(57)【要約】  【解決手段】  本開示は、例えば、２−［［５−クロロ−２−［［（６Ｓ）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈベンゾ［７］アヌレン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンザミド（ＣＥＰ−３７４４０）を調製するために有用な、改善された工程に関する。  【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
方法であって、
Ｌ−酒石酸の存在下で、
アルコールおよび水を有する溶媒系で、
化合物ＩＡおよびＩＢの混合物を分割する工程を有し、
2018507173.tif 000041
前記化合物ＩＡのＬ−酒石酸塩を生成する方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、前記アルコールはメタノールである方法。
【請求項３】
請求項１または２記載の方法において、前記化合物ＩＡのＬ−酒石酸塩は、少なくとも８５％のジアステレオマー過剰率で生成される方法。
【請求項４】
前述の請求項のいずれか１つに記載の方法において、前記分割する工程は約１５℃〜約４０℃の温度で実施される方法。
【請求項５】
前述の請求項のいずれか１つに記載の方法において、前記溶媒系における化合物ＩＡおよびＩＢの混合物の濃度は、約０．０２ｇ／ｍＬ〜約１ｇ／ｍＬである方法。
【請求項６】
方法であって、
式ＶＩの化合物またはその塩形態を、水素の存在下で、第１の水素化触媒、リガンド、および選択的に添加物に接触させる工程を有し、
2018507173.tif 000042
式中、Ｒ１はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒ２はＮＯ２またはＮＨ２であり、
式Ｖの化合物またはその塩形態を形成する方法。
2018507173.tif 000043
【請求項７】
請求項６記載の方法において、前記第１の水素化触媒は、イリジウム触媒、ロジウム触媒、またはルテニウム触媒である方法。
【請求項８】
請求項７記載の方法において、前記第１の水素化触媒は、ビス（（μ−クロロ）ビス（シクロオクテン）イリジウムである方法。
【請求項９】
請求項６〜８のいずれか１つに記載の方法において、前記リガンドはＭＥＴＡＭＯＲＰｈｏｓである方法。
【請求項１０】
請求項６〜９のいずれか１つに記載の方法において、前記添加物はホウ酸塩である方法。
【請求項１１】
請求項１０記載の方法において、前記ホウ酸塩がテトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸ナトリウムである方法。
【請求項１２】
請求項６〜１１のいずれか１つに記載の方法において、前記水素は大気圧以上の圧力で存在する方法。
【請求項１３】
請求項６〜１２のいずれか１つに記載の方法において、前記水素は約４０〜６０ａｔｍの圧力で存在する方法。
【請求項１４】
請求項６〜１３のいずれか１つに記載の方法において、前記方法は有機溶媒の存在下で行われる方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法において、前記有機溶媒は、トリフルオロエタノール、ジクロロメタン、またはその混合物である方法。
【請求項１６】
請求項６〜１５のいずれか１つに記載の方法において、前記式Ｖの化合物のエナンチオマー過剰率は少なくとも５０％である方法。
【請求項１７】
請求項６〜１６のいずれか１つに記載の方法であって、さらに、化合物ＩＡまたはその塩を生じるのに十分な時間、前記式Ｖの化合物を水素および第２の水素化触媒に接触させる工程を有する方法。
2018507173.tif 000044
【請求項１８】
請求項１７記載の方法において、前記第２の水素化触媒はパラジウムである方法。
【請求項１９】
請求項１７または１８記載の方法において、前記水素の圧力は約１ａｔｍである方法。
【請求項２０】
請求項１７または１８記載の方法において、前記水素の圧力は約１ａｔｍ〜８ａｔｍである方法。
【請求項２１】
請求項１７〜２０のいずれか１つに記載の方法であって、さらに、前記化合物ＩＡから前記化合物ＩＡの塩に変換する工程を有する方法。
【請求項２２】
請求項２１記載の方法において、前記塩は前記化合物ＩＡの酒石酸塩である方法。
【請求項２３】
請求項６〜２２のいずれか１つに記載の方法において、前記式ＩＶの化合物は、前記式ＩＶの化合物またはその塩形態を生成するのに十分な時間および条件下で、式ＩＩの化合物
2018507173.tif 000045
を、式ＩＩＩの化合物またはその塩
2018507173.tif 000046
に接触させる工程を有する方法によって生成される方法。
【請求項２４】
請求項２３記載の方法において、前記式ＩＩの化合物は、式ＩＩＡの化合物またはその塩形態
2018507173.tif 000047
を、酸の存在下で硝酸塩に接触させて、Ｒ２がＮＯ２である式ＩＩの化合物を形成する工程、及び選択的に、ＮＯ２部分を還元して、Ｒ２がＮＨ２である式ＩＩの化合物を形成する工程によって生成される方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法において、前記硝酸塩は硝酸カリウムまたは硝酸ナトリウムである方法。
【請求項２６】
請求項２４または２５記載の方法において、前記酸はトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、または硫酸である方法。
【請求項２７】
方法であって、
式ＶＩの化合物またはその塩形態を、有機溶媒の存在下で、水素、キラル水素化触媒、および酸に接触させる工程であって、
2018507173.tif 000048
式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、
式ＶＩＩの化合物またはその塩形態を生じるのに十分な時間および温度で行われる、前記接触させる工程を有し、
2018507173.tif 000049
式中、Ｒは−ＮＯ２または−ＮＨ２である方法。
【請求項２８】
請求項２７記載の方法において、前記式ＶＩＩの化合物は
2018507173.tif 000050
である方法。
【請求項２９】
請求項２７記載の方法において、前記式ＶＩＩの化合物は
2018507173.tif 000051
である方法。
【請求項３０】
請求項２７〜２９のいずれか１つに記載の方法において、前記キラル水素化触媒は、Ｒｕ（Ｒ−Ｃ３−ＴｕｎｅＰｈｏｓ）（ａｃａｃ）２、Ｒｕ（Ｒ−Ｃ３−ＴｕｎｅＰｈｏｓ）（ＯＡｃ）２、Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＣＲＰ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）ＢＦ４、またはＲｕ（Ｓ−Ｃ５−ＴｕｎｅＰｈｏｓ）（ａｃａｃ）２である。
【請求項３１】
請求項２７〜３０のいずれか１つに記載の方法において、前記有機溶媒は、アルコール、トルエン、またはその組み合わせである方法。
【請求項３２】
請求項３１記載の方法において、前記アルコールは、メタノールまたはエタノール、またはその組み合わせである方法。
【請求項３３】
請求項２７〜３２のいずれか１つに記載の方法において、前記酸は鉱酸である方法。
【請求項３４】
請求項２７〜３３のいずれか１つに記載の方法において、前記酸は、塩酸、硫酸、またはリン酸、好ましくはリン酸である方法。
【請求項３５】
請求項２７〜３４のいずれか１つに記載の方法において、前記水素の圧力は約１０〜約１００ａｔｍである方法。
【請求項３６】
請求項２７〜３５のいずれか１つに記載の方法において、前記水素の圧力は約１５〜約７０ａｔｍである方法。
【請求項３７】
請求項２７〜３６のいずれか１つに記載の方法において、前記接触する工程は、ほぼ室温〜約８０℃の温度で行われる方法。
【請求項３８】
請求項２７〜３７のいずれか１つに記載の方法において、前記式ＶＩＩの化合物のエナンチオマー過剰率は少なくとも７５％である方法。
【請求項３９】
請求項２７〜３８のいずれか１つに記載の方法であって、さらに、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を生じるのに十分な時間および条件下で、前記式ＶＩＩの化合物を（２，６−ジオキソ−モルホリン−４−イル）−酢酸に接触させる工程を有し、
2018507173.tif 000052
式中、Ｒは−ＮＯ２または−ＮＨ２である方法。
【請求項４０】
請求項３９記載の方法において、前記式ＶＩＩＩの化合物は
2018507173.tif 000053
である方法。
【請求項４１】
請求項３９記載の方法において、前記式ＶＩＩＩの化合物は
2018507173.tif 000054
である方法。
【請求項４２】
請求項３９〜４１のいずれか１つに記載の方法であって、さらに、前記式ＶＩＩＩの化合物を還元条件に置き、化合物ＩＡまたはその塩形態を形成する工程を有する方法。
2018507173.tif 000055
【請求項４３】
方法であって、
式ＩＸの化合物
2018507173.tif 000056
を、請求項１〜５、１５〜２６、または３８のいずれか１つによって生成された化合物ＩＡまたはその塩形態に接触させて、
2018507173.tif 000057
ＣＥＰ−３７４４０またはその塩形態である化合物を生成する工程を有する方法。
2018507173.tif 000058
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願書類の相互参照
本出願は、２０１４年１２月２３日に提出された米国仮出願第６２／０９５，８６１号明細書の利益を請求するものであり、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
２−［［５−クロロ−２−［［（６Ｓ）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈベンゾ［７］アヌレン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンザミド（ＣＥＰ−３７４４０）は、抗腫瘍活性を有する受容体チロシンキナーゼ未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）および焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）の経口二重キナーゼ阻害剤である。例えば、ＷＯ  ２０１３／１３４３５３を参照。  
【化１】
2018507173.tif 000002
【０００３】
ＣＥＰ−３７４４０で観察された驚くべき、予想外の特性を考慮し、高いエナンチオマー純度でそれを調整する改善された方法が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、アルコールおよび水を有する溶媒系でＬ−酒石酸存在下、化合物ＩＡおよびＩＢの混合物を分割し、
【化２】
2018507173.tif 000003
前記化合物ＩＡのＬ−酒石酸塩を生成する方法に関する。
【０００５】
また、本開示は式ＩＶの化合物、またはその塩との接触を有する方法に関し、
【化３】
2018507173.tif 000004
式中、Ｒ１はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒ２はＮＯ２またはＮＨ２であり、水素存在下、第１の水素化触媒、リガンド、および選択的に添加物を用い、式Ｖの化合物、またはその塩を形成する。  
【化４】
2018507173.tif 000005
【０００６】
式ＶＩの化合物、またはその塩との接触を有する方法に関し、
【化５】
2018507173.tif 000006
Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、有機溶媒存在下、式ＶＩＩの化合物、またはその塩を生成するのに十分な時間および温度で水素、キラル水素化触媒、および酸を有し、
【化６】
2018507173.tif 000007
についても説明される。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書に開示されるすべての範囲は列挙されたエンドポイントを含み、独立して組み合わせることができる（例えば、「２〜１０」の範囲はエンドポイント、２および１０、およびすべての中間値を含む）。
【０００８】
本明細書で用いるとおり、概算の用語は関連する塩基性機能の変化を生じずに変化する可能性があるすべての定量的表現を修飾するために適用される。したがって、「約」および「実質的に」などの用語により修飾された値は、一部のケースで明記された正確な値に限定されるものではない。少なくとも一部の例では、概算の用語は値を測定する機器の精度に相当する。「約」の修飾語も、２つのエンドポイントの絶対値によって定義される範囲を明らかにするものと考えられる。例えば、「約２〜約１０」の表現も「２〜１０」の範囲を明らかにする。「約」の用語は、示される数のプラスまたはマイナス１０％を指すことができる。例えば、「約１０」は９〜１１の範囲を示し、「約１」は０．９〜１．１の平均である。「約」の他の意味は、四捨五入など内容から明らかなこともあるため、例えば「約１」は０．５〜１．４を意味することもある。
【０００９】
本開示は、２−［［５−クロロ−２−［［（６Ｓ）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈベンゾ［７］アヌレン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンザミド（ＣＥＰ−３７４４０）を調製する改善された工程に関する。本開示は、ＣＥＰ−３７４４０、または他の薬学的または商業的化合物を調整するために使用できる不斉中間体化合物を調整する改善された工程に関する。
【００１０】
本開示は、化合物ＩＡおよびＩＢの混合物を分割する方法に関する。  
【化７】
2018507173.tif 000008
【００１１】
当業者は、化合物ＩＡおよびＩＢが互いにエナンチオマーであることを容易に理解するであろう。化合物ＩＡおよびＩＢの混合物には、いかなる割合でも互いに個々の化合物を含むことができる。例えば、前記混合物は約１：１の比で化合物ＩＡおよびＩＢを含むことができる。説明された分割法で使用するのに適切であるため、約１：１０〜約１０：１の比も想定される。
【００１２】
本明細書に用いるとおり、「分割」は、出発原料混合物中のエナンチオマーの割合に対し、混合物中の１つのエナンチオマーの割合を増加させる、すなわち１つのエナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を上昇させるプロセスを指す。好適な実施形態では、比例的な増加、すなわちｅｅの上昇は少なくとも１０％であり、少なくとも２０％、３０％、および少なくとも４０％が特に好ましい。「分割」は、開始混合物中のジアステレオマーの割合に対し、混合物中の１つのジアステレオマーの割合を増加させる、すなわち１つのジアステレオマーのジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を上昇させるプロセスを指す。好適な実施形態では、比例的な増加、すなわちｄｅの上昇は少なくとも１０％であり、少なくとも２０％、３０％、および少なくとも４０％が特に好ましい。
【００１３】
化合物ＩＡとＩＢの混合物は、アルコールおよび水を有する溶媒系中、Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸の存在下で分割される。酒石酸は、化合物の分割混合物の分野で使用される他のキラル塩と比較し、はるかに優れた分割剤であることが発見された。
【００１４】
溶媒系は約５％〜約２０％（ｖ／ｖ）の水を有することができ、約１０％が好ましい。典型的な実施形態では、前記アルコールがメタノール、エタノール、またはプロパノール、またはその混合物であり、メタノールが特に好ましい。
【００１５】
分割の工程は約１５℃〜約４０℃の温度で実施することができる。好ましくは、前記分割工程は約１５、２０、２５、３０、３５、または約４０℃で実施される。
【００１６】
前記溶媒系における化合物ＩＡおよびＩＢの混合物の濃度は約０．０２ｇ／ｍＬ〜約１ｇ／ｍＬである。例えば、前記溶媒系における化合物ＩＡおよびＩＢの混合物の濃度は約０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、または約１ｇ／ｍＬとすることができる。
【００１７】
Ｌ−酒石酸を利用したこれらの実施形態では、前記化合物ＩＡのＬ−酒石酸塩は、好ましくは前記化合物ＩＢのＬ−酒石酸塩よりも分割混合物から結晶化することが好ましい。前記化合物ＩＡのＬ−酒石酸塩は、例えばろ過またはデカンテーションなど、当該分野で既知の方法により、前記分割混合物により分割することができる。例えば、前記分割段階後に単離するキラル高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）など、当該分野で既知の方法により測定することができる前記化合物ＩＡのＬ−酒石酸塩のジアステレオマー過剰率（「ｄｅ」）は、少なくとも約２０％である。より好ましくは、前記ｄｅは前記分割工程後、少なくとも２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または少なくとも約９９％である。
【００１８】
本開示の他の実施形態では、前記化合物ＩＡのＬ−酒石酸塩のｄｅは、前記分割法をさらに反復することで上昇する可能性がある。例えば、本明細書で説明された分割方法は、２、３、４、５回、またはそれ以上実施することができる。
【００１９】
さらに他の実施形態では、前記化合物ＩＡのＬ−酒石酸塩のｄｅは、当該分野で既知の方法を用い、分割後に得られた前記化合物ＩＡのＬ−酒石酸塩を再結晶化することで上昇する可能性がある。
【００２０】
当業者は、前記化合物ＩＡのＬ−酒石酸塩は、対応する遊離塩基性化合物ＩＡに容易に変換することができることを理解している。本明細書で開示した方法を用い、前記化合物ＩＡは、化合物ＩＡおよびＩＢの開始混合物のｅｅよりも少なくとも約１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％高いｅｅを有する。
【００２１】
Ｄ−酒石酸を利用したこれらの実施形態では、前記化合物ＩＢのＤ−酒石酸塩は、好ましくは前記化合物ＩＡのＤ−酒石酸塩よりも分割混合物から結晶化する。前記化合物ＩＢのＤ−酒石酸塩は、例えばろ過またはデカンテーションなど、当該分野で既知の方法により、前記分割混合物により分割することができる。例えば、前記分割段階後に単離するキラルＨＰＬＣなど、当該分野で既知の方法により測定することができる前記化合物ＩＢのＤ−酒石酸塩のジアステレオマー過剰率（「ｄｅ」）は、少なくとも約２０％である。より好ましくは、前記ｄｅは前記分割段階後、少なくとも２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または少なくとも約９９％である。
【００２２】
本開示の他の実施形態では、前記化合物ＩＢのＤ−酒石酸塩のｄｅは、前記分割法をさらに反復することで上昇する可能性がある。例えば、前記分割段階は、２、３、４、５回、またはそれ以上実施することができる。
【００２３】
さらに他の実施形態では、前記化合物ＩＢのＤ−酒石酸塩のｄｅは、当該分野で既知の方法を用い、分割後に得られた前記化合物ＩＢのＤ−酒石酸塩を再結晶化することで上昇する可能性がある。
【００２４】
当業者は、前記化合物ＩＢのＤ−酒石酸塩は、対応する遊離塩基性化合物ＩＢに容易に変換することができることを理解している。本明細書で開示した方法を用い、前記化合物ＩＢは、化合物ＩＡおよびＩＢの開始混合物のｅｅよりも少なくとも約１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％高いｅｅを有する。
【００２５】
また、本開示は式ＩＶの化合物、またはその塩を不斉的に水素化する方法にも関し、
【化８】
2018507173.tif 000009
式中、Ｒ１はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒ２はＮＯ２またはＮＨ２であり、式Ｖの化合物、またはその塩を形成する。  
【化９】
2018507173.tif 000010
【００２６】
一部の実施形態では、Ｒ１はハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｃｌは特に好ましい。典型的な実施形態では、Ｒ１はＣｌであり、Ｒ２はＮＯ２である。他の実施形態では、Ｒ１はＣｌであり、Ｒ２はＮＨ２である。さらに他の実施形態では、Ｒ１はＨである。一部の実施形態では、Ｒ２はＮＯ２である。他の実施形態では、Ｒ２はＮＨ２である。
【００２７】
前記開示の好適な実施形態では、前記不斉水素化法が、水素存在下、式ＩＶの化合物またはその塩形態と第１の水素化触媒、リガンド、および選択的に添加物とを接触させ、式Ｖの化合物、またはその塩形態を形成する工程を有する。
【００２８】
本開示の方法では、最初の水素化触媒およびリガンドがｉｎ  ｓｉｔｕで触媒−リガンド複合体を形成すると理論付けられる。そのような触媒−リガンド複合体も本開示の範囲内である。超分子触媒系も本開示の範囲内である。
【００２９】
本発明の一部の実施形態では、前記第１の水素化触媒はイリジウム触媒、ロジウム触媒、またはルテニウム触媒であり、イリジウム触媒は特に好ましい。典型的なイリジウム触媒は、ビス（（μ−クロロ）ビス（シクロオクテン）イリジウムである。
【００３０】
前記開示に使用するリガンドには、ホスホラミダイトリガンド、ホスフィンリガンド、および二座配位子を含む。典型的なリガンドには、ＷＡＬＰＨＯＳ［（Ｒ）−１−｛（ＲＰ）−２−［２−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン］、ＤＵＡＮＰＨＯＳ［（１Ｒ，１'Ｒ，２Ｓ，２'Ｓ）−２，２'−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３，２'，３'−テトラヒドロ−１Ｈ，１'Ｈ−（１，１'）ビイソホスフィンドリル］、ＤＵＰＨＯＳ［（＋）−１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ］ベンゼン］、ＩＮＤＯＬＰＨＯＳ（オランダ、ＩｎＣａｔＴ  Ｂ．Ｖ．から市販）、ＭＥＴＡＭＯＲＰＨＯＳ（例えば、ＷＯ  ２００９／０６５８５６を参照）、ＳＥＧＰＨＯＳ［（Ｒ）−（＋）−５，５'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４'−ｂｉ−１，３−ベンゾジオキソール］、（Ｒ）−Ｔ−ＢＩＮＡＰ［（Ｒ）−（＋）−２，２'−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル］、ＭＡＮＤＹＰＨＯＳ［（ＲＰ，Ｒ’Ｐ）−１，１'−ビス｛ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ｝−２，２'−ビス［（Ｓ）−α−（ジメチルアミノ）ベンジル］フェロセン］、ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ［（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］を含み、ＭＥＴＡＭＯＲＰＨＯＳが特に好ましい。リガンドは市販されているか、または当該分野で報告された方法により容易に調整可能である。
【００３１】
式ＩＶの化合物を不斉水素化し、式Ｖの化合物を生成する方法は、添加物存在下で達成することができる。本開示の方法に使用可能な１クラスの添加物は、ホウ酸塩、例えばテトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ酸ナトリウムである。別のクラスの添加物はアミン塩基、例えば、Ｅｔ３Ｎ、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどであり、Ｅｔ３Ｎは特に好ましい。別のクラスの添加物は炭酸塩、例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３などであり、Ｋ２ＣＯ３は特に好ましい。
【００３２】
式ＩＶの化合物を不斉水素化し、式Ｖの化合物を生成する本開示の方法は、代わりに添加物非存在下で達成することができる。
【００３３】
好適な実施形態では、式ＩＶの化合物を不斉水素化し、式Ｖの化合物を生成する方法に使用される水素圧は、１ａｔｍ以上である。他の実施形態では、前記方法に使用される水素圧は１ａｔｍ以上、約６０ａｔｍまでであり、好ましくは約４０ａｔｍ〜約６０ａｔｍまたは約２０ａｔｍ〜約５０ａｔｍである。例えば、前記方法に使用される水素圧は約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または６０ａｔｍである。
【００３４】
式ＩＶの化合物を不斉水素化し、式Ｖの化合物を生成する方法は、例えば、約２０℃〜約７０℃、好ましくは約２０℃〜約５０℃以上のおおよその周囲温度で実行することができる。例えば、前記開示の方法は、約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、または約７０℃で実施することができる。
【００３５】
前記開示に従い、式ＩＶの化合物を不斉水素化し、式Ｖの化合物を生成する方法は、有機溶媒または有機溶媒混合物中で実施することができる。好適な溶媒には、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アルコール溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど）、およびその組み合わせを含む。他の好適な溶媒はジクロロメタンである。別の好適な溶媒は、トリフルオロエタノールおよびジクロロメタンの混合物である。
【００３６】
前記開示に従い、式ＩＶの化合物を不斉水素化し、式Ｖの化合物を生成する方法は、少なくとも約２０％のｅｅを有する式Ｖの化合物を生成することができる。より好ましくは、前記ｅｅは少なくとも２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または少なくとも約９９％である。
【００３７】
前記開示は式Ｖの化合物から前記化合物ＩＡを生成する方法にも関する。これらの方法によれば、式Ｖの化合物は、化合物ＩＡを生成するのに十分な時間、水素および第２の水素化触媒と接触させる。式Ｖの化合物を化合物ＩＡに変換するのに有用な水素化触媒は当該分野で既知であり、例えば、パラジウム、白金、およびロジウム触媒を含む。特に好ましい第２の水素化触媒には、Ｐｄ／ＣおよびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを含む。
【００３８】
式Ｖの化合物を前記化合物ＩＡに変換する本開示の方法では、前記水素圧を約１ａｔｍ以上とすることができる。いくつかの実施形態では、前記水素圧を約１ａｔｍ〜約８ａｔｍとすることができる。例えば、前記水素圧は約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、または約８ａｔｍである。
【００３９】
本開示の一部の実施形態では、例えば、精製を促すため、前記化合物ＩＡを塩形態に変換することができる。特に好ましい塩形態は前記化合物ＩＡの酒石酸塩である。
【００４０】
本開示の範囲内で、説明された化合物いずれかの適切な塩形態には、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、およびリンなどの無機酸に由来する塩などの薬学的に許容される塩、および脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香酸、および脂肪酸および芳香族スルホン酸などの有機酸に由来する塩などである。したがって、そのような塩には、これに限定されるものではないが、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸、カプロン酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ベンゼン酸塩、クロロベンゼン酸塩、メチルベンゼン酸塩、時ニトロベンゼン酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、およびメタンスルホン酸塩を含む。
【００４１】
また、本開示は式ＩＩの化合物、またはその塩
【化１０】
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を、式ＶＩの化合物、またはその塩に変換する方法に関する。これらの方法には、式ＩＶの化合物、またはその塩を生成するために十分な時間および条件下で、式ＩＩの化合物、またはその塩と式ＩＩＩの化合物、またはその塩
【化１１】
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とを接触させる工程を有する。
【００４２】
式ＩＩの化合物の式ＩＶの化合物への変換は、周囲温度以上で例えば、ジクロロメタン、ヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、またはその混合物などの有機溶媒で実施することができる。
【００４３】
また、本開示は式ＩＩＡの化合物、またはその塩との接触を有する、式ＩＩの化合物を生成する方法に関し、Ｒ２はＮＯ２であり、
【化１２】
2018507173.tif 000013
酸存在下硝酸塩を用い、式ＩＩの化合物を形成する。前記開示の一部の実施形態では、前記硝酸塩は硝酸カリウムまたは硝酸ナトリウムである。本開示の他の実施形態では、前記酸はトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、または硫酸である。トリフルオロ酢酸は特に好ましい酸であり、式ＩＩの化合物はトリフルオロ酢酸中の溶解度が低いか溶解しないことが観察され、前記反応混合物からの生成物の単離を容易にしている。本発明の他の実施形態では、これらの方法にはＮＯ２部分を還元し、式ＩＩの化合物を形成する任意の段階を含むことができ、Ｒ２はＮＨ２である。ＮＯ２部分を還元し、ＮＨ２部分を生成する方法は当該分野で既知であり、例えば、接触水素化を含む。
【００４４】
また、本開示は式ＶＩの化合物、またはその塩を不斉的に水素化する方法にも関し、
【化１３】
2018507173.tif 000014
Ｒ３はＣ１−６アルキルである。好ましくは、Ｃ１−６アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔ−ブチルであり、メチルが特に好ましい。
【００４５】
これらの方法に従い、式ＶＩの化合物、またはその塩の形態は式ＶＩＩの化合物に変換され、Ｒは−ＮＯ２または−ＮＨ２、またはその塩の形態である。  
【化１４】
2018507173.tif 000015
これらの方法では、有機溶媒存在下、式ＶＩＩの化合物を生成するのに十分な時間および温度で式ＶＩの化合物またはその塩と水素、キラル水素化触媒、および酸を接触させる工程を有する。
【００４６】
一部の実施形態では、式ＶＩＩの化合物が式ＶＩＩ−ＡまたはＶＩＩ−Ｂの化合物である。  
【化１５】
2018507173.tif 000016
【００４７】
好適な実施形態では、前記キラル水素化触媒がＲｕ（Ｒ−Ｃ３−ＴｕｎｅＰｈｏｓ）（ａｃａｃ）２、Ｒｕ（Ｒ−Ｃ３−ＴｕｎｅＰｈｏｓ）（ＯＡｃ）２、Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＣＲＰ−ＤｕａｎＰｈｏｓ）ＢＦ４、またはＲｕ（Ｓ−Ｃ５−ＴｕｎｅＰｈｏｓ）（ａｃａｃ）２である。キラル水素化触媒の混合物も想定される。
【００４８】
一部の実施形態では、前記有機溶媒がアルコール、トルエン、またはその混合物である。好適な実施形態では、前記アルコールがメタノールまたはエタノール、またはその組み合わせである。
【００４９】
他の実施形態では、前記酸が鉱酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。好適な鉱酸はリン酸である。
【００５０】
これらの方法で使用される水素圧は、好ましくは、例えば約１０ａｔｍ〜約１００ａｔｍ、例えば、約１５ａｔｍ〜約７０ａｔｍの上記大気圧である。式ＶＩＩの化合物の生成に使用するために好ましい水素圧には、約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または約１００ａｔｍを含む。
【００５１】
式ＶＩの化合物、またはその塩形態の式ＶＩＩの化合物、またはその塩形態への変換は、例えば約２５℃〜約８５℃の周囲温度以上で実施することができる。好適な反応温度には、約２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、または約８５℃を含む。
【００５２】
これらの方法の好適な実施形態では、式ＶＩＩの化合物、またはその塩形態が産生され、少なくとも約２０％のｅｅを有する。より好ましくは、前記ｅｅは少なくとも約２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または少なくとも約９９％である。
【００５３】
本開示の他の実施形態では、式ＶＩＩの化合物、またはその塩形態を式ＶＩＩＩの化合物を生成するために十分な時間および条件下で（２，６−ジオキソ−モルホリン−４−イル）−酢酸、またはその誘導体と接触させ、Ｒは−ＮＯ２または−ＮＨ２、またはその塩形態である。  
【化１６】
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【００５４】
一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物が式ＶＩＩＩ−ＡまたはＶＩＩＩ−Ｂの化合物である。  
【化１７】
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【００５５】
本開示のさらに他の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物、またはその塩形態を、化学式ＩＡ、またはその塩形態を形成する、当該分野で既知の還元条件とする。
【００５６】
本開示の他の実施形態は式ＩＸの化合物
【化１８】
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と本明細書で説明された方法のいずれかにより産生された化合物ＩＡ、またはその塩形態とを接触させ、ＣＥＰ−３７４４０、またはその塩形態を生成する工程を有する。  
【化１９】
2018507173.tif 000020
【００５７】
本開示のＣＥＰ−３７４４０の調製に用いられる「Ａ環」の酒石酸塩を生成する特に好ましい方法を、スキーム１に示す。  
【化２０】
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【００５８】
本開示のＣＥＰ−３７４４０の調製に用いられる「ＢＣ環」を生成する特に好ましい方法を、スキーム２に示す。Ａ環とＢＣ環をカップリングし、ＣＥＰ−３７４４０を形成する典型的な方法をスキーム２に示す。  
【化２１】
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【００５９】
本開示のＣＥＰ−３７４４０形成の中間体を不斉的に生成する好ましい方法をスキーム３に示す。  
【化２２】
2018507173.tif 000023
【００６０】
本開示のＣＥＰ−３７４４０形成の中間体を不斉的に生成する好ましい方法をスキーム４に示す。  
【化２３】
2018507173.tif 000024
【００６１】
以下の実施例は、本開示の組成物、工程、および特性を示すために提供される。実施例は説明に過ぎず、本開示を本明細書に示された材料、状態、または工程のパラメータに限定する意図はない。
【００６２】
本明細書に示されたすべての出版物、特許出願、特許および他の参考文献は、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００６３】
キラルＨＰＬＣ法：
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＤカラム
溶出剤：へプタン／イソプロパノール（９０：１０）
流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ
検出：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ
【実施例１】
【００６４】
【化２４】
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【００６５】
１２Ｌの四口丸底フラスコに粉末漏斗から固体としてメトキシテトラロン（５００ｇ、２８３０ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｈ３ＰＣＨ３Ｉ（１３２０ｇ、３２６４ｍｍｏｌ、１．１５当量）を加えた。ＴＨＦ（５Ｌ）を加え、前記混合物を１９℃でオーバーヘッドスターラーにより攪拌した。ｔＢｕＯＫ（５２５ｇ、４６８３、１．６５等量）を２時間かけて一滴ずつ加え、最大反応温度を４７℃に維持した。ｔＢｕＯＫのＴＨＦ溶液を用い、同様の結果を得ることができる。前記漏斗は必要に応じてさらにＴＨＦで洗った。得られたスラリーを３０℃でさらに１時間攪拌した。ＨＰＬＣ解析では、出発原料０．５％未満であることが示された。
【００６６】
前記反応物を一口フラスコに移し、ロータリーエバポレーターで濃縮して溶媒をへプタンに切り替えた（約２．５Ｌ、ＴＨＦを可能な限り除去）。前記スラリーをろ過し、さらに０．５Ｌのへプタンで洗った。合わせたろ液および洗浄液（約３Ｌ）を２回水で洗った（２×２５０ｍＬ）。水相は０．５Ｌへプタンで１回抽出し、他の有機層と合わせた（総量は約３．５Ｌ）。
【００６７】
Ｐｈ３ＰＯの残量を除去するため、前記溶液を（冷室で一晩）乾燥、冷却し、トリフェニルホスフィン・オキシドから沈殿することができる。ろ過により、きれいな製剤流が得られ、これを油状物質に濃縮することができる。代わりに、最初のへプタン製剤流をＳｉＯ２プラグに通過させた後、油状物質となるまで濃縮することができる。
【実施例２】
【００６８】
【化２５】
2018507173.tif 000026
【００６９】
ＣＥＰ−４１１５８（限定試薬、実施例１参照）を反応容器に注入してから、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（容積６．３倍）、イソプロパノール（容積３．３倍）、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ（容積０．１倍）、水（容積６．３倍）、および２−ヨード−５−メチルベンゼンスルホン酸（０．１２５当量）を入れた。前記バッチを２０〜２５℃で保持し、オキソン（０．６５当量）を約１．５時間かけて一滴ずつ加え、室温で攪拌を続けた。ＨＰＬＣを用いて反応の変換をモニターした。典型的な反応時間は４時間であったが、前記反応は一晩攪拌することも可能である。
【００７０】
前記反応は、１０分かけて亜硫酸ナトリウム（０．５当量）をゆっくりと加えてクエンチした。過酸化物試験片を用い、過酸化物は残っていないことを確認した。ＮａＯＨ（５Ｎ）を３０℃以下で加え、ｐＨ８とした（典型的には、これは５Ｎ  ＮａＯＨの約２倍の容積）。セリットを加え、前記溶液をろ過した。水層を除去し、前記有機層を食塩水で洗ってから油状物質に濃縮した。
【００７１】
亜硫酸水素塩付加体の形成：上記油状物質をイソプロパノール（容積７倍）にとってから、水を加えた（容積４倍）。この溶液に、周囲温度で新たに調整した亜硫酸水素ナトリウム水溶液（６．４Ｍ、２当量）をゆっくりと加えた。得られたスラリーを一晩攪拌し、ろ過した。前記固体をイソプロパノールで洗い、窒素ブリードを用いて真空オーブン中、４０℃で乾燥させた。
【実施例３】
【００７２】
【化２６】
2018507173.tif 000027
【００７３】
他に記載のない限り、すべての容積および当量はＣＥＰ−４１６０９のｗｔ％補正した電荷に基づいている。アンカーオーバーヘッドスターラーを備え、窒素パージされた２．０Ｌのジャケット付き反応器、および熱電対プローブに、１１７．８ｇのＣＥＰ−４１６０９（８４．９ｗｔ％、１００．０ｇ、０．３３９８ｍｏｌ）をチャージした。次にアセトニトリル５００ｍＬ（容積５倍）を導入し、ジャケットを１５℃に設定した。３００ｍＬの脱イオンＨ２Ｏ（容積３倍）を充填し、スラリーを約１７℃から１０℃に冷却して１３０ＲＰＭで攪拌した。１０℃で、ＨＣｌ（８６．４ｍＬ、１１．８Ｍ、１．０１９ｍｏｌ、３当量）を前記スラリーに一度に追加した。前記混合物は１７．３℃まで発熱し、前記ジャケットを２２℃に追加した。前記スラリーは１３．８℃に冷却してから、１３分で２０℃まで再度加温した。攪拌は最高１７５ＲＰＭで回転させ、３０分間回転させる間に混合を改良した。前記固体を３０分後に溶解した。５７分の時点で攪拌を中止し、二相性の溶液を静置して、一晩（１５時間）放置した。
【００７４】
一晩攪拌後、攪拌（１７５ＲＰＭ）を再開し、ジャケットを−４０℃に設定した。前記混合物が−１５℃に達するまで２８分かかり、その間にジャケットを−２０℃に調節した。前記ジャケットを−２０℃、前記反応を−１５℃とし、最初のＮ−クロロスクシニミド（ＮＣＳ）注入を行った（２８．４ｇ、０．２１２７ｍｏｌ、０．６２６当量）。前記反応は１．５分で−１．２℃まで発熱した。４分後に前記反応を−６．９℃に冷却し、前記ジャケットはまだ−２０℃であったが、２回目のＮＣＳ注入を行った（８５．０ｇ、０．６３６７ｍｏｌ、１．８７４当量）。前記反応は１．５分で２．２℃まで発熱した。前記反応を１分で０℃まで冷却し、０±２℃で保持した。アセトニトリル（ＡＣＮ）（２５ｍＬ、ｗｔ％補正したＣＥＰ−４１６０９に対し０．２５倍の容積）を用い、反応容器の壁に残ったＮＣＳを洗い流し、第２の注入直後に前記反応に入れた。０±２℃で２時間後、有機層からＩＰＣを抽出し、ＨＰＬＣはＣＥＰ−４１６０８濃度は検出できないことを示した。
【００７５】
２時間２２分の時点で０〜１．７℃で６分間かけてＭＴＢＥ（６５０ｍＬ、容積６．５倍）を追加し、精密検査を開始した。前記混合物を２．５分間、１７５ＲＰＭで攪拌してから（完全に混合した）、攪拌を止め、２．５分間層を静置した。２８０ｍＬの水層を−１．６℃で減少させた。残りの１５００ｍＬの有機溶液に、−１．３〜１．７℃で６５０ｍＬのＮａＣｌ溶液（容積６．５倍、２４ｗｔ％  ＮａＣｌ、１８９．２ｇのＮａＣｌに５９９．２５ｇ  Ｄ．Ｉ．Ｈ２Ｏを混合）を８分間かけて注入した。攪拌を３２５ＲＰＭまで上昇させ、完全に混合した。前記溶液を１．５分間攪拌させてから、攪拌を止め、前記層を３分静置させた。１０００ｍＬの水層を−０．４℃で減少させた。残りの１１００ｍＬの有機溶液に、３２５ＲＰＭで攪拌しながら−０．３〜２．６℃で６５０ｍＬのＮａＨＣＯ３溶液（容積６．５倍、７．５ｗｔ％  ＮａＨＣＯ３、５３ｇのＮａＨＣＯ３に６５５．５ｇ  Ｄ．Ｉ．Ｈ２Ｏを混合）を９分間かけて注入し、完全に混合した。前記溶液を５分間攪拌させてから、攪拌を止め、前記層を４分静置させた。８００ｍＬの水層（ｐＨ＝８）を０．２℃で減少させた。
【００７６】
残りの有機層（１０００ｍＬ）をＨＰＬＣ（７０．２Ａ％  ＣＥＰ−４１１５９、１７．５Ａ％不純物１、５．９Ａ％不純物２、２．９Ａ％不純物３）で確認した。前記ジャケットを１０℃に設定したが、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（３３．４ｇ、８５ｗｔ％、０．１６３１ｍｏｌを３２６ｍＬのＤＩ  Ｈ２Ｏに溶解）を蓋付きＫｉｍａｘジャーで調整した。ＮａＨＣＯ３層を減少後５０分で有機層は８．８℃であった。ジャケットを１０℃とし、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４溶液を一度に加え、２５０ＲＰＭで攪拌した。前記混合物を１５．４℃に加温し、前記ジャケットを調節して前記反応を１５±１℃で１５分間維持した。攪拌を止め、１５℃で二相溶液を維持して有機層からＨＰＬＣを取った。ＨＰＬＣでは、検出可能な不純物１は示されなかった（７６．１Ａ％  ＣＥＰ−４１１５９、６．４Ａ％不純物２、３．１Ａ％不純物３、０．５４Ａ％  ＣＥＰ−４１６０８）。Ｎａ２Ｓ２Ｏ４溶液との接触時間合計３９分後、水層を減少させ、有機層９２５ｍＬを残した。この溶液をジャケットを用いて一晩２０℃で保持した。
【００７７】
１６時間１１分後、前記有機溶液を丸底フラスコに流し、１００ｍＬのＭＴＢＥ（容積１倍）で洗った。次に、水浴温度を３５℃とし、溶液を１２０ｍｂａｒで濃縮した。５９０ｍＬ（ｗｔ％補正したＣＥＰ−４１６０９に対し、容積５．９倍）を除いた後、残りの溶液を５５０ｍＬのＡｃＯＨ（ｗｔ％補正したＣＥＰ−４１６０９に対し、容積５．５倍）で希釈した。この溶液を水浴温度４５℃、６５ｍｂａｒで再度濃縮した。３２０ｍＬ（ｗｔ％補正したＣＥＰ−４１６０９に対し、容積３．２倍）を除いた後、蒸留を中止し、残りの溶液の重量を図り（５２３．３９ｇ）、ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。ＨＰＬＣでは、溶液中のＣＥＰ−４１１５９が６６．３１ｇ（収率８７．０％）であることが示され、ＮＭＲでは９６．０ｗｔ％のＡｃＯＨ（３．１ｗｔ％  ＡＣＮ、０．９ｗｔ％  ＭＴＢＥ、９３ｗｔ％  ＡｃＯＨが望ましい）が示された。望ましいＡｃＯＨ溶液の質量はＣＥＰ−４１１５９のＨＰＬＣアッセイから計算し（９ｘ６６．３１ｇ＝５９６．７９ｇ）、この質量を希釈するために必要なＡｃＯＨの量も計算した（５９６．７９−５２３．３９＝７３．４ｇｘ（１ｍＬ／１．０４９ｇ）＝７０ｍＬ  ＡｃＯＨ）。前記ＡｃＯＨ溶液を（Ｈ２Ｏで洗い流し、Ｎ２の流入および４０℃のジャケットにより乾燥した）２Ｌ  ＪＬＲに戻し、７０ｍＬのＡｃＯＨを用いて丸底フラスコを洗い、前記溶液を希釈した。
【００７８】
２．５時間２０℃で攪拌した後、攪拌を２２５ＲＰＭ、前記ジャケットを−３０℃に設定して、この溶液を１９９ｍＬ  ＤＩ  Ｈ２Ｏ（ＣＥＰ−４１１５９に対して容積３倍）で希釈した。得られた均一な溶液を２１分で−１０℃に冷却した。攪拌を３２４ＲＰＭに設定し、１分後、−１０℃でシード（２４９．４ｍｇ、ロット番号３２９２−１１１−Ｐ１）を前記溶液に加えた。２分以内に濃いスラリーが形成したが（−８．６℃まで発熱）、この攪拌スピードで十分な混合が可能であった。２９分後、−１０〜−８℃で１２分間かけて、３３２ｍＬのＤＩ  Ｈ２Ｏ（ＣＥＰ−４１１５９に対して５倍の容積）を加えた。−１０℃で２８分間スラリーを保持してから、サンプルをろ過し、母液が減少しているか確認した。７．７ｍｇ／ｇでは十分減少しているようであった（９ｍｇ／ｇ未満が望ましい）。−１０℃で５０分後、水を全量加え、前記スラリーをろ過した。ろ過はすぐに終わり、１分かからなかった。フラスコとケーキを２６５．３ｍＬの室温の２５ｖｏｌ％  ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（ＣＥＰ−４１１５９に対して４倍の容積）で洗った。得られた母液および洗浄液をアッセイし、損失が６．７％（４．０ｍｇ／ｇ  ＣＥＰ−４１１５９）含まれることが分かった。前記固体をフィルターに保持し、その間から空気を引き、アルミニウムホイルで遮光した。
【００７９】
６７時間後、固体をさらに４８時間フィルターに残した。合計５８．０８ｇの白色綿状固体が回収され、ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲで確認した。ＨＰＬＣは、前記固体が１００Ａ％および１０２．７ｗｔ％であることを示しているが、ＮＭＲはＡｃＯＨが微量のみであることを示していた。このデータに基づき、前記固体は１００％純粋であると判断され、収率は７６．２％であった。
【実施例４】
【００８０】
【化２７】
2018507173.tif 000028
【００８１】
他に記載のない限り、すべての容積および当量はＣＥＰ−４１１５９のｗｔ％補正した電荷に基づいている。硝酸カリウム（２２．９９ｇ、０．２２７４ｍｏｌ、１．０２当量）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１２５ｍＬ、容積２．５倍）に溶解した。この溶解は激しく攪拌して約５分かかった。ＣＥＰ−４１１５９（５０．０ｇ、０．２２２９ｍｏｌ、１．００当量）を２２℃でＴＦＡ（１２５ｍＬ、容積２．５倍）にとった。この溶液を２１分かけて−１３℃に冷却し、硝酸カリウム／ＴＦＡ溶液の追加を開始した。この溶液を４等分にして加えた。１回加えるごとに、反応サンプルにＨＰＬＣを実行し、反応が進行しているか否かを評価した。温度が上昇するとさらに反応が発生する可能性があるため、加温する前にサンプルをＡＣＮに希釈した。最初の追加完了後（追加には−１３〜−６．２℃で１３分かかった）、ＨＰＬＣは２０．９％の変換を示した。このバッチを−１３℃に冷却し、２回目の追加は−１３〜−１．２℃で５分かけて行った。第２の負荷後のＨＰＬＣでは、４３．６％の変換が示された。反応液を再度−１３℃に冷却後、最後の追加を開始した。この３回目の追加は−１３〜−２．７℃で５分かけて行い、ＨＰＬＣは７０．１％の変換を示した。反応液を再度−１３℃に冷却後、最終の追加を開始した。この第３の追加は−１３〜−７．５℃で３分かけて行い、ＨＰＬＣは９８．９％の変換を示した。反応液を−１３℃に維持し、酢酸ナトリウム（２２．８５ｇ、０．２７８７ｍｏｌ、１．２５当量）をＤＩ水（６００ｍＬ、容積１２．０倍）に取った。−１４〜−１３℃で１９分後、前記反応液を３分間かけて酢酸ナトリウム溶液の半量で希釈し、その間、前記反応液が−１４℃から１４．５℃に加温された。前記反応液を１４分かけて２２℃に加温し、ＣＥＰ−４１１６０（５０ｍｇ、０．００１ｘＣＥＰ−４１１５９）を播種した。得られたスラリーを一晩攪拌した。１５時間５１分後、酢酸ナトリウム溶液の残りの半量を１２分間かけて２１．６〜２２．６℃で追加した。得られたスラリーを３４分間攪拌後、損失量を測定した。損失量は２．８８ｍｇ／ｇであった。前記スラリーを、酢酸ナトリウム溶液の最終追加後１時間７分でろ過した。反応容器およびケーキをＤＩ水（２００ｍＬ、容積４．０倍）で洗った。母液および洗浄液を合わせ、ＨＰＬＣによる測定で前記製剤４．３％を含むと判定した。前記固体を空気に接したフィルターで、前記フィルター底部からの減圧により乾燥した。４時間５２分乾燥後、５２．９８５ｇのＣＥＰ−４１１６０を回収した。これらは明黄色の砂状固体であり、１００Ａ％および１００．８ｗｔ％（＠２３８ｎｍ）であった。これはＣＥＰ−４１１６０の収率８８．３％である。
【実施例５】
【００８２】
【化２８】
2018507173.tif 000029
【００８３】
ガラス・ジャーにＣＥＰ−３７８２５（実測値１７．０ｇ、補正値１６．７ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、１．００当量、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  ４２３９．Ａ．１３．２）、ＭｅＯＨ（１６７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０．５ｇ）を充填した。前記混合物を室温で完全に溶解するまで攪拌した。得られた溶液を焼結ガラス漏斗で５００ｍＬジャケット付き反応容器にろ過し、ＭｅＯＨ（８５ｍＬ）ですすいだ。前記容器の中身を出し、Ｎ２で充填した。前記溶液を３５℃（内部温度）に加熱した。Ｌ−酒石酸のＭｅＯＨ（８４ｍＬ）溶液（７．８５ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、１．００当量）を１１分かけて追加漏斗から追加した。すすぐためにＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を追加で用いた。前記溶液にＣＥＰ−３８０６３  Ｌ−酒石酸スラリー（５０．０ｍｇ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液を播種した。前記スラリーを含むバイアルを追加ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）ですすいだ。スラリーは徐々に形成し、前記混合物を３３〜３４℃で９０分間熟成させた。前記内部温度は２９℃まで低下し、前記混合物を２０〜２５℃まで冷却し、一晩攪拌した後、６３分間攪拌した。
【００８４】
室温で一晩攪拌後、前記混合物をろ過し、Ｈ２Ｏ（２．６ｍＬ）のＭｅＯＨ（４９ｍＬ）溶液ですすいだ。前記混合物を室温で一晩減圧乾燥させた。ＣＥＰ−３８０６３  Ｌ−酒石酸の粗生成物（１０．０７ｇ）を８７．６％ｄｅ（９３．８％ｄｒ）で得た。ＣＥＰ−３８０６３の遊離塩基の内容量は６４．２％であった。ＣＥＰ−３７８２５ラセミ体の収率は３６％であった。
【００８５】
再結晶：１ＬのＯｐｔｉＭａｘ容器に２ロットのＣＥＰ−３８０６３  Ｌ−酒石酸粗生成物（１８．９ｇ、８９．３％ｄｒ、９．４７ｇ、８８．６％ｄｅ、合計５７．１ｍｍｏｌ）を入れた。メタノール（３４６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３８．８ｇ）を加え、前記反応容器を窒素充填した。前記スラリーを６６．５℃に加熱し、この間に固体は溶解した。次に前記溶液を５５℃に冷却し、ＣＥＰ−３８０６３  Ｌ−酒石酸スラリー（１０６．９ｍｇ）のＭｅＯＨ（５．４ｍＬ）溶液を播種した。前記スラリーを含むバイアルを追加ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）ですすいだ。前記スラリーを５３〜５４℃で８２分間攪拌した。続いて、６０分で４８．５℃に冷却した。これを１時間攪拌し、６０分間で２０℃まで冷却した。
【００８６】
室温で一晩攪拌後、前記混合物をろ過し、Ｈ２Ｏ（５．７ｍＬ）のＭｅＯＨ（１０７ｍＬ）溶液ですすいだ。前記混合物を一晩室温で減圧乾燥した。ＣＥＰ−３８０６３  Ｌ−酒石酸（２１．４ｇ）を９９Ａ％超、９９．４％ｄｅ（９９．７％ｄｒ）で得た。ＣＥＰ−３８０６３の遊離塩基の内容量は６５．３％であった。
【００８７】
他の解像度研究も行った。表１〜４を参照。
【００８８】
【表１】
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【００８９】
ＣＥＰ−３７８２５ラセミ体（１．０ｇ）とＣｈｉｒｏｓｏｌｖ  Ａｃｉｄ  Ｓｅｒｉｅｓ  １分割キットを用いて９６員環塩のスクリーニングを同時に完了した。このキットでは、酸８種類と溶媒系１２種類を用い、遊離塩基と酸の比を１：１としている。８０℃で塩を加熱、冷却後、固体を含むこれらのバイアルの上清の（望ましくないＣＥＰ−３８０６２塩の）ジアステレオマー過剰率および溶液中に残ったＣＥＰ−３８０６２の濃度をいずれも検討した。表２を参照。
【００９０】
【表２】
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【００９１】
番号８、１０、１１、および１６の条件（表２）は、丸底フラスコ中、８０ｍｇのスケールで繰り返した。ラセミ体の遊離塩基を高温（５０〜６０℃）で溶媒に溶解し、（−）−ＤＴＴＡ（１．０当量）を溶液として加えた。各ケースで直ちに固体が形成した。前記混合物を室温で冷却し、一晩攪拌、ろ過した。まだ乾いていない固体ケーキ、および上清を分析した。望ましくないジアステレオマー塩の上清中濃度は、各ケースで最初のスクリーニングよりもはるかに低かった。表３を参照。
【００９２】
【表３】
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【００９３】
ＣＥＰ−３７８２５ラセミ体（１．０ｇ）とＣｈｉｒｏｓｏｌｖ  Ａｃｉｄ  Ｓｅｒｉｅｓ  ２分割キットを用いて９６員環塩の２回目のスクリーニングを完了した。このキットでは、酸８種類と溶媒系１２種類を用い、遊離塩基と酸の比を１：１としている。このスクリーニングでは、最初のスクリーニングよりも油状物質が多く生成した。表４を参照。
【００９４】
【表４】
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【実施例６】
【００９５】
ＣＥＰ−１９０３６の手順（アミド化およびカップリングの工程）
２０Ｌのジャケット付きガラス反応容器に、イサト酸無水物（５００ｇ、３．０６ｍｏｌ）およびエタノール（２５００ｍＬ）を入れた。この後、３０ｗｔ％メチルアミンのエタノール溶液（３７８．５ｇ、３．９８ｍｏｌ）を、２０±５℃でさらにエタノール（３３０ｍＬ）で滴下漏斗から７０分かけて希釈し、調節しながら滴下した。得られた混合物を２０±５℃で６０分間攪拌し、反応の完了をＨＰＬＣで確認した（<１Ａ％  ＳＭ）。反応が完了したら、１３％  ＮａＣｌ（２６１０ｍＬのＤＩ水に３９０ｇのＮａＣｌを溶解して調整した）を２０．０分かけて加えた。得られた混合物を１０分間２０±５℃で攪拌し、１０分間放置した。底部の水層を除いた。有機層を（２２１０ｍＬのＤＩ水にＮａＣｌ  ７９２ｇを溶解して調整した）２６％  ＮａＣｌで洗った。合わせた水層洗浄液を酢酸エチル（５１００ｍＬ）で抽出した。前記バッチと酢酸エチル抽出物を合わせ、バッチ容積が約１．５Ｌ（イサト酸無水物重量の３倍）になるまで１２Ｌの丸底フラスコで３０〜４０℃で減圧（５０〜８０ｍｍＨｇ）濃縮した。前記残渣に酢酸エチル（５１００ｍＬ）を追加し、次に２回目は約１．５Ｌ（イサト酸無水物重量の３倍）になるまでで減圧（５０〜８０ｍｍＨｇ）濃縮した。この濃縮バッチにアセトニトリル５．０Ｌを追加した。得られた混合物を室温で６０分間攪拌し、空隙率が細かい焼結ガラス漏斗にセライトのパッドを載せてろ過した。前記パッドをアセトニトリル（５００ｍＬ）で洗い、洗浄液を前記バッチと合わせた。透明なろ液を２０Ｌのジャケット付きガラス反応容器に移した。Ｈｕｎｉｇの塩基（７１２．６ｇ）と２，４，５−トリクロロピリミジン（６５７．３ｇ）を加えた。工程内試験で示されるとおり、前記反応が完了するまで、得られた溶液を７３±３℃に加熱し、７３±３℃で攪拌した。前記反応混合物を３０分で０±５℃に冷却し、この温度で１〜２時間攪拌した。前記生成物を焼結ガラス漏斗で減圧ろ過により回収した。前記ケーキをアセトニトリル（１２４０ｍＬ）で洗い流し、残った水およびアセトニトリルの内容量がＮＭＲ解析およびＫＦによる用量調節で１ｗｔ％未満となるまで、窒素ブリードにより減圧吸引乾燥した。合計７４６．３ｇ（全体の収率８１．９％）のＣＥＰ−１９０３６を、次の品質特性で淡黄褐色の固体として得た：９９．８Ａ％、９８．９９ｗｔ％、０．１ｗｔ％  ＮａＣｌ、０．１ｗｔ％  Ｈ２Ｏ、０．１ｗｔ％アセトニトリル。
【実施例７】
【００９６】
【化２９】
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【００９７】
ＣＥＰ−３８０６３酒石酸塩（塩として３０．１ｇ、限定試薬）を、容積１０倍の水および容積１０倍のジクロロメタンを用いて容器に充填した。室温で、ＮａＯＨ（１０Ｎ水溶液、２当量）を加え、１５分間攪拌した。底部の有機層を除き、水層を１０倍の容積のジクロロメタンで２回洗った。合わせた有機層を食塩水（容積５倍）で洗い、蒸留により減圧濃縮した。前記濃縮液に、ＣＥＰ−１９０３６（１．２５当量）およびメタンスルホン酸（２．７５当量）とともに１−メトキシ−２−プロパノール（容積１２．７倍）を加えた。得られた混合物を約４８時間７０℃まで加熱し、室温に冷却した。水（容積１４倍）およびジクロロメタン（容積１４倍）を加え、１５分間攪拌した。底部の有機層を減少させてから、さらに１４倍の容積のジクロロメタンおよびＮａＯＨ（１０Ｎ、３．６当量）を加えた。底部の有機層を除き、水層をさらに１４倍の容積のジクロロメタンで洗った。前記有機層を合わせ、食塩水で洗い、蒸留により減圧濃縮した。イソプロパノール（３０倍の容積）および水（容積０．６倍）を加え、７０℃に加熱した。得られた溶液を５０℃に冷却してから、さらに水（容積５．８倍）を追加し、これを結晶化した。前記スラリーを室温に冷却し、６０℃でろ過および乾燥し、>９９％の純度、７４％の収率で生成物が得られた。
【実施例８】
【００９８】
ＣＥＰ−３７４４０−３ＨＣｌ−２Ｈ２Ｏの手順（塩形成）
オーバーヘッドスターラーと滴下漏斗を取り付けた５Ｌの三口丸底フラスコに遊離塩基（１４５．８３ｇ、２５１．４ｍｍｏｌ）を合わせた。これらの固体にｎＢｕＯＨを加え、４０分間攪拌後、黄色の混濁溶液（大きな固体なし）が得られた。直ちに沈殿が起こり、２３℃までわずかな発熱が認められた。得られたスラリーは４５分間で８５℃に加熱した。６０℃付近で固体は溶解した。加熱が８０℃に達したら、ＨＣｌ（１：１：１  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／水で２．５Ｍ、３０７ｍＬ、７６７ｍｍｏｌ）を４分かけて追加し、種結晶（ＣＥＰ−３７４４０  Ｈ２Ａ３、１．７ｇ）を加えた。８５℃では１時間で種結晶はそのまま残り、さらに個体が形成した。この溶液を１時間かけて室温まで冷却し、さらに３０分間２℃まで冷却した。このスラリーを０〜５℃で１時間かけて攪拌してから、ろ過し、０℃のｎＢｕＯＨ（４００ｍＬ）で洗った。最初のケーキの寸法（シリンダー）は１３．５ｃｍの直径で６．０ｃｍの高さであった。洗浄後、圧縮したケーキは４．３ｃｍの高さとなった。母液の損失は約０．５％であった。得られた固体を６０℃で２４時間減圧乾燥し（最初の１６時間後、Ｎ２をパージ）、望みの生成物１６２ｇが得られた（９８．８ＨＰＬＣ純度、出発原料を１００ｗｔ％と想定し単離収率８８％、ＮＭＲ、ＸＲＰＤ、およびｍ．ｐ．で残りのｎＢｕＯＨ  ０．５％、Ｈ２Ａ３塩形態として確認）。
【実施例９】
【００９９】
エナミン形成と水素化
【化３０】
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【０１００】
ＣＥＰ−４１１６０（１０ｇ）に室温でＭｇＳＯ４（２．５ｇ、２５ｗｔ％）およびジクロロメタン（８倍の容積のｗｒｔ  ＣＥＰ−４１１６０）を加え、４日間攪拌した。得られたスラリーをろ過し、ろ液を油状物質となるまで濃縮した。前記油状物質をＭＴＢＥ（７０ｍＬ、容積７倍）に取り、結晶化させた。前記スラリーを０℃に冷却し、前記生成物をろ過し、冷ＭＴＢＥで洗った。前記生成物を窒素下減圧乾燥すると、生成物１０．５ｇ（６８％）が得られた。さらにＭＴＢＥ結晶化を行うと、望みのとおり純度を上げることができた。
【０１０１】
反応前に、同時蒸着によりＮａＢＡｒＦを乾燥させ（３回）、微量の水を除いた。トリフルオロエタノールをモレキュラーシーブス（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ、タイプ１３Ｘ）により乾燥させた。事前に乾燥させたシュレンク管に、乾燥ＤＣＭ中、適量の［Ｉｒ（ＣＯＥ）２Ｃｌ］２前駆体およびＲＤ８１を溶解した。３０分間前記溶液を攪拌後、ＮａＢＡｒＦを加え、さらに３０分間攪拌した。別のシュレンク管で、乾燥トリフルオロエタノールに適量の基質を溶解し、３０分間攪拌した。事前に乾燥した高圧オートクレーブに、ゆっくりと乾燥窒素を流し込み、触媒溶液と基質溶液を移した。前記オートクレーブを閉じ、水素５０バールに加圧し、望みの反応時間攪拌した。次に、前記オートクレーブを開け、前記反応混合物を回収した。サンプルの検査：すべての揮発性物質を減圧留去した。
【０１０２】
４０グラムの生成物を以下の表５に従い生成した。
【０１０３】
【表５】
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【実施例１０】
【０１０４】
【化３１】
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【０１０５】
水素化基質の調製は、トルエン中ＴｓＯＨ（０．０５当量〜０．１当量）により触媒し、ケトン（１当量）およびアミド（１当量〜１．３当量）を濃縮して達成した。
【０１０６】
Ｉ（４．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ、７ｖｏｌ）溶液に、アセトアミド（１．５４ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０２ｇ、１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。前記混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を取り付けたＮ２雰囲気下で還流し、Ｈ２Ｏを除いた。反応の進行はＴＬＣによりモニターした。反応が完了したら、前記混合物を冷却した。前記溶液をＨ２Ｏで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮した。前記残渣をヘキサン／酢酸エチル（５／１→１／１、ｖ／ｖ）を溶出剤として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体（５．０ｇ、収率９０％）として望みの生成物を得た。
【実施例１１】
【０１０７】
【化３２】
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【０１０８】
約３０、５０、および７０℃で１０、２０、３５、５０、および７０ａｔｍのＨ２を用い、メタノール中、触媒Ｒｕ（Ｒ−Ｃ３−ＴｕｎｅＰｈｏｓ）（ａｃａｃ）２と０．２５当量のＨ３ＰＯ４（２０ｍｇ／ｍＬ）を用いて不斉水素化を実施した。反応時間はおよそ１５〜１８時間であった。変換率は>９９％を達成した。エナンチオマー過剰率（％）は６７％〜８２％として観察された。
【実施例１２】
【０１０９】
【化３３】
2018507173.tif 000039
【０１１０】
約５０、７０、および９０℃で１０、２０、５０、７０、および７５ａｔｍのＨ２を用い、メタノールまたはエタノール中、触媒Ｒｕ（Ｒ−Ｃ３−ＴｕｎｅＰｈｏｓ）（ａｃａｃ）２と０．０６３当量、０．１２５当量、０．２５当量、および０．５当量のＨ３ＰＯ４（２０ｍｇ／ｍＬ）を用いて不斉水素化を行った。反応時間はおよそ１５〜１８時間であった。変換率は>９９％を達成した。エナンチオマー過剰率（％）は７９％〜８６％として観察された。
【実施例１３】
【０１１１】
【化３４】
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【０１１２】
グローブボックス内で（ガラスライナー付き）ハイドロジェネーターに基質（４．１４ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｒｕ（Ｓ−Ｃ５−ＴｕｎｅＰｈｏｓ）（ａｃａｃ）２（１３．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、ＴＯＮ１０００）、Ｈ３ＰＯ４（９ｍＬ、ＣＨ３ＯＨ中２０ｍｇ／ｍＬ、０．１２５当量）、ＣＨ３ＯＨ（１９ｍＬ、７ｖｏｌ）、およびマグネチックスターラーバーを加えた。前記ハイドロジェネーターを密封し、グローブボックスから取り出した。ハイドロジェネーターに５０ａｔｍまで水素を充填し、湯浴に入れた。前記反応混合物を４８時間、５０℃、５０ａｔｍで攪拌した。水素を慎重に放出させた後、前記反応混合物を濃縮した。ＣＨ３ＯＨ（５５ｍＬ）による再結晶化では、オフホワイトの固体（２．２９ｇ、収率５５％）として望みの生成物が得られた。
【０１１３】
参考文献：
Ａｌｌｗｅｉｎ，  Ｓ．Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１２，  １６，  １４８−１５５．
Ｐｕｒｏｈｉｔ，  Ｖ．Ｃ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１３，  １５，  １６５０−１６５３．
ＷＯ２００８／０５１５４７
【国際調査報告】
2018507173.tif 000059
2018507173.tif 000060
2018507173.tif 000061
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