(57)【要約】  核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）用造影剤の調製方法に関し、具体的には、調製時に生成する未反応物を除去して副作用を最小限に抑えることにより安全性が向上した核磁気共鳴画像法用造影剤を調製する方法に関する。前記調製方法は、ランタニドと大環状キレートとを反応させて錯体含有水溶液を調製する工程と、前記錯体含有水溶液から遊離のランタニドと未反応の大環状キレートを除去するために陽イオン交換樹脂、キレート樹脂及び陰イオン交換樹脂の少なくとも一つの樹脂を用いてイオン交換を行う工程と、前記錯体水溶液のｐＨを中性領域に調節する工程と、前記錯体水溶液を除菌する工程とを含む。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
出発物質であるＧｄ２Ｏ３及びＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸）の純度を定量分析する工程と、
前記ＤＯＴＡと化学量論的に過剰のＧｄ２Ｏ３とを反応させて未反応のＤＯＴＡの濃度が０．０００（ｍｏｌ／ｍｏｌ）％となるようにガドテル酸含有水溶液を調製する工程と、
キレート樹脂を用いて、前記ガドテル酸含有水溶液の遊離のガドリニウムイオンの濃度が０．００（ｍｏｌ／ｍｏｌ）％となるようにイオン交換を行う工程と、
前記ガドテル酸含有水溶液のｐＨを中性領域に調節する工程と、
前記ガドテル酸含有水溶液にメグルミンを添加し、反応させて前記ガドテル酸とメグルミンとを結合させる工程と、
前記ガドテル酸メグルミン含有水溶液にＤＯＴＡまたはＧｄ２Ｏ３をさらに添加する工程と、
前記ガドテル酸メグルミン含有水溶液を除菌する工程と、を含む、核磁気共鳴画像法用造影剤の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）用造影剤の調製方法に関し、具体的には、調製の際に発生する未反応物を除去して副作用を最小限に抑えることにより安全性が向上した核磁気共鳴画像法用造影剤を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
核磁気共鳴画像法、Ｘ線映像、核放射線薬物映像、紫外線／可視光線／赤外線映像及び超音波映像を含む診断用映像技術が数年間医学診断用に使用されている。このような分野で一般に使用される造影剤としては、例えば、有機分子、金属イオン、塩またはキレート、鉄粒子または標識ペプチド、タンパク質、ポリマーまたはリポソームなどを含む。
【０００３】
特に、造影剤の一例である核磁気共鳴画像法用造影剤は、１９８８年に初めて発売されたガドペンテト酸ジメグルミン（Ｇａｄｏｐｅｎｔｅｔａｔｅ  ｄｉｍｅｇｌｕｍｉｎｅ、商品名：Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ）、ガドジアミド（商品名：Ｏｍｉｓｃａｎ）、ガドテリドール（商品名：Ｐｒｏｈａｎｃｅ）、ガドテル酸メグルミン（商品名：Ｄｏｔａｒｅｍ）、ガドブトロール（商品名：Ｇａｄｏｖｉｓｔ）などが市販されている。これらの薬剤は、イオン性化合物であって、血管を造影し、心血管疾患及び血管性腫瘍などの幅広い診断に使用されるのみならず、様々な移植や手術の際に血管に関する重要な情報を提供することができる。
【０００４】
このような核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）用造影剤は、使用量が少ないため、浸透圧及び粘度による副作用は少ない。しかし、遊離のガドリニウム（Ｆｒｅｅ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）や未反応の大環状キレート（ｍａｃｒｏ  ｃｙｃｌｅ  ｃｈｅｌａｔｅ）などの未反応物が製品内に残留して副作用を引き起こすことが広く知られており、副作用を最小限に抑えて安全性を改善する必要がある。
【０００５】
この関連内容は、韓国特許公開２０１２−００３３７６９号、韓国特許公開２００９−０１２３１７１号、韓国登録特許１４６６６０２号、日本国特開２００１−５２１５４５号などに詳細に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】韓国特許２０１２−００３３７６９号公報
【特許文献２】韓国特許２００９−０１２３１７１号公報
【特許文献３】韓国登録特許１４６６６０２号公報
【特許文献４】特開２００１−５２１５４５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明が解決しようとする課題は、未反応物質の含有量を最小限に抑えて人体に及ぼす毒性を減少させることにより安全性を向上することができる核磁気共鳴画像法用造影剤の調製方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記の課題を解決するために、本発明は、ランタニド化合物と大環状キレートとを反応させて錯体含有水溶液を調製する工程と、前記錯体含有水溶液から未反応物を除去するために、陽イオン交換樹脂、キレート樹脂及び陰イオン交換樹脂の少なくとも１つの樹脂を
用いてイオン交換を行う工程と、前記錯体水溶液のｐＨを中性領域に調節する工程と、前記錯体水溶液を除菌する工程とを含む、核磁気共鳴画像法用造影剤の調製方法を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明に係る核磁気共鳴画像法用造影剤の調製方法は、造影剤の製剤中に生成する遊離のランタニド金属イオンや未反応の大環状キレートの含有量を減少させることにより、これらによる副作用、例えば、腎毒性などを最小限に抑えることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。本明細書及び請求の範囲で使用された用語や単語は、従来のまたは語彙的意味に限定して解釈されてはならず、発明者は自分の発明を最善の方法で説明するために用語の概念を適切に定義することができるという原則に立脚して、本発明の技術的思想に従って意味と概念で解釈されるべきである。
【００１１】
以下で使用される反応温度、反応時間、工程回数、樹脂の含有量及びｐＨの範囲などはいずれも、本発明に係る造影剤の調製方法における最適な範囲であることを明らかにしておく。また、％はいずれも、別に表示されない限り、ｗ／ｖによる％で表す。
【００１２】
本発明に係る核磁気共鳴画像法用造影剤の調製方法は、ランタニドイオンと大環状キレートとを反応させて錯体含有水溶液を調製する工程と、前記錯体含有水溶液から未反応物を除去するために、陽イオン交換樹脂、キレート樹脂及び陰イオン交換樹脂の少なくとも１つの樹脂を用いてイオン交換を行う工程と、前記錯体水溶液のｐＨを中性領域に調節する工程と、前記錯体水溶液を除菌する工程とを含む。
【００１３】
上記の調製方法によれば、造影剤の製剤化過程で残留する可能性のある未反応物質、例えば、遊離のランタニドイオンまたは大環状キレートを除去してその残留量を最小限に抑えることができ、これにより人体に与える毒性を大幅に低減することができる。
【００１４】
本発明の一実施形態によれば、上記調製方法は、まず、水系溶媒中でランタニド化合物と大環状キレートとを反応させて錯体水溶液を調製することを含む。
【００１５】
このような錯体形成反応は、５０℃以上、例えば、５０〜１００℃、または７０〜９０℃、または７５〜８０℃の温度で、１〜１０時間あるいは５〜６時間行うことができる。
【００１６】
この場合、ランタニド化合物としては、例えば、酸化物、塩化物、水酸化物などのガドリニウム化合物を使用することができる。好ましくは、例えば、Ｇｄ２Ｏ３を使用することができる。
【００１７】
本発明の一実施形態によれば、前記錯体形成反応に使用される大環状キレートとしては、例えば、下記式１で表されるＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸）、下記式２で表されるＢＴ−ＤＯ３Ａ（１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１０，１１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル−１，４、７，１０−テトラアザシクロドデカン）を使用することができる。
【化１】
2018538358.tif 000002
【化２】
2018538358.tif 000003
【００１８】
この場合、ランタニド化合物と大環状キレートの含有量は、化学量論的に使用することができ、例えば、０．９〜１．１：０．９〜１．１のモル比で使用することができる。好ましくは、大環状キレートに対して化学量論的に過剰のランタニド化合物を用いて未反応のキレート化合物が実質的に存在しないようにすることができる。つまり、ランタニド化合物を大環状キレートに対して化学量論的に十分な含有量で供給し、大部分の大環状キレートがランタニドイオンと結合して錯体を形成するようにすることにより、反応により得られる錯体含有水溶液には未反応の大環状キレートが実質的に存在しない状態となるようにすることができる。
【００１９】
このように、前記大環状キレートが実質的に存在しない状態は、前記錯体含有水溶液中で前記大環状キレートの含有量が０ｍｏｌに近いことを意味し、完全に存在しない場合も含む。
【００２０】
上述したように、大環状キレートに対して化学量論的に過剰のランタニド化合物を使用するためには、出発物質である大環状キレート及びランタニド化合物の純度を正確に分析する必要がある。このため、各成分の純度を３回以上、例えば、３回〜５回定量分析して得られた測定値から平均値を算出する。算出された平均値を参照して、出発物質の含有量を正確に定量することができる。ここで、使用される定量分析方法としては、当該分野で使用される公知の方法を制限なく使用することができ、例えば、滴定法、ＨＰＬＣ法、ＩＣＰ、ＡＡなどを使用することができる。
【００２１】
上述の定量分析の結果に基づいて、ランタニド化合物は、大環状キレートの含有量に比べて過剰量、例えば、約０．５０〜約１．０当量、または約０．５１〜約０．６当量の含有量で使用することができる。
【００２２】
従来の公知の方法を用いてランタニドと大環状キレート化合物とを結合させる場合、遊離のランタニドまたは大環状キレートの含有量を調節することが難しい。また、２回〜３回にわたっての定量分析によって大環状キレート及び遊離ランタニドの含有量を確認し、再投入して調節する方法を利用しなければならない。したがって、このプロセスは非常に
複雑なだけでなく、時間も長くかかるという問題が存在する。また、最終製品の調製の際に、賦形剤であるメグルミン、カルコブトロール、トロメタモールなどを添加すると、前記二つの化合物の含有量を変更して再調節しなければならないという問題がある。
【００２３】
一方、本発明において、大環状キレート及び遊離のランタノイドの含有量を０ｍｏｌに調節する。これにより、これらの化合物は最終段階で選択的にかつ便利に添加することができ、これにより最終製品を非常に容易に調製することができるという利点を持つ。また、本発明は、キレート樹脂、陽イオン樹脂または陰イオン樹脂を用いて最終製品を容易に調製することが可能となる。また、造影剤であるＤｏｔａｒｅｍ、Ｇａｄｏｂｉｓｔなどを使用することにより、従来の調製方法と比較して、差異、容易性、経済性、工程の利便性をもって調製することが可能となる。
【００２４】
前記反応によって形成された錯体は、例えば、ランタノイドとしてガドリニウムを使用し、大環状キレートとしてＤＯＴＡを使用した場合には、下記式３で表されるガドテル酸である。ＢＴ−ＤＯ３Ａを使用した場合には、下記式４で表されるガドブトロールであってもよい。
【化３】
2018538358.tif 000004
【化４】
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【００２５】
そして、このような反応によって得られた錯体を含有する錯体水溶液は、反応後に未反応物を必然的に含むことがあり、これらの未反応物が副作用の原因となることがある。このため、未反応物質の残留量を最小限に抑える必要がある。特に、化学量論的に過剰のランタニド化合物を使用した場合、未反応の大環状キレート化合物は存在しないが、遊離のランタニドイオンは必然的に残留する。本発明では、この残留物を除去するために、イオン交換樹脂を使用する。つまり、イオン交換樹脂を用いて、前記錯体含有水溶液中に残留する遊離のランタニドイオンなどを除去することにより、これらが前記水溶液中に実質的に存在しない状態となるようにすることができる。
【００２６】
遊離のランタニドイオンが水溶液中に実質的に存在しない状態とは、これらのイオンの含有量が前記水溶液中でほぼ０モルに近いことを意味し、完全に存在しない場合も含む。
【００２７】
このようなイオン交換樹脂としては、陽イオン交換樹脂及び／または陰イオン交換樹脂
、キレート樹脂を使用することができる。例えば、キレート樹脂単独；陰イオン交換樹脂とキレート樹脂との組合せ；陽イオン交換樹脂とキレート樹脂との組合せ；陽イオン交換樹脂、陰イオン交換樹脂及びキレート樹脂の組合せ；などを使用することができ、当業分野に公知のものであれば制限なく使用することができる。
【００２８】
陽イオン交換樹脂としては、強陽イオン交換樹脂または弱陽イオン交換樹脂を使用することができ、例えば、強陽イオン交換樹脂としては、スルホン酸基を交換基とするスチレン系のゲルタイプや多孔質の樹脂が挙げられ、例えば、ＳＫ１Ｂ、ＰＫ２１６、ＣＧＳ、ＣＧ８、ＩＲ１１８、ＩＲ１２０、ＨＣＲ−Ｓ、Ｃ１２０Ｅ、Ｃ１００、Ｓ１００、ＩＲ１２２、ＩＲ２５２など挙げられ、弱陽イオン交換樹脂としては、交換基としてカルボン酸基を有するメタクリル系及びアクリル系の多孔質樹脂が挙げられ、例えば、ＰＣ２００、ＭＷＣ−１、ＷＡＣＧ、ＩＲＣ７６、ＩＲＣ８６、ＭＡＣ−３、Ｃ１０４、ＣＮＰ−８０などが挙げられる。
【００２９】
陰イオン交換樹脂としては、強陰イオン交換樹脂または弱陰イオン交換樹脂を使用することができる。例えば、強陰イオン交換樹脂としては、アルキルアンモニウム基を交換基として有するスチレン系ゲルタイプが挙げられ、例えば、ＳＡＲ１０、ＳＡＲ１１、ＳＡ１０Ａ、ＳＡ２０Ａ、ＰＡ４１２、ＳＢＧ１、ＳＢＧ２、ＩＲＡ４０２、ＩＲＡ４００、ＩＲ４１０、ＩＲＡ９００、ＩＲＡ９１０、ＳＢＲ、ＳＡＲ、ＭＳＡ−１Ｃ、Ａ４００、Ａ６００、Ａ２００、Ａ３００、Ｍ５００、Ｍ６００、ＭＰ６００などを使用することができ、弱陰イオン交換樹脂は、第２級アミンと第３級アミン官能基を交換基として有するアクリル系とスチレン系が挙げられ、例えば、ＤＩＡＩＯＮ  ＷＡ１０、ＤＩＡＩＯＮ  ＷＡ２０、ＤＩＡＩＯＮ  ＷＡ３０、ＷＢＭＰ、ＩＲＡ９３、ＩＲＡ９２、ＩＲＡ６０、ＭＷＡ−１、Ｍ−６３、Ａ１００、Ａ１０３、ＭＰ６２、ＡＰ４９などが挙げられる。また、キレート樹脂としては、スチレン系樹脂、エポキシ系樹脂が挙げられ、例えば、ＤＩＡＩＯＮ  ＣＲ１１、ＤＩＡＩＯＮ  ＣＲ２０、Ｅｐｏｒｏｕｓ  ＭＸ８ｃ、Ｅｐｏｒｏｕｓ  Ｚ−７、Ｅｐｏｒｏｕｓ  Ｋ−１、Ｅｐｏｒｏｕｓ  Ｋ−３、Ｅｐｏｒｏｕｓ  Ｋ−６、ＰＳ４００、ＰＳ４１０、ＰＳ４６０、ＰＳ４７０、ＩＲＣ−７１８、ＩＲＣ  ７４８、ＩＲＣ  ７４７、Ｓ９３０、Ｓ９４０、Ｓ９２０、Ｓ９１０、ＣＲ１１、ＸＺ９５８４３、ＸＺ８７４８０、ＸＺ９５８４４、ＴＰ２０７、ＴＰ２６０、ＴＰ２１４、ＳＩＲ−３００、ＳＩＲ−５００、ＳＩＲ−２００などが挙げられる。
【００３０】
上記イオン交換樹脂としては、例えば、三菱（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）、レジンテック（Ｒｅｓｉｎｔｅｃｈ）、ローム・アンド・ハース（Ｒｏｈｍ＆Ｈａａｓ）、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｉｔｅ）、ダウ（Ｄｏｗ）、ピュロライト（Ｐｕｒｏｌｉｔｅ）、バイエルレバチット（Ｂａｙｅｒ  ｌｅｗａｔｉｔ）社なの市販品を挙げることができる。
【００３１】
上記イオン交換樹脂は、上記原料、すなわち、ランタニドまたは大環状キレートの含有量に応じて使用することができる。また、これとは異なる方法として、錯体水溶液中に残存する遊離のランタニドまたは未反応の大環状キレートの含有量を定量分析した後、それに応じたイオン交換樹脂の交換容量を計算して使用することも可能である。例えば、未反応の大環状キレートの含有量を分析した後、モル数に対する陰イオン交換樹脂の交換容量を計算して使用することができ、或いは遊離のランタニドイオンの含有量を分析した後、モル数に対する陽イオン交換樹脂またはキレート樹脂の交換容量を計算して使用することができる。
【００３２】
この場合、イオン交換の反応時間は、前記分析結果に依存することがある。例えば、１〜１０時間、または２〜５時間行うことができる。また、陽イオン交換樹脂またはキレート樹脂及び陰イオン交換樹脂全てを同時に導入してイオン交換反応を行うことも可能である。
【００３３】
このようなイオン交換工程において、使用されるイオン交換樹脂は、交換容量に対して０．１〜１．０当量以上の割合で使用することができる。また、必要に応じて、イオン交換時詩の含有量は、交換時間及び速度に応じてその含有量を調節することが可能である。
【００３４】
イオン交換処理は、１回のみ行ってもよいし、複数回繰り返してもよい。例えば、２〜５回程度繰り返し行うことにより、未反応物の残留量を最小減限に押さえることができる。
【００３５】
イオン交換工程あるいは残留量分析工程は、４０℃以下の温度、例えば、０〜４０℃の温度範囲で行うことができる。この範囲であれば、イオン交換能を十分に発揮することができる。
【００３６】
上記のイオン交換により、錯体含有水溶液中に残留する遊離のランタニドイオンや未反応の大環状キレートが除去され、その含有量を最小限に抑え、イオン交換された樹脂は濾過によって除去できる。
【００３７】
このようなイオン交換工程の後、必要に応じて錯体とメグルミン、カルコブトロールまたはトロメタモールとを反応させることができる。
【００３８】
例えば、前記錯体がガドテル酸である場合、メグルミンを０．９〜１．１当量添加して反応させることにより、下記式５で表されるガドテル酸メグルミン（商品名：ドタレム）を得ることができる。
【００３９】
また、前記錯体が下記式６で表されるガドブトロールである場合、ガドテル酸と下記式７で表されるトロメタモールを賦形剤として用いてＧａｄｏｖｉｓｔ（商品名）を調製することができる。同様に、トロメタモールを賦形剤として用いて、下記式８で表されるカルコブトロールを調製することができる。
【化５】
2018538358.tif 000006
【化６】
2018538358.tif 000007
【化７】
2018538358.tif 000008
【化８】
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【００４０】
イオン交換工程、必要に応じてメグルミン付加反応し、錯体水溶液のｐＨを中性領域に調節する。このようなｐＨ調節は、ヒトの血液とほぼ同程度のｐＨとすることにより、副作用を防ぐために行われる。ｐＨの調節は、塩酸等の無機酸、または水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いて行われ、これによりｐＨは中性領域、例えば、ｐＨ６．５〜８．０、またはｐＨ６．８〜７．４の範囲に調節することができる。
【００４１】
ｐＨ調節工程の後、溶液中の遊離の大環状キレートの含有量を測定する。これは、遊離のランタニドイオンと遊離大環状キレートの含有量を、最終的に調節し易くするための工程であり、これにより分析による誤差を減らすためである。
【００４２】
上記のｐＨ調節工程の後、ランタニド化合物及び大環状キレートをさらに添加することができる。この添加は、完成品調製の際に、製造業者の支持または許可された条件下で大環状キレートと遊離のランタニドの含有量を調節する目的で行われる。ここで、大環状キレートとランタニド化合物は、大環状キレートが０．００１〜０．００５（ｍｏｌ／ｍｏｌ）％および／またはランタニド化合物が０．００１〜０．００５（ｍｏｌ／ｍｏｌ）％の追加の含有量で含有するように添加することができる。
【００４３】
このように、大環状キレートと遊離のランタニド化合物を調製後さらに添加し、所望の範囲に設定する理由は、分析上の誤差を低減するだけでなく、ランタニドキレート化合物の分解を防止するためであり、これにより、医薬品の有効期限内の、製造された医薬品の許容量が減少することを防止し、製品の安定性を確保するためである。
【００４４】
上記処理の後、除菌と濾過の工程をさらに行うことができる。このような除菌と濾過の工程は、従来公知の方法を制限なく使用することができる。必要に応じて、オートクレーブなどの高圧密閉容器でさらに滅菌を行うことができ、このような滅菌処理も従来公知の方法を制限なく使用することができる。
【００４５】
近年、健康診断や生体内腫瘍診断のために核磁気共鳴画像法用造影剤の使用が益々増加しており、造影剤の安全性が非常に重要になっている。この点、本発明に係る造影剤の調製方法によって得られる造影剤は、人体への注入後に発現する毒性を大幅に減少させることができ、これにより副作用を最小限に抑えて安全な検査を行うことができる。
【００４６】
以下、本発明を具体的に説明するために実施例を挙げて詳細に説明する。しかしながら、添付の特許請求の範囲によって定義されるように、本発明の実施例は様々な形態に変形および改変でき、本発明の範囲を限定するものではないことは当業者にとって明らかである。本発明の実施例は、通常の知識や技術を有する者に対して本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
【実施例】
【００４７】
実施例１
４．０Ｌの注射用水にＤＯＴＡ１．００５ｋｇ（２．５２ｍｏｌ）とＧｄ２Ｏ３０．４６８ｋｇ（１．２９ｍｏｌ）を添加した後、７５〜８０℃で５時間反応させてガドリニウム錯体としてのガドテル酸を調製した。反応終了後、２５℃に温度を下げ、２０ｍＬのキレート交換樹脂ＩＲＣ−７１８と４０ｍＬの陰イオン交換樹脂ＳＡＲ１０を添加して２時間攪拌した。その後、反応生成物から試料を採取し、遊離のガドリニウムと未反応の大環状キレート（ＤＯＴＡ）の残留量を滴定法とＨＰＬＣの方法によって分析した。
【００４８】
分析の結果、遊離のガドリニウム（ｆｒｅｅ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）イオン０．００１（ｍｏｌ／ｍｏｌ）％、残留した未反応の大環状キレート（ＤＯＴＡ）０．０１（ｍｏｌ／ｍｏｌ）％がそれぞれ検出された。
【００４９】
上記キレート及び陰イオン交換樹脂を濾過した後、これらを１．０Ｌの注射用水で洗浄し、濾過した生成物と混合した。次に、メグルミン０．４７５ｋｇを加えて２時間攪拌し、さらに２（ｗ／ｗ）％ＮａＯＨを加えてｐＨ７．０に調節した後、除菌濾過を行って造影剤としてのガドテル酸メグルミンを調製した。
【００５０】
実施例２
遊離のガドリニウム（ｆｒｅｅ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）０．０１（ｍｏｌ／ｍｏｌ）％、ＢＴ−ＤＯ３Ａ０．０５（ｍｏｌ／ｍｏｌ）％を含有する、純度９９．７％のガドブトロール１．５１２ｋｇを注射用水２．０Ｌに溶解した後、２０ｍＬの陽イオン交換樹脂ＩＲ１２０、４０ｍＬの陰イオン交換樹脂ＩＲＡ６７を添加して２５℃で３時間攪拌した。
【００５１】
イオン交換樹脂を濾過した後、０．５Ｌの注射用水でイオン交換樹脂を洗浄し、濾過した生成物と混合して全体溶液を得た。この溶液を除菌し、濾過した。ここで、遊離のガドリニウム（ｆｒｅｅ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）の含有量は０．００１（ｍｏｌ／ｍｏｌ）％であり、ガドリニウム（ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）錯体になっていないＢＴ−ＤＯ３Ａ（１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１０−１１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）は０．０１（ｍｏｌ／ｍｏｌ）％だった。次に、１．２８３ｇのカルコブトロールル（Ｃａｌｃｏｂｕｔｒｏｌ）を賦形剤として添加し、２．０ｍＬの３Ｎ−ＨＣｌでＰＨ７．０に調節しながら、トロメタモール（ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ）を３．０２８ｇ加えた。
【００５２】
比較例１
市販のＤｏｔａｒｅｍ中の遊離のガドリニウム及び大環状キレートの残留量を測定した結果、これらの量はそれぞれ０．０１（ｍｏｌ／ｍｏｌ）％及び０．０５（ｍｏｌ／ｍｏｌ）％であった。
【００５３】
比較例２
市販のＧａｄｏｖｉｓｔ中の遊離のガドリニウム及び大環状キレートの残留量を測定した結果、これらの量はそれぞれ０．００８（ｍｏｌ／ｍｏｌ）％及び０．０５（ｍｏｌ／ｍｏｌ）％であった。
【００５４】
実施例３
出発物質であるＤＯＴＡ及びＧｄ２Ｏ３の純度をＨＰＬＣ、ＩＣＰの方法でそれぞれ３回分析し、これらそれぞれの純度の平均値をＤＯＴＡ純度＝９９．９５（ｗ／ｗ）％、Ｇｄ２Ｏ３純度＝９９．９９（ｗ／ｗ）％に設定した。
【００５５】
ＤＯＴＡ１０１０．０５０ｇとＧｄ２Ｏ３４６８．０４７ｇを４．０Ｌの注射用水に加え、０．３（ｍｏｌ／ｍｏｌ）％に相当するＧｄ２Ｏ３を１．３９５ｇさらに添加し、７５℃で６時間反応させてガドテル酸を合成した。その後、生成物を２５℃に冷却した後、未反応物である遊離のＤＯＴＡの含有量をＨＰＬＣの方法で測定した。測定された含有量は、０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）％であった。
【００５６】
続いて、遊離のガドリニウム（Ｇｄ３＋）の濃度が０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）％となるように、少量のキレート樹脂Ｃｈｅｌｅｘ  １００（ｂｉｏＲａｄ）を３回に添加した。キレート樹脂であるＣｈｅｌｅｘ  １００を濾過し、１．０Ｌの注射用水で洗浄した。次に、メグルミン４７５ｇを添加して２時間攪拌し、２（ｗ／ｗ）％ＮａＯＨでｐＨを７．２に調節した。その後、０．００２（ｍｏｌ／ｍｏｌ）％に相当する遊離のＤＯＴＡ２．０２ｇを加えて２時間攪拌した後、菌体を除去し、濾過し、造影剤であるガドテル酸メグルミンを調製した。
【００５７】
実施例１、実施例２、実施例３、比較例１及び比較例２の残留した遊離のガドリニウム及び残留大環状キレートの含有量を下記表１に示す。
【表１】
2018538358.tif 000010
【００５８】
実施例１及び２によれば、遊離のガドリニウムイオン（ｆｒｅｅ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）と大環状キレート（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅ  ｃｈｅｌａｔｅ）は、ガドテル酸メグルミンとガドブトロールの調製の際に、陽イオン樹脂またはキレート樹脂と陰イオン交換樹脂で除去され、２種の物質の残留量が比較例１及び２よりも低いレベルに維持されていることが分かる。また、実施例３によれば、過剰のガドリニウム酸化物を用いて未反応の大環状キレートを排除し、次いで樹脂を用いて遊離のガドリニウムイオンを除去することが可能である。その結果、本発明に係る造影剤は、人体に与える毒性を最小限に抑えることができ、これにより産業的利用が可能であり、実際の生産に容易に適用可能である。
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月24日(2018.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
このようなイオン交換工程の後、必要に応じて錯体とメグルミン、下記式８で表されるカルコブトロールまたは下記式７で表されるトロメタモールとを反応させることができる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
また、前記錯体が下記式６で表されるガドブトロールである場合、下記式７で表されるトロメタモールを賦形剤として用いてＧａｄｏｖｉｓｔ（商品名）を調製することができる。
【化５】
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【化６】
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【化７】
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【化８】
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【国際調査報告】
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