(57)【要約】  本発明は、（ｉ）粒子の９０％が１０００ｎｍ未満であるような粒度分布を有する、水溶性および水感受性有効成分またはその薬学的に許容される塩のナノ粒子と、（ｉｉ）１種以上の湿潤剤と、（ｉｉｉ）非水性液体ビヒクルとを含むナノ粒子局所組成物であって、水を含まない組成物に関する。  本発明はまた、粒子の９０％が１０００ｎｍ未満であるような粒度分布を有する、水溶性および水感受性有効成分またはその薬学的に許容される塩のナノ粒子を含むナノ粒子局所組成物を局所施用することによって、ざ瘡、酒さ、膿痂疹、または、細菌によって引き起こされる皮膚疾患を治療する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ．粒子の９０％が１０００ｎｍ未満であるような粒度分布を有する、水溶性水感受性有効成分またはその薬学的に許容される塩のナノ粒子と、
ｉｉ．１種以上の湿潤剤と、
ｉｉｉ．非水性液体ビヒクルと
を含むナノ粒子局所組成物であって、
ここで、該組成物は水を含まない、組成物。
【請求項２】
前記水溶性水感受性有効成分がミノサイクリンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記局所組成物が、ゲル、泡、軟膏、懸濁液、エアゾール、スプレー、クリームまたはローションである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ナノ粒子が、粒子の９０％（Ｄ９０）が１０００ｎｍ未満であり、前記粒子の５０％（Ｄ５０）が８００ｎｍ未満であるような粒度分布を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記ナノ粒子が、粒子の９０％（Ｄ９０）が７００ｎｍ未満であり、前記粒子の５０％（Ｄ５０）が５００ｎｍ未満であり、前記粒子の１０％（Ｄ１０）が３００ｎｍ未満であるような粒度分布を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記水溶性水感受性有効成分がミノサイクリン塩酸塩であり、約０．０１％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗに及ぶ濃度で組成物中に存在する、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
前記湿潤剤が非イオン性界面活性剤である、請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
前記湿潤剤がシクロメチコン−ジメチコンコポリオールポリマーのようなシリコン系非イオン性界面活性剤である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記湿潤剤が前記組成物の約０．５重量％〜２０．０重量％に及ぶ濃度で存在する、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
前記非水性液体ビヒクルが、シリコーン流体もしくは油またはこれらの混合物を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記シリコン流体が、直鎖もしくは環状アルキルシロキサン、アリールシロキサン、アルキルエーテルシロキサン、ハロアルキルシロキサン、ポリシクロシロキサン、シロキサンポリマー、官能化シロキサンまたはこれらの混合物からなる群から選択され、前記油が、鉱油、パラフィン油、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、大豆油、ピーナッツ油、ヤシ油、アボカド油、ホホバ油、ブドウ種子油、ホヤバ油、コーン油、綿実油、加白色ワセリン、白色ワセリン、シアバター、トリグリセリド、例えば、ｌａｂｒａｆａｃ、トリアセチン、カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド、オクチルドデカノール、アジピン酸ジイソプロピル、軽質鉱油またはこれらの混合物から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
１種以上の湿潤剤がシクロメチコン−ジメチコンコポリオールポリマーであり、前記非水性液体ビヒクルがシクロメチコンまたはシクロメチコンと鉱油の混合物を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項１３】
浸透促進剤を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記浸透促進剤がミリスチン酸イソプロピルまたはオレイン酸から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項２から１４のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物を局所施用することによって、ざ瘡、酒さ、膿痂疹、または細菌によって引き起こされる皮膚疾患を治療する方法。
【請求項１６】
粒子の９０％が１０００ｎｍ未満であるような粒度分布を有する、ミノサイクリンまたはその薬学的に許容される塩のナノ粒子を含む非水性ナノ粒子局所組成物を局所施用することによって、ざ瘡、酒さ、膿痂疹、または、細菌によって引き起こされる皮膚疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
ｉ．粒子の９０％が１０００ｎｍ未満であるような粒度分布を有する、水溶性および水感受性有効成分またはその薬学的に許容される塩のナノ粒子と、
ｉｉ．１種以上の湿潤剤と、
ｉｉｉ．非水性液体ビヒクルと
を含むナノ粒子局所組成物であって、
ここで、該組成物は水を含まない、組成物に関する。
【０００２】
本発明はまた、粒子の９０％が１０００ｎｍ未満であるような粒度分布を有する、水溶性および水感受性有効成分またはその薬学的に許容される塩のナノ粒子を含むナノ粒子局所組成物を局所施用することによって、ざ瘡、酒さ、膿痂疹、または、細菌によって引き起こされる皮膚疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
水の存在下で分解を受けやすい水溶性有効成分は、製剤化するのが困難である。これらの水溶性および水感受有効成分の局所組成物の開発における主要な課題は、その物理化学的安定性を維持することにある。これは、そのような薬物が溶液形態で不安定であり、水、光、湿気およびプロトン性溶媒に敏感であるためである。さらに、酸化プロセスも製剤中のこれらの活性剤の多くを不安定化させて物理化学的不安定性をもたらす原因である。
【０００４】
薬物は加水分解を受けやすいので、水相または極性溶媒を含む局所組成物は、薬物不安定性のために実現可能ではない。さらに、非水性組成物の場合、組成物が吸収または浸透の欠如のために局所施用で適切な治療効果を示さないという点で、水溶性有効成分の浸透が主要な関心事になる。
【０００５】
一方で、その有効期間の続く間、物理的および化学的に安定であり、他方で、局所施用時に最適な薬物の生物学的利用能および有効性を示す、安定で商業的に実現可能で製造が容易で使いやすい水溶性水感受性活性薬物の局所組成物が医学的に必要とされている。本発明は、この必要を満たす。驚くべきことに、本発明者らは、物理的および化学的に安定な水溶性および水感受性有効成分のナノ粒子局所組成物を提供することによって、上記課題に対する解決策を見出した。驚くべきことに、本発明者らによって開発されたナノ粒子局所組成物において、有効成分が、さもなければ不純物の形成をもたらすナノ化を受けるにもかかわらず安定したままであることが観察された。本発明者らはまた、水溶性および水感受性活性剤であるミノサイクリンまたはその薬学的に許容される塩のナノ粒子を含有する組成物が、改善された有効性を提供することを発見した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、
ｉ．粒子の９０％が１０００ｎｍ未満であるような粒度分布を有する、水溶性および水感受性有効成分またはその薬学的に許容される塩のナノ粒子と、
ｉｉ．１種以上の湿潤剤と、
ｉｉｉ．非水性液体ビヒクルと
を含むナノ粒子局所組成物であって、
ここで、該組成物は水を含まない、組成物を提供する。
【０００７】
本発明はさらに、非水性液体ビヒクル中、粒子の９０％が１０００ｎｍ未満であるような粒度分布を有する、ミノサイクリンまたはその薬学的に許容される塩のナノ粒子を含むナノ粒子局所組成物を局所施用することによって、ざ瘡、酒さ、膿痂疹、または、細菌によって引き起こされる皮膚疾患を治療する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】種々の治療群、すなわち、実施例６のナノ粒子局所組成物（−×−）、実施例９のナノ粒子局所組成物（−▲−）；比較例１（−●−）による局所組成物および比較例２による局所組成物（−■−）について、１日目から１４日目までの種々の時点での右耳の厚さを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書で使用される「ナノ粒子」または「ナノ粒子の」という用語は、粒子の９０％（Ｄ９０）が１０００ナノメートル（ｎｍ）未満の径を有する、すなわち、Ｄ９０が１０００ナノメートル（ｎｍ）未満であるようなナノメートル（ｎｍ）単位の粒径を有する有効成分の固体粒子を指す。固体粒子は、有効成分をカプセル化する、またはそれ自体の内部に有効成分を埋め込む、例えば、粒子をリポソームに閉じ込めるまたは有効成分を賦形剤（カルシウムまたはシリカまたは任意のポリマーなど）の多孔質構造に閉じ込めることができる他の賦形剤を欠くという点で、有効成分からなる。固体粒子が、有効成分の表面上に吸着され、それらから形成される複合粒子はない、その表面に吸着された賦形剤（例えば、湿潤剤、界面活性剤または表面安定剤など）を含んでもよいことに留意することができる。
【００１０】
本明細書で使用される「ナノ粒子組成物」または「ナノ懸濁物」という用語は、粒子の９０％が１０００ｎｍ未満の径を有する、すなわち、Ｄ９０が１０００ｎｍ未満であるようなナノメートル単位の粒径を有する有効成分の固体粒子を含む組成物を指す。
【００１１】
粒径は、レーザー光回折技術、光子相関分光法；沈降場流動分画、またはディスク遠心分離などの技術によって測定されるＤ９０、Ｄ５０およびＤ１０の値を含む粒度分布の点から表される。
【００１２】
本明細書で使用されるＹ  ｎｍ未満のＤ９０という句は、粒度分布が、レーザー光回折技術、光子相関分光法；沈降場流動分画、またはディスク遠心分離などの従来の技術によって測定した場合に、粒子の少なくとも９０％がＹ  ｎｍ未満の径／直径を有するようなものであることを意味する。
【００１３】
本明細書で使用される  Ｘｎｍ未満のＤ５０という句は、粒度分布が、レーザー光回折技術、光子相関分光法；沈降場流動分画、またはディスク遠心分離などの従来の技術によって測定した場合に、粒子の少なくとも５０％がＸ  ｎｍ未満の径／直径を有するようなものであることを意味する。
【００１４】
本明細書で使用されるＺ  ｎｍ未満のＤ１０という句は、粒度分布が、従来の技術によって測定した場合に、粒子の少なくとも１０％がＺ  ｎｍ未満の径／直径を有するようなものであることを意味する。
【００１５】
本明細書で使用される「非水性」という用語は、添加された水がないことを意味する。１以上の実施形態によると、本発明のナノ粒子局所組成物または非水性ナノ懸濁物は水を含まない。本明細書で使用される「液体ビヒクル」という用語はある容器から別の容器に注ぐことができるビヒクルを含む、またはビヒクルは噴霧することができる、またはビヒクルは軟膏チューブなどの可撓性容器から搾り出すことができる泡もしくは任意の半固体ビヒクルを形成することができる。好ましい実施形態では、これが、ゲル、泡、軟膏、懸濁液、エアゾール、スプレー、クリーム、ローションなどの局所剤形を製剤化するのに使用される薬学的に許容される賦形剤を含む局所ビヒクルを含む。
【００１６】
本明細書で使用される「水溶性有効成分」という用語は、水中で１ｍｇ／ｍｌより高い溶解度を有する治療的に活性な原体を指す。本明細書で使用される「水感受性」という用語は、最大１年の有効期間にわたって、水の存在下で、瞬間的にまたはＩＣＨガイドラインによって指定されたような仕様にとどまらないような速度で化学的に分解する水溶性有効成分を指す。本明細書で使用される「水溶性および水感受性有効成分」という用語は、水中で１ｍｇ／ｍｌより高い溶解度を有し、典型的には最大１年の有効期間にわたって、水の存在下で、瞬間的にまたは仕様にとどまらないような速度で化学的に分解する治療的に活性な原体を指す。
【００１７】
本発明の一実施形態によると、
ｉ．粒子の９０％が１０００ｎｍ未満であるような粒度分布を有する、水溶性水感受性有効成分またはその薬学的に許容される塩のナノ粒子と、
ｉｉ．１種以上の湿潤剤と、
ｉｉｉ．非水性液体ビヒクルと
を含むナノ粒子局所組成物であって、
ここで、該組成物は水を含まない、組成物が提供される。
【００１８】
本発明の別の実施形態によると、
ｉ．粒子の９０％が１０００ｎｍ未満であるような粒度分布を有する、水溶性水感受性有効成分またはその薬学的に許容される塩のナノ粒子と、
ｉｉ．１種以上の湿潤剤と、
ｉｉｉ．非水性液体ビヒクルと
を含む非水性ナノ懸濁物であって、
ここで、該懸濁液は、水を含まない、ナノ懸濁物が提供される。
【００１９】
本発明の別の実施形態によると、粒子の９０％が１０００ｎｍ未満であるような粒度分布を有する、水溶性水感受性有効成分またはその薬学的に許容される塩のナノ粒子を含む非水性ナノ粒子局所組成物を局所施用することによって、ざ瘡、酒さ、膿痂疹、または、細菌によって引き起こされる皮膚疾患を治療する方法が提供される。
【００２０】
本発明による１以上の実施形態では、非水性ナノ懸濁物を含むナノ粒子局所組成物が、粒子の９０％が１０００ｎｍ未満である、すなわち、Ｄ９０が１０００ｎｍ未満であるような粒度分布を有する水溶性有効成分またはその塩のナノ粒子を含む。好ましい実施形態では、ナノ粒子が、Ｄ９０が１０００ｎｍ未満であり、（Ｄ５０）が８００ｎｍ未満であるような粒度分布を有する。好ましくは、水溶性有効成分またはその塩のナノ粒子が、Ｄ９０が７００ｎｍ未満であり、Ｄ５０が５００ｎｍ未満であり、Ｄ１０が３００ｎｍ未満であるような粒度分布を有する。適切には、本発明によると、レーザー光回折技術が粒径およびその分布の測定に使用されることが好ましい。粒径およびその分布の測定に使用されるレーザー光回折技術は、粒子を単色光のビームに暴露した場合に生成される回折パターンの分析に基づく。適切には、好ましく使用することができるこの技術に基づく装置として、Ｍａｌｖｅｒｎ  ＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒまたはＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒが挙げられる。
【００２１】
適切には、本発明により使用することができる水溶性有効成分は、水感受性である水溶性有効成分を含む。活性剤は、薬学的に許容される塩もしくは遊離塩基またはこれらの混合物の形態であり得る。有効成分は、遊離形態またはその塩形態のいずれであっても、水の存在下で分解されやすい。１以上の実施形態では、本発明のナノ粒子局所組成物が、局所的に有効な水溶性および水感受性有効成分を含む。
【００２２】
一定の好ましい実施形態では、水溶性水感受性活性剤がテトラサイクリン抗生物質である。１以上の実施形態では、テトラサイクリン抗生物質がテトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ロリテトラサイクリン、クロロテトラサイクリンまたはチゲサイクリンである。一定の実施形態では、テトラサイクリンが２種以上のテトラサイクリンの混合物である。１以上の好ましい実施形態では、テトラサイクリンがミノサイクリンまたはその薬学的に許容される塩である。１以上の好ましい実施形態では、テトラサイクリンがミノサイクリン塩酸塩である。有効成分またはその薬学的に許容される塩は、治療上有効量で局所組成物中に存在する。有効成分の濃度は、それが意図される特定の剤形および疾患状態によって変化するであろう。
【００２３】
本発明によるナノ粒子局所組成物は、１種以上の非水性液体ビヒクルを含む。非水性液体ビヒクルは、例えば水、グリコール、アルコール、酸または塩基などの水を含有する水性ビヒクルまたはプロトン性溶媒を除く。非水性ビヒクルの好適な例としては、それだけに限らないが、シリコン流体、不揮発性油またはこれらの混合物が挙げられる。これは、軟化薬、ゲル化剤、粘度上昇剤または局所施用に適した他の非水性の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。適切には、本発明によるナノ粒子局所組成物および非水性ナノ懸濁物に使用される非水性液体ビヒクルの濃度が、約１％〜約９９％、約２．０％ｗ／ｗ〜約９５．０％ｗ／ｗ、約１０．０％ｗ／ｗ〜約９５．０％ｗ／ｗに及び得る。
【００２４】
１つの好ましい実施形態では、非水性液体ビヒクルがシリコン流体を含む。別の好ましい実施形態では、非水性液体ビヒクルがシリコン流体と不揮発性油の混合物を含む。適切には、シリコン流体がシリコーン、シリコーン誘導体またはシロキサンから選択され得る。シリコン流体の非限定的な例としては、直鎖または環状アルキルシロキサン、アリールシロキサン、アルキルエーテルシロキサン、ハロアルキルシロキサン、ポリシクロオキサン、シロキサンポリマー、他の官能化シロキサンなど、およびこれらの混合物が挙げられる。好ましい実施形態では、シリコン流体が、シクロポリジメチルシロキサン（シクロメチコンの例のデカメチルシクロペンタシロキサン）；ポリジメチルシロキサン（シリコン油、例えばジメチコン）またはこれらの混合物から選択される。使用することができる他の代表的なシリコン流体には、ヘキサメチルジシロキサン、デカメチルテトラシロキサン、ドデカメチルペンタシロキサン、テトラデカメチルヘキサシロキサン、ヘキサデカメチルヘプタシロキサン、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサンが含まれる。適切には、不揮発性油は、鉱油、パラフィン油、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、大豆油、ピーナッツ油、ヤシ油、アボカド油、ホホバ油、ブドウ種子油、ホヤバ油（ｊｏｊａｂａ  ｏｉｌ）、コーン油、綿実油、加白色ワセリン、白色ワセリン、シアバター、トリグリセリド、例えば、ｌａｂｒａｆａｃ、トリアセチン、カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド、オクチルドデカノール、アジピン酸ジイソプロピル、軽質鉱油など、およびこれらの混合物から選択される。好ましい実施形態では、非水性液体ビヒクルがシクロメチコンまたはシクロメチコンと鉱油の混合物を含む。
【００２５】
適切には、本発明による１種以上の湿潤剤が、１〜１０のＨＬＢ値を有する１種以上の湿潤剤を含む。好ましくは、湿潤剤が非イオン性界面活性剤である。より好ましくは、湿潤剤が１〜１０のＨＬＢ値を有する非イオン性界面活性剤である。より好ましくは、湿潤剤が非水性液体ビヒクルと化学的に類似である非イオン性界面活性剤であり、例えば、非水性液体ビヒクルがシリコーン流体である場合、湿潤剤はシリコン系界面活性剤である。本発明の文脈で使用することができる湿潤剤としての非イオン性界面活性剤には、それだけに限らないが、シリコン系非イオン性界面活性剤；ソルビタンエステル（Ｓｐａｎ（登録商標）８０など）；スクロースステアリン酸エステル；モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、マクロゴールグリセロール；ヒドロキシステアレート（ＰＥＧ７硬化ヒマシ油）、ＰＥＧ５ヒマシ油などおよびこれらの混合物が含まれる。本発明の文脈で使用することができるシリコン系非イオン性界面活性剤の非限定的な例としては、ジメチコンコポリオールポリマーまたはシクロメチコン−ジメチコンコポリオールポリマー［（商品名ＤＣ５２２５Ｃ（登録商標）で、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社により市販されており、化学的には、ポリ（オキシエチレン．オキシプロピレン）メチルポリシロキサンコポリマーであり、ＩＮＣＩ名はシクロペンタシロキサン−ＰＥＧ／ＰＰＧ−１８／１８ジメチコンである）］、シリコーンリン酸エステルポリマー、シリコーン硫酸ポリマー、シリコーンカルボン酸ポリマー、シリコーンスルホコハク酸ポリマー、シリコーンスルホン酸ポリマー、シリコーンチオ硫酸ポリマー、シリコーン両性ポリマー、シリコーンベタインポリマー、シリコーンホスホベタインポリマー、シリコーンアルキル四級ポリマー、シリコーン四級ポリマー、シリコーンイミダゾリン四級ポリマー、シリコーンカルボキシ四級ポリマー、シリコーンアルカノールアミドポリマー、シリコーンエステルポリマーおよびこれらの混合物が挙げられる。好ましい実施形態では、ナノ粒子局所組成物または非水性ナノ懸濁物がシリコン系非イオン性界面活性剤様シクロメチコン−ジメチコンコポリオールポリマーを含む。適切には、好ましい実施形態では、ナノ粒子局所組成物または非水性ナノ懸濁物がイオン性界面活性剤を含まない。
【００２６】
適切には、本発明によるナノ粒子局所組成物で使用される湿潤剤の濃度は、組成物の約０．５重量％〜約２０．０重量％、例えば約１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％または１９重量％、好ましくは約１．０重量％〜約１０．０重量％、より好ましくは組成物の約１．０重量％〜約５．０重量％に及び得る。
【００２７】
適切には、本発明の一実施形態による非水性ナノ懸濁物に使用される湿潤剤の濃度は、ナノ懸濁物の約１．０重量％〜約５０．０重量％、より好ましくは約２．０重量％〜約４０．０重量％、より好ましくは約３．０重量％〜約３０．０重量％に及び得る。好ましい実施形態では、非水性ナノ懸濁物中の水溶性有効成分またはその塩と湿潤剤の比が約１：０．１〜約１：１０で変化し得る。
【００２８】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子局所組成物が、それだけに限らないが、浸透促進剤、例えばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸等；抗酸化剤、例えばブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、コハク酸トコフェロール、没食子酸プロピル、トコフェロール（ビタミンＥ）、ソルビン酸トコフェロール、酢酸トコフェロール、トコフェロールの他のエステル、ブチル化ヒドロキシ安息香酸など；保存剤、例えばＣ１２〜Ｃ１５アルキルベンゾエート、アルキルｐ−ヒドロキシベンゾエート、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸、クエン酸、安息香酸、Ｃ９〜Ｃ１５アルコールの安息香酸エステル、クロロクレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなど；界面活性剤、例えば非イオン性界面活性剤などの賦形剤をさらに含み得る。当技術分野で公知の他の適当な成分、例えば、張度調整剤、粘度調整剤、制汗剤、帯電防止剤、キレート剤、着色剤、希釈剤、保湿剤、閉塞剤、芳香剤、日焼け止めまたは他の適当な薬剤が本発明の局所医薬組成物に組み込まれてもよい。非水性であり、局所的医薬施用に適した各群の任意の適当な薬剤を使用することができる。賦形剤は、所望の特性を有する組成物を得るために、当業者によって容易に決定され得る、既知の適切な量で使用され得る。
【００２９】
１つの好ましい実施形態では、ナノ粒子局所組成物が、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸などの浸透促進剤を含む。適切には、浸透促進剤が、約１重量％〜約３０重量％、好ましくは約５重量％〜２５重量％、より好ましくは約１０重量％〜約２０重量％に及ぶ量で使用され得る。
【００３０】
適切には、本発明による泡またはエアゾールまたは軟膏またはローション型ナノ粒子局所組成物に使用することができる少なくとも１種のレオロジー改質剤には、それだけに限らないが、「Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ  １０（登録商標）」（シクロペンタシロキサンとジメチコンのクロスポリマー）などのシリコーン系増粘剤；ＳＴワックス３０（登録商標）；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１（飽和Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステル）；ワセリンまたは他の適切な薬剤およびこれらの混合物が含まれる。
【００３１】
本発明のナノ粒子局所組成物は、泡、ゲル、軟膏、懸濁液、エアゾール、スプレー、クリームまたはローションなどの局所剤形である。
【００３２】
１つの好ましい実施形態によるナノ粒子局所組成物本発明は、そのまま施用することができる、またはスプレー製剤などの適切な製剤の形態をとることができる非水性ナノ懸濁物である。
【００３３】
ナノ粒子局所組成物がゲルである好ましい実施形態では、非水性液体ビヒクルが、シリコン流体および／または鉱油と、少なくとも１種のゲル化剤と、少なくとも１種の軟化薬とを含む。浸透促進剤、抗酸化剤、保存剤、粘度上昇剤（セトステアリルアルコールなど）および／または界面活性剤あるいは他の適切な薬剤を使用してもよい。
【００３４】
１つの特定の実施形態では、非水性ナノ粒子局所組成物がゲルであり、水溶性および水感受性有効成分と、湿潤剤と、シリコン流体、少なくとも１種のゲル化剤、少なくとも１種の軟化薬、粘度上昇剤（セトステアリルアルコールなど）、浸透促進剤および抗酸化剤を含む非水性液体ビヒクルとを含む。別の特定の実施形態では、非水性ナノ粒子局所組成物がゲルであり、水溶性および水感受性有効成分と、湿潤剤と、シリコン流体、鉱油、少なくとも１種のゲル化剤、少なくとも１種の軟化薬、粘度上昇剤（セトステアリルアルコールなど）、浸透促進剤および抗酸化剤を含む非水性液体ビヒクルとを含む。
【００３５】
適切には、本発明によるゲル組成物に使用することができる少なくとも１種のゲル化剤には、それだけに限らないが、化学的には、シクロペンタシロキサンとジメチコンのクロスポリマーである「Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ  １０（登録商標）」；化学的にはアルキルメチルシリコーンワックスなどであるＳＴワックス３０（登録商標）、およびこれらの混合物などのシリコーン系ゲル化／増粘剤が含まれる。ＳＴワックス３０（登録商標）は軟化薬としても作用する。
【００３６】
適切には、本発明による局所ゲル組成物に使用することができる少なくとも１種の軟化薬には、それだけに限らないが、化学的にアルキルメチルシリコーンワックスであるＳＴワックス３０（登録商標）、化学的にステアロキシトリメチルシランおよびステアリルアルコールであるＳｉｌｋｙワックス３０（登録商標）、シクロメチコン、ジメチコン、ジメチコノール（ヒドロキシ末端ポリジメチルシロキサン）、ジシロキサンなどのシリコーン系軟化薬；他のワックス、例えば白色セレシンろう（パラフィンと微結晶ろうの混合物）、油性軟化薬、例えば鉱油または他の適切な軟化薬が含まれる。
【００３７】
ナノ粒子局所組成物が泡またはエアゾールである別の好ましい実施形態では、非水性液体ビヒクルが、シリコン流体および／または鉱油、少なくとも１種の発泡剤、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種の非水性液体（泡崩壊剤として作用することができる）、少なくとも１種のレオロジー改質剤ならびに少なくとも１種の噴霧剤を含む。浸透促進剤、抗酸化剤、保存剤または泡組成物に使用される他の適当な薬剤を使用してもよい。
【００３８】
１つの特定の実施形態では、非水性ナノ粒子局所組成物が泡であり、水溶性および水感受性有効成分と、湿潤剤と、シリコン流体、鉱油、少なくとも１種の発泡剤、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種のレオロジー改質剤、少なくとも１種の泡崩壊性を付与する非水性液体および少なくとも１種の噴霧剤を含む非水性液体ビヒクルとを含む。
【００３９】
適切には、本発明によるナノ粒子局所泡組成物に使用することができる少なくとも１種の発泡剤（発泡補助剤としても知られている）には、それだけに限らないが、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、ココグリセリド、ベヘニルアルコール、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸など、およびこれらの混合物が含まれる。
【００４０】
適切には、本発明による泡またはエアゾールナノ粒子局所組成物に使用することができる少なくとも１種の噴霧剤には、それだけに限らないが、圧縮ガス、ブタン、プロパン、イソブタンなどの揮発性炭化水素、ハロ炭化水素噴霧剤などまたはこれらの混合物が含まれる。好ましくは、噴霧剤がＮＩＰ−７０（５５／１５／３０の比のプロパン／イソブタン／ｎ−ブタンの組み合わせで、７０ｐｓｉｇの蒸気圧を有する）；ＨＡＲＰ−ＡＰ４０（２２／２４／５４の比のプロパン／イソブタン／ｎ−ブタンの組み合わせで４０ｐｓｉｇの蒸気圧を有する）などの炭化水素噴霧剤である。
【００４１】
適切には、本発明による泡ナノ粒子局所組成物に使用することができる少なくとも１種の非水性液体には、シリコン流体および／または油、例えば、それだけに限らないが、ジシロキサン、シクロメチコン、ジメチコン、ジメチコノール（ヒドロキシ末端ポリジメチルシロキサン）、鉱油などおよびこれらの混合物が含まれる。これらの液体は、泡崩壊剤または展着剤として作用することができる。
【００４２】
ナノ粒子局所組成物が軟膏またはローションである別の好ましい実施形態では、非水性液体ビヒクルが、シリコン流体および／または鉱油、少なくとも１種の非水性液体（展着剤として作用する）、少なくとも１種のレオロジー改質剤、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種の軟膏基剤、例えばワセリンを含む。浸透促進剤、抗酸化剤、保存剤、または軟膏／ローション組成物を製剤化するのに使用される他の適切な薬剤を使用してもよい。
【００４３】
本発明によるゲル、泡、エアゾール、軟膏、ローション組成物に使用することができる少なくとも１種の界面活性剤には、好ましくは、非イオン性界面活性剤、例えば、ジメチコンコポリオールポリマーまたはシクロメチコン−ジメチコンコポリオールポリマーなどのシリコン系非イオン性界面活性剤；Ｓｐａｎ（登録商標）８０などのソルビタンエステル；スクロースステアリン酸エステル；モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、マクロゴールグリセリン；ヒドロキシステアレート（ＰＥＧ７硬化ヒマシ油）、ＰＥＧ５ヒマシ油など、およびこれらの混合物が含まれる。
【００４４】
１つの特に好ましい実施形態によると、本発明のナノ粒子局所組成物が、水溶性および水感受性有効成分としてミノサイクリンまたはその薬学的に許容される塩を含む。好ましくは、ミノサイクリンまたはその薬学的に許容される塩が以下の構造を有するミノサイクリン塩酸塩である：
【化１】
2018506554.tif 000002
【００４５】
ミノサイクリンまたはその薬学的に許容される塩は、治療上有効量で組成物中に存在する。好ましくは、ナノ粒子局所組成物中に存在するミノサイクリンまたはその薬学的に許容される塩の有効量は、局所的に施用した場合に、ざ瘡、酒さまたは皮膚の関連障害を治療または予防するのに十分であるようなものである。ミノサイクリン塩の投与量は、それによって提供されるミノサイクリン遊離塩基の量に基づいていると理解され、したがって、ミノサイクリン遊離塩基相当投与量または量として表現され得る。ミノサイクリンまたはその薬学的に許容される塩は、ナノ懸濁物の約０．０１重量％〜約１５重量％、例えば約０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７４、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０、１１、１２、１３、１４または１５重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１０重量％、より好ましくは約０．５重量％〜約５重量％に及ぶ濃度で非水性ナノ懸濁物中に存在する。ナノ粒子局所組成物は、典型的には有効量、例えば約０．０１重量％〜約１０重量％（ｗ／ｗ）、例えば約０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７４、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５または１０重量％、好ましくは約０．０１重量％〜約５重量％、より好ましくは約０．１重量％〜約３重量％、より好ましくは約０．２重量％〜約１．５重量％のミノサイクリンまたはその塩を含有する。有効成分の濃度は、それが意図される特定の剤形および疾患状態によって変化するであろう。最も好ましい実施形態では、ミノサイクリンまたはその塩が、約０．５重量％または１．０重量％または２重量％塩酸塩の濃度でナノ粒子局所医薬組成物中に存在する。１つの好ましい実施形態では、本発明のナノ粒子組成物に使用されるミノサイクリン塩酸塩が本質的に結晶性である。一実施形態では、活性剤の結晶性がナノ粉砕後でさえ維持され、本発明の非水性ナノ懸濁物および局所組成物が本質的に結晶形態のミノサイクリンを含む。
【００４６】
１つの具体的な実施形態では、本発明は、ミノサイクリンまたはその薬学的に許容される塩のナノ粒子と、１種以上の湿潤剤と、非水性液体ビヒクルとを含むナノ粒子ミノサイクリン局所組成物を提供する。
【００４７】
本発明による１つの具体的な実施形態では、本発明は、ミノサイクリンまたはその薬学的に許容される塩のナノ粒子と、１種以上の湿潤剤と、薬学的に許容される非水性局所ゲル賦形剤を含む非水性液体ビヒクルとを含むゲルの形態のナノ粒子ミノサイクリン局所組成物を提供する。本発明による別の具体的な実施形態では、本発明は、ナノ粒子ミノサイクリンまたはその薬学的に許容される塩と、１種以上の湿潤剤と、薬学的に許容される非水性局所泡賦形剤を含む非水性液体ビヒクルとを含む泡の形態のナノ粒子ミノサイクリン局所組成物を提供する。
【００４８】
好ましい実施形態では、本発明は、粒子の９０％が径が１０００ｎｍ未満であるような粒度分布を有する、ミノサイクリンまたはその薬学的に許容される塩のナノ粒子と、１種以上の湿潤剤と、非水性液体ビヒクルとを含むナノ粒子ミノサイクリン局所組成物であって、水を含まない組成物を提供する。
【００４９】
１以上の実施形態では、本発明は、粒子の９０％（Ｄ９０）が１０００ｎｍ未満であり、粒子の５０％（Ｄ５０）が８００ｎｍ未満であるような粒度分布を有する、ミノサイクリンまたはその薬学的に許容される塩のナノ粒子と、１種以上の湿潤剤と、非水性液体ビヒクルとを含むナノ粒子ミノサイクリン局所組成物であって、水を含まない組成物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、ミノサイクリンまたはその薬学的に許容される塩、１種以上の湿潤剤および非水性液体ビヒクルを混合するステップと；不活性粉砕媒体を上記混合物に組み込むステップと；混合物を粉砕するステップと；不活性粉砕媒体を分離してナノ粒子ナノ懸濁物を得るステップと、場合により、ナノ懸濁物を薬学的に許容される局所ビヒクル賦形剤と混合することによって、ナノ懸濁物をナノ粒子局所組成物（ゲルまたは泡またはエアゾールまたはスプレーまたは軟膏またはローションまたはクリームなど）に変換するステップとを含む方法によって調製される、粒子の９０％が径が１０００ｎｍ未満であるような粒度分布を有するミノサイクリンまたはその薬学的に許容される塩のナノ粒子と、１種以上の湿潤剤と、非水性液体ビヒクルとを含むナノ粒子ミノサイクリン局所組成物を提供する。
【００５０】
本発明の好ましい実施形態によると、ナノ粒子ミノサイクリン局所組成物中に存在するミノサイクリンまたはその薬学的に許容される塩の粒度分布が、Ｄ９０が１０００ｎｍ未満であり、Ｄ５０が８００ｎｍ未満であるようなものである。本発明の好ましい実施形態によると、１種以上の湿潤剤がシクロメチコン−ジメチコンコポリオールポリマー（シリコン系非イオン性界面活性剤）であり、非水性液体ビヒクルがシクロメチコン、鉱油またはこれらの混合物を含む。これが、他の薬学的に許容される局所非水性液体ビヒクル賦形剤をさらに含んでもよい。
【００５１】
特に好ましい実施形態では、本発明は、粒子の９０％（Ｄ９０）が１０００ｎｍ未満であり、粒子の５０％（Ｄ５０）が径が８００ｎｍ未満であるような粒度分布を有する、ミノサイクリンまたはその薬学的に許容される塩と、１種以上の湿潤剤と、非水性液体ビヒクルとを含むナノ粒子ミノサイクリン局所組成物であって、湿潤剤がシクロメチコン−ジメチコンコポリオールポリマー（シリコン系非イオン性界面活性剤）であり、非水性液体ビヒクルがシクロメチコンまたはシクロメチコンと鉱油の混合物を含む組成物を提供する。１つの特に好ましい実施形態では、これが浸透促進剤をさらに含む。
【００５２】
いくつかの好ましい実施形態によると、本発明は、以下を含むゲルの形態のミノサイクリン塩酸塩のナノ粒子局所組成物を提供する：
【表１】
2018506554.tif 000003
【００５３】
具体的な好ましい実施形態によると、本発明は、以下を含むゲルの形態のミノサイクリン塩酸塩のナノ粒子局所組成物を提供する：
【表２】
2018506554.tif 000004
【００５４】
具体的な好ましい実施形態によると、本発明は、以下を含むゲルの形態のミノサイクリン塩酸塩のナノ粒子局所組成物を提供する：
【表３】
2018506554.tif 000005
【００５５】
具体的な好ましい実施形態によると、本発明は、以下を含むゲルの形態のミノサイクリン塩酸塩のナノ粒子局所組成物を提供する：
【表４】
2018506554.tif 000006
【００５６】
いくつかの好ましい実施形態によると、本発明は、以下を含む泡の形態のミノサイクリン塩酸塩のナノ粒子局所組成物を提供する：
【表５】
2018506554.tif 000007
【００５７】
いくつかの好ましい実施形態によると、本発明は、以下を含む泡の形態のミノサイクリン塩酸塩のナノ粒子局所組成物を提供する：
【表６】
2018506554.tif 000008
【００５８】
非水性ナノ懸濁物、ゲルおよび泡組成物などの本発明によるナノ粒子局所組成物は、製造および貯蔵の際に物理的および化学的に安定であることが分かった。本発明の非水性ナノ懸濁物は、適切な懸濁挙動を示し、少なくとも３ヶ月間物理的に安定である。貯蔵時にミノサイクリンまたはその塩の粒度分布に有意な変化は認められなかった。さらに、ナノ懸濁物およびナノ粒子局所組成物は、化学分解の兆候を示さなかった。ミノサイクリンの化学的アッセイは、貯蔵時に実質的に変化せず、ラベルクレームの９０〜１１０％の指定される限度内にとどまった。関連物質または全不純物の不純物プロファイルまたは含量は貯蔵時に４％以下の指定される限度内にとどまった。
【００５９】
本発明のナノ粒子局所組成物は、ナノ粒子局所組成物を、皮膚、粘膜または眼の患部に局所施用することによって、ざ瘡、酒さ、膿痂疹、または、細菌（例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、化膿性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌など）によって引き起こされる皮膚疾患の治療に有用である。本発明は、粒子の９０％が１０００ｎｍ未満であるような粒度分布を有する、水溶性有効成分またはその薬学的に許容される塩のナノ粒子を含む非水性ナノ粒子局所組成物を局所施用することによって、ざ瘡、酒さ、膿痂疹、または、細菌によって引き起こされる皮膚疾患を治療する方法を提供する。本発明者らは、本発明によるミノサイクリンまたはその薬学的に許容される塩のナノ粒子を含有する組成物が、ざ瘡の治療で改善された有効性を提供することを発見した。
【００６０】
一実施形態では、医薬品として使用するための本開示による組成物が提供される。
【００６１】
一実施形態では、ざ瘡、酒さ、膿痂疹、または、細菌によって引き起こされる皮膚疾患の治療に使用するための本開示による組成物が提供される。
【００６２】
１つの特定の実施形態では、ざ瘡、酒さ、膿痂疹、または、細菌によって引き起こされる皮膚疾患の治療に使用するための組成物であって、
ｉ．粒子の９０％が１０００ｎｍ未満であるような粒度分布を有する、水溶性水感受性有効成分またはその薬学的に許容される塩のナノ粒子と、
ｉｉ．１種以上の湿潤剤と、
ｉｉｉ．非水性液体ビヒクルと
を含み、
さらに、該組成物は水を含まない、組成物が提供される。
【００６３】
本発明の一実施形態によると、ナノ粒子局所組成物が、
ｉ．水溶性水感受性有効成分またはその薬学的に許容される塩、１種以上の湿潤剤、および非水性液体ビヒクルを混合するステップと、
ｉｉ．少なくとも１種の不活性粉砕媒体をステップ（ｉ）の混合物に組み込むステップと、
ｉｉｉ．ステップ（ｉｉ）の前記混合物を粉砕するステップと、
ｉｖ．少なくとも１種の不活性粉砕媒体をステップ（ｉｉｉ）の前記粉砕混合物から分離して非水性ナノ懸濁物を得るステップと、
ｖ．ステップ（ｉｖ）の前記非水性ナノ懸濁物を局所組成物に変換するステップと
を含む方法によって調製される。
【００６４】
上記のナノ粒子局所組成物および／または非水性ナノ懸濁物は、可能な代替ステップおよびプロセスパラメータと共に、以下に詳細に記載される方法によって調製され得る。水溶性有効成分またはその塩および湿潤剤を、均質な分散が達成されるまで、例えば、ローラーミルまたはｃｏｗｌｅｓ型ミキサーを使用して攪拌するなどの適切な攪拌手段を用いて、非水性液体ビヒクル中に分散または混合することができる。あるいは、水溶性有効成分を、非水性液体ビヒクルと湿潤剤のプレミックス中に分散させることができる。これに続いて、不活性粉砕媒体を混合物に組み込み、粉砕媒体の存在下で混合物を粉砕して粒径を減少させ、水溶性有効成分またはその薬学的に許容される塩のナノ粒子を得る。水溶性有効成分またはその薬学的に許容される塩の有効平均粒径を減少させるために使用される機械的手段は、好都合には、分散または粉砕ミルの形態をとることができる。適切な分散ミルには、ボールミル、アトリションミル、振動ミル、遊星ミル、メディアミル、例えばサンドミルおよびビーズミルが含まれる。好ましい実施形態では、粒径の所望の減少を得るために必要とされる時間が比較的短いために、メディアミルが使用される。
【００６５】
粒径減少ステップのための粉砕媒体は、剛性媒体、好ましくは３ｍｍ未満、好ましくは１ｍｍ未満、好ましくは約０．０７ｍｍ〜１．０ｍｍの範囲、より好ましくは約０．２ｍｍ〜０．４ｍｍの範囲の平均径を有する球状ビーズから選択することができる。一実施形態では、小型と大型の粉砕媒体の組み合わせを使用することができる。このような媒体は、望ましくは、本発明の粒子の処理時間を短くし、粉砕装置の摩耗を少なくすることができる。粉砕媒体のための材料の選択は重要でないと考えられる。しかしながら、イットリウム、マグネシア、ケイ酸ジルコニウム、ガラス、チタンまたはアルミナで安定化された９５％ＺｒＯが、医薬組成物の調製に許容されると考えられる汚染レベルを有する粒子を提供する。さらに、ガラス、ステンレス鋼、チタン、アルミナ、架橋ポリスチレンおよびメチルメタクリレートなどのポリマービーズ／樹脂または生分解性ポリマーで作成されたビーズなどの他の媒体を使用してもよい。好ましくは、一実施形態では、粉砕媒体がイットリウムで安定化された９５％ＺｒＯである。
【００６６】
粉砕容器中に存在する粉砕媒体、水溶性活性剤、非水性液体ビヒクルおよび湿潤剤の好ましい割合は広い範囲内で変化してもよく、例えば、粉砕媒体のサイズおよび密度、選択されたミルの種類等に依存する。摩耗時間は変動してもよく、主に選択された機械的手段および滞留条件、初期および最終粒径等に依存する。１以上の実施形態では、粉砕が約３０分〜約４８時間の期間行われる。この方法は、広範囲の温度および圧力内で実施することができる。好ましい実施形態では、粉砕が４０℃未満の処理温度で行われる。好ましい実施形態では、粉砕のために約２０℃〜４０℃の処理温度が通常好ましい。所望であれば、処理装置を従来の冷却装置で冷却してもよい。本方法は、周囲温度の条件下で、粉砕プロセスに安全かつ有効であり、活性剤が安定である処理圧力で都合よく実施される。粉砕媒体は、従来の分離技術を使用して、粉砕された粒状剤から、単純濾過、メッシュフィルターまたはスクリーンを通すふるい分けなどの二次プロセスで分離される。非水性ナノ懸濁物を得るために、遠心分離などの他の分離技術を使用することもできる。１つの具体的な実施形態では、粉砕が約０．２ｍｍ〜０．４ｍｍに及ぶビーズサイズを有するイットリウムで安定化された９５％ＺｒＯで作成されたビーズを含むビーズミル（モデルＮＥＴＺＳＣＨ  Ｆｅｉｎｍａｈｌｔｅｃｈｎｉｋ  ＧｍｂＨ）を用いて行われ、粉砕が４０℃未満の処理温度で、約３０分以上の期間行われる。この実施形態によると、水溶性有効成分またはその薬学的に許容される塩のナノ粒子が、粒子の９０％（Ｄ９０）が１０００ｎｍ未満であり、粒子の５０％（Ｄ５０）が８００ｎｍ未満であるような粒度分布を有する。
【００６７】
こうして得られた非水性ナノ懸濁物を局所組成物に変換する。これは、非水性ナノ懸濁物を薬学的に許容される局所ビヒクル賦形剤と混合する、またはその逆を行って、ナノ粒子局所組成物を得ることによって達成される。これは、最初に、非水性局所ビヒクルの賦形剤を適切な温度および／または攪拌条件下で混合して、均一な稠度を有する賦形剤混合物を得て、引き続いて水溶性有効成分の非水性ナノ懸濁物を添加することによって達成することができる；あるいは、種々の局所賦形剤を非水性ナノ懸濁物に添加し、次いで、適当な温度および／または攪拌条件下で混合して局所組成物を得ることによって達成することができる。非水性局所ビヒクル賦形剤の添加の順序およびステップは、使用される剤形および賦形剤に応じて変化し得る。
【００６８】
本明細書の文脈において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」として解釈されるべきである。
【００６９】
一定の要素を含む本発明の態様はまた、関連要素「からなる」または「から本質的になる」代替実施形態に及ぶことを意図している。
【００７０】
技術的に適切な場合、本発明の実施形態を組み合わせることができる。
【００７１】
実施形態は、一定の特徴／要素を含むものとして本明細書で記載される。本開示はまた、前記特徴／要素からなるまたは本質的になる別個の実施形態に及ぶ。
【００７２】
特許および出願などの技術的参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７３】
本明細書に具体的かつ明示的に列挙される実施形態は、単独で、または１以上のさらなる実施形態と組み合わせて、ディスクレーマーの基礎を形成することができる。
【００７４】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図しておらず、単なる例示として使用される。
【００７５】
［実施例］
実施例１〜５は、ミノサイクリン塩酸塩の局所非水性ナノ懸濁物組成物を調製する組成物および方法を提供する。
【表７】
2018506554.tif 000009
【００７６】
非水性ナノ懸濁物の調製方法：ミノサイクリンをシクロメチコンジメチコンコポリオールと一緒にシクロメチコン中に分散させ、混合した。これに、マグネシアで安定化された９５％ＺｒＯで作成された直径０．４ｍｍの不活性粉砕媒体を添加した。混合物を約２４時間攪拌し、粉砕を行った。不活性粉砕媒体を分離し、得られたナノ懸濁物を、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（ＭＳ３０００）を使用して、ミノサイクリンナノ粒子の「粒度分布」を記録するために分析した。
【００７７】
実施例１〜５のナノ懸濁物のＭａｌｖｅｒｎ粒径分析の結果を表２で以下に示す。
【表８】
2018506554.tif 000010
【００７８】
種々の例で、ミノサイクリン塩酸塩の平均粒径は、粒子の５０％（Ｄ５０）が２００ｎｍ〜約４００ｎｍで変化する直径を有し、粒子の９０％（Ｄ９０）が１０００ｎｍ未満の直径を有するようなものである。
【００７９】
実施例１および５の非水性ナノ懸濁物を、室温（２５℃／相対湿度６０％）で少なくとも３ヶ月間、琥珀色のガラスバイアル中にナノ懸濁物を保つことによる貯蔵安定性試験に供した。ミノサイクリン塩酸塩の物理的外観、粒度分布の変化および化学的アッセイを３ヶ月後に評価した。ミノサイクリン塩酸塩、関連物質および全不純物のアッセイの分析を、ＨＰＬＣ技術を用いて行った。所見を以下の表３および表４に示す：
【表９】
2018506554.tif 000011
【表１０】
2018506554.tif 000012
【００８０】
本発明の非水性ナノ懸濁物は、製造および貯蔵の際に少なくとも３ヶ月間、物理的および化学的に安定であることが分かった。貯蔵時にミノサイクリンまたはその塩の粒度分布に有意な変化は認められなかった。さらに、貯蔵時にミノサイクリンの化学アッセイが変化しなかったので、ナノ懸濁物は化学分解の兆候を示さなかった。関連物質および全不純物の含量は貯蔵時に指定される限度内にとどまった。
【００８１】
［実施例６〜実施例１０］
非水性ナノ懸濁物（実施例１〜５に記載される方法により調製）を、その詳細を表５で以下に示すゲルの形態の局所組成物に変換した：
【表１１】
2018506554.tif 000013
【００８２】
ナノ粒子ミノサイクリン局所ゲル組成物の調製方法：ＳＴワックス３０およびセトステアリルアルコールを７０〜７５℃の温度で融解し、ブチルヒドロキシアニソール（および実施例８のオレイン酸または実施例９および１０のミリスチン酸イソプロピル）をこの混合物に添加した。融解した混合物を攪拌しながらＥｌａｓｔｏｍｅｒ１０に添加した。これにミノサイクリン塩酸塩ナノ懸濁物（ミノサイクリン塩酸塩、シクロメチコンおよび／または鉱油、ならびにシクロメチコンジメチコンコポリオールを含有、実施例１〜５の方法により調製）を添加し、混合物を３５℃で攪拌して均一な稠度を達成した。これにより、非脂性無水局所ゲル組成物が形成された。
【００８３】
こうして調製された非水性ナノ粒子組成物を、室温（２５℃／相対湿度６０％）で少なくとも３ヶ月間白色押出しチューブに保存することによる貯蔵安定性試験に供した。ミノサイクリン塩酸塩の物理的外観、粒度分布の変化および化学的アッセイを３ヶ月後に評価した。組成物が製造および貯蔵の際に少なくとも３ヶ月間、物理的および化学的に安定であることが観察された。貯蔵時に組成物の物理的外観（淡黄色半固体ゲル）に変化はなかった。組成物の粘度も貯蔵の際に実質的に変化しなかった。さらに、貯蔵時にミノサイクリンの化学アッセイがラベルクレームの９０％〜１１０％の限度内にあったので、ナノ懸濁物は化学分解の兆候を示さなかった。関連物質および全不純物は貯蔵時に４％以下の指定される限度内にとどまった。実施例１０の組成物の観察結果を以下の表６に示す：
【表１２】
2018506554.tif 000014
【００８４】
［実施例１１〜実施例１２］
非水性ナノ懸濁物（実施例１〜実施例５に記載される方法により調製）を、その詳細を表７で示す泡の形態の局所組成物に変換した：
【表１３】
2018506554.tif 000015
2018506554.tif 000016
【００８５】
ナノ粒子ミノサイクリン局所泡組成物の調製：ステアリルアルコール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、鉱油およびＥｌａｓｔｏｍｅｒ  １０（ジシロキサンを除く）を含む泡組成物ビヒクルの賦形剤を、攪拌しながら７０〜７５℃の温度で融解して、均一な稠度の混合物を得た。次いで、混合物を３５℃に冷却し、これにミノサイクリン塩酸塩ナノ懸濁物（ミノサイクリン塩酸塩、シクロメチコンおよび／または鉱油、ならびにシクロメチコンジメチコンコポリオールを含有、実施例１〜４により調製）をジシロキサンと一緒に添加した。こうして得られた分散液は、（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ（登録商標）ＬＶＤＰ＋Ｐｒｏ  ＩＩ粘度計により２５±２℃の温度で測定される）約３７２０ｃｐｓの粘度を有していた。分散液を泡キャニスタに充填し、密封し、引き続いて適量の噴霧剤を添加した。これにより、クリーム状の急速に崩壊するナノ粒子局所泡組成物が形成された。
【００８６】
［実施例１３］
有効性試験：本発明により調製されたナノ粒子局所用組成物［（１）Ｄ９０が約４５０ｎｍであり、Ｄ５０が約３００ｎｍであり、Ｄ１０が約２００ｎｍであるような粒度分布を有するミノサイクリンの粒子を含み、浸透促進剤を含有しない実施例６のナノ粒子局所ゲル組成物；および（２）Ｄ９０が約３１０ｎｍであり、Ｄ５０が約２１０ｎｍであり、Ｄ１０が約１１０ｎｍであるような粒度分布を有するミノサイクリンの粒子を含み、浸透促進剤としてミリスチン酸イソプロピルを含有する実施例９のナノ粒子局所ゲル組成物］を、ざ瘡の治療における有効性について試験し、ミクロンサイズのミノサイクリン（比較例１および２）を含む先行技術のゲルまたは泡組成物と比較した。
【００８７】
比較例１および２の組成の詳細を以下に示す：
【表１４】
2018506554.tif 000017
【表１５】
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【００８８】
比較例１および２は、Ｄ１０が約１．８ミクロンであり、Ｄ５０が約１０．７ミクロンであり、Ｄ９０が約２９．８ミクロンである、ミクロンサイズの粒度分布を有するミノサイクリン塩酸塩を含んでいた。
【００８９】
本発明により調製されたナノ粒子局所組成物（実施例６および９）ならびに比較例１および２の局所組成物を、ざ瘡の治療における有効性について試験した。組成物の有効性を、雌のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおけるアクネ菌（ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）誘発性ざ瘡で測定した。アクネ菌細菌を０日目にラットの右耳に皮内注射し、炎症および耳の厚さの増加を引き起こした。全てのラットの左耳に生理食塩水（滅菌０．９％塩化ナトリウム溶液）を注射した。両耳の耳の厚さを０日目、すなわち注射前ならびに１日目に測定した。その後、１日目から始めて、一定量の本発明の組成物（実施例６および９）ならびに比較例１および２の組成物を、１日目から１４日目まで毎日それぞれの群の動物の右耳に局所施用した。右耳の厚さ（ｍｍ）を、３日目、５日目、７日目、９日目、１１日目、１３日目、１５日目に定期的に測定し、１日目と比較した厚さの変化率を計算した。図１は、種々の治療群、すなわち、実施例６のナノ粒子局所組成物（−×−）、実施例９のナノ粒子局所組成物（−▲−）；比較例１（−●−）による局所組成物および比較例２による局所組成物（−■−）について、１日目から１４日目までの種々の時点での右耳の厚さを示すグラフを示している。
【００９０】
ミノサイクリンのナノ粒子を含むが、浸透促進剤を含まない本発明のナノ粒子局所ゲル組成物（実施例６）は、ミクロンサイズの薬物粒子を有する比較例１と２の両方の局所組成物と比較して、改善された有効性を示すことが観察された。さらに、ミノサイクリンナノ粒子を含み、ミリスチン酸イソプロピルなどの浸透促進剤を有する本発明のナノ粒子局所ゲル組成物（実施例９）は、比較例１と２の両方と比較して、有意に優れた有効性を示すことが観察された。これは、浸透促進剤を有さない本発明のナノ粒子局所ゲル組成物と比較して改善した有効性をさらに示した。
【００９１】
本発明の両ナノ粒子組成物の場合、アクネ菌誘発性炎症の阻害（１日目からの耳の厚さまたはざ瘡の減少）の有意な開始は１１日目から始まったが、両比較組成物の場合、阻害の有意な開始または１日目からの厚さの減少は、１５日目にのみ見られた。さらに、本発明の組成物は、アクネ菌誘発性炎症のより高い阻害率、すなわち比較組成物の場合に観察された減少に対して耳の厚さのより高い減少％を示した。例えば、本発明の実施例６および９のナノ粒子ミノサイクリン局所組成物の局所毎日施用後のアクネ菌誘発性炎症で観察された最大有意（ｐ＜０．００１）阻害は、試験の１５日目でそれぞれ−１８．９％および−２３％であった。比較組成物１および２の局所毎日施用後のアクネ菌誘発性炎症で観察された最大有意（ｐ＜０．００１）阻害は、試験の１５日目でそれぞれ−０．９％および−９．７％であった。
【図１】
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【国際調査報告】
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