(57)【要約】本開示は、白内障および老視を含む目の状態の処置および防止における組成物、製剤およびこれらの使用法に関する。本明細書で記載される化合物もしくは製剤のうちの少なくとも一方の有効量を投与することによって、α−クリスタリン凝集の可能性を低減するかもしくはその凝集を逆進することから利益を得る疾患もしくは状態を処置するために使用され得る。本開示の化合物もしくは塩は、α−クリスタリンに結合する薬理学的シャペロンであり得る。
2018526423.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約０．０５重量％〜約５重量％の式（ＩＩＩＣ）：
【化２５】
2018526423.tif 000036
によって表される化合物もしくはその塩、および１種もしくはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的製剤。
【請求項２】
前記製剤は、約０．１重量％〜約４重量％の式（ＩＩＩＣ）の化合物もしくは塩を含む、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項３】
前記製剤は、約０．５重量％〜約４重量％の式（ＩＩＩＣ）の化合物もしくは塩を含む、請求項２に記載の薬学的製剤。
【請求項４】
前記製剤は、約２重量％〜約４重量％の式（ＩＩＩＣ）の化合物もしくは塩を含む、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項５】
式（ＩＩＩＣ）の前記化合物もしくは塩は、粒子の形態にあり、ここで該粒子は、約１ｎｍ〜約１μｍから選択される平均最大直径を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項６】
式（ＩＩＩＣ）の化合物もしくは塩の前記粒子は、約１ｎｍ〜約２００ｎｍから選択される平均直径を有する、請求項５に記載の薬学的製剤。
【請求項７】
式（ＩＩＩＣ）の化合物もしくは塩の前記粒子は、約４００ｎｍ〜約６００ｎｍから選択される平均直径を有する、請求項５に記載の薬学的製剤。
【請求項８】
式（ＩＩＩＣ）の化合物もしくは塩の前記粒子は、約４５０〜約５５０ｎｍから選択される平均直径を有する、請求項７に記載の薬学的製剤。
【請求項９】
前記粒子のうちの８０％より多くは、約４５０ｎｍ〜約５５０ｎｍから選択される平均最大直径を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項１０】
前記製剤は、少なくとも約９０重量％の水を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項１１】
前記製剤は、該製剤の粘度を増大させる薬剤を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項１２】
前記製剤の粘度を増大させる薬剤は、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ソルビトール、ゲランガム（高アシルもしくは低アシル）、キサンタンガム、デキストラン、グアールガム、ローカストビーンガム、アルギン酸ナトリウム、アガー、ゼラチン、キトサン、ペクチン、アルギネート、キシログルカン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カラギーナンおよびこれらの組み合わせから選択される、請求項１１に記載の薬学的製剤。
【請求項１３】
前記製剤の粘度を増大させる薬剤は、ゲランガムである、請求項１２に記載の薬学的製剤。
【請求項１４】
前記製剤は、約０．００５Ｐａ．ｓ〜約０．０３０Ｐａ．ｓ．の粘度を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項１５】
前記製剤は、該製剤のｐＨを調節するための薬剤を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項１６】
前記製剤のｐＨを調節するための薬剤は、塩酸、ホウ酸、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選択される、請求項１５に記載の薬学的製剤。
【請求項１７】
前記製剤のｐＨを調節するための薬剤は、ホウ酸である、請求項１６に記載の薬学的製剤。
【請求項１８】
前記製剤は、約５〜約９から選択されるｐＨを有する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項１９】
前記製剤は、約７〜約８から選択されるｐＨを有する、請求項１８に記載の薬学的製剤。
【請求項２０】
前記製剤は、約７．４のｐＨを有する、請求項１９に記載の薬学的製剤。
【請求項２１】
前記製剤は、該製剤の容量オスモル濃度を調節するための薬剤を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項２２】
前記製剤の容量オスモル濃度を調節するための薬剤は、マンニトールである、請求項２１に記載の薬学的製剤。
【請求項２３】
前記製剤は、緩衝化剤を含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項２４】
前記緩衝化剤は、トロメタミン、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム塩類緩衝液（ＳＳＣ）、アセテート、塩類溶液、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸緩衝液（ＭＯＰＳ）、およびピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液（ＰＩＰＥＳ）、酢酸ナトリウム−ホウ酸ストック溶液、塩化ナトリウムを含むホウ酸−炭酸ナトリウム溶液、ホウ酸-ホウ酸ナトリウム緩衝液、リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウム緩衝液、塩化カリウムを含むホウ酸−炭酸ナトリウム、またはこれらの組み合わせから選択される、請求項２３に記載の薬学的製剤。
【請求項２５】
前記製剤は、約０．１重量％〜約４重量％の緩衝化剤を含む、請求項２３または２４に記載の薬学的製剤。
【請求項２６】
前記製剤は、分散剤を含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項２７】
前記製剤は、約０．０１重量％〜約１重量％の分散剤を含む、請求項２６に記載の薬学的製剤。
【請求項２８】
前記製剤は、保存剤を含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項２９】
前記保存剤は、塩化ベンザルコニウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クロルブタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、酢酸クロルヘキシジン、チメロサール、および塩化ベンゼトニウムから選択される、請求項２８に記載の薬学的製剤。
【請求項３０】
前記製剤は、約０．００１重量％〜約０．１重量％の保存剤を含む、請求項２８または２９に記載の薬学的製剤。
【請求項３１】
前記製剤は、保存剤を含まない、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の薬学的製剤を、必要性のある被験体の目に投与する工程を包含する、眼の疾患を処置するための方法。
【請求項３３】
前記薬学的製剤は、硝子体内注射または前眼房内注射によって、局所的に投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記薬学的製剤は、硝子体内注射または前眼房内注射によって投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記薬学的製剤は、１もしくはこれより多くの用量で投与され、ここで各用量は、約６０μＬ〜約１２０μＬから選択される、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記薬学的製剤は、１もしくはこれより多くの用量で投与され、ここで各用量は、約８０μＬ〜約１１０μＬである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記薬学的製剤の用量は、１ヶ月に１回、６週間に１回、２ヶ月に１回、６ヶ月に１回、または１年に１回、投与される、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記薬学的製剤の用量は、１ヶ月に１回、連続３ヶ月間にわたって投与され、続いて、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間または１年間の休薬日がある、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記薬学的製剤の用量は、１ヶ月に１回、連続２ヶ月間にわたって投与され、続いて、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間または１年間の休薬日がある、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記薬学的製剤は、局所投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
前記眼の疾患は、白内障である、請求項３２〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記眼の疾患は、老視である、請求項３２〜４０にいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
被験体の近見視障害を処置または予防するための方法であって、該方法は、必要性のある被験体に、式（ＩＩＩ）：
【化２６】
2018526423.tif 000037
の化合物、またはその塩を投与する工程を包含し、ここで
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＳＯ３Ｒ３０、−ＯＰＯ３Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、必要に応じて置換された炭素環および必要に応じて置換された複素環から独立して選択され；Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）からさらに選択され；Ｒ８は、Ｒ９と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）からさらに選択され；Ｒ１３は、Ｒ１４と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）からさらに選択され；Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合される原子と一緒になって、必要に応じて置換された炭素環または必要に応じて置換された複素環をさらに形成し得；そしてここでＲ３は、炭素５と炭素６との間に二重結合が存在する場合には存在せず、Ｒ１６およびＲ１７は、炭素８と炭素９との間に二重結合が存在する場合には存在せず、Ｒ１１は、炭素１２と炭素１３との間に二重結合が存在する場合には存在せず；そして炭素４と炭素５との間に二重結合が存在する場合には、Ｒ２およびＲ３は存在せず、炭素５と炭素６との間に単結合が存在し；
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＳＯ３Ｒ３０、−ＯＰＯ３Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３１）、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、必要に応じて置換された炭素環および必要に応じて置換された複素環から独立して選択され；
各Ｒ３１は、水素、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、必要に応じて置換された炭素環および必要に応じて置換された複素環から独立して選択され；
各Ｒ３０は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換された炭素環および必要に応じて置換された複素環から独立して選択され；そして
ｎは、０または１から選択され、
ここで該近見視障害は、白内障ではない、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１５年９月８日に出願された米国仮特許出願番号第６２／２１５，６２９に基づく優先権を主張しており、その全体の内容は、参考として本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
白内障は、４０歳および４０歳を超え７５歳までの、２４００万人を超える米国人が罹患しており、全米国人のうちの半数は、白内障を有する。白内障は、視野に影響を及ぼす、眼の中の水晶体の濁りである。白内障の従来の処置は、人工眼内レンズでの外科的置換である。しかし、白内障の外科的処置は、高額であり、人工レンズは、正常な水晶体と全体的に同じ光学的質を有しない。
【０００３】
およそ１億１２００万人の米国人が現在老視に罹患していると概算される。老視は、一般には４０〜５０歳の間に現れ始め、最初は視野がぼんやりし、薄暗い光の中では見づらくなり、眼精疲労をもたらす加齢性の遠視である。健康な眼では、水晶体は、遠近調節といわれるプロセス（水晶体の内部を通って画像が形成される場所である網膜上へと光が通過する道を変化させるために、周囲の筋肉によって水晶体の形状を僅かに変化させる）によって種々の距離で対象物からの光を集めることができる。遠近調節の間に、水晶体を取り囲む筋肉は収縮し、水晶体の形状を変化させ、眼の焦点を合わせる能力を増大させる。このことは、近距離および遠距離での焦点および明確な視野を可能にする。加齢とともに、その構造的なクリスタリンタンパク質は過って折りたたまれるようになるにつれて、水晶体はより硬くなる。この増大した水晶体の硬さは、近距離での明確な視野を要する、読んだり他の仕事をしたりするために眼が焦点を合わせる能力を制限する。リーディンググラスまたは累進レンズを備えた眼鏡は、老視の最も一般的な矯正術であるが、外科的選択肢も利用可能である。
【０００４】
白内障および老視は、全世界で数十億の人々に影響を及ぼしているので、これらの疾患を処置および防止するための新たな方法の必要性は、重大である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
ある特定の局面において、本開示は、約０．０５重量％〜約５重量％の、式（ＩＩＩＣ）：
【化１】
2018526423.tif 000003
によって表される化合物もしくはその塩、および１種もしくはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的製剤を提供する。ある特定の実施形態において、本開示の製剤は、約０．１重量％〜約４重量％、約０．５重量％〜約４重量％、または約２重量％〜約４重量％の式（ＩＩＩＣ）の化合物もしくは塩を含む。
【０００６】
ある特定の実施形態において、上記薬学的製剤は、粒子の形態にある式（ＩＩＩＣ）の前記化合物もしくは塩を含み、ここで該粒子は、約１ｎｍ〜約１μｍから選択される平均最大直径を有する。上記粒子は、約１ｎｍ〜約２００ｎｍ、約４００ｎｍ〜約６００ｎｍ、または約４５０〜約５５０ｎｍから選択される平均直径を有し得る。ある特定の実施形態において、上記製剤中の粒子のうちの８０％より多くが、約４５０ｎｍ〜約５５０ｎｍから選択される平均最大直径を有する。
【０００７】
ある特定の実施形態において、上記薬学的製剤は、水性であり、例えば、上記製剤は、少なくとも約９０重量％の水を含む。
【０００８】
ある特定の実施形態において、上記薬学的製剤は、該製剤の粘度を増大させる薬剤を含む。上記製剤の粘度を増大させる薬剤は、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ソルビトール、ゲランガム（高アシルもしくは低アシル）、キサンタンガム、デキストラン、グアールガム、ローカストビーンガム、アルギン酸ナトリウム、アガー、ゼラチン、キトサン、ペクチン、アルギネート、キシログルカン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カラギーナンおよびこれらの組み合わせから選択され得る。ある特定の実施形態において、上記製剤の粘度を増大させる薬剤は、ゲランガムである。ある特定の実施形態において、上記薬学的製剤は、約０．００５Ｐａ．ｓ〜約０．０３０Ｐａ．ｓの粘度を有する。
【０００９】
ある特定の実施形態において、上記薬学的製剤は、上記製剤のｐＨを調節するための薬剤を含む。上記製剤のｐＨを調節するための薬剤は、塩酸、ホウ酸、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選択され得る。上記製剤のｐＨを調節するための薬剤は、ホウ酸であり得る。ある特定の実施形態において、上記製剤は、約５〜約９、約７〜約８（例えば、約７．４）から選択されるｐＨを有する。
【００１０】
ある特定の実施形態において、上記製剤は、上記製剤の容量オスモル濃度を調節するための薬剤を含む。上記製剤の容量オスモル濃度を調節するための薬剤は、マンニトール、塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、デキストロース、塩化カリウム、グリセリン、プロピレングリコール、塩化カルシウム、および塩化マグネシウムから選択され得る。ある特定の実施形態において、上記製剤の容量オスモル濃度を調節するための薬剤は、マンニトールである。
【００１１】
ある特定の実施形態において、上記薬学的製剤は、緩衝化剤を含む。上記緩衝化剤は、トロメタミン、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム塩類緩衝液（ＳＳＣ）、アセテート、塩類溶液、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸緩衝液（ＭＯＰＳ）、およびピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液（ＰＩＰＥＳ）、酢酸ナトリウム−ホウ酸ストック溶液、塩化ナトリウムを含むホウ酸−炭酸ナトリウム溶液、ホウ酸-ホウ酸ナトリウム緩衝液、リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウム緩衝液、塩化カリウムを含むホウ酸−炭酸ナトリウム、またはこれらの組み合わせから選択され得る。ある特定の実施形態において、上記緩衝化剤は、トロメタミンである。上記薬学的製剤は、約０．１重量％〜約４重量％の緩衝化剤を含み得る。
【００１２】
上記薬学的製剤は、分散剤を含み得る。分散剤の例としては、界面活性剤（例えば、オレイン酸のソルビタンエーテルエステル、ポリソルベート−８０、およびポリソルベート−２０、カチオン性界面活性剤、ならびにアニオン性界面活性剤）が挙げられる。ある特定の実施形態において、上記薬学的製剤は、約０．０１重量％〜約１重量％の分散剤、例えば、ポリソルベート−８０を含む。
【００１３】
ある特定の実施形態において、上記製剤は、保存剤を含む。前記保存剤は、塩化ベンザルコニウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クロルブタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、酢酸クロルヘキシジン、チメロサール、および塩化ベンゼトニウムから選択され得る。ある特定の実施形態において、上記製剤は、約０．００１重量％〜約０．１重量％の保存剤を含む。他の実施形態において、上記製剤は、保存剤を含まない。
【００１４】
ある特定の局面において、本開示は、本明細書に記載の薬学的製剤を、必要性のある被験体の目に投与する工程を包含する、眼の疾患を処置するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、上記薬学的製剤は、硝子体内注射または前眼房内注射によって、局所的に投与される。ある特定の実施形態において、上記薬学的製剤は、硝子体内注射または前眼房内注射によって投与される。ある特定の実施形態において、硝子体内注射のための薬学的製剤は、１もしくはこれより多くの用量で投与され、ここで各用量は、約６０μＬ〜約１２０μＬまたは約８０μＬ〜約１１０μＬから選択される。
【００１５】
ある特定の実施形態において、上記薬学的製剤の用量は、１ヶ月に１回、６週間に１回、２ヶ月に１回、６ヶ月に１回、または１年に１回、投与され得る。上記薬学的製剤の用量は、１ヶ月に１回、連続３ヶ月間にわたって投与され得、続いて、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間または１年間の休薬日があってもよい。上記薬学的製剤の用量は、１ヶ月に１回、連続２ヶ月間にわたって投与され得、続いて、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間または１年間の休薬日があってもよい。
【００１６】
ある特定の実施形態において、上記薬学的製剤は、局所投与される。
【００１７】
ある特定の実施形態において、本開示の薬学的組成物は、白内障もしくは老視のような眼の疾患を処置または防止するために使用される。
【００１８】
ある特定の局面において、本開示は、被験体の近見視障害を処置または予防するための方法であって、該方法は、必要性のある被験体に、式（ＩＩＩ）：
【化２】
2018526423.tif 000004
の化合物、またはその塩を投与する工程を包含し、ここで
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＳＯ３Ｒ３０、−ＯＰＯ３Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、必要に応じて置換された炭素環および必要に応じて置換された複素環から独立して選択され；Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）からさらに選択され；Ｒ８は、Ｒ９と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）からさらに選択され；Ｒ１３は、Ｒ１４と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）からさらに選択され；Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合される原子と一緒になって、必要に応じて置換された炭素環または必要に応じて置換された複素環をさらに形成し得；そしてここでＲ３は、炭素５と炭素６との間に二重結合が存在する場合には存在せず、Ｒ１６およびＲ１７は、炭素８と炭素９との間に二重結合が存在する場合には存在せず、Ｒ１１は、炭素１２と炭素１３との間に二重結合が存在する場合には存在せず；そして炭素４と炭素５との間に二重結合が存在する場合には、Ｒ２およびＲ３は存在せず、炭素５と炭素６との間に単結合が存在し；
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＳＯ３Ｒ３０、−ＯＰＯ３Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３１）、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、必要に応じて置換された炭素環および必要に応じて置換された複素環から独立して選択され；
各Ｒ３１は、水素、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、必要に応じて置換された炭素環および必要に応じて置換された複素環から独立して選択され；
各Ｒ３０は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換された炭素環および必要に応じて置換された複素環から独立して選択され；そして
ｎは、０または１から選択され、
ここで該近見視障害は、白内障ではない、方法を提供する。
【００１９】
援用の表示
本明細書中で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個々の刊行物、特許、または特許出願が、参考として援用されることが具体的にかつ個々に示されるのと同程度まで、本明細書に参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
本発明は、添付の図面と共に理解する場合に、以下の発明の詳細な説明および添付の特許請求の範囲からより容易に明らかになる他の利点および特徴を有する。
【００２１】
【図１】図１は、マイクロ流体システムを示す。
【００２２】
【図２】図２は、マイクロ流体システムを通る通過が増加するにつれて、どの程度粒度が低下するかを図示する。
【００２３】
【図３】図３は、マイクロ流体システムでの加工処理前後で粒度がどの程度異なるかを図示する。
【００２４】
【図４】図４は、本発明の化合物の水晶体曝露を決定する実験結果を示す。
【００２５】
【図５】図５は、本発明の化合物の角膜曝露を決定する実験結果を示す。
【００２６】
【図６】図６は、本発明の化合物の網膜曝露を決定する実験結果を示す。
【００２７】
【図７】図７は、本発明の化合物の毛様体曝露を決定する実験結果を示す。
【００２８】
【図８】図８は、ヒト眼球の種々の組織における本発明の化合物の曝露を決定する実験結果を示す。
【００２９】
【図９】図９は、ヒト眼球の水晶体における本発明の化合物の曝露の動態を決定する実験結果を示す。
【００３０】
【図１０】図１０は、ウサギにおける硝子体内投与後の、すなわち、投与後２時間、２４時間、および１６８時間での、３重量％および０．５重量％での硝子体液中の２５−ヒドロキシコレステロールの濃度を示す。
【００３１】
【図１１】図１１は、ウサギにおける硝子体内投与後の、すなわち、投与後２時間、２４時間、および１６８時間での、３重量％および０．５重量％での水晶体中の２５−ヒドロキシコレステロールの濃度を示す。
【００３２】
【図１２】図１２は、スネレン視力検査表を示す。
【００３３】
【図１３】図１３は、イエーガー視力検査表を示す。
【００３４】
【図１４】図１４は、ＬｏｇＭＡＲ検査表を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
発明の詳細な説明
定義
別段定義されなければ、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許および刊行物は、参考として援用される。
【００３６】
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの、ある（ａ）」、「１つの、ある（ａｎ）」および「上記、この、その（ｔｈｅ）」は、状況が別段明確に指示しなければ、複数形への言及を含む。
【００３７】
「アルキル（ａｌｋｙｌ）」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、かつ好ましくは１〜１５個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）を有する直線状もしくは分枝状の炭化水素鎖ラジカルをいう。ある特定の実施形態において、アルキルは、１〜１３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１３アルキル）を含む。ある特定の実施形態において、アルキルは、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは、１〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは、１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは、１〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは、１〜２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは、１個の炭素原始（すなわち、Ｃ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは、５〜１５個の炭素原子（すなわち、Ｃ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは、５〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは、２〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは、３〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ３−Ｃ５アルキル）を含む。ある特定の実施形態において、上記アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。上記アルキルは、単結合によってその分子の残りに結合される。本明細書中で別段具体的に述べられなければ、アルキル基は、１個もしくはこれより多くの置換基（例えば、本明細書で記載されるそれら置換基）によって必要に応じて置換される。
【００３８】
「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、そして好ましくは２〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル）を有する直線状もしくは分枝状の炭化水素鎖ラジカル基をいう。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）を含む。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ８アルケニル）を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ６アルケニル）を含む。上記アルケニルは、単結合によってその分子の残りに結合され得る（例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなど）。本明細書中で別段具体的に述べられなければ、アルケニル基は、１個もしくはこれより多くの置換基（例えば、本明細書で記載されるそれら置換基）によって必要に応じて置換される。
【００３９】
「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、そして好ましくは２〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル）を有する直線状もしくは分枝状の炭化水素鎖ラジカル基をいう。ある特定の実施形態において、アルキニルは、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ８アルキニル）を含む。他の実施形態において、アルキニルは、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ６アルキニル）を含む。他の実施形態において、アルキニルは、２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ４アルキニル）を含む。上記アルキニルは、単結合によってその分子の残りに結合され得る（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなど）。本明細書中で別段具体的に述べられなければ、アルキニル基は、１個もしくはこれより多くの置換基（例えば、本明細書で記載されるそれら置換基）によって必要に応じて置換される。
【００４０】
「アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅ）」または「アルキレン鎖（ａｌｋｙｌｅｎｅ  ｃｈａｉｎ）」とは、その分子の残りをラジカル基に連結し、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、そして好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する直線状もしくは分枝状の二価の炭化水素鎖をいう（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）。上記アルキレン鎖は、その分子の残りに単結合を通じて、およびそのラジカル基に単結合を通じて、結合される。その分子の残りへのおよびそのラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、その鎖内の任意の２個の炭素を通じてであり得る。ある特定の実施形態において、アルキレンは、１〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ８アルキレン）を含む。ある特定の実施形態において、アルキレンは、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、１〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、１〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、１〜２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、１個の炭素原子（すなわち、Ｃ１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、５〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ５−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、２〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは、３〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書中で別段具体的に述べられなければ、アルキレン鎖は、１個もしくはこれより多くの置換基（例えば、本明細書で記載されるそれら置換基）によって必要に応じて置換される。
【００４１】
「アルケニレン（ａｌｋｅｎｙｌｅｎｅ）」もしくは「アルケニレン鎖（ａｌｋｅｎｙｌｅｎｅ  ｃｈａｉｎ）」とは、その分子の残りをラジカル基に連結し、炭素および水素のみからなり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、そして好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する直線状もしくは分枝状の二価の炭化水素鎖をいう。上記アルケニレン鎖は、その分子の残りに単結合を通じて、およびそのラジカル基に単結合を通じて、結合される。その分子の残りへのおよびそのラジカル基へのアルケニレン鎖の結合点は、その鎖内の任意の２個の炭素を通じてであり得る。ある特定の実施形態において、アルケニレンは、２〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン）を含む。ある特定の実施形態において、アルケニレンは、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ８アルケニレン）を含む。他の実施形態において、アルケニレンは、２〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン）を含む。他の実施形態において、アルケニレンは、２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン）を含む。他の実施形態において、アルケニレンは、２〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ３アルケニレン）を含む。他の実施形態において、アルケニレンは、２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２アルケニレン）を含む。他の実施形態において、アルケニレンは、５〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ５−Ｃ８アルケニレン）を含む。他の実施形態において、アルケニレンは、３〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ３−Ｃ５アルケニレン）を含む。本明細書中で別段具体的に述べられなければ、アルケニレン鎖は、１個もしくはこれより多くの置換基（例えば、本明細書で記載されるそれら置換基）によって必要に応じて置換される。
【００４２】
「アルキニレン（ａｌｋｙｎｙｌｅｎｅ）」もしくは「アルキニレン鎖（ａｌｋｙｎｙｌｅｎｅ  ｃｈａｉｎ）」とは、その分子の残りをラジカル基に連結し、炭素および水素のみからなり、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、そして好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する直線状もしくは分枝状の二価の炭化水素鎖をいう。上記アルキニレン鎖は、その分子の残りに単結合を通じて、およびそのラジカル基に単結合を通じて、結合される。その分子の残りへのおよびそのラジカル基への上記アルキニレン鎖の結合点は、その鎖内の任意の２個の炭素を通じてであり得る。ある特定の実施形態において、アルキニレンは、２〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン）を含む。ある特定の実施形態において、アルキニレンは、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ８アルキニレン）を含む。他の実施形態において、アルキニレンは、２〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ５アルキニレン）を含む。他の実施形態において、アルキニレンは、２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ４アルキニレン）を含む。他の実施形態において、アルキニレンは２〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ３アルキニレン）を含む。他の実施形態において、アルキニレンは、２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２アルキニレン）を含む。他の実施形態において、アルキニレンは、５〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ５−Ｃ８アルキニレン）を含む。他の実施形態において、アルキニレンは、３〜５個の炭素原子（すなわち、Ｃ３−Ｃ５アルキニレン）を含む。本明細書中で別段具体的に述べられなければ、アルキニレン鎖は、１個もしくはこれより多くの置換基（例えば、本明細書で記載されるそれら置換基）によって必要に応じて置換される。
【００４３】
「アリール（ａｒｙｌ）」とは、芳香族単環式もしくは芳香族多環式の炭化水素環系をいう。上記芳香族単環式もしくは芳香族多環式の炭化水素環系は、水素および炭素のみ、ならびに５〜１８個の炭素原子を含み、ここで上記環系の中の環のうちの少なくとも１個は、芳香族である、すなわち、それは、環式の、ヒュッケルの理論に従う非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含む。アリール基が由来する上記環系としては、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリンおよびナフタレンのような基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で別段具体的に述べられなければ、用語「アリール」または接頭語「アラ−（ａｒ−）」（例えば、「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」にあるとおり）は、１個もしくはこれより多くの置換基（例えば、本明細書で記載されるそれら置換基）によって必要に応じて置換されるアリールラジカルを含むことが意味される。
【００４４】
「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」とは、式−Ｒｃ−アリールのラジカルであって、ここでＲｃが上記で定義されるとおりのアルキレン鎖（例えば、メチレン、エチレンなど）であるものをいう。上記アラルキルラジカルのうちのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖に関して上記で記載されるように必要に応じて置換される。上記アラルキルラジカルのうちのアリール部分は、アリール基に関して上記で記載されるように必要に応じて置換される。
【００４５】
「アラルケニル（ａｒａｌｋｅｎｙｌ）」とは、式−Ｒｄ−アリールのラジカルであって、ここでＲｄが上記で定義されるとおりのアルケニレン鎖であるものをいう。上記アラルケニルラジカルのうちのアリール部分は、アリール基に関して上記で記載されるように必要に応じて置換される。上位アラルケニルラジカルのうちのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基に関して上記で記載されるように必要に応じて置換される。
【００４６】
「アラルキニル（ａｒａｌｋｙｎｙｌ）」とは、式−Ｒｅ−アリールのラジカルであって、ここでＲｅは、上記で定義されるとおりのアルキニレン鎖であるものをいう。上記アラルキニルラジカルのうちのアリール部分は、アリール基に関して上記で記載されるように必要に応じて置換される。上記アラルキニルラジカルのうちのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖に関して上記で記載されるように必要に応じて置換される。
【００４７】
用語「Ｃｘ−ｙ」もしくは「Ｃｘ−Ｃｙ」は、化学部分（例えば、アルキル，アルケニル、もしくはアルキニル）に関連して使用される場合、その鎖の中にｘ〜ｙ個の炭素を含む基を包含することを意味する。例えば、用語「Ｃｘ−ｙアルキル」とは、その鎖の中にｘ〜ｙ個の炭素を含む直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキル基を含む、置換されているかまたは置換されていない飽和炭化水素基をいう。用語「Ｃｘ−ｙアルケニル」および「Ｃｘ−ｙアルキニル」とは、上記で記載されるアルキルに対して長さおよび可能な置換が類似であるが、それぞれ、少なくとも１個の二重結合もしくは三重結合を含む、置換されているかまたは置換されていない不飽和の脂肪族基をいう。
【００４８】
「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」とは、飽和、不飽和もしくは芳香族の環であって、ここで上記環の各原子が炭素であるものをいう。炭素環は、単環式であっても多環式であってもよく、３員〜１０員の単環式環、６員〜１２員の二環式環、および６員〜１２員の架橋された環を含み得る。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和、および芳香族の環から選択され得る。いくつかの実施形態において、上記炭素環は、アリールである。いくつかの実施形態において、上記炭素環は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、上記炭素環は、シクロアルケニルである。例示的実施形態において、芳香族環（例えば、フェニル）は、飽和もしくは不飽和の環（例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキセン）に縮合され得る。飽和、不飽和および芳香族の二環式環の任意の組み合わせは、原子価が許容すれば、単環式の定義の中に含まれる。例示的な炭素環としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、インダニル、およびナフチルが挙げられる。本明細書中で別段具体的に述べられなければ、炭素環は、１個もしくはこれより多くの置換基（例えば、本明細書で記載されるそれら置換基）によって必要に応じて置換される。
【００４９】
「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」とは、その環のうちの各原子が炭素である飽和した環をいう。シクロアルキルは、単環式および多環式の環（例えば、３員〜１０員の単環式環、６員〜１２員の二環式環、および６員〜１２員の架橋された環）を含み得る。ある特定の実施形態において、シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を含む。上記シクロアルキルは、単結合によってその分子の残りに結合され得る。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書中で別段具体的に述べられなければ、用語「シクロアルキル」とは、１個もしくはこれより多くの置換基（例えば、本明細書で記載されるそれら置換基）によって必要に応じて置換されるシクロアルキルラジカルを含むことが意味される。
【００５０】
「シクロアルケニル（ｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｙｌ）」とは、飽和した環であって、ここでその環のうちの各原子が炭素であり、そして２個の環炭素の間に少なくとも１個の二重結合が存在するものをいう。シクロアルケニルは、単環式および多環式の環（例えば、３員〜１０員の単環式環、６員〜１２員の二環式環、および６員〜１２員の架橋された環を含み得る。他の実施形態において、シクロアルケニルは、５〜７個の炭素原子を含む。上記シクロアルケニルは、単結合によってその分子の残りに結合され得る。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。本明細書中で別段具体的に述べられなければ、用語「シクロアルケニル」は、１個もしくはこれより多くの置換基（例えば、本明細書で記載されるそれら置換基）によって必要に応じて置換されるシクロアルケニルラジカルを含むことが意味される。
【００５１】
「ハロアルキル（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）」とは、１個もしくはこれより多くのハロラジカルによって置換されるアルキルラジカル（上記で定義されるとおり）（例えば、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、ブロモメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−クロロメチル−２−フルオロエチルなど）をいう。いくつかの実施形態において、上記ハロアルキルラジカルのうちのアルキル部分は、本明細書で記載されるように必要に応じて置換される。
【００５２】
「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」とは、炭素原子および１個もしくはこれより多くのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和もしくは芳香族の環をいう。例示的なヘテロ原子としては、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳ原子が挙げられる。複素環は、単環式であっても多環式であってもよく、３員〜１０員の単環式環、６員〜１２員の二環式環、および６員〜１２員の架橋された環を含み得る。二環式複素環のうちの各環は、飽和、不飽和、および芳香族の環から選択され得る。いくつかの実施形態において、上記複素環は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、上記複素環は、ヘテロシクロアルキルである。例示的実施形態において、複素環（例えば、ピリジル）は、飽和もしくは不飽和の環（例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、もしくはシクロヘキセン）に縮合され得る。
【００５３】
「ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」とは、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和した環をいう。例示的なヘテロ原子としては、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳ原子が挙げられる。ヘテロシクロアルキルは、単環式および多環式の環（例えば、３員〜１０員の単環式環、６員〜１２員の二環式環、および６員〜１２員の架橋された環）を含み得る。上記ヘテロシクロアルキルラジカルの中のヘテロ原子は、必要に応じて酸化される。１個もしくはこれより多くの窒素原子（存在する場合）は、必要に応じて四級化される。上記ヘテロシクロアルキルは、原子価が許容すれば、上記ヘテロシクロアルキルのうちの任意の原子（例えば、上記ヘテロシクロアルキルのうちの任意の炭素もしくは窒素原子）を通じてその分子の残りに結合される。ヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリジニル（４−ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で別段具体的に述べられなければ、用語「ヘテロシクロアルキル」は、１個もしくはこれより多くの置換基（例えば、本明細書で記載されるそれら置換基）によって必要に応じて置換される、上記で定義されるとおりのヘテロシクロアルキルラジカルを含むことが意味される。
【００５４】
「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」とは、炭素原子および１個もしくはこれより多くのヘテロ原子を含む芳香族環をいう。例示的なヘテロ原子としては、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳ原子が挙げられる。本明細書で使用される場合、上記ヘテロアリール環は、単環式もしくは二環式、縮合もしくは架橋された環系の環から選択され得、ここで上記環系の中の環のうちの少なくとも１個は、芳香族であり、すなわち、それは、環式であり、ヒュッケルの理論に従う非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含む。上記ヘテロアリールラジカルの中のヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得る。１個もしくはこれより多くの窒素原子（存在する場合）は、必要に応じて四級化される。上記ヘテロアリールは、原子価が許容すれば、上記ヘテロシクロアリールのうちの任意の原子（例えば、上記ヘテロアリールのうちの炭素もしくは窒素原子）を通じてその分子の残りに結合され得る。ヘテロアリールの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジ���ル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）。本明細書中で別段具体的に述べられなければ、用語「ヘテロアリール」とは、１個もしくはこれより多くの置換基（例えば、本明細書で記載されるそれら置換基）によって必要に応じて置換される、上記で記載されるとおりのヘテロアリールラジカルを含むことが意味される。
【００５５】
本明細書で開示される化合物は、いくつかの実施形態において、１個もしくはこれより多くの不斉中心を含み、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として定義される他の立体異性形態を生じる。別段述べられなければ、本明細書で開示される化合物の全ての立体異性形態は、本開示によって企図されることが意図される。本明細書で記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、および別段特定されなければ、本開示は、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体（例えば、ｃｉｓもしくはｔｒａｎｓ）の両方を含むことが意図される。同様に、全ての可能な異性体、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態、ならびに全ての互変異性形態はまた、含められることが意図される。用語「幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒ）」とは、アルケン二重結合のＥ幾何異性体もしくはＺ幾何異性体（例えば、ｃｉｓもしくはｔｒａｎｓ）をいう。用語「位置異性体（ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  ｉｓｏｍｅｒ）」とは、中心環のまわりの構造異性体（例えば、フェニル環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体）をいう。
【００５６】
「互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）」とは、ある分子の１つの原子からその同じ分子の別の原子へのプロトンシフトが可能である分子をいう。本明細書で示される化合物は、ある特定の実施形態において、互変異性体として存在する。互変異性が可能である状況では、互変異性体の化学的平衡が存在する。別段述べられなければ、本明細書で示される化学構造は、示される構造の異なる互変異性体である構造を含むことが意図される。例えば、エノール部分とともに示される化学構造はまた、エノール部分のケト互変異性形態を含む。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性平衡のいくつかの例としては、以下が挙げられる：
【化３】
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【００５７】
本明細書で開示される化合物は、いくつかの実施形態において、種々の富化された同位元素形態、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／もしくは１４Ｃの含有量が富化された形態で使用される。１つの特定の実施形態において、その化合物は、少なくとも１つの位置において重水素化される。このような重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載される手順によって作製され得る。米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されるように、重水素化は、代謝的安定性および／または効力を改善し得、従って、薬物の作用の持続時間を増大させ得る。
【００５８】
別段述べられなければ、本明細書で示される構造は、１個もしくはこれより多くの同位体富化された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、水素が重水素もしくはトリチウムで置き換わっていることまたは炭素が１３Ｃもしくは１４Ｃ富化された炭素で置き換わっていることを除いて本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
【００５９】
本開示の化合物は、このような化合物を構成する１個もしくはこれより多くの原子において原子同位体の不自然な割合を必要に応じて含み得る。例えば、上記化合物は、同位体（例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）もしくは炭素−１４（１４Ｃ））で標識され得る。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉでの同位体置換は、全て企図される。本発明の化合物の全ての同位体バリエーションは、放射活性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含される。
【００６０】
ある特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、１Ｈ原子のうちのいくつかもしくは全てが２Ｈ原子で置き換えられている。重水素含有化合物の合成法は、当該分野で公知であり、非限定的な例示によってのみ、以下の合成法が挙げられる。
【００６１】
重水素置換された化合物は、以下に記載されるもののような種々の方法を使用して合成される：Ｄｅａｎ，  Ｄｅｎｎｉｓ  Ｃ．；  Ｅｄｉｔｏｒ．  Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．  ［Ｉｎ：  Ｃｕｒｒ．，  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓ．，  ２０００；  ６（１０）］  ２０００，  １１０  ｐｐ；  Ｇｅｏｒｇｅ  Ｗ．；  Ｖａｒｍａ，  Ｒａｊｅｎｄｅｒ  Ｓ．  Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｖｉａ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９８９，  ４５（２１），  ６６０１−２１；およびＥｖａｎｓ，  Ｅ．  Ａｎｔｈｏｎｙ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｊ．  Ｒａｄｉｏａｎａｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８１，  ６４（１−２），  ９−３２。
【００６２】
重水素化された出発物質は、容易に入手可能であり、重水素含有化合物の合成を提供するために本明細書で記載される合成法に供される。多数の重水素含有試薬および構築ブロックが、化学物質供給業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）から市販されている。
【００６３】
求核性置換反応における使用に適した重水素転移試薬（例えば、ヨードメタン−ｄ３（ＣＤ３Ｉ））は、容易に入手可能であり、重水素置換された炭素原子を求核性置換反応条件下で反応基質へと転移させるために使用され得る。ＣＤ３Ｉの試薬は、以下の反応スキームにおいて例示によってのみ図示される。
【化４】
2018526423.tif 000006
【００６４】
重水素転移試薬（例えば、重水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＤ４））は、重水素を還元条件下で反応基質へと転移させるために使用される。ＬｉＡｌＤ４の使用は、以下の反応スキームにおいて例示によってのみ図示される。
【化５】
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【００６５】
重水素ガスおよびパラジウム触媒は、以下の反応スキームにおいて例示によってのみ図示されるように、不飽和の炭素−炭素結合を還元するために、およびアリールの炭素−ハロゲン結合の還元的置換を行うために使用される。
【化６】
2018526423.tif 000008
【００６６】
用語「塩（ｓａｌｔ）」もしくは「薬学的に受容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔ）」とは、当該分野で周知の種々の有機性および無機性の対イオンから得られる塩をいう。薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸で形成され得る。塩が得られ得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が得られ得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基で形成され得る。塩が得られ得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。塩が得られ得る有機塩基としては、例えば、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、置換されたアミン（天然に存在する置換されたアミンを含む）、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂など（特に、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミン）が挙げられる。いくつかの実施形態において、その薬学的に受容可能な塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩から選択される。
【００６７】
語句「薬学的に受容可能な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アルルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、合理的な利益／リスク比に釣り合った、ヒトおよび動物の組織と接触した状態での使用に適しているそれら化合物、物質、組成物、および／または剤形に言及するために本明細書で使用される。
【００６８】
語句「薬学的に受容可能な賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」もしくは「薬学的に受容可能なキャリア（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）」とは、本明細書で使用される場合、薬学的に受容可能な物質、組成物もしくはビヒクル（例えば、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒もしくは被包化物質）を意味する。各キャリアは、製剤の他の成分と適合性でありかつ患者に有害でないという意味において「受容可能（ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」である。薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る物質のいくつかの例としては、以下が挙げられる：（１）糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；（２）デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；（３）セルロース、およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤（例えば、カカオ脂および坐剤用ワックス）；（９）油（例えば、ラッカセイ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリブ油、コーン油およびダイズ油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；（１３）アガー；（１４）緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質非含有水；（１７）等張性塩類溶液；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）ホスフェート緩衝溶液；ならびに（２１）薬学的製剤中で使用される他の非毒性の適合性物質。
【００６９】
ある特定の実施形態において、用語「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」もしくは「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）とは、疾患もしくは障害に関連している場合、統計サンプルにおいて、非処置コントロールサンプルと比較して、処置サンプルにおいてその障害もしくは状態の発生を低減するか、あるいは非処置コントロールサンプルと比較して、その障害もしくは状態の１もしくはこれより多くの症状の開始を遅らせるかまたはその重篤度を低減する化合物に言及し得る。
【００７０】
用語「置換され（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」とは、構造のうちの１個もしくはこれより多くの炭素またはヘテロ原子上の水素を置換する置換基を有する部分に言及する。「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）」もしくは「で置換され（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｗｉｔｈ）」が、このような置換がその置換される原子および置換基の許容される原子価に従うこと、およびその置換が安定な化合物を生じること（例えば、転移（ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）、環化、脱離などによるような変換（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を自発的に受けない）という暗黙の条件を含むことは、理解される。本明細書で使用される場合、用語「置換され」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことが企図される。広い局面では、その許容可能な置換基は、有機化合物の非環式および環式の、分枝状および非分枝状の、炭素環式および複素環式の、芳香族および非芳香族の置換基を包含する。その許容可能な置換基は、適切な有機化合物に関して１個もしくはこれより多くてもよいし、同じであっても異なっていてもよい。本開示の目的で、窒素のようなヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書で記載される有機化合物の水素置換基および／もしくは任意の許容可能な置換基を有し得る。
【００７１】
置換基は、本明細書で記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、もしくはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、もしくはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、炭素環、複素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香族およびヘテロ芳香族の部分が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、置換基は、例えば、以下の本明細書で記載される任意の置換基を含み得る：ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシム（ｏｘｉｍｏ）（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジノ（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは、１もしくは２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは、１もしくは２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは、１もしくは２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは、１もしくは２である）；ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル（これらのうちのいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシム（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは、１もしくは２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは、１もしくは２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは、１もしくは２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは、１もしくは２である）によって必要に応じて置換され得る；ここで各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、ここで各Ｒａは、原子価が許容すれば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ−Ｈ）、オキシム（＝Ｎ−ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ−ＮＨ２）、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは、１もしくは２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは、１もしくは２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは、１もしくは２である）および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは、１もしくは２である）で必要に応じて置換され得；そしてここで各Ｒｂは、直接結合あるいは直線状もしくは分枝状のアルキレン，アルケニレン、またはアルキニレン鎖から独立して選択され。そして各Ｒｃは、直線状もしくは分枝状のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖である）。
【００７２】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、本明細書で使用される場合、疾患もしくは状態の症状を緩和する、和らげるまたは改善する、さらなる症状を防止する、症状の根底にある原因を改善するまたは防止する、その疾患もしくは状態を阻害する、例えば、その疾患もしくは状態の発生を阻止する、その疾患もしくは状態を軽減する、その疾患もしくは状態の退縮を引きおこす、その疾患もしくは状態によって引きおこされる状態を軽減する、あるいは予防的および／または治療的のいずれかでその疾患もしくは状態の症状を止めることを包含し得る。
【００７３】
本発明の化合物はまた、それら化合物の結晶性および無定形の形態、薬学的に受容可能な塩、ならびにその活性の同じタイプを有するこれら化合物の活性代謝産物（例えば、その化合物の多形体、偽多形体（ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、溶媒和物、水和物、溶媒和されていない多形体（無水物を含む）、コンホメーション多形体、および無定形の形態、ならびにこれらの混合物が挙げられる）を含む。
【００７４】
緒言
α−クリスタリンは、眼の中で見出される主な構造タンパク質であり、水晶体の屈折率および透明性を維持し得る。α−クリスタリンは、２個の相同なサブユニット：αＡ−クリスタリン（ｃｒｙＡＡ）およびαＢ−クリスタリン（ｃｒｙＡＢ）から構成され、これらは、保存されたクリスタリンドメインを含む低分子ヒートショックタンパク質（ｓＨＳＰ）のファミリーに属する。αＡは、１７３アミノ酸の長さであり、αＢは、１７５アミノ酸の長さである。この２つのα−クリスタリン遺伝子、αＡおよびαＢは、５７％配列同一性を共有するタンパク質をコードする。大部分の脊椎動物の水晶体におけるαＡ  対  αＢの比は、３：１であり得るが、この比は、種および年齢に伴って変動し得る。αＡ−クリスタリンタンパク質は、大部分は水晶体中で、および僅かな他の組織で見出され得るに過ぎないのに対して、αＢ−クリスタリンタンパク質は、遍在して発現され得、他の組織（例えば、脳、心臓および筋）において見出され得る。
【００７５】
これらα−クリスタリンサブユニットは、分子シャペロンとして作用して、種々のストレス条件下で細胞凝集およびクライアントタンパク質の不活性化を防止する。しかし、これらα−クリスタリンサブユニットのシャペロン活性は、加齢する間に、またはある特定の遺伝的要因もしくは環境要因に起因して、失われ得るかまたは低下し得る。このことは、α−クリスタリンの凝集および沈殿を引きおこし得、白内障をもたらし得る。
【００７６】
ある特定の実施形態において、本開示は、水晶体中のα−クリスタリンタンパク質凝凝集と関連する視覚障害を処置するための化合物、製剤および方法を提供する。特に、本開示は、白内障および老視を処置するための化合物、製剤および方法を提供する。
【００７７】
本開示の化合物
本開示は、眼の疾患の処置における使用のための化合物および塩、ならびにこれらの製剤を提供する。開示される化合物および塩は、例えば、視覚障害（例えば、近見視障害）の処置または防止のために使用され得る。ある特定の実施形態において、本開示の化合物は、眼の水晶体におけるα−クリスタリンタンパク質凝集を低減する。本開示の化合物および塩は、本明細書で記載される製剤、方法および併用療法において使用され得る。ある特定の実施形態において、本開示の化合物および塩は、白内障もしくは老視の処置もしくは防止において使用される。
【００７８】
一部の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2018526423.tif 000009
の化合物、またはその塩であり、ここで
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＳＯ３Ｒ３０、−ＯＰＯ３Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、必要に応じて置換された炭素環および必要に応じて置換された複素環から独立して選択され；Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）からさらに選択され；Ｒ８は、Ｒ９と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）からさらに選択され；Ｒ１３は、Ｒ１４と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）からさらに選択され；Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合される原子と一緒になって、必要に応じて置換された炭素環または必要に応じて置換された複素環をさらに形成し得；そしてここでＲ３は、炭素５と炭素６との間に二重結合が存在する場合には存在せず、Ｒ１６およびＲ１７は、炭素８と炭素９との間に二重結合が存在する場合には存在せず、Ｒ１１は、炭素１２と炭素１３との間に二重結合が存在する場合には存在せず；そして炭素４と炭素５との間に二重結合が存在する場合には、Ｒ２およびＲ３は存在せず、炭素５と炭素６との間に単結合が存在し；
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＳＯ３Ｒ３０、−ＯＰＯ３Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３１）、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、必要に応じて置換された炭素環および必要に応じて置換された複素環から独立して選択され；
各Ｒ３１は、水素、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、必要に応じて置換された炭素環および必要に応じて置換された複素環から独立して選択され；
各Ｒ３０は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換された炭素環および必要に応じて置換された複素環から独立して選択され；そして
ｎは、０または１から選択される。
【００７９】
式（ＩＩＩ）の化合物もしくは塩に関して、その構造の中の破線は、この位置における選択肢的な二重結合を示す。ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物もしくは塩は、炭素５と炭素６または炭素８と炭素９との間に二重結合を有する。式（ＩＩＩ）の化合物もしくは塩に関して、炭素４と炭素５との間に二重結合が存在する場合、炭素５と炭素６との間には単結合が存在する。ある特定の実施形態において、二重結合した炭素原子上の置換基は、互変異性化し得、その互変異性体は、本開示の範囲内に包含される。例えば、炭素５と炭素６との間に二重結合が存在し、Ｒ４がヒドロキシルである場合、ケト互変異性体（すなわち、Ｒ４はオキソ（＝Ｏ）であり、炭素５と炭素６との間に単結合が存在する）は、本開示の範囲内に包含される。
【００８０】
本明細書中での構造に、特に、式（ＩＩＩ）の中の選択肢的な二重結合に関して言及する場合、炭素番号が使用され得る。その炭素番号は、本文が言及する炭素原子の隣に現れ得る。例えば、「炭素４（ｃａｒｂｏｎ  ４）」とは、図（ＩＩＩ）に示されるとおりの置換基Ｒ１およびＲ２を有する原子に言及する。
【００８１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ３０およびＲ３１が必要に応じて置換されると記載される場合、その置換基は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ４０、−ＳＲ４０、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０）２、−ＮＲ４０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）２、−ＮＲ４０Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ４０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４０）２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニルから独立して選択され得、これらの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ４０、−ＳＲ４０、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０）２、−ＮＲ４０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）２、−ＮＲ４０Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ４０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４０）２、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員の複素環；ならびにＣ３−１２炭素環および３員〜１２員の複素環（ここで各Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員の複素環は、独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ４０、−ＳＲ４０、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０）２、−ＮＲ４０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）２、−ＮＲ４０Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ４０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４０）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換され、そしてここでＲ４０は、各存在において、水素；ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員の複素環から独立して選択され、そのうちの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、＝Ｏおよび−ＯＣＨ３によって必要に応じて置換され得る）から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換される。
【００８２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ３０およびＲ３１が、必要に応じて置換されると記載される場合、その置換基は、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ４０、−ＳＲ４０、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０）２、−ＮＲ４０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）２、−ＮＲ４０Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ４０）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４０）２；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニルから独立して選択され得、これらのうちの各々は、独立して、各存在において、ハロゲン、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＮ、および−ＯＲ４０から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換され、ここでＲ４０は、各存在において、水素；ならびにＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２炭素環および３員〜１２員の複素環から独立して選択され、そのうちの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、＝Ｏおよび−ＯＣＨ３によって必要に応じて置換され得る。
【００８３】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物もしくは塩に関して、ｎは０である。ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物もしくは塩に関して、ｎは１である。
【００８４】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）のうちのいずれか：
【化８】
2018526423.tif 000010
またはこれらのうちのいずれか１種の塩によって表される。
【００８５】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）の化合物もしくは塩に関して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＳＯ３Ｒ３０、−ＯＰＯ３Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択され得る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択され得る。式（ＩＩＩ）の化合物もしくは塩に関して、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＳＯ３Ｒ３０、−ＯＰＯ３Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３１）、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、および必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニルから独立して選択され得る。
【００８６】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）の化合物もしくは塩に関して、Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択され得るか、またはＲ１は、Ｒ２と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、もしくはエチルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々メチルである。
【００８７】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）の化合物もしくは塩に関して、Ｒ３は、水素、−ＯＲ３０および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され得、炭素４と炭素５との間に単結合および炭素５と炭素６との間に単結合が存在する。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、水素およびメチルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ３は、水素であり、炭素４と炭素５との間に単結合および炭素５と炭素６との間に単結合が存在する。
【００８８】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）の化合物もしくは塩に関して、Ｒ３は、炭素５と炭素６との間に二重結合が存在する場合には存在しない。式（ＩＩＩ）の化合物もしくは塩に関して、Ｒ２およびＲ３は、炭素４と炭素５との間に二重結合が存在する場合には存在しない。
【００８９】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）の化合物もしくは塩に関して、Ｒ２０は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＳＯ３Ｒ３０、−ＯＰＯ３Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３１）、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され得る。Ｒ２０は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＳＯ３Ｒ３０、−ＯＰＯ３Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）から選択され得る。ある特定の実施形態において、Ｒ２０は、−ＯＲ３０、−ＯＳＯ３Ｒ３０、−ＯＰＯ３Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、＝Ｏ、および＝Ｓから選択される。好ましい実施形態において、Ｒ２０は、−ＯＲ３０（例えば、ヒドロキシル）、および＝Ｏから選択される。
【００９０】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）の化合物もしくは塩に関して、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され得る。Ｒ４は、水素および−ＯＲ３０（例えば、ヒドロキシル）から選択され得る。好ましい実施形態において、Ｒ４は、水素である。
【００９１】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）の化合物もしくは塩に関して、Ｒ５は、水素、ハロゲン、＝Ｏ、−ＯＲ３０および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され得る。ある特定の実施形態において、Ｒ５は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ１０アルキルから選択される。好ましい実施形態において、Ｒ５は、水素である。
【００９２】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）の化合物もしくは塩に関して、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され得る。Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され得る。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、メチルである。
【００９３】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）の化合物もしくは塩に関して、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、＝Ｏ、および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され得る。Ｒ７は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され得る。ある特定の実施形態において、Ｒ７は、水素である。
【００９４】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）の化合物もしくは塩に関して、Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択され得る。Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択され得る。
【００９５】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）の化合物もしくは塩に関して、Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合される原子と一緒になって、必要に応じて置換された炭素環または必要に応じて置換された複素環を形成し得る。Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合される原子と一緒になって、必要に応じて置換された炭素環（例えば、必要に応じて置換された５員もしくは６員の炭素環）を形成し得る。
【００９６】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）の化合物もしくは塩に関して、Ｒ１０は、−ＯＲ３０、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３１）、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、および必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニルから選択され得る。Ｒ１０は、−ＯＲ３０もしくは＝Ｏから選択され得る。Ｒ１０は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルもしくは必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニルであり得る。ある特定の実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＳＯ３Ｒ３０、−ＯＰＯ３Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で置換される。Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で置換され得る。ある特定の実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲンおよび−ＯＲ３０から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲンおよび−ＯＲ３０から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で置換されたＣ８アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１０は、−ＯＲ３０、例えば、ヒドロキシルで置換されたＣ８アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲンおよび−ＯＲ３０、例えば、ヒドロキシルから選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニルである。
【００９７】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）の化合物もしくは塩に関して、Ｒ１１は、水素、−ＯＲ３０および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され得る。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ１０アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、メチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１１は存在せず、炭素１２と炭素１３との間に二重結合が存在する。
【００９８】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）の化合物もしくは塩に関して、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され得る。Ｒ１２は、水素および−ＯＲ３０から選択され得る。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、水素である。
【００９９】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）の化合物もしくは塩に関して、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択され得るか、またはＲ１３は、Ｒ１４と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０，および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４は、各々水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、Ｒ１４と一緒になって、＝Ｏである。
【０１００】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）の化合物もしくは塩に関して、Ｒ１５は、水素および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１５は、メチルである。
【０１０１】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）の化合物もしくは塩に関して、Ｒ１６およびＲ１７は、各々水素であり得る。ある特定の実施形態において、Ｒ１６およびＲ１７は、両方存在せず、炭素８と炭素９との間に二重結合が存在する。
【０１０２】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）の化合物もしくは塩に関して、Ｒ１８およびＲ１９は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、＝Ｏ，および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択され得る。ある特定の実施形態において、Ｒ１８およびＲ１９は、各々水素である。
【０１０３】
式（ＩＩＩ）の化合物もしくは塩に関して、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）：
【化９】
2018526423.tif 000011
またはその塩によって表され得る。
【０１０４】
式（ＩＩＩ）の化合物もしくは塩に関して、式（ＩＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）：
【化１０】
2018526423.tif 000012
またはその塩によって表され得る。
【０１０５】
式（ＩＩＩ）の化合物もしくは塩に関して、式（ＩＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＩＣ）：
【化１１】
2018526423.tif 000013
またはその塩によって表され得る。
【０１０６】
式（ＩＩＩ）の化合物もしくは塩に関して、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＤ）：
【化１２】
2018526423.tif 000014
またはその塩によって表され得る。ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物もしくは塩は、ラノステロールもしくはその塩である。ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物もしくは塩は、ラノステロールではない。
【０１０７】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物もしくは塩は、コレステロールではない。ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物もしくは塩は、２５−ヒドロキシコレステロールではない。ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、ラノステロールではない。
【０１０８】
本開示は、式Ｉの化合物：
【化１３】
2018526423.tif 000015
ここで：
各Ｒ１０１は、Ｈであるか、または各Ｒ１０１は、Ｍｅであり；
Ｒ１０２は、ＨもしくはＯＨであり；
炭素５と炭素６との間の破線は、選択肢的な二重結合を示し；
Ｒ１０３は、ＨもしくはＭｅであり；
Ｒ１０４は、ＨもしくはＭｅであり；
ｎは、０もしくは１であり；
（ａ）Ｒ１０６は、
【化１４】
2018526423.tif 000016
であり、各Ｒ１０５は、独立して、ＨもしくはＭｅであるか、または（ｂ）Ｒ１０６および１個のＲ１０５は、一緒になって、必要に応じて置換された６員環を形成し、他方のＲ１０５は、Ｍｅであり；
炭素１２と炭素１３との間の破線は、選択肢的な二重結合であり、ただしＲ１０７は、炭素１２と炭素１３との間に二重結合が存在する場合には存在せず、Ｒ１０７は、炭素１２と炭素１３との間に二重結合が存在しない場合には、ＨもしくはＭｅであり；
Ｒ１０８は、ＨもしくはＯＨであり；
両方のＲ１０９は一緒に、オキソ（＝Ｏ）を形成するか、または両方のＲ１０９は水素であり；そして
Ｒ１１０は、ＣＯ２Ｈであるか、または直線状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキルである、
化合物、またはこれらのプロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＡまたは式ＩＢ：
【化１５】
2018526423.tif 000017
ここで各Ｒ１１１は、独立して、アルキル、ＣＯ２Ｈ、もしくはＣＯ２アルキルである
構造を有する。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式ＩＩ：
【化１６】
2018526423.tif 000018
ここでＲ１１２は、ＨもしくはＯＨであり、Ｒ１１３は、ＨもしくはＯＨである
構造を有する。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、５−コレステン−３ｂ，２５−ジオールである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、５ａ−コレスタン−３ｂ−オール−６−オンである。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式：
【化１７】
2018526423.tif 000019
である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式：
【化１８】
2018526423.tif 000020
である。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物は、コレステロールではない。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物は、リトコール酸ではない。
【０１１５】
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）のうちのいずれか１つの塩を提供する。薬学的に受容可能な塩としては、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。上記化合物に付加されて酸付加塩を形成する酸は、有機酸もしくは無機酸であり得る。上記化合物に付加されて塩基付加塩を形成する塩基は、有機塩基もしくは無機塩基であり得る。いくつかの実施形態において、薬学的に受容可能な塩は、金属塩である。
【０１１６】
金属塩は、本発明の化合物への無機塩基の付加から生じ得る。その無機塩基は、塩基性対イオンと対形成した金属カチオンからなる（例えば、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、もしくはリン酸塩）。その金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、もしくは主要な族の金属であり得る。いくつかの実施形態において、その金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウムもしくは亜鉛である。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩もしくは亜鉛塩である。
【０１１８】
アンモニウム塩は、本発明の化合物へのアンモニアもしくは有機アミンの付加から生じ得る。いくつかの実施形態において、その有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピラゾール（ｐｉｐｙｒｒａｚｏｌｅ）、イミダゾール、ピラジン、もしくはピラジン（ｐｉｐｙｒａｚｉｎｅ）である。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、イミダゾール塩、もしくはピラジン塩である。
【０１２０】
酸付加塩は、本発明の化合物への酸の付加から生じ得る。いくつかの実施形態において、その酸は、有機性である。いくつかの実施形態において、その酸は、無機性である。いくつかの実施形態において、その酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチジン酸、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃａｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、糖酸（ｓａｃｃａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、もしくはマレイン酸である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、その塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ  ｓａｌｔ）、糖酸塩（ｓａｃｃａｒａｔｅ  ｓａｌｔ）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸（メシル酸）塩、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、もしくはマレイン酸である。
【０１２２】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）のうちのいずれか１つの化合物は、場合によっては、ジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、または他の立体異性形態として存在し得る。本明細書で示される化合物および塩は、全てのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、およびエピマー形態、ならびにこれらの適切な混合物を含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマーを形成し、再結晶化もしくはクロマトグラフィーによって分離することによって、またはこれらの任意の組み合わせによって行われ得る（Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  “Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  １９８１（本開示のために本明細書に参考として援用される））。立体異性体はまた、立体選択的合成によって得られ得る。
【０１２３】
本明細書で記載される方法および製剤は、無定形の形態、ならびに結晶性の形態（多形体としても公知）の使用を含む。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩の、その活性の同じタイプを有する活性代謝産物は、本開示の範囲に含まれる。さらに、本明細書で記載される化合物は、溶媒和化されていない、ならびに薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）で溶媒和化された形態で存在し得る。本明細書で示される化合物および塩の溶媒和化された形態はまた、本明細書で開示されるとみなされる。
【０１２４】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）のうちのいずれか１つの化合物またはその化合物の塩は、例えば、プロドラッグであり得、ここでその親化合物に存在するカルボン酸は、エステルとして提示される。用語「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」は、生理学的条件下で、本開示の薬学的因子、すなわち、親化合物へと変換される化合物を包含することが意図される。プロドラッグを作製するための１つの方法は、生理学的条件下で加水分解されて、所望の分子を現す１個もしくはこれより多くの選択された部分を含めることである。ある特定の実施形態において、上記プロドラッグは、宿主動物の酵素活性（例えば、宿主動物中の具体的な標的細胞における酵素活性）によって変換される。例えば、エステルもしくはカーボネート（例えば、アルコールもしくはカルボン酸のエステルもしくは炭酸エステル）は、本開示の好ましいプロドラッグである。
【０１２５】
プロドラッグは、状況によっては、それらは親化合物より投与しやすい可能性があるので、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生体利用可能であり得るのに対して、親はそうではない。プロドラッグは、親薬物と比較して、化合物の細胞透過性を増強する一助となり得る。例えば、そのプロドラッグは、親化合物を超える改善された細胞透過性を有し得る。そのプロドラッグはまた、親化合物を超える、薬学的製剤中での改善された溶解性を有し得る。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計は、その薬学的因子の親油性を増大させる。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増大させる。例えば、以下を参照のこと：Ｆｅｄｏｒａｋら，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２６９：Ｇ２１０−２１８  （１９９５）；  ＭｃＬｏｅｄら，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，  １０６：４０５−４１３  （１９９４）；  Ｈｏｃｈｈａｕｓら，  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｃｈｒｏｍ．，  ６：２８３−２８６  （１９９２）；  Ｊ．  Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ３７，  ８７  （１９８７）；  Ｊ．  Ｌａｒｓｅｎら，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ４７，  １０３  （１９８８）；  Ｓｉｎｋｕｌａら，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６４：１８１−２１０  （１９７５）；  Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７（全てこのような開示のために本明細書で参考として援用される）。
【０１２６】
別の実施形態によれば、本開示は、上記で定義した化合物を生成するための方法を提供する。その化合物は、従来技術を使用して合成され得る。有利なことには、これらの化合物は、容易に入手可能な出発物質から従来どおりに合成される。本明細書で記載される化合物を合成するにあたって有用な合成化学変換および方法論は、当該分野で公知であり、例えば、以下に記載されるものが挙げられる：Ｒ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （１９８９）；  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ｄ．  Ｅｄ．  （１９９１）；  Ｌ．  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ'ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （１９９４）；およびＬ．  Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  ｅｄ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （１９９５）。
【０１２７】
薬学的製剤
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）のうちのいずれか１つの任意の化合物もしくは塩（本明細書で「薬学的因子（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）」ともいわれる）の治療上有効な量を含む組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、薬学的製剤は、本明細書で記載される方法のうちのいずれかにおいて使用され得る。
【０１２８】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）のうちのいずれか１つの化合物は、眼の障害（例えば、白内障もしくは老視）の処置のために使用される。眼に投与される製剤は、注射によって、例えば、硝子体内注射もしくは前眼房内注射によって、投与され得る。眼に投与される製剤は、局所的に、例えば、軟膏剤、クリーム剤、もしくは点眼剤で投与され得る。
【０１２９】
ある特定の実施形態において、本開示の化合物もしくは塩は、低い水溶性（ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）を示し得る。例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩は、わずかに溶解性（溶質１ｇを溶解するために必要な溶媒の容積ｍＬは、およそ１００〜１０００である）、非常に僅かに溶解性（溶質１ｇを溶解するために必要な溶媒の容積ｍＬは、およそ１０００〜１０，０００である）、または実質的に不溶性（溶質１ｇを溶解するために必要な溶媒の体積（ｍＬ）は、およそ１０，０００より多い）という水溶性を有し得る。
【０１３０】
ある特定の実施形態において、低い水溶性を有する本開示の化合物もしくは塩は、水性懸濁物（例えば、微粒子もしくはナノ粒子の水性懸濁物）として優先的に製剤化され得る。ある特定の実施形態において、本明細書で記載される化合物もしくは塩の水性懸濁物は、眼への注射による投与に関して受容可能な少量の液体中に適切な量の化合物もしくは塩を製剤化することを可能にし、ここでその化合物もしくは塩の適切な量は、少量の液体中に部分的にのみ溶解性であるかまたは完全に溶解性でない。
【０１３１】
他の実施形態において、低い水溶性を有する本開示の化合物もしくは塩は、水溶性を増強する薬剤とともに優先的に製剤化され得る。例えば、ある特定の実施形態において、本開示の製剤は、局所投与のための水性製剤であり、ここでその水性製剤は、本開示の化合物もしくは塩の溶解度を増強するために、可溶化剤、例えば、β−シクロデキストリンを含む。
【０１３２】
ある特定の実施形態において、本開示の製剤は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩を含み、ここでその化合物もしくは塩は、たいてい不純物を含まない（例えば、少なくとも約８０重量％純粋、少なくとも約８１％純粋、少なくとも約８２％純粋、少なくとも約８３％純粋、少なくとも約８４％純粋、少なくとも約８５％純粋、少なくとも約８６％純粋、少なくとも約８７％純粋、少なくとも約８８％純粋、少なくとも約８９％純粋、少なくとも約９０％純粋、少なくとも約９１％純粋、少なくとも約９２％純粋、少なくとも約９３％純粋、少なくとも約９４％純粋、少なくとも約９５％純粋、少なくとも約９６％純粋、少なくとも約９７％純粋、少なくとも約９８％純粋、少なくとも約９９％純粋、少なくとも約９９．１％純粋、少なくとも約９９．２％純粋、少なくとも約９９．３％純粋、少なくとも約９９．４％純粋、少なくとも約９９．５％純粋、少なくとも約９９．６％純粋、少なくとも約９９．７％純粋、少なくとも約９９．８％純粋、もしくは少なくとも約９９．９％純粋）。ある特定の実施形態において、本開示の製剤は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩を含み、ここでその化合物もしくは塩は、約７０％〜約９９．９９％、約８０％〜約９９．９％、約８５％〜約９９％、約９０％〜約９９％、約９５％〜約９９％、約９７％〜約９９％、約９８％〜約９９％、約９８％〜約９９．９％、約９９％〜約９９．９９％、約９９．５％〜約９９．９９％、約９９．６％〜約９９．９９％、約９９．８〜約９９．９９％、もしくは約９９．９％〜約９９．９９％不純物を含まない。
【０１３３】
ある特定の実施形態において、本明細書で記載される化合物もしくは塩の製剤は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩の水性懸濁物であり得る。その化合物もしくは塩は、油性もしくは水性の媒体中で粒子、例えば、微粒子もしくはナノ粒子の形態にあり得る。ある特定の実施形態において、眼への注射のためのもしくは眼への局所投与のための製剤は、水性懸濁物の形態にある。好ましい実施形態において，眼への注射のための製剤は、水性懸濁物の形態にある。
【０１３４】
本開示の粒子、例えば、微粒子もしくはナノ粒子は、ボールミル、流体エネルギー（ジェット）ミル、カッターミル、ハンマーミル、振動ミル、およびピンミルのような装置を使用して製粉のような方法を通じて形成され得る。特定の実施形態において、本開示の粒子は、Ｒｅｔｓｃｈ（登録商標）ボールミル（ｗｗｗ．ｒｅｔｓｃｈ．ｃｏｍ）のようなボールミルで調製される。本明細書で記載される製剤の粒子は、Ｆｌｕｉｄ  Ｅｎｅｒｇｙジェットミル（ｗｗｗ．ｆｌｕｉｄｅｎｅｒｇｙｐｅ．ｃｏｍ）のような流体エネルギーミルで調製され得る。
【０１３５】
マイクロフルイダイゼーションは、均一な粒度および粒度低下を達成するために使用され得る。マイクロ流体システムは、図１に示される。粒度低下を実施するために、生成物溶液は、入り口リザーバを通ってマイクロ流体システムに入る。その生成物溶液は、次いで、高圧ポンプによって、補助加工処理モジュール（ＡＰＭ）へと、次いで、相互作用チャンバへと進められる。その生成物溶液は、次いで、有効に冷却され（必要であれば）、出口リザーバの中に集められる。
【０１３６】
図２は、マイクロ流体システムを通る生成物溶液の通過の数が増大するにつれて、粒子のサイズが低下することを示す。図３は、マイクロ流体チャンバを通る生成物溶液の加工処理後に、粒子の大部分がより小さな粒度において見出されることを示す。
【０１３７】
ある特定の実施形態において、本明細書で記載される製剤の粒子は、約１ｎｍ〜約１０μｍ、約１ｎｍ〜約１０μｍ、約１ｎｍ〜約５μｍ、約１ｎｍ〜約２μｍ、約１ｎｍ〜約１μｍ、約１ｎｍ〜約９００ｎｍ、約１ｎｍ〜約８００ｎｍ、約１ｎｍ〜約７００、約１ｎｍ〜約６００ｎｍ、約１ｎｍ〜約５００ｎｍ、約１ｎｍ〜約４００ｎｍ、約１ｎｍ〜約３００ｎｍ、約１ｎｍ〜約２００ｎｍ、もしくはさらには約１ｎｍ〜約１００ｎｍの平均直径を有する。ある特定の実施形態において、その平均直径は、平均最大直径または平均相当直径である。
【０１３８】
ある特定の実施形態において、その粒子のうちの８０％超（例えば、製剤中の粒子のうちの９０％超もしくは９５％超）は、約１ｎｍ〜約１０μｍ、約１ｎｍ〜約１０μｍ、約１ｎｍ〜約５μｍ、約１ｎｍ〜約２μｍ、約１ｎｍ〜約１μｍ、約１ｎｍ〜約９００ｎｍ、約１ｎｍ〜約８００ｎｍ、約１ｎｍ〜約７００、約１ｎｍ〜約６００ｎｍ、約１ｎｍ〜約５００ｎｍ、約１ｎｍ〜約４００ｎｍ、約１ｎｍ〜約３００ｎｍ、約１ｎｍ〜約２００ｎｍ、もしくはさらには約１ｎｍ〜約１００ｎｍの平均最大粒子直径を有する。ある特定の実施形態において、上記平均直径は、平均最大直径もしくは平均相当直径である。
【０１３９】
ある特定の実施形態において、本明細書で記載される製剤の粒子は、約１００ｎｍ〜約１０μｍ、約１００ｎｍ〜約１０μｍ、約１００ｎｍ〜約５μｍ、約１００ｎｍ〜約２μｍ、約１００ｎｍ〜約１μｍ、約１００ｎｍ〜約９００ｎｍ、約１００ｎｍ〜約８００ｎｍ、約１００ｎｍ〜約７００、約１００ｎｍ〜約６００ｎｍ、約２００ｎｍ〜約５００ｎｍ、約２５０ｎｍ〜約６００ｎｍ、約３００ｎｍ〜約６００ｎｍ、約３５０ｎｍ〜約７００ｎｍ、約４５０ｎｍ〜約５５０ｎｍ、約４７５ｎｍ〜約５２５ｎｍ、もしくは約４００ｎｍ〜約７００ｎｍの平均直径を有する。ある特定の実施形態において、上記平均直径は、平均最大直径もしくは平均相当直径である。
【０１４０】
ある特定の実施形態において、その粒子のうちの８０％超（例えば、製剤中の粒子のうちの９０％超もしくは９５％超）は、約１００ｎｍ〜約１０μｍ、約１００ｎｍ〜約１０μｍ、約１００ｎｍ〜約５μｍ、約１００ｎｍ〜約２μｍ、約１００ｎｍ〜約１μｍ、約１００ｎｍ〜約９００ｎｍ、約１００ｎｍ〜約８００ｎｍ、約１００ｎｍ〜約７００、約１００ｎｍ〜約６００ｎｍ、約２００ｎｍ〜約５００ｎｍ、約２５０ｎｍ〜約６００ｎｍ、約３００ｎｍ〜約６００ｎｍ、約３５０ｎｍ〜約７００ｎｍ、約４５０ｎｍ〜約５５０ｎｍ、約４７５ｎｍ〜約５２５ｎｍ、もしくは約４００ｎｍ〜約７００ｎｍの平均直径を有する。ある特定の実施形態において、その平均直径は、平均最大直径もしくは平均相当直径である。
【０１４１】
粒度の測定は、種々の技術（例えば、光学顕微鏡法、走査型電子顕微鏡法、もしくは原子間力顕微鏡法が挙げられる）を使用して行われ得る。粒度測定のための方法の選択は、必要とされる範囲、溶解性、結晶構造、毒性および流動性に依存する。粒度調整法（ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄ）は、３つの領域にグループ分けされ得る：（１）サンプル中の全粒子を同時に測定するアンサンブル法（ｅｎｓｅｍｂｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ）、例えば、レーザー回折法（ＬＡＬＬＳ−低角度レーザー光散乱法（ｌｏｗ  ａｎｇｌｅ  ｌａｓｅｒ  ｌｉｇｈｔ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ））および動的光散乱法（ＱＥＬＳ−準弾性光散乱法）；（２）個々の粒子を測定し、それらのサイズに従って集積貯蔵容器へと分ける計数法、例えば、エレクトロゾーンカウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ）および種々のタイプの顕微鏡法；ならびに（３）外部発注プロセスがサイズに従って粒子を分離するために使用される分離法、例えば、沈降フィールドフロー分画法（ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｉｅｌｄ−ｆｌｏｗ  ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）およびディスク遠心を使用する差別的沈降法（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｄｉｓｃ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）。
【０１４２】
ある特定の実施形態において、粒子測定データは、粒子直径の関数としての体積分布もしくは重量分布として示される。分布は分散度として報告され得る：
【数１】
2018526423.tif 000021
（ここでＭｗは、質量平均モル質量（もしくは分子量）であり、Ｍｎは、数平均モル質量（もしくは分子量）である）。Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．，２００９，  ８１（２），  ３５１−３５３。粒度分布は、フォーマット：Ｄ（５０）に記載され得、このフォーマットは、５０質量％が大きい方の相当直径を有し、５０質量％が小さい方の相当直径を有する平均相当直径を表し、「相当直径（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）」とは、粒子が球形である場合の粒子直径をいう。
【０１４３】
本発明の薬学的製剤中のその化合物もしくは塩の量は、体積あたりの質量のパーセンテージとして測定され得る。ある特定の実施形態において、本開示の水性懸濁物のような製剤は、約０．０５重量％〜約１０重量％の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩を含む。ある特定の実施形態において、その製剤は、約０．１重量％〜約５重量％、約０．１重量％〜約４重量％、約０．１重量％〜約３重量％、約０．１重量％〜約２重量％、約０．２重量％〜約５重量％、約０．２重量％〜約４重量％、０．２重量％〜約３重量％、約０．３重量％〜約５重量％、約０．３重量％〜約４重量％、もしくは約０．４重量％〜約４重量％の本明細書で記載される化合物もしくは塩を含む。ある特定の実施形態において、その製剤は、約１重量％〜約５重量％、約１．５重量％〜約５重量％、約１．５重量％〜約４．５重量％、約２重量％〜約４重量％、約２．５重量％〜約３．５重量％、もしくは約２．８重量％〜約３．２重量％の本明細書で記載される化合物もしくは塩を含む。
【０１４４】
ある特定の実施形態において、本開示の水性懸濁物のような製剤は、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．１重量％、約２．２重量％、約２．３重量％、約２．４重量％、約２．５重量％、約２．６重量％、約２．７重量％、約２．８重量％、約２．９重量％、約３重量％、約３．１重量％、約３．２重量％、約３．３重量％、約３．４重量％、約３．５重量％、約３．６重量％、約３．７重量％、約３．８重量％、約３．９重量％、約４重量％、約４．１重量％、約４．２重量％、約４．３重量％、約４．４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、もしくは約１０重量％の本明細書で記載される化合物もしくは塩を含む。
【０１４５】
本明細書で記載される化合物もしくは塩は、例えば、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、約９００ｎＭ、約１μＭ、約２μＭ、約３μＭ、約４μＭ、約５μＭ、約６μＭ、約７μＭ、約８μＭ、約９μＭ、約１０μＭ、、約２０μＭ、約３０μＭ、約４０μＭ、約５０μＭ、約６０μＭ、約７０μＭ、約８０μＭ、約９０μＭ、約１００μＭ、約１５０μＭ、約２００μＭ、約２５０μＭ、約３００μＭ、約３５０μＭ、約４００μＭ、約４５０μＭ、約５００μＭ、約５５０μＭ、約６００μＭ、約６５０μＭ、約７００μＭ、約７５０μＭ、約８００μＭ、約８５０μＭ、約９００μＭ、約１ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、約５０ｍＭ、約５５ｍＭ、約６０ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、約７５ｍＭ、約８０ｍＭ、約８５ｍＭ、約９０ｍＭ、約９５ｍＭ、もしくは約１００ｍＭの濃度で本発明の製剤中に存在し得る。本明細書で記載される化合物は、ある濃度範囲内で組成物中に存在し得、その範囲は、先の濃度のうちのいずれかから選択される上側の値および下側の値によって定義される。例えば、本開示の化合物もしくは塩は、約１ｎＭ〜約１００ｍＭ、約１０ｎｍ〜約１０ｍＭ、約１００ｎｍ〜約１ｍＭ、約５００ｎｍ〜約１ｍＭ、約１ｍＭ〜約５０ｍＭ、約１０ｍＭ〜約４０ｍＭ、約２０ｍＭ〜約３５ｍＭ、もしくは約２０ｍＭ〜約３０ｍＭの濃度において上記製剤中に存在し得る。
【０１４６】
ある特定の実施形態において、本開示の水性製剤は、少なくとも９０重量％の水、例えば、少なくとも９１重量％、少なくとも９２重量％、少なくとも９３重量％、少なくとも９４重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、またはさらには少なくとも９９重量％の水を含む。
【０１４７】
ある特定の実施形態において、上記薬学的製剤は、油性もしくは水性のビヒクル中の滅菌懸濁物、溶液、もしくはエマルジョンとして非経口注射に適した形態にあり得、懸濁剤、安定化剤、および／もしくは分散剤のような製剤化薬剤を含み得る。非経口投与のための薬学的製剤は、例えば、水溶性形態における活性化合物の水性溶液を含む。活性化合物の懸濁物は、例えば、油性注射用懸濁物として調製され得る。適切な親油性溶媒もしくはビヒクルとしては、脂肪酸（例えば、ゴマ油）もしくは合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル）、または中鎖トリグリセリド、あるいはリポソームが挙げられる。好ましい実施形態において、非経口投与のための製剤は、水性懸濁物である。
【０１４８】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）のうちのいずれか１つの化合物および塩の製剤（例えば、水性懸濁物）は、懸濁物の粘度を増大させる薬剤（例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ソルビトール、ゲランガム（高アシルもしくは低アシル）、キサンタンガム、デキストラン、グアールガム、ローカストビーンガム、アルギン酸ナトリウム、アガー、ゼラチン、キトサン、ペクチン、アルギネート、キシログルカン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カラギーナンおよびこれらの組み合わせ）を含む。ある特定の実施形態において、製剤の粘度を増大させる上記薬剤は、その場でゲルを形成する薬剤（ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｇｅｌ−ｆｏｒｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）であり、ここでゲル形成は、温度、ｐＨ、もしくはイオン濃度によって誘発される。その場でゲルを形成する薬剤の例としては、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポロキサマー、キシログルカン、およびポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）ポリマー、アルギネート、ゲランガム（低アシルもしくは高アシル）、酢酸セルロースもしくはフタル酸セルロース、ならびにキサンタンガムが挙げられる。ある特定の実施形態において、本開示の水性懸濁物のような製剤は、約０．０５重量％〜約１重量％、約０．１〜約０．８重量％、約０．１重量％〜約０．７重量％、約０．１重量％〜約０．６重量％、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．１重量％〜約０．４重量％、もしくはさらには０．１重量％〜約０．３重量％を含む。ある特定の実施形態において、注射、例えば、硝子体内注射のための水性懸濁物は、粘度を増大させる薬剤（例えば、ゲランガム）を含む。ある特定の実施形態において、局所投与のための水性懸濁物は、粘度を増大させる薬剤（例えば、ゲランガム）を含む。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、賦形剤の添加は、本発明の薬学的製剤の粘度を変化させ得る。いくつかの実施形態において、賦形剤の使用は、流体の粘度を、少なくとも０．００１パスカル−秒（Ｐａ．ｓ）、少なくとも０．０００９Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０００８Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０００７Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０００６Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０００５Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０００４Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０００３Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０００２Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０００１Ｐａ．ｓ、少なくとも０．００００５Ｐａ．ｓ、もしくは少なくとも０．００００１Ｐａ．ｓ、増大もしくは低減し得る。いくつかの実施形態において、賦形剤の使用は、流体の粘度を、約０．００００１Ｐａ．ｓ〜０．０１Ｐａ．ｓの間、０．００００５Ｐａ．ｓ〜０．００５Ｐａ．ｓの間、０．０００１Ｐａ．ｓ〜０．００１Ｐａ．ｓの間、０．０００２Ｐａ．ｓ〜０．００１Ｐａ．ｓの間、０．０００５Ｐａ．ｓ〜０．０００９Ｐａ．ｓの間、もしくは０．０００６Ｐａ．ｓ〜０．０００８Ｐａ．ｓの間、増大もしくは低減し得る。いくつかの実施形態において、賦形剤の使用は、流体の粘度を、少なくとも０．００１パスカル−秒（Ｐａ．ｓ）、少なくとも０．００２Ｐａ．ｓ、少なくとも０．００４Ｐａ．ｓ、少なくとも０．００６Ｐａ．ｓ、少なくとも０．００８Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０１Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０１２Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０１４Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０１６Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０１８Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０２Ｐａ．ｓ、少なくとも０．０２２Ｐａ．ｓ、少なくとも約０．０２４Ｐａ．ｓ、少なくとも約０．０２６Ｐａ．ｓ、少なくとも約０．０２８Ｐａ．ｓ、もしくは少なくとも約０．０３Ｐａ．ｓ．、増大もしくは低減し得る。
【０１５０】
ある特定の実施形態において、本開示の製剤（例えば、注射による投与もしくは眼への局所投与のための製剤）は、約０．００１Ｐａ．ｓ〜約０．０５Ｐａ．ｓ、約０．００１Ｐａ．ｓ〜約０．０３Ｐａ．ｓ、約０．００１Ｐａ．ｓ〜約０．０２Ｐａ．ｓ、約０．００１Ｐａ．ｓ〜約０．０１Ｐａ．ｓ、約０．００５Ｐａ．ｓ〜約０．０３０Ｐａ．ｓ、約０．０１Ｐａ．ｓ〜約０．０３Ｐａ．ｓ、約０．０１５Ｐａ．ｓ〜約０．０２５Ｐａ．ｓの粘度を有する。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的製剤への賦形剤の添加は、上記組成物の粘度を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは少なくとも９９％、増大もしくは低減し得る。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的製剤への賦形剤の添加は、上記組成物の粘度を、５％以下、１０％以下、１５％以下、２０％以下、２５％以下、３０％以下、３５％以下、４０％以下、４５％以下、５０％以下、５５％以下、６０％以下、６５％以下、７０％以下、７５％以下、８０％以下、８５％以下、９０％以下、９５％以下、もしくは９９％以下、増大もしくは低減し得る。粘度の変化をその範囲内に入らせるその範囲の例は、先のパーセンテージのうちのいずれか２つを組み合わせることによって作り出され得る。例えば、賦形剤の添加は、上記組成物の粘度を、５％〜９９％、１０％〜９５％、２０％〜７０％、もしくは３５％〜５５％、増大もしくは低減し得る。
【０１５２】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）のうちのいずれか１つの化合物および塩の製剤（例えば、水性懸濁物）は、上記製剤のｐＨを調節するための薬剤を含む。ある特定の実施形態において、ｐＨを調節するための上記薬剤は、酸（例えば、塩酸もしくはホウ酸）または塩基（例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム）であり得る。ある特定の実施形態において、ｐＨを調節するための上記薬剤は、ホウ酸のような酸である。上記製剤は、約０．０５重量％〜約５重量％、約０．１％〜約４％、約０．１％〜約３重量％、約０．１重量％〜約２重量％、もしくは約０．１重量％〜約１重量％のｐＨを調節するための薬剤を含み得る。
【０１５３】
本開示の製剤は、任意の適切なｐＨで製剤化され得る。ある特定の実施形態において、上記製剤のｐＨは、約４、約４．０５、約４．１、約４．１５、約４．２、約４．２５、約４．３、約４．３５、約４．４、約４．４５、約４．５、約４．５５、約４．６、約４．６５、約４．７、約４．７５、約４．８、約４．８５、約４．９、約４．９５、約５、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、約８、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約８．６、約８．７、約８．８、約８．９、もしくは約９のｐＨ単位である。ある特定の実施形態において、上記製剤のｐＨは、約４〜約１０、約５〜約９、約６〜約８、約６．５〜約８、約７〜約８、約７．２〜約８、約７．２〜約７．８、約７．３〜約７．５、もしくは約７．３５〜約７．４５である。いくつかの実施形態において、上記製剤のｐＨは、約７．４である。
【０１５４】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）のうちのいずれか１つの化合物および塩の製剤（例えば、水性懸濁物）は、保存剤を含む。保存剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クロルブタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、酢酸クロルヘキシジン、チメロサール、および塩化ベンゼトニウムが挙げられる。ある特定の実施形態において、本開示の製剤は、約０．００１重量％〜約１  ｗｔ  ％、約０．００１重量％〜約０．５重量％、約０．００１重量％〜約０．１重量％、約０．００１重量％〜約０．０５重量％、約０．００１重量％〜約０．０１重量％、約０．００１重量％〜約０．００５重量％の保存剤を含む。ある特定の実施形態において、本開示の製剤は、約０．０００１重量％〜約０．１重量％、約０．００５重量％〜約０．１重量％、約０．００５重量％〜約０．０５重量％（例えば、約０．０１重量％）の塩化ベンザルコニウムを含む。
【０１５５】
ある特定の実施形態において、本開示の製剤は、保存剤を含まない。ある特定の実施形態において、注射用製剤（例えば、硝子体内製剤）は、保存剤を含まない。
【０１５６】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）のうちのいずれか１つの化合物および塩の製剤（例えば、水性懸濁物）は、１個もしくはこれより多くの生理学的に受容可能なキャリア（薬学的に使用される調製物への薬学的因子の加工処理を容易にする賦形剤および補助剤を含む）をさらに含む。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。薬学的製剤の概要は、例えば、以下に見出される：  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  第１９版（Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；  Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  １９９９）。
【０１５７】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）のうちのいずれか１つの化合物および塩の製剤（例えば、水性懸濁物）は、その製剤の容量オスモル濃度を調節するための薬剤、例えば、マンニトール、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、デキストロース、塩化カリウム、グリセリン、プロピレングリコール、塩化カルシウム、および塩化マグネシウムをさらに含む。ある特定の実施形態において、上記製剤は、約０．１重量％〜約１０重量％、約０．５重量％〜約８重量％、約１重量％〜約５重量％、約１重量％〜約４重量％、もしくは約１重量％〜約３重量％の、製剤の容量オスモル濃度を調節するための薬剤を含む。
【０１５８】
ある特定の実施形態において、本開示の製剤は、約１０ｍＯｓｍ〜約１０００ｍＯｓｍ、約１００ｍＯｓｍ〜約７００ｍＯｓｍ、約２００ｍＯｓｍ〜約４００ｍＯｓｍ、約２５０ｍＯｓｍ〜約３５０ｍＯｓｍ、またはさらには約２９０ｍＯｓｍ〜約３１０ｍＯｓｍの容量オスモル濃度を有する。
【０１５９】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）のうちのいずれか１つの化合物および塩の製剤（例えば、水性懸濁物）は、緩衝化剤（例えば、トロメタミン、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム塩類緩衝液（ＳＳＣ）、アセテート、塩類溶液、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸緩衝液（ＭＯＰＳ）、およびピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液（ＰＩＰＥＳ）、酢酸ナトリウム−ホウ酸ストック溶液、塩化ナトリウムを含むホウ酸−炭酸ナトリウム溶液、ホウ酸-ホウ酸ナトリウム緩衝液、リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウム緩衝液、塩化カリウムを含むホウ酸−炭酸ナトリウム、またはこれらの組み合わせ）をさらに含む。ある特定の実施形態において、上記製剤は、約０．０５重量％〜約５重量％、約０．１重量％〜約４重量％、約０．１重量％〜約３重量％、約０．１重量％〜約２重量％、ｏｒ  約０．１重量％〜約１重量％の、製剤を緩衝化するための薬剤（例えば、トロメタミン）を含む。
【０１６０】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）のうちのいずれか１つの化合物および塩の製剤（例えば、水性懸濁物）は、分散剤をさらに含む。分散剤の例としては、界面活性剤（例えば、オレイン酸のソルビタンエーテルエステル、ポリソルベート−８０、およびポリソルベート−２０）、カチオン性界面活性剤、およびアニオン性界面活性剤が挙げられる。好ましい実施形態において、上記製剤は、非イオン性界面活性剤である分散剤を含む。ある特定の実施形態において、上記製剤は、約０．０１重量％〜約１重量％、約０．０２重量％〜約１重量％、約０．０２重量％〜約０．８重量％、約０．５重量％〜約０．５重量％、もしくは約０．０５重量％〜約０．３重量％の分散剤（例えば、ポリソルベート−８０）を含む。
【０１６１】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）のうちのいずれか１つの化合物および塩の製剤（例えば、水性懸濁物）は、可溶化剤をさらに含む。ある特定の実施形態において、本開示の化合物もしくは塩は、低い水溶性を示し、可溶化剤の添加は、その化合物もしくは塩の溶解性を増強する。本開示の可溶化剤としては、例えば、包接錯体のホスト分子（例えば、シクロデキストリン）が挙げられる。いくつかの実施形態において、β−シクロデキストリンが好ましい。適切なβ−シクロデキストリンの例としては、例えば、（２−ヒドロキシルプロピル）−β−シクロデキストリンが挙げられる。ある特定の実施形態において、上記製剤は、約２重量％〜約１５重量％の可溶化剤、約３重量％〜約１２重量％、約４重量％〜約１０重量％、約５重量％〜約１０重量％、もしくは約６重量％〜約１０重量％の可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）を含む。ある特定の実施形態において、上記製剤は、可溶化剤（例えば、β−シクロデキストリン）を含む水性溶液である。好ましい実施形態において、眼への局所投与のための製剤は、可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）を含む。
【０１６２】
ある特定の実施形態において、本開示の製剤は、以下に記載される１個もしくはこれより多くのさらなる賦形剤を含み得る。本開示の薬学的製剤中の賦形剤の量は、上記薬学的製剤中の上記化合物の質量に基づいて（by  mass）、約0.01%、約0.02%、約0.03%、約0.04%、約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約100%、約200%、約300%、約400%、約500%、約600%、約700%、約800%、約900%、  もしくは約1000%であり得る。本開示の薬学的製剤中の賦形剤の量は、上記薬学的製剤中の本発明の化合物の質量に基づいて、0.01%と1000%との間、0.02%と500%との間、0.1%と100%との間、1%と50%との間、0.01%と1%との間、1%と10%との間、10%と100%との間、50%と150%との間、100%と500%との間、もしくは500%と1000%との間であり得る。
【０１６３】
本発明の薬学的製剤中の賦形剤の量は、単位剤形の質量もしくは体積に基づいて、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％  約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％、もしくは約１００％であり得る。本発明の薬学的製剤中の賦形剤の量は、単位剤形の質量もしくは体積に基づいて、０．０１％と１０００％との間、０．０２％と５００％との間、０．１％と１００％との間、１％と５０％との間、０．０１％と１％との間、１％と１０％との間、１０％と１００％との間、５０％と１５０％との間、１００％と５００％との間、もしくは５００％と１０００％との間であり得る。
【０１６４】
本発明の化合物  対  本発明の薬学的製剤中の賦形剤の比は、約１００：約１、約９５：約１、約９０：約１、約８５：約１、約８０：約１、約７５：約１、約７０：約１、約６５：約１、約６０：約１、約５５：約１、約５０：約１、約４５：約１、約４０：約１、約３５：約１  約３０：約１、約２５：約１、約２０：約１、約１５：約１、約１０：約１、約９：約１、約８：約１、約７：約１、約６：約１、約５：約１、約４：約１、約３：約１、約２：約１、約１：約１、約１：約２、約１：約３、約１：約４、約１：約５、約１：約６、約１：約７、約１：約８、約１：約９、もしくは約１：約１０であり得る。本発明の化合物  対  本発明の薬学的製剤中の賦形剤の比は、約１００：約１〜約１：約１０の間、約１０：約１〜約１：約１の間、約５：約１〜約２：約１の間の範囲内にあり得る。
【０１６５】
薬学的に受容可能なキャリアは、当該分野で周知であり、例えば、水性溶液（例えば、水もしくは生理学的に緩衝化された塩類溶液または他の溶媒もしくはビヒクル（例えば、グリコール、グリセロール、オリブ油のような油、または注射用有機エステル）を含む。好ましい実施形態において、このような薬学的製剤がヒト投与、特に、侵襲性の投与経路、例えば、上皮バリアを通る輸送もしくは拡散を回避する経路（例えば注射もしくは埋没）のためにある場合、その水性溶液は、発熱物質非含有であるか、または実質的に発熱物質非含有である。その賦形剤は、例えば、薬剤の放出遅延をもたらすために、あるいは１個もしくはこれより多くの細胞、組織、または器官を選択的に標的化するために選択され得る。その薬学的製剤は、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル剤、粒剤、再構成用の凍結乾燥物、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、注射物など）にあり得る。その組成物はまた、経皮送達系、例えば、皮膚パッチの中に存在し得る。その組成物はまた、局所投与に適した液剤（例えば、点眼剤）の中に存在し得る。
【０１６６】
本明細書で記載される化合物を含む組成物を調製するための方法は、上記化合物を１個もしくはこれより多くの不活性の、薬学的に受容可能な賦形剤とともに製剤化する工程を包含し得る。液体組成物としては、例えば、化合物が中に溶解される液剤、化合物を含むエマルジョン、または本明細書で開示されるとおりの化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含む液剤が挙げられる。これら組成物はまた、少量の非毒性の補助物質（例えば、湿潤剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、および他の薬学的に受容可能な添加剤）を含み得る。
【０１６７】
本開示における使用に適した剤形の非限定的な例としては、液体、エリキシル剤、ナノ懸濁物、マイクロ懸濁物、水性もしくは油性の懸濁物、滴剤、シロップ剤、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。本開示における使用に適した薬学的に受容可能な賦形剤の非限定的な例としては、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、接着防止剤、帯電防止剤（ａｎｔｉ−ｓｔａｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、界面活性剤、抗酸化剤、着色剤、矯味矯臭剤、可塑剤、保存剤、懸濁剤、乳化剤、植物性セルロース物質および球形化薬剤（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）、ならびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。本発明の方法において使用され得る製剤のタイプの非限定的な例としては、水性液剤、軟膏剤、水性懸濁物、および水中油型エマルジョンが挙げられる。
【０１６８】
経口投与に適した薬学的製剤は、カプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤（各々が所定の量の活性成分を含む）のような別個の単位として；散剤もしくは粒剤として；水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁物として；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、示され得る。その活性成分は、ボーラス、舐剤もしくはパスタ剤として示され得る。
【０１６９】
経口的に使用され得る薬学的製剤としては、錠剤、ゼラチンから作製されるプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールもしくはソルビトール）から作製されるシールされたソフトカプセルが挙げられる。錠剤は、必要に応じて、１個もしくはこれより多くのアクセサリ成分とともに圧縮もしくは成形することによって作製され得る。圧縮された錠剤は、自由流動形態（例えば、散剤もしくは粒剤）中の活性成分を、必要に応じて、結合剤、不活性希釈剤、または滑沢剤、界面活性剤もしくは分散剤と混合して適切な機械の中で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化化合物の混合物を適切な機械の中で成形することによって作製され得る。いくつかの実施形態において、その錠剤は、被覆されるかもしくは割線が入れられ、そこでその活性成分のゆっくりとしたもしくは制御された放出を提供するように製剤化される。経口投与のための全ての製剤は、このような投与に適した投与量にあるべきである。上記プッシュフィットカプセルは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）および／または滑沢剤（例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム）、ならびに必要に応じて安定化剤と混合されて、上記活性成分を含み得る。ソフトカプセルにおいて、その活性化合物は、適切な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィン、もしくは液体ポリエチレングリコール）中に溶解もしくは懸濁され得る。いくつかの実施形態において、安定化剤が添加される。糖衣錠コアは、適切な被覆とともに提供される。この目的のために、濃縮糖溶液が使用され、これは、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／もしくは二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を必要に応じて含み得る。染料もしくは顔料は、活性化合物用量の種々の組み合わせを同定もしくは特徴付けるために、錠剤もしくは糖衣錠被覆へと添加され得る。
【０１７０】
注射のための製剤は、保存剤を添加して、単位剤形において、例えば、アンプルもしくは複数用量容器の中に示され得る。その組成物は、油性もしくは水性のビヒクル中の懸濁物、液剤もしくはエマルジョンとしてこのような形態をとり得、懸濁剤、安定化剤および／もしくは分散剤のような製剤化薬剤を含み得る。その組成物は、単位用量容器もしくは複数用量容器（例えば、シールされたアンプルおよびバイアル）において示され得、使用直前に、滅菌液体キャリア（例えば、塩類溶液もしくは滅菌された発熱物質非含有水）の添加のみを要する散剤形態もしくはフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵され得る。直ぐ使用できる（ｅｘｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ）注射溶液および懸濁物は、先に記載された種類の滅菌散剤、粒剤および錠剤から調製され得る。
【０１７１】
非経口投与のための薬学的製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、およびその製剤を意図されたレシピエントの血液と等張性にする溶質を含み得る、活性化合物の水性および非水性（油性）の滅菌注射溶液；ならびに懸濁剤および濃化剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁物が挙げられ得る。適切な親油性溶媒もしくはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）、もしくは合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリド）、またはリポソームが挙げられる。
【０１７２】
薬学的製剤はまた、デポー調製物として製剤化され得る。このような長時間作用製剤は、埋没によって（例えば、皮下もしくは筋肉内に）または筋肉注射によって投与され得る。従って、例えば、上記化合物は、適切なポリマー物質もしくは疎水性物質（例えば、受容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに、またはやや溶けにくい誘導体（ｓｐａｒｉｎｇｌｙ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）として、例えば、やや溶けにくい塩として、製剤化され得る。
【０１７３】
口内投与もしくは舌下投与のために、上記組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤、ロゼンジ、香錠、もしくはゲルの形態をとり得る。このような組成物は、スクロースおよびアカシアもしくはトラガカントのようなフレーバーが付けられた基剤（ｆｌａｖｏｒｅｄ  ｂａｓｉｓ）中に活性成分を含み得る。
【０１７４】
薬学的製剤はまた、直腸組成物（例えば、坐剤、もしくは停留浣腸（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、もしくは他のグリセリドのような従来の坐剤用基剤を含む）において製剤化され得る。
【０１７５】
薬学的製剤は、局所的に、すなわち、非全身性投与によって投与され得る。これは、本発明の化合物が血流の中に顕著に入らないように、表皮もしくは口腔への外部からのこのような化合物の適用および耳、眼および鼻への上記化合物の滴下を含む。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与をいう。
【０１７６】
局所投与に適した薬学的製剤は、皮膚を通って炎症部位へと透過するのに適した液体もしくは半液体の調製物（例えば、ゲル、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤もしくはパスタ剤）、および眼、耳もしくは鼻への投与に適した滴剤を含む。
【０１７７】
吸入による投与のための薬学的製剤は、吸入器、ネブライザ、エアロゾルスプレーを送達する加圧パックもしくは他の従来手段から都合良く送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適切なガスのような適切なプロペラントを含み得る。加圧化エアロゾルの場合には、その投与量単位は、計量された量を送達するためにバルブを設けることによって決定され得る。あるいは、吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ｏｒ  ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与のために、薬学的調製物は、乾燥粉末組成物、例えば、上記化合物および適切な粉末基剤（例えば、ラクトースもしくはデンプン）の粉末混合物の形態をとり得る。その粉末組成物は、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチンもしくはブリスターパック（ここからその粉末が吸入器（ｉｎｈａｌａｔｏｒ  ｏｒ  ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）の助けを借りて投与され得る）において、単位剤形で示され得る。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される薬学的製剤は、賦形剤としての糖を含む。糖の非限定的な例としては、トレハロース、スクロース、グルコース、ラクトース、ガラクトース、グリセルアルデヒド、フルクトース、デキストロース、マルトース、キシロース、マンノース、マルトデキストリン、デンプン、セルロース、ラクツロース、セロビオース、マンノビオース、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的製剤は、賦形剤としての二価金属イオンの供給源を含む。金属は、元素形態、金属原子、または金属イオンであり得る。金属の非限定的な例としては、遷移金属、主要な族の金属、ならびに周期表の１族、２族、３族、４族、５族、６族、７族、８族、９族、１０族、１１族、１２族、１３族、１４族および１５族の金属が挙げられる。金属の非限定的な例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、スカンジウム、チタン、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、イットリウム、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、パラジウム、銀、カドミウム、タングステン、レニウム、オスミウム、イリジウム、白金、金、水銀、セリウム、およびサマリウムが挙げられる。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される薬学的製剤は、賦形剤としてのアルコールを含む。アルコールの非限定的な例としては、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、クロロブタノール、イソプロパノール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、マンニトール、ガラクチトール（ｇａｌａｃｔｉｌｏｌ）、フシトール、ラクチトール、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１８１】
薬学的調製物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とともに製剤化され得る。約３００ｇ／ｍｏｌ〜約１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲に及ぶ分子量を有するＰＥＧが、使用され得る。ＰＥＧの非限定的な例としては、ＰＥＧ  ２００、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ５４０、ＰＥＧ  ５５０、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  １０００、ＰＥＧ  １４５０、ＰＥＧ  １５００、ＰＥＧ  ２０００、ＰＥＧ  ３０００、ＰＥＧ  ３３５０、ＰＥＧ  ４０００、ＰＥＧ  ４６００、ＰＥＧ  ６０００、ＰＥＧ  ８０００、ＰＥＧ  １０，０００、およびＰＥＧ  ２０，０００が挙げられる。
【０１８２】
本発明の組成物において使用され得るさらなる賦形剤としては、以下が挙げられる：例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、デヒドロ酢酸、エチレンジアミン、エチルバニリン、グリセリン、次亜リン酸、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ソルビン酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒａｓｏｌ）、酢酸、モノステアリン酸アルミニウム、ホウ酸、水酸化カルシウム、ステアリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、四塩化カルシウム、酢酸フタル酸セルロース、微結晶性セルロース、クロロホルム、クエン酸、エデト酸、およびエチルセルロース。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される薬学的製剤は、賦形剤としての非プロトン性溶媒を含む。非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、以下が挙げられる：ペルフルオロヘキサン、α，α，α−トリフルオロトルエン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ジオキサン、四塩化炭素、フレオン−１１、ベンゼン、トルエン、二硫化炭素、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリジン、２−ブタノン、アセトン、Ｎ−メチルピロリジノン、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、スルホラン、ジメチルスルホキシド、および炭酸プロピレン。
【０１８４】
本発明の組成物は、キットとしてパッケージされ得る。いくつかの実施形態において、キットは、その組成物の投与もしくは使用に関する書面による説明書を含む。書面による資料は、例えば、ラベルであり得る。その書面による資料は、状態、投与法を示唆し得る。その説明書は、被験体および監督する医師に、治療の施与から最適な臨床転帰を達成するための最良のガイダンスを提供する。いくつかの実施形態において、そのラベルは、規制当局（例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）、または他の規制当局）によって承認され得る。
【０１８５】
投与
本開示の組成物および方法は、その必要性のある個体を処置するために利用され得る。ある特定の実施形態において、その個体は、ヒトのような哺乳動物、または非ヒト哺乳動物である。ヒトのような動物に投与される場合、その組成物または薬学的因子は、好ましくは、例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＩＶＦ）、（ＩＶＧ）および（ＩＶＨ）のうちのいずれか１つの化合物もしくは塩ならびに薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤を含む薬学的製剤として投与される。
【０１８６】
本明細書で提供される処置法もしくは使用法を実施するにあたって、本明細書で記載される化合物もしくは塩の治療上有効な量が、薬学的製剤において、処置されるべき疾患もしくは状態を有する被験体へと投与される。治療上有効な量は、疾患の重篤度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の有効性、ならびに他の要因に依存して広く変動し得る。被験体は、例えば、ヒト被験体（例えば、高齢の成人、成人、青年、前青年期、小児、歩き始めた幼児、歩き始める前の乳児、もしくは新生児であり得る。被験体は、患者であり得る。被験体は、非ヒト動物、例えば、チンパンジー、類人猿（ａｐｅ）、サル（ｍｏｎｋｅｙ）、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、およびネコ、ラット、マウスおよびモルモットであり得る。
【０１８７】
ある特定の実施形態において、本開示の製剤は、被験体の眼への投与を通じて眼の疾患を処置するために使用される。その製剤は、クリーム剤、軟膏剤、液体の液滴製剤を通じて眼に局所的に送達され得る。その製剤は、注射を通じて眼に送達され得る。注射用溶液は、前眼房、強膜、硝子体液、角膜、水晶体、周りの組織へと直接送達され得る。その組成物はまた、眼内灌流液として送達され得る、
【０１８８】
さらに、本明細書で記載される化合物は、埋没物もしくはコンタクトレンズを通じて眼に投与され得る。コンタクトレンズは、本明細書で記載される化合物で予備処理され得る。コンタクトレンズはまた、再構成される乾燥粉末製剤として、濃縮溶液もしくは使用準備のできた溶液として提供され得る被覆されたレンズを調製するための成分を含むキットの中で提供され得る。これらのキットのための組成物は、単回使用もしくは複数回使用のためのものであり得る。
【０１８９】
本明細書で提供される化合物はまた、眼用のロッド（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｒｏｄ）を通じて、または眼内レンズ−ヒドロゲルアセンブリを通じて、眼に投与され得る。
【０１９０】
ある特定の実施形態において、本開示の水性懸濁物のような製剤は、注射、例えば、硝子体内注射によって眼へと投与される。硝子体内注射によって眼へと投与される本明細書で記載される化合物および塩の製剤の投与量は、好ましくは低い全体体積、例えば、約２００μＬ未満、約１８０μＬ未満、約１６０μＬ未満、約１４０μＬ未満、約１２０μＬ未満、約１１０μＬ未満、約１００μＬ未満、約９０μＬ未満、約８０μＬ未満、約７０μＬ未満、約６０μＬ未満、もしくはさらには約５０μＬ未満で投与される。ある特定の実施形態において、注射によって眼へと投与される本開示の製剤は、約５０μＬ〜約１５０μＬ、約６０μＬ〜約１２０μＬの全体体積、例えば、約１００μＬの体積を有する。当業者に理解されるように、体積の調節は、被験体の種、被験体の年齢などのような要因に基づいて行われ得る。
【０１９１】
前眼房内注射によって眼へと投与される本明細書で記載される化合物および塩の製剤の投与量は、好ましくは、低い全体体積、例えば、約４０μＬ未満、約３５μＬ未満、約３０μＬ未満、約２５μＬ未満、約２０μＬ未満、約１５μＬ未満、約１０μＬ未満、もしくは約５μＬ未満で投与される。ある特定の実施形態において、前眼房内注射によって眼へと投与される本開示の製剤は、約５μＬ〜約５０μＬ、約５μＬ〜約２５μＬの全体体積、例えば、約５μＬ〜約１５μＬの体積を有する。
【０１９２】
眼へと局所投与される本明細書で記載される化合物および塩の製剤の投与量は、好ましくは、約５μＬ〜約８０μＬ、約５μＬ〜約７５μＬ、約５μＬ〜約７０μＬ、約５μＬ〜約６５μＬ、約５μＬ〜約６０μＬ、約５μＬ〜約５５μＬ、約５μＬ〜約５０μＬ、約１０μＬ〜約６０μＬ、もしくは約１０μＬ〜約５０μＬの量で投与される。
【０１９３】
ある特定の実施形態において、本開示の製剤は、約５μＬ、約１０μＬ、約１５μＬ、約２０μＬ、約２５μＬ、約３０μＬ、約３５μＬ、約４０μＬ、約４５μＬ、約５０μＬ、約６０μＬ、約７０μＬ、約８０μＬ、約９０μＬ、約１００μＬ、約１１０μＬ、約１２０μＬ、約１３０μＬ、約１４０μＬ、約１５０μＬ、約１６０μＬ、約１７０μＬ、約１８０μＬ、約１９０μＬ、約２００μＬ、約２５０μＬ、約３００μＬ、約３５０μＬ、約４００μＬ、約４５０μＬ、約５００μＬ、約６００μＬ、約７００μＬ、約８００μＬ、約９００μＬ、もしくは約１ｍＬの用量で投与される。
【０１９４】
ある特定の実施形態において、本開示の製剤は、約２５μｇ、約３０μｇ、約３５μｇ、約４０μｇ、約４５μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７０μｇ、約８０μｇ、約９０μｇ、約１００μｇ、約１２５μｇ、約１５０μｇ、約１７５μｇ、約２００μｇ、約２５０μｇ、約３００μｇ、約３５０μｇ、約４００μｇ、約４５０μｇ、約５００μｇ、約６００μｇ、約７００μｇ、約８００μｇ、約９００μｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、もしくは約２０ｍｇの量の本明細書で記載される化合物もしくは塩を含む用量で投与される。ある特定の実施形態において、本明細書で記載される製剤の用量は、本開示の化合物もしくは塩を、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０μｇ〜約１０ｍｇ、約１００μｇ〜約５ｍｇ、約５０μｇ〜約５ｍｇ、約５００μｇ〜約４ｍｇ、もしくは約１ｍｇ〜約４ｍｇの量において含む。ある特定の実施形態において、硝子体内用量は、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇ、もしくは約０．５ｍｇ〜約３ｍｇの本明細書で記載される化合物もしくは塩を含む。
【０１９５】
本開示の薬学的製剤は、急性的もしくは慢性的のいずれかで投与され得る。本発明の薬学的製剤は、単一の処置としてまたは処置の過程として投与され得る。処置は、１日あたり１回、１日あたり２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、１日あたり３回、朝に、夕方に、就寝前に、または１日中連続して、適用され得る。処置は、毎日、２日に１回、３日に１回、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回、６週間に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、６ヶ月に１回、１年に１回、２年に１回、５年に１回、もしくは必要に応じて適用され得る。
【０１９６】
ある特定の実施形態において、硝子体内注射によって投与される本開示の薬学的製剤は、１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回、６週間に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、６ヶ月に１回、１年に１回、２年に１回、５年に１回、もしくは必要に応じて投与され得る。
【０１９７】
ある特定の実施形態において、眼に局所投与される本開示の薬学的製剤は、１日に１回、２回もしくは３回投与され得、ここで上記処置は、２週間まで、６週間まで、８週間まで、３ヶ月まで、６ヶ月までもしくはさらに１年までの間にわたって毎日投与され得る。
【０１９８】
患者の状態が改善するある特定の実施形態において、投与される薬物の用量は、ある特定の長さの時間にわたって一時的に低減されるかまたは一時的に停止される。ある特定の実施形態において、患者は、休薬日を有し、その患者は、ある期間にわたって薬物を受容しないかまたは低減した量の薬物を拭ける。休薬日は、例えば、２日間〜１年間の間（例示に過ぎないが、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、または２８日間超を含む）であり得る。休薬日は、約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約５ヶ月間、約６ヶ月間、約７ヶ月間、約８ヶ月間、約９ヶ月間、約１０ヶ月間、約１１ヶ月間、もしくは約１２ヶ月間であり得る。休薬日の間の用量低減は、例えば、本来の投与される用量のうちの１０％〜１００％（例示に過ぎないが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む）であり得る。さらなる例に関しては、その用量低減は、１０％〜１００％の間、２０％〜８０％の間、３０％〜７０％の間、５０％〜９０％の間、８０％〜１００％の間もしくは９０％〜１００％の間であり得る。
【０１９９】
患者の状態の改善が一旦起こった後は、維持用量が、必要であれば投与され得る。その後、投与量もしくは投与頻度、または両方は、症状の関数として、その改善された疾患、障害もしくは状態が保持され得るレベルに応じて低減され得る。
【０２００】
本明細書で記載される製剤を投与するためのさらなる方法としては、例えば、経口経路（経口、胃、もしくは十二指腸栄養チューブが挙げられる）、肛門坐剤、浣腸、非経口経路、注射、注入、動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、前房内、硬膜外、皮下、吸入、経皮、経粘膜、舌下、口内、局所、経皮（ｅｐｉｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、真皮、浣腸液（ｅｎｅｍａｅａｒ  ｄｒｏｐｓ）、鼻内、および膣の投与を介する送達が挙げられるが、これらに限定される。本明細書で記載される化合物は、処置の必要性のある領域へと、例えば、手術の間の局所注入、クリーム剤もしくは軟膏剤のような局所適用、注射、カテーテル、または埋没物によって、局所投与され得る。投与はまた、罹患組織もしくは器官の部位での直接注射によるものであり得る。
【０２０１】
用量は、本明細書で記載されるように、所望の薬物動態もしくは薬力学プロフィール（例えば、所望のもしくは有効な眼組織プロフィール）を達成するために調節され得る。
【０２０２】
薬物動態および薬力学データは、種々の実験技術によって得られ得る。特定の組成物を記載する適切な薬物動態および薬力学プロフィール構成要素は、ヒト被験体における薬物代謝のバリエーションに起因して変動し得る。薬物動態および薬力学プロフィールは、被験体の群の平均的パラメーターの決定に基づき得る。被験体の群は、代表的な平均を決定するために適した任意の合理的な被験体数（例えば、５名の被験体、１０名の被験体、１５名の被験体、２０名の被験体、２５名の被験体、３０名の被験体、３５名の被験体、もしくはこれより多い）を含む。その平均は、例えば、測定される各パラメーターに関する全ての被験体の測定値の平均を計算することによって決定され得る。用量は、本明細書で記載されるように、所望の薬物動態もしくは薬力学プロフィール（例えば、所望のもしくは有効な眼組織）を達成するために調節され得る。
【０２０３】
薬力学パラメーターは、本発明の組成物を記載するために適した任意のパラメーターであり得る。例えば、その薬力学プロフィールは、例えば、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間、約６．５時間、約７時間、約７．５時間、約８時間、約８．５時間、約９時間、約９．５時間、約１０時間、約１０．５時間、約１１時間、約１１．５時間、約１２時間、約１２．５時間、約１３時間、約１３．５時間、約１４時間、約１４．５時間、約１５時間、約１５．５時間、約１６時間、約１６．５時間、約１７時間、約１７．５時間、約１８時間、約１８．５時間、約１９時間、約１９．５時間、約２０時間、約２０．５時間、約２１時間、約２１．５時間、約２２時間、約２２．５時間、約２３時間、約２３．５時間、約２４時間、約２５時間、約２６時間、約２７時間、約２８時間、約２９時間、約３０時間、約３６時間、約４２時間、約４８時間、約５４時間、約６０時間、約１週間、約２週間、約３週間、もしくは約１か月の投与後時間に得られ得る。薬力学プロフィールを決定するための投与後時間の範囲は、最大および最小の投与後時間として先の列挙からいずれか２つの値を選択することによって規定され得る。例えば、薬力学プロフィールは、投与後１分〜１時間の間、投与後１時間〜１週間の間、または投与後１２時間〜１日の間に決定され得る。
【０２０４】
薬物動態パラメーターは、化合物を記載するために適した任意のパラメーターであり得る。眼の種々の組織における化合物の曝露は、例えば、約１ｎＭ、約２ｎＭ、約３ｎＭ、約４ｎＭ、約５ｎＭ、約６ｎＭ、約７ｎＭ、約８ｎＭ、約９ｎＭ、約１０ｎＭ、約１５ｎＭ、約２０ｎＭ、約２５ｎＭ、約３０ｎＭ、約３５ｎＭ、約４０ｎＭ、約４５ｎＭ、約５０ｎＭ、約５５ｎＭ、約６０ｎＭ、約６５ｎＭ、約７０ｎＭ、約７５ｎＭ、約８０ｎＭ、約８５ｎＭ、約９０ｎＭ、約９５ｎＭ、約１００ｎＭ、約１１０ｎＭ、約１２０ｎＭ、約１３０ｎＭ、約１４０ｎＭ、約１５０ｎＭ、約１６０ｎＭ、約１７０ｎＭ、約１８０ｎＭ、約１９０ｎＭ、約２００ｎＭ、約２５０ｎＭ、約３００ｎＭ、約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ、約４００ｎＭ、約４５０ｎＭ、約５００ｎＭ、約５５０ｎＭ、約６００ｎＭ、約６５０ｎＭ、約７００ｎＭ、約７５０ｎＭ、約８００ｎＭ、約８５０ｎＭ、約９００ｎＭ、約９５０ｎＭ、約１μＭ、約２μＭ、約３μＭ、約４μＭ、約５μＭ、約６μＭ、約７μＭ、約８μＭ、約９μＭ、約１０μＭ、約１５μＭ、約２０μＭ、約２５μＭ、約３０μＭ、約３５μＭ、約４０μＭ、約４５μＭ、約５０μＭ、約５５μＭ、約６０μＭ、約７０μＭ、約８０μＭ、約９０μＭ、もしくは約１００μＭであり得る。眼の組織における化合物の曝露の範囲は、先の列挙からいずれか２つの値を選択することによって規定され得る。例えば、組織における曝露は、１ｎＭ〜１００μＭの間、１０ｎＭ〜１０μＭの間、１００ｎＭ〜１μＭの間、もしくは１μＭ〜１０μＭの間であり得る。
【０２０５】
ビオチン化方法は、投与される化合物の有効濃度を測定するために使用され得る。化合物のレベルは、血漿中でもしくは眼において測定され得る。眼内では、化合物の局所濃度は、水晶体、角膜、網膜、毛様体、毛様体突起、硝子体液もしくは房水において測定され得る。化合物の濃度は、局所もしくは注射のいずれにしても、１回の処置の後に測定され得る。化合物の濃度は、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１２日間、１４日間、３週間、４週間、２ヶ月間、もしくは３ヶ月間にわたるｂ．ｉ．ｄ．投与後に測定され得る。化合物の濃度は、３〜５日間、３〜７日間、７〜１４日間、７〜２１日間、１４〜２１日間、２〜５週間、１〜２ヶ月間、１〜４ヶ月間、１〜６ヶ月間、６〜１２ヶ月間にわたるｂ．ｉ．ｄ．投与後に、または１２ヶ月超にわたるｂ．ｉ．ｄ．投与後に、測定され得る。化合物の濃度は、３日間を超える、１週間を超える、２週間を超える、１ヶ月間を超える、もしくは３ヶ月間を超えるｂ．ｉ．ｄ．投与後に測定され得る。
【０２０６】
化合物の濃度は、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１２日間、１４日間、３週間、４週間、２ヶ月間、もしくは３ヶ月間にわたる１日に１回の投与後に測定され得る。化合物の濃度は、３〜５日間、３〜７日間、７〜１４日間、７〜２１日間、１４〜２１日間、２〜５週間、１〜２ヶ月間、１〜４ヶ月間、１〜６ヶ月間、６〜１２ヶ月間にわたる１日に１回の投与後に、または１２ヶ月超にわたる１日に１回の投与後に測定され得る。化合物の濃度は、３日間を超える、１週間を超える、２週間を超える、１ヶ月間を超える、もしくは３ヶ月間を超える１日に１回の投与後に測定され得る。
【０２０７】
本開示の化合物は、１ｎＭ〜１０００ｎＭ、１５ｎＭ〜４００ｎＭ、５０ｎＭ〜２００ｎＭ、１００ｎＭ〜１５０ｎＭ、１０ｎＭ〜５０ｎＭ、もしくは１０ｎＭ〜２０ｎＭの毛様体突起濃度を達成するために投与され得る。本開示の化合物は、１０ｎＭ〜５００，０００ｎＭ、１００ｎＭ〜１００，０００ｎＭ、２００ｎＭ〜５０，０００ｎＭ、２００ｎＭ〜２０，０００ｎＭ、１０００ｎＭ〜１０，０００ｎＭ、２００ｎＭ〜８００ｎＭ、４００ｎＭ〜８００ｎＭ、２００ｎＭ〜２０，０００ｎＭ、もしくは２００ｎＭ〜１５，０００ｎＭの濃度を達成するために投与され得る。本開示の化合物は、１０ｎＭ〜１００，０００ｎＭ、５０ｎＭ〜５０，０００ｎＭ、１００ｎＭ〜５０，０００ｎＭ、５００ｎＭ〜５０，０００ｎＭ、５００ｎＭ〜４０，０００ｎＭ、５００ｎＭ〜３０，０００ｎＭ、１００ｎＭ〜１０，０００ｎＭ、２００ｎＭ〜５，０００ｎＭ、２００ｎＭ〜３，０００ｎＭ、２００ｎＭ〜２，０００ｎＭ、１０ｎＭ〜１００ｎＭ、もしくは１０ｎＭ〜５０ｎＭの網膜濃度を達成するために投与され得る。本開示の化合物は、約１ｎＭ〜約１００ｕＭ、約１０ｎＭ〜約５０ｕＭ、約１００ｎＭ〜ａｂｏｕｔ２０ｕＭ、約５００ｎＭ〜約１０ｕＭ、約２ｕＭ〜約１０ｕＭ、もしくは約５ｕＭ〜約１０ｕＭの水晶体濃度を達成するために投与され得る。本開示の化合物は、約１ｎＭ〜約１００ｕＭ、約１０ｎＭ〜約５０ｕＭ、約１００ｎＭ〜約２０ｕＭ、約５００ｎＭ〜約１０ｕＭ、約１ｕＭ〜約１０ｕＭ、もしくは約１ｕＭ〜約５ｕＭの硝子体液濃度を達成するために投与され得る。本開示の化合物は、約１ｎＭ〜約１００ｕＭ、約１０ｎｍ〜約５０ｕＭ、約１００ｎｍ〜約１０ｕＭ、約５００ｎｍ〜約５ｕＭ、約７００ｎｍ〜約３ｕＭ、もしくは約１ｕＭ〜約２ｕＭの虹彩濃度を達成するために投与され得る。
【０２０８】
本明細書で記載される化合物のＴｍａｘは、例えば、約０．１時間以下、約０．２時間以下、約０．３時間以下、約０．４時間以下、約０．５時間、約１時間以下、約１．５時間以下、約２時間以下、約２．５時間以下、約３時間以下、約３．５時間以下、約４時間以下、約４．５時間以下、約５時間以下、もしくは本明細書で記載される化合物の薬物動態プロフィールを記載するために適した任意の他のＴｍａｘであり得る。Tmaxは、例えば、約０．１時間〜約２４時間；約０．１時間〜約０．５時間；約０．５時間〜約１時間；約１時間〜約１．５時間；約１．５時間〜約２時間；約２時間〜約２．５時間；約２．５時間〜約３時間；約３時間〜約３．５時間；約３．５時間〜約４時間；約４時間〜約４．５時間；約４．５時間〜約５時間；約５時間〜約５．５時間；約５．５時間〜約６時間；約６時間〜約６．５時間；約６．５時間〜約７時間；約７時間〜約７．５時間；約７．５時間〜約８時間；約８時間〜約８．５時間；約８．５時間〜約９時間；約９時間〜約９．５時間；約９．５時間〜約１０時間；約１０時間〜約１０．５時間；約１０．５時間〜約１１時間；約１１時間〜約１１．５時間；約１１．５時間〜約１２時間；約１２時間〜約１２．５時間；約１２．５時間〜約１３時間；約１３時間〜約１３．５時間；約１３．５時間〜約１４時間；約１４時間〜約１４．５時間；約１４．５時間〜約１５時間；約１５時間〜約１５．５時間；約１５．５時間〜約１６時間；約１６時間〜約１６．５時間；約１６．５時間〜約１７時間；約１７時間〜約１７．５時間；約１７．５時間〜約１８時間；約１８時間〜約１８．５時間；約１８．５時間〜約１９時間；約１９時間〜約１９．５時間；約１９．５時間〜約２０時間；約２０時間〜約２０．５時間；約２０．５時間〜約２１時間；約２１時間〜約２１．５時間；約２１．５時間〜約２２時間；約２２時間〜約２２．５時間；約２２．５時間〜約２３時間；約２３時間〜約２３．５時間；もしくは約２３．５時間〜約２４時間であり得る。ある特定の実施形態において、注射後のＴｍａｘは、その化合物もしくは塩の投与後、約２４時間〜約４８時間もしくは約４８時間〜約７２時間である。ある特定の実施形態において、硝子体内注射後の水晶体におけるＴｍａｘは、その化合物もしくは塩の投与後、約２４時間〜約４８時間もしくは約４８時間〜約７２時間である。ある特定の実施形態において、網膜のＴｍａｘは、本明細書で記載される製剤の硝子体内投与後の多くの時間またはさらには数日であり得る。
【０２０９】
本開示の方法
本開示は、α−クリスタリンタンパク質凝集を低減もしくは防止することにおける使用のための化合物および製剤を提供する。α−クリスタリンの凝集は、種々の疾患において影響を与えてきた。その疾患の中で、本明細書で記載される化合物および製剤は、処置もしくは防止するために使用され得る。このような疾患としては、例えば、白内障、核硬化症、老視、神経学的疾患、アレキサンダー病、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病、およびパーキンソン病が挙げられる。
【０２１０】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、α−クリスタリンの凝集の可能性を低減するまたはその凝集を逆進することから利益を得る疾患または状態を処置するために使用され得る。本明細書で開示される化合物もしくは塩は、α−クリスタリンの薬理学的シャペロンとして使用され得る。
【０２１１】
本明細書で提供される方法は、例えば、白内障、加齢性白内障、糖尿病性白内障、外科手術と関連する白内障、放射線から生じる白内障、遺伝病から生じる白内障、感染から生じる白内障、薬物療法から生じる白内障、または早期発症の白内障の遺伝性形態のような視覚障害を処置するために使用され得る。
【０２１２】
視覚障害は、本明細書で考察されるように、眼の水晶体におけるクリスタリンタンパク質の異常な凝集と関連し得る障害された視覚に言及する。クリスタリンタンパク質の異常な凝集は、視覚障害を生じる主な要因であり得るか、または視覚障害を生じる複数の機構のうちの１つであり得る。本開示の視覚障害としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：白内障（例えば、核白内障、皮質白内障、後嚢白内障、先天性白内障、早発性遺伝性白内障、代謝性（糖尿病性）白内障、二次性白内障、鈍的外傷性白内障、穿通性外傷性の白内障、硝子体手切除術後の白内障、放射線誘導性白内障）；および老視（ｐｒｅｓｂｙｏｂｉａ）（例えば、初期老視、機能性老視、絶対老視（ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｐｒｅｓｂｙｏｐｉａ）、若年性老視もしくは夜間老視（ｎｏｃｔｕｒｎａｌ  ｐｒｅｓｂｙｏｐｉａ）。
【０２１３】
本発明の方法はまた、αＡ−クリスタリンもしくはαＢ−クリスタリンの変異によって引きおこされる疾患を処置するために使用され得る。αＡ−クリスタリンもしくはαＢ−クリスタリンにおける変異は、遺伝性白内障をもたらし得る。αＡ−クリスタリン変異の例としては、Ｒ５４Ｃ、Ｇ９８Ｒ、Ｒ２１Ｌ、Ｒ１１６Ｃ、およびＷ９Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。αＢ−クリスタリン変異の例としては、１５０ｄｅｌＡ（αＢ１８４）、Ｄ１４０Ｎ、Ｐ２０Ｓ、Ｄ１０９ＨおよびＲ１２０Ｇが挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、αＢ−クリスタリン変異は、Ｒ１２０ＧもしくはＤ１０９Ｈである。
【０２１４】
ある特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物および製剤は、視覚障害（例えば、白内障もしくは老視）を有する被験体を処置するために使用される。ある特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物および製剤は、被験体の白内障（例えば、核白内障、皮質白内障、後嚢白内障、先天性白内障、二次性白内障、外傷性白内障、放射線白内障）を処置するために使用され得る。ある特定の実施形態において、被験体は、白内障の１もしくはこれより多くの症状（例えば、視界の濁り、ぼんやりした視界、かすんだ視界、夜になるとものが見えにくい、光およびグレアに対する感受性、読むおよび他の活動により明るい光が必要であること、光の周りに「ハロー」が見える、眼鏡もしくはコンタクトレンズ処方が頻繁に変化する、色が退色もしくは黄変している、および単眼での複視）を有する。
【０２１５】
ある特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物および製剤は、被験体の老視（例えば、初期老視、機能性老視、絶対老視、若年性老視もしくは夜間老視）を処置するために使用され得る。ある特定の実施形態において、その被験体は、１もしくはこれより多くの老視の症状（例えば、近傍の物体に焦点を合わせる能力の低下、眼精疲労、細かい印刷が読みにくい、照明されたスクリーンを読むかもしくは見ているときに疲労する、直ぐ近傍がはっきりと見にくい、印刷物を読むときにコントラストが小さい、読むためにより明るくかつより直接的な光が必要である、読み物をはっきりと見えるようにするために、その読み物を遠くに保持しておく必要がある、または頭痛、特に、近見視を使う場合の頭痛）を有する。いくつかの実施形態において、その被験体は、老視に罹患した眼において白内障を有しない。
【０２１６】
ある特定の実施形態において、その被験体は、片眼に視覚障害を有する。ある特定の実施形態において、その被験体は、両眼に視覚障害を有する。
【０２１７】
本開示の被験体は、任意の脊椎動物であり得る。いくつかの好ましい実施形態において、その被験体は、ヒトである。その被験体は、任意の年齢の被験体であり得る。いくつかの実施形態において、その被験体は、２５〜１００歳齢の間、もしくは４０〜１００歳齢の間、もしくは５０〜１００歳齢の間であり得る。その被験体は、１歳齢より上、２歳齢より上、５歳齢より上、１０歳齢より上、１８歳齢より上、２０歳齢より上、２５歳齢より上、３０歳齢より上、３５歳齢より上、４０歳齢より上、４５歳齢より上、５０歳齢より上、６０歳齢より上、７０歳齢より上、８０歳齢より上、もしくは９０歳齢より上であり得る。その被験体は、２５歳齢もしくは２５歳齢より上であり得る。
【０２１８】
本明細書で提供される方法は、本明細書で記載される化合物もしくは製剤のうちの少なくとも一方の有効量を投与することによって、α−クリスタリン凝集の可能性を低減するかもしくはその凝集を逆進することから利益を得る疾患もしくは状態を処置するために使用され得る。有効量は、α−クリスタリンの凝集を低減もしくは阻害する量であり得る。ある特定の実施形態において、本開示の化合物および製剤は、眼におけるα−クリスタリン凝集を、α−クリスタリン凝集に関する処置前の値と比較して、約１％〜約１００％、約１％〜約９０％、約１％〜約８０％、約１％〜約７０％、約１０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、約５０％〜約９０％または６０％〜約９５％の間で低減する。
【０２１９】
ある特定の実施形態において、本開示の化合物もしくは塩は、α−クリスタリンに結合する薬理学的シャペロンであり、例えば、薬理学的シャペロンは、α−クリスタリンの逆並行型β鎖ダイマー界面部位の近傍にある凹型ポケットに結合し得る。α−クリスタリンの凹型ポケットは、αＢ−クリスタリンもしくはαＡ−クリスタリンのセリン６６、ロイシン７９、アスパラギン酸８０、バリン８１、リジン８２、ヒスチジン８３、フェニルアラニン８４、バリン９７、イソロイシン１１４、セリン１１５、アルギニン１１６、アスパラギン酸１１７、フェニルアラニン１１８、ヒスチジン１１９、アルギニン１２０、リジン１２１およびチロシン１２２を含み得る。ある特定の実施形態において、その薬理学的シャペロンは、例えば、低分子またはステロールもしくはステロール模倣物であり得る。
【０２２０】
本明細書で開示される化合物および製剤は、α−クリスタリンの凝集を、処置前レベル、または上記化合物を投与されなかった生物学的にマッチしたコントロール被験体もしくは標本において観察されるレベルと比較した場合に、少なくとも約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、もしくは約１００％阻害するために使用され得る。本明細書で開示される化合物および製剤は、α−クリスタリンの凝集を、処置前レベル、または上記化合物を投与されなかった生物学的にマッチしたコントロール被験体もしくは標本において観察されるレベルと比較した場合に、１％〜１００％の間、５％〜９０％の間、１０％〜８０％の間、２０％〜５０％の間、５０％〜９５％の間、６０％〜９９％の間、または４０％〜７０％の間で阻害し得る。
【０２２１】
ある特定の実施形態において、アミロイド形成タンパク質は、Ｈｓｐ２７、αＡ−クリスタリン、αＢ−クリスタリン、βＢ２−クリスタリン、βＢｌ−クリスタリン、γＤ−クリスタリン、Ｈｓｐ２２、Ｈｓｐ２０、タウ、αシヌクレイン、ＩＡＰＰ、β−アミロイド、ＰｒＰ、ハンチンチン、カルシトニン、心房性ナトリウム利尿性因子、アポリポプロテインＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン（ｍｅｄｉｎ）、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、β２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン（ｋｅｒａｔｏｅｐｉｔｈｅｌｉｎ）、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、ミオシリン（ｍｙｏｃｉｌｉｎ）、およびＳＩＢＭからなる群より選択され得る。
【０２２２】
水晶体におけるα−クリスタリン凝集は、例えば、インビボ動的光散乱、光散乱アッセイ、電子顕微鏡法、遠心分離タンパク質溶解度アッセイ（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｓｓａｙ）、フィルター捕捉タンパク質溶解度アッセイ（ｆｉｌｔｅｒ  ｔｒａｐ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｓｓａｙ）、チオフラビンＴ−蛍光アッセイ、高速液体クラマトグラフィー、ゲル浸透クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、抗アミロイド抗体アッセイで測定され得る。ある特定の実施形態において、水晶体におけるα−クリスタリン凝集を測定するための本開示の例示的な方法は、以下に記載される：  Ｋ．  Ｄｉｅｒｋｓら，  ＳＰＩＥ  Ｖｏｌ．  ２３３０  Ｌａｓｅｒｓ  ｉｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １１，  １１２−１２１  （１９９４）；  Ｒ．  Ａｎｓａｒｉ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  Ｊａｎ／Ｆｅｂ，  Ｖｏｌ．  ９，  Ｎｏ．  １，  ２２−３７  （２００４）；およびＸ．  Ｐｅｉら，  Ｂｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  ９２，  １４７１−１４７５  （２００８）（これらの各々の内容は、本明細書に参考として援用される）。
【０２２３】
本明細書で開示される化合物は、白内障形成を、上記化合物を投与されなかった生物学的にマッチしたコントロール被験体もしくは標本において観察されるレベルと比較した場合に、少なくとも約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、もしくは約１００％阻害し得る。
【０２２４】
ある特定の実施形態において、処置前に、上記被験体は、近見視の喪失を経験したことがある。上記被験体は、被験体が２５歳または２５歳を超えたときに初めて起こった近見視の喪失を経験したことがあり得る。上記被験体は、上記被験体が近見視の喪失を経験したときに、約２５〜５０歳齢（例えば、約２５〜４０歳齢、例えば、約２５〜３５歳齢）であった可能性がある。上記被験体は、近見視の喪失を被っているとして診断されたことがあっても、例えば、医師によって診断されたことがあってもよいし、近見視の喪失を被っているとして自己判定してもよい。
【０２２５】
ある特定の実施形態において、上記被験体は、近見視の低下を未だ経験したことがない。上記被験体は、老視の発生の１個もしくはこれより多くのリスク因子を有し得る。リスク因子としては、４０歳超であること、遠視、高い近見視が要求される職業、性別、眼の疾患もしくは外傷、全身性の疾患、薬物曝露（処方薬および非処方薬）、医原性の要因、赤道までの近さ、高レベルのＵＶ照射への曝露、栄養不足、減圧症、および高い周囲温度への曝露が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２６】
上記被験体は、遠視の１もしくはこれより多くの症状を示し得る。遠視のいくつかの症状としては、ぼんやりした視界、直ぐ近傍が見にくい、小児において視線が交差している（内斜視）が挙げられる。上記被験体は、近見視の喪失を経験し得る。近見視の喪失は、遠視であってもよいし、遠視でなくてもよい。いくつかの実施形態において、近見視の喪失は、網膜の後ろの光線の焦点に関連しない。いくつかの実施形態において、上記被験体は、遠視の１もしくはこれより多くの症状を示さなくてもよい。
【０２２７】
近見視の喪失は、眼の検査法（例えば、当該分野で一般に使用される眼の検査）によって同定され得る。近見視の喪失は、近見視力、常用距離での視力（ｈａｂｉｔｕａｌ  ｄｉｓｔａｎｃｅ  ｖｉｓｕａｌ  ａｃｕｉｔｙ）、矯正後の近見視力、屈折障害（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  ｅｒｒｏｒ）、光学パワー（ｏｐｔｉｃａｌ  ｐｏｗｅｒ）、イエーガースコア、ＬｏｇＭＡＲスコア、ＥＴＤＲＳスケール、読む速度、水晶体の調節幅（ａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｖｅ  ａｍｐｌｉｔｕｄｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｅｎｓ）、または当該分野で公知の任意の他の方法のうちの１もしくはこれより多くを評価することによって、決定され得る。上記被験体は、以下の方法のうちの１もしくはこれより多くによって決定されるように、加齢性の近見視の喪失を示し得る。眼の検査は、両眼視を評価するために使用され得るか、または各眼を別々に評価するために使用され得る。
【０２２８】
視力（Ｖｉｓｉｏｎ  ａｃｕｉｔｙ，  ｏｒ  ｖｉｓｕａｌ  ａｃｕｉｔｙ）は、被験体に、検査表（これを設定された距離で見る）上の異なるサイズの文字を識別させることによって一般に測定される。検査表の文字は、様式化された文字または記号であり得る。視距離は、代表的には、眼の水晶体が近見視または遠距離視のいずれかについて調節する距離である。近見視力を測定するために、検査表は、設定された読む距離で調べられる（代表的には、１）。多くの検査表は、当該分野で公知であり、一般に使用される検査表としては、スネレン検査表（例えば、図１２）、ＬｏｇＭａｒ検査表（例えば、図１４）、およびＥＴＤＲＳ検査表が挙げられる。文盲被験体に使用され得る視力検査表のいくつかの例としては、タンブリングＥ検査表（ｔｕｍｂｌｉｎｇ  Ｅ  ｃｈａｒｔ）、ランドルトＣ検査表、およびＬＥＡ検査が挙げられるが、これらに限定されない。「正常な」視覚を有する個体が解像し得る検査表の中の文字のサイズに基づく参照値が、視力スコアを割り当てるために使用される。例えば、遠見視力検査において、検査表の中の文字の各ラインは、「正常な」視覚を有する被験体がそれらを読み得る距離と註釈が付けられる。次いで、被験体は、２０フィート（または６メートル）からその検査表を見て、最大から最小までの検査表の中の文字を読み、被験体が間違いなしで、または１個以下の間違いで、または２個以下の間違いで読むことができる最小のラインで、停止する。その被験体が読むことができた最小の検査表の中の文字が、４０フィートとして註釈が付けられる文字である場合、その被験体は、視力２０／４０を有し、これは、「正常な」視覚を有する被験体が４０フィートにおいて読むことができるものを、それら被験体が２０フィートで読むことができることを意味する。視力を述べるために効率的な方法は、分数を小数にして解釈することによる。従って、視力２０／４０を有する被験体は、０．５の小数遠見視力（ｄｅｃｉｍａｌ  ｄｉｓｔａｎｃｅ  ｖｉｓｕａｌ  ａｃｕｉｔｙ）を有する
【０２２９】
近見視力は、同じ方法であるが、短縮した視距離で測定され得る。一例の近見視力検査では、被験体は、１６インチの距離から、一方の眼を覆って、他方の眼を使って図１２の視力検査表を見るように指示される。その検査官は、その被験体が１個以下の文字を見落として読むことができる文字の最小サイズを決定し、上記の文字サイズと、「正常な」視覚を有する被験体がそのサイズを読むことができた距離とを相関させる。その分数は、小数へと変換されて、小数視力値が与えられ得る。
【０２３０】
本開示の方法の被験体は、０．９もしくはこれより小さい近見視力によって決定される視覚障害を有し得る。本開示の方法の被験体は、０．８もしくはこれより小さい近見視力によって決定される視覚障害を有し得る。本開示の方法の被験体は、０．６もしくはこれより小さい近見視力によって決定される視覚障害を有し得る。本開示の方法の被験体は、０．４もしくはこれより小さい近見視力によって決定される視覚障害を有し得る。
【０２３１】
常用距離での視力は、矯正している被験体の視力である。場合によっては、これは、矯正なしであり、場合によっては、これは眼鏡もしくはコンタクトレンズであり得る。常用距離での視力が眼鏡もしくはコンタクトレンズを含む場合には、矯正は、被験体の現在の必要性に関して最適でなくてもよい。
【０２３２】
ある特定の実施形態において、上記被験体は、読むことに困難を経験し得る。上記被験体は、小さな印刷物を、または以前は問題なく読むことができていた印刷物を読みにくいことがあり得る。上記被験体は、低下した読む速度を有し得る。上記被験体は、長時間読んだ後に眼精疲労を訴え得る。
【０２３３】
ある特定の実施形態において、上記被験体は、約＋．５Ｄもしくはこれより高い、約＋１Ｄもしくはこれより高い、または約＋２Ｄもしくはこれより高いパワーを有する眼鏡またはコンタクトレンズで代わりに矯正され得る近見視障害を有する。いくつかの実施形態において、本開示の被験体は、時折または習慣的に眼鏡またはコンタクトレンズを使用して、近見視障害を矯正している個体として同定され得る。本開示の被験体は、時折または習慣的にリーディンググラスを使用する個体であり得る。
【０２３４】
上記近見視障害は、眼の水晶体の光学パワーを測定することによって決定され得る。光学パワー（屈折度数、屈折力、集光力（ｆｏｃｕｓｉｎｇ  ｐｏｗｅｒ）、または収束力（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ  ｐｏｗｅｒ）ともいわれる）は、水晶体が光を収束する程度をいう。光学パワーは、メートル単位での焦点距離の逆数に等しく、ジオプター単位で表される。例えば、平行な光線を１／３メートルで焦点を合わせ得る水晶体は、３ジオプターの光学パワーを有する。近傍の物体に焦点を合わせる能力は、生涯を通して低下し、６０歳において０．５〜１ジオプターで横ばいになる。
【０２３５】
網膜に光を集める光学パワーが大きすぎる眼もしくは小さすぎる眼は、屈折障害を有し得る。屈折障害は、以下のうちの１もしくはこれより多くを使用して評価され得る：検影器、自動屈折計、シャックハルトマン波面センサまたはピンホール遮眼子（ｐｉｎｈｏｌｅ  ｏｃｃｌｕｄｅｒ）。
【０２３６】
被験体の水晶体は、式（Ｉ）の化合物での処置前に１５ジオプター未満の光学パワーを有し得る。被験体の水晶体は、式（Ｉ）の化合物での処置前に２０ジオプター未満の光学パワーを有し得る。
【０２３７】
上記近見視障害は、イエーガー検査スケール（例えば、図１３）によって決定され得る。そのイエーガー検査票は、近見視力を検査するにあたって使用される視力検査表の１タイプである。それは、文章の段落のラインが漸増サイズで印刷されているカードである。イエーガー検査票には、いくつかのバリエーションがある。このカードは、眼から固定された距離で被験体によって保持されなければならない。被験体が読むことのできる最小の印刷物は、彼らの視力および彼らのイエーガースコア（Ｊ１〜Ｊ１１もしくはこれより大きい）を決定する。例えば、イエーガー検査票のライン４およびこれより高いラインを読むことができる被験体は、Ｊ４の視力を有する。
【０２３８】
近見視障害は、イエーガー検査のイエーガースケールでＪ２もしくはこれより高いスコアによって決定され得る。上記近見視障害は、イエーガー検査のイエーガースケールでＪ３もしくはこれより高いスコアによって決定され得る。上記近見視障害は、イエーガー検査のイエーガースケールでＪ４もしくはこれより高いスコアによって決定され得る。上記近見視障害は、イエーガースケールでＪ５もしくはこれより高いスコアによって決定され得る。上記近見視障害は、イエーガースケールでＪ６もしくはこれより高いスコアによって決定され得る。上記視覚障害は、イエーガースケールでＪ８もしくはこれより高いスコアによって決定され得る。
【０２３９】
上記近見視障害は、ＬｏｇＭＡＲ検査表によって決定され得る。ＬｏｇＭＡＲ検査表を使用する場合、視力は、最小分離角の対数（Ｌｏｇａｒｉｔｈｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ａｎｇｌｅ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）を参照してスコア付けされる。視角が１分という小ささの細部を分離し得る被験体は、ＬｏｇＭＡＲ  ０（底が１０である１の対数は、０である）のスコアを得る；視角が２分という小ささ（すなわち、視力の低下）の細部を分離し得る被験体は、ＬｏｇＭＡＲ（底が１０である２の対数は、０．３である）のスコアを得る；など。ＬｏｇＭＡＲスコアは、被験体が正確に同定する文字の数に基づいて計算される（各ラインは、０．１  ＬｏｇＭＡＲ単位に値する）。
【０２４０】
上記近見視障害は、０．３もしくはこれより高いＬｏｇＭＡＲスコアによって決定され得る。上記近見視障害は、０．４もしくはこれより高いＬｏｇＭＡＲスコアによって決定され得る。上記近見視障害は、０．５もしくはこれより高いＬｏｇＭＡＲスコアによって決定され得る。上記近見視障害は、０．６もしくはこれより高いＬｏｇＭＡＲスコアによって決定され得る。
【０２４１】
本開示の方法の使用は、老視を処置もしくは防止し得る。老視の症状を未だ経験したことがない被験体による本開示の方法の使用は、老視の開始を防止または遅らせ得る。
【０２４２】
老視を有する被験体による本開示の方法の使用は、老視の進行を防止または遅らせ得る。いくつかの実施形態において、上記被験体は、式（Ｉ）の化合物がされている期間にわたって、近見視力の低下を経験しない。
【０２４３】
老視を有する被験体による本開示の方法の使用は、老視を処置し、近見視力における改善を生じ得る。上記被験体の近見視の改善は、視力、光学パワー、水晶体の調節幅、イエーガースケールのスコア、ＬｏｇＭＡＲスケールのスコア、ＥＴＤＲＳスケール、読む速度、または屈折障害のうちの１もしくはこれより多くの改善を含み得る。
【０２４４】
ある特定の実施形態において、上記被験体の近見視の改善は、処置前の近見視力値と比較して、近見視力の改善を含み得る。ある特定の実施形態において、本開示の方法は、約＋．５Ｄもしくはこれより高い、約＋１Ｄもしくはこれより高い、または約＋２Ｄもしくはこれより高いパワーを有する眼鏡もしくはコンタクトレンズにおよそ等しいところまで近見視障害を改善する。ある特定の実施形態において、本開示の方法は、眼鏡もしくはコンタクトレンズまたは外科的手順での処置に置き換わり得る。
【０２４５】
ある特定の実施形態において、本開示の方法は、上記被験体の近見視力において改善を生じる。本開示の方法は、被験体の水晶体の光学パワーを増大させ得る。ある特定の実施形態において、水晶体の光学パワーは、水晶体の処置前の光学パワーと比較して、少なくとも０．１ジオプター改善し得る。ある特定の実施形態において、水晶体の光学パワーは、水晶体の処置前の光学パワーと比較して、少なくとも１ジオプター改善し得る。ある特定の実施形態において、水晶体の光学パワーは、水晶体の処置前の光学パワーと比較して、少なくとも５ジオプター改善し得る。ある特定の実施形態において、水晶体の光学パワーは、水晶体の処置前の光学パワーと比較して、０．１〜２０ジオプターの間で改善し得る。ある特定の実施形態において、水晶体の光学パワーは、水晶体の処置前の光学パワーと比較して、０．１〜１０ジオプターの間で改善し得る。ある特定の実施形態において、水晶体の光学パワーは、水晶体の処置前の光学パワーと比較して、１〜１０ジオプターの間で改善し得る。ある特定の実施形態において、水晶体の光学パワーは、水晶体の処置前の光学パワーと比較して、１〜５ジオプターの間で改善し得る。
【０２４６】
ある特定の実施形態において、上記処置は、処置前の測定値と比較して、上記被験体の近見視を、例えば、イエーガー検査スケールによって測定される場合、例えば、１、２、３、４、もしくは５イエーガーライン改善する。上記処置は、処置前の測定値と比較して、被験体の近見視を、１〜７イエーガーライン、もしくは１〜５イエーガーライン、もしくは１〜３イエーガーライン改善し得る。ある特定の実施形態において、上記処置は、上記被験体の近見視を、例えば、０．０２、０．０４、０．０６、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、もしくは０．５より大きいＬｏｇＭＡＲ単位、矯正する。上記処置は、被験体の近見視を、０．０２〜０．９  ＬｏｇＭＡＲ単位、もしくは０．１〜０．８  ＬｏｇＭＡＲ単位、もしくは０．２〜０．５  ＬｏｇＭＡＲ単位、矯正し得る。
【０２４７】
ＭｃＤｏｎａｌｄ−Ｓｈａｄｄｕｃｋ評価基準を使用して、ウサギにおいて本発明の化合物を投与した際の種々の眼の症状の重篤度を決定し得る。その評価基準は、０〜６の範囲のスケールを使用し得る。ここで数字が大きいほど、眼の状態の重篤度はより大きいことを示す。このＭｃＤｏｎａｌｄ−Ｓｈａｄｄｕｃｋ評価基準を使用して、例えば、角膜混濁、角膜血管新生、結膜浮腫および膨張、結膜分泌物（ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）、および角膜着色を評価し得る。
【０２４８】
上記ＭｃＤｏｎａｌｄ−Ｓｈａｄｄｕｃｋ評価基準は、結膜分泌物をグレード付けするために使用され得る。結膜分泌物は、白っぽいもしくは灰色の沈殿物である分泌物を記載するために使用され得る。ウサギの内眼角に見出される透明な、濃化した、凝結した、または粘液様である分泌物は、結膜分泌物スケールの一部としてはスコア付けされない。
【０２４９】
房水フレアは、眼の前眼房におけるチンダル現象の存在によって測定され得る。チンダル現象は、コロイド中の粒子もしくは細かい懸濁物中の粒子によって散乱している光を記載するために使用され得る。チンダル現象の強度は、スリットランプビームが水晶体を通って通過する場合に観察される正常なチンダル効果と、前眼房を通って通過したスリットランプビームの経路とを比較することによってスコア付けされ得る。房水フレアの存在は、血液房水関門の破壊を示し得る。
【０２５０】
虹彩の関わりは、ＭｃＤｏｎａｌｄ−Ｓｈａｄｄｕｃｋ評価基準を使用して測定され得る。虹彩の一次血管、二次血管、および三次血管は、虹彩の関わりに関する主観的眼スコアを決定する一助として使用され得る。虹彩の関わりの強度は、血管の充血が高い場合に増大し得、二次血管および三次血管の関わりがより大きい。
【０２５１】
併用療法
本明細書で提供される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩は、１種もしくはこれより多くの治療剤と組み合わせて投与され得る。
【０２５２】
本明細書で記載される化合物もしくは塩、またはその薬学的に受容可能な塩は、第２の治療剤と共投与され得、ここで本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、および第２の治療剤は、処置される疾患、障害もしくは状態の種々の局面を調節し、それによって、いずれかの治療剤単独での投与より大きな全体的な利益を提供する。
【０２５３】
本明細書で開示される化合物の種々の治療上有効な投与量は、薬学的製剤を製剤化するにあたって、または本明細書で開示される化合物が１種もしくはこれより多くのさらなる薬剤と組み合わせて投与される場合に処置レジメンにおいて利用され得る。併用処置レジメンにおいて使用するための薬物および他の薬剤の治療上有効な投与量は、治療剤自体に関して本明細書中上記で示されるものに類似の手段によって必要に応じて決定される。さらに、本明細書で記載される防止／処置の方法は、毒性副作用を最小限にするために、規則正しい投与（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）（例えば、より頻繁な、低用量を提供する）の使用を包含する。併用処置レジメンは、本明細書で記載される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の投与が、本明細書で記載される第２の薬剤での処置の前、その間、もしくはその後に開始され、その第２の薬剤での処置の間の任意の時間まで、またはその第２の薬剤での処置の終了後に続く処置レジメンを包含し得る。本開示はまた、本明細書で記載される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、および併用される第２の薬剤が、同時にもしくは種々のときに、および／または処置期間の間の漸減もしくは漸増する間隔で、投与される処置を包含する。併用処置は、患者の臨床上の管理を援助するために種々の時間で開始および停止する周期的処置をさらに包含する。
【０２５４】
本明細書で記載される併用療法に関して、共投与される化合物の投与量は、ともに使用される薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ  ｅｍｐｌｏｙｅｄ）のタイプ、使用される具体的薬物、処置されている疾患もしくは状態などに依存して変動する。ある特定の実施形態において、１種もしくはこれより多くの他の治療剤と共投与される場合、本明細書で提供される化合物は、１種もしくはこれより多くの他の治療剤と同時、または逐次的のいずれかで投与される。
【０２５５】
本明細書で記載される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、ならびに併用療法は、疾患もしくは状態が発生する前、その間、またはその後に投与され得、化合物を含む組成物を投与するタイミングは、変動する。本明細書で記載される化合物は、予防薬として使用され得、疾患もしくは状態の発生を防止するために、上記状態もしくは疾患を発生させる傾向を有する被験体に継続して投与され得る。本明細書で記載される化合物およびその組成物は、その症状の開始の間またはその症状が開始した後可能な限り直ぐに、被験体に投与され得る。本明細書で記載される化合物は、疾患もしくは状態の開始が検出されるかもしくは疑われた後に実際的である限り直ぐにおよびその疾患の処置にとって必要な長い時間にわたって投与され得る。処置に必要とされる長さは変動し得、そして処置の長さは、各被験体の具体的ニーズに合うように調節される。例えば、本明細書で記載される化合物もしくは塩、またはその化合物もしくは塩を含む製剤は、少なくとも２週間、約１ヶ月〜約５年まで投与され得る。
【０２５６】
ある特定の実施形態において、本明細書で記載される化合物もしくは塩は、抗アポトーシス化合物と併用され得る。抗アポトーシス化合物としては、リポ酸、ヒューマニンペプチド、２−プロパノールの３，６−ジブロモカルバゾールピペラジン誘導体、Ｋｕ７０ペプチド、４−フェニルスルファニル−フェニルアミン誘導体、ＩＤＮ−６５５６、アニリノキナゾリン（ＡＱＺ）、ニコチニルアスパルチルケトン、Ｍ８２６｜Ｍ８６７、ピフィスリン−α、ＩＮＯ−１００１、ＦＲ２５５５９５、３ＡＢ、ＮＵ１０２５、ＩＮＨ２ＢＰ、ＧＰ１６１５０およびＰＪ３４が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５７】
本開示の化合物もしくは塩は、抗酸化剤と併用され得る。抗酸化剤としては、例えば、リポ酸、グルタチオン、アスコルベート、ビタミンＥ、尿酸、メラトニン、ビタミンＣ、チリラザド、ＮＸＹ−０５９、カロテンおよびユビキノールが挙げられ得る。還元化合物は、水晶体のタンパク質内のジスルフィド結合を還元するために使用され得る。
【０２５８】
併用療法に関して企図されるさらなる治療剤としては、鎮痛薬、麻酔薬、人工涙液、酵素インヒビター、サイトカインインヒビター、抗炎症剤、抗生剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗原生動物剤、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で記載される化合物はまた、１種もしくはこれより多くの眼用治療剤と併用され得る。本明細書で記載される化合物はまた、本明細書で記載される化合物を代謝および／または不活性化する酵素のインヒビターと併用され得る。本明細書で記載される化合物はまた、本明細書で開示される化合物と関連する可能な炎症ライブラリーに由来する任意の安全性の課題もしくは副作用を低減するために、抗炎症インヒビターもしくはサイトカインインヒビターと併用され得る。本明細書で記載される化合物はまた、白内障に対して活性を有することが公知の他の化合物と併用され得る。本明細書で記載される化合物はまた、抗アポトーシス化合物もしくは抗酸化剤とともに使用され得る。
【０２５９】
本明細書で記載される化合物は、鎮痛剤もしくは麻酔剤と併用され得る。ある特定の実施形態において、その鎮痛剤もしくは麻酔剤は、パラセタモール、オピエート、ジプロクアロン、フェナゾン、コカイン、もしくはリドカインを含む。ある特定の実施形態において、上記オピオイドは、天然アヘンアルカロイド、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体、もすくはモルフィナン誘導体である。いくつかの実施形態において、上記鎮痛剤は、サリチル酸誘導体、ピラゾロン、もしくはアニリドである。他の実施形態において、上記鎮痛剤は、麦角アルカロイド、コルチコステロイド誘導体、もしくは選択的セロトニン（５ＨＴ１）アゴニストである。局所麻酔剤の例としては、メタブテタミン、プロカイン、テトラカイン、クロロプロカイン、ベンゾカインのようなアミノ安息香酸のエステル；ブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ブタニリカイン、シンコカイン、エチドカイン、アルチカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、クロロプロカイン、ベンゾカインのようなアミド；コカインのような安息香酸のエステル；塩化エチル、ジクロニン、フェノール、カプサイシンのような他の局所麻酔剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６０】
本明細書で記載される化合物は、抗炎症剤と併用され得る。その抗炎症剤は、非ステロイド系抗炎症剤であり得る。その抗炎症剤は、グルココルチコステロイドであり得る。上記非ステロイド系抗炎症剤は、ブチルピラゾリジン、酢酸誘導体、オキシカム、プロピオン酸誘導体、フェナメート、もしくはコキシブであり得る。抗炎症剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：フェニルブタゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ケブゾンのようなブチルピラゾリジン；インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、アルクロフェナク、ブマジゾン、エトドラク、ロナゾラク、フェンチアザク、アセメタシン、ジフェンピラミド、オキサメタシン、プログルメタシン、ケトロラク、アセクロフェナク、ブフェキサマク、インドメタシン併用、ジクロフェナク併用のような酢酸誘導体および関連物質；ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカムのようなオキシカム；イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ベノキサプロフェン、スプロフェン、ピルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、チアプロフェン酸（ｔｉｏｐｒｏｆｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、オキサプロジン、イブプロキサム、デキシブプロフェン、フルノキサプロフェン、アルミノプロフェン、デクスケトプロフェン、ナプロキシノドのようなプロピオン酸誘導体；メフェナム酸、トルフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸のようなフェナメート；セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブのようなコキシブ；ナブメトン、ニフルム酸、アザプロパゾン、グルコサミン、ベンジダミン、グリコサミノグリカンポリスルフェート（ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ  ｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ）、プロクアゾン、オルゴテイン、ニメスリド、フェプラゾン、ジアセレイン、モルニフルメート、テニダプ、オキサセプロール、コンドロイチン硫酸のような他の抗炎症剤および抗リウマチ剤；ミネラルコルチコイドであるアルドステロン、フルドロコルチゾン、デスオキシコルトン、およびグルココルチコイドであるベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニリデン、リメキソロン、デフラザコート、クロプレドノール、メプレドニゾン、コルチバゾールのようなコルチコステロイド。
【０２６１】
本明細書で記載される化合物は、抗生剤と併用され得る。その抗生剤は、以下であり得る：アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、糖ペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン；テリスロマイシン（ｔｅｌｉｔｈｒｅｏｍｙｃｉｎ）、スペクチノマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン（ｃａｒｂｉｎｉｃｉｌｌｉｎ）、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシＢ；シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エンロフロキサシン、イバフロキサシン、マルボフロキサシン、オルビフロキサシン、サラフロキサシン、マフェニド、スルホンアミドクリソイジン（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏｃｈｒｙｓｏｉｄｉｎｅ）、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド（ｓｕｌｆａｎｉｌｉｍｉｄｅ）、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファンピシン（ｒｅｆａｍｐｉｃｉｎ）、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシンのようなキノロン誘導体；またはアルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファキシミン、チアンフェニコール（ｔｈｉａｍｐｈｅｎｉｏｌ）、チゲサイクリン、チニダゾールのような他の抗生剤。
【０２６２】
本明細書で記載される化合物は、抗細菌剤と併用され得る。その抗細菌剤は、例えば、アルコール、アルデヒド、ハロゲン放出化合物、ペルオキシド、アニリド、ビグアニド、ビスフェノール、ハロフェノール、重金属、フェノール、クレゾール、四級アンモニウム化合物、エタノール、イソプロピルアルコール、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、ハロゲン放出化合物、過酸化水素、オゾン、過酢酸、ビグアニド、クロルヘキシジン、アレキシジン、ポリマービグアニド、ビスフェノール、トリクロサン、ヘキサクロロフェン、銀化合物、水銀化合物、四級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、塩化メチルベンゼトニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ステアラルコニウム）（ｃｅｔａａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩化セチルピリジニウム、および塩化ドファニウム（ｄｏｆａｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）であり得る。
【０２６３】
本明細書で記載される化合物は、抗ウイルス剤と併用され得る。抗ウイルス剤は、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、融合インヒビター、インテグラーゼインヒビター、ヌクレオシドアナログ、プロテアーゼインヒビター、もしくは逆転写酵素インヒビターであり得る。抗ウイルス剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アバカビル、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、アルビドール、アタザナビル、ボセプレビル、シドフォビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル（ｉｍｕｎｏｖｉｒ）、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンタイプＩＩＩ、インターフェロンタイプＩＩ、インターフェロンタイプＩ、インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサビル（ｎｅｘａｖｉｒ）、オセルタミビル、ペグインターフェロンα−２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン（ｐｙｒａｍｉｄｉｎｅ）、サキナビル、スタブジン、ティーツリーオイル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル（バルトレックス）、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン。
【０２６４】
本明細書で記載される化合物は、抗真菌剤と併用され得る。その抗真菌剤は、ポリエン抗真菌剤、イミダゾール、トリアゾール、もしくはチアゾール抗真菌剤、トリアゾール抗真菌剤、チアゾール抗真菌剤、アリルアミン誘導体、またはエキノカンジン誘導体であり得る。抗真菌剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ナタマイシン、リモシジン、フィリピン、ナイスタチン、アンホテリシンＢ、カンジシン、ハマイシンのようなポリエン誘導体；ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、オモコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾールのようなイミダゾール誘導体；フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾール、アルバコナゾールのようなテトラゾール誘導体；アバフンギンのようなチアゾール誘導体；テルビナフィン（ｔｅｒｂｉｆｉｎｅ）、ナフチフィン、ブテナフィンのようなアリルアミン誘導体；アニズラフンギン（ａｎｉｄｕｌａｆｕｎｇｉｎ）、カスポフンギン、ミカファンギンのようなエキノカンジン誘導体；ポリゴジアール、安息香酸、シクロピロックス、トルナフタート（ｔｏｎａｆｔａｔｅ）、ウンデシレン酸、フルシトシン（ｆｌｙｃｙｔｏｓｉｎｅ）、グリセオフルビン、ハロプロジン、炭酸水素ナトリウム、ピロクトンオラミン、ジンクピリチオン、硫化セレン、タール、もしくはティーツリーオイルのような他の抗真菌剤。
【０２６５】
本明細書で記載される化合物は、抗原虫薬剤と併用され得る。抗原虫薬剤の例としては、例えば、エフロルニチン、フラゾリドン、メラルソプロール、メトロニダゾール、オルニダゾール、硫酸パロモマイシン、ペンタミジン、ピリメタミン、チニダゾール、ニフラテル、ドキシサイクリン、プログアニルとアトバコン、クロロキン、およびメフロキンが挙げられる。
【０２６６】
本明細書で記載される化合物は、眼用治療剤と併用され得る。眼用治療剤は、眼関連疾患もしくは状態を処置するために使用される治療剤を含む。このような眼用治療剤としては、例えば、免疫調節因子、コルチコステロイド、β遮断薬、αアゴニスト、炭酸脱水酵素インヒビター、抗生物質、抗ヒスタミン薬、およびプロスタグランジンが挙げられる。
【実施例】
【０２６７】
実施例１：製剤の実例
本発明の方法において使用され得る例証的製剤は、以下の表２に示される：
【表２】
2018526423.tif 000022
【０２６８】
実施例２：薬物動態研究
本発明の化合物の効力を試験するために、生体分析法を使用して、薬物動態研究を可能にした。その生体分析法は、血漿中では約１５ｎＭの化合物、および眼組織中では、約２０ｎＭの化合物のスケールの感度であった。ニュージーランドホワイトウサギに、各局所アームに関して３日間にわたって６用量、ならびに硝子体内注射および前眼房内注射につき１回の注射を、注射後２時間および２４時間の時点とともに与えた。
【０２６９】
局所薬剤の水晶体曝露
本発明の化合物（Ｃ２９）の曝露を、ゆっくりとした拡散を示し得るウサギの水晶体において測定した。なぜならその水晶体は、タンパク質が豊富であり、眼の前方にある密な組織領域だからである。毛様体突起レベルを、水晶体中の化合物の曝露の尺度として使用した。以下の表３および図４は、この実験の結果を示す。
【表３】
2018526423.tif 000023
【０２７０】
局所的薬剤の角膜曝露
本発明の化合物（Ｃ２９）の曝露を、ウサギの角膜において測定した。角膜に到達するには、上記化合物は、角膜、もしくは強膜を通過して、眼の内部構造にアクセスしなければならない。以下の表４および図５は、この実験の結果を示す。
【表４】
2018526423.tif 000024
【０２７１】
局所的薬剤の網膜曝露
本発明の化合物（Ｃ２９）の曝露を、迅速な拡散を示し得るウサギの網膜において測定した。なぜなら網膜は、脂質が豊富であり、眼の後ろにある軟組織領域だからである。以下の表５および図６は、この実験の結果を示す。
【表５】
2018526423.tif 000025
【０２７２】
局所的薬剤の毛様体曝露
本発明の化合物（Ｃ２９）の曝露を、迅速な拡散を示し得るウサギの毛様体において測定した。なぜなら毛様体は、脂質が豊富であり、眼の前方にある軟組織だからである。以下の表６および図７は、この実験の結果を示す。
【表６】
2018526423.tif 000026
【０２７３】
エキソビボヒト組織薬物動態実験
薬物動態実験を、完全なヒト眼球（付属器なしの眼）に対して行って、眼の種々の領域における上記化合物（Ｃ２９）の曝露を決定した。各眼球を、集めた後２４時間未満で得て、次いで、ＰＢＳ中の８％  シクロデキストリン中の１ｍＭ  ＡＰＩの溶液またはＰＢＳのみのいずれかの中に、６日間室温において浸漬した。結果を、以下の表７および図８に示す。
【表７】
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【０２７４】
類似の実験では、完全ヒト眼球を使用して、水晶体中の化合物蓄積の動態を決定した。合計で８個の眼球を、ＰＢＳ中の８％  シクロデキストリン中の１ｍＭ  ＡＰＩの溶液の中に、１日間、２日間、３日間もしくは４日間室温で浸漬した。その結果を、以下の表８および図９に示す。
【表８】
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【０２７５】
実施例３：ウサギにおける比較製剤研究
ニュージーランドホワイトアルビノウサギを使用して、本発明の化合物の種々の製剤および投与経路を試験した。そのウサギに、各局所アームに関して３日間にわたって６用量、ならびに硝子体内注射および前眼房内注射につき１回の注射を、注射後２時間および２４時間の時点とともに与えた。
【０２７６】
試験されるコントロール製剤は、８％  ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中に０．０４％の化合物を含む水性液剤であった。
【０２７７】
軟膏製剤は、４．３％  ラノリン、９．９％  ライトミネラルオイル、８５．９％  白色ワセリン、および０．４％もしくは４％いずれかの化合物を含んだ。この製剤において、ミネラルオイルの添加は、融解点を低下させることができ、軟膏剤の流動性を、貯蔵チューブから容易に排出するために改善できた。ラノリンを使用して、上記化合物を可溶化した。
【０２７８】
上記水性懸濁物を、０．６％  ゲランガム（低アシル）、容量オスモル濃度を２９３ｍＯｓｍにするための１．５〜３％  マンニトール、０．６％  トロメタミン、０．１％  ポリソルベート−８０、０．０１％  塩化ベンザルコニウム、０．３％もしくは３％の上記化合物、ならびにｐＨを７．４に調節するための０．５３％  ホウ酸の約５００ｎｍサイズの粒子のゲランガムベースの懸濁物として開発した。上記ゲランガムを添加して、粘度を増強し、その液剤の懸濁を可能にした。上記トロメタミンを、緩衝化剤として添加した。上記ポリソルベートを添加して、化合物の分散を補助した。上記塩化ベンザルコニウムを保存剤として添加した。上記５００ｎｍ粒子を、上記ゲランガムの添加の前に、マイクロフルイダイゼーションを介して作製した。
【０２７９】
上記ナノエマルジョンは、界面活性化剤で安定化した水中油型エマルジョンであり、これは、５％  パルミチン酸イソプロピル、３２．５％  ＰＥＧ−４００、１５％  ポリソルベート−８０、０．０１％  塩化ベンザルコニウム、および０．０６％もしくは０．６％の上記化合物を含んだ。上記製剤を、５０ｎｍ液滴を作り出すために微小流動化した。上記塩化ベンザルコニウムを保存剤として添加した。
【０２８０】
上記局所水性懸濁物を注射のためにも使用し、０．６％  ゲランガム（低アシル）、容量オスモル濃度を２９３ｍＯｓｍにするための１．５〜３％  マンニトール、０．６％  トロメタミン、０．１％  ポリソルベート−８０、１％もしくは３％の上記化合物、およびｐＨを７．４に調節するための０．５３％  ホウ酸の、約５００ｎｍサイズの粒子のゲランガムベースの懸濁物として開発した。上記ゲランガムを添加して、粘度を増強し、その液剤の懸濁を可能にした。上記トロメタミンを、緩衝化剤として添加した。上記ポリソルベートを添加して、化合物の分散を補助した。上記５００ｎｍ粒子を、上記ゲランガムの添加の前に、マイクロフルイダイゼーションを介して作製した。上記懸濁物を、２５μＬ用量において硝子体液へと注射（硝子体内注射）または５μＬ用量として房水へと注射（前眼房内注射）した。
【０２８１】
そのウサギを、上記で記載されるとおりのＭｃＤｏｎａｌｄ−Ｓｈａｄｄｕｃｋ評価基準に従ってスコア付けして、化合物の安全性を決定した。その以下の括弧の中の数字は、ＭｃＤｏｎａｌｄ−Ｓｈａｄｄｕｃｋ評価基準からのスコアを反映する。
【０２８２】
０．４％  ＡＰＩを有する軟膏製剤を受けたウサギにおいて、僅かなパンヌス（ｐａｎｕｓ）（１）を、投与日である０日目に両眼で観察した。僅かな充血（１）および膨張（１）を、投与の１時間後に両眼において観察した。全ての他のスコアは、ゼロであった。２日目および３日目までに、全ての症状のスコアは、ゼロであった。
【０２８３】
１％もしくは３％のＡＰＩを有する硝子体内製剤を受けたウサギでは、僅かな充血（１）および膨張（１）を、投与の２時間後に動物の両眼において観察した。１％  ＡＰＩを有する前眼房製剤を受け得たウサギでは、僅かなパンヌス（１）を、投与の２時間後に左眼でのみ観察した。３％  ＡＰＩを有する前眼房製剤を受けたウサギでは、僅かな虹彩の関わり（１）を、投与の２時間後に右眼でのみ観察した。
【０２８４】
実施例４：ニュージーランドホワイトウサギへの硝子体内投与後の化合物ＩＩＩＣの眼分布の評価
動物
Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｒｅｇｏｎ  Ｒａｂｂｉｔ  Ｃｏｍｐａｎｙから得たニュージーランドホワイトウサギを、この研究に使用した。１２羽の動物をこの研究に使用した。全ての動物は雄性であった。処置を開始する前に、この研究のための動物の選択は、良好な臨床状態の視覚的評価および体重仕様書に基づいた。この研究における使用に選択した動物は、年齢および体重を可能な限り均一にした。動物の体重は、実験開始時に約２．５８〜約３．２２キログラムの範囲に及んだ。全ての動物は、動物の選択時には健康であった。全ての動物を、イヤータグによって、ならびに動物識別番号、研究番号、群、および動物の性別を列挙するケージカードによって同定した。
【０２８５】
上記動物を、研究の間に同じ部屋の個々のケージの中に収容した。一次封じ込め（Ｐｒｉｍａｒｙ  ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）は、ＵＳＤＡ動物福祉法（連邦規則集９、第１部、第２部、および第３部）に特定されるとおりかつ実験動物の管理および使用に関する指針（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｃａｄｅｍｉｅｓ，  ２０１１，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  Ｐｒｅｓｓ）に記載されるとおりであった。
【０２８６】
他の種は、同じ部屋には収容しなかった。その部屋は、少なくとも６０％  新鮮空気で十分に換気した（１時間あたり１０回超の空気の入れ換え）。必要な研究手順に合わせるために暗サイクルの間に部屋を照明した以外は、１２時間の明／１２時間の暗という光周期を維持した。室温を、ＡＳＩ  ＳＯＰｓに従って維持した。
【０２８７】
動物は、種特異的飼料を自由摂取できるようにした。この研究の結果に干渉するレベルでは、飼料中に存在することが既知である汚染物質はなかった。塩素消毒された、自治体の水道水を、水ボトルを介して各動物に自由に利用できるようにした。この研究の結果に干渉するレベルでは、水の中に存在することが既知である汚染物質はなかった。年次の水品質検査の記録は、ＡＳＩアーカイブに管理されている。全ての研究動物を、投与の初日前の８〜１６日間にわたって、それらの指定された囲いに慣らした。
【０２８８】
研究に配置する前に、各動物に眼の検査（細隙灯生体顕微鏡検査および間接検眼法）を受けさせた。眼に関する所見を、改訂ＭｃＤｏｎａｌｄ−Ｓｈａｄｄｕｃｋ評価基準に従ってスコア付けし、標準化データシートに記録した。研究に配置するための受容基準は、全変数に関して「０」のスコアであった。動物を、体重に基づいて、２つの実験群のうちの１つに割り当てた。
【０２８９】
製剤
式ＩＩＩＣの化合物を、２種の異なる濃度、３重量％／体積および０．５重量％／体積で試験した。両方の濃度に関して、上記化合物を水性懸濁物として製剤化した。製剤の詳細は、以下のとおりである：製剤１：緩衝化剤としての０．６％  トロメタミン、ＡＰＩの分散を補助するための０．１％  ポリソルベート−８０中の式ＩＩＩＣの化合物の３％の約５００ｎｍナノ粒子（ｐＨはホウ酸で７．４に調節し、容量オスモル濃度は、マンニトールで２９３ｍＯｓｍに調節）。製剤２：緩衝化剤としての０．６％  トロメタミン、ＡＰＩの分散を補助するための０．１％  ポリソルベート−８０中の式ＩＩＩＣの化合物０．５％の約５００ｎｍナノ粒子（ｐＨはホウ酸で７．４に調節し、容量オスモル濃度は、マンニトールで２９３ｍＯｓｍに調節）。
【０２９０】
製剤１および製剤２を調製するために、５００ｍＬの緩衝液を、マンニトール、トロメタミン、ホウ酸、ポリソルベート−８０で（上記で示される量で）、および再蒸留水で５００ｍＬにして調製した。その緩衝液を混合し、次いで、滅菌０．２２μｍフィルターを通して濾過した。式ＩＩＩＣの化合物の３％懸濁物のために、１５０ｍｇの化合物を５ｍＬの上記緩衝液に添加した。次いで、マイクロフルイディクスＬＶ−１低容積マイクロフルイダイザーを使用して、粒度を低減させた。そのマイクロフルイダイザーは、６ｍＬのチャンバ収容力を有した。上記マイクロフルイダイザーを、再蒸留水で５回、次いで、滅菌緩衝液で２回洗い流した。空気を満たしたシリンジを使用して、気泡が見えて、液体がチャンバから出てこなくなるまで液体をチャンバから押し出した。１０ｍＬの滅菌シリンジおよび滅菌した大きなゲージの針を使用して、上記製剤を引き込んで、３０，０００ｐｓｉにおいてマイクロフルイダイザーで加工処理した。これを、４回通過させて反復し、その後の通過のための投入シリンジとして受容シリンジを完全に排出させ、各々の通過に新たな滅菌受容シリンジを使用して、相互汚染を回避した。５回の通過後に、注射針通過性を３１Ｇ針で確認した。次いで、粒度を、動的光散乱によって特徴付けた。
【０２９１】
式ＩＩＩＣの化合物の３重量％混合物を０．５重量％混合物へと希釈するために、滅菌ＡＰＩ緩衝液＋マンニトール溶液を添加した。１３．５２ｍｇ／ｍＬ  マンニトールのストック溶液を、１３５．２ｍｇ／１０ｍＬ  ＡＰＩ緩衝液を溶解することによって調製した。マンニトールのストック溶液を、滅菌フィルターを通して濾過した。そのマンニトールストック溶液を使用して、５００μＬの３重量％  薬物懸濁物をとって、２．５ｍＬのマンニトールストック溶液を添加することによって、３重量％  薬物混合物を０．５重量％  薬物混合物へと希釈した。
【０２９２】
その製剤を、使用する前に４℃において冷蔵した。投与前に、その製剤を室温へと加温した。各バイアルを、激しく回すかボルテックスして、懸濁物が均一であることを担保した。色の変化も微生物増殖の徴候も示されなかった。
【０２９３】
投与
動物を、各群が６羽の動物を含むように、体重に基づいて２つの実験群のうちの１つに割り当てた。群１の動物には、製剤１を２５μＬ、硝子体内注射によって投与した一方で、群２の動物には、製剤２を２５μＬ投与した。各内で、動物をさらに３つの時点、２時間、１日および７日へとさらに分けた。各時点は、２羽の動物からなった。製剤１および製剤２の投与は、時間０で起こった。
【０２９４】
硝子体内注射のために、動物に、塩酸ケタミン（１２〜２０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射で麻酔をかけた。１〜２滴の局所塩酸プロパラカイン麻酔薬（０．５％）を、手術手順の前に、動物の眼に適用した。眼をベタジンできれいにし、次いで、平衡塩類溶液（ＢＳＳ）ですすいだ。試験物品を、３１Ｇ  ５／１６インチ針を付けた０．３ｍＬ  インスリンシリンジへと直接引き込み、角膜縁から４〜５ｍｍ離して注射した。針を一旦挿入した後、２５μＬの試験物品を注射した。針を外し、眼をＢＳＳですすいだ。３倍の抗生物質眼用軟膏を、注射手順後に各動物の両眼に投与した。動物を、回復の間にモニターした。
【０２９５】
全身の健康状態の所見を０日目に開始して毎日記録し、研究の過程の間中ずっと継続した。肉眼での眼の検査（これは、膨張、分泌物、および眼への刺激の視覚的評価からなった）を、０日目に開始して毎日行い、研究の過程の間中ずっと継続した。
【０２９６】
サンプル収集
動物を、ペントバルビタール（１５０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内注射によって指定された時点で安楽死させた。安楽死手順は、２０１３年  米国獣医師会（ＡＶＭＡ）の安楽死に関するガイドラインに従って行った。安楽死の直後に、各動物の両眼を摘出し、解剖し、眼の組織を集めた。各動物における各眼のサンプルを、別個のままにし、プールしなかった。サンプルを液体窒素中で急速凍結し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析まで−６０〜−８０℃で貯蔵した。各集めたサンプル中の化合物ＩＩＩＣの濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定した。標準を、ブランクの均質化したニュージーランドホワイトウサギ眼組織、硝子体液、もしくは結晶中で調製した。作業溶液を、５０：５０  アセトニトリル：水において調製した。次いで、作業溶液を適切なマトリクスに添加して、較正標準を作製した。標準を、研究サンプルと同一に処理した。組織および硝子体液サンプルを、アセトニトリルでの沈殿を介して手動で抽出した。
【０２９７】
ＨＰＬＣ条件
機器：  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨフェニル、３０×２．１ｍｍ  内径、１．７μｍ；水性リザーバ（Ａ）：水中０．１％  ギ酸；有機リザーバ  アセトニトリル中０．１％  ギ酸；勾配プログラム：
【表９】
2018526423.tif 000029
【０２９８】
ＨＰＬＣ流速：８００μＬ／分；注射体積：１０μＬ；カラム温度：４０℃；サンプル温度：８℃；強いオートサンプラー洗浄：０．２％  ギ酸を含む１：１：１  （ｖ：ｖ：ｖ）  水：メタノール：イソプロパノール；弱いオートサンプラー洗浄：４ｍＭ  ギ酸アンモニウム。
【０２９９】
質量分析計条件
機器：  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｅｖｏ  ＴＱ−Ｓ；インターフェイス：エレクトロスプレー；モード：多重反応モニタリング；ネブライザーガス：７バール；脱溶媒和ガス：１０００Ｌ／時間；コーンガス：１５０Ｌ／時間；衝突ガス：０．１５ｍＬ／分；脱溶媒和温度：４５０℃；キャピラリー電圧：３ｋＶ。
【０３００】
結果
試験製剤（３重量％または０．５重量％）を、１２羽のニュージーランドホワイトウサギの眼に両側のＩＶＴ注射を介して成功裡に投与した。投与事象の間に示される合併症はなかった。７日目まで生存した全ての動物は、研究の過程にわたって体重が増加した。全ての動物は、研究の間に正常な行動および健康状態を示した。研究の間に、動物のうちのいずれにも刺激、膨張、もしくは分泌物の肉眼での所見は示されなかった。
【０３０１】
その結果を、図１０および図１１に示す。図１０は、ウサギにおける硝子体内投与後（すなわち、投与後２時間、２４時間、および１６８時間）での３重量％および０．５重量％における硝子体液中の２５−ヒドロキシコレステロールの濃度を示す。硝子体液中の式ＩＩＩＣの化合物のレベルは、用量依存性であり、０．５％  製剤で処置した群よりも３％  製剤で処置した群において比例してより高いレベルであり、後の時点では、着実に減少した。図１１は、ウサギにおける硝子体内投与後（すなわち、投与後２時間、２４時間、および１６８時間）での３重量％および０．５重量％における水晶体中の２５−ヒドロキシコレステロールの濃度を示す。水晶体中のレベルは、より早い時点では検出不能であり、後の時点で増大するようであった。最後の時点（投与後７日）では、高い方の用量の群のみが式ＩＩＩＣの化合物の検出可能なレベルを一貫して示した。これは、ＩＶＴ注射後のこの組織への遅延した分布を示唆する。
【０３０２】
実施例５：化合物ＩＩＩＣでの老視の処置
老視を有する５名の患者の群を、ＬｏｇＭＡＲ検査において近見視力の障害に基づいて同定する。上記患者を、式ＩＩＩＣの化合物の組成物で１週間に１回処置する。１ヶ月ごとに、各患者の近見視力を、ＬｏｇＭＡＲ検査で測定する。その患者の処置後の近見視力を、彼らの処置前の視力と比較する。
【０３０３】
実施例６：化合物ＩＩＩＣでの近見視力の喪失の処置
４０歳齢を超えかつ老視の臨床徴候のない５名の患者の群を、ＬｏｇＭＡＲ検査における成績に基づいて同定する。上記患者を、式ＩＩＩＣの化合物の組成物を含む毎日の点眼剤で処置する。６ヶ月ごとに、患者の近見視力を、ＬｏｇＭＡＲ検査で測定する。その患者の近見視力を、彼らの処置前の視力と比較する。
【０３０４】
実施形態
ある特定の局面において、本開示は、以下の実施形態のうちの１つもしくはこれより多くを提供する：
実施形態１．被験体の近見視障害を処置または予防するための方法であって、該方法は、必要性のある被験体に、式（ＩＩＩ）：
【化１９】
2018526423.tif 000030
の化合物、またはその塩を投与する工程を包含し、ここで
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＳＯ３Ｒ３０、−ＯＰＯ３Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、必要に応じて置換された炭素環および必要に応じて置換された複素環から独立して選択され；Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）からさらに選択され；Ｒ８は、Ｒ９と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）からさらに選択され；Ｒ１３は、Ｒ１４と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）からさらに選択され；Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合される原子と一緒になって、必要に応じて置換された炭素環または必要に応じて置換された複素環をさらに形成し得；そしてここでＲ３は、炭素５と炭素６との間に二重結合が存在する場合には存在せず、Ｒ１６およびＲ１７は、炭素８と炭素９との間に二重結合が存在する場合には存在せず、Ｒ１１は、炭素１２と炭素１３との間に二重結合が存在する場合には存在せず；そして炭素４と炭素５との間に二重結合が存在する場合には、Ｒ２およびＲ３は存在せず、炭素５と炭素６との間に単結合が存在し；
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＳＯ３Ｒ３０、−ＯＰＯ３Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３１）、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、必要に応じて置換された炭素環および必要に応じて置換された複素環から独立して選択され；
各Ｒ３１は、水素、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、必要に応じて置換された炭素環および必要に応じて置換された複素環から独立して選択され；
各Ｒ３０は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換された炭素環および必要に応じて置換された複素環から独立して選択され；そして
ｎは、０または１から選択され、
ここで該近見視障害は、白内障ではない、方法。
実施形態２．  ｎは、０である、実施形態１に記載の方法。
実施形態３．  ｎは、１である、実施形態１に記載の方法。
実施形態４．  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＳＯ３Ｒ３０、−ＯＰＯ３Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ，および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択される、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５．  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ，および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択される、実施形態４に記載の方法。
実施形態６．  Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＳＯ３Ｒ３０、−ＯＰＯ３Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３１）、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから独立して選択される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７．  Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択されるか、またはＲ１は、Ｒ２と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ（Ｒ３１）から選択される、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８．  Ｒ３は、水素、−ＯＲ３０および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９．  Ｒ３は存在せず、炭素５と炭素６との間に二重結合が存在する、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０．  Ｒ２およびＲ３は存在せず、炭素４と炭素５との間に二重結合が存在する、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１．  Ｒ２０は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＳＯ３Ｒ３０、−ＯＰＯ３Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３１）、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択される、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２．  Ｒ２０は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＳＯ３Ｒ３０、−ＯＰＯ３Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）から選択される、実施形態１１に記載の方法。
実施形態１３．  Ｒ２０は、−ＯＲ３０、−ＯＳＯ３Ｒ３０、−ＯＰＯ３Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、＝Ｏ、および＝Ｓから選択される、実施形態１２に記載の方法。
実施形態１４．  Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択される、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５．  Ｒ４は、水素および−ＯＲ３０から選択される、実施形態１４に記載の方法。
実施形態１６．  Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択される、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７．  Ｒ５は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ１０アルキルから選択される、実施形態１６に記載の方法。
実施形態１８．  Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択される、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９．  Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ１０アルキルから選択される、実施形態１８に記載の方法。
実施形態２０．  Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、＝Ｏ，および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択される、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２１．  Ｒ７は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ１０アルキルから選択される、実施形態２０に記載の方法。
実施形態２２．  Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択される、実施形態１〜２１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３．  Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択される、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２４．  Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合される原子と一緒になって、必要に応じて置換された炭素環もしくは必要に応じて置換された複素環を形成する、実施形態１〜２１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２５．  Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合される原子と一緒になって、必要に応じて置換された炭素環を形成する、実施形態２４に記載の方法。
実施形態２６．  Ｒ１０は、−ＯＲ３０、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３１）、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、および必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニルから選択される、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２７．  Ｒ１０は、−ＯＲ３０もしくは＝Ｏである、実施形態２６に記載の方法。
実施形態２８．  Ｒ１０は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルもしくは必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニルである、実施形態２６に記載の方法。
実施形態２９．  Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＳＯ３Ｒ３０、−ＯＰＯ３Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で置換される、実施形態２８に記載の方法。
実施形態３０．  Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）から独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で置換される、実施形態２９に記載の方法。
実施形態３１．  Ｒ１０は、ハロゲンおよび−ＯＲ３０から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルである、実施形態２９に記載の方法。
実施形態３２．  Ｒ１０は、ハロゲンおよび−ＯＲ３０から選択される１個もしくはこれより多くの置換基で必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニルである、実施形態２９に記載の方法。
実施形態３３．  Ｒ１１は、水素、−ＯＲ３０および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択される、実施形態１〜３２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３４．  Ｒ１１は、水素もしくはＣ１−Ｃ１０アルキルである、実施形態３３に記載の方法。
実施形態３５．  Ｒ１１は、存在せず、炭素１２と炭素１３との間に二重結合が存在する、実施形態１〜３２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３６．  Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択される、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３７．  Ｒ１２は、水素および−ＯＲ３０から選択される、実施形態３６に記載の方法。
実施形態３８．  Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択されるか、またはＲ１３はＲ１４と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）から選択される、実施形態１〜３７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３９．  Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択される、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４０．  Ｒ１３はＲ１４と一緒になって、＝Ｏである、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４１．  Ｒ１５は、水素および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択される、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４２．  Ｒ１５は、メチルである、実施形態４１に記載の方法。
実施形態４３．  Ｒ１６およびＲ１７は、各々水素である、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４４．  Ｒ１６およびＲ１７は、存在せず、炭素８と炭素９との間に二重結合が存在する、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４５．  Ｒ１８およびＲ１９は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、＝Ｏ、および必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択される、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４６．  Ｒ１８およびＲ１９は、各々水素である、実施形態４５に記載の方法。
実施形態４７．  式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）：
【化２０】
2018526423.tif 000031
もしくはその塩によって表される、実施形態１〜４６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４８．  式（ＩＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）：
【化２１】
2018526423.tif 000032
もしくはその塩によって表される、実施形態４７に記載の方法。
実施形態４９．  式（ＩＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＩＣ）：
【化２２】
2018526423.tif 000033
もしくはその塩によって表される、実施形態４８に記載の方法。
実施形態５０．  式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＤ）：
【化２３】
2018526423.tif 000034
もしくはその塩によって表される、実施形態１〜４６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５１．  上記近見視障害は、上記被験体が２５歳齢もしくはこれより高齢であるときに初めて起こる、実施形態１〜５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５２．  上記近見視障害は、上記被験体が３５歳齢もしくはこれより高齢である場合に初めて起こる、実施形態５１に記載の方法。
実施形態５３．  上記近見視障害は、常用距離での視力、矯正近見視力、屈折障害、光学パワー、イエーガー検査、ＬｏｇＭＡＲスケール、ＥＴＤＲＳスケール、および水晶体の調節幅のうちの１種もしくはこれより多くによって診断される、実施形態１〜５２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５４．  上記近見視障害は、以下の視力検査：
ａ．被験体の片眼を覆い、上記被験体の眼からおよそ１６インチのところに実施例１の視力検査表を置く、
ｂ．被験体が１個以下の文字を見落として読むことができる最初の文字サイズを決定する、および
ｃ．上記文字サイズと処置前視力値とを相関させる、
によって決定される場合に、０．８もしくはこれより小さい処置前の近見視力値を含む、実施形態５３に記載の方法。
実施形態５５．  上記近見視障害は、０．６もしくはこれより小さい近見視力を含む、実施形態５４に記載の方法。
実施形態５６．  上記近見視障害は、０．４もしくはこれより小さい近見視力を含む、実施形態５５に記載の方法。
実施形態５７．  上記近見視障害は、イエーガー検査のイエーガースケールでＪ２もしくはこれより高いスコアを含む、実施形態５３に記載の方法。
実施形態５８．  上記近見視障害は、イエーガー検査のイエーガースケールでＪ３もしくはこれより高いスコアを含む、実施形態５７に記載の方法。
実施形態５９．  上記近見視障害は、イエーガー検査のイエーガースケールでＪ４もしくはこれより高いスコアを含む、実施形態５８に記載の方法。
実施形態６０．  上記近見視障害は、イエーガースケールでＪ５もしくはこれより高いスコアを含む、実施形態５９に記載の方法。
実施形態６１．  上記近見視障害は、イエーガースケールでＪ６もしくはこれより高いスコアを含む、実施形態６０に記載の方法。
実施形態６２．  上記近見視障害は、イエーガースケールでＪ８もしくはこれより高いスコアによって決定される、実施形態６１に記載の方法。
実施形態６３．  上記屈折障害は、検影器、自動屈折計、シャックハルトマン波面センサもしくはピンホール遮眼子のうちの１種もしくはこれより多くによって評価される、実施形態５３に記載の方法。
実施形態６４．  上記被験体の近見視障害を処置または防止することは、視力、光学パワー、水晶体の調節幅、イエーガースケールスコア、ＬｏｇＭＡＲスケールスコア、ＥＴＤＲＳスケール、読む速度、および屈折障害のうちの１種もしくはこれより多くにおける改善を含む、実施形態１〜６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６５．  上記被験体の近見視障害を処置または防止することは、処置前の近見視力値と比較して、近見視力における改善を含む、実施形態６４に記載の方法。
実施形態６６．  上記近見視力における改善は、ＬｏｇＭＡＲスケールで少なくとも０．１に等しい、実施形態６５に記載の方法。
実施形態６７．  上記近見視力における改善は、上記処置前の視力値と比較して、０．２もしくはこれより大きい、実施形態６６に記載の方法。
実施形態６８．  近見視障害の上記処置は、約＋．５Ｄもしくはこれより高いパワーを有する眼鏡もしくはコンタクトレンズでの処置におよそ等しい、実施形態１〜６７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６９．  近見視障害の上記処置は、約＋１Ｄもしくはこれより高いパワーを有する眼鏡もしくはコンタクトレンズでの処置におよそ等しい、実施形態６８に記載の方法。
実施形態７０．  近見視障害の上記処置は、約＋２Ｄもしくはこれより高いパワーを有する眼鏡もしくはコンタクトレンズでの処置におよそ等しい、実施形態６９に記載の方法。
実施形態７１．  上記投与の前に、上記被験体は、以下の症状：近傍の物体に焦点を合わせる能力の低下、眼精疲労、細かい印刷が読みにくい、照明されたスクリーンを読むかもしくは見ているときに疲労する、直ぐ近傍がはっきりと見にくい、印刷物を読むときにコントラストが小さい、読むためにより明るくかつより直接的な光が必要である、および近見視力を使う場合の頭痛のうちの１もしくはこれより多くを示す、実施形態１〜７０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７２．  上記近見視障害は、老視である、実施形態１〜７１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７３．  被験体の水晶体の光学パワーを増大させるための方法であって、該方法は、式（ＩＩＩ）：
【化２４】
2018526423.tif 000035
の化合物もしくはその塩を必要性のある被験体に投与する工程を包含し、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＳＯ３Ｒ３０、−ＯＰＯ３Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルキニル、必要に応じて置換された炭素環および必要に応じて置換された複素環から独立して選択され；Ｒ１はＲ２と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）からさらに選択され；Ｒ８はＲ９と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）からさらに選択され；Ｒ１３はＲ１４と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ（Ｒ３１）からさらに選択され；Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合される原子と一緒になって、必要に応じて置換された炭素環もしくは必要に応じて置換された複素環をさらに形成し得；そしてここでＲ３は、炭素５と炭素６との間に二重結合が存在する場合には存在せず、Ｒ１６およびＲ１７は、炭素８と炭素９との間に二重結合が存在する場合には存在せず、Ｒ１１は、炭素１２と炭素１３との間に二重結合が存在する場合には存在せず；そして炭素４と炭素５との間に二重結合が存在する場合には、Ｒ２およびＲ３は存在せず、かつ炭素５と炭素６との間に単結合が存在し；
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、水素、ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＯＳＯ３Ｒ３０、−ＯＰＯ３Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３１）、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、必要に応じて置換された炭素環および必要に応じて置換された複素環から独立して選択され；
各Ｒ３１は、水素、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、必要に応じて置換された炭素環および必要に応じて置換された複素環から独立して選択され；
各Ｒ３０は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換された炭素環および必要に応じて置換された複素環から独立して選択され；そして
ｎは、０もしくは１から選択され、
ここで上記水晶体は、白内障を有しない、方法。
実施形態７４．  上記水晶体は、２０ジオプター未満の処置前の光学パワーを有する、実施形態７３に記載の方法。
実施形態７５．  上記水晶体は、１５ジオプター未満の処置前の光学パワーを有する、実施形態７４に記載の方法。
実施形態７６．  上記水晶体の光学パワーを増大させることは、処置前の光学パワーと比較して、光学パワーを少なくとも０．１ジオプター改善することを包含する、実施形態７３〜７５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７７．  上記水晶体の光学パワーを増大させることは、処置前の光学パワーと比較して、光学パワーを少なくとも１ジオプター改善することを包含する、実施形態７６に記載の方法。
実施形態７８．  上記水晶体の光学パワーを増大させることは、処置前の光学パワーと比較して、光学パワーを少なくとも５ジオプター改善することを包含する、実施形態７７に記載の方法。
実施形態７９．  上記近見視障害は、遠視ではない、実施形態１〜７２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８０．  上記投与する工程は、４週間もしくはこれより長く投与する工程を包含する、実施形態１〜７９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８１．  上記投与する工程は、局所投与、結膜下投与、球後投与、眼周囲投与、網膜下投与、脈絡膜投与、もしくは眼内投与を含む、実施形態１〜８０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８２．  上記方法は、さらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、実施形態１〜８１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８３．  上記さらなる治療剤は、リポ酸である、実施形態８２に記載の方法。
【図１】
2018526423.tif 000038
【図２】
2018526423.tif 000039
【図３】
2018526423.tif 000040
【図４】
2018526423.tif 000041
【図５】
2018526423.tif 000042
【図６】
2018526423.tif 000043
【図７】
2018526423.tif 000044
【図８】
2018526423.tif 000045
【図９】
2018526423.tif 000046
【図１０】
2018526423.tif 000047
【図１１】
2018526423.tif 000048
【図１２】
2018526423.tif 000049
【図１３】
2018526423.tif 000050
【図１４】
2018526423.tif 000051
【国際調査報告】
2018526423.tif 000052
2018526423.tif 000053