(57)【要約】  本発明は、フッ素置換ＣＢＤ化合物、その組成物、及び、医薬品の製造におけるこれらの使用に関する。【選択図】図１
2018529636.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）を有する化合物であって：
2018529636.tif 000065
ここで、
2018529636.tif 000066
は、単結合又は二重結合であり；
Ｒ１は、各々が選択的に少なくとも一のＦで置換された、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ２は、各々が選択的に少なくとも一のＦで置換された、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つがＨと異なる場合、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、から選択され；
Ｒ５は、各々が選択的に、−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも一の置換基によって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ５−Ｃ１２アルキル、直鎖又は分枝Ｃ５−Ｃ９アルコキシ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ７エーテルから選択され；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択され；及び
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つがＦであるか、あるいはＲ１とＲ２の少なくとも一つがＦで置換されている場合、各々が選択的にＨとＦから選択される；
化合物。
【請求項２】
一般式（Ｉａ）を有する化合物であって：
2018529636.tif 000067
ここで、
2018529636.tif 000068
は単結合又は二重結合であり；
Ｒ１は、各々が選択的に少なくとも一のＦで置換された、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ２は、各々が選択的に少なくとも一のＦで置換された、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つがＨと異なる場合、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、から選択され；
Ｒ５は、選択的に、−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも一の置換基によって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ５アルキルであり、；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択され；及び
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つがＦであるか、あるいはＲ１とＲ２の少なくとも一つがＦで置換されている場合、各々が選択的にＨとＦから選択される；
化合物。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）を有する化合物であって：
2018529636.tif 000069
ここで、
2018529636.tif 000070
は単結合又は二重結合であり；
Ｒ１は、各々が選択的に少なくとも一のＦで置換された、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つがＨと異なる場合、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、から選択され；
Ｒ５は、各々が選択的に、−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも一の置換基によって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ５−Ｃ１２アルキル、直鎖又は分枝Ｃ５−Ｃ９アルコキシ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ７エーテルであり、；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択され；及び
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つがＦであるか、あるいはＲ１がＦで置換されている場合、各々が選択的にＨとＦから選択される；
化合物。
【請求項４】
一般式（ＩＩａ）を有する化合物であって：
2018529636.tif 000071
ここで、
2018529636.tif 000072
は単結合又は二重結合であり；
Ｒ１は、各々が選択的に少なくとも一のＦで置換された、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つがＨと異なる場合、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、から選択され；
Ｒ５は、選択的に−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも一の置換基によって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ５アルキルであり、；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択され；及び
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つがＦであるか、あるいはＲ１がＦで置換されている場合、各々が選択的にＨとＦから選択される；
化合物。
【請求項５】
一般式（ＩＩＩ）を有する化合物であって：
2018529636.tif 000073
ここで、
2018529636.tif 000074
は単結合又は二重結合であり；
Ｒ１は、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ２は、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つがＨと異なる場合、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、から選択され；
Ｒ５は、各々が選択的に−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも一の置換基によって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ５−Ｃ１２アルキル、直鎖又は分枝Ｃ５−Ｃ９アルコキシ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ７エーテルであり、；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択され；及び
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４は、Ｒ１３、Ｒ１４、の少なくとも一つがＦであれば、各々が選択的にＨとＦから選択される；
化合物。
【請求項６】
一般式（ＩＩＩａ）を有する化合物であって：
2018529636.tif 000075
ここで、
2018529636.tif 000076
は単結合又は二重結合であり；
Ｒ１は、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ２は、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つがＨと異なる場合、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、から選択され；
Ｒ５は、各々が選択的に−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも一の置換基によって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ５アルキルであり、；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択され；及び
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４は、Ｒ１３、Ｒ１４、の少なくとも一つがＦであれば、各々が選択的にＨとＦから選択される；
化合物。
【請求項７】
一般式（ＩＶ）の化合物であって：
2018529636.tif 000077
ここで、
2018529636.tif 000078
は単結合又は二重結合であり；
Ｒ１は、各々が選択的に少なくとも一のＦによって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ２は、各々が選択的に少なくとも一のＦによって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つがＨと異なる場合、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、から選択され；
Ｒ５は、各々が選択的に−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも一の置換基によって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ５−Ｃ１２アルキル、直鎖又は分岐Ｃ５−Ｃ９アルコキシ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ７エーテルから選択され；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択され；及び
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６は、Ｒ１５、Ｒ１６の少なくとも一つがＦであるか、あるいはＲ１とＲ２の少なくとも一つがＦで置換されていれば、各々が選択的にＨとＦから選択される；
化合物。
【請求項８】
一般式（ＩＶａ）の化合物であって：
2018529636.tif 000079
ここで、
2018529636.tif 000080
は単結合又は二重結合であり；
Ｒ１は、各々が選択的に少なくとも一のＦによって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ２は、各々が選択的に少なくとも一のＦによって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つがＨと異なる場合、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、から選択され；
Ｒ５は、選択的に−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも一の置換基によって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ５アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択され；及び
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６は、Ｒ１５、Ｒ１６の少なくとも一つがＦであるか、あるいはＲ１とＲ２の少なくとも一つがＦで置換されていれば、各々が選択的にＨとＦから選択される；
化合物。
【請求項９】
請求項１又は２に記載の化合物において、
2018529636.tif 000081
2018529636.tif 000082
が除外されている、化合物。
【請求項１０】
請求項３乃至６のいずれか１項に記載の化合物において、ＨＵ−４７４と及び４’−フルオロカンナビジオール二酢酸塩が除外されている、化合物。
【請求項１１】
請求項７又は８に記載の化合物において、ＨＵ−４７５、化合物Ａ、及び化合物（Ｂ）が除外されている、化合物。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の化合物において、
2018529636.tif 000083
が二重結合である、化合物。
【請求項１３】
請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物において、Ｒ１が、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８であり；Ｒ３とＲ４が各々独立して−ＯＲ１０であり；Ｒ１０がＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキルである、化合物。
【請求項１４】
請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物において、Ｒ１が直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ３とＲ４がＯＨである、化合物。
【請求項１５】
請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物において、Ｒ３とＲ４が各々独立してＨ、−ＯＨ１０、及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２から選択され；Ｒ１０がＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択され、Ｒ１２がＨ、ＯＨ、又は直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミンから選択される、化合物。
【請求項１６】
請求項１、３、５、７、又は１２乃至１５のいずれか１項に記載の化合物において、Ｒ５が直鎖又は分枝Ｃ５−Ｃ１２アルキルである、化合物。
【請求項１７】
請求項１、３、５、７、又は１２乃至１６のいずれか１項に記載の化合物において、いくつかの実施例では、Ｒ５が直鎖又は分枝Ｃ５アルキルである、化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６の少なくとも一つがＦである、化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ１３とＲ１４の少なくとも一つがＦである、化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ１５とＲ１６の少なくとも一つがＦである、化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ１とＲ２の少なくとも一つがＦで置換されている、化合物。
【請求項２２】
請求項１３に記載の化合物において、Ｒ１が、各々がＦで置換された、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択された、化合物。
【請求項２３】
請求項１３に記載の化合物において、Ｒ２が、各々がＦで置換された、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択された、化合物。
【請求項２４】
一般式（Ｖ）を有するの化合物であって：
2018529636.tif 000084
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に規定した通りである、化合物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の化合物において、Ｒ５が直鎖又は分岐Ｃ５−Ｃ１２アルキルである、化合物。
【請求項２６】
請求項２４に記載の化合物において、Ｒ５が直鎖又は分岐Ｃ５アルキルである、化合物。
【請求項２７】
請求項２５又は２６に記載の化合物において、ＨＵ−４７４及び４’−フルオロ−カンナビジオール二酢酸塩が除外されている、化合物。
【請求項２８】
請求項１乃至２７のいずれか１項に記載の化合物であって、一般式（ＶＩ）の化合物を有し：
2018529636.tif 000085
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５及びＲ１６は、上記に規定した通りである、化合物。
【請求項２９】
請求項２７に記載の化合物において、Ｒ５が直鎖又は分岐Ｃ５−Ｃ１２アルキルである、化合物。
【請求項３０】
請求項２７に記載の化合物において、Ｒ５が直鎖又は分岐Ｃ５アルキルである、化合物。
【請求項３１】
請求項３１に記載の化合物において、ＨＵ−４７５が除外されている、化合物。
【請求項３２】
以下の式：
2018529636.tif 000086
の一つから選択された化合物。
【請求項３３】
請求項１乃至３２のいずれか１項に記載の少なくとも一の化合物を含む組成物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の組成物において、当該組成物が医薬組成物である組成物。
【請求項３５】
請求項１乃至３２のいずれか１項に記載の少なくとも一の化合物を含む組成物が抗酸化性組成物である、組成物。
【請求項３６】
精神障害、炎症、酸化関連疾患、関節リュウマチ、心臓血管疾患、肥満、糖尿病および関連する障害及び症状、嘔吐及び悪心、心筋に関連する虚血性／再灌流障害、肝臓又は腎臓疾患、低酸素／虚血性障害、神経性疾患又は損傷による神経損傷、癌及び癌化学療法に対する抵抗力、癲癇及び引き付け、及びこれらに関連するあらゆる状態又は症状の治療に使用する、請求項１乃至３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
請求項３６に記載の化合物において、炎症に関連する上記疾病、疾患、障害又は症状が、関節リュウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、糖尿病、及びこれらの組み合わせから選択される、化合物。
【請求項３８】
請求項３６に記載の化合物において、前記疾患が、炎症に関連する精神的疾患、疾病、又は障害、又は症状である、化合物。
【請求項３９】
前記精神疾患、疾病又は障害、またはこれに関連する症状が、不安、ストレス、鬱病、総合失調症、パニック、薬物乱用離脱症状、中毒性物質の報償促進効果、記憶喪失、薬物乱用に関連する精神病症状、から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
酸化ストレスの低減に使用する請求項１乃至３２に記載の化合物。
【請求項４１】
酸化ストレスによって生じる又はこれに関連する疾患、疾病、又は障害の治療に使用する請求項１乃至３２に記載の化合物。
【請求項４２】
前記酸化ストレスによって生じる又はこれに関連する疾患、疾病、又は障害が、癌、酸化による神経症、フリーラジカルに関連する疾患、局所貧血、虚血性再灌流障害、炎症性疾患、全身性紅斑性狼瘡、心筋虚血又は心筋梗塞、脳血管障害、手術による局所貧血、外傷性出血、脊髄外傷、ダウン症、クローン病、自己免疫性疾患、白内障形成、ぶどう膜炎、気腫、胃潰瘍、酸素中毒、新生組織形成、望ましくない細部アポトーシス、放射線障害、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
ＣＮＳの酸化に関連する疾患、障害、又は疾病の治療に使用する請求項１乃至３２に記載の化合物。
【請求項４４】
パーキンソン病、アルツハイマー病、及びＨＩＶ認知症；自己免疫神経変、低酸素又は無酸素神経障害、呼吸停止又は心停止、及び溺死、脳外科手術又は外傷によって生じる酸素欠乏症、及びこれらの組み合わせ、から選択された疾患、障害又は疾病の少なくとも一つに罹患している対象における神経性ダメージの防止、停止、又は治療に使用する、請求項１乃至３２に記載の化合物。
【請求項４５】
局所貧血又は中枢神経の神経変性疾患の治療に用いる、請求項１ないし３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
前記局所貧血又は神経変性疾患が、虚血性梗塞、アルツハイマー病、パーキンソン病、ヒト免疫血管ウィルス性認知症、ダウン症、及び心臓疾患又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
医薬品の製造における、請求項１乃至３２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４８】
精神障害、炎症、酸化関連疾患、関節リュウマチ、心臓血管疾患、肥満、糖尿病および関連する障害及び症状、嘔吐及び悪心、心筋に関連する虚血性／再灌流障害、肝臓又は腎臓疾患、低酸素／虚血性障害、神経性疾患又は損傷による神経損傷、癌及び癌化学療法に対する抵抗力、癲癇及び引き付け、及びこれらに関連するあらゆる状態又は症状からなる群から選択された、少なくとも一の疾病、疾患又は障害の治療用薬剤の製造における、請求項１乃至３２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４９】
酸化ストレスを低減させる薬剤の製造における、請求項１乃至３２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５０】
酸化ストレスによって引き起こされるまたはこれに関連する疾患、疾病、又は障害の治療用薬剤の製造における、請求項１乃至３２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５１】
前記酸化ストレスによって生じる又はこれに関連する疾患、疾病、又は障害が、癌、酸化による神経症、フリーラジカルに関連する疾患、局所貧血、虚血性再灌流障害、炎症性疾患、全身性紅斑性狼瘡、心筋虚血又は心筋梗塞、脳血管障害、手術による局所貧血、外傷性出血、脊髄外傷、ダウン症、クローン病、自己免疫性疾患、白内障形成、ぶどう膜炎、気腫、胃潰瘍、酸素中毒、新生組織形成、望ましくない細部アポトーシス、放射線障害、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
ＣＮＳの酸化に関連する疾患、障害、又は疾病の治療用薬剤の製造における請求項１乃至３２に記載の化合物の使用。
【請求項５３】
パーキンソン病、アルツハイマー病、及びＨＩＶ認知症；自己免疫神経変、低酸素又は無酸素神経障害、呼吸停止又は心停止、及び溺死、脳外科手術又は外傷によって生じる酸素欠乏症、及びこれらの組み合わせ、から選択された疾患、障害又は疾病の少なくとも一つに罹患している対象における神経性ダメージを防止、停止、又は治療する薬剤の製造における、請求項１乃至３２に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
局所貧血又は中枢神経の神経変性疾患の治療用薬剤の製造における、請求項１ないし３２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
前記局所貧血又は神経変性疾患が、虚血性梗塞、アルツハイマー病、パーキンソン病、ヒト免疫血管ウィルス性認知症、ダウン症、及び心臓疾患又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
炎症に関連する治療を要している患者の炎症に関連する疾病、疾患、障害、又は症状を治療する方法であって、当該患者に、請求項１乃至３２のいずれか１項に記載の少なくとも一の化合物を有効量投与するステップを具える方法。
【請求項５７】
酸化ストレスの低減を要している患者の組織又は器官にある酸化ストレスを低減する方法であって、当該患者に、請求項１乃至３２のいずれか１項に記載の少なくとも一の化合物を有効量投与するステップを具える方法。
【請求項５８】
治療を要している患者の酸化ストレスによって引き起こされる又はこれに関連する疾患、疾病、又は障害を治療する方法であって、当該患者に、請求項１乃至３２のいずれか１項に記載の少なくとも一の化合物を有効量投与するステップを具える方法。
【請求項５９】
前記酸化ストレスによって生じる又はこれに関連する疾患、疾病、又は障害が、癌、酸化による神経症、フリーラジカルに関連する疾患、局所貧血、虚血性再灌流障害、炎症性疾患、全身性紅斑性狼瘡、心筋虚血又は心筋梗塞、脳血管障害、手術による局所貧血、外傷性出血、脊髄外傷、ダウン症、クローン病、自己免疫性疾患、白内障形成、ぶどう膜炎、気腫、胃潰瘍、酸素中毒、新生組織形成、望ましくない細部アポトーシス、放射線障害、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
患者のＣＮＳの酸化に関連する疾患、障害又は疾病の治療方法であって、請求項１乃至３２のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を前記対象に投与するステップを具える方法。
【請求項６１】
パーキンソン病、アルツハイマー病、及びＨＩＶ認知症；自己免疫神経変、低酸素又は無酸素神経障害、呼吸停止又は心停止、及び溺死、脳外科手術又は外傷によって生じる酸素欠乏症、及びこれらの組み合わせから選択された疾患、障害又は疾病の少なくとも一つに罹患している対象における神経性ダメージを防止、停止、又は治療する方法であって、請求項１乃至３２のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を前記対象に投与するステップを具える方法。
【請求項６２】
局所貧血又は中枢神経の神経変性疾患を治療する方法であって、請求項１乃至３２のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を前記対象に投与するステップを具える方法。
【請求項６３】
前記局所貧血又は神経変性疾患が、虚血性梗塞、アルツハイマー病、パーキンソン病、ヒト免疫血管ウィルス性認知症、ダウン症、及び心臓疾患又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願のクロスリファレンス］
本出願は、２０１５年７月１６日に出願された米国暫定特許出願第６２／１９３，２９６号、及び２０１５年１１月１６日に出願された第６２／２５５，７３８号の「フッ素化ＣＢＤ化合物、組成物、及びその使用」の優先権を主張する。これらの出願の開示は、全体が引用によってここに組み込まれている。
【０００２】
本発明は、フッ素置換ＣＢＤ化合物、その組成物、及び医薬品製造のためのその使用に関する。
【０００３】
[概論]
本発明の一態様は、一般式（Ｉ）を有する化合物を提供するものであり：
2018529636.tif 000003
ここで、
2018529636.tif 000004
は、単結合又は二重結合であり；
Ｒ１は、各々が選択的に少なくとも一のＦで置換された、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ２は、各々が選択的に少なくとも一のＦで置換された、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つがＨと異なる場合、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、から選択され；
Ｒ５は、各々が選択的に、−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも一の置換基によって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ５−Ｃ１２アルキル、直鎖又は分枝Ｃ５−Ｃ９アルコキシ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ７エーテルから選択され；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択され；及び
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つがＦであるか、あるいはＲ１とＲ２の少なくとも一つがＦで置換されている場合、各々が選択的にＨとＦから選択される。
【０００４】
一の実施例では、一般式（Ｉ）を有する化合物が：
2018529636.tif 000005
2018529636.tif 000006
2018529636.tif 000007
を除外する。
【０００５】
本発明の別の態様では、一般式（Ｉａ）を有する化合物を提供しており：
2018529636.tif 000008
ここで、
2018529636.tif 000009
は単結合又は二重結合であり；
Ｒ１は、各々が選択的に少なくとも一のＦで置換された、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ２は、各々が選択的に少なくとも一のＦで置換された、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つがＨと異なる場合、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、から選択され；
Ｒ５は、選択的に、−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも一の置換基によって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ５アルキルであり、；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択され；及び
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つがＦであるか、あるいはＲ１とＲ２の少なくとも一つがＦで置換されている場合、各々が選択的にＨとＦから選択される。
【０００６】
一の実施例では、一般式（Ｉａ）を有する化合物が：ＨＵ−４７４、ＨＵ−４７５、化合物Ａ、化合物Ｂ、及び４’−フルオロカンナビジオール二酢酸塩を除外する。
【０００７】
本発明の別の態様は、一般式（ＩＩ）を有する化合物を提供しており：
2018529636.tif 000010
ここで、
2018529636.tif 000011
は単結合又は二重結合であり；
Ｒ１は、各々が選択的に少なくとも一のＦで置換された、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つがＨと異なる場合、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、から選択され；
Ｒ５は、各々が選択的に、−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも一の置換基によって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ５−Ｃ１２アルキル、直鎖又は分枝Ｃ５−Ｃ９アルコキシ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ７エーテルであり、；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択され；及び
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つがＦであるか、あるいはＲ１がＦで置換されている場合、各々が選択的にＨとＯＨから選択される。
【０００８】
一の実施例では、一般式（ＩＩ）を有する化合物が、ＨＵ−４７４及び４’−フルオロ−カンナビジオール二酢酸塩を除外する。
【０００９】
本発明のもう一つの態様は、一般式（ＩＩａ）を有する化合物を提供しており：
2018529636.tif 000012
ここで、
2018529636.tif 000013
は単結合又は二重結合であり；
Ｒ１は、各々が選択的に少なくとも一のＦで置換された、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つがＨと異なる場合、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、から選択され；
Ｒ５は、選択的に−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも一の置換基によって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ５アルキルであり、；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択され；及び
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つがＦであるか、あるいはＲ１がＦで置換されている場合、各々が選択的にＨとＦから選択される。
【００１０】
一の実施例では、一般式（ＩＩａ）を有する化合物が、ＨＵ−４７４及び４’−フルオロ−カンナビジオール二酢酸塩を除外する。
【００１１】
本発明のもう一つの態様は、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物であって：
2018529636.tif 000014
ここで、
2018529636.tif 000015
は単結合又は二重結合であり；
Ｒ１は、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ２は、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つがＨと異なる場合、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、から選択され；
Ｒ５は、各々が選択的に−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも一の置換基によって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ５−Ｃ１２アルキル、直鎖又は分枝Ｃ５−Ｃ９アルコキシ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ７エーテルであり、；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択され；及び
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４は、Ｒ１３、Ｒ１４、の少なくとも一つがＦであれば、各々が選択的にＨとＦから選択される。
【００１２】
一の実施例では、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物が、ＨＵ−４７４及び４’−フルオロ−カンナビジオール二酢酸塩を除外する。
【００１３】
本発明のもう一つの態様は、一般式（ＩＩＩａ）を有する化合物を提供しており：
2018529636.tif 000016
ここで、
2018529636.tif 000017
は単結合又は二重結合であり；
Ｒ１は、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ２は、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つがＨと異なる場合、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、から選択され；
Ｒ５は、各々が選択的に−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも一の置換基によって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ５アルキルであり、；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択され；及び
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４は、Ｒ１３、Ｒ１４、の少なくとも一つがＦであれば、各々が選択的にＨとＦから選択される。
【００１４】
一の実施例では、一般式（ＩＩＩａ）を有する化合物が、ＨＵ−４７４及び４’−フルオロ−カンナビジオール二酢酸塩を除外する。
【００１５】
本発明の別の態様では、一般式（ＩＶ）の化合物を提供しており：
2018529636.tif 000018
ここで、
2018529636.tif 000019
は単結合又は二重結合であり；
Ｒ１は、各々が選択的に少なくとも一のＦによって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ２は、各々が選択的に少なくとも一のＦによって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つがＨと異なる場合、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、から選択され；
Ｒ５は、各々が選択的に−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも一の置換基によって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ５−Ｃ１２アルキル、直鎖又は分岐Ｃ５−Ｃ９アルコキシ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ７から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択され；及び
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６は、Ｒ１５、Ｒ１６の少なくとも一つがＦであるか、あるいはＲ１とＲ２の少なくとも一つがＦで置換されていれば、各々が選択的にＨとＦから選択される。
【００１６】
一の実施例では、一般式（ＩＶ）を有する化合物が、ＨＵ−４７５、化合物Ａ、及び化合物（Ｂ）を除外する。
【００１７】
本発明の別の態様では、一般式（ＩＶａ）の化合物を提供しており：
2018529636.tif 000020
ここで、
2018529636.tif 000021
は単結合又は二重結合であり；
Ｒ１は、各々が選択的に少なくとも一のＦによって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ２は、各々が選択的に少なくとも一のＦによって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つがＨと異なる場合、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、から選択され；
Ｒ５は、選択的に−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも一の置換基によって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ５アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択され；及び
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６は、Ｒ１５、Ｒ１６の少なくとも一つがＦであるか、あるいはＲ１とＲ２の少なくとも一つがＦで置換されていれば、各々が選択的にＨとＦから選択される。
【００１８】
一の実施例では、一般式（ＩＶａ）を有する化合物が、ＨＵ−４７５、化合物Ａ、及び化合物（Ｂ）を除外する。
【００１９】
2018529636.tif 000022
いくつかの実施例では、が二重結合である。
【００２０】
ほかのいくつかの実施例では、Ｒ１が、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８であり；Ｒ３とＲ４が各々独立して−ＯＲ１０であり；Ｒ１０がＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキルである。
【００２１】
更なる実施例では、Ｒ１が直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキルでり、Ｒ３とＲ４がＯＨである。
【００２２】
その他の実施例では、Ｒ３とＲ４が各々独立してＨ、−ＯＲ１０、及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２から選択され；Ｒ１０がＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択され、Ｒ１２がＨ、ＯＨ、又は直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミンから選択される。
【００２３】
いくつかの実施例では、Ｒ５が直鎖又は分枝Ｃ５−Ｃ１２アルキルである。
【００２４】
いくつかの実施例では、Ｒ５が直鎖又は分枝Ｃ５アルキルである。
【００２５】
本発明の化合物の更なる実施例では、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６の少なくとも一つがＦである。
【００２６】
本発明の化合物の別の実施例では、Ｒ１３とＲ１４の少なくとも一つがＦである。
【００２７】
本発明の化合物の更なる実施例では、Ｒ１５とＲ１６の少なくとも一つがＦである。
【００２８】
本発明の化合物の別の実施例では、Ｒ１とＲ２の少なくとも一つがＦで置換されている。
【００２９】
本発明の化合物の更なる実施例では、Ｒ１が、各々がＦで置換された、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニルである。
【００３０】
本発明の化合物の更なる実施例では、Ｒ２が、各々がＦで置換された、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルキニルである。
【００３１】
いくつかの実施例では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＩＩａ）の化合物が、ＨＵ−４７４及び４’−フルオロ−カンナビジオール二酢酸塩を除外する。
【００３２】
いくつかの実施例では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＶ）及び（ＩＶａ）の化合物が、ＨＵ−４７５、化合物Ａ、及び化合物（Ｂ）を除外する。
【００３３】
更なる実施例では、本発明の化合物は一般式（Ｖ）の化合物であり：
2018529636.tif 000023
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に規定した通りである。
【００３４】
一の実施例では、式（Ｖ）において、Ｒ５が直鎖又は分岐Ｃ５−Ｃ１２アルキルである。
【００３５】
別の実施例では、式（Ｖ）において、Ｒ５が直鎖又は分岐Ｃ５アルキルである。
【００３６】
いくつかの実施例では、式（Ｖ）の化合物が、ＨＵ−４７４及び４’−フルオロ−カンナビジオール二酢酸塩を除外する。
【００３７】
その他の実施例では、本発明の化合物は一般式（ＶＩ）の化合物であり：
2018529636.tif 000024
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５及びＲ１６は、上記に規定した通りである。
【００３８】
一の実施例では、式（ＶＩ）において、Ｒ５が直鎖又は分岐Ｃ５−Ｃ１２アルキルである。
【００３９】
別の実施例では、式（ＶＩ）において、Ｒ５が直鎖又は分岐Ｃ５アルキルである。
【００４０】
いくつかの実施例では、式（ＶＩ）の化合物が、ＨＵ−４７５を除外する。
【００４１】
本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物を提供しており：
2018529636.tif 000025
ここで、
2018529636.tif 000026
は単結合又は二重結合であり；
Ｒ１は、選択的に少なくとも一のＦによって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル；
Ｒ２は、選択的に少なくとも一のＦによって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、；
Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つがＨと異なる場合、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、から選択され；
Ｒ５は、選択的に−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも一の置換基によって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ５−Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択され；及び
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つがＦであるか、あるいはＲ１とＲ２の少なくとも一つがＦで置換されていれば、各々が選択的にＨとＦから選択される。
【００４２】
本発明は、また、一般式（Ｉａ）を有する化合物を提供しており：
2018529636.tif 000027
ここで、
2018529636.tif 000028
は単結合又は二重結合であり；
Ｒ１は、選択的に少なくとも一のＦによって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル；
Ｒ２は、選択的に少なくとも一のＦによって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、；
Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つがＨと異なる場合、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、から選択され；
Ｒ５は、選択的に−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも一の置換基によって置換されている、直鎖又は分枝Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択され；及び
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ５アミン、から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つがＦであるか、あるいはＲ１とＲ２の少なくとも一つがＦで置換されていれば、各々が選択的にＨとＦから選択される。
【００４３】
本発明はさらに、式：
2018529636.tif 000029
を有する化合物を提供する。
【００４４】
本発明はさらに、式：
2018529636.tif 000030
を有する化合物を提供する。
【００４５】
本発明はさらに、式：
2018529636.tif 000031
を有する化合物を提供する。
【００４６】
本発明はさらに、式：
2018529636.tif 000032
を有する化合物を提供する。
【００４７】
本発明はさらに、式：
2018529636.tif 000033
を有する化合物を提供する。
【００４８】
本発明はさらに、式：
2018529636.tif 000034
を有する化合物を提供する。
【００４９】
本発明はさらに、式：
2018529636.tif 000035
を有する化合物を提供する。
【００５０】
本発明はさらに、式：
2018529636.tif 000036
を有する化合物を提供する。
【００５１】
本発明はさらに、式：
2018529636.tif 000037
を有する化合物を提供する。
【００５２】
本発明はさらに、式：
2018529636.tif 000038
を有する化合物を提供する。
【００５３】
本発明はさらに、式：
2018529636.tif 000039
を有する化合物を提供する。
【００５４】
用語「直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素鎖であり、全ての結合が単結合であるものに及ぶと解するべきである。
【００５５】
用語「直鎖又は分岐Ｃ２−Ｃ１０アルケニル」は、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素鎖であり、少なくとも二つの炭素原子間に少なくとも一の二重不飽和結合を有するものに及ぶと解するべきである。
【００５６】
用語「直鎖又は分岐Ｃ２−Ｃ１０アルキニル」は、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素鎖であり、少なくとも二つの炭素原子間に少なくとも一の三重不飽和結合を有するものに及ぶと解するべきである。
【００５７】
用語「各々が選択的に少なくとも一のＦで置換されている」とは、いずれかの位置でＲ１及び／又はＲ２などのいずれかの置換基の上で置換され、少なくとも一の水素原子で置き換えた少なくとも一のフッ素原子を有する選択に関すると理解するべきである。
【００５８】
用語「直鎖又は分岐Ｃ５−Ｃ９アルコキシ」は、−ＯＲのラジカルであり、Ｒが５、６、７、８、又は９個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキルであるものに及ぶと解するべきである。
【００５９】
用語「直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ７アルコキシ」は、−Ｒ’ＯＲのラジカルであり、Ｒが１、２、３、４、５、６、又は７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキルであり、Ｒ’が １、２、３、４、５、６、又は７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルケニルであるものに及ぶと解するべきである。
【００６０】
用語「直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ５アミン」は、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”が、各々独立して、１、２、３、４、又は５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキルである、１級アミン（−ＮＨ２Ｒ）、２級アミン（−ＮＨＲＲ’）、３級アミン（−Ｎ＋ＲＲ’Ｒ”）に及ぶと解するべきである。
【００６１】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含むハロゲン原子に及ぶと解するべきである。
【００６２】
用語「アリル」は、６乃至１９個の炭素原子を含む単環又は多環芳香族基に及ぶことを意味する。アリル基には、限定するものではないが、非置換又は置換フルオレニル、非置換又は置換フェニル、及び、非置換又は置換ナフチルなどの基が含まれる。
【００６３】
用語「ヘテロアリル」は、所定の実施例では、約５乃至約１５の員でできた単環又は多環芳香族環系であって、１ないし３のいくつかの実施例では、環系内の原子の一またはそれ以上のヘテロ原子、すなわち、炭素以外の元素であり、限定するものではないが、窒素、酸素又は硫黄がある。ヘテロアリル基には、限定するものではないが、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、キノリニル、及びイソキノリニルが含まれる。
【００６４】
用語「シクロアルキル」は、単環又は多環非芳香族環系を意味し、一の実施例では３乃至１０の員、別の実施例では、４ないし７の員、更なる実施例では５ないし６の員が炭素原子である。
【００６５】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、一の実施例では３乃至１０の員、別の実施例では４乃至７の員、更なる実施例では５乃至６の員における、単環又は多環非芳香族環系を意味し、１乃至３の所定の実施例では、環系の一またはそれ以上の原子がヘテロ原子、すなわち、限定するものではないが、窒素、酸素、又は硫黄を含む、炭素以外の元素である。ヘテロ原子が窒素である実施例では、窒素が選択的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、ヘテロアリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、グアニジン、で置換されているか、あるいは、窒素が、置換基が上述の通り選択された４級アンモニウム基である。
【００６６】
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つがＦであるか、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つがＦで置換されている本発明の化合物に言及する場合、この化合物は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つがＦであるか、あるいはＲ１とＲ２の少なくとも一つが上記に規定した置換基であり、その水素原子（その部分のいずれかの位置にある）の少なくとも一つがＦ原子で置換されている、本発明の化合物に及ぶと解するべきである。
【００６７】
その他のいくつかの実施例においては、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つがＦであり、Ｒ１とＲ２の少なくとも一つがＦで置換されている。この実施例では、本発明は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つがＦであり、Ｒ１とＲ２の少なくとも一つが上記に規定した置換基であり、その水素原子の少なくとも一つ（その部分のいずれかの位置にある）がＦ原子で置換されている、化合物に及ぶ。
【００６８】
本発明は、本発明の化合物のすべての態様と実施例において、上述したような本発明の少なくとも一の化合物を含む組成物を提供している。
【００６９】
本発明の組成物のいくつかの実施例では、この組成物が医薬組成物である。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、強い抗酸化物質及び／又はフリーラジカル除去特性を有し、虚血性／再灌流障害、あるいは、アルツハイマー病などの神経変性疾患、ＨＩＶ、認知症、及びその他の多くの酸化に関係する疾患といった、生物系における酸化的損傷を防ぐあるいは低減する。
【００７１】
このように、本発明は、抗酸化組成物である本発明の化合物（本発明の化合物のあらゆる態様及び実施例で規定した）を含む組成物を提供する。
【００７２】
本明細書で使用されているように、「抗酸化物質」とは、易酸化性基質生体分子を含む化合物に存在するときに、この基質生体分子の酸化を有意に遅らせるあるいは防止する物質である。抗酸化物質は、生物学的に重要な反応性フリーラジカル、又はその他の反応性酸素スピーシーズ（Ｏ２−、Ｈ２Ｏ２、ＯＨ，ＨＯＣｌ、フェリル、ペロキシル、ペロキシニトライト、及びアルコキシル）、を除去することによって、あるいは、これらの形成を防止することによって、又は、触媒的にこのフリーラジカル又はその他の反応性酸素スピーシーズをより反応性の低いスピーシーズに代えることによって、作用する。
【００７３】
相対的な抗酸化作用は、サイクリックボルタンメトリーの研究によって測定できる。ここで、電圧（ｘ軸）は、相対的抗酸化作用の指標である。第１のピークが生じる電圧は電子が提供された電圧を表しており、すなわち、抗酸化作用の指標である。
【００７４】
「治療的に有効な抗酸化物質の用量」は、経験的用量反応曲線を作る定量的構造活性相関（ＱＳＡＲ）法、又は、分子モデリング、及び薬学で用いられているその他の方法を用いたコンジナーの有効性と効能の予測を含む、様々な方法で決定することができる。酸化的損傷は、通常、累積するため、効能に関する最小スレッシュホールドレベル（又は用量）がない。しかし、特定の疾患状態についての検出可能な治療的あるいは予防的効果を生む最小用量を設定することができる。
【００７５】
本発明は、また、薬学的に受容可能な助剤、及び選択的にその他の薬剤と混合した本発明の少なくとも一の化合物を含む医薬組成物に関する。この助剤は、この組成物のその他の成分と混合可能であり、受容者に有害でないという意味で「受容可能」である。
【００７６】
医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、局所（経皮、口腔、舌下を含む）、膣、非経口（皮下、筋肉内、静脈、及び皮内を含む）、投与又はインプラントを介した投与に適したものを含む。これらの組成物は、薬学の分野で知られた方法を用いて作成することができる。
【００７７】
これらの方法は、本発明で用いる関連する組成物またはその組み合わせに、助剤を導入するステップを具える。助剤は、副成分とも呼ばれ、キャリア、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、芳香剤、抗酸化剤、及び湿潤剤などのこの分野で知られた従来の助剤を含む。
【００７８】
経口投与に適した医薬組成物は、ピル、タブレット、糖衣錠、又はカプセル、あるいは粉体又は粒状体、あるいは溶液又は懸濁液として提示することができる。活性成分も、ボーラス又はペーストとして提示できる。これらの組成物は、さらに、直腸投与用の座薬または浣腸剤に処理することができる。
【００７９】
本発明は更に、これまでに述べた医薬組成物を、梱包材と組み合わせたものを具えており、これは、これまでに述べた使用に関する医薬組成物使用指示書を含む。
【００８０】
非経口投与に適切な組成物は、水性及び非水性滅菌材を含む。この組成物は、例えば、密封したバイアルやアンプルといった単回投与又は複数回投与で提供され、使用前に例えば、水などの滅菌液状キャリアの追加を要するのみの、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することもできる。例えば、ゲル、パッチ、又はスプレーなどの経皮投与を適用す
ることができる。例えば鼻腔吸入といった経肺投与に適した組成物又は製剤には、定量加圧型エアロゾル、噴霧器、又は吸入器によって生成できる細塵又はミストがある。
【００８１】
組成物の正しい投与量と、投与レジメは、必要に応じて投与すべき治療的又は栄養学的効果に依存しており、特定の化学式、投与ルート、組成物を投与する個々の対象の年齢及び状態に応じて変わる。
【００８２】
別の態様では、発明が化合物を提供しており、上述した通り、すべての態様及び実施例において少なくとも一の疾病、疾患、障害の治療用の本発明の化合物が：
精神疾患（非限定的例に、不安とストレス、うつ病、総合失調症、パニック、大麻及びたばこ依存症時おける離脱症状、モルヒネやコカインの報酬促進効果、及び、大麻やＴＨＣによる記憶喪失などの能力低下効果、精神障害のような症状、がある）；
炎症（非限定的例に、クローン病、炎症性腸疾患、大腸炎、すい臓炎、喘息、慢性炎症、及び神経痛、）がある；
酸化関連疾病、疾患又は障害（フリーラジカル、特に、オキシラジカル、あるいは反応性酸素種の生成又はこれへの露出から少なくとも部分的に生じる病的状態）：
からなる群から選択された少なくとも一の疾患、疾病又は障害の治療に用いられる化合物を提供している。これらの理由で、用語「フリーラジカル関連疾患」は、フリーラジカル又は反応性酸素種（ＲＯＳ）がこの疾患の病状に寄与している疾病として認識される病的状態に及ぶ。又は、ここでは、フリーラジカル抑制剤（例えば、デスフェリオキサミン）、捕捉剤（例えば、トコフェロール、グルタチオン）又は触媒（例えば、スーパーオキシドジムスターゼ、カタラーゼ）の投与が示されており、症状の低下、生存率の上昇、あるいはこの病的状態を治療する又は防止するその他の検出可能な臨床利益を提供することによって、検出可能な利益を生む。酸化に関連する疾患には、限定することなく、局所貧血などのフリーラジカル関連疾患、再灌流障害、炎症性疾患、全身性紅斑性狼瘡、心筋虚血又は心筋梗塞、局所貧血や脳梗塞を引き起こすことがある脳血管障害（血栓塞栓性脳卒中、脳出血）、手術による局所貧血、外傷性出血（例えば、ＣＮＳ低酸素症又は無酸素症を引き起こすことがある血液量減少性脳卒中）、脊髄外傷、ダウン症、クローン病、自己免疫性疾患（例えば、関節リュウマチ又は糖尿病）、白内障形成、ぶどう膜炎、気腫、胃潰瘍、酸素中毒、新生組織形成、望ましくない細部アポトーシス、放射線障害、その他、が含まれる。本発明は、さらに、ＣＮＳの酸化関連疾患の治療に使用する本発明の化合物または組成物に関連する。いくつかの実施例では、本発明の医薬組成物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、及びＨＩＶ認知症における神経障害；脳炎に生じるタイプの自己免疫神経変、無呼吸、呼吸停止又は心停止、及び溺死、脳外科手術又は外傷（脳震盪、又は脊髄のショックなど）によって引き起こされた酸素欠乏、から生じることがある低酸素又は無酸素神経障害、関節リュウマチ、心臓血管疾患（非限定的な例には、脳卒中における梗塞面積低下及び血流増加；血管収縮低下；高グルコース環境によって生じる血管ダメージの低下；血管透過性の低下；が含まれる）：
肥満（非限定的な例には、食物消費；食欲低下；メタボリックシンドロームが含まれる）：
糖尿病及び関連する障害及び症状（非限定的な例には、１型、及び２型、糖尿病に関連する心筋症及び網膜症が含まれる）：
嘔吐、悪心；心筋症を伴う局所貧血／再灌流障害：
肝臓又は網膜疾患：
低酸素症／局所貧血障害：
神経疾患又は障害（非限定的な例には、パーキンソン病；ハンチントン病；アルツハイマー病、脳梗塞；肝性脳症；外傷性脳損傷；脳貧血；脊髄損傷；記憶レスキュー効果；が含まれる）による神経損傷：
癌及び癌の化学療法に対する抵抗力（非限定的な例には、癌細胞の移動（転移）；血管形成の阻害；が含まれる）癲癇および引き付け；およびこれらに関連する疾病又は症状：
の防止、抑制、及び治療に使用される。
【００８３】
更なる実施例では、炎症に関連する上記疾病、疾患、障害又は症状は、関節リュウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、糖尿病、及びこれらの組み合わせから選択される。
【００８４】
更なる実施例では、この疾患は、精神疾患、疾病又は障害、あるいはこれに関連する症状である。
【００８５】
その他の実施例では、この精神疾患、疾病又は障害、またはこれに関連する症状が、不安、ストレス、鬱病、総合失調症、パニック、薬物乱用離脱症状、中毒性物質の報償促進効果、記憶喪失、薬物乱用に関連する精神病症状、から選択される。
【００８６】
本発明のもう一つの態様では、酸化ストレスの低下に使用する、本発明のすべての態様と実施例において上述した、本発明の化合物を提供している。
【００８７】
「酸化ストレスの低減」という場合、本発明の化合物又は組成物を用いて治療する対象の身体組織あるいは細胞内の酸化ストレスにおける定性的又は定量的低減に及ぶと解するべきである。酸化ストレスは、反応性酸化種の全身症状と、反応性中間生成物を容易に解毒するあるいは結果として生じるダメージを修復する生物系の能力との間のアンバランスによって特徴づけられる。細胞の正常な酸化還元状態における乱れは、タンパク質、脂質、及びＤＮＡを含む細胞のすべての成分にダメージを与える過酸化水素とフリーラジカルの生成を介して、有毒効果を引き起こすことがある。さらに、いくつかの細胞性酸化種は、酸化還元シグナリングにおいて細胞メッセンジャとして作用する。したがって、酸化ストレスは、細胞シグナリングの正常なメカニズムにおいて混乱を生じさせることがある。
【００８８】
対象の細胞又は組織内の酸化ストレスに関連する疾患、疾病、又は障害の非限定的リストには：癌、パーキンソン病、アルツハイマー病、アテローム性硬化症、心臓疾患、心筋梗塞、総合失調症、躁鬱病、脆弱性Ｘ症候群、鎌状赤血球疾患、扁平苔癬、白斑、自閉症、及び慢性疲労症候群、が含まれる。
【００８９】
更なる態様では、本発明は、酸化ストレスによって引き起こされる、あるいは酸化ストレスに関連する疾患、疾病、又は障害の治療に使用する、本発明の化合物のすべての態様と実施例で上述したように、本発明の化合物を提供する。
【００９０】
酸化関連疾患には、限定することなく、局所貧血などのフリーラジカル関連疾患、再灌流障害、炎症性疾患、全身性紅斑性狼瘡、心筋虚血又は心筋梗塞、局所貧血や脳梗塞を引き起こすことがある脳血管障害（血栓塞栓性脳卒中、脳出血）、手術による局所貧血、外傷性出血（例えば、ＣＮＳ低酸素症又は無酸素症を引き起こすことがある血液量減少性脳卒中）、脊髄外傷、ダウン症、クローン病、自己免疫性疾患（例えば、関節リュウマチ又は糖尿病）、白内障形成、ぶどう膜炎、気腫、胃潰瘍、酸素中毒、新生組織形成、望ましくない細部アポトーシス、放射線障害、その他、が含まれる。本発明は、ＣＮＳの酸化関連疾病の治療に特に利点があると考えられている。なぜなら、血液脳関門を横切り、脳内に抗酸化作用を及ぼすカンナビノイドの能力による。いくつかの実施例では、本発明の医薬組成物又は化合物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、及びＨＩＶ認知症における神経障害；脳炎に生じるタイプの自己免疫神経変、無呼吸、呼吸停止又は心停止、及び溺死、脳外科手術又は外傷（脳震盪、又は脊髄のショックなど）によって引き起こされた酸素欠乏、から生じることがある低酸素又は無酸素神経障害、の防止、停止、又は治療に使用される。
【００９１】
いくつかの実施例では、酸化ストレスによって引き起こされる又はこれに関連する疾患、疾病、障害は、癌、酸化による神経症、フリーラジカルに関連する疾患、局所貧血、虚血性再灌流障害、炎症性疾患、全身性紅斑性狼瘡、心筋虚血又は心筋梗塞、脳血管障害、手術による局所貧血、外傷性出血、脊髄外傷、ダウン症、クローン病、自己免疫性疾患、白内障形成、ぶどう膜炎、気腫、胃潰瘍、酸素中毒、新生組織形成、望ましくない細部アポトーシス、放射線障害、及びこれらの組み合わせから選択される。
【００９２】
更なる態様では、本発明は、ＣＮＳの酸化関連疾患、障害、又は疾病の治療に用いる、本発明の化合物のすべての態様と実施例に規定された化合物を提供する。
【００９３】
別の態様では、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病、及びＨＩＶ認知症、自己免疫神経変性、低酸素又は無酸素性神経損傷、呼吸停止又は心停止、及び溺死、脳外科手術又は外傷によって引き起こされた酸素欠乏から選択された少なくとも一の疾患、障害、又は疾病に罹患している対象の神経損傷の防止、停止又は治療に用いる、本発明化合物のすべての態様と実施例に規定した化合物を提供する。
【００９４】
更なる態様では、本発明は、中枢神経における虚血性、又は神経変性疾患の治療に用いる、本発明の化合物のすべての態様と実施例に規定した化合物を提供する。
【００９５】
上記の使用に用いる化合物のいくつかの実施例では、虚血性又は神経変性疾患は、虚血性梗塞、アルツハイマー病、パーキンソン病、ヒト免疫血管ウィルス性認知症、ダウン症、及び心臓疾患又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００９６】
更なる態様では、本発明は、薬剤（又は医薬組成物）の製造に用いる、本発明の化合物のすべての態様と実施例に規定した、本発明の化合物の使用に及ぶ。
【００９７】
本発明は、さらに、精神障害、炎症、酸化関連疾患、関節リュウマチ、心臓血管疾患、肥満、糖尿病および関連する障害及び症状、嘔吐及び悪心、心筋に関連する虚血性／再灌流障害、肝臓又は腎臓疾患、低酸素／虚血性障害、神経性疾患又は損傷による神経損傷、癌及び癌化学療法に対する抵抗力、癲癇及び引き付け、及びこれらに関連するあらゆる状態又は症状からなる群から選択された少なくとも一の疾患、疾病、又は障害の治療用薬剤の製造に関する、本発明に係る化合物のすべての態様及び実施例において上述した本発明の化合物の使用を提供する。
【００９８】
更なる態様では、本発明は、酸化ストレスを低減させる薬剤の製造に用いる、本発明の化合物のすべての態様と実施例に規定した、本発明の化合物の使用を提供する。
【００９９】
更なる態様では、本発明は、酸化ストレスによって生じる又はこれに関連するあらゆる疾患、疾病、障害の治療薬剤の製造に、本発明の化合物のすべての態様と実施例に規定した、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１００】
上記使用に関するいくつかの実施例では、酸化ストレスによって生じる又はこれに関連する疾患、疾病、障害が、癌、酸化性神経障害、フリーラジカルに関連する疾患、局所貧血、虚血性再灌流障害、炎症性疾患、全身性紅斑性狼瘡、心筋虚血又は心筋梗塞、脳血管障害、手術による局所貧血、外傷性出血、脊髄外傷、ダウン症、クローン病、自己免疫性疾患、白内障形成、ぶどう膜炎、気腫、胃潰瘍、酸素中毒、新生組織形成、望ましくない細部アポトーシス、放射線障害、及びこれらの組み合わせから選択される。
【０１０１】
更なる態様では、本発明は、ＣＮＳの酸化に関連する疾患、障害又は疾病の治療用薬剤の製造に、本発明（本発明の化合物のすべての態様と実施例に規定した）に係る化合物の使用を提供する。
【０１０２】
別の態様では、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病、及びＨＩＶ認知症；自己免疫神経変、低酸素又は無酸素神経障害、呼吸停止又は心停止、及び溺死、脳外科手術又は外傷によって生じる酸素欠乏症、及びこれらの組み合わせ、から選択された疾患、障害又は疾病の治療用薬剤の製造に、本発明（本発明の化合物のすべての態様と実施例に規定した）に係る化合物の使用を提供する。
【０１０３】
更なる態様では、本発明は、局所貧血又は中枢神経の神経変性疾患の治療用薬剤の製造に、本発明（本発明の化合物のすべての態様と実施例に規定した）に係る化合物の使用を提供する。
【０１０４】
上記使用に関するいくつかの実施例では、上記局所貧血又は神経変性疾患が、虚血性梗塞、アルツハイマー病、パーキンソン病、ヒト免疫血管ウィルス性認知症、ダウン症、及び心臓疾患又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１０５】
本発明は、また、炎症に関連する疾病、疾患、障害、又は症状の治療を、その治療を必要とする対象に行う方法を提供するものであり、この方法は、対象に、本発明の化合物のすべての態様及び実施例で上述した、本発明の少なくとも一の化合物を有効量対象に投与するステップを具える。
【０１０６】
本発明は更に、治療を必要とする対象の組織又は器官の酸化ストレスを減少させる方法に及び、この方法は、対象に、本発明の化合物のすべての態様及び実施例で上述した、本発明の少なくとも一の化合物を有効量対象に投与するステップを具える。
【０１０７】
更なる態様によれば、本発明は、治療を必要とする対象の組織又は器官の酸化ストレスによって生じる又はこれに関連する疾患、疾病又は障害を治療する方法を提供しており、この方法は、対象に、本発明の化合物のすべての態様及び実施例で上述した、本発明の少なくとも一の化合物を有効量対象に投与するステップを具える。
【０１０８】
上述した方法のいくつかの実施例では、酸化ストレスによって生じる又はこれに関連するこれらの疾患、疾病又は障害は、癌、酸化による神経症、フリーラジカルに関連する疾患、局所貧血、虚血性再灌流障害、炎症性疾患、全身性紅斑性狼瘡、心筋虚血又は心筋梗塞、脳血管障害、手術による局所貧血、外傷性出血、脊髄外傷、ダウン症、クローン病、自己免疫性疾患、白内障形成、ぶどう膜炎、気腫、胃潰瘍、酸素中毒、新生組織形成、望ましくない細部アポトーシス、放射線障害、その他からなる群から選択される。
【０１０９】
更なる態様では、本発明は、対象のＣＮＳの酸化に関連する疾患、障害、又は疾病を治療する方法を提供しており、この方法は、対象に、治療的に有効量の本発明の化合物（本発明の化合物のすべての態様と実施例に規定した）を投与する方法を具える。
【０１１０】
更なる態様では、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病、及びＨＩＶ認知症；自己免疫神経変、低酸素又は無酸素神経障害、呼吸停止又は心停止、及び溺死、脳外科手術又は外傷によって生じる酸素欠乏症、から選択された少なくとも一の疾患、障害又は疾病にかかっている対象の神経障害を防止、停止、あるいは治療する方法を提供するものであり、この方法は、対象に治療的に有効量の本発明の化合物（本発明の化合物のすべての態様と実施例に規定した）を投与する方法を具える。
【０１１１】
更なる態様では、本発明は、対象の中枢神経における虚血性又は神経変性疾患を治療する方法を提供しており、この方法は、対象に、治療的に有効量の本発明の化合物（本発明の化合物のすべての態様と実施例に規定した）を投与する方法を具える。
【０１１２】
上述した方法いくつかの実施例では、虚血性又は神経変性疾患が、虚血性梗塞、アルツハイマー病、パーキンソン病、ヒト免疫血管ウィルス性認知症、ダウン症、及び心臓疾患、又はこれらの組み合わせから選択される。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
本明細書に開示された主題をより理解し、どのようにして実施するかを例示するために、以下に説明する図面を参照して、非限定的な例としてのみ実施例を説明する。
【図１】図１は、高架式十字迷路法で試験した背外側中脳中心灰白質のラットに微量注入したＨＵ―４７５（１、３及び１０ｎｍｏｌの本発明の化合物、ｎ＝８−９匹／群）とビークル（ｎ＝７）の効果を示す。データは、開アームへ入ったパーセンテージの平均±ＳＥＭとして表した。＊は、ビークルからの有意差（ｐ＜０．０５）である。
【図２】図２は、高架式十字迷路法で試験した背外側中脳中心灰白質のラットに微量注入したＨＵ―４７５（１、３及び１０ｎｍｏｌの本発明の化合物、ｎ＝８−９匹／群）とビークル（ｎ＝７）のエントリィの効果を示す。データは、開アームで費やした時間パーセンテージの平均±ＳＥＭとして表した。＋は、ビークルからの有意差（ｐ＜０．０５）である。
【図３】図３は、高架式十字迷路法でテストしたマウスにおけるＨＵ−４７４（１、３及び１０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物、ｎ＝６−８匹／群）とビークル（ｎ＝７）の効果を示す。データは、開アームにおける時間の平均±ＳＥＭとして表した。＊は、ビークルからの有意差である。
【図４】図４は、高架式十字迷路法でテストしたマウスにおけるＨＵ―４７４（１、３及び１０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物、ｎ＝６−８匹／群）とビークル（ｎ＝７）の効果を示す。データは、開アームへ入ったパーセンテージの平均±ＳＥＭとして表した。
【図５】図５は、ＦＳＴで試験を行ったマウスに見られるマウスの不動時間における、ＨＵ―４７４（１、３及び１０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物、ｎ＝６−８匹／群）とビークル（ｎ＝７）の効果を示す。データは、平均±ＳＥＭとして表した。＊は、ビークルからの有意差である。
【図６】図６は、ＭＫ−８０１で誘発したＰＰＩの機能障害についてのマウスにおけるＨＵ−４７４（３及び１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）の効果を示す。結果は、平均±ＳＥＭとして表した。＊は、ビークル−ビークルからの有意差であり、＃は、ビークル−ＭＫ群からの有意差である。
【図７】図７は、強制水泳試験（ＦＳＴ、上側パネル）と高架式十字迷路法（ＥＰＭ）で試験したスイスオスマウスにおけるＨＵ−４８５（１、３及び１０ｍｇ・ｋｇ、それぞれ、ｎ＝５、５及び６匹）の効果を示す。データは、ＦＳＴにおける不動時間と、ＥＰＭの開アームへ入った％、及びこれらのアームで費やした時間の平均±ＳＥＭである。＊は、ビークルからの差である。
【図８】図８は、プレパルス抑制モデルで試験をしたスイスオスマウスにおけるＣＢＤ（１５、３０及び６０ｍｇ・ｋｇ、ｎ＝１０匹／群）の効果を示す。データは、平均±ＳＥＭとして表した。＊は、ビークル＋ビークルからの差を示す。＋は、ビークル−アンフェタミン群（Ｐ＜０．０５）からの差を示す。
【図９】図９は、プレパルス抑制モデルで試験したスイスオスマウスにおけるＨＵ−４８５（３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝７−８匹／群）の効果を示す。データは、平均±ＳＥＭとして表した。＊は、ビークル−ビークル群（ｐ＜０．０５）からの有意差である。
【発明を実施するための形態】
【０１１４】
例１：化合物８（ＨＵ−４８５）の合成
2018529636.tif 000040
【０１１５】
ステップＡ
Ｇａｏｎｉ  ａｎｄ  Ｍｅｃｈｏｕｌａｍによる手順（１９７１）にしたがってカンナビジオール（ＣＢＤ、１）をハシーシュから単離した。
2018529636.tif 000041
融点は、６２℃。ＣＨＣｌ３中、［α］２０Ｄ＝−５６℃。
【０１１６】
ＣＢＤ（１、０．５４４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、ＰｔＯ２触媒（０．０２１ｇ）を用いて、１０ｐｓｉで、２分間、酢酸エチル（１０ｍｌ）中で水素化した。溶離剤として１％のエーテル−石油エーテルを用いて、混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物２（０．５３４ｍｇ、９７．５％）を得た。
2018529636.tif 000042
ＣＨＣｌ３の［α］２０Ｄ＝−５８℃。化合物２は、Ｂｅｎ−Ｓｈａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００６にすでに報告されている。
【０１１７】
ステップＢ
化合物２（０．５３４ｇ、１．６８９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３ｍｌ）と無水酢酸（３ｍｌ）に溶かして、反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、この溶液を氷水（５０ｍｌ）に注ぎ、エーテル抽出した。次いで、組み合わせた有機抽出物を、１Ｍ  ＨＣＬ、含水重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して蒸発させて乾かし、化合物３（０．６７７ｇ、１００％）を得た。ＧＣ−ＭＳｍ／ｚ：４００、３８６、３７１，３５６、３４６。
【０１１８】
ステップＣ
化合物３（０．６７７ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）に溶かし、酸化セレン（ＳｅＯ２、０．５６４ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間還流させて、ＴＬＣでモニタした。加圧下でエタノールを除去し、残留物を水で希釈してエーテルで数回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して蒸発させて乾かした。残留物をシリカゲル上（２０％エーテル−石油エーテル）でクロマトグラフィーにかけて、化合物４及び５の混合物を得た（０．４７１ｇ、６７％）。
【０１１９】
ステップＤ
化合物４と５の混合物（０．４７１ｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１２５ｍｌ）に溶かして、ＮａＢＨ４（０．０５６、１．５０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間還流させた。減圧下でエタノールを除去し、残留物を水（１８０ｍｌ）で希釈し、溶液をエーテル抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗い、ＭｇＳＯ４の上で乾かしてろ過した。減圧下で溶剤を除去して、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（３０％エーテル−石油エーテル）、化合物６（０．１３１ｇ、３０％）と化合物７（０．２６３ｇ、６０％）を提供した。
2018529636.tif 000043
Ｃ２１Ｈ３２Ｏ３：３３２．２１９４９について計算した分析は、３３２．２３２１であった。
2018529636.tif 000044
Ｃ２１Ｈ３２Ｏ３：３３２．２３９２について計算した分析は、３３２．２４０１であった。
【０１２０】
ステップＥ
−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中で化合物６を攪拌した溶液（５００ｍｇ、１．５０６ｍｍｏｌ）に、−７８℃でＤＡＳＴ（０．２３８ｍＬ、１．８０７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えて、Ｎ２雰囲気下で同じ温度で１時間攪拌し、結果混合物をゆっくりと室温まで温め、ＴＬＣでモニタしながら、４時間攪拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で注意深くさまし、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ×２）で抽出した。組み合わせた抽出物を５ｍｌのＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾かした。減圧下で溶剤を抽出したのち、結果残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１％  エーテル−石油エーテル）にかけ、淡黄色オイル（２５０ｍｇ、５０％）の化合物８を得た。
2018529636.tif 000045
Ｃ２１Ｈ３１ＦＯ２：３３４．２３１２について計算した分析は、３３４．２４３１であった。
【０１２１】
例２：化合物９（ＨＵ−４８７）の合成
2018529636.tif 000046
【０１２２】
例１、ステップＥ（８０％）と同じ手順で、化合物７（例１で作成した）を出発物質として、化合物９を合成した。
2018529636.tif 000047
Ｃ２１Ｈ３１ＦＯ２：３３４．２３１２について計算した分析は、３３４．２３２１であった。
【０１２３】
例３：化合物１９（ＨＵ−５５９ａ）の合成
2018529636.tif 000048
2018529636.tif 000049
【０１２４】
塩基性酸化アルミニウム（１５．６ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１５０ｍｌ）に加えた。これに、窒素雰囲気下で懸濁液ＢＦ３・ＯＥｔ２（２．３ｍｌ）を加えた。この混合物を、Ｎ２雰囲気下で、室温で１５分間攪拌した。この溶液に、乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の（＋）−ｐ−ｍｅｎｔｈａ−１，８−ｄｉｅｎｅ−３−ｏｌ（（＋）−ｉｓｏｐｉｐｅｒｉｔｅｎｏｌ）１０（９５０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）と、ジメチルヘプティレゾルシノール１１（１．４５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）の１０％水溶液で１０秒、冷ました。この有機層は分離され、水層はジクロロメタンによってさらに抽出された。組み合わせたジクロロメタン溶液を、水、塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾かして、蒸発させ、赤色オイルとした。このオイルをシリカゲルカラムのクロマトグラフィーで、溶離剤として石油エーテルとエーテルを用いて精製し、化合物１２（１．８６ｇ、８０％）を得た。
2018529636.tif 000050
【０１２５】
ステップＢ
上述した例１、ステップＡ（９０％）に述べたものと同じ手順で、化合物１３を調製した。
2018529636.tif 000051
【０１２６】
ステップＣ
上述した例１、ステップＢ（１００％）に述べたものと同じ手順で、化合物１４を調製した。
2018529636.tif 000052
【０１２７】
ステップＤ
化合物１５及び１６を、上述した例１、ステップＣに述べたものと同じ手順で調製した。
【０１２８】
ステップＥ
化合物１７及び１８を、上述した例１、ステップＤにに述べたものと同じ手順で調製した。（化合物１７、３０％；化合物１８，６０％）。
2018529636.tif 000053
Ｃ２５Ｈ４０Ｏ３：３８８．２８２１０について計算した分析は、３８８．２８２５であった。
2018529636.tif 000054
Ｃ２５Ｈ４０Ｏ３：３８８．２８２１０について計算した分析は、３８８．２７１５であった。
【０１２９】
ステップＦ
化合物１９を、上述した例１、ステップＥに述べたもの（５０％）と同じ手順で調製した。
2018529636.tif 000055
Ｃ２５Ｈ３９ＦＯ２：３９０．２８２１０について計算した分析は、３９０．２８２５であった。
【０１３０】
例４：化合物２０の合成
化合物２０は、例３、ステップＦ（５０％）と同じ手順で、化合物１８（例３で調製した）を出発物質として合成した。
2018529636.tif 000056
Ｃ２５Ｈ３９ＦＯ２：３９０．２８２１０について計算した分析は、３９０．２７１５であった。さらに、化合物２０の二つの芳香族遊離ヒドロキシル基は、共通に使用されているヒドロキシル基を保護する化学的性質の下、アセチル基によって保護されうる。例えば、例１、ステップＢを参照。
2018529636.tif 000057
【０１３１】
例５：カンナビジオールのフッ素化（ＨＵ−４７４）
2018529636.tif 000058
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４２ｍＬ）中のカンナビジオールの溶液（９４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）に、１−フルオロピリジニウムトリフラート（７４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈したのち、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４の上で乾かし、蒸発させた。シリカゲルカラムのクロマトグラフィーでオイル（７５ｇ）を得た。石油エーテル中の２％のエーテルを用いた溶離剤により、固体（３００ｍｇ、２７％）、融点５９−６１℃として、４’−フルオロ−カンナビジオールの化合物（ＨＵ−４７４）を調製した。
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【０１３２】
例６：カンナビジオールジアセテートのフッ素化（ＨＵ―４７５）
2018529636.tif 000060
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中のＳｅＯ２（２１９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯＯＨ（２．８ｍＬ、水中７０％）の懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のカンナビジオールジアセテート（２ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で一晩この混合物を攪拌した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４の上で乾かし、ろ過して蒸発させた。こうして得たオイルをシリカゲルカラムで精製した（５０ｇ）。石油エーテル中の１３％のエーテルを用いた溶離剤により、オイル状の１０−ヒドロキシ−カンナビジオールジアセテート（６７０ｍｇ、４０％）の所望の化合物を調製した。
2018529636.tif 000061
【０１３３】
ステップＢ
2018529636.tif 000062
ドライＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のアルコール（４１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気中で、氷のように冷たいＤＡＳＴ溶液（０．１８ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）に加えた。１５分後、０℃で、個体Ｎａ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、有機層を冷たい１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液で２回洗浄し、次いで水で洗浄した。有機層が分離され、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて蒸発させた。結果としての原料を、石油エーテルの１０％エ−テルを用いてシリカゲルカラムで精製し、フッ化物１０−フルオロ−カンナビジオールジアセテート（ＨＵ−４７５）（７７．５ｍｇ、１８．６％）を提供した。
2018529636.tif 000063
【０１３４】
例７：マウスにおけるＨＵ−４７４の、及びラットにおけるＨＵ−４７５のインビボ効果
１．動物
Ｃｅｎｔｒａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｆａｒｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｏｆ  Ｒｉｂｅｉｒａｏ  Ｐｒｅｔｏ（ＦＭＲＰ−ＵＳＰ）から入手したオスウイスターラット（２２０−２５０ｇ）とスイスマウス（２５−３０ｇ）を、温度管理された部屋（２４±２℃）で、ボックス（４１×３３×１７ｃｍ）あたり５匹のグループに分けて、１２時間×１２時間の明暗サイクルで、維持した。研究期間中を通じて、水と食料を不断給餌した。
【０１３５】
２．組成物
ＨＵ−４７４（１，３及び１０ｍｇ／ｋｇ）を、１０ｍＬ／ｋｇで、マウスに腹腔内投与を行い、ＨＵ−４７５（１，３及び１０ｎｍｏｌ）を、ラットにイントラ−ｄｌＰＡＧ注射を行った。両薬剤とも、２％Ｔｗｅｅｎ８０の生理食塩水に溶かした。
【０１３６】
３．定位手術（ＨＵ−４７５）
ラットに定位手術を行い、一方的にカニューレ（９．０ｍｍ、０．６ｍｍＯＤ）ｄｌＰＡＧ（座標：横：−１・９ｍｍ；深さ：−４．３ｍｍ；角度：λから１６°；Ｐａｘｉｎｏｓ  ａｎｄ  Ｗａｔｓｏｎ、２００５）に埋め込み、頭蓋骨をアクリルセメントで固定した（Ｃａｍｐｏｓ＆Ｇｕｉｍａｒａｅｓ，２００８）。この手術は、トリブロモエタノール２．５％（１０．０ｍＬ／ｋｇ、ＩＰ）で麻酔をして行われ、直後に動物にＶｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｐｅｎｔａｂｉｏｔｉｃ（０．２ｍＬ、筋肉内）と鎮痛剤（Ｂａｎａｍｉｎｅ、１．０ｍＬ／ｋｇ、皮下）を投与して、感染を防止し、術後の痛みを低減した。手術後、動物は、行動試験前に５−７日の回復期間を取った。
【０１３７】
４．微量注入（ＨＵ−４７５）
行動試験を行う前に、ｄｌＰＡＧにビークル又はＨＵ−４７５の一方的な微量注入を動物に行った。このため、ポリエチレンのセグメント（Ｐ１０）を通ってマイクロシリンジ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ，ＵＳＡ、１０ｍＬ）に接続されたマイクロ針（１０．０ｍｍ、０．３ｍｍ  ＯＤ）を、ガイドカニューレに挿入した。溶液は、薬液注入ポンプ（ＫＤ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）を用いて注入した。０．２μＬの溶液を１分間にわたって注入した。注入後、追加の３０秒間針をカニューレ内に挿入したままにして、薬液の還流を防止した（Ｃａｍｐｏｓ  ＆  Ｇｕｉｍａｒａｅｓ，２００８）。
【０１３８】
５．装置
５．１  高架式十字迷路法（ＥＰＭ）ラット
実験に用いる木製ＥＰＭを、防音し温度管理された（２３℃）、迷路から１．３ｍ離して配置した白色光（４０Ｗ）のある部屋に配置した。この装置は、サイドウォールがなく、二つの閉アーム（５０×１０×４０ｃｍ）に直交する、二つの対向する開アーム（５０×１０ｃｍ）からなり、全てのアームに共通の中央プラットフォーム（１０×１０ｃｍ）が付いている。この装置は、地上から５０ｃｍ持ち上げられており、開アーム内にアクリル製エッジ（１ｃｍ）があり、動物の落下を防いでいる。このモデルでは、齧歯動物は通常、開アームを嫌い、より広く閉アームを探索する。精神安定剤は、閉アームへ入る数に影響することなく、開アームの探索をふやし、これは通常、一般的な探索活動の評価に使用される（Ｆｉｌｅ、１９９２）。最終注入の１０分後に、動物を、迷路の中央プラットフォームへ、閉アームの一つに頭を向けて置いた。動物の挙動を、Ａｎｙｍａｚｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（バージョン４．５、Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ）を用いて分析した。このソフトウエアは、ＥＰＭ内の動物の位置を表示し、開アームへ入ったパーセンテージ（Ｐｅｏ）と開アーム内で過ごした時間（Ｐｔｏ）、及び、閉アーム（ＥＡ）に入った数を表示する。動物は身体の９０％が領域内にある時に、開アーム又は閉アームに入ったと考えた。すべての実験は、午前中（８時から１２時）に行った。
【０１３９】
５．２  高架式十字迷路法（ＥＰＭ）マウス
各アームが３０×５ｃｍである以外は５．１と同じである。
【０１４０】
５．３  強制水泳試験（ＦＳＴ）マウス
動物を、水を１０ｃｍ入れたガラスシリンダ（高さ２５ｃｍ、直径１７ｃｍ）内で、６分間、個別に強制的に泳がせた。マウスをビデオテープにとって、不動時間（溺死を防ぐのに必要なゆっくりした動きによって特徴づけられる）を、最後の４分間で測定した。各試験の後、水を変えて、水温を２３−２５℃に維持し、警告物質の影響を防いだ（Ｚａｎｅｌａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）
【０１４１】
６．組織構造−ラット
行動試験の後、動物に抱水クロラール４％（１０ｍＬ／ｋｇ）で麻酔をかけて殺し、整理食塩水０．９％で還流した。脳を取り出して、フォルマリン溶液１０％に３−７日間保持した。直後に、脳を５０μｍの薄片に切って低温保持装置（Ｃｒｙｏｃｕｔ１８００）に入れた。注入部位は、Ｐａｘｉｎｏｓ  ａｎｄ  Ｗａｔｓｏｎ‘ｓ  ａｔｌａｓ（Ｐａｘｉｎｏｓ  ａｎｄ  Ｗａｔｓｏｎ，２００５）によって図で認識した。目的領域外側に注入を受けたラットは、別の群（群外）に含めた。
【０１４２】
７．統計的分析
高架式十字迷路法でのＨＵ−４７５とＨＵ−４７４の結果を、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓによって分析し、Ｍａｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ試験を行った。ＦＳＴで試験を行った動物のデータは、ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡで分析し、Ｄｕｎｃａｎ試験を行った。
【０１４３】
結果
ＨＵ−４７５  この薬剤は、開アームに入るパーセンテージを上げ（Ｘ２＝９．６６、ＤＦ＝４、ｐ＜０．０５、図１）、開アームで過ごした時間のパーセンテージで同じ傾向を示した（Ｘ２＝８．５、ＤＦ＝４、ｐ＝０．０７５、図２）。閉アームに入った数には、何ら効果は見られなかった。
【０１４４】
図１は、高架式十字迷路法にかけた背外側中脳中心灰白質のラットに微量注入したＨＵ−４７５（１、３及び１０ｎｍｏｌ、ｎ＝８−９匹／群）とビークル（ｎ＝７）の効果を示す。目標領域外に３ｎｍｏｌの投与を受けた動物の結果は、ＯＵＴ群（ｎ＝６）に示されている。データは、開アームへ入ったパーセンテージの平均±ＳＥＭとして表した。＊は、ビークルからの有意差（ｐ＜０．０５）である。図２は、高架式十字迷路法にかけた背外側中脳中心灰白質のラットに微量注入したＨＵ―４７５（１、３及び１０ｎｍｏｌ、ｎ＝８−９匹／群）とビークル（ｎ＝７）のエントリィの効果示す。目標領域外に３ｎｍｏｌの投与を受けた動物の結果は、ＯＵＴ群に示されている。データは、開アームで費やした時間パーセンテージの平均±ＳＥＭとして表した。＋は、ビークルからの差についての傾向（ｐ＜０．１）である。
【０１４５】
ＨＵ−４７４  この薬剤は、ｐＥＰＭの開アームで過ごした時間パーセンテージを上げた（Ｘ２＝８．１３、ＤＦ＝３、ｐ＜０．０５、図３）。同じアームへの入ったパーセンテージ（図４）と、閉アームに入った数のパーセンテージには効果が見られなかった。この薬剤も、３ｍｇ／ｋｇの投与量で、ＦＳＴの不動時間を減らした（Ｆ３．２＝４．０６、ｐ＝０．０１９、図５）。１及び１０ｍｇ／ｋｇの投与量は、有効でなかった。図３は、高架式十字迷路法でテストしたマウスにおけるＨＵ−４７４（１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝６−８匹／群）とビークル（ｎ＝７）の効果を示す。データは、開アームにおける時間の平均±ＳＥＭとして表した。＊は、ビークルからの有意差である。図４は、高架式十字迷路法でテストしたマウスにおけるＨＵ−４７４（１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝６−８匹／群）とビークル（ｎ＝７）の効果を示す。データは、開アームにおける時間の平均±ＳＥＭとして表した。図５は、ＦＳＴで試験を行ったマウスに見られるマウス不動時間における、ＨＵ−４７４（１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝６−８匹／群）とビークル（ｎ＝７）の効果を示す。データは、平均±ＳＥＭとして表した。＊は、ビークルからの有意差である。
【０１４６】
考察（ＣＢＤとの比較結果）
ＨＵ−４７５のイントラ−ｄｌＰＡＧ注射は、閉アームへ入る数を変化させることなく、ＥＰＭの開アームの探索活動を増やした。このことは、抗不安薬と同等の効果を表しており（Ｆｉｌｅ，１９９１）、ベル型用量反応曲線を含め、同じパラダイムを用いたＣＢによって生じた結果と同様であった。しかしながら、ＣＢＤの有効投与量は３０ｎｍｏｌ（試験した投与量は１５、３０、及び６０ｎｍｏｌ）であり、Ｖｏｇｅｌ  ｐｕｎｉｓｈｅｄ  ｌｉｃｋｉｎｇ  ｔｅｓｔでは、同じ投与量で、抗不安薬と同様の効果があった（Ｃａｍｐｏｓ＆Ｇｕｉｍａｒａｅｓ，２００８）。したがって、このモデルでは、ＨＵ−４７５は、ＣＢＤの１０倍以上の効果があった。
【０１４７】
ＨＵ−４７４の全身投与により、ＥＰＭを試験したマウスに特徴のあるベル型用量反応曲線をもつ抗不安薬と同様の効果を誘発した。有効投与量は３ｍｇ／ｋｇであった。ＣＢＤと比べると、異なるマウス系統を用いて行った研究（ＩＣＲ）で、Ｏｎａｉｖｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）は、１及び１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．（１０ｍｇ／ｋｇのＣＢＤでより効果がある）の投与量で、同様の抗不安効果を観察した。ＨＵ−４７４も、強制水泳試験で試験した抗うつ剤に反応するモデルであるマウスの不動時間を減らした。ＣＢＤも、このモデルで試験したスイスマウスに対して、３０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．の投与量（３、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇで試験を行った）で抗うつ剤のような効果を見せた。したがって、このモデルでは、ＨＵ−４７４はＣＢＤの１０倍以上の効果があった。
【０１４８】
例８：プレパルス抑制試験（ＨＵ−４７４）
１．動物
体重２５−３０ｇのオスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを用いて実験を行った。動物は、実験期間中標準的な実験室条件下にかれ、水と食料に自由にアクセスさせた。
【０１４９】
２．組成物
ＨＵ−４７４を、滅菌食塩水（ビークル）中の２％Ｔｗｅｅｎ８０に溶かした。ＭＫ−８０１（ＮＭＤＡ拮抗剤、０．５ｍｇ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）を食塩水中に溶かした。薬剤を、１０ｍＬ／ｋｇで、腹腔内投与した。
【０１５０】
３．実験手順
動物（ｎ＝９−１１／群）にビークル又はＨＵ−４７４（３及び１０ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．投与を行い、３０分後に、整理食塩水又はＭＫ−８０１（０．５ｍｇ／ｋｇ）を投与し、その結果以下の実験群とした：ビークル＋生理食塩水、ＨＵ１０＋生理食塩水、ビークル＋ＭＫ−８０１、ＨＵ３＋ＭＫ−８０１、ＨＵ１０＋ＭＫ−８０１。動物は、最後の薬剤注入の後２０分でＰＰＩ試験を行った。
【０１５１】
４．プレパルス抑制（ＰＰＩ）
ＰＰＩは、３つの連続ステップで行われた。第１ステップは、順応期間であり、何ら刺激は与えられない。第２ステップでは、馴化と呼ばれ、驚き（パルス）を引き起こす刺激のみが与えられる。驚き反応パルスの抑制を評価するステップは、様々な刺激の６４のランダム提示からなる。（ｉ）パルス（ホワイトノイズ）２０ｍｓで１０５ｄＢ、（ＩＩ）プレパルス（７ｋＨｚの純音周波数）１０ｍｓで８０、８５及び９０ｄＢ、（ＩＩＩ）次いで、これらの間の１００ｍｓインターバルのプレパルス、及び（ＩＶ）ゼロ（刺激なし）。このセッションの間に、３０秒の定期的インターバルで刺激が与えられ、各刺激が８回与えられる。ＰＰＩのパーセンテージは、プレパルス（ＰＰ）が先行した複数回パルスに対する驚きの大きさパーセンテージ抑制で表され、これは、パルス（Ｐ）のみへの応答の大きさに依存する。ここで、パルス（Ｐ）は、以下の式で求めた：％ＰＰＩ＝１００−（（ＰＰ／Ｐ）×１００）。この式を用いて、０％は、パルス又はプレパルスによって先行されるパルスによってのみトリガされる驚きの大きさの間に差がなく、したがって、プレパルス抑制がないことを表している。この変化は、動物間の差に起因する統計的変動を減らし、プレパルス抑制の直接的な評価を表すために行われる（Ｉｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．、２００９）
【０１５２】
５．統計的分析
ＰＰＩパーセンテージは、ＭＡＮＯＶＡを、独立ファクタとプレパルス強度（８０、８５、９０ｄＢ）として、繰り返して測定することで、分析した。Ｄｕｎｃａｎのポストホック試験（Ｐ＜０．０５）を用いて、有意なＭＡＮＯＶＡで明らかになった差異を認識した。
【０１５３】
結果
ＭＡＮＯＶＡは、プレパルス強度（Ｆ２．７０＝２３．５３、Ｐ＜０．０５）と処置（Ｆ４．３５＝４５．４２、Ｐ＜０．０５）の有意な主効果を明らかにしたが、プレパルス強度と処置（Ｆ８．７０＝１．０８、Ｐ＜０．０５）の間に相互作用はない。ＭＫ−８０１は、試験を行ったすべてのプレパルス強度（Ｐ＜０．０５、Ｄｕｎｃａｎ  ポスト試験）について、有意なＰＰＩ崩壊を促進した。ＨＵ−４７４（１０ｍｇ／ｋｇ）は、試験を行ったすべてのプレパルス強度（Ｐ＜０．０５、図６）におけるＭＫ−８０１  ＰＰＩ崩壊を減らした。図６は、ＭＫ−８０１（Ｍ０．５ｍｇ／ｋｇ）で誘発したＰＰＩの損傷についてのマウスにおけるＨＵ−４７４（３及び１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）の効果を示す。結果は、プレパルスが先行するパルスの複数の提示に応答した、驚き大きさのパーセンテージ抑制を示しており、平均±ＳＥＭとして表した。＊は、ビークル−ビークルからの有意差であり、＃は、ビークル−ＭＫ群からの有意差である。
【０１５４】
考察（ＣＢＤの結果との比較）
単回ＣＢＤ投与（５ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．ｐ．）は、スイスマウスでＭＫ８０１（０．３−１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）によって生じたＰＰＩ障害を和らげた。この場合の有効ＣＢＤ投与量（著者は、１及び１５ｍｇ／ｋｇでも試験を行った）における観察は、ＨＵ―４７４（１０ｍｇ／ｋｇ）で観察されたものより低かった。
【０１５５】
上述した実験でも、ＨＵ−４７４の用量３０ｍｇ／ｋｇで行った。ＨＵ−４７４は、また、ドーパミンベースのモデル（ｄ−アンフェタミンで誘発した自発運動の亢進）でも試験を行った。ＣＢＤ有効投与量は３０及び６０ｍｇ／ｋｇである（スイスマウス）３０ｍｇ／ｋｇ投与量は、ＭＫ−８０１によって誘発される自発運動の亢進を弱めることができる（Ｍｏｒｅｉｒａ  ａｎｄ  Ｇｕｉｍａｒａｅｓ，２００５）。
【０１５６】
例９：抗不安、抗うつ、及び抗精神病効果を予測する動物モデルにおけるＨＵ−４８５の効果
方法
１．動物
Ｃｅｎｔｒａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｆａｒｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｏｆ  Ｒｉｂｅｉｒａｏ  Ｐｒｅｔｏ（ＦＭＲＰ−ＵＳＰ）から入手したオスのスイスマウス（２５−３０ｇ）を、温度管理した部屋（２４±２℃）でボックス当たり５匹の動物群にして、１２×１２時間の明暗サイクルにして、維持した。研究期間中、水と食物は自由に食べさせた。
【０１５７】
２．薬剤組成物
カンナビジオール（ＣＢＤ；  ＴＨＣ  Ｐｈａｒｍ、１５−６０ｍｇ／ｋｇ）と、ＨＵ−４８５（１−１０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与（ｉｐ）した。すべての薬剤は、滅菌した食塩水中の２％Ｔｗｅｅｎ８０に溶かした。
【０１５８】
３．行動試験
３．１  高架式十字迷路法（ＥＰＭ）
木製ＥＰＭを、防音し温度管理された（２３℃）、迷路から１．３ｍ離して配置した白色光（４０Ｗ）のある部屋に配置した。この装置は、二つの閉アーム（３０×５×４０ｃｍ）に直交する、二つの対向する開アーム（３０×５ｃｍ）からなり、全てのアームに共通の中央プラットフォーム（５×５ｃｍ）が付いている。この装置は、地上から５０ｃｍ持ち上げられており、開アーム内にアクリル製エッジ（１ｃｍ）があり、動物の落下を防いでいる。このモデルでは、精神安定剤は、閉アームへ入る数に影響することなく、開アームの探索をふやし、これは通常、一般的な探索活動の評価に使用される（Ｆｉｌｅ、１９９２）。注入２０分後に、動物を、迷路の中央プラットフォームへ、閉アームの一つに向けて置いた。試験を５分間続け、動物の挙動を、Ａｎｙｍａｚｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（バージョン４．５、Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ）を用いて分析した。このソフトウエアは、ＥＰＭ内の動物の位置を表示し、開アームへ入ったパーセンテージ（Ｐｅｏ）と開アーム内で過ごした時間（Ｐｔｏ）、及び、閉アーム（ＥＡ）に入った数を表示する。動物は身体の９０％が領域内にある時に、開アーム又は閉アームに入ったと考えた。すべての実験は、午前中（８時から１２時）に行った。
【０１５９】
３．２  強制水泳試験（ＦＳＴ）
動物を、２３−２５℃の水を１０ｃｍ入れたガラスシリンダ（高さ２５ｃｍ、直径１７ｃｍ）内で、６分間、個別に強制的に泳がせた。不動時間（溺死を防ぐのに必要なゆっくりした動きによって特徴づけられる）を、最後の４分間で測定した。各試験の後、水を変えて、警告物質の影響を防いだ（Ｚａｎｅｌａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。この試験では、抗うつ剤が、通常、不動時間を短くする。
【０１６０】
３．３  プレパルス抑制（ＰＰＩ）
ＰＰＩ試験は、二つの同じ驚き反応システムで同時に行った（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｕ．Ｓ．Ａ）。連続する音響信号で、６５ｄＢのバックグラウンドホワイトノイズレベルを提供した。このパルスは、立ち上がり／立下りが５ｍｓ、期間が２０ｍｓの、１０５ｄＢホワイトノイズバーストからなる。プレパルスは期間１０ｍｓで、強度を８０、８５及び９０ｄＢに設定した、７０００Ｈｚの純音を含む。設定は毎日較正されて、実験を通じて同じ感度になるようにした。較正は、標準体重がほぼ４０ｇのマウスで、１５０任意単位（ＡＵ）にロードセルアンプの利得を調製することによって行った。ロードセルの制限は、−２０４７乃至＋２０４７ＡＵである。試験化合物を注入した３０分後に、マウスは、１０ｍｇ／ｋｇのアンフェタミン又はビークルのｉ．ｐ．投与を受けた。５分間馴化させたのち、マウスに１０の一連の刺激（パルス単独）を与えた。馴化期間中は、動物は、６５ｄＢのバックグラウンドノイズ以外、いずれの刺激も聞かなかった。最初の１０のパルス単独トライアルによって、驚き刺激に対してセッション内の馴化が行われ、これはＰＰＩ統計的分析として考えられない。６４の疑似ランダムトライアルからなる試験は、３０秒の内部刺激インターバルで表される８つの異なる群に分けられる。これは、パルス単独（１０５ｄＢ）、プレパルス単独（８０、８５、又は９０ｄＢ）、プレパルスとパルス間に１００ｍｓのインターバルのあるプレパルス＋パルス、及び刺激なしから構成される。プレパルス刺激は、音響驚き反応を生じなかった。パルス単独（Ｐ）トライアルに対する平均音響驚き反応と、各プレパルス＋パルス（ＰＰ＋Ｐ）トライアルを各対象について記録した。ＰＰＩは、以下の式に基づいて、パルス単独驚き振幅からの減衰のパーセンテージとしてプレパルス＋パルス驚き振幅を表すことによって計算した。％ＰＰＩ＝１００−[１００×（ＰＰ＋Ｐ／Ｐ）]。この変化は、動物間の差に起因する統計的偏差を少なくするとともに、直接的なＰＰＩ測定値である。抗精神薬は、通常アンフェタミンによって誘発されるＰＰＩ障害を減少させる。
【０１６１】
４．統計的分析
結果は、ワンウエイＡＮＯＶＡによって分析し、次いでＤｕｎｃａｎ試験を行った。有意レベルはｐ＜０．０５に設定した。
【０１６２】
結果
１．高架式十字迷路法と強制水泳試験
ＨＵ−４８５：投与量３及び１０ｍｇ／ｋｇで、ＨＵ−４８５は不動時間を短くした（Ｆ４．２２：５．３５、ｐ＝０．００４、Ｄｕｎｃａｎ、ｐ＜０．０５、図７）。後者は、閉アームに入った数を変えることなく、ＥＭＰの開アームで過ごした時間パーセンテージを増やした（Ｆ３．１９＝３．０８、Ｐ＝０．０５２、Ｄｕｎｃａｎ、ｐ＜０．０５、図７）。
【０１６３】
図７は、強制水泳試験（ＦＳＴ、上側パネル）と高架式十字迷路法（ＥＰＭ）で試験したスイスオスマウスにおけるＨＵ−４８５（１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ、それぞれ、ｎ＝５、５及び６匹）の効果を示す。動物は、ビークル（Ｖ、ん＝７匹／群）またはＨＵ−４８５の注入を受け、２０分後にＥＰＭで試験を行った。試験直後に、６分間のＦＳＴを行った。データは、ＦＳＴにおける不動時間と、ＥＰＭの開アームへ入った％、及びこれらのアームで費やした時間の平均±ＳＥＭである。＊は、Ｖ群からの有意差である。
【０１６４】
２．ＰＰＩ結果
ＣＢＤ：強度（Ｆ２．７０＝２３．７、ｐ＜０．００１）；処置（Ｆ４．３５＝５．９４、ｐ＝０．００１）、及びファクター間の相互作用（Ｆ８，７０＝４．４５、ｐ＜０．００１）について、有意な効果が見られた。事後解析によれば、アンフェタミンがすべての強度においてＰＰＩを損なっていることが分かった（Ｄｕｎｃａｎ、ｐ＜０．０５）。この効果は、強度８５及び８０ｄＢで、３０及び６０ｍｇ／ｋｇのＣＢＤで少なくなった（図８）。
【０１６５】
図８は、プレパルス抑制モデルで試験をしたスイスオスマウスにおけるＣＢＤ（１５、３０及び６０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝１０匹／群）の効果を示す。動物は、ビークル（Ｖ）またはＣＢＤを最初に注入した３０分後に、ビークル（ｎ＝９）又はアンフェタミン１０ｍｇ／ｋｇ（Ｖ＋アンフェタミン、群＝９匹）を注入した。ＰＰＩは、３つの刺激強度（９０、８５及び８０ｄＢ）で上昇した。データは、平均±ＳＥＭとして表した。＊は、Ｖ＋Ｖ群からの差を示す。＋は、Ｖ＋アンフェタミン群（Ｐ＜０．０５）からの差を示す。
【０１６６】
ＨＵ−４８５：強度（Ｆ２．７２＝６．６７、ｐ＜０．００２）；処置（Ｆ５．３６＝８．５３、ｐ＜０．００１）について有意な効果が見られたが、ファクター（Ｆ１０．７２，＝０．８０、ＮＳ）間には相互作用はなかった。事後解析によれば、アンフェタミンがすべての強度においてＰＰＩを損なっていることが分かった（Ｄｕｎｃａｎ、ｐ＜０．０５）。この効果は、どの投与量でもＨＵ−４８５によってなくならなかった（図９）。ＨＵ−４８５  ３０ｍｇ／ｋｇ自体では、ＰＰＩを損傷することはなかった。
【０１６７】
図９は、プレパルス抑制モデルで試験をしたスイスオスマウスにおけるＨＵ−４８５（３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝７−８匹／群）の効果を示す。動物は、ビークル（Ｖ）またはＨＵ−４８５を最初に注入した３０分後に、ビークル（ｎ＝７）又はアンフェタミン１０ｍｇ／ｋｇ（Ｖ＋アンフェタミン、群＝７匹）を注入した。ＰＰＩは、３つの刺激強度（９０、８５及び８０ｄＢ）で上昇した。データは、平均±ＳＥＭとして表した。＊は、Ｖ＋Ｖ群（ｐ＜０．０５）からの差である。
【０１６８】
例１０：ＨＵ−４８７に結合するカンナビノイド受容体ＣＢ２
ＣＢ１受容体結合アッセイとして、ラットの脳から取り出したシナプトゾーム膜を用いた。体重〜２００ｇのＳａｂｒａオスラットの頭部を切断して、脳幹のない脳を素早く取り出した。均質化した後、遠心分離と蔗糖密度勾配遠心法によって脳からシナプトゾーム膜を調製した。ヒトＣＢ２ｃＤＮＡで安定的に形質転換したチャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞から得た粗膜を用いてＣＢ２受容体結合アッセイを行った。
【０１６９】
ＣＢ１及びＣＢ２について、かい離定数２ｎＭである、高親和性ＣＢ１／ＣＢ２受容体リガンド、［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０を、ＣＢ１についてはシナプトゾーム膜を用いて、あるいはＣＢ２については形質転換細胞を用いて、試験を行ったＣＢＤ派生物の存在下で、３０℃で９０分間インキュベートした。結合した、及びフリーの放射線リガンドを遠心分離（１３，０００ｒｐｍ、６分間）で分離した。５０ｎＭのラベル化していないＣＰ−５５，９４０で測定した非特定の結合は、差し引いた。結合実験を２−３回繰り返し、各ポイントを三重に実行した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｐｒｏｇｒａｍ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ、ＵＳＡ）と、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いてＫｉ値を決めた。
【０１７０】
ＨＵ−４８７のＣＢ２（Ｋｉ）は、４−５μＭであった。
【０１７１】
引用文献
2018529636.tif 000064
【０１７２】
さらに、共通に所有されている国際公開第ＷＯ２０１４／１０８８９９号に記載された関連する開示事項は、全ての目的で、全体が引用により組み込まれている。
【０１７３】
上記引用文献の認識は、ここに開示された主題の特許性に関係するものであることを暗示するものではない。引用した各々の出願及び文献は、全ての目的で、全体が引用により組み込まれている。
【図１】
2018529636.tif 000087
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2018529636.tif 000092
【図７】
2018529636.tif 000093
【図８】
2018529636.tif 000094
【図９】
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【国際調査報告】
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