(57)【要約】様々な病状の治療に有効な化合物が本明細書において開示される。投薬は、単回投与と反復投薬レジメンとの両方を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それが必要な対象に式(III)、(IV)または(V)で表される化合物：
2018508569.tif 000182
またはその塩をがん治療に有効な用量未満の量で投与する工程
を含む、がんではない老化関連状態を治療するための方法：
式中、
A環は、
2018508569.tif 000183
であり、
Xは、置換されているかまたは置換されておらず、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、およびヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され；
Yは、(CH2)n-N(Ra)および
2018508569.tif 000184
からなる群より選択され、
Qは、O、O(CH2)1〜3、NRc、NRc(C1〜3アルキレン)、OC(=O)(C1〜3アルキレン)、C(=O)O、C(=O)O(C1〜3アルキレン)、NHC(=O)(C1〜3アルキレン)、C(=O)NH、およびC(=O)NH(C1〜3アルキレン)からなる群より選択され；
Zは、OまたはNRcであり；
R1およびR2は、独立して、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、COR'、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、およびSO2NR'R''からなる群より選択され；
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、NR'R''、OCOR'、CO2R'、COR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、C1〜3アルキレンCH(OH)CH2OH、SO2R'、およびSO2NR'R''からなる群より選択され；
R'、R''、およびR'''は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜3アルキレンヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
R'およびR''、またはR''およびR'''は、それらが結合している原子と一緒になって3〜7員環を形成し得；
R4は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、CF3、またはCNであり；
R5は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、置換C1〜3アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、または置換アルコキシであり；
R6は、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、およびSO2NR'R''からなる群より選択され；
R7は、置換されているかまたは置換されておらず、水素、アルキル、アルケニル、(CH2)0〜3シクロアルキル、(CH2)0〜3シクロアルケニル、(CH2)0〜3ヘテロシクロアルキル、(CH2)0〜3アリール、および(CH2)0〜3ヘテロアリールからなる群より選択され；
R8は、水素、ハロ、NO2、CN、SO2CF3、およびCF3からなる群より選択され；
Raは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Rbは、水素またはアルキルであり；
Rcは、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、および置換アルコキシからなる群より選択され；
n、r、およびsは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。
【請求項２】
それが必要な対象に式(III)、(IV)または(V)で表される化合物：
2018508569.tif 000185
またはその塩を投与する工程であって、該化合物または塩は少なくとも2回の治療サイクルで投与され、各治療サイクルは、独立して、1日〜3ヶ月間の治療クールに続いて少なくとも2週間の非治療間隔を含む、工程
を含む、がんではない老化関連状態を治療するための方法：
式中、
A環は、
2018508569.tif 000186
であり、
Xは、置換されているかまたは置換されておらず、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、およびヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され；
Yは、(CH2)n-N(Ra)および
2018508569.tif 000187
からなる群より選択され、
Qは、O、O(CH2)1〜3、NRc、NRc(C1〜3アルキレン)、OC(=O)(C1〜3アルキレン)、C(=O)O、C(=O)O(C1〜3アルキレン)、NHC(=O)(C1〜3アルキレン)、C(=O)NH、およびC(=O)NH(C1〜3アルキレン)からなる群より選択され；
Zは、OまたはNRcであり；
R1およびR2は、独立して、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、COR'、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、およびSO2NR'R''からなる群より選択され；
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、NR'R''、OCOR'、CO2R'、COR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、C1〜3アルキレンCH(OH)CH2OH、SO2R'、およびSO2NR'R''からなる群より選択され；
R'、R''、およびR'''は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜3アルキレンヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
R'およびR''、またはR''およびR'''は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜7員環を形成し得；
R4は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、CF3、またはCNであり；
R5は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、置換C1〜3アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、または置換アルコキシであり；
R6は、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、およびSO2NR'R''からなる群より選択され；
R7は、置換されているかまたは置換されておらず、水素、アルキル、アルケニル、(CH2)0〜3シクロアルキル、(CH2)0〜3シクロアルケニル、(CH2)0〜3ヘテロシクロアルキル、(CH2)0〜3アリール、および(CH2)0〜3ヘテロアリールからなる群より選択され；
R8は、水素、ハロ、NO2、CN、SO2CF3、およびCF3からなる群より選択され；
Raは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Rbは、水素またはアルキルであり；
Rcは、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、および置換アルコキシからなる群より選択され；
n、r、およびsは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。
【請求項３】
それが必要な対象に式(III)、(IV)または(V)：
2018508569.tif 000188
で表される化合物またはその塩を単回用量で投与する工程
を含む、がんではない老化関連状態を治療するための方法：
式中、
A環は、
2018508569.tif 000189
であり、
Xは、置換されているかまたは置換されておらず、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、およびヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され；
Yは、(CH2)n-N(Ra)および
2018508569.tif 000190
からなる群より選択され、
Qは、O、O(CH2)1〜3、NRc、NRc(C1〜3アルキレン)、OC(=O)(C1〜3アルキレン)、C(=O)O、C(=O)O(C1〜3アルキレン)、NHC(=O)(C1〜3アルキレン)、C(=O)NH、およびC(=O)NH(C1〜3アルキレン)からなる群より選択され；
Zは、OまたはNRcであり；
R1およびR2は、独立して、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、COR'、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、およびSO2NR'R''からなる群より選択され；
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、NR'R''、OCOR'、CO2R'、COR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、C1〜3アルキレンCH(OH)CH2OH、SO2R'、およびSO2NR'R''からなる群より選択され；
R'、R''、およびR'''は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜3アルキレンヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
R'およびR''、またはR''およびR'''は、それらが結合している原子と一緒になって3〜7員環を形成し得；
R4は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、CF3、またはCNであり；
R5は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、置換C1〜3アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、または置換アルコキシであり；
R6は、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、およびSO2NR'R''からなる群より選択され；
R7は、置換されているかまたは置換されておらず、水素、アルキル、アルケニル、(CH2)0〜3シクロアルキル、(CH2)0〜3シクロアルケニル、(CH2)0〜3ヘテロシクロアルキル、(CH2)0〜3アリール、および(CH2)0〜3ヘテロアリールからなる群より選択され；
R8は、水素、ハロ、NO2、CN、SO2CF3、およびCF3からなる群より選択され；
Raは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Rbは、水素またはアルキルであり；
Rcは、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、および置換アルコキシからなる群より選択され；
n、r、およびsは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。
【請求項４】
化合物が、式(III)の化合物またはその塩である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
化合物が、式(IV)の化合物またはその塩である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
化合物が、式(V)の化合物またはその塩である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
Xが、アルキレンである、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
Yが、
2018508569.tif 000191
である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
nが、1〜3である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
Rbが、水素またはC1〜3アルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
Qが、O、O(CH2)1〜3、C(=O)O(CH2)1〜3、OC(=O)(CH2)1〜3、またはC(=O)O(C3H7)1〜3である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
Zが、O、NH、またはN(C1〜3アルキル)である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
R1が、SO2R'、SO2NR'R''、NR'SOR''、H、またはアルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
R2が、H、C1〜3アルキル、シクロアルキル、またはハロである、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
R3が、H、C1〜3アルキル、またはシクロアルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
R4が、Hまたはハロである、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
R5が、H、ハロ、またはC1〜3アルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
R6が、H、ハロ、C1〜3アルキル、またはシクロアルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
R7が、-OHで置換されていてもよい(CH2)0〜3シクロアルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
R8が、SO2CF3またはCF3である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
RbおよびRcが、独立して、HまたはC1〜3アルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
化合物が、以下の構造：
2018508569.tif 000192
2018508569.tif 000193
2018508569.tif 000194
2018508569.tif 000195
2018508569.tif 000196
2018508569.tif 000197
2018508569.tif 000198
2018508569.tif 000199
のいずれか1つによって表されるか、またはその塩である、請求項1記載の方法。
【請求項２３】
それが必要な対象に式(I)：
2018508569.tif 000200
で表される化合物またはその塩をがん治療に有効な用量未満の量で投与する工程
を含む、がんではない老化関連状態を治療するための方法：
式中、
Aは存在しないか、置換されていてもよいフェニルであるか、または1〜4個の炭素原子が個別に窒素、酸素、または硫黄に置き換わった、置換されていてもよい5または6員芳香環であり；
B、C、D、およびEは、個別に、置換されていてもよいフェニルであるか、または1〜4個の炭素原子が個別に窒素、酸素、または硫黄に置き換わった、置換されていてもよい5または6員芳香環であり；
XおよびYは、独立して、存在していないか、O、S、CO、SO2、SO、PO3H、NR'、BR'、PR'、POR'、アルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、アルキニレン、またはアリーレンであるか；あるいはXおよびYは、一緒になって5〜7員環を形成し得るか、またはXおよびYは、Z-(CH2)1〜3-Z'であり得、式中、ZおよびZ'は、独立して、O、S、NR'、CO、SO、SO2、PO3H、PR'、またはPOR'であり；
R'は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである。
【請求項２４】
それが必要な対象に式(I)：
2018508569.tif 000201
で表される化合物またはその塩を投与する工程であって、該化合物または塩は少なくとも2回の治療サイクルで投与され、各治療サイクルは、独立して、1日〜3ヶ月間の治療クールに続いて少なくとも2週間の非治療間隔を含む、工程
を含む、がんではない老化関連状態を治療するための方法：
式中、
Aは存在しないか、置換されていてもよいフェニルであるか、または1〜4個の炭素原子が個別に窒素、酸素、または硫黄に置き換わった、置換されていてもよい5または6員芳香環であり；
B、C、D、およびEは、個別に、置換されていてもよいフェニルであるか、または1〜4個の炭素原子が個別に窒素、酸素、または硫黄に置き換わった、置換されていてもよい5または6員芳香環であり；
XおよびYは、独立して、存在していないか、O、S、CO、SO2、SO、PO3H、NR'、BR'、PR'、POR'、アルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、アルキニレン、またはアリーレンであるか;あるいはXおよびYは、一緒になって5〜7員環を形成し得るか、またはXおよびYは、Z-(CH2)1〜3-Z'であり得、式中、ZおよびZ'は、独立して、O、S、NR'、CO、SO、SO2、PO3H、PR'、またはPOR'であり；
R'は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである。
【請求項２５】
それが必要な対象に式(I)：
2018508569.tif 000202
で表される化合物またはその塩を単回用量で投与する工程
を含む、がんではない老化関連状態を治療するための方法：
式中、
Aは存在しないか、置換されていてもよいフェニルであるか、または1〜4個の炭素原子が個別に窒素、酸素、または硫黄に置き換わった、置換されていてもよい5または6員芳香環であり；
B、C、D、およびEは、個別に、置換されていてもよいフェニルであるか、または1〜4個の炭素原子が個別に窒素、酸素、または硫黄に置き換わった、置換されていてもよい5または6員芳香環であり；
XおよびYは、独立して、存在していないか、O、S、CO、SO2、SO、PO3H、NR'、BR'、PR'、POR'、アルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、アルキニレン、またはアリーレンであるか;あるいはXおよびYは、一緒になって5〜7員環を形成し得るか、またはXおよびYは、Z-(CH2)1〜3-Z'であり得、式中、ZおよびZ'は、独立して、O、S、NR'、CO、SO、SO2、PO3H、PR'、またはPOR'であり；
R'は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである。
【請求項２６】
環A、B、C、D、およびEが、独立して、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3,-オキサジアゾリル、1,2,3,-トリアゾリル、1,3,4,-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3,4-オキサトリアゾリル、1,2,3,5-オキサトリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、および1,3,5-トリアジニルからなる群より選択される、請求項23〜25のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
環Bが、置換されていてもよいフェニルであるか、または1〜4個の炭素原子が独立して窒素、酸素、または硫黄に置き換わった5または6員芳香環である、請求項23〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
環Bが、
2018508569.tif 000203
より選択される、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
環Aが、
2018508569.tif 000204
2018508569.tif 000205
より選択され、
式中、
R1およびR2は、独立して、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、COR'、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、およびSO2NR'R''より選択され；
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、NR'R''、CO2R'、COR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、C1〜3アルキレンCH(OH)CH2OH、SO2R'、およびSO2NR'R''からなる群より選択され；
R'、R''、およびR'''は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、CF3、アリール、ヘテロアリール、C1〜3アルキレンヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
R'およびR''、またはR''およびR'''は、それらが結合している原子と一緒になって3〜7員環を形成し得る、請求項23〜26記載の方法。
【請求項３０】
環Aが
2018508569.tif 000206
より選択される、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
環Aの非芳香性窒素原子が、C1〜6アルキル、シクロアルキル、-(CH2)1〜3N(C1〜4アルキル)2または-(CH2)1〜3CH(OH)CH2OHで置換されているか、あるいはA環の非芳香性窒素原子およびA環の隣接する炭素原子が一緒になって5または6員環を形成する、請求項23〜30のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
環Aの1〜3個の炭素原子が、独立して、CH3、C2H5、C3H7、CF3、NH2、Cl、CN、CO2H、C(=O)CH3、C(=O)C2H5、SO2CH3、SO2C2H5、SO2C3H7、SO2CF3、SO2N(CH3)2、C(=O)NHSO2CH3、C(=O)NH2、C(=O)NHCH3、C(=O)NH(CH2)1〜3N(CH3)2、C(=O)NHSO2CH3、
2018508569.tif 000207
2018508569.tif 000208
で置換されている、請求項23〜30のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
環Cが、置換されていてもよいフェニルである、請求項23〜32のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
-X-Y-が、-C≡C-、-CH2-CH2-、-NH-CH2-CH2-NH-、
2018508569.tif 000209
より選択される、請求項23〜33のいずれか一項記載の方法。
【請求項３５】
環Dが、置換されているかまたは置換されていないかのいずれかのフェニルである、請求項23〜34のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
式(I)の化合物が、以下の構造：
2018508569.tif 000210
によって表され、
式中、R4およびR5は、独立して、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、およびSO2NR'R''より選択される、請求項23〜35のいずれか一項記載の方法。
【請求項３７】
環Eが、置換されていてもよいフェニルである、請求項23〜36のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
式(I)の化合物が、以下の構造：
2018508569.tif 000211
によって表され、
式中、R6、R7、R8、R9およびR10は、独立して、水素、CN、NO2、CF3、SO2CF3、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、OCOR'、CO2R'、CONR'R''、CONSO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、SO2NR'R''であり、これらのいずれも、置換されていないかまたは置換されている、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
環Eが、以下の基：
2018508569.tif 000212
で置換されており、
式中、
RaおよびRbは、独立して、水素、メチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または
2018508569.tif 000213
であるか、あるいはRaおよびRbは一緒になって
2018508569.tif 000214
を形成する、請求項23〜38のいずれか一項記載の方法。
【請求項４０】
式(I)の化合物が、式(II)：
2018508569.tif 000215
によって表され、
式中、R11およびR12は、独立して、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONR'SO2R'R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、およびSO2NR'R''より選択される、請求項38または39記載の方法。
【請求項４１】
化合物または塩が、2回以上の治療サイクルのうちに投与され、該2回以上の治療サイクルのうちに投与される老化細胞死滅剤の総用量が、がん治療に有効な量より少ない量である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
各治療クールが、(a)1カ月以内、または(b)2カ月以内、または(c)3カ月以内である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項４３】
各治療クールが、(a)5日、(b)7日、(c)10日、(d)14日、または(e)21日以内である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項４４】
化合物または塩が、各治療クールの2日毎または3日毎に投与される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項４５】
治療クールが、1日、2日、3日、または4日である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項４６】
化合物または塩が、各治療クールのうちに毎日投与される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項４７】
非治療間隔が、少なくとも2週間、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも9ヶ月、または少なくとも1年である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項４８】
治療クールが1日であり、非治療間隔が0.5〜12ヶ月である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項４９】
老化関連状態が、アテローム性動脈硬化症、狭心症、不整脈、心筋症、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、頚動脈疾患、心内膜炎、冠動脈血栓症、心筋梗塞、高血圧、大動脈瘤、心臓拡張期機能不全、高コレステロール血症、高脂血症、僧帽弁逸脱、末梢血管疾患、心臓ストレス耐性、心線維症、脳動脈瘤、および脳卒中より選択される心血管疾患である、請求項1〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５０】
老化関連状態が、骨関節炎、骨粗鬆症、口腔粘膜炎、炎症性腸疾患、脊柱後弯症、及び椎間板ヘルニアより選択される炎症性又は自己免疫性疾患または障害である、請求項1〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５１】
老化関連状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、認知症、軽度認知障害、および運動ニューロン不全より選択される神経変性疾患である、請求項1〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５２】
老化関連状態が、糖尿病、糖尿病性潰瘍、メタボリックシンドローム、および肥満より選択される代謝疾患である、請求項1〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５３】
老化関連状態が、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、嚢胞性線維症、肺気腫、気管支拡張症、および肺機能の加齢性の喪失より選択される肺疾患である、請求項1〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５４】
老化関連状態が、黄斑変性症、緑内障、白内障、老眼、および視力喪失より選択される眼疾患または障害である、請求項1〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５５】
老化関連状態が、腎疾患、腎不全、虚弱、難聴、筋肉疲労、皮膚症状、皮膚創傷治癒、肝線維症、膵線維症、口腔粘膜下線維症、および筋肉減少症より選択される加齢性の疾患である、請求項1〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５６】
老化関連状態が、湿疹、乾癬、色素過剰、母斑、発疹、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、光感受性または光老化に関係する疾患および障害、皺；掻痒症；感覚異常；湿疹性皮疹；好酸球性皮膚炎;反応性好中球性皮膚炎；天疱瘡；類天疱瘡；免疫性水疱型皮膚炎；皮膚の線維性組織球増殖；皮膚リンパ腫；および皮膚狼瘡より選択される皮膚科的疾患または障害である、請求項1〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５７】
老化関連状態が、アテローム性動脈硬化症；骨関節炎；肺線維症；高血圧、または慢性閉塞性肺疾患である、請求項1〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５８】
化合物または塩が、老化細胞死滅用細胞を含む器官または組織に直接投与される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項５９】
化合物または塩の時限放出を提供するための薬学的に許容可能な組成物を製剤化するために、化合物または塩が、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項６０】
化合物または塩が、ボーラス注入される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項６１】
老化関連状態が骨関節炎であり、化合物または塩が骨関節炎の関節に直接投与される、請求項1〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２】
化合物または塩が、骨関節炎の関節に関節内投与される、請求項1〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項６３】
化合物または塩が、局所に、経皮で、または皮内に投与される、請求項1〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項６４】
老化関連状態が、特発性肺線維症である、請求項1〜48のいずれか1項記載の方法。
【請求項６５】
老化関連状態が特発性肺線維症であり、化合物または塩が肺における線維性肺組織の量を減少させる、請求項1〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項６６】
化合物または塩が、鼻腔内に、吸入によって、気管内に、または挿管によって投与される、請求項1〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項６７】
老化関連状態がアテローム性動脈硬化症であり、化合物または塩がアテローム動脈硬化性プラークの安定性を増加させる、請求項1〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項６８】
老化関連状態がアテローム性動脈硬化症であり、化合物または塩が対象の血管におけるアテローム動脈硬化性プラークの形成を阻害する、請求項1〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項６９】
老化関連状態がアテローム性動脈硬化症であり、化合物または塩が対象の血管におけるアテローム動脈硬化性プラークの脂質含量を減少させる、請求項1〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項７０】
老化関連状態がアテローム性動脈硬化症であり、化合物または塩がプラークの線維性被膜厚を増加させる、請求項1〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項７１】
老化前脂肪細胞、老化内皮細胞、老化繊維芽細胞、老化ニューロン、老化上皮細胞、老化間葉細胞、老化平滑筋細胞、老化マクロファージ、老化軟骨細胞またはこれらの組み合わせより選択される老化細胞を死滅させる、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項７２】
化合物または塩が、老化細胞の少なくとも20％を死滅させ、老化関連状態に関連する老化細胞を含む器官または組織における非老化細胞を5％より多く死滅させない、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項７３】
化合物または塩が、老化関連状態に関連する老化細胞を含む器官または組織における老化細胞の少なくとも25％を死滅させる、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、2015年2月6日に出願の米国仮特許出願第62/113,227号の恩典を主張し、該出願はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
背景
老化細胞は、個体が加齢するにつれて個体の組織および器官に蓄積し、加齢性の病態の部位で見出される。老化細胞は、機能不全または損傷した細胞の増殖を阻害することおよび特に悪性腫瘍の発生を抑制することに重要であると考えられている(例えば、Campisi, Curr. Opin. Genet. Dev. 21 : 107-12 (2011)（非特許文献1）; Campisi, Trends Cell Biol. 11 :S27-31 (2001)（非特許文献2）; Prieur et al, Curr. Opin. Cell Biol. 20: 150-55 (2008)(非特許文献3)を参照されたい)。とはいえ、個体における老化細胞の存在は、加齢および加齢性の機能不全に寄与することがある(例えば、Campisi, Cell 120:513-22 (2005)(非特許文献4)を参照されたい)。老化細胞は、加齢性の健康の悪化の一定の側面と因果関係があるとされ、一定の疾患に寄与することがあり、必要な生命維持化学療法および放射線治療の結果として誘導されることを考えると、老化細胞の存在は、世界中の何百万人もの患者に悪影響を有することがある。しかしながら、老化細胞の選択的な除去によるそのような疾患および状態の処置を同定し開発することは困難な作業であった。本開示は、これらのニーズに対処し、関連する利点を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Campisi, Curr. Opin. Genet. Dev. 21 : 107-12 (2011)
【非特許文献２】Campisi, Trends Cell Biol. 11 :S27-31 (2001)
【非特許文献３】Prieur et al, Curr. Opin. Cell Biol. 20: 150-55 (2008)
【非特許文献４】Campisi, Cell 120:513-22 (2005)
【発明の概要】
【０００４】
概要
本開示は、本明細書に記載の化合物または塩を投与する工程を含む、老化関連状態を治療する方法を提供する。一定の態様では、本開示は、それが必要な対象に式(III)、(IV)または(V)で表される化合物：
2018508569.tif 000002
2018508569.tif 000003
またはその塩をがん治療に有効な用量未満の量で投与する工程を含む、がんではない老化関連状態を治療するための方法を提供し、
式中、
A環は、
2018508569.tif 000004
であり、
Xは、置換されているかまたは置換されておらず、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、およびヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され；
Yは、(CH2)n-N(Ra)および
2018508569.tif 000005
からなる群より選択され、
Qは、O、O(CH2)1〜3、NRc、NRc(C1〜3アルキレン)、OC(=O)(C1〜3アルキレン)、C(=O)O、C(=O)O(C1〜3アルキレン)、NHC(=O)(C1〜3アルキレン)、C(=O)NH、およびC(=O)NH(C1〜3アルキレン)からなる群より選択され；
Zは、OまたはNRcであり；
R1およびR2は、独立して、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、COR'、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、およびSO2NR'R''からなる群より選択され；
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、NR'R''、OCOR'、CO2R'、COR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、C1〜3アルキレンCH(OH)CH2OH、SO2R'、およびSO2NR'R''からなる群より選択され；
R'、R''、およびR'''は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜3アルキレンヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
R'およびR''、またはR''およびR'''は、それらが結合している原子と一緒になって3〜7員環を形成し得；
R4は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、CF3、またはCNであり；
R5は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、置換C1〜3アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、または置換アルコキシであり；
R6は、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、およびSO2NR'R''からなる群より選択され；
R7は、置換されているかまたは置換されておらず、水素、アルキル、アルケニル、(CH2)0〜3シクロアルキル、(CH2)0〜3シクロアルケニル、(CH2)0〜3ヘテロシクロアルキル、(CH2)0〜3アリール、および(CH2)0〜3ヘテロアリールからなる群より選択され；
R8は、水素、ハロ、NO2、CN、SO2CF3、およびCF3からなる群より選択され；
Raは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Rbは、水素またはアルキルであり；
Rcは、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、および置換アルコキシからなる群より選択され；
n、r、およびsは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。
【０００５】
一定の態様では、本開示は、それが必要な対象に本明細書に記載の式(III)、(IV)または(V)で表される化合物またはその塩を投与する工程であって、該化合物または塩は少なくとも2回の治療サイクルで投与され、各治療サイクルは、独立して、1日〜3ヶ月間の治療クールに続いて少なくとも2週間の非治療間隔を含む工程を含む、がんではない老化関連状態を治療するための方法を提供する。
【０００６】
一定の態様では、本開示は、それが必要な対象に本明細書に記載の式(III)、(IV)または(V)で表される化合物またはその塩を単回用量で投与する工程を含む、がんではない老化関連状態を治療するための方法を提供する。
【０００７】
一定の態様では、本開示は、それが必要な対象に式(I)：
2018508569.tif 000006
で表される化合物またはその塩をがん治療に有効な用量未満の量で投与する工程を含む、がんではない老化関連状態を治療するための方法を提供し、
式中、
Aは存在しないか、置換されていてもよいフェニルであるか、または1〜4個の炭素原子が個別に窒素、酸素、または硫黄に置き換わった、置換されていてもよい5または6員芳香環であり;
B、C、D、およびEは、個別に、置換されていてもよいフェニルであるか、または1〜4個の炭素原子が個別に窒素、酸素、または硫黄に置き換わった、置換されていてもよい5または6員芳香環であり;
XおよびYは、独立して、存在していないか、O、S、CO、SO2、SO、PO3H、NR'、BR'、PR'、POR'、アルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、アルキニレン、またはアリーレンであるか;あるいはXおよびYは、一緒になって5〜7員環を形成し得るか、またはXおよびYは、Z-(CH2)1〜3-Z'であり得、式中、ZおよびZ'は、独立して、O、S、NR'、CO、SO、SO2、PO3H、PR'、またはPOR'であり;
R'は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである。
【０００８】
一定の態様では、式(I)の化合物は、以下の式(II)：
2018508569.tif 000007
によって表され、
式中、R11およびR12は、独立して、H、CN、NO2、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONSO2R'R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、およびSO2NR'R''より選択される。
【０００９】
一定の態様では、本開示は、それが必要な対象に本明細書に記載の式(I)または(II)で表される化合物またはその塩を投与する工程であって、該化合物または塩は少なくとも2回の治療サイクルで投与され、各治療サイクルは、独立して、1日〜3ヶ月間の治療クールに続いて少なくとも2週間の非治療間隔を含む工程を含む、がんではない老化関連状態を治療するための方法を提供する。
【００１０】
一定の態様では、本開示は、それが必要な対象に本明細書に記載の式(I)または(II)で表される化合物またはその塩を単回用量で投与する工程を含む、がんではない老化関連状態を治療するための方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
詳細な説明
加齢は、ほとんどの慢性疾患、身体障害、および悪化する健康の危険因子である。複製停止状態にある細胞である老化細胞は、個体が歳をとるにつれて蓄積し、加齢および加齢性の疾患の根底にある細胞および組織の劣化に、部分的にまたは有意に寄与することがある。細胞は、環境的、化学的、または生物学的傷害に曝露された後または疾患の結果として老化することもある。加齢性の病態および疾患を含む多数の病態および疾患に関連した老化細胞を選択的に死滅させるための方法および薬剤が本明細書において提供される。本明細書において開示するように、老化細胞関連疾患および障害は、少なくとも1つの老化細胞死滅剤を投与することによって治療され得るかまたは予防され得る(すなわち、出現または発生の可能性が低減される)。本明細書に記載の薬剤および方法によって治療されるかまたは予防される老化細胞関連疾患または障害は、心血管疾患または障害、炎症性または自己免疫性疾患または障害、肺疾患または障害、神経疾患または障害、皮膚科的疾患または障害、化学療法の副作用、放射線療法の副作用、あるいは転移、あるいは代謝性疾患を含み、これらはすべて本明細書においてより詳細に記載される。一定の特定の態様では、本明細書に記載の老化細胞死滅剤および方法によって治療されるかまたは予防される老化細胞関連疾患または障害は、例えば、特発性肺線維症(IPF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、骨関節炎、ならびにアテローム性動脈硬化症などの動脈硬化症に関連する心血管疾患および障害を含む。一定の態様では、老化関連疾患または障害はがんではない。本明細書においてより詳細に記載するように、老化細胞死滅剤は、例えば、MDM2阻害剤(例えば、nutlin 3a、RG-7112)；少なくとも抗アポトーシスタンパク質BCL-xLの機能を阻害する阻害剤である、1つまたは複数のBCL-2抗アポトーシスタンパク質ファミリーメンバーの阻害剤(例えば、ABT-263、ABT-737、WEHI-539、A-l 155463);およびAkt特異的阻害剤(例えば、MK-2206)を含む。
【００１２】
本明細書に記載の老化細胞死滅剤は、有意な数の老化細胞を死滅させるには十分である。細胞は治療された対象において老化し続けるにもかかわらず、老化関連分泌表現型(SASP)の存在によって示されるような老化の成立は数日にわたって起きる(例えば、Laberge et al, Aging Cell 11 :569-78 (2012); Coppe et al, PLoS Biol 6: 2853-68 (2008); Coppe et al. PLoS One 5:39188 (2010); Rodier et al, Nat. Cell Biol. 11 :973-979; Freund et al, EMBO J. 30: 1536-1548 (2011)を参照されたい)。本明細書に記載の老化細胞死滅剤の使用は、したがって、これらの薬剤が、これらの疾患および障害を治療するために一般的に用いられる多くの治療剤よりも少ない頻度で、間欠投与で、および/または低用量で投与され得るという利点を供する。本明細書に記載の方法は、薬剤が、がんである他の疾患を治療するために用いられる場合よりも、少ない頻度で、間欠投与で、および/または低用量で投与してもよい老化細胞死滅剤としてのそのような薬剤の使用を記載する。
【００１３】
適応症
本開示は、それが必要な対象に本明細書に記載の化合物を投与する工程を含む、疾患または障害を治療するための方法を提供する。明細書において用いるように、「治療する」、「治療している」または「治療」という語は、疾患または状態の症状を緩和する、寛解する、または軽減すること、さらなる症状を予防すること、症状の根本原因を軽減すること、または予防すること、疾患または状態を阻害すること、例えば疾患または状態の発生を止めること、疾患または状態を和らげること、疾患または状態の退行の原因となること、疾患または状態を原因とする状態を和らげること、あるいは予防的におよび/または治療的に疾患または状態の症状を止めることを含み得る。
【００１４】
いくつかの態様では、疾患または障害は、心血管疾患または障害、炎症性疾患または障害、自己免疫性疾患または障害、肺疾患または障害、眼疾患または障害、代謝疾患または障害、神経疾患または障害、神経変性性疾患または障害、加齢性疾患または障害、皮膚状態、皮膚科的疾患または障害、移植関連疾患または障害、早老性疾患または障害、あるいは睡眠障害である。
【００１５】
いくつかの態様では、加齢性疾患または障害は、分子、細胞、組織、または器官レベルで起こり得る機能の漸進的な喪失、および変性に関連し得る。加齢性の変性は、例えば、筋肉減少症、アテローム性動脈硬化症および心不全、骨粗鬆症、肺機能不全、腎不全、神経変性、黄斑変性症、アルツハイマー病、およびパーキンソン病を含む病態を生じさせ得る。異なる哺乳動物種は、特定の加齢性の病態に対する感受性が異なり得る。
【００１６】
いくつかの態様では、疾患または障害は、認知疾患、例えば、軽度認知障害(MCI)、アルツハイマー病、ハンチントン病、認知症；心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、心臓拡張期機能不全、大動脈動脈瘤、狭心症、不整脈、心筋症、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、心内膜炎、高血圧症、頚動脈疾患、末梢血管疾患、心臓ストレス耐性、または心線維症；代謝疾患または障害、例えば、肥満、糖尿病、またはメタボリックシンドローム；運動機能性疾患または障害、例えば、パーキンソン病、運動ニューロン不全(MND)、またはハンチントン病；脳血管疾患、気腫、骨関節炎、良性前立腺肥大；肺疾患または障害、例えば、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、閉塞性細気管支炎、または喘息；炎症性/自己免疫性疾患または障害、例えば、骨関節炎、湿疹、乾癬、骨粗鬆症、粘膜炎、移植関連疾患および障害；眼疾患または障害、例えば、加齢性黄斑変性症、白内障、緑内障、視力喪失、老眼；糖尿病性潰瘍、転移；化学療法副作用、放射線療法副作用;加齢性疾患または障害、例えば、脊柱後弯症、腎機能障害、虚弱、脱毛、難聴、筋肉疲労、皮膚状態、筋肉減少症、および椎間板ヘルニア、ならびに放射線照射、化学療法、タバコの喫煙、高脂肪/高糖食、および環境要因に起因する疾患/障害；創傷治癒；皮膚母斑；線維性疾患および障害、例えば、嚢胞性線維症、腎線維症、肝線維症、肺線維症、口腔粘膜下線維症、心線維症、および膵臓線維症である。
【００１７】
心血管疾患および障害
それが必要な対象に本明細書に記載の化合物を投与する工程を含む、心血管疾患または障害を治療するための方法が開示される。心血管疾患または障害は、狭心症、不整脈、アテローム性動脈硬化症、心筋症、うっ血性心不全、冠動脈疾患(CAD)、頚動脈疾患、心内膜炎、心臓発作、冠状動脈血栓症、心筋梗塞[MI]、高血圧/高血圧症、大動脈瘤、脳動脈瘤、心線維症、心臓拡張期機能不全、高コレステロール血症/高脂血症、僧帽弁逸脱、末梢血管疾患、末梢動脈疾患(PAD)、心臓ストレス耐性、および脳卒中を非限定的に含む。
【００１８】
いくつかの態様では、疾患または障害は、動脈硬化症と関連するかまたは動脈硬化症を原因とする。心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、例えば、冠動脈疾患(CAD)および頚動脈疾患；狭心症、うっ血性心不全、末梢血管疾患、例えば、末梢動脈疾患(PAD)のいずれか1つまたは複数であり得る。動脈硬化症に関連するかまたは動脈硬化症を原因とする心血管疾患を治療するための方法は、高血圧/高血圧症、狭心症、脳卒中、および心臓発作、冠動脈血栓症、および心筋梗塞(MI)の発生の可能性を低減し得る。一定の態様では、対象の血管、例えば、動脈におけるアテローム性動脈硬化プラークを安定化させ、これにより脳卒中またはMIなどの血栓症事象の発生の可能性を低減するかまたは発生を遅延する方法が提供される。一定の態様では、これらの方法は、対象の血管、例えば、動脈におけるアテローム性動脈硬化プラークの脂質含量を低減するため、あるいは、例えば線維性被膜の肥厚の増加、向上または促進をもたらすことによって線維性被膜厚を増加させるための本明細書に記載の化合物の投与を含む。
【００１９】
アテローム性動脈硬化症は、中型および大きい動脈の内腔を侵す斑状の内膜プラークであるアテロームを特徴とし、プラークは、脂質、炎症細胞、平滑筋細胞、および結合組織を含有する。アテローム性動脈硬化症は、冠状動脈、頸動脈、および大脳動脈を含む大きいおよび中型の動脈、大動脈およびその分岐血管、ならびに手足の主幹動脈に影響を及ぼし得る。
【００２０】
一態様では、それが必要な対象に本明細書に記載の化合物を投与することによって、アテローム性動脈硬化プラークの形成を阻害するか、低減するか、または低下をもたらすための方法が提供される。いくつかの態様では、プラークの量またはレベルを低減するか、低下するか、または減らすための方法が提供される。血管、例えば、動脈中のプラークの量の低減は、例えば、プラークの表面積の減少によって、または血管、例えば、動脈の閉塞の程度、度合い、またはパーセントの低下によって判定し得、これらは血管造影法または他の視覚化方法によって判定し得る。
【００２１】
対象の1つまたは複数の血管、例えば、1つまたは複数の動脈に存在するアテローム性動脈硬化プラークの安定性を増加するか、改善するか、促進するか、または向上するための方法であって、対象に本明細書に記載の化合物のいずれか一つを投与する工程を含む方法も提供される。
【００２２】
アテローム性動脈硬化症は、動脈の硬化または毛状物の沈着であり得、動脈内の複数のアテローム性プラークの形成を原因とする。アテローム性動脈硬化症(アテローム性動脈硬化性血管疾患またはASVDとも呼ばれる)は、動脈壁が厚くなる動脈硬化症の一形態である。プラークの成長または破裂が血流を減少させるかまたは妨げる場合に症状が発生し、症状はどの動脈が影響されるかで異なり得る。アテローム性動脈硬化プラークは、安定または不安定であり得る。安定したプラークは、退行するか、静止したままであるか、あるいは狭窄または閉塞の原因となり得るまで場合によっては数十年にわたってゆっくりと成長する。不安定なプラークは自発性の侵食、亀裂、または破裂を起こしやすく、血行力学的に有意な狭窄の原因となるはるか前に急性血栓症、閉塞、および梗塞の原因となる。臨床的事象は、血管造影では重篤には見えない不安定なプラークに起因し得るので、プラークの安定化は、罹患率および死亡率を減少する手法となり得る。プラークの破裂または侵食は、急性冠動脈症候群および脳卒中などの重大な心臓血管事象を引き起こし得る。破壊されたプラークは、より多くの脂質、マクロファージ含有量を有し、無傷のプラークよりも薄い線維性被膜を有し得る。
【００２３】
アテローム性動脈硬化症は、動脈壁における白血球の慢性炎症反応が大きな役割を果たす、動脈血管に影響を及ぼす症候群である。これは、機能性高密度リポタンパク質(HDL)によるマクロファージからの脂肪およびコレステロールの十分な除去がない場合に、コレステロールおよびトリグリセリドを運ぶ血漿タンパク質である低密度リポタンパク質(LDL)によって促進される。アテローム性動脈硬化症の最も初期の目に見える病変は、動脈の内膜層における脂質を多く含んだ泡沫細胞の蓄積である「脂肪線条」である。アテローム性動脈硬化症の特徴はアテローム性動脈硬化プラークであり、これは脂肪線条の進展で、3つの主な成分：脂質、例えば、コレステロールおよびトリグリセリドと；炎症細胞および平滑筋細胞と；組織化の様々な段階で血栓を含有し得る結合組織マトリクスおよびカルシウム沈着物とを有する。最も外側で最も古いプラーク内では、カルシウムおよび他の結晶化成分、例えば、死細胞からの微小石灰化が見出され得る。微小石灰化およびそれに関係する特性は、プラークストレスを増加させることによってプラークの不安定化に寄与するとも考えられている。脂肪線条は動脈壁の弾力性を減少させるが、動脈の筋性の壁はプラークの位置で拡大することによってそれを収容するので何年も血流に影響を及ぼし得ない。脂質に富むアテロームは、プラークの破裂および血栓症のリスクが高い。脂質コアは、最も高い血栓形成活性を呈し得る。進行した疾病の主幹動脈内では、壁の硬化によって最終的に脈圧が上昇し得る。
【００２４】
血栓事象、例えば、脳卒中やMIを引き起こし得る脆弱なプラークは、場合によっては薄い線維性被膜で覆われた大きくて柔らかい脂質プールとして説明される。進行アテローム性動脈硬化プラークの進行した特徴は、炎症細胞、細胞外脂質(アテローム)および線維性組織(硬化症)による動脈内膜の不規則な肥厚である。線維性被膜の形成は、血管平滑筋細胞の移動および増殖から、ならびにマトリクス沈着から起こり得る。薄い線維性被膜は、プラークの不安定性および破裂の危険性の増大に寄与する。
【００２５】
炎症性マクロファージ(M1)および抗炎症性マクロファージ(M2)の両方が、アテローム性動脈硬化プラークに見出され得る。プラークの不安定性への両タイプの寄与は、積極的な調査の対象となっており、M1タイプに対するM2タイプのレベルの上昇はプラークの不安定性の増加と相関することを示唆する結果がある。
【００２６】
アテローム性動脈硬化症および他の心血管疾患の診断は、患者の症状、例えば、狭心症、胸部圧迫感、腕または脚のしびれ感または脱力感、声の出にくさまたは不明瞭な発語、顔面の筋肉の垂れ、下肢痛、高血圧、腎不全および/または勃起不全、病歴、および/または身体検査を根拠とし得る。血管造影、超音波検査、または他の画像化試験によって診断を確定し得る。心血管疾患を発症する危険性のある対象は、心血管疾患の家族歴などの素因のいずれか1つまたは複数を有するもの、他の危険因子、例えば、高血圧、異常脂質血症、高コレステロール、糖尿病、肥満および喫煙、座ってばかりの生活習慣、ならびに高血圧症を含む素因を有するものを含む。一定の態様では、疾患または障害は、アテローム性動脈硬化症である。
【００２７】
身体検査、臨床症状の評価およびモニタリング、ならびに本明細書に記載の分析試験および方法、例えば、血管造影、心電図検査、ストレス試験、または非ストレス試験を含む診断方法の1つまたは任意の組み合わせを、対象の健康状態をモニタリングするために用い得る。本明細書に記載の化合物またはそれを含む医薬組成物の治療の効果は、例えば、治療を受けた心血管疾患に罹患しているかまたはその危険性がある患者の症状を、そのような治療をしていないかまたはプラセボ治療した患者の症状と比較することによって分析し得る。
【００２８】
炎症性および自己免疫性疾患および障害
いくつかの態様では、それが必要な対象に本明細書に記載の化合物を投与する工程を含む、炎症性または自己免疫性疾患または障害を治療するための方法が開示される。炎症性または自己免疫性疾患または障害は、骨関節炎、骨粗鬆症、乾癬、口腔粘膜炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、湿疹、脊柱後弯症、椎間板ヘルニア、肺疾患、COPD、および特発性肺線維症を非限定的に含む。
【００２９】
骨関節変性性関節疾患は、高い力学的ストレスの部位での軟骨のフィブリル化、骨硬化、ならびに滑膜および関節襄の肥厚を特徴とする。フィブリル化は、軟骨の表層の分割を含む局所的な表面の組織崩壊である。初期の分割は、主要なコラーゲン束の軸に沿って軟骨表面と接する方向におこる。軟骨内のコラーゲンは解体されており、軟骨表面からプロテオグリカンが失われる。関節におけるプロテオグリカンの保護および潤滑効果がないと、コラーゲン線維は分解しやすくなり、機械的な破壊が結果として起こる。骨関節炎を発症する危険因子は、年齢、肥満、過去の関節損傷、関節の過度な使用、弱い大腿部の筋肉、および遺伝を含む。骨関節炎の症状には、不活動または過度の使用後の関節、特に、臀部、膝、および下背の痛みまたはこわばり；動作後には無くなる静止後のこわばり；ならびに活動後または一日の終わりに向けて悪化する疼痛を含む。骨関節炎は、首、小さな指の関節、親指の付け根、足首、および足の親指にも影響を及ぼし得る。
【００３０】
慢性炎症は、骨関節炎に寄与する加齢性因子であり得る。加齢と併せて、関節の使用過多および肥満が骨関節炎を促進し得る。
【００３１】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、関節におけるプロテオグリカン層の喪失または侵食を減少するかまたは阻害し、影響を受けた関節における炎症を減少し、コラーゲン、例えば、2型コラーゲンの産生を促進するか、刺激するか、向上するか、または誘導する。いくつかの態様では、それが必要な対象に本明細書に記載の化合物を投与すると、関節において産生されたIL-6などの炎症性サイトカインの量すなわちレベルの減少をもたらし、炎症が減少する。本明細書においては、医薬組成物を形成するために少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせ得る本明細書に記載の少なくとも1つの化合物を対象に投与することによって、それが必要な対象の関節における骨関節炎を治療する、および/またはコラーゲン、例えば、2型コラーゲンの産生を誘導するための方法が提供される。化合物は、関節におけるコラーゲンを分解するメタロプロテイナーゼ13(MMP-13)の産生を低下させるか、阻害するか、または減少させるため、ならびにプロテオグリカン層を回復させるためまたはプロテオグリカン層の喪失および/または分解を阻害するためにも用い得る。これにより本明細書に記載の化合物による治療はまた、骨の侵食の可能性を低減するか、侵食を阻害するか、低下するか、または遅らせる。本明細書において詳細に記載するように、一定の態様では、本明細書に記載の化合物は、骨関節炎の関節に直接、例えば、関節内に、局所に、経皮で、皮内にまたは皮下に投与される。本明細書に記載の化合物での治療はまた、関節の強度の低下も回復するか、改善するか、または阻害し得る。さらに、本明細書に記載の化合物を投与する工程を含む方法は関節痛を減少し得、したがって、骨関節炎の疼痛管理に有用である。
【００３２】
本明細書に記載の化合物は、対象における骨関節炎の治療および本明細書に記載の1つまたは複数の化合物を与えられた対象のモニタリングのために用い得る。身体検査、臨床症状の評価およびモニタリング、ならびに分析試験の実施を含む診断方法の1つまたは任意の組み合わせを、対象の健康状態をモニタリングするために用い得る。身体検査は、例えば、患部関節の圧痛、腫脹または発赤の判定すること、臨床症状の評価およびモニタリングを含み得る。分析試験および方法の実施は、例えば、炎症性サイトカインまたはケモカインのレベルを判定すること、関節における骨の間のスペースの狭窄によって示される軟骨の喪失を判定するためのX線画像、磁気共鳴画像法(MRI)、ならびに骨および軟部組織の詳細な画像を提供することを含み得る。本明細書に記載の1つまたは複数の化合物の治療の効果は、治療を受けた骨関節炎などの炎症性疾患または障害に罹患しているかまたはその危険性がある患者の症状を、そのような治療を受けていないかまたはプラセボ治療を受けた患者の症状と比較することによって分析し得る。
【００３３】
一定の態様では、本明細書に記載の化合物は、関節リウマチ(RA)を治療するために用い得る。自然および適応免疫応答の調節不全は、関節リウマチ(RA)の特徴であり、RAの発生率は年齢と共に増加し得る。関節リウマチは、典型的には手足の小さな関節に影響を及ぼす慢性炎症性疾患である。骨関節炎は、関節の磨耗および裂傷に起因し得るが、関節リウマチは、関節の内面に影響を及ぼし、骨侵食および関節変形を引き起こし得る疼痛性の腫脹を招く。RAは、場合によっては皮膚、眼、肺、血管などの身体の他の器官に影響を及ぼし得る。RAは、どのような年齢の対象でも生じ得るが、RAは、たいていは40歳以降に発症する。RAは女性に多くみられ得る。
【００３４】
慢性炎症は、脊柱後弯症および骨粗鬆症などの他の加齢性または加齢関連疾患および障害にも寄与し得る。脊柱後弯症は脊柱の重度の湾曲であり、普通の老化および早期の老化で観察し得る。加齢性の脊柱後弯症は、脊椎骨に亀裂および圧迫が起きるまで骨粗鬆症が脊椎骨を減弱させた後にしばしば起こる。いくつかのタイプの脊柱後弯症は、幼児または十代の若者が対象になる。重度の脊柱後弯症は、肺、神経、ならびに他の組織および器官に影響を及ぼし得、疼痛および他の問題の原因となる。脊柱後弯症を治療するための本明細書に記載の化合物の能力の特性決定は、前臨床動物モデルにおいて判定し得る。脊柱後弯症の形成は、長期にわたり視覚的に測定される。
【００３５】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの過敏性腸症候群(IBS)ならびに炎症性腸疾患を治療するため、または発症する可能性を低減するために用い得る。炎症性腸疾患(IBD)は、消化管の全部または一部の慢性炎症を伴う。潰瘍性大腸炎は、消化管の一部において持続性の炎症をもたらす炎症性腸疾患である。症状は、突然というよりもむしろ長期にわたり発生し得る。潰瘍性大腸炎は、たいていは、大腸、結腸、および直腸の最内層にのみ影響を及ぼす。クローン病は、消化管の内層に沿った任意の場所に炎症をもたらす炎症性腸疾患であり、しばしば影響を受けた組織の深部にまで延びる。炎症は、腹痛、重度の下痢、栄養失調を引き起こし得る。クローン病によって引き起こされる炎症は、消化管の異なる領域に関与し得る。疾患の診断およびモニタリングは、例えば、血液検査、大腸内視鏡検査、軟性S状結腸鏡検査、バリウム浣腸、CTスキャン、MRI、内視鏡検査、および小腸イメージングを用いて達成し得る。
【００３６】
他の態様では、本明細書に記載の方法は、椎間板ヘルニアを有する対象を治療するために有用であり得る。椎間板ヘルニアの症状は、疼痛、しびれ感またはピリピリ感、あるいは腕または脚の脱力感を含み得る。炎症誘発性の分子およびマトリクスメタロプロテイナーゼ(MMP)のレベルの上昇は、加齢性のおよび退行変性性の椎間板組織においても見出され得る。椎間板ヘルニアを治療する際に、本明細書に記載の化合物の有効性を特性決定するために動物モデルを用い得る。
【００３７】
本明細書に記載の化合物を用いることによって治療し得る他の炎症性または自己免疫性疾患は、湿疹、乾癬、骨粗鬆症、肺疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性肺線維症(IPF)、喘息、炎症性腸疾患、ならびに粘膜炎、および口腔粘膜炎を含む。腎線維症、肝線維症、膵臓線維症、心線維症、皮膚創傷治癒、および口腔粘膜下線維症などの器官の一定の線維症または線維症状態は、本明細書に記載の化合物を用いて治療し得る。
【００３８】
一定の態様では、疾患または障害は、本明細書に記載の化合物を投与する工程を含む本明細書に記載の方法に従って治療し得るか、またはその可能性を低減し得る、例えば、乾癬および湿疹を含む皮膚の炎症性の障害である。
【００３９】
乾癬は、皮膚の表皮層の、異常に過剰かつ急速な増殖を特徴とする。乾癬の診断は、たいていは皮膚の外観を根拠とする。乾癬に典型的な皮膚の特徴は、疼痛性およびそう痒性であり得る鱗状の赤いプラーク、丘疹、または皮膚の斑点である。乾癬では、様々な炎症誘発性サイトカインの皮膚および全身の過剰発現が観察され得る。湿疹は、赤み、皮膚の腫れ、かゆみ、乾燥、痂皮化、はがれ、膨れ、ひび割れ、滲出、または出血を特徴とする皮膚の炎症である。身体的評価、臨床症状のモニタリング、ならびに分析試験および方法の実施を含む診断方法の1つまたは任意の組み合わせを、本明細書に記載の化合物の有効性をモニタリングするために用い得る。モニタリングのために用いられる試験は、例えば、皮膚の外観を観察すること、かゆみ、腫れ、および疼痛のレベルを判定すること、ならびに炎症誘発性サイトカインのレベルを判定することを含み得る。
【００４０】
本明細書に記載の化合物で治療され得るか、または可能性が低減され得る他の免疫疾患または状態は、移植臓器の拒絶反応などの、臓器移植、例えば、腎臓、骨髄、肝臓、肺、または心臓移植に対する宿主免疫応答に起因する状態を含む。本明細書に記載の化合物は、移植片対宿主病を治療するためまたはその出現の可能性を低減するために用い得る。
【００４１】
肺疾患および障害
いくつかの態様では、それが必要な対象に本明細書に記載の化合物を投与する工程を含む、肺疾患または障害を治療するための方法が開示される。肺疾患または障害は、特発性肺線維症(IPF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、嚢胞性線維症、気管支拡張症、および肺気腫を非限定的に含む。
【００４２】
COPDは、肺組織の分解(breakdown)、肺気腫、および小気道の機能不全、閉塞性細気管支炎に起因する持続的な気流の悪化によって規定される肺疾患である。COPDの主な症状は、息切れ、喘鳴、胸部圧迫感、慢性咳嗽、および過剰な痰の生成を含む。紙巻きタバコの煙で活性化された好中球およびマクロファージからのエラスターゼは、肺胞構造の細胞外マトリクスを崩壊し得、拡大した気腔および肺活量の喪失を招く。COPDは、例えば、タバコの煙、紙巻きタバコの煙、葉巻の煙、受動喫煙、パイプの煙、職業的曝露、ほこり、煙、煙霧、および汚染物質への曝露を原因とし得、何十年もかかって起き、これによって加齢がCOPDを発症する危険因子であると関連付けられる。
【００４３】
肺損傷の原因となる際に関わるプロセスは、例えば、タバコの煙における高濃度のフリーラジカルによって生成される酸化ストレス、気道における刺激物に対する炎症応答によるサイトカイン放出、ならびにプロテアーゼに肺を損傷させるタバコの煙およびフリーラジカルによる抗プロテアーゼ酵素の機能障害を含み得る。遺伝的感受性も疾患に寄与し得る。COPD患者の約1％では、疾患は、肝臓におけるアルファ-1-抗トリプシンの産生が低レベルになる遺伝的障害に起因する。アルファ-1-抗トリプシンは、通常、血流に分泌されて肺の防護を助ける。
【００４４】
肺線維症は、呼吸不全、肺がん、および心不全を引き起こし得る肺の硬化および瘢痕化を特徴とする慢性進行性肺疾患である。線維症は、上皮の修復に関連する。線維芽細胞が活性化され、細胞外マトリクスタンパク質の産生が増加し、収縮性筋線維芽細胞への分化転換が創傷収縮に寄与する。一時的なマトリクスが、損傷した上皮を塞ぎ、上皮間葉移行(EMT)を伴う上皮細胞移動のための足場を提供する。上皮傷害と関連する血液損失は、血小板活性化、成長因子の産生、および急性炎症応答を誘導する。通常、上皮バリアが治癒し、炎症応答がなくなる。しかしながら、線維性疾患では線維芽細胞応答が継続し、創傷治癒が未解決になる。線維芽細胞病巣の形成はこの疾患の特徴であり、進行中の線維形成の位置を反映する。
【００４５】
肺線維症を発症する危険がある対象は、例えば、アスベスト症および珪肺症などの環境的または職業的汚染物質に曝露されたもの；紙巻きタバコを吸うもの；RA、SLE、強皮症、サルコイドーシス、またはウェゲナー肉芽腫症などの結合組織疾患を有するもの；感染症を有するもの；例えば、アミオダロン、ブレオマイシン、ブスルファン、メトトレキサート、およびニトロフラントインを含む一定の薬を服用するもの；胸部への放射線療法の対象となるもの；ならびに家族が肺線維症を有するもの。
【００４６】
COPDの症状は、息切れ、喘鳴、胸の圧迫感、肺の過剰な粘液のために朝一番に咳払いをしなければならないこと、透明の、白色の、黄色の、または緑がかった痰がでる可能性がある慢性咳嗽、チアノーゼ、頻繁な呼吸器感染症、活力の欠如、意図しない体重減少のいずれか1つを含む。COPDを有する対象は増悪も経験し得、この間に症状は何日間もまたはそれより長く悪化し持続する。肺線維症の症状は、例えば、息切れ、特に運動中の息切れ；空咳；速く浅い呼吸；漸進的で意図しない体重減少；疲れ；関節痛および筋肉痛；ならびに手の指または足指の、ばち指を含む。
【００４７】
肺障害に関して対象をモニタリングし評価するために次の非限定的な試験または検査の例を実施し得る：身体検査、患者の病歴の判定、患者の家族の病歴の判定、胸部X線、肺機能検査、肺活量測定検査、血液検査、動脈血ガス分析、気管支肺胞洗浄、肺生検、CTスキャン、および運動試験。
【００４８】
本明細書に記載の化合物を用いて治療し得る他の肺疾患または障害は、例えば、肺気腫、喘息、気管支拡張症、および嚢胞性線維症を含む。これらの疾患は、タバコの煙、粉塵、煙、または煙霧に対する職業的曝露、感染症、あるいは炎症に寄与する汚染物質によって悪化し得る。
【００４９】
気管支拡張症は、気道が広がりかつ弛緩し瘢痕化する原因になる気道への損傷に起因し得る。気管支拡張症は、気道壁を傷つけるか、または気道が粘液を排出するのを妨げる医学的状態を原因とし得る。そのような状態の例は、嚢胞性線維症および原発性線毛機能不全症(PCD)を含む。肺の一部のみが影響を受けた場合、障害は医学的状態ではなくむしろ閉塞を原因とし得る。
【００５０】
肺疾患または障害を治療するためまたはその可能性を低減するための本明細書に記載の方法も、加齢しており肺機能の喪失または肺組織の変性を有する対象を治療するために用い得る。呼吸器系は、年齢と共に様々な解剖学的、生理学的および免疫学的変化を受け得る。構造変化は、呼吸するための労力の増加を招く呼吸器系全体のコンプライアンスを損ない得る胸壁および胸椎の変形を含む。呼吸器系は、年齢と共に構造的、生理学的、および免疫学的変化を受ける。若い成人と比べると高齢者の気管支肺胞洗浄(BAL)では、好中球の割合が高く、マクロファージのパーセンテージが低いことが見出され得る。下気道における持続的な低悪性度の炎症は、肺マトリクスに対するタンパク質分解性および酸化体媒介性の傷害をもたらし得、加齢すると共に見られる肺胞ユニットの喪失および肺胞膜を通したガス交換の悪化を招く。下気道の持続的な炎症は、高齢者の毒性環境曝露に対する感受性を高め肺機能の低下を加速させ得る。酸化ストレスは加齢の際の炎症を悪化させる。加齢の際の酸化還元バランスの変化および酸化ストレスの増加は、サイトカイン、ケモカイン、および接着分子、および酵素の発現を早める。マクロファージ、T細胞、およびマスト細胞の構成的活性化および動員は、細胞外マトリクスの分解、細胞死、リモデリング、および慢性炎症の間に組織および器官の損傷の原因となり得る他の事象を引き起こすプロテアーゼの放出を助長する。
【００５１】
本明細書に記載の身体検査、臨床症状の評価およびモニタリング、ならびに分析試験および方法の実施を含む診断方法の1つまたは任意の組み合わせは、対象の健康状態をモニタリングするために用い得る。本明細書に記載の化合物または該薬剤を含む医薬組成物の治療の効果は、例えば、治療を受けた肺疾患に罹患しているかまたはその危険性がある患者の症状を、そのような治療をしていないかまたはプラセボ治療した患者の症状と比較することによって分析し得る。さらに、肺の機械的機能を評価する方法および技術、例えば、肺容量、エラスタンス、および気道過敏性を測定する技術を実施し得る。肺機能を判定するためおよび治療全体にわたって肺機能をモニタリングするために、多数の測定値、例えば、予備呼気量(ERV)、努力肺活量(FVC)、努力呼気量(FEV)(例えば、1秒間のFEVはFEV1)、FEV1/FEV比、努力呼気流量25％〜75％、および最大随意換気量(MVV)、ピーク呼気流量(PEF)、静的肺活量(SVC)のうちのいずれか1つを取得し得る。総肺容量は、総肺気量(TLC)、肺活量(VC)、残気量(RV)、および機能的残気量(FRC)を含む。肺胞毛細管膜を通じたガス交換は、一酸化炭素の拡散能力(DLCO)を用いて測定し得る。末梢毛細血管酸素飽和度(SpO2)も測定し得、通常の酸素レベルは典型的には95％〜100％である。90％未満のSpO2レベルは、対象が低酸素血症を有することを示唆する。80％未満の値は危険であると考えられ、脳および心臓の機能を維持し心臓または呼吸の停止を回避するための介入を必要とする。
【００５２】
神経疾患および障害
いくつかの態様では、それが必要な対象に本明細書に記載の化合物を投与する工程を含む、神経疾患または障害を治療するための方法が開示される。神経疾患または障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン機能不全(MND)、軽度認知障害(MCI)、ハンチントン病、眼疾患、加齢性黄斑変性症、緑内障、視力喪失、老眼、および白内障を非限定的に含む。
【００５３】
パーキンソン病(PD)は、動作緩慢、震え、こわばり、およびバランスの喪失を特徴とする脳の障害状態である。これらの症状の多くは、ドーパミンの欠乏を招く、脳における一定の神経の喪失によるものである。この疾患は、黒質緻密部におけるドーパミン作動性ニューロンの神経変性、線条体におけるドーパミンの深刻な喪失、および/またはアルファ-シヌクレインおよびユビキチンを主成分とする細胞質内封入体(レヴィー小体)の存在を特徴とする。パーキンソン病は、振戦、固縮、動作緩慢、および/または姿勢の不安定などの運動失調も特徴とする。パーキンソン病を発症する危険性がある対象は、パーキンソン病の家族歴を有するもの、および農薬、例えば、ロテノンまたはパラコート、除草剤、例えば、オレンジ剤、または重金属などに曝露されたものを含む。
【００５４】
パーキンソン病に関連する神経変性欠陥または運動失調を検出するため、モニタリングするため、または定量するための方法は、例えば、組織学的調査、生化学的調査、および行動的評価を含む。パーキンソン病の症状は、随意運動を始めるまたは止めることの困難さ、ぎくしゃくした硬い動き、筋肉の萎縮、振戦、心拍数の変化、正常反射、動作緩慢、および姿勢の不安定を非限定的に含む。パーキンソン病と診断された人々は、それらの身体的症状に加えて、軽度の認知障害を含む認知障害を有し得るという認識が高まっている。
【００５５】
アルツハイマー病(AD)は、深刻な認知症を引き起こす、記憶障害、失見当識、および錯乱を伴う進行性の精神機能低下を示す神経変性疾患である。年齢は、高齢者の認知症の主要な原因であるADを発症する重要な素因となる危険因子である。初期の臨床症状は、軽度の認知障害と著しい類似性を示す。疾患が進行するにつれて判断力の低下、錯乱、行動の変化、失見当識、歩行困難、および嚥下困難が起こる。
【００５６】
ADは、組織学的試料における神経原線維変化およびアミロイドプラークの存在を特徴とする。ADは、脳の辺縁系および皮質系領域に関わる。アミロイド前駆体タンパク質(APP)のアミロイド形成性Aβ断片を含有する好銀性プラークは、大脳皮質および海馬の全体にわたって散在している。神経原線維変化は、主に新皮質、海馬、およびマイネルト基底核に位置する錐体ニューロンに見出される。海馬の錐体細胞における顆粒空胞変性、ならびに皮質および海馬におけるニューロンの喪失およびグリオーシスなどの他の変化が観察される。ADを発症するリスクがある対象は、高齢のもの、ADの家族歴を有するもの、遺伝リスク遺伝子、例えば、ApoE4または決定論的遺伝子変異、例えば、APP、PS1、PS2などのを有するもの、頭部外傷または心臓/血管状態、例えば、高血圧、心臓病、脳卒中、糖尿病、高コレステロールなどの履歴を有するものを含む。
【００５７】
アルツハイマー病の表現型を調べるため、治療剤を特性決定するため、およびAD向けの治療を評価するために、多数の行動および組織病理学的アッセイを用い得る。組織学的分析は、典型的には死後に実施される。チオフラビン-S、コンゴーレッド、または抗Aβ染色を用いて、Aβレベルの組織学的分析を実施し得る。トランスジェニックマウスにおけるAβの沈着を可視化するインビボ方法も実施し得る。BSB((トランス,トランス)-1-ブロモ-2,5-ビス-(3-ヒドロキシカルボニル-4-ヒドロキシ)スチリルベンゼン)およびPETトレーサー11C-標識ピッツバーグ化合物-B(PIB)は、Aβプラークに結合する。19F含有アミロイド親和性コンゴーレッドタイプの化合物FSB((E,E)-1-フルオロ-2,5-ビス-(3-ヒドロキシカルボニル-4-ヒドロキシ)スチリルベンゼン)は、MRIによるAβプラークの可視化を可能にする。放射性同位体で標識したプトレシン修飾アミロイド-ベータペプチド標識アミロイドは、アルツハイマー病のマウスモデルにおいてインビボで沈着し得る。
【００５８】
星状細胞によるグリア線維性酸性タンパク質(GFAP)の増加は、神経変性の際のアストログリア活性化およびグリオーシスのマーカーである。Aβプラークは、GFAP陽性活性化星状細胞と関連しており、GFAP染色によって可視化し得る。神経原線維変化は、チオフラビン-S蛍光顕微鏡法およびGallyas銀染色を用いた免疫組織化学的検査によって同定し得る。電子顕微鏡法および軸索輸送調査による軸索染色は、神経変性に対して用い得る。
【００５９】
アルツハイマー病の診断は、例えば、患者の記憶機能の漸進的低下、日常の活動からの漸進的な退避および日常の生活での不満、無関心、激越または易怒性、侵襲、不安、睡眠障害、不快感、異常な運動行動、脱抑制、引きこもり、食欲減退、幻覚、認知症、病歴、神経心理学的試験、および神経学的または身体的検査を根拠とし得る。脳脊髄液も、タウ、アミロイドベータペプチド、およびAD7C-NTPを含むアルツハイマー病態に関連する様々なタンパク質について試験し得る。遺伝子検査は、常染色体優性遺伝病である早期発症家族性アルツハイマー病(eFAD)にも用い得る。
【００６０】
本明細書に記載の身体検査、臨床症状の評価およびモニタリング、ならびに分析試験および方法の実施を含む診断方法の1つまたは任意の組み合わせは、対象の健康状態をモニタリングするために用い得る。本明細書に記載の1つまたは複数の化合物を投与する効果は、例えば、治療を受けたADに罹患しているかまたはその危険性がある患者の症状を、そのような治療をしていないかまたはプラセボ治療した患者の症状と比較することによって分析し得る。
【００６１】
軽度認知障害(MCI)は、個体の日常活動を妨げるほど有意なものではないがこの個体の年齢および教育に基づいて予測されるものを超える認知障害の発現および進展を伴う脳機能症候群である。MCIは、通常の加齢と認知症の間の移行状態であると考えられる認知性の加齢の一面である。主に記憶に影響を及ぼすMCIは、「健忘MCI」として公知である。健忘MCIを有する人は、最近の出来事など以前には容易に思い出された重要な情報を忘れ始め得る。健忘MCIは、アルツハイマー病の前段階として認識されることが多い。記憶以外の思考力に影響を及ぼすMCIは、「非健忘MCI」として公知である。非健忘MCIは、正しい決定を下すか、複雑な作業を完了するために必要な工程の時間または順序の判断をするか、あるいは視覚的認識をする能力などの思考力に、影響を及ぼし得る。非健忘MCIを有する個体は、別のタイプの認知症、例えばレビー小体型認知症に転換する可能性がより高いと考えられている。
【００６２】
パーキンソン病と診断された人々は、それらの身体症状に加えてMCIを有し得る。MCIを有するパーキンソン病患者は、場合によっては認知症を発症するまでに進行する。
【００６３】
MCIに関連する神経病理学的欠陥を検出するため、モニタリングするため、定量するため、または評価するための方法は、例えば、星状細胞形態学的分析、アセチルコリンの放出、神経変性を評価するための銀染色、およびベータアミロイド沈着物を検出するためのPiB PET撮像を含み得る。MCIに関連する行動欠陥を検出するため、モニタリングするため、定量するため、または評価するための方法は、例えば、八方向放射状迷路、見本合わせ課題、水迷路における外部中心的位置判断課題、モリス迷路試験、視空間課題、遅延応答空間記憶課題、および嗅覚新規試験を含み得る。
【００６４】
運動ニューロン機能不全(MND)は、発声、歩行、呼吸および嚥下などの本質的な随意筋肉運動を制御する細胞である運動ニューロンを破壊する進行性の神経障害の一群である。MNDは、変性が上位運動ニューロン、下位運動ニューロン、またはその両方に影響を及ぼすかどうかによって分類される。MNDの例は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ルー・ゲーリッグ病、進行性球麻痺、仮性球麻痺、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、下位運動ニューロン疾患、および脊髄性筋萎縮症(SMA)、ウェルドニッヒ・ホフマン病(SMA1)、SMA2、クーゲルバーグ・ヴェランダー病(SM3)、ケネディ病、ポリオ後症候群、および遺伝性の痙性対麻痺を非限定的に含む。
【００６５】
ALSは、腕、脚、または顔の筋肉に影響を及ぼし得る。原発性側索硬化症は上位運動ニューロンの疾患である一方で、進行性筋萎縮症は脊髄の下位運動ニューロンにのみ影響を及ぼす。進行性球麻痺では、脳幹の最下部運動ニューロンが最も影響を受け、不明瞭な発語になりかつ咀嚼および嚥下が困難になる。MNDを有する患者は、例えば、振戦、固縮、動作緩慢、または姿勢の不安定を呈し得る。
【００６６】
MNDに関連する運動失調および組織病理学的欠陥を検出するため、モニタリングするため、定量するため、または評価するための方法は、例えば、組織病理学的、生化学的、および電気生理学的調査、ならびに運動活動分析を含み得る。病理組織学的には、MNDは、運動ニューロンの死滅、SOD1を含有する界面活性剤耐性凝集体の漸進的な蓄積、ならびに退行する運動ニューロンにおけるユビキチンおよび異常な神経フィラメントの蓄積を特徴とし得る。さらに、反応性アストログリアおよびミクログリアは、罹患した組織において検出され得る。MNDを有する患者は、筋肉の虚脱感および衰弱、制御不能な痙攣、痙縮、緩慢で努力を要する動作、ならびに過活動腱反射を含む1つまたは複数の運動失調を示す。
【００６７】
眼疾患および障害は、老眼、黄斑変性症、または白内障を非限定的に含む。他の一定の態様では、疾患または障害は緑内障である。
【００６８】
黄斑変性症は、黄斑と呼ばれる網膜の中央部の光受容細胞の喪失をもたらす神経変性疾患である。黄斑変性症は、乾性または湿性であり得る。乾性形態は湿性よりも一般的であり、加齢性黄斑変性症(ARMDまたはAMD)患者の約90％が乾性形態と診断されている。湿性形態の疾患は、より深刻な視力喪失を引き起こし得る。年齢および一定の遺伝的要因ならびに環境要因は、ARMDを発症する危険因子となり得る。環境要因は、例えば、オメガ-3脂肪酸摂取、エストロゲン曝露、およびビタミンDの血清レベル上昇を含む。遺伝的危険因子は、例えば、眼のDicer1レベル減少、およびマイクロRNA減少、およびDICER1消失を含み得る。
【００６９】
乾性ARMDは、光受容細胞の喪失をもたらす網膜色素上皮(RPE)層の萎縮と関連している。乾性形態のARMDは、黄斑組織の加齢および薄化、ならびに黄斑における色素の沈着に起因し得る。湿性ARMDでは、新しい血管が網膜の下で成長し、血液や体液が漏出し得る。異常に漏出性の脈絡膜血管新生は、網膜細胞を死滅させ得、中心視力に盲点を生じる。より若い患者では、異なる形態の黄斑変性症も起こり得る。非加齢性の病因は、例えば、遺伝、糖尿病、栄養失調、頭部外傷、または感染症にリンクし得る。
【００７０】
黄斑のブルッフ膜の下にある滲出液または「ドルーゼン」の形成は、黄斑変性症が発症し得る身体的兆候であり得る。黄斑変性症の症状は、例えば、知覚される直線の歪みならびに、いくつかの場合では、視野の中心が残りの光景よりも歪んで見える；視野の中心に暗くぼやけた領域または「ホワイトアウト」が見える；あるいは色の知覚が変化するかまたは減退する。
【００７１】
老眼は、年齢が進むにつれて正常な眼の順応の速度および大きさが低下するので、目が近くの物体に焦点を合わせる能力が徐々に減退する、加齢に関係する状態である。水晶体の弾性の喪失および毛様体筋の収縮性の喪失が老眼をもたらし得る。水晶体前嚢および水晶体後嚢の力学的性質の加齢性変化は、水晶体後嚢の力学的強度が年齢と共に著しく低下することを示唆している。
【００７２】
眼の嚢の積層構造も変化し、組織の組成の変化から少なくとも部分的に起因し得る。水晶体嚢の主要な構成要素は、三次元分子ネットワークへと組織化された基底膜IV型コラーゲンである。IV型コラーゲンは、それぞれα112、α345、またはα556の特定の鎖の組み合わせを含むヘテロ三量体コラーゲンIVプロトマーへと会合する6つの相同なα鎖(α1〜6)から構成される。プロトマーは、非コラーゲン性1(NC1)ドメインと呼ばれる球状のC末端領域で終わるGly-X-Yのトリプレットペプチド配列と三重螺旋コラーゲンドメインの構造的類似性を共有する。N末端は、プロトマー-プロトマー相互作用にも関与する7Sドメインと呼ばれる螺旋ドメインから構成される。
【００７３】
コラーゲンIVは、細胞機能および組織安定化に影響し得る。白内障手術の後年に約20〜40％の患者で後嚢混濁(PCO)が合併症として発症する。PCOは、創傷治癒に類似した応答で後嚢に沿った残存する水晶体上皮細胞の増殖および活性に起因する。線維芽細胞成長因子、形質転換成長因子β、上皮成長因子、肝細胞成長因子、インスリン様成長因子、インターロイキンIL-1およびIL-6などの成長因子も上皮細胞移動を促進し得る。インビトロでは、コラーゲンIVは水晶体上皮細胞の接着を促進し得る。水晶体へのコラーゲンIV、フィブロネクチン、およびラミニンの接着は、細胞移動を阻害し得、PCOのリスクを減少し得る。
【００７４】
本明細書に記載の化合物は、IV型コラーゲンネットワークの解体を遅延し得、上皮細胞移動を減少するかまたは阻害し、また老眼の発現を遅延するかまたは状態の重症化を低下するかまたは遅延し得る。本明細書に記載の化合物は、PCOの発生の可能性を低減させるために白内障手術後にも有用であり得る。
【００７５】
白内障は眼の水晶体の曇りであり、かすみ目をもたらし、未治療のまま放置すると失明を招き得る。白内障を取り除くために手術が効果的であり日常的に実施されている。本明細書に記載の1つまたは複数の化合物の投与は、白内障の発生の可能性を低下し得る。
【００７６】
いくつかの態様では、化合物は、老眼、白内障、または黄斑変性症を発症する危険性がある対象に投与される。本明細書に記載の化合物での治療は、白内障、老眼、および黄斑変性症の発現または発症を遅延するかまたは阻害するために、ヒト対象が少なくとも40歳である場合に開始し得る。
【００７７】
いくつかの態様では、疾患または障害は緑内障である。通常、前房として公知である眼の前部に透明な液体が流出入する。開放隅角/広角緑内障を有する個体では、透明の液体の排出が遅すぎ、眼内の圧力の上昇を引き起こす。未治療のまま放置すると、眼内の高い圧力がその後には視神経に損傷を与え、完全な失明を引き起こし得る。周辺視力の喪失は、網膜における神経節細胞の死滅を原因とする。
【００７８】
緑内障の進行を阻害する療法の効果をモニタリングするための非限定的な例は、自動視野測定、隅角鏡検査、撮像技術、走査型レーザートモグラフィー、HRT3、レーザー偏光解析法、GDX、眼のコヒーレンストモグラフィー、眼底検査、および中心角膜の厚さを判定する厚度計測定を含む。
【００７９】
代謝疾患および障害
いくつかの態様では、それが必要な対象に本明細書に記載の化合物を投与する工程を含む、代謝疾患または障害を治療するための方法が開示される。代謝疾患または障害は、糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病性潰瘍、および肥満を非限定的に含む。
【００８０】
糖尿病は、インスリン産生、インスリン作用、またはその両方の欠陥を原因とする高レベルの血糖を特徴とする。2型糖尿病は、膵臓によるインスリン産生の漸進的な喪失を特徴とする。糖尿病は、腎不全、非外傷性下肢切断、失明の原因となり得る。糖尿病は、心臓病や脳卒中の原因となり得る。本明細書に記載の化合物は、2型糖尿病、特に年齢、食事および肥満に関連する2型糖尿病を治療するために用い得る。
【００８１】
2型糖尿病の診断は、患者の症状、病歴、および身体検査を根拠とし得る。2型糖尿病の患者の症状は、例えば、喉の渇きの増加および頻尿、空腹感の増加、体重の減少、疲労、かすみ目、治癒が遅い痛み、または頻繁な感染、あるいは黒ずんだ皮膚の領域を含み得る。2型糖尿病を発症する危険性がある対象は、2型糖尿病の家族歴を有するもの、ならびに過剰な体重、脂肪分布、運動不足、人種、年齢、前糖尿病、または妊娠性糖尿病などの他の危険因子を有するものを含む。
【００８２】
本明細書に記載のものなどの身体検査、臨床症状の評価およびモニタリング、ならびに分析試験および方法の実施を含む診断方法の1つまたは任意の組み合わせを、対象の健康状態をモニタリングするために用い得る。糖尿病の治療または発症する可能性の低減のために本明細書に記載の1つまたは複数の化合物を与えられた対象は、例えば、グルコースおよびインスリン耐性、エネルギー消費、体組成、脂肪組織、骨格筋、および肝臓炎症をアッセイすることまたは脂肪毒性によってモニタリングし得る。
【００８３】
肥満および肥満関連障害は、身長および体格に理想的なものよりも著しく体重が重い対象の状態を指し得る。ボディ・マス・インデックス(BMI)は、過剰な体重を判定するために用いられる測定ツールであり、対象の身長および重量から算出される。BMIが25〜29の人は太り過ぎであると考えられ、BMIが30〜39の人は肥満と考えられ、BMIが≧40の人は重度の肥満と考えられる。したがって、肥満および肥満関連という語は、ボディ・マス・インデックス値が30を超える、35を超える、または40を超えるヒト対象を指す。BMIによっては捉えられない肥満のカテゴリーは、BMIとは無関係な健康に重要な要素である、対象の胴回りに見られる余分な脂肪に関係する「腹部肥満」と呼ばれる。女性の腹部肥満は、35インチ以上の腰部サイズであり、男性では、40インチ以上の腰部サイズであり得る。
【００８４】
いくつかの態様では、疾患または障害は、糖尿病性潰瘍である。潰瘍は、皮下組織あるいは筋肉または骨をも巻き込んで拡大し得る皮膚の破壊である。これらの病変は、特に下肢に生じる。慢性炎症は、糖尿病性潰瘍などの慢性創傷の部位で観察される。
【００８５】
2型糖尿病を有するかまたは2型糖尿病を発症する危険性がある対象は、メタボリックシンドロームを有し得る。ヒトにおけるメタボリックシンドロームは肥満と関連し、心血管疾患、脂肪肝、高脂血症、糖尿病、およびインスリン抵抗性の1つまたは複数を特徴とする。メタボリックシンドロームを有する対象は、例えば、高血圧症、2型糖尿病、高脂血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、インスリン抵抗性、脂肪肝、脂肪性肝炎、高血圧症、またはアテローム性動脈硬化症の1つまたは複数を含み得る種々の代謝障害または異常を示し得る。
【００８６】
いくつかの態様では、代謝疾患または障害は、腎機能障害を含む。糸球体疾患などの腎臓の病態は、高齢者で起こり得る。糸球体腎炎は、腎臓の炎症ならびにタンパク質、例えば、IL1αおよびIL1βの発現を特徴とする。いくつかの態様では、代謝疾患または障害は、糸球体疾患である。
【００８７】
皮膚科的疾患および障害
いくつかの態様では、それが必要な対象に本明細書に記載の化合物を投与する工程を含む、皮膚科的疾患または障害を治療するための方法が開示される。そのような皮膚科的疾患または障害は、乾癬および湿疹を含み得る。他の皮膚科的疾患および障害は、皺、掻痒症、感覚異常、丘疹鱗屑性障害、紅皮症、扁平苔癬、苔状皮膚炎アトピー性皮膚炎、湿疹性発疹、好酸球性皮膚炎、反応性好中球性皮膚炎、天疱瘡、類天疱瘡、免疫性水疱型皮膚病、皮膚の線維性組織球増殖、皮膚リンパ腫、および皮膚狼瘡を含む。遅発性エリテマトーデスは、T細胞およびB細胞の機能低下ならびに加齢と関連したサイトカインにリンクし得る。
【００８８】
転移
いくつかの態様では、それが必要な対象に本明細書に記載の化合物を投与する工程を含む、転移を含む疾患または障害を治療するための方法が開示される。いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、がんを有する対象に投与される。がんの転移は、起源となる解剖学的部位および最初のコロニー形成の部位を超えてがん細胞が対象の体全体にわたる他の領域に広がる場合に生じる。腫瘍増殖は、様々な手法、例えば、PET走査、MRI、CATスキャン、または生検で測定し得る腫瘍サイズによって判定し得る。腫瘍増殖に対する治療剤の効果は、腫瘍細胞の分化を検査することによっても調べ得る。
【００８９】
がんまたは腫瘍は、異常な細胞増殖を示す細胞を特徴とし得る。がんは、悪性腫瘍、または該腫瘍から生じる病状を表し得る。代替的には、異常な成長は、新生物であり得る。組織を指す場合のような腫瘍は、過剰なおよび異常な細胞増殖を特徴とし得る異常な組織成長であり得る。腫瘍は、転移性であり得、起源となる解剖学的部位および最初のコロニー形成の部位を超えて広がることが可能であり得る。がんは、固形腫瘍を含み得、または「液性」腫瘍、例えば、白血病を含み得る。
【００９０】
一態様では、本明細書に記載の化合物を投与することによってがんを有する対象における転移の可能性を低減させるための方法が提供される。具体的な態様では、化合物は、治療期間内に1日または複数の日数以上投与される。別の態様では、治療クールは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、または21日間である。一定の態様では、化合物は、7日または14日以下の治療期間内に2日以上、7日または14日以下の治療期間内に3日以上、7日または14日以下の治療期間内に4日以上、7日または14日以下の治療期間内に5日以上、7日または14日間以下の治療期間内に6、7、8、9、10、11、12、13、または14日以上投与される。いくつかの態様では、前記少なくとも1つの化合物が3日以上の治療期間で対象に投与される場合、薬剤は2日毎に投与され得る。いくつかの態様では、前記少なくとも1つの化合物が4日以上の治療期間で対象に投与される場合、薬剤は3日毎に投与され得る。
【００９１】
多くの化学療法および放射線療法の治療レジメンは、有限回数のサイクルの投薬療法とその後の休薬療法を含むか、または化学療法または放射線療法が施される有限時間枠を含む。プロトコルは、治療すべき対象と合わせて臨床試験、薬剤のラベル、および臨床スタッフによって決定される。化学療法または放射線療法のサイクル数あるいは化学療法または放射線療法のレジメンの合計時間は、がん療法に対する患者の応答に応じて異なり得る。転移を治療するための別の態様では、化合物は、化学療法または放射線療法の治療レジメンが完了した後に投与され得る。
【００９２】
転移し得るがんは、固形腫瘍であり得るかまたは液性腫瘍であり得る。液性腫瘍であるがんは、例えば、血液、骨髄、およびリンパ節で生じるものであり得、例えば、白血病、骨髄性白血病、リンパ球性白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、メラノーマ、および多発性骨髄腫を含み得る。白血病は、例えば、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、およびヘアリーセル白血病を含む。固形腫瘍であるがんは、例えば、前立腺がん、精巣がん、乳がん、脳腫瘍、膵臓がん、結腸がん、甲状腺がん、胃がん、肺がん、卵巣がん、カポジ肉腫、皮膚がん、皮膚扁平上皮細胞がん、腎臓がん、頭頸部がん、咽喉がん、鼻、口、喉の湿性粘膜内層上に形成される扁平上皮がん、膀胱がん、骨肉腫、子宮頸がん、子宮内膜がん、食道がん、肝臓がん、および腎臓がんを含む。一定の特定の態様では、本明細書に記載の方法によって治療されるか可能性が低減される疾患または障害は、メラノーマ細胞、前立腺がん細胞、精巣がん細胞、乳がん細胞、脳腫瘍細胞、膵臓がん細胞、結腸がん細胞、甲状腺がん細胞、胃がん細胞、肺がん細胞、卵巣がん細胞、カポジ肉腫細胞、皮膚がん細胞、腎臓がん細胞、頭頸部がん細胞、咽喉がん細胞、扁平上皮がん細胞、膀胱がん細胞、骨肉腫細胞、子宮頸がん細胞、子宮内膜がん細胞、食道がん細胞、肝臓がん細胞、および腎臓がん細胞の転移である。
【００９３】
本明細書に記載の方法は、転移性がん腫瘍の進行を阻害するためにも用い得る。非限定的ながんのタイプは、次のものを含む：副腎皮質がん、小児期副腎皮質がん、エイズ関連がん、肛門がん、虫垂がん、基底細胞がん、小児期基底細胞がん、膀胱がん、小児期膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、小児期星状細胞腫、小児期脳幹神経膠腫、小児期中枢神経系非定型奇形腫/ラブドイド腫瘍、小児期中枢神経系胚芽腫、小児期中枢神経系胚細胞腫瘍、小児期頭蓋咽頭腫脳腫瘍、小児期上衣細胞腫脳腫瘍、乳がん、小児期気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、小児期カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、原発不明がん、小児期原発不明がん、小児期心臓腫瘍、子宮頸がん、小児期子宮頸がん、小児期脊索腫、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、結腸直腸がん、小児期結腸直腸がん、肝外胆管がん、乳管内上皮内がん(DCIS)、子宮内膜がん、食道がん、小児期食道がん、小児期感覚神経芽細胞腫、眼がん、骨悪性線維性組織球腫、胆嚢がん、胃(腹部)がん、小児期胃がん、消化管間質性腫瘍(GIST)、小児期消化管間質性腫瘍(GIST)、小児期頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、頭頸部がん、小児期頭頸部がん、肝細胞がん、下咽頭がん、腎がん、腎臓細胞腎がん、ウィルムス腫瘍、小児期腎腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、小児期喉頭がん、白血病、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(cml)、ヘアリーセル白血病、口唇がん、肝臓がん(原発性)、小児期肝がん(原発性)、上皮内小葉がん(LCIS)、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、リンパ腫、エイズ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚t-リンパ腫細胞、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫(CNS)、メラノーマ、小児期メラノーマ、眼球内メラノーマ、メルケル細胞がん、悪性中皮腫、小児期悪性中皮腫、原発不明転移性扁平上皮頚部がん、NUT遺伝子に関与する正中管がん、口腔がん、小児期多発性内分泌腺腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成新生物、骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、鼻腔がん、上咽頭がん、小児期上咽頭がん、神経芽腫、口腔がん、小児期口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、小児期卵巣がん、卵巣上皮がん、低悪性度腫瘍卵巣がん、膵臓がん、小児期膵臓がん、膵神経内分泌腫瘍(膵島細胞腫瘍)、小児期乳頭腫、パラガングリオーマ、副鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、小児期胸膜肺芽腫、前立腺がん、直腸がん、腎盂移行細胞がん、網膜芽細胞腫、唾液腺がん、小児期唾液腺がん、ユーイング肉腫ファミリーの腫瘍、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、小児期横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、小児期皮膚がん、非メラノーマ皮膚がん、小腸がん、扁平上皮がん、小児期扁平上皮がん、精巣がん、小児期精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺がん、小児期胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、小児期甲状腺がん、尿管移行上皮がん、尿道がん、子宮内膜性子宮がん、膣がん、外陰がん、ならびにワルデンシュトレームマクログロブリン血症。
【００９４】
化学療法および放射線療法の副作用
いくつかの態様では、それが必要な対象に本明細書に記載の化合物を投与する工程を含む、化学療法誘導または放射線療法誘導副作用を含む疾患または障害を治療するための方法が開示される。化学療法剤の例は、例えば、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、パクリタキセル、ゲムシタビン、ポマリドマイド、およびレナリドマイドを含む。本明細書に記載の化合物の1つまたは複数を、化学療法の副作用または放射線療法の副作用を治療するかまたはその可能性を低減するために用い得る。急性毒性副作用は、胃腸毒性、悪心、嘔吐、便秘、食欲不振、下痢、末梢神経障害、疲労感、倦怠感、身体活動の低下、血液毒性、貧血、肝毒性、脱毛、疼痛、感染、粘膜炎、体液鬱滞、皮膚科的毒性、発疹、皮膚炎、色素沈着過剰、蕁麻疹、光感受性、爪の変化、口、歯肉または喉の問題、あるいは化学療法または放射線療法を原因とする任意の有毒な副作用を非限定的に含む。例えば、放射線療法または化学療法を原因とする毒性の副作用は、本明細書に記載の方法によって軽減し得る。したがって、一定の態様では、本明細書に記載の化合物を対象に投与する工程を含む、化学療法または放射線療法またはその両方の毒性の副作用の急性毒性を軽減するためまたは深刻さを低減するための方法が本明細書において提供される。転移を治療することまたはその可能性を低減することについて記載したように、化合物は、化学療法の休止または放射線療法の休止期間内、あるいは化学療法または放射線療法の治療レジメンが完了した後に投与される。
【００９５】
いくつかの態様では、急性毒性は、エネルギーバランスの乱れを含む急性毒性であり、体重減少、内分泌変化、ホルモンバランスの乱れ、ホルモンシグナル伝達の変化、および体組成の変化の1つまたは複数を含み得る。一定の態様では、エネルギーバランスの乱れを含む急性毒性は、内科療法を受けなかった対象において観察されるであろうエネルギー消費と比べて低下したまたは減退したエネルギー消費によって示されるように、身体的に活発になる対象の能力の低下または減少に関連する。非限定的な例として、エネルギーバランスの乱れを含むそのような急性毒性作用は、低い身体活性を含む。いくつかの態様では、エネルギーバランスの乱れは、疲労感または倦怠感を含む。
【００９６】
一態様では、本明細書に記載の化合物によって治療する化学療法の副作用または低減される可能性は、心毒性である。アントラサイクリンで治療されているがんを有する対象は、アントラサイクリンの心毒性を低減する、本明細書に記載の1つまたは複数の化合物で治療し得る。本明細書に記載の化合物の1つまたは複数の投与は、追加量のアントラサイクリンを対象に投与し得るように心毒性を低減し得、がん疾患に関係する予後が改善される。一態様では、心毒性は、ドキソルビシンなどのアントラサイリンの投与に起因する。ドキソルビシンはアントラサイクリントポイソメラーゼであり、例えば、白金に基づいた療法失敗後の卵巣がん、一次全身化学療法失敗または該治療に不耐容であった後のカポジ肉腫、あるいは以前にボルテゾミブを与えられていない患者または少なくとも1つの過去の療法を受けた患者におけるボルテゾミブと併用する場合の多発性骨髄腫、を有する患者を治療するために承認されている。ドキソルビシンは、患者への総生涯用量が550mg/m2を超えればうっ血性心不全を引き起こしかねない心筋損傷をもたらし得る。患者が縦隔放射線照射または他の心毒性薬を与えられていれば、心毒性はより低い用量でも起こり得る。
【００９７】
別の態様では、本明細書に記載の化合物は、慢性的または長期的な副作用を軽減するために、本明細書において提供される方法において用い得る。慢性的な毒性副作用は、典型的には、より長期にわたる化学療法または放射線療法への曝露またはその実施に起因する。一定の毒性作用は、治療のはるか後に現れ、療法による器官または系への損傷に起因する。小児期にがんの治療を受けた患者では、臓器不全、例えば、神経、肺、心血管、および内分泌の不全が観察され得る。化学療法または放射線療法を受けた対象で生じる慢性または遅発性の毒性副作用は、心筋症、うっ血性心疾患、炎症、早期閉経、骨粗鬆症、不妊症、認知機能低下、末梢神経障害、二次がん、白内障および他の視力問題、聴力喪失、慢性疲労、肺活量の減少、ならびに肺疾患を非限定的な例として含む。
【００９８】
加齢関連疾患および障害
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物を対象に投与する工程を含む、対象の寿命を延ばすための方法が開示される。いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、自然の加齢プロセスの一部として起こるか、あるいは放射線、化学療法、タバコの喫煙、高脂肪/高糖食、他の環境要因などの薬剤または因子に対象が曝露された場合に起こる加齢関連疾患または障害を治療するかそれを発症する可能性を低減するために用いられる。加齢関連疾患または状態は、例えば、腎機能障害、脊柱後弯症、椎間板ヘルニア、虚弱、脱毛、聴力喪失、視力喪失、筋肉疲労、皮膚状態、皮膚母斑、糖尿病、メタボリックシンドローム、および筋肉減少症を含む。
【００９９】
視力喪失は、対象が以前に視力を有していた場合は視力の欠如であり得る。視覚の程度および視力に基づく視力喪失を説明するために様々な尺度を用い得る。加齢関連疾患および状態は、皮膚科的状態、例えば、次の状態の1つまたは複数を治療することも非限定的に含む：表面的な微細なしわを含むしわ；色素沈着過剰;瘢痕；ケロイド；皮膚炎；乾癬；湿疹、脂漏性湿疹；酒さ；白斑；尋常性魚鱗癬；皮膚筋炎；光線性角化症。
【０１００】
虚弱は、複数の生理システムにわたる老化に関連した体力(reserve)および機能の低下に起因する脆弱性の増加であり得、日々のまたは短期のストレス要因に対処する対象の能力を損なう。虚弱は、例えば、弱い握力、低エネルギー、遅くなった覚醒速度、低身体活性、または意図しない体重減少を特徴とするエネルギー不足を特徴とし得る。前述の特徴の5つのうちの3つが観察された場合に患者は虚弱であると診断され得る。一定の態様では、加齢ならびに加齢に関係する疾患および障害は、本明細書に記載の化合物を投与することによって治療し得るまたはその可能性を低減し得る。
【０１０１】
身体検査、患者の自己評価、臨床症状の評価およびモニタリング、臨床試験、身体試験、検査手術を含む分析試験および方法の実施を含む具体的な疾患または障害に適切な診断方法の1つまたは任意の組み合わせは、例えば、対象の健康状態および本明細書において開示の化合物の有効性をモニタリングするために用い得る。本明細書に記載の治療の方法の効果は、例えば、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を与えられた具体的な疾患または障害に罹患しているかまたはその危険性がある患者の症状を、化合物で治療されなかったかまたはプラセボ治療を受けた患者の症状と比較することによって分析し得る。
【０１０２】
エルトハイム・チェスター病
いくつかの態様では、それが必要な対象に本明細書に記載の化合物を投与する工程を含む、エルトハイム・チェスター病である疾患または障害を治療するための方法が開示される。
【０１０３】
エルトハイム・チェスター病(ECD)(エルトハイム・チェスター症候群または多骨性硬化性組織球増殖症とも呼ばれる)は、組織球または組織マクロファージと呼ばれる特定のタイプの白血球の異常な増殖を特徴とする稀な疾患である。たいていはECDの発現は中年である。ECDは、脂質を多く含んだマクロファージの浸潤、多核巨細胞、骨髄におけるリンパ球および組織球の炎症性浸潤物、ならびに長骨の全身性硬化症を伴う。
【０１０４】
長骨の関与はECD患者ではほぼ普遍的であり、本質的には両側性および左右対称である。50％を超える症例が何らかの骨外性の関与を有する。骨外性の関与は、例えば、腎臓、皮膚、脳、肺の関与、後眼窩組織、下垂体腺、および心臓の関与を含み得る。
【０１０５】
骨痛は、ECDに関連する症状であり、下肢、膝および足首に影響を及ぼし得る。眼球突出症はいくらかの患者で起こり得、両側性、対称性および無痛性であり得、発生の数年後に最終的な診断をし得る。再発性の心膜液貯留が、副腎のサイズおよび浸潤の形態学的変化と同じく徴候であり得る。ECDに付随する症状は、例えば、骨痛、後腹膜線維症、尿崩症、眼球突出症、黄色腫、神経徴候、運動失調、小葉間中隔および胸膜肥厚を原因とする呼吸困難、腎不全、下垂体機能低下症、および肝不全を含む。
【０１０６】
放射線骨硬化症および組織像が、ECD向けの診断的特徴となり得る。ビデオ補助胸腔鏡手術は、診断確認のためにおよび再発性心膜液排液の治療的軽減のためにも用い得る。
【０１０７】
早期老化疾患および障害
いくつかの態様では、それが必要な対象に本明細書に記載の化合物を投与する工程を含む、早期老化疾患または障害を含む疾患または障害を治療するための方法が開示される。いくつかの態様では、早期老化疾患または障害は、ハッチンソン・ギルフォード早老症またはヴェルナー症候群である。
【０１０８】
早老症(ハッチンソン・ギルフォード早老症候群、HGPS、早老症候群)は、加齢の局面に似た症状が非常に若い年齢で現れる遺伝性疾患である。早老症は、いくつかの早老症候群の1つである。生まれつき早老症のものは短命であり得る。
【０１０９】
早老症の子供は、生後数ヶ月の間に最初の症状を発症し得る。最も初期の症状は、例えば、成長障害および限局性強皮症様の皮膚状態を含み得る。子供が幼児期を過ぎると、さらなる状態が明らかになり得る。限定的な成長、全身脱毛症、ならびに浅いくぼんだ顎および鼻閉を有する小顔が早老症の特徴であり得る。その後、早老症は、しわがかった皮膚、アテローム性動脈硬化症、腎不全、視力の喪失、および心血管の問題をもたらし得る。強皮症では、身体の胴部および四肢の皮膚の硬化およびひきつりが多くみられ得る。早老症と診断された人々は、小さく脆弱な身体を有し得る。早老症の対象の顔はしわを有し得、身体に対して頭が大きく、顔が細く、かぎ鼻である。出っ張った頭皮静脈と、出っ張った目が顕著である。筋骨格変性は、体脂肪および筋肉の喪失、硬直した関節、および股関節脱臼をもたらし得る。早老症を有する個体は、正常な精神および運動発達を維持し得る。
【０１１０】
通常の状態では、LMNA遺伝子は、プレラミンAと呼ばれる構造タンパク質をコードする。プレラミンAの構造のカルボキシル末端に結合したファルネシル官能基がある。ファルネシル基はプレラミンAを一時的に核周縁部に結合させる。プレラミンAが結合すると、ファルネシル基が除去される。このファルネシル基の除去に失敗すると、プレラミンAが永続的に核周縁部に付着する。ファルネシル基がなければ、プレラミンAはラミンAと呼ばれる。ラミンAは、ラミンBおよびラミンCと共に核ラミナを構成し、これは核を構造的に支持し得る。
【０１１１】
早老症の原因は、LMNA遺伝子の1824位の点変異であり、ここではシトシンがチミンに置き換えられている。この点変異は、エキソン11内に潜在的5'スプライス部位を生成し、異常に短い成熟mRNA転写物を生じる。翻訳されると、このmRNA鎖は、ファルネシル基が除去され得ないプレラミンAタンパク質の異常なバリアントを作成する。ファルネシル基は除去され得ないので、プロゲリンと呼ばれるこの異常なプレラミンAは、核周縁部に永続的に付着し、したがって核ラミナの一部にはならない。ラミンAがなければ、核ラミナは十分な構造的支持を核膜に提供することができず、異常な形状が生じる。核ラミナが通常提供する支持は有糸分裂の際にクロマチンの構成に必要であるため、核ラミナの弱化は細胞が分裂する能力を制限する。
【０１１２】
現在まで、LMNA遺伝子のSNPが1,400個以上公知である。それらは、mRNA、スプライシングまたはタンパク質、例えば、Arg471Cys、g482Gln、Arg527Leu、Arg527Cys、Ala529Valなどの変異、レベルでの変化として現われ得る。LMNA変異向けの遺伝子検査は、早老症の診断を確定し得る。
【０１１３】
「成人早老症」としても知られているヴェルナー症候群(WS)は、早期老化の外観を特徴とし得る常染色体劣性早老性症候群(PS)である。影響を受けた個体は、典型的には、思春期まで正常に成長および発達するが、診断の平均年齢は24歳であり、青年期の急速な成長が観察されない場合にしばしば認識される。死亡の年齢の中央値および平均値は、それぞれ47〜48および54歳である。ヴェルナー症候群による主な死因は、心血管疾患またはがんである。
【０１１４】
ヴェルナー症候群の患者は、例えば、成長遅延、低身長、早期白髪化、脱毛症、しわ、かぎ鼻になった早老化した顔、皮膚萎縮症、強皮症様病変、リポジストロフィー、脚および腕が細くなる異常な脂肪沈着、アキレス腱およびくるぶしの周囲の重度の潰瘍を呈し得る。他の症状は、例えば、声の変化(弱い、かすれた、甲高い)、生殖能力の減少を引き起こす生殖腺の萎縮、両側性白内障、早期動脈硬化症、石灰症、アテローム性動脈硬化症、2型糖尿病、骨粗鬆症、毛細血管拡張症、および悪性腫瘍を含み得る。稀ながん、例えば、髄膜腫の有病率は、ヴェルナー症候群の患者では増加する。
【０１１５】
ヴェルナー症候群の原因となるWRN変異は常染色体性および劣性である。ヴェルナー症候群の患者は、若年成人期に、たいていは20代前半に始まる急速な早期老化を見せ得る。診断は、早期白髪化または脱毛、両側性白内障の存在、萎縮または引きつった皮膚、軟部組織の石灰化、鋭い顔の特徴、ならびに異常な甲高い声という6つの症状を根拠とし得る。ヴェルナー症候群の患者は、たいていは思春期の間に起きる青年期の急速な成長が無いために低身長にもなり得る。ヴェルナー症候群の患者は、低い生殖能力を見せ得る。
【０１１６】
ヴェルナー症候群の患者は、光沢があり引きつったように見える薄いまたは硬くなり得る皮膚を有し得る。皮膚表現型は、皮下組織の萎縮および真皮線維症によるものであり得る。経時的には、ヴェルナー症候群患者の特徴は、皮膚状態のために、より明確になり得る。他の関連する皮膚状態は、例えば、皮膚細胞の複製能力の低下を原因とし得る潰瘍を含む。
【０１１７】
ヴェルナー症候群の患者で見られる白内障は、通常の加齢で発症し得るものとは明らかに異なる。白内障は、水晶体後部皮質および嚢下領域における問題と関連し得る。これらの白内障は、概して白内障手術で治療可能であり、これはヴェルナー症候群患者に正常な視力を回復するはずである。
【０１１８】
ヴェルナー症候群患者は、例えば、アテローム性動脈硬化症、神経系障害、骨粗鬆症、糖尿病、および皮膚潰瘍を含む、多くが加齢に関連するいくつかの他の疾患の危険性が増加し得る。
【０１１９】
ヴェルナー症候群患者は、がん、特に悪性メラノーマの危険性も増加し得る。軟組織肉腫は、ヴェルナー症候群患者が経験する最も一般的なタイプのがんである。他のタイプの皮膚がん、甲状腺がんおよび肝臓がんなどの他の上皮がん、MDS(骨髄異形成症候群)、およびMFH(悪性線維性組織球腫)も、ヴェルナー症候群患者の間で多くみられる。WRN遺伝子の変異、特に一塩基多型(SNP)は、がんおよびヴェルナー症候群の他の関連疾患の多くと関連し得る。WRN SNPは、肉腫および非ホジキンリンパ腫などのがん、ならびに糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む心血管の問題と相関し得る。
【０１２０】
ヒトの第8染色体上にあるWRNは、RecQヘリカーゼのメンバーに似た中心ドメインを備えた1432個のアミノ酸のタンパク質であるWRNpタンパク質をコードする。RecQヘリカーゼは、二重鎖切断のDNA修復時の特有の時点で機能する特別なタイプのヘリカーゼであり、二重鎖切断はDNAの両方の鎖の切断を招くDNA損傷の一形態である。したがって、RecQヘリカーゼはDNA安定性を維持するために重要であり、これらのヘリカーゼの機能の喪失は、ヴェルナー症候群の発症に重要な意味合いを有し得る。中心ドメインに加えて、N末端領域には3つのエキソヌクレアーゼドメインおよび、C末端領域に局在化したリボ核酸ヘリカーゼDがある。
【０１２１】
正常に機能する場合、WRN遺伝子および関連するタンパク質は、ゲノムの安定性を維持するために重要である。WRNpは、DNA修復およびDNA複製に必要な段階であるDNAの巻き戻しに活性がある。具体的には、WRNタンパク質は、複製不全、特に二本鎖切断、および停止した複製機構に応答する際に重要な役割を有し得る。WRNは、DNA損傷のタイプに応じて、望ましくない組換えプロセスの発生の可能性を低減することによるか、または組換えを促進することによって複製を再開し得る。さらに、WRNタンパク質は、DNAを処理する際に関与するいくつかの他のタンパク質と物理的に相互作用するかまたは結合する。例えば、WRNタンパク質は、WRNpのヘリカーゼ活性を刺激し得る複製タンパク質A(RPA)に結合する。WRNpはまた、WRNpのエキソヌクレアーゼ活性を阻害する、腫瘍の形成およびがんの進行を停止させる腫瘍抑制遺伝子であるp53と物理的に相互作用する。WRNpの機能はDNAに依存するので、WRNpは核に局在化する場合にのみ機能する。
【０１２２】
ヴェルナー症候群の原因となる変異はすべて、タンパク質をコードする遺伝子の領域で起こり、非コード領域では起こらない。WRNには、フレームシフト変異を生じる停止コドン、挿入、または欠失に対応する35種類の異なる公知の変異がある。これらの変異は、広範な効果を有し得る。例えば、変異は、転写されたmRNAの安定性を低下させ得、これは分解される速度を高める。mRNAがより少なければ、WRNpタンパク質まで翻訳するのに利用可能なものがより少ない。変異はまた、核局在化シグナル配列の喪失を引き起こすWRNpタンパク質の切断(短縮)をもたらし得るので、該タンパク質はもはやDNAと相互作用するようには核内には輸送されない。この作用は、DNA修復の減少を引き起こす。さらに、変異したタンパク質は、通常のWRNpよりもより分解されやすい。DNA修復において欠陥をもたらす他に、p53との異常な会合はp53の機能を低下させ、p53依存性アポトーシスを減少させ、これらの機能不全細胞の生存期間を増加させる。影響を受けた個体の細胞はまた、培養液中では寿命が短く、より多くの染色体切断および転座を有し、広範な欠失を有する。
【０１２３】
ヴェルナー症候群の患者は、C末端領域の喪失のためにWRNタンパク質におけるRecQヘリカーゼ活性を喪失する。ヘリカーゼ活性の喪失は、細胞の安定性および変異の点では広範囲にわたる影響を有し得る。これらの影響の1つの事例は、テロメアに関係する。WRNヘリカーゼ活性は、DNA修復および組換えだけでなく、テロメアの長さおよび安定性を維持するためにも重要である。よって、WRNヘリカーゼは、DNA複製時の壊滅的なテロメア損失を生じる可能性を低減するために重要である。正常な細胞では、テロメアは細胞周期の間に繰り返し短縮され、これは細胞の分裂および増殖の可能性を低減し得る。この事象は、テロメアをコピーし、既存の染色体に付加し得る同一であるが新しい末端を合成することによって、染色体の末端を伸長する酵素であるテロメラーゼによって打ち消され得る。しかしながら、ヴェルナー症候群の患者は、しばしば、加速したテロメアの短縮を呈し、WRNヘリカーゼ活性の消失とテロメアおよび細胞の不安定性との間に関連があり得ることが示される。
【０１２４】
WRNタンパク質がなければ、DNA修復およびテロメア維持の織り合わさった経路は、WSの患者に見られるがんおよび加齢症状を抑制し損なう。急速なテロメア短縮などの事象は、ヴェルナー症候群細胞が全体的な細胞ストレスに対して低い応答を呈する原因となる。テロメア機能不全に加えて、がん遺伝子の過剰発現および酸化は、このタイプの応答を誘発し得る。高いストレスは、WS細胞が細胞ストレスを増加させる薬剤およびDNAを損傷する薬剤に対してさらに敏感になる相乗効果の原因となる。その結果、WS細胞は、複製寿命の大幅な短縮を示し、時期尚早に老化の段階に入る。長年にわたるテロメア短縮によるこれらの損傷細胞の蓄積は、個体が約20歳になってはじめてヴェルナー症候群が見みられる理由を示し得る。
【０１２５】
睡眠障害
いくつかの態様では、それが必要な対象に本明細書に記載の化合物を投与する工程を含む、睡眠障害を含む障害を治療するための方法が開示される。
【０１２６】
睡眠障害は、人または動物の睡眠パターンの医学的障害であり得る。睡眠ポリグラフィーおよびアクチグラフィーが、いくつかの睡眠障害の診断のために指示され得る検査である。
【０１２７】
睡眠障害は、例えば、睡眠異常、睡眠時随伴症、睡眠のタイミングに関わる概日リズム睡眠障害、ならびに医学的または心理的状態および睡眠病を原因とするものを含む他の障害に分類し得る。睡眠障害は、例えば、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、過眠症、脱力発作、および睡眠病を含み得る。他の睡眠障害は、例えば、夢遊症、夜驚症、および夜尿症を含む。
【０１２８】
いくつかの態様では、睡眠障害は、歯ぎしり、遅延睡眠期障害(DSPD)、低呼吸症候群、特発性過眠症、不眠症、クライン・レバン症候群、ナルコレプシー、日中の過剰な眠気、脱力発作、夜驚症、夜間頻尿、睡眠時随伴症、周期性四肢運動障害、夜間ミオクローヌス、睡眠時ひきつけ、レム睡眠行動障害、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠麻痺、夢遊症、睡眠恐怖症、状況的概日リズム睡眠障害、シフト労働者睡眠障害、および時差ぼけを非限定的に含む。
【０１２９】
開示の化合物
本開示は、老化関連状態の治療のための式(I)〜(V)で表される老化細胞死滅剤およびその塩を提供する。一定の態様では、本開示は、式Iの化合物：
2018508569.tif 000008
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、Aは、存在していないか、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、エーテル結合、スルホニル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、アミド結合、ウレア結合、またはエステル結合であり、これらのいずれも置換されているかまたは置換されておらず：Bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、スルホニル、カルバメート、カーボネート、アミド、アミン、尿素、またはエステルであり、これらのいずれも置換されているかまたは置換されておらず、あるいはHであり；Eは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、スルホニル、カルバメート、カーボネート、アミド、アミン、尿素、またはエステルであり、これらのいずれも置換されているかまたは置換されておらず、あるいはHであり；Cは、存在していないか、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、エーテル結合、スルホニル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、アミド結合、ウレア結合、またはエステル結合であり、これらのいずれも置換されているかまたは置換されておらず；Dは、存在していないか、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、エーテル結合、スルホニル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、アミド結合、ウレア結合、またはエステル結合であり、これらのいずれも置換されているかまたは置換されておらず；XおよびYは、独立して、存在していないか、O、S、CO、SO2、SO、PO3H、NR'、BR'、PR'、POR'、アルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンであり、これらのいずれも置換されているかまたは置換されておらず、あるいはこれらの任意の組み合わせであるか；あるいはXおよびYは、環員であり；各R'は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、スルホニル、シクロアルケニル、またはHであるか、あるいはこれらの薬学的に許容可能な塩である。
【０１３０】
環A、B、C、DおよびEの非限定的な例は、
2018508569.tif 000009
2018508569.tif 000010
を含み、これらのいずれも置換されていないかまたは任意の数の位置で置換されている。
【０１３１】
環Bの非限定的な例は、
2018508569.tif 000011
を含む。
【０１３２】
環Aの非限定的な例は、
2018508569.tif 000012
を含み、式中、R1およびR2は、独立して、水素、CN、NO2、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、COR'、CO2R'、OCOR'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、またはSO2NR'R''であり；R3は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、OR'、NR'R''、OCOR'、COR'、CO2R'、CONR'R''、CONR'SO2R''、C1〜3アルキレンCH(OH)CH2OH、SO2R'、またはSO2NR'R''であり；R'、R''、およびR'''は、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、C1〜3アルキレンヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルより選ばれるか；あるいはR'およびR''、またはR''およびR'''は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されているかまたは置換されていない環を形成する。
【０１３３】
環Aの非限定的な例は、
2018508569.tif 000013
を含む。
【０１３４】
いくつかの態様では、A環の非芳香性窒素原子は、C1〜6アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、またはn-ブチル；シクロアルキル、例えば、シクロプロピル；-(CH2)1〜3N(CH3)2、または-(CH2)1〜3CH(OH)CH2OHで置換されている。いくつかの態様では、A環の非芳香性窒素原子およびA環の隣接する炭素は一緒になって、A環に縮合した5員または6員環を形成する。
【０１３５】
いくつかの態様では、A環の1、2、または3個の炭素原子は、独立して、CH3、C2H5、C3H7、CF3、NH2、Cl、CN、CO2H、C(=O)CH3、C(=O)C2H5、C(=O)CF3、SO2C2H5、SO2C3H7、SO2CF3、SO2N(CH3)2、C(=O)NHSO2CH3、C(=O)NH2、C(=O)NH2、C(=O)NHCH3、C(=O)NH(CH2)1〜3N(CH3)2、C(=O)NHSO2CH3、
2018508569.tif 000014
2018508569.tif 000015
で置換されている。
【０１３６】
いくつかの態様では、C環は、1、2、3、または4個の置換基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルで置換されていてもよいフェニレンである。
【０１３７】
いくつかの態様では、部分-X-Y-は、-C≡C-、-CH2-CH2-、-NHCH2CH2NH-、-OCH2CH2-O-、
2018508569.tif 000016
のいずれかである。
【０１３８】
いくつかの態様では、D環は、置換されているかまたは置換されていないフェニレンである。例えば、本明細書における化合物は、構造：
2018508569.tif 000017
を有し得、式中、R4およびR5は、独立して、H、CN、NO2、CF3、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、OR'、SR'、NR'R''、OCOR'、CO2R'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、またはSO2NR'R''であり、これらのいずれも置換されているかまたは置換されておらず、あるいはR4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、フェニレンに縮合した環を形成し、環は置換されているかまたは置換されていない。
【０１３９】
いくつかの態様では、E環は、置換基を0、1、2、3、4、または5個の有するフェニルである。例えば、本明細書における化合物は、構造：
2018508569.tif 000018
を有し得、式中、R6、R7、R8、R9およびR10は、独立して、水素、CN、NO2、CF3、SO2CF3、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、OCOR'、CO2R'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'C=SNR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、SO2NR'R''であり、これらのいずれも非置換であるかまたは置換されている。
【０１４０】
いくつかの態様では、式IのSO2基に対してメタ位にあるフェニル環E上の置換基は、NO2またはSO2CF3である。いくつかの態様では、式IのSO2基に対してパラ位にあるフェニル環E上の置換基は、
2018508569.tif 000019
であり、式中、RaおよびRbは、独立して、水素、メチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または
2018508569.tif 000020
であるか、あるいはRaおよびRbは一緒になって、
2018508569.tif 000021
を形成する。
【０１４１】
いくつかの態様では、化合物は、式IIのもの：
2018508569.tif 000022
であるかあるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物であり、
式中、A環は、上に記載の通りであり；環Bは、置換されていてもよいフェニルであり；環Cは、置換されていてもよいフェニルであり；X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R'、R''、R'''は、上に規定したとおりであり；R11およびR12は、独立して、水素、CN、NO2、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、OR'、SR'、NR'R''、OCOR'、CO2R'、CONR'R''、CONR'SO2R''、NR'COR''、NR'CONR''R'''、NR'SO2R''、SO2R'、またはSO2NR'R''である。
【０１４２】
いくつかの態様では、本明細書における化合物は、式III、IVまたはVのもの：
2018508569.tif 000023
であり、
式中、Zは、(CH2)n-N(Ra)2または
2018508569.tif 000024
であり、式中、Qは、OH、アルコキシ、O(CH2)1〜3、NHRc、NRc(C1〜3アルキレン)、NRc(アルキレン)、OC(=O)(C1〜3アルキレン)、OC(=O)(アルキレン)、C(=O)O(アルキレン)、C(=O)O(C1〜3アルキレン)、NHC(=O)(アルキレン)、NHC(=O)(C1〜3アルキレン)、C(=O)NHRc、C(=O)NH(アルキレン)、C(=O)NH(C1〜3アルキレン)であり；Rcは、CN、NO2、CF3、ハロ、ヒドロキシアルキル、任意で置換されたアルコキシ、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたシクロアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、または任意で置換されたヘテロシクロアルキルであり；n、r、およびsは、独立して1、2、3、4、5、または6であり；X、Z、A環、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R'、R''、R'''、RaおよびRbは、上に規定したとおりである。
【０１４３】
本明細書における化合物は、その全ての立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物、ラセミ体、および互変異性体を含む。
【０１４４】
本開示の例示的な化合物は、次式の化合物を含む。
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【０１４５】
発明の化合物の純度
本明細書におけるどの化合物も精製されたものであり得る。いくつかの態様では、本明細書における化合物、複合体、リガンド、またはペプチドは、純度が少なくとも1％、純度が少なくとも2％、純度が少なくとも3％、純度が少なくとも4％、純度が少なくとも5％、純度が少なくとも6％、純度が少なくとも7％、純度が少なくとも8％、純度が少なくとも9％、純度が少なくとも10％、純度が少なくとも11％、純度が少なくとも12％、純度が少なくとも13％、純度が少なくとも14％、純度が少なくとも15％、純度が少なくとも16％、純度が少なくとも17％、純度が少なくとも18％、純度が少なくとも19％、純度が少なくとも20％、純度が少なくとも21％、純度が少なくとも22％、純度が少なくとも23％、純度が少なくとも24％、純度が少なくとも25％、純度が少なくとも26％、純度が少なくとも27％、純度が少なくとも28％、純度が少なくとも29％、純度が少なくとも30％、純度が少なくとも31％、純度が少なくとも32％、純度が少なくとも33％、純度が少なくとも34％、純度が少なくとも35％、純度が少なくとも36％、純度が少なくとも37％、純度が少なくとも38％、純度が少なくとも39％、純度が少なくとも40％、純度が少なくとも41％、純度が少なくとも42％、純度が少なくとも43％、純度が少なくとも44％、純度が少なくとも45％、純度が少なくとも46％、純度が少なくとも47％、純度が少なくとも48％、純度が少なくとも49％、純度が少なくとも50％、純度が少なくとも51％、純度が少なくとも52％、純度が少なくとも53％、純度が少なくとも54％、純度が少なくとも55％、純度が少なくとも56％、純度が少なくとも57％、純度が少なくとも58％、純度が少なくとも59％、純度が少なくとも60％、純度が少なくとも61％、純度が少なくとも62％、純度が少なくとも63％、純度が少なくとも64％、純度が少なくとも65％、純度が少なくとも66％、純度が少なくとも67％、純度が少なくとも68％、純度が少なくとも69％、純度が少なくとも70％、純度が少なくとも71％、純度が少なくとも72％、純度が少なくとも73％、純度が少なくとも74％、純度が少なくとも75％、純度が少なくとも76％、純度が少なくとも77％、純度が少なくとも78％、純度が少なくとも79％、純度が少なくとも80％、純度が少なくとも81％、純度が少なくとも82％、純度が少なくとも83％、純度が少なくとも84％、純度が少なくとも85％、純度が少なくとも86％、純度が少なくとも87％、純度が少なくとも88％、純度が少なくとも89％、純度が少なくとも90％、純度が少なくとも91％、純度が少なくとも92％、純度が少なくとも93％、純度が少なくとも94％、純度が少なくとも95％、純度が少なくとも96％、純度が少なくとも97％、純度が少なくとも98％、純度が少なくとも99％、純度が少なくとも99.1％、純度が少なくとも99.2％、純度が少なくとも99.3％、純度が少なくとも99.4％、純度が少なくとも99.5％、純度が少なくとも99.6％、純度が少なくとも99.7％、純度が少なくとも99.8％、純度が少なくとも99.9％である。
【０１４６】
薬学的に許容可能な塩
本発明は、本明細書に記載の任意の化合物の薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。薬学的に許容可能な塩は、例えば、酸付加塩および塩基付加塩を含む。酸付加塩を形成するために化合物に付加される酸は、有機酸または無機酸であり得る。塩基付加塩を形成するために化合物に付加される塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。いくつかの態様では、薬学的に許容可能な塩は金属塩である。いくつかの態様では、薬学的に許容可能な塩はアンモニウム塩である。
【０１４７】
金属塩は、本発明の化合物への無機塩基の付加によって生じ得る。無機塩基は、例えば、水酸化物、カーボネート、バイカーボネート、またはホスフェートなどの塩基性対イオンと対になった金属カチオンからなる。金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典型金属であり得る。いくつかの態様では、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。
【０１４８】
いくつかの態様では、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、または亜鉛塩である。
【０１４９】
アンモニウム塩は、本発明の化合物へのアンモニアまたは有機アミンの付加から生じ得る。いくつかの態様では、有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、N-メチルモルホリン、ピペリジン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピピラゾール(pipyrrazole)、イミダゾール、ピラジン、またはピピラジン(pipyrazine)である。
【０１５０】
いくつかの態様では、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、N-メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、N-メチルピペリジン塩、N-エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピピラゾール塩、イミダゾール塩、ピラジン塩、またはピピラジン塩である。
【０１５１】
酸付加塩は、本発明の化合物への酸の付加から生じ得る。いくつかの態様では、酸は有機である。いくつかの態様では、酸は無機である。いくつかの態様では、酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルカロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、またはマレイン酸である。
【０１５２】
いくつかの態様では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸(メシル酸)塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、またはマレイン酸塩である。
【０１５３】
化学基の任意の置換基
任意の置換基の非限定的な例は、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、ハロアルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレタン基、およびエステル基を含む。
【０１５４】
アルキルおよびアルキレン基の非限定的な例は、直鎖、分枝、および環状アルキルならびにアルキレン基を含む。アルキルまたはアルキレン基は、例えば、置換されているかまたは置換されていないC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49、またはC50基であり得る。
【０１５５】
直鎖アルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルを含む。
【０１５６】
分岐アルキル基は、任意の数のアルキル基で置換された任意の直鎖アルキル基を含む。分岐アルキル基の非限定的な例は、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、およびt-ブチルを含む。
【０１５７】
環状アルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基を含む。環状アルキル基は、縮合-、架橋-、およびスピロ-二環、ならびに、より高次の縮合-、架橋-、およびスピロ-系も含む。環状アルキル基は、任意の数の直鎖、分岐、または環状アルキル基で置換し得る。
【０１５８】
アルケニルおよびアルケニレン基の非限定的な例は、直鎖、分枝、および環状アルケニル基を含む。アルケニル基のオレフィンまたは複数のオレフィンは、例えば、E、Z、シス、トランス、末端、またはエキソ-メチレンであり得る。アルケニルまたはアルケニレン基は、例えば、置換されているかまたは置換されていないC2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49、またはC50基であり得る。
【０１５９】
アルキニルまたはアルキニレン基の非限定的な例は、直鎖、分枝、および環状アルキニル基を含む。アルキニルまたはアルキニレン基の三重結合は、内部または末端であり得る。アルキニルまたはアルキニレン基は、例えば、置換されているかまたは置換されていないC2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49、またはC50基であり得る。
【０１６０】
ハロアルキル基は、任意の数のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子で置換された任意のアルキル基であり得る。ハロアルケニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された任意のアルケニル基であり得る。ハロアルキニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された任意のアルキニル基であり得る。
【０１６１】
アルコキシ基は、例えば、任意のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基で置換された酸素原子であり得る。エーテルまたはエーテル基は、アルコキシ基を含む。アルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびイソブトキシを含む。
【０１６２】
アリール基は、複素環式または非複素環式であり得る。アリール基は、単環式または多環式であり得る。アリール基は、任意の数の本明細書に記載の置換基、例えば、ヒドロカルビル基、アルキル基、アルコキシ基、およびハロゲン原子で置換し得る。アリール基の非限定的な例は、フェニル、トルイル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、チオフェニル、およびフリルを含む。
【０１６３】
アリールオキシ基は、例えば、フェノキシなどの任意のアリール基で置換された酸素原子であり得る。
【０１６４】
アラルキル基は、例えば、ベンジルなどの任意のアリール基で置換された任意のアルキル基であり得る。
【０１６５】
アリールアルコキシ基は、例えば、ベンジルオキシなどの任意のアラルキル基で置換された酸素原子であり得る。
【０１６６】
複素環は、炭素ではない環原子、例えば、N、O、S、P、Si、B、または任意の他のヘテロ原子を含有する任意の環であり得る。複素環は、任意の数の置換基、例えば、アルキル基およびハロゲン原子で置換し得る。複素環は、芳香性(ヘテロアリール)または非芳香性であり得る。複素環の非限定的な例は、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、スクシンアミド、マレイミド、モルホリン、イミダゾール、チオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、およびテトラヒドロピランを含む。
【０１６７】
アシル基は、例えば、ヒドロカルビル、アルキル、ヒドロカルビルオキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アリールアルコキシ、または複素環で置換されたカルボニル基であり得る。アシルの非限定的な例は、アセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルを含む。
【０１６８】
アシルオキシ基は、アシル基で置換された酸素原子であり得る。エステルまたはエステル基は、アシルオキシ基を含む。アシルオキシ基すなわちエステル基の非限定的な例は、アセテートである。
【０１６９】
カルバメート基は、カルバモイル基で置換された酸素原子であり得、ここでカルバモイル基の窒素原子は置換されていないか、1つまたは複数のヒドロカルビル、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはアラルキルで一置換または二置換されている。窒素原子が二置換されている場合、2つの置換基は窒素原子と一緒になって複素環を形成し得る。
【０１７０】
医薬製剤
本開示の医薬組成物は、本明細書に記載の任意の医薬化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および/または賦形剤などの他の化学成分との組み合わせであり得る。医薬組成物は、生体への化合物の投与を容易にする。医薬組成物は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、経口、直腸、非経口、眼、肺、経皮、膣、耳、鼻、および局所投与を含む当技術分野で公知の任意の形態および経路によって医薬組成物として治療的に有効な量で投与し得る。
【０１７１】
医薬組成物は、例えば、器官への直接的な化合物の注入を介して、任意でデポーまたは持続放出性の製剤で、局所的または全身的な様式で投与し得る。医薬組成物は、迅速放出製剤の形態で、徐放性製剤の形態で、または中間放出製剤の形態で提供し得る。迅速放出形態は、即時放出を提供し得る。徐放性製剤は、制御放出または持続遅延放出を提供し得る。
【０１７２】
経口投与には、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせることによって製剤化し得る。そのような担体は、対象による経口摂取のための液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、または懸濁剤を製剤化するために用い得る。口腔内溶解性製剤で用いられる溶媒の非限定的な例は、水、エタノール、イソプロパノール、食塩水、生理食塩水、DMSO、ジメチルホルムアミド、リン酸カリウム緩衝液、リン酸緩衝食塩水(PBS)、リン酸ナトリウム緩衝液、4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液(HEPES)、3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸緩衝液(MOPS)、ピペラジン-N,N'-ビス(2-エタンスルホン酸)緩衝液(PIPES)、食塩水クエン酸緩衝液(SSC)を含み得る。口腔内溶解性製剤で用いられる共溶媒の非限定的な例は、スクロース、尿素、クレマフォール、DMSO、およびリン酸カリウム緩衝液を含み得る。
【０１７３】
医薬品は、静脈内投与向けに製剤化し得る。医薬組成物は、油性または水性ベヒクル中の滅菌懸濁液、溶液またはエマルジョンとしての非経口注入に好適な形態であり得、懸濁剤、安定剤および/または分散剤などの処方剤を含有し得る。非経口投与向けの医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。活性化合物の懸濁液は、油性注入懸濁液として調製し得る。好適な親油性溶媒またはベヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、あるいはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。懸濁液は、化合物の溶解性を高めて高濃度の溶液の調製を可能にする好適な安定剤または薬剤も含有し得る。代替的には、活性成分は、好適なベヒクル、例えば発熱物質不含滅菌水で構成するために使用前には粉末形態であってもよい。
【０１７４】
活性化合物は、局所的に投与し得、液剤、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック剤、バルム剤、クリーム剤、および軟膏剤などの様々な局所的に投与可能な組成物に製剤化し得る。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張化剤、緩衝剤および防腐剤を含有し得る。
【０１７５】
化合物は、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤用基剤やポリビニルピロリドンおよびPEGなどの合成ポリマーを含有する浣腸剤、直腸ゲル剤、直腸発泡剤、直腸エアロゾル剤、坐剤、ゼリー坐剤、または保持浣腸剤などの直腸組成物にも製剤化し得る。組成物の坐剤形態では、任意でココアバターと組み合わせた、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスがまず溶ける。
【０１７６】
本明細書において提供する治療または使用の方法を実施する際に、治療有効量の本明細書に記載の化合物は、治療すべき疾患または状態を有する対象に医薬組成物で投与される。いくつかの態様では、対象はヒトなどの哺乳動物である。治療有効量は、疾患の重篤度、対象の年齢および相対的な健康状態、用いられる化合物の効能、および他の要因に応じて大きく異なり得る。
【０１７７】
医薬組成物は、薬学的に用い得る調製物への活性化合物の処理を容易にする賦形剤および補助剤を含む1つまたは複数の生理学的に許容可能な担体を用いて製剤化し得る。製剤化は、選んだ投与経路に応じて改変し得る。本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、従来の様式で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、または乳化の手段で製造し得る。
【０１７８】
医薬組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩形態とを含み得る。
【０１７９】
本明細書に記載の化合物を含む組成物の調製のための方法は、1つまたは複数の不活性な薬学的に許容可能な賦形剤と共に化合物を製剤化する工程を含む。液体組成物は、例えば、本明細書において開示するように、化合物が溶解された溶液、化合物を含むエマルジョン、あるいは化合物を含むリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含有する溶液を含む。半固体組成物は、例えば、ゲル、懸濁液およびクリームを含む。組成物は、液体溶液または懸濁液、使用前に液体中の溶液または懸濁液にするのに適した固体形態、あるいはエマルジョンであり得る。これらの組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、および他の薬学的に許容可能な添加剤などの少量の非毒性の補助物質も含有し得る。
【０１８０】
化合物は、リポソーム技術を介して送達し得る。薬物担体としてのリポソームの使用は、化合物の治療指数を増加し得る。リポソームは、天然のリン脂質から構成され、界面活性特性を備えた混合脂質鎖を含有し得る(例えば、卵ホスファチジルエタノールアミン)。リポソーム設計は、不健康な組織に付着させるために表面リガンドを採用し得る。リポソームの非限定的な例は、多層小胞(MLV)、小単層小胞(SUV)、および大単層小胞(LUV)を含む。リポソームの物理化学的特性は、生物学的障壁の透過および投与部位での保持を最大限に高め、早期の分解および非標的組織への毒性を発生する可能性を低減するように調節し得る。最適なリポソーム特性は投与経路に応じて異なり、大型リポソームは局所注入時に良好な保持を示し、小型リポソームは受動的ターゲティングを達成するのに、より適している。PEG化は、肝臓および脾臓によるリポソームの取り込みを減少させ、循環時間を増加させて、透過性および保持(EPR)効果の向上により炎症部位での局在化を増加させる。さらに、特定の標的細胞へのカプセル化薬の選択的送達を達成するためにリポソーム表面を修飾し得る。ターゲティングリガンドの非限定的な例は、疾患に関連する細胞の表面に集中する受容体に特異的なモノクローナル抗体、ビタミン、ペプチド、および多糖類を含む。
【０１８１】
本開示における使用に好適な剤形の非限定的な例は、液剤、エリキシル剤、ナノ懸濁剤、水性または油性懸濁剤、滴剤、シロップ剤、およびこれらの任意の組み合わせを含む。本開示における使用に好適な薬学的に許容可能な賦形剤の非限定的な例は、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤、抗付着剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、ガム、コーティング剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、可塑剤、防腐剤、懸濁剤、乳化剤、植物性セルロース材料および球状化剤、ならびにこれらの任意の組み合わせを含む。
【０１８２】
薬学的に許容可能な賦形剤の非限定的な例は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)に見出し得、これらのそれぞれはその全体において参照により組み入れられる。
【０１８３】
本発明の組成物は、キットとして包装し得る。いくつかの態様では、キットは、組成物の投与/使用に関する書面にした指示書を含む。文書は、例えば、ラベルであり得る。文書は、投与の方法、条件を示唆し得る。指示書は、療法の実施から最良の臨床転帰を達成するために最善の指針を対象および担当医に提供する。文書はラベルであり得る。いくつかの態様では、ラベルは、規制機関、例えば、米国食品医薬品局(FDA)、欧州医薬品庁(EMA)、または他の規制機関によって承認され得る。
【０１８４】
投薬
本明細書に記載の医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であり得る。単位投薬形態では、製剤は、適切な量の1つまたは複数の化合物を含有する単位用量に分割される。単位投薬量は、個別量の製剤を含有するパッケージの形態であり得る。非限定的な例は、バイアルまたはアンプル中の液剤である。水性懸濁組成物は、単回用量の再密閉不可能な容器に包装し得る。複数回用量の再密閉可能容器は、例えば、防腐剤と組み合わせて用い得る。非経口注入用の製剤は、例えばアンプル中の単位投薬形態で、または防腐剤を有する複数回用量容器で提供し得る。
【０１８５】
本明細書に記載の化合物は、約1mg〜約2000mg、約100mg〜約2000mg；約10mg〜約2000mg；約5mg〜約1000mg、約10mg〜約500mg、約50mg〜約250mg、約100mg〜約200mg、約1mg〜約50mg、約50mg〜約100mg、約100mg〜約150mg、約150mg〜約200mg、約200mg〜約250mg、約250mg〜約300mg、約300mg〜約350mg、約350mg〜約400mg、約400mg〜約450mg、約450mg〜約500mg、約500mg〜約550mg、約550mg〜約600mg、約600mg〜約650mg、約650mg〜約700mg、約700mg〜約750mg、約750mg〜約800mg、約800mg〜約850mg、約850mg〜約900mg、約900mg〜約950mg、または約950mg〜約1000mgの範囲で組成物中に存在し得る。
【０１８６】
本明細書に記載の化合物は、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、約1700mg、約1750mg、約1800mg、約1850mg、約1900mg、約1950mg、または約2000mgの量で組成物中に存在し得る。
【０１８７】
いくつかの態様では、用量は、薬物の量を対象の質量で割ったもの、例えば、対象の体重1キログラムあたりの薬物のミリグラムで表し得る。いくつかの態様では、化合物は、約250mg/kg〜約2000mg/kg、約10mg/kg〜約800mg/kg、約50mg/kg〜約400mg/kg、約100mg/kg〜約300mg/kg、または約150mg/kg〜約200mg/kgの範囲の量で組成物中に存在する。
【０１８８】
上記の範囲は単なる示唆である。投薬量は、例えば、使用される化合物の活性、治療すべき疾患または状態、投与の様式、個々の対象の要件、処置されている疾患または状態の重篤度、および医師の判断を含む多くの変数に応じて変更し得る。
【０１８９】
いくつかの態様では、それが必要な対象に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、疾患または障害を治療するための方法である。いくつかの態様では、化合物は、本明細書における任意の状態を治療するためには有効ではないと考えられる様式で投与される。いくつかの態様では、化合物は、がん治療に必要とされる量と比較して、複数の治療サイクルにわたり少ない累積用量で投与される。
【０１９０】
いくつかの態様では、化合物は、治療クールに続いて非治療間隔を含む治療サイクル内で投与される。化合物の1つまたは複数の用量は、1日または複数の日数以上投与し得る。
【０１９１】
いくつかの態様では、方法は、少なくとも2つの治療サイクルで化合物を投与する工程を含む。非治療間隔は、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、または少なくとも約12ヶ月などの少なくとも約2週間または約0.5〜約12ヶ月であり得る。非治療間隔は、約1〜約2年または約1〜約3年またはより長期であり得る。各治療クールは、例えば、約1ヶ月以下、約2ヶ月以下、または約3ヶ月以下であり得るか；あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、26、27、28、29、30、または31日以下である。
【０１９２】
いくつかの態様では、治療期間は約1日である。いくつかの態様では、単一の治療クールは、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、26、27、28、29、30、または31日以下行われる。そのような治療期間の間、化合物は、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、26、27、28、29、30、または31日目に投与され得、化合物が投与されない日数は可変である。例えば、投与は、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、26、27、28、29、30、または31日間中断され得、中断はプロトコル中いつでも行われ得る。間隔は、治療されている疾患、投与されている化合物、対象の健康状態、および他の関連性のある要因に適切であるように選び得る。
【０１９３】
化合物の1日量は、単回投与であり得るか、または該用量は、2、3、4、または5回の別々の投与に分割されて化合物の総1日量を提供し得る。
【０１９４】
治療サイクルは、必要なだけ頻繁に繰り返し得る。例えば、治療サイクルは、少なくとも1回、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、少なくとも6回、少なくとも7回、少なくとも8回、少なくとも9回、少なくとも10回、または必要なだけ頻繁に繰り返し得る。逐次サイクルは、同一であるか、類似したか、または異なる期間、投薬量、またはプロトコルを有し得る。治療クールまたは治療サイクルは繰り返し得、例えば、疾患または障害が再発する場合、あるいは上記の一治療クールによって有意に減少した疾患または障害の症状または後遺症が増加したかまたは検出可能な場合、あるいは疾患または障害の症状または後遺症が悪化した場合に、治療クールを繰り返してもよい。
【０１９５】
化合物は、発生または発症の可能性を低減するため、あるいは疾患の発現、進行、または重症度を遅延するために対象に投与し得、その目的に有用なサイクルが実施され得る。
【０１９６】
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、21日間からなる治療期間で投与される。いくつかの態様では、化合物を14日間毎日投与し、続いて7日間休薬する。いくつかの態様では、化合物を13日間毎日投与し、続いて8日間休薬する。いくつかの態様では、化合物を12日間毎日投与し、続いて9日間休薬する。いくつかの態様では、化合物を11日間毎日投与し、続いて10日間休薬する。いくつかの態様では、化合物を10日間毎日投与し、続いて11日間休薬する。いくつかの態様では、化合物を9日間毎日投与し、続いて12日間休薬する。いくつかの態様では、化合物を8日間毎日投与し、続いて13日間休薬する。いくつかの態様では、化合物を7日間毎日投与し、続いて14日間休薬する。いくつかの態様では、化合物を6日間毎日投与し、続いて15日間休薬する。いくつかの態様では、化合物を5日間毎日投与し、続いて16日間休薬する。いくつかの態様では、化合物を4日間毎日投与し、続いて17日間休薬する。いくつかの態様では、化合物を3日間毎日投与し、続いて18日間休薬する。いくつかの態様では、化合物を2日間毎日投与し、続いて19日間休薬する。いくつかの態様では、化合物を1日投与し、続いて20日間休薬する。
【０１９７】
いくつかの態様において、化合物は、約21、約14、または約7日間毎日、約150mg〜約325mgの用量で投与される。いくつかの態様において、化合物は、約21、約14、または約7日間毎日、約150mg〜約300mgの用量で投与される。いくつかの態様において、化合物は、約21、約14、または約7日間毎日、約150mg〜約275mgの用量で投与される。いくつかの態様において、化合物は、約21、約14、または約7日間毎日、約150mg〜約250mgの用量で投与される。いくつかの態様において、化合物は、約21、約14、または約7日間毎日、約150mg〜約225mgの用量で投与される。いくつかの態様において、化合物は、約21、約14、または約7日間毎日、約150mg〜約200mgの用量で投与される。いくつかの態様において、化合物は、約21、約14、または約7日間毎日、約150mg〜約175mgの用量で投与される。いくつかの態様において、化合物は、約21、約14、または約7日間毎日、約150mgの用量で投与される。いくつかの態様において、化合物は、約21、約14、または約7日間毎日、約125mgの用量で投与される。いくつかの態様において、化合物は、約21、約14、または約7日間毎日、約100mgの用量で投与される。いくつかの態様において、化合物は、約21、約14、または約7日間毎日、約75mgの用量で投与される。いくつかの態様において、化合物は、約21、約14、または約7日間毎日、約50mgの用量で投与される。いくつかの態様において、化合物は、約21、約14、または約7日間毎日、約25mgの用量で投与される。
【０１９８】
いくつかの態様では、化合物は28日間の治療期間で投与される。いくつかの態様では、化合物を10日間毎日投与し続いて18日間休薬する、化合物を9日間毎日投与し続いて19日間休薬するか、化合物を8日間毎日投与し続いて20日間休薬するか、化合物を7日間毎日投与し続いて21日間休薬するか、化合物を6日間毎日投与し続いて22日間休薬するか、化合物を5日間毎日投与し続いて23日間休薬するか、化合物を4日間毎日投与し続いて24日間休薬するか、化合物を3日間毎日投与し続いて25日間休薬するか、化合物を2日間毎日投与し続いて26日間休薬するか、または化合物を1日投与し続いて27日間休薬する。
【０１９９】
いくつかの特定の態様では、化合物は、約20mg/m2、約19mg/m2、約18mg/m2、約17mg/m2、約16mg/m2、約15mg/m2、約14mg/m2、約13mg/m2、約12mg/m2、約11mg/m2、約10mg/m2、約9mg/m2、約8mg/m2、約7mg/m2、約6mg/m2、約5mg/m2、約4mg/m2、約3mg/m2、約2mg/m2、約1mg/m2、約0.75mg/m2、約0.5mg/m2、約0.25mg/m2、約0.1mg/m2、または約0.01mg/m2の用量で約10日間毎日投与される。化合物は、上記の用量で5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14日間投与し得る。
【実施例】
【０２００】
実施例1：骨関節炎の動物モデルにおける化合物の有効性
C57BL/6Jマウスは、一方の後肢の前十字靭帯を切断する手術を行い、その肢の関節に骨関節炎を誘導する。手術後2週目に、マウスに、手術した膝に関節内注射によって5日間毎日2.5μgの試験化合物を与え、手術後4週目に2回目の処置をする(5日間毎日2.5μgの試験化合物)。手術後4週目の終わりに、マウスの手術した関節の機能を評価し、炎症のマーカーをモニタリングし、組織学的評価を行った。
【０２０１】
マウスの2つの対照群が含まれ、一方の群は、偽手術を行い(すなわちACLを切断することを除いて外科手術に従う)、治療群と平行してベヒクルの関節内注射を受けるC57BL/6Jマウスを含み、もう一方の群はACL手術を行い、ベヒクルの関節内注射を受けるC57BL/6Jを含む。
【０２０２】
肢の機能は、手術後4週目に体重支持試験によって評価してマウスが好む脚を判定する。マウスは、測定を行う前に少なくとも3回チャンバーに慣れさせる。マウスは、チャンバー内で一方の後肢を各秤に立たせるように誘導する。各後肢にかかった重さを3秒間にわたって測定する。各時点で各動物について少なくとも3回別々に測定を行う。結果は、反対側の手術していない肢に対する手術した肢に対してかかった体重の割合(%)として表される。
【０２０３】
肢の機能は、手術後4週目での、疼痛刺激に対する感度および反応を示すホットプレート分析によっても評価される。簡単に説明すると、マウスを55℃のホットプレートに載せる。プレートの熱い表面に載せられると、マウスは疼痛の閾値に到達したために足を上げて舐める(足舐め反応)。後肢反応(足舐め反応)までの待ち時間を応答時間として記録する。
【０２０４】
プロテオグリカン層の組織病理も分析される。
【０２０５】
実施例2：心臓ストレス耐性の動物モデルにおける化合物の有効性
12ヶ月齢で、マウスに試験化合物を週に3回注入する一方で、対照群はベヒクルを与える。18ヵ月で、雄および雌のマウスを、致死量のイソプロテレノール(680mg/kg)をマウスに注入する心臓ストレス試験に供し、心停止までの時間を記録する。心停止までの時間を、処置動物と未処置動物との間で比較する。
【０２０６】
実施例3：アテローム性動脈硬化症の動物モデルにおける化合物の有効性
10週齢からLDL/マウスに、0週目から開始し12.5週目まで脂肪由来のカロリーが42％である高脂肪食を与える。次いでマウスを通常の食餌に切り替える。マウスを次の100日間にわたって12.5週目から試験化合物またはベヒクルで処置し、ここで各処置サイクルは5日間の試験化合物(25mg/kg腹腔内に毎日)および14日間の休薬を含む。100日間の処置期間の終わりに、マウスを屠殺し、血漿および組織を採取し、アテローム性動脈硬化症を定量する。下行大動脈を切開し、Sudan IVで染色してプラーク脂質を可視化する。プラークに覆われた大動脈の割合（％）を面積に基づいて算出し、処置および未処置動物を比較する。
【０２０７】
実施例4：肺疾患の動物モデルにおける化合物の有効性
肺疾患を治療する際の化合物の有効性を評価するために、ブレオマイシン誘導傷害のモデルを用いる。このモデルでは、マウスはブレオマイシン処理の7〜14日以内に肺線維症を発症する。
【０２０８】
ブレオマイシンを、麻酔した6〜8週齢のマウスにマイクロスプレイヤーシリンジを用いて気管内吸入によって投与する(50μlのPBS中2.5U/kgブレオマイシン)。対照マウスは、食塩水を投与する。ブレオマイシン処理の次の日に試験化合物(PBS中25mg/kg)またはベヒクルを投与する。マウスは、5日間連続して腹腔内注射、続いて5日間の休薬、続いて5日間連続した第2治療サイクルを介して処置する。未処置のマウスには同体積のベヒクルを与える。ブレオマイシン処理後7、14、および21日目に、MouseSTAT PhysioSuiteパルスオキシメータ(Kent Scientific)を用いて酸素飽和度をモニタリングすることによって肺機能を評価する。動物をイソフルラン(1.5％)で麻酔し、トウクリップを付ける。マウスを30秒間モニタリングし、この期間にわたる平均末梢毛細血管酸素飽和度(SpO2)測定値を算出する。
【０２０９】
ブレオマイシン処置後21日目に、マウスの気道過敏性(AHR)を調べる。マウスのAHRをメタコリンチャレンジ試験によって測定する一方で、SCIREQ flexiVentベンチレータを用いて肺機能の他のパラメータ(気道力学、肺気量および肺コンプライアンス)を判定する。ケタミン/キシラジン麻酔および気管切開術(19Fr鈍Luerカニューレ)を介した気管のカニューレ挿入に供しながら、ベースライン時および噴霧(AeroNeb)を介して送達した増加する濃度のメタコリン(PBS中0〜50mg/mL)に応答したマウスの気道抵抗性(エラスタンス)およびコンプライアンスを評価する。動物は37℃に維持し、筋肉麻痺(パンクロニウム)しながら気道機能をFlexiVent（商標）ベンチレータおよび肺力学システム(SCIREQ、Montreal、Quebec、Canada)を用いて測定する。
【０２１０】
マウスは、ペントバルビタールのi.p注射によって安楽死させる。気管支肺胞洗浄(BAL)液および肺を取得し、分析する。肺のヒドロキシプロリン含量を測定し、定量的な病理組織診断を実施する。
【０２１１】
肺疾患(例えばCOPD)の第2動物モデルでは、マウスは紙巻きタバコの煙に曝露される。煙に曝露されたマウスに対する試験化合物の効果は、肺機能および病理組織診断によって評価する。
【０２１２】
6週齢のマウスがTeague TE-10システムからの紙巻きタバコの煙に長期的に曝露されるが、これは、チャンバー内で紙巻きタバコの副流煙と主流煙とを合わせたものを生成させ、煙を採取・混合チャンバーに移し、そこで様々な量の空気が煙の混合物と混合される、自動制御紙巻きタバコ煙発生器である。マウスは1日に合計6時間、1週間に5日、6ヶ月間、紙巻きタバコの煙に曝露される。火をつけた紙巻きタバコはそれぞれ、2秒間、毎分1回、合計で8回、1.05L/分の流速で吹かせて、標準的な一吹きを35cm3にする。紙巻きタバコ煙発生器は、一度に2本の紙巻きタバコをいぶすことによって副流煙(89％)と主流煙(11％)の混合物を生成するように調節する。煙チャンバーのガスを、総浮遊粒子(80〜120mg/m3)および一酸化炭素(350ppm)についてモニタリングする。7日目から開始して、マウスを試験化合物またはベヒクルでそれぞれ(週3回)処置する(5日間の連続した処置に続いて16日間の休薬を実験の終了まで繰り返す)。対応するベヒクルを同数のマウスに与えた。
【０２１３】
2ヶ月間の紙巻きタバコの煙への曝露後、MouseSTAT PhysioSuiteパルスオキシメータ(Kent Scientific)を用いて酸素飽和度をモニタリングすることによって肺機能を評価する。動物をイソフルラン(1.5％)で麻酔し、トウクリップを付ける。マウスを30秒間モニタリングし、この期間にわたる平均末梢毛細血管酸素飽和度(SpO2)測定値を算出する。
【０２１４】
実験期間の終わりに、SCIREQ flexiVentベンチレータおよび肺力学システムを用いたメタコリンチャレンジ試験に対するマウスの気道過敏性(AHR)を上記のように調べる。AHR測定後、肺病理組織診断の詳細な分析のためのマウスをペントバルビタールのi.p.注射によって死亡させる。簡潔に記載すると、肺を25cmの一定圧力で、0.5％低融点アガロースで膨張させる。肺を10％緩衝ホルマリン中で固定し、パラフィンに包埋する。切片(5μm)をヘマトキシリンおよびエオシンで染色する。平均肺胞径、肺胞長、および平均切断長をImage Pro Plusソフトウェア(Media Cybernetics)を用いてコンピュータ支援形態測定によって判定する。
【０２１５】
実施例5：化学療法誘導副作用を治療する際の化合物の有効性
パクリタキセルをマウスに投与する。マウス群(n=4)を20mg/kgのパクリタキセルまたはベヒクルで2日毎に3回処理する。パクリタキセルの3回目の投薬の2日後、試験化合物を25mg/kgで腹腔内に3日間(1、2、および3日目)毎日投与する。試験化合物の最後の投薬の2日後、全ての群の動物を代謝ケージに収容して、ホイールカウント数によって判定される自発運動をモニタリングする。2日後にデータを収集し、分析する。化学療法を原因とするホイールカウント数の減少の、試験化合物による回復が観察される。
【０２１６】
実施例6：グルコース耐性およびインスリン感受性を改善する際の化合物の有効性
マウス群(n=9)に、高脂肪食を4ヶ月間または通常の食餌を与える。動物を次いで試験化合物(3度の25mg/kgの試験化合物を連続する5日間毎日投与)またはベヒクルで処置する。ゼロ時にグルコースをボーラス投与し、グルコース消費を判定するために、グルコースを送達した20、30、60、および120分後に血中グルコースをモニタリングする。AUCを定量し、より高いAUC値はグルコース不耐性を表す。グルコース耐性を評価するためにヘモグロビンA1cレベルも測定する。インスリン感受性も判定する(インスリン耐性試験(ITT))。体重、体組成、および食物摂取量の変化もモニタリングする。
【国際調査報告】
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