(57)【要約】【課題】本発明は、毛髪の成長を刺激し、かつ脱毛を予防するために化粧品に使用するための、相乗効果を有するケルセチンおよびラウリン酸の組み合せを含む局所用組成物、ならびに脱毛症を治療するための薬剤として使用するための組成物に関する。【解決手段】前記局所用組成物は、少なくともケルセチンおよび少なくともラウリン酸を、１：３〜１：７の範囲内の比で含む皮膚病用および／または化粧品用の相乗性局所用組成物である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくともケルセチンおよび少なくともラウリン酸を、１：３〜１：７の範囲内の比で含む皮膚病用および／または化粧品用の相乗性局所用組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、前記組成物の総重量に対して、ケルセチンを０．０１〜０．５重量％含む組成物。
【請求項３】
請求項１または２のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組成物の総重量に対して、ラウリン酸を０．０５〜２．５重量％含む組成物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物であって、さらにカフェインを含む組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の組成物であって、前記組成物の総重量に対して、カフェインを０．０１〜１重量％含む組成物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組成物はローションおよび／またはシャンプーである組成物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物であって、毛髪の成長を刺激し、脱毛を予防するための化粧品に使用する組成物。
【請求項８】
請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物であって、脱毛症治療のための医薬品として使用する組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の組成物であって、男性型脱毛症、円形脱毛症および化学療法誘導脱毛症の治療に使用する組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脱毛症、より具体的には、男性型脱毛症（ＡＧＡ）、円形脱毛症および化学療法誘導脱毛症を治療するための医薬品として用いる皮膚病用および化粧品用組成物、ならびに毛髪の成長を刺激し、かつ脱毛を予防するために化粧品に当該組成物を使用する方法に関する。
【０００２】
本発明の組成物は、相乗効果を有するケルセチンおよびラウリン酸の組合せによって得られる。
【背景技術】
【０００３】
毛周期と脱毛症の調査：
毛周期は次の３つのフェーズから成る：
成長期：この第１段階は毛髪の成長期である。男性の毛髪の８０〜８５％および女性の毛髪の８５〜９０％は、成長期にある。毛髪はそれぞれ１か月当たり平均１〜１．５ｃｍの間で成長する。この段階は、男性では２〜４年続き、女性では４〜６年続く。
【０００４】
退行期：毛髪の成長は、この第２段階の間に止まる。この段階は、３週間続く短い推移段階であり、極めてわずかな毛髪（一日に２５〜３０本、または毛髪の０〜２％）にしか関係しない。
【０００５】
休止期：毛髪はこの最終段階の間に抜け落ちる。毛球部は角化し、毛包はその初期長さの半分以上退縮し、３か月後、形成中にある新しい毛髪によって押し出されて抜け落ちる。
【０００６】
毛包はそれぞれ独立して発達する。１つの毛包が成長期にあり、その近傍の毛包が休止期にあるかもしれない。
【０００７】
最も一般的な２つの型の脱毛症は、男性型脱毛症（ＡＧＡ）および円形脱毛症である。化学療法誘導脱毛症にも言及すべきであろう。
【０００８】
ＡＧＡは、５０歳以下では、男性の４０〜５０％および女性の２５〜３０％、５０歳より上では、男性の６０〜８０％および女性の４０〜５０％に影響する異常脱毛プロセスである。
【０００９】
ＡＧＡは、５−αリダクターゼという酵素の作用によって、毛包中においてテストステロンが過剰にジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換されることによって引き起こされる。ＤＨＴは毛包の中心部に入り込み、アデニルシクラーゼを抑制することで、サイクリックＡＭＰのレベルを低下させる。これにより、タンパク質の合成が減少する。結果として、成長期および毛周期が短くなる（非特許文献１）。
【００１０】
ＡＧＡの原因となる遺伝子は依然として特定されていない。アンドロゲン受容体遺伝子の多型は、非特許文献２によって、男性型脱毛症における決定的要因であると特定された。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Hoffman R.著 "Hormonal interaction and hair growth"; Ann. Dermatol. Venereol、２００２年５月、１２９、ｐ．７８７〜７９２
【非特許文献２】Axel Hillmer et al.著、Nature Genetics、２００８年１１月、４０（１１）：ｐ．１２７９〜１２８１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
ＡＧＡは幾つかの医薬品により治療することが可能である。動脈性高血圧症を治療するために１９６０年代に処方されたミノキシジルは、７０％以上の患者に多毛症（hypertrichosis）を引き起こした。経口使用は、心血管系への副作用により禁忌である。局所適用の際の悪影響は主に皮膚に生じ、局所刺激、落屑、紅斑、皮膚炎、および頭痛などの神経系疾患が挙げられる。ミノキシジルの作用機序は、依然として仮説に基づいたものである。ミノキシジルは抗アンドロゲン効果に欠けているものの、血管拡張効果および有糸分裂効果を有しており、角化細胞の寿命を延ばす。フィナステリド（５−αリダクターゼ抑制剤）は、テストステロンのジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）への変換を遮断する。この製品は、男性の男性型脱毛症の初期段階の治療のために、１９９８年に販売承認（ＭＡ）を受けた。デュタステリド（同様に、５−αリダクターゼ抑制剤である）は、良性前立腺肥大症の治療のために上市されている。脱毛症のステージＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの治療のために、この製品の試験が行われた。酢酸シプロテロン（ヒドロキシプロゲステロン誘導体）は、標準的な抗アンドロゲン剤であると考えられる。この製品は、エストロゲンと組み合わせて、前立腺癌および女性の多毛症（hirsutism）の治療のために上市されている。酢酸シプロテロンの抗脂漏性作用は急速に表れるものの、脱毛予防作用はより遅く、より不規則に表れる。酢酸シプロテロンは、高脂漏症に関連した女性男性型脱毛症（ＦＡＧＡ）に対して適応外使用で処方される。スピロノラクトンはアルドステロン拮抗薬であり、抗高血圧性作用および利尿作用を与える。スピロノラクトンは、また、アンドロゲン拮抗薬の作用およびテストステロン合成抑制作用も有している。スピロノラクトンは、ＦＡＧＡの治療のために適応外使用されており、脱毛予防の点からも良好な結果を示している。しかしながら、毛髪の再成長の点では、ほとんど効果が見られない。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の正確な目的は、現在市販されている製品の性能を改善し、および／またはその副作用を低減するために、脱毛症、より具体的には、男性型脱毛症、円形脱毛症および化学療法誘導脱毛症を治療するための医薬品として用いられる新規の皮膚病用および化粧品用組成物を提案することである。
【００１４】
本発明の発明者は驚くべきことに、ケルセチンとラウリン酸の組合せによって毛髪の成長を増強することが可能であることに気付いた。
【００１５】
したがって、本発明は、少なくともケルセチンおよび少なくともラウリン酸を含む組成物に関する。
【００１６】
本発明に係る、相乗効果を有するこの組合せにより、ミノキシジルが有する皮膚への副作用、および治療を止めると効果が持続しないという短所を防止しつつも、毛髪の再成長に対してミノキシジルが有する効果と少なくとも同等の効果を得ることが可能である。
【００１７】
ラウリン酸（ｎ−ドデカン酸とも称される）は、半構造式ＣＨ3−（ＣＨ2）10−ＣＯＯＨを有する炭素数１２の飽和脂肪酸である。ラウリン酸は、とりわけ、ラウリン酸およびミリスチン酸が特に豊富な２つの食用油であるココナッツオイルおよびパーム核油に含まれている。
【００１８】
ラウリン酸は、コプラ油（ココナッツオイル）の主要な脂肪酸であり、コプラ油の脂肪酸の約５０％を占める。ラウリン酸は、牛乳およびヒトの母乳のいずれにも少量含まれている。幼児の免疫系は完全に発達していないので、ラウリン酸の抗菌性は幼児にとって極めて重要である。
【００１９】
ケルセチン（すなわち、ケルセトール）は、二次代謝産物として植物中に存在するフラボノール型のフラボノイドである。ケルセトールは最も活性なフラボノイドであり、多くの薬用植物の効能は高いケルセトール含有量によるものである。生体外・生体内研究から、ケルセチンは優れた酸化防止剤であることが示されている。
【００２０】
カフェインは、本願の組成物において任意で含まれる活性薬剤である。この活性薬剤は中枢神経系および新陳代謝を刺激し、肉体的疲労を減少させるため、および、虚弱又はいつにない眠気が生じたとき、覚醒度を回復するために使用される。カフェインは、中枢神経系（すなわち脳）を刺激することで、覚醒度を向上させ、より明瞭かつ迅速な思考を生み出し、集中を高め、全般的な体調も良好にする。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の他の特徴および利点は、以下の（あくまで、例示的な）本発明の詳細な説明および好適な実施形態から明らかになる。
【００２２】
出願人は、相乗効果を有するケルセチンとラウリン酸の組合せにより、脱毛症、より具体的には、男性型脱毛症、円形脱毛症および化学療法誘導脱毛症の治療が可能であり、また、化粧品に用いることにより、毛髪の成長を刺激し、かつ脱毛を予防することが可能であることを驚くべき且つ予想外の方法で発見した。
【００２３】
特定の実施態様において、ケルセチンは、当該組成物の総重量に対して、０．０１〜０．５重量％、好ましくは０．１〜０．５重量％、好ましくは０．２重量％以上である。
【００２４】
特定の実施態様において、ラウリン酸は、当該組成物の総重量に対して、０．０５〜２．５重量％、好ましくは０．１〜２重量％、好ましくは０．５〜１重量％である。
【００２５】
好適な実施態様において、ケルセチン／ラウリン酸比は１：５である。
【００２６】
特定の実施態様において、当該組成物はさらにカフェインを含み、当該組成物の総重量に対して、０．０１〜１重量％、好ましくは０．１〜１重量％、好ましくは０．３〜０．５重量％である。
【００２７】
特定の実施態様において、本発明に係る組成物は、毛髪の再成長および脱毛予防に相乗効果を有するトリートメント（特に、化粧品用または皮膚病用トリートメント）を製造するために用いられる。ケルセチン／ラウリン酸の割合は、１：５であることが好ましい。上記の効果は、相乗性組成物においてケルセチン／ラウリン酸の割合が重量比で１：３〜１：７の範囲にある場合にも、観察される。
【００２８】
特定の実施態様によると、本発明に係る組成物は、さらに、美容的または薬学的に許容可能な担体を含む。
【００２９】
「美容的または薬学的に許容可能な担体」とは、皮膚と接触状態で使用するのに適したあらゆる物質、および特に、毒性、不適合性、不安定性、刺激性、アレルギーまたは同様の反応を有しておらず、適度なリスク・ベネフィット比を有する表皮細胞を意味している。
【００３０】
本発明に係る組成物は、いかなる従来的な剤型であってもよく、とりわけ、水性、アルコール性、水アルコール性または油性の溶液または懸濁液、ローションまたはセラムタイプの溶液または懸濁液、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、または複合型のエマルジョン（特に、液体または半液体の粘稠のもの）、Ｏ／ＷまたはＷ／Ｏクリームタイプの低粘稠度の懸濁液またはエマルジョン、水性ゲル又は無水ゲルなどの形状、あるいは、いかなる他の形状の化粧品または剤型であってもよい。
【００３１】
本発明の化粧品用または医薬用組成物の形状は、特に限定されていない。また、本発明の化粧品用または医薬用組成物は、液状、ペースト状、またはゲル状などのように、いかなる形状であってもよい。本発明の化粧品用または医薬用組成物は、特に、皮膚および／または毛髪用の化粧品用または医薬用組成物として調合されることが好ましい。その例として、ローション、クリーム、エマルジョンまたはセラムが含まれる。
【００３２】
本発明に係る組成物は水性であってもよい。当該組成物が水性である場合、特に、分散液、エマルジョン、または水溶液状である場合、水相を含んでいてもよく、この水相には、水、フローラルウォーターおよび／またはミネラル・ウォーターが含まれていてもよい。当該組成物は、好ましくは水性組成物であり、したがって、組成物の総重量に対する水の濃度が、好ましくは５〜９８重量％の範囲であり、特に２０〜９５重量％の範囲、より好適には５０〜９５重量％の範囲である。
【００３３】
この水相は、さらに、アルコール（特に、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール）や多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、イソプレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴールおよび多価アルコールのエーテル類など）といった１つ以上の有機溶媒を含んでいてもよい。
【００３４】
本発明に係る組成物がエマルジョンである場合、任意で、さらに、組成物の総重量に対して、好ましくは０．０１〜３０重量％の界面活性剤を含んでいてもよい。本発明に係る組成物は、また、少なくとも１つの共乳化剤（co-emulsifier）を含んでいてもよく、この共乳化剤は、エトキシ化モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセロール、脂肪族アルコール（ステアリックアルコールまたはセチリックアルコールなど）または脂肪酸および多価アルコールのエステル（ステアリン酸グリセリルなど）から選択してもよい。
【００３５】
本発明に係る組成物は、さらに、脂肪相を含んでいてもよく、この脂肪相は、特に、２５℃で液体である脂肪性物質（動物、植物、鉱物または合成由来の揮発性油または不揮発性油など）、２５℃で固体である脂肪性物質（動物、植物、鉱物または合成由来の蝋など）、ペースト状の脂肪性物質、ゴム（gum）、あるいはそれらの混合物を含む。
【００３６】
揮発性油は、一般的に、２５℃において少なくとも０．５ミリバール（または５０Ｐａ）の飽和蒸気圧を有する油である。
【００３７】
脂肪相の成分としては、以下のものを言及できる。
−  ３〜８個のケイ素原子、好ましくは４〜６個のケイ素原子を有する揮発性環状シリコーン；
−  ジメチルシロキサン／メチルアルキルシロキサン型の環状コポリマー；
−  ２〜９個のケイ素原子を有する揮発性直鎖状シリコーン；
−  イソパラフィン、および、特に、イソドデカンおよびフッ素化油などの揮発性炭化水素油；
−  ポリ（Ｃ1−Ｃ20）アルキルシロキサンおよび、特に、トリメチルシリル末端基を有するもの（そのうち、直鎖状ポリジメチルシロキサン、およびセチルジメチコン（ＣＴＦＡ名）などのアルキルメチルポリシロキサンを言及できる）；
−  任意でフッ素化された脂肪族および／または芳香族基によって、あるいは水酸基、チオール基および／またはアミン基などの官能基によって変性したシリコーン；
−  フェニル化シリコーン油；
−  動物、植物または鉱物由来の油、および、特に、脂肪酸および多価アルコールのエステルによって生成された動物油または植物油（特に、例えばヒマワリ油、トウモロコシ油、大豆油、ヒョウタン油、グレープシード油、胡麻油、ヘーゼルナッツ油、アプリコット油、アーモンド油、サフラワー油、またはアボカド油といった、液状のトリグリセリド）、魚油（スクワラン）、グリセリントリカプロカプリレート；あるいは、７〜１９個の炭素原子を有する高級脂肪酸の残基を表す式（Ｒ2は３個以上の炭素原子を有する分岐炭化水素鎖を表す）で表される植物油または動物油（例えば、ピュアセリンオイルなど）；流動パラフィン、流動ペトロラタム、パーヒドロスクアレン；小麦麦芽油、テリハボク油、胡麻油、マカダミア油、グレープシード油、菜種油、ココナッツ油、ラッカセイ油、パーム油、ヒマシ油、ホホバ油、オリーブ油または穀物胚芽油；脂肪酸エステル；アルコール；アセチル化グリセリド；オクタン酸、デカン酸またはリシノール酸と一価アルコールまたは多価アルコールとのエステル；脂肪酸トリグリセリド（例えば、Neobee M5など）；グリセリド；
−  フッ素化油および過フッ素化油；
−  シリコーンゴム；
−  動物、植物、鉱物または合成由来のワックスまたは蝋（マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ペトロラタム、ワセリン、オゾケライト蝋、モンタン蝋）；蜜蝋、ラノリンおよびその誘導体；カンデリラ蝋、オーリキュリーワックス、カルナウバ蝋、ジャパンワックス、カカオバター、コルク繊維蝋またはサトウキビ蝋；２５℃で固体の水素添加油、２５℃で固体のオゾケライト、２５℃で固体の脂肪エステルおよび２５℃で固体のグリセリド；ポリエチレンワックスおよびフィッシャー・トロプシュ合成法によって得られた蝋；２５℃で固体の水素添加油；ラノリン；２５℃で固体の脂肪エステル；シリコーンワックス；またはフッ素化ワックス。
【００３８】
本発明に係る組成物は、公知の方法で、本願の課題の分野において一般的に使用される補助剤を含んでいでもよい。この補助剤としては、親水性または親油性ゲル化剤；親水性または親油性添加剤；特に、親水性または親油性の化粧品用または医薬用の活性薬剤；防腐剤；増粘剤；ビタミン；ｐＨ調整剤；酸化防止剤；溶剤；香料；フィラー；顔料；真珠光沢剤；ＵＶフィルタ；臭気吸収剤；および染料などである。これらの補助剤は、その性質に応じて、油相、水相、および／または油滴（lipidic spherules）に導入されてもよい。
【００３９】
これらの補助剤の性質および量は、組成物が所望の形状を有するように、当業者が一般知識に基づいて選択してもよい。いかなる場合においても、当業者は、全ての任意の添加化合物および／またはその量を注意して選択し、意図する添加によって、本発明に係る組成物の有利な特性に、悪影響を及ぼさない、または実質的に悪影響を及ぼさないようにするであろう。
【００４０】
本発明は、また、ローションおよび／またはシャンプーの形の組成物に関する。
【００４１】
本発明は、また、毛髪の成長を刺激し、かつ脱毛予防剤として用いるための、少なくともケルセチンおよび少なくともラウリン酸を含む、皮膚病用および／または化粧品用の局所用組成物に関する。当該組成物も、脱毛症（特に、男性型脱毛症、円形脱毛症、または化学療法誘導脱毛症）の治療のための医薬品として使用してもよい。
【００４２】
本発明の非治療的な美容処理方法は、特に、組成物に対して用いられる習慣的な方法（例えば、毛髪または頭皮にローションまたはシャンプーを塗布する）に従って、上記に規定するような化粧品用組成物を適用することにより実現してもよい。
【００４３】
当然、本発明は、説明および記載した実施例および実施態様に限定されるものではなく、むしろ、当業者が多様な方法で変更することが可能である。
【実施例】
【００４４】
本発明を次の実施例および組成物で説明するが、いかなる意味においても本発明を限定するものではない。当該組成物において、示された割合は重量割合である。
【００４５】
ケルセチンおよびラウリン酸の組合せによる毛髪の再成長および脱毛予防作用に対する相乗効果の評価：
次の４つの処方を、医学的管理下で臨床試験を行った。
【表１】
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【表２】
2018516921.tif 000003
【表３】
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【表４】
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この研究は、標準的マクロ撮影技法である古典的なフォトトリコグラム法を用いて行われる。
【００４６】
この研究では、軽度から中程度の脱毛症（ハミルトンＩＩ型〜ＩＩＩ型）のボランティア４０人（３０〜６５歳、１０人ずつの４つのグループに分割）に、上記の処方（１ｍＬ／日で３か月間）を適用する。各ボランティアにつき、右側頭部に面積１ｃｍ2の部位が定められる。
【００４７】
第１グループのボランティア１０人は、処方Ａ：ケルセチン＋ラウリン酸、
第２グループのボランティア１０人は、処方Ｂ：ケルセチン、
第３グループのボランティア１０人は、処方Ｃ：ラウリン酸、
第４グループのボランティア１０人は、処方Ｄ：ミノキシジルの治療を受ける。
この臨床研究の結果は次の表に示される。
毛髪の数における平均変化数：
【表５】
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第２グループおよび第３グループに対する明らかな差異が、１か月目の時点の第１グループに既に認められる。この有効性は、第４グループ（ミノキシジル）の有効性と類似している。
【００４８】
この研究により、潜在的な相加効果以上の、ケルセチンおよびラウリン酸の組合せ（第１グループ）による相乗作用が確認された。
−  １か月目：４．３＋５．１（９．４）に対して１６．５、つまり、７１％の増加
−  ２か月目：４．５＋４．９（９．４）に対して１８．７、つまり、９８．９％の増加
−  ３か月目：５．２＋４．８（１０）に対して２０．２、つまり、１０２％の増加
本発明に係る、少なくともケルセチンおよび少なくともラウリン酸を含む新規の組合せの局所用組成物は、限定的でない次の実施例によって説明される。
【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【国際調査報告】
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