(57)【要約】  本発明は、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩と、浸透圧剤と、水性ビヒクルとを含む組成物を含む静脈内注入剤形に言及する。組成物はヘッドスペース内に不活性ガスを含む可撓性注入容器中に存在する。さらに、可撓性注入容器を囲む第２の容器が存在してもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）約５０ｍｌ〜１０００ｍｌに及ぶ体積を有する非経口水性ビヒクル中溶液中の約０．７ｍｇ／ｍｌ〜約２１ｍｇ／ｍｌに及ぶ濃度で存在するペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩と、浸透圧剤（ｏｓｍｏｇｅｎｔ）と、不活性ガスとから本質的になる組成物と、
ｂ）前記（ａ）の組成物およびヘッドスペース内の不活性ガスを含む可撓性注入容器と、
ｃ）前記可撓性注入容器と第２の容器との間の空間中の不活性ガスまたは真空と共に前記可撓性注入容器を囲む第２の容器と
を含む静脈内注入剤形であって、
全不純物が２．０重量％未満である静脈内注入剤形。
【請求項２】
湿熱滅菌に供される、請求項２に記載の静脈内注入剤形。
【請求項３】
ａ）約５０ｍｌ〜１０００ｍｌに及ぶ体積を有する非経口水性ビヒクル中溶液中の約０．７ｍｇ／ｍｌ〜約２１ｍｇ／ｍｌに及ぶ濃度で存在するペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩と、浸透圧剤と、不活性ガスとから本質的になる組成物と、
ｂ）前記（ａ）の組成物およびヘッドスペース内の不活性ガスを含む注入容器と、
ｃ）場合により、前記注入容器を囲む第２の容器と
を含む静脈内注入剤形であって、
湿熱滅菌に供され、全不純物が２．０重量％未満である静脈内注入剤形。
【請求項４】
前記注入容器が剛性注入容器である、請求項３に記載の静脈内注入剤形。
【請求項５】
前記注入容器が、前記注入容器と第２の容器との間の空間内の不活性ガスまたは真空と共に第２の容器によって囲まれている、請求項３に記載の静脈内注入剤形。
【請求項６】
前記第２の容器がアルミニウムで構成される、請求項１または５に記載の静脈内注入剤形。
【請求項７】
前記不活性ガスが窒素、アルゴンまたはヘリウムから選択される、請求項１、３または５に記載の静脈内注入剤形。
【請求項８】
ａ）ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩および浸透圧剤を非経口水性ビヒクルに溶解するステップと、
ｂ）前記ステップ（ａ）の溶液を可撓性注入容器に充填するステップと、
ｃ）前記充填された可撓性注入容器を密封するステップと、
ｄ）前記可撓性注入容器を第２の容器で囲み、前記第２の容器を密封するステップと、
ｅ）前記ステップ（ｄ）の容器を湿熱滅菌に供するステップと、
を含み、
上記ステップの各々において、前記溶液中および／または前記可撓性注入容器のヘッドスペース中、ならびに前記可撓性注入容器と前記第２の容器との間の空間中で低酸素条件が維持される方法によって調製される、請求項１または２に記載の静脈内注入剤形。
【請求項９】
前記方法が、ステップ（ｅ）の前に少なくとも１２時間、前記ステップ（ｄ）の剤形を維持するステップをさらに含む、請求項８に記載の静脈内注入剤形。
【請求項１０】
湿熱滅菌中のペメトレキセドの全不純物の増加が０．２％未満である、請求項８または９に記載の静脈内注入剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、長期間の安定性を有する、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩の静脈内注入剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性剤が酸素および水の存在により水溶液中で急速に分解するため、酸化されやすい有効成分は、非経口剤形として製剤化することが困難である。ペメトレキセドは、酸素および水の存在下で酸化を受けて分解不純物を形成するこのような酸化されやすい有効成分の１つである。これは、活性薬物部分の化学分解ならびに溶液の物理的変色につながり、溶液を不快で市場性のないものにする。したがって、ペメトレキセド（例えば、Ａｌｉｍｔａ（登録商標））の現在入手可能な／市販されている製品は、貯蔵まで乾燥状態のままであり、使用直前に再構成および希釈する必要がある凍結乾燥粉末として製剤化される。凍結乾燥製剤またはフリーズドライ製剤にはかなりの欠点がある。これらの凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｅ）を調製する方法は複雑かつ高価であり、再構成には関与する人員の望ましくないリスクをもたらす追加の作業ステップが必要である。抗酸化剤、錯化剤、例えば、シクロデキストリン、アミノ酸および他の安定化剤の使用により、ペメトレキセドの溶液を調製し、溶液を安定化させる試みがなされてきた。抗酸化剤、アミノ酸、錯化剤等を含むこれらの賦形剤は、任意の医薬組成物の製剤において外来剤（ｅｘｔｒａｎｅｏｕｓ  ａｇｅｎｔ）として適格である。世界中の保健当局は、医薬組成物、特に非経口使用のためのものの中のこのような外来剤のレベルについて非常に懸念している。既に抗新生物薬の重篤な副作用に直面している化学療法を受けている患者は、これらの外来剤が引き起こし得る副作用のわずかな増加さえも許容できないため、ペメトレキセドなどの抗新生物薬を含む組成物のためにこれらの薬剤を避けることがなおさら望ましい。したがって、賦形剤の量を最小限に保つことが望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、抗酸化剤／アミノ酸／錯化剤などの外来剤を使用しないが、それでも貯蔵寿命まで長期間にわたって安定である溶液組成物を含む、ペメトレキセドの安定な静脈内注入剤形を開発する必要がある。本発明は、この必要性を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、
ａ）約５０ｍｌ〜１０００ｍｌに及ぶ体積を有する非経口水性ビヒクル中溶液中の約０．７ｍｇ／ｍｌ〜約２１ｍｇ／ｍｌに及ぶ濃度で存在するペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩と、浸透圧剤（ｏｓｍｏｇｅｎｔ）と、不活性ガスとから本質的になる組成物と、
ｂ）（ａ）の組成物およびヘッドスペース内の不活性ガスを含む可撓性注入容器と、
ｃ）可撓性注入容器と第２の容器との間の空間中の不活性ガスまたは真空と共に可撓性注入容器を囲む第２の容器と
を含む静脈内注入剤形であって、
全不純物が２．０重量％未満である静脈内注入剤形を提供する。
【０００５】
本発明はさらに、
ａ）約５０ｍｌ〜１０００ｍｌに及ぶ体積を有する非経口水性ビヒクル中溶液中の約０．７ｍｇ／ｍｌ〜約２１ｍｇ／ｍｌに及ぶ濃度で存在するペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩と、浸透圧剤と、不活性ガスとから本質的になる組成物と、
ｂ）（ａ）の組成物およびヘッドスペース内の不活性ガスを含む注入容器と、
ｃ）場合により、注入容器を囲む第２の容器と
を含む静脈内注入剤形であって、
湿熱滅菌に供され、全不純物が２．０重量％未満である静脈内注入剤形を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】１が可撓性注入容器を表す本発明の一実施形態を示す図である。
【図２】注入容器を囲むアルミニウムで構成される第２の容器（２）を表す図である。
【図３】１がペメトレキセドの組成物を含む可撓性注入容器であり、２が第２の容器であり、３が注入容器と第２の容器との間の空間に配置された脱酸素剤である本発明の一実施形態による静脈内注入剤形の構成を表す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書で使用される「から本質的になる」という用語は、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩の組成物が、抗酸化剤、アミノ酸、アミン、錯化剤、シクロデキストリンまたは共溶媒、例えばプロピレングリコールまたはペメトレキセドもしくはその薬学的に許容される塩の酸化的分解を防止するための安定剤として作用し得る任意の他の賦形剤を含まないことを意味する。例えば、本発明による静脈内注入剤形は、例えば、アスコルビン酸、リポ酸、没食子酸プロピルなどの抗酸化剤、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロールなどの硫黄含有抗酸化剤；システイン、リジン、メチオニン、ジエタノールアミン、トロメタミン、メグルミンなどのアミノ酸またはアミン；シクロデキストリンまたは他の錯化剤などの錯化剤；例えば、エタノール、プロパノール；グリコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリメチレングリコール、ブチレングリコール等などの共溶媒を含まない。
【０００８】
本発明の文脈で使用される「抗酸化剤」という用語は、ペメトレキセドより高い酸化電位を有する化合物を指す。明確にするために、本明細書で使用される「抗酸化剤」という用語は、キレート剤を含むことを意図するものではない。好適には、静脈内注入剤形は、アスコルビン酸、リポ酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロールなどの硫黄含有抗酸化剤などの抗酸化剤を含まない。
【０００９】
本明細書で使用される「全不純物」という用語は、最初または貯蔵時の、本発明の組成物中に存在するペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩の全ての既知および未知の不純物の総和を指す。全不純物は、重量％、すなわち組成物の標識ペメトレキセド含量の％として表される。２重量％未満の全不純物という語句により、静脈内剤形が、室温（１５〜３０℃）において、製品の貯蔵寿命の間の任意の所定の時点で、ペメトレキセドの２重量％未満の全不純物を含むことが理解され得る。薬物ならびに既知および未知の不純物の含量のアッセイは、任意の適切な手段によって分析することができる。１つの具体的な方法では、これを高速液体クロマトグラフィー法によって分析した。しかしながら、任意の適切なクロマトグラフィー技術を使用することができる。
【００１０】
本明細書で使用される不純物Ｂはペメトレキセドの分解不純物であり、化学的に（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−［［（５Ｒ）−２，２’−ジアミノ−４，４’，６−トリオキソ−１，４，４’，６，７，７’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ，５Ｈ−５，６’−ビピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５，５’−ジイル］ビス（エチレンベンゼン−４，１−ジイルカルボニルイミノ）］ジペンタン二酸と呼ばれる。不純物Ｂの化学構造は以下の通りである：
【化１】
2018508575.tif 000002
【００１１】
本明細書で使用される不純物Ｃはペメトレキセドの別の分解不純物であり、化学的に（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−［［（５Ｓ）−２，２’−ジアミノ−４，４’，６−トリオキソ−１，４，４’，６，７，７’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ，５Ｈ−５，６’−ビピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５，５’−ジイル］ビス（エチレンベンゼン−４，１−ジイルカルボニルイミノ）］ジペンタン二酸と呼ばれる。不純物Ｃの化学構造は以下の通りである：
【化２】
2018508575.tif 000003
【００１２】
本発明の文脈で使用される「無菌」という用語は、水溶液が無菌状態にされ、溶液が貯蔵寿命まで米国薬局方（ＵＳＰ）などの標準的な薬局方の無菌性要件に従うことを意味する。
【００１３】
本発明の一態様によると、
ａ．約５０ｍｌ〜１０００ｍｌに及ぶ体積を有する非経口水性ビヒクル中溶液中の約０．７ｍｇ／ｍｌ〜約２１ｍｇ／ｍｌに及ぶ濃度で存在するペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩と、浸透圧剤と、不活性ガスとから本質的になる組成物と、
ｂ．（ａ）の組成物およびヘッドスペース内の不活性ガスを含む可撓性注入容器と、
ｃ．可撓性注入容器と第２の容器との間の空間中の不活性ガスまたは真空と共に可撓性注入容器を囲む第２の容器と
を含む静脈内注入剤形であって、
全不純物が２．０重量％未満である静脈内注入剤形が提供される。
【００１４】
別の態様によると、
ａ．約５０ｍｌ〜１０００ｍｌに及ぶ体積を有する非経口水性ビヒクル中溶液中の約０．７ｍｇ／ｍｌ〜約２１ｍｇ／ｍｌに及ぶ濃度で存在するペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩と、浸透圧剤と、不活性ガスとから本質的になる組成物と、
ｂ．（ａ）の組成物およびヘッドスペース内の不活性ガスを含む注入容器と、
ｃ．場合により、注入容器を囲む第２の容器と
を含む静脈内注入剤形であって、
湿熱滅菌に供され、全不純物が２．０重量％未満である静脈内注入剤形が提供される。
【００１５】
別の態様によると、
ａ．約５０ｍｌ〜１０００ｍｌに及ぶ体積を有する非経口水性ビヒクル中溶液中の約０．７ｍｇ／ｍｌ〜約２１ｍｇ／ｍｌに及ぶ濃度で存在するペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩と、浸透圧剤と、不活性ガスとから本質的になる組成物と、
ｂ．（ａ）の組成物およびヘッドスペース内の不活性ガスを含む注入容器と、
ｃ．可撓性注入容器と第２の容器との間の空間中の不活性ガスまたは真空と共に可撓性注入容器を囲む第２の容器と
を含む静脈内注入剤形であって、
湿熱滅菌に供され、全不純物が２．０重量％未満である静脈内注入剤形が提供される。
【００１６】
一実施形態では、組成物がペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩を含む。ペメトレキセド塩基の適切な薬学的に許容される塩には、それだけに限らないが、アンモニウムおよび置換アンモニウム塩、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、モノエタノールアンモニウム、トリエタノールアンモニウム、トロメタミン、ピリジニウム、置換ピリジニウムなどが含まれる。ペメトレキセドの任意の適切な薬学的に許容される塩を使用することができるが、好ましくは、薬学的に許容される塩がペメトレキセド二ナトリウム七水和物である。本開示で使用されるペメトレキセドの量または濃度は、ペメトレキセド遊離酸形態に相当する量として表される。
【００１７】
ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩は、本発明の静脈内剤形の組成物中に、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌに及ぶ量、例えば０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．７ｍｇ／ｍｌ〜約２１ｍｇ／ｍｌに及ぶ量で存在する。一実施形態では、ペメトレキセド二ナトリウム七水和物が使用され、０．７ｍｇ〜２１ｍｇ／ｍｌ、例えば５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌに及ぶ量、例えば９ｍｇ／ｍｌ（ペメトレキセド遊離酸形態に相当する量として表される）で存在する。
【００１８】
一実施形態では、組成物が約０．７ｍｇ／ｍｌ〜約２１ｍｇ／ｍｌに及ぶ濃度で存在するペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、静脈内注入剤形が注入容器を含む。
【００１９】
注入容器中に存在するペメトレキセドの組成物は、非経口的に許容されるビヒクルに溶解したペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩と、浸透圧剤と、不活性ガスとから本質的になる。一実施形態では、組成物が浸透圧剤を含む。一実施形態では、組成物が不活性ガスを含む。
【００２０】
一実施形態では、非経口的に許容される水性ビヒクルが注射用水または非経口投与に適した他の水性ビヒクルである。一実施形態では、組成物が約５０〜１０００ｍｌの範囲の体積を有する。注入容器に含まれる組成物の体積は、約５０ｍｌ〜約１０００ｍｌ、例えば、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００または９００ｍｌ、例えば、約７５ｍｌ〜約５００ｍｌに及び得る。１つの特定の実施形態では、組成物の体積が１００ｍｌである。本発明の静脈内剤形は、剤形を直接注入するのに適するようにする、または剤形を「投与する準備済み」もしくは「注入する準備済み」とも呼ぶことができるような構成を有する。剤形は、投与前に希釈する必要がない、すなわち、組成物を注入容器からそれを必要とする患者に直接注入することができるように、各容器中特定の濃度および体積の組成物を有する。ペメトレキセドのこのような剤形は、患者への静脈内注入の投与前の希釈または再構成の中間ステップを必要としないという点で特に有利である。
【００２１】
特定の実施形態では、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩の濃度が約０．７ｍｇ／ｍｌ〜約２１ｍｇ／ｍｌで変化してもよく、１単位剤形当たりの薬物溶液の体積が約５０ｍｌ〜約１０００ｍｌに及び得る。溶液の濃度および体積は、ペメトレキセドの所望の用量を達成するよう適合される。濃度および体積が、平均体表面積（ＢＳＡ）を有する患者の場合、処方された用量を送達するのに一単位の剤形のみで十分であるようなものであることが好ましい。例えば、１．６ｍｇ／ｍ２のＢＳＡを有する患者の場合、５００ｍｇ／ｍ２の承認された用量に基づく総用量（ｍｇ）は８００ｍｇになる。一実施形態では、本発明の静脈内注入剤形が、８ｍｇ／ｍｌの濃度を有するペメトレキセド溶液１００ｍｌを含む。別の実施形態では、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩の濃度が約５．０ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌで変化してもよく、１単位剤形当たりの薬物溶液の体積が約５０ｍｌ〜約１０００ｍｌに及び得る。溶液の濃度および体積は、ペメトレキセドの所望の用量を達成するよう適合される。
【００２２】
水溶液の形態の組成物は、浸透圧剤、非経口的に許容される水性溶媒、および必要に応じてｐＨ調整剤を含む。一実施形態では、組成物が浸透圧剤を含む。浸透圧剤は、組成物／溶液が約２５０〜３７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは２７０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の重量オスモル濃度を有するように、ペメトレキセドの組成物または溶液を血漿流体と等浸透圧または等張にするために使用される薬剤である。浸透圧剤は、組成物を、上記範囲内の重量オスモル濃度を有する等張性にするのに適した量で使用され得る。本発明の組成物に使用される浸透圧剤は、それだけに限らないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、スクロースなどおよびこれらの混合物から選択され得る。１つの好ましい実施形態によると、浸透圧剤が塩化ナトリウムである。これは約０．４％ｗ／ｖ〜約１．０％ｗ／ｖに及ぶ量で使用され得る。別の実施形態によると、浸透圧性薬剤がデキストロースであってもよく、これは約２％ｗ／ｖ〜約５．０％ｗ／ｖに及ぶ量で使用され得る。
【００２３】
一実施形態では、ペメトレキセドの組成物がｐＨ調整剤を含む。ｐＨ調整剤の使用は任意である。ｐＨ調整剤を、必要に応じて、溶液組成物のｐＨを約６．０〜９．０、好ましくは約７．０〜８．０、より好ましくは約７．０〜７．４の範囲に維持するために好適に使用することができる。溶液中に存在する他の成分の効果の下でｐＨ調整剤を添加しなくても、溶液は所望の範囲のｐＨを有することができる。本発明の組成物に使用され得るｐＨ調整剤には、それだけに限らないが、水酸化ナトリウム、塩酸、硫酸、酢酸、酒石酸、水酸化カリウムなどおよびこれらの混合物が含まれる。
【００２４】
本発明の組成物は水溶液の形態である。水溶液は溶解した状態の不活性ガスを含む。一実施形態における不活性ガスは、窒素、アルゴンもしくはヘリウムまたはこれらの混合物であり得る。溶液中の溶解状態の不活性ガスは、溶液への不活性ガスのパージなどの適切な手段によって達成され得る。不活性ガスのパージは、ペメトレキセドの組成物またはバルク溶液を製造しながら、１つまたは複数の段階で行うことができる。これは、ペメトレキセドを添加する前の注射用水などの水性非経口ビヒクルの不活性ガスパージ、およびペメトレキセドまたは（１または複数の）他の賦形剤の添加中または後の水溶液のパージを含み得る。本発明の１つの好ましい実施形態によるペメトレキセドの溶液組成物は、非経口水性ビヒクルを有する溶液中の溶存酸素の含量が２ｐｐｍ（百万分率）未満、好ましくは１ｐｐｍ未満となるように溶液中の不活性ガスから本質的になる。
【００２５】
ペメトレキセドの組成物を含む本発明の注入容器は、本質的に可撓性または剛性であり得る。注入容器は、好ましくはその中の組成物容器の非経口注入に適した単一区画容器である。容器は単層であっても多層であってもよい。一実施形態では、灌流容器が投与中に容器から水溶液を引き出すための単一出口を有する。
【００２６】
一実施形態では、本発明の静脈内注入剤形が、プラスチック材料または他のポリマー材料で構成される可撓性注入容器を含む。可撓性注入容器の非限定的な例としては、注入バッグ、可撓性注入パウチ、軟質バッグ、注入ビン、フィルムまたはプラスチックプレフィルドシリンジが挙げられる。可撓性注入容器が作られるプラスチックまたは任意の他のポリマー材料は、それだけに限らないが、ポリオレフィンポリマー−ポリエチレン、ポリプロピレン；シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリプロピレン系ポリオレフィンポリマー；ポリアミド、ポリエステル、エチレンビニルアセテート、変性ポリオレフィン−ポリエチレンポリマーまたはスチレン−ポリオレフィン系ポリマーおよびこれらのブロックコポリマーから選択され得る。これらの可撓性注入容器は、プラスチック／ポリマー材料の１つまたは複数の層を有してもよい。
【００２７】
好ましい実施形態では、可撓性注入容器を構成するプラスチックまたはポリマー材料が、約１００〜１４００（ｍｌまたはｃｍ３）／（ｍ２．２４時間ａｔｍ）の酸素透過率、約０．２〜６．０ｇ／（ｍ２．日）の水蒸気透過率および約３０００〜６５００（ｍｌまたはｃｍ３）／（ｍ２．２４時間．ａｔｍ）の二酸化炭素透過率を有する。１つの具体的な実施形態では、可撓性注入容器が、ポリアミド１１の外層、変性ポリオレフィンの中間結合および直鎖状低密度ポリエチレンの内層で構成されている。これらの容器は、（４０℃／９０％相対湿度）で測定すると２ｇ（ｍ２．日）の水蒸気透過率；（２３℃／０％相対湿度）で測定すると９００ｍｌ／（ｍ２．２４時間．ａｔｍ）の酸素透過率および２３℃／０％相対湿度で測定すると６００ｍｌ／（ｍ２．２４ｈｏｕｒ．ａｔｍ）の二酸化炭素透過率を有する。このような容器は商業的に入手可能であり、Ｐｏｌｙｅｌｉｔｅ  ＡＥ−１（登録商標）としてＨｏｓｏｋａｗａによって製造されている。別の実施形態では、可撓性注入容器がシクロオレフィンホモポリマーもしくはシクロオレフィンコポリマーまたはこれらの混合物などの環状オレフィンのポリマーを含む材料で構成される。具体的には、特定の実施形態では、可撓性注入容器が、シクロオレフィンポリマーで構成された内層、直鎖状低密度ポリエチレンポリマーで構成された中間層および低密度ポリエチレンポリマーで構成された外層を含む。内層は組成物と接触したままである。このような容器は商業的に入手可能であり、Ｐｏｌｙｅｌｉｔｅ  ＥＨＣ（登録商標）フィルムバッグとしてＨｏｓｏｋａｗａによって製造されている。これらの容器は、（４０℃／９０％相対湿度）で測定すると２ｇ（ｍ２．日）の水蒸気透過率；（２３℃／０％相対湿度）で測定すると５７０ｍｌ／（ｍ２．２４時間．ａｔｍ）の酸素透過率および２３℃／０％相対湿度で測定すると３４００ｍｌ／（ｍ２．２４ｈｏｕｒ．ａｔｍ）の二酸化炭素透過率を有する。別の実施形態では、可撓性注入容器が、スチレン−エチレン−ブチレン（ＳＥＢ）ブロックコポリマーを有するポリプロピレンポリマーの外層とスチレン−エチレンブチレンブロックコポリマーを有するポリプロピレン系ポリオレフィンポリマーで構成された中間および内層で構成される。このような容器は、商標名Ｉｎｅｒｔａ  １０３（登録商標）で商業的に入手可能であり、Ｔｅｃｈｎｏｆｌｅｘによって製造されている。これらの容器は、２３℃／６０％相対湿度で測定すると０．６２ｇ（ｍ２．日）の水蒸気透過率；２３℃／４０％相対湿度で測定すると１１１０ｍｌ／（ｍ２．２４時間．ａｔｍ）の酸素透過率および５１４９ｍｌ／（ｍ２．２４ｈｏｕｒ．ａｔｍ）の二酸化炭素透過率を有する。別の実施形態では、可撓性容器が、ＣＰＥＴ−Ｔｉｅ−ＰＥ−Ｔｉｅ−ＥＰＣで構成された外側から内側への層を有する多層ポリオレフィンフィルムで構成される。このような容器は、Ｓｅａｌｅｒ  Ａｉｒ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによってＭ３１２およびＭ３１２Ａ（登録商標）フィルムとして入手可能である。これらの容器は、３８℃／１００％相対湿度で測定すると５．０ｇ（ｍ２．日）の水蒸気透過率；７３°Ｆ／０％相対湿度で測定すると１３１５ｃｍ３／（ｍ２．２４時間．ａｔｍ）の酸素透過率および３９４５ｃｍ３／（ｍ２．２４ｈｏｕｒ．ａｔｍ）の二酸化炭素透過率を有する。
【００２８】
１つの具体的な実施形態では、可撓性注入容器、特に注入バッグが、クロロブチルゴム（ラテックスフリー）で構成された中央ストッパ；共にポリカーボネートで構成された上部破断可能部品および下部部品を含む３つの組立部品を有する注入コネクタであるＭｉｎｉｔｕｌｉｐｅ（登録商標）注入ポートを含むことができる。一実施形態では、可撓性注入容器が、注入セットカニューレ／針を挿入するための送達ポート端部を含む。一実施形態では、可撓性注入容器／バッグおよび注入針に接続する送達ポートが、溶液の患者への投与中に、溶液の放出（ｏｕｔｇｒｅｓｓ）によって生じる真空を、外部非滅菌空気が進入する代わりに、注入バックの弾力性または可撓性が収容するシステムを形成する。剤形は、患者に到達するまで、溶液の無菌性を有利に維持することができる。
【００２９】
さらに、注入容器が剛性容器である場合、静脈内剤形が第２の容器の存在なしに安定したままであることが分かった。したがって、一態様では、本発明は、
（ａ）約５０ｍｌ〜１０００ｍｌに及ぶ体積を有する非経口水性ビヒクル中溶液中の約０．７ｍｇ／ｍｌ〜約２１ｍｇ／ｍｌに及ぶ濃度で存在するペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩と、浸透圧剤と、不活性ガスとから本質的になる組成物と、
（ｂ）（ａ）の組成物およびヘッドスペース内の不活性ガスを含む剛性注入容器と、
（ｃ）場合により、注入容器を囲む第２の容器と
を含む静脈内注入剤形であって、
全不純物が２．０重量％未満である静脈内注入剤形を提供する。
【００３０】
さらに別の態様では、本発明は、
（ａ）約５０ｍｌ〜１０００ｍｌに及ぶ体積を有する非経口水性ビヒクル中溶液中の約０．７ｍｇ／ｍｌ〜約２１ｍｇ／ｍｌに及ぶ濃度で存在するペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩と、浸透圧剤と、不活性ガスとから本質的になる組成物と、
（ｂ）（ａ）の組成物およびヘッドスペース内の不活性ガスを含む剛性注入容器と、
（ｃ）場合により、注入容器を囲む第２の容器と
を含む静脈内注入剤形であって、
さらに湿熱滅菌によって滅菌され、全不純物が２．０重量％未満である静脈内注入剤形を提供する。
【００３１】
典型的には、本発明の静脈内注入剤形に適した剛性注入容器は、ガラス、特にＩ型シリコン処理ガラスなどの材料で構成される。剛性注入容器の非限定的な例としては、注入バイアル、注入ビンまたは溶液５０ｍｌ〜１０００ｍｌ、好ましくは１００ｍｌ〜５００ｍｌを充填する能力を有するプレフィルドシリンジが挙げられる。
【００３２】
一実施形態では、静脈内注入剤形が第２の容器を含む。一実施形態では、第２の容器が注入容器を含む。第２の容器は、適切には、注入容器を囲むパウチまたはバッグまたはフィルムまたはオーバーラップまたはカートンであってもよい。一実施形態では、第２の容器が、ペメトレキセド溶液を光から保護するだけでなく、注入容器を勝手に開封または誤用されないように保護もする。これは、本発明の静脈内剤形に特有の独自性を提供するように設計される。第２の容器は、酸素、光および水分バリア特性を有する材料で構成される。第２の容器はまた、注入容器と融合されてもよく、２つの容器の間に空間がなくてもよい。第２の容器と注入容器の融合は、様々な方法で可能である。例えば、融合容器は、注入容器を第２の容器に詰め込み、融解温度での圧縮に供することによってその場で形成され、密封される。ここで、注入容器は剛性容器であり、注入容器に接触する第２の容器の材料は、方法で使用される融解温度より低い融点を有する。あるいは、剛性注入容器を、バリアフィルムを形成する能力を有する材料を含む溶液または懸濁液組成物でコーティングすることができる。
【００３３】
別の実施形態では、第２の容器が、酸素捕捉材料で構成される１つの層を有する多層オーバーラップパウチであり得る。第２の容器を構成する材料の非限定的な例としては、アルミニウム、種々のポリマーおよびコポリマー、例えばポリアミド、エチレンビニルアルコールコポリマー等が挙げられる。アルミニウム系容器が好ましく、これにはアルミニウムパウチ、アルミニウムめっきフィルム、アルミニウム箔、アルミニウムラミネートフィルム、ポリエチレン、ポリプロピレン、ＥＶＡ、ＥＭＡ、ＥＡＡなどの他のポリマーと共押出された複合アルミニウムフィルムが含まれる。１つの好ましい実施形態では、第２の容器が、外側から内側へＰＥＴ、ナイロン−６、アルミニウム箔およびＣＰＰ（ポリプロピレン／エチレンブロックコポリマー）を有する複合ポリマーアルミニウムフィルムで構成されたオーバーラップパウチであり、層が接着剤を用いて他の層と共押出および／または固定されている。別の好ましい実施形態では、第２の容器がＰＥＴ／ＮＹ／アルミニウム／酸素吸収層／ポリエチレンで構成されるオーバーラップパウチである。別の好ましい実施形態では、第２の容器がＰＥＴ／ＮＹ／アルミニウム／酸素吸収層／ポリプロピレンで構成されるオーバーラップパウチである。別の好ましい実施形態では、第２の容器がＰＥＴ／ＮＹ／ＡＬ／ＯＡ／ＣＰＰで構成されるオーバーラップパウチである。
【００３４】
脱酸素剤または酸素捕捉層材料は、酸素を迅速に吸収し、良好な酸素吸収能力および耐熱性を有することができる適切な材料であり得る。このような酸素捕捉材料の非限定的な例としては、鉄、シリカ、木炭等が挙げられる。好ましくは、酸素捕捉材料が鉄系材料である。一実施形態では、脱酸素剤が、鉄系自己反応型または鉄系水依存型脱酸素剤／酸素吸収剤（ＡＧＥＬＥＳＳ（登録商標）の商標で市販されているものなど）であり得る。１つの好ましい実施形態では、脱酸素剤が、約３０分〜４８時間に及ぶ酸素吸収時間；および３０分〜４時間に及ぶ２５℃での外気中での処理時間を有する処理鉄粉末で構成される。
【００３５】
１つの好ましい実施形態では、可撓性注入容器が可撓性プラスチックまたはポリマー材料で構成された注入バッグであり、第２の容器がアルミニウムで構成されこれが注入バッグを囲み、注入バッグとオーバーラップパウチとの間の空間が不活性ガスまたは真空によって占められている。一実施形態では、不活性ガスが、特に注入バッグが不透過性でなく、熱および圧力を印加するといくぶん透過性になる場合に、例えば、特に湿熱滅菌に供するなどのさらなる処理ステップ前に、注入バッグの空間と第２の容器の空間の間の空気を流し、交換するために使用される。適切には、一実施形態では、第２の容器が、脱酸素剤をさらに含み、これが注入容器と第２の容器との間の空間に配置され得る。別の好ましい実施形態では、第２の容器が酸素捕捉材料で構成された１つの層を有する多層オーバーラップパウチである。
【００３６】
一実施形態では、注入容器が剛性容器、例えばガラスバイアルなどのガラスで構成された剛性容器である場合、剤形が第２の容器を含んでいてもよい。一実施形態では、剛性注入容器が、注入容器と第２の容器との間の空間内の不活性ガスと共に第２の容器によって囲まれている。第２の容器は、存在する場合、ショーボックス；注入容器を覆い、密封するアルミニウムオーバーラップもしくは透明パウチ；またはさらにアルミニウムもしくは透明パウチと注入容器との間の空間が不活性ガス（窒素またはアルゴンなど）で占められている、注入容器を覆い、密封するオーバーラップアルミニウムもしくは透明パウチ（第２の容器）から選択され得る。第２の容器は、脱酸素剤をさらに含んでよく、これが注入容器と第２の容器との間の空間に配置され得る。
【００３７】
注入容器のヘッドスペース内に不活性ガスが存在することが、水溶液中のペメトレキセドの十分な安定性を達成するために重要であることが分かった。これは、本発明の静脈内注入剤形が注入する準備ができている、すなわち直接注入可能な剤形であり、ペメトレキセドの組成物が充填された容器の体積が大きいため、特に当てはまる。ペメトレキセドは、それ自体酸素に対して非常に感受性であることが知られており、安定した溶液を達成するために、先行技術は、安定剤および／または抗酸化剤の使用を教示している。しかしながら、有利なことに、本発明の溶液組成物は、抗酸化剤、アミノ酸、アミン、錯化剤（シクロデキストリンなど）または共溶媒（プロピレングリコールなど）などの添加された安定剤が存在しないにもかかわらず安定である。本発明の静脈内注入剤形は、抗酸化剤または保存剤の使用を回避する能力を提供する。貯蔵寿命全体にわたり、溶液中およびヘッドスペース中の不活性ガスレベル、ならびに静脈内溶液の無菌性を維持することができる。さらに、最も重要なことに、本発明の静脈内注入剤形は、非経口剤形の無菌性を達成するためにかけがえのない選択肢である最終的に滅菌された製品を提供する。
【００３８】
注入容器が可撓性注入容器である一実施形態によると、本発明は、静脈内注入剤形を調製する方法であって、
ａ．ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩および浸透圧剤を非経口水性ビヒクルに溶解するステップと、
ｂ．ステップ（ａ）の溶液を可撓性注入容器に充填するステップと、
ｃ．充填された可撓性注入容器を密封するステップと、
ｄ．可撓性注入容器を第２の容器で囲み、第２の容器を密封するステップと、
ｅ．ステップ（ｄ）の容器を湿熱滅菌に供するステップと、
を含み、
上記ステップの各々において、溶液中および／または可撓性注入容器のヘッドスペース中、ならびに可撓性注入容器と第２の容器との間の空間中で低酸素条件が維持される方法を提供する。
【００３９】
低酸素条件は、ペメトレキセドの水溶液を、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスでパージし（溶存酸素レベルは１ｐｐｍ未満である）、容器のヘッドスペースを不活性ガスで流すまたは充填し、製造バッチサイズに応じて、不活性雰囲気を３０分〜４時間に及ぶ時間にわたって維持することによって維持される。さらに、可撓性注入容器と第２の容器との間の空間は、適当な技術、例えば、第２の容器の密閉中に２つの容器の間の空間に不活性ガスを流す、または注入容器と第２の容器との間の空間内に真空を作り出し、空間内に窒素などの不活性ガスを流し、第２の容器を密封することによって、不活性ガスで置き換えられる。あるいは、空間から空気を完全に吸引および除去することによって、可撓性注入容器と第２の容器との間の空間内に真空を作り出し、維持することによって、低酸素条件が維持される。一実施形態では、低酸素条件が、滅菌中に不活性または圧縮ガスを使用して空気過剰圧力が維持されるオートクレーブ処理中にも維持される。
【００４０】
注入容器が可撓性注入容器である１つの具体的な実施形態では、本発明はまた、静脈内注入剤形を調製する方法であって、
ａ．ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩および浸透圧剤を非経口水性ビヒクルに溶解するステップと、
ｂ．ステップ（ａ）の溶液を可撓性注入容器に充填するステップと、
ｃ．充填された可撓性注入容器を密封するステップと、
ｄ．可撓性注入容器を第２の容器で囲み、第２の容器を密封するステップと、
ｅ．ｄ）の容器を、室温で、不活性ガスまたは真空で充填されていてもよい密閉チャンバー内に少なくとも１２時間維持するステップと、
ｆ．ステップ（ｅ）の容器を湿熱滅菌に供するステップと、
を含み、
上記ステップの各々において、溶液中および／または可撓性注入容器のヘッドスペース中、ならびに可撓性注入容器と第２の容器との間の空間中で低酸素条件が維持される方法を提供する。
【００４１】
湿熱滅菌の前に少なくとも２４時間剤形を維持するための追加のステップ、すなわち、注入容器を湿熱最終滅菌に供する前に密封された注入容器に保持時間を与えるステップによって、改善された安定化がもたらされ、結果として剤形が改善された安定性を示すようになる。適切には、この実施形態では、保持時間が、少なくとも１時間〜５日以上、好ましくは約１２時間〜７２時間、好ましくは約２４時間〜４８時間変化し得る。
【００４２】
静脈内注入剤形が剛性注入容器を含む一実施形態では、剤形が、
ａ）ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩および浸透圧剤を非経口水性ビヒクルに溶解するステップと、
ｂ）ステップ（ａ）の溶液を剛性注入容器に充填するステップと、
ｃ）剛性容器に半分栓をする（ｈａｌｆ−ｓｔｏｐｐｅｒｉｎｇ）ステップと、
ｄ）半分栓をした容器を不活性ガス環境を有する密閉チャンバー内に少なくとも３０分間保持するステップと、
ｅ）剛性容器に栓をし、密封するステップと、
ｆ）ステップ（ｅ）の容器を湿熱滅菌に供するステップと、
を含み、
上記ステップの各々において、溶液中および／または剛性容器のヘッドスペース中で低酸素条件が維持される方法によって調製される。
【００４３】
低酸素条件は、記載される適切な手段によって維持される。好ましくは、ペメトレキセドの水溶液が、溶液中の溶存酸素の含量が１ｐｐｍ（百万分率）未満になるように、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスでパージされる。さらに、容器のヘッドスペース、すなわち容器内の溶液の上の空間が、ヘッドスペースに不活性ガスを流すことによって、不活性ガスと交換される。一実施形態では、低酸素条件が、滅菌中に不活性または圧縮ガスを使用して空気過剰圧力が維持されるオートクレーブ処理中にも維持される。
【００４４】
上記の方法によって調製された静脈内注入剤形は、２．０重量％未満の全不純物を有することが分かった。驚くべきことに、安定剤を添加せず、剤形を最終滅菌（例えば、１２１℃で１５分間および３．５バールの減圧下の湿熱滅菌）に供したにもかかわらず、ペメトレキセドの全不純物の増加は０．２重量％未満であることが分かった。これは確かに驚くべき発見であった。これは、この方法によって調製された静脈内剤形が、化学的安定性を損なうことなく最終滅菌に耐えることを示している。
【００４５】
安定性試験は、本発明の静脈内注入剤形が製品の貯蔵寿命を通して安定なままであり、結果として種々の貯蔵条件−室温および冷蔵条件で０〜２４ヶ月の貯蔵時に製品の貯蔵寿命中の所与の時点で、全不純物が２．０重量％未満のままであり、最も高い未知の不純物および他の既知の不純物が０．２重量％未満のままであることを示した。ペメトレキセドの溶液組成物もまた物理的に安定なままあり、結果として貯蔵時に沈殿も結晶化も色変化も起こらず、溶液の透過率の値が、室温で１２〜２４ヶ月の長期貯蔵時に９０％超、好ましくは９５％超のままであった。一実施形態では、静脈内注入剤形が１２〜２４ヶ月の貯蔵寿命を有する。
【００４６】
特に、剛性容器の場合、驚くべきことに、湿熱滅菌の前に半分栓をした容器を不活性ガス環境を有する密閉チャンバー内に少なくとも３０分間保持するステップを含む方法によって調製された剤形が、保持時間を提供する前記ステップを含まず、充填直後に剛性容器の栓および滅菌を実施した方法によって調製された剤形と比べて優れた改善された安定性を示すことが認められた。適切には、この実施形態によると、提供される保持時間が、少なくとも３０分〜５日以上、好ましくは約１時間〜４８時間で変化し得る。
【００４７】
いくつかの実施形態では、製造中の水溶液中の溶存酸素レベルを（例えば、水溶液中に窒素などの不活性ガスをパージしないことによって）１ｐｐｍ未満に制御せず、代わりに水性非経口ビヒクルが約７ｐｐｍの溶存酸素レベルを有した場合、驚くべきことに、バルク中の酸素のｐｐｍレベルが高いにもかかわらず、滅菌ステップ前に保持時間を提供すると（すなわち、剛性容器の場合、半分栓をした剛性容器を不活性ガス環境を有する密閉チャンバー内に少なくとも３０分間保持する；および可撓性注入容器の場合、第２の容器で上包みされ、可撓性容器と第２の容器との間の空間に不活性ガスまたは真空を有する可撓性注入容器を室温で少なくとも１２時間保持する）、全不純物ならびに分解不純物ＢおよびＣならびに単一の最も高い未知の不純物のレベルがオートクレーブ処理または蒸気滅菌後に十分制御されたままであることが分かった。特に、分解不純物ＢおよびＣのレベルは、蒸気滅菌前に保持時間を提供しなかった別の実験と比べて劇的に十分に制御された。剛性容器を含む静脈内注入剤形の場合、オートクレーブ処理後に観察される不純物ＢおよびＣのレベルは、保持時間が提供されなかった場合と比べて保持時間が提供された場合で約３倍低かった。可撓性容器を含む静脈内注入剤形の場合、オートクレーブ処理後に観察される不純物ＢおよびＣのレベルは、保持時間が提供されなかった場合と比べて２４時間の保持時間が提供された場合で約４倍低かった。したがって、驚くべきことに、蒸気滅菌ステップの前に保持時間を提供するステップは、静脈内注入剤形に対してより良好な安定性を付与し、薬物溶液中の溶存酸素レベルを監視もせず、１ｐｐｍ未満のレベルで維持もしない場合でさえ、安定性の保証を可能にする。これは、ペメトレキセドが酸素に対して非常に感受性であり、酸化的および加水分解的分解を受けやすいという事実を考えると、非常に驚くべきことである。
【００４８】
本発明によると、滅菌は、湿熱滅菌または充填および密封された容器が最終的に滅菌されるオートクレーブ処理によって達成される。いくつかの実施形態では、静脈内注入剤形が、湿熱滅菌と同時に使用することができる濾過滅菌、放射線滅菌などの他の適切な技術によって滅菌され得る。一実施形態では、本発明の静脈内注入剤形が無菌である。一実施形態では、静脈内注入剤形が湿熱滅菌を用いて滅菌される。１つの具体的な実施形態では、本発明は、滅菌が膜濾過によって行われる静脈内剤形を提供する。濾過法によって滅菌された静脈内剤形は製品の貯蔵寿命を通して安定なままであり、結果として１２〜２４ヶ月の貯蔵時に製品の貯蔵寿命中の所与の時点で、全不純物は２重量％未満のままであり、最も高い未知の不純物および他の既知の不純物は０．２重量％未満のままであった。
【００４９】
本明細書で使用される「安定な」または「安定性」という用語は、室温（約２５℃）および冷蔵条件（２〜８℃）で長期間、例えば、少なくとも１２ヶ月、好ましくは１８ヶ月、より好ましくは２４ヶ月以上の貯蔵での許容可能な規格の遵守によって示されるように、本発明の静脈内注入剤形が物理的ならびに化学的に安定であることを意味する。適切には、ペメトレキセドまたはその塩の組成物は、少なくとも１２ヶ月、好ましくは１８ヶ月、より好ましくは２４ヶ月以上の長期貯蔵時の任意の時点で、ペメトレキセドの薬物含量またはアッセイが、ラベル要求の９５〜１０５重量％の指定限界内のままであり；最も高い未知の不純物が０．２％以下の指定限界内のままであり；分解不純物ＢおよびＣを含む未知の不純物が０．２％以下の指定限界内のままであり、全不純物が２．０％未満、好ましくは１．５％未満のままであるように、種々の相対湿度で、室温（約２５℃）および冷蔵条件（２〜８℃）で貯蔵した場合に化学的に安定である。
【００５０】
本明細書の文脈において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」として解釈されるべきである。一定の要素を含む本発明の態様はまた、関連要素「からなる」または「から本質的になる」代替実施形態に及ぶことを意図している。技術的に適当な場合、本発明の実施形態を組み合わせることができる。
【００５１】
実施形態は、一定の特徴／要素を含むものとして本明細書に記載される。本開示はまた、前記特徴／要素からなるまたはから本質的にからなる別個の実施形態にも及ぶ。
【００５２】
以下、本発明を実施例によってより具体的に説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図しておらず、例示として使用されているにすぎない。
【００５３】
［実施例１］
実施例は、本発明の静脈内注入剤形の好ましい実施形態を示す。
【表１】
2018508575.tif 000004
【００５４】
調製方法：塩化ナトリウムを注射用水に溶解した。アルゴンガスをこれにパージして、１ＰＰＭ（百万分率）未満の溶存酸素レベルを得た。次いで、ペメトレキセド二ナトリウム七水和物を上記溶液に添加し、撹拌して溶解した。溶液のｐＨを確認し、必要であれば水酸化ナトリウム／塩酸を用いて７．２に調整した。５分間撹拌しながら注射用水で体積を調整した。アルゴンガスパージを連続的に行って、溶存酸素レベルを１ＰＰＭ未満に維持した。このようにして調製した溶液を濾過し、引き続いて、濾過溶液を、ポリアミド１１の外層、変性ポリオレフィンの中間結合および直鎖状低密度ポリエチレンの内層で構成された可撓性注入バッグ（Ｈｏｓｏｋａｗａ製のＰｏｌｙｅｌｉｔｅ  ＡＥ−１（登録商標）注入バッグ）に充填した；次いで、ヘッドスペースが不活性ガスによって占められるように、不活性ガス環境下で注入バッグに栓をするおよび／または密封した。
【００５５】
充填された注入バッグを、第２の容器、すなわちアルミニウムオーバーラップパウチに入れた。注入バッグと第２の容器との間の空間を窒素で置き換えた。次いで、第２の容器内の不活性雰囲気に囲まれた充填注入バッグを、１２１℃で８〜１５分間オートクレーブ処理を行うことにより湿熱滅菌に供した。オートクレーブ処理の後、第２の容器、すなわちアルミニウムオーバーラップを新鮮なアルミニウムオーバーラップと交換し、注入バッグと第２の容器との間の空間を不活性ガス（窒素）で置き換えた。１つの実験では、アルミニウムパウチを密封する前に、脱酸素剤を注入バッグとアルミニウムパウチとの間の空間に入れた。
【００５６】
ペメトレキセドの組成物または水溶液を含む注入容器および第２の容器を有する密封キットを、種々の貯蔵条件、すなわち、室温（２５℃、相対湿度４０％）、冷蔵条件（温度２〜８℃）および加速条件（４０℃／相対湿度２５％）での貯蔵安定性試験に供した。薬物ならびに既知および未知の不純物の含量のアッセイを、貯蔵の異なる時点で分析した。全不純物および他の／関連不純物の含量を、ＨＰＬＣまたは高速液体クロマトグラフィー法によって分析した。ＨＰＬＣ法は、アセトニトリル−ギ酸アンモニウム緩衝液移動相およびＣ−８（（１５０×４．６）ｍｍ、３．５μ）クロマトグラフィーカラムを使用した。クロマトグラムはＵＶ分光法を用いて記録した。様々な貯蔵条件および種々の時点での貯蔵時の安定性データを表２で以下に示す：
【表２】
2018508575.tif 000005
【００５７】
静脈内注入剤形が貯蔵時に長期間の安定性を示すことが観察された。湿熱滅菌中のペメトレキセドの全不純物の増加は、０．２％未満のままであった。｛最終滅菌のステップを行う前に測定した全不純物値は０．３０７％であり、湿熱滅菌後は０．３６％にわずかに変化した｝。全不純物は、１２ヶ月間の貯蔵時に１．０重量％未満のままであり、最も高い未知の不純物および他の既知の不純物は０．２重量％未満のままであった。ペメトレキセドのアッセイ値は貯蔵時にほとんど変化しないままであり、値は９５％〜１０５％の範囲内に良好に維持されている。さらに、ペメトレキセドの水溶液が物理的に安定なままあり、結果として貯蔵時に沈殿も結晶化も色変化も起こらず、溶液の透過率の値が、室温で１２〜２４ヶ月の長期貯蔵時に９０％超、好ましくは９５％超のままであることが認められた。驚くべきことに、ペメトレキセドの組成物は、４０℃、相対湿度２５％の加速安定性試験条件で６ヶ月間貯蔵した場合も化学的に安定のままであり、これは２４ヶ月間の室温貯蔵寿命安定性に相関していた。したがって、静脈内注入剤形は、製品の貯蔵寿命の間、安定なままである。
【００５８】
異なる可撓性容器、すなわち、（ａ）Ｐｏｌｙｅｌｉｔｅ  ＥＨＣ（登録商標）フィルムバッグの商標でＨｏｓｏｋａｗａによって供給される注入バッグ、（ｂ）Ｉｎｅｒｔａ  １０３（登録商標）の商標でＴｅｃｈｎｏｆｌｅｘによって供給される注入バッグ、（ｃ）Ｍ３１２およびＭ３１２Ａ（登録商標）フィルムの商標でＳｅａｌｅｒ  Ａｉｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって供給される注入バッグを用いることによって、上に記載されるのと同様のさらなる実験を行った。以前の実験に記載されている種々の条件での貯蔵安定性試験を行うと、静脈内注入剤形が製品の貯蔵寿命にわたって安定であることが認められた。全ての場合で、全不純物は、１２ヶ月間の貯蔵時に１．０重量％未満のままであり、最も高い未知の不純物および他の既知の不純物は０．２重量％未満のままであった。
【００５９】
別の実験では、濾過後にこのように調製したペメトレキセドのバルク溶液を剛性容器、すなわちガラスバイアルに無菌的に充填した。充填をバイアルヘッドスペースに不活性ガスを流すことによって達成し、処理を不活性ガス環境下で行った。バイアルに滅菌乾燥したゴム栓を使用して半分栓をした。半分栓をしたバイアルを不活性雰囲気を有する密閉チャンバーに装入し、少なくとも３０分間の期間その状態に保持し、引き続いて、環境中の不活性ガスを新鮮な純粋な不活性ガスと交換し、次いでバイアルに完全に栓をした。次いで、栓をしたバイアルをフリップオフで密封し、その後、最終滅菌、すなわち１２１℃で１５分間のオートクレーブ中での湿熱滅菌に供した。ペメトレキセドの水溶液を含む密封バイアルを、種々の貯蔵条件、すなわち、室温（２５℃、相対湿度６０％）、冷蔵条件（温度２〜８℃）および加速条件（４０℃／相対湿度７５％）での貯蔵安定性試験に供した。薬物含量ならびに既知および未知の不純物の含量を、上記ＨＰＬＣ法を用いて、貯蔵の異なる時点で分析した。
【００６０】
静脈内注入剤形が貯蔵時に長期間の安定性を示すことが観察された。湿熱滅菌中のペメトレキセドの全不純物の増加は０．２％未満のままであった。全不純物は、２４ヶ月間の貯蔵時に２重量％未満のままであり、最も高い未知の不純物および他の既知の不純物は０．２重量％未満のままであった。ペメトレキセドのアッセイ値は貯蔵時にほとんど変化しないままであり、値は９５％〜１０５％の範囲内に良好に維持されている。さらに、ペメトレキセドの水溶液が物理的に安定なままあり、結果として貯蔵時に沈殿も結晶化も色変化も起こらず、溶液の透過率の値が、室温および冷蔵条件で２４ヶ月の長期貯蔵時に９０％超、好ましくは９５％超のままであることが認められた。ペメトレキセドの組成物は、４０℃、相対湿度７５％の加速安定性試験条件で６ヶ月間貯蔵した場合も化学的に安定のままであり、これは２４ヶ月間の室温貯蔵寿命安定性に相関していた。
【００６１】
［比較例実施例１および２］
ペメトレキセド溶液を実施例１に従って調製し、可撓性注入容器に充填した。注入容器を実施例１に示されるように密封した。
【００６２】
比較実施例１では、充填注入容器を第２の容器で覆わなかった。
【００６３】
比較実施例２では、充填および密封した注入容器を第２の容器に詰めた。注入容器と第２の容器との間の空間を不活性ガスまたは真空の代わりに空気で充填した。両実施例において、充填および密封した注入容器を、１２１℃、３．５バール圧力で１５分間のオートクレーブ中での湿熱滅菌に供した。
【００６４】
比較実施例１および比較実施例２に従って調製した剤形が安定でないことが認められた。湿熱滅菌の直後ならびに貯蔵時に、高レベルの不純物が形成された。特に比較実施例２で、オートクレーブ処理直後および棚上での貯蔵時に分析した全不純物のレベル、不純物Ａおよび不純物Ｂのレベルが、可撓性注入容器に可撓性容器と第２の容器との間の不活性ガスと共に第２の容器を上包みした剤形と比べて有意に高いことが分かった。比較実施例２では、不純物ＡおよびＢのレベルがオートクレーブ処理直後に０．２％の限界を超え、滅菌溶液を充填した容器を４０℃の加速条件下での貯蔵安定性に供すると、安定性の結果は、貯蔵時の薬物溶液が不安定であることを示し、ペメトレキセドのアッセイは、最初の９９．５％から１ヶ月貯蔵後に約６９％まで劇的に低下した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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