(57)【要約】  本発明で定義した式（Ｉ）の一連の置換されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及びピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン誘導体は、ホスファチジルイノシトール−４−キナーゼＩＩＩβ（ＰＩ４ＫＩＩＩβ）活性の選択的阻害剤であるが、これらは、炎症性、自己免疫性及び腫瘍性障害；ウイルス性疾患及びマラリア；並びに器官及び細胞の移植における拒絶を含む様々なヒトの病気の治療及び／又は予防に有益である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物：
【化１】
2018529725.tif 000019
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｍは、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０、１、２又は３個の追加のヘテロ原子とを含有するが、Ｏ又はＳ原子は１個以下である、任意選択的に置換された飽和４、５、６又は７員単環式環の残基を表し；又は
Ｍは、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０、１、２又は３個の追加のヘテロ原子とを含有するが、Ｏ又はＳ原子は１個以下である、任意選択的に置換された飽和又は不飽和５から１０員縮合二環式環系の残基を表し；又は
Ｍは、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０、１、２又は３個の追加のヘテロ原子とを含有するが、Ｏ又はＳ原子は１個以下である、任意選択的に置換された飽和５から９員架橋二環式環系の残基を表し；又は
Ｍは、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０、１、２又は３個の追加のヘテロ原子とを含有するが、Ｏ又はＳ原子は１個以下である、任意選択的に置換された飽和５から９員スピロ環式環系の残基を表し；
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＣＨ２ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ若しくは−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ；又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒａは、水素を表し；又はＲａは、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒｂ及びＲｃは、水素若しくはトリフルオロメチル；又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；又は
Ｒｂ及びＲｃは、それらが共に結合している窒素原子と一緒になっている場合、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒｄは、水素；又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；そして
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。）。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＮＲｂＲｃを表し、式中、Ｒｂ及びＲｃは、請求項１で定義された通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＡ）によって表される請求項１又は請求項２に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩又は溶媒和物：
【化２】
2018529725.tif 000020
（式中、
Ｘ、Ｍ、Ｒ２、Ｒ３及びＲｂは、請求項１で定義された通りである。）。
【請求項４】
Ｍが、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル若しくは［１，４］ジアゼパン−１−イル環の残基を表し、又はＭが、１，２，３，３ａ、４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル、２，３，４，４ａ、５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル若しくは２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル環系の残基を表し、これらのいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、オキソ、Ｃ２−６アルキルカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、Ｎ−［（Ｃ１−６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ２−６）アルキルカルボニル］アミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ３−６アルケニルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−６アルコキシ）（Ｃ１−６アルキル）フェニルアミノカルボニル、モルホリニルカルボニル及びピロリジニルカルボニル（Ｃ１−６）アルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素を表し；又はＲ２が、アリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、オキソ、及びＣ１−６アルキルアミノカルボニルから独立して選択される１又は２個の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
明細書の実施例のいずれか１つに具体的に開示された請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
セラピーに使用するための、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
炎症性、自己免疫性若しくは腫瘍性障害；ウイルス性疾患若しくはマラリア；又は器官若しくは細胞の移植における拒絶に対する治療及び／又は予防に使用するための、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容可能なその塩又は溶媒和物。
【請求項９】
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物、並びに薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
炎症性、自己免疫性若しくは腫瘍性障害；ウイルス性疾患若しくはマラリア；又は器官若しくは細胞の移植における拒絶に対する治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容可能なその塩又は溶媒和物の使用。
【請求項１１】
炎症性、自己免疫性若しくは腫瘍性障害、ウイルス性疾患若しくはマラリア；又は器官若しくは細胞の移植における拒絶に対する治療及び／又は予防の方法であって、このような治療が必要な患者に、有効量の請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容可能なその塩又は溶媒和物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、あるクラスの縮合ピラゾール誘導体、及び治療におけるそれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、置換されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及びピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン誘導体を提供する。これらの化合物は、ホスファチジルイノシトール−４−キナーゼＩＩＩβ（ＰＩ４ＫＩＩＩβ）活性の選択的阻害剤であり、従って医薬品として、特に、有害な炎症性、自己免疫性及び腫瘍性障害の治療において、ウイルス性疾患及びマラリアの治療において、並びに器官及び細胞の移植における拒絶の管理において有益である。
加えて、本発明による化合物は、新規な生物学的試験の開発において及び新規な薬理学的物質の調査において使用される薬理学的基準として有益であり得る。従って、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイにおける放射性リガンドとして有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第２０１３／０３４７３８号パンフレットには、ＰＩ４ＫＩＩＩβ活性の阻害剤が、自己免疫性及び炎症性障害、並びに器官及び細胞の移植における拒絶を治療するための医薬として有用であることが開示されている。
ＰＩ４ＫＩＩＩβの阻害剤は、マラリアの予防、治療及び排除のための理想的な活性プロファイルを有する分子として同定されている（参照：Ｃ．Ｗ．ＭｃＮａｍａｒａら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１３年、第５０４巻、第２４８から２５３頁）。
国際公開第２０１０／１０３１３０号パンフレットには、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びプリン誘導体のファミリーが記載され、これらが、混合リンパ球反応（ＭＬＲ：Ｍｉｘｅｄ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ）試験を含むある範囲のアッセイにおいて活性であり、且つ免疫性及び自己免疫性障害、並びに器官及び細胞の移植における拒絶の治療に有効であると述べられている。国際公開第２０１１／１４７７５３号パンフレットには、顕著な抗ウイルス活性を有するものとして、同じファミリーの化合物が開示されている。更に、国際公開第２０１２／０３５４２３号パンフレットには、顕著な抗癌活性を有するものとして、同じファミリーの化合物が開示されている。
国際公開第２０１３／０２４２９１号パンフレット、国際公開第２０１３／０６８４５８号パンフレット、国際公開第２０１４／０５３５８１号パンフレット及び国際公開第２０１４／０９６４２３号パンフレットには、種々の系列の縮合ピリミジン誘導体が記載され、これらが、医薬品として、特に、有害な炎症性、自己免疫性及び腫瘍性障害の治療において、ウイルス性疾患の治療において、並びに器官及び細胞の移植における拒絶の管理において有益であると述べられている。
同時係属中の国際特許出願第２０１５／０６３０４８号（ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６３０４８）、国際特許出願第２０１５／０６３０５１号（ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６３０５１及び国際特許出願第２０１５／０６３０５２号（ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６３０５２）（２０１５年１２月２３日に、国際公開第２０１５／１９３１６７号、国際公開第２０１５／１９３１６８号、及び国際公開第２０１５／１９３１６９号としてそれぞれ公開された。）には、種々の系列の縮合二環式複素環式芳香族誘導体が記載され、これらが、ＰＩ４ＫＩＩＩβ活性の選択的阻害剤であり、従って医薬品として、特に、有害な炎症性、自己免疫性及び腫瘍性障害の治療において、ウイルス性疾患の治療において、並びに器官及び細胞の移植における拒絶の管理において有益であると述べられている。
選択的ＰＩ４ＫＩＩＩβ阻害剤であり、且つ抗ウイルス活性を示すと言われている種々のクラスの置換された縮合二環式複素環式芳香族化合物が、科学的文献（参照：Ｉ．Ｍｅｊｄｒｏｖａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１５年，第５８巻、第３７６７から３７９３頁；Ａ．Ｍ．ＭａｃＬｅｏｄら、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１３年、第４巻、第５８５から５８９頁；及びＭ．Ａｒｉｔａら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、２０１１年、第８５巻、第２３６４から２３７２頁）に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、今日までに利用可能な従来技術のいずれにも、ＰＩ４ＫＩＩＩβ阻害剤としての活性を有するものとして、本発明によって提供されるような縮合ピラゾール誘導体と同じ構造を有するクラスについては、開示も示唆もされていない。
本発明の化合物は、ＰＩ４ＫＩＩＩβ活性の強力な且つ選択的な阻害剤であり、ヒトＰＩ４ＫＩＩＩβのキナーゼ親和性を、５０μＭ以下、一般的には２０μＭ以下、通常は５μＭ以下、典型的には１μＭ以下、好適には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下の濃度で阻害する（ＩＣ５０）（当業者には、ＩＣ５０の数字が低い程、より活性な化合物を意味することがわかるであろう）。本発明の化合物は、他のヒトキナーゼと比較して、ヒトＰＩ４ＫＩＩＩβに対して、少なくとも１０倍の選択的親和性、典型的には少なくとも２０倍の選択的親和性、好適には少なくとも５０倍の選択的親和性、理想的には少なくとも１００倍の選択的親和性を有することができる。
本発明に従う特定の化合物は、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）試験に供する場合、阻害剤として活性である。ＭＬＲ試験は、免疫抑制又は免疫調節を予測する。かくして、ＭＬＲ試験に供すると、本発明の特定の化合物は、１０μＭ以下、一般的には５μＭ以下、通常は２μＭ以下、典型的には１μＭ以下、好適には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、望ましくは２０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す（再度同様に、当業者には、ＩＣ５０の数字が低い程、より活性な化合物を意味することがわかるであろう）。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を提供する：
【化１】
2018529725.tif 000002
式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｍは、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０、１、２又は３個の追加のヘテロ原子とを含有するが、Ｏ又はＳ原子は１個以下である、任意選択的に置換された飽和４、５、６又は７員単環式環の残基を表し；又は
Ｍは、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０、１、２又は３個の追加のヘテロ原子とを含有するが、Ｏ又はＳ原子は１個以下である、任意選択的に置換された飽和又は不飽和５から１０員縮合二環式環系の残基を表し；又は
Ｍは、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０、１、２又は３個の追加のヘテロ原子とを含有するが、Ｏ又はＳ原子は１個以下である、任意選択的に置換された飽和５から９員架橋二環式環系の残基を表し；又は
Ｍは、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０、１、２又は３個の追加のヘテロ原子とを含有するが、Ｏ又はＳ原子は１個以下である、任意選択的に置換された飽和５から９員スピロ環式環系の残基を表し；
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＣＨ２ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ若しくは−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ；又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒａは、水素を表し；又はＲａは、（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒｂ及びＲｃは、水素若しくはトリフルオロメチル；又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；又は
Ｒｂ及びＲｃは、それらが共に結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒｄは、水素；又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
【０００５】
上記式（Ｉ）の化合物中の基のいずれかが、任意選択的に置換されていると記載されている場合、この基は、非置換であるか、又は１個以上の置換基によって置換されていてもよい。典型的には、このような基は、非置換であるか、又は１又は２個の置換基によって置換されている。
医薬において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容可能な塩である。しかしながら、他の塩であっても、本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の調製において有用である場合がある。本発明の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩には、例えば、本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容可能な酸、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸等の溶液と混合することによって形成することができる酸付加塩が含まれる。更に、本発明の化合物が酸性部分、例えばカルボキシを有する場合、それらの好適な薬学的に許容可能な塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩；及び好適な有機リガンドと形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれる。
本発明は、その範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。このような溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えば、ベンゼン若しくはトルエン等の炭化水素溶媒；クロロホルム若しくはジクロロメタン等の塩素化溶媒；メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール等のアルコール溶媒；ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；又は酢酸エチル等のエステル溶媒と共に形成され得る。或いは、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、水と共に形成され得、その場合、それらは水和物である。
【０００６】
本発明の化合物に存在し得る好適なアルキル基には、直鎖及び分枝Ｃ１−６アルキル基、例えばＣ１−４アルキル基が含まれる。典型的な例には、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。具体的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル及び３−メチルブチルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシ」、「Ｃ１−６アルキルチオ」、「Ｃ１−６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１−６アルキルアミノ」等の派生的な表現は、これに従って解釈されるべきである。
好適なＣ２−６アルケニル基には、ビニル、アリル及びプロパ−１−エン−２−イルが含まれる。
好適なＣ３−７シクロアルキル基（これらには、それらのベンゾ−縮合類似体が含まれていてもよい。）には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
好適なアリール基には、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルが含まれる。
好適なアリール（Ｃ１−６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルが含まれる。
好適なヘテロシクロアルキル基（これらには、それらのベンゾ−縮合類似体が含まれていてもよい。）には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ピロリジニル、インドリニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル及びチオモルホリニルが含まれる。
好適なヘテロシクロアルケニル基の例には、オキサゾリニルが含まれる。
好適なヘテロアリール基には、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基が含まれる。
本明細書で使用する「ハロゲン」の用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素又は臭素が含まれることを意図する。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物が、１個以上の不斉中心を有する場合、それらは、それに応じてエナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が、２つ以上の不斉中心を有する場合、それらは、更にジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、このようなエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにラセミ体を含む任意の割合のそれらの混合物の全てに及ぶと理解されるべきである。式（Ｉ）及び以下に示される式は、他に記載又は指示がない限り、全ての個々の立体異性体及びそれらの全ての可能な混合物を表すことが意図される。加えて、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）＜＝＞エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）＜＝＞ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在し得る。式（Ｉ）及び以下に示される式は、他に記載又は指示がない限り、全ての個々の互変異性体及びそれらの全ての可能な混合物を表すことが意図される。
式（Ｉ）又は以下に示す式に存在するそれぞれの個々の原子は、実際には天然に存在する同位体のいずれかの形態で存在する場合があることを理解すべきであり、最も豊富に存在する同位体（単数又は複数）が好ましい。従って、例として、式（Ｉ）又は以下に示す式に存在するそれぞれ個々の水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（ジュウテリウム）又は３Ｈ（トリチウム）原子として存在する場合があり、１Ｈが好ましい。同様に、例として、式（Ｉ）又は以下に示す式に存在するそれぞれ個々の炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子として存在する場合があり、１２Ｃが好ましい。
【０００８】
一実施形態では、ＸはＮを表す。別の実施形態では、ＸはＣＨを表す。
本発明による個々のサブクラスの化合物は、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物によって表される：
【化２】
2018529725.tif 000003
式中、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上に定義された通りである。
第１の態様では、Ｍは、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０、１、２又は３個の追加のヘテロ原子とを含有するが、Ｏ又はＳ原子は１個以下である、任意選択的に置換された飽和４、５、６又は７員単環式環の残基を表す。
第１の実施形態では、Ｍは、任意選択的に置換された飽和４員単環式環の残基を表す。第２の実施形態では、Ｍは、任意選択的に置換された飽和５員単環式環の残基を表す。第３の実施形態では、Ｍは、任意選択的に置換された飽和６員単環式環の残基を表す。第４の実施形態では、Ｍは、任意選択的に置換された飽和７員単環式環の残基を表す。
第１の実施形態では、Ｍがその残基である単環式環は、１個の窒素原子を含有し、追加のヘテロ原子を含有しない（即ち、それは、任意選択的に置換されたアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル又はアゼパン−１−イル環である。）。第２の実施形態では、Ｍがその残基である単環式環は、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子とを含有する。第３の実施形態では、Ｍがその残基である単環式環は、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される２個の追加のヘテロ原子とを含有し、そのうちＯ又はＳは１個以下である。第４の実施形態では、Ｍがその残基である単環式環は、１個の窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される３個の追加のヘテロ原子とを含有し、そのうちＯ又はＳは１個以下である。
【０００９】
Ｍがその残基である単環式環の典型的な例(values)には、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル及び［１，４］ジアゼパン−１−イルが含まれ、これらの環のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
Ｍがその残基である単環式環の選択された例(values)には、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル及び［１，４］ジアゼパン−１−イルが含まれ、これらの環のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
Ｍがその残基である単環式環の好適な例(values)には、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル及びアゼパン−１−イルが含まれ、これらの環のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
Ｍがその残基である単環式環の具体的な例(values)は、任意選択的に置換されたピペラジン−１−イルである。
第２の態様では、Ｍは、１個の窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０、１、２又は３個の追加のヘテロ原子とを含有するが、Ｏ又はＳ原子は１個以下である、任意選択的に置換された飽和又は不飽和５から１０員縮合二環式環系の残基を表す。
第１の実施形態では、Ｍは、任意選択的に置換された飽和又は不飽和５員縮合二環式環系の残基を表す。第２の実施形態では、Ｍは、任意選択的に置換された飽和又は不飽和６員縮合二環式環系の残基を表す。第３の実施形態では、Ｍは、任意選択的に置換された飽和又は不飽和７員縮合二環式環系の残基を表す。第４の実施形態では、Ｍは、任意選択的に置換された飽和又は不飽和８員縮合二環式環系の残基を表す。第５の実施形態では、Ｍは、任意選択的に置換された飽和又は不飽和９員縮合二環式環系の残基を表す。第６の実施形態では、Ｍは、任意選択的に置換された飽和又は不飽和１０員縮合二環式環系の残基を表す。
第１の実施形態では、Ｍがその残基である縮合二環式環系は飽和である。第２の実施形態では、Ｍがその残基である縮合二環式環系は不飽和である。
【００１０】
第１の実施形態では、Ｍがその残基である縮合二環式環系は、１個の窒素原子を含有し、追加のヘテロ原子を含有しない。第２の実施形態では、Ｍがその残基である縮合二環式環系は、１個の窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子とを含有する。第３の実施形態では、Ｍがその残基である縮合二環式環系は、１個の窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される２個の追加のヘテロ原子とを含有し、そのうちＯ又はＳは１個以下である。第４の実施態様では、Ｍがその残基である縮合二環式環系は、１個の窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される３個の追加のヘテロ原子とを含有し、そのうちＯ又はＳは１個以下である。
Ｍがその残基である縮合二環式環系の例示(illustrative values)には、１，２，３，３ａ、４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル、２，３，４，４ａ、５、６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル及び４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イルが含まれ、これらの環系のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
Ｍがその残基である縮合二環式環系の選択された例(values)には、１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル、２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル及び１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルが含まれ、これらの環系のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
Ｍがその残基である縮合二環式環系の典型的な例(values)には、１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル及び４，５，６、７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イルが含まれ、これらの環系のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
Ｍがその残基である縮合二環式環系の好適な例(values)には、１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルが含まれ、この環系は１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
【００１１】
第３の態様では、Ｍは、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０、１、２又は３個の追加のヘテロ原子とを含有するが、Ｏ又はＳ原子は１個以下である、任意選択的に置換された飽和５から９員架橋二環式環系の残基を表す。
第１の実施形態では、Ｍは、任意選択的に置換された飽和５員架橋二環式環系の残基を表す。第２の実施形態では、Ｍは、任意選択的に置換された飽和６員架橋二環式環系の残基を表す。第３の実施形態では、Ｍは、任意選択的に置換された飽和７員架橋二環式環系の残基を表す。第４の実施形態では、Ｍは、任意選択的に置換された飽和８員架橋二環式環系の残基を表す。第５の実施形態では、Ｍは、任意に選択的に置換された飽和９員架橋二環式環系の残基を表す。
第１の実施形態では、Ｍがその残基である架橋二環式環系は、１個の窒素原子を含有し、追加のヘテロ原子を含有しない。第２の実施形態では、Ｍがその残基である架橋二環式環系は、１個の窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子とを含有する。第３の実施形態では、Ｍがその残基である架橋二環式環系は、１個の窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される２個の追加のヘテロ原子とを含有し、そのうちＯ又はＳは１個以下である。第４の実施形態では、Ｍがその残基である架橋二環式環系は、１個の窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される３個の追加のヘテロ原子とを含有し、そのうちＯ又はＳは１個以下である。
【００１２】
Ｍがその残基である架橋二環式環系の典型的な例(values)には、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−イル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］］オクタン−５−イル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−６−イル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル、３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−イル及び３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−９−イルが含まれ、その環系のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
Ｍがその残基である架橋二環式環系の選択された例(values)には、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル及び８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルが含まれ、これらの環系のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
【００１３】
第４の態様では、Ｍは、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０、１、２又は３個の追加のヘテロ原子とを含有するが、Ｏ又はＳ原子は１個以下である、任意選択的に置換された飽和５から９員スピロ環式環系の残基を表す。
第１の実施形態では、Ｍは、任意選択的に置換された飽和５員スピロ環式環系の残基を表す。第２の実施形態では、Ｍは、任意選択的に置換された飽和６員スピロ環式環系の残基を表す。第３の実施形態では、Ｍは、任意選択的に置換された飽和７員スピロ環式環系の残基を表す。第４の実施形態では、Ｍは、任意選択的に置換された飽和８員スピロ環式環系の残基を表す。第５の実施形態では、Ｍは、任意選択的に置換された飽和９員スピロ環式環系の残基を表す。
第１の実施形態では、Ｍがその残基であるスピロ環式環系は、１個の窒素原子を含有し、追加のヘテロ原子は含有しない。第２の実施形態では、Ｍがその残基であるスピロ環式環系は、１個の窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子とを含有する。第３の実施形態では、Ｍがその残基であるスピロ環式環系は、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される２個の追加のヘテロ原子とを含有し、そのうちＯ又はＳは１個以下である。第４の実施形態では、Ｍがその残基であるスピロ環式環系は、１個の窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される３個の追加のヘテロ原子とを含有し、そのうちＯ又はＳ原子は１個以下である。
Ｍがその残基であるスピロ環式環系の典型的な例(values)には、５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル及び２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルが含まれ、これらの環系のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
Ｍがその残基であるスピロ環式環系の好適な例(values)には、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルが含まれ、この環系は、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
【００１４】
適切には、Ｍは、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル又は［１，４］ジアゼパン−１−イル環の残基を表し、これらの環のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；又はＭは、１，２，３，３ａ、４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル、２，３，４，４ａ、５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル環系の残基を表し、これらの環系のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
好適には、Ｍは、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はアゼパン−１−イル環の残基を表し、これらの環のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよく；又はＭは、１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル又は２−オキサ−６−アザスピロ〔３．３〕ヘプタン−６−イル環系の残基を表し、これらの環系のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
第１の実施形態では、Ｍがその残基である環状部分は置換されていない。第２の実施形態では、Ｍがその残基である環状部分は、１個以上の置換基によって置換されている。その実施形態の１つのサブセットでは、Ｍがその残基である環状部分は、一置換されている。その実施形態の別のサブセットでは、Ｍがその残基である環状部分は、二置換されている。
【００１５】
Ｍがその残基である環状部分における任意選択的な置換基の典型的な例には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ２−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ３−７）シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル及び（Ｃ１−６アルコキシ）（Ｃ１−６アルキル）フェニルアミノカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が含まれる。追加の例には、（Ｃ１−６）アルキルヘテロアリール、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｎ−［（Ｃ１−６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ２−６）アルキルカルボニル］アミノ、Ｃ３−６アルケニルオキシカルボニルアミノ、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニルカルボニル及びピロリジニルカルボニル（Ｃ１−６）アルキルが含まれる。
【００１６】
Ｍがその残基である環状部分における任意選択的な置換基の選択された例には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、オキソ、Ｃ２−６アルキルカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ(Ｃ１−６）アルキル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、Ｎ−［（Ｃ１−６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ２−６）アルキルカルボニル］アミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ３−６アルケニルオキシアルボニルアミノ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−６アルコキシ）（Ｃ１−６アルキル）フェニルアミノカルボニル、モルホリニルカルボニル及びピロリジニルカルボニル（Ｃ１−６）アルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が含まれる。
Ｍがその残基である環状部分における任意選択的な置換基の好適な例には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、ヘテロアリール、オキソ、Ｃ２−６アルキルカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル及び（Ｃ１−６アルコキシ）（Ｃ１−６アルキル）フェニルアミノカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が含まれる。
Ｍがその残基である環状部分における具体的な置換基の典型的な例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、ピラジニル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、エチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヒドロキシアセチル、ジメチルアミノアセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、アミノ、アミノメチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアセチルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル及び（メトキシ）（メチル）フェニルアミノカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が含まれる。追加の例には、イミダゾリル、メチルピラゾリル、メチルイミダゾリル、メチルオキサジアゾリル、ジメチルアミノメチル、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジエチルアミノカルボニル、モルホリニルカルボニル及びピロリジニルカルボニルメチルが含まれる。
Ｍがその残基である環状部分における具体的な置換基の選択された例には、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イミダゾリル、ピリジニル、メチルピラゾリル、メチルイミダゾリル、メチルオキサジアゾリル、メトキシ、メトキシメチル、メチルスルホニル、オキソ、アセチル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、（メトキシ）（メチル）フェニルアミノカルボニル、モルホリニルカルボニル及びピロリジニルカルボニルメチルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が含まれる。
【００１７】
Ｍがその残基である環状部分における具体的な置換基の好適な例には、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、ピリジニル、オキソ、アセチル、エトキシカルボニル及び（メトキシ）（メチル）フェニルアミノカルボニルが含まれる。
Ｍがその残基である環状部分の典型的な例(values)には、３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−（アセチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ヒドロキシアセチルアミノ）ピペリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−カルボキシピペリジン−１−イル、４−（アセチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（メチルスルホニルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−メチルモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−プロピルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−（エチルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル、４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル、４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル、４−（アミノカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（アミノカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル、４−（メチルアミノカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル、４−（ジメチルアミノカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル、４−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アミノ−カルボニル］ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル、６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、４，５、６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルが含まれる。追加の例(values)には、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル、３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン−１−イル、３−（モルホリン−４−イル）アゼチジン−１−イル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）アゼチジン−１−イル、３−（アミノカルボニル）アゼチジン−１−イル、３−（ジメチルアミノカルボニル）アゼチジン−１−イル、３−（イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル、３−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル、３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル、３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）ピロリジン−１−イル、��−（ジエチルアミノカルボニル）ピロリジン−１−イル、４−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（エトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（アリルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル、３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル、２−（１−メチルピラゾール−４−イル）モルホリン−４−イル、２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）モルホリン−４−イル、４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル、４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−アセチル［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−オキソ−１，３，３ａ、５，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル、４−メチル−２，３，４ａ、５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル及び３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルが含まれる。
【００１８】
Ｍがその残基である環状部分の選択された例(values)には、３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル、３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン−１−イル、３−（モルホリン−４−イル）アゼチジン−１−イル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）アゼチジン−１−イル、３−（アミノカルボニル）アゼチジン−１−イル、３−（ジメチルアミノカルボニル）アゼチジン−１−イル、３−（イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル、３−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル、３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル、３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジエチルアミノカルボニル）ピロリジン−１−イル、４−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル、４−（メトキシピペリジン−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（エトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル、４−（アリルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル、３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル、４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２−（１−メチルピラゾール−４−イル）モルホリン−４−イル、２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−プロピルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アミノカルボニル］ピペラジン−１−イル、４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−オキソ−１，３，３ａ、５，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル、４−メチル−２，３，４ａ、５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルが含まれる。
Ｍがその残基である環状部分の好適な例(values)には、３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−プロピルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、４−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アミノカルボニル］ピペラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルが含まれる。
好適には、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＣＨ２ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ若しくはＳＯ２ＮＲｂＲｃを表し；又はＲ１は、Ｃ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
【００１９】
典型的には、Ｒ１は、水素、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ若しくは−ＮＲｃＣＯＲｄを表し；又はＲ１は、Ｃ１−６アルキルを表し、これらの基は、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
Ｒ１の典型的な例(values)には、水素、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ及び−ＮＲｂＲｃが含まれる。
Ｒ１の好適な例(values)には、水素及び−ＮＲｂＲｃが含まれる。
第１の実施形態では、Ｒ１は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ１は、シアノを表す。第３の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲａを表す。第４の実施形態では、Ｒ１は、−ＳＲａを表す。第５の実施形態では、Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒａを表す。第６の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲｂＲｃを表す。第７の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲｃＣＯＲｄを表す。第８の実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、任意選択的に置換されたメチルを表す。
Ｒ１における典型的な置換基の例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、オキソ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１個以上の置換基が含まれる。
Ｒ１における典型的な置換基の具体的な例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メチルチオ、メチルスルホニル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１個以上の置換基が含まれる。
【００２０】
一般的に、Ｒ２は、水素、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ若しくは−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂを表し；又は、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
典型的には、Ｒ２は、水素を表し；又は、Ｒ２は、アリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
適切には、Ｒ２は、水素以外である。
好適には、Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
第１の実施形態では、Ｒ２は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ２は、シアノを表す。第３の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシを表す。第４の実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄを表す。第６の実施態様では、Ｒ２は、−ＣＯＲｄを表す。第７の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒｄを表す。第８の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯＮＲｂＲｃを表す。第９の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂを表す。第１０の実施形態では、Ｒ２は、任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ２は、非置換Ｃ１−６アルキルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ２は、一置換Ｃ１−６アルキルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ２は、二置換Ｃ１−６アルキルを表す。第１１の実施形態では、Ｒ２は、任意選択的に置換されたＣ３−７シクロアルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ２は、非置換Ｃ３−７シクロアルキルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ２は、一置換Ｃ３−７シクロアルキルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ２は、二置換Ｃ３−７シクロアルキルを表す。第１２の実施形態では、Ｒ２は、任意選択的に置換されたアリールを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ２は、非置換アリールを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ２は、一置換アリールを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ２は、二置換アリールを表す。第１３の実施形態では、Ｒ２は、任意選択的に置換されたＣ３−７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ２は、非置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ２は、一置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ２は、二置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルを表す。第１４の実施形態では、Ｒ２は、任意選択的に置換されたＣ３−７ヘテロシクロアルケニルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ２は、非置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ２は、一置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ２は、二置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニルを表す。第１５の実施形態では、Ｒ２は、任意選択的に置換されたヘテロアリールを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ２は、非置換ヘテロアリールを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ２は、一置換ヘテロアリールを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ２は、二置換ヘテロアリールを表す。
【００２１】
Ｒ２が任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、好適な例(values)には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれ、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。選択された例(values)には、メチル、ヒドロキシメチル、クロロプロピル及びイソブチルが含まれる。具体的な例(values)には、メチル及びイソブチル、特にメチルが含まれる。
Ｒ２が、任意選択的に置換されたＣ３−７シクロアルキルを表す場合、好適な例(values)は、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されたシクロヘキシルである。
Ｒ２が、任意選択的に置換されたアリールを表す場合、好適な例(values)は、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されたフェニルである。
Ｒ２が、任意選択的に置換されたＣ３−７ヘテロシクロアルキルを表す場合、典型的な例(values)には、アゼチジニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ピロリジニル、インドリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが含まれ、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。好適な例(values)には、ジヒドロイソベンゾフラニル及びインドリニルが含まれ、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
Ｒ２が、任意選択的に置換されたＣ３−７ヘテロシクロアルケニルを表す場合、典型的な例(values)は、オキサゾリニルであり、これは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換される。好適な例(values)には、オキサゾリニル、メチルオキサゾリニル、イソプロピルオキサゾリニル及びジメチルオキサゾリニルが含まれる。
Ｒ２が、任意選択的に置換されたヘテロアリールを表す場合、典型的な例(values)には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルが含まれ、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。好適な例(values)には、インダゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾオキサジアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル及びピリジニルが含まれ、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい
【００２２】
典型的な実施形態では、Ｒ２は、水素を表し；又はＲ２は、フェニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、インドリニル、インダゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾオキサジアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル若しくはピリジニルを表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
Ｒ２における任意選択的な置換基の典型的な例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、オキソ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１個以上の置換基が含まれる。
Ｒ２における任意選択的な置換基の好適な例には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、オキソ及びＣ１−６アルキルアミノカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基が含まれる。
Ｒ２における具体的な置換基の典型的な例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１個以上の置換基が含まれる。
Ｒ２における具体的な置換基の好適な例には、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルスルホニル、オキソ及びメチルアミノカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基が含まれる。
Ｒ２の典型的な例(values)には、水素、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、メチル、ヒドロキシメチル、クロロプロピル、イソブチル、シクロヘキシル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、ジメトキシフェニル、（ジフルオロメトキシ）（メトキシ）フェニル、（メトキシ）（メチルスルホニル）フェニル、（クロロ）（メチルアミノカルボニル）フェニル、オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラニル、（メチル）（オキソ）インドリニル、オキサゾリニル、メチルオキサゾリニル、イソプロピルオキサゾリニル、ジメチルオキサゾリニル、メチルインダゾリル、ジメチルインダゾリル、ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、メチルオキサジアゾリル、イソプロピルオキサジアゾリル、ｔｅｒｔ−ブチルオキサジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、ピリジニル及びジメトキシピリジニルが含まれる。
【００２３】
Ｒ２の好適な例(values)には、水素、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、ジメトキシフェニル、（ジフルオロメトキシ）（メトキシ）フェニル、（メトキシ）（メチルスルホニル）フェニル、（クロロ）（メチルアミノカルボニル）フェニル、オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラニル、（メチル）（オキソ）インドリニル、メチルインダゾリル、ジメチルインダゾリル、ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾオキサジアゾリル、メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル及びジメトキシピリジニルが含まれる。
【００２４】
典型的には、Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルを表す。
第１の実施形態では、Ｒ３は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、特にフルオロ又はクロロを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ３は、フルオロを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ３は、クロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ３は、シアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、特にメチルを表す。
Ｒ３の典型的な例(values)には、水素及びメチルが含まれる。
【００２５】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ、又は−ＮＲｂＲｃの複素環状部分における好適な置換基の典型的な例には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ−ジ（Ｃ１−６）アルキルスルホンイミドイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ２−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ、又は−ＮＲｂＲｃの複素環状部分における具体的な置換基の典型的な例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルが含まれる。
【００２６】
典型的には、Ｒａは、水素を表し；又はＲａは、Ｃ１−６アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルキル若しくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
好適には、Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
Ｒａの適切な例(values)には、水素；及びメチル、エチル、ベンジル又はイソインドリルプロピルが含まれ、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
Ｒａの選択された例(values)には、メチル、エチル、ベンジル及びイソインドリルプロピルが含まれ、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
Ｒａにおける好適な置換基の選択された例には、Ｃ１−６アルコキシ及びオキソが含まれる。
Ｒａにおける具体的な置換基の選択された例には、メトキシ及びオキソが含まれる。
一実施形態では、Ｒａは水素を表す。別の実施形態では、Ｒａは、任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒａは、理想的には非置換のＣ１−６アルキル、特にメチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒａは、理想的には置換されたＣ１−６アルキル、例えばメトキシエチルを表す。別の実施形態では、Ｒａは、任意選択的に置換されたアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒａは、非置換のアリール、特にフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒａは一置換アリール、特にメチルフェニルを表す。別の実施形態では、Ｒａは、任意選択的に置換されたアリール（Ｃ１−６）アルキル、理想的には非置換アリール（Ｃ１−６）アルキル、特にベンジルを表す。更なる実施形態では、Ｒａは、任意選択的に置換されたヘテロアリールを表す。更なる実施形態では、Ｒａは、任意選択的に置換されたヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、例えばジオキソイソインドリルプロピルを表す。
Ｒａの具体的な例(values)には、メチル、メトキシエチル、ベンジル及びジオキソイソインドリルプロピルが含まれる。
適切には、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルを表す。
Ｒａの個別の例(values)には、水素及びメチルが含まれる。
【００２７】
典型的な態様では、Ｒｂは、水素若しくはトリフルオロメチルを表し；又は、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、それらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
好適な態様では、Ｒｂは、水素を表し；又は、Ｒｂは、アリール（Ｃ１−６）アルキル若しくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
【００２８】
例示的には、Ｒｂは、水素若しくはトリフルオロメチルを表し；又はＲｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、チアゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロキノリニルメチル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピリジニル、インドリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル若しくはピリジニルエチルを表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてよい。
好適には、Ｒｂは水素を表し、又はＲｂは、ベンジル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル若しくはピリジニルメチルを表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
Ｒｂにおける任意選択的な置換基の典型的な例には、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ−ジ（Ｃ１−６）アルキルスルホンイミドイル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ及びＣ２−６アルコキシカルボニルアミノが含まれる。
Ｒｂにおける任意選択的な置換基の好適な例には、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホンイミドイル及びＮ，Ｓ−ジ（Ｃ１−６）アルキルスルホンイミドイルが含まれる。
Ｒｂにおける具体的な置換基の典型的な例には、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル、ヒドロキシ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。
Ｒｂにおける具体的な置換基の好適な例には、メチル、メチルスルホニル、メチルスルホンイミドイル及びＮ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイルが含まれる。
Ｒｂの典型的な例(values)には、水素、メチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、ジヒドロキシプロピル、ベンジル、メチルスルホニルベンジル、メチルスルホンイミドイルベンジル、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイルベンジル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル、モルホリニルプロピル、メチルイソオキサゾリルメチル、ジメチルチアゾリルメチル、ジメチルピラゾリルメチル、メチルオキサジアゾリルメチル及びメチルピリジニルメチルが含まれる。
【００２９】
Ｒｂの好適な例(values)には、水素、メチルスルホニルベンジル、メチルスルホンイミドイルベンジル、Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイルベンジル、メチルイソオキサゾリルメチル、ジメチルチアゾリルメチル、ジメチルピラゾリルメチル、メチルオキサジアゾリルメチル及びメチルピリジニルメチルが含まれる。
一実施形態では、Ｒｂは水素を表す。別の実施形態では、Ｒｂは水素以外である。
Ｒｃの選択された例(values)には、水素；又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル若しくはＣ３−７ヘテロシクロアルキルが含まれ、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
特定の態様では、Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルを表す。
Ｒｃの代表的な例(values)には、水素；又はメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルが含まれ、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
Ｒｃにおける好適な置換基の選択された例には、Ｃ２−６アルキルカルボニル及びＣ２−６アルコキシカルボニルが含まれる。
Ｒｃにおける具体的な置換基の選択された例には、アセチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
Ｒｃの具体的な例(values)には、水素、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アセチルピペリジニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニルが含まれる。
好適には、Ｒｃは、水素又はＣ１−６アルキルを表す。一実施形態では、Ｒｃは水素である。別の実施形態では、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル、特にメチル又はエチル、特にメチルを表す。更なる実施形態では、ＲｃはＣ３−７シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
或いは、−ＮＲｂＲｃの部分は、好適にはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表わしていてもよく、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
−ＮＲｂＲｃの複素環状部分における好適な置換基の選択された例には、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ２−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。
【００３０】
−ＮＲｂＲｃの複素環状部分における具体的な置換基の選択された例には、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。
−ＮＲｂＲｃの部分の具体的な例(values)には、アゼチジン−１−イル、ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル、アミノメチルアゼチジン−１−イル、シアノアゼチジン−１−イル、カルボキシアゼチジン−１−イル、アミノアゼチジン−１−イル、アミノカルボニルアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アミノメチルピロリジン−１−イル、オキソピロリジン−１−イル、アセチルアミノメチルピロリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル、オキソオキサゾリジン−３−イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、オキソチアゾリジン−３−イル、ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ヒドロキシピペリジン−１−イル、ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、アミノピペリジン−１−イル、アセチルアモノピペリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル、メチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、メチルピペラジン−１−イル、メチルスルホニルピペラジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、アセチルピペラジン−１−イル、エトキシカルボニルピペラジン−１−イル及びオキソホモピペラジン−１−イルが含まれる。
【００３１】
好適には、Ｒｄは水素；又はＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
Ｒｄの好適な態様(values)の選択された例には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、チアゾリジニル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリルが含まれ、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
Ｒｄにおける好適な置換基の選択された例には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、Ｃ２−６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ１−６）アルキルアミノが含まれる。
Ｒｄにおける具体的な置換基の選択された例には、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシ及びジメチルアミノが含まれる。
一実施形態では、Ｒｄは、水素を表す。別の実施形態では、Ｒｄは、任意選択的に置換されたＣ１−６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｄは、理想的には非置換Ｃ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、特にメチル若しくはエチル、特にメチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒｄは、理想的には置換されたＣ１−６アルキル、例えばアセトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びトリフルオロエチルを含む置換メチル又は置換エチルを表す。別の実施形態では、Ｒｄは、任意選択的に置換されたアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｄは、非置換アリール、特にフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒｄは一置換アリール、特にメチルフェニルを表す。その実施形態の更なる態様では、Ｒｄは、二置換アリール、例えばジメトキシフェニルを表す。更なる実施形態では、Ｒｄは、任意選択的に置換されたヘテロアリール、例えばチエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル又はチアゾリルを表す。別の実施形態では、Ｒｄは、任意選択的に置換されたＣ３−７シクロアルキル、例えばシクロプロピル又はシクロブチルを表す。更なる実施形態では、Ｒｄは、任意選択的に置換されたＣ３−７ヘテロシクロアルキル、例えばチアゾリジニル又はオキソチアゾリジニルを表す。
【００３２】
Ｒｄの具体的な例(values)の選択された例には、水素、メチル、エチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ジメトキシフェニル、チアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル及びチアゾリルが含まれる。
適切には、Ｒｄは、水素又はＣ１−６アルキルを表す。
Ｒｄの個別の例(values)には、水素、メチル及びエチルが含まれる。
Ｒｄの具体的な例(values)は、エチルである。
好適には、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル又はアリールを表し、これらの基のいずれかは、１個以上の置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
Ｒｅにおける好適な置換基の選択された例には、Ｃ１−６アルキル、特にメチルが含まれる。
一実施形態では、Ｒｅは、任意選択的に置換されたＣ１−６アルキル、理想的には非置換Ｃ１−６アルキル、例えばメチル又はプロピル、特にメチルを表す。別の実施形態では、Ｒｅは、任意選択的に置換されたアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｅは、非置換アリール、特にフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒｅは、一置換アリール、特にメチルフェニルを表す。更なる実施形態では、Ｒｅは、任意選択的に置換されたヘテロアリールを表す。
Ｒｅの選択された例(values)には、メチル、プロピル及びメチルフェニルが含まれる。
本発明に従う一サブクラスの化合物は、式（ＩＩＡ）の化合物、及び薬学的に許容可能なそれらの塩及び溶媒和物によって表される：
【化３】
2018529725.tif 000004
式中、
Ｘ、Ｍ、Ｒ２、Ｒ３及びＲｂは、上で定義した通りである。
本発明による特定の新規な化合物には、添付の実施例にその調製が記載されている化合物、並びに薬学的に許容可能なそれらの塩及び溶媒和物の各々を含む。
本発明による化合物は、様々なヒトの病気の治療及び／又は予防に有益である。これらには、炎症性、自己免疫性及び腫瘍性障害；ウイルス性疾患及びマラリア；並びに器官及び細胞の移植における拒絶が含まれる。
【００３３】
炎症性及び自己免疫性障害には、全身性自己免疫性障害、自己免疫性内分泌性障害及び器官特異性自己免疫性障害が含まれる。全身性自己免疫性障害には、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、乾癬、脈管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ及びシェーグレン症候群が含まれる。自己免疫性内分泌性障害には、甲状腺炎が含まれる。器官特異性自己免疫性障害には、アジソン病、溶血性又は悪性貧血症、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群を含む）、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肺炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症及び自然不妊症が含まれる。
腫瘍学的障害には、急性であることも慢性であることもあるが、哺乳動物、特にヒトを含む動物における増殖性障害、特に癌が含まれる。癌の特定のカテゴリーには、血液系悪性腫瘍（白血病及びリンパ腫を含む）及び非血液系悪性腫瘍（固形腫瘍癌、肉腫、髄膜腫、多形神経膠芽腫、神経芽細胞腫、メラノーマ、胃癌腫及び腎細胞癌腫を含む）が含まれる。慢性白血病は、骨髄性であることもリンパ性であることもある。様々な白血病には、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病及び赤白血病が含まれる。  様々なリンパ腫には、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫が含まれる。様々な非血液系悪性腫瘍には、前立腺、肺、乳房、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、子宮頸部、脳、皮膚、骨、胃及び筋肉の癌が含まれる。
【００３４】
ウイルス性疾患には、レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）を含む様々なファミリーのウイルスによって引き起こされる感染症が含まれる。レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）ファミリー内の様々な属には、アルファレトロウイルス（Ａｌｐｈａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、ベータレトロウイルス（Ｂｅｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、ガンマレトロウイルス（Ｇａｍｍａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、デルタレトロウイルス（Ｄｅｌｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、イプシロンレトロウイルス（Ｅｐｓｉｌｏｎｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）、レンチウイルス（Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ）及びスプーマウイルス（Ｓｐｕｍａｖｉｒｕｓ）が含まれる。レンチウイルス（Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ）属のメンバーには、ヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ−１）及びヒト免疫不全ウイルス２（ＨＩＶ−２）が含まれる。フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）ファミリー内の様々な属には、フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）、ペスチウイルス（Ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ）、ヘパシウイルス（Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）及びＧ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｇ  Ｖｉｒｕｓ）が含まれる。フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）属のメンバーには、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、西ナイル脳炎ウイルス及び日本脳炎ウイルスが含まれる。ペスチウイルス（Ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ）属のメンバーには、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、ブタコレラウイルス及びボーダー病ウイルス２（ＢＤＶ−２）が含まれる。ヘパシウイルス（Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）属のメンバーには、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が含まれる。Ｇ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｇ  Ｖｉｒｕｓ）属のメンバーには、Ｇ型肝炎ウイルスが含まれる。ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）ファミリー内の様々な属には、アフトウイルス（Ａｐｈｔｈｏｖｉｒｕｓ）、アビヘパトウイルス（Ａｖｉｈｅｐａｔｏｖｉｒｕｓ）、カルジオウイルス（Ｃａｒｄｉｏｖｉｒｕｓ）、エンテロウイルス（Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）、エルボウイルス（Ｅｒｂｏｖｉｒｕｓ）、ヘパトウイルス（Ｈｅｐａｔｏｖｉｒｕｓ）、コブウイルス（Ｋｏｂｕｖｉｒｕｓ）、パレコウイルス（Ｐａｒｅｃｈｏｖｉｒｕｓ）、サペロウイルス（Ｓａｐｅｌｏｖｉｒｕｓ）、セネカウイルス（Ｓｅｎｅｃａｖｉｒｕｓ）、テッショウウイルス（Ｔｅｓｃｈｏｖｉｒｕｓ）及びトレモウイルス（Ｔｒｅｍｏｖｉｒｕｓ）が含まれる。エンテロウイルス（Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）属のメンバーには、ポリオウイルス、コクサッキーＡウイルス、コクサッキーＢウイルス及びライノウイルスが含まれる。
器官の移植における拒絶には、移植片対宿主反応疾患を含む移植（ｔｒａｎｄｐｌａｎｔｅｄ  又はｇｒａｆｔｅｄ）した器官又は細胞（同種移植片（ａｌｌｏｇｒａｆｔｓ）及び異種移植片（ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ）の両方）の拒絶が含まれる。本明細書で使用している「器官」の用語は、哺乳動物、特にヒトにおける、腎臓、肺、骨髄、毛髪、角膜、眼（硝子体）、心臓、心臓弁、肝臓、膵臓、血管、皮膚、筋肉、骨、腸及び胃を含む全ての器官又は器官の一部を意味する。本明細書で使用している「拒絶」の用語は、移植された器官において細胞又は組織が最終的に死ぬ、又は移植された器官又はレシピエントの機能性及び生存性に悪影響を与えるレシピエントの体又は移植された器官における全ての反応を意味する。特に、これは、急性及び慢性の拒絶反応を意味する。
【００３５】
細胞移植の拒絶には、細胞移植及び異種移植の拒絶が含まれる。異種移植の場合の主な障害は、Ｔリンパ球（同種移植片の拒絶の原因となる）が活性化される前であっても、先天性免疫系（特に、Ｔ非依存性Ｂリンパ球及びマクロファージ）が活性化されることである。これにより、２つのタイプの重度及び初期の急性拒絶が引き起こされるが、これらは、それぞれ超急性拒絶及び血管拒絶と称される。シクロスポリンＡを含む従来の免疫抑制薬は、異種移植においては無効である。本発明に従う化合物には、この欠点には関係がない。Ｔ非依存性異種抗体産生及びマクロファージ活性化を抑制する本発明の化合物の能力は、異種のハムスターの心臓の移植片を受容する無胸腺Ｔ欠損マウスにおける異種移植片拒絶を回避する能力により実証することができる。
本発明は、更に、上記の本発明に従う化合物、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を、１種以上の薬学的に許容可能な担体と伴に含む医薬組成物を提供する。
本発明に従う医薬組成物は、経口、口腔内、非経口、経鼻、局所、眼若しくは直腸の投与に好適な形態、又は吸入若しくは吹送による投与に好適な形態を採ることができる。
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、薬学的に許容可能な賦形剤、例えば結合剤（例えばα化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶セルロース若しくはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク若しくはシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプン若しくはナトリウムグリコラート）；又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）と共に従来の手段によって調製される、例えばタブレット、ロゼンジ又はカプセルの形態を採ることができる。タブレットは、当業界で周知の方法によってコーティングしてもよい。経口投与のための液体調製物は、例えば溶液、シロップ若しくは懸濁液の形態を採ることができ、又は、これらを、使用前に水若しくは他の好適なビヒクルと共に構成するための乾燥生成物として提供することができる。このような液体調製物は、従来の手段によって、薬学的に許容可能な添加剤、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は保存剤と共に調製してもよい。調製物は、更に、適宜、緩衝塩、着香剤、着色剤又は甘味剤を含有することができる。
【００３６】
経口投与用の調製物の製剤化を適切に行うことにより、活性化合物の放出を制御することができる。
口腔内投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化されるタブレット又はロゼンジの形態を採ることができる。
式（Ｉ）の化合物は、注射、例えばボーラス注射又はボーラス注入によって、非経口投与用に製剤化することができる。注射用の製剤は、単位投与の形態、例えばガラス製アンプル、又は多数回投与の容器、例えばガラス製バイアルにおいて提示することができる。注射用組成物は、懸濁液、溶液又は油性若しくは水性ビヒクル中の乳濁液等の形態を採ることができ、製剤化剤、例えば懸濁剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤を含有することができる。或いは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば無菌のパイロジェンを含まない水と共に構成するための粉末形態であってもよい。
上記の製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物は、更に、デポ製剤として製剤化することができる。このような長時間作用型製剤は、埋め込み又は筋肉内注射によって投与することができる。
経鼻投与又は吸入投与の場合、本発明に従う化合物は、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の好適なガス、又はガスの混合物を使用して、加圧パック又はネブライザー用のエアロゾルスプレー提供物の形態にて都合よく供給することができる。
組成物は、所望の場合、活性成分を含有する１単位以上の投与量形態を含有することができるパック又はディスペンサーデバイスにおいて供給することができる。パック又はディスペンサーデバイスには、投与指示書が添付されることがある。
局所投与の場合、本発明において使用する化合物は、１種以上の薬学的に許容可能な担体に懸濁又は溶解した活性成分を含有する好適な軟膏にて都合よく製剤化することができる。特定の担体には、例えば、鉱油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が含まれる。或いは、本発明において使用する化合物は、１種以上の薬学的に許容可能な担体に懸濁又は溶解した活性成分を含有する好適なローションにて製剤化することができる。特定の担体には、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水が含まれる。
【００３７】
眼への投与の場合、本発明において使用する化合物は、殺菌剤又は殺真菌剤等の保存剤、例えば硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンを含有又は非含有で、等張のｐＨ調整した無菌生理食塩水中の微細化懸濁液剤として都合よく製剤化することができる。或いは、眼への投与の場合、化合物は、ペトロラタム等の軟膏にて製剤化することができる。
直腸投与の場合、本発明において使用する化合物は、坐剤として都合よく製剤することができる。これらは、活性成分を、室温では固体であるが直腸の温度では液体である好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、その結果、直腸内で溶融して、活性成分が放出される。このような物質には、例えばココアバター、ミツロウ及びポリエチレングリコールが含まれる。
特定の症状の予防又は治療に必要な、本発明において使用する化合物の量は、選択された化合物及び治療すべき患者の症状に応じて変化するであろう。しかし、一般に、一日の投与量は、経口又は口腔内投与の場合は、約１０ｎｇ／ｋｇ（体重）から１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）、典型的には１００ｎｇ／ｋｇ（体重）から１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）から４０ｍｇ／ｋｇ（体重）、非経口投与の場合は約１０ｎｇ／ｋｇ（体重）から５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、経鼻投与又は吸入若しくは吹送による投与の場合は約０．０５ｍｇから約１０００ｍｇ、例えば約０．５ｍｇから約１０００ｍｇの範囲であることができる。
【００３８】
上記の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物と反応させることを含む方法によって調製することができる：
【化４】
2018529725.tif 000005
式中、Ｘ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に定義した通りであり、Ｌ１は好適な脱離基を表す。
脱離基Ｌ１は、典型的にはハロゲン原子、例えばクロロである。或いは、脱離基Ｌ１は、Ｃ１−６アルキルスルファニル、例えばメチルスルファニル、又はＣ１−６アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルであってもよい。
【００３９】
この反応は、高温で、好適な溶媒、例えば、アセトニトリル等の有機ニトリル；エタノール、イソプロパノール若しくはｎ−ブタノール等の低級アルカノール；テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル溶媒；又はＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド等の有機アミド中で都合よく行われる。この反応は、好適な塩基、例えばＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下で行うことができる。
式（ＩＩＩ）の中間体（式中、ＸはＮを表し、Ｒ１は−ＮＨ２を表し、Ｌ１はメチルスルファニルを表す。）は、ジメチルＮ−シアノジチオイミノカルボナートを式（Ｖ）の化合物と反応させることによって調製することができる：
【化５】
2018529725.tif 000006
式中、Ｒ２及びＲ３は上に定義した通りである。
この反応は、高温で、好適な溶媒、例えばエタノール等の低級アルカノール中で、典型的にはピペリジン等の有機塩基の存在下で都合よく行われる。
【００４０】
上記式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は任意選択的に置換されたアリール又は任意選択的に置換されたヘテロアリールを表す。）は、式Ｒ２ａ−Ｂ１の化合物を式（ＶＩ）の化合物と、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法によって調製することができる：
【化６】
2018529725.tif 000007
式中、Ｘ、Ｍ、Ｒ１及びＲ３は上に定義した通りであり、Ｒ２ａは任意選択的に置換されたアリール又は任意選択的に置換されたヘテロアリールを表し、Ｌ２は好適な脱離基を表し、Ｂ１は−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸部分、又は有機ジオール、例えばピナコール、１，３−プロパンジオール若しくはネオペンチルグリコールを用いて形成されたその環状エステルを表す。
【００４１】
脱離基Ｌ２は、典型的にはハロゲン原子、例えばブロモ又はヨードである。
式Ｒ２ａ−Ｂ１の化合物と化合物（ＶＩ）との間の反応に使用される遷移金属触媒は、好適にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム含有触媒である。
この反応は、高温で、好適な溶媒、例えば、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒中で、典型的にはリン酸カリウム、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムの存在下で都合よく行われる。
式（ＶＩ）の中間体は、上で定義した式（ＩＶ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）との間の反応について上記したものと同様の条件下で反応させることによって調製することができる：
【化７】
2018529725.tif 000008
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｌ１及びＬ２は上で定義した通りである。
式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）の中間体（式中、Ｌ１は、Ｃ１−６アルキルスルファニル、例えばメチルスルファニルを表す。）は、対応する化合物（式中、Ｌ１は、Ｃ１−６アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルを表す。）に、好適な酸化剤、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって転化させることができる。
【００４２】
式（ＶＩＩ）の中間体（式中、Ｒ１は−ＮＲｂＲｃを表す。）は、Ｈ−ＮＲｂＲｃの式の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製することができる：
【化８】
2018529725.tif 000009
式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｌ１及びＬ２は、上で定義した通りであり、Ｌ３は、好適な脱離基を表す。
脱離基Ｌ３は、典型的にはハロゲン原子、例えばクロロである。
この反応は、高温で、好適な溶媒、例えばイソプロパノール又はｎ−ブタノール等の低級アルカノール中で都合よく行われる。この反応は、好適な塩基、例えばＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下で行うことができる。類推により、Ｒｂ及びＲｃが共にＨである場合、反応は、化合物（ＶＩＩＩ）をアンモニア水又は水酸化アンモニウム水溶液で、好適な溶媒、例えば１，４−ジオキサン等のエーテル溶媒中で処理することによって都合よく行うことができる。
式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の中間体（Ｌ２はハロゲン原子、例えばブロモ又はヨードを表す。）は、式（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物を、ハロゲン化剤、例えば元素臭素又はＮ−ヨードスクシンイミドとそれぞれ反応させることによって調製することができる：
【化９】
2018529725.tif 000010
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｌ１及びＬ３は、上で定義した通りである。
式（ＩＸ）の中間体（式中、ＸはＮを表し、Ｒ１は−ＮＨ２を表し、Ｌ１はメチルスルファニルを表す。）は、ジメチルＮ−シアノジチオイミノカルボナートを式（ＸＩ）の化合物と、ジメチルＮ−シアノジチオイミノカーボナートと化合物（Ｖ）との間の反応について上記したものと同様の条件下で、反応させることによって調製することができる：
【化１０】
2018529725.tif 000011
式中、Ｒ３は上で定義した通りである。
式（ＩＩＩ）の中間体（Ｒ１は−ＮＲｂＲｃを表す。）は、式Ｈ−ＮＲｂＲｃの化合物を式（ＸＩＩ）の化合物と、式Ｈ−ＮＲｂＲｃの化合物と化合物（ＶＩＩＩ）との間の反応について上記したものと同様の条件下で、反応させることによって調製することができる：
【化１１】
2018529725.tif 000012
式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｌ１及びＬ３は上に定義した通りである。
【００４３】
式（ＸＩＩ）の中間体（式中、ＸはＣＨを表し、Ｌ１及びＬ３は共にクロロを表す。）は、（ｉ）上記の式（Ｖ）の化合物をマロン酸ジエチルと反応させること；及び（ｉｉ）これによって得られた物質を塩化ホスホリルで処理すること、を含む二工程の手順によって調製することができる。
上記手順の工程（ｉ）は、高温で、好適な溶媒、例えばエタノール等の低級アルカノール中で都合よく行われる。この反応は、典型的には好適な塩基、例えばナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシドの存在下で行われる。
上記の手順の工程（ｉｉ）は、高温で、好適な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジエチルアニリン等のアニリン誘導体中で都合よく行われる。
分かるように、上の式（ＶＩ）の中間体（式中、Ｌ２はハロゲンを表す。）は、本発明に従う化合物（式中、Ｒ２はハロゲンを表す。）に対応する。
これらが市販されていない場合、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｘ）及び（ＸＩ）の出発物質は、添付する実施例に記載されているものに類似した方法によって、又は当業界で周知の標準的な方法によって調製することができる。
上記プロセスのいずれかから最初に得られる式（Ｉ）のいずれかの化合物を、好適な場合は、続いて、当業界で公知の技術によって、式（Ｉ）の更なる化合物に合成できることは理解されるであろう。例えば、Ｎ−ＢＯＣ部分を含む化合物を、Ｎ−Ｈ部分を含む対応する化合物に、酸、例えば塩酸等の無機酸、又はトリフルオロ酢酸等の有機酸で処理することによって転化させることができる。
Ｒ１がハロゲン、例えばクロロを表す化合物を、Ｒ１がアミノ（−ＮＨ２）を表す対応する化合物に：（ｉ）ベンジルアミンで処理すること；及び（ｉｉ）それにより得られた物質からベンジル部分を、接触水素化によって除去すること、を含む二工程の手順で転化させることができる。一般的な事項として、Ｒ１が−ＮＨ−ベンジルを表す化合物を、Ｒ１がアミノ（−ＮＨ２）を表す対応する化合物に、接触水素化によって転化させることができる。
Ｒ１が−ＳＲａを表す化合物を、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒａを表す対応する化合物に、酸化剤、典型的には３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）で処理することによって転化させることができる。
【００４４】
Ｒ１がＳＯ２Ｒａ、例えばメチルスルホニルを表す化合物を、Ｒ１がＯＲａを表す対応する化合物に、式ＮａＯＲａのナトリウム塩で処理することによって転化させることができる。同様に、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒａ、例えばメチルスルホニルを表す化合物を、Ｒ１がシアノを表す対応する化合物に、シアン化物塩、例えばシアン化ナトリウム等のシアン化アルカリ金属塩で処理することによって転化させることができる。同様に、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒａ、例えばメチルスルホニルを表す化合物を、Ｒ１がＮＲｂＲｃを表す対応する化合物に、式Ｈ−ＮＲｂＲｃのアミンで処理することによって転化させることができる。類推により、Ｒ１が、−ＳＯ２Ｒａ、例えばメチルスルホニルを表す化合物を、Ｒ１が−ＮＨ２を表す対応する化合物に、水酸化アンモニウムで処理することによって転化させることができる。
Ｒ１が−ＮＲｃＣＯＲｄを表す化合物を、Ｒ１が−ＮＨＲｃを表す対応する化合物に、塩基、典型的には炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属で処理することによって転化させることができる。
Ｒｂが４−メトキシフェニルを表す−ＮＲｂＲｃ部分を含有する化合物を、Ｒｂが水素を表す対応する化合物に、酸、例えばトリフルオロ酢酸等の有機酸で処理することによって転化させることができる。
Ｒ２が−ＣＯ２Ｒｄ（Ｒｄは水素以外である。）を表す化合物を、Ｒ２がカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す対応する化合物に、塩基、典型的には水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属で処理することによって転化させることができる。
Ｒ２がカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す化合物を、Ｒ２が−ＣＯＮＲｂＲｃ又は−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂを表す対応する化合物に、式Ｈ−ＮＲｂＲｃ又はＨ−Ｎ（ＯＲａ）Ｒｂの適当な試薬でそれぞれ処理することによって転化させることができる。反応は、典型的に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）等のカップリング剤、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）等の添加剤の存在下で、任意選択的に、塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下で行うことができる。或いは、反応は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ”−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）等のカップリング剤及び塩基、例えばＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下で行うことができる。
Ｒ２がカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す化合物を、Ｒ２が−ＣＯＮＨ２を表す対応する化合物に、塩化アンモニウムで、典型的にはＥＤＣ等のカップリング剤及びＨＯＢＴ等の添加剤の存在下で、好適には塩基、例えばジイソプロピルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下で処理することによって転化させることができる。Ｒ２が−ＣＯＮＨ２を表す化合物を、Ｒ２がシアノ（−ＣＮ）を表す対応する化合物に、オキシ塩化リンで処理することによって転化させることができる。或いは、Ｒ２が−ＣＯＮＨ２を表す化合物を、Ｒ２がシアノを表す対応する化合物に、（ｉ）塩化シアヌルによって処理すること；及び（ｉｉ）それによって得られた物質を水で処理すること、を含む二工程の手順で転化させることができる。
【００４５】
Ｒ２がカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す化合物を、Ｒ２が水素を表す対応する化合物に、塩基、例えば、トリエチルアミン等の有機アミンの存在下で加熱することによって転化させることができる。
Ｒ２がカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す化合物を、Ｒ２がヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）を表す対応する化合物に、（ｉ）クロロギ酸エチル及びトリエチルアミンで処理すること；及び（ｉｉ）これによって得られた物質を、還元剤、典型的には水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素アルカリ金属で処理すること、を含む二工程の手順で転化させることができる。
Ｒ２がカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す化合物を、Ｒ２がヒドロキシを表す対応する化合物に、（ｉ）ジフェニルホスホリルアジドで処理すること；及び（ｉｉ）これにより得られた物質を水で処理すること、を含む二工程の手順で転化させることができる。
Ｒ２がカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す化合物を、Ｒ２が−ＮＨＣＯ２Ｒｄ（Ｒｄは水素以外である）を表す対応する化合物に、（ｉ）ジフェニルホスホリルアジドで処理すること；及び（ｉｉ）これによって得られた物質を式Ｒｄ−ＯＨの好適な試薬で処理すること、を含む二工程の手順で転化させることができる。
Ｒ２がカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す化合物を、Ｒ２が３−置換１，２，４−オキサジアゾール−５−イル部分を表す対応する化合物に：（ｉ）適切に置換されたＮ’−ヒドロキシアミジン誘導体で、典型的にはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）等のカップリング剤の存在下で、好適には塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下で処理すること；及び（ｉｉ）これによって得られた物質を、強塩基、好適には無機強塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドで処理すること、を含む二工程の手順で転化させることができる。
Ｒ２が４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルを表す化合物を、Ｒ２が−ＣＯＮＲｂＲｃ（式中、Ｒｂは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し、Ｒｃは水素を表す。）を表す対応する化合物から、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド等の縮合剤と共に、典型的にはトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）の存在下で加熱することによって調製することができる。
【００４６】
本発明に従う化合物を調製するための上記プロセスのいずれかから生成物の混合物が得られる場合、所望の生成物は、それらから適切な段階で、従来の方法、例えば分取ＨＰＬＣ；又は例えば、シリカ及び／若しくはアルミナを適切な溶媒系と共に利用するカラムクロマトグラフィーによって分離することができる。
本発明に従う化合物を調製するための上記プロセスから立体異性体の混合物が得られる場合、これらの異性体は、従来の技術によって分離することができる。特に、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、このエナンチオマーは、エナンチオマーを分割するための任意の適切な従来の手順を使用して、エナンチオマーの対応する混合物から生成することができる。従って、例えばジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（Ｉ）のエナンチオマーの混合物、例えばラセミ化合物及び適切なキラル化合物、例えばキラル塩基の反応によって生成することができる。次に、ジアステレオマーは、任意の都合のよい手段、例えば結晶化によって分離することができ、所望のエナンチオマーは、例えばジアステレオアマーが塩である例では、酸で処理することによって回収される。別の分割プロセスでは、式（Ｉ）のラセミ化合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。更に、所望の場合、特定のエナンチオマーは、上記プロセスの１つにて適切なキラル中間体を使用することによって得ることができる。或いは、特定のエナンチオマーは、エナンチオマーに特異的な酵素による生体内変化、例えばエステラーゼを使用したエステル加水分解、次に未反応のエステル対掌体からエナンチオマーの観点から純粋な、加水分解された酸のみの精製を行うことによって得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合、クロマトグラフィー、再結晶及び他の従来の分離手順もまた中間体又は最終生成物に使用することができる。
上述した合成手順のいずれかの間、関連分子のいずれかの感受性基又は反応性基を保護することが必須になる、及び／又は望ましくなる場合がある。これは、従来の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年に記載されているものによって達成できる。保護基は、当業界で公知の方法を利用して、任意の都合のよい後続の段階で除去することができる。
以下の実施例は、本発明に従う化合物の調製について例示する。
本発明に従う化合物は、ヒトＰＩ４ＫＩＩＩβの活性を強力に阻害する。
【００４７】
ＰＩ４ＫＩＩＩβ酵素阻害アッセイ
手順Ａ
化合物を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ及びＰｒｏｍｅｇａからの試薬を利用して分析した。化合物を、２０μＭの出発濃度から３倍段階希釈により１％ＤＭＳＯ（最終）にてスクリーニングした。２．５×ＰＩ４Ｋβ試薬、２．５×ＰＩ脂質キナーゼ基質／ＡＴＰ混合物及び５×化合物を、ｐＨ７．５の２０ｍＭのトリス、０．５ｍＭのＥＧＴＡ、２ｍＭのＤＴＴ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．４％のＴｒｉｔｏｎ中で調製した。最終的な２５μＬのキナーゼ反応物は：４ｎＭのＰＩ４Ｋβ、１００μＭのＰＩ脂質キナーゼ基質（いずれもＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び化合物からなっていた。このアッセイにおける最終的なＡＴＰ濃度は、１０μＭであった。検出試薬は、ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬及びＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）からなっていた。
簡潔には、化合物をＰＩ４Ｋβに添加し、続いて、ＡＴＰ／ＰＩ脂質キナーゼ基質混合物を添加した。反応混合物を６０分間室温でインキュベートした。ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬を添加し、プレートを４０分間室温でインキュベートし、続いてＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）検出試薬を添加した。プレートを更に１２０分間インキュベートし、ルミネッセンスプレートリーダーで読んだ。データは、ＩＤＢＳのＸＬｆｉｔに、モデルナンバー２０５を使用して適用した。
手順Ｂ
化合物を、ＰＩ４Ｋベータアダプタアッセイを使用して分析した。化合物を、１０μＭの出発濃度から３倍段階希釈により１％ＤＭＳＯ（最終）にてスクリーニングした。２×ＰＩ４ＫＢ（ＰＩ４Ｋベータ）／ＰＩ脂質キナーゼ基質混合物を、ｐＨ７．５の５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％のＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＥＧＴＡ、４ｍＭのＭｇＣｌ２中で調製した。最終的な１０μＬキナーゼ反応物は、ｐＨ７．５の３２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０５％のＣＨＡＰＳ、０．５ｍＭのＥＧＴＡ、２ｍＭのＭｇＣｌ２中の７．５〜６０ｎｇのＰＩ４Ｋβ及び１００μＭのＰＩ脂質キナーゼ基質からなっていた。このアッセイにおける最終的なＡＴＰ濃度は、１０μＭであった。検出混合物は、ＥＤＴＡ（３０ｍＭ）、Ｅｕ−抗ＡＤＰ抗体（６ｎＭ）及びＡＤＰトレーサからなっていた。検出混合物には、５〜１５０μＭのＡＴＰに対して、ＥＣ６０濃度のトレーサが含有されていた。
簡潔には、ＡＴＰを化合物に添加し、続いて、ＰＩ４Ｋβ／ＰＩ脂質キナーゼ基質混合物を添加した。プレートを３０秒間振とうして混合し、次に短時間遠心分離した。反応混合物を６０分間室温でインキュベートした。検出混合物を添加し、次にプレートを振とうし、遠心分離した。プレートを６０分間室温でインキュベートし、蛍光プレートリーダーで読んだ。データは、ＩＤＢＳのＸＬｆｉｔに、モデルナンバー２０５を使用して適用した。
上記アッセイ（手順Ａ又は手順Ｂ）で試験した結果、添付の実施例の化合物は全て、５０μＭ又はそれより良好な、ヒトＰＩ４ＫＩＩＩβ活性を阻害するＩＣ５０値を有することが分かった。
本発明に従うある化合物は、下記のＭＬＲ試験で測定する場合、強力な阻害剤である。
【００４８】
混合リンパ球反応（ＭＬＲ）試験
ヒトの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、健康な供血者から得られたバフィーコートから、Ｆｉｃｏｌｌ（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ  ＰｏＣ  ＡＳ、Ｏｓｌｏ、Ｎｏｒｗａｙ）密度勾配遠心分離により単離した。Ｆｉｃｏｌｌ−血漿界面の細胞を３回洗浄し、「キラー」細胞（“Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ”細胞）として使用した。ＲＰＭＩ  １７８８（ＡＴＣＣ、ＮｏＣＣＬ−１５６）細胞を、マイトマイシンＣ（Ｋｙｏｗａ、Ｎｙｃｏｍｅｄ、Ｂｒｕｓｓｅｌｓ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）で処理し、「刺激」細胞（“Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ”細胞）として使用した。キラー細胞（０．１２×１０６）、刺激細胞（０．０４５×１０６）及び化合物（様々な濃度で）を、１０％のウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇｉｂｃｏ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＫ）を補充したＲＰＭＩ  １６４０培地（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ、Ｌｏｎｚａ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）で６日間共培養（ｃｏｃｕｌｔｕｒｅ）した。細胞を、３連にて、平底９６ウェルマイクロタイター組織培養プレート（ＴＴＰ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で培養した。５日後、細胞を、１μＣｉのメチル−３Ｈチミジン（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）でパルスし、１８時間後、ガラス濾紙で採取し、カウントした。増殖した値を、１分間当たりのカウント（ｃｐｍ）として表し、ブランクＭＬＲ試験（同一であるが化合物を添加していない）に対する阻害割合（％）に変換した。ＩＣ５０を、少なくとも４つの点を有するグラフから判定したが、それぞれは２つの実験の平均値から導かれている。ＩＣ５０値は、ＭＬＲにおける阻害割合が５０％となる試験化合物の最低濃度（μＭで表現される）を表す。
添付する実施例のある化合物では、１０μＭ又はそれより良好な、ＭＬＲ試験でのＩＣ５０値が得られることが分かった。
【実施例】
【００４９】
略語
ＴＨＦ：    テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ：  メタノール
ＤＭＦ：    Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ：    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸
ＴＦＡ：    トリフルオロ酢酸
ｈ：        時間
ｒ．ｔ．：  室温
ＭＳ：      質量分析（Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）
Ｍ：      質量
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＥＳ＋：  エレクトロスプレー陽イオン化
ＲＴ：    保持時間
分析及び精製方法
方法１
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ−ＸＢＣ１８（２．１×１００ｍｍ、１．７μｍのカラム）
流速：０．６ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入量：３μＬ
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５ｎｍ
溶離液：０から５．３分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂの一定勾配；５        ．３から５．８分、１００％溶媒Ｂ；５．８０から５．８２分、１００％溶媒Ｂ        から９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂの一定勾配。
Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ又はＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ、又はＺＱ若しくはＺＭＤを使用するＭＳ検出
Ｗａｔｅｒｓ２９９６フォトダイオードアレイ又はＷａｔｅｒｓ２７８７ＵＶ又はＷａｔｅｒｓ２７８８ＵＶを使用するＵＶ検出
【００５０】
方法２
高いｐＨ（約ｐＨ９．５）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
溶媒Ａ：水中の１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：
時間        Ａ％          Ｂ％
０．００    ９５．０      ５．０
１．５０      ５．０    ９５．０
２．５０      ５．０    ９５．０
３．００    ９５．０      ５．０
方法３
高いｐＨ（約ｐＨ９．５）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
溶媒Ａ：水中の１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：
時間        Ａ％        Ｂ％
０．００    ９５．０      ５．０
４．００      ５．０    ９５．０
５．００      ５．０    ９５．０
５．１０    ９５．０      ５．０
方法４
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ        カラム、１．７μｍシリカ粒子。
流速：１．０ｍＬ／分
溶媒Ａ：水中の１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％アンモニア溶液＋５％溶媒Ａ
注入量：１μＬ
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１０から４００ｎｍ
勾配プログラム
時間        Ａ％        Ｂ％
０．００    ９５．０      ５．０
０．１０      ５．０    ９５．０
１．３５      ５．０    ９５．０
１．４０    ９５．０    ９５．０
１．６０    ９５．０      ５．０
【００５１】
方法５
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃｏｒｅ−Ｓｈｅｌｌ、Ｃ１８、５０×５２１ｍｍ、５μｍ
流速：１．２ｍＬ／分
溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
注入量：１又は３μＬ
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５ｎｍ
時間        Ａ％    Ｂ％
０．００    ９５        ５
１．２０      ０    １００
１．３０      ０    １００
１．３１    ９５        ５
Ｓｃａｎ  Ｐｏｓ（シマズ）を使用したＭＳ検出：１００−１０００
方法６
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
流速：１ｍＬ／分
溶媒Ａ：ｐＨ１０緩衝液、炭酸水素アンモニウム
溶媒Ｂ：アセトニトリル
注入量：５μＬ
カラム温度：２５℃
時間        Ａ％      Ｂ％
０          １００      ０
０．１８      ９５      ５
１．８０        ５    ９５
２．４０        ５    ９５
２．４７    １００      ０
３．１０    １００      ０
【００５２】
方法７
カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ、２．１×３０ｍｍ、２．        ７μｍ
流速：１ｍＬ／分
溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
注入量：３μＬ
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５ｎｍ
時間        Ａ％    Ｂ％
０          ９５        ５
１．５０      ０    １００
１．６０      ０    １００
１．６１    ９５        ５
方法８
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
流速：１ｍＬ／分
溶媒Ａ：水中の１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
注入量：１から５μＬ
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１０から４００ｎｍ
時間      Ａ％        Ｂ％
０．００  ９５．０      ５．０
１．５０    ５．０    ９５．０
２．２５    ５．０    ９５．０
２．３０  ９５．０      ５．０
方法９
低いｐＨ（約ｐＨ３）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：
時間        Ａ％        Ｂ％
０．００    ９５．０      ５．０
４．００      ５．０    ９５．０
５．００      ５．０    ９５．０
５．１０    ９５．０      ５．０
【００５３】
方法１０
高いｐＨ（約ｐＨ９．５）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ、Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ        、１．７μｍ
溶媒Ａ：水中の１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：
時間        Ａ％        Ｂ％
０．００    ９８．０      ２．０
４．００      ５．０    ９５．０
５．００      ５．０    ９５．０
５．１０    ９８．０      ２．０
方法１１
低いｐＨ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３、Ｃ１８、２．１×１        ００ｍｍ、１．７μｍ
流速：０．４ｍＬ／分から０．５ｍＬ／分
溶媒Ａ：アセトニトリル／水（５：９５）中のギ酸（０．５ｍＬ／Ｌ）
溶媒Ｂ：アセトニトリル中のギ酸（０．３７５ｍＬ／Ｌ）
注入量：０．３μＬ
カラム温度：４５℃
ＵＶ検出波長：２１０から４００ｎｍ
勾配プログラム：
時間        Ａ％    Ｂ％    流速（ｍＬ／分）
０．００    ９９      １    ０．４
０．８０    ９９      １    ０．４
５．３０      ５    ９５    ０．４
５．３５      ５    ９５    ０．５
７．３０      ５    ９５    ０．５
７．３５    ９９      １    ０．４
９．００    ９９      １    ０．４
【００５４】
分取ＨＰＬＣ
酸性方法
流速：４０ｍＬ／分
移動相Ａ：０．１％ギ酸を含む水
移動相Ｂ：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３０ｍｍ×１００ｍｍ
粒径：１０μｍ
実験時間：２５．５分
インレット法：ＬＣ７＿４０ｍＬ＿７０３０＿チューブ．ｗ６０
方法勾配：Ｔ＝０分、７５％Ａ；２５％Ｂ
Ｔ＝２分、７５％Ａ；２５％Ｂ
Ｔ＝２．５分、７０％Ａ；３０％Ｂ
Ｔ＝１８．５分、０％Ａ；１００％Ｂ
Ｔ＝２１．５分、０％Ａ；１００％Ｂ
Ｔ＝２２．５分、９９％Ａ；１％Ｂ
Ｔ＝２３．０分、９９％Ａ；１％Ｂ
ＡＣＤ流：実験を通して２ｍＬ／分（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル）
一次波長（コレクション）：２１５ｎｍ
基本的な方法
流速：４０ｍＬ／分
移動相Ａ：水＋０．２％水酸化アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．２％水酸化アンモニウム
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３０ｍｍ×１００ｍｍ
粒径：５μｍ
実験時間：１５．５分
方法（無勾配）：Ｔ＝０分、      ９５％Ａ；  ５％Ｂ
Ｔ＝２分、      ８５％Ａ；１５％Ｂ
Ｔ＝１２．０分、７０％Ａ；３０％Ｂ
Ｔ＝１２．５分、  ５％Ａ；９５％Ｂ
Ｔ＝１５．０分、  ５％Ａ；９５％Ｂ
Ｔ＝１５．５分、９５％Ａ；  ５％Ｂ
一次波長（コレクション）：２１５ｎｍ
二次波長：                ２５４ｎｍ
装置：Ｇｉｌｓｏｎ２１５Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ、２ｘＧｉｌｓｏｎ３０６ポン      プ、
Ｇｉｌｓｏｎ８０５Ｍａｎｏｍｅｔｒｉｃ  Ｍｏｄｕｌｅ、Ｇｉｌｓｏｎ１１９Ｕ      Ｖ／Ｖｉｓ  Ｄｕａｌ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ．
ソフトウェア：Ｇｉｌｓｏｎ  ＵｎｉｐｏｉｎｔＶ５．１１
【００５５】
中間体１
３−ブロモ−５，７−ジクロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−２℃に冷却したＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中の５，７−ジクロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．８８ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）に、臭素（５７４μＬ、１１．１４ｍｍｏｌ）を３分間かけて添加した。溶液を−５℃から０℃の間で３０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、０℃のＭｅＯＨ／水（１：１混合物；２０ｍＬ）で洗浄して、標記化合物（１．６０ｇ、６１％）を淡黄色固体として得た。δＨ（ＣＤＣｌ３）６．９５（ｓ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２８１．９５、ＲＴ１．５６分間（方法６）。
中間体２
３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
中間体１（２ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶解し、次に１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１．０７ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．４９ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を蒸発させて、元の体積の４分の１にした。ヘプタンを反応混合物に添加した。得られた白色沈殿物を濾過し、４０℃で１８時間減圧乾燥して、標記化合物（３．５４ｇ、９４％）をクリーム色の固体として得、これを更に精製することなく利用した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）８．９９（ｔ、Ｊ６．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３６９／３７１、ＲＴ１．１１分間（方法５）。
【００５６】
中間体３
３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
中間体１（２ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（３０ｍＬ）に溶解し、次に１−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メタンアミン（１．０１ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．５０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、次に室温で一晩静置した。反応混合物を減圧濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）との間で分配させた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、濃縮して、標記化合物（２．７３ｇ、９７％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく利用した。δＨ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）６．４８（ｔ、Ｊ４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３８６／３８８、ＲＴ１．１９分間（方法５）。
中間体４
３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−｛［３−（メタンスルホニル）フェニル］メチル｝−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
中間体１（１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１５ｍＬ）に溶解し、次に１−［３−（メチルスルホニル）フェニル］メタンアミン（０．７９ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２４ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、次に室温で一晩静置した。反応混合物を減圧濃縮し、次にＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）との間で分配させた。水層を分離し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、濃縮して、標記化合物（１．４１ｇ、８８％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく利用した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）９．２０（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４２９／４３１、ＲＴ１．１５分間（方法５）。
【００５７】
中間体５
３−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−プロパノール（５ｍＬ）中の中間体１（４．５１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．６１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルアミン（２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。得られた沈殿物を濾過して、純粋な白色固体（４．１ｇ）を得た。第２の収穫物を母液から得て、第１の収穫物と合わせて、標記化合物（６．１６ｇ、９６．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．０／３５８．０、ＲＴ１．４３分間（方法２）。
中間体６
３−ブロモ−５−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
アンモニア水（３５％、１０ｍＬ、８７．９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体１（１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を、２つの２０ｍＬ圧力管（それぞれに１０ｍＬ）内で８５℃にて撹拌しながら２時間加熱した。反応混合物を合わせ、水で希釈した。沈殿物を濾過によって集めて、標記化合物（９３０ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）８．２１（ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
中間体７
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］カルバマート
１，４−ジオキサン中の中間体２（１当量）の撹拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２当量）を添加し、続いて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１当量）を添加した。反応混合物を室温で４から１８時間撹拌し、次に減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンによる勾配溶出）で精製して、標記化合物を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）６．５０（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４６９／４７１、ＲＴ１．３４分間（方法５）。
【００５８】
中間体８
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］カルバマート
中間体７について記載した方法に従って、中間体３から調製した。δＨ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４８６／４８８、ＲＴ１．４０分間（方法５）。
中間体９
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−｛［３−（メタンスルホニル）フェニル］メチル｝カルバマート
中間体７について記載した方法に従って、中間体４から調製した。δＨ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）７．９７−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄｔ、Ｊ７．６，１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５２９／５３１、ＲＴ１．３５分間（方法５）。
中間体１０
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−ブロモ−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］カルバマート
中間体７（１当量）に、３，３−ジフルオロアゼチジン（２当量）、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）及びアセトニトリル（５〜２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を封管内で９０℃にて１８時間加熱し、次に室温に冷却し、減圧濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンによる勾配溶出）による精製によって、標記化合物を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）５．７７（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ１１．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５２６／５２８、ＲＴ１．３１分間（方法５）。
【００５９】
中間体１１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−ブロモ−２−メチル−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］カルバマート
中間体１０について記載した方法に従って、中間体７及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンから調製した。δＨ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）５．７８（ｓ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、４Ｈ）、４．２５（ｓ、４Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５３２／５３４、ＲＴ１．２０分間（方法５）。
中間体１２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］カルバマート
中間体１０について記載した方法に従って、中間体７及び１−アセチルピペラジンから調製した。δＨ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）５．８２（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．６３−３．５１（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５６１／５６３、ＲＴ１．１９分間（方法５）。
中間体１３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［（２，４−ジメチル−１、３−チアゾール−５−イル）メチル］カルバマート
中間体１０について記載した方法に従って、中間体８及び１−アセチルピペラジンから、調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）６．６４（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．５１（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）、１．２９−１．２２（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５７８／５８０、ＲＴ１．２６分間（方法５）。
【００６０】
中間体１４
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−｛［３−（メタンスルホニル）フェニル］メチル｝カルバマート
中間体１０について記載した方法に従って、中間体９及び１−アセチルピペラジンから、調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）８．０４−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６２１／６２３、ＲＴ１．２５分間（方法５）。
中間体１５
エチル４−［３−ブロモ−７−（Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−｛［３−（メタンスルホニル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
中間体１０について記載した方法に従って、中間体９及びエチルピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）８．０４−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９−３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．５２−３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６５１／６５３、ＲＴ１．４２分間（方法５）。
中間体１６
３−ブロモ−２−メチル−Ｎ−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−５−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
マイクロ波バイアルに中間体５（０．６ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を装入し、続いてモルホリン（２．０１ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（２ｍＬ）を装入した。反応混合物を１４０℃で２時間加熱した。冷却後、固体を濾過し、乾燥させて、標記化合物（０．４１ｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４０９．２、ＲＴ１．４３分間（方法２）。
【００６１】
中間体１７
エチル４−（３−ブロモ−７−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
中間体６（９３０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．９４ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。イミダゾール（０．４８ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌して、過剰のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを除去した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、引き続き０．５Ｍ塩酸水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた混合物をエチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．１３ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１７ｍＬ、１２．４５ｍｍｏｌ）で処理し、次に２０ｍＬ封止圧力管内のアセトニトリル（１０ｍＬ）中で９０℃にて攪拌しながら１８時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた黄色固体をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンによる勾配溶出）によって精製し、次に関連する画分を減圧濃縮した。得られた黄色固体（１．３ｇ）をヘプタン中の３０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで微細化し、濾過によって集めて、白色固体（４１０ｍｇ）を得た。濾液を減圧濃縮し、得られた固体をヘプタンを使用して微細化し、次に濾過によって集めて、更に白色固体（３６８ｍｇ）を得た。濾液を純粋ではないカラムクロマトグラフィーの画分と合わせ、減圧濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンによる勾配溶出）によって精製した。得られた粘着性の白色固体をヘプタンで微細化し、濾過によって集めた。得られた物質（５７０ｍｇ）を以前のバッチと合わせて、標記化合物（１．３５ｇ、７８％）を白色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）９．３１（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４−３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．５９−３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４８３．２／４８５．２、ＲＴ２．２１分間（方法８）。
【００６２】
中間体１８
５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール
窒素下の、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（２．５１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液；５９６ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。暗褐色の発泡性溶液を７０分間撹拌し、その後ヨードメタン（０．８７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、室温に加温した。褐色−橙色固体が形成され、その混合物を３時間撹拌し、その後、水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。混合物を４０分間撹拌し、その後、一晩静置した。更に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加し、次に有機層を分離した。水層を、更なるＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濾過し、次に溶媒を減圧除去した。得られた褐色油状物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによる勾配溶出）によって精製して、標記化合物（１．７５ｇ、６７％）を橙色油状物として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）７．９４（ｄｄ、Ｊ１．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ８．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ８．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２２７．０、ＲＴ２．００分間（方法３）。
中間体１９
１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体１８（１．４３ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７７ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．２５ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）を添加し、次にその系を窒素下で３０分間脱気した。ＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドで濾過し、それを追加的なＥｔＯＡｃで洗浄し、次に合わせた濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０−１００％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）によって精製して、標記化合物（１．６１ｇ、９１％）を白色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）８．０９−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ８．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ８．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、１２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２７３、ＲＴ１．２５分間（方法５）。
【００６３】
中間体２０
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド
５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（８ｇ、３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中で撹拌して懸濁液とし、氷浴で冷却した。ＤＭＦ（０．１ｍＬ、触媒）を添加し、続いて塩化オキサリル（３．５ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌し、次に、減圧濃縮した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。ＴＨＦ中のメチルアミン（２Ｍ；２５．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（８．９ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）の混合物を急速に添加した。懸濁液を室温で２０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、次に１Ｍ塩酸水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、標記化合物（８．４１ｇ、１００％）を白色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）８．４９−８．３５（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ４．７Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体２１
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中の中間体２０（８．４１ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（９．４５ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６．６４ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で５分間パージし、次にＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１．３８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて撹拌しながら２時間加熱した。反応混合物を放冷し、珪藻土で濾過し、次にＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧濃縮した。前のように、中間体２０（７．７５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を使用して反応を繰り返した。２つのバッチを合わせ、シリカでの乾燥フラッシュクロマトグラフィー（０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンによる勾配溶出）によって精製して、標記化合物（２１．９ｇ）を得、これを更に精製することなく利用した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）８．３９−８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ４．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、１２Ｈ）。
【００６４】
中間体２２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］カルバマート
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の中間体１０（１当量）、リン酸三カリウム（３当量）及び（３，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸（１．５当量）の混合物を２０ｍＬ圧力管内に入れた。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４当量）を添加し、次に反応混合物を窒素ガスでパージし、封止し、１００℃で撹拌しながら４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配させた。水層を更なるＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせた。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次に濾過し、減圧濃縮した。残渣を４０℃で１８時間乾燥させて、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５８４、ＲＴ１．３１分間（方法５）。
中間体２３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−［３−（メタンスルホニル）−４−メトキシフェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］カルバマート
中間体２２について記載した方法に従って、中間体１０及び２−［３−（メタンスルホニル）−４−メトキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６３２、ＲＴ１．３１分間（方法５）。
中間体２４
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］カルバマート
中間体２２について記載した方法に従って、中間体１０及び中間体１９から調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５９２、ＲＴ１．３３分間（方法５）。
【００６５】
中間体２５
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］カルバマート
中間体２２について記載した方法に従って、中間体１０及び２−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６２０、ＲＴ１．３８分間（方法５）。
中間体２６
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］カルバマート
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．６５ｍＬ）中の中間体１１（１当量）、リン酸三カリウム（３当量）及び（３，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸（１．５当量）の混合物を２０ｍＬ圧力管内に入れた。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を添加し、次に反応混合物を窒素ガスでパージし、封止し、１００℃で撹拌しながら５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配させた。水層を更なるＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせた。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次に濾過し、減圧濃縮した。残渣を４０℃で１８時間乾燥させて、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５９０、ＲＴ１．２２分間（方法５）。
【００６６】
中間体２７
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−｛３−［３−（メタンスルホニル）−４−メトキシフェニル］−２−メチル−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３，３］ヘプタン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝カルバマート
中間体２６について記載した方法に従って、中間体１１及び２−［３−（メタンスルホニル）−４−メトキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６３８、ＲＴ１．１５分間（方法５）。
中間体２８
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］カルバマート
中間体２６について記載した方法に従って、中間体１１及び中間体１９から調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５９８、ＲＴ１．２３分間（方法５）。
中間体２９
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチル−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］カルバマート
中間体２６について記載した方法に従って、中間体１１及び２−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６２６、ＲＴ１．３０分間（方法５）。
中間体３０
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［（１、３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］カルバマート
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中の中間体１２（１当量）、リン酸三カリウム（２．９当量）及び（３，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸（１．４３当量）の混合物を２０ｍＬ圧力管内に入れた。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を添加し、次に反応混合物を窒素ガスでパージし、封止し、１００℃で撹拌しながら５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、減圧濃縮した。残渣を４０℃で１８時間乾燥させて、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６１９、ＲＴ１．２１分間（方法５）。
【００６７】
中間体３１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−［３−（メタンスルホニル）−４−メトキシフェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］カルバマート
中間体３０について記載した方法に従って、中間体１２及び２−［３−（メタンスルホニル）−４−メトキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６６７、ＲＴ１．１６分間（方法５）。
中間体３２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］カルバマート
中間体３０について記載した方法に従って、中間体１２及び中間体１９から調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６２７、ＲＴ１．２３分間（方法５）。
中間体３３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］カルバマート
中間体３０について記載した方法に従って、中間体１２及び２−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６５５、ＲＴ１．２９分間（方法５）。
【００６８】
中間体３４
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［（２、４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］カルバマート
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中の中間体１３（１当量）、リン酸三カリウム（３当量）及び（３，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸（１．５当量）の混合物を２０ｍＬ圧力管内に入れた。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を添加し、次に反応混合物を窒素ガスでパージし、封止し、１００℃で撹拌しながら５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６３６、ＲＴ１．２５分間（方法５）。
中間体３５
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−［３−（メタンスルホニル）−４−メトキシフェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］カルバマート
中間体３４について記載した方法に従って、中間体１３及び２−［３−（メタンスルホニル）−４−メトキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６８４、ＲＴ１．１９分間（方法５）。
中間体３６
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］カルバマート
中間体３４について記載した方法に従って、中間体１３及び２−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６７２、ＲＴ１．３３分間（方法５）。
【００６９】
中間体３７
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−｛［３−（メタンスルホニル）フェニル］メチル｝カルバマート
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．５９ｍＬ）中の中間体１４（１当量）、リン酸三カリウム（２．９３当量）及び（３，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸（１．５当量）の混合物を２０ｍＬ圧力管内に入れた。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を添加し、次に反応混合物を窒素ガスでパージし、封止し、１００℃で撹拌しながら５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、減圧濃縮した。残渣を４０℃で１８時間乾燥させて、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６７９、ＲＴ１．２１分間（方法５）。
中間体３８
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−［３−（メタンスルホニル）−４−メトキシフェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−Ｎ−｛［３−（メタンスルホニル）フェニル］メチル｝カルバマート
中間体３７について記載した方法に従って、中間体１４及び２−［３−（メタンスルホニル）−４−メトキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋７２７、ＲＴ１．１６分間（方法５）。
中間体３９
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−Ｎ−｛［３−（メタンスルホニル）フェニル］メチル｝カルバマート
中間体３７について記載した方法に従って、中間体１４及び２−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋７１５、ＲＴ１．２８分間（方法５）。
【００７０】
中間体４０
エチル４−［７−（Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−｛［３−（メタンスルホニル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．５６ｍＬ）中の中間体１５（１当量）、リン酸三カリウム（２．９３当量）及び（３，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸（１．５当量）の混合物を２０ｍＬ圧力管内に入れた。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を添加し、次に反応混合物を窒素ガスでパージし、封止し、１００℃で撹拌しながら５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、減圧濃縮した。残渣を４０℃で１８時間乾燥させて、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋７０９、ＲＴ１．３１分間（方法５）。
中間体４１
エチル４−［７−（Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−｛［３−（メタンスルホニル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−［３−（メタンスルホニル）−４−メトキシフェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
中間体４０について記載した方法に従って、中間体１５及び２−［３−（メタンスルホニル）−４−メトキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋７５７、ＲＴ１．２１分間（方法５）。
中間体４２
エチル４−［７−（Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−｛［３−（メタンスルホニル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
中間体４０について記載した方法に従って、中間体１５及び２−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋７４５、ＲＴ１．３４分間（方法５）。
【００７１】
中間体４３
エチル４−［７−（Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−｛［３−（メタンスルホニル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
２０ｍＬ圧力管内の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．５６ｍＬ）中の中間体１５（９５％、１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、中間体１９（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（０．４４ｍＬ）の混合物を窒素ガスで１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスでパージし、次に封止し、１００℃で撹拌しながら５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、続いて０−１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによる勾配溶出）によって精製して、標記化合物（６０ｍｇ、５５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋７１７、ＲＴ１．４３分間（方法５）。
中間体４４
７−メチル−２−（メチルスルファニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２０ｇ、２０５．９ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍＬ）に溶解した。ピペリジン（０．６１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジメチルＮ−シアノカルボノジチオイミダート（３３．１ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流（外部温度９０℃）にて撹拌しながら３時間加熱し、次に放冷した。形成された沈殿物を濾過によって集め、エタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。得られた固体をエタノールで再結晶化させ、次に濾過によって集め、最初の沈殿物と合わせた。濾液について上記手順を繰り返し、合わせて更なる物質（３０．４ｇ）を得た。濾液を濃縮して１００ｍＬの溶液にし、１８時間静置した。形成された固体を濾過によって集め、エタノールで洗浄して、更なる物質（５．２８ｇ）を得た。バッチを合わせて、標記化合物（３６ｇ、８９％）を白色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）８．６１−７．９８（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。
【００７２】
中間体４５
８−ヨード−７−メチル−２−（メチルスルファニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン
中間体４４（７．７ｇ、３９ｍｍｏｌ）及び１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（１０．７ｇ、４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に懸濁させた。淡ピンク色懸濁液を３時間撹拌し、次に減圧濃縮した。得られた淡ピンク色固体に水（２００ｍＬ）を添加し、混合物を超音波処理した。水をデカントし、エタノール（１００ｍＬ）を添加した。混合物を超音波処理して、白色懸濁液を得た。得られた固体を濾過により集め、エタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄して、標記化合物（１２ｇ、９５％）を白色固体として得た。δＨ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。
中間体４６
８−ヨード−２−（メタンスルホニル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン
中間体４５（１２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２５ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら０℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ（７０％、１９．３ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少しずつ分けて添加した。ＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＭＣＰＢＡ（７０％、２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に３時間撹拌した。攪拌しながら、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄して、標記化合物（１２．２ｇ、９２％）を白色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）９．４５（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、３．３６−３．２７（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．９、ＲＴ１．０６分間（方法７）。
中間体４７
８−ヨード−７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン
中間体４６（５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（６．１９ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中で１００℃にて３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、次に水（１００ｍＬ）を添加した。固体沈殿物を濾過によって集め、水（２×２０ｍＬ）で洗浄して、標記化合物（５ｇ、９８％）を白色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）８．３４−７．５３（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．６７−３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
【００７３】
中間体４８
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン
エタノール（５０ｍＬ）中の４−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）をマロン酸ジエチル（１．５３ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（８．３３ｇ、２５．７２ｍｍｏｌ）で処理し、還流にて２０時間加熱した。沈殿物にジエチルエーテルを添加し、スラリーを５分間撹拌した。固体を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、次に水中に抽出し（ｔａｋｅｎ  ｕｐ）、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を捨て、水層は濃塩酸を滴下して酸性化した。混合物を一晩静置し、次に固体を濾過によって集め、風乾して、標記化合物（１．５ｇ、５８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３０２．１、ＲＴ０．６５分間（方法３）。
中間体４９
５，７−ジクロロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
中間体４８（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（５ｍＬ）及びＮ、Ｎ−ジエチルアニリン（０．７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）中でスラリー化した。混合物を８０℃で３０分間加熱し、次に１００℃で３時間加熱した。得られた暗赤色溶液を減圧濃縮した。得られた赤色油状物をＥｔＯＡｃ中に抽出し（ｔａｋｅｎ  ｕｐ）、水で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、標記化合物（０．９２ｇ、５５％）を黄色油状物として得たが、それは、ジエチルエーテルからの濃縮により固化した。δＨ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）７．２９−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１０−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、６Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。
【００７４】
中間体５０
３−メチル−１−（メタンスルフィニル）ベンゼン
１−メチル−３−（メチルスルファニル）ベンゼン（５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）及びＴＨＦ（２１０ｍＬ）中で撹拌した。水（１５５ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２２時間室温で撹拌した。得られた白色懸濁液に飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、続いて水（８５０ｍＬ）を添加した。得られた透明な溶液の水層をＥｔＯＡｃ（５×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた黄色固体／液体混合物をＤＣＭで微細化し、可溶性有機物質をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンによる勾配溶出）によって精製して、標記化合物（４．８ｇ、８７％）を透明な淡黄色液体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）７．５３−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
中間体５１
イミノ（メチル）（３−メチルフェニル）−λ６−スルファノン
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体５０（４．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）に、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７ｇ、６２ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１５ｇ、４７ｍｍｏｌ）及び四酢酸二ロジウム（３４４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間室温で撹拌し、次に珪藻土で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。得られた褐色油状物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２１．５ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に懸濁液を珪藻土で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、得られた固体を、ＭｅＯＨを使用して過剰のシリカ上に乾式装填した。この物質を乾燥フラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンによる勾配溶出、続いて０−２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）によって精製して、標記化合物（４ｇ、純度９５％で７２％）をオレンジ色油状物として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）７．８０−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４３（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、１Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ１．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋１６９．９０、ＲＴ０．７８分間（方法５）。
【００７５】
中間体５２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［メチル（３−メチルフェニル）オキソ−λ６−スルファニリデン］カルバマート
水素化ナトリウム（６０％、１．４２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）に窒素下で乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の中間体５１（３ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。白色懸濁液を１時間、室温に加温しながら撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（７．７４ｇ、３５．４５ｍｍｏｌ）を固体として添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で注意深くクエンチした。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ、次に５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた黄色油状物（８ｇ）をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０−１００％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルによる勾配溶出）によって精製して、標記化合物（４ｇ、８４％）を白色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）７．８０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５１（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）。
中間体５３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［３−（ブロモメチル）フェニル］（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン｝カルバマート
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の中間体５２（４ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）にＮ−ブロモスクシンイミド（２．６４ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．２４ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で攪拌しながら１．５時間加熱し、次に減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、残渣を水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０−１００％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルによる勾配溶出）によって精製して、標記化合物（３ｇ、純度９０％で５２％）を透明な油状物として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）８．０３（ｔ、Ｊ１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ）。
【００７６】
中間体５４
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛３−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン）カルバマート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体５３（９０％、３．９ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）に、フタルイミドカリウム（３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を２時間、撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、超音波処理した。得られた粘着性のある白色ゴム状物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３×５０ｍＬ）及び５％塩化リチウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた白色固体を７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで微細化し、濾過によって集め、標記化合物（２．９ｇ、６９％）を白色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）７．９１（ｄｄ、Ｊ５．３、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９−７．８２（ｍ、４Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｓ、９Ｈ）。
中間体５５
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［３−（アミノメチル）フェニル］（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン｝カルバマート
中間体５４（８００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で加熱し、ヒドラジン水和物（０．４７ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０ｍＬ封止管内で８０℃にて撹拌しながら１時間加熱した。得られた白色固体をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。固体をＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた白色固体にＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過して固体のフタラジン−１，４−ジオンを除去し、更なるＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。得られた油状固体をＳＣＸカラム（５ｇ、装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、３．５ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、標記化合物（５００ｍｇ、９１％）を透明無色油状物として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）。
中間体５６
２−（｛３−［イミノ（メチル）オキソ−λ６−スルファニル］フェニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
中間体５４（１．４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．８ｍＬ、３６．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、分離させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、標記化合物（１．１２ｇ、９８％）を白色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）７．９４−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．８９−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．８５−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ０．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【００７７】
中間体５７
２−（｛３−［メチル（メチルイミノ）オキソ−λ６−スルファニル］フェニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
２つの２０ｍＬ圧力管内に、中間体５６（０．５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を装入した。ギ酸（５ｍＬ、１１６．６ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３７％水溶液、２．５ｍＬ、３３．５８ｍｍｏｌ）を各管内に添加した。反応混合物を封止し、１００℃で４．５時間加熱した。更なるホルムアルデヒド（３７％水溶液、１ｍＬ、１３．４３ｍｍｏｌ）を両方の混合物に添加し、両方を１００℃で更に１８時間加熱した。反応混合物を放冷し、合わせた。合わせた反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を使用してｐＨ８に調整した。得られた白色沈殿物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。水層を更なるＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次に有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた白色固体（９００ｍｇ）をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンによる勾配溶出）によって精製して、標記化合物（７７８ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）７．９７−７．８３（ｍ、４Ｈ）、７．８１−７．７６（ｍ、１Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ、１Ｈ），７．６５−７．５３（ｍ、２Ｈ），４．８８（ｓ、２Ｈ），３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３２９、ＲＴ１．６１分間（方法８）．
中間体５８
｛３−［メチル（メチルイミノ）オキソ−λ６−スルファニル］フェニル｝メタンアミン
エタノール（２０ｍＬ）中の中間体５７（７７８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン水和物（０．５８ｍＬ、１１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。白色沈殿物が形成され、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。沈殿物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた白色油状固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁し、再度濾過し、更なるＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。得られた黄色油状物をＳＣＸカラム（１０ｇ、装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の３．５ＭのＮＨ３により溶出した。）によって精製して、標記化合物（４１８ｍｇ、８９％）を黄色油状物として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。
【００７８】
中間体５９
５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−｛［３−（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）フェニル］メチル｝−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
１−ブタノール（５ｍＬ）中の中間体４９（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び中間体５８（１４７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で撹拌しながら１時間加熱し、次に冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによる勾配溶出、続いて０−５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）によって精製して、標記化合物（２０５ｍｇ、４７％）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）９．０９（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２−３．７３（ｍ、６Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５００／５０２、ＲＴ１．９５分間（方法３）。
中間体６０
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［３−（｛［５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝メチル）フェニル］（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン｝カルバマート
中簡体５９について記載した方法に従って、中間体４９、中間体５５及びＤＩＰＥＡから調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）９．１２（ｔ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］＋４８６／４８８、ＲＴ２．２９分間（方法３）。
中間体６１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［３−（｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝メチル）フェニル］（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン｝カルバマート
例３７について記載した方法に従って、中間体６０、１−アセチルピペラジン及びＤＩＰＥＡから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］＋５７８、ＲＴ１．６４分間（方法３）。
【００７９】
中間体６２
３−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
中間体４について記載した方法に従って、中間体１、（２−メチルピリジン−４−イル）メタンアミン及びＤＩＰＥＡから調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）９．１０（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ５．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３６６／３６８、ＲＴ１．７８分間（方法３）。
中間体６３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］カルバマート
中間体７について記載した方法に従って、中間体６２から調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．３４（ｄｄ、Ｊ５．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ５．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４６６／４６８、ＲＴ２．５０分間（方法３）。
中間体６４
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［（２−メチルピリジン−４−イル））メチル］カルバマート
中間体１０について記載した方法に従って、中間体６３及び１−アセチルピペラジンから調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）８．３７−８．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、３．７９−３．４６（ｍ、８Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．２８ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５５８．２／５６０．１、ＲＴ２．１４５分間（方法３）。
【００８０】
中間体６５
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］カルバマート
中間体２２について記載した方法に従って、中間体６４から調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）８．３４（ｄ、Ｊ５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．４７（ｍ、８Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６１６、ＲＴ２．１６分間（方法３）。
中間体６６
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−（１，３−ジメチルインダゾール−５−イル）−２−メチルピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］カルバマート
中間体２２について記載した方法に従って、中間体６４及び中間体１９から調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６２４、ＲＴ２．１７分間（方法３）。
中間体６７
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−［４−クロロ−３−（メチルカルバモイル）フェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝Ｎ−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］カルバマート
中間体２２について記載した方法に従って、中間体６４及び中間体２１から調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）８．３６（ｄｄ、Ｊ１０．４、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、３．７７−３．４８（ｍ、８Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ４．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６４７／６４９、ＲＴ１．９７分間（方法３）。
【００８１】
中間体６８
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−２−メチルピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝カルバマート
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７２ｍＬ）中の中間体１４（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール（７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素流を使用して５分間、脱気した。ＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を更に５分間脱気した。反応混合物を封止し、１１０℃にてマイクロ波照射下で１．５時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによる勾配溶出）によって精製して、標記化合物（１２９ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６８７、ＲＴ２．３４分間（方法３）。
中間体６９
５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
中間体４について記載した方法に従って、中間体４９、［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］アミン塩酸塩及びＤＩＰＥＡから調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）８．８５（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０８−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４１５．２／４１７．２、ＲＴ２．０５分間（方法３）。
中間体７０
Ｎ−ベンジル−３−ブロモ−５−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
２０ｍＬ圧力管内の２−プロパノール（３ｍＬ）中の中間体１（４００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（０．１７ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を封止し、８０℃で攪拌しながら４５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた油状物をヘプタン中で超音波処理し、減圧濃縮して、標記化合物（４８６ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）７．４４−７．１５（ｍ、６Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
【００８２】
中間体７１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ベンジル−Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマート
中間体７０（４８６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５４２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。イミダゾール（２００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加して、過剰のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを除去し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ塩酸水（２×４０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた透明な油状物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンによる勾配溶出）によって精製して、標記化合物（６８２ｍｇ、純度９０％で９８％）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）７．３４−７．１７（ｍ、６Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）。
【００８３】
中間体７２
エチル４−｛７−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
２０ｍＬ圧力管内のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の中間体７１（９０％、０．６８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（０．８３ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）及びエチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．４ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を封止し、９０℃で攪拌しながら３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）及び０．５Ｍ塩酸水（４０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた黄色油状物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンによる勾配溶出）によって精製した。得られた白色泡状物（６３３ｍｇ）をヘプタン中で超音波処理した。得られた油状固体にＥｔＯＡｃを添加した。得られた白色固体を濾過によって集め、ヘプタンで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解した。ヘプタン（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を減圧濃縮した。得られた白色固体沈殿物に更なるヘプタンを添加し、混合物を超音波処理した。白色固体を濾過によって集め、以前のバッチに添加して、標記化合物（４４８ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）７．３９−７．１４（ｍ、５Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１−３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．５６−３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体７３
エチル４−［７−（ベンジルアミノ）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
２０ｍＬ圧力管内の中間体７２（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び中間体１９（８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及び１Ｍリン酸三カリウム水溶液（０．６３ｍＬ）を添加した。この混合物を窒素で３分間パージし、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を封止し、１００℃で撹拌しながら３時間加熱した。得られた黒色混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水層を除去し、次に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。黒色残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。黒色の残渣をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンによる勾配溶出）によって精製して、標記化合物（６２ｍｇ、純度９５％で５２％）を黄色油状物／フィルムとして得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）８．０６（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ８．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．５９−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．４６−３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．２２−１．１２（ｍ、３Ｈ）。
【００８４】
中間体７４
５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
１−ブタノール（２．５ｍＬ）中の中間体４９（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタンアミン塩酸塩（１８６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２．３６ｍｍｏｌ、０．４１ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で撹拌しながら２時間加熱し、次に冷却し、減圧濃縮した。固体沈殿物が形成され、これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物（１５８ｍｇ、６４％）をベージュ色の固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。
中間体７５
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝カルバマート
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び１Ｍリン酸三カリウム水溶液（１．９３ｍｍｏｌ、１．９３ｍＬ）中の中間体１４（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び（３−メチル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ボロン酸（１７１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素流を使用して１０分間をパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を更に５分間パージした。反応混合物を封止し、で１００℃にてマイクロ波照射下で３時間加熱し、次にＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗製物質をＣ１８シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム溶液中の０−１００％アセトニトリル（共に０．１％アンモニアを含有）による勾配溶出）によって精製して、標記化合物（１４６ｍｇ、３４％）を黄色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）８．５３（ｔ、Ｊ１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．４７（ｍ、８Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）。
【００８５】
中間体７６
５−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した５，７−ジクロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４２２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）に、水酸化アンモニウム溶液（２５％、１．６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で室温にて一晩撹拌し、次に減圧濃縮した。得られたクリーム色の固体をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）との間で分配させた。有機相を分離し、乾燥し、次に減圧濾過した。溶媒を減圧除去して、標記化合物（３２８ｍｇ、８６．０％）を淡灰色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）７．９７（ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
中間体７７
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−アミノ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
中間体７６（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．０２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）にエタノール（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波バイアル中に封止し、次に１４０℃にてマイクロ波照射マイクロ波下で７時間加熱した。溶媒を減圧除去した。得られたピンク色の固体を２Ｍ塩酸（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分離し、次に水層をｐＨ７から８に調整し、更なるＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濾過し、次に溶媒を減圧除去した。得られた粗製の淡いピンク色の固体をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによる勾配溶出）によって精製して、標記化合物（８６．５ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）７．０３（ｓ、２Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、３．４９−３．３６（ｍ、８Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【００８６】
中間体７８
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−ブロモ−２−メチル−５−（６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］カルバマート
アセトニトリル（５ｍＬ）中の中間体８（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）及び２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（１４４．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で６時間、次に１００℃で４時間加熱した。反応物を冷却し、ＤＣＭと水との間で分配させ、次に有機相を分離し、減圧濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによる勾配溶出、続いて１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）によって精製して、標記化合物（５００ｍｇ、８２％）をゴム状の泡状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５９０／５９２、ＲＴ２．２２分間（方法３）。
中間体７９
１，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
乾燥したフラスコに、６−ブロモ−１，３−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３０ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）を添加した。混合物を−７８℃に冷却後、ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（１．１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（５０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を追加的に添加した。混合物を周囲温度に温めた後、１Ｍリン酸カリウム水溶液（５０μＬ）でクエンチした。１５分後、得られた沈殿物を濾過によって回収し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（４９１ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５５−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ９．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．１０−１．０２（ｍ、１２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２７３、ＲＴ１．６２分間（方法３）。
【００８７】
中間体８０
３−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
中間体１（２ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（３０ｍＬ）に溶解し、次に（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（１．０６ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．７０ｍＬ、２１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、室温に一晩放置し、次に減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）との間で分配させた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に減圧濾過し、減圧濃縮して、標記化合物（２．４５ｇ、９４％）を淡いピンク色の固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）６．９５（ｔ、Ｊ６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３５７／３５９、ＲＴ１．１５分間（方法５）。
中間体８１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］カルバマート
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の中間体８０（２．４５ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．９３ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に減圧濃縮し、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンによる勾配溶出）によって精製して、標記化合物（２．８６ｇ、８７％）を黄色泡状物として得た。δＨ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）６．９７（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４５７／４５９、ＲＴ１．３６分間（方法５）。
【００８８】
中間体８２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［（３−メチル−１，２、４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］カルバマート
アセトニトリル中の中間体８１（１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、１−アセチルピペラジン（５４９ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３１ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内で９０℃にて１８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによる勾配溶出）によって精製して、標記化合物（１．２３ｇ、純度６５−７０％で６８％）を黄色−橙色の泡状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５４９／５５１、ＲＴ１．２４分間（方法５）。
中間体８３
５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
１−ブタノール（２０ｍＬ）中の中間体４９（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルアミン（８９０ｍｇ、０．８５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２．３ｇ、３．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次に室温に冷却した。固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、次に減圧下で乾燥して、標記化合物（２．４２ｇ、９３％）を淡黄色粉末として得た。δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．８９（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。
中間体８４
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバマート
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の中間体８３（２．４２ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５４．４ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．６４ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、溶媒を減圧除去した。得られた粗製黄色油状物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによる勾配溶出）によって精製して、標記化合物（２．０９ｇ、７０．３％）を黄色固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）７．２８−７．１４（ｍ、４Ｈ）、７．０９−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．８０（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）。
【００８９】
中間体８５
５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の中間体４９（７．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び（２−メチルピリジン−４−イル）メタンアミン（３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（８．１ｇ、１１ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で６時間加熱し、次に室温に冷却し、減圧濃縮した。固体を水で微細化し、風乾して、標記化合物（９．５ｇ、９６％）を得た。δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０７−８．８３（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、Ｊ５．１、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。
中間体８６
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］カルバマート
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の中間体８５（２．２９ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５３．３ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．６１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、減圧濃縮した。得られた黄色油状物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによる勾配溶出）によって精製して、標記化合物（２．１９ｇ、７７％）を黄色固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３６（ｄｄ、Ｊ５．１、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０４（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）。
【００９０】
例１
５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２−メチルピラゾロ［、５−ａ］ピリミジン−７−アミン
中間体２２（１当量）をＤＣＭ／ＴＦＡ（４：１）に溶解した。反応混合物を室温にて窒素雰囲気下で２から１８時間撹拌し、次に減圧濃縮した。残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を、発泡が治まるまで添加した。水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）中に抽出し、次に合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製残渣を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製し、続いてシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによる勾配溶出）によって精製して、標記化合物を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）８．０８（ｔ、Ｊ６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ１２．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ、ＤＭＳＯのピークによって不明瞭）、２．０７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４８４、ＲＴ３．２９分間（方法１）。
例２
５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−［３−（メタンスルホニル）−４−メトキシフェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
例１について記載した方法に従って、中間体２３から調製した。粗製残渣を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。δＨ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）８．６０（ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ１２．２Ｈｚ、４Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５３２、ＲＴ３．０２分間（方法１）。
例３
５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
例１について記載した方法に従って、中間体２４から調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）８．１０（ｔ、Ｊ６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ８．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ１２．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、６Ｈ、ＤＭＳＯのピークによって不明瞭）、２．０８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４９２、ＲＴ３．２９分間（方法１）。
【００９１】
例４
５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
例２について記載した方法に従って、中間体２５から調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）８．１２（ｔ、Ｊ６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ１２．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ、ＤＭＳＯのピークによって不明瞭）、２．０７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５２０、ＲＴ３．７４分間（方法１）。
例５
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２−メチル−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
例２について記載した方法に従って、中間体２６から調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）７．８９（ｔ、Ｊ６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、４Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ５．７Ｈｚ、２Ｈ）４．１４（ｓ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４９０、ＲＴ２．２２分間（方法１）。
例６
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−３−［３−（メタンスルホニル）−４−メトキシフェニル］−２−メチル−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
例２について記載した方法に従って、中間体２７から調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）８．４９（ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｔ、Ｊ５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、４Ｈ）、４．６１−４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、４Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ、ＤＭＳＯのピークによって不明瞭）、２．０７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５３８、ＲＴ２．１５分間（方法１）。
【００９２】
例７
３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２−メチル−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
例２について記載した方法に従って、中間体２８から調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）７．９８−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｔ、Ｊ６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ８．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、４Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、４Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、６Ｈ、ＤＭＳＯのピークによって不明瞭）、２．０８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４９８、ＲＴ２．１９分間（方法１）。
例８
３−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２−メチル−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
例２について記載した方法に従って、中間体２９から調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）７．９３（ｔ、Ｊ６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、４Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、４Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５２６、ＲＴ２．７８分間（方法１）。
例９
１−（４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−｛［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
例２について記載した方法に従って、中間体３０から調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）７．８７（ｔ、Ｊ６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５１９、ＲＴ２．６８分間（方法１）。
【００９３】
例１０
１−［４−（７−｛［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−３−［３−（メタンスルホニル）−４−メトキシフェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン
例２について記載した方法に従って、中間体３１から調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）８．６４（ｄ、Ｊ２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５６７、ＲＴ２．５１分間（方法１）。
例１１
１−（４−［３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−｛［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
例２について記載した方法に従って、中間体３２から調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、Ｊ６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ８．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５２７、ＲＴ２．６８分間（方法１）。
例１２
１−（４−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−７−｛［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−メチルピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
例２について記載した方法に従って、中間体３３から調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）７．９１（ｔ、Ｊ６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５５５、ＲＴ３．１３分間（方法１）。
【００９４】
例１３
１−（４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−｛［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
例１について記載した方法に従って、中間体３４から調製した。粗製残渣を中性逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水で溶出）によって精製し、続いて塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。関連する画分を合わせ、減圧濃縮し、次に、残渣を高温のヘプタン／ＤＣＭ（４：１）で微細化した。得られた沈殿物を濾過し、４０℃で１８時間、真空乾燥させ、標記化合物を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）７．９６（ｔ、Ｊ６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．５２（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ、ＤＭＳＯのピークによって不明瞭）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５３６、ＲＴ２．８０分間（方法１）。
例１４
１−［４−（７−｛［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−３−［３−（メタンスルホニル）−４−メトキシフェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン
例１について記載した方法に従って、中間体３５から調製した。粗製残渣をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンによる勾配溶出、続いて０−１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによる勾配溶出）によって精製した。関連する画分を合わせ、減圧濃縮し、次に中性逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水で溶出）によって精製して、標記化合物を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）８．６４（ｄ、Ｊ２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７−７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、６Ｈ、ＤＭＳＯのピークによって不明瞭）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５８４、ＲＴ２．５９分間（方法１）。
【００９５】
例１５
１−［４−（３−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−７−｛［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン
例１４について記載した方法に従って、中間体３６から調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）７．９９（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ８．６、２．１Ｈｚ、
１Ｈ）、７．２６−６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ５．８、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ６．５、３．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ、ＤＭＳＯのピークによって不明瞭））、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５７２、ＲＴ３．２５分間（方法１）。
例１６
１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（｛［３−（メタンスルホニル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オン
例１について記載した方法に従って、中間体３７から調製した。粗製残渣を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。関連する画分を合わせ、減圧濃縮し、次に残渣を高温のヘプタン／ＤＣＭ（４：１）で微細化した。得られた沈殿物を濾過し、４０℃で１８時間、真空乾燥させて、標記化合物を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）８．２２（ｔ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ、ＤＭＳＯのピークによって不明瞭）、２．０３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５７９、ＲＴ２．８２分間（方法１）。
【００９６】
例１７
１−｛４−［３−［３−（メタンスルホニル）−４−メトキシフェニル］−７−（｛［３−（メタンスルホニル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オン
例２について記載した方法に従って、中間体３８から調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）８．６３（ｄ、Ｊ２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．７１−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６２７、ＲＴ２．６６分間（方法１）。
例１８
１−｛４−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（｛［３−（メタンスルホニル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オン
例２について記載した方法に従って、中間体３９から調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）８．２５（ｔ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−６．８７（ｍ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、４Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ、ＤＭＳＯのピークによって不明瞭）、２．０３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６１５、ＲＴ３．２６分間（方法１）。
例１９
エチル４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（｛［３−（メタンスルホニル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
例２について記載した方法に従って、中間体４０から調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）８．２２（ｔ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．４６−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ、ＤＭＳＯのピークによって不明瞭）、１．２０（ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６０９、ＲＴ３．４１分間（方法１）。
【００９７】
例２０
エチル４−［３−［３−（メタンスルホニル）−４−メトキシフェニル］−７−（｛［３−（メタンスルホニル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
例２について記載した方法に従って、中間体４１から調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）８．６８（ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｔ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｓ、４Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６５７、ＲＴ３．２０分間（方法１）。
例２１
エチル４−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−７−（｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
例１について記載した方法に従って、中間体４２から製造した。粗製残渣を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。関連する画分を合わせ、減圧濃縮し、次に残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨによる溶出、続いてＭｅＯＨ中７Ｎのアンモニアによる溶出）によって精製して、標記化合物を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）８．２５（ｔ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−６．９０（ｍ、２Ｈ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｓ、４Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ、ＤＭＳＯのピークによって不明瞭）、１．２０（ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６４５、ＲＴ３．８３分間（方法１）。
例２２
エチル４−［３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（｛［３−（メタンスルホニル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
例２について記載した方法に従って、中間体４３から調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）８．２３（ｔ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｑ、Ｊ７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．６２−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．４８−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋６１７、ＲＴ３．４４分間（方法１）。
【００９８】
例２３
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−５−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
中間体１６（０．４１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）に溶解し、次に３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（０．２１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム水和物（０．４２７ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、水（１ｍＬ）及びＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．０４１ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩攪拌し、次に減圧濃縮した。残渣をＤＣＭと水との間で分配させた。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた褐色油状物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（０−５％ｎＭｅＯＨ／ＤＣＭによる勾配溶出）によって精製した。得られた物質をＭｅＯＨからの再結晶化によって更に精製して、標記化合物（４０ｍｇ、９％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９２（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄＪ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４６５．２、ＲＴ２．１６分間（方法９）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４６５．２、ＲＴ２．１９分間（方法３）．
【００９９】
例２４
エチル４−［７−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
２０ｍＬ圧力管内の中間体１７（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（６８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）、１Ｍリン酸三カリウム水溶液（０．７４ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）を添加した。この混合物を窒素で３分間脱気し、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を封止し、９０℃で撹拌しながら２時間加熱し、次に更に３．５時間１００℃で加熱した。得られた暗赤色混合物に、更に３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（６８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素で３分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で攪拌しながら３時間加熱した。得られた黒色混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた橙色／褐色の油状物をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、次にＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０−４％ＭｅＯＨによる勾配溶出）によって精製し、続いて塩基性分取ＨＰＬＣによって精製し、続いてＳＣＸカラムによって精製して、標記化合物（３２ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）７．６０（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５９−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．５１−３．４３（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．２、ＲＴ２．８１分間（方法１）。
例２５
エチル４−｛７−アミノ−３−［４−クロロ−３−（メチルカルバモイル）フェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
２０ｍＬ圧力管内の中間体１７（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び中間体２１（８０％、１３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）、１Ｍリン酸三カリウム水溶液（０．７４ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）を添加した。この混合物を窒素で３分間脱気し、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を封止し、９０℃で撹拌しながら２時間加熱し、次に更に３．５時間１００℃で加熱した。更に中間体２１（８０％、１３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素で３分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃まで撹拌しながら３時間加熱し、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた油状物をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、次にＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた橙色油状物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨによる勾配溶出）によって精製し、続いて塩基性分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（２５ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）８．３５（ｑ、Ｊ４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、２Ｈ）、５．５９（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．４１（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ４．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．５４−２．４６（ｍ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４７２．１、ＲＴ２．６７分間（方法１）。
【０１００】
例２６
８−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン
圧力管内の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の中間体４７（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び２，３−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．６７ｍＬ）を添加した。混合物を窒素で３分間脱気した後、ＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を封止し、１４０℃で攪拌しながら３時間加熱した。更に２，３−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．６７ｍＬ）を添加した。反応混合物を３分間窒素で脱気した後、ＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で３時間撹拌しながら加熱し、次に放冷した。混合物に水を添加した。得られた黒色固体（１００ｍｇ）を濾過によって集め、次にシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンによる勾配溶出）によって精製した。得られた白色固体（２４ｍｇ）にＤＭＳＯを添加し、次に混合物を濾過し、水を濾液に添加した。形成した白色の沈殿物を濾過により集め、水：ＤＭＳＯ（１：１）で洗浄し、続いて水で洗浄して、標記化合物（１２ｍｇ、５％）を白色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）８．２４−７．８１（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．６７−３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．２、ＲＴ２．５７分間（方法１）。
【０１０１】
例２７
８−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン
マイクロ波管内の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の中間体４７（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１４２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）に１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．６７ｍＬ）を添加した。この混合物を窒素で３分間脱気した後、ＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で１４０℃にて撹拌しながら２時間加熱し、次に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過により集め、次にシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンによる勾配溶出）によって精製した。得られたオフホワイト色の固体をＥｔＯＡｃに溶解し、濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮した。得られた固体（７０ｍｇ）を更に酸性分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（２０ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄｔ、Ｊ１０．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｔ、Ｊ１１．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７６−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．６９−３．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．４１（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３５９．１、ＲＴ３．３０分間（方法１）。
例２８
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン
エタノール（１００ｍＬ）中のジメチルＮ−シアノジチオイミノカルボナート（４．２ｇ）の懸濁液に、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２４．１ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．１２ｇ、１．４ミリモル）を添加した。反応混合物を２４時間加熱還流し、次に室温に冷却した。沈殿物を濾過し、乾燥させた。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の残渣（０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−エチルピペラジン（０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間加熱還流し、次に減圧濃縮した。残渣を水で洗浄し、次にアセトニトリル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）から再結晶化させて、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．２、ＲＴ０．８３分間（方法４）。
【０１０２】
例２９
エチル４−［４−アミノ−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
例２８について記載した方法に従って、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、ジメチルＮ−シアノジチオイミノカルボナート及びエチルピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００Ｈｚ）、８．０４（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ、７Ｈ）、３．５０−３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．２、ＲＴ０．８９分間（方法４）。
例３０
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン
例２８について記載した方法に従って、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、ジメチルＮ−シアノジチオイミノカルボナート及びモルホリンから調製した。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）７．９５（ｓ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．６０（ｍ、８Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．２、ＲＴ０．８０分間（方法４）。
例３１
２−（アゼパン−１−イル）−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン
例２８について記載した方法に従って、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、ジメチルＮ−シアノジチオイミノカルボナート及びヘキサメチレンイミンから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３８３．２、ＲＴ１．０２分間（方法４）。
【０１０３】
例３２
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン
例２８について記載した方法に従って、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、ジメチルＮ−シアノジチオイミノカルボナート及び１−イソプロピルピペラジンから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４１２．２、ＲＴ０．８７分間（方法４）。
例３３
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン
例２８について記載した方法に従って、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、ジメチルＮ−シアノジチオイミノカルボナート及び１−メチルピペラジンから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．２、ＲＴ０．７８分間（方法４）。
例３４
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メチル−２−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン
例２８について記載した方法に従って、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、ジメチルＮ−シアノジチオイミノカルボナート及び１−（ピリジン−２−イル）ピペラジンから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．２、ＲＴ０．９３分間（方法４）。
例３５
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メチル−２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン
例２８について記載した方法に従って、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、ジメチルＮ−シアノジチオイミノカルボナート及び１−プロピルピペラジンから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４１２．２、ＲＴ０．９１分間（方法４）。
【０１０４】
例３６
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン
例２８について記載した方法に従って、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、ジメチルＮ−シアノジチオイミノカルボナート及び１−ベンジルピペラジンから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４６０．２、ＲＴ１．０１分間（方法４）。
例３７
１−［４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−｛［３−（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）フェニル］メチルアミノ｝−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン
中間体５９（１０５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−アセチルピペラジン（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド中で１１０℃にて９０分間加熱し、次に１６０℃で一晩加熱した。追加的な１−アセチルピペラジン（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、８時間１６０℃で加熱を続けた。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによる勾配溶出）によって精製した。得られた物質（４０ｍｇ）を塩基性分取ＨＰＬＣによって更に精製して、標記化合物（１５ｍｇ、１４％）を無色粉末として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）８．２３（ｔ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．４０（ｍ、８Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）（溶媒のピークによって不明瞭な１つのメチルのシグナル）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５９２、ＲＴ１．８８分間（方法３）。
【０１０５】
例３８
１−［４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−７−｛［３−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］メチルアミノ｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン
中間体６１（８９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、次にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧濃縮し、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによる勾配溶出）によって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣによって更に精製して、標記化合物（２７ｍｇ、３６％）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）８．２２（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄｔ、Ｊ７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．４０（ｍ、８Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ１．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）（溶媒のピークによって不明瞭な１つのメチルのシグナル）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５７８、ＲＴ１．７８分間（方法３）。
例３９
１−（４−｛３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−７−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）エタノン
中間体６５を１：１ＤＣＭ／ＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、−２０℃で３日間維持し、次に室温に加温し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＣ１８シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％アセトニトリル（０．１％アンモニアを含有）／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（０．１％アンモニアを含有）による勾配溶出）によって精製して、標記化合物を得た（８６ｍｇ、４１．１％）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）８．３７（ｄｄ、Ｊ５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｔ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．４３（ｍ、８Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）（溶媒のピークによって不明瞭な１つのメチルのシグナル）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５１６、ＲＴ１．８５分間（方法３）。
【０１０６】
例４０
１−（４−｛３−（１，３−ジメチルインダゾール−５−イル）−２−メチル−７−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）エタノン
例３９について記載した方法に従って、中間体６６から調製して、標記化合物（５６．３ｍｇ、３７．１％）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）８．３８（ｄ、Ｊ５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ８．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ２６．４Ｈｚ、８Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｄ、Ｊ１．０Ｈｚ、３Ｈ）（溶媒のピークによって不明瞭な１つのメチルのシグナル）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５２４、ＲＴ１．９０分間（方法３）。
例４１
５−｛５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−７−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド
例３９について記載した方法に従って、中間体６７から調製して、標記化合物（６２．２ｍｇ、３８．３％）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）８．４０−８．３３（ｍ、２Ｈ）、８．２１（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．１４（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６−３．４１（ｍ、８Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ４．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５４７／５４９、ＲＴ１．７２分間（方法３）。
例４２
１−［４−（３−（１，３−ジメチルインダゾール−６−イル）−２−メチル−７−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］メチルアミノ｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン
１，４−ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、２ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体６８（１２９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、減圧濃縮した。Ｃ１８シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（０．１％アンモニアを含有）中の０−１００％アセトニトリル（０．１％アンモニアを含有）による勾配溶出］によって精製して、標記化合物（２２ｍｇ、４２％）を淡黄色粉末として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．５９−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）（溶媒のピークによって不明瞭な１つのメチルのシグナル）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５８７、ＲＴ２．１１分間（方法３）。
【０１０７】
例４３
１−（４−｛３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−７−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）エタノン
例３７について記載した方法に従って、中間体６９、１−アセチルピペラジン及びＤＩＰＥＡから調製し、標記化合物（２６ｍｇ、３０．４％）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）８．０１−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７１−３．４７（ｍ、８Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）（溶媒のピークによって不明瞭な１つのメチルのシグナル）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．２、ＲＴ１．８８分間（方法３）。
例４４
エチル４−［７−アミノ−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
中間体７３（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をギ酸（２ｍＬ）に溶解し、次に１０％パラジウム／炭素（５０％湿潤、４９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で攪拌しながら１．５時間加熱し、次にガラス製濾紙で濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（１１ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ８．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、２Ｈ）、５．５９（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ、ＨＳＱＣで観察されるＤＭＳＯのピーク下におけるメチルのシグナル）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４４９．２、ＲＴ２．８０分間（方法１）。
例４５
１−（４−｛３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−７−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）エタノン
中間体７４（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−アセチルピペラジン（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、０．１９ｍＬ）をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１４０℃で３．５時間加熱した。粗製残渣をＣ１８シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液中の０−１００％アセトニトリル（共に０．１％アンモニアを含有）による勾配溶出］によって精製して、標記化合物（９３ｍｇ、５１％）をベージュ色の固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．０２（ｔ、Ｊ６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．４９（ｍ、８Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。
【０１０８】
例４６
１−［４−（２−メチル−７−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］メチルアミノ｝−３−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン
１，４−ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、２ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体７５（１４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。固体が直ちに析出した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた褐色泡状物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（６３ｍｇ、５１％）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．６１−８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．８７−７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ９．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７−３．４６（ｍ、８Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）。ＵＰＬＣ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５７４．４、ＲＴ１．５９分間（方法１０）。
例４７
１−［４−（２−メチル−７−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］メチルアミノ｝−３−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び１Ｍリン酸三カリウム水溶液（１．９３ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）中の中間体１４（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ボロン酸（１７１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素流を使用して１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に５分間パージした。反応混合物を封止し、１００℃にてマイクロ波照射下で３時間加熱し、次に１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗製残渣を、Ｃ１８シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ重炭酸アンモニウム溶液中の０−１００％アセトニトリル（共に０．１％アンモニアを含有）による勾配溶出］によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した後、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素に抽出した（ｔａｋｅｎ  ｕｐ）。固体が直ちに析出した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた固体を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（２０ｍｇ、５．５％）を無色粉末として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）８．３８（ｔ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ７．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．８７−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ７．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５−３．４６（ｍ、８Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５７４、ＲＴ１．５８分間（方法３）。
【０１０９】
例４８
１−［４−（３−（１，３−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−７−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］メチルアミノ｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体１４（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、中間体７９（４９１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及び１Ｍリン酸三カリウム水溶液（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素でパージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で５時間加熱し、次に減圧濃縮し、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出、続いてＥｔＯＡｃ中０−１００％ＭｅＯＨによる勾配溶出）によって精製した。回収した黄色油状物をＤＣＭ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した。１，４−ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次に減圧濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、標記化合物（１７ｍｇ、１４％）をオフホワイト色の固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２８（ｔ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５−８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ９．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ９．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８−３．４６（ｍ、８Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５８７、ＲＴ１．９４分間（方法３）。
例４９
１−［４−（２−メチル−３−（１−メチルインダゾール−６−イル）−７−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］メチルアミノ｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体１４（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール（１６６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び１Ｍリン酸三カリウム水溶液（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で１５分間パージした後、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４．４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で１時間加熱し、次に周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカ上に乾式装填し、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによる勾配溶出、続いてＥｔＯＡｃ中０−２０％ＭｅＯＨによる勾配溶出）によって精製した。得られた黄色ゴム状物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、次に１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素で処理した。９０分後、混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相シリカフラッシュクロマトグラフィー（ｐＨ１０、水中０−１００％アセトニトリルによる勾配溶出）を使用して精製して、標記化合物（１０１ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３１−８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．１１−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．９８−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ８．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ８．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．４７（ｍ、６Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５７３ＲＴ２．０１分間（方法３）。
【０１１０】
例５０
１−［４−（３−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−２−メチル−７−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］メチルアミノ｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体１４（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（１８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び１Ｍリン酸三カリウム水溶液（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を窒素で２０分間パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４．４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で１時間加熱し、次に周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカ上に乾式装填した後、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによる勾配溶出、続いてＥｔＯＡｃ中０−５％ＭｅＯＨによる勾配溶出）によって精製した。得られた黄色ゴム状物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、次に１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素で処理した。９０分間攪拌した後、混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相シリカフラッシュクロマトグラフィー（ｐＨ１０、０−１００％アセトニトリル／水による勾配溶出）を使用して精製して、標記化合物（５５ｍｇ、１５％）を鮮黄色固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４６−８．３６（ｍ、２Ｈ）、８．１２−８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．０８−８．０４（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ９．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．５９（ｍ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．４８（ｍ、６Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５６１、ＲＴ２．２８分間（方法３）。
例５１
５−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−７−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］メチルアミノ｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−メチルインドリン−２−オン
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の中間体１４（２４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍリン酸三カリウム水溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（１１６ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素で１５分間パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で１８時間加熱し、次に周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカ上に乾式装填し、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによる勾配溶出、続いて０−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）を使用して精製した。得られた黄色泡状物をＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、次に１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素で処理した。１時間後、混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相シリカフラッシュクロマトグラフィー（ｐＨ１０、０−１００％アセトニトリル／水による勾配溶出）を使用して精製して、標記化合物（７７ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２２（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．８６−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３−３．４４（ｍ、１０Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５８８、ＲＴ１．９５分間（方法１０）。
【０１１１】
例５２
５−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−７−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］メチルアミノ｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１４（１１０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５３．０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で１０分間パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で９０分間加熱し、次に周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカ上に乾式装填し、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによる勾配溶出、続いて０−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）によって精製した。得られた黄色泡状物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。９０分後、混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相シリカフラッシュクロマトグラフィー（ｐＨ１０、０−１００％アセトニトリル／水による勾配溶出）を使用して精製して、標記化合物（３７ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３５（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３−８．０３（ｍ、３Ｈ）、７．８６−７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２−３．４５（ｍ、８Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５７５、ＲＴ２．０４分間（方法１０）。
例５３
４−（７−アミノ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した中間体７７（８６．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素を添加した。反応混合物を窒素下で室温にて５時間撹拌し、次に減圧濃縮した。得られた粗製淡黄色固体（６０．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、フェニルＮ−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）カルバマート（７１．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアセトニトリル（５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温にて窒素下で約２４時間撹拌した。固体沈殿物が形成され、これを減圧濾過した。オフホワイト色の固体をアセトニトリル／イソヘキサンで洗浄して、標記化合物（７１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を淡ピンク色の固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、２Ｈ）、６．８５−６．７７（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）（溶媒のピーク下における２×ＣＨ２のシグナル）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３９６．２、ＲＴ１．６９９分間（方法３）。
【０１１２】
例５４
５−｛５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−７−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した中間体８２（２９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び中間体２１（１８９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で５分間パージし、次にＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（７４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で２分間パージし、次に１００℃にて窒素下で６時間加熱し、一晩室温まで放冷した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を減圧除去した。得られた暗褐色油状物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによる勾配溶出、続いて０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによる勾配溶出）によって精製した。得られた物質（１５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、これに、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素を添加した。反応混合物を窒素下で室温にて２時間撹拌し、次に、減圧濃縮した。得られた褐色固体を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水相を更なるＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧濾過した。溶媒を減圧除去した。得られた褐色固体を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（３１ｍｇ、２４％）を得た。δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３６（ｑ、Ｊ４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１−３．４６（ｍ、８Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ４．７、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）。ＵＰＬＣ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５３８．４、ＲＴ１．８８６分間（方法１０）。
【０１１３】
例５５
１−（４−｛３−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチル−７−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）エタノン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した中間体８２（２９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１８２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び２−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニル］−４、４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２０３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で５分間パージした後、ＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（６１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で２分間パージし、次に１００℃にて窒素下で９時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を減圧除去した。得られた暗褐色油状物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによる勾配溶出、続いて０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによる勾配溶出）によって精製した。粗製物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素を添加した。反応混合物を、窒素下で室温にて２時間撹拌し、次に減圧濃縮した。得られた褐色固体を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水相を更なるＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で濾過した。溶媒を減圧除去した。得られた褐色固体を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（３１ｍｇ、２４％）をオフホワイト色の固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０１（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ７４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７１−３．４５（ｍ、８Ｈ）２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）（溶媒のピーク下における不明瞭な１つのメチルのシグナル）。ＵＰＬＣ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５４３．４、ＲＴ２．４０２分間（方法１０）。
【０１１４】
例５６
２−｛３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチルアミノ］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝−１、３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体７８（１７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（１２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１００℃で４時間加熱し、次に冷却し、一晩放置した。反応混合物を減圧濃縮し、次にＤＣＭと水との間で分配させた。この物質をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによる勾配溶出）によって精製した。得られた黄色油状物を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素中に抽出した(ｔａｋｅｎ  ｕｐ)が、これには、溶液化を補助するために、ＤＣＭ及びＭｅＯＨが含まれていた。反応混合物を４８時間撹拌し、次に減圧濃縮した。残渣をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。有機層を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（３２ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。δＨ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９４（ｔ、Ｊ６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６−４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．５９（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）２．３４−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．５２（ｍ、１Ｈ）（溶媒のピークによって不明瞭な１つのメチルのシグナル）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５４８、ＲＴ２．０３分間（方法３）。
【０１１５】
例５７から８９
一般的な方法
適切なアミン（２当量）に、中間体８４（２６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１当量）、アセトニトリル（１．２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を１００℃にてマイクロ波照射下で２時間加熱し、次に減圧濃縮した。残渣にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を４５℃にて最長で２日間撹拌し、次に減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。保持時間（ＲＴ）、実測した質量（Ｍ）及び純度（％）を方法１１により測定した。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【０１１６】
例９０から１２２
一般的な方法
適切なアミン（２当量）に、中間体８６（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）、アセトニトリル（１．２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を１００℃にてマイクロ波照射下で２時間加熱し、次に減圧濃縮した。反応混合物にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。保持時間（ＲＴ）、実測した質量（Ｍ）及び純度（％）を方法１１により測定した。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【国際調査報告】
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