(57)【要約】ＡＣＴＨ分泌腫瘍を処置するための方法、組成物および医薬製剤が提供される。一態様において、本発明は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌腫瘍の処置を必要とする被験体における副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌腫瘍を処置する方法であって、前記腫瘍によるＡＣＴＨの分泌を減少させるのに有効な量で、ｉ）糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）；およびｉｉ）ソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログ（ＳＳＡ）を前記被験体に同時投与または逐次投与することを含む方法を提供する。
2018507226.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌腫瘍の処置を必要とする被験体における副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌腫瘍を処置する方法であって、該方法は、該腫瘍によるＡＣＴＨの分泌を減少させるのに有効な量で、
ｉ）糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）；および
ｉｉ）ソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログ（ＳＳＡ）
を該被験体に同時投与または逐次投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記患者がクッシング病に苦しんでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が異所性ＡＣＴＨ症候群に苦しんでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記方法は、前記ＧＲＡおよびＳＳＡを少なくとも２週間投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記腫瘍が神経内分泌腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、該糖質コルチコイドレセプターの選択的阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、ステロイド骨格の１１−β位において少なくとも１つのフェニル含有部分を有する該ステロイド骨格を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ステロイド骨格の１１−β位における前記フェニル含有部分が、ジメチルアミノフェニル部分である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストがミフェプリストンである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９エストラジエン−３−オンおよび（１７α）−１７−ヒドロキシ−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが非ステロイド骨格を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格がシクロヘキシルピリミジンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記シクロヘキシルピリミジンが、以下の式：
【化１２】
2018507226.tif 000015
（式中、
破線は存在しないか、または結合であり；
Ｘは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ１は、１〜３個のＲ１ａ基で必要に応じて置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒ１ａは独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＯＲ１ｂ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＯＲ１ｂ、ＮＲ１ｂＲ１ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、ＮＲ１ｂＣ（Ｏ）Ｒ１ｃ、ＳＯ２Ｒ１ｂ、ＳＯ２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは各々独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１ｂ、Ｃ１−６アルキルＮＲ１ｂＲ１ｃおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ａｒは、１〜４個のＲ４基で必要に応じて置換されているアリールであり；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｌ１は、結合またはＣ１−６アルキレンであり；ならびに
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）
またはその塩および異性体を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格が縮合アザデカリンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記縮合アザデカリンが、以下の式：
【化１３】
2018507226.tif 000016
（式中、
Ｌ１およびＬ２は、結合および非置換アルキレンから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ１は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１Ａ、ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａから選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ１Ａは、水素、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
ここで、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは必要に応じて一緒になって、それらが結合している窒素と共に非置換環を形成し、ここで、前記環は必要に応じて、さらなる環窒素を含み；
Ｒ２は、式：
【化１４】
2018507226.tif 000017
（式中、
Ｒ２Ｇは、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、および−ＣＦ３から選択されるメンバーであり；
Ｊは、フェニルであり；
ｔは、０〜５の整数であり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ２）−である）；ならびに
Ｒ５は、１〜５個のＲ５Ａ基で必要に応じて置換されているフェニルであり、ここで、
Ｒ５Ａは、水素、ハロゲン、−ＯＲ５Ａ１、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ａ２Ｒ５Ａ３、−ＣＮ、および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ５Ａ１は、水素および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ならびに
Ｒ５Ａ２およびＲ５Ａ３は、水素および非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである）を有する化合物またはその塩および異性体である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格が、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンまたはオクタヒドロ縮合アザデカリンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンが、式：
【化１５】
2018507226.tif 000018
（式中、
Ｒ１は、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、Ｒ１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり；
各Ｒ１ａは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＮ、Ｎ−オキシド、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１  ６ハロアルキル、Ｃ１  ６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＳＲ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のＲ２ｃ基で必要に応じて置換されており；
あるいは、同じ炭素に連結されている２個のＲ２基は一体となって、オキソ基（＝Ｏ）を形成し；
あるいは、２個のＲ２基は一体となって、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２ｄ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ２ｃは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＮ、およびＮＲ２ａＲ２ｂからなる群より選択され；
各Ｒ２ｄは独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか、または同じ環原子に結合している２個のＲ２ｄ基は一体となって、（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ３は、１〜４個のＲ３ａ基で各々必要に応じて置換されている、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され；
各Ｒ３ａは独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され；ならびに
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）
またはその塩および異性体を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記オクタヒドロ縮合アザデカリンが、式：
【化１６】
2018507226.tif 000019
（式中、
Ｒ１は、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、Ｒ１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり；
各Ｒ１ａは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｎ−オキシド、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
環Ｊは、アリール環、ならびに５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環からなる群より選択され；
各Ｒ２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＳＲ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
あるいは、隣接する環原子上の２個のＲ２基は一体となって、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２ｃ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ３ａは独立して、ハロゲンであり；ならびに
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）またはその塩および異性体を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法は、ソマトスタチンアナログ（ＳＳＡ）を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記ソマトスタチンアナログが、オクトレオチド、１１１Ｉｎ−オクトレオチド、オクトレオテート、パシレオチド、ランレオチドおよびそれらの誘導体からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ソマトスタチンアナログが持続放出製剤で投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記ソマトスタチンアナログが治療用放射性核種を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療用放射性核種が、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、および２１３Ｂｉからなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１５年３月２日に出願された米国仮特許出願第６２／１２７，１５３号の優先権を主張し、その内容は、あらゆる目的で全体が本明細書中に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）は、下垂体前葉によって通常は産生および分泌されるポリペプチド系ホルモンである。ＡＣＴＨは、副腎皮質の特殊細胞によるコルチゾールおよび他の糖質コルチコイドの分泌を刺激する。健康な哺乳動物では、ＡＣＴＨ分泌は、厳密に制御されている。ＡＣＴＨ分泌は、視床下部によって放出されるコルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）によって正に制御され得る。ＡＣＴＨ分泌は、コルチゾールおよび他の糖質コルチコイドによって負に制御され得る。
【０００３】
異常なＡＣＴＨレベルは、多種多様な望ましくない生理学的状態につながり得る。例えば、過剰なＡＣＴＨレベルは、コルチゾールの過剰分泌を引き起こし、高コルチゾール血症またはクッシング症候群を引き起こし得る。過剰なＡＣＴＨは、腫瘍または他の調節不全細胞からの異常なＡＣＴＨ分泌に起因し得る。
【０００４】
下垂体コルチコトロフ細胞から生じるＡＣＴＨ分泌腫瘍（クッシング病）は予後不良を示し、高コルチゾール血症を引き起こす。同様に、非下垂体性または異所性ＡＣＴＨ分泌腫瘍もまた、クッシング症候群を引き起こし得る。ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、被験体におけるＡＣＴＨレベルを増加させ、骨粗鬆症、感染症、精神障害、筋肉萎縮、脂肪蓄積、高血圧症、高血糖症または最終的には死亡に関連し得る過剰なコルチゾール分泌をもたらし得る。
【０００５】
ＡＣＴＨ分泌下垂体腫瘍は、一般に、経蝶形骨洞下垂体腫瘍切除、下垂体への放射線照射、副腎摘出および／または副腎コルチゾール産生の医学的抑制によって処置される。経蝶形骨洞ＡＣＴＨ分泌腫瘍切除は、３０〜７０％の外科的治癒率をもたらすが、腺腫の再発率が高い。他の治療様式の有効性は、遅い治療応答、下垂体機能不全の発症、および副腎摘除または阻害に直面した際の下垂体腫瘍の無制御な成長などの要因によって制限される。コルチコトロフ腫瘍成長および／またはＡＣＴＨ分泌を直接的に標的とする有効な薬物療法は、依然として大きな課題である。したがって、ＡＣＴＨ分泌腫瘍を処置するための新規治療が緊急に必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の簡単な概要
一態様において、本発明は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌腫瘍の処置を必要とする被験体における副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌腫瘍を処置する方法であって、前記腫瘍によるＡＣＴＨの分泌を減少させるのに有効な量で、ｉ）糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）；およびｉｉ）ソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログ（ＳＳＡ）を前記被験体に同時投与または逐次投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、患者は、クッシング病に苦しんでいる。いくつかの実施形態において、患者は、異所性ＡＣＴＨ症候群に苦しんでいる。いくつかの実施形態において、前記方法は、ＧＲＡおよびＳＳＡを少なくとも２週間（例えば、２週間〜１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月間またはそれより長い期間）投与することを含む。いくつかの実施形態において、腫瘍は、神経内分泌腫瘍である。いくつかの実施形態において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、糖質コルチコイドレセプターの選択的阻害剤である。
【０００７】
いくつかの実施形態において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、ステロイド骨格の１１−β位において少なくとも１つのフェニル含有部分を有するステロイド骨格を含む。場合によっては、ステロイド骨格の１１−β位における前記フェニル含有部分は、ジメチルアミノフェニル部分である。場合によっては、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、ミフェプリストンである。いくつかの実施形態において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９エストラジエン−３−オンおよび（１７α）−１７−ヒドロキシ−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンである。
【０００８】
いくつかの実施形態において、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、非ステロイド骨格を有する。場合によっては、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格は、シクロヘキシルピリミジンである。場合によっては、シクロヘキシルピリミジンは、以下の式：
【化１】
2018507226.tif 000003
（式中、破線は存在しないか、または結合であり；Ｘは、ＯおよびＳからなる群より選択され；Ｒ１は、１〜３個のＲ１ａ基で必要に応じて置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；各Ｒ１ａは独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＯＲ１ｂ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ（ｈａｌｏａｌｏｘｙ）、ＯＲ１ｂ、ＮＲ１ｂＲ１ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、ＮＲ１ｂＣ（Ｏ）Ｒ１ｃ、ＳＯ２Ｒ１ｂ、ＳＯ２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは各々独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１ｂ、Ｃ１−６アルキルＮＲ１ｂＲ１ｃおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ３は、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；Ａｒは、１〜４個のＲ４基で必要に応じて置換されているアリールであり；各Ｒ４は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシからなる群より選択され；Ｌ１は、結合またはＣ１−６アルキレンであり；ならびに下付き文字ｎは、０〜３の整数である）またはその塩および異性体を有する。
【０００９】
場合によっては、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格は、縮合アザデカリン（ａｚａｄｅｃｌｉｎ）である。場合によっては、縮合アザデカリン（ａｚａｄｅｃｌｉｎ）は、以下の式：
【化２】
2018507226.tif 000004
（式中、Ｌ１およびＬ２は、結合および非置換アルキレンから独立して選択されるメンバーであり；Ｒ１は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１Ａ、ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａから選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１Ａは、水素、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは必要に応じて一緒になって、それらが結合している窒素と共に非置換環を形成し、ここで、前記環は必要に応じて、さらなる環窒素を含み；Ｒ２は、式：
【化３】
2018507226.tif 000005
（式中、Ｒ２Ｇは、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、および−ＣＦ３から選択されるメンバーであり；Ｊは、フェニルであり；ｔは、０〜５の整数であり；Ｘは、−Ｓ（Ｏ２）−である）を有し；ならびにＲ５は、１〜５個のＲ５Ａ基で必要に応じて置換されているフェニルであり、ここで、Ｒ５Ａは、水素、ハロゲン、−ＯＲ５Ａ１、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ａ２Ｒ５Ａ３、−ＣＮ、および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ５Ａ１は、水素および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ならびにＲ５Ａ２およびＲ５Ａ３は、水素および非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである）またはその塩および異性体を有する化合物である。
【００１０】
場合によっては、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格は、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンまたはオクタヒドロ縮合アザデカリンである。場合によっては、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンは、式：
【化４】
2018507226.tif 000006
（式中、Ｒ１は、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、Ｒ１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり；各Ｒ１ａは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＮ、Ｎ−オキシド、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；各Ｒ２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１  ６ハロアルキル、Ｃ１  ６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＳＲ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のＲ２ｃ基で必要に応じて置換されており；あるいは、同じ炭素に連結されている２個のＲ２基は一体となって、オキソ基（＝Ｏ）を形成し；あるいは、２個のＲ２基は一体となって、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２ｄ基で必要に応じて置換されており；Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；各Ｒ２ｃは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＮ、およびＮＲ２ａＲ２ｂからなる群より選択され；各Ｒ２ｄは独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか、または同じ環原子に結合している２個のＲ２ｄ基は一体となって、（＝Ｏ）を形成し；Ｒ３は、１〜４個のＲ３ａ基で各々必要に応じて置換されている、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され；各Ｒ３ａは独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され；ならびに下付き文字ｎは、０〜３の整数である）またはその塩および異性体を有する。
【００１１】
場合によっては、オクタヒドロ縮合アザデカリンは、式：
【化５】
2018507226.tif 000007
（式中、Ｒ１は、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、Ｒ１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり；各Ｒ１ａは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｎ−オキシド、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；環Ｊは、アリール環、ならびに５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環からなる群より選択され；各Ｒ２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＳＲ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；あるいは、隣接する環原子上の２個のＲ２基は一体となって、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２ｃ基で必要に応じて置換されており；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；各Ｒ３ａは独立して、ハロゲンであり；ならびに下付き文字ｎは、０〜３の整数である）またはその塩および異性体を有する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、前記方法は、ソマトスタチンアナログ（ＳＳＡ）を投与することを含む。場合によっては、ソマトスタチンアナログは、オクトレオチド、オクトレオテート、パシレオチド、ランレオチドおよびそれらの誘導体からなる群より選択される。場合によっては、ソマトスタチンアナログは、放射性標識される。場合によっては、放射性標識ソマトスタチンアナログは、イメージングに適切な標識、例えば１１１Ｉｎまたは１２３Ｉなどで放射性標識される。場合によっては、ソマトスタチンアナログは、放射性核種治療に適切な標識、例えば１１１Ｉｎ、１３１Ｉ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、または２１３Ｂｉなどで放射性標識される。場合によっては、治療用放射性核種は、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、および２１３Ｂｉからなる群より選択される。場合によっては、治療用放射性核種は、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、および２１３Ｂｉからなる群より選択される。場合によっては、ソマトスタチンアナログは、３２Ｐ、４５Ｔｉ、４８Ｖ、４９Ｖ、５９Ｆｅ、６０Ｃｕ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６５Ｚｎ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７１Ａｓ、７２Ａｓ、７６Ａｓ、７６Ｂｒ、７７Ａｓ、８９Ｓｒ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１１７ｍＳｎ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１４９Ｐｍ、１５３Ｇｄ、１５３Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２０１Ｔｌ、２０３Ｐｂ、２０９Ｐｂ、２０９Ｂｉ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１２Ｐｂ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、および２２５Ａｃからなる群より選択される放射性核種で標識される。場合によっては、ソマトスタチンアナログは、１２３Ｉ−Ｔｙｒ３−オクトレオチド、１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−Ｄ−Ｐｈｅ１−オクトレオチド、［１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ０］オクトレオチド、［９０Ｙ−ＤＯＴＡ、Ｔｙｒ３］オクトレオチド、または［１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ、Ｔｙｒ３］オクトレオテートである。場合によっては、それを必要とする被験体は、手術不可能なもしくは転移性のＡＣＴＨ分泌腫瘍、または手術不可能なおよび転移性のＡＣＴＨ分泌腫瘍に苦しんでいる。場合によっては、手術不可能なおよび／または転移性のＡＣＴＨ分泌腫瘍は、神経内分泌腫瘍である。
【００１３】
場合によっては、ソマトスタチンアナログは、持続放出製剤で投与される。場合によっては、ソマトスタチンアナログは、オクトレオチドＬＡＲ、ランレオチドＰＲまたはランレオチドオートゲルとして投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および尿中遊離コルチゾール（ＵＦＣ）のレベルに対する、有効量の糖質コルチコイドアンタゴニストミフェプリストン（ＭＩＦＥ）および有効量のソマトスタチンアナログオクトレオチド長時間作用型放出（long  acting release）（ＬＡＲ）を被験体に同時投与または逐次投与することの効果を示す。ＵＦＣの値をナノモル／２４時間に変換するためには、２．７６を掛ける。ＡＣＴＨの値をピコモル／リットルに変換するためには、０．２２を掛ける。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
Ｉ．イントロダクション
本発明は、有効量の糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）および有効量のソマトスタチンレセプターリガンド、例えばソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログ（ＳＳＡ）を投与することによって、ＡＣＴＨ分泌腫瘍の影響を和らげるための新規処置方法を提供する。
【００１６】
ＩＩ．定義
本明細書中で使用される省略形は、化学および生物学の分野におけるそれらの従来の意味を有する。
【００１７】
「処置する（Ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置」とは、病態または状態の処置または回復における任意の成功の徴候（任意の客観的または主観的なパラメータ（例えば、軽減；緩解；症候を減少させること、または病態もしくは状態を患者にとってより容認可能であるものにすること；変性または減退の速度を遅くすること；変性の最終点をより低い消耗性にすること；または、患者の身体的または精神的幸福を改善すること）を含む）のことを指す。症候の処置または回復は、理学的検査；組織病理学的検査（例えば、生検組織の分析）；（例えば、コルチゾールまたはＡＣＴＨレベルを検出するための）尿、唾液、下錐体静脈洞サンプル、血清、血漿または血液の研究室分析；またはイメージング（例えば、ＡＣＴＨ分泌腫瘍または検出可能に標識されたソマトスタチンアナログのイメージング）の結果を含む客観的または主観的なパラメータに基づき得る。有効な処置とは、ＡＣＴＨ分泌の減少、ＡＣＴＨもしくはコルチゾールレベルの減少、ＡＣＴＨ分泌腫瘍負荷（例えば、ＡＣＴＨ分泌腫瘍のサイズ、質量、体積、生存能力または増殖）の減少、またはＡＣＴＨ分泌腫瘍細胞死の増加のことを指す。
【００１８】
「患者」または「それを必要とする被験体」とは、神経内分泌腫瘍、ＡＣＴＨ分泌腫瘍またはＡＣＴＨ分泌神経内分泌腫瘍を有するかまたは有すると疑われる者のことを指す。ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、腫瘍の検出、またはＡＣＴＨ分泌腫瘍によって引き起こされる症候の検出によって同定および／またはモニターされ得る。神経内分泌腫瘍は、腫瘍の検出、または腫瘍によって引き起こされる症候の検出によって検出および／またはモニターされ得る。
【００１９】
本明細書中で使用されるとき、用語「ＡＣＴＨ分泌腫瘍」とは、腺腫、腺癌、神経内分泌腺、下垂体、またはＡＣＴＨを分泌する他の腫瘍のことを指す。場合によっては、ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、ＡＣＴＨ分泌腫瘍を有しない被験体と比較して、ＡＣＴＨ分泌腫瘍を有する被験体においてＡＣＴＨの血液、血漿もしくは血清レベル、または血液、血漿、血清もしくは尿（例えば、尿中遊離）コルチゾールレベルの増加を引き起こし得る。場合によっては、ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、コルチゾールまたは他の糖質コルチコイドレセプターアゴニスト（例えば、デキサメタゾン）によるＡＣＴＨ分泌の抑制にも、負の制御にも応答しない。
【００２０】
本明細書中で使用されるとき、用語「同時投与または逐次投与」とは、ＧＲＡ化合物およびソマトスタチンレセプターリガンド化合物（例えば、ソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログ（ＳＳＡ））を、これら２つの化合物が、ＡＣＴＨ分泌腫瘍を処置するのに有効な量で同時に体内にあるように投与することを指す。
【００２１】
本明細書中で使用されるとき、用語「有効量」、「有効な量」または「治療有効量」とは、処置される疾患の少なくとも１つの症候を処置、排除または低減するのに有効な１つまたはそれより多くの薬理学的剤の量のことを指す。場合によっては、「有効量」、「有効な量」または「治療有効量」とは、検出可能な治療効果または阻害効果を示すのに有用な機能的剤または医薬組成物の量のことを指し得る。効果は、当該分野で公知の任意のアッセイ方法によって検出され得る。場合によっては、有効な量などは、ＡＣＴＨレベルを減少させるのに有効な量のことを指す。場合によっては、有効な量などは、コルチゾール（例えば、血清コルチゾール、唾液コルチゾールまたは尿中遊離コルチゾール）レベルを減少させるのに有効な量のことを指す。場合によっては、有効な量などは、ＡＣＴＨレベルまたはコルチゾールレベルまたはそれらの組合せを少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、９０％、９９％またはそれを超えて減少させるのに有効な量のことを指す。
【００２２】
本明細書中で使用されるとき、用語「腫瘍によるＡＣＴＨの分泌を減少させるのに有効な」とは、下垂体、神経内分泌または他の腫瘍によるＡＣＴＨの分泌を、方法、処置、組成物または量の非存在下におけるそのような腫瘍によるＡＣＴＨの分泌と比較して減少させ得る方法、処置、組成物または量のことを指す。
【００２３】
「薬学的に許容され得る賦形剤」および「薬学的に許容され得るキャリア」とは、活性な作用物質を被験体に投与することおよびその活性な作用物質が被験体によって吸収されることを助ける物質のことを指し、有意な毒物学的悪影響を患者に引き起こすことなく本発明の組成物中に含められ得る。薬学的に許容され得る賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、通常の食塩水溶液、乳酸加リンガー液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味料、香料および着色料などが挙げられる。当業者は、他の薬学的賦形剤が本発明において有用であることを認識する。
【００２４】
「糖質コルチコイドレセプター」（「ＧＲ」）とは、コルチゾールおよび／またはコルチゾールアナログ、例えばデキサメタゾンに特異的に結合するＩＩ型ＧＲのことを指す（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ＆Ｍｕｌｌｅｒ，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  １，２００５  ３５  ２８３−２９２を参照のこと）。ＧＲは、コルチゾールレセプターとも称される。この用語は、ＧＲのアイソフォーム、組換えＧＲおよび変異型ＧＲを含む。ヒトＧＲレセプターＩＩ型（Ｇｅｎｂａｎｋ：Ｐ０４１５０）に対する阻害定数（Ｋｉ）は、０．０００１ｎＭ〜１，０００ｎＭ；好ましくは０．０００５ｎＭ〜１０ｎＭ、最も好ましくは０．００１ｎＭ〜１ｎＭである。
【００２５】
「糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト」とは、糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）への糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）アゴニスト（例えば、合成または天然のコルチゾールまたはコルチゾールアナログ）の結合を部分的にまたは完全に阻害する（アンタゴナイズする）任意の組成物または化合物のことを指す。「特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト」とは、アゴニストへのＧＲの結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する任意の組成物または化合物のことを指す。「特異的な」とは、他の核レセプター（例えば、鉱質コルチコイドレセプター（ＭＲ）、アンドロゲンレセプター（ＡＲ）またはプロゲステロンレセプター（ＰＲ））よりも、むしろＧＲに優先的に結合する薬物である。特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、ＭＲ、ＡＲもしくはＰＲ、ＭＲおよびＰＲの両方、ＭＲおよびＡＲの両方、ＡＲおよびＰＲの両方に対する、またはＭＲ、ＡＲ、およびＰＲに対するその親和性よりも１０倍超の親和性（１０分の１のＫｄ値）で、ＧＲに結合することが好ましい。より好ましい実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、ＭＲ、ＡＲもしくはＰＲ、ＭＲおよびＰＲの両方、ＭＲおよびＡＲの両方、ＡＲおよびＰＲの両方に対する、またはＭＲ、ＡＲ、およびＰＲに対するその親和性よりも１００倍超の親和性（１００分の１のＫｄ値）で、ＧＲに結合する。
【００２６】
本明細書中で使用されるとき、語句「ステロイド骨格」とは、そのようなものを含有する糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストとの関連では、内因性ステロイド糖質コルチコイドレセプターリガンドであるコルチゾールの基本構造の改変を含有する糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストのことを指す。ステロイド骨格の基本構造は、式Ｉ：
【化６】
2018507226.tif 000008
として提供される。糖質コルチコイドアンタゴニストを作るためのコルチゾールステロイド骨格の構造的改変の２つの最も一般的な公知のクラスとしては、１１−βヒドロキシ基の改変および１７−β側鎖の改変が挙げられる（例えば、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ（１９８９）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３：５５７−５６３を参照のこと）。
【００２７】
本明細書中で使用されるとき、語句「非ステロイド骨格」とは、そのようなものを含有する糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストとの関連では、コルチゾールと構造的相同性を共有せず、コルチゾールの改変物でない糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストのことを指す。そのような化合物としては、部分的ペプチド性、擬似ペプチド性および非ペプチド性の分子実体を含むタンパク質の合成模倣物およびアナログが挙げられる。
【００２８】
非ステロイドＧＲＡ化合物としては、シクロヘキシルピリミジン骨格、縮合アザデカリン骨格、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格またはオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有する糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストも挙げられる。シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する例示的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストとしては、米国特許第８，６８５，９７３号に記載されているものが挙げられる。縮合アザデカリン骨格を有する例示的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストとしては、米国特許第７，９２８，２３７号；および米国特許第８，４６１，１７２号に記載されているものが挙げられる。ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有する例示的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストとしては、米国特許第８，８５９，７７４号に記載されているものが挙げられる。オクタヒドロ（ｏｃｔｏｈｙｄｒｏ）縮合アザデカリン骨格を有する例示的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストとしては、米国仮特許出願第６１／９０８，３３３号（表題Ｏｃｔａｈｙｄｒｏ  Ｆｕｓｅｄ  Ａｚａｄｅｃａｌｉｎ  Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ、代理人整理番号８５１７８−８８７８８４（００７８００ＵＳ）、２０１３年１１月２５日出願）；および米国特許出願公開第２０１５／０１４８３４１号に記載されているものが挙げられる。
【００２９】
本明細書中で使用されるとき、用語ソマトスタチンレセプターとは、ソマトスタチンに結合するＧタンパク質共役型７回膜貫通レセプターのクラスのことを指す。それぞれＳＳＴＲ１〜ＳＳＴＲ５と称される５つのソマトスタチンレセプターサブタイプがある。例えば、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．１９９５  Ｍａｒ；１６（３）：８６−８を参照のこと。
【００３０】
本明細書中で使用されるとき、用語「ソマトスタチンレセプターリガンド」または「ソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログ」とは、ソマトスタチンレセプターサブタイプ（ＳＳＴＲ１〜ＳＳＴＲ５）のいずれか１つの任意のリガンドのことを指す。場合によっては、リガンドは、ソマトスタチンである。ソマトスタチンは、２つの主要な生物学的に活性な形態ＳＳＴ１４およびＳＳＴ２８を有する阻害ポリペプチドである。場合によっては、リガンドは、ソマトスタチンのプレ形態もしくはプレプロ形態またはそのアナログである。場合によっては、ソマトスタチンリガンドは、ソマトスタチンアナログである。ソマトスタチンアナログは、１つまたはそれより多くのソマトスタチンレセプターのアゴニストまたはアンタゴニストであり得る。場合によっては、ソマトスタチンリガンドは、ソマトスタチンレセプタータイプ２（ＳＳＴＲ２）に優先的に結合するかまたはそれを活性化する。場合によっては、ソマトスタチンレセプターリガンドは、ソマトスタチンレセプタータイプ５（ＳＳＴＲ５）に優先的に結合するかまたはそれを活性化する。場合によっては、ソマトスタチンレセプターリガンドは、ＳＳＴＲ２およびＳＳＴＲ５に優先的に結合するかまたはそれらを活性化する。場合によっては、ソマトスタチンレセプターリガンドは、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３およびＳＳＴＲ５に優先的に結合するかまたはそれらを活性化する。ソマトスタチンレセプターリガンドは、長時間作用型製剤、持効性製剤または緩徐放出製剤で提供または投与され得る。
【００３１】
置換基が、左から右に向かって記述されるそれらの従来の化学式によって明記される場合、それらは、右から左に向かって構造を記述することによってもたらされる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と等価である。
【００３２】
「アルキル」とは、示される数の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族ラジカルのことを指す。アルキルは、任意の数の炭素（例えば、Ｃ１−２、Ｃ１−３、Ｃ１−４、Ｃ１−５、Ｃ１−６、Ｃ１−７、Ｃ１−８、Ｃ１−９、Ｃ１−１０、Ｃ２−３、Ｃ２−４、Ｃ２−５、Ｃ２−６、Ｃ３−４、Ｃ３−５、Ｃ３−６、Ｃ４−５、Ｃ４−６およびＣ５−６）を含み得る。例えば、Ｃ１−６アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
「アルコキシ」とは、アルキル基を結合点に接続する酸素原子を有するアルキル基：アルキル−Ｏ−のことを指す。アルキル基に関しては、アルコキシ基は、Ｃ１−６などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、２−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどを含む。
【００３４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のことを指す。
【００３５】
「ハロアルキル」とは、水素原子のいくつかまたはすべてが、ハロゲン原子で置き換えられている、上で定義されたようなアルキルのことを指す。アルキル基に関しては、ハロアルキル基は、Ｃ１−６などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。例えば、ハロアルキルとしては、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどが挙げられる。場合によっては、用語「ペルフルオロ」は、すべての水素がフッ素で置き換えられている化合物またはラジカルを定義するために使用され得る。例えば、ペルフルオロメタンとしては、１，１，１−トリフルオロメチルが挙げられる。
【００３６】
「ハロアルコキシ」とは、水素原子のいくつかまたはすべてがハロゲン原子で置換されているアルコキシ基のことを指す。アルキル基に関しては、ハロアルコキシ基は、Ｃ１−６などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。アルコキシ基は、１、２、３個またはそれより多くのハロゲンで置換され得る。すべての水素が、ハロゲン、例えば、フッ素で置き換えられるとき、その化合物は、全置換（ｐｅｒ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）、例えば、全フッ素置換（ｐｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ）される。ハロアルコキシとしては、トリフルオロメトキシ、２，２，２，−トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「シクロアルキル」とは、３〜１２個の環原子または示されている数の原子を含む、飽和または部分不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式の環アセンブリ（ｒｉｎｇ  ａｓｓｅｍｂｌｙ）のことを指す。シクロアルキルは、任意の数の炭素（例えば、Ｃ３−６、Ｃ４−６、Ｃ５−６、Ｃ３−８、Ｃ４−８、Ｃ５−８、Ｃ６−８、Ｃ３−９、Ｃ３−１０、Ｃ３−１１およびＣ３−１２）を含み得る。飽和単環式シクロアルキル環としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルが挙げられる。飽和二環式および多環式シクロアルキル環としては、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。シクロアルキル基は、その環内に１つまたはそれより多くの二重結合または三重結合を有する部分不飽和でもあり得る。部分不飽和である代表的なシクロアルキル基としては、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３−および１，４−異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３−、１，４−および１，５−異性体）、ノルボルネンおよびノルボルナジエンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルが、飽和単環式Ｃ３−８シクロアルキルであるとき、例示的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルが、飽和単環式Ｃ３−６シクロアルキルであるとき、例示的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
「ヘテロシクロアルキル」とは、３〜１２個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳのうちの１〜４個のヘテロ原子を有する飽和環系のことを指す。Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含むがこれらに限定されないさらなるヘテロ原子もまた有用であり得る。上記ヘテロ原子はまた、酸化され得、例えば、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−であるがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、任意の数の環原子（例えば、３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１または３〜１２個の環メンバー）を含み得る。任意の好適な数（例えば、１、２、３もしくは４、または１〜２、１〜３、１〜４、２〜３、２〜４もしくは３〜４）のヘテロ原子が、ヘテロシクロアルキル基に含まれ得る。上記ヘテロシクロアルキル基には、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２−、１，３−および１，４−異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン（ｉｓｏｘａｌｉｄｉｎｅ）、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンまたはジチアンなどの基が含まれ得る。ヘテロシクロアルキル基はまた、芳香環系または非芳香環系と縮合して、インドリンを含むがこれに限定されないメンバーを形成し得る。
【００３９】
ヘテロシクロアルキルが、３〜８個の環メンバーおよび１〜３個のヘテロ原子を含むとき、代表的なメンバーとしては、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサン、テトラヒドロチオフェン、チアン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンおよびジチアンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルは、５〜６個の環メンバーおよび１〜２個のヘテロ原子を有する環も形成し得、代表的なメンバーとしては、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジンおよびモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
「アリール」とは、任意の好適な数の環原子および任意の好適な数の環を有する芳香環系のことを指す。アリール基は、任意の好適な数の環原子（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の環原子）ならびに６〜１０、６〜１２または６〜１４個の環メンバーを含み得る。アリール基は、単環式であり得るか、縮合して二環式基もしくは三環式基を形成し得るか、または結合によって連結されてビアリール基を形成し得る。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。他のアリール基としては、メチレン連結基を有するベンジルが挙げられる。いくつかのアリール基は、６〜１２個の環メンバーを有する（例えば、フェニル、ナフチルまたはビフェニル）。他のアリール基は、６〜１０個の環メンバーを有する（例えば、フェニルまたはナフチル）。いくつかの他のアリール基は、６個の環メンバーを有する（例えば、フェニル）。アリール基は、置換されていてもよく、非置換であってもよい。
【００４１】
「ヘテロアリール」とは、５〜１６個の環原子（ここで、前記環原子の１〜５個は、Ｎ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子である）を含有する、単環式または縮合二環式もしくは三環式の芳香環アセンブリのことを指す。Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含むがこれらに限定されないさらなるヘテロ原子もまた有用であり得る。上記ヘテロ原子はまた、酸化され得、例えば、Ｎ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−であるがこれらに限定されない。ヘテロアリール基は、任意の数の環原子（例えば、３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１または３〜１２個の環メンバー）を含み得る。任意の好適な数（例えば、１、２、３、４もしくは５、または１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４もしくは３〜５）のヘテロ原子が、ヘテロアリール基に含まれ得る。ヘテロアリール基は、５〜８個の環メンバーおよび１〜４個のヘテロ原子、または５〜８個の環メンバーおよび１〜３個のヘテロ原子、または５〜６個の環メンバーおよび１〜４個のヘテロ原子、または５〜６個の環メンバーおよび１〜３個のヘテロ原子を有し得る。ヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールなどの基が含まれ得る。ヘテロアリール基はまた、フェニル環などの芳香環系と縮合して、ベンゾピロール（例えば、インドールおよびイソインドール）、ベンゾピリジン（例えば、キノリンおよびイソキノリン）、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、ベンゾピリダジン（例えば、フタラジンおよびシンノリン）、ベンゾチオフェンおよびベンゾフランを含むがこれらに限定されないメンバーを形成し得る。他のヘテロアリール基としては、結合によって連結されたヘテロアリール環、例えば、ビピリジンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換されていてもよく、非置換であってもよい。
【００４２】
ヘテロアリール基は、環上の任意の位置を介して連結され得る。例えば、ピロールには、１−、２−および３−ピロールが含まれ、ピリジンには、２−、３−および４−ピリジンが含まれ、イミダゾールには、１−、２−、４−および５−イミダゾールが含まれ、ピラゾールには、１−、３−、４−および５−ピラゾールが含まれ、トリアゾールには、１−、４−および５−トリアゾールが含まれ、テトラゾールには、１−および５−テトラゾールが含まれ、ピリミジンには、２−、４−、５−および６−ピリミジンが含まれ、ピリダジンには、３−および４−ピリダジンが含まれ、１，２，３−トリアジンには、４−および５−トリアジンが含まれ、１，２，４−トリアジンには、３−、５−および６−トリアジンが含まれ、１，３，５−トリアジンには、２−トリアジンが含まれ、チオフェンには、２−および３−チオフェンが含まれ、フランには、２−および３−フランが含まれ、チアゾールには、２−、４−および５−チアゾールが含まれ、イソチアゾールには、３−、４−および５−イソチアゾールが含まれ、オキサゾールには、２−、４−および５−オキサゾールが含まれ、イソオキサゾールには、３−、４−および５−イソオキサゾールが含まれ、インドールには、１−、２−および３−インドールが含まれ、イソインドールには、１−および２−イソインドールが含まれ、キノリンには、２−、３−および４−キノリンが含まれ、イソキノリンには、１−、３−および４−イソキノリンが含まれ、キナゾリンには、２−および４−キノアゾリンが含まれ、シンノリンには、３−および４−シンノリンが含まれ、ベンゾチオフェンには、２−および３−ベンゾチオフェンが含まれ、ベンゾフランには、２−および３−ベンゾフランが含まれる。
【００４３】
いくつかのヘテロアリール基は、５〜１０個の環メンバー、およびＮ、ＯまたはＳを含む１〜３個の環原子を有するヘテロアリール基（例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェンおよびベンゾフラン）を含む。他のヘテロアリール基は、５〜８個の環メンバーおよび１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基（例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール）を含む。いくつかの他のヘテロアリール基は、９〜１２個の環メンバーおよび１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基（例えば、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびビピリジン）を含む。なおも他のヘテロアリール基は、５〜６個の環メンバー、およびＮ、ＯまたはＳを含む１〜２個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリール基（例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール）を含む。
【００４４】
いくつかのヘテロアリール基は、５〜１０個の環メンバーおよび窒素だけのヘテロ原子を含む（例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリン）。他のヘテロアリール基は、５〜１０個の環メンバーおよび酸素だけのヘテロ原子を含む（例えば、フランおよびベンゾフラン）。いくつかの他のヘテロアリール基は、５〜１０個の環メンバーおよび硫黄だけのヘテロ原子を含む（例えば、チオフェンおよびベンゾチオフェン）。なおも他のヘテロアリール基は、５〜１０個の環メンバーおよび少なくとも２個のヘテロ原子を含む（例えば、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリン）。
【００４５】
「ヘテロ原子」とは、Ｏ、ＳまたはＮのことを指す。
【００４６】
「塩」とは、本発明の方法において使用される化合物の酸塩または塩基塩のことを指す。薬学的に許容され得る塩の例証的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩である。薬学的に許容され得る塩は無毒性であると理解される。好適な薬学的に許容され得る塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５（参照により本明細書中に援用される）に見出され得る。
【００４７】
「異性体」とは、同じ化学式を有するが構造的に識別可能な化合物のことを指す。
【００４８】
「互変異性体」とは、平衡状態で存在し、一方の形態からもう一方の形態に容易に変換される、２つまたはそれより多くの構造異性体のうちの１つのことを指す。
【００４９】
本明細書中で使用されるとき、用語「持続放出」、「緩徐放出」、「長時間作用型」、「長期放出」などは、そのような持続放出のために設計されていない製剤と比較して、患者における有効成分の治療濃度を長期間維持するように製剤化された少なくとも１つの有効成分（例えば、ソマトスタチンアナログ、ＧＲＡまたはそれらの組合せ）を含有する製剤のことを指す。場合によっては、持続放出製剤は、１つまたはそれより多くの有効成分の治療濃度を１週間、２週間、３週間、４週間、５週間もしくは６週間、または少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間もしくは６週間維持する。場合によっては、持続放出製剤は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間または６週間ごとに患者に投与される。例示的な持続放出製剤としては、オクトレオチドＬＡＲ、長期放出ランレオチドおよびランレオチドオートゲルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
本発明の化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原理によって限定される。したがって、ある基が、いくつかの置換基のうちの１個または複数個によって置換され得る場合、そのような置換は、化学結合の原理に適合するように、ならびに本質的に不安定でない化合物および／または周囲条件（例えば、水性、中性または生理学的条件）下で不安定である可能性があると当業者に公知である化合物をもたらすように選択される。
ＩＩＩ．方法
【００５１】
本発明は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌腫瘍の処置を必要とする被験体における副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌腫瘍を処置する方法を提供する。一態様において、前記方法は、腫瘍によるＡＣＴＨの分泌を減少させるのに有効な量で、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストＧＲＡおよびソマトスタチン、ソマトスタチンアナログ（ＳＳＡ）、またはソマトスタチンレセプターリガンドを被験体に投与することを含む。投与は、ＧＲＡおよびソマトスタチン、ＳＳＡまたはソマトスタチンレセプターリガンドを、両化合物を含有する製剤で投与する同時投与であり得る。あるいは、ＧＲＡを投与し得、次いで、ソマトスタチン、ＳＳＡまたはソマトスタチンレセプターリガンドを投与し得る。さらに別の代替案として、ソマトスタチン、ＳＳＡまたはソマトスタチンレセプターリガンドを投与し得、次いで、ＧＲＡを投与し得る。
Ａ．ＡＣＴＨ分泌腫瘍
１）ＡＣＴＨ分泌腫瘍のタイプ
【００５２】
本明細書中に記載される方法および組成物は、多種多様なＡＣＴＨ分泌腫瘍の処置に有用である。ＡＣＴＨ分泌腫瘍としては、ＡＣＴＨを分泌し、１つまたはそれより多くのソマトスタチンレセプター（例えば、ＳＳＴＲ１〜５の１つまたはそれらの組合せ）を発現する腫瘍が挙げられるが、これに限定されない。場合によっては、１つまたはそれより多くのソマトスタチンレセプターサブタイプの発現（例えば、ＳＳＴＲ１〜５の１つまたはそれらの組合せの発現）は、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの投与後に、ＡＣＴＨ分泌腫瘍においてアップレギュレートされる。場合によっては、ソマトスタチンレセプターの発現（例えば、ＳＳＴＲ１〜５の１つまたはそれらの組合せの発現）は、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの投与前に検出不可能であり、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの投与後に検出可能である。場合によっては、本明細書中に記載される方法および組成物によって処置され得るＡＣＴＨ分泌腫瘍のタイプとしては、腺腫、腺癌、下垂体腺腫または下垂体腺癌、カルチノイド腫瘍、神経内分泌腫瘍またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、下垂体、甲状腺、副腎、膵臓、肺および胃腸管などの器官において体全体に見られる神経内分泌細胞から生じる良性または悪性の神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）であり得る。場合によっては、ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、腺腫または腺癌である。腺腫は、腺起源の上皮組織から生じるか、腺の特徴を有するか、またはその両方である良性腫瘍である。腺腫は、副腎および下垂体などの種々の腺組織において生じ得る。いくつかの腺腫は非腺組織から生じるが、腺組織構造を発現する。腺腫は良性であるが、時間と共にそれらは悪性化し得、その時点においてそれらは腺癌と称される。しかしながら、良性であっても、腺腫は、他の構造を圧迫する（例えば、脳または眼の神経構造を圧迫する）ことによって、またはフィードバック非依存的に無秩序に大量のホルモン（例えば、ＡＣＴＨ）を産生することによって、深刻な健康合併症を引き起こす可能性がある。非常に小さな腺腫であっても、臨床症候を引き起こすために十分な量の１つまたはそれより多くのホルモンを分泌する可能性がある。
【００５４】
ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、下垂体腺腫または下垂体腺癌であり得る。ＡＣＴＨ分泌下垂体腫瘍は、クッシング病を引き起こし得る。このように、本明細書中に記載される方法および組成物は、クッシング病の１つまたはそれより多くの症候を処置または緩和し得る。
【００５５】
場合によっては、ＡＣＴＨ分泌下垂体腺腫または腺癌は、正常な下垂体細胞と比較して、異常なソマトスタチンレセプター発現を有する。正常な成体下垂体細胞は、ソマトスタチンレセプターＳＳＴＲ１、２、３、および５を発現する。正常細胞では、ＳＳＴＲ５は、最も高発現されるソマトスタチンレセプターサブタイプであり、ＳＳＴＲ４は、非常に低いレベルで発現される。ＡＣＴＨ分泌下垂体腺腫の約８５％は、ＳＳＴＲ２およびＳＳＴＲ５を発現する一方、約６３％は、ＳＳＴＲ１を発現する。Ｃｕｅｖａｓ−Ｒａｍｏｓ＆Ｆｌｅｓｅｒｉｕ  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（２０１４）５２，Ｒ２２３−Ｒ２４０を参照のこと。
【００５６】
ＡＣＴＨ分泌下垂体腺腫または腺癌では、ＳＳＴＲ５は、依然として最も豊富なソマトスタチンレセプターであり得る；しかしながら、ソマトスタチンレセプターの発現（例えば、ＳＳＴＲ１〜５のいずれか１つまたはそれらの組合せの発現）は減少し得る。例えば、ＳＳＴＲ１〜５のいずれか１つまたはそれらの組合せの発現は、副腎皮質機能亢進誘導性ダウンレギュレーションにより減少され得る。場合によっては、ＳＳＴＲ２の発現は、副腎皮質機能亢進誘導性ダウンレギュレーションにより減少される。場合によっては、ＡＣＴＨ分泌下垂体腫瘍は、ＧＲＡ投与に応じてＳＳＴＲ発現の副腎皮質機能亢進誘導性ダウンレギュレーションを阻止または低減することによって、ソマトスタチンレセプターの発現（例えば、ＳＳＴＲ１〜５のいずれか１つまたはそれらの組合せの発現）を増加させる。場合によっては、ＳＳＴＲ２発現は、ＧＲＡ投与によってＳＳＴＲ２発現の副腎皮質機能亢進誘導性ダウンレギュレーションを阻止または低減することによって増加される。
【００５７】
ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、神経内分泌腫瘍またはカルチノイド腫瘍であり得る。神経内分泌腫瘍は、内分泌系または神経系の細胞から生じる。神経内分泌腫瘍は、体の任意の部位または領域で起こり得る。しかしながら、神経内分泌腫瘍は、腸、膵臓または肺において最も頻繁に見られる。神経内分泌腫瘍は、高分化良性腫瘍、不明確な高分化腫瘍、高分化低悪性度腫瘍、または低分化悪性腫瘍として分類され得る。ＡＣＴＨ分泌神経内分泌腫瘍またはカルチノイド腫瘍は、異所性クッシング症候群を引き起こし得る。このように、本明細書中に記載される方法および組成物は、異所性クッシング症候群の１つまたはそれより多くの症候を処置または緩和し得る。
【００５８】
神経内分泌腫瘍としては、下垂体前葉の神経内分泌腫瘍；神経内分泌甲状腺腫瘍、例えば髄様癌；副甲状腺腫瘍；胸腺および縦隔カルチノイド腫瘍；肺神経内分泌腫瘍（例えば、気管支腫瘍、肺カルチノイド腫瘍、例えば典型的なカルチノイドまたは非定型カルチノイド腫瘍、小細胞肺癌および肺の大細胞神経内分泌癌腫）；肺外小細胞癌腫；膵・消化管神経内分泌腫瘍（例えば、前腸、中腸または後腸の膵・消化管神経内分泌腫瘍）；肝臓または胆嚢の神経内分泌腫瘍；副腎腫瘍；副腎髄質（ａｄｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌａｒｙ）腫瘍；褐色細胞腫；末梢神経系腫瘍（例えば、シュワン細胞腫、傍神経節腫；または神経芽細胞腫）；乳房の腫瘍；泌尿生殖器腫瘍（例えば、尿路カルチノイド腫瘍、卵巣腫瘍、子宮頸部の神経内分泌腫瘍または精巣腫瘍）；皮膚のメルケル細胞癌腫；多発性内分泌腫瘍症１もしくは２型腫瘍；フォン・ヒッペル・リンドウ病から生じる腫瘍；神経線維腫症１型腫瘍；結節性硬化症に関連する腫瘍；カーニー複合体に関連するかもしくはそれによって引き起こされる腫瘍；またはそれらの組合せが挙げられ得る。
【００５９】
場合によっては、神経内分泌腫瘍またはカルチノイド腫瘍、例えば本明細書中に記載される神経内分泌腫瘍またはカルチノイド腫瘍の１つは、１つまたはそれより多くのソマトスタチンレセプターサブタイプ（例えば、ＳＳＴＲ１〜５の１つまたはそれらの組合せ）を発現する。場合によっては、神経内分泌腫瘍またはカルチノイド腫瘍は、１つまたはそれより多くのソマトスタチンレセプターサブタイプ（例えば、ＳＳＴＲ１〜５の１つまたはそれらの組合せ）の発現のダウンレギュレーションを示す。場合によっては、神経内分泌腫瘍またはカルチノイド腫瘍は、副腎皮質機能亢進に応じて、１つまたはそれより多くのソマトスタチンレセプターサブタイプ（例えば、ＳＳＴＲ１〜５の１つまたはそれらの組合せ）の発現のダウンレギュレーションを示す。場合によっては、神経内分泌腫瘍またはカルチノイド腫瘍は、副腎皮質機能亢進に応じて、ＳＳＴＲ２の発現のダウンレギュレーションを示す。場合によっては、ＧＲＡの投与は、ＳＳＴＲ発現の副腎皮質機能亢進誘導性ダウンレギュレーションを阻止または低減することによって、１つまたはそれより多くのソマトスタチンレセプターサブタイプ（例えば、ＳＳＴＲ１〜５の１つまたはそれらの組合せ）の発現を増加させ得る。場合によっては、ＳＳＴＲ２発現は、ＧＲＡ投与によってＳＳＴＲ２発現の副腎皮質機能亢進誘導性ダウンレギュレーションを阻止または低減することによって増加される。
２）ＡＣＴＨ分泌腫瘍の検出または診断
【００６０】
ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、種々の手段によって検出され得る。例えば、ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、一般に、過剰なＡＣＴＨの存在をもたらし、副腎皮質機能亢進をもたらす。したがって、ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、副腎皮質機能亢進の症候（例えば、クッシング病または異所性クッシング症候群の症候）の存在に基づいて同定され得る。そのような症候としては、以下に限定されないが、体重増加、高血圧、短期記憶不良、集中力不良、過敏性、過剰な育毛、免疫機能の障害、赤ら顔、頸部領域の余分な脂肪、満月状顔貌、疲労、赤い妊娠線、不規則な月経の１つもしくは複数、またはそれらの組合せが挙げられる。あるいはまたは加えて、副腎皮質機能亢進の症候としては、以下に限定されないが、不眠症、回帰感染、薄皮、易傷性、弱い骨、ざ瘡、はげ、うつ病、腰もしくは肩の弱さ、手足（extremities）の腫れ、真性糖尿病、白血球数の上昇、低カリウム血性代謝性アルカローシスの１つもしくは複数、またはそれらの組合せが挙げられ得る。
【００６１】
場合によっては、副腎皮質機能亢進の症候（例えば、クッシング病またはクッシング症候群）は、他の原因と区別困難である。したがって、生化学検査は、副腎皮質機能亢進の存在または非存在を決定して、それぞれＡＣＴＨ分泌腫瘍の存在または非存在を示すために有用であり得る。あるいは、生化学検査は、過剰なＡＣＴＨの存在を直接検出するために使用され得る。ＡＣＴＨ分泌腫瘍の検出に有用なそのような生化学検査としては、ＡＣＴＨ、コルチゾールまたはそれらの組合せを測定する試験が挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、唾液または血清コルチゾールレベルが測定される。場合によっては、尿中遊離コルチゾール（ＵＦＣ）、例えば２４時間ＵＦＣが測定される。
【００６２】
場合によっては、ＡＣＴＨは、両側下錐体静脈洞サンプリング（ＢＩＰＳＳ）によって測定される。場合によっては、ＡＣＴＨは、両側内頸静脈サンプリング（ＢＩＪＶＳ）によって測定される。場合によっては、ＢＩＰＳＳおよび／またはＢＩＪＶＳからのＡＣＴＨレベルは、抹消から得られたサンプルと比較される。下錐体静脈洞は、下垂体が流出する場所である。したがって、高いＡＣＴＨレベルを有するこの領域からのサンプルは、下垂体におけるＡＣＴＨ分泌腫瘍（すなわち、クッシング病）の存在を示唆し得る。下錐体静脈洞から測定された低レベルのＡＣＴＨは、下垂体に存在しないＡＣＴＨ分泌腫瘍（例えば、異所性クッシング症候群）の存在を示し得る。場合によっては、中枢から末梢へのＡＣＴＨ勾配の検出は、ＡＣＴＨ分泌腫瘍が下垂体性または非下垂体性であるかを示し得る。
【００６３】
場合によっては、ＢＩＰＳＳおよび／またはＢＩＪＶＳは、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）、デスモプレシン（ＤＤＡＶＰ）またはそれらの組合せの投与後に行われる。これらの剤は、活性なＡＣＴＨ産生下垂体腫瘍におけるＡＣＴＨ分泌を増加させ得る。場合によっては、サンプリングは、ＣＲＨ、ＤＤＡＶＰまたはそれらの組合せの投与の前後に行われる。場合によっては、ＣＲＨまたはＤＤＡＶＰの投与前２超および投与後３超における中枢から末梢へのＡＣＴＨ勾配は、ＡＣＴＨ分泌下垂体腫瘍の存在を示す。場合によっては、ＣＲＨまたはＤＤＡＶＰの投与前２未満または投与後３未満における勾配は、非下垂体性ＡＣＴＨ分泌腫瘍を示す。
【００６４】
下垂体または非下垂体の起源または位置のＡＣＴＨ分泌腫瘍は、それらのＡＣＴＨ依存性によって副腎皮質機能亢進またはクッシング様症候を引き起こす他の疾患または症状と区別され得る。ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群は、異所性または下垂体性クッシングを示し得る。ＡＣＴＨ非依存性クッシング症候群は、副腎機能障害（例えば、副腎腺腫または癌腫の存在）を示し得る。ＡＣＴＨ非依存性クッシングは、血清コルチゾールレベルの同時上昇と組み合わせて、低いまたは検出不可能な血漿ＡＣＴＨレベルによって示され得る。例えば、（例えば、免疫放射定量アッセイによって測定された）高いコルチゾールレベルを有する被験体における５ｐｇ／ｍＬ未満の血漿ＡＣＴＨレベルは、原発性副腎腫瘍を示唆する。対照的に、１０〜２０ｐｇ／ｍＬを超えるＡＣＴＨレベルは、ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群と一致する。
【００６５】
一晩デキサメタゾン抑制試験および／または高用量デキサメタゾン試験は、例えば、ベースラインＡＣＴＨレベルが不確定である場合、副腎皮質機能亢進の原因を診断するために有用であり得る。これらの試験はまた、ＡＣＴＨ依存性疾患を有する患者が下垂体依存性または異所性ＡＣＴＨ疾患を有するかを決定するために役立つ。例えば、８ｍｇ一晩デキサメタゾン抑制試験では、個体は、初日の晩に８ｍｇのデキサメタゾンを経口摂取し得、翌日の早くにコルチゾールレベルを測定する。朝のベースラインコルチゾール測定はまた、デキサメタゾンを摂取する前の朝に行われ得る。血清コルチゾールレベルがベースラインの５０％未満に抑制されることは、異所性ＡＣＴＨまたは原発性副腎疾患ではなく下垂体源のＡＣＴＨを示唆する。
【００６６】
別の例として、４８時間高用量デキサメタゾン抑制試験では、患者は、８回の投与で６時間ごとに２ｍｇのデキサメタゾンを摂取する。５０％を超える尿中遊離コルチゾールの減少は、異所性ＡＣＴＨまたは原発性副腎腫瘍ではなく下垂体前葉腺腫を示唆する。尿中遊離コルチゾールレベルの９０％の減少というより厳格な基準は、異所性ＡＣＴＨの診断を除外し、下垂体前葉疾患についてほぼ１００％の特異性を有する。
【００６７】
コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）を用いた試験は、ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群の鑑別診断において使用され得る。下垂体性ＡＣＴＨ分泌を有するほとんどの被験体では、ＣＲＨの静脈内投与は、血漿ＡＣＴＨおよびコルチゾールレベルの上昇を引き起こす。ＡＣＴＨの異所性分泌を有する被験体では、ＣＲＨは、一般に、ＡＣＴＨまたはコルチゾールレベルに対して影響を与えない。ＣＲＨ試験では、ヒツジＣＲＨ（ｏＣＲＨ）の投与前に、続いて、１ｍｃｇ／ｋｇのＣＲＨの投与の１５、３０、４５、６０、９０、および１２０分後に、ＡＣＴＨおよびコルチゾールサンプルを得る。ｏＣＲＨ後におけるピーク血漿コルチゾールレベルの２０％を超える上昇またはピークＡＣＴＨレベルの５０％を超える上昇は、下垂体性ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群と一致する。感度および特異性は、コルチゾール測定ではそれぞれ９１％および９５％であり、ＡＣＴＨ測定ではそれぞれ８６％および９５％である。
【００６８】
ＡＣＴＨ分泌腫瘍はまた、イメージング研究、例えばコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、磁気共鳴イメージング、シンチグラフィー、単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、超音波イメージングまたはそれらの組合せを介して検出され得る。一般に、イメージング研究は、生化学検査が行われ、特定のタイプのＡＣＴＨ分泌腫瘍が疑われるかまたは示された後に行われる。例えば、生化学検査が異所性ＡＣＴＨ分泌腫瘍を示唆する場合、イメージングは、例えば異所性ＡＣＴＨ分泌腫瘍が生じることが最も多い胸部または腹部領域におけるこれらの腫瘍をスキャンするために使用され得る。同様に、生化学検査が下垂体性ＡＣＴＨ分泌腫瘍を示唆する場合、イメージングは、下垂体および周辺組織に限定され得る。
【００６９】
例えば、下垂体源の過剰なＡＣＴＨが疑われる場合、被験体は、下垂体の造影強化磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）研究を受け得る。残念ながら、ＡＣＴＨ産生細胞のびまん性過形成、またはイメージング研究では見えない小さな微小腺腫のいずれかにより、クッシング病を有する一部の患者では、正常に見える下垂体が現れ得る。後者の場合では、両側下錐体静脈洞サンプリング（ＢＩＰＳＳ）または両側内頸静脈サンプリング（ＢＩＪＶＳ）研究中のＡＣＴＨ側性化は、潜在性病変の側性化において、および外科的治療の誘導において有用であり得る。
【００７０】
別の例として、検出可能に標識されたソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログ（ＳＳＡ）は、ＡＣＴＨ分泌腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍などの異所性ＡＣＴＨ分泌腫瘍）を同定するために使用され得る。そのようなソマトスタチンまたはＳＳＡは、標識オクトレオチドを含み得る。例えば、１２３Ｉ−Ｔｙｒ３−、１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−Ｄ−Ｐｈｅ１−オクトレオチド、または［１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ０］オクトレオチドは、患者に投与され、ソマトスタチンレセプター発現ＡＣＴＨ分泌腫瘍に結合し、検出され得る。イメージングおよび／または放射性核種治療に有用なソマトスタチンおよびソマトスタチンアナログ（放射性核種標識ソマトスタチンアナログを含む）のさらなる例としては、Ｂａｌｄｅｌｌｉら、Ｆｒｏｎｔ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｌａｕｓａｎｎｅ）．２０１４  Ｆｅｂ  ７；５：７に開示されているものが挙げられる。場合によっては、検出可能に標識されたソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログによるＡＣＴＨ分泌腫瘍の同定は、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）（例えば、ミフェプリストン）の投与によって増強される。場合によっては、ＧＲＡの投与は、ＡＣＴＨ分泌腫瘍細胞による１つまたはそれより多くのソマトスタチンレセプターの発現を脱抑制し得る（ｄｅ  Ｂｒｕｉｎら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１２，９７（２）：４５５−４６）。
３）処置有効性の決定
【００７１】
本明細書中に記載される、または当該分野で一般に公知の上記検出方法または診断方法のいずれか１つまたはそれよりも多くは、処置効果を評価するために使用され得る。いくつかの実施形態において、ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、ＡＣＴＨ分泌腫瘍の処置を必要とする被験体において、ＡＣＴＨ分泌腫瘍を処置するのに有効な量でＧＲＡおよびソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログ（ＳＳＡ）を投与することによって処置され、この処置は、有効性を決定するためにモニターされる。例えば、有効性は、ＡＣＴＨレベルの減少、副腎皮質機能亢進の減少（例えば、血清、尿中遊離もしくは唾液コルチゾールレベルの減少、または高いコルチゾールレベルの症候の減少）、または腫瘍負荷の減少を検出することによって示され得る。場合によっては、腫瘍負荷の減少は、腫瘍のサイズ、質量もしくは体積の減少、または腫瘍塊によって引き起こされる症候の軽減によって示される。例えば、腫瘍塊が視神経に物理的に衝突する場合、有効な処置は、視野欠損の軽減によって示され得る。場合によっては、腫瘍負荷の減少は、ＡＣＴＨ分泌腫瘍細胞の増殖もしくは生存率の減少によって、またはＡＣＴＨ分泌腫瘍細胞死の増加によって示される。
Ｂ．糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト
【００７２】
本発明の方法は、一般に、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの投与を提供する。場合によっては、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストである。本明細書中で使用されるとき、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストとは、別の核レセプター（ＮＲ）ではなく糖質コルチコイドレセプターに優先的に結合することによって、アゴニストへの糖質コルチコイドレセプターの結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する組成物または化合物のことを指す。いくつかの実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、鉱質コルチコイドレセプター（ＭＲ）、アンドロゲンレセプター（ＡＲ）またはプロゲステロンレセプター（ＰＲ）ではなく、糖質コルチコイドレセプターに優先的に結合する。例示的な実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、鉱質コルチコイドレセプター（ＭＲ）ではなく糖質コルチコイドレセプターに優先的に結合する。別の例示的な実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）ではなく糖質コルチコイドレセプターに優先的に結合する。別の例示的な実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、アンドロゲンレセプター（ＡＲ）ではなく糖質コルチコイドレセプターに優先的に結合する。さらに別の例示的な実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、ＭＲおよびＰＲ、ＭＲおよびＡＲ、またはＭＲ、ＰＲおよびＡＲと比較して糖質コルチコイドレセプターに優先的に結合する。
【００７３】
関連の実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、別の核レセプター（例えば、ＡＲ；ＭＲ；ＰＲ；ＭＲおよびＰＲ；ＭＲおよびＡＲ；またはＭＲ；ＰＲ；およびＡＲ）に対するＫｄの１０分の１またはそれ未満の解離定数（Ｋｄ）（すなわち、少なくとも１０倍超の親和性）で、糖質コルチコイドレセプターに結合する。別の実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、他の核レセプター（例えば、ＡＲ；ＭＲ；ＰＲ；ＭＲおよびＰＲ；ＭＲおよびＡＲ；またはＭＲ；ＰＲ；およびＡＲ）に対するＫｄの１００分の１またはそれ未満の解離定数（Ｋｄ）（すなわち、少なくとも１００倍超の親和性）で、糖質コルチコイドレセプターに結合する。別の実施形態において、特異的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストは、他の核レセプター（例えば、ＡＲ；ＭＲ；ＰＲ；ＭＲおよびＰＲ；ＭＲおよびＡＲ；またはＭＲ；ＰＲ；およびＡＲ）に対するＫｄの１０００分の１またはそれ未満の解離定数（Ｋｄ）（すなわち、少なくとも１０００倍超の親和性）で、糖質コルチコイドレセプターに結合する。
１）例示的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト
【００７４】
一般に、処置は、有効量の任意の化学構造または作用機序の糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）および任意の化学構造または作用機序のソマトスタチン、ＳＳＡまたはソマトスタチンレセプターリガンドを投与することによって提供され得る。例示的なＧＲＡのクラスおよびそのようなクラスの特定のメンバーが本明細書中で提供される。しかしながら、当業者は、本明細書中に記載される処置方法において用いられ得る他の関連または非関連ＧＲＡを容易に認識する。
ａ）ステロイド骨格を有するＧＲＡ
【００７５】
いくつかの実施形態において、ＡＣＴＨ分泌腫瘍の処置のために、ステロイド骨格を有する有効量のＧＲＡが被験体に投与される。ステロイドＧＲＡは、糖質コルチコイドアゴニストの基本構造の改変（すなわち、多様な形態のステロイド骨格）によって得られ得る。コルチゾールの構造は、種々の方法で改変され得る。ＧＲＡを作るためのコルチゾールステロイド骨格の構造的改変の２つの最も一般に公知のクラスとしては、１１−βヒドロキシ基の改変および１７−β側鎖の改変が挙げられる（例えば、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３：５５７−５６３，１９８９を参照のこと）。
【００７６】
ステロイドＧＲアンタゴニストの例としては、米国特許第５，９２９，０５８号に記載されているアンドロゲンタイプステロイド化合物、ならびに米国特許第４，２９６，２０６号；米国特許第４，３８６，０８５号；米国特許第４，４４７，４２４号；米国特許第４，４７７，４４５号；米国特許第４，５１９，９４６号；米国特許第４，５４０，６８６号；米国特許第４，５４７，４９３号；米国特許第４，６３４，６９５号；米国特許第４，６３４，６９６号；米国特許第４，７５３，９３２号；米国特許第４，７７４，２３６号；米国特許第４，８０８，７１０号；米国特許第４，８１４，３２７号；米国特許第４，８２９，０６０号；米国特許第４，８６１，７６３号；米国特許第４，９１２，０９７号；米国特許第４，９２１，６３８号；米国特許第４，９４３，５６６号；米国特許第４，９５４，４９０号；米国特許第４，９７８，６５７号；米国特許第５，００６，５１８号；米国特許第５，０４３，３３２号；米国特許第５，０６４，８２２号；米国特許第５，０７３，５４８号；米国特許第５，０８９，４８８号；米国特許第５，０８９，６３５号；米国特許第５，０９３，５０７号；米国特許第５，０９５，０１０号；米国特許第５，０９５，１２９号；米国特許第５，１３２，２９９号；米国特許第５，１６６，１４６号；米国特許第５，１６６，１９９号；米国特許第５，１７３，４０５号；米国特許第５，２７６，０２３号；米国特許第５，３８０，８３９号；米国特許第５，３４８，７２９号；米国特許第５，４２６，１０２号；米国特許第５，４３９，９１３号；米国特許第５，６１６，４５８号、米国特許第５，６９６，１２７号および米国特許第６，３０３，５９１号に開示されている化合物が挙げられる。そのようなステロイドＧＲアンタゴニストとしては、コルテキソロン、デキサメタゾン−オキセタノン、１９−ノルデオキシコルチコステロン、１９−ノルプロゲステロン、コルチゾール−２１−メシレート；デキサメタゾン−２１−メシレート、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＲＵ００９）および（１７α）−１７−ヒドロキシ−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン（ＲＵ０４４）が挙げられる。
【００７７】
ステロイド抗糖質コルチコイドの他の例は、Ｖａｎ  Ｋａｍｐｅｎら、（２００２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５７（２−３）：２０７、ＷＯ０３／０４３６４０、欧州特許第０６８３１７２号および欧州特許第０７６３５４１号（これらの各々が参照により本明細書中に援用される）に開示されている。欧州特許第０７６３５４１号およびＨｏｙｂｅｒｇら、Ｉｎｔ’ｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏ−ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５：Ｓｕｐｐ．１，Ｓ１４８（２００２）には、化合物（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（ＯＲＧ３４５１７）が開示されており、一実施形態において、これは、被験体におけるＡＣＴＨ分泌腫瘍を処置するのに有効な量で投与される。
ｉ．１１−βヒドロキシ基の除去または置換
【００７８】
本発明の一実施形態において、１１−βヒドロキシ基の除去または置換を含む改変ステロイド骨格を有する糖質コルチコイドアンタゴニストが投与される。このクラスとしては、コルテキソロン、プロゲステロンおよびテストステロン誘導体を含む天然ＧＲＡ、ならびに合成組成物、例えばミフェプリストンが挙げられる（Ｌｅｆｅｂｖｒｅら、前掲）。本発明の好ましい実施形態は、すべての１１−βアリールステロイド骨格誘導体を含み、なぜなら、場合によっては、これらの化合物は、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）結合活性を欠き得るからである（Ａｇａｒｗａｌ，ＦＥＢＳ  ２１７：２２１−２２６，１９８７）。別の実施形態において、１１−βフェニル−アミノジメチルステロイド骨格誘導体（これは、有効な抗糖質コルチコイドかつ抗プロゲステロン剤の両方である）が投与される。これらの組成物は、可逆的に結合するステロイドレセプターアンタゴニストとして作用し得る。例えば、１１−βフェニル−アミノジメチルステロイドに結合した場合、ステロイドレセプターは、その天然リガンド（例えば、ＧＲの場合にはコルチゾール）に結合し得ない立体配座で維持され得る（Ｃａｄｅｐｏｎｄ，１９９７、前掲）。
【００７９】
合成１１−βフェニル−アミノジメチルステロイドとしては、ミフェプリストン（ＲＵ４８６としても公知）または１７−β−ヒドロキシ−１１−β−（４−ジメチル−アミノフェニル）１７−α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン）が挙げられる。ミフェプリストンは、プロゲステロンおよび糖質コルチコイド（ＧＲ）レセプターの両方の強力なアンタゴニストであることが示されている。したがって、いくつかの実施形態において、ＡＣＴＨ分泌腫瘍を処置するために投与されるＧＲＡは、ミフェプリストンまたはその塩、互変異性体もしくは誘導体である。しかしながら、他の実施形態において、ミフェプリストンの投与は、ＡＣＴＨ分泌腫瘍の処置のためのＧＲＡとして特に除外される。
【００８０】
ＧＲアンタゴニスト効果を有することが示されている別の１１−βフェニル−アミノジメチルステロイドとしては、ジメチルアミノエトキシフェニル誘導体ＲＵ００９（ＲＵ３９．００９）、１１−β−（４−ジメチル−アミノエトキシフェニル）−１７−α−（プロピニル−１７−β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン）（Ｂｏｃｑｕｅｌ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．４５：２０５−２１５，１９９３を参照のこと）が挙げられる。ＲＵ４８６に関連する別のＧＲアンタゴニストは、ＲＵ０４４（ＲＵ４３．０４４）１７−β−ヒドロキシ−１７−α−１９−（４−メチル−フェニル）−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン）（Ｂｏｃｑｕｅｌ，１９９３、前掲）である。Ｔｅｕｔｓｃｈ，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ３８：６５１−６６５，１９８１；米国特許第４，３８６，０８５号および米国特許第４，９１２，０９７号も参照のこと。
【００８１】
一実施形態は、不可逆的な抗糖質コルチコイドである組成物を含む。そのような化合物としては、コルチゾールのα−ケト−メタンスルホネート誘導体、例えばコルチゾール−２１−メシレート（４−プレグネン−１１−β，１７−α，２１−トリオール−３，２０−ジオン−２１−メタン−スルホネートおよびデキサメタゾン−２１−メシレート（１６−メチル−９−α−フルオロ−１，４−プレグナジエン−１１β，１７−α，２１−トリオール−３，２０−ジオン−２１−メタン−スルホネート）が挙げられる。Ｓｉｍｏｎｓ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４：２５−３２，１９８６；Ｍｅｒｃｉｅｒ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５：１１−２０，１９８６；米国特許第４，２９６，２０６号を参照のこと。
ｉｉ．１７−β側鎖基の改変
【００８２】
１７−β側鎖の様々な構造的改変によって得られ得るステロイド抗糖質コルチコイドもまた、本発明の方法において使用される。このクラスとしては、合成抗糖質コルチコイド、例えばデキサメタゾン−オキセタノン、デキサメタゾンの様々な１７，２１−アセトニド誘導体および１７−β−カルボキサミド誘導体が挙げられる（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，１９８９、前掲；Ｒｏｕｓｓｅａｕ，Ｎａｔｕｒｅ  ２７９：１５８−１６０，１９７９）。
ｉｉｉ．他のステロイド骨格改変
【００８３】
本発明の様々な実施形態において用いられるＧＲＡは、ＧＲ−アゴニスト相互作用に起因する生物学的応答をもたらす任意のステロイド骨格改変を含む。ステロイド骨格アンタゴニストは、コルチゾールの任意の天然または合成バリエーション、例えばＣ−１９メチル基を欠く副腎ステロイド、例えば１９−ノルデオキシコルチコステロンおよび１９−ノルプロゲステロンであり得る（Ｗｙｎｎｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １０７：１２７８−１２８０，１９８０）。
【００８４】
一般に、１１−β側鎖置換基、特にその置換基のサイズは、ステロイドの抗糖質コルチコイド活性の程度の決定において重要な役割を果たし得る。ステロイド骨格のＡ環における置換もまた重要であり得る。例えば、１７−ヒドロキシプロペニル側鎖は、場合によっては、１７−プロピニル側鎖含有化合物と比較して、抗糖質コルチコイド活性を減少させ得る。
【００８５】
当該分野で公知であり、本発明の実施に適切なさらなる糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストとしては、２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（Ｖｉｃｅｎｔ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．５２：７４９−７５３，１９９７を参照のこと）、Ｏｒｇ３１７１０（Ｍｉｚｕｔａｎｉ，Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ４２（７）：６９５−７０４，１９９２を参照のこと）、ＲＵ４３０４４、ＲＵ４０５５５（Ｋｉｍ，Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．６７（３）：２１３−２２，１９９８を参照のこと）およびＲＵ２８３６２が挙げられる。
ｂ）アンタゴニストとしての非ステロイド抗糖質コルチコイド
【００８６】
非ステロイド糖質コルチコイドアンタゴニスト（ＧＲＡ）もまた、被験体におけるＡＣＴＨ分泌腫瘍を処置するために本発明の方法において使用される。これらとしては、部分的ペプチド性、擬似ペプチド性および非ペプチド性の分子実体を含むタンパク質の合成模倣物およびアナログが挙げられる。例えば、本発明において有用なオリゴマーペプチド模倣物としては、（α−β−不飽和）ペプチドスルホンアミド、Ｎ−置換グリシン誘導体、オリゴカルバメート、オリゴ尿素ペプチド模倣物、ヒドラジノペプチド、オリゴスルホンなどが挙げられる（例えば、Ａｍｏｕｒ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．４３：２９７−３０４，１９９４；ｄｅ  Ｂｏｎｔ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．４：６６７−６７２，１９９６を参照のこと）。
【００８７】
非ステロイドＧＲアンタゴニストの例としては、米国特許第５，６９６，１２７号；米国特許第６，５７０，０２０号；および米国特許第６，０５１，５７３号に開示されているＧＲアンタゴニスト化合物；米国特許出願公開第２００２００７７３５６号に開示されているＧＲアンタゴニスト化合物、Ｂｒａｄｌｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５，２４１７−２４２４（２００２）に開示されている糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト、例えば４α（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−クロロエチニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオール（「ＣＰ３９４５３１」）および４α（Ｓ）−ベンジル−２（Ｒ）−プロパ−１−イニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオール（「ＣＰ４０９０６９」）；ならびにＰＣＴ国際出願第ＷＯ９６／１９４５８（これには、ステロイドレセプターに対して高親和性で高選択的なアンタゴニストである非ステロイド化合物、例えば６−置換−１，２−ジヒドロ−Ｎ−保護−キノリンが記載されている）に開示されている化合物が挙げられる。
【００８８】
いくつかの実施形態において、ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、シクロヘキシル−ピリミジン骨格、縮合アザデカリン骨格、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格またはオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有する有効量の非ステロイドＧＲＡで処置される。例えば、ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、有効量の上記ＧＲＡの１つおよび有効量のソマトスタチンレセプターリガンド、ソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログで処置され得る。シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有する例示的なＧＲＡとしては、米国特許第８，６８５，９７３号に記載されているものが挙げられる。場合によっては、シクロヘキシル−ピリミジン骨格を有するＧＲＡは、以下の構造：
【化７】
2018507226.tif 000009
（式中、
破線は存在しないか、または結合であり；
Ｘは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ１は、１〜３個のＲ１ａ基で必要に応じて置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒ１ａは独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１ｂ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ（ｈａｌｏａｌｏｘｙ）、−ＯＲ１ｂ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＣ（Ｏ）Ｒ１ｃ、−ＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは各々独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１ｂ、Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１ｂＲ１ｃおよびＣ１−６アルキレン−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ａｒは、１〜４個のＲ４基で必要に応じて置換されているアリールであり；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｌ１は、結合またはＣ１−６アルキレンであり；ならびに
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）またはその塩および異性体を有する。
【００８９】
縮合アザデカリン骨格を有する例示的なＧＲＡとしては、米国特許第７，９２８，２３７号；および米国特許第８，４６１，１７２号に記載されているものが挙げられる。場合によっては、縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡは、以下の構造：
【化８】
2018507226.tif 000010
（式中、
Ｌ１およびＬ２は、結合および非置換アルキレンから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ１は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａから選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ１Ａは、水素、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
ここで、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは必要に応じて一緒になって、それらが結合している窒素と共に非置換環を形成し、ここで、前記環は必要に応じて、さらなる環窒素を含み；
Ｒ２は、式：
【化９】
2018507226.tif 000011
（式中、
Ｒ２Ｇは、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、および−ＣＦ３から選択されるメンバーであり；
Ｊは、フェニルであり；
ｔは、０〜５の整数であり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ２）−である）を有し；ならびに
Ｒ５は、１〜５個のＲ５Ａ基で必要に応じて置換されているフェニルであり、ここで、
Ｒ５Ａは、水素、ハロゲン、−ＯＲ５Ａ１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ａ２Ｒ５Ａ３、−ＣＮ、および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ５Ａ１は、水素および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ならびに
Ｒ５Ａ２およびＲ５Ａ３は、水素および非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである）またはその塩および異性体を有する。
【００９０】
ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有する例示的なＧＲＡとしては、米国特許出願公開第２０１４／００３８９２６号に記載されているものが挙げられる。場合によっては、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡは、以下の構造：
【化１０】
2018507226.tif 000012
（式中、
Ｒ１は、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、Ｒ１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり；
各Ｒ１ａは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｎ−オキシド、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＳＲ２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のＲ２ｃ基で必要に応じて置換されており；
あるいは、同じ炭素に連結されている２個のＲ２基は一体となって、オキソ基（＝Ｏ）を形成し；
あるいは、２個のＲ２基は一体となって、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２ｄ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ２ｃは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮ、および−ＮＲ２ａＲ２ｂからなる群より選択され；
各Ｒ２ｄは独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか、または同じ環原子に結合している２個のＲ２ｄ基は一体となって、（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ３は、１〜４個のＲ３ａ基で各々必要に応じて置換されている、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され；
各Ｒ３ａは独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され；ならびに
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）またはその塩および異性体を有する。
【００９１】
オクタヒドロ（ｏｃｔｏｈｙｄｒｏ）縮合アザデカリン骨格を有する例示的なＧＲＡとしては、米国特許仮出願第６１／９０８，３３３号（表題Ｏｃｔａｈｙｄｒｏ  Ｆｕｓｅｄ  Ａｚａｄｅｃａｌｉｎ  Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ、代理人整理番号８５１７８−８８７８８４（００７８００ＵＳ）、２０１３年１１月２５日出願）に記載されているものが挙げられる。場合によっては、オクタヒドロ（ｏｃｔｏｈｙｄｒｏ）縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＡは、以下の構造：
【化１１】
2018507226.tif 000013
（式中、
Ｒ１は、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であって、Ｒ１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されているヘテロアリール環であり；
各Ｒ１ａは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｎ−オキシド、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
環Ｊは、アリール環、ならびに５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環からなる群より選択され；
各Ｒ２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＳＲ２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
あるいは、隣接する環原子上の２個のＲ２基は一体となって、５〜６個の環メンバー、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２ｃ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ３ａは独立して、ハロゲンであり；ならびに
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）またはその塩および異性体を有する。
Ｃ．ソマトスタチンレセプターリガンド
【００９２】
ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、有効量のソマトスタチンレセプターリガンド、例えばソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログ（ＳＳＡ）で処置され得る。例えば、ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、有効量のＧＲＡおよび有効量のソマトスタチンレセプターリガンド、例えばソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログ（ＳＳＡ）で処置され得る。場合によっては、ソマトスタチンレセプターリガンドは、ソマトスタチンレセプターアゴニストである。
【００９３】
例示的なソマトスタチンレセプターリガンドとしては、以下に限定されないが、ペプチドソマトスタチンレセプターリガンド、例えば米国特許第８，９４６，１５４号に記載されているものが挙げられる。例示的なソマトスタチンレセプターリガンドとしてはさらに、以下に限定されないが、Ｏｎｃｏｒｈｙｎｃｈｕｓ  ｍｙｋｉｓｓ由来のソマトスタチンポリペプチドおよびそのアナログまたは誘導体、例えば米国特許第６，８１８，７３９に記載されているものが挙げられる。例示的なソマトスタチンレセプターリガンドとしてはさらに、以下に限定されないが、１つまたはそれより多くのソマトスタチンレセプターサブタイプ（例えば、ＳＳＴＲ１〜５のいずれか１つまたはそれらの組合せ）に結合するか、またはそれに結合してそれを活性化する抗体が挙げられる。例示的なソマトスタチンレセプターリガンドとしてはさらに、以下に限定されないが、非ペプチドソマトスタチンレセプターリガンド、例えば米国特許第７，１８９８５６号に記載されているものが挙げられる。例示的なソマトスタチンレセプターリガンドとしてはさらに、以下に限定されないが、米国特許第６，３５８，９４１号に記載されているソマトスタチンレセプターリガンドが挙げられる。
【００９４】
例示的なソマトスタチンレセプターリガンドとしてはさらに、以下に限定されないが、選択的ソマトスタチンレセプターリガンドが挙げられる。例えば、ソマトスタチンレセプターリガンドは、ＳＳＴＲ１〜５の１つに対して選択的であり得る（例えば、選択的に結合するか、または選択的に活性化する）。場合によっては、ソマトスタチンレセプターリガンドは、ＳＳＴＲ１に対して選択的である（例えば、選択的に結合するか、または選択的に活性化する）。場合によっては、ソマトスタチンレセプターリガンドは、ＳＳＴＲ２に対して選択的である。例示的な場合によっては、ソマトスタチンレセプターリガンドは、ＳＳＴＲ３に対して選択的である（例えば、選択的に結合するか、または選択的に活性化する）。場合によっては、ソマトスタチンレセプターリガンドは、ＳＳＴＲ４に対して選択的である（例えば、選択的に結合するか、または選択的に活性化する）。場合によっては、ソマトスタチンレセプターリガンドは、ＳＳＴＲ５に対して選択的である（例えば、選択的に結合するか、または選択的に活性化する）。
【００９５】
場合によっては、ソマトスタチンレセプターリガンドは、ＳＳＴＲ１〜５からなる群より選択される２つのソマトスタチンレセプターに対して選択的である（例えば、選択的に結合するか、または選択的に活性化する）。例えば、ソマトスタチンレセプターリガンドは、ＳＳＴＲ１および４に対して選択的であり得る。別の例として、ソマトスタチンレセプターリガンドは、ＳＳＴＲ２および５に対して選択的であり得る。場合によっては、ソマトスタチンレセプターリガンドは、ＳＳＴＲ１〜５からなる群より選択される３つのソマトスタチンレセプターに対して選択的である（例えば、選択的に結合するか、または選択的に活性化する）。場合によっては、ソマトスタチンレセプターリガンドは、ＳＳＴＲ１〜５からなる群より選択される４つのソマトスタチンレセプターに対して選択的である（例えば、選択的に結合するか、または選択的に活性化する）。例示的な選択的ソマトスタチンレセプターリガンドとしては、以下に限定されないが、Ｒｏｈｒｅｒら、１９９８，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２：７３７に記載されているものが挙げられる。例示的な選択的ソマトスタチンレセプターリガンドとしてはさらに、以下に限定されないが、米国特許出願公開第２００６／００８２９９号に記載されているものが挙げられる。
【００９６】
場合によっては、ソマトスタチンレセプターリガンドは、オクトレオチド、１１１Ｉｎ−オクトレオチド、オクトレオテート、パシレオチド、ランレオチドおよびそれらのアナログまたは誘導体からなる群より選択される。場合によっては、ソマトスタチンレセプターリガンドは、検出可能な標識または細胞傷害剤に結合される。例示的な検出可能な標識としては、スピン標識、蛍光標識および放射性核種が挙げられる。例示的な細胞傷害剤としては、放射性核種および細胞傷害性化学療法薬が挙げられる。放射性核種に結合された例示的なソマトスタチンレセプターリガンドとしては、１２３Ｉ−Ｔｙｒ３−オクトレオチド、１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−Ｄ−Ｐｈｅ１−オクトレオチド、［１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ０］オクトレオチド、［９０Ｙ−ＤＯＴＡ、Ｔｙｒ３］オクトレオチドまたは［１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ、Ｔｙｒ３］オクトレオテートが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｄ．投与方法
【００９７】
副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌腫瘍は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌腫瘍の処置を必要とする被験体において、腫瘍によるＡＣＴＨの分泌を減少させるのに有効な量で、ｉ）糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）；およびｉｉ）ソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログ（ＳＳＡ）を被験体に同時投与または逐次投与することによって処置され得る。ＧＲＡおよびソマトスタチンまたはＳＳＡは、単一の（すなわち、組み合わされた）用量形態で、またはＧＲＡ用量およびソマトスタチンまたはＳＳＡ用量として投与され得る。ＧＲＡを一次投与し、続いて、ソマトスタチンまたはＳＳＡを二次投与し得る。あるいは、ソマトスタチンまたはＳＳＡを一次投与し、続いて、ＧＲＡを二次投与し得る。
【００９８】
場合によっては、二次投与は、一次投与の直後またはほぼ直後である。あるいは、二次投与は、数秒間、数分間、数時間、数日間または数週間遅延され得る。場合によっては、ＧＲＡを一定期間（例えば、数時間、数日間または数週間）反復投与し、次いで、ソマトスタチンまたはＳＳＡを（例えば、単独でまたはＧＲＡと組み合わせて）投与する。場合によっては、ソマトスタチンまたはＳＳＡを一定期間（例えば、数時間、数日間または数週間）反復投与し、次いで、ＧＲＡを（例えば、単独でまたはソマトスタチンもしくはＳＳＡと組み合わせて）投与する。場合によっては、ＧＲＡおよびソマトスタチンまたはＳＳＡの同時投与または逐次投与を一定期間（例えば、数時間、数日間、数週間または数ヶ月間）行った後に、ＧＲＡの投与を一定期間（例えば、数時間、数日間、数週間または数ヶ月間）継続し、ソマトスタチンまたはＳＳＡの投与を一定期間（例えば、数時間、数日間、数週間または数ヶ月間）中断する。
【００９９】
ＧＲＡは、経口投与され得る。例えば、ＧＲＡは、本明細書中に記載される丸剤または液体製剤として投与され得る。あるいは、ＧＲＡは、非経口投与を介して提供され得る。例えば、ＧＲＡは、（例えば、注射または注入によって）静脈内投与され得る。同様に、ソマトスタチンまたはＳＳＡは、例えば、丸剤または液体製剤として経口投与され得る。あるいは、ソマトスタチンまたはＳＳＡは、非経口投与を介して、例えば、静脈内投与、皮下投与または筋肉内投与され得る。本明細書中に記載される化合物および医薬組成物またはその製剤のさらなる投与方法は、以下のセクションＩＶ．Ｂに記載されている。
Ｅ．化合物を試験するための方法
【０１００】
１つもしくはそれより多くの本明細書中に記載される化合物、または１つもしくはそれより多くの本明細書中に記載される化合物を含有する製剤は、糖質コルチコイドレセプター結合もしくは拮抗作用、ソマトスタチンレセプター結合もしくは活性化、またはそれらの組合せについて試験され得る。試験は、インビボまたはインビトロで行われ得る。インビトロアッセイは、糖質コルチコイドレセプターもしくはそのフラグメント、ソマトスタチンレセプターもしくはそのフラグメント、またはそれらの組合せを使用した細胞ベースのアッセイまたは生化学的アッセイ（例えば、結合アッセイ）であり得る。
１）結合アッセイ
【０１０１】
本発明の糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（現在公知のものおよび後に発見されるものの両方）は、種々のアッセイにおいて、例えば、糖質コルチコイドレセプターへの結合について、デキサメタゾンなどの糖質コルチコイドレセプターリガンドと競合する能力についてスクリーニングすることによって、結合活性について試験され得る。同様に、本発明のソマトスタチンレセプターリガンド（現在公知のものおよび後に発見されるものの両方）は、例えば、ソマトスタチンレセプター（例えば、ＳＳＴＲ１〜５のいずれか１つまたはそれらの組合せ）への結合について、ソマトスタチンなどのソマトスタチンレセプターリガンドと競合する能力についてスクリーニングすることによって、結合活性について試験され得る。当業者は、そのような競合結合アッセイを行うためのいくつかの方法があることを認識する。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、糖質コルチコイドレセプターを標識糖質コルチコイドレセプターリガンドとプレインキュベートし、次いで、被験化合物と接触させる。同様に、ソマトスタチンレセプターを標識ソマトスタチンレセプターリガンドとプレインキュベートし、次いで、被験化合物と接触させ得る。このタイプの競合結合アッセイは、本明細書中では結合置換アッセイとも称される。レセプターに結合した標識リガンドの量の変化（例えば、減少）は、被験化合物が潜在的なレセプターアゴニストまたはアンタゴニストであることを示す。場合によっては、標識リガンドは、蛍光標識化合物である。例えば、潜在的な糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストについて試験するために、リガンドは、蛍光標識ステロイドまたはステロイドアナログであり得る。同様に、潜在的なソマトスタチンレセプターリガンドまたはアゴニストについて試験するために、リガンドは、蛍光標識ソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログであり得る。あるいは、レセプターへの被験化合物の結合は、標識被験化合物を用いて直接測定され得る。この後者のタイプのアッセイは、直接結合アッセイと称される。
【０１０３】
直接結合アッセイと競合結合アッセイの両方が、種々の異なる形式で使用され得る。それらの形式は、イムノアッセイおよびレセプター結合アッセイにおいて使用される形式と似ていることがある。競合結合アッセイおよび直接結合アッセイを含む結合アッセイのための種々の形式に関する説明については、Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｄ．Ｓｔｉｔｅｓ  ａｎｄ  Ａ．Ｔｅｒｒ  ｅｄ．）１９９１；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ，Ｅ．Ｔ．Ｍａｇｇｉｏ，ｅｄ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ（１９８０）；および“Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ，”Ｐ．Ｔｉｊｓｓｅｎ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８５）（これらの各々が参照により本明細書中に援用される）を参照のこと。
【０１０４】
固相競合結合アッセイでは、例えば、サンプル化合物は、固体表面に結合した結合剤上の特定の結合部位について、標識アナライトと競合し得る。このタイプの形式では、標識アナライトは、糖質コルチコイドレセプターリガンドであり得、結合剤は、固相に結合した糖質コルチコイドレセプターであり得る。あるいは、標識アナライトは、標識糖質コルチコイドレセプターであり得、結合剤は、固相糖質コルチコイドレセプターリガンドであり得る。同様に、標識アナライトは、ソマトスタチンレセプターリガンドであり得、結合剤は、固相に結合したソマトスタチンレセプターであり得る。あるいは、標識アナライトは、標識ソマトスタチンレセプターであり得、結合剤は、固相ソマトスタチンレセプターリガンドであり得る。結合アッセイでは、捕捉剤に結合した標識アナライトの濃度は、被験化合物の競合能力に反比例する。
【０１０５】
あるいは、競合結合アッセイは、液相において行われ得、当該分野で公知の種々の任意の手法を使用することにより、結合された標識されたタンパク質が、結合していない標識されたタンパク質から分離され得る。例えば、いくつかの手順が、結合したリガンドと過剰量の結合したリガンドとのまたは結合した被験化合物と過剰量の結合していない被験化合物との識別のために開発された。これらには、スクロース勾配における沈降、ゲル電気泳動またはゲル等電点電気泳動による結合した複合体の同定；硫酸プロタミンを用いたレセプター−リガンド複合体の沈殿またはヒドロキシルアパタイト上への吸着；およびデキストランコーティングされた木炭（ＤＣＣ）上への吸着または固定化された抗体への結合による、結合していない化合物またはリガンドの除去が含まれる。分離の後、結合したリガンドまたは被験化合物の量が測定される。
【０１０６】
あるいは、分離工程が必要でない同種の結合アッセイが行われ得る。例えば、糖質コルチコイドレセプターまたはそのリガンド上の標識は、そのリガンドまたは被験化合物への糖質コルチコイドレセプターの結合によって変化され得る。あるいは、ソマトスタチンレセプターまたはそのリガンド上の標識は、そのリガンドまたは被験化合物へのソマトスタチンレセプターの結合によって変化され得る。標識成分のこの変化は、結合アッセイの終了時における標識の測定が、結合状態にあるレセプターの検出または定量を可能にするような、標識によって放出されるシグナルの減少、増加または変化をもたらし得る。場合によっては、公知のＧＲ親和性を有する蛍光標識リガンド（例えば、ステロイドまたはステロイドアナログ）の存在下で被験化合物とＧＲとを接触させ、標識リガンドの蛍光偏光を測定することによって、結合および遊離標識リガンドの量を推定する。場合によっては、公知のソマトスタチンレセプター親和性を有する蛍光標識ソマトスタチンレセプターリガンド（例えば、ソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログ）の存在下で被験化合物とソマトスタチンレセプターとを接触させ、標識リガンドの蛍光偏光を測定することによって、結合および遊離標識リガンドの量を推定する。
【０１０７】
多種多様の標識が使用され得る。その構成要素は、いくつかの方法のうちのいずれか１つによって標識され得る。有用な放射性標識としては、３Ｈ、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃ、または３２Ｐを組み込む標識が挙げられる。有用な非放射性標識としては、フルオロフォア、化学発光物質、リン光性物質、電気化学発光物質などを組み込む標識が挙げられる。蛍光物質は、タンパク質構造のシフトを検出するために使用される分析技術（例えば、蛍光異方性および／または蛍光偏光）において特に有用である。標識の選択は、要求される感度、化合物との結合体化の容易さ、安定性の要件および利用可能な計測装置に依存する。使用され得る様々な標識システムまたはシグナル生成システムの概説として、米国特許第４，３９１，９０４号（その全体がすべての目的のために参照により本明細書中に援用される）を参照のこと。標識は、当該分野で周知の方法に従って、アッセイの所望の成分に直接または間接的に結合され得る。
【０１０８】
ハイスループットスクリーニング法を使用することにより、多数の潜在的な調節因子化合物がアッセイされ得る。次いで、そのような「化合物ライブラリー」は、本明細書中に記載されるような１つまたはそれより多くのアッセイにおいてスクリーニングされることにより、所望の特徴的な活性を示すライブラリーメンバー（特定の化学種またはサブクラス）が同定される。化学ライブラリーの調製およびスクリーニングは、当業者に周知である。化学ライブラリーを調製するためのデバイスは、商業的に入手可能である（例えば、３５７  ＭＰＳ，３９０  ＭＰＳ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｔｅｃｈ，Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ  ＫＹ，Ｓｙｍｐｈｏｎｙ，Ｒａｉｎｉｎ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ，４３３Ａ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ，９０５０  Ｐｌｕｓ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡを参照のこと）。
２）細胞ベースのアッセイ
【０１０９】
本発明の化合物または製剤による糖質コルチコイドレセプターの結合または活性の調節についてアッセイするために、細胞ベースのアッセイは、糖質コルチコイドレセプターを含有するホールセルまたは細胞画分を含み得る。あるいは、本発明の化合物または製剤によるソマトスタチンレセプターの結合または活性の調節についてアッセイするために、細胞ベースのアッセイは、ソマトスタチンレセプター（例えば、ＳＳＴＲ１〜５の１つもしくはそれよりも多くまたはそれらの組合せ）を含有するホールセルまたは細胞画分を含み得る。さらに別の代替案として、本発明の化合物または製剤による糖質コルチコイドレセプターおよび／またはソマトスタチンレセプターの結合または活性の調節についてアッセイするために、細胞ベースのアッセイは、糖質コルチコイドレセプターおよびソマトスタチンレセプター（例えば、ＳＳＴＲ１〜５の１つもしくはそれよりも多くまたはそれらの組合せ）の両方を含有するホールセルまたは細胞画分を含み得る。
【０１１０】
本発明の方法に従って使用され得る例示的な細胞型としては、例えば、任意の哺乳動物細胞（白血球、例えば、好中球、単球、マクロファージ、好酸球、好塩基球、マスト細胞およびリンパ球、例えば、Ｔ細胞およびＢ細胞、白血病、バーキットリンパ腫、腫瘍細胞（マウス乳腺腫瘍ウイルス細胞を含む）、内皮細胞、線維芽細胞、心臓細胞、筋細胞、乳房腫瘍細胞、卵巣癌腫、子宮頸部癌腫、腺癌（adenocarcimonas）、腺腫、下垂体細胞、下垂体腺腫または腺癌細胞、神経内分泌腫瘍細胞、神経膠芽腫、肝臓細胞、腎臓細胞および神経細胞を含む）ならびに酵母を含む真菌細胞が挙げられる。細胞は、初代細胞または腫瘍細胞または他のタイプの不死細胞系であり得る。場合によっては、糖質コルチコイドレセプター、ソマトスタチンレセプター（例えば、ＳＳＴＲ１〜５の１つもしくはそれよりも多くまたはそれらの組合せ）またはそれらの組合せは、内因性バージョンのレセプターを発現しない細胞において発現され得る。
【０１１１】
場合によっては、糖質コルチコイドレセプターまたはソマトスタチンレセプターのフラグメントならびにタンパク質融合物が、スクリーニングに使用され得る。結合についてレセプターリガンドと競合する分子が望まれるとき、使用されるレセプターフラグメントは、それらのリガンド（例えば、デキサメタゾンまたはソマトスタチン）に結合することができるフラグメントであり得る。あるいは、任意のレセプターフラグメントが、レセプターに結合する分子を同定するための標的として使用され得る。糖質コルチコイドレセプターフラグメントには、例えば、少なくとも２０、３０、４０、５０アミノ酸から、糖質コルチコイドレセプターの１アミノ酸だけ除いて全部を含むタンパク質までの任意のフラグメントが含まれ得る。ソマトスタチンレセプターフラグメントには、例えば、少なくとも２０、３０、４０、５０アミノ酸から、ソマトスタチンレセプターの１アミノ酸だけ除いて全部を含むタンパク質までの任意のフラグメントが含まれ得る。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、糖質コルチコイドレセプター活性化によって引き金が引かれるシグナル伝達の減少が、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストを同定するために使用される。糖質コルチコイドレセプターのシグナル伝達の活性は、多くの方法で測定され得る。例えば、下流の分子事象が、シグナル伝達の活性を測定するためにモニターされ得る。下流の事象は、糖質コルチコイドレセプターの刺激の結果として生じるそれらの活性または顕在化を含む。変更されていない細胞における転写活性化および拮抗作用の機能評価において有用な例示的な下流の事象としては、いくつかの糖質コルチコイド応答エレメント（ＧＲＥ）依存性遺伝子（ＰＥＰＣＫ、チロシンアミノトランスフェラーゼ、アロマターゼ）のアップレギュレーションが挙げられる。さらに、ＧＲ活性化に感受性の特定の細胞型（例えば、糖質コルチコイドによってダウンレギュレートされる、骨芽細胞におけるオステオカルシンの発現；糖質コルチコイドによって媒介されるＰＥＰＣＫおよびグルコース−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐａｓｅ）のアップレギュレーションを示す初代肝細胞）が使用され得る。ＧＲＥ媒介性の遺伝子発現は、ＧＲＥによって制御される周知の配列（例えば、レポーター遺伝子構築物の上流にトランスフェクトされたマウス乳腺腫瘍ウイルスプロモーター（ＭＭＴＶ））を使用して、トランスフェクトされた細胞系においても証明された。有用なレポーター遺伝子構築物の例としては、ルシフェラーゼ（ｌｕｃ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）およびクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）が挙げられる。転写抑制の機能評価は、単球またはヒト皮膚線維芽細胞などの細胞系において行われ得る。有用な機能的アッセイとしては、ＩＬ−１ベータによって刺激されるＩＬ−６の発現；コラゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ−２および様々なケモカイン（ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ）のダウンレギュレーション；ＬＰＳによって刺激されるサイトカインの放出、例えば、ＴＮＦα；またはトランスフェクトされた細胞系においてＮＦｋＢもしくはＡＰ−１転写因子によって制御される遺伝子の発現を計測するアッセイが挙げられる。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、ソマトスタチンレセプター活性化によって引き金が引かれるシグナル伝達の増加が、ソマトスタチンレセプターリガンドを同定するために使用される。ソマトスタチンレセプターのシグナル伝達の活性は、多くの方法で測定され得る。例えば、下流の分子事象が、シグナル伝達の活性を測定するためにモニターされ得る。下流の事象は、ソマトスタチンレセプターの刺激の結果として生じるそれらの活性または顕在化を含む。潜在的なソマトスタチンレセプターアンタゴニストの機能評価において有用な例示的な下流の事象としては、アデニリルシクラーゼ活性の減少、サイクリックＡＭＰもしくはカルシウムの減少、ｃＧＭＰの増加、カリウム（Ｋｃ）チャネルの過分極、電位依存性Ｃａ２ｃチャネルの閉鎖、細胞内Ｃａ２ｃ流入もしくは濃度の減少、またはそれらの組合せが挙げられる。加えてまたはあるいは、潜在的なソマトスタチンレセプターアンタゴニストの機能評価において有用な例示的な下流の事象としては、ＳＨＰ１、ＳＨＰ２、ＰｔＰｈ、Ｓｒｃ、Ｒａｓ、Ｒａｓ１−ＧＴＰ、Ａｋｔ、ＥＲＫ１／２、ｐ３８、ＡＴＦ２、１つもしくはそれより多くのカスパーゼ、ｐ５３／Ｂａｘ、ＴＳＣ２／ＴＳＣ１、アポトーシス、一酸化窒素産生、グアニル酸シクラーゼ、ＺＡＣ１発現、細胞周期停止またはそれらの組合せの活性化が挙げられ得る。加えてまたはあるいは、潜在的なソマトスタチンレセプターアンタゴニストの機能評価において有用な例示的な下流の事象としては、ＧＳＫ３ｂ、ｍＴＯＲの阻害、細胞成長、細胞増殖、ホルモン分泌またはそれらの組合せが挙げられ得る。ソマトスタチンレセプターの１つまたはそれより多くのサブタイプに特異的な経路を含むソマトスタチンレセプター活性化のさらなるシグナル伝達経路は、Ｃｕｅｖａｓ−Ｒａｍｏｓ＆Ｆｌｅｓｅｒｉｕ  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（２０１４）５２，Ｒ２２３−Ｒ２４０に記載されている。
【０１１４】
ホールセルアッセイにおいて試験される化合物は、細胞傷害アッセイにおいても試験され得る。細胞傷害アッセイは、感知された作用が、非糖質コルチコイドレセプターに結合する細胞の作用に起因する程度を測定するために使用される。例示的な実施形態において、細胞傷害アッセイは、恒常的に活性な細胞を被験化合物と接触させる工程を含む。細胞活性の任意の減少は、細胞傷害作用を示唆する。
３）特異性アッセイ
【０１１５】
本発明の化合物は、特異性アッセイ（本明細書中で選択性アッセイとも称される）に供され得る。代表的には、特異性アッセイは、糖質コルチコイドレセプターに結合する化合物をインビトロにおいてまたは細胞ベースのアッセイにおいて、非糖質コルチコイドレセプターコントロールタンパク質に結合する程度について試験することを含む。同様に、特異性（ｓｐｅｃｆｉｃｉｔｉｙ）アッセイは、ソマトスタチンレセプターに結合する化合物をインビトロにおいてまたは細胞ベースのアッセイにおいて、非ソマトスタチンレセプターコントロールタンパク質にまたは異なるソマトスタチンレセプターサブタイプに結合する程度について試験することを含み得る。選択性アッセイは、上に記載されたように、インビトロにおいてまたは細胞ベースの系において行われ得る。結合は、抗体、レセプター、酵素などを含む任意の適切なコントロールタンパク質に対して試験され得る。例示的な実施形態において、コントロールタンパク質は、細胞表面レセプターまたは核レセプターである。別の例示的な実施形態において、コントロールタンパク質は、ステロイドレセプター（例えば、エストロゲンレセプター、プロゲステロンレセプター、アンドロゲンレセプターまたは鉱質コルチコイドレセプター）である。
ＩＶ．医薬組成物
【０１１６】
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストおよび薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本発明のソマトスタチンレセプターリガンドおよび薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストおよびソマトスタチンレセプターリガンドならびに薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１１７】
Ａ．製剤
本発明の組成物は、多種多様の経口、非経口および局所的剤形で調製され得る。経口調製物としては、患者による経口摂取に適した、錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、舐剤、カシェ剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液などが挙げられる。本発明の組成物はまた、注射によって、すなわち、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、または腹腔内に、投与され得る。また、本明細書中に記載される組成物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与され得る。さらに、本発明の組成物は、経皮的に投与され得る。本発明の組成物は、眼内経路、膣内経路および直腸内経路（坐剤を含む）、ガス注入、散剤およびエアロゾル製剤によっても投与され得る（例えば、ステロイド吸入剤について、Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７−１１９３，１９９５；Ｔｊｗａ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７−１１１，１９９５を参照のこと）。したがって、本発明は、薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤および本発明の化合物を含む薬学的組成物も提供する。
【０１１８】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、薬学的に許容され得るキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体の形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体のキャリアは、希釈剤、香味料、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料として作用し得る１つまたはそれより多くの物質であり得る。製剤化および投与のための手法に関する詳細は、科学文献および特許文献に十分に記載されており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ”）の最新版を参照のこと。
【０１１９】
散剤において、キャリアは、微粉化された固体であり、それは、微粉化された活性な成分とともに混合物中に存在する。錠剤において、活性な成分は、必要な結合特性を有するキャリアと好適な比率で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。その散剤および錠剤は、好ましくは、５％または１０％〜７０％の本発明の化合物を含む。
【０１２０】
好適な固体の賦形剤としては、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガント；低融点ろう；カカオバター；炭水化物；糖（ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール、トウモロコシ、コムギ、イネ、ジャガイモまたは他の植物由来のデンプンを含むがこれらに限定されない）；セルロース（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム）；およびゴム（アラビアおよびトラガントを含む）；ならびにタンパク質（ゼラチンおよびコラーゲンを含むがこれらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。所望であれば、崩壊剤または可溶化剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））を加えてもよい。
【０１２１】
糖衣錠コアには、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／もしくは二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物も含み得る好適なコーティング剤（例えば、濃縮された糖の溶液）が提供される。生成物の識別のため、または活性な化合物の量（すなわち、投与量）を特徴付けるために、染料または色素が、錠剤または糖衣錠コーティングに加えられてもよい。本発明の医薬品はまた、例えば、ゼラチンからできた押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよびコーティング剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）からできた密封された軟カプセルを使用して、経口的に使用され得る。押し込み型カプセルは、充填剤または結合剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）、滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）および必要に応じて安定剤と混合される本発明の化合物を含み得る。軟カプセルでは、本発明の化合物は、安定剤を含むまたは含まない好適な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール）に溶解または懸濁され得る。
【０１２２】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオバターなどの低融点ろうをまず融解し、本発明の化合物を、撹拌することによってその中に均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を都合のよいサイズのモールドに注ぎ込み、冷却し、それにより、凝固させる。
【０１２３】
液体の形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口の注射のために、液体の調製物は、例えば、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化され得る。
【０１２４】
経口使用に適した水溶液は、１つまたはそれより多くの本発明の化合物を水に溶解し、所望のとおり、好適な着色剤、香料、安定剤および増粘剤を加えることによって、調製され得る。経口使用に適した水性懸濁液は、微粉化された活性な成分を、粘稠性の材料（例えば、天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）および分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノ−オレエート）またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート）とともに水に分散することによって、生成され得る。その水性懸濁液は、１つまたはそれより多くの保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１つまたはそれより多くの着色剤、１つまたはそれより多くの香味料および１つまたはそれより多くの甘味剤（例えば、スクロース、アスパルテームまたはサッカリン）も含み得る。製剤は、オスモル濃度について調整され得る。
【０１２５】
使用する直前に、経口投与用の液体の形態の調製物に変換されることが意図された固体の形態の調製物も含められる。そのような液体の形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、活性な成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
【０１２６】
本発明の化合物を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはやし油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）；またはこれらの混合物に懸濁することによって、油性懸濁液が製剤化され得る。その油性懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）は、美味な経口調製物を提供するために加えられ得る。これらの製剤は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって、保存することができる。注射可能な油性ビヒクルの例として、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３−１０２，１９９７を参照のこと。本発明の薬学的製剤は、水中油型エマルジョンの形態でもあり得る。油相は、上に記載された、植物油もしくは鉱油またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノ−オレエート）およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート）が挙げられる。エマルジョンは、シロップ剤およびエリキシル剤の製剤におけるように、甘味剤および香味料も含み得る。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤または着色剤も含み得る。
【０１２７】
１つまたはそれより多くの本発明の組成物は、身体内での緩徐な放出のためにミクロスフェアとしても送達され得る。１つまたはそれより多くの本発明の組成物は、身体内での緩徐な放出のためにゲルデポーとして送達され得る。例えば、ミクロスフェアは、皮下にゆっくり放出する薬物含有ミクロスフェアの皮内注射を介した投与のために製剤化され得る（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照のこと；生分解性で注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ  Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を参照のこと）；または経口投与用のミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を参照のこと）。経皮的経路と皮内経路の両方が、数週間または数ヶ月間にわたって一定の送達をもたらす。一実施形態において、ソマトスタチンアナログは、液体希釈剤および注射における懸濁のためにミクロスフェア粉末の形態である。場合によっては、懸濁ミクロスフェア製剤は、長時間作用型放出投与形態を提供する。一実施形態において、ソマトスタチンアナログは、オートゲル、例えば有効成分および水の過飽和ゲルの形態である。場合によっては、オートゲル製剤は、持続放出投与形態を提供する。
【０１２８】
別の実施形態において、本発明の組成物は、非経口投与（例えば、静脈内（ＩＶ）投与または体腔もしくは器官の管腔への投与）のために製剤化され得る。投与用の製剤は、通常、薬学的に許容され得るキャリアに溶解された本発明の組成物の溶液を含む。使用することができる許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水およびリンガー溶液、等張性塩化ナトリウムである。さらに、滅菌された固定油が、慣習的に溶媒または懸濁媒として使用され得る。この目的のために、合成のモノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激の固定油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物の調製において同様に使用され得る。これらの溶液は、滅菌されており、通常、望ましくない物質を含まない。これらの製剤は、従来の周知の滅菌手法によって滅菌され得る。それらの製剤は、生理学的条件に近づけるために必要とされるような薬学的に許容され得る補助物質（例えば、ｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなど）を含み得る。これらの製剤における本発明の組成物の濃度は、大きく変動し得、選択される特定の投与様式および患者のニーズに従って、主に、液量、粘度、体重などに基づいて選択され得る。ＩＶ投与の場合、その製剤は、滅菌された注射可能な調製物（例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液）であり得る。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な製剤は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液）でもあり得る。
【０１２９】
別の実施形態において、本発明の組成物の製剤は、リポソームを使用することによって送達され得、そのリポソームは、細胞膜と融合するか、またはエンドサイトーシスされ、すなわち、そのリポソームに結合されたリガンド、または細胞の表面膜タンパク質レセプターに結合するオリゴヌクレオチドに直接結合されたリガンドを使用することによって送達されて、エンドサイトーシスがもたらされる。特に、リポソーム表面が、標的細胞に特異的なリガンドを有するか、または別途、特定の器官に優先的に方向づけられている場合に、リポソームを使用することによって、インビボにおいて本発明の組成物を標的細胞に送達することに焦点を合わせることができる（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を参照のこと）。
【０１３０】
脂質ベースの薬物送達系には、脂質溶液、脂質エマルジョン、脂質分散液、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）および自己微小乳化薬物送達系（ＳＭＥＤＤＳ）が含まれる。特に、ＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＤＤＳは、自発的に水性媒質に分散し得、微細なエマルジョン（ＳＥＤＤＳ）またはマイクロエマルジョン（ＳＭＥＤＤＳ）を形成し得る、脂質の等方性混合物、界面活性剤および共界面活性剤である。本発明の製剤化において有用な脂質としては、任意の天然または合成の脂質（ゴマ種子油、オリーブ油、ひまし油、落花生油、脂肪酸エステル、グリセロールエステル、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）およびＰｅｃｅｏｌ（登録商標）を含むがこれらに限定されない）が挙げられる。
【０１３１】
Ｂ．投与
１つまたはそれより多くの本発明の化合物または組成物は、経口、非経口および局所的方法を含む任意の好適な手段によって送達され得る。局所的経路による経皮的投与方法は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、散剤およびエアロゾルとして製剤化され得る。
【０１３２】
医薬品は、好ましくは、単位剤形で存在する。そのような形態において、調製物は、適切な量の本発明の化合物および組成物を含む単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得、その包装は、別々の量の調製物を含む（例えば、パック詰めされた錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル内の散剤）。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくは舐剤自体であり得るか、または包装された形態の適切な数のこれらのいずれかであり得る。
【０１３３】
本発明の化合物および組成物は、他の作用物質と共投与され得る。共投与には、他の作用物質の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０または２４時間以内の本発明の化合物または組成物の投与が含まれる。共投与には、同時、ほぼ同時（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０または３０分以内）または任意の順序での順次の投与も含まれる。さらに、本発明の化合物および組成物は各々、１日あたりの好ましい投与量レベルを提供するために、１日に１回、または１日あたり２回、３回もしくはそれより多くの回数で投与され得る。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、共投与は、共製剤化、すなわち、本発明の化合物および組成物ならびに他の任意の作用物質を含む単一の薬学的組成物を調製することによって、達成され得る。あるいは、様々な成分が、別々に製剤化され得る。
【０１３５】
本発明の化合物および組成物ならびに他の任意の作用物質は、任意の好適な量で存在し得、被験体の体重および年齢、疾患の状態などを含むがこれらに限定されない様々な因子に依存し得る。好適な投与量の範囲は、約０．１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇまたは約１ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇまたは約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇまたは約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇを含む。好適な投与量は、約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇも含む。
【０１３６】
糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）は、約０．１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇのＧＲＡの用量で、ソマトスタチンレセプターリガンド（例えば、ソマトスタチンまたはそのアナログ）と共に同時投与または逐次投与され得る。場合によっては、ＧＲＡは、約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇのＧＲＡの用量で、ソマトスタチンレセプターリガンド（例えば、ソマトスタチンまたはそのアナログ）と共に同時投与または逐次投与され得る。場合によっては、ＧＲＡは、約０．１、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１２５、または１５０ｍｇ／ｋｇのＧＲＡの用量で、ソマトスタチンレセプターリガンド（例えば、ソマトスタチンまたはそのアナログ）と共に同時投与または逐次投与され得る。場合によっては、上記ＧＲＡ投与量の１つもしくはそれよりも多くまたは上記ＧＲＡ用量範囲の１つ内の用量は、１日に約４回、１日に３回、１日に１回、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、または１ヶ月に１回投与され得る。場合によっては、被験体は、高用量の（例えば、５００ｍｇまたはそれを超える）ＧＲＡを一定期間（例えば、１週間にわたって１日に２回）投与され、次いで、低用量の（例えば、１００ｍｇまたはそれ未満の）ＧＲＡを一定期間投与される。
【０１３７】
ソマトスタチンレセプターリガンド（例えば、ソマトスタチンまたはＳＳＡ）は、約０．１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇのソマトスタチンレセプターリガンドの用量で、ＧＲＡと共に同時投与または逐次投与され得る。場合によっては、ソマトスタチンレセプターリガンドは、約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇのソマトスタチンレセプターリガンドの用量で、ＧＲＡと共に同時投与または逐次投与され得る。場合によっては、ソマトスタチンレセプターリガンドは、約０．１、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１２５、または１５０ｍｇ／ｋｇのソマトスタチンレセプターリガンドの用量で、ＧＲＡと共に同時投与または逐次投与され得る。場合によっては、上記ソマトスタチンレセプターリガンド投与量の１つもしくはそれよりも多くまたは上記ソマトスタチンレセプターリガンド用量範囲の１つ内の用量は、１日に約４回、１日に３回、１日に１回、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、または１ヶ月に１回投与され得る。場合によっては、被験体は、高用量の（例えば、５００ｍｇまたはそれを超える）ソマトスタチンレセプターリガンドを一定期間（例えば、１週間にわたって１日に２回）投与され、次いで、低用量の（例えば、１００ｍｇまたはそれ未満の）ソマトスタチンレセプターリガンドを一定期間投与される。
【０１３８】
組成物は、他の適合性の治療剤も含み得る。本明細書中に記載される化合物は、互いに、糖質コルチコイドレセプターをアンタゴナイズする際に有用であると公知の他の活性な作用物質と、または単独では有効ではないことがあるが活性な作用物質の有効性に寄与し得る補助剤と、組み合わせて使用され得る。
【０１３９】
本明細書中で使用されてきた用語および表現は、説明的であって限定ではない用語として使用され、示されるおよび記載される特性またはその一部の等価物を排除するそのような用語および表現の使用は意図されておらず、様々な改変が、特許請求される本発明の範囲内であり得ると認識される。さらに、本発明の任意の実施形態のいずれか１つまたはそれより多くの特性は、本発明の範囲から逸脱せずに、本発明の他の任意の実施形態のいずれか１つまたはそれより多くの他の特性と組み合され得る。本明細書に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、それらの全体がすべての目的のために参照により本明細書によって援用される。
【実施例】
【０１４０】
Ｖ．実施例
実施例１：異所性ＡＣＴＨ分泌腫瘍を有する被験体の処置
肝臓ガストリノーマへと転移する異所性ＡＣＴＨ分泌膵臓神経内分泌腫瘍を有するヒト患者は、異所性クッシング症候群の症候を示した。最大推奨用量の長時間作用型（ＬＡＲ）オクトレオチドで患者を処置し、部分的な生化学的応答は認められたが（ＡＣＴＨが５１７ｐｇ／ｍＬ（１１３．７ｐｍｏｌ／Ｌ）から３４５ｐｇ／ｍＬ（７５．９ｐｍｏｌ／Ｌ）に減少）、クッシング症候は制御されなかった。オクトレオチドＬＡＲによる３ヶ月間の治療後に、患者は、手術不可能な高コルチゾール血症のためのミフェプリストン（ＭＩＦＥ）の２４週間の第３相臨床試験に登録された。
【０１４１】
ＭＩＦＥの開始前に、ベースライン尿中遊離コルチゾール（ＵＦＣ）は２２５０ｍｃｇ／２４時間（６２０７ｎｍｏｌ／２４時間）であり、ＡＣＴＨは３４５ｐｇ／ｍＬ（７５．９ｐｍｏｌ／Ｌ）であった。深夜唾液コルチゾール（１．７１ｍｃｇ／ｄＬ（４７．２ｎｍｏｌ／Ｌ））および血清コルチゾール（４６ｍｃｇ／ｄＬ（１２５６ｎｍｏｌ／Ｌ））も上昇した（表１）。登録時点において、患者は、満月状顔貌、多血症、ならびに頸背部および鎖骨上の脂肪パッドの拡大；紫色の線条；易傷性；浮腫；および近位筋の弱さ（これは非常に重度であったので、彼は、手を使用せずに椅子から立ち上がることができなかった）を含むクッシング様特徴を明らかに有していた。彼はまた、進行中の糖尿病、うつ病、および低カリウム血症に関連する高血圧症を有していた。
【０１４２】
ミフェプリストンを３００ｍｇの１日用量で開始し、１２００ｍｇ／プロトコールに徐々に増加させた。試験期間中、患者は、オクトレオチドＬＡＲを継続して受けた。４週目までに、インスリン治療を中断し、１２週目までに、彼のクッシング様特徴は本質的に解消された。臨床的改善に加えて、ミフェプリストンおよびオクトレオチドＬＡＲによる治療中に、コルチゾールおよびＡＣＴＨの劇的な減少が認められた（図１、表１）。２０週目において、著明な疲労、食欲不振および吐き気のために、ミフェプリストンを一時的に中止した。次いで、ミフェプリストンを９００ｍｇの１日用量で再開し、１週間後に６００ｍｇに減少させた；オクトレオチドＬＡＲ用量に変更はなかった。２４週目において、彼のＵＦＣおよびＡＣＴＨレベルは、それぞれ４３４ｍｃｇ／２４時間（１１９８．７ｎｍｏｌ／２４時間）および３０４ｐｇ／ｍＬ（６６．９ｐｍｏｌ／Ｌ）であり、ミフェプリストンを試験プロトコールごとに中止した。ミフェプリストンの使用中止中、コルチゾールおよびＡＣＴＨが上昇し、ミフェプリストンを中止した１２日後に、ＥＡＳの臨床徴候および症候が再発した。２週間後、彼のＵＦＣおよびＡＣＴＨは、それぞれ４７１６ｍｃｇ／２４時間（１３０１６ｎｍｏｌ／２４時間）および６５２ｐｇ／ｍＬ（１４３．４ｐｍｏｌ／Ｌ）に増加した（図１、表１）。さらに１２ヶ月間の延長期間にわたって、ミフェプリストンを再開した。２ヶ月後、オクトレオチドＬＡＲを中断し、ＣＳ関連症候の制御のために、患者はミフェプリストンを継続した。延長試験では、コルチゾールおよびＡＣＴＨデータの収集の回数は、あまり頻繁ではなかった。オクトレオチドを中断した時点において、患者のＡＣＴＨおよび血清コルチゾールは、それぞれ６５２ｐｇ／ｍＬ（１４３．４ｐｍｏｌ／Ｌ）および６７．８ｍｃｇ／ｄＬ（１８７１ｎｍｏｌ／Ｌ）であった。延長段階の１２ヶ月後、ＡＣＴＨ（３７３８ｐｇ／ｍＬ（８２２．４ｐｍｏｌ／Ｌ））、血清コルチゾール（１３５．２ｍｃｇ／ｄＬ（３７３２ｎｍｏｌ／Ｌ））、およびＵＦＣ（１０７１６．５ｍｃｇ／２４時間（２９５７７．５ｎｍｏｌ／２４時間））のかなりの増加が観察された。
【表１】
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【図１】
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【国際調査報告】
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