(57)【要約】  血管閉塞を容易にするための、塞栓手順で用いられる注射可能な塞栓微粒子（例えば、粒子、微細構造、ビーズ）。血管を閉塞させるための模範的な塞栓微粒子は、複数の塞栓ビーズを含み、それぞれのビーズが、複数の外側に突出した部分を有し、該塞栓ビーズの第一のものおよび第二のものが該血管の境界に接して蓄積されると、第一の塞栓ビーズの突出部分が第二の塞栓ビーズの突出部分と噛合して、該血管を閉塞させるように構成されている。同じく、複数の成形された塞栓ビーズを含む塞栓微粒子の組成物、および塞栓微粒子またはその組成物を用いて血管を塞栓または閉塞させる方法が開示される。塞栓微粒子は、塞栓材料の逆流（還流）を予防または低減しながら、血管閉塞を容易にする特別な形状を有し、所望の治療効果を増大させるために、治療薬または放射性同位体をコーティングまたは含浸され得る。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管を閉塞させるのに適した塞栓微粒子であって、前記塞栓微粒子が、
複数の塞栓ビーズを含み、前記塞栓ビーズのそれぞれが、
複数の外側に突出した部分を含み、前記塞栓ビーズの第一のものおよび第二のものが前記血管の境界に接して蓄積されると、前記第一の塞栓ビーズの前記突出部分が前記第二の塞栓ビーズの前記突出部分と噛合して、前記血管を閉塞させるように構成されている、塞栓微粒子。
【請求項２】
前記塞栓ビーズが、塞栓手順の間の液流によって発生する、または前記液流を起源とする力に抵抗するように、または／そして前記力を放散させるように構成されている、請求項１に記載の塞栓微粒子。
【請求項３】
前記外側に突出した部分の少なくとも１つが、流体力学的に周辺の層流または／および滑らかな流れを容易にし、そして方向性のある新たな液流の影響を低減するような形状になっている、請求項１に記載の塞栓微粒子。
【請求項４】
前記塞栓ビーズが、３つの外側に突出した部分を少なくとも有する、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の塞栓微粒子。
【請求項５】
前記塞栓ビーズが、テトラポッド様の形状を有する、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の塞栓微粒子。
【請求項６】
第一のビーズ端部と第二のビーズ端部の間を延在する細長い本体を有し、前記突出した部分が前記第一のビーズ端部および第二のビーズ端部の少なくとも一方から延在する、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の塞栓微粒子。
【請求項７】
４つの突出部分を有し、それぞれ２つの突出部分が第一のビーズ端部および第二のビーズ端部から延在する、請求項６に記載の塞栓微粒子。
【請求項８】
前記外側に突出した部分の少なくとも１つが、四面体または四面体様の形状を有する、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の塞栓微粒子。
【請求項９】
約０．８〜約１，６ｇ／ｃｍ３の範囲内の密度を有する、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の塞栓微粒子。
【請求項１０】
前記外側に突出した部分の少なくとも１つが、少なくとも１つの凹所を含む、請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の塞栓微粒子。
【請求項１１】
前記外側に突出した部分の少なくとも１つが、前記外側に突出した部分を貫通する少なくとも１つの穴を含む、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の塞栓微粒子。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの凹所または／および前記穴が、治療薬で充填されている、請求項１０または請求項１１に記載の塞栓微粒子。
【請求項１３】
前記塞栓ビーズが、ガラス、金属、ポリマー、またはそれらの組み合わせから調製されている、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の塞栓微粒子。
【請求項１４】
前記塞栓ビーズが、約５ミクロン〜約１，０００ミクロンの範囲内の最大直径を有し、前記直径が、１つの前記塞栓ビーズの２つの向かい合う突出部分の外表面の間で測定されている、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の塞栓微粒子。
【請求項１５】
５ミクロンおよび５００ミクロンの範囲内の最大直径を有する、請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の塞栓微粒子。
【請求項１６】
前記直径が約５ミクロン〜約１００ミクロンの範囲内である、請求項１１に記載の塞栓微粒子。
【請求項１７】
請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の塞栓微粒子と、医薬的に許容し得る賦形剤または担体と、を含む組成物。
【請求項１８】
造影剤または治療薬をさらに含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記造影剤が、タンタル、酸化タンタル、および硫酸バリウムからなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記治療薬が、化学療法薬である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
対象の血管を塞栓または閉塞させる方法であって、十分量の、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の塞栓微粒子または請求項１３〜請求項１６のいずれか１項に記載の組成物を前記血管に注射し、それにより塞栓前または／および塞栓の間に選択された凝集構造の中へ前記塞栓ビーズを凝集させることを含む、方法。
【請求項２２】
前記血管が、腫瘍または動静脈奇形に栄養供給している、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
腫瘍または動静脈奇形に栄養供給している血管を塞栓させる際に使用するための、請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の塞栓微粒子または請求項１７〜請求項２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
疾患または障害に関連する臓器に栄養供給する血管を閉塞させることにより利益を受け得る前記疾患または障害を処置する方法であって、十分量の、請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の塞栓微粒子または請求項１７〜請求項２０のいずれか１項に記載の組成物を前記血管に注射することを含む、方法。
【請求項２５】
前記疾患または障害が、癌、動静脈奇形、および出血から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
疾患または障害に関連する臓器に栄養供給する血管を閉塞させることにより利益を受け得る前記疾患または障害を処置する際に使用するための、請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の塞栓微粒子または請求項１７〜請求項２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記疾患または障害が、癌、動静脈奇形、および出血から選択される、請求項２６に記載の塞栓微粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連技術
本出願は、米国特許法３５  ＵＳＣ  １１９（ｅ）の下、内容が全体として参照により本明細書に組み入れられる、表題「Ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｍｉｃｒｏｃａｔｈｅｔｅｒ  Ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」の２０１５年３月２日に出願された米国特許仮出願第６２／１２７，０３６号の優先権の利益を主張するものである。
【０００２】
発明の背景
本発明は、幾つかの実施形態において、血管閉塞を容易にするための、塞栓手順で用いられる注射可能な塞栓微粒子（例えば、粒子、微細構造、ビーズ）に関する。本発明の幾つかの実施形態はさらに、開示された塞栓微粒子の組成物、および開示された塞栓微粒子またはその組成物を用いて血管を塞栓または閉塞させる方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
塞栓の技術は、例えば出血を停止もしくは予防するため、または組織もしくは臓器への血流を遮断するために、粒子を循環内に導入して血管を閉塞させることを含む。血管閉塞は、様々な疾患または病気を管理するのに望ましい。塞栓手順は、典型的には血管へのカテーテルまたはマイクロカテーテル（標的血管のサイズに依存する）の挿入、およびカテーテル／マイクロカテーテルを通した塞栓剤の注射に関連する。塞栓剤は、中でも、例えば閉塞される血管のサイズ、所望の閉塞期間、または／および処置される疾患もしくは病気のタイプ（例えば、多血性腫瘍、子宮筋腫など）に基づいて、選択される。広く知られる塞栓剤は、油、フォーム、プラグ、マイクロスフェア、またはビーズである。
【０００４】
フォローアップ血管造影を実施して、動脈閉塞の特殊性（ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）および完全性を決定することができる。組織への血液供給を遮断することで、組織の萎縮または／および死滅をもたらす意図がある。
【０００５】
塞栓療法は現在、肝移植または肝切除の候補でない患者における進行肝臓癌を処置するのに用いられており、他の癌タイプを処置するのにも用いられる。利用可能な塞栓療法は、現在数多く存在する。模範的治療は、動脈塞栓術（またはＴＡＥ）、動脈化学塞栓術（ＴＡＣＥ）、薬物溶出性ビーズ（ＤＥＢ）療法、および動脈放射線閉塞術（ＴＡＲＥ）である。
【０００６】
ＴＡＥ（ブランド塞栓としても知られる）は、腫瘍に栄養供給する動脈の中に注射される塞栓粒子を利用して、腫瘍への血流を停止させ、こうして壊死を引き起こす。典型的には塞栓粒子は、薬物を含有しない。
【０００７】
ＴＡＣＥは、化学療法薬の初期局所注射と、直後の塞栓粒子の注射によって薬物還流を予防して塞栓を起こすことを含む。ＴＡＣＥは、腫瘍細胞の塞栓（壊死）と化学療法の両方を提供する。
【０００８】
ＤＥＢは、（溶出可能な）薬物を塞栓粒子内に組み込むこと／一体化させることを含み、そしてＴＡＣＥと同様に、２つの作用機序を含む。ＴＡＣＥとは対照的に、ＤＥＢは、持続的薬物放出を提供する。しかし現在利用可能なＤＥＢは、インビトロで塞栓粒子からの薬物の急速放出（即ち、数時間以内）を示す。同じく現行のＤＥＢ療法は、生体安定性粒子を使用し、それにより再処置が不可能である。しかし塞栓療法は、ほとんどの治療状況で治癒的ではなく、単回の治療は、腫瘍進行を遅延させる。
【０００９】
動脈放射線閉塞術（ＴＡＲＥ）は、血管内への放射線標識マイクロスフェアの（注射による）投与を含む。注射されたマイクロスフェアは、周囲組織へ放射能を発し、その後、該組織が壊死を受ける。
【００１０】
本発明の分野および技術分野における既知の技術および実践にもかかわらず、新規で改善された注射可能な塞栓微粒子（例えば、粒子、微細構造、ビーズ）、その組成物、およびそのような塞栓手順を利用する方法の開発が、引き続き必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
発明の概要
本発明は、幾つかの実施形態において、血管閉塞を容易にするための、塞栓手順で用いられる注射可能な塞栓微粒子（例えば、粒子、微細構造、ビーズ）に関する。本発明の幾つかの実施形態はさらに、複数の成形された塞栓ビーズを含む開示された塞栓微粒子の組成物、および開示された塞栓微粒子またはその組成物を用いて血管を塞栓または閉塞させる方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の幾つかの実施形態の態様によれば、血管を閉塞させるのに適した塞栓微粒子であって、複数の塞栓ビーズを含み、該塞栓ビーズのそれぞれが、複数の外側に突出した部分を含み、該塞栓ビーズの第一のものおよび第二のものが小血管の境界に接して蓄積されると、第一の塞栓ビーズの突出部分が第二の塞栓ビーズの突出部分と噛合して、血管を閉塞させるように構成されている、塞栓微粒子が提供される。
【００１３】
本発明の幾つかの実施形態の態様によれば、複数の外側に突出した部分を含む、血管を閉塞させるのに適した塞栓ビーズであって、該塞栓ビーズの第一のものおよび第二のものが小血管の境界に接して蓄積すると、第一の塞栓ビーズの突出部分が、第二の塞栓ビーズの突出部分と噛合して、血管を閉塞させるように構成されている、塞栓ビーズが提供される。
【００１４】
本発明の幾つかの実施形態によれば、該塞栓ビーズは、塞栓手順の間の液流によって発生する、または該液流を起源とする力に抵抗するように、または／そして該力を放散させるように構成されている。本発明の幾つかの実施形態によれば、外側に突出した部分の少なくとも１つは、流体力学的に周辺の層流または／および滑らかな流れを容易にし、そして方向性のある新たな液流の影響を低減するような形状になっている。
【００１５】
本発明の幾つかの実施形態によれば、該塞栓ビーズは、３つの外側に突出した部分を有する。本発明の幾つかの実施形態によれば、該塞栓ビーズは、テトラポッド様の形状を有する。本発明の幾つかの実施形態によれば、該外側に突出した部分の少なくとも１つは、四面体または四面体様の形状を有する。本発明の幾つかの実施形態によれば、該外側に突出した部分の少なくとも１つは、少なくとも１つの凹所を含む。本発明の幾つかの実施形態によれば、該外側に突出した部分の少なくとも１つは、該外側に突出した部分を貫通する少なくとも１つの穴を含む。本発明の幾つかの実施形態によれば、該少なくとも１つの凹所または／および穴は、治療薬が充填されている。
【００１６】
本発明の幾つかの実施形態によれば、該塞栓ビーズは、ガラス、金属、ポリマー、またはそれらの組み合わせから調製されている。本発明の幾つかの実施形態によれば、該塞栓ビーズは、約５マイクロメーター〜約５００マイクロメーターの範囲内、または約５マイクロメーター〜約１００マイクロメーターの範囲内の直径を有し、この場合の直径は、１つの塞栓ビーズの２つの向かい合う突出部分の外表面の間で測定されている。
【００１７】
本発明の幾つかの実施形態の態様によれば、塞栓微粒子と、医薬的に許容し得る賦形剤または担体と、を含む組成物が提供される。本発明の幾つかの実施形態によれば、該組成物は、造影剤または治療薬をさらに含む。本発明の幾つかの実施形態によれば、該造影剤は、タンタル、酸化タンタル、および硫酸バリウムからなる群から選択される。本発明の幾つかの実施形態によれば、該治療薬は、化学療法薬である。
【００１８】
本発明の幾つかの実施形態の態様によれば、対象の血管を塞栓または閉塞させる方法であって、該血管の中に十分量の塞栓微粒子またはその組成物を注射し、それにより塞栓前または／および塞栓の間に選択された凝集構造の中へ塞栓ビーズを凝集させることを含む、方法が提供される。本発明の幾つかの実施形態によれば、該血管は、腫瘍または動静脈奇形に栄養供給している。
【００１９】
本発明の幾つかの実施形態の態様によれば、腫瘍または動静脈奇形に栄養供給している血管を塞栓させる際に使用するための、塞栓微粒子またはその組成物が提供される。
【００２０】
本発明の幾つかの実施形態の態様によれば、疾患または障害に関連する臓器に栄養供給する血管を閉塞させることにより利益を受け得る該疾患または障害を処置する方法であって、十分量の塞栓微粒子またはその組成物を該血管に注射することを含む、方法が提供される。本発明の幾つかの実施形態によれば、該方法において該疾患または障害は、癌、動静脈奇形、および出血から選択される。
【００２１】
本発明の幾つかの実施形態の態様によれば、疾患または障害に関連する臓器に栄養供給する血管を閉塞させることにより利益を受け得る該疾患または障害を処置する際に使用するための、塞栓微粒子またはその組成物が提供される。本発明の幾つかの実施形態によれば、該疾患または障害は、癌、動静脈奇形、および出血から選択される。
【００２２】
他に定義されなければ、本明細書で用いられる全ての技術的または／および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって共通して理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同一の方法および材料が、本発明の実施形態の実践または検査で用いられ得るが、模範的な方法または／および材料を以下に記載する。矛盾する場合には、定義をはじめとする本特許明細書が支配する。加えて、該材料、方法、および実施例は例示に過ぎず、必ずしも限定であることを意図するものではない。
【００２３】
本発明の幾つかの実施形態が、例示のみとして、添付の図面を参照しながら本明細書に記載されている。ここで図面を詳細に参照するが、図示された細部が例であり、本発明の実施形態の例示的議論を目的とすることを強調しておく。これに関連して、図面を伴う記載によって、本発明の実施形態をどのようにして実践し得るかが当業者に明白になる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明の幾つかの実施形態による、ビーズの中心から延在する３つの突出部分を有する塞栓ビーズの模範的実施形態の略斜視図である。
【図２】本発明の幾つかの実施形態による、図１の複数の塞栓ビーズの凝集としての塞栓微粒子の模範的実施形態の略斜視図であり、複数の塞栓ビーズの突出部分の噛合（係合）を特に強調している。
【図３】本発明の幾つかの実施形態による、４つの突出部分を有し、それぞれの２つの突出部分がビーズ端部の反対側から延在している、塞栓ビーズの模範的実施形態の略斜視図である。
【図４】本発明の幾つかの実施形態による、図３の複数の塞栓ビーズの凝集としての塞栓微粒子の模範的実施形態の略斜視図であり、複数の塞栓ビーズの突出部分の噛合（係合）を特に強調している。
【図５】本発明の幾つかの実施形態による、肝臓内の腫瘍に栄養供給する血管（例えば、肝動脈）へ注射し、塞栓工程の前または／および該工程の間に高密度の凝集構造を形成するように係合して、該血管内に塞栓を形成させ、それにより該血管を閉塞させることによる、塞栓微粒子（図１および図２の塞栓ビーズとして）の模範的懸濁液の略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
発明の具体的実施形態の記載
本発明は、幾つかの実施形態において、血管閉塞を容易にするための、塞栓手順において用いられる注射可能な塞栓微粒子（例えば、粒子、微細構造、ビーズ）に関する。本発明の幾つかの実施形態はさらに、複数の成形された塞栓ビーズを含む開示された塞栓微粒子の組成物、および開示された塞栓微粒子またはその組成物を用いて血管を塞栓または閉塞させる方法に関する。
【００２６】
対象の非標的場所または／および臓器に有害作用を及ぼす可能性がある塞栓微粒子（粒子、微細構造、ビーズ）の非標的塞栓または／および非標的滞留の可能性を予防する、または少なくとも低減することが、依然として求められている。そのような望ましくない非標的塞栓または／および微粒子滞留は、例えば体内の血管構造または／および異常な側路を介した、標的塞栓部位から非標的場所への塞栓微粒子の侵入（ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）によって起こり得る。
【００２７】
塞栓手順の間にそのような望ましくない副作用が起こるのを予防するため、または少なくとも低減するための可能な方法が、例えば生来の特徴および挙動を介して、塞栓微粒子を、塞栓工程の間に局所条件（他の可能な条件の中でも流速、流れ圧力など）の下で凝集（即ち、一緒に蓄積、収集、または混和）させる手段を開発することである。したがって、血管のより安全かつ効率的な閉塞を容易にし得る塞栓微粒子（例えば、粒子、微細構造、ビーズの形態）などの新規で改善された血管塞栓材料を提供することが、有利になり得る。
【００２８】
例えば開示された発明の幾つかの実施形態によれば、例えばビーズの形態での、塞栓微粒子は、塞栓材料の逆流（即ち、還流）を予防、または少なくとも低減しながら、有利には血管閉塞を容易にし得る特別な形状を特徴とし得る。本発明の幾つかの実施形態によれば、例えばビーズの形態での、該塞栓微粒子は、１種または複数の所望の治療効果を増大させるために、治療薬または放射性同位体をコーティングまたは含浸され得る。
【００２９】
用語「塞栓」および「塞栓させる」は、本明細書では用語「塞栓材料」および「塞栓療法」と共に用いられており、血管の血流が停止するように、血管に注射された医療物質または材料が血管を硬化する、充填する、塞ぐ、もしくは／および閉塞する、または／ならびに血栓形成を促進する工程を指す。血管塞栓は、出血（例えば、臓器出血、胃腸出血、血管出血、動脈瘤関連の出血）を予防／制御するのに有用であるか、または血液供給を予防することによる疾患（例えば、癌）の処置として有用である。
【００３０】
用語「凝集」および「凝集された」は、本明細書では用語「凝集構造」と共に用いられており、微粒子塊（例えば、ビーズの輸液懸濁剤の形態）が塞栓用カテーテルの遠位排出部の出口（輸液開口部）の輸液懸濁剤の濃度／密度よりも高濃度または／および高密度である濃縮されたデポ剤に構成される工程を指す。そのような微粒子塊（濃縮されたデポ剤）は、粒子の少なくとも一部がそれらの間で物理的（機械的）または／および化学的に相互連通していることを特徴とする。本発明の幾つかの実施形態において、粒子（粒子間）凝集は、血管内の局所塞栓の生成前の予備段階と見なされ得る。幾つかの実施形態において、本発明の実施形態によるビーズの独特の形状または／および重量分布は、塞栓送達工程の過度に早期の段階で（例えば、塞栓用カテーテルの遠位排出部の付近、または／および比較的急速な血流速度の）凝集または／および濃度に抵抗する生来の能力を改善し、それによりさらに遠位の動脈閉塞が実現され得る。場合により、追加としてまたは代わりに、本発明の実施形態によるビーズの独特の形状または／および重量分布は、ビーズ（粒子）の非標的滞留現象の可能性／量を低減するために、塞栓送達工程の成熟段階（例えば、塞栓用カテーテルの遠位排出部から比較的離れた箇所、または／および比較的低速の血流速度の）、最終的な凝集の可能性、強度、密度、または／および濃度を上昇させる生来の能力を改善する。
【００３１】
用語「ビーズ」は、本明細書では「粒子」または「微粒子」と共に用いられ、例えば輸液懸濁剤中に懸濁された材料として送達するために、例えば材料の微細部分または断片の形態の、様々な材料（例えば、ガラス、ポリマー、金属）で形成され得、約１０ミクロン（マイクロメーター）〜約１，０００ミクロン（マイクロメーター）の模範的範囲内の特徴的サイズ（長さ、幅、直径）を有し、医療用途（例えば、血管の閉塞）に適し得る物質を指す。
【００３２】
本発明の幾つかの実施形態の態様は、血管を閉塞させるのに適した塞栓微粒子（粒子、微細構造、またはビーズの形態）の提供である。模範的実施形態において、該塞栓微粒子は、複数の塞栓ビーズを含み、該塞栓ビーズのそれぞれは、複数の外側に突出した部分を有し、該塞栓ビーズの第一のものおよび第二のものが小血管の境界に接して蓄積されると、第一の塞栓ビーズの突出部分が第二の塞栓ビーズの突出部分と噛合して血管を閉塞させるように構成されている。
【００３３】
本発明の幾つかの実施形態の態様によれば、複数の外側に突出した部分を含む、血管を閉塞させるのに適した塞栓ビーズであって、該塞栓ビーズの第一のものおよび第二のものが小血管の境界に接して蓄積されると、第一の塞栓ビーズの突出部分が第二の塞栓ビーズの突出部分と噛合して血管を閉塞させるように構成されている、塞栓ビーズが提供される。
【００３４】
本発明の幾つかの実施形態の態様は、塞栓微粒子と、医薬的に許容し得る賦形剤または担体と、を含む組成物の提供である。
【００３５】
本発明の幾つかの実施形態の態様は、対象の血管を塞栓または閉塞させる方法であって、該血管の中に十分量の塞栓微粒子またはその組成物を注射し、それにより塞栓前または／および塞栓の間に選択された凝集構造の中へ塞栓ビーズを凝集させることを含む、方法の提供である。本発明の幾つかの実施形態の態様は、疾患または障害に関連する臓器に栄養供給する血管を閉塞させることにより利益を受け得る該疾患または障害を処置する方法であって、十分量の塞栓微粒子またはその組成物を該血管に注射することを含む、方法の提供である。本発明の幾つかの実施形態の態様は、疾患または障害に関連する臓器に栄養供給する血管を閉塞させることにより利益を受け得る該疾患または障害を処置する際に使用するための、塞栓微粒子またはその組成物の提供である。
【００３６】
本発明の模範的実施形態の先の態様、ならびにそれらの特徴および特色は、以下の例示的記載および添付の図面を参照すればより良好に理解される。以下の例示的記載および添付の図面全体を通して、同じ参照表記および用語（即ち、数、文字、記号）が一貫して用いられており、それらは、同じ構造、構成部品、要素、ステップもしくは手順、または／および特色を指す。
【００３７】
本発明が、以下の例示的記載に示された、塞栓微粒子（またはその塞栓ビーズ）の構成の特別な詳細への、または方法のステップもしくは手順の任意の特別な順序への適用に必ずしも限定されないことが理解されなければならない。本発明は、他の実施形態が可能であり、または様々な方法で実践もしくは実施することが可能である。例えば以下の模範的実施形態は、説明および理解を容易にするために、模範的塞栓手順の文脈で記載され得る。しかし本発明は、本発明の全体的範囲を逸脱することなく様々な臨床適用、例えば体腔内への医薬的または非医薬的微粒子の任意の局所注射による滞留に適合され得る。
【００３８】
塞栓微粒子（ビーズ）の形態学的／構造的特徴、特性、および特色
模範的実施形態において、本発明の塞栓ビーズは、複数の外側に突出した部分を含み、第一のビーズの外側に突出した部分は、第二のビーズの外側に突出した部分と噛合するように構成されている。該ビーズは、互いに噛合することが可能で血流を遮断する限り、様々な形状を有し得る。模範的実施形態において、該ビーズは、対称または非対称であり得る。模範的実施形態において、該塞栓ビーズは、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、または６つ以上の突出部分を有している。模範的実施形態において、該ビーズの突出部分は、該ビーズの中心部分から延在し得る。模範的実施形態において、該ビーズは、球形の本体を有し、該突出部分は、該ビーズの中心球形部分から延在し得る。模範的実施形態において、該ビーズは、細長い形状の本体を有し、該突出部分は、ビーズ本体の任意の部分から延在し得る。模範的実施形態において、該塞栓ビーズは、テトラポッド様の形状を有する。模範的実施形態において、該外側に突出した部分の少なくとも１つは、多面的形状、例えば四面体（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）（四面体（ｔｅｔｒａｈｅｄｒａｌ））または四面体様の（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ−ｌｉｋｅ）（四面体様の（ｔｅｔｒａｈｅｄｒａｌ−ｌｉｋｅ））形状を有する。模範的実施形態において、該外側に突出した部分の少なくとも１つは、少なくとも１つの凹所を含む。模範的実施形態において、該外側に突出した部分の少なくとも１つは、該外側に突出した部分を貫通する少なくとも１つの穴を含む。
【００３９】
ここで、図面を参照する。図１は、模範的なビーズの突出部分２０１を有する模範的塞栓ビーズ２００の斜視図を概略的に示している。図２は、例えば（図１の）複数の模範的な塞栓ビーズ２００の凝集構造１００としての、塞栓微粒子の模範的実施形態の斜視図を概略的に示しており、塞栓ビーズ突出部分２０１の噛合（係合）を特に強調している。
【００４０】
模範的実施形態において、塞栓ビーズ２００は、塞栓手順の間に塞栓を生成するように構成されており、複数の外側に突出した部分２０１を含む。塞栓ビーズ２００は、実質的に球形の本体、例えば図１および図２に示された球形の本体２０２を有し得、外側に突出した部分２０１は、該球形の本体２０２から延在し得る。図１および図２において、塞栓ビーズ２００は、３つの突出部分２０１を有するように示されているが、異なる数の突出部分（例えば、２つまたは４つまたはそれ以上の突出部分）を有することもできる。
【００４１】
模範的実施形態において、血管内にビーズを注射する途中、そして凝集構造１００などの凝集構造に複数のビーズを蓄積させる前は、外側に突出した部分２０１の少なくとも１つは、流体力学的に周辺の層流または／および滑らかな流れを容易にし、そして方向性のある新たな液流の影響を低減するような形状になっている。
【００４２】
模範的実施形態において、塞栓ビーズ２００はまた、その設計および寸法に基づいて、少なくとも１つの第一および第二のビーズが、例えば標的身体部分に栄養供給する、小血管内の標的身体部分の境界に接して蓄積されると、第一の塞栓ビーズの突出部分が、場合により特に低速の（０に近い）血流速度で、第二の塞栓ビーズの突出部分（図２および図５に模範的で非限定的な手法で示される通り）と噛合する可能性が高くなるように構成されている。
【００４３】
幾つかの実施形態において、凝集構造１００または／および塞栓ビーズ２００はさらに、塞栓手順の間に液流により発生する力または該液流を起源とする力に抵抗するように、または／そして該力を放散させるように構成されている。
【００４４】
模範的実施形態において、塞栓ビーズ２００は、テトラポッド様の形状を有するか、またはそれと少なくとも一部が類似している。場合により少なくとも１つの外側に突出した部分２０１は、多面的形状、例えば四面体（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）（四面体（ｔｅｔｒａｈｅｄｒａｌ））または四面体様の（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ−ｌｉｋｅ）（四面体様の（ｔｅｔｒａｈｅｄｒａｌ−ｌｉｋｅ））形状を有する。場合により、少なくとも１つの外側に突出した部分２０１は、少なくとも１つの凹所または／および該外側に突出した部分を貫通する少なくとも１つの穴を含み、そこは、場合により医薬剤が充填されている。
【００４５】
図３は、模範的なビーズの突出部分３０１を有する模範的塞栓ビーズ３００の斜視図を概略的に示している。図４は、例えば複数の模範的塞栓ビーズ３００の凝集構造４００としての、塞栓微粒子の模範的実施形態の斜視図を概略的に示しており、塞栓ビーズの突出部分３０１の噛合（係合）を特に強調している。
【００４６】
模範的実施形態において、塞栓ビーズ３００は、塞栓手順の間に塞栓を生成するように構成されており、複数の外側に突出した部分３０１を含む。塞栓ビーズ３００は、第一のビーズ端部３０３と、第二のビーズ端部３０４と、該第一のビーズ端部３０３と該第二のビーズ段部３０４の間を延在するビーズ本体３０２と、を含む。２つの外側に突出した部分３０１が、第一のビーズ端部３０３から反対方向に延在し、２つの外側に突出した部分３０１が、第二のビーズ端部３０４から反対方向に延在する。塞栓ビーズ３００は、４つの突出部分を有するように例示されているが、異なる数の突出部分（例えば、２つ、３つ、５つ、またはそれ以上の突出部分）を有することもできる。第一のビーズ端部３０３から延在する塞栓ビーズ３００の突出部分３０１は、第二のビーズ端部３０４から延在する突出部分３０１に関して約１８０°〜約０°の範囲内の任意角度を形成するように配設され得る。
【００４７】
塞栓ビーズ３００はまた、その設計および寸法に基づいて、少なくとも１つの第一および第二のビーズが標的身体部分に栄養供給する小血管内の標的身体部分の境界に接して蓄積されると、第一の塞栓ビーズの突出部分が第二の塞栓ビーズの突出部分と噛合する可能性が高くなるように構成されている（図４および図５に、実証の目的のみで示される通り）。
【００４８】
幾つかの実施形態において、塞栓ビーズ３００はさらに、塞栓手順の間に液流により発生する力または該液流を起源とする力に抵抗するように、または／そして該力を放散させるように構成されている。模範的実施形態において、少なくとも１つの外側に突出した部分３０１は、多面的形状、例えば四面体（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）（四面体（ｔｅｔｒａｈｅｄｒａｌ））または四面体様の（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ−ｌｉｋｅ）（四面体様の（ｔｅｔｒａｈｅｄｒａｌ−ｌｉｋｅ））形状を有する。場合により、少なくとも１つの外側に突出した部分３０１は、少なくとも１つの凹所または／および該外側に突出した部分を貫通する少なくとも１つの穴を含み、そこは、場合により医薬剤が充填されている。
【００４９】
模範的実施形態において、該塞栓ビーズは、様々なサイズで調製され得る。該塞栓ビーズの直径サイズは（２つの向かい合う突出部分の間を延在するように測定された場合）、１０ミクロン（μｍ）〜１，５００ミクロン、１０ミクロン〜１，２００ミクロン、１０ミクロン〜１，０００ミクロン、１００ミクロン〜９００ミクロン、１０ミクロン〜５００ミクロン、１０ミクロン〜１００ミクロン、１０ミクロン〜５０ミクロン、５０ミクロン〜１００ミクロン、１００ミクロン〜３００ミクロン、３００ミクロン〜５００ミクロン、５００ミクロン〜７００ミクロン、または７００ミクロン〜９００ミクロンの範囲内で変動し得る。
【００５０】
該塞栓ビーズのサイズおよび形状は、当該技術分野で知られる任意の方法によって測定され得る。例えば顕微鏡機器（Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ＭＰ  Ｃｏｌｏｒ  ＣＣＤ  Ｃａｍｅｒａ（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎａｔｉｃｓ）を備えたＬｅｉｃａ  ＤＭ  ＩＲＢ（Ｌｅｉｃａ）顕微鏡など)が用いられ得る。サイズの分析は、Iｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ（商標）（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎａｔｉｃｓ）によって実証され得る。試料の表面トポグラフィーおよび組成を得るための電子顕微鏡（走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）など）が、用いられ得る。
【００５１】
模範的実施形態において、該塞栓ビーズは、非限定的にポリマー、金属、ガラス、セラミック素材、またはそれらの任意の組み合わせなどの材料から調製される。金属が、塞栓ビーズの調製に用いられる場合、Ｘ線照射の下での塞栓材料の視覚化が、容易になり得る。模範的なガラス製塞栓ビーズは、二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、酸化ナトリウム（Ｎａ２Ｏ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、酸化カルシウム（ＣａＯ）、またはそれらの任意の組み合わせであるが、これらに限定されない。本発明の実施形態を実践するのに適した模範的ポリマーとしては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、カルボキシメチルキトサン（ＣＣＮ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、２−アクリルアミド−２−メチル−１−１−プロパン−スルホン酸（−ｓｕｌｐｈｏｎｏｃ  ａｃｉｄ）（ＡＭＰＳ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＣＧ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、コラーゲンのコーティングを有するトリスアクリルゼラチンまたはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。用いられるポリマーは、適切な分子量を有するように選択され得る。模範的実施形態において、そしてＰＶＡが選択されたポリマーである場合、ＰＶＡは、約５０，０００Ｄａ〜約３００，０００Ｄａの範囲内の分子量を有し得る。適切な金属としては、銀、金、パラジウム、白金、タンタル（例えば、酸化タンタル）、タングステン、イリジウム、チタン、マグネシウム、ストロンチウム、亜鉛、ランタン、バリウム（例えば、硫酸バリウム）、およびステンレス鋼が挙げられるが、これらに限定されない。模範的実施形態において、塞栓ビーズを調製する際に用いられ得る金属としては、ＴｉＯ２、Ｐｔまたはそれらの混合物を挙げることができるが、これらに限定されない。さらなる模範的実施形態において、該ガラス塞栓ビーズは、金属とガラスの組み合わせから作製され得、亜鉛(例えば、ＺｎＯ）、ランタン（例えば、Ｌａ３Ｏ２）、チタン（例えば、ＴｉＯ２)、マグネシウム（例えば、ＭｇＯ）、ストロンチウム（例えば、ＳｒＯ）およびナトリウム（例えば、Ｎａ２Ｏ）のうちの１つまたは複数を含み得る。
【００５２】
模範的実施形態において、該塞栓ビーズは、様々な重量を有し、該重量は、ビーズを生成するのに用いられる材料に依存する。該塞栓ビーズの重量は、ビーズ全体で均一であり得るか、または不均一であり得、幾何学中心と必ずしも同じでない質量中心を有する。不均一な塞栓ビーズの重量は、それぞれが異なる重量を有する材料を少なくとも２つ組み合わせること、およびそれらの材料を不均質な方式で含むようにビーズを生成すること、によって制御または生成され得る。
【００５３】
模範的実施形態において、そして治療効果（即ち、癌の処置）をさらに増大するために、該塞栓ビーズはまた、同位体を含み、それによりβ線または／およびγ線の送達を可能にし得る。本発明の塞栓ビーズに組み込まれ得る、または含浸され得る適切な同位体としては、イットリウム−９０（Ｙ９０）、レニウム−１８８（１８８Ｒｅ）、９９ｍＴｃ、３２Ｐ、１６６Ｈｏ、１０９Ｐｂ、１４０Ｌａ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、および１６９Ｅｒが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
さらなる実施形態によれば、そして治療効果（例えば、癌の処置において）をさらに増大するために、該塞栓ビーズは、治療薬を含むこともできる。本発明の塞栓ビーズに組み込まれ得る適切な模範的治療薬としては、化学療法薬、ペプチドもしくはポリペプチド、または治療効果を有する任意の他の化学的部分もしくは物体が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の塞栓ビーズに組み込まれ得る適切な模範的化学療法薬としては、例えば、パクリタキセル、ドキソルビシン、ネモルビシン塩酸塩（ドキソルビシンの誘導体）が挙げられる。
【００５５】
塞栓微粒子（ビーズ）を生成／製造する方法
本発明の幾つかの実施形態の態様は、本発明の実施形態による塞栓ビーズを生成する方法に関する。
【００５６】
該方法は、塞栓ビーズを調製する成分を互いに均質に混和すること、および液体混合物を予め作製されたスカフォールドまたは鋳型に注入すること、を含む。該方法は、成形された微粒子を取り出すことをさらに含む。
【００５７】
模範的実施形態において、そして塞栓ビーズが金属もしくはガラスまたはそれらの組み合わせから調製される場合、塞栓ビーズを調製する工程は、均質な粉末混合物を計量および調製すること、ならびに該粉末を溶融して所望の組成物を形成させること、含む。各原材料の純度は、例えば９０％を超える。均質混合物に達するように該粉末の乾式または湿式混合のいずれかを行った後、混合物を溶融のために（例えば、白金るつぼ内に）配置させ得る。粉末バッチを含有するるつぼは、組成に応じ、炉によって１５００℃〜１６００℃に加熱される。この温度範囲内で、バッチは溶融されて液体を形成し、それが数時間撹拌されて、化学的不均一性を低下させる。該溶融は、バッチ内の固体材料の全てが全体として溶解されるまで（通常は２〜５時間で十分）１５００℃〜１６００℃に維持されなければならない。溶融および撹拌が完了したら、るつぼを炉から取り出し、溶融物を低温の鋳型またはスカフォールドに注入することによって、溶融物をガラスに急冷する。
【００５８】
最後のステップは、走査電子顕微鏡で塞栓ビーズの代表的試料を検査して、ビーズのサイズ範囲および形状を評価することである。塞栓ビーズの組成を、エネルギー分散ｘ線解析によってチェックして、化学的汚染が存在しないことを確認し得る。塞栓ビーズは、清潔な容器で包装乾燥され（ｐａｃｋａｇｅｄ  ｄｒｙ）、滅菌される（例えば、３０ｋＧｙγ線照射を利用）。
【００５９】
模範的実施形態において、得られた塞栓ビーズは、治療薬を組み込むように処置される。この実施形態による塞栓ビーズは、治療薬の担体として働く。該治療薬は、当該技術分野で知られる任意方法で、本発明の塞栓ビーズに組み込まれ得る。該治療薬は、塞栓ビーズ内で形成される穴の中に、または突出部分の表面に基づく凹面形状の中に含まれ得る。
【００６０】
塞栓ビーズを治療薬でコーティングする方法としては、浸漬被覆、スプレー塗布、およびスピンコートの施行が挙げられるが、これらに限定されない。治療薬の浸漬被覆は、塞栓ビーズの該当する表面を治療薬で含浸することを含む。
【００６１】
例えばコーティングは、臨床的に適用可能な用量を表す所望の濃度の治療薬を溶解すること、治療薬を塞栓ビーズと混和すること、およびそれらの物質を数分〜数時間の期間、インキュベートすること、により実施され得る。薬物放出は、水性溶液（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ））またはヒト対象のヒト血漿中で数日間インキュベートした後、評価され得る。
【００６２】
塞栓微粒子（ビーズ）を用いる方法
本発明の態様によれば、必要とする対象の血管を塞栓または閉塞させる方法であって、十分量の本発明の塞栓ビーズを該血管に注射し、それにより塞栓前または／および塞栓の間に該塞栓ビーズを凝集構造に凝集させることを含む、方法が提供される。
【００６３】
本発明のさらに別の態様によれば、疾患または障害に関連する臓器に栄養供給する血管を閉塞させることにより利益を受け得る該疾患または障害を処置する方法であって、十分量の本発明の塞栓ビーズを該血管に注射することを含む、方法が提供される。
【００６４】
本明細書で用いられる、用語「閉塞させる」と共に用いられる用語「塞栓させる」は、血管内に塞栓または血栓を生成することを指す。
【００６５】
本明細書で用いられる用語「処置する」は、必要とする患者の疾患の症状を実質的に改善、緩和、軽減および予防することを包含する。
【００６６】
本明細書で用いられる用語「注射する」は、用語「投与する」と互換的に用いられ、血管内への開示された塞栓ビーズの懸濁液の送達を指す。
【００６７】
塞栓ビーズは、小血管（毛細血管）を閉塞させるのに特に有利である。塞栓ビーズは、体内の血管、または罹患した、もしくは苦痛を与えられた身体臓器に栄養供給する血管と協同することにより利益を受け得る、消失し得る、または切除され得る任意の疾患状態または疾病を処置するのに有利である。
【００６８】
該塞栓ビーズは、動脈化学塞栓術（ＴＡＣＥ）、薬物溶出性ビーズ（ＤＥＢ）療法、および放射線閉塞術と共に用いられ得る。本明細書で用いられる用語「疾患または障害に関連する臓器に栄養供給する血管を閉塞させることにより利益を受け得る疾患または障害」は、疾患、障害または病気に関連する症状を消失または緩和するために塞栓材料で処置され得る任意の疾患、障害または病気を指す。該用語は、用語「塞栓療法を受け易い疾患または障害」と互換性がある。
【００６９】
模範的実施形態において、該塞栓ビーズは、血管新生に依存する疾患（即ち、血管の発育を必要とするまたは誘導するそれらの疾患）を処置するのに用いられ得る。そのような血管新生依存性疾患のうち、最も顕著であるのが、癌である。適切な癌としては、他の箇所の原発腫瘍から肝臓へ伝播（転移）した癌（例えば、大腸癌、乳癌、肺癌および神経内分泌腫瘍）、肝臓を起点とする癌（肝細胞癌および胆管細胞癌）、腎臓腫瘍（良性および悪性）、子宮内の腫瘍（例えば、子宮筋腫）、脳、中枢神経系、腎臓、胆嚢、頭頸部、口腔、甲状腺、皮膚、粘膜、腺臓器、血管、骨組織、リンパ節、肺、食道、胃、乳腺、膵臓、眼、鼻咽頭、子宮、卵巣、子宮内膜、子宮頸部、前立腺、膀胱、結腸および直腸の中の腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。例えば肝臓および肝細胞癌における転移性大腸癌は、放射線閉塞処置で最も多く検討される癌である。模範的実施形態において、該閉塞ビーズは、出血（例えば、臓器出血、胃腸出血、血管出血、動脈瘤関連の出血）を予防／制御するのに用いられる。例えば該塞栓ビーズは、出血（骨盤骨折に関連する出血など）を処置するのに適用可能である。
【００７０】
本発明の模範的実施形態において、本発明の塞栓ビーズを用いて病気または疾患を処置する方法が提供される。例えば腫瘍、例えば肝細胞癌を有し塞栓療法を必要とする患者に投与される、塞栓ビーズを含む組成物が、最初に調製される。該塞栓ビーズは、単独で、または治療薬（例えば、化学療法薬）を含む組成物の投与と共に（通常はその投与後に）投与され得る。閉塞ビーズは、化学療法薬に結合されて投与され得る。多くの場合、該懸濁液を、送達の前に、従来の放射線不透過剤などの造影剤と混合することが望ましい。
【００７１】
投与のための組成物は、該当する治療によりこのように調製される。該塞栓ビーズは、投与の直前に治療薬の適切な用量と共に負荷され得、または予め負荷されて即使用可能であり得る。塞栓ビーズが、投与直前に治療薬でコーティングされる場合、適切な用量の治療薬が、十分な溶液に溶解され得、その後、適量のビーズと混合される。塞栓ビーズに結合された治療薬を含有する医薬組成物は、急速な負荷（約１〜２ｈのインキュベーション）を可能にし、患者への治療的用量の容易な投与を保証し得る、ビーズへの治療薬の負荷率（＞９９％）を可能にし得る。再構成された治療薬溶液は、塞栓ビーズに添加され、混合を促進するように穏やかに撹拌されなければならない。
【００７２】
塞栓ビーズのサイズ選択は、血管の標的／血管サイズに基づく。
【００７３】
送達カテーテル／マイクロカテーテルは、標準の介入放射線技術に従って標的血管に導入されなければならない。塞栓は、所望の量の造影媒体（従来の放射線不透過剤など）を塞栓ビーズ含有懸濁液に添加することによって、蛍光透視装置での視覚化の下、モニタリングされなければならない。
【００７４】
模範的実施形態において、該塞栓ビーズは、蛍光透視装置での視覚化の下、造影剤の流速を観察しながら、送達カテーテル／マイクロカテーテルに緩やかに注射される。処置の完了時に、カテーテル／マイクロカテーテルルーメン内に残る塞栓ビーズを取り出さないように穏やかな吸引を維持しながら、カテーテル／マイクロカテーテルを抜去する。塞栓療法を必要とする患者に投与される塞栓組成物は、１回限りの投薬として送達され得る。本発明において有用な塞栓組成物の次の投与は、例えば腫瘍に供給する新たに形成された血管を塞栓させるために、以前の投与から一定の時間間隔で（例えば、以前の処置から４〜１２週後に）送達されることが望ましいことが見出され得る。
【００７５】
ここで、輸液と本発明の塞栓ビーズ（例えば、ビーズ２００）とを含む懸濁液２５０を用いて肝臓癌（ＬＣ）を処置するための塞栓療法を実施する模範的方法を概略的に示した図５を参照する。塞栓ビーズは、血管内に塞栓を形成する塞栓工程の前または／および塞栓の間に、血管（即ち、肝動脈；ＨＡ）への注射に続いて凝集構造（図１および図２の凝集構造１００と類似または同一）を形成するように係合して、閉塞された血管部分１３０を生じるように構成されている。該方法は、本発明の塞栓ビーズ２００の利用を含むが、本発明の実施形態によれば、前述の塞栓ビーズのいずれにも適用可能である。
【００７６】
塞栓ビーズ２００は、塞栓療法（例えば、ＴＡＥ、ＴＡＣＥ、ＴＡＲＥ）の任意の適切な技術または／および手順と共に利用され得、腫瘍に栄養供給する血管内に、任意の公知で適切なカテーテルによって導入され得る。例えばビーズが、放射性同位体と共に提供される場合には、その技術は、ＴＡＲＥと称される。ビーズが、化学療法薬投与の後に注射される場合、該技術は、ＴＡＣＥと称される。治療薬が、ビーズにコーティングされている場合、該技術は、ＤＥＢ（またはＤＥＢ−ＴＡＣＥ）と称され、ビーズが、任意の物質を伴わずに提供される場合、該技術は、ＴＡＥ（またはブランド塞栓）と称され得る。
【００７７】
典型的には肝臓癌を処置する場合、カテーテル（薄い可撓性チューブ）は、内腿の小さな切開部を通して導入され、肝臓（Ｌ）内の肝動脈（ＨＡ）を進められる。造影強化材料は通常、この時点で血流に注射されて、血管造影を通したカテーテルの通路のモニタリングを支援する。カテーテルが、適切に配置されると、塞栓ビーズ２００は、動脈内へ注射される。塞栓ビーズ２００は、血管内に蓄積されると、第一の塞栓ビーズ２００の突出部分が、第二の塞栓ビーズ２００の突出部分と噛合するように配列される。複数の塞栓ビーズ２００が、こうして血管の境界内で塞栓を生成し、腫瘍への血液供給が低減され、腫瘍の枯渇および壊死が実行される。
【００７８】
塞栓微粒子（ビーズ）を含む医薬組成物
さらに別の態様によれば、本発明はまた、本明細書で開示された塞栓ビーズと、医薬的に許容し得る担体または賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。
【００７９】
本明細書で用いられる用語「医薬組成物」は、本明細書で開示された塞栓ビーズと、１種または複数の医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と、を含む配合調製剤を包含する。
【００８０】
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容し得る」は、ヒトまたは動物における使用のために連邦もしくは州政府の管理当局によって認可されていること、または認識された薬局方に列挙されていることを意味する。
【００８１】
本明細書で用いられる用語「担体」は、治療薬と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような医薬担体は、滅菌水性液（例えば、生理食塩水、またはＰＢＳ）、またはピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物または合成起源のものなどの油であり得る。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。担体（複数可）は、該組成物の他の成分と適合性があり、レシピエントに有害でないという意味で「許容し得」なければならない。
【００８２】
塞栓ビーズを含む組成物は、典型的には懸濁液と称される。該懸濁液は、ビーズおよび輸液（即ち、医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体）を含む輸液懸濁剤であり得る。模範的実施形態において、該塞栓ビーズは、相対的に低い比重を有し得る。したがって塞栓ビーズは、エネルギー消費を低減するための浮揚効果による利益を受け、医薬組成物内で提供される場合、または／および血中に注射される場合に、沈積を予防する。模範的実施形態において、塞栓ビーズは、約０．８〜約２ｇ／ｃｍ３、０．８〜約１，８ｇ／ｃｍ３、０．８〜約１，６ｇ／ｃｍ３、０．８〜約１，４ｇ／ｃｍ３、０．８〜約１．２ｇ／ｃｍ３、約０．９〜約１，１ｇ／ｃｍ３、約０．９〜約１．０ｇ／ｃｍ３の範囲内の密度を有する。各可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００８３】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態をより完全に示すために表されている。しかしそれらは、本発明の広い範囲を限定するものと見なされてはならない。当業者は、本発明の範囲を逸脱することなく本明細書に開示された原理の多くの変更および修正を即座に考案し得る。
【００８４】
実施例
実施例１  −  本発明の実施形態による、噛合が可能な塞栓ビーズを調製する工程
二酸化ケイ素、炭酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化ランタン（ＩＩＩ）、炭酸ストロンチウム、二酸化チタンおよび炭酸ナトリウムのうちの１つまたは複数を含む分析等級の試薬を計量し、均質にブレンドする。その後、このブレンドを約１５００℃〜１６００℃の範囲内の温度に３０分間〜５時間の期間、加熱する。その後、一定容量を、所定の形状を有する予め作製された低温スカフォールドまたは鋳型に注入し、それにより１０μｍ〜１，０００μｍの範囲内で変動し得る特注の直径を有する塞栓ビーズの微粒子を形成させる。その後、形成された微粒子を鋳型から取り外す。その後、形成された微粒子を（例えば、３０ｋＧｙガンマ線を用いて）滅菌することができる。模範的実施形態において、ビーズの突出部分に含まれ得る穴または凹面形状内に治療薬を取り込むように、該塞栓ビーズが処理される。穴は、突出しピンによって調整することができる。
【００８５】
同じく場合により、放射性同位体を塞栓ビーズに含浸させることができる。
【００８６】
実施例２  −  治療薬をコーティングされたビーズ
実施例１で例証された通り調製されたビーズを、以下の通り所望の治療薬でコーティングする：治療薬（例えば、ドキソルビシン）を適当な溶媒に溶解して、ビーズと混和する。その系を穏やかに撹拌しながら３７℃の温度で最大２４時間、インキュベートする。その後、コーティングされたビーズを、凍結乾燥などの適当な技術によって乾燥させることができる。
【００８７】
実施例３  −  治療薬放出の分析
ビーズ懸濁液を予め膨潤された透析袋に挿入し、透析袋を両端で留め、ＰＢＳ含有容器に移す。その系を３７℃の温度で穏やかに撹拌しながらインキュベートし、試料ｆ（ｓａｍｐｌｅ  ｆ）を様々な時間間隔で採取して、分光光度計によって薬物放出を評価する。
【００８８】
実施例４  −  放射性同位体のビーズ取り込み
ビーズを、放射性同位体を含む溶液中で最大２４時間インキュベートする。インキュベーションに続いて、ビーズを生理食塩水またはＰＢＳで２回洗浄する。ビーズを６０００ｒｐｍで６０秒間遠心分離して、上清を除去する。その後、各試料を生理食塩水１ｍＬで洗浄して、数秒間撹拌する。最終的な溶液をそれぞれシンチレーション液２０ｍＬと共にバイアルに入れて、液体シンチレーションアナライザーによって活性についてカウントする。
【００８９】
本明細書で用いられる単数の文法的形態：「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」で記載された以下の用語のそれぞれは、「少なくとも１つ」、または「１つまたは複数」を意味する。本明細書における語句「１つまたは複数」の使用は、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」のこの意図する意味を改変しない。したがって本明細書で用いられる用語「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」はまた、本明細書に他に具体的に定義または言及されない限り、または他に明確に指示されない限り、複数の言及された物体または物質を指し、それらを包含することができる。例えば、本明細書で用いられる語句「ユニット」、「デバイス」、「アセンブリ」、「メカニズム」、「構成部品」、「要素」、および「ステップまたは手順」もまた、それぞれ複数のユニット、複数のデバイス、複数のアセンブリ、複数のメカニズム、複数の構成部品、複数の要素、および複数のステップまたは手順を指し、それらを包含することができる。
【００９０】
本明細書で用いられる以下の用語「包含する」、「包含すること」、「有する」、「有すること」、「含む」、および「含むこと」、ならびにそれらの言語的／文法的変形、派生語、または／および活用は、非限定的に、言及された構成部品（複数可）、特色（複数可）、特徴（複数可）、パラメーター（複数可）、整数（複数可）、またはステップ（複数可）を「包含するがそれらに限定されないこと」を意味し、それらを指定するものと捉えられるべきであり、１つまたは複数の追加的構成部品（複数可）、特色（複数可）、特徴（複数可）、パラメーター（複数可）、整数（複数可）、ステップ（複数可）、またはそれらの群の追加を排除するものではない。これらの用語のそれぞれは、語句「本質的に〜からなる」の意味と同一と見なされる。
【００９１】
本明細書で用いられる語句「〜からなっている」および「〜からなる」は、「〜を含んでおり〜に限定される」を意味する。
【００９２】
本明細書で用いられる語句「本質的に〜からなる」は、開示された発明の模範的実施形態の全体もしくは一部である、または／および開示された発明の模範的実施形態を実践するために用いられる、言及された物体または事項（システム、システムユニット、システムサブユニット、デバイス、アセンブリ、サブアセンブリ、メカニズム、構造、構成部品、要素、または周辺機器、ユーティリティ、付属部品、または材料、方法もしくは工程、ステップもしくは手順、サブステップもしくは部分的手順）が、システムユニット、システムサブユニット、デバイス、アセンブリ、サブアセンブリ、メカニズム、構造、構成部品、または要素、または周辺機器、ユーティリティ、付属部品、または材料、ステップもしくは手順、サブステップもしくは部分的手順という少なくとも１つの追加的「特色または特徴」を含むことができるが、但し、そのような追加的「特色または特徴」のそれぞれが、請求された物体または事項の基本的で新規かつ発明的な特徴または特別な技術的特色を実質的に改変しない場合に限る。
【００９３】
本明細書で用いられる用語「方法」は、非限定的に、開示された発明の関連分野（複数可）の実践者に知られている、または該実践者によって既知のステップ、手順、手法、手段、または／および技術から即座に開発される、それらのステップ、手順、手法、手段、または／および技術を含む所与の職務を遂行するためのステップ、手順、手法、手段、または／および技術を指す。
【００９４】
本開示全体で、パラメーター、特色、特徴、物質、または寸法の数値は、数値範囲の形式で言及または記載され得る。本明細書で用いられるそのような数値範囲形式は、本発明の幾つかの模範的実施形態の実践を示しており、本発明の模範的実施形態の範囲を確固として限定するものではない。したがって言及または記載された数値範囲は、言及または記載された数値範囲内の全ての可能な部分範囲および個々の数値を指し、それらを包含する（この場合の数値は、全数、整数または分数として表され得る）。例えば、言及または記載された数値範囲「１〜６」はまた、「１〜６」という言及または記載された数値範囲内の１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６などの全ての可能な部分範囲、ならびに「１」、「１．３」、「２」、「２．８」、「３」、「３．５」、「４」、「４．６」、「５」、「５．２」、および「６」などの個々の数値を指し、それらを包含する。これは、言及または記載された数値範囲の数値的幅、程度またはサイズにかかわらず適用される。
【００９５】
その上、数値範囲を言及または記載する場合、語句「約（第一の数値）〜約（第二の数値）の範囲内」は、語句「約（第一の数値）から約（第二の数値）までの範囲内」と同一であると見なされ、同じ意味であり、したがってこの２つの同一意味の語句は互換的に用いられ得る。
【００９６】
本明細書で用いられる用語「約」は、言及された数値の±１０％を指す。
【００９７】
明瞭にするために、複数の別個の実施形態の文脈または形式で例示的に記載および表現された本発明の特定の態様、特徴および特色もまた、単一の実施形態の文脈または形式における任意の適切な組み合わせまたは部分的組み合わせで例示的に記載および表現され得ることが、全て理解されなければならない。反対に、単一の実施形態の文脈または形式における任意の適切な組み合わせまたは部分的組み合わせで例示的に記載および表現された本発明の様々な態様、特徴および特色もまた、複数の別個の実施形態の文脈または形式で例示的に記載および表現され得る。
【００９８】
本発明を、その具体的実施形態と合わせて記載したが、多くの改変、修正および変更が当業者に明白になることは、明らかである。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲の主旨および広い範囲に含まれるそのような改変、修正および変更の全てを包含するものとする。
【００９９】
本明細書で言及された全ての発行物、特許および特許出願は、個々の発行物、特許および特許出願が参照により本明細書に具体的かつ個別に組み入れられるのと同じ程度に、全体として参照により本明細書に組み入れられる。加えて、本出願における任意の参考資料の引用または確認は、そのような参考資料が本発明の先行技術として利用可能であることの承認であると見なすべきではない。見出しが用いられる限りにおいて、それらは必ずしも限定と見なすべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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