(57)【要約】  複素環式の限定された三環系化合物のアリールスルホンアミド誘導体の属が開示される。化合物は以下の属のものである：  これらの化合物は、ＰＰ２Ａを調節することによってＦＯＸＯ１転写因子の核への移行を誘導し、結果として、抗増殖効果を示す。これらは、がん治療における療法として種々の障害の治療に有用である、または耐性ができた化学療法に対する感受性を回復するために他の薬物と組み合わせて使用される。
2018526416.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018526416.tif 000060
（式中、
Ｄは−Ｓ−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され；
Ｔはベンゼン環または５員もしくは６員複素芳香環であり；
Ｕはベンゼン環または５員もしくは６員複素芳香環であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｑは−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）ｎ−および−ＮＲ−から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒは水素；場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール；−ＳＯ２Ｒ３；−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４から選択され；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール上の前記置換基はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリールアルキルから独立に選択され、前記アリールまたは前記アリールアルキルの前記アリールは場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されており；
Ｒ５は水素、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは場合により置換されたアリールから選択され、前記任意の置換基は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２および複素環からなる群から選択され；
Ｙは水素またはヒドロキシルから選択され；
Ｖはフェニル、６員複素芳香環、フランおよびチオフェンから選択され；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２からなる群から独立に選択され；
Ｒ６は（Ｃ１〜Ｃ８）炭化水素である）。
【請求項２】
Ｄが−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｄが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＴおよびＵがそれぞれ独立に、ベンゼン環およびピリジンからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙがヒドロキシルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが−ＮＲ−である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが水素；場合によりヒドロキシ、フルオロまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルの１つまたは複数で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；場合によりヒドロキシ、メチルまたはフルオロの１つまたは複数で置換された（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；場合によりヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ニトロ、アミノまたはメチルの１つまたは複数で置換されたアリール；場合によりヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ニトロ、アミノまたはメチルの１つまたは複数で置換されたヘテロアリール；−ＳＯ２Ｒ３；−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｒ３がそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、前記アリールまたは前記アリールアルキルの前記アリールが場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの１つまたは複数で置換されており；
Ｒ４がそれぞれ、水素およびメチルから選択され；
Ｒ５が場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは場合により置換されたアリールから選択され、前記任意の置換基がＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２または複素環の１つまたは複数から選択される、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが水素；場合によりヒドロキシまたはフルオロの１つまたは複数で置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；場合によりヒドロキシ、メチルまたはフルオロの１つまたは複数で置換された（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；場合によりヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メトキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルまたはメチルの１つまたは複数で置換されたフェニル；あるいは場合により１個または２個のメチル基で置換された窒素含有ヘテロアリールから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが−Ｏ−である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の０、１つまたは２つがそれぞれ、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルから独立に選択され、残りが水素である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ１が水素であり、Ｚ２が水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシから選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
相対立体化学が式ＩＩａまたはＩＩｂである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物：
【化２】
2018526416.tif 000061
【請求項１３】
式
【化３】
2018526416.tif 000062
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化４】
2018526416.tif 000063
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化５】
2018526416.tif 000064
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化６】
2018526416.tif 000065
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚ１が水素であり、Ｚ２が水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｖがフェニルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
以下から選択される患者の疾患を治療する方法：
（ａ）がん
（ｂ）糖尿病
（ｃ）自己免疫疾患
（ｄ）高齢発症タンパク質毒性疾患
（ｅ）気分障害
（ｆ）尋常性ざ瘡
（ｇ）固形臓器移植拒絶
（ｈ）移植片対宿主病
（ｉ）心肥大
（ｊ）ウイルス感染症および
（ｋ）寄生虫感染症；
であって、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効量を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項２０】
がんの治療において１種または複数の化学療法剤に対する感受性を回復する方法であって、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項２１】
ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＦＯＸＯシグナル伝達経路の調節不全を伴う患者の疾患または障害を治療する方法であって、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効量を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項２２】
Ｍｙｃ依存性シグナル伝達経路の調節不全を伴う患者の疾患または障害を治療する方法であって、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効量を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項２３】
薬学的に許容される担体と、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、全開示が参照により本明細書に組み込まれる２０１５年９月９日に出願された米国仮出願第６２／２１６１６８号の優先権を主張するものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、がん、神経変性疾患および他の障害などの疾患を治療するための複素環式の限定された三環系スルホンアミドを含む、ＰＰ２Ａの三環系化学修飾剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＦＯＸＯ（フォークヘッド転写因子、クラスＯ）タンパク質は、種々の生理学的、代謝および発生経路の制御に関与する転写因子の群である。これらは、インスリンおよび成長因子シグナル伝達を含むいくつかのシグナル伝達経路における下流エフェクターであり；これらは酸化的ストレスおよび栄養欠乏によっても調節される。ＦＯＸＯ活性によって影響される細胞過程には、細胞周期制御、分化、増殖およびアポトーシスが含まれる。ＦＯＸＯ媒介過程の調節不全は、中でも腫瘍形成、炎症、糖尿病および神経変性状態を含むいくつかの病理学に関与している。ＦＯＸＯ転写因子の活性は、その細胞内局在化、特に細胞質ゾルからの核へのその局在化、およびその後の転写活性化によって一部は制御される。
【０００４】
ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３ａ、ＦＯＸＯ４およびＦＯＸＯ６と呼ばれる４つのＦＯＸＯタンパク質がヒト細胞に存在し、それらの活性は、安定性（タンパク質分解的切断）、細胞内局在化および転写活性化を含む種々の機序によって制御される。このファミリーの最初の３つのメンバーの活性は、細胞質ゾル−核移行によって制御される。
【０００５】
ＦＯＸＯ１は、細胞周期およびアポトーシスにおいて重要な役割を果たすいくつかの遺伝子の発現を調節する。ＦＯＸＯの中心的な調節機序は、キナーゼおよびホスファターゼによって触媒される可逆的リン酸化である。ＦＯＸＯ１のリン酸化は、１４−３−３結合および細胞質局在化に関連し、脱リン酸化ＦＯＸＯ１は核に転位し、転写的に活性である。
【０００６】
タンパク質ホスファターゼ２Ａは、４つの主要なセリン・スレオニンホスファターゼの１つであり、細胞増殖および分裂の負の制御に関係している。プロテインホスファターゼ２Ａホロ酵素は、構造サブユニットＡ、触媒サブユニットＣおよび調節サブユニットＢで構成されるヘテロ三量体タンパク質である。ＰＰ２Ａヘテロ三量体タンパク質ホスファターゼは、広範な基質特異性および多様な細胞機能を有する遍在性かつ保存されたホスファターゼである。ＰＰ２Ａの標的の中には、Ｒａｆ、ＭＥＫおよびＡＫＴなどの発がん性シグナル伝達カスケードのタンパク質がある。
【０００７】
ＰＰ２ＡはＦＯＸＯ１と直接相互作用し、ＦＯＸＯ１を脱リン酸化する。ＰＰ２Ａホスファターゼの阻害は、アポトーシス促進性タンパク質ＢＩＭのレベルを調節することによってＦＯＸＯ１媒介細胞死を救済する。さらに、ＰＰ２Ａは、ＦＯＸＯ３ａ細胞内局在化および転写活性化を直接調節する。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書に記載される化合物は、ＰＰ２Ａの活性化を介してＦＯＸＯ転写因子に作用することによってアポトーシスを促進することができる。
【０００８】
Ｍｙｃタンパク質（ｃ−ｍｙｃ、ＭｙｃｎおよびＭｙｃｌ）は、がんの進行に不可欠な増殖およびアポトーシス経路を標的とし、多くのヒトがんにおいて過剰発現および調節解除される。タンパク質分解を通したＭｙｃ存在量の制御はかなりの関心を集めており、いくつかのキナーゼによるＳｅｒ−６２リン酸化がタンパク質を安定化させることが示されている。ＰＰ２Ａは、ユビキチン化および分解のためにタンパク質をプライミングするＳｅｒ−６２脱リン酸化を担うので、ＰＰ２ＡはＭｙｃの負の調節因子として機能する。
【０００９】
前立腺がんは、肺がんに続いてアメリカの男性のがん死の第２の主因である。アメリカがん協会によると、３６人中約１人の男性が前立腺がんで死亡する。男性ホルモン、特にテストステロンが、前立腺がんの成長を助長する。テストステロンの量および活性を低下させることにより、進行した前立腺がんの成長が遅くなる。アンドロゲン除去として知られる内分泌療法は、転移性前立腺がんの第一選択治療である。転移性前立腺がんに対するアンドロゲン除去療法は、大部分の患者において腫瘍退縮および症状改善をもたらす。しかしながら、転移性前立腺がんは、去勢レベルの血清テストステロンにもかかわらず、必然的に進行する。去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）患者のためにいくつかの新しい療法が承認されている；しかしながら、いずれも治療に有効でなく、腫瘍は最終的に耐性ができる。ＣＲＰＣと戦うためには、新しいアプローチと新規な療法が必要である。
【００１０】
乳がんは男性と女性の両方で発症する。乳がんは、皮膚がんの次に女性において最も一般的ながんであり、いつか浸潤性乳がんを発症すると予想される女性は約８人に１人である。乳がんの１つのサブセットはアンドロゲン受容体（ＡＲ）を発現し、これはそのサブセットにおける治療標的として関係づけられている。乳がんの約１０〜２０％（１０件中１件超）がトリプルネガティブであることが分かっている。「トリプルネガティブ乳がん」とは、エストロゲン受容体もプロゲステロン受容体もヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）も含まない乳がんを指す。これは、ホルモンエストロゲンおよびプロゲステロンによっても、多すぎるＨＥＲ２受容体の存在によっても、がんの増殖が支持されないことを意味する。したがって、トリプルネガティブ乳がんは、ホルモン療法（例えば、タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤）にもハーセプチン（化学名：トラスツズマブ）などのＨＥＲ２受容体を標的とする療法にも応答しない。これらの腫瘍はしばしば治療可能であるが、化学療法は標的化されておらず、応答持続時間が短い。医師および研究者にとっては、乳がんを治療することができる新薬の発見に強い関心が寄せられている。
【００１１】
本明細書に記載される化合物は、抗増殖効果を示し、がん治療における単独療法として有用である。さらに、これらは、耐性ができた化学療法に対する感受性を回復するために、他の薬物と組み合わせて使用することができる。
【発明の概要】
【００１２】
ＰＰ２Ａを調節することによってＦＯＸＯ１転写因子の核への移行を誘導する複素環式の限定された三環系アリールスルホンアミド誘導体の属が現在見いだされている。本明細書に記載される化合物は、抗増殖効果を示し、がん治療における単独療法として種々の障害の治療に有用である、または耐性ができた化学療法に対する感受性を回復するために他の薬物と組み合わせて使用される。
【００１３】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018526416.tif 000003
（式中、
Ｄは−Ｓ、−（ＣＨ２ＣＨ２）−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され；
Ｔはベンゼン環または５員もしくは６員複素芳香環であり；
Ｕはベンゼン環または５員もしくは６員複素芳香環であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｑは−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）ｎ−および−ＮＲ−から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒは水素；場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール；−ＳＯ２Ｒ３；−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４から選択され；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール上の前記置換基はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリールアルキルから独立に選択され、前記アリールまたはアリールアルキルのアリールは場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されており；
Ｒ５は水素、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは場合により置換されたアリールから選択され、前記任意の置換基は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２および複素環からなる群から選択され；
Ｙは水素またはヒドロキシルから選択され；
Ｖはフェニル、６員複素芳香環、フランおよびチオフェンから選択され；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２からなる群から独立に選択され；
Ｒ６は（Ｃ１〜Ｃ８）炭化水素である）
に関する。
【００１４】
第２の態様では、本発明は、特に（ａ）がん；（ｂ）糖尿病；（ｃ）自己免疫疾患；（ｄ）高齢発症タンパク質毒性疾患；（ｅ）気分障害；（ｆ）尋常性ざ瘡；（ｇ）固形臓器移植拒絶；（ｈ）移植片対宿主病；ｉ）心肥大；ｊ）ウイルス感染症；および（ｋ）寄生虫感染症から選択される疾患を治療するための、医薬品における上記化合物の方法および使用に関する。これらの方法は、本明細書に記載される化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む。
【００１５】
第３の態様では、本発明は、がんの治療において１種または複数の化学療法剤に対する感受性を回復する方法に関する。この方法は、本明細書に記載される化合物の有効量を投与するステップを含む。
【００１６】
第４の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ、ＭＡＰキナーゼおよびｍＴＯＲ経路などのＰＰ２Ａに影響されるシグナル伝達カスケードの調節不全を伴う患者の疾患または障害を治療する方法に関する。これらの方法は、本明細書に記載される化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む。
【００１７】
第５の態様では、本発明は、Ｍｙｃ依存性シグナル伝達経路の調節不全を伴う患者の疾患または障害を治療する方法に関する。これらの方法は、本明細書に記載される化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む。
【００１８】
第６の態様では、本発明は、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【００１９】
明細書および全ての独立請求項全体にわたって導入され、その定義を保持する場合に、置換基が一般的に定義される。
【００２０】
組成物の態様では、本発明は、上記の式Ｉの化合物：
【化２】
2018526416.tif 000004
に関する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物：
【化３】
2018526416.tif 000005
に関する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄの化合物：
【化４】
2018526416.tif 000006
に関する。
【００２３】
以下に記載される実施形態では、化合物は、特に指示しない限り、式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄであり得る。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｄが−Ｓ−である。他の実施形態では、Ｄが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である。なお他の実施形態では、Ｄが−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｔがベンゼン環である。他の実施形態では、Ｔが５員複素芳香環である。なお他の実施形態では、Ｔが６員複素芳香環である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｕがベンゼン環である。他の実施形態では、Ｕが５員複素芳香環である。なお他の実施形態では、Ｕが６員複素芳香環である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、ＴおよびＵがそれぞれ独立に、ベンゼン環、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアジアゾール、チアジン、チアゾール、チオフェン、トリアジンおよびトリアゾールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴおよびＵがそれぞれ独立に、ベンゼン環、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピロールおよびフランから選択される。いくつかの実施形態では、ＴおよびＵの一方がベンゼン環であり、ＴおよびＵの他方がピリジン、ピリミジンおよびチオフェンから選択される。なお他の実施形態では、ＴおよびＵがそれぞれ独立に、ベンゼン環およびピリジンから選択される。いくつかの実施形態では、ＴおよびＵの少なくとも一方がベンゼン環である。他の実施形態では、ＴおよびＵが共にベンゼン環である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｙがヒドロキシルである。他の実施形態では、Ｙが水素である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｖがフェニルである。他の実施形態では、Ｖがチオフェンである。なお他の実施形態では、Ｖがフランである。さらに他の実施形態では、Ｖが６員複素芳香環である。例えば、Ｖはピリジン、ピリミジンまたはピリダジンであり得る。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｑが−Ｏ−である。他の実施形態では、Ｑが−Ｓ−である。他の実施形態では、Ｑが−Ｓ（Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−である。なお他の実施形態では、Ｑが−ＮＲ−である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒが水素である。他の実施形態では、Ｒが場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。なお他の実施形態では、Ｒが場合により置換された（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒが場合により置換されたアリールである。さらなる実施形態では、Ｒが場合により置換されたヘテロアリールである。これらの例において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールに利用可能な任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの１つまたは複数であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒが場合によりヒドロキシ、フルオロまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルの１つまたは複数で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。他の実施形態では、Ｒが場合によりヒドロキシまたはフルオロの１つまたは複数で置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒが場合によりヒドロキシ、メチルまたはフルオロの１つまたは複数で置換された（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。なお他の実施形態では、Ｒが場合によりヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ニトロ、アミノまたはメチルの１つまたは複数で置換されたアリールである。さらなる実施形態では、Ｒが場合によりヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メトキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルまたはメチルの１つまたは複数で置換されたフェニルである。さらに他の実施形態では、Ｒが場合によりヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ニトロ、アミノまたはメチルの１つまたは複数で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒが場合により１個または２個のメチル基で置換された窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒが−ＳＯ２Ｒ３である。他の実施形態では、Ｒが−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４である。なお他の実施形態では、Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５である。さらに他の実施形態では、Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリールアルキルから独立に選択される。いくつかの実施形態では、アリールまたはアリールアルキルのアリールが場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４が水素およびメチルから選択される。他の実施形態では、Ｒ３が水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される。これらの実施形態のいくつかでは、アリールまたはアリールアルキルのアリールが場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの１つまたは複数で置換されている。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ５が水素、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは場合により置換されたアリールから選択される。いくつかの実施形態では、任意の置換基が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２および複素環から選択される。他の実施形態では、Ｒ５が場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは場合により置換されたアリールから選択され、任意の置換基がＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２または複素環の１つまたは複数から選択される。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５が場合によりＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２および複素環で置換されたメチルから選択される。他の実施形態では、Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、Ｒ５が、その各々がＯＲ１で置換されていてもよいフェニルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；これらの実施形態のあるものでは、Ｒ１が水素であり、これらの実施形態の他のものでは、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。なお他の実施形態では、Ｒが−ＳＯ２Ｒ３であり、Ｒ３が水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールから選択される。これらの実施形態のいくつかでは、アリールがヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい。さらに他の実施形態では、ＲがＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３が水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび場合により置換されたアリールから選択され；Ｒ４が水素またはメチルである。さらなる実施形態では、Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３が水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたはメトキシで置換されたアリールから選択され；Ｒ４が水素またはメチルである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２から独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の０、１つまたは２つがそれぞれ、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルから独立に選択され、残りが水素である。他の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１つまたは２つがそれぞれ、クロロ、フルオロおよび（Ｃ１〜Ｃ３）フルオロアルキルから独立に選択され、残りが水素である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が水素である。他の実施形態では、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が水素である。他の実施形態では、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｚ１が水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２から選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ２が水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２から選択される。他の実施形態では、Ｚ１およびＺ２がそれぞれ、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシから独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ１が水素であり、Ｚ２が水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシおよびＮＨＢｏｃから選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ１が水素であり、Ｚ２が水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはＮＨＢｏｃである。他の実施形態では、Ｚ２がフェニル環とスルホニルの結合に対してパラ位である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ８）炭化水素である。他の実施形態では、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６がｔ−ブチルである。なお他の実施形態では、Ｒ６がアリルである。さらに他の実施形態では、Ｒ６がベンジルである。
【００３９】
当業者は、いくつかの例で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素となり得ないことを理解するであろう。例えば、ＱがＮＲであり、Ｒが−ＳＯ２Ｒ３であり、Ｒ３が水素である場合、得られる部分は不安定となる。水素原子が不適切となる状況は、当業者には明らかであろう。
【００４０】
いくつかの実施形態では、Ｂが−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ＴおよびＵがそれぞれフェニルであり、Ｙがヒドロキシルであり、ＱがＮＲであり、化合物が以下の式の１つである。
【化５】
2018526416.tif 000007
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｂが−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ＴおよびＵがそれぞれフェニルであり、Ｙがヒドロキシルであり、Ｑが−Ｏ−であり、化合物が以下の式の１つである。
【化６】
2018526416.tif 000008
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｂが−Ｓ−であり、ＴおよびＵがそれぞれフェニルであり、Ｙがヒドロキシルであり、Ｑが−Ｏ−であり、化合物が以下の式の１つである。
【化７】
2018526416.tif 000009
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｂが−Ｓ−であり、ＴおよびＵがそれぞれフェニルであり、Ｙがヒドロキシルであり、ＱがＮＲであり、化合物が以下の式の１つである。
【化８】
2018526416.tif 000010
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｚ１が水素であり、Ｚ２が水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシから選択される。他の実施形態では、Ｚ１が水素であり、Ｚ２が水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ＮＨＢｏｃ、メトキシまたはトリフルオロメトキシである。なお他の実施形態では、Ｚ１が水素であり、Ｚ２がトリフルオロメトキシである。
【００４５】
前述の亜属のいくつかの実施形態では、相対配置が、例えば、式ＩＩａで上に示されるように、アミンおよび三環が共にアルコール（Ｙ）に対してトランスであるようなものである。このトランス：トランスサブグループにおいて、化合物は、式ＩＩＩａおよびＩＩＩｃなどの単一エナンチオマー、またはその２つの混合物のいずれかであり得る。混合物の場合、混合物は最も一般的にはラセミ体であるが、必ずしもそうである必要はない。本明細書に記載されるような生物学的に活性な化合物の実質的に純粋な単一エナンチオマーは、しばしばそれらのラセミ混合物よりも利点を示す。
【００４６】
要約すると、本発明は、以下に関する：
【００４７】
［１］式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄの化合物。
【００４８】
［２］Ｄが−Ｓ−である、上記の［１］に記載の化合物。
【００４９】
［３］Ｄが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である、上記の［１］に記載の化合物。
【００５０】
［４］Ｄが−ＣＨ＝ＣＨ−である、上記の［１］に記載の化合物。
【００５１】
［５］ＴおよびＵがそれぞれ独立に、ベンゼン環およびピリジンからなる群から選択される、上記の［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物。
【００５２】
［６］ＴおよびＵの少なくとも一方がベンゼン環である、上記の［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物。
【００５３】
［７］ＴおよびＵの両方がベンゼン環である、上記の［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物。
【００５４】
［８］Ｙがヒドロキシルである、上記の［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物。
【００５５】
［９］Ｙが水素である、上記の［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物。
【００５６】
［１０］Ｑが−ＮＲ−である、上記の［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物。
【００５７】
［１１］Ｑが−Ｏ−である、上記の［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物。
【００５８】
［１２］Ｑが−Ｓ（Ｏ）ｎ−である、上記の［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物。
【００５９】
［１３］Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の０、１つまたは２つがそれぞれ、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルから独立に選択され、残りが水素である、上記の［１］〜［１２］のいずれかに記載の化合物。
【００６０】
［１４］Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の０、１つまたは２つがそれぞれ、クロロ、フルオロおよび（Ｃ１〜Ｃ３）フルオロアルキルから独立に選択され、残りが水素である、上記の［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物。
【００６１】
［１５］Ｚ１およびＺ２がそれぞれ、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシから独立に選択される、上記の［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物。
【００６２】
［１６］Ｚ１が水素であり、Ｚ２が水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシから選択される、上記の［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物。
【００６３】
［１７］Ｚ１が水素であり、Ｚ２が水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−ＮＨＢｏｃ、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、上記の［１］〜［１６］のいずれかに記載の化合物。
【００６４】
［１８］Ｖがフェニルである、上記の［１］〜［１７］のいずれかに記載の化合物。
【００６５】
［１９］Ｚ２がフェニル環とスルホニルの結合に対してパラ位である、上記の［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物。
【００６６】
本明細書に記載される化合物は、３つ以上の不斉中心を含有し、したがって、（Ｒ）−または（Ｓ）−として絶対立体化学に関して定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生じ得る。本発明は、このような可能なジアステレオマーの全て、ならびにそのラセミおよび光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、ホモキラルシントンもしくはホモキラル試薬を用いて調製することができる、または慣用的な技術を用いて光学的に分割することができる。本明細書に記載される化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的非対称中心を含有する場合、特に指定しない限り、（Ｅ）−と（Ｚ）−幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体が含まれることが意図されている。
【００６７】
本明細書で使用されるラセミ、アンビスカレミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）およびスカレミック、または鏡像異性的に純粋な化合物のグラフィック表現は、Ｍａｅｈｒ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．６２、１１４〜１２０（１９８５）からとった表示の修正版である：単純線は立体化学についての情報を提供せず、結合性についてのみ伝え；実線および破線くさびはキラル要素の絶対配置を示すために使用され；実線および破線の太線は相対配置を示すが、必ずしもラセミ特性を示すものではないことを示す幾何学的記述子であり；くさび輪郭および点線または破線は不確定絶対配置の鏡像異性的に純粋な化合物を示す。例えば、グラフィック表現
【化９】
2018526416.tif 000011
は、純粋なエナンチオマーからラセミ体まで、任意の比の２つのトランス：トランスエナンチオマーのいずれか、または両方を示す：
【化１０】
2018526416.tif 000012
グラフィック表現：
【化１１】
2018526416.tif 000013
は、未知の絶対立体化学の単一エナンチオマーを示す、すなわち、実質的に純粋な単一エナンチオマーとしての、２つの前述の構造のいずれかであり得る。また、最後に、表現：
【化１２】
2018526416.tif 000014
は、純粋な（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（Ｃ−結合三環系）ヘテロシクリル−４−オールを示す。本開示の目的のために、「純粋な」または「実質的に純粋な」エナンチオマーは、エナンチオマーが少なくとも９５％の示される配置であり、５％以下が他のエナンチオマーであることを意味することが意図される。同様に、「純粋な」または「実質的に純粋な」ジアステレオマーは、ジアステレオマーが、少なくとも９５％の示される相対配置であり、５％以下が他のジアステレオマーであることを意味することが意図される。実施例の立体化学を記載する文章では、ケミカルアブストラクツの慣習を使用する。したがって、「（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−」は、３つのキラル中心が実線太線および破線で構造図に示されるその相対関係にあることを示し、「ｒｅｌ」を伴わない「（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）」は、実線くさびおよび破線くさびによって構造図に示されるその絶対配置の単一エナンチオマーを示す。
【００６８】
一定の種および属が、本出願において発明者に特許可能ではないことが試験で判明する可能性がある。この場合、出願人の主張における種および属の排除は、特許出願の成果物とみなされるべきであり、公衆の所有でない属Ｉの全てのメンバーを包含する発明者の概念もその発明の説明も反映するものではない。
【００６９】
本明細書で使用されるように、また当業者に理解されるように、「化合物」の列挙は、明示的にさらに限定されない限り、その化合物の塩を含むことが意図される。特定の実施形態では、「式の化合物」という用語は、化合物またはその薬学的に許容される塩を指す。
【００７０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基（無機酸および塩基ならびに有機酸および塩基を含む）から調製される塩を指す。本発明の化合物が塩基性である場合、無機および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から塩を調製することができる。本発明の化合物に適した薬学的に許容される酸付加塩には、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸塩）、安息香酸、ホウ酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、炭酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフチレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバリン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。化合物が酸性側鎖を含む場合、本発明の化合物に適した薬学的に許容される塩基付加塩には、それだけに限らないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から調製される金属塩またはリジン、アルギニン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから調製される有機塩が含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合には、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルに結合した非毒性アンモニウムカチオンおよびカルボキシレート、スルホネートおよびホスホネートアニオンが含まれる。
【００７１】
上に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩形態と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物も本明細書で提供される。
【００７２】
本明細書に開示される式の化合物を未加工の化学物質として投与することが可能であるが、医薬組成物としてそれらを提供することが好ましい。さらなる態様によると、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、その１種または複数の薬学的担体および場合により１種または複数の他の治療成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。１種または複数の担体は、製剤の他の成分と適合性で、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【００７３】
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、直腸および局所（皮膚、頬、舌下および眼内を含む）投与に適したものが含まれる。最も適切な経路は、レシピエントの状態および障害に依存し得る。製剤を好都合には単位剤形で提供することができ、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩（「有効成分」）をを、１種または複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、有効成分を液体担体もしくは微細化固体担体または両方と均一かつ緊密に会合させ、次いで、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【００７４】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々が所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの別個の単位として；散剤または顆粒剤として；水性液体または非水性液体中の液剤または懸濁剤として；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。有効成分をボーラス、舐剤またはペーストとして提供することもできる。
【００７５】
錠剤は、場合により１種または複数の副成分と共に、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠は、適当な機械で散剤または顆粒剤などの自由流動形態の有効成分を、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、表面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって調製することができる。湿製錠（ｍｏｌｄｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）は、適当な機械で不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって調製することができる。錠剤を、場合によりコーティングまたは切れ目を入れてもよく、その中の有効成分の持続放出、遅延放出または制御放出を提供するように製剤化してもよい。
【００７６】
非経口投与のための製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射液が含まれる。非経口投与のための製剤には、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液も含まれる。製剤を、単位用量または多回投与容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などを添加することのみを要するフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時注射液および懸濁液は、前記の種類の滅菌散剤、粒剤および錠剤から調製することができる。
【００７７】
本発明の化合物は、放射性標識された形態で存在することができる、すなわち、化合物は、通常自然界で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を含む１個または複数の原子を含有し得ることが認識されるだろう。水素、炭素、リン、フッ素および塩素の放射性同位体にはそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが含まれる。これらの放射性同位体および／または他の原子の他の放射性同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内である。トリチウム標識、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ放射性同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。同位体１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏおよび１８Ｆを含有する化合物は、ポジトロン放射断層撮影法によく適している。本発明の式Ｉの放射性標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、当業者に周知の方法によって調製することができる。好都合なことに、このような放射性標識化合物は、容易に入手可能な放射性標識試薬を放射性標識されていない試薬に置換することによって、実施例およびスキームに開示される手順を実施することによって調製することができる。
【００７８】
本明細書で提供される化合物は、患者のがんの治療に使用することができ、方法は式Ｉの化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、がんがＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＦＯＸＯシグナル伝達経路の調節不全を特徴とする。例えば、がんは卵巣がん、膵臓がん、腎細胞がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、肝細胞がん、神経膠腫、白血病、リンパ腫、結腸直腸がんおよび肉腫からなる群から選択され得る。
【００７９】
いくつかの実施形態では、方法が１種または複数のさらなるがん化学療法剤を投与するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、１種または複数のさらなるがん化学療法剤がＥＧＦＲ阻害剤である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、がんが化学療法抵抗性がんである。いくつかの実施形態では、方法が１種または複数のがん化学療法剤を投与するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、１種または複数のがん化学療法剤がＥＧＦＲ阻害剤である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与が、１種または複数の化学療法剤に対して耐性ができた患者において１種または複数の化学療法剤に対する感受性を回復させることができる。より具体的には、本明細書に記載される化合物、組成物および方法によって治療することができるがんには、それだけに限らないが、以下が含まれる：
例えば肉腫、例えば血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫および脂肪肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫および奇形腫を含む噴門がん；
例えば気管支原性肺がん、例えば扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞および腺がん；肺胞がんおよび細気管支がん；気管支腺腫；肉腫；リンパ腫；軟骨性過誤腫；および中皮腫を含む肺がん；
例えば食道のがん、例えば扁平上皮がん、腺がん、平滑筋肉腫およびリンパ腫；胃のがん、例えば、がん腫、リンパ腫および平滑筋肉腫；膵臓のがん、例えば管状腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍およびビポーマ；小腸のがん、例えば腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫および線維腫；大腸のがん、例えば腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫および平滑筋腫を含む胃腸がん；
例えば腎臓のがん、例えば腺がん、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫および白血病；膀胱および尿道のがん、例えば扁平上皮がん、移行上皮細胞がんおよび腺がん；前立腺のがん、例えば腺がんおよび肉腫；精巣のがん、例えば精上皮腫、奇形腫、胎児性がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍および脂肪腫を含む尿生殖路がん；
例えば肝細胞腫、例えば肝細胞がん；胆管がん；肝芽腫；血管肉腫；肝細胞腺腫；および血管腫を含む肝臓がん；
例えば骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（網膜細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨筋線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫を含む骨がん；
例えば頭蓋骨のがん、例えば骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫および変形性骨炎を含む神経系がん；髄膜のがん、例えば髄膜腫、髄膜性肉腫および神経膠腫症；脳のがん、例えば星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽腫および先天性腫瘍；ならびに脊髄のがん、例えば神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫および肉腫を含む神経系がん；
例えば子宮のがん、例えば子宮内膜がん；子宮頸部のがん、例えば子宮頸部がんおよび前腫瘍子宮頸部異形成；卵巣のがん、例えば卵巣がん（漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類がん、顆粒膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫および悪性奇形腫を含む）；外陰部のがん、例えば、扁平上皮細胞がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫および黒色腫；膣のがん、例えば、明確な細胞がん、扁平上皮細胞がん、ブドウ状肉腫および胎児性横紋筋肉腫；ならびに卵管のがん、例えばがん腫を含む婦人科系がん；
例えば血液のがん、例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）およびワルデンストレームマクログロブリン血症を含む血液がん；
例えば悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬を含む皮膚がん；および
例えば神経芽腫を含む副腎腺がん。
【００８２】
がんは転移性であっても転移性でなくてもよい固形腫瘍であり得る。がんは白血病の場合のように、散在した組織としても起こり得る。
【００８３】
本明細書に記載される化合物は、がんを治療する既存の方法、例えば化学療法、放射線照射または外科手術と組み合わせて投与することもできる。このように、式Ｉによる化合物の有効量を患者に投与するステップを含むがんを治療する方法であって、１種または複数のさらなるがん化学療法剤の治療上有効量を患者に投与する方法がさらに提供される。
【００８４】
患者の糖尿病を治療する方法であって、式Ｉの化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む方法も本明細書で提供される。
【００８５】
患者の自己免疫疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む方法も本明細書でさらに提供される。自己免疫疾患は、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）であり得る。免疫応答は絶え間なく厳密に制御されており、自己寛容（すなわち、自己免疫の予防）および良性の共生腸内細菌の耐性を維持する上で重要な１つの細胞成分は調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）である。Ｔｒｅｇは複数の表現型に細分することができるが、最も一般的なものは、転写因子Ｆｏｘｐ３を発現するＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞である。Ｆｏｘｐ３は、ＦＯＸＯタンパク質、特にＦＯＸＯ１およびＦＯＸＯ３の直接転写標的である。したがって、ナイーブＴ細胞におけるＦＯＸＯタンパク質の活性化は、分化を促進および指示し、Ｔｒｅｇ細胞の集団を維持する。
【００８６】
急性免疫媒介拒絶および慢性免疫媒介拒絶は、固形臓器移植成功にとっての重要な障害である。これらの形態の拒絶反応は、Ｔｒｅｇ数および／または機能を増幅することによって予防／克服することができると考えられている。同様に、種々の悪性および非悪性状態を治療するために使用される同種異系造血細胞移植（Ａｌｌｏ−ＨＣＴ）の一般的かつ病的な合併症は、ドナーからの移植免疫細胞がレシピエントの複数の臓器（最も顕著なのは皮膚、腸および肝臓）に損傷を与える移植片対宿主病である。増加する実験データおよび臨床データは、Ｔｒｅｇを利用してこの疾患プロセスを予防および／または治療することができることを示している。
【００８７】
したがって、本発明の化合物は、ＦＯＸＯタンパク質を活性化し、ＴｒｅｇへのＴ細胞分化を誘導することによって、自己免疫および関連疾患の治療に有用である。化合物を対象に直接治療的に投与してもよいし、あるいは、Ｔａｙｌｏｒら［Ｂｌｏｏｄ  ９９、３４９３〜３４９９（２００２）］によって記載されるように、Ｔ細胞を対象から回収し、生体外でＴｒｅｇに分化させてもよい。
【００８８】
本発明の態様は、Ｔｒｅｇ機能の欠損を特徴とする自己免疫疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法を含む。この方法はまた、患者からのナイーブＴ細胞を抽出すること、場合によりＨＤＡＣｉを補充した式Ｉの化合物による処理によって生体外でＴｒｅｇをＴｒｅｇ細胞へ分化すること、引き続いて投与前にＴｒｅｇから式Ｉの化合物を任意で分離して、Ｔｒｅｇを患者に投与することを含むことができる。上記のように、このように治療することができる自己免疫疾患には、ＩＢＤ、固形臓器移植拒絶、およびアロ−ＨＣＴにおけるＧｖＨＤが含まれる。
【００８９】
いくつかの実施形態では、化合物を患者に投与して、自己免疫疾患、例えばアジソン病、筋萎縮性側索硬化症、セリアック病、クローン病、糖尿病、好酸球性筋膜炎、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、グレーブス病、紅斑性狼瘡、ミラー・フィッシャー症候群、乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎および脈管炎を治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物を、過剰なまたは未制御の細胞増殖を伴う患者の疾患または障害を治療するために使用することができ、この方法は式（Ｉ）の化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む。Ｐｉ３Ｋ−ＡＫＴ−ＦＯＸＯシグナル伝達経路の調節不全を伴う患者の疾患または障害を治療する方法であって、式Ｉの化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む方法も本明細書で提供される。
【００９０】
神経変性に至る高齢発症タンパク質毒性を含む、タンパク質毒性を特徴とする患者の疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む方法が本明細書でさらに提供される。過剰リン酸化タウが、いくつかの神経変性疾患において病原性タンパク質として関与しており、さらにＰＰ２Ａがタウの異常なリン酸化を逆転させることにおける重要なホスファターゼであることが示されている；例えばＬｕｄｏｖｉｃ  Ｍａｒｔｉｎら、Ｔａｕ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｈｅ  ｌｅａｄｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＰＰ２Ａ  ｉｎ  Ａｇｅｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １２（２０１３）３９〜４９；Ｍｉｇｕｅｌ  ＭｅｄｉｎａおよびＪｅｓｕｓ  Ａｖｉｌａ、Ｆｕｒｔｈｅｒ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔａｕ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｙ、１５（１）、１１５〜１１２（２０１５）ならびにＭｉｃｈａｅｌ  Ｖｏｒｏｎｋｏｖら、Ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ２Ａ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｄｒｕｇｇａｂｌｅ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１１年５月、３（７）８２１〜８３３を参照されたい。過剰リン酸化されたα−シヌクレインが、毒性タンパク質の第２の典型であり、また、ＰＰ２Ａが、その異常にリン酸化された状態を逆転させることが示されている；例えばＬｅｅ  Ｋａｎｇ−Ｗｏｏ  Ｌｅｅら、Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ａｌｐｈａ−Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ａ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ、２０１１年５月１１日、３１（１９）６９６３〜６９７１を参照されたい。いくつかの実施形態では、疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症およびピック病からなる群から選択される。
【００９１】
本明細書で提供される化合物は、式Ｉの化合物の治療上有効量を患者に投与することによって患者の気分障害を治療する方法にさらに使用することができる。いくつかの実施形態では、気分障害がストレス誘発性のうつ病である。
【００９２】
式Ｉの化合物の治療上有効量を患者に投与することによって患者の尋常性ざ瘡を治療する方法も本明細書で提供される。
【００９３】
式Ｉの化合物の治療上有効量を患者に投与することによって患者の心肥大を治療する方法が本明細書でさらに提供される。いくつかの実施形態では、心肥大が高血圧、心筋梗塞および弁膜性心疾患から選択される疾患に関連する。
【００９４】
本明細書で提供される化合物を、式Ｉの化合物の治療上有効量を患者に投与することによって患者のウイルス感染症を治療する方法にさらに使用することができる。治療すべきウイルス感染症を引き起こし得るウイルスの例としては、それだけに限らないが、ポリオーマウイルス、例えばジョンカニンガムウイルス（ＪＣＶ）、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）またはＢＫウイルス（ＢＫＶ）；インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、アデノウイルス、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）；ヒトＴリンパ球様ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス、ウシパピローマウイルス（ＢＰＶ−１）、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス１型、日本脳炎ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）および西ナイルウイルスが挙げられる。
【００９５】
式Ｉの化合物の治療上有効量を患者に投与することによって患者の寄生虫感染症を治療する方法が本明細書でさらに提供される。治療すべき寄生虫感染症を引き起こし得る寄生虫の例としては、それだけに限らないが、プラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）およびタイレリア属（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ）が挙げられる。
【００９６】
ＰＰ２Ａ酵素は、細胞転写、細胞周期およびウイルス形質転換の調節に関与する。サイトメガロウイルス、パラインフルエンザ、ＤＮＡ腫瘍ウイルスおよびＨＩＶ−１を含む多くのウイルスは、宿主の細胞活性を改変、制御または不活性化するために、ＰＰＡ２を利用するための様々なアプローチを利用する［Ｇａｒｃｉａら、Ｍｉｃｒｏｂｅｓ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、２、２０００、４０１〜４０７］。そのため、本明細書で提供される化合物を、式（Ｉ）の化合物の治療上有効量を患者に投与することによって患者のウイルス感染症を治療する方法にさらに使用することができる。治療すべきウイルス感染症を引き起こし得るウイルスの例としては、それだけに限らないが、ポリオーマウイルス、例えばジョンカニンガムウイルス（ＪＣＶ）、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）またはＢＫウイルス（ＢＫＶ）；インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、アデノウイルス、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）；ヒトＴリンパ球様ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス、ウシパピローマウイルス（ＢＰＶ−１）、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス１型、日本脳炎ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）および西ナイルウイルスが挙げられる。
【００９７】
ＰＰ２Ａを含むセリン／スレオニンホスファターゼは、シナプス可塑性の調節に関与している（Ｄ．Ｇ．ＷｉｎｄｅｒおよびＪ．Ｄ．Ｓｗｅａｔｔ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、第２巻、２００１年７月、４６１〜４７４頁）。ＰＰ２Ａ活性の持続的低下は、シナプスの長期増強（ＬＴＰ）の維持に関連しているので、ここに記載されているようなＰＰ２Ａ活性化剤という治療はシナプスＬＴＰを逆転させ得る。コカインおよびメタンフェタミンなどの覚せい剤依存性薬物は、嗜癖および再発の病理の根底にある有害なシナプスＬＴＰと関連している（Ｌ．Ｍａｏら、Ｎｅｕｒｏｎ  ６７、２０１０年９月９日、およびＡ．Ｓｔｉｐａｎｏｖｉｃｈら、Ｎａｔｕｒｅ第４５３巻、２００８、８７９〜８８４頁）ので、ここに記載されるＰＰ２Ａ活性化剤は、覚せい剤乱用の治療薬として有用となり得る。
【００９８】
シナプス構造およびシグナル伝達の異常は、自閉症スペクトラム障害と関連している（例えばＹ  Ｃｈｅｎら、ＣＴＴＮＢＰ２，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ＣＴＴＮＢＰ２ＮＬ，ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｓｐｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｔｒｉａｔｉｎ−ＰＰ２Ａ  ｃｏｍｐｌｅｘ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ、２３、２０１２年１１月１５日、４３８３〜４３９２参照）。ＰＰ２Ａは、樹状突起棘の正常な発達において重要であることが示されており、本発明の化合物による治療は、自閉症スペクトラム障害を改善または逆転させる可能性がある。
【００９９】
略語および定義
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。有機化学者（すなわち、当業者）によって利用される略語の包括的なリストはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の最初の号に現れる。「略語の標準的リスト」と題される表に典型的に示されるリストが、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に引用される用語の定義が複数ある場合は、特に明記しない限り、本節の定義が優先する。
【０１００】
以下の略語および用語は、全体にわたって示される意味を有する：
Ａｃ＝アセチル
Ａｑ＝水溶液
Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｕ＝ブチル
ｃ−＝シクロ
ＤＢＡ＝ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン＝塩化メチレン＝ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｅｑ．またはｅｑｕｉｖ．＝当量
Ｅｔ＝エチル
ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー
ｈ＝時間
ＫＨＭＤＳ＝カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ＝メチル
メシル（ｍｅｓｙｌ）＝メタンスルホニル
ｍｉｎ．＝分
ＮＭＯまたはＮＭＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリンオキシド
Ｐｇ＝保護基
Ｐｈ＝フェニル
ＲＴ＝室温
ｓａｔ’ｄまたはｓａｔ．＝飽和
ｔ−またはｔｅｒｔ＝第三級
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
トシル（ｔｏｓｙｌ）＝ｐ−トルエンスルホニル
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語またはそれらの文法的変形は明記される特徴、整数、ステップまたは構成要素を指定するものと解釈されるべきであるが、１つまたは複数の追加の特徴、整数、ステップ、構成要素またはそれらの群の追加を排除しない。この用語は、「からなる」および「本質的にからなる」という用語を包含する。
【０１０２】
「から本質的になる」という句またはその文法的変形は、本明細書で使用される場合、明言される特徴、整数、ステップまたは構成成分を指定するものとみなされるべきであるが、１つまたは複数の追加の特徴、整数、ステップ、構成成分またはその群の付加を排除せず、ただし、追加の特徴、整数、ステップ、構成成分またはその群は主張される組成物または方法の基本的および新規な特徴を実質的には変化させないものとする。
【０１０３】
本明細書で使用される「患者」は、ヒトと他の動物、特に哺乳動物の両方を含む。したがって、方法は、ヒトの療法と獣医学用途の両方に適用可能である。いくつかの実施形態では、患者が哺乳動物、例えば霊長類である。いくつかの実施形態では、患者がヒトである。
【０１０４】
治療は、疾患と診断された患者に本明細書に記載される化合物を投与することを含み得、活性症状を有さない患者に化合物を投与することを含み得る。逆に、治療は、特定の疾患を発症するリスクのある患者、または疾患の生理学的症状の１つもしくは複数を報告する患者に、この疾患の診断がなされなかったとしても、組成物を投与することを含み得る。
【０１０５】
本発明の剤形に関連する「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、剤形を、治療を必要とする対象の系に導入する行為を指す。本発明の剤形を１種または複数の他の活性剤（それぞれの剤形）と組み合わせて与える場合、「投与」およびその変形はそれぞれ、剤形と他の活性剤の同時および／または逐次導入を含むと理解される。記載される剤形のいずれかの投与には、並行投与、同時投与または逐次投与が含まれる。いくつかの状況では、療法がほぼ同時に、例えば互いに約数秒〜数時間以内に投与される。
【０１０６】
本明細書に記載される化合物の「治療上有効」量は、典型的には、所望の効果を達成するのに十分な量であり、疾患状態の性質および重症度、ならびに化合物の効力によって変化し得る。活性疾患の治療よりも予防のために異なる濃度を用いることができることが認識されよう。治療上の利益は、患者が依然として根底にある障害に罹患しているにもかかわらず、患者で改善が観察されるような根底にある障害に関連する生理学的症状の１つまたは複数の改善によって達成される。
【０１０７】
ＦＯＸＯ転写因子タンパク質に関する「調節する」という用語は、ＦＯＸＯ転写因子タンパク質およびＦＯＸＯ経路に関連するその生物学的活性の活性化を指す。ＦＯＸＯ転写因子タンパク質の調節には、上方制御（すなわち、刺激すること、活性化または刺激）が含まれる。ＦＯＸＯモジュレーターの作用様式は、例えば、リガンドとしてのＦＯＸＯ転写因子タンパク質への結合を介して、直接的であり得る。調節はまた、例えば、ＦＯＸＯ転写因子タンパク質に結合してこれを活性化する別の分子に結合および／またはこれを修飾することを通して、間接的であり得る。
【０１０８】
本明細書を通じて、用語および置換基はその定義を保持する。
【０１０９】
Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素には、アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびこれらの組み合わせが含まれる。例としては、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、カンフォリル（ｃａｍｐｈｏｒｙｌ）およびナフチルエチルが挙げられる。ヒドロカルビルは、唯一の元素構成成分としての水素および炭素で構成される任意の置換基を指す。脂肪族炭化水素は、芳香族ではない炭化水素である；これらは飽和または不飽和、環式、直鎖状または分岐であり得る。脂肪族炭化水素の例としては、イソプロピル、２−ブテニル、２−ブチニル、シクロペンチル、ノルボルニル等が挙げられる。芳香族炭化水素には、ベンゼン（フェニル）、ナフタレン（ナフチル）、アントラセン等が含まれる。
【０１１０】
特記しない限り、アルキル（またはアルキレン）は、直鎖または分岐飽和炭化水素構造およびこれらの組み合わせを含むことを意図する。アルキルは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子のアルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。
【０１１１】
シクロアルキルは、炭化水素のサブセットであり、３〜８個の炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【０１１２】
特記しない限り、「炭素環」という用語は、環原子が全て炭素であるが、任意の酸化状態である環系を含むことを意図する。したがって、（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環は、シクロプロパン、ベンゼンおよびシクロヘキセンのような系を含む非芳香族系と芳香族系の両方を指し；（Ｃ８〜Ｃ１２）炭素多環は、ノルボルナン、デカリン、インダンおよびナフタレンのような系を指す。炭素環は、特に限定しない限り、単環、二環および多環を指す。
【０１１３】
複素環は、１〜４個の炭素がＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている脂肪族または芳香族炭素環残基を意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい。特記しない限り、複素環は非芳香族（ヘテロ脂肪族）であっても芳香族（ヘテロアリール）であってもよい。複素環の例としては、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在する場合には、メチレンジオキシフェニルと一般的に呼ばれる）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。ヘテロシクリル残基の例としては、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル（歴史的にはチオフェニルと呼ばれる）、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。
【０１１４】
アルコキシまたはアルコキシルは、酸素を通して親構造に結合した直鎖または分岐構造の１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子の基を指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。低級アルコキシは、１〜４個の炭素を含有する基を指す。この用途の目的のために、アルコキシおよび低級アルコキシには、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシが含まれる。
【０１１５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。一実施形態では、ハロゲンがフッ素または塩素原子であり得る。
【０１１６】
特記しない限り、アシルは、ホルミル、ならびにカルボニル官能基を通して親構造に結合した１、２、３、４、５、６、７および８個の炭素原子の直鎖、分岐、環状配置、飽和、不飽和および芳香族およびこれらの組み合わせの基を指す。例としては、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリルなどが挙げられる。低級アシルは、１〜４個の炭素を含有する基を指す。二重結合酸素は、置換基自体として言及される場合、「オキソ」と呼ばれる。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「場合により置換された」という用語は、「未置換または置換された」と互換的に使用され得る。「置換された」という用語は、指定されたラジカルによる指定された基中の１個または複数の水素原子の置き換えを指す。例えば、置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル等は、各残基の１個または複数のＨ原子が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロアルコキシ、オキサアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、アルコキシカルボニルアミノ［ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、アミノカルボニル（カルボキサミドとしても知られている）［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、アルキルアミノカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル（シクロアルキルアミノアルキルを含む）、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、スルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルアミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ、アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサアルキル、アミノスルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、ベンジルオキシフェニルおよびベンジルオキシで置き換えられたアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを指す。「オキソ」はまた、「場合により置換された」に言及されている置換基の間に含まれる；オキソは二価基であるので、それが置換基として適切ではない状況（例えばフェニル上）が存在することが、当業者には認識されるであろう。一実施形態では、１、２または３個の水素原子が指定される基で置き換えられている。アルキルおよびシクロアルキルの場合、４個以上の水素原子がフッ素によって置き換えられていてもよい；実際、利用可能な全ての水素原子がフッ素によって置き換えられていてもよいだろう。好ましい実施形態では、置換基がハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノカルボニルオキサアルキル、カルボキシ、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノアリールスルホニル、アリールスルホニルアミノおよびベンジルオキシである。
【０１１８】
明細書および全ての独立請求項全体にわたって導入され、その定義を保持する場合に、置換基Ｒｎが一般的に定義される。
実施例
2018526416.tif 000015
2018526416.tif 000016
2018526416.tif 000017
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2018526416.tif 000020
2018526416.tif 000021
【０１１９】
化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適当な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。その目的に適した基は、化学の分野の標準的な教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９９］、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１版、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２０００；およびＭａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、２００１で論じられている。
【０１２０】
本明細書に記載される多くの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願第６２／２０１８１９号に示されるスキームによって調製することができる。一般に、化合物を、
（ａ）式ＸＩＩの化合物
【化１３】
2018526416.tif 000022
を式ＸＩＩＩの化合物
【化１４】
2018526416.tif 000023
（式中、Ｒ７は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである）と、パラジウム触媒の存在下で反応させて、式ＸＩＶの生成物
【化１５】
2018526416.tif 000024
を得て、
式ＸＩＶの生成物を四酸化オスミウムで酸化してシスジオールＸＶを得る、またはメタクロロ過安息香酸で酸化し、引き続いて得られたエポキシドを加水分解してトランスジオールＸＶＩ：
【化１６】
2018526416.tif 000025
を得ることによって調製することができる。
【０１２１】
ＸＩＶを生成するためにキラルパラジウム触媒を最初のステップで使用する場合、下流の全ての生成物について立体化学を制御することができる。
【０１２２】
式ＸＶ／ＸＶＩのジオール
【化１７】
2018526416.tif 000026
を塩化チオニルまたはスルホニルクロリド（メタンスルホニルクロリドなど）と反応させて、スルホニル化生成物を得ることができ；スルホニル化生成物をアルカリ金属アジドと反応させて、式ＶＩの３−アジド−４−ヒドロキシ−５−（ヘテロアリール）複素環：
【化１８】
2018526416.tif 000027
を得ることができる。
【０１２３】
アジドを還元して対応するアミンＸＶＩＩＩ：
【化１９】
2018526416.tif 000028
を得ることができる。
【０１２４】
好都合な還元剤はトリフェニルホスフィンであるが、アジドをアミンに還元するために使用することができる当業者に知られている多くの手順がある。アミンＸＶＩＩＩを適切なスルホニルクロリドと反応させて、ＹがＯＨであり、Ｑが酸素である本明細書に記載される生成物を得ることができる。ＱがＮＲである場合、化合物を上記と同じ様式で生成することができるが、Ｒは最初にｔ−ＢｏｃまたはＣｂｚなどの保護基である。次いで、保護基を、合成が完了した後に開裂し、得られたＮＨを、当技術分野で周知の手順によって必要とされる任意のアシル化剤またはアルキル化剤と縮合する。環窒素へのアリールまたはヘテロアリール部分の導入は、４−ニトロフェニルまたは求電子性ヘテロ芳香族系（４−ピリミジニル系など）などの電子不足芳香族系のＳＮＡｒ置換反応によって達成することができる。
【０１２５】
より一般的には、環窒素のアリール化またはヘテロアリール化は、パラジウム媒介Ｎ−アリールアミノ化：Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ反応によって達成することができる。例えばＮ．Ｍａｒｉｏｎら、「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ（ＮＨＣ）Ｐｄ（ａｌｌｙｌ）Ｃｌ（ＮＨＣ）Ｎ−Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃａｒｂｅｎｅ）Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｏｏｍ−Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ  ａｎｄ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６、１２８、４１０１またはＪ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅら「Ｒａｔｉｏｎａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｆｏｒ  Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｃａｒｂｏｎ−Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｂｏｎｄ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ」を参照されたい。本開示の化合物に適用される例を以下のスキームに示す：
【化２０】
2018526416.tif 000029
Ｑが硫黄である場合、環はスルホン酸化状態で開始する、またはアリルオレフィンをジヒドロキシル化する際にスルホンに酸化する。
【０１２６】
Ｙが水素である化合物が望ましい場合、オレフィンＸＩＶを９−ＢＢＮなどの立体障害のあるヒドロホウ素化剤で処理し、引き続いてアルキルボロンをＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドまたは過酸化水素水などの酸化剤でアルコールに酸化することができる。アルコール中間体を、メシレートなどの脱離基に変換し、アジドで置換する。これを、還元および適切なアリールスルホニルクロリドとの反応によって、目的化合物に引き継ぐ。このプロセスを以下のスキームに示す：
【化２１】
2018526416.tif 000030
例えば：
【化２２】
2018526416.tif 000031
あるいは、Ｙ＝Ｈである化合物を、例えばＷ．Ｈａｒｔｗｉｇ、「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｏｒ  Ｔｈｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｄｅｏｘｇｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｃｏｈｏｌｓ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ第３９巻、第１６号、２６０９頁（１９８３）に記載されるラジカル媒介脱酸素プロセスを介して入手することができる。本発明の化合物に適用されるこのタイプの変換（Ｂａｒｔｏｎ−ＭｃＣｏｍｂｉｅ条件）の一例を以下に示す：
【化２３】
2018526416.tif 000032
【０１２７】
代表的な合成を以下に提示する：
実施例１の合成スキーム：
【化２４】
2018526416.tif 000033
実験：
【化２５】
2018526416.tif 000034
【０１２８】
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール：
【０１２９】
２０ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアル（バイアルＡ）に、Ｐｄ２．ｄｂａ３．ＣＨＣｌ３（０．２０７ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１５７ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を装入した。バイアルを密閉し、排気し、アルゴンを３回充填した。乾燥脱気ジクロロメタン（７．５０ｍＬ）をこのバイアルに添加し、混合物を室温で６０分間攪拌した。別の２０ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアル（バイアルＢ）に、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（０．７８１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）および乾燥脱気ジクロロメタン（７．５０ｍＬ）、引き続いてカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．６０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を装入し、混合物を室温で６０分間攪拌した。６０分間攪拌した後、Ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーボネート（０．９６１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）をバイアルＡに添加し、その全ての内容物をバイアルＢに移し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この時点で、反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中１％酢酸エチル）に供して、わずかに粗５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（０．４３１ｇ）を得て、これを次のステップにもっていった。
【０１３０】
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（０．４３１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（０．４００ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．３２ｍＬ、０．０３２ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％）のｔｅｒｔ−ブタノール（２．２０ｍＬ）および水（０．４３ｍＬ）中溶液を室温で６４時間攪拌した。両方のバッチからの反応混合物を固形重亜硫酸ナトリウムで処理し、１時間攪拌し、シリカ上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜６６％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（０．２４２ｇ、２ステップにわたって２０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．２７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１１−７．０８（４Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２１−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ），３．９５−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．６１（３Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１３６．４，１２９．７，１２６．７，１２４．０，１２３．７，６８．７，６８．２，６７．０，６５．８，６０．０，３１．７；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．１５９２（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１９Ｈ２２ＮＯ３  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３１２．１５９５）．
【化２６】
2018526416.tif 000035
【０１３１】
Ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール：
【０１３２】
Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（０．１８８ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．６６９ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、塩化チオニル（０．１３１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、２時間攪拌し、ジクロロメタンと水に分配した。有機層を濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１７％酢酸エチル）に供して、わずかに粗Ｒａｃ−（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン−２−オキシド（０．０８８ｇ）を得て、これを次のステップにもっていった。
【０１３３】
Ｒａｃ−（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３，２］ジオキサチオロ［４，５−ｃ］ピラン２−オキシド（０．０８８ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中溶液をアジ化ナトリウム（０．０１９ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波中で１２時間、１００℃に加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（０．０３９ｇ、２ステップにわたって１９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．３５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１１−７．０７（４Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２８−４．２７（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．４６（３Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２５−３．２０（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４６．２，１３８．４，１３５．６，１２９．７，１２６．４，１２４．２，７４．４，６９．８，６８．３，６６．８，６４．５，３２．５；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．１６５２（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１９Ｈ２１Ｎ４Ｏ２  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ３３７．１６６０）．
【化２７】
2018526416.tif 000036
【０１３４】
Ｒａｃ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド：
【０１３５】
Ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０３９ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（０．０３３ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．００１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１９時間攪拌した。溶液を濃縮乾固し、最小量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって精製すると、わずかに粗Ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０２７ｇ）が得られ、これを次のステップにもっていった。
【０１３６】
Ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０２７ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０１８ｍＬ、０．１０５ミリモル）で処理した。混合物を室温に加温し、４６時間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９％〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物（０．０３１ｇ、２ステップにわたって５１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０８−７．０７（４Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．２Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．８，１４６．５，１４０．２，１３６．８，１２９．９，１２９．２，１２６．３，１２５．２，１２４．０，１２０．９，７０．４，６９．５，６８．７，６４．９，５６．５，３２．１；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３５．１５０１（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ５３５．１５１０）．
【０１３７】
ピペリジン実施例．ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシ−５−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル））ピペリジン−１−カルボキシレート：
【化２８】
2018526416.tif 000037
ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．９９ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加する。得られた溶液を０℃に加温し、５分間攪拌した後、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．６００ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温に加温し、１７時間攪拌する。次いで、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、粗ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．８２５ｇ）を無色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップにもっていく。
【０１３８】
５ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアルに、Ｐｄ２．ｄｂａ３．ＣＨＣｌ３（０．０２５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ−フェニルＴｒｏｓｔ配位子（０．０５２ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を装入する。バイアルを密閉し、排気し、アルゴンを３回充填する。乾燥脱気ジクロロメタン（１．２５ｍＬ）をこのバイアルに添加し、混合物を室温で３０分間攪拌する。ラセミｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−２−エン−１−イルカーボネート（０．３５９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、内容物を、乾燥脱気ジクロロメタン（１．５０ｍＬ）中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（０．５０ｍｍｏｌ）を含有する別の５ｍＬ  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアルに移した。反応混合物を、室温で１０日間攪拌する。この時点で、反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％〜５％酢酸エチル）に供して、粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得て、これを精製することなく次の工程にもっていく。
【０１３９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．３４６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（０．０８９ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．０８０ｍＬ、０．００７ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％）のｔｅｒｔ−ブタノール（２．０ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）中溶液を室温で４２時間攪拌する。反応混合物を固形亜硫酸水素ナトリウム溶液で処理し、１時間攪拌し、シリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜７０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートが得られる。
【０１４０】
代わりのエポキシ化経路
一般的スキーム（１）
【化２９】
2018526416.tif 000038
【０１４１】
本出願に記載されるＰＰ２Ａモジュレーターへの代替経路を、複素環式アリルカーボネートを最初にパラジウム触媒の存在下で保護アリールスルホンアミドと反応させるスキーム（１）に概説する。これは、Ｔｒｏｓｔ−ＤＡＣＨビスホスフィンなどのキラル配位子を使用することにより、新たに形成されたキラル中心の制御下で実施することができる。したがって、タイプ（ｉ）の試薬を、場合により保護されたアリールスルホンアミド（ｉｉ）、例えば４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミドと、キラルパラジウム触媒の存在下で反応させて、鏡像異性的に濃縮されたタイプ（ｉｉｉ）のアリルアリールスルホンアミドを得る。保護基Ｐｇには、それだけに限らないが、ベンジルおよび置換ベンジル基またはアルコキシカルボニル基、例えばＢｏｃまたはＣｂｚが含まれる。保護されたアリルスルホンアミド（ｉｉｉ）を、非ジアステレオ選択的様式でエポキシ化して、エポキシドのジアステレオマー混合物、（ｉｖ）を得て、これをクロマトグラフィー技術によって分離する；あるいは、立体選択的エポキシ化によって、１つのジアステレオマーを優先的に入手する。エポキシ化試薬には、遷移金属イオン触媒作用を伴う、ペルオキソ酸（ｍＣＰＢＡなど）、ジオキシラン（ジメチルジオキシランなど）、オキサジリジン（３−フェニル−２−トシル−１，２−オキサジリジンなど）、またはヒドロペルオキシド（ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなど）が含まれる。非プロトン性溶媒中、ナトリウムアミド、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、場合により置換されたジベンゾアゼピンまたはフェノチアジンなどの三環式部分で処理し、引き続いて元のＰｇの選択に適した条件下で脱保護することによって、化合物（ｉｖ）のいずれかの異性体をＰＰ２Ａ活性化剤に変換する。あるいは、（ｉｖ）のジアステレオマー混合物を繰り越し、最後から２番目のベンジル保護段階または最終脱保護生成物で異性体を分離することができる。
【０１４２】
このプロセスの具体例をスキーム２に示す。
【化３０】
2018526416.tif 000039
【０１４３】
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（ｉｉｉ）の合成：
【０１４４】
典型的な手順を使用して、Ｎ−ベンジル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．２００ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カーボネート（０．２８９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と（Ｒ，Ｒ）−Ｌ１の存在下で１０日間反応させると、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．２２８ｇ、９２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２６−７．２０（３Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．６６−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．４４（２Ｈ，ｍ），３．９８−３．９１（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．２Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０  ３．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５２．０，１４０．０，１３８．６，１３２．０，１２９．３，１２７．９，１２７．０，１２３．０，１２１．２，１１９．６，６８．１，６４．５，５１．６，４８．３；ＨＰＬＣ分析：（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ−ジエチルアミン、１．０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）、ｔＲ＝２．７２分（微量）、５．１０分（多量）；ＨＰＬＣ分析：＞９４％ｅｅ。この様式で生成した物質は［α］２５Ｄ＝−９３．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）を示した；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．０９８９（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３ＮＯ４Ｓは４１４．０９８８を要する）。
【０１４５】
中間体（ｉｉｉ）のトランス−立体選択的エポキシ化を、Ｏ’Ｂｒｉｅｎら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第５巻、４９５５〜４９５７頁、２００３を用いて行って、エポキシド中間体、（ｉｖ）−異性体２を得る。エポキシド開環を、５０〜１００℃で１〜２４時間加熱して、トルエン中ＮａＮＨ２などの塩基の存在下、２，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピンを用いて行う。ベンジル基の脱保護を、パラジウム炭素または水酸化パラジウムなどの触媒を用いた水素化分解によって行って、ＰＰ２Ａモジュレーター、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（２，８−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドを得る。
【０１４６】
この合成アプローチを、スキーム３に示されるヘテロ芳香族三環式部分を含有するものを含む他の系の合成にも使用することができる。
スキーム３
【化３１】
2018526416.tif 000040
【０１４７】
環状スルホン、Ｑ＝ＳＯ２
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−オールの合成は、Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００、第１２２巻、７０９５〜７９２０頁に記載されている。これを既に記載されるようにｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）カーボネートに変換し、ＰＰ２Ａモジュレーターの合成に２通りの方法で用いることができる。まず、追加の酸化剤を使用してもよいことを除いて、条件はピランについて記載されるものと同様であるスキーム４の実施例に示されるように、ジヒドロキシル化ステップによって環硫黄の酸化を行うことができる。延長された反応時間または加熱を、ジヒドロキシル化ステップで使用することもできる。
スキーム４
【化３２】
2018526416.tif 000041
【０１４８】
環状スルホンへの第２の経路をスキーム５に示す；同様に追加の酸化剤または延長された反応時間をエポキシ化ステップに使用して環硫黄の酸化を行うことができる。
スキーム５
【化３３】
2018526416.tif 000042
【０１４９】
単一エナンチオマーが望まれる場合、キラルＨＰＬＣによるラセミ材料のクロマトグラフィー分離を使用してもよいし、または既知の配置の光学的に濃縮されたヒドロキシ複素環からの立体選択的合成を使用してもよい。さらに、合成における中間体を分離して、次いで、光学的に富んだ物質を繰り越してもよい。例えば、ラセミジオール（ＸＶ／ＸＶＩ）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦ−３カラム、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１ｍＬ／分を使用するキラルＨＰＬＣによって分割することができる。
【０１５０】
細胞生存率アッセイ（ＩＣ５０決定）
【０１５１】
細胞生存率アッセイをＤｅｎｉｚｏｔ，Ｆ．およびＲ．Ｌａｎｇ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９８６．８９（２２）：２７１〜２７７頁に従って行った。Ｈ１６５０肺がん細胞を、１２ウェルプレート中１５００００個細胞／ウェルで蒔いた。蒔いた２４時間後に、細胞を増加する濃度の薬物および対照で記載されるように処理した。薬物処理の４８時間後に、細胞を３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）１００μＬで処理し、３７℃で２時間インキュベートした。その後、ＭＴＴ溶液をｎ−プロピルアルコール３００μＬと交換し、９６ウェルプレートに再分割した。３連で６００ｎｍにおける９６ウェルプレートリーダーを用いて、各溶液の分光光度分析を行った。結果を表１に示す：
【０１５２】
【表１】
2018526416.tif 000043
【０１５３】
コロニー形成アッセイ
【０１５４】
クローン原性アッセイについてのプロトコルは、Ｓａｎｇｏｄｋａｒら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２０１２；１２２：２６３７〜５１に従う。
【０１５５】
細胞培養および染色：Ａ５４９ｌｕｃおよびＨ１６５０細胞の両方について、５００個の細胞を６ウェルプレートの各ウェルに播種し、薬物処理２４時間前に付着させる。翌日、細胞を適当な用量の薬物または等体積のＤＭＳＯのいずれかで処理する（各条件について２連を処理する）。各条件について、最初の処理の４日後に、枯渇培地を等薬物用量を含有する新鮮な培地と交換する。最初の処理の７日後（Ａ５４９ｌｕｃ）または８日後（Ｈ１６５０）に細胞を回収する。手短に言えば、培地を各ウェルから吸引し、細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、次いで、プレートを室温で４時間乾燥させる。細胞を、蒸留水中１０％メタノールおよび１０％氷酢酸を含有する固定溶液で１時間固定し、次いで、メタノールに溶解した１％（ｗ／ｖ）クリスタルバイオレットで一晩染色する。翌日、染色液をウェルから吸引し、コロニー計数前にプレートを蒸留水で穏やかに洗浄して過剰な染色剤を除去する。コロニーをＣｈｅｍｉＤｏｃ  ＸＲＳ＋（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）で画像化し、画像を８ビットＴＩＦＦファイルとしてエクスポートする。コロニーサイズを４〜４００スクエアピクセル（ｓｑｕａｒｅ  ｐｉｘｅｌ）の間として定義し、最小円形度を０．６に設定して、Ｉｍａｇｅ  ＪのＣｏｌｏｎｙ  Ｃｏｕｎｔｅｒプラグインを用いてコロニーを計数する。２連のウェルを平均して各条件について単一の値を得る。Ａ５４９ｌｕｃ細胞についての結果（コロニー数）およびＨ１６５０細胞についての結果（コロニー数）を別々に分析することができる。
【０１５６】
インビボがんモデル
化合物のインビボ効果を評価するために、肺がん細胞株Ｈ４４１の皮下異種移植片を作製する。細胞（５×１０６個）を６〜８週齢の雄ＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）の右側腹部に注射する。腫瘍体積をノギス測定によって１週間に２回評価する。マウスを、初期腫瘍体積平均１００ｍｍ３／群に基づいて処理群にランダム化する。マウスに、例えば、１５ｍｇ／ｋｇ  ＱＤ、１５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ、５０ｍｇ／ｋｇ  ＱＤまたは５０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤを経口胃管投与によって投与する。マウス腫瘍を試験の期間中１週間に２回測定する。マウス体重を毎週記録し、処理中のマウス体重の百分率を以下のように計算する：各時点での体重／初期体重×１００。毒性の徴候（粘液性下痢、腹部硬直および体重減少）について動物を観察する。マウスは３０日間処理を受け、マウスを最後の投与の２時間後に屠殺する。次いで、腫瘍を切除し、ホルマリン固定と液体窒素中での瞬間凍結の両方のために切断する。
【０１５７】
本発明の種々の実施形態を、以下の本文に記載することができる：
［１］式：
【化３４】
2018526416.tif 000044
（式中、
Ｄは−Ｓ−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され；
Ｔはベンゼン環または５員もしくは６員複素芳香環であり；
Ｕはベンゼン環または５員もしくは６員複素芳香環であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｑは−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）ｎ−および−ＮＲ−から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒは水素；場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール；−ＳＯ２Ｒ３；−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４から選択され；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール上の前記置換基はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリールアルキルから独立に選択され、前記アリールまたはアリールアルキルのアリールは場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されており；
Ｒ５は水素、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは場合により置換されたアリールから選択され、前記任意の置換基は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２および複素環からなる群から選択され；
Ｙは水素またはヒドロキシルから選択され；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２からなる群から独立に選択される）
の化合物。
［２］Ｄが−Ｓ−である、上記の［１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［３］Ｄが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である、上記の［１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［４］ＴおよびＵがそれぞれ独立に、ベンゼン環およびピリジンからなる群から選択される、上記の［１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［５］ＴおよびＵの少なくとも一方がベンゼン環である、上記の［４］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［６］ＴおよびＵの両方がベンゼン環である、上記の［５］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［７］Ｙがヒドロキシルである、上記の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］もしくは［６］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［８］Ｙが水素である、上記の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］もしくは［６］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［９］Ｑが−ＮＲ−である、上記の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］もしくは［６］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１０］Ｒが水素；場合によりヒドロキシ、フルオロまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルの１つまたは複数で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；場合によりヒドロキシ、メチルまたはフルオロの１つまたは複数で置換された（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；場合によりヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ニトロ、アミノまたはメチルの１つまたは複数で置換されたアリール；場合によりヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ニトロ、アミノまたはメチルの１つまたは複数で置換されたヘテロアリール；−ＳＯ２Ｒ３；−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｒ３がそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、前記アリールまたはアリールアルキルのアリールが場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの１つまたは複数で置換されており；
Ｒ４がそれぞれ、水素およびメチルから選択され；
Ｒ５が場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは場合により置換されたアリールから選択され、前記任意の置換基がＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２または複素環の１つまたは複数から選択される、
上記の［９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１１］Ｒが水素；場合によりヒドロキシまたはフルオロの１つまたは複数で置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；場合によりヒドロキシ、メチルまたはフルオロの１つまたは複数で置換された（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；場合によりヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メトキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルまたはメチルの１つまたは複数で置換されたフェニル；あるいは場合により１個または２個のメチル基で置換された窒素含有ヘテロアリールから選択される、上記の［１０］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１２］Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５である、上記の［９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１３］Ｒ５が場合によりＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２および複素環で置換されたメチルから選択される、上記の［１２］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１４］Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５である、上記の［９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１５］Ｒ５が、その各々がＯＲ１で置換されていてもよいフェニルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される、上記の［１４］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１６］Ｒが−ＳＯ２Ｒ３である、上記の［９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１７］Ｒ３が水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択され；前記アリールが場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されている、上記の［１６］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１８］ＲがＳＯ２ＮＲ３Ｒ４である、上記の［９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１９］Ｒ３が水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび場合により置換されたアリールからなる群から選択され；Ｒ４が水素またはメチルである、上記の［１８］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［２０］Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である、上記の［９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［２１］Ｒ３が水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたはメトキシで置換されたアリールからなる群から選択され；Ｒ４が水素またはメチルである、上記の［２０］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［２２］Ｑが−Ｏ−である、上記の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］もしくは［６］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［２３］Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の０、１つまたは２つがそれぞれ、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルから独立に選択され、残りが水素である、上記の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］もしくは［６］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［２４］Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の０、１つまたは２つがそれぞれ、クロロ、フルオロおよび（Ｃ１〜Ｃ３）フルオロアルキルから独立に選択され、残りが水素である、上記の［２３］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［２５］Ｚ１およびＺ２がそれぞれ、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシから独立に選択される、上記の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］もしくは［６］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［２６］Ｚ１が水素であり、Ｚ２が水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシから選択される、上記の［２５］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［２７］Ｚ２が水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、上記の［２６］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［２８］Ｚ２がフェニル環とスルホニルの結合に対してパラ位である、上記の［２７］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［２９］相対立体化学が式ＩＩ：
【化３５】
2018526416.tif 000045
である、上記の［１］、［２］、［３］、［４］、［５］もしくは［６］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［３０］式ＩＩＩａ：
【化３６】
2018526416.tif 000046
の上記の［２９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［３１］式ＩＩＩｂ：
【化３７】
2018526416.tif 000047
の上記の［２９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［３２］式
【化３８】
2018526416.tif 000048
の上記の［１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［３３］式：
【化３９】
2018526416.tif 000049
の上記の［１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［３４］式：
【化４０】
2018526416.tif 000050
の上記の［１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［３５］式：
【化４１】
2018526416.tif 000051
の上記の［１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［３６］Ｚ１が水素であり、Ｚ２が水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシから選択される、上記の［３２］、［３３］、［３４］もしくは［３５］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［３７］Ｚ２が水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、上記の［３６］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［３８］Ｚ２がトリフルオロメトキシである、上記の［３７］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
【０１５８】
本発明の種々の実施形態を、以下の本文に記載することができる：
［１０１］式（Ｉ）の化合物：
【化４２】
2018526416.tif 000052
（式中、
Ｄは−Ｓ−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され；
Ｔはベンゼン環または５員もしくは６員複素芳香環であり；
Ｕはベンゼン環または５員もしくは６員複素芳香環であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｑは−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）ｎ−および−ＮＲ−から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｒは水素；場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール；−ＳＯ２Ｒ３；−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４から選択され；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール上の前記置換基はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリールアルキルから独立に選択され、前記アリールまたはアリールアルキルのアリールは場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されており；
Ｒ５は水素、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは場合により置換されたアリールから選択され、前記任意の置換基は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２および複素環からなる群から選択され；
Ｙは水素またはヒドロキシルから選択され；
Ｖはフェニル、６員複素芳香環、フランおよびチオフェンから選択され；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１および−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２からなる群から独立に選択され；
Ｒ６は（Ｃ１〜Ｃ８）炭化水素である）。
［１０２］Ｄが−Ｓ−である、上記の［１０１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１０３］Ｄが−（ＣＨ２ＣＨ２）−である、上記の［１０１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１０４］ＴおよびＵがそれぞれ独立に、ベンゼン環およびピリジンからなる群から選択される、上記の［１０１］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１０５］ＴおよびＵの少なくとも一方がベンゼン環である、上記の［１０４］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１０６］ＴおよびＵの両方がベンゼン環である、上記の［１０５］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１０７］Ｙがヒドロキシルである、上記の［１０１］、［１０２］、［１０３］、［１０４］、［１０５］もしくは［１０６］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１０８］Ｙが水素である、上記の［１０１］、［１０２］、［１０３］、［１０４］、［１０５］もしくは［１０６］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１０９］Ｑが−ＮＲ−である、上記の［１０１］、［１０２］、［１０３］、［１０４］、［１０５］もしくは［１０６］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１１０］Ｒが水素；場合によりヒドロキシ、フルオロまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルの１つまたは複数で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；場合によりヒドロキシ、メチルまたはフルオロの１つまたは複数で置換された（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；場合によりヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ニトロ、アミノまたはメチルの１つまたは複数で置換されたアリール；場合によりヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ニトロ、アミノまたはメチルの１つまたは複数で置換されたヘテロアリール；−ＳＯ２Ｒ３；−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５；または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｒ３がそれぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、前記アリールまたはアリールアルキルのアリールが場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの１つまたは複数で置換されており；
Ｒ４がそれぞれ、水素およびメチルから選択され；
Ｒ５が場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは場合により置換されたアリールから選択され、前記任意の置換基がＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２または複素環の１つまたは複数から選択される、
上記の［１０９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１１１］Ｒが水素；場合によりヒドロキシまたはフルオロの１つまたは複数で置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；場合によりヒドロキシ、メチルまたはフルオロの１つまたは複数で置換された（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；場合によりヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メトキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルまたはメチルの１つまたは複数で置換されたフェニル；あるいは場合により１個または２個のメチル基で置換された窒素含有ヘテロアリールから選択される、上記の［１１０］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１１２］Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５である、上記の［１０９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１１３］Ｒ５が場合によりＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２および複素環で置換されたメチルから選択される、上記の［１１２］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１１４］Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５である、上記の［１０９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１１５］Ｒ５が、その各々がＯＲ１で置換されていてもよいフェニルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される、上記の［１１４］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１１６］Ｒが−ＳＯ２Ｒ３である、上記の［１０９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１１７］Ｒ３が水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択され；前記アリールが場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで置換されている、上記の［１１６］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１１８］ＲがＳＯ２ＮＲ３Ｒ４である、上記の［１０９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１１９］Ｒ３が水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび場合により置換されたアリールからなる群から選択され；Ｒ４が水素またはメチルである、上記の［１１８］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１２０］Ｒが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である、上記の［１０９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１２１］Ｒ３が水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノまたはメトキシで置換されたアリールからなる群から選択され；Ｒ４が水素またはメチルである、上記の［１２０］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１２２］Ｑが−Ｏ−である、上記の［１０１］、［１０２］、［１０３］、［１０４］、［１０５］もしくは［１０６］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１２３］Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の０、１つまたは２つがそれぞれ、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルから独立に選択され、残りが水素である、上記の［１０１］、［１０２］、［１０３］、［１０４］、［１０５］もしくは［１０６］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１２４］Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の０、１つまたは２つがそれぞれ、クロロ、フルオロおよび（Ｃ１〜Ｃ３）フルオロアルキルから独立に選択され、残りが水素である、上記の［１２３］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１２５］Ｚ１およびＺ２がそれぞれ、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシから独立に選択される、上記の［１０１］、［１０２］、［１０３］、［１０４］、［１０５］もしくは［１０６］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１２６］Ｚ１が水素であり、Ｚ２が水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシから選択される、上記の［１２５］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１２７］Ｚ２が水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−ＮＨＢｏｃ、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、上記の［１２６］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１２８］Ｚ２が環とスルホニルの結合に対してパラ位である、上記の［１２７］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１２９］相対立体化学が式ＩＩａまたはＩＩｂである、上記の［１０１］、［１０２］、［１０３］、［１０４］、［１０５］もしくは［１０６］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物：
【化４３】
2018526416.tif 000053
［１３０］式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの上記の［１２９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物：
【化４４】
2018526416.tif 000054
［１３１］式ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄの上記の［１２９］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物：
【化４５】
2018526416.tif 000055
［１３２］式
【化４６】
2018526416.tif 000056
の請求項１に記載の化合物。
［１３３］式：
【化４７】
2018526416.tif 000057
の請求項１に記載の化合物。
［１３４］式：
【化４８】
2018526416.tif 000058
の請求項１に記載の化合物。
［１３５］式：
【化４９】
2018526416.tif 000059
の請求項１に記載の化合物。
［１３６］Ｚ１が水素であり、Ｚ２が水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシから選択される、上記の［１３２］、［１３３］、［１３４］もしくは［１３５］の化合物または本発明の他の実施形態による化合物。
［１３７］Ｚ２が水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、請求項３６に記載の化合物。
［１３８］Ｚ２がトリフルオロメトキシである、請求項３７に記載の化合物。
［１３９］Ｖがフェニルである、上記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
［１４０］以下から選択される患者の疾患を治療する方法：
（ａ）がん
（ｂ）糖尿病
（ｃ）自己免疫疾患
（ｄ）高齢発症タンパク質毒性疾患
（ｅ）気分障害
（ｆ）尋常性ざ瘡
（ｇ）固形臓器移植拒絶
（ｈ）移植片対宿主病
（ｉ）心肥大
（ｊ）ウイルス感染症および
（ｋ）寄生虫感染症；
であって、上記の［１０１］〜［１３９］のいずれか１つの化合物または本発明の他の実施形態による化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む方法。
［１４１］前記がんが卵巣がん、膵臓がん、腎細胞がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、肝細胞がん、神経膠腫、白血病、リンパ腫、結腸直腸がんおよび肉腫からなる群から選択される、上記の［１４０］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［１４２］前記がんが化学療法抵抗性がんである、がんを治療するための、上記の［１４０］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［１４３］１種または複数のさらなるがん化学療法剤を投与するステップをさらに含む、上記の［１４２］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［１４４］アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される高齢発症タンパク質毒性疾患を治療するための、上記の［１０９］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［１４５］ウイルス感染症を治療するための、上記の［１４０］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［１４６］前記ウイルス感染症がインフルエンザ、ＨＩＶ−１、ＨＰＶ、アデノウイルス、ＢＫＶ、ＥＢＶ、ＪＣＶ、ＨＣＶ、ＭＣＶ、ポリオーマウイルス、ＳＶ４０、ＨＴＬＶ−１、ＨＳＶ−１、ＣＭＶ、Ｂ型肝炎、ＢＰＶ−１、ヒトＴ細胞リンパ芽球ウイルス１型、日本脳炎ウイルス、ＲＳＶおよびウエストナイル熱からなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、上記の［１４５］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［１４７］寄生虫感染症を治療するための、上記の［１４０］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［１４８］前記寄生虫感染症がプラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）およびタイレリア属（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ）からなる群から選択される寄生虫によって引き起こされる、上記の［１４７］の方法または本発明の他の実施形態による方法。
［１４９］がんの治療において１種または複数の化学療法剤に対する感受性を回復する方法であって、上記の［１０１］〜［１３９］のいずれか１つの化合物または本発明の他の実施形態による化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
［１５０］ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＦＯＸＯシグナル伝達経路の調節不全を伴う患者の疾患または障害を治療する方法であって、上記の［１０１］〜［１３９］のいずれか１つの化合物または本発明の他の実施形態による化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む方法。
［１５１］Ｍｙｃ依存性シグナル伝達経路の調節不全を伴う患者の疾患または障害を治療する方法であって、上記の［１０１］〜［１３９］のいずれか１つの化合物または本発明の他の実施形態による化合物の治療上有効量を患者に投与するステップを含む方法。
［１５２］薬学的に許容される担体と、上記の［１０１］〜［１３９］のいずれか１つの化合物または本発明の他の実施形態による化合物とを含む医薬組成物。
【０１５９】
典型的な実施形態を例示の目的のために示してきたが、前記の説明および実施例を本発明の範囲に対する限定とみなすべきでない。したがって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の修正、適合および代替が当業者の頭に浮かび得る。
【国際調査報告】
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