(57)【要約】  裏打ち層と；ブプレノルフィンまたはその塩、アクリレートタイプの粘着剤とブレンドされたシリコーンタイプの粘着剤を含む感圧粘着剤、溶解剤、透過促進剤、および結晶化抑制剤を含む単層の粘着性マトリックスと；剥離層と、を含む、経皮デバイスが記載される。疼痛を軽減する方法および経皮送達システムを調製する方法も記載される。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
裏打ち層と；
ブプレノルフィンまたはその塩、アクリレートタイプの粘着剤とブレンドされたシリコーンタイプの粘着剤を含む感圧粘着剤、溶解剤、透過促進剤、および結晶化抑制剤を含む粘着性マトリックスと；
剥離ライナーと
を含む、経皮送達システム。
【請求項２】
前記シリコーンタイプの粘着剤がシリコーンポリマーおよび樹脂を含む感圧粘着剤から選択され、かつ前記アクリレートタイプの粘着剤がアクリレート−酢酸ビニルポリマーからなる群から選択される、請求項１に記載の経皮送達システム。
【請求項３】
前記溶解剤がカルボン酸を含む、請求項１〜２のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項４】
前記カルボン酸がＣ３〜Ｃ２４カルボン酸またはＣ３〜Ｃ２４ケト酸である、請求項３に記載の経皮送達システム。
【請求項５】
前記溶解剤がレブリン酸、ラウリン酸、乳酸、オレイン酸、リノール酸またはその混合物から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項６】
前記透過促進剤が脂肪酸エステルを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項７】
前記脂肪酸エステルがＣ６〜Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステルである、請求項６に記載の経皮送達システム。
【請求項８】
前記脂肪酸エステルがモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、またはその組み合わせである、請求項６〜７のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項９】
前記透過促進剤がオレイン酸オレイル、モノオレイン酸グリセリル、乳酸ラウリル、またはその混合物から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項１０】
前記結晶化抑制剤が架橋されたポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および他のセルロース化合物ベースの抑制剤の１つまたは複数から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項１１】
前記裏打ち層がブプレノルフィンに対して不透過性である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項１２】
前記裏打ち層がポリエチレンのフィルム、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリプロピレン、ポリウレタン、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリアミド、金属箔、または紙（単独のまたはポリマー材料によりコーティングされた）、ＰＶＣフォームまたは織布もしくは不織布を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経皮システム。
【請求項１３】
前記シリコーンタイプの粘着剤およびアクリレートタイプの粘着剤がシリコーンタイプの粘着剤対アクリレートタイプの粘着剤の１〜１．８の比の範囲で存在する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項１４】
前記剥離ライナーが紙、コーティング紙、プラスチックフィルム、ポリオレフィン（高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）プラスチック樹脂から作製された）、フルオロポリマーコーティングフィルムの１つまたは複数を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項１５】
前記粘着性マトリックスがエタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、ヘプタン、およびその混合物から選択される溶媒をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項１６】
裏打ち層と；
３〜１５％ｗ／ｗのブプレノルフィン、
２０〜６０％ｗ／ｗのシリコーン粘着剤、
２０〜６０％ｗ／ｗのポリアクリレート粘着剤、
３〜１５％ｗ／ｗの架橋ポリビニルピロリドン、
３〜１５％ｗ／ｗのカルボン酸、
３〜１５％ｗ／ｗの脂肪酸
を含む粘着性マトリックスと；
剥離ライナーと
を含む、経皮送達システム。
【請求項１７】
前記粘着性マトリックスがエタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、ヘプタンおよびその混合物から選択される溶媒をさらに含む、請求項１６に記載の経皮送達システム。
【請求項１８】
前記粘着性マトリックスが前記裏打ち層上に単一層を形成し、かつ周辺層がない、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の経皮送達システムをそれを必要とする患者の皮膚へ適用することを含む、疼痛を軽減する方法。
【請求項２０】
前記経皮送達システムが１〜７日の範囲のある期間の間皮膚へ適用される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
経皮送達システムを調製する方法であって、
第１の溶媒中で結晶化抑制剤を分散させて第１の溶液を形成することと；
第２の溶媒を第１の溶液へ添加して第２の溶液の形成することと；
溶解剤および透過促進剤を第２の溶液へ添加して第１の混合物を形成することと；
アクリレートタイプの粘着剤とブレンドされたシリコーンタイプの粘着剤を含む感圧粘着剤を第１の混合物へ添加して第２の混合物を形成することと；
ブプレノルフィン塩基またはその塩を第２の混合物へ添加して粘着性マトリックス混合物を形成することと；
粘着性マトリックス混合物を裏打ち層上にコーティングすることと
を含む、方法。
【請求項２２】
前記結晶化抑制剤が架橋されたポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および他のセルロース化合物ベースの抑制剤の１つまたは複数から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記第１の溶媒および前記第２の溶媒がエタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、ヘプタン、およびその混合物から選択される、請求項２１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記溶解剤がカルボン酸を含む、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記カルボン酸がＣ３〜Ｃ２４カルボン酸またはＣ３〜Ｃ２４ケト酸である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記溶解剤がレブリン酸、ラウリン酸、乳酸、オレイン酸、リノール酸、またはその混合物から選択される、請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記透過促進剤が脂肪酸エステルを含む、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記脂肪酸エステルがＣ６〜Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステルである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記脂肪酸エステルがモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、またはその組み合わせである、請求項２７〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記透過促進剤がオレイン酸オレイル、モノオレイン酸グリセリル、乳酸ラウリル、またはその混合物から選択される、請求項２１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記裏打ち層がポリエチレンのフィルム、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリプロピレン、ポリウレタン、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリアミド、金属箔、または紙（単独のまたはポリマー材料によりコーティングされた）、ＰＶＣフォームまたは織布もしくは不織布を含む、請求項２１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記シリコーンタイプの粘着剤およびアクリレートタイプの粘着剤がシリコーンタイプの粘着剤対アクリレートタイプの粘着剤の約１〜約１．８の比の範囲で存在する、請求項２１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記シリコーンタイプの粘着剤がシリコーンポリマーおよび樹脂を含む感圧粘着剤から選択され、かつ前記アクリレートタイプの粘着剤がアクリレート−酢酸ビニルポリマーからなる群から選択される、請求項２１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
ブプレノルフィンまたはその塩と；
アクリレートタイプの粘着剤とブレンドされたシリコーンタイプの粘着剤を含む感圧粘着剤と；
溶解剤と；
透過促進剤と；
結晶化抑制剤と
を含む、粘着性マトリックス。
【請求項３５】
前記粘着性マトリックスが裏打ち層上に単一層へと製剤化されかつ周辺層がない、請求項３４に記載の粘着性マトリックス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全体として、経皮薬物送達の分野に関する。より詳細には、本発明は、単層のブプレノルフィンベースのシリコーンおよびアクリレートの感圧粘着性製剤、ならびにブプレノルフィンの改善された経皮送達のためのデバイスの作製におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮薬物送達は、延長された治療効果、減少された副作用、容易な使用、およびより良好な患者遵守の利点を備えた、薬物投与の可能性のある非侵襲性経路として認められている。感圧粘着性マトリックスパッチは公知であり、典型的には、不活性で不浸透性の裏打ち層、薬物および随意の選択された賦形剤を含有する感圧粘着層、ならびに皮膚へパッチを適用する前に引き剥がされて廃棄される剥離ライナーを含む。経皮薬物送達パッチは、例えば最小の残留薬物または薬物分解を伴う効率的な様式で、吸収のために薬物を提示することによって制御された速度で薬物を分配し、患者の療法レジメンの遵守の失敗からの合併症を防止する。
【０００３】
ブプレノルフィン（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−７−［（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブタン−２−イル］−６−メトキシ−４，５−エポキシ−６，１４−エタノモルフィナン−３−オール）は、テバインの半合成オピオイド誘導体である。それはオピオイド中毒の治療、急性疼痛の制御、および慢性疼痛の制御に使用されるオピオイド部分アゴニストである。ブプレノルフィンは、様々な製剤（例えば塩形態、舌下錠、溶液、経皮調製物）で利用可能である。
【０００４】
Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌ．Ｐ．によって供給されるＢｕｔｒａｎｓ（登録商標）は、７日間のブプレノルフィンの全身的な送達を継続的に提供する経皮システムである。Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）の異なる５つの強度：５、７．５、１０、１５および２０ｍｃｇ／時が利用可能である。粘着性マトリックス中で混合されるブプレノルフィンの比率は５つの強度の各々において同じである。Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）は、保護ライナーおよび機能層からなる矩形または正方形のパッチである。図１はＢｕｔｒａｎｓ（登録商標）経皮システムを示す。図１中で示されるように、Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）経皮システム１００の外側表面から皮膚へ粘着する表面に向かって進んで、層は、ウェブ裏打ち層１１０；ブプレノルフィンなしの粘着性リム１２０；ブプレノルフィン含有粘着性マトリックス１４０の表面上の分離層１３０；および剥がれる剥離ライナー１５０である。使用の前に、ブプレノルフィン含有粘着性マトリックス１４０およびブプレノルフィンなしの粘着性リム１２０を覆う剥離ライナー１５０は、除去され廃棄される。Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）中の活性成分はブプレノルフィンであり、非活性成分はレブリン酸、オレイン酸オレイル、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、およびアルミニウムで架橋されたポリアクリレートである。
【０００５】
Ｌｔｓ．Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｔｈｅｒａｐｉｅ−Ｓｙｓｔｅｍｅ  ＡＧに帰属するＷＯ２０１４／１９５３５２は、ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層、およびこの裏打ち層上のブプレノルフィン含有感圧粘着層を含む自己粘着性の層構造を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮パッチを記載する。粘着層は、ポリシロキサンに基づく感圧粘着剤、鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基、可溶性ポリビニルピロリドン、およびレブリン酸を含む。
【０００６】
Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）は皮膚へブプレノルフィンを送達して７日間の期間で疼痛のある患者を治療し、固定された投薬レジメンで、週１回のパッチ取り替え（それは患者遵守に関して有利である）を可能にする。Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）の長い投与期間は、しかしながら、特に経皮パッチのサイズが比較的大きいので、皮膚のかぶれに関する問題を引き起こし得る。加えて、Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）の経皮パッチ中の多量の過剰な薬物は費用がかかり、違法使用を引き起こし得る。ＷＯ２０１４／１９５３５２の経皮システムは良好な粘着特性を有しておらず、安定性の問題がある。
【０００７】
長期間の間の鎮痛有効レベルのブプレノルフィンを提供するブプレノルフィンにより患者を治療し、一方で依存性、耐性、および副作用を消失させるかまたは最小限にし、したがって疼痛管理の安全で効果的な方法を提供する方法についての必要性が依然として存在する。より具体的には、より小さなサイズであり、低減した薬物負荷を有し、許容されるブプレノルフィンの皮膚流動（ｓｋｉｎ  ｆｌｕｘ）を有する、経皮薬物送達システムを提供することが継続的に必要とされる。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の第１の態様は経皮送達システムに関する。第１の実施形態において、経皮送達システムは、裏打ち層と；ブプレノルフィンまたはその塩、アクリレートタイプの粘着剤とブレンドされたシリコーンタイプの粘着剤を含む感圧粘着剤、溶解剤、透過促進剤、および結晶化抑制剤を含む、粘着性マトリックスと；剥離ライナーと、を含む。
【０００９】
第２の実施形態において、第１の実施形態の経皮送達システムは修飾され、ここでシリコーンタイプの粘着剤はシリコーンポリマーおよび樹脂を含む感圧粘着剤から選択され、アクリレートタイプの粘着剤はアクリレート−酢酸ビニルポリマーからなる群から選択される。
【００１０】
第３の実施形態において、第１および第２の実施形態の経皮送達システムは修飾され、ここで溶解剤はカルボン酸を含む。
【００１１】
第４の実施形態において、第３の実施形態の経皮送達システムは修飾され、ここでカルボン酸はＣ３〜Ｃ２４カルボン酸またはＣ３〜Ｃ２４ケト酸である。
【００１２】
第５の実施形態において、第１〜第４の実施形態の経皮送達システムは修飾され、ここで溶解剤はレブリン酸、ラウリン酸、乳酸、オレイン酸、リノール酸またはその混合物から選択される。
【００１３】
第６の実施形態において、第１〜第５の実施形態の経皮送達システムは修飾され、ここで透過促進剤は脂肪酸エステルを含む。
【００１４】
第７の実施形態において、第６の実施形態の経皮送達システムは修飾され、ここで脂肪酸エステルはＣ６〜Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステルである。
【００１５】
第８の実施形態において、第６および第７の実施形態の経皮送達システムは修飾され、ここで脂肪酸エステルはモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、またはその組み合わせである。
【００１６】
第９の実施形態において、第１〜第８の実施形態の経皮送達システムは修飾され、ここで透過促進剤はオレイン酸オレイル、モノオレイン酸グリセリル、乳酸ラウリル、またはその混合物から選択される。
【００１７】
第１０の実施形態において、第１〜第９の実施形態の経皮送達システムは修飾され、ここで結晶化抑制剤は架橋されたポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および他のセルロース化合物ベースの抑制剤の１つまたは複数から選択される。
【００１８】
第１１の実施形態において、第１の〜第１０の実施形態の経皮送達システムは修飾され、ここで裏打ち層はブプレノルフィンに対して不透過性である。
【００１９】
第１２の実施形態において、第１〜第１１の実施形態の経皮送達システムは修飾され、ここで裏打ち層はポリエチレンのフィルム、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリプロピレン、ポリウレタン、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリアミド、金属箔、または紙（単独またはポリマー材料によりコーティングされた）、ＰＶＣフォームまたは織布もしくは不織布を含む。
【００２０】
第１３の実施形態において、第１〜第１２の実施形態の経皮送達システムは修飾され、ここでシリコーンタイプの粘着剤およびアクリレートタイプの粘着剤は、シリコーンタイプの粘着剤対アクリレートタイプの粘着剤の１〜１．８の比の範囲で存在する。
【００２１】
第１４の実施形態において、第１〜第１３の実施形態の経皮送達システムは修飾され、ここで剥離ライナーは紙、コーティング紙、プラスチックフィルム、ポリオレフィン（高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）プラスチック樹脂から作製された）、フルオロポリマーコーティングフィルムの１つまたは複数を含む。
【００２２】
第１５の実施形態において、第１〜第１４の実施形態の経皮送達システムは修飾され、ここで粘着性マトリックスはエタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、ヘプタン、およびその混合物から選択される溶媒をさらに含む。
【００２３】
本発明の第２の態様は経皮送達システムに関する。第１６の実施形態において、経皮送達システムは、裏打ち層と；３〜１５％ｗ／ｗのブプレノルフィン、２０〜６０％ｗ／ｗのシリコーン粘着剤、２０〜６０％ｗ／ｗのポリアクリレート粘着剤、３〜１５％ｗ／ｗの架橋ポリビニルピロリドン、３〜１５％ｗ／ｗのカルボン酸、３〜１５％ｗ／ｗの脂肪酸を含む粘着性マトリックスと；剥離ライナーと、を含む。
【００２４】
第１７の実施形態において、第１６の実施形態の経皮送達システムは修飾され、ここで粘着性マトリックスはエタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、ヘプタンおよびその混合物から選択される溶媒をさらに含む。
【００２５】
第１８の実施形態において、第１〜第１７の実施形態の経皮送達システムは修飾され、ここで粘着性マトリックスは裏打ち層上に単一層を形成し、かつここで周辺層はない。
【００２６】
本発明の第３の態様は疼痛を軽減する方法に関する。第１９の実施形態において、疼痛を軽減する方法は、第１〜第１８の実施形態の経皮送達システムをそれを必要とする患者の皮膚へ適用することを含む。
【００２７】
第２０の実施形態において、第１９の実施形態の方法は修飾され、ここで経皮送達システムは１〜７日の範囲のある期間の間皮膚へ適用される。
【００２８】
本発明の第４の態様は経皮送達システムを調製する方法に関する。第２１の実施形態において、経皮送達システムを調製する方法は、第１の溶媒中で結晶化抑制剤を分散させて第１の溶液を形成することと；第２の溶媒を第１の溶液へ添加して第２の溶液を形成することと；溶解剤および透過促進剤を第２の溶液へ添加して第１の混合物を形成することと；アクリレートタイプの粘着剤とブレンドされたシリコーンタイプの粘着剤を含む感圧粘着剤を第１の混合物へ添加して第２の混合物を形成することと；ブプレノルフィン塩基またはその塩を第２の混合物へ添加して粘着性マトリックス混合物を形成することと；粘着性マトリックス混合物を裏打ち層上にコーティングすることと、を含む。
【００２９】
第２２の実施形態において、第２１の実施形態の方法は修飾され、ここで結晶化抑制剤は架橋されたポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および他のセルロース化合物ベースの抑制剤の１つまたは複数から選択される。
【００３０】
第２３の実施形態において、第２１および第２２の実施形態の方法は修飾され、ここで第１の溶媒および第２の溶媒はエタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、ヘプタン、およびその混合物から選択される。
【００３１】
第２４の実施形態において、第２１〜第２３の実施形態の方法は修飾され、ここで溶解剤はカルボン酸を含む。
【００３２】
第２５の実施形態において、第２４の実施形態の方法は修飾され、ここでカルボン酸はＣ３〜Ｃ２４カルボン酸またはＣ３〜Ｃ２４ケト酸である。
【００３３】
第２６の実施形態において、第２１〜第２５の実施形態の方法は修飾され、ここで溶解剤はレブリン酸、ラウリン酸、乳酸、オレイン酸、またはその混合物から選択される。
【００３４】
第２７の実施形態において、第２１〜第２６の実施形態の方法は修飾され、ここで透過促進剤は脂肪酸エステルを含む。
【００３５】
第２８の実施形態において、第２１〜第２７の実施形態の方法は修飾され、ここで脂肪酸エステルはＣ６〜Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステルである。
【００３６】
第２９の実施形態において、第２７および第２８の実施形態の方法は修飾され、ここで脂肪酸エステルはモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、またはその組み合わせである。
【００３７】
第３０の実施形態において、第２１〜第２９の実施形態の方法は修飾され、ここで透過促進剤はオレイン酸オレイル、モノオレイン酸グリセリル、乳酸ラウリル、またはその混合物から選択される。
【００３８】
第３１の実施形態において、第２１〜第３０の実施形態の方法は修飾され、ここで裏打ち層はポリエチレンのフィルム、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリプロピレン、ポリウレタン、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリアミド、金属箔、または紙（単独またはポリマー材料によりコーティングされた）、ＰＶＣフォームまたは織布もしくは不織布を含む。
【００３９】
第３２の実施形態において、第２１〜第３１の実施形態の方法は修飾され、ここでシリコーンタイプの粘着剤およびアクリレートタイプの粘着剤は、シリコーンタイプの粘着剤対アクリレートタイプの粘着剤の約１〜約１．８の比の範囲で存在する。
【００４０】
第３３の実施形態において、第２１〜第３２の実施形態の方法は修飾され、ここでシリコーンタイプの粘着剤はシリコーンポリマーおよび樹脂を含む感圧粘着剤から選択され、かつアクリレートタイプの粘着剤はアクリレート−酢酸ビニルポリマーからなる群から選択される。
【００４１】
本発明の第４の態様は粘着性マトリックスに関する。第３４の実施形態において、粘着性マトリックスは、ブプレノルフィンまたはその塩と；アクリレートタイプの粘着剤とブレンドされたシリコーンタイプの粘着剤を含む感圧粘着剤と；溶解剤と；透過促進剤と；結晶化抑制剤、を含む。
【００４２】
第３５の実施形態において、第３４の実施形態の粘着性マトリックスが修飾され、ここで粘着性マトリックスは裏打ち層上の単一層へと処方され、かつここで周辺層はない。
【００４３】
本開示は、添付の図面に関連する本開示の様々な実施形態の以下の詳細な記載を考慮して、より完全に理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】先行技術に記載の経皮パッチの横断面概観図を提供する。
【図２】例示的な経皮パッチの横断面概観図を提供する。
【図３】実施例に記載の経皮送達システムについての拡散プロフィールを提供する。
【図４】実施例に記載の経皮送達システムについての拡散プロフィールを提供する。
【図５Ａ−５Ｂ】ブプレノルフィンでのシーディング後の経皮送達システムについて結晶の成長を示す、実施例に従って調製された製剤の顕微鏡画像を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本発明のいくつかの例示的な実施形態を記載する前に、本発明は以下の記載において説明される構築物またはプロセスステップの詳細に限定されていないことが理解される。本発明は他の実施形態が可能であり、様々な手法で実践または実行することが可能である。
【００４６】
オピオイドは疼痛を軽減する医薬物である。オピオイドは、脳に達する疼痛シグナルの強度を低減させ情動を制御する脳領域に影響し、それは有痛性刺激の効果を減じる。ブプレノルフィンは、他のオピエート（例えばモルヒネ）よりも強力である部分合成オピエートであるが、はるかに良好な安全性プロフィールを有する。ブプレノルフィンは低い経口バイオアベイラビリティーを有し、習慣性であると考えられることもある。より高い投薬量でオピオイド中毒を治療すること、より低い投薬量で非オピオイド耐性患者における中程度の急性疼痛を制御すること、およびさらにより低い用量で中程度の慢性疼痛を制御することに使用できる安定な経皮送達システムの必要性がある。
【００４７】
本発明の実施形態は、裏打ち層、ブプレノルフィンを含む粘着性マトリックス、および剥離ライナーを含む、経皮送達システムに関する。意外にも、ブプレノルフィンまたはその塩、アクリレートタイプの粘着剤とブレンドされたシリコーンタイプの粘着剤を含む感圧粘着剤、溶解剤、透過促進剤、および結晶化抑制剤を含む粘着性マトリックスが、現在市場で取引される経皮送達システムに比較した場合に、低減した量のブプレノルフィンを有する、および／または低減した表面領域を有する、経皮送達システムをもたらすことが見出された。加えて、１つまたは複数の実施形態の経皮送達システムは、同じ量のブプレノルフィン負荷でかつ周辺層の使用なしに、現在市場で取引される製品であるＢｕｔｒａｎｓ（登録商標）に比較して、より高い皮膚流動を示す。１つまたは複数の実施形態の経皮送達システムを使用して、商業的に入手可能な製品であるＢｕｔｒａｎｓ（登録商標）に比較して、同じ量またはより高い量のブプレノルフィンを皮膚を横切って送達できる。
【００４８】
１つまたは複数の実施形態の経皮送達システムは、マトリックスパッチとして利用可能であり、不透過性の裏打ち層と剥離ライナーとの間にブプレノルフィンを含有する粘着性マトリックスを含む。粘着性マトリックスシステムは、ブプレノルフィン塩基またはその塩、溶解剤、透過促進剤、結晶化抑制剤、および感圧粘着剤を含む。より高い皮膚流動に起因して、商業的に市場で取引される製品に比較した場合に、経皮パッチのサイズを低減できる。
【００４９】
本開示において使用される用語に関して、以下の定義が提供される。
【００５０】
本明細書において使用される時、「経皮パッチ」、「安定的な経皮パッチ」、または「安定的な経皮送達システム」という用語は互換的に使用され、薬用粘着剤システムを指し、ここで実質的には気にされないくらいの結晶化が観察され、それは皮膚に置かれて、皮膚を介しておよび血流の中へ医薬物の特定の用量を送達する。当業者によって認識されるように、皮膚は効果的な障壁であるので、その分子が皮膚を透過できるほど十分に小さい薬物のみが経皮パッチによって送達され得る。
【００５１】
本明細書において使用される時、「マトリックスパッチ」という用語は、不活性、不浸透性または不透過性の裏打ち層、送達のための活性のある薬剤または薬物、半固体の粘着性マトリックス、および剥離ライナーを有する経皮パッチを指す。薬物が粘着剤内に所在するように、薬物は粘着性マトリックスの中へ取り込まれる。マトリックスパッチは吸収性パッドを含有せず、このことは製造プロセスを単純化する。
【００５２】
ブプレノルフィン（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−７−［（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブタン−２−イル］−６−メトキシ−４，５−エポキシ−６，１４−エタノモルフィナン−３−オール）は、式（Ｉ）：
【化１】
2018526415.tif 000003
の化学構造を有する。ブプレノルフィンは、一般的には遊離塩基形態で投与される。薬学的に許容される塩は、当技術分野において公知のもの（塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、および乳酸塩等）から選択される。１つまたは複数の具体的な実施形態において、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。１つまたは複数の実施形態の経皮システム中に含有されるブプレノルフィンの量は、それを必要とする患者／宿主へ活性薬剤の薬学的または生理学的な有効投薬率を提供するのに十分な量である。１つまたは複数の実施形態において、ブプレノルフィンは、慢性疼痛軽減のための有効量で製剤中に存在し得る。
【００５３】
１つまたは複数の実施形態において、ブプレノルフィン塩基またはその塩は、約３％〜約１５％ｗ／ｗ（乾燥重量）（約３％〜約１０％ｗ／ｗ（乾燥重量）、および約５％〜約１０％ｗ／ｗ（乾燥重量）を含む）の範囲の量で経皮送達システムにおいて使用できる。
【００５４】
鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基またはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ（約２ｍｇ〜約３０ｍｇ、および約２ｍｇ〜約２５ｍｇを含む）で変動し得る。１つまたは複数の実施形態において、経皮送達システムは、約１〜約３５ｍｇのブプレノルフィン塩基またはその薬学的に許容される塩を含有する。当業者によって認識されるように、ブプレノルフィン塩基またはその薬学的に許容される塩の量は、経皮パッチのサイズおよび／または使用の指示に基づいて調整され得る。
【００５５】
１つまたは複数の実施形態において、ブプレノルフィンの送達率は、通常約２〜約２５０ｍｃｇ／時間の範囲（２〜１００ｍｃｇ／時間、２〜７５ｍｃｇ／時間、２〜５０ｍｃｇ／時間、２〜２５ｍｃｇ／時間、および２〜２０ｍｃｇ／時間の範囲を含み、５ｍｃｇ／時間、７．５ｍｃｇ／時間、１０ｍｃｇ／時間、１５ｍｃｇ／時間および２０ｍｃｇ／時間を含む）である。
【００５６】
本明細書において使用される時、「皮膚流動」という用語は、経皮送達システムを横切って皮膚へ拡散する薬物／医薬品の活性成分の内因性流動を指す。換言すれば、皮膚流動は、経皮送達システムによって送達されて皮膚を透過する薬物／医薬品の活性成分の量である。本明細書において使用される時、「許容される皮膚流動」という語句は、経皮送達システムによって送達されて皮膚を透過する、約２〜約２５０ｍｃｇ／時間の範囲（２〜１００ｍｃｇ／時間、２〜７５ｍｃｇ／時間、２〜５０ｍｃｇ／時間、２〜２５ｍｃｇ／時間、および２〜２０ｍｃｇ／時間の範囲を含み、５ｍｃｇ／時間、７．５ｍｃｇ／時間、１０ｍｃｇ／時間、１５ｍｃｇ／時間および２０ｍｃｇ／時間を含む）の薬物の量を指す。
【００５７】
本明細書において使用される時、「粘着性マトリックス」または「粘着性マトリックス層」または「感圧粘着層」という用語は、活性のある薬剤または薬物を保有するのに役立つがパッチを皮膚へ接着するのにも役立つ、感圧粘着層を指す。粘着性マトリックスは、透過促進剤、結晶化抑制剤、溶解剤および、剥離不可能な裏打ち層として使用される材料の上へ流し込まれる感圧粘着剤を含む。透過促進剤、結晶化抑制剤および溶解剤という用語は、当業者によって理解されるような通常の意味が与えられる用語である。粘着性マトリックスは、剥離ライナーまたは裏打ち層として使用される材料の上へ流し込まれる感圧粘着剤を含む。
【００５８】
１つまたは複数の実施形態において、粘着性マトリックスは、粘着剤の構成要素およびそれらの溶媒が薬物および／または他の物質と混合され次いで好適なシート（使い捨ての剥離ライナーとして機能することが意図される）上にコーティングされ、かつ溶媒が乾燥プロセスにおいて除去されるような様式で作製される。１つまたは複数の実施形態の経皮パッチは現在市場で取引される経皮パッチの９５％の重量であるコーティング重量を一般的に有することが注目される。次いで、剥離不可能な裏打ち層は粘着性マトリックス層にわたって適用される。結果は、１つの側面上の裏打ち層と他の側面上の使い捨ての剥離ライナーとの間にはさまれた、薬物を含有する、感圧粘着性マトリックス層から構成されるウェブ状の構造である。ウェブは好適なサイズおよび形へと切断されて感圧粘着性の経皮薬物送達パッチを産生し得る。
【００５９】
１つまたは複数の実施形態において、経皮パッチは、３〜５０ｃｍ２の範囲（約５〜４０ｃｍ２の範囲、約５〜約３０ｃｍ２の範囲、および約５〜約２５ｃｍ２の範囲を含む）のサイズを有する。
【００６０】
本明細書において使用される時、「裏打ち」または「裏打ちシート」または「裏打ち層」または「剥離不可能な裏打ち層」または「不透過性の裏打ち層」という用語は粘着性マトリックスにわたって適用される層またはウェブを指し、それは着用者への薬物の移行を許容するが、非着用者への薬物の移行を防止する。裏打ち層は、活性薬剤（例えばブプレノルフィン）のための保護カバーとして働き、支持体機能も提供し得る。本発明における裏打ち層としての使用に好適であり得る材料の例は、高密度ポリエチレンおよび低密度ポリエチレンのフィルム；ポリエステル（ポリ（エチレンフタレート）およびポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）等）；ポリプロピレン；ポリ塩化ビニル；ポリウレタン；エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリアミド；金属箔（例えばアルミ箔）；かかる好適なポリマーフィルムの金属箔ラミネート；織物；または紙（単独またはポリマー材料によりコーティングされた）；ＰＶＣフォーム；または織布もしくは不織布；またはその混合物を含む。例示的な織物は、ＫＯＢ（登録商標）０５１、０５３および０５５の織られたポリエステル（Ｋａｒｌ  Ｏｔｔｏ  Ｂｒａｕｎ）を含む。例示的な不織布はポリエステルを含む。
【００６１】
一般的に、裏打ち層の厚みに関する特定の制約はない。１つまたは複数の実施形態において、裏打ち層は、所望される保護機能および支持機能を提供する任意の適切な厚みであり得る。具体的な実施形態において、裏打ち層は、約５〜約２００ミクロンの範囲（約５〜約１００ミクロン、約５〜約５０ミクロン、および約５〜約２５ミクロンの範囲を含む）での厚みを有する。１つまたは複数の実施形態において、裏打ち層は、およそ１〜４ミルの厚み（１ミル＝０．００１インチ）のＰＥＴ−ＥＶＡラミネートである。
【００６２】
本明細書において使用される時、「剥離ライナー」または「剥離層」という用語は、粘着性マトリックスが皮膚へ早まって粘着するのを防止するために使用される、経皮パッチの製造の間に適用されるフィルムまたはシートを指す。剥離ライナーは、パッチが患者上に適用される前に除去される、除去可能な保護シートである。剥離ライナーは、粘着性マトリックスへ「張り付かない」ようにされている除去可能な保護シートである。一般的に、剥離ライナーは粘着性マトリックスに接しており、適用の所望される時間まで粘着性マトリックスの完全性を維持するのに好都合な手段を提供する。
【００６３】
１つまたは複数の実施形態において、剥離ライナーとしての使用に好適な材料は、裏打ち層の生産のために使用される材料を含む。他の実施形態において、本発明における剥離ライナーとしての使用に好適であり得る材料の例は、紙、アロフェン、ポリ塩化ビニル、コーティング紙、プラスチックフィルム、ポリオレフィン（典型的には高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）プラスチック樹脂から作製された）、フルオロポリマーコーティングフィルム、シリコーンコーティングフィルム、およびフルオロポリマーコーティングポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムを含む。
【００６４】
一般的に、剥離ライナーの厚みに関する特定の制約はない。１つまたは複数の実施形態において、剥離ライナーは任意の適切な厚みであり得る。具体的な実施形態において、剥離ライナーは、約１〜約２００ミクロンの範囲（約１〜約１００ミクロン、約２〜約１００ミクロン、および約１〜約５０ミクロンの範囲を含む）での厚みを有する。１つまたは複数の実施形態において、剥離ライナーは約１〜約４ミルの厚みである。
【００６５】
１つまたは複数の実施形態において、剥離ライナーは、粘着性マトリックス層と同じサイズであり得る、および／またはは裏打ち層と同じサイズであり得る。他の実施形態において、剥離ライナーは、粘着性マトリックス層と比較して大きめであり得る。理論に拘束されることを意図するものではないが、大きめの剥離ライナーの使用は、粘着性マトリックスが輸送プロセスおよび取扱いプロセスの間に歪められたり緩んだりすることの防止を支援できると考えられる。
【００６６】
図２を参照して、例示的な経皮マトリックスパッチの横断面図が提供される。マトリックスパッチ２００は裏打ち層２１０を有し、活性薬剤２３０（ブプレノルフィン等）の粒子を含む粘着性マトリックス２２０は、剥離ライナー４０上に置かれる。
【００６７】
１つまたは複数の実施形態において、活性薬剤としてのブプレノルフィン塩基またはその塩は粘着性マトリックス中で分散される。ブプレノルフィンに加えて、粘着性マトリックスは、アクリレートタイプの粘着剤とブレンドされたシリコーンタイプの粘着剤を含む感圧粘着剤、溶解剤、透過促進剤、および結晶化抑制剤を含む。
【００６８】
本明細書において使用される時、「感圧粘着剤」という用語は、様々な皮膚タイプ（湿った皮膚または発汗した皮膚を含む）への迅速な結合に好適なタック、好適な粘着特質および付着特質、皮膚への持続的な粘着、高度の柔軟性、水分への透過性、ならびに活性成分（例えばブプレノルフィン）およびフィルム基質への適合性を提供する、材料または材料の組み合わせを指す。感圧粘着剤（ＰＳＡ）（ポリアクリレート粘着剤およびシリコーン粘着剤のブレンドを含み、それは皮膚へのパッチの保持に使用される）の使用は、所望される特性（耐酸化性、水蒸気および酸素への透過性、良好なタック挙動、ならびにより良好な剪断強度等）を有し；これらのすべては中程度の費用で提供される。
【００６９】
１つまたは複数の実施形態において、粘着性マトリックス中での使用に好適であり得る感圧粘着剤の例は、アクリレートタイプの粘着剤とブレンドされたシリコーンタイプの粘着剤を含む。より具体的には、好適なシリコーン粘着剤は、シリコーンポリマーおよび樹脂から作製された感圧粘着剤を含む。有用なシリコーン粘着剤の例は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇによって製造されるＢｉｏＰＳＡ（登録商標）シリーズ（７−４４００、７−４５００、および７−４６００シリーズ）およびアミン適合性の（エンドキャップされた）ＢｉｏＰＳＡ（登録商標）シリーズ（７−４１００、７−４２００、および７−４３００シリーズ）を含む。１つまたは複数の実施形態において、ＢｉｏＰＳＡ（登録商標）４２０２はシリコーン粘着剤として使用される。シリコーン粘着剤は、約２０〜約６０重量％の範囲（約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、および約６０重量％を含む）の量で使用され得る。好適なアクリレート粘着剤は、ポリアクリレート粘着剤（アクリレート−酢酸ビニルポリマー（ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）２０５４およびＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）２０５１等であるが限定されない）に基づく感圧粘着剤等）を含む。アクリレート粘着剤は、約２０〜約６０重量％の範囲（約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、および約６０重量％を含む）の量で使用され得る。
【００７０】
１つまたは複数の実施形態において、シリコーンタイプの粘着剤およびアクリレートタイプの粘着剤は、シリコーンタイプの粘着剤対アクリレートタイプ粘着剤の約１〜約２．０（約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、および約２．０を含む）の比の範囲で存在する。１つまたは複数の具体的な実施形態において、シリコーンタイプの粘着剤およびアクリレートタイプの粘着剤は、シリコーンタイプの粘着剤対アクリレートタイプの粘着剤の約１〜約１．８の比の範囲で存在する。１つまたは複数の非常に具体的な実施形態において、シリコーンタイプの粘着剤およびアクリレートタイプの粘着剤は、シリコーンタイプ対粘着剤のアクリレートタイプの粘着剤の約１．２〜約１．４の比の範囲で存在する。理論に拘束されることを意図するものではないが、溶解剤および透過促進剤と一緒の、シリコーンおよびアクリレートの安定な（すなわちブプレノルフィンの結晶化が観察されない）組み合わせは、共混和性であると考えられる。シリコーン対アクリレートの比を変化させることによって、ブプレノルフィンの最小限の負荷で高い皮膚流動／所望される皮膚流動が達成され得る。予想外の発見は、粘着剤は、それが経皮送達システムの安定性および流動を定義するので、重要であり／決定的である、ということである。経皮システムが約１〜約２．０、特に約１〜約１．８、およびより特に約１．２〜約１．４の比の範囲で存在するシリコーンタイプの粘着剤およびアクリレートタイプの粘着剤を有して調製される場合に限り、所望される流動および高い安定性を備えた経皮送達システムが調製され得る。
【００７１】
アクリレートタイプの粘着剤とブレンドされたシリコーンタイプの粘着剤を含む感圧粘着剤は、粘着性マトリックスの全重量に基づいて、一般的には約５０〜約７５重量％、およびいくつかの実施形態において、約６０〜約７０重量％の範囲の量で存在し得る。
【００７２】
いくつかの実施形態において、粘性付与剤が感圧粘着剤の中へ取り込まれて、感圧粘着剤の粘着性特徴を改善する。好適な粘性付与剤の例は、ポリテルペン、ロジン誘導体、またはシリコーンオイルを含む。１つまたは複数の実施形態において、粘性付与剤はシリコーンオイルまたはシリコーン溶液である。１つまたは複数の実施形態において、シリコーン溶液は、高分子量ポリジメチルシロキサン、ジメチコンＮＦ（Ｄｏｗ  ３６０  Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ、１００ｃＳｔおよび他の粘度）を含む。具体的な実施形態において、シリコーン溶液は、約０％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの量で、より具体的には、約０％ｗ／ｗ〜約８．５％ｗ／ｗの範囲で使用され得る。
【００７３】
１つまたは複数の実施形態において、感圧粘着剤が溶媒中で供給され使用される。好適な溶媒の例は、酢酸エチル、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘプタン、揮発性シリコーン溶液を含む。固形分は、一般的には約４０〜約９０％（約６０〜約８０％を含む）の間である。
【００７４】
１つまたは複数の実施形態において、最終的な経皮送達システムが提供される前に、溶媒は蒸発される。理論に拘束されることを意図するものではないが、溶媒は皮膚の刺激を避けるために除去されることが知られている。
【００７５】
１つまたは複数の実施形態の経皮パッチは、現在市場で取引される経皮パッチ（例えばＢｕｔｒａｎｓ（登録商標））のサイズの約２０〜約７５％（約３０〜約６０％、および約４０〜約５０％を含む）であるサイズを一般的に有することが指摘される。１つまたは複数の実施形態において、粘着性マトリックスは、現在市場で取引されるパッチ（例えばＢｕｔｒａｎｓ（登録商標））の粘着性マトリックスのサイズの約２０〜約７５％（約３０〜約６０％、および約４０〜約５０％を含む）であるサイズを一般的に有することが指摘される。次いで、剥離不可能な裏打ち層は粘着性マトリックス層にわたって適用される。結果は、１つの側面上の剥離不可能な裏打ち層と他の側面上の使い捨ての剥離ライナーとの間にはさまれた、薬物を含有する、感圧粘着性マトリックス層から構成されるウェブ状の構造である。ウェブは好適なサイズおよび形へと切断されて、感圧粘着性の経皮薬物送達パッチを産生し得る。
【００７６】
１つまたは複数の実施形態において、粘着性マトリックス中での使用に好適であり得る溶解剤の例は、カルボン酸を含む。１つまたは複数の実施形態において、カルボン酸はＣ３〜Ｃ２４カルボン酸（ケト酸を含む）である。他の実施形態において、カルボン酸は、レブリン酸、ラウリン酸、乳酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、またはその混合物からなる群から選択される。
【００７７】
溶解剤は、粘着性マトリックスの全重量に基づいて、一般的には約３〜約２０重量％、およびいくつかの実施形態において、約３〜約１５重量％、または約３〜約１０重量％の範囲の量で存在し得る。
【００７８】
１つまたは複数の実施形態において、粘着性マトリックス中での使用に好適であり得る透過促進剤の例は、脂肪酸エステルを含む。ある特定の実施形態において、脂肪酸エステルは、６〜１８の炭素原子を有する脂肪酸のグリセロールエステルを含み、そこでグリセリドはモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、またはその組み合わせであり得る。具体的な実施形態において、脂肪酸エステルは、オレイン酸オレイル、モノオレイン酸グリセリル、乳酸ラウリル、またはその混合物から選択される。
【００７９】
透過促進剤は、粘着性マトリックスの全重量に基づいて、一般的には約３〜約２０重量％、およびいくつかの実施形態において、約３〜約１５重量％、または約３〜約１０重量％の範囲の量で存在し得る。
【００８０】
１つまたは複数の実施形態において、粘着性マトリックス中での使用に好適であり得る結晶化抑制剤の例は、異なるグレードの架橋されたポリビニルピロリドン［架橋されたＰＶＰ］、ポリビニルピロリドン［ポビドンまたはＰＶＰ］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［ＨＰＭＣ］、および他のセルロース化合物ベースの材料またはその混合物を含む。
【００８１】
１つまたは複数の実施形態において、経皮パッチは架橋されたポリビニルピロリドンを含み、それは結晶化抑制剤および、特に激しい発汗の期間の皮膚への粘着の維持を可能にする水分吸収剤として添加される。さらに、架橋されたポリビニルピロリドンの使用は、ブプレノルフィン皮膚流動を減じない。
【００８２】
結晶化抑制剤は、粘着性マトリックスの全重量に基づいて、一般的には約５〜約３０重量％、およびいくつかの実施形態において、約５〜約２０重量％の範囲の量で存在し得る。
【００８３】
本発明の第２の態様は、ブプレノルフィン塩基またはその塩、溶解剤、透過促進剤、結晶化抑制剤、およびアクリレートタイプの粘着剤とブレンドされたシリコーンタイプの粘着剤を含む感圧粘着剤を含む、経皮送達システムを、それを必要とする患者の皮膚へ適用することを含む、患者における疼痛を治療する方法に関する。１つまたは複数の実施形態において、経皮送達システムは、１〜７日の範囲のある期間の間それを必要とする患者の皮膚へ適用される。他の実施形態において、経皮送達システムは、１〜３日の範囲である期間の間それを必要とする患者の皮膚へ適用される。なおさらなる実施形態において、経皮送達システムは、１〜１８０時間の範囲（１〜１６８時間、１〜１４４時間、１〜１２０時間、１〜９６時間、１〜７２時間、１〜４８時間、１〜２４時間、２４〜１６８時間、２４〜１４４時間、２４〜１２０時間、２４〜９６時間、２４〜７２時間、および２４〜４８時間の範囲を含む）のある期間の間にそれを必要とする患者の皮膚へ適用される。
【００８４】
本発明の第３の態様は、経皮システムを調製する方法に関する。１つまたは複数の実施形態において、粘着性マトリックスは、粘着剤の構成要素およびそれらの溶媒が薬物および／または他の物質と混合され、次いで好適なシート（使い捨てのライナーとして機能することが意図される）上にコーティングされ、溶媒が乾燥プロセスにおいて除去されるような様式で作製される。１つまたは複数の実施形態において、粘着性マトリックスは、第１の溶媒（例えば酢酸エチル）中で結晶化抑制剤を分散させ続いて第２の溶媒（例えばエタノール）を徐々に添加して、結晶化抑制剤を可溶化することによって調製される。いったん結晶化抑制剤が溶液になったならば、カルボン酸を含む溶解剤および脂肪酸エステルを含む透過促進剤が添加される。次いで、アクリレートタイプの粘着剤とブレンドされたシリコーンタイプの粘着剤を含む感圧粘着剤が、添加される。最終的に、ブプレノルフィン塩基またはその塩を添加して、均質混合物を達成する。均質混合物は剥離ライナー上に次いでコーティングされ、約５００ｒｐｍ〜約１０００ｒｐｍおよび約０．１０ｍ／分〜約０．３０ｍ／分のスピードで約８０℃〜約１００℃で乾燥される。
【００８５】
経皮送達システムの生産は、ブプレノルフィン含有粘着性マトリックスを形成するために、継続的なコーティングプロセスおよび乾燥プロセスを必要とする。かかるコーティングは、十分にサイズ合わせされたローラーコーティング装置および付属の乾燥コンパートメントにより一般的に達成される。コーティングされるブプレノルフィン含有粘着性マトリックス混合物は、通常バッチ様式で調製され、次いでコーティング装置が混合物をコーティングする準備ができるまで、保存される。混合／均質化の後に集塊がコーティングステーションへ移行され直接的にコーティングされるならば、正常な生産手順における粘着性マトリックス混合物の調製と混合物のコーティングとの間の時間は、ほとんど０であり得、コーティングプロセス中断の時間の間の粘着性マトリックス混合物を保存するために、数日（例えば４〜６日）の長さであり得る。したがって、粘着性マトリックス混合物は十分に安定でなくてはならない。
【００８６】
１つまたは複数の実施形態において、経皮送達システムは表１中に掲載される構成要素の製剤を有する。すべての値は乾燥量ベースで％（ｗ／ｗ）である。
【表１】
2018526415.tif 000004
【００８７】
本発明は、ここで以下の実施例を参照して記載される。本発明のいくつかの例示的な実施形態を記載する前に、本発明は以下の記載において説明される構築物またはプロセスステップの詳細に限定されていないことが理解される。本発明は他の実施形態が可能であり、様々な手法で実践または実行することが可能である。
【００８８】
実施例
実施例１
製造の方法：酢酸エチル中にＰＶＰ−Ｋ９０を分散させ、続いてエタノールを徐々に添加してＰＶＰ−Ｋ９０を可溶化することによって、製剤１および製剤３（表２中で記載される）を調製した。レブリン酸および乳酸ラウリルを添加し、溶液を撹拌した。アクリレート粘着剤（ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）２０５４）およびシリコーン粘着剤（ＢＩＯＰＳＡ（登録商標）−４２０２）を次いで添加した。ブプレノルフィン塩基を添加して均質混合物を達成した。均質混合物を剥離ライナーＳｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）９７４４のフィルムの上へコーティングし、続いて約７５０ｒｐｍ〜約９５０ｒｐｍおよび約０．１０ｍ／分〜約０．１５ｍ／分のスピードで約８０℃〜約９５℃で乾燥した。それらは加工補助剤であり、それらは乾燥工程の間に蒸発するので最終製剤中に存在しない。
【００８９】
実施例２
製造の方法：酢酸エチル中にＰＶＰ−Ｋ９０を分散させ、続いてエタノールを徐々に添加してＰＶＰ−Ｋ９０を可溶化することによって、製剤２（表２中で記載される）を調製した。レブリン酸およびモノオレイン酸グリセロールを添加し、溶液を撹拌した。アクリレート粘着剤（ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）２０５４）およびシリコーン粘着剤（ＢＩＯＰＳＡ（登録商標）−４２０２）を次いで添加した。ブプレノルフィン塩基を添加して均質混合物を達成した。次いで均質混合物を剥離ライナーＳｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）９７４４のフィルムの上へコーティングし、続いて約７５０ｒｐｍ〜約９５０ｒｐｍおよび約０．１０ｍ／分〜約０．１５ｍ／分のスピードで約８０℃〜約９５℃で乾燥した。
【００９０】
製剤１〜３を表２中で以下に記載する。製剤１〜３を、実施例１および実施例２中で記載されるような製造の方法を用いて上記のように調製した。１０％の薬物負荷で透過促進剤として乳酸ラウリルを使用して、製剤１を作製した。１０％の薬物負荷で透過促進剤としてモノオレイン酸グリセリルを使用して、製剤２を作製した。５％の薬物負荷で透過促進剤として乳酸ラウリルを使用して、製剤３を作製した。
【００９１】
【表２】
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【００９２】
実施例４
以下の表３は、製剤１および商業的に入手可能な製品Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）の物理的パラメータを描写する。Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）に比較して、製剤１の粘着で有意な改善がある。製剤１は単一層の粘着性マトリックスシステムを有し、引き剥がし粘着力はＢｕｔｒａｎｓ（登録商標）システム中の周辺粘着層に同等である。この試験は、製剤１が同等の引き剥がし粘着力を達成するのにＢｕｔｒａｎｓ（登録商標）中に存在するような追加の周辺粘着層を必要としないことを実証する。この改善は、製造の費用および必要とされる原料に直接的に影響を与える一方で、より患者が遵守しやすい。
【００９３】
【表３】
2018526415.tif 000006
【００９４】
プローブタック試験
粘着剤とプローブとの間の結合を分離するのに必要とされるタック（最大力（ニュートン）として報告される）の測定は、ＡＳＴＭ  Ｄ２９７９−０１に従って、Ｃｈｅｍ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＰＴ−１０００およびＥＺ  Ｌａｂ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを利用する。
【００９５】
引き剥がし粘着力試験
この技法は、ＡＳＴＭ  Ｄ３３３０／Ｄ３３３０Ｍに従って、Ｃｈｅｍ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＡＲ−１０００およびＥＺ  Ｌａｂ  ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して、１８０°の引き剥がし角度で経皮システムからの１／２インチ幅のストリップをステンレス鋼板から引き剥がすのに必要とされるニュートンでの力を測定する。報告される引き剥がし力は、力−時間のプロットのプラトー領域にわたって、３００ｃｍ／分間での平均引き剥がし値である。
【００９６】
実施例５
製剤２を、透過促進剤としての乳酸ラウリルおよび５％の負荷のブプレノルフィンを使用して調製した。製剤は、Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）中のブプレノルフィンの半分の量で、Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）に比較して同等の皮膚流動を有していた。より大きなシステムに比較して、許容される薬物動態学的特性を備えたより小さな経皮パッチを開発することは難しい。サイズは、負荷され得る薬物の量、製造の費用、および使用される原材料に直接的に影響を与える。より小さなパッチサイズは患者への快適さの提供によって患者遵守を改善する。
【００９７】
図３は、Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）に対して試験された場合の、製剤１および製剤３の拡散プロフィールを示す。製剤１および製剤３は、商業的に市場で取引されるパッチ（商標Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）下で販売される）よりもおよそ２倍高い皮膚流動を有する一方で、パッチ中で同量（１０％）のブプレノルフィンを負荷する。データは、Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）と類似量のブプレノルフィンを送達するために、製剤１および製剤３のパッチサイズを実質的に半分に低減できることを実証する。
【００９８】
図４は、Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）に対して試験された場合の、製剤２の拡散プロフィールを示す。製剤２はＢｕｔｒａｎｓ（登録商標）に比較した場合に同等の皮膚流動を有するが、パッチに負荷されるブプレノルフィンの量は半分である（すなわち製剤２について５％の薬物負荷ｖｓ  Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）について１０％の薬物負荷）。データは、商業的に入手可能な薬物に比較して半分に薬物負荷を削減でき、使用後のパッチ中により少ない残留薬物をもたらすことを実証する。
【００９９】
図５Ａ〜５Ｂは、製剤１のパッチ中でのブプレノルフィン結晶のシーディングによって遂行された結晶化研究の結果を示す。結晶のシーディング後に、パッチを、偏光顕微鏡下で任意の新しい結晶の成長またはシーディングされた結晶のサイズの増加について分析した。図５Ａは最初のシーディング後のパッチを示す。図５Ｂは１０日後のパッチを示す。図５Ｂ中で示されるように、１０日後に、結晶の成長の増加および追加の結晶は、１０％のブプレノルフィン負荷を有する製剤１について観察されなかった。図５は１０％の負荷でさえ製剤１の安定性を例証する。
【０１００】
したがって、図５Ａ〜５Ｂ中で示されるように、溶解剤および透過促進剤と一緒の、シリコーンタイプの粘着剤およびアクリレートタイプに粘着剤の安定な（すなわち観察される結晶化はない）組み合わせは、共混和性である。シリコーンタイプの粘着剤対アクリレートタイプの粘着剤の比を変化させることによって、ブプレノルフィンの最小限の負荷で高い皮膚流動／所望される皮膚流動が達成される。シリコーン対アクリレート感圧粘着剤の比がシステムの安定性および流動を定義するので、それは重要／決定的である。所望される流動を備え高い安定性を備えたシステムは、適切な比を使用して製剤化できる。シリコーン対アクリレートの比は１．２〜１．４の範囲である。この予想外の所見は、乱用の傾向のある高価で管理された物質（例えばブプレノルフィン）を使用する場合に、有利である。
【０１０１】
本明細書において検討される材料および方法を記載する文脈中（とりわけ以下の請求項の文脈中）の、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という用語、ならびに類似の指示物の使用は、本明細書において特別の指示のない限りまたは明らかに文脈と矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈される。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において特別の指示のない限り、範囲内に収まる各々の分離した値を個別に指す簡便方法として役立つように単に意図され、あたかも本明細書においてそれが個別に列挙されるかのように、各々の分離した値は明細書の中へ援用される。本明細書において記述されるすべての方法は、本明細書において特別の指示のない限りまたは明らかに文脈と矛盾しない限り、任意の好適な順序において行うことができる。任意のおよびすべての実施例、または本明細書において提供される例示的な文言（例えば「等の」）の使用は、材料および方法をより良好に明らかにすることを単に意図し、特に請求項に記載されない限り、範囲に対する限定をもたらさない。本明細書内の文言は、任意の請求されていない要素を開示された材料および方法の実践に不可欠なものとして示すのではないと解釈すべきである。
【０１０２】
「一実施形態」、「ある特定の実施形態」、「１つまたは複数の実施形態」または「実施形態」への本明細書を通じての参照は、本発明の少なくとも１つの実施形態における実施形態に関連して記述される特定の特色、構造、材料、または特徴が含まれることを意味する。したがって、本明細書を通じての様々な場所における、「１つまたは複数の実施形態において」、「ある特定の実施形態において」、「一実施形態において」または「実施形態において」等の語句の出現は、必ずしも本発明の同じ実施形態を指していない。さらに、特定の特色、構造、材料、または特徴は、１つまたは複数の実施形態において任意の適切な様式で組み合わせることができる。
【０１０３】
本明細書における本発明は特定の実施形態を参照して記載されてきたが、これらの実施形態が本発明の原則および適用の単なる例示であることを理解すべきである。本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに、本発明の方法および装置への様々な修飾および変動を行えることは当業者へ明らかであろう。したがって、本発明は、添付の請求項およびそれらの均等物の範囲内の修飾および変動を含むことが意図される。
【図１】
2018526415.tif 000007
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年6月28日(2018.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
裏打ち層と；
ブプレノルフィンまたはその塩、アクリレートタイプの粘着剤とブレンドされたシリコーンタイプの粘着剤を含む感圧粘着剤、溶解剤、透過促進剤、および結晶化抑制剤を含む、粘着性マトリックスと；
剥離ライナーと
を含む、経皮送達システム。
【請求項２】
前記シリコーンタイプの粘着剤がシリコーンポリマーおよび樹脂を含む感圧粘着剤から選択され、かつ前記アクリレートタイプの粘着剤がアクリレート−酢酸ビニルポリマーである、請求項１に記載の経皮送達系。
【請求項３】
前記溶解剤がカルボン酸；またはＣ３〜Ｃ２４カルボン酸もしくはＣ３〜Ｃ２４ケト酸を含む；またはレブリン酸、ラウリン酸、乳酸、オレイン酸、リノール酸、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１〜２のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項４】
前記透過促進剤が脂肪酸エステルを含む；またはＣ６〜Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステルである；またはモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、もしくはその組み合わせである；またはオレイン酸オレイル、モノオレイン酸グリセリル、乳酸ラウリル、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項５】
前記結晶化抑制剤が架橋されたポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および他のセルロース化合物ベースの阻害剤からなる群の１つまたは複数から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮送達系。
【請求項６】
前記裏打ち層がブプレノルフィンに対して不透過性である、ならびに／またはポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリプロピレン、ポリウレタン、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、もしくはポリアミドのフィルム；金属箔；紙；ポリマー材料によりコーティングされた紙；ＰＶＣフォーム；織布；および不織布の１つもしくは複数を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項７】
前記シリコーンタイプの粘着剤およびアクリレートタイプの粘着剤がシリコーンタイプの粘着剤対アクリレートタイプの粘着剤の１〜１．８の比の範囲で存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項８】
前記剥離ライナーが紙；コーティング紙；プラスチックフィルム；高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、またはポリプロピレン（ＰＰ）プラスチック樹脂を含むポリオレフィン；およびフルオロポリマーコーティングフィルムの１つもしくは複数を含む、ならびに／または前記粘着性マトリックスがエタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、ヘプタン、およびその混合物からなる群から選択される溶媒をさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経皮送達系。
【請求項９】
前記粘着性マトリックスが、
３〜１５％ｗ／ｗのブプレノルフィンと、
２０〜６０％ｗ／ｗのシリコーン粘着剤と、
２０〜６０％ｗ／ｗのポリアクリレート粘着剤と、
３〜１５％ｗ／ｗの架橋ポリビニルピロリドンと、
３〜１５％ｗ／ｗのカルボン酸と、
３〜１５％ｗ／ｗの脂肪酸と
を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経皮送達系。
【請求項１０】
前記粘着性マトリックスが前記裏打ち層上に単一層を形成し、かつ周辺層がない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
【請求項１１】
患者の皮膚へ前記経皮送達系を適用することを含む疼痛を軽減する方法における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経皮送達系。
【請求項１２】
経皮送達システムを調製する方法であって、
第１の溶媒中で結晶化抑制剤を分散させて第１の溶液を形成することと；
第２の溶媒を第１の溶液へ添加して第２の溶液の形成することと；
溶解剤および透過促進剤を第２の溶液へ添加して第１の混合物を形成することと；
アクリレートタイプの粘着剤とブレンドされたシリコーンタイプの粘着剤を含む感圧粘着剤を第１の混合物へ添加して第２の混合物を形成することと；
ブプレノルフィン塩基またはその塩を第２の混合物へ添加して粘着性マトリックス混合物を形成することと；
粘着性マトリックス混合物を裏打ち層上にコーティングすることと
を含む、方法。
【請求項１３】
前記結晶化抑制剤が架橋されたポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および他のセルロース化合物ベースの抑制剤からなる群の１つまたは複数から選択され；ならびに／または前記第１の溶媒および前記第２の溶媒がエタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、ヘプタン、およびその混合物からなる群から選択され；ならびに／または
前記溶解剤がカルボン酸もしくはＣ３〜Ｃ２４ケト酸を含む、またはレブリン酸、ラウリン酸、乳酸、オレイン酸、もしくはその混合物からなる群から選択される；ならびに／または前記透過促進剤が脂肪酸エステル、もしくはＣ６〜Ｃ１８脂肪酸のグリセロールエステルを含む、またはモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、もしくはその組み合わせである、またはオレイン酸オレイル、モノオレイン酸グリセリル、乳酸ラウリル、およびその混合物からなる群から選択される；ならびに／または
前記裏打ち層がポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリプロピレン、ポリウレタン、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリアミド：のフィルム；金属箔；紙；ポリマー材料によりコーティングされた紙；ＰＶＣフォーム、織布、もしくは不織布の１つまたは複数を含む；ならびに／または
前記シリコーンタイプの粘着剤および前記アクリレートタイプの粘着剤がシリコーンタイプの粘着剤対アクリレートタイプの粘着剤の１〜１．８の比の範囲で存在する；ならびに／または
前記シリコーンタイプ粘着剤がシリコーンポリマーおよび樹脂を含む感圧粘着剤から選択され、かつ前記アクリレートタイプの粘着剤がアクリレート−酢酸ビニルポリマーである、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ブプレノルフィンまたはその塩と；
アクリレートタイプの粘着剤とブレンドされたシリコーンタイプの粘着剤を含む感圧粘着剤と；
溶解剤と；
透過促進剤と；
結晶化抑制剤と
を含む、粘着性マトリックス。
【請求項１５】
前記粘着性マトリックスが裏打ち層上に単一層へと製剤化されかつ周辺層がない、請求項１４に記載の粘着性マトリックス。
【国際調査報告】
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