(57)【要約】  本発明は、特に新規モノマレイミド官能化オキサリプラチン及びカルボプラチン誘導体が含まれる、式（Ｉ）の新規モノマレイミド官能化白金化合物、並びに医薬品としての、特に癌の治療又は予防のためのそれらの使用に関する。
2018538292.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2018538292.tif 000052
［式中：
Ｒ１とＲ２は、一緒に結合して、部分（Ａ１）、（Ａ２）又は（Ａ３）：
【化２】
2018538292.tif 000053
を形成し、
Ｒ３とＲ４は、一緒に結合して、部分（Ｂ１）を形成するか又はＲ３は、部分（Ｂ２）であって、Ｒ４は、−ＮＨ３である、又はＲ３とＲ４は、それぞれ−ＮＨ３であり：
【化３】
2018538292.tif 000054
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５１）−又は−ＣＨ２−であり；
Ｒ５１は、水素又はＣ１−８アルキルである；
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキレンであり、ここで前記Ｃ１−８アルキレンに含まれる１又は２の−ＣＨ２−単位は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６１）−、−Ｎ（Ｒ６１）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６１）−、アリーレン、及びヘテロアリーレンより独立して選択される基によってそれぞれ置換されてもよく、ここで前記アリーレンと前記ヘテロアリーレンは、１以上のＲ６２基でそれぞれ置換されてもよく；
それぞれのＲ６１は、水素とＣ１−８アルキルより独立して選択され；
それぞれのＲ６２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−８ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＦ３、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）、及び−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）より独立して選択される；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−８アルケニル）、−Ｏ−（Ｃ２−８アルキニル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７１）−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｒ７１）−（Ｃ２−８アルケニル）、−Ｎ（Ｒ７１）−（Ｃ２−８アルキニル）、−Ｎ（Ｒ７１）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７１）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７１）−アリール、及び−Ｎ（Ｒ７１）−ヘテロアリールより選択され、ここで上述した基のいずれにも含まれる前記Ｃ１−８アルキル又はＣ１−８アルキル部分、上述した基のいずれにも含まれる前記Ｃ２−８アルケニル又はＣ２−８アルケニル部分、及び上述した基のいずれにも含まれる前記Ｃ２−８アルキニル又はＣ２−８アルキニル部分は、１以上のＲ７２基でそれぞれ置換されてもよく、そしてさらにここで上述した基のいずれにも含まれる前記シクロアルキル又はシクロアルキル部分、上述した基のいずれにも含まれる前記ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分、上述した基のいずれにも含まれる前記アリール又はアリール部分、及び上述した基のいずれにも含まれる前記ヘテロアリール又はヘテロアリール部分は、１以上のＲ７３基でそれぞれ置換されてもよく；
それぞれのＲ７１は、水素とＣ１−８アルキルより独立して選択され；
それぞれのＲ７２は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）より独立して選択され；
それぞれのＲ７３は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−８ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＦ３、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）、及び−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）より独立して選択される；
それぞれのＲ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）より独立して選択され；
それぞれのＲ９は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）より独立して選択され；
ｎは、０〜８の整数であり；そして
ｍは、０〜６の整数である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１とＲ２が一緒に結合して部分（Ａ１）を形成する、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ３とＲ４が一緒に結合して部分（Ｂ１）を形成する、請求項１又は請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、又は−Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ３）−である、請求項１〜請求項３のいずれか１項の化合物。
【請求項５】
Ｒ６がＣ１−８アルキレンである、請求項１〜請求項４のいずれか１項の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、及び−（ＣＨ２）５−より選択される、請求項１〜請求項５のいずれか１項の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ２−８アルキニルより選択される、請求項１〜請求項６のいずれか１項の化合物。
【請求項８】
Ｒ７がＣ１−５アルキルである、請求項１〜請求項７のいずれか１項の化合物。
【請求項９】
ｎとｍがそれぞれ０である、請求項１〜請求項８のいずれか１項の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３とＲ４が一緒に結合して部分（Ｂ１）を形成して、ｎは、１、２、３、又は４である、請求項１〜請求項８のいずれか１項の化合物。
【請求項１１】
ｎが１である、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
ｎが１であって、Ｒ８がメチルである、請求項１０の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１とＲ２が一緒に結合して部分（Ａ１）を形成して、Ｒ３とＲ４が一緒に結合して部分（Ｂ１）を形成する、請求項１〜請求項１２のいずれか１項の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１とＲ２が一緒に結合して部分（Ａ１）を形成し、Ｒ３とＲ４が一緒に結合して部分（Ｂ１）を形成し、Ｒ５が−ＮＨ−であり、そしてＲ６がＣ１−８アルキレンである、請求項１の化合物［但し、以下の化合物：
【化４】
2018538292.tif 000055
とその医薬的に許容される塩は、除外される］。
【請求項１５】
Ｒ６が、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、及び−（ＣＨ２）５−より選択される、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が−（ＣＨ２）２−である、請求項１４の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１とＲ２が一緒に結合して部分（Ａ２）又は（Ａ３）を形成する、請求項１の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１とＲ２が一緒に結合して部分（Ａ２）を形成する、請求項１又は請求項１７の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１とＲ２が一緒に結合して部分（Ａ２）を形成して、Ｒ３とＲ４が一緒に結合して部分（Ｂ１）を形成する、請求項１又は請求項１７の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１とＲ２が一緒に結合して部分（Ａ２）を形成して、Ｒ３とＲ４がそれぞれ−ＮＨ３である、請求項１又は請求項１７の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１とＲ２が一緒に結合して部分（Ａ３）を形成する、請求項１又は請求項１７の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、又は−Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ３）−である、請求項１７〜請求項２１のいずれか１項の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６がＣ１−８アルキレンである、請求項１７〜請求項２２のいずれか１項の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６が、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、及び−（ＣＨ２）５−より選択される、請求項１７〜請求項２３のいずれか１項の化合物。
【請求項２５】
Ｒ７が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ２−８アルキニルより選択される、請求項１７〜請求項２４のいずれか１項の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７がＣ１−５アルキルである、請求項１７〜請求項２５のいずれか１項の化合物。
【請求項２７】
ｎとｍがそれぞれ０である、請求項１７〜請求項２６のいずれか１項の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が部分（Ｂ２）であって、Ｒ４が−ＮＨ３である、請求項１の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１とＲ２が一緒に結合して部分（Ａ１）又は（Ａ２）を形成する、請求項２８の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５が、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、又は−Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ３）−である、請求項２８又は請求項２９の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６がＣ１−８アルキレンである、請求項２８〜請求項３０のいずれか１項の化合物。
【請求項３２】
Ｒ６が、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、及び−（ＣＨ２）５−より選択される、請求項２８〜請求項３１のいずれか１項の化合物。
【請求項３３】
Ｒ７が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ２−８アルキニルより選択される、請求項２８〜請求項３２のいずれか１項の化合物。
【請求項３４】
Ｒ７がＣ１−５アルキルである、請求項２８〜請求項３３のいずれか１項の化合物。
【請求項３５】
ｎとｍがそれぞれ０である、請求項２８〜請求項３４のいずれか１項の化合物。
【請求項３６】
以下の式：
【化５−１】
2018538292.tif 000056
【化５−２】
2018538292.tif 000057
【化５−３】
2018538292.tif 000058
【化５−４】
2018538292.tif 000059
のいずれか１つを有する化合物である、請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項３７】
以下の式：
【化６−１】
2018538292.tif 000060
【化６−２】
2018538292.tif 000061
のいずれか１つを有する化合物である、請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項３８】
以下の式：
【化７】
2018538292.tif 000062
を有する化合物である、請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項３９】
以下の式：
【化８】
2018538292.tif 000063
を有する化合物である、請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項４０】
請求項１〜請求項３９のいずれか１項の化合物と医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項４１】
癌の治療又は予防における使用のための、請求項１〜請求項３９のいずれか１項の化合物又は請求項４０の医薬組成物。
【請求項４２】
癌が、消化器癌、結直腸癌、結腸癌、肝癌、肝細胞癌、膵臓癌、胆管癌、胃癌、尿生殖器癌、膀胱癌、精巣癌、子宮頸部癌、悪性中皮腫、骨原性肉腫、食道癌、喉頭癌、前立腺癌、ホルモン抵抗性前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２遺伝子変異を有する乳癌、血液癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、卵巣癌、脳腫瘍、神経芽腫、ユーイング肉腫、腎癌、表皮癌、皮膚癌、黒色腫、頭頚部癌、頭頚部扁平細胞癌、及び口腔癌より選択される、請求項４１に記載の使用のための化合物又は請求項４１に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項４３】
癌が、結直腸癌、結腸癌、膵臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、子宮頸部癌、黒色腫、頭頚部癌、及び頭頚部扁平細胞癌より選択される、請求項４１又は請求項４２に記載の使用のための化合物又は請求項４１又は請求項４２に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項４４】
癌が、結直腸癌、結腸癌、又は膵臓癌である、請求項４１〜請求項４３のいずれか１項に記載の使用のための化合物又は請求項４１〜請求項４３のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項４５】
抗癌剤と組み合わせて、及び／又は放射線療法及び／又は免疫療法と組み合わせて投与することが可能である、請求項４１〜請求項４４のいずれか１項に記載の使用のための化合物又は請求項４１〜請求項４４のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項４６】
好ましくは、プロテアーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、又は血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤である、血管新生阻害剤；好ましくは代謝拮抗薬である、細胞増殖抑制剤；好ましくは微小管安定化薬又は抗有糸分裂アルカロイドである、抗有糸分裂剤；抗腫瘍抗生物質；好ましくはナイトロジェンマスタード又はニトロソ尿素である、アルキル化剤；好ましくは、副腎皮質ステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、又はソマトスタチン類似体である、内分泌剤；腫瘍細胞において誤制御されている特異的な代謝経路において過剰発現されている、及び／又は他のやり方で関与している酵素又は受容体を標的とする化合物（ここで前記化合物は、ＡＴＰ及びＧＴＰホスホジエステラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子阻害剤、インスリン様増殖因子受容体阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤と血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤；アミノぺプチダーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；トポイソメラーゼ阻害剤；ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤；又は表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤／アンタゴニストより選択される）より選択される１以上の抗癌剤と組み合わせて投与することが可能である、請求項４１〜請求項４４のいずれか１項に記載の使用のための化合物又は請求項４１〜請求項４４のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項４７】
パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、及びテセタキセルより選択される抗有糸分裂剤と組み合わせて投与することが可能である、請求項４６に記載の使用のための化合物又は請求項４６に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項４８】
フォリン酸と５−フルオロウラシルと組み合わせて投与することが可能である、請求項４１〜請求項４４のいずれか１項に記載の使用のための化合物又は請求項４１〜請求項４４のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項４９】
放射線療法と組み合わせて投与することが可能である、請求項４１〜請求項４４のいずれか１項に記載の使用のための化合物又は請求項４１〜請求項４４のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項５０】
免疫療法と組み合わせて投与することが可能である、請求項４１〜請求項４４のいずれか１項に記載の使用のための化合物又は請求項４１〜請求項４４のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項５１】
ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＯＸ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＩＤＯ、又はＣＤ４０のいずれか１つを標的とする免疫腫瘍療法剤と組み合わせて投与することが可能である、請求項４１〜請求項４４のいずれか１項に記載の使用のための化合物又は請求項４１〜請求項４４のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項５２】
前記免疫腫瘍療法剤が、好ましくはイピリムマブ又はトレメリムマブである、抗ＣＴＬＡ−４抗体；好ましくは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＡＭＰ−２２４、又はＡＰＥ０２０５８である、抗ＰＤ−１抗体；好ましくは、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＤＸ−１１０５、又はＭＥＤＩ６４６９である、抗ＰＤ−Ｌ１抗体；抗ＴＩＭ３抗体；好ましくは、ＢＭＳ−９８６０１６、ＩＭＰ７０１、又はＩＭＰ７３１である、抗ＬＡＧ３抗体；好ましくはＭＥＤＩ０５６２である、抗ＯＸ４抗体；好ましくはＩＭＣ−ＣＳ４又はＲＧ７１５５である、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体；抗ＩＤＯ抗体；又は、好ましくはＣＰ−８７０，８９３又はＣｈｉ  Ｌｏｂ  ７／４である、抗ＣＤ４０抗体より選択される、請求項５１に記載の使用のための化合物又は請求項５１に記載の使用のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書の下記に記載して定義されるような、特に新規モノマレイミド官能化オキサリプラチン及びカルボプラチン誘導体が含まれる、式（Ｉ）の新規モノマレイミド官能化白金化合物、並びに医薬品としての、特に癌の治療又は予防のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
臨床の癌療法における白金薬剤の応用は、ローゼンバーグら（Rosenberg et al.）が白金（ＩＩ）錯体：シスプラチンの有望な抗癌活性を発見した１９６９年に遡る。シスプラチンの抗癌活性は、らせんＤＮＡ構造の歪みをもたらす、白金−ＤＮＡ付加物の形成に主に基づく。これによりＤＮＡ鎖の切断、ＤＮＡの複製及び転写の阻害、そして最終的な帰結として、細胞周期の停止とアポトーシスを生じるのである。そのきわめて強い抗癌活性に基づいて、シスプラチン又はその後継品であるカルボプラチン及びオキサリプラチンは、今日、ほぼあらゆる化学療法スキームの本来的な部分となっている。そのような白金薬剤のある種の誘導体も、例えば、Abramkin, S. A. et al. J Med Chem. 2010; 53(20): 7356-64; Abramkin, S. et al. Dalton Trans. 2012; 41(10):3001-5; Abramkin, S., Dissertation 2012; 及びＷＯ２０１５／１０２９２２ において提唱されてきた。しかしながら、白金薬剤での治療には、（内因性又は獲得性の耐性の発現以外に）（重篤な）副作用がいつでも付随して、それには、悪心及び嘔吐以外に、腎毒性又は神経毒性も含まれる。必然的に、白金薬剤の腫瘍標的化を高めるため（そして必然的に、副作用を抑えるため）の新たな戦略の開発には、重大な関心がある。
【０００３】
白金（ＩＶ）錯体の抗癌活性は、シスプラチンとともに１９６０年代に発見された。これまでのところ、３種の白金（ＩＶ）薬剤：ＪＭ９（イプロプラチン）、テトラプラチン（オルマプラチン）、及びＪＭ−２１６（サトラプラチン）が臨床治験において試験されてきた。一般に、白金（ＩＶ）錯体は、その白金（ＩＩ）対応物より動態学的に不活性であって、必然的に、生体分子とのより低い反応性を有する。おそらくはその低下した細胞傷害性の故に、白金（ＩＶ）薬剤は、白金（ＩＩ）化合物ほど広範に研究されることも開発されることもなかった。今日、白金（ＩＶ）錯体は、腫瘍組織において還元を受ける、プロドラッグとみなされている。このプロセスの間に、好ましくは、軸配位子（axial 配位子）が放出されて、対応するより活性型の平面四配位白金（ＩＩ）類似体が生成される。特にこれらの軸配位子がきわめて興味深いのは、脂溶性、安定性、及び還元電位のような広範囲の物理化学的及び薬理学的特性を調節するためにそれらを使用することができるからである。さらに、この配位子は、特定の腫瘍部位に標的指向するか又は追加の生理活性成分を付加するように設計することができる。
【０００４】
アルブミンは、分子量が６６．５ｋＤａである、最も豊富な血漿タンパク質（ヒト血漿中、３５〜５０ｇ／Ｌ）である。アルブミンの平均半減期は１９日であって、大抵の血漿タンパク質のように、肝臓において合成される。アルブミンの生理機能は、多種多様である。例えば、それは、血液のコロイド浸透圧の要因となる主要タンパク質である。薬物送達に関して最も重要にも、ビリルビン又は金属イオンのようないくつかの分子の生理学的な担体であるアルブミンは、きわめて強力な結合特性を有して、いくつかの治療薬剤（例、ペニシリン類）へ結合することが知られている。さらに、漏出性の毛細血管がリンパ液排出の非存在／欠陥と結び付くことにより、アルブミンが悪性腫瘍組織に蓄積する（血管透過性・滞留性亢進（ＥＰＲ）効果とも呼ばれている）ことが知られている。必然的に、薬物の血清アルブミンへの結合を高めるための戦略は、腫瘍組織中へ標的指向される薬物送達にとって魅力的で有効なアプローチとなっている。現在、アルブミンの特異的な腫瘍蓄積を細胞傷害性薬剤（特に、パクリタキセルとドキソルビシン）にも利用しようとするいくつかの試みがある。このようにして、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）［アルブミン−パクリタキセル含有ナノ粒子］が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、並びに非応答性又は再発性乳癌に対して最近承認されて、マレイミド含有ドキソルビシン誘導体（ＩＮＮＯ−２０６，アルドキソルビシン）は、現在、第ＩＩＩ相臨床治験中である。必然的に、臨床現場では、腫瘍標的化戦略としてのアルブミンの有効性と利点がすでに証明されている。
【０００５】
最新の研究（Pichler V et al. Chem Commun (Camb). 2013; 49(22):2249-51）では、最初のビスマレイミド含有アルブミン結合性白金（ＩＶ）薬剤、ＫＰ２１５６がそれぞれのスクシンイミド誘導体、ＫＰ２１５７（これは、アルブミンに対する反応性を保有しないことが見出された）と一緒に合成された。
【０００６】
【化１】
2018538292.tif 000003
【０００７】
特に、ウシ血清を使用するＳＥＣ−ＩＣＰ−ＭＳ測定では、アルブミン含有タンパク質画分へのＫＰ２１５６の特異的な結合が証明されたのに対し、ＫＰ２１５７は、低分子量画分に専ら検出された。この新たな化合物の生体内での（in vivo）抗癌活性に対するアルブミン結合の影響について検証するために、マウスＣＴ−２６結腸癌モデルを使用した（この同系マウス腫瘍モデルの使用は、オキサリプラチンの抗癌活性について最近報告された免疫系の重要性の故に必要であった；Kroemer G et. al. Oncogene, 2010, 29, 482-491; Jungwirth U et al. Mol Pharmacol. 2012; 81(5):719-28）。いずれの白金錯体も十分に忍容されて、体重の有意な損失がなかった。しかしながら、ＫＰ２１５７と比べると、ビスマレイミド官能化誘導体のＫＰ２１５６は、有意により高い抗癌活性を示して、顕著に低下した平均腫瘍負荷をもたらした。
【０００８】
アルブミンとの相互作用試験は、２つのマレイミド部分の存在にもかかわらず、ＫＰ２１５６が１つのアルブミン分子にのみ結合することが可能であることをさらに明らかにした。本発明者たちは、フリーの第二マレイミドが他のタンパク質又はチオール含有分子と非特異的な反応を生じて、これにより多数の代謝産物の生体内での（in vivo）発生による無制御の挙動がもたられる可能性があると考慮した。
【０００９】
この課題に対処するために、本発明の文脈では、最初のモノマレイミド官能化オキサリプラチン、シスプラチン、及びカルボプラチン誘導体を開発して、その生体内での（in vivo）抗癌活性について検討した。このことがいくつかの全く予想外の発見をもたらしたのである：
１）ビスマレイミド誘導体のアルブミン結合反応速度は、いずれの事例でもモノマレイミド誘導体より約２倍速いが、本発明で提供する、新しいオキサリプラチンモノマレイミド錯体の１つ、並びにカルボプラチン類似体（即ち．ＫＰ２２９９とＫＰ２５５１）は、図面１と図面２にも示すように、試験した他のすべての化合物（オキサリプラチン、シスプラチン、及びカルボプラチンが含まれる）よりも顕著に活性があることがわかった。
【００１０】
２）図面１Ｃと図面１Ｅにも示すように、モノマレイミド化合物のＫＰ２２９９は、構造的にきわめて類似したモノマレイミド化合物のＫＰ２２６０（これは、下記に図示するように、一方の軸位置で、ＫＰ２２９９のアセタト基の代わりにメトキシド基を有する）よりも、そしてＫＰ２５４１（これは、そのリンカーにＮＨ基を欠く）よりも顕著に高い抗癌活性を示した。加えて、ＫＰ２２９９は、ＫＰ２２６０と比べて、きわめて増加した水溶性を明示した。
【００１１】
３）ＫＰ２２９９のシスプラチン類似体、即ち、ＫＰ２３７２とＫＰ２５４０は、ごくわずかな活性しかなかった（図面１Ｄと図面１Ｅを参照のこと）。このことは、シスプラチン誘導体が通常は同等又はより高い抗癌活性も保有するので、きわめて驚くべきことであった。
【００１２】
４）ＫＰ２３７２とは対照的に、ＫＰ２２９９は、顕著な抗白血病活性も発揮した（図面４を参照のこと）。このことは、血液系疾患ではＥＰＲ効果を観測し得ないので、驚きであった（アルブミンの蓄積が合理的に説明され得るのは、固形腫瘍の場合だけである）。
【００１３】
【化２】
2018538292.tif 000004
【発明の概要】
【００１４】
従って、本発明は、特に、有利に増強された腫瘍標的化の故に、著しく増加した治療有効性と好ましい副作用プロフォールを示す、新規で改善された白金薬剤を癌における治療介入のために提供するという課題を解決する。
【００１５】
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００１６】
【化３】
2018538292.tif 000005
【００１７】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。
式（Ｉ）において、Ｒ１とＲ２は、一緒に結合して、部分（Ａ１）、（Ａ２）又は（Ａ３）：
【００１８】
【化４】
2018538292.tif 000006
【００１９】
を形成し、
Ｒ３とＲ４は、一緒に結合して、部分（Ｂ１）を形成するか又はＲ３は、部分（Ｂ２）であって、Ｒ４は、−ＮＨ３である、又はＲ３とＲ４は、それぞれ−ＮＨ３であり：
【００２０】
【化５】
2018538292.tif 000007
【００２１】
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５１）−又は−ＣＨ２−である。
Ｒ５１は、水素又はＣ１−８アルキルである。
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキレンであり、ここで前記Ｃ１−８アルキレンに含まれる１又は２の−ＣＨ２−単位は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６１）−、−Ｎ（Ｒ６１）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６１）−、アリーレン、及びヘテロアリーレンより独立して選択される基によってそれぞれ置換されてもよく、ここで前記アリーレンと前記ヘテロアリーレンは、１以上のＲ６２基でそれぞれ置換されてもよい。
【００２２】
それぞれのＲ６１は、水素とＣ１−８アルキルより独立して選択される。
それぞれのＲ６２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−８ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＦ３、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）、及び−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）より独立して選択される。
【００２３】
Ｒ７は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−８アルケニル）、−Ｏ−（Ｃ２−８アルキニル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７１）−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｒ７１）−（Ｃ２−８アルケニル）、−Ｎ（Ｒ７１）−（Ｃ２−８アルキニル）、−Ｎ（Ｒ７１）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７１）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７１）−アリール、及び−Ｎ（Ｒ７１）−ヘテロアリールより選択され、ここで上述した基のいずれにも含まれる前記Ｃ１−８アルキル又はＣ１−８アルキル部分、上述した基のいずれにも含まれる前記Ｃ２−８アルケニル又はＣ２−８アルケニル部分、及び上述した基のいずれにも含まれる前記Ｃ２−８アルキニル又はＣ２−８アルキニル部分は、１以上のＲ７２基でそれぞれ置換されてもよく、そしてさらにここで上述した基のいずれにも含まれる前記シクロアルキル又はシクロアルキル部分、上述した基のいずれにも含まれる前記ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分、上述した基のいずれにも含まれる前記アリール又はアリール部分、及び上述した基のいずれにも含まれる前記ヘテロアリール又はヘテロアリール部分は、１以上のＲ７３基でそれぞれ置換されてもよい。
【００２４】
それぞれのＲ７１は、水素とＣ１−８アルキルより独立して選択される。
それぞれのＲ７２は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）より独立して選択される。
【００２５】
それぞれのＲ７３は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−８ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＦ３、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）、及び−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）より独立して選択される。
【００２６】
それぞれのＲ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）より独立して選択される。
【００２７】
それぞれのＲ９は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）より独立して選択される。
【００２８】
ｎは、０〜８の整数である。
ｍは、０〜６の整数である。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物に関する。従って、本発明は、医薬品としての使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物、又は上述した成分（entities）のいずれかと医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【００２９】
さらに本発明は、癌の治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物、又は上述した成分のいずれかと医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【００３０】
さらに、本発明は、癌の治療又は予防用医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の使用に関する。
同様に、本発明は、癌を治療するか又は予防する方法に関し、該方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物、又は上述した成分のいずれかを医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物をその必要な被験者（好ましくは、ヒト）へ投与することを含んでなる。式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物、又はその医薬組成物の治療有効量は、本方法に従って投与することが可能であると理解されよう。
【００３１】
本発明に従って治療されるか又は予防される癌は、好ましくは、消化器癌、結直腸癌（例、McLean et al. 又は Goldenstein et al. いずれも Clin Colorectal Cancer. 2015）、結腸癌、肝癌（例、肝細胞癌）、膵臓癌（例、Cid-Arregui et al. World J Gastroenterol. 2015）、胆管癌（例、Yang R et al. Anticancer Drugs 2013）、胃癌、尿生殖器癌、膀胱癌、精巣癌、子宮頸部癌、悪性中皮腫、骨原性肉腫、食道癌、喉頭癌、前立腺癌（例、ホルモン抵抗性前立腺癌）、肺癌（例、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌）、乳癌（例、トリプルネガティブ乳癌、又はＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２遺伝子変異を有する乳癌）、血液癌、白血病（例、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、又は慢性骨髄性白血病）、リンパ腫（例、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫、例えば、濾胞性リンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫のような）、卵巣癌（例、Bogliolo et al. Expert Opin Investig Drugs. 2015）、脳腫瘍、神経芽腫、ユーイング肉腫、腎癌、表皮癌、皮膚癌、黒色腫、頭頚部癌（例、頭頚部扁平細胞癌）、及び口腔癌より選択される。本発明に従って治療されるか又は予防される癌はまた、例えば、子宮頸部癌、卵巣癌（例、卵巣悪性腫瘍）、子宮癌、膣癌、又は外陰癌のような婦人科癌、特に子宮内膜癌であり得る。治療されるか又は予防される癌は、さらに、例えば、肝胆道癌、胸腺腫、メルケル細胞癌、肛門癌（特に、肛門扁平細胞癌）、又は神経内分泌癌であり得る。本発明は、特に、結直腸癌、結腸癌、膵臓癌、肺癌（特に、非小細胞肺癌）、卵巣癌（特に、卵巣悪性腫瘍）、膀胱癌、子宮頸部癌、悪性中皮腫、黒色腫、頭頚部癌（特に、頭頚部扁平細胞癌）、又は精巣癌の治療又は予防に関する。なおより好ましくは、本発明に従って治療されるか又は予防される癌は、結直腸癌、結腸癌、膵臓癌、肺癌（特に、非小細胞肺癌）、卵巣癌（特に、卵巣悪性腫瘍）、子宮頸部癌、黒色腫、又は頭頚部癌（特に、頭頚部扁平細胞癌）である。従って、治療されるか又は予防される癌は、このように、例えば、卵巣癌（特に、卵巣悪性腫瘍）、肺癌（特に、非小細胞肺癌）、又は頭頚部癌（特に、頭頚部扁平細胞癌）であり得る。さらになおより好ましくは、本発明に従って治療されるか又は予防される癌は、結直腸癌、結腸癌、又は膵臓癌である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
式（Ｉ）：
【００３３】
【化６】
2018538292.tif 000008
【００３４】
の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物は、以下により詳しく記載される。
式（Ｉ）において、Ｒ１とＲ２は、一緒に結合して、部分（Ａ１）、（Ａ２）又は（Ａ３）を形成する：
【００３５】
【化７】
2018538292.tif 000009
【００３６】
好ましくは、Ｒ１とＲ２が一緒に結合して部分（Ａ１）又は（Ａ２）を形成する。より好ましくは、Ｒ１とＲ２が一緒に結合して部分（Ａ１）を形成する。
Ｒ３とＲ４は、一緒に結合して、部分（Ｂ１）を形成するか又はＲ３は、部分（Ｂ２）であって、Ｒ４は、−ＮＨ３である、又はＲ３とＲ４は、それぞれ−ＮＨ３である：
【００３７】
【化８】
2018538292.tif 000010
【００３８】
好ましくは、Ｒ３とＲ４が一緒に結合して部分（Ｂ１）を形成するか又はＲ３とＲ４がそれぞれ−ＮＨ３である。より好ましくは、Ｒ３とＲ４が一緒に結合して部分（Ｂ１）を形成する。
【００３９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、以下の構造；
【００４０】
【化９】
2018538292.tif 000011
【００４１】
のいずれか１つを有する式（Ｉ）の化合物を提供するように選択されることが好ましい。
Ｒ１とＲ２が一緒に結合して部分（Ａ１）を形成して、Ｒ３とＲ４が一緒に結合して部分（Ｂ１）を形成すること、又はＲ１とＲ２が一緒に結合して部分（Ａ２）を形成して、Ｒ３とＲ４がそれぞれ−ＮＨ３であることのいずれかであることが特に好ましい。最も好ましくは、Ｒ１とＲ２が一緒に結合して部分（Ａ１）を形成して、Ｒ３とＲ４が一緒に結合して部分（Ｂ１）を形成する。
【００４２】
部分（Ｂ１）に含まれるシクロヘキシル環の２個の不斉炭素原子は、ともにＲ配置を有すること、即ち、部分（Ｂ１）中のシクロヘキサン−１，２−ジアミン基は、以下に図解されるように、（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミンとして存在することがさらに好ましい：
【００４３】
【化１０】
2018538292.tif 000012
【００４４】
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５１）−又は−ＣＨ２−である。好ましくは、Ｒ５が−Ｎ（Ｒ５１）−である。
Ｒ５１は、水素又はＣ１−８アルキルである。好ましくは、Ｒ５１が水素又はＣ１−５アルキルである。より好ましくは、Ｒ５１が、水素、メチル、又はエチルである。なおより好ましくは、Ｒ５１が水素である。
【００４５】
上記に記載されるＲ５とＲ５１の意味に従えば、Ｒ５は、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、又は−Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ３）−であることが特に好ましくて、最も好ましくは、Ｒ５が−ＮＨ−である。
【００４６】
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキレンであり、ここで前記Ｃ１−８アルキレンに含まれる１又は２の−ＣＨ２−単位は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６１）−、−Ｎ（Ｒ６１）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６１）−、アリーレン、及びヘテロアリーレンより独立して選択される基によってそれぞれ置換されてもよく、ここで前記アリーレンと前記ヘテロアリーレンは、１以上（例えば、１、２、３、又は４）のＲ６２基でそれぞれ置換されてもよい。好ましくは、Ｒ６がＣ１−８アルキレンであり、ここで前記Ｃ１−８アルキレンに含まれる１又は２の−ＣＨ２−単位は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６１）−、−Ｎ（Ｒ６１）−ＣＯ−、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６１）−より独立して選択される基によってそれぞれ置換されてもよい。より好ましくは、Ｒ６がＣ１−８アルキレンであり、ここで前記Ｃ１−８アルキレンに含まれる１つの−ＣＨ２−単位は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６１）−、−Ｎ（Ｒ６１）−ＣＯ−、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６１）−より独立して選択される基によって置換されてもよい。なおより好ましくは、Ｒ６がＣ１−８アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、又は−（ＣＨ２）８−のような）である。なおより好ましくは、Ｒ６がＣ１−５アルキレンである。さらになおより好ましくは、Ｒ６が、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、及び−（ＣＨ２）５−より選択される。なおより好ましくは、Ｒ６が、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、及び−（ＣＨ２）３−より選択される。最も好ましくは、Ｒ６が−（ＣＨ２）２−である。
【００４７】
それぞれのＲ６１は、水素とＣ１−８アルキルより独立して選択される。好ましくは、それぞれのＲ６１が水素とＣ１−５アルキルより独立して選択される。より好ましくは、それぞれのＲ６１が、水素、メチル、及びエチルより独立して選択される。なおより好ましくは、それぞれのＲ６１が水素である。
【００４８】
それぞれのＲ６２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−８ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＦ３、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）、及び−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）より独立して選択される。好ましくは、それぞれのＲ６２が、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−５アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−５ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）より独立して選択される。より好ましくは、それぞれのＲ６２が、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−５アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−５ハロアルキル、−ＣＦ３、及び−ＣＮより独立して選択される。なおより好ましくは、それぞれのＲ６２が、Ｃ１−４アルキル（例、メチル又はエチル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）（例、−ＯＣＨ３又は−ＯＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（例、−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）（例、−Ｎ（ＣＨ３）２）、ハロゲン（例、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉ）、−ＣＦ３、及び−ＣＮより独立して選択される。
【００４９】
Ｒ７は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−８アルケニル）、−Ｏ−（Ｃ２−８アルキニル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７１）−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｒ７１）−（Ｃ２−８アルケニル）、−Ｎ（Ｒ７１）−（Ｃ２−８アルキニル）、−Ｎ（Ｒ７１）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７１）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７１）−アリール、及び−Ｎ（Ｒ７１）−ヘテロアリールより選択され、ここで上述した基のいずれにも含まれる前記Ｃ１−８アルキル又はＣ１−８アルキル部分（例えば、前記−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）に含まれるＣ１−８アルキル部分）、上述した基のいずれにも含まれる前記Ｃ２−８アルケニル又はＣ２−８アルケニル部分、及び上述した基のいずれにも含まれる前記Ｃ２−８アルキニル又はＣ２−８アルキニル部分は、１以上（例、１、２、又は３）のＲ７２基でそれぞれ置換されてもよく、そしてさらにここで上述した基のいずれにも含まれる前記シクロアルキル又はシクロアルキル部分（例えば、前記−Ｏ−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分）、上述した基のいずれにも含まれる前記ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分、上述した基のいずれにも含まれる前記アリール又はアリール部分、及び上述した基のいずれにも含まれる前記ヘテロアリール又はヘテロアリール部分は、１以上（例、１、２、３、又は４）のＲ７３基でそれぞれ置換されてもよい。好ましくは、Ｒ７は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール（例、フェニル）、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−８アルケニル）、−Ｏ−（Ｃ２−８アルキニル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリール、及び−Ｏ−ヘテロアリールより選択され、ここで前記Ｃ１−８アルキル、前記Ｃ２−８アルケニル、前記Ｃ２−８アルキニル、前記−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）に含まれるＣ１−８アルキル部分、前記−Ｏ−（Ｃ２−８アルケニル）に含まれるＣ２−８アルケニル部分、及び前記−Ｏ−（Ｃ２−８アルキニル）に含まれるＣ２−８アルキニル部分は、１以上（例、１、２、又は３）のＲ７２基でそれぞれ置換されてもよく、そしてさらにここで前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−Ｏ−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分、前記−Ｏ−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分、前記−Ｏ−アリールに含まれるアリール部分、及び前記−Ｏ−ヘテロアリールに含まれるヘテロアリール部分は、１以上（例、１、２、３、又は４）のＲ７３基でそれぞれ置換されてもよい。より好ましくは、Ｒ７が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ２−８アルキニルより選択される。なおより好ましくは、Ｒ７がＣ１−８アルキルである。さらになおより好ましくは、Ｒ７がＣ１−５アルキルである。なおより好ましくは、Ｒ７が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、及び−（ＣＨ２）４−ＣＨ３より選択される。最も好ましくは、Ｒ７が−ＣＨ３である。
【００５０】
それぞれのＲ７１は、水素とＣ１−８アルキルより独立して選択される。好ましくは、それぞれのＲ７１が水素とＣ１−５アルキルより独立して選択される。より好ましくは、それぞれのＲ７１が、水素、メチル、及びエチルより独立して選択される。なおより好ましくは、それぞれのＲ７１が水素である。
【００５１】
それぞれのＲ７２は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）より独立して選択される。好ましくは、それぞれのＲ７２が、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−５アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−５ハロアルキル、−ＣＦ３、及び−ＣＮより独立して選択される。より好ましくは、それぞれのＲ７２が、Ｃ１−４アルキル（例、メチル又はエチル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）（例、−ＯＣＨ３又は−ＯＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（例、−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）（例、−Ｎ（ＣＨ３）２）、ハロゲン（例、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉ）、−ＣＦ３、及び−ＣＮより独立して選択される。
【００５２】
それぞれのＲ７３は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−８ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＦ３、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）、及び−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）より独立して選択される。好ましくは、それぞれのＲ７３が、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−５アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−５ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−５アルキル）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−５アルキル）より独立して選択される。より好ましくは、それぞれのＲ７３が、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−５アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）（Ｃ１−５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−５ハロアルキル、−ＣＦ３、及び−ＣＮより独立して選択される。なおより好ましくは、それぞれのＲ７３が、Ｃ１−４アルキル（例、メチル又はエチル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）（例、−ＯＣＨ３又は−ＯＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（例、−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）（例、−Ｎ（ＣＨ３）２）、ハロゲン（例、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉ）、−ＣＦ３、及び−ＣＮより独立して選択される。
【００５３】
それぞれのＲ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）より独立して選択される。好ましくは、それぞれのＲ８が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ２−８アルキニルより独立して選択される。より好ましくは、それぞれのＲ８が、独立してＣ１−８アルキルである。なおより好ましくは、それぞれのＲ８が、独立してＣ１−４アルキル（例、メチル又はエチル）である。
【００５４】
例えば、部分（Ｂ１）は、以下に示すように、１つのメチル置換基（即ち、ｎが１であって、Ｒ８がメチルである）を特にシクロヘキシル環の４位に担う場合がある：
【００５５】
【化１１】
2018538292.tif 000013
【００５６】
どのＲ８置換基も、存在するならば、Ｒ配置又はＳ配置をとり得る。例えば、部分（Ｂ１）が（上記に記載のように）１つのメチル置換基を特にシクロヘキシル環の４位に担う場合、このメチル置換基は、Ｒ配置又はＳ配置をとり得る。従って、部分（Ｂ１）は、例えば、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン部分又は（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン部分であり得る。
【００５７】
それぞれのＲ９は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）より独立して選択される。好ましくは、それぞれのＲ９が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ２−８アルキニルより独立して選択される。より好ましくは、それぞれのＲ９が、独立してＣ１−８アルキルである。なおより好ましくは、それぞれのＲ９が、独立してＣ１−４アルキル（例、メチル又はエチル）である。
【００５８】
ｎは、０〜８の整数である。好ましくは、ｎが０〜６の整数である。より好ましくは、ｎが、０、１、２、３、又は４である。なおより好ましくは、ｎが、０、１、又は２である。さらになおより好ましくは、ｎが０又は１である。最も好ましくは、ｎが０である。
【００５９】
ｍは、０〜６の整数である。より好ましくは、ｍが、０、１、２、３、又は４である。なおより好ましくは、ｍが、０、１、又は２である。さらになおより好ましくは、ｍが０又は１である。最も好ましくは、ｍが０である。
【００６０】
ｎは、対応するシクロヘキシル環（例えば、部分（Ｂ１）又は（Ｂ２）に、又は式（Ｉａ）に含まれるシクロヘキシル環）へ結合しているＲ８置換基の数を示すと理解されたい。ｎが０であれば、このシクロヘキシル環は、どのＲ８基でも置換されない、即ち、Ｒ８の代わりに水素で置換されている。同様に、ｍは、部分（Ａ２）に含まれるシクロブチル環へ結合しているＲ９置換基の数を示すと理解されたい。ｍが０であれば、このシクロブチル環は、未置換である、即ち、Ｒ９の代わりに水素で置換されている。
【００６１】
式（Ｉ）の例示化合物は、以下の化合物：ＫＰ２２９９、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、及び４２、並びにこれらの化合物のいずれもの医薬的に許容される塩又は溶媒和物である：
【００６２】
【化１２−１】
2018538292.tif 000014
【００６３】
【化１２−２】
2018538292.tif 000015
【００６４】
【化１２−３】
2018538292.tif 000016
【００６５】
【化１２−４】
2018538292.tif 000017
【００６６】
特に好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物である：
【００６７】
【化１３】
2018538292.tif 000018
【００６８】
式中、特に、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びｎが含まれる、式（Ｉａ）中の基及び変数は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記に記載されて定義されたのと同じ意味を、同じ好ましい意味も含めて有する。
【００６９】
なおより好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉｂ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物である：
【００７０】
【化１４】
2018538292.tif 000019
【００７１】
式（Ｉｂ）において、Ｒ７４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−８アルケニル）、−Ｏ−（Ｃ２−８アルキニル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリール、及び−Ｏ−ヘテロアリールより選択され、ここで前記Ｃ１−８アルキル、前記Ｃ２−８アルケニル、前記Ｃ２−８アルキニル、前記−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）に含まれるＣ１−８アルキル部分、前記−Ｏ−（Ｃ２−８アルケニル）に含まれるＣ２−８アルケニル部分、及び前記−Ｏ−（Ｃ２−８アルキニル）に含まれるＣ２−８アルキニル部分は、１以上（例、１、２、又は３）のＲ７２基でそれぞれ置換されてもよく、そしてさらにここで前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−Ｏ−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分、前記−Ｏ−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分、前記−Ｏ−アリールに含まれるアリール部分、及び前記−Ｏ−ヘテロアリールに含まれるヘテロアリール部分は、１以上（例、１、２、３、又は４）のＲ７３基でそれぞれ置換されてもよい。Ｒ７２基とＲ７３基は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記に記載されて定義されたのと同じ意味を、同じ好ましい意味も含めて有する。
【００７２】
好ましくは、Ｒ７４が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ２−８アルキニルより選択される．より好ましくは、Ｒ７４がＣ１−８アルキルである。なおより好ましくは、Ｒ７４がＣ１−５アルキルである。さらになおより好ましくは、Ｒ７４が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、及び−（ＣＨ２）４−ＣＨ３より選択される。最も好ましくは、Ｒ７４が−ＣＨ３である。
【００７３】
ｐは、１〜８の整数である。好ましくは、ｐが、１、２、３、４、又は５である。より好ましくは、ｐが、１、２、又は３である。なおより好ましくは、ｐが２である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の特に好ましい化合物は、以下の化合物（本明細書では、「ＫＰ２２９９」とも呼ばれる）、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物である：
【００７４】
【化１５】
2018538292.tif 000020
【００７５】
さらに具体的な態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉｃ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物であり：
【００７６】
【化１６】
2018538292.tif 000021
【００７７】
ここで式（Ｉｃ）中のＲ１基とＲ２基は、本明細書の上記に定義されるように、一緒に結合して、部分（Ａ１）又は（Ａ２）を、好ましくは部分（Ａ２）を形成し、そしてここで式（Ｉｃ）中のさらなる基及び変数（特に、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びｍが含まれる）は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記に記載されて定義されたのと同じ意味を、同じ好ましい意味も含めて有する。
【００７８】
式（Ｉｃ）の例示化合物は、以下の化合物：１７、２０、３１、３２、３７、及び３８、並びにこれらの化合物のいずれもの医薬的に許容される塩又は溶媒和物である：
【００７９】
【化１７】
2018538292.tif 000022
【００８０】
さらに好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉｄ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物であり：
【００８１】
【化１８】
2018538292.tif 000023
【００８２】
ここで式（Ｉｄ）中の基及び変数（特に、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びｍが含まれる）は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記に記載されて定義されたのと同じ意味を、同じ好ましい意味も含めて有する。
【００８３】
特に好ましい式（Ｉｄ）の化合物は、以下の化合物２０と化合物３１、並びにこれらの化合物のいずれもの医薬的に許容される塩又は溶媒和物である：
【００８４】
【化１９】
2018538292.tif 000024
【００８５】
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉｅ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物であり：
【００８６】
【化２０】
2018538292.tif 000025
【００８７】
ここで式（Ｉｅ）中のＲ１とＲ２は、本明細書の上記に定義されるように、一緒に結合して、部分（Ａ２）又は（Ａ３）を形成し、そしてここで式（Ｉｅ）中のさらなる基及び変数は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記に記載されて定義されたのと同じ意味を、同じ好ましい意味も含めて有する。
【００８８】
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉｆ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物であり：
【００８９】
【化２１】
2018538292.tif 000026
【００９０】
ここで式（Ｉｆ）中のＲ１とＲ２は、本明細書の上記に定義されるように、一緒に結合して部分（Ａ２）を形成し、そしてここで式（Ｉｆ）中のさらなる基及び変数は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記に記載されて定義されたのと同じ意味を、同じ好ましい意味も含めて有する。
【００９１】
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉｇ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物であり：
【００９２】
【化２２】
2018538292.tif 000027
【００９３】
ここで式（Ｉｇ）中のＲ１とＲ２は、本明細書の上記に定義されるように、一緒に結合して部分（Ａ２）を形成し、ここでＲ３とＲ４は、本明細書の上記に定義されるように、一緒に結合して部分（Ｂ１）を形成し、そしてここで式（Ｉｇ）中のさらなる基及び変数は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記に記載されて定義されたのと同じ意味を、同じ好ましい意味も含めて有する。
【００９４】
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉｈ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物であり：
【００９５】
【化２３】
2018538292.tif 000028
【００９６】
ここで式（Ｉｈ）中のＲ１とＲ２は、本明細書の上記に定義されるように、一緒に結合して部分（Ａ２）を形成し、ここでＲ３とＲ４は、それぞれ−ＮＨ３であり、そしてここで式（Ｉｈ）中のさらなる基及び変数は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記に記載されて定義されたのと同じ意味を、同じ好ましい意味も含めて有する。
【００９７】
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物であり：
【００９８】
【化２４】
2018538292.tif 000029
【００９９】
ここで式（Ｉｉ）中のＲ１とＲ２は、本明細書の上記に定義されるように、一緒に結合して部分（Ａ３）を形成し、そしてここで式（Ｉｉ）中のさらなる基及び変数は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記に記載されて定義されたのと同じ意味を、同じ好ましい意味も含めて有する。
【０１００】
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉｊ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物であり：
【０１０１】
【化２５】
2018538292.tif 000030
【０１０２】
ここで式（Ｉｊ）中のＲ３は、本明細書の上記に定義されるような部分（Ｂ２）であり、ここでＲ４は、−ＮＨ３であって、そしてここで式（Ｉｊ）中のさらなる基及び変数は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上記に記載されて定義されたのと同じ意味を、同じ好ましい意味も含めて有する。
【０１０３】
合成化学の技術分野に精通した当業者には、式（Ｉ）の化合物の製造についての様々な方法が容易に明らかであろう。例えば、式（Ｉ）の化合物は、以下に記載のように製造することが可能であって、特に、それらは、実施例１に記載される合成経路に従って、又はそれに類似して製造することができる。
【０１０４】
白金（ＩＩ）前駆体の製造：
白金（ＩＩ）前駆体（Ｐ２）は、水溶液中のテトラクロリド白金酸カリウム（Ｐ１）から、対応するアミン配位子（Ｂ１）を Kidani, Y; Inagaki, K. J. Med. Chem. 1978, 21(12), 1315-1318 に従って使用するか、又はアンモニア（Ｒ３とＲ４がそれぞれ−ＮＨ３である）を Dhara, S. Ch. Indian J. Chem. 1970, 8(2), 193-194 に従って使用して、合成することができる。Ｒ３が（Ｂ２）部分であってＲ４が−ＮＨ３である（Ｐ２）前駆体は、Ｒ３とＲ４がそれぞれ−ＮＨ３である（Ｐ２）より、Giandomenico, C. M. et al. Inorg. Chem. 1995, 34, 1015-1021 に従って合成することができる。
【０１０５】
白金（ＩＩ）前駆体（Ｐ３）は、水溶液中の前駆体（Ｐ２）から、ＡｇＮＯ３又はＡｇ２ＳＯ４と対応する配位子Ｒ１及びＲ２を使用して合成することができて、ここでＲ１とＲ２は、一緒に結合して、部分（Ａ１）、（Ａ２）又は（Ａ３）を形成する（Kidani, Y; Inagaki, K. J. Med. Chem. 1978, 21(12), 1315-1318 又は Rochon, F. D.; Gruia, L. M. Inorg. Chim. Acta 2000, 306, 193-204）。
【０１０６】
【化２６】
2018538292.tif 000031
【０１０７】
白金（ＩＶ）前駆体の製造：
白金（ＩＶ）前駆体（Ｐ５）は、白金（ＩＩ）前駆体（Ｐ３）から、溶媒としての対応配位子：Ｒ７ＣＯＯＨとＨ２Ｏ２を Lee, Y.-A.; Jung, S. M.; Kang, S. W.; Jung, O.-S. Transition Met. Chem. 2004, 29, 710-713 に従って使用して合成することができる。
【０１０８】
【化２７】
2018538292.tif 000032
【０１０９】
あるいは、（Ｐ５）の製造には、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような他の有機溶媒、並びにｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキドのような他の酸化試薬を使用することができる（Zhang, J. Z. et al. Chem. Eur. J. 2013, 19, 1672-1676）。
【０１１０】
（Ｐ５）の製造用の別の合成経路は、白金前駆体（Ｐ４）経由の２工程手順である。（Ｐ４）は、水溶液中のＨ２Ｏ２での（Ｐ３）の酸化によって製造することができる。第二工程では、ＤＭＦ又はアセトンのような有機溶媒（ピリジンを含むか又は含まない）において、イソシアネートとしてのＲ７ＣＯＯＨ、対称又は非対称の無水物、又は塩化アシルを（Ｐ４）へ付加することができる（下記のスキームにおいて、イソシアネート反応体：Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの使用は、化合物（Ｐ５）の形成をもたらし、ここで−Ｒ７は、−ＮＨ−Ｒである）；このように、イソシアネート反応体中のＲ基は、式（Ｉ）の化合物に関連して定義されるような対応のアミノ含有基：Ｒ７を提供するように選択することができる）。あるいは、Ｒ７ＣＯＯＨの（Ｐ４）へのカップリングには、有機溶媒中のＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）又はＴＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩）のような、どのペプチドカップリング試薬も使用し得る（Zhang, J. Z. et al. Chem. Eur. J. 2013, 19, 1672-1676）。
【０１１１】
【化２８】
2018538292.tif 000033
【０１１２】
イソシアネートの製造についての一般手順：
対応するカルボン酸のアセトンのような有機溶媒中の溶液と１．０〜１．２当量のトリエチルアミンのような塩基へ（約−５℃で）、アセトンのような有機溶媒中のクロロギ酸エチルのようなクロロギ酸アルキル（１．０〜１．２当量）を加える。引き続き、ＮａＮ３（１当量）を加えて、撹拌を冷却せずに２０〜６０分間続ける。この反応混合物を水へ注いで、トルエンで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、１２０〜１４００℃で５０〜１００分間加熱して還流する。減圧下での溶媒の除去後、粗生成物は、さらに精製せずに使用することができる。
【０１１３】
無水物の製造についての一般手順：
対称無水物は、トリホスゲンを使用して製造することができる。非対称無水物は、無水酢酸（Hofer, D et al. J. Inorg. Biochem. in press, doi:10.1016/j.jinorgbio.2015.08.018）、塩化アシル（Kim, S. et al. J Org. Chem. 1985, 50, 560-565）、又はクロロギ酸アルキルのいずれかを使用して合成することができる。
【０１１４】
塩化アシルの製造についての一般手順：
塩化アシルは、例えば、塩化オキサリルとジメチルホルムアミドを触媒として使用して製造することができる（Mantovani, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2966-2973）。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物の製造：
式（Ｉ）の化合物は、白金（ＩＶ）前駆体（Ｐ５）から、ＤＭＦ又はアセトンのような有機溶媒（ピリジンを含むか又は含まない）においてイソシアネートとしてのマレイミド含有配位子、対称又は非対称の無水物、又は塩化アシルを使用して合成することができる。あるいは、マレイミド含有配位子の（Ｐ５）へのカップリングには、有機溶媒中のＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）又はＴＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩）、等のような、どのペプチドカップリング試薬も使用することができる（Zhang, J. Z. et al. Chem. Eur. J. 2013, 19, 1672-1676）。
【０１１６】
【化２９】
2018538292.tif 000034
【０１１７】
あるいは、イソシアネートとしてのマレイミド含有配位子、対称又は非対称の無水物、又は塩化アシルをＤＭＦ又はアセトンのような有機溶媒（ピリジンを含むか又は含まない）において前駆体（Ｐ４）へ初めに付加して、（Ｐ６）を生成することができる。あるいは、マレイミド含有配位子のカップリングに、有機溶媒中のＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）又はＴＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩）のような、どのペプチドカップリング試薬も使用して、（Ｐ６）を生成することができる（Zhang, J. Z. et al. Chem. Eur. J. 2013, 19, 1672-1676）。
【０１１８】
第二工程において、イソシアネートとしてのＲ７ＣＯＯＨ、対称又は非対称の無水物、又は塩化アシルをＤＭＦ又はアセトンのような有機溶媒（ピリジンを含むか又は含まない）において（Ｐ６）へ付加して、対応する式（Ｉ）の化合物を生成することができる。あるいは、Ｒ７ＣＯＯＨの（Ｐ６）へカップリングに、有機溶媒中のＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）又はＴＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩）のような、どのペプチドカップリング試薬も使用して、対応する式（Ｉ）の化合物を生成することができる（Zhang, J. Z. et al. Chem. Eur. J. 2013, 19, 1672-1676）。
【０１１９】
【化３０】
2018538292.tif 000035
【０１２０】
以下の定義は、他に特に断らなければ、本明細書を通して適用される。
本明細書に使用されるように、「炭化水素基」という用語は、炭素原子と水素原子からなる基を意味する。
【０１２１】
本明細書に使用されるように、「アルキル」という用語は、直鎖でも分岐鎖でもよい、一価の飽和非環式（即ち、非環状性）炭化水素基を意味する。従って、「アルキル」基は、いかなる炭素−炭素二重結合もいかなる炭素−炭素三重結合も含まない。「Ｃ１−８アルキル」は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。好ましい例示アルキル基は、メチル、エチル、プロピル（例、ｎ−プロピル又はイソプロピル）、又はブチル（例、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル）である。他に定義されなければ、「アルキル」という用語は、好ましくはＣ１−４アルキルを、より好ましくはメチル又はエチルを、そしてなおより好ましくはメチルを意味する。
【０１２２】
本明細書に使用されるように、「アルケニル」という用語は、直鎖でも分岐鎖でもよい、一価の不飽和非環式炭化水素基を意味して、１以上（例、１又は２）の炭素−炭素二重結合を含む一方、いかなる炭素−炭素三重結合も含まない。「Ｃ２−８アルケニル」という用語は、２〜８個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。好ましい例示アルケニル基は、エテニル、プロペニル（例、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、又はプロプ−２−エン−１−イル）、ブテニル、ブタジエニル（例、ブタ−１，３−ジエン−１−イル又はブタ−１，３−ジエン−２−イル）、ペンテニル、又はペンタジエニル（例、イソプレニル）である。他に定義されなければ、「アルケニル」という用語は、好ましくは、Ｃ２−４アルケニルを意味する。
【０１２３】
本明細書に使用されるように、「アルキニル」という用語は、直鎖でも分岐鎖でもよい、一価の不飽和非環式炭化水素基を意味して、１以上の（例、１又は２）の炭素−炭素三重結合を含み、そして１以上の炭素−炭素二重結合を含んでもよい。「Ｃ２−８アルキニル」という用語は、２〜８個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。好ましい例示アルキニル基は、エチニル、プロピニル（例、プロパルジル）、又はブチニルである。他に定義されなければ、「アルキニル」という用語は、好ましくは、Ｃ２−４アルキニルを意味する。
【０１２４】
本明細書に使用されるように、「アルキレン」という用語は、アルカンジイル基、即ち、直鎖でも分岐鎖でもよい、二価の飽和非環式炭化水素基を意味する。「Ｃ１−８アルキレン」は、１〜８個の炭素原子を有するアルキレン基を意味して、「Ｃ０−３アルキレン」という用語は、共有結合（「Ｃ０アルキレン」という選択肢に対応する）又はＣ１−３アルキレンが存在することを示す。好ましい例示アルキレン基は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（例、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ（−ＣＨ３）−）、プロピレン（例、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（−ＣＨ３）−、又は−ＣＨ（−ＣＨ３）−ＣＨ２−）、又はブチレン（例、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）である。他に定義されなければ、「アルキレン」という用語は、好ましくはＣ１−４アルキレン（特に、直鎖Ｃ１−４アルキレンが含まれる）を、より好ましくはメチレン又はエチレンを意味する。
【０１２５】
本明細書に使用されるように、「アリール」という用語は、芳香族炭化水素環基を意味し、単環式芳香族環、並びに少なくとも１つの芳香族環を含有する架橋環系及び／又は縮合環系（例、２又は３の縮合環から構成される環系、ここでは、これらの縮合環の少なくとも１つが芳香族である；又は２又は３の環から構成される架橋環系、ここでは、これら架橋環の少なくとも１つが芳香族である）が含まれる。「アリール」は、例えば、フェニル、ナフチル、ジアリニル（即ち、１，２−ジヒドロナフチル）、テトラリニル（即ち、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、インダニル、インデニル（例、１Ｈ−インデニル）、アントラセニル、フェナントレニル、９Ｈ−フルオレニル、又はアズレニルを意味し得る。他に定義されなければ、「アリール」は、好ましくは６〜１４個の環原子、より好ましくは６〜１０個の環原子を有し、なおより好ましくはフェニル又はナフチルを意味して、最も好ましくはフェニルを意味する。
【０１２６】
本明細書に使用されるように、「アリーレン」という用語は、２つの付加点を有する以外は、本明細書の上記に定義されるようなアリール基、即ち、二価の芳香族炭化水素環基を意味し、単環式芳香族環、並びに少なくとも１つの芳香族環を含有する架橋環系及び／又は縮合環系（例、２又は３の縮合環から構成される環系、ここでは、これらの縮合環の少なくとも１つが芳香族である；又は２又は３の環から構成される架橋環系、ここでは、これら架橋環の少なくとも１つが芳香族である）が含まれる。「アリーレン」は、例えば、フェニレン（例、フェン−１，２−ジイル、フェン−１，３−ジイル、又はフェン−１，４−ジイル）、ナフチレン（例、ナフタレン−１，２−ジイル、ナフタレン−１，３−ジイル、ナフタレン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，５−ジイル、ナフタレン−１，６−ジイル、ナフタレン−１，７−ジイル、ナフタレン−２，３−ジイル、ナフタレン−２，５−ジイル、ナフタレン−２，６−ジイル、ナフタレン−２，７−ジイル、又はナフタレン−２，８−ジイル）、１，２−ジヒドロナフチレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチレン、インダニレン、インデニレン、アントラセニレン、フェナントレニレン、９Ｈ−フルオレニレン、又はアズレニレンを意味し得る。他に定義されなければ、「アリーレン」は、好ましくは６〜１４個の環原子、より好ましくは６〜１０個の環原子を有し、なおより好ましくはフェニレン又はナフチレンを意味して、最も好ましくはフェニレン（特にフェン−１，４−ジイル）を意味する。
【０１２７】
本明細書に使用されるように、「ヘテロアリール」という用語は、芳香族環基を意味し、単環式芳香族環、並びに少なくとも１つの芳香族環を含有する架橋環系及び／又は縮合環系（例、２又は３の縮合環から構成される環系、ここでは、これらの縮合環の少なくとも１つが芳香族である；又は２又は３の環から構成される架橋環系、ここでは、これら架橋環の少なくとも１つが芳香族である）が含まれ、ここで前記芳香族環基は、Ｏ、Ｓ、及びＮより独立して選択される１個以上（例えば、１、２、３、又は４個のような）の環ヘテロ原子を含み、そして残る環原子は炭素原子であり、ここで１個以上のＳ環原子（存在する場合）及び／又は１個以上のＮ環原子（存在する場合）は、酸化されていてもよく、そしてさらにここで１個以上の炭素環原子も、酸化されて（即ち、オキソ基を形成する）いてもよい。例えば、前記芳香族環基に含まれるそれぞれのヘテロ原子含有環は、１又は２個のＯ原子、及び／又は１又は２個のＳ原子（これは、酸化されていてもよい）、及び／又は１、２、３、又は４個のＮ原子（これは、酸化されていてもよい）を含有し得る、但し、対応するヘテロ原子含有環中のヘテロ原子の総数は、１〜４個であって、対応するヘテロ原子含有環には、少なくとも１個の炭素環原子（これは、酸化されていてもよい）があることが条件である。「ヘテロアリール」は、例えば、チエニル（即ち、チオフェニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル（即ち、フラニル）、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル（例、２Ｈ−１−ベンゾピラニル又は４Ｈ−１−ベンゾピラニル）、イソクロメニル（例、１Ｈ−２−ベンゾピラニル）、クロモニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル（例、２Ｈ−ピロリル）、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル（即ち、ピリジニル；例、２−ピリジル、３−ピリジル、又は４−ピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル（例、３Ｈ−インドリル）、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル（例、［１，１０］フェナントロリニル、［１，７］フェナントロリニル、又は［４，７］フェナントロリニル）、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル（即ち、フラザニル）、又は１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、又は１，３，４−チアジアゾリル）、フェノキサジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（即ち、ベンゾチエニル）、トリアゾ���ル（例、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、又は４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）、ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、トリアジニル（例、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、又は１，３，５−トリアジニル）、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ジヒドロフロピリジニル（例、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジニル又は１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル又はイミダゾ［３，２−ａ］ピリジニル）、キナゾリニル、チエノピリジニル、テトラヒドロチエノピリジニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル）、ジベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル（例、１，３−ベンゾジオキサニル又は１，４−ベンゾジオキサニル）、又はクマリニルを意味し得る。他に定義されなければ、「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、及びＮより独立して選択される１個以上（例えば、１、２、３、又は４個）の環ヘテロ原子を含んでなる５〜１４員の（より好ましくは５〜１０員の）単環式環又は縮合環系を意味し、ここで１個以上のＳ環原子（存在する場合）及び／又は１個以上のＮ環原子（存在する場合）は、酸化されていてもよく、そしてここで１個以上の炭素環原子も、酸化されていてもよい；なおより好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ、及びＮより独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の環ヘテロ原子を含んでなる５若しくは６員の単環式環を意味し、ここで１個以上のＳ環原子（存在する場合）及び／又は１個以上のＮ環原子（存在する場合）は、酸化されていてもよく、そしてここで１個以上の炭素環原子も、酸化されていてもよい。さらに、他に定義されなければ、「ヘテロアリール」という用語は、特に好ましくは、ピリジニル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、又は４−ピリジル）、イミダゾリル、チアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、チエニル（即ち、チオフェニル）、又はピリミジニルを意味する。
【０１２８】
本明細書に使用されるように、「ヘテロアリーレン」という用語は、２つの付加点を有する以外は、本明細書の上記に定義されるようなヘテロアリール基、即ち、二価の芳香族環基を意味し、単環式芳香族環、並びに少なくとも１つの芳香族環を含有する架橋環系及び／又は縮合環系（例、２又は３の縮合環から構成される環系、ここでは、これらの縮合環の少なくとも１つが芳香族である；又は２又は３の環から構成される架橋環系、ここでは、これら架橋環の少なくとも１つが芳香族である）が含まれ、ここで前記芳香族環基は、Ｏ、Ｓ、及びＮより独立して選択される１個以上（例えば、１、２、３、又は４個のような）の環ヘテロ原子を含み、そして残る環原子は炭素原子であり、ここで１個以上のＳ環原子（存在する場合）及び／又は１個以上のＮ環原子（存在する場合）は、酸化されていてもよく、そしてさらにここで１個以上の炭素環原子も、酸化されて（即ち、オキソ基を形成する）いてもよい。例えば、前記芳香族環基に含まれるそれぞれのヘテロ原子含有環は、１又は２個のＯ原子、及び／又は１又は２個のＳ原子（これは、酸化されていてもよい）、及び／又は１、２、３、又は４個のＮ原子（これは、酸化されていてもよい）を含有し得る、但し、対応するヘテロ原子含有環中のヘテロ原子の総数は、１〜４個であって、対応するヘテロ原子含有環には、少なくとも１個の炭素環原子（これは、酸化されていてもよい）があることが条件である。「ヘテロアリーレン」は、例えば、チエニレン（即ち、チオフェニレン；例、チエン−２，３−ジイル、チエン−２，４−ジイル、又はチエン−２，５−ジイル）、ベンゾ［ｂ］チエニレン、ナフト［２，３−ｂ］チエニレン、チアントレニレン、フリレン（即ち、フラニレン；例、フラン−２，３−ジイル、フラン−２，４−ジイル、又はフラン−２，５−ジイル）、ベンゾフラニレン、イソベンゾフラニレン、クロマニレン、クロメニレン、イソクロメニレン、クロモニレン、キサンテニレン、フェノキサチイニレン、ピロリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、ピリジレン（即ち、ピリジニレン）、ピラジニレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、インドリレン、イソインドリレン、インダゾリレン、インドリジニレン、プリニレン、キノリレン、イソキノリレン、フタラジニレン、ナフチリジニレン、キノキサリニレン、シンノリニレン、プテリジニレン、カルバゾリレン、β−カルボリニレン、フェナントリジニレン、アクリジニレン、ペリミジニレン、フェナントロリニレン、フェナジニレン、チアゾリレン（例、チアゾール−２，４−ジイル、チアゾール−２，５−ジイル、又はチアゾール−４，５−ジイル）、イソチアゾリレン（例、イソチアゾール−３，４−ジイル、イソチアゾール−３，５−ジイル、又はイソチアゾール−４，５−ジイル）、フェノチアジニレン、オキサゾリレン（例、オキサゾール−２，４−ジイル、オキサゾール−２，５−ジイル、又はオキサゾール−４，５−ジイル）、イソオキサゾリレン（例、イソオキサゾール−３，４−ジイル、イソオキサゾール−３，５−ジイル、又はイソオキサゾール−４，５−ジイル）、オキサジアゾリレン（例、１，２，４−オキサジアゾル−３，５−ジイル、１，２，５−オキサ���アゾル−３，４−ジイル、又は１，３，４−オキサジアゾル−２，５−ジイル）、チアジアゾリレン（例、１，２，４−チアジアゾル−３，５−ジイル、１，２，５−チアジアゾル−３，４−ジイル、又は１，３，４−チアジアゾル−２，５−ジイル）、フェノキサジニレン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニレン、１，２−ベンゾイソオキサゾリレン、ベンゾチアゾリレン、ベンゾチアジアゾリレン、ベンゾオキサゾリレン、ベンゾイソオキサゾリレン、ベンゾイミダゾリレン、ベンゾ［ｂ］チオフェニレン（即ち、ベンゾチエニレン）、トリアゾリレン（例、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリレン、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリレン、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリレン、又は４Ｈ−１，２，４−トリアゾリレン）、ベンゾトリアゾリレン、１Ｈ−テトラゾリレン、２Ｈ−テトラゾリレン、トリアジニレン（例、１，２，３−トリアジニレン、１，２，４−トリアジニレン、又は１，３，５−トリアジニレン）、フロ［２，３−ｃ］ピリジニレン、ジヒドロフロピリジニレン（例、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジニレン又は１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジニレン）、イミダゾピリジニレン（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニレン又はイミダゾ［３，２−ａ］ピリジニレン）、キナゾリニレン、チエノピリジニレン、テトラヒドロチエノピリジニレン（例、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニレン）、ジベンゾフラニレン、１，３−ベンゾジオキソリレン、ベンゾジオキサニレン（例、１，３−ベンゾジオキサニレン又は１，４−ベンゾジオキサニレン）、又はクマリニレンを意味し得る。他に定義されなければ、「ヘテロアリーレン」という用語は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、及びＮより独立して選択される１個以上（例えば、１、２、３、又は４個）の環ヘテロ原子を含んでなる二価で５〜１４員の（より好ましくは５〜１０員の）単環式環又は縮合環系を意味し、ここで１個以上のＳ環原子（存在する場合）及び／又は１個以上のＮ環原子（存在する場合）は、酸化されていてもよく、そしてここで１個以上の炭素環原子も、酸化されていてもよい；なおより好ましくは、「ヘテロアリーレン」は、Ｏ、Ｓ、及びＮより独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の環ヘテロ原子を含んでなる二価で５若しくは６員の単環式環を意味し、ここで１個以上のＳ環原子（存在する場合）及び／又は１個以上のＮ環原子（存在する場合）は、酸化されていてもよく、そしてここで１個以上の炭素環原子も、酸化されていてもよい。「ヘテロアリーレン」は、本明細書に記載される特定のヘテロアリーレン基のいずれも含めて、２個の炭素環原子を介して、特に、対応するヘテロアリーレンの１つの単一環内で、又は環系全体内で互いから最も離れている（可能な限り最も短い連結によってそれらを離している環原子の数に関して）２個の炭素環原子を介して付く場合がある。さらに、他に定義されなければ、「ヘテロアリーレン」という用語は、特に好ましくは、ピリジニレン、イミダゾリレン、チアゾリレン、１Ｈ−テトラゾリレン、２Ｈ−テトラゾリレン、チエニレン（即ち、チオフェニレン）、又はピリミジニレンを意味する。
【０１２９】
本明細書に使用されるように、「シクロアルキル」という用語は、単環式環、並びに架橋環系、スピロ環系、及び／又は縮合環系（これらは、例えば、２又は３の環より構成され得る；例えば、２又は３の縮合環から構成される縮合環系のように）が含まれる、飽和炭化水素環基を意味する。「シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル（即ち、デカヒドロナフチル）、又はアダマンチルを意味し得る。他に定義されなければ、「シクロアルキル」は、好ましくはＣ３−１１シクロアルキルを意味して、より好ましくはＣ３−７シクロアルキルを意味する。特に好ましい「シクロアルキル」は、３〜７個の環員を有する単環式飽和炭化水素環である。さらに、他に定義されなければ、「シクロアルキル」という用語は、なおより好ましくはシクロヘキシル又はシクロプロピルを意味して、さらになおより好ましくはシクロヘキシルを意味する。
【０１３０】
本明細書に使用されるように、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式環、並びに架橋環系、スピロ環系、及び／又は縮合環系（これらは、例えば、２又は３の環より構成され得る；例えば、２又は３の縮合環から構成される縮合環系のように）が含まれる、飽和環基を意味し、ここで前記環基は、Ｏ、Ｓ、及びＮより独立して選択される１個以上（例えば、１、２、３、又は４個のような）の環ヘテロ原子を含有し、そして残る環原子は炭素原子であり、ここで１個以上のＳ環原子（存在する場合）及び／又は１個以上のＮ環原子（存在する場合）は、酸化されていてもよく、そしてさらにここで１個以上の炭素環原子も、酸化されて（即ち、オキソ基を形成する）いてもよい。例えば、前記飽和環基に含まれるそれぞれのヘテロ原子含有環は、１又は２個のＯ原子、及び／又は１又は２個のＳ原子（これは、酸化されていてもよい）、及び／又は１、２、３、又は４個のＮ原子（これは、酸化されていてもよい）を含有し得る、但し、対応するヘテロ原子含有環中のヘテロ原子の総数は、１〜４個であって、対応するヘテロ原子含有環には、少なくとも１個の炭素環原子（これは、酸化されていてもよい）があることが条件である。「ヘテロシクロアルキル」は、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル（例、１，４−ジアゼパニル）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル（例、モルホリン−４−イル）、チオモルホリニル（例、チオモルホリン−４−イル）、オキサゼパニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル（即ち、チオラニル）、１，３−ジチオラニル、チアニル、チエパニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、又は２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルを意味し得る。他に定義されなければ、「ヘテロシクロアルキル」は、好ましくは、単環式環又は縮合環系（例えば、２個の縮合環から構成される縮合環系）である、３〜１１員の飽和環基を意味し、ここで前記環基は、Ｏ、Ｓ、及びＮより独立して選択される１個以上（例えば、１、２、３、又は４個）の環ヘテロ原子を含有し、ここで１個以上のＳ環原子（存在する場合）及び／又は１個以上のＮ環原子（存在する場合）は、酸化されていてもよく、そしてここで１個以上の炭素環原子も、酸化されていてもよい；より好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ、及びＮより独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の環ヘテロ原子を含有する、５〜７員の飽和単環式環基を意味し、ここで１個以上のＳ環原子（存在する場合）及び／又は１個以上のＮ環原子（存在する場合）は、酸化されていてもよく、そしてここで１個以上の炭素環原子も、酸化されていてもよい。さらに、他に定義されなければ、「ヘテロシクロアルキル」は、なおより好ましくは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、又はテトラヒドロフラニルを意味する。
【０１３１】
本明細書に使用されるように、「ハロゲン」という用語は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、又はヨード（−Ｉ）を意味する。
本明細書に使用されるように、「ハロアルキル」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードより独立して選択されて、好ましくはすべてフルオロ原子である、１個以上（好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。ハロゲン原子の最大数は、利用可能な付加部位の数によって制限されるので、ハロアルキル基のアルキル部分に含まれる炭素原子の数に依存すると理解されよう。「ハロアルキル」は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ３、又は−ＣＨ（ＣＦ３）２を意味し得る。特に好ましい「ハロアルキル」基は、−ＣＦ３である。  本明細書に使用されるように、「任意の（optional）」、「任意に、〜であってもよい（optionally）」、及び「〜し得る（may）」という用語は、指定の特徴が存在し得るが、非存在である可能性もあることを示す。「任意の（optional）」、「任意に、〜であってもよい（optionally）」、及び「〜し得る（may）」という用語が使用されるときはいつでも、本発明は、特別に、両方の可能性、即ち、対応する特徴が存在すること、またあるいは、対応する特徴が非存在であることに関する。例えば、「Ｘは、Ｙで置換されていてもよい」（又は「Ｘは、Ｙで置換され得る」）という表現は、ＸがＹで置換されているか又は未置換であることのいずれかであることを意味する。同様に、ある組成物のある成分が「任意（optional）」であると示されるならば、本発明は、特別に、両方の可能性、即ち、対応する成分が存在する（組成物に含まれる）こと、また対応する成分が組成物に存在しないことに関する。
【０１３２】
本明細書では、様々な基が「置換されていてもよい（optionally substituted）」と言及される。一般に、これらの基は、例えば、１、２、３、又は４の置換基のような１以上の置換基を担い得る。置換基の最大数は、置換される部分上で利用可能な付加部位の数によって制限されると理解されよう。他に定義されなければ、本明細書に言及される「置換されていてもよい」基は、好ましくは、２以下の置換基を担って、特に、１つだけの置換基を担い得る。さらに、他に定義されなければ、任意の置換基が非存在であること、即ち、対応する基が未置換であることが好ましい。
【０１３３】
本明細書に使用されるように、他に明白に示さなければ、又は文脈に矛盾しなければ、「１つの（a）」、「１つの（an）」（不定冠詞）、及び「その（the）」（定冠詞）という用語は、「１以上の（one or more）」及び「少なくとも１つの（at least one）」と交換可能的に使用される。従って、例えば、「１つの（a）」式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物とは、「１以上の」式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に言及すると解釈することができる。
【０１３４】
本明細書に使用されるように、「約」という用語は、好ましくは指定数値の±１０％、より好ましくは指定数値の±５％、そして特に正確な指定数値を意味する。
本明細書に使用されるように、「〜を含んでなる（comprising）」（又は「〜を含む（comprise）」、「〜を含む（comprises）」、「〜を含有する（contain）」、「〜を含有する（contains）」、又は「〜を含有している（containing）」）という用語は、他に明白に示さなければ、又は文脈に矛盾しなければ、「とりわけ〜を含有する」、即ち、「さらなる任意要素の中でも、〜を含有する」の意味を有する。これに加えて、この用語には、「本質的に〜なる（consisting essentially of）」及び「〜なる（consistinｇ of）」というより狭義の意味も含まれる。例えば、「Ｂ及びＣを含んでなるＡ」という用語は、「とりわけＢ及びＣを含有するＡ」という意味を有し、ここでＡは、さらなる任意の要素を含有してよい（例えば、「Ｂ、Ｃ、及びＤを含有するＡ」も含まれる）が、この用語には、「本質的にＢ及びＣからなるＡ」という意味と「Ｂ及びＣからなるＡ」という意味（即ち、Ａには、ＢとＣ以外の成分が含まれない）も含まれる。
【０１３５】
本発明の範囲には、例えば、アミノ基のような、プロトン化を受けやすい孤立電子対を担う原子のプロトン化によって、無機酸又は有機酸と形成され得るか又は、酸基（カルボン酸基のような）の生理学的に許容されるカチオンとの塩として形成され得る、式（Ｉ）の化合物のすべての医薬的に許容される塩型が含まれる。例示の塩基付加塩は、例えば：ナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；亜鉛塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンのような脂肪族アミンの塩、プロカイン塩、メグルミン塩、エチレンジアミン塩、又はコリン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩、ベンザチン塩、べネタミン塩のようなアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、又はイソキノリン塩のような複素環式芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、又はテトラブチルアンモニウム塩のような四級アンモニウム塩；及び、アルギニン塩、リジン塩、又はヒスチジン塩のような塩基性アミノ酸塩を含む。例示の酸付加塩は、例えば：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸塩又は硫酸水素塩のような）、硝酸塩、リン酸塩（例えば、リン酸塩、リン酸水素塩、又はリン酸二水素塩のような）、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、又はチオシアン酸塩のような無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、オクタン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ウンデカン酸塩、オレイン酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、アジピン酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ニコチン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、ショウノウ酸塩、グルコヘプタン酸塩、又はピバル酸塩のような有機酸塩；メタンスルホン酸塩（メシレート）、エタンスルホン酸塩（エシレート）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、２−ナフタレンスルホン酸塩（ナプシレート）、３−フェニルスルホン酸塩、又はカンファースルホン酸塩のようなスルホン酸塩；グリセロリン酸塩；及び、アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩のような酸性アミノ塩を含む。式（Ｉ）の化合物が医薬的に許容される塩の形態であれば、それは、好ましくは、塩酸塩の形態である。しかしながら、最も好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載される式（Ｉ）の特定化合物（ＫＰ２２９９のような）のいずれも含めて、塩の形態ではない。
【０１３６】
さらに、本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物が、例えば、水との溶媒和物（即ち、水和物として）又は、例えば、メタノール、エタノール、又はアセトニトリルのような有機溶媒との溶媒和物（即ち、メタノラート、エタノラート、又はアセトニトリラートのような）が含まれるどの溶媒和型でも、又はどの結晶形（即ち、あらゆる多形として）でも、又は非晶形でも含まれる。式（Ｉ）の化合物のそのような溶媒和物には、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩の溶媒和物も含まれると理解されたい。
【０１３７】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、様々な異性体、特に立体異性体（例えば、幾何異性体（又はシス／トランス異性体）、エナンチオマー、及びジアステレオマーが含まれる）又は互変異性体の形態で存在し得る。式（Ｉ）の化合物のすべてのそのような異性体が、混合形態でも、純粋な又は実質的に純粋な形態でも、本発明の一部と考慮される。立体異性体に関しては、本発明には、本発明による化合物の単離された光学異性体、並びにそのあらゆる混合物（特に、ラセミ混合物／ラセミ体が含まれる）が含まれる。ラセミ体は、例えば、分別結晶法、ジアステレオマー誘導体の分離又は結晶化、又はキラルカラムクロマトグラフィーによる分離といった、物理的な方法によって分割することができる。その個別の光学異性体はまた、ラセミ体より、光学活性酸との塩形成に続く結晶化を介して入手することができる。特に、配位子対のＲ１／Ｒ２とＲ３／Ｒ４の一方又は両方が、例えば、それらの置換パターンか又は部分（Ａ３）及び／又は部分（Ｂ２）の存在により非対称であれば、対応する式（Ｉ）の化合物中の白金（ＩＶ）原子は、立体中心を形成して、２つの軸配位子（即ち、Ｒ５とＲ６を含有する軸配位子と、Ｒ７を含有する軸配位子）の配向に関して異なる立体異性体（例えば、本明細書の上記に図示されるような立体異性体（１８）及び（１９）のような）を生じるものであり；式（Ｉ）の化合物のどのそのような立体異性体も、同様に本発明に含まれる。さらに本発明には、本発明で提供される化合物のどの互変異性体も含まれる。
【０１３８】
本発明の範囲には、１以上の原子が対応する原子の特定の同位体に置き換わっている、式（Ｉ）の化合物も含まれる。例えば、本発明には、１個以上の水素原子（又は、例えば、すべての水素原子）が重水素原子（即ち、２Ｈ；「Ｄ」とも呼ばれる）に置き換わっている、式（Ｉ）の化合物が含まれる。従って、本発明には、重水素が豊富にある、式（Ｉ）の化合物も含まれる。天然に存在する水素は、約９９．９８モル％の水素−１（１Ｈ）と約０．０１５６モル％の重水素（２Ｈ又はＤ）を含んでなる同位体混合物である。式（Ｉ）の化合物中の１以上の水素位置における重水素の含量は、当該技術分野で知られた重水素化技術を使用して増加させることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の合成に使用し得る反応体又は前駆体を、例えば重水（Ｄ２Ｏ）を使用するＨ／Ｄ交換反応へ処すことができる。さらなる好適な重水素化技術については：Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012; William JS et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010; Modvig A et al., J Org Chem, 79, 5861-5868, 2014 に記載されている。重水素の含量は、例えば質量分析法又はＮＭＲ分光法を使用して、定量することができる。他に具体的に示さなければ、式（Ｉ）の化合物は、重水素が豊富でないことが好ましい。従って、式（Ｉ）の化合物においては、天然に存在する水素原子又は１Ｈ水素原子の存在が好ましい。
【０１３９】
本発明には、１個以上の原子が、例えば、１８Ｆ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２０Ｉ及び／又は１２４Ｉのような、対応する原子の陽電子放出同位体に置き換わっている、式（Ｉ）の化合物も含まれる。そのような化合物は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）におけるトレーサー又はイメージングプローブとして使用することができる。従って、本発明には、（ｉ）１個以上のフッ素原子（又は、例えば、すべてのフッ素原子）が１８Ｆ原子に置き換わっている、式（Ｉ）の化合物、（ｉｉ）１個以上の炭素原子（又は、例えば、すべての炭素原子）が１１Ｃ原子に置き換わっている、式（Ｉ）の化合物、（ｉｉｉ）１個以上の窒素原子（又は、例えば、すべての窒素原子）が１３Ｎ原子に置き換わっている、式（Ｉ）の化合物、（ｉｖ）１個以上の酸素原子（又は、例えば、すべての酸素原子）が１５Ｏ原子に置き換わっている、式（Ｉ）の化合物、（ｖ）１個以上の臭素原子（又は、例えば、すべての臭素原子）が７６Ｂｒ原子に置き換わっている、式（Ｉ）の化合物、（ｖｉ）１個以上の臭素原子（又は、例えば、すべての臭素原子）が７７Ｂｒ原子に置き換わっている、式（Ｉ）の化合物、（ｖｉｉ）１個以上のヨウ素原子（又は、例えば、すべてのヨウ素原子）が１２０Ｉ原子に置き換わっている、式（Ｉ）の化合物、及び（ｖｉｉｉ）１個以上のヨウ素原子（又は、例えば、すべてのヨウ素原子）が１２４Ｉ原子に置き換わっている、式（Ｉ）の化合物が含まれる。一般に、式（Ｉ）の化合物中の原子のいずれも特定の同位体に置き換わっていないことが好ましい。
【０１４０】
本発明で提供される化合物は、化合物それ自体として投与しても、医薬品として製剤化してもよい。この医薬品／医薬組成物は、担体、希釈剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、着色剤、色素剤、安定化剤、保存剤、抗酸化剤、及び／又は溶解性向上剤のような、１以上の医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。
【０１４１】
該医薬組成物は、例えば、約２００〜約５，０００Ｄａの範囲に分子量を有するポリ（エチレングリコール）が含まれる、ポリ（エチレングリコール）（例えば、ＰＥＧ  ２００、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、又はＰＥＧ  ６００）、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、非イオン性界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート（例、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、ＣＡＳ７０１４２−３４−６）、リン脂質、レシチン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル共重合体、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、又はこれらのあらゆる組合せのような、１以上の溶解性向上剤を含んでよい。
【０１４２】
該医薬組成物は、「レミントン：調剤の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」、Pharmaceutical Press, 第22版に公表された技術のような、当業者に知られた技術によって製剤化することができる。該医薬組成物は、経口投与、非経口（筋肉内、静脈内、皮下、皮内、動脈内、又は腹腔内（特に、温熱化学灌流の形式）のような）投与用の剤形として製剤化することができる。経口投与用の剤形には、被覆錠剤及び素錠剤、軟ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、甘味入り錠剤、トローチ剤、溶液剤、乳液剤、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤、復元用の散剤及び顆粒剤、分散性散剤及び顆粒剤、医療用ガム剤、咀嚼（chewing）錠剤、及び発泡錠剤が含まれる。非経口投与用の剤形には、溶液剤、乳液剤、懸濁液剤、分散液剤及び散剤と、復元用の顆粒剤が含まれる。非経口投与に好ましい剤形は、乳液剤である。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物を含んでなる上記に記載の医薬組成物は、全身的／末梢的でも、所望の作用部位でも、どの簡便な投与経路によっても被験者へ投与してよく、限定されないが、以下の１以上の投与が含まれる：経口投与（例えば、錠剤、カプセル剤、又は摂取可能溶液剤として）、非経口投与（例えば、注射技術又は注入技術を使用して、そして例えば、注射（例、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、又は胸骨内の）によって、例えば、デポー剤の埋め込み（例えば、皮下又は筋肉内）によって、が含まれる）、肺内投与（例えば、エアゾール剤を、例えば、口腔又は鼻を通して使用する、吸入又は通気療法によって）、消化器、子宮内、眼内、皮下、又は眼適用（硝子体内又は前房内が含まれる）の投与。
【０１４４】
前記化合物又は医薬組成物が非経口的に投与されるならば、そのような投与の例には、以下の１以上が含まれる：静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、心臓内、頭蓋内、筋肉内、又は皮下に該化合物又は医薬組成物を投与すること、及び／又は注入技術を使用することによって。非経口投与では、該化合物は、無菌水溶液剤の形態で最も良好に使用されて、これは他の物質、例えば、該溶液剤を血液と等張にするのに十分な塩類又はブドウ糖を含有してよい。この水溶液剤は、必要であれば、好適に（好ましくはｐＨ３〜９へ）緩衝化されるべきである。好適な非経口製剤の無菌条件下での製造は、当業者によく知られた標準的な製剤技術によって容易に達成される。
【０１４５】
前記化合物又は医薬組成物はまた、即時型、遅延型、修飾型、持続型、パルス型、又は制御型放出の適用のために、香味剤又は着色剤を含有し得る、錠剤、カプセル剤、丸剤、エリキシル剤、溶液剤、又は懸濁液剤の形態で経口投与することができる。
【０１４６】
錠剤は、微結晶性セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二塩基性カルシウム、及びグリシンのような賦形剤、デンプン（好ましくは、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又はタピオカデンプン）、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、及びある種の複合ケイ酸塩のような崩壊剤、及び、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチン、及びアカシアのような造粒結合剤を含有し得る。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びタルクのような滑沢剤を含めてよい。ゼラチンカプセル剤では、似たタイプの固体組成物も充填剤として利用し得る。この点に関して好ましい賦形剤には、乳糖、デンプン、セルロース、又は高分子量ポリエチレングリコール類が含まれる。水性懸濁液剤及び／又はエリキシル剤では、該薬剤を様々な甘味剤又は香味剤、着色物質又は染料と、乳化剤及び／又は懸濁剤と、そして水、エタノール、プロピレングリコール、及びグリセリン、及びこれらの混合物のような希釈剤と組み合わせてよい。
【０１４７】
前記化合物又は医薬組成物はまた、持続放出系によって投与してよい。持続放出組成物の好適な例には、造形品の形態の半透過性高分子マトリックス（例、フィルム剤、又はマイクロカプセル剤）が含まれる。持続放出型マトリックス剤には、例えば、ポリラクチド（例えば、ＵＳ  ３，７７３，９１９を参照のこと）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートの共重合体（Sidman, U. et al., Biopolymers 22: 547-556 (1983)）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（R. Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277 (1981), 及び R. Langer, Chem. Tech. 12:98-105 (1982)）、エチレンビニルアセテート（R. Langer et al., 同上）、又はポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３９８８）が含まれる。持続放出型医薬組成物には、リポソーム捕捉された化合物も含まれる。本発明の化合物を含有するリポソーム剤は、例えば、ＤＥ３２１８１２１；Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 82:3688-3692 (1985)；Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 77:4030-4034 (1980)；ＥＰ００５２３２２；ＥＰ００３６６７６；ＥＰ０８８０４６；ＥＰ０１４３９４９；ＥＰ０１４２６４１；ＪＰ８３−１１８００８；ＵＳ  ４，４８５，０４５；ＵＳ  ４，５４４，５４５；及びＥＰ０１０２３２４のいずれか１つに記載の方法のような、当該技術分野で知られた方法によって製造することができる。
【０１４８】
前記化合物又は医薬組成物はまた、肺経路又は眼経路によって投与してよい。眼科用の使用では、それらを等張性でｐＨ調整性の無菌生理食塩水中の微粉化懸濁液剤として、又は好ましくは、塩化ベンザルコニウムのような保存剤と組み合わせてもよい、等張性でｐＨ調整性の無菌生理食塩水中の溶液剤として製剤化することができる。あるいは、それらは、ワセリンのような軟膏剤において製剤化してよい。
【０１４９】
肺投与、特に吸入用には、式（Ｉ）の化合物の乾燥粉末製剤を調製することも想定される。そのような乾燥散剤は、実質的に非晶性のガラス状又は実質的に結晶性の生理活性粉末を生じる条件下でのスプレー乾燥法によって製造され得る。従って、本発明の化合物の乾燥散剤は、ＷＯ９９／１６４１９又はＷＯ０１／８５１３６に開示される乳化／スプレー乾燥法に従って作製することができる。本発明の化合物の溶液製剤のスプレー乾燥は、例えば、「スプレー乾燥ハンドブック（Spray Drying Handbook）」、第5版、K. Masters 監修、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ＮＹ (1991)、ＷＯ９７／４１８３３、又はＷＯ０３／０５３４１１において一般的に記載されているように行うことができる。
【０１５０】
このように、本発明は、本発明で提供される化合物又は医薬組成物に関し、ここで対応する化合物又は医薬組成物は、経口経路；注射技術又は注入技術を使用する非経口経路（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、胸骨内、心室内、尿道内、又は頭蓋内の経路が含まれる）；肺経路（吸入又は通気療法が含まれる）；消化器経路；子宮内経路；眼内経路；皮下経路；又は眼適用経路（硝子体内又は前房内経路が含まれる）のいずれによっても投与することが可能である。特に好ましい投与経路は、例えば、静脈内投与と腹腔内投与（温熱化学灌流の間）といった、非経口投与である。
【０１５１】
典型的には、個別の被験者に最も適しているはずである、実際の投与量は、医師が決定する。ある特別な個別の被験者への特定の用量レベルと投与の頻度は、多様であり得て、利用される特定化合物の活性、その化合物の代謝安定性と作用時間、施療中の個別の被験者の年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与の形式及び時間、排出の速度、薬物の組合せ、特別な状態の重症度が含まれる、多様な要因に依拠するものである。
【０１５２】
本発明による化合物の非限定的であるが提唱される用量は、ヒト（概ね７０ｋｇの体重）への静脈内投与では、単位用量に付き１０〜１０００ｍｇ、好ましくは２５０〜３５０ｍｇの有効成分（ＫＰ２２９９のような）であり得る。単位用量は、例えば、２週毎に１回投与され得る。投与量に対しては、患者／被験者の年齢及び体重、並びに治療される状態の重症度に依拠して、定番の変更を施すことが必要であり得ると理解されよう。正確な用量と投与の経路も、最終的には、担当の医師又は獣医師の裁量によるものである。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物は、単独療法（例えば、さらなる治療薬剤の併用投与を伴わない、又は特に、さらなる抗癌剤の併用投与を伴わない）で投与することができる。しかしながら、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物は、１以上のさらなる治療薬剤と組み合わせて投与することもできる。同一の疾患又は状態に抗する第二の治療薬剤（例、さらなる抗癌剤）と組み合わせて式（Ｉ）の化合物が使用されるならば、各化合物の用量は、対応する化合物が単独で使用される場合のそれとは異なる場合があって、特に、各化合物のより低い用量が使用され得る。式（Ｉ）の化合物の１以上のさらなる治療薬剤との組合せは、式（Ｉ）の化合物とさらなる治療薬剤（複数）の同時／併用投与（単一の医薬製剤におけるか又は別個の医薬製剤における）、又は式（Ｉ）の化合物とさらなる治療薬剤（複数）の連続／分服投与を含み得る。投与が連続的であれば、本発明による式（Ｉ）の化合物又は１以上のさらなる治療薬剤のいずれか一方が最初に投与され得る。投与が同時であれば、１以上のさらなる治療薬剤は、式（Ｉ）の化合物と同じ医薬製剤中に含まれても、１以上の異なる（別個の）医薬製剤において投与されてもよい。
【０１５４】
好ましくは、本発明の化合物と組み合わせて投与され得る１以上のさらなる治療薬剤は、抗癌剤である。本発明による式（Ｉ）の化合物と組み合わせて投与し得る抗癌剤（複数）は、例えば、血管新生阻害剤（例、プロテアーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、又は血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤）；細胞増殖抑制剤（例、プリン及びピリミジン類似体の代謝拮抗薬のような代謝拮抗薬）；抗有糸分裂剤（例、微小管安定化薬又は抗有糸分裂アルカロイド）；白金配位錯体；抗腫瘍抗生物質；アルキル化剤（例、ナイトロジェンマスタード又はニトロソ尿素）；内分泌剤（例、副腎皮質ステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、又はソマトスタチン類似体）；又は腫瘍細胞において誤制御／脱制御されている特異的な代謝経路において過剰発現されている、及び／又は他のやり方で関与している酵素又は受容体を標的とする化合物（例えば、ＡＴＰ及びＧＴＰホスホジエステラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤（セリン、スレオニン、及びチロシンキナーゼ阻害剤（例、エーベルソン（Abelson）プロテインキナーゼ阻害剤）のような）、並びに様々な増殖因子、それらの受容体と対応するキナーゼの阻害剤（表皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子阻害剤、インスリン様増殖因子受容体阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、及び血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤のような））；メチオニン、アミノぺプチダーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤又はシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）；トポイソメラーゼ阻害剤（例、トポイソメラーゼＩ阻害剤又はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤）；ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤（ＰＡＲＰ阻害剤）；及び表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤／アンタゴニストより選択され得る。加えて、これには、免疫腫瘍学的治療薬剤（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１を標的とする）との組合せだけでなく、他の免疫刺激戦略も含まれる。
【０１５５】
本発明の化合物と組み合わせて抗癌剤として使用することができるアルキル化剤は、例えば、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メクロレタミン（クロメチン）、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチン、又はトロホスファミド）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ストレプトゾシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、プレドニムスチン、ラニムスチン、又はセムスチンのような）、スルホン酸アルキル（ブスルファン、マンノスルファン、又はトレオスルファンのような）、アジリジン（ヘキサメチルメラミン（アルトレタミン）、トリエチレンメラミン、チオテパ（Ｎ，Ｎ’Ｎ’−トリエチレンチオホスホラミド）、カルボクオン、又はトリアジクオンのような）、ヒドラジン（プロカルバジンのような）、トリアゼン（ダカルバジンのような）、又はイミダゾテトラジン（テモゾロミドのような）であり得る。
【０１５６】
本発明の化合物と組み合わせて抗癌剤として使用することができる白金配位錯体は、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、又は四硝酸トリプラチンであり得る。
【０１５７】
本発明の化合物と組み合わせて抗癌剤として使用することができる細胞傷害性薬剤は、例えば、葉酸類似体代謝拮抗薬（アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、又はラルチトレキセドのような）、プリン類似体代謝拮抗薬（クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン（そのプロドラッグ型であるチオプリンが含まれる）、ペントスタチン、又は６−チオグアニン）、及びピリミジン類似体代謝拮抗薬（シタラビン、デシタラビン、５−フルオロウラシル（そのプロドラッグ型であるカペシタビン及びテガフールが含まれる）、フロクスウリジン、ゲンシタビン、エノシタビン、又はサパシタビンのような）が含まれる、代謝拮抗薬であり得る。
【０１５８】
本発明の化合物と組み合わせて抗癌剤として使用することができる抗有糸分裂剤は、例えば、タキサン（ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル／タキソール、テセタキセル、又はｎａｂ−パクリタキセル（例、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））のような）、植物アルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシン、又はビノレルビンのような）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、又はエポチロンＦのような）、又はエポチロンＢ類似体（イキサベピロン／アザエポチロンＢのような）であり得る。
【０１５９】
本発明の化合物と組み合わせて抗癌剤として使用することができる抗腫瘍抗生物質は、例えば、アントラサイクリン（アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、又はゾルビシンのような）、アントラセンジオン（ミトキサントロン又はピキサントロンのような）、又はストレプトマイセス属より単離される抗腫瘍抗生物質（アクチノマイシン（アクチノマイシンＤが含まれる）、ブレオマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣが含まれる）、又はプリカマイシンのような）であり得る。
【０１６０】
本発明の化合物と組み合わせて抗癌剤として使用することができるチロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、又はバンデタニブであり得る。
【０１６１】
本発明の化合物と組み合わせて抗癌剤として使用することができるトポイソメラーゼ阻害剤は、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤（イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ベロテカン、ルビテカン、又はラメラリンＤのような）又はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、又はドキソルビシンのような）であり得る。
【０１６２】
本発明の化合物と組み合わせて抗癌剤として使用することができるＰＡＲＰ阻害剤は、例えば、ＢＭＮ−６７３、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７２２、ＭＫ４８２７、ＢＧＢ−２９０、又は３−アミノベンズアミドであり得る。
【０１６３】
本発明の化合物と組み合わせて抗癌剤として使用することができるＥＧＦＲ阻害剤／アンタゴニストは、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネラチニブ、ＡＢＴ−４１４、ダコミチニブ、ＡＶ−４１２、ＰＤ１５３０３５、バンデタニブ、ＰＫＩ−１６６、ペリチニブ、カネルチニブ、イコチニブ、ポジオチニブ、ＢＭＳ−６９０５１４、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＰ２６１１３、ＸＬ６４７、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、又はマツズマブであり得る。
【０１６４】
さらなる抗癌剤も、本発明の化合物と組み合わせて抗癌剤として使用し得る。この抗癌剤は、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、タモキシフェン、アムサクリン、ベキサロテン、エストラムスチン、イロフルベン、トラベクテジン、セツキシマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、ゲンツズマブ、アルボシジブ、セリシクリブ、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、エファプロキシラル、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン、ベルテポルフィン、アリトレチノイン、トレチノイン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アトラセンタン、ボルテゾミブ、カルモフール、セレコキシブ、デメコルシン、エレスクロモール、エルサミトルシン、エトグルシド、ロニダミン、ルカントン、マソプロコール、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、オマセタキシン、シチマゲン、セラデノベク、テガフール、テストラクトン、チアゾフリン、チピファルニブ、ボリノスタット、又はイニパリブのような生体分子又は化学分子を含み得る。
【０１６５】
増殖性疾患に関与する癌又は腫瘍マーカー／因子／サイトカインに対して指向される、抗体、抗体断片、抗体構築体（例えば、単鎖構築体）、及び／又は修飾抗体（ＣＤＲ移植抗体、ヒト化抗体、「完全ヒト化」抗体、等）のようなバイオ医薬品も、本発明の化合物との併用療法アプローチに利用することができる。そのような生体分子の例は、抗ＨＥＲ２抗体（例、トラスツズマブ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、抗ＣＤ２０抗体（例、リツキシマブ、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、ＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）、Ｒｅｄｉｔｕｘ（登録商標））、抗ＣＤ１９／ＣＤ３構築体（例えば、ＥＰ１０７１７５２を参照のこと）、及び抗ＴＮＦ抗体（例えば、Taylor PC.「慢性関節リウマチへの抗体療法（Antibody therapy for rheumatoid arthritis）」Curr Opin Pharmacol. 2003. 3(3):323-328 を参照のこと）である。本発明の化合物との併用療法アプローチに使用され得るさらなる抗体、抗体断片、抗体構築体、及び／又は修飾抗体は、例えば、Taylor PC. Curr Opin Pharmacol. 2003. 3(3):323-328；又は Roxana A. Maedica. 2006. 1(1):63-65 に見出すことができる。
【０１６６】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗癌剤は、特に、免疫腫瘍学的治療剤（ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＯＸ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＩＤＯ、又はＣＤ４０のいずれかを標的とする、抗体（例、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体）、抗体断片、抗体構築体（例、単鎖構築体）、又は修飾抗体（例、ＣＤＲ移植抗体、ヒト化抗体、又は「完全ヒト化」抗体）のような）であり得る。そのような免疫腫瘍学的治療薬剤には、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体（特に、拮抗性又は経路遮断性の抗ＣＴＬＡ−４抗体；例、イピリムマブ又はトレメリムマブ）、抗ＰＤ−１抗体（特に、拮抗性又は経路遮断性の抗ＰＤ−１抗体；例、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）、ＡＭＰ−２２４、又はＡＰＥ０２０５８）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（特に、経路遮断性の抗ＰＤ−Ｌ１抗体；例、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）、ＭＤＸ−１１０５、又はＭＥＤＩ６４６９）、抗ＴＩＭ３抗体（特に、経路遮断性の抗ＴＩＭ３抗体）、抗ＬＡＧ３抗体（特に、拮抗性又は経路遮断性の抗ＬＡＧ３抗体；例、ＢＭＳ−９８６０１６、ＩＭＰ７０１、又はＩＭＰ７３１）、抗ＯＸ４抗体（特に、拮抗性の抗ＯＸ４抗体；例、ＭＥＤＩ０５６２）、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（特に、経路遮断性の抗ＣＳＦ１Ｒ抗体；例、ＩＭＣ−ＣＳ４又はＲＧ７１５５）、抗ＩＤＯ抗体（特に、経路遮断性の抗ＩＤＯ抗体）、又は抗ＣＤ４０抗体（特に、拮抗性の抗ＣＤ４０抗体；例、ＣＰ−８７０，８９３又はＣｈｉ  Ｌｏｂ７／４）が含まれる。当該技術分野では、さらなる免疫腫瘍学的治療薬剤が知られていて、例えば、KyiC et al., FEBS Lett, 2014, 588(2):368-76; Intlekofer AM et al., J Leukoc Biol, 2013, 94(1):25-39; Callahan MK et al., J Leukoc Biol, 2013, 94(1):41-53; Ngiow SF et al., Cancer Res, 2011, 71(21):6567-71; 及び Blattman JN et al., Science, 2004, 305(5681):200-5 に記載されている。
【０１６７】
ＫＰ２２９９のような式（Ｉ）の化合物は、フォリン酸（例、ロイコボリンカルシウム又はロイコボリンナトリウム）や５−フルオロウラシルと組み合わせて投与されることが特に好ましい。
【０１６８】
併用療法のさらなる例は、特に、式（Ｉ）の化合物（特に、Ｒ１とＲ２が一緒に結合して部分（Ａ２）を形成して、Ｒ３とＲ４がそれぞれ−ＮＨ３であるもの（例えば、化合物２０のような）が含まれる）の、タキサン（例、パクリタキセル／タキソール、ｎａｂ−パクリタキセル（例、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、又はテセタキセルのような；好ましくは、パクリタキセル又はｎａｂ−パクリタキセル；より好ましくは、パクリタキセル）、及び抗ＰＤ−１抗体（特に、拮抗性抗ＰＤ−１抗体；例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＡＭＰ−２２４、又はＡＰＥ０２０５８のような；好ましくは、ニボルマブ）と組み合わせた投与を含み得る。式（Ｉ）の前記化合物は、パクリタキセル及びニボルマブと組み合わせて投与することが好ましい。
【０１６９】
上記に言及した組合せは、簡便には、医薬製剤の形態での使用のために提示され得る。そのような組合せの個別成分は、どの簡便な経路によっても、別個又は複合の医薬製剤において、連続的に投与しても、同時的／併用的に投与してもよい。投与が連続的である場合、本発明の化合物（即ち、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物）又はさらなる治療薬剤（複数）のいずれか一方が最初に投与され得る。投与が同時である場合、この組合せは、同じ医薬組成物において投与されても、異なる医薬組成物において投与されてもよい。同じ製剤において組み合わされる場合は、その２以上の化合物が安定していて、互いと、そして該製剤の他の成分と適合可能でなければならないことが理解されよう。別々に製剤化される場合、それらは、どの簡便な製剤でも提供してよい。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物はまた、放射線療法のような物理療法と組み合わせて投与することができる。放射線療法は、本発明の化合物の投与の前に、その後に、又はそれと同時に始めてよい。例えば、放射線療法は、該化合物の投与後１〜１０分、１〜１０時間、又は２４〜７２時間後に開始してよい。しかしながら、こういった時間枠は、限定的なものと解釈しではならない。被験者は、放射線、好ましくはγ放射線へ曝露されて、これによって放射線は、単回線量でも、又は数時間、数日、及び／又は数週に及んで投与される頻回線量でも提供され得る。γ放射線は、標準の放射線量及び投与方式を使用する、標準的な放射線療法に従って送達し得る。
【０１７１】
このように、本発明は、癌の治療又は予防に使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物、又は上述した成分のいずれをも医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物に関し、ここで該化合物又は医薬組成物は、１以上の抗癌剤と組み合わせて、及び／又は放射線療法及び／又は免疫療法と組み合わせて投与することが可能である。
【０１７２】
しかしながら、式（Ｉ）の化合物は、単独療法においても、特に癌の単独療法的な治療又は予防（即ち、式（Ｉ）の化合物（複数）での治療が終わるまでは、他のどの抗癌剤も投与しない）においても使用することができる。従って、本発明はまた、癌の単独療法的な治療又は予防に使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物、又は上述した成分のいずれをも医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物に関する。
【０１７３】
本発明に従って治療されるべき被験者又は患者は、動物（例、非ヒト動物）、脊椎動物、哺乳動物、齧歯動物（例、モルモット、ハムスター、ラット、又はマウス）、イヌ科動物（例、イヌ）、ネコ科動物（例、ネコ）、イノシシ科動物（例、ブタ）、ウマ科動物（例、ウマ）、霊長動物、又は真猿類（例、マーモセット、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、又はギボンのような、サル又は類人猿）、又はヒトであり得る。本発明に従えば、経済的、農業経済的に、又は科学的に重要である動物が治療されるべきであると想定される。科学的に重要な生物には、限定されないが、マウス、ラット、及びウサギが含まれる。科学的アプローチでは、例えば、キイロショウジョウバエ（Drosophila melagonaster）のようなショウジョウバエやエレガンス線虫（Caenorhabditis elegans）のような線虫類といった下等動物も使用し得る。農業経済的に重要な動物の非限定的な例が、ヒツジ、ウシ、及びブタであるのに対し、例えば、ネコとイヌは、経済的に重要な動物とみなし得る。好ましくは、被験者／患者は、哺乳動物である。より好ましくは、被験者／患者は、ヒト又は非ヒト哺乳動物（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、サル、類人猿、マーモセット、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ギボン、ヒツジ、ウシ、又はブタのような）である。最も好ましくは、被験者／患者は、ヒトである。本発明に従って治療されるべき被験者／患者は、雌性でも雄性でもよい。特別な側面において、本発明は、雌性の被験者／患者、好ましくは雌性動物（例、このパラグラフにおいて言及した動物種のいずれもの雌）、より好ましくは雌性のヒト又は雌性の非ヒト哺乳動物、そしてなおより好ましくは雌性のヒトの治療に関する。
【０１７４】
本明細書に使用される、障害又は疾患の「治療」（例えば、癌の「治療」）という用語は、当該技術分野でよく知られている。障害又は疾患の「治療」は、患者／被験者においてある障害又は疾患が疑われるか又は診断されたことを含意する。障害又は疾患に罹患していることが疑われる患者／被験者は、典型的には、当業者であれば特定の病理学的状態へ容易に帰する（即ち、障害又は疾患を診断する）ことができる、特定の臨床及び／又は病理症状を示す。
【０１７５】
障害又は疾患の「治療」は、例えば、障害又は疾患の進行の停止（例えば、症状の悪化がないこと）、又は障害又は疾患の進行の遅延（進行の停止が一過性のものでしかない場合）をもたらす場合がある。障害又は疾患の「治療」は、障害又は疾患に罹患している被験者／患者の部分奏効（例、症状の改善）又は完全奏効（例、症状の消失）をもたらす場合もある。従って、障害又は疾患の「治療」は、例えば、障害又は疾患の進行の停止又は障害又は疾患の進行の遅延をもたらし得る、障害又は疾患の改善を意味する場合もある。そのような部分奏効又は完全奏効には、再発が続く場合がある。被験者／患者は、治療に対して広範囲の応答を経験する可能性があると理解されたい（本明細書の上記に記載した例示の応答のような）。障害又は疾患の治療は、とりわけ、治癒的な治療（好ましくは、完全奏効をもたらして、最終的には、障害又は疾患の治癒をもたらす）と待機的な治療（症状緩和が含まれる）を含み得る。
【０１７６】
本明細書に使用される、障害又は疾患の「予防」（例えば、癌の「予防」）という用語も、当該技術分野でよく知られている。例えば、ある障害又は疾患に罹患しやすいことが疑われる患者／被験者は、特に、該障害又は疾患の予防から利益を得る場合がある。その被験者／患者は、障害又は疾患への罹患性又は素因（限定されないが、遺伝的素因が含まれる）を有する場合がある。そのような素因は、例えば、遺伝子マーカー又は表現型指標を使用する、標準的な方法又はアッセイによって決定することができる。本発明に従って予防することができる障害又は疾患は、患者／被験者において診断されたことがないか又は診断し得ない（例えば、患者／被験者は、何らかの臨床症状又は病理症状を示さない）と理解されたい。このように、「予防」という用語は、担当医によって何らかの臨床症状及び／又は病理症状が診断されるか又は決定されること、又は診断又は決定することが可能であることより以前の、本発明の化合物の使用を含む。
【０１７７】
本発明は、具体的には、本明細書に記載される特徴及び態様のありとあらゆる組合せ（一般的な特徴／態様、及び／又は好ましい特徴／態様のあらゆる組合せが含まれる）に関すると理解されたい。特に、本発明は、具体的には、式（Ｉ）に含まれる様々な基及び変数についての種々の意味（一般的な意味及び／又は好ましい意味が含まれる）の各組合せに関する。
【０１７８】
本明細書では、特許出願、科学文献、及び製造業者マニュアルが含まれる、数多くの文書が引用される。これら文書の開示内容は、本発明の特許性に関連するとみなされないものの、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。より具体的には、すべての参照文書は、それぞれ個別の文書が具体的かつ個別に参照により取り込まれると指定されるのと同じ程度で、参照により取り込まれる。
【０１７９】
本明細書における、あらゆる先行文献（又はそれより派生する情報）への言及は、対応する先行文献（又はそれより派生する情報）が本明細書の関連する技術分野における共通の一般知識の一部を形成するという是認又は認容、又はあらゆる形式の示唆としてはみなされないし、みなすべきではない。
【０１８０】
本発明は、特に、以下の項目に関する：
１．以下の式（Ｉ）：
【０１８１】
【化３１】
2018538292.tif 000036
【０１８２】
［式中：
Ｒ１とＲ２は、一緒に結合して、部分（Ａ１）、（Ａ２）又は（Ａ３）：
【０１８３】
【化３２】
2018538292.tif 000037
【０１８４】
を形成し、
Ｒ３とＲ４は、一緒に結合して、部分（Ｂ１）を形成するか又はＲ３は、部分（Ｂ２）であって、Ｒ４は、−ＮＨ３である、又はＲ３とＲ４は、それぞれ−ＮＨ３であり：
【０１８５】
【化３３】
2018538292.tif 000038
【０１８６】
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５１）−又は−ＣＨ２−であり；
Ｒ５１は、水素又はＣ１−８アルキルである；
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキレンであり、ここで前記Ｃ１−８アルキレンに含まれる１又は２の−ＣＨ２−単位は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６１）−、−Ｎ（Ｒ６１）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６１）−、アリーレン、及びヘテロアリーレンより独立して選択される基によってそれぞれ置換されてもよく、ここで前記アリーレンと前記ヘテロアリーレンは、１以上のＲ６２基でそれぞれ置換されてもよく；
それぞれのＲ６１は、水素とＣ１−８アルキルより独立して選択され；
それぞれのＲ６２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−８ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＦ３、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）、及び−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）より独立して選択される；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−８アルケニル）、−Ｏ−（Ｃ２−８アルキニル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７１）−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｒ７１）−（Ｃ２−８アルケニル）、−Ｎ（Ｒ７１）−（Ｃ２−８アルキニル）、−Ｎ（Ｒ７１）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７１）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７１）−アリール、及び−Ｎ（Ｒ７１）−ヘテロアリールより選択され、ここで上述した基のいずれにも含まれる前記Ｃ１−８アルキル又はＣ１−８アルキル部分、上述した基のいずれにも含まれる前記Ｃ２−８アルケニル又はＣ２−８アルケニル部分、及び上述した基のいずれにも含まれる前記Ｃ２−８アルキニル又はＣ２−８アルキニル部分は、１以上のＲ７２基でそれぞれ置換されてもよく、そしてさらにここで上述した基のいずれにも含まれる前記シクロアルキル又はシクロアルキル部分、上述した基のいずれにも含まれる前記ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分、上述した基のいずれにも含まれる前記アリール又はアリール部分、及び上述した基のいずれにも含まれる前記ヘテロアリール又はヘテロアリール部分は、１以上のＲ７３基でそれぞれ置換されてもよく；
それぞれのＲ７１は、水素とＣ１−８アルキルより独立して選択され；
それぞれのＲ７２は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）より独立して選択され；
それぞれのＲ７３は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｓ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ０−３アルキレン）−（Ｃ１−８ハロアルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＦ３、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＨＯ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（Ｃ０−３アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）、及び−（Ｃ０−３アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）より独立して選択される；
それぞれのＲ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）より独立して選択され；
それぞれのＲ９は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−８アルキル）より独立して選択され；
ｎは、０〜８の整数であり；そして
ｍは、０〜６の整数である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
【０１８７】
２．Ｒ１とＲ２が一緒に結合して部分（Ａ１）を形成する、項目１の化合物。
３．Ｒ３とＲ４が一緒に結合して部分（Ｂ１）を形成する、項目１又は項目２の化合物。
【０１８８】
４．Ｒ５が、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、又は−Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ３）−である、項目１〜項目３のいずれか１項の化合物。
５．Ｒ６がＣ１−８アルキレンである、項目１〜項目４のいずれか１項の化合物。
【０１８９】
６．Ｒ６が、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、及び−（ＣＨ２）５−より選択される、項目１〜項目５のいずれか１項の化合物。
７．Ｒ７が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、及びＣ２−８アルキニルより選択される、項目１〜項目６のいずれか１項の化合物。
【０１９０】
８．Ｒ７がＣ１−５アルキルである、項目１〜項目７のいずれか１項の化合物。
９．ｎとｍがそれぞれ０である、項目１〜項目８のいずれか１項の化合物。
１０．Ｒ１とＲ２が一緒に結合して部分（Ａ１）を形成して、Ｒ３とＲ４が一緒に結合して部分（Ｂ１）を形成する、項目１〜項目９のいずれか１項の化合物。
【０１９１】
１１．Ｒ１とＲ２が一緒に結合して部分（Ａ２）を形成して、Ｒ３とＲ４がそれぞれ−ＮＨ３である、項目１又は、又はその独立した項目３〜項目９のいずれか１項の化合物。
１２．以下の式：
【０１９２】
【化３４−１】
2018538292.tif 000039
【０１９３】
【化３４−２】
2018538292.tif 000040
【０１９４】
【化３４−３】
2018538292.tif 000041
【０１９５】
【化３４−４】
2018538292.tif 000042
【０１９６】
のいずれか１つを有する化合物である、項目１の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
１３．以下の式： 
【０１９７】
【化３５】
2018538292.tif 000043
【０１９８】
を有する化合物である、項目１の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
１４．以下の式：
【０１９９】
【化３６】
2018538292.tif 000044
【０２００】
を有する化合物である、項目１の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
１５．以下の式：
【０２０１】
【化３７】
2018538292.tif 000045
【０２０２】
を有する化合物である、項目１の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
１６．項目１〜項目１５のいずれか１項の化合物と医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【０２０３】
１７．医薬品としての使用のための、項目１〜項目１５のいずれか１項の化合物又は項目１６の医薬組成物。
１８．癌の治療又は予防における使用のための、項目１〜項目１５のいずれか１項の化合物又は項目１６の医薬組成物。
【０２０４】
１９．癌が、消化器癌、結直腸癌、結腸癌、肝癌、肝細胞癌、膵臓癌、胆管癌、胃癌、尿生殖器癌、膀胱癌、精巣癌、子宮頸部癌、悪性中皮腫、骨原性肉腫、食道癌、喉頭癌、前立腺癌、ホルモン抵抗性前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２遺伝子変異を有する乳癌、血液癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、卵巣癌、脳腫瘍、神経芽腫、ユーイング肉腫、腎癌、表皮癌、皮膚癌、黒色腫、頭頚部癌、頭頚部扁平細胞癌、及び口腔癌より選択される、項目１８に記載の使用のための化合物又は項目１８に記載の使用のための医薬組成物。
【０２０５】
２０．癌が、結直腸癌、結腸癌、膵臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮頸部癌、悪性中皮腫、黒色腫、頭頚部癌、頭頚部扁平細胞癌、及び精巣癌より選択される、項目１８又は項目１９に記載の使用のための化合物又は項目１８又は項目１９に記載の使用のための医薬組成物。
【０２０６】
２１．癌が、結直腸癌、結腸癌、膵臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、子宮頸部癌、黒色腫、頭頚部癌、及び頭頚部扁平細胞癌より選択される、項目１８〜項目２０のいずれか１項に記載の使用のための化合物又は項目１８〜項目２０のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【０２０７】
２２．癌が、結直腸癌、結腸癌、又は膵臓癌である、項目１８〜項目２１のいずれか１項に記載の使用のための化合物又は項目１８〜項目２１のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【０２０８】
２３．抗癌剤と組み合わせて、及び／又は放射線療法及び／又は免疫療法と組み合わせて投与することが可能である、項目１８〜項目２２のいずれか１項に記載の使用のための化合物又は項目１８〜項目２２のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【０２０９】
２４．癌の治療又は予防用医薬品の製造における、項目１〜項目１５のいずれか１項の化合物の使用。
２５．癌が、消化器癌、結直腸癌、結腸癌、肝癌、肝細胞癌、膵臓癌、胆管癌、胃癌、尿生殖器癌、膀胱癌、精巣癌、子宮頸部癌、悪性中皮腫、骨原性肉腫、食道癌、喉頭癌、前立腺癌、ホルモン抵抗性前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２遺伝子変異を有する乳癌、血液癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、卵巣癌、脳腫瘍、神経芽腫、ユーイング肉腫、腎癌、表皮癌、皮膚癌、黒色腫、頭頚部癌、頭頚部扁平細胞癌、及び口腔癌より選択される、項目２４の使用。
【０２１０】
２６．癌が、結直腸癌、結腸癌、膵臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮頸部癌、悪性中皮腫、黒色腫、頭頚部癌、頭頚部扁平細胞癌、及び精巣癌より選択される、項目２４又は項目２５の使用。
【０２１１】
２７．癌が、結直腸癌、結腸癌、膵臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、子宮頸部癌、黒色腫、頭頚部癌、及び頭頚部扁平細胞癌より選択される、項目２４〜項目２６のいずれか１項の使用。
【０２１２】
２８．癌が、結直腸癌、結腸癌、又は膵臓癌である、項目２４〜項目２７のいずれか１項の使用。
２９．医薬品が、抗癌剤と組み合わせて、及び／又は放射線療法及び／又は免疫療法と組み合わせて投与するためのものである、項目２４〜項目２８のいずれか１項の使用。
【０２１３】
３０．癌を治療する方法であって、項目１の化合物をその必要な被験者へ投与することを含んでなる、前記方法。
３１．癌が、消化器癌、結直腸癌、結腸癌、肝癌、肝細胞癌、膵臓癌、胆管癌、胃癌、尿生殖器癌、膀胱癌、精巣癌、子宮頸部癌、悪性中皮腫、骨原性肉腫、食道癌、喉頭癌、前立腺癌、ホルモン抵抗性前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２遺伝子変異を有する乳癌、血液癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、卵巣癌、脳腫瘍、神経芽腫、ユーイング肉腫、腎癌、表皮癌、皮膚癌、黒色腫、頭頚部癌、頭頚部扁平細胞癌、及び口腔癌より選択される、項目３０の方法。
【０２１４】
３２．癌が、結直腸癌、結腸癌、膵臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮頸部癌、悪性中皮腫、黒色腫、頭頚部癌、頭頚部扁平細胞癌、及び精巣癌より選択される、項目３０の方法。。
【０２１５】
３３．癌が、結直腸癌、結腸癌、膵臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、子宮頸部癌、黒色腫、頭頚部癌、及び頭頚部扁平細胞癌より選択される、項目３０の方法。
３４．癌が、結直腸癌、結腸癌、又は膵臓癌である、項目３０の方法。
【０２１６】
３５．該化合物を抗癌剤と組み合わせて、及び／又は放射線療法及び／又は免疫療法と組み合わせて投与することを含む、項目３０の方法。
３６．被験者がヒトである、項目３０の方法。
【０２１７】
さらなる側面において、本発明は、化合物：ＫＰ２２６０（実施例１に図示されるような）又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物、又は上述した成分のいずれをも医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物に関する。この側面において、本発明はまた、医薬品としての使用のための、特に癌（式（Ｉ）の化合物と関連して本明細書に記載される特定の癌のいずれも含まれる）の治療又は予防における使用のための、ＫＰ２２６０又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物、又は上述した成分のいずれをも医薬的に許容される賦形剤とともに含んでなる医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【０２１８】
本発明は、以下の例示的な図面によっても記載される。この付帯図面は、以下を示す：
【図１−１】図面１：生体内（in vivo）ＣＴ−２６結腸癌細胞に抗する、ＫＰ２２９９の優れた抗癌活性。ＫＰ２２９９を（Ａ）オキサリプラチン、（Ｂ）オキサリプラチン放出性ビスマレイミド白金（ＩＶ）薬剤：ＫＰ２１５６、及び（Ｃ）オキサリプラチン放出性モノマレイミド類似体：ＫＰ２２６０に対して比較する。Ａ〜Ｃのデータは、数回の独立実験よりプールされている。（Ｄ）は、シスプラチン放出性モノマレイミド類似体：ＫＰ２３７２のシスプラチンとの比較に関する実験からのデータを示す。（Ｅ）と（Ｆ）は、シスプラチン放出性モノマレイミド錯体：ＫＰ２５４０とオキサリプラチン誘導体：ＫＰ２５４１（リンカーにＮＨ基が無い）の比較に関する実験からのデータを示す。（Ｇ）は、ＫＰ２５５２（４−メチル−１，２−シクロヘキサンジアミン配位子が有る）とカルボプラチン放出性錯体：ＫＰ２５５１のカルボプラチンとの比較に関する１つの実験からのデータを示す。いずれの実験も雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスにおいて実施して、対照（０．９％  ＮａＣｌ）は、ＫＰ２２９９及びＫＰ２１５６の溶媒に従って処理した。
【図１−２】図面１：生体内（in vivo）ＣＴ−２６結腸癌細胞に抗する、ＫＰ２２９９の優れた抗癌活性。ＫＰ２２９９を（Ａ）オキサリプラチン、（Ｂ）オキサリプラチン放出性ビスマレイミド白金（ＩＶ）薬剤：ＫＰ２１５６、及び（Ｃ）オキサリプラチン放出性モノマレイミド類似体：ＫＰ２２６０に対して比較する。Ａ〜Ｃのデータは、数回の独立実験よりプールされている。（Ｄ）は、シスプラチン放出性モノマレイミド類似体：ＫＰ２３７２のシスプラチンとの比較に関する実験からのデータを示す。（Ｅ）と（Ｆ）は、シスプラチン放出性モノマレイミド錯体：ＫＰ２５４０とオキサリプラチン誘導体：ＫＰ２５４１（リンカーにＮＨ基が無い）の比較に関する実験からのデータを示す。（Ｇ）は、ＫＰ２５５２（４−メチル−１，２−シクロヘキサンジアミン配位子が有る）とカルボプラチン放出性錯体：ＫＰ２５５１のカルボプラチンとの比較に関する１つの実験からのデータを示す。いずれの実験も雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスにおいて実施して、対照（０．９％  ＮａＣｌ）は、ＫＰ２２９９及びＫＰ２１５６の溶媒に従って処理した。
【図１−３】図面１：生体内（in vivo）ＣＴ−２６結腸癌細胞に抗する、ＫＰ２２９９の優れた抗癌活性。ＫＰ２２９９を（Ａ）オキサリプラチン、（Ｂ）オキサリプラチン放出性ビスマレイミド白金（ＩＶ）薬剤：ＫＰ２１５６、及び（Ｃ）オキサリプラチン放出性モノマレイミド類似体：ＫＰ２２６０に対して比較する。Ａ〜Ｃのデータは、数回の独立実験よりプールされている。（Ｄ）は、シスプラチン放出性モノマレイミド類似体：ＫＰ２３７２のシスプラチンとの比較に関する実験からのデータを示す。（Ｅ）と（Ｆ）は、シスプラチン放出性モノマレイミド錯体：ＫＰ２５４０とオキサリプラチン誘導体：ＫＰ２５４１（リンカーにＮＨ基が無い）の比較に関する実験からのデータを示す。（Ｇ）は、ＫＰ２５５２（４−メチル−１，２−シクロヘキサンジアミン配位子が有る）とカルボプラチン放出性錯体：ＫＰ２５５１のカルボプラチンとの比較に関する１つの実験からのデータを示す。いずれの実験も雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスにおいて実施して、対照（０．９％  ＮａＣｌ）は、ＫＰ２２９９及びＫＰ２１５６の溶媒に従って処理した。
【図１−４】図面１：生体内（in vivo）ＣＴ−２６結腸癌細胞に抗する、ＫＰ２２９９の優れた抗癌活性。ＫＰ２２９９を（Ａ）オキサリプラチン、（Ｂ）オキサリプラチン放出性ビスマレイミド白金（ＩＶ）薬剤：ＫＰ２１５６、及び（Ｃ）オキサリプラチン放出性モノマレイミド類似体：ＫＰ２２６０に対して比較する。Ａ〜Ｃのデータは、数回の独立実験よりプールされている。（Ｄ）は、シスプラチン放出性モノマレイミド類似体：ＫＰ２３７２のシスプラチンとの比較に関する実験からのデータを示す。（Ｅ）と（Ｆ）は、シスプラチン放出性モノマレイミド錯体：ＫＰ２５４０とオキサリプラチン誘導体：ＫＰ２５４１（リンカーにＮＨ基が無い）の比較に関する実験からのデータを示す。（Ｇ）は、ＫＰ２５５２（４−メチル−１，２−シクロヘキサンジアミン配位子が有る）とカルボプラチン放出性錯体：ＫＰ２５５１のカルボプラチンとの比較に関する１つの実験からのデータを示す。いずれの実験も雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスにおいて実施して、対照（０．９％  ＮａＣｌ）は、ＫＰ２２９９及びＫＰ２１５６の溶媒に従って処理した。
【図２−１】図面２：生体内ＣＴ−２６結腸癌細胞に抗するＫＰ２２９９の抗癌活性に対する性の影響。（Ａ）と（Ｂ）は、雄性動物における腫瘍負荷と生存率をそれぞれ示し、一方（Ｃ）と（Ｄ）では、雌性マウスからのデータを示す。（Ａ）と（Ｂ）では、対照マウスをＫＰ２２９９溶媒（０．９％  ＮａＣｌ）に従って処理して、（Ｃ）と（Ｄ）では、対照群をオキサリプラチン溶媒に従って５％グルコースで処理した。
【図２−２】図面２：生体内ＣＴ−２６結腸癌細胞に抗するＫＰ２２９９の抗癌活性に対する性の影響。（Ａ）と（Ｂ）は、雄性動物における腫瘍負荷と生存率をそれぞれ示し、一方（Ｃ）と（Ｄ）では、雌性マウスからのデータを示す。（Ａ）と（Ｂ）では、対照マウスをＫＰ２２９９溶媒（０．９％  ＮａＣｌ）に従って処理して、（Ｃ）と（Ｄ）では、対照群をオキサリプラチン溶媒に従って５％グルコースで処理した。
【図３】図面３：生体内（in vivo）Ｂ１６黒色腫細胞に抗する、ＫＰ２２９９の優れた抗癌活性。ＫＰ２２９９を雄性Ｃ５７／Ｂ６ＪＲｊマウスにおいてオキサリプラチンに対して比較して、対照は、ＫＰ２２９９溶媒（０．９％  ＮａＣｌ）に従って処理した。
【図４】図面４：生体内（in vivo）白血病Ｌ１２１０細胞に抗する、ＫＰ２２９９、オキサリプラチン、ＫＰ２３７２、及びシスプラチンの抗癌活性。この図面は、数回の独立実験から一緒にプールしたデータを示す。
【図５】図面５：ＲＰ−ＨＰＬＣによって定量した、緩衝化水溶液中のＫＰ２２９９の異なるｐＨ値での加水分解安定性。
【実施例】
【０２１９】
これから本発明について以下の実施例を参照にして記載するが、これらは単に例解であって、本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
本節に記載される化合物は、それらの化学式とそれらの対応する化学名によって定義される。本明細書に示される化学式と対応する化学名の間に抵触がある場合、本発明は、化学式によって定義される化合物と化学名によって定義される化合物の両方に関し、そして特に、化学式によって定義される化合物に関する。
【０２２０】
実施例１：モノマレイミド官能化白金化合物の合成
【０２２１】
【化３８】
2018538292.tif 000046
【０２２２】
スキーム１：モノマレイミド白金化合物の合成についての反応スキーム
【０２２３】
【化３９】
2018538292.tif 000047
【０２２４】
スキーム２：モノマレイミド白金化合物の合成についての反応スキーム
【０２２５】
【化４０】
2018538292.tif 000048
【０２２６】
スキーム３：モノマレイミド白金化合物の合成についての反応スキーム
【０２２７】
【化４１】
2018538292.tif 000049
【０２２８】
スキーム４：モノマレイミド白金化合物の合成についての反応スキーム
材料と方法：
テトラクロリド白金酸カリウム（Ｋ２ＰｔＣｌ４）は、Johnson Matthey（スイス）より購入した。合成用水は、逆浸透システムより採取して、使用前に２回蒸留した。ＨＰＬＣには、Milli-Q 水（１８．２Ｍオーム・ｃｍ，Merck Milli-Q Advantage，ダーマシュタット、ドイツ）を使用した。他の化学品及び溶媒は、市販の供給業者（Sigma Aldrich, Acros, Fluka 及び Fisher Scientific）より購入した。白金（ＩＩ）前駆体のシスプラチン（１）、オキサリプラチン（２）、（ＳＰ−４−２）−ジアンミンジヨージド白金（ＩＩ）、（ＳＰ−４−３）−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］オキサラト白金（ＩＩ）（２５）、及びカルボプラチン（２８）は、文献に知られた手順に従って製造した（シスプラチンと（ＳＰ−４−２）−ジアンミンジヨージド白金（ＩＩ）：Dhara, S. Ch. Indian J. Chem. 1970, 8(2), 193-194, オキサリプラチン：Kidani, Y; Inagaki, K. J. Med. Chem. 1978, 21(12), 1315-1318, カルボプラチン：Rochon, F. D.; Gruia, L. M. Inorg. Chim. Acta 2000, 306, 193-04，及び（ＳＰ−４−３）−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］オキサラト白金（ＩＩ）：Abramkin, S. A.; Jungwirth, U.; Valiahdi, S. M.; Dworak, C.; Habala, L.; Meelich, K.; Berger, W.; Jakupec, M. A.; Hartinger, C. G.; Nazarov, A. A.; Galanski, M.; Keppler, B. K. J. Med. Chem. 2010, 53, 7356-7364）。その後、これらを、メタノール（Dunham, S. O.; Larsen, R. D. Inorg. Chem. 1993, 32, 2049-2055）又は酢酸（Lee, Y.-A.; Jung, S. M.; Kang, S. W.; Jung, O.-S. Transition Met. Chem. 2004, 29, 710-713）のいずれかを溶媒として使用して過酸化水素（５０％）で酸化して、非対称的に酸化された白金（ＩＶ）前駆体：３〜６、２６、２７、及び２９を得た。マレイミド官能化イソシアネート配位子とスクシンイミド官能化イソシアネート配位子は、最近公表された手順（Pichler, V.; Mayr, J.; Heffeter, P.; Domotor, O.; Enyedy, E. A.; Hermann, G.; Groza, D.; Kollensperger, G.; Galanski, M.; Berger, W.; Keppler, B. K.; Kowol, C. R. Chem. Commun. 2013, 49, 2049-2051）に従って製造して、混合した無水物配位子は、文献に知られた手順（Cheronis, J. C.; Whalley, E. T.; Nguyen, K. T.; Eubanks, S. R.; Allen, L. G.; Duggan, M. J.; Loy, S. D.; Bonham, K. A.; Blodgett, J. K. J. Med. Chem. 1992, 35, 1563-1572）に従って製造した。化合物：７〜１４、１７〜２０、２２〜２４、及び３０〜３１は、Agilent 1200 Series システムで Waters XBridge C18 カラムを使用する分取用ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。０．１％ギ酸とメタノール又はアセトニトリルを含有する Milli-Q 水を溶出液として使用した。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトルは、Bruker amaZon SL イオントラップ質量分析計で、ポジティブ及び／又はネガティブモードにおいて直接注入によって記録した。高分解能質量スペクトルは、Bruker maXisＴＭ UHR ESI 飛行時間型質量分析計で測定した。いずれの質量スペクトルも、ウィーン大学質量分析センター（Mass Spectrometry Centre of the University of Vienna）で記録した。１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ、及び１９５Ｐｔの一次元及び二次元ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance III 500 MHz 分光計にて、５００．１０（１Ｈ）、１２７．７５（１３Ｃ）、５０．６８（１５Ｎ）、及び１０７．５１（１９５Ｐｔ）ＭＨｚ（２９８Ｋ）で記録した。１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルでは、溶媒残留ピークを内部標準として採ったのに対し、１９５Ｐｔ−シフトは、外部Ｋ２ＰｔＣｌ４に対して参照して、１５Ｎ−シフトは、外部ＮＨ４Ｃｌに対して参照した。元素分析測定は、ウィーン大学微量分析研究所（Microanalytical Laboratory of the University of Vienna）にて Perkin Elmer 2400 CHN 元素分析計で実施した。
【０２２９】
化合物：７〜１４、１７〜２０、２２〜２４、及び３０〜３１の合成についての一般手順
非対称的に酸化される白金（ＩＶ）化合物とその対応するイソシアネート（化合物：７〜１４、１７〜２０、２３〜２４、及び３０〜３１の場合）又は対応する混合無水物（化合物２２の場合）をシュレンク（Schlenk）管へ移して、アルゴン雰囲気下に設定した。乾燥ＤＭＦの添加後、この懸濁液を一晩撹拌した。残留する沈殿を濾過して除き、その後でＤＭＦを減圧下に除去した。残留物をメタノール中の懸濁液として取って、ジエチルエーテルの添加によって完全に沈殿させた。冷蔵庫中で数時間後に、粗生成物を濾過して取り、ジエチルエーテルで洗浄して減圧下に乾燥させた。この粗生成物を水に取って濾過した後で、それを分取用ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。採取した生成物画分を凍結乾燥させて、真空で乾燥させた。
【０２３０】
（ＯＣ−６−４４）−ジアンミンジクロリドメトキシド［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルカルバマト］白金（ＩＶ）（７；ＫＰ２２９８）
この化合物は、３ｍＬのＤＭＦ（無水）中の（ＯＣ−６−４４）−ジアンミンジクロリドヒドロキシドメトキシド白金（ＩＶ）（３；１４０ｍｇ，０．４０ミリモル）と１−（２−イソシアナートエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２当量、１３４ｍｇ，０．８０ミリモル）より合成した。８％メタノールで定組成の分取用ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、薄黄色の固形物を得た。収量：７０．５ｍｇ（１８％）；1H-NMR (DMSO-d6): δ=6.98 (s, 2H, CH), 6.38 (s, 1H, NH), 6.17-5.73 (m, 6H, NH3), 3.46-3.36 (m, 2H, NCH2), 3.06-2.96 (m, 2H, NHCH2), 2.63 (br, 3H, CH3)  ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): δ=171.1 (COCH), 164.8 (CONH), 134.5 (CH), 60.5 (CH3), 39.2 (NHCH2), 37.5 (NCH2) ppm; 15N{1H}-NMR (DMSO-d6): δ=59.5 (NH), -31.7 (NH3)ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): δ=2642 (メジャー), 2629 (マイナー) ppm; HRMS (ESI-TOF)：［Ｃ８Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｐｔ−Ｎａ＋］＋の計算値：５３６．００４３，実測値：５３６．００２８；元素分析：Ｃ８Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｐｔ・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ：１８．３６，Ｈ：３．２７，Ｎ：１０．７１，Ｏ：１６．８２，実測値：Ｃ：１８．３８，Ｈ：２．９２，Ｎ：１０．３２，Ｏ：１６．５７。
【０２３１】
（ＯＣ−６−４４）−アセタトジアンミンジクロリド［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルカルバマト］白金（ＩＶ）（８；ＫＰ２３７２）
この化合物は、５ｍＬのＤＭＦ（無水）中の（ＯＣ−６−４４）−アセタトジアンミンジクロリドヒドロキシド白金（ＩＶ）（４；４５０ｍｇ，１．２０ ミリモル）と１−（２−イソシアナートエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２当量、３９８ｍｇ，２．３９ミリモル）より合成した。３％メタノールで定組成の分取用ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、薄黄色の固形物を得た。収量：２６７．０ｍｇ（４２％）；1H-NMR (DMSO-d6): δ=6.98 (s, 2H, CH), 6.80-6.37 (m, 6H, NH3), 6.67 (br, 1H, NH), 3.45-3.37 (m, 2H, NCH2), 3.07-2.99 (m, 2H, NHCH2), 1.90 (s, 3H, CH3) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): δ=178.2 (COCH3), 171.1 (COCH), 163.8 (CONH), 134.5 (CH), 38.9 (NHCH2), 37.4 (NCH2), 22.8 (CH3) ppm; 15N{1H}-NMR (DMSO-d6): δ=59.2 (NH), -39.4 (NH3) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): δ=2880 (メジャー), 2860 (マイナー)ppm；HRMS (ESI-TOF)：［Ｃ９Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６Ｐｔ−Ｎａ＋］＋の計算値：５６４．９９４４，実測値：５６４．９９７７；元素分析：Ｃ９Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６Ｐｔ・１．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ：１８．９９，Ｈ：３．３６，Ｎ：９．８４，実測値：Ｃ：１８．７３，Ｈ：３．１８，Ｎ：９．７０。
【０２３２】
（ＯＣ−６−４４）−ジアンミンジクロリドメトキシド［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチル）カルバマト］白金（ＩＶ）（９）
この化合物は、３ｍＬのＤＭＦ（無水）中の（ＯＣ−６−４４）−ジアンミンジクロリドヒドロキシドメトキシド白金（ＩＶ）（３；２００ｍｇ，０．５７ミリモル）と１−（２−イソシアナートエチル）ピロリジン−２，５−ジオン（１．５当量、１４５ｍｇ，０．８６ミリモル）より合成した。５％メタノールで定組成の分取用ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、薄黄色の固形物を得た。収量：１２４．２ｍｇ（４２％）；1H-NMR (DMSO-d6): δ=6.32 (s, 1H, NH), 6.20-5.70 (m, 6H, NH3), 3.47-3.29 (m, 2H, NCH2), 3.10-2.92 (m, 2H, NHCH2), 2.63 (br, 3H, CH3), 2.58 (br, 4H, COCH2) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): δ=177.9 (COCH2), 164.9 (CONH), 60.5 (CH3), 38.3 (br, NHCH2, NCH2), 28.1 (COCH2) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): δ=2642 (メジャー), 2629 (マイナー) ppm；HRMS (ESI-TOF)：［Ｃ８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｐｔ−Ｎａ＋］＋の計算値：５３８．０２００，実測値：５３８．０１９５；元素分析：Ｃ８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｐｔ・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ：１８．３２，Ｈ：３．６５，Ｎ：１０．６９，実測値：Ｃ：１８．７３，Ｈ：３．６６，Ｎ：１０．２２。
【０２３３】
（ＯＣ−６−４４）−アセタトジアンミンジクロリド［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチル）カルバマト］白金（ＩＶ）（１０）
この化合物は、５ｍＬのＤＭＦ（無水）中の（ＯＣ−６−４４）−アセタトジアンミンジクロリドヒドロキシド白金（ＩＶ）（４；６００ｍｇ，１．６０ミリモル）と１−（２−イソシアナートエチル）ピロリジン−２，５−ジオン（１．５当量、４０２ｍｇ，２．３９ミリモル）より合成した。１０分で５〜１０．５％メタノールの勾配での分取用ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、薄黄色の固形物を得た。収量：２３２．２ｍｇ（２７％）；1H-NMR (DMSO-d6): δ=6.89-6.33 (m, 7H, NH3, NH), 3.41-3.34 (m, 2H, NCH2), 3.03 (q, J=6.2 Hz, 2H, NHCH2), 2.59 (br, 4H, COCH2), 1.90 (s, 3H, CH3) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): δ=178.2 (COCH3), 177.8 (COCH2), 163.9 (CONH), 38.2 (NHCH2, NCH2), 28.1 (COCH2), 22.8 (CH3) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): δ=2880 (メジャー), 2859 (マイナー) ppm；HRMS (ESI-TOF)：［Ｃ９Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６Ｐｔ−Ｎａ＋］＋の計算値：５６７．０１００，実測値：５６７．０１３８；元素分析：Ｃ９Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６Ｐｔ・Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ：１９．２３，Ｈ：３．５９，Ｎ：９．９６，実測値：Ｃ：１９．１７，Ｈ：３．３５，Ｎ：９．８８。
【０２３４】
（ＯＣ−６−３４）−［（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン］メトキシドオキサラト［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルカルバマト］白金（ＩＶ）（１１；ＫＰ２２６０）
この化合物は、７ｍＬのＤＭＦ（無水）中の（ＯＣ−６−４４）−［（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン］ヒドロキシドメトキシドオキサラト白金（ＩＶ）（５；１７０ｍｇ，０．３８ミリモル）と１−（２−イソシアナートエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２当量、１２７ｍｇ，０．７６ミリモル）より合成した。１０分で１５〜３５％メタノールの勾配での分取用ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、白色の固形物を得た。収量：８８．７ｍｇ（３８％）；1H-NMR (DMSO-d6): δ=9.85-9.55 (m, 1H, NH2), 8.33-8.09 (m, 1H, NH2), 7.79-7.59 (m, 1H, NH2), 7.07-6.83 (m, 1H, NH2), 6.98 (s, 2H, COCH), 6.44 (s, 1H, NH), 3.55-3.45 (m, 1H, NCH2), 3.39-3.29 (m, 1H, NCH2), 3.15-3.05 (m, 1H, NHCH2), 3.00-2.90 (m, 1H, NHCH2), 2.63-2.43 (m, 2H, CHdach), 2.41 (s, 3H, CH3), 2.19-2.07 (m, 1H, CH2,dach), 2.07-1.96 (m, 1H, CH2,dach), 1.60-1.42 (m, 3H, CH2,dach), 1.39-1.27 (m, 1H, CH2,dach), 1.25-1.07 (m, 2H, CH2,dach) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): δ=171.0 (COCH), 165.2 (CONH), 163.7 (COox), 163.6 (COox), 134.4 (COCH), 61.3 (CHdach), 59.5 (CHdach), 57.4 (CH3), 39.0 (NHCH2), 37.4 (NCH2), 30.6 (CH2,dach), 23.7 (CH2,dach), 23.6 (CH2,dach) ppm; 15N{1H}-NMR (DMSO-d6): δ=60.9 (NH), -6.4 (NH2), -1.5 (NH2) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): δ=3001 (メジャー), 2995 (マイナー) ppm；HRMS (ESI-TOF)：［Ｃ１６Ｈ２４Ｎ４Ｏ９Ｐｔ−Ｎａ＋］＋の計算値：６３４．１０８９，実測値：６３４．１０８９；元素分析：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ４Ｏ９Ｐｔ・Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ：３０．５３，Ｈ：４．１６，Ｎ：８．９０，実測値：Ｃ：３０．２９，Ｈ：４．０８，Ｎ：８．７５。
【０２３５】
（ＯＣ−６−３４）−アセタト［（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン］オキサラト［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルカルバマト］白金（ＩＶ）（１２；ＫＰ２２９９）
この化合物は、２ｍＬのＤＭＦ（無水）中の（ＯＣ−６−４４）−アセタト［（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン］ヒドロキシドオキサラト白金（ＩＶ）（６；２００ｍｇ，０．４２ミリモル）と１−（２−イソシアナートエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２当量、１４０ｍｇ，０．８５ミリモル）より合成した。１５％メタノールで定組成の分取用ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、白色の固形物を得た。収量：１１１．２ｍｇ（４１％）；1H-NMR (DMSO-d6): δ=9.63 (bs, 1H, NH2), 8.74-8.00 (m, 3H, NH2), 6.99 (s, 2H, COCH), 6.79 (t, J=5.9Hz, 1H, NH), 3.58-3.45 (m, 1H, NCH2), 3.42-3.29 (m, 1H, NCH2), 3.19-3.08 (m, 1H, NHCH2), 3.01-2.89 (m, 1H, NHCH2), 2.70-2.60 (m, 1H, CHdach), 2.60-2.50 (m, 1H, CHdach), 2.15 (bs, 2H, CH2,dach), 1.95 (s, 1H, CH3), 1.59-1.10 (m, 6H, CH2,dach) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): δ=178.4 (COCH3), 171.0 (COCH), 164.2 (CONH), 163.3 (COox), 134.5 (COCH), 61.1 (CHdach), 60.7 (CHdach), 39.0 (NHCH2), 37.2 (NCH2), 31.0 (CH2,dach), 30.9 (CH2,dach), 23.5 (CH2,dach), 23.4 (CH2,dach), 22.9 (CH3) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): δ=3236 (メジャー), 3227 (マイナー) ppm；HRMS (ESI-TOF)：［Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ１０Ｐｔ−Ｎａ＋］＋の計算値：６６２．１０３８，実測値：６６２．１０３３；元素分析：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ１０Ｐｔ・Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ：３１．０５，Ｈ：３．９９，Ｎ：８．５２，実測値：Ｃ：３０．９６，Ｈ：３．９１，Ｎ：８．４４。
【０２３６】
（ＯＣ−６−３４）−［（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン］メトキシドオキサラト［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチル）カルバマト］白金（ＩＶ）（１３）
この化合物は、３ｍＬのＤＭＦ（無水）中の（ＯＣ−６−４４）−［（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン］ヒドロキシドメトキシドオキサラト白金（ＩＶ）（５；２００ｍｇ，０．４５ミリモル）と１−（２−イソシアナートエチル）ピロリジン−２，５−ジオン（２当量、１５１ｍｇ，０．９０ミリモル）より合成した。１４％メタノールで定組成の分取用ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、白色の固形物を得た。収量：１１８．１ｍｇ（４３％）；1H-NMR (DMSO-d6): δ=9.84-9.42 (m, 1H, NH2), 8.20 (bs, 1H, NH2), 7.70 (bs, 1H, NH2), 6.98 (bs, 1H, NH2), 6.43 (t, J=5.9 Hz, 1H, NH), 3.51-3.41 (m, 1H, NCH2), 3.35-3.25 (m, 1H, NCH2), 3.13-2.94 (m, 2H, NHCH2), 2.62-2.55 (m, 1H, CHdach), 2.58 (s, 4H, COCH2), 2.54-2.46 (m, 1H, CHdach), 2.41 (s, 3H, CH3), 2.17-2.08 (m, 1H, CH2,dach), 2.07-1.96 (m, 1H, CH2,dach), 1.58-1.42 (m, 3H, CH2,dach), 1.41-1.27 (m, 1H, CH2,dach), 1.22-1.08 (m, 2H, CH2,dach) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): δ=177.7 (COCH2), 165.3 (CONH), 163.7 (COox), 163.6 (COox), 61.3 (CHdach), 59.5 (CHdach), 57.4 (CH3), 38.2 (NHCH2), 38.1 (NCH2), 30.6 (CH2,dach), 28.0 (CH2,dach), 23.7 (CH2,dach), 23.6 (CH2,dach) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): δ=3000 (メジャー), 2992 (マイナー) ppm；HRMS (ESI-TOF)：［Ｃ１６Ｈ２６Ｎ４Ｏ９Ｐｔ−Ｎａ＋］＋の計算値：６３６．１２４５，実測値：６３６．１２４９；元素分析：Ｃ１６Ｈ２６Ｎ４Ｏ９Ｐｔ・Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ：３０：４３，Ｈ：４：４７，Ｎ：８：８７，実測値：Ｃ：３０：２６，Ｈ：４：５９，Ｎ：８：７２．
（ＯＣ−６−３４）−アセタト［（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン］オキサラト［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチル）カルバマト］白金（ＩＶ）（１４）
この化合物は、４ｍＬのＤＭＦ（無水）中の（ＯＣ−６−４４）−アセタト［（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン］ヒドロキシドオキサラト白金（ＩＶ）（６；２００ｍｇ，０．４２ミリモル）と１−（２−イソシアナートエチル）ピロリジン−２，５−ジオン（１．５当量、１０７ｍｇ，０．６３ミリモル）より合成した。１７％メタノールで定組成の分取用ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、白色の固形物を得た。収量：９２．２ｍｇ（１８％）；1H-NMR (DMSO-d6): δ=9.76-9.25 (m, 1H, NH2), 8.74-8.02 (m, 3H, NH2), 6.76 (t, J=6.0 Hz, 1H, NH), 3.53-3.42 (m, 1H, NCH2), 3.37-3.25 (m, 1H, NCH2), 3.14-2.95 (m, 2H, NHCH2), 2.71-2.62 (m, 1H, CHdach), 2.62-2.53 (m, 1H, CHdach), 2.58 (s, 4H, COCH2), 2.14 (bs, 2H, CH2,dach), 1.95 (s, 1H, CH3), 1.57-1.33 (m, 4H, CH2,dach), 1.29-1.10 (m, 2H, CH2,dach) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): δ=178.4 (COCH3), 177.7 (COCH), 164.2 (CONH), 163.3 (COox), 61.1 (CHdach), 60.8 (CHdach), 38.1 (NHCH2), 37.9 (NCH2), 31.0 (CH2,dach), 30.9 (CH2,dach), 28.0 (COCH2), 23.5 (CH2,dach), 23.4 (CH2,dach), 22.9 (CH3) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): δ=3236 (メジャー), 3225 (マイナー) ppm；HRMS (ESI-TOF)：［Ｃ１７Ｈ２６Ｎ４Ｏ１０Ｐｔ−Ｎａ＋］＋の計算値：６６４．１１９４，実測値：６６４．１１８９；元素分析：Ｃ１７Ｈ２６Ｎ４Ｏ１０Ｐｔ・１．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ：３０．５４，Ｈ：４．３７，Ｎ：８．３８，実測値：Ｃ：３０．３７，Ｈ：３．９８，Ｎ：８．２４。
【０２３７】
（ＳＰ−４−２）−ジアンミンオキサラト白金（ＩＩ）（１５）
６９２ｍｇの（ＳＰ−４−２）−ジアンミンジヨージド白金（ＩＩ）（１．４３ミリモル）を１３ｍＬのトリプル蒸留水に懸濁させて、４７５ｍｇのＡｇＮＯ３（１．９５当量、２．８０ミリモル）を加えた。この懸濁液を８時間激しく撹拌した。その後、沈殿を濾過して除き、２５７．６ｍｇのシュウ酸カリウム（０．９７５当量、１．４０ミリモル）を加えて、この反応混合物を一晩撹拌した。４℃で１時間後、白色の生成物を濾過して取り、少量の冷トリプル蒸留水で洗浄して、減圧下にＰ２Ｏ５で乾燥させた。収量：４３４．１ｍｇ（９８％）。
【０２３８】
（ＯＣ−６−４４）−アセタトジアンミンヒドロキシドオキサラト白金（ＩＶ）（１６）
２００ｍｇの（ＳＰ−４−２）−ジアンミンオキサラト白金（ＩＩ）（１５）（０．６３ミリモル）を３５ｍＬの氷酢酸に懸濁させた。７１５μＬのＨ２Ｏ２（５０％）（２０当量、１２．６１ミリモル）の添加後、この懸濁液を暗所で２日間撹拌した。白色の沈殿を濾過して取り、氷酢酸とジエチルエーテルで洗浄して、減圧下に乾燥させた。この生成物をさらに精製せずに使用した。収量：１７５ｍｇ（７１％）。
【０２３９】
（ＯＣ−６−３４）−アセタトジアンミンオキサラト［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルカルバマト］白金（ＩＶ）（１７）
この化合物は、５ｍＬのＤＭＦ（無水）中の（ＯＣ−６−４４）−アセタトジアンミンヒドロキシドオキサラト白金（ＩＶ）（１６；６６．３ｍｇ，０．１７ミリモル）と１−（２−イソシアナートエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２当量、５６．０ｍｇ，０．３４ミリモル）より一般手順に従って合成した。３％メタノールで定組成の分取用ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、白色の固形物を得た。収量：１７．５ｍｇ（２０％）；1H-NMR (DMSO-d6): δ=6.99 (s, 2H, CH), 6.85-6.39 (m, 6H, NH3), 6.82 (br, 1H, NH), 3.42 (t, J=6.5 Hz, 2H, NCH2), 3.10-3.00 (m, 2H, NHCH2), 1.92 (s, 3H, CH3) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): δ=177.8 (COCH3), 171.5 (COCH), 164.2 (COox), 163.6 (CONH), 135.0 (CH), 39.5 (NHCH2), 37.9 (NCH2), 22.8 (CH3) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): δ=3393 (メジャー), 3383 (マイナー) ppm；HRMS (ESI-TOF)：［Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ１０Ｐｔ−Ｎａ＋］＋の計算値：５８２．０４０６，実測値：５８２．０４１７。
【０２４０】
（ＯＣ−６−５４−Ａ）−アセタト［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ヒドロキシドオキサラト白金（ＩＶ）（２６）と（ＯＣ−６−５４−Ｃ）−アセタト［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ヒドロキシドオキサラト白金（ＩＶ）（２７）
この化合物の混合物は、２ｍＬの氷酢酸に懸濁させた５１．５ｍｇの（ＳＰ−４−３）−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］オキサラト白金（ＩＩ）（２５，１２５．２マイクロモル）より合成した。７１．０μＬのＨ２Ｏ２（５０％）（１０当量、１．２５ミリモル）の添加後、この懸濁液を暗所で１６時間撹拌した。残留溶液を減圧下に濃縮して、ＭｅＯＨとジエチルエーテルの添加によって生成物を沈殿させた。白色の生成物を濾過して取り、ジエチルエーテルで洗浄して減圧下に乾燥させた。この生成物をさらに精製せずに使用した。収量：５６．０ｍｇ（９２％）。
【０２４１】
（ＯＣ−６−３５−Ａ）−アセタト［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］オキサラト［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルカルバマト］白金（ＩＶ）（１８）と（ＯＣ−６−３５−Ｃ）−アセタト［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］オキサラト［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルカルバマト］白金（ＩＶ）（１９）の混合物
この化合物の混合物は、１．５ｍＬのＤＭＦ（無水）中の（ＯＣ−６−５４−Ａ／Ｃ）−アセタト［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ヒドロキシドオキサラト白金（ＩＶ）（２６／２７；５０ｍｇ，１０２．５９マイクロモル）と１−（２−イソシアナートエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（３当量、５１．１ｍｇ，３０７．７８マイクロモル）のラセミ混合物より一般手順に従って合成した。２０分で２３〜３３％メタノールの勾配での分取用ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、白色の固形物を得た。収量：１６．７ｍｇ（２５％）；1H-NMR (DMSO-d6): δ=9.59 (br, 1H, NH2), 8.53 (br, 1H, NH2), 8.30 (br, 1H, NH2), 8.20 (br, 1H, NH2), 7.00 (s, 2H, COCH), 6.80 (br, 1H, NH), 3.58-3.46 (m, 1H, NCH2), 3.41-3.28 (m, 1H, NCH2), 3.19-3.09 (m, 1H, NHCH2), 3.04-2.92 (m, 1H, NHCH2), 2.80-2.51 (m, 2H, CHdach), 2.11 (br, 2H, CH2,dach), 1.96 (s, 1H, CH3), 1.60-1.37 (m, 3H, CH2,dach), 1.23-1.09 (m, 1H, CH2,dach), 1.04-0.86 (m, 1H, CHdach), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H, CH3,dach) ppm；HRMS (ESI-TOF)：［Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ１０Ｐｔ−Ｎａ＋］＋の計算値：６７６．１１９０，実測値：６７６．１１９０；元素分析：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ１０Ｐｔ・Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ：３２．６３，Ｈ：４．１１，Ｎ：８．４７，実測値：Ｃ：３２．６９，Ｈ：４．１２，Ｎ：８．１５。所望されるならば、化合物１８と化合物１９は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー（特に、キラルＨＰＬＣ）を使用して、分離することができる。
【０２４２】
（ＳＰ−４−２）−ジアンミンシクロブタン−１，１−ジカルボキシラト白金（ＩＩ）（２８）
１．８９４ｇの（ＳＰ−４−２）−ジアンミンジヨージド白金（ＩＩ）（３．９２ミリモル）を１５０ｍＬのトリプル蒸留水に懸濁させて、１．１９８ｇのＡｇ２ＳＯ４（０．９８当量、３．８４ミリモル）を加えた。この懸濁液を４時間激しく撹拌した。その後、沈殿を濾過して除き、５０ｍＬトリプル蒸留水中の６３５．９ｍｇのシクロブタン−１，１−ジカルボン酸（１．１３当量、４．４１ミリモル）と１．２１３ｇのＢａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（０．９８当量、３．８４ミリモル）の溶液を加えて、この反応混合物をさらに１時間撹拌した。濾過後、この溶液を減圧下に濃縮して、生成物をＭｅＯＨで沈殿させた。この白色の生成物を濾過して取り、ＭｅＯＨで洗浄して減圧下に乾燥させた。収量：１．２１４ｇ（８５％）。
【０２４３】
（ＯＣ−６−４４）−アセタトジアンミンシクロブタン−１，１−ジカルボキシラトヒドロキシド白金（ＩＶ）（２９）
３００ｍｇの（ＳＰ−４−２）−ジアンミンシクロブタン−１，１−ジカルボキシラト白金（ＩＩ）（２８）（０．８１ミリモル）を７ｍＬの氷酢酸に懸濁させた。４５８．０μＬのＨ２Ｏ２（５０％）（１０当量、８．０８ミリモル）の添加後、この懸濁液を暗所で２日間撹拌した。残留溶液を減圧下に濃縮して、ＭｅＯＨとジエチルエーテルの添加によって生成物を沈殿させた。この白色の生成物を濾過して取り、ジエチルエーテルで洗浄して減圧下に乾燥させた。この生成物をさらに精製せずに使用した。収量：３３７．２ｍｇ（９３％）。
【０２４４】
（ＯＣ−６−３４）−アセタトジアンミンシクロブタン−１，１−ジカルボキシラト［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルカルバマト］白金（ＩＶ）（２０；ＫＰ２５５１）
この化合物は、３ｍＬのＤＭＦ（無水）中の（ＯＣ−６−４４）−アセタトジアンミンシクロブタン−１，１−ジカルボキシラトヒドロキシド白金（ＩＶ）（２９；３００．０ｍｇ，０．６７ミリモル）と１−（２−イソシアナートエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２当量、２２２．８ｍｇ，１．３４ミリモル）より一般手順に従って合成した。７％アセトニトリルで定組成の分取用ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、白色の固形物を得た。収量：５０．６ｍｇ（１２％）；1H-NMR (DMSO-d6): δ=6.99 (s, 2H, CH), 6.71-6.24 (m, 6H, NH3), 6.62 (br, 1H, NH), 3.42 (t, J=6.4 Hz, 2H, NCH2), 3.05 (q, J=6.4 Hz, 2H, NHCH2), 2.49 (t, J=8.0 Hz, 4H, CH2CCH2), 1.90 (s, 3H, CH3), 1.81 (quint, J=8.0 Hz, 2H, CH2CCH2) ppm；HRMS (ESI-TOF)：［Ｃ１５Ｈ２２Ｎ４Ｏ１０Ｐｔ−Ｎａ＋］＋の計算値：６３６．０８７６，実測値：６３６．０８８４；元素分析：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ４Ｏ１０Ｐｔ・Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ：２８．５３，Ｈ：３．８３，Ｎ：８．８７，実測値：Ｃ：２８．６２，Ｈ：３．７５，Ｎ：８．６４。
【０２４５】
（ＯＣ−６−４４）−アセタト［（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン］オキサラト［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタノアト］白金（ＩＶ）（２２；ＫＰ２５４１）
この化合物は、２ｍＬのＤＭＦ（無水）中の（ＯＣ−６−４４）−アセタト［（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン］ヒドロキシドオキサラト白金（ＩＶ）（６；１５０ｍｇ，３１７．７マイクロモル）と（炭酸イソブチル）４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸無水物（１．５当量、１４０ｍｇ，０．８５ミリモル）より一般手順に従って合成した。２０分で１５〜３５％メタノールの勾配での分取用ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、白色の固形物を得た。収量：５２．４ｍｇ（２６％）；1H-NMR (DMSO-d6): δ=8.52-8.11 (m, 4H, NH2), 7.01 (s, 2H, COCH), 3.46-3.36 (m, 2H, NCH2), 2.67-2.51 (m, 2H, CHdach), 2.27 (t, J=7.3 Hz, 2H, COCH2), 2.18-2.06 (m, 2H, CH2,dach), 1.96 (s, 3H, CH3), 1.68 (quint, J=7.3 Hz, 2H, COCH2CH2), 1.56-1.35 (m, 4H, CH2,dach), 1.28-1.11 (m, 2H, CH2,dach) ppm；HRMS (ESI-TOF)：［Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ１０Ｐｔ−Ｎａ＋］＋の計算値：６６１．１０８０，実測値：６６１．１０８０；元素分析：Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ１０Ｐｔ・Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ：３２．９３，Ｈ：４．１５，Ｎ：６．４０，実測値：Ｃ：３３．０２，Ｈ：４．１２，Ｎ：６．３３。
【０２４６】
（ＯＣ−６−３５−Ａ）−アセタト［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］オキサラト［５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ペンチルカルバマト］白金（ＩＶ）（２３）と（ＯＣ−６−３５−Ｃ）−アセタト［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］オキサラト［５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ペンチルカルバマト］白金（ＩＶ）（２４）の混合物
この化合物の混合物（ＫＰ２５５２）は、１．５ｍＬのＤＭＦ（無水）中の（ＯＣ−６−５４−Ａ／Ｃ）−アセタト［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］ヒドロキシドオキサラト白金（ＩＶ）（２６／２７；５２．０ｍｇ，１０６．７マイクロモル）と１−（５−イソシアナートペンチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（３当量、６６．６ｍｇ，３２０．１マイクロモル）のラセミ混合物より一般手順に従って合成した。３０分で１８〜３３％メタノールの勾配での分取用ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、白色の固形物を得た。収量：１９．７ｍｇ（２７％）；1H-NMR (DMSO-d6): δ=9.62 (br, 1H, NH2), 8.55 (br, 1H, NH2), 8.25 (br, 2H, NH2), 7.01 (s, 2H, COCH), 6.78 (br, 1H, NH), 3.41-3.33 (m, 2H, NCH2), 2.96-2.77 (m, 2H, CH2), 2.71-2.48 (m, 2H, CH2,dach), 2.16-2.02 (m, 2H, CH2,dach), 1.96 (s, 1H, CH3), 1.57-1.25 (m, 7H, CH2,dach, CH2), 1.25-1.05 (m, 3H, CH2,dach, CH2), 1.01-0.84 (m, 1H, CHdach), 0.93 (d, J=6.3 Hz, 3H, CH3,dach) ppm；HRMS (ESI-TOF)：［Ｃ２１Ｈ３２Ｎ４Ｏ１０Ｐｔ−Ｎａ＋］＋の計算値：７１８．１６６０，実測値：７１８．１６６１；元素分析：Ｃ２１Ｈ３２Ｎ４Ｏ１０Ｐｔ・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ：３５．８０，Ｈ：４．７２，Ｎ：７．９５，実測値：Ｃ：３６．１１，Ｈ：４．６８，Ｎ：７．６３。
【０２４７】
（ＯＣ−６−４４）−アセタトジアンミンジクロリド［５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ペンチルカルバマト］白金（ＩＶ）（３０；ＫＰ２５４０）
この化合物は、５ｍＬのＤＭＦ（無水）中の（ＯＣ−６−４４）−アセタトジアンミンジクロリドヒドロキシド白金（ＩＶ）（４；３２２ｍｇ，０．８６ミリモル）と１−（５−イソシアナートペンチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２当量、３５６ｍｇ，１．７１ミリモル）より一般手順に従って合成した。２５％メタノールで定組成の分取用ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、薄黄色の固形物を得た。収量：１６５．０ｍｇ（３３％）；1H-NMR (DMSO-d6): δ=7.01 (s, 2H, CH), 6.89-6.34 (m, 6H, NH3), 6.54 (br, 1H, NH), 3.38 (t, J=7.1 Hz, 2H, NCH2), 2.96-2.80 (m, 2H, NHCH2), 1.91 (s, 3H, CH3), 1.47 (quint, J=7.3 Hz, 2H, CH2), 1.41-1.30 (m, 2H, CH2), 1.24-1.14 (m, 2H, CH2) ppm；HRMS (ESI-TOF)：［Ｃ１２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６Ｐｔ−Ｎａ＋］＋の計算値：６０７．０４５４，実測値：６０７．０４５３；元素分析：Ｃ１２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６Ｐｔの計算値：Ｃ：２４．６７，Ｈ：３．８０，Ｎ：９．５９，実測値：Ｃ：２４．５８，Ｈ：３．９０，Ｎ：９．２９。
【０２４８】
（ＯＣ−６−３４）−アセタトジアンミンシクロブタン−１，１−ジカルボキシラト［５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ペンチルカルバマト］白金（ＩＶ）（３１）
この化合物は、２ｍＬのＤＭＦ（無水）中の（ＯＣ−６−４４）−アセタトジアンミンシクロブタン−１，１−ジカルボキシラトヒドロキシド白金（ＩＶ）（２９；４１．０ｍｇ，１０１．２マイクロモル）と１−（５−イソシアナートペンチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２当量、４２．１ｍｇ，２０２．３マイクロモル）より一般手順に従って合成した。１８％アセトニトリルで定組成の分取用ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、白色の固形物を得た。収量：３０．１ｍｇ（５１％）；1H-NMR (DMSO-d6): δ=7.07-6.67 (m, 3H, NH3), 6.99 (s, 2H, CH), 6.44-6.00 (m, 3H, NH3), 6.38 (br, 1H, NH), 3.36 (t, J=7.1 Hz, 2H, NCH2), 2.96-2.78 (m, 2H, NHCH2), 2.69-2.54 (m, 3H, CH2CCH2), 2.25-2.13 (m, 1H, CH2CCH2), 1.94 (s, 3H, CH3), 1.87-1.73 (m, 2H, NCH2CH2), 1.51-1.40 (m, 2H, CH2), 1.39-1.28 (m, 2H, CH2), 1.23-1.11 (m, 2H, CH2) ppm; ESI-MS：［Ｃ１８Ｈ２８Ｎ４Ｏ１０Ｐｔ−Ｎａ＋］＋の計算値：６７８．１３，実測値：６７８．３４。
【０２４９】
化合物２１と化合物３２〜化合物４２は、本明細書の一般的な部分において記載した合成手順に従って製造することができる：
【０２５０】
【化４２−１】
2018538292.tif 000050
【０２５１】
【化４２−２】
2018538292.tif 000051
【０２５２】
実施例２：化合物１２（ＫＰ２２９９）のＲＰ−ＨＰＬＣ安定性試験
本発明の化合物の水溶液中の異なるｐＨ値での安定性について、化合物１２（ＫＰ２２９９）の異なる緩衝液中のインキュベーションと、ＲＰ−ＨＰＬＣシステムのＵＶ／ＶＩＳ検出器を２５０ｎｍで用いた、この化合物のピーク面積の減少の後続のモニタリングによって評価した。故に、化合物１２を１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）、１００ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝６．３）、１００ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝５．３）、又は１００ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝４．３）のいずれか１つに０．５ｍＭの濃度で溶かして、２０℃で２４時間インキュベートした。すべての測定は、Chromeleon 7.2 SR4 ソフトウェアによって制御される Ultimate 3000 RS システム（ThermoScientific，マサチューセッツ州ウォルサム、アメリカ）で Waters（ミルフォード、アメリカ）製の Acquity BEH C18 逆相カラム（５０ｘ３．０ｍｍ，粒径１．７μｍ）を使用して行った。試行には、以下の条件を使用した：流速：０．６ｍＬ／分、サンプラー温度：２０℃、カラムオーブン温度：２５℃、注入量：１０μＬ、勾配：１０分で５〜９５％  ＭｅＯＨ（及びＨ２Ｏ（＋０．１％  ＨＣＯＯＨ））。この化合物について、最初は該化合物の調製後すぐに（２〜３分後）、そしてその後は６０分ごとに測定した。化合物の減少は、化合物の調製直後のピーク面積に対する化合物のピーク面積によって計算した。該化合物は、ｐＨ＝４．３とｐＨ＝５．３で安定であって、２４時間にわたって有意な変化が無いことがわかった。ｐＨ＝６．３では、加水分解が０．５％／時間未満であるが、ｐＨ＝７．４では、加水分解がきわめて速くて、約２．６％／時間である（図面５を参照のこと）。本発明のさらなる化合物について試験すると、対応する結果を得ることができる。このように、本発明の化合物は、ＫＰ２２９９を含めて、約４〜６のｐＨで特に安定であることを見出した。従って、本発明による式（Ｉ）の化合物は、有利にも、４〜６のｐＨ（特に、約５のｐＨ）を有する液体の水性組成物の形態で、又は再水和されるときに４〜６のｐＨ（特に、約５のｐＨ）を有する、再水和用の固形組成物として提供することができる。
【０２５３】
実施例３：抗癌活性についての生体内（in vivo）アッセイ
ＣＴ−２６実験：
ＣＴ−２６結腸癌細胞（無血清培地中５ｘ１０５個）をＢａｌｂ／ｃマウスの右脇腹へ皮下注射した。動物を９ｍｇ／ｋｇのオキサリプラチンと等モル濃度の指定のオキサリプラチン放出薬剤で週２回（月曜日と木曜日）処理した（ｉ．ｖ．；臨床プロトコルに従って、ＫＰ２１５６、ＫＰ２２９９（化合物１２）、及びＫＰ２５４１（化合物２２）は０．９％  ＮａＣｌ溶液に溶かし、ＫＰ２２６０（化合物１１）は１０％プロピレングリコール／０．９％  ＮａＣｌに溶かして、オキサリプラチンは５％グルコース溶液に溶かした）。ＫＰ２５５２（４−メチル−１，２−シクロヘキサンジアミン部分がある、化合物２３と化合物２４の混合物）の場合も、オキサリプラチンの溶媒及び適用スキームを使用した。シスプラチン放出プロドラッグのＫＰ２３７２（化合物８）及びＫＰ２５４０（化合物３０）の場合は、３ｍｇ／ｋｇのシスプラチンと等モルの用量を週２回適用した。カルボプラチン誘導体のＫＰ２５５１（化合物２０）では、１２ｍｇ／ｋｇのカルボプラチンと等モルの用量を適用した。これらの錯体は０．９％  ＮａＣｌに溶かし、白金（ＩＩ）薬剤では、臨床プロトコルに従って５％グルコース溶液を使用した。動物について苦痛の発現を毎日制御して、腫瘍サイズをノギス測定によって定期的に評価した。式：（長さｘ幅２）を使用して腫瘍体積を計算した。
【０２５４】
Ｂ１６実験：
Ｂ１６黒色腫細胞（無血清培地中１ｘ１０５個）を雄性Ｃ５７／Ｂ６ＪＲｊマウスの右脇腹へ皮下注射した。動物を９ｍｇ／ｋｇのオキサリプラチンと等モル濃度のＫＰ２２９９で週２回処理した（ｉ．ｖ．；０．９％  ＮａＣｌ溶液に溶かした）。オキサリプラチンは、臨床プロトコルに従って、５％グルコース溶液に溶かした。動物について苦痛の発現を毎日制御して、腫瘍サイズをノギス測定によって定期的に評価した。式：（長さｘ幅２）を使用して腫瘍体積を計算した。
【０２５５】
Ｌ１２１０実験：
Ｌ１２１０マウス白血病細胞（１ｘ１０５個）を０．２ｍＬの容量で雌性ＤＢＡ／２Ｊ（シスプラチン放出薬剤）又は雄性ＤＢＡ／２ＪｘＢａｌｂ／ｃ  ＳＣＩＤ  Ｆ１マウス（オキサリプラチン放出薬剤）へ腹腔内注射した。化合物（図面４を参照のこと；上記に記載のように溶かした）を３ｍｇ／ｋｇのシスプラチンと９ｍｇ／ｋｇのオキサリプラチンにそれぞれ等しいモル数の薬物濃度で１、５、及び９日目に腹腔内投与した。日々の動物観察とその体重の記録によって毒性をモニターした。実験マウスの生存の長さを未処理対照動物に比較して記録することによって、医薬候補品の治療効果をモニターした。
【０２５６】
結果：
モノ官能化オキサリプラチン誘導体の１つ（ＫＰ２２９９）は、オキサリプラチン（ＣＴ−２６についての図面１Ａ及び図面２とＢ１６腫瘍についての図面３を参照のこと）とビスマレイミド化合物：ＫＰ２１５６（図面１Ｂを参照のこと）に比較して、並外れて増加した抗癌活性を明らかにした。この活性が雌性マウスにおいて特に顕著であったことは注目に値する（図面２を参照のこと）。ここでは、処理によって４匹のうち３匹の動物が完全寛解した。このことに注目すべきなのは、ごく類似したモノ官能化類似体：ＫＰ２２６０（図面１Ｃを参照のこと）、リンカーにＮＨ基を欠くオキサリプラチン類似体：ＫＰ２５４１（図面１Ｅと図面１Ｆを参照のこと）、並びに４−メチル−１，２−シクロヘキサンジアミン誘導体：ＫＰ２５５２がＫＰ２２９９よりずっと活性が低いか又は少なくとも遅れて活性であったからである（図面１Ｇを参照のこと）。加えて、シスプラチン類似体：ＫＰ２３７２（図面１Ｄを参照のこと）とＫＰ２５４０は、全般に不活性であった（図面１Ｅと図面１Ｆを参照のこと）。対照的に、カルボプラチンプロドラッグのＫＰ２５５１は、ごく強い抗癌活性を有して、２／４の動物で完全寛解をもたらした。このことが特に注目されたのは、等モル濃度のカルボプラチンがＣＴ−２６腫瘍の成長に全く影響が無かったからである（図面１Ｇを参照のこと）。
【０２５７】
固形癌モデルにおけるこれらの有望な効果に加えて、白血病モデル（Ｌ１２１０）においても、数匹の動物の治療をもたらす、明確に増強された抗癌活性が観測された。対照的に、フリーのオキサリプラチンは、処理動物の約５０％にしか寿命延長をもたらさなかった（図面４を参照のこと）。ここでも、シスプラチン放出誘導体は、フリーのシスプラチンに優る結果を示さなかった。上記の抗白血病効果は、マレイミド官能化薬剤がいわゆる血管透過性・滞留性亢進効果（ＥＰＲ効果）により固形腫瘍組織を特に標的とすると想定されているだけに、予想外のことである。
【０２５８】
このように、本発明による式（Ｉ）の化合物は、特に化合物：ＫＰ２２９９（化合物１２）及びＫＰ２５５１（化合物２０）を含めて、結腸癌、黒色腫、及び白血病が含まれる癌の治療においてきわめて有効であることが実証された。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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