(57)【要約】  本発明は、類似セラミド化合物及びその製造方法に関する。本発明の類似セラミド化合物は抗酸化効果を提供することができ、既存の天然セラミド及び類似セラミド化合物に比べて高い溶解度など改善された物性を示し、剤形内に多量に含まれることができる。したがって、上記類似セラミド化合物は化粧品、医薬剤材、外用剤、食品分野等において多様に適用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式1で表される類似セラミド化合物：
[化学式1]
2018538323.tif 000033
上記において、R1は、ヒドロキシ基で置換されたか又は非置換の、C9〜C23の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基であり、
R2、R3、及びR4は、互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立して水素又はC1〜C4のアルキル基であり、
Xは、
2018538323.tif 000034
又は
2018538323.tif 000035
である。
【請求項２】
上記R1は、C13〜C17の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基であり、R2、R3、及びR4は、水素又はメチル基であることを特徴とする、請求項1に記載の類似セラミド化合物。
【請求項３】
上記類似セラミド化合物が
コハク酸2-ヘキサデカノイルアミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロピルエステル2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルエステル、
コハク酸3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-テトラデカノイルアミノ-プロピルエステル2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルエステル、
コハク酸3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-オクタデカノイルアミノ-プロピルエステル2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルエステル、
(2-ヘキサデカノイルアミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ)-酢酸2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-エステル、
(3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-テトラデカノイルアミノ-プロポキシ)-酢酸2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-エステル、
(3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-オクタデカノイルアミノ-プロポキシ)-酢酸2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-エステル、
[2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルオキシ]-酢酸2-ヘキサデカノイルアミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロピルエステル、
[2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルオキシ]-酢酸3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-テトラデカノイルアミノ-プロピルエステル、又は
[2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルオキシ]-酢酸3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-オクタデカノイルアミノ-プロピルエステルである、請求項1に記載の類似セラミド化合物。
【請求項４】
化学式2の化合物及び化学式3を反応させて化学式4の化合物を得る段階；及び
上記化学式4の化合物を脱保護して化学式(1)の化合物を得る段階；
を含む、請求項1に記載の類似セラミド化合物の製造方法：
2018538323.tif 000036
上記において、R1は、ヒドロキシ基で置換又は非置換のC9〜C23の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基であり、
R2、R3、及びR4は、互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立して水素又はC1〜C4のアルキル基であり、
Xは、
2018538323.tif 000037
又は
2018538323.tif 000038
であり、
Yは、アルキリデン、エチリデン、イソプロピリデン、シクロヘキシリデン、ベンジリデン又はp-メトキシベンジリデンであり、
L1は、ヒドロキシ基、ハロゲン、C1〜C4のアシルオキシ基、C1〜C4のアルキルカーボネート基又はC1〜C4のアルコキシ基である。
【請求項５】
上記R1は、C13乃至C17の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基であり、R2、R3、及びR4は、水素又はメチル基である、請求項4に記載の類似セラミド化合物の製造方法。
【請求項６】
化学式5の化合物に保護基を導入して化学式6の化合物を得る段階；及び
上記化学式6の化合物と化学式7の化合物を反応させて化学式2の化合物を得る段階をさらに含む、請求項4に記載の類似セラミド化合物の製造方法：
2018538323.tif 000039
上記において、R1及びYは、請求項4において定義された通りであり、L2はハロゲン、C1〜C4のアシルオキシ基、C1〜C4のアルキルカーボネート基又はC1〜C4のアルコキシ基である。
【請求項７】
上記化学式7の化合物がパルミトイルクロリド(CH3(CH2)14COCl)、ミリストイルクロリド(CH3(CH2)12COCl)又はステアロイルクロリド(CH3(CH2)16COCl)である、請求項6に記載の類似セラミド化合物の製造方法。
【請求項８】
化学式8の化合物と、化学式9又は化学式10の化合物を反応させて化学式3の化合物を得る段階をさらに含む、請求項4に記載の類似セラミド化合物の製造方法：
[化学式8]
2018538323.tif 000040
[化学式9]
2018538323.tif 000041
[化学式10]
A-X-B
上記において、R2〜R4及びXは、請求項4において定義された通りであり、nは1又は2であり、A及びBは、互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立してヒドロキシ基、ハロゲン、C1〜C4のアシルオキシ基、C1〜C4のアルキルカーボネート基、又はC1〜C4のアルコキシ基である。
【請求項９】
上記化学式9の化合物が無水コハク酸である、請求項8に記載の類似セラミド化合物の製造方法。
【請求項１０】
上記化学式10の化合物がクロロアセチルクロリド又はエチルブロモアセテートである、請求項8に記載の類似セラミド化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2015年12月24日付の大韓民国特許出願第10-2015-0186636号及び2016年12月13日付の大韓民国特許出願第10-2016-0169877号に基づく優先権の利益を主張し、当該大韓民国特許出願の文献に開示されたすべての内容を本明細書の一部として含む。
【０００２】
本発明は、新規な類似セラミド化合物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
人の皮膚の表面は角質層で保護されており、角質層の構成成分の中で角質細胞間の脂質は、層状構造を形成して皮膚の基本作用を維持することに貢献する。
【０００４】
角質細胞間の脂質は、セラミド、コレステロール、遊離脂肪酸等からなる。このうちセラミドは、角質層の水分維持と障壁機能の中心的役割を果たし、角質層においてセラミドの含有量が減少すると、角質層の保護障壁の機能が低下し、種々の皮膚疾患が悪化することが知られている。
【０００５】
一方、皮膚の老化又は外部の刺激により角質層が損傷され、角質層内のセラミドの含有量が減少する場合、セラミドを外部から補充することによって、皮膚のラメラ構造を回復させて皮膚を正常状態に回復させることができることが報告されている。そこで、皮膚障壁の機能を回復及び維持させ、保湿力を強化する目的としてセラミドを含む化粧料組成物に関する開発が活発に行われている。
【０００６】
このようなセラミドは、種々の動植物や微生物から抽出して使用する。しかしながら、これらの動植物及び微生物に存在するセラミドは極めて微量で、抽出が難しく、生産単価が高いという問題がある。また、天然由来のセラミドは、化粧品に通常使用される溶媒等の原料に対する溶解度が非常に低いため、効能を発揮することができる程度の十分な量で製品に含ませることが困難であるという問題がある。
【０００７】
そのため、天然セラミドを置き換えることができる類似セラミド化合物に関する研究開発が行われている。一例として、大韓民国特許公開第2014-0070474号に開示されている類似セラミド化合物が挙げられる。このように、天然セラミドと同様の構造及び効果を有すると同時に、より改善された物性を有する類似セラミドに関する研究開発が継続的に求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】大韓民国特許公開第2014-0070474号公報(新規な類似セラミド化合物及びその製造方法)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは、天然セラミドと同様の構造を有しながらも、溶解度等の物性が改善された類似セラミド化合物を合成するために努力した結果、本発明を完成した。
【００１０】
したがって、本発明の目的は、新規な類似セラミド化合物及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、下記化学式1で表される新規な類似セラミド化合物を提供する。
【００１２】
[化学式1]
2018538323.tif 000002
【００１３】
上記において、R1は、ヒドロキシ基で置換又は非置換のC9〜C23の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基であり、
R2、R3、及びR4は、互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立して水素又はC1〜C4のアルキル基であり、
Xは、
2018538323.tif 000003
又は
2018538323.tif 000004
である。
【００１４】
本明細書において述べるC9〜C23の飽和脂肪族炭化水素基は、炭素-炭素間の結合が単結合のみからなるもので直鎖状又は分岐状でもよく、例えば、ノナニル基(C9：0、nonanyl)、デカニル基(C10：0、decanyl)、ウンデカニル基(C11：0、undecanyl)、ドデカニル基(C12：0、dodecanyl)、トリデカニル基(C13：0、tridecanyl)、テトラデカニル基(C14：0、tetradecanyl)、ペンタデカニル基(C15：0、pentadecanyl)、ヘキサデカニル基(C16：0、hexadecanyl)、ヘプタデカニル基(C17：0、heptadecanyl)、オクタデカニル基(C18：0、octadecanyl)、ノナデカニル基(C19：0、nonadecanyl)、イコサニル基(C20：0、icosanyl)、ヘンイコサニル基(C21：0、henicosanyl)、ドコサニル基(C22：0、docosanyl)、又はトリコサニル基(C23：0、tricosanyl)であってもよい。
【００１５】
また、本明細書において述べるC9〜C23の不飽和脂肪族炭化水素基は、炭素-炭素の二重結合又は三重結合を1つ以上含むもので直鎖状又は分岐状であってもよく、例えば、ノネニル基(C9：1、nonenyl)、デセニル基(C10：1、decenyl)、ウンデセニル基(C11：1、undecenyl)、ドデセニル基(C12：1、dodecenyl)、トリデセニル基(C13：1、tridecenyl)、テトラデセニル基(C14：1、tetradecenyl)、ペンタデセニル基(C15：1、pentadecenyl)、ヘキサデセニル基(C16：1、hexadecenyl)、ヘプタデセニル基(C17：1、heptadecenyl)、オクタデセニル基(C18：1、octadecenyl)、ノナデセニル基(C19：1、nonadecenyl)、イコセニル基(C20：1、icosenyl)、ヘンイコセニル基(C21：1、henicosenyl)、ドコセニル基(C22：1、docosenyl)、又はトリイコセニル基(C23：1、tricosenyl)であってもよい。
【００１６】
一例として、上記R1は、トリデカニル基、テトラデカニル基、ペンタデカニル基、ヘキサデカニル基、又はヘプタデカニル基であってもよく、より具体的には、トリデカニル基、ペンタデカニル基、又はヘプタデカニル基であってもよい。
【００１７】
また、本明細書において述べるC1〜C4のアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、又はブチル基であってもよいが、これに制限されるのではない。
【００１８】
一例として、上記R2、R3、及びR4は、互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立して水素又はメチル基であってもよく、より具体的にはメチル基であってもよい。
【００１９】
上記化学式1で表される化合物の具体的な例としては、以下のような化合物が挙げられる：
【００２０】
(1)コハク酸2-ヘキサデカノイルアミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロピルエステル2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルエステル(Succinic acid 2-hexadecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester 2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester、化学式11)
【００２１】
2018538323.tif 000005
【００２２】
(2)コハク酸3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-テトラデカノイルアミノ-プロピルエステル2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルエステル(Succinic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propyl ester2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester、化学式12)
【００２３】
2018538323.tif 000006
【００２４】
(3)コハク酸3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-オクタデカノイルアミノ-プロピルエステル2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルエステル(Succinic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester、化学式13)
【００２５】
2018538323.tif 000007
【００２６】
(4)(2-ヘキサデカノイルアミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ)-酢酸2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルエステル((2-Hexadecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propoxy)-acetic acid2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester、化学式14)
【００２７】
2018538323.tif 000008
【００２８】
(5)(3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-テトラデカノイルアミノ-プロポキシ)-酢酸2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルエステル((3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propoxy)-acetic acid2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester、化学式15)
【００２９】
2018538323.tif 000009
【００３０】
(6)(3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-オクタデカノイルアミノ-プロポキシ)-酢酸2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルエステル((3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propoxy)-acetic acid 2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester、化学式16)
【００３１】
2018538323.tif 000010
【００３２】
(7)[2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルオキシ]-酢酸2-ヘキサデカノイルアミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロピルエステル([2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yloxy]-acetic acid 2-hexadecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester、化学式17)
【００３３】
2018538323.tif 000011
【００３４】
(8)[2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルオキシ]-酢酸3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-テトラデカノイルアミノ-プロピルエステル([2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yloxy]-acetic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propyl ester、化学式18)
【００３５】
2018538323.tif 000012
【００３６】
(9)[2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルオキシ]-酢酸3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-オクタデカノイルアミノ-プロピルエステル([2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yloxy]-acetic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester、化学式19)
【００３７】
2018538323.tif 000013
【００３８】
本発明に係る化学式1の化合物は、トコフェロールモイアティ(moiety)を含めて非対称の分子構造をなすところ、対称性構造を有する既存の類似セラミド化合物に比べて高い溶解度など改善された物性を期待することができる。また、上記化学式1の化合物が作用部位で一部分解され、トコフェロールモイアティが放出される場合、抗酸化効果を提供して生体膜の老化を防止することができる。
【００３９】
特に、本発明の化学式1の化合物は、特に言及しない限り、すべての異性質体を含む。上記異性質体は構造異性質体及び立体異性質体を含み、このとき、立体異性質体は、R/S異性質体のような光学異性質体及びE/Z異性質体のような部分立体異性質体の両方を含む。
【００４０】
また、本発明は、上記化学式1の類似セラミド化合物の製造方法を提供する。
【００４１】
本発明の化学式1の化合物の製造方法は、下記反応式1で表され、化学式2の化合物及び化学式3を反応させて化学式4の化合物を得る段階；及び
【００４２】
上記化学式4の化合物を脱保護して化学式1の化合物を得る段階を含む。
【００４３】
[反応式1]
2018538323.tif 000014
【００４４】
上記反応式1において、
R1は、ヒドロキシ基で置換されたか又は非置換の、C9〜C23の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基であり、
R2、R3、及びR4は、互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立して水素又はC1〜C4のアルキル基であり、
Xは、
2018538323.tif 000015
又は
2018538323.tif 000016
であり、
Yは、アルキリデン、エチリデン、イソプロピリデン、シクロヘキシリデン、ベンジリデン又はp-メトキシベンジリデンであり、
L1は、離脱基として、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲン、C1〜C4のアシルオキシ基、C1〜C4のアルキルカーボネート基又はC1〜C4のアルコキシ基であってもよい。
【００４５】
ここで、上記ハロゲンはF、Cl、Br又はIであり、C1〜C4のアシルオキシ基はホルメート、アセテート、プロピノエート、又はブタノエートであってもよく、C1〜C4のアルキルカーボネート基はメチルカーボネート、エチルカーボネート、プロピルカーボネート又はブチルカーボネートであってもよく、C1〜C4のアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシであってもよい。
【００４６】
以下、各段階別に説明する。
【００４７】
(1)化学式4の化合物の製造
下記反応式2に示すように、化学式2の化合物と化学式3の化合物との反応を介して化学式4の化合物を製造することができる。
【００４８】
[反応式2]
2018538323.tif 000017
【００４９】
上記反応式2において、R1〜R4、X、Y及びL1は、上記において定義された通りである。
【００５０】
一例として、本段階は、親核性アシル置換反応又は親核性置換反応によることができる。上記親核性アシル置換反応又は親核性置換反応は、本発明において特に限定せず10〜200℃、好ましくは10〜100℃の範囲で0.5〜72時間、好ましくは1〜12時間行うことができる。
【００５１】
このとき、用いる溶媒は有機溶媒が好ましく、代表的には、クロロホルム、ジメチルホルムアミド(DMF)、メチレンクロリド(MC)、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、クロロベンゼン、トルエン、ベンゼン、アセトン及びこれらの混合溶媒からなる群から選ばれた1種が可能であり、一例としてクロロホルム、メチレンクロリド又はアセトンを用いる。
【００５２】
上記反応は、必要な場合、塩基をさらに含むことができ、一例として、トリエチルアミン、炭酸カリウム、カルボジイミド(carbodiimide)等の塩基を用いることができる。
【００５３】
本段階の出発物質である化学式2の化合物及び化学式3の化合物は、市販されているものを購入して用いるか、又は直接製造して用いることができる。本発明では、後述するように、直接製造して用いた。
【００５４】
本発明の一実施例によれば、化学式2の化合物は反応式3で表される方法により製造することができる。すなわち、化学式2の化合物は出発物質であるトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(tris(hydroxymethyl)aminomethane、2-Amino-2-hydroxymethyl-propane-1,3-diol、化学式5)に1,3-ジオール保護基を導入して化学式6の化合物を製造し、上記化学式6の化合物と脂肪酸基とを有する化学式7の化合物を反応させて製造することができる。この際、上記出発物質としてトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩を用いることができる。
【００５５】
[反応式3]
2018538323.tif 000018
【００５６】
上記反応式3において、R1及びYは上記において定義された通りであり、L2は離脱基であって、例えばハロゲン、C1〜C4のアシルオキシ基、C1〜C4のアルキルカーボネート基又はC1〜C4のアルコキシ基であってもよい。
【００５７】
上記反応式2の反応物質である化学式5の化合物、化学式5の化合物の1,3-ジオールに保護基を導入するための化合物、化学式6の化合物、及び化学式7の化合物はアルドリッチ(Aldrich)をはじめとする様々な製造社を通じて購入して用いるか、又は直接製造して使用することが可能である。
【００５８】
上記1,3-ジオールの保護基は、本発明において特に限定せず、当業界に公知の種々の保護基を用いることができる。例えば、メチリデンアセタール、エチリデンアセタール、イソプロピリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、ベンジリデンケタール、又はp-メトキシベンジリデンアセタール保護基が用いられる。本発明の一実施例では、ジメトキシプロパンを用いて、イソプロピリデンケタール保護基を導入した。
【００５９】
次に、保護基の導入により製造された化学式6の化合物を化学式7の化合物と反応させ、アミド結合を介して脂肪酸基が導入された化学式2の化合物を製造することができる。
【００６０】
好ましくは、化学式7の化合物は、本発明において特に限定せず、上記定義を満足するものであればいずれでも使用可能であり、具体的にパルミトイルクロリド(CH3(CH2)14COCl)、ミリストイルクロリド(CH3(CH2)12COCl)、又はステアロイルクロリド(CH3(CH2)16COCl)であってもよい。
【００６１】
ここで、各反応の反応条件、温度、圧力、時間等は、本発明において特に限定せず、当業者によって適切に調節されうる。
【００６２】
一方、また他の出発物質である上記化学式3の化合物は、下記化学式8の化合物と、化学式9又は化学式10の化合物を反応させる段階を含んで製造することができる。
【００６３】
[化学式8]
2018538323.tif 000019
【００６４】
[化学式9]
2018538323.tif 000020
【００６５】
[化学式10]
A-X-B
【００６６】
上記化学式8〜10において、R2〜R4及びXは反応式1において説明した通りであり、nは1又は2であり、A及びBは、互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立してヒドロキシ基、ハロゲン、C1〜C4のアシルオキシ基、C1〜C4のアルキルカーボネート、又はC1〜C4のアルコキシ基である。
【００６７】
上記化学式8の化合物は、α-、β-、γ-、又はδ-トコフェロールとそれから誘導された誘導体を含み、アルドリッチ(Aldrich)をはじめとする様々な製造社を通じて購入して用いるか、又は直接製造して使用することが可能である。
【００６８】
上記化学式9又は化学式10の化合物は、リンカーである
2018538323.tif 000021
又は
2018538323.tif 000022
を化学式8に導入するための化合物であって、上記定義を満足するものであればいずれでも可能である。
【００６９】
一例として、上記化学式9のリンカー化合物は無水コハク酸(Succinic anhydride)であってもよく、化学式10のリンカー化合物は、コハク酸(Succinic acid)、クロロアセチルクロリド(Chloroacetyl chloride)又はエチルブロモアセテート(Ethyl bromoacetate)であってもよいが、これに制限されない。
【００７０】
上記化学式9又は化学式10の化合物は市販されているものを購入して用いるか、又は直接製造して用いることができる。
【００７１】
ここで、反応条件、温度、圧力、時間等は、本発明において特に限定せず、当業者によって適切に調節されうる。
【００７２】
(2)化学式1の化合物の製造
次に、下記反応式4に示すように、化学式4の化合物から保護基を除去して化学式1の化合物を製造することができる：
【００７３】
[反応式4]
2018538323.tif 000023
(上記反応式4において、R1〜R4、X及びYは反応式1において説明した通りである)
【００７４】
上記保護基の除去反応の反応条件、温度、圧力、時間等は特に限定されず、用いた保護基により適切に調節することができる。一例として、上記反応は、酸性水溶液の処理又は金属触媒の存在下で水素ガスの添加等により行うことができ、本発明の好ましい一実施例によれば、酸性水溶液の処理によることができる。
【００７５】
このとき、用いる酸は塩酸、硝酸、硫酸、又は酢酸であってもよく、一例として、塩酸を用いることができる。
【００７６】
これらの保護基の除去反応の条件は、本発明において特に限定されず、-30〜60℃、好ましくは-30〜40℃の範囲で0.5〜72時間、好ましくは1〜12時間行うことができる。
【００７７】
このとき、溶媒は酸を溶解させることができる極性溶媒が可能であり、水、C1-C4の低級アルコール、テトラヒドロフラン及びこれらの混合溶媒からなる群から選ばれた1種が可能であり、一例として、テトラヒドロフランを用いることができる。
【００７８】
上述の方法により製造された化学式1の化合物は損傷された皮膚を回復させ、外部の刺激から皮膚を保護する優れた効果を有する物質であって、損傷された皮膚の回復及び予防のための有効物質として用いることができる。また、化学式1の化合物は、トコフェロールモイアティを含めて非対称の分子構造を有するので、溶解度の向上など、改善された物性を期待することができ、作用部位で類似セラミドが一部分解してトコフェロールが放出されると、抗酸化効果を提供することができる。
【００７９】
本発明の類似セラミド化合物は種々の分野に応用可能である。すなわち、既存の天然セラミド、合成セラミド又は類似セラミドが応用される化粧品、医薬剤材、外用剤、食品分野等において多様に適用することができる。
【発明の効果】
【００８０】
本発明の類似セラミド化合物は、既存の類似セラミド化合物に比べて改善された溶解度を示し、天然セラミドの代替材として活用することができ、皮膚障壁の機能の強化及び維持の効果に加え、抗酸化効果を提供することができる。本発明の類似セラミド化合物は、皮膚外用剤及び化粧料組成物等に幅広く使用可能である。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
以下、本発明を下記の実施例により、さらに詳細に説明する。但し、下記の実施例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の内容が下記の実施例により限定されるのではない。
【００８２】
実施例1：コハク酸2-ヘキサデカノイルアミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロピルエステル2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルエステル化合物の製造
【００８３】
下記反応式5により化学式11の表題化合物を製造した。
【００８４】
[反応式5]
2018538323.tif 000024
【００８５】
(1)化学式20の化合物の製造
2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールヒドロクロリド(2-Amino-2-hydroxymethyl-propane-1,3-diol hydrochloride)を出発物質として、文献(Helv．Chim．Acta 2003，86，2458〜2470)に知られている方法により合成された(5-アミノ-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-5-イル)-メタノール((5-Amino-2,2-dimethyl- [1,3]dioxan-5-yl)-methanol、1.61g)をジクロロメタン(50mL)に溶かし、トリエチルアミン(1.7mL)を加えた後、0℃で攪拌しながらパルミトイルクロリド(2.75g)をジクロロメタン(10mL)に溶かし、徐々に滴下した。反応溶液は3時間常温で攪拌した後、薄い塩酸溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮した後、ジクロロメタンとヘキサンを用いて再結晶し、上記化学式20の白色の固体2.5gを得た。
【００８６】
1H NMR(300MHz、CDCl3)  δ6.28(brs、1H)、5.18(m、1H)、3.83(s、4H)、3.65(d、2H、J=6.3Hz)、2.28(t、2H、J=7.2Hz)、1.65〜1.25(m、32H)、0.88(t、3H、J=6.9Hz)。
【００８７】
(2)化学式21の化合物の製造
(±)-α-トコフェロール((±)-α-Tocopherol)を出発物質として、文献(大韓民国特許登録第10-0352986号)に知られている方法により合成されたコハク酸モノ-[2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イル]エステル(Succinic acid mono-[2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl] ester、2.65g)を、クロロホルム(20mL)に溶かし、トリエチルアミン(0.8mL)を加えた後、エチルクロロホルメート(0.54g)を滴下し、30分間攪拌して混成無水物(mixed anhydride)を製造した。生成された固体はろ過し、混成無水物が含まれたろ液を次の反応に用いた。
【００８８】
上記の過程(1)で得た化学式20の化合物(2.0g)をクロロホルム(20mL)に溶かし、トリエチルアミン(0.8mL)を加えた後、上述のように得られた混成無水物のろ液を徐々に滴下し、室温で2時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン(100mL)で希釈し、薄い塩酸溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーを用いて生成物を分離して上記化学式21の透明な液体2.2gを得た。
【００８９】
1H NMR(300MHz、CDCl3)  δ5.76(brs、1H)、4.51(s、2H)、4.30(m、2H)、3.72(m、2H)、2.94(m、2H)、2.75(m、2H)、2.57(m、2H)、2.07(m、5H)、1.99(s、3H)、1.95(s、3H)、1.75〜1.06(m、58H)、0.85(m、15H)。
【００９０】
(3)化学式11の化合物の製造
上記の過程(2)で得られた化学式21の化合物(1.0g)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶かし、3N HCl(3mL)を加え、室温で攪拌した。出発物質がTLC上でなくなることを確認し、ジクロロメタン(50mL)で希釈した後、重炭酸ナトリウム溶液と水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離して上記化学式11の化合物0.5gを得た。
【００９１】
1H NMR(300MHz、CDCl3)  δ6.38(brs、1H)、4.30(m、3H)、3.69〜3.43(m、5H)、2.97〜2.55(m、6H)、2.32(t、2H、J=7.2Hz)、2.07(s、3H)、1.99(s、3H)、1.95(s、3H)、1.80〜1.14(m、52H)、0.85(m、15H)。
【００９２】
実施例2：コハク酸3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-テトラデカノイルアミノ-プロピルエステル2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルエステル化合物の製造
【００９３】
下記反応式6により化学式12の、表題の化合物を製造した。
[反応式6]
2018538323.tif 000025
【００９４】
(1)化学式22の化合物の製造
出発物質として、(5-アミノ-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-5-イル)-メタノール(12.8g)を用い、パルミトイルクロリド(2.75g)の代わりにミリストイルクロリド(19.5 g)を用いたこと以外は、実施例1の(1)と実質的に同様の方法により上記化学式22の白色の固体15gを得た。
【００９５】
1H NMR(300MHz、CDCl3)  δ6.31(brs、1H)、5.20(m、1H)、3.85(s、4H)、3.67(s、2H)、2.31(t、2H、J=7.2Hz)、1.68〜1.28(m、28H)、0.90(t、3H、J=6.6Hz)。
【００９６】
(2)化学式23の化合物の製造
上記の過程(1)で得られた化学式22の化合物(3.72g)をジクロロメタン(250mL)に溶かし、コハク酸モノ-[2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イル]エステル(5.3g)とN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimide hydrochloride、2.3g)を順次滴下し、室温で12時間攪拌した。反応溶液を水で洗浄し、有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離して上記化学式23の化合物3.1gを得た。
【００９７】
1H NMR(300MHz、CDCl3)  δ5.79(brs、1H)、4.53(s、2H)、4.32(d、2H、J=11.1Hz)、3.74(d、2H、J=11.1Hz)、2.96(m、2H)、2.77(m、2H)、2.58(m、2H)、2.08〜2.05(m、5H)、2.00(s、3H)、1.96(s、3H)、1.79〜1.15(m、54H)、0.87(m、15H)。
【００９８】
(3)化学式12の化合物の製造
化学式21の化合物の代わりに化学式23の化合物(2.5g)を用いたこと以外は、実施例1の(3)と実質的に同様の方法により上記化学式12の化合物1.3gを得た。
【００９９】
1H NMR(300MHz、CDCl3)  δ6.24(brs、1H)、4.34(s、2H)、4.23(brs、2H)、3.65(m、2H)、3.47(m、2H)、2.97(m、2H)、2.76(m、2H)、2.57(m、2H)、2.14〜2.07(m、5H)、1.99(s、3H)、1.95(s、3H)、1.78〜1.07(m、48H)、0.85(m、15H)。
【０１００】
実施例3：コハク酸3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-オクタデカノイルアミノ-プロピルエステル2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルエステル化合物の製造
【０１０１】
下記反応式7により化学式13の化合物を製造した。
【０１０２】
[反応式7]
2018538323.tif 000026
【０１０３】
(1)化学式24の化合物の製造
出発物質として、(5-アミノ-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-5-イル)-メタノール(12.8g)を用い、パルミトイルクロリド(2.75g)の代わりにステアロイルクロリド(24.5 g)を用いたこと以外は、実施例1の(1)と実質的に同様の方法により上記化学式24の白色の固体23gを得た。
【０１０４】
1H NMR(300MHz、CDCl3)  δ6.28(brs、1H)、5.17(m、1H)、3.83(s、4H)、3.64(d、2H、J=6.0Hz)、2.28(t、2H、J=7.5 Hz)、1.65〜1.25(m、36H)、0.87(t、3H、J=6.6Hz)。
【０１０５】
(2)化学式25の化合物の製造
化学式22の化合物の代わりに上記の(1)で得られた化学式24の化合物(4.27g)を用いたこと以外は、実施例2の(2)と実質的に同様の方法により上記化学式25の化合物2.0gを得た。
【０１０６】
1H NMR(300MHz、CDCl3)  δ5.79(brs、1H)、4.53(s、2H)、4.32(d、2H、J=11.7Hz)、3.74(d、2H、J=11.7Hz)、2.96(m、2H)、2.77(m、2H)、2.59(m、2H)、2.09〜2.04(m、5H)、2.01(s、3H)、1.97(s、3H)、1.87〜1.15(m、62H)、0.86(m、15H)。
【０１０７】
(3)化学式13の化合物の製造
化学式21の化合物の代わりに化学式25の化合物(1.66g)を用いたこと以外は、実施例1の(3)と実質的に同様の方法により、上記化学式13の化合物0.75gを得た。
【０１０８】
1H NMR(300MHz、CDCl3)  δ6.25(brs、1H)、4.34(s、2H)、4.24(brs、2H)、3.65(m、2H)、3.45(m、2H)、2.97(m、2H)、2.76(m、2H)、2.57(m、2H)、2.14〜2.07(m、5H)、1.99(s、3H)、1.95(s、3H)、1.78〜1.24(m、56H)、0.86(m、15H)。
【０１０９】
実施例4：(2-ヘキサデカノイルアミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ)-酢酸2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルエステル化合物の製造
【０１１０】
下記反応式8により化学式14の、表題の化合物を製造した。
【０１１１】
[反応式8]
2018538323.tif 000027
【０１１２】
(1)化学式26の化合物の製造
(±)-α-トコフェロール(5g)をトルエン(20mL)に溶かし、ピリジン(1mL)を加えた後、この溶液にクロロアセチルクロリド(1mL)をトルエン(20mL)に溶かし、徐々にと滴下した。30分間常温で攪拌した後、生成された固体は濾過して除去してから、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離して上記化学式26の化合物4.65gを得た。
【０１１３】
1H NMR(300MHz、CDCl3)  δ4.32(s、2H)、2.59(t、2H、J=6.6Hz)、2.09(s、3H)、2.03(s、3H)、1.98(s、3H)、1.87〜1.11(m、26H)、0.83(m、12H)。
【０１１４】
(2)化学式27の化合物の製造
上記の(1)で得られた化学式26の化合物(1g)と、上記実施例1の(1)で得られた化学式20の化合物(0.8g)をアセトン(50mL)に溶かし、炭酸カリウム(1.32g)粉末を加えた後、12時間加温還流した。反応後、反応溶液を濾過し、濃縮した後、ジクロロメタンで希釈し、薄い塩酸と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離して上記化学式27の化合物0.27gを得た。
【０１１５】
1H NMR(300MHz、CDCl3)  δ5.78(brs、1H)、4.62(s、2H)、4.31(s、2H)、4.28(d、2H、J=11.7Hz)、3.80(d、2H、J=11.7 Hz)、2.56(t、2H、J=6.6Hz)、2.18〜2.17(m、5H)、2.13(s、3H)、2.07(s、3H)、1.83〜1.07(m、58H)、0.85(m、15H)。
【０１１６】
(3)化学式14の化合物の製造
化学式21の化合物の代わりに上記の(2)で得られた化学式27の化合物(0.2g)を用いたこと以外は、実施例1の(3)と実質的に同様の方法により上記化学式14の化合物0.1gを得た。
【０１１７】
1H NMR(300MHz、CDCl3)  δ6.41(brs、1H)、4.48(s、2H)、4.32(s、2H)、4.22(brs、2H)、3.66(m、2H)、3.51(m、2H)、2.54(m、2H)、2.21(m、2H)、2.14(s、3H)、2.10(s、3H)、2.05(s、3H)、1.75〜1.12(m、52H)、0.84(m、15H)。
【０１１８】
実施例5：(3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-テトラデカノイルアミノ-プロポキシ)-酢酸2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルエステル化合物の製造
【０１１９】
下記反応式9により化学式15の、表題の化合物を製造した。
【０１２０】
[反応式9]
2018538323.tif 000028
【０１２１】
(1)化学式28の化合物の製造
化学式20の化合物の代わりに実施例2の(1)で得られた化学式22の化合物(2.54g)を用いたこと以外は、実施例4の(2)と実質的に同様の方法により上記化学式28の化合物1.4 gを得た。
【０１２２】
1H NMR(300MHz、CDCl3)  δ5.78(brs、1H)、4.62(s、2H)、4.34〜4.26(m、4H)、3.80(d、2H、J=12.0Hz)、2.55(t、2H、J=6.6Hz)、2.18〜2.16(m、5H)、2.12(s、3H)、2.06(s、3H)、1.85〜1.07(m、54H)、0.85(m、15H)。
【０１２３】
(2)化学式15の化合物の製造
化学式21の化合物の代わりに上記の(1)で得られた化学式28の化合物0.34gを用いたこと以外は、実施例1の(3)と実質的に同様の方法により上記化学式15の化合物0.1gを得た。
【０１２４】
1H NMR(300MHz、CDCl3)  δ6.45(brs、1H)、4.49(s、2H)、4.33〜4.29(m、4H)、3.69(m、2H)、3.53(m、2H)、2.56(m、2H )、2.23(m、2H)、2.16(s、3H)、2.12(s、3H)、2.07(s、3H)、1.81〜1.22(m、48H)、0.85(m、15H)。
【０１２５】
実施例6：(3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-オクタデカノイルアミノ-プロポキシ)-酢酸2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルエステル化合物の製造
【０１２６】
下記反応式10により化学式16の、表題の化合物を製造した。
【０１２７】
[反応式10]
2018538323.tif 000029
【０１２８】
(1)化学式29の化合物の製造
化学式20の化合物の代わりに実施例3の(1)で得られた化学式24の化合物(2.13g)を用いたこと以外は、実施例4の(2)と実質的に同様の方法により上記化学式29の化合物1.22 gを得た。
【０１２９】
1H NMR(300MHz、CDCl3)  δ5.78(brs、1H)、4.61(s、2H)、4.31〜4.25(m、4H)、3.80(d、2H、J=11.7Hz)、2.55(m、2H)、2.16〜2.12(m、8H)、2.06(s、3H)、1.76〜1.23(m、62H)、0.85(m、15H)。
【０１３０】
(2)化学式16の化合物の製造
化学式21の化合物の代わりに上記の(1)で得られた化学式29の化合物(1g)を用いたこと以外は、実施例1の(3)と実質的に同様の方法により上記化学式16の化合物0.35gを得た。
【０１３１】
1H NMR(300MHz、CDCl3)  δ6.43(brs、1H)、4.50(s、2H)、4.34〜4.16(m、4H)、3.68(m、2H)、3.53(m、2H)、2.56(m、2H )、2.21(m、2H)、2.16(s、3H)、2.12(s、3H)、2.07(s、3H)、1.81〜1.14(m、56H)、0.85(m、15H)。
【０１３２】
実施例7：[2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルオキシ]-酢酸2-ヘキサデカノイルアミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロピルエステル化合物の製造
【０１３３】
下記反応式11により化学式17の、表題の化合物を製造した。
【０１３４】
[反応式11]
2018538323.tif 000030
【０１３５】
(1)化学式30の化合物の製造
(±)-α-トコフェロール20gをN、N'-ジメチルホルムアミド(400mL)に溶かし、エチルブロモアセテート(11g)を加えた後、反応溶液の温度を0℃にした状態で、粉末状の水酸化カリウム(13.5g)を少しずつ分けて滴下して攪拌した。常温で24時間攪拌した後、5N塩酸水溶液で反応を中止した。エチルアセテートを加えて層分離した後、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離して上記化学式30の化合物14.7gを得た。
【０１３６】
1H NMR(300MHz、CDCl3)  δ4.33(s、2H)、2.57(t、2H、J=6.6Hz)、2.16(s、3H)、2.12(s、3H)、2.08(s、3H)、1.78( m、2H)、1.56〜1.07(m、24H)、0.85(m、12H)。
【０１３７】
(2)化学式31の化合物の製造
上記(1)で得られた化学式30の化合物(4g)をクロロホルム(100mL)に溶かした後、SOCl2(1.45mL)を加え、1時間加温還流した。反応溶液を室温にした後、減圧濃縮して生成された[2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルオキシ]-酢酸クロリド([2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yloxy]-acetic acid chloride)は、精製することなく次の反応に用いた。
【０１３８】
上記実施例1の(1)で得られた化学式20の化合物2.8gをジクロロメタン(50mL)に溶かし、トリエチルアミン(1.53mL)を加えた後、[2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルオキシ]-酢酸クロリドをジクロロメタン(50mL)に溶かして滴下した。常温で3時間攪拌した後、反応溶液は水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離して上記化学式31の化合物3.3gを得た。
【０１３９】
1H NMR(300MHz、CDCl3)  δ5.79(brs、1H)、4.62(s、2H)、4.31〜4.26(m、4H)、3.80(d、2H、J=11.4Hz)、2.56(m、2H)、2.18〜2.17(m、5H)、2.13(s、3H)、2.07(s、3H)、1.79〜1.08(m、58H)、0.85(m、15H)。
【０１４０】
(3)化学式17の化合物の製造
化学式21の化合物の代わりに上記の(2)で得られた化学式31の化合物(1g)を用いたこと以外は、実施例1の(3)と実質的に同様の方法により上記化学式17の化合物0.23gを得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ6.42(brs、1H)、4.50(s、2H)、4.34(s、2H)、4.21(m、2H)、3.70(m、2H)、3.53(m、2H)、2.56(t、2H、J=6.6Hz)、2.24(m、2H)、2.16(s、3H)、2.12(s、3H)、2.07(s、3H)、1.81〜1.07(m、52H)、0.84(m、15H)。
【０１４１】
実施例8：[2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルオキシ]-酢酸3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-テトラデカノイルアミノ-プロピルエステル化合物の製造
【０１４２】
下記反応式12により化学式18の、表題の化合物を製造した。
【０１４３】
[反応式12]
2018538323.tif 000031
【０１４４】
(1)化学式32の化合物の製造
化学式20の化合物の代わりに実施例2の(1)で得られた化学式22の化合物(2.97g)を用いたこと以外は、実施例7の(2)と実質的に同様の方法により上記化学式32の化合物3.41gを得た。
【０１４５】
1H NMR(300MHz、CDCl3)  δ5.78(brs、1H)、4.62(s、2H)、4.32〜4.19(m、4H)、3.80(d、2H、J=12.0Hz)、2.56(m、2H)、2.19〜2.17(m、5H)、2.13(s、3H)、2.07(s、3H)、1.79〜1.46(m、54H)、0.85(m、15H)。
【０１４６】
(2)化学式18の化合物の製造
化学式21の化合物の代わりに上記の(1)で得られた化学式32の化合物(1g)を用いたこと以外は、実施例1の(3)と実質的に同様の方法により上記化学式18の化合物0.45gを得た。
【０１４７】
1H NMR(300MHz、CDCl3)  δ6.45(brs、1H)、4.51(s、2H)、4.35〜4.30(m、4H)、3.70(m、2H)、3.53(m、2H)、2.57(m、2H )、2.25(m、2H)、2.17(s、3H)、2.13(s、3H)、2.08(s、3H)、1.82〜1.15(m、48H)、0.86(m、15H)。
【０１４８】
実施例9：[2,5,7,8-テトラメチル-2-(4,8,12-トリメチル-トリデシル)-クロマン-6-イルオキシ]-酢酸3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-オクタデカノイルアミノ-プロピルエステル化合物の製造
【０１４９】
下記反応式13により化学式19の、表題の化合物を製造した。
【０１５０】
[反応式13]
2018538323.tif 000032
【０１５１】
(1)化学式33の化合物の製造
化学式20の化合物の代わりに実施例3の(1)で得られた化学式24の化合物(3.42g)を用いたこと以外は、実施例7の(2)と実質的に同様の方法により上記化学式33の化合物3.22gを得た。
【０１５２】
1H NMR(300MHz、CDCl3)  δ5.78(brs、1H)、4.61(s、2H)、4.31〜4.26(m、4H)、3.80(d、2H、J=11.7Hz)、2.55(m、2H)、2.16(m、5H)、2.13(s、3H)、2.07(s、3H)、1.81〜1.07(m、62H)、0.85(m、15H)。
【０１５３】
(2)化学式19の化合物の製造
化学式21の化合物の代わりに上記の(1)で得られた化学式33の化合物(1g)を用いたこと以外は、実施例1の(3)と実質的に同様の方法により上記化学式19の化合物0.38gを得た。
【０１５４】
1H NMR(300MHz、CDCl3)  δ6.45(brs、1H)、4.51(s、2H)、4.35〜4.25(m、4H)、3.72(m、2H)、3.54(m、2H)、2.57(m、2H )、2.25(m、2H)、2.18(s、3H)、2.14(s、3H)、2.08(s、3H)、1.83〜1.15(m、56H)、0.86(m、15H)。
【国際調査報告】
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