(57)【要約】  本発明は、単紡錘体（Ｍｏｎｏｓｐｉｎｄｌｅ）１（Ｍｐｓ１−ＴＴＫとしても公知である）キナーゼの紡錘体チェックポイント機能を阻害する、新規ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミノ誘導体に関する。特に、本発明は、イソプロピル６−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレートおよびイソプロピル６−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート、ならびにがん等の増殖性疾患の治療および／または予防用の治療剤としてのそれらの使用に関する。本発明は、これらの化合物の調製のためのプロセス、およびそれらを含む医薬組成物にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソプロピル６−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート、または
イソプロピル６−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
の１つである化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
イソプロピル６−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
である化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
イソプロピル６−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
である化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項５】
療法において使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
増殖性障害の治療に使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
がんの治療に使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
治療を要する患者の増殖性障害を治療する方法であって、前記患者に、請求項１〜３のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む方法。
【請求項９】
前記増殖性障害ががんである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物を合成する方法であって、
ａ）式Ａの中間体：
【化１】
2018538324.tif 000017
［式中、ＬＧは、適切な脱離基である］
を、式Ｂの中間体：
【化２】
2018538324.tif 000018
［式中、ｘは、ＮまたはＣＨである］
と反応させるステップ、ならびに、
その後任意選択的に、
ｉ）存在する任意の保護基を除去するステップ、および／または
ｉｉ）薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を形成するステップ
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、単極紡錘体１（Ｍｐｓ１、ＴＴＫとしても公知である）キナーゼ活性の阻害剤として機能する、ある特定の新規ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミノ誘導体に関する。特に、本発明は、新規ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミノ誘導体自体、増殖性疾患（例えば、がん等）の治療および／または予防におけるそれらの使用、これらの誘導体の調製のためのプロセス、ならびにこれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
がんは、無制御かつ無調節な細胞増殖によって引き起こされる。正確には、細胞を悪性にし、無制御かつ無調節な様式で増殖させるものは、ここ数十年にわたって、集中的な研究の焦点とされてきている。この研究は、抗がん剤による、細胞周期を調節することを司るもの等の監視機構の標的化につながっている。
【０００３】
細胞周期の主な役割は、エラーのないＤＮＡ複製、染色体分離および細胞質分裂を可能とすることである。監視機構、いわゆるチェックポイント経路は、数段階で有糸分裂の通過をモニターする。最も特徴付けられているものの１つは、動原体の全体にわたって適正な張力と付着が実現されるまで後期開始を防止する、紡錘体形成チェックポイントである（ＨＡＲＤＷＩＣＫ  ＫＧ、１９９８、「Ｔｈｅ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ  １４、１〜４）。チェックポイントに関与するタンパク質の大半は、ごく少数のキナーゼの関与とのタンパク質結合相互作用を通してそれらの機能を発揮する（ＭＵＳＡＣＣＨＩＯ  Ａら、２００７、「Ｔｈｅ  ｓｐｉｎｄｌｅ−ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｎ  ｓｐａｃｅ  ａｎｄ  ｔｉｍｅ」、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、８、３７９〜３９３）。３つのチェックポイントタンパク質（Ｍａｄ２、ＢｕｂＲ１／Ｍａｄ３、Ｂｕｂ３）およびＡＰＣ／Ｃ補因子であるＣＤＣ２０を含有する有糸分裂チェックポイント複合体（ＭＣＣ）は、動原体において濃縮し、紡錘体チェックポイントエフェクターとして作用する。チェックポイントシグナルを増幅するために必要とされる他のコアタンパク質は、Ｍａｄ１ならびにキナーゼＢｕｂ１、Ｍｐｓ１（ＴＴＫとしても公知である）およびオーロラ−Ｂ（上記で参照したＭＵＳＡＣＣＨＩＯ）を含む。
【０００４】
出芽酵母における遺伝学的スクリーニングにより同定された紡錘体形成チェックポイントシグナルの第一の成分の１つは、Ｍｐｓ１変異細胞によって生成された単極紡錘体を表し、Ｍｐｓ１（単極紡錘体１）と呼ばれた（ＷＥＩＳＳ  Ｅ、１９９６、「Ｔｈｅ  Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ｐｏｌｅ  ｂｏｄｙ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｇｅｎｅ  ＭＰＳ１  ｉｓ  ｐａｒｔ  ｏｆ  ａ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ」、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １３２、１１１〜１２３）。しかし、これは依然として高等真核生物において最も研究されていないチェックポイント成分の１つのままである。その後、Ｍｐｓ１遺伝子は、酵母からヒトへ保存された（ＭＩＬＬＳら、１９９２、「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＴＴＫ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ，ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ」、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６７、１６０００〜１６００６）必須二重特異性キナーゼ（ＬＡＵＺＥら、１９９５、「Ｙｅａｓｔ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ｐｏｌｅ  ｂｏｄｙ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｇｅｎｅ  ＭＰＳ１  ｅｎｃｏｄｅｓ  ａｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｄｕａｌ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ」、ＥＭＢＯ  Ｊ  １４、１６５５〜１６６３およびＰＯＣＨら、１９９４、「ＲＰＫ１，ａｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｙｅａｓｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  ｍｉｔｏｓｉｓ，ｓｈｏｗｓ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｔｏ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｄｕａｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｋｉｎａｓｅｓ」、Ｍｏｌ  Ｇｅｎ  Ｇｅｎｅｔ  ２４３、６４１〜６５３）をコードすることが示された。Ｍｐｓ１活性はＧ２／Ｍ遷移に達し、ノコダゾールによる紡錘体チェックポイントの活性化時に増強される（ＳＴＵＣＫＥら、２００２、「Ｈｕｍａｎ  Ｍｐｓ１  ｋｉｎａｓｅ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｆｏｒ  ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、ＥＭＢＯ  Ｊ  ２１、１７２３〜１７３２およびＬＩＵら、２００３、「Ｈｕｍａｎ  ＭＰＳ１  ｋｉｎａｓｅ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ａｒｒｅｓｔ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ＣＥＮＰ−Ｅ  ｆｒｏｍ  ｋｉｎｅｔｏｃｈｏｒｅｓ」、Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  １４、１６３８〜１６５１）。活性化ループ内のＴｈｒ６７６におけるＭｐｓ１の自己リン酸化が同定されており、これはＭｐｓ１機能に必須である（ＭＡＴＴＩＳＯＮら、２００７、「Ｍｐｓ１  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｌｏｏｐ  ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８２、３０５５３〜３０５６１）。
【０００５】
紡錘体チェックポイント活性化におけるＭｐｓ１の重要性を考慮すると、Ｍｐｓ１阻害剤の開発は、その細胞周期関連機能をさらに調査するためのツールとしてだけではなく、抗がん治療の形態としても価値あるものとなるであろう。Ｍｐｓ１の第一世代阻害剤について記述されている。酵母細胞において染色体の不分離および死を引き起こしたシンクレアジン（Ｃｉｎｃｒｅａｓｉｎ）（ＤＯＲＥＲら、２００５、「Ａ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｍｐｓ１  ｂｌｏｃｋｓ  ｔｈｅ  ｓｐｉｎｄｌｅ−ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ａ  ｌａｃｋ  ｏｆ  ｔｅｎｓｉｏｎ  ｏｎ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ」、Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ  １５、１０７０〜１０７６）およびＪＮＫ（ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ）阻害剤であるＳＰ６００１２５も、Ｍｐｓ１の阻害を介してＪＮＫ非依存的様式で紡錘体チェックポイント機能を妨害する（ＳＣＨＭＩＤＴら、２００５、「Ａｂｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｂｙ  ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｍｐｓ１」、ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ  ６、８６６〜８７２）。最近、Ｍｐｓ１の３つの小分子阻害剤が同定された（ＫＷＩＡＴＯＷＳＫＩら、２０１０、「Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｐｒｏｖｉｄｅ  ｉｎｓｉｇｈｔ  ｉｎｔｏ  Ｍｐｓ１  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ６、３５９〜３６８；ＨＥＷＩＴＴら、２０１０、「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  Ｍｐｓ１  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｉｎ  ｍｉｔｏｓｉｓ  ｔｏ  ｒｅｃｒｕｉｔ  Ｏ−Ｍａｄ２  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｍａｄ１−Ｃ−Ｍａｄ２  ｃｏｒｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ」、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １９０、２５〜３４；およびＳＡＮＴＡＧＵＩＤＡら、２０１０、「Ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＭＰＳ１  ｉｎ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ｂｉｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｎｅ」、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １９０、７３〜８７）。Ｍｐｓ１の化学的阻害は、ヒトがん細胞株に、早期有糸分裂停止、総異数性および死を誘導した（上記のＫＷＩＡＴＯＷＳＫＩ）。Ｍｐｓ１阻害剤ＡＺ３１４６およびリバーシンは、動原体へのＭａｄ１、Ｍａｄ２およびＣＥＮＰ−Ｅの動員を著しく損なった（上記のＨＥＷＩＴＴおよびＳＡＮＴＡＧＵＩＤＡ）。
【０００６】
有糸分裂チェックポイントの調節異常は、悪性転換プロセスの特色として認識されている。腫瘍における有糸分裂チェックポイント機能不全は、小分子を使用する治療戦略を開発するための機会を提供する。これは、既に欠陥がある有糸分裂チェックポイントの薬理学的妨害が腫瘍を選択的に感作し得るという提案に基づく。この観察は、Ｍｐｓ１の阻害が治療上有益であり得るという仮説につながった。
【０００７】
国際公開第２０１２／１２３７４５号（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、Ｍｐｓ１活性の阻害剤として機能する一連の化合物を記述している。国際公開第２０１２／１２３７４５号に記載の化合物は、いずれも以下に示す一般構造式を有している。
【化１】
2018538324.tif 000002
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、いずれも国際公開第２０１２／１２３７４５号で定義されている。
【０００８】
国際公開第２０１２／１２３７４５号に記載の化合物は、強力なＭｐｓ１阻害剤である。しかしながら、強力なＭｐｓ１阻害剤であり、１つまたは複数の追加の有利な薬学的特性も保有する、さらなる化合物が依然として必要である。特に、Ｍｐｓ１活性の強力な阻害剤であるが、低い毒性；ヒト肝ミクロソームに対する良好な安定性、および良好なＰＫプロファイル（特に、低レベルのクリアランス）も保有する、化合物が必要である。
【０００９】
本発明に係る化合物は、上記を念頭に置いて考案したものである。
【発明の概要】
【００１０】
一態様において、本発明は、
イソプロピル６−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート；または、イソプロピル６−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート、
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１１】
国際公開第２０１２／１２３７４５号は、以下の表１に示す特定の化合物を開示している。
【表１Ａ】
2018538324.tif 000003
【表１Ｂ】
2018538324.tif 000004
【００１２】
国際公開第２０１２／１２３７４５号に記載の上記で同定された化合物と比較して、本発明に係る化合物は、
（ｉ）本明細書において、実施例３として記載のＭＴＴ  ＨＣＴ１１６毒性アッセイにおける０．１５マイクロモル以下のＧＩ５０値、
（ｉｉ）良好なミクロソーム安定性（本明細書にて実施例３として記載のヒト肝ミクロソームアッセイにおける３０分間のインキュベーション後の化合物の３０％未満の分解の値によって明らかな通り）、および
（ｉｉｉ）改善された薬物動態プロファイル（本明細書にて実施例３として記載のマウスＰＫ研究における３．５ｍＬ／分／Ｋｇ未満のクリアランス値によって明らかな通り、特に低レベルのクリアランス）
を含む若干数の追加の有利な特性を驚くべきことに保有する、強力なＭｐｓ１阻害剤である。
データは、本発明に係る化合物についてこれらの有利な特性を実証するために、本明細書で実施例３に提示されている。国際公開第２０１２／１２３７４５号からの上記で同定された化合物についての比較データも提供する。
【００１３】
別の一態様において、本発明は、本明細書にて定義される通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される添加剤（例えば、薬学的に許容される賦形剤または担体）とを含む、医薬組成物を提供する。
【００１４】
別の一態様において、本発明は、増殖性状態の治療において使用するための、本明細書にて定義される通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義される通りの医薬組成物を提供する。
【００１５】
別の一態様において、本発明は、がんの治療において使用するための、本明細書にて定義される通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義される通りの医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、がんはヒトがんである。
【００１６】
別の一態様において、本発明は、Ｍｐｓ１キナーゼ阻害効果の生成において使用するための、本明細書にて定義される通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義される通りの医薬組成物を提供する。
【００１７】
別の一態様において、本発明は、増殖性状態の治療において使用するための薬剤の製造における、本明細書にて定義される通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１８】
別の一態様において、本発明は、がんの治療において使用するための薬剤の製造における、本明細書にて定義される通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。薬剤は、適切には、ヒトがんの治療において使用するためのものである。
【００１９】
別の一態様において、本発明は、Ｍｐｓ１キナーゼ阻害効果の生成において使用するための薬剤の製造における、本明細書にて定義される通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２０】
別の一態様において、本発明は、Ｍｐｓ１キナーゼをｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、細胞を、有効量の本明細書にて定義される通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。
【００２１】
別の一態様において、本発明は、細胞増殖をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、細胞を、有効量の本明細書にて定義される通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。
【００２２】
別の一態様において、本発明は、そのような治療を必要とする患者において増殖性障害を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義される通りの医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００２３】
別の一態様において、本発明は、そのような治療を必要とする患者においてがんを治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義される通りの医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００２４】
別の一態様において、本発明は、療法において使用するための、本明細書にて定義される通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物を提供する。
【００２５】
本発明は、本明細書にて定義される通りの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を合成する方法をさらに提供する。
【００２６】
別の一態様において、本発明は、本明細書にて定義される通りの合成の方法によって取得可能な、またはそれによって取得される、またはそれによって直接的に取得された、化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２７】
別の一態様において、本発明は、本明細書で提示されている合成法のいずれか１つにおいて使用するのに適切な、本明細書にて定義される通りの新規中間体を提供する。
【００２８】
本発明の任意の１つの特定の態様の好ましい、適切な、および任意選択的な特色は、任意の他の態様の好ましい、適切な、および任意選択的な特色でもある。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
［定義］
別段の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲に記載の下記の用語は、以下に提示する意味を意図している。
【００３０】
「治療すること」または「治療」への言及は、状態の確立された症状の予防および軽減を含むことを理解されたい。状況、障害または状態の「治療すること」または「治療」は、（１）状況、障害または状態に罹患しているかもしれないまたはかかりやすいが、状況、障害または状態の臨床または亜臨床症状を未だ経験しても見せてもいないヒトにおいて発症している状況、障害または状態の臨床症状の出現を予防するまたは遅延させること、（２）状況、障害または状態を阻害すること、すなわち、疾患またはその再発の（維持治療の事例において）、または少なくとも１つのその臨床もしくは亜臨床症状の発症を阻止する、低減させるまたは遅延させること、あるいは（３）疾患を緩和するまたは和らげること、すなわち、状況、障害もしくは状態またはその臨床もしくは亜臨床症状の少なくとも１つの退行を引き起こすことを含む。
【００３１】
「治療有効量」は、ある疾患を治療するために哺乳動物に投与される場合、該疾患のそのような治療を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重等に応じて変動することになる。
【００３２】
語句「本発明に係る化合物」は、本明細書にて一般的と具体的の両方として開示される化合物を意味する。
【００３３】
［本発明に係る化合物］
一態様において、本発明は、
イソプロピル６−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート；または
イソプロピル６−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
の１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３４】
また、本発明に係る化合物は、下記の構造式Ｉ：
【化２】
2018538324.tif 000005
［式中、ｘは、ＮまたはＣＨである］
によって表され得るか、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物とすることができる。
【００３５】
一実施形態では、ｘは、ＣＨである、すなわち、化合物は、イソプロピル６−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
【００３６】
別の実施形態では、ｘは、Ｎである、すなわち、化合物は、イソプロピル６−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
【００３７】
本発明に係る化合物にて薬学的に許容される適切な塩は、例えば、本発明に係る化合物の酸付加塩、例えば、無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸またはマレイン酸との例えば酸付加塩である。
【００３８】
本発明は、１つまたは複数の同位体置換を含む本明細書にて定義される通りの本発明に係る化合物も包含する。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含む任意選択的な同位体形態であってよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含む任意選択的な同位体形態であってよく、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む任意選択的な同位体形態でもよい。
【００３９】
本発明に係るある特定の化合物は、溶媒和および非溶媒和形態、例えば水和形態等で存在し得ることも理解されたい。本発明は、Ｍｐｓ１キナーゼ阻害活性を保有するすべてのそのような溶媒和形態を包含することを理解されたい。
【００４０】
本発明に係るある特定の化合物は多形を呈し得ること、および本発明はＭｐｓ１キナーゼ阻害活性を保有するすべてのそのような形態を包含することも理解されたい。
【００４１】
アミン官能を含有する本発明に係る化合物は、Ｎ−オキシドも形成し得る。アミン官能を含有する式Ｉの化合物への本明細書での言及は、Ｎ−オキシドも含む。化合物が数種のアミン官能を含有する場合、１個または１個を超える窒素原子を酸化させてＮ−オキシドを形成することができる。Ｎ−オキシドの特定の例は、第三級アミンのＮ−オキシドまたは窒素含有複素環の窒素原子である。Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）等の酸化剤による対応するアミンの処理によって形成することができ、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ著、第４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、頁を参照されたい。より詳細には、Ｎ−オキシドは、アミン化合物をｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と、例えばジクロロメタン等の不活性溶媒中で反応させる、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７、７、５０９〜５１４）の手順によって作製され得る。
【００４２】
本発明に係る化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて本発明に係る化合物を放出するプロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、本発明に係る化合物の物理的特性および／または薬物動態特性を変更するために使用され得る。プロドラッグは、本発明に係る化合物が、特性修飾基を結合させることができる適切な基または置換基を含有する場合に形成され得る。
【００４３】
したがって、本発明は、有機合成によって利用可能になる場合およびそのプロドラッグの開裂によってヒトまたは動物の体内で利用可能になる場合、上記定義された通りの式Ｉの化合物を含む。このように、本発明は、有機合成手段によって生成される式Ｉの化合物、また、ヒトまたは動物の体内で前駆体化合物の代謝によって生成されるような化合物も含み、すなわち、式Ｉの化合物は、合成的に生成された化合物または代謝的に生成された化合物であってよい。
【００４４】
式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容されるプロドラッグは、望ましくない薬理学的活性がなく、かつ必要以上の毒性がなく、ヒトまたは動物の体への投与に適切であるとする合理的な医学的判断に基づくものである。
【００４５】
例えば下記の文書において、種々の形態のプロドラッグが記述されている：
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４２巻、３０９〜３９６頁、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）；
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、第５章「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著、１１３〜１９１頁（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８、１〜３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７、２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３２、６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、第１４巻；ならびに
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（編）、「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７。
【００４６】
式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの効果は、一部には、式Ｉの化合物の投与後、ヒトまたは動物の体内で形成される１つまたは複数の代謝産物によって発揮され得る。以上で記載した通り、式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によっても発揮され得る。
【００４７】
式Ｉの化合物は、例えば、可溶性部分（例えば、ＰＥＧポリマー）、それらが固体支持体と結合することを可能にする部分（例えば、ビオチン含有部分等）、および標的化リガンド（抗体または抗体断片等）等の他の基と（任意の適切な位置で）共有結合していてもよいことも理解されるものとする。
【００４８】
［合成］
以下で記述する合成法の説明において、および出発（ｓｔａｒｉｎｇ）材料を調製するために使用される参照合成法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間およびワークアップ手順を含むすべての提案される反応条件は、当業者によって選択され得ることを理解されたい。
【００４９】
分子の種々の部分上に存在する官能基は、利用される試薬および反応条件に適合しなくてはならないことが、有機合成の当業者には理解される。
【００５０】
必要な出発材料は、有機化学の標準的な手順によって取得することができる。そのような出発材料の調製を、下記の代表的なプロセス変形と併せておよび添付の実施例内に記述する。代替として、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量内である、例証されているものと類似する手順によって取得可能である。
【００５１】
以下で定義するプロセスにおける本発明に係る化合物の合成の間、またはある特定の出発材料の合成の間、それらの望まれない反応を防止するために、ある特定の置換基を保護することが望ましい場合があることが理解されよう。熟練した化学者であれば、そのような保護が必要とされること、およびそのような保護基をどのようにして導入し、後に除去することができるかを理解するであろう。
【００５２】
保護基の例については、該主題についての多くの一般的なテキストの１つ、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎ著（発行元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）を参照されたい。保護基は、文献に記述されている、または問題の保護基の除去に適しているとして熟練した化学者に公知である任意の好都合な方法によって除去することができ、そのような方法は、分子中の他の場所における基の異常を最小限にして、保護基の除去を達成するように選択される。
【００５３】
故に、反応物質が例えばアミノ、カルボキシまたはヒドロキシ等の基を含むのであれば、本明細書で述べられている反応のいくつかにおいて該基を保護することが望ましい場合がある。
【００５４】
アミノまたはアルキルアミノ基に適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチル等のアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変動する。故に、例えば、アルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基等のアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えばリチウムまたは水酸化ナトリウム等の適切な塩基による加水分解によって除去され得る。代替として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸のような適切な酸による処理によって除去され得、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素等の触媒上での水素化によって、またはルイス酸、例えばＢＦ３．ＯＥｔ２による処理によって除去され得る。第一級アミノ基に適切な代替的保護基は、例えば、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンによる、またはヒドラジンによる処理によって除去され得るフタロイル基である。
【００５５】
ヒドロキシ基に適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチル等のアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変動する。故に、例えば、アルカノイルまたはアロイル基等のアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えばリチウム、水酸化ナトリウムまたはアンモニア等の適切な塩基による加水分解によって除去され得る。代替として、ベンジル基等のアリールメチル基は、例えば、パラジウム炭素等の触媒上での水素化によって除去され得る。
【００５６】
カルボキシ基に適切な保護基は、例えば、エステル化基、例えば、水酸化ナトリウム等の塩基による加水分解によって除去され得る例えばメチルもしくはエチル基、または、例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸等の有機酸による処理によって除去され得る例えばｔ−ブチル基、または、例えば、パラジウム炭素等の触媒上での水素化によって除去され得る例えばベンジル基である。
【００５７】
また、樹脂を保護基として使用してもよい。
【００５８】
特定の一態様において、本発明は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を合成する方法であって、
ａ）式Ａの中間体：
【化３】
2018538324.tif 000006
［式中、ＬＧは、適切な脱離基である］
を、式Ｂの中間体：
【化４】
2018538324.tif 000007
［式中、ｘは、ＮまたはＣＨである］
と反応させるステップと、
ｂ）その後任意選択的に、かつ必要ならば、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を形成するステップと
を含む方法を提供する。
【００５９】
ＬＧは、任意の適切な脱離基であってよい。一実施形態では、ＬＧは、ハロゲンまたは任意の他の適切な脱離基（例えば、トリフルオロメチルスルホネート等）である。さらなる実施形態では、ＬＧは、クロロまたはブロモである。
【００６０】
任意の適切な溶媒または溶媒混合物を、この反応に使用することができる。当業者であれば、これらの反応において使用するための適切な溶媒または溶媒混合物をどのようにして選択するかを理解するであろう。適切な溶媒の例は、ジオキサンまたはＤＭＡである。
【００６１】
当業者であれば、この反応を容易にするために使用する適正な反応条件を選択することもできるであろう。反応は、適切には、無水条件において、アルゴンまたは窒素等の不活性雰囲気の存在下で行われる。反応は、例えば４０から１２０℃、またはより適切には６０から１００℃の範囲内等の昇温によって、例えば２時間から７日間、またはより適切には２から１０時間の適切な期間にわたって行ってもよい。
【００６２】
反応は、適切には、適切な触媒、例えば、パラジウム由来の触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）の存在下で起こる。
【００６３】
カップリング反応は、適切には、有機リン化合物、適切には触媒に対して適切なリガンドとして機能する有機リン化合物の存在下で起こる。有機リン化合物は、適切には、キサントホス等のホスフィン誘導体であり得る。
【００６４】
カップリング反応は、適切には、塩基、例えば炭酸セシウム等の金属炭酸塩の存在下で起こる。
【００６５】
当技術分野において周知の技術を使用して、式Ｉの得られた化合物を単離および精製することができる。
【００６６】
本明細書に記載のプロセスは、式Ｉの化合物を、特に式Ｉの化合物が異なる塩形態の混合物として形成される状況での、塩交換に供するステップをさらに含み得る。塩交換は、適切には、式Ｉの化合物を適切な固体支持体または樹脂上に固定すること、および化合物を適正な酸で溶離して、式Ｉの化合物の単塩を生み出すことを含む。
【００６７】
式Ａの化合物は、当技術分野において公知のプロセスによって、例えば、国際特許公開第国際公開第２０１２／１２３７４５号号で定義されているプロセスによって調製できる。
【００６８】
式Ｂの中間体は、当技術分野において公知のプロセスによって、適切には例を参照して本明細書に記載のプロセスによって調製することができる。
【００６９】
本発明のさらなる一態様において、本明細書にて定義される通りのプロセスによって取得可能な式Ｉの化合物が提供される。
【００７０】
本発明のさらなる一態様において、本明細書にて定義される通りのプロセスによって取得される式Ｉの化合物が提供される。
【００７１】
本発明のさらなる一態様において、本明細書にて定義される通りのプロセスによって直接的に取得された式Ｉの化合物が提供される。
【００７２】
［医薬組成物］
本発明のさらなる一態様において、以上で定義された通りの本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される賦形剤または担体と会合して含む、医薬組成物が提供される。
【００７３】
本発明に係る組成物は、経口使用に（例えば錠剤、ロゼンジ剤、硬もしくは軟カプセル剤、水性もしくは油性懸濁剤、乳剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性液剤もしくは懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば微粉化散剤または液体エアゾール剤として）、注入による投与に（例えば微粉化散剤として）、または非経口投与に（例えば静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内もしくは筋肉内投薬用の滅菌水性もしくは油性液剤として、または経直腸投薬用の坐剤として）適切な形態であってよい。
【００７４】
本発明に係る組成物は、当技術分野において周知の、従来の医薬添加剤を使用する従来の手順によって取得することができる。よって、経口使用が意図されている組成物は、例えば、１つまたは複数の着色剤、甘味剤、香味剤および／または保存剤を含有できる。
【００７５】
増殖性疾患の療法において使用するための本発明に係る化合物の有効量は、温血動物、特にヒトにおいて感染症の症状を症候的に緩和するため、感染症の進行を減速させるため、または感染症の症状を持つ患者において悪化するリスクを低減させるために十分な量である。
【００７６】
単一剤形を生成するために１つまたは複数の添加剤と組み合わせられる活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与ルートに応じて必然的に変動することになる。例えば、ヒトへの経口投与が意図されている製剤は、全組成の約５から約９８重量パーセントまでで変動し得る適正かつ好都合な量の添加剤を配合した、例えば、０．５ｍｇから０．５ｇまでの活性剤（より適切には、０．５から１００ｍｇまで、例えば１から３０ｍｇまで）を概して含有することになる。
【００７７】
式Ｉの化合物の治療的または予防的目的のための用量のサイズは、医学の周知の原理に従い、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与ルートに従って自然に変動することになる。
【００７８】
治療的または予防的目的のために本発明に係る化合物を使用する際、化合物は、概して、分割用量で必要とされると仮定すると、例えば、体重１ｋｇにつき０．１ｍｇから７５ｍｇの範囲内の日用量が受けられるように投与されることになる。概して、非経口ルートが用いられる場合には、より低用量が投与されることになる。故に、例えば、静脈内または腹腔内投与では、例えば、体重１ｋｇにつき０．１ｍｇから３０ｍｇの範囲内の用量が概して使用されることになる。同様に、吸入による投与では、例えば、体重１ｋｇにつき０．０５ｍｇから２５ｍｇの範囲内の用量が使用されることになる。特に錠剤形態での経口投与も適切となり得る。典型的には、単位剤形は、約０．５ｍｇから０．５ｇの本発明に係る化合物を含有することになる。
【００７９】
［治療的使用および用途］
一態様において、本発明は、療法において使用するための、本明細書にて定義される通りの本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物を提供する。
【００８０】
本発明に係る化合物は、Ｍｐｓ１キナーゼ活性を阻害することができる。故に、別の態様では、本発明は、細胞においてＭｐｓ１キナーゼ活性を阻害する方法であって、前記細胞に、本明細書にて定義される通りの本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００８１】
さらなる一態様において、本発明は、Ｍｐｓ１キナーゼをｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、細胞を、有効量の本明細書にて定義される通りの本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法を提供する。
【００８２】
別の一態様において、本発明は、そのような阻害を必要とするヒトまたは動物対象においてＭｐｓ１キナーゼ活性を阻害する方法であって、前記対象に、有効量の本明細書にて定義される通りの本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００８３】
別の一態様において、本発明は、Ｍｐｓ１キナーゼ活性に関連する疾患または状態の治療において使用するための、本明細書にて定義される通りの本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８４】
別の一態様において、本発明は、Ｍｐｓ１キナーゼ活性に関連する疾患または状態の治療において使用するための薬剤の製造における、本明細書にて定義される通りの本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８５】
また、別の一態様において、本発明は、ヒトまたは動物対象において増殖性障害を治療する方法であって、前記対象に、治療上許容される量の本明細書にて定義される通りの本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００８６】
また、別の一態様において、本発明は、増殖性障害の治療において使用するための、本明細書にて定義される通りの本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８７】
また、別の一態様において、本発明は、増殖性障害の治療において使用するための薬剤の製造における、本明細書にて定義される通りの本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８８】
用語「増殖性障害」は、本明細書で使用され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれであるかにかかわらず、新生物または肥厚成長等、望まれない過剰または異常細胞の不要なまたは無制御な細胞増殖を指す。増殖性状態の例は、悪性新生物および腫瘍を含むがこれらに限定されない前悪性および悪性細胞増殖、がん、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば結合組織の）、ならびにアテローム性動脈硬化症を含むがこれらに限定されない。肺、結腸、乳房、卵巣、前立腺、肝臓、膵臓、脳および皮膚を含むがこれらに限定されない任意の種類の細胞が治療され得る。
【００８９】
本発明に係る化合物の抗増殖効果は、それらのＭｐｓ１キナーゼ阻害特性によるヒトがんの治療において特定の用途を有する。
【００９０】
抗がん効果は、細胞増殖の調節、血管新生（新たな血管の形成）の阻害、転移（その起源からの腫瘍の広がり）の阻害、浸潤（近隣の正常構造への腫瘍細胞の広がり）の阻害、またはアポトーシス（プログラム細胞死）の促進を含むがこれらに限定されない１つまたは複数の機構を経由して発生し得る。
【００９１】
したがって、別の一態様において、本発明は、がんの治療において使用するための、本明細書にて定義される通りの本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物を提供する。
【００９２】
また、別の一態様において、本発明は、がんの治療において使用するための薬剤の製造における、本明細書にて定義される通りの本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００９３】
また、別の一態様において、本発明は、そのような治療を必要とする患者においてがんを治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の本明細書にて定義される通りの本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００９４】
本発明に係る化合物によって治療され得る特に適切ながんの例は、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、卵巣がん（例えば、高度漿液性卵巣がん(high serous ovarian cancer)）、エイズ関連カポジ肉腫、大腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、胃がん、および前立腺がん（例えば、転移性、アンドロゲン非依存性前立腺がん）を含む。特定の実施形態では、がんは、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）または卵巣がん（例えば、高度漿液性卵巣がん）から選択される。
【００９５】
特定の実施形態では、本発明に係る化合物は、乳がん、例えばトリプルネガティブ乳がんを治療するために、本明細書に記載の通りの別の抗腫瘍剤、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））またはドセタキセルと場合により組み合わせて使用される。
【００９６】
［投与ルート］
本発明に係る化合物、または活性化合物を含む医薬組成物は、全身的に／末梢にまたは局所的に、のいずれであるかにかかわらず（すなわち、所望の作用の部位に）、任意の好都合な投与ルートによって対象に投与され得る。
【００９７】
投与ルートは、経口（例えば、摂取による）；口腔；舌下；経皮（例えば、パッチ剤、硬膏剤等によるものを含む）；経粘膜（例えば、パッチ剤、硬膏剤等によるものを含む）；鼻腔内（例えば、鼻腔用スプレーによるもの）；眼内（例えば、点眼剤によるもの）；経肺（例えば、エアゾール剤を介して、例えば、口または鼻を経由して使用する、例えば吸入または注入療法によるもの）；経直腸（例えば、坐剤または浣腸剤によるもの）；経膣（例えば、ペッサリーによるもの）；非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下および胸骨内を含む注射によるもの；デポー剤またはレザバーの、例えば皮下または筋肉内への移植によるものを含むがこれらに限定されない。
【００９８】
［併用療法］
以上のような抗増殖治療は、単独療法として適用されてもよく、または本発明に係る化合物に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法も伴い得る。そのような化学療法は、下記のカテゴリーの抗腫瘍剤の１つまたは複数を含み得る：
（ｉ）アルキル化剤（例えばシス−プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド(temozolamide)およびニトロソウレア）；代謝拮抗物質（例えばゲムシタビン、ならびに５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフロロピリミジン系、ラルチトレキセド、メトトレキサート等の抗葉酸剤、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレア）；抗腫瘍抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド系、ならびにパクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））またはドセタキセル、のようなタキソイド系、ならびにポロキナーゼ阻害剤）；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン系、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトセシン）等、内科的腫瘍学において使用される通りの他の抗増殖／抗新生物薬およびそれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（ａｎｔｉｏｅｓｔｒｏｇｅｎ）（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイドキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）ならびにフィナステライド等の５α−レダクターゼの阻害剤等、細胞増殖抑制剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際公開第０１／９４３４１号）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミドのようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４、４７、６６５８〜６６６１）およびボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、ならびにマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼに対するウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能または抗体の阻害剤］；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤は、成長因子抗体および成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［エルビタックス、Ｃ２２５］およびＳｔｅｒｎら、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、２００５、第５４巻、１１〜２９頁によって開示されている任意の成長因子または成長因子受容体抗体）を含み；そのような阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）等のＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブ等のｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）；肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；インスリン成長因子ファミリーの阻害剤；イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）等の血小板由来の成長因子ファミリーの阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）およびロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６）等のＲａｓ／Ｒａｆシグナリング阻害剤）、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを経由する細胞シグナリングの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えばＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）ならびにＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤も含む；
（ｖ）血管内皮成長因子の効果を阻害するもの等の抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ならびに例えばバンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アクシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）および４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；国際公開第００／４２７１２号内の実施例２４０）等のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際公開第９７／２２５９６号、国際公開第９７／３００３５号、国際公開第９７／３２８５６号および国際公開第９８／１３３５４号で開示されているもの等の化合物、ならびに他の機構によって働く化合物（例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンギオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４、ならびに国際公開第９９／０２１６６号、国際公開第００／４０５２９号、国際公開第００／４１６６９号、国際公開第０１／９２２２４号、国際公開第０２／０４４３４号および国際公開第０２／０８２１３号で開示されている化合物等の血管損傷剤；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン；
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス等、上記に掲載されている標的に向けられるもの；
（ｉｘ）例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２等の異常な遺伝子を置き換えるためのアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌のニトロレダクターゼ酵素を使用するもの等のＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法等の化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増大させるためのアプローチを含む遺伝子療法アプローチ；ならびに
（ｘ）例えば、ＰＤＬ−１およびＣＴＬＡ−４等の免疫チェックポイントブロッカー；インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子等のサイトカインのトランスフェクション等、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした樹枝状細胞等のトランスフェクトした免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を使用するアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ；ならびにＯＸ４０および４−１ＢＢアゴニスト等のＴ細胞共刺激アプローチを含む、免疫療法アプローチ。
【００９９】
このような共同治療は、治療の個々の成分の同時、順次または別個投薬によって実現され得る。そのような併用生成物は、本発明に係る化合物を以上で記述した投薬量範囲内で、および他の薬学的活性剤をその承認された投薬量範囲内で用いる。
【０１００】
本発明のこの態様によれば、以上で定義された通りの本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および別の抗腫瘍剤を含む、がん（例えば固形腫瘍を伴うがん）の治療において使用するのに適切な組合せが提供される。
【０１０１】
本発明のこの態様によれば、以上で定義された通りの本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および上記に（ｉ）〜（ｉｘ）という名目で掲載されている抗腫瘍剤のいずれか１つを含む、がん（例えば固形腫瘍を伴うがん）の治療において使用するのに適切な組合せが提供される。
【０１０２】
本発明のさらなる一態様において、本発明に係る化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物が、本明細書にて上記（ｉ）〜（ｉｘ）という名目で掲載されているものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせて提供される。
【０１０３】
本明細書で、用語「組合せ」が使用される場合、これは、同時、別個または順次投与を指すことを理解されたい。本発明の一態様では、「組合せ」は同時投与を指す。本発明の別の態様では、「組合せ」は別個投与を指す。本発明のさらなる態様では、「組合せ」は順次投与を指す。投与が順次または別個である場合、第二の成分の投与における遅延は、併用の有益な効果を喪失するようなものであってはならない。
【０１０４】
本発明のさらなる一態様において、本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、本明細書にて上記段落（ｉ）〜（ｉｘ）という名目で掲載されている１つまたは複数のものから選択される抗腫瘍剤と組み合わせ、薬学的に許容される賦形剤または担体と会合して含む、医薬組成物が提供される。
【０１０５】
さらなる一態様において、本発明は、がんの治療において使用するための、本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、本発明に係る化合物は、本明細書で上記に（ｉ）〜（ｉｘ）という名目で掲載されているものの１つまたは複数から場合により選択される、別の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される。がんは、適切には、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、卵巣がん（例えば、高度漿液性卵巣がん）、エイズ関連カポジ肉腫、大腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、胃がん、および前立腺がん（例えば、転移性、アンドロゲン非依存性前立腺がん）から選択される。
【０１０６】
特定の一態様において、本発明は、がんの治療において使用するための、本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。ここで、化合物は、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））またはドセタキセルと組み合わせて投与される。がんは、適切には、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、卵巣がん（例えば、高度漿液性卵巣がん）、エイズ関連カポジ肉腫、大腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、胃がん、および前立腺がん（例えば、転移性、アンドロゲン非依存性前立腺がん）から選択される。
【実施例】
【０１０７】
＜一般的実験＞
市販の出発材料、試薬および乾燥溶媒は、供給されたまま使用した。
【０１０８】
フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０２５〜０．０４ｍｍ）を使用して実施した。カラムクロマトグラフィーは、アイソルートフラッシュシリカカラムを使用するフラッシュマスターパーソナルユニット、またはＭｅｒｃｋもしくはＢｉｏｔａｇｅフラッシュシリカカートリッジを使用するＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１精製システムでも実施した。
【０１０９】
分取ＴＬＣは、ＡｎａｌｔｅｃｈまたはＭｅｒｃｋプレートで実施した。イオン交換クロマトグラフィーは、酸性アイソルートフラッシュＳＣＸ−ＩＩカラム、アイソルートＳｉ−カーボネートカラムまたは塩基性アイソルートフラッシュＮＨ２カラムを使用して実施した。分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１リキッドハンドラーシステムをＧｉｌｓｏｎ  ３２２  ＨＰＬＣポンプ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ、ＵＳＡ）と組み合わせて使用するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナカラム（５μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、Ｃ１８、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＵＳＡ）を使用して、１５分間にわたって１０：９０から１００：０  メタノール：水（いずれも０．１％ギ酸で調節したもの）の勾配溶離（Ｇｒａｄ１５ｍｉｎｓ２０ｍｌｓ．ｍ）にて２０ｍＬ／分の流速で、または、１５分間にわたって４０：６０から１００：０  メタノール：水（いずれも０．１％ギ酸で調節したもの）の勾配溶離（Ｇｒａｄ１５ｍｉｎｓ２０ｍｌ．ｍ）にて２０ｍＬ／分の流速で行った。
【０１１０】
ＵＶ−Ｖｉｓスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ  １５６  ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ、ＵＳＡ）で、２５４ｎｍにて獲得した。収集はＵＶシグナルによってトリガーされ、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１リキッドハンドラーシステム（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ、ＵＳＡ）を使用して収集した。Ｇｉｌｓｏｎトリリューションソフトウェアを使用して、生データを加工した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒアバンス−５００で記録した。試料を、重水素化溶媒中溶液として調製し、適正な内部非重水素化溶媒ピークまたはテトラメチルシランを参照した。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場のｐｐｍ（δ）で記録した。
【０１１１】
ＬＣ／ＭＳおよびＨＲＭＳ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＨＰＬＣ、およびデュアルマルチモードＡＰＣＩ／ＥＳＩ源を備える６２１０飛行時間型質量分析計と連結されたダイオードアレイ検出器で実施した。分析分離は、３０℃で、ＭｅｒｃｋクロモリススピードＲＯＤカラム（ＲＰ−１８ｅ、５０×４．６ｍｍ）で、２ｍＬ／分の流速を使用し、４分間の勾配溶離にて、２５４ｎｍにおける検出、または、ＭｅｒｃｋピュロスファーＳＴＡＲカラム（ＲＰ−１８ｅ、３０×４ｍｍ）で、１．５ｍＬ／分の流速を使用し、４分間の勾配溶離にて、２５４ｎｍにおける検出のいずれかで行った。移動相は、いずれも０．１％のギ酸を含有するメタノール（溶媒Ａ）および水（溶媒Ｂ）の混合物であった。勾配溶離は、２．５分間にわたって１：９（Ａ／Ｂ）から９：１（Ａ／Ｂ）、１分間９：１（Ａ／Ｂ）、次いで０．３分間にわたって１：９（Ａ／Ｂ）への復帰、最後に０．２分間１：９（Ａ／Ｂ）のいずれかであった（デフォルト方法を、実験におけるＥＳＩ−ＨＲＭＳ方法Ｂとも称する）。カフェイン［Ｍ＋Ｈ］＋１９５．０８７６５２；（ヘキサキス（１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ−テトラフルオロペントキシ）ホスファゼン［Ｍ＋Ｈ］＋９２２．００９７９８）およびヘキサキス（２，２−ジフルオロエトキシ）ホスファゼン［Ｍ＋Ｈ］＋６２２．０２８９６またはレセルピン［Ｍ＋Ｈ］＋６０９．２８０６５７の参照質量をＨＲＭＳ分析に使用した。ＬＣ／ＭＳ分析はまた、Ｗａｔｅｒｓアライアンス２７９５分離モジュール、およびＥＳＩ源を備えるＷａｔｅｒｓ／マイクロマスＬＣｔ飛行時間形質量分析計と連結されたＷａｔｅｒｓ  ２４８７二波長吸光度検出器で実施した。
【０１１２】
［実施例１］
＜イソプロピル６−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレートの合成＞
＜５−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの合成＞
【化５】
2018538324.tif 000008
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４１ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．９ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（２４０μＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、溶液をさらに５分間攪拌した後、塩化亜鉛（ＩＩ）（３．０ｍＬ、１．４８５ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃にて３０分後、反応混合物をＤＭＦ（２．０ｍＬ）で希釈し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５００μＬ）中の４−ブロモ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（１１５ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を８０℃で２．５時間攪拌した。混合物を室温に冷却した後、水およびＥｔＯＡｃを添加し、相を分離した。有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去した。残留物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９９／１から９０／１０、１０ｇカラム）で溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の生成物(title product)を、淡黄色固体（８２ｍｇ、７０．７％）として生じさせた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.04 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H); LC (方法B)-MS (ESI, m/z) tR 1.97分, 235 [(M+H+), 100%].
【０１１３】
＜２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）アニリンの合成＞
【化６】
2018538324.tif 000009
１０％Ｐｄ炭素（８ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．３μＬ）中の５−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７８ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、水素雰囲気下、２５℃で８時間攪拌した。８ｍｇのＰｄ／Ｃを添加し、反応混合物を終夜攪拌した。８ｍｇのＰｄ／Ｃを添加し、混合物を３日間攪拌した。次いで、反応混合物をＳＣＸ−２カラム上で濾過し、減圧下で濃縮して、表題の生成物を、白色固体（２５ｍｇ、３６．８％）として生じさせた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.90 (s, 3H), 4.05 (s, 5H), 6.78-6.80 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H); LC (方法B)-MS (ESI, m/z) tR 1.39分, 205 [(M+H+), 100%].
【０１１４】
＜イソプロピル６−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニルアミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレートの合成＞
【化７】
2018538324.tif 000010
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．７ｍｇ、６．２３μｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１．４ｍＬ）中の、イソプロピル６−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（４５．３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ；国際公開第２０１２／１２３７４５号に記載の通りに調製したもの）、炭酸セシウム（８１ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）アニリン（２８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（７．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を、７０℃で２時間加熱した。次いで、これをＳＣＸ−２カラム上で濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０から１％ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（１０／１）、１２ｇカラム）によって、次いで分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（１０／１））によって精製して、表題の生成物を白色固体（１３ｍｇ、２１％）として生じさせた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.34 (d, J= 6.3 Hz, 6H), 3.98 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 5.20 (七重線, J= 6.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.75 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 0.9 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 21.8, 35.5, 39.1, 56.0, 72.1, 96.4, 108.1, 110.3, 114.1, 115.8, 118.2, 121.0, 121.4, 130.2, 132.1, 132.5, 132.6, 138.4, 140.0, 140.5, 144.0, 147.9, 150.9, 151.4; ESI-HRMS (方法B) 実測値487.2194, C25H27N8O3(M+H+)の計算値: 487.2201.
【０１１５】
［実施例２］
＜イソプロピル６−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレートの合成＞
＜３−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミドの合成＞
【化８】
2018538324.tif 000011
ＨＡＴＵ（０．５０１ｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．７ｍＬ）中の、３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（０．２ｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６５ｍＬ、１．５２２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中２Ｍメチルアミン溶液（１．０ｍＬ、２．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いで、これを減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０から６０／４０；２５ｇカラム）、次いで（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０から４０／６０、２５ｇカラム）によって精製して、表題の化合物を、白色固体（１６６ｍｇ、７８％）として生じさせた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.07 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.27 (見かけs, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H); LC (方法B)-MS (ESI, m/z) tR 2.04分, 211 [(M+H+), 100%].
【０１１６】
＜５−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールの合成＞
【化９】
2018538324.tif 000012
トリフリック無水物（０．２７ｍＬ、１．５８０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４．０ｍＬ）中の３−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド（０．１６６ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．２０５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃で滴下添加した。反応混合物を室温まで３時間にわたって加温した。次いで、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、次いでブラインで洗浄した。次いで、これを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０から５０／５０、２５ｇカラム）によって精製して、表題の化合物を、白色固体（１２９ｍｇ、６９％）として生じさせた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.08 (s, 3H), 4.27 (s, 3H), 7.35 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H); LC (方法B)-MS (ESI, m/z) tR 1.98分, 236 [(M+H+), 100%].
【０１１７】
＜２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンの合成＞
【化１０】
2018538324.tif 000013
１０％Ｐｄ炭素（７ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）中の５−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（６３ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。若干のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１．５時間攪拌した。次いで、これを濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題の生成物を、白色固体（５２ｍｇ、９５％）として生じさせた。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 3.93 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.25-7.26 (m, 1H); LC (方法B)-MS (ESI, m/z) tR 1.54分, 206 [(M+H+), 100%].
【０１１８】
＜イソプロピル６−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレートの合成＞
【化１１】
2018538324.tif 000014
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．３ｍｇ、６．８８μｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の、イソプロピル６−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ；国際公開第２０１２／１２３７４５号に記載の通りに調製したもの）、炭酸セシウム（９０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（３１．１ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびキサントホス（８．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を７０℃で３時間攪拌した。次いで、これをＳＣＸ−２カラム上で濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（１０／１））によって、次いでＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、７０／３０から０／１００）によって精製して、表題の生成物を、白色固体（３４ｍｇ、５１％）として生じさせた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.34 (d, J= 6.3 Hz, 6H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.21 (s, 3H), 5.20 (七重線, J= 6.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.42 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.74 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 0.9 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 21.8, 35.2, 39.0, 56.1, 72.2, 97.2, 108.1, 110.4, 114.0, 114.3, 114.8, 121.1, 121.3, 130.3, 132.2, 134.4, 140.0, 140.5, 143.9, 147.7, 150.9, 151.0, 154.6; ESI-HRMS (方法B) 実測値488.2148, C24H26N9O3(M+H+)の計算値: 488.2153.
【０１１９】
［実施例３］
＜生物学的活性＞
下記の生物学的アッセイを使用して、本発明に係る化合物の薬理学的効果を測定することができる。
【０１２０】
［Ｍｐｓ１キナーゼの阻害の測定］
酵素反応（総体積１０μｌ）は、完全長Ｍｐｓ１（１２．５ｎＭまたは３ｎＭ）、蛍光標識ペプチド［Ｈ２３６として公知、配列：５ＦＡＭ−ＤＨＴＧＦＬＴＥＹＶＡＴＲ−ＣＯＮＨ２を有する］（５μＭ）、ＡＴＰ（１０μＭ）、ＤＭＳＯ（１％ｖ／ｖ）または試験化合物（１％ＤＭＳＯ中０．２５ｎＭ〜１００μＭの範囲内で）のいずれかおよびアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、０．０２％ＮａＮ３、０．０１％ＢＳＡ、０．１ｍＭオルトバナデート(Orthovandate)、１０μＭ  ＭｇＣｌ２、１μＭ  ＤＴＴ、Ｒｏｃｈｅプロテアーゼ阻害剤）を含有する黒色３８４ウェル低容量プレート中で行った。反応は、室温で６０分間行い、０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（遊離酸、Ｓｉｇｍａ、ＵＫ）中に２０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５を含有する緩衝液（１０μｌ）の添加によって停止させた。プレートを、キャリパーＥＺ読み取り機ＩＩ（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で読み取った。
【０１２１】
読み取り機は、生成物および基質両方のピークを測定することによってピーク高さを％変換に変換し、０％および１００％阻害をそれぞれ表す対照ウェルの選択を可能とするソフトウェアパッケージ（「レビューアー」）を備えている。化合物の％阻害は、選択された対照ウェルの平均に対して算出される。ＩＣ５０は、０．２５ｎＭ〜１００μＭまでの濃度範囲で化合物を試験することによって決定される。次いで、各濃度における％阻害を、４パラメータロジスティックフィットに当てはめる：
ｙ＝（ａ＋（（ｂ−ａ）／（１＋（（ｃ／ｘ＾ｄ））））
［式中、ａ＝漸近線最小値であり、ｂ＝漸近線最大値であり、ｃ＝ＩＣ５０であり、ｄ＝ヒル係数である］
【０１２２】
前述のＭｐｓ１アッセイにおいて、実施例１の化合物は１．２ｎＭのＩＣ５０値を有し、実施例２の化合物は２．８ｎＭのＩＣ５０値を有する。
【０１２３】
［ＭＴＴ細胞毒性アッセイ］
細胞増殖アッセイは、比色３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）アッセイ（Ｓｉｇｍａ）を使用して行った。ＡＴＣＣから購入した１．５×１０３ＨＣＴ１１６細胞を、９６ウェルプレート内、１００μＬの培養培地中、三連で平板培養した。翌日、試験される化合物の３倍希釈物を、培養培地中、希釈した場合にウェル中の最終濃度が０から１０μＭまでの範囲となるように作製した。２５μＬの培地中化合物希釈物を１００μＬの細胞に添加し、３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。次いで、細胞を、４０μＬの５ｍｇ／ｍＬ  ＭＴＴ試薬とともに３７℃で３時間インキュベートした。培地を慎重に除去し、結晶を１００μＬのＤＭＳＯに溶解した。吸光度は、ワラックＶＩＣＴＯＲ２  １４２０マルチラベルカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）により５７０ｎｍで測定し、ＧＩ５０を算出するためにＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭを使用して分析を実施した。
【０１２４】
［ヒト肝ミクロソーム安定性］
下記の手順を使用して、本発明に係る化合物のヒト肝ミクロソーム安定性を試験した。
【０１２５】
男女混合のプールされたヒト肝ミクロソームを、Ｔｅｂｕ−ｂｉｏ（Ｐｅｔｅｒｂｏｒｏｕｇｈ、Ｕ．Ｋ．）から購入した。試料は、１ｍｇ／ｍＬミクロソームタンパク質、３ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＵＤＰ−グルクロン酸、および１０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）（いずれもＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｇｉｌｉｎｇｈａｍ、Ｕ．Ｋから購入したもの）の最終濃度を含有していた。３７℃での反応は、１０μｍｏｌ／Ｌ試験化合物の添加によって開始し、３体積の氷冷メタノール含有内部標準の添加によって、０、１５および３０分で終了した。試料を、２，８００×ｇ、４℃で３０分間遠心分離し、上清を分析した。対照インキュベーションは、補因子を省略して上記の通りに調製した。
【０１２６】
３０分の時点で残っている親化合物のパーセンテージを記録した。
【０１２７】
［マウスにおける薬物動態プロファイル（「マウスＰＫ」）］
下記の手順を使用して、本発明に係る化合物の薬物動態プロファイルを評価した。
【０１２８】
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ＵＫ  Ｌｔｄ．（Ｍａｒｇａｔｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（およそ８週齢）を、制御環境内で、食物および滅菌水を自由に利用できるようにして保った。実験時、動物は２０±３ｇの重量であった。投薬溶液は、１０％ＤＭＳＯ、５％ツイーン２０および８５％生理食塩水に化合物を溶解することによって調製した。化合物を、５ｍｇ／ｋｇで静脈内および経口投与した。動物を加温した後、外側尾静脈に単一の静脈内ボーラス注射を受けさせた。経口投与は、強制飼養によるものであった。対照動物にはビヒクル単独を受けさせた。３匹のマウスの群に、投薬経路ごとに注射した。ヘパリンナトリウムコーティングキャピラリーを使用して加温した後、個々のマウスの尾静脈から連続試料採取することにより、５、１５および３０分、ならびに１、２、４および６および２４時間で血液を収集し、２０μｌの血液をワットマンＦＴＡ  ＤＭＰＫ−Ｂカードにスポットした。すべての動物実験は、Ｈｏｍｅ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  Ａｎｉｍａｌｓ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）Ａｃｔ１９８６に従い、動物実験のためのＵＫＣＣＣＲガイドラインによって行った。
【０１２９】
較正標準およびＱＣを尾静脈血液中で調製した。２０μｌの血液を、ワットマンＦＴＡ  ＤＭＰＫ−Ｂカードにスポットした。乾燥したら、すべての標準、ＱＣおよび試料スポットにハリスユニコア６ｍｍパンチで穴を開け、２００μｌのメタノール含有内部標準を添加した。試料を５分間遠心分離し、上清をＬＣ−ＭＳによる分析に用いた。非コンパートメント分析を使用する薬物動態の算出に、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）ソフトウェアを使用した。
【０１３０】
＜結果＞
本発明に係る化合物の活性を、国際公開第２０１２／１２３７４５号の実施例１８、２２、４４、６８、７９、１０２および１０３の化合物と比較して、以下の表２に示す。
【表２Ａ】
2018538324.tif 000015
【表２Ｂ】
2018538324.tif 000016
【０１３１】
本明細書に記載のＭＴＴアッセイにおいて、０．１５マイクロモル以下のＧＩ５０を保有する化合物が好ましく、０．１１マイクロモル未満のＧＩ５０値が最も好ましい。
【０１３２】
本明細書に記載のＨＬＭアッセイにおいて、親化合物の３０％未満が３０分で分解した化合物が好ましく、２６％未満の値が最も好ましい。
【０１３３】
本明細書に記載のマウスＰＫ研究において、３．５ｍＬ／分／Ｋｇ未満のクリアランス値を有する化合物が好ましく、２ｍＬ／分／Ｋｇ未満の値が最も好ましい。
【０１３４】
国際公開第２０１２／１２３７４５号に記載されたコンパレーター化合物と比較すると、本発明に係る実施例１と実施例２の化合物は、以下の組合せを呈する化合物であった。
１．本明細書に記載のＭＴＴアッセイにおける０．１５マイクロモル以下（または０．１１マイクロモル以下）のＧＩ５０、
２．本明細書に記載のＨＬＭアッセイにおける３０分での親化合物の３０％以下（または２６％以下）分解の値
３．本明細書に記載のマウスＰＫ研究における３．５ｍＬ／分／Ｋｇ未満のクリアランス値（本発明の実施例２の化合物は２ｍＬ／分／Ｋｇ未満のクリアランスを有する）
【国際調査報告】
2018538324.tif 000019
2018538324.tif 000020