(57)【要約】  本発明は、以下の式（Ｉ）：を有する化合物であって、肝障害を有する患者のがん治療において、薬剤としてのその使用のために、塩基型または水和物もしくは溶媒和物の形である場合がある化合物に関する。  【化１】2018516890.tif 000011
2018516890.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2018516890.tif 000010
を有する化合物であって、
塩基型または水和物もしくは溶媒和物の形である場合があり、
投与される標準用量の２５ｍｇ／ｍ２の化合物が減量される、または化合物の投与が中止もしくは回避される、肝障害の患者のがん治療における薬剤としての使用のための前記化合物。
【請求項２】
肝障害が軽度、中程度、または重度である、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
治療されるがんが固形腫瘍である、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
治療されるがんが去勢抵抗性またはホルモン耐性転移性前立腺がんである、請求項３に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物がアセトン溶媒和物の形である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
化合物が１５から２５ｍｇ／ｍ２の間の用量で静脈内注入によって投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
化合物が２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、軽度肝障害の患者における請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
化合物が１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、中程度肝障害の患者における請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
化合物の投与が中止される、中程度肝障害の患者における請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
化合物の投与が禁忌である、重度肝障害の患者における請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
製品であって：
ａ）包装材料；
ｂ）アセトン溶媒和物の形の式（Ｉ）の化合物；および
ｃ）包装材料内に含まれるラベルまたは添付文書であって：
（１）軽度肝障害の患者のための減量および推奨用量は、２０ｍｇ／ｍ２である
（２）中程度肝障害患者のための減量および最大耐用量は、１５ｍｇ／ｍ２である
（３）軽度肝障害の患者におけるカバジタキセルの投与を中止しなければならない場合がある
（４）重度肝障害の患者におけるカバジタキセルの投与は禁忌である
からなる群から選択される少なくとも１つの情報を示す前記ラベルまたは添付文書
を含む前記製品。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびラベルを含むパッケージであって、前記ラベルが、
ａ）軽度肝障害の患者のための減量および推奨用量は、２０ｍｇ／ｍ２である
ｂ）中程度肝障害患者のための減量および最大耐用量は、１５ｍｇ／ｍ２である
ｃ）軽度肝障害の患者におけるカバジタキセルの投与を中止しなければならない場合がある
ｄ）重度肝障害の患者におけるカバジタキセルの投与は禁忌である
の１つまたはそれ以上の情報を含む、前記パッケージ。
【請求項１３】
それを必要とする患者におけるがん治療の方法であって、低減された用量のカバジタキセルを塩基型またはその水和物もしくは溶媒和物で前記患者へ投与することを含み、前記患者は、肝障害を有し、および前記低減された用量は、カバジタキセルの標準用量の２５ｍｇ／ｍ２未満である、前記方法。
【請求項１４】
肝障害が軽度、中程度または重度である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
治療されるがんが固形腫瘍である、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
治療されるがんが去勢抵抗性またはホルモン耐性転移性前立腺がんである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
化合物がコルチコイドと組み合わせて投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物がアセトン溶媒和物の形である、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
化合物が１５から２０ｍｇ／ｍ２の間の用量で静脈内注入によって投与される、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
化合物が１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、および患者が中程度肝障害を有する、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝障害を有する患者におけるがん治療のためのカバジタキセルの使用に関する。がん治療におけるカバジタキセルの効果的および安全な使用を可能にするための、肝障害の危険性を管理する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
カバジタキセルは、潜在的な抗新生物活性を有する天然のタキソイド、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの半合成誘導体である。カバジタキセルは、チューブリンに結合して安定させ、その結果、微小管脱重合および腫瘍細胞増殖を阻害する。他のタキサン化合物とは異なり、本剤は、タキサンを含む化学療法に対する感受性が良好でない、または感受性がない腫瘍モデルにおいて活性がある。さらに、カバジタキセルは、血液脳関門を通過する。
【０００３】
カバジタキセルは、プレドニゾンまたはプレドニゾロンと組み合わせて、ドセタキセルを含むレジメンで以前に治療されたホルモン耐性転移性前立腺がん（ＨＲＰＣ）の患者の治療のために開発され、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）の商標で登録されている。推奨用量は２５ｍｇ／ｍ２であり、カバジタキセル治療の間中、毎日投与される経口プレドニゾンまたはプレドニゾロン１０ｍｇと組み合わせて、１時間の静脈内注入として３週毎に投与される。濃縮物（滅菌濃縮物）および点滴用溶液のための溶媒のバイアルで入手可能である（６０ｍｇ）。
【０００４】
がん治療、例えば前立腺がんの治療のためのカバジタキセルの使用は、患者、特に肝障害を示す患者に致命的である可能性があるいくつかの副作用を誘発する場合があることが観察された。
【０００５】
２０１０年６月の発売日に米国で公開されたＪｅｖｔａｎａの処方情報において、以下の警告および使用上の注意が与えられた：「ＪＥＶＴＡＮＡ専用の肝障害試験は行われていない。肝機能が低下した患者（総ビリルビン≧１×ＵＬＮ、またはＡＳＴおよび／もしくはＡＬＴ≧１．５×ＵＬＮ）は、無作為化臨床試験から除外した。カバジタキセルは、肝臓で広範囲に代謝され、肝障害はカバジタキセル濃度を高める可能性がある。肝障害は、ＪＥＶＴＡＮＡと同一クラスに属する他の薬物を投与された患者において、重度および致死的な合併症の危険性を高める。ＪＥＶＴＡＮＡを、肝障害（総ビリルビン≧１×ＵＬＮ、またはＡＳＴおよび／もしくはＡＬＴ≧１．５×ＵＬＮ）を有する患者に投与してはならない」。同一の文言は、製品が販売されるすべての国において、Ｊｅｖｔａｎａの処方情報に含まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、肝障害を示すがん患者の安全な治療を見つける必要がある。
【０００７】
本発明は、さまざまな程度の肝障害を有する患者のがん治療において、カバジタキセルの安全な投薬レジメン、または肝障害の程度によってカバジタキセルを使用しないという推奨を提供することによって、その要求に応じる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2018516890.tif 000003
を有する化合物であって、
塩基型または水和物もしくは溶媒和物の形である場合があり、
投与される標準用量の２５ｍｇ／ｍ２のカバジタキセルが減量される、またはカバジタキセルの投与が中止されるもしくは回避される、肝障害の患者のがん治療における薬剤としての使用のための化合物に関する。
【０００９】
本発明は、治療を必要とする肝障害を有する患者におけるがん治療の方法であって、上記に定義された式（Ｉ）の化合物の低減された用量を、塩基型または水和物もしくは溶媒和物の形で前記患者へ投与することを含み、前記低減された用量は、カバジタキセルの標準用量の２５ｍｇ／ｍ２未満である、前記方法にも関する。
【００１０】
本発明は、がん治療を行った患者の治療において、上記に定義された式（Ｉ）の化合物の効果的および安全な使用を可能にするための、肝障害の危険性を管理する方法であって、以下の工程：
ａ）最初にがん患者のあらゆる肝障害を調べること；
ｂ）何らかの肝障害が検出される場合、次いで投与される標準用量の２５ｍｇ／ｍ２のカバジタキセルは減量されるべきである、またはカバジタキセルの投与は中止もしくは回避されるべきであること；
ｃ）場合により、肝障害の診断が除外された後の場合、式（Ｉ）の化合物を用いた治療を再開するべきであり、患者を注意深く監視するべきであること
を含む前記方法にも関する。
【００１１】
本発明は、肝障害が軽度、中程度、または重度である場合がある患者に関する。
【００１２】
本発明の一態様では、治療されるがんは、固形腫瘍である場合がある。別の態様では、がんは進行性、測定可能または測定不可能、非血液のがんである場合がある。別の態様では、がんは、標準治療に対して耐性である、またはそのために標準治療が存在しない、のいずれかのがんである場合がある。がんは、例えば去勢抵抗性またはホルモン耐性転移性前立腺がんである場合がある。
【００１３】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物はアセトン溶媒和物の形である。このアセトン溶媒和物は、５％から８％の間、好ましくは５％から７％の間の重量のアセトンを含む場合がある。
【００１４】
本発明の一部の態様では、カバジタキセルは、静脈内注入によって、１５から２５ｍｇ／ｍ２の間の用量で投与される場合があり、抗がん剤のこの投与サイクルは、各々のカバジタキセル投与の間が３週の間隔で反復され、その間隔は、前述のカバジタキセル投与に対するトレランスによっては、１から２週長引く場合がある。
【００１５】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物の投与は、３週ごとに新しいサイクルとして反復される。
【００１６】
本発明の一態様では、軽度肝障害の患者の、減量および推奨用量は２０ｍｇ／ｍ２である。
【００１７】
本発明の一態様では、中程度肝障害の患者の減量および最大耐用量は、１５ｍｇ／ｍ２である。
【００１８】
本発明の一態様では、軽度肝障害の患者において、カバジタキセルの投与を中止しなければならない場合がある。
【００１９】
本発明の一態様では、重度肝障害の患者において、カバジタキセルの投与は禁忌であり、したがって回避されなければならない。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
定義
本明細書において使用する場合、「患者」という用語は、ヒトおよび動物の両者を含む。一実施形態では、患者はヒトである。
【００２１】
本明細書において使用する場合、「肝障害」という用語は、異常な肝機能すなわち低下した肝機能である。
正常な肝機能は、総ビリルビンレベル≦正常値上限［ＵＬＮ］、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベル［ＡＳＴ］≦ＵＬＮであると定義される。
異常な肝機能は：
−  軽度肝障害（総ビリルビン＞１から≦１．５×ＵＬＮまたはＡＳＴ＞１．５×ＵＬＮ）、
−  中程度肝障害（総ビリルビン＞１．５×から≦３．０×ＵＬＮ；ＡＳＴ＝任意）、
−  重度肝障害（総ビリルビン＞３．０×〜１０×ＵＬＮ；ＡＳＴ＝任意）、
である。
【００２２】
「カバジタキセル」という用語は、式（Ｉ）：
【化２】
2018516890.tif 000004
のタキソイドファミリーに属する化合物に相当する。
【００２３】
カバジタキセルの化学名は、４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートである。カバジタキセルは、（２α，５β，７β，１０β，１３α）−４−アセトキシ−１３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル｝オキシ）−１−ヒドロキシ−７，１０−ジメトキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシタクス−１１−エン−２−イルベンゾエートが同意語として知られている。
【００２４】
本化合物およびその製造方法は、ＷＯ９６／３０３５５、ＥＰ０８１７７７９Ｂ１およびＵＳ５８４７１７０に記載され、参照によって本明細書に組み入れる。カバジタキセルは、塩基型（上記式を参照）、または水和物の形で投与される場合がある。溶媒和物、すなわち活性成分分子の結晶への結晶化溶媒の取り込みによって特徴付けられる分子錯体である場合もある（Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７５、６４（８）、１２６９〜１２８８のこれと関連する１２７６頁を参照）。特に、アセトン溶媒和物である場合があり、詳細には、ＷＯ２００５／０２８４６２に記載された溶媒和物である場合がある。５％から８％の間、好ましくは５％から７％の間の重量のアセトンを含むカバジタキセルアセトン溶媒和物である場合がある（％はアセトン含量／アセトン＋カバジタキセル含量×１００を意味する）。アセトン含量の平均値は７％であり、およそのアセトン化学量論を示し、１分子のアセトンを含む溶媒和物の化学量論については６．５％である。以下に記載された手順で、カバジタキセルのアセトン溶媒和物の製造が可能である：
【００２５】
精製水９４０ｍｌを、２０±５℃（室温）で、約２リットルのアセトン中、約９２％重量で４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオネート溶液２０７ｇへ添加し、続いて水２０ｍｌおよびアセトン２０ｍｌの混合物中のアセトン／水から単離された４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート２ｇの懸濁液を種付けする。得られた混合物を約１０から２２時間撹拌し、精製水１．５リットルを４から５時間にわたって添加する。この混合物を６０から９０分撹拌し、次いで懸濁液を減圧下で濾過する。固形物をフィルター上で、アセトン４５０ｍｌおよび精製水５５０ｍｌから製造した溶液で洗浄し、次いで５５℃、減圧下（０．７ｋＰａ）で、４時間炉乾燥する。０．１％水および７．２％アセトン（理論的量：化学量論溶媒和物については６．５％）を含む、４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートアセトン１９７ｇが得られる。
【００２６】
本発明の一態様は、以下の式（Ｉ）：
【化３】
2018516890.tif 000005
を有する化合物であって、
塩基型または水和物もしくは溶媒和物の形である場合があり、
投与される標準用量の２５ｍｇ／ｍ２のカバジタキセルが減量される、またはカバジタキセルの投与が中止されるもしくは回避される、肝障害の患者のがん治療における薬剤としての使用のための化合物に関する。
【００２７】
本発明は、肝障害を有する患者におけるがん治療の方法であって、上記に定義された式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、化合物は塩基型または水和物もしくは溶媒和物である場合があり、投与される標準用量の２５ｍｇ／ｍ２のカバジタキセルが減量される、またはカバジタキセルの投与が中止されるもしくは回避される、前記方法にも関する。
【００２８】
本発明は、がん治療を行った患者の治療において、上記に定義された式（Ｉ）の化合物の効果的および安全な使用を可能にするための、肝障害の危険性を管理する方法であって、以下の工程：
ｄ）最初にがん患者のあらゆる肝障害を調べること；
ｅ）何らかの肝障害が検出される場合、次いで投与される標準用量の２５ｍｇ／ｍ２のカバジタキセルは減量されるべきである、またはカバジタキセルの投与は中止もしくは回避されるべきであること；
ｆ）場合により、肝障害の診断が除外された後の場合、式（Ｉ）の化合物を用いた治療を再開するべきであり、患者を注意深く監視するべきであること
を含む前記方法にも関する。
【００２９】
本発明は、肝障害が軽度、中程度、または重度である場合がある患者に関する。
【００３０】
本発明の一態様では、治療されるがんは、固形腫瘍である場合がある。別の態様では、がんは進行性、測定可能または測定不可能、非血液のがんである場合がある。別の態様では、がんは、標準治療に対して耐性である、またはそのために標準治療が存在しない、のいずれかのがんである場合がある。がんは、例えば去勢抵抗性またはホルモン耐性転移性前立腺がんである場合がある。
【００３１】
本発明の一態様は、それを必要とする患者において去勢抵抗性またはホルモン耐性転移性前立腺がんを治療する方法であって、上記に定義された式（Ｉ）の化合物の低減された用量を、塩基型または水和物もしくは溶媒和物の形で前記患者へ投与することを含み、前記患者は肝障害を有し、および前記低減された用量は、カバジタキセルの標準用量の２５ｍｇ／ｍ２未満である、前記方法である。
【００３２】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物はアセトン溶媒和物の形である。このアセトン溶媒和物は、５％から８％の間、好ましくは５％から７％の間の重量のアセトンを含む場合がある。
【００３３】
本発明の一部の態様では、カバジタキセルは、静脈内注入によって、１５から２５ｍｇ／ｍ２の間の用量で投与される場合があり、抗がん剤のこの投与サイクルは、各々のカバジタキセル投与の間が３週の間隔で反復され、その間隔は、前述のカバジタキセル投与に対するトレランスによっては、１から２週長引く場合がある。
【００３４】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物の投与は、３週ごとに新しいサイクルとして反復される。
【００３５】
本発明の一態様では、軽度肝障害の患者の、減量および推奨用量は２０ｍｇ／ｍ２である。
【００３６】
本発明の一態様では、中程度肝障害の患者の減量および最大耐用量は、１５ｍｇ／ｍ２である。
【００３７】
本発明の一態様では、軽度肝障害の患者において、カバジタキセルの投与を中止しなければならない場合がある。
【００３８】
本発明の一態様では、重度肝障害の患者において、カバジタキセルの投与は禁忌であり、したがって回避されなければならない。
【００３９】
カバジタキセルは、静脈内投与を介するような、非経口的に投与される場合がある。静脈内注入による投与に適したカバジタキセルの生薬型は、界面活性剤、共溶媒、グルコースまたは塩化ナトリウム、その他から選択される賦形剤の存在下でカバジタキセルが水に溶解されている。例えば、カバジタキセルの生薬型は、かん流バッグ内ですぐに再希釈できる８ｍｌの溶液を得るために、滅菌バイアル入りのカバジタキセルのプレミックス溶液（カバジタキセル８０ｍｇ＋溶媒２ｍｌ＋ポリソルベート８０）を滅菌バイアル入りの水６ｍｌおよびエタノール溶液で希釈することによって製造される（９５％エタノールの重量で１３％）。このすぐに再希釈できる溶液中のカバジタキセルの濃度は約１０ｍｇ／ｍｌである。次いで、かん流は、このすぐに再希釈できる溶液の適した量を水およびグルコース（約５％）または塩化ナトリウム（約０．９％）を含むかん流バッグへ注入することによって準備される。
【００４０】
本発明は、上記の肝障害に関して患者を監視することに基づいている。実際に、治療されるべき患者が投与サイクルの前または間にこれらの肝障害のいずれかを経験する場合、次いでがん治療は適合されるまたは中止されなければならない。肝障害が消散する場合、がん治療は継続される。患者の状態によって、がん治療は中止される。
【００４１】
カバジタキセルは、治療される患者（年齢、体重、治療歴、その他）によって決まるプロトコールにしたがって反復して投与され、このことは熟練した医師によって決定される。本発明の一態様では、カバジタキセルは、各々の投与の間隔が３週の間欠的プログラムにしたがって患者へのかん流によって投与され、前述の投与に対するトレランスによっては、１から２週長引く場合がある。
【００４２】
本発明の一部の態様では、治療される患者は、ホルモン治療に抵抗性の（すなわち、ホルモン耐性の）前立腺がんであり、以前にドセタキセルで治療したことがある。一部の態様では、患者は、ドセタキセルによる治療の間または後に進行した前立腺がんを有する。一部の態様では、患者は以前に累積の用量が少なくとも２２５ｍｇ／ｍ２のドセタキセルで治療された。特定の態様では、患者は、ホルモン治療の後、またはドセタキセル治療の間またはドセタキセル治療後の６カ月以内に自身の疾患の進行を示した。別の特定の態様では、患者は、ホルモン治療の後、またはドセタキセル治療後の３カ月以内に自身の疾患の進行を示した。
【００４３】
本発明一部の態様では、カバジタキセルは、去勢抵抗性またはホルモン耐性転移性前立腺がんの患者に、プレドニゾンまたはプレドニゾロンのようなコルチコイドと組み合わせて投与される。コルチコイドは、好ましくは１０ｍｇの１日用量で、経口で投与される。
【００４４】
一部の態様では、治療には：
・米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）一般状態（ＰＳ）＞２
・平均余命＜３カ月
・試験の間の大きな外科手術または放射線療法の必要性
・別の活動性悪性腫瘍の兆候
・以前の化学療法、他の治験薬、生物学的療法、標的非細胞毒性療法および登録前３週以内の放射線療法
・ジルベール症候群の既知の病歴のある患者
・以前にカバジタキセルでの治療およびタキサン、ポリソルベート−８０、または同一の化学構造を持つ化合物への重度の（グレード≧３）過敏症の病歴
である患者を含まない。
【００４５】
本発明は、上記に定義された式（Ｉ）の化合物を提供する方法であって、化合物は塩基型または水和物もしくは溶媒和物の形である場合があり、前記化合物は、がん、例えば去勢抵抗性またはホルモン耐性転移性前立腺がんの患者の治療に有用であることを示す情報と共に提供され、前記患者は肝障害を発症する危険性がある、前記方法にも関する。
【００４６】
実施形態によれば、情報は印刷物、好ましくはラベルを含み、式（Ｉ）の化合物は、がん、例えば去勢抵抗性またはホルモン耐性転移性前立腺がんを患う患者の治療に有用であり、前記患者は肝障害を発症する危険性があることを助言する。
【００４７】
本発明は、上記に定義された式（Ｉ）の化合物の使用を促進する方法であって：
（ａ）軽度肝障害の患者のための減量および推奨用量は、２０ｍｇ／ｍ２である
（ｂ）中程度肝障害患者のための減量および最大耐用量は、１５ｍｇ／ｍ２である
（ｃ）軽度肝障害の患者におけるカバジタキセルの投与を中止しなければならない場合がある
（ｄ）重度肝障害の患者におけるカバジタキセルの投与は回避されなければならない
からなる群から選択される少なくとも１つの情報を受容者に伝える工程を含む方法にも関する。
【００４８】
本発明は、上記に定義された式（Ｉ）の化合物の使用を促進する方法であって：
（ａ）軽度肝障害の患者（総ビリルビン＞１から１．５×正常値上限（ＵＬＮ）またはＡＳＴ＞１．５×ＵＬＮ）は、カバジタキセル用量を２０ｍｇ／ｍ２へ低減されなければならない。軽度肝障害患者へのカバジタキセルの投与は、慎重に安全性を注意深く監視して行われなければならない；
（ｂ）１５ｍｇ／ｍ２カバジタキセルの限定された効能データ、中程度肝障害患者（総ビリルビン＞１．５から＜３×ＵＬＮ）の最大耐用量は、この集団においてこの用量を推奨するために入手可能である；
（ｃ）カバジタキセルを重度肝障害の患者（総ビリルビン＞３×ＵＬＮ）へ投与してはならない
からなる群から選択される少なくとも１つの情報を受容者に伝える工程を含む方法にも関する。
【００４９】
本発明は、上記に定義された式（Ｉ）の化合物の使用を促進する方法であって：
（ａ）軽度肝障害の患者（総ビリルビン＞１から１．５×正常値上限（ＵＬＮ）またはＡＳＴ＞１．５×ＵＬＮ）は、カバジタキセル用量を２０ｍｇ／ｍ２へ低減されなければならない。軽度肝障害患者へのカバジタキセルの投与は、慎重に安全性を注意深く監視して行われなければならない；
（ｂ）中程度肝障害の患者（総ビリルビン＞１．５から≦３×ＵＬＮ）において、最大耐用量（ＭＴＤ）は１５ｍｇ／ｍ２である。治療が中程度肝障害患者を想定する場合、カバジタキセルの用量は１５ｍｇ／ｍ２を超えてはならない。しかし、この用量では限定された効能データが入手可能である；
（ｃ）カバジタキセルを重度肝障害の患者（総ビリルビン＞３×ＵＬＮ）へ投与してはならない
からなる群から選択される少なくとも１つの情報を受容者に伝える工程を含む方法にも関する。
【００５０】
本発明は：
ａ）包装材料；
ｂ）アセトン溶媒和物の形の式（Ｉ）の化合物；および
ｃ）肝障害が起きる可能性があることを示す、包装材料内に含まれるラベルまたは添付文書
を含む製品にも関する。
【００５１】
上記に定義された製品は：
（ａ）軽度肝障害の患者のための減量および推奨用量は、２０ｍｇ／ｍ２である
（ｂ）中程度肝障害患者のための減量および最大耐用量は、１５ｍｇ／ｍ２である
（ｃ）軽度肝障害の患者におけるカバジタキセルの投与を中止しなければならない場合がある
（ｄ）重度肝障害の患者におけるカバジタキセルの投与は禁忌である
からなる群から選択される少なくとも１つの情報を示す、包装材料内に含まれるラベルまたは添付文書を含む場合がある。
【００５２】
上記に定義された製品は：
（ａ）軽度肝障害の患者（総ビリルビン＞１から１．５×正常値上限（ＵＬＮ）またはＡＳＴ＞１．５×ＵＬＮ）は、カバジタキセル用量を２０ｍｇ／ｍ２へ低減されなければならない。軽度肝障害の患者へのカバジタキセルの投与は、慎重に安全性を注意深く監視して行われなければならない；
（ｂ）１５ｍｇ／ｍ２カバジタキセルの限定された効能データ、中程度肝障害患者（総ビリルビン＞１．５から＜３×ＵＬＮ）の最大耐用量は、この集団においてこの用量を推奨するために入手可能である；
（ｃ）カバジタキセルを重度肝障害の患者（総ビリルビン＞３×ＵＬＮ）へ投与してはならない
からなる群から選択される少なくとも１つの情報を示す、包装材料内に含まれるラベルまたは添付文書を含む場合がある。
【００５３】
上記に定義された製品は：
（ａ）軽度肝障害の患者（総ビリルビン＞１から≦１．５×正常値上限（ＵＬＮ）またはＡＳＴ＞１．５×ＵＬＮ）は、カバジタキセル用量を２０ｍｇ／ｍ２へ低減されなければならない。軽度肝障害患者へのカバジタキセルの投与は、慎重に安全性を注意深く監視して行われなければならない；
（ｂ）中程度肝障害の患者（総ビリルビン＞１．５から≦３×ＵＬＮ）において、最大耐用量（ＭＴＤ）は１５ｍｇ／ｍ２である。治療が中程度肝障害患者を想定する場合、カバジタキセルの用量は１５ｍｇ／ｍ２を超えてはならない。しかし、この用量では限定された効能データが入手可能である；
（ｃ）カバジタキセルを重度肝障害の患者（総ビリルビン＞３×ＵＬＮ）へ投与してはならない
からなる群から選択される少なくとも１つの情報を示す、包装材料内に含まれるラベルまたは添付文書を含む場合がある。
【００５４】
本発明は、上記に定義された式（Ｉ）の化合物およびラベルを含むパッケージであって：
（ａ）軽度肝障害の患者のための減量および推奨用量は、２０ｍｇ／ｍ２である
（ｂ）中程度肝障害の患者のための減量および最大耐用量は、１５ｍｇ／ｍ２である
（ｃ）軽度肝障害の患者におけるカバジタキセルの投与を中止しなければならない場合がある
（ｄ）重度肝障害の患者におけるカバジタキセルの投与は禁忌である
の１つまたはそれ以上の情報を含む前記ラベルを含む前記パッケージにも関する。
【００５５】
本発明は、上記に定義された式（Ｉ）の化合物およびラベルを含むパッケージであって：
（ａ）軽度肝障害の患者（総ビリルビン＞１から１．５×正常値上限（ＵＬＮ）またはＡＳＴ＞１．５×ＵＬＮ）は、カバジタキセル用量を２０ｍｇ／ｍ２へ低減されなければならない。軽度肝障害の患者へのカバジタキセルの投与は、慎重に安全性を注意深く監視して行われなければならない；
（ｂ）１５ｍｇ／ｍ２カバジタキセルの限定された効能データ、中程度肝障害患者（総ビリルビン＞１．５から＜３×ＵＬＮ）の最大耐用量は、この集団においてこの用量を推奨するために入手可能である；
（ｃ）カバジタキセルを重度肝障害の患者（総ビリルビン＞３×ＵＬＮ）へ投与してはならない
の１つまたはそれ以上の情報を含む前記ラベルを含む前記パッケージにも関する。
【００５６】
本発明は、上記に定義された式（Ｉ）の化合物およびラベルを含むパッケージであって：
（ａ）軽度肝障害の患者（総ビリルビン＞１から≦１．５×正常値上限（ＵＬＮ）またはＡＳＴ＞１．５×ＵＬＮ）は、カバジタキセル用量を２０ｍｇ／ｍ２へ低減されなければならない。軽度肝障害の患者へのカバジタキセルの投与は、慎重に安全性を注意深く監視して行われなければならない；
（ｂ）中程度肝障害の患者（総ビリルビン＞１．５から≦３．０×ＵＬＮ）において、最大耐用量（ＭＴＤ）は１５ｍｇ／ｍ２である。治療が中程度肝障害患者を想定する場合、カバジタキセルの用量は１５ｍｇ／ｍ２を超えてはならない。しかし、この用量では限定された効能データが入手可能である；
（ｃ）カバジタキセルを重度肝障害の患者（総ビリルビン＞３×ＵＬＮ）へ投与してはならない
の１つまたはそれ以上の情報を含む前記ラベルを含む前記パッケージにも関する。
【００５７】
本発明のパッケージでは、式（Ｉ）の化合物は、アセトン溶媒和物の形である場合がある。
【実施例】
【００５８】
試験の標題：さまざまな程度の肝障害（ＰＯＰ６７９２）を有する進行性固形腫瘍の患者におけるＸＲＰ６２５８（カバジタキセル）の第１相安全性および薬物動態試験
目的
・さまざまな程度の肝障害を有する進行性固形腫瘍の患者に投与されたカバジタキセルの最大耐用量（ＭＴＤ）および安全性を決定すること。
・さまざまな程度の肝障害を有する患者におけるカバジタキセルの薬物動態（ＰＫ）を決定すること。
・この患者集団における投与に関して処方者を導くために、薬力学（ＰＤ）安全性パラメータとＰＫ変量を関連づけること。
【００５９】
評価項目および統計的方法
・一次評価項目は、サイクル１の間のＤＬＴの発生であった。
・二次評価項目は：
−  治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）；
−  検査所見の異常；および、
−  薬物動態のパラメータ（Ｃｍａｘ、Ｃｅｏｉ、ｔｍａｘ、ｔｌａｓｔ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ０〜２４、ＡＵＣ０〜７２、ｔ１／２ｚ、ＡＵＣ、ＣＬおよびＶｓｓ）、
であった。
・肝障害の程度のカバジタキセルＰＫパラメータへの影響を、コホートについては固定項を用い、ＳＡＳ  ＰＲＯＣ  ＭＩＸＥＤを用いた推定一般化最小二乗法（ＧＬＳ）により当てはめた線形混合効果モデル（Ｌｏｇ［パラメータ］＝コホート＋誤差）にしたがって評価した。各コホート対コホート１、ならびにコホート３および４対コホート２の幾何平均比についての推定および９０％信頼区間（ＣＩ）が、ｍｇ／ｍ２での実際のカバジタキセル用量に対して標準化されたＣＬ、ＣＬ／ＢＳＡ、および曝露パラメータ（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ０〜２４およびＡＵＣ０〜７２）について提供された。
【００６０】
試験集団
試験に適格な年齢：１８歳以上
試験に適格な性別：両性
健康なボランティアの受け入れ：否
【００６１】
選択基準：
・さまざまな程度の肝障害を有する進行性、測定可能または測定不可能、非血液のがんであると診断された患者。がんは、標準療法に対して耐性、またはそのために標準療法が存在しない、のいずれかでなければならない。
【００６２】
除外基準：
・米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）一般状態（ＰＳ）＞２
・平均余命＜３カ月
・試験の間の大きな外科手術または放射線療法の必要性
・別の活動性悪性腫瘍の兆候
・以前の化学療法、他の治験薬、生物学的療法、標的非細胞毒性療法および登録前３週以内の放射線療法
・ジルベール症候群の既知の病歴のある患者
・以前にカバジタキセルでの治療およびタキサン、ポリソルベート−８０、または同一の化学構造を持つ化合物への重度の（グレード≧３）過敏症の病歴
【００６３】
試験デザイン
・試験は、さまざまな程度の肝障害を有するがん患者に３週毎に、１時間の静脈内（ＩＶ）点滴で投与されるカバジタキセルの非盲検、用量増加、多施設試験として設計された。患者は、総ビリルビンおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）によってランク付けされたベースラインでの肝機能に基づいて４つのコホートに登録された：
−  コホート１：正常な肝機能（総ビリルビン≦正常値上限［ＵＬＮ］；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］≦ＵＬＮ）、
−  コホート２：軽度肝障害（総ビリルビン＞１から≦１．５×ＵＬＮまたはＡＳＴ
＞１．５×ＵＬＮ）、
−  コホート３：中程度肝障害（総ビリルビン＞１．５×から≦３．０×ＵＬＮ；ＡＳＴ＝任意）、
−  コホート４：重度肝障害（総ビリルビン＞３．０×〜１０×ＵＬＮ；ＡＳＴ＝任意）。
すべての肝機能試験は、治療開始前４８時間以内に完了し、治験責任医師またはその被指名人によって治療投与の前にレビューされなければならない。
【００６４】
・用量レジメン：
カバジタキセルは、各３週サイクルの１日目に投与された。患者は、各コホートに特定の用量で、１時間にわたるＩＶ点滴によって投与されたカバジタキセルを受けた。投与されたカバジタキセルの実際の量は、サイクル毎に、最大ＢＳＡの２．１ｍ２に対する体表面積（ＢＳＡ）に基づいて調整された（すなわち、２．１ｍ２を超えるＢＳＡの患者は、２．１ｍ２のＢＳＡの患者と同一量のカバジタキセルを受ける）。
【００６５】
必要なＩＶ前投薬：抗ヒスタミン薬（デキスクロルフェニルアミン５ｍｇ、ジフェンヒドラミン２５ｍｇまたは他の抗ヒスタミン薬）；ステロイド（デキサメタゾン８ｍｇまたは同等のステロイド）。Ｈ２アンタゴニスト（ラニチジンまたはシメチジンを除く他のＨ２アンタゴニスト）を含んでいた。
【００６６】
これらの前投薬は、各用量のカバジタキセルの少なくとも３０分より前にＩＶ点滴によって投与された。
【００６７】
療法の新しいサイクルは、絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１，５００／ｍｍ３、血小板数≧７５，０００／ｍｍ３、ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ、ＩＮＲ≦１．３、血清クレアチニン≦１．５ｍｇ／ｄＬまたは≦１．５ＵＬＮ、および非血液学的毒性（脱毛症、無力症、局所反応、および不快であるが患者に重篤な病的状態引き起こさない他の毒性を除く）がグレード≦１またはベースライングレードのいずれかに回復するまで開始しなかった。
【００６８】
治療サイクル間の、最大２週の治療の遅延を許可した。治療の遅延が２週を超えた場合、患者は試験治療を中止した。
【００６９】
患者は、受け入れられない毒性／ＡＥ、疾患進行を経験し同意を取り消すまで治療を継続し、治験責任医師は、患者がとりやめること、または試験カットオフ日のいずれか最初に起きた方を決定する。
【００７０】
完全なデータ収集のカットオフ日は、最後の患者がサイクル１の治療およびその後３０日の経過観察を完了した時であった。しかし、カットオフ日後に患者が依然として治療を受けている場合、ＳＡＥおよび治験薬（ＩＭＰ）投与は、継続して獲得され、治験依頼者へ連絡された。
【００７１】
・カバジタキセルの開始用量は：
−  コホート１：２５ｍｇ／ｍ２、
−  コホート２：２０ｍｇ／ｍ２、
−  コホート３：１０ｍｇ／ｍ２、
−  コホート４：１０ｍｇ／ｍ２
であった。
【００７２】
・プロトコールに計画されたように、コホート１に用量増加はなかった。コホート２、３および４については、用量増加はサイクル１の間の用量制限毒性（ＤＬＴ）に基づいていた；リアルタイムＰＫ情報は安全性情報と共に用いられた。少なくとも２例の患者がサイクル１の間にＤＬＴを発症する用量レベルにおいて、最大投与量（ＭＡＤ）に到達したものとした。ＭＴＤは、２５ｍｇ／ｍ２の最大用量までにおいて、サイクル１の間にＤＬＴを経験するのが最初の３例の患者の０例、または６例の患者の１例以下である最高用量であると定義された。ＭＴＤは、ＭＡＤの一用量下レベルであった。
【００７３】
コホート３は、コホート２の少なくとも３例の患者が、用量制限毒性（ＤＬＴ）が観察されることなく治療の最初のサイクルを完了した後、開始された。同様に、コホート４は、３例の患者が、ＤＬＴが起きることなくコホート３の最初のサイクルを完了した後、開始した。
【００７４】
コホート２の用量増加スケジュール：
【表１】
2018516890.tif 000006
【００７５】
コホート３の用量増加スケジュール：
【表２】
2018516890.tif 000007
【００７６】
コホート４の用量増加スケジュール：
コホート４の開始用量は、５または１０ｍｇ／ｍ２である可能性があり、コホート３の最初の３例の患者の安全性およびＰＫ情報に基づいて試験委員会によって決定された。
【００７７】
【表３】
2018516890.tif 000008
【００７８】
用量増加基準：
各コホートについて、以下の表に記載の用量増加基準は、次の用量レベルで追加の患者を登録および治療するために、サイクル１に続く各用量レベルで適合しなければならなかった。コホート２、３および４について、安全性評価が可能であるために、各用量レベルにおいて、最初の３例の患者について、各患者の治療の間に、１週の間隔が必要であった。
【００７９】
コホート２、３および４のカバジタキセル用量増加決定規則：
【表４】
2018516890.tif 000009
【００８０】
用量制限毒性（ＤＬＴ）および最大耐用量（ＭＴＤ）：
ＤＬＴが考慮されるために、臨床的有害事象（ＡＥ）または異常検査所見は、治験責任医師によって評価される際、薬物関連でなければならない。
【００８１】
肝機能障害を有する患者における肝臓ＤＬＴ（コホート２、３および４）は、総ビリルビンおよび直接ビリルビンならびに／またはトランスアミナーゼレベルがベースライン値の３倍の増加であると定義された。さらに、サイクル間の２週のカバジタキセルに関連した毒性による治療の遅延は、ＤＬＴが考えられた。
【００８２】
すべてのその他のＤＬＴは、［国立がん研究所有害事象共通用語規準（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０評価尺度にしたがって］最初の治療サイクルの間、以下のように定義された：
非血液毒性グレード３または４：
・グレード３の感染が確認されていない発熱
・グレード３の効果的な最大限の制吐療法が非存在の悪心および嘔吐
・グレード３の効果的な対症療法が非存在の粘膜炎／口内炎
・グレード３の疲労
・グレード３の食欲不振
・グレード３の次の治療サイクルより前にベースラインへ戻るＡＳＴ／ＡＬＴまたはビリルビンの上昇（コホート１のみ）
・グレード３の必要な前投薬が非存在の過敏性反応
・次の治療サイクルの開始時に、グレード２以下に戻る末梢性ニューロパシーグレード３を除く。
血液毒性は：
・発熱性好中球減少症：好中球減少症グレード３または４を伴う（臨床的または微生物学的に確認された感染のない原因不明の）３８．５℃以上の発熱
・７日を超えて持続する好中球減少症グレード４
・血小板減少症グレード４
であると定義された。
【００８３】
最初のサイクルで１例のＤＬＴが起きる場合、追加の３例の患者は、同一用量レベルに含めた。少なくとも２例の患者が最初のサイクルの間にＤＬＴを発症する用量レベルにおいて、コホート２、３および４のＭＡＤに到達した。
【００８４】
治療を受けていない、またはＤＬＴ以外の理由およびＭＡＤが決定される前に、治療の最初の３週の間にとりやめた患者は、交代させた。
【００８５】
最大耐用量：ＭＴＤは、最初の３例の患者のうち０例、または６例の患者のうち１例が、カバジタキセルの２５ｍｇ／ｍ２の最大用量に対して、最初のサイクルの間にＤＬＴを経験した最高用量のように定義された。ＭＴＤは、ＭＡＤの一用量下であった。ＭＡＤに５または１０ｍｇ／ｍ２において到達した場合（コホート３および４）、ＭＴＤを確立することができなかったため、患者は誰もさらに登録されなかった。そのような患者集団のための用量推奨はなかった。
【００８６】
血液のＤＬＴに直面しない限り、造血成長因子の予防的および治療的使用は、試験治療の最初のサイクルの間、許可されなかった。
【００８７】
・安全性データ
バイタルサイン、病歴、身体検査、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）一般状態（ＰＳ）、心電図（ＥＣＧ）、および検査室安全性試験（血液学、血液生化学検査、および尿検査を含む）は、試験薬の投与より前に、試験の間、指定された間隔で得られた。治療中に発生したＡＥ（ＴＥＡＥ）を、試験の間および試験治療の終了後３０日まで収集した。試験薬剤と関連すると考えられる全ての重篤な有害事象（ＳＡＥ）を、をそれらがいつ起きたかにかかわらず収集した。ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ．４．０にしたがって有害事象をランク付けした。
【００８８】
しかし、患者がカットオフ日後も治療を受けている場合、ＳＡＥおよびＩＭＰ投与が継続された。
【００８９】
・カバジタキセル（総量）血漿濃度の定量用血液サンプルは、サイクル１の以下の時点ですべての患者から収集されなければならなかった：点滴の開始直前、点滴終了５分（ｍｉｎ）前、次いで点滴終了後５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１時間（ｈ）、２ｈ、３ｈ、５ｈ、７ｈおよび１０ｈ、および次いで点滴開始後２４ｈ（２日目）、４８ｈ（３日目）、７２ｈ（４日目）、９６ｈ（５日目）、１６８ｈ（８日目）および２１６ｈ（１０日目）。血漿中の総カバジタキセル濃度を、検証された液体クロマトグラフィタンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて、１ｎｇ／ｍＬの定量下限（ＬＬＯＱ）で決定した。
【００９０】
リアルタイムＰＫ情報は、安全性情報とともに、コホート３および４の次の用量レベルならびにコホート４の開始用量において用量選択の情報を与えるために用いられた。
【００９１】
結果
・合計４３例の患者が登録され、カバジタキセルで治療された。６例の患者がコホート１で治療された（２５ｍｇ／ｍ２）。コホート２のＭＴＤは２０ｍｇ／ｍ２であり、合計１２例の患者がこの用量レベルで治療された。コホート３のＭＴＤは１５ｍｇ／ｍ２であり、合計７例の患者がこの用量レベルで治療された。コホート４は、合計７例の患者が治療された後、ＦＤＡと合意して早く終了した；ＭＡＤおよびＭＴＤは決定されなかった。安全性集団は全４３例の登録された患者を含み、３８例の患者は、ＤＬＴ評価が可能であり、およびＰＫ集団は３８例の患者を含んでいた。
【００９２】
・コホート２の２０ｍｇ／ｍ２の１例の患者を除いて、すべての患者はカットオフ日までに試験治療を中止した。試験治療の中止の最も多い原因は、全体的な疾患進行（２８／４３例の患者［６５．１％］）ならびにコホート２および３のＭＴＤ（それぞれ、８／１２例の患者［６６．７％］および４／７例の患者［５７．１％］）であった。
【００９３】
・安全性集団の大部分の患者は、コーカサス人／白人であった（３４／４３例の患者［７９．１％］）。男性患者および女性患者は、およそ等しく表された。年齢の中央値は６０．０歳（範囲：１８：７９）であった。ＥＣＯＧ一般状態は、大部分の患者（３５／４３例の患者［８１．４％］）において１であった。最も多い原発腫瘍部位は結腸および肝臓（各々８／４３例の患者［１８．６％］）であった。試験の登録時の疾患ステージは、大部分の患者（３９／４３例の患者［９０．７％］）において転移性であった。事前の抗がん療法は、以下のように施された：すべての患者において薬物療法、２０／４３例の患者（４６．５％）において放射線療法、および１５／４３例の患者（３４．９％）において手術。
【００９４】
・コホート１、ＭＴＤでのコホート２およびＭＴＤでのコホート３における、患者１人あたりに投与された試験治療サイクルの中央値［範囲］数値は、それぞれ３．０［１：４］、２．０［１：３１］および２．０［１：３］であった。相対用量強度（ＲＤＩ）の中央値［範囲］は、それぞれ０．９９１［０．６３：１．０１］、０．９７１［０．８４：１．０２］および０．８９５［０．７２：１．０１］であった。コホート１、２（ＭＴＤで）および３（ＭＴＤで）において、低減された用量のカバジタキセルを少なくとも１サイクル投与された患者数［％］は、それぞれ．２／６［３３．３％］、３／１２［２５．０％］および３／７［４２．９％］であった。
【００９５】
・コホート１において、ＤＬＴがサイクル１の３／４例のＤＬＴ−評価可能な患者（７５．０％）において報告された；これらは、グレード４の発熱性好中球減少症（１例の患者）、グレード４の好中球減少症（１例の患者）、グレード４の心房細動およびグレード４の低血圧（１例の患者）であった。コホート２におけるＭＴＤは２０ｍｇ／ｍ２であった；ＭＡＤは２５ｍｇ／ｍ２であった。ＭＴＤで、３／１１例のＤＬＴ−評価可能な患者（２７．３％）は、サイクル１の間、ＤＬＴを経験した（グレード４のカンジダ属敗血症、グレード４の発熱性好中球減少症および１例の患者におけるグレード４の血小板数減少、グレード４の発熱性好中球減少症および１例の患者におけるグレード３の下痢、および、１例の患者におけるグレード４の好中球減少症）。コホート３におけるＭＴＤは１５ｍｇ／ｍ２であった；ＭＡＤは２０ｍｇ／ｍ２であった。ＭＴＤで、１／６例のＤＬＴ−評価可能な患者（１６．７％）は、サイクル１の間、ＤＬＴを経験した（グレード３の肝性脳症）。
【００９６】
・ＡＥ（グレード３の脱水、グレード４の敗血性ショック、グレード４の腫瘍崩壊症候群およびグレード３の尿路感染症のＤＬＴを含む）および疾患進行による２０ｍｇ／ｍ２の用量レベルで治療した最初の患者の死亡に続くこのコホートの早期の中止によって、コホート４におけるＭＴＤおよびＭＡＤは決定されなかった。評価された低い用量レベル（１０および１５ｍｇ／ｍ２）で、サイクル１の間、６例の評価可能な患者のうち、誰もＤＬＴを経験しなかった。
【００９７】
・最も多い非血液試験薬関連のＴＥＡＥは、コホート１における疲労（５／６例の患者［８３．３％］）、ならびにＭＴＤでのコホート２およびＭＴＤでのコホート３における下痢（それぞれ、５／１２例の患者［４１．７％］および３／７例の患者［４２．９％］）であった。試験薬関連の発熱性好中球減少症は、コホート１における１／６例の患者（１６．７％）、ＭＴＤでのコホート２における３／１２例の患者（２５．０％）、およびＭＴＤでのコホート３における１／７例の患者（１４．３％）で報告された。コホート４において発熱性好中球減少症を経験した患者はいなかった。
【００９８】
・コホート１、ＭＴＤでのコホート２、およびＭＴＤでのコホート３において、カバジタキセル用量低下の原因となるＴＥＡＥ（それぞれ、２／６例の患者［３３．３％］、２／１２例の患者［１１．１％］および２／７例の患者［１６．７％］）は、好中球減少症（グレード≧３）および／または発熱性好中球減少症（グレード≧３）であった。永久的な試験治療の中止の原因となるＴＥＡＥは、全てのコホート／用量レベルにおいて１例を超える患者では報告されなかった。
【００９９】
・コホート１、ＭＴＤでのコホート２、およびＭＴＤでのコホート３における最も多いグレード３以上の治療中の血液学検査所見の異常は、好中球数の減少および白血球数の減少であった（それぞれ、各々５／６例の患者［８３．３％］、各々９／１２例の患者［７５．０％］、および各々４／７例の患者［５７．１％］）。
【０１００】
・全てのコホート／用量レベルにおいて１例以上の患者で報告された試験薬関連の重篤なＴＥＡＥは、好中球減少症（グレード≧３）（コホート１において２／６例の患者［３３．３％］およびコホート２／２５ｍｇ／ｍ２において２／６例の患者［３３．３％］）および発熱性好中球減少症（ＭＴＤでのコホート２において３／１２例の患者［２５．０％］）であった。２３例の患者（５３．５％）はカットオフ日までに死亡した；最も多い死因は疾患進行であった（２１／４３例の患者［４８．８％］）。コホート２／２０ｍｇ／ｍ２における１例の患者は、試験薬と関連したグレード４カンジダ属敗血症によって死亡した。コホート４／２０ｍｇ／ｍ２における１例の患者は、ショック、急性腎不全、腫瘍崩壊症候群（すべて試験薬と関連する）、急性呼吸不全（試験薬と関連しない）、および疾患進行の組合せによって死亡した。
【０１０１】
・コホート３／１０ｍｇ／ｍ２における患者は、平均ＣＬ／ＢＳＡ（５１７Ｌ／ｈ／ｍ２）の異常なＰＫ挙動があり、他のコホート３の患者より約２０倍高かった（１５および２０ｍｇ／ｍ２：３０．５Ｌ／ｈ／ｍ２）。これらの患者は、肝障害のカバジタキセルＰＫへの影響の統計分析から除外された。
【０１０２】
・コホート１におけるＣＬ／ＢＳＡ推定（１３．４Ｌ／ｈ／ｍ２；９０％ＣＩ：８．６〜２０．８）は、集団ＰＫ分析によって決定された代表的なカバジタキセルクリアランスの非常に低い範囲にあった（ＰＯＨ０１２４）（２６．４Ｌ／ｈ／ｍ２、ＣＶ＝３８．８％、ｎ＝１７０）。コホート１における、これらのＣＬ／ＢＳＡの低い値のために、このことがコホート１との比較によるカバジタキセルＰＫへの肝障害の影響の評価が実現困難になった。
【０１０３】
・コホート２におけるＣＬ／ＢＳＡ推定（２３．５Ｌ／ｈ／ｍ２；９０％ＣＩ：１７．６〜３１．４）は、過去の研究（ＰＯＨ０１２４）において一般的に観察された範囲にあり、このことは軽度肝障害がカバジタキセルＰＫパラメータに影響を及ぼさないことを示唆した。一方、コホート２とコホート１の比較は、コホート２のＣＬ／ＢＳＡが７５％高まったことを示し（比＝１．７５；９０％ＣＩ：１．０４−２．９６）、このことは、コホート１の正常なＣＬ／ＢＳＡ値より低いことによる可能性が高い。
【０１０４】
・コホート３および４のコホート２との比較は、コホート３のＣＬ／ＢＳＡが１９％高まったことを示し（比＝１．１９；９０％ＣＩ：０．７４〜１．９１）、一方コホート４においてＣＬ／ＢＳＡが２３％減少したことが観察された（比＝０．７７；９０％ＣＩ：０．３９〜１．５３）。ＡＵＣパラメータについては、反対の傾向が観察された；ＡＵＣｌａｓｔ／用量へは最大の影響が観察され、このことは、コホート３においては１４％減少（比＝０．８６；９０％ＣＩ：０．５０〜１．４６）、およびコホート４においては１７％増加（比＝１．１７；９０％ＣＩ：０．６３〜２．１４）を示した。
【０１０５】
・異常なＰＫプロファイルを有する患者の除外後に実行された感受性分析は、コホート３においてはＣＬ／ＢＳＡの６％減少（比＝０．９４；９０％ＣＩ：０．６４〜１．３８）およびコホート４においてはＣＬ／ＢＳＡの３９％減少（比＝０．６１；９０％ＣＩ：０．３６〜１．０５）、の一貫性のある結果を提供した。
【０１０６】
結論
・軽度肝障害（総ビリルビン＞１から≦１．５×ＵＬＮまたはＡＳＴ＞１．５×ＵＬＮ）の進行性固形腫瘍患者における、３週毎の１時間のＩＶ点滴として投与されたカバジタキセルのＭＴＤは、２０ｍｇ／ｍ２であった。中程度肝障害（総ビリルビン＞１．５×から≦３．０×ＵＬＮ、ＡＳＴ＝任意）の患者におけるＭＴＤは、１５ｍｇ／ｍ２であった。
【０１０７】
・ＡＥ（ＤＬＴを含む）および疾患進行による２０ｍｇ／ｍ２用量レベルで治療した最初の患者の死亡に続くこのコホートの早期の中止によって、重度肝障害（総ビリルビン＞３．０×〜１０×ＵＬＮ；ＡＳＴ＝任意）の患者におけるＭＴＤは決定されなかった。評価された低い用量レベル（１０および１５ｍｇ／ｍ２）で、サイクル１の間、６例の評価可能な患者のうち、誰もＤＬＴを経験しなかった。
【０１０８】
・軽度または中程度肝障害の患者における、ＭＴＤでのカバジタキセルの安全性プロファイルは、正常な肝機能の患者において２５ｍｇ／ｍ２で観察されたものと一般に類似していた。全体的に見て、ＰＯＰ６７９２におけるカバジタキセルの安全性プロファイルは、カバジタキセルの既知の安全性プロファイルと一致した；新しい安全性の問題は特定されなかった。
【０１０９】
・カバジタキセルＣＬ／ＢＳＡ推定は、正常な肝機能の患者においては１３．４Ｌ／ｈ／ｍ２であり、軽度、中程度または重度肝障害の患者においては、それぞれ２３．５、２７．９および１８．１Ｌ／ｈ／ｍ２であった。正常な肝機能の患者におけるＣＬ／ＢＳＡは、ＰＯＨ０１２４の過去の患者データベース分析から決定された代表的なＣＬ／ＢＳＡの非常に低い範囲にあった（２６．４Ｌ／ｈ／ｍ２、ＣＶ＝３８．８％、ｎ＝１７０）。したがって、軽度または中程度肝障害が、カバジタキセルクリアランスにおいて大幅な低下になるという証拠はない。
【国際調査報告】
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