(57)【要約】  本発明は、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を含む、非経口投与のための水性医薬組成物であって、タペンタドールの濃度が、タペンタドール遊離塩基の重量を基準とし、かつ該組成物の全体積を基準として、０．１０〜８．００ｍｇ／ｍＬの範囲内であり、上記組成物のｐＨ値が緩衝されており、４．０〜６．０の範囲内である、上記医薬組成物に関する。本発明はまた、上記医薬組成物を含む容器、およびそれらの製造方法に関する。本発明はまた、包装に本発明の含有物を含むキットに関する。本発明の医薬組成物は、特に、疼痛、特に急性疼痛、好ましくは小児患者における疼痛、特に急性疼痛の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を含む、非経口投与のための水性医薬組成物であって、タペンタドールの濃度が、タペンタドール遊離塩基の重量を基準としかつ組成物の全体積を基準として、０．１０〜８．００ｍｇ／ｍＬの範囲内であり、上記組成物のｐＨ値が緩衝されておりかつ４．０〜６．０の範囲内である、医薬組成物。
【請求項２】
保管時に安定である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
４０℃および７５％相対湿度で少なくとも３ヶ月間、加速保管条件下での保管時に安定である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
保管後の組成物のｐＨ値が、保管前の組成物の最初のｐＨ値から相対的に０．４ｐＨ単位を超えて異ならない、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
保管前および保管の間／後に、特に３ヶ月を超える、好ましくは６ヶ月を超える、より好ましくは１２ヶ月を超える、最も好ましくは少なくとも２４ヶ月間の保管時間の間／後に、無色である、請求項３または４に記載の組成物。
【請求項６】
保管前の組成物に元々含まれていたタペンタドールの全含有量に対してかつタペンタドール遊離塩基の重量を基準として、保管後のタペンタドールの分解生成物含有量が１．０重量％以下である、請求項３〜５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項７】
オートクレーブ時に安定であり、好ましくはオートクレーブ時に不変のｐＨ値を示す、請求項１〜６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項８】
１２１℃および２ｂａｒで２０分間のオートクレーブ時に安定であり、好ましくはこれらの条件下でのオートクレーブ時に不変のｐＨ値を示す、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
オートクレーブ前の組成物に元々含まれていたタペンタドールの全含有量に対してかつタペンタドール遊離塩基の重量を基準として、オートクレーブ後のタペンタドールの分解生成物含有量が０．０５重量％以下である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物における分子状酸素の含有量が、組成物の全体積を基準として、９．０ｍｇ／Ｌ以下である、請求項１〜９のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１１】
組成物における分子状酸素の含有量が、組成物の全体積を基準として、０．２ｍｇ／Ｌ以下である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
−３．０ｍｌの内容量を有し、純窒素ガスを含有する閉じたガラスアンプルに、充填されたアンプルが液相としての組成物と液相の上のヘッドスペースにおける気相とを含むように２．０ｍｌの上記組成物を充填し、液相に溶解した気体と気相における気体で平衡させた場合に  −上記気相の分子状酸素含有量が２．５％Ｖｂａｒ以下である、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１３】
ｐＨ値が、特にオートクレーブの前および後で、４．５〜５．５の範囲内である、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１４】
クエン酸塩、クエン酸水素塩、クエン酸二水素塩およびクエン酸からなる群から選択される１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含むバッファーを含む、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１５】
１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含み、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全重量を基準としかつ組成物の全重量を基準として少なくとも０．０１５重量％の濃度を有するバッファーを含む、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１６】
１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含み、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全重量を基準としかつ組成物の全重量を基準として０．０５５重量％以下の濃度を有するバッファーを含む、請求項１〜１５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１７】
１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含み、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全重量を基準としかつ組成物の全重量を基準として０．０１５〜０．０５５重量％の範囲内の濃度を有するバッファーを含む、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１８】
１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含み、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全含有量を基準としかつ組成物の全体積を基準として少なくとも０．５ｍｍｏｌ／Ｌの濃度を有するバッファーを含む、請求項１〜１７のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１９】
１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含み、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全含有量を基準としかつ組成物の全体積を基準として１．５ｍｍｏｌ／Ｌ以下の濃度を有するバッファーを含む、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２０】
１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含み、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全含有量を基準としかつ組成物の全体積を基準として０．５〜１．５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内の濃度を有するバッファーを含む、請求項１〜１９のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２１】
タペンタドールがタペンタドール塩酸塩として存在する、請求項１〜２０のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項２２】
タペンタドールが、ＣｕＫα線を用いて測定した場合に、粉末回折パターンにおいて、１５．１±０．２、１６．０±０．２、１８．９±０．２、２０．４±０．２、２２．５±０．２、２７．３±０．２、２９．３±０．２および３０．４±０．２を含むリストから選択される少なくとも１つまたは複数のＸ線の線（２θ値）を示すことを特徴とする可溶化タペンタドール塩酸塩形態Ａとして存在する、請求項１〜２１のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項２３】
タペンタドールの濃度が、タペンタドール遊離塩基の重量を基準としかつ上記組成物の全体積を基準として１．０±０．５ｍｇ／ｍＬの範囲内である、請求項１〜２２のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項２４】
等張化剤を含む、請求項１〜２３のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項２５】
等張化剤が塩化ナトリウムである、請求項１〜２４のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項２６】
少なくとも０．２０ｏｓｍｏｌ／Ｌの容量オスモル濃度を有する、請求項１〜２５のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項２７】
０．３６ｏｓｍｏｌ／Ｌ以下の容量オスモル濃度を有する、請求項１〜２６のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項２８】
０．２８±０．０８ｏｓｍｏｌ／Ｌの範囲内の容量オスモル濃度を有する、請求項１〜２７のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項２９】
１．８ｍｍｏｌ／Ｌ以下の滴定酸度を有する、請求項１〜２８のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項３０】
１．０〜１．８ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内の滴定酸度を有する、請求項１〜２９のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項３１】
酸化防止剤および／またはキレート剤を含まない、請求項１〜３０のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項３２】
保存剤を含まない、請求項１〜３１のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項３３】
１．０〜３．０ｍＬの範囲内の体積を有する、請求項１〜３２のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項３４】
タペンタドール遊離塩基の重量を基準として、１．００ｍｇ〜３．００ｍｇの範囲内の量でタペンタドールを含む、請求項１〜３３のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項３５】
疼痛の治療において使用するための、請求項１〜３４のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項３６】
疼痛が哺乳動物において治療される、請求項３５に記載の使用のための組成物。
【請求項３７】
哺乳動物がヒトである、請求項３６に記載の使用のための組成物。
【請求項３８】
ヒトが小児患者である、請求項３７に記載の使用のための組成物。
【請求項３９】
小児患者が新生児である、請求項３８に記載の使用のための組成物。
【請求項４０】
小児患者が早産児である、請求項３９に記載の使用のための組成物。
【請求項４１】
疼痛が急性疼痛である、請求項３５〜４０のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【請求項４２】
組成物が注射または注入により投与される、請求項３５〜４１のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【請求項４３】
組成物が静脈内に投与される、請求項３５〜４２のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
【請求項４４】
請求項１〜４３のいずれか一つに記載の医薬組成物を含む容器。
【請求項４５】
ガラスアンプルである、請求項４４に記載の容器。
【請求項４６】
ガラスが欧州薬局方に従うガラスタイプＩである、請求項４５に記載の容器。
【請求項４７】
１．０〜３．０ｍＬの上記組成物を含む、請求項４４〜４６のいずれか一つに記載の容器。
【請求項４８】
液相としての上記組成物と液相の上のヘッドスペースにおける気相とを含み、上記気相の分子状酸素含有量が２．５％Ｖｂａｒ以下である、請求項４４〜４７のいずれか一つに記載の容器。
【請求項４９】
タペンタドール遊離塩基の重量を基準として、１．００ｍｇ〜３．００ｍｇの範囲内の量でタペンタドールを含む、請求項４４〜４８のいずれか一つに記載の容器。
【請求項５０】
以下のステップ：
（ａ）タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩、水およびバッファーを含む混合物を用意すること、
を含む、請求項１〜４３のいずれか１つに記載の医薬組成物の、または請求項４４〜４９のいずれか１つに記載の容器の製造方法。
【請求項５１】
タペンタドールが、ＣｕＫα線を用いて測定した場合に、粉末回折パターンにおいて、１５．１±０．２、１６．０±０．２、１８．９±０．２、２０．４±０．２、２２．５±０．２、２７．３±０．２、２９．３±０．２および３０．４±０．２を含むリストから選択される少なくとも１つまたは複数のＸ線の線（２θ値）を示すことを特徴とするタペンタドール塩酸塩多形形態Ａとして使用される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
以下からなる群から選択される１つまたは複数の追加的ステップを含む、請求項５０または５１に記載の方法：
（ｂ）上記混合物を不活性ガスでパージすること；
（ｃ）上記混合物をフィルターを通してろ過すること；
（ｄ）適切な容器に上記混合物を充填すること；および
（ｅ）上昇した温度および上昇した圧力で上記混合物をオートクレーブにかけること。
【請求項５３】
請求項５０〜５２のいずれか１つに記載の方法により得ることができる、医薬組成物または容器。
【請求項５４】
請求項１〜４３のいずれか１つに記載の医薬組成物の、または請求項４４〜４９のいずれか１つに記載の容器の製造のための、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項５５】
タペンタドールがタペンタドール塩酸塩多形形態Ａとして使用される、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
請求項４４〜４９のいずれか１つに記載の容器と包装とを含むキットであって、上記容器が上記包装によって包装されているキット。
【請求項５７】
上記包装が可視光に対して不透明な材料から作られる、請求項５６に記載のキット。
【請求項５８】
上記包装がボール紙を含む、請求項５６または５５に記載のキット。
【請求項５９】
上記容器に含まれ、上記包装によって包装されている組成物が光安定性である、請求項５６〜５８のいずれか１つに記載のキット。
【請求項６０】
キットを５４０Ｗｈ／ｍ２でのＵＶ照射線および１３２０ｋＬｘｈの照度に２４時間付した後の組成物におけるタペンタドールの分解生成物の含有量が、キットをＵＶ照射線に付す前の組成物に元々含まれていたタペンタドールの全含有量に対してかつタペンタドール遊離塩基の重量を基準として、０．０５重量％以下である、請求項５９に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を含む、非経口投与のための水性医薬組成物であって、タペンタドールの濃度が、タペンタドール遊離塩基の重量を基準としかつ該組成物の全体積を基準として、０．１０〜８．００ｍｇ／ｍＬの範囲内であり、上記組成物のｐＨ値が緩衝されておりかつ４．０〜６．０の範囲内である、医薬組成物に関する。本発明はまた、上記医薬組成物を含む容器、およびそれらの製造方法に関する。本発明はまた、包装に本発明の含有物を含むキットに関する。本発明の医薬組成物は、特に、疼痛、特に急性疼痛、好ましくは小児患者における疼痛、特に急性疼痛の治療に有用である。
【０００２】
非経口投与用の種々の製剤が従来技術から公知である。
【０００３】
ＷＯ０１／２２９９８（特許文献１）は、溶液の抗酸化成分の変色を引き起こすことなく、医薬バイアル内へパッケージングするのに適した治療用カルシトリオール溶液を開示している。
【０００４】
ＷＯ０１／９３８３０（特許文献２）は、長期間にわたって安定な、容易に酸化可能な活性成分、特にフェノール類を有する水性製剤を得るための方法に関し、該方法は、それらを不活性ガスでバブリングすることおよび／または真空下に置くことによる徹底的な脱酸素化に付すこと、不活性ガスの送入によって予め空気を除去したボトルに不活性ガス下で充填することによりそれらを不活性ガス雰囲気下に保持することによって、それらを起こり得る酸素の再吸収から保護すること、その後、栓をしながらそれらを、該ボトルにおいて得られるような最大６５，０００Ｐａの低圧に付すことからなり、そのようにして、溶液中残留酸素濃度が２ｐｐｍ未満、好ましくは１ｐｐｍおよびさらには０．５ｐｐｍのオーダーである水溶液が得られる。
【０００５】
ＷＯ０２／０７２０８０（特許文献３）は、非経口的に投与可能な、特に注入可能な、保管に安定で、粒子不含でかつ変色がないパラセタモール水溶液に関する。上記溶液は以下の混合物を含む：ａ）１リットルあたり１〜１７グラムのパラセタモール、およびｂ）１リットルあたり０．０１〜０．１７グラムの、アスコルビン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインおよびＮ−アセチル−Ｌ−システインとは異なるＳＨ基含有安定剤化合物を含む群から選択される、少なくとも１種の生理学的に相容性の酸化防止剤。上記水溶液は有機溶媒を含まず、５．５〜６．５のｐＨ値および０．５ミリグラム／リットル未満の酸素含有量を有する。
【０００６】
ＷＯ０３／０４１６８７（特許文献４）は、フェノール系物質をベースとする安定化された酸化防止剤不含溶液を製造する方法に関し、これは、低温および３．０超かつ５．０未満に調節されたｐＨにおける、不活性ガスを用いた該溶液の脱酸素化、および容器のガスホールドアップの、製造パイプの脱酸素化、およびアルゴンのような高密度不活性希ガスでの溶質を含有するアンプルおよびフラスコの不活性化によって、溶液に０．０２ｐｐｍ以下の酸素を含むフェノール系物質の安定性溶液を得て、それを二重の滅菌ろ過によりろ過することからなる。
【０００７】
ＷＯ２００４／０６２６８９（特許文献５）は、可溶化剤、酸化防止剤およびバッファーを含む、組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）またはＴＦＰＩバリアントの、安定化された水性組成物を開示している。可溶化剤および酸化防止剤の組み合わせは、ＴＦＰＩまたはＴＦＰＩバリアント組成物の保管寿命に大幅な改善をもたらすことができる。可溶化剤および酸化防止剤は、凝集および酸化によるＴＦＰＩまたはＴＦＰＩバリアントの分解の効果を実質的に相殺する。
【０００８】
ＷＯ２００８／１３５６０１（特許文献６）は、水性溶媒における、酸化の影響を受けやすいフェノール系の活性成分、例えばパラセタモールをベースとする、酸化に対して安定な液体製剤、ならびにそのような製剤を製造するための方法に関する。当該製剤および方法は、活性成分を、６０℃〜１０５℃の間の温度、５．０〜６．０の間のｐＨおよび０．０００２％未満の酸素濃度を有する水性溶媒において混合することを特徴とする。
【０００９】
ＷＯ２００９／１２４５８６（特許文献７）は、水溶性のメタンスルホン酸塩の形態の５−［（２ＲＳ）−２−シクロプロピル−７，８−ジメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イルメチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、生理塩化ナトリウム溶液、エタノールおよびＰｏｖｉｄｏｎｅ１２ＰＦを含む安定な水性医薬組成物であって、液体が４．８を超えるが５．２以下のｐＨを有し、酸素量が０．８ｐｐｍ以下に制御され；ろ過によりおよび／または加熱処理により滅菌が可能であり、長期間にわたって保管でき、ボーラス注入法に使用でき、または静脈内注入のために希釈できる水性医薬組成物に関する。
【００１０】
ＷＯ２０１１／０７１４００（特許文献８）は、医薬用途のためのパラセタモールの安定な液体製剤、および安定なパラセタモール溶液の調製方法に関する。
【００１１】
ＷＯ２０１３／１４４８１４（特許文献９）は、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む安定なｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ医薬組成物であって、酸化防止剤、アミノ酸およびキレート剤を含まない組成物を開示している。また、以下のステップ：ｉ）溶媒の溶解した酸素含有量が７ｍｇ／Ｌ未満、好ましくは３ｍｇ／Ｌ未満になるまで、非経口的に許容可能な水性溶媒に不活性ガスをパージすること；ｉｉ）撹拌下でペメトレキセド二ナトリウムを添加すること；ｉｉｉ）得られた溶液のｐＨを４〜９の間に調節すること；ｉｖ）任意選択的に追加的な水性溶媒を添加することを含み、組成物が全プロセス中にわたって不活性ガスでパージされる、安定なｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ医薬組成物を製造する方法も提供される。
【００１２】
タペンタドールの医薬製剤は、先行技術、例えばＷＯ０２／６７６５１（特許文献１０）、ＷＯ０３／０３５０５３（特許文献１１）、ＷＯ２００６／００２８８６（特許文献１２）、ＷＯ２００７／１２８４１２（特許文献１３）、ＷＯ２００７／１２８４１３（特許文献１４）、ＷＯ２００８／１１０３２３（特許文献１５）、ＷＯ２００９／０６７７０３（特許文献１６）、ＷＯ２００９／０９２６０１（特許文献１７）、ＵＳ２０１０／２７２８１５（特許文献１８）および、Ｔ．Ｍ．Ｔｚｓｃｈｅｎｔｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ，３１（１２），２００６，１０５３−１０６１（非特許文献１）からも知られている。
【００１３】
ＷＯ２０１２／１１９７２７（特許文献１９）は、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を含み、経口投与に適合されている水性の医薬組成物に関する。当該組成物は、高量の保存剤の存在に依拠することなく、優れた保管安定性を有する。
【００１４】
ＷＯ２０１２／１１９７２８（特許文献２０）は、タペンタドールの投与用の非経口製剤を開示している。これらの製剤におけるタペンタドールの濃度は、好ましくは、１００ｍｇ／ｍＬ未満である。ＷＯ２０１２／１１９７２８の例示された製剤におけるタペンタドールの濃度はそれぞれ、１５ｍｇ／ｍＬおよび２０ｍｇ／ｍＬである。ＷＯ２０１２／１１９７２８によると、タペンタドールは、抗菌特性を示す。これらの抗菌特性は、より高いｐＨ値においてより顕著である。結果として、保存剤を省略し得るか、または製剤におけるそれらの含有量を少なくとも減少させ得る。タペンタドールの含有量が、その保存特性により所望の有効期間または使用時安定性をタペンタドール自身の存在によって達成できるように、十分に高い場合には、保存剤の完全な不在が好ましい。そのような目的のためには、タペンタドールの濃度は、好ましくは、組成物の全体積を基準として少なくとも１０ｍｇ／ｍＬである。
【００１５】
しかしながら、希釈された溶液では、溶解したタペンタドールが分解する傾向があり、これは、タペンタドールのそのような低濃度における非経口製剤の保管安定性に負の影響を有することが見出された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】ＷＯ０１／２２９９８
【特許文献２】ＷＯ０１／９３８３０
【特許文献３】ＷＯ０２／０７２０８０
【特許文献４】ＷＯ０３／０４１６８７
【特許文献５】ＷＯ２００４／０６２６８９
【特許文献６】ＷＯ２００８／１３５６０１
【特許文献７】ＷＯ２００９／１２４５８６
【特許文献８】ＷＯ２０１１／０７１４００
【特許文献９】ＷＯ２０１３／１４４８１４
【特許文献１０】ＷＯ０２／６７６５１
【特許文献１１】ＷＯ０３／０３５０５３
【特許文献１２】ＷＯ２００６／００２８８６
【特許文献１３】ＷＯ２００７／１２８４１２
【特許文献１４】ＷＯ２００７／１２８４１３
【特許文献１５】ＷＯ２００８／１１０３２３
【特許文献１６】ＷＯ２００９／０６７７０３
【特許文献１７】ＷＯ２００９／０９２６０１
【特許文献１８】ＵＳ２０１０／２７２８１５
【特許文献１９】ＷＯ２０１２／１１９７２７
【特許文献２０】ＷＯ２０１２／１１９７２８
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｔ．Ｍ．Ｔｚｓｃｈｅｎｔｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ，３１（１２），２００６，１０５３−１０６１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の目的は、従来技術のタペンタドールの非経口製剤と比較して利点を有するタペンタドールの非経口製剤を提供することである。当該非経口製剤は、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を比較的低濃度で含有すべきであるが、同時に、良好な保管安定性および有効期間を有すべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
この目的は、特許請求の範囲の主題によって実現された。
【００２０】
驚くべきことに、６〜７．５の範囲のｐＨ値にある希釈溶液においては、別の状況では化学的に非常に安定な薬理活性成分であるタペンタドールが、許容できない化学分解に付されることが見出された。本発明者等は予想外に、ｐＨを低下させることにより、および調節され確実に維持されたｐＨ値を提供するために緩衝能を増加させることにより、化学安定性を大幅に改善できることを見出した。タペンタドールの従来の希釈溶液は不安定で、オートクレーブおよび長期保管後にｐＨ値の連続的な上昇を示すのに対し、本発明の組成物のｐＨ値は実質的に変わらずに維持される。
【００２１】
従って、驚くべきことに、８．０ｍｇ／ｍＬ未満、特に５．０ｍｇ／ｍＬ未満、特に約１．０ｍｇ／ｍＬの濃度の比較的低いタペンタドールの濃度で、非経口投与用の医薬組成物のｐＨ値を低下させると、安定化効果を奏し、その結果、繰り返しのオートクレーブ後のストレス条件下でもタペンタドールの分解（ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ、ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）を大幅に減少するか、またはさらには抑制できることが見出された。従って、特定の条件下では、一方ではタペンタドールの抗菌効果（ＷＯ２０１２／１１９７２８参照）、そして他方ではタペンタドールの化学的安定性は、両方ともｐＨ値の関数であるが、相対する方向にあると考えられる。
【００２２】
さらに、驚くべきことに、４．０〜６．０の範囲内の組成物のｐＨ値においてさえも、およびタペンタドールの上記のような比較的低濃度においてさえも、保存剤も酸化防止剤も必要なく、それにもかかわらず長期間にわたって保管安定性である、非経口投与のための安定な医薬組成物を提供できることが見出された。このことは特に驚くべきことであり、なぜならタペンタドール自身の抗菌効果はその濃度とｐＨ値の関数であって、その結果、タペンタドールの抗菌効果はその濃度およびｐＨ値が比較的低い場合には大抵は減少するはずだからである。
【００２３】
またさらに、驚くべきことに、上記組成物はオートクレーブの過酷な条件下で、例えば２ｂａｒおよび１２１℃で少なくとも２０分間、化学的に安定なままであることが見出された。従って、本発明の組成物の保管安定性は、タペンタドール単独の抗菌効果に依拠する必要がない。オートクレーブは、保存剤の必要性なしで、抗菌汚染除去に対して十分な保管安定性を達成する。
【００２４】
さらに、タペンタドールは、それぞれ脱気し、組成物を不活性ガス雰囲気下に供することにより（例えば窒素パージでの脱気により）、化学的な分解に対して十分に安定化できることが、驚くべきことに見出された。従って、酸化防止剤の使用を避けることができる。
【００２５】
本発明の第１の態様は、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を含む、安定な非経口投与用水性医薬組成物であって、タペンタドールの濃度は、タペンタドール遊離塩基の重量を基準とし、かつ組成物の全体積を基準として、０．１０〜８．００ｍｇ／ｍＬの範囲内、好ましくは０．１０〜５．００ｍｇ／ｍＬの範囲内、より好ましくは０．５０〜１．５０ｍｇ／ｍＬの範囲内であり；上記組成物のｐＨ値は、好ましくはクエン酸塩バッファーにより、緩衝されており、該ｐＨ値は、特にオートクレーブの前および後で、４．０〜６．０の範囲内、好ましくは４．５〜５．５の範囲内である、組成物に関する。従って、好ましくは、本発明の組成物は、好ましくは少なくとも２０分間少なくとも２ｂａｒおよび少なくとも１２１℃で、オートクレーブされており、オートクレーブ前のｐＨ値およびオートクレーブ後のｐＨ値は独立して４．０〜６．０の範囲内、好ましくは４．５〜５．５の範囲内である。
【００２６】
語句「医薬組成物」は、ヒトまたは動物に投与されるためにカスタマイズされている任意の薬学的調製物または製剤を含む。好ましくは、上記組成物は水溶液である。
【００２７】
明示的に別段の記載がない限り、パーセントは全て、本発明の医薬組成物の全重量に対する重量パーセントである。
【００２８】
明示的に別段の記載がない限り、ｍＬの全ての値は、本発明の医薬組成物の全体積を参照する。
【００２９】
明示的に別段の記載がない限り、パラメーターおよび条件（例えば温度、圧力、相対湿度、体積、重量、濃度、ｐＨ値、滴定酸度、緩衝能、容量オスモル濃度、分子状酸素の含有量、保管安定性、色等）は、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）に記述されている要件および推奨に従って決定および測定される。明示的に別段の記載がない限り、欧州薬局方に関する全ての参照は、２０１５年３月に公式に有効な版を参照する。一般条件は、典型的には周囲条件である。
【００３０】
本明細書の目的に関して、語句「タペンタドール」には、遊離塩基（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール）、ならびにその任意の生理学的に許容可能な塩、特に塩酸塩（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール塩酸塩）が含まれる。  
【００３１】
従って、明示的に別段の記載がない限り、語句「タペンタドール」は遊離塩基を表すだけでなく、任意の生理学的に許容可能な塩も表す。さらに、明示的に別段の記載がない限り、全ての量、含有量および濃度は、タペンタドール遊離塩基に関する等量である。
【００３２】
好ましくは、タペンタドールは、本発明の組成物において、タペンタドール塩酸塩として存在する。好ましい実施態様において、タペンタドールは、可溶化タペンタドール塩酸塩形態Ａとして存在する。タペンタドール塩酸塩の形態Ａは、従来技術から公知である。これに関して、例えばＵＳ２００７／０２１３４０５を参照することができる。好ましくは、形態Ａは、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、粉末回折パターンにおいて、１５．１±０．２、１６．０±０．２、１８．９±０．２、２０．４±０．２、２２．５±０．２、２７．３±０．２、２９．３±０．２および３０．４±０．２を含むリストから選択される少なくとも１つまたは複数のＸ線の線（２θ値）を示すことを特徴とする。
【００３３】
タペンタドールの濃度は、タペンタドール遊離塩基の重量を基準として、かつ組成物の全体積を基準として、０．１０〜８．００ｍｇ／ｍＬの範囲内、好ましくは０．１０〜５．００ｍｇ／ｍＬの範囲内、より好ましくは０．５０〜１．５０ｍｇ／ｍＬの範囲内である。好ましい実施態様において、上記濃度は１．０±０．８ｍｇ／ｍＬ、または１．０±０．７ｍｇ／ｍＬ、または１．０±０．６ｍｇ／ｍＬ、または１．０±０．５ｍｇ／ｍＬ、または１．０±０．４ｍｇ／ｍＬ、または１．０±０．３ｍｇ／ｍＬ、または１．０±０．２ｍｇ／ｍＬ、または１．０±０．１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
【００３４】
本発明の組成物は水性であり、すなわち当該組成物は、典型的には注射目的のための水である水、すなわち高純度かつ無菌の水を含む。
【００３５】
好ましくは、含水率は、組成物の全重量を基準として、少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも６０重量％、より一層好ましくは少なくとも７０重量％、さらにより好ましくは少なくとも８０重量％、最も好ましくは少なくとも８５重量％、特に少なくとも９０重量％である。
【００３６】
好ましくは、含水率は、組成物の全重量を基準として、少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９６重量％、より一層好ましくは少なくとも９７重量％、さらにより好ましくは少なくとも９８重量％、最も好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．５重量％である。
【００３７】
好ましい実施態様において、含水率は、組成物の全重量を基準として、９９．０２０±０．９７０重量％、または９９．０２０±０．９００重量％、または９９．０２０±０．８００重量％、または９９．０２０±０．７００重量％、または９９．０２０±０．６００重量％、または９９．０２０±０．５００重量％、または９９．０２０±０．４００重量％、または９９．０２０±０．３００重量％の範囲内にある。
【００３８】
水の他に、本発明の組成物はさらなる溶媒を含んでいてもよい。
【００３９】
適切なさらなる溶媒には、好ましくはエタノール、グリセロール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオールおよびマクロゴール３００からなる群から選択される、全てのタイプの生理学的に許容可能な親水性溶媒が含まれる。
【００４０】
しかしながら、好ましくは、本発明の組成物は、水の他にさらなる溶媒を含まない。
【００４１】
本発明の組成物のｐＨ値は緩衝されており、すなわち当該組成物はバッファー（すなわち共役酸および共役塩基の対）を含む。
【００４２】
好ましいバッファーは、以下の酸に由来する：有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、マロン酸、リンゴ酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸；または無機酸、例えばリン酸。バッファーが上記酸の何れかに由来する場合、バッファーは、前記酸およびその共役塩基（単数または複数）から構成される。酢酸、クエン酸、乳酸、コハク酸またはリン酸に由来するバッファーが特に好ましい。
【００４３】
多プロトン酸  共役酸と共役塩基の２以上のペアを形成できることを当業者は十分に認識している。例えば、クエン酸は、以下の共役酸および共役塩基のペアを形成するような三プロトン酸である：（ｉ）クエン酸−クエン酸二水素塩、（ｉｉ）クエン酸二水素塩−クエン酸水素塩、（ｉｉｉ）クエン酸水素塩−クエン酸塩。すなわち、クエン酸、クエン酸二水素塩およびクエン酸水素塩のいずれもが、共役塩基を有するバッファーの酸であることができる。当業者はまた、共役酸および共役塩基は互いに平衡にあり、クエン酸塩、クエン酸水素塩、クエン酸二水素塩およびクエン酸の混合物に存在する優勢種は組成物のｐＫＡ値およびｐＨ値に基づいて決定できることを十分に認識している。
【００４４】
本明細書の目的に関して、「バッファー」という語句は、共役酸および共役塩基の全量を表す。例えば、バッファーがクエン酸に由来する、すなわちクエン酸塩バッファーである場合、「バッファー」という語句は、クエン酸塩、クエン酸水素塩、クエン酸二水素塩およびクエン酸の全量を表す。さらに、バッファー、例えば共役酸としてのクエン酸および共役塩基としてのクエン酸二水素ナトリウムは、クエン酸および適当な量の水酸化ナトリウムを、またはクエン酸ナトリウムおよび適当な量の塩酸を、またはクエン酸およびクエン酸二水素ナトリウム自体を添加することにより作ることができることを当業者は十分に認識している。明示的に別段の記載がない限り、「クエン酸ナトリウム」は「クエン酸三ナトリウム」と同義である。クエン酸ナトリウム二水和物（＝クエン酸三ナトリウム二水和物）は従って、線形の式ＨＯＣ（ＣＯＯＮａ）（ＣＨ２ＣＯＯＮａ）２・２Ｈ２Ｏおよび２９４．１０ｇ／ｍｏｌの相対分子量を有する。
【００４５】
従って、上記組成物が適量のタペンタドールをその塩酸塩の形態で含む場合、クエン酸ナトリウム、例えばクエン酸ナトリウム二水和物の形態のクエン酸ナトリウムを添加することにより、バッファーを確立できる。それにもかかわらず、タペンタドールおよびその生理学的に許容可能な塩は、バッファーの共役酸または共役塩基とみなされるべきではない。
【００４６】
好ましくは、バッファー、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の濃度は、十分な緩衝能を提供するために調節される。
【００４７】
驚くべきことに、医薬組成物におけるバッファーの含有量を調節することにより、有効期間、特に上記組成物におけるその比較的低い濃度でのタペンタドールの化学安定性（特にまたオートクレーブの条件下での）を大幅に改善できることが見出された。一方では組成物の十分な安定性を付与するが、他方では処置すべき生物に著しい量の物質を取り込ませず、処置すべき生物の体液のｐＨ値を著しく変化させない最適なバッファー濃度を見出されることが見出された。
【００４８】
好ましくは、本発明の組成物は、クエン酸塩、クエン酸水素塩、クエン酸二水素塩およびクエン酸からなる群から選択される１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含むバッファーを含む。
【００４９】
好ましい実施態様において、本発明の組成物は、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含み、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全重量を基準とし、かつ組成物の全重量を基準として、少なくとも０．０１５重量％、より好ましくは少なくとも０．０２０重量％、さらに一層好ましくは少なくとも０．０２５重量％、最も好ましくは少なくとも０．０３０重量％の濃度を有するバッファーを含む。
【００５０】
好ましい実施態様において、本発明の組成物は、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含み、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全重量を基準とし、かつ組成物の全重量を基準として、濃度が０．０５５重量％以下、より好ましくは０．０５０重量％以下、さらに一層好ましくは０．０４５重量％以下、より一層好ましくは０．０４０重量％以下、最も好ましくは０．０３５重量％以下であるバッファーを含む。
【００５１】
好ましい実施態様において、本発明の組成物は、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含み、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全重量を基準とし、かつ組成物の全重量を基準として、０．０１５〜０．０５５重量％の範囲内、より好ましくは０．０２０〜０．０５０重量％の範囲内、さらに一層好ましくは０．０２５〜０．０４５重量％の範囲内、最も好ましくは０．０３０〜０．０４５重量％の範囲内の濃度を有するバッファーを含む。
【００５２】
好ましい実施態様において、バッファー、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全重量を基準とし、かつ組成物の全重量を基準として、０．０２０±０．０１８重量％、または０．０２０±０．０１６重量％、または０．０２０±０．０１４重量％、または０．０２０±０．０１２重量％、または０．０２０±０．０１０重量％、または０．０２０±０．００８重量％、または０．０２０±０．００６重量％、または０．０２０±０．００４重量％の範囲内にある。
【００５３】
別の好ましい実施態様において、バッファー、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全重量を基準とし、かつ組成物の全重量を基準として、０．０３０±０．０１８重量％、または０．０３０±０．０１６重量％、または０．０３０±０．０１４重量％、または０．０３０±０．０１２重量％、または０．０３０±０．０１０重量％、または０．０３０±０．００８重量％、または０．０３０±０．００６重量％、または０．０３０±０．００４重量％の範囲内にある。
【００５４】
さらに別の好ましい実施態様において、バッファー、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全重量を基準とし、かつ組成物の全重量を基準として、０．０４０±０．０３５重量％、または０．０４０±０．０３０重量％、または０．０４０±０．０２５重量％、または０．０４０±０．０２０重量％、または０．０４０±０．０１５重量％、または０．０４０±０．０１０重量％、または０．０４０±０．００５重量％の範囲内にある。
【００５５】
さらに別の好ましい実施態様において、バッファー、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全重量を基準とし、かつ組成物の全重量を基準として、０．０６０±０．０３５重量％、または０．０６０±０．０３０重量％、または０．０６０±０．０２５重量％、または０．０６０±０．０２０重量％、または０．０６０±０．０１５重量％、または０．０６０±０．０１０重量％、または０．０６０±０．００５重量％の範囲内にある。
【００５６】
さらに別の好ましい実施態様において、バッファー、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全重量を基準とし、かつ組成物の全重量を基準として、０．０８０±０．０３５重量％、または０．０８０±０．０３０重量％、または０．０８０±０．０２５重量％、または０．０８０±０．０２０重量％、または０．０８０±０．０１５重量％、または０．０８０±０．０１０重量％、または０．０８０±０．００５重量％の範囲内にある。
【００５７】
特に好ましい実施態様において、バッファー、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはその二水和物の含有量は、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全重量を基準とし、かつ組成物の全重量を基準として、０．０３２±０．０３０重量％、０．０３２±０．０２６重量％、０．０３２±０．０２４重量％、０．０３２±０．０２０重量％、０．０３２±０．０１６重量％、０．０３２±０．０１２重量％、０．０３２±０．００８重量％、０．０３２±０．００４重量％の範囲内にある。
【００５８】
バッファーがクエン酸ナトリウムでもその二水和物でもなく、異なるバッファーである場合、上記の異なるバッファーの含有量は、好ましくは、まるで当該バッファーが上記含有量（重量％）のクエン酸ナトリウムまたはその二水和物であるかのように、所定のｐＨで同一の緩衝能を達成するために必要な等価含有量になる。
【００５９】
好ましい実施態様において、本発明の組成物は、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含み、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全含有量を基準とし、かつ組成物の全体積を基準として、少なくとも０．５ｍｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは少なくとも０．６ｍｍｏｌ／Ｌ、さらに一層好ましくは少なくとも０．７ｍｍｏｌ／Ｌ、より一層好ましくは少なくとも０．８ｍｍｏｌ／Ｌ、最も好ましくは少なくとも０．９ｍｍｏｌ／Ｌの濃度を有するバッファーを含む。
【００６０】
好ましい実施態様において、本発明の組成物は、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含み、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全含有量を基準とし、かつ組成物の全体積を基準として、濃度が１．５ｍｍｏｌ／Ｌ以下、より好ましくは１．４ｍｍｏｌ／Ｌ以下、さらに一層好ましくは１．３ｍｍｏｌ／Ｌ以下、最も好ましくは１．２ｍｍｏｌ／Ｌ以下であるバッファーを含む。
【００６１】
好ましい実施態様において、本発明の組成物は、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含み、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全含有量を基準とし、かつ組成物の全体積を基準として、０．５〜１．５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内、より好ましくは０．６〜１．４ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内、さらに一層好ましくは０．７〜１．３ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内、最も好ましくは０．８〜１．２ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内の濃度を有するバッファーを含む。
【００６２】
本発明の組成物の緩衝されたｐＨ値は、４．０〜６．０の範囲内、好ましくは４．５〜５．５の範囲内である。
【００６３】
好ましい実施態様において、上記組成物は、４．５±０．５、より好ましくは４．５±０．４、さらに一層好ましくは４．５±０．３、より一層好ましくは４．５±０．２、特に４．５±０．１の範囲内の緩衝されたｐＨ値を有する。
【００６４】
別の好ましい実施態様において、上記組成物は、５．０±１．０、より好ましくは５．０±０．９、さらに一層好ましくは５．０±０．８、より一層好ましくは５．０±０．７、さらにより好ましくは５．０±０．６または５．０±０．５、最も好ましくは５．０±０．４または５．０±０．３、特に５．０±０．２または５．０±０．１の範囲内の緩衝されたｐＨ値を有する。
【００６５】
さらに別の好ましい実施態様において、上記組成物は、５．５±０．５、より好ましくは５．５±０．４、さらに一層好ましくは５．５±０．３、より一層好ましくは５．５±０．２、特に５．５±０．１の範囲内の緩衝されたｐＨ値を有する。
【００６６】
好ましくは、上記組成物の分子状酸素の含有量、すなわち溶解した分子状酸素の含有量は、組成物の全体積を基準として、９．０ｍｇ／Ｌ以下、より好ましくは７．０ｍｇ／Ｌ以下、より一層好ましくは５．０ｍｇ／Ｌ以下、さらに一層好ましくは３．０ｍｇ／Ｌ以下、最も好ましくは１．０ｍｇ／Ｌ以下である。
【００６７】
好ましくは、上記組成物における分子状酸素の含有量は、組成物の全体積を基準として、０．２ｍｇ／Ｌ以下、より好ましくは０．１ｍｇ／Ｌ、より一層好ましくは０．０５ｍｇ／Ｌ以下である。
【００６８】
好ましい実施態様において、組成物における分子状酸素の含有量は、０．２０ｍｇ／Ｌ以下または０．１８ｍｇ／Ｌまたは０．１６ｍｇ／Ｌまたは０．１４ｍｇ／Ｌまたは０．１２ｍｇ／Ｌまたは０．１０ｍｇ／Ｌまたは０．０９ｍｇ／Ｌまたは０．０８ｍｇ／Ｌまたは０．０７ｍｇ／Ｌまたは０．００６ｍｇ／Ｌまたは０．０５ｍｇ／Ｌまたは０．０４ｍｇ／Ｌまたは０．０３ｍｇ／Ｌまたは０．０２ｍｇ／Ｌ以下である。
【００６９】
好ましい実施態様において、組成物における分子状酸素の含有量は、０．０４８ｍｇ／Ｌ以下または０．０４６ｍｇ／Ｌまたは０．０４４ｍｇ／Ｌまたは０．０４２ｍｇ／Ｌまたは０．０４０ｍｇ／Ｌまたは０．０３８ｍｇ／Ｌまたは０．０３６ｍｇ／Ｌまたは０．０３４ｍｇ／Ｌまたは０．０３２ｍｇ／Ｌまたは０．０３０ｍｇ／Ｌまたは０．０２８ｍｇ／Ｌまたは０．０２６ｍｇ／Ｌまたは０．０２４ｍｇ／Ｌまたは０．０２２ｍｇ／Ｌまたは０．０２０ｍｇ／Ｌまたは０．０１８ｍｇ／Ｌまたは０．０１６ｍｇ／Ｌまたは０．０１４ｍｇ／Ｌまたは０．０１２ｍｇ／Ｌまたは０．０１０ｍｇ／Ｌ以下である。
【００７０】
本発明の組成物は、好ましくは、容器中に、例えばガラスアンプル中に包装される。容器の内部空間は典型的には、少なくとも２つの相、すなわち液相および気相（ヘッドスペース）を含む。分子状酸素の含有量に関する限り、液相における酸素含有量とヘッドスペースにおける酸素含有量は典型的には平衡にある。従って、ヘッドスペースの気相における分子状酸素の含有量の測定により、液相、すなわち水性組成物自体の溶解分子状酸素含有量に関しても結論を導くことができる。
【００７１】
好ましい実施態様において−３．０ｍｌの内容量を有し、純窒素ガスを含有する閉じたガラスアンプルに、充填されたアンプルが液相としての該組成物と液相の上のヘッドスペースにおける気相とを含むように２．０ｍｌの上記組成物を充填し、液相に溶解した気体と気相における気体で平衡させた場合−上記気相の分子状酸素含有量は、２．５％Ｖｂａｒ以下、より好ましくは２．４％Ｖｂａｒ以下、さらに一層好ましくは２．３％Ｖｂａｒ以下、より一層好ましくは２．２％Ｖｂａｒ、さらにより好ましくは２．１％Ｖｂａｒ以下、最も好ましくは２．０％Ｖｂａｒ以下である。好ましい実施態様において、所定の条件下で、気相の分子状酸素の含有量は、好ましくは、１．８％Ｖｂａｒ以下、より好ましくは１．６％Ｖｂａｒ以下、より一層好ましくは１．４％Ｖｂａｒ以下、さらに一層好ましくは１．２％Ｖｂａｒ以下、さらにより好ましくは１．０％Ｖｂａｒ以下、最も好ましくは０．８％Ｖｂａｒ以下である。
【００７２】
水性医薬組成物の酸素含有量を調節および決定する適切な方法は当業者に公知であり、適切な測定デバイスが市販されている。酸素含有量は、不活性ガス、例えば窒素で組成物をバージすることによりおよび／または組成物を減圧に付すことによりおよび／または組成物のヘッドスペースを不活性ガス、例えば窒素でパージすることにより、減少させることができる。好ましくは、ヘッドスペースにおける酸素含有量は、電気化学的酸素センサー、例えばＨｅａｄ  Ｓｐａｃｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  Ｏｒｂｉｓｐｈｅｒｅ  ５１０、Ｈａｃｈ  Ｌａｎｇｅにより測定される。
【００７３】
驚くべきことに、医薬組成物の酸素含有量を減少させることにより、有効期間、特にその比較的低い濃度での上記組成物におけるタペンタドールの化学安定性を大幅に改善できることが見出された。
【００７４】
上記組成物の容量オスモル濃度は、その成分の含有量に依存し、好ましくは、適切な量の等張化剤、好ましくは塩化ナトリウムの添加により組成物の製造の間に調節される。他の等張化剤、例えばマンニトールまたはソルビトールも、代替的にまたは追加的に添加することができる。イオン性の等張化剤が好ましい。
【００７５】
従って、好ましくは、本発明の組成物は、等張化剤、より好ましくは塩化ナトリウムを含む。
【００７６】
好ましくは、塩化ナトリウムの含有量は、組成物の全重量を基準として、１．０重量％以下、より好ましくも０．８重量％以下、より一層好ましくは０．６重量％以下、さらにより好ましくは０．４重量％以下、最も好ましくは０．２重量％以下、特に０．１重量％以下である。
【００７７】
好ましい実施態様において、塩化ナトリウムの含有量は、組成物の全重量を基準として、０．８４８±０．８００重量％、または０．８４８±０．７００重量％、または０．８４８±０．６００重量％、または０．８４８±０．５００重量％、または０．８４８±０．４００重量％、または０．８４８±０．３００重量％、または０．８４８±０．２００重量％、または０．８４８±０．１００重量％の範囲内にある。
【００７８】
好ましくは、本発明の組成物は、保存剤を含まない。本明細書の目的に関して、「保存剤」は、好ましくは、医薬組成物を微生物分解または微生物増殖から保存するために、通常それらに添加される任意の物質を表す。これに関して、微生物増殖が、典型的には重要な役割を果たし、すなわち保存剤は、微生物汚染を回避するという主目的に役立つ。副次的な態様として、それはまた、それぞれ活性成分および添加剤における微生物のいずれの影響も避けるために、すなわち微生物分解を避けるために望ましくてもよい。
【００７９】
保存剤の代表的な例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロルブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミドウレア（ｉｍｉｄｕｒｅａ）、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、プロピオン酸ナトリウム、チメロサール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、ベンジルパラベン、ソルビン酸およびソルビン酸カリウムが含まれる。
【００８０】
好ましくは、本発明の組成物は、キレート剤、例えばＥＤＴＡまたはそのナトリウムもしくはカルシウム塩を含まない。しかしながら、本発明の組成物は、クエン酸塩バッファーを含んでいてもよく、クエン酸およびその塩はある程度のキレート能も有することが知られているが、これらの状況下では、クエン酸およびその塩はバッファーと見なされるべきであり、キレート剤と見なされるべきではない。
【００８１】
好ましくは、本発明の組成物は、酸化防止剤を含まない。本発明の組成物に好ましくは含まれない酸化防止剤の例には以下が含まれるがこれらに限定はされない
−没食子酸のプロピル、オクチルおよびドデシルエステル、
−ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、
−アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、
−モノチオグリセロール、
−メタ重亜硫酸カリウムもしくはナトリウム、
−プロピオン酸、
−没食子酸プロピル、
−重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、および
−トコフェロール類またはビタミンＥ。
【００８２】
好ましくは、本発明の組成物は、保存剤も酸化防止剤も含まない。
【００８３】
好ましい実施態様において、本発明の組成物は、タペンタドール、バッファー、等張化剤および水から本質的になる。
【００８４】
本発明の組成物の特に好ましい実施態様Ａ１〜Ａ８をここで以下の表にまとめる：
【００８５】
【表１】
2018509462.tif 000002
【００８６】
好ましくは、本発明の組成物の滴定酸度は、１．８ｍｍｏｌ／Ｌ以下、より好ましくは１．７ｍｍｏｌ／Ｌ、より一層好ましくは１．６ｍｍｏｌ／Ｌ以下、さらに一層好ましくは１．５ｍｍｏｌ／Ｌ以下、最も好ましくは１．４ｍｍｏｌ／Ｌ以下である。
【００８７】
好ましくは、本発明の組成物の滴定酸度は、１．０〜１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは１．４〜１．８ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内である。特に小児患者において、滴定酸度は、より低い血液量を考慮すると重要なパラメーターである。
【００８８】
好ましくは、滴定酸度は、３７℃におけるアルゴン下で０ｍｍＨｇのＣＯ２分圧で決定される。本発明の組成物を滴定する場合、これらの条件下でｐＨ７．４のエンドポイントまで０．０１Ｍ  ＮａＯＨを用いる。
【００８９】
好ましい実施態様において、特に上記組成物が５．０±０．５の範囲内のｐＨ値を有する場合、滴定酸度は、好ましくは１．２０±０．２０ｍｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは１．２０±０．１０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内である。
【００９０】
別の好ましい実施態様において、特に上記組成物が４．５±０．５の範囲内のｐＨ値を有する場合、滴定酸度は、好ましくは１．６０±０．２０ｍｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは１．６０±０．１０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内である。
【００９１】
それぞれ注入および注射溶液のための高い品質要求を満たすためには、上記組成物は、生理学的に許容可能な容量オスモル濃度および生理学的に許容可能なｐＨを示さなければならない。
【００９２】
等張塩化ナトリウム溶液（生理食塩水）は、例えば、０．９重量％の塩化ナトリウムを含み、０．３０８ｏｓｍｏｌ／Ｌの容量オスモル濃度を示し、これは血液の容量オスモル濃度に近い。
【００９３】
好ましくは、上記組成物は、少なくとも０．２０または少なくとも０．２２ｏｓｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは少なくとも０．２３ｏｓｍｏｌ／Ｌ、より一層好ましくは少なくとも０．２４ｏｓｍｏｌ／Ｌ、さらに一層好ましくは少なくとも０．２５ｏｓｍｏｌ／Ｌ、最も好ましくは少なくとも０．２６ｏｓｍｏｌ／Ｌ、特に少なくとも０．２７ｏｓｍｏｌ／Ｌの容量オスモル濃度を有する。
【００９４】
好ましくは、上記組成物の容量オスモル濃度は、０．３６ｏｓｍｏｌ／Ｌ以下、より好ましくは０．３４ｏｓｍｏｌ／Ｌ以下、より一層好ましくは０．３２ｏｓｍｏｌ／Ｌ以下、さらに一層好ましくは０．３１ｏｓｍｏｌ／Ｌ以下、最も好ましくは０．３０ｏｓｍｏｌ／Ｌ以下、特に０．２９ｏｓｍｏｌ／Ｌ以下である。
【００９５】
好ましい実施態様において、上記組成物は、０．２８±０．０８ｏｓｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは０．２８±０．０６ｏｓｍｏｌ／Ｌ、より一層好ましくは０．２８±０．０４ｏｓｍｏｌ／Ｌ、さらに一層好ましくは０．２８±０．０３ｏｓｍｏｌ／Ｌ、最も好ましくは０．２８±０．０２ｏｓｍｏｌ／Ｌ、特に０．２８±０．０１ｏｓｍｏｌ／Ｌの容量オスモル濃度を有する。
【００９６】
本発明の他の態様は、本発明の医薬組成物を含む容器に関し、当該容器は好ましくは閉じた容器および密閉容器である。本発明の組成物に関連して上記で定義された全ての好ましい実施態様は同様に、本発明の容器にも当てはまる。
【００９７】
本発明の容器は、患者への非経口投与に適合されている個別の体積の本発明の組成物を含む。本発明の水性組成物は典型的には液体なので、それは好ましくは容器において提供される。非経口投与に先立って、本発明の組成物はその後、容器から完全に（単回投与）または部分的に（複数回投与）取られる。
【００９８】
好ましくは、上記容器はガラスアンプルである。好ましくは、上記溶液は、非経口製剤のための欧州薬局方の要件を満たすクォーリティータイプＩのガラスから製造される。
【００９９】
好ましくは、上記容器は液相としての上記組成物と液相の上のヘッドスペースにおける気相を含み、ここで上記気相の分子状酸素の含有量は、２．５％Ｖｂａｒ以下、より好ましくは２．４％Ｖｂａｒ以下、より一層好ましくは２．３％Ｖｂａｒ以下、さらに一層好ましくは２．２％Ｖｂａｒ以下、さらにより好ましくは２．１％Ｖｂａｒ以下、最も好ましくは２．０％Ｖｂａｒ以下である。好ましい実施態様において、所定の条件下で、気相の分子状酸素の含有量は、好ましくは、１．８％Ｖｂａｒ以下、より好ましくは１．６％Ｖｂａｒ以下、より一層好ましくは１．４％Ｖｂａｒ以下、さらに一層好ましくは１．２％Ｖｂａｒ以下、さらにより好ましくは１．０％Ｖｂａｒ以下、最も好ましくは０．８％Ｖｂａｒ以下である。
【０１００】
本発明の容器は、単回用量のタペンタドールを含んでいてよく、または多回用量用であってもよい。本明細書の目的に関して、「多回用量用」は、好ましくは、容器が単回より多い投薬単位を含むことを意味する。
【０１０１】
好ましい実施態様において、上記容器は、単回投与用量（投薬単位）を超える量で本発明の組成物を含む。これらの状況下で、上記容器は、多回投薬単位を含み、すなわち単回を超える投与、好ましくは注射による投与用にカスタマイズされている。
【０１０２】
例えば、上記容器が多回投与用注射剤溶液を含む場合、その全体の体積は、典型的には１回で投与されるべき体積よりも大きい。代わりに、多回投与用注射剤溶液は、典型的には数日を含む治療期間にわたって投与されるべき多数の投薬単位に分割されるためにカスタマイズされている。個々の投薬単位は、好ましくは、注射器によって多回投薬単位から分離されてもよい。多回投薬単位を含む本発明の容器の典型的な例は、好ましくは、セプタムで密封された滅菌ガラス製容器である。上記ガラス製容器は、患者への１回での投与のために意図される個々の投薬単位の個々の体積を十分に超える医薬組成物の体積を含む。例えば、上記容器が２５０ｍＬの全体積を有し、処方された投薬単位が１日１回２５ｍＬである場合、治療期間の１日目に患者は２５ｍＬを摂取し、その結果２２５ｍＬが容器に残り；治療期間の２日目に患者はさらに２５ｍＬを摂取し、その結果２００ｍＬが容器に残り；等々、１０日目まで全量が患者に摂取される。
【０１０３】
好ましくは上記容器は、少なくとも２、より好ましくは少なくとも３、より一層好ましくは少なくとも５、さらにより好ましくは少なくとも１０、最も好ましくは少なくとも１２、特に少なくとも１５の個別の投薬単位を含む。
【０１０４】
別の好ましい実施態様において、上記容器は、単一の投薬単位を、すなわち１つの個別の投薬単位のみを含む。これらの状況下で、上記容器は、好ましくは、１．０〜３．０ｍＬの上記組成物を含む。
【０１０５】
好ましくは、個別の投薬単位は、０．２５ｍＬ〜３．０ｍＬ、より好ましくは０．５ｍＬ〜２．７５ｍＬ、より一層好ましくは０．７５ｍＬ〜２．５ｍＬ、最も好ましくは１．０ｍＬ〜２．０ｍＬの体積を有する。
【０１０６】
好ましい実施態様において、個別の投薬単位は、１．０±０．９ｍＬ、より好ましくは１．０±０．７５ｍＬ、より一層好ましくは１．０±０．５ｍＬ、さらに一層好ましくは１．０±０．４ｍＬ、さらにより好ましくは１．０±０．２ｍＬ、最も好ましくは１．０±０．１５ｍＬ、特に１．０±０．１ｍＬの体積を有する。
【０１０７】
別の好ましい実施態様において、個別の投薬単位は、２．０±０．９ｍＬ、より好ましくは２．０±０．７５ｍＬ、より一層好ましくは２．０±０．５ｍＬ、さらに一層好ましくは２．０±０．４ｍＬ、さらにより好ましくは２．０±０．２ｍＬ、最も好ましくは２．０±０．１５ｍＬ、特に２．０±０．１ｍＬの体積を有する。
【０１０８】
さらに別の好ましい実施態様において、個別の投薬単位は、３．０±０．９ｍＬ、より好ましくは３．０±０．７５ｍＬ、より一層好ましくは３．０±０．５ｍＬ、さらに一層好ましくは３．０±０．４ｍＬ、さらにより好ましくは３．０±０．２ｍＬ、最も好ましくは３．０±０．１５ｍＬ、特に３．０±０．１ｍＬの体積を有する。
【０１０９】
容器に含まれる１つまたは複数の個々の投薬単位は、任意選択的に通常の時間間隔での、１回、２回、３回、４回、５回、６回またはさらにより頻繁な投与用にカスタマイズされていてもよい。
【０１１０】
容器に含まれる組成物はまた、継続的な投与、好ましくは注入による継続的な投与用にカスタマイズされてもよい。好ましくは、容器に含まれる組成物は、少なくとも３０分間もしくは４５分間、より好ましくは少なくとも１時間もしくは２時間、より一層好ましくは少なくとも３時間もしくは４時間、さらに一層好ましくは少なくとも６時間もしくは８時間、最も好ましくは１０時間、特に少なくとも１２時間の継続的な投与に適合されている。
【０１１１】
タペンタドールは、治療有効量で投与される。治療有効量を構成する量は、治療される状態、上記状態の重症度および治療される患者により変動する。
【０１１２】
好ましくは、個々の投薬単位に含まれるタペンタドールの量は、好ましくは、体重１ｋｇあたり０．２〜０．６ｍｇの範囲内である。
【０１１３】
好ましい実施態様において、個々の投薬単位に含まれるタペンタドールの量は、好ましくは、１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内、より好ましくは１５ｍｇ〜２００ｍｇの範囲内、より一層好ましくは２０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲内、さらに一層好ましくは３０ｍｇ〜１３０ｍｇの範囲内、最も好ましくは４０ｍｇ〜１１５ｍｇの範囲内、特に５０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内である。
【０１１４】
別の好ましい実施態様において、個々の投薬単位に含まれるタペンタドールの量は、好ましくは０．１ｍｇ〜６０ｍｇの範囲内、より好ましくは０．１ｍｇ〜５５ｍｇの範囲内、さらに一層好ましくは０．２ｍｇ〜５０ｍｇの範囲内である。
【０１１５】
好ましくは、本発明における容器は、タペンタドール遊離塩基の重量を基準として、１．００ｍｇ〜３．００ｍｇの範囲内の量でタペンタドールを含む。
【０１１６】
好ましくは、タペンタドールの１日用量は、２５０ｍｇ以下、より好ましくは２２５ｍｇ以下、より一層好ましくは２００ｍｇ以下、さらに一層好ましくは１７５ｍｇ以下、特に１５０ｍｇ以下である。
【０１１７】
好ましくは、タペンタドールの１日用量は、少なくとも１５ｍｇ、より好ましくは少なくとも２０ｍｇ、より一層好ましくは少なくとも２５ｍｇ、さらに一層好ましくは少なくとも３０ｍｇ、最も好ましくは少なくとも３５ｍｇ、特に少なくとも４０ｍｇである。
【０１１８】
本発明の化合物は、特にそれが本発明による容器に含まれる場合に、優れた有効期間および保管安定性を有する。従って、好ましくは、本発明の組成物は保管時に安定である。
【０１１９】
好ましくは、本発明の組成物は、４０℃および７５％相対湿度で少なくとも３ヶ月間、より好ましくは少なくとも６ヶ月間、加速保管条件下での保管時に安定である。好ましくは、安定性基準はそれぞれ、欧州薬局方およびＥＭＥＡガイドラインに従う（好ましくは２０１５年３月において有効な版）。
【０１２０】
好ましい実施態様において、４０℃および７５％相対湿度での加速保管条件下での少なくとも３ヶ月、より好ましくは少なくとも６ヶ月の保管後の上記組成物のｐＨ値は、保管前の組成物の最初のｐＨ値から、相対的に±０．４ｐＨ単位より異ならず、より好ましくは±０．３ｐＨ単位より異ならず、より好ましくは±０．２ｐＨ単位より異ならない。
【０１２１】
好ましくは、上記組成物は、保管前ならびに４０℃および７５％相対湿度で少なくとも３ヶ月間、より好ましくは少なくとも６ヶ月間、加速保管条件下での保管の後に、無色である。好ましくは、上記組成物は、保管前および保管の間／後に、特に３ヶ月を超える、好ましくは６ヶ月を超える、より好ましくは１２ヶ月を超える、最も好ましくは少なくとも２４月間の保管時間の間／後に、無色である。
【０１２２】
好ましい実施態様において、上記組成物の、４０℃および７５％相対湿度での加速保管条件下での少なくとも３ヶ月間、より好ましくは少なくとも６ヶ月間の保管後のタペンタドールの分解生成物の含有量は、保管前の組成物に元々含まれていたタペンタドールの全含有量に対して、かつタペンタドール遊離塩基の重量を基準として、１．０重量％以下、より好ましくは０．９重量％以下、より一層好ましくは０．８重量％以下、さらに一層好ましくは０．７重量％以下、さらにより好ましくは０．６重量％以下、最も好ましくは０．５重量％以下である。タペンタドールの分解生成物は、好ましくは、ＨＰＬＣにより分析される。
【０１２３】
本明細書の目的に関して、有効期間と使用時安定性の間はさらに区別されてもよい。有効期間は、好ましくは、閉じた容器の保管安定性を表す。使用時安定性は、好ましくは、始めて使用された多回用投薬単位調製物を含む保管容器を参照する。典型的には、多回投薬単位調製物の有効期間はその使用時安定性よりもはるかに長い。好ましくは、安定性基準はそれぞれ、欧州薬局方およびＥＭＥＡガイドラインに従う（好ましくは２０１５年３月において有効な版）。
【０１２４】
好ましくは、本発明の組成物は、特に本発明の容器に含まれる場合に、周囲条件下で少なくとも６ヶ月、より好ましくは少なくとも１２ヶ月、より一層好ましくは少なくとも１５ヶ月、さらに一層好ましくは少なくとも１８ヶ月、最も好ましくは少なくとも２１ヶ月、特に少なくとも２４ヶ月の有効期間を示す。
【０１２５】
好ましくは、本発明の組成物は、特に本発明の容器に含まれる場合に、周囲条件下で少なくとも１週、より好ましくは少なくとも２週、より一層好ましくは少なくとも３週、さらに一層好ましくは少なくとも４週、最も好ましくは少なくとも５週、特に少なくとも６週の使用時安定性を示す、多回投薬単位調製物として提供される。
【０１２６】
驚くべきことに、タペンタドールの比較的低濃度であっても、ｐＨ値および分子状酸素の含有量を制御でき、その結果タペンタドールの望ましくない分解反応を減少できることが見出された。安定化のために追加的な添加剤は不要である。
【０１２７】
好ましくは、本発明の組成物は、欧州薬局方、好ましくはその２０１０年版における要件を満たす抗微生物堅牢性（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｒｏｂｕｓｔｎｅｓｓ）を示す。好ましくは、抗微生物堅牢性がＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｐｓ．アエルギノーサ（Ｐｓ．Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｓ．ｓｐｐ．、Ｃ．アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）および／またはＡ．ニガー（Ａ．ｎｉｇｅｒ）に対して達成され、好ましくは、７日後に１、好ましくは３の対数減少、および２８日後に増加なしの要件を満たす。特に好ましい実施態様において、細菌に対して１４日後に３の対数減少の要件を満たし、かびおよび酵母に対して１４日後に１の対数減少の要件を満たす抗微生物堅牢性が達成される。
【０１２８】
本発明の組成物は、特に本発明の容器に含まれる場合に、優れたオートクレーブ性を示し、すなわちそれは適切な条件下で適切な時間、オートクレーブの典型的には過激な条件下でタペンタドールの著しい分解を引き起こすことなく、オートクレーブに付すことができる。好ましくは、上記組成物は、オートクレーブ時に安定であり、好ましくはオートクレーブ時に不変のｐＨ値を示す。
【０１２９】
好ましくは、１２１℃および２ｂａｒで２０分間のオートクレーブにおいて安定である。好ましくは、上記組成物は、１２１℃および２ｂａｒで２０分間のオートクレーブにおいて安定であり、好ましくはこれらの条件下でのオートクレーブ時に不変のｐＨ値を示す。
【０１３０】
好ましくは、安定性基準はそれぞれ、欧州薬局方およびＥＭＥＡガイドラインに従う（好ましくは２０１５年３月において有効な版）。
【０１３１】
好ましい実施態様において、本発明の組成物のオートクレーブ後のタペンタドールの分解生成物含有量は、特に本発明の容器に含まれる場合に、オートクレーブ前の組成物に元々含まれていたタペンタドールの全含有量に対して、かつタペンタドール遊離塩基の重量を基準として、０．０５重量％以下、より好ましくは０．０４重量％以下、最も好ましくは０．０３重量％以下である。
【０１３２】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、疼痛の治療に使用するためのものである。
【０１３３】
従って、本発明のさらなる態様は、上記のような本発明の容器に提供し得る上記のような本発明の医薬組成物の治療的有効量の、それを必要とする対象への非経口投与を含む、疼痛の治療方法に関する。
【０１３４】
さらに、本発明は、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の、疼痛の治療のための、上記のような本発明の医薬組成物または上記のような本発明の医薬組成物を含有する容器の製造のための使用に関する。好ましくは、タペンタドールは、タペンタドール塩酸塩多形形態Ａとして使用される。タペンタドール塩酸塩の形態Ａは、従来技術から公知である。これに関して、例えばＵＳ２００７／０２１３４０５を参照することができる。形態Ａは、好ましくは、ＣｕＫα線を用いて測定した場合に、粉末回折パターンにおいて、１５．１±０．２、１６．０±０．２、１８．９±０．２、２０．４±０．２、２２．５±０．２、２７．３±０．２、２９．３±０．２および３０．４±０．２を含むリストから選択される少なくとも１つまたは複数のＸ線の線（２θ値）を示すことを特徴とする。
【０１３５】
上記疼痛は、慢性疼痛または急性疼痛のいずれかであってもよい。急性疼痛が好ましい。
【０１３６】
好ましくは、上記疼痛は、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛、陣痛、癌性疼痛、周術期疼痛および術後疼痛からなる群から選択される。
【０１３７】
好ましい実施態様において、上記疼痛は、癌性疼痛、好ましくは、癌により誘発される神経障害性疼痛であり、末梢神経上における癌の直接的な結果としての、または化学療法、手術または放射線障害の副作用としての神経障害性疼痛を含む。
【０１３８】
別の好ましい実施形態において、疼痛は、術後（手術後の）疼痛である。
【０１３９】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬組成物は、救急の疼痛管理における使用のためのものである。
【０１４０】
好ましくは、本発明の組成物は、哺乳動物における疼痛の治療に使用するためのものである。好ましくは、上記哺乳動物はヒトである。好ましくは、ヒトは小児患者である。
【０１４１】
本明細書の目的に関して、小児患者は、好ましくは、早産児、新生児、幼児、２歳までの子供、子供および青年を包含する。好ましくは、小児患者の年齢上限は１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６または１７である。好ましくは、小児患者の体重下限は、３０ｋｇまたは２５ｋｇ、より好ましくは２０ｋｇまたは１５ｋｇ、より一層好ましくは１０ｋｇまたは７．５ｋｇ、さらに一層好ましくは５ｋｇまたは３ｋｇ、最も好ましくは２ｋｇまたは１ｋｇ、特に５００ｇである。
【０１４２】
好ましい実施態様において、上記組成物は、１０〜１５ｋｇ、１６〜２０ｋｇ、２１〜２５ｋｇ、２６〜３０ｋｇ、３１〜３５ｋｇ、３６〜４０ｋｇおよび／または４１〜４５ｋｇの体重を有する子供への非経口投与に適合されている。別の好ましい実施態様において、上記組成物は、０．５ｋｇ未満、０．６ｋｇ〜０．９ｋｇ、１．０ｋｇ〜１．９ｋｇ、２．０ｋｇ〜２．９ｋｇ、３．０ｋｇ〜３．９ｋｇ、４．０ｋｇ〜４．９ｋｇ、５．０ｋｇ〜５．９ｋｇ、６．０ｋｇ〜８．０ｋｇおよび／または８．１ｋｇ〜９．９ｋｇの体重を有する幼児または子供への非経口投与に適合されている。
【０１４３】
好ましい実施態様において、小児患者は新生児である。好ましくは、本発明の医薬組成物は、新生児における急性疼痛の治療に使用するためのものである。
【０１４４】
別の好ましい実施態様において、小児患者は早産児である。好ましくは、本発明の医薬組成物は、早産児における急性疼痛の治療に使用するためのものである。
【０１４５】
好ましくは、本発明の組成物は、特に本発明の容器に含まれる場合に、注射剤溶液、注射剤懸濁液、注入溶液、注入懸濁液およびデポ製剤、例えばデポ注射剤溶液、デポ注射剤懸濁液、埋め込み剤および注入ポンプからなる群から選択される非経口製剤である。
【０１４６】
特に患者が幼いかまたは飲み込むことに問題を有する場合に、経口製剤と比較して、非経口製剤はいくつかの利点を有する。それらは、例えば患者の体重に従って、正確な用量で投与することができる（これは特に小児患者において特に重要であり得る）。さらに、それらは、注入により長時間（例えば２４時間）にわたって連続的に、例えば注入ポンプによって、投与することができる。
【０１４７】
好ましい実施態様において、本発明の非経口製剤は、注入溶液または注入懸濁液である。  
【０１４８】
別の好ましい実施態様において、上記非経口製剤は、注射剤溶液または注射剤懸濁液であり、これらは好ましくは単一の投薬単位形態または多回用投薬単位形態である。多回用投薬単位注射剤溶液は、好ましくは、注射剤バイアル中に含まれており、単一投薬単位形態は、好ましくは、使い捨て注射器中に含まれる。
【０１４９】
さらに別の好ましい実施態様において、非経口製剤は、埋め込み可能なデバイス、例えば埋め込み可能な注入ポンプである。
【０１５０】
好ましい実施態様において、本発明の非経口製剤は、デポ製剤（徐放製剤（ｒｅｔａｒｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ））である。
【０１５１】
好ましくは、上記デポ製剤は、注入溶液または注入懸濁液、好ましくは筋肉内または皮下投与のためにカスタマイズされた注入溶液または注入懸濁液である。
【０１５２】
好ましくは、上記デポ製剤はさらに、粘度増強性添加剤、例えばメチルセルロース、ゼラチン、および好ましくは４０，０００ｇ／ｍｏｌ以下の分子量を有するポリビドン（ポリビニルピロリドン）を含む。粘度増強性添加剤の適切な種類および適切な量を選択することによって、デポ製剤のデポ効果は影響を受け得る。
【０１５３】
好ましくは、デポ製剤は、少なくとも１２時間もしくは１４時間、より好ましくは少なくとも１６時間もしくは１８時間、より一層好ましくは少なくとも２０時間、さらに一層好ましくは少なくとも２４時間、最も好ましくは少なくとも３６時間、特に少なくとも４８時間の時間にわたって薬物を放出することができる。
【０１５４】
好ましくは、上記デポ製剤は、急性疼痛および／または術後疼痛の治療における使用のために投与される。
【０１５５】
好ましい実施態様において、本発明の組成物は、特に本発明の容器に含まれる場合に、局所投与のために適合されている。これに関して、局所投与には、障害の部位と同一の部位および／または近くに位置する部位への組成物の全ての投与が含まれる。特に、局所投与は、作用の所望の部位に直接タペンタドールを送達し、それにより全身的な副作用を回避する目的を有する。これらの状況下において、タペンタドールの全身濃度は、好ましくは治療濃度未満で維持され；すなわち、治療の間にタペンタドールの全身濃度は、薬物が全身投与されただけの場合に治療効果を示すために必要なレベルに決して達しない。
【０１５６】
別の好ましい実施態様において、本発明の組成物は、特に本発明の容器に含まれる場合に、全身投与のために適合されている。この実施態様において、上記組成物の投与は、好ましくは、タペンタドールの全身作用を誘導する目的を有する。
【０１５７】
本発明の組成物は、非経口投与、好ましくは注射または注入による非経口投与に適合されている。
【０１５８】
本発明の組成物は、タペンタドールの非経口投与に適合されている。非経口投与は、注入または注射により進めてもよい。
【０１５９】
注入溶液もしくは懸濁液は、連続的に、断続的にまたは患者自己管理的に投与してもよい。投与のために、注入デバイス、例えば埋め込み可能な注入ポンプ、非埋め込み型注入ポンプおよび脊髄ポンプを使用してもよい。
【０１６０】
組成物の投与は、筋肉内、静脈内、皮下、硬膜外、髄腔内、脊椎内および／または脳室内で進めてもよい。静脈内投与が特に好ましい。
【０１６１】
好ましい実施態様において、上記投与は、脊椎内に、髄腔内または硬膜外のいずれかに、好ましくは注入により、進められる。脊椎内投与は特に、周術期疼痛、術後疼痛、陣痛および癌性疼痛から選択される疼痛の治療に適切である。脊椎内投与の投与量は、注入ポンプにより、患者によるかまたは適切な一定のもしくは断続的な注入速度の選択によるかのいずれかにより、制御することができる。
【０１６２】
他の好ましい実施態様において、投与は筋肉内、静脈内または皮下で進められる。このタイプの投与は、肢遠位部における疼痛の局所および局部治療のために特に好ましい。
【０１６３】
デポ製剤は好ましくは、筋肉内投与または皮下投与される。
【０１６４】
本発明の他の態様は、それぞれ本発明の医薬組成物のまたは本発明の容器の製造のための方法に関し、当該方法は以下のステップを含む：
（ａ）タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩、水およびバッファーを含む混合物を用意すること。
【０１６５】
好ましい実施態様において、タペンタドールはタペンタドール塩酸塩多形形態Ａとして使用され、これは好ましくは、ＣｕＫα線を用いて測定した場合に、粉末回折パターンにおいて、１５．１±０．２、１６．０±０．２、１８．９±０．２、２０．４±０．２、２２．５±０．２、２７．３±０．２、２９．３±０．２および３０．４±０．２を含むリストから選択される少なくとも１つまたは複数のＸ線の線（２θ値）を示すことを特徴とする。
【０１６６】
好ましくは、それぞれ本発明の組成物および本発明の容器の製造過程において、上記プロセスステップの後に得られる中間体混合物を、溶解した酸素を排出するため、および組成物の上の気体雰囲気からの酸素の取り込みを防ぐために、不活性ガス、好ましくは窒素でパージする。
【０１６７】
好ましくは、本発明の方法のステップ（ａ）は、組成物への全ての構成成分の添加に関するサブステップを含み、当該サブステップは、添加、溶解／混合および不活性ガス、好ましくは窒素でのパージを含む。
【０１６８】
従って、本発明の方法のステップ（ａ）は好ましくは、以下を含む：
−注射剤用の水を提供し、不活性ガスでパージするサブステップ（ａ１）；
−バッファー、好ましくはクエン酸ナトリウム二水和物を添加し、溶解し、不活性ガスでパージするサブステップ（ａ２）；
−タペンタドール、好ましくはタペンタドール塩酸塩を添加し、溶解し、不活性ガスでパージするサブステップ（ａ３）；
−等張化剤、塩化ナトリウムを添加し、溶解し、不活性ガスでパージするサブステップ（ａ４）；
−酸、好ましくは塩酸を添加し、混合し、不活性ガスでパージするサブステップ（ａ５）；および
−注射剤用のさらなる水を添加し、混合し、不活性ガスでパージするサブステップ（ａ６）。
【０１６９】
サブステップ（ａ１）〜（ａ６）は、番号順に行っても、または他の任意の順序で行ってもよい。
【０１７０】
好ましくは、本発明の方法は、以下からなる群から選択される１つまたは複数の追加的ステップを含む：
（ｂ）上記混合物を不活性ガスでパージすること；および／または
（ｃ）上記混合物をフィルター、好ましくは１．０μｍ以下、より好ましくは０．５μｍ以下、より一層好ましくは０．２μｍ以下の平均孔径のフィルターを通してろ過すること；および／または
（ｄ）適切な容器、好ましくはガラスアンプルに上記混合物を充填すること；および／または
（ｅ）上昇させた温度および上昇させた圧力、好ましくは１２１℃および２ｂａｒで少なくとも２０分間、上記混合物をオートクレーブにかけること。
【０１７１】
好ましくは、ステップ（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および／または（ｅ）は、アルファベット順に行われる。
【０１７２】
本発明はまた、上記のような本発明の方法により得ることができる組成物または容器に関する。
【０１７３】
本発明の他の態様は、上記のような本発明の容器および包装を含むキットであって、上記容器が上記包装によって包装されているキットに関する。上記容器は、組成物の一次包装とみなしてもよい一方で、上記包装は上記の一次包装の二次包装とみなしてもよい。  
【０１７４】
従って、本発明の組成物が容器、例えばガラスアンプルに含まれる場合、上記容器は好ましくは、包装によりさらに包装される。好ましくは、上記包装は印刷された情報を含み、および／または光に対するバリアーを付与する。
【０１７５】
好ましくは、上記包装は、可視光に対して不透明な材料から作られる。
【０１７６】
好ましくは、上記包装は、使い捨てである。適切な包装材料は当業者に公知であり、紙、ボール紙、プラスチック類および金属箔を含むがそれらに限定はされない。好ましくは、上記包装はボール紙を含むかまたは実質的にボール紙からなる。
【０１７７】
好ましくは、上記容器に含まれ、上記包装によって包装されている組成物は光安定性である。
【０１７８】
好ましい実施態様において、上記キットを５４０Ｗｈ／ｍ２でのＵＶ照射線および１３２０ｋＬｘｈの照度に２４時間付した後の組成物におけるタペンタドールの分解生成物の含有量は、ＵＶ照射線に組成物を付す前の組成物に元々含まれていたタペンタドールの全含有量に対して、かつタペンタドール遊離塩基の重量を基準として、０．０５重量％以下、より好ましくは０．０４重量％以下、最も好ましくは０．０３重量％以下である。
【０１７９】
本発明の別の態様は、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の、上記のような本発明の医薬組成物の製造または上記のような本発明の容器の製造のための使用に関する。好ましくは、タペンタドールはタペンタドール塩酸塩多形形態Ａとして使用され、これは好ましくは、ＣｕＫα線を用いて測定した場合に、粉末回折パターンにおいて、１５．１±０．２、１６．０±０．２、１８．９±０．２、２０．４±０．２、２２．５±０．２、２７．３±０．２、２９．３±０．２および３０．４±０．２を含むリストから選択される少なくとも１つまたは複数のＸ線の線（２θ値）を示すことを特徴とする。
【０１８０】
以下の例は、さらに本発明を説明するが、その範囲を制限するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【０１８１】
例１−組成物および容器の製造：
以下の医薬組成物（５０Ｌ）を製造し、続いてガラスアンプルに充填した（２．００ｍＬ）：
【０１８２】
【表２】
2018509462.tif 000003
【０１８３】
注射剤用の水をステンレス鋼製の容器に秤量し、窒素でパージした。クエン酸ナトリウム二水和物を適切な容器に秤量し、ついで上記の注射剤用の水にパージしながら添加した。非経口使用のためのタペンタドール塩酸塩を適切な容器に秤量し、ついで上記のクエン酸ナトリウム溶液に窒素でパージしながら添加した。塩化ナトリウムを適切な容器に秤量し、ついで上記溶液に窒素でパージしながら添加した。
【０１８４】
ｐＨを測定し、１Ｎ塩酸を用いることにより５．０に調節した。必要に応じて、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、ｐＨを目標値に再調節するために添加した。窒素でパージしながら、残りの水を上記溶液に添加した。ｐＨ値を再度測定した。
【０１８５】
当該溶液を０．２μｍ孔を有するフィルター（Ｆｌｕｏｒｏｄｙｎｅ（登録商標）ＫＡ３ＤＦＬＰ１、フッ化ポリビニリデン、Ｐａｌｌ）を用いてろ過した。窒素ガスを供給しながら、洗浄し（Ｗａｓｈｉｎｇ  ｍａｃｈｉｎｅ  ＡＷＵ  ８０００、Ｂａｕｓｃｈ  ＆  Ｓｔｒｏｅｂｅｌ）、滅菌した（Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｔｕｎｎｅｌ  ＤＳＴ  ８０００，  Ｂａｕｓｃｈ  ＆  Ｓｔｒｏｅｂｅｌ）ｔｙｐｅＩの透明なガラスアンプルに、ろ過溶液を充填した（Ｆｉｌｌ  ａｎｄ  ｓｅａｌ−ｍａｃｈｉｎｅ  ＡＦＶ  ６０１５，  Ｂａｕｓｃｈ  ＆  Ｓｔｒｏｅｂｅｌ）。溶接・溶断プロセスによりアンプルを閉じた（Ｆｉｌｌ  ａｎｄ  ｓｅａｌ−ｍａｃｈｉｎｅ  ＡＦＶ  ６０１５，  Ｂａｕｓｃｈ  ＆  Ｓｔｒｏｅｂｅｌ）。
【０１８６】
アンプルの充填重量を測定し、アンプルを１２１℃、２ｂａｒで２０分間オートクレーブにかけた（Ｂｅｌｉｍｅｄ  ａｕｔｏｃｌａｖｅ  ＩＶ，Ｂｅｌｉｍｅｄ）。アンプルを外側から洗浄し（Ｗａｓｈｉｎｇ  ｍａｃｈｉｎｅ  ＤＡＲ１５０，Ｓｅｉｄｅｎａｄｅｒ）、視覚的に管理し（ＥＩＳＡＩ  ＡＩＭ  ２８７，Ｅｉｓａｉ）、高電圧でのリーク検査に付した（Ｄｅｎｓｏｋ  ＨＤＢ  ＩＩ，  Ｎｉｋｋａ−Ｄｅｎｓｏｋ）。
【０１８７】
このようにして得られた容器内の組成物は、オートクレーブ時に安定であり、優れた有効期間を有した。
【０１８８】
例２−保管安定性（ｐＨ、色、タペンタドールの分解）：
本発明の医薬組成物および比較組成物を例１に従って製造した。上記２つの組成物に関する関連情報を以下にまとめる：
【０１８９】
【表３】
2018509462.tif 000004
【０１９０】
保管安定性を調べた。ここで、結果を以下の表にまとめる：
【０１９１】
【表４】
2018509462.tif 000005
【０１９２】
【表５】
2018509462.tif 000006
【０１９３】
溶液の色に関して、コードＢＧ７、ＧＧ４、ＧＧ６およびＧＧ７はマンセル・ブック・オブ・カラー（Ｍｕｎｓｅｌｌ  Ｃｏｌｏｒ  Ｍａｃｂｅｔｈ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｋｏｌｌｍｏｒｇａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を参照する。
【０１９４】
例３−保管安定性（光安定性）：
２ｍｌの透明ガラスアンプル（ガラスｔｙｐｅＩ）（一次包装）における例１の本発明組成物を、色、透明性および分解を調べるＩＣＨ  Ｑ１Ｂに従う光安定試験に付した（２５０Ｗ／ｍ２での照度）。照射を、５４０Ｗｈ／ｍ２および１３２０ｋＬｘｈに対応する２４時間まで行った（ＩＣＨ  Ｑ１Ｂ要件：２００Ｗｈ／ｍ２以上および１２００ｋＬｘｈ以上）。平行して、上記一次包装を、二次包装としてのボール箱内に置いた。
【０１９５】
ここで、実験結果を以下の表にまとめる：
【０１９６】
【表６】
2018509462.tif 000007
【０１９７】
上記データによって示されるように、色は２４時間にわたって変化しなかった。分解生成物は増加した。８時間の照射後、分解生成物はなおも規格内であったが、２４時間後に制限を満たさなかった。二次包装のボール箱における２４時間照射は、最初の試験と比較して変化をもたらさなかった。
【０１９８】
さらに、人工照射と通常の日光との間の比較可能性を評価するために、アンプル中に包装したタペンタドール１ｍｇ／ｍＬ注射用溶液を、４日間にわたって窓の敷居上での２４時間日光照射に付した。分解の程度は６時間の人工照射（ＵＶ：１３５Ｗｈ／ｍ２、照度：３３０ｋＬｘｈ）に類似している。しかしながら、上記の二次包装により十分な光保護が得られた。
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月28日(2017.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８０】
なお、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
１．タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を含む、非経口投与のための水性医薬組成物であって、タペンタドールの濃度が、タペンタドール遊離塩基の重量を基準としかつ組成物の全体積を基準として、０．１０〜８．００ｍｇ／ｍＬの範囲内であり、上記組成物のｐＨ値が緩衝されておりかつ４．０〜６．０の範囲内である、医薬組成物。
２．保管時に安定である、上記１に記載の組成物。
３．４０℃および７５％相対湿度で少なくとも３ヶ月間、加速保管条件下での保管時に安定である、上記２に記載の組成物。
４．保管後の組成物のｐＨ値が、保管前の組成物の最初のｐＨ値から相対的に０．４ｐＨ単位を超えて異ならない、上記３に記載の組成物。
５．保管前および保管の間／後に、特に３ヶ月を超える、好ましくは６ヶ月を超える、より好ましくは１２ヶ月を超える、最も好ましくは少なくとも２４ヶ月間の保管時間の間／後に、無色である、上記３または４に記載の組成物。
６．保管前の組成物に元々含まれていたタペンタドールの全含有量に対してかつタペンタドール遊離塩基の重量を基準として、保管後のタペンタドールの分解生成物含有量が１．０重量％以下である、上記３〜５のいずれか１つに記載の組成物。
７．オートクレーブ時に安定であり、好ましくはオートクレーブ時に不変のｐＨ値を示す、上記１〜６のいずれか１つに記載の組成物。
８．１２１℃および２ｂａｒで２０分間のオートクレーブ時に安定であり、好ましくはこれらの条件下でのオートクレーブ時に不変のｐＨ値を示す、上記７に記載の組成物。
９．オートクレーブ前の組成物に元々含まれていたタペンタドールの全含有量に対してかつタペンタドール遊離塩基の重量を基準として、オートクレーブ後のタペンタドールの分解生成物含有量が０．０５重量％以下である、上記８に記載の組成物。
１０．組成物における分子状酸素の含有量が、組成物の全体積を基準として、９．０ｍｇ／Ｌ以下である、上記１〜９のいずれか１つに記載の組成物。
１１．組成物における分子状酸素の含有量が、組成物の全体積を基準として、０．２ｍｇ／Ｌ以下である、上記１０に記載の組成物。
１２．−３．０ｍｌの内容量を有し、純窒素ガスを含有する閉じたガラスアンプルに、充填されたアンプルが液相としての組成物と液相の上のヘッドスペースにおける気相とを含むように２．０ｍｌの上記組成物を充填し、液相に溶解した気体と気相における気体で平衡させた場合に−上記気相の分子状酸素含有量が２．５％Ｖｂａｒ以下である、上記１〜１１のいずれか１つに記載の組成物。
１３．ｐＨ値が、特にオートクレーブの前および後で、４．５〜５．５の範囲内である、上記１〜１２のいずれか１つに記載の組成物。
１４．クエン酸塩、クエン酸水素塩、クエン酸二水素塩およびクエン酸からなる群から選択される１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含むバッファーを含む、上記１〜１３のいずれか１つに記載の組成物。
１５．１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含み、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全重量を基準としかつ組成物の全重量を基準として少なくとも０．０１５重量％の濃度を有するバッファーを含む、上記１〜１４のいずれか１つに記載の組成物。
１６．１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含み、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全重量を基準としかつ組成物の全重量を基準として０．０５５重量％以下の濃度を有するバッファーを含む、上記１〜１５のいずれか１つに記載の組成物。
１７．１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含み、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全重量を基準としかつ組成物の全重量を基準として０．０１５〜０．０５５重量％の範囲内の濃度を有するバッファーを含む、上記１〜１６のいずれか１つに記載の組成物。
１８．１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含み、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全含有量を基準としかつ組成物の全体積を基準として少なくとも０．５ｍｍｏｌ／Ｌの濃度を有するバッファーを含む、上記１〜１７のいずれか１つに記載の組成物。
１９．１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含み、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全含有量を基準としかつ組成物の全体積を基準として１．５ｍｍｏｌ／Ｌ以下の濃度を有するバッファーを含む、上記１〜１８のいずれか１つに記載の組成物。
２０．１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含み、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全含有量を基準としかつ組成物の全体積を基準として０．５〜１．５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内の濃度を有するバッファーを含む、上記１〜１９のいずれか１つに記載の組成物。
２１．タペンタドールがタペンタドール塩酸塩として存在する、上記１〜２０のいずれか一つに記載の組成物。
２２．タペンタドールが、ＣｕＫα線を用いて測定した場合に、粉末回折パターンにおいて、１５．１±０．２、１６．０±０．２、１８．９±０．２、２０．４±０．２、２２．５±０．２、２７．３±０．２、２９．３±０．２および３０．４±０．２を含むリストから選択される少なくとも１つまたは複数のＸ線の線（２θ値）を示すことを特徴とする可溶化タペンタドール塩酸塩形態Ａとして存在する、上記１〜２１のいずれか一つに記載の組成物。
２３．タペンタドールの濃度が、タペンタドール遊離塩基の重量を基準としかつ上記組成物の全体積を基準として１．０±０．５ｍｇ／ｍＬの範囲内である、上記１〜２２のいずれか一つに記載の組成物。
２４．等張化剤を含む、上記１〜２３のいずれか一つに記載の組成物。
２５．等張化剤が塩化ナトリウムである、上記１〜２４のいずれか一つに記載の組成物。
２６．少なくとも０．２０ｏｓｍｏｌ／Ｌの容量オスモル濃度を有する、上記１〜２５のいずれか一つに記載の組成物。
２７．０．３６ｏｓｍｏｌ／Ｌ以下の容量オスモル濃度を有する、上記１〜２６のいずれか一つに記載の組成物。
２８．０．２８±０．０８ｏｓｍｏｌ／Ｌの範囲内の容量オスモル濃度を有する、上記１〜２７のいずれか一つに記載の組成物。
２９．１．８ｍｍｏｌ／Ｌ以下の滴定酸度を有する、上記１〜２８のいずれか一つに記載の組成物。
３０．１．０〜１．８ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内の滴定酸度を有する、上記１〜２９のいずれか一つに記載の組成物。
３１．酸化防止剤および／またはキレート剤を含まない、上記１〜３０のいずれか一つに記載の組成物。
３２．保存剤を含まない、上記１〜３１のいずれか一つに記載の組成物。
３３．１．０〜３．０ｍＬの範囲内の体積を有する、上記１〜３２のいずれか一つに記載の組成物。
３４．タペンタドール遊離塩基の重量を基準として、１．００ｍｇ〜３．００ｍｇの範囲内の量でタペンタドールを含む、上記１〜３３のいずれか一つに記載の組成物。
３５．疼痛の治療において使用するための、上記１〜３４のいずれか一つに記載の組成物。
３６．疼痛が哺乳動物において治療される、上記３５に記載の使用のための組成物。
３７．哺乳動物がヒトである、上記３６に記載の使用のための組成物。
３８．ヒトが小児患者である、上記３７に記載の使用のための組成物。
３９．小児患者が新生児である、上記３８に記載の使用のための組成物。
４０．小児患者が早産児である、上記３９に記載の使用のための組成物。
４１．疼痛が急性疼痛である、上記３５〜４０のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
４２．組成物が注射または注入により投与される、上記３５〜４１のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
４３．組成物が静脈内に投与される、上記３５〜４２のいずれか１つに記載の使用のための組成物。
４４．上記１〜４３のいずれか一つに記載の医薬組成物を含む容器。
４５．ガラスアンプルである、上記４４に記載の容器。
４６．ガラスが欧州薬局方に従うガラスタイプＩである、上記４５に記載の容器。
４７．１．０〜３．０ｍＬの上記組成物を含む、上記４４〜４６のいずれか一つに記載の容器。
４８．液相としての上記組成物と液相の上のヘッドスペースにおける気相とを含み、上記気相の分子状酸素含有量が２．５％Ｖｂａｒ以下である、上記４４〜４７のいずれか一つに記載の容器。
４９．タペンタドール遊離塩基の重量を基準として、１．００ｍｇ〜３．００ｍｇの範囲内の量でタペンタドールを含む、上記４４〜４８のいずれか一つに記載の容器。
５０．以下のステップ：
（ａ）タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩、水およびバッファーを含む混合物を用意すること、
を含む、上記１〜４３のいずれか１つに記載の医薬組成物の、または上記４４〜４９のいずれか１つに記載の容器の製造方法。
５１．タペンタドールが、ＣｕＫα線を用いて測定した場合に、粉末回折パターンにおいて、１５．１±０．２、１６．０±０．２、１８．９±０．２、２０．４±０．２、２２．５±０．２、２７．３±０．２、２９．３±０．２および３０．４±０．２を含むリストから選択される少なくとも１つまたは複数のＸ線の線（２θ値）を示すことを特徴とするタペンタドール塩酸塩多形形態Ａとして使用される、上記５０に記載の方法。
５２．以下からなる群から選択される１つまたは複数の追加的ステップを含む、上記５０または５１に記載の方法：
（ｂ）上記混合物を不活性ガスでパージすること；
（ｃ）上記混合物をフィルターを通してろ過すること；
（ｄ）適切な容器に上記混合物を充填すること；および
（ｅ）上昇した温度および上昇した圧力で上記混合物をオートクレーブにかけること。
５３．上記５０〜５２のいずれか１つに記載の方法により得ることができる、医薬組成物または容器。
５４．上記１〜４３のいずれか１つに記載の医薬組成物の、または上記４４〜４９のいずれか１つに記載の容器の製造のための、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の使用。
５５．タペンタドールがタペンタドール塩酸塩多形形態Ａとして使用される、上記５４に記載の使用。
５６．上記４４〜４９のいずれか１つに記載の容器と包装とを含むキットであって、上記容器が上記包装によって包装されているキット。
５７．上記包装が可視光に対して不透明な材料から作られる、上記５６に記載のキット。
５８．上記包装がボール紙を含む、上記５６または５５に記載のキット。
５９．上記容器に含まれ、上記包装によって包装されている組成物が光安定性である、上記５６〜５８のいずれか１つに記載のキット。
６０．キットを５４０Ｗｈ／ｍ２でのＵＶ照射線および１３２０ｋＬｘｈの照度に２４時間付した後の組成物におけるタペンタドールの分解生成物の含有量が、キットをＵＶ照射線に付す前の組成物に元々含まれていたタペンタドールの全含有量に対してかつタペンタドール遊離塩基の重量を基準として、０．０５重量％以下である、上記５９に記載のキット。
以下の例は、さらに本発明を説明するが、その範囲を制限するものと解釈すべきではない。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩を含む、非経口投与のための水性医薬組成物であって、タペンタドールの濃度が、タペンタドール遊離塩基の重量を基準としかつ組成物の全体積を基準として、０．１０〜８．００ｍｇ／ｍＬの範囲内であり、上記組成物のｐＨ値が緩衝されておりかつ４．０〜６．０の範囲内である、医薬組成物。
【請求項２】
組成物における分子状酸素の含有量が、組成物の全体積を基準として、９．０ｍｇ／Ｌ以下である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組成物における分子状酸素の含有量が、組成物の全体積を基準として、０．２ｍｇ／Ｌ以下である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
−３．０ｍｌの内容量を有し、純窒素ガスを含有する閉じたガラスアンプルに、充填されたアンプルが液相としての組成物と液相の上のヘッドスペースにおける気相とを含むように２．０ｍｌの上記組成物を充填し、液相に溶解した気体と気相における気体で平衡させた場合に−上記気相の分子状酸素含有量が２．５％Ｖｂａｒ以下である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項５】
ｐＨ値が、特にオートクレーブの前および後で、４．５〜５．５の範囲内である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項６】
クエン酸塩、クエン酸水素塩、クエン酸二水素塩およびクエン酸からなる群から選択される１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含むバッファーを含む、請求項１〜５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項７】
１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含み、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全重量を基準としかつ組成物の全重量を基準として０．０１５〜０．０５５重量％の範囲内の濃度を有するバッファーを含む、請求項１〜６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項８】
１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸を含み、１つまたは複数の共役塩基および１つまたは複数の共役酸の全含有量を基準としかつ組成物の全体積を基準として０．５〜１．５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内の濃度を有するバッファーを含む、請求項１〜７のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項９】
タペンタドールの濃度が、タペンタドール遊離塩基の重量を基準としかつ上記組成物の全体積を基準として１．０±０．５ｍｇ／ｍＬの範囲内である、請求項１〜８のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１０】
１．０〜１．８ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内の滴定酸度を有する、請求項１〜９のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１１】
酸化防止剤および／またはキレート剤を含まない、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１２】
保存剤を含まない、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１３】
疼痛の治療において使用するための、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１４】
疼痛が小児ヒト患者において治療される、請求項１３に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
小児ヒト患者が新生児または早産児である、請求項１４に記載の使用のための組成物。
【国際調査報告】
2018509462.tif 000008
2018509462.tif 000009
2018509462.tif 000010