(57)【要約】  本発明は、新規な置換されたエチレンジアミン四酢酸ビスアミド誘導体、そのＭｎ（ＩＩ）イオンとの錯体、および磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）解析のための造影剤としてのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018507862.tif 000025
［式中、
ｎは１，２または３であり；
Ｒ１およびＲ２はアルキル基であり、その少なくとも１つはカルボキシル基で置換されているか、または
Ｒ１およびＲ２は、隣接するＮ原子と一緒になって、５〜６員の非置換芳香族環を形成するか、または
Ｒ１およびＲ２は、隣接するＮ原子と一緒になって、６〜７員の非置換飽和環を形成するか；または
Ｒ１およびＲ２は、隣接するＮ原子と一緒になって、
（ｉ）１個以上のヒドロキシルと、さらに１個の、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル−アルキルから選択される基；もしくは
（ｉｉ）１個の、アシル、カルバモイル窒素が１個のポリヒドロキシアルキルで置換されたカルバモイル、Ａｒ、−Ｙ−Ａｒ（ここで、Ｙはアルキル、アシル、カルバモイルから選択される部分であり、Ａｒは場合により置換されたアリールである）から選択される基
で置換された５〜７員の飽和環を形成するか、または
Ｒ１およびＲ２は、隣接するＮ原子と一緒になって、−Ｙ−Ａｒ（ここで、ＹおよびＡｒは前記と同意義）によってヘテロ原子が置換された６員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、または
Ｒ１およびＲ２は、隣接するＮ原子と一緒になって、場合によりヘテロ原子を含み、場合により置換されていてもよい、８〜１１員の飽和二環式環を形成する］
で示される化合物。
【請求項２】
ｎが２である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２がアルキル基であり、その１つのみがカルボキシ基で置換されている、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、隣接するＮ原子と一緒になって、５員の非置換芳香族環を形成する、請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、隣接するＮ原子と一緒になって、６〜７員の非置換飽和環を形成する、請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、隣接するＮ原子と一緒になって、１個のヒドロキシルと、さらに１個の、メチル、ヒドロキシメチル、シクロペンチルメチレンまたはシクロヘキシルメチレンから選択される部分とで置換された、６員の飽和環を形成する、請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
メチルまたはヒドロキシメチル部分がオルト位にあり、飽和環上のヒドロキシル部分がメタ位にある、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
メチルまたはヒドロキシメチル部分がメタ位にあり、飽和環上のヒドロキシル部分がメタ位またはパラ位にある、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、隣接するＮ原子と一緒になって、カルボキシル部分で置換された５〜６員の飽和環を形成する、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１０】
カルボキシルがメタ位またはパラ位にある、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が、隣接するＮ原子と一緒になって、アミノカルボニル窒素がビス（ヒドロキシメチル）メチル［−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２］、２，３，４，５，６−ヒドロキシヘキシル［−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２（ＯＨ）］、または２，３−ヒドロキシプロピル［−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２（ＯＨ）］で置換されたアミノカルボニル部分で置換された、６員の飽和環を形成する、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１２】
前記飽和環上のアミノカルボニル部分がパラ位にある、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が、隣接するＮ原子と一緒になって、１または２個のヒドロキシル部分または１個の、ニトロ、アミノ、スルホン、またはヒドロキシメチルから選択される部分で置換されたフェニル残基で置換された、６員の飽和環を形成する、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１４】
前記飽和環上のフェニル部分がパラ位にあり、該フェニル部分がオルト位で２個のヒドロキシル部分で置換されているか、またはパラ位で１個の、ニトロ、アミノ、スルホン、またはヒドロキシメチルから選択される基で置換されている、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２が、隣接するＮ原子と一緒になって、−Ｙ−Ａｒ（ここで、Ｙはメチレン（−ＣＨ２−）、カルボニル（−ＣＯ−）またはアミノカルボニル（−ＣＯ−ＮＨ−）であり、Ａｒはフェニルである）で置換された６員の飽和環を形成する、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙがメチレンであり、フェニル残基が、場合により、１または２個のヒドロキシルか、または１個の、ニトロ、アミノ、スルホン、またはヒドロキシメチルから選択される基で置換されている、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
飽和環上のフェニルメチレンが飽和環のＮ原子に対してパラ位にあり、フェニル上の２個のヒドロキシル部分がオルト位にある、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
飽和環上のフェニルメチレンがパラ位にあり、該フェニルメチレン部分がパラ位で１個の、ニトロ、アミノ、スルホン、またはヒドロキシメチルで置換されている、請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙがカルボニルであり、フェニル残基が１または２個のヒドロキシルで置換されている、請求項１５記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙがアミノカルボニルであり、フェニル残基が１または２個のヒドロキシル、または１個のヒドロキシアルキルで置換されている、請求項１５記載の化合物。
【請求項２１】
飽和環上のフェニルアミノカルボニルがオルト位またはパラ位にあり、該フェニルアミノカルボニル部分が、アミノカルボニル基と結合しているＣに関して、一方がオルト位で他方がパラ位であるか、もしくは両方がオルト位の２個のヒドロキシルで置換されているか、またはパラ位で１個のヒドロキシルもしくはヒドロキシアルキルで置換されている、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１およびＲ２が、隣接するＮ原子と一緒になって、第２のＮ原子を含む６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、該第２のＮ原子は、スルホン基で置換されているか、または−Ｙ−Ａｒ（ここで、Ｙはカルボニルであり、Ａｒは１個または２個のヒドロキシル部分で置換されたフェニルである）で置換されている、請求項１または２記載の化合物。
【請求項２３】
前記６員のヘテロシクロアルキル環上の第２のＮ原子が、Ｎ原子に対してパラ位にあり、前記フェニル上の２個のヒドロキシル部分の一方がオルト位で他方がパラ位にあるか、または両方がオルト位にある、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１およびＲ２が、隣接するＮ原子と一緒になって、場合によりさらなるヘテロ原子としてＯを含む、１０または１１員のスピロ環を形成する、請求項１または２記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１およびＲ２が、隣接するＮ原子と一緒になって、場合により１または２個のヒドロキシル部分で置換された、８員の架橋環を形成する、請求項１または２記載の化合物。
【請求項２６】
以下からなる群から選択され る、請求項１または２記載の化合物。
【化２】
2018507862.tif 000026
【化３】
2018507862.tif 000027
【化４】
2018507862.tif 000028
【化５】
2018507862.tif 000029
【請求項２７】
Ｒ，Ｓジアステレオ異性体の形態である、化合物２、化合物９および化合物１２。
【請求項２８】
Ｍｎ（ＩＩ）イオンとの錯体またはその薬学的に許容される塩の形態である、請求項１〜２７のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２９】
ＭＲＩ造影剤として使用するための、請求項１〜２８のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３０】
Ｍｎ（ＩＩ）錯体またはその薬学的に許容される塩の形態の請求項１〜２８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項３１】
以下の工程を含む、請求項２８記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法：
ａ）ＣＤＴＡ−二無水物の合成；
ｂ）対応するビスアミドを得るための、二級アミンの存在下でのＣＤＴＡ−二無水物の開環反応；
ｃ）得られたビスアミドとＭｎ（ＩＩ）イオンとの錯体形成およびＭｎ（ＩＩ）錯体またはその塩の単離。
【請求項３２】
ＭＲＩ技術を用いてヒトまたは動物の身体の器官、組織または領域をインビボでイメージングする方法であって、以下の工程を含んでなる方法：
ａ）Ｍｎ（ＩＩ）イオンとの錯体の形態の請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物を予め投与し、ＭＲＩイメージングシステムに配置したヒトまたは動物に対し、活性な常磁性基質の非ゼロのプロトンスピン核を励起するように選択された周波数の電磁波を照射する工程、および
ｂ）励起された核からのＭＲ信号を記録する工程。
【請求項３３】
ＭＲＩ技術を用いて、生きている哺乳類の患者、好ましくはヒトの患者、由来の細胞、生物学的液体および生物学的組織を包含する生物学的試料を、インビトロ（生体外）でイメージングする方法であって、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物とのＭｎ（ＩＩ）錯体またはその生理学的に許容される塩の有効量を、目的の生物学的試料と接触させ、次いでＭＲＩ技術を用いて該試料からのＭＲＩ信号を得ることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、画像診断の分野に関し、また改善された動力学的不活性度（kinetic inertness）を有する新規造影剤に関する。より具体的には、本発明は、新規な置換されたエチレンジアミン四酢酸ビスアミド誘導体、それらの製造およびＭｎ（ＩＩ）ベースのＭＲＩ造影剤の製造のための潜在的なリガンドとしてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術水準
磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）は、画像診断技術として定評があり、臨床診断に用いられる適応症の数が増加している。
【０００３】
ＭＲＩにおいて、コントラストは、基本的に、種々の身体の器官や組織における水のプロトンの縦方向の緩和時間Ｔ１および横方向の緩和時間Ｔ２に存在する相違に起因し、これにより、生体内での水の分布の高分解能の三次元画像の取得が可能になる。
【０００４】
ＭＲＩに記録された信号の強度は、本質的に、縦緩和速度１／Ｔ１の局所値と、水プロトンの横方向速度１／Ｔ２とから得られ、（水プロトンの縦緩和速度の）１／Ｔ１値の増加に伴って増加し、１／Ｔ２の増加に伴い減少する。言い換えれば、Ｔ１が短いほど、ＭＲＩにおける記録された信号の強度が高く、診断画像は良好である。
【０００５】
医療用ＭＲＩの強力な拡充は、組織／器官／体液中の近傍の水プロトンの緩和速度の劇的な変化を引き起こし、コントラストのないＭＲＩ画像で一般的に得られる印象的な解剖学的解像度に生理学的情報を加えることによって作用する化合物のクラス、すなわちＭＲＩ造影剤、の発展からさらに恩恵を受けている。
【０００６】
臨床の現場で使用される造影剤の多くは、種々のリガンドと形成する常磁性Ｇｄ（ＩＩＩ）イオンの錯体である。これらの造影剤は診断の分野で広く使用されているが、内因性の金属イオンに基づく造影剤があれば望ましいであろう。
【０００７】
Ｇｄ（ＩＩＩ）イオンの可能な代替物のなかで、Ｍｎ（ＩＩ）カチオンは内因性の金属イオンであり、生体の系や生物に寛容である（恒常性を制御するための効率的な経路が存在する）ため、大きな可能性がある。Ｍｎ（ＩＩ）イオンを常磁性中心に含むＭＲＩに使用される市販の造影剤としては、いわゆるマンガフォジピール（Tanglasan、ＥＵ市場ではもはや入手できない）がある。
【０００８】
マンガフォジピールは、正常な肝細胞と異常な肝細胞とでＭｎ（ＩＩ）取り込みが異なるため、肝臓の診断に使用することができる。マンガフォジピールの場合、錯体の解離後に放出されるＭｎ（ＩＩ）イオンは、錯体の動力学的不活性度が低いために吸収される。マンガンは必須元素であるにもかかわらず、マンガン（ＩＩ）への過剰暴露は脳内での蓄積をもたらし、パーキンソン様症状を伴う神経毒性につながるので、生体の系において放出を制御し、可能な限り最低レベルに維持しなければならない。この理由から、非解離性のＭｎ（ＩＩ）錯体を造影剤として使用することが強く望まれている。
【０００９】
したがって、潜在的に有益なＭＲＩ造影剤であるとされるには、Ｍｎ（ＩＩ）錯体は、毒性金属イオンの放出に対する、高い熱力学的、場合によっては動力学的、安定性を示さなければならない。
【００１０】
Ｍｎ（ＩＩ）イオンを含有し、毒性金属イオンの放出に対して高い動力学的安定性を示す造影剤は、当該技術分野において公知である。例えば、米国特許第５，４１９，８９４号および同第５，６９３，３１０号には、ＣＤＴＡ−ビスアミド誘導体およびそれらのＭｎ（ＩＩ）錯体が記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本出願人は、インビボ適用のための良好な熱力学的安定性および高い動力学的不活性度を有する、Ｍｎ（ＩＩ）イオンとの荷電していない錯体を形成するＣＤＴＡ−ビスアミドリガンドの新しいグループを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一態様は、一般式Ｉで示される、新規の置換されたエチレンジアミン四酢酸ビスアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化１】
2018507862.tif 000002
［式中、
ｎは１，２または３であり；そして
Ｒ１およびＲ２はアルキル基であり、その少なくとも１つはカルボキシル基で置換されているか、または
Ｒ１およびＲ２は、隣接するＮ原子と一緒になって、５〜６員の非置換芳香族環を形成するか、または
Ｒ１およびＲ２は、隣接するＮ原子と一緒になって、６〜７員の非置換飽和環を形成するか；または
Ｒ１およびＲ２は、隣接するＮ原子と一緒になって、
（ｉ）１個以上のヒドロキシルと、さらに１個の、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル−アルキルから選択される部分；もしくは
（ｉｉ）１個の、アシル、カルバモイル窒素が１個のポリヒドロキシアルキルで置換されたカルバモイル、Ａｒ、−Ｙ−Ａｒ（ここで、Ｙはアルキル、アシル、カルバモイルから選択される部分であり、Ａｒは場合により置換されたアリールである）から選択される部分
で置換された５〜７員の飽和環を形成するか、または
Ｒ１およびＲ２は、隣接するＮ原子と一緒になって、−Ｙ−Ａｒ（ここで、ＹおよびＡｒは前記と同意義）によってヘテロ原子が置換された６員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、または
Ｒ１およびＲ２は、隣接するＮ原子と一緒になって、場合によりヘテロ原子を含み、場合により置換されていてもよい、８〜１１員の飽和二環式環を形成する］。
【００１３】
上記式（Ｉ）の化合物は、２つの不斉炭素原子（キラル炭素原子とも称する、式Ｉ中アスタリスク「*」を付した）を有し得るので、ジアステレオ異性体および光学異性体を生じ得る。特に記載しない限り、本発明はさらに、そのような可能なジアステレオ異性体の全て、およびそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、すべての可能な幾何異性体、ならびにその薬学的に許容される塩を含む。
【００１４】
別の態様によれば、本発明は、一般式Ｉの置換されたエチレンジアミン四酢酸ビスアミド誘導体とＭｎ（ＩＩ）イオンとの錯体またはその生理学的に許容される塩に関する。
【００１５】
本発明のさらなる態様は、特に、ＭＲＩ技術の使用によるヒトまたは動物の身体の器官または組織の画像診断のための、造影剤としてのこのような錯体の使用に関する。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、本発明によって提供されるリガンド、Ｍｎ（ＩＩ）イオンとのそれらの錯体化合物、またはその生理学的に許容される塩の製造方法、ならびに診断薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【００１７】
本発明はさらに、１以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、本発明の少なくとも１つのＭｎ（ＩＩ）錯体化合物またはその薬学的塩を含む薬学的に許容し得る組成物に関する。この組成物は、特に、ヒトまたは動物の身体の器官または組織の診断上有用な画像を提供するために、ＭＲＩ造影剤として有用である。
【００１８】
したがって、別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物の使用を含むＭＲＩ技術の使用による身体の器官、組織または領域の画像診断方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書において、特に記載しない限り、「アルキル」なる語は、その意味において炭素原子を含む直鎖または分枝鎖を包含する。
【００２０】
用語「アシル」は、その意味において、二重結合した酸素原子とアルキル基を含む直鎖または分枝鎖を包含する。
【００２１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、その意味において、１つの水素原子がヒドロキシル基で置き換えられた、対応する任意のアルキル鎖を包含する。
【００２２】
用語「ポリヒドロキシアルキル」は、その意味において、２以上の水素原子がヒドロキシル基で置き換えられた対応する任意のアルキル鎖を包含する。
【００２３】
用語「アリール」は、芳香族炭化水素、好ましくはフェニル環を意味する。
【００２４】
本明細書で使用する「シクロアルキル環」なる語は、脂環式環、好ましくはＣ５−Ｃ７炭素環（例えばシクロペンチル環）を意味する。
【００２５】
用語「ヘテロシクロアルキル環」は、その意味において、環状鎖中に２個の同一または異なるヘテロ原子を有する飽和複素環を包含する。
【００２６】
本明細書で使用する「二環式環」なる語は、２つの環を特徴とする分子を意味する。２つの環の連結は、架橋化合物のように、環の２つの炭素原子をつなぐ分岐していない原子の鎖を介するものでも、またはスピロ化合物のように、２つの環が共有している単一の原子を介するものであってもよい。
【００２７】
以上から、アルキルおよびアリールの意味は定義され、シクロアルキル−アルキルなどの任意の複合名は、当業者に明らかである。
【００２８】
一例を挙げると、特に記載しない限り、「シクロアルキル−アルキル」なる語は、その意味において、シクロアルキルでさらに置換されたアルキル（例えば、シクロペンチル−メチル＝Ｃ５Ｈ１１−ＣＨ３−）を包含する。
【００２９】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」なる語は、遊離の酸または塩基性基が存在する場合、薬学的に許容されるとされる任意の塩基または酸で対応する付加塩に変換することにより親化合物が適当に修飾されている、本発明の化合物の誘導体を意味する。
【００３０】
本明細書で用いられる用語「有効量」または「有効用量」は、意図する診断目的（例えば、細胞、生物学的液体および生物学的組織を含む生物学的な成分の生体外での視覚化、または患者の身体の器官、組織または領域のインビボでの診断イメージング）を達成するのに十分な、本発明の式（Ｉ）の常磁性キレート錯体またはその医薬組成物の任意の量を意味する。
【００３１】
特に記載しない限り、本明細書で用いられる「個々の患者」または「患者」とは、生きているヒトまたは動物の患者、好ましくはＭＲ診断評価を受けるヒトを意味する。
【００３２】
第１の態様において、本発明は、一般式Ｉの置換されたエチレンジアミン四酢酸ビスアミド誘導体、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化２】
2018507862.tif 000003
［式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である］
【００３３】
一実施形態において、本発明は、ｎが好ましくは２である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２がアルキル基であり、その少なくとも１つ、好ましくは１つ、がカルボキシ基で置換されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３５】
別の実施形態において、上記式（Ｉ）のＲ１およびＲ２は、隣接するＮ原子と一緒になって、５〜６員、好ましくは５員の非置換芳香族環を形成する。
【００３６】
別の実施形態では、上記式（Ｉ）のＲ１およびＲ２は、隣接するＮ原子と一緒になって、６〜７員の非置換飽和環を形成する。
【００３７】
別の実施形態では、上記式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、隣接するＮ原子と一緒になって、１個以上、好ましくは１個、のヒドロキシルと、１個の、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル−アルキル、好ましくはメチル、ヒドロキシメチル、シクロペンチルメチレンまたはシクロヘキシルメチレンから選択されるさらなる部分とで置換された、５〜７員、好ましくは６員、の飽和環を形成する。
【００３８】
好ましくは、ヒドロキシル部分はＮ原子に関してメタ位またはパラ位にあり、メチルまたはヒドロキシメチル部分はオルトまたはメタ位にあり、シクロペンチルメチレンまたはシクロヘキシルメチレン部分はパラ位にある。
【００３９】
前記さらなる部分がオルト位のメチルまたはヒドロキシメチルである場合、飽和環上のヒドロキシル部分はより好ましくはメタ位にある。
【００４０】
前記さらなる部分がメタ位のメチルまたはヒドロキシメチルである場合、飽和環上のヒドロキシル部分は、より好ましくはメタ位またはパラ位にある。
前記さらなる部分がシクロペンチルメチレンまたはシクロヘキシルメチレンである場合、飽和環上のヒドロキシル部分は、より好ましくはパラ位にある。
【００４１】
さらなる一実施形態において、上記式（Ｉ）のＲ１およびＲ２は、隣接するＮ原子と一緒になって、アシル、好ましくはカルボキシル、で置換された５〜７員、好ましくは５〜６員の飽和環を形成する。
好ましくは、飽和環は、カルボキシルでメタ位またはパラ位が、より好ましくはパラ位が、置換されている。
【００４２】
別の実施形態において、上記式（Ｉ）のＲ１およびＲ２は、隣接するＮ原子と一緒になって、アミノカルボニル部分で置換された５〜７員、好ましくは６員、の飽和環を形成し、そして、アミノカルボニル窒素は１個のポリヒドロキシアルキル、好ましくはビス（ヒドロキシメチル）メチル［−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２］、２，３，４，５，６−ヒドロキシヘキシル［−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２（ＯＨ）］、またはより好ましくは２，３−ヒドロキシプロピル［−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２（ＯＨ）］で置換されている。
好ましくは、飽和環はパラ位で置換されている。
【００４３】
別の実施形態において、上記式（Ｉ）のＲ１およびＲ２は、隣接するＮ原子と一緒になって、Ａｒまたは−Ｙ−Ａｒ（ここで、Ｙは好ましくはメチレン（−ＣＨ２−）、カルボニル（−ＣＯ−）、アミノカルボニル（−ＣＯ−ＮＨ−）であり、Ａｒは好ましくはフェニルである）で置換された５〜７員、好ましくは６員の飽和環を形成する。
【００４４】
飽和環がＡｒまたは−Ｙ−Ａｒ（式中、Ｙはメチレンである）で置換されている場合、フェニル残基は、好ましくは、非置換であるか、あるいは、１個もしくは２個のヒドロキシル、または１個の、ニトロ、アミノ、スルホン、ヒドロキシアルキル、より好ましくはヒドロキシメチル、から選択される部分で置換される。好ましくは、飽和環は、パラ位が、フェニルまたはフェニルメチレンで置換される（ここで、フェニル残基は置換されていないか、または２個のヒドロキシル部分でオルト位が置換されるか、またはニトロ、アミノ、スルホン、ヒドロキシメチルから選択される１個の部分でパラ位が置換される）。
【００４５】
Ｙがカルボニルである場合、フェニル残基は好ましくは１または２個のヒドロキシルで置換されている。好ましくは、飽和環は、パラ位がフェニルカルボキシで置換されており、ここでフェニル残基はパラ位が１個のヒドロキシル部分で置換されている。
【００４６】
Ｙがアミノカルボニルである場合、フェニル残基は好ましくは１または２個のヒドロキシルまたは１個のヒドロキシアルキルで置換されている。好ましくは、飽和環は、オルト位またはパラ位が、より好ましくはパラ位が、フェニルアミノカルボニル基により置換されており、ここで、フェニル残基は、（アミノカルボニル基と結合しているＣに関して）一方がオルト位で他方がパラ位であるか、もしくはより好ましくは両方がオルト位の２つのヒドロキシル部分でさらに置換されているか、またはパラ位で１個のヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルで置換されている。
【００４７】
さらなる一実施形態において、上記式（Ｉ）におけるＲ１およびＲ２は、隣接するＮ原子と一緒になって、第２のヘテロ原子、好ましくはＮ、を含む６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、該第２のヘテロ原子は、スルホン基で置換されているか、または−Ｙ−Ａｒ（ここで、Ｙは好ましくはカルボニルであり、Ａｒは好ましくは、１個の、または好ましくは２個の、ヒドロキシル部分で置換されたフェニルである）で置換されている。好ましくは、該６員のヘテロシクロアルキル環上の第２のヘテロ原子は、Ｎ原子に対してパラ位にある。好ましくは、第２のヘテロ原子はカルボニルフェニル残基で置換されており、該フェニルは２つのヒドロキシル部分で置換されており、一方はオルト位で他方はパラ位であるか、またはより好ましくは両方ともオルト位で置換されている。
【００４８】
別の実施形態では、上記式（Ｉ）のＲ１およびＲ２は、隣接するＮ原子と一緒になって、１０または１１員のスピロ環を形成し、好ましくはさらにヘテロ原子、好ましくはＯ、を含み、および好ましくは１個のヒドロキシルで、好ましくはパラ位が置換されている。さらなる実施形態では、上記式（Ｉ）におけるＲ１およびＲ２は、隣接するＮ原子と一緒になって８員の架橋環を形成し、好ましくは１または２個の、より好ましくは１個の、ヒドロキシルで、好ましくはパラ位が、置換されている。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の好ましい例は以下のとおりである：
【化３】
2018507862.tif 000004
【化４】
2018507862.tif 000005
【化５】
2018507862.tif 000006
【化６】
2018507862.tif 000007
【００５０】
別の態様によれば、本発明は、Ｍｎ（ＩＩ）イオンとの上記式Ｉの化合物の錯体またはその生理学的に許容される塩に関する。
【００５１】
特定の実施形態では、例えば化合物２、化合物９および化合物１２のＭｎ（ＩＩ）錯体に関して、Ｒ，Ｓジアステレオ異性体の形態が特に好ましい。
【００５２】
本発明のＭｎ（ＩＩ）錯体またはその薬学的に許容される塩は、ＭＲＩ造影剤としての使用に適している。
【００５３】
従って、さらなる態様において、本発明は、Ｍｎ（ＩＩ）錯体の形態の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の、造影剤としての、特に、ＭＲＩ技術を用いるヒトまたは動物の身体の臓器または組織の画像診断のための使用に関する。
【００５４】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物、Ｍｎ（ＩＩ）イオンとのそれらの錯体化合物、またはその生理学的に許容される塩の製造方法、ならびに診断薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物およびそのＭｎ（ＩＩ）錯体は、以下の工程を含む一般的な合成法によって製造することができる：
ａ）ＣＤＴＡ−二無水物の合成；
ｂ）対応するビスアミドを得るための、二級アミンの存在下でのＣＤＴＡ−二無水物の開環反応；
ｃ）得られたビスアミドとＭｎ（ＩＩ）イオンとの錯体形成およびＭｎ（ＩＩ）錯体またはその塩の単離。
【００５６】
二級アミンが市販されていない場合は、ａ）とｂ）の間の中間工程で、当業者に知られている手順に従って、例えばアミンと保護基を付したカルボン酸との間の単純なカップリング反応によって、合成することができる。
【００５７】
場合により、ラセミ混合物のＨＰＬＣ分離は、式Ｉの化合物とのＭｎ（ＩＩ）の錯体形成の前または後のいずれでも行うことができる。錯体形成の前に行う場合、キラルカラムを使用しなければならないが、錯体形成後の場合は、標準的なＨＰＬＣカラム（分取カラムＣ１８ ＲＰなど）を有利に使用することができる。
【００５８】
上記の一般的製法の各工程は、その任意の変更を含め、当技術分野で公知の慣用的な方法に従って実施することができる。
【００５９】
ＣＤＴＡ−二無水物は、例えば、下記の刊行物に開示されているようにして得ることができる：
G. Sosnovsky, S. W. Li, R. N. U. Maheswara, Z. Naturforsch. (1985), 40b, 1558-62；
G. Sosnovsky, R., N. U. Maheswara, J. Lukszo, R. C. Brasch, Zeitschrift fuer Naturforschung, Teil B: Anorganische Chemie, Organische Chemie (1986), 41B(9), 1170-7；
N. Kensuke, T. Yasuyuki, Y. Kunitoshi, O. Akira, C. Yoshiki, M. Shigeru, Bulletin of the Chemical Society of Japan (2001), 74(3), 571-577。
【００６０】
対応するビスアミドを得るためのＣＤＴＡ−二無水物の開環反応は、例えば、下記の刊行物に開示されているようにして得ることができる：
T. Zhang, J.-M. Liu, X.-F. Huang, B. Xia, C.-Y. Su, G.-F. Luo,Y.-W. Xu, Y.-X. Wu, Z.-W. Mao, R.-L. Qiu, Journal of Hazardous Materials (2013), 262, 464-471。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物の、例えばＭｎ（ＩＩ）イオンとの錯体形成は、例えば、適当なＭｎ（ＩＩ）誘導体、特にＭｎ（ＩＩ）塩（例えばＭｎＣｌ２）または酸化物（例えばＭｎＯ）を、周知の実験方法に従って、リガンドの溶液（例えば水溶液）に化学量論的に添加することにより、行うことができる。
【００６２】
最後に、場合により、錯体の遊離の酸性基（例えば、カルボン酸基）を、対応する薬学的に許容される塩に変換することができる。本発明の化合物の塩を形成するための操作条件は、当業者の通常の知識の範囲内である。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物およびそのＭｎ（ＩＩ）錯体に導く上記の一般的手順の例示的な実施について、以下のスキームに示す：
【化７】
2018507862.tif 000008
第１工程において、ＣＤＴＡを無水酢酸と（好ましくは無水酢酸およびピリジンの存在下で）反応させて対応する環状の二無水物を得る。第２工程では、ＣＤＴＡ−二無水物を二級アミンと（好ましくは乾燥ＤＭＦ中で）反応させて、対応するビスアミドを得る。第３工程では、ＣＤＴＡ−ビスアミド誘導体を、Ｍｎ（ＩＩ）イオンと錯体形成させて、式（Ｉ）の所望のＭｎ（ＩＩ）錯体を得る。
【００６４】
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物の製造の具体例を、上記製造法において採用される操作条件の一般的な参照として、以下の実験セクションでさらに記載する。
【００６５】
いずれの特定の理論にも拘束されるものではないが、式（Ｉ）の化合物のＭｎ（ＩＩ）錯体の動力学的不活性度は、これらの特異な構造部分によって促進される複合効果の結果として有意に改善され得ると考えられる。特に、本発明のリガンドのリジットな構造は、比較的高い動力学的不活性度を保証し、Ｍｎ（ＩＩ）イオンの脱錯体化はほんの僅かであると仮定することができる。より具体的には、ＣＤＴＡの６員飽和環および／またはアミドの三級窒素原子は、本発明の錯体に驚くべき安定性を与えると仮定される。本発明の化合物の改善された動力学的不活性度の価値に鑑み、錯体から金属イオンが放出される可能性は、大きく低減するか、実質的に回避される。例えば、実験データから推察されるように、注入総量に対する脱錯体化のパーセンテージは０．３〜３％であり、半減期（２５℃およびｐＨ＝７．４で測定）は９８４時間に達する。
【００６６】
さらに、実験パートに示されるように、本発明のＭｎ（ＩＩ）錯体の緩和能の値は、公知のＧｄ（ＩＩＩ）ベースの化合物の緩和能の値に匹敵する。
【００６７】
これらの結果から、本発明のＭｎ（ＩＩ）錯体化合物は、Dotarem（登録商標）、ProHance（登録商標）やMagnevist（登録商標）等の市販の造影剤と同様に、非特異的造影剤、すなわち一般的使用に適したＭＲＩ造影剤として、適したものであると言える。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物のＭｎ（ＩＩ）錯体またはその薬学的に許容される塩は、ヒトまたは動物の身体の器官、組織または領域の、インビボまたはインビトロ、生体外での画像診断における一般的な使用を意図した医薬製剤の製造において有利に使用される。
【００６９】
本発明はさらに、Ｍｎ（ＩＩ）錯体の形態の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩を、１以上の生理学的賦形剤、希釈剤または溶媒と組み合わせて含有する薬学的に許容される組成物に関する。好ましくは、医薬組成物は、コントラスト生成組成物であり、より好ましくは、本発明の少なくとも１つのＭｎ（ＩＩ）錯体を含有するＭＲＩコントラスト生成組成物である。
【００７０】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物とのＭｎ（ＩＩ）錯体、またはその医薬的に許容される塩の有効量を、１以上の製薬上許容される賦形剤、希釈剤または溶媒と組み合わせて含有する、ＭＲＩコントラスト媒体に関する。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物とのＭｎ（ＩＩ）錯体は、血管内（例えば静脈内、動脈内、動脈内、冠状動脈内、脳室内投与など）、髄腔内、腹腔内、リンパ内や体腔内投与に使用することができるので、その適用範囲は広い範囲に及ぶ。さらに、経口または非経口投与に適しており、特に胃腸管のイメージングに適している。
【００７２】
例えば、非経口投与の場合、ｐＨが６．０〜８．５の範囲の滅菌水溶液または懸濁液として好ましく製剤化することができる。
【００７３】
これらの製剤はそのまま凍結乾燥し、使用前に再構成することができる。
【００７４】
胃腸に使用する、または体腔内へ注射する場合には、これらの薬剤を溶液または懸濁液として、場合により、例えば粘度を制御するために適当な賦形剤を含有させて、処方することができる。
【００７５】
経口投与の場合、製薬技術において常套的に用いられる製造方法に従って製剤化することができ、あるいは、胃の酸性ｐＨに対してさらに保護するための被覆製剤として製剤化し、特にキレート化金属イオンの場合に典型的な胃液のｐＨ値で起こり得る放出を防止することができる。
【００７６】
医薬製剤の既知の技術に従い、例えば甘味料および／または香料を含む他の添加剤を添加することもできる。
【００７７】
本発明の化合物の溶液または懸濁液は、エアロゾル気管支造影や点滴注入に使用されるエアロゾルとして処方することもできる。
【００７８】
例えば、上記のように、リポソーム内に封入、あるいはリポソーム自体を構成することもでき、単層または多層の小胞として用いることもできる。
【００７９】
好ましい態様において、本発明の医薬組成物は、場合により緩衝化された、非経口投与のための等張滅菌水溶液として製剤化され、最も好ましくは静脈内または動脈内投与用として製剤化される。
【００８０】
より好ましくは、前記診断用組成物は、０．００２〜１．０Ｍの、式（Ｉ）の化合物とのＭｎ（ＩＩ）錯体を含有し、例えばボーラスとして、または時間的に分離された２以上の用量として、または一定のまたは非直線的な流量での注入として投与することができる。
【００８１】
さらなる態様では、本発明は、生理学的な系（生きている哺乳類の患者、好ましくはヒトの患者、に由来する細胞、生物学的液体および生物学的組織）、ならびにフィブリン沈着が起きている腫瘍または癌組織、炎症を含むヒトの臓器、領域または組織を含む）の、インビトロ（生体外）及びインビボの両方における、診断イメージングのための、ならびに該病変の進行や該病変の治療結果をモニターするための、式（Ｉ）の化合物のＭｎ（ＩＩ）錯体またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物の使用に関する。
【００８２】
さらなる態様では、本発明は、ＭＲＩ技術を用いる、身体の器官、組織または領域をインビボでイメージングする方法であって、本発明の式（Ｉ）の化合物とのＭｎ（ＩＩ）錯体またはその生理学的に許容される塩を用いることにより、水プロトンによって生じる信号を増強することを含んでなる方法に関する。
【００８３】
一実施形態では、前記方法は、イメージングすべきヒトまたは動物の患者に、式（Ｉ）の化合物をＭｎ（ＩＩ）イオンとの錯体の形態で含有する本発明の組成物の診断上有効な量を投与し、投与した患者に対しＭＲＩ技術を用いて診断イメージングを行うことを含む。
【００８４】
本発明の一実施形態によれば、上記ＭＲＩ法は、診断上有効な量の上記の本発明組成物を予め適切に投与されたヒトまたは動物の身体に対して実施される。
【００８５】
より具体的には、一実施形態によれば、本発明は、ＭＲＩ技術を用いてヒトまたは動物の身体の器官または組織をインビボでイメージングする方法であって、以下の工程を含んでなる方法に関する：
ａ）Ｍｎ（ＩＩ）錯体の形態の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する本発明の組成物を予め投与し、ＭＲＩイメージングシステムに配置したヒトまたは動物に対し、活性な常磁性基質の非ゼロのプロトンスピン核を励起するように選択された周波数の電磁波を照射する工程、そして
ｂ）前記励起された核からのＭＲ信号を記録する工程。
【００８６】
さらに別の態様において、本発明は、ＭＲＩ技術を用いて、生物学的試料（生きている哺乳類の患者（好ましくはヒトの患者）由来の細胞、生物学的液体および生物学的組織を含む）をインビトロ（生体外）でイメージングする方法であって、式（Ｉ）の化合物のＭｎ（ＩＩ）錯体またはその生理学的に許容される塩の有効量を目的の生物学的試料と接触させ、次いでＭＲＩ技術を用いて該試料からのＭＲＩ信号を得ることを含む方法を提供する。
【００８７】
本発明の好ましい化合物およびその製造のための中間体の非限定的な例を、その範囲を限定することなく本発明をより詳細に説明することを目的として、以下に記載する。
【実施例】
【００８８】
実験パート
実施例１：ＣＤＴＡ−二無水物の合成
【化８】
2018507862.tif 000009
ＣＤＴＡ １２．００ｇ（０．０３４７ ｍｏｌ）、ピリジン １０，９２ｇ（０．１３８ ｍｏｌ）および無水酢酸６６．０ｃｍ3（７１．２８ｇ、０．７００ ｍｏｌ）をＮ２下で混合し、室温で１８時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテルに滴加し、生成した黄色の沈殿物をＧ３ガラスフリットで真空濾過し、一定重量まで乾燥する。収量：３．５２ｇ（３４％）。
融点：Ｔ＝２１４〜２１８℃
1H NMR [360 MHz, DMSO] δ 1,10 (4H, m, (CH2CH2)環), 1.62 (4H, t, (CHCH2)環), 2.72 (2H, m, (CHCH)環), 3.72 (8H, q, (NCH2); 
13C NMR [100 MHz, DMSO] δ 24.1 (2C CH2環); 26.7(2C CH2環); 48.4 (2C CH); 60.76 (4C NCH2); 165.7 (4C COO);
IR: 1768 cm-1 (>C=O) および 1100 cm-1(＞C-O-C＜); 
EA (C14H18N2O6*1/2 CH3COOH): C, 52.29 %; H, 6.14 % および N, 8.60 %) (予測値：C, 52.94 %; H, 5.92 % および N, 8.23 %).
【００８９】
実施例２：化合物２の製造
以下の合成手順を用いて化合物２を得る: 
【化９】
2018507862.tif 000010
実施例１で得られたＣＤＴＡ−二無水物０．２６４ｇ（０．０００８５１ ｍｏｌ）、ピペリジン０．２９ｇ（０．００３４１ ｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ １５ｍｌ中、Ｎ２下で混合し、５０〜６０℃で１８時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた褐色の油状物を４℃で４８時間結晶化させる（結晶化が起こらない場合、生成物はアセトンの添加により沈殿し得る）。結晶をＧ３ガラスフリット上で真空濾過し、３×５ｃｍ3の冷アセトンで洗浄し、一定重量まで乾燥する。収量：０．１６ｇ（３９％）。
融点：Ｔ＝１８０〜１８５℃；
1H NMR [360 MHz, D2O, pD= 12.5] δ 0.8-1.8 (18H, m, 4CH2 環, 6CH2 ピペリジン), 2.3 (2H, d, CHCH), 2.7-3.9 (16H, m, 8H NCH2, 8H NCH2 ピペリジン); 
13C NMR [100 MHz, D2O, pD= 12.5] δ 27.5 (2C CH2環), 28.9 (4C CH2 ピペリジン), 29.2 (2C CH2環), 29.7 (4C CH2 ピペリジン), 47.2 (4C CH2 ピペリジン), 49.8 (2C CON), 64.5 (2C COOH); 
IR: 1634 cm-1 (>C=O); 
EA (C24H40N4O6*H2O): C, 57.91 %; H, .8.35 % および N, 11.56 %) (予測値：C, 57.81 %; H, 8.49 % ＆ N, 11.24 %); 
MS (ESI) m/z 481.300(M+H)+ 35%; 503.282(M+Na)+ 100%; 519.250(M+K)+ 13%.
【００９０】
実施例３：化合物９の製造
以下の合成手順を用いて化合物９を得る：
【化１０】
2018507862.tif 000011
実施例１、工程ａ）で合成したＣＤＴＡ−二無水物０．５ｇ（０．００１６１ ｍｏｌ）と、ベンジル−（ピペリジン−４−カルボン酸）１．０６ｇ（０．００４８３ ｍｏｌ，３当量）を、Ｎ２下、３０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中で混合し、５０〜６０℃で１８時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた褐色の油状物をＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ １０ｕ−Ｐｒｅｐ Ｃ１８（２）１００Ａ（２５０×２１．２０ ｍｍ；１０μｍ）、溶離液：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ／０．００５Ｍ ＴＦＡ）で精製する。収量：０．４６ｇ（３８％）。
ベンジル保護基は接触水素化により除去する。ベンジルエステルを６０ｃｍ3のメタノールに溶解し、アルゴンを溶液に１０分間吹き込み、０．０４６０ｇ（１０％）のＰｄ／Ｃ触媒を加える。Ｐａｒｒ装置中、室温で２４時間、５バールの圧力で水素化を行う。触媒を濾別し、メタノールで洗浄し、メタノール濾液を減圧下で蒸発させて、白色固体を得る。収量：０．３３ｇ（９４％）融点：Ｔ＝１４３〜１４６℃
1H NMR [400 MHz, D2O] δ 1.0-1.2 (2H, m, CH2環), 1.2-1.5 (4H, m, CH2CH2環), 1.6-1.9 (8H, m, 4CH ピペリジン), 1.9-2.1 (2H, m, CH2環), 2.5 (2H, m, CHCOOH), 2.8-4.2  (18H, m, 4H NCH2CON, 4H NCH2COOH, 2H CHCOOH, 8H CH2 ピペリジン);
13C NMR [100 MHz, D2O] δ 23.5 (2C CH2環), 26.6 (2C CH2環), 28.7 (4C CH2 ピペリジン), 41.0 (4C, CH2 ピペリジン), 41.5 (2C, CHCOOH), 52.7 (2C, NCH2CON), 53.7 (2C, CH環), 55.5 (2C, NCH2COOH), 167.9 (2C, CON), 173.2 (2C, CH2COOH), 180.0 (2C, CHCOOH;
IR: 3410 cm-1 (COOH), 1720 ＆ 1640 cm-1(>C=O); 
MS (ESI) m/z 569.277 (M+H)+ 100%; 591.244 (M+Na)+ 20%; 607.223 (M+K)+ 25%.
【００９１】
実施例４：化合物１２の製造
以下の合成手順を用いて化合物１２を得る：
【化１１】
2018507862.tif 000012
実施例１で得られたＣＤＴＡ−二無水物１．０ｇ（０．００３２２ ｍｏｌ）および４−ベンジルピペリジン２．２６ｇ（０．０１２９ ｍｏｌ，２．３０ｃｍ3、４当量）を、乾燥ＤＭＦ５０ｍｌ中、Ｎ２下で混合し、５０〜６０℃で１８時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた褐色の油状物をＨＰＬＣで精製する（カラム：Ｌｕｎａ １０ｕ−Ｐｒｅｐ Ｃ１８（２）１００Ａ（２５０×２１．２０ｍｍ；１０μｍ）を備えたＹＬ９１００ ＨＰＬＣ装置；０−２０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配溶出、溶離剤：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ−ｔ［ＡＣＮ：アセトニトリル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸］）。ＴＦＡは水中にのみ０．００５Ｍの濃度で存在する。収量：１．０２ｇ（４８％）。
融点：Ｔ＝１３６〜１３９℃
1H NMR [360 MHz, CH3CN] δ 1.1-1.9 (16H, m, 4CH2 環, 4CH2 ピペリジン), 2.15 (2H, m, CHCH), 2.5-2.7 (6H, m, 2CH2 ベンジル, 2CH ピペリジン), 3.4-4.5 (16H, m, 8H NCH2, 8H NCH2 ピペリジン), 7.1-7.4 (10H, m, CH 芳香族); 
13C NMR [100 MHz, CH3CN] δ 27.5 (2C CH2環), 28.0 (2C CH ピペリジン), 35.0 (2C CH2環), 39.0 (4C, CH2 ピペリジン), 41.5 (2C, CH2 ベンジル), 46.1 (4C, CH2 ピペリジン), 47.5 (2C, NCH2CON), 48.5 (2C, NCH2COOH), 66.5 (2C, CH環) 129.6 (2C, CH 芳香族), 132.0 (4C, CH 芳香族); 132.8 (4C, CH 芳香族), 144.2 (2C, C 芳香族), 164.2 (2C, CON), 173.0 (2C, COOH); 
IR: 3398 cm-1 (COOH), 1734 cm-1(>C=O), 700 および 750 cm-1 モノ置換芳香族; 1644 cm-1 (芳香族 C=C);
MS (ESI) m/z 661.398 (M+H)+ 15%; 683.382 (M+Na)+ 100%; 705.362 (M+K)+ 25%.
【００９２】
実施例５：比較化合物Ｄの製造
以下の合成手順を用いて比較化合物Ｄを得る：
【化１２】
2018507862.tif 000013
実施例１で得られたＣＤＴＡ−二無水物２．２８ｇ（０．００７４５ ｍｏｌ）とブチルアミン３．８０ｇ（０．０５２０ ｍｏｌ）を、Ｎ２下、９０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中で混合し、５０〜６０℃で１８時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた褐色の油状物を４℃で４８時間結晶化させる（結晶化が起こらない場合、生成物はアセトンの添加により沈殿し得る）。結晶をＧ３ガラスフリット上で真空濾過し、３×３０ｃｍ3のアセトンで洗浄し、一定重量まで乾燥する。収量：１．９３ｇ（５７％）。
融点：Ｔ＝１５８〜１６２℃；
1H NMR [360 MHz, D2O, pD= 12,5] δ 0.87 (6H, t, CH3), 1.09 (4H, broad, CH2 ブチル), 1.30 (4H, m, CH2 ブチル), 1.47 (4H, m, CH2CH2環), 1.66 (2H, broad, CHCH2環), 1.94 (2H, broad, CHCH2環), 2.43 (2H, broad, CH環), 3.0 - 3.4 (12H, m, 8H NCH2CO, 4H CONHCH2) 
13C NMR [100 MHz, D2O, pD= 12.5] δ 16.8 (2C CH3); 22.3 (2C CH2); 28,94 (2C CH2環); 30.5 (2C CH2環); 34.3 (2C CH2); 42.6 (2C CH2); 58.8 (2C NCH2COOH); 59.3 (2C NCH2CO); 65.2 (2C CH); 178.7 (2C CONH); 184.0 (2C COOH); 
IR: 1644 cm-1 (>C=O) ＆ 3078 cm-1 (>NH); 
EA (C22H40N4O6*H2O): C, 56.07 %; H, .8.83 % および N, 11.90 %) (予測値：C, 55.68 %; H, 8.83 % ＆ N, 11.90 %); 
MS (ESI) m/z 457.299(M+H)+ 50%; 479.281(M+Na)+ 100%; 495.250(M+K)+ 13%.
【００９３】
実施例６：ＰｈＤＴＡ−二無水物の合成
ａ．）ＰｈＤＴＡの合成：
【化１３】
2018507862.tif 000014
１，２−ジアミノベンゼン１．１０ｇ（０．０１０２ ｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル６．７０ｃｍ3（１０．１ｇ、０．０６０５ ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム１．３０ｇ（０．００８６７ ｍｏｌ）、およびジイソプロピル−エチルアミン８．３０ｃｍ3（６．１６ｇ、０．０４７７ ｍｏｌ）を、Ｎ２下、１０ｃｍ3のアセトニトリル中で混合し、７時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、５０ｃｍ3の水に再溶解し、３×４０ｃｍ3のクロロホルムで抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた褐色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（カラム：ＳｉＯ２、溶離剤：１０：１のｖ／ｖの石油エーテル：酢酸エチル）で精製する。
収量：２．９０ｇ（６２％）。
ＰｈＤＴＡ−テトラ（エチル）−エステル２．９０ｇ（０．００６４１ ｍｏｌ）を、４０ｃｍ3のエタノールに溶解し、５ｃｍ3の水で調製したＮａＯＨ １．２８ｇの溶液（０．０３２０ ｍｏｌ）を滴加する。ＮａＯＨを添加すると白色沈殿物が即座に生成するが、反応混合物を１８時間還流してより良好な収率を達成する。結晶性の白色生成物をＧ３ガラスフリットで真空濾過し、２〜３ｃｍ3の水に再溶解し、濃塩酸を用いてｐＨ＝０〜１とする。沈殿した白色物質（ＰｈＤＴＡの酸形態）を再びＧ３ガラスフリットで真空濾過し、３×５ｃｍ3の冷水で洗浄し、一定重量まで乾燥する。
収量：１．７８ｇ（５２％）。
1H NMR [360 MHz, D2O] δ 4.05 (8H, s, NCH2), 7.2-7.4(4H, m, CHCH 芳香族); 
13C NMR [100 MHz, D2O] δ 57.7 (4C NCH2), 123.2(2C CH環), 127.6 (2C CH環), 141.0 (2C C環), 174.7 (4C CO); 
MS (ESI) m/z 481.300(M+H)+ 35%; 503.282(M+Na)+ 100%; 519.250(M+K)+ 13%.
ｂ．）ＰｈＤＴＡ−二無水物の合成：
【化１４】
2018507862.tif 000015
０．４５ｇ（０．００１３２ ｍｏｌ）のＰｈＤＴＡ、０．４１１ｇ（０．４２０ｍｌ、０．００５２０ ｍｏｌ）のピリジンおよび７．５０ｍｌ（８．１０ｇ、０．０７９３ ｍｏｌ）の無水酢酸を、Ｎ２下で混合し、室温で１８時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテルに滴加し、生成した白色沈殿物をＧ３ガラスフリット上で真空濾過し、一定重量まで乾燥する。
収量：０．２６ｇ（６５％）。
1H NMR [360 MHz, DMSO] δ 4.29 (8H, s, NCH2), 6.41(4H, s, CHCH 芳香族); 
13C NMR [100 MHz, DMSO] δ 61.3 (4C NCH2), 115.2(2C CH環), 119.2 (2C CH環), 135.6 (2C C環), 166.0 (4C CO).
【００９４】
実施例７：比較化合物Ｅの製造
以下の合成手順を用いて比較化合物Ｅを得る：
【化１５】
2018507862.tif 000016
実施例６、工程ｂ）で得られたＰｈＤＴＡ−二無水物０．２６ｇ（０．０００８５４ ｍｏｌ）およびピペリジン０．２９ｇ（０．００３４１ ｍｏｌ）を、Ｎ２下、乾燥ＤＭＦ ５ｃｍ3中で混合し、５０〜６０℃で１８時間撹拌する。得られた白色沈殿物をＧ３ガラスフリットで濾過し、３ｃｍ3の蒸留水に再溶解する。濃塩酸でｐＨを４〜５とすると白色の沈殿が生じ、これをもう一度濾過し（Ｇ３ガラスフリット上で）、３×３ｃｍ3の冷蒸留水で洗浄し、真空下で一定重量まで乾燥する。
収量：０．１９ｇ（４７％）。
1H NMR [360 MHz, D2O] δ 1.1-1.5 (12H, m, CH2 ピペリジン), 3.2 (8H, m, NCH2 ピペリジン), 3.85 (4H, s, CH2CON), 4.4 (4H, s, CH2COOH), 6.7-6.9 (4H, m, (CH 芳香族); 
13C NMR [100 MHz, D2O] δ 25.4 (4C CH2 ピペリジン), 25.6 (2C CH2 ピペリジン), 44.5 (2C CH2 ピペリジン), 57.5 (2C NCH2CO), 59.6 (2C NCH2COOH), 115.2 (2C CH 芳香族), 119.2 (2C CHCH 芳香族), 135.8 (2C, C 芳香族), 167.9 (2C CON), 173.2 (2C COOH).
【００９５】
実施例８：比較化合物Ｆの製造
以下の合成手順を用いて比較化合物Ｆを得る：
【化１６】
2018507862.tif 000017
実施例６の工程ｂ）で合成したＰｈＤＴＡ−二無水物０．４２ｇ（０．００１３８ ｍｏｌ）および４−ベンジルピペリジン０．９７ｇ（０．００５５２ ｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ ２５ｃｍ3中、Ｎ２下で混合し、５０〜６０℃で１８時間インキュベートする。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をＨＰＬＣで精製する（Ｌｕｎａ １０ｕ−Ｐｒｅｐ Ｃ１８（２）１００Ａ（２５０×２１．２０ｍｍ；１０μｍ）カラムを備えたＹＬ９１００ ＨＰＬＣ機器；０−２０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配溶出）、溶出液：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ／０．００５Ｍ ＴＦＡ）。収量：０．３ｇ（３３％）。
融点：Ｔ＝９６〜１００℃；
1H NMR [360 MHz, CH3CN] δ 1.1-1.3 (4H, m, CH2 ピペリジン), 1.6 (4H, m, NCH2 ピペリジン), 1.8 (2H, m, CHCH環), 2.6 (4H, d, CH2 ベンジル), 3.4 (8H, m, CH2 ピペリジン), 4.3 (8H, m, 4H NCH2CON, 4H NCH2COOH), 7.1-7.6 (14H, m CH 芳香族); 
13C NMR [100 MHz, D2O] δ 24.2 (2C CH ピペリジン), 29.4 (4C CH2 ピペリジン), 40.7 (2C CH2 ベンジル), 42.3 (4C CH2 ピペリジン), 57.5 (2C NCH2CO), 59.3 (2C NCH2COOH), 115.2 (2C CH 芳香族), 119.2 (2C CHCH 芳香族), 126.0 (2C CH 芳香族), 128.2 (4C CH 芳香族), 135.4 (2C, C 芳香族), 138.7 (2C CH 芳香族), 167.6 (2C CON), 173.2 (2C COOH);
IR: 3404 cm-1 (COOH), 1734 cm-1(>C=O), 700 ＆ 746 cm-1 芳香族 モノ置換; 1636 cm-1 (芳香族 C=C).
【００９６】
実施例９：キレート化合物の錯体形成
Ｍｎ（ＩＩ）錯体の合成には、人体に許容されるアニオンとのマンガン（ＩＩ）塩（塩化物、硫酸塩、酢酸塩など）を用いる必要がある。塩化物濃度を１分子当たり少なくとも２当量に増加させて計算する必要があるが、ＭｎＣｌ２の使用が最も単純な解決手段である。しかしながら、医学的観点から、ＭｎＯまたはＭｎＣＯ３を配位子の酸形態と反応させることは、唯一の副産物が水とＣＯ２であることから最も望ましい。
Ｍｎ（ＩＩ）錯体の合成では、１：１のモル比を用いるのが実用的である。Ｍｎ（ＩＩ）錯体の実験では、リガンドとＭｎ（ＩＩ）を、ｐＨ６〜８で０．００１〜０．０５ ｍｏｌ／ｄｍ３の範囲の濃度で１：１の比率で混合した。この範囲は拡大してもよく、錯体をマイクロモルスケールで合成し、濃度を０．１〜１．０ｍｏｌ／ｄｍ３の範囲に高めることも可能である。もちろん、上限は個々の錯体の溶解度によって定義される。しかしながら、高い緩和能の複合体は低い濃度の溶液を使用可能にし得るので、適用濃度を選択する際、複合体の緩和特性も考慮しなければならない。
【００９７】
結果
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の非存在下および存在下の両方において、２５℃及び３７℃、２０ＭＨｚで、水中での本発明のいくつかの代表的化合物から得られた緩和能の値ｒ１を、試験した化合物の構造と、いくつかの比較化合物について測定した対応する値との比較とともに、以下のTable 1にまとめる。
【表１】
2018507862.tif 000018
【表２】
2018507862.tif 000019
【表３】
2018507862.tif 000020
【００９８】
２５℃、ｐＨ＝７．４でのＭｎ（ＩＩ）錯体の脱錯体化を特徴付ける速度定数を用いて計算した本発明のいくつかの代表的な化合物の半減期を、試験した化合物の構造と、いくつかの比較化合物について測定した対応する値との比較とともに、以下のTable 2にまとめる。これらの試験は、Kalmann, F. K.; Tircso, G. Inorganic Chemistry (2012), 51, 10065-7に記載のとおり、Ｍｎ２＋ベースの錯体とＣｕ２＋イオンとの間の金属変換反応を分光光度法で追跡することにより行った。
【表４】
2018507862.tif 000021
【表５】
2018507862.tif 000022
【表６】
2018507862.tif 000023
【表７】
2018507862.tif 000024
【００９９】
これらの結果から、本発明の式（Ｉ）の化合物のＭｎ（ＩＩ）錯体によって示される特定の選択は、当技術分野で公知の造影剤が同じ条件下で示す動力学的不活性度の少なくとも２倍の増大した動力学的不活性度を示すことが確認される。
【国際調査報告】
2018507862.tif 000030
2018507862.tif 000031
2018507862.tif 000032