(57)【要約】  本発明は、動物、特にネコに対する新規な鎮静組成物に関する。本発明は、特に５個〜２２個の炭素原子を含む少なくとも１つの脂肪酸を１〜５０質量％と、ネペタラクトンを０．０１〜５質量％含み、上記少なくとも１つの脂肪酸及び上記ネペタラクトンが溶媒に溶解されている、鎮静組成物に関する。上記組成物は、ストレスが与えられた動物に対する鎮静特性を示し、その全使用期間に亘って安定であることを特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ヒト哺乳動物に対する鎮静組成物であって、５個〜２２個の炭素原子を含む少なくとも１つの脂肪酸を１〜５０質量％、ネペタラクトンを０．０１〜５質量％含み、前記脂肪酸及び前記ネペタラクトンが溶媒中に溶解されていることを特徴とする、鎮静組成物。
【請求項２】
前記非ヒト哺乳動物がネコ科動物であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ネコ科動物がイエネコであることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記脂肪酸の含有量が、１〜２０質量％、更に優先的には１〜１５質量％であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記脂肪酸が、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、アゼライン酸、ピメリン酸、カプリン酸、及びラウリン酸、及びそれらの少なくとも２つの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記脂肪酸が、ネコフェイシャルフェロモンのＦ３画分を構成する脂肪酸のいずれかであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記溶媒が、純粋なアルコール又はアルコール水溶液、脂肪族パラフィン、グリコールエーテル、ポリグリコールエーテル、及びそれらの少なくとも２つの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記脂肪族パラフィン、前記グリコールエーテル、及び前記ポリグリコールエーテルが、２００℃〜３３０℃、好ましくは２３０℃〜３１０℃の沸点を有することを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記ポリグリコールエーテルが、モノ−、ジ−、トリ−、及びポリプロピレングリコールメチル、エチル、プロピル、並びにブチルエーテルから選択されることを特徴とする、請求項７又は請求項８に記載される組成物。
【請求項１０】
前記使用されるネペタラクトンが、合成起源であるか、又は植物抽出物の形態で導入される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
使用される前記ネペタラクトンが、ネペタ・カタリアの抽出物に由来することを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
鎮静組成物の拡散用の電気拡散器又は蒸発器における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の鎮静組成物の使用。
【請求項１３】
尿マーキング及び引っ掻きといったマーキングを予防する組成物の拡散用の電気拡散器又は蒸発器における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１４】
非ヒト哺乳動物のストレス又は不安の徴候を減少させる方法であって、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物に前記非ヒト哺乳動物を曝露することでなる、方法。
【請求項１５】
ネコにおいて尿マーキング及び引っ掻きを予防する及び減少させる方法であって、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物にネコを曝露することでなる、方法。
【請求項１６】
子ネコの適応及び社会化を促進する方法、又は子ネコの社会的相互関係を増加させる方法であって、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物に子ネコを曝露することでなる、方法。
【請求項１７】
請求項１〜１１に記載される組成物を製造する方法であって、高温条件下で前記脂肪酸の１種以上を溶媒に溶解させた後、混合物が均質である場合、合成起源であるか、又は植物抽出物の形態のネペタラクトンを、均質な組成物が得られるまで室温で前記混合物に導入することでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、動物、特にネコに対する新規な鎮静組成物に関し、より詳しくは合成ネコフェイシャルフェロモンを構成する脂肪酸とネペタラクトンとを合わせた組成物を標的とする。これらの組成物は特に、ストレス事象において動物に対する鎮静特性を有することを特徴とし、それらは使用期間に亘って安定である。
【背景技術】
【０００２】
動物を鎮静する課題は、それらがペット又は家畜であるかどうかにかかわらず、従来技術において広く研究されてきた重要な課題である。確かに、使用される製品は経済的に非常に重要であり、飼い主は、飼育動物、特にイヌ及び／又はネコにおける不快な行動及び症状と戦わなければならず、牧畜農家については、家畜の生産性を増加させるために家畜の鎮静において経済的重要性がある。
【０００３】
例えば、一般的にネコ科動物、特にネコは、かきむしる若しくは引っ掻く、又は更には尿マーキング等の非常に特異的で本能的なストレス又は不安の症状を呈する。後者は、特に自分のテリトリーをマーキングすることによって、その動物にとってより安心できる空間を生み出す目的で、部屋の様々な領域に排尿することからなる。ネコは、これらの動作によって、ネコが識別可能な匂い分子を残す。しかしながら、健康及び清潔の点から、ネコの飼い主に不都合を感じさせる可能性のあるこれらの種々の行動が重大な問題であることは明白である。
【０００４】
ネコを鎮静させ、ヒトにとって都合の悪い行動を制限することを可能とする組成物を開発するため様々な研究が、ネコが自分のテリトリーをマーキングするのに使用する分子の同定を可能とした。
【０００５】
したがって、P. Pageatによる最初の研究は、ネコが、ネコに対して鎮静するよう作用するＦ３画分を含むフェイシャルフェロモンを有していることを実証した。ピメリン酸、アゼライン酸、パルミチン酸及びオレイン酸の混合物中にこのＦ３画分の合成複製物を含む製剤（formula）の開発は、その後、特許文献１に記載された。この文献では、Ｆ３画分はエマルジョン混合物中のカノコソウ抽出物と合せられる。カノコソウはネコに対する誘引物質の性質を有することから、拡散領域へとネコを引きつけ、そこでＦ３画分が鎮静の役割を果たす。
【０００６】
その後、Ｆ３画分の合成複製物の分子及びそれらの適用法に固有の課題を解決するために、Ｆ３画分の合成複製物に基づく組成物の拡散方法に関する研究が行なわれた。これらの課題は多岐にわたり、化学的安定性（脂肪酸のエステル化又は酸化）、物理学的安定性（結晶化）、拡散速度（純粋なＦ３画分が高粘度であるため）であった。
【０００７】
そのため、特許文献２において、著者らは、Ｆ３画分中のもの等の脂肪酸を含む組成物が、非常に粘性であり、アルコール中での可溶化を必要とすることを説明している。アルコールの存在下での脂肪酸の化学的安定性が課題であることから、著者らは、ステアリン酸塩型の界面活性剤を使用して、マイクロエマルジョンにＦ３画分を製剤化することを選択した。
【０００８】
特許文献３に記載される別のアプローチは、その後、熱によりＦ３画分放出プロファイルを調節するために電気拡散器で使用されるセルロース支持体上にＦ３画分を堆積させることであった。
【０００９】
これらの先駆的な研究とは別に、他の情報化学物質が発見された。例えば、特許文献４では、著者らは、哺乳動物の乳腺を起源とする物質もまた鎮静効果があると報告する。さらに、同定された化学組成物は、脂肪酸の混合物、特にリノール酸とオレイン酸とパルミチン酸との混合物である。特許文献５及び特許文献６で説明された研究は、この種の組成物の他の例であり、この場合、脂肪酸とスクワレン又はインテロモン（interomone）との混合物が開示される。
【００１０】
それにもかかわらず、これらの組成物は、製剤、及び鎮静処理に対する曝露時間全体に亘る制御放出という同じ課題を有する。さらに、従来の匂いもまたネコ科動物の行動に影響を及ぼすことから、ネコにおける嗅覚の伝達をフェロモン単独に対して減少させることができない。それにもかかわらず、フェロモン伝達に注目が集まっていたため、従来の嗅覚の伝達は獣医学によって除外されていた。
【００１１】
ネペタラクトンは、当業者に知られている鎮静誘引物質である。しかしながら、ネペタラクトンに対する反応は、鋤鼻器官を含まずにネコの嗅覚刺激のみに限定される（非特許文献１）。さらに、この反応は、生殖腺の状態から独立して、ネコにおける快楽行動と明らかに関連付けられる（非特許文献２、非特許文献３）。
【００１２】
ネペタラクトンの匂いは、用量依存性に種々のネコ科動物（野生ネコ又はイエネコのいずれにも）に対して、またイエネコでは低用量であっても（０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇ）非常に誘引性があり、およそ約０．００１ｍｇの用量で誘引（interest）が減少する。ネペタラクトンへの曝露がネコの全身の健康を改善し、幸福行動及び社会的相互関係を促進し、鎮静作用を誘導することが知られている。さらに、ネペタラクトンは、既知の誘引物質である。この分子は、ネペタ（Nepeta）科の草本の誘引性を説明する活性物質である。ネペタラクトンは、３つの非対称中心を有するテルペノイドであり、種々の異性体の比率は、由来元であるするネペタ変種に応じて変化する。これらの異性体の命名法は、ネペタラクトンの原子に番号を付与することにより定義される。
【化１】
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【００１３】
ネペタラクトンには８つの立体異性体があるが、天然起源の生成物は炭素７でＳ配置を有する。したがって、これらは、異性体４ａβ、７α、７ａβ；４ａβ、７α、７ａβ；４ａα、７α、７ａα；４ａα、７α、７ａβである（また、それぞれシス、シス；トランス、トランス；シス、トランス；トランス、シスと呼ばれる）。F. Senatore et al.による論文（非特許文献４）には、ネペタラクトン（ひいては、各ネペタ種に存在する種々の異性体）の天然起源の十分な検討がある。
【表１】
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【００１４】
通常のイヌハッカとして知られているネペタ・カタリア（Nepeta cataria）は、最も高い濃度のネペタラクトンを有する。その起源に応じて、ネペタラクトンは、４つの異性体、すなわち４ａα、７α、７ａα；４ａβ、７α、７ａβ；４ａα、７α、７ａβ；４ａβ、７α、７ａα、また同様に、異性体４ａβ、７β、７ａαを含んでもよい。イヌハッカ中の異性体の存在量は、それが成長する地域に依存する場合があるが、ネペタラクトン異性体はいずれもネコに対して誘引効果があるように見える。
【００１５】
産業上は、Birkett et al.（非特許文献５）による評論に要約されるように、ネペタラクトンは合成的に得られてもよく、又はイヌハッカから抽出によって得られてもよい。
【００１６】
脂肪酸、好ましくはＦ３画分の合成類縁体と合わせたネペタラクトンの均質な組成物、及び拡散による均質な放出を可能とすることは、ネコにおけるストレスの予防及び鎮静、並びに非常に有効にそれと関連する症状の消失をもたらすのに理想的な解決策である。
【００１７】
実際、ネペタラクトンは、ネコに対するその誘引物質の性質により、上記組成物が拡散された領域へとネコを引きつけることを可能にするのみならず、脂肪酸、好ましくはＦ３画分の合成類縁体は、ネコによって感じられるストレスを予防し、ネコを鎮静することを可能とする、特に、尿マーキング及び引っ掻き等の将来的なマーキングを回避することを可能とする。さらに、本発明において発見されたように、天然由来若しくは合成起源の精製形態、又は、特にネプタ科由来の植物抽出物の形態のネペタラクトンは、脂肪酸の鎮静効果を著しく増強することを可能とし、ネコにおけるストレスの鎮静に寄与して、それと関連する症状をより効果的に消滅させる。
【００１８】
かかる組成物を開発する際の困難性は、ネペタラクトンがラクトンの化学ファミリーに属するという事実から生じる。以下の機構は、これらの分子の反応性について説明する：
【化２】
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【００１９】
ラクトンは、塩基性媒質で形成され、酸性媒質では加水分解される。また、これはネペタラクトンファミリーのラクトンにも当てはまる（非特許文献６を参照されたい）。カルボン酸の存在下では、更にエステル転移反応が起こる可能性がある。これらのエステル転移反応を回避する１つの方法は、その酸性形態ではなく塩基性酸塩の使用である可能性がある。しかしながら、酸塩が蒸発しないため、製品の散布の課題を提起せずに、酸塩を鎮静フェロモンに使用することはできない。実際、ネペタラクトンが動物を誘引する役割を効果的に果たすため、ネペラクトンは、鎮静組成物への必要な曝露時間に亘って動物が匂いをかぎ、検知するために空気中へと拡散する必要がある。したがって、本発明による組成物は、該組成物の多様な構成成分、すなわち脂肪酸及びネペタラクトンの両方の満足のいく蒸発を可能とする溶液である。
【００２０】
さらに、新しい環境にネコを慣れさせるため、ネコに対する曝露又はその処理の期間は、約１か月であり、それは複雑な組成物の多様な構成成分間の化学反応の状況では非常に長い期間である。したがって、ネペタラクトンと、ネコフェイシャルフェロモンのＦ３画分の合成複製物とを、又は更に１以上の脂肪酸とを均質な液状組成物（それらの構成成分は撹拌後に肉眼で識別することができず、処理期間に亘って起こる任意の主な化生を伴わずに要求された期間に亘って有効である）中にて組み合わせることが非常に困難であるとわかる。かかる化生は、構成成分、特にネペタラクトンを変性させる役割を果たし、変性された構成成分はその後、利用することができなくなる。したがって、鎮静組成物内のネペタラクトンの物理学的及び化学的な安定性は、十分に保証されなければならない。
【００２１】
特許文献７では、著者らは、特にネペタラクトンと脂肪酸とを含む組み合わせをカプセル化することにより、上記課題を解決することを試みた。しかしながら、かかる組成物は、カプセル化が複雑で高価なプロセスであるため、利用するのが容易ではない。さらに、カプセル化は、脂肪酸の拡散を妨げ、鎮静系の作用様式を接触様式に限定し、この場合、脂肪酸を放出するために、カプセルに対するネコの摩擦が必要とされる。
【００２２】
特許文献８は、動物上に存在する微生物の微生物活性に起因する不快臭の発散を減少することができる、動物に由来するいかなる不快臭も吸収することができる、またそれに香気を付与する（fragrancing）ことができる、動物に対する鎮静（calming）組成物を記載し、これは、ネペタ・カタリア抽出物等の誘引物質と動物フェロモンとを組み合わせた複雑な水性組成物であり、特に、悪臭物質を捕捉することができる非複合型シクロデキストリンと、クロルヘキシジンを含む抗菌剤と、微生物を排除するための抗微生物剤と、香料とを含む。しかしながら、この組成物の安定性、特にネペタ・カタリア抽出物の安定性は記載されておらず、その作用期間も記載されていない。さらに、この組成物に含まれる種々の成分の割合は、本発明による組成物のそれとは全く異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０７２４８３２号
【特許文献２】欧州特許出願公開第１０６６８２９号
【特許文献３】国際公開第２００９１４４３２１号
【特許文献４】国際公開第９９３７２９７号
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１１０１５０８２２号
【特許文献６】米国特許出願公開第２０１３０２１０９２７号
【特許文献７】英国特許出願公開第２３４５６３５号
【特許文献８】豪州特許出願公開第２００７１００２８１号
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Hart and Leedy 1985
【非特許文献２】Hatch 1972
【非特許文献３】Hart 1974
【非特許文献４】Chemistry & Biodiversity, vol 8, 2011, p. 1987
【非特許文献５】Phytochemistry 62(2003) 651-656
【非特許文献６】A. Bianco, Pure & Appl. Chem., Vol. 66, 1011 1, pp. 2335-2338, 1994
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本出願人が知る限り、現在、拡散による放出を可能とするネペタラクトン及び脂肪酸の均質な液状配合物は全く存在せず、したがって、本出願人はこの欠如を改善する目標を自身に課した。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
発明者らは、そのようにして特に、例えば、非ヒト哺乳動物の直接の環境における特定の状況又は変化とつながる、非ヒト哺乳動物におけるストレスの場合及び／又は不安状態に起こる反復する尿マーキングを減少させることを可能にする組成物、使用及び方法を開発した。また、非ヒト哺乳動物を新たな環境に慣れ親しませる及び／又は例えばかきむしり及び引っ掻きの予防、若しくはテリトリーの破壊及び／又は聴覚症状（auditory manifestations）（ニャーという鳴き声、鼻を鳴らす音、うなり声等）の減少に対して、本発明による組成物、使用、及び方法は、状態を改善することを可能とする。有益な効果は、尿マーキング及び引っ掻きの減少により、また身体的接触の反復又は非ヒト哺乳動物を囲む新たな物体若しくは個体との擦り付けによって測定され得る。より一般的には、組成物の脂肪酸の含有量に起因して、本発明による組成物は、特に、ストレス、不安、尿マーキング及び／又は聴覚症状の減少を伴って、また、特に飼い主に対する攻撃的ではない、より穏やかでより愛情のこもった行動を伴って、非ヒト哺乳動物の環境、及びこの環境に存在する人々に関する非ヒト哺乳動物の一般的な行動を改善することを可能とする。
【００２７】
また、本発明者らは、驚いたことに脂肪酸（特にＦ３画分）、及びネペタラクトンの濃度を適切に調整することにより、ネペタラクトンと、脂肪酸、特にネコフェイシャルフェロモンの合成Ｆ３画分との混合物を、ネコへの曝露及びその処理に必要なものより長い期間に亘って拡散可能であることを見出した。
【００２８】
したがって、本発明は、非ヒト哺乳動物に対する鎮静組成物であって、５個〜２２個の炭素原子を含む少なくとも１つの脂肪酸を１〜５０質量％、ネペタラクトンを０．０１〜５質量％含み、上記脂肪酸及び上記ネペタラクトンが溶媒中に溶解されていることを特徴とする、鎮静組成物に関する。
【００２９】
上記非ヒト哺乳動物は、より詳しくは、ネコ科動物であり、更に詳しくはネコ、特にイエネコである。
【００３０】
本発明による組成物は、イエネコ、より一般には全ての種類のネコ、またトラ、ライオン、ヒョウ、クーガー、オオヤマネコ、ボブキャット、オセロット等を含む、ネコ科又はネコ科動物の全てのメンバーを含む、広義のネコに対して特に有効である。
【００３１】
本発明によれば、脂肪酸は、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖の炭化水素に基づく鎖を有するモノカルボン酸を意味することが意図される。特に、これらの脂肪酸は、動物の行動又は生理的反応を変更しやすい化学物質である。
【００３２】
上記組成物中の脂肪酸の含有量が、好ましくは１〜２０質量％、更に優先的には１〜１５質量％である。
【００３３】
単独で又は混合物中で使用される脂肪酸は、好ましくは５個〜２２個の炭素原子を有し、その非限定的な例は、カプリン酸、ラウリン酸、アゼライン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、カプロン酸、ピバル酸、γ−リノール酸、ピメリン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ペンタデカン酸及びトリデカン酸である。
【００３４】
本発明による組成物は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、アゼライン酸、ピメリン酸、カプリン酸若しくはラウリン酸から選択される脂肪酸、又は更には上述のリストからの少なくとも２つの脂肪酸の混合物を含むことが好ましい。更に優先的には、本発明による組成物はオレイン酸、ピメリン酸、アゼライン酸及びパルミチン酸から選択される少なくとも１つの脂肪酸を含む。
【００３５】
本発明による組成物は脂肪酸の任意の誘導体、例えば脂肪酸のエステル等を含有していてもよい。
【００３６】
単独で又は混合物中で使用される脂肪酸の誘導体は、好ましくは５個〜２２個の炭素原子からなる脂肪酸の誘導体である。その非限定的な例はピメリン酸エチル、ピメリン酸ジエチル、ノナン二酸モノメチル、デカン酸エチル、ラウリン酸エチル、パルミチン酸エチル及びオレイン酸エチルである。
【００３７】
本発明の特定の実施形態によれば、上記組成物は、ネコフェイシャルフェロモンのＦ３画分を構成する脂肪酸に対応する脂肪酸の混合物を含み、この画分の脂肪酸の組成は、従来技術に広く記載されていることから、当業者に知られており、この混合物は、下記実施例３に記載されるように、例えば合成的に複製され得る。
【００３８】
本発明によれば、フェロモンは、特定の種の身体から放出される物質を意味することが意図され、その物質は個体間のメッセンジャーとして作用し、上記物質は、特にコミュニケーションを取るため、又は更には例えば性的魅力における特定の誘引物質として、役割を果たすことができる。
【００３９】
本発明による組成物の別の特徴は、該組成物が含む成分が溶液中にあることである。
【００４０】
溶液は、混合物が均質な液体であり、懸濁液中に固体粒子を含んでいないことを意味することが意図され、該混合物の全ての固体要素は、互いに混和性の１以上の溶媒中に完全に溶解されている。
【００４１】
上記組成物の構成成分に対する任意の溶媒又は溶媒の混合物を、該溶媒が、動物及びヒトの環境で使用される製品の販売及び使用につながる法的規制と適合性である限り、製剤を希釈するために考慮することができる。
【００４２】
製剤を希釈するために使用される溶媒は、純粋なアルコール又はアルコール水溶液、脂肪族パラフィン、グリコールエーテル、ポリグリコールエーテル、若しくはそれらの少なくとも２つの混合物から優先的に選択される。
【００４３】
溶媒がアルコール水溶液である場合、該水溶液は、３０質量％以下、好ましくは２０質量％以下、より優先的には１０質量％以下の水を含む。例として、該アルコール水溶液における水／アルコールは３０／７０、２０／８０、又は更には１０／９０である。
【００４４】
上記脂肪族パラフィン、上記グリコールエーテル、及び上記ポリグリコールエーテルが、２００℃〜３３０℃、好ましくは２３０℃〜３１０℃の沸点を優先的に有する。
【００４５】
特に、アルコールは１個〜６個の炭素原子からなるアルコールから選択される。その非限定的な例は、エタノール、イソプロパノール、メタノール、ブタノール、イソブタノール又はペンタノールである。エタノール及びイソプロパノールを使用することが優先される。
【００４６】
脂肪族パラフィンはExxonMobil Chemical Hydrocarbonsが販売しているＩｓｏｐａｒ（商標）製品から優先的に選択される。
【００４７】
グリコールエーテルはグリコールモノメチルエーテル、グリコールモノプロピルエーテル又はグリコールモノブチルエーテルから優先的に選択される。
【００４８】
ポリグリコールエーテルは、モノ−、ジ−、トリ−、及びポリプロピレングリコールメチル、エチル、プロピル、及びブチルエーテルから優先的に選択される。
【００４９】
本発明による組成物中に存在するネペタラクトンは、合成起源であるか、又は植物抽出の形態で導入され、本発明の特定の実施形態によれば、ネペタラクトンはネペタ・カタリアの抽出物に由来する。
【００５０】
また、本発明による組成物は、例えば抗酸化剤、安定化剤、乾燥促進剤、色素、香料等の追加の構成成分を含んでもよい。かかる構成成分は、もちろん、上記組成物の誘引物質及び鎮静成分に対して拮抗性の効果を有してはならない。本発明による組成物は、シクロデキストリンを含んでいない、及び／又は、クロルヘキシジン等の刺激性の抗菌剤を含まないことが好ましい。
【００５１】
特定の実施形態によれば、非ヒト哺乳動物に対する鎮静組成物は、５個〜２２個の炭素原子を含む少なくとも１つの脂肪酸を１〜５０質量％と、ネペタラクトンを０．０１〜５質量％と、任意に、例えば抗酸化剤、安定化剤、乾燥促進剤、色素、香料等の追加の構成成分とからなり、上記脂肪酸及び上記ネペタラクトンは溶媒中に溶解されていることを特徴とし、これらの成分及びそれらの好ましい濃度は上に定義される通りである。
【００５２】
本発明による組成物は、溶液の形態で安定していて均質であるという利点を有する。
【００５３】
典型的には３０日間の曝露又は処理の期間に亘る安定性とは、上記組成物がその初期のネペタラクトン含有量の少なくとも５０％を保持するであろうことを意味する（処理期間を超える、又はそれに等しいネペタラクトンの半減期に対応する）。
【００５４】
本発明による組成物は、ネコが感じるストレスを予防し、またネコを鎮静することを可能として、結果的に、特に尿マーキング又は引っ掻き等の将来的なマーキングを回避することを可能とする。
【００５５】
本発明によれば、尿マーキングは、非ヒト哺乳動物によって垂直支持体に水平に投射された尿の付臭流れ（odorizing stream）を意味することが意図される。尿の付臭流れは、特にネコどうしに対する警告の役割を有するフェロモンを含む。
【００５６】
本発明によれば、ストレスは、非ヒト哺乳動物が、意識的なストレスが付随する危険の懸念及び恐れを抱くことを意味すると意図され、それは、行動の及び感情的な恐怖反応を与える確率の高さに反映される。神経生物学的用語では、このストレス状態にはノルアドレナリン作動性及びセロトニン系の活性亢進が付随する。
【００５７】
また、本発明は、本発明による組成物に非ヒト哺乳動物を曝露することでなる、非ヒト哺乳動物におけるストレス又は不安の徴候を減少させる方法に関し、本発明による組成物にネコを曝露することでなる、ネコにおける尿マーキング及び引っ掻きを予防する及び減少させる方法に関し、本発明による組成物に子ネコを曝露することでなる、子ネコの適応及び社会化を促進する、又は子ネコの社会的相互関係を増加させる方法に更に関する。
【００５８】
また、本発明は、非ヒト哺乳動物、特にネコ科動物、特にイエネコにおけるストレス又は不安の顕現を減少させることにおけるその使用に対する本発明による組成物に関する。
【００５９】
また、本発明は、ネコにおける尿マーキング及び引っ掻きの予防及び減少に対する、並びに子ネコの適応及び社会化の促進に対する、又は子ネコの社会的相互関係の増加に対する、本発明による組成物の使用に関する。
【００６０】
本発明による組成物は、動物が進行する領域の中への拡散によって、蒸発器若しくは電気拡散器によって、又は該組成物が非ヒト哺乳動物の環境へと拡散することを可能とする当業者に既知の他のいずれかの手段によって、動物と優先的に接触させられる。
【００６１】
したがって、本発明は、鎮静組成物の拡散用の電気拡散器又は蒸発器における本発明による組成物の使用、及び尿マーキング及び引っ掻き等のマーキングの予防に対する組成物の拡散用の電気拡散器又は蒸発器における本発明による組成物の使用に関する。
【００６２】
本発明によれば、拡散は、蒸発又は電気拡散器のいずれかによる放出による製品の伝播を意味することが意図される。
【００６３】
本発明によれば、「誘引物質の効果」は、ネコ又は非ヒト哺乳動物がこの化合物の匂いによって引きつけられることを意味することが意図される。
【００６４】
本発明による組成物を製造する方法は、高温条件下での溶媒中の脂肪酸（複数の場合がある）の溶解の後、混合物が均質である場合、合成起源であるか、又は植物抽出物の形態のネペタラクトンを、均質な組成物が得られるまで室温で上記混合物に導入することでなることが好ましい。この製造方法は、閉鎖リアクターにおいて一定に撹拌しながら優先的に実行される。高温条件下の脂肪酸混合は、４０℃〜８０℃で優先的に実行される。更により優先的には、この混合は４５℃で実行されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】実施例４〜７に対する４０℃でのネペタラクトンの経時的な（単位日数）分解を説明する曲線を含むグラフである。
【図２】実施例９に記載される陽性対照に対して標準化された、実施例５に従って作製された組成物に曝露されたネコにおけるストレスの症状の間に評価された行動スコアにおけるパーセント減少を表すヒストグラムである。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００６６】
ネペタラクトンの安定性をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によってモニターした。試料を、４０℃の換気オーブンで維持し、アリコートを定期的に分析した。４０℃での混合物中のネペタラクトンの半減期が２０日超である場合に（２５℃で３０日に相当する）、その製品を十分に安定しているとした。
【００６７】
結果を、初期量に対するネペタラクトンの重量パーセントとして表す。下記条件のもと分析を行った：１１ｐｓｉのヘリウム圧、注入温度２５０℃、及び検出器温度２８０℃による、ＦＩＤ検出器（Flame Ionization Detector）及びＨＰ５カラム（Agilent J&W）３０ｍ×０．５３ｍｍ、フィルム０．８８μｍを備えたHewlett PackardのＧＣ装置（５８９０シリーズＩＩ）。下記も使用した：初期オーブン温度１００℃、初期時間３分間、
ランプ１  ３０℃／分、最終温度１  １７０℃、及びステージ時間１  ３分間、ランプ２  ５℃／分、最終温度２  ２５０℃、ランプ３  ２０℃／分、最終温度２８０℃、及び最終ステージ時間４分間。
【００６８】
分析される試料を、エタノール（適量（QSP）２０ｍｌ）中６００ｍｇの安定化試料を希釈することよって作製した。ＧＣに注入した試料容量は１μｌである。
【００６９】
本発明の解説のために使用したネペタラクトンは、およそ８０％のネペタラクトンを含むネペタ・カタリア抽出物の形態でBerjeより商業的に得られる。
【００７０】
実施例１：リノール酸中０．８％のネペタラクトンの安定性の分析。
１００ｍｇのネペタ・カタリアの抽出物を９．９ｇのリノール酸に添加する。この溶液を４０℃のオーブンに入れる。アリコートを１４．５時間、２４時間、４５時間に採取する。
【００７１】
０．８％ネペタラクトンのリノール酸溶液の４０℃における安定性の分析を、下記表Ｉに示す。
【表２】
2018507172.tif 000005
【００７２】
この実施例は、リノール酸中０．８重量％の含有量では、非ヒト哺乳動物に対する鎮静剤としての上記組成物の使用期間中にネペタラクトンの効果の減少が速すぎるため、わずか１日後に、上記組成物がネペタラクトン含有量の１５％を失い、かかる組成物が使用不可能になることを示す。この組成物の半減期は、わずか１２日間と推定される。
【００７３】
実施例２：ネペタ・カタリア混合物の８５／１５リノール酸／抽出物中のネペタラクトンの安定性の分析。
１．５ｇのネペタ・カタリアの抽出物を、８．５ｇのリノール酸に添加する。この溶液を４０℃のオーブンに入れる。分析のため、アリコートを定期的に採取する。
【００７４】
溶液の全重量に対して、１２重量％のネペタラクトンのリノール酸溶液の４０℃の安定性の分析を下記表ＩＩに示す。
【表３】
2018507172.tif 000006
【００７５】
ネペタラクトンのおよそ１２％が２日後に分解される。これは、１３日の半減期を与え、この混合物は所望の用途に適さないものとなる。さらに、実施例１よりも遅い速度は、ネペタラクトンの分解が脂肪酸含有量によって支配されることを示唆する。
【００７６】
実施例３：ネコフェイシャルフェロモンの合成Ｆ３画分の存在下でのネペタラクトンの安定性の分析。
ａ）ネコフェイシャルフェロモンのＦ３画分の合成複製物
ネコフェイシャルフェロモンの複製Ｆ３画分は、商品名Ｆｅｌｉｗａｙ（商標）でＣＥＶＡによって販売される製品に使用されるものに相当する。特に、著者らは、ＧＣＭＳを使用して合成Ｆ３画分を含む商品名Ｆｅｌｉｗａｙ（商標）で販売される製品を分析した。
【００７７】
試料中で同定され、試験のため再現された組成物は、以下の通りである：
【表４】
2018507172.tif 000007
【００７８】
全ての成分が完全に溶解するように、オレイン酸誘導体を導入することによって製剤化を開始し、４５℃で行った。
【００７９】
Ｆ３画分中のネペタラクトンの安定性
ｂ）Ｆ３画分中のネペタラクトンの安定性
ネペタ・カタリアの抽出物の形態のネペタラクトン１００ｍｇを、エタノール中７０％のそのようにして得られた９．９ｇのＦ３画分に添加する。この溶液を４０℃のオーブンに入れる。アリコートを種々の時間間隔で採取する。溶液の全重量に対して０．８重量％のネペタラクトンを含むＦ３画分の７０％溶液の４０℃での安定性の分析を下記表ＩＩＩに示す。
【表５】
2018507172.tif 000008
【００８０】
実施例１において観察されたものと同様の分解が観察され、ここでも、ネペタラクトン含有量の減少が速すぎるため、かかる組成物は使用不可能となる。試験２よりも速い速度は、Ｆ３画分が、ネペタラクトンがリノール酸より速く分解することを示す。
【００８１】
実施例４ａ〜実施例４ｃ：９５／５の比率のリノール酸とネペタ・カタリア抽出物とのアルコール溶液の作製
基本手順：９．５ｇのリノール酸を４０℃の多量のイソプロパノールに溶解し、そして室温に戻した後、ネペタ・カタリア抽出物の形態のネペタラクトン０．５ｇを添加する。
【００８２】
作製した溶液は使用したイソプロパノールの容量によって特徴づけられ、下記表ＩＶに要約される。
【表６】
2018507172.tif 000009
【００８３】
実施例５：本発明によるＦ３画分とネペタラクトンとのアルコール溶液の作製
実施例３の手順の通り実施し、１０ｇのＦ３画分と９０ｇの変性水−エタノール（１０／９０）混合物とを混合した後、ネペタ・カタリアの抽出物０．５ｇを添加する。これらの混合操作を室温で行い、最終混合物は均質である。測定された（クロマトグラフィー面積に対して、また純粋なネペタラクトン標準と比較した）ネペタラクトンの初期含有量は、溶液の全重量に対して０．４重量％である。
【００８４】
実施例６：Ｆ３画分とネペタラクトンとのパラフィン溶液の作製
Ｆ３画分を実施例３の通り作製し、４５℃においてパラフィン９７．５ｇ中でＦ３画分２ｇを混合する。その混合物を放置して室温に戻した後、０．５ｇのネペタラクトンを添加する。短い撹拌の後、半透明の混合物を得る。混合物中のネペタラクトンを外部標準と比較して分析する。
【００８５】
実施例７：Ｆ３画分とネペタラクトンとのポリグリコール酸溶液の作製
Ｆ３画分を実施例５の通り作製し、３５℃においてジプロピレングリコールプロピルエーテル９７．５ｇ中でＦ３画分２ｇを混合する。その混合物を放置して室温に戻した後、０．５ｇのネペタラクトンを添加する。短い撹拌の後、半透明の混合物を得る。
【００８６】
実施例８：実施例４〜実施例７の組成物の安定性の分析
スプレーの場合は逆さまで（ボトルの耐漏洩性を保証し、空気の存在に結びつく可能性のある副反応を回避するため）、４０℃及び湿度７５％の気候室において全ての試料を包装する。
【００８７】
安定性の分析の結果を下記表Ｖに示す。
【表７】
2018507172.tif 000010
【００８８】
これらの全ての実施例は、２０日超の４０℃での上記混合物中のネペタラクトンの半減期を有する。予想通り、分解速度が濃度の減少に応じて遅くなることがわかる。濃度に応じた速度の変化は、２０日超の４０℃での半減期を有することを可能にする組成物の限界は、およそ４５％のイソプロパノール、５０％のリノール酸及び５％のネペタラクトンの抽出物であることを示す。
【００８９】
実施例９：本発明による組成物の有効性の研究
本研究を、４群に分割された、研究開始時に少なくとも１２ヶ月齢の２４匹の健康な成体ネコ群で行う。動脈圧はどのネコでも測定されず、すなわち、この取り扱い動作が、この実施例において、動物のストレスを引き起こす出来事である。
【００９０】
２つの製品を試験した：
−２０ｍｌの蒸発器中の実施例５に従って作製した本発明に起因する組成物；
−２０ｍｌの蒸発器（フランス国のCeva）中の、Ｆ３画分（１０％）の合成類縁体と適量（q.s.p.）エタノール２０ｍｌとを含む商品Ｆｅｌｉｗａｙ（商標）であり、実施例５に従って作製した組成物により得られた結果を標準化することを可能とする、陽性対照である。
【００９１】
上記研究は、５日間の投与期間、及び少なくとも９日間の中止期間を含む。６匹のネコの２つの群が、最初に試験した製品を受け、他の２群は陽性対照を受けた。その後、変更して、各製品がそれぞれ２４匹のネコによって試験されるように、全てのネコが他の製品を摂取した。
【００９２】
各ネコの動脈圧を、組成物への曝露期間の開始時、及び終了時に測定した。最初の動脈圧の測定を得た日、及び２回目の動脈圧の測定を得た日の後、後者を３日間連続してスプレーした。全ての製品を、各研究室の各角で毎日３回、５適用（１つの適用当たり０．１５ｍｌの製品の容量）でスプレーした。
【００９３】
種々の（攻撃的な行動、慎重な行動、及び鎮静行動の特徴である）身体的態度、及びこれらの行動の強さを考慮することによって、動脈圧測定、及び全体的な処置の容認を評価した。ネコがストレスに敏感な場合、低スコアに反映され、ネコが鎮静される場合、高いスコアに反映される、行動の幸福感スコア（behavioral well-being score）をこの評価によって得ることができる。
【００９４】
これらの行動観察を種々の時間、すなわち取り扱いの３０分前〜４０分前、取り扱いの最中、取り扱いの３０分後〜４０分後、及び取り扱いの４時間後〜５時間後に行った。
【００９５】
新規組成物の影響を評価するため、各製品（試験した製品及びＦｅｌｉｗａｙ（商標）陽性対照）で得られたストレスに対するスコアの平均を１日目及び再び５日目の上に言及された種々の時間に計算した。
【００９６】
その後、新規組成物の影響を確認するため、１日目（組成物への曝露前）から５日目（曝露期間終了時）までの間のスコアの差を、実施例５に従って作製した組成物について比較し、評価点にて陽性対照を使用して標準化した。
【００９７】
研究結果は、種々の時間に本発明に従って試験した陽性対照と製品との間の差を示した（図２）。中枢性ストレス負荷事象（動脈圧の測定）の間、本発明に従って試験した製品は、陽性対照と比較して、統計学的に有意なストレス指数の減少をもたらした。動脈圧の測定の４時間後〜５時間後に、統計学的有意差のない、非常に小さな数値差が認められた。
【００９８】
Ｆ３画分の合成類縁体とネペタラクトンとの組み合わせは、Ｆ３画分単独（Ｆｅｌｉｗａｙ（商標））よりもイエネコにおけるストレスのより良い管理を可能とする。かかる組み合わせは、特に即時又は急性のストレスの場合には、中程度の行動障害を管理する新規手段の可能性がある。また、この組成物を、非ヒト哺乳動物、特に子ネコにおける適応及び社会化の促進、並びに社会的相互関係及び遊び行動を増加させるために使用してもよい。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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