(57)【要約】  本発明は、多孔性の粒子形態を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ、ＨＰＭＣＰ）粒子及びその製造方法に関し、前記製造方法は、（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート反応液を準備するステップと、（２）撹拌装置が備えられた撹拌タンクの内部に前記撹拌装置が浸漬されるように水を投入するステップと、（３）前記反応液を前記撹拌タンクの内部に落下させるステップと、（４）落下された前記反応液が前記撹拌装置が作動している撹拌タンク内の水に投入されて、前記水の流れによって移動しながら粒子化するステップと、を含む。本発明によると、撹拌装置が作動中の撹拌タンク内部の水にＨＰＭＣＰ反応液を投入して粒子化することで多孔性のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート粒子を製造することができ、これによって、前記粒子の溶解性を向上させることができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔性の粒子形態を有することを特徴とする、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ、ＨＰＭＣＰ）粒子。
【請求項２】
前記粒子の平均空隙率は、５〜８０％であることを特徴とする、請求項１に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート粒子。
【請求項３】
前記粒子の平均直径比（短直径に対する長直径の比）は、１．５〜４であることを特徴とする、請求項１に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート粒子。
【請求項４】
前記粒子をアセトンで溶解時の溶解時間は、２分〜４分であることを特徴とする、請求項１に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート粒子。
【請求項５】
前記粒子をメタノール及び塩化メチレンの混合溶媒（重量比＝１：１）に溶解させた１０重量％の混合溶液の粘度は、３２〜６６ｃＳｔであることを特徴とする、請求項１に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート粒子。
【請求項６】
（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート反応液を準備するステップと、
（２）撹拌装置が備えられた撹拌タンクの内部に前記撹拌装置が浸漬されるように水を投入するステップと、
（３）前記反応液を前記撹拌タンクの内部に落下させるステップと、
（４）落下された前記反応液が前記撹拌装置が作動している撹拌タンク内の水に投入されて、撹拌装置の機械的エネルギーにより多孔性の形態に粒子化するステップと、を含むことを特徴とする、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート粒子の製造方法。
【請求項７】
前記ステップ（１）で、前記反応液は、触媒の存在下、反応媒質内でヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び無水フタル酸をエステル化反応させて得られることを特徴とする、請求項６に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート粒子の製造方法。
【請求項８】
前記ステップ（３）で、前記反応液は、重力落下方式で前記撹拌タンクの内部に落下されることを特徴とする、請求項６に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート粒子の製造方法。
【請求項９】
前記ステップ（３）で、前記反応液の空間速度（ｓｐａｃｅ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ、ＳＶ）は、１．２〜３．５／ｈであることを特徴とする、請求項６に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート粒子及びその製造方法に関し、より詳細には、多孔性の粒子形態を有することで溶媒に対する溶解性が向上したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート粒子及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ、ＨＰＭＣＰ）は、植物性高分子であって、植物細胞壁の主要構成成分であるセルロース誘導体の一種である。前記ＨＰＭＣＰは、胃液のｐＨ条件（ｐＨ１．２付近）では２〜４時間以上溶解されず、小腸液のｐＨ条件（ｐＨ６．８付近）では１０分以内の速い時間内に溶解される特性を有しているため、腸溶性カプセル原料及び各種錠剤のコーティング剤として用いられており、これ以外にも医薬用賦形剤、結合剤、徐放性製剤など多様な用途に用いられてきた。
【０００３】
従来のＨＰＭＣＰは、酢酸溶媒にヒドロキシプロピルメチルセルロースと無水フタル酸、そして触媒である酢酸ソーダを混合してセルロース分子にフタル酸を一側のみ結合させる方法で製造されてきた。
【０００４】
このような従来の方法として、特許文献１（アメリカ特許第３，６２９，２３７号）は、粘度が１５〜１００ｃｐｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロースと無水フタル酸、酢酸ソーダを酢酸溶媒で混合し、８０℃の温度で５時間反応させて反応液を製造した後、水に前記反応液をスラリーさせてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）粒子を製造する方法に関して開示している。
【０００５】
このように製造されたＨＰＭＣＰ粒子は通常、球形の粒子形態を有するが、このような球形のＨＰＭＣＰ粒子は、アセトンなどのような溶媒の粒子の内部への浸透性が低く、粒子の表面から徐々に溶解される溶解傾向を有している。これによって、球形のＨＰＭＣＰ粒子は、溶媒に対する溶解性が落ちるという短所を有する。
【０００６】
しかし、前記ＨＰＭＣＰ粒子を硬質カプセル用複合製剤の原料で用いるか、薬学製剤のコーティング液などで用いる場合、必要に応じて、溶媒に溶解させる過程が要求されるため、ＨＰＭＣＰ粒子の溶媒に対する溶解性を向上させる必要がある。
【０００７】
例えば、特許文献２（大韓民国特許公開公報第１０−２０１２−０１３５０６３号）には、薬物粒子をコーティングするコーティング液としてセルロース系腸溶性高分子、無機粒子及びその他の添加剤と溶媒を含む溶液などを用いることができると記載されていると共に、前記セルロース系腸溶性高分子としてＨＰＭＣＰを例示しており、前記コーティング液は、アセトンを含むと記載されている。
【０００８】
しかし、前述のようなＨＰＭＣＰ粒子の溶解傾向により、コーティング液の製造時にＨＰＭＣＰ粒子をアセトンに完全に溶解させるためには、長い時間が必要となる。また、前記コーティング液に未溶解粒子が残っている場合、薬剤の服用時に口腔内でざらざらとする感じを与えることがある。
【０００９】
したがって、溶媒がＨＰＭＣＰ粒子の内部に容易に浸透するように従来の球形粒子形態を多孔性粒子形態に変更することができる方案を提示し、これを通じて、溶解性が向上したＨＰＭＣＰ粒子を提供する方案に対する研究開発が必要な実情である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】アメリカ特許第３，６２９，２３７号
【特許文献２】大韓民国特許公開公報第１０−２０１２−０１３５０６３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明が解決しようとする課題は、多孔性の粒子形態を有することで溶媒に対する溶解性が向上したＨＰＭＣＰ粒子を提供することである。
【００１２】
また、本発明が解決しようとする他の課題は、ＨＰＭＣＰ反応液を水に投入してＨＰＭＣＰ粒子を生成する過程で、前記反応液に機械的エネルギーを付与することで多孔性のＨＰＭＣＰ粒子を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記のような課題を解決するために本発明は、多孔性の粒子形態を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ、ＨＰＭＣＰ）粒子を提供する。
【００１４】
前記粒子の平均空隙率は、５〜８０％であってもよい。
【００１５】
前記粒子の平均直径比（短直径に対する長直径の比）は、１．５〜４であってもよい。
【００１６】
前記粒子をアセトンで溶解時の溶解時間は、２分〜４分であってもよい。
【００１７】
前記粒子をメタノール及び塩化メチレンの混合溶媒（重量比＝１：１）に溶解させた１０重量％の混合溶液の粘度は、３２〜６６ｃＳｔであってもよい。
【００１８】
また、本発明は、（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート反応液を準備するステップと、（２）撹拌装置が備えられた撹拌タンクの内部に前記撹拌装置が浸漬されるように水を投入するステップと、（３）前記反応液を前記撹拌タンクの内部に落下させるステップと、（４）落下された前記反応液が前記撹拌装置が作動している撹拌タンク内の水に投入され、前記水の流れによって移動しながら粒子化するステップと、を含むヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート粒子の製造方法を提供する。
【００１９】
前記ステップ（１）で、前記反応液は、触媒の存在下、反応媒質内でヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び無水フタル酸をエステル化反応させて得られる。
【００２０】
前記ステップ（３）で、前記反応液は、重力落下方式で前記撹拌タンクの内部に落下されることができ、このとき、１時間当りの単位体積を通過する反応液の流速を示す空間速度（ｓｐａｃｅ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ、ＳＶ）は、１．２〜３．５／ｈであることが好ましい。
【００２１】
前記ステップ（４）で、前記反応液は、撹拌装置の機械的エネルギーにより多孔性の形態に粒子化することができ、前記撹拌装置の撹拌速度は、５００〜２０００ｒｐｍであることが好ましい。
【発明の効果】
【００２２】
本発明によるＨＰＭＣＰ粒子は、内部に空隙を含む多孔性の粒子形態を有するので、溶媒が粒子の内部に容易に浸透し、溶媒／粒子間の接触表面積が広くなり溶媒に対する溶解性が向上する。
【００２３】
また、本発明のＨＰＭＣＰ粒子の製造方法によると、撹拌装置が作動中の撹拌タンク内部の水にＨＰＭＣＰ反応液を投入して粒子化することで、粒子の形態を多孔性に変更することができる。このように本発明では、従来の設備を変更することなく生産工程条件のみを変更して製品を生産することができるので経済的である。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明の一実施例によるＨＰＭＣＰ粒子の製造設備を模式的に示した図である。
【図２】実施例１及び比較例１によって製造されたＨＰＭＣＰ粒子の無倍率写真（目視)及び前記写真を５０倍拡大したＳＥＭ写真を比較して示した図である。
【図３】実施例１及び比較例１によって製造されたＨＰＭＣＰ粒子の溶解傾向を比較して示した光学顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、多孔性の粒子形態を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ、ＨＰＭＣＰ）粒子及びその製造方法に関する。
【００２６】
本発明によるＨＰＭＣＰ粒子は、溶媒が粒子の内部に浸透できる空隙を含んでいる場合、その空隙率の範囲には制限を受けない。好ましくは、前記粒子の平均空隙率は、５〜８０％であってもよく、より好ましくは、２０〜５０％であってもよい。前記平均空隙率が前記５％未満である場合には、ＨＰＭＣＰ粒子の溶媒に対する溶解度の向上効果が低いことがあり、一方、８０％を超過する場合には、効果に対する経済性が下がる恐れがある。
【００２７】
前記平均空隙率は、粒子中の空隙の割合を意味するもので、水銀圧入法（ＪＩＳ  Ｒ１６５５「ファインセラミックスの水銀圧入法による成形体気孔径分布試験方法」、空隙内に水銀を浸透させたときの圧力と水銀体積との関係から導出）により測定できる。
【００２８】
また、本発明によるＨＰＭＣＰ粒子は、多孔性の粒子形態に形成するために、粒子化する過程で機械的エネルギーを受けるので、従来の方法によって製造される球形のＨＰＭＣＰ粒子に比べて粒子の長直径と短直径の長さ差が大きい。すなわち、従来の球形ＨＰＭＣＰ粒子の場合、平均直径比（短直径に対する長直径の比）が約１．４を超過しない一方、本発明によって製造された多孔性ＨＰＭＣＰ粒子の場合、平均直径比が１．５以上の範囲を有するようになる。好ましくは、本発明によるＨＰＭＣＰ粒子の平均直径比は、１．５〜４であってもよく、平均直径比が上記範囲内に含まれる場合、前記ＨＰＭＣＰ粒子の溶媒に対する溶解性に優れ、所要される機械的なエネルギーの側面でも経済的である。前記平均直径比は、光学顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ社のＢＸ５１）により撮影されたＨＰＭＣＰ粒子の短直径及び長直径を測定し、前記短直径に対する長直径の比（長直径／短直径）を計算した平均値を示す。
【００２９】
また、多孔性の粒子形態を有する前記ＨＰＭＣＰ粒子にアセトンを投入したとき、前記粒子の溶解時間は、２分〜４分であってもよい。具体的に、図２には、本発明による多孔性ＨＰＭＣＰ粒子（実施例１）と非多孔性である球形のＨＰＭＣＰ粒子（比較例１）とを比較して示したＳＥＭ写真が示されており、図３には、前記図２に示された各粒子にアセトンを落として溶解される程度を１分単位で示した光学顕微鏡写真が示されている。図３を参照すると、多孔性の粒子形態を有するＨＰＭＣＰ粒子の場合、３分以内にほとんど溶解されたが、球形のＨＰＭＣＰ粒子は、３分が経過した後にも粒子形態を維持していることから溶解されていないことを確認でき、その後、４分が経過しても約半分も溶解されなかった。
【００３０】
前記ＨＰＭＣＰ粒子は、各置換体の含量及び分子量によって物理化学的特性が変わる。好ましくは、本発明によるＨＰＭＣＰ粒子は、グルコース単位当たりに１．６〜２．０のメトキシ基置換度、０．２〜０．３のヒドロキシプロポキシ基置換度、及び０．４〜１．２のフタリル基置換度を有することができる。本明細書で「置換度」とは、下記の化１でのように、セルロース誘導体のグルコース単位当たり前記各置換基に置換された水酸基の平均個数を意味する。
【００３１】
【化１】
2018538417.tif 000003
【００３２】
ただし、前記化１において、ｍ及びｎは、１以上の整数である。
【００３３】
また、前記ＨＰＭＣＰ粒子の粘度は、３２〜６６ｃＳｔ（ｃｅｎｔｉｓｔｒｏｋｅ）であることが好ましく、前記粘度は、前記ＨＰＭＣＰ粒子をメタノール及び塩化メチレンの混合溶媒（重量比＝１：１）に溶解させた１０重量％の混合溶液の粘度を示す。本明細書で「粘度」は、大韓薬典の規格によって毛細管粘度計法で測定した粘度を意味する。
【００３４】
一方、本発明は、前記ＨＰＭＣＰ粒子の製造方法を提供し、前記製造方法は、（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート反応液を準備するステップと、（２）撹拌装置が備えられた撹拌タンクの内部に前記撹拌装置が浸漬されるように水を投入するステップと、（３）前記反応液を前記撹拌タンクの内部に落下させるステップと、（４）落下された前記反応液が前記撹拌装置が作動している撹拌タンク内の水に投入されて、前記水の流れによって移動しながら粒子化するステップと、を含む。
【００３５】
以下、本発明によるＨＰＭＣＰ粒子の製造方法について詳しく説明する。
【００３６】
（１）ＨＰＭＣＰ反応液の準備ステップ
前記ＨＰＭＣＰ反応液は、触媒の存在下、反応媒質内でヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び無水フタル酸をエステル化反応させて得られる。
【００３７】
このとき、前記触媒は、前記エステル化反応を促進させる役割を行うものであって、酢酸のアルカリ金属塩を含むことができる。例えば、前記酢酸のアルカリ金属塩は、酢酸ナトリウム及び酢酸カリウムのうち少なくとも一つを含むことができる。前記触媒の含量は、前記ＨＰＭＣ１００重量部を基準として４０〜２００重量部であってもよい。
【００３８】
前記反応媒質は、触媒、ＨＰＭＣ及び無水フタル酸を分散させ、これらの間の接触面積を増加させる役割を行うものであって、酢酸、プロピオン酸及び酪酸からなる群より選択された少なくとも一つを含むことができる。前記反応媒質の使用量は、前記ＨＰＭＣの使用量１００重量部を基準として２００〜２，０００重量部であってもよい。
【００３９】
前記ＨＰＭＣは、グルコース単位当たりに１．６〜２．０のメトキシ基置換度及び０．２〜０．３のヒドロキシプロポキシ基置換度を有することができる。
【００４０】
前記エステル化反応において前記無水フタル酸の使用量は、前記ＨＰＭＣ１００重量部を基準として１００〜３００重量部であってもよい。
【００４１】
前記エステル化の反応ステップは、６０〜１００℃で３〜４時間行うことができる。前記エステル化反応ステップが前記温度範囲で前記時間範囲行われると、適当なエネルギーコストで十分なエステル化反応を進行することができる。
【００４２】
（２）水の投入ステップ
このステップは、撹拌装置が備えられた撹拌タンクの内部に前記撹拌装置が浸漬されるように水を投入するステップである。
【００４３】
本発明で用いる撹拌タンクは、内部に撹拌装置を備えているものであって、本発明が属する高分子合成分野では一般的に用いられる撹拌タンクである。すなわち、本発明によるＨＰＭＣＰ粒子の製造方法は、生産工程条件のみを変更し、従来の設備に対する変更は要求していないので、発明の実施のためのさらなる設備投資費用が不要な経済的な方法である。
【００４４】
例えば、前記撹拌装置としては、撹拌タンクの内部に投入された水に機械的エネルギーを付与することができる装置であれば、制限なしに用いることができる。例えば、前記撹拌装置としてインペラなどを用いることができ、これを含む撹拌タンクとしては、インペラ付きの撹拌機が設けられた垂直型撹拌タンクを用いることができる。前記撹拌タンクは、輻流と軸流の合成流れを形成して撹拌効果の高い理想的なフローパターンを作ることができる。
【００４５】
前記水は、精製水であってもよい。前記水は、前記撹拌装置が十分に浸漬できるものであれば、その投入量の範囲に制限を受けないが、好ましくは、前記ステップ（１）のエステル化反応で用いる前記反応媒質の総含量の１２〜２０倍の範囲に投入されることができる。前記水の総使用量が前記範囲以内であれば、水を通じて撹拌装置の機械的エネルギーを前記ＨＰＭＣＰ反応液に十分に伝達することにより、生成されるＨＰＭＣＰ粒子内に空隙を形成することができ、これによって、多孔性の粒子形態を有するＨＰＭＣＰ粒子を提供することができる。また、生成されたＨＰＭＣＰ粒子が互いに凝集して巨大固まり（ｌｕｍｐ）を形成することを防止することができ、適量の水を使用することにより工程効率が向上されることができる。
【００４６】
本発明によるＨＰＭＣＰ粒子の製造方法において前記ＨＰＭＣＰ反応液は、水に投入されると同時に撹拌されて粒子化し、このような粒子化過程で、撹拌装置の機械的エネルギーにより粒子内部に空隙が形成されるので（下記の「（４）粒子化ステップ」参照）、前記撹拌タンクの内部にＨＰＭＣＰ反応液が投入される前に水が供給されていなければならない。
【００４７】
（３）撹拌タンク内部への反応液落下ステップ
このステップは、前記ステップ（１）で準備されたＨＰＭＣＰ反応液を前記ステップ（２）によって水が投入された撹拌タンクの内部に落下させるステップである。このとき、前記ＨＰＭＣＰ反応液は、重力落下方式で前記撹拌タンクの内部に落下されることができる。
【００４８】
ここで、前記重力落下方式とは、反応液チャンバが上部に位置し、チャンバ内の反応液に加わる重力により反応液が噴射液ノズルまで到逹する方式であって、図１には、本発明の一実施例によるＨＰＭＣＰ粒子の製造設備が模式的に示されている。
【００４９】
このとき、反応液チャンバから落下する前記ＨＰＭＣＰ反応液の１時間当りの単位体積を通過する流速を示す空間速度（ｓｐａｃｅ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ、ＳＶ）は、１．２〜３．５／ｈであることが好ましい。前記空間速度が１．２／ｈ未満である場合、製造時間が長くなり非経済的であり、一方、３．５／ｈを超過する場合には、ＨＰＭＣＰ粒子が互いに凝集して巨大固まり（ｌｕｍｐ）を形成するか、または粒子に多孔性を付与することが困難になる。
【００５０】
（４）粒子化ステップ
このステップは、前記ステップ（３）によって落下された前記反応液が前記撹拌装置が作動している撹拌タンク内の水に投入され、前記水の流れによって移動しながら粒子化するステップである。
【００５１】
このステップで、前記反応液は、撹拌装置の機械的エネルギーにより多孔性の形態に粒子化する。具体的に、図２に示した実施例１によって製造されたＨＰＭＣＰ粒子のＳＥＭ写真を参照すると、多孔性の粒子形態を有していることが確認できる。
【００５２】
図１を参照してより具体的に説明すると、反応液チャンバから重力落下方式で落下された前記ＨＰＭＣＰ反応液は、撹拌タンク内の水に投入される。このとき、撹拌タンクの内部では、撹拌装置の作動によって水が回転している状態であり、前記水に投入された反応液も投入と同時に水の回転方向に沿って回転しながら粒子化する。すなわち、水を通じて前記撹拌装置の機械的エネルギーが前記反応液に伝達され、前記エネルギーによりＨＰＭＣＰ反応液は多孔性の粒子に形成される。このように製造された多孔性のＨＰＭＣＰ粒子は、溶媒／粒子間の接触表面積が広くなり溶解性が向上する。
【００５３】
一方、図２に示した比較例１によって製造されたＨＰＭＣＰ粒子のＳＥＭ写真を参照すると、内部に空隙を含んでいない球形の粒子形態を有していることが確認できる。このような球形のＨＰＭＣＰ粒子の製造方法では、通常、ＨＰＭＣＰ反応液を水に投入するか水を反応液に投入して粒子化し、その後、濾過、乾燥する方式を利用してきた。しかし、このように製造された球形の非多孔性ＨＰＭＣＰ粒子は、溶媒に対する溶解性が落ちる短所を有している。
【００５４】
前記撹拌装置の撹拌速度は、５００〜２０００ｒｐｍであることが好ましい。前記撹拌速度が５００ｒｐｍ未満である場合には、多孔性のＨＰＭＣＰ粒子を得ることが困難であり、一方、２０００ｒｐｍを超過する場合には、効果に対する経済性が落ちる恐れがある。
【００５５】
前記粒子化ステップで用いる前記反応液の温度は、４５〜６０℃であってもよい。前記反応液の温度が前記範囲以内であれば、前記反応液の粘度が適当であるので工程効率が増加するだけでなく、適当な空隙率を有する粒子が生成できる。
【００５６】
また、前記粒子化ステップで用いる前記水の温度は、２０〜３０℃であってもよい。前記水の温度が前記範囲以内であれば、前記ＨＰＭＣＰ粒子が生成された後に反応液に残っている前記反応媒質などの残留物が前記水に溶解されて前記ＨＰＭＣＰ粒子と効率的に分離され、生成されたＨＰＭＣＰ粒子が互いに凝集しない。
【実施例】
【００５７】
以下、実施例を通じて本発明についてより詳しく説明するが、本発明は、このような実施例に限定されるものではない。
【００５８】
＜実施例１＞
まず、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（グルコース単位当たり、１．８５のメトキシ基置換度及び０．２７のヒドロキシプロポキシ基置換度を有する）１００ｇ、無水フタル酸１２０ｇ、反応溶媒である酢酸３８０ｇ、触媒である酢酸ナトリウム５０ｇを混合した。前記混合により得られた混合物を１００ｒｐｍの速度で徐々に撹拌しながら、８５℃で３時間加熱してエステル化反応を進行して、ＨＰＭＣＰ反応液を準備した。
【００５９】
インペラが備えられた撹拌タンク（ＩＫＡ社、Ｔ−５０）を準備し、前記撹拌タンクに精製水２００ｇを投入した。
【００６０】
その後、上記のように準備されたＨＰＭＣＰ反応液を前記撹拌タンクの内部に０．９ｌ／ｓの流量で落下した。
【００６１】
次に、落下された前記ＨＰＭＣＰ反応液は、前記インペラが５００ｒｐｍの撹拌速度で回転中である撹拌タンク内の精製水に投入されて、前記精製水の流れによって回転しながら粒子化し、反応結果物としてＨＰＭＣＰ粒子を含むスラリーが製造された。このとき、前記ＨＰＭＣＰ反応液は、前記インペラの機械的エネルギーにより多孔性の構造を有する粒子形態に形成される。
【００６２】
次に、前記スラリーを精製水で４回洗浄した後、流動層乾燥機を用いて５重量％未満の乾燥減量（ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ、ＬＯＤ）で乾燥して、多孔性のＨＰＭＣＰ粒子を製造した。
【００６３】
＜実施例２〜実施例３＞
前記ＨＰＭＣ反応液が投入される撹拌タンクに備えられたインペラの撹拌速度を下記の表１のように調節したこと以外は、実施例１と同一の方法で多孔性ＨＰＭＣＰ粒子を製造した。
【００６４】
＜比較例１＞
前記インペラが回転していない撹拌タンクに前記ＨＰＭＣＰ反応液を落下投入してＨＰＭＣＰ粒子を含むスラリーを製造すること以外は、前記実施例１と同一の方法でＨＰＭＣＰ粒子を製造した。ただし、比較例１によって製造されたＨＰＭＣＰ粒子は、球形の非多孔性粒子形態を有する。
【００６５】
＜評価方法及び結果＞
１．溶解速度
前記実施例１〜実施例３及び比較例１によって製造されたＨＰＭＣＰ粒子３６０ｇをアセトン２，６４０ｇに投入した後、溶解される時間を測定し、その結果を下記の表１に記載した。
【００６６】
【表１】
2018538417.tif 000004
【００６７】
前記表１を参照すると、本発明の実施例１〜実施例３によって製造されたＨＰＭＣＰ粒子の場合、比較例１によって製造されたＨＰＭＣＰ粒子に比べて溶媒に対する溶解速度が速くなったことが確認できる。このとき、前記比較例１によって製造されたＨＰＭＣＰ粒子の場合には、６０分が経過した後にも未溶解粒子が存在した。
【００６８】
２．平均直径比
実施例１及び比較例１によって製造されたＨＰＭＣＰ粒子を光学顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ社のＢＸ５１）により撮影し、撮影されたＨＰＭＣＰ粒子５０個の短直径及び長直径を測定した。各粒子の直径比を下記の式１によって計算し、平均直径比の値を求めた。
【００６９】
直径比＝粒子の長直径／粒子の短直径・・・（１）
【００７０】
実施例１によって製造されたＨＰＭＣＰ粒子の場合、平均直径比は２．４で、長直径と短直径の長さ差が大きいことが分かる一方、比較例１によって製造されたＨＰＭＣＰ粒子の場合、平均直径比が１．３で、粒子形態が球形に近いことが分かる。
【００７１】
３．ＳＥＭ分析
前記実施例１及び比較例１によって製造されたＨＰＭＣＰ粒子の形態を確認するために走査電子顕微鏡（Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ（ＳＥＭ）で撮影した。そして、前記各ＨＰＭＣＰ粒子の無倍率を写真（目視）及び前記写真を５０倍拡大して示したＳＥＭ写真を比較して図２に示した。
【００７２】
図２を参照すると、実施例１によって製造されたＨＰＭＣＰ粒子は、多孔性の構造を有している一方、比較例１によって製造されたＨＰＭＣＰ粒子は、非多孔性の球形粒子形態を有していることが確認できる。
【００７３】
４．溶解傾向
前記実施例１及び比較例１によって製造されたそれぞれのＨＰＭＣＰ粒子に、アセトンを１ｄｒｏｐ／１０ｓｅｃの速度で落としながら３分間光学顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ社のＢＸ５１）で粒子の形態を観察した。図３には、前記各ＨＰＭＣＰ粒子にアセトンを落とした後、初期、１分、２分、３分が経過した光学顕微鏡写真（５００倍率）を比較して示した。
【００７４】
図３を参照すると、実施例１によって製造されたＨＰＭＣＰ粒子の場合、溶媒が多孔性である粒子の内部への浸透が容易であり、溶媒と粒子間の接触表面積が広いため溶解性が向上したことが確認できる。一方、比較例１によって製造されたＨＰＭＣＰ粒子は、溶媒が粒子の内部に浸透せず表面から徐々に溶解されることが確認できる。
【００７５】
以上、本発明に開示された実施例は、本発明の技術思想を限定するものではなく説明するためのものであって、本発明の権利範囲は、特許請求の範囲によって解釈すべきであり、それと同等な範囲内にあるすべての技術思想は、本発明の権利範囲に含まれるものと解釈すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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