(57)【要約】  ケモカイン阻害剤阻害剤として、式（A)の化学構造を有する化合物を提供する。2018538266.tif 000106【選択図】図４
2018538266.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）を有する化合物：
【化１】
2018538266.tif 000081
［ここで
Ｂは、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択され、その各々は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルキル成る群から独立して選択されるＲ1a、Ｒ1b、及びＲ2により場合により置換され；
Ｒ3は、Ｈ及びＤからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、ＯＨ、−ＮＲaＲb、−Ｃ1-4アルコキシ、及びＹからなる群から選択されるメンバーであり；ここで、Ｃ1-8アルキルは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣ（Ｏ）2Ｒc、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、−ＯＲa、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒb、及びＹで場合により置換され、ここでＹは、４〜８員のシクロへテロアルキル基、又は３〜８員のシクロアルキル基、又は５員若しくは６員のアリール又はヘテロアリール基であり、そのいずれも、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲaＲb、−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ1-6アルキル−ＣＯＮＲaＲb、−Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ1-6アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲaＣ（Ｏ）2Ｒc、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ1-6アルキル−ＯＲa、−Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒb、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣ（Ｏ）2Ｒc、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、−ＯＲa、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒb、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒaから選択される１〜４個の置換基で場合により置換され；各Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから独立して選択され、ＲcはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから選択され。ここで４〜８員のシクロヘテロアルキル基及び３〜８員のシクロアルキル基は、さらにオキソで場合により置換されていてもよく；
Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4ハロアルキル、Ｏ−Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、及びＣＮからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ6a及びＲ6bはそれぞれ、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり；又は、場合によりＲ6a及びＲ6bは、一緒になってオキソ（＝Ｏ）、又は４〜６員のシクロへテロアルキル基、又は３〜６員のシクロアルキル基を形成し；
Ｒ7は、メチル、エチル、及びＣ1-2ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；そして
下付き文字ｎは１又は２である］、
又はその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、又は回転異性体。
【請求項２】
式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物：
【化２】
2018538266.tif 000082
［ここで、
Ｂは、フラニル、オキサゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択され、その各々は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルキルからなる群から独立して選択されるＲ1a、Ｒ1b、及びＲ2で場合により置換され；
Ｒ3は、Ｈ及びＤから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、及びＹから成る群から選択されるメンバーであり；ここで、Ｃ1-8アルキルは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣ（Ｏ）2Ｒc、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、−ＯＲa、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒb、及びＹで場合により置換され、ここで、Ｙは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルコキシ、−Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、−Ｃ1-4ハロアルキル、ＯＣＦ3、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒa，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb，−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb，−ＣＨ2ＣＯ2Ｒaから選択される１〜４個の置換基を有する５員若しくは６員のアリール又はヘテロアリール基であり；各Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから独立して選択され、Ｒcは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから選択され；
Ｒ5a及びＲ5bは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、及びＣＮから選択されるメンバーであり；
Ｒ6a及びＲ6bは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから選択されるメンバーであり；又は、場合によりＲ6a及びＲ6bは一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成し；そして
添字ｎは１又は２である］、
又はその任意の塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、又は回転異性体。
【請求項３】
Ｂが、
【化３】
2018538266.tif 000083
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその任意の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、又は回転異性体。
【請求項４】
Ｂが、
【化４】
2018538266.tif 000084
から成る群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその任意の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、又は回転異性体。
【請求項５】
Ｂが、フラニル又はオキサゾリルであり、その各々は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルキルからなる群から独立して選択されるＲ1a及びＲ1bで場合により置換される、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物、又はその任意の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、又は回転異性体。
【請求項６】
Ｂが、ＣＨ3又はＣｌであるＲ1aで置換され、ＣＨ3であるＲ1bで場合により置換されたたフラニルである、請求項５に記載の化合物、又はその任意の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、又は回転異性体。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその任意の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、又は回転異性体。
【請求項８】
Ｒ5a及びＲ5bのそれぞれが、Ｈ、ＣＨ3、Ｃｌ、及びＦからなる群から独立して選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその任意の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、又は回転異性体。
【請求項９】
【化５】
2018538266.tif 000085
が、
【化６】
2018538266.tif 000086
から成る群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその任意の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、又は回転異性体。
【請求項１０】
【化７】
2018538266.tif 000087
が、
【化８】
2018538266.tif 000088
から成る群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその任意の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、又は回転異性体。
【請求項１１】
Ｒ6a及びＲ6bのそれぞれが、Ｈ及びＣ1-2アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその任意の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、又は回転異性体。
【請求項１２】
【化９】
2018538266.tif 000089
が
【化１０】
2018538266.tif 000090
から成る群から独立して選択される、請求項１又は請求項３〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその任意の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、又は回転異性体。
【請求項１３】
【化１１】
2018538266.tif 000091
が
【化１２】
2018538266.tif 000092
から成る群から独立して選択される、請求項１〜１０又は請求項１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその任意の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、又は回転異性体。
【請求項１４】
Ｒ4が、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、又はＹであり、ここで、Ｃ1-3アルキルはテトラゾリル又はテトラゾロニルで置換されており、テトラゾリル又はテトラゾロニルは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、又はＣ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキルで場合により置換されており、Ｙは、ピリジニル、ピラゾリル、及びフェニルからなる群から選択され、ピリジニル、ピラゾリル、及びフェニルは、その各々が−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルコキシ、及び−ＣＯ2Ｈから独立して選択される１〜３個の置換基を有する、請求項１又は請求項３〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその任意の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、又は回転異性体。
【請求項１５】
Ｒ4が、
【化１３】
2018538266.tif 000093
からなる群から選択される、請求項１又は請求項３〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその任意の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、又は回転異性体。
【請求項１６】
Ｒ7が、メチル、エチル、及びＣＦ3からなる群から選択される、請求項１又は請求項３〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその任意の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、又は回転異性体。
【請求項１７】
式（Ａ１）を有する請求項１に記載の化合物：
【化１４】
2018538266.tif 000094
［ここで、Ｒ1aはＣＨ3及びＣｌから選択され；Ｒ1bは存在しないか又はＣＨ3であり；Ｒ3はＨ又はＤであり；Ｒ4はＨ又はＹであり；Ｒ5a及びＲ5bは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣＨ3から選択され；Ｒ6a及びＲ6bは、それぞれ独立してＨ及びＣＨ3から選択され；Ｒ7はメチル又はエチルである］、
又はその任意の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物。
【請求項１８】
Ｒ1aはＣＨ3であり；Ｒ1bは存在しないか又はＣＨ3であり；Ｒ3はＨ又はＤであり；Ｒ4はＨであり；Ｒ5bはＨ、Ｆ、Ｍｅ、又はＣｌ、又はＢｒであり；Ｒ5bはＨ又はＦであり；Ｒ6a及びＲ6bはそれぞれＨであり；Ｒ7はメチル又はエチルである、請求項１７に記載の化合物、又はその任意の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物。
【請求項１９】
Ｒ3を有する炭素原子において他の異性体を実質的に含まない、請求項１７に記載の化合物、又はその任意の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、又は回転異性体。
【請求項２０】
Ｒ4がＹである、請求項１７に記載の化合物、又はその任意の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、又は回転異性体。
【請求項２１】
式（Ａ２）を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１５】
2018538266.tif 000095
［ここで、Ｒ1aは、ＣＨ3及びＣｌから選択され；Ｒ1bはＨ又はＣＨ3であり；Ｒ3はＨ又はＤであり；Ｒ4a及びＲ4bは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルコキシ、−Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、−Ｃ1-4ハロアルキル、ＯＣＦ3、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒaから独立して選択され；Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから独立して選択され；Ｒ5a及びＲ5bは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣＨ3から選択され；Ｒ6a及びＲ6bは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣＨ3から選択され；Ｒ7は、メチル、エチル、及びＣ1-2ハロアルキルからなる群から選択される］、
又はその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物。
【請求項２２】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩：
【化１６−１】
2018538266.tif 000096
【化１６−２】
2018538266.tif 000097
【化１６−３】
2018538266.tif 000098
【化１６−４】
2018538266.tif 000099
【化１６−５】
2018538266.tif 000100
【化１６−６】
2018538266.tif 000101
【化１６−７】
2018538266.tif 000102
【化１６−８】
2018538266.tif 000103
【化１６−９】
2018538266.tif 000104
【請求項２３】
以下から成る群から選択される請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩：
【化１７】
2018538266.tif 000105
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２５】
１種以上の追加の治療薬をさらに含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記１種以上の追加の治療薬が、細胞傷害性化学療法、抗癌若しくは抗腫瘍ワクチン、抗免疫サイトカイン療法、免疫サイトカイン療法、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞受容体、遺伝子導入療法、チェックポイント阻害剤、コルチコステロイド、レチノイド様薬剤、抗新生物剤、及びインターフェロン類似体から成る群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項２５に記載の医薬組成物であって、前記１種以上の追加の治療薬が、ＴＮＦアルファリガンド阻害剤、ＴＮＦ結合剤、ＩＬ−１リガンド阻害剤、ＩＬ−６リガンド阻害剤、ＩＬ−８リガンド阻害剤、ＩＬ−１７アンタゴニスト、ＴＮＦアンタゴニスト、レチノイン酸受容体ガンマアンタゴニスト、ＩＬ−１７Ａリガンド阻害剤、ＩＬ−１７Ｆリガンド阻害剤、スフィンゴシン−１−リン酸受容体−１アンタゴニスト、スフィンゴシン−１−リン酸受容体−１モジュレーター、ＩＬ−１２アンタゴニスト、ＩＬ−２３アンタゴニスト、ＩＩ型ＴＮＦ受容体モジュレーター、ＩＬ−２３Ａ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤、ｔ、レチノン酸受容体アゴニスト、スフィンゴシン−１−リン酸受容体−１モジュレーター、又はＴＬＲ−７アンタゴニスト、ＴＬＲ−８アンタゴニスト、ＴＬＲ−９アンタゴニスト、ＩＬ−８アンタゴニスト、又はＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２）、ＰＤ−１（ＣＤ２７９）、ＰＤＬ−１（ＣＤ２７４）、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３（ＣＤ２２３）、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＢＴＬＡ、ＰＤ−１Ｈ、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ９６，４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−ＩＢＢＬ（ＣＤ１３７Ｌ）、ＧＡＲＰ、ＣＳＦ−１Ｒ、Ａ２ＡＲ、ＣＤ７３、ＣＤ４７、トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、又はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を阻害する薬剤、及びＯＸ４０、ＧＩＴＲ、４−１ＢＢ、ＩＣＯＳ、ＳＴＩＮＧ、又はＣＤ４０のアゴニストから成る群から選択される、上記医薬組成物。
【請求項２８】
治療を必要とする被験体のＣＸＣＲ２及び／又はＣＣＲ６媒介性疾患若しくは症状を治療する方法であって、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩、又は標準誤差２４〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物の有効量を、前記被験体に投与すること含む、上記方法。
【請求項２９】
前記疾患又は症状は急性又は慢性の炎症性障害である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記急性又は慢性の炎症性障害が、乾癬、ドライアイ疾患、アテローム性動脈硬化症、円板状エリテマトーデス、関節リウマチ、狼瘡、放射線誘発線維性肺疾患、自己免疫性水疱性皮膚症（ＡＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患、又はオゾン誘導性気道炎症である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
請求項２８に記載の方法であって、前記疾患が、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、パジェット様細網症、セザリー症候群、肉芽腫様弛緩皮膚、リンパ腫様丘疹症、慢性苔癬状粃糠疹、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、ＣＤ３０＋皮膚Ｔ細胞リンパ腫、続発性皮膚ＣＤ３０＋大細胞リンパ腫、非菌状息肉腫ＣＤ３０皮膚大Ｔ細胞リンパ腫、多形性Ｔ細胞リンパ腫、レナートリンパ腫、皮下Ｔ細胞リンパ腫、血管中心リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、頭頸部腫瘍；扁平上皮癌、横紋筋肉腫、ルイス肺癌（ＬＬＣ）、非小細胞肺癌、食道扁平上皮癌、食道腺癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、胃癌、前立腺小細胞神経内分泌癌（ＳＣＮＣ）、肝臓癌、膠芽細胞腫、肝臓癌、口腔扁平上皮癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、肝内胆管癌、肝細胞癌、骨癌、転移、及び鼻咽頭癌から成る群から選択される癌である、上記方法。
【請求項３２】
前記化合物が、単独で又は１種以上の他の抗癌療法と組合せて使用される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法であって、前記化合物が、細胞傷害性化学療法、抗癌ワクチン、抗腫瘍ワクチン、抗免疫サイトカイン療法、免疫サイトカイン療法、チェックポイント阻害剤、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞受容体、遺伝子導入療法の１種以上と組合せて使用される、上記方法。
【請求項３４】
請求項３２に記載の方法であって、前記１種以上の他の抗癌療法が、ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２）、ＰＤ−１（ＣＤ２７９）、ＰＤＬ−１（ＣＤ２７４）、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３（ＣＤ２２３）、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＢＴＬＡ、ＰＤ−１Ｈ、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ９６，４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ（ＣＤ１３７Ｌ）、ＧＡＲＰ、ＣＳＦ−１Ｒ、Ａ２ＡＲ、ＣＤ７３、ＣＤ４７、トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）、又はインドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性をブロックする薬剤、及びＯＸ４０、ＧＩＴＲ、４−１ＢＢ、ＩＣＯＳ、ＳＴＩＮＧ、又はＣＤ４０のアゴニストから成る群から選択される、上記方法。
【請求項３５】
前記化合物が、単独で又は１種以上の他の治療薬と組合せて使用される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって、前記化合物が、コルチコステロイド、レチノイド様薬剤、抗新生物薬、及びインターフェロン類縁体、ＴＮＦアルファリガンド阻害剤、ＴＮＦ結合剤、ＩＬ−１リガンド阻害剤；ＩＬ−６リガンド阻害剤、ＩＬ−８リガンド阻害剤、ＩＬ−１７アンタゴニスト、ＴＮＦアンタゴニスト、レチノイン酸受容体ガンマアンタゴニスト、ＩＬ−１７Ａリガンド阻害剤、ＩＬ−１７Ｆリガンド阻害剤、スフィンゴシン−１−リン酸受容体−１アンタゴニスト、スフィンゴシン−１−リン酸受容体−１モジュレーター、ＩＬ−１２アンタゴニスト；ＩＬ−２３アンタゴニスト、ＩＩ型ＴＮＦ受容体モジュレーター、ＩＬ−２３Ａ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤；Ｊａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、スフィンゴシン−１−リン酸受容体−１モジュレーター、ＴＬＲ−７アンタゴニスト、ＴＬＲ−８アンタゴニスト、ＴＬＲ−９アンタゴニスト、又はＩＬ−８アンタゴニストの１種以上と組合せて使用された、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
【０００２】
本出願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．第１１９条（ｅ）のもとに、２０１５年１１月１９日に出願された米国仮出願第６２／２５７，３８９号、及び２０１６年１月１２日に出願された米国仮出願第６２／２７７，７１１号（これらのそれぞれは、参照のためその全体が本明細書に組み込まれる）の利益を主張する。
連邦政府の支援による研究及び開発によりなされた発明の権利に関する声明
【０００３】
適用なし。
コンパクトディスクにより提出された「配列リスト」、表、又はコンピュータプログラムのリストなどの参照
【０００４】
適用なし。
【背景技術】
【０００５】
（発明の背景）
【０００６】
ケモカインは、マクロファージ、リンパ球、好酸球、好塩基球、及び好中球を炎症部位に誘引するために、多種多様な細胞により放出される走化性サイトカインである（Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall, et al., Curr Opin. Immunol. 6:865-873 (1994) 及び Murphy, Rev. Immun., 12:593-633 (1994)の総説）。走化性刺激に加えて、他の変化［細胞形状の変化、細胞内遊離カルシウムイオン濃度（「Ｃａ2+」）の一時的上昇、顆粒球エクソサイトーシス、インテグリンアップレギュレーション、生物活性脂質（例えば、ロイコトリエン）の生成、及び白血球活性化に関連する呼吸バーストを含む］が、応答細胞のケモカインにより選択的に誘導される。すなわちケモカインは、炎症メディエーター放出、走化性、及び感染部位又は炎症部位への溢出を引き起こす炎症反応の初期の誘発物質である。
【０００７】
最初の２つのシステインが、単一のアミノ酸により分離されている（Ｃ−Ｘ−Ｃ）か、又は隣接している（Ｃ−Ｃ）かに依存して、ケモカインの２つの主要なクラスであるＣＸＣ（アルファ）とＣＣ（ベータ）が存在する。ＣＸＣＬ１（ＧＲＯα）及びＣＸＣＬ８（インターロイキン−８、ＩＬ−８）などのアルファ−ケモカインは主に好中球に走化性であるが、ＣＣＬ５（ＲＡＮＴＥＳ）及びＣＣＬ２０（ＬＡＲＣ、ＭＩＰ−３α）などのβケモカインはＴ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、好酸球、及び好塩基球に対して走化性である（Deng, et al., Nature, 381:661-666 (1996)）。ケモカインは、「ケモカイン受容体」と呼ばれるＧタンパク質共役型７回膜貫通ドメインタンパク質のファミリーに属する特異的細胞表面受容体に結合する（Horuk, Trends Pharm. Sci., 15:159-165 (1994)の総説）。
【０００８】
これらの同族リガンドに結合すると、ケモカイン受容体は関連する三量体Ｇタンパク質を介して細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度の急速な増加をもたらす。ベータケモカインに結合又は応答する少なくとも１１種のヒトケモカイン受容体と、アルファケモカインに結合する少なくとも７種のヒトケモカイン受容体が存在する。さらにＣＸ３ＣＲ１（フラクタルカイン受容体）はフラクタルカインケモカインに結合することができ、これは最初の２つのシステインの間の一連の３つのアミノ酸により区別される。ケモカイン受容体は、喘息及びアレルギー疾患、並びに関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症などの自己免疫性病理を含む、炎症性及び免疫調節性障害及び疾患の重要なメディエーターとしてされている。
【０００９】
ケモカイン受容体ＣＣＲ６は、記憶（しかしナイーブではない）ＣＤ４  Ｔ細胞、ＩＬ１７分泌αβＴ細胞、ＩＬ１７分泌γδＴ細胞、調節性Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び樹状細胞により発現されることが知られている。その唯一の既知のリガンドはＣＣＬ２０（ＭＩＰ−３α、ＬＡＲＣ）であり、これに対して強い結合を示す。これは、成人末梢血エフェクタ／記憶ＣＤ４＋  Ｔ細胞の約３０〜６０％で発現されている。ＣＣＲ６は、炎症を起こした組織、特に皮膚、肺、及び腸への白血球ホーミングに関与しており、皮膚ホーミング表現型を有するＴ細胞（すなわち、皮膚リンパ球抗原（ＣＬＡ）及びＣＣＲ４を発現するＴ細胞）のサブセット上に共発現される。従って、ＣＣＲ６は、白血球が関与する皮膚病変において重要な役割を果たす可能性がある。
【００１０】
ＣＣＲ６発現は乾癬に関連している。ヒトでは、末梢血中のＩＬ１７発現皮膚由来ＣＤ４  Ｔ細胞の大多数はＣＣＲ６を発現する（Homey et al., JI, 2000）。ＩＬ１７分泌細胞は、いくつかの炎症性疾患において中心的な作用物質である。Ｔ細胞（例えば、γδＴ細胞及びＴＨ１７  Ｔ細胞）は、活性化後にＩＬ１７を産生する。ＩＬ１７の病理的作用は、関節リウマチ（Patel DD et. al., Ann Rheum Dis  2013）、多発性硬化症（Zepp J, Wu L, and X Li Trends Immunol 2011）及び乾癬（Martin DA et. al., J Invest Dermatol 2012）に関連している。ＩＬ１７と乾癬とを強く結びつける証拠には、乾癬とＩＬ１７シグナル伝達経路上流の遺伝子（ＩＬ−２３）又は下流遺伝子（ＮＦκｂ）との強力な関連性、並びに臨床の場のＩＬ１７をターゲティングする有効性を示す遺伝子全体の関連研究がある（Martin DA et. al., J. Invest Dermat. 2012; Papp et. al., NEJM, 2012; Papp et. al., NEJM, 2012）。ＣＣＬ２０媒介性走化性増強に加えて、乾癬患者から単離されたＣＣＲ６＋  Ｔ細胞は、健常対照と比較してＩＬ−１７Ａ、ＩＬ２２、及びＴＮＦαを優先的に分泌する（Kagami, et. al., J. Invest. Dermatol., 2010）。最後に、ｃｃｌ２０  ｍＲＮＡは、病変乾癬皮膚試料においてアップレギュレートされた（Homey, et. al., JI, 2000; Dieu-Nosjean, et. al., JEM, 2000）。マウスでは、ＣＣＲ６ノックアウトマウスがＩＬ−２３による乾癬から防御された（Hedrick M.N. et. al. JCI, 2009）。従って、マウス及びヒトの両方における多くの証拠が、乾癬及び乾癬様モデルにおけるＣＣＲ６遮断の防御的役割を示唆している。
【００１１】
ＣＣＲ６はまた、樹状細胞の成長中の重要な段階で樹状細胞により発現され、組織を通るそれらの遊走に重要である（Sozzani et al, J Leuk Biol, 66:1, 1999）。樹状細胞は、抗原をリンパ節内のＴ細胞に提示する役割を果たし、従って、樹状細胞トラフィッキングの阻害は、Ｔ細胞媒介性炎症応答に対して減衰効果を有し得る（Banchereau and Steinman, Nature, 392:245, 1998）。
【００１２】
ＣＣＲ６はＢ細胞により発現され、最近、ＣＣＲ６媒介Ｂ細胞遊走が、可溶性抗原に対するＢ細胞の記憶応答に必要であることが証明された（Elgueta et al., J Immunol, 194:505, 2015）。従って、ＣＣＲ６遮断を介したこのようなＢ細胞遊走の阻害は、狼瘡、関節リウマチ、及び天疱瘡などの障害におけるＢ細胞媒介性（従って抗体性）炎症応答を潜在的に弱める可能性がある。
【００１３】
ＣＣＲ６は、しばしば結腸直腸癌（ＣＲＣ）細胞により発現される。この受容体の高発現は、ＣＲＣ患者の不良転帰と関連しており、ＣＣＲ６自体は、転移を導くＣＲＣ細胞の遊走に寄与することが提唱されている（Liu J. et. al. PLOSone 20149 (6):e101137）。
【００１４】
別の受容体であるＣＸＣＲ２に結合するケモカインは、好中球の蓄積及び活性化を促進する。これらのケモカインは、乾癬、関節リウマチ、放射線誘発性線維性肺疾患、自己免疫性水疱性皮膚炎（ＡＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及びオゾン誘導性気道炎症などの広範な急性及び慢性炎症性疾患に関与する（Baggiolini et al., FEBS Lett. 307:97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12:17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9: 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87: 463 (1991); Miller et al., Ann. Rev. Respir. Dis. 146:427 (1992);  及び Donnely et al., Lancet 341: 643 (1993), Fox & Haston, Radiation Oncology, 85:215 (2013), Hirose et al., J. Genet. Syndr. Genet. Ther. S3:005 (2013), Miller et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 39:173 (2014), Lazaar et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 72:282 (2011)参照）。
【００１５】
炎症性疾患に加えて、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、及びＣＸＣＬ５を含むＣＸＣＲ２リガンドケモカインのいくつかは、腫瘍血管新生の誘導に関与している（Strieter et al. JBC 270: 27348-27357 (1995)）。ＣＸＣＲ２リガンドケモカインのいくつかは、虚血性脳卒中の悪化性因子である（Connell et al., Neurosci. Lett., 15:30111 (2015)）。これらの血管新生作用はおそらく、ケモカインによる周囲の血管中の血管内皮細胞（ＥＣ）の表面に発現されるＣＸＣＲ２の活性化に起因するのであろう。
【００１６】
多くのタイプの腫瘍が、ＣＸＣＲ２リガンドケモカインを産生することが知られている。これらのケモカインの産生は、より積極的な表現型（Inoue et al. Clin Cancer Res 6:2104-2119 (2000)）及び予後不良（Yoneda et. al. J Nat Cancer Inst 90:447-454 (1998)）と相関している。ケモカインは、ＥＣ走化性のための強力な走化性因子であるため、これらはおそらく、内皮細胞の腫瘍内の産生部位への走化性を誘導する。これは、腫瘍血管新生の誘導における重要な段階であり得る。ＣＸＣＲ２のインヒビターは、ＥＬＲ−ＣＸＣケモカインの血管形成活性を阻害し、従って腫瘍増殖を阻止する。この抗腫瘍活性は、ＣＸＣＬ８（Arenberg et al. J Clin Invest 97:2792-2802 (1996)）、ＥＮＡ−７８（Arenberg et al. J Clin Invest 102:465-72 (1998)）、及びＣＸＣＬ１（Haghnegahdar et al. J. Leukoc Biology 67:53-62 (2000)）に対する抗体において証明されている。
【００１７】
多くの腫瘍細胞がＣＸＣＲ２を発現し、腫瘍細胞はＥＬＲ−ＣＸＣケモカインを分泌することにより、それ自体の増殖を刺激し得る。すなわち腫瘍内の血管新生を低下させる以外に、ＣＸＣＲ２阻害剤は、腫瘍細胞の増殖を直接阻害し得る。
【００１８】
ＣＸＣＲ２は、腫瘍の微小環境内で骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）により発現されることが多い。ＭＤＳＣは、腫瘍免疫応答の抑制に関与しており、ＣＸＣＲ２リガンドケモカインに応答するＭＤＳＣの遊走は、これらの細胞を腫瘍内に引き付けるのに最も有望である（Marvel and Gabrilovich, J. Clin. Invest. 13:1 (2015) 及び Mackall et al., Sci. Trans. Med. 6:237 (2014)）。すなわちＣＸＣＲ２阻害剤は、抑制プロセスを逆転させ、それにより免疫細胞が腫瘍をより効果的に拒絶することを可能にする。実際にＣＸＣ−ケモカイン受容体の活性化を阻止することは、腫瘍増殖を抑制する際のチェックポイント阻害剤との併用療法として有用であることが証明されており、これは、ＣＸＣＲ２遮断が、ワクチンを含むがこれに限定されない他の抗腫瘍療法（特に限定されるものではないが、ワクチン又は伝統的な細胞障害性化学療法を含む）との併用で、腫瘍拒絶を増強し得ることも示唆している（Highfill et al., Science Translational Medicine, 6:237 (2014) 参照）。
【００１９】
ＣＣＲ６及びＣＸＣＲ２の活性は、ＣＲＣを含むある種の癌タイプでは不良転帰と関連づけられているが、それぞれ異なる潜在的に相補的なメカニズムを介して作用する可能性がある（Nandi et al., PLoS One, 9:e97566, 2014; Liu et al, PLoS One, 9:e101137, 2014; Cheluvappa, Int J Colorectal Dis, 29:1181, 2014; Zhang, Biomed Pharmacother. 69:242, 2014; Lee et al, Int J Cancer, 135:232, 2014; Wang and DuBois, Oncoimmunology, 29:e28581, 2014; Wu et al, Int J Clin Exp Med, 8:5883, 2015）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
ＣＣＲ６及びＣＸＣＲ２の臨床的重要性を考慮すると、これらの２つの受容体の一方又は両方の機能を調節する化合物の同定は、新しい治療薬の開発への魅力的な道を示す。このような化合物及びその使用方法が、本明細書に提供される。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
式（Ａ）を有する化合物が本明細書に記載される：
【化１】
2018538266.tif 000003
ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5b、Ｒ5b、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ7、Ｂ、及び下付き文字ｎは、以下の詳細な説明において提供される意味を有する。前記化合物は、少なくとも部分的にＣＣＲ６により調節される疾患又は症状の治療に有用であり、少なくとも部分的にＣＸＣＲ２により調節される疾患又は症状の治療に使用することもできる。
【００２２】
式（Ａ）の化合物の医薬組成物もまた提供される。
【００２３】
本開示において、式（Ａ）の化合物の合成のための調製方法、並びにその調製に有用な選択された中間体がさらに提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１Ａ−１ＡＪ】本明細書に記載の化合物の構造及び生物学的活性を提供する。
【００２５】
【図２】ＩＬ−２３誘発耳腫脹モデルにおける化合物１．０２３を提供する。
【００２６】
【図３】イミキモド（imiquimod）誘発乾癬モデルにおける化合物１．１２９で処置されたマウスのＰＡＳＩスコアを提供する。
【００２７】
【図４】イミキモド誘発性乾癬モデルにおけるビヒクル処置マウスと比較して、化合物１．１２９で処置したマウスの、肥厚、紅斑、及び鱗屑のスコア≧３を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（発明の詳細な説明）
【００２９】
本発明をさらに説明する前に、本発明は本明細書に記載の特定の実施態様に限定されないこと、そして本明細書で使用される用語は、特定の実施態様を説明するためのものであって本発明を限定するものではないことも理解すべきである。
【００３０】
ある範囲の値が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の、下限の単位の１０分の１まで（特に別の指定がなければ）の各媒介値、及びその記載された範囲内の媒介値は、本発明に包含される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、そのより小さい範囲に独立して含まれ、また本発明にも包含されるが、記載された範囲内で任意の特定の除外される限界もある。記載された範囲が限界の一方又は両方を含む場合、含まれる限界の一方又は両方を除く範囲も本発明に含まれる。特に別の指定がなければ、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００３１】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。請求項は任意の要素を排除するように作成されてもよいことにさらに留意されたい。従って、この記述は、請求項要素の列挙又は「否定的」制限の使用に関連して、「専ら」、「唯一の」などのような排他的な用語の使用のための前提として機能することを意図している。
【００３２】
本明細書で論じられる刊行物は、本特許出願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供される。さらに、提供される公開日は、実際に公開された日付とは異なる場合があり、それは独立して確認する必要があるかもしれない。
【００３３】
総論
本発明は、式（Ａ）、（Ａ１）、（Ａ２）、（Ｉ）、及び（Ｉａ１）の化合物が、ＣＣＲ６受容体及び／又はＣＸＣＲ２受容体の強力なアンタゴニストとして作用するという発見に由来する。これらの化合物はインビボの抗炎症活性を有し、優れた薬物動態特性を有する。従って本明細書で提供される化合物は、ＣＣＲ６媒介疾患及び／又はＣＸＣＲ２媒介疾患の治療のための医薬組成物として、方法として、及びＣＣＲ６及び／又はＣＸＣＲ２アンタゴニストの同定のためのアッセイにおける対照として有用である。
【００３４】
略語と定義
特に別の指定がなければ、以下の用語は以下に示す意味を有することが意図される。他の用語は、本明細書の別のところで定義される。
【００３５】
「アルキル」という用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、特に別の指定がなければ、指定された炭素原子数（すなわち、Ｃ1-8は１〜８個の炭素を意味する）を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが含まれる。
【００３６】
「シクロアルキル」という用語は、示された数の環原子（例えば、Ｃ3-6シクロアルキル）を有し、完全に飽和しているか、又は環の頂点間に１個以下の二重結合を有する炭化水素環を指す。「シクロアルキル」はまた、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどの二環式及び多環式炭化水素環も指す。
【００３７】
「シクロヘテロアルキル」という用語は、指示された数の環頂点（又はメンバー）を有し、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子（これらは１〜５個の炭素頂点を置換する）を有するシクロアルキル環を指し、ここで窒素及び硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子は場合により四級化される。シクロヘテロアルキルは、単環式、二環式、又は多環式環系であってもよい。シクロヘテロアルキル基の非限定的な例には、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ、Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが挙げられる。シクロヘテロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して、分子の残りに結合することができる。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、本明細書に示された任意の化学構造における単結合、二重結合、又は三重結合と交差する波線
「
【化２】
2018538266.tif 000004
」は、分子の残りの部分への単結合、二重結合、又は三重結合の結合点を表す。さらに、環（例えばフェニル環）の中心まで延びる結合は、利用可能な環の頂点のいずれかでの結合を示すことを意味する。当業者は、環に結合しているとして示された複数の置換基が、安定な化合物を提供するか、そうでなければ立体的に適合する環頂点を占めることを理解するであろう。２価成分の場合、表現はいずれかの配向（順方向又は逆方向）を含むことを意味する。例えば、基「−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−のどちらかの配向の結合を含むことを意味し、同様に「−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−」は、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の両方を含むことを意味する。
【００３９】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は、それらの通常の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して、分子の残りに結合したアルキル基を指す。さらにジアルキルアミノ基については、アルキル部分は同じであっても異なっていてもよく、それぞれが結合している窒素原子と共に３〜７員環を形成することもできる。従って、ジアルキルアミノ又は−ＮＲaＲbとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことを意味する。
【００４０】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に別の指定がなければ、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ1-4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
【００４１】
「アリール」という用語は、特に別の指定がなければ、縮合したか又は共有結合した単環又は多環（最大３環）であり得る多価不飽和の、典型的には芳香族の炭化水素基を意味する。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、及びビフェニルが含まれる。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するアリール基（又は環）を指し、ここで窒素原子及び硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子は任意に４級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合することができる。ヘテロアリール基の非限定例には、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。ヘテロアリール環の置換基は、以下に記載する許容し得る置換基の群から選択することができる。
【００４３】
いくつかの実施態様において、上記用語（例えば、「アルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）は、場合により置換される。各タイプの基のための選択された置換基は、以下に提供される。
【００４４】
アルキル基（しばしば、アルキレン、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルと呼ばれる基を含む）のための任意の置換基は、０〜（２ｍ’＋１）の数（この場合ｍ’は、基中の炭素原子の総数である）の、ハロゲン、 −ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ"、−ＳＲ'、−ＳｉＲ'Ｒ"Ｒ"'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ"Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ'−Ｃ（Ｏ）ＮＲ"Ｒ"'、−ＮＲ"Ｃ（Ｏ）2Ｒ'、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'Ｓ（Ｏ）2Ｒ"、−ＣＮ，及び−ＮＯ2から選択される種々の基であり得る。Ｒ'、Ｒ"、及びＲ"'は、それぞれ独立して、水素、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、又はＣ1-8チオアルコキシ基、非置換アリール−Ｃ1-4アルキル基を指す。Ｒ'及びＲ"が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と組合せて、３、４、５、６、又は７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ'Ｒ"は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。
【００４５】
同様に、アリール基及びヘテロアリール基のための任意の置換基は変化し、一般に、−ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ'Ｒ"、−ＳＲ'、−Ｒ'、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ"、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ"Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ"Ｃ（Ｏ）2Ｒ'、−ＮＲ'−Ｃ（Ｏ）ＮＲ"Ｒ"’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'Ｓ（Ｏ）2Ｒ"、−Ｎ3、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、及びペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され（０から、芳香環系上の開かれた原子価の総数までの範囲の数で）；及びＲ'、Ｒ"、及びＲ"’は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、及びＣ2-8アルキニルから独立して選択される。他の適切な置換基には、炭素原子１〜４個のアルキレンテザーにより環原子に結合した前記アリール置換基のそれぞれが含まれる。
【００４６】
アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、場合により式−ＴＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−Ｕ−の置換基で置換されていてもよく、ここでＴ及びＵは独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−、又は単結合であり、ｑは０〜２の整数である。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式−Ａ−（ＣＨ2）r−Ｂ−の置換基で場合により置換され、ここでＡ及びＢは独立して−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'−、又は単結合であり、ｒは１〜３の整数である。このようにして形成される新しい環の単結合の１つは、場合により二重結合で置換されていてもよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式−（ＣＨ2）s−Ｘ−（ＣＨ2）t−の置換基で場合により置換され、ここでｓ及びｔは独立して０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ'−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'−である。−ＮＲ'−及び−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'−中の置換基Ｒ'は、水素又は非置換のＣ1-6アルキルから選択される。
【００４７】
本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００４８】
いずれかの化合物又は置換基において変数（例えば、Ｒ1又はＲa；）が２回以上現れる場合、各存在におけるその定義は、他のすべての存在におけるその定義とは無関係である。さらに、置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容し得る。
【００４９】
「医薬的に許容し得る塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、このような化合物の中性形態に、純粋な又は適切な不活性溶媒中の十分量の所望の塩基と接触させることにより、得ることができる。医薬的に許容し得る無機塩基から誘導される塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。医薬的に許容し得る有機塩基から誘導される塩には、置換アミン、環状アミン、天然アミンなど、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、このような化合物の中性形態に、純粋な又は適切な不活性溶媒中の十分量の所望の酸を接触させることにより得ることができる。医薬的に許容し得る酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 参照）。本発明のいくつかの特定の化合物は、化合物が塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含む。
【００５０】
中性形態の化合物は、塩に塩基又は酸を接触させ、親化合物を従来の方法で単離することにより再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的性質において種々の塩形態とは異なるが、その他の点では塩は本発明の目的のための化合物の親形態と同等である。
【００５１】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境において化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬とともに経皮パッチリザーバーに入れたとき、本発明の化合物にゆっくり変換することができる。
【００５２】
本発明のいくつかの化合物は、非溶媒和形態並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のいくつかの化合物は、多結晶又は非晶質形態で存在し得る。一般にすべての物理的形態は、本発明により企図される用途についてのものと同等であり、本発明の範囲内にあるものとする。
【００５３】
本発明のいくつかの化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、別々の鏡像異性体）は、すべて本発明の範囲内に包含されることが意図される。立体化学的描写が示されている場合、異性体の１つが存在し、他の異性体が実質的に存在しない化合物を指すことを意味する。「実質的に他の異性体を含まない」とは、２つの異性体の少なくとも８０／２０の比、より好ましくは９０／１０、又は９５／５、又はそれ以上の比を示す。いくつかの実施態様において、異性体の１つは、少なくとも９９％の量で存在する。
【００５４】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つ以上に、天然のものとは異なる割合の原子同位体を含むことができる。同位体の天然のものとは異なる割合は、自然界に見出される量から問題の原子の１００％を構成する量までの範囲と定義することができる。例えば化合物は、例えばトリチウム（3Ｈ）、ヨウ素１２５（125Ｉ）、又は炭素１４（14Ｃ）などの放射性同位体、又は重水素（2Ｈ）又は炭素１３（13Ｃ）などの非放射性同位体を取り込むことができる。このような同位体の変化は、本出願内の他の箇所に記載されたものに追加の有用性を提供することができる。例えば本発明の化合物の同位体変異体は、特に限定されるものではないが、診断及び／又は画像化試薬として、又は細胞傷害性／放射性毒性治療薬としての追加の有用性を見出すことができる。さらに、本発明の化合物の同位体変異体は、治療中の安全性、忍容性、又は有効性の向上に寄与する薬物動態特性及び薬力学特性の変化を有することができる。本発明の化合物の全ての同位体変化は、放射性であっても非放射性であっても、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５５】
用語「患者」又は「被験体」は、ヒト又は非ヒト動物（例えば哺乳動物）を指すために同意義で使用される。
【００５６】
用語「投与」、「投与する」などは、それらが例えば被験体、細胞、組織、器官、又は生物学的液体に適用されるとき、例えば、ＣＣＲ６及び／又はＣＸＣＲ２のアンタゴニスト、それを含む医薬組成物、又は診断薬の、被験体、細胞、組織、器官、若しくは生物学的液体への接触を指す。細胞との関連で投与は、細胞に対する試薬の接触（例えばインビトロ又はエクスビボ）、並びに、流体が細胞と接触している場合、流体への試薬の接触を含む。
【００５７】
用語「治療する」、「治療している」、「治療」などは、被験体を悩ます疾患、障害、又は症状の根本原因の少なくとも１つを、又は被験体を悩ます疾患、障害、又は症状に関連する症状の少なくとも１つを、一時的又は永久的に排除、低減、抑制、緩和、又は改善するために、疾患、障害、又はその症状が、診断、観察などがなされた後に開始される一連の行動（例えば、ＣＣＲ６及び／又はＣＸＣＲ２のアンタゴニスト又はそれを含む医薬組成物の投与）を指す。従って治療には、活性疾患を阻害すること（例えば、疾患、障害、又は症状、又はこれらの関連する臨床症状の進行又は更なる進行を阻止すること）が含まれる。
【００５８】
本明細書で使用される「治療を必要とする」という用語は、医師又は他の治療担当者により行われる、被験者が治療を必要とするか又は治療から恩恵を受けるという判断を指す。この判断は、医師又は治療担当者の専門知識の領域にある種々の要因に基づいて行われる。
【００５９】
「予防する」、「予防している」、「予防」などの用語は、特定の疾患、障害、又は症状に罹患しやすい被験体に関連して、疾患、障害、症状などを発症する被験者のリスク（臨床症状の非存在により決定される）を一時的に又は永久的に予防、抑制、阻止、又は低減するために、又はその発症を遅延させるような方法で（例えば、疾患、障害、症状又はその症状の発症前に）開始される一連の行動（例えば、ＣＣＲ６及び／又はＣＸＣＲ２のアンタゴニスト又はそれを含む医薬組成物の投与）を指す。いくつかの場合には、この用語はまた、疾患、障害、又は症状の進行を遅らせること、又は有害な症状又は望ましくない症状へのその進行を抑制することを指す。
【００６０】
本明細書で使用される「予防を必要とする」という用語は、医師又は他の治療担当者により行われる、被験者が予防を必要とするか又は予防から恩恵を受けるという判断を指す。この判断は、医師又は治療担当者の専門知識の領域にある種々の要因に基づいて行われる。
【００６１】
「治療有効量」という語句は、被験体に投与されたときに疾患、障害、又は症状の任意の徴候、局面、又は特徴に対して、任意の検出可能なプラスの効果を有することができる量で、単独で又は医薬組成物の一部として、そして単回用量で又は一連の用量の一部として、薬剤を被験体に投与することを指す。治療有効量は、関連する生理学的効果を測定することにより確認することができ、投与処方及び被験者の症状の診断分析などに関連して調整することができる。例として、投与後の特定の時間におけるＣＣＲ６及び／又はＣＸＣＲ２（又はその代謝産物など）のアンタゴニストの血清レベルの測定は、治療有効量が使用されたかどうかを示すことができる。
【００６２】
「変化を引き起こすのに十分な量で」という用語は、特定の療法の実施前（例えばベースラインレベル）と投与後に測定された指標のレベルの間に、検出可能な差があることを意味する。指標は、任意の客観的パラメータ（例えば血清濃度）又は主観的パラメータ（例えば被験者の健康感）を含む。
【００６３】
「小分子」という用語は、約１０ｋＤａ未満、約２ｋＤａ未満、又は約１ｋＤａ未満の分子量を有する化合物を指す。小分子は、特に限定されるものではないが、無機分子、有機分子、無機成分を含む有機分子、放射性原子を含む分子、及び合成分子を含む。治療上、小分子は大きな分子よりも、細胞に対してより透過性であり、分解しにくく、免疫応答を誘発しにくい可能性がある。
【００６４】
「阻害剤」及び「アンタゴニスト」又は「アクチベーター」及び「アゴニスト」という用語は、それぞれ、例えばリガンド、受容体、補助因子、遺伝子、細胞、組織、又は器官の活性化のための、阻害性分子又は活性化分子を指す。インヒビターは、例えば遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、又は細胞を、低減、阻止、防止、活性化、遅延、不活性化、脱感作、又はダウンレギュレートする分子である。アクチベーターは、例えば遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、又は細胞を、増加、活性化、促進、活性化の増強、感作、又はアップレギュレートする分子である。インヒビターはまた、構成的活性を低下、阻止、又は不活性化する分子として定義することもできる。「アゴニスト」は、標的と相互作用して、標的の活性化の上昇を引き起こすか又は促進する分子である。「アンタゴニスト」は、アゴニストの作用に対抗する分子である。アンタゴニストは、アゴニストの活性を防止、低減、阻害、又は中和し、アンタゴニストはまた、同定されたアゴニストが存在しない場合でさえ、標的（例えば、標的受容体）の構成的活性を防止、阻害、又は低減することができる。
【００６５】
用語「調節する」、「調節」などは、ＣＣＲ６及び／又はＣＸＣＲ２の機能又は活性を、直接又は間接に上昇又は低下させる分子（例えば、アクチベーター又はインヒビター）の能力を指す。モジュレーターは単独で作用してもよく、又は補助因子、例えばタンパク質、金属イオン、又は小分子を使用してもよい。
【００６６】
分子の「活性」は、受容体への分子の結合；触媒活性；遺伝子発現、又は細胞シグナル伝達、分化又は成熟を刺激する能力；抗原性活性；他の分子の活性の調節などを記載するか又はこれらを指す。
【００６７】
本明細書で使用される「同等の」、「同等の活性」、「に同等の活性」、「同等の効果」、「に同等の効果」などは、定量的及び／又は定性的に見ることができる相対的な用語である。これらの用語の意味はしばしば、これらが使用される文脈に依存する。一例として、受容体を活性化する２つの薬剤は、質的観点から匹敵する効果を有すると見なすことができるが、当技術分野で認められているアッセイ（例えば、用量反応アッセイ）で又は当技術分野で認められている動物モデルで測定したとき、一方の薬剤が他の薬剤の活性の２０％を達成できるのみである場合、２つの薬剤は定量的な観点から同等の効果はないと見ることができる。１つの結果と別の結果とを比較（例えば、１つの結果を参照標準と比較）したとき、「同等の」とはしばしば（いつもではないが）、１つの結果が参照標準から、３５％未満、３０％未満  ２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、７％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２未満％、又は１％未満はずれていることを意味する。具体的な実施態様において、１つの結果が、参照標準から１５％未満、１０％未満、又は５％未満はずれている場合は、参照標準と同等である。例えば、特に限定されるものではないが、活性又は効果は、有効性、安定性、溶解性、又は免疫原性を意味し得る。
【００６８】
「実質的に純粋」は、ある成分が組成物の全含有量の約５０％より多くを構成し、典型的には組成物の全含有量の約６０％より多くを構成することを示す。より典型的には「実質的に純粋」とは、全組成物の少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又はそれ以上が、目的の成分である組成物を指す。ある場合には、目的の成分は、組成物の全含有量の約９０％よりも多くを構成し、又は約９５％より多くを構成するであろう。
【００６９】
化合物
式（Ｉ）を有する化合物：
【化３】
2018538266.tif 000005
又はその任意の塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、又は回転異性体が本明細書に提供され、ここで、
Ｂは、フラニル、オキサゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択され、その各々は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルキルからなる群から独立して選択されるＲ1a、Ｒ1b、及びＲ2で場合により置換され；
Ｒ3は、Ｈ及びＤから選択されるメンバーであり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、及びＹから選択されるメンバーであり；ここで、Ｃ1-8アルキルは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣ（Ｏ）2Ｒc、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、−ＯＲa、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒb、及びＹで場合により置換され、ここで、各Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから独立して選択され、Ｒcは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから選択され、Ｙは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルコキシ、−Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、−Ｃ1-4ハロアルキル、ＯＣＦ3、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒa，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb，−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb，−ＣＨ2ＣＯ2Ｒaから選択される１〜４個の置換基で場合により置換される５員若しくは６員のアリール又はヘテロアリール基であり；
Ｒ5a及びＲ5bは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、及びＣＮから選択されるメンバーであり；
Ｒ6a及びＲ6bは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから選択されるメンバーであり；又は、場合によりＲ6a及びＲ6bは一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成し；そして
添字ｎは１又は２である。
【００７０】
いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は、Ｂが、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルキルから成る群から独立して選択されるＲ1a及びＲ1bで場合により置換されたフラニル又はオキサゾリルである化合物である。この群の実施態様内で、特定の選択された実施態様は、Ｒ1aがＣＨ3であるものである。別の選択された実施態様において、Ｒ3はＨである。さらに別の選択された実施態様において、Ｒ5a及びＲ5bの各々は、独立してＨ、Ｃｌ、及びＦから選択される。さらに別の選択された実施態様において、Ｒ6a及びＲ6bの各々は、独立してＨ及びＣ1-4アルキルから選択される。別の選択された実施態様において、Ｒ4はＹである。さらに別の選択された実施態様において、Ｒ4は、Ｈから選択され、場合によりアリール又はヘテロアリール基から選択される。具体的な実施態様において、Ｒ1aは、ＣＨ3及びＣｌから選択され；Ｒ1bは存在しないか又はＣＨ3である。
【００７１】
１つの群の選択された実施態様において、式（Ｉａ１）を有する化合物：
【化４】
2018538266.tif 000006
又はその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物が提供され、ここで、Ｒ1aは、ＣＨ3及びＣｌから選択され；Ｒ1bは、存在しない（Ｈで置き換えられている）か又はＣＨ3であり；Ｒ3はＨ又はＤであり；Ｒ4は、Ｈ又は場合により置換されたアリール又はヘテロアリール基であり；Ｒ5a及びＲ5bは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣＨ3から選択され；Ｒ6a及びＲ6bは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣＨ3から選択される。
【００７２】
特定の実施態様において、式（Ｉａ１）の化合物［ここで、Ｒ1aはＣＨ3であり；Ｒ1bは存在しない（Ｈで置き換えられている）か又はＣＨ3であり；Ｒ3はＨ又はＤであり；Ｒ4は、Ｈ又は場合により置換されたアリール又はヘテロアリール基であり；Ｒ5bはＨ又はＣｌ又はＢｒであり；Ｒ5bはＨ又はＦであり；そしてＲ6a及びＲ6bはそれぞれＨである］、又はその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物が提供される。
【００７３】
いくつかの選択された実施態様において、図１の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００７４】
また本明細書には、式（Ａ）を有する化合物：
【化５】
2018538266.tif 000007
［ここで
Ｂは、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択され、その各々は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルキルから成る群から独立して選択される、Ｒ1a、Ｒ1b、及びＲ2により場合により置換され；
Ｒ3は、Ｈ及びＤからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、ＯＨ、−ＮＲaＲb、−Ｃ1-4アルコキシ、及びＹからなる群から選択されるメンバーであり；ここで、Ｃ1-8アルキルは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣ（Ｏ）2Ｒc、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、−ＯＲa、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒb、及びＹで場合により置換され、ここでＹは、４〜８員のシクロへテロアルキル基、又は３〜８員のシクロアルキル基、又は５員若しくは６員のアリール又はヘテロアリール基であり、そのいずれも、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲaＲb、−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ1-6アルキル−ＣＯＮＲaＲb、−Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ1-6アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲaＣ（Ｏ）2Ｒc、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ1-6アルキル−ＯＲa、−Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒb、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣ（Ｏ）2Ｒc、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、−ＯＲa、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒb、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒaから選択される１〜４個の置換基で場合により置換され；各Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから独立して選択され、ＲcはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから選択され。ここで４〜８員のシクロヘテロアルキル基及び３〜８員のシクロアルキル基は、さらにオキソで場合により置換されていてもよく；
Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4ハロアルキル、Ｏ−Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、及びＣＮからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ6a及びＲ6bはそれぞれ、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり；又は、場合によりＲ6a及びＲ6bは、一緒になってオキソ（＝Ｏ）、又は４〜６員のシクロへテロアルキル基、又は３〜６員のシクロアルキル基を形成し；
Ｒ7は、メチル、エチル、及びＣ1-2ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；そして
下付き文字ｎは１又は２である］、
又はその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、互変異性体、又は回転異性体が提供される。
【００７５】
いくつかの実施態様において、Ｂは以下から成る群から選択される：
【化６】
2018538266.tif 000008
。
【００７６】
いくつかの実施態様において、Ｂは以下から成る群から選択される：
【化７】
2018538266.tif 000009
。
【００７７】
いくつかの実施態様において、Ｂは、フラニル又はオキサゾリルであり、その各々は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＣ1-4ハロアルキルからなる群から独立して選択されるＲ1a及びＲ1bで場合により置換される。
【００７８】
いくつかの実施態様において、Ｂは、ＣＨ3又はＣｌであるＲ1aで置換され、ＣＨ3であるＲ1bで場合により置換される、フラニルである。
【００７９】
いくつかの実施態様において、Ｒ3はＨである。
【００８０】
いくつかの実施態様において、Ｒ5a及びＲ5bの各々は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃｌ、及びＦからなる群から独立して選択される。
【００８１】
いくつかの実施態様において、
【化８】
2018538266.tif 000010
は以下からなる群から選択される：
【化９】
2018538266.tif 000011
。
【００８２】
いくつかの実施態様において、
【化１０】
2018538266.tif 000012
は以下からなる群から選択される：
【化１１】
2018538266.tif 000013
。
【００８３】
いくつかの実施態様において、Ｒ6a及びＲ6bの各々は、Ｈ及びＣ1-2アルキルからなる群から独立して選択される。
【００８４】
いくつかの実施態様において、
【化１２】
2018538266.tif 000014
は以下からなる群から独立して選択される：
【化１３】
2018538266.tif 000015
。
【００８５】
いくつかの実施態様において、
【化１４】
2018538266.tif 000016
は以下からなる群から独立して選択される：
【化１５】
2018538266.tif 000017
。
【００８６】
いくつかの実施態様において、Ｒ4はＨ、Ｃ1-3アルキル、又はＹであり、ここで、Ｃ1-3アルキルはテトラゾリル又はテトラゾロニルで置換されており、テトラゾリル又はテトラゾロニルは、場合によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、又はＣ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキルで場合により置換されて、Ｙは、ピリジニル、ピラゾリル、及びフェニルからなる群から選択され、ピリジニル、ピラゾリル、及びフェニルは、その各々が、独立して−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルコキシ、及び−ＣＯ2Ｈから選択される１〜３個の置換基を有する。
【００８７】
いくつかの実施態様において、Ｒ4はＨである。
【００８８】
いくつかの実施態様において、Ｒ4はＣ1-6アルキルであり、ここで、Ｃ1-6アルキルはテトラゾリル又はテトラゾロニルで置換されており、テトラゾリル又はテトラゾロニルは、場合により−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲaＲb、−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ1-6アルキル−ＣＯＮＲaＲb、−Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ1-6アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲaＣ（Ｏ）2Ｒc、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ1-6アルキル−ＯＲa、−Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＲaＲb、又は−Ｃ1-6アルキル−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒbで置換される。
【００８９】
いくつかの実施態様において、Ｒ4はＣ1-3アルキルであり、ここで、Ｃ1-3アルキルはテトラゾリル又はテトラゾロニルで置換されており、テトラゾリル又はテトラゾロニルは、場合により−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲaＲb、又は−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｈで置換される。
【００９０】
いくつかの実施態様において、Ｒ4はＣ1-3アルキルであり、ここで、Ｃ1-3アルキルはテトラゾリル又はテトラゾロニルで置換されており、テトラゾリル又はテトラゾロニルは、場合によりＣ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、又はＣ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキルで置換される。
【００９１】
いくつかの実施態様において、Ｒ4は、ピリジニル、ピラゾリル、及びフェニルからなる群から選択され、ここで、ピリジニル、ピラゾリル、及びフェニルは、その各々はが、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルコキシ、及び−ＣＯ2Ｈから独立して選択される１〜３個の置換基を有する。
【００９２】
いくつかの実施態様において、Ｒ4は、テトラゾリル又はテトラゾロニルで置換されたＣ1-3アルキルであり、ここでテトラゾリル又はテトラゾロニルは、場合によりＣ1-3アルキルで置換される。
【００９３】
いくつかの実施態様において、Ｒ4は以下から成る群から選択される：
【化１６】
2018538266.tif 000018
。
【００９４】
いくつかの実施態様において、Ｒ7は、メチル、エチル、及びＣＦ3からなる群から選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ7はメチルである。
【００９５】
いくつかの実施態様において、式（Ａ１）の化合物：
【化１７】
2018538266.tif 000019
［ここで、Ｒ1aはＣＨ3及びＣｌから選択され；Ｒ1bは存在しないか又はＣＨ3であり；Ｒ3はＨ又はＤであり；Ｒ4はＨ又はＹであり；Ｒ5a及びＲ5bは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣＨ3から選択され；Ｒ6a及びＲ6bは、それぞれ独立してＨ及びＣＨ3から選択され；Ｒ7はメチル又はエチルである］、
又はその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物が提供される。
【００９６】
いくつかの実施態様において、Ｒ1aはＣＨ3であり；Ｒ1bは存在しないか又はＣＨ3であり；Ｒ3はＨ又はＤであり；Ｒ4はＨであり；Ｒ5bはＨ、Ｆ、Ｍｅ、又はＣｌ、又はＢｒであり；Ｒ5bはＨ又はＦであり；Ｒ6a及びＲ6bはそれぞれＨであり；Ｒ7はメチル又はエチルであり；又はその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくは水和物。
【００９７】
いくつかの実施態様において、化合物は、Ｒ3を有する炭素原子において他の異性体を実質的に含まない。
【００９８】
いくつかの実施態様において、Ｒ4はＹである。
【００９９】
いくつかの実施態様において、式（Ａ２）の化合物：
【化１８】
2018538266.tif 000020
［ここで、Ｒ1aは、ＣＨ3及びＣｌから選択され；Ｒ1bはＨ又はＣＨ3であり；Ｒ3はＨ又はＤであり；Ｒ4a及びＲ4bは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルコキシ、−Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、−Ｃ1-4ハロアルキル、ＯＣＦ3、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒaから独立して選択され；Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、及びＣ1-4ハロアルキルから独立して選択され；Ｒ5a及びＲ5bは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣＨ3から選択され；Ｒ6a及びＲ6bは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣＨ3から選択され；Ｒ7は、メチル、エチル、及びＣ1-2ハロアルキルからなる群から選択される］、又はその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物が提供される。
【０１００】
いくつかの実施態様において、以下から成る群から選択される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩が提供される：
【化１９】
2018538266.tif 000021
。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、以下から成る群から選択される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩が提供される：
【化２０】
2018538266.tif 000022
。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、以下から成る群から選択される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩が提供される：
【化２１】
2018538266.tif 000023
。
【０１０３】
化合物の調製
以下の実施例におけるスキームは、本発明のいくつかの化合物にアクセスするために従うことができる特定の合成経路を提供する。他の経路又は以下に示す経路の改変は、当業者には容易に明らかであり、本発明の範囲内である。
【０１０４】
医薬組成物
さらに、上記で提供される化合物に加えて、ヒト及び動物におけるＣＣＲ６及び／又はＣＸＣＲ２活性を調節するための組成物は、典型的には、薬学的担体又は希釈剤を含有する。
【０１０５】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、特定成分を特定量で含む生成物、及び特定成分の特定量での組み合わせから直接又は間接に得られる任意の生成物を包含することを意図する。「医薬的に許容し得る」とは、担体、希釈剤、又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、その受容者に有害であってはならないことを意味する。
【０１０６】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、単位剤形で提供することが便利であり、薬学及び薬物送達の分野で周知の任意の方法により調製することができる。全ての方法は、活性成分を１種以上の補助成分を構成する担体と組合せる工程を含む。一般に医薬組成物は、有効成分を、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方と均一かつ密接に組合せ、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。医薬組成物において、活性な対象化合物は、疾患のプロセス又は状態に所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。
【０１０７】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルション、及び米国特許第６，４５１，３３９号に記載のような自己乳化物、硬カプセル若しくは軟カプセル、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、口腔パッチ、経口ゲル、チューインガム、チュアブル錠、発泡性粉末及び発泡性錠剤でもよい。経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造のための当該分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的にエレガントで口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、酸化防止剤、及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容し得る賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤；ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチン、又はアカシアなどの結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなどの潤滑剤を含み得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続的な作用を提供するための既知の技術により、腸溶コーティング又は他の方法でコーティングされてもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料を使用することができる。それらはまた、米国特許第４，２５６，１０８号、４，１６６，４５２号、及び第４，２６５，８７４号に記載の方法によりコーティングして、制御放出のための浸透圧治療用錠剤を形成することもできる。
【０１０８】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして、提供されてもよい。さらにエマルションは、油などの非水混和性成分で調製し、モノ−ジグリセリド、ＰＥＧエステルなどの界面活性剤で安定化させることができる。
【０１０９】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然のフォスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸とポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートでもよい。水性懸濁液はまた、１種以上の保存剤、例えばエチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１種以上の甘味剤を含み得る。
【０１１０】
油性懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁させることにより製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。口当たりの良い経口製剤を提供するために、上記のような甘味剤、及び香味剤を添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存されてもよい。
【０１１１】
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１種以上の保存剤との混合物中で活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上で言及したものにより例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、香味剤、及び着色剤もまた存在してもよい。
【０１１２】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤及び香味剤を含有してもよい。
【０１１３】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて配合することができる。そのような配合物はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤、及び／又は着色剤を含み得る。経口溶液は、例えば、シクロデキストリン、ＰＥＧ、及び界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
【０１１４】
医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って調製することができる。滅菌した注射用調製物は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。使用可能な許容し得るビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、従来から溶媒又は懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の低刺激性固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤の調製に使用される。
【０１１５】
本発明の化合物は、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸温度で液体である適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができ、従って直腸内で溶解して薬物を放出する。このような物質には、ココア脂及びポリエチレングリコールが含まれる。さらに化合物は、液剤又は軟膏を用いて眼内送達により投与することができる。さらに対象化合物の経皮送達は、イオン導入パッチなどにより達成することができる。局所使用のために、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液などが使用される。本明細書で使用される局所適用は、口腔洗浄剤及びうがい薬の使用も含むことを意味する。
【０１１６】
本発明の化合物は、ステントグラフト、カテーテル、バルーン、バスケット、又は体腔内に配置若しくは永久的に埋め込むことができる他のデバイスを含む、様々な従来のグラフト、ステントのいずれかを含み得る医療デバイスへに入れるように調製することができる。具体的な例として、処置される身体の領域に、介入技術により本発明の化合物を送達することができるデバイス及び方法を有することが望ましいであろう。
【０１１７】
例示的な実施態様において本発明の阻害剤は、ステントのような医療デバイス内に入れ、身体の一部の治療のために処置部位に送達され得る。
【０１１８】
ステントは、治療薬（すなわち薬物）の送達媒体として使用されている。血管内ステントは、一般に冠状動脈又は末梢血管に永続的に埋め込まれる。ステントのデザインには、米国特許第４，７３３，６５５号（Palmaz）、第４，８００，８８２号（Gianturco）、又は第４，８８６，０６２号（Wiktor）のものが含まれる。このようなデザインには、金属及びポリマーの両方のステント、並びに自己拡張及びバルーン拡張可能なステントが含まれる。また、ステントは、例えば米国特許第５，１０２，４１７号（Palmaz）、国際特許出願ＷＯ９１／１２７７９号（Medtronic, Inc.）及びＷＯ９０／１３３３２（Cedars-Sanai MedicalCenter）、米国特許第５，４１９，７６０号明細書（Narciso, Jr.）、及び米国特許第５，４２９，６３４号（Narciso, Jr.）に開示されているように、脈管構造との接触部位に薬物を送達するために使用され得る。ステントはまた、米国特許第５，８３３，６５１号（Donovan et al.）に開示されているように、遺伝子送達のために内腔の壁にウイルスを送達するために使用されている。
【０１１９】
１つの実施態様において、阻害剤は、ステントのような医療機器用の生体適合性コーティングの形成中に、ポリマー組成物に組み込むことができる。これらの成分から製造されたコーティングは、典型的には均質であり、移植用に設計された多数のデバイスをコーティングするのに有用である。
【０１２０】
ポリマーは、所望の放出速度又は所望のポリマー安定性の程度に依存して、生体安定性ポリマー又は生体吸収性ポリマーのいずれかであり得るが、生体安定性ポリマーとは異なり、生体吸収性ポリマーは、移植後長時間存在して有害な慢性的な局所反応を引き起こすことが無いため、好ましい。使用可能な生体吸収性ポリマーには、特に限定されるものではないが、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチラート−コ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ、Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ、Ｌ−乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリグリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート）（ＰＧＡ／ＰＴＭＣ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）（例えばＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、及び生体分子、例えばフィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、及びヒアルロン酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、ヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体、及び当技術分野で公知の他の適切な生体吸収性ポリーマーが挙げられる。また、ポリウレタン、シリコーン、及びポリエステルのような比較的低い慢性組織応答を有する生体安定性ポリマーを使用することができ、また、他のポリマーが医療装置上で溶解及び硬化又は重合できる場合は、他のポリマー、例えばポリオレフィン、ポリイソブチレン、及びエチレン−アルファオレフィン共重合体；アクリルポリマー及び共重合体、ハロゲン化ビニルポリマー及び共重合体、例えばポリ塩化ビニル；ポリビニルピロリドン；ポリビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテル；ハロゲン化ポリビニリデン、例えばポリフッ化ビニリデン及びポリ塩化ビニリデン；ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン；ポリビニル芳香族、例えばポリスチレン；ポリビニルエステル、例えばポリ酢酸ビニル；ビニル単量体の互いの共重合体とオレフィンとの共重合体、例えばエチレン−メタクリル酸メチル共重合体、アクリロニトリル−スチレン共重合体、ＡＢＳ樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体；ピラン共重合体；ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール；ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール；パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジン；ポリアミド、例えばナイロン６６及びポリカプロラクタム；アルキド樹脂、ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂、ポリウレタン；レーヨン；レーヨン−トリアセテート；セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；セロハン（登録商標）；硝酸セルロース；プロピオン酸セルロース；セルロースエーテル；及びカルボキシメチルセルロースも使用し得る。
【０１２１】
ポリマー及び半透過性ポリマーマトリックスは、バルブ、ステント、チューブ、プロテーゼなどの成形品に形成されてもよい。
【０１２２】
本発明の１つの実施態様において、本発明の阻害剤は、ステント又はステントグラフト装置として形成されるポリマー又は半透過性ポリマーマトリックスに結合される。
【０１２３】
典型的にはポリマーは、スピンコーティング、浸漬、又は噴霧により、埋め込み可能な装置の表面に適用される。当技術分野で公知の追加の方法もこの目的のために利用することができる。噴霧の方法には、インクジェット方式のディスペンサーによる伝統的な方法、及びマイクロデポジション技術が含まれる。さらに、光パターン化を使用してポリマーを埋め込み型装置上に堆積させて、装置の特定部分のみにポリマーを配置させることができる。この装置のコーティングは、装置の周囲に均一な層を提供し、これが、装置のコーティングを通じた様々な分析物の拡散を改善することを可能にする。
【０１２４】
本発明の好適な実施態様において、阻害剤は、医療機器が置かれる環境へのポリマーコーティングからの放出用に配合される。好ましくは阻害剤は、溶出を制御するポリマー担体又は層を含むいくつかの周知の技術のうちの少なくとも１つを用いて、延長された時間枠（例えば数ヶ月）にわたって制御された方法で放出される。これらの技術のいくつかは、既に米国特許出願第２００４０２４３２２５Ａ１号に記載されている。
【０１２５】
さらに、例えば米国特許第６，７７０，７２９号に記載されているように、ポリマー組成物の試薬及び反応条件を操作して、ポリマーコーティングからの阻害剤の放出を制御することができる。例えば１つ以上のポリマーコーティングの拡散係数を調節して、ポリマーコーティングからの阻害剤の放出を制御することができる。この主題の変更態様では、１種以上のポリマーコーティングの拡散係数を制御して、医療装置が配置される環境内に存在する分析物（例えば、ポリマーの一部の分解又は加水分解を促進する分析物）が、ポリマー組成物内の１種以上の成分にアクセスする（及び、例えば、それによりポリマーコーティングからの阻害剤の放出を調節する）能力を調節することができる。本発明のさらに別の実施態様は、各々が複数の拡散係数を有する複数のポリマーコーティングを有する装置を含む。本発明のこのような実施態様において、ポリマーコーティングからの阻害剤の放出は、複数のポリマーコーティングにより調節することができる。
【０１２６】
本発明のさらに別の実施態様において、ポリマーコーティングからの阻害剤の放出は、ポリマー組成物の１つ以上の特性、例えば１つ以上の内因性又は外因性化合物の存在を、又は代替的にポリマー組成物のｐＨを、調節することにより制御される。例えば、特定のポリマー組成物は、ポリマー組成物のｐＨの低下に応答して阻害剤を放出するように設計することができる。あるいは、特定のポリマー組成物は、過酸化水素の存在に応答して阻害剤を放出するように設計することができる。
【０１２７】
いくつかの実施態様において、本開示の化合物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において医薬組成物は、１種以上の追加の治療薬をさらに含む。いくつかの実施態様において、１種以上の追加の治療薬は、細胞傷害性化学療法、抗癌又は抗腫瘍ワクチン、抗免疫サイトカイン療法、免疫サイトカイン療法、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞受容体、遺伝子導入療法、チェックポイント阻害剤、コルチコステロイド、レチノイド様薬剤、抗新生物剤、及びインターフェロン類似体から成る群から選択される。いくつかの実施態様において、１種以上の追加の治療薬は、ＴＮＦアルファリガンド阻害剤、ＴＮＦ結合剤、ＩＬ−１リガンド阻害剤、ＩＬ−６リガンド阻害剤、ＩＬ−８リガンド阻害剤、ＩＬ−１７アンタゴニスト、カルシニューリン阻害剤、ＴＮＦアンタゴニスト、レチノイン酸受容体ガンマアンタゴニスト、ＩＬ−１７Ａリガンド阻害剤、ＩＬ−１７Ｆリガンド阻害剤、ＲＩＰ−１キナーゼ阻害剤、スフィンゴシン−１−リン酸受容体−１アンタゴニスト、スフィンゴシン−１−リン酸受容体−１モジュレーター、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ２阻害剤、ＩＬ−１２アンタゴニスト、ＩＬ−２３アンタゴニスト、ＩＩ型ＴＮＦ受容体モジュレーター、ＩＬ−２３Ａ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、レチノン酸受容体アゴニスト、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋモジュレーター、ホスホイノシチド−３キナーゼデルタ阻害剤、ミトコンドリア１０ｋＤａ熱ショックタンパク質刺激因子、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、ガレクチン−３阻害剤、ＦＩＦＯ  ＡＴＰシンターゼモジュレーター、ＧＭ−ＣＳＦリガンド阻害剤、ビタミンＤ３受容体アゴニスト、グルココルチコイドアゴニスト、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、エオタキシンリガンド阻害剤、スフィンゴシン−１−リン酸受容体−１モジュレーター、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、アルブミンモジュレーター、ＴＬＲ−７アンタゴニスト、ＴＬＲ−８アンタゴニスト、ＴＬＲ−９アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト、Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤、チューブリン結合剤、インターロイキン−１アルファリガンド阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ−１阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ−２阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ−３阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ−６阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、核因子カッパＢ阻害剤、ＳＴＡＴ−３阻害剤、副甲状腺ホルモンリガンド阻害剤、ビタミンＤ３受容体アゴニスト、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８刺激因子、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、ＴＧＦベータアゴニスト、Ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド−１刺激因子、ＤＨＦＲ阻害剤、レチノイン酸受容体ガンマモジュレーター、サイトゾルホスホリパーゼＡ２阻害剤、レチノイドＸ受容体モジュレーター、ベータカテニン阻害剤、ＣＲＥＢ結合タンパク質阻害剤、ＴｒｋＡ受容体アンタゴニスト、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６阻害剤、ＡＤＰリボシルシクラーゼ−１阻害剤、インターロイキン−���ベータリガンドモジュレーター、インスリン受容体基質−１阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、ＩＬ−８アンタゴニスト、ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２）、ＰＤ−１（ＣＤ２７９）、ＰＤＬ−１（ＣＤ２７４）、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３（ＣＤ２２３）、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＢＴＬＡ、ＰＤ−１Ｈ、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ９６，４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−ＩＢＢＬ（ＣＤ１３７Ｌ）、ＧＡＲＰ、ＣＳＦ−１Ｒ、Ａ２ＡＲ、ＣＤ７３、ＣＤ４７、トリプトファン２，３ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、又はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を阻害する薬剤、及びＯＸ４０、ＧＩＴＲ、４−１ＢＢ、ＩＣＯＳ、ＳＴＩＮＧ、又はＣＤ４０のアゴニストから成る群から選択される。
【０１２８】
ＣＣＲ６及び／又はＣＸＣＲ２により調節される疾患の治療方法
１つの態様において本発明は、ＣＣＲ６媒介性症状若しくは疾患及び／又はＣＸＣＲ２媒介性症状若しくは疾患を治療又は予防する方法であって、そのような症状又は疾患を有する被験体に、本発明のいずれかの化合物の治療有効量を投与することにより治療する方法を提供する。本方法で使用するのに好ましい化合物は、好適な実施態様として上に提供された化合物、並びに以下の実施例で具体的に例示され、本明細書において特定の構造を有する化合物である。本明細書において「被験体」は、特に限定されるものではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む哺乳類のような動物を含むと定義される。好適な実施態様において、対象はヒトである。
【０１２９】
本明細書中で使用される成句「ＣＣＲ６媒介症状又は疾患」及び関連する成句及び用語は、不適切な、例えば通常のＣＣＲ６機能活性よりも低い又は高い活性を特徴とする症状又は疾患を指す。不適切なＣＣＲ６機能活性は、通常ＣＣＲ６を発現しない細胞においてＣＣＲ６発現［発現の増加（例えば炎症性及び免疫調節性障害及び疾患を引き起こす）又はＣＣＲ６発現の低下］の結果として生じ得る。不適切なＣＣＲ６機能活性はまた、通常はＣＣＬ２０を分泌しない細胞によるＣＣＬ２０分泌［ＣＣＬ２０発現の増加（例えば炎症性及び免疫調節性障害及び疾患を引き起こす）又はＣＣＬ２０発現の低下］の結果としても生じ得る。ＣＣＲ６媒介症状又は疾患は、不適切なＣＣＲ６機能活性により完全に又は部分的に媒介され得る。しかしながら、ＣＣＲ６媒介症状又は疾患は、根底にある症状又は疾患にＣＣＲ６の調節がある程度の影響を及ぼすものである（例えば、ＣＣＲ６アンタゴニストは、少なくとも一部の患者において、患者の健康状態をある程度改善する）。
【０１３０】
同様に「ＣＸＣＲ２媒介症状又は疾患」という成句及び関連する用語は、不適切な、例えば通常のＣＸＣＲ２機能活性よりも低い又は高い活性を特徴とする症状又は疾患を指す。不適切なＣＸＣＲ２機能活性は、通常ＣＸＣＲ２を発現しない細胞においてＣＸＣＲ２発現［発現の増加（例えば炎症性及び免疫調節性障害及び疾患を引き起こす）又はＣＸＣＲ２発現の低下］の結果として生じ得る。ＣＸＣＲ２媒介症状又は疾患は、不適切なＣＸＣＲ２機能活性により完全に又は部分的に媒介され得る。しかしながら、ＣＸＣＲ２媒介症状又は疾患は、根底にある症状又は疾患にＣＸＣＲ２の調節がある程度の影響を及ぼすものである（例えば、ＣＸＣＲ２アンタゴニストは、少なくとも一部の患者において、患者の健康状態をある程度改善する）。
【０１３１】
「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床医が求める、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。
【０１３２】
炎症、感染、及び癌に関連する疾患及び症状は、本発明の化合物及び組成物で治療又は予防することができる。１つの群の実施態様において、ヒト又は他の種の慢性疾患を含む疾患又は症状は、ＣＣＲ６機能の阻害剤で治療することができる。これらの疾患又は症状には、（１）アレルギー疾患、例えば全身性アナフィラキシー又は過敏応答、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー、及び食物アレルギー、（２）炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、及び腸炎、（３）膣炎、（４）乾癬及び炎症性皮膚疾患、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹、及びかゆみ、（５）脈管炎、（６）脊椎関節症、（７）強皮症、（８）喘息及び呼吸アレルギー疾患、例えばアレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患など、（９）自己免疫疾患、例えば関節炎（関節リウマチ及び乾癬を含む）、並びに、例えば橋本甲状腺炎及びグレーブス病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、糸球体腎炎など、（１０）移植片拒絶（同種移植拒絶及び移植片対宿主病を含む）、及び（１１）望ましくない炎症反応が阻害すべき他の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、筋炎、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、ベーチェット症候群、及び痛風が含まれる。
【０１３３】
好ましくは本発明の方法は、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎などの皮膚症状、喘息、及び強皮症から選択される疾患又は症状の治療に関する。
【０１３４】
他の群の実施態様において、癌、感染症（ウイルス感染、例えばＨＩＶ感染、及び細菌感染）、及び臓器移植症状や皮膚移植症状などの免疫抑制性疾患を含む、疾患又は症状を治療するために、ＣＣＲ６依存性調節性Ｔ細胞輸送が調節される。「臓器移植症状」という用語は、骨髄移植症状及び固形臓器（例えば、腎臓、肝臓、肺、心臓、膵臓、又はそれらの組み合わせ）移植症状を含むことを意味する。
【０１３５】
ＣＸＣＲ２の結合の阻害に関して、本発明の化合物は、ＣＸＣＲ２により媒介される症状又は疾患［例えば、炎症性又はアレルギー性の症状又は疾患、特に慢性閉塞性肺気道又は肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、又はＣＯＬＤ）、それに関連した慢性気管支炎又は呼吸困難、気腫、閉塞性細気管支炎症候群、及び重度喘息を含む］の治療に有用である。
【０１３６】
本発明の化合物は、様々な疾患［癌、例えば結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、転移性メラノーマを含むメラノーマ、肺癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌；腫瘍血管新生；虚血／再灌流傷害、移植片機能の遅延、変形性関節症、骨髄線維化を伴う骨髄異形成、腺筋症、接触過敏症（皮膚）］、及び創傷治癒の治療においてさらに有用である。本発明による治療は、対症的又は予防的であり得る。
【０１３７】
慢性気管支炎又はＣＯＰＤの治療における予防効力は、頻度又は重症度の低下により証明され、症状緩和をもたらし、疾患の進行を低減し、肺機能の改善をもたらす。これはさらに、他の対症療法、すなわち症候発作が起こるときそれを制限又は停止させるための治療、例えば抗炎症療法（例えばコルチコステロイド）又は気管支拡張療法の必要性の減少により証明され得る。
【０１３８】
本発明が適用される他の炎症性又は閉塞性気道疾患及び症状としては、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性／成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、特発性肺線維症、線維性肺、気道過敏症、呼吸困難、肺線維症、アレルギー性気道炎症、小気道疾患、肺癌、鎌状赤血球症及び肺高血圧症の患者における急性胸部症候群、並びに他の薬物療法、特に他の吸入薬物療法に起因する気道過敏症の悪化が含まれる。本発明は、例えば急性、アラキドン性、カタル性、クループス性、慢性、又はフチノイド性の気管支炎を含むあらゆるタイプ又は起源の気管支炎の治療にも適用できる。本発明が適用可能なさらなる炎症性又は閉塞性気道疾患には、アルモーシス、炭疽、アスベスト症、胆石症、肥満、シデロシス、珪肺症、タバコ症、及び枯草症を含む、あらゆるタイプ又は起源の塵肺（炎症性の一般に職業性の肺疾患、頻繁に慢性又は急性の気道閉塞を伴い、塵埃の繰り返し吸入により起こる）が含まれる。
【０１３９】
本発明の化合物はまた、喘息、慢性気管支炎、ＣＯＰＤ、中耳炎、及び副鼻腔炎のような根本的な慢性症状を悪化させる呼吸器ウイルス感染の治療にも有用である。治療される呼吸器ウイルス感染症は、中耳炎、副鼻腔炎、又は肺炎などの二次的な細菌感染と関連している可能性がある。
【０１４０】
本発明の化合物はまた、皮膚の炎症症状、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、エリテマトーデス、及び皮膚の他の炎症性又はアレルギー症状の治療にも有用である。
【０１４１】
本発明の化合物はまた、他の疾患又は症状、特に炎症性成分を有する疾患又は症状、例えばアレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、例えばアトピー性、慢性、又は季節性鼻炎、胃腸管の炎症症状、例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性腸疾患、関節リウマチを含む骨及び関節の疾患、乾癬性関節炎及、びアテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、及び急性及び慢性同種移植片拒絶、例えば心臓、腎臓、肝臓、肺、又は骨髄の移植に続いて起こるものの治療に使用することもできる。
【０１４２】
本発明の化合物はまた、内毒素性ショック、糸球体腎炎、脳及び心虚血、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス感染症、及びそれらに伴う悪化、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、ヘリコバクターピロリ関連胃炎、及び癌、特に卵巣癌の増殖の治療にも有用である。
【０１４３】
本発明の化合物はまた、ヒトライノウイルス、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、又はアデノウイルスにより引き起こされる、ヒトのウイルス感染により引き起こされる症状の治療に有用である。本発明の化合物はまた、膵炎の治療にも有用である。
【０１４４】
炎症症状、例えば炎症性気道疾患の阻害における本発明の化合物の有効性は、動物モデル、例えばマウス、ラット、又はウサギモデルなどの、気道炎症又は他の炎症性症状の動物モデルにおいて証明することもでき、これは、例えば、Wada et al, J. Exp. Med 180:1135-40 (1994); Sekido et al, Nature  365:654-57 (1993); Modelska et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med  160:1450-56 (1999); 及び Laffon et al  Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160:1443-49 (1999) に記載されている。
【０１４５】
いくつかの実施態様において、ＣＸＣＲ２により媒介される症状又は疾患、例えば炎症性又はアレルギー性症状、特に炎症性又は閉塞性気道疾患の治療方法であって、治療の必要な被験体、特にヒト被験体に、治療有効量の式（Ａ）、（Ａ１）、（Ａ２）、（Ｉ）、又は（Ｉａ１）の化合物を、本明細書で上述の医薬的に許容し得る塩の形態で投与することを含む方法が、本明細書で提供される。別の態様において本発明は、例えば炎症性又はアレルギー性症状又は疾患、特に炎症性又は閉塞性気道疾患などのＣＸＣＲ２により媒介される症状又は疾患の治療のための薬剤の製造のための、本明細書で上述の医薬的に許容し得る塩の形態の式（Ａ）、（Ａ１）、（Ａ２）、（Ｉ）、又は（Ｉａ１）の化合物の使用を提供する。
【０１４６】
本明細書に記載の式（Ａ）、（Ａ１）、（Ａ２）、（Ｉ）、及び（Ｉａ１）の化合物はまた、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、又は抗鎮咳薬物質などの他の薬物と組合せて、特に閉塞性又は炎症性気道疾患、例えば上記の疾患の治療において、例えばそのような薬剤の治療活性の増強剤として、又はそのような薬剤の必要な投与量又は潜在的な副作用を減少させる手段として、使用される共治療薬としても有用である。本発明の化合物は、固定医薬組成物中で他の原薬と混合してもよく、又は他の原薬の前、同時、又は後に別々に投与してもよい。
【０１４７】
治療すべき疾患及び被験体の症状に応じて、本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射、又は注入、皮下注射、又は移植）、吸入、鼻内、膣内、直腸内、舌下、又は他の投与経路により投与することができ、それぞれの投与経路に適した通常の非毒性の医薬的に許容し得る担体、アジュバント、及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤で配合することができる。本発明はまた、デポー製剤中の本発明の化合物の投与を企図する。
【０１４８】
当業者は、ＣＣＲ６活性を調節する薬剤が、他の治療薬及び／又は化学療法剤又は放射線との治療処方において組み合わせ得ることを理解するであろう。ある場合には、化学療法剤又は放射線の量は、本発明の組成物との組合せなしに提供される場合には治療的ではない量である。当業者であれば、「組み合わせ」は、治療における組み合わせを含むことができることを理解するであろう（すなわち、２つ以上の薬物を混合物として投与されるか、少なくとも同時に、又は異なる時間であるが、両方の薬物が同じ時間に被験者の血流中に存在するように、被験体に導入される）。さらに本発明の組成物は、第２の治療処方の前又は後に、例えば化学療法又は放射線照射の前又は後に投与することができる。
【０１４９】
従って、本発明の化合物は、広範囲の炎症性及び免疫調節性障害及び疾患の予防及び治療に有用である。
【０１５０】
ケモカイン受容体調節を必要とする症状の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、一般に患者体重１ｋｇあたり約０．００１〜１００ｍｇ／日であり、これは単回又は複数回の用量で投与することができる。好ましくは、投与量レベルは約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日であり、より好ましくは約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な投与量レベルは、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投与量は、０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５、又は０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与の場合、組成物は、好ましくは１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で、治療される患者への投与量の対症的調整のために提供される。化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日に１〜２回の処方で投与することができる。
【０１５１】
しかしながら、特定の患者に対する特定の用量レベル及び投与頻度は変化することができ、使用される特定の化ｆ合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用の長さ、被験体の年齢、体重、遺伝的特徴、全身の健康状態、性別、及び食事、並びに投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、並びに治療を受けている被験体の具体的な症状の重篤度を含む様々な要因に依存することを理解されたい。
【０１５２】
炎症、免疫障害、感染、及び癌に関連する疾患及び症状は、本化合物、組成物、及び方法を用いて、治療又は予防することができる。
【０１５３】
本発明の化合物及び組成物は、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、多関節性関節炎、多発性硬化症、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎及び喘息、及び上記の病状を含む、炎症性又は自己免疫性障害、症状、及び疾患などの、目的の症状又は疾患を予防及び治療するための、関連する有用性を有する他の化合物及び組成物と組み合わせることができる。
【０１５４】
例えば、炎症又は自己免疫又は例えば関節炎に関連する骨損失の治療又は予防において、本発明の化合物及び組成物は、抗炎症剤又は鎮痛剤、例えば、アヘン剤アゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、酸化窒素の阻害剤又は酸化窒素の合成の阻害剤、、非ステロイド性抗炎症剤、又はサイトカイン抑制抗炎症剤と、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛薬、スフェンタニル、サンリンダク、テニダップなどの化合物と、組合せて使用することができる。同様に、本化合物及び組成物は、上に列挙した鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２アンタゴニスト（例えば、ラニチジン）、シメチコン、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エフネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又はレボデソキシエフェドリンなどの充血除去剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、又はデキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿薬、鎮静剤又は非鎮静剤の抗ヒスタミン薬、と共に投与することができる。
【０１５５】
同様に、本発明の化合物及び組成物は、本発明の化合物及び組成物が有用である疾患又は症状の治療、予防、抑制、又は改善において使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬物は、そのために一般的に使用される経路及び量で、本発明の化合物又は組成物と同時に又は連続して投与することができる。本発明の化合物又は組成物を１種以上の他の薬物と同時に使用する場合、本発明の化合物又は組成物に加えて、このような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又は組成物に加えて、１種以上の他の有効成分又は治療薬を含むものも含む。別個に又は同じ医薬組成物中で投与される本発明の化合物又は組成物と組み合わされる他の治療薬の例には、特に限定されるものではないが、（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、（ｂ）コルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレニソロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、トリアムシノロン、サルメテロール、サルメテロール、サルブタモール、ホルメテロール；（ｃ）免疫抑制剤、例えばシクロスポリン（シクロスポリンＡ、Sandimmune（登録商標）、Neoral（登録商標））、タクロリヌス（ＦＫ５０６、Prograf（登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、Rapamune（登録商標））、トファシチニブ（Xeljanz（登録商標））、及び他のＦＫ５０６タイプの免疫抑制剤、及びミコフェノレート、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（CellCept（登録商標））；（ｄ）抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えばブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプチリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど；（ｅ）非ステロイド性抗喘息薬（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ザフムルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラカルカスト、ポビルカスト、及びＳＫＢ  １０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）；（ｆ）非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばプロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ニトロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロザン酸、フェンチアザック、フロフェナク、イブフェナク、イソキサパク、オキピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラック）、フェナミン酸誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、及びトルフェナミン酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサル及びフルフェニサル）、オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、及びテノキシカン）、サリチル酸塩（例えば、アセチルサリチル酸及びスフファサラジン）、及びピラゾロン（例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、及びフェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えばセレコキシブ（Celebrex（登録商標））及びロフェコキシブ（Vioxx（登録商標））；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型の阻害剤（ＰＤＥ  ＩＶ）；、（ｉ）金化合物、例えばオラノフェン及びアウロチオグルコース、（ｊ）エタネルセプト（Enbrel（登録商標））、（ｋ）抗体療法、例えばオルトクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（Zenapax（登録商標））、バシリキシマブ（Simulect（登録商標））、及びインフリキシマブ（Remicade（登録商標））、アダリムマブ（Humira（登録商標））、ゴリムマブ（Simponi（登録商標））、リツキシマブ（Rituxan（登録商標））、トシリズマブ（Actemra（登録商標））、（ｌ）ケモカイン受容体の他のアンタゴニスト、特にＣＣＲ５、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ７、ＣＸ3ＣＲ１、及びＣＸＣＲ６、（ｍ）潤滑剤又は皮膚軟化剤、例えばワセリン及びラノリン、（ｎ）角質溶解剤（例えば、タザロテン）、（ｏ）ビタミンＤ3誘導体、例えばカルシポトリエン又はカルシポトリオール（Dovonex（登録商標））、（ｐ）ＰＵＶＡ、（ｑ）アントラリン（Drithrocreme（登録商標））、（ｒ）エトレチネート（Tegison（登録商標））及びイソトレチノイン、及び（ｓ）多発性硬化症治療薬、例えばインターフェロンβ−１β（Betaseron（登録商標））、インターフェロン（β−１α（Avonex（登録商標））、アザチオプリン（Imurek（登録商標）、Imuran（登録商標））、酢酸グラチラマー（Capoxone（登録商標））、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾロン）及びシクロホスファミド、（ｔ）ＤＭＡＲＤＳ、例えばメトトレキセート及びレフルノミド、（ｕ）他の化合物、例えば５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ；ヒドロキシクロロキン；Ｄ−ペニシラミン；代謝拮抗剤、例えばアザチオプリン、６−メルカプトプリン、及びメトトレキセート；ＤＮＡ合成阻害剤、例えばヒドロキシ尿素、及び微小管破壊剤、例えばコルヒチン、及びプロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ（Velcade（登録商標））、（ｖ）ＣＴＬＡ−４、ＰＤ１、又はＰＤ−Ｌ１に対する抗体、が含まれる。本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は変化してもよく、各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効量が使用される。従って例えば、本発明の化合物がＮＳＡＩＤと組み合わされる場合、本発明の化合物とＮＳＡＩＤとの重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明���化合物と他の活性成分との組み合わせは、一般に上記の範囲内であるが、いずれの場合も、各有効成分の有効量を使用すべきである。
【０１５６】
いくつかの実施態様において、ＣＸＣＲ２及び／又はＣＣＲ６が媒介する疾患又は症状の治療を必要とする被験体においてそれらを治療する方法が提供され、この方法は、本開示の化合物又は医薬的に許容し得るその塩の有効量を、又は本開示の化合物を含む医薬組成物を、前記被験体に投与することを含む。いくつかの実施態様において、疾患又は症状は、急性又は慢性の炎症性障害である。いくつかの実施態様において、疾患又は症状は、乾癬、ドライアイ疾患、アテローム性動脈硬化症、円板状エリテマトーデス、関節リウマチ、狼瘡、放射線誘発線維性肺疾患、自己免疫性水疱性皮膚症（ＡＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患、又はオゾン誘導性気道炎症である。いくつかの実施態様において、急性又は慢性の炎症性障害は乾癬である。
【０１５７】
いくつかの実施態様において、疾患は癌である。いくつかの実施態様において、癌は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、パジェット様細網症、セザリー症候群、肉芽腫様弛緩皮膚、リンパ腫様丘疹症、慢性苔癬状粃糠疹、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、ＣＤ３０＋皮膚Ｔ細胞リンパ腫、続発性皮膚ＣＤ３０＋大細胞リンパ腫、非菌状息肉腫ＣＤ３０皮膚大Ｔ細胞リンパ腫、多形性Ｔ細胞リンパ腫、レナートリンパ腫、皮下Ｔ細胞リンパ腫、血管中心リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、頭頸部腫瘍；扁平上皮癌、横紋筋肉腫、ルイス肺癌（ＬＬＣ）、非小細胞肺癌、食道扁平上皮癌、食道腺癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、胃癌、前立腺小細胞神経内分泌癌（ＳＣＮＣ）、肝臓癌、膠芽細胞腫、肝臓癌、口腔扁平上皮癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、肝内胆管癌、肝細胞癌、骨癌、転移、及び鼻咽頭癌から成る群から選択される。いくつかの実施態様において、疾患は結腸直腸癌である。いくつかの実施態様において、疾患は皮膚Ｔ細胞リンパ腫である。
【０１５８】
いくつかの実施態様において、化合物は、単独で、又は１つ以上の他の抗癌療法と組み合わせて使用される。いくつかの実施態様において、化合物は、細胞傷害性化学療法、抗癌ワクチン、抗腫瘍ワクチン、抗免疫サイトカイン療法、免疫サイトカイン療法、チェックポイント阻害剤、及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞受容体、遺伝子導入療法の１つ以上と組み合わせて使用される。いくつかの実施態様において、化合物は、少なくともチェックポイント阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施態様において、化合物は、ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２）、ＰＤ−１（ＣＤ２７９）、ＰＤＬ−１（ＣＤ２７４）、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３（ＣＤ２２３）、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＢＴＬＡ、ＰＤ−１Ｈ、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ９６，４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ（ＣＤ１３７Ｌ）、ＧＡＲＰ、ＣＳＦ−１Ｒ、Ａ２ＡＲ、ＣＤ７３、ＣＤ４７、トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）、又はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性をブロックする化合物の１種以上のと組合せて使用される。いくつかの実施態様において、化合物は、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、４−１ＢＢ、ＩＣＯＳ、ＳＴＩＮＧ、又はＣＤ４０のアゴニストの１つ以上と組み合わせて使用される。
【０１５９】
いくつかの実施態様において、本開示の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩及び／又はプロドラッグ、又は本開示の組成物は、結腸直腸癌、転移、進行性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、膵臓癌、非ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、パジェット様細網症、セザリー症候群、肉芽腫様弛緩皮膚、リンパ腫様丘疹症、慢性苔癬状粃糠疹、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、ＣＤ３０＋皮膚Ｔ細胞リンパ腫、続発性皮膚ＣＤ３０＋大細胞リンパ腫、非菌状息肉腫ＣＤ３０皮膚大Ｔ細胞リンパ腫、多形性Ｔ細胞リンパ腫、レナートリンパ腫、皮下Ｔ細胞リンパ腫、血管中心リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、ドライアイ疾患、アテローム性動脈硬化症、又は円板状エリテマトーデスを治療するために投与される。
【０１６０】
いくつかの実施態様において、本開示の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩及び／又はプロドラッグ、又は本開示の組成物は、インスリン依存性糖尿病、膀胱炎、膵島細胞移植拒絶反応、腎臓移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、肺移植拒絶、ＣＯＰＤ、又はインフルエンザを治療するために投与される。
【０１６１】
いくつかの実施態様において、本開示の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩及び／もしくはプロドラッグ、又は本開示の組成物は、メラノーマ、膠芽細胞腫、食道腫瘍、鼻咽頭癌、ブドウ黒色腫、リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔大Ｂ細胞リンパ腫、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、髄膜腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟部肉腫、肉腫、敗血症、胆道腫瘍、基底細胞癌、胸腺新生物、甲状腺癌、副甲状腺癌、子宮癌、副腎癌、肝臓感染、メルケル細胞癌、神経腫瘍、濾胞中心部リンパ腫、結腸癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、慢性又は急性白血病、例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群、皮膚又は眼内悪性黒色腫、腎細胞癌、小細胞肺癌、肺癌、中皮腫、乳癌、扁平上皮性非小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非扁平ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌、膵臓癌、膵管癌、頭頸部扁平上皮癌、頭頸部癌、胃腸管、胃癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肛門領域の癌、精巣癌、ファロピオ管の癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、尿道眼、陰茎癌、膀胱癌、腎臓癌、尿管癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹腺腫、下垂体腺腫、類表皮癌、アベストーシス、癌腫、腺癌、乳頭状癌腫、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌、転移性細胞癌、絨毛癌、セミノーマ、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、多形腺腫、肝細胞乳頭腫、腎臓管状腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、及び／又は線維腫を治療するために投与される。
【０１６２】
併用療法
本開示の化合物は、単独で、又は１つ以上の他の薬物と一緒に供給することができる。可能性のある組み合わせパートナーは、追加の抗血管新生因子、及び／又は化学療法剤（例えば、細胞傷害剤）、又は放射線、癌ワクチン、免疫調節剤、チェックポイント阻害剤、抗血管剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、アポトーシス誘導物質、アルキル化剤、ニトロソ尿素剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、ホルモン拮抗剤、アロマターゼ阻害剤、Ｐ−糖タンパク質阻害剤、白金錯体誘導体、抗線維剤、放射線療法、放射線治療薬、及び遺伝子発現調節剤を含む。
【０１６３】
別個に又は同じ医薬組成物中で投与される、本開示の化合物又は組成物と組み合わせることができる他の治療薬の例には、特に限定されるものではないが、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＣＲ１１、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、ＣＸ３ＣＲ１、ＣｈｅｍＲ２３、Ｃ５ａＲ、Ｃ５ａ、及びＣ５のモジュレーター、又はそれらの任意の組合せが含まれる、いくつかの実施態様において、モジュレーターはアンタゴニストである。
【０１６４】
別個に又は同じ医薬組成物中で投与される、本開示の化合物又は組成物と組み合わせることができる他の治療薬の例には、特に限定されるものではないが、治療用抗体、二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）、ウイルス、腫瘍溶解性ウイルス、遺伝子改変体又はＣＲＩＳＰＲなどのエディター（ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼ又は合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ＣＡＲ（キメラ抗原受容体）、T細胞免疫療法剤、サイトカイン、ワクチン、ワクチンアジュバント、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、インターフェロン−ａ、ベータ、又はガンマ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−１２、ポリ（Ｉ：Ｃ）、ＣＰＧ、シクロホスファミド、シクロホスファミドの類似体、抗ＴＧＦ及びイマチニブ（Gleevac）、有糸分裂阻害剤、キナーゼ阻害剤、パクリタキセル、スニチニブ（Sutent）、抗血管新生剤、アロマターゼ阻害剤、レトロゾール、Ａ２ａアデノシン受容体（Ａ２ＡＲ）アンタゴニスト、アデノシン受容体モジュレーター、Ａ３アデノシン受容体モジュレーター、血管新生阻害剤、アントラサイクリン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、ＴＬＲ４アンタゴニスト、ＩＬ−１８アンタゴニスト、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、Ｅｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤；Ｅｒｂｂ４チロシンキナーゼ受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮細胞増殖因子アンタゴニスト、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、Ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＮＫ細胞受容体モジュレーター、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＡＲＴ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ２阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ３阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレーター、ジヒドロピリミジン脱水素酵素阻害剤、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレーター、ムチン１阻害剤、ムチン阻害剤、セクレチンアゴニスト、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンドモジュレーター、ＩＬ１７遺伝子刺激因子、インターロイキン１７Ｅリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンＧ１阻害剤、チェックポイント阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、Ａｌｋ−５タンパク質キナーゼ阻害剤、結合組織成長因子リガンド阻害剤、Ｎｏｔｃｈ−２受容体アンタゴニスト、Ｎｏｔｃｈ−３受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激因子、ＭＥＫ−１タンパク質キナーゼ阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２タンパク質キナーゼ阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦ受容体モジュレーター；ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター、メソテリンモジュレーター、アスパラギナーゼ刺激因子、ＣＳＦ２遺伝子刺激因子、カスパーゼ−３刺激因子；カスパーゼ−９刺激因子、ＰＫＮ３遺伝子阻害剤、ヘッ��ホッグタンパク質阻害剤；平滑化受容体アンタゴニスト、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、チミジンキナーゼ刺激因子、ＣＤ２９モジュレーター、フィブロネクチンモジュレーター、インターロイキン−２リガンド、セリンプロテアーゼ阻害剤、Ｄ４０ＬＧ遺伝子刺激因子；ＴＮＦＳＦ９遺伝子刺激因子、２オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体アンタゴニスト、Ｅｒｂｂ３チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンＣＣＫ２受容体アンタゴニスト、ウィルムス腫瘍タンパク質モジュレーター、ＲａｓＧＴＰａｓｅモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＲａｆＢタンパク質キナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａモジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、４−１ＢＢ阻害剤、４−１ＢＢＬ阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ４阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＨＶＥＭ阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＮＫＧ２Ａ阻害剤、ＧＡＬ９阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＰＤ−１Ｈ阻害剤、ＰＤ９６阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＫＩＲ阻害剤、２Ｂ４阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、ＣＤ６６ｅモジュレーター、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、結合組織成長因子リガンド阻害剤、Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、デュアルＪａｋ１／Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２刺激因子、成長ホルモン受容体アンタゴニスト、ガレクチン−３阻害剤、チェックポイントキナーゼ２モジュレーター、ナトリウムグルコーストランスポーター−２阻害剤、エンドセリンＥＴ−Ａアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、エンドセリンＥＴ−Ｂアンタゴニスト、アドバンスドグリコシル化生成物受容体アンタゴニスト、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、Ｇタンパク質共役胆汁酸受容体１アゴニスト、アルドースレダクターゼ阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、プロスタノイド受容体アンタゴニスト、ＦＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＴＧＦベータアンタゴニスト、Ｐ３タンパク質モジュレーター、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦ−１受容体アンタゴニスト、プロテインチロシンホスファターゼベータ阻害剤、Ｔｅｋチロシンキナーゼ受容体刺激因子、ＰＤＥ５阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、Ｉ−カッパＢキナーゼ阻害剤、ＮＦＥ２Ｌ２遺伝子刺激因子、核因子カッパＢ阻害剤、ＳＴＡＴ３遺伝子阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ１阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ４阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、レニン阻害剤、ＦＵＲＩＮ遺伝子阻害剤、ＭＥＫＫ−５タンパク質キナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、インテグリンアルファ−Ｖ／ベータ−３アンタゴニスト、インスリン増感剤、カリクレイン１モジュレーター、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、補体Ｃ３モジュレーター、チューブリン結合剤、マクロファージマンノース受容体１モジュレーター、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激因子、デニロイキンジフチトックス、ベキサロテン、ボリノスタット、ロミデプシ��、プララトレキセート、プレドニゾン、プレドニゾロン、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ９６６４、ＣＣＸ２５５３、ＣＣＸ２９９１、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ２２４、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、ＣＣＸ８３２、ＣＣＸ１６８、ＣＣＸ１６８−Ｍ１、バビツキシマブ、ＩＭＭ−１０１、ＣＡＰ１−６Ｄ、レキシン−Ｇ、ゲニステイン、ＣＶａｃ、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ、ＰＣＩ−２７４８３、ＴＧ−０１、モセチニスタット、ＬＯＡｄ−７０３、ＣＰＩ−６１３、アプモスタット、ＣＲＳ−２０７、ＮｏｖａＣａｐｓ、トラメチニブ、Ａｔｕ−０２７、ソニデギブ、ＧＲＡＳＰＡ、トラベルセン、ナストラゼピド、Ｖａｃｃｅｌｌ、オレゴボマブ、イスチラツマブ、レファメチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスマブ、ペグ化ヒアルロニダーゼ、バリチニブ、アグラチマジェンベサノヴェク、ＧＢＳ−０１、ＧＩ−４０００、ＷＦ−１０、ガルニセルチブ、アファチニブ、ＲＸ−０２０１、ＦＧ−３０１９、ペルツズマブ、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、セリネクソー、グルホスファミド、ビルリジン、イリジウム（９０Ｙ）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパントセル−Ｌ、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム＋フォリナ酸カルシウム、オラパリブ、イブルチニブ、ピラルビシン、Ｒｈ−Ａｐｏ２Ｌ、テルトモチド、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、マシチニブ、レキシン−Ｇ、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキセート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキセート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、グリベック、アバスチン、ベクチビックス、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アムホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ９２９１、ＢＣＧライブ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デキサゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、塩酸ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノオン、エピルビシン、��ポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、 酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン。ナブ−パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、ドルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ＫＹ−１００３、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタン、ＰＢＩ−４０５０、バリシチニブ、ＧＳＫ−２５８６８８１、ロサルタン、ダパグリフロジンプロパンジオール、ペグビソマント、ＧＲ−ＭＤ−０２、カナグリフロジン、イルベサルタン、ＦＧ−３０１９、アトラセンタン、フィネレノン、スパルセンタン、ボセンタン、デフィブロチド、フィマサルタン、アゼリ
ラゴン、ピリドキサミン、コルチコトロピン、ＩＮＴ−７６７、エパルレスタット、トピロスタット、ＳＥＲ−１５０−ＤＮ、ピルフェニドン、ＶＥＧＦＲ−１  ｍＡｂ、ＡＫＢ−９７７８、ＰＦ−４８９７９１、ＳＨＰ−６２７、ＣＳ−３１５０、イミダプリル、ペリンドプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ゾフェノプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、トランドラプリル、シラザプリル、フォシノプリル、ラミプリル、バルドキソロンメチル、イルベサルタン＋プロパゲマニウム、ＧＫＴ−８３１、ＭＴ−３９９５、ＴＡＫ−６４８、ＴＡＫ−２７２、ＧＳ−４９９７、ＤＷ−１０２９Ｍ、ＡＳＰ−８２３２、ＶＰＩ−２６９０Ｂ、ＤＭ−１９９、レイン、ＰＨＮ−０３３、ＧＬＹ−２３０、及びサプロプテリン、スロデキシド、リリルマブ、ＩＰＨ−４１０２、ＩＰＨ−２１０１、ＩＭＰ−３２１、ＢＭＳ−９８６０１６、ＭＧＤ−０１３、ＬＡＧ−５２５、ヅルバルマブ、モナリズマブ、ＭＣＬＡ−１３４、ＭＢＧ−４５３、ＣＡ−１７０、ＡＵＰＭ−１７０、ＡＵＰＭ−１７０、ＡＵＰＭ−３２７、レスミノスタット、イピリムマブ、ＢＧＢ−Ａ３１７、トレメリムマブ、ＲＥＧＮ−２８１０、ＡＺＤ−５０６９、マシチニブ、ビニメチニブ、トラメチニブ、ルキソリチニブ、ダブラフェニブ、リナクロチド、イピリムマブ、アパチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、パゾパニブ、ベリノスタット、パニツムマブ、グアデシタビン、ビスモードジブ、ベムラフェニブ、ダサチニブ、トレメリムマブ、ベバシズマブ、オキサリプラチン、アフリベルセプト、バンデタニブ、エベロリムス、サリドマイド、ベリパリブ、エンコラフェニブ、ナパブカシン、アルペリジブ、アキチニブ、セジラニブ、ネチツムマブ、ラムシルマブ、イロフルベン、トリフルリジン＋チピラシル、ドナフェニブ、パクリチニブ、ペキサスチモジン、デパシレプベク、チバンチニブ、ＧＮＲ−０１１、タラポルフィン、ピクリデノソン、デシタビン、ガニトマブ、パノビノスタット、リンタトリモド、ポルマコキシブ、レボフォリネート、ファミチニブ、ボツムマブ、チボザニブ、エンチノスタット、プリチデプシン、レフィトリモド、ＯＳＥ−２１０１、ビテスペン、ＴｒｏＶａｘ、ブロモクリプチン、ミドスタウイン、フォスブレブリン、フルキンチニブ、ガネテスピブ、ブリバニブ、アンロチニブ、Ｌ１９−ＴＮＦ−アルファ、ラコツモマブ、ノバフェロン、ラルチトレキセド、エンザスタウリン、ＧＭ−ＣＴ−０１、アルシツモマブ、デニロイキンジフチトクス、ベキサロテン、ボリノスタット、ロミデプシン、プララトレキサート、プレドニゾン、プレドニゾロン、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１６５】
別個に又は同じ医薬組成物中で投与される、本開示の化合物又は組成物と組み合わせることができる他の治療薬の例には、特に限定されるものではないが、ＭＰ−１０３２、セクキヌマブ、ベタメタゾン、シクロスポリン、セルトリズマブ、セルトリズマブペゴル、ＶＴＰ−４３７４２、ビメキズマブ、ＧＳＫ−２９８２７７２、アミセリモド、ＫＤ−０２５、ウステキヌマブ、エタネルセプト、グセルクマブ、アプレミラスト、フマル酸ジメチル＋エチル水素フマレートカルシウム＋エチル水素フマレートマグネシウム＋エチルフマレート水素亜鉛、インフリキシマブ、リサンキズマブ、イクゼキズマブ、モメタゾン、ブロダルマブ、アダリムマブ、トファシチニブ、オロパタジン、タザロテン、フマル酸ジメチル、豚鞭虫（Trichuris suis ova）、ＢＴＴ−１０２３、ボクロスポリン、セレレジシブ、ＩＮＶ−１０３、ピクリデノソン、ＧＲ−ＭＤ−０２、ＰＲＸ−１６７７００、ＬＹＣ−３０９３７ＥＣ、ナミルマブ、ＬＹ−３０７４８２８、ＬＥＯ−３２７３１、アシトレチン、カルシポトリオール、ＷＢＩ−１００１、プロピオン酸クロベタゾール、ベタメタゾン、ＺＰＬ−３８９、ベルチリムマブ、ＡＫＰ−１１、ＺＰＬ−５２１、クリサボロール、ＣＬＳ−００８、ＩＭＯ−８４００、ブレセルマブ、カルシポトリオール、ティルドラキスマブ、ＫＸ−０１、１８Ｃ３、ＤＳＸＳ−１４１１、ＤＬＸ−１０５、レメチノスタット、プルリゾル、Ｓ−４１４１１４、ＧＬＧ−８０１、イネカルシトール、マキサカルシトール＋ベタメタゾン、ＴＡＢ−０８、アレファセプト、ウロベタゾール、トレフォラント、カルシポトリオール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、トレガリツマブ、ＣＪＭ−１１２、ネイフリズマブ、吉草酸ベタメタゾン、Ｐ−３０７２、Ｐ−３０７３、メトトレキセート、ＧＳＫ２９８１２７８Ａ、カルシポトリオール＋ジプロピオン酸ベタメタゾン、ＬＥＯ−１２４２４９、ＡＶＸ−００１、カルシポトリオール＋ジプロピオン酸ベタメタゾン、フマル酸ジメチル、プロピオン酸ハロベタゾール＋タザロテン、カルシポトリオール、カルシポトリオール＋ベタメタゾン、アリトレチノイン、ＤＦＤ−０６、ローズベンガルナトリウム、Ｃ−８２、ＴＵ−２１００、ＣＴ−３２７、ペフカルシトール、フルオシノニド、プロピオン酸クロベタゾール＋トレチノイン、ＧＫ−６６４−Ｓ、タザロテン＋ベタメタゾン、イトリズマブ、吉草酸ベタメタゾン、ＩＭＯ−３１００、ＰＵＲ−０１１０、ＬＥＯ−２９１０２、オリロチモド、マキサカルシトール、ＩＲ−５０２、ニコチン酸ミリスチル、アガニルセン、メトトレキセート、モメタゾンフロエート、ＢＣＧポリサッカライド＋核酸注射、コハク酸リチウム、オリロチモド、ＬＡＳ−４１００４、カルシトリオール、ＧＭＤＰ、モメタゾンフロエート、ＭＯＬ−４２４９、アミノプテリン、タカルシトール、ジスラノール、ハロメタゾン、アナプソス、オシメルチニブ、及びＡＧＥＮ−１８８４が挙げられる。
【０１６６】
キットとパッケージ
用語「キット」及び「医薬キット」は、１つ以上の適切な容器に、１つ以上の医薬組成物、及びそれらの使用説明書を含む市販のキット又はパッケージを指す。１つの実施態様において、式（Ａ）、（Ａ１）、（Ａ２）、（Ｉ）、又は（Ｉａ１）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、その投与のための説明書を含むキットが提供される。１つの実施態様において、式（Ａ）、（Ａ１）、（Ａ２）、（Ｉ）、又は（Ｉａ１）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩を、１つ以上（例えば、１、２、３、１若しくは２、又は１〜３）の追加の治療薬、及びそれらの投与のための説明書と、組み合わせて含むキットが提供される。
【０１６７】
１つの実施態様において、本開示の化合物は複数の投与単位に配合され、これらは単一パッケージに包装される。単一パッケージは、特に限定されるものではないが、瓶、小児用安全瓶、アンプル、及びチューブを包含する。１つの実施態様において、本開示の化合物及び任意に追加される治療薬は投与単位に配合され、すべての単一の投与単位が単一パッケージに個別に包装される。このような個々に包装された単位は、特に限定されるものではないが、液体形態、固体形態、粉末形態、顆粒形態、発泡性粉末若しくは錠剤、硬質若しくは軟質カプセル、エマルジョン、懸濁液、シロップ、座薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶液、口腔パッチ、薄膜、経口ゲル、チュアブル錠、チューインガム、及び使い捨て注射器を含む任意の形態の医薬組成物を含み得る。このような個々に包装された単位は、紙、ボール紙、板紙、金属箔、及びプラスチック箔、例えばブリスターパックのうちの１つ以上からなるパッケージ内で組み合わせることができる。１つ以上の投与単位は１日に１回又は数回投与することができる。１つ以上の投与単位は１日に３回投与することができる。１つ以上の投与単位を１日に２回投与することができる。１つ以上の投与単位を１日目に投与し、１つ以上の投与単位を翌日以降に投与することができる。
【０１６８】
一般的な合成手順
本実施態様はまた、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の調製に有用なプロセス及び中間体に関する。
【０１６９】
実施態様の方法において有用な例示的な化学物質が、本明細書に記載の一般的調製のための例示的合成スキーム及びそれに続く具体例を参照して説明される。本明細書中の種々の化合物を得るために、所望の生成物を得るために適宜保護が有るか無いかにかかわらず、最終的に所望される置換基が反応スキームを通じて運ばれるように、出発物質を適切に選択することができることを、当業者は認識するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを介して使用され、所望の置換基で適宜置換され得る適切な基を使用することが、必要であるか又は望ましいことがあり得る。さらに当業者は、以下のスキームに示される変換が、特定のペンダント基の官能基と適合する任意の順序で実施され得ることを認識するであろう。
【０１７０】
本開示の化合物の代表的な合成法は、以下のスキーム及び以下の特定の実施例に記載される。スキーム１及び２は、本開示のさらなる実施態様として提供され、式（Ａ）、（Ａ１）、（Ａ２）、（Ｉ）、及び（Ｉａ１）の化合物を含む本開示の化合物を調製するために、及び式（Ａ）、（Ａ１）、（Ａ２）、（Ｉ）、及び（Ｉａ１）を有する追加の化合物を調製するために使用される一般的方法を例示する。この方法は、多種多様な官能基に適合する。
【化２２】
2018538266.tif 000024
【０１７１】
Ｂ１のアミノ基を３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオンと反応させてＢ２を得ることができる。次にＢ２をＢ３のアミノ基と反応させてＢ４を得ることができる。
【化２３】
2018538266.tif 000025
【０１７２】
Ｂ７は、Ｂ６中のシアノ基の還元により、例えば水素化により、続いて環化により得ることができる。あるいは、Ｂ５（Ｘはハロゲン又はトシレートのような脱離基を表し、Ｒはアルキル基である）をＮＨ3と反応させて、環化生成物Ｂ７を形成することができる。Ｂ７をＨＮＯ3と反応させて、硫酸などの酸の存在下でニトロ基を導入して、Ｂ８を得ることができる。次に、例えば水素化によるＢ８中のニトロ基の還元は、Ｂ９を提供することができる。
【実施例】
【０１７３】
以下の実施例は、請求項に係る発明を説明するために提供されるが、これを限定するものではない。
【０１７４】
以下で使用される試薬及び溶媒は、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA）などの商業的供給業者から得ることができる。1Ｈ−ＮＭＲは、Varian Mercury 400MHz  ＮＭＲ分光計で記録された。重要なピークがＴＭＳに対して示され、多重度の順（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項）及びプロトン数で表に示される。質量分析結果は、質量対電荷の比率、それに続く各イオンの相対量（カッコ内）として報告される。表では、最も一般的な原子同位体を含むＭ＋Ｈ（又は、記載のようにＭ−Ｈ）イオンについて、単一のｍ／ｅ値が報告される。同位体パターンは、すべての場合で、予測される式に対応する。電子噴霧イオン化（ＥＳＩ）質量分析は、Hewlett-Packard MSD 電子噴霧質量分析計で、試料供給のためのAgilent Zorbax SB-C18，２．１×５０ｍｍ、５μｍカラムを備えたＨＰ１１００  ＨＰＬＣを用いて行った。通常、分析物をメタノールに０．１ｍｇ／ｍＬで溶解し、供給溶媒を用いて１マイクロリットルを質量分析計に注入し、１００〜１５００ダルトンでスキャンした。すべての化合物は、供給溶媒としてアセトニトリル／１％ギ酸を含む水を使用して、陽性ＥＳＩモードで分析することができた。以下に示す化合物は、供給系としてアセトニトリル／水中の２ｍＭのＮＨ4ＯＡｃを用いて、負のＥＳＩモードで分析することもできる。
【０１７５】
以下の略語が、実施例及び本明細書を通して使用される：
ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＢＯＣ2Ｏ、ジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート又はＢＯＣ無水物；ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；ＨＢＴＵ、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸；ｄｐｐｆ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；Ｐｄ2（ｄｂａ）3、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＰ、フタル酸ジメチル；Ｍｅ、メチル；Ｅｔ、エチル；ＤＣＭ、ジクロロメタン。
【０１７６】
本発明の範囲内の化合物は、当業者に公知の様々な反応を用いて、以下に記載するように合成することができる。当業者であれば、本発明の標的化合物を合成するために別の方法を用いることができこと、そしてこの文献の本文に記載されているアプローチは網羅的ではないが、目的の化合物に広く適用可能で実用的な経路を提供することを認識するであろう。
【０１７７】
この特許で請求された特定の分子は、異なる鏡像異性体及びジアステレオ異性体の形態で存在することができ、これらの化合物のそのような変異体の全てが特許請求される。
【０１７８】
本明細書において重要な化合物を合成するために使用される実験手順の詳細な説明は、それらを同定する物理的データ並びにそれらに関連する構造的描写により記載される分子をもたらす。
【０１７９】
当業者はまた、有機化学における標準的な処理操作中に、酸及び塩基が頻繁に使用されることを認識するであろう。親化合物の塩が必要な固有の酸性度又は塩基性度を有する場合、そのような化合物が、この特許に記載されている実験操作中に生成されることがある。
実施例１
【０１８０】
３−［［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ］−４−エトキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化２４】
2018538266.tif 000026
【０１８１】
工程ａ：機械的撹拌器を備えた５Ｌの３口丸底フラスコに、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００ｇ、０．８２５モル）、２，２−ジメチルプロパナール（７８．２ｇ、０．９０７モル）、及びチタンテトラエトキシド（４１４．１ｇ、１．８１５モル）のジクロロメタン（１．５Ｌ）溶液を加えた。反応混合液を室温で１２時間撹拌し、次に硫酸ナトリウム十水和物（２６０ｇ）、次にセライト（５００ｇ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、セライトで濾過して、ジクロロメタン（１Ｌ）で濯いだ。濾液を真空下で濃縮し、真空下で一晩乾燥して［Ｎ（Ｅ）、Ｓ（Ｒ）］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピリデン）−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１５０ｇ、９６％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1 H), 1.10 (s, 9H), 1.08 (s, 9 H); MS: (ES) m/z、C19H19NOSの計算値 [M+H]+ 190.1,  実測値 190.1。
【０１８２】
工程ｂ：添加ロートを備えた１Ｌの３口フラスコに、２−メチルフラン（３１．１ｍＬ、３４５．１ミリモル、１．５当量）及び無水Ｅｔ2Ｏ（３００ｍＬ）を添加し、次に氷浴中で冷却した。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１２０ｍＬ、２９９ミリモル、１．３当量）を約３５分間かけて滴下して加えた。混合液を０℃で３０分間、次に室温で４０分間撹拌し、次に再び０℃に冷却した。固体臭化マグネシウム×Ｅｔ2Ｏ（７７．２ｇ、２９９．１ミリモル、１．３当量）を加え、混合液を０℃で３０分間、次に室温で２０分間撹拌した。
【０１８３】
機械的撹拌器び内部温度計を備えた５Ｌの３口フラスコ中で、工程ａからのイミン（４３．５ｇ、２３０．１ミリモル）を無水トルエン（１．２Ｌ）に溶解し、これを−７０℃の内部温度に冷却した。上の段落からのリチウム塩溶液を、内部温度を−７０〜−６７．８℃に保ちながら５６分かけて加えた。添加後、反応混合液を−７０℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。反応混合液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）でゆっくり反応を停止させ、次に室温で１５分間撹拌した。有機層を分離し、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去してオレンジ色の油状物を得た。この粗生成物をヘキサン（５００ｍＬ）に溶解し、−２０℃で一晩結晶化させて、黄色の固体を得た。この固体を濾過し、母液から溶媒を留去し、ヘキサン（５０ｍＬ）から再度結晶化させて、生成物（５１．９ｇ、８３％）を純粋なジアステレオ異性体として得た。MS: (ES) m/z、C14H26NO2Sの計算値 [M+H]+ 272.2,  実測値 272.2。
【０１８４】
工程ｃ：前工程からのＮ−［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（５１．９ｇ、１９１．５ミリモル）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、次にエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ（１９１．５ｍＬ、３８３．０ミリモル、２当量）を加えた。冷却浴を除去し、反応混合液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物に無水エーテル（３００ｍＬ）を加えた。得られた混合液を濾過した。固体に、水（１００ｍＬ）及び１Ｍ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を加えた。生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去して黄色の油状物（２７．２ｇ、８５％）を得た。MS: (ES) m/z、C10H15Oの計算値 [(M-NH3)+H]+ 151.1,  実測値 151.1。
【０１８５】
工程ｄ：３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１５．９ｇ、９３．５ミリモル、１．０５当量）を無水エタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。次に、無水エタノール（５０ｍＬ）中の（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロパン−１−アミン（１４．９ｇ、８９．０ミリモル）の溶液を滴下して加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。過剰の溶媒を留去し、固体が沈殿するまでヘキサン（５００ｍＬ）と共に残留物を撹拌した。固体を濾過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥して、標題化合物（２４．４ｇ、９４％）を得た。MS: (ES) m/z、C16H22NO4の計算値 [M+H]+ 292.1,  実測値 292.1。
実施例２
【０１８６】
２−［４−クロロ−７−［［２−［［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］安息香酸の合成
【化２５】
2018538266.tif 000027
【０１８７】
工程ａ：濃Ｈ2ＳＯ4（５００ｍＬ）中の３−クロロ−２−メチル−安息香酸（１００．０ｇ、０．５８６モル）を含有する４Ｌの三角フラスコを氷浴で冷却した。７０％ＨＭＯ3（４５．２ｍＬ、０．７０３モル、１．２当量）を滴下して加え、反応混合液を０℃で２時間撹拌し、次に慎重に氷で急冷し、冷水で４Ｌに希釈した。白色の固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥（１２７ｇ、定量的）して、３−クロロ−２−メチル−６−ニトロ−安息香酸と３−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−安息香酸を３：１の比で得た。MS: (ES) m/z、C8H5ClNO4 の計算値 [M-H]- 214.0,  実測値 214.0。
【０１８８】
工程ｂ：前の工程からの異性体酸の混合液（５０ｇ、２３２．０ミリモル）を無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、無水炭酸ナトリウム（２７．０ｇ、２５５．２ミリモル、１．１当量）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１５．９ｍＬ、２５５．２ミリモル、１．１当量）を加え、室温で３時間撹拌を続けた。反応混合液を水（１．２Ｌ）で希釈し、生成物をＥｔ2Ｏ（３×２５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を食塩水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去して、黄色の油状物状物（４９．７ｇ、９３％）を得た。
【０１８９】
工程ｃ：前の工程からの異性体エステルの混合液（４９．７ｇ、２１６．５ミリモル）をＣＣｌ4（４００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５７．８ｇ、３２４．７ミリモル、１．５当量）を添加し、続いて過酸化ベンゾイル（１０．４ｇ、４３．２ミリモル、０．２０当量）を加えた。反応混合液を還流下で一晩撹拌し、次に室温に冷却し、濾過した。濾液から溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００：０〜９：１のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色の固体を単一異性体として得た（４４．１ｇ、６６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。
【０１９０】
工程ｄ：無水アセトニトリル中の前の工程からの生成物（６１６ｍｇ、２ミリモル）、アントラニル酸メチル（３０２ｍｇ、２ミリモル）、及びＫ2ＣＯ3（５５３ｍｇ、４ミリモル）の懸濁液を、密閉した４０ｍＬの反応バイアル中で８５℃で一晩加熱した。次に反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、未環化粗生成物（８００ｍｇ）を得た。この粗生成物を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、１２０℃に一晩加熱して、環化生成物を得た。これを酢酸エチルで希釈し、水及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（３５０ｍｇ、５０％）を得た。MS: (ES) m/z、C16H11ClN2O5 の計算値  [M+H]+ 347.0,  実測値 347.0。
【０１９１】
工程ｅ：室温のエタノール中の２−（４−クロロ−７−ニトロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）安息香酸メチル（３４７ｍｇ、１ミリモル）の撹拌混合液に、鉄粉末（２２４ｍｇ、４ミリモル）、次にジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ、８ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、２−（７−アミノ−４−クロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）安息香酸メチルを黄色粉末として得た（２００ｍｇ、０．６３ミリモル、６３％）を得た。MS: (ES) m/z、C16H13ClN2O3の計算値 [M+H]+ 317.0,  実測値 317.0。
【０１９２】
工程ｆ：ジクロロメタン中の２−（７−アミノ−４−クロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）安息香酸メチル（１０９ｍｇ、０．３４ミリモル）と３−［［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ］−４−エトキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１００ｍｇ、０．３４ミリモル）の混合液を０℃で撹拌し、トルエン中の２Ｍトリメチルアルミニウム溶液（０．６８ｍＬ、１．３６ミリモル）を加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し、次に室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却し、５％塩酸溶液で反応を停止させ、水で希釈し、次に酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、２−［４−クロロ−７−［［２−［［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］安息香酸メチルを黄色の固体として得た（６５ｍｇ、０．１２ミリモル、３４％）。MS: (ES) m/z、C30H28ClN3O6 の計算値 [M-H]+ 560.0,  実測値 560.0。
【０１９３】
工程ｇ：テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２−［４−クロロ−７−［［２−［［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］安息香酸メチル（５６ｍｇ、０．１ミリモル）、メタノール（０．１ｍＬ）、及び水（０．１ｍＬ）の溶液に、過剰の水酸化リチウムを加えた。得られた混合液を室温で１時間撹拌した。反応液を５％塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、２−［４−クロロ−７−［［２−［［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］安息香酸を黄色の固体として得た（３０ｍｇ、０．０５ミリモル、５０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1 H), 9.06 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.65-7.41 (m, 5 H), 6.10 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.95 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.03 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.80 (dd, J = 20, 10 Hz, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H). MS: (ES) m/z、C29H26ClN3O6 の計算値 [M-H]- 546.0,  実測値 546.0。
実施例３
【０１９４】
３−［［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ］−４−［（５−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
【化２６】
2018538266.tif 000028
【０１９５】
工程ａ：５００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチル（４８ｇ、２０６ミリモル）、シアン化銅（３７ｇ、４１２ミリモル）、及びＤＭＦ（２００ｍＬ）を入れた。混合液を１１０℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。エーテル（１．５Ｌ）とセライト（１００ｇ）を加え、混合液を室温で３０分間撹拌した。固体を濾過し、濾液を食塩水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、所望の生成物を無色の固体として得た（３１ｇ、８４％）。MS: (ES) m/z、C9H7FNO2 の計算値 [M+H]+ 180.1,  実測値 180.1。
【０１９６】
工程ｂ：メタノール（２００ｍＬ）中の２−シアノ−５−フルオロ安息香酸メチル（１０ｇ、５６ミリモル）の溶液に、室温で１０％Ｐｄ−Ｃ（１．０ｇ）を加えた。得られた混合液を水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合液をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物を無色の固体として得た（８．０ｇ、９０％）。MS: (ES) m/z、C8H7FNOの計算値 [M+H]+ 152,  実測値 152。
【０１９７】
工程ｃ：濃Ｈ2ＳＯ4中の６−フルオロイソインドリン−１−オン（８．０ｇ、５．３ミリモル）の０℃の懸濁液に、濃Ｈ2ＳＯ4（２６ｍＬ）及び硝酸（６ｍＬ）の予め冷却した混合液を、反応混合液を５℃未満に保ちながら滴下して加えた、添加後、反応混合液を一晩ゆっくりと室温まで加温した。氷（５０ｇ）を混合液に加え、固体を集め、乾燥し、次にＭＴＢＥ（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物を淡黄色の固体として得た（５．１ｇ、５０％）。MS: (ES) m/z、C8H6FN2O3の計算値 [M+H]+ 197.2,  実測値 197.2。
【０１９８】
工程ｄ：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の６−フルオロ−７−ニトロイソインドリン−１−オン（１１．３ｇ、５７ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、６．２ｇ、２．９ミリモル、０．０５当量）の溶液を、水素雰囲気下（バルーン）で一晩撹拌した。固体をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮して無色の固体を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製して、所望の生成物を白色の固体（６．４ｇ、６７％）として得た。MS: (ES) m/z、C8H9FN2Oの計算値 [M+H]+ 168.1,  実測値 168.1。
【０１９９】
工程ｅ：無水メタノール（３０ｍＬ）中の７−アミノ−６−ジフルオロ−イソインドリン−１−オン（４．４ｇ、２６ミリモル）と３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（７．４ｇ、５２ミリモル）の混合液、６０℃で一晩、次に８０℃で５時間撹拌した。反応混合液から溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中で５０℃で３０分間撹拌し、次に室温に冷却した。混合液を濾過し、乾燥して淡黄色の固体（５．０ｇ、７０％）を得た。MS: (ES) m/z、C13H10FN2O4 の計算値 [M+H]+ 277.2,  実測値 277.2。
【０２００】
工程ｆ：無水エタノール（１０ｍＬ）を、３−［（７−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］−４−メトキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１．５ｇ、５．４ミリモル）と（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロパン−１−アミン（１．１ｇ、６．５ミリモル）の混合液を加え、６０℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、最少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルに吸着させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中４０％酢酸エチル）により精製して、白色の固体（８００ｍｇ、４５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1 H), 6.18 (dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 1 H), 6.12 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.97( d, J = 4.10 Hz, 1 H), 4.26 (s, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 0.90 (s, 9 H). MS: (ES) m/z、C22H22FN3O4 の計算値 [M-H]- 410.0,  実測値 410.0。
実施例４
【０２０１】
３−［（５，７−ジフルオロ−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ］シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化２７】
2018538266.tif 000029
【０２０２】
工程ａ：３，５−ジフルオロ−２−メチル−安息香酸（５．２ｇ、３０．２ミリモル）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。無水Ｎａ2ＣＯ3（３．５ｇ、３３．２ミリモル、１．１当量）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（２．１ｍＬ、３３．２ミリモル、１．１当量）を加え、混合液を室温で４時間撹拌した後、反応液を水（２００ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔ2Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去して、黄色の油状物（５．４ｇ、９６％）を得た。
【０２０３】
工程ｂ：工程ａからの生成物（５．４ｇ、２９．０ミリモル）を四塩化炭素（６０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．７ｇ、４３．５ミリモル、１．５当量）、次に過酸化ベンゾイル（１．４ｇ、５．８ミリモル、０．２０当量）を加えた。反応混合液を還流して一晩撹拌し、次に室温に冷却し、濾過した。濾液から溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ヘキサン〜９：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、生成物を黄色の油状物として得た（７．４ｇ、９６％）。
【０２０４】
工程ｃ：メタノール（７Ｍ、４５ｍＬ、６．４ミリモル）中のＮＨ3を０℃に冷却し、工程ｂからの生成物（６ｇ、２２．６ミリモル）を加えた。反応混合液を０℃で１０分間、次に室温で一晩撹拌した。過剰の溶媒を留去し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水（２×２０ｍＬ）、次にヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄して、生成物（３．４ｇ、８９％）を得た。MS: (ES) m/z、C8H6F2NO の計算値 [M+H]+ 170.0,  実測値 170.3。
【０２０５】
工程ｄ：工程ｃからの４，６−ジフルオロイソインドリン−１−オン（３．４ｇ、２０．１ミリモル）を濃Ｈ2ＳＯ4（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。７０％硝酸（１．５ｍＬ、２４．１ミリモル、１．２当量）を滴下して加え、反応混合液を０℃で１０分間撹拌し、次に１時間かけて室温に加温し、一晩撹拌した。氷を加え、混合液を冷水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた黄色の固体を濾過し、水（２×５０ｍＬ）、次にヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した（３．４ｇ、７９％）。MS: (ES) m/z、 C8H5F2N2O3 の計算値 [M+H]+ 215.0,  実測値 215.2。
【０２０６】
工程ｅ：工程ｄからの４，６−ジフルオロ−７−ニトロ−イソインドリン−１−オン（３．４ｇ、１５．９ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％Ｐｄ／Ｃの５０％湿潤物（１．７ｇ、０．８ミリモル、５％ミリモル）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合液を水素（バルーン）下で室温で１日間激しく撹拌し、次にセライトで濾過し、溶媒を留去して固体生成物（２．７ｇ、９２％）を得た。MS: (ES) m/z、C8H7F2N2O の計算値 [M+H]+ 185.1,  実測値 185.3。
【０２０７】
工程ｆ：無水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の工程ｅからの７−アミノ−４，６−ジフルオロ−イソインドリン−１−オン（２．３ｇ、１２．５ミリモル）及び３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（３．５ｇ、２５．０ミリモル、２．０当量）の混合液を６０℃で一晩撹拌した。反応混合液から溶媒を留去し、残留物をＭＴＢＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１，２００ｍＬ）で希釈し、５０℃で３０分間撹拌し、次に室温まで冷却した。固体生成物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、次にＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１，２００ｍＬ）に溶解し、セライトで濾過した。濾液から溶媒を留去して灰色の固体（２．０ｇ、５４％）を得た。MS: (ES) m/z、C13H9F2N2O4 の計算値 [M+H]+ 295.1,  実測値 295.2。
【０２０８】
工程ｇ：無水メタノール（３０ｍＬ）を、工程ｆからの３−［（５，７−ジフルオロ−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］−４−メトキシ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（１．５ｇ、５．１ミリモル）と（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロパン−１−アミン（８５２ｍｇ、５．１ミリモル）の混合物に加え、この混合液を６０℃で１日間攪拌した。反応液を室温に冷却し、最少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルに吸着させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００：０〜５０：５０のジクロロメタン：酢酸エチル）で精製して、褐色の固体（１．４ｇ、６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 10.9, 8.6 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 5.01 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 0.96 (s, 9 H). MS: (ES) m/z、C22H21F2N3O4 の計算値 [M-H]- 428.1,  実測値 428.1。
実施例５
【０２０９】
２−［４−クロロ−７−［［２−［［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸
【化２８】
2018538266.tif 000030
【０２１０】
工程ａ：濃Ｈ2ＳＯ4（５０ｍＬ）中の４−クロロイソインドリン−１−オン（２５．０ｇ、０．１４９モル）を含有する１Ｌの丸底フラスコを氷浴中で冷却した。濃Ｈ2ＳＯ4（５０ｍＬ）と７０％硝酸（１０ｍＬ、０．１６モル、１．０５当量）との混合液を滴下して加え、反応混合液を０℃で２時間撹拌し、氷で注意深く反応を停止させ、冷水で１Ｌに希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥して、４−クロロ−７−ニトロ−イソインドリン−１−オン（２３ｇ、７３％）を得た。MS: (ES) m/z、C8H5ClN2O3 の計算値 [M-H]- 212.0,  実測値 212.0。
【０２１１】
工程ｂ：室温のエタノール中の４−クロロ−７−ニトロ−イソインドリン−１−オン（２３ｇ、１０８ミリモル）の撹拌混合液に、鉄粉末（１８．２ｇ、３２４ミリモル）を加え、続いてジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１６２ｍＬ、６４８ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、７−アミノ−４−クロロ−イソインドリン−１−オン（１６．５ｇ、７２％）を得た。MS: (ES) m/z、C8H7ClN2O の計算値 [M+H]+ 183.2,  実測値 183.2。
【０２１２】
工程ｃ：ジオキサン（１０ｍＬ）中の７−アミノ−４−クロロ−イソインドリン−１−オン（２５０ｍｇ、１．３７ミリモル）を含有する反応バイアルに、２−ブロモ−５−メトキシ−安息香酸メチル（５０２ｍｇ、２．０５ミリモル）、炭酸セシウム（８９３ｍｇ、２．７４ミリモル）、ヨウ化銅（１０４ｍｇ、０．５５ミリモル）及び（１Ｓ、２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１５６ｍｇ、１．１ミリモル）を加えた。混合液を窒素でパージし、次に１１０℃に加温した。反応液を１１０℃で１時間撹拌し、反応をＬＣ−ＭＳでモニターした。完了後、反応液を冷却し、次にセライトで濾過し、酢酸エチルで濯いだ。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−（７−アミノ−４−クロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−５−メトキシ−安息香酸メチルを白色の固体（２８４ｍｇ、６０％）として得た。MS: (ES) m/z、C17H15ClN2O4の計算値 [M+H]+ 347.1,  実測値 347.1。
【０２１３】
工程ｄ：無水メタノール（５ｍＬ）中の２−（７−アミノ−４−クロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−５−メトキシ−安息香酸メチル（１６０ｍｇ、０．４６ミリモル）と３，４−ジメトキシシクロブタン−１，２−ジオン（１３１ｍｇ、０．９２ミリモル）の混合液を、６０℃で一晩撹拌した。反応混合液から溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）中で５０℃で３０分間撹拌し、次に室温に冷却した。混合液を濾過し乾燥させて、生成物である２−［４−クロロ−７−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブチル）アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−５−メトキシ−安息香酸メチルを、淡黄色の固体（１７０ｍｇ、８１％）として得た。MS: (ES) m/z、C22H17ClN2O7 の計算値 [M+H]+ 457.1,  実測値 457.1。
【０２１４】
工程ｅ：無水メタノール（１０ｍＬ）を、２−［４−クロロ−７−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブチル）アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−５−メトキシ安息香酸メチル（１７０ｍｇ、０．３７ミリモル）と（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロパン−１−アミン（６２ｍｇ、０．３７ミリモル）の混合液に加え、この混合液を６０℃で一晩撹拌した。次に反応液を濃縮し、粗２−［４−クロロ−７−［［２−［［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸メチル（２１８ｍｇ、０．３７ミリモル）を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２１５】
工程ｆ：テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中の２−［４−クロロ−７−［［２−［［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル）アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸メチル（２１８ｍｇ、０．３７ミリモル）の溶液、メタノール（０．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）の混合液に、水酸化リチウム（７８ｍｇ、１．８５ミリモル）を加えた。得られた混合液を６０℃で６時間撹拌した。反応液を５％塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２−［４−クロロ−７−［［２−［［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸を黄色の固体（３７ｍｇ、１７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1 H), 9.12 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 9.2, 1 H), 7.66 (d, J = 8.8, 1 H), 7.49 (d, J = 9.2, 1 H), 7.19 (d, J = 2.4, 1 H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.4, 1 H), 6.16 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 5.09 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.78 (dd, J = 23, 5.6 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H). MS: (ES) m/z、C30H28ClN3O7 の計算値 [M-H]- 576.0,  実測値 576.0。
実施例６
【０２１６】
２−［４−クロロ−７−［［２−［［（１Ｒ）−１−（４，５−ジメチル−２−フリル）−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸
【化２９】
2018538266.tif 000031
【０２１７】
工程ａ：添加ロートを備えた１Ｌの３口フラスコに２，３−ジメチルフラン（３０．０ｇ、３１２．５ミリモル、１．３当量）及び無水Ｅｔ2Ｏ（３００ｍＬ）を入れ、次に氷浴に入れた。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１２５ｍＬ、３１２．５ミリモル、１．３当量）を約３５分間かけて滴下して加えた。混合液を０℃で３０分間、次に室温で４０分間撹拌し、次にこれを再び０℃に冷却した。固体ＭｇＢｒ2×Ｅｔ2Ｏ（８０．６ｇ、３１２．５ミリモル、１．３当量）を加え、混合液を０℃で３０分間、次に室温で２０分間撹拌した。
【０２１８】
機械的撹拌器及び内部温度計を備えた５Ｌの３口フラスコ中で、イミン（４５．４ｇ、２４０．４ミリモル）を無水トルエン（１．２Ｌ）に溶解し、これを−７０の内部温度に冷却した。上の段落からのリチウム塩溶液を、内部温度を−７０℃〜−６７．８℃に保ちながら５６分かけて加えた。添加後、反応混合液を−７０℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。反応混合液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）でゆっくり反応を停止させ、次に室温で１５分間撹拌した。次に有機層を分離し、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭＴＢＥ／ＤＣＭ）により精製して、生成物（１８．０ｇ、２６％）を単一ジアステレオ異性体として得た。MS: (ES) m/z、C15H28NO2S の計算値 [M+H]+ 286.1,  実測値 286.1。
【０２１９】
工程ｂ：前工程からのＮ−［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（４，５−ジメチル−２−フリル）プロピル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（１８ｇ、６３．１ミリモル）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、次にエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ（３１．５ｍＬ、１２６．２ミリモル、２当量）を加えた。冷却浴を除去し、反応混合液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、無水エーテル（１００ｍＬ）を残留物に加えた。得られた混合液を濾過した。固体に、水（１００ｍＬ）及び１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を留去して、（１Ｒ）−１−（４，５−ジメチル−２−フリル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−アミンを黄色の油状物として得た（９．７ｇ、８５％）。MS: (ES) m/z、C11H17O [(M-NH3)+H]+ 165.1,  実測値 165.1。
【０２２０】
工程ｃ：無水メタノール（１ｍＬ）を、２−［４−クロロ−７−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブチル）アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−５−メトキシ−安息香酸メチル（６０ｍｇ、０．１３ミリモル）と（１Ｒ）−１−（４，５−ジメチル−２−フリル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−アミン（２４ｍｇ、０．１３ミリモル）の混合液に加えた。この混合液を６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、粗２−［４−クロロ−７−［［２−［［（１Ｒ）−１−（４，５−ジメチル−２−フリル）−２，２−ジメチル−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸メチル（７８ｍｇ、０．１３ミリモル）を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２２１】
工程ｄ：テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の２−［４−クロロ−７−［［２−［［（１Ｒ）−１−（４，５−ジメチル−２−フリル）−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸メチル（７８ｍｇ、０．１３ミリモル）、メタノール（０．１ｍＬ）、及び水（０．１ｍＬ）の混合液に、水酸化リチウム（２７ｍｇ、０．６５ミリモル）を加えた。得られた混合液を室温で一晩撹拌した。反応液を５％塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２−［４−クロロ−７−［［２−［［（１Ｒ）−１−（４，５−ジメチル−２−フリル）−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸を黄色の固体として得た（１２ｍｇ、１５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1 H), 9.09 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 9.2, 1 H), 7.66 (d, J = 8.8, 1 H), 7.49 (d, J = 9.2, 1 H), 7.19 (d, J = 2.4, 1 H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.4, 1 H), 6.06 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 5.04 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.83 (dd, J = 23, 5.6 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.85 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H). MS: (ES) m/z、C31H30ClN3O7 の計算値 [M-H]- 590.2,  実測値 590.2。
実施例７
【０２２２】
２−［４−クロロ−７−［［２−［［（１Ｒ）−１−（４，５−ジメチル−２−フリル）−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−４−メチル−安息香酸
【化３０】
2018538266.tif 000032
【０２２３】
工程ａ：ジオキサン（１０ｍＬ）中の７−アミノ−４−クロロ−イソインドリン−１−オン（３０５ｍｇ、１．６７ミリモル）を含有する反応バイアルに、２−ブロモ−５−メチル−安息香酸メチル（５７５ｍｇ、２．５１ミリモル）、炭酸セシウム（１．６３ｇ、５ミリモル））、ヨウ化銅（１９０ｍｇ、１．０ミリモル）、及び（１Ｓ、２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２８５ｍｇ、２．０ミリモル）を加えた。混合液を窒素でパージし、次に１１０℃に加温した。反応液を１１０℃で１時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳでモニターした。完了後、反応液を冷却し、次にセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（７−アミノ−４−クロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−５−メチル−安息香酸メチルを白色の固体（３４５ｍｇ、６２％）を得た。MS: (ES) m/z、C17H15ClN2O3の計算値 [M+H]+ 331.1,  実測値 331.1。
【０２２４】
工程ｂ：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−（７−アミノ−４−クロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−５−メチル−安息香酸メチル（６８９ｍｇ、２．０８ミリモル）、メタノール（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（８７４ｍｇ、２０．８３ミリモル）を加えた。得られた混合液を６０℃で一晩撹拌した。次に反応液を冷却し、次に１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝５に酸性化し、酢酸エチル／ＭｅＯＨ（１０：１）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサンを粗生成物に加え、得られた固体を濾過し、ヘキサンで濯いで、２−（７−アミノ−４−クロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−４−メチル−安息香酸を黄色の固体として得た（５７２ｍｇ、８７％）。
【０２２５】
工程ｃ：無水メタノール（５ｍＬ）中の２−（７−アミノ−４−クロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−４−メチル−安息香酸（５７０ｍｇ、１．８０ミリモル）と３，４−ジメトキシシクロブタン−１，２−ジオン（３０７ｍｇ、２．１６ミリモル）の溶液を、６０℃で一晩撹拌した。次に反応混合液を室温に冷却し、濾過した。次に、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して、２−［４−クロロ−７−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル）アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−４−メチル−安息香酸を黄色の固体（５６５ｍｇ、７１％）として得た。MS: (ES) m/z、C21H15ClN2O6 の計算値 [M+H]+ 427.1,  実測値 427.1。
【０２２６】
工程ｄ：無水メタノール（２ｍＬ）を、２−［４−クロロ−７−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル）アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−４−メチル−安息香酸（６０ｍｇ、０．１４ミリモル）と（１Ｒ）−１−（４，５−ジメチル−２−フリル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−アミン（２７ｍｇ、０．１５ミリモル）の混合液に加え、この混合液を６０℃で一晩撹拌した。次に反応液を濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２−［４−クロロ−７−［［２−［［（１Ｒ）−１−（４，５−ジメチル−２−フリル）−２、２−ジメチル−プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−４−メチル−安息香酸（３０ｍｇ、３７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1 H), 9.09 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 9.2, 1 H), 7.66 (d, J = 8.8, 1 H), 7.49 (d, J = 9.2, 1 H), 7.42 (d, J = 2.4, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.8, 2.4, 1 H), 6.07 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 5.04 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.83 (dd, J = 23, 5.6 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.85 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H). MS: (ES) m/z、C31H30ClN3O6 の計算値 [M-H]- 574.0,  実測値 574.0。
実施例８
【０２２７】
３−［［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）ブチル］アミノ］−４−［（５−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化３１】
2018538266.tif 000033
【０２２８】
工程ａ：２，２−ジメチルブタナール（５．０ｇ、５０ミリモル）と（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（６．３６ｇ、５２．５ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解し、Ｔｉ（ＯＥｔ）4（８５〜９５％、２２．８１ｇ、約９０ミリモル）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。次に反応液をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で希釈し、次に激しく撹拌しながらセライト及びＨ2Ｏ（９０ｍＬ）を加えた。混合液を５時間撹拌し、次にセライトで濾過し、フィルターケーキをＣＨ2Ｃｌ2で濯いた。濾液を濃縮し、シリカ（ヘキサン中１％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物を得た。
【０２２９】
工程ｂ：Ｅｔ2Ｏ（５２ｍＬ）中の２−メチルフラン（５．０６ｍＬ、５６．２ミリモル）を氷上で冷却した。Ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２２．５ｍＬ、５６．３ミリモル）を滴下して加え、反応液を氷上で１５分間撹拌し、次に浴を除去し、撹拌を室温で１時間続けた。次に反応液を再び氷上で冷却し、ＭｇＢｒ2（１４．５ｇ、５６．２ミリモル）を一度に加えた。反応液を氷上で２０分間撹拌し、次に浴を除去し、ＲＴで５０分間撹拌を続けた。次に反応液を−７８℃の浴中で冷却し、Ｅｔ2Ｏ（５２ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２，２−ジメチルブチリデン）−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（７．６ｇ、３７．４ミリモル）を滴下して加えた。反応液を室温までゆっくりと温めた。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止させ、混合液を激しく撹拌した後、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。次にこれをシリカ（ヘキサン中５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、異性体的に純粋な生成物を得た。
【０２３０】
工程ｃ：Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）ブチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（６．０ｇ、２１ミリモル）に、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）とジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２１ｍＬ、８４ミリモル）を加えた。これを室温で４５分間撹拌した。次に反応液を濃縮し、真空下で乾燥して、生成物を得た。
【０２３１】
工程ｄ：Ｅｔ3Ｎ（０．０７２ｍＬ、０．５２ミリモル）を、ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中のスクワラート（７２ｍｇ、０．２６ミリモル）と（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）ブタン−１−アミン塩酸塩（５７ｍｇ、０．２６ミリモル）の混合液に加えた。反応液を６０℃で４時間、次に室温で一晩撹拌した。シリカゲルを反応液に加え、混合液を濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の１％〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.06 - 6.02 (m, 1H), 5.11 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.36-1.21(m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS: (ES) m/z、C23H25FN3O4 の計算値 [M+H]+ 426.2,  実測値 426.0。
実施例９
【０２３２】
３−［［（１Ｒ）−１−（５−クロロ−２−フリル）−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−４−［（７−クロロ−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化３２】
2018538266.tif 000034
【０２３３】
工程ａ：５−クロロフラン−２−カルバルデヒド（５．０ｇ、３８ミリモル）と（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（４．２ｇ、３５ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）に溶解し、Ｔｉ（ＯＥｔ）4（８５〜９５％、１７．６ｇ、７７ミリモル）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。次に反応液をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏ（１００ｇ）を加え、混合液を９０分間撹拌した。次にこれをセライトで濾過し、フィルターケーキをＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で濯いだ。濾液を濃縮して生成物を得た。
【０２３４】
工程ｂ：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−［（５−クロロ−２−フリル）メチレン］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（７．６５ｇ、３２．７ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（１３１ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃の浴中で冷却した。ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ、３３ｍＬ、６６ミリモル）を添加ロートを介して３０分間かけて添加し、次に反応液を４時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、混合液を室温まで温めた。次にＨ2Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合液をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ジアステレオ異性体の混合液を得た。この粗生成物をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）により精製した。初期に溶出するジアステレオ異性体を集め、濃縮して生成物を得た。
【０２３５】
工程ｃ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−クロロ−２−フリル）−２，２−ジメチル−プロピル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（０．９８ｇ、３．４ミリモル）をＭｅＯＨ（３．４ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ、３．４ｍＬ、６．８ミリモル）を加えた。反応液を一晩撹拌し、次に濃縮した。Ｅｔ2Ｏ（２５ｍＬ）を加え、混合液を３０分間撹拌し、次に濾過した。固体をＥｔ2Ｏ（２×）で洗浄し、次にＫＯＨ水溶液（３Ｍ、５ｍＬ）を加え、生成物をＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。合わせた有機層をＫＯＨ水溶液（１．５Ｍ）で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物を得た。
【０２３６】
工程ｄ：３−［（７−クロロ−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］−４−メトキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（５９ｍｇ、０．２ミリモル）と（１Ｒ）−１−（５−クロロ−２−フリル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−アミン（３８ｍｇ、０．２ミリモル）をＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中で混合し、混合液を室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、次に逆相クロマトグラフィー（溶離液としてＭｅＣＮ：０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ）で精製して生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 9.17 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 - 6.43 (m, 2H), 5.17 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 0.99 (s, 9H). MS: (ES) m/z、C21H20Cl2N3O4 の計算値 [M+H]+ 448.1,  実測値 448.1。
実施例１０
【０２３７】
（Ｒ）−３−（（２，２−ジメチル−１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−４−（（５−フルオロ−７−メチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
【化３３】
2018538266.tif 000035
【０２３８】
工程ａ：水浴中でＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の７−アミノ−６−フルオロイソインドリン−１−オン（２．４ｇ、１４．４ミリモル）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４．５５ｇ、２０．２ミリモル）を室温で少しずつ加えた。得られた混合液を水浴中で３０分間撹拌し、水（２０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して褐色の固体を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％酢酸エチル）で精製して生成物を得た。MS: (ES) m/z、C8H6FIN2Oの計算値 [M+H]+ 293.0,  実測値 293.0。
【０２３９】
工程ｂ：ジオキサン（４４ｍＬ）中の７−アミノ−６−フルオロ−４−ヨードイソインドリン−１−オン（２．２ｇ、７．５３ミリモル）の溶液に、ＣｓＦ（４．５７ｇ、３０．１ミリモル）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１．３５ｇ、２２．６ミリモル）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５１ｍｇ、０．７５３ミリモル）を加えた。得られた混合液を８０℃で一晩撹拌した。次に反応液を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）に分配し、有機層を食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で留去して褐色の固体を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％酢酸エチル）で精製して生成物を得た。MS: (ES) m/z、C9H9FN2Oの計算値 [M+H]+ 181.1,  実測値 181.1。
【０２４０】
工程Ｃ：無水メタノール（３ｍＬ）中の７−アミノ−６−フルオロ−４−メチルイソインドリン−１−オン（２００ｍｇ、１．１１ミリモル）と３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１８９．３ｍｇ、１．３３ミリモル）の混合液を６０℃で一晩攪拌し、次に８０℃で５時間撹拌した。反応混合液から溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物を得た。MS: (ES) m/z、C14H11FN2O4 の計算値 [M+H]+ 291.1,  実測値 291.1。
【０２４１】
工程ｄ：無水メタノール（２ｍＬ）を、３−（（５−フルオロ−７−メチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロブタ−３−エン−１、２−ジオン（９５ｍｇ、０．３２７ミリモル）と（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチルフラン−２−イル）プロパン−１−アミン（５５ｍｇ、０．３２９ミリモル）の混合液に加え、この混合液を６０℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、最少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルに吸着させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の４０％酢酸エチル）により精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 6.07 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.94 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 0.90 (s, 9 H). MS: (ES) m/z、C23H24FN3O4 の計算値 [M-H]- 426.2,  実測値 426.2。
実施例１１
【０２４２】
（Ｒ）−３−（（１−（４，５−ジメチルフラン−２−イル−２，２−ジメチルブチル）アミノ）−４−（（５−フルオロ−１，１，７−トリメチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
【化３４】
2018538266.tif 000036
【０２４３】
工程ａ：２−（ブロモメチル）−５−フルオロ安息香酸メチル（２５ｇ、１０１ミリモル）とＴＨＦ（３００ｍＬ）を充填した０℃の５００ｍＬ丸底フラスコに、４−メトキシベンジルアミン（３４．７ｇ、２５３ミリモル）をゆっくり加えた。混合液を一晩室温に温めた。反応液を、酢酸エチル（３００ｍＬ）とＨＣｌ（１Ｎ水溶液、２００ｍＬ）を含む２Ｌの分液ロートに注いだ。有機層を食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、６−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）イソインドリン−１−オンを得た。MS: (ES) m/z、C16H14FNO2 の計算値 [M+H]+ 272.1,  実測値 272.1。
【０２４４】
工程ｂ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）イソインドリン−１−オン（１０ｇ、３６．９ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（７．４ｇ、１８４．５ミリモル）を０℃で加えた。得られた混合液を窒素下で３０分間撹拌した。この反応混合液に、０℃でヨウ化メチル（３１．４ｇ、２２１．２ミリモル）を添加し、次にこれを７０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％酢酸エチル）により精製して、６−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オンを得た。MS: (ES) m/z、C18H18FNO2 の計算値 [M+H]+ 300.1,  実測値 300.1。
【０２４５】
工程ｃ：ＴＦＡ（２５ｍＬ）中の６−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（５ｇ、１６．７ミリモル）とアニソール（５ｍＬ）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。反応混合液を氷（２０ｇ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、６−フルオロ−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オンを得た。MS: (ES) m/z、C10H10FNO の計算値 [M+H]+ 180.1,  実測値 180.1。
【０２４６】
工程ｄ：濃Ｈ2ＳＯ4（１２ｍＬ）中の６−フルオロ−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（３．１ｇ、１７．３ミリモル）の０℃の懸濁液に、硝酸（１．３４ｍＬ）を滴下して加えながら、反応混合液を５℃未満に保った。添加後、反応混合液をゆっくり室温まで一晩温めた。氷（２０ｇ）を混合液に添加し、固体を濾過し、次にＭＴＢＥ（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄して、６−フルオロ−３，３−ジメチル−７−ニトロイソインドリン−１−オンを得た。MS: (ES) m/z、C10H9FN2O3 の計算値 [M+H]+ 225.1,  実測値 225.1。
【０２４７】
工程ｅ：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の６−フルオロ−３，３−ジメチル−７−ニトロイソインドリン−１−オン（２．０ｇ、８．９３ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、０．８９ｇ、０．４５ミリモル、０．０５当量）の溶液を、水素雰囲気下（３５ｐｓｉ）で２時間振盪した。固体をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製して、７−アミノ−６−フルオロ−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オンを得た。MS: (ES) m/z、C10H11FN2O の計算値 [M+H]+ 195.1,  実測値 195.1。
【０２４８】
工程ｆ：室温の水浴中でＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の７−アミノ−６−フルオロ−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（１５０ｍｇ、０．７７ミリモル）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２４４ｍｇ、１．０８ミリモル）を室温で少しずつ加えた。得られた混合液を水浴中で３０分間撹拌し、水（１ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％酢酸エチル）により精製して、７−アミノ−６−フルオロ−４−ヨード−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オンを得た。MS: (ES) m/z、C10H10FIN2O の計算値 [M+H]+ 321.0,  実測値 321.0。
【０２４９】
工程ｇ：ジオキサン（１２ｍＬ）中の７−アミノ−６−フルオロ−４−ヨード−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（３７０ｍｇ、１．１６ミリモル）の溶液に、ＣｓＦ（７０５ｍｇ、４．６４ミリモル）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（４３５ｍｇ、３．４７ミリモル）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９５ｍｇ、０．１１６ミリモル）を加えた。得られた混合液を８０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却した。反応液を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）に分配した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％酢酸エチル）により精製して、７−アミノ−６−フルオロ−３，３，４−トリメチルイソインドリン−１−オンを得た。MS: (ES) m/z、C11H13FN2O の計算値 [M+H]+ 209.1,  実測値 209.1。
【０２５０】
工程ｈ：無水メタノール（２．５ｍＬ）中の７−アミノ−６−フルオロ−３，３，４−トリメチルイソインドリン−１−オン（１２９ｍｇ、０．６２ミリモル）と３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１７６．３ｍｇ、１．２４ミリモル）の混合液を６０℃で一晩攪拌し、次に８０℃で５時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、３−（（５−フルオロ−１，１，７−トリメチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオンを得た。MS: (ES) m/z、C16H15FN2O4 の計算値 [M+H]+ 319.1,  実測値 319.1。
【０２５１】
工程ｉ：無水メタノール（２ｍＬ）を、３−（（５−フルオロ−１，１，７−トリメチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（２２ｍｇ、０．０７ミリモル）と（Ｒ）−１−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２，２−ジメチルブタン−１−アミン（１５ｍｇ、０．０７７ミリモル）の混合液に加え、この混合液を６０℃で一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、最少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルに吸着させた。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の４０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, Cd3OD) δ 7.21 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 5.16 (d, J = 4.10 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 1.60 (s, 6 H), 1.40 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.03 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H),  0.91 (t, J = 7.6 Hz,  3 H). MS: (ES) m/z、C27H32FN3O4 の計算値 [M-H]- 482.2,  実測値 482.2。
実施例１２
【０２５２】
（Ｒ）−３−（（７−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−（（２、２−ジメチル−１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化３５】
2018538266.tif 000037
【０２５３】
工程ａ：無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の２−（ブロモメチル）−３−クロロ−６−ニトロ安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．６２ミリモル）と３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１５８ｍｇ、１．６２ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．５６ミリモル）を加えた。得られた反応溶液を密閉した４０ｍＬ反応バイアル中で６０℃に１時間加熱した。反応中に固体が沈殿した。次に、反応物を室温に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタンで濯いで生成物を得た。MS: (ES) m/z、C12H9ClN4O3 の計算値 [M+H]+ 293.0,  実測値 293.0。
【０２５４】
工程ｂ：室温でエタノール中の４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−ニトロイソインドリン−１−オン（２６６ｍｇ、０．９１ミリモル）の撹拌混合液に、鉄粉末（２０３ｍｇ、３．６０ミリモル）、続いてジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．９１ｍｌ、３．６４ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌し、次に濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物を得た。MS: (ES) m/z、C12H11ClN4O の計算値 [M+H]+ 263.0,  実測値 263.0。
【０２５５】
工程ｃ：メタノール（１ｍｌ）中の７−アミノ−４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソインドリン−１−オン（２００ｍｇ、０．７６ミリモル）と３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１３０ｍｇ、０．９１ミリモル）のスラリーに、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．１９ｍｌ、０．７６ミリモル）を加えた。反応混合液を６０℃に加温し、１時間撹拌した。次にこれを室温に冷却し、濾過し、メタノールで濯ぎて生成物を得た。MS: (ES) m/z、C17H13ClN4O4 の計算値 [M+H]+ 373.0,  実測値 373.0。
【０２５６】
工程ｄ：メタノール（１ｍｌ）中の３−（（７−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）のスラリーに、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチルフラン−２−イル）プロパン−１−アミン（４５ｍｇ、０．２７ミリモル）とトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２７ミリモル）を加えた。得られた混合液を室温で一晩撹拌し、次にジクロロメタンで希釈した。固形物を濾過して除去し、濾液を濃縮乾固した。これを逆相クロマトグラフィーで精製して生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 10.00 (s, 1 H), 9.13 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.20 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 5.12 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.85 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 0.97 (s, 9 H). MS: (ES) m/z、C26H26ClN5O4 の計算値 [M-H]- 506.1,  実測値 506.1。
実施例１３
【０２５７】
（Ｒ）−３−（（７−クロロ−５−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−（（２，２−ジメチル−１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化３６】
2018538266.tif 000038
【０２５８】
工程ａ：ＤＭＦ中の２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチル（５．００ｇ、２１．５ミリモル）とシアン化銅（２．１２ｇ、２３．６ミリモル）の混合液を９０℃で１日間加熱し、次に室温に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を食塩水（５×５０ｍＬ）、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。MS: (ES) m/z、C9H6FNO2 の計算値 [M+H]+ 180.0,  実測値 180.0。
【０２５９】
工程ｂ：０℃でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−シアノ−５−フルオロ安息香酸メチル（３．８５ｇ、２１．５ミリモル）と水（３ｍＬ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．１１ｇ、２６．５ミリモル）を加えた。反応液を室温まで加温し、１時間撹拌した。次に溶媒を留去し、残留物を水（１００ｍＬ）と２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過して集め、真空下で乾燥させて所望の生成物を得た。MS: (ES) m/z、C8H4FNO2 の計算値 [M+H]+ 166.0,  実測値 166.0。
【０２６０】
工程ｃ：−７８℃の無水テトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）中の２−シアノ−５−フルオロ安息香酸（１．７０ｇ、１０．３ミリモル）の撹拌溶液に、エーテル中のメチルリチウムの１．６Ｍ溶液（２５．７４ｍＬ、４１．２ミリモル）を滴下して加えた。混合液を−７８℃で１時間撹拌し、次にゆっくりと室温に加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、６−フルオロ−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オンを得た。MS: (ES) m/z、C10H10FNO の計算値 [M+H]+ 180.0,  実測値 180.0。
【０２６１】
工程ｄ：濃Ｈ2ＳＯ4（１ｍＬ）中の６−フルオロ−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（６２０ｍｇ、３．４６ミリモル）を含有する反応バイアルを、氷浴で冷却した。濃Ｈ2ＳＯ4（１ｍＬ）と７０％ＨＮＯ3（０．２５ｍＬ、３．８ミリモル）との混合液を滴下して加え、反応混合液を０℃で２時間撹拌し、次に氷で注意深く反応を停止させ、水で１０ｍＬに希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、６−フルオロ−３，３−ジメチル−７−ニトロイソインドリン−１−オンを得た。MS: (ES) m/z、C10H9FN2O3 の計算値 [M+H]+ 225.0,  実測値 225.0。
【０２６２】
工程ｅ：室温のエタノール（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の６−フルオロ−３，３−ジメチル−７−ニトロイソインドリン−１−オン（０．５６ｇ、２．５０ミリモル）の溶液に、鉄粉末（０．５８ｇ、１０．３８ミリモル）と塩化アンモニウム（１．９０ｇ、３４．６ミリモル）を加えた。反応混合液を９０℃に加温し、１時間撹拌した。次に反応液を室温に冷却し、セライトで濾過し、メタノール（２０ｍｌ）で濯いだ。濾液を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルで希釈し、次に水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、７−アミノ−６−フルオロ−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オンを得た。MS: (ES) m/z、C10H11FN2O の計算値 [M+H]+ 195.0,  実測値 195.0。
【０２６３】
工程ｆ：室温の酢酸（１ｍＬ）中の７−アミノ−６−フルオロ−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（１１６ｍｇ、０．５９ミリモル）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（８０ｍｇ、０．５９ミリモル）を加えた。反応混合液を４５℃に加温し、一晩攪拌した。次にこれを室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、７−アミノ−４−クロロ−６−フルオロ−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オンを得た。MS: (ES) m/z、C10H10ClFN2O の計算値 [M+H]+ 229.0,  実測値 229.0。
【０２６４】
工程ｇ：メタノール（３ｍＬ）中の７−アミノ−４−クロロ−６−フルオロ−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（７３ｍｇ、０．３２ミリモル）と３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１、２−ジオン（５４ｍｇ、０．３８ミリモル）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．０８ｍＬ、０．３２ミリモル）を加えた。反応混合液を６０℃に加温し、１時間撹拌した。次にこれを室温に冷却し、ジクロロメタン（２ｍｌ）で希釈して、透明な溶液を作成した。この溶液を真空下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、所望の生成物を得た。MS: (ES) m/z、C15H12ClFN2O4 の計算値 [M+H]+ 338.0,  実測値 338.0。
【０２６５】
工程ｈ：メタノール（２ｍＬ）中の３−（（７−クロロ−５−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロブタ−３−エン−１，２ジオン（７１ｍｇ、０．２１ミリモル）のスラリーに、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチルフラン−２−イル）プロパン−１−アミン（３５ｍｇ、０．２１ミリモル）を加え、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２１ミリモル）を加えた。得られた混合液を室温で一晩撹拌し、次にジクロロメタンで希釈した。次にこれをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 10 Hz, 1 H),  6.10 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.95 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 10 Hz, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.46 (s, 6 H), 0.87 (s, 9 H). MS: (ES) m/z、C24H25ClFN3O4 の計算値 [M-H]- 472.0,  実測値 472.0。
実施例１４
【０２６６】
３−［（７−クロロ−５−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］−４−［［（１Ｒ）−１−（４，５−ジメチル−２−フリル）−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化３７】
2018538266.tif 000039
【０２６７】
メタノール（２ｍｌ）中の３−（（７−クロロ−５−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１５ｍｇ、０．０４ミリモル）のスラリーに、（Ｒ）−１−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１１ｍｇ、０．０５ミリモル）とトリエチルアミン（０．０１ｍｌ、０．０５ミリモル）を加えた。得られた混合液を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固させた。この粗生成物を逆相クロマトグラフィーで精製して生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.08 (s, 1 H ), 4.94 (d, J = 10 Hz, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.87 (s, 3 H), 1.54 (s, 6 H), 0.94 (s, 9 H). MS: (ES) m/z、C25H27ClFN3O4 の計算値 [M-H]- 486.0,  実測値 486.0。
実施例１５
【０２６８】
３−［［７−クロロ−３−オキソ−２−［２−（５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−４−イル）エチル］イソインドリン−４−イル］アミノ］−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ］シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化３８】
2018538266.tif 000040
【０２６９】
工程ａ：テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中の２−（ブロモメチル）−３−クロロ−６−ニトロ安息香酸メチル（１０．０ｇ、３２．４ミリモル）と３−アミノプロパン酸エチル塩酸塩（５．５ｇ、３５．６ミリモル）の混合液に、トリエチルアミン（１０ｍｌ、７１．３ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。次に、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。MS: (ES) m/z、C13H13ClN2O5 の計算値 [M+H]+ 313.0,  実測値 313.0。
【０２７０】
工程ｂ：室温でエタノール（９０ｍｌ）中の３−（４−クロロ−７−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸エチル（１０．１ｇ、３２．４ミリモル）と水（１０ｍｌ）の溶液に、鉄粉末（６．０ｇ、９７．２ミリモル）と塩化アンモニウム（９．０ｇ、１６２ミリモル）を加えた。反応混合液を９０℃に加温し、１時間撹拌した。次にこれを室温に冷却し、セライトで濾過し、メタノール（１２０ｍｌ）で濯いだ。濾液を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、次に食塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。MS: (ES) m/z、C13H15ClN2O3 の計算値 [M+H]+ 283.0,  実測値 283.0。
【０２７１】
工程ｃ：室温でテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の３−（７−アミノ−４−クロロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸エチル（６．６０ｇ、２３．２ミリモル）の溶液に、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２．６７ｇ、５８．０ミリモル）と４−ジ（メチルアミノ）ピリジン（１４２ｍｇ、１．１６ミリモル）を加えた。反応混合液を１００℃に加温し、一晩攪拌した。次にこれを室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍｌ）で希釈し、２０分間撹拌した。次に反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水、次に食塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、生成物を得た。MS: (ES) m/z、C23H31ClN2O7 の計算値 [M+Na]+ 505.0,  実測値 505.0。
【０２７２】
工程ｄ：室温でテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の３−［７−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−クロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］プロパン酸エチル（７．４３ｇ、１５．４ミリモル）、メタノール（４ｍｌ）、及び水（４ｍｌ）の混合液に、水酸化リチウム一水和物（１．９ｇ、４６．２ミリモル）を加えた。反応混合液を一晩撹拌し、次に濃縮乾固し、残留物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化した。次に混合液を酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。MS: (ES) m/z、C21H27ClN2O7 の計算値 [M+H]+ 455.0,  実測値 455.0。
【０２７３】
工程ｅ：０℃でジクロロメタン（４０ｍｌ）中の３−［７−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−クロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］プロパン酸（４．６６ｇ、１０．２ミリモル）のスラリーに、塩化オキサリル（１．３ｍｌ、１５．４ミリモル）を滴下して加えた。添加後、２滴のＤＭＦを加えた。反応混合液を０℃で１０分間撹拌し、次に室温に３時間温めた。得られた溶液を濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、再び濃縮乾固して、過剰の塩化オキサリルを除去した。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２７４】
工程ｆ：窒素雰囲気下、室温で、アジドトリメチルシランを上記酸塩化物に一度で加えた。混合液を１００℃に２時間加熱し、次に室温に冷却した。次に混合液を濃縮乾固して過剰のアジドトリメチルシランを除去した。粗製物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。有機層を水、次に食塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物を得た。MS: (ES) m/z、C21H27ClN6O6 の計算値 [M+Na]+ 517.0,  実測値 517.0。
【０２７５】
工程ｇ：ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［７−クロロ−３−オキソ−２−［２−（５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−４−イル）エチル］イソインドリン−４−イル］カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｍｇ、０．２７ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和した。混合液をジクロロメタンで抽出し、次に有機層を水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物を得た。MS: (ES) m/z、C11H11ClN6O2 の計算値 [M+H]+ 295.0,  実測値 295.0。
【０２７６】
工程ｈ：メタノール（１ｍｌ）中の７−アミノ−４−クロロ−２−（２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）イソインドリン−１−オン（６０ｍｇ、０．２１ミリモル）と３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（４４ｍｇ、０．３１ミリモル）のスラリーに、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．０５ｍｌ、０．２１ミリモル）を加えた。得られた透明な溶液を６０℃に加温し、１時間攪拌すると、この間に固体が沈殿した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、酢酸エチル（２ｍｌ）で濯ぎ、生成物を得た。MS: (ES) m/z、C16H13ClN6O5 の計算値 [M-H]- 403.0,  実測値 403.0。
【０２７７】
工程ｉ：メタノール（２ｍｌ）中の３−（（７−クロロ−３−オキソ−２−（２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）イソインドリン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（４０ｍｇ、０．１０ミリモル）のスラリーに、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチルフラン−２−イル）プロパン−１−アミン（２０ｍｇ、０．１２ミリモル）とトリエチルアミン１滴を加えた。得られた混合液を室温で一晩撹拌し、次に濃縮乾固した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1 H), 9.11 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.03 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 4.22 (t, J = 5.6, 5.6 Hz, 2 H), 3.85 (t, J = 5.6, 5.6 Hz, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H). MS: (ES) m/z、C25H26ClN7O5 の計算値 [M-H]- 538.0,  実測値 538.0。
実施例１６
【０２７８】
（Ｒ）−３−（（７−クロロ−２−（２−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−（（２，２−ジメチル−１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化３９】
2018538266.tif 000041
【０２７９】
工程ａ：ＤＭＦ（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［７−クロロ−３−オキソ−２−［２−（５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−４−イル）エチル］イソインドリン−４−イル］（１００ｍｇ、０．２０ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ミリモル）とヨードメタンを室温で加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌し、次に水で反応を停止させた。固体を沈殿させ、濾過し、次に水及びヘキサンで濯いだ。集めた固体を真空下で乾燥して生成物を得た。MS: (ES) m/z、C22H29ClN6O6 の計算値 [M+H]+ 509.0,  実測値 509.0。
【０２８０】
工程ｂ：ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［７−クロロ−２−［２−（４−メチル−５−オキソ−テトラゾール−１−イル）エチル］−３−オキソ−イソインドリン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和した。混合液をジクロロメタンで抽出し、有機層を水、次に食塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）で精製して生成物を得た。MS: (ES) m/z、C12H13ClN6O2 の計算値 [M+H]+ 309.0,  実測値 309.0。
【０２８１】
工程ｃ：メタノール（１ｍｌ）中の７−アミノ−４−クロロ−２−（２−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）イソインドリン−１−オン（３１ｍｇ、０．１０ミリモル）と３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（２１ｍｇ、０．１５ミリモル）のスラリーに、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．０２５ｍｌ、０．１０ミリモル）を加えた。得られた透明な溶液を６０℃に加温し、１時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、固体沈殿物を濾過し、次に酢酸エチル（２ｍｌ）で濯いで生成物を得た。MS: (ES) m/z、C17H15ClN6O5 の計算値 [M-H]- 417.0,  実測値 417.0。
【０２８２】
工程ｄ：メタノール（２ｍｌ）中の３−（（７−クロロ−２−（２−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（３２ｍｇ、０．０７６ミリモル）のスラリーに、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチルフラン−２−イル）プロパン−１−アミン（１５ｍｇ、０．０９ミリモル）とトリエチルアミン１滴を加えた。得られた混合液を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1 H), 9.10 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.03 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 4.22 (t, J = 5.6, 5.6 Hz, 2 H), 3.86 (t, J = 5.6, 5.6 Hz, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H). MS: (ES) m/z、C26H28ClN7O5 の計算値 [M-H]- 552.0,  実測値 552.0。
実施例１７
【０２８３】
２−［４−クロロ−７−［［２−［［（１Ｒ）−１−（５−クロロ−２−フリル）−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボン酸の合成
【化４０】
2018538266.tif 000042
【０２８４】
工程ａ：ジオキサン（２．０ｍＬ）中に７−アミノ−４−クロロ−イソインドリン−１−オン（３６５ｍｇ、２．０ミリモル）を含有する反応バイアルに、２−クロロ−６−メトキシニコチン酸メチル（６０３ｍｇ、３．０ミリモル）、炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０ミリモル）、ヨウ化銅（１５２ｍｇ、８０ミリモル）、及び（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２２７ｍｇ、１．６ミリモル）を加えた。混合液を窒素でパージし、次に１１０℃に加温した。反応液を１１０℃で撹拌し、ＬＣ−ＭＳでモニターした。完了後、反応液を冷却し、次にセライトで濾過し、酢酸エチルで濯いだ。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、生成物を得た。
【０２８５】
工程ｂ：テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の２−（７−アミノ−４−クロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボン酸メチル（４４０ｍｇ、１．２７ミリモル）、メタノール（０．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）の混合液に、水酸化リチウム（５３３ｍｇ、１２．７ミリモル）を加えた。得られた混合液を室温で撹拌した。完了後、反応液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ５〜７に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して生成物を得た。
【０２８６】
工程ｃ：無水メタノール（５ｍｌ）中の２−（７−アミノ−４−クロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボン酸（３３４ｍｇ、１．００ミリモル）と３、４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１５６ｍｇ、１．１０ミリモル）の混合液を、６０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合液を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、次に乾燥して生成物を得た。
【０２８７】
工程ｄ：Ｅｔ3Ｎ（０．０８ｍＬ、０．６ミリモル）を、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の２−［４−クロロ−７−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル）アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボン酸（９７ｍｇ、０．２２ミリモル）と（１Ｒ）−１−（５−クロロ−２−フリル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−アミン（４５ｍｇ、０．２４ミリモル）の溶液に加えた。反応液を６０℃で４時間撹拌し、次に濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（溶離液としてＭｅＣＮ：０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ）で精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.25 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.06 (s, 9H). MS: (ES) m/z、C28H23Cl2N4O7 の計算値 [M-H]- 597.1,  実測値 597.1。
実施例１８
【０２８８】
２−［４−クロロ−７−［［２−［［（１Ｒ）−１−（４，５−ジメチル−２−フリル）−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−３、４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル］アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボン酸の合成
【化４１】
2018538266.tif 000043
【０２８９】
Ｅｔ3Ｎ（０．０８ｍＬ、０．６ミリモル）を、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の２−［４−クロロ−７−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル）アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボン酸（９０ｍｇ、０．１５ミリモル）と（１Ｒ）−１−（４，５−ジメチル−２−フリル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−アミン塩酸塩（４５ｍｇ、０．２３ミリモル）の混合液に加えた。反応液を６０℃で４時間撹拌し、次に濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（溶離液としてＭｅＣＮ：０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ）で精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.24 - 5.09 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.04 (s, 9H). MS: (ES) m/z、C30H28ClN4O7 の計算値 [M-H]- 591.2,  実測値 591.1。
実施例１９
【０２９０】
３−［［（１Ｒ）−１−（４，５−ジメチル−２−フリル）−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−４−［（５−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化４２】
2018538266.tif 000044
【０２９１】
Ｅｔ3Ｎ（０．０８ｍＬ、０．６ミリモル）を、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の３−［（５−フルオロ−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］−４−メトキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（８１ｍｇ、０．３０ミリモル）と（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）ブタン−１−アミン塩酸塩（７２ｍｇ、０．３３ミリモル）の混合液に加えた。反応液を６０℃で４時間撹拌した。反応液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（溶離液としてＭｅＣＮ：０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ）で精製して生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.39 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.95 (s, 9H)。
実施例２０
【０２９２】
３−［（７’−クロロ−５’−フルオロ−３’−オキソ−スピロ［シクロペンタン−１，１’−イソインドリン］−４’−イル）アミノ］−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ］シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化４３】
2018538266.tif 000045
【０２９３】
工程ａ：１，２−ジメトキシエタン（２７ｍＬ）とＨ2Ｏ（３．０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチル（２．５ｇ、１０．８ミリモル）、２−シクロペンテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．３ｇ、１１．９ミリモル）、及びＫ2ＣＯ3（３．７ｇ、２７．０ミリモル）の混合液を、Ｎ2で２分間パージした。次にＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．６２ｇ、０．５４ミリモル）を室温で加えた。得られた混合液を９５℃で１４時間加熱し、反応の完了後、混合液を室温に冷却した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層をＨ2Ｏ、続いて食塩水で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、２−シクロペンテニル−５−フルオロ安息香酸メチルを得た。
【０２９４】
工程ｂ：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２−シクロペンテニル−５−フルオロ安息香酸メチル（２．２ｇ、１０．０ミリモル）の溶液に、ＰｔＯ2（４４８ｍｇ、２．０ミリモル）を加えた。これをＨ2（４０ｐｓｉ）下で３時間振盪した。混合液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０２９５】
工程ｃ：室温でＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２０：６ｍＬ）中の２−シクロペンチル−５−フルオロ安息香酸メチル（２．０ｇ、１４．９ミリモル）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・２Ｈ2Ｏ（１．８９ｇ、６１．０ミリモル）を加えた。反応混合液を１６時間撹拌した。完了後、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）で反応を停止させて、ｐＨ＝７に調整した。水溶液を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。MS: (ES) m/z、C12H13FO2 の計算値 [M+H]+ 209.1,  実測値 209.1。
【０２９６】
工程ｄ：０℃のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−シクロペンチル−５−フルオロ安息香酸（３．０ｇ、１４．４ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２滴）を加えた。次に塩化オキサリル（２．２７ｇ、１８．０ミリモル）を５分かけて滴下して加え、反応混合液を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を真空下で２時間乾燥して、２−シクロペンチル−５−フルオロベンゾイルクロリドを得た。
【０２９７】
５ｍｌのＥｔＯＡｃ中の上記で得られた２−シクロペンチル−５−フルオロベンゾイルクロリド（３．０ｇ、１３．２ミリモル）を、０℃のＥｔＯＡｃとＨ2Ｏ（３２：１０ｍＬ）中の塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（１．３２ｇ、１５．８ミリモル）とＫ2ＣＯ3（３．６ｇ、２６．４ミリモル）の溶液に加えた。次に反応混合液を室温で１４時間撹拌した。反応の完了後、混合液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜４０％酢酸エチル）により精製して、２−シクロペンチル−５−フルオロ−Ｎ−メトキシベンズアミドを得た。MS: (ES) m/z、C13H16FNO2 の計算値 [M+H]+ 238.2,  実測値 238.1。
【０２９８】
工程ｅ：ヘキサフルオロプロパノール（３．５ｍＬ）中の２−シクロペンチル−５−フルオロ−Ｎ−メトキシベンズアミド（２．０ｇ、８．４ミリモル）とｍＣＰＢＡ（２．１６ｇ、１２．６ミリモル）の混合液に、２−ヨードビフェニル（４６８ｍｇ，１．６８ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。完了後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ2Ｏで、次に食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜６０％酢酸エチル）により精製して、５’−フルオロ−２’−メトキシスピロ［シクロペンタン−１，１’−イソインドリン］−３’−オンを得た。MS: (ES) m/z、C13H14FNO2 の計算値 [M+H]+ 236.1,  実測値 236.0。
【０２９９】
工程ｆ：ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の５’−フルオロ−２’−メトキシスピロ−［シクロペンタン−１，１’−イソインドリン］−３’−オン（０．９５ｇ、４．０４ミリモル）の撹拌溶液に、６０％ＮａＨ（１８５ｍｇ、８．０８ミリモル）を室温で加えた。得られた混合液を９５℃で３時間加熱し、次に混合液を室温に冷却した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、有機層をＨ2Ｏで、次に食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０３００】
工程ｇ：工程ｆからの５’−フルオロスピロ［シクロペンタン−１，１’−イソインドリン］−３’−オン（０．７５ｇ、３．６５ミリモル）を濃Ｈ2ＳＯ4（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。７０％ＨＮＯ3（０．４６ｇ、７．３１ミリモル、２．０当量）を滴下して加え、反応混合液を０℃で１０分間撹拌し、次に室温に加温し、一晩撹拌した。氷を加え、次に混合液を冷水（１０ｍＬ）で希釈した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、Ｈ2Ｏで、次に食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した（０．５５ｇ）。MS: (ES) m/z、C12H11FN2O3 の計算値 [M+H]+ 251.1,  実測値 251.0。
【０３０１】
工程ｈ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５’−フルオロ−４’−ニトロスピロ［シクロペンタン−１，１’−イソインドリン］−３’−オン（０．５５ｇ、１．３２ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、２００ｍｇ）を、水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）で１時間撹拌した。混合液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜１００％酢酸エチル）により精製して、４’−アミノ−５’−フルオロスピロ［シクロペンタン−１，１’−イソインドリン］−３’−オン（０．４５ｇ、５６％）を得た。MS: (ES) m/z、C12H13FN2Oの計算値 [M+H]+ 221.1,  実測値 221.0.。
【０３０２】
工程ｉ：ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中の７’−アミノ−６’−フルオロ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−イソインドリン］−１’−オン（１３５ｍｇ、０．６１ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（８９ｍｇ、０．６７ミリモル）を室温で加えた。得られた混合液を４５℃で１６時間加熱し、次に室温に冷却した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ2Ｏで、次に食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０３０３】
工程ｊ：無水メタノール（２ｍＬ）中の４’−アミノ−７’−クロロ−５’−フルオロスピロ［シクロペンタン−１，１’−イソインドリン］−３’−オン（１２５ｍｇ、０．４９０ミリモル）と３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１０４ｍｇ、０．７３５ミリモル）の混合液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．１２２μｌ、０．４９０ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を６０℃で３時間撹拌し、次に濃縮した。残留物に酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、これを５０℃で１０分間撹拌し、次に室温に冷却した。混合液を濾過し、乾燥して、３−（（７’−クロロ−５’−フルオロ−３’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，１’−イソインドリン−４’−イル）アミノ）−４−メトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオンを得た。MS: (ES) m/z、C17H14ClFN2O4 の計算値 [M+H]+ 365.1,  実測値 365.0。
【０３０４】
工程ｋ：メタノール（２．０ｍＬ）中の工程ｉからの３−（（７’−クロロ−５’−フルオロ−３’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，１’−イソインドリン］−４’−イル）アミノ）−４−メトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（７０ｍｇ、０．２０５ミリモル）と（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロパン−１−アミン（３２ｍｇ、０．２０５ミリモル）の混合液に、トリエチルアミン（１１４ｍｇ、０．４１ミリモル、２．０当量）を室温で加えた。混合液を６０℃で３時間撹拌し、次に室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜１００％酢酸エチル）により精製して、（Ｒ）−３−（（７’−クロロ−５’−フルオロ−３’−オキソスピロ（シクロペンタン−１，１’−イソインドリン］−４’−イル）アミノ）−４−（（２，２−ジメチル−１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.03 - 6.01 (m, 1 H),  5.02 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 1.95 - 1.80 (m, 6 H), 1.70 - 1.80 (m, 2 H), 0.95 (s, 9 H). MS: (ES) m/z、C26H27ClFN3O4 の計算値 [M+H]+ 500.2,  実測値 500.2。
実施例２１
【０３０５】
３−［（７−クロロ−２−ヒドロキシ−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］−４−［［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ］シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化４４】
2018538266.tif 000046
【０３０６】
工程ａ：トリエチルアミン（９８３ｍｇ、９．７１ミリモル）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−３−クロロ−６−ニトロ−安息香酸メチル（１．５ｇ、４．８７ミリモル）とＮ−ヒドロキシカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１０ｍｇ、５．３５ミリモル）の混合液に加え、この混合液を６５℃で１６時間加熱した。完了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、Ｈ2Ｏ（３×）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物を得て、これを次の工程で直ちに使用した。
【０３０７】
工程ｂ：８：２のＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ（２４ｍＬ）の混合液を、前の工程からの粗４−クロロ−２−ヒドロキシ−７−ニトロ−イソインドリン−１−オンに加えた。この溶液に、ＮＨ4Ｃｌ（２．６７ｇ、４９．９ミリモル）と鉄粉末（８００ｍｇ、１４．３ミリモル）を加えた。反応液を８５℃に加熱した。完了後、反応液を濃縮してＥｔＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏを加えた。混合液を濾過して鉄を除去し、次にＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（４Ｍ、２．０ｍＬ）を粗製物に加え、濾過して固体を集めて生成物を得た。
【０３０８】
工程ｃ：無水メタノール（２．５ｍＬ）中の（７５ｍｇ、０．３８ミリモル）と３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（８０ｍｇ、０．５６ミリモル）の混合液を６０℃で一晩撹拌した。反応混合液を濾過し、固体をＭｅＯＨで濯ぎ、次に真空下で乾燥させて粗生成物を得た。
【０３０９】
工程ｄ：前の工程からの粗３−［（７−クロロ−２−ヒドロキシ−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］−４−メトキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンと、（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロパン−１−アミン塩酸塩（６６ｍｇ、０．４０ミリモル）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中で合わせ、トリエチルアミン（７６ｍｇ、０．７６ミリモル）を加えた。混合液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー、続いて逆相クロマトグラフィー（溶離液としてＭｅＣＮ：０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ）で精製して生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1 H), 10.42 (s, 1 H), 9.19 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.65 (d, J =  9.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J =  9.0 Hz, 1 H), 6.22 - 6.18 (m, 1 H), 6.05 - 6.03 (m, 1 H), 5.09-5.15 (m, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H). MS: (ES) m/z、C22H22ClN3O5 の計算値 [M+Na]+ 464.1,  実測値 464.0。
実施例２２
【０３１０】
３−［（２−アミノ−７−クロロ−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］−４−［［（１Ｒ）−１−（４，５−ジメチル−２−フリル）−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化４５】
2018538266.tif 000047
【０３１１】
工程ａ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−３−クロロ−６−ニトロ−安息香酸メチル（１．５ｇ、４．８７ミリモル）とＮ−アミノカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７０ｍｇ、５．１１ミリモル）の混合液を、６５℃で３時間加熱した。完了後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ（３×）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
【０３１２】
工程ｂ：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、前の工程からのＮ−（４−クロロ−７−ニトロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、４．９ミリモル）に加えた。この溶液にＰｔＯ2（２２１ｍｇ、０．９７ミリモル）を添加し、この混合液をＨ2（３０ｐｓｉ）下で水素化装置中で振盪した。反応の完了後、混合液を濾過し、真空下で乾燥させて生成物を得た。
【０３１３】
工程ｃ：無水メタノール（５．０ｍＬ）中のＮ−（７−アミノ−４−クロロ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、１．８４ミリモル）と３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（３９２ｍｇ、２．７ミリモル）の混合液を、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合液を濾過し、固体をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
【０３１４】
工程ｄ：Ｎ−［４−クロロ−７−［（２−メトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブテン−１−イル）アミノ］−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）と（１Ｒ）−１−（４，５−ジメチル−２−フリル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−アミン塩酸塩（２７ｍｇ、０．１３ミリモル）をＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中で合わせ、トリエチルアミン（２４ｍｇ、０．２４４ミリモル）を加えた。混合液を６５℃で一晩撹拌した。次に反応液液を濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３１５】
工程ｅ：前の工程からの粗生成物をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１０滴）を加え、反応液を室温で撹拌した。完了後、反応液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（溶離液としてＭｅＣＮ：０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ）で精製して生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1 H), 9.01 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.43 (d, J =  9.0 Hz, 1 H), 7.23 (d, J =  9.0 Hz, 1 H), 6.1 (d, J =  3.2 Hz, 1 H), 5.04 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 11.2 Hz, 2 H),  2.09 (s, 3 H), 1.79 (s, 3 H), 0.86 (s, 9 H). MS: (ES) m/z、C23H25ClN4O4 の計算値 [M+H]+ 457.2,  実測値 457.0。
実施例２３
【０３１６】
３−［（７−クロロ−２−メトキシ−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］−４−［［（１Ｒ）−１−（４，５−ジメチル−２−フリル）−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化４６】
2018538266.tif 000048
【０３１７】
工程ａ：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−３−クロロ−６−ニトロ−安息香酸メチル（５．０ｇ、１６．２ミリモル）と塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（２．１２ｇ、１７．９ミリモル）の混合液を、６５℃で２時間加熱した。完了後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ（３×）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３１８】
工程ｂ：８：２のＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ（２６ｍＬ）の混合液を、前の工程からの生成物に加えた。この溶液にＮＨ4Ｃｌ（９．０ｇ、１７０ミリモル）と鉄粉末（２．２７ｇ、４０．６ミリモル）を加え、混合液を８５℃に加熱した。完了後、反応液を濃縮してＥｔＯＨを除去し、次にＥｔＯＡｃとＨ2Ｏを加えた。混合液を濾過して鉄を除去し、次にＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜８０％酢酸エチル）により精製して、生成物を得た。
【０３１９】
工程ｃ：無水メタノール（１０ｍＬ）中の７−アミノ−４−クロロ−２−メトキシ−イソインドリン−１−オン（１．０ｇ、４．１ミリモル）と３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（０．８８ｇ、６．２ミリモル）の混合液を、６０℃で一晩撹拌した。次にこれを濾過し、固体をＭｅＯＨで濯ぎ、真空下で乾燥して生成物を得た。
【０３２０】
工程ｄ：３−［（７−クロロ−２−メトキシ−３−オキソ−イソインドリン−４−イル）アミノ］−４−メトキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１２５ｍｇ、０．３９ミリモル）と（１Ｒ）−１−（４，５−ジメチル−２−フリル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−アミン塩酸塩（８７ｍｇ、０．４１ミリモル）をＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中で合わせ、トリエチルアミン（１１７ｍｇ、１．１５ミリモル）を加えた。混合液を６０℃で一晩撹拌した。次に反応液を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）で精製して生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1 H), 9.01 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J =  9.0 Hz, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.04 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.87 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H). MS: (ES) m/z、C24H26ClN3O5 の計算値 [M - H]- 470.2,  実測値 470.1。
実施例２４
【０３２１】
３−（（（Ｒ）−１−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−４−（（（Ｓ）−５−フルオロ−１−メチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンと３−（（（Ｒ）−１−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−４−（（（Ｒ）−５−フルオロ−１−メチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化４７】
2018538266.tif 000049
【０３２２】
工程ａ：無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の６−フルオロイソインドリン−１−オン（１０ｇ、６６．２ミリモル）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１６．７２ｇ，１６５．５ミリモル、２１．８ｍＬ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７．３ｇ、７９．４ミリモル）、及び触媒性ＤＭＡＰ（１００ｍｇ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。完了後、これをＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル、クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）で精製して生成物を得た。MS: (ES) m/z、C13H14FNO3の計算値 [M+H]+ 252.3,  実測値 252.3。
【０３２３】
工程ｂ：１）−７８℃、Ｎ2雰囲気下で、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシラート（５．０ｇ、１９．９ミリモル）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２１．８９ｍＬ、２１．８９ミリモル）を滴下して加えた。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨウ化メチル（２．８２ｇ、１９．９２ミリモル）の溶液を混合液に加えた。反応混合液を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温まで加温し、２時間撹拌した。完了後、反応混合液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層をＨ2Ｏで、次に食塩水で洗浄した。次に、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。２）ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−１−メチル−３−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート（６．２ｇ、６６．２ミリモル）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（７９．６ミリモル、２０ｍＬ）を加えた。これを室温で３時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を除去し、反応混合液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で希釈した。これをＨ2Ｏ、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。次に、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜８０％酢酸エチル）で精製して、生成物を得た。MS: (ES) m/z、C9H8FNOの計算値 [M+H]+ 166.2,  実測値 166.2。
【０３２４】
工程ｃ：１）−７８℃、Ｎ2雰囲気下で、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の６−フルオロ−３−メチルイソインドリン−１−オン（２．５ｇ、１５．１ミリモル）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６．６４ｍＬ、１６．６１ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下して加え、反応混合液を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルクロロホルメート（３．９６ｇ、１８．１８ミリモル）の溶液を混合液に加え、これを−７８℃で３０分間攪拌した。次に、反応混合液を室温に加温し、３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合液の反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、次に合わせた有機層をＨ2Ｏ、次に食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（１Ｓ）−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル５−フルオロ−１−メチル−３−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート、及び（１Ｒ）−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル５−フルオロ−１−メチル−３−オキソイソインドリン−２−カルボキシレートを別々に得た。２）ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の上記で得られた１つのジアステレオ異性体（１．２ｇ、３．４５ミリモル）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（１７．２ミリモル、１０ｍＬ）中のＭｇ（ＯＭｅ）2（１０〜１２重量％）を室温で加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を除去し、反応混合液の反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏで、次に食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜６０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を得た。MS: (ES) m/z、C9H8FNO の計算値 [M+H]+ 166.2,  実測値 166.2。他のジアステレオ異性体を同様に処理して、他の所望の生成物を得た。
【０３２５】
工程ｄ：１）工程ｃから得られた化合物の１つ（０．４５ｇ、２．７２ミリモル）を濃Ｈ2ＳＯ4（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。７０％ＨＮＯ3（０．３４ｇ、２４．１ミリモル、２．０当量）を滴下して加え、反応混合液を０℃で１０分間撹拌し、次に室温に加温し、一晩撹拌した。氷を加え、混合液を冷水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏで、次に食塩水で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。MS: (ES) m/z、C9H7F2N2O3 の計算値 [M+H]+ 211.0,  実測値 211.2。他の鏡像異性体を同様に処理して、他の所望の生成物を得た。２）ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の上記で得られた化合物（０．３５ｇ、１．３２ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、１００ｍｇ）の１つを、水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で１時間撹拌した。混合液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して所望の生成物を得た。MS: (ES) m/z、C9H9FN2Oの計算値 [M+H]+ 181.1,  実測値 181.2。他の鏡像異性体を同様に処理して、他の所望の生成物を得た。
【０３２６】
工程ｅ：無水メタノール（４ｍＬ）中の工程ｄで得られた化合物の１つ（１７０ｍｇ、０．９３９ミリモル）と３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（２００ｍｇ、１．４０ミリモル）の混合液を、６０℃で３時間撹拌した。反応混合液から溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中で５０℃で３０分間撹拌し、次に室温に冷却した。混合液を濾過し、乾燥して、所望の生成物を得た。MS: (ES) m/z、C14H11FN2O4 の計算値 [M+H]+ 291.1,  実測値 291.2。他の鏡像異性体を同様に処理して、他の所望の生成物を得た。
【０３２７】
工程ｆ：メタノール（２．５ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−（４，５−ジメチル−２−フリル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−アミンの塩酸塩（６２ｍｇ、０．２８８ミリモル、１．０５当量）の溶液に、トリエチルアミン（７５ｍｇ、０．６８７ミリモル、２．５当量）を加えた。この混合液を室温で１０分間撹拌して透明な溶液とし、次に上記で得られた化合物の１つを室温で加えた。得られた溶液を６０℃で３時間攪拌した。完了後、反応液を室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−０．１％ＴＦＡを含む水）で精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 10.2Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 11.4, 8.2 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 3.9, 8.2 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 4.95 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.58 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.87 (s, 3 H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.95 (s, 9 H). MS: (ES) m/z、C24H26FN3O4 の計算値 [M - H]- 438.2,  実測値 438.0。他のジアステレオ異性体も同様に得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 11.0, 8.2 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 3.9, 8.8 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 4.95 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.56 (q, J = 6.3 Hz, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.87 (s, 3 H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.95 (s, 9 H).  MS: (ES) m/z、C24H26FN3O4 の計算値 [M - H] 438.2,  実測値 438.0。
実施例２５
【０３２８】
３−（（（Ｒ）−１−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２，２−ジメチルブチル）アミノ）−４−（（（Ｓ）−５−フルオロ−１，７−ジメチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、及び３−（（（Ｒ）−１−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２，２−ジメチルブチル）アミノ）−４−（（（Ｒ）−５−フルオロ−１，７−ジメチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
【化４８】
2018538266.tif 000050
【０３２９】
工程ａ：室温の水浴中でＡｃＯＨ（２．２ｍＬ）中の７−アミノ−６−フルオロ−３−メチルイソインドリン−１−オン（２００ｍｇ、１．１１ミリモル）の鏡像異性体の１つの溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３５０ｍｇ、１．５６ミリモル）を室温で少しずつ加えた。得られた混合液を水浴中で３０分間撹拌し、水（１ｍＬ）で反応を停止させ、次に酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を得た。MS: (ES) m/z、C9H8FIN2O の計算値 [M+H]+ 307.0,  実測値 307.0。他の鏡像異性体を同様に処理して、他の所望の生成物を得た。
【０３３０】
工程ｂ：ジオキサン（８．１ｍＬ）中の工程ａで得られた化合物の１つ（２４８ｍｇ、０．８１ミリモル）の溶液に、ＣｓＦ（４９３ｍｇ、３．２４ミリモル）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（３０５ｍｇ、２．４３ミリモル）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６６ｍｇ、０．０８ミリモル）を加えた。得られた混合液を８０℃で一晩撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）に分配した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を得た。MS: (ES) m/z、C10H11FN2O の計算値 [M+H]+ 195.1,  実測値 195.1。他の鏡像異性体を同様に処理して、他の所望の生成物を得た。
【０３３１】
工程ｃ：無水メタノール（３ｍＬ）中の工程ｂで得られた化合物の１つ（１２７ｍｇ、０．６５ミリモル）と３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１８６ｍｇ、１．３ミリモル）の混合液を、６０℃で一晩、次に８０℃で５時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を得た。MS: (ES) m/z、C15H13FN2O4 の計算値 [M+H]+ 305.1,  実測値 305.1。他の鏡像異性体を同様に処理して、他の所望の生成物を得た。
【０３３２】
工程ｄ：無水メタノール（２ｍＬ）を、工程ｃで得られた化合物の１つ（４０ｍｇ、０．１３ミリモル）と（Ｒ）−１−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２，２−ジメチルブタン−１−アミン（３３．６ｍｇ、０．１４５ミリモル）の混合液に加え、この混合液を６０℃で一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、最少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルに吸着させた。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の４０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 5.05( d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.63 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.87 (s, 3 H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3 H),  1.26 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.93 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H),  0.82 (t, J = 7.2 Hz,  3 H). MS: (ES) m/z、C26H30FN3O4 の計算値 [M-H]- 468.2,  実測値 468.2。他のジアステレオ異性体も同様に得られた。
実施例２６
【０３３３】
３−（（（Ｒ）−１−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−４−（（（Ｓ）−５−フルオロ−１，７−ジメチル−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、及び３−（（（Ｒ）−１−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−４−（（（Ｒ）−５−フルオロ−１，７−ジメチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
【化４９】
2018538266.tif 000051
【０３３４】
無水メタノール（２ｍＬ）を、３−（（５−フルオロ−１，７−ジメチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（４０ｍｇ、０．１３ミリモル）と（Ｒ）−１−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２，２−ジメチルブタン−１−アミン（３１．６ｍｇ、０．１４５ミリモル）の混合液に加え、この混合液を６０℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、最少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルに吸着させた。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の４０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 4.95( d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.61 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 1.86 (s, 3 H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3 H),   0.94 (s, 9 H). MS: (ES) m/z、C25H28FN3O4 の計算値 [M-H]- 454.2,  実測値 454.2。他のジアステレオ異性体も同様に得られた。
実施例２７
【０３３５】
３−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−４−（（（Ｓ）−５−フルオロ−１−メチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、及び３−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−４−（（（Ｒ）−５−フルオロ−１−メチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化５０】
2018538266.tif 000052
【０３３６】
メタノール（３．０ｍＬ）中の、３−（（５−フルオロ−１−メチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの鏡像異性体の１つ（５０ｍｇ、０．１７１ミリモル）と（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）プロパン−１−アミン（３０ｍｇ、０．１８０ミリモル）の混合液に、トリエチルアミン（４３ｍｇ、０．４２ミリモル、２．５当量）を室温で加えた。混合液を６０℃で３時間撹拌し、次に室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：０．１％ＴＦＡを含む水）で精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 10.1Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 3.1, 8.4 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 3.9, 8.2 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 3.2, Hz, 1 H), 6.03 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.56 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.95 (s, 9 H). MS: (ES) m/z、C23H24FN3O4 の計算値 [M - H]- 424.2,  実測値 424.0。他のジアステレオ異性体を同様に得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 11.3, 8.6 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 3.9, 8.2 Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 3.2, Hz, 1 H), 6.04 - 6.03 (m, 1 H), 5.00 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.56 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.95 (s, 9 H).  MS: (ES) m/z、C23H24FN3O4 の計算値 [M+H]+ 426.2,  実測値 426.0。
実施例２８
【０３３７】
３−［［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）ブチル］アミノ］−４−［［（１Ｓ）−５−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、及び３−［［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）ブチル］アミノ］−４−［［（１Ｒ）−５−フルオロ−１−メチル−３−オキソイソインドリン−４−イル］アミノ］シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの合成
【化５１】
2018538266.tif 000053
【０３３８】
トリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１８ミリモル）を、メタノール（１．０ｍＬ）中の３−（（５−フルオロ−１−メチル−３−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−メトキシシクロブタノール−３エン−１，２−ジオン（２６ｍｇ、０．０９ミリモル）の１つと（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−２−フリル）ブタン−１−アミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．０９ミリモル）の混合液に加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。シリカゲルを反応液に加え、混合液を濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の１％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製した。次に生成物を逆相クロマトグラフィー（溶離液としてＭｅＣＮ：０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ）により精製して、最終生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.40 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.1, 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.06 - 6.01 (m, 1H), 5.10 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS: (ES) m/z、C24H27FN3O4 の計算値 [M+H]+ 440.2,  実測値 440.4。他のジアステレオ異性体を同様に得た。
【０３３９】
以下の化合物を、本明細書に記載の同様の合成方法により、適切な試薬を用いて作製し、表１に示すようにＭＳ（質量分析）及び／又はＮＭＲにより特性決定した。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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生物学的活性
生物学的実施例１
ＣＸＣＲ２活性のリガンド結合アッセイ
【０３４０】
リガンド結合アッセイを用いて、潜在的なＣＸＣＲ２アンタゴニストが、ＣＸＣＲ２とそのリガンドのいずれかとの相互作用を阻止する能力を調べた。ＣＸＣＲ２を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞又はＣＸＣＲ２を発現するヒト好中球を遠心分離し、アッセイ緩衝液（２０ｍＭヘペス  ｐＨ７．１，１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ2、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．１％アジ化ナトリウム、及び０．１％ウシ血清アルブミン）に、５×１０5細胞／ｍＬの濃度で再懸濁した。結合アッセイを以下のように構成した：スクリーニング用の化合物を、最大２０μＭから連続希釈し、５×１０4個の細胞（ＨＥＫ−２９３細胞）又は３×１０4個の細胞（ヒト好中球）を含有する０．１ｍＬの細胞を、化合物を含有する各ウェルに添加した。次にアッセイ緩衝液で約５０ｐＭの最終濃度に希釈した０．１ｍＬの125Ｉ標識ＣＸＣＬ８（PerkinElmer; Waltham, MAから入手）（１ウェル当たり約１μＣｉを与える）を添加し、プレートを密封し、シェーカープラットフォーム上で２５℃で約３時間インキュベートした。真空セルハーベスター（Packard Instruments; Meriden, CT）上で、０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液に予め浸したＧＦ／Ｂガラスフィルター上に、反応液を吸引させた。各ウェルにシンチレーション液（５０μＬ；Microscint 20, Packard Instruments）を添加し、プレートを密封し、放射能をTopCountシンチレーションカウンター（Packard Instruments）で測定した。希釈液のみ（総カウント用）又は２０μＭ化合物のいずれかを含む対照ウェルを使用して、化合物の総阻害パーセントを計算した。GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) のコンピュータープログラム Prism を用いて、ＩＣ50値を計算した。ＩＣ50値は、標識されたＣＸＣＲ８の受容体への結合を５０％低下させるのに必要な濃度である。結合アッセイにおいてＩＣ50値が１００ｎＭ未満である図１の化合物は（＋＋＋）、１００〜１０００ｎＭは（＋＋）、２０μＭ以下であるが１０００ｎＭを超えるものは（＋）と表示される。
生物学的実施例２
ＣＸＣＲ２活性の遊走／走化性アッセイ
【０３４１】
血清走化性アッセイを使用して、ケモカイン受容体（例えばＣＸＣＲ２）を介して遊走を阻止する潜在的受容体アンタゴニストの有効性を調べることができる。このアッセイは、５μｍの孔サイズのポリカーボネート膜を有するChemoTX（登録商標）マイクロチャンバーシステムを用いて、日常的に実施される。このようなアッセイを開始するために、ケモカイン受容体発現細胞（この場合、ヒト全血から単離される好中球）を室温で４００×ｇで遠心分離して集め、次にヒト血清中に４００万個／ｍｌで懸濁する。試験される化合物は、１０μＭの最大最終濃度（又はその等量の溶媒（ＤＭＳＯ））から連続希釈され、次に細胞／血清混合液に添加される。これとは別に、そのＥＣ50濃度（１０ｎＭ）で組換えヒトＣＸＣＬ５（ＥＮＡ−７８）をChemoTX（登録商標）プレートの下部ウェルに入れる。５μｍ（孔サイズ）ポリカーボネート膜をプレート上に置き、２０μＬの細胞／化合物混合液を膜の各ウェルに移す。プレートを３７℃で４５分間インキュベートした後、ポリカーボネート膜を除去し、ＤＮＡインターカレート剤であるCyQUANT（Invitrogen, Carlsbad, CA）５μｌを下部ウェルに添加する。遊走した細胞の数に対応する蛍光の量を、Spectrafluor Plusプレートリーダー（TECAN、San Jose, CA）を用いて測定する。
生物学的実施例３
ＣＣＲ６活性の遊走／走化性アッセイ
【０３４２】
血清走化性アッセイを使用して、ケモカイン受容体（例えばＣＣＲ６）を介して遊走を阻止する潜在的受容体アンタゴニストの有効性を調べた。このアッセイは、５μｍの孔サイズのポリカーボネート膜を有するChemoTX（登録商標）マイクロチャンバーシステムを用いて、日常的に実施された。このようなアッセイを開始するために、ケモカイン受容体発現細胞（この場合、ＫＨＹＧ−１細胞、Yagita et al., Leukemia, 14:922, 2000）を室温で４００×ｇで遠心分離して集め、次にヒト血清中に４００万個／ｍｌで懸濁した。試験される化合物は、１０μＭの最大最終濃度（又はその等量の溶媒（ＤＭＳＯ））から連続希釈され、次に細胞／血清混合液に添加された。これとは別に、そのＥＣ50濃度（１０ｎＭ）で組換えヒトＣＣＬ２０（ＭＩＰ−３α／ＬＡＲＣ）をChemoTX（登録商標）プレートの下部ウェルに入れた。５μｍ（孔サイズ）ポリカーボネート膜をプレート上に置き、２０μＬの細胞／化合物混合液を膜の各ウェルに移した。プレートを３７℃で４５分間インキュベートした後、ポリカーボネート膜を除去し、ＤＮＡインターカレート剤であるCyQUANT（Invitrogen, Carlsbad, CA）５μｌを下部ウェルに添加した。遊走した細胞の数に対応する蛍光の量を、Spectrafluor Plusプレートリーダー（TECAN、San Jose, CA）を用いて測定した。走化性アッセイにおいてＩＣ50値が１００ｎＭ未満である図１の化合物は（＋＋＋）、１００〜１０００ｎＭは（＋＋）、２０μＭ以下であるが１０００ｎＭを超えるものは（＋）と表示される。
生物学的実施例４
乾癬のＩＬ−２３誘発耳腫脹モデルにおけるインビボ有効性
【０３４３】
マウスの耳へのＩＬ−２３の皮内注射は、ＣＣＲ６依存性である耳の腫脹を引き起こす可能性がある（Hedrick M.N et. al. J. Clinical Investigation. 2009. 119:2317-2329）。Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの右耳にＩＬ−２３を皮内注射した。対照として、左耳に皮内注射によりＰＢＳを与えた。化合物１．０２３（実施例６で合成）を皮下経路で投与した。この化合物を、ＩＬ−２３の３回の皮内注射の後、及び中程度の耳の腫脹の開始時に、治療的に投与した。腫脹の程度は、ノギスを用いて測定した。化合物１．０２３はＩＬ−２３誘発性の耳腫脹を完全に阻害することができ、腫脹をベースラインレベルまで戻すことができた（図２）。
生物学的実施例５
イミキモド（imiquimod）誘発乾癬様モデルにおけるインビボ有効性
【０３４４】
マウスの剃毛した背中にイミキモドクリームを局所適用すると、ヒトの乾癬の特徴、すなわち皮膚の紅斑、皮膚の肥厚、及び鱗屑と同様の特徴を有する病変のような乾癬の発症が引き起こされる（Van Der Fits L. et. al. 2009. J Immunology 182: 5836-5845）。Ｂａｌｂ／ｃマウスを、剃毛した背中の皮膚に局所的に塗布したイミキモドクリームで処置した。化合物１．１２９は、試験を通して、適切な血漿濃度を達成するために経口経路により予防的に投与された。乾癬様病変の発症は、皮膚疾患の３つの局面（すなわち紅斑の程度、鱗屑の影響を受けた皮膚の割合、及びノギスで測定した皮膚の肥厚）を測定することにより、盲検的に決定された。各測定には、０（疾患なし）と４（最大疾患）の間の疾患スコアが割り当てて、累積ＰＡＳＩ（乾癬活性重症度指数（Psoriasis Activity Severity Index））スコアを計算し、最大値はスコア１２であった。化合物１．１２９は、紅斑、鱗屑、及び皮膚の肥厚を抑制することにより、累積ＰＡＳＩスコアの重症度を低下させることができた。重症症状（各読み出しについて３以上のスコア）を示すマウスの割合は、ビヒクル処置マウスと比較して、化合物１．１２９を投与した群で減少した（図３）。
【０３４５】
本発明を実施するために本発明者らに知られている最良の形態を含む本発明の特定の実施態様が、本明細書に記載されている。上記説明を読むと、開示された実施態様の変更態様は、当業者であれば明らかになる可能性があり、当業者はそのような変更態様を適切に用いることができると予想される。従って本発明は、本明細書に具体的に記載されているものとは別の方法で実施されることは意図されており、本発明は、該当する法律により許容し得る通り、添付の特許請求の範囲に記載された主題のすべての改変及び均等物を含むことが意図されている。さらに、本明細書中で他に指示されない限り、あるいは文脈により明らかに否定されない限り、それらのすべての可能な変更態様における上記要素の任意の組合せは本発明に包含される。
【０３４６】
本明細書中に引用された全ての刊行物、特許出願、受け入れ番号、及び他の参考文献は、個々の刊行物又は特許出願があたかも具体的かつ個別に参照により組み込まれるように、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
2018538266.tif 000108
【図１Ｃ】
2018538266.tif 000109
【図１Ｄ】
2018538266.tif 000110
【図１Ｅ】
2018538266.tif 000111
【図１Ｆ】
2018538266.tif 000112
【図１Ｇ】
2018538266.tif 000113
【図１Ｈ】
2018538266.tif 000114
【図１Ｉ】
2018538266.tif 000115
【図１Ｊ】
2018538266.tif 000116
【図１Ｋ】
2018538266.tif 000117
【図１Ｌ】
2018538266.tif 000118
【図１Ｍ】
2018538266.tif 000119
【図１Ｎ】
2018538266.tif 000120
【図１Ｏ】
2018538266.tif 000121
【図１Ｐ】
2018538266.tif 000122
【図１Ｑ】
2018538266.tif 000123
【図１Ｒ】
2018538266.tif 000124
【図１Ｓ】
2018538266.tif 000125
【図１Ｔ】
2018538266.tif 000126
【図１Ｕ】
2018538266.tif 000127
【図１Ｖ】
2018538266.tif 000128
【図１Ｗ】
2018538266.tif 000129
【図１Ｘ】
2018538266.tif 000130
【図１Ｙ】
2018538266.tif 000131
【図１Ｚ】
2018538266.tif 000132
【図１ＡＡ】
2018538266.tif 000133
【図１ＡＢ】
2018538266.tif 000134
【図１ＡＣ】
2018538266.tif 000135
【図１ＡＤ】
2018538266.tif 000136
【図１ＡＥ】
2018538266.tif 000137
【図１ＡＦ】
2018538266.tif 000138
【図１ＡＧ】
2018538266.tif 000139
【図１ＡＨ】
2018538266.tif 000140
【図１ＡＩ】
2018538266.tif 000141
【図１ＡＪ】
2018538266.tif 000142
【図２】
2018538266.tif 000143
【図３】
2018538266.tif 000144
【図４】
2018538266.tif 000145
【手続補正書】
【提出日】平成30年7月19日(2018.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２２】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩：
【化１６−１】
2018538266.tif 000146
【化１６−２】
2018538266.tif 000147
【化１６−３】
2018538266.tif 000148
【化１６−４】
2018538266.tif 000149
【化１６−５】
2018538266.tif 000150
【化１６−６】
2018538266.tif 000151
【化１６−７】
2018538266.tif 000152
【化１６−８】
2018538266.tif 000153
【化１６−９】
2018538266.tif 000154
【国際調査報告】
2018538266.tif 000155
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