(57)【要約】  本発明は三流体ノズルを用いた吸入用複合粒子の製造方法に関する。吸入用に適した医薬品調剤の調製方法。この方法は、第１の溶媒または溶媒の混合物及び難水溶性の活性剤を含む第１の溶液を用意し、第２の溶媒または溶媒の混合物及び賦形剤を含む第２の溶液を用意する。三流体ノズルを有するスプレードライヤー中で両方の溶液を同時に乾燥することにより、第１及び第２の溶媒または溶媒の混合物を除去して、活性剤と賦形剤とを含む粒子を製造する。【選択図】  図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入に適した医薬製剤の調製方法であって、第１の溶媒及び活性剤を含む第１の溶液を用意し、第２の溶媒及び少なくても１つの賦形剤を含む第２の溶液を用意し、前記活性剤及び前記１以上の賦形剤の両方を含む１以上の粒子を製造する外部混合三流体ノズルを有するスプレードライヤー中で前記第１及び第２の溶液を両方同時に乾燥することにより前記第１及び第２の溶媒を除去する調製方法。
【請求項２】
前記１以上の賦形剤は前記活性剤よりも水溶性が高い請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
前記１以上の粒子は５μｍ未満の質量中央径を有する請求項１または２に記載の調製方法。
【請求項４】
前記１以上の粒子は、前記活性剤を少なくとも部分的にカプセル化した前記賦形剤を含む請求項１乃至３のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項５】
前記１以上の粒子は、前記活性剤を全体的にカプセル化した前記賦形剤を含む請求項１乃至４のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項６】
前記賦形剤は安定剤である請求項１乃至５のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項７】
前記賦形剤の少なくとも１つは、アミノ酸、糖またはこれらの混合物からなる群から選択される１以上の成分を含む請求項１乃至６のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項８】
前記糖はラクトース、トレハロース、またはラフィノースから選択される請求項７に記載の調製方法。
【請求項９】
前記アミノ酸はロイシン、イソロイシン、トリロイシンまたはこれらの異性体から選択される請求項７または８に記載の調製方法。
【請求項１０】
前記賦形剤は１以上の成分、好ましくはトレハロースとロイシンとを含む請求項１乃至９のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１１】
前記第１の溶媒は有機溶媒であり、または少なくとも有機溶媒と水とを含む混合物である請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１２】
前記第２の溶媒は水であり、または少なくとも水と有機溶媒とを含む混合物である請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１３】
前記外部三流体ノズルは内側流路と外側流路とを含み、前記第１の溶液は前記内側流路に供給され、前記第２の溶液は前記外側流路に供給される請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１４】
前記第２の溶液の供給速度は前記第１の溶液の供給速度よりも常時速い請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１５】
前記活性剤は、温度２０度で固形１ｇを溶解するのに少なくとも３０部の水を必要とする請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１６】
前記活性剤は活性薬剤である請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１７】
請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の方法により得られる医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化合物の乾燥方法の技術分野に属する。より詳細には、本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む吸入用複合粒子(inhalable composite particles)の製造に適用されるスプレードライ（spray drying）の技術分野に属しており、ここでは単一の溶液(single solution)を調製する場合に、医薬品有効成分（ＡＰＩ）と賦形剤(excipient)との間に存在する潜在的な溶解度差(potential solubility differences)及び／または化学的配合禁忌(chemical incompatibility)が課題になっている。本発明は、三流体ノズル(three-fluid nozzle)を有するスプレードライ装置を利用して、活性剤(active agent)及び賦形剤を含む複合粒子を製造する方法から構成される。この活性剤は１以上の医薬品有効成分（ＡＰＩ）とすることができ、難水溶性でもよく、また賦形剤は1以上の賦形剤とすることができる。
【背景技術】
【０００２】
医薬品工業においては非常に多様な薬物送達プラットフォーム(drug delivery platforms)が存在する。具体的には錠剤、丸薬、カプセル、エリキシル剤等を通じた経口送達用であり、外用、注射用及び点眼用、そして経口または経鼻の吸入送達などである。肺への薬物の送達における薬学的な利益は、ぜんそく、慢性閉鎖性肺疾患(COPD)、肺気腫、及び嚢胞性線維症のような局部症の治療のみならず、糖尿病、骨粗鬆症、悪性腫瘍や神経性疾患（疼痛を含む）の治療、または疾患の予防の処置などの全身薬物送達用としても高まりつつある。肺への薬物送達には、例えば低い酵素活性や吸収に対する薄い上皮性関門のような肺の生理学的特性の有利さの故に、いくつかの有利な点が存在する。有利な点の一つは薬物作用及び生物学的利用能の急速な発現であり、その上、必要な総薬物負荷(total drug load)を減少させる初回通過代謝(first pass metabolism)を回避し、有害な副作用を最小限に抑えて、患者にとってより有効な治療につながる。
【０００３】
ドライパウダーとして、または液状で、医薬品有効成分（ＡＰＩ）を送達できる吸入装置には多くのタイプがあり、具体的にはドライパウダー吸入器(dry powder inhaler, ＤＰＩ)、加圧式定量用吸入器(pressurized metered dose inhaler)、及びネブライザー(nebulizer)である。ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）は能動的でも受動的でもよく、薬物は単位投与量(unit-dose)か複数投与量(multi-dose)のリザーバ（reservoir）として投与でき、装置の設計に応じて異なる流速、圧力及びエアロゾル化メカニズムで作動できる。
【０００４】
本発明は、スプレードライ装置を利用した新たな製造方法を用いてドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）用製剤を製造する。
【０００５】
ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）用製剤の発生(developing)時に、要求される医薬品有効成分（ＡＰＩ）粒子サイズ（ＰＳ）は通常０．５から５μｍである。これら医薬品有効成分（ＡＰＩｓ）は非常に効能が強いことが多く、これは治療効果を達成するために必要な投与量は、通常５００μｇ未満の、ほんのわずかでよいということを意味する。医薬品有効成分（ＡＰＩ）の粒子サイズが小さいので、その界面自由エネルギーの高さ故に、粒子は非常に凝集しやすい傾向がある。これはしばしばエアロゾル化性能の劣化をもたらす。この問題を緩和し、改善された送達効率を確保するのに利用される戦略の一つは、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の凝集を軽減し且つ粒子の塊状化を回避するための、粒子の界面力を操作する賦形剤の添加にある。具体的には：
ａ）サイズを縮小したＡＰＩ（０．５＜ＰＳ＜５μｍ）を大きな担体粒子(carrier particle)と混合する。最も一般的に使用され且つよく知られている担体はラクトース一水和物（lactose monohydrate）である。ＡＰＩ粒子は担体の表面に付着し、製剤の経口吸入の際に担体の表面から離れる。次に粒子は肺の生理学的に適切な場所(physiologically relevant stages)に付着し、一方担体粒子は口と喉に付着する。この方法は「担体ベース(carrier-based)」として知られている。
【０００６】
ｂ）１以上の賦形剤と１以上の医薬品有効成分（ＡＰＩ）とを含む複合粒子を製造する。この複合粒子は０．５から５μｍの間の粒子サイズ（ＰＳ）で製造される。賦形剤は良好な粒子エアロゾル化が可能になるように、粒子凝集を減らすための選択がなされる。吸入の際には、粒子は気道を通って流れ、肺の生理学的に適切な場所に付着する。これは「複合粒子」法として知られており、各粒子が賦形剤と薬剤の両方を含んでいる。
【０００７】
いずれの方法も実用されているが、担体ベース法はいくつかの不利益を呈しうる。送達投与量放出(delivered dose issues)の均一性や、時々生ずる低いエアロゾル化効率（低い細粒分、すなわち、肺深部に到達することのできる５μｍ未満の空気動力学的直径を有する少量のＡＰＩ）などである。複合粒子法の使用は活発化している。０．５から５μｍの間の粒子サイズ（ＰＳ）を備えた粒子はすでに医薬品有効成分（ＡＰＩ）及び賦形剤を含んでいる場合、エアロゾル化が改善され、肺への均一な医薬品有効成分（ＡＰＩ）の送達を確実なものとしている。またこの方法は、利用する粒子工学技術が通常は穏やかなので、生体分子のような熱感受性の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の処理を可能にする。スプレードライ技術を用いた複合粒子の製造は、油中水二重エマルジョン（water-in-oil double emulsion）及び溶媒蒸発コアセルべーション法（solvent evaporation coacervation methods）のような従来のカプセル化技術と比較すると有利な点がいくつか存在する、よく知られた調剤方法である。界面溶媒交換(interfacial solvent exchange)及びデュアルキャピラリー電子スプレー(dual-capillary electrospray)のような新規なカプセル化技術が使用されているとしても、カプセル化工程は未だに複雑すぎる。スプレードライは単純で、柔軟性があり、単一工程で、任意に連続でき、且つ容易に規模拡大可能な製法で、先述の方法よりも明らかに有利な点を備えている。
【０００８】
スプレードライ製法においては、１以上の成分が溶媒または溶媒の混合物の中に溶解または懸濁される。従来の取り組みにおいて、供給原料（単一の溶媒または溶媒の混合物のいずれかの中に、溶解した賦形剤、及び溶解または懸濁した医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む）は、液滴が形成されるノズルを通過する。そして液滴が熱ガス流に接触すると、溶媒が蒸発して乾燥粒子が形成されて、下流のサイクロン(cyclone)、フィルターバッグあるいはその他の適当な収集システムを通じて収集される。
【０００９】
糖、塩、アミノ酸、糖アルコール及びポリマーのような一般に容認された吸入用の賦形剤は通常水溶性であり、スプレードライにおいて実用化されている大多数の有機溶剤中では難溶性である。これに反して、研究での新たな化学成分のみならず、多様な市販の吸入用医薬品有効成分（ＡＰＩ）の間では、分子の大多数が難水溶性を示す。さらに、一般的な吸入スプレードライ製法は、残存溶媒の制限に応じた追加の粉末工程の必要性を最小限に抑える、水性供給原料が有利であるという傾向がある。それ故に、吸入用医薬品組成物のスプレードライを遂行するためには：
１）医薬品有効成分（ＡＰＩ）と賦形剤との両方を可溶化する薬学的に許容される溶媒システムを発見しようとする取り組みがあった。
【００１０】
２）問題点１）を克服したとしても、医薬品有効成分（ＡＰＩ）のいくつかは必要な水性及び有機溶媒の混合液に関して化学的配合禁忌を示し、及び／または可溶化できる医薬品有効成分（ＡＰＩ）の最大量に関して限界があり、工程の処理量及び柔軟性に悪影響を与える。
【００１１】
３）医薬品有効成分（ＡＰＩ）のナノ懸濁の作用（乾燥の際に、溶解した賦形剤相によりマイクロカプセル化される）によって問題点１）及び２）を克服したとしても、ナノサイズの範囲までの粒径縮小は、複雑で、費用を要し、手間のかかる技術であり、多くの場合、不成功が証されるだろう。
【００１２】
スプレードライにより溶液から吸入用医薬品組成物を調製する場合に、最も一般的に使用されているノズルは二流体ノズルである。これは、その他のタイプのノズル（圧力、回転及び超音波）が、要求される径が小さい液滴／粒子の生成には非効率的なためである。数個の特許と論文が微粒子工学の分野における知識の増大に貢献している。これは製剤とスプレードライのプロセスパラメータとの組み合わせに存し、吸入用医薬品複合粒子の製造を可能にするものである。
【００１３】
４つの主要な特許が、製剤とスプレードライのプロセスパラメータ条件との組み合わせに関して、知識の増大に貢献した。以下の特許においては、吸入用医薬品粉末を、供給溶液が単一の供給流を通じて配達されるスプレードライ設備を使用して製造している。
【００１４】
Lipp et al.のＵＳ２０１３／０２６６６５３Ａ１（特許文献１）は、１以上の一価金属陽イオン塩（one or more monovalent metal cation salts）と、任意に賦形剤として炭水化物及び／またはアミノ酸とを含んだ医薬品活性剤の肺への局所送達または全身送達用のスプレードライされた呼吸用乾燥粉末製剤（respirable dry powder formulations）の生産に言及している。この特許は分散性複合粒子（dispersible composite particles）の調製方法を提供する。しかしながら、この方法は単一の溶媒／共溶媒システム中に医薬品有効成分（ＡＰＩ）及び賦形剤の両方を含む単一溶液の調製を含むものであり、選択された溶媒システムの溶解度の制限により、ＡＰＩ／賦形剤システムの組成が制限される。
【００１５】
Mcintosh et al.のＷＯ２０１３／０１６７５４Ａ１（特許文献２）においては、１種以上の単糖、二糖または多糖類、及び／またはアミノ酸と、Ｌ−ロイシンとを伴う、生理活性タンパク質（biologically active protein）またはペプチドを含む水性の溶液または懸濁液のスプレードライが特許請求されている。粉末は約７３％の高い細粒分（fine particle fractions ［ＦＰＦ］）に達しうる。しかしながら、この製法は好ましくは生理活性剤を含む水性溶液のスプレードライに限定されており、これは難水溶性の医薬品活性剤の調製に向けたものではないことを示す。
【００１６】
Vehring et al.のＵＳ７８６２８３４Ｂ２（特許文献３）においては、活性剤をカプセル化する賦形剤を含む医薬品乾燥粉末調剤が特許請求されており、賦形剤は活性剤よりも高い水溶性を有している。ここで調剤は、第１の溶媒、第２の溶媒、活性剤及び賦形剤を含む溶液を用いて製造され、第２の溶媒は第１の溶媒よりも極性が低い；このようにして、第１及び第２の溶媒を除去することにより、賦形剤によってカプセル化された活性剤を含む粒子が生じる。この発明において、好ましいカプセル化剤はＬ−ロイシンを含む。しかしながらVehring et al.においては、単一の溶媒／共溶媒システム中に医薬品有効成分（ＡＰＩ）及び賦形剤を含む単一の溶媒を使用するために、医薬品乾燥粉末吸入組成物はカプセル化の範囲が制限される。これは工程の柔軟性、及び医薬品有効成分（ＡＰＩ）／賦形剤システムの選択を低下させる。
【００１７】
Vehring et al.のＵＳ８６６８９３４Ｂ２（特許文献４）は、第１の溶媒、第２の溶媒、活性剤及び賦形剤を含む単一の溶液を準備し、第２の溶媒は第１の溶媒よりも極性が低く、賦形剤は活性剤よりも第１の溶媒中への溶解度が高い、医薬品製剤の調製方法を特許請求している。この特許において、単一の溶液はカプセル化された複合粒子の製造のためにスプレードライヤーに送達される。Vehring et al. においては、製造方法は単一の溶液の調製を含んでおり、単一の溶媒／共溶媒システムを使用した単一の溶液中に、異なる溶解度を備えた医薬品有効成分（ＡＰＩ）及び賦形剤が全て溶解されている。このことは、溶液中に含有することができる医薬品有効成分（ＡＰＩ）及び賦形剤の量の範囲を限定する。医薬品有効成分（ＡＰＩ）が難水溶性である特定の場合には、吸入用複合粒子の製造のための障碍として表れる。
【００１８】
上述の先行特許はいずれも、通常のノズルを使用して、単一の溶液／懸濁液をスプレードライチャンバに送達することによる、医薬品複合粒子のスプレードライに基づくものである。これらの先行技術特許は、単一の溶媒／共溶媒システム中において異なる溶解度の要求を伴う医薬品有効成分（ＡＰＩ）及び賦形剤の必要な量を、全て同じ溶液中に溶解させる、という同一の制約を共有している。このことは、大多数の賦形剤が水溶性である一方、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の多くが難水溶性を示すため、吸入用調剤について特に課題になっている。
【００１９】
別案として、外部三流体ノズル（external three-fluid nozzle）が使用されている。この外部三流体ノズルは、ノズル通路外部のスプレードライチャンバに溶液を送達するために同心に配置された２つの液流と１つのガス流とにより構成される。三流体外部ノズルは既知の複合粒子の製法としては新しい部類のノズルの一つである。
【００２０】
しかしながら、これらの応用のほとんどは経口または注射用であり、そのほとんどは懸濁液中の医薬品有効成分（ＡＰＩ）粒子のスプレードライで構成され、スプレードライ工程に粒径縮小工程を連結することが必要となる。
【００２１】
Kirkpatrick et al.のＵＳ４６１０７６０（特許文献５）は液体の噴霧方法、さらに詳しくは高粘度で球面化難い(difficult-to-sherize)液体をスプレードライする方法を開示する。しかしながら、Kirkpatrickがここで解決した問題は一つの粘度であり、ガス流を送達する３つの通路のうち、一つではなく２つの使用により克服するようにしている。この場合、一つだけが存在するため、２つの水溶液を分離しておく必要がない。
【００２２】
York et al. 1999（非特許文献１）も、超臨界流体（supercritical fluids）を使用した三流体ノズルを開示する。水溶液と共溶媒は別個に目標地点(objective)に供給されて結晶化機構（crystallization mechanism）を制御するが、本件におけるような部分的な粒子カプセル化ではない。
【００２３】
Kondo et al. （非特許文献２）は、三流体ノズルを使用した徐放性マイクロカプセル（sustained release microcapsules）の製造を開示する。この研究においては微粒子は、被覆のために外部流路中において、水とエタノール中のエチルセルロース溶液との中のヒプロメロース2910(Hypromellose 2910、懸濁剤）による、エテンザミド(Ethenzamide、懸濁された医薬品有効成分（ＡＰＩ）)で構成された薬剤懸濁液を、内部流路に噴霧することにより調製された。この事例は、内部流路において懸濁剤に懸濁された医薬品有効成分（ＡＰＩ）を使用した場合のマイクロカプセル化方法として三流体ノズルは有用であるということを示した。しかしながら本発明とは逆に、薬剤は懸濁されているので、薬剤の難溶性の課題を克服するものではなく、これは使用される溶媒及び乾燥動力学（drying kinetics）を制御することにより、二流体ノズルを使用しても遂行可能である。
【００２４】
Feng et al. （非特許文献３）も、流路の２つが溶液を送達するのに使用されている三流体ノズルを利用している。一方は水溶性タンパク質（リソチーム［lysozyme］）と安定化糖（stabilizing sugar）とを両方とも溶解して含んでおり、他方は溶解した乳酸−グリコール酸共重合体（poly lactic-co-glycolic acid［ＰＬＧＡ］）を送達する。Kondo et al.におけるように、ＰＬＧＡによりタンパク質及び糖のコア粒子を完全に被覆して保護することが目的である。
【００２５】
前述の執筆者に関連して述べたように、Pabari et al. （非特許文献５）も、潜在的で不要な溶媒相互作用とは関係なく、ポリマー（エチルセルロース）によりカプセル化されたジクロフェナクナトリウム(diclofenac sodium［ＤＦＳ］)を製造するための三流体ノズルの使用について記述している。
【００２６】
Tanno et al.のＵＳ２００５０１５８３８６Ａ１（特許文献６）は、流動床造粒機中の三流体ノズルを利用して医薬品固形分散剤を調製した。固形分散剤は、塑性剤（plasticizer）中に溶解された難溶性薬剤の溶液を内側流路に、また水溶性ポリマーの水溶液及び／または水懸濁液を外側流路に供給することにより製造される。この方策の目的は、薬剤の溶解と、造粒または塗膜の均一性とを改善することにある。この特許は、薬剤を安定させるガラス形成剤が使用され、外郭形成剤(shell former)が粉体空力性能（powder aerodynamic performance）を改善し、薬剤保護を強化している本発明とは性質が異なっており、それ故に異なる出願の利用分野（吸入送達）に焦点が合わされ、異なるメカニズムに支配され、明確に別個の課題及び目的が本質をなす。
【００２７】
Gordon et al.のＵＳ２００２０１３２０１１Ａ１（特許文献７）においては、疎水性及び親水性の成分を含む乾燥粉末の調製方法が提示されており、スプレードライ装置中で内部混合液同軸ノズル(internal mixture coaxial nozzle)を利用している。この発明において、２つの成分は異なる溶媒中に別個に溶解されて、同時に同軸ノズルに送られ、内部チャンバ（内部混合液ノズル）中で混合され、続いてスプレードライヤーの乾燥チャンバに送達される。しかしながらGordon et al. の方法は、ｉ）成分の溶解度または化学的配合禁忌に起因する潜在的な製品の沈殿、及びノズル中でのノズル閉塞、ｉｉ）粉末の発出を均一にする液液相分離、及び／またはｉｉｉ）粉体物性（例えば内部コア及び外郭構造）についての制御の制限とカプセル化工程についての制御の制限等の潜在的な問題を示す。
【００２８】
従って、三流体ノズルの使用についての最先端技術は、保護目的のためのカプセル化に本質的に関係し、最適な可溶化の制限を回避するための異なる溶液を分離する必要性には関係しない、ということは明らかである。
【００２９】
また、上記最先端技術が、先行技術が提供しない極めて特殊な物性を必要とする吸入目的の難水溶性活性剤の医薬品組成物を調製する三流体ノズルの使用について教示を提供するものでないことも明らかである。
【００３０】
対照的に本発明は、両方の溶液がノズル内部で混合される内部混合ノズルとは逆に、共にスプレードライされる(co-spray dried)瞬間まで２つの溶液を分離したままにしておく三流体外部混合ノズルの使用を必須とする製造方法を開示する。さらに本発明は、一般的な医薬品有効成分（ＡＰＩ）／賦形剤の溶解度及び／または化学的適合性(chemical compatibility)の制限に拘わらず、２つの別個の溶液を乾燥チャンバに送達することにより、粒径、形態及び表面被覆などの粒子物性の制御を可能とする、吸入を目的とする複合粒子を製造するための外部三流体ノズルの使用から成る製造方法を開示する。
【００３１】
本発明は、ｉ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）／賦形剤の溶解度の限定に特に対処すること、より高濃度の医薬品有効成分（ＡＰＩ）／賦形剤溶液を調製して、より固形分の高い処理量(throughput)を提供し、使用できる医薬品有効成分（ＡＰＩ）及び賦形剤の範囲を拡張する、ｉｉ)同じ溶媒システム中に不溶解性の化合物のスプレードライを可能にすること、iii)同じ溶媒システム中に化学的配合禁忌の化合物のスプレードライを可能にすること、iv)マイクロカプセル化範囲等の粒子物性の制御に対する良好な制御を容易にすること、v)活性剤に粒径縮小工程を連結する必要性を除くことによって全工程を簡略化すること、vi)工程の能率化したスケールアップ、vii)活性剤の溶解に必要な有機溶剤の量を減少すること、により従来技術に認められるいくつかの欠点を克服するものである。
【００３２】
本発明は、賦形剤の多くが水溶性である一方、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の多数は難水溶性であるという、吸入用調剤の製造の問題を解決する。一つは医薬品有効成分（ＡＰＩ）用、他方は賦形剤用の、２つの別個の溶液を使用すると有利であることを見出した。スプレードライ装置において外部三流体ノズル（すなわち２本の流路は溶液用で１本は乾燥ガス用）を使用すると有利であることを見出した。本発明の外部三流体ノズルの他の有利な点は、カプセル化の範囲に対する微調整、及びスプレードライヤーに供給する医薬品有効成分（ＡＰＩ）と賦形剤との溶液組成及び相対的比率の独立した操作による高い柔軟性である。製造される吸入用粉末は、図１に観察されるように部分的にカプセル化されており、ここには異なる試用／運転の条件を問わず、さまざまな多くの砕けた粒子や表面に孔の空いた粒子が観察される。カプセル化の範囲の制御は、標的部位に対する迅速な医薬品有効成分（ＡＰＩ）の襲撃を必要とする急性肺疾患症状の患者にとって特に有利である。その後は徐放性をより高くする。
【００３３】
また、外部混合ノズルを使用することによって、成分の混合が外部で生じ、従ってより高い固形分の利用が可能になる。これは、最終製品が非常に高価な吸入剤製造業においては特に、工程処理量及び経済的妥当性について、とりわけ重大かつ有利である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３４】
【特許文献１】米国公開第２０１３／０２６６６５３号
【特許文献２】国際公開第２０１３／０１６７５４号
【特許文献３】米国特許第７８６２８３４号
【特許文献４】米国特許第８６６８９３４号
【特許文献５】米国特許第ＵＳ４６１０７６０号
【特許文献６】米国公開第ＵＳ２００５０１５８３８６号
【特許文献７】米国公開第２００２０１３２０１１号
【非特許文献】
【００３５】
【非特許文献１】S. Palakodaty and P. York, “Phase behavioral effects on particle formation processes using supercritical fluids,” Pharm. Res., vol. 16, no. 7, pp. 976・985, 1999
【非特許文献２】K. Kondo, T. Niwa, and K. Danjo, “Preparation of sustained-release coated particles by novel microencapsulation method using three-fluid nozzle spray drying technique,” Eur. J. Pharm. Sci., vol. 51, pp. 11・19, 2014.
【非特許文献３】F. Wan, M. J. Maltesen, S. K. Andersen, S. Bjerregaard, C. Foged, J. Rantanen, and M. Yang, “One-Step Production of Protein-Loaded PLGA Microparticles via Spray Drying Using 3-Fluid Nozzle.,” Pharm. Res., no. 10, Feb. 2014.
【非特許文献４】J. Legako and N. T. Dunford, “Effect of spray nozzle design on fish oil-whey protein microcapsule properties,” J. Food Sci., vol. 75, no. 6, 2010.
【非特許文献５】R. M. Pabari, T. Sunderland, and Z. Ramtoola, “Investigation of a novel 3-fluid nozzle spray drying technology for the engineering of multifunctional layered microparticles,” Expert Opin. Drug Deliv., pp. 1・12, 2012.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３６】
本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）と賦形剤とを別個に含む２つの別々の溶液を乾燥チャンバの内部で三流体ノズルを用いてスプレードライすることによる吸入用複合粒子の製造方法に関する。この発明概念により、同じ溶媒組成物中に不溶性の医薬品有効成分（ＡＰＩ）及び賦形剤を含む医薬品組成物のスプレードライを可能にし、プロセスパラメータと最終的な吸入用粒子の物性に関する柔軟性をより高くでき、同時に肺送達（pulmonary delivery）のための適切な空力性能（aerodynamic performance）の維持を確保する。これは従来のスプレードライ工程を通じては不可能だった。
【課題を解決するための手段】
【００３７】
本発明の第１の側面によると、医薬品調剤の調製方法が提供される。この方法は：第１の溶媒及び活性剤を含む第１の溶液を用意し、第２の溶媒及び少なくとも１つの賦形剤を含む第２の溶液を用意し、外部混合三流体ノズルを有するスプレードライヤー中で第１及び第２の溶液を両方同時に乾燥することにより第１及び第２の溶媒を除去して、活性剤及び１以上の賦形剤の両方を含む１以上の粒子を製造する。好ましい側面においては、医薬品組成物は吸入に適している。
【００３８】
好ましくは、１以上の賦形剤は活性剤よりも水溶性が高い。
【００３９】
好ましくは、１以上の粒子は５μｍ未満の質量中央径を有する。特に、粒子は０．５μｍから５μｍの間、あるいは１μｍから４μｍの間の質量中央径を有する。粒子の質量中央径は、例えば走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）やレーザ回折などの当該技術分野で知られた方法を用いて計測される。
【００４０】
好ましくは、１以上の粒子は、活性剤を少なくとも部分的にカプセル化した賦形剤を含む。１以上の粒子は、活性剤を全面的にカプセル化した賦形剤を含んでいてもよい。
【００４１】
少なくとも１つの賦形剤が用意されている。１つの賦形剤は安定剤でもよい。賦形剤の少なくとも１つは、アミノ酸、糖またはこれらの混合物からなる群から選択される１以上の成分を含んでいてもよい。糖はラクトース(lactose)、トレハロース(trehalose)、またはラフィノース(raffinose)から選択できる。アミノ酸はロイシン(leucine)、イソロイシン(iso-leucine)、トリロイシン (tri-leucine)またはこれらの異性体から選択できる。上記いずれかの糖は、上記いずれかのアミノ酸と化合していてもよい。
【００４２】
賦形剤は１以上の成分、好ましくはトレハロースとロイシンを含んでいてもよい。
【００４３】
第１の溶媒は有機溶媒でよく、または少なくとも有機溶媒と水とを含む混合物でもよい。
【００４４】
第２の溶媒は水でよく、または少なくとも水と有機溶媒とを含む混合物でもよい。
【００４５】
外部三流体ノズルは内側流路と外側流路とを含んでいてもよく、好ましくは第１の溶液は内側流路に供給され、第２の溶液は外側流路に供給される。別案として、第１の溶液は外側流路に供給され、第２の溶液は内側流路に供給される。当該技術分野で知られている外部三流体ノズルの別の配置も本発明の方法において使用されてもよい。
【００４６】
好ましくは、第２の溶液の供給速度は第１の溶液の供給速度よりも常時速い。これは医薬品有効成分（ＡＰＩ）が賦形剤によりカプセル化され、または被覆されるのを確実にする。
【００４７】
好ましくは活性剤は、温度２０℃で固形１ｇを溶解するのに少なくとも３０部の水を必要とする。
【００４８】
本発明の第２の側面によれば、上述の方法により得られた医薬品組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】異なる製造条件：試験＃１から＃５の元で、三流体ノズルを用いて製造された乾燥粒子のＳＥＭ写真である。
【図２】二流体ノズルを備えた、従来の実験室規模のスプレードライヤーの概略図である。
【図３】実施例に適用された、三流体ノズルを備えた、実験室規模のスプレードライヤーの概略図である。
【図４】三流体ノズルの内側配管の底面図である。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明は、添付の図面を参照しつつ、単なる実施例として、以下説明される。
【００５１】
ａ）この発明は図３及び図４に図示されるように、２つの別個の溶液から粒子を形成する手段として、三流体ノズルを備えたスプレードライ装置を利用するものである。これは、単一の溶液が調製され且つ成分が異なる溶解度要件を示す場合に認められる溶解度の制限を受けることなく、良好な空力特性を備えた吸入目的の複合粒子の製造を可能にする。
【００５２】
ｂ）図２に示すように、概略的に符号（１０）で表される従来のスプレードライ装置が示されており、これは概略的に符号（２０）で表される外部二流体ノズルを含み、これにより概略的に符号(３０)で表される乾燥チャンバ内への供給が行われる。外部二流体ノズル（２０）に供給するのは、概略的に符号（２２）で表される噴霧用ガス給送部(atomizing gas feed)及び概略的に符号（２４）で表される液体給送部(liquid feed)である。ノズル(２０)は２つの同中心の流路を含む。第一に、最も外側の流路は第１吐出口に連結した第１取入口を含む。第二に、最も内側の流路は第２吐出口に連結した第２取入口を含む。噴霧用ガス給送部（２２）は第１取入口に連結され、第１液体給送部（２４）は第２取入口に連結されている。
【００５３】
ｃ）乾燥チャンバ（３０）は乾燥ガス源に連結されている。乾燥ガスは熱交換器(３６)、コンデンサ(図示しない)及びサイクロン(９０)を通り、ファン(３４)を経て、乾燥チャンバ(３０)を通って循環している。
【００５４】
ｄ）本発明は図３及び４に示されている。機器のいくつかは図２に示した従来技術装置のものと同等であり、これらの例におけるものと同様の参照符号が使用されている。図３及び４は概略的に符号（１００）で表される本発明に係る噴霧乾燥装置を示し、概略的に符号（１２０）で表される外部三流体ノズルを含む。これは概略的に符号（３０）で表される乾燥チャンバ内に供給を行う。外部三流体ノズル（１２０）内に供給するのは、概略的に符号（１２２）で表される噴霧用ガス給送部と、概略的に符号（１４０）で表される第１液体給送部と、概略的に符号（１５０）で表される第２液体給送部である。ノズル（１２０）は、図３及び４に示すように、概略的に符号（１６０）、符号（１７０）及び符号（１８０）で表される３つの同中心の流路を含む。第一に、最も外側の流路は第１吐出口（１６４）に連結した第１取入口（１６２）を含む。第二に、最も内側の流路は第２吐出口（１７４）に連結した第２取入口（１７２）を含み、第三に、中間の流路は第３吐出口（１８４）に連結した第３取入口（１８２）を含む。噴霧用ガス給送部（１２２）は第１取入口(１６２)に連結され、第１液体給送部（１４０）は第２取入口（１７２）に連結され、そして第２液体給送部（１５０）は第３取入口（１８２）に連結されている。
【００５５】
ｅ）乾燥チャンバ（３０）は乾燥ガス源に連結されている。乾燥ガスは熱交換器(３６)、コンデンサ(３８)及びサイクロン(９０)を通り、ファン(３４)を経て、乾燥チャンバ(３０)を通って循環している。
【００５６】
ｆ）スプレードライ工程において、２つの異なる液体供給流（１４０及び１５０）は、乾燥チャンバ（３０）に同心で送達され、噴霧用ガス給送部（１２２）により噴霧されて液滴になる。これらの液滴が、並流する乾燥ガスと共に、乾燥チャンバ（３０）内に入ると、液滴は蒸発作用を受けて溶媒が除去され、乾燥粉末が形成される。その後はガスによって運ばれて、サイクロン（９０）内（またはフィルターバッグや電気集塵機のような他の収集システム）に収集される。
【００５７】
ｇ）この三流体ノズルのアプローチ(approach)を使用することにより、２つの別個の溶液を調製してノズル（１２０）に同心で送達するので、成分の溶解度の制限が解消する。これは、スプレードライパラメータ及び薬剤組成物の選択についてのより高い柔軟性と、より固形分の高い処理量を許容する。
【００５８】
ｈ）内側の給送部（１４０）は、所定の固形分濃度（内側固形分濃度、C＿solids＿in）で溶媒または溶媒の混合液中に溶解した医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含むことができ、同時に外側の給送部（１５０）は所定の固形分濃度（外側固形分濃度、C＿solids＿out）で溶媒または溶媒混合液の中に溶解した賦形剤を含むことができる。
【００５９】
ｉ）各流路は溶液または懸濁液を送達できるが、好ましくは溶液である。
【００６０】
ｊ）吸入用複合粒子の適切な空力特性は、最適な薬剤組成とスプレードライプロセスパラメータ、すなわちその中でも溶媒組成、第１液体供給（１４０）、第２液体供給（１５０）、内側固形分濃度、外側固形分濃度、吐出口温度(T＿out)、及び噴霧用ガス流（１２２）の組み合わせにより決定される。
【００６１】
ｋ）本発明は、難水溶性医薬品有効成分（ＡＰＩ）の医薬品組成物の調製のために特に有利である。ここでは難水溶性医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、温度２０℃で固形１ｇを溶解するのに少なくとも３０部の水を必要とするいずれかの活性物質と定義される。
【００６２】
本発明の主たる有利な点は：
−２つの別個の溶液／懸濁液が調製されるので、医薬品有効成分（ＡＰＩ）／賦形剤の溶解度の制限がないこと；
−各供給の流速（１４０、１５０）及び組成の個々の制御が実行可能なので、工程の柔軟度が高いこと；
−良い空力特性を維持すると同時に、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の溶解度の制限がないので、工程の処理量が高いこと；
−医薬品有効成分（ＡＰＩ）の被覆／カプセル化の範囲についてうまく制御できること；
−通常の二流体ノズルと比較して、医薬品有効成分（ＡＰＩ）を溶解するのに必要な溶媒量が少なくなるので、最終残余有機溶媒含有量を少なくできること；
−他の従来のカプセル化方法論に比較して工程を単純化できること、を含む。
【００６３】
本明細書において、「医薬品有効成分（ＡＰＩ）」は、患者の体内で局所または全身に効果を生ずるいかなる生理活性または薬理活性物質をも含む。活性剤は、限定するものではないが、例えば抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗てんかん剤(anepileptics)、鎮痛剤、抗炎症剤、気管支拡張剤及びウイルスを含み、無機物・有機物を問わず、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン受容体、骨格筋、心血管系、平滑筋、血管系、シナプス部位、神経効果器接合部位、内分泌及びホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化・排泄系、ヒスタミン系、及び中枢神経系に作用する薬を限定することなく含む。好適な薬剤は、例えば多糖類、ステロイド、催眠薬・鎮静剤、抗抑鬱薬、精神安定剤、抗痙攣薬、筋弛緩剤、抗パーキンソン病薬、抗炎症薬、筋収縮剤(muscle contractants)、抗菌剤、抗マラリア剤、避妊薬・交感神経作動薬・ポリペプチド及び生理効果を誘発しうるタンパク質を含むホルモン剤、利尿薬、脂質制御剤、抗アンドロゲン剤、駆虫薬、腫瘍形成剤(neoplastics）、抗腫瘍剤、血糖降下剤、栄養剤及び栄養補助剤、成長補助剤、脂質、抗腸炎剤(antienteritis agent）、電解質、ワクチン及び診断剤から選択することができる。
【００６４】
本発明の活性剤は薬学的担体または賦形剤と混合されていてもよい。これらの賦形剤は充填剤として、または被覆を増進し、及び／または粉末の安定性及び／または分散性を改善するために使用される。賦形剤は、活性剤と共に、あるいは例えばプラセボ試験時のように活性剤なしに、経肺経路を介して送達されうる。賦形剤は、限定するものではないが、その中でも炭化水素、アミノ酸、塩、ペプチド及びタンパク質、アルジトール、生分解性ポリマー、界面活性剤を含む。使用する溶媒／溶媒システムは、限定するものではないが、水、例えば酢酸のような有機酸、アルコール、アミン、アルデヒド、ケトン、エステル、ハロゲン化合物、芳香族及び／またはアルカンを含むことができる。
【００６５】
＜実施例＞
下記の実験の結果である空力特性及び薬物の均一性は、同じものに限定されないが、本発明についての成功した概念実証を論証している。
【００６６】
これらの実験においては、従来の二流体ノズル（１液体と１ガス流路）−図２に示すような−を、図３に示すようなスプレードライ装置中の三流体ノズル(２液体と１ガス流路)に置き換えた。２液体と１ガスは、図３及び図４に示すように同心に送達される。２つの別々の溶液を調製した。溶液１は医薬品有効成分（ＡＰＩ）、フルチカゾンプロピオン酸エステル（ＦＰ）を、エタノールシステム中に溶解して調製し、一方溶液２は、トレハロースとＬ−ロイシン（重量比８０：２０）を、水／エタノールシステム（体積比５０：５０）中に溶解して調製し、内側及び外側液体流路を通じてそれぞれ送達した。
【００６７】
実験室規模のスプレードライヤー(BUCHI model B-290 Advanced)を使用して、上記の供給溶液(溶液１と溶液２)を処理した。全ての試験において、ＢＵＣＨＩユニットは、内側供給オリフィス径(orifice diameter)０．７ｍｍ、外側供給オリフィス径２．０ｍｍ及び２．８ｍｍ径のキャップ(cap)を伴う単一の外部三流体ノズルを備えていた。乾燥ガスの供給量(F＿drying gas)及び第１の溶液（１４０）の供給量(F＿feed)は、それぞれ３５ｋｇ／ｈ及び１ｍＬ／ｍｉｎの一定に維持された。
【００６８】
試験＃１、＃２、＃３においては、プロセス／調剤パラメータのいくつかは一定に維持された(表１)。溶液１及び溶液２の組成は変えなかった。第１の液体溶液（溶液１）（１４０）のロタメーター及び供給速度、及び第２の液体溶液（溶液２）（１５０）の供給速度も同様だった。試験＃１において用いたスプレードライ条件を表１に示す。試験＃２においては、乾燥ガスの吐出口温度(T＿out)を低下させた効果が評価され、吐出口温度は６５℃だった。試験＃３においては、噴霧用ガス流をロタメーターにおいて６０mmから４５mmに減少させることにより、噴霧用ガスの量を減少させた影響が査定された。その間、吐出口温度は９５℃に維持された。
【００６９】
試験＃４においては、全固形分に対する医薬品有効成分（ＡＰＩ）のパーセンテージは５重量％(% w/w)だった。医薬品有効成分（ＡＰＩ）粉末の均一性を評価するために、１００±０．１ｍｇの５つのサンプルを量り取って、１００ｍＬのメスフラスコ中に溶解した。医薬品有効成分（ＡＰＩ）含有量の均一性が査定され、１．２７％の相対標準偏差（ＲＳＤ）が得られ、医薬品有効成分（ＡＰＩ）均一性が確保されていることが観察された。これらのＲＳＤの結果によれば、全固形分の１％のＦＰ［医薬品有効成分（ＡＰＩ）］を含む全ての試験は、形成された粒子中に均一に分散しているものと推測される。
【００７０】
試験＃５においては、第２の液体供給量（１５０）を４ｍＬ／ｍｉｎから１０ｍＬ／ｍｉｎに増やして、粉末空力特性への影響を査定した。
【００７１】
粉末空力特性を査定するために、高速スクリーニング衝突式採集器（Fast Screening Impactor, ＦＳＩ）を使用して、生成された複合粒子の細粒分（ＦＰＦ）を決定した。ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）サイズ３カプセルに２０ｍｇの粉末が充填され且つこれらが、Plastiape RH model 7を使用して、６０Ｌ／ｍｉｎ、４ｋＰａでアクチュエイトされた。試験は二重に実行された。
【００７２】
試験＃１、＃２及び＃４は、粉末の放出量に関して、７６％から最大８６％までのＦＰＦ値（ＦＰＦＥＤ）を戻し(returned)、肺への送達に適切な空力特性を示した。２つの個々の溶液を調製することで、医薬品有効成分（ＡＰＩ）及び賦形剤の観点からのいかなる溶解度の制限もなしに、複合粒子の製造が可能になった。同時に、良好な工程収率も維持された。もしも単一の溶液を調製するとなると、溶媒比率(solvents ratio)と医薬品有効成分（ＡＰＩ）／賦形剤濃度との間の慎重なバランスが、組成の制限をクリアするのに必要となる。
【００７３】
試験＃２及び＃５のＦＰＦＥＤ値に基づけば、より低い噴霧化とより高い第２液体供給値が、より低い空力特性を助長する傾向にある、と判断することができる。
【００７４】
製造した粉末のＳＥＭ画像を図１に表す。全５試験のＳＥＭ写真に基づけば、全ての粒子は吸入可能な範囲（粒径５μｍ未満）内にあり、且つ全ての場合で砕けた粒子、または表面に孔の空いた粒子が観察されることが認められる。
【００７５】
【表１】
2018530573.tif 000003
註：F＿drying −乾燥ガス流速；
第１液体溶液 − 内側流路からの溶液流速；
第２液体溶液 − 外側流路からの液体流速；
内側固形分濃度 − 内側流路からの固形分濃度；
外側固形分濃度 − 外側流路からの固形分濃度；
吐出口温度 − 乾燥ガスの吐出口温度；
FPFED ・ カプセルからの放出量に関する細粒分。
【００７６】
これらの結果は、三流体ノズルを使用することにより、高いＦＰＦと均一な医薬品有効成分（ＡＰＩ）組成を備えた粒子を得ることができる、という構想を支持するものである。全ての場合に、砕けた粒子が多かれ少なかれ観察された。これらの粒子の製造方法は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）／賦形剤の溶解度により制限されるものではない。よって、本明細書に示した結果は、本発明の概念実証の成功、及び、このとおり、複合粒子の製造のために三流体ノズルを使用する可能性を論証し、先述の目標及び目的を満たすことができるものである。
【図１】
2018530573.tif 000004
【図２】
2018530573.tif 000005
【図３】
2018530573.tif 000006
【図４】
2018530573.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成30年1月10日(2018.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥粉末吸入医薬製剤の調製方法であって、第１の溶媒及び活性剤を含む第１の溶液を用意し、第２の溶媒及び少なくても１つの賦形剤を含む第２の溶液を用意し、前記活性剤及び前記１以上の賦形剤の両方を含む１以上の粒子を製造する外部混合三流体ノズルを有するスプレードライヤー中で前記第１及び第２の溶液を両方同時に乾燥することにより前記第１及び第２の溶媒を除去する調製方法であって、
前記第１の溶媒は第２の溶媒と異なる溶媒であって、前記第１の溶媒は有機溶媒または少なくとも有機溶媒と水とを含む混合物であり、前記第２の溶媒は水または少なくとも水と有機溶媒とを含む混合物である調製方法。
【請求項２】
前記１以上の賦形剤は前記活性剤よりも水溶性が高い請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
前記１以上の粒子は５μｍ未満の質量中央径を有する請求項１または２に記載の調製方法。
【請求項４】
前記１以上の粒子は、前記活性剤を少なくとも部分的にカプセル化した前記賦形剤を含む請求項１乃至３のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項５】
前記１以上の粒子は、前記活性剤を全体的にカプセル化した前記賦形剤を含む請求項１乃至４のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項６】
前記賦形剤は安定剤である請求項１乃至５のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項７】
前記賦形剤の少なくとも１つは、アミノ酸、糖またはこれらの混合物からなる群から選択される１以上の成分を含む請求項１乃至６のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項８】
前記糖はラクトース、トレハロース、またはラフィノースから選択される請求項７に記載の調製方法。
【請求項９】
前記アミノ酸はロイシン、イソロイシン、トリロイシンまたはこれらの異性体から選択される請求項７または８に記載の調製方法。
【請求項１０】
前記賦形剤は１以上の成分、好ましくはトレハロースとロイシンとを含む請求項１乃至９のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１１】
前記外部三流体ノズルは内側流路と外側流路とを含み、前記第１の溶液は前記内側流路に供給され、前記第２の溶液は前記外側流路に供給される請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１２】
前記第２の溶液の供給速度は前記第１の溶液の供給速度よりも常時速い請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１３】
前記活性剤は、温度２０度で固形１ｇを溶解するのに少なくとも３０部の水を必要とする請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１４】
前記活性剤は活性薬剤である請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１５】
請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の方法により得られる医薬品組成物。
【国際調査報告】
2018530573.tif 000008
2018530573.tif 000009
2018530573.tif 000010