(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のＢＡＣＥ１阻害剤、および能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物、能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗てんかん薬、抗炎症薬、タウ凝集阻害剤または神経変性もしくは認知障害の治療用のＳＳＲＩの併用に関する。2018529647.tif 000086
2018529647.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病などの、神経変性または認知障害の治療のための方法であって、それを必要とする患者への、治療有効量の１）式Ｉ
【化７１】
2018529647.tif 000082
（式中、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、フラザニルおよび１，２，４−チアジアゾリルからなる群から選択され、前記Ａｒは、１個以上のハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキルである）のＢＡＣＥ１阻害剤；またはその薬学的に許容される塩；および２）能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物、能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗てんかん薬、抗炎症薬、タウタンパク質凝集阻害剤またはＳＳＲＩの併用投与などの投与を含む方法。
【請求項２】
前記ＢＡＣＥ１阻害剤が、
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）オキサゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）オキサゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−５−メトキシピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４フルオロフェニル）−２，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−３−メチルピコリンアミド；
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
１）式Ｉ
【化７２】
2018529647.tif 000083
（式中、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、フラザニルおよび１，２，４−チアジアゾリルからなる群から選択され、前記Ａｒは、１個以上のハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキルである）のＢＡＣＥ１阻害剤；またはその薬学的に許容される塩と、２）能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物、能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗てんかん薬、抗炎症薬、タウ凝集阻害剤またはＳＳＲＩおよび薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項４】
前記ＢＡＣＥ１阻害剤が、
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）オキサゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）オキサゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−５−メトキシピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４フルオロフェニル）−２，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−３−メチルピコリンアミド；
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
神経変性または認知障害を治療する医薬の製造における、１）式Ｉ
【化７３】
2018529647.tif 000084
（式中、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、フラザニルおよび１，２，４−チアジアゾリルからなる群から選択され、前記Ａｒは、１個以上のハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキルである）のＢＡＣＥ１阻害剤；またはその薬学的に許容される塩および２）能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物、能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗てんかん薬、抗炎症薬、タウ凝集阻害剤またはＳＳＲＩの使用。
【請求項６】
前記ＢＡＣＥ１阻害剤が、
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）オキサゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）オキサゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−５−メトキシピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４フルオロフェニル）−２，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−３−メチルピコリンアミド；
またはその薬学的に許容される塩からなる化合物の群から選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
神経変性または認知障害の治療のための方法に使用するための、式Ｉ
【化７４】
2018529647.tif 000085
（式中、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、フラザニルおよび１，２，４−チアジアゾリルからなる群から選択され、前記Ａｒは、１個以上のハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキルである）のＢＡＣＥ１阻害剤である化合物；またはその薬学的に許容される塩；
および
能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物、能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗てんかん薬、抗炎症薬、タウ凝集阻害剤またはＳＳＲＩ。
【請求項８】
前記ＢＡＣＥ１阻害剤が、
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）オキサゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）オキサゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−５−メトキシピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４フルオロフェニル）−２，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−３−メチルピコリンアミド；
またはその薬学的に許容される塩からなる化合物の群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
治療有効量の２つの成分（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）抗Ａβペプチド抗体である、受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物の併用投与を含み、例えば、前記抗Ａβペプチド抗体が、ガンテネルマブ、ソラネズマブ、アデュカヌマブおよびクレネズマブからなる群から選択される、アルツハイマー病などの、神経変性または認知障害の治療のための、請求項１および２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
治療有効量の２つの成分（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）メチレンブルーとしても知られているＴＲＸ−０２３７などのタウタンパク質凝集阻害剤；およびシタロプラムなどのＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害剤）からなる群から選択される化合物の併用投与を含む、アルツハイマー病などの、神経変性または認知障害の治療のための、請求項１および２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
治療有効量の２つの成分（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）抗Ｎ３−ｐＧｌｕ  Ａβモノクローナル抗体の併用投与を含む、アルツハイマー病などの、神経変性または認知障害の治療のための、請求項１および２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
治療有効量の２つの成分（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）メマンチンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；およびドネペジル、リバスチグミンまたはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤からなる群から選択される化合物の併用投与を含む、アルツハイマー病などの、神経変性または認知障害の治療のための、請求項１および２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
治療有効量の２つの成分（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；エタネルセプトなどのＴＮＦα阻害剤；およびＶＸ−７４５（５−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（２，４−ジフルオロフェニル）チオ）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−６−オン）などのｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤から選択される化合物の併用投与を含む、アルツハイマー病などの、神経変性または認知障害の治療のための、請求項１および２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
治療有効量の２つの成分（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）過リン酸化タウに対する抗体の併用投与を含み、例えば、前記過リン酸化タウが、過リン酸化タウタンパク質のエピトープｐＳｅｒ４１３に対する抗体、過リン酸化タウタンパク質のエピトープｐＳ４０９に対する抗体、過リン酸化タウタンパク質のエピトープｐＳ４０４に対する抗体、過リン酸化タウタンパク質のエピトープｐＳ３９６に対する抗体、過リン酸化タウタンパク質の立体構造エピトープｐＳ３９６／ｐＳ４０４に対する抗体、過リン酸化タウタンパク質のエピトープｐＳ４２２に対する抗体、過リン酸化タウタンパク質のエピトープｐＴ２１２／ｐＳ２１４に対する抗体、および過リン酸化タウタンパク質のエピトープｐＴ２３１／ｐＳ２３５に対する抗体からなる群から選択される、アルツハイマー病などの、神経変性または認知障害の治療のための、請求項１および２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＡＣＥ１阻害剤として働く化合物、および神経変性または認知障害の治療に有用な他の化合物を含む組合せを提供する。本発明の別の態様は、神経変性または認知障害の治療のための前記化合物の併用に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、通常の老化現象では説明できない複数の認知領域の障害と、機能の著しい低下と、せん妄がないこととを特徴とする臨床症候群である。さらに、神経精神症状および限局性の神経学的所見が通常認められる。認知症は病因に基づいて細分される。アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な原因であり、ＡＤと血管性認知症の混合、血管性認知症、レヴィー小体型認知症（ＤＬＢ）、および前頭側頭葉型認知症がそれに続く。
【０００３】
βアミロイドの沈着および神経原線維変化は、記憶、認知、論理的思考（ｒｅａｓｏｎｉｎｇ）、判断力、および見当識の喪失を特徴とするＡＤに関連する主な病理学的特徴であると考えられている。また、疾患が進行するにつれ、運動、感覚、および言語能力も冒され、ついに複数の認知機能の全般的な障害が起こる。βアミロイドの沈着は大部分、βアミロイド形成経路の一部であるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解の生成物であるＡβペプチドの凝集体であり、Ａβペプチドは１種以上のγセクレターゼによるＡＰＰのＣ末端の切断、およびアスパルチルプロテアーゼ２としても知られるβセクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ１）によるＮ末端の切断により生じる。ＢＡＣＥ１活性はＡＰＰからのＡβペプチドの生成に直接相関する。
【０００４】
研究から、ＢＡＣＥ１の阻害によりＡβペプチドの産生が妨げられることが分かっている。さらに、ＢＡＣＥ１はその基質であるＡＰＰと共にゴルジ体および細胞内区画に共局在する（Ｗｉｌｌｅｍ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ，２００９，２０，１７５−１８２）。マウスのノックアウト試験から、動物が健康で生殖能がある間はアミロイドペプチドが生成されないことが分かった（Ｏｈｎｏ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．，２００７，２６，１３４−１４５）。ＡＰＰ過剰発現マウスでＢＡＣＥ１の遺伝的除去（ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｂｌａｔｉｏｎ）を行うと、プラークが形成されず、認知障害が抑制されることが分かった（Ｏｈｎｏ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ；２００４，４１，２７−３３）。散発性ＡＤ患者の脳内ではＢＡＣＥ１レベルが上昇する（Ｈａｍｐｅｌ  ａｎｄ  Ｓｈｅｎ，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００９，６９，８−１２）。
【０００５】
これらの収束する知見から、ＢＡＣＥ１の阻害はＡＤならびにＡβ沈着の低減が有効な障害を治療するための治療標的となり得ることが分かっている。
【０００６】
２０１２  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｖａｎｃｏｕｖｅｒで、幾人かの薬物開発者らが臨床試験中のＢＡＣＥ１阻害剤を発表した。Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙの科学者らは、第ＩＩ相試験に入ったＬＹ２８８６７２１に関する前臨床研究を報告した。ＭｅｒｃｋはそのＢＡＣＥ阻害剤であるＭＫ−８９３１の第Ｉ相試験について詳述する一連のポスターを提示し、この化合物を前駆アルツハイマー病を有する人で２年間試験する別の第ＩＩＩ相試験の開始を発表した。過去数年間にわたり、ＢＡＣＥ１阻害剤に関する多くの特許出願が公開されてきた。
【０００７】
ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａは、２０１２年１０月、ＡＤを治療するための強力な選択されたＢＡＣＥ１阻害剤臨床候補である、ＡＺＤ３８３９の発見を発表した（Ｊｅｐｐｓｓｏｎ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．ＪＢＣ，２０１２，２８７，４１２４５−４１２５７）。ＡＺＤ３８３９の発見に繋がる努力は、Ｇｉｎｍａｎ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１３，５６，４１８１−４２０５に詳細に記載された。Ｇｉｎｍａｎの刊行物は、ＡＺＤ３８３９の発見および同定に関して克服された問題について記載している。これらの問題は、化合物の血液脳関門の透過性が低く、Ｐ糖タンパク質により排出されるため、脳が曝露されなくなることに関する。
【０００８】
Ｇｉｎｍａｎの原稿では差が主にコア構造に起因すると仮定され、報告された化合物に関するｉｎ  ｖｉｔｒｏ特性をコアサブタイプにより４つの表に分けて記載した構造活性関係データが提供された。表４に、活性の点から興味深いと考えられた一連のアミジン含有化合物が記載されている。しかし、データから、アミジン含有コアは有利な血液脳関門透過性プロファイルを示さなかったことが示唆される。
【０００９】
Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ａｎｄ  Ｓｉｅｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈの研究者らもアミジン含有化合物の発見を報告した（Ｗｏｌｔｅｒｉｎｇ，Ｔ．  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，２３，４２３９−４２４３）。これらの化合物（論文中の化合物１７および１８）は、ｉｎ  ｖｉｖｏ効果を有していない（野生型マウスの脳内でＡβ４０低減が認められない）ことが判明した。
【００１０】
国際公開第２０１５／１２４５７６号パンフレットには、２−アミノ−３，５，５−トリフルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジンが開示されている。
【発明の概要】
【００１１】
ＧｉｎｍａｎらおよびＷｏｌｔｅｒｉｎｇ，Ｔ．Ｊ．らの教示とは異なり、本発明者らは、脳透過性であり、従って、前記化合物の末梢投与後、脳内のＢＡＣＥ１を阻害することができる一連のアミジン化合物を発見した。従って、本発明は、神経変性または認知障害の治療に有用な他の化合物と組み合わせた前記ＢＡＣＥ１阻害剤に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
従って、一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害の治療のための方法であって、それを必要とする患者への、治療有効量の１）式Ｉ
【化１】
2018529647.tif 000003
（式中、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、フラザニルおよび１，２，４−チアジアゾリルからなる群から選択され、Ａｒは、１個以上のハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキルである）の化合物；またはその薬学的に許容される塩および２）能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物、能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗てんかん薬、抗炎症薬、タウ凝集阻害剤またはＳＳＲＩの併用投与を含む方法に関する。
【００１３】
本発明はさらに、１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、２）能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物、能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗てんかん薬、抗炎症薬、タウ凝集阻害剤またはＳＳＲＩおよび薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害を治療する医薬の製造における、１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および２）能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物、能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗てんかん薬、抗炎症薬、タウ凝集阻害剤またはＳＳＲＩの使用に関する。
【００１５】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害の治療のための方法に使用するための、１）式Ｉの化合物またはその治療的に許容される塩および２）能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物、能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗てんかん薬、抗炎症薬、タウ凝集阻害剤またはＳＳＲＩを提供する。
【００１６】
一実施形態では、本発明のＢＡＣＥ１阻害剤は、式Ｉａ
【化２】
2018529647.tif 000004
のものまたはその薬学的に許容される塩である。
【００１７】
一実施形態では、Ｒ１はＣＨ３である。
【００１８】
一実施形態では、Ｒ２はＦまたはＨである。
【００１９】
一実施形態では、Ｒ３はＣＨ３である。
【００２０】
一実施形態では、Ａｒは、１個以上のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されていてもよい。
【００２１】
一実施形態では、立体化学は（２Ｒ，５Ｓ）である。
【００２２】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいフェニルである。
【００２３】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいピリジルである。
【００２４】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいピリミジルである。
【００２５】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいピラジニルである。
【００２６】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいイミダゾリルである。
【００２７】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいピラゾリルである。
【００２８】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよい１，２，４−トリアゾリルである。
【００２９】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいチオフェニルである。
【００３０】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいオキサゾリルである。
【００３１】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいイソキサゾリルである。
【００３２】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよい１，３，４−チアジアゾリルである。
【００３３】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいチアゾリルである。
【００３４】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいイソチアゾリルである。
【００３５】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよい１，３，４−オキサジアゾリルである。
【００３６】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよい１，２，４−オキサジアゾリルである。
【００３７】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいフラザニルである。
【００３８】
一実施形態では、Ａｒは置換されていてもよい１，２，４−チアジアゾリルである。
【００３９】
本発明の一実施形態では、ＢＡＣＥ１阻害剤は、同位体標識され、すなわち、１個以上の原子が通常天然に存在する原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、実施例４８の化合物の結晶構造を示す。使用したＸ線法では、水素（１Ｈ）と重水素（Ｄまたは２Ｈ）を区別することができない。従って、ｄ３−メトキシ基中の重水素原子は水素として示す。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
発明の詳細な説明
本発明で使用する場合、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、炭素数１〜６（両端値を含む）の直鎖または分岐の飽和炭化水素を指す。このような置換基の例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に、「直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ３アルキル」という用語は、炭素数１〜３（両端値を含む）の飽和炭化水素を指す。このような置換基の例としては、メチル、エチル、およびｎ−プロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
同様に、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素の結合価が空いている炭素数１〜６（両端値を含む）の直鎖または分岐の飽和アルコキシ基を指す。このような置換基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびｎ−ヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよい。
【００４３】
本発明で使用する場合、「Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル」という用語は、１個以上のフッ素原子で置換された炭素数１〜６（両端値を含む）の直鎖または分岐の飽和炭化水素を指す。このような置換基の例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１−フルオロエチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、１，２−ジフルオロエチルおよび３，４ジフルオロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に、「直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ３フルオロアルキル」という用語は、炭素原子１個当たり１個以上のフッ素原子で置換された炭素数１〜３（両端値を含む）の飽和炭化水素を指す。
【００４４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
【００４５】
「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、炭素数２〜６で二重結合を１個有する分岐または非分岐のアルケニル基を指し、エテニル、プロペニル、およびブテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、炭素数２〜６で三重結合を１個有する分岐または非分岐のアルキニル基を意味するものとし、エチニル、プロピニル、およびブチニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
明細書および特許請求の範囲全体を通して、各化合物番号は、製造方法を開示している実験の番号に対応する。化合物４および１８は、実施例４ａおよび１８ａに開示する変更された製造方法を使用して新たに合成した。
【００４８】
本発明で使用する場合、「有効量」という語句は本発明の化合物に適用するとき、目的とする生物学的効果を引き起こすのに十分な量を示すものとする。「治療有効量」という語句は本発明の化合物に適用するとき、障害もしくは疾患状態、または障害もしくは疾患の症状の進行を改善する、緩和する、安定化させる、抑制する、緩速化するまたは遅延させるのに十分な化合物の量を示すものとする。一実施形態では、本発明の方法は、化合物の組み合わせの投与を提供する。このような場合、「有効量」は、目的とする生物学的効果を引き起こすのに十分な組み合わせの量である。
【００４９】
本発明で使用する「治療」または「治療すること」という用語は、疾患または障害の進行もしくは重症度を改善もしくは抑制すること、またはこのような疾患もしくは障害の１つ以上の症状もしくは副作用を改善もしくは抑制することを意味する。本発明で使用する「治療」または「治療すること」はまた、疾患または障害のシステム、病態、または状態の進行を阻害するまたはブロックする、例えば、遅延させる、阻止する、抑える、妨げるまたは妨害することも意味する。本発明の目的では、「治療」または「治療すること」はさらに、有利なまたは所望の臨床結果を得る方法を意味し、「有利なまたは所望の臨床結果」には、部分的であるかまたは全体的であるか、検知可能であるかまたは検知不可能であるかに関わらず、症状の軽減、障害または疾患の程度の減少、疾患または障害状態の安定化（即ち、状態が悪化しないこと）、疾患または障害状態の遅延または緩速化、疾患または障害状態の改善または緩和、および、疾患または障害の寛解が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
治療有効量の１）式ＩのＢＡＣＥ１阻害剤および２）能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物、能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗てんかん薬、抗炎症薬、タウ凝集阻害剤またはＳＳＲＩの併用投与を含む本発明の方法に関して本発明で使用する「併用（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）」という用語は、２）で列挙される剤と同時に、連続して、それらと一緒に任意の順序での、本発明のＢＡＣＥ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の投与を意味することが意図される。２つの分子は、同じ医薬製剤もしくは組成物の一部として、または別個の医薬製剤もしくは組成物中で投与され得る。２つの分子は、同日または異なる日に投与され得る。それらは、同じ経路、例えば、経口投与、またはデポー、または筋肉内もしくは腹腔内注射、または静脈注射によって、あるいは異なる経路（一方の分子が経口投与もしくはデポーによって投与され、他方の分子が注射されるか、または一方の分子がデポーによって投与され、他方が経口投与または注射される）によって投与され得る。２つの分子は、同じ投薬計画もしくは間隔で、例えば、１日に、週に、または月に１回もしくは２回、または異なる投薬計画（一方が、１日１回投与され、他方が、１日に、週にまたは月に２回投与される）によって投与され得る。
【００５１】
式Ｉの化合物は、実施例に示されるように、ＢＡＣＥ１の強力な阻害剤であり、ラット脳および血漿中のＡβペプチドのレベルを低下させることができ、従って、前記化合物は、病理学的特徴が、Ａβ沈着および神経原線維変化を含む神経変性および認知障害、例えばアルツハイマー病の治療に有用であると考えられる。このようなＢＡＣＥ１阻害剤を、このような疾患、例えばアルツハイマー病の治療に有用な別の治療方法と組み合わせることが有益であり得る。
【００５２】
タウタンパク質は、ニューロン中に豊富にある。タウタンパク質は、可溶性であり、高度にリン酸化不安定性であり、チューブリンに結合して、チューブリン集合体、すなわち、最終的には微小管構造および安定性の制御および調節をもたらす。タウタンパク質は、最も脱リン酸化された状態でのみチューブリンと結合することができ、リン酸化／脱リン酸化は、チューブリン結合を制御するスイッチとして働く。リン酸化タウは、アルツハイマー病の特徴の１つである神経原線維変化の重要な部分を構成する。いわゆるタウ仮説は、アルツハイマー病の治療方法として、リン酸化タウタンパク質を主成分とするこれらの病理学的な変化をターゲティングすることを提案している。特に、能動および受動の両方の免疫療法が、タウ神経原線維変化をターゲティングする方法として提案されている。能動免疫療法では、病原性抗原が、患者に注射され、自然免疫系が、免疫応答を誘発する。これは、Ｂ細胞の成熟を引き起こして、投与された抗原に対する高いアフィニティー抗体を生成する。受動免疫療法では、自然免疫系の誘発は、抗原に対する特異的抗体を注入することによって避けられる。その際、固有のクリアランス系が、抗体結合リガンドを除去するものと考えられている。アルツハイマー病の治療としてリン酸化タウタンパク質をターゲティングする能動および受動免疫療法の両方の有効性についての実質的エビデンスが存在する［Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ，７（４，ｓｕｐｐｌ）Ｓ４８０−４８１；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３０，１６５５９−１６５５６，２０１０；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２７，９１１５−９１２９，２００７］。
【００５３】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えばアルツハイマー病の治療のための方法であって、それを必要とする患者への、治療有効量の２つの成分（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物の併用投与などの投与を含む方法を提供する。受動タウ免疫療法に有用な前記化合物は、リン酸化タウタンパク質に対する抗体であってもよい。能動タウ免疫療法に有用な前記化合物は、患者に注射されると、前記患者においてリン酸化タウタンパク質に対する抗体を誘発するタウタンパク質アミノ酸配列の断片であってもよい。本発明のこの実施形態に係る投与は、一実施形態では同時であり、または代替的な投与では２つの成分の投与間に時間差がある。投与が同時でない場合、最初に投与される他の成分が、患者において治療有効量で存在するか、治療量以下で存在するか、または患者において検出可能な量で存在しない。
【００５４】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えばアルツハイマー病を治療する医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物の使用に関する。
【００５５】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えばアルツハイマー病の治療のための方法に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物を提供する。
【００５６】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害の治療のための方法であって、それを必要とする患者への、治療有効量の１）式ＩのＢＡＣＥ１阻害剤および２）過リン酸化タウに対する抗体の併用投与などの投与を含む方法に関する。過リン酸化タウに対する抗体は、過リン酸化タウタンパク質のエピトープｐＳｅｒ４１３に対する抗体、過リン酸化タウタンパク質のエピトープｐＳ４０９に対する抗体、過リン酸化タウタンパク質のエピトープｐＳ４０４に対する抗体、過リン酸化タウタンパク質のエピトープｐＳ３９６に対する抗体、過リン酸化タウタンパク質の立体構造エピトープｐＳ３９６／ｐＳ４０４に対する抗体、過リン酸化タウタンパク質のエピトープｐＳ４２２に対する抗体、過リン酸化タウタンパク質のエピトープｐＴ２１２／ｐＳ２１４に対する抗体、および過リン酸化タウタンパク質のエピトープｐＴ２３１／ｐＳ２３５に対する抗体からなる群から選択され得る。
【００５７】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物および薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００５８】
神経変性および認知障害、例えばアルツハイマー病を治療するための別の方法は、Ａβペプチドをターゲティングすることである。これは、Ａβペプチドをターゲティングする受動または能動免疫療法のいずれかによって行われ得ることが提案されている［Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，３４，１１６２１−１１６３０，２０１４；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３３，４９２３−４９３４，２０１３］。本発明の化合物と組み合わせて、これは、２つの異なる経路を介して、同じ病理学的機構をターゲティングしようとするであろう。抗Ａβ抗体（患者に直接注射されるか、または能動免疫療法の結果として患者において産生される）が、脳内のＡβ沈着を取り除く一方、Ａβペプチドのさらなる蓄積が、本発明において使用されるＢＡＣＥ１阻害剤によって、阻止または低減される。
【００５９】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えばアルツハイマー病の治療のための方法であって、それを必要とする患者への、治療有効量の２つの成分（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物の投与を含む方法を提供する。受動Ａβペプチド免疫療法に有用な前記化合物は、ガンテネルマブ、ソラネズマブ、アデュカヌマブまたはクレネズマブなどの抗Ａβペプチド抗体であり得る。さらに、当業者に公知のＣＡＤ１０６およびＰＦ−０４３６０３６５は、本発明の組合せで使用されるのに好適な抗Ａβペプチド抗体である。従って、それを必要とする患者への受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物は、ガンテネルマブ、ソラネズマブ、アデュカヌマブ、クレネズマブ、ＣＡＤ１０６およびＰＦ−０４３６０３６５からなる群から選択され、特に、ガンテネルマブ、ソラネズマブ、アデュカヌマブ、およびクレネズマブからなる群から選択され得る。能動Ａβペプチド免疫療法に有用な前記化合物は、患者に注射されると、前記患者において抗Ａβペプチド抗体を誘発するＡβペプチドアミノ酸配列の断片であってもよい。本発明のこの実施形態に係る投与は、同時であってもよく、または２つの成分の投与間に時間差があってもよい。
【００６０】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えばアルツハイマー病を治療する医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物の使用に関する。
【００６１】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えばアルツハイマー病の治療のための方法に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物を提供する。
【００６２】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物および薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００６３】
ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体アンタゴニストであるメマンチンおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンが、アルツハイマー病の治療のための承認された薬剤である。従って、本発明の他の実施形態は、アルツハイマー病などの、神経変性または認知障害の治療のための方法であって、治療有効量の２つの成分（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）メマンチンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；およびドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤から選択される化合物の併用投与を含む方法に関する。
【００６４】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えばアルツハイマー病の治療のための方法であって、それを必要とする患者への、治療有効量の２つの成分（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与を含む方法を提供する。本発明のこの実施形態に係る投与は、同時であってもよく、または２つの成分の投与間に時間差があってもよい。
【００６５】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えばアルツハイマー病を治療する医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用に関する。
【００６６】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えばアルツハイマー病の治療のための方法に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を提供する。
【００６７】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤および薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００６８】
発作またはてんかん様活動も、早期のアルツハイマー病を含むアルツハイマー病に関連し、海馬の過活動を正常化しようとする、前記てんかん性活動の治療は、アルツハイマー病の治療方法の一部を成し得る［ＪＡＭＡ  Ｎｅｕｒｏｌ，７０，１１５８−１１６６，２０１３；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ，９３，４５４，４６５，２０１５；Ｎｅｕｒｏｎ，７４，６４７−４７４，２０１２；Ｎｅｕｒｅｐｓｙｃｈｐｈａｒｍ，３５，１０１６−１０２５，２０１０；ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｔｈｅｒ，１９，８７１−８８１，２０１３］。有用な抗てんかん薬としては、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストおよびイオンチャネルモジュレータ、例えば、トピラマート、レベチラセタムおよびラモトリギンが挙げられる。
【００６９】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えばアルツハイマー病の治療のための方法であって、それを必要とする患者への、治療有効量の２つの成分（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）抗てんかん薬の投与を含む方法を提供する。本発明のこの実施形態に係る投与は、同時であってもよく、または２つの成分の投与間に時間差があってもよい。
【００７０】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えばアルツハイマー病を治療する医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および抗てんかん薬の使用に関する。
【００７１】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えばアルツハイマー病の治療のための方法に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および抗てんかん薬を提供する。
【００７２】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００７３】
最近のエビデンスは、炎症が、アルツハイマー病の発症と因果関係があること、および神経炎症が、発生したβアミロイドの沈着および神経原線維変化によって活性化される受動系ではないが、やはり発症自体の原因となることを示唆している［Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ，１４，３８８−４０５，２０１５；Ｊ  Ａｌｚ  Ｄｉｓ，４４，３８５−３９６，２０１５；Ｎｅｕｒｏｌ，８４，２１６１−２１６８，２０１５］。その結果として、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）などの抗炎症薬、エタネルセプトなどのＴＮＦα阻害剤およびＶＸ−７４５（５−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（２，４−ジフルオロフェニル）チオ）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−６−オン）などのｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤が、アルツハイマー病の治療に有用になり得る。本発明の他の実施形態は、アルツハイマー病などの、神経変性または認知障害の治療のための方法であって、治療有効量の２つの成分（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；エタネルセプトなどのＴＮＦα阻害剤；およびＶＸ−７４５（５−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（２，４−ジフルオロフェニル）チオ）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−６−オン）などのｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤から選択される化合物の併用投与を含む方法に関する。
【００７４】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えばアルツハイマー病の治療のための方法であって、それを必要とする患者への、治療有効量の２つの成分（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）抗炎症薬の投与を含む方法を提供する。本発明のこの実施形態に係る投与は、同時であってもよく、または２つの成分の投与間に時間差があってもよい。
【００７５】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えばアルツハイマー病を治療する医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および抗炎症薬の使用に関する。
【００７６】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えばアルツハイマー病の治療のための方法に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および抗炎症薬を提供する。
【００７７】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗炎症薬と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００７８】
さらに、アルツハイマー病の治療の有効性は、メチレンブルーとしても知られているＴＲＸ−０２３７などのタウタンパク質凝集阻害剤、およびシタロプラムなどのＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害剤）について実証されている［Ｂｅｈａｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２６，３５３−３６８，２０１５；Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ，６（２３６ｒｅ４），２０１４］。
【００７９】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えばアルツハイマー病の治療のための方法であって、それを必要とする患者への、治療有効量の２つの成分（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）タウタンパク質凝集阻害剤またはＳＳＲＩの投与を含む方法を提供する。本発明の一実施形態は、アルツハイマー病などの、神経変性または認知障害の治療のための方法であって、治療有効量の２つの成分（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）メチレンブルーとしても知られているＴＲＸ−０２３７などのタウタンパク質凝集阻害剤；およびシタロプラムなどのＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害剤）からなる群から選択される化合物の併用投与を含む方法に関する。
【００８０】
本発明のこれらの実施形態のいずれかに係る投与は、同時であってもよく、または２つの成分の投与間に時間差があってもよい。
【００８１】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えばアルツハイマー病を治療する医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩およびタウタンパク質凝集阻害剤またはＳＳＲＩの使用に関する。
【００８２】
一実施形態では、本発明は、神経変性または認知障害、例えばアルツハイマー病の治療のための方法に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩およびタウタンパク質凝集阻害剤またはＳＳＲＩ薬を提供する。
【００８３】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、タウタンパク質凝集阻害剤またはＳＳＲＩ薬および薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００８４】
本発明の他の実施形態は、アルツハイマー病などの、神経変性または認知障害の治療のための方法であって、治療有効量の２つの成分（１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および（２）抗Ｎ３−ｐＧｌｕ  Ａβモノクローナル抗体の併用投与を含む方法に関する。Ｎ３−ｐＧｌｕ  Ａβは、ピログルタミン酸で開始するＮ末端切断Ａβである。Ｎ３−ｐＧｌｕペプチドは、脳内において沈着したＡβの少ない成分であるが、Ｎ３−ｐＧｌｕ  Ａβペプチドは、活発な凝集特性を有し、沈着カスケードの早期に蓄積する。
【００８５】
任意の抗Ｎ３−ｐＧｌｕ  Ａβモノクローナル抗体の使用は、式ＩのＢＡＣＥ阻害剤と組み合わせて、本発明によって予想される。本発明のこの態様の興味深い実施形態では、抗Ｎ３−ｐＧｌｕ  Ａβモノクローナル抗体は、国際公開第２０１６０４３９９７号パンフレットに記載される抗体Ｂ１２ＬおよびＲ１７Ｌから選択される。他の実施形態は、抗Ｎ３−ｐＧｌｕ  Ａβモノクローナル抗体が、米国特許第８６７９４９８Ｂ２号明細書において権利請求される抗体および米国特許第８９６１９７２Ｂ２号明細書において権利請求される抗体から選択されるようなものである。本発明の組成物は、病理学的特徴が、βアミロイドの沈着および神経原線維変化を含む障害、例えば、神経変性または認知障害の治療に有用であると予想される。
【００８６】
本発明の組成物は、上述されるように、βアミロイドの沈着および神経原線維変化に対するそれらの効果のため、アルツハイマー病の治療に有用であると予想される。これは、患者が、Ａβペプチドの産生に密接に関連している特定の遺伝子における突然変異を有する家族性アルツハイマー病を含む。しかしながら、Ａβペプチドの凝集体が家族性アルツハイマー病に限定されず、同様に、より一般的な孤発性アルツハイマー病の重要な病態生理学的特徴であることに留意することが重要である［Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，６６，３−１１，２０１５］。
【００８７】
本発明の組成物はまた、早期アルツハイマー病、すなわち、生物学的および構造変化が開始したが、疾患の臨床症状がまだ明らかになっていないかまたはまだ十分に発現されていない疾患段階の治療に有用であると考えられる。早期アルツハイマー病は、実際に、疾患の何らかの臨床兆候が明らかになる何年も前に開始していることがある。早期アルツハイマー病は、前駆期アルツハイマー病、前臨床アルツハイマー病および軽度認知障害を含む。軽度認知障害は、アルツハイマー病と無関係であることがあるが、それは、アルツハイマー病の遷移段階であるかまたはアルツハイマー病に起因していることが多い。前臨床および前駆期アルツハイマー病は、無症候期であり、それらは、典型的に、アルツハイマー病関連バイオマーカーの存在によって診断される。これに関連して、本発明の組成物は、軽度認知障害などの早期アルツハイマー病の、アルツハイマー病への進行を減速するのに有用であると考えられる。本発明の組成物はまた、アルツハイマー病に関連する記憶力低下、注意欠陥および認知症の治療に有用であると考えられる。
【００８８】
一連のアルツハイマー病に加えて、他の神経変性または認知障害は、βアミロイドの沈着および神経原線維変化によって特徴付けられる。これは、例えばダウン症としても知られている２１トリソミーを含む。ダウン症に罹患している患者は、染色体がアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の遺伝子を含有する余分な２１番染色体を有する。余分な２１番染色体は、ＡＰＰの過剰発現をもたらし、これは、増加したレベルのＡβペプチドをもたらし、これは、最終的に、ダウン症患者において見られるアルツハイマー病を発症する著しいリスク増加を引き起こす［Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ＆  Ｄｅｍｅｎｔｉａ，１１，７００−７０９，２０１］。脳アミロイド血管症はまた、中枢神経系の血管におけるβアミロイドの沈着および神経原線維変化によって特徴付けられ［Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，６７，１９５−２０３，２０１５］、従って、本発明の組成物により治療可能であると予想される。
【００８９】
本発明の一実施形態では、神経変性または認知障害は、（家族性または孤発性）アルツハイマー病、前臨床アルツハイマー病、前駆期アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症および脳アミロイド血管症から選択される疾患を示すことが意図される。
【００９０】
本発明はさらに、患者のＢＡＣＥ１を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および２）能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物、能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗てんかん薬、抗炎症薬、タウ凝集阻害剤またはＳＳＲＩを投与することを含む方法を提供する。
【００９１】
本発明はまた、アミロイド前駆体タンパク質のβセクレターゼによる切断を阻害する方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療有効量の１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および２）能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物、能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗てんかん薬、抗炎症薬、タウ凝集阻害剤またはＳＳＲＩを投与することを含む方法も提供する。
【００９２】
本発明はまた、ＢＡＣＥ１を阻害する医薬を製造するための、１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および２）能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物、能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗てんかん薬、抗炎症薬、タウ凝集阻害剤またはＳＳＲＩの使用も提供する。
【００９３】
本発明はさらに、Ａβペプチドの産生または蓄積を阻害する医薬の製造における、１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および２）能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物、能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗てんかん薬、抗炎症薬、タウ凝集阻害剤またはＳＳＲＩの使用を提供する。
【００９４】
本発明はまた、ＢＡＣＥ１の阻害のための方法に使用するための、１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および２）能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物、能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗てんかん薬、抗炎症薬、タウ凝集阻害剤またはＳＳＲＩも提供する。
【００９５】
本発明はさらに、Ａβペプチドの産生または蓄積の阻害のための方法に使用するための、１）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および２）能動または受動タウ免疫療法に有用な化合物、能動または受動Ａβペプチド免疫療法に有用な化合物、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗てんかん薬、抗炎症薬、タウ凝集阻害剤またはＳＳＲＩを提供する。
【００９６】
一実施形態では、本発明の方法の哺乳動物はヒトである。
【００９７】
一実施形態では、本発明の方法の患者はヒト患者である。
【００９８】
薬学的に許容される塩
本発明において使用される化合物は、そのままの化合物としてまたはその薬学的に許容される塩として使用され得る。例えば式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、式Ｉの遊離塩基の溶液または懸濁液を１モル当量の薬学的に許容される酸で処理することによる従来の方法で調製され得る。好適な有機および無機酸の代表例が、後述される。
【００９９】
本発明はまた、本化合物の塩、典型的には薬学的に許容される塩も含む。このような塩には薬学的に許容される酸付加塩が含まれる。酸付加塩には無機酸および有機酸の塩が含まれる。
【０１００】
好適な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、および硝酸等が挙げられる。好適な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、および８−ハロテオフィリン（例えば、８−ブロモテオフィリン等）が挙げられる。薬学的に許容される無機酸付加塩または有機酸付加塩のその他の例としては、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，２に記載の薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１０１】
さらに、本発明で使用される化合物は、溶媒和していない形態でも、水およびエタノール等の薬学的に許容される溶媒と溶媒和した形態で存在してもよい。
【０１０２】
本発明で使用される化合物は１つ以上の不斉中心を有してもよく、任意の光学異性体（即ち、鏡像異性体またはジアステレオマー）は、分離された、純粋な、または部分的に精製された光学異性体、および、ラセミ混合物、即ち立体異性体の混合物を含むその任意の混合物として本発明の範囲内に含まれるものとする。
【０１０３】
これに関して、鏡像異性体を明記する場合、化合物はどちらかの鏡像異性体が過剰である、例えば、本質的に純粋な形態であるものと理解される。従って、本発明の一実施形態は、６０％以上、７０％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９６％以上、好ましくは９８％以上の鏡像体過剰率を有する化合物の使用に関する。
【０１０４】
ラセミ体は、既知の方法で、例えば、光学活性な酸を用いてそのジアステレオマー塩を分離し、塩基を用いた処理により光学活性なアミン化合物を遊離することにより光学対掌体に分割することができる。このようなジアステレオマー塩の分離は、例えば、分別結晶により達成することができる。この目的に好適な光学活性な酸としては、ｄ−またはｌ−酒石酸、マンデル酸、またはカンファースルホン酸を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。ラセミ化合物を光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性なマトリックスでのクロマトグラフィーに基づく。本発明の化合物はまた、キラルアルキル化またはキラルアシル化試薬などのキラル誘導体化試薬からジアステレオマー誘導体を生成・クロマトグラフィー分離した後、キラル補助剤を切断することにより分割されてもよい。上記方法のいずれかを適用して、本発明の化合物の光学対掌体自体を分割しても、または、後で本明細書に記載の方法により本発明の化合物である光学分割された最終生成物に変換することができる合成中間体の光学対掌体を分割してもよい。
【０１０５】
当業者に公知の他の光学異性体分割方法を使用することができる。このような方法には、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ  ａｎｄ  Ｓ．Ｗｉｌｅｎ  ｉｎ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１で検討されたものが含まれる。光学活性な化合物は、光学活性な出発原料から製造することもできる。
【０１０６】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤、ならびに他の任意の公知のアジュバントおよび賦形剤と共に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｒｏｙ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，ＵＳＡに開示されているものなどの従来技術により製剤化することができる。
【０１０７】
経口投与用の医薬組成物には、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、ロゼンジ剤、散剤および顆粒剤などの固体剤形が含まれる。組成物は、適宜、腸溶性コーティングなどのコーティングで被覆して製造されてもよく、または組成物は、当技術分野で周知の方法により、有効成分を放出制御する、例えば、徐放または持続放出するように製剤化されてもよい。経口投与用の液体剤形には、溶液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。非経口投与用の医薬組成物には、水性および非水性の滅菌注射用溶液剤、分散液剤、懸濁剤または乳剤、および使用前に滅菌注射用溶液剤または分散液剤中で再構成される滅菌粉末も含まれる。他の好適な投与形態としては、坐剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚貼付剤および埋め込み剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０８】
典型的な経口投与量は、一日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【０１０９】
好適な医薬担体としては、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒が挙げられる。固体担体の例としては、乳糖、白土、ショ糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野で公知の任意の徐放性材料を単独で含んでもまたはワックスと混合して含んでもよい。本発明で使用される化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせることにより形成される医薬組成物は、開示されている投与経路に好適な、様々な剤形で容易に投与される。製剤は、好都合には、薬学の分野で公知の方法により単位剤形で提供することができる。
【０１１０】
経口投与用に固体担体を使用する場合、製剤は錠剤化されても、粉末もしくはペレットの形態で硬ゼラチンカプセルに封入されてもよく、または製剤はトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態であってもよい。固体担体の量は非常に様々となるが、投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲となる。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、または水性もしくは非水性の液体懸濁剤もしくは溶液剤などの滅菌注射用液剤の形態であってもよい。
【０１１１】
実験の項
一般式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒは上記定義の通りである）の本発明のＢＡＣＥ１阻害剤は、以下の反応スキーム１〜３および実施例に概説した方法で製造することができる。前述の方法では、それ自体、当該技術分野の化学者に公知の、または当業者に明らかとなり得る変形または変更を使用することも可能である。さらに、本発明の化合物を製造する他の方法が、以下の反応スキームおよび実施例に鑑みて当業者に容易に明らかとなるであろう。
【０１１２】
例えば、スキーム１〜２は、本発明の化合物の合成中の選択的保護基の使用について説明する。当業者であれば、特定の反応に適切な保護基を選択することができるであろう。さらに、式Ｉの化合物を合成する後述の合成方法に、アミノ基、アミド基、カルボアルデヒド基、およびヒドロキシル基などの置換基を保護・脱保護する方法を組み込むことが必要な場合がある。このような基を保護・脱保護する方法は当該技術分野で周知であり、Ｔ．Ｇｒｅｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載されている。
【０１１３】
２種以上の互変異性体の混合物または平衡として存在し得る化合物については、１種の互変異性体のみをスキームに示すが、それは最も安定な互変異性体ではないこともある。鏡像異性体、立体異性体、または幾何異性体として存在し得る化合物については、それらの幾何学的配置を明記し；さもなければ、構造は立体異性体の混合物を示す。
【０１１４】
以下の方法を用いて分析ＬＣ−ＭＳデータを得た。
【０１１５】
方法Ａ：
ＬＣ−ＭＳは、カラムマネージャ、バイナリーソルベントマネージャ、サンプルオーガナイザ、ＰＤＡ検出器（２５４ｎｍで動作）、ＥＬＳ検出器、および正イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えるＴＱ−ＭＳを含むＷａｔｅｒｓ  ＡｃｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳで行った。
【０１１６】
ＬＣ条件：カラムは、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ；２．１×５０ｍｍで、６０℃で操作し、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）と、アセトニトリル＋５％水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ｂ）とからなる２液グラジエント１．２ｍｌ／分であった。勾配：０．００分：Ｂ１０％；１．００分：Ｂ１００％；１．０１分：Ｂ１０％；１．１５分：Ｂ１０％。総分析時間：１．１５分。
【０１１７】
方法Ｂ：
ＬＣ−ＭＳは、カラムマネージャ、２成分系溶媒マネージャ、サンプルオーガナイザ、ＰＤＡ検出器（２５４ｎＭで動作）、ＥＬＳ検出器、および正イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えるＳＱ−ＭＳを含むＷａｔｅｒｓ  ＡｑｕｉｔｙとからなるＷａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳで行った。
【０１１８】
ＬＣ条件：カラムは、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ；２．１×１５０ｍｍで、６０℃で操作し、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）と、アセトニトリル＋５％水＋０．０３％トリフルオロ酢酸（Ｂ）とからなる２液グラジエント０．６ｍｌ／分であった。勾配：０．００分：Ｂ１０％；３．００分：Ｂ９９．９％；３．０１分：Ｂ１０％；３．６０分：Ｂ１０％。総分析時間：３．６０分。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＡＶ−ＩＩＩ−６００装置で６００ＭＨｚで記録した。化学シフト値は、相対ｐｐｍ値で表す。複数のＮＭＲシグナルについて次の略称を使用する：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｄｄ＝ダブルダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｂｒ＝ブロード、およびｍ＝マルチプレット。
【０１２０】
Ｒ２がフェニル環のオルト位のフッ素である一例として、一般式ＸＶＩａおよびＸＶＩｂの化合物はスキーム１に示すように製造することができる。
【化３】
2018529647.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ３は式Ｉで定義した通りであり、Ｒ４およびＲ５はメチルまたはエチルなどのアルキル基であり、Ｒ６およびＲ７はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの独立して選択されたアミン保護基である）。
【０１２１】
一般式ＩＶの化合物（スキーム１）は、一般式ＩＩの化合物をＩＩＩなどのスルフィンアミドと、ルイス酸／乾燥剤、例えば、チタンテトラエトキシドの存在下で反応させることにより製造することができる。Ｚｎ粉末の存在下またはジエチル亜鉛およびトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライドの存在下、一般式ＩＶの化合物をブロモジフルオロ酢酸エチルなどの一般式Ｖの化合物で処理すると、一般式ＶＩの化合物が得られる。一般式ＶＩＩの化合物は、一般式ＶＩの化合物から、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤で処理することにより得られる。幾つかの場合、化合物ＶＩＩは水和物の形態またはそのオリゴマーの形態であってもよい。一般式ＶＩＩの化合物を、塩化リチウムおよび塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、２−（ジエトキシホスホリル）−２−フルオロ酢酸エチルなどの条件で処理すると、一般式ＶＩＩＩの化合物が得られる。一般式ＩＸの化合物は、一般式ＶＩＩＩの化合物をパラジウム炭素などの触媒の存在下で水素化することにより得られる。一般式Ｘの化合物は、一般式ＩＸの化合物を酸、例えば、塩酸のメタノール溶液で処理した後、炭酸カリウムのメタノール溶液で処理することにより得られる。一般式ＸＩの化合物は、一般式Ｘの化合物を、触媒量のＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン）の存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理することにより得られる。一般式ＸＩＩの化合物は、一般式ＸＩの化合物をリチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基で処理した後、ハロゲン化アルキルでアルキル化することにより得られる。一般式ＸＩＩの化合物を脱保護すると一般式ＸＩＩＩの化合物が得られ、それを、硝酸を用いてニトロ化すると、一般式ＸＩＶの化合物を得ることができる。一般式ＸＩＶの化合物のニトロ基を還元した後、生成したアニリン部分を保護すると、一般式ＸＶの化合物が得られる。一般式ＸＶの化合物をローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）などの試薬で処理した後、クロマトグラフィーで分離すると、一般式ＸＶＩａおよびＸＶＩｂの化合物が得られる。
【０１２２】
一般式Ｉの化合物は、スキーム２に示すように製造することができる。
【化４】
2018529647.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒは式Ｉで定義した通りであり、Ｒ７はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアミン保護基である）。
【０１２３】
一般式ＸＶＩＩの化合物（スキーム２）は、一般式ＸＶＩの化合物を脱保護することにより得ることができる。一般式ＸＸの化合物は、一般式ＸＶＩＩの化合物を一般式ＸＶＩＩＩのカルボン酸塩化物と反応させることにより、または当該技術分野の化学者に公知の方法を用いて一般式ＸＩＸのカルボン酸と反応させることにより製造することができる。一般式ＸＸの化合物をアンモニアで処理すると、一般式Ｉの化合物が得られる。幾つかの場合、反応を促進するために、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの酸化試薬の添加が必要なことがある。
【０１２４】
一般式Ｉの化合物は、スキーム３に示すように製造することができる。
【化５】
2018529647.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒは式Ｉで定義した通りである。）
【０１２５】
一般式ＸＸＩの化合物（スキーム３）は、一般式ＸＶＩＩの化合物をアンモニアで処理することにより得ることができる。一般式Ｉの化合物は、一般式ＸＸＩの化合物を一般式ＸＶＩＩＩのカルボン酸塩化物と反応させることにより、または当該技術分野の化学者に公知の方法を用いて一般式ＸＩＸのカルボン酸と反応させることにより製造することができる。
【実施例】
【０１２６】
中間体の製造
中間体：（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化６】
2018529647.tif 000008
１−（２−フルオロフェニル）エタノン（１５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５．７９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れた。テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）（４ÅのＭＳで乾燥）、続いてＴｉ（ＯＥｔ）４（４９．５ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色溶液を終夜穏やかに還流撹拌した。反応を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水（１００ｍＬ）を激しく撹拌しながら滴下した。飽和食塩水を添加すると、直ぐに多量の白色沈殿が生じた。室温で１０分撹拌した後、溶出に酢酸エチルを用いて懸濁液をセライトプラグで濾過した。濾液を分液漏斗に移し、層を分離し、有機層を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（３３０ｇＳｉＯ２、グラジエント溶離；ヘプタン：酢酸エチル１００：０→７０：３０）を用いて精製し、（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０．６ｇ、収率７０．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
【０１２７】
中間体：３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル
【化７】
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トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライド（１．５０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を乾燥した丸底フラスコに入れた。フラスコを真空排気し、アルゴンを充填した（×３）。（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５．６ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２６５ｍｌ）（４ÅのＭＳで乾燥）に溶解し、反応フラスコに添加した後、ブロモジフルオロ酢酸エチル（２６．２ｇ、１６．６ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）を添加した。暗赤色／橙色の反応混合物を、氷／水浴を用いて０℃に冷却した。ジエチル亜鉛（１２６ｍｌ、１２６ｍｍｏｌ、１Ｍヘキサン溶液）を滴下した。添加終了後、反応を０℃でさらに１時間撹拌し、冷却浴を取り除き、反応を室温で終夜撹拌した。反応を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で反応停止させた。得られた懸濁液をセライトプラグで濾過し、相を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（３３０ｇＳｉＯ２、グラジエント溶離；ヘプタン：酢酸エチル１００：０→６０：４０）を用いて精製し、３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（１４．１ｇ、収率５９．７％）を得た。立体化学は文献の先例（国際公開第２０１２１１０４５９号パンフレット）に基づいて帰属した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，１２Ｈ）．
【０１２８】
中間体：５−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，４，４−トリフルオロ−５−（２−フルオロフェニル）２−ヘキセン酸（Ｒ）−エチル
【化８】
2018529647.tif 000010
３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブタン酸（Ｒ）−エチル（７．６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）（４ÅのＭＳで乾燥）に溶解し、乾燥した丸底フラスコに移した。ドライアイス／アセトン浴を用いて溶液を−７８℃に冷却した。シリンジポンプ（添加速度１ｍＬ／分）を用いて、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４１．６ｍｌ、４１．６ｍｍｏｌ、１Ｍトルエン溶液）を滴下した。添加終了後、反応を−７８℃でさらに１時間２０分撹拌した。酢酸エチル１０ｍＬを添加した後、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液１５０ｍＬを添加することにより反応を−７８℃で反応停止させた。添加終了後、冷却を取り除き、反応を室温に昇温させ、この温度で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、溶出に酢酸エチルを用いてセライトプラグで濾過した。濾液を分液漏斗に移し、有機層を単離した。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、中間体を得た。中間体は、さらに精製することなく直ぐに後の工程に使用した。塩化リチウム（２．２０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、減圧下で加熱乾燥し、減圧下で室温に冷却した。アセトニトリル（８７ｍＬ）を添加した後、２−（ジエトキシホスホリル）−２−フルオロ酢酸エチル（５．７９ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加した。氷／水浴を用いて溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０３ｇ、５．５ｍｌ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で１０分撹拌した後、前述の中間体のアセトニトリル（３３ｍｌ）溶液を添加した。添加終了後、冷却を取り除き、反応を室温で終夜撹拌した。反応混合物を約５０ｍＬに（減圧下で）濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（２２０ｇＳｉＯ２、グラジエント溶離；ヘプタン：酢酸エチル１００：０→６０：４０）を用いて精製し、５−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，４，４−トリフルオロ−５−（２−フルオロフェニル）２−ヘキセン酸（Ｒ）−エチル（５．１ｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｔｔ，Ｊ＝４．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔｔ，Ｊ＝５．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄｔ，Ｊ＝２０．３，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．
【０１２９】
中間体：（６Ｒ）−３，５，５−トリフルオロ−６−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピペリジン−２−オン
【化９】
2018529647.tif 000011
５−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，４，４−トリフルオロ−５−（２−フルオロフェニル）２−ヘキセン酸（Ｒ）−エチル（５．１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｐａｒｒフラスコに入れた。パラジウム炭素（２．６５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１０％）を添加し、ＰａｒｒフラスコをＰａｒｒ振盪機（最初、Ｈ２圧＝２．８ｂａｒ）に入れた。Ｐａｒｒ振盪機で室温で１６時間後、溶出に酢酸エチルを用いて反応混合物をセライトプラグで濾過した。濾液を減圧濃縮した。この物質を酢酸エチル（２００ｍｌ、３４９４ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を２つのＰａｒｒフラスコに等分した。パラジウム炭素（２．６５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１０％）を２部に等分し、２つのＰａｒｒフラスコに添加した。フラスコを２つの異なるＰａｒｒ振盪機（最初、Ｈ２圧＝２．８ｂａｒ）に入れ、並行処理した。Ｐａｒｒ振盪機で室温で１６時間後、２つの懸濁液を合わせて、溶出に酢酸エチルを用いてセライトプラグで濾過した。濾液を減圧濃縮した。このようにして得られた物質をメタノール（３３０ｍｌ）に溶解した。ＨＣｌ（４．７ｍｌ、１９ｍｍｏｌ、４Ｍ１，４−ジオキサン溶液）を添加し、反応を室温で１時間３０分撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（５．１６ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温でさらに１時間３０分撹拌した。反応を減圧下で濃縮乾固し、残渣を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（１２０ｇＳｉＯ２、グラジエント溶離；ヘプタン：酢酸エチル１００：０→４５：５５）を用いて精製し、（６Ｒ）−３，５，５−トリフルオロ−６−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピペリジン−２−オン（１．８６ｇ、収率５７．２％）を半固体／泡状物として得た（ジアステレオマーの１：１混合物）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６２．２（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５７分（方法Ｂ）．
【０１３０】
中間体：３，３，５−トリフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソピペリジン−１−カルボン酸（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０】
2018529647.tif 000012
（６Ｒ）−３，５，５−トリフルオロ−６−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピペリジン−２−オン（２．４２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）（ジアステレオマーの１：１混合物）を丸底フラスコに入れた。ＤＭＡＰ（０．２８３ｇ、２．３１６ｍｍｏｌ）を添加した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．０７ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）溶液を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。反応を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）との溶液で洗浄した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（１２０ｇＳｉＯ２、グラジエント溶離；ヘプタン：酢酸エチル１００：０→５５：４５）を用いて精製し、３，３，５−トリフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソピペリジン−１−カルボン酸（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６０ｇ、収率７８％）（ジアステレオマーの１：１混合物）を得た。
【０１３１】
中間体：（６Ｒ）−３，５，５−トリフルオロ−６−（２−フルオロフェニル）−３，６−ジメチルピペリジン−２−オン
【化１１】
2018529647.tif 000013
第１の工程について２つの反応を同一条件下で並行して行い、合計量は後述の通りであった。
【０１３２】
３，３，５−トリフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソピペリジン−１−カルボン酸（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）（ジアステレオマーの１：１混合物）をテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）（４ÅのＭＳで乾燥）に溶解し、乾燥した丸底フラスコに添加した。ドライアイス／アセトン浴を用いて溶液を−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）（４．５０ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（２．５５ｇ、１．１３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を−７８℃で４５分間撹拌した後、冷却を取り除き、溶液を室温でさらに１５分間撹拌した。溶液を−７８℃に再冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で反応停止させた。冷却浴を取り除き、反応を室温に昇温させた。２つの反応混合物を合わせて、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた物質を全て１，２−ジクロロエタン（８５ｍｌ）に溶解し、氷／水浴を用いて溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（２１ｍｌ、２７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌しながら、冷却浴を一晩かけてゆっくり終了させた。反応をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、約２５ｍＬに減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（８０ｇＳｉＯ２、グラジエント溶離；ヘプタン：酢酸エチル１００：０→５０：５０）を用いて精製し、（６Ｒ）−３，５，５−トリフルオロ−６−（２−フルオロフェニル）−３，６−ジメチルピペリジン−２−オン（１．８６ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、収率９４％）（ジアステレオマーの１：１．８混合物）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７６．２（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．６２分（方法Ｂ）．
【０１３３】
中間体：（６Ｒ）−３，５，５−トリフルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，６−ジメチルピペリジン−２−オン
【化１２】
2018529647.tif 000014
（６Ｒ）−３，５，５−トリフルオロ−６−（２−フルオロフェニル）−３，６−ジメチルピペリジン−２−オン（１．８６ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）（ジアステレオマーの１：１．８混合物）をトリフルオロ酢酸（１１．５ｍｌ、１４９ｍｍｏｌ）に懸濁した。混合物を０℃に冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４（２．８６ｍｌ、５２．０ｍｍｏｌ、９７％）を添加した。最後に、発煙ＨＮＯ３（０．３３ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を１５０ｇの氷に注ぎ、５Ｍ  ＮａＯＨを用いてｐＨ＞１１の塩基性にした。得られた懸濁液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、（６Ｒ）−３，５，５−トリフルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，６−ジメチルピペリジン−２−オン（２．０８ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、収率９６％）（ジアステレオマーの１：１．８混合物）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２１．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．６２分（方法Ｂ）．
【０１３４】
中間体：（６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−オン
【化１３】
2018529647.tif 000015
（６Ｒ）−３，５，５−トリフルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，６−ジメチルピペリジン−２−オン（２．０８ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）（ジアステレオマーの１：１．８混合物）をメタノール（２８ｍｌ）に溶解した。ギ酸アンモニウム（２．０５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を添加した後、パラジウム炭素（１．３８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１０％）を滴下した。反応は僅かに発熱性であり、反応混合物を氷／水浴に短時間浸漬して温度上昇を制御した。最初の温度上昇が収まった後、反応を室温でさらに１０分間撹拌した。溶出にメタノールを用いて反応をセライトプラグで濾過した。濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、（６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−オン（１．７３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、収率９２％）（ジアステレオマーの１：１．８混合物）を得た。ＬＣ−ＭＳ主ピーク（Ｍａｊｏｒ）：（ｍ／ｚ）２９１．０（ＭＨ＋−ｔｅｒｔ−ブチル）ｔＲ０．４０分（方法Ｂ）；小ピーク（Ｍｉｎｏｒ）：（ｍ／ｚ）２９１．０（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４１分（方法Ｂ）。粗製物は、さらに精製することなく次の反応工程に使用した。
【０１３５】
中間体：（４−フルオロ−３−（（２Ｒ）−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−６−オキソピペリジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４】
2018529647.tif 000016
（６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−オン（１．７３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）（ジアステレオマーの１：１．８混合物）を丸底フラスコに入れ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５６ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）（４ÅのＭＳで乾燥）溶液を添加した。溶液を５０℃に加熱し、この温度で終夜撹拌した。反応を減圧濃縮し、粗製物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（８０ｇＳｉＯ２、グラジエント溶離；ヘプタン：酢酸エチル１００：０→５０：５０）を用いて精製し、（４−フルオロ−３−（（２Ｒ）−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−６−オキソピペリジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、収率９０％）（ジアステレオマーの１：１．７混合物）を得た。ＬＣ−ＭＳ主ピーク：（ｍ／ｚ）３３５．０（ＭＨ＋−ｔｅｒｔ−ブチル）ｔＲ０．７４分（方法Ｂ）；小ピーク：（ｍ／ｚ）３９１．２（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．７６分（方法Ｂ）。
【０１３６】
中間体：（４−フルオロ−３−（（２Ｒ，５Ｓ）−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−６−チオキソピペリジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（４−フルオロ−３−（（２Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−６−チオキソピペリジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５】
2018529647.tif 000017
（４−フルオロ−３−（（２Ｒ）−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−６−オキソピペリジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）（ジアステレオマーの１：１．７混合物）を丸底フラスコに入れ、トルエン（６０ｍｌ）（４ÅのＭＳで乾燥）に溶解した。アルゴンを反応に１０分間バブリングした後、ローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド）（２．１８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を慎重に真空排気し、アルゴンを新たに充填した（×３）。懸濁液を８０℃に加熱した。反応をこの温度で３時間３０分撹拌した。反応を室温に冷却し、減圧濃縮した。粗製物をＣＨＣｌ３に懸濁し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（１２０ｇＳｉＯ２、グラジエント溶離；ヘプタン：酢酸エチル１００：０→８０：２０）を用いて精製し、（４−フルオロ−３−（（２Ｒ，５Ｓ）−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−６−チオキソピペリジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ、収率５２．６％）（溶出の速い異性体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．４（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．８３分（方法Ｂ）および（４−フルオロ−３−（（２Ｒ，５Ｒ）−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−６−チオキソピペリジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８１６ｇ（純度６０％）、収率２２．４％）（溶出の遅い異性体）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．４（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．８２分（方法Ｂ）．
【０１３７】
中間体：（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオン
【化１６】
2018529647.tif 000018
（４−フルオロ−３−（（２Ｒ，５Ｓ）−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−６−チオキソピペリジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（６．５ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間２０分撹拌した。反応をトルエン（２５ｍＬ）で希釈し、約１０ｍＬに減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオン（５４８ｍｇ（純度７０％）、収率６３．２％）を得た。粗生成物は、さらに精製することなく、次の反応工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０７．２（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４９分（方法Ｂ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｂｓ，１Ｈ），６．９３−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．５５（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，３Ｈ）［α］２０，Ｄ＝−２１１°（５８９ｎｍ，ｃ＝０．１ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ
【０１３８】
中間体：（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオン
【化１７】
2018529647.tif 000019
（４−フルオロ−３−（（２Ｒ，５Ｒ））−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−６−チオキソピペリジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９．２ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（４．６ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間２０分撹拌した。反応をトルエン（１５ｍＬ）で希釈し、約１０ｍＬに減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオン（５８７ｍｇ、（純度５０％）、収率４７．７％）を得た。この物質は、さらに精製することなく、次の反応工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０７．０（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４７分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｂｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．４５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝２０．３，１２．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３９】
中間体：５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸
【化１８】
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５−ヒドロキシピコリン酸メチル（２．８８ｇ、１８．８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０８ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（７．２０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で４５分間撹拌した。ヨウ化メチル−ｄ３（３．２７ｇ、１．４０ｍｌ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。
【０１４０】
水と酢酸エチルを添加した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
【０１４１】
生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸メチル（２．１７ｇ、収率６８％）を得た。
【０１４２】
５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸メチル（０．５８ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を水（４ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（０．２０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を６Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ２の酸性にした。反応混合物を減圧濃縮した後、残留水をトルエンで２回共沸留去し、５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸を得た。さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１５７．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．１９分（方法Ａ）
【０１４３】
本発明で使用されるＢＡＣＥ１阻害剤の製造
実施例１：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド
【化１９】
2018529647.tif 000021
５−フルオロピコリン酸（２６９ｍｇ、１．９０６ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（７９７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、ＤＭＦ（５．２ｍＬ）に溶解し、室温で５分間撹拌した。（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオン（２９２ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３０μｌ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で５分間撹拌した。反応を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）との混合物で洗浄した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。中間体５−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２Ｒ，５Ｓ）−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−６−チオキソピペリジン−２−イル）フェニル）ピコリンアミドを、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（４０ｇＳｉＯ２、グラジエント溶離；ヘプタン：酢酸エチル１００：０→６０：４０）を用いて精製した。中間体（２２５ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を２部に等分し、２つの別々の反応バイアルに入れた。アンモニア（１４．６ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ、７Ｍメタノール溶液）も２部に等分し、２つのバイアルに添加した。バイアルに蓋をし、油浴を用いて６５℃に加熱した。この温度で６時間撹拌した後、反応を室温に冷却し、混合物を合わせて減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（溶離液；ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）、Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド（１２４ｍｇ、収率５７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３．２（ＭＨ＋）；ｔＲ０．５４（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，３．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６０−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４４】
以下の化合物は、実施例１と同様に製造した：
【０１４５】
実施例２：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド
【化２０】
2018529647.tif 000022
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−フルオロピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５５分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，３．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝２３．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４６】
実施例３：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド
【化２１】
2018529647.tif 000023
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−クロロピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２９．２（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５７分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４７】
実施例４：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
【化２２】
2018529647.tif 000024
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−シアノピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．０（ＭＨ＋）ｔＲ＝１．７９分（方法Ｂ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０１４８】
実施例５：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
【化２３】
2018529647.tif 000025
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−メトキシピラジン−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．３（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５１分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，３．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４９】
実施例６：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２４】
2018529647.tif 000026
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．２（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４９分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，３．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５９−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５０】
実施例７：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化２５】
2018529647.tif 000027
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４６分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７１−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．
【０１５１】
実施例８：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【化２６】
2018529647.tif 000028
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよびチアゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４９分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７３−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．
【０１５２】
実施例９：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【化２７】
2018529647.tif 000029
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７５．９（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５５分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．
【０１５３】
実施例１０：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド
【化２８】
2018529647.tif 000030
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび４−メチルチアゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１５（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５３分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０１５４】
実施例１１：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
【化２９】
2018529647.tif 000031
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．６１分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１３−９．１１（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｔ，Ｊ＝８．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）．
【０１５５】
実施例１２：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリミジン−２−カルボキサミド
【化３０】
2018529647.tif 000032
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−メトキシピリミジン−２−カルボン酸（Ｓｃｏｔｔ，Ｊａｃｋ  Ｄ．ら、国際公開第２０１１０４４１８１号パンフレットに記載のように製造）から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４５分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．
【０１５６】
実施例１３：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化３１】
2018529647.tif 000033
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５１分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７４−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０１５７】
実施例１４：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）オキサゾール−２−カルボキサミド
【化３２】
2018529647.tif 000034
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび４−（フルオロメチル）オキサゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１７（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４６分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０１５８】
実施例１５：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）チアゾール−２−カルボキサミド
【化３３】
2018529647.tif 000035
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび４−（フルオロメチル）チアゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５２分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝４７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０１５９】
実施例１６：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化３４】
2018529647.tif 000036
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５２分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６４−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６０】
実施例１７：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド
【化３５】
2018529647.tif 000037
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−メトキシピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５２分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），２．７３−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．
【０１６１】
実施例１８：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド
【化３６】
2018529647.tif 000038
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−シアノ−３−メチルピコリン酸（Ｂａｄｉｇｅｒ，Ｓａｎｇａｍｅｓｈら、ＰＣＴ国際公開第２０１２０９５４６９号パンフレットに記載のように製造）から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５３分（方法Ａ）．
【０１６２】
実施例１９：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボキサミド
【化３７】
2018529647.tif 000039
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸（吉澤一洋ら、ＰＣＴ国際公開第２０１３１６２０６５号パンフレットに記載のように製造）から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４０．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５８分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．
【０１６３】
実施例２０：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
【化３８】
2018529647.tif 000040
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４００．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４２分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５１（ｄ，Ｊ＝３７．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．４０（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，６Ｈ）．
【０１６４】
実施例２１：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド
【化３９】
2018529647.tif 000041
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４００（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４６分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），１１．４０（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，６Ｈ）．
【０１６５】
実施例２２：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化４０】
2018529647.tif 000042
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．３９分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．０３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０１６６】
実施例２３：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化４１】
2018529647.tif 000043
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝５８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），２．６３−２．４５（ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）．
【０１６７】
実施例２４：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化４２】
2018529647.tif 000044
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５２分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝５３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），２．６２−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）．
【０１６８】
実施例２５：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
【化４３】
2018529647.tif 000045
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−メトキシピラジン−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）．
【０１６９】
実施例２６：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリミジン−２−カルボキサミド
【化４４】
2018529647.tif 000046
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−メトキシピリミジン−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４５分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６５（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．１３−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，６Ｈ）．
【０１７０】
実施例２７：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド
【化４５】
2018529647.tif 000047
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび４−メチルチアゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１５（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５４分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，６Ｈ）．
【０１７１】
実施例２８：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
【化４６】
2018529647.tif 000048
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．６１分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），９．１８−９．０９（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．２９（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，６Ｈ）．
【０１７２】
実施例２９：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化４７】
2018529647.tif 000049
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５１分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，６Ｈ）．
【０１７３】
実施例３０：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）オキサゾール−２−カルボキサミド
【化４８】
2018529647.tif 000050
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび４−（フルオロメチル）オキサゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１７（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４７分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，６Ｈ）．
【０１７４】
実施例３１：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）チアゾール−２−カルボキサミド
【化４９】
2018529647.tif 000051
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび４−（フルオロメチル）チアゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５２分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝４７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，６Ｈ）．
【０１７５】
実施例３２：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
【化５０】
2018529647.tif 000052
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−シアノピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５２分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，６Ｈ）．
【０１７６】
実施例３３：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド
【化５１】
2018529647.tif 000053
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−クロロピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２９（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５５分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．８０−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２５２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，６Ｈ）．
【０１７７】
実施例３４：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化５２】
2018529647.tif 000054
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４６分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）．
【０１７８】
実施例３５：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
【化５３】
2018529647.tif 000055
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４００（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４３分（方法Ａ）．
【０１７９】
実施例３６：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
【化５４】
2018529647.tif 000056
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよびチアゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４７分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）．
【０１８０】
実施例３７：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【化５５】
2018529647.tif 000057
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７６（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５３分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝８．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）．
【０１８１】
実施例３８：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【化５６】
2018529647.tif 000058
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１２．３（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４６分（方法Ｂ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）．
【０１８２】
実施例３９：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化５７】
2018529647.tif 000059
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９８（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４２分（方法Ｂ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），６．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）．
【０１８３】
実施例４０：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチルイソキサゾール−５−カルボキサミド
【化５８】
2018529647.tif 000060
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび３−メチルイソキサゾール−５−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４７分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）．
【０１８４】
実施例４１：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルフラン−２−カルボキサミド
【化５９】
2018529647.tif 000061
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−メチルフラン−２−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９８．３（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５２分（方法Ｂ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，３．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）．
【０１８５】
実施例４２：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−５−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化６０】
2018529647.tif 000062
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび２−メチルオキサゾール−５−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．４３分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ，４Ｈ）．
【０１８６】
実施例４３：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミド
【化６１】
2018529647.tif 000063
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．２（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５４分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），２．５９−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）．
【０１８７】
実施例４４：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロベンズアミド
【化６２】
2018529647.tif 000064
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび４−クロロ安息香酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５８分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），２．６１−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）．
【０１８８】
実施例４５：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド
【化６３】
2018529647.tif 000065
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６１．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５５分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．
【０１８９】
実施例４６：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−５−メトキシピコリンアミド
【化６４】
2018529647.tif 000066
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび３−フルオロ−５−メトキシピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４３．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５１分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０１９０】
実施例４７：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４フルオロフェニル）−２，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化６５】
2018529647.tif 000067
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび２，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５１分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，３．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．
【０１９１】
実施例４８：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−５−（メトキシ−ｄ３）ピコリンアミド
【化６６】
2018529647.tif 000068
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−（メトキシ−ｄ３）ピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５１分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０１９２】
実施例４９：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−３−メチルピコリンアミド
【化６７】
2018529647.tif 000069
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−フルオロ−３−メチルピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２７．１（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５４分（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，２．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０１９３】
実施例１８ａ：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド
【化６８】
2018529647.tif 000070
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオン（７５０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をアンモニアの７Ｍメタノール溶液（３６ｍｌ、２５２ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を密封バイアル内で、６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−アミン（７０８ｍｇ、２．４４８ｍｍｏｌ、収率１００％）を淡黄色固体として得、それをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０１９４】
５−シアノ−３−メチルピコリン酸（２３２ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）（Ｂａｄｉｇｅｒ，Ｓａｎｇａｍｅｓｈら、ＰＣＴ国際公開第２０１２０９５４６９号パンフレットに記載のように製造）を丸底フラスコに入れ、ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（６６９ｍｇ、１．７６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で５分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−アミン（４７０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物を、ＲｅｄｉＳｅｐ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄフラッシュシステムを用いて８０ｇシリカゲル（溶離液：酢酸エチル／ヘプタン）で精製した。生成物を次の手順でさらに精製した：生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／水（１／１）の溶液で洗浄した。合計１５回（各回１０ｍＬを用いて）有機相を洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド（１５３ｍｇ、収率２６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４（ＭＨ＋）ｔＲ＝０．５３分（方法Ａ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７４（ｍ，６Ｈ）．
【０１９５】
以下の化合物は、実施例１８ａと同様に製造した：
【０１９６】
実施例４ａ：Ｎ−（３−（（２Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
【化６９】
2018529647.tif 000071
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５，５−トリフルオロ−３，６−ジメチルピペリジン−２−チオンおよび５−シアノピコリン酸から製造
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．０（ＭＨ＋）ｔＲ＝１．７９分（方法Ｂ）．
【０１９７】
立体化学
ヘプタンと酢酸エチルとの混合物から化合物４８を再結晶することにより結晶を得た。化合物４８の構造は、前記結晶をＸ線結晶構造解析することにより解明した。化合物４８のＸ線構造中に存在する非対称単位中の２つの分子を図１に示し、それから立体配置が（２Ｒ，５Ｓ）であることが分かる。
【０１９８】
このようにして例示の本発明の化合物の絶対配置を合理化することができる。実施例は全て、中間体ＸＶＩａまたはＸＶＩｂ（式中Ｒ１＝Ｒ３＝メチル、Ｒ７＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）から合成した。
【化７０】
2018529647.tif 000072
【０１９９】
中間体ＸＶＩａ（Ｒ１＝Ｒ３＝メチル、Ｒ７＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）の相対および絶対立体化学は、実施例４８のＸ線構造に基づいて（２Ｒ，５Ｓ）と帰属した。中間体ＸＶＩａ（Ｒ１＝Ｒ３＝メチル、Ｒ７＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）の２位の絶対立体化学は、絶対配置の帰属を文献の先例（国際公開第２０１２１１０４５９号パンフレット）に基づいて行った中間体ＸＶ（Ｒ１＝メチル、Ｒ４＝エチル）の絶対配置に基づいて（２Ｒ）と帰属した。５位の立体化学の２つの帰属方法は一致している。
【０２００】
中間体ＸＶＩｂ（Ｒ１＝Ｒ３＝メチル、Ｒ７＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）の絶対立体化学は、絶対配置の帰属を文献の先例に基づいて行った中間体ＸＶ（Ｒ１＝メチル、Ｒ４＝エチル）の絶対配置に基づいた。６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン部分構造の５位の立体化学は、中間体ＸＶＩａ（Ｒ１＝Ｒ３＝メチル、Ｒ７＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）のその位置での立体化学と反対である、従って、中間体ＸＶＩｂの立体化学は（２Ｒ，５Ｓ）である。
【０２０１】
（２Ｒ，５Ｒ））−６−アミノ−３，３，５−トリフルオロ−２，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン部分構造を含有する例示の化合物、例えば、実施例２の立体化学は、中間体ＸＶＩｂ（Ｒ１＝Ｒ３＝メチル、Ｒ７＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）の立体化学に基づく。
【０２０２】
薬理学的試験
ＢＡＣＥ１結合アッセイ
結合アッセイは、Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ  ＨＥＫ２９３細胞から組換え発現させた後、精製したビオチン化型のヒトＢＡＣＥ１を用いるＳＰＡベースのアッセイとして行った。結合アッセイは、白色透明底３８４プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ♯３６５３）内の５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．０３％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有する５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）中で行った。１０ｎＭ（最終濃度）放射性リガンド（［３Ｈ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シクロプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（メタンスルホニルメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）イソフタルアミド）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから購入したＴＲＱ１１５６９）を、所定の濃度の試験化合物、６ｎＭ（最終濃度）ヒトＢＡＣＥ１、および２５μｇストレプトアビジン被覆ＰＶＴコアＳＰＡビーズ（ＲＰＮＱ０００７、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）と全容積４０μｌとなるように混合した。Ｃ５０測定アッセイでは幾つかの濃度の各試験化合物を試験した。プレートを室温で１時間インキュベートし、Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘカウンターで計数した。全結合および非特異的結合は、バッファーおよび１μＭ（最終濃度）の高親和性ＢＡＣＥ１参照阻害剤（Ｓ）−６−［３−クロロ−５−（５−プロパ−１−イニルピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリジン−４−オンをそれぞれ用いて、測定した。各試験化合物について、ＩＣ５０値（放射性リガンドの特異的結合の５０％阻害をもたらす濃度）は濃度反応曲線から求め、式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）（式中、ＬおよびＫｄは、それぞれ、アッセイに使用した放射性リガンドの最終濃度および放射性リガンドの解離定数である）からＫｉを算出するのに使用した。放射性リガンドのＫｄは飽和結合実験から求めた。
【０２０３】
【表１−１】
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【０２０４】
【表１−２】
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【０２０５】
ＢＡＣＥ１有効性アッセイ
有効性アッセイは、市販のＢＡＣＥ１キット（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｐ２９８５）を用いるＦＲＥＴベースのアッセイとして行った。１０μＭ（最終濃度）の試験化合物２μｌとキットのＢＡＣＥ１酵素（最終濃度３ｎＭ）１５μｌとを室温で１５分間予備インキュベートした後、キットの基質（最終濃度２５０ｎＭ）１５μｌを添加し、室温でさらに９０分間インキュベートした。その後、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ（Ｅｘ５４０／Ｅｍ５９０）でアッセイプレートを読み取った。試験化合物の存在下で観測された酵素活性を、それぞれバッファーおよび１０μＭ（最終濃度）の高親和性ＢＡＣＥ１参照阻害剤（Ｓ）−６−［３−クロロ−５−（５−プロパ−１−イニルピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル］−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリジン−４−オンの存在下で観測された酵素活性に対して標準化した。試験化合物の有効性は１０μＭ（最終濃度）で評価し、式、％阻害＝１００％−標準化した酵素活性（単位：％）を用いて酵素活性の阻害率と定義した。
【０２０６】
【表２−１】
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【０２０７】
【表２−２】
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【０２０８】
ＢＡＣＥ１阻害後のラットの脳および血漿中のＡβレベルの評価。
動物。
全てのラットの世話および実験手順は、デンマーク立法府に従い、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｓｔａｆｆにより承認された。ラットは、１２／１２時間の明／暗サイクルで、食餌と水を自由摂取できるようにしてバリア施設内で飼育した。
【０２０９】
未処置ラットの治療
体重約２５０ｇの若齢成体雄性スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）ラットはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから購入し、溶媒（１０％ＨＰβＣＤ＋１Ｍ  ＭｅＳＯ４、ｐＨ２．５）または試験化合物（溶媒に溶解）０〜３０ｍｇ／ｋｇを強制経口投与（ｐ．ｏ）のみで与えた。化合物は５ｍｌ／ｋｇの量で投与する。各治療条件について、５〜１０匹の動物のコホート研究を行った。
【０２１０】
獣医スタッフは、治療を受ける動物の毒性の徴候を注意深く監視した。監視パラメータには、体重、身体的外観、外被外観の変化、非誘発挙動の発生、および外部刺激に対する反応の鈍化または過剰反応が含まれた。
【０２１１】
組織採取。
最初に投与した後Ｔ＝１８０分の時点で、動物を気絶させ、ギロチンで断頭した。動物の断頭後、体幹血液をＥＤＴＡコートしたチューブに採取した。血液を２２００Ｇで、４℃で１５分間遠心分離し、血漿を採取し、−８０℃で凍結した。血液をＡβ  ＥＬＩＳＡおよびＤＭＰＫ分析用のアリコートに分けた。犠牲にした直後に、脳を摘出し、２つに分割した。右脳半球はドライアイスで急速凍結し、−８０℃で貯蔵した。左半分は切断し；前脳前部（ｆｒｏｎｔ  ｆｏｒｅｂｒａｉｎ）はＡβ  ＥＬＩＳＡ用に取り、残部はＤＭＰＫ分析用に使用した。これらの試料もドライアイスで急速凍結し、分析に使用するまで−８０℃で貯蔵した。
【０２１２】
組織処理。
皮質試料を氷上で少し解凍した後、それらを、約５〜７秒間速度５に設定した少量用分散装置（Ｔ１０  ｂａｓｉｃ  ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標））を用いてホモジナイズした。組織をその重量の１０倍の容積中で処理した、例えば、組織１００ｍｇをホモジナイズバッファー１０００μＬ中でホモジナイズした。ホモジナイズバッファー：５０ｍｌＭｉｌｌｉ  Ｑ水＋５０ｎＭ  ＮａＣｌ＋０．２％ジエチルアミン（ＤＥＡ）＋Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｃｋｔａｉｌ、１錠＋１ｎＭ  フッ化４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニル塩酸塩不可逆的セリンプロテアーゼ阻害剤（ＡＥＢＳＦ）。
【０２１３】
ホモジナイズした後、試料を４５０μＬずつ１．５ｍｌエッペンドルフ管に採取し、氷上に置き、０．５％ＮＰ−４０（５０ｕｌ）を全ての試料に添加した後、それらを氷上で３０分間インキュベートした。その後、全ての試料を、超音波ホモジナイザを用いて２０ｋＨｚの均質な音（ＳＯＮＯＰＬＵＳ  ＨＤ２０７０，Ｂａｎｄｅｌｉｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ）１０パルス、１２〜１３％の出力設定で音波処理し、Ａβ種を全て抽出した。次いで、試料を２００００Ｇで、４℃で２０分間遠心分離した（Ｏｌｅ  Ｄｉｃｈ  １５７  ＭＰＲＦ  Ｍｉｃｒｏ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）。遠心分離した後、上清２８５μＬをピペットで６００μＬマイクロチューブに移し、１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬバッファー１５μＬで中和した。
【０２１４】
ＥＬＩＳＡプロトコル。
ＷＡＫＯ２９４−６２５０１ヒト／ラットＡベータアミロイド（４０）キットを全てのＥＬＩＳＡ分析に使用した。血漿試料３０μＬまたは前述のように作成した皮質上清３０μＬを、氷上で６００μＬマイクロチューブに入れた。これに８Ｍ尿素（ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ  Ａ１０４９，９０２５）３０μＬを添加し、２倍希釈した。血漿上清と皮質上清の両方を氷上で３０分間インキュベートした。標準列は、キットに提供された標準ペプチドストック溶液と、１．６Ｍ尿素（８Ｍ尿素２００μＬ＋標準希釈剤８００μＬ）および０．８Ｍ尿素（８Ｍ尿素４００μＬ＋標準希釈剤３６００μＬ）を含有する標準希釈剤とから調製した。１００ｐｍｏｌ／ｍｌ〜０ｐｍｏｌ／ＬのＡβ４０の２倍系列希釈をアッセイ用に調製した。
【０２１５】
尿素と共にインキュベートした後、キットの５倍標準希釈剤を添加することにより全ての試料をさらに希釈した。これは、標準希釈剤２４０μＬを試料／尿素混合物６０μＬに添加した後、それを十分混合することにより行った。希釈した各試料１００μＬをピペットでＥＬＩＳＡプレートの指定されたウェルにデュプリケートで移した。次いで、プレートを被覆して、４℃で終夜インキュベートした。翌日、使用する前にＥＬＩＳＡキットを室温にした。インキュベートしたプレートは、Ｍｉｌｌｉ  Ｑ水で希釈した２０×洗浄液で５回洗浄した。ＨＲＰコンジュゲート１００μＬを各ウェルに加え、プレートを被覆し、４℃で１時間インキュベートした。洗浄を再び５回繰り返した。３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）溶液１００μＬを各ウェルに加え、プレートを被覆し、暗所にて室温で３０分間インキュベートした。次に、停止液１００μＬを各ウェルに加え、ウェルに停止液を添加して３０分以内にプレートを分光光度計（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ  Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ  Ａｓｃｅｎｔ）で、４５０ｎｍの波長で読み取った。
【０２１６】
既知の濃度の合成Ａβ４０を含有する標準物質から作成した標準曲線に基づいて、試料中のＡβの濃度を測定した。当業者には、ジエチルアミン（ＤＥＡ）および尿素での抽出により、それぞれ可溶性Ａβおよび不溶性Ａβが遊離されることが分かるであろう。ＥＬＩＳＡキットはバリデーションが行われ、広く使用されているため、治療条件およびアッセイ条件が各被検化合物について同じである限り、アッセイは被検化合物について一貫性のあるロバストなデータが得られ、不一致が最小限になるものと認められている。
【０２１７】
データ解析
試料中のＡβ４０の濃度を求めるために、プレートに添加した試料の補間値に２０を乗じるが、それはＤＥＡ、尿素、および中和溶液の容積を合計したときの希釈に相当する。値は、溶媒処理された動物と比較したＡβ４０の変化率として算出される。
【０２１８】
化合物１、５、１７、１８、および２４を１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、投与して３時間後に脳試料および血漿試料を採取し、以下の曝露およびＡβ４０レベルの低下を前述のように測定した。
【０２１９】
【表３】
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【０２２０】
【表４】
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【０２２１】
【表５】
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【０２２２】
【表６】
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【０２２３】
【表７】
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【０２２４】
表３〜７に示すように、本発明の化合物は血液脳関門を透過することができ、動物の脳のＡβ４０レベルの低下に有効である。
【図１】
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【国際調査報告】
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