(57)【要約】本発明は、リンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫（ＡＴＬ）およびホジキンリンパ腫、より好ましくはＤＬＢＣＬおよびＡＴＬの治療のための、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ）、特に（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ’）の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における癌の治療のための医薬の製造における、式（I）
【化１】
2018509440.tif 000015
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたはその生理学的に許容される塩もしくはエナンチオマーの１つの使用であって、該医薬がリンパ腫の治療のために製造されることを特徴とする前記使用。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、該医薬がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫またはホジキンリンパ腫の治療のために製造されることを特徴とする前記使用。
【請求項３】
該医薬がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療のために製造されることを特徴とする請求項２に記載の使用。
【請求項４】
該医薬が成人Ｔ細胞リンパ腫の治療のために製造されることを特徴とする請求項２に記載の使用。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか１項に記載の式（I）の化合物の使用であって、エナンチオマー（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたはその生理学的に許容される塩の１つを使用することを特徴とする前記使用。
【請求項６】
リンパ腫を治療する使用のための式（I）
【化２】
2018509440.tif 000016
の化合物４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたはその生理学的に許容される塩もしくはエナンチオマー。
【請求項７】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫またはホジキンリンパ腫を治療する使用のための請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する使用のための請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
成人Ｔ細胞リンパ腫を治療する使用のための請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
エナンチオマー（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたはその生理学的に許容される塩の１つが使用される請求項６から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
リンパ腫の治療方法および／または予防方法における使用のための式（Ｉ）
【化３】
2018509440.tif 000017
の化合物４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたはその生理学的に許容される塩もしくはエナンチオマー。 
【請求項１２】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫またはホジキンリンパ腫の治療方法および／または予防方法における使用のための請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療方法および／または予防方法における使用のための請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
成人Ｔ細胞リンパ腫の治療方法および／または予防方法における使用のための請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
エナンチオマー（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたはその生理学的に許容される塩の１つが使用される、請求項１１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
リンパ腫の治療方法および／または予防における式（I）
【化４】
2018509440.tif 000018
の化合物４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたはその生理学的に許容される塩もしくはエナンチオマーの使用。 
【請求項１７】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫またはホジキンリンパ腫の治療および／または予防における請求項１６に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１８】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療および／または予防における請求項１７に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
成人Ｔ細胞リンパ腫の治療および／または予防における請求項１７に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２０】
エナンチオマー（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたはその生理学的に許容される塩の１つが使用される、請求項１６から１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項１に記載された式（I）
【化５】
2018509440.tif 000019
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたはその生理学的に許容される塩もしくはエナンチオマーの１つおよび少なくとも１つ以上の追加の活性成分を含むリンパ腫の治療および／または予防のための医薬組合せ。 
【請求項２２】
請求項１に記載された式（I）
【化６】
2018509440.tif 000020
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたはその生理学的に許容される塩もしくはエナンチオマーの１つおよび少なくとも１つの不活性および非毒性な医薬上適した補助剤を含むリンパ腫の治療および／または予防のための医薬組成物。
【請求項２３】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫またはホジキンリンパ腫の治療および／または予防のための請求項２１または２２に記載の医薬組合せまたは医薬組成物。
【請求項２４】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療および／または予防のための請求項２３に記載の医薬組合せまたは医薬組成物。
【請求項２５】
成人Ｔ細胞リンパ腫の治療および／または予防のための請求項１７に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２６】
エナンチオマー（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたはその生理学的に許容される塩の１つを含む、請求項２１乃至２５のいずれか一項に記載の医薬組合せまたは医薬組成物。
【請求項２７】
有効量の式（I）
【化７】
2018509440.tif 000021
の化合物４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたはその生理学的に許容される塩もしくはエナンチオマーを用いるリンパ腫の治療方法および／または予防方法。
【請求項２８】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫またはホジキンリンパ腫の治療および／または予防のための請求項２１または２２に記載の医薬組合せまたは医薬組成物。
【請求項２９】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する、請求項２８に記載の治療方法および／または予防方法。
【請求項３０】
成人Ｔ細胞リンパ腫を治療する、請求項２８に記載の治療方法および／または予防方法。
【請求項３１】
エナンチオマー（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたはその生理学的に許容される塩の１つを使用する、請求項２７乃至３０のいずれか一項に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫（ＡＴＬ）およびホジキンリンパ腫、より好ましくはＤＬＢＣＬおよびＡＴＬの治療のための、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ）、特に（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ’）の使用に関する。
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）タンパク質のファミリーは、細胞分裂サイクルの重要な調節因子であるメンバー（細胞周期ＣＤＫ）、遺伝子転写の調節に関与するメンバー（転写ＣＤＫ）と、その他の機能を有するメンバーから構成される。ＣＤＫは、活性化のために制御サイクリンサブユニットと会合することが必要とされる。細胞周期ＣＤＫであるＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤおよびＣＤＫ６／サイクリンＤは順次活性化されて、細胞を細胞分裂周期に導入する。転写ＣＤＫであるＣＤＫ９／サイクリンＴおよびＣＤＫ７／サイクリンＨは、カルボキシ末端ドメイン（ＣＴＤ）のリン酸化を介してＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性化を調節する。陽性転写因子ｂ（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ｂ）（Ｐ−ＴＥＦｂ）は、ＣＤＫ９と４つのサイクリンパートナー、サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａ又はＴ２ｂの１つとのヘテロ二量体である。
【０００３】
ＣＤＫ９（ＮＣＢＩ  ＧｅｎＢａｎｋ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ  １０２５） は専ら転写調節に関与しているが、ＣＤＫ７は更にＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）として細胞周期調節に関与する。ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる遺伝子の転写は、プロモーター領域での転写開始前複合体の構築とＣＤＫ７／サイクリンＨによるＣＴＤのＳｅｒ５およびＳｅｒ７のリン酸化によって開始される。遺伝子の大部分について、ＲＮＡポリメラーゼＩＩはＤＮＡテンプレートに沿って２０〜４０ヌクレオチド移動した後ｍＲＮＡ転写を停止する。ＲＮＡポリメラーゼＩＩのこのプロモーター近位停止は、負の伸長因子によって媒介され、様々の刺激に応答して敏速に誘導される遺伝子の発現を調節するための主要な制御機構として認識されている（Ｃｈｏら、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ２０１０、９、１６９７）。Ｐ−ＴＥＦｂは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモーター近位休止を克服し、ＣＴＤのＳｅｒ２のリン酸化並びに負の伸長因子のリン酸化および不活性化によって生産的伸長状態に移行することに大きく関与している。 
Ｐ−ＴＥＦｂ自体の活性は、いくつかのメカニズムによって調節される。細胞内のＰ−ＴＥＦｂのおよそ半分が、７ＳＫの低分子核内ＲＮＡ（７ＳＫｓｎＲＮＡ）、Ｌａ関連タンパク質７（ＬＡＲＰ７／ＰＩＰ７Ｓ）およびヘキサメチルレンビスアセトアミド誘導性タンパク質１／２（ＨＥＸＩＭ１／２、Ｈｅら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．  ２００８、２９、５８８）の不活性複合体中に存在する。Ｐ−ＴＥＦｂの残りの半分は、ブロモドメインタンパク質Ｂｒｄ４を含む活性複合体中に存在する（Ｙａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００５、１９、５３５）。Ｂｒｄ４はアセチル化されたヒストンとの相互作用を介して、Ｐ−ＴＥＦｂを遺伝子転写のために用意されたクロマチン領域へと導く。Ｐ−ＴＥＦｂは、その正と負のレギュレーターと交互に相互作用することにより、機能的平衡に維持される。７ＳＫｓｎＲＮＡ複合体に結合したＰ−ＴＥＦｂは、細胞内の転写および細胞増殖の要求に応じて活性型Ｐ−ＴＥＦｂを放出し得るリザーバーとなる（Ｚｈｏｕ  ＆  Ｙｉｋ、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００６、７０、６４６）。さらに、Ｐ−ＴＥＦｂの活性は、リン酸化／脱リン酸化、ユビキチン化およびアセチル化を含む翻訳後修飾によって調節されている（Ｃｈｏら、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ２０１０、９、１６９７に概説されている）。 
Ｐ−ＴＥＦｂヘテロ二量体のＣＤＫ９キナーゼの無秩序な活性は、様々なヒトの病的発症、例えば過増殖性疾患（癌等）、ウイルス誘発感染症または心臓血管疾患に関連する。
【０００４】
癌は、増殖および細胞死（アポトーシス）の不均衡によって媒介される過増殖性障害とみなされる。様々なヒト腫瘍において高レベルの抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質が見出され、これにより腫瘍細胞の長期生存および治療抵抗性が説明される。Ｐ−ＴＥＦｂキナーゼ活性の阻害は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの転写活性を低下させ、短命の抗アポトーシスタンパク質、特にＭｃｌ−１およびＸＩＡＰの減少をもたらし、腫瘍細胞がアポトーシスを受ける能力を再確立することが示された。形質転換された腫瘍表現型（Ｍｙｃ、ＮＦ−κ−Ｂ応答性遺伝子転写物、有糸分裂キナーゼなど）に関連する多くの他のタンパク質は、短命のタンパク質であるか、またはＰ−ＴＥＦｂ阻害を介して低下したＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性に敏感な短命の転写物によってコードされる（Ｗａｎｇ＆Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉｅ．２００８、２９、３０２）。
【０００５】
多くのウイルスは、自身のゲノムの転写のために宿主細胞の転写機構に依存している。ＨＩＶ−１の場合、ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、ウイルスＬＴＲ内のプロモーター領域に誘導される。ウイルス転写アクチベーター（Ｔａｔ）タンパク質は、新生ウイルス転写物に結合し、Ｐ−ＴＥＦｂの動員によってプロモーター近位ＲＮＡポリメラーゼＩＩの休止を克服し、転写伸長を促進する。さらに、Ｔａｔタンパク質は、７ＳＫｓｎＲＮＡ複合体内のＰ−ＴＥＦｂ阻害タンパク質ＨＥＸＩＭ１／２の置換によって、活性Ｐ−ＴＥＦｂの画分を増加させる。最近のデータは、宿主細胞に対して細胞傷害性ではないキナーゼインヒビター濃度でのＰ−ＴＥＦｂのキナーゼ活性の阻害が、ＨＩＶ−１の複製を阻止するのに十分であることを示している（Ｗａｎｇ＆Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉｅ．２００８、２９、３０２）。同様に、ウイルスタンパク質によるＰ−ＴＥＦｂの補充は、核抗原ＥＢＮＡ２タンパク質がＰ−ＴＥＦｂと相互作用するＢ細胞癌関連エプスタイン・バーウイルス（Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００６、２５、１７７５）および転写活性化因子ＴａｘがＰ−ＴＥＦｂを動員するヒトＴリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）（Ｚｈｏｕら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．  ２００６、８０、４７８１）においても報告されている。
【０００６】
心臓肥大、心臓の機械的過負荷および圧力に対する応答（血行力学的ストレス、例えば 高血圧、心筋梗塞）は、長期的には、心不全および死につながる可能性がある。心臓肥大は、心筋細胞における転写活性の増加およびＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣＴＤリン酸化と関連することが示された。Ｐ−ＴＥＦｂは、不活性７ＳＫｓｎＲＮＡ／ＨＥＸＩＭ１／２複合体からの解離によって活性化されることが見出された。これらの発見は、心臓肥大を治療するための治療的アプローチとしてのＰ−ＴＥＦｂキナーゼ活性の薬理学的阻害を示唆している（Ｄｅｙら、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ２００７、６、１８５６に概説されている）。
【０００７】
要約すると、複数の証拠から、Ｐ−ＴＥＦｂヘテロ二量体（ＣＤＫ９および４つのサイクリンパートナー、サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂの１つ）のＣＤＫ９キナーゼ活性の選択的阻害が、癌、ウイルス性疾患、および/または心臓の疾患などの疾患の治療に有用であることが示唆された。ＣＤＫ９は、細胞周期ＣＤＫのサブグループが細胞増殖の調節において複数の役割を果たす少なくとも１３の密接に関連するキナーゼのファミリーに属する。したがって、細胞周期ＣＤＫ（例えばＣＤＫ１/サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ６／サイクリンＤ）およびＣＤＫ９の同時阻害によって、腸粘膜、リンパ管並びに造血器官および生殖器官などの正常な増殖組織に影響を及ぼすことが予想される。そのため、ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤の治療限界（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｍａｒｇｉｎ）を最大限にするためには、ＣＤＫ９に対して高い選択性を有する分子が必要とされる。
【０００８】
一般的なＣＤＫ阻害剤およびＣＤＫ９阻害剤は、多くの刊行物に記載されている：国際公開第２００８１２９０７０号および国際公開第２００８１２９０７１号は両方とも、一般のＣＤＫ阻害剤として２，４−二置換アミノピリミジンを記載している。これらの化合物のいくつかは、それぞれ選択的ＣＤＫ９阻害剤（国際公開第２００８１２９０７０号）およびＣＤＫ５阻害剤（国際公開第２００８１２９０７１号）として作用することも記載されているが、特定のＣＤＫ９  ＩＣ５０（国際公開第２００８１２９０７０号）またはＣＤＫ５  ＩＣ５０（国際公開第２００８１２９０７１号）データは提示されない。国際公開第国際公開第２００８１２９０８０号は、４，６−二置換アミノピリミジンを開示し、これらの化合物がＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９のような種々のプロテインキナーゼのプロテインキナーゼ活性に対して阻害作用を示し、ＣＤＫ９阻害が好ましい（実施例８０）ことが記載されている。欧州特許第１２１８３６０  Ｂ１号は、キナーゼ阻害剤としてトリアジン誘導体を記載しているが、強力なまたは選択的なＣＤＫ９阻害剤を開示していない。
【０００９】
国際公開第２００８０７９９３３号は、アミノピリジンおよびアミノピリミジン誘導体ならびにＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８またはＣＤＫ９阻害剤としてのそれらの使用を開示する。
【００１０】
国際公開第２０１１０１２６６１号は、ＣＤＫ阻害剤として有用なアミノピリジン誘導体を記載している。
【００１１】
Ｗａｎｇら（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１０、１７、１１１１−１１２１）は、動物モデルにおいて抗癌活性を示す２−アニリノ−４−（チアゾール−５−イル）ピリミジン転写ＣＤＫ阻害剤を記載している。
【００１２】
国際公開第２００４００９５６２号は、置換トリアジンキナーゼ阻害剤を開示している。選択された化合物について、ＣＤＫ１およびＣＤＫ４の試験データを示すが、ＣＤＫ９のデータは提示されていない。
【００１３】
国際公開第２００４０７２０６３号は、ＥＲＫ２、ＧＳＫ３、ＰＫＡまたはＣＤＫ２のようなプロテインキナーゼの阻害剤としてヘテロアリール（ピリミジン、トリアジン）置換ピロールを記載している。
【００１４】
国際公開第２０１０００９１５５号は、ヒストンデアセチラーゼおよび／またはサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤としてトリアジンおよびピリミジン誘導体を開示している。選択された化合物について、ＣＤＫ２試験データが記載されている。
【００１５】
国際公開第２００３０３７３４６号（米国特許第７６１８９６８Ｂ２号、米国特許第７２９１６１６Ｂ２号、米国公開第２００８０６４７００Ａ１号、米国公開第２００３１５３５７０Ａ１号に対応）は、アリールトリアジンおよびリゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼベータ（ＬＰＡＡＴ−β）活性および／または腫瘍細胞のような細胞の増殖を阻害することを含むその使用に関する。
【００１６】
国際公開第２００８０２５５５６号は、キナーゼ阻害剤として有用なピリミジン核を有するカルバモイルスルホキシイミドを記載している。ＣＤＫ９のデータは提示されていない。
【００１７】
国際公開第２００２０６６４８１号は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体を記載している。ＣＤＫ９は言及されておらず、ＣＤＫ９のデータは提示されていない。
【００１８】
国際公開第２００８１０９９４３号は、フェニールアミノピリ（ミ）ジン化合物およびキナーゼ阻害剤、特にＪＡＫ２キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。特定の例は、ピリミジン核を有する化合物に焦点を当てている。
【００１９】
国際公開第２００９０３２８６１号は、ＪＮＫキナーゼ阻害剤としての置換ピリミジニルアミンを記載している。 特定の例は、ピリミジン核を有する化合物に焦点を当てている。
【００２０】
国際公開第２０１１０４６９７０号は、ＴＢＫＬおよび／またはＩＫＫイプシロンの阻害剤としてのアミノピリミジン化合物に関する。特定の例は、ピリミジン核を有する化合物に焦点を当てている。
【００２１】
国際公開第２０１２１６００３４号は本発明の化合物を開示している。当該化合物がＨｅＬａ細胞（子宮頸癌）、ＨｅＬａ／ＭａＴｕ／ＡＤＲ細胞（子宮頸癌）、ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞（非小細胞肺癌）、ＤＵ１４５細胞（ホルモン非依存性ヒト前立腺癌）、Ｃａｃｏ−２細胞（結腸直腸癌）およびＢ１６Ｆ１０細胞（メラノーマ）の細胞増殖を阻害することが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際公開第２００８１２９０７０号
【特許文献２】国際公開第２００８１２９０７１号
【特許文献３】国際公開第２００８１２９０７０号
【特許文献４】国際公開第２００８１２９０７１号
【特許文献５】国際公開第２００８１２９０７０号
【特許文献６】国際公開第２００８１２９０７１号
【特許文献７】国際公開第国際公開第２００８１２９０８０号
【特許文献８】欧州特許第１２１８３６０  Ｂ１号
【特許文献９】国際公開第２００８０７９９３３号
【特許文献１０】国際公開第２０１１０１２６６１号
【特許文献１１】国際公開第２００４００９５６２号
【特許文献１２】国際公開第２００４０７２０６３号
【特許文献１３】国際公開第２０１０００９１５５号
【特許文献１４】国際公開第２００３０３７３４６号
【特許文献１５】米国特許第７６１８９６８Ｂ２号
【特許文献１６】米国特許第７２９１６１６Ｂ２号
【特許文献１７】米国公開第２００８０６４７００Ａ１号
【特許文献１８】米国公開第２００３１５３５７０Ａ１号
【特許文献１９】国際公開第２００８０２５５５６号
【特許文献２０】国際公開第２００２０６６４８１号
【特許文献２１】国際公開第２００８１０９９４３号
【特許文献２２】国際公開第２００９０３２８６１号
【特許文献２３】国際公開第２０１１０４６９７０号
【特許文献２４】国際公開第２０１２１６００３４号
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ２０１０、９、１６９７
【非特許文献２】Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．  ２００８、２９、５８８
【非特許文献３】Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００５、１９、５３５
【非特許文献４】Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００６、７０、６４６
【非特許文献５】Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉｅ．２００８、２９、３０２
【非特許文献６】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００６、２５、１７７５
【非特許文献７】Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．  ２００６、８０、４７８１
【非特許文献８】Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ２００７、６、１８５６
【非特許文献９】Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１０、１７、１１１１−１１２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明の目的は、リンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞リンパ腫（ＡＴＬ）およびホジキンリンパ腫、より好ましくはＤＬＢＣＬおよびＡＴＬの治療を改善することである。  
リンパ腫の治療
Ｂリンパ球およびＴリンパ球の悪性新生物は、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫として広く特徴付けることができる。非ホジキンリンパ腫は、それぞれ異なる疫学、病因、形態学的、免疫表現型および臨床的特徴を有する疾患の大きな異種集団を表す。世界保健機関（ＷＨＯ）は２００８年に非ホジキンリンパ腫を再分類したが、これは病気の実体とその免疫系との関係についての我々の理解をよりよく反映している（Ｊａｆｆｅ ＥＳ ２００８年ＷＨＯのリンパ腫の分類：臨床診療および翻訳研究への影響。Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ Ｓｏｃ Ｈｅｍａｔｏｌ教育プログラム２００９：５２３−５３１）。
【００２５】
ＤＬＢＣＬは積極的な疾患であり、米国で新たに診断された症例の最大30％を占める非ホジキンリンパ腫の最も一般的なサブタイプである（Ｍｏｒｔｏｎ ＬＭら、ＷＨＯサブタイプによるリンパ腫の発生パターン、１９９２−２００１）。 Ｂｌｏｏｄ。２００６； １０７：２６５−７６）。進行期ＤＬＢＣＬの主な様相は、併用化学療法、特にＲ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）である。リツキシマブのこの化学療法レジメンへの導入は、ＤＬＢＣＬ患者の結果における一貫した有意義な改善の基礎となっている。しかしながら、進行したＤＬＢＣＬを有する患者のサブセットは、Ｒ−ＣＨＯＰ療法後に好意的に応答しないか、または再発する。結果として、より多くの化学療法サイクルの送達、用量高密度および代替薬剤の組み合わせおよび高用量化学療法、続いて自己幹細胞移植を含むアウトカムを改善する試みにおいて、様々な治療アプローチが検討されている。しかしながら、これらの療法がＲ−ＣＨＯＰに優れた有効性を有するという証拠はほとんどなかった。
【００２６】
ＤＬＢＣＬの発症に関与する特定の分子経路の治療的標的化は、最終的に患者転帰の改善につながる可能性がある。再発性疾患に関しての単剤及びＲ−ＣＨＯＰとの組合せの療法において、いくつかの新規薬剤が評価されているが、それらには免疫調節性医薬（ＩＭｉＤｓ）、プロテインキナーゼＣ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）阻害剤が含まれる（ボイルＪ他、進行ＤＬＢＣＬの成果の改善：全身アプローチと放射線治療、腫瘍学（ウィリストンパーク）２０１４； ２８（１２）：ｐｉｉ：２０２９２９； Ｎａｓｔｏｕｐｉｌ ＬＪら、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫：現在の治療アプローチ。 （Ｗｉｌｌｉｓｔｏｎ Ｐａｒｋ）２０１２； ２６（５）：４８８−９５）。
【００２７】
したがって、ＤＬＢＣＬ（特に、再発またはアグレッシブな疾患のサブセット）および他のリンパ腫のタイプの代替療法が必要である。
【００２８】
末梢T細胞新生物である成人Ｔ細胞リンパ腫（ＡＴＬ）は、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）によって引き起こされる。ＡＴＬは、日本リンパ腫研究会で提案された基準に従って、急性、リンパ腫、慢性、およびくすぶりの４つの臨床サブタイプに分類される。急性およびリンパ腫サブタイプを有するＡＴＬ患者は、積極的な臨床経過を示す疾患を有するが、慢性およびくすぶるサブタイプを有するＡＴＬ患者はより長く生存する。このように、一般的には、投与量増加併用化学療法は、急性およびリンパ腫のサブタイプのＡＴＬ患者のために推奨され、また、経過観察主義が、慢性およびくすぶるサブタイプのＡＴＬ患者に推奨される（Ｊ ＣＬＩＮ Ｏｎｃｏｌ ２００９； ２７（３）：４５３− ４５９）。１９８３年から１９８７年の間に診断された急性（Ｎ＝４６５）およびリンパ腫（Ｎ＝１５６）サブタイプＡＴＬ患者の生存期間中央値は、それぞれ６．２と１０．２ヶ月であることが報告された（ＢＲ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ １９９１； ７９（３）：４２８−４３７）。さらに、２０００年から２００９年の間に診断され、同種造血幹細胞移植を受けなかった急性およびリンパ腫サブタイプのＡＴＬ患者（Ｎ＝８０７）の生存期間中央値は、７．７ヶ月であることが報告された（Ｊ ＣＬＩＮ Ｏｎｃｏｌ２０１２ ； ３０（１４）：１６３５−１６４０）。これらの結果は、この疾患は予後が非常に不良であり、ＡＴＬの発見以来４０年間でＡＴＬ治療においてほんの僅かで最小限の進歩しか得られていないことを示している。したがって、ＡＴＬ患者の新規治療戦略の開発は、進行中の緊急の課題である。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
化合物４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ、式（Ｉ））、
【化１】
2018509440.tif 000002
【００３０】
特に（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン （化合物  Ａ’）がこれまで考慮されていなかった特定の腫瘍型、即ち、リンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫（ＡＴＬ）およびホジキンリンパ腫、より好ましくはＤＬＢＣＬおよびＡＴＬにおいて、有効であることが見いだされた。
【００３１】
４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ）は、２つの立体異性体、即ち：
（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ'）と、（−）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ''）に分離できる、選択されたスルホキサミン−置換アニリノピリミジン誘導体である。
【００３２】
化合物  Ａ’が好ましく、化合物Ａ’として臨床開発されている。以下に化合物Ａが記載されている場合には、純粋な立体異性体Ａ’およびＡ’’とこれら２つの混合物の両方が意味される。
【００３３】
本発明は、リンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫（ＡＴＬ）およびホジキンリンパ腫、より好ましくはＤＬＢＣＬおよびＡＴＬの治療および／または予防における４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ）またはその生理学的に許容される塩若しくはエナンチオマーのいずれか、特に（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン （化合物  Ａ’） またはその生理学的に許容される塩若しくはエナンチオマーのいずれかの使用に関する。
【００３４】
本発明は、さらに、リンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫（ＡＴＬ）およびホジキンリンパ腫、より好ましくはＤＬＢＣＬおよびＡＴＬの治療のための医薬の製造における４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたはその生理学的に許容される塩若しくはエナンチオマーのいずれか、特に（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたはその生理学的に許容される塩若しくはエナンチオマーのいずれかの使用に関する。
【００３５】
本発明の他の態様は、患者における癌の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）
【化２】
2018509440.tif 000003
【００３６】
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ）またはその生理学的に許容される塩若しくはエナンチオマーのいずれか、より好ましくは（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたはその生理学的に許容される塩もしくはエナンチオマーのいずれかの使用であって、当該医薬はリンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫（ＡＴＬ）およびホジキンリンパ腫、より好ましくはＤＬＢＣＬおよびＡＴＬを治療するために製造されるものである。   
本発明は、さらにリンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫（ＡＴＬ）およびホジキンリンパ腫、より好ましくはＤＬＢＣＬおよびＡＴＬの治療において使用されるための、式（Ｉ）
【化３】
2018509440.tif 000004
【００３７】
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたはその生理学的に許容される塩若しくはエナンチオマーのいずれか、より好ましくは（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたはその生理学的に許容される塩のいずれかを提供する。
【００３８】
本発明は、さらにリンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫（ＡＴＬ）およびホジキンリンパ腫、より好ましくはＤＬＢＣＬおよびＡＴＬの治療および／または予防において使用されるための、式（Ｉ）
【化４】
2018509440.tif 000005
【００３９】
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたはその生理学的に許容される塩若しくはエナンチオマーのいずれか、より好ましくは（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたはその生理学的に許容される塩のいずれかに関する。
【００４０】
本発明の他の態様は、有効量の式（Ｉ）
【化５】
2018509440.tif 000006
【００４１】
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたはその生理学的に許容される塩もしくはエナンチオマーのいずれか、より好ましくは（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ’）またはその生理学的に許容される塩のいずれかを用いたリンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫（ＡＴＬ）およびホジキンリンパ腫、より好ましくはＤＬＢＣＬおよびＡＴＬの治療および／または予防方法である。
【００４２】
本発明は更に、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたはその生理学的に許容される塩若しくはエナンチオマーのいずれか、より好ましくは（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたはその生理学的に許容される塩のいずれかを含む、リンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫（ＡＴＬ）およびホジキンリンパ腫、より好ましくはＤＬＢＣＬおよびＡＴＬを治療するための医薬組成物を提供する。
【００４３】
本発明はまた、式（Ｉ）
【化６】
2018509440.tif 000007
【００４４】
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ）またはその生理学的に許容される塩若しくはエナンチオマーのいずれか、より好ましくは（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ’）またはその生理学的に許容される塩のいずれかと少なくとも１つの不活性で無毒性の薬学的に適切なアジュバントを含む、リンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫（ＡＴＬ）およびホジキンリンパ腫、より好ましくはＤＬＢＣＬおよびＡＴＬを治療するための医薬組成物に関する。
【００４５】
本出願はさらに、リンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫（ＡＴＬ）およびホジキンリンパ腫、より好ましくはＤＬＢＣＬおよびＡＴＬの治療のための４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ）またはその生理学的に許容される塩若しくはエナンチオマーのいずれか、特に（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ’） またはその生理学的に許容される塩のいずれか、と少なくとも１つの他の活性成分の組み合わせを提供する。
【００４６】
本発明は、
式（Ｉ）
【化７】
2018509440.tif 000008
【００４７】
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン （化合物  Ａ）またはその生理学的に許容される塩若しくはエナンチオマーのいずれか、より好ましくは（+）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物  Ａ’） またはその生理学的に許容される塩のいずれかと、少なくとも１つ以上の他の活性成分とを含む、リンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫（ＡＴＬ）およびホジキンリンパ腫、より好ましくはＤＬＢＣＬおよびＡＴＬの治療のための医薬組み合わせにも関する。
【００４８】
生理学的に許容される化合物Ａの塩の使用も同様に本発明の対象とみなされる。
【００４９】
化合物Ａの生理学的に安全な塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００５０】
化合物Ａの生理学的に安全な塩には、慣用の塩基の塩、例として、また好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）並びにアンモニアもしくは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン、例として、また好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００５１】
本発明はさらに、化合物Ａおよび少なくとも１つ以上の他の活性成分を含む、リンパ腫、好ましくはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫（ＡＴＬ）およびホジキンリンパ腫、より好ましくはＤＬＢＣＬおよびＡＴＬの治療用医薬を提供する。
【００５２】
化合物Ａは、全身および／または局所活性を有していてもよい。この目的のために、例えば、経口、非経口、肺経路、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、膣、皮膚、経皮、結膜、経耳またはインプラントもしくはステントなどの適切な方法で投与することができる。
【００５３】
これらの投与経路では、本発明による化合物Ａを適切な投与形態で投与することができる。
【００５４】
経口投与に適している形態は、先行技術にしめされているように機能し、本発明の化合物Ａを迅速かつ／または改変された形で送達する形態であり、また、本発明による化合物Ａを結晶および／または非晶質および／または溶解状態で含む形態であり、例えば、錠剤（コーティングされていない錠剤、または、例えば、胃液に抵抗性であるか、または遅延して溶解するか、または不溶性であり本発明の化合物の放出を制御するようなコーティングを施された被覆錠剤）、口腔内で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウェファー（ｆｉｌｍｓ/ｗａｆｅｒｓ）、フィルム／凍結乾燥物（ｆｉｌｍｓ／ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｅｓ）、カプセル（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアロゾル剤または溶液剤の形態である。
【００５５】
非経口投与は、吸収段階を回避して行うことができ（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内投与）、または吸収段階を含めて行うことができる（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）。 非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、乳液、凍結乾燥物または滅菌粉末の形態の注射および注入のための調製物である。
【００５６】
他の投与経路に適した例は、吸入のための医薬形態［とりわけ粉末吸入器、ネブライザー］、点鼻薬、溶液、スプレー、舌、舌下または頬投与用錠剤、フィルム/ウェファーまたはカプセル、坐薬、耳および眼科用製剤、眼浴、眼内挿入物、点耳剤、耳粉剤、耳リンス剤、耳タンポン、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮用治療システム（例えば、パッチ）、乳、ペースト、発泡剤、散布剤、インプラントまたはステントである。
【００５７】
化合物Ａは上記した投与形態に変換され得る。このことは、それ自体が公知である方法で、不活性な非毒性の医薬的に適した賦形剤と混合することでなされる。これらの賦形剤には特に以下のものが含まれる。
【００５８】
・充填剤および賦形剤（例えば、セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）などの微結晶性セルロース、乳糖、マンニトール、デンプン、例えば、Ｄｉ-Ｃａｆｏｓ（登録商標）などのリン酸カルシウム）、
・軟膏基剤（例えば、石油ゼリー、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール）
・坐剤用の基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオバター、硬質脂肪）
・溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、レシチン、リン脂質、例えばＬａｎｅｔｔｅ（登録商標）などの脂肪アルコール、例えばＳｐａｎ（登録商標）などのソルビタン脂肪酸エステル、例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）などのポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）などのポロキサマー、
・緩衝剤および酸および塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）
・等張剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば、高分散シリカ）
・増粘剤、ゲル形成剤、増粘剤および／または結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、カルボマー、例えばＣａｒｂａｐｏｌ（登録商標）のようなポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン）
・崩壊剤（例えば、修飾デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、例えばＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）などのクロスカルメロースナトリウム）
・流動調節剤、潤滑剤、流動促進剤および離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）のような高分散性シリカ）、
・塗料（例えば、砂糖、セラック）および急速または変更された方法で溶解するフィルムまたは拡散膜のためのフィルム形成剤（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）などのポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、
・カプセル材料（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー（たとえば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）のようなポリメタクリレート、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）のようなポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールならびにそれらのコポリマーおよびブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・浸透促進剤、
・安定剤（例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどの抗酸化剤）、
・防腐剤（例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色剤（例えば、無機顔料、例えば酸化鉄、二酸化チタン）、
・香料、甘味料、風味および/または臭気マスキング剤。
【００５９】
本発明は、さらに、少なくとも１つの本発明の化合物Ａを、１以上の不活性で無毒性の医薬的に適した賦形剤とともに含む医薬および上記目的のための当該医薬の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
投与量および治療計画
投与量および治療計画は、癌の種類および治療目的に応じて変えることができ、また、変えなければならない。
【００６１】
１日投与量は、一般に２０ｍｇから８５０ｍｇであり、同一または異なった複数の投与単位、好ましくは２に分けることができ、これらを同時に、または特定の時間スケジュールにしたがって服用することができる。
【００６２】
特に、１日投与量は３０ｍｇから５００ｍｇであり、同一または異なった複数の投与単位、好ましくは２に分けることができ、これらを同時に、または特定の時間スケジュールにしたがって服用することができる。
【００６３】
好ましい１日投与量は２０ｍｇから４００ｍｇであり、同一または異なった複数の投与単位、好ましくは２に分けることができ、これらを同時に、または特定の時間スケジュールにしたがって服用することができる。 
特に，１日投与量は４０ｍｇから３００ｍｇであり、同一または異なった複数の投与単位、好ましくは２に分けることができ、これらを同時に、または特定の時間スケジュールにしたがって服用することができる。
【００６４】
より好ましい１日投与量は２０ｍｇから２００ｍｇであり、同一または異なった複数の投与単位、好ましくは２に分けることができ、これらを同時に、または特定の時間スケジュールにしたがって服用することができる。
【００６５】
さらにより好ましい１日投与量は５０ｍｇから１８０ｍｇであり、同一または異なった複数の投与単位、好ましくは２に分けることができ、これらを同時に、または特定の時間スケジュールにしたがって服用することができる。
【００６６】
これは、単独療法および他の抗過剰増殖性、細胞増殖抑制性または細胞傷害性物質との併用療法の両方に適用されるが、併用療法ではおそらく用量の減少を必要とする。
【００６７】
治療は、定期的に繰り返されるサイクルで行うことができる。治療サイクルは、継続期間が２１日間または２８日間のように変化してもよく、それによって投与が連続的または断続的に与えられる。２８日のサイクル長が好ましく、投与は連続的または断続的に行われる。
【００６８】
連続的なスケジュールでは、毎日の投与、例えば、２１日サイクルにおける２１日投与、または、２８日サイクルにおける２８日投与を伴う。
【００６９】
断続的なスケジュールでは、例えば２１日のサイクルまたは２８日のサイクルの中で、治療期間に続いて非治療期間が伴う。断続的なスケジュールの好ましいサイクル期間は２８日間である。
【００７０】
治療期間は、所定の治療サイクル内において２回以上繰り返されてもよい。
【００７１】
治療期間は例えば１から２１日、より好ましくは３から１４日であってよい。
【００７２】
さらにより好ましい断続的なスケジュールは、３日間の治療、続いて４日間の無治療を含み、２８日間の治療サイクルが完了するように毎週繰り返される。
【００７３】
少なくとも疾患の安定化があり、有害作用の発生が容易に治療し得る程度であり、ただし少なくとも容易に認容し得る程度である場合には、治療は成功である。したがって、適用される治療のサイクル数は、治療応答および忍容性にしたがって、患者ごとに異なり得る。
【００７４】
少なくとも疾患の安定化があり、有害作用の発生が容易に治療し得る程度であり、ただし少なくとも容易に認容し得る程度である場合には、治療は成功である。
【００７５】
化合物Ａは、単独で、または必要に応じて、望ましくない且つ許容できない悪影響をもたらさないことを条件として、１つまたは複数の他の薬理学的に有効な物質と組み合わせて使用することができる。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物Ａおよび１種または複数のさらなる活性成分を含有する薬物を、特に上記の疾患を治療および／または予防するために提供する。
【００７６】
例えば、化合物Ａは、癌を治療するための既知の抗過剰増殖性、細胞増殖抑制性または細胞毒性物質と組み合わせることができる。本発明の化合物Ａと癌治療その他に使用されている他の物質と放射線療法の組み合わせが特に望ましい。
【００７７】
組合わせに適した活性成分の例には以下のものがある。
【００７８】
アブラキサン、アフィニトール、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アゼメット、アラネスプ、アルグラビン、三酸化二ヒ素、アロマシン、５-アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはｔｉｃｅ−ＢＣＧ、ベスタチン、ベタメタゾンアセテート、ベキサメタゾンリン酸ナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロックズリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム、デカドロン、デカドロンリン酸塩、デルエステロゲン、デニロイキンジフチトックス、デポ・メドロール、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテク、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミゾール、エステラーゼ、エストラジオール、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポフォス、エトポシド、ファドロゾール、ファレストン、フィルグラスチム、フィナステライド、フリグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオルロデオキシウリジンモノホスフェート、５−フルオルロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、フォステアビン、フォテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヒストレリン、ヒカムチン、ヒドロコルトン、エリスロ−ヒドロキシノニラデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ２α、インターフェロンアルファ２β、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、キトリル、ラパチニブ、レンチナン硫酸、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボホリン酸カルシウム塩、レボスロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メソトレキセート、メトビクス、ミルテホシン、ミノサイクリン、ミトタン、ミトキサントロン、メドレナール、ミオセット、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、塩酸オンダンセトロン、オキサリプラチン、オラプレド、パクリタキセル、ペディアプレッド、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、プリカマイシン���ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、ＲＤＥＡ１１９、レビフ、レニウム−１８６エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル - メドロール、ストレプトゾシン、ストロンチウム−８９クロライド、シンセロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレッド、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサール、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレニン、パモ酸トリプトレニン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ジンカード、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン; ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクチミューン、アフィニタク、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＮＤ−１０１、ドキソルビシンＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ，デュタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒステリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム、パクリタキセルポリグルタメート、パミドロネート二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンα１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパズミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸、およびそれらの組み合わせ。
【００７９】
好ましい実施形態では、本発明の化合物Ａは、以下の活性成分と組み合わせることができる：
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルガラビン、三酸化二ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ＢＡＹ８０−６９４６、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、葉酸カルシウム、カルシウムレボフォリネート、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフル、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン・ジフチトックス、デノスマブ、デスロレリン、ジブロスピジウム塩化物、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン+エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、ガリウム硝酸塩、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルタキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ-１２５種子、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミゾール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムチド、ミルテフォシン、ミリプラチン、ミトブロニル、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレブベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム-１０３種子、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシ-ＰＥＧ-エポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンア���ファ２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、パーホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサフォール、プリカマイシン、ポリグルサム、ポリエストラジオールホスフェート、多糖−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラジウム-２２３塩化物、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプリューセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムグリシジダゾール、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール+ギメラシル+オステイシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテンジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロポスファミド、トリプトファン、ウベニメックス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム-９０ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
【００８０】
有望なことに、化合物Ａはまた、抗体（例えば、アバスチン、リツキサン、エルビタックス、ハーセプチン、セツキシマブ）および組換えタンパク質のような生物学的治療剤と組み合わせることもできる。
【００８１】
また、化合物Ａは、例えば、アバスチン、アキシチニブ、レガロフェニブ、ラテイン、ソラフェニブまたはスニチニブなどの、血管新生に対する他の治療と組み合わせてプラスの効果を達成することもできる。プロテアソームおよびｍＴＯＲの阻害剤ならびに抗ホルモンおよびステロイド性メタボリック酵素阻害剤との組合せは、それらの好ましい有害作用プロフィールのために特に有用である。
【００８２】
一般に、化合物Ａと他の細胞増殖抑制剤または細胞傷害性剤との組み合わせは、以下の目標を追求することを可能にする：
・個々の活性成分を用いた治療と比較して、腫瘍の成長を遅くすること、そのサイズを縮小すること、またはそれを完全に排除することにおいて改善された有効性;
・単剤療法の場合よりも低用量で使用される化学療法剤を使用する可能性。
【００８３】
・個々の投与と比較して有害作用の少ないより耐容性のある療法の可能性;
・より広い範囲の腫瘍疾患を治療する可能性。
【００８４】
・治療に対するより高い応答率を達成する。
【００８５】
・現在の標準療法と比較して患者の生存期間が長くなる。
【００８６】
さらに、本発明による化合物Ａは、放射線療法および／または外科的処置に関連して使用することもできる。
【００８７】
［実施例］
実施例
１．化合物Ａ’の調製
化合物Ａ’を、国際公開第２０１２／１６００３４号の実施例４の手順にしたがって調製した。
【００８８】
２．インビトロ実験
２．１．方法
２．１．１．細胞株
【表１】
2018509440.tif 000009
【００８９】
既に報告されているようにＭＴ−２、ＭＴ−４、およびＴＬ−ＳｕはＨＴＬＶ−１不死化細胞系であるのに対し、ＡＴＮ−１、ＭＪ、ＭＴ−１、ＴＬ−Ｏｍ１およびＳ−ＹＵはＡＴＬ細胞株である（Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．２０１２； １０３（１０）：１７６４−１７７３； Ｊｐｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９６； ８７（９）：８８７−８９２； Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８３; Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ。２００３; ９（10）：３６２５−３６３４； ２１９（４５８６）：８５６−８５９））。
【００９０】
２．１．２．細胞増殖アッセイ
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏキット（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用いて、異なる濃度の化合物Ａ 'の存在下で７２時間にわたるＳ−ＹＵ以外の全てのリンパ腫細胞株の増殖を評価した。 １００ＩＵ / mLの最終濃度の組換えヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）の存在下でのＳ−ＹＵの増殖を、様々な濃度の化合物Ａ 'と共に２４時間同じ様式で評価した。全ての表示値は３回の実験の平均であり、ＩＣ５０は製造業者の指示書またはＭＴＳソフトウェアに従ってＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ 5（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて計算した。
【００９１】
２．２  インビトロ結果
表２は、増殖アッセイの結果を示す。
【表２】
2018509440.tif 000010
【００９２】
これらのインビトロデータは、化合物Ａ 'による種々のタイプのリンパ腫細胞の増殖の効率的な阻害を示す。これらのデータは、リンパ腫、好ましくはＤＬＢＣＬおよびＡＴＬを有する患者の治療のための化合物Ａ 'を推奨する。
【００９３】
３．インビボ実験びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）
本実験の目的は、ＮＯＧマウスに皮下移植されたＤＬＢＣＬ  ＯＣＩ−ＬＹ−７腫瘍モデルにおいて、化合物Ａ’の単独治療のインビボ効果および忍容性を評価することであった。
【００９４】
３．１  頭字語および略語
【表３】
2018509440.tif 000011
【００９５】
３．２  実験計画
インビボ有効性は、皮下のＤＬＢＣＬ  ＯＣＩ−ＬＹ−７異種移植を有するメスのＮＯＧマウスを用いて測定した。化合物Ａ’を単剤療法において１つの用量レベルで評価した。治療群の抗腫瘍活性および忍容性を、ベヒクル対照群を基準として評価した。
【表４】
2018509440.tif 000012
【００９６】
３．３．  実験手順
３．３．１．  具体的な動物の情報
マウス系統、性別：ＮＯＧ、雌性
動物供給元：Ｔａｃｏｎｉｃ、デンマーク
移植時のおおよその週令：５〜７週
マウスの総数
効力テスト（移植された動物／無作為化された動物）：２９／２０
飼育条件
動物を個々に換気したケージに収容した。動物を１日に２回モニターした。全ての材料は使用前にオートクレーブ処理した。食餌と水は自由に与えた。
【００９７】
３．３．２．  腫瘍の情報
３．３．２．１．試験した腫瘍の特徴
この研究で用いた腫瘍モデルは、市販のＤＬＢＣＬ細胞株ＯＣＩ−ＬＹ７由来であった。
【００９８】
３．３．２．２．  腫瘍移植
ＯＣＩ−ＬＹ−７細胞株に由来するＤＬＢＣＬ腫瘍断片をヌードマウスにおいて連続継代された異種移植片から得て、１０％ペニシリン/ストレプトマイシンを含むＰＢＳに入れた。 次いで、イソフルラン麻酔下でＮＯＧレシピエントマウスの片側に腫瘍断片（動物あたり１つの断片； ３〜４ｍｍの辺の長さ）を皮下移植した。  
３．３．３．  無作為化
移植の最大数が固形腫瘍増殖の開始の明確な徴候を示すまで動物および腫瘍移植を毎日モニターした。無作為化に際して、成長する腫瘍の体積を最初に決定した。約５０〜２５０ｍｍ３、好ましくは８０〜２００ｍｍ３の体積の１つの腫瘍を有する動物を、約１００〜１２０ｍｍ３の群の腫瘍体積の同等の中央値および平均を考慮して、試験プロトコールに従って実験群に分配した。無作為化の結果は、実験データとともに記録し保存した。無作為化されなかった動物は安楽死させた。無作為化の日を実験の０日目とする。
【００９９】
３．３．４．  試験試薬
ベヒクル：注射用水中８０％（ｍ／Ｖ）ＰＥＧ４００
化合物Ａ’：毎週１回ベヒクル中に０．２５％（ｗ／ｖ）の化合物Ａ’粉末を希釈することによって、投与溶液（２．５ｍｇ／ｍｌ）を調製する; ４℃での投与溶液の貯蔵; 投与量１０ｍｌ／ｋｇ
３．３．５．  観察と計算
３．３．５．１．  死亡率
死亡数のチェックは、日常的なモニタリング中に毎日実施した。
【０１００】
３．３．５．２．  体重
マウスの体重を週２回測定した。個々のマウスの％相対体重は、以下の式にしたがって、Ｘ日における個々の体重（ＢＷＸ）を０日における個々の体重（ＢＷ０）で割って１００倍して計算した。
【０１０１】
相対体重（Ｘ日）［％］＝ＢＷＸ/ＢＸ０×１００
その時点で生存していたマウスの体重のみを対象に、グループ平均相対体重も計算した。
【０１０２】
３．３．５．３．  腫瘍体積
腫瘍体積は、無作為化の日（０日目）およびその後週２回（即ち、マウスの体重を測定した同じ日に）、ノギスを用いて二次元測定によって計測した。腫瘍体積は以下の式に基づいて算出した。
【０１０３】
腫瘍体積＝（ａ×ｂ２）×０．５
ここで、ａは最大腫瘍直径を示し、ｂはその垂直腫瘍直径を示す。
【０１０４】
ｘ日における各腫瘍の相対容積（ＲＴＶ）は、ｘ日における各腫瘍の絶対容積（Ｔｘ）を、同一腫瘍の０日における絶対腫瘍容積で割って１００％を掛けて計算した。
【０１０５】
ＲＴＶx [%]            =     （Ｔｘ／Ｔ０）ｘ１００
３．３．５．４．  抗腫瘍活性
抗腫瘍活性は、ベヒクル対照群に対して最大腫瘍容積阻害として評価した。
【０１０６】
３．３．５．５．  腫瘍阻害  試験／対照値（％）
特定の日の腫瘍阻害（Ｔ／Ｃ％）を、試験群対対照群のＲＴＶ中央値の比に１００を掛けたものから計算した。
【０１０７】
Ｔ／Ｃ（Ｘ日）［％］＝（Ｘ日における試験群の相対腫瘍体積中央値）／（Ｘ日における対照群の相対腫瘍体積中央値）＝１００
実験中に特定の試験群について記録された最小（または最適）Ｔ／Ｃ％値は、それぞれの治療の最大抗腫瘍活性を表す。グループの無作為化動物の少なくとも５０％がその日に生存していれば、Ｔ／Ｃ値を計算した。
【０１０８】
３．３．５．６．  有効性基準
群最適Ｔ／Ｃ値（％）を以下のように活性評価に使用した。
【表５】
2018509440.tif 000013
【０１０９】
３．４．  結果
３．４．１．  異種移植を有するマウスにおける化合物Ａ’の抗腫瘍効果
ＮＯＧマウスに皮下移植されたＤＬＢＣＬ  ＯＣＩ−ＬＹ−７腫瘍モデルにおいて、化合物Ａ’を１用量レベルで評価した。ＯＣＩ−ＬＹ−７腫瘍モデルにおける化合物Ａ’治療では、最小Ｔ／Ｃ値が２．６％である完全寛解に分類される優れた抗腫瘍活性が観察された。
【０１１０】
ノンパラメトリックマン - ホイットニー - ウィルコクソンＵ検定によって解析した結果、ＯＣＩ−ＬＹ−７腫瘍増殖は、それぞれのべヒクル対照群と比較して、化合物Ａ’処置によって有意に減少した。
【表６】
2018509440.tif 000014
【０１１１】
これらのデータは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の患者における、化合物Ａ’の顕著で有意な抗腫瘍活性を示す。
【０１１２】
３．４．２．  生存および体重変化
ベヒクル対照を投与された動物では、中央値ＢＷＬが認められなかったが、化合物Ａ’処置動物では、１７．９％の中等度の中央値ＢＷＬが観察された。ベヒクル群と化合物Ａ’群の生存率は其々１００％と８０％であった。
【０１１３】
結論として、化合物Ａ’は、リンパ腫異種移植を有するマウスにおいて許容可能な耐容性プロフィールを示した。
【０１１４】
３．５．まとめと結論
バイエルヘルスケアの治験化合物Ａ’のインビボでの有効性および忍容性を、メスＮＯＧマウスに皮下移植したＤＬＢＣＬ  ＯＣＩ−ＬＹ−７異種移植モデルにおける単独療法で評価した。化合物Ａ’を１日１回単剤療法で１回投与量（２５ｍｇ/ｋｇ /日）で経口投与し、皮下腫瘍が確立したら治療を開始した。ベヒクル処理対照群を各実験に含めた。群の大きさは、１群あたり１０匹であった。ベヒクル対照群を参考にして、抗腫瘍活性（腫瘍成長阻害）および化合物Ａ’の忍容性を評価した。
【０１１５】
ＯＣＩ−ＬＹ−７腫瘍モデルにおいて２．６％の最小Ｔ／Ｃ値である優れた抗腫瘍活性が観察された。ＯＣＩ−ＬＹ−７腫瘍増殖は、ベヒクル対照群と比較して、化合物Ａ’処置によって有意に減少した（マン-ホイットニー-ウィルコクソンＵ検定（Ｍａｎｎ-Ｗｈｉｔｎｅｙ-ＷｉｌｃｏｘｏｎＵ検定））。ベヒクル対照を投与された動物においてはグループ中央値ＢＷＬが観察されなかったが、化合物Ａ’処置動物では、１７．９％の中等度なグループ中央値ＢＷＬが観察された。ベヒクル群と化合物Ａ’群の生存率は其々１００％と８０％であった。
【０１１６】
これらのデータは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の患者における、化合物Ａ’の顕著で有意な抗腫瘍活性を示す。
【０１１７】
４．インビボ実験成人Ｔ細胞リンパ腫（ＡＴＬ）
４．１動物
ＮＯＤ / Ｓｈｉ−ｓｃｉｄ、ＩＬ−２Ｒγｎｕｌｌ（ＮＯＧ）マウスは、実験動物中央研究所（神奈川県、日本）から購入し、６〜８週齢で使用した。
【０１１８】
４．２化合物Ａ 'で処理したＡＴＬ細胞保有マウス
以前に報告されているように（Ｅｕｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ。２０１４; ９２（3）：２１９−２２８）、ＳＩＤＵと命名された、ＳＣＩＤマウスに連続的に移植することができるＡＴＬ患者の白血病細胞クローンをＮＯＧマウスに腹腔内（ｉｐ）注射した。腹腔内注射の３〜４週間後ＮＯＧマウスは、腸間膜内に腹腔内塊を発生させた。これらの腹腔内塊からの細胞をＲＰＭＩ−１６４０に懸濁し、腹腔内に接種した。健康なＮＯＧマウスに導入すると、その後当該マウスは元のマウスと同一の疾患特徴を示した。腹腔内塊からのＡＴＬ腫瘍細胞（Ｓ−ＹＵ）をＲＰＭＩ−１６４０に懸濁し、１．０×１０７細胞を腹腔内に接種した。ナイーブＮＯＧマウス１６匹のそれぞれに投与した。動物を、ＡＴＬ細胞接種の７日後に、化合物Ａ 'またはビヒクルでの処置のために、それぞれ８匹の２つの群に無作為に分けた。化合物Ａ 'を最終濃度が２．５ｍｇ／ｍＬとなるように水中４０％ＰＥＧ４００中に処方した。マウスを１２．５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ '（１マウスにつき０．２５ｍｇ ／１００μＬ）またはビヒクル（１００μＬ）を１日１回、１８日間（ＡＴＬ細胞接種の７〜２４日後）経口投与して処置した。その後、ＡＴＬ細胞接種の２５日後に治療有効性を評価した。
【０１１９】
腹腔内塊から得られＲＰＭＩ−１６４０中に懸濁されたＡＴＬ細胞も、他の１４匹のナイーブＮＯＧマウスにマウス１匹当たり１．０×１０ 7個の細胞をｉ.ｐ.接種した。これらの動物を、化合物Ａ 'またはビヒクルでの処置のために７匹ずつ２つの群に無作為に分けた。化合物Ａ 'を同じ方法で処方し、マウスを１２．５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ'またはビヒクル（１日１回、２１日間、ＡＴＬ細胞接種の７〜２７日後）の経口投与によって処置した。化合物Ａ 'の治療有効性を生存時間に従って評価した。
【０１２０】
４．３可溶性ＩＬ−２受容体（ｓＩＬ２Ｒ）測定
マウス血清中のヒト可溶性ＩＬ−２レセプター（ｓＩＬ２Ｒ）の濃度を、製造者の指示に従って、ヒトｓIＬ２Ｒイムノアッセイキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）を用いて酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）により測定した。表示された値は全て３回の実験の平均である。
【０１２１】
４．４統計分析
マウス肝臓および骨髄細胞懸濁液中のＡＴＬ細胞の割合およびマウス血清中のヒトsIL2R濃度に関する群間の差異を、Ｍａｎｎ-Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定を用いて調べた。 マウス生存分析はＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法により行い、生存曲線は対数ランク検定を用いて比較した。すべての分析は、ＳＰＳＳ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ １７．０ソフトウェア（ＳＰＳＳ Ｉｎｃ.、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）を用いて行った。 この研究では、Ｐ <０．０５を有意とみなした。
【０１２２】
４．５． インビボ結果
４．５.１  化合物Ａ '処理によりマウス肝臓中のＡＴＬ細胞が減少した
ＡＴＬ細胞接種の２５日後、対照ＮＯＧマウス１の肝細胞懸濁液中のＡＴＬ細胞（ヒトＣＤ４５陽性、ＣＤ４陽性およびＣＤ８陰性）の割合は、１０．６％であった（すなわち、１９．１％[ヒトＣＤ４５ 陽性細胞]×５５．３％[ＣＤ４陽性、ＣＤ８陰性細胞] ＝１０．６％）。 対照ＮＯＧマウスの番号２、３、４、５、６、７、および８ならびに化合物Ａ '処理ＮＯＧマウスの１、２、３、４、５、６、７および８番では、同じ方法で計算した肝臓細胞懸濁液中のＡＴＬ細胞のパーセンテージは、其々８．１、２４．０、２０．５、２５．１、１５．７、３３．６および２４．７％並びに０．９、１．６、１．０、０．４、２．２、１．１、０．６および０．５％であった。したがって、化合物Ａ '処理は、ＡＴＬ細胞を接種したマウスの肝臓に浸潤するＡＴＬ細胞の割合を有意に減少させた（Ｐ＝０．００１）。
【０１２３】
４．５.２  化合物Ａ '処理により、マウス骨髄中のＡＴＬ細胞が減少した
対照ＮＯＧマウス1の骨髄細胞におけるＡＴＬ細胞（ヒトＣＤ４５陽性、ＣＤ４陽性およびＣＤ８陰性）の割合は、２．２６％であった（すなわち、３．３％[ヒトＣＤ４５陽性細胞]×６８．６％[ＣＤ４陽性、ＣＤ８陰性細胞] ＝ ２．２６％）。 対照ＮＯＧマウス２、３、４、５、６、７および８ならびに化合物Ａ '処置ＮＯＧマウス１、２、３、４、５、６、７および８では、同じ方法で計算した骨髄細胞懸濁液中のＡＴＬ細胞のパーセンテージは、それぞれ１．１８、０．１８、１．３１、０．８１、１．１２、０．３５および１．１２％ならびに０．０１、０．０２、０．０１、０．０２、０．０１、０．０１、０．７２および＜０．０１％であった。したがって、化合物Ａ '処理は、ＡＴＬ細胞を接種したこれらのマウスの骨髄に浸潤するＡＴＬ細胞の割合を有意に減少させた（Ｐ＝０．００２）。
【０１２４】
４．５.３  化合物Ａの治療を伴うまたは伴わないマウスにおける可溶性ＩＬ２Ｒ濃度
ＡＴＬ細胞を有する対照ＮＯＧマウス１〜８の血清中のヒトｓＩＬ２Ｒの濃度は、３２２．０、３２３．６、２９３．０〜３６１．３ｘ１０３ｐｇ／ｍＬ（平均、中央値、範囲）であり、化合物Ａ'-処置ＮＯＧマウス1〜８の濃度は、８４．５、８４．９、６９．０〜９７．４×１０３ｐｇ／ｍＬであった。 この差は統計学的に有意であった（Ｐ＝０．００１）。したがって、化合物Ａ 'は、マウスにおけるヒトｓＩＬ２Ｒの血清レベルを有意に低下させた。
【０１２５】
４．５.４化合物Ａ 'は、ＡＴＬ細胞保有マウスにおける生存時間の延長を誘導した
ＡＴＬ細胞接種の３８日後、化合物Ａ '処置マウスはすべて生存していた（ｎ＝７）が、ビヒクル処置対照マウスはすべて死亡した（ｎ＝７）（Ｐ <０．００１）。研究期間中、いずれのマウスにおいても化合物Ａに起因する毒性は観察されなかった。したがって、ＡＴＬ細胞を接種した化合物Ａ'処置マウス群は、未処置対照と比較して、有意な生存期間の延長を示した。
【０１２６】
４．６まとめと結論
化合物Ａ 'は、マウス微小環境においてＳ−ＹＵ腫瘍細胞が生存して増殖するＡＴＬマウスモデルにおいて有意な治療効果を有する。
【０１２７】
化合物Ａ 'は、ＡＴＬ患者の新規治療としての可能性を示している。
【０１２８】
データは、未処理マウスと比較して、肝臓、骨髄、および血清のヒト可溶性インターロイキン−２レベル（ＡＴＬ腫瘍負荷を反映する）のＡＴＬ細胞浸潤の有意な減少を示す。別の実験では、化合物Ａ'―処置ＡＴＬ保有マウスは、対照ＡＴＬ保有マウスと比較して有意に延長された生存を示した。注目すべきことに、インビボ研究に使用されたＳ−ＹＵ細胞は、さらに試験した４つのＡＴＬ細胞株と比較して最も低い感受性を示しており、このことは、これら４つの細胞株の対応インビボ試験では、より優れた有効性を示すデータが得られ得ることを示している。
【国際調査報告】
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