(57)【要約】本発明は、一般的に記載される、ならびに本明細書に記載されるクラス及びサブクラスの一般構造式（Ｉ）2018501279.tif 000006を有する化合物及びその薬学的に許容される誘導体を提供し、また、その薬学的組成物、ならびに腎臓病及び高血圧症等のアルドステロン濃度の上昇または異常なもしくは過度の線維症に関与する多くの状態または疾患のいずれかの治療のためのその使用方法をさらに提供する。
2018501279.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018501279.tif 000005
に記載される化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオマー、エステル、もしくは水和物であって、
式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、１つ以上のＨ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのいずれかが、１つ以上のＲ７によってさらに置換されるか、または、２つのＲ２置換基が、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、５〜６員の複素環式環を形成し、前記環は、１つ以上のＲ７で任意選択的に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらのいずれかが、１つ以上のＲ７によってさらに置換され、
Ｒ４は、Ｈ、ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、またはＯＲ５であり、
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、またはＯＲ８であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルである、化合物。
【請求項２】
各Ｒ１は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニル、ピリジル、イソプロピル、メトキシ、エチルオキシ、１−プロピルオキシ、または２−プロピルオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ２は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ニトロ、トリフルオロメチル、ジイソプロピルアミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メトキシ、フェノキシ、（４−フルオロ）フェノキシ、または（４−トリフルオロメトキシ）フェノキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
２つのＲ２置換基は、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、５〜６員の複素環式環を形成し、前記環は、１つ以上のＲ７で任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
２つのＲ２置換基は、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、メチレンジオキシである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記メチレンジオキシは、ジフルオロでさらに置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、ジフルオロ、ジクロロ、ジブロモ、ジメチル、ジメトキシ、ジトリフルオロメチル、ジトリフルオロエトキシ、及びジトリフルオロメトキシの中から選択される２つの同じ置換基による二置換を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、フルオロ及びクロロ、フルオロ及びブロモ、フルオロ及びメトキシ、クロロ及びメトキシ、ブロモ及びメトキシ、メチル及びメトキシ、トリフルオロメチル及びメトキシ、トリフルオロメトキシ及びメトキシ、フルオロ及びトリフルオロメチル、クロロ及びトリフルオロメチル、ブロモ及びトリフルオロメチル、メチル及びトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチル、フルオロ及びトリフルオロメトキシ、クロロ及びトリフルオロメトキシ、ブロモ及びトリフルオロメトキシ、メチル及びトリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシ、フルオロ及びトリフルオロエトキシ、クロロ及びトリフルオロエトキシ、ブロモ及びトリフルオロエトキシ、メチル及びトリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシ、ならびにトリフルオロメチル及びトリフルオロエトキシから選択される２つの異なる置換基による二置換を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、トリフルオロ、トリクロロ、及びトリブロモから選択される３つの同じ置換基による三置換を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、ジフルオロ及びクロロ、ジフルオロ及びブロモ、ジフルオロ及びトリフルオロメチル、ジフルオロ及びトリフルオロメトキシ、ジフルオロ及びトリフルオロエトキシ、ジクロロ及びフルオロ、ジクロロ及びブロモ、ジクロロ及びトリフルオロメチル、ジクロロ及びトリフルオロメトキシ、ジクロロ及びトリフルオロエトキシ、ジブロモ及びフルオロ、ジブロモ及びクロロ、ジブロモ及びトリフルオロメチル、ジブロモ及びトリフルオロメトキシ、ジブロモ及びトリフルオロエトキシ、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメチル、ならびにクロロ、ブロモ、及びトリフルオロメトキシから選択される異なる置換基による三置換を表す、請求項１に記載の化合物
【請求項１１】
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、シクロプロピル、イソブチル、またはｔ−ブチルである、請求項１に記載の化合物
【請求項１２】
Ｒ４は、水素、ＳＨ、ＮＨ２、またはＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール；（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（シクロプロピル）（ピリジン−３−イル）メタノール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−メチル−１−（ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−クロロピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−フェニルピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（５−（ジイソプロピルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（４−メトキシピリジン−３−イル）メタノール；（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（４−メトキシピリジン−３−イル）メタノール；１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロポキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロポキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（７−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（４，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（７−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（５，６−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（２，２−ジフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；
１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（５−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（５−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（７−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；（Ｒ）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；（Ｒ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；（Ｓ）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；（Ｓ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（７−メトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（５，６−ビス（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（５−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６，７−ビス（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシ−５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシ−５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシ−５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（５−フルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモ−５，７−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）−１−（５，６，７−トリクロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（５，７−ジクロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（５，７−ジフルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（５，７−ジクロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（６−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；２−（１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−ヒドロキシブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシアミド；及び１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記対象における線維症を軽減する方法。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、増加した、過度の、または不適切な線維症に関連するかまたはそれを特徴とする状態または疾患を予防、治療、またはその重症度を軽減する方法。
【請求項１７】
前記疾患または状態は、線維性肝疾患、肝虚血再灌流傷害、脳梗塞、虚血性心疾患、腎疾患、または肺（肺性）線維症である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記対象におけるアルドステロン濃度を低下させるための方法。
【請求項１９】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的組成物を対象に投与することを含む、アルドステロン濃度の上昇によって引き起こされる疾患を予防するための方法、またはその疾患について前記対象を治療する方法。
【請求項２０】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記対象における腎疾患または高血圧症を予防または治療する方法。
【請求項２１】
腎疾患は、慢性腎臓病である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患または状態は、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外性閉塞（胆管内の石）、胆管症（原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、及び遺伝性代謝疾患（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、及びα１アンチトリプシン欠損症）に関連する肝線維症；損傷し、かつ／または虚血性の臓器、移植片またはグラフト；虚血再灌流障害；膵炎；脳卒中；脳血管疾患；心筋虚血；粥状動脈硬化；腎不全；腎線維症；慢性腎臓病；多発性嚢胞腎；または突発性肺性線維症である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患または状態は、治癒を加速するための創傷の治療；損傷し、かつ／または虚血性の臓器、移植片またはグラフトの血管新生；脳、心臓、肝臓、腎臓、ならびに他の組織及び器官における虚血再灌流障害の寛解；慢性心虚血または心筋梗塞の結果としての心筋血流の正常化；血管塞栓後、または虚血性組織もしくは臓器に対する側副血管の発達または発達増強；線維性疾患；線維症及び硬変を含む肝疾患；肺線維症；造影剤腎症；腎臓塞栓に続発する線維症；腎外傷及び腎移植；慢性糖尿病及び／または高血圧症に続発する腎不全；筋萎縮性側索硬化症、筋ジストロフィー、強皮症、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、真性糖尿病、多発性硬化症、中枢神経系への外傷、ならびに異染性白質ジストロフィー等の白質ジストロフィー、レフサム病、副腎白質ジストロフィー、クラッベ病、フェニルケトン尿症、カナバン病、ペリツェウス・メルツバッハ病、及びアレキサンダー病を含む遺伝性神経変性疾患である、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）は、腎臓の生理機能において重要な役割を果たす。アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害薬、またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ＡＲＢ）は、高血圧症及びＣＫＤ等の腎障害の臨床管理における主力である。これらの治療は、アルドステロン濃度を低下させることによって主に作用すると考えられる。ＡＣＥ阻害またはＡＲＢ治療は、アルドステロンを減少させることに最初は成功するものの、患者の３０〜４０％において、最終的にはアルドステロンが治療前の濃度に戻り、長期的な治療有効性が大幅に制限されることが分かっている。この「アルドステロン・ブレイクスルー」の臨床的有意性がますます認められており、アルドステロン・エスケープに対処するためのいくつかのアプローチが考察されている。ミネラルコルチコイドであるアルドステロンは、電解質の恒常性、液量、及び血圧を調整する重要なホルモンとして知られてきた。アルドステロンは、ナトリウムの再吸収及びカリウムの排泄を制御するために、腎臓の遠位ネフロンにおいてミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）を通して作用する。慢性腎疾患の患者では、通常、血漿アルドステロン濃度が上昇しており、それが蛋白尿と相関していることが認められる。アルドステロンは、細胞増殖、炎症、及び線維症を直接的に加速すると考えられる。
【０００２】
米国の成人の１０人に１人が何らかの程度の慢性腎臓病（ＣＫＤ）に罹患しており、これは米国民の２０００万人超に相当する。ＣＫＤは、糖尿病性腎症及び非糖尿病性腎症の両方に起こり、蛋白尿の増加、機能的ネフロン量の低下、及びそれと同時に起こる腎機能の低下（糸球体濾過率（ＧＲＦ）＜６０ｍｌ／分）を特徴とする。糖尿病患者の２０〜４０％が何らかの形態のＣＫＤに進行すると推測される。２００４年には、米国の約８００万人の人々が、糸球体濾過率＜６０ｍｌ／分であると診断された。しばしば、ＣＫＤは、腎代替療法を必要とする生命を脅かす状態である末期腎疾患へと移行する。末期腎疾患になる患者の数は、過去１０年にわたって１年当たり平均７％で増加している。世界中で、約１１０万人の患者が腎代替療法を受けており、この数は、１０年後には２００万人を超えることが予想されており、そのうち５０万人は米国からである。腎代替療法が提供されなければ、多くの人々が腎不全の結果として脂肪するであろう。透析を受けている腎移植待ちの患者の年間死亡率は、２０％である。透析と腎臓移植を合わせたコストは、１兆ドルを超えると予測される。現在のところ、ＣＫＤの過程を逆行させる治療は存在しない。腎臓病に罹患する多くの患者は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害薬、またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ＡＲＢ）を用いた降圧療法の恩恵を受ける。これらの薬物は、通常、利尿薬と併せて与えられる。しかしながら、ＡＣＥ阻害またはＡＲＢ治療の初期の成功にもかかわらず、それらの長期的な治療有効性が制限されることが多い。疾患の進行を遅らせ、症状を逆行させ、腎代替療法の必要性を遅延するかまたは防ぐことによって、現在の医薬装備を補完することができる治療法に対する満たされていない大きな医学的必要性が引き続き存在し続ける。また、線維症の発生を予防することができる化合物の必要性も存在する。
【発明の概要】
【０００３】
一実施形態において、本発明の特定の新規化合物は、以下の式（Ｉ）に示される構造
【化１】
2018501279.tif 000003
またはその塩、溶媒和物、エナンチオマー、エステル、もしくは水和物を有し、
式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、１つ以上のＨ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル，アリール、またはヘテロアリールであり、これらのいずれかが、１つ以上のＲ７によってさらに置換されるか；または、２つのＲ２置換基が、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、５〜６員の複素環式環を形成し、前記環は、１つ以上のＲ７で任意選択的に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらのいずれかが、１つ以上のＲ７によってさらに置換され、
Ｒ４は、Ｈ、ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、またはＯＲ５であり、
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、アルキル，アリール、ヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、またはＯＲ８であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルである。
【０００４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、メトキシ、エチルオキシ、１−プロピルオキシ、または２−プロピルオキシである。特定の実施形態において、Ｒ２は、ジフルオロで任意選択的にさらに置換されたトリフルオロメトキシまたはメチレンジオキシである。
【０００５】
別の実施形態において、本発明で具現化される化合物を、それを必要とする対象に容易に投与するために、式Ｉの化合物と、希釈剤、賦形剤、担体、または１つ以上の他の化合物とを含む薬学的組成物が提供される。
【０００６】
一実施形態において、本発明の化合物は、アルドステロン合成酵素を阻害する。一実施形態において、本発明の化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ２を阻害する。別の実施形態において、本発明の化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ１と比較してＣＹＰ１１Ｂ２を選択的に阻害する。
【０００７】
別の態様において、本発明は、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、アルドステロン濃度の上昇に関連するかまたはそれを特徴とする状態または疾患の予防、治療、または重症度の軽減に関する。
【０００８】
別の態様において、本発明は、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、線維症の増加に関連するかまたはそれを特徴とする状態または疾患の予防、治療、または重症度の軽減に関する。
【０００９】
特定の実施形態において、有効量の上記化合物またはその薬学的組成物を用いた治療による恩恵を受ける疾患及び状態は、限定されないが、慢性腎疾患及び高血圧症を含む。アルドステロン濃度の上昇または高アルドステロン症に関連する他の状態は、高血圧性脈管合併症（内膜平滑筋の肥大後の硬化）、腎合併症（硬化症）、心臓合併症（肥大後の膨張）を含む。本明細書に記載される化合物、組成物、及び方法によって治療可能なアルドステロン濃度の上昇の症状は、非限定的な例として、疲労、頭痛、低カリウム血症、高ナトリウム血症、低マグネシウム血症、間欠性または一過性の麻痺、筋痙攣、筋力低下、しびれ、多尿症、多飲症、刺痛、及び代謝性アルカローシスを含む。
【００１０】
特定の実施形態において、有効量の上記化合物またはその薬学的組成物を用いた治療による恩恵を受ける疾患及び状態は、限定されないが、線維性肝疾患、肝虚血再灌流障害、脳梗塞、虚血性心疾患、心線維症、腎疾患、または肺（肺性）線維症を含む。他の実施形態において、疾患及び状態は、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外性閉塞（胆管内の石）、胆管症（原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、及び遺伝性代謝疾患（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、及びα１アンチトリプシン欠損症）に関連する肝線維症；損傷し、かつ／または虚血性の臓器、移植片またはグラフト；虚血再灌流障害；脳卒中；脳血管疾患；心筋虚血；粥状動脈硬化；膵炎；腎不全；腎線維症；慢性腎臓病；多発性嚢胞腎；強皮症；全身性硬化症；皮膚線維症、及び突発性肺性線維症である。さらなる実施形態において、治療は、創傷の治癒加速；術後の傷の軽減；癒着形成の軽減；損傷し、かつ／または虚血性の臓器、移植片またはグラフトの血管新生；脳、心臓、肝臓、腎臓、ならびに他の組織及び器官における虚血再灌流障害の寛解；慢性心虚血または心筋梗塞の結果としての心筋血流の正常化；血管塞栓後、または虚血性組織もしくは臓器に対する側副血管の発達または発達増強；線維性疾患；線維症及び硬変を含む肝疾患；肺線維症；造影剤腎症；腎臓塞栓に続発する線維症；腎外傷及び腎移植；慢性糖尿病及び／または高血圧症に続発する腎不全；筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、及び／または真性糖尿病のためである。
【００１１】
定義
本明細書に記載される化合物は、任意の数の置換基または官能部分で置換されてもよいことを理解されたい。概して、「任意選択的に」という用語が先行する場合または先行しない場合の「置換された」という用語、及び本発明の式に含まれる置換基は、所与の構造における水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置換されることを指す。任意の所定の構造における１つより多くの位置が、特定の基から選択された１つより多くの置換基で置換され得る場合、置換基は、あらゆる位置において同じかまたは異なり得る。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことが企図される。広範な態様において、許容可能な置換基は、有機化合物の非環式及び環式、分枝状及び非分枝状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族、炭素及びヘテロ原子置換基を含む。本発明の目的のために、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の価を満たす本明細書に記載される有機化合物の水素置換基及び／または任意の許容可能な置換基を有し得る。さらに、本発明は、いかなる場合も有機化合物の許容可能な置換基によって制限されることは意図しない。本発明によって想定される置換基及び可変基の組合せは、好ましくは、例えば、上に概説した疾患の治療及び予防に有用である安定な化合物の形成をもたらすものである。置換基の例は、限定されないが、脂肪族；ヘテロ脂肪族；脂環式；複素環式；芳香族、ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アラルキル；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；または−ＧＲＧ１（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｓ）−、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）ＮＲＧ３−、−ＯＣ（＝ＮＲＧ２）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝ＮＲＧ３）−、−ＮＲＧ２ＳＯ２−、−ＮＲＧ２ＳＯ２ＮＲＧ３−、または−ＳＯ２ＮＲＧ２−である）を含み、ＲＧ１、ＲＧ２、及びＲＧ３の各出現は、独立して、限定されないが、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール部分を含む。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態によって例示される。
【００１２】
本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、好ましくは、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、検出されるのに十分な期間、好ましくは、本明細書に詳述される目的のために有用であるのに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「脂肪族」という用語は、１つ以上の官能基で任意選択的に置換された、ＩＵＰＡＣによって定義される飽和及び不飽和の両方の、直鎖状（すなわち、非分枝状）または分枝状の脂肪族炭化水素を含む。本明細書において定義される場合、「脂肪族」は、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニル部分を含むことを意図する。したがって、本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直線状または分枝状のアルキル基を含む。「アルケニル」、「アルキニル」等の他の一般的な用語にも類似の慣例が適用される。さらに、本明細書で使用される場合、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」等の用語は、置換基及び非置換基の両方を包含する。特定の実施形態において、本明細書で使用される場合、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換、非置換、分枝状、または非分枝状）を示すために使用される。いくつかの場合において、脂肪族は、その中に不飽和を含む脂環式またはシクロアルキルを含んでもよい。
【００１４】
特定の実施形態において、本発明に用いられるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１〜２０個、２〜２０個、３〜２０個、４〜２０個、５〜２０個、６〜２０個、７〜２０個、または８〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。特定の他の実施形態において、本発明に用いられるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１〜１０個、２〜１０個、３〜１０個、４〜１０個、５〜１０個、６〜１０個、７〜１０個、または８〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、本発明に用いられるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１〜８個、２〜８個、３〜８個、４〜８個、５〜８個、６〜２０個、または７〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、本発明に用いられるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１〜６個、２〜６個、３〜６個、４〜６個、または５〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、本発明に用いられるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１〜４個、２〜４個、または３〜４個の炭素原子を含有する。例示的な脂肪族基は、したがって、限定されないが、例えば、同様に１つ以上の置換基を担持し得る、メチル，エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル，アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、部分等を含む。アルケニル基は、限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−ｌ−イル等を含む。代表的なアルキニル基は、限定されないが、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニル等を含む。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「脂環式」という用語は、脂肪族化合物及び環式化合物の特性を組み合わせた化合物を指し、限定されないが、環式または多環式の脂肪族炭化水素及び架橋シクロアルキル化合物を含み、１つ以上の官能基で任意選択的に置換される。当業者には認識されるように、「脂環式」は、本明細書において、限定されないが、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル部分を含むことが意図され、１つ以上の官能基で任意選択的に置換される。例示的な脂環式基は、したがって、例えば、限定されないが、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサニルエチル、ノルボルビル部分等を含み、同様に１つ以上の置換基を担持し得る
【００１６】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜７個、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する基を具体的に指す。好適なシクロアルキルは、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含み、脂肪族、ヘテロ脂肪族、または複素環式部分の場合におけるように、任意選択的に置換されてもよい。「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」等の他の一般的な用語にも類似の慣例が適用される。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態によって例示される。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ脂肪族」という用語は、主鎖中の１つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換された脂肪族部分を指す。したがって、ヘテロ脂肪族基は、炭素原子の代わりに、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素原子を含有する脂肪族鎖を指す。ヘテロ脂肪族部分は、分岐または直鎖非分岐であり得る。特定の実施形態において、ヘテロ脂肪族部分は、その上にある水素原子のうちの１つ以上を、限定されないが、脂肪族；ヘテロ脂肪族；脂環式；複素環式；芳香族、ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；または−ＧＲＧ１（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｓ）−、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）ＮＲＧ３−、−ＯＣ（＝ＮＲＧ２）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝ＮＲＧ３）−、−ＮＲＧ２ＳＯ２−、−ＮＲＧ２ＳＯ２ＮＲＧ３−、または−ＳＯ２ＮＲＧ２−である）を含む１つ以上の部分で独立して置換することによって置換され、ＲＧ１、ＲＧ２、及びＲＧ３の各出現は、独立して、限定されないが、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族，アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール部分を含む。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態によって例示される。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ脂環式」、「ヘテロシクロアルキル」、または「複素環式」という用語は、ヘテロ脂肪族及び環式化合物の特性を組み合わせた化合物を指し、限定されないが、少なくとも１つの環原子が、Ｏ、Ｓ、及びＮ（窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化されてもよい）から選択されるヘテロ原子である５〜１６個の原子を有する飽和及び不飽和の単環式環系または他環式環系を含み、環系は、本明細書に定義される１つ以上の官能基で任意選択的に置換される。特定の実施形態において、「複素環式」という用語は、非芳香族の５員環、６員環、もしくは７員環、または多環式基を指し、限定されないが、以下を含む：酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する縮合６員環を含む２環式基または３環式基であり、この場合、（ｉ）各５員環は、０〜２個の二重結合を有し、各６員環は、０〜２個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素及び硫黄ヘテロ原子が任意選択的に酸化されてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロは、任意選択的に四級化されてもよく、（ｉｖ）上記複素環式間のいずれかがアリールまたはヘテロアリール環に縮合してもよい。代表的な複素環は、限定されないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、及びテトラヒドロフリル。特定の実施形態において、「置換ヘテロシクロアルキルまたは複素環」基が用いられ、本明細書で使用される場合、その上にある１つ以上の水素原子を、脂肪族；ヘテロ脂肪族；脂環式；複素環式；芳香族、ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；または−ＧＲＧ１（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｓ）−、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）ＮＲＧ３−、−ＯＣ（＝ＮＲＧ２）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝ＮＲＧ３）−、−ＮＲＧ２ＳＯ２−、−ＮＲＧ２ＳＯ２ＮＲＧ３−、または−ＳＯ２ＮＲＧ２−である）で独立して置換することによって置換される上に定義したようなヘテロシクロアルキルまたは複素環基を指し、この場合、ＲＧ１、ＲＧ２、及びＲＧ３の各出現は、独立して、限定されないが、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール部分を含む。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態によって例示される。
【００１９】
さらに、前述の及び本明細書に記載される脂環式または複素環式部分のいずれかが、それに縮合したアリールまたはヘテロアリール部分を含んでもよいことを認識されたい。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態によって例示される。
【００２０】
一般的に、本明細書で使用される場合、「芳香族部分」という用語は、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有する、安定な単環式または多環式の不飽和部分を指し、それらの各々は、置換または非置換であり得る。特定の実施形態において、「芳香族部分」という用語は、各環原子において環の平面に垂直なｐ軌道を有し、環内のｐｉ電子の数が（４ｎ＋２）（式中、ｎは整数である）であるヒュッケル則を満たす平面環を意味する。芳香族性に関するこれらの基準の１つまたは全てを満たさない単環式または多環式の不飽和部分は、本明細書において「非芳香族」と定義され、「脂環式」という用語に包含される。芳香族部分の例は、限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェナントリル、及びアントラシルを含む。
【００２１】
一般的に、本明細書で使用される場合、「ヘテロ芳香族部分」という用語は、各環原子において環の平面に垂直なｐ軌道を有し、環内のｐｉ電子の数が（４ｎ＋２）（式中、ｎは整数である）であるヒュッケル則を満たす少なくとも１つの環を含む、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有する、安定な置換または非置換の不飽和単環複素環式または多環複素環式部分を指す。ヘテロ芳香族部分の例は、限定されないが、ピリジル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリル、及びテトラヒドロキナゾリルを含む。
【００２２】
また、本明細書において定義される芳香族及びヘテロ芳香族部分は、脂肪族（例えば、アルキル）またはヘテロ脂肪族（例えば、ヘテロアルキル）部分を介して結合してもよく、したがって、−（脂肪族）芳香族、−（ヘテロ脂肪族）芳香族、−（脂肪族）ヘテロ芳香族、−（ヘテロ脂肪族）ヘテロ芳香族、−（アルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）芳香族、−（アルキル）ヘテロ芳香族、及び−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族部分等の部分を含むことを認識されたい。したがって、本明細書で使用される場合、「芳香族またはヘテロ芳香族部分」と「芳香族、ヘテロ芳香族、（アルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族、及び−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族」という句は、交換可能である。いくつかの場合において、対応する部分は、同義的に、アラルキル、ヘテロアラルキル等と称されてもよい。置換基は、限定されないが、以前に述べた置換基、すなわち、脂肪族部分に関して、または本明細書に開示される他の部分に関して列挙される置換基のいずれかを含み、安定な化合物を形成する。
【００２３】
一般的に、「アリール」という用語は、脂肪族（例えば、アルキル）またはヘテロ脂肪族（例えば、ヘテロアルキル）部分を介した結合されるものを除いて、前述のような芳香族部分を指す。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は、限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等を含む、芳香族に関するヒュッケル則を満たす１つまたは２つの環を有する単環式または二環式の炭素環系を指す。
【００２４】
同様に、「ヘテロアリール」という用語は、脂肪族（例えば、アルキル）またはヘテロ脂肪族（例えば、ヘテロアルキル）部分を介して結合されるものを除いて、前述のようなヘテロ芳香族部分を指す。本発明の特定の実施形態において、「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、約５〜約１０個の環原子を有する環状不飽和ラジカルを指し、１つの環原子は、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択され、０、１つ、または２つの環原子は、Ｓ、Ｏ、及びＮから独立して選択されるさらなるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素であり、ラジカルは、環原子のいずれかを介して分子の残りに結合され、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロールイル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾールイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニルイソキノリニル等である。
【００２５】
本明細書に定義される場合、「アリール」及び「ヘテロアリール」基（二環式アリール基を含む）は、非置換または置換であってもよく、この場合、置換は、その上にある水素原子のうちの１つ以上と、以前に述べた置換基、すなわち、脂肪族部分に関して、または本明細書に開示される他の部分に関して列挙される置換基のいずれかと独立して置換することを含み、安定な化合物を形成する。例えば、アリール及びヘテロアリール基（二環式アリール基を含む）は、非置換または置換であってもよく、この場合、置換は、その上にある水素原子のうちの１つ以上と、限定されないが、脂肪族；ヘテロ脂肪族；脂環式；複素環式；芳香族、ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；または−ＧＲＧ１（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｓ）−、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲＧ２）ＮＲＧ３−、−ＯＣ（＝ＮＲＧ２）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝ＮＲＧ３）−、−ＮＲＧ２ＳＯ２−、−ＮＲＧ２ＳＯ２ＮＲＧ３−、または−ＳＯ２ＮＲＧ２−である）を含む以下の部分のいずれか１つ以上と独立して置換することを含み、ＲＧ１、ＲＧ２、及びＲＧ３の各出現は、独立して、限定されないが、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族，アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール部分を含む。さらに、任意の２つの隣接する基が、一緒になって、４員、５員、６員、または７員の置換または非置換の脂環式または複素環式部分を表し得ることを認識されたい。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態によって例示される。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」または「アルキルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合された飽和（すなわち、Ｏ−アルキル）または不飽和（すなわち、Ｏ−アルケニル及びＯ−アルキニル）の基を指す。特定の実施形態において、アルキル基は、１〜２０；２〜２０；３〜２０；４〜２０；５〜２０；６〜２０；７〜２０、または８〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。特定の他の実施形態において、アルキル基は、１〜１０；２〜１０；３〜１０；４〜１０；５〜１０；６〜１０；７〜１０、または８〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、本発明に用いられるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１〜８；２〜８；３〜８；４〜８；５〜８；６〜２０、または７〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜６；２〜６；３〜６；４〜６、または５〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜４；２〜４、または３〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルコキシの例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソオキシ等を含む。
【００２７】
本明細書で使用される「チオアルキル」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合された飽和（すなわち、Ｓ−アルキル）または不飽和（すなわち、Ｓ−アルケニル及びＳ−アルキニル）の基を指す。特定の実施形態において、アルキル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。特定の他の実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、本発明に用いられるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。チオアルキルの例は、限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ等を含む。
【００２８】
「アルキルアミノ」という用語は、構造−ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書に定義される脂肪族または脂環式である）を有する基を指す。「アミノアルキル」という用語は、構造ＮＨ２Ｒ’−を有する基を指し、式中、Ｒ’は、本明細書に定義される脂肪族または脂環式を指す。特定の実施形態において、脂肪族基または脂環式基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。特定の他の実施形態において、脂肪族または脂環式基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族または脂環式基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族または脂環式基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、Ｒ´は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する基である。アルキルアミノの例は、限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、イソ−プロピルアミノ等を含む。
【００２９】
本発明の化合物の上記脂肪族（及び他の）部分の置換基のいくつかの例は、限定されないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃ１；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＲｘ；−ＳＲｘ；−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２を含み、Ｒｘの各出現は、限定されないが、独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式，アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、前述の及び本明細書に記載される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分岐または非分岐、飽和または不飽和であってもよく、前述の及び本明細書に記載されるアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であってもよい。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態によって例示される。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を指す。
【００３１】
「ハロアルキル」という用語は、それに結合した１、２または３個のハロゲン原子を有する、上に定義したようなアルキル基を示し、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチル等のような基によって例示される。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、第一級（−ＮＨ２）、第二級（−ＮＨＲｘ）、第三級（−ＮＲｘＲｙ）、または第四級（−Ｎ＋ＲｘＲｙＲｚ）アミンを指し、式中、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、独立して、本明細書に定義される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分である。アミノ基の例は、限定されないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノ、及びプロピルアミノを含む。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分である）を有する基を指す。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２−６アルケニレン」という用語は、ラジカルの両端に自由原子価「−」を有し、２〜６個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる、置換または非置換の、直鎖状または分岐状の不飽和二価ラジカルを指し、この場合、不飽和は、二重結合としてみ存在し、二重結合は、鎖の第１の炭素と分子の残りとの間に存在することができる。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「脂肪族」、「ヘテロ脂肪族」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」等の用語は、置換及び非置換の、飽和及び不飽和の、ならびに直鎖状及び分岐状の基を包含する。同様に、「脂環式」、「複素環式」、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」等の用語は、置換及び非置換の、飽和及び不飽和の基を包含する。さらに、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキニル」、「芳香族」、「ヘテロ芳香族」、「アリール」、「ヘテロアリール」等の用語は、置換基及び非置換基の両方を包含する。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される誘導体」という用語は、患者に投与されると、本明細書の他の箇所に記載される化合物、またはその代謝物もしくは残留物を（直接的もしくは間接的に）提供することができる、そのような化合物の任意の薬学的に許容される塩、エステル、もしくはそのようなエステルの塩、または任意の他の付加物もしくは誘導体を指す。したがって、薬学的に許容される誘導体は、特にプロドラッグを含む。プロドラッグは、通常、薬理学的活性が有意に低い、インビボで除去され易く、薬理学的活性種として親分子を産生するさらなる部分を含有する化合物の誘導体である。プロドラッグの一例は、インビボで切断され、対象となる化合物を産生するエステルである。別の例は、酸化的代謝を受け易く、Ｎ−脱メチル化をもたらす化合物のＮ−メチル誘導体である。様々な化合物のプロドラッグ、ならびにプロドラッグを作製するために親化合物を誘導化するための材料及び方法は既知であり、本発明に適合され得る。特定の例示的な薬学的組成物及び薬学的に許容される誘導体が、本明細書において後により詳細に論じられる。
【００３７】
「互変異性」という用語は、分子の１つの原子のプロトンが別の原子に移動する現象を指す。Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｐａｇｅｓ  ６９−７４（１９９２）を参照されたい。本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、プロトンの移動によって生成される化合物を指す。
【００３８】
本明細書で使用される「保護基」という用語は、多官能化合物における別の反応部位で反応が選択的に実行され得るように、特定の官能部分、例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮが一時的にブロックされることを意味する。好ましい実施形態において、保護基は、良好な収率で選択的に反応し、予測される反応に対して安定な保護マトリックスを付与する；保護基は、他の官能基を攻撃しない、容易に入手可能な、好ましくは無毒性の試薬によって良好な収率で選択的に除去されなければならない；保護基は、（より好ましくは、新しい立体中心を生成させることなく）容易に分離可能な誘導体を形成し、保護基は、さらなる反応部位を回避するために、最小限のさらなる官能基を有する。本明細書に記載されるように、酸素、硫黄、窒素、及び炭素保護基が用いられ得る。例えば、特定の実施形態において、本明細書に詳述されるように特定の例示的な酸素保護基が用いられる。これらの酸素保護基は、限定されないが、メチルエーテル、置換メチルエーテル（例えば、いくつか例を挙げると、ＭＯＭ（メトキシメチルエーテル）、ＭＴＭ（メトキシチオメチルエーテル）、ＢＯＭ（ベンジルオキシメチルエーテル）、ＰＭＢＭまたはＭＰＭ（ｐ−メトキシベンゾイルオキシメチルエーテル））、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル（例えば、いくつか例を挙げると、ＴＭＳ（トリメチルシリルエーテル）、ＴＥＳ（トリエチルシリルエーテル）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリルエーテル）、ＴＢＤＭＳ（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）、トリベンジルシリルエーテル、ＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル））、エステル（例えば、いくつか例を挙げると、ギ酸、酢酸、安息香酸（Ｂｚ）、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸）、炭酸、環状ケタールを含む。特定の他の例示的な実施形態において、窒素保護基が用いられる。これらの窒素保護基は、いくつか例を挙げると、限定されないが、カルバミン酸（いくつか例を挙げると、メチル、エチル、及び置換エチルカルバミン酸（例えば、Ｔｒｏｃ）を含む）アミド、環状イミド誘導体、Ｎ−アルキル及びＮ−アリールアミン、イミン誘導体、ならびにエナミン誘導体を含む。特定の他の例示的な保護基が本明細書に詳述されるが、本発明は、これらの保護基に限定されることを意図するものではなく、むしろ、様々なさらなる均等な保護基が、上記基準を用いて容易に特定され得、また本発明に用いられ得ることを認識されたい。さらに、様々な保護基が「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．，Ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９」に記載されており、その内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「単離された」という用語は、本発明の化合物に適用される場合、（ｉ）天然においてもしくは作製されたときに会合していた少なくともいくつかの成分から分離され、かつ／または（ｉｉ）人の手によって生成、調製、もしくは操作された、そのような化合物を指す。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「生物学的試料」という用語は、限定されることなく、細胞培養物またはその抽出物；動物（例えば、哺乳動物）から得られる生検材料またはその抽出物；及び、血液、唾液、尿、便、精液、涙、もしくは他の体液、またはそれらの抽出物；及びそれを精製したものを含む。例えば、「生物学的試料」という用語は、単細胞微生物（細菌及び酵母等）及び多細胞生物（植物及び動物、例えば、脊椎動物または哺乳動物、特に、健康なまたは外見上健康なヒト対象、または診断もしくは調査される状態もしくは疾患に罹患するヒト患者）を含む、任意の生体から得られるか、排泄されるか、または分泌される、任意の固体または液体試料を指す。生物学的試料は、固体材料、例えば、組織、細胞、細胞ペレット、細胞抽出物、細胞ホモジネート、もしくは細胞画分；または、生検材料、もしくは生体液を含む任意の形態であり得る。生体液は、任意の部位（例えば、血液、唾液（または口腔細胞を含有する洗口液）、涙、血漿、血清、尿、胆汁、精液、脳脊髄液、羊水、腹膜液、及び胸膜液、またはそれらからの細胞、房水もしくは硝子体液、または任意の体分泌物）、漏出液、滲出液（例えば、膿瘍または任意の他の感染部位もしくは炎症部位から得られる液体）から得られてもよいか、あるいは関節（例えば、正常関節、または関節リウマチ、骨関節炎、痛風または化膿性関節炎等に罹患する関節）から得られる液体であってもよい。生物学的試料は、任意の器官または組織（生検標本または剖検標本を含む）から得ることができるか、または細胞（一次細胞または培養細胞のいずれか）、または任意の細胞、組織、もしくは器官によって条件付けされた培地を含んでもよい。生物学的試料はまた、組織の切片、例えば、組織学的目的のために採取された凍結切片を含んでもよい。生物学的試料はまた、細胞または組織ホモジネートの部分または全分画によって生じるタンパク質、脂質、炭水化物、及び核酸を含む生物学的分子の混合物を含む。試料は、好ましくは、ヒト対象から採取されるが、生物学的試料は、任意の動物、植物、細菌、ウイルス、酵母等に由来してもよい。本明細書で使用される場合、動物という用語は、例えば、哺乳動物、鳥、爬虫類、両生類、魚、虫、及び単細胞を含む、任意の発育段階にあるヒト及び非ヒト動物を指す。細胞培養物及び生組織試料は、多数の動物であると考えられる。特定の例示的な実施形態において、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。動物は、トランスジェニック動物またはヒトのクローンであってもよい。所望の場合、生物学的試料は、予備分離法を含む予備処理に供されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】本発明の化合物によるＣＹＰ１１Ｂ１及びＣＹＰ１１Ｂ２の阻害を示す。
【図２Ａ】腎損傷モデルにおける本発明の化合物の効果を示す。
【図２Ｂ】腎損傷モデルにおける本発明の化合物の効果を示す。
【図２Ｃ】腎損傷モデルにおける本発明の化合物の効果を示す。
【図２Ｄ】腎損傷モデルにおける本発明の化合物の効果を示す。
【図３】６つのうち５つの腎摘除術モデルにおける、本発明の化合物が血圧に与える効果を示す。
【図４Ａ】６つのうち５つの腎摘除術モデルにおける、本発明の化合物が腎損傷に与える効果を示す。
【図４Ｂ】６つのうち５つの腎摘除術モデルにおける、本発明の化合物が腎損傷に与える効果を示す。
【図４Ｃ】６つのうち５つの腎摘除術モデルにおける、本発明の化合物が腎損傷に与える効果を示す。
【図４Ｄ】６つのうち５つの腎摘除術モデルにおける、本発明の化合物が腎損傷に与える効果を示す。
【図５】６つのうち５つの腎摘除術モデルにおける、本発明の化合物が腎組織構造に与える効果を示す。
【図６Ａ】多発性嚢胞腎（ＰＣＫ）の遺伝モデルにおいて、体重のパーセントとしての腎臓重量（Ａ）、及び体重のパーセントとしての処理前の腎臓重量のパーセント（Ｂ）に化合物が与える効果を示す。
【図６Ｂ】多発性嚢胞腎（ＰＣＫ）の遺伝モデルにおいて、体重のパーセントとしての腎臓重量（Ａ）、及び体重のパーセントとしての処理前の腎臓重量のパーセント（Ｂ）に化合物が与える効果を示す。
【図７Ａ】多発性嚢胞腎の遺伝モデルにおいて、切片面積のパーセントとしての腎臓嚢胞面積（Ａ）、及び切片面積のパーセントとしての処理前の嚢胞面積のパーセント（Ｂ）に化合物が与える効果を示す。
【図７Ｂ】多発性嚢胞腎の遺伝モデルにおいて、切片面積のパーセントとしての腎臓嚢胞面積（Ａ）、及び切片面積のパーセントとしての処理前の嚢胞面積のパーセント（Ｂ）に化合物が与える効果を示す。
【図８】多発性嚢胞腎の遺伝モデルにおいてシリウスレッド染色により測定された、腎臓のコラーゲン含有量に化合物が与える効果を示す
【図９】多発性嚢胞腎の遺伝モデルにおいて、化合物が尿中蛋白排泄に与える効果を示す。
【図１０】多発性嚢胞腎の遺伝モデルにおいてシリウスレッド染色により測定された、肝臓のコラーゲン含有量に化合物が与える効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
一実施形態において、本発明の特定の新規化合物は、以下の式（Ｉ）に示される構造
【化２】
2018501279.tif 000004
またはその塩、溶媒和物、エナンチオマー、エステル、もしくは水和物を有し、
式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、１つ以上のＨ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル，アリール、またはヘテロアリールであり、これらのいずれかが、１つ以上のＲ７によってさらに置換されるか；または、２つのＲ２置換基が、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、５〜６員の複素環式環を形成し、前記環は、１つ以上のＲ７で任意選択的に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらのいずれかが、１つ以上のＲ７によってさらに置換され、
Ｒ４は、Ｈ、ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、またはＯＲ５であり、
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、アルキル，アリール、ヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、またはＯＲ８であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルである。
【００４３】
特定の実施形態において、各Ｒ１は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニル、ピリジル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、または２−プロピルオキシである。
【００４４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、１−プロピルオキシまたは２−プロピルオキシである。
【００４５】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素である。
【００４６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、フルオロである。
【００４７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、クロロである。
【００４８】
特定の実施形態において、Ｒ１は、ブロモである。
【００４９】
特定の実施形態において、Ｒ１は、フェニルである。
【００５０】
特定の実施形態において、Ｒ１は、ピリジルである。
【００５１】
特定の実施形態において、Ｒ１は、イソプロピルである。
【００５２】
特定の実施形態において、Ｒ１は、メトキシである。
【００５３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、エトキシである。
【００５４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、２−プロピルオキシである。
【００５５】
特定の実施形態において、Ｒ１は、１−プロピルオキシである。
【００５６】
特定の実施形態において、各Ｒ２は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ニトロ、トリフルオロメチル、ジイソプロピルアミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メトキシ、またはフェノキシである。
【００５７】
特定の実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロエトキシである。
【００５８】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素である。
【００５９】
特定の実施形態において、Ｒ２は、フルオロである。
【００６０】
特定の実施形態において、Ｒ２は、クロロである。
【００６１】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ブロモである。
【００６２】
特定の実施形態において、Ｒ２は、シアノである。
【００６３】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＯＮＨ２である。
【００６４】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ニトロである。
【００６５】
特定の実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメチルである。
【００６６】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジイソプロピルアミノである。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメトキシである。
【００６８】
特定の実施形態において、Ｒ２は、メトキシである。
【００６９】
特定の実施形態において、Ｒ２は、フェノキシである。
【００７０】
特定の実施形態において、Ｒ２は、（４−フルオロ）フェノキシである。
【００７１】
特定の実施形態において、Ｒ２は、（４−トリフルオロメトキシ）フェノキシである。
【００７２】
特定の実施形態において、２つのＲ２置換基は、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、５〜６員の複素環式環を形成し、前記環は、１つ以上のＲ７で任意選択的に置換される。
【００７３】
一実施形態において、２つのＲ２置換基は、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、メチレンジオキシであり、任意選択的にジフルオロでさらに置換される。
【００７４】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジフルオロ、ジクロロ、ジブロモ、ジメチル、ジメトキシ、ジトリフルオロメチル、ジトリフルオロエトキシ、及びジトリフルオロメトキシ等の２つの同じ置換基による二置換を表す。
【００７５】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジフルオロである。
【００７６】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジクロロである。
【００７７】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジブロモである。
【００７８】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジメチルである。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジメトキシである。
【００８０】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジトリフルオロメチルである。
【００８１】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジトリフルオロメトキシである。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジトリフルオロエトキシである。
【００８３】
特定の実施形態において、Ｒ２は、フルオロ及びクロロ、フルオロ及びブロモ、フルオロ及びメトキシ、クロロ及びメトキシ、ブロモ及びメトキシ，メチル及びメトキシ、トリフルオロメチル及びメトキシ、トリフルオロメトキシ及びメトキシ、フルオロ及びトリフルオロメチル、クロロ及びトリフルオロメチル、ブロモ及びトリフルオロメチル，メチル及びトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチル、フルオロ及びトリフルオロメトキシ、クロロ及びトリフルオロメトキシ、ブロモ及びトリフルオロメトキシ，メチル及びトリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシ、フルオロ及びトリフルオロエトキシ、クロロ及びトリフルオロエトキシ、ブロモ及びトリフルオロエトキシ，メチル及びトリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシまたはトリフルオロメチル及びトリフルオロエトキシ等の２つの異なる置換基による二置換を表す。
【００８４】
特定の実施形態において、Ｒ２は、フルオロ及びクロロである。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｒ２は、フルオロ及びブロモである。
【００８６】
特定の実施形態において、Ｒ２は、フルオロ及びメトキシである。
【００８７】
特定の実施形態において、Ｒ２は、クロロ及びメトキシである。
【００８８】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ブロモ及びメトキシである。
【００８９】
特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル及びメトキシである。
【００９０】
特定の実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメチル及びメトキシである。
【００９１】
特定の実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメチル及びメトキシである。
【００９２】
特定の実施形態において、Ｒ２は、フルオロ及びトリフルオロメチルである。
【００９３】
特定の実施形態において、Ｒ２は、クロロ及びトリフルオロメチルである。
【００９４】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ブロモ及びトリフルオロメチルである。
【００９５】
特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル及びトリフルオロメチルである。
【００９６】
特定の実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルである。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｒ２は、フルオロ及びトリフルオロメトキシである。
【００９８】
特定の実施形態において、Ｒ２は、クロロ及びトリフルオロメトキシである。
【００９９】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ブロモ及びトリフルオロメトキシである。
【０１００】
特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル及びトリフルオロメトキシである。
【０１０１】
特定の実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシである。
【０１０２】
特定の実施形態において、Ｒ２は、フルオロ及びトリフルオロエトキシである。
【０１０３】
特定の実施形態において、Ｒ２は、クロロ及びトリフルオロエトキシである。
【０１０４】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ブロモ及びトリフルオロエトキシである。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル及びトリフルオロエトキシである。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシである。
【０１０７】
特定の実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメチル及びトリフルオロエトキシである。
【０１０８】
特定の実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロ、トリクロロ、またはトリブロモ等の３つの同じ置換基による三置換を表す。
【０１０９】
特定の実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロである。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ｒ２は、トリクロロである。
【０１１１】
特定の実施形態において、Ｒ２は、トリブロモである。
【０１１２】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジフルオロ及びクロロ、ジフルオロ及びブロモ、ジフルオロ及びトリフルオロメチル、ジフルオロ及びトリフルオロメトキシ、ジフルオロ及びトリフルオロエトキシ、ジクロロ及びフルオロ、ジクロロ及びブロモ、ジクロロ及びトリフルオロメチル、ジクロロ及びトリフルオロメトキシ、ジクロロ及びトリフルオロエトキシ、ジブロモ及びフルオロ、ジブロモ及びクロロ、ジブロモ及びトリフルオロメチル、ジブロモ及びトリフルオロメトキシ、ならびにジブロモ及びトリフルオロエトキシ等の異なる置換基による三置換を表す。
【０１１３】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジフルオロ及びクロロである。
【０１１４】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジフルオロ及びブロモである。
【０１１５】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジフルオロ及びトリフルオロメチルである。
【０１１６】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジフルオロ及びトリフルオロメトキシである。
【０１１７】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジフルオロ及びトリフルオロエトキシである。
【０１１８】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジクロロ及びフルオロである。
【０１１９】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジクロロ及びブロモである。
【０１２０】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジクロロ及びトリフルオロメチルである。
【０１２１】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジクロロ及びトリフルオロメトキシである。
【０１２２】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジクロロ及びトリフルオロエトキシである。
【０１２３】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジブロモ及びフルオロである。
【０１２４】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジブロモ及びクロロである。
【０１２５】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジブロモ及びトリフルオロメチルである。
【０１２６】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジブロモ及びトリフルオロメトキシである。
【０１２７】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ジブロモ及びトリフルオロエトキシである。
【０１２８】
特定の実施形態において、Ｒ２は、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメチルである。
【０１２９】
特定の実施形態において、Ｒ２は、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメトキシである。
【０１３０】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、シクロプロピル、イソブチル、またはｔ−ブチルである。
【０１３１】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素である。
【０１３２】
特定の実施形態において、Ｒ３は、メチルである。
【０１３３】
特定の実施形態において、Ｒ３は、エチルである。
【０１３４】
特定の実施形態において、Ｒ３は、１−プロピルである。
【０１３５】
特定の実施形態において、Ｒ３は、２−プロピルである。
【０１３６】
特定の実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピルである。
【０１３７】
特定の実施形態において、Ｒ３は、イソブチルである。
【０１３８】
特定の実施形態において、Ｒ３は、ｔ−ブチルである。
【０１３９】
特定の実施形態において、Ｒ４は、水素、ＳＨ、ＮＨ２、またはＯＨである。
【０１４０】
特定の実施形態において、Ｒ４は、水素である。
【０１４１】
特定の実施形態において、Ｒ４は、ＳＨである。
【０１４２】
特定の実施形態において、Ｒ４は、ＮＨ２である。
【０１４３】
特定の実施形態において、Ｒ４は、ＯＨである。
【０１４４】
特定の実施形態において、前述の化合物のエナンチオマーは、例えば、置換基Ｒ３及びＲ４の定義が逆になるように提供される。
【０１４５】
式（Ｉ）において、「１つ以上の」は、１、２、３、または４つの独立した置換基を意味する。本明細書に記載されるように、水素ではない２つ以上のＲ１またはＲ２置換基が存在する場合、それらは、同じかもしくは異なってもよく、または２つ以上の同じ置換基と、１つ以上の異なる置換基との組み合わせであってもよい。
【０１４６】
上記式（Ｉ）は、特定の位置における絶対的立体化学なしで示されている。本発明は、式（Ｉ）の全ての立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む。さらに、立体異性体、及び単離された特定の立体異性体の混合物も含まれる。そのような化合物を調製するために用いられる合成手順の過程において、または当業者に既知のラセミ化もしくはエピマー化手順を使用する際に、そのような手順の生成物は、立体異性体の混合物であってもよい。
【０１４７】
さらに、前述の化合物のいくつかは、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、種々の異性体形態、例えば、立体異性体及び／またはジアステレオマーで存在することができる。したがって、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であってもよいか、または，立体異性体の混合物の形態であってもよい。特定の実施形態において、本発明の化合物は、エナンチオピュアな化合物である。特定の他の実施形態において、立体異性体またはジアステレオマーの混合物が提供される。
【０１４８】
前述の及び本明細書に記載される実施形態の各々について、脂肪族及び／またはヘテロ脂肪族の任意の１つ以上の出現は、独立して、置換または非置換、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和であってもよく、脂環式及び／またはヘテロ脂環式の任意の１つ以上の出現は、独立して、置換または非置換、飽和または不飽和であってもよく、アリール及び／またはヘテロアリール任意の１つ以上の出現は、独立して、置換または非置換であってもよいことを認識されたい。
【０１４９】
さらに、本明細書に記載される特定の化合物は、別途指示されない限り、ＺまたはＥ異性体のいずれかとして存在することができる１つ以上の二重結合を有してもよい。本発明はさらに、実質的に他の異性体を含まない個々の異性体として、また代替として、種々の異性体の混合物、例えば、立体異性体のラセミ混合物としての化合物を包含する。上記の化合物自体に加えて、本発明はまた、それらの化合物の薬学的に許容される誘導体、及び１つ以上の本発明の化合物を含む組成物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または添加剤も包含する。
【０１５０】
本発明の化合物は、異なる条件下における式（Ｉ）の化合物の結晶化によって調製されてもよく、本発明の一部を形成する一般式（Ｉ）の化合物の多形の１つまたは組み合わせとして存在してもよい。例えば、異なる多形は、異なる温度で結晶化を行うことによって、または結晶化中に非常に迅速な冷却から非常に緩徐な冷却に至るまでの種々の冷却様式を用いることによって、異なる溶媒、または異なる溶媒の混合物を使用して再結晶化のための同定及び／または調製されてもよい。多形はまた、化合物を加熱または溶融した後に徐冷却または急速冷却することによっても得ることができる。多形の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線ディフラクトグラム、及び／または他の技法によって決定されてもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物、それらの誘導体、それらの互変異性形態及び幾何異性体形態それらの立体異性体、それらの位置異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される溶媒和物、及びそれらを含有する薬学的に許容される組成物を包含する。本発明の化合物の互変異性形態は、ピラゾール、ピリドン、及びエノール等を含み、幾何異性体は、二重結合及び単環系または縮合環系のシス‐トランス異性体等を有する化合物のＥ／Ｚ異性体を含む。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物の非限定的な例は、１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール；（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（シクロプロピル）（ピリジン−３−イル）メタノール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−メチル−１−（ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−クロロピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−フェニルピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（５−（ジイソプロピルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；
１−（［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（４−メトキシピリジン−３−イル）メタノール；（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（４−メトキシピリジン−３−イル）メタノール；１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロポキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロポキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（７−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（４，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（７−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（５，６−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（２，２−ジフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（５−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（５−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（７−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；（Ｒ）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；（Ｒ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；（Ｓ）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；（Ｓ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（７−メトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（５，６−ビス（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（５−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６，７−ビス（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシ−５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシ−５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシ−５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（５−フルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモ−５，７−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）−１−（５，６，７−トリクロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（５，７−ジクロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（５，７−ジフルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（５，７−ジクロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（６−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；２−（１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−ヒドロキシブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシアミド；及び１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オールを含む。
【０１５２】
２）薬学的組成物
上で論じたように、本発明は、アルドステロン濃度低下剤が治療的に有用な役割を有するか、または線維症の軽減が治療的に有益である多数の状態または疾患のいずれかの治療に有用な生物学的特性を有する新規化合物に提供する。
【０１５３】
したがって、本発明の別の態様において、本明細書に記載される化合物（またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは他の薬学的に許容される誘導体）のうちのいずれか１つ以上を含み、薬学的に許容される担体を任意選択的に含む、薬学的組成物が提供される。特定の実施形態において、それらの組成物は、任意選択的に、１つ以上のさらなる治療剤をさらに含む。代替として、本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤の投与と組み合わせて、それを必要とする患者に投与されてもよい。例えば、本発明の化合物と同時投与するため、または本発明の化合物とともに薬学的組成物に含めるためのさらなる治療剤は、同じかもしくは関連する適応症を治療するために承認された薬剤であり得るか、または、最終的には線維症に関連する任意の障害の治療に関する承認を得る、Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎで承認段階にある多数の薬剤のうちの任意の１つであってもよい。また、本発明の化合物のうちのいくつかは、治療のための自由な形態で、または必要な場合、その薬学的に許容される誘導体として存在することができることを認識されたい。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体は、限定されないが、必要とする患者に投与されると、本明細書の他の箇所に記載される化合物、またはその代謝物もしくは残留物を、直接的または間接的に提供することができる、本発明の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、あるいはプロドラッグまたは他の付加物もしくは誘導体を含む。
【０１５４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及びより下等な動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な便益／リスク比に見合う塩を指す。化合物のアミン、カルボン酸及び他の種類の薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）において、薬学的に許容される塩について詳述している。塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製の間にインサイツで調製することができるか、または後に概説するように、遊離塩基官能基もしくは遊離酸官能基を好適な試薬と反応させることによって別々に調製することができる。例えば、遊離塩基官能基を、好適な酸と反応させることができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、その好適な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩、及びアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩等の金属塩を含んでもよい。薬学的に許容される無毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸等の無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸等の有機酸を用いて形成されるか、あるいはイオン交換等の当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらなる薬学的に許容される塩は、必要な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩等の、対イオンを使用して形成される無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含む。
【０１５５】
さらに、本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解するエステルを指し、ヒトの体内で容易に分解して、親化合物またはその塩を残すものを含む。好適なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、及びアルカン二酸に由来するものを含み、各アルキルまたはアルケニル部分は、有利には、６個を超える炭素原子を有しない。特定のエステルの例は、フォルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレート及びエチルスクシネートを含む。
【０１５６】
さらに、本明細書で使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及びより下等な動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な便益／リスク比に見合っており、それらの意図する用途に効果的な本発明の化合物のプロドラッグを指し、ならびに可能な場合、本発明の化合物の双性イオン形態を指す。「プロドラッグ」という用語は、例えば、血液中の加水分解によってインビボで迅速に変換されて、上記式の親化合物を生じる化合物を指す。詳細な考察が、Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、及びＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供され、これらは両方とも、参照により本明細書に組み込まれる。他の例として、非限定的な例として、Ｒａｕｔｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ７：２５５−７０；Ｊｏｒｄａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １０：２６２５−３３及びＨａｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４６：５５３３−４５において論じられるような式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物のカルバミン酸及びアミドプロドラッグが、本明細書において具現化される。
【０１５７】
前述のように、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含み、これは、本明細書使用される場合、所望の特定の剤形に適した、あらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤等を含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的組成物を処方する際に使用される種々の担体、及びその調製のための種々の技法を開示している。いずれかの望ましくない生物学的影響をもたらすこと、またはさもなければ薬学的組成物のいずれか他の成分（複数可）と有害な様式で相互作用すること等によって、任意の従来の担体媒体は本発明の化合物と不適合である場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であることが企図される。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例は、限定されないが、ラクトース、グルコース、及びスクロース等の糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン等のデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐薬ワックス等の賦形剤；ラッカセイ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油、及び大豆油等の油；プロピレングリコール等のグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；無パイロジェン水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等の他の無毒性の適合性滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤を含み、保存剤及び酸化防止剤も、処方者の判断に従って組成物中に存在してもよい。
【０１５８】
経口投与用の液体剤形は、限定されないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホフムアミド、油（特に、綿実油、グラウンドナッツ（ラッカセイ）油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤等のアジュバントを含むこともできる。
【０１５９】
注射製剤、例えば、滅菌注射用の水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化されてもよい。滅菌注射製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液またはエマルションであってもよい。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として慣例的に使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
【０１６０】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０１６１】
薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、低水溶性を有する液体懸濁液または結晶性もしくは非晶性材料の使用によって達成され得る。そのため、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代替として、非経口投与される製剤の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中で薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって形成される。ポリマーに対する薬物の比、及び用いられる特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を含む。デポ注射製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【０１６２】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で融解して活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックス等の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
【０１６３】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤を含む。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等、ならびに／または、ａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収加速剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイトクレイ、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【０１６４】
同様な種類の固体組成物が、ラクトースまたは乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、製剤処方分野で周知の腸溶コーティング及び他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらは、任意選択的に乳白剤を含有してもよく、また、腸管の特定の部分で、任意選択的に遅延様式で、活性成分（複数可）を排他的にまたは優先的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。同様な種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。
【０１６５】
活性化合物はまた、前述の１つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、製剤処方分野で周知の腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、及びデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されてもよい。そのような剤形はまた、通常の実践におけるように、不活性賦形剤以外のさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤、ならびにステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロース等の打錠助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。それらは、任意選択的に乳白剤を含有してもよく、また、腸管の特定の部分で、任意選択的に遅延様式で、活性成分（複数可）を排他的にまたは優先的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。
【０１６６】
他の実施形態において、固体剤形が提供される。特定の実施形態において、そのような固体剤形は、約２０％よりも高い経口生物学的利用能を提供する。後述する例に示されるように、本発明の化合物は、マンニトール等の１つ以上の薬剤、マンニトールとラクトビオン酸との組み合わせ、マンニトールとグルコン酸との組み合わせ、マンニトールとメタンスルホン酸との組み合わせ、微結晶セルロースとオレイン酸との組み合わせ、またはアルファ化デンプンとオレイン酸との組み合わせを用いて共沈殿させることができる。本発明の化合物の製剤を調製する際に補助となる１つ以上の薬剤の上記例は、例示的であるに過ぎず、非限定的である。そのような固体剤形における本発明の化合物の非限定的な例は、含む。
【０１６７】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される局所製剤を包含する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される局所製剤」という用語は、表皮への製剤の塗布によって本発明の化合物の皮内投与のために薬学的に許容される任意の製剤を意味する。本発明の特定の実施形態において、局所製剤は、担体系を含む。薬学的に有効な担体は、限定されないが、溶媒（例えば、アルコール、多価アルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏、油、貼付剤、リポソーム、粉末、エマルション、マイクロエマルション、及び緩衝液（例えば、低張もしくは緩衝食塩水）、または医薬品の局所投与に関して当該技術分野で既知の任意の他の担体を含む。当該技術分野で既知の担体のより完全なリストは、当該技術分野で標準である参照テキスト、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８０及び１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５（どちらもＭａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．から出版されており、それらの開示は、参照により、それら全体として本明細書に組み込まれる）によって提供される。特定の他の実施形態において、本発明の局所製剤は、賦形剤を含んでもよい。当該技術分野で既知の任意の薬学的に許容される賦形剤が、本発明の薬学的に許容される局所製剤を調製するために使用されてもよい。本発明の局所製剤中に含まれてもよい賦形剤の例は、限定されないが、保存剤、酸化防止剤、保湿剤、皮膚軟化薬、緩衝剤、可溶化剤、他の浸透剤、皮膚保護剤、界面活性剤、及び噴霧剤、ならびに／または本発明の化合物と組み合わせて使用されるさらなる治療剤を含む。好適な保存剤は、限定されないが、アルコール、第四級アミン、有機酸、パラベン、及びフェノールを含む。好適な酸化防止剤は、限定されないが、アスコルビン酸及びそのエステル、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、ならびにＥＤＴＡ及びクエン酸等のキレート化剤を含む。好適な保湿剤は、限定されないが、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、及びプロピレングリコールを含む。本発明とともに使用するのに好適な緩衝剤は、限定されないが、酢酸、塩酸、及び乳酸緩衝液を含む。好適な可溶化剤は、限定されないが、第四塩化アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチン、及びポリソルベートを含む。本発明の局所製剤中に使用することができる好適な皮膚保護薬は、限定されないが、ビタミンＥ油、アラトイン、ジメチコーン、グリセリン、ワセリン、及び酸化亜鉛を含む。
【０１６８】
特定の実施形態において、本発明の薬学的に許容される局所製剤は、少なくとも本発明の化合物、及び浸透促進剤を含む。局所製剤の選択は、治療される状態、本発明の化合物及び存在する他の賦形剤の物理化学的特徴、製剤中でのそれらの安定性、利用可能な製造装置、及びコストの制約を含むいくつかの要因に依存するであろう。本明細書で使用される場合、「浸透促進剤」という用語は、好ましくは、ほとんどまたは全く体内吸収されることなく、角質層を介して表皮または真皮に薬理学的に活性な化合物を輸送することが可能な薬剤を意味する。幅広い化合物が、皮膚を介した薬物の浸透速度を高める際のそれらの有効性に関して評価されてきた。例えば、Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，Ｍａｉｂａｃｈ  Ｈ．Ｉ．ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ  Ｈ．Ｅ．（ｅｄｓ．），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９９５）（種々の皮膚浸透エンハンサーの使用及び試験を概説する）、及びＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｇｏｓｈ  Ｔ．Ｋ．，Ｐｆｉｓｔｅｒ  Ｗ．Ｒ．，Ｙｕｍ  Ｓ．Ｉ．（Ｅｄｓ．），Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，Ｉｌｌ．（１９９７）を参照されたい。特定の例示的な実施形態において、本発明とともに使用される浸透剤は、限定されないが、トリグリセリド（例えば、大豆油）、アロエ組成物（例えば、アロエベラゲル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクチルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセロール、及びモノオレイン酸プロピレングリコール）、ならびにＮ−メチルピロリドンを含む。
【０１６９】
特定の実施形態において、組成物は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬、またはパッチの形態であってもよい。特定の例示的な実施形態において、本発明による組成物の製剤は、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、セチル、またはオレイルアルコール等の飽和または不飽和脂肪酸をさらに含有し得るクリームであるが、ステアリン酸が特に好ましい。本発明のクリームはまた、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシ−４０−ステアレートを含有してもよい。特定の実施形態において、活性化合物は、薬学的に許容される担体と、必要に応じて、任意の必要な保存剤または緩衝剤と、無菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬もまた、本発明の範囲内であることが企図される。また、眼球内投与用製剤も含まれる。さらに、本発明は、体への化合物の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。そのような剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分散することによって作製される。上で論じたように、浸透促進剤はまた、皮膚を横断する化合物の流動を増加するためにも使用することができる。速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させることのいずれかによって制御することができる。
【０１７０】
また、本発明の化合物及び薬学的組成物は、製剤化され、併用療法に用いられ得ること、すなわち、化合物及び薬学的組成物は、１つ以上の他の所望の治療薬または医療手技とともに製剤化され得るか、またはそれらと同時に、それらの前に、もしくはそれらの後に投与され得ることを理解されたい。併用投与計画に用いるための治療（治療薬または手技）の特定の組み合わせは、所望の治療薬及び／または手技、ならびに達成されるべき所望の治療効果の適合性を考慮に入れる。また、用いられる治療は、同じ疾患に対する所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、別の抗炎症剤と同時に投与されてもよい）か、またはそれらは、異なる効果（例えば、任意の副作用の制御）を達成し得ることも理解されたい。非限定的な例において、１つ以上の本発明の化合物は、少なくとも１つのサイトカイン、成長因子、または他の生物学的製剤、例えば、αインターフェロン等のインターフェロン、または少なくとも別の低分子化合物と製剤化されてもよい。本発明の化合物と治療上併用され得る医薬品の非限定的な例は、抗ウイルス剤及び抗線維化薬、例えば、インターフェロンα、インターフェロンαとリバビリンとの組み合わせ、ラミブジン、アデホビルピボキシル、及びインターフェロンγ；抗凝固剤、例えば、ヘパリン及びワルファリン；抗血小板物質、例えば、アスピリン、チクロピジン、及びクロピドグレル；再生に関与する他の成長因子、例えば、ＶＥＧＦ及びＦＧＦ、ならびにこれらの成長因子の模倣物；抗アポトーシス剤；ならびに運動性及び形態発生剤（ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）を含む。
【０１７１】
特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、１つ以上の追加の治療活性成分（例えば、抗炎症剤及び／または苦痛緩和剤）をさらに含む。本発明の目的のために、「苦痛緩和剤」という用語は、疾患の症状及び／または投与計画の副作用の軽減に焦点を合わせているが、治癒的ではない治療を指す。例えば、苦痛緩和治療は、鎮痛薬、制吐薬、抗吐き気薬を包含する。
【０１７２】
３）研究用途、臨床用途、薬学的用途、及び治療方法
腎疾患。慢性腎機能障害は、最終的には急性腎不全を引き起こす進行性の変性異常であり、介入としての透析、及び唯一の潜在的治療法としての腎移植を必要とする。腎機能障害の初期症状は、虚血、糖尿病、根底にある心血管疾患、または特定の化学療法薬、抗生物質、及び造影剤に関連する腎毒性を含む。最末期の病態変化は、広範な線維形成、上皮萎縮、及び腎臓への炎症細胞の浸潤を含む。
【０１７３】
急性腎不全は、しばしば、糖尿病もしくは腎虚血を含む疾患、半腎摘除術等の手技の合併症、または疾患を治療するために投与された治療薬の副作用としての合併症である。広く処方されている抗腫瘍薬であるシス−ジアミンジクロロプラチナ（シスプラチン）は、例えば、主に糸球体濾過障害を引き起こす腎尿細管障害の形で腎臓毒性及び腎機能障害の高い発生率を含む副作用を有する。強力な免疫抑制化合物であるゲンタマイシン、アミノグリコシド抗生物質、またはシクロスポリンＡの投与は、同様の腎臓毒性の原因となる。これらの有効な薬物の重篤な副作用は、それらの使用を制限する。腎毒性薬の投与後に腎機能を保護し、かつ腎再生を促進する薬剤の開発は、多数の患者、特に、悪性腫瘍を有する患者には非常に有益であり、これにより、これらの薬物の最大治療可能性を実現することができる。本発明の化合物は、上記腎疾患の治療に有益である。
【０１７４】
線維性肝疾患：肝線維症は、慢性肝障害に対する肝臓の瘢痕反応である。実際に、末期の肝線維症または肝硬変は、米国における第７位の主要な死因であり、世界中の何億という人々を苦しめている；米国において末期肝疾患に由来する死は、主としてＣ型肝炎の流行に起因して、次の１０〜１５年にわたって３倍になると予想されている。Ｃ型肝炎ウイルスに加えて、Ｂ型肝炎及びデルタ肝炎等の他のウイルスを含む他の多くの形態の慢性肝障害も、慢性アルコール症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外性閉塞（胆管内の石）、胆管症（原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、ならびに遺伝性代謝疾患（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、及びα１アンチトリプシン欠損症）を含む末期の肝疾患及び硬変を引き起こす。
【０１７５】
肝線維症の治療は、これまで一時的損傷を排除することに焦点を合わせてきた。肝外性閉塞の場合、胆管減圧が推奨される治療様式であり、ウィルソン病に罹患する患者が酢酸亜鉛を用いて治療を受ける。慢性Ｃ型肝炎感染では、インターフェロンが抗ウイルス療法として使用されてきたが、これは、単独で使用された場合は約２０％、またはリバビリンと併用された場合は５０％の応答と応答が限られている。低レベルの応答に加えて、リバビリンを併用したまたは併用しないインターフェロンによる治療は、治療中断を余儀なくされるのに十分に有意である、好中球減少、血小板減少、貧血、うつ病、全身疲労、及び流感様症状を含む多数の重篤な副作用に関連する。Ｂ型肝炎、自己免疫性肝炎、及びウィルソン病等の他の慢性肝疾患の治療もまた、多くの副作用に関連しており、その一方で、原発性胆汁性肝硬変、初期硬化性胆管炎、及び非アルコール性脂肪肝疾患は、肝臓移植以外の有効な治療を有しない。
【０１７６】
根底にある病因だけではなく線維症を治療することの利点は、抗線維化治療が、慢性肝疾患の全範囲にわたって広く適用可能であるということである。移植は、現在のところ、肝線維症の最も効果的な治療法であるが、山のような証拠が、線維症のみならず、肝硬変でさえも逆転させることが可能であることを示している。残念ながら、副作用プロファイルに起因して、多くの治療、例えば、抗ウイルス薬をもはや安全に用いることができない場合、患者は、進行した段階の線維症及び肝硬変を呈することが多い。そのような患者は、線維症を減衰または逆転させることが、感染症、腹水、及び肝機能の喪失等の多くの後期合併症を予防し、肝臓移植の必要を排除し得るため、有効な抗線維化治療から多大な恩恵を受ける。本発明の化合物は、上記状態の治療に有益であり、一般的に、この及び他の器官または組織の抗線維化剤である。
【０１７７】
肝虚血再灌流障害：現在、移植は、肝線維症の最も効果的な治療戦略である。しかしながら、過去１０年間における臨床結果の有意な改善にも関わらず、肝機能障害または肝不全は、依然として移植手術後の有意な臨床的問題である。肝臓に対する虚血再灌流（ＩＲ）障害は、移植結果に影響を与える主要な同種抗原とは無関係の要素であり、初期臓器不全の最大１０％の原因となり、急性拒絶反応及び慢性拒絶反応の両方のより高い発生率をもたらす。さらに、劇的な移植用臓器の不足を考慮すると、外科医は、再灌流障害に対してより高い感受性を有する死体もしくは脂肪性移植片または他の辺縁肝を検討することを余儀なくされる。移植手術に加えて、肝臓のＩＲ障害は、組織切除（プリングル法）、及び出血性ショック等の臨床状況において現れる。
【０１７８】
虚血後の肝臓に対する損傷は、肝細胞障害に至る一連の過程を表す。虚血は、初期再灌流期間中の血管の活性酸素種（ＲＯＳ）形成の主な供給源であるクッパー細胞を活性化する。クッパー細胞誘発性のオキシダントストレスに加えて、虚血エピソードが長くなるにつれて、キサンチンオキシダーゼ、特にミトコンドリアによるＲＯＳの細胞内産生もまた、再灌流中の肝機能障害及び細胞障害に寄与し得る。内在性の酸化防止化合物、例えば、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオン、αトコフェロール、及びβカロチンは全て、オキシダント障害の影響を制限することができるが、これらの系は、大量のＲＯＳによって急速に圧倒され得る。Ｌｅｍａｓｔｅｒｓらによる研究により、ＲＯＳの形成に加えて、細胞内カルシウムの恒常性不全が、肝臓のＩＲ障害の重要な一因であることが示されている。この状況における肝細胞及び内皮細胞の細胞死は、腫脹性壊死の特徴である、細胞及びその細胞小器官の膨張、細胞内容物の放出、好酸球増加、核融解、及び炎症の誘発によって特徴付けられる。より最近の報告によって、肝細胞がアポトーシスによっても死滅することが示されており、これは、細胞縮小、無傷細胞の細胞小器官によるアポトーシス体の形成、及び炎症反応の欠如によって形態学的に特徴付けられる。
【０１７９】
実際に、ＩＲ障害の有害作用を最小限に抑えることによって、肝臓移植を成功裏に受けることができる患者の数を有意に増加させることができた。細胞死を減少させ、かつ／または臓器再生を促進する薬理学的介入は、血管切除及び外傷を伴う肝臓手術である肝臓移植における臨床結果を改善するための治療的アプローチを意味し、したがって、レシピエント／患者の罹患率及び死亡率を減少させることができる。本発明の化合物は、上記状態の治療に有益である。
【０１８０】
脳梗塞。脳卒中及び脳血管疾患は、米国における罹患率及び死亡率の主要原因であり、毎年少なくとも６００，０００人の米国人が脳卒中を発症し、このうち約１６０，０００人が死亡している。脳卒中の病態生理学的基盤に関する研究によって、予防及び治療の新しいパラダイムがもたらされたが、これらのアプローチを改善された臨床結果へと移行させるには非常に時間が掛かることが分かっている。予防戦略は、主として、糖尿病、高血圧症、心血管疾患、及び生活習慣等のリスク因子を減少させるかまたは制御することに焦点を合わせており、重篤な狭窄を有する患者には、頸動脈血管内膜切除術が適応され得る。脳の血管形成は治験的に用いられるが、冠動脈血管形成後に観察される高い再狭窄率は、このアプローチが多くの患者にとって受け入れ難いリスクを提起し得ることを示唆している。治療戦略は、主として、梗塞巣を囲む可逆的に損傷を受けた組織の領域である虚血性ペナンブラにおける損傷を軽減するための急性治療に焦点を合わせている。血栓溶解薬が虚血性ペナンブラに対する灌流を改善することが示されたが、それは梗塞の発症から３時間以内に投与されなければならない。虚血に対する特異的な組織反応をブロックするいくつかの神経保護剤は、有望ではあるが、未だに臨床用途のために承認されていない。これらの治療アプローチは、虚血性ペナンブラにおける損傷を制限するものの、梗塞動脈への不十分な血液供給という根底にある問題には対処していない。代替の戦略は、虚血領域に側副血管の形成を誘導することである：これは、慢性虚血状態において自然に起こるが、治療的血管新生を介した血管新生の刺激は、潜在的な治療効果を有する。
【０１８１】
最近の画像診断における進歩により、進行脳卒中の臨床的観察の病態生理学的基盤が確認された。動脈閉塞の領域における脳血流（ＣＢＦ）障害の分析は、ＣＢＦが大幅に低下した中心領域である虚血コアは不可逆的に障害を受けているが、ＣＢＦがあまり激しく減少していない周囲または混合ゾーンである虚血ペナンブラにおける障害は、適時な再灌流によって制限され得るという仮説を支持している。本発明の化合物は、上記状態の治療に有益である。
【０１８２】
虚血性心疾患は、米国における罹患率及び死亡率の主要原因であり、毎年何百万人もの米国人を苦しめており、そのコストは３０００億ドル／年を超えると予想されている。修正可能なリスク因子の減少、再血管新生手技の改善、ならびに粥状動脈硬化の進行を止め、かつ／または退行を誘導するための治療を含む、虚血性心疾患の治療を改善するための多数の薬理学的及び介入アプローチが開発されている。粥状動脈硬化は、線維化要素を含んでおり、本明細書に記載される化合物は、心不全の発生における予防及び治療ならびに介入に有用である。
【０１８３】
多発性嚢胞腎。常染色体劣性多発性嚢胞腎（ＡＲＰＫＤ）は、２０，０００人に約１人の個体に生じる稀な遺伝性疾患である。線維嚢胞性疾患であり、患者は、腎線維症及び肝線維症を伴う腎臓及び／または肝臓の進行性嚢胞拡大を呈する。ＡＲＰＫＤには有効な薬物療法がなく、集団の約３分の１が、１０歳までに腎移植及び／または肝移植を必要とする。本明細書に記載される化合物は、多発性嚢胞腎または常染色体劣性多発性嚢胞腎の予防または治療に有用である。
【０１８４】
慢性腎臓病。上で述べたように、米国の成人の１０人に１人が何らかの程度の慢性腎臓病（ＣＫＤ）に罹患しており、これは米国民の２０００万人超に相当する。ＣＫＤは、糖尿病性腎症及び非糖尿病性腎症の両方に起こり、蛋白尿の増加、機能的ネフロン量の低下、及びそれと同時に起こる腎機能の低下（糸球体濾過率（ＧＲＦ）＜６０ｍｌ／分）を特徴とする。糖尿病患者の２０〜４０％が何らかの形態のＣＫＤに進行すると推測される。２００４年には、米国の約８００万人の人々が、糸球体濾過率＜６０ｍｌ／分であると診断された。しばしば、ＣＫＤは、腎代替療法を必要とする生命を脅かす状態である末期腎疾患へと移行する。末期腎疾患になる患者の数は、過去１０年にわたって１年当たり平均７％で増加している。世界中で、約１１０万人の患者が腎代替療法を受けており、この数は、１０年後には２００万人を超えることが予想されており、そのうち５０万人は米国からである。腎代替療法が提供されなければ、多くの人々が腎不全の結果として脂肪するであろう。透析を受けている腎移植待ちの患者の年間死亡率は、２０％である。透析と腎臓移植を合わせたコストは、１兆ドルを超えると予測される。現在のところ、ＣＫＤの過程を逆行させる治療は存在しない。腎臓病に罹患する多くの患者は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害薬、またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ＡＲＢ）を用いた降圧療法の恩恵を受ける。これらの薬物は、通常、利尿薬と併せて与えられる。しかしながら、ＡＣＥ阻害またはＡＲＢ治療の初期の成功にもかかわらず、それらの長期的な治療有効性が制限されることが多い。疾患の進行を遅らせ、症状を逆行させ、腎代替療法の必要性を遅延するかまたは防ぐことによって、現在の医薬装備を補完することができる治療法に対する満たされていない大きな医学的必要性が引き続き存在し続ける。
【０１８５】
本発明の化合物は、慢性腎臓病、及び他の形態の腎臓病の治療に有益である。
【０１８６】
肺（肺性）線維症。特発性肺性線維症（ＩＰＦ）は、慢性間質性肺疾患の大部分を占め、１年当たり１００，０００件につき１０．７症例の推定罹患率を有し、予測死亡率は５０〜７０％である。ＩＰＦは、未知の病因による肺におけるコラーゲンの異常沈着によって特徴付けられる。病原性の後遺症の正確な順序は未知であるが、疾患の進行は、上皮の損傷及び活性化、特有の上皮下線維芽細胞／筋線維芽細胞病巣の形成、ならびに過剰な細胞外マトリックスの蓄積を含む。この病理学的過程の発生には、しばしば、マクロファージ及びリンパ球によって支配された炎症反応が先行し、これは、走化性因子の局所的放出及び細胞表面接着分子の上方制御によって媒介される。肺損傷は、血管拡張ならびに血漿タンパク質の間質及び肺胞腔への漏出だけでなく、凝固カスケードの活性化及びフィブリンの沈着も引き起こす。線維芽細胞は、この暫定的なフィブリンマトリックスに遊走し、そこで細胞外マトリックス分子を合成する。非病原性状態において、過剰なフィブリンは、通常、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の活性化においても役割も担うプロテイナーゼであるプラスミンにより分解される。活性化されたＭＭＰは、細胞外マトリックスを分解し、フィブリン除去に関与し、その結果、肺胞腔のクリアランス及び損傷組織の最終的な修復をもたらす。しかしながら、病原性状態において、これらの過程は、肺の構造において進行性及び不可逆的な変化を引き起こし、これにより、進行性の呼吸不全、及びほぼ例外なく、比較的短期間で最終転帰をもたらす。線維症は、様々な肺疾患の最終的な共通経路であり、このような状況において、肺性線維症の診断は、異常な修復の複雑な過程の進化における進行した段階の認識を暗示する。多くの研究が線維化反応を開始する炎症機序に焦点を合わせてきたが、細胞外マトリックスの合成及び分解は、疾患の中心的な事象を表す。それは、非常に魅力的な治療介入部位を意味するこの過程である。
【０１８７】
ＩＰＦの経過は、進行性呼吸不全によって特徴付けられ、症状の発症から３〜８年以内に死に至る。一般的に間質性肺疾患、特に突発性肺性線維症の管理は困難であり、予測不可能であり、満足できるものではない。炎症を逆行させ、疾患の進行を軽減し、停止し、生存期間を延長するために、抗炎症療法を用いる試みが行われてきた。コルチコステロイドは、最も頻繁に使用されている抗炎症剤であり、４０年より長い間ＩＰＦの治療の主力であったが、このアプローチの有効性は証明されておらず、毒性がかなり高い。適合患者におけるコルチコステロイド治療の異なる投与量または期間を比較した研究は存在しない。治療の有効性の解釈は、不均一な患者集団、通常の間質性肺炎以外の組織学的実体を有する患者の組み入れ、客観的な有効評価項目の欠如、及び「応答」に関する異なる基準を含むいくつかの要因のために明確ではない。アザチオプリン及びシクロホスホアミド等の細胞障害性薬物も、低用量の経口コルチコステロイドと併用して用いられてきている。そのような治療の結果は、改善なしから生存期間の有意な延長まで様々である。全体として、現在利用可能な肺線維症の治療は準最適である。可能性のある新規治療は、肺性線維症の動物モデルの使用、及び炎症反応の細胞生物学及び分子生物学における最近の進歩から生まれた。そのような治療は、線維化応答中に産生されるサイトカイン、オキシダント、及び成長因子の使用を含む。治療のためのより新しい戦略の使用にも関わらず、間質性肺疾患に罹患する患者の全体的な予後には定量化できる変化は認められず、集団の生存は過去３０年間変化していない。インターフェロンγ（ＩＦＮ）は、特定の患者におけるＩＰＦの治療に有効であり得るが、その役割には議論の余地がある。文献によって、ＩＦＮ−γは、珪肺症の肺における末梢気道疾患に関与し得ることが示された。他の文献により、ＩＦＮγが、ブレオマイシン誘発性の肺炎症及び線維症を媒介することが示された。本発明の化合物は、他の線維性疾患の中でも上記状態の治療に有益である。
【０１８８】
皮膚の線維症。全身性硬化症（ＳＳｃ）としても知られる強皮症は、皮膚（皮膚線維症）、肺、及び他の器官における異常な肥厚化及び瘢痕組織の形成によって特徴付けられる結合組織疾患である。強皮症／ＳＳｃは、多くの体組織に影響を与えるが、主として皮膚の肥厚化及び収縮によって特徴付けられる。皮膚、肺、及び他の器官における過剰な細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質（主にコラーゲン）の沈着は、全身性硬化症（ＳＳｃ）の特徴である。ＳＳｃに罹患する多くの患者はまた、肺機能を喪失する。強皮症／ＳＳｃは、米国において毎年、約４００，０００〜９００，０００人の人々に影響を与える。ＳＳｃの死亡率及び罹患率は非常に高く、病変器官の線維症の程度に直接関連する。ある研究によれば、米国において強皮症／ＳＳｃに起因する総コストは、毎年１５億ドルに達する。この研究では、罹患率は、主要なコスト負担を表し、総コストの８億２０００万ドル（５５％）に関連している。強皮症／ＳＳｃには既知の治療法は存在せず、根底にある原因は未知のままであるが、自己免疫要素を有することに起因している。
【０１８９】
例示的アッセイ
前述の障害及び疾患に対する本発明の化合物の有効性、または予防もしくは治療に有益である可能性は、インビトロで評価される生化学的影響及び培養細胞に対する影響から疾患のインビボモデルに及ぶまでの種々の研究において実証され得、疾患の直接的な臨床的顕在化を観察及び測定することができるか、または疾患の発症もしくは進行に関与することが確立された初期の構造的及び／または機能的事象が起こる。本発明の化合物の好ましい効果は、多数の疾患及び障害について様々なそのようなアッセイ及びモデルにおいて実証されてきた。当業者は、本明細書に記載される指針に従って、本発明の化合物が抗線維化活性を有するかどうかを容易に決定することができる。
【０１９０】
腎機能障害からの保護。臨床モデル：動脈閉塞。一過性片側腎動脈狭窄のマウスモデルにおいて、オスＩＣＲマウスに麻酔し、左腎動脈を微小血管クランプを用いて狭窄する。３０分後、クランプを除去し、腎臓に再灌流させる。１０分再灌流してから、非虚血性の対側腎を切除する。動物は、屠殺の日までビヒクルまたは本発明の化合物で毎日処理する（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射）。虚血後１日目、４日目、及び７日目に測定される血清クレアチニン、ＢＵＮ、及び尿蛋白レベルを用いて、本発明の化合物が損傷を受けた腎臓に対する機能を回復する能力を決定する。より重度の腎損傷を形成するためには、動物を４５分の虚血に供する。
【０１９１】
ＨｇＣｌ２によって誘発される腎損傷からの保護。実験中、マウスに高用量のＨｇＣｌ２（７ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）を注射し、治療群に分ける。第１群の動物には、毒物注射の日及びその後３日間毎日、ビヒクルまたは本発明の化合物（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射）を投与し、４日目に安楽死させる。ＨｇＣｌ２注射の前、２日目、及び４日目に採取した血液試料を血清クレアチニンについて分析する。第２群では、毒物注射の翌日にビヒクルまたは化合物を用いた処理を開始し（すなわち、２４時間遅れた処理）、その後６日目まで毎日続ける。７日目にマウスを安楽死させる。ＨｇＣｌ２注射の前、４日目、及び７日目に採取した血液試料を、血清クレアチニン及びＢＵＮについて分析する。有利な臨床活性を示すために、血清クレアチニン、ＢＵＮ、及び尿細管壊死の発生を測定する。
【０１９２】
尿管閉塞からの保護。一過性片側腎動脈狭窄のマウスモデルにおいて、尿管閉塞に続発する腎損傷に対する本発明の化合物の効果を調べる。片側尿管閉塞に２週間供したマウスの腎臓を、損傷及び化合物処理による保護の組織学的証拠について調べる。フィブロネクチン、増殖細胞核抗原、及びＴＵＮＥＬ（アポトーシスを評価するため）について免疫組織学的染色を行う。間質性線維症の指標としてのコラーゲン形成の程度を評価するために、トリクローム染色も行う。
【０１９３】
肝疾患  肝星細胞における抗線維化活性。本発明の化合物で処理した血清飢餓（活性化）ＬＸ２細胞（不死化ヒト肝星細胞株）は、有意な抗線維化活性に関連する、コラーゲンＩ  ｍＲＮＡ発現、及び他の線維化マーカー遺伝子の発現の低下を示す。肝疾患の評価項目。チオアセトアミド（ＴＡＡ）によって誘発された肝線維症モデル、及び線維症のラットの胆管結紮モデルは、機能及び組織学的検査：肉眼形態、質量、門脈圧、腹水の存在、酵素（ＡＳＴ、ＡＬＴ）、コラーゲン含有量、間質性線維症、及びα平滑筋アクチン、及びＭＭＰ−２のパネルにおいて、本発明の化合物による改善を示す。
【０１９４】
脳梗塞／脳卒中。脳組織における神経保護効果。２４時間の中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）によって、ラットに脳梗塞を誘発する。試験化合物またはビヒクルを、−２４時間、０時間、及び８時間に２ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与する。次いで、テトラゾリウム化合物（２，３，５−トリフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムクロライド、またはＴＴＣ）を用いて染色することによって、脳の切片を細胞死について調べる。正常なラットの脳は、ＴＴＣの減少のために赤色染色を示すのに対し、死滅細胞を含む領域は白色である。
【０１９５】
肺線維症。肺性線維症に対する本発明の化合物の効果を評価するために、ブレオマイシンによって誘発した肺損傷の十分に確立されたマウスモデルを用いる。オスＣ５７ＢＬ／６マウス（２０〜３０ｇ、ｎ＝１０／群）を、気管内投与によってブレオマイシン（０．０６Ｕ／２０グラムの体重）または生理食塩水で処理する。ブレオマイシンで処理したマウスを２つの群に分ける。本発明の化合物またはビヒクルを、１２日目または２０日目の屠殺まで毎日投与する。次いで、マウスの肺試料を分析のために採取する。組織を切片化し、改変マッソントリクロームで染色し、間質性線維症について分析する。Ａｓｈｃｒｏｆｔスケールを用いて数値的な線維化スコアを得る：各標本を２人の組織病理学者によって独立してスコア化し、それらの個々のスコアの平均を線維化スコアであると考える。肺重量及びヒドロキシプロリン含有量も、線維症の程度を評価するための手段として測定する。
【０１９６】
強皮症。マウスにおいてブレオマイシンを皮膚に皮下注射したモデルを用いる。皮膚ヒドロキシプロリン、皮膚コラーゲン、及び皮膚厚さは、病態の程度の尺度である。
【０１９７】
薬学的用途及び治療方法
上で論じたように、本明細書に記載される化合物のいくつかは、一般的にアルドステロン濃度低下剤としての活性を示す。より具体的には、本発明の化合物は、アルドステロン濃度の増加または上昇によってもたらされる疾患、状態、及び症状を治療する能力を示す。したがって、特定の実施形態において、本発明の化合物は、アルドステロン合成の阻害薬が特に腎疾患及び高血圧症において治療的に有用な役割を果たす、多数の状態または疾患のいずれかの治療に有用である。
【０１９８】
特定の実施形態において、方法は、治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を、それを必要とする対象（限定されないが、ヒトまたは動物を含む）に投与することを含む。本発明の化合物の恩恵が意図される対象は、ヒトに加えて、家畜、飼育動物、動物園の動物、及び愛玩動物を含む。
【０１９９】
上で論じたように、本発明は、アルドステロンの合成を調節するのに有用な生物学的特性を有する化合物の使用方法を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、慢性腎疾患及び高血圧症の治療に有用である。アルドステロン濃度の上昇または高アルドステロン症に関連する他の状態は、高血圧性脈管合併症（内膜平滑筋の肥大後の硬化）、腎合併症（硬化症）、及び心臓合併症（肥大後の膨張）を含む。本明細書に記載される化合物、組成物、及び方法によって治療可能なアルドステロン濃度の上昇の症状は、非限定的な例として、疲労、頭痛、低カリウム血症、高ナトリウム血症、低マグネシウム血症、間欠性または一過性の麻痺、筋痙攣、筋力低下、しびれ、多尿症、多飲症、刺痛、及び代謝性アルカローシスを含む。
【０２００】
上で論じたように、本発明は、線維症を軽減するのに有用な生物学的特性を有する化合物の使用方法を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、線維性肝疾患、肝虚血再灌流障害、脳梗塞、虚血性心疾患、心線維症、腎疾患、または肺（肺性）線維症の治療に有用である。他の実施形態において、疾患及び状態は、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外性閉塞（胆管内の石）、胆管症（原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、及び遺伝性代謝疾患（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、及びα１アンチトリプシン欠損症）に関連する肝線維症；損傷し、かつ／または虚血性の臓器、移植片またはグラフト；虚血再灌流障害；脳卒中；脳血管疾患；心筋虚血；粥状動脈硬化；膵炎；腎不全；腎線維症；慢性腎臓病；多発性嚢胞腎；強皮症；全身性硬化症；皮膚線維症、及び突発性肺性線維症である。さらなる実施形態において、治療は、創傷の治癒加速；術後の傷の軽減；癒着形成の軽減；損傷し、かつ／または虚血性の臓器、移植片またはグラフトの血管新生；脳、心臓、肝臓、腎臓、ならびに他の組織及び器官における虚血再灌流障害の寛解；慢性心虚血または心筋梗塞の結果としての心筋血流の正常化；血管塞栓後、または虚血性組織もしくは臓器に対する側副血管の発達または発達増強；線維性疾患；線維症及び硬変を含む肝疾患；肺線維症；造影剤腎症；腎臓塞栓に続発する線維症；腎外傷及び腎移植；慢性糖尿病及び／または高血圧症に続発する腎不全；筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、及び／または真性糖尿病のためである。
【０２０１】
したがって、前述のように、本発明の別の態様において、治療有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、高アルドステロン症またはアルドステロン濃度の上昇に関連する疾患の治療のための方法が提供される。特に興味深い特定の実施形態において、本発明の方法は、慢性腎疾患及び高血圧症の治療のために使用される。対象となる他の疾患は、本明細書において上述される。化合物及び組成物は、本発明の方法によれば、抗線維化薬が治療的に有用な役割を果たす状態または疾患の治療に有効な、任意の投与量及び任意の経路を用いて投与されてもよいことを認識されたい。したがって、本明細書で使用される「有効量」という表現は、線維症を調節して治療効果を示すのに十分な薬剤の量を指す。必要とされる正確な量は、種、年齢、及び対象の全身状態、感染の重症度、特定の治療剤、その投与形式及び／または投与経路等に依存して、対象ごとに異なる。本発明の化合物は、好ましくは、投与しやすさ及び投与量の統一性のための単位剤形で製剤化される。本明細書で使用される「単位剤形」という表現は、治療を受ける患者に適切な治療剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の合計１日使用料は、信頼できる医学的判断の範囲内で担当医師によって決定されることを理解されたい。いずれか特定の患者または生物のための特定の治療有効用量は、治療される疾患及び疾患の重症度；用いられる特定の化合物の活性、用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別、及び食生活；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排泄率；治療期間、用いられる特定の化合物と併用してまたは同時に使用される薬物、ならびに医薬分野で周知の同様の因子に依存する。
【０２０２】
さらに、所望の投与量で適切な薬学的に許容される担体と製剤化された後、本発明の薬学的組成物は、治療される疾患または障害の重症度に依存して、経口的に、直腸に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、皮下に、皮内に、眼内に、局所に（散剤、軟膏、または点眼薬として）、口腔内に、経口または鼻腔用スプレー等として、ヒト及び他の動物に投与することができる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり対象の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（非経口投与）、または好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（経口投与）の投与量レベルで、１日１回以上投与されてもよい。また、０．００１ｍｇ／ｋｇ未満、または５０ｍｇ／ｋｇ超（例えば、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ）の投与量が、対象に投与されてもよいことも認識されたい。特定の実施形態において、化合物は、経口または非経口投与される。
【０２０３】
本発明の化合物は、アルドステロン合成酵素またはＣＹＰ１１Ｂ２を阻害する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ１と比較してＣＹＰ１１Ｂ２を選択的に阻害する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害においてＣＹＰ１１Ｂ１よりも少なくとも２倍強力である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害においてＣＹＰ１１Ｂ１よりも少なくとも５倍強力である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害においてＣＹＰ１１Ｂ１よりも少なくとも１０倍強力である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害においてＣＹＰ１１Ｂ１よりも少なくとも５０倍強力である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害においてＣＹＰ１１Ｂ１よりも少なくとも１００倍強力である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害においてＣＹＰ１１Ｂ１よりも１００倍超強力である。
【０２０４】
さらに、１つ以上の本発明の化合物を含む薬学的組成物はまた、本発明の化合物（複数可）との同時投与が治療的に有利である他の化合物または薬剤を含有してもよい。多くの医薬品が本発明の化合物も有益である疾患及び障害の治療に使用されるため、投与のためにいずれが製剤化されてもよい。相乗作用のある製剤も本明細書に包含され、少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの他の化合物との組み合わせは、各々が単独で投与された場合よりも有益に作用する。本発明の化合物と治療的に組み合わせられ得る医薬品の非限定的な例は、（そのような組み合わせを用いて治療される疾患または状態の非限定的な例は、括弧内に示される）：抗ウイルス薬及び抗線維化薬、例えば、インターフェロンα（Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎）、インターフェロンαとリバビリンとの組み合わせ（Ｃ型肝炎）、ラミブジン（Ｂ型肝炎）、アデホビルピボキシル（Ｂ型肝炎）、インターフェロンγ（突発性肺性線維症、肝線維症、及び他の器官の線維症）；抗凝固薬、例えば、ヘパリン及びワルファリン（虚血性脳卒中）；抗血小板物質、例えば、アスピリン、チクロピジン、及びクロピドグレル（虚血性脳卒中）；再生に関与する他の成長因子、例えば、ＶＥＧＦ及びＦＧＦ、ならびにこれらの成長因子の模倣物；抗アポトーシス剤；ならびに運動性及び形態発生剤を含む。
【０２０５】
治療キット
他の実施形態において、本発明は、本発明に従って方法を好都合にかつ有効に実行するためのキットに関する。一般的に医薬品パックまたはキットは、本発明の薬学的組成物の１つ以上の成分で充填された１つ以上の容器を含む。そのようなキットは、錠剤またはカプセル剤等の固体経口形態の送達に特に適している。そのようなキットは、好ましくは、多数の単位投与量を含み、それらの意図される使用の順序に並べられた投与量を記載したカードも含み得る。所望の場合、例えば、数字、文字、もしくは他の記号の形態で、または投与量が投与され得る治療スケジュールの日を指定する挿入されたカレンダーとともに、記憶補助が提供されてもよい。代替として、投与量が毎日摂取されるキットを提供するために、薬学的組成物の投与形態と同様の形態または異なる形態のいずれかである、プラセボ投与形態またはカルシウム栄養補助剤が含まれてもよい。そのような容器（複数可）に任意選択的に関連付けられているのは、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって定められた形態の注記であり得、この注記は、ヒト投与のための製造、使用、または販売の機関による許可を反映している。
【０２０６】
均等物
以下の代表的な実施例は、本発明を説明する助けとなることを意図するものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものでもなく、またそのように解釈されるべきでもない。実際に、本発明の種々の改変例、及びそれらの多くのさらなる実施形態は、本明細書に示されるもの及び記載されるものに加えて、以下の実施例ならびに本明細書に引用される科学文献及び特許文献への言及を含む本文書の全内容から当業者に明らかになるであろう。引用された参考文献の内容は、当該技術分野の状況を説明する助けとなるように、参照により本明細書に組み込まれることをさらに認識されたい。
【０２０７】
以下の実施例は、本発明の種々の実施形態及びその均等物において本発明の実施に適用され得る重要なさらなる情報、例証及び指針を含む。
【０２０８】
例証
本発明の化合物及びその調製は、これらの化合物が調製または使用されるプロセスのいくつかを例証する実施例によってさらに理解され得る。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定しないことを理解されたい。現在既知であるかまたはさらに開発される本発明の変更例は、本明細書に記載されるように、また下文に特許請求されるように本発明の範囲内に属するとみなされる。
【０２０９】
１）合成方法の概説：
実施者は、本発明の化合物の合成に有用な合成戦略、保護基、ならびに他の材料及び方法に関する指針に関して、本明細書に含まれる情報と組み合わせて、活用できる低分子化学の十分に確立された文献を有する。
【０２１０】
本明細書に引用される種々の参考文献は、本明細書に記載される本発明の化合物または関連する中間体に類似する化合物の調製に関して助けとなる背景情報、ならびに対象となり得るそのような化合物の製剤化、使用、及び投与に関する情報を提供する。
【０２１１】
さらに、実施者は、種々の例示的な化合物及びその中間体に関連する本文献において提供される具体的な指針及び例に従う。
【０２１２】
本発明の化合物及びそれらの調製は、これらの化合物が調製または使用されるプロセスのいくつかを説明する実施例によってさらに理解され得る。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではないことを認識されたい。現在既知であるかまたはさらに開発される本発明の変更例は、本明細書に記載されるように、また下文に特許請求されるように本発明の範囲内に属するとみなされる。
【０２１３】
本発明によれば、本発明の化合物、またはそれらを含む組成物を作製または調製するために、任意の利用可能な技術が用いられ得る。例えば、後に詳述するような様々な液相合成法が用いられてもよい。代替として、または加えて、本発明の化合物は、様々な組み合わせ技術、平行合成、及び／または当該技術分野で既知の固相合成法のいずれかを用いて調製されてもよい。
【０２１４】
後述のように、様々な本発明の化合物が、本明細書に記載される方法に従って合成され得ることを認識されたい。これらの化合物の調製に用いられる出発材料及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ），Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ），Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）等の市販の供給者から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ  １９９１，“Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ｖｏｌｓ  １−１７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｒｏｄｄ  １９８９“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，ｖｏｌｓ．１−５  ａｎｄ  ｓｕｐｐｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，ｖｏｌｓ  １−４０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｍａｒｃｈ  ２００１，“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；及びＬａｒｏｃｋ  １９９０，  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  ｅｄ．ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ等の参考文献に記載される手順に従って、当業者に周知の方法を用いて調製される。これらのスキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法の例示に過ぎず、これらのスキームに対する種々の改変が行われ得、それらは本開示に関連する当業者に示唆されるであろう。
【０２１５】
本発明の出発材料、中間体、及び化合物は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む従来の技術を用いて単離及び精製されてもよい。これらは、物理定数及びスペクトルデータを含む、従来の方法を用いて特徴付けられてもよい。
【０２１６】
一般的な反応手順：
具体的に言及されない限り、反応混合物は、磁気駆動式の撹拌子を使用して撹拌される。不活性な雰囲気とは、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素のいずれかを指す。反応は、反応混合物の適切にワークアップした試料の薄層クロマトグラフィー、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）、または高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のいずれかによって監視される。
【０２１７】
一般的なワークアップ手順：
具体的に言及されない限り、反応混合物は、室温以下まで冷却され、次いで必要であれば、水、または塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチされる。所望の生成物は、水と、好適な水不混和性溶媒（例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル）との間に分配することによって抽出される。抽出物を含有する所望の生成物は、水、続いて飽和鹹水溶液を用いて適切に洗浄される。抽出物を含有する生成物が残留オキシダントを含有すると考えられる場合、抽出物は、前述の洗浄手順の前に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液中の１０％亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄される。抽出物を含有する生成物が残留酸を含有すると考えられる場合、抽出物は、前述の洗浄手順の前に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄される（所望の生成物自体が酸の特徴を有する場合を除く）。抽出物を含有する生成物が残留塩基を含有すると考えられる場合、抽出物は、前述の洗浄手順の前に、１０％クエン酸水溶液で洗浄される（所望の生成物自体が塩基の特徴を有する場合を除く）。洗浄後、抽出物を含有する所望の生成物は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、次いで濾過される。次いで、粗生成物は、適切な温度（一般的に４５℃未満）で、減圧下、回転蒸発による溶媒（複数可）の除去によって単離される。
【０２１８】
一般的な精製手順：
具体的に言及されない限り、クロマトグラフィーによる精製は、単一溶媒または混合溶媒を溶出液として用いた、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを指す。溶出液を含有する好適に精製された所望の生成物は、合わせられ、適切な温度（一般的に４５℃未満）で、減圧下、一定質量まで濃縮される。
【０２１９】
実施例１．例１：１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
ステップ１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−エトキシニコチンアルデヒド（２３４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液（−３０℃）に、イソプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。水を加え、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ＤＣＭ中の０→５％メタノールを溶出液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）によって粗生成物を精製し、１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９２−２．１（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｂｓ，１Ｈ），４．０５（ｄｑ，Ｊ＝６．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）
【０２２０】
ステップ２：ジクロロメタン（４ｍＬ）中の塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、０．３７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液（−７８℃）に、ジメチルスルホキシド（０．１０６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下で加え、混合物を３０分間撹拌した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を反応混合物（−７８℃）に加え、撹拌を１時間続けた。トリエチルアミン（０．３１３ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで加温させた。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ヘキサン中の０→２５％酢酸エチルを溶出液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）によって粗生成物を精製し、１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３８−３．５１（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）
【０２２１】
Ｓｔｅｐ−３：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（２４．４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液（−７８℃）に、ＬＤＡ  （ＴＨＦ／ヘキサン中２Ｍ、０．０６８ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物にＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（２２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で３０分撹拌した。反応物を水でクエンチし、減圧下で蒸発させた。残渣に水及びＤＣＭを加え、抽出した。ＤＣＭ層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン中の０→５％メタノールを溶出液として使用したシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）による粗生成物の精製により、１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２８（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０７．１（Ｍ＋）
【０２２２】
上記手順を用いて、以下の化合物を調製した：
例２：１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６２．０１（ＭＨ＋）
例３：１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ３７７．０２（Ｍ−１）
例４：（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（シクロプロピル）（ピリジン−３−イル）メタノール．ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ３６１．２（Ｍ−１）
例５：１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−メチル−１−（ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７７．２（Ｍ−１）
例６：１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ３８５．１（Ｍ−１）
例７：１−（５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６３．２７（ＭＨ＋）
例８：１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６３．２（ＭＨ＋）
例９：１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６２．０１（ＭＨ＋）
例１０：１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４９．２（ＭＨ＋）
例１１：１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６３．２（ＭＨ＋）
例１２：１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３５．２（ＭＨ＋）
例１３：１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９３．２（ＭＨ＋）
例１４：１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−クロロピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９７．２（ＭＨ＋）
例１５：１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４３．２（ＭＨ＋）
例１６：１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−フェニルピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３９．２（ＭＨ＋）
例１７：１−（５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９３．２（ＭＨ＋）
例１８：１−（５−（ジイソプロピルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１４．２（ＭＨ＋）
例１９：１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９３．２（ＭＨ＋）
例２０：１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３３．２（ＭＨ＋）
例２１：１−（［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４０．２（ＭＨ＋）
例２２：１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６３．２（ＭＨ＋）
例２３：１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９３．１（ＭＨ＋）
例２４：１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９３（ＭＨ＋）
例２５：１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９３（ＭＨ＋）
例２６：（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（４−メトキシピリジン−３−イル）メタノール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３５１（ＭＨ＋）
例２７：（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（４−メトキシピリジン−３−イル）メタノール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３５１（ＭＨ＋）
例２８：１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６０．１（ＭＨ＋）
例２９：１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０７．１（ＭＨ＋）
例３０：１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０７．１（ＭＨ＋）
例３１：１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２９．１（ＭＨ＋）
例３２：１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０７．１（ＭＨ＋）
例３３：１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０５．１（ＭＨ＋）
例３４：１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０５．１（ＭＨ＋）
例３５：１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロポキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２１．１（ＭＨ＋）
例３６：１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロポキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２１．１（ＭＨ＋）
例３７：１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０５．１（ＭＨ＋）
例３８：１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０５．１（ＭＨ＋）
例３９：１−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６３．１（ＭＨ＋）
例４０：１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７４．１（ＭＨ＋）
例４１：１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４７．１（ＭＨ＋）
例４２：１−（７−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６３．１（ＭＨ＋）
例４３：１−（４，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６５．１６（ＭＨ＋）
例４４：１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（７−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３５９．２（ＭＨ＋）
例４５：１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９７．１（ＭＨ＋）
例４６：１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１３．１（ＭＨ＋）
例４７：１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９７．１（ＭＨ＋）
例４８：１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３５９．２（ＭＨ＋）
例４９：１−（４−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２７．１（ＭＨ＋）
例５０：１−（５，６−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９７．１
例５１：１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２７．１（ＭＨ＋）
例５２：１−（２，２−ジフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０９．１（ＭＨ＋）
例５３：１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９３．１（ＭＨ＋）
例５４：１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０５．１４（ＭＨ＋）
例５５：１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３９．１２（ＭＨ＋）
例５６：１−（５−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９３．０３（ＭＨ＋）
例５７：１−（７−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９１．００（Ｍ＋）
例５８：１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４７．０５（ＭＨ＋）
例５９：１−（７−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４７．２０（ＭＨ＋）
例６０：１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（５−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２７．１０（ＭＨ＋）
例６１：１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（７−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２７．１０（ＭＨ＋）
例６２：１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（５−フルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３１．１５（ＭＨ＋）
例６３：１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６１．１３（ＭＨ＋）
例６４：１−（７−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６１．１３（ＭＨ＋）
例６５：１−（６−ブロモ−５，７−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７６．９４（Ｍ＋）
例６６：１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）−１−（５，６，７−トリクロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３０．９９（Ｍ＋）
例６７：１−（５，７−ジクロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９５．０４（Ｍ＋）
例６８：１−（７−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６１．０７（ＭＨ＋）
例６９：１−（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６１．３（ＭＨ＋）
例７０：１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９３．２（Ｍ＋）
例７１：１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オールＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９３．１（Ｍ＋）
例７２：１−（６−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３５４．２（ＭＨ＋）
例７３：２−（１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−ヒドロキシブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシアミド．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７２．２（ＭＨ＋）。
【０２２３】
上記手順を用いて、以下の化合物もまた調製され得る：
（Ｒ）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；（Ｒ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；（Ｓ）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；（Ｓ）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（７−メトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（５，６−ビス（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（５−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６，７−ビス（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシ−５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシ−５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシ−５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（５，７−ジフルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（５，７−ジクロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール、及び１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール。
【０２２４】
例７４．アルドステロン阻害活性の評価
アルドステロン阻害活性を決定するために、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２またはＣＹＰ１１Ｂ１で安定にトランスフェクトしたＶ７９チャイニーズハムスター細胞を使用して、Ｅｈｍｅｒ  ＰＢ，Ｂｕｒｅｉｋ  Ｍ，Ｂｅｒｎｈａｒｄｔ  Ｒ，Ｍｕｌｌｅｒ  Ｕ，Ｈａｒｔｍａｎｎ  ＲＷに記載されるアッセイプロトコルを用いて試験を行った。Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｔｅｓｔ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  （ＣＹＰ１１Ｂ２）：  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｎ  ｆｉｓｓｉｏｎ  ｙｅａｓｔ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｖ７９  ｃｅｌｌｓ．Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００２  Ｊｕｎ；８１（２）：１７３−９。アッセイにおける基質１１−デオキシコルチコステロンの濃度は１００ｎＭであった。図１は、１つの例示的な化合物について、アルドステロン合成酵素ＣＹＰ１１Ｂ２遺伝子の生成物の阻害が高いのに対し、関連する酵素ＣＹＰ１１Ｂ１の阻害は、約７０倍も有意に低いことを示す。
【０２２５】
以下の式（Ｉ）の化合物は、Ｖ７９チャイニーズハムスター細胞におけるアルドステロンの生成を＜１μＭのＩＣ５０で阻害した。
１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（４−メトキシピリジン−３−イル）メタノール；（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（４−メトキシピリジン−３−イル）メタノール；１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロポキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロポキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（７−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（４，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（７−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（５，６−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（２，２−ジフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（６−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（５−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（５−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（７−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−（５−フルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（５−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモ−５，７−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）−１−（５，６，７−トリクロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；１−（５，７−ジクロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−プロポキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール；１−（６−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（４−エトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；２−（１−（４−エトキシピリジン−３−イル）−１−ヒドロキシブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシアミド
【０２２６】
例７５．アルドステロン合成酵素阻害活性の評価
細胞ベースのアッセイで化合物の活性を試験するために、文献中の十分に確立されたアッセイを使用した［Ｍｕｌｌｅｒ−Ｖｉｅｉｒａ  Ｕ，Ａｎｇｏｔｔｉ  Ｍ，Ｈａｒｔｍａｎｎ  ＲＷ．Ｔｈｅ  ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ  ａｓ  ａｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＹＰ１１Ｂ２（ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ）ａｎｄ  ＣＹＰ１１Ｂ１（ｓｔｅｒｏｉｄ−１１ｂｅｔａ−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２００５  Ａｕｇｕｓｔ；９６（３−４）：２５９−７０；Ｕｌｌｅｒａｓ  Ｅ，  Ｏｈｌｓｓｏｎ  Ａ，Ｏｓｋａｒｓｓｏｎ  Ａ．Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｓｏｌ  ａｎｄ  ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ  ａｓ  ａ  ｖｕｌｎｅｒａｂｌｅ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ａｄｒｅｎａｌ  ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  −  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｏｆ  ３０  ｓｅｌｅｃｔｅｄ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  Ｈ２９５Ｒ  ｃｅｌｌ  ｍｏｄｅｌ．Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ２００８  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ；２８（８）：１０４５−５３；Ｊａｇｅｒ  ＬＰ，Ｄｅ  Ｇｒａａｆ  ＧＪ，Ｗｉｄｊａｊａ−Ｇｒｅｅｆｋｅｓ  ＨＣ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅｓ  ｂｙ  ｐｏｒｃｉｎｅ  ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  １９９６  Ｏｃｔｏｂｅｒ；１０（５）：５９５−６０８．］。端的に述べると、ヒト副腎皮質癌細胞（Ｈ２９５Ｒ；ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２１２８）を９６ウェルプレートに播種し、ＥＬＩＳＡキット（Ｇｅｎｗａｙ  ４０−５２１−４７５０１２）を使用して、上清中、アンジオテンシン−ＩＩ（Ａｎｇ−ＩＩ）で刺激したアルドステロン生成に対する化合物の効果を決定した。このアッセイにおいて、エトミデート及び乱雑性Ｐ４５０阻害薬ケトコナゾール等の陽性対照化合物は、基底の及びＡｎｇ−ＩＩ刺激アルドステロン生成の両方を有意に阻害した。化合物をアルドステロン生成アッセイにおいて種々の濃度で試験し、阻害用量応答曲線から特定濃度での阻害％及びＩＣ５０を算出した。
【０２２７】
以下の式（Ｉ）の化合物は、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞におけるアルドステロンの生成を１μＭ〜１０μＭのＩＣ５０で阻害した。
１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール；（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（シクロプロピル）（ピリジン−３−イル）メタノール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−メチル−１−（ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−クロロピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−フェニルピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール；１−（［３，３’−ビピリジン］−５−イル）−１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール；及び１−（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール。
【０２２８】
例７６．試験化合物はマウスＵＵＯモデルにおいて腎線維症を寛解させる
例示的な化合物をマウス片側尿管閉塞（ＵＵＯ）モデルにおいて試験した。成獣オスマウスを左腎動脈の結紮によりＵＵＯに供し、対側右腎を無傷のままとした。このモデルでは、早くもＵＵＯの４日後には線維症の顕著な誘導が観察され、これは、ＵＵＯの１０日後に屠殺される動物において進行するものと見られる。
【０２２９】
ＵＵＯの日から開始して、毎日２回、１０日間、２５ｍｇ／ｋｇの化合物で動物を経口処理した。試験化合物は、ビヒクル処理群に観察された腎臓重量の増加（図２Ａ）及び腎臓のコラーゲン沈着（ヒドロキシプロリン及びシリウスレッド染色、それぞれ、図２Ｂ及び２Ｃ）を減少させた。また、試験化合物は、線維症発症の初期バイオマーカーであるα平滑筋アクチン染色（図２Ｄ）にも影響を与えた。全体として、これらの観察は、アルドステロン合成酵素の阻害が、マウスＵＵＯモデルにおいて抗線維化活性を有することを示唆するものである。ＵＵＯは高血圧をもたらさないため、試験化合物の抗線維化活性は、血圧低下活性によるものである可能性は低い。
【０２３０】
例７７．試験化合物はＣＫＤのラット残存腎臓モデルにおいて腎機能を改善する
試験化合物の効果をラット残存腎臓モデルにおいても試験した。動物を５／６腎摘除術に供し、代謝ケージに入れて、アルブミン尿を判定するために尿試料を採取した。尿中アルブミン値の顕著な増加、ならびに血清ＢＵＮ及びクレアチニン濃度の上昇が認められた。次いで、顕性腎機能障害を有するラットをビヒクル処理群及び試験化合物（２５ｍｇ／ｋｇ、１日２回の経口投与）処理群に無作為化した。化合物またはビヒクルで１ヶ月処理した後、かつ屠殺の前に、尿分析のために尿を採取し、試験化合物が血圧に与える効果を決定するために血圧を測定した。予想通り、５／６腎摘除術は血圧を顕著に上昇させたが、この血圧の上昇は、試験化合物処理によって正常値まで低下した（図３）。試験化合物は、血清ＢＵＮ及びクレアチニンレベル（図４Ａ、左のバーはＢＵＮ、右のバーはクレアチニン）、腎臓コラーゲン含有量（ヒドロキシプロリンアッセイにより決定、図４Ｂ）を顕著に減少させ、近位及び遠位両方の曲尿細管の糸球体の構造的完全性という点で腎組織構造を改善した（図５）。重要なのは、尿中クレアチニンに対する尿中アルブミンの比（図４Ｃ）、及び尿中の好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ＮＧＡＬ；尿細管間質性損傷の高感度の尿中バイオマーカー）の濃度（図４Ｄ）によって決定される腎機能が、顕著な改善を示したということである。総合すると、この試験は、ビヒクル処理を受けた動物と比較して、化合物処理による腎機能に顕著な改善を示した。
【０２３１】
例７８．試験化合物はラット多発性嚢胞腎モデルにおいて腎機能を改善する
本発明の化合物を、常染色体劣性多発性嚢胞腎（ＡＲＰＫＤ）のモデルであるＰＣＫラットにおいて試験した。ＰＣＫラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）は、腎臓及び肝臓の両方において遺伝的に決定される嚢胞発生及び線維症を引き起こす常染色体劣性Ｐｋｈｄ１遺伝子変異を保因する。ＰＣＫラットは、６週齢で既に、この嚢胞形成の結果として顕著に肥大した腎臓及び肝臓を有する。ＰＣＫ動物またはＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ対照動物に、６週齢から１０週齢まで、２５ｍｇ／ｋｇの試験化合物を１日２回投与した。Ｈ＆Ｅスライドの定量的組織化学によって決定されるように、６週目から１０週目まで、腎臓サイズ及び嚢胞の面積％に有意な増加が見られた。試験化合物は、この６週目から１０週目までの腎臓重量及び嚢胞面積％における増加を減少し（図６Ａ）、それを処理前の腎臓重量のパーセントとして表す（図６Ｂ）。６週目から１０週目まで、ビヒクル処理動物においてＰＣＫラットの腎臓重量及び嚢胞面積％は、それぞれ約２０％及び６０％増加したが、試験化合物で処理した動物において、腎臓重量及び腎嚢胞面積は有意に増加しなかった（図７Ａ；処理前の嚢胞面積のパーセントとして、図７Ｂ）。このことは、疾患の進行が有意に抑制されたことを示唆しており、これは、多発性嚢胞腎の有望な治療薬の重要な目標である。腎臓のコラーゲン沈着（シリウスレッド染色、図８）及び蛋白尿（組織採取のために動物を屠殺する直前の尿中で決定される、図９）も寛解され、化合物の投与によって線維化状態への進行及び腎機能の悪化も停止されたことが示唆される。また、試験化合物は、例えば、肝臓のコラーゲン沈着（ヒドロキシプロリン）及びシリウスレッド染色の増加（図１０）に観察されるような、腎機能障害に関連する肝臓病変を有意に改善した。全体として、これらの観察は、アルドステロン合成酵素の阻害が、このＰＫＤモデルにおいて、腎臓及び肝臓の両方で疾患進行の顕在化に有益な効果を有することを示唆している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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