｇ，０．０４１モル)を投入した。中和母液溶液（１．５モル％Ｐｄ、１２０ｇの１１００ｐｐｍＰｄ溶液）からの有機物豊富層をフラスコに加えた。ＡＣＮ（９２ｍＬ）、水（４４ｍＬ）、及びＴＥＡ（１５．９ｍＬ）の溶液を調製し、次いで２５０ｍＬ−丸底フラスコに加えた。混合物を３０分間窒素でパージした。後処理中に消失したと推定される配位子の残部をトリフェニルホスフィン（０．３２ｇ）で補充した。（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（９．１３ｇ、０．０４５モル）を加え、混合液を窒素で３０分間スパージし、次いで窒素を封入して１８時間６５℃に加熱した。反応進行をＬＣで監視した。４，５−ＤＣＰＡが１６％のインポット（ｉｎ−ｐｏｔ）収率で生成された。残りの物質は未変換の４，５，６−ＴＣＰＡであった。
【００３６】
実施例９：配位子の追加及びボロン酸の定常的追加がない母液から得られた固形物の触媒再利用
実施例１（７３０ｇ）と同様に生じた母液洗浄流を1つにまとめて中和し、次いで２９％水性水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ；６９．４３ｇ）で塩基性（ｐＨ８）にした。混合液が２層に分離した。上部有機物豊富層を保持し、底部の無色層を廃棄した。上部有機物豊富層を黄色の固形物が形成されるまで濃縮した。固形物をろ過によって単離し、水洗した。固形物は１．９７重量％Ｐｄを含むことがわかった。固形物の他成分は３５重量％の４，５−ＤＣＰＡ、９重量％の４，５−ＤＣＰＡ異性体、６重量％の４，５，６−ＴＣＰＡ、２重量％の５−クロロ−４，６−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリン酸、及び３面積％の４,４′−ジクロロ−２,２′-ジフルオロ−３,３′−ジメトキシ−１,１′−ビフェニルであることがわかった。
【００３７】
オーバヘッド撹拌、窒素スパージャー及び温度制御を備えた２５０ｍＬ-丸底フラスコに４，５，６−ＴＣＰＡ（１０．２１ｇ、０．０４１モル)を投入した。ＡＣＮ（９４ｍＬ）、水（３６ｍＬ）及びＴＥＡ（１４．５ｍＬ）の溶液を調製し、次いで溶液の１部(１０５ｍＬ)を４，５，６−ＴＣＰＡが入っている２５０ｍＬ−丸底フラスコに加えた。固形物が溶解し、その混合物を３０分間窒素パージした。上記の再生パラジウム固体（３．０５ｇ、１．４ｍｏｌ％Ｐｄ担持量に相当）を２５０ｍＬ-丸底フラスコのスパージした溶液に加え、混合液を更に５分間スパージした。これとは別に、（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（９．１２ｇ、０．０４５モル）溶液を、残り（４０ｍＬ）のＡＣＮ／水／ＴＥＡ溶液で調製し、３０分間窒素でスパージした。次いで、ボロン酸溶液を６時間にわたる定常添加のためシリンジポンプに充填した。反応混合液を窒素封入し、１８時間６５℃に加熱した。反応進行をＬＣで監視した。４，５−ＤＣＰＡがインポット収率７４％で生成し、４％の４，５，−ＤＣＰＡ異性体、６％の５-クロロ−４，６−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリン酸が含まれた。残りの物質は１６％の未変換４，５，６−ＴＣＰＡであった。
【００３８】
実施例１０：５，６−ジクロルピコリン酸とフラン−２−ボロン酸のカップリング後の触媒回収
【化８】
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磁気撹拌機、還流凝縮器及び窒素注入口を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、５，６−ジクロルピコリン酸（５．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８．２ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（３９．５ｇ）及び水（１５．１ｇ）を加えた。溶液を窒素(１ｍＬ/分)で３０分間スパージした。スパージング後にトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ；０．１８ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ)と酢酸パラジウム(II)（０．０７８ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ)を溶液に加えた。フラン-２-ボロン酸（３．３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を一度に加え、加温を開始した。反応混合物を５５℃に加熱し、採取して液体クロマトグラフィーで分析した。２時間後にボロン酸の残留はなく、加熱を停止した。反応混合物を一晩冷却し、次いで４５℃に加熱した。温度に達した時に５０％硫酸（７．１ｇ）を加えた。析出は観察されなかったので混合液を冷却した。５℃未満で３０分後に固形物の観察はなく、水（２５．７ｇ）を加えた。沈殿が形成され、１時間放冷し、ろ過によって単離した。フラスコを冷たい母液でリンスし生成物を全て分離した。次いでウェットケーキを冷たいＡＣＮ-水溶液（それぞれ８．７５ｇと１１．２５ｇ）でリンスした。ウェットケーキ、水及び母液のパラジウム含量を分析し、母液と水に８１%のパラジウム、ウェットケーキに１９%のパラジウムが含まれた。添加した全パラジウムの９９％が回収された。
【００３９】
実施例１１：５，６−ジクロルピコリン酸と(４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸のカップリング後の触媒回収
【化９】
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磁気撹拌機、還流凝縮器及び窒素注入口を備えた１００mL丸底フラスコに、５，６−ジクロルピコリン酸（５．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８．３ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（３９．９ｇ）及び水（１５．３ｇ）を加えた。溶液を窒素（１ｍＬ/分)で３０分間スパージした。スパージング後、１,１′-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(ｄｐｐｆ;０．１９ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ) と酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（５．４ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を一度に加え、加温を開始した。反応混合物を５５℃に加熱し、採取して液体クロマトグラフィーで周期的に分析した。２２時間後にボロン酸の残留はなく、加熱を停止した。反応混合物を４５℃まで放冷した。温度に達した時に５０％硫酸（７．２ｇ）を加えた。析出が観察されなかったので混合液を冷却した。沈殿が形成され、ろ過によって単離した。フラスコを冷たい母液でリンスし生成物を全て分離した。次いでウェットケーキを冷たいＡＣＮ-水溶液（それぞれ８．７５ｇと１１．２５ｇ）でリンスした。ウェットケーキ、水及び母液のパラジウム含量を分析し、母液と水に９６％のパラジウム、ウェットケーキに４％のパラジウムが含まれた。添加した全パラジウムの９８％が回収された。
【００４０】
本発明は、いくつかの発明の態様の説明を意図して明細書に開示した実施形態によって範囲が制限されず、機能的に同様なあらゆる実施形態は本発明の範囲内である。本明細書で示され、また記載されたもの以外の、方法の様々な改変は当業者に自明であり、添付された特許請求の範囲内にあることが意図されている。さらに、本明細書に開示した方法の段階の特定の代表的な組み合わせのみが、上記の実施形態で具体的に論じられているが、構成成分と方法の段階の他の組み合わせは当業者に自明であり、添付された特許請求の範囲内にあることが意図されている。したがって、方法の段階の１つの組み合わせは本明細書に明確に言及されているかもしれないが、方法の段階の他の組み合わせは、たとえ明示されていなくとも含まれる。本明細書で使用されるとき、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」という用語及びその変形は、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」という用語及びその変形と同義的に使用され、オープンな非限定的用語である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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