(57)【要約】  本発明は、結晶性ミノサイクリン塩基の新規な形態に関するものである。特に、ミノサイクリン塩基の形態ＩＶ及び形態Ｖと呼ばれる、２つの新しい結晶性多形を提供する。これらは、ＸＲＤ、ＦＴＩＲ、及び、ＴＧＡによって特徴付けられる。新規な多形体の製造方法及びこれらの医薬組成物における使用も提供する。形態ＩＶ及び形態Ｖは、ミノサイクリン塩基を有機溶媒に溶解及び／または懸濁させてから、結晶化することによって製造される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
8.3; 13.46; 14.1, 21.3; 16.62±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基。
【請求項２】
7.06, 8.3, 10.3, 11.18, 13.46, 14.1, 14.94, 16.62, 20.62, 21.3,± 0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする請求項１に記載の形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基。
【請求項３】
図１に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項１または２に記載の形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基。
【請求項４】
ＴＧＡ測定によるＳＴＤＡ信号によって、約１４６℃での吸熱を示す請求項１，２または３に記載の形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれか１項に記載の形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基から生成された酸付加塩。
【請求項６】
ミノサイクリン塩基を炭素原子数が６以下の脂肪族ケトンに溶解させ、続けて、形態ＩＶを沈殿させ、必要に応じて単離させることを含む、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基の製造方法。
【請求項７】
前記脂肪族ケトンは、３メチルエチルケトン（ＭＥＫ）である請求項５に記載の製造方法。
【請求項８】
溶解／単離温度が、２０℃から２５℃の間である請求項６または７による形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基の製造方法。
【請求項９】
溶液を少なくとも３０分撹拌する請求項６乃至８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
5.34, 16.74, 21.06, 23.02, 22.26±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基。
【請求項１１】
2.9, 5.34, 7.9, 12.94, 15.06, 16.74, 18.22, 19.78, 21.06, 22.26, 23.02, 25.42±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする請求項１０に記載の形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基。
【請求項１２】
図４に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項１０または１１に記載の形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基。
【請求項１３】
ＴＧＡ測定によるＳＴＤＡ信号によって、約１４０℃での吸熱を示す請求項１０，１１または１２に記載の形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基。
【請求項１４】
請求項１０乃至１３のいずれか１項に記載の形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基から生成された酸付加塩。
【請求項１５】
ミノサイクリン塩基を２−メチルテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に懸濁させ、且つ、結晶化のための熱サイクル温度プロファイルを適用する請求項１０乃至１３のいずれか１項に記載の形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基の製造方法。
【請求項１６】
前記熱サイクル温度プロファイルは、懸濁液を約４０℃（＋／−５℃）まで３回加熱し、毎回約５度（＋／−５℃）まで冷却することを含む請求項１５に記載の形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基の製造方法。
【請求項１７】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載の形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基若しくはその酸付加塩を含む、または、請求項１０乃至１４のいずれか１項に記載の形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基若しくはその酸付加塩を含む、そして、必要に応じて１以上の医薬上許容される医薬品添加物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
医薬に使用される請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
抗菌剤、または、抗炎症剤として使用される請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ミノサイクリンの酸付加塩を生成するための請求項１乃至４のいずれか１項に記載の形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基、または、請求項１０乃至１３のいずれか１項に記載の形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改善された可溶性プロファイル（solubility profiles）及び好ましいｌｏｇ  Ｐを有する、２つの新規な結晶性ミノサイクリン塩基（crystalline minocycline base）の多形体（polymorphic forms）、並びに、多形体の結晶性ミノサイクリン塩基の製造方法を提供するものである。これらの特性によって、医薬製剤にこれら新規な多形体を使用することがより適切になる。
【背景技術】
【０００２】
ミノサイクリンは、広域スペクトルのテトラサイクリン系抗生物質（tetracycline antibiotics）のメンバーであり、こうした化合物群の他のメンバーより広いスペクトルを有する。
【０００３】
ミノサイクリンは、主に、一日一回１００ｍｇの用量で、ざ瘡（acne）及び酒さ（rosacea）を治療する、療法に広く用いられている。
【０００４】
ミノサイクリンの製造は、米国特許３１４８２１２号明細書；米国特許３２２６４３６号明細書及び米国特許４８４９１３６号明細書に開示されている。
【０００５】
一般的に、ミノサイクリンは、それ自体塩基として、或いは、例えば、酸付加塩（acid addition salt）として使用できる。２００８年まで、ミノサイクリン塩基は、アモルファス形態しか知られていなかった。
【０００６】
国際公開第２００８／１０２１６１号には、従来知られていたアモルファス製品よりも安定した、３つの結晶性の形態のミノサイクリン塩基が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許３１４８２１２号明細書
【特許文献２】米国特許３２２６４３６号明細書
【特許文献３】米国特許４８４９１３６号明細書
【特許文献４】国際公開第２００８／１０２１６１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
我々は、改善した可溶性プロファイル、及び、好ましいｌｏｇ  Ｐを有する、さらに新たな結晶性形態を見出した。これら形態は、さらに、生物学的利用能（バイオアベイラビリティ［bioavailability］）を向上させ、また、処方を容易にすることも見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明によれば、本明細書に記載の形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基（crystalline minocycline base form IV）を提供する。形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基は、特に、8.3; 13.46; 14.1, 21.3; 16.62±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターン（X-ray powder diffraction pattern）を特徴とする。形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基は、7.06, 8.3, 10.3, 11.18, 13.46, 14.1, 14.94, 16.62, 20.62, 21.3,±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴としてもよい。
【００１０】
形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基は、適切に、図１に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００１１】
本発明の形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基は、本明細書に記載のＴＧＡ測定によるＳＴＤＡ信号によって、１４６℃での吸熱（endotherm）を示すことが好ましい。
【００１２】
本発明は、本発明の形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基から生成された、または、得られる酸付加塩も提供する。
【００１３】
他の態様において、本発明は、本発明による形態ＩＶのミノサイクリン塩基の製造方法を提供する。製造方法は、ミノサイクリン塩基を炭素原子数が６以下の脂肪族ケトン（aliphatic ketone）に溶解させ、続けて、形態ＩＶを沈殿させ（precipitation）、必要に応じて単離させること（isolation）を含む。我々は、脂肪族第２級ケトン（aliphatic secondary ketones）を使用することを好む。炭素原子数が４である脂肪族ケトンが好ましい。好ましい脂肪族ケトンの１つは、３メチルエチルケトン（3 methyl ethyl ketone）（ＭＥＫ）である。
【００１４】
本発明による形態ＩＶのミノサイクリン塩基の製造方法は、溶解／単離温度が、２０℃から２５℃の間であることが好ましい。単離する前に、溶液を少なくとも３０分撹拌する。沈殿物（precipitate）の収量（yield）を増やすため、溶液を、例えば５時間まで、または、１０時間まで撹拌してもよい。
【００１５】
本発明の他の態様では、形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基（crystalline minocycline base form V）を提供する。形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基は、特に、5.34, 16.74, 21.06, 23.02, 22.26±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基は、2.9, 5.34, 7.9, 12.94, 15.06, 16.74, 18.22, 19.78, 21.06, 22.26, 23.02, 25.42±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする。
【００１６】
形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基は、適切に、図４に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００１７】
本発明の形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基は、本明細書に記載のＴＧＡ測定によるＳＴＤＡ信号によって、１４０℃での吸熱を示すことが好ましい。
【００１８】
本発明は、本発明の形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基から生成された、または、得られる酸付加塩も提供する。
【００１９】
本発明は、本発明による形態Ｖのミノサイクリン塩基の製造方法も提供する。製造方法は、ミノサイクリン塩基を２−メチルテトラヒドロフラン（2 -methyl tetrahydrofuran）（ＴＨＦ）に懸濁させ、且つ、結晶化のための熱サイクル温度プロファイル（thermocycling temperature profile）を適用し、必要に応じて結晶を単離させる。
【００２０】
熱サイクル温度プロファイルは、懸濁液を約４０℃（＋／−５℃）まで３回加熱し、毎回約５度（＋／−５℃）まで冷却することを含むことが好ましい。図８に示す熱サイクル・プロファイルは、適切なレジーム（regime）を示す。
【００２１】
本発明は、本発明による形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基若しくはその酸付加塩を含む、そして、必要に応じて１以上の医薬上許容される医薬品添加物（pharmaceutically acceptable excipients）を含む医薬組成物（pharmaceutical composition）も提供する。
【００２２】
本発明は、本発明による形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基若しくはその酸付加塩を含む、そして、必要に応じて１以上の医薬上許容される医薬品添加物を含む医薬組成物も提供する。医薬上許容される医薬品添加物、及び、ミノサイクリンの送達に適した製剤のタイプは、この技術分野に精通している者には公知である。
【００２３】
本発明は、医薬（medicine）に使用される本明細書に記載の医薬組成物も提供する。医薬組成物は、抗菌剤（antibacterial agent）、または、抗炎症剤（anti-inflammatory agent）として使用されることが好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、２つの新規な結晶性ミノサイクリン塩基の形態について記載する。驚くべきことに、本発明の発明者らは、ミノサイクリン塩基を、改善したバイオアベイラビリティを有し、及び、処方が容易である、新たな安定した結晶性形態で提供することができることを見出した。
【００２６】
一態様において、多形形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基を提供する。これはミノサイクリン塩基の新規な結晶性形態であり、改善したバイオアベイラビリティを有し、及び、処方が容易である。
【００２７】
結晶性形態ＩＶのミノサイクリン塩基は、図１に示したＸ線回折パターン、図２に示した（フーリエ変換赤外分光法［Fourier Transform Infrared spectroscopy］によって測定した）ＦＴＩＲスペクトル、図７に示したＴＧＡ／ＳＤＴＡ（熱重量分析［Thermogravimetric analysis］）の特徴を有している。ＳＤＴＡ信号は、サンプルを直接測定して得た温度と、モデル参照温度との温度差である。
【００２８】
本発明のため、ＬｙｎｘＥｙｅソリッドステート検出器（solid-state detector）を備えたＤ８  Ａｄｖａｎｃｅシステムで、高分解能のＸ線粉末回折パターンを収集した。データ収集に用いた放射線は、ゲルマニウム結晶により単色化（monochromatized）されたＣｕＫα１（λ＝1.54056Å）である。パターンは、さらなる処理なしに、0.016°2θのステップで、4〜50°2θの範囲で収集した。全てのパターンは、約295Ｋで収集した。
【００２９】
データ収集は、室温において、単色ＣｕＫα放射線を用いて、ＸＲＰＤパターンの最も特徴を有する部分である1.5°から41.5°の範囲の２θ領域で行った。各ウェル（well）の回折パターンを２つの２θ範囲（第１フレームとして1.5°≦2θ≦21.5°、及び、第２フレームとして19.5℃≦2θ≦41.5°）で収集した。露光時間は、各フレームについて90sである。ＸＰＲＤパターンには、バックグラウンド差分（background subtraction）やカーブの平滑化（curve smoothing）は適用していない。
【００３０】
ＸＲＰＤ分析の間使用されるキャリア材（carrier material）は、Ｘ線を透過し、且つ、バックグラウンドにわずかしか寄与しない。
【００３１】
本発明において、結晶からの溶媒または水分損失に起因する質量損失（mass loss）は、ＴＧＡ／ＳＤＴＡによって決定された。ＴＧＡ／ＳＤＴＡ ８５１ｅ装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＧｍｂＨ，スイス）で加熱している間、サンプルの重量を監視すると、重量対温度カーブ（weight vs. temperature curve）の結果になった。ＴＧＡ／ＳＤＴＡ ８５１ｅは、インジウム及びアルミニウムを用いて温度較正してある。サンプルの重量を計って、１００μｌのアルミニウム坩堝（crucibles）に入れ、密封した。シールにピンホールをあけ、１０℃ｍｉｎ-1の割合で、２５から３００℃まで、坩堝をＴＧＡで加熱した。パージ（purging）には、ドライＮ2ガスを使用した。
【００３２】
本発明のＦＴＩＲでは、ＦＴＩＲスペクトルは、４０００  ａ  １８０００ｃｍ−１である。
【００３３】
結晶性形態ＩＶは、図１に示すように、7.06, 8.3, 10.3, 11.18, 13.46, 14.1, 14.94, 16.62, 20.62, 21.3,±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末解析パターンをさらに特徴としている。また、図２に示したＦＴＩＲスペクトルを特徴としており、また、ＴＧＡ測定によるＳＴＤＡ信号が、１４６℃での吸熱を示すことを特徴としている。
【００３４】
ＸＲＰＤ結果は、以下の通りである
ＸＲＰＤピーク表
形態ＩＶ
角度（２θ）        Ｄ−間隔              強度
7.06                12.51              18.99
8.3                 10.64              85.38
10.3                  8.58              21.8
11.18                 7.9               19.28
13.46                 6.57              46.64
14.1                  6.27              27.28
14.94                 5.92              15.2
16.62                 5.33              21.33
20.62                 4.3                9.24
21.3                  4.17              28.75          。
【００３５】
他の態様において、本発明は、多形形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基の製造方法を提供する。製造方法は、ミノサイクリン塩基をメチルエチルケトン（ＭＥＫ）に溶解させ、続けて、形態ＩＶとして結晶化させることを含む。製造方法は、ミノサイクリン塩基をメチルエチルケトンに溶解させ、溶液を３０℃から３５℃の間の温度まで、好ましくは２０℃から２５℃の間の温度まで冷却し、反応混合物から形態ＩＶを単離することが好ましい。
【００３６】
形態ＩＶは、例えば、ミノサイクリン塩基をアセトニトリル／イソプロピル・アルコール（５０：５０混合物）に溶解させ、蒸発させる（evaporating）ことによっても得ることができる。
【００３７】
結晶性形態ＩＶは、図３に示した等温吸湿脱湿曲線（Adsorption/Desorption Isotherm）をさらに特徴とする。この図は、相対的な湿度変化に対する重量変化を示している。
【００３８】
結晶性形態Ｖは、図４に示したＸ線回折パターン、図５に示したＦＴＩＲスペクトル、図９に示したＴＧＡ／ＳＤＴＡの特徴を有している。
【００３９】
結晶性形態Ｖは、図４に示すように、2.9, 5.34, 7.9, 12.94, 15.06, 16.74, 18.22, 19.78, 21.06, 22.26, 23.02, 25.42±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末解析パターンをさらに特徴としている。また、図５に示したＦＴＩＲスペクトルを特徴としており、また、ＴＧＡ測定によるＳＴＤＡ信号が、１４０℃での吸熱を示すことを特徴としている。
【００４０】
ＸＲＰＤ結果は、以下の通りである
ＸＲＰＤピーク表
形態Ｖ
角度（２θ）        Ｄ−間隔              強度
2.9                 30.43              15.6
5.34                16.53              64.63
7.9                 11.18              21.42
12.94                 6.83              60.3
15.06                 5.88              23.17
16.74                 5.29              44.26
18.22                 4.86              12.36
19.78                 4.48              33.21
21.06                 4.21              14.73
22.26                 3.99              53
23.02                 3.86              15.72
25.42                 3.5                9.9          。
【００４１】
他の態様において、本発明は、多形形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基の製造方法を提供する。製造方法は、ミノサイクリン塩基を２−メチルＴＨＦ（２−メチルテトラヒドロフラン）に懸濁させ、続けて、形態Ｖとして結晶化させることを含む。
【００４２】
製造方法は、ミノサイクリン塩基を２−メチルＴＨＦに懸濁させ、且つ、結晶化のための熱サイクル温度プロファイルを適用することが好ましい。
【００４３】
熱サイクル温度プロファイルは、溶液を約４０℃（＋／−５℃）まで３回加熱し、毎回約５度（＋／−５℃）まで冷却することを含むことが好ましい。
【００４４】
上述の製造方法によって得られる形態ＩＶ及び形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基は、既知の結晶性形態よりもよい可溶性プロファイル及びより好ましいｌｏｇ  Ｐを有する。
【００４５】
結晶性形態Ｖは、図６に示した等温吸湿脱湿曲線（adsorption/Desorption Isotherm）をさらに特徴とする。この図は、相対的な湿度変化に対する重量変化を示している。
【００４６】
新規な多形形態ＩＶ及び形態Ｖの可溶性と、既知の形態ＩＩＩ（ＷＯ２００８１０２１６１）の可溶性を比較し、比較結果を表１に示した。この値は、新規な多形体が、よりよい可溶性を有していることを示している。
【００４７】
可溶性の測定は、温度３７℃で、ｐＨ＝1.2、ｐＨ＝4.5、ｐＨ＝6.8に調整した緩衝溶液（buffered solutions）を用いて行った。
【００４８】
【表１】
2018506539.tif 000002
Ｌｏｇ  Ｐ値（すなわち、２つの液相の間のミノサイクリン塩基の分配係数（partition coefficient）に基づく；Ｌｏｇ  Ｐは、液相中の溶質（solute）の濃度の比の対数である）は、有機相と水相（オクタノール／水）との間のミノサイクリン塩基の分布を示し、表２に示した。表２では、新規な多形形態ＩＶ及び形態Ｖと、既知の形態ＩＩＩ（ＷＯ２００８１０２１６１）を比較した。この値は、新規な多形体が、水に対して、よりよい可溶性を有していることを示している。Ｌｏｇ  Ｐの測定は、２５℃、ｐＨ＝7.4のオクタノール／水で、バッチモード（batch mode）にて行った。２４６ｎｍでのＵＶ測定値に基づいて濃度を計算した。
【００４９】
【表２】
2018506539.tif 000003
本発明において、ミノサイクリンは、それ自体塩基として、或いは、例えば、酸付加塩として使用できる。酸付加塩は無毒性（non-toxic）であり、例えば、スルホン酸（sulfonic acid）、トリクロロ酢酸（trichloroacetic acid）または塩酸（hydrochloric acid）等の適切な有機酸（organic acid）または無機酸（inorganic acids）を用いて生成されることが好ましい。他の適切な酸を用いてもよい。
【００５０】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明を限定するものではない。
【００５１】
実施例１  −  形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基の製造
不活性雰囲気（inert atmosphere）中で、２０℃から２５℃の温度で、ミノサイクリン塩基（ＷＯ２００８１０２１６１に記載の形態ＩＩを５ｇ）をメチルエチルケトン（５０ｍｌ）に溶解する；
得られた溶液を２０℃から２５℃の間の温度で撹拌した；
３０分後、形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基は、溶液から沈殿する（precipitates）；
懸濁液を約１０時間撹拌し、生成物を濾過し、真空下、約４５℃で乾燥させ、形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基を３．２ｇ得る；
３．２ｇのミノサイクリン塩基−結晶性形態ＩＶ−を得た。
【００５２】
新規な結晶性形態ＩＶは、図７に示すように、ＴＧＡ測定によるＳＤＴＡ信号によって、約１４６℃での吸熱を示す。
【００５３】
実施例２  −  形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基の製造
不活性雰囲気中で、２０℃から２５℃の温度で、ミノサイクリン塩基（ＷＯ２００８１０２１６１に記載の形態ＩＩを５ｇ）を２メチルＴＨＦ（５０ｍｌ）にゆっくり付加する；
懸濁液を得て、図８に示した熱サイクル温度プロファイルを適用する；
生成物を濾過し、真空下、約４５℃で乾燥させ、形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基を３．１ｇ得る。
【００５４】
新規な結晶性形態Ｖは、図９に示すように、ＴＧＡ測定によるＳＤＴＡ信号によって、約１４０℃での吸熱を示す。
【図１】
2018506539.tif 000004
【図２】
2018506539.tif 000005
【図３】
2018506539.tif 000006
【図４】
2018506539.tif 000007
【図５】
2018506539.tif 000008
【図６】
2018506539.tif 000009
【図７】
2018506539.tif 000010
【図８】
2018506539.tif 000011
【図９】
2018506539.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成29年3月6日(2017.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
8.3; 13.46; 14.1, 21.3; 16.62±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基。
【請求項２】
7.06, 8.3, 10.3, 11.18, 13.46, 14.1, 14.94, 16.62, 20.62, 21.3,± 0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする請求項１に記載の形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基。
【請求項３】
図１に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項１または２に記載の形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基。
【請求項４】
ＴＧＡ測定によるＳＴＤＡ信号によって、約１４６℃での吸熱を示す請求項１，２または３に記載の形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれか１項に記載の形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基から生成された酸付加塩。
【請求項６】
ミノサイクリン塩基を炭素原子数が６以下の脂肪族ケトンに溶解させ、続けて、形態ＩＶを沈殿させ、必要に応じて単離させることを含む、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基の製造方法。
【請求項７】
前記脂肪族ケトンは、３メチルエチルケトン（ＭＥＫ）である請求項５に記載の製造方法。
【請求項８】
溶解／単離温度が、２０℃から２５℃の間である請求項６または７による形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基の製造方法。
【請求項９】
溶液を少なくとも３０分撹拌する請求項６乃至８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
2.9, 5.34, 7.9, 12.94, 15.06, 16.74, 18.22, 19.78, 21.06, 22.26, 23.02, 25.42±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基。
【請求項１１】
図４に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項１０に記載の形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基。
【請求項１２】
ＴＧＡ測定によるＳＴＤＡ信号によって、約１４０℃での吸熱を示す請求項１０または１１に記載の形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基。
【請求項１３】
請求項１０乃至１２のいずれか１項に記載の形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基から生成された酸付加塩。
【請求項１４】
ミノサイクリン塩基を２−メチルテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に懸濁させ、且つ、結晶化のための熱サイクル温度プロファイルを適用する請求項１０乃至１２のいずれか１項に記載の形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基の製造方法。
【請求項１５】
前記熱サイクル温度プロファイルは、懸濁液を約４０℃（＋／−５℃）まで３回加熱し、毎回約５度（＋／−５℃）まで冷却することを含む請求項１４に記載の形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基の製造方法。
【請求項１６】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載の形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基若しくはその酸付加塩を含む、または、請求項１０乃至１３のいずれか１項に記載の形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基若しくはその酸付加塩を含む、そして、必要に応じて１以上の医薬上許容される医薬品添加物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬に使用される請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
抗菌剤、または、抗炎症剤として使用される請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ミノサイクリンの酸付加塩を生成するための請求項１乃至４のいずれか１項に記載の形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基、または、請求項１０乃至１２のいずれか１項に記載の形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基の使用。
【国際調査報告】
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