(57)【要約】  本発明は、薬剤送達デバイス（１）であって：−  遠位端（２．７）を有する管状本体（２）と、−  本体（２）の遠位端（２．７）に連結されるように適用されたキャップ（３）とを含み、ここで、本体（２）は、第１の止め具（１６．１）と第１の傾斜部（１６．２）とを有する第１のクリップ（１６）を含み、キャップ（３）は、第２の止め具（１７．１）と第２の傾斜部（１７．２）とを有する第２のクリップ（１７）を含み、第１の傾斜部（１６．２）および第２の傾斜部（１７．２）は、キャップ（３）が第１の位置（Ｐ１）において本体（２）に連結されるときに互いに係合するように適用され、第１の傾斜部（１６．２）および第２の傾斜部（１７．２）は、キャップ（３）が第１の位置（Ｐ１）から第２の位置（Ｐ２）に向けて動かされているときに第１のクリップ（１６）および第２のクリップ（１７）のうちの少なくとも一方を弾性的に偏向させるように適用され、第２の位置（Ｐ２）において、第１の止め具（１６．１）および第２の止め具（１７．１）は、互いに当接し、キャップ（３）が第１の位置（Ｐ１）に動かされることを阻止する、薬剤送達デバイスに関する。さらに、本発明は、薬剤送達デバイス（１）の組み立て方法に関する。
2018506379.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤送達デバイス（１）であって：
遠位端（２．７）を有する管状本体（２）と、
該本体（２）の遠位端（２．７）に連結されるように適用されたキャップ（３）と
を含み、
ここで、本体（２）は、第１の止め具（１６．１）と第１の傾斜部（１６．２）とを有する第１のクリップ（１６）を含み、キャップ（３）は、第２の止め具（１７．１）と第２の傾斜部（１７．２）とを有する第２のクリップ（１７）を含み、第１の傾斜部（１６．２）および第２の傾斜部（１７．２）は、キャップ（３）が第１の位置（Ｐ１）において本体（２）に連結されるときに互いに係合するように適用され、第１の傾斜部（１６．２）および第２の傾斜部（１７．２）は、キャップ（３）が第１の位置（Ｐ１）から近位方向（Ｐ）に第２の位置（Ｐ２）に向けて動かされているときに第１のクリップ（１６）および第２のクリップ（１７）のうちの少なくとも一方を弾性的に偏向させるように適用され、第２の位置（Ｐ２）において、第１の止め具（１６．１）および第２の止め具（１７．１）は、互いに当接し、キャップ（３）が第１の位置（Ｐ１）に動かされることを阻止する、
前記薬剤送達デバイス。
【請求項２】
第１の傾斜部（１６．２）および第２の傾斜部（１７．２）は、第１のクリップ（１６）および第２のクリップ（１７）のうちの少なくとも一方を、径方向内方（Ｉ）または径方向外方（Ｏ）に偏向させるように配置される、請求項１に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項３】
第１のクリップ（１６）および第２のクリップ（１７）のうちの少なくとも一方は、弾性を有する、請求項１または２に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項４】
第１のクリップ（１６）および第２のクリップ（１７）はともに弾性を有し、本体（２）およびキャップ（３）のうちの一方は、本体（２）およびキャップ（３）のうちの前記一方にある第１のクリップ（１６）および第２のクリップ（１７）のそれぞれの一つを径方向に支持するように適用された構成要素を含むまたは収容する、請求項３に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項５】
本体（２）の第１のクリップ（１６）の第１の傾斜部（１６．２）は、実質的に径方向外方に向き、第１のクリップ（１６）を径方向に支持するように適用された構成要素は、本体（２）内に配置される針スリーブ（６）として配置される、請求項４に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項６】
本体（２）およびキャップ（３）は、第２の位置（Ｐ２）において第１のクリップ（１６）および第２のクリップ（１７）が軸方向に位置合わせされる１つの相対的な角度位置においてのみ本体（２）へのキャップ（３）の組み付けを可能にする互いに対応するスプライン機能（１８、１９）を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項７】
スナップ機能（２．６）を含む円周カラー（２０）は、本体（２）の遠位端（２．７）に配置され、対応するスナップ機能（３．１）は、キャップ（３）の近位端に配置される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項８】
第１のクリップ（１６）は、円周カラー（２０）の途切れた箇所内に配置される、請求項６または７に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項９】
本体（２）のスプライン機能（１８）は、円周カラー（２０）と第１のクリップ（１６）との間に少なくとも１つのギャップ（１８）を含む、請求項８に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項１０】
キャップ（３）のスプライン機能（１９）は、第２のクリップ（１７）に近接し少なくとも１つのギャップ（１８）内に係合するように適用された少なくとも１つのリブ（１９）を含む、請求項９に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項１１】
薬剤送達デバイス（１）の組み立て方法であって：
該薬剤送達デバイスは、
遠位端（２．７）を有する管状本体（２）と、
該本体（２）の遠位端（２．７）に連結されるように適用されたキャップ（３）と
を含み、
ここで、本体（２）は、第１の止め具（１６．１）と実質的に径方向外方向きの第１の傾斜部（１６．２）とを有する第１のクリップ（１６）を含み、キャップ（３）は、第２の止め具（１７．１）と実質的に径方向内方向きの第２の傾斜部（１７．２）とを有する第２のクリップ（１７）を含み、
該方法は、
第１の止め具（１６．１）および第２の止め具（１７．１）が互いに当接してキャップ（３）がさらに近位方向に第１の位置（Ｐ１）へと動くのを阻止する第２の位置（Ｐ２）において、キャップ（３）を本体（２）の遠位端（２．７）に組み付ける工程と、
第１の止め具（１６．１）を第２の止め具（１７．１）から軸方向に係合解除するように第１のクリップ（１６）に径方向内方向きの力を加える工程と、
キャップ（３）をさらに近位方向に第１の位置（Ｐ１）の方に動かし、第１のクリップ（１６）上の力を取り除く工程と、
を含む、前記方法。
【請求項１２】
キャップ（３）を第１の位置（Ｐ１）に動かし、第１のクリップ（１６）にかかる力を取り除いた後、針スリーブ（６）を、第１のクリップ（１６）を径方向内側から支持するために、本体（２）に挿入する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
第２の位置（Ｐ２）においてキャップ（３）を本体（２）に組み付ける前に、第１のクリップ（１６）と第２のクリップ（１７）が軸方向に位置合わせされるように、本体（２）およびキャップ（３）を、互いに対応するスプライン機能（１８、１９）を用いて角度をもって位置合わせされる、請求項１０または１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤送達デバイスおよびその組み立て方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
注射を投与することは、使用者および医療専門家にとって精神的にも身体的にもいくつかの危険および難題をもたらす作業である。当業界において、患者に薬剤を投与するための、薬剤の選択された投薬量が充填された充填済みシリンジが知られている。使用前および使用後の充填済みシリンジの針を覆う針スリーブを含む薬物送達デバイスも知られている。二次汚染の危険を緩和するために、薬剤送達デバイスが使用済みであるかどうかを使用者に気付かせることが望ましい。
【０００３】
したがって、改善された薬剤送達デバイスが依然として必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、改善された薬剤送達デバイスおよび薬剤送達デバイスを組み立てるための改善された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この目的は、請求項１による薬剤送達デバイス、および請求項１１による方法によって達成される。
【０００６】
本発明の例示的な実施形態は、従属請求項において与えられる。
【０００７】
本発明の一態様によれば、例示的な一実施形態では、薬剤送達デバイスは：
−  遠位端を有する管状本体と、
−  本体の遠位端に連結されるように適用されたキャップと
を含み、
ここで、本体は、第１の止め具と第１の傾斜部とを有する第１のクリップを含み、キャップは、第２の止め具と第２の傾斜部とを有する第２のクリップを含み、第１の傾斜部および第２の傾斜部は、キャップが第１の位置において本体に連結されるときに互いに係合するように適用され、さらに、キャップが第１の位置から第２の位置に向けて動かされているときに第１のクリップおよび第２のクリップのうちの少なくとも一方を弾性的に偏向させるように適用され、第２の位置において、第１の止め具および第２の止め具は、互いに当接し、キャップが第１の位置に動かされることを阻止する。それによって、使用者は、キャップを取り外した後にそれを戻すことができなくなる。したがって、使用済みのまたは滅菌されていないデバイスを明確に識別することが可能になる。
【０００８】
例示的な一実施形態では、第１の傾斜部および第２の傾斜部は、第１のクリップおよび第２のクリップのうちの少なくとも一方を、径方向内方または径方向外方に偏向させるように配置される。他の例示的な実施形態では、第１の傾斜部および第２の傾斜部は、第１のクリップおよび第２のクリップの少なくとも一方を、例えば接線方向である異なる方向に偏向させるように配置される。
【０００９】
例示的な一実施形態では、第１のクリップおよび第２のクリップのうちの少なくとも一方は、弾性を有する。
【００１０】
例示的な一実施形態では、第１のクリップおよび第２のクリップはともに弾性を有し、本体およびキャップのうちの一方は、本体およびキャップのうちの前記一方にある第１のクリップおよび第２のクリップのそれぞれの一つを径方向に支持するように適用された構成要素を含むまたは収容する。前記支持されるクリップは、本体へのキャップの最初の組み付けを可能にするように、支持構成要素の組み付け前は偏向可能である。その後、支持構成要素が組み付けられると、前記クリップは、キャップが取り外された後に再び取り付けられないように、もはや偏向不可能になる。
【００１１】
例示的な一実施形態では、本体の第１のクリップの第１の傾斜部は、実質的に径方向外方に向き、第１のクリップを径方向に支持するように適用された構成要素は、本体内に配置される針スリーブとして配置される。針スリーブは、注射針を露出させるもしくは覆うため、または注射サイクルをトリガするため、または針スリーブが注射部位に対して押し付けられるときにトリガボタンをロック解除するための、長手方向軸に沿った遠位方向および／または近位方向の相対運動を可能にするように、本体内に可動に配置される。
【００１２】
例示的な一実施形態では、本体およびキャップは、第２の位置において第１のクリップおよび第２のクリップが軸方向に位置合わせされる１つの相対的な角度位置においてのみ本体へのキャップの組み付けを可能にする互いに対応するスプライン機能を含む。それによって、本体に対してキャップを異なる角度位置にしても、キャップが本体に再び取り付けられるのを防ぐ機能を迂回することが確実にできなくなる。
【００１３】
例示的な一実施形態では、スナップ機能を含む円周カラーは、本体の遠位端に配置され、対応するスナップ機能は、キャップの近位端に配置される。
【００１４】
例示的な一実施形態では、第１のクリップは、円周カラーの途切れた箇所（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｉｏｎ）内に配置される。
【００１５】
例示的な一実施形態では、本体のスプライン機能は、円周カラーと第１のクリップとの間に少なくとも１つのギャップを含む。
【００１６】
例示的な一実施形態では、キャップのスプライン機能は、第２のクリップに近接し少なくとも１つのギャップ内に係合するように適用された少なくとも１つのリブを含む。
【００１７】
本発明の他の態様によれば、例示的な一実施形態では、薬剤送達デバイスの組み立て方法は：
−  第１の止め具および第２の止め具が互いに当接してキャップがさらに近位方向に第１の位置へと動くのを阻止する第２の位置において、キャップを本体の遠位端に組み付ける工程と、
−  第１の止め具を第２の止め具から軸方向に係合解除するように第１のクリップに径方向内方向きの力を加える工程と、
−  キャップをさらに近位方向に第１の位置の方に動かし、第１のクリップにかかる力を取り除く工程とを含む。それによって、使用者は、キャップを取り外した後にそれを戻すことができなくなる。したがって、使用済みまたは滅菌されていないデバイスを明確に識別することが可能になる。
【００１８】
例示的な一実施形態では、キャップを第１の位置に動かし、第１のクリップにかかる力を取り除いた後、針スリーブを、第１のクリップを径方向内側から支持するために、本体に挿入する。その後、針スリーブが組み付けられると、前記クリップは、キャップが取り外された後に再び取り付けられないように、もはや偏向不可能になる。
【００１９】
例示的な一実施形態では、第２の位置においてキャップを本体に組み付ける前に、第１のクリップと第２のクリップが軸方向に位置合わせされるように、本体およびキャップを、互いに対応するスプライン機能を用いて角度をもって位置合わせされる。それによって、本体に対してキャップを異なる角度位置にしても、キャップが本体に再び取り付けられるのを防ぐ機能を迂回することが確実にできなくなる。
【００２０】
本発明のさらなる適用範囲は、本明細書において以下に示す詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、当業者にはこの詳細な説明から、本発明の趣旨および範囲の中で様々な変更および修正が明らかになるため、本発明の例示的な実施形態を示す詳細な説明および具体例は、例示のためにのみ示されるものであることを理解すべきである。
【００２１】
本明細書において以下に示す詳細な説明および添付図面は、例示のためにのみ示され、したがって、本発明を限定するものではないが、それらから本発明がさらに十分に理解されるようになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本体とキャップと有する薬剤送達デバイスの例示的な一実施形態の長手方向概略断面図である。
【図２】キャップが取り外された後に本体に再び取り付けられるのを防ぐ機構の例示的な一実施形態の概略図である。
【図３】キャップが取り外された後に本体に再び取り付けられるのを防ぐ機構を含む、本体の遠位端およびキャップの近位端の概略図である。
【図４】薬剤送達デバイスの組み立て方法を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
すべての図面を通して、対応する部材には同じ参照符号が印付けられている。
【００２４】
図１は、薬剤送達デバイス１の例示的な一実施形態の長手方向概略断面図である。薬剤送達デバイス１は、非常に細長い円筒形本体２と、本体２の遠位端に配置可能なキャップ３とを含む。
【００２５】
薬剤送達デバイス１は、本体２内に可動に配置され長手方向軸に沿って遠位方向Ｄおよび／または近位方向Ｐの相対運動を可能にする、近位カラー６．１を含むスリーブ６をさらに含む。
【００２６】
本体２内には、シリンジ８を保持するためのシリンジキャリア７が配置される。シリンジキャリア７は、シリンジ８のシリンジバレル８．２の近位フランジ８．１を支持するように適用された横断方向部分７．１を含み、それによってキャリア７に対するシリンジ８の遠位方向Ｄの動きが阻止される。キャリア７は、本体２内に可動に配置される。キャリア７の横断方向部分７．１からの１つまたはそれ以上の第１の脚部７．２は、遠位方向Ｄに向いている。第１の脚部７．２は、キャリア７に対するスリーブ６の軸方向運動を制限するようにスリーブ６のカラー６．１に軸方向に当接するように適用された、径方向内方向きの遠位の第１の突起７．３と、径方向内方向きの近位の第２の突起７．４とを含む。さらに、第１の脚部７．２は、本体２に対するキャリア７の遠位方向の動きを制限する本体２の軸方向止め具２．１に遠位に当接するように適用される。
【００２７】
シリンジバレル８．２は、薬剤を受けるキャビティ８．３を画成する中空柱体として配置される。中空注射針９は、キャビティ８．３と流体連通するようにシリンジバレル８．２の遠位端に配置される。ストッパ１０は、キャビティ８．３を近位方向に制限するようにシリンジバレル８．２内に配置される。ストッパ１０は、キャビティから針９を通って薬剤を放出するように、シリンジバレル８．２内に変位される。
【００２８】
ピストンロッド１１は、ストッパ１０に係合しそれをシリンジバレル８．２内で変位させるように本体２内に配置される。例示的な一実施形態では、ピストンロッド１１は、本体２に取り付けられ、ピストンロッド１１と本体２との相対運動を防止する。例示的な一実施形態では、ピストンロッド１１は、本体２と一体形成される、または掛止（図示せず）によって本体２に固定される。
【００２９】
スリーブばね１２は、スリーブ６のカラー６．１がキャリア７の遠位の第１の突起７．３に当接するように、スリーブ６をキャリア７に対して遠位方向Ｄに付勢するように、キャリア７とスリーブ６との間に配置される。
【００３０】
シリンジばね１３は、ピストンロッド１１の近位端面１１．１とシリンジ８の近位フランジ８．１との間において、ピストンロッド１１の上に配置され、したがって、シリンジ８をピストンロッド１１および本体２に対して遠位方向Ｄに付勢する。
【００３１】
初期状態では、保護ニードルシース１４は、針９の上に配置される。キャップ３は、遠位方向Ｄに引き抜くことにより本体２から取り外された後で、針から保護ニードルシース１４が取り外されるように、例えばバーブ（ｂａｒｂ）によって、保護ニードルシース１４に係合するように適用される。スナップ機能２．６（図３参照）は、本体２に対してキャップ３をカチッと留めるように、本体２に配置される。
【００３２】
図２は、キャップ３が取り外された後に本体２に再び取り付けられるのを防ぐ機構１５の例示的な一実施形態の概略図である。図面には、２つの異なる状態の機構１５が示されている。機構１５は、本体２に、第１のクリップ１６を含む。第１のクリップ１６は、第１の止め具１６．１と、第１の傾斜部１６．２とを有する。さらに、機構１５は、キャップ３に、第２のクリップ１７を含む。第２のクリップ１７は、第２の止め具１７．１と、第２の傾斜部１７．２とを有する。第１の傾斜部１６．２および第２の傾斜部１７．２は、キャップ３が第１の位置Ｐ１において本体２に連結されているときに互いに係合するように適用される。キャップ３が第１の位置Ｐ１から第２の位置Ｐ２の方に向かって動かされると、互いに係合している第１の傾斜部１６．２および第２の傾斜部１７．２によって第１のクリップ１６および第２のクリップ１７の少なくとも一方が弾性的に偏向され、その後、第２の位置Ｐ２において第１の傾斜部１６．２が第２の傾斜部１７．２から係合解除し、それによって第１のクリップ１６および第２のクリップ１７のうちの偏向された方が弛緩し、第２の位置Ｐ２において止め具が軸方向に互いに当接してキャップ３が第１の位置Ｐ１に戻ることを阻止する。
【００３３】
例示的な一実施形態では、第１の傾斜部１６．２および第２の傾斜部１７．２は、第１のクリップ１６および第２のクリップ１７のうちの少なくとも一方を径方向内方または径方向外方に偏向させるように配置される。図示されない例示的な他の実施形態では、第１の傾斜部１６．２および第２の傾斜部１７．２は、第１のクリップ１６および第２のクリップ１７のうちの少なくとも一方を、例えば接線方向である異なる方向に偏向するように配置される。
【００３４】
例示的な一実施形態では、クリップ１６、１７の少なくとも一方は、弾性を有し、他方はより剛直である。例えば、本体２の第１のクリップ１６は、キャップ３の第２のクリップ１７よりも高い弾性を有することができる。他の例示的な実施形態では、両方のクリップ１６、１７が弾性を有する（または、少なくとも、第２のクリップ１７が配置されるキャップ３が、本体２からのキャップ３の引き抜きを可能にするようにある程度の弾性を有する）。その場合、本体２およびキャップ３のうちの一方は、それぞれのクリップ１６、１７の偏向を阻止するようにそれぞれのクリップ１６、１７を径方向に支持するように適用された構成要素を含むまたは収容する。例示的な一実施形態では、この構成要素は、第１のクリップ１６を径方向内側から支持するスリーブ６であってよい。この実施形態では、第１のクリップ１６の第１の傾斜部１６．２は、径方向外方に向いている。図示されない他の実施形態では、構成要素は、第２のクリップ１７の内方の偏向を防ぐようにキャップ３内に配置され、その場合、第２のクリップ１７は径方向外方向きの第２の傾斜部１７．２を有することになる。
【００３５】
図３は、機構１５を含む、本体２の遠位端２．７およびキャップ３の近位端の概略図である。本体２とキャップ３は、第２の位置Ｐ２において本体２の第１のクリップ１６およびキャップ３の第２のクリップ１７が軸方向に位置合わせされる１つの相対的な角度位置においてのみ、本体２へのキャップ３の組み付けを可能にする、対応するスプライン機能１８、１９を含む。
【００３６】
例示的な一実施形態では、スナップ機能２．６を含む円周カラー２０は、本体２の遠位端２．７に配置され、対応するスナップ機能３．１は、キャップ３の近位端に配置される。第１のクリップ１６は、円周カラー２０の途切れた箇所内に配置される。本体のスプライン機能１８は、円周カラー２０と第１のクリップ１６との間に１つまたはそれ以上のギャップ１８を含む。キャップ３のスプライン機能１９は、少なくとも１つのギャップ１８内に係合するように適用された、第２のクリップ１７に近接する１つまたはそれ以上のリブ１９を含むことができる。
【００３７】
キャップ３は、初めに、図４Ａから図４Ｃに概略的に示される方法によって、本体２に組み付けられる。図４Ａでは、キャップ３は、第１および第２の止め具１６．１、１７．１が互いに当接するように、キャップ３を本体２に対して近位方向Ｐに動かすことによって、第２の位置Ｐ２における本体２の遠位端２．７に組み付ける。したがって、キャップ３は、それ以上近位方向に第１の位置Ｐ１へと動かされることが阻止される。
【００３８】
止め具１６．１、１７．１を軸方向に係合解除するように、径方向内方Ｉ向きの力を本体２の第１のクリップ１６に加える。次いで、キャップ３をさらに近位方向Ｐに第１の位置Ｐ１へと動かすと、第１のクリップ１６における径方向内方Ｉ向きの力が取り除かれ、それによって第１のクリップ１６は弛緩して径方向外方Ｏに戻る。本体２とキャップ３との間の連結は、こうして閉じられ、機構１５は、図４Ｂに示されるように、第１の位置Ｐ１に達する。
【００３９】
その後、図４Ｃに示されるように、針スリーブ６を本体２に挿入し、第１のクリップ１６を径方向内側から支持する。それによって、例えばキャップ３を取り外した後にそれを再配置しようとしても、第１のクリップ１６は径方向内方Ｉに再び偏向されることが不可能になる。
【００４０】
例示的な一実施形態では、第２の位置Ｐ２においてキャップ３を本体２に組み付ける前に、本体２の第１のクリップ１６とキャップ３の第２のクリップ１７が軸方向に位置合わせされるように、本体２およびキャップ３を、対応するスプライン機能１８、１９（図３参照）を用いて角度をもって位置合わせしなければならない。
【００４１】
キャップ３が本体２に再び取り付けられるのを防ぐ機構１５は、図１に示される薬剤送達デバイス１の一部として述べてきたが、当業者なら、機構１５は、デバイスが全面的または部分的に自動で動作されるか手動で動作されるかに関係なく、いかなる薬剤送達デバイスにも適用可能であることが理解されよう。
【００４２】
本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【００４３】
インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００４４】
インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００４５】
エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【００４６】
エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【００４７】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【００４８】
ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【００４９】
多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【００５０】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【００５１】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【００５２】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【００５３】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【００５４】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【００５５】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【００５６】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【００５７】
薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【００５８】
薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。
【００５９】
本明細書に記載の装置、方法、および／またはシステム、ならびに実施形態の様々な構成要素の修正（追加および／または削除）は、本発明の全範囲および趣旨から逸脱することなく行うことができ、本発明は、そのような修正、および本発明のいかなる均等物もすべて包含することが当業者には理解されよう。
【符号の説明】
【００６０】
１  薬剤送達デバイス
２  本体
２．１  軸方向止め具
２．６  スナップ機能
２．７  遠位端
３  キャップ
３．１  スナップ機能
６  スリーブ
６．１  近位カラー
７  シリンジキャリア
７．１  横断方向部分
７．２  第１の脚部
７．３  第１の突起
７．４  第２の突起
８  シリンジ
８．１  近位フランジ
８．２  シリンジバレル
８．３  キャビティ
９  針
１０  ストッパ
１１  ピストンロッド
１１．１  近位端面
１２  スリーブばね
１３  シリンジばね
１４  保護ニードルシース
１５  機構
１６  第１のクリップ
１６．１  第１の止め具
１６．２  第１の傾斜部
１７  第２のクリップ
１７．１  第２の止め具
１７．２  第２の傾斜部
１８  スプライン機能、ギャップ
１９  スプライン機能
２０  円周カラー
Ｄ  遠位方向
Ｉ  径方向内方
Ｏ  径方向外方
Ｐ  近位方向
Ｐ１  第１の位置
Ｐ２  第２の位置
【図１】
2018506379.tif 000003
【図２】
2018506379.tif 000004
【図３】
2018506379.tif 000005
【図４Ａ】
2018506379.tif 000006
【図４Ｂ】
2018506379.tif 000007
【図４Ｃ】
2018506379.tif 000008
【国際調査報告】
2018506379.tif 000009
2018506379.tif 000010