(57)【要約】活性薬剤の皮膚、爪又は毛包介した局所経皮浸透性送達のための改善された製剤が開示される。
2018501274.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の皮膚、爪又は毛包を介した活性薬剤の経皮送達のための製剤であって、
前記対象における状態の治療に有効な量の少なくとも１種類の活性薬剤及び
前記製剤の０．５〜２０％ｗ／ｗのベンジルアルコール；及び
前記製剤の２５〜７０％ｗ／ｗのレシチンオルガノゲル
を含む製剤。
【請求項２】
レシチンオルガノゲルが３０％〜６０％ｗ／ｗ存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
レシチンオルガノゲルが、大豆レシチンとパルミチン酸イソプロピルとの組合せである、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記製剤の２〜２５％ｗ／ｗの非イオン性サーファクタント；及び
非イオン性サーファクタントの少なくともモル過剰量の極性溶媒
をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
極性溶媒により製剤が全量となる、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
非イオン性サーファクタントがポロキサマーであり、極性溶媒が水である、請求項４に記載の製剤。
【請求項７】
本質的に無水であり、非イオン性サーファクタント及び胆汁酸塩をさらに含む、請求項１に記載の製剤であって、ここで、胆汁酸塩が１〜１５％ｗ／ｗ存在し、サーファクタントが２０〜６０％ｗ／ｗの粉末状で提供される製剤。
【請求項８】
抗酸化剤をさらに含有する、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
少なくとも２つの活性薬剤が前記製剤に含まれる、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
ミセルを含む、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１】
ｐＨ９〜１１を有する、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
活性成分が、麻酔薬、脂肪溶解剤、栄養素もしくは栄養素の組合せ、組織容量増量剤、ワクチン構成成分、発毛調節剤、抗真菌剤、禁煙を促進する薬剤、及び／又はカンナビノイドである、請求項１〜請求項７のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３】
前記対象における状態の治療に有効な量の活性薬剤；及び
前記製剤の０．５〜２０％ｗ／ｗのベンジルアルコール；
前記製剤の３０〜６０％ｗ／ｗのレシチンオルガノゲル；及び
製剤の残部として、極性溶媒中の２０％〜４０％ｗ／ｗ非イオン性界面活性剤を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
前記対象における状態の治療に有効な量の活性薬剤；及び
前記製剤の０．５〜２０％ｗ／ｗのベンジルアルコール；
前記製剤の３０〜６０％ｗ／ｗのレシチンオルガノゲル；
前記製剤の５〜１５％ｗ／ｗの胆汁酸塩；及び
製剤の残部として、非イオン性界面活性剤を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
対象の皮膚、爪又は毛包に請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の有効量の製剤を適用することを含む、活性成分の経皮送達を起こす方法。
【請求項１６】
局所の脂肪に近位の皮膚を、０．５％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗの範囲のベンジルアルコール、０．５％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗの範囲のレシチンオルガノゲル、及び５〜１５％ｗ／ｗの範囲の胆汁酸塩を含む製剤で処置することを含む、対象における局所の脂肪を溶解させる方法。
【請求項１７】
前記製剤が、有効量の麻酔薬をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
対象における局所の脂肪の溶解に関連する疼痛を軽減させる方法であって、前記溶解と共に、前記溶解が行われる領域に、０．５％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗの範囲のベンジルアルコール、０．５％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗの範囲のレシチンオルガノゲル、及び有効量の麻酔薬を含む製剤を適用することを含む方法。
【請求項１９】
前記処置が皮膚に対して行われ、前記処置に続いてリノール酸を含む組成物を処置領域に適用することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記処置に続いて、リノール酸を含む組成物を処置領域に適用することをさらに含む、請求項１６〜請求項１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
活性薬剤と混合されることにより、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の製剤となるために十分なレシチンオルガノゲル、ベンジルアルコール、サーファクタント、極性溶媒及び／又は胆汁酸塩を含む、浸透剤組成物。
【請求項２２】
対象の皮膚、爪又は毛包を介した活性薬剤の経皮送達のための製剤であって、前記対象における状態の治療に有効な量の少なくとも１種類の活性薬剤及び
前記製剤の０．５〜２０％ｗ／ｗのベンジルアルコール；
前記製剤の０．５〜７０％ｗ／ｗのレシチンオルガノゲル；
前記製剤の１〜１５％ｗ／ｗの胆汁酸塩；及び
前記製剤の２０〜６０％ｗ／ｗのサーファクタント
を含む製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、国際出願日２０１４年１２月２３日のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０７２２３９；２０１５年２月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／１７６，４１６号；２０１５年７月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／１９８，６０５号；２０１５年７月１日に出願された米国仮特許出願第６２／１８７，７５６号；２０１５年２月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／１７６，４１８号；２０１５年７月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／１９１，９５２号；２０１５年４月６日に出願された米国仮特許出願第６２／１７８，２３２号；２０１５年７月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／１９８，５９９号；２０１５年３月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／１７７，８１４号；２０１５年１１月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／２６１，１６７号；２０１５年２月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／１７６，４３８号；２０１５年２月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／１７６，４１７号；２０１５年２月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／１７６，４１４号；２０１５年２月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／１７６，４１５号；２０１５年２月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／１７６，４１９号；２０１５年４月２日に出願された米国仮特許出願第６２／１７８，１９２号；２０１５年１０月６日に出願された米国仮特許出願第６２／２３８，０１２号；及び２０１５年４月２日に出願された米国仮特許出願第６２／１７８，１９３号の優先権を主張する。これらの文書の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、皮膚、爪又は毛包を通した活性薬剤の経皮送達を引き起こす局所処置の分野に属する。より詳細には、本発明は、対象に対する活性薬剤を含有する浸透性製剤の局所直接適用に関する。
【背景技術】
【０００３】
皮膚及び毛包を通した治療的活性薬剤を局所的に送達するための様々な製剤が提唱されている。例えば、ＵＳ２００９／００５３２９０は、活性成分の経皮送達のための製剤であって、２つの浸透剤の組合せを含み、ベンジルアルコールに代表される第１の浸透剤が、約１重量％〜約２０重量％（％ｗ／ｗ）の量で存在し、レシチンオルガノゲルに代表される第２の浸透剤が、０．５％〜２０％ｗ／ｗの量で存在する製剤を記載している。好ましい組成物では、ベンジルアルコールは、レシチンオルガノゲルよりも顕著に高い量で存在する。一部の実施形態では、第２の浸透剤は、レシチンオルガノゲルとＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）との組合せである。製剤中のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）とレシチンオルガノゲルとの組合せの割合は０．５〜１５％ｗ／ｗであることが示唆されている。
【０００４】
ＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１４／２０９９１０は、ベンジルアルコールが組成物の約２％ｗ／ｗ存在し、レシチンオルガノゲルが、０．５％〜１５％ｗ／ｗの範囲で存在することができ、好ましくはベンジルアルコールよりも低い濃度で存在する局所製剤を開示している。示唆されている好ましい組成は、２％のベンジルアルコール及び０．６％のレシチンオルガノゲルである。この公報は、具体的には、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）などのポロキサマーの使用を除外している。
【０００５】
経皮投与のためにレシチンオルガノゲルを採用している他の組成物は、Ｒａｕｔ，Ｓ．ら、Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｉｎ（２０１２）２：８〜１５に記載されており、Ｅｌｎａｇｇａｒ，Ｙ．、Ｓ−Ｒ．ら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌ．（２０１４）１８０：１０〜２４により総説されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
予想外に、ベンジルアルコール（又はその類似物）の濃度と比較して高い濃度のレシチンオルガノゲルが、薬物の効果的な局所的送達をもたらし、局所又は全身投与に効果的であること、さらに、非イオン性界面活性剤及び極性溶媒及び／又は胆汁酸塩を含ませることが役立つことが見出された。一部の態様では、無水製剤を採用することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
驚くべきことに、本発明の製剤及び方法を使用することにより、治療的活性薬剤を特に効果的に局所又は全身へ経皮的送達できることが見出された。いかなる理論に縛られることも意図するものではないが、この改善は、製剤中の１つ又は複数の活性成分により、本発明の製剤が有する皮膚、爪又は毛包へ浸透させる能力が増強されたためにもたらされたと考えられる。これらの製剤を適用する方法の実施にも、改善が加えられた。
【０００８】
したがって、一態様では、本発明は、皮膚又は毛包を通した治療剤の経皮送達用製剤に関する。製剤は、０．５〜２０％ｗ／ｗのベンジルアルコール及び２５〜７０％ｗ／ｗのレシチンオルガノゲルと共に、治療に有効な量の活性薬剤を含む。抗酸化剤などの追加的な構成成分も含まれる場合がある。
【０００９】
一部の実施形態では、製剤は、極性溶媒と共にサーファクタント、典型的には非イオン性サーファクタントを２〜２５％ｗ／ｗ含有し、極性溶媒は非イオン性サーファクタントの少なくともモル過剰の量で存在する。これらの態様では、典型的には、組成物は、上述の量のレシチンオルガノゲル及びベンジルアルコールを、活性成分及び組成物を１００％にするのに十分な量の極性溶液と共に含み、該極性溶媒は、それ自身が１０％〜４０％のサーファクタント、典型的には非イオン性サーファクタントを含む、水溶液又はポリエチレングリコール溶液である。
【００１０】
別の実施形態では、活性成分並びに上述の量のベンジルアルコール及びレシチンオルガノゲルを含む製剤は、本質的に無水であり、胆汁酸塩を含み、本質的に水を含まない。胆汁酸塩は、組成物全体の１〜１５％ｗ／ｗの割合で存在する。これらの組成物は、さらに、サーファクタントを含有する場合があり、サーファクタントは、上記のように典型的には非イオン性であり、粉末状で供給される。界面活性剤の組成割合は、極めて高く、２０〜６０％ｗ／ｗの範囲であり得る。この実施形態では、典型的には、組成物の構成成分、すなわち活性成分、レシチンオルガノゲル、ベンジルアルコール及び胆汁酸塩は、粉末状のサーファクタントで「全量にされる（ｔｏｐｐｅｄ  ｏｆｆ）」。
【００１１】
一部の実施形態では、胆汁酸塩の作用により組成物が脂肪蓄積物を溶解させることが可能である点で、胆汁酸塩自体が活性薬剤である。これらの組成物では、レシチンオルガノゲルの下限が、２５％ｗ／ｗから０．５％ｗ／ｗの下限に低下する。
【００１２】
別の実施形態では、活性薬剤に加えて、全体に対して上述の０．５〜２０％の範囲のベンジルアルコール中の２５％〜７０％ｗ／ｗの範囲のレシチンオルガノゲル、及び非イオン性界面活性剤が、残りの成分と混合され、濃縮水溶液によりｐＨ９〜１１に緩衝化される。
【００１３】
別の実施形態では、本発明の本質的に無水の組成物において、製剤は、有効量の活性成分、０．５％〜７０％ｗ／ｗのレシチンオルガノゲル、０．５％〜２％ｗ／ｗのベンジルアルコール又は代替的なアルコール、１％〜１５％ｗ／ｗの胆汁酸塩、及び粉末状の非イオン性サーファクタントを含有する。この製剤は、ｐＨ９〜１１の範囲に緩衝化されてもよい。
【００１４】
別の態様では、本発明は、活性薬剤を含有しない浸透剤組成物であって、必要量の活性薬剤と混合することにより、上述の製剤を生じる濃度で浸透剤の残りの構成成分を含有する浸透剤組成物に関する。
【００１５】
他の態様では、本発明は、本発明の製剤を使用した、ヒト又は非ヒト動物の局所真皮下部位又は全身への活性薬剤の送達に関する。本発明は、また、有効成分を含む組成物全体に対する活性成分の寄与を考慮に入れて組成量が調整された浸透剤に関する。
【００１６】
本発明の製剤は、活性成分の性質にかかわらず、上記特徴を有する。しかし、本明細書に適合する浸透剤の選択及びそれらの適用様式は、投与されるべき物の性質に応じて変化し得る。例えば、麻酔薬を投与する際に、エピネフリン又は他の血管収縮薬を含ませることがしばしば有用であるが、麻酔薬の投与時に望ましい高ｐＨではエピネフリンは不安定性であることから、投与技法に調整が必要な場合がある。ジカルボン酸無水物を使用する容量増量（ｖｏｌｕｍｅ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）の場合、無水物の早期加水分解を阻害しなければならず、したがって、無水の組成物を使用しなければならないか、又は無水物が加水分解する機会をもたないように適用しなければならない。しかし、上記特徴を有する組成物は、広範囲の活性成分及び多種多様な適用に適用可能である。
【００１７】
典型的には、本発明の製剤で治療される対象はヒトであるが、浸透剤の使用は、ヒト用に限定されない。経皮効果は、哺乳類、鳥類及び魚類を含む他の動物にも発揮する。
【００１８】
本発明の方法では、製剤を適用するための正確な手順は、活性成分の性質に依存する。しかし、総合的には、処置は皮膚を透過性とするように開くため、適用領域を再度閉じることが一般に有用であり、これは、例えば、この目的に役立つリノール酸を含む組成物を適用することにより行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】対象の目尻のしわ除去における本発明の製剤の有効性を示す。図１Ａは処置前の対象を示し、図１Ｂは処置１５分後の対象を示す。
【図２】本処置の持続効果を示す。図１Ａに示す対象を図２Ａに再び示し、図２Ｂに処置約４ヶ月後の同じ対象を示す。
【図３】別の対象の目尻のしわへの本発明の製剤を使用した処置を示す。図３Ａは処置前の対象を示し、図３Ｂは処置１５分後の対象を示す。
【図４】脂肪を溶解するためにＤＣＡで局所処置した１２日後の結果を示す。図４Ａは、処置前の関連領域を示し、図４Ｂは、１２日経過時点での処置後の関連領域を示す。
【図５】「処置後」の表示が処置１ヶ月後であることを除き、図４と同じ対象の処置の結果を示す図である。
【図６】処置者ｖｓ対照の相対パフォーマンスパラメーターを示し、ここで、処置群は、栄養素及び代謝バランス成分を含有する製剤が与えられた対象である。図６Ａは、対象が乳酸の灼熱感を感じるまで、カーフフレクション（ｃａｌｆ  ｆｌｅｘｉｏｎ）／かかと上げ運動を行うことができる時間の相対的な増加を示す。図６Ｂは、閾値疼痛を経験するまでの相対時間を示す。図６Ｃは未処置対照ｖｓ処置対象が行うことができる繰り返し回数の相対数を示す。
【図７】処置者と未処置対照の５セットの腕立て伏せ実施能力の比較を示す。
【図８】本発明の組成物で処置された対象の処置前（Ａ）及び処置後（Ｂ）の頭皮の一部の概要であり、処置領域及び未処置領域が示されている。
【図９】処置領域における処置前（Ａ）及び処置後（Ｂ）の発毛の描写である。
【図１０】図９Ａ及び９Ｂの処置を行った期間前（Ａ）及び期間後（Ｂ）の未処置領域を示す。
【図１１】本発明の製剤中の濃度０．０１５％ｗ／ｗ（Ａ）又は濃度０．３％ｗ／ｗ（Ｂ）のビマトプロストにより対象が示した全体的な発毛の写真である。
【図１２】図１１Ａ（Ａ）及び図１１Ｂ（Ｂ）の対象における７週間処置後の結果の拡大図である。
【図１３】爪真菌症の処置の前及び後の対象の足指爪の写真である。Ａは、処置前の対象の足指爪を示し、Ｂは１日２回３週間処置後の同じ爪を示す。
【図１４】爪真菌症の処置の前及び後の対象の足指爪の写真である。Ａは、処置前の対象の足指爪を示し、Ｂは１日２回３週間処置後の同じ爪を示す。
【図１５】爪真菌症の処置の前及び後の対象の足指爪の写真である。Ａは、処置前の対象の足指爪を示し、Ｂは１日２回３週間処置後の同じ爪を示す。
【図１６】異なる粉砕手順によって調製された様々な製剤のミセル密度を示す顕微鏡写真である。
【図１７】異なる粉砕手順によって調製されたリドカイン製剤を使用した、ミセル密度に対する疼痛減弱の比較を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
上述のように、本発明の製剤及び方法によって達成される優れた効果は、皮膚を介した活性薬剤の送達を強化する改良された製剤に帰することができる。担体は、上に引用されたＵＳ２００９／００５３２９０（’２９０）及びＷＯ２０１４／２０９９１０（’９１０）に記載された浸透剤、すなわちベンジルアルコール及びレシチンオルガノゲルを採用するが、ベンジルアルコールに対するレシチンオルガノゲルの比が、先行技術の組成物よりもかなり高い。本担体は、’９１０公報において望ましくないと開示され、’２９０公報において非常に少量だけ存在すると記載された非イオン性サーファクタントも含む場合がある。ベンジルアルコールに対して、及び製剤重量に対して非常に多量のレシチンオルガノゲルを採用し、かつ、一部の実施形態では、非イオン性サーファクタントとモル過剰の極性ゲル化剤との組合せによって、得られる製剤の浸透能力及び活性薬剤の送達の有効レベルを大きく強化できることを出願人は見出した。先行技術の製剤によって達成される浸透レベルは、比較的等しい量のベンジルアルコール及びレシチンオルガノゲル、特にレシチンオルガノゲルよりもいくらか高濃度のベンジルアルコールがもたらすと考えられてきたため、このような結果は全く予想外であった。
【００２１】
水性媒体を用いて全量にする代わりに、ベンジルアルコールとレシチンオルガノゲルとの組合せに胆汁酸塩が添加される実施形態では、比較的球形であったミセルが、伸長し、蠕虫様になることで表皮の角質層への優れた浸透が可能になる場合がある。蠕虫様のミセル形成は、より高い分子量の治療剤を収容する上で特に役に立つ。胆汁酸塩は面両親媒性物質であり、それらには、タウロコール酸、グリココール酸、タウロケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸の塩が挙げられる。胆汁酸塩の代わりに他の界面活性剤も有用であり、それらには、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０及びＳｐａｎ（登録商標）８０が含まれる。上述のように、胆汁酸塩が脂肪蓄積物の溶解における活性成分である場合、より低濃度のレシチンオルガノゲルが製剤の範囲内に含まれる。
【００２２】
これらの胆汁酸塩の包含は、ミセルの超変形能（ｕｌｔｒａｄｅｆｏｒｍａｂｉｌｉｔｙ）を促進し、それにより、低分子量薬物及び高分子量薬物並びに核酸及びタンパク質などの他の活性薬剤の通過を促進する。これらの組成物は、細胞間を密着させている脂質に沿って自らを押し付け、それにより角質層にわたる自然勾配に従うことにより、皮膚浸透バリアに打ち勝つ。これにより、細孔に圧迫又は誘引されたときに局所及び可逆的に膜組成の変化を促進する。
【００２３】
本発明の一部の製剤では、上記量の胆汁酸塩、ベンジルアルコール、レシチンオルガノゲル及び活性成分に加えて、製剤は、粉末状非イオン性界面活性剤を用いて「全量にされる」。そのような組成物のｐＨは、少量の試料を採取し、それを水に溶解させて適切なｐＨを試験することによって決定することができる。多くの実施形態では、ｐＨは８．５〜１１又は９〜１１又は１０〜１１の範囲内である。
【００２４】
一部の製剤では、ミセルの形成は粉砕によって強化される。強化のレベルは、粉砕が起こる圧力及び速度並びに粉砕機への通過回数によって決定される。通過回数及び圧力が増加するにつれ、ミセル製剤のレベルも同様に増大する。一般に、圧力を増加させること及び粉砕速度を増加させることは、ミセル密度のレベルを増大させる。軟膏用粉砕機がＭｅｄｉｓｃａ（登録商標）によって販売されているＤｅｒｍａｍｉｌｌ  １００（Ｂｌａｕｂｒｉｔｅ）である場合、典型的な速度は、１が最低速度であり、１００が最高速度である１から１００の間の任意の変動値、例えば１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０もしくは１００の速度など、又はその間の任意の速度を含む。圧力は、１〜５から選択され、１は最高圧力であり、５は最低圧力である。使用される圧力は、１、２、３、４、又は５から選択することができる。生成物の全てが機械のローラを通過したときに通過が完了するとしたときの通過回数も変動させることができる。２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれを超える通過などの複数回の通過が、一部の実施形態において予期されている。速度及び圧力は、各通過について変動する可能性がある。例えば、第１の通過は、第１の圧力及び第１の速度を有する場合があり、一方で第２の（又は後続の）通過は、第２の圧力及び第２の速度を有する場合があり、その際、第２の圧力は、第１の圧力と同じであるか異なり、第２の速度は、第１の速度と同じであるか異なる。特定の製剤について望まれるミセル密度は、速度、圧力及び通過回数を変動させることによって経験的に決定することができる。
【００２５】
もちろん、代替的な軟膏用粉砕機も使用することができ、、速度、圧力及び通過回数物は、Ｄｅｒｍａｍｉｌｌ  １００と比べて同等とすることにより模倣できる。あるいは、ミセル密度を顕微鏡で比較して本明細書に記載の結果と同等な結果を保証することができる。一部の実施形態では、ミセル密度は、下記の実施例２３に記載の方法によって決定されるように、少なくとも２０％であり、多くの場合で少なくとも３０％、５０％、７０％、８０％又は９０％及びこの範囲内の全てのレベルである。
【００２６】
製剤中の活性薬剤の割合は、障害の治療に有用な効果を持つために送達が必要な量に依存する。一般に、活性成分は、最小０．０１％ｗ／ｗから最大約５０％ｗ／ｗの量で製剤中に存在し得る。典型的な濃度には、０．２５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ及び３０％ｗ／ｗが挙げられる。活性成分が必要な割合は、活性薬剤に応じて、かつ、投与頻度、及び各適用について投与に割り当てられた時間に応じて非常に変動しやすいので、活性成分のレベルは、広い範囲にわたり変動することがあり、製剤中に含ませる必要性によってのみ限定されることが活性成分の皮膚への浸透に役立つ。
【００２７】
本発明の製剤は、１種類のみの活性薬剤又は活性薬剤の組合せを含み得る。本出願において、「活性薬剤」又は「活性成分」は、所望の治療効果又は他の局所的浸透効果を招く因子又は作用因子に対して活性な化合物又は薬物を指す。
【００２８】
一般に、本出願において、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「１つの（ｏｎｅ）」などは、文脈から単一の指示対象だけが意図されることが明白でない限り、１つ又は１つよりも多くを意味すると解釈されるべきである。したがって、「（ａｎ）活性成分」は、１種類又は複数のそのような活性成分を指し得る。
【００２９】
本発明の製剤は、いくつかの方法で調製され得る。典型的には、製剤の構成成分は、単純に必要量を一緒に混合される。しかし、一部の場合には、例えば活性成分の溶解を実施し、次に、活性成分の送達を助ける構成成分を含有する担体の形態の別の調合物を添加することも望ましい。その際、担体中のこれらの構成成分の濃度は、最終製剤に必要な濃度よりもいくらか高い。したがって、リドカインなどの麻酔薬が最初にアルコール中に溶解され、次に、ベンジルアルコール、レシチンオルガノゲル、及び任意選択で非イオン性サーファクタントと極性ゲル化剤と、又はイオン性界面活性剤と胆汁酸塩との組合せを含む担体に添加される場合がある。あるいは、これらの構成成分のあるサブセットが最初に混合され、次に残りの構成成分を用いて同時又は連続的のいずれかで「全量にされる」可能性がある。製剤を調製する正確な様式は、活性成分の選択及びその活性成分に関して望ましい残りの構成成分の割合に依存する。
【００３０】
浸透剤の性質
浸透剤製剤は、送達されようとするゲスト薬物の分子量によって浸透促進剤の特定濃度が部分的に決められる、多構成成分の混合物である。本薬物送達システムは、局所投与の数分以内にゲスト分子が標的部位において生体利用可能とすることができる。本製剤は、他の手法で必要となる濃度のわずか１／１０００という最低濃度のゲスト分子が使用できる一方で、生物活性と有効な臨床結果を同時に得ることを可能にする。
【００３１】
製剤は、構成成分が相乗的に相互作用し、個別の構成成分によって誘導されるよりも良好な皮膚透過の強化を誘導する混合物を含む。単一の促進剤の効力の限界を克服する強力な透過促進剤を設計するために、化学物質の間の相乗作用を活用することができる。本明細書に開示のいくつかの実施形態は、３〜５つの別個の透過促進剤を利用している。（本明細書で使用される場合、「界面活性剤」及び「サーファクタント」は同義である。）
【００３２】
上述のように、大部分の適用のための製剤の必須構成成分は、２５％〜７０％ｗ／ｗのレシチンオルガノゲル及び０．５〜２０％ｗ／ｗのベンジルアルコール又は近縁アルコール、並びに界面活性剤、典型的には非イオン性界面活性剤、胆汁酸塩、極性溶媒などの補助構成成分である。これらのそれぞれについて、以下でさらに論じる。
【００３３】
組成物中に含まれるレシチンオルガノゲルは、レシチンと、典型的には両親媒性であるゲル化構成成分との組合せである。適切なゲル化構成成分には、パルミチン酸イソプロピルに加えて、ラウリン酸エチル、ミリスチン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。シクロペンタン、シクロオクタン、ｔｒａｎｓ−デカリン、ｔｒａｎｓ−ピナン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘキサデカンなどの炭化水素も用いることができる。したがって、重要な透過剤は、レシチン及び有機溶媒から生じる組合せが透過剤として作用するレシチンオルガノゲルである。レシチンオルガノゲルは、主に水和リン脂質及び適切な有機液体から構成される、透明で、熱力学的に安定で、粘弾性で、生体適合性のゼリー様相である。適切なレシチンオルガノゲルは、例えばレシチンパルミチン酸イソプロピルであり、レシチンを溶解させるためにパルミチン酸イソプロピルを用いると形成されるる。レシチン対パルミチン酸イソプロピルの比は、５０：５０であり得る。大豆レシチンをパルミチン酸イソプロピルと組み合わせて含有する製剤を下の実施例に示すが、卵レシチン又は合成レシチンなどの他のレシチンを使用することもできる。長鎖脂肪酸の様々なエステルが含まれる場合もある。そのようなレシチンオルガノゲルを製造する方法は、当技術分野において周知である。大部分の実施形態では、レシチンオルガノゲルは、最終製剤中に２５〜７０％ｗ／ｗの範囲で、３０％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、５０％ｗ／ｗ、６０％ｗ／ｗなどの中間割合で存在する。脂肪蓄積物を溶解させるための組成物、脂肪除去からの疼痛を軽減するために使用される組成物に、又は無水組成物において、レシチンオルガノゲルの濃度は、０．５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ又は２０％ｗ／ｗの低さであり得る。特定の範囲内の任意の適切な割合は、それが、活性薬剤及び組成物の残りの構成成分と適合する限り、許容可能である。
【００３４】
レシチンオルガノゲルは、小胞、マイクロエマルション及びミセル系の形態であり得る。小胞又はミセルなどの自己集合構造の形態では、レシチンオルガノゲルは、角質層の脂質二重層と融合することによって、封入された薬物の分配と秩序的な二重層構造の破壊とを促進することができる。リン脂質ベースの透過促進剤の例は、三次元網目構造中の空間内に固定化された外部溶媒相を有する半固体形成体として定義される、マイクロエマルションベースの有機ゲルを含む。液相中のこのマイクロエマルションベースの有機ゲルは、１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン、並びにラウリン酸エチル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル；シクロペンタン、シクロオクタン、ｔｒａｎｓ−デカリン、ｔｒａｎｓ−ピナン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘキサデカン、及びトリプロピルアミンの少なくとも１つである有機溶媒によって特徴付けられる。
【００３５】
レシチンオルガノゲルは、ミセル又は管構造の形成を助けるために追加的な構成成分が加えられることにより製剤化される。１つのアプローチでは、オルガノゲルは、水、グリセロール、エチレングリコール又はホルムアミドなどの極性構成成分が添加され、特に水が添加されて製剤化される。一般に、水溶液としてのポロキサマーなどの非イオン性界面活性剤が、全量にするために使用される。あるいは、極性構成成分の代わりに胆汁酸塩などの物質を使用することによって無水組成物が得られる場合がある。胆汁酸塩を加えて製剤化する場合、組成物のミセル性質が変更されることにより、小胞は、多かれ少なかれ球状の小胞形態よりも蠕虫様になり、より大きなゲスト分子を収容することができ、表皮により効果的に浸透することもできる。適切な胆汁酸塩としては、デオキシコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、タウロケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、コール酸などの塩が挙げられる。Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０又はＳｐａｎ（登録商標）８０などの界面活性剤が代替物として使用される場合がある。無水形態の組成物中のこれらの構成成分の割合は、１％ｗ／ｗ〜１５％ｗ／ｗの範囲内である。一部の実施形態では、胆汁酸塩の含量の範囲は、２％〜６％ｗ／ｗ又は１％〜３．５％ｗ／ｗである。これらの本質的に無水の形態では、全量にするために、粉末状又は微粒子状の非イオン性界面活性剤が典型的には２０％〜６０％ｗ／ｗの量で使用される。胆汁酸塩の量を決定するため１つのアプローチでは、％は、レシチンの％ｗ／ｗを１０で割ることによって計算される。
【００３６】
本発明の製剤中の追加的な必要構成成分は、アルコールである。ベンジルアルコールが実施例で説明されるが、一部の製剤では、他のアルコール、特に、ベンゼン環にハロ、アルキルなどの置換基を含有する、ベンジルアルコールの特定の誘導体が含まれていてもよい。最終組成物中のベンジルアルコール又は他の関連アルコールの重量割合は０．５〜２０％ｗ／ｗであり、同様に１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、及び他の中間の重量割合などの介在割合が含まれる。ベンジルアルコールなどの透過促進製剤中に存在する芳香族基が原因で、分子は、極性末端（アルコール末端）及び非極性末端（ベンゼン末端）を有する。これにより、薬剤がより多種多様な薬物及び薬剤を溶解できるようになる。アルコール濃度は、組成物中のレシチンオルガノゲルの濃度よりも実質的に低い。
【００３７】
少なくともレシチンオルガノゲルと適切なアルコール、特にベンジルアルコールとの組合せで存在するように活性成分を製剤化し、レシチンオルガノゲルを重量ベースでアルコールの濃度の少なくとも１０倍の濃度比とすることによって、以下の実施例に示す優れた結果が実現される。
【００３８】
一部の実施形態では、上述のように、製剤の性能は、非イオン性界面活性剤及び極性ゲル化剤を含むこと又は胆汁酸塩及び粉末状サーファクタントを含むことによってさらに改善される。水性形態及び無水形態の組成物の両方において、界面活性剤、典型的には非イオン性界面活性剤が添加される。一般に、非イオン性界面活性剤は、少なくとも２％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗの量で存在すべきである。典型的には、界面活性剤を含有する極性溶液又は水溶液を加えて製剤が全量にされる組成物では、界面活性剤の量は、相対的に低く、例えば２％〜２５％ｗ／ｗ又は５〜１５％ｗ／ｗ又は７〜１２％ｗ／ｗである。しかし、本質的に無水であり、粉末状界面活性剤により全量にされる胆汁酸塩を含む組成物では、通常、相対的に高い割合、例えば２０％〜６０％ｗ／ｗが使用される。境界は固定されているのではなく、上記説明は一般的な範囲を示すものである。
【００３９】
一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、製剤が室温でゲル状又はクリーム状であるため、取扱いに適した特性を持つ。この効果を発揮するために、界面活性剤、典型的にはポロキサマーは、極性製剤中に少なくとも９％ｗ／ｗ、好ましくは少なくとも１２％ｗ／ｗのレベルで存在する。無水形態の組成物では、界面活性剤は、組成物を１００％以上の量にするために粉末又は微粒子形態で添加され、より多くの量が使用される。極性成分を有する組成物では、組成物を１００％にするために、胆汁酸塩よりもむしろ非イオン性界面活性剤が溶液として添加される。残りの構成成分が高レベルであることから、より少量の界面活性剤溶液が必要ならば、より濃厚な非イオン性界面活性剤溶液が採用される。したがって、例えば、溶液中の界面活性剤のパーセントは、他の構成成分の割合に応じて、１０％〜４０％又は２０％又は３０％及び中間の値である場合がある。
【００４０】
適切な非イオン性界面活性剤には、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）などのポロキサマー並びに親水性部分及び疎水性部分の組合せによって特徴付けられる任意の他のサーファクタントが挙げられる。ポロキサマーは、中央のポリオキシプロピレン疎水鎖に２つのポリエチレンオキシド親水鎖が隣接している三元ブロック共重合体である。他の非イオン性サーファクタントには、長鎖アルコール並びに親水性部分及び疎水性部分のブロックが使用される親水性モノマー及び疎水性モノマーのコポリマーが挙げられる。
【００４１】
サーファクタントの他の例には、ポリオキシエチル化ヒマシ油誘導体、例えばＨａｌｌＳｔａｒ  Ｃｏｍｐａｎｙにより販売されているＨＣＯ−６０サーファクタント；ノノキシノール；オクトキシノール；フェニルスルホネート；ポロキサマー、例えばＢＡＳＦによりＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７、及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ６２として販売されているもの；ポリオレエート；Ｒｅｗｏｐａｌ（登録商標）ＨＶＩＯ、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム）；オレイン酸ナトリウム；ジラウリン酸ソルビタン；ジオレイン酸ソルビタン；モノラウリン酸ソルビタン、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより販売されているＳｐａｎ（登録商標）２０；モノオレイン酸ソルビタン；トリラウリン酸ソルビタン；トリオレイン酸ソルビタン；モノパルミチン酸ソルビタン、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより販売されているＳｐａｎ（登録商標）４０；ステアリン酸ソルビタン、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより販売されているＳｐａｎ（登録商標）８５；ポリエチレングリコールノニルフェニルエーテル、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより販売されているＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）ＮＰ；Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈによりＴｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−１００として販売されているｐ−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェニルエーテル；並びにポリソルベート、例えばＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈによりＴｗｅｅｎ（登録商標）２０として販売されているポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０として販売されているポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０として販売されているポリソルベート６０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０として販売されているポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、及びＴｗｅｅｎ（登録商標）８５として販売されているポリオキシエチレンソルビタントリオレエートが挙げられる。非イオン性サーファクタントの重量割合の範囲は、３％ｗ／ｗ〜１５％ｗ／ｗの範囲内であり、再び５％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗなどの中間割合を含む。
【００４２】
水、グリセロール、エチレングリコール又はホルムアミドなどの極性ゲル化剤の存在下で、ミセル構造を得ることも多い。典型的には極性薬剤は、非イオン性界面活性剤に対してモル過剰である。非イオン性界面活性剤／極性ゲル化剤の組合せの包含は、皮膚への直接適用に適した、より粘性の大きいクリーム状又はゲル状製剤を生じる。これは、水性形態の組成物に典型的である。上述のように、極性ゲル化剤よりも胆汁酸塩を使用できる場合がある。この場合、界面活性剤は、固体の粉末形態として添加される。
【００４３】
一部の場合では、ミセルの形成は粉砕手順により改善される。一般に、通過回数が多いほど、及び圧力が高いほど、ミセルの割合が高くなるのに好都合である。
【００４４】
一部の実施形態では、ゲル化剤、分散剤及び保存料などの他の添加剤が含まれる。適切なゲル化剤の例は、約５ｃｐｓ〜約２５，０００ｃｐｓ、例えば約１５００ｃｐｓの粘度からの等級で一般に入手可能なヒドロキシプロピルセルロースである。全ての粘度の測定は、特に述べない限り室温で行われることが想定されている。ヒドロキシプロピルセルロースの濃度は、組成物の約１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの範囲であり得る。他のゲル化剤は当技術分野において公知であり、ヒドロキシプロピルセルロースの代わりに、又はそれに加えて使用することができる。適切な分散剤の例はグリセリンである。グリセリンは、典型的には組成物の約５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの濃度で含まれる。保存料は、微生物の成長、紫外線及び／又は酸素により誘導される組成物構成成分の分解などを阻害するのに有効な濃度で含まれ得る。保存料が含まれる場合、それは、組成物の約０．０１％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗの濃度の範囲であり得る。
【００４５】
同様に製剤中に含まれる場合がある典型的な構成成分は、脂肪酸、テルペン、脂質、並びに陽イオン性及び陰イオン性界面活性剤である。
【００４６】
一部の実施形態で使用され得る他の溶媒及び関連化合物には、アセトアミド及び誘導体、アセトン、ｎ−アルカン（７から１６の間の鎖長）、アルカノール、ジオール、短鎖脂肪酸、シクロヘキシル−１，１−ジメチルエタノール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、エタノール、エタノール／ｄ−リモネンの組合せ、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、エトキシジグリコール（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｌｙｏｎ、ＦｒａｎｃｅによるＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））、グリセロール、グリコール、塩化ラウリル、リモネンＮ−メチルホルムアミド、２−フェニルエタノール、３−フェニル−１−プロパノール、３−フェニル−２−プロペン−１−オール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノエステル、ポリプロピレングリコール４２５、第一級アルコール（トリデカノール）、１，２−プロパンジオール、ブタンジオール、Ｃ３〜Ｃ６トリオール又はそれらの混合物並びにＣ１６又はＣ１８モノ不飽和アルコール、Ｃ１６又はＣ１８分岐飽和アルコール及びそれらの混合物から選択される極性脂質化合物、プロピレングリコール、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより販売されているＳｐａｎ（登録商標）２０として販売されているモノラウリン酸ソルビタン、スクアレン、トリアセチン、トリクロロエタノール、トリフルオロエタノール、トリメチレングリコール及びキシレンが挙げられる。
【００４７】
脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステルは、一部の実施形態で使用され得る二層流動化剤である。適切な脂肪アルコールの例には、脂肪族アルコール、デカノール、ラウリルアルコール（ドデカノール）、ウノレニル（ｕｎｏｌｅｎｙｌ）アルコール、ネロリドール、１−ノナノール、ｎ−オクタノール、及びオレイルアルコールが挙げられる。適切な脂肪酸エステルの例には、酢酸ブチル、乳酸セチル、デシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート、デシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロピオネート、ジエチレングリコールオレエート、セバシン酸ジエチル、コハク酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、ドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート、ドデシル（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブチレート、ドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロピオネート、ドデシル２−（ジメチルアミノ）プロピオネート、Ｅ０−５−オレイルエーテル、酢酸エチル、アセト酢酸エチル、プロピオン酸エチル、グリセロールモノエーテル、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノリノレエート、イソプロピルイソステアレート、イソプロピルリノレエート、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル／脂肪酸モノグリセリドの組合せ、パルミチン酸イソプロピル、酢酸メチル、カプリン酸メチル、ラウリン酸メチル、プロピオン酸メチル、吉草酸メチル、１−モノカプロイルグリセロール、モノグリセリド（中鎖長）、ニコチン酸エステル（ベンジル）、酢酸オクチル、オクチルＮ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート、オレイン酸オレイル、ｎ−ペンチルＮ−アセチルプロリネート、プロピレングリコールモノラウレート、ジラウリン酸ソルビタン、ジオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、トリラウリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ヤシ油脂肪酸スクロース混合物、スクロースモノラウレート、スクロースモノオレエート、テトラデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノアセテートが挙げられる。適切な脂肪酸の例には、アルカン酸、カプリン酸（ｃａｐｒｉｄ  ａｃｉｄ）、二酸、エチルオクタデカン酸、ヘキサン酸、乳酸、ラウリン酸、リノレライド酸（ｌｉｎｏｅｌａｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）、リノール酸、リノレン酸、ネオデカン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ペラルゴン酸、プロピオン酸、及びバクセン酸が挙げられる。適切な脂肪アルコールエーテルの例には、α−モノグリセリルエーテル、Ｅ０−２−オレイルエーテル、Ｅ０−５−オレイルエーテル、Ｅ０−１０−オレイルエーテル、ポリグリセロールとアルコールとのエーテル誘導体、及び（１−Ｏ−ドデシル−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−（２’，３’−ジヒドロキシプロピル）グリセロール）が挙げられる。
【００４８】
一部の実施形態で使用され得る仕上げ剤（ｃｏｍｐｌｅｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）の例には、β−及びγ−シクロデキストリン複合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４など）、リポソーム、ナフタレンジアミドジイミド、並びにナフタレンジエステルジイミドが挙げられる。
【００４９】
ビタミンＣ、ビタミンＥ、プロアントシアニジン及びα−リポ酸などの１つ又は複数の抗酸化剤が、典型的には０．１％〜２．５％ｗ／ｗの濃度で含まれる場合がある。
【００５０】
一部の適用では、透過を助けるために、又は対象における活性薬剤及び／もしくは標的化合物の性質を調整するために、製剤のｐＨを調整することが望ましい。ある場合には、ｐＨは、ｐＨ９〜１１又は１０〜１１のレベルに調整され、これは、適切な緩衝剤を提供すること又は単にｐＨを塩基で調整することによって行うことができる。
【００５１】
一部の適用では、特に活性成分が麻酔薬を含む場合、安定化剤が存在するならばエピネフリン、又はフェニレフリンもしくは硫酸エピネフリンなどの代替的な血管収縮薬が製剤中に含まれる場合がある。さもなければ、エピネフリンはこれらのｐＨで安定ではないので、エピネフリンを相前後して投与すべきである。
【００５２】
一般的な適用方法
適用方法は、処置の性質によって決定されるが、おそらく、製剤自体の性質ほど重要ではない。適用が皮膚領域に対するものならば、一部の場合では皮膚をクレンジング又は剥離によって準備することが役立ち得る。一部の場合では、製剤自体の適用前に皮膚領域のｐＨを調整することが役立つ。製剤の適用は、皮膚への単なる擦り込み又はシリンジもしくはポンプなどの装置の使用による場合がある。パッチも使用することができる。一部の場合では、製剤の蒸発又は喪失を防止するために適用領域を覆うことが役立つ。手指爪又は足指爪に適用する場合にこれを行うことが特に役立つ。
【００５３】
爪又は毛包とは対照的に、適用領域が本質的に皮膚である場合、製剤を供給し、浸透を起こさせた後、適用領域を閉じて皮膚バリアを回復させることが有用である。これを行う都合の良い方法は、本発明の浸透剤によりもたらされた進入経路を効果的に閉鎖するリノール酸を含む組成物を適用することである。この適用も、皮膚領域に直接塗抹することによって行われるか、又は測定された量でより正確に適用することができる。
【００５４】
特定の種類の活性成分に関連する適用のための特定の技法が、下により詳細に記載されている。
【００５５】
活性成分及び適用
麻酔薬、脂肪除去化合物、栄養素、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、片頭痛の処置のための薬剤、発毛調節剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、ワクチン構成成分、組織容量増量用化合物、抗セルライト治療薬、創傷治癒化合物、禁煙をもたらすのに有用な化合物、コラーゲン収縮防止剤、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）などのしわ緩和化合物、皮膚美白化合物、紫斑緩和化合物、てんかんの処置のためのカンナビジオールを含めたカンナビノイド、脂肪分解化合物、多汗症の処置のための化合物、ざ瘡治療薬、医学的又は化粧用刺青のための皮膚着色用色素、日焼け止め化合物、ホルモン、インスリン、鶏眼／胼胝除去剤、疣贅除去剤、及び一般的に経皮送達が望まれる任意の治療剤又は予防剤を含めた、多種多様な活性成分が、組成物中に使用される場合がある。上述のように、送達は、爪の真菌の処置もしくは発毛の調節などの、皮膚もしくは爪もしくは毛包を通した局所真皮下位置への送達を単に引き起こす場合があるか、又はワクチンが使用される一部の場合で望ましいように、全身送達を引き起こす場合がある。これらの活性成分について製剤のより詳細な説明は、以下の通りである。
【００５６】
本発明の組成物及び製剤自体に加えて、本方法は、リノール酸を用いた後続処置を採用する場合がある。経皮処置が一般的に皮膚バリアを開く（実際にそれが経皮処置の目的である）ので、処置が終了した後に適用領域を閉じることが有用である。したがって、製剤を用いた処置に続いて、適用領域を閉じるためにリノール酸を含む組成物で皮膚領域を処置する場合がある。リノール酸の適用は、保護層として作用する皮膚の能力を失わせる任意の経皮手順に適用可能である。実際に、大部分の経皮処置の機能は、活性成分が表皮から少なくとも真皮まで、そして全身投与が実現される場合は真皮自体も通り抜けできるようにすることであるので、大部分の経皮処置は保護層として作用する皮膚の能力を失わせる。
【００５７】
麻酔薬
麻酔薬の投与のために、典型的な活性成分には、局所麻酔剤又は局所麻酔剤の組合せが挙げられる。局所麻酔剤は、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、コカイン、エチドカイン、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、プロポキシカイン、クロロキシレノール、シンコカイン、デキシバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、並びにその薬学的に許容される誘導体及び生物学的等価体の１つ又は複数であり得る。麻酔剤の組合せも使用され得る。麻酔剤は、組成物中に有効量で含まれる。麻酔薬に応じて、麻酔薬又は組合せの量は、典型的には１％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗの範囲内である。本発明の組成物は、長期持続する、迅速で浸透性の緩和をもたらす。処置されるべき疼痛は、外傷痛及び／又は炎症痛のいずれであってもよい。
【００５８】
一実施態様では、麻酔薬は、侵襲性の脂肪蓄積物除去に関連する疼痛を緩和するために投与される。脂肪蓄積物の特異的除去は、健康上及び美容上の両方の理由から魅力的である。採用される方法の中には、脂肪吸引及びデオキシコール酸（ＤＣＡ）などの脂肪のための細胞溶解剤の注射がある。例えば、Ｋｙｔｈｅｒａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに発行又は実施許諾された一連の特許は、ＤＣＡ又はその塩を含有する組成物を注射することを含む、局所的な脂肪の非外科的除去のための方法及び組成物を対象としている。代表的な発行済みの特許は、製剤（第８，３６７，６４９号）；使用方法（第８，８４６，０６６号；第７，６２２，１３０号；第７，７５４，２３０号；第８，２９８，５５６号）；及び合成ＤＣＡ（第７，９０２，３８７号）を対象としている。
【００５９】
本発明のこの態様では、疼痛緩和に有効な薬剤、典型的にはリドカイン又は関連麻酔薬を経皮的に投与することに加えて、慣例的な侵襲性脂肪除去技法が採用される。本発明のこの態様では、疼痛緩和経皮組成物は、侵襲性脂肪除去手順の直前、途中又は直後に、疼痛を経験している領域に適用される。麻酔薬の経皮投与をもたらすためのある特定の形態の浸透剤の使用は、参照により本明細書に組み込まれている、上に参照されたＵＳ２００９／００５３２９０に記載された。しかし、好ましい組成物は、より高い濃度のレシチンオルガノゲル又は無水形態を採用している。
【００６０】
追加的な活性成分を組成物中に含める場合がある。例えば、ヒドロコルチゾン又は酢酸ヒドロコルチゾンを０．２５％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗの範囲の量で含める場合がある。冷感的疼痛緩和のために、メントール、フェノール、及びテルペノイド、例えばカンフルを組み込むことができる。例えばメントールは、約０．１％ｗ／ｗ〜約１．０％ｗ／ｗの範囲の量で含める場合がある。活性成分は、局所麻酔剤の代わりにヒドロコルチゾン及び／又はメントールなどの代替物それ自体であり得る。
【００６１】
麻酔薬を含有する組成物は、セッケン、界面活性剤もしくは化粧品が原因の軽い熱傷、切り傷、擦り傷、皮膚刺激、炎症及び発疹に関連する疼痛及び掻痒、又は上述のように脂肪蓄積物の除去に関連する疼痛の一時的緩和に有用である。
【００６２】
無水であろうとなかろうと、麻酔薬組成物のいずれかにおいて、エピネフリンも投与することができ、役に立つ場合がある。エピネフリンは、２．５〜５のｐＨで安定であり、麻酔薬の経皮投与用組成物は、好ましくはより高いｐＨ、すなわちｐＨ１０〜１１であるので、経皮麻酔薬と相前後してエピネフリンを投与することが望ましい場合がある。あるいは、鉄キレート剤Ｄｅｓｆｅｒａｌ（登録商標）などのキレート剤を用いるエピネフリンの処置は、経皮組成物中に含ませるのに足るほどエピネフリンを安定化し得る。
【００６３】
高いｐＨの利益は、より高い浸透能、及び麻酔薬が脂肪溶解化合物と一緒に使用される場合に活性型脂肪溶解化合物を調整することが挙げられる。例えば、デオキシコール酸のｐＫａは６．５８であり、脂肪のｐＨは中性である。デオキシコール酸（ＤＣＡ）が緩衝作用なしに注射される場合、それはプロトン化形態と非プロトン化形態との間で、ほぼ平衡状態である。高いｐＨ緩衝作用を有する製剤を利用することで、バランスは非プロトン化形態に著しく傾き、ＤＣＡがより水溶性になり、脂肪が乳化される可能性がより高くなる。
【００６４】
上記実施形態の全ては、先行技術と比べていくつかの利点を実現する。痺れが非常に迅速に実現され、長期間持続する。例えば、約５分で痺れが実現される場合があり、組成物が適用される領域が約９０分間痺れを保つ場合がある。痺れは、深さ約２５ｍｍに到達する場合がある。
【００６５】
本明細書に開示の組成物は、ポンプによって送達され得る。一実施形態では、ポンプは、１回量としてポンプの１ストロークあたり約０．１５ｍｌを送達するように設定される。ポンプによる組成物の送達は、必要な活性成分の量を容易に計算できるようにする。例えば、組成物が、組成物の約４％ｗ／ｗの量のリドカインを含み、リドカイン約０．０５ｍｌが約１ｃｍ２である領域に送達される必要があるならば、０．１５ｍｌを送達するポンプは、提供すべき組成物１．２ｍｌ／ｃｍ２を送達するために８回ポンプ送液しなければならない。
【００６６】
組成物の説明的な一実施形態は、最大約５．０％ｗ／ｗの量のリドカイン；約０．５％ｗ／ｗの量のヒドロコルチゾン；約１．２５％ｗ／ｗの量のメントール；約０．５％〜約１０％ｗ／ｗの範囲又は約２．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール；約３０％〜約６０％ｗ／ｗ又は４５％〜約５５％ｗ／ｗである量のレシチンオルガノゲル；及び組成物の残部である量の非イオン性サーファクタント水溶液を含む。
【００６７】
別の実施形態では、組成物は、約４．０％ｗ／ｗの量のリドカイン；約１％ｗ／ｗの量のメントール；約０．５％〜約１０％ｗ／ｗの範囲又は約０．９％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール；約３０％〜約６０％ｗ／ｗ又は４５％〜約５５％ｗ／ｗ又は約３０％ｗ／ｗである量のレシチンオルガノゲルを含み、３０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）水溶液で全量にされ、ｐＨ１０にされる。
【００６８】
別の実施形態では、組成物は、約２０．０％ｗ／ｗの量のベンゾカイン；約１％ｗ／ｗの量のメントール；約０．５％〜約１０％ｗ／ｗの範囲又は約０．９％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール；約３０％〜約６０％ｗ／ｗ又は４５％〜約５５％ｗ／ｗ又は約３０％ｗ／ｗである量のレシチンオルガノゲルを含み、３０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）水溶液で全量にされ、ｐＨ１０にされる。
【００６９】
別の例示的な実施形態では、組成物は、最大約５．０％ｗ／ｗの量のベンゾカイン；約０．５％ｗ／ｗの量のヒドロコルチゾン；約１．２５％ｗ／ｗの量のメントール；約０．５％〜約１０％ｗ／ｗの範囲の量のベンジルアルコール；約４０％〜約６０％である量の有機溶媒中レシチン；組成物の残部である量の非イオン性サーファクタント水溶液を含む。
【００７０】
別の実施形態では、組成物は、約５．０％ｗ／ｗの量のリドカイン；約１．２５％ｗ／ｗの量のメントール；約２．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール；約４５％〜約５５％ｗ／ｗの範囲の量のパルミチン酸イソプロピル中大豆レシチン；組成物の残部である量のポロキサマー水溶液を含み、ポロキサマーは他の成分の中間体混合物に添加され、機械的剪断力に供される。
【００７１】
上述のように、処置にエピネフリン（ｅｐｉ）を含ませることが多くの場合で有用であり、上記の例示的な実施形態に、例えば０．０１％のエピネフリンを含むｐＨ５の組成物の適用が追加され得る。これは、製剤を連続的に又は層状に適用することによって行うことができる。
【００７２】
追加的で例示的な組成物には、ベンゾカインが２０％ｗ／ｗ、リドカインが６％ｗ／ｗ、テトラカインが４％ｗ／ｗ（ＢＬＴ２０／６／４）含有される、ベンゾカイン＋リドカイン＋テトラカイン（ＢＬＴ）が挙げられる。製剤は、３０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）水溶液で全量にされた、０．９％又は２％ｗ／ｗのベンジルアルコール及び３０％ｗ／ｗのレシチンパルミチン酸イソプロピルも含有し、ｐＨ１０にされる。これは、０．０１％ｗ／ｗのｅｐｉ、０．９％又は２％ｗ／ｗのベンジルアルコール、３０％ｗ／ｗのレシチンパルミチン酸イソプロピルを含有し、同じく３０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）水溶液で全量にされ、ｐＨ５にされたエピネフリン製剤と相前後して投与することができる。投与は典型的には連続的であり、例えば、最初にＢＬＴ組成物を１５分間、次にエピネフリン組成物を１５分間又は類似の時間投与する。
【００７３】
別の例示的な実施形態では、２％ｗ／ｗのベンジルアルコール及び３０％ｗ／ｗのレシチンパルミチン酸イソプロピル中のＢＬＴ２０／６／４の上記製剤は、０．１％ｗ／ｗの鉄キレート剤Ｄｅｓｆｅｒａｌ（登録商標）と共に及び／又はその存在下で予備インキュベートされた０．０１％ｗ／ｗのエピネフリンを追加した３０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）水溶液で全量にされ、組成物全体がｐＨ１０にされる。これを単独で、１０、１５、２０又は２５分間の滞留時間にわたり皮膚に適用することができる。
【００７４】
なお別の例示的な組成物では、麻酔薬を含有する製剤は、５％ｗ／ｗのリドカイン及び２０％ｗ／ｗのベンゾカインを、０．９％又は２％ｗ／ｗのいずれかのベンジルアルコール、３０％ｗ／ｗのレシチンパルミチン酸イソプロピルと共に含み、３０％ｗ／ｗ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）水溶液で全量にされ、ｐＨ１０にされ、続いて、０．０１％ｗ／ｗのエピネフリンの上記製剤はｐＨ５にされる。
【００７５】
無水形態の組成物では、類似の量の類似の浸透剤及び活性成分が採用されるが、組成物は、非イオン性界面活性剤の水溶液又は他の極性溶液で１００％にされる代わりに、胆汁酸塩の存在下で微粒子形態又は他の粉末形態の非イオン性界面活性剤で全量にされる。本質的に、アルコールとオルガノゲルとを活性成分と一緒に混合したものから生じるシロップ状組成物を、胆汁酸塩及び非イオン性界面活性剤を含む固体組成物と混和することができる。例示的な組成物では、胆汁酸塩はデオキシコール酸の塩であり、非イオン性界面活性剤はＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）又は他のポロキサマー（ポリエチレングリコールとＮ−ポリプロピレンオキシドとのコポリマーである）である。例示的な組成物では、例えば、活性成分は、ベンゾカイン、リドカイン及びテトラカインの組合せであり、組成物は、ベンジルアルコール及びレシチンパルミチン酸イソプロピルを含有し、微粒子形態のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）及びデオキシコール酸の塩で全量にされる。他の例示的な組成物では、デオキシコール酸塩は、例えばタウロコール酸又はコール酸の塩に取り換えられる。
【００７６】
例示的な実施形態では、０．９％ｗ／ｗのベンジルアルコール及び３０％ｗ／ｗのレシチンパルミチン酸イソプロピル中のＢＬＴ２０／６／４組合せに０．０１％ｗ／ｗのエピネフリン及び０．１％ｗ／ｗのＤｅｓｆｅｒａｌ（登録商標）並びに１．５％ｗ／ｗのデオキシコール酸及び粉末形態のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）が追加されて合計量にされ、ｐＨ１０に調整される。（これは無水であるので、測定前に組成物に水を添加することによってｐＨが測定される。）一部の実施形態では、エピネフリンがすでに組成物中に含まれるものの、０．０１％ｗ／ｗのエピネフリン及び残りの構成成分を含み、ｐＨ５にされた上記製剤が、別に投与される。
【００７７】
要約すると、本発明の製剤は、疼痛の全般的な緩和のために局所麻酔薬を投与するのに適切であり、特に局所的な脂肪除去に関連する疼痛の軽減に有用である。
【００７８】
容量増量
本発明の別の実施形態では、組織の容量及び品質の強化は、活性成分としてアシル化剤を使用する。典型的には、アシル化剤はジカルボン酸の無水物である。したがって、タンパク質のアシル化は、タンパク質に結合していないカルボキシル基が遊離するおかげでタンパク質に負電荷を提供する。典型的な適切な無水物には、無水マレイン酸、無水コハク酸、無水グルタル酸、無水シトラコン酸、無水メチルコハク酸、無水イタコン酸、無水メチルグルタル酸、無水フタル酸などが挙げられる。任意のジカルボン酸無水物が適切である。無水コハク酸及び無水グルタル酸が好ましい。ジカルボン酸アシルクロリドの使用は理論的に可能であるが、これらは、相対的に表皮剥脱性の傾向があるので、無水物の使用が好ましい。
【００７９】
組織の容量を増量することに有用なアシル化剤は、３つの選択的アプローチで送達することができる。第１及び第２のアプローチでは、アシル化剤が粉末形態で供給され、処置されるべき組織を覆う皮膚領域に適用され、広げられ、この直後に、アシル化剤が表皮及び角質層を通過して組織内まで送達されるようにする浸透剤で皮膚領域が処置されるか、又は皮膚に混合物を適用する直前に浸透剤が粉末状アシル化剤と混合されるかのいずれかである。この場合、浸透剤は、水などの極性媒体を含み得るが、含む必要はない。これらの処置に、皮膚領域を緩衝液で前処置して、アシル化されるべきタンパク質のアミノ基を中和することが先行する場合がある。
【００８０】
あるいは、第３のアプローチでは、アシル化剤が所望のタンパク質と接触する前に不活性化されないように、本質的に非水性媒体中の製剤としてアシル化剤を直接供給することができる。この場合も、皮膚領域を緩衝液で前処置してタンパク質のアミノ基が中和される場合がある。
【００８１】
いかなる場合も、アシル化剤を用いた処置に続いて、適用領域を閉じるためにリノール酸を含む組成物で皮膚領域を処置する場合がある。リノール酸の適用は、現実に、皮膚が保護層として作用する能力の欠陥を招く任意の経皮的手順に適用可能である。実際に、大部分の経皮処置の機能は、活性成分が表皮から少なくとも真皮まで、そして全身投与が実現される場合は真皮自体も通り抜けできるようにすることであるので、大部分の経皮処置はこの効果を有する。
【００８２】
本発明のアシル化剤は無水物であるので、水性又は極性構成成分を有する製剤との長期接触は、アシル化剤を加水分解により不活性化する。したがって、本質的に無水の組成物が、投与されるべき製剤中へのアシル化剤の包含を可能にする浸透剤として使用されるべきか、又はアシル化剤が、皮膚への適用直前に浸透剤を含有する組成物と混合されるかのいずれかである。なお別の代替形態では、アシル化剤が皮膚に乾燥形態で適用され、その直後に浸透性組成物が添加される。これらの最後の２つのアプローチは、性質が極性の浸透剤の組成物又は性質が本質的に無水の組成物のいずれにも適用可能である。しかし、浸透組成物の性質が極性又は水性ならば、これらの後者の２つのアプローチの使用が、本質的に義務づけられる。
【００８３】
アシル化剤がどのように適用され浸透させられても、皮膚がクレンジング及び剥離によって前処置され、好ましくは約ｐＨ８．５〜１１、好ましくは１０〜１１に予備緩衝化される場合がある。次に、必要に応じて上述の３つの方法の１つを使用して、本発明の製剤が適用される。製剤は、皮膚と１０〜４０分間又は任意の適切な時間、好ましくは２５〜３０分間接触したままにされる。次に任意選択で、リノール酸を含む組成物により患部を処置することによって処置が完了され得る。リノール酸は、２５〜９５％ｗ／ｗの濃度の水溶液又は非水溶液として適用される。一部の場合では、リノール酸を、それを含有する植物の抽出物として適用することができる。したがって、角質層バリアを再構築するためのリノール酸の適用は、ヒマワリ種子、ククイナッツ油などの抽出物を使用して実現することができる。
【００８４】
本発明の方法を説明する特定の順序は、以下の通りである：
（ｉ）浸透を増大させるために、局所剥離が行われる。これは、テープストリッピング、機械的表皮剥脱、化学的剥離などによって行うことができる。決して必要なわけではないものの、マイクロ穿刺、超音波エネルギー、イオン導入、電気穿孔などの浸透増大を採用することは排除されない。
（ｉｉ）浸透製剤単独を、約ｐＨ８．５〜１１に緩衝化された標的部位に適用する。
（ｉｉｉ）１５分遅れて、浸透製剤を拭き取る。
（ｉｖ）浸透製剤を無水グルタル酸と組み合わせて、約ｐＨ８．５〜１１に緩衝化された標的部位に適用する。
（ｖ）１５分後遅れて、これを拭き取る。
【００８５】
前述の説明的な手順は、単なる説明であり、上述のように、アシル化剤を含有する浸透剤組成物を投与できるいくつかの方法があり、組成物自体は無水の場合があり、かつ／又は水含有浸透剤であっても使用可能なほど、アシル化剤が浸透性組成物と接触する時間遅れは十分短い。
【００８６】
最終製剤において、製剤中のアシル化剤の割合は、組織の容量増量に有用な効果を示すために送達する必要がある量に依存する。一般に、活性成分は、最低０．２５％ｗ／ｗ〜最大約５０％ｗ／ｗの量で製剤中に存在し得る。典型的な濃度には、０．２５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ及び３０％ｗ／ｗが挙げられる。アシル化剤の必要割合は、そのような薬剤の選択に応じて並びに投与頻度、及び各適用について投与に割り当てられた時間に応じて変動しやすいので、活性成分のレベルは、広い範囲にわたり変動する場合があり、活性成分による皮膚浸透の助剤を製剤中に含ませる必要性によってのみ限定される。
【００８７】
活性成分としてのアシル化剤に加えて又はその代わりに、ヒアルロニダーゼ阻害剤及び／又はＨＡシンターゼ増強剤が活性成分として含まれ得る。公知のＨＡシンターゼ増強剤は、レチノール、レチンアルデヒド及びレチノイン酸などのレチノイドである。ヒアルロニダーゼの公知の阻害剤には、フラボノイド及び他のポリフェノール、アルカロイド、テルペノイド、及び抗炎症薬が挙げられる。フラボノイドには、アントシアニン、フラバン−４−オール、フラボン及びフラバノール並びに縮合型タンニン又はプロアントシアニジンが挙げられる。これらには、例えば、最近公表された赤ワインの構成成分であるレスベラトロールが挙げられる。
【００８８】
ＨＡシンターゼとヒアルロニダーゼとの均衡は、例えば加齢又は太陽光曝露により皮膚が乾燥したときに、表皮を通して水を漏出させる真皮の水リザーバ中に十分な水分を提供するバランスを回復するために必要である。ＨＡの濃度のバランスを保つことに加えて、リノール酸の保護層を用意することも、真皮のリザーバからの望まれない水の喪失を防止する。
【００８９】
追加的な活性成分が、組成物中に含まれ得る。例えば、ヒドロコルチゾン又は酢酸ヒドロコルチゾンが、０．２５％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗの範囲の量で含まれ得る。メントール、フェノール、及びテルペノイド、例えばカンフルを、冷感的疼痛緩和のために組み込むことができる。例えば、メントールは、約０．１％ｗ／ｗ〜約１．０％ｗ／ｗの範囲の量で含まれる場合がある。抗酸化剤及び／又は保存料も含まれる場合がある。
【００９０】
一部の例示的な製剤は、アシル化剤；ベンジルアルコール；レシチン；ラウリン酸エチル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及びパルミチン酸イソプロピルの少なくとも１つである有機溶媒；非イオン性表面活性剤；並びに水、グリセロール、エチレングリコール、ホルムアミド及びヒドロキシル−プロピルセルロースの少なくとも１つである極性薬剤、又は極性薬剤の代替として１つもしくは複数の胆汁酸塩を含む。
【００９１】
一実施形態では、組成物は、最大約５．０％ｗ／ｗの量の無水グルタル酸；約０．５％ｗ／ｗの量のヒドロコルチゾン；約１．２５％ｗ／ｗの量のメントール；約０．５％〜約１０％ｗ／ｗの範囲又は約２．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール；約３０％〜約６０％ｗ／ｗ又は４５％〜約５５％ｗ／ｗである量のレシチンオルガノゲル；及び組成物の残部である量の胆汁酸塩中非イオン性サーファクタントを含む。
【００９２】
別の例示的な実施形態では、組成物は、最大約５．０％ｗ／ｗの量の無水コハク酸；約０．５％ｗ／ｗの量のヒドロコルチゾン；約１．２５％ｗ／ｗの量のメントール；約０．５％〜約１０％ｗ／ｗの範囲の量のベンジルアルコール；約４０％〜約６０％である量の有機溶媒中レシチン；組成物の残部である量の非イオン性サーファクタント水溶液を含む。
【００９３】
別の実施形態では、組成物は、約１０．０％ｗ／ｗの量の無水コハク酸；約１．２５％ｗ／ｗの量のメントール；約２．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール；約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの範囲の量のパルミチン酸イソプロピル中大豆レシチン；組成物の残部である量のポロキサマー水溶液を含み、ポロキサマーは、他の成分の中間混合物に添加され、機械的剪断力に供される。
【００９４】
脂肪を非侵襲的に溶解するために使用する製剤
別の実施形態では、製剤の必須構成成分は、皮膚を通過して脂肪蓄積物の中に成分を導入する適切な浸透剤と共に脂肪を溶解することができる少なくとも１つの活性成分である。適切な脂肪溶解除去活性成分には、デオキシコール酸（ＤＣＡ）及びタウロコール酸、グリココール酸、タウロケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、及びコール酸の塩を含めた他の胆汁酸塩が挙げられる。Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０及びＳｐａｎ（登録商標）８０などのある特定の界面活性剤も有効である。
【００９５】
浸透剤に関しては、特に好ましい浸透剤には、ベンジルアルコールとレシチンオルガノゲルとの組合せが挙げられる。一部の実施形態では、製剤は、非イオン性サーファクタントも含む。ベンジルアルコールのレベルは、１重量％〜２０重量％（ｗ／ｗ）の範囲で；レシチンオルガノゲルは、０．５％〜７０％ｗ／ｗの範囲で、非イオン性界面活性剤及びそれに釣り合う極性溶媒は、０．１０％〜３０％ｗ／ｗの範囲で存在する。具体的には、参照により本明細書に組み込まれている上記引用のＵＳ２００９／００５３２９０及び参照により本明細書に組み込まれているＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／２０９９１０に記載された組成物は、本出願における使用のために適切である。しかし、より高い割合のレシチンオルガノゲル及びより低い割合のベンジルアルコール構成成分を使用することが好ましい場合がある。レシチンオルガノゲルは、５〜６０％ｗ／ｗ、１０〜５５％ｗ／ｗ、２０〜４０％ｗ／ｗ及び中間の範囲などの量で存在し得る。
【００９６】
したがって、本発明は、皮膚を通した脂肪蓄積物内への脂肪溶解化合物の送達を可能にする浸透剤を含む組成物中の少なくとも１つの脂肪溶解化合物を投与することによって、脂肪の局所蓄積物の減少を直接引き起こすための、製剤及び方法を含む。
【００９７】
出願人は、脂肪溶解化合物を局所的に適用し、脂肪蓄積物への経皮的伝導を可能にすることによって得られた結果が、匹敵する化合物の注射と比較して優れた成果を招くことを観察した。いかなる理論に縛られることも意図するわけではないが、注射は高濃度の塊を送達し、この塊は、蓄積物全体に容易には分布できないと考えられている。他方、経皮送達は、噴霧（ｄｒｉｚｚｌｉｎｇ）又は浸漬に匹敵するので、蓄積物全体にわたり脂肪溶解化合物が類似の濃度でより一様に広がることを可能にする。例えばＤＣＡの注射を使用するなどで脂肪細胞が水浸しになっている（ｆｌｏｏｄｅｄ）場合、これは濃厚領域で脂肪細胞溶解を誘導する。ＤＣＡは、また、測定が困難であるが一般的に３０分未満と考えられている短い半減期を有する。また、局所投与と比較した注射の明らかな欠点には、注射自体に伴う有害事象及び単に局所領域での高濃度のＤＣＡによって起こる疼痛が挙げられる。注射自体に関連する有害事象には、側方痛（ｓｉｄｅ  ｐａｉｎ）、腫脹、痺れ、紫斑、紅斑及び硬結が挙げられる。注射用ＤＣＡの臨床試験において、注射によりプラセボを受けている対象の５９％及び現行の市販用量のＤＣＡを受けている対象の９５％にこれらの有害事象が観察された。
【００９８】
これは、ＤＣＡなどの脂肪溶解化合物が注射による肉体的疼痛に加えて、活性成分に関連する顕著な疼痛を生じることを実証するものである。これは、注射によりプラセボを投与された対象のうち、４７％が軽度の疼痛を経験し、１１％が中等度の疼痛を経験し、わずか１％が重度の疼痛を経験したことを示した、Ｒｅｎｚｉらによる論文Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２０１４）１７０：４４５〜４５３に公表されたデータによって説明されている。他方で、市販用量でＤＣＡを注射された全ての対象のうち、３０％が軽度の疼痛を経験し、３６％が中等度の疼痛を経験し、２７％が重度の疼痛を経験した。
【００９９】
したがって上記のように、局所麻酔薬を供給するための特定の適用は、溶解が注射などの従来方法によって提供されようと、又は上記の経皮送達方法によって提供されようと、脂肪の溶解によって引き起こされる任意の疼痛を緩和することができる。とは言うものの、注射法の方が麻酔薬処置の望ましさがずっと大きく、ＤＣＡ自体によって引き起こされる不快は、急性で耐え難いというよりも、慢性で低レベルである。
【０１００】
補助栄養
別の実施形態では、栄養素が経皮的に供給される。本発明の製剤が有用である多くの場合がある。運動選手のために、製剤は、疲労した筋肉に重炭酸ナトリウムなどの十分量の乳酸中和剤を送達して、乳酸の蓄積により運動選手が感じる灼熱感を緩和することができる。これは、運動選手が最適レベルでより長い時間遂行し続けることを可能にする。加えて、「トレーニング（ｗｏｒｋ  ｏｕｔ）」している運動選手その他は、大量のエネルギーを費やしており、特にトレーニングの遂行に関与する筋系の領域でエネルギー発生を必要とするので、大きなカロリーを摂取する必要がある。これらの栄養素は、逆効果を招き、相対的に遅い経口摂取を要さず、直接に供給することができる。
【０１０１】
運動選手又は個体の「トレーニング」が本明細書において説明として使用されているものの、肉体労作を要する課題に供された任意の個人が、本発明の組成物及び方法から利益を得ることが明らかである。これは、例えば、建設作業員、農業労働者、他の労働者、兵士及び船員、又は通常は肉体労働に従事していないが、時々そうするよう求められる個人さえ含む。
【０１０２】
例えば、電解質及びグルコースなどの容易に代謝される栄養素を含む血液バランス剤（ｂｌｏｏｄ  ｂａｌａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を必要とする個人の救急医学的処置は、その他の場合では静脈内に施されるが、代わりに、皮膚を通過するよう製剤を擦り込むことで血流中レベルが変化するような全身送達を可能にすることにより、非侵襲的に処置することができる。これが望ましい状況は、救急医療及び術後処置を含めて周知である。
【０１０３】
これらの適用に加えて、本発明による栄養素の投与は空腹感も和らげることが注目されている。したがって、本発明の製剤及び本発明の方法は、空腹感を和らげるために必要なカロリー摂取量が従来通りに食物を消費することにより通常経験されるカロリー摂取量よりも低いので、体重減少を促進する上で有用である。したがって、労作のせいで余分なカロリー又は代謝バランス因子を必要とする個人に加えて、及び自分で口から食べられない個人に加えて、本発明の方法に適切な対象には、体重を調整するためにカロリー摂取量を制御しようと努めている個人が挙げられる。特に米国において一般に認められている肥満の蔓延を考えると、これは、本発明の方法から利益を得る対象の重要な群である。
【０１０４】
所望の成分の性質が投与目的に応じて変動することは、明らかである。アミノ酸、グルコース、フルクトース、単純な脂肪、様々なビタミン、補助因子及び抗酸化剤などの単純な栄養素並びに幾分より複雑な食糧に加えて、必要に応じて中和剤を投与することができる。
【０１０５】
運動パフォーマンスのための例示的な活性成分には、ベータ−アラニン、重炭酸ナトリウム、Ｌ−カルニチン、アデノシン三リン酸、デキストロース、クレアチン一水和物、ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（ＨＭＢ）、分岐鎖アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、バリン）、グルタチオン、リン酸ナトリウム、及びカフェインが挙げられる。
【０１０６】
医学的栄養のための例示的な活性成分には、アミノ酸、デキストロース、脂質、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、酢酸塩、Ｃｌ−、Ｐ、複合ビタミン、及び微量元素が挙げられる。
【０１０７】
体重減少のための例示的な活性成分には、共役リノール酸、マオウ、カフェイン、及びサリシンが挙げられる。
【０１０８】
本発明の製剤を適用する際に、製剤自体が単に皮膚に乗せられ、表面全域に広げられ、かつ／又は浸透を助けるために擦り込まれる。使用される製剤の量は、典型的には所望の表面領域を覆うのに十分である。一部の実施形態では、製剤が適用された後、その上に保護カバーがかぶせられ、適切な時間、すなわち５分、１０分、２０分又はそれを超えて、一部の実施形態では１又は２時間所定の場所に放置される。保護カバーは、水分を透過しないカバーが供給されている包帯を含めた、単なる包帯である可能性がある。これは、本質的に製剤の接触を皮膚に固定し、一部の場合では蒸発による製剤の変形を防止する。
【０１０９】
適用スケジュールは、施行される処置の性質に依存する。繰り返し適用は、多くの場合に、例えば間欠型運動の間に望ましい。あるいは、製剤は、運動パフォーマンス時に好ましくは覆われて所定の場所に放置される場合がある。患者に栄養素を供給するための適用は、長期間の場合もある。
【０１１０】
組成物は、ブラシ、シリンジ、ガーゼパッド、滴瓶、又は任意の好都合なアプリケーターなどの、適用のための標準的な手順を使用して皮膚に適用され得る。送達装置の使用を含めたより複雑な適用方法も用いられ得るが、必要ではない。
【０１１１】
本発明の製剤及び方法を使用して、栄養素を有効量で所望の領域に優先的に又は全身的に、経皮的に供給できることが驚くことに見出された。例えば筋肉における適切な代謝バランスを維持することに役立ち得る他の薬剤もこの方式でうまく投与することができる。したがって、そのような活性成分の経口投与、静脈内投与又は他の侵襲性投与の必要性が回避される。
【０１１２】
発毛調節
別の実施形態では、活性成分は、発毛調節剤である任意の化合物又は物質である。
【０１１３】
発毛を刺激するいくつかの化合物又は組成物が、当技術分野において公知である。これらの中で著明なものは、式
【０１１４】
【化１】
2018501274.tif 000003
のミノキシジルであり、ミノキシジルは、局所処置に対してあるレベルで有効であることが示されている。しかし、そのような処置の成功率は最小限であり、化学療法によって引き起こされる脱毛症を後退させることにあまり成功していない。本発明の製剤としてミノキシジルを投与することによって、全ての形態の脱毛又は不十分な発毛に対してより高いレベルの有効性を実現することができる。
【０１１５】
発毛を刺激することが見出されている別の薬剤は、一般名ビマトプロストのプロスタグランジン類似体である。これは、式：
【０１１６】
【化２】
2018501274.tif 000004
を有する。この化合物は、化学療法後の睫毛の回復に使用されている。この化合物は、商品名Ｌｕｍｉｇａｎ（登録商標）で販売されており、Ｌａｔｉｓｓｅ（登録商標）の名称で化粧品製剤としても販売されている。この化合物の有効性も本発明の製剤により大きく改善される。他の類似体には、ラタノプロスト、トラボプロスト及びウノプロストンが挙げられる。
【０１１７】
発毛を刺激することで知られている別の化合物は、一般名トレチノインのレチノイドである。この化合物は、ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸であり、Ｒｅｎｏｖａ（商標）、Ｒｅｔｉｎ  Ａ（登録商標）、Ａｖｉｔａ（登録商標）及び多数のその他を含めた多くの販売名で市販されている。
【０１１８】
発毛刺激のために活性薬剤を提供する別のアプローチは、植物幹細胞の抽出物を含有する組成物を利用する。これらの抽出物は、毛包基部、すなわち真皮乳頭に存在する内因性老化幹細胞を刺激すると考えられている。商業的にＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ（商標）アルガンとして公知である樹木アルガンノキ（Ａｒｇａｎｉａ  ｓｐｉｎｏｓａ）から得られる幹細胞を培養することによって得られた細胞系から調製された特定の溶解性抽出物が、一般的に、インビトロで線維芽細胞を生成する老化幹細胞を刺激するために使用されている。しわを減らすためのこれらの組成物の使用は、Ｓｃｈｍｉｄ，Ｄ．ら（Ｍｉｂｅｌｌｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ（２００８）によって記載されている。出願人は、今回、これらの抽出物が発毛を担う真皮乳頭の幹細胞の老化を後退させることを見出した。
【０１１９】
これらに加えて、類似体ビマトプロストに加えて、ある特定の他のプロスタグランジンも発毛を刺激することが出願人により理解されている。これらには、ＰＧＥ２及びＰＧＦ２ａが挙げられる。
【０１２０】
特にビマトプロストとの組合せで発毛を刺激することで知られている追加的な薬剤は、シクロスポリンである。
【０１２１】
あるいは、発毛阻害が望まれるならば、ある特定のプロスタグランジンが発毛阻害を引き起こすことで知られている。これらには、ＰＧＤ２及びその代謝物１５ｄＰＧＪ２が挙げられる。発毛阻害が望まれるならば、刺激化合物及び調合物の代わりに、これらの成分が活性薬剤として含まれる場合がある。一般的な適用方法は同じであるが、発毛阻害には、発毛刺激が望ましいことを必ずしも条件としない領域への適用が挙げられる。したがって、発毛刺激のために、頭皮、又は男性の場合に顔面領域への適用が指示される。睫毛の成長の刺激は、眼瞼への適用を含む。女性における発毛阻害のために、例えば、四肢及び脇の下と同様に顔への適用も望ましい場合がある。適用領域は、もちろん、対象及び処置している医師の決定を厳密に伝えるものである。
【０１２２】
これら及び他の発毛調節剤の有効性は、優れた浸透品質を有する本発明の製剤にそれらを採用することによって大きく強化される。一部の実施形態では、１つ又は複数のそのような薬剤の組合せを同じ製剤中に、又は連続的に採用することができる。したがって、ミノキシジルとトレチノインと、又はトレチノインとビマトプロストと、又はこれらのいずれかとリンゴもしくは他の植物組織由来の幹細胞抽出物との組合せが採用され得る。
【０１２３】
皮膚、例えば頭皮又は眼瞼又は顔面皮膚への直接適用に加えて、頭皮から毛包を回収するためにパンチ生検技法を使用する、ＲｅｐｌｉＣｅｌ（商標）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓによって提唱された技法を、直接適用された本発明の製剤と組み合わせて採用することができる。この技法では、パンチ生検で毛包を回収し、続いて真皮乳頭を解剖し、毛球部毛根鞘を内反させる。真皮乳頭を捨て、毛球部毛根鞘を培養し、毛球部毛根鞘細胞を多数産生する。次に、細胞をドナーの頭皮に再注入する。これらの細胞自体を、本発明の製剤中の活性成分としても使用することができる。
【０１２４】
本発明の製剤との組合せで使用することができる他の侵襲性方法も公知である。問題の対象由来の幹細胞が対象の外部で培養される全ての場合で、細胞は、本発明の製剤中の活性成分として適切である。
【０１２５】
一部の実施形態では、組成物は、ｐＨ１０〜１１に調整され得る。
【０１２６】
一実施形態では、組成物は、最大約５．０％ｗ／ｗの量のビマトプロスト；約０．５％〜約１０％ｗ／ｗの範囲又は約２．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール；約３０％〜約６０％ｗ／ｗ又は４５％〜約５５％ｗ／ｗである量のレシチンオルガノゲル；及び組成物の残部である量の非イオン性サーファクタント水溶液を含む。
【０１２７】
別の例示的な実施形態では、組成物は、最大約５．０％ｗ／ｗの量のミノキシジル；約０．５％〜約１０％ｗ／ｗの範囲の量のベンジルアルコール；約４０％〜約６０％である量の有機溶媒中レシチン；組成物の残部である量の非イオン性サーファクタント水溶液を含む。
【０１２８】
別の実施形態では、組成物は、約５．０％ｗ／ｗの量のトレチノイン；約２．０％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール；約４５％〜約５５％ｗ／ｗの範囲の量のパルミチン酸イソプロピル中大豆レシチン；（組成物の残部である量のポロキサマー水溶液を含み、ポロキサマーは、他の成分の中間混合物に添加され、機械的剪断力に供される。
【０１２９】
本質的に無水の形態の組成物では、類似の量の類似の浸透剤及び活性成分が採用されるが、組成物は、非イオン性界面活性剤の水溶液又は他の極性溶液で１００％にされる代わりに、胆汁酸塩の存在下で微粒子形態又は他の粉末形態の非イオン性界面活性剤で全量にされる。本質的に、アルコールとオルガノゲルとを活性成分と一緒に混合したものから生じるシロップ状組成物を、胆汁酸塩及び非イオン性界面活性剤を含む固体組成物と混和することができる。例示的な組成物では、胆汁酸塩はデオキシコール酸の塩であり、非イオン性界面活性剤はＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）又は他のポロキサマー（ポリエチレングリコールとＮ−ポリプロピレンオキシドとのコポリマーである）である。例示的な組成物では、例えば、活性成分は、ミノキシジルとトレチノインとの組合せであり、組成物は、ベンジルアルコール及びレシチンパルミチン酸イソプロピルを含有し、微粒子形態のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）及びデオキシコール酸の塩で全量にされる。他の例示的な組成物では、デオキシコール酸塩は、例えばタウロコール酸又はコール酸の塩に取り換えられる。
【０１３０】
例示的な実施形態では、０．９％ｗ／ｗのベンジルアルコール及び３０％ｗ／ｗのレシチンパルミチン酸イソプロピルと組み合わせた５％ｗ／ｗのＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ（商標）アルガンに、１．５％ｗ／ｗのデオキシコール酸及び粉末形態のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）が追加されて、ｐＨ１０に調整された全量にされる。（これは無水であるので、ｐＨは、測定前に組成物に水を添加することによって測定される。）
【０１３１】
上述のように、処置にエピネフリン（ｅｐｉ）又は他の血管収縮薬を含ませることが多くの場合で有用であり、上記の例示的な実施形態に、例えば０．０１％のエピネフリンを含むｐＨ５の組成物の適用が追加され得る。これは、製剤を連続的に又は層状に適用することによって行うことができる。
【０１３２】
本明細書に開示の組成物は、ポンプによって送達され得る。一実施形態では、ポンプは、１回量としてポンプの１ストロークあたり約０．１５ｍｌを送達するように設定される。ポンプによる組成物の送達は、必要な活性成分の量を容易に計算できるようにする。例えば、組成物が、組成物の約４％ｗ／ｗの量のミノキシジルを含み、ミノキシジル約０．０５ｍｌが約１ｃｍ２である領域に送達される必要があるならば、０．１５ｍｌを送達するポンプは、提供すべき組成物１．２ｍｌ／ｃｍ２を送達するために８回ポンプ送液しなければならない。
【０１３３】
爪の障害及び一般的な真菌感染症
下の実施例１８に示すように、本発明の製剤及び方法を使用して、爪及び爪床の障害を３週間以内で解消できることが、驚くことに見出された。これは、これらの障害の局所処置のために設計された現在利用可能な組成物と比べて、本質的に１０倍の改善に相当する。いかなる理論に縛られることも意図するわけではないが、この改善は、製剤中の１つ又は複数の活性成分による手指爪又は足指爪及び下にある皮膚への浸透を可能にする本発明の製剤の能力が、全身送達が引き起こされるほど増強したことによると、出願人は考える。これらの製剤を適用する方法を行うことにも、改善が加えられている。
【０１３４】
本発明の製剤及び方法により処置可能な、よく見られる爪及び爪床の障害がいくつかある。これらの中で著明であるのは爪真菌症で、爪真菌症は、成体におけるこのような状態のうち最もよく見られるものである。北アメリカでは、その発生率は人口の２〜１３％の間に入ると推定されている。発生率は高齢者の方が大きく、老人の最大９０％が罹患しているおそれがある。それは、しばしば他の状態に関連する真菌感染症である。この状態が発生すると、爪はより厚くなり、黄褐色に変化し、悪臭のする残屑が爪の下に集積する場合がある。
【０１３５】
本発明の製剤及び方法による処置に感受性の、別のよく見られる状態は、乾癬である。これは、非接触感染性の炎症性疾患である。爪乾癬は、手指爪又は足指爪の凹みによって特徴付けられ、罹患した爪は、肥厚、黄化又は崩壊するおそれがある。時に、爪の周りの皮膚も炎症を起こす。爪の他の疾患には、炎症状態、すなわち、爪炎又は遺伝的奇形である爪ジストロフィー又は病気もしくは傷害による爪変色又は爪下血腫又は爪の外面が凹む匙状爪が挙げられる。
【０１３６】
爪及び爪床の障害自体に加えて、本発明の製剤及び方法による処置に同じく適しているのは、局所処置できる皮膚の状態である。これらの状態も、多くの場合に真菌感染症である。したがって、水虫及びいんきんたむしに関連する総体症状は、処置できる他の総体症状の中に入る。加えて、一部の場合では、皮膚領域に現れた乾癬は、これらの組成物の局所処置により一般的に同じ製剤を使用して処置可能である。これらは皮膚自体の状態であるものの、これらの状態に効果的に取り組むために、製剤中の活性成分に皮膚を浸透させて、真皮内又は真皮直下のいずれかに含有される原因因子を攻撃することが役立つ。
【０１３７】
多様な種類の爪、爪床及び皮膚障害を考慮すると、活性成分の性質が広い範囲にわたり変動し得ることが明らかである。一部の場合では、根本原因が理解されておらず、例えば爪の下又は皮膚上の局所領域にビタミン、補助因子又は栄養助剤を提供することによって対象が利益を得る場合がある。これらは、いずれにせよ有用な補助剤であり得る。
【０１３８】
酵母を含めた真菌によって大きな割合の爪、爪床及び表層皮膚障害が起こるので、特に有用な活性薬剤は、抗真菌剤、例えばメドマイシン（ｍｅｄｏｍｙｃｉｎ）、ニスタチン及びアンホテリシンＢ、様々なイミダゾール化合物、例えばミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エキソナゾール（ｅｘｏｎａｚｏｌｅ）、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スコナゾール（ｓｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、及びチオコナゾール（ｔｉｏｃｏｎａｚｏｌｅ）；トリアゾール化合物、例えばフルコナゾール、イトラコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、及びボリコナゾール並びに現在市販されているオキサボロール抗真菌剤であるタバボロールである。アリルアミン化合物、例えばテルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、及びブテナフィンなども有用である。活性薬剤の選択は自由裁量により、酵母に対して活性な抗真菌剤を含めた任意の抗真菌剤が、真菌感染症によって特徴付けられる状態に有効なはずである。例示的な薬剤には、エキノカンジン化合物、例えばアニデュラファンギン、カスプファンギン（ｃａｓｐｆｕｎｇｉｎ）、及びミカファンギン；並びに他の抗真菌薬、例えばシクロピロクス、フルシトシン、グリセオフルビン、ゲンチアナバイオレット、ハロプロジン、トルナフテート、エフィナコナゾール及びウンデシレン酸も挙げられる。他の種類の薬物は、乾癬及び血腫などの爪及び爪床の他の状態に対してより有用である。例えば、抗炎症薬、抗生物質、及び麻酔薬、ビタミンなどの医薬品が有効な場合がある。製剤に含まれ得る他の薬剤には、抗酸化剤及び湿潤剤が挙げられる。
【０１３９】
爪の障害のために本発明の製剤を適用するにあたり、製剤自体が爪に単に乗せられ、表面全体に広げられる。使用される製剤の量は、典型的には、爪の表面を覆うのに十分であり、爪は、製剤と少なくとも５分間、好ましくは１０分間、３０分間又はそれを超えて接触したままにされる。一部の実施形態では、製剤が適用され、適切な時間、すなわち、５分、１０分、２０分又はそれを超えて、一部の実施形態では１又は２時間所定の場所に放置された後、保護カバーが製剤にかぶせられる。保護カバーは、単に、救急絆創膏又は水分不透過性のカバーが供給されている包帯を含めた他の種類の包帯である可能性がある。これは、本質的に製剤の爪との接触を固定し、一部の場合では蒸発による製剤の変形を防止する。爪甲の水分含量は、７重量％から１８重量％の間を変動する。その硬さを考慮すると幾分直感に反するが、爪甲は、皮膚の約１，０００倍水を透過する。その多孔性のせいで、爪甲は迅速に水和及び脱水される可能性がある。爪の閉塞は爪のバリア特性を変更する。１時間未満の爪甲の閉塞は、細胞間隙の拡大を招き、細胞間隙を通して極性及び非極性物質がより容易に透過することができる。閉塞は、ラッカー様薬剤、救急絆創膏の適用、及び不透過性ラテックス指サックの使用により実現することができ、二次炎症を予防するためにこれらを１時間以内に取り除くことが一番良い。
【０１４０】
水虫、乾癬及びいんきんたむしなどの表在性皮膚状態を処置するための製剤の適用にあたり、しばしば患部に製剤を擦り込むことを採用する類似の技法が適用される。この場合、患部及び処置された領域にもカバーを適用することが望ましい場合がある。適用時間及び間隔は、もちろん、状態の重症度、状態の性質及び医師の判断に依存する。
【０１４１】
一部の典型的なプロトコールでは、爪又は皮膚のいずれかの処置のために、必要に応じて、典型的には１日１、２又は３回、必要ならばより多い頻度で製剤の適用が行われる。繰り返し適用は、午後にわたり３回の半時間の適用などの短い時間枠内にも含まれる。上記のように、処置スケジュールは、状態の重症度及び障害を処置している医師の判断に依存する。処置は、実質的な期間にわたり、例えば１週間、２週間又は３週間又はそれを超えて繰り返される場合があり、処置は、１日１回、１日２回又は隔日１回など、定期的に行われる場合があるが、不規則に互い違いに、例えば、第１の処置を１日目、第２の処置を３日目、第３の処置を４日目、第４の処置を６日目（この連続は任意の特定の順序を表さない）にされる場合もある。活性薬剤の浸透送達が実現されることを重要視すべきである。
【０１４２】
加えて、感染した爪を製剤の適用前に定期的にデブリードマンすることは、爪甲を薄くするという追加的な利点を与えることにより、浸透をさらに増強する。
【０１４３】
加えて、爪の成長は、本発明の浸透剤に関連して適切な栄養素を供給することによって促進される。ビオチン、シスチン、チアミン、パントテン酸（ビタミンＢ５）及び他の適切な栄養素を含めた様々な栄養剤が、この方式で供給される。適用及び処置の方法は、抗真菌処置について上に記載したものと同様である。
【０１４４】
組成物は、ブラシ、シリンジ、ガーゼのパッド、滴瓶、又は任意の好都合なアプリケーターなどの、適用のための標準的な手順を使用して爪に適用され得る。送達装置の使用を含めた、より複雑な適用方法も使用され得るが、必要ではない。
【０１４５】
抗ウイルス剤
本発明の製剤は、抗ウイルス化合物を送達することにも有用である。一部の抗ウイルス感染は表在性であるが、ある場合には、本発明の浸透性製剤によって全身感染も有益に処置することができる。
【０１４６】
アシクロビル（Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標））、バラシクロビル（Ｖａｌｔｒｅｘ（登録商標））、ファムシクロビル（Ｆａｍｖｉｒ（登録商標））、ペンシクロビル（Ｄｅｎａｖｉｒ（登録商標））、フォスカルネット、シドホビル及びドコサノール（Ａｂｒｅｖａ（登録商標））などのいくつかの抗ウイルス剤が利用可能である。大部分の抗ウイルス薬は経口投与されるが、多くの場合、「初回通過」代謝のせいで低いバイオアベイラビリティーを示し、経口製剤の約１５％〜３０％だけが吸収される。ペンシクロビル（１％Ｄｅｎａｖｉｒ（登録商標））、ドコサノール（１０％Ａｂｒｅｖａ（登録商標））、及びアシクロビル（３％Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標））は、全身代謝を回避する局所クリームとして利用可能である。しかし、これらの製剤は、十分に浸透性でないおそれがあり、表在性感染を処置するために設計されている。
【０１４７】
ペンシクロビル（Ｄｅｎａｖｉｒ（登録商標）局所クリーム１％）は、「皮膚に浸透して感染部位にペンシクロビルを直接送達する」とされている。その高分子量のせいで、ペンシクロビルは、製剤中に化学透過促進剤が不在であると無傷の皮膚及び角質層バリアを破壊する可能性が低い。ペンシクロビルは、Ａｂｒｅｖａ（登録商標）などの代替物よりもＨＳＶ感染細胞に有効であることが実証されている。
【０１４８】
Ａｂｒｅｖａ（登録商標）は、米国における唯一の一般用（ＯＴＣ）局所皮膚抗ウイルス剤である。Ａｂｒｅｖａ（登録商標）中の活性薬剤は、ベヘニルアルコールとしても公知の１０％ドコサノールである。これは、炭素原子２２個を有する飽和アルコールであり、皮膚軟化剤、乳化剤及び増粘剤として化粧品業に使用されており、単純ヘルペスウイルスにより引き起こされた口唇ヘルペスの持続期間を減少させるという主張で食品医薬品局（ＦＤＡ）により医薬用抗ウイルス剤として承認されている。
【０１４９】
炎症の徴候、すなわち、充血、疼痛、浮腫及び皮膚温度の局所増加を減少させようと、コルチコステロイドも抗ウイルス剤と組み合わされている。
【０１５０】
他の活性成分の適用方法に類似したこれらの抗ウイルス剤の適用方法は、典型的には、擦り込みもしくはパッチを介した、又はポンプ送液装置による単純な局所適用による。
【０１５１】
本発明の製剤及び方法の適用
上記論述から明らかなように、本発明の浸透剤は、広い適用を有し、いくつかの薬物送達シナリオに適用可能であり、多種多様な活性構成成分の投与に適応させることができる。送達の程度は、適用に依存し、局所麻酔薬、手指爪もしくは足指爪の処置、又は組織の容量及びテクスチャ強化の場合のように作用部位への単純な経皮透過が局所送達の例である。他方、栄養素、並びに一部の場合で抗ウイルス剤及び抗感染剤だけでなくカンナビノイド及びＮＳＡＩＤなどの鎮痛剤の送達は、全身的である可能性がある。本発明の範囲内の製剤の特定の選択及び活性成分のレベル、適用時間、適用頻度、及び全体的な投薬レベルは、医師の判断の範囲内であり、当技術分野の技術の範囲内である。
【０１５２】
特に、局所麻酔薬は、本発明の製剤を使用して皮膚への単純な適用により容易に送達することができる。この場合、エピネフリンの使用が、高ｐＨ、例えばｐＨ９〜１１の使用と同じく有益である。エピネフリンは、そのような高いｐＨで安定ではないので、エピネフリンを適切なｐＨの組成物として麻酔薬自体の送達と相前後して別に送達するべきであるか、又は麻酔薬組成物自体に関連してＤｅｓｆｅｒａｌ（登録商標）などの適切な安定化剤を添加することによってエピネフリンが安定化され得るかのいずれかである。
【０１５３】
一般に、本発明は、局所麻酔薬を対象に経皮的に投与すること及び製剤を対象としており、この製剤は、２５％〜７０％ｗ／ｗ又は３０％〜６０％ｗ／ｗ又は３０％〜４０％ｗ／ｗのレシチンオルガノゲル（その際、典型的にはレシチンオルガノゲルは、パルミチン酸イソプロピル又はミリスチン酸イソプロピルと組み合わせて大豆レシチンを含む）及び０．５％〜２０％ｗ／ｗの範囲のベンジルアルコール又は任意選択で１％〜５％ｗ／ｗもしくは２％〜４％ｗ／ｗのメントールを含む０．９％〜２％ｗ／ｗのベンジルアルコールと一緒に有効量の麻酔薬を含有し、その際、組成物は、極性溶液、典型的には１５％〜５０％ｗ／ｗもしくは２０％〜４０％ｗ／ｗもしくは２０％〜３０％ｗ／ｗのポロキサマー、典型的にはＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）を含む水溶液で全量にされるか、又はその代わりに、４％〜８％ｗ／ｗの範囲、典型的には６％ｗ／ｗのデオキシコール酸もしくはデオキシコール酸ナトリウムなどの胆汁酸塩を含む無水組成物であって、組成物の残部が粉末状非イオン性界面活性剤、典型的にはＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）を含む無水組成物である場合がある。組成物のｐＨは、９〜１１、典型的には１０〜１１に調整される。製剤は、皮膚の所望の領域に適用され、例えばＳａｒａｎ（商標）ラップで適切な時間覆われる場合がある。処置に続いて、リノール酸を含む組成物を適用することによって皮膚を修復することができる。
【０１５４】
活性構成成分が抗真菌剤もしくは抗真菌剤の組合せ、栄養素もしくは栄養素の組合せ、ジカルボン酸無水物、又は発毛調節剤である、上記と類似の製剤が使用される。適用のための位置は、もちろん使用に依存し、典型的には抗真菌剤は手指爪又は足指爪に適用され；発毛調節剤は頭皮に適用され、ジカルボン酸無水物又はヒアルロニダーゼ阻害剤又はヒアルロン酸シンターゼ増強剤は、強化された容量又は品質が望まれる皮膚又は組織の領域に、栄養素は、例えば、筋肉組織に適用される。
【０１５５】
組織容量の増量のためにジカルボン酸無水物を使用する場合、再び高いｐＨが指示され、組成物は、上記のような早すぎる加水分解を防止する方式で投与されなければならない。組織の品質を強化するために組織中のヒアルロン酸レベルを調整する薬剤も指示される。
【０１５６】
栄養素の全身投与は、標準方法を使用するウイルス感染、細菌感染又は他の微生物感染の処置と同じく特に重要である。他の適用には、上にさらに記載したように、発毛の調節及び爪の障害の処置が挙げられる。禁煙のための１つの活性成分はシチシンであり、シチシンは、バプチトキシン及びソホリンとしても公知であり、いくつかの植物属に自然に存在するアルコールである。シチシンは市販されている。
【０１５７】
手技後紫斑の処置のために製剤を使用する際に送達されるべき適切な活性薬剤には、ヘレナリン、セスキテルペン、ラクトン及びビタミンＫが挙げられる。ヘレナリンベースの製剤は、波長５７７〜５９５ｎｍの光照射を伴い得る。他の活性薬剤には、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、フラボノイド、皮膚美白剤及びコラーゲン生合成を促進する物質が挙げられる。
【０１５８】
いかなる場合も、適切な皮膚、爪又は毛包領域に適用が行われた後、その領域をリノール酸を含む組成物で閉じることができる。
【０１５９】
１つの特定の適用は、例えば活性成分として胆汁酸塩を使用する局所脂肪除去である。この場合、組成物中に存在するレシチンオルガノゲルのレベルは、残りの製剤中よりも低い場合がある。脂肪を除去するための胆汁酸塩又は胆汁酸の投与は、脂肪溶解化合物の送達方法にかかわらず、麻酔薬の投与を伴い得る。
【０１６０】
したがって、本発明は、本発明の浸透剤を経皮送達における有効な助剤として有する組成物を対象とする。
【０１６１】
以下の実施例は、本発明を限定するためでなく、説明するために提供されている。
【実施例１】
【０１６２】
疼痛緩和の用量依存性
４．０％、１０％、１５％、及び３０％ｗ／ｗなどの様々な量でリドカインを含む組成物を調製した。組成物は、２％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール及び２２％ｗ／ｗの量のレシチンパルミチン酸イソプロピルも含んでいた。残部は、ＶａｎｉＣｒｅａｍ（商標）として販売されているものなどの原料クリーム製剤であった。組成物中にポロキサマーは含まれていなかった。
【０１６３】
疼痛を誘導するために集束超音波であるウルセラピー（Ｕｌｔｈｅｒａｐｙ）を使用した。２人の男性対象の前腕に様々な深さで疼痛を誘導し、組成物で処置されなかった被験対象の腕領域上の疼痛と比較した。様々なトランスデューサーを用いて３つのレベル１．５ｍｍ、３．０ｍｍ及び４．５ｍｍで対象を処置した。被験対象が、０〜１０のスケール（１〜３＝非常に小さい、４〜６＝小さいが耐えられる、７≧痛い）に基づき疼痛を等級付けする、検証済み疼痛スケールである視覚的アナログ（ＶＡＳ）疼痛スケールを使用して疼痛を測定した。平均した疼痛の結果は以下である：
【０１６４】
【表１】
2018501274.tif 000005
【０１６５】
組成物の存在下及び組成物の不在下で測定された疼痛のこれらの測定値を比較することによって、下に提供するように疼痛減弱の割合を決定した：
【０１６６】
【表２】
2018501274.tif 000006
【０１６７】
これらのデータに基づく結論は、より高い疼痛減弱がより高い用量のリドカインに起因したので、疼痛減弱が用量依存的であったというものである。追加的に、深さが増加するほど疼痛減弱が縮小したので、疼痛減弱は深さに依存した。
【実施例２】
【０１６８】
界面活性剤を含有する組成物
４．０％及び３０％ｗ／ｗなどの様々な量でリドカインを含む組成物を調製した。組成物は、２％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、２２％ｗ／ｗの量のレシチンパルミチン酸イソプロピルも含んでいた。組成物＃１では、組成物を組成物の１００重量％の全量にするためにポロキサマーＰＥＧ／プロピレングリコール（溶液の体積あたり２０％ｗ／ｗ）を使用した。組成物＃２では、ベンジルアルコール及びレシチンパルミチン酸イソプロピルから全量にするために、ポロキサマーの代わりにＥｕｃｅｒｉｎ（登録商標）により販売されているＡｑｕａｐｈｏｒ（登録商標）を使用した。ウルセラピーを使用して疼痛を誘導し、ＶＡＳスケールを使用して疼痛を測定した。３人の被験対象に様々な深さで疼痛を誘導した。
【０１６９】
対象Ａに関して、３０％ｗ／ｗのリドカインを使用した組成物＃１及び＃２について測定された疼痛の結果は、以下である：
【０１７０】
【表３】
2018501274.tif 000007
【０１７１】
対象Ｂに関して、３０％ｗ／ｗのリドカインを使用して組成物＃１及び＃２について測定された疼痛の結果は、以下である：
【０１７２】
【表４】
2018501274.tif 000008
【０１７３】
対象Ｃに関して、４％ｗ／ｗのリドカインを使用して組成物＃１及び＃２について測定された疼痛の結果は、以下である：
【０１７４】
【表５】
2018501274.tif 000009
【０１７５】
下に提供するように、組成物で処置されなかった被験対象の腕の領域に関しても疼痛を測定し、平均した。
【０１７６】
対象Ａに関して、組成物で処置されなかった領域で測定された疼痛の結果は、以下である：
【０１７７】
【表６】
2018501274.tif 000010
【０１７８】
対象Ｂに関して、組成物で処置されなかった領域で測定された疼痛の結果は、以下である：
【０１７９】
【表７】
2018501274.tif 000011
【０１８０】
対象Ｃに関して、組成物で処置されなかった領域で測定された疼痛の結果は、以下である：
【０１８１】
【表８】
2018501274.tif 000012
【０１８２】
組成物の存在下及び組成物の不在下で測定された疼痛のこれらの測定値を比較することによって、下に提供するように疼痛減弱の割合を決定した。
【０１８３】
対象Ａの疼痛減弱の割合：
【０１８４】
【表９】
2018501274.tif 000013
【０１８５】
対象Ｂの疼痛減弱の割合：
【０１８６】
【表１０】
2018501274.tif 000014
【０１８７】
対象Ｃの疼痛減弱の割合：
【０１８８】
【表１１】
2018501274.tif 000015
【０１８９】
これらのデータに基づく結論は、ポロキサマーと、レシチンパルミチン酸イソプロピルとの使用が、全ての深さでリドカイン濃度に依存せずに予想外に疼痛減弱を増加させたというものである。
【実施例３】
【０１９０】
レシチンオルガノゲル濃度の効果
５．０％ｗ／ｗの量のリドカインを含む組成物を調製した。組成物は、２％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、３０％、４０％、５０％及び６０％ｗ／ｗの量のレシチンパルミチン酸イソプロピルも含んでおり、組成物をポロキサマーで全量にして１００％ｗ／ｗの組成物をもたらした。長さ１インチの１８ゲージ針を使用して疼痛を誘導した。ＶＡＳ疼痛スケールを使用して疼痛を測定した。
【０１９１】
針を対象の前腕に挿入した深さは以下である：
【０１９２】
【表１２】
2018501274.tif 000016
【０１９３】
試験により、レシチンパルミチン酸イソプロピルをポロキサマーと一緒に使用することが、全ての深さで疼痛減弱を増加させ、リドカイン濃度に依存しなかったことが示された。さらに、試験により、レシチンパルミチン酸イソプロピルの量を４０％ｗ／ｗに増加させることが、耐えられる疼痛でより深く針を貫通できることを招いたことが示された。質的表面刺針により、幾分疼痛があったことが示されたが、これは、組成物がより深く速やかに透過したことを示す。
【実施例４】
【０１９４】
麻酔薬の送達
０．６％、２０％、４０％及び６０％ｗ／ｗの量のレシチンパルミチン酸イソプロピルを有する組成物を使用して疼痛減弱を比較した。組成物は、５％リドカインを含んでいた。各組成物をポロキサマー（２０％溶液）で全量にし、クリーム状のレオロジーを有するサーモゲルエマルションをもたらした。
【０１９５】
２人の被験対象の前腕に５分間又は１０分間のいずれかで組成物を適用し、その後、集束超音波を使用して深さ４．５ｍｍに疼痛を誘導した。下に示すように２人の被験対象についてデータを平均した。対照として皮膚に全く組成物を施さずに疼痛を試験した。
【０１９６】
５分の適用について：
【０１９７】
【表１３】
2018501274.tif 000017
【０１９８】
１０分の適用について：
【０１９９】
【表１４】
2018501274.tif 000018
【０２００】
疼痛の量は、レシチンパルミチン酸イソプロピルが増加するほど減少した。４０％レシチンパルミチン酸イソプロピルは、６０％と比較して多くのポロキサマーを添加する能力を提供することにより、組成物がより大きなゲル状特性を有するので、有利であり得る。
【実施例５】
【０２０１】
本発明の組成物を使用した麻酔薬の送達
下記の製剤及びプロトコールは、全て本発明のものである。
【０２０２】
以下のプロトコールを採用した：
１．  皮膚をクレンジングし、すすぎ、パット乾燥する；
２．  刺激の少ない剥離剤（例えば、ＺＯ（登録商標）Ｓｋｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ製のＯｆｆｅｃｔｓ（登録商標）Ｅｘｆｏｌｉａｔｉｎｇ  Ｐｏｌｉｓｈ）で皮膚を剥離し、すすぎ、パット乾燥する；
３．  皮膚ストリッピング：透明の荷造りテープを使用し、皮膚に貼り付け、剥がして、死んだ皮膚細胞を除去する；
４．  閉塞：製剤を皮膚に乗せ、Ｓａｒａｎ（商標）ラップなどのフィルムラップで覆い、１５〜２０分間放置し、次にフィルムラップを外し、残りのクリームを全て拭き取る；
５．  疼痛及び疼痛の鎮静を評価する：手順を行う。まず未処置の領域で、次に処置された領域で対象に疼痛を自己評価させて関連性を提供する。ＶＡＳ疼痛スケール（０〜１０）を使用する（０は疼痛なし、１０は非常に激しい疼痛）。
【０２０３】
疼痛を与える様式は以下の通りであった。どの場合も、比較のために同じ疼痛刺激に供された未処置領域で疼痛を評価した。
１．  レーザ：ＰａｌｏＶｉａ（商標）携帯型Ｓｋｉｎ  Ｒｅｎｅｗｉｎｇ  Ｌａｓｅｒ（商標）（現在Ｃｙｎｏｓｕｒｅ，Ｉｎｃ．の一部であるＰａｌｏｍａｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）を使用する。最高設定に合わせ、パルスを１〜２回発射して疼痛を経験する。
２．  針：皮膚に刺針傷を作るために２０ゲージ針を使用する。深部針試験のために１８ゲージ針を使用する：前腕の皮膚に針を刺し、最大２５ｍｍ差し込む。
３．  ウルセラピー：デフォルト設定を解除し、機械を最高エネルギーレベルに再設定する。まず深さ４．５ｍｍ、次に深さ３．０ｍｍ、次に深さ１．５ｍｍの３サイクルで発射する。処置された皮膚について各レベルでの疼痛を記録する。
４．  デオキシコール酸（ＤＣＡ）注射１０ｍｇ／ｍＬ：腹部に０．２ｍＬ（２ｍｇ）を注射する。
【０２０４】
結果は、下の図表に示す通りであり、セミコロンは別々のセッションを示す。一般に、未処置領域についての疼痛の評点は９〜１０であった。
【０２０５】
使用した略語：
Ｂ＝ベンゾカイン、Ｌ＝リドカイン、Ｔ＝テトラカイン、
ｅｐｉ＝エピネフリン、
ＢＡ＝ベンジルアルコール；
ＬＩＰ＝大豆レシチンパルミチン酸イソプロピルオルガノゲル。
【０２０６】
全ての製剤はＬＩＰを３０％有し、３０％ｗ／ｗ  ｐｌｕｒｏｎｉｃ水溶液は適量である（それで全量にする）。
【０２０７】
ＤＣＡ注射液は、ウシ起源ＤＣＡ（オトガイ下脂肪用のＫｙｂｅｌｌａ（商標）注射剤は合成起源型のＤＣＡを使用している）である。
【０２０８】
疼痛スコアは、ＶＡＳ疼痛チャートを使用した今までの平均を表す（０〜１０）。ＢＬＴ＝ベンゾカイン２０％、リドカイン６％、テトラカイン４％（全てｗ／ｗ）。
【０２０９】
ＢＬＴ（２０／６／４）＋ｅｐｉ＝ベンゾカイン２０％、リドカイン６％、テトラカイン４％、エピネフリン０．０１％（全てｗ／ｗ）。
【０２１０】
特定の実験では、上記ステップ１〜３に従い、リドカイン及び／又はテトラカインを最初に適用し、Ｓａｒａｎ（商標）ラップで覆い、続いて１０分後に覆いを外し、ベンゾカインを適用し、再び１０分間覆い、続いてＳａｒａｎ（商標）ラップを取り除き、皮膚をクレンジングし、上記ステップ５に従う。
【０２１１】
【表１５】
2018501274.tif 000019
【０２１２】
以下の表２では、以下の組成物を使用した。
３＝Ｂ２０％、ＢＡ０．９７％、ＬＩＰ３０％、ｅｐｉ０．０１％、ｐＨ５
７＝Ｔ２％、ＢＡ２％、ＬＩＰ３０％、ｐＨ１０
１０＝Ｌ５％、ＢＡ０．９％、ＬＩＰ３０％、ｅｐｉ０．０１％  ｐＨ５
１１＝ｅｐｉ０．０１％、ＢＡ０．９％、ＬＩＰ３０％、ｐＨ５
１２＝ＢＬＴ２０／６／４、ＢＡ２％、ＬＩＰ３０％、ｐＨ１０
１３＝Ｂ２０％、ＢＡ０．９％、ＬＩＰ３０％、ｐＨ１０
１４＝Ｂ＋Ｌ２０／２０、ＢＡ２％、ＬＩＰ３０％、ｐＨ１０
１５＝Ｌ５％、ＢＡ０．９％、ＬＩＰ３０％、ｐＨ１０
全てを水中３０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）で全量にした。
【０２１３】
【表１６】
2018501274.tif 000020
2018501274.tif 000021
2018501274.tif 000022
【０２１４】
表３において、記載のエピネフリンを鉄キレート剤Ｄｅｓｆｅｒａｌ（登録商標）と共に７２時間インキュベートした。全てが３０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）適量であった。使用した組成物は、
１６＝ＢＬＴ２０／６／４  Ｄｅｓｆｅｒａｌ（登録商標）０．１％、ＢＡ２％、ｅｐｉ０．０１％、ＬＩＰ３０％、ｐＨ１０；
１７＝Ｂ２０％、Ｄｅｓｆｅｒａｌ（登録商標）０．１％、ＢＡ０．９％、ｅｐｉ０．０１％、ＬＩＰ３０％、ｐＨ１０；及び
１８＝Ｌ５％、Ｄｅｓｆｅｒａｌ（登録商標）０．１％、ＢＡ０．９％、ＬＩＰ３０、ｅｐｉ０．０１％、ｐＨ１０
である。
【０２１５】
【表１７】
2018501274.tif 000023
【０２１６】
無水製剤。表４において、全ての組成物が粉末状Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）適量であった。使用した組成物は、
１９＝ＢＬＴ２０／６／４、ｅｐｉ０．０１％、Ｄｅｓｆｅｒａｌ（登録商標）０．１％、ＢＡ０．９％、ＬＩＰ３０％、ＤＣＡ６％、ｐＨ１０；
２０＝Ｂ２０％、ｅｐｉ０．０１％、Ｄｅｓｆｅｒａｌ（登録商標）０．１％、ＢＡ０．９％、ＬＩＰ３０％、ＤＣＡ６％、ｐＨ１０；
２１＝Ｌ５％、ｅｐｉ０．０１％、Ｄｅｓｆｅｒａｌ（登録商標）０．１％、ＢＡ２％、ＬＩＰ３０％、ＤＣＡ６％、ｐＨ１０；及び
２２＝ＢＬＴ２０／６／４、ＢＡ２％、ＬＩＰ３０％、ＤＣＡ６％、ｐＨ１０
である。
【０２１７】
【表１８】
2018501274.tif 000024
【実施例６】
【０２１８】
目尻のしわの処置
目尻のしわを伸ばすことで目の横の組織の容量を増量するために２人の対象を処置した。
【０２１９】
両方の場合で、目の横の皮膚をクレンジングし、粘着テープを使用して剥離し、イソプロピルアルコールを用いてクレンジングした。ポロキサマー４０７粉末３３．１７％、大豆レシチン顆粒３３．１７％、及びパルミチン酸イソプロピルシロップ３３．１７％から構成される６５％ｗ／ｗのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）レシチン有機ゲルを含有する製剤を２％ｗ／ｗベンジルアルコール及び緩衝液と混合し、ｐＨ１０〜１１にした。その際、緩衝液は、重炭酸ナトリウム１０ｇ及び炭酸ナトリウム１２．６ｇを、保存料としてのソルビン酸０．５ｇと一緒に含む。これを適用し、２０分間放置し、次に拭き取った。上記緩衝化組成物を組成物１００ｇあたり９ｇ、すなわち９０ｍｇ／ｍｌの無水グルタル酸と共に含む製剤０．６５ｍｌを適用し、３０分間放置した。次に、製剤を拭き取り、１５分後に結果を評価した。図１は第１の対象についての結果を示すが、図１Ａは処置前の対象を示し、図１Ｂは処置から１５分後の対象を示す。図２は、図２Ｂに示すように、約４ヶ月後に効果がまだ存在していたことを示す。
【０２２０】
図３Ａ及び３Ｂは第２の対象について処置前及び１５分後の比較可能な結果を示す。
【実施例７】
【０２２１】
個別の患者の結果の写真による説明
個別の対象に、２２％ｗ／ｗのデオキシコール酸；０．８％ｗ／ｗのホスファチジルコリン、１％ｗ／ｗのカフェイン、０．５％ｗ／ｗのアルギニン；０．５％ｗ／ｗのＬ−カルニチン、２％ｗ／ｗのベンジルアルコール、３０％ｗ／ｗのレシチンパルミチン酸イソプロピルを含み、３０％のポロキサマー水溶液で１００％にした局所クリームを投与した。クリームを領域に１日２回薄く適用し、Ｓａｒａｎ（商標）ラップで覆い、３０分間所定の場所に保持した。図４Ａ及び５Ａに示すように、処置前に脂肪蓄積物の寸法は６．１×４．７ｃｍであり、表面積は２２．５ｃｍ２であった。蓄積物の高さは１．２ｃｍであり、蓄積物は堅く、輪郭がはっきりしていた。１２日後に、図４Ｂに示すように寸法は４．６×３．１ｃｍに減少し、表面積は１２．２ｃｍ２であり（５０％の減少）、高さは０．８ｃｍに減少し、すなわち３３％の減少であり、蓄積物は、より柔らかくなり、境界を画定することがより難しくなった。
【０２２２】
図５Ｂに示すように１ヶ月後、寸法は、４．３×２．２ｃｍにわずかにより大きく減少し、表面積は７．１ｃｍ２であり、すなわち面積の減少は約６７％であった。高さは０．５ｃｍに明らかに減少し、すなわち５８％の減少であった。蓄積物はよりいっそう柔らかくなり、境界は画定することがよりいっそう難しくなった。
【実施例８】
【０２２３】
乳酸アシドーシスの緩和
この試験に１人の対象を使用した。一方の前腕を
１１％ｗ／ｗのＣａｒｂｏＰｒｏ（登録商標）（様々な植物由来の複合糖質の混合物）；
１１％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム；
１１％ｗ／ｗの乳清タンパク質粉末；
１％ｗ／ｗのベンジルアルコール；
２７％ｗ／ｗの大豆レシチンパルミチン酸イソプロピル；
残部  水中３０％ｗ／ｗ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ポロキサマー）
を含む製剤で処置した。
【０２２４】
他方の前腕を未処置のままとした。
【０２２５】
エクササイズバンドを使用して対象に前腕屈曲を毎秒１回の速度で６０回行わせることによってアシドーシスを誘導した。これを５分毎に繰り返した。アシドーシスが起こったときの灼熱感を報告するよう対象に求めた。灼熱感を経験する前にそれぞれ５分間隔で対象が行うことができた屈曲の回数をそれぞれの腕について試験した。
【０２２６】
第１のセットを処置の５分後に行った。結果は以下の通りであった。
【０２２７】
【表１９】
2018501274.tif 000025
したがって、試験の経過にわたり、未処置の７０回と比較して、処置された腕は１９５回の繰り返しを遂行することができた。製剤の吸収時間は１０から１５分の間であったように見えた；その後の最後の３回の時点だけを考慮した場合、比較すると処置された腕について１２０回、それに対して未処置では２０回であった。
【実施例９】
【０２２８】
栄養素なしのアシドーシス試験
製剤が乳酸アシドーシスを妨害する能力を試験するために設計された別の実験では、再び１人の対象を使用し、
３３％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム；
１％ｗ／ｗのベンジルアルコール；
２５％ｗ／ｗの大豆レシチンパルミチン酸イソプロピル
を含有し、３０％ｗ／ｗ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）水溶液で１００％とした製剤で一方の腕を処置した。
【０２２９】
この運動では、一定重量の「プリーチャーカール」運動を採用し、対象が灼熱感による失敗を報告する前に各腕が遂行した繰り返し回数を記録した。０時点で、両腕は、繰り返しをおよそ５０回遂行した。しかし、１０分の運動セットで、未処置の腕の５２回と比べて処置された前腕は７７回を遂行し；２０分のセットで、４６回と比べて処置された前腕は６２回遂行し；３０分で、対照による３０回と比べて処置された前腕は４４回を遂行した。
【０２３０】
１０分の吸収を想定して、１０、２０及び３０分でのトレーニングにおける繰り返しの合計は、未処置の１２８回に対して処置で１８３回であった。全体的に見て、合計は、未処置の１７６回に対して処置で２３５回であった。
【実施例１０】
【０２３１】
栄養素を加えた重炭酸ナトリウムを使用する乳酸アシドーシス試験
この試験に、それぞれ処置されたふくらはぎ及び対照としての未処置のふくらはぎを有する６人の個体を使用した。
【０２３２】
処置製剤は、
１％ｗ／ｗのベータアラニン；
４％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム；
１％ｗ／ｗのＬ−カルニチン；
１％ｗ／ｗのアデノシン三リン酸；
２４％ｗ／ｗのデキストロース；
１％ｗ／ｗのクレアチン一水和物；
０．４％ｗ／ｗのベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート；
２％ｗ／ｗの分岐鎖アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、バリン、１：１：１）；
１％ｗ／ｗのグルタチオン；
３０％ｗ／ｗの大豆レシチンパルミチン酸イソプロピル；
２％ｗ／ｗのベンジルアルコール；
水中３０％ｗ／ｗポロキサマー適量
であった。
【０２３３】
この実施例において、運動は、２秒あたり１回を５分毎に繰り返したカーフフレクション／かかと上げであった。この場合、対照は浸透剤単独を含有していた。結果を図６に示す。図６Ａは、乳酸アシドーシスの灼熱感を認めるまでの相対時間を示し；図６Ｂは疼痛を通知するまでの相対時間を示し、図６Ｃは相対最大繰り返し回数を示す。それぞれの場合で、これらをゼロ時間での１００％の値に基づき計算する。
【０２３４】
示されるように、アシドーシスの灼熱感が起こるまでの時間の有意な増加及び閾値疼痛を感じるまでの時間の増加があった。遂行することができた最大繰り返し回数も測定し、それは、処置された脚について増加を示した。結果をゼロ時間での遂行能力に対する割合として示す。
【実施例１１】
【０２３５】
全身のグルコース吸収
この試験に１人の対象を使用した。一晩絶食後、クリーム状のデキストロース製剤２４ｍｇを個人の上半身に擦り込みにより適用した。製剤は、
５０％ｗ／ｗのデキストロース；
１．３％ｗ／ｗのベンジルアルコール；
２８％ｗ／ｗの大豆レシチンパルミチン酸イソプロピル；
水中３０％ｗ／ｗポロキサマー適量
であった。
【０２３６】
結果は、ｉ．ｖ．デキストロース注入で得られた結果と類似していた。ｍｇ／ｄＬ単位の血糖レベルをＯｎｅ−Ｔｏｕｃｈ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）血糖計で測定した。ゼロ時間で、読みは９０ｍｇ／ｄＬであったが、１５分後に血糖レベルは、ほぼ２００ｍｇ／ｄＬに上昇し、次に製剤の適用後５０分までに約１００ｍｇ／ｄＬに減少し、それは２時間にわたり実質的にこのレベルで維持された。
【０２３７】
加えて、対象は、一晩絶食後後に空腹感及び食欲を報告したが、製剤の適用の１５分後に、対象は完全な満腹感について言及した。
【０２３８】
加えて、空腹を表した追加的な２人の対象は、本明細書に記載の製剤の適用によりこの空腹を鎮めることができた。
【実施例１２】
【０２３９】
乳酸アシドーシスの緩和（交互運動レジーム）
この試験では、製剤は、
４０％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム；
１．７％ｗ／ｗのベンジルアルコール；
３６％ｗ／ｗの大豆レシチンパルミチン酸イソプロピル；
３０％ｗ／ｗポロキサマー適量、ｐＨ１０〜１１に緩衝化
であった。
【０２４０】
この実施例では、５セットの腕立て伏せをできるだけ多く行うよう対象を割り当てた。セット間の間隔は３分３０秒であった。最初のセットの１５分前及び直前に製剤を適用した。
【０２４１】
３人の対象が試験に参加した。処置なしで３人の対象を試験し、次に３日待ち、３人の対象を処置し、再度対象を試験することによって対照試験を行った。２つのそのような試験系列を行った。したがって、１日目に３人の対象は処置なしに表示の時間間隔で腕立て伏せを遂行し；４日目に３人の対象は記載のように処置され、次に表示の間隔で腕立て伏せのセットを遂行した。７日目に対象は再度処置されなかったが、求められる運動を遂行し、１０日目に上記のような処置後に運動を遂行した。各セットで３人の対象全てについての平均繰り返し回数を示しているグラフである図７に結果を示す。
【０２４２】
各セットで、特に疲労困憊に達する前の中間セットにおいて改善が示された。したがって、第１シリーズの実験で、セット１での改善は６％であり、セット２では１８％であり、セット３では３３％であり、セット４では１９％であり、セット５では７％であり、５セット全てにわたる全体的な改善は合計で１５％であった。実験を繰り返した場合、すなわち第２シリーズの試験では、対照は第１のセットでの対照よりも良好に遂行した。対照による第１のセットでの遂行能力を１００％とすると、この第２の試験で対照は１１４％遂行したが、処置された場合の遂行レベルは本来の対照の１２８％であり、これは、第２のセットにおける対応する対照よりも１４％改善したことを示している。
【実施例１３】
【０２４３】
発毛の刺激
この実施例における対象は、男性型脱毛症を示している。適用された組成物は、市販の０．０３％のＬａｔｉｓｓｅ（登録商標）から０．０１５％ｗ／ｗのビマトプロストの差の０．０１５％ｗ／ｗのビマトプロスト、２％ｗ／ｗのベンジルアルコール、３３％ｗ／ｗの大豆レシチンパルミチン酸イソプロピルを２０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）水溶液で全量にしたもの、４週間であった。組成物を頭皮に０．１ｍｌ／２ｃｍ２のレベルでｂ．ｉ．ｄ．すなわち１日２回適用した。この時点から結果を判定した。
【０２４４】
図８Ａ及び８Ｂは、処置された対象の頭皮を全般的に示し、４週間前（図８Ａ）及び後（図８Ｂ）の処置領域及び未処置領域を描写する。
【０２４５】
図９Ａ及び９Ｂは、４週間にわたる処置の前（図９Ａ）及び後（図９Ｂ）の処置領域の比較を示す。
【０２４６】
図に示すように、処置の開始時に存在する毛包は、処置の終了時に残っていたが、毛髪は、処置された部分の方が密生し、濃かった。加えて、図９Ｂの細い線で囲んだ丸印は、以前に見られなかった毛包からの新しい発毛を示す。太い線で囲んだ丸は、既存の毛髪を示す。全体的に見て、既存の毛髪は１８本であり、新しい毛髪は８本あった。
【０２４７】
これは、図１０Ａ（処置前）及び１０Ｂ（４週間後の未処置部分）に示された同じ頭皮の未処置領域と対照をなしている。今回も丸印は、処置前後の毛包の位置を示す。見られるように、実験開始前の既存の毛髪は、毛包２２個であり、これらの２つが未処置部分で失われた。
【実施例１４】
【０２４８】
０．３％ｗ／ｗのビマトプロストによる発毛の刺激
男性型脱毛症を示していた２人の対象をこの実施例に使用した。適用された組成物は、０．３％ｗ／ｗのビマトプロスト、１％のベンジルアルコール、３３％の大豆レシチンパルミチン酸イソプロピルオルガノゲルを３０％のポロキサマーでｐＨ７．８の１００％全量にしたものであった。３０％のポロキサマーは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）水溶液である。頭全体に１ｍｌを１日２回、７週間かけて適用した。図１１Ａ及び１１Ｂに示すように対象を毎週写真撮影した。それぞれの場合で、撮影の１日前に写真撮影のために毛髪を刈った（１／８インチに）。卓上据付け用三脚及び定位頭位置決め装置を使用して標準的な光線条件下でＡｐｐｌｅ  ｉＰｈｏｎｅ（登録商標）  ６ｓで全体写真を撮影した。
【０２４９】
図１２Ａ及び１２Ｂは対象のそれぞれについての７週間後の全体的な発毛の拡大図を示す。
【０２５０】
加えて、実施例１３における手順と同様に、各対象について４週間目に各対象の頭皮１ｃｍ２領域を写真撮影し、毛包数を数えた。対象１及び２の結果を下の表５及び表６に示す。
【０２５１】
【表２０】
2018501274.tif 000026
【０２５２】
【表２１】
2018501274.tif 000027
【０２５３】
示されているように、選択された試料領域に応じてかなりの変動が示されるが、対象１は４週間で２５．５％の毛包の全体的な増加を示し、対象２は４週間で３３．３％の毛包の全体的な増加を示した。
【０２５４】
実施例１３での試料採取は限られていたものの、ビマトプロストが実施例１３のように０．０１５％で使用されようと、実施例１４のように０．３％で使用されようと、匹敵する結果が実現されたように見える。すなわち、４週間後に実施例１３で選択された試料は４４％の増加を示した。加えて、実施例１３において１ｃｍ２あたり０．１ｍｌだけが適用され、一方で実施例１４では１ｃｍ２あたり製剤１ｍｌが適用された。市販の調合剤では、より高い濃度のビマトプロストにより望まれない副作用の誘導が知られていることを考慮すると、本質的に平らな用量反応曲線は有利である。
【０２５５】
加えて、市販のＲｏｇａｉｎｅ（商標）を用いた公表された研究と比較して、結果は、Ｒｏｇａｉｎｅ（商標）が得るのに１２ヶ月の処置を要したものを、４〜７週間で実現するように見える。実際に、これらの研究は、濃度２％及び５％のミノキシジルを用いた８ヶ月の処置の後まで発毛の証拠が実証されなかったことを示した。
【実施例１５】
【０２５６】
化学療法で失われた毛髪の再成長
ビマトプロストを、４．０％、１０％、１５％、及び３０％ｗ／ｗなどの様々な量で含む組成物を調製した。組成物は、２％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール及び３０％ｗ／ｗの量のレシチンパルミチン酸イソプロピルも含んでいた。残部は、ＶａｎｉＣｒｅａｍ（商標）として販売されている製剤などの原料クリーム製剤であった。組成物中にポロキサマーは含まれていなかった。
【実施例１６】
【０２５７】
界面活性剤を含有する組成物
ミノキシジルを、４．０％及び３０％ｗ／ｗなどの様々な量で含む組成物を調製した。組成物は、２％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、４０％ｗ／ｗの量のレシチンパルミチン酸イソプロピルも含んでいた。組成物＃１では、組成物を組成物の１００重量％の全量にするためにポロキサマーＰＥＧ／プロピレングリコール（溶液の体積あたり２０％ｗ／ｗ）を使用した。組成物＃２では、ポロキサマーの代わりにＥｕｃｅｒｉｎ（登録商標）により販売されているＡｑｕａｐｈｏｒ（登録商標）を使用して、ベンジルアルコール及びレシチンパルミチン酸イソプロピルを全量にした。
【実施例１７】
【０２５８】
レシチンオルガノゲルの濃度の効果
５．０％ｗ／ｗの量のミノキシジルを含む組成物を調製した。組成物は、２％ｗ／ｗの量のベンジルアルコール、３０％、４０％、５０％及び６０％ｗ／ｗの量のレシチンパルミチン酸イソプロピルも含んでおり、組成物をポロキサマー水溶液で全量にし、組成物の１００％ｗ／ｗをもたらした。
【実施例１８】
【０２５９】
爪真菌症の処置
Ａ．  この実施例に使用した製剤は、１０％のテルビナフィン（構造
【０２６０】
【化３】
2018501274.tif 000028
のアリルアミン抗真菌剤）、２％のベンジルアルコール、４０％のレシチンパルミチン酸イソプロピル（ＬＩＰ）、１３．４％のポロキサマー及び残部の水である。組成物は、担体により産生したミセル支持システム中にテルビナフィンを含有する。３人の個人の爪真菌症を示している足指爪に製剤（５ｍｌ）を１日２回、３週間適用した。各適用の後に、救急絆創膏を適用領域の上に１時間貼り、喪失を防止し、浸透を促進した。
【０２６１】
３週間の処置後に、各個人の真菌状態は解消した。これを図１３Ａ〜Ｂ、１４Ａ〜Ｂ及び１５Ａ〜Ｂに示す。例えば図１４Ａ〜Ｂに示すように、この期間にわたり爪の成長が起こり、感染した爪が３週間後に持ち上がり、下から健康な爪の成長が明らかとなった。これは、前向きな結果のために４８週間の処置を必要とする市販のＪｕｂｌｉａ（登録商標）局所剤と対照的である。
【０２６２】
Ｂ．  Ａ項の処置プロトコールを行ったが、製剤中に重量ベースで１％のテルビナフィン、５％のテルビナフィン、１５％のテルビナフィン又は２０％のテルビナフィンを使用した。残りの構成成分は、Ａ項と同じ濃度で存在する。Ａ項に記載したように、及び同じスケジュールで、爪真菌症を示している手指爪に製剤を適用する。
【０２６３】
Ｃ．  製剤からポロキサマーを省く以外は、Ａ項の手順に従う。製剤を罹患した爪に適用し、直ちに接着テープで覆い、テープを爪と３０分間接触したままにする。２週間毎日適用後、結果を評価する。
【０２６４】
Ｄ．  製剤からポロキサマーを省く以外は、Ｂ項の手順を行う。製剤を罹患した爪に適用し、マスキングテープで覆い、１５分間接触したままにする。手順を６週間隔日で繰り返し、結果を評価する。
【０２６５】
Ｅ．  Ａ〜Ｄ項の手順を行うが、テルビナフィンの代わりに、代替のアリルアミンを使用する。
【０２６６】
Ｆ．  Ａ〜Ｄ項の手順を行うが、テルビナフィンの代わりに、フェンチコナゾール、ラブコナゾール、カスプファンギン、シクロピロクス、フルシトシン又はウンデシレン酸を使用する。
【０２６７】
Ｇ．  Ａ〜Ｄ項の手順を行うが、テルビナフィンの代わりに抗真菌剤フルコナゾール、アクレアシンＡ（エキノカンジン）又はタバボロールの１つを使用する。それぞれの場合で、結果を視覚的に評価する。
【０２６８】
Ｈ．  Ａ〜Ｄ項の手順を行うが、５％ｗ／ｗのフルコナゾールと５％ｗ／ｗのテルビナフィンとの組合せを活性成分として使用する。
【０２６９】
真菌感染を示している足指以外の皮膚領域に製剤を投与する以外は、Ａ〜Ｈの手順を行う。
【実施例１９】
【０２７０】
乾癬の処置
Ａ．  この実施例に使用される製剤は、重量ベースで、５％の抗炎症性ジクロフェナク、１％のベンジルアルコール、３０％のレシチンパルミチン酸イソプロピル（ＬＩＰ）、１８％のポロキサマー及び残部の水である。組成物は、担体によって産生されるミセル支持システム中にジクロフェナクを含有する。乾癬を示している爪に製剤（５ｍｌ）を１日２回３週間適用する。各適用の後、不透過性のカバーを適用領域に０．５時間かぶせて、喪失を防止し浸透を促進する。２週間の処置の後、結果を評価する。
【０２７１】
Ｂ．  抗炎症性セレコキシブがジクロフェナクの代わりに用いられることを除き、Ａ項の手順に従う。
【０２７２】
Ｃ．  ジクロフェナクが５％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ又は２０％ｗ／ｗで供給されることを除き、Ａ項の手順に従う。
【０２７３】
Ｄ．  製剤がポロキサマーを含有しなかったことを除き、Ａ〜Ｃ項の手順を行う。
【０２７４】
Ｅ．  ポロキサマーの割合が１０％ｗ／ｗであることを除き、Ａ〜Ｃ項の手順を行う。
【０２７５】
Ｆ．  乾癬を示す皮膚の領域に薬剤を適用することを除き、Ａ〜Ｅ項の手順を行う。
【実施例２０】
【０２７６】
爪真菌症の処置
Ａ．  この実施例に使用される製剤は、４％のエフィナコナゾール、２％のベンジルアルコール、４０％のレシチンパルミチン酸イソプロピル（ＬＩＰ）、１３．４％のポロキサマー及び残部の水である。組成物は、担体によって産生されるミセル支持システム中にエフィナコナゾールを含有する。３人の個人の爪真菌症を示している足指爪に製剤（５ｍｌ）を１日２回３週間適用する。各適用の後に、救急絆創膏を適用領域に１時間貼り、喪失を防止し浸透を促進する。
【０２７７】
Ｂ．  Ａ項の処置プロトコールを行うが、製剤中に重量ベースで１％のエフィナコナゾール、５％のエフィナコナゾール、１５％のエフィナコナゾール又は２０％のエフィナコナゾールを使用する。残りの構成成分は、Ａ項と同じ濃度で存在する。Ａ項に記載のように、及び同じスケジュールで爪真菌症を示している手指爪に製剤を適用する。
【０２７８】
Ｃ．  製剤からポロキサマーを省く以外は、Ａ項の手順に従う。罹患した爪に製剤を適用し、直ちに接着テープで覆い、接着テープを爪と３０分間接触したままにする。２週間毎日適用した後、結果を評価する。
【０２７９】
Ｄ．  製剤からポロキサマーを省く以外は、Ｂ項の手順を行う。罹患した爪に製剤を適用し、マスキングテープで覆い、１５分間接触したままにする。この手順を隔日で６週間繰り返し、結果を評価する。
【０２８０】
Ｈ．  Ａ〜Ｄ項の手順を行うが、活性成分として５％ｗ／ｗのエフィナコナゾールと、５％ｗ／ｗのテルビナフィン及び／又はフルコナゾールとの組合せを使用する。
【実施例２１】
【０２８１】
水虫の処置
Ａ．  この実施例に使用する製剤は、１０％のテルビナフィン、２％のベンジルアルコール、４０％のレシチンパルミチン酸イソプロピル（ＬＩＰ）、１３．４％のポロキサマー及び残部の水である。組成物は、担体によって産生されるミセル支持システム中にテルビナフィンを含有する。水虫の症状を示している４人の個人の足の皮膚に、製剤（３５ｍｌ）を１日２回４週間適用する。各適用の後、適用領域に覆いを１時間かぶせて喪失を防止し浸透を促進する。４週間の処置後、水虫の症状は改善する。
【０２８２】
Ｂ．  Ａ項の処置プロトコールを行うが、製剤中に重量ベースで１％のタバボロール、５％のタバボロール、１５％のタバボロール又は２０％のタバボロールを使用する。残りの構成成分は、Ａ項と同じ濃度で存在する。Ａ項に記載されたように、及び同じスケジュールで水虫の症状を示している対象の足に製剤を適用する。
【０２８３】
Ｃ．  製剤からポロキサマーを省く以外は、Ａ項の手順に従う。水虫の症状を示している対象の罹患した足に製剤を適用し、直ちに接着テープで３０分間覆う。２週間毎日適用した後、結果を評価する。
【０２８４】
Ｄ．  製剤からポロキサマーを省く以外は、Ｂ項の手順を行う。水虫の症状を示している対象の罹患した足に製剤を適用し、マスキングテープで覆い、１５分間接触したままにする。手順を隔日で６週間繰り返し、結果を評価する。
【０２８５】
Ｅ．  Ａ〜Ｄ項の手順を行うが、テルビナフィン又はタバボロールの代わりにエフィナコナゾールを用いる。
【０２８６】
Ｆ．  Ａ〜Ｄ項の手順を行うが、抗真菌剤としてフェンチコナゾール、ラブコナゾール、カスポファンギン（ｃａｓｐｆｕｎｇｉｎ）、シクロピロクス、フルシトシン又はウンデシレン酸を代用する。
【０２８７】
Ｇ．  Ａ〜Ｄ項の手順を行うが、抗真菌剤として抗真菌性フルコナゾール又はアクレアシンＡ（エキノカンジン）の一方を代用する。各場合で、結果を視覚的に評価する。
【０２８８】
Ｈ．  Ａ〜Ｄ項の手順を行うが、５％ｗ／ｗのフルコナゾールと５％ｗ／ｗのテルビナフィンとの組合せを活性成分として使用する。
【実施例２２】
【０２８９】
いんきんたむしの処置
Ａ．  この実施例に使用される製剤は、４％のエフィナコナゾール、２％のベンジルアルコール、４０％のレシチンパルミチン酸イソプロピル（ＬＩＰ）、１３．４％のポロキサマー及び残部の水である。組成物は、担体によって産生されたミセル支持システム中にエフィナコナゾールを含有する。いんきんたむしの症状を示している対象の鼠径部に製剤（５ｍｌ）を毎日２週間適用する。各適用後に、適用領域に包帯を１時間当てて、喪失を防止し浸透を促進する。
【０２９０】
Ｂ．  Ａ項の処置プロトコールを行うが、製剤中に重量ベースで１％のエフィナコナゾール、５％のエフィナコナゾール、１５％のエフィナコナゾール又は２０％のエフィナコナゾールを使用する。残りの構成成分は、Ａ項と同じ濃度で存在する。Ａ項に記載されるように、及び同じスケジュールで、いんきんたむしの症状を示している対象の鼠径部に製剤を適用する。
【０２９１】
Ｃ．  製剤からポロキサマーを省く以外は、Ａ項の手順に従う。いんきんたむしの症状を示している対象の鼠径部に製剤を適用する。毎日２週間適用後に、結果を評価する。
【０２９２】
Ｄ．  製剤からポロキサマーを省く以外は、Ｂ項の手順を行う。いんきんたむしの症状を示している対象の鼠径部に製剤を適用し、包帯で覆い、１５分間接触したままにする。この手順を隔日６週間繰り返し、結果を評価する。
【０２９３】
Ｈ．  Ａ〜Ｄ項の手順を行うが、活性成分として５％ｗ／ｗのタバボロールと５％ｗ／ｗのテルビナフィン及び／又はフルコナゾールとの組合せを使用する。
【実施例２３】
【０２９４】
ミセルの産生及び粉砕手順
Ａ．  この実施例に使用される製剤は、４％のリドカイン、１％のメントール、０．９％のベンジルアルコール、３０％のレシチンパルミチン酸イソプロピルであり、ｐＨ１０に緩衝化し、３０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）溶液で体積を合わせたものである。
【０２９５】
Ｂ．  Ｄｅｒｍａｍｉｌｌ  １００（Ｂａｕｂｒｉｔｅ）を使用して、以下のパラメーター：Ｘ−Ｙ−Ｚ［Ｘは粉砕機のローラの速度１〜１００であり、１は最も遅く１００は最も速い；Ｙは圧力１〜５であり、１は最高圧力であり５は最低圧力である；Ｚは、粉砕機への通過回数である］を用いて製剤を粉砕した。製品の全てが機械を通過したときに１回の通過が完了したと見なした。例えば、Ｘ−Ｙ−Ｚ、Ｘ−Ｙ−Ｚによって表される粉砕手順は、本明細書に記載されたものと同じ形式を有するが、２相の粉砕を有する。
【０２９６】
Ｏｍａｎｏ  ＯＭ８８臨床用光学顕微鏡及びＭｏｔｉｃａｍ  １ＳＰ顕微鏡カメラを使用してミセル密度を調べた。画像が試料全体を代表することを保証するように注意しながら、光学顕微鏡観察下で倍率６４×で画像を取得した。画像を１０×１０格子の中心に合わせ；視認可能なミセルを含有する各セルに印を付け、印の付いた全てのセルを計数し、合計を１００で割って密度パーセントを得た。代表的な画像を図１６Ａ〜Ｄに示す。
【０２９７】
図示するように、圧力が増加するほど（図１６Ｃに対してＡ又はＤに対してＢ）、及び／又は粉砕速度が増加するほど（図１６Ａに対してＢ又はＣに対してＤ）、全般により高い密度のミセルが生じた。
【実施例２４】
【０２９８】
ミセル密度及び疼痛緩和の減弱
実施例２３の組成物を異なる値のＸ−Ｙ−Ｚで粉砕した。
【０２９９】
特定の深さ１．５ｍｍ、３．０ｍｍ及び４．５ｍｍで疼痛を誘導するためにウルセラピーを使用した。この試験にデフォルト／最大出力を使用した。
【０３００】
２人の対象の大腿の、疼痛感受性の変動の可能性を減少させるため近接した隣接領域に製剤を適用した。試験を３つの他の領域；頬、上腕、及び前腕でも繰り返した。各試料のどちらかの側に、未処置領域を対照として印を付けた。片側で対照、次に試料を試験し、次に反対側で対照を試験することによって、各試料に疼痛減弱スコアを割り付けて、可能性のある疼痛感受性の変動を説明した。各処方を２人の対象に対して１．５ｍｍ、３．０ｍｍ、及び４．５ｍｍで試験した。各処方について、試験箇所は、３つの深さ×２人→ｎ＝６つである。各試験箇所を処置領域及び処置領域に直接隣接している２つの未処置対照として判定した。
【０３０１】
平均した結果は以下である。
【０３０２】
【表２２】
2018501274.tif 000029
【０３０３】
図１７にミセル密度を疼痛減弱に対してプロットする。
【０３０４】
したがって、疼痛減弱はミセルの密度と相関した。
【実施例２５】
【０３０５】
２つの製剤を使用する疼痛減弱に対する相乗効果
Ａ．  この実施例で使用される製剤は、以下の通りである：
【０３０６】
１）  ４％のリドカイン、１％のメントール、０．９％のベンジルアルコール、３０％のレシチンパルミチン酸イソプロピルをｐＨ１０に緩衝化し、３０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）溶液で体積を合わせ、下記に「Ｐｒｏｃｉｃｅｐｔ  Ｌ」と呼ぶもの。
【０３０７】
２）  ２０％のベンゾカイン、１％のメントール、０．９％のベンジルアルコール、３０％のレシチンパルミチン酸イソプロピルをｐＨ１０に緩衝化し、３０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）溶液で体積を合わせ、下記に「Ｐｒｏｃｉｃｅｐｔ  Ｂ」と呼ぶもの。
【０３０８】
３）  Ｌが最初に適用され、Ｂが直ちに続く（拭き取りなし）、下記に「Ｐｒｏｃｉｃｅｐｔ  Ｌ＋Ｂ」と呼ぶＬとＢとの組合せ処置。
【０３０９】
Ｂ．  ウルセラピーを使用して、実施例２４のプロトコールを用いて１．５ｍｍ、３．０ｍｍ及び４．５ｍｍの特定の深さで疼痛を誘導した。この試験のために最大出力を使用した。
【０３１０】
疼痛減弱に関する結果は以下である。
【０３１１】
【表２３】
2018501274.tif 000030
【図１】
2018501274.tif 000031
【図２】
2018501274.tif 000032
【図３】
2018501274.tif 000033
【図４】
2018501274.tif 000034
【図５】
2018501274.tif 000035
【図６】
2018501274.tif 000036
【図７】
2018501274.tif 000037
【図８】
2018501274.tif 000038
【図９】
2018501274.tif 000039
【図１０】
2018501274.tif 000040
【図１１】
2018501274.tif 000041
【図１２】
2018501274.tif 000042
【図１３】
2018501274.tif 000043
【図１４】
2018501274.tif 000044
【図１５】
2018501274.tif 000045
【図１６】
2018501274.tif 000046
【図１７】
2018501274.tif 000047
【国際調査報告】
2018501274.tif 000048