(57)【要約】  薬物動態パラメータの測定による降圧薬投与のための方法。一実施形態では、降圧薬はオルメサルタンであり、および薬物動態パラメータはＡＵＣである。本方法は、高血圧を治療するのに有効である。一態様では、本発明は、ＡＵＣによるオルメサルタン投与のための方法を提供する。一実施形態では、本方法は、（ａ）高血圧治療を必要とする被験者にオルメサルタンを初回用量で投与すること；（ｂ）オルメサルタン濃度／時間データ点のセットを提供するため、投与後の１つ以上の時点で被験者の血液中のオルメサルタンの濃度を測定すること；（ｃ）曲線下面積（ＡＵＣ）を提供するため、オルメサルタン濃度／時間データ点のセットを変換すること；および（ｄ）約７，０００時間＊ｎｇ／ｍＬの目標ＡＵＣを達成するため、オルメサルタンを後続用量（例えば、２回目の用量および後続用量）で投与することを含む。
2018507176.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＵＣによるオルメサルタン投与のための方法であって、
（ａ）高血圧治療を必要とする被験者に対してオルメサルタンを初回用量で投与すること；
（ｂ）投与後の１つ以上の時点で前記被験者の血液中のオルメサルタンの濃度を測定してオルメサルタン濃度／時間データ点のセットを提供すること；
（ｃ）前記オルメサルタン濃度／時間データ点のセットを変換して曲線下面積（ＡＵＣ）を提供すること；および
（ｄ）オルメサルタンを後続用量で投与して約７，０００時間＊ｎｇ／ｍＬの目標ＡＵＣを達成すること
を含む、方法。
【請求項２】
前記目標ＡＵＣが７，０００時間＊ｎｇ／ｍＬ＋／−５％である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記目標ＡＵＣが７，０００時間＊ｎｇ／ｍＬ＋／−２％である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記目標ＡＵＣが７，０００時間＊ｎｇ／ｍＬ＋／−１％である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記目標ＡＵＣが７，０００時間＊ｎｇ／ｍＬ＋／−０．５％である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
１つ以上の薬物動態パラメータによる降圧薬投与のための方法であって、
（ａ）高血圧治療を必要とする被験者に対して降圧薬を初回用量で投与すること；
（ｂ）投与後の１つ以上の時点で前記被験者の血液中の前記降圧薬の濃度を測定して降圧薬濃度／時間データ点のセットを提供すること；
（ｃ）前記降圧薬濃度／時間データ点のセットを変換して１つ以上の薬物動態パラメータを提供すること；および
（ｄ）前記降圧薬を後続用量で投与して前記１つ以上の薬物動態パラメータの目標最適値を達成すること
を含む、方法。
【請求項７】
前記１つ以上の薬物動態パラメータが、濃度の時間経過、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、およびピーク濃度に対する投与後の時間、終末相半減期、曲線下面積（ＡＵＣ）、生物学的利用率、吸収、分布、代謝、排泄、生体内分解、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記１つ以上の薬物動態パラメータが曲線下面積（ＡＵＣ）である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記目標最適値が前記目標最適値の＋／−５％である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記目標最適値が前記目標最適値の＋／−２％である、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記目標最適値が前記目標最適値の＋／−１％である、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記目標最適値が前記目標最適値の＋／−０．５％である、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
２回目の用量が前記初回用量と同じである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
２回目の用量が前記初回用量より多い、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
２回目の用量が前記初回用量より少ない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
血圧調節が達成されるまで、ステップ（ａ）〜（ｄ）を繰り返すことをさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記降圧薬が、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、βアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、直接血管拡張薬（例えば、チアジド系利尿薬）、α１アドレナリン受容体遮断薬、中枢性α２アドレナリン受容体作動薬およびアルドステロン受容体作動薬からなる群から選択される、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記降圧薬が、オルメサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、エポサルタン、アジルサルタンおよびフィマサルタンからなる群から選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）である、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記降圧薬がオルメサルタンである、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記被験者が高血圧および脂質異常症の治療を必要とし、かつ前記方法がオルメサルタンおよび抗脂質異常症薬の投与を含む、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記被験者が高血圧および脂質異常症の治療を必要とし、かつ前記方法がオルメサルタン、抗脂質異常症薬を含む単一用量形態の投与を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記被験者が高血圧および脂質異常症の治療を必要とし、かつ前記方法が降圧薬および抗脂質異常症薬の投与を含む、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記被験者が高血圧および脂質異常症の治療を必要とし、かつ前記方法が降圧薬および抗脂質異常症薬を含む単一用量形態の投与を含む、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
単一用量形態がオルメサルタンおよびロスバスタチンを含む、請求項２１または２３に記載の方法。
【請求項２５】
高血圧が抵抗性高血圧である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記被験者が、高血圧に対して、第１薬、第２薬および第３薬を含む３剤レジメンで以前に治療されており、前記第１薬が利尿剤であり、前記被験者の血圧が、前記３剤レジメンに準じて確立された血圧目標を超えて上昇したままに維持された、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記第２薬および前記第３薬が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、βアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、直接血管拡張薬、α１アドレナリン受容体遮断薬、中枢性α２アドレナリン受容体作動薬およびアルドステロン受容体作動薬からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記第１、第２および第３薬が、認可された最高用量で投与された、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１５年１月９日に出願された米国特許出願第６２／１０１，８９５号の利益を主張し、その全体は参照により本明細書中に明示的に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
今日、高血圧は世界的に約１０億人が発症し、２０１９年までに１３．８億人に増加することが予測されている。高血圧は、心疾患に進行し、最終的に有害な心臓症状を引き起こすリスク因子として見なされる状態である。
【０００３】
血圧調節は、多くの場合、１つ以上の薬剤を用いる降圧療法により達成され得る。しかし、降圧薬療法によって高血圧を治療する有効性は、個体間の差異に起因して大幅に変化し得る。その結果、降圧薬に対する薬物動態の変動性が高く、慣習的にｍｇ／日で投与されるとき、次第に変動性の高い血圧低下をもたらす。結果として、慣習的投与は、用量と、血圧低下と、治療全体の有効性との間の相関性の低下をもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
降圧薬、それらの製剤、およびそれらの投与のための方法の開発における進歩にもかかわらず、降圧薬の投与の臨床的有効性をさらに改善する必要性が存在する。本発明は、この必要性を満たし、かつ関連する利点をさらに提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
一態様では、本発明は、ＡＵＣによるオルメサルタン投与のための方法を提供する。一実施形態では、本方法は、
（ａ）高血圧治療を必要とする被験者に対してオルメサルタンを初回用量で投与すること；
（ｂ）オルメサルタン濃度／時間データ点のセットを提供するため、投与後の１つ以上の時点で被験者の血液中のオルメサルタンの濃度を測定すること；
（ｃ）曲線下面積（ＡＵＣ）を提供するため、オルメサルタン濃度／時間データ点のセットを変換すること；および
（ｄ）約７，０００時間＊ｎｇ／ｍＬの目標ＡＵＣを達成するため、オルメサルタンを後続用量（例えば、２回目の用量および後続用量）で投与すること
を含む。
【０００６】
特定の実施形態では、目標ＡＵＣは７，０００時間＊ｎｇ／ｍＬ＋／−５％である。他の実施形態では、目標ＡＵＣは７，０００時間＊ｎｇ／ｍＬ＋／−２％である。さらなる他の実施形態では、目標ＡＵＣは７，０００時間＊ｎｇ／ｍＬ＋／−１％である。さらなる他の実施形態では、目標ＡＵＣは７，０００時間＊ｎｇ／ｍＬ＋／−０．５％である。
【０００７】
別の態様では、本発明は、１つ以上の薬物動態パラメータによる降圧薬投与のための方法を提供する。一実施形態では、本方法は、
（ａ）高血圧治療を必要とする被験者に対して降圧薬を初回用量で投与すること；
（ｂ）降圧薬濃度／時間データ点のセットを提供するため、投与後の１つ以上の時点で被験者の血液中の降圧薬の濃度を測定すること；
（ｃ）１つ以上の薬物動態パラメータを提供するため、降圧薬濃度／時間データ点のセットを変換すること；および
（ｄ）１つ以上の薬物動態パラメータの目標最適値を達成するため、降圧薬を後続用量（例えば、２回目の用量および後続用量）で投与すること
を含む。
【０００８】
１つ以上の薬物動態パラメータは、濃度の時間経過、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、およびピーク濃度に対する投与後の時間、終末相半減期、曲線下面積（ＡＵＣ）、生物学的利用率、吸収、分布、代謝、排泄、生体内分解、ならびにそれらの組み合わせのうちの１つ以上であり得る。一実施形態では、薬物動態パラメータは曲線下面積（ＡＵＣ）である。
【０００９】
特定の実施形態では、目標最適値は目標最適値の＋／−５％である。他の実施形態では、目標最適値は目標最適値の＋／−２％である。さらなる他の実施形態では、目標最適値は目標最適値の＋／−１％である。さらなる他の実施形態では、目標最適値は目標最適値の＋／−０．５％である。
【００１０】
上記方法の特定の実施形態では、２回目の用量は初回用量と同じかまたは実質的に同じであり、他の実施形態では、２回目の用量は初回用量より多く、またさらなる他の実施形態では、２回目の用量は初回用量より少ない。
【００１１】
特定の実施形態では、血圧調節が達成されるまで、ステップ（ａ）〜（ｄ）を繰り返すことをさらに含む上記方法である。
【００１２】
上記方法の特定の実施形態では、被験者は高血圧および脂質異常症の治療を必要とし、かつ本方法はオルメサルタン（または降圧薬）および抗脂質異常症薬の投与を含む。
【００１３】
上記方法の特定の実施形態では、被験者は抵抗性高血圧の治療を必要とする。これらの実施形態のうちの特定のものでは、被験者は、高血圧に対して、第１薬、第２薬および第３薬を含む３剤レジメンで以前に治療されており、第１薬は利尿剤であり、被験者の血圧は、３剤レジメンに準じて確立された血圧目標を超えて上昇したままに維持された。
【００１４】
図面の説明
前述の態様および本発明に付随する利点の多くは、それが添付の図面と合わせて以下の詳細な説明を参照することでより良く理解されるにつれて、より容易に認識されるようになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】オルメサルタン単剤（ＯＭ）またはオルメサルタン／ロスバスタチン（ＯＭ／ＲＣ）のいずれかとして投与されるときのオルメサルタンＡＵＣの個別値を示す。
【図２】オルメサルタン単剤（オルメサルタン）またはオルメサルタン／ロスバスタチン固定用量配合剤（ＦＤＣ）（ＳＴ−１０１）の投与後における収縮期血圧（ＳＢＰ）低下の変動性を示す。
【図３】オルメサルタン単剤（オルメサルタン）またはオルメサルタン／ロスバスタチン固定用量配合剤（ＦＤＣ）（ＳＴ−１０１）の投与後における拡張期血圧（ＤＢＰ）低下の変動性を示す。
【図４】オルメサルタン単剤（オルメサルタン）（黒丸：非アジア系被験者）（白丸：アジア系被験者）、またはオルメサルタン／ロスバスタチン固定用量配合剤（ＯＭ／ＲＣ  ＦＤＣ）（白三角）の投与後における収縮期血圧（ＳＢＰ）低下に対する用量反応を示す。
【図５】オルメサルタン単剤（オルメサルタン）（黒丸：非アジア系被験者）（白丸：アジア系被験者）、またはオルメサルタン／ロスバスタチン固定用量配合剤（ＯＭ／ＲＣ  ＦＤＣ）（白三角）の投与後における拡張期血圧（ＤＢＰ）低下に対する用量反応を示す。
【図６】オルメサルタンにおける薬物動態測定（ＡＵＣ）の１回目と２回目との間の直線相関を示す。
【図７】オルメサルタン単剤（オルメサルタン）（黒丸：非アジア系被験者）（白丸：アジア系被験者）、またはオルメサルタン／ロスバスタチン固定用量配合剤（ＯＭ／ＲＣ  ＦＤＣ）（白三角）の投与後における用量とオルメサルタン（ＯＭ）ＡＵＣとの間の直線相関を示す。
【図８】オルメサルタン単剤（オルメサルタン）（黒丸：非アジア系被験者）（白丸：アジア系被験者）、またはオルメサルタン／ロスバスタチン固定用量配合剤（ＯＭ／ＲＣ  ＦＤＣ）（白三角）の投与後における用量とオルメサルタンＡＵＣとの間の用量比例性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
一態様では、本発明は、一般に高血圧症、具体的にはオルメサルタンまたはオルメサルタン／ロスバスタチンＦＤＣにより高血圧を治療するための方法を提供する。本方法では、降圧薬の初回投与から判定されるＡＵＣが目標ＡＵＣを達成することを意図して後続投与を調節するために用いられるように、具体的なＡＵＣを目標とする投与レジメンが提供される。オルメサルタンにおける目標ＡＵＣによる投与レジメンは、（１）本発明者らのオルメサルタン薬物動態試験から得られる目標ＡＵＣ値；（２）後続するＡＵＣを初回投与後のＡＵＣにより予測する能力；および（３）オルメサルタンまたはオルメサルタン／ロスバスタチンＦＤＣのいずれかとして投与されるときのオルメサルタンの用量比例性に関する本発明者らの実証を利用した調節方法に関する本発明者らの発見により可能になった。
【００１７】
特定の実施形態では、本方法で用いられる薬物動態パラメータは曲線下面積（ＡＵＣ）である。
【００１８】
本発明の方法は、抵抗性高血圧を治療する場合に有効である。
【００１９】
上記のとおり、降圧薬の薬物動態変動性は、不十分な用量反応に起因して、高血圧治療の有効性における変動性をもたらす。本発明の方法では、ＡＵＣとしての薬剤曝露の決定は、認められた直線相関が降圧薬用量とＡＵＣとの間で見出されたことから、後続投与の調節を可能にする。
【００２０】
薬物動態変動性
降圧薬の薬物動態変動性は、代表的な降圧薬のオルメサルタンについて判定された。
【００２１】
ＡＵＣとしての薬剤曝露は、（１）６つのコホートに分割され、３つの期間にわたり治療された被験者３６名の無作為化非盲検複数回用量クロスオーバー試験（被験者は、４０ｍｇのオルメサルタンメドキソミル１錠、２０ｍｇのロスバスタチンカルシウム１錠、または両薬剤各１錠（固定用量組成物、単一用量形態）のいずれかを７日間にわたり２４時間ごとに経口投与され、各治療過程を中断する８日の休薬期間を伴った）と、（２）２つのコホートに分割され、２つの期間にわたり治療された被験者５８名の無作為化非盲検単回用量クロスオーバー試験（Son H, Roh H, Lee D, Chang H, Kim J, Yun C, et al. Pharmacokinetics of rosuvastatin/olmesartan fixed-dose combination: a single-dose, randomized, open-label, 2-period crossover study in healthy Korean subjects. Clin Ther 2013;35:915-22）（４０ｍｇのオルメサルタンメドキソミル／２０ｍｇのロスバスタチンカルシウムの錠剤である、オルメサルタン／ロスバスタチンＦＤＣとしても公知のＳＴ−１０１の１錠が試験薬として経口的に１回投与されたか、または４０ｍｇのオルメサルタンメドキソミルと２０ｍｇのロスバスタチンカルシウムとの各１錠が比較薬（comparator）として経口的に１回同時投与された。適格な被験者が２群（試験薬アーム対比較薬アーム）に１：１の比で無作為に割り当てられた。各被験者は絶食状態でＦＤＣまたは比較薬を単回用量で経口投与され、投与間に７日の休薬期間を伴った）との２つの臨床試験において、２０〜５０歳の韓国人健常男性間で試験された。
【００２２】
全体として試験１のボランティア３４名および試験２のボランティア５４名がオルメサルタンの薬物動態（ＰＫ）分析で評価された。ＰＫ分析では、オルメサルタンのＦＤＣまたは単剤としての投与から０（前投与）、０．５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１６、２４、４８時間後に血液試料が採取された。
【００２３】
図１は、オルメサルタン単剤（ＯＭ）またはオルメサルタン／ロスバスタチン（ＯＭ／ＲＣ）の固定用量組成物（ＦＤＣ）のいずれかとして投与されるときのオルメサルタンＡＵＣの個別値を比較したものである。図１に示されるように、オルメサルタンは、非ガウス分布でＡＵＣの広範な変動性を示した。オルメサルタン単剤およびＯＭ／ＲＣ  ＦＤＣに対する変動係数は、それぞれ２９．９５％および２４．４２％であった。ガウス検定を含むデータの要約表が下の表１に示される。
【００２４】
【表１】
2018507176.tif 000003
【００２５】
高血圧治療の有効性の変動性
高血圧治療の有効性が、オルメサルタン単剤（ＯＭ）またはオルメサルタンとロスバスタチンとを含む固定用量組成物（ＯＭ／ＲＣ  ＦＤＣ）の投与後における収縮期血圧（ＳＢＰ）および拡張期血圧（ＤＢＰ）の低下の変動性を評価することにより評価された。
【００２６】
オルメサルタンＰＫの高い変動性が、オルメサルタン単剤ＯＭまたはＯＭ／ＲＣ  ＦＤＣでの血圧応答の高い変動性をもたらした。試験は、２０〜８０歳の脂質異常症を伴う高血圧を有する韓国人被験者に関する多施設無作為化二重盲検プラセボ対照要因、４アーム、８週の第３相臨床試験であった。休薬期間を含む４週治療による生活様式変化期間後、適格な患者が２：１：１：１の比で無作為化され、ＯＭ／ＲＣ  ＦＤＣ、オルメサルタンメドキソミル４０ｍｇ、ロスバスタチンカルシウム２０ｍｇ、またはプラセボのいずれかを最大８週にわたり１日１回受けた。
【００２７】
全部で１８３名の被験者が無作為化された（ＯＭ／ＲＣ  ＦＤＣに被験者７２名、オルメサルタンメドキソミル４０ｍｇに被験者３９名、ロスバスタチンカルシウム２０ｍｇに被験者３８名、およびプラセボに被験者３４名）。無作為化被験者１８３名のうち、被験者１８１名が治験薬（ＳＴ−１０１／ＯＭ／ＲＣ  ＦＤＣ）を服用し、被験者１６２名が試験を完了し、また被験者１６２名のうちの２１名が試験を中止した。
【００２８】
ＳＢＰおよびＤＢＰの低下は極めて変動的であった。図２は、オルメサルタン単剤（オルメサルタン）またはオルメサルタン／ロスバスタチン固定用量配合剤（ＯＭ／ＲＣ  ＦＤＣ、ＳＴ−１０１）の投与後における収縮期血圧（ＳＢＰ）の低下の変動性を比較したものである。図３は、オルメサルタン単剤（オルメサルタン）またはオルメサルタン／ロスバスタチン固定用量配合剤（ＯＭ／ＲＣ  ＦＤＣ、ＳＴ−１０１）の投与後における拡張期血圧（ＤＢＰ）の低下の変動性を比較したものである。ＯＭ／ＲＣ  ＦＤＣおよびＯＭにおけるＳＢＰの低下に対する変動係数は、それぞれ８８．３９％および７８．２４％であり、ＯＭ／ＲＣ  ＦＤＣおよびＯＭにおけるＤＢＰの低下に対する変動係数は、それぞれ７６．７８％および７９．２５％であった。変動性の約半分がＰＫの変動性に由来している可能性が高く、かつ残り半分が応答に対する個別の変動性に由来している可能性が高い。ＳＢＰおよびＤＢＰの低下の分布は後に図示される。
【００２９】
降圧薬の用量反応の相関
血圧低下応答に対する降圧薬の用量は不良と判定された。
【００３０】
オルメサルタンのＰＫおよびそれから得られた薬力学（ＰＤ）の高い変動性により、用量と血圧低下との間での弱い相関がもたらされた。検索語としてオルメサルタンの有効性、応答、効果／臨床試験を用いて２００１年６月から２０１５年６月にかけてPubMedデータベースを検索することで、関連の科学論文およびレビュー論文が同定された。含まれる論文の参考文献リストをレビューすることで、さらなる興味深い参考文献が見出された。５〜８０ｍｇの用量範囲のオルメサルタンメドキソミルによる単独療法を伴うＰＤ試験が選択された。２１の臨床試験における高血圧を有する全患者１０，７７０名からのＰＤ応答および人口統計データが分析に含まれた（Oparil S, Williams D, Chrysant SG, Marbury TC, Neutel J. (2001). Comparative efficacy of olmesartan, losartan, valsartan, and irbesartan in the control of essential hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2001;3(5):283-318；Puechler K, Laeis P, Stumpe KO. Blood pressure response, but not adverse event incidence, correlates with dose of angiotensin II antagonist. J Hypertens Suppl 2001 Jun; 19(l):S41-8；Neutel JM, Elliott WJ, Izzo JL, Chen CL, Masonson HN. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil, a new angiotensin II receptor antagonist, as assessed by ambulatory blood pressure measurements. J Clin Hypertens (Greenwich) 2002;(5):325-31；Stumpe, KO and Ludwig M. Antihypertensive efficacy of olmesartan compared with other antihypertensive drugs. J Hum Hypertens 2002;16(Suppl 2):S24-8；Brunner HR, Stumpe KO, Januszewicz A. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil and candesartan cilexetil assessed by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring in patients with essential hypertension. Clin Drug Investig 2003;23(7):419-30；Liau CS, Lee CM, Sheu SH, Ueng KC, Chien KL, Su TC, et al. Efficacy and safety of olmesartan in the treatment of mild-to-moderate essential hypertension in Chinese patients. Clin Drug Investig 2005;25(7):473-9；Destro M, Scabrosetti R, Vanasia A, Mugellini A. Comparative efficacy of valsartan and olmesartan in mild-to-moderate hypertension: results of 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. Adv Ther 2005;22(l):32-43；Smith DH, Dubiel R, Jones M. Use of 24-hour ambulatory blood pressure monitoring to assess antihypertensive efficacy. Am J Cardiovasc Drugs 2005;5(l):41-50；Boehm M and Ewald S. Blood pressure reduction with olmesartan in mild-to-moderate essential hypertension: a planned interim analysis of an open label sub-study in German patients. Curr Med Res Opin 2006;22(7): 1375-80；Brunner HR and Arakawa K. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil and candesartan cilexetil in achieving 24-hour blood pressure reductions and ambulatory blood pressure goals. Clin Drug Investig 2006;26(4): 185-93；Chrysant SG, Marbury TC, Silfani TN. Use of 24-h ambulatory blood pressure monitoring to assess blood pressure control: a comparison of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate, Blood Press Monit 2006; 11(3): 135-41；Barrios V, Boccanelli A, Ewald S, Girerd X, Heagerty A, Krzesinski JM, et al., Efficacy and tolerability of olmesartan medoxomil in patients with mild to moderate essential hypertension: the OLMEBEST Study. Clin Drug Investig 2007; 27(8):545-58；Giles TD, Oparil S, Silfani TN, Wang A, Walker JF. Comparison of increasing doses of olmesartan medoxomil, losartan potassium, and valsartan in patients with essential hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2007; 9(3): 187-95；Izzo JL, Neutel JM, Silfani T, Dubiel R, Walker F. Efficacy and safety of treating stage 2 systolic hypertension with olmesartan and olmesartan／HCTZ: results of an open-label titration study. J Clin Hypertens (Greenwich) 2007;9(l):36-44；Oparil S, Chiysant SG, Kereiakes D, Xu J, Chavanu KJ. Waverczak W, et al. Results of an olmesartan medoxomil-based treatment regimen in hypertensive patients. J Clin Hypertens (Greenwich) 2008; 10(12):911-21；Kereiakes DJ, Neutel J, Stoakes KA, Waverczak WF, Xu J, Shojaee A, et al. The effects of an olmesartan medoxomil-based treatment algorithm on 24-hour blood pressure levels in elderly patients aged 65 and older. J Clin Hypertens (Greenwich) 2009; 11(8) :411-21；Rana R and Singh A. Olmesartan medoxomil evaluated for safety and efficacy in Indian patients with essential hypertension: a real world observational post marketing surveillance. J Assoc Physicians India 2010;58:77-83；Chiysant SG. Safety and Tolerability of an Olmesartan Medoxomil-Based Regimen in Patients with Stage 1 Hypertension. Clin Drug Investig 2010;30(7):473-82；Oparil S and Pimenta E. Efficacy of an olmesartan medoxomil-based treatment algorithm in patients stratified by age, race, or sex. J Clin Hypertens (Greenwich) 2010; 12(1):3-13；Wang JG, Sun NL, Ke YN, Zhang BH, Ikegami N, Zhu JR. Long-term efficacy of olmesartan medoxomil in Chinese hypertensive patients as assessed by clinic, ambulatory and home blood pressure measurements. Clin Drug Investig 2012; 32:729-734。
【００３１】
各試験からの患者におけるＤＢＰおよびＳＢＰの平均低下が用量に対してプロットされた。図４は、オルメサルタン単剤（オルメサルタン）（非アジア系被験者：黒丸）（アジア系被験者：白丸）、またはオルメサルタン／ロスバスタチン固定用量配合剤（ＯＭ／ＲＣ  ＦＤＣ）（白三角）の投与後における収縮期血圧（ＳＢＰ）の低下に対する用量反応を比較したものである。図５は、オルメサルタン単剤（オルメサルタン）（非アジア系被験者：黒丸）（アジア系被験者：白丸）、またはオルメサルタン／ロスバスタチン固定用量配合剤（ＯＭ／ＲＣ  ＦＤＣ）（白三角）の投与後における拡張期血圧（ＤＢＰ）の低下に対する用量反応を比較したものである。ＳＴ−１０１（ＯＭ／ＲＣ  ＦＤＣ）によるＤＢＰおよびＳＢＰの低下の効果は、他の試験におけるオルメサルタン４０ｍｇの効果に類似する。回帰分析によると、ＤＢＰの低下と用量との間に極めて浅いわずかな関係が、またＳＢＰの低下と用量との間にわずかな弱い相関が示された（ｐ＝０．０４）。
【００３２】
最初の薬物動態パラメータの判定および後続する薬物動態パラメータの予測
降圧薬（例えば、オルメサルタン）の薬物動態パラメータ（例えば、ＡＵＣ）を予測するための自然法則は知られていない。薬物動態の複雑性は、ヒトオルメサルタンの薬物動態の正確な予測のための任意の予測方法を排除する。薬物動態パラメータを予測する唯一の手段は実際に薬物動態試験を実施することであり、それは後続する薬物動態パラメータ測定を予測するものとして本明細書で示される。
【００３３】
図６は、オルメサルタンにおける薬物動態測定（ＡＵＣ）の１回目と２回目との間の直線相関を図示する。直線回帰は式：Ｙ＝０．９７８２＊Ｘによって記載される。０からの有意偏差のＰ値は０．０００１未満である。
【００３４】
降圧薬の用量比例性
降圧薬の用量比例性が実証された。
【００３５】
薬物動態の変動性にもかかわらず、平均ＡＵＣが考慮されたとき、オルメサルタンの薬物動態の用量比例性が実証された。検索語としてオルメサルタンＰＫを用いて２００１年５月から２０１５年６月にかけてPubMedデータベースを検索し、関連の科学論文およびレビュー論文が同定された。含まれる論文の参考文献リストをレビューすることで、さらなる興味深い参考文献が見出された。健常被験者におけるオルメサルタンメドキソミルの単回用量ＡＵＣを伴うＰＫ試験が選択された。公知の薬剤−薬剤相互作用（ＤＤＩ）が存在しなかった場合、オルメサルタンメドキソミルとオルメサルタンメドキソミルとを含有する他の薬剤またはＦＤＣとの同時投与から得られるオルメサルタンメドキソミルのＡＵＣも含まれた。オルメサルタンにおける薬物動態データセットは、１０〜１６０ｍｇの用量範囲でのアジア系被験者および非アジア系被験者を通じた公表された臨床試験から得られた。８０％を超える試験では、ＡＵＣが加算平均で報告された。したがって、比較可能な分析を行うため、加算平均によって計算されるＡＵＣを伴う試験のみがこの分析に含まれた。１３の臨床試験からの全健常被験者８９５名から得られたＰＫおよび人口統計データが最終分析に含まれた。Schwocho LR and Masonson HN. Pharmacokinetics of CS866, a new angiotensin II receptor block, in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2001; 41 :515-27；von Bergmann K, Laeis P, Puechler K, Sudhop T, Schwocho LR, Gonzalez L. Olmesartan medoxomil: influence of age, renal and hepatic function on the PK of olmesartan medoxomil. J Hypertens Suppl 2001 Jun;19(l):S33-40；Takanori T and Ryuji U. Pharmacokinetics of repeated oral dosages of CS-866 (olmesartan medoxomil), angiotensin II receptor antagonist, planned to be used clinically. J Clin Ther Med (Japanese) 2003; 19: 1143-56；Suwannakul S, Ieiri I, Kimura M, Kawabata K, Kusuhara H, Hirota T, et al. Pharmacokinetic interaction between pravastatin and olmesartan in relation to SLCOIBI polymorphism. J Hum Genet 2008;53(10):899-904；Rohatagi S, Lee J, Shenouda M, Haworth S, Bathala MS, Allison M, et al. Pharmacokinetics of amlodipine and olmesartan after administration of amlodipine besylate and olmesartan medoxomil in separate dosage forms and as a fixed- dose combination. J Clin Pharmacol 2008 Nov;48(11): 1309-22；Jiang J, Liu D, Hu P. Pharmacokinetic and safety profile of olmesartan medoxomil in healthy Chinese subjects after single and multiple administrations. Pharmazie 2009 May;64(5):323-6；Li KY, Liang JP, Hu BQ, Qiu Y, Luo CH, Jiang Y, et al. The relative bioavailability and fasting pharmacokinetics of three formulations of olmesartan medoxomil 20-mg capsules and tablets in healthy Chinese male volunteers: an open-label, randomized-sequence, single- dose, three-way crossover study. Clin Ther 2010;32(9): 1674-80；Chen X, Hu P, Jiang J, Liu T, Zhong W, Liu H, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of a fixed-dose combination of olmesartan medoxomil and amlodipine in healthy Chinese males and females. Clin Drug Investig 2012;32(12):783-90；Liu DY, Jiang J, Wang CG, Zhang JY, Hu P. Pharmacokinetics and tolerability of olmesartan medoxomil plus hydrochlorothiazide combination in healthy Chinese subjects: drug-drug interaction, bioequivalence, and accumulation. Int J Clin Pharmacol Ther 2014;52(4):321-7；Jin C, Jeon JY, Im YJ, Jung JA, Kim Y, Park K, et al. Pharmacokinetic properties and bioequivalence of olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide in healthy Korean male subjects. Int J Clin Pharmacol Ther 2014 Jan;52(l):64-72；He L, Wickremasingha P, Lee J, Tao B, Mendell-Harary J, Walker J, et al. The effects of colesevelam HC1 on the single-dose pharmacokinetics of glimepiride, extended-release glipizide, and olmesartan medoxomil. J Clin Pharmacol 2014 Jan; 54(l):61-9；Lee SY, Kim JR, Jung JA, Huh W, Bahng MY, Ko JW. Bioequivalence evaluation of two amlodipine salts, besylate and orotate, each in a fixed-dose combination with olmesartan in healthy subjects. Drug Des Devel Ther 2015 Jun 2;9:2811-7が韓国の集団におけるＰＫの情報を報告した。
【００３６】
オルメサルタンＰＫの用量比例性を確認するため、用量比例分析が実施された。各試験からのオルメサルタンの平均ＡＵＣ最終が用量に対してプロットされた。図７は、オルメサルタン単剤（オルメサルタン）（非アジア系被験者：黒丸）（アジア系被験者：白丸）、またはオルメサルタン／ロスバスタチン固定用量配合剤（ＯＭ／ＲＣ  ＦＤＣ）（白三角）の投与後における用量とオルメサルタン（ＯＭ）ＡＵＣとの間の直線相関を比較したものである。図８は、オルメサルタン単剤（オルメサルタン）（非アジア系被験者：黒丸）（アジア系被験者：白丸）、またはオルメサルタン／ロスバスタチン固定用量配合剤（ＯＭ／ＲＣ  ＦＤＣ）（白三角）の投与後における用量とオルメサルタンＡＵＣとの間の用量比例性を比較したものである。
【００３７】
アジア系被験者中のオルメサルタンＡＵＣは、同じ用量レベルでの非アジア系被験者におけるＡＵＣと同等である。同様に、ＳＴ−１０１（ＯＭ／ＲＣ  ＦＤＣ）からのオルメサルタンＡＵＣは、４０ｍｇでのアジア系被験者と非アジア系被験者との両方の場合と重複した。データによると、１０〜１６０ｍｇのオルメサルタンからのＡＵＣにおける線形の用量依存的増加が示される。用量比例分析が、用量を通じて一定のＡＵＣ／用量を実証することにより実施された。用量正規化ＡＵＣが用量に対してプロットされた。用量に対するＡＵＣ／用量の直線回帰線は、アジア系群（−２．９３〜０．３４；ｐ＝０．１１）と非アジア系群（−０．６５〜−０．０６；ｐ＝０．０２）との両方における０に近い勾配の９５％信頼区間（ＣＩ）で水平であった。アジア系におけるＡＵＣの方が高く認められたことは、この民族群の体重の方が軽いことから当然であった。
【００３８】
ＡＵＣによる降圧薬投与
後続する薬物動態パラメータ（例えば、ＡＵＣ）が初回の薬物動態パラメータの定量により予測され得ると仮定すると、用量比例性が存在するため、本発明の方法は、一般に降圧薬、具体的にはオルメサルタンまたはオルメサルタン／ロスバスタチンＦＤＣの送達を改善する方法を提供する。
【００３９】
代表的な方法では、オルメサルタンは、４０ｍｇ／日投与時の従来のオルメサルタンＰＫ（ＡＵＣ）の中央値である７，０００時間＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣを達成するように被験者に投与される（上記の薬物動態変動性を参照のこと）。用量比例性が存在することから、用量調節は、投与がそのＡＵＣを下回るかまたは上回る場合、それぞれ上方または下方に調節され得る（例えば、ＡＵＣが２５％を超える場合、用量は２５％低下し；ＡＵＣが４０％下回る場合、用量は４０％増加する）。
【００４０】
患者が降圧薬に対してそれぞれ抵抗性または感受性を示している場合、目標ＡＵＣによる投与は、目標ＡＵＣよりも高くまたは低く変動し得る。それにもかかわらず、患者における目標ＡＵＣが規定されていると、目標ＡＵＣは健康状態（体重）および生理学的状態（腎臓、肝臓の機能的状態など）における変化に対して維持される必要があった。体重および臓器機能因子などの変数は、オルメサルタンの薬物動態に影響することが知られている。しかし、頻繁な監視とともに変化が記録されるとき、投与の適切な調節により、一定のＡＵＣで投与を維持することは可能である。
【００４１】
本発明の方法では、上記の薬物動態変動性に伴う問題を回避するため、薬物動態パラメータ（例えば、ＡＵＣ）による投与によって降圧薬（例えば、オルメサルタン）が有効に投与される。本方法において、薬物動態変動性は、目標ＡＵＣを達成するように薬剤用量を調節することによって回避される。
【００４２】
ＡＵＣによるオルメサルタン投与
一態様では、本発明は、ＡＵＣによるオルメサルタン投与のための方法を提供する。特定の実施形態では、本方法は、
（ａ）高血圧治療を必要とする被験者にオルメサルタンを初回用量（例えば、最初の投与レジメン下、例えば１日１回）で投与すること；
（ｂ）オルメサルタン濃度／時間データ点のセットを提供するため、投与後の１つ以上の時点（例えば、０．５、１、２、４、８、１２、１６時間などの一連の時点）で被験者の血液中のオルメサルタンの濃度を測定すること；
（ｃ）曲線下面積（ＡＵＣ）（すなわち、初回用量から得られるＡＵＣ）を提供するため、オルメサルタン濃度／時間データ点のセットを変換すること；および
（ｄ）約７，０００時間＊ｎｇ／ｍＬの目標ＡＵＣを達成するため、オルメサルタンを後続用量（例えば、２回目の用量および後続用量）で投与すること
を含む。
【００４３】
上記のとおり、オルメサルタンの場合、目標ＡＵＣは約７，０００時間＊ｎｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、目標ＡＵＣは約６，０００〜約８，０００時間＊ｎｇ／ｍＬである。他の実施形態では、目標ＡＵＣは約６，５００〜約７，５００時間＊ｎｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、目標ＡＵＣは７，０００時間＊ｎｇ／ｍＬ＋／−５％である。他の実施形態では、目標ＡＵＣは７，０００時間＊ｎｇ／ｍＬ＋／−２％である。さらなる他の実施形態では、目標ＡＵＣは７，０００時間＊ｎｇ／ｍＬ＋／−１％である。さらに他の実施形態では、目標ＡＵＣは７，０００時間＊ｎｇ／ｍＬ＋／−０．５％である。
【００４４】
用量比例性のため、２回目の用量の決定は簡単である。測定されたＡＵＣが目標ＡＵＣ（約７，０００時間＊ｎｇ／ｍＬ）と同じである場合、２回目の用量は初回用量と同じである。測定されたＡＵＣが目標より大きい場合、２回目の用量はその同じ割合だけ初回用量より少ない。測定されたＡＵＣが目標より小さい場合、２回目の用量はその同じ割合だけ初回用量より多い。
【００４５】
特定の実施形態では、目標ＡＵＣおよび／または血圧調節が達成されるまで、ステップ（ａ）〜（ｄ）を繰り返すことをさらに含む方法である。
【００４６】
曲線下面積（ＡＵＣ）は、オルメサルタンを投与するための本発明の方法において用いられる薬物動態パラメータである。本明細書で用いられるとき、用語「曲線下面積（ＡＵＣ）」は、時間の関数としての血漿中の薬剤の濃度のプロットにおける曲線下面積である。典型的には、この面積は、薬剤が投与される時刻に始まり、血漿中の濃度が無視できるときに終了することから計算される。ＡＵＣは経時的な総薬物暴露を表す。排出速度定数Ｋを用いる線形薬力学を想定すると、ＡＵＣは身体によって吸収される薬剤の総量（すなわち、血液循環に達する薬剤の総量）に比例する。比例定数は１／Ｋである。
【００４７】
本明細書で用いられるとき、語句「濃度／時間データ点を変換すること」は、ＡＵＣを提供するための個別被験者の濃度／時間データ点への数学の演算、公式、理論、および／または原理（すなわち、ＡＵＣを計算するための式）の適用を指す。
【００４８】
７，０００時間＊ｎｇ／ｍＬの目標ＡＵＣは、オルメサルタンを受ける被験者集団の統計学的分析から決定される。目標ＡＵＣは、オルメサルタンを４０ｍｇ／日の用量（毎日投与）で受ける被験者の集団から決定されるＡＵＣ値の中央値である。
【００４９】
用語「血圧調節」は、被験者＞６０歳における＜１５０ｍｍＨｇ（ＳＢＰ）および＜９０ｍｍＨｇ（ＤＢＰ）、ならびに被験者＜６０歳における＜１４０ｍｍＨｇ（ＳＢＰ）および＜９０ｍＭＨｇ（ＤＢＰ）である血圧の維持を指す。
【００５０】
本発明の方法では、ＡＵＣを計算するための濃度／時間データ点を測定するための装置または方法の性質は重要ではない。治療薬（例えば、オルメサルタン）濃度を測定するための方法および装置は、当該技術分野で公知であり、用いることができる。特定の実施形態では、濃度を測定しかつ濃度／時間データを生成し、そのデータを中心位置に送信し、かつ／または投与を変更するように患者に指示を送るため、ポイントオブケア装置を用いることができる。
【００５１】
特定の実施形態では、ＡＵＣを計算するために濃度／時間データ点を測定するための装置および方法は、１つ以上のオルメサルタン抗体（例えば、モノクローナル抗体）またはその機能断片を用いる免疫測定アッセイの装置および方法である。これらの実施形態のうちの特定のものでは、装置は側方流動装置である。
【００５２】
本発明の方法は、オルメサルタンの送達において治療的に有効であり、したがって高血圧を治療するのに有効である。
【００５３】
上記の方法はまた、抵抗性高血圧を患う被験者を治療するのに有効である。特定の実施形態では、本方法によって治療可能な被験者は、以前に高血圧に対して３剤レジメンで治療されている被験者であり、ここで、３剤のうちの１つ（すなわち、第１薬）は利尿剤であり、被験者の血圧は、３剤レジメンに準じて確立された血圧目標を超えて上昇したままに維持された。この方法では、３剤レジメンの第２薬および第３薬は、アンジオテンシン転換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、βアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、直接血管拡張薬、α１アドレナリン受容体遮断薬、中枢性α２アドレナリン受容体作動薬およびアルドステロン受容体作動薬から選択される。特定の実施形態では、第１、第２および第３薬は、それらの認可された最高用量で投与された。
【００５４】
上記の方法はまた、高血圧および脂質異常症の併用療法を必要とする被験者を治療するのに有効である。特定の実施形態では、本方法によって治療可能な被験者は、高血圧および脂質異常症の治療を必要とする被験者である。本方法の特定の実施形態では、オルメサルタンおよび抗脂質異常症薬は個別に投与される。本方法の他の実施形態では、オルメサルタンおよび抗脂質異常症薬（例えば、ロスバスタチンまたはその塩）を含む単一剤形が投与される。本方法の特定の実施形態では、単一剤形はオルメサルタンおよびロスバスタチンカルシウムを含む。
【００５５】
ＡＵＣによる降圧薬投与
別の態様では、本発明は、ＡＵＣによる降圧薬投与のための方法を提供する。特定の実施形態では、本方法は、
（ａ）高血圧治療を必要とする被験者に対して降圧薬を初回用量で投与すること；
（ｂ）降圧薬濃度／時間データ点のセットを提供するため、投与後の１つ以上の時点で被験者の血液中の降圧薬の濃度を測定すること；
（ｃ）１つ以上の薬物動態パラメータを提供するため、降圧薬濃度／時間データ点のセットを変換すること；および
（ｄ）１つ以上の薬物動態パラメータの目標最適値を達成するため、降圧薬を後続用量（例えば、２回目の用量および後続用量）で投与すること
を含む。
【００５６】
上記のとおり、目標薬物動態パラメータは所定の最適値である。特定の実施形態では、目標薬物動態パラメータは所定の最適値＋／−５％である。他の実施形態では、目標薬物動態パラメータは所定の最適値＋／−２％である。さらなる他の実施形態では、目標薬物動態パラメータは所定の最適値＋／−１％である。さらに他の実施形態では、目標薬物動態パラメータは所定の最適値＋／−０．５％である。
【００５７】
用量比例性のため、２回目の用量の決定は簡単である。測定された薬物動態（ＰＫ）パラメータが目標ＰＫパラメータと同じである場合、２回目の用量は初回用量と同じである。測定されたＰＫパラメータが目標より大きい場合、２回目の用量はその同じ割合だけ初回用量より少ない。測定されたＰＫパラメータが目標より小さい場合、２回目の用量はその同じ割合だけ初回用量より多い。
【００５８】
特定の実施形態では、目標薬物動態パラメータ値および／または血圧調節が達成されるまで、ステップ（ａ）〜（ｄ）を繰り返すことをさらに含む方法である。
【００５９】
限定はされないが、濃度、濃度の時間経過、ピーク濃度、およびピーク濃度に対する投与後の時間、終末相半減期、曲線下面積（ＡＵＣ）、生物学的利用率、吸収、分布、代謝、排泄、生体内分解、またはそれらの組み合わせを含む、１つまたは複数の任意の好適な薬物動態（ＰＫ）パラメータは、本発明のこの態様に従って用いることができる。
【００６０】
本明細書で用いられるとき、語句「濃度／時間データ点を変換すること」は、薬物動態値（例えば、ＡＵＣ）を提供するための個別被験者の濃度／時間データ点への数学の演算、公式、理論、および／または原理（例えば、ＡＵＣを計算するための式）の適用を指す。
【００６１】
目標薬物動態値は、降圧薬をその最適用量で受けた被験者の集団からの統計学的分析によって予め決定される。用語「最適用量」は、薬剤のより低リスク用量での望ましい薬剤有効性に関連した用量（例えば、ｍｇ／日）（例えば、低用量で高い薬剤有効性を経験する患者に対応するＣｍａｘ範囲）を指し、有意な有害な薬物反応または有意な副作用を伴わずに治療的改善が認められた降圧薬の用量を受ける被験者集団の統計学的分析から決定される。有意な有害な薬物反応は、被験者が耐えられない障害性の生理的機能を見出すようなＡＤＲを指し、不動および／もしくは死亡またはその組み合わせに対するリスクに被験者を曝す。有意な副作用は、被験者が耐えられない障害性の生理的機能を見出すような副作用を指し、不動および／もしくは死亡またはその組み合わせに対するリスクに患者を曝す。
【００６２】
用語「血圧調節」は、被験者＞６０歳における＜１５０ｍｍＨｇ（ＳＢＰ）および＜９０ｍｍＨｇ（ＤＢＰ）、ならびに被験者＜６０歳における＜１４０ｍｍＨｇ（ＳＢＰ）および＜９０ｍＭＨｇ（ＤＢＰ）である血圧の維持を指す。
【００６３】
上記のとおり、本発明の方法では、薬物動態パラメータを計算するための濃度／時間データ点を測定するための装置または方法の性質は重要ではない。治療薬（例えば、降圧薬）濃度を測定するための方法および装置は、当該技術分野で公知であり、用いることができる。特定の実施形態では、ポイントオブケア装置を用いることができる。
【００６４】
特定の実施形態では、薬物動態パラメータを計算するための濃度／時間データ点を測定するための装置および方法は、１つ以上のオルメサルタン抗体（例えば、モノクローナル抗体）またはその機能断片を用いる免疫測定アッセイ装置および方法である。これらの実施形態のうちの特定のものでは、装置は側方流動装置である。
【００６５】
本発明の方法は、降圧薬を送達するのに有効である。代表的な降圧薬として、アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、βアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、直接血管拡張薬、α１アドレナリン受容体遮断薬、中枢性α２アドレナリン受容体作動薬およびアルドステロン受容体作動薬が挙げられる。代表的なアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬として、オルメサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、エポサルタン、アジルサルタンおよびフィマサルタンが挙げられる。特定の実施形態では、降圧薬はオルメサルタンである。
【００６６】
本発明の方法は、降圧薬の送達において治療的に有効であり、したがって高血圧を治療するのに有効である。
【００６７】
上記の方法はまた、抵抗性高血圧を患う被験者を治療するのに有効である。特定の実施形態では、本方法によって治療可能な被験者は、以前に高血圧に対して３剤レジメンで治療されている被験者であり、ここで、３剤のうちの１つ（すなわち、第１薬）は利尿剤であり、被験者の血圧は、３剤レジメンに準じて確立された血圧目標を超えて上昇したままに維持された。この方法では、３剤レジメンの第２薬および第３薬は、アンジオテンシン転換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、βアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、直接血管拡張薬、α１アドレナリン受容体遮断薬、中枢性α２アドレナリン受容体作動薬およびアルドステロン受容体作動薬から選択される。特定の実施形態では、第１、第２および第３薬は、それらの認可された最高用量で投与された。
【００６８】
上記の方法はまた、高血圧および脂質異常症の併用療法を必要とする被験者を治療するのに有効である。特定の実施形態では、本方法によって治療可能な被験者は、高血圧および脂質異常症の治療を必要とする被験者である。本方法の特定の実施形態では、降圧薬および抗脂質異常症薬は個別に投与される。本方法の他の実施形態では、降圧薬および抗脂質異常症薬（例えば、ロスバスタチンまたはその塩）を含む単一剤形が投与される。本方法の特定の実施形態では、単一剤形はオルメサルタンおよびロスバスタチンを含む。
【００６９】
抵抗性高血圧
高血圧は生活様式の変化および薬剤で制御され得るが、制御されない高血圧または抵抗性高血圧は、高血圧集団の２２パーセントにおいて依然として対処されていない顕著な臨床的必要性である。抗高血圧療法のために利用可能な薬剤の範囲が広いにもかかわらず、その患者集団のセグメントは、１つ以上の薬剤を用いるベースラインの抗高血圧療法に対して抵抗性を示し続ける。特に治癒しにくい被験者集団は、抵抗性高血圧であることが臨床的に診断されている。抵抗性高血圧は、利尿剤を含む適切な３剤レジメンの全用量を遵守している被験者では目標血圧を達成できないものとして、Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7; Chobanian et al. (2003) Hypertension 42: 1206-1252)によって定義されている。さらに、抵抗性高血圧は、多数の医師により、全用量に伴う有害事象のリスクまたは発生率が理由で、十分であるが全用量に満たない適切な３剤レジメンに対する被験者の抵抗性に基づいて診断される。医師によって処方されるような「十分な」用量は、薬剤の全用量以下であり得る。「全」用量または「認可された最高用量」は、（ａ）高血圧の徴候として標識された薬剤の最高用量；（ｂ）ＪＮＣ７、ＢＨＤ−ＩＶ、ＥＳＨ／ＥＳＣもしくはＷＨＯ／ＩＳＨガイドラインに従って処方される薬剤の最高常用量；または（ｃ）特定の被験者における薬剤の最高耐量のなかで最低である。
【００７０】
上記のとおり、特定の実施形態では、本発明の方法は、抵抗性高血圧を治療するのに有効である。
【００７１】
特定の実施形態では、本発明の方法によって治療可能な被験者は、以前に高血圧に対して３剤レジメンで治療されている被験者であり、ここで、３剤のうちの１つ（すなわち、第１薬）は利尿剤であり、被験者の血圧は、３剤レジメンに準じて確立された血圧目標を超えて上昇したままに維持された。この方法では、３剤レジメンの第２薬および第３薬は、アンジオテンシン転換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、βアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、直接血管拡張薬、α１アドレナリン受容体遮断薬、中枢性α２アドレナリン受容体作動薬およびアルドステロン受容体作動薬から選択される。特定の実施形態では、第１、第２および第３薬は、それらの認可された最高用量で投与された。
【００７２】
高血圧および脂質異常症
高血圧患者の推定上の４０〜４５パーセントはまた脂質異常症を患う。高血圧および脂質異常症を患う患者を単一の治療薬で治療することが有利であると考えられることから、両疾患を同時に治療するための単一用量形態で組み合わせた治療薬が開発されている。抗高血圧薬および抗高脂血症薬の組み合わせ製剤は、国際公開第９５／２６１８８号、国際公開第９７／３７６８８号、国際公開第９９／１１２６０号、国際公開第００／４５８１８号、国際公開第０４／０６２７２９号、および国際公開第０６／０４００８５号に記載されている。１つのかかる単一用量形態は、アトルバスタチンおよびアムロジピンの臨床的に有用な組み合わせ製剤のCaduet（商標）である。
【００７３】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のロスバスタチンは、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、およびアテローム性動脈硬化症の治療にとって有用であり、またロスバスタチンのカルシウム塩は、Crestor（商標）の名称の下で市販されている。オルメサルタンメドキソミルは、本態性高血圧の治療にとって有用であり、Benicar（商標）の名称の下で市販されている。ロスバスタチンとオルメサルタンメドキソミルとの単一マトリックス製剤が投与されるとき、ロスバスタチンとオルメサルタンメドキソミルとの間に薬剤−薬剤相互作用（ＤＤＩ）が生じ、ロスバスタチンカルシウムの胃腸流体へのインビボ放出（すなわち、溶解）の遅延と、したがって胃腸膜へのその移行の遅延とをもたらし、ロスバスタチンの吸収を阻害する。
【００７４】
オルメサルタン
オルメサルタンメドキソミル製剤は、オルメサルタンメドキソミルを含有する他の単一製剤に対して生物学的に均等な製剤を得るため、インビトロ比較溶解試験において高い溶解速度のオルメサルタンメドキソミルを呈するように設計される必要がある。高いインビトロ溶解速度を得るため、オルメサルタンメドキソミル錠は好ましい崩壊剤を含み、それは低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびアルファ化デンプンからなる群から選択される１つ以上であってもよい。一実施形態では、オルメサルタンメドキソミル錠は、オルメサルタンメドキソミルを含む錠剤の総重量を基準として、７．５重量％以上の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、５重量％以上のカルボキシメチルセルロースカルシウム、１５重量％以上のクロスカルメロースナトリウム、１０重量％以上のクロスポビドン、５重量％以上のデンプングリコール酸ナトリウム、または５重量％以上のアルファ化デンプンを含む。別の実施形態では、オルメサルタンメドキソミルを含む区画は、オルメサルタンメドキソミルを含む錠剤の総重量を基準として、７．５〜６５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、５〜６０重量％のカルボキシメチルセルロースカルシウム、１５〜３０重量％のクロスカルメロースナトリウム、１０〜４０重量％のクロスポビドン、５〜４０重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、または５〜６０重量％のアルファ化デンプンを含む。さらなる実施形態では、オルメサルタンメドキソミルを含む錠剤は、オルメサルタンメドキソミルを含む錠剤の総重量を基準として、７．５〜６５重量％、好ましくは１０〜６０重量％、より好ましくは約２０±１重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含む。
【００７５】
オルメサルタン／ロスバスタチンＦＤＣ
オルメサルタンメドキソミルおよびロスバスタチンまたはその塩の単一剤形である改善された医薬組成物は、国際公開第２０１３／１４７４６２号に記載されている。この単一剤形は、各薬剤に対する分離した区画を含み、ここで各薬剤は別々に独立して調合される。単一剤形が投与されるとき、インビボ吸収に対する相互作用は最少化され、組み合わせ製剤は、薬剤の各々の単一製剤と生物学的に均等である。
【００７６】
特定の実施形態では、本発明の方法によって治療可能な被験者は、高血圧および脂質異常症に対する治療を必要とする被験者である。本方法の特定の実施形態では、降圧薬および抗脂質異常症薬が個別に投与される。本方法の他の実施形態では、降圧薬および抗脂質異常症薬（例えば、ロスバスタチンまたはその塩）を含む単一剤形が投与される。本方法の特定の実施形態では、単一剤形はオルメサルタンとロスバスタチンを含む。
【００７７】
本発明の方法および単一用量形態を作製するための方法において有用な代表的な単一剤形の説明が、国際公開第２０１３／１４７４６２号（その全体が参照により本明細書中に明示的に援用される）に記載されている。本発明の方法およびそれらを作製するための方法において有用な代表的な単一用量形態は後述される。
【００７８】
オルメサルタンメドキソミルおよびロスバスタチンまたはその塩（例えば、ロスバスタチンカルシウム）を含む、本発明の方法において有用な医薬組成物は、分離した区画を有する組み合わせ剤形に調合される。すなわち、医薬組成物は、オルメサルタンメドキソミルを含む区画、およびロスバスタチンまたはその塩を含む区画を含む単一剤形を有し、ここで、それらの区画は分離した形態で調合される。
【００７９】
医薬組成物では、活性成分（すなわち、オルメサルタンメドキソミルおよびロスバスタチンまたはその塩）は治療有効量で用いてもよい。例えば、オルメサルタンメドキソミルは、単位製剤（すなわち、単位剤形）で約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの量で用いてもよく、またロスバスタチンまたはその塩は、単位製剤（すなわち、単位剤形）で約２ｍｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約２０ｍｇの量で用いてもよい。ロスバスタチンの塩は、従来の薬学的に許容できる塩、例えばカルシウム塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、ベシル酸塩、およびカンシル酸塩であってもよい。好ましくは、ロスバスタチンカルシウムは本発明で用いてもよい。医薬組成物は、限定はされないが１日１回投与されてもよい。
【００８０】
医薬組成物は、ロスバスタチンまたはその塩を含む層およびオルメサルタンメドキソミルを含む層を含むかまたは本質的にそれらからなる分離した区画を有する組み合わせ剤形（すなわち、二重層錠剤形態）を有する。
【００８１】
ロスバスタチンまたはその塩を含む区画が特定の崩壊剤（すなわち、セルロース型および／またはポビドン型崩壊剤）を特定量で含むとき、ロスバスタチンまたはその塩の迅速な崩壊と高い初期溶解速度とが達成可能であり、それにより、ロスバスタチンまたはその塩の単一製剤に対して生物学的均等性を示す組み合わせ製剤を得ることができ得る。崩壊剤は、ポビドン（例えば、Kolidone（商標））、クロスポビドン（例えば、Polyplasdone（商標））、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびカルボキシメチルセルロースカルシウムからなる群から選択される１つ以上であってもよい。好ましくは、崩壊剤は、クロスポビドンとクロスカルメロースナトリウムとの混合物；またはクロスカルメロースナトリウムであってもよい。崩壊剤は、ロスバスタチンまたはその塩を含む区画の総重量を基準として、２〜２０重量％、好ましくは３〜１５重量％の範囲の量で存在し得る。他の崩壊剤が用いられるとき、ロスバスタチンまたはその塩の溶解速度は低下し；かつ／または用いられる量は増加し、それは圧縮工程中に不十分な圧縮力を引き起こし、それにより、得られた製剤（例えば、錠剤）の高い破砕性をもたらす場合がある。さらに、他の崩壊剤の使用は不十分な硬さをもたらし、それはパッケージングまたは送達における望ましくない問題を引き起こす場合がある。
【００８２】
オルメサルタンメドキソミルの場合、ロスバスタチンとオルメサルタンメドキソミルとを含む組み合わせ製剤は、オルメサルタンメドキソミルを含有する単一製剤に対して生物学的に均等な製剤を得るため、インビトロ比較溶解試験においてオルメサルタンメドキソミルの高い溶解速度を示すように設計される必要がある。高いインビトロ溶解速度を得るため、オルメサルタンメドキソミルを含む区画は、好ましい崩壊剤を含み、それは低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびアルファ化デンプンからなる群から選択される１つ以上であってもよい。一実施形態では、オルメサルタンメドキソミルを含む区画は、オルメサルタンメドキソミルを含む区画の総重量を基準として、７．５重量％以上の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、５重量％以上のカルボキシメチルセルロースカルシウム、１５重量％以上のクロスカルメロースナトリウム、１０重量％以上のクロスポビドン、５重量％以上のデンプングリコール酸ナトリウム、または５重量％以上のアルファ化デンプンを含む。別の実施形態では、オルメサルタンメドキソミルを含む区画は、オルメサルタンメドキソミルを含む区画の総重量を基準として、７．５〜６５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、５〜６０重量％のカルボキシメチルセルロースカルシウム、１５〜３０重量％のクロスカルメロースナトリウム、１０〜４０重量％のクロスポビドン、５〜４０重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、または５〜６０重量％のアルファ化デンプンを含む。さらなる実施形態では、オルメサルタンメドキソミルを含む区画は、オルメサルタンメドキソミルを含む区画の総重量を基準として、７．５〜６５重量％、好ましくは１０〜６０重量％、より好ましくは約２０±１重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含む。
【００８３】
医薬組成物は、前記崩壊剤に加えて、薬剤学の分野において好都合に用いられる１つ以上の賦形剤、例えば、希釈剤（または添加剤）、結合剤、潤滑剤をさらに含んでもよい。医薬組成物はまた、適切なコーティング剤、例えばフィルムコーティング剤でコーティングされてもよい。
【００８４】
希釈剤（または添加剤）は、ラクトース（その水和物を含む）、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、デンプン、微結晶性セルロース（例えば、Celphere（商標））、ケイ化微結晶性セルロース（例えば、Prosolv（商標））、リン酸水素カルシウム（その水和物を含む）、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、糖類、およびそれらの混合物を含む。結合剤は、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ゼラチン、デンプン、スクロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、およびそれらの混合物を含む。潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、タルク、コーンスターチ、カルナウバロウ、軽無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、水素化油、水素化油、酸化チタン、微結晶性セルロース、マクロゴール４０００もしくは６０００、ミリスチン酸イソプロピル、リン酸水素カルシウム、およびそれらの混合物を含む。コーティング剤、例えばフィルムコーティング剤は、Opadry（商標）などの従来型ポリマーを含む。フィルムコーティング剤は、限定はされないが、適切なサイズの製剤を提供するため、最少量で用いてもよい。
【００８５】
二重層錠剤形態を有する医薬組成物は、ロスバスタチンを含有する顆粒およびオルメサルタンメドキソミルを含有する顆粒をそれぞれ調製し、次にそれらの混合物を二重層錠剤プレス機で圧縮することによって調製してもよい。必要に応じて、得られた二重層錠剤は、Opadry（商標）などのフィルムコーティング剤でコーティングしてもよい。ロスバスタチンを含有する顆粒およびオルメサルタンメドキソミルを含有する顆粒は、乾式造粒法または湿式造粒法に従って調製してもよい。例えば、ロスバスタチンを含有する顆粒は、乾式造粒法に従って調製してもよい。すなわち、ロスバスタチンを含有する顆粒は、従来の方法に従い、ロスバスタチンカルシウム、添加剤（希釈剤）、崩壊剤、および潤滑剤を混合し、次にその混合物を例えばローラーコンパクター（TF mini, Vector）を用いて顆粒化することによって調製してもよい。またさらに、オルメサルタンメドキソミルを含有する顆粒は、湿式造粒法に従って調製してもよい。すなわち、オルメサルタンメドキソミルを含有する顆粒は、オルメサルタンメドキソミル、結合剤、添加剤（希釈剤）、崩壊剤を混合し、その混合物を高速混合機（MIC Developer-5, COMASA）を用いて顆粒化し、次に得られた顆粒を乾燥させ、ふるい分けることによって調製してもよい。
【００８６】
代表的な二重層錠剤は下記のように調製することができる。
【００８７】
ステップ１．ロスバスタチンを含有する顆粒の調製
ロスバスタチンカルシウム、ラクトース一水和物、Prosolv（商標）、リン酸カルシウム二塩基性二水和物、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、軽無水ケイ酸、およびステアリン酸マグネシウム（総量の８５％がロスバスタチン層内で用いられる）が２４メッシュを通してふるい分けられ、次に混合された。得られた混合物は、ローラーコンパクター（TF mini, Vector）を用いて顆粒化された。ロスバスタチン含有顆粒混合物を調製するため、得られた顆粒は、２４メッシュを通してふるい分けられ、次に３５メッシュを通して予備ふるい分けされたステアリン酸マグネシウム（総量の１５％がロスバスタチン層内で用いられる）と混合された。
【００８８】
ステップ２．オルメサルタンメドキソミルを含有する顆粒の調製
オルメサルタンメドキソミル、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、および低置換ヒドロキシプロピルセルロースが２４メッシュを通してふるい分けられ、次に混合された。得られた混合物は、高速混合機（MIC Developer-5, COMASA）を用いて顆粒化された。オルメサルタンメドキソミル含有顆粒混合物を調製するため、得られた乾式顆粒は、２４メッシュを通してふるい分けられ、次に３５メッシュを通して予備ふるい分けされたステアリン酸マグネシウムおよび８０メッシュを通して予備ふるい分けされた黄酸化鉄と混合された。
【００８９】
ステップ３．二重層錠剤の調製
二重層錠剤を得るため、ステップ１で調製されたロスバスタチン含有顆粒混合物とステップ２で調製されたオルメサルタンメドキソミル含有顆粒混合物とが二重層錠剤プレス機（BB-11, RIVA）を用いて圧縮された。得られた錠剤は、パンコーティング機（LDCS, VECTOR）においてOpadry（商標）でフィルムコーティングされた。
【００９０】
本発明の好ましい実施形態が例示され、説明されている一方、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなくその様々な変更形態がなされ得ることが理解されるであろう。
【００９１】
排他的な特性または特権が主張される本発明の実施形態は以下のように定義される。
【図１】
2018507176.tif 000004
【図２】
2018507176.tif 000005
【図３】
2018507176.tif 000006
【図４】
2018507176.tif 000007
【図５】
2018507176.tif 000008
【図６】
2018507176.tif 000009
【図７】
2018507176.tif 000010
【図８】
2018507176.tif 000011
【国際調査報告】
2018507176.tif 000012
2018507176.tif 000013