(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）で表される化合物などの、ＢＥＴブロモドメインの二価インヒビターを提供する。いくつかのブロモドメイン含有タンパク質（例として、ＢＲＤ４）は、１より多くのブロモドメイン結合部位を含む、タンデムのブロモドメイン一次構造を有する（例として、ＢＲＤ４は、ＢＤ１およびＢＤ２を含む）。本明細書の提供されるＢＥＴブロモドメインの二価インヒビターは、有利な多価相互作用を通じてブロモドメインを標的にし得、したがってブロモドメイン含有タンパク質に関連する疾患または状態を処置することであり得る。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物およびキット、ならびに本発明の化合物を使用する方法をも提供する。
2018538281.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018538281.tif 000161
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
Ｌは、１〜４０個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；
どの場合のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；
どの場合のＲａも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である；
どの場合のＲｂも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である；または任意に２つのＲ３ｂは、介在する炭素原子と一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
どの場合のＲｃも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である；
Ｒ５は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、−ＯＲ５ａ、または−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；
どの場合のＲ５ａも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または酸素保護基である；
どの場合のＲ５ｂも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または窒素保護基である；または任意に２つのＲ３ｂは、介在する炭素原子と一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；および
どの場合のｍも、独立して、０、１、２、３、４、または５である、
前記化合物。
【請求項２】
化合物が、式（Ｉ−ａ）：
【化２】
2018538281.tif 000162
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
Ｌ１は、１〜３６個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、式（Ｉ−ｂ）：
【化３】
2018538281.tif 000163
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
Ｌ２は、１〜３４個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；および
各ＲＮは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、式（Ｉ−ｃ）：
【化４】
2018538281.tif 000164
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、式（Ｉ−ｄ）：
【化５】
2018538281.tif 000165
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が、式（Ｉ−ｅ）：
【化６】
2018538281.tif 000166
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、式（Ｉ−ｆ）：
【化７】
2018538281.tif 000167
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、式（Ｉ−ｇ）：
【化８】
2018538281.tif 000168
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩ）：
【化９】
2018538281.tif 000169
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
Ｌは、１〜４０個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；
どの場合のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；
どの場合のＲａも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である；
どの場合のＲｂも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である；または任意に２つのＲ３ｂは、介在する炭素原子と一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
どの場合のＲｃも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である；
Ｒ５は、水素、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である；および
どの場合のｍも、独立して、０、１、２、３、４、または５である、
前記化合物。
【請求項１０】
化合物が、式（ＩＩ−ａ）：
【化１０】
2018538281.tif 000170
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
Ｌ１は、１〜３６個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、式（ＩＩ−ｂ）：
【化１１】
2018538281.tif 000171
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
Ｌ２は、１〜３４個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；および
各ＲＮは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、式（ＩＩ−ｃ）：
【化１２】
2018538281.tif 000172
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、式（ＩＩ−ｄ）：
【化１３】
2018538281.tif 000173
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2018538281.tif 000174
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
Ｌは、１〜４０個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；
どの場合のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４も独立して、どの場合のＲ４も独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；
どの場合のＲａも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である；
どの場合のＲｂも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である；または任意に２つのＲ３ｂは、介在する炭素原子と一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
どの場合のＲｃも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である；
Ｒ５は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、−ＯＲ５ａ、または−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；
どの場合のＲ５ａも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または酸素保護基である；
どの場合のＲ５ｂも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または窒素保護基である；または任意に２つのＲ３ｂは、介在する炭素原子と一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；および
どの場合のｍも、独立して、０、１、２、３、４、または５である、
前記化合物。
【請求項１５】
化合物が、式（ＩＩＩ−ａ）：
【化１５】
2018538281.tif 000175
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
Ｌ２は、１〜３４個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；および
各ＲＮは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、式（ＩＩＩ−ｂ）：
【化１６】
2018538281.tif 000176
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、式（ＩＩＩ−ｃ）：
【化１７】
2018538281.tif 000177
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式（ＩＶ）：
【化１８】
2018538281.tif 000178
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
Ｌは、１〜４０個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；
どの場合のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；
どの場合のＲａも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である；
どの場合のＲｂも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である；または任意に２つのＲ３ｂは、介在する炭素原子と一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
どの場合のＲｃも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である；
どの場合のｍも、独立して、０、１、２、３、４、または５である；
どの場合のＲ６、Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１１も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；
Ｒ８は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である；
ｐは、０、１、２、または３である；および
ｑは、０、１、２、３、または４である、
前記化合物。
【請求項１９】
化合物が、式（ＩＶ−ａ）：
【化１９】
2018538281.tif 000179
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
Ｌ２は、１〜３４個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；および
各ＲＮは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が、式（ＩＶ−ｂ）：
【化２０】
2018538281.tif 000180
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が、式（ＩＶ−ｃ）：
【化２１】
2018538281.tif 000181
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式（Ｖ）：
【化２２】
2018538281.tif 000182
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
Ｌは、１〜４０個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；
どの場合のＲ１、Ｒ３、およびＲ４も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；
どの場合のＲａも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である；
どの場合のＲｂも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である；または任意に２つのＲ３ｂは、介在する炭素原子と一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
どの場合のＲｃも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である；
Ｒ５は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、−ＯＲ５ａ、または−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；
どの場合のＲ５ａも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または酸素保護基である；
どの場合のＲ５ｂも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または窒素保護基である；または任意に２つのＲ３ｂは、介在する炭素原子と一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
どの場合のｍも、独立して、０、１、２、３、４、または５である；
どの場合のＲ６、Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１１も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；
Ｒ８は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である；
ｐは、０、１、２、または３である；および
ｑは、０、１、２、３、または４である、
前記化合物。
【請求項２３】
化合物が、式（Ｖ−ａ）：
【化２３】
2018538281.tif 000183
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
Ｌ２は、１〜３４個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；および
各ＲＮは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である、
請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
化合物が、式（Ｖ−ｂ）：
【化２４】
2018538281.tif 000184
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、
請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
化合物が、式（Ｖ−ｃ）：
【化２５】
2018538281.tif 000185
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
化合物が、式（Ｖ−ｄ）：
【化２６】
2018538281.tif 000186
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
式（ＶＩ）：
【化２７】
2018538281.tif 000187
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
Ｌは、１〜４０個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；
どの場合のＲ６、Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１１も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；
どの場合のＲａも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である；
どの場合のＲｂも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である；または任意に２つのＲ３ｂは、介在する炭素原子と一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
どの場合のＲｃも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である；
Ｒ８は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である；
ｐは、０、１、２、または３である；および
ｑは、０、１、２、３、または４である、
前記化合物。
【請求項２８】
化合物が、式（ＶＩ−ａ）：
【化２８】
2018538281.tif 000188
またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
Ｌ２は、１〜３４個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；および
各ＲＮは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である、
請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が、式（ＶＩ−ｂ）：
【化２９】
2018538281.tif 000189
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
化合物が、式（ＶＩ−ｃ）：
【化３０】
2018538281.tif 000190
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、任意置換アルキルである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が、任意置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、非置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、メチルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２が、任意置換アルキルである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２が、任意置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が、非置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が、メチルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３が、任意置換アルキルである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３が、任意置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ３が、非置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３が、メチルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４の少なくとも１つの場合が、ハロゲンである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４の少なくとも１つの場合が、−Ｃｌである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ４の少なくとも１つの場合が、−ＣＮである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ５が、−ＯＲ５ａである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ５が、−ＯＲ５ａである；およびＲ５ａが、任意置換アルキルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ５が、−ＯＲ５ａである；およびＲ５ａが、任意置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ５が、−ＯＲ５ａである；およびＲ５ａが、非置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ５が、−ＯＣＨ３である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ５が、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；およびＲ５ｂの少なくとも１つの場合が、任意置換ヘテロシクリレンである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ５が、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；およびＲ５ｂの少なくとも１つの場合が、任意置換−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ５が、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；およびＲ５ｂの少なくとも１つの場合が、任意置換−Ｃ１〜６アルキル−ピペラジニルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ５が、式：
【化３１】
2018538281.tif 000191
で表される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ５が、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；およびＲ５ｂの少なくとも１つの場合が、任意置換アルキルである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ５が、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；およびＲ５ｂの少なくとも１つの場合が、任意置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ５が、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；およびＲ５ｂの少なくとも１つの場合が、置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ５が、式：
【化３２】
2018538281.tif 000192
で表される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５９】
ｍが、１である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
ｍが、１である；およびＲ４が、１，４−ジアゼピン環のベンゼノイド環に対する付着点がパラである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ６が、任意置換アルキルである、請求項２２〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ６が、任意置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ６が、非置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ６が、メチルである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ７が、任意置換アルキルである、請求項２２〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ７が、任意置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ７が、非置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ７が、メチルである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ８が、任意置換アルキルである、請求項２２〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ８が、任意置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ８が、非置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ８が、メチルである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ９が、任意置換アルキルである、請求項２２〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ９が、任意置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ９が、非置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ９が、メチルである、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７７】
ＲＮの少なくとも１つの場合が、水素である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
どの場合のＲＮも、水素である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
化合物が、式（ＩＩ−ｅ）：
【化３３】
2018538281.tif 000193
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項９に記載の化合物。
【請求項８０】
化合物が、式（ＩＩ−ｆ）：
【化３４】
2018538281.tif 000194
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項８１】
化合物が、式（ＩＩ−ｇ）：
【化３５】
2018538281.tif 000195
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項８２】
化合物が、式（ＩＩ−ｈ）：
【化３６】
2018538281.tif 000196
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｌが、任意置換ヘテロアルキレンである、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｌが、置換ヘテロアルキレンである、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｌが、任意置換ヘテロアルキレンおよび任意置換ヘテロシクリレンを含む、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｌ１が、任意置換ヘテロアルキレンである、請求項２〜８０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｌ１が、非置換ヘテロアルキレンである、請求項２〜８０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｌ２が、任意置換ヘテロアルキレンである、請求項３〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｌ２が、非置換ヘテロアルキレンである、請求項３〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９０】
ｎが、１である、請求項４〜８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９１】
ｎが、７である、請求項４〜８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９２】
化合物が、以下の式：
【化３７】
2018538281.tif 000197
【化３８】
2018538281.tif 000198
【化３９】
2018538281.tif 000199
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９３】
化合物が、以下：
【化４０】
2018538281.tif 000200
【化４１】
2018538281.tif 000201
【化４２】
2018538281.tif 000202
【化４３】
2018538281.tif 000203
およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９４】
化合物が、以下の式：
【化４４】
2018538281.tif 000204
【化４５】
2018538281.tif 000205
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項９に記載の化合物。
【請求項９５】
化合物が、以下：
【化４６】
2018538281.tif 000206
【化４７】
2018538281.tif 000207
【化４８】
2018538281.tif 000208
およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
化合物が、式：
【化４９】
2018538281.tif 000209
【化５０】
2018538281.tif 000210
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項９７】
化合物が、以下：
【化５１】
2018538281.tif 000211
【化５２】
2018538281.tif 000212
およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項９６に記載の化合物。
【請求項９８】
化合物が、以下の式：
【化５３】
2018538281.tif 000213
【化５４】
2018538281.tif 000214
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項９９】
化合物が、以下：
【化５５】
2018538281.tif 000215
【化５６】
2018538281.tif 000216
およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
化合物が、以下の式：
【化５７】
2018538281.tif 000217
【化５８】
2018538281.tif 000218
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項１０１】
化合物が、以下：
【化５９】
2018538281.tif 000219
【化６０】
2018538281.tif 000220
およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
化合物が、以下の式：
【化６１】
2018538281.tif 000221
【化６２】
2018538281.tif 000222
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項１０３】
化合物が、以下：
【化６３】
2018538281.tif 000223
【化６４】
2018538281.tif 000224
およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１０４】
請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０５】
容器、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、または互変異性体、または請求項１０４に記載の医薬組成物、および化合物または組成物を対象へ投与するための指示を含む、キット。
【請求項１０６】
ブロモドメイン含有タンパク質に関連する疾患の処置を、これを必要とする対象において行う方法であって、方法が、治療的有効量の、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、または互変異性体、または請求項１０４に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１０７】
ブロモドメインに関連する疾患の処置を、これを必要とする対象において行う方法であって、方法が、治療的有効量の、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０４に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１０８】
ブロモドメイン含有タンパク質の異常な活性に関連する疾患の処置を、これを必要とする対象において行う方法であって、方法が、治療的有効量の、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項５０に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１０９】
ブロモドメインの異常な活性に関連する疾患の処置を、これを必要とする対象において行う方法であって、方法が、治療的有効量の、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０４に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１１０】
異常な活性が、増大した活性である、請求項１０８または１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
男性避妊のための方法であって、方法が、有効量の、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０４に記載の医薬組成物を、これを必要とする男性対象へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１１２】
対象におけるブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害する方法であって、方法が、有効量の、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、または請求項１０４に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１１３】
生体試料におけるブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害する方法であって、方法が、生体試料を、有効量の、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０４に記載の医薬組成物に接触させることを含む、前記方法。
【請求項１１４】
対象におけるブロモドメインの活性を阻害する方法であって、方法が、有効量の、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０４に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１１５】
生体試料におけるブロモドメインの活性を阻害する方法であって、方法が、生体試料を、有効量の、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０４に記載の医薬組成物に接触させることを含む、前記方法。
【請求項１１６】
対象におけるブロモドメイン含有タンパク質の、第２タンパク質のアセチル−リジン残基への結合を阻害する方法であって、方法が、有効量の、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０４に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含み、ここで第２タンパク質が、アセチル−リジン残基をもつタンパク質である、前記方法。
【請求項１１７】
生体試料におけるブロモドメイン含有タンパク質の、第２タンパク質のアセチル−リジン残基への結合を阻害する方法であって、方法が、生体試料を、有効量の、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０４に記載の医薬組成物に接触させることを含み、ここで第２タンパク質が、アセチル−リジン残基をもつタンパク質である、前記方法。
【請求項１１８】
第２タンパク質が、ヒストンである、請求項１１６または１１５に記載の方法。
【請求項１１９】
対象におけるブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の発現を阻害する方法であって、方法が、有効量の、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０４に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１２０】
生体試料におけるブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の発現を阻害する方法であって、方法が、生体試料を、有効量の、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０４に記載の医薬組成物に接触させることを含む、前記方法。
【請求項１２１】
対象の細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、方法が、有効量の、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０４に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１２２】
生体試料の細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、方法が、生体試料を、有効量の、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０４に記載の医薬組成物に接触させることを含む、前記方法。
【請求項１２３】
対象の細胞におけるＧ１期停止を誘導する方法であって、方法が、有効量の、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０４に記載の医薬組成物を対象へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１２４】
生体試料の細胞におけるＧ１期停止を誘導する方法であって、方法が、生体試料を、有効量の、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１０４に記載の医薬組成物に接触させることを含む、前記方法。
【請求項１２５】
ブロモドメイン含有タンパク質が、ブロモおよび特異的末端（ＢＥＴ）タンパク質である、請求項１０６〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２６】
ブロモドメイン含有タンパク質が、ブロモドメイン含有タンパク質２（ＢＲＤ２）、ブロモドメイン含有タンパク質３（ＢＲＤ３）、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）、またはブロモドメイン精巣特異的タンパク質（ＢＲＤＴ）である、請求項１０６〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２７】
ブロモドメイン含有タンパク質が、ＢＲＤ４である、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１２８】
ブロモドメイン含有タンパク質が、ＴＢＰ（ＴＡＴＡボックス結合タンパク質）関連因子タンパク質（ＴＡＦ）である、請求項１０６〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
ブロモドメイン含有タンパク質が、ＴＡＦ１またはＴＡＦ１Ｌである、請求項１０６〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３０】
ブロモドメイン含有タンパク質が、ＣＲＥＢ−結合タンパク質（ＣＢＰ）である、請求項１０６〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３１】
ブロモドメイン含有タンパク質が、Ｅ１Ａ結合タンパク質ｐ３００（ＥＰ３００）である、請求項１０６〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３２】
疾患が、増殖性疾患である、請求項１０６〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３３】
疾患が、がんである、請求項１０６〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３４】
疾患が、肺がん、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、結腸がん、精巣がん、卵巣がん、ＮＵＴ正中線癌、混合系統型白血病（ＭＬＬ）、前立腺がん、髄芽細胞腫、または急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）である、請求項１０６〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３５】
疾患が、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項１０６〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３６】
疾患が、良性新生物である、請求項１０６〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３７】
疾患が、病的血管新生に関連する、請求項１０６〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
疾患が、炎症性疾患である、請求項１０６〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３９】
疾患が、心血管疾患である、請求項１０６〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４０】
疾患が、自己免疫疾患である、請求項１０６〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４１】
疾患が、ウイルス感染症である、請求項１０６〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４２】
疾患が、線維性疾患である、請求項１０６〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４３】
疾患が、神経疾患である、請求項１０６〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４４】
疾患が、代謝性疾患である、請求項１０６〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４５】
疾患が、内分泌疾患である、請求項１０６〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４６】
疾患が、リウマチ性関節炎、敗血症、アテローム発生、アテローム性動脈硬化、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされる感染症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）によって引き起こされる感染症、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされる感染症、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）によって引き起こされる感染症、エボラウイルスによって引き起こされる感染症、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、インフルエンザ、放射能中毒、強皮症、特発性肺線維症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、糖尿病、または肥満である、請求項１０６〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４７】
疾患が、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である、請求項１０６〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４８】
化合物が、ブロモドメイン含有タンパク質の２つの異なるブロモドメインに同時に結合する、請求項１０６〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４９】
化合物が、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメイン１（ＢＤ１）およびブロモドメイン２（ＢＤ２）に同時に結合する、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
化合物が、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）のブロモドメイン１（ＢＤ１）およびブロモドメイン２（ＢＤ２）に同時に結合する、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５１】
疾患または状態の処置を、これを必要とする対象において行うための、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項２０４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５２】
疾患または状態の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項２０４に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、35 U.S.C. § 119(e)の下、2015年11月25日に出願されたU.S.S.N. 62/259,797、2016年12月1日に出願されたU.S.S.N. 62/261,703、および2016年5月19日に出願されたU.S.S.N. 62/338,968の優先権を主張するものであり、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
政府の支援
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金第U01 HD076508号の下、政府の支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
細胞−細胞の相互作用およびシグナル伝達はしばしば、受容体とそれらの対応するリガンドとの間の多価相互作用に依存する（例として、Mammen et al. Angewandte Chemie International Edition 1998, 37, 2754-2794を参照）。炭水化物（例として、糖タンパク質、糖脂質、多糖、またはプロテオグリカン）の、数個の結合部位を有するレクチンへの結合の場合にはよくあることであるが、個々の弱い相互作用は、結合活性効果(avidity effect)として知られる現象の多価相互作用を通して、1,000倍より大きく増強され得る（例として、Monsigny et al. Carbohydrate letters 2000, 4, 35-52を参照）。ホモ−またはヘテロ−結合モチーフのいずれかを有する多価リガンドは、オリゴマー型受容体(oligomeric receptors)との相互作用、単量体型受容体のオリゴマー化、または有効モル濃度(effective molarity)の結合リガンドの増大などの、数種のメカニズムによって、結合活性を示す（例として、Kiessling et al. Current opinion in chemical biology 2000, 4, 696-703を参照）。さらに、多価リガンドは、長時間の滞留時間を呈示し得る（例として、Illendula et al. Science 2015, 347, 779-784を参照）。自然界からのこれらの歴史的観測(historical observations)によって、多価リガンドの発見に対し強い論理的根拠が確立される（例として、Profit, et al. Journal of the American Chemical Society 1999, 121, 280-283を参照）。
【０００４】
転写複合体またはエピジェネティックな複合体によるクロマチンの分子認識はしばしば、単一のまたは複数の「リーダー」ドメインをもつタンパク質によって媒介され、これらは、翻訳後修飾の特定の段階においてヒストンタンパク質、ＤＮＡ、または転写因子に結合する。転写活性化という状況の中で、ヒストンアセチルトランスフェラーゼの動員によって、ヒストンタンパク質および転写因子上のリジン残基のＮ−アセチル化（Ｋａｃ）がもたらされる。これに続き、局部的な高アセチル化によって、アセチル−リジン認識ドメイン、またはブロモドメインをもつコアクチベータータンパク質の動員がもたらされる。ブロモドメインは、隣接する保存的アスパラギン残基をもつ疎水ポケットを介してモノ−またはジ−アセチル化ペプチドを認識する、逆平行のアルファヘリックスの束である（例として、Filippakopoulos, P. & Knapp, S. Nature reviews. Drug discovery 2014, 13, 337-356を参照）。ＢＥＴ（ブロモドメインおよび特異的末端領域(extra-terminal domain)）ファミリーのヒトブロモドメインは、細胞周期の進行、転写の活性化および伸長に関わる転写のコアクチベーターである（例として、Zeng, L. & Zhou, M. M. FEBS letters 2002, 513, 124-128；Smith, S. G. & Zhou, M. M. ACS Chem Biol 2015、doi:10.1021/acschembio.5b00831を参照）。ＢＥＴブロモドメイン（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴ）は、支配的な(master)調節性転写因子(regulatory transcription factors)からＲＮＡポリメラーゼＩＩへのクロマチン依存性シグナル伝達の、重大な意味を持つ(critical)メディエーターである。ＢＲＤ４はとりわけ、よく見られるがんタンパク質ＭＹＣに対するコアクチベータータンパク質としての、がんにおける治療標的として浮上した（例として、Zuber, J. et al. Nature 2011, 478, 524-528；Delmore, J. E. et al. Cell 2011, 146, 904-917を参照）。さらに、ＢＲＤ４は、正の転写伸長因子（Ｐ−ＴＥＦｂ）の動員または活性化、および負のレギュレーター（ＨＥＸＩＭ１および７ＳＫ ｓｎＲＮＡ）の置換(displacement)を介して、転写伸長を促進する（例として、Yang, Z. et al. Molecular cell 2005, 19, 535-545；Krueger et al. PloS one 2010, 5, e12335を参照）。
【０００５】
近年、ブロモドメイン結合剤(binding agents)である化合物が、例として、国際PCT刊行物WO 2015/013635、WO 2015/117083、WO 2015/117055、WO 2015/117053、WO 2015/117087、WO 2014/159392、WO 2014/195951、WO 2012/075383、WO 2011/054553、WO 2011/054841、WO 2011/054844、WO 2011/054845、WO 2011/054846、WO 2011/054848、WO 2011/143669、およびWO 2011/161031に報告されており、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。その上、日本国特許出願刊行物JP 2008/156311（参照により本明細書に組み込まれる）には、ＢＲＤ２ブロモドメイン結合剤であって、ウイルス感染症の処置およびウイルス複製の阻害に有用であることが見出されているベンズイミダゾール誘導体が開示されている。国際PCT刊行物WO 2009/084693（参照により本明細書に組み込まれる）には、抗がん剤として有用である、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との間の結合を阻害する、一連のチエノトリアゾロジアゼピン誘導体が開示されている。国際PCT刊行物WO 2011/054843（参照により本明細書に組み込まれる）には、ブロモドメインの、その同族の(cognate)アセチル化タンパク質との結合を阻害する化合物は、自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に有用な場合があることが示唆される。
【０００６】
ブロモドメインに直接作用する最初のアンタゴニスト(The first direct-acting bromodomain antagonist)、ＪＱ１が、2010年に報告された（図１ａ）（例として、Filippakopoulos et al. Nature 2010, 468, 1067-1073；WO 2011/143669を参照）。ＪＱ１は、強力かつＢＥＴ選択的なチエノ−１，４−ジアゼピンであり、メチル−チアゾロ部分を介して、重大な意味を持つ(critical)アスパラギンに結合する。ＪＱ１は、固形腫瘍および血液病(hematological diseases)の予測モデルにおける薬理学的標的の確証を提供する、メカニズムに関するトランスレーショナル・リサーチ(mechanistic and translational research)にとって貴重な化学プローブであることを証明している。ＪＱ１の構造は以下：
【化１】
2018538281.tif 000003
のとおりである。
【０００７】
さらに近年には、イソキサゾールＢＥＴインヒビター、Ｉ−ＢＥＴ１５１が報告された（例として、Dawson, M. A. et al. Nature 2011, 478, 529-533を参照）。Ｉ−ＢＥＴ１５１は、生化学的アッセイおよび細胞アッセイにおいてＪＱ１に匹敵する性能を呈示する（例として、図６を参照）。Ｉ−ＢＥＴ１５１の構造は以下：
【化２】
2018538281.tif 000004
のとおりである。
【０００８】
すでに、８種より多くのＢＲＤ４アンタゴニストが、がん治療としてのヒト臨床研究にまで前進している（例として、Tanaka, M. et al. Pharmaceutical patent analyst 2015, 4, 261-284を参照）。今日までに確証されたすべてのＢＲＤ４アンタゴニストは、選択的または非選択的なやり方でブロモドメイン１（ＢＤ１）またはブロモドメイン２（ＢＤ２）のいずれかと相互作用する一価インヒビターである。タンデムのＢＥＴブロモドメインの意義として、メカニズム的には解決されていない（例として、Schroder et al. The Journal of biological chemistry 2012, 287, 1090-1099を参照）。クロマチン結合は大抵、ＢＤ１により影響を受けるが（例として、Baud, M. G. et al. Science 2014, 346, 638-641を参照）、遺伝学研究および遺伝生化学研究によって、転写の活性化における両ドメインへの役割が同定されている（例として、Picaud et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2013, 110, 19754-19759、doi:10.1073/pnas.1310658110を参照）。この領域の進展に関わらず、強力かつ安全なさらなるブロモドメインバインダー(binders)に対するニーズは依然として存在する。ブロモドメイン含有タンパク質が、関心のある１より多くのリガンド結合部位を含むことを考慮すると、ブロモドメイン含有タンパク質を標的にする多価リガンドは、治療的価値が大いにある可能性を有する。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の概要
遺伝子調節は根本的に、高分子の可逆的な非共有結合の集合体によって支配される。ＲＮＡポリメラーゼへのシグナル伝達は、クロマチンの翻訳後修飾の段階を読み取ることが可能な集合体因子によって空間的に調節される、より高次のタンパク質複合体を要する。エピジェネティックなリーダーは、構造的に多様なタンパク質であり、エピジェネティックなリーダーの各々は、タンパク質（例として、ヒストン）またはＤＮＡの共有結合的な修飾を認識する、進化的に保存された１以上のエフェクターモジュールを保有する。ヒストンテール上のリジン残基のε−Ｎ−アセチル化（Ｋａｃ）は、オープンなクロマチン構造(chromatin architecture)および転写活性化に関連する。アセチル−リジンの状況に特異的な分子認識は主に、ブロモドメインによって媒介される。
【００１０】
ブロモドメイン含有タンパク質は、転写因子複合体の構成要素（例として、ＴＢＰ（ＴＡＴＡボックス結合タンパク質）関連因子１（ＴＡＦ１）、ＣＲＥＢ−結合タンパク質（ＣＢＰまたはＣＲＥＢＢＰ）、Ｐ３００／ＣＢＰ関連因子（ＰＣＡＦ）、およびＧｃｎ５）として、およびエピジェネティックメモリー(epigenetic memory)の決定因子として、大きな生物学的関心を呼んでいる。総勢５７種の多様なブロモドメインを含有する４１種のヒトタンパク質が存在する。配列の大きな変動にも関わらず、すべてのブロモドメインは、基質特異性を決定する多様なループ領域（ＺＡループおよびＢＣループ）によって結び付けられる、左巻きの４つのアルファヘリックス（αＺ、αＡ、αＢ、およびαＣ）の束を含む、保存された折り畳み構造(fold)を共有する。ペプチド基質との共結晶構造から、アセチル−リジンが、中心の疎水性の空洞(a central hydrophobic cavity)によって認識され、ほとんどのブロモドメインに存在するアスパラギン残基との水素結合によって支えられる(anchored)ことが示された。ブロモおよび特異的末端(bromo and extra terminal)（ＢＥＴ）ファミリー（例として、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴ）は、高度な配列保存を呈示する２つのＮ末端ブロモドメインと、より多岐にわたる(divergent)Ｃ末端動員ドメインとを含む、共通のドメインアーキテクチャ(domain architecture)を共有する。
【００１１】
近年の研究によって、がん中のＢＲＤ４を標的にするための、説得力のある論理的根拠が確立されている。ＢＲＤ４は、細胞周期の進行を促進するよう機能し、培養がん細胞株中のノックダウンは、Ｇ１期停止を促す。ＢＲＤ４は、転写伸長の重要なメディエーターであり、正の転写伸長因子複合体（Ｐ−ＴＥＦｂ）を動員するよう機能する。Ｐ−ＴＥＦｂのコア構成要素であるサイクリン依存性キナーゼ９は、慢性リンパ球性白血病において確証された標的であり、近年ｃ−Ｍｙｃ依存性の転写と結び付けられている。ＢＲＤ４に存在するブロモドメインは、Ｐ−ＴＥＦｂを有糸分裂染色体へ動員することで、成長促進遺伝子の増大された発現をもたらす。ＢＲＤ４は、Ｍ／Ｇ１期の間中、発現される遺伝子の転写開始部位へ結合したままであるが、細胞周期の後半に発現される開始部位には存在しないことが見出されている。増殖細胞中のＢＲＤ４のノックダウンは、有糸分裂の進行および生存にとって重要な遺伝子の発現レベルを減少させることにより、Ｇ１期停止およびアポトーシスに至ることが示されている。
【００１２】
重要なことに、ＢＲＤ４は近年、攻撃的形態のヒト扁平上皮細胞癌における再発ｔ（１５；１９）染色体転座の構成要素として同定された。かかる転座は、ＢＲＤ４のタンデムＮ末端ブロモドメインを、精巣中の核タンパク質(the nuclear protein in testis)（ＮＵＴ）タンパク質とのインフレームキメラとして発現させる。これは遺伝子学上、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）を定義する。患者由来のＮＭＣ細胞株における機能的研究によって、この悪性腫瘍(malignancy)に特徴的な増殖利点および分化遮断の維持における、ＢＲＤ４−ＮＵＴがんタンパク質の本質的な役割が確証された。注目すべきことに、ＢＲＤ４−ＮＵＴ遺伝子発現のＲＮＡサイレンシングは、増殖を停止し、サイトケラチン発現の顕著な増大とともに扁平上皮分化を促す。ブロモドメインはまた、Ｍｙｃ、およびインターロイキン７受容体（ＩＬ７Ｒ）などの他の転写因子をも下方調節することがある。これらの所見(observations)は、ブロモドメイン含有タンパク質のバインダーまたはインヒビターの有用性および治療可能性を浮き彫りにする。
【００１３】
いくつかのブロモドメイン含有タンパク質（例として、ＢＲＤ４）は、１より多くのブロモドメインを包含するタンデムのブロモドメイン一次構造を有する（例として、ＢＲＤ４は、ＢＤ１およびＢＤ２を含む）。本発明は、多価相互作用を通じてブロモドメイン含有タンパク質を標的にするＢＥＴブロモドメインの二価インヒビターに部分的に関する。本明細書に提供される二価インヒビターは、ＢＥＴブロモドメインのとくに強力なインヒビターであり、したがって、ブロモドメイン含有タンパク質に関連する疾患または状態を処置するために使用され得る。
【００１４】
一側面において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）で表される化合物を提供する。本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質（例として、ＢＥＴタンパク質）などの、転写因子のバインダーである。化合物は、男性避妊において、および広範囲の疾患（例として、ブロモドメインに関連する疾患、ブロモドメインの活性（例として、異常な活性）に関連する疾患、ブロモドメイン含有タンパク質に関連する疾患、およびブロモドメイン含有タンパク質の活性（例として、異常な活性）に関連する疾患）を処置および／または予防することにおいて、有用であってもよい。本開示の方法によって処置および／または予防されてもよい疾患は、これらに限定されないが、増殖性疾患（例として、がん、良性新生物、病的血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患）、心血管疾患、ウイルス感染症、線維性疾患、神経疾患、代謝性疾患、内分泌疾患、および放射能中毒を包含する。本開示に提供されるものにはまた、本明細書に記載の化合物を包含するかまたはこれを使用する、医薬組成物、キット、方法、および使用もある。
【００１５】
一側面において、本発明は、２つの単量体を含むホモ二量体を提供するが、ここで２つの単量体は独立して、ＪＱ−１またはその類似体である（例として、Filippakopoulos et al. Nature 2010, 468, 1067-1073；WO 2011/143669を参照）。ある態様において、単量体（すなわち、ＪＱ−１またはその類似体）は、単量体の２位および６位を通じて結び付けられている（本明細書中、（２＋６）ホモ二量体と称される）。例えば、一側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2018538281.tif 000005
で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供するが、式中Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｍは、本明細書に記載のとおりである。
【００１６】
ある態様において、ＪＱ−１またはＪＱ−１様単量体は、単量体の６位を通して結び付けられている（本明細書中、（６＋６）ホモ二量体と称される）。例えば、別の側面において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化４】
2018538281.tif 000006
で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供するが、式中Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｍは、本明細書に記載のとおりである。
【００１７】
ある態様において、ＪＱ−１またはＪＱ−１様単量体は、単量体の２位を通して結び付けられている（本明細書中、（２＋２）ホモ二量体と称される）。例えば、ある態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2018538281.tif 000007
で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグ、式中Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｍは、本明細書に記載のとおりである。
【００１８】
別の側面において、本発明は、２つの単量体を含むヘテロ二量体を提供するが、ここで一方の単量体は、ＪＱ−１またはその類似体であり、他方の単量体は、Ｉ−ＢＥＴ１５１（例として、Dawson、M. A. et al. Nature 2011, 478, 529-533を参照）またはその類似体である。ある態様において、単量体は、ＪＱ−１またはＪＱ−１様単量体の６位を通して結び付けられている。例えば、ある態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
【化６】
2018538281.tif 000008
で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供するが、式中Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍ、ｐ、およびｑは、本明細書に記載のとおりである。
【００１９】
ある態様において、本発明のヘテロ二量体は、ＪＱ−１またはＪＱ−１様単量体の２位を通して結び付けられている単量体を含む。したがって、別の側面において、本発明は、式（Ｖ）：
【化７】
2018538281.tif 000009
で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグ、式中Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍ、ｐ、およびｑは、本明細書に記載のとおりである。
【００２０】
本発明はまた、２つの単量体を含むホモ二量体をも提供するが、ここで単量体は、Ｉ−ＢＥＴ１５１またはその類似体である。例えば、別の側面において、本発明は、式（ＶＩ）：
【化８】
2018538281.tif 000010
で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグ、式中Ｌ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｐ、およびｑは、本明細書に記載のとおりである。
【００２１】
本明細書に提供される化合物は二価であり、したがって、唯一の標的（例として、タンパク質）の２つの異なる部位に同時に結合することが可能である。例えば、本明細書に提供される方法のいずれかにおいて、本発明の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質の２つの異なる部位に同時に結合してもよい。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質の２つの異なるブロモドメインに同時に結合する。例えば、ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメイン１（ＢＤ１）およびブロモドメイン２（ＢＤ２）に同時に結合する。ある態様において、本明細書に提供される化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）の２つの異なるブロモドメインに同時に結合する。ある態様において、本明細書に提供される化合物ＢＲＤ２のＢＤ１およびＢＤ２に同時に結合する。ある態様において、本明細書に提供される化合物は、ＢＲＤ３のＢＤ１およびＢＤ２に同時に結合する。ある態様において、本明細書に提供される化合物は、ＢＲＤＴのＢＤ１およびＢＤ２に同時に結合する。特定の態様において、本明細書に提供される化合物は、ＢＲＤ４のＢＤ１およびＢＤ２に同時に結合する。
【００２２】
なおも別の側面において、本開示は、本明細書に記載の化合物（例として、式（Ｉ）で表される化合物、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグ）、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を包含する医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、治療的または予防的有効量の本明細書に記載の化合物を包含する。医薬組成物は、疾患の処置および／または予防を、これを必要とする対象において行うのに有用であってもよい。医薬組成物はまた、対象または細胞において、ウイルスの複製を阻害すること、ウイルスを死滅させること、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害すること、ブロモドメインの活性を阻害すること、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインの、ヒストンまたは他のタンパク質のアセチル化リジン残基への結合を阻害すること、転写伸長をモジュレートすること（例として、阻害すること）、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の発現（例として、転写）をモジュレートすること（例として、下方調節すること、またはを阻害すること）、アポトーシスを誘導すること、および／またはＧ１期停止を誘導すること、にも有用であってもよい。
【００２３】
ある態様において、本明細書に記載の疾患ブロモドメイン含有タンパク質の活性（例として、異常な活性、増大した活性）に関連する。ある態様において、疾患は、ブロモドメイン含有タンパク質の機能（例として、機能不全）に関連する。ある態様において、疾患は、ブロモドメインの活性（例として、異常な活性、増大した活性）に関連する。ある態様において、疾患は、ブロモドメインの機能（例として、機能不全）に関連する。
【００２４】
ある態様において、疾患は、増殖性疾患（例として、がん、良性新生物、病的血管新生、炎症性疾患、または自己免疫疾患）、心血管疾患、ウイルス感染症、線維性疾患、神経疾患、代謝性疾患、内分泌疾患、または放射能中毒である。
【００２５】
本開示の別の側面は、本明細書に記載の疾患の処置を、これを必要とする対象において行う方法に関する。ある態様において、疾患の処置を、これを必要とする対象において行う方法は、本明細書に提供される化合物、またはその塩、またはその医薬組成物を対象へ投与することを含む。
【００２６】
別の側面において、本開示は、本明細書に記載の疾患の予防を、これを必要とする対象において行う方法を提供する。ある態様において、方法は、対象へ本明細書に提供される化合物、またはその塩、または医薬組成物を投与することを含む。
【００２７】
本開示の別の側面は、疾患を発症するリスクの低減を、これを必要とする対象において行う方法に関する。疾患は、本明細書に記載のいずれの疾患であってもよい。ある態様において、方法は、本明細書に提供される化合物、またはその塩、またはその医薬組成物を対象へ投与することを含む。
【００２８】
本開示の別の側面は、本明細書に記載の化合物を対象へ投与することによって、またはウイルスに感染した細胞を本明細書に記載の化合物に接触させることによって、ウイルス（例として、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、エボラウイルス、およびインフルエンザウイルス）の複製を阻害する方法に関する。
【００２９】
本開示の別の側面は、本明細書に記載の化合物を対象へ投与すること、または生体試料を本明細書に記載の化合物に接触させることによって、対象または生体試料におけるウイルス（例として、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、エボラウイルス、およびインフルエンザウイルス）を死滅させる方法に関する。
【００３０】
別の側面において、本開示は、対象または細胞におけるブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害する方法を提供する。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質の活性は、ブロモドメイン含有タンパク質の異常または不要な活性（例として、増大した活性）である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質の活性は、前記方法によって選択的に阻害される（例として、ブロモドメイン含有タンパク質とは異なるキナーゼの活性と比較したとき）。ある態様において、方法は、本明細書に記載の化合物、またはその塩、またはその医薬組成物を対象へ投与することを含む。ある態様において、方法は、細胞を、本明細書に記載の化合物、またはその塩、またはその医薬組成物に接触させることを含む。
【００３１】
さらにもう１つの側面において、本開示は、対象または生体試料におけるブロモドメインの活性を阻害する方法を提供する。ある態様において、阻害されているブロモドメインの活性は、ブロモドメインの異常または不要な活性（例として、増大した活性）である。ある態様において、方法は、本明細書に記載の化合物、またはその塩、またはその医薬組成物を対象へ投与することを含む。ある態様において、方法は、生体試料を、本明細書に記載の化合物、またはその塩、またはその医薬組成物に接触させることを含む。
【００３２】
さらにもう１つの側面において、本開示は、対象または生体試料において、ブロモドメインの、第２タンパク質（例として、ヒストン）のアセチル化リジン残基への結合を阻害する方法を提供する。ある態様において、第２タンパク質は、少なくとも１つのアセチル化リジン残基を包含するタンパク質である。ある態様において、方法は、本明細書に記載の化合物、またはその塩、またはその医薬組成物を対象へ投与することを含む。ある態様において、方法は、生体試料を、本明細書に記載の化合物、またはその塩、またはその医薬組成物に接触させることを含む。
【００３３】
なおも別の側面において、本開示は、対象または生体試料におけるブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の発現（例として、転写）をモジュレートする方法を提供する。ある態様において、遺伝子の発現（例として、転写）をモジュレートする方法は、遺伝子の発現（例として、転写）を下方調節するかまたはを阻害する方法である。方法は、細胞中、減少されたレベルの遺伝子産物（例として、ＲＮＡ、タンパク質）をもたらしてもよい。ある態様において、方法は、本明細書に記載の化合物、またはその塩、またはその医薬組成物を対象へ投与することを含む。ある態様において、方法は、生体試料を、本明細書に記載の化合物、またはその塩、またはその医薬組成物に接触させることを含む。
【００３４】
なおも別の側面において、本開示は、対象の細胞または生体試料において、転写伸長をモジュレートする（例として、阻害する）方法を提供するが、前記方法は、本明細書に提供される化合物、またはその塩、またはその医薬組成物を対象へ投与すること、または生体試料を、本明細書に記載の化合物、またはその塩、またはその医薬組成物に接触させることを含む。
【００３５】
本開示の別の側面は、対象の細胞または生体試料において、アポトーシス（例として、がん細胞のアポトーシス）を誘導する方法に関し、前記方法は、本明細書に提供される化合物、またはその塩、またはその医薬組成物を対象へ投与すること、または生体試料を、本明細書に記載の化合物、またはその塩、またはその医薬組成物に接触させることを含む。
【００３６】
本開示の別の側面は、対象の細胞または生体試料において、Ｇ１期停止を誘導するための方法に関し、前記方法は、本明細書に提供される化合物、またはその塩、またはその医薬組成物を対象へ投与すること、または生体試料を、本明細書に記載の化合物、またはその塩、またはその医薬組成物に接触させることを含む。
【００３７】
本開示の方法は、有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物を対象へ投与することを含んでもよい。本開示の方法はまた、生体試料（例として、細胞）を、有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物に接触させることをも包含してもよい。本開示の方法はまた、ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物に接触させることをも包含してもよい。ある態様において、有効量は、治療的有効量である。ある態様において、有効量は、予防的有効量である。ある態様において、本開示の方法はさらに、本明細書に記載の化合物または医薬組成物と組み合わせて追加の医薬剤を対象へ投与することを包含する。ある態様において、本開示の方法はさらに、生体試料（例として、細胞）を、本明細書に記載の化合物または医薬組成物と組み合わせて追加の医薬剤に接触させることを包含する。ある態様において、本開示の方法はさらに、ウイルスを、本明細書に記載の化合物または医薬組成物と組み合わせて追加の医薬剤に接触させることを包含する。ある態様において、追加の医薬剤と本明細書に記載の化合物または医薬組成物との組み合わせは、相乗的である。
【００３８】
本開示の別の側面は、本開示の方法に有用である化合物を同定するための、化合物のライブラリをスクリーニングする方法に関する。
【００３９】
本開示の別の側面は、本明細書に記載の化合物または医薬組成物をもつ容器を含むキットに関する。本明細書に記載のキットは、単回用量または複数回用量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物を包含してもよい。提供されるキットは、本開示の方法に有用であってもよい。ある態様において、キットはさらに、キットを使用するための指示を包含する。
【００４０】
さらにもう１つの側面において、本開示は、本開示の方法における使用のための、本明細書に記載の化合物および医薬組成物を提供する。
【００４１】
本発明はまた、本明細書に論じられる疾患の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供される化合物および医薬組成物の使用をも提供する。
【００４２】
本出願は、様々の、発行された特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物を参照するが、これらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる。本開示の１以上の態様の詳細は、本明細書に明記される。本開示の他の特色、目的、および利点は、詳細な記載、図、例、およびクレームから明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
定義
化学的な定義
具体的な官能基および化学用語の定義は、より詳細に下に記載される。化学元素は、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の表紙内側の元素周期表に従って同定され、具体的な官能基は、本明細書に記載のとおり一般に定義される。加えて、有機化学の一般原理、ならびに具体的な官能部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【００４４】
本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を含むことができ、よって、様々な立体異性体形態(stereoisomeric forms)、例として、鏡像異性体および／またはジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物または１以上の立体異性体に富む混合物を包含する、立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を包含する、当業者に知られている方法によって、混合物から単離され得る；または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley Interscience, New York, 1981）；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725（1977）；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw-Hill, NY, 1962）；およびWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268（E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）を参照。本発明は加えて、化合物を、実質的に他の異性体がない個々の異性体として、および代替的に、様々な異性体の混合物として、網羅する。
【００４５】
式において、
【化９】
2018538281.tif 000011
は、そこへ直接付着されている部分の立体化学が特定されない単結合であり、
【化１０】
2018538281.tif 000012
は、ないかまたは単結合であり、および
【化１１】
2018538281.tif 000013
は、単結合または二重結合である。
【００４６】
別段の定めがなされない限り、本明細書中に描かれる構造体はまた、同位体が濃縮された１以上の原子の存在でしか相違しない化合物をも包含することが意味される。例えば、水素が重水素または三重水素により置き換えられている場合、１９Ｆが１８Ｆで置き換えられている場合、または１２Ｃが１３Ｃまたは１４Ｃで置き換えられている場合を除いて本構造体を有する化合物は、本開示の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析用のツールまたはプローブとして、有用である。
【００４７】
値の範囲が列挙されているとき、範囲内の各値および部分範囲を網羅することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６を網羅することが意図される。
【００４８】
用語「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、および炭素環基を指す。同様に、用語「ヘテロ脂肪族」は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、およびヘテロ環基を指す。
【００４９】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例として、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例として、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例として、ｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、三級アミル、およびヘキシル（Ｃ６）（例として、ｎ−ヘキシル）を包含する。アルキル基の追加の例は、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）等を包含する。別段の規定がなされない限り、アルキル基の各々は、独立して、非置換であるか（「非置換アルキル」）、または１以上の置換基（例として、Ｆなどのハロゲン）で置換されている（「置換アルキル」）である。ある態様において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（非置換Ｃ１〜６アルキルなど、例として、−ＣＨ３（Ｍｅ）、非置換エチル（Ｅｔ）、非置換プロピル（Ｐｒ、例として、非置換ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、非置換イソプロピル（ｉ−Ｐｒ））、非置換ブチル（Ｂｕ、例として、非置換ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、非置換ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）、非置換ｓｅｃ−ブチル（ｓｅｃ−Ｂｕ）、非置換イソブチル（ｉ−Ｂｕ））である。ある態様において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである（置換Ｃ１〜６アルキルなど、例として、−ＣＦ３、Ｂｎ）。
【００５０】
用語「ハロアルキル」は、水素原子の１以上が、独立して、ハロゲン、例として、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードによって置き換えられている、置換アルキル基である。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２ハロアルキル」）。ハロアルキル基の例は、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ等を包含する。
【００５１】
用語「ヘテロアルキル」は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例として、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のヘテロ原子）を、親鎖(the parent chain)の内に（すなわち、親鎖の隣り合う炭素原子間に挿入されて）および／または親鎖の１以上の末端位置（単数または複数）に置かれて、さらに包含する、アルキル基を指す。ある態様において、ヘテロアルキル基は、１から１０個までの炭素原子および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜９個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜８個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜７個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜５個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜４個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、２〜６個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基を指す（「ヘテロＣ２〜６アルキル」）。別段の規定がなされない限り、ヘテロアルキル基の各々は、独立して、非置換であるか（「非置換ヘテロアルキル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。ある態様において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。ある態様において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。
【００５２】
用語「アルケニル」は、２から２０個までの炭素原子および１個以上の炭素−炭素二重結合（例として、１、２、３、または４個の二重結合）を有する、直鎖または分枝の炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１個以上の炭素−炭素二重結合は、内部（２〜ブテニル中など）または末端（１〜ブテニル中など）にあり得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１〜プロペニル（Ｃ３）、２〜プロペニル（Ｃ３）、１〜ブテニル（Ｃ４）、２〜ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）等を包含する。Ｃ２〜６アルケニル基の例は、前述のＣ２〜４アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等を包含する。アルケニル基の追加の例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）等を包含する。別段の規定がなされない限り、アルケニル基の各々は、独立して、非置換であるか（「非置換アルケニル」）、または１または個以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例として、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または
【化１２】
2018538281.tif 000014
は、（Ｅ）−または（Ｚ）−二重結合であってもよい。
【００５３】
用語「ヘテロアルケニル」は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例として、１、２、３、または４個のヘテロ原子）を、親鎖の内に（すなわち、親鎖の隣り合う炭素原子間に挿入されて）および／または親鎖の１以上の末端位置（単数または複数）に置かれて、さらに包含する、アルケニル基を指す。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、２から１０個までの炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜１０アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜９個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜８個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜７個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜５個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜４個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜３個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。別段の規定がなされない限り、ヘテロアルケニル基の各々は、独立して、非置換であるか（「非置換ヘテロアルケニル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、非置換のヘテロＣ２〜１０アルケニルである。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。
【００５４】
用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子、および１以上の炭素−炭素三重結合（例として、１、２、３、または４個の三重結合）を有する、直鎖または分枝の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１以上の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニル中など）または末端（１−ブチニル中など）にあり得る。Ｃ２〜４アルキニル基の例は、限定せずに、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）等を包含する。Ｃ２〜６アルケニル基の例は、前述のＣ２〜４アルキニル基ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）等を包含する。アルキニル基の追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）等を包含する。別段の規定がなされない限り、アルキニル基の各々は、独立して、非置換であるか（「非置換アルキニル」）、または、１または以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００５５】
用語「ヘテロアルキニル」は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例として、１、２、３、または４個のヘテロ原子）を、親鎖の内に（すなわち、親鎖の隣り合う炭素原子間に挿入されて）および／または親鎖の１以上の末端位置（単数または複数）に置かれて、さらに包含する、アルキニル基を指す。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、２から１０個までの炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜１０アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜９個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜８個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜７個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜５個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜４個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜３個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。別段の規定がなされない限り、ヘテロアルキニル基の各々は、独立して、非置換であるか（「非置換ヘテロアルキニル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。
【００５６】
用語「カルボシクリル」または「炭素環」は、３から１４個までの環炭素原子および非芳香族環系中に０個のヘテロ原子を有する、非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ３〜１４カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜７カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示のＣ３〜６カルボシクリル基は、限定せずに、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等を包含する。例示のＣ３〜８カルボシクリル基は、限定せずに、前述のＣ３〜６カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）等を包含する。例示のＣ３〜１０カルボシクリル基は、限定せずに、前述のＣ３〜８カルボシクリル基ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）等を包含する。前述の例が説明するとおり、ある態様において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例として、二環系（「二環式カルボシクリル」）または三環系（「三環式カルボシクリル」）などの、融合環系、架橋環系またはスピロ環系を含有する）のいずれかであり、飽和され得るか、または１以上の炭素−炭素の二重結合または三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」はまた、炭素環が、上に定義されるとおり、１以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系（ここで付着点が、炭素環上にある）をも包含する。かかる場合においても、炭素数は、引き続き、炭素環系中の炭素数が指定される。別段の規定がなされない限り、炭素環基の各々は、独立して、非置換であるか（「非置換カルボシクリル」）、または、１または以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。
【００５７】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３から１４個までの環炭素原子を有する、単環式の、飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１４シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ５）を包含する。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例は、前述のＣ５〜６シクロアルキル基ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を包含する。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例は、前述のＣ３〜６シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を包含する。別段の規定がなされない限り、シクロアルキル基の各々は、独立して、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）または１以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１４シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１４シクロアルキルである。
【００５８】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、３〜１４員の非芳香族環系のラジカルを指し、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（３〜１４員ヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、付着点は、結合価が許す限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例として、二環系（「二環式ヘテロシクリル」）または三環系（「三環式ヘテロシクリル」）などの、融合環系、架橋環系またはスピロ環系）のいずれかであり得、飽和され得るか、または１以上の炭素−炭素の二重結合または三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環系は、１個以上のヘテロ原子を、一方または両方の環中に包含し得る。「ヘテロシクリル」はまた、複素環が、上に定義されるとおり、１以上のカルボシクリル基に縮合した環系（ここで付着点が、炭素環上または複素環上のいずれかにある）、または、複素環が、上に定義されるとおり、１以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系（ここで付着点が、複素環上である）をも包含する。かかる場合においても、環員数は、引き続き、複素環系中の環員数が指定される。別段の規定がなされない限り、ヘテロシクリルの各々は、独立して、非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）、または、１または以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある態様において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１４員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１４員ヘテロシクリルである。
【００５９】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜１０員の非芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜８員の非芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の非芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。１個のヘテロ原子を含有する例示の３員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アジリジニル、オキシラニル、およびチイラニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の４員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロシクリル基は、限定せずに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ジオキソラニル、オキサチオラニル、およびジチオラニルを包含する。３個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロシクリル基は、限定せずに、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル(oxadiazolinyl)、およびチアジアゾリニル(thiadiazolinyl)を包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロシクリル基は、限定せずに、トリアジナニル(triazinanyl)を包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の７員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の８員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゾカニル、オキセカニル(oxecanyl)およびチオカニル(thiocanyl)を包含する。例示の二環式ヘテロシクリル基は、限定せずに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリ���ル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタリミジル、ナフタリミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル等を包含する。
【００６０】
用語「アリール」は、芳香環系中に提供される６〜１４個の環炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式（例として、二環式または三環式）の、４ｎ＋２芳香族環系（例として、環状配列(a cyclic array)中に共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６〜１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例として、フェニル）。いくつかの態様において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例として、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例として、アントラシル）。「アリール」はまた、アリール環が、上に定義されるとおり、１以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系（ここでラジカルまたは付着点が、アリール環上にある）をも包含する。かかる場合においても、炭素原子数は、引き続き、アリール環系中の炭素原子数が指定される。別段の規定がなされない限り、アリール基の各々は、独立して、非置換であるか（「非置換アリール」）または１または以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある態様において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある態様において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００６１】
用語「ヘテロアリール」は、芳香環系中に提供される環炭素原子および芳香族環系に１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜１４員の単環式または多環式（例として、二環式、三環式）の、４ｎ＋２芳香族環系（例として、環状配列に共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指し、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、付着点は、結合価が許す限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環系は、一方または両方の環中に１個以上のヘテロ原子を包含し得る。「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール環が、上に定義されるとおり、１以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系（ここで付着点が、ヘテロアリール環上にある）を包含する。かかる場合においても、環員数は、引き続き、ヘテロアリール環系中の環員数が指定される。「ヘテロアリール」はまた、ヘテロアリール環が、上に定義されるとおり、１以上のアリール基と縮合した環系（ここで付着点が、アリール環上またはヘテロアリール環上のいずれかにある）をも包含する。かかる場合においても、環員数は、引き続き、縮合多環（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員数が指定される。１つの環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例として、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等）において、付着点は、いずれかの環上にあり得、すなわち、ヘテロ原子を持つ環（例として、２−インドリル）か、またはヘテロ原子を含有しない環（例として、５−インドリル）のいずれかである。
【００６２】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜１０員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（５〜１０員ヘテロアリール）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜８員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（５〜８員ヘテロアリール）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（５〜６員ヘテロアリール）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。別段の規定がなされない限り、ヘテロアリール基の各々は、独立して、非置換であるか（「非置換ヘテロアリール」）または１または以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。１個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、限定せずに、ピロリル、フラニル、チオフェニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、限定せずに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを包含する。３個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、限定せずに、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルを包含する。４個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、限定せずに、テトラゾリルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の６員環ヘテロアリール基は、限定せずに、ピリジニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロアリール基は、限定せずに、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを包含する。３個または４個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロアリール基は、限定せずに、夫々、トリアジニルおよびテトラジニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の７員ヘテロアリール基は、限定せずに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを包含する。例示の５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定せずに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル(benzoxazolyl)、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリ���ニル、およびプリニルを包含する。例示の６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定せずに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを包含する。例示の三環式ヘテロアリール基は、限定せずに、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびフェナジニルを包含する。
【００６３】
「アラルキル」は、「アルキル」の部分集合であり、およびアリール基によって置換されたアルキル基を指すが、ここで付着点は、アルキル部分（すなわち、−アルキル−アリール）上にある。ある態様において、アラルキルは、−Ｃ１〜１０アルキル−アリールである。ある態様において、アラルキルは、−Ｃ１〜６アルキル−アリールである。ある態様において、アラルキルは、−Ｃ１〜３アルキル−アリールである。ある態様において、アラルキルは、−ＣＨ２ＣＨ２−アリールである。ある態様において、アラルキルは、−ＣＨ２−アリールである。ある態様において、アラルキルは、−アルキル−Ｃ６〜１４アリールである。ある態様において、アラルキルは、−アルキル−Ｃ６アリールである。ある態様において、アラルキルは、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ６アリールである。ある態様において、アラルキルは、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６アリールである。ある態様において、アラルキルは、−Ｃ１〜３アルキル−Ｃ６アリールである。例えば、ある態様において、アラルキルは、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ６アリールである。ある態様において、アラルキルは、−ＣＨ２−Ｃ６アリール（例として、−ＣＨ２−フェニル）である。
【００６４】
「ヘテロアリールアルキル」は、「アルキル」の部分集合であり、およびヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を指すが、ここで付着点は、アルキル部分（すなわち、−アルキル−ヘテロアリール）上にある。ある態様において、ヘテロアリールアルキルは、−Ｃ１〜１０アルキル−ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリールアルキルは、−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリールアルキルは、−Ｃ１〜３アルキル−ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリールアルキルは、−ＣＨ２−ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリールアルキルは、−アルキル−ヘテロアリールであるが、ここでヘテロアリール基は、５〜１４員ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリールアルキルは、−アルキル−ヘテロアリールであるが、ここでヘテロアリール基は、５〜６員ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリールアルキルは、−アルキル−ヘテロアリールであるが、ここでヘテロアリール基は、５員ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリールアルキルは、−Ｃ１〜１０アルキル−ヘテロアリールであるが、ここでヘテロアリール基は、５〜６員ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリールアルキルは、−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリールであるが、ここでヘテロアリール基は、５〜６員ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリールアルキルは、−Ｃ１〜３アルキル−ヘテロアリールであるが、ここでヘテロアリール基は、５〜６員ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリールアルキルは、−ＣＨ２−ヘテロアリールであるが、ここでヘテロアリール基は、５〜６員ヘテロアリールである。
【００６５】
「カルボシクリルアルキル」は、「アルキル」の部分集合であり、およびカルボシクリル基によって置換されたアルキル基を指すが、ここで付着点は、アルキル部分（すなわち、−アルキル−カルボシクリル）上にある。ある態様において、カルボシクリルアルキルは、−Ｃ１〜１０アルキル−カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリルアルキルは、−Ｃ１〜６アルキル−カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリルアルキルは、−Ｃ１〜３アルキル−カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリルアルキルは、−ＣＨ２−カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリルアルキルは、−アルキル−Ｃ３〜１４カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリルアルキルは、−アルキル−Ｃ３〜６カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリルアルキルは、−Ｃ１〜１０アルキル−Ｃ３〜６カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリルアルキルは、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリルアルキルは、−Ｃ１〜３アルキル−Ｃ３〜６カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリルアルキルは、−ＣＨ２−Ｃ３〜６カルボシクリルである。
【００６６】
「ヘテロシクリルアルキル」は、「アルキル」の部分集合であり、およびカルボシクリル基によって置換されたアルキル基を指すが、ここで付着点は、アルキル部分（すなわち、−アルキル−ヘテロシクリル）上にある。ある態様において、ヘテロシクリルアルキルは、−Ｃ１〜１０アルキル−ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリルアルキルは、−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリルアルキルは、−Ｃ１〜３アルキル−ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリルアルキルは、−ＣＨ２ＣＨ２−ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリルアルキルは、−ＣＨ２−ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリルアルキルは、−アルキル−ヘテロシクリルであるが、ここでヘテロシクリル基は、３〜１４員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリルアルキルは、−アルキル−ヘテロシクリルであるが、ここでヘテロシクリル基は、３〜６員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリルアルキルは、−アルキル−ヘテロシクリルであるが、ここでヘテロシクリル基は、５〜１０員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリルアルキルは、−アルキル−ヘテロシクリルであるが、ここでヘテロシクリル基は、５〜６員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリルアルキルは、−アルキル−ヘテロシクリルであるが、ここでヘテロシクリル基は、５員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリルアルキルは、−Ｃ１〜１０アルキル−ヘテロシクリルであるが、ここでヘテロシクリル基は、３〜６員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリルアルキルは、−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリルであるが、ここでヘテロシクリル基は、３〜６員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリルアルキルは、−Ｃ１〜３アルキル−ヘテロシクリルであるが、ここでヘテロシクリル基は、３〜６員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリルアルキルは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ヘテロシクリルであるが、ここでヘテロシクリル基は、３〜６員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリルアルキルは、−ＣＨ２−ヘテロシクリルであるが、ここでヘテロシクリル基は、３〜６員ヘテロシクリルである。
【００６７】
用語「不飽和結合」は、二重結合または三重結合を指す。
【００６８】
用語「不飽和（の）」または「部分的に不飽和の」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を包含する部分を指す。
【００６９】
用語「飽和（の）」は、二重結合または三重結合を含有しない部分、すなわち単結合しか含有しない部分を指す。
【００７０】
接尾語「−エン」を基へ添えることは、その基が二価部分であることを示し、例として、アルキレンは、アルキルの二価部分であり、アルケニレンは、アルケニルの二価部分であり、アルキニレンは、アルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンは、ヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンは、ヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンは、ヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンは、カルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンは、アリールの二価部分であり、およびヘテロアリーレンは、ヘテロアリールの二価部分である。
【００７１】
基は、別段の明示的な規定がなされない限り、任意に置換されている。用語「任意置換（の）(optionally substituted)」は、置換されているかまたは置換されていないことを指す。ある態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、任意に置換されている。「任意置換（の）」は、置換されていても、置換されていなくてもよい基を指す（例として、「置換」または「非置換」アルキル、「置換」または「非置換」アルケニル、「置換」または「非置換」アルキニル、「置換」または「非置換」カルボシクリル、「置換」または「非置換」ヘテロシクリル、「置換」または「非置換」アリール、または「置換」または「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換（の／されている）」は、基上に存在する少なくとも１個の水素が、許容し得る置換基で、例として、置換により安定した化合物（例として、転位(rearrangement)、環化、脱離、または他の反応による、などの変換を自然に受けない化合物）をもたらす置換基で、置き換えられていることを意味する。別段の指示がなされない限り、「置換（されている）」基は、置換基を、基の１以上の置換可能な位置にて有し、あらゆる所与の構造における２以上の位置が置換されているとき、置換基は、各位置にて同じかまたは異なるかのいずれかである。用語「置換（されている）」は、有機化合物のすべての許容し得る置換基での置換を包含することを企図し、安定な化合物の形成をもたらす、本明細書に記載の置換基のいずれも包含する。本発明は、安定な化合物に到達するために、ありとあらゆるかかる組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載のとおりのいずれの好適な置換基を有していてもよく、安定な部分の形成をもたらす。本発明は、本明細書に記載の例示の置換によって限定されることを決して意図してはいない。
【００７２】
例示の炭素原子置換基は、これらに限定はされないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲbbＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒaa、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されている；ここでＸ−は、対イオンである；
または炭素原子上の２個のジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置き換えられている；
どの場合のＲａａも、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲａａ基が、結び合って、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されている；
どの場合のＲｂｂも、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｂｂ基が、結び合って、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されている；ここでＸ−は、対イオンである；
どの場合のＲｃｃも、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｃｃ基が、結び合って、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されている；
どの場合のＲｄｄも、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されているか、または、２つのジェミナルＲｄｄ置換基が結び合って、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る；ここでＸ−は、対イオンである；
どの場合のＲｅｅも、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されている；
どの場合のＲｆｆも、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｆｆ基が結び合って、３〜１０員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されている；および
どの場合のＲｇｇも、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか；または、２つのジェミナルＲｇｇ置換基が結び合って、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る；ここでＸ−は、対イオンである。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００７３】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシ」は、延長線上で考えると(by extension)、親分子(the parent molecule)に直接付着されている酸素原子が、水素以外の基で置換されているヒドロキシル基を指し、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ））２（ここでＸ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである）から選択される基を包含する。
【００７４】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。用語「置換アミノ」は、延長線上で考えると、単置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを指す。ある態様において、「置換アミノ」は、単置換アミノまたは二置換アミノ基である。
【００７５】
用語「単置換アミノ」は、親分子に直接付着されている窒素原子が、１個の水素および水素以外の１個の基で置換されているアミノ基を指し、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２（ここでＲａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりであり、および基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは、水素ではない）から選択される基を包含する。
【００７６】
用語「二置換アミノ」は、親分子に直接付着されている窒素原子が、水素以外の２個の基で置換されているアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２（ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりであるが、ただし親分子に直接付着されている窒素原子は、水素で置換されていない）から選択される基を包含する。
【００７７】
用語「三置換アミノ」は、親分子に直接付着されている窒素原子が、３個の基で置換されているアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−（ここでＲｂｂおよびＸ−は、本明細書に定義されるとおりである）から選択される基を包含する。
【００７８】
用語「スルホニル」は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、および−ＳＯ２ＯＲａａ（ここでＲａａおよびＲｂｂは、本明細書に定義されるとおりである）から選択される基を指す。
【００７９】
用語「スルフィニル」は、基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａを指すが、ここでＲａａは、本明細書に定義されるとおりである
【００８０】
用語「アシル」は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、および−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１、および−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２、を有する基を指し、ここでＲＸ１は、水素；ハロゲン；置換または非置換のヒドロキシル；置換または非置換のチオール；置換または非置換のアミノ；置換または非置換のアシル、環式または非環式の、置換または非置換の、分枝または非分子の脂肪族；環式または非環式の、置換または非置換の、分枝または非分子のヘテロ脂肪族；環式または非環式の、置換または非置換の、分枝または非分子のアルキル；環式または非環式の、置換または非置換の、分枝または非分子のアルケニル；置換または非置換のアルキニル；置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノ−またはジ−脂肪族アミノ、モノ−またはジ−ヘテロ脂肪族アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、モノ−またはジ−ヘテロアルキルアミノ、モノ−またはジ−アリールアミノ、またはモノ−またはジ−ヘテロアリールアミノであるか；または２個のＲＸ１基は一緒になって、５〜６員の複素環を形成する。例示のアシル基は、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、ハロゲン化アシル、エステル、アミド、イミン、カーボナート、カルバマート、および尿素を包含する。アシル置換基は、これらに限定されないが、安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載の置換基のいずれをも包含する（例として、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等、これらの各々は、さらに置換されていても、されていなくてもよい）。
【００８１】
用語「カルボニル」は、親分子に直接付着されている炭素が、ｓｐ２混成軌道にある(sp2hybridized)基を指し、酸素、窒素または硫黄原子、例として、ケトン（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）、およびイミン（−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）（ここでＲａａおよびＲｂｂは、本明細書に定義されるとおりである）から選択される基で置換されている。
【００８２】
用語「オキソ」は、基＝Ｏを指し、用語「チオオキソ」は、基＝Ｓを指す。
【００８３】
窒素原子は、結合価が許す限り、置換され得るかまたは非置換であり得、一級、二級、三級、四級窒素原子を包含する。例示の窒素原子置換基は、これらに限定はされないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含し、または、Ｎ原子に付着されている２個のＲｃｃ基が結び合って、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており、およびここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、上に定義されるとおりである。
【００８４】
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（また本明細書中「アミノ保護基」とも言及される）。窒素保護基は、これらに限定はされないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ2Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例として、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基を包含し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており、およびここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、本明細書に定義されるとおりである。窒素保護基は当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されたものを包含する；これは、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８５】
例えば、アミド基などの窒素保護基（例として、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、これらに限定はされないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアクリルアミド）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンアミド(nitrocinnamide)、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを包含する。
【００８６】
カルバマート基などの窒素保護基（例として、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、これらに限定はされないが、メチルカルバマート、エチルカルバマート、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバマート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバマート、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバマート、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート、シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボルニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバマートを包含する。
【００８７】
スルホンアミド基などの窒素保護基（例として、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａａ）は、これらに限定はされないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを包含する。
他の窒素保護基は、これらに限定はされないが、フェノチアジニル（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリシリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリシリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロミウム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−酸化物、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミダート、ジベンジルホスホルアミダート、ジフェニルホスホルアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を包含する。
【００８８】
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は、 酸素保護基（また本明細書中「ヒドロキシル保護基」とも言及される）である。酸素保護基は、これらに限定はされないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含し、ここでＸ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。酸素保護基は当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されたものを包含する；これは、参考により本明細書に組み込まれる。
【００８９】
例示の酸素保護基は、これらに限定はされないが、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ、ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシ���ル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルマート、ベンゾイルホルマート、アセタート、クロロアセタート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、フェノキシアセタート、ｐ−クロロフェノキシアセタート、３−フェニルプロピオナート、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロアート、アダマントアート、クロトナート、４−メトキシクロトナート、ベンゾアート、ｐ−フェニルベンゾアート、２，４，６−トリメチルベンゾアート（メシトアート）、メチルカーボナート、９−フルオレニルメチルカーボナート（Ｆｍｏｃ）、エチルカーボナート、２，２，２−トリクロロエチルカーボナート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボナート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボナート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボナート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボナート、ビニルカーボナート、アリルカーボナート、ｔ−ブチルカーボナート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ｐ−ニトロフェニルカーボナート、ベンジルカーボナート、ｐ−メトキシベンジルカーボナート、３，４−ジメトキシベンジルカーボナート、ｏ−ニトロベンジルカーボナート、ｐ−ニトロベンジルカーボナート、Ｓ−ベンジルチオカーボナート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボナート、メチルジチオカーボナート、２−ヨードベンゾアート、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾアート、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチラート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセタート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセタート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシノアート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノアート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾアート、α−ナフトアート、ニトラート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバマート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、スルファート、メタンスルホナート（メシラート）、ベンジルスルホナート、およびトシラート（Ｔｓ）。
【００９０】
ある態様において、硫黄原子上に存在する硫黄原子置換基は、硫黄保護基である（また本明細書中「チオール保護基」とも言及される）。硫黄保護基は、これらに限定はされないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含し、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。硫黄保護基は当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されたものを包含する；これは、参照により本明細書に組み込まれる。
【００９１】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性(electronic neutraliy)を維持するために、正に荷電している基と結び付いている負に荷電している基である。アニオン性対イオンは、一価（すなわち、１の負の形式電荷を包含する）であってもよい。アニオン性対イオンはまた、二価または三価などの多価（すなわち、１より多くの負の形式電荷を包含する）であってもよい。例示の対イオンは、ハロゲン化物イオン（例として、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例として、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸等）、カルボン酸イオン（例として、酢酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、グルコン酸等）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、およびカルボランアニオン（例として、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）を包含する。多価であってもよい例示の対イオンは、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボン酸アニオン（例として、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、グルコン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、サリチル酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等）、およびカルボランを包含する。
【００９２】
本明細書に使用されるとき、「脱離基」（ＬＧ）は、不均等結合開裂において電子対とともに離れる分子フラグメントを指す当該技術分野において理解される用語であり、ここで分子フラグメントは、アニオン性または中性の分子である。本明細書に使用されるとき、脱離基は、求核剤によって置き換えられることが可能な原子または基であり得る。例えば、Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed.（501-502）を参照。例示の脱離基は、これらに限定はされないが、ハロゲン（例として、クロロ、ブロモ、ヨード）および活性化された置換ヒドロキシル基（例として、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである）を包含する。例として例として
【００９３】
本明細書に使用されるとき、句「少なくとも１つの場合」の使用は、１、２、３、４、またはそれ以上のものを指すが、例として、例えば１から４まで、１から３まで、１から２まで、２から４まで、２から３まで、または３から４までの範囲（両端を含む）もまた網羅する。
【００９４】
「非水素基」は、水素ではない特定の可変のものによって定義されるいずれかの基を指す。
【００９５】
「非水素原子」は、水素以外のいずれかの原子を指す。
【００９６】
これらのおよび他の例示の置換基は、詳細な記載、例、およびクレームにおいてより詳細に記載される。本発明は、上に例示の置換基の列挙によって限定されることを決して意図するものではない。
【００９７】
他の定義
以下の定義は、本出願の全体にわたり使用されるより一般的な用語である。
【００９８】
本明細書に使用されるとき、用語「塩」は、ありとあらゆる塩を指し、薬学的に許容し得る塩を網羅する。
【００９９】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適な塩であって、妥当な便益／リスク比と釣り合うものを指す。薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Berge et al.は、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において薬学的に許容し得る塩を詳細に記載しており、この文献は参考により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを包含する。薬学的に許容し得る、非毒性酸付加塩の例は、アミノ基の塩であって、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸と形成される、あるいはイオン交換などの当該技術分野において知られている他の方法を使用して形成される、前記アミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を包含する。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４−の塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容し得る塩としては、適切な場合には、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、および、例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されたアミンカチオンを包含する。
【０１００】
用語「溶媒和物」は、通常加溶媒分解反応によって、溶媒と結び付かれている化合物またはその塩の形態を指す。この物理的結び付きは、水素結合を包含してもよい。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等を包含する。本明細書に記載の化合物は、例として、結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されていてもよい。好適な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物を包含し、さらに化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方を包含する。ある実例において、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれているとき、単離することが可能であろう。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート、およびメタノラートを包含する。
【０１０１】
用語「水和物」は、水と結び付いている化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含有される水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して一定割合となる。したがって、化合物の水和物は、例えば一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏ（式中Ｒは、化合物であり、ｘは、０より大きい数である）により表現されてもよい。所与の化合物は、１より多いタイプの水和物を形成してもよく、例として、一水和物（ｘは１である）、より低い水和物（ｘは０より大きく１より小さい、例として、半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは1より大きい数であり、例として、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））を包含する。
【０１０２】
用語「互変異性体」または「互変異性体の」は、水素原子の少なくとも１つの形式移行および原子価内の少なくとも１の変化（例として、単結合から二重結合へ、三重結合から単結合へ、またはそれらの逆）から生じる、２以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびｐＨを包含する、数種の因子に依存する。互変異性体化（すなわち、互変異性体の対を提供する反応）は、酸または塩基によって触媒されてもよい。例示の互変異性化は、ケトからエノールへ、アミドからイミドへ、ラクタムからラクチムへ、エナミンからイミンへ、およびエナミンから異なるエナミンへの互変異性化を包含する。
同じ分子式を有するが、それら原子の結合の性質または配列、または空間におけるそれら原子の配置の点で異なる化合物が、「異性体」と称されることもまた理解されるべきである。空間におけるそれら原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【０１０３】
互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは、「鏡像異性体」と称される。化合物が、不斉中心を有する、例えば、それが、４つの異なる基へ結合されているとき、一対の鏡像異性体が存在し得る。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴付けられ得、CahnおよびPrelogのＲ−およびＳ−配列規則によって、または分子の偏光面に対する回転のし方によって、記載され、右旋性または左旋性として（すなわち、夫々（＋）または（−）異性体として）指定される。キラル化合物は、個別の鏡像異性体またはそれらの混合物のいずれかとして存在し得る。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１０４】
用語「多形」は、化合物（またはその塩、水和物、または溶媒和物）の結晶形態を指す。すべての多形は、同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、およびその他の因子によって、１つの結晶形態が支配的となり得る。化合物の様々な多形は、異なる条件下での結晶化によって調製され得る。
【０１０５】
用語「プロドラッグ」は、開裂可能な基を有し、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下で、本明細書に記載の化合物となる化合物を指し、これは、in vivoで薬学的に活性である。かかる例は、これらに限定はされないが、コリンエステル誘導体等、Ｎ−アルキルモルホリンエステル等、を包含する。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体の形態の両方において活性を有するが、酸感受性形態ではしばしば、哺乳類生物での溶解度、組織適合性、または遅延放出の利点を提示する（例として、Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照）。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体を包含し、例えば、親の酸(the parent acid)と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、または親の酸化合物と置換またはは非置換のアミンとの反応により調製されるアミド、または酸無水物、または混合無水物などである。本明細書に記載の化合物上に吊り下げられている(pendant)酸性基に由来する、単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかの場合において、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物の、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルのエステルが、好ましいこともある。
【０１０６】
用語「組成物」および「製剤(formulation)」は、互換的に使用される。
【０１０７】
用語「遺伝子」は、コード配列に先行する調節配列（５’非コード配列）またはコード配列に続く調節配列（３’非コード配列）を包含する、具体的なタンパク質を発現する核酸断片を指す。「生来の(native)遺伝子」は、それ自身の調節配列とともに天然に見出されるとおりの遺伝子を指す。「キメラ遺伝子」または「キメラ構築物」は、生来の遺伝子ではない、天然には一緒に見出されない調節配列およびコード配列を含む、あらゆる遺伝子または構築物を指す。その結果、キメラ遺伝子またはキメラ構築物は、異なる供給源に由来する調節配列およびコード配列、または同じ供給源に由来する調節配列およびコード配列であるが、天然に見出されるものとは異なるやり方で配置されているものを含んでよい。「内因性遺伝子」は、生物のゲノム中その天然の位置にある生来の遺伝子を指す。「外来」遺伝子は、通常は宿主生物から見出されないが、遺伝子移入によって宿主生物中へ導入される遺伝子を指す。外来遺伝子は、生来ではない生物中へ挿入される生来の遺伝子、またはキメラ遺伝子を含み得る。「導入遺伝子」は、形質転換手順によってゲノム中へ導入される遺伝子である。
【０１０８】
用語「ヒストン」は、真核細胞の核から見出される高アルカリ性タンパク質であって、ＤＮＡをパッケージして、ヌクレオソームと呼ばれる構造単位に整えるものを指す。これらは、クロマチンの主要なタンパク質構成要素であり、ＤＮＡがその周りに巻き付くスプールとして作用し、遺伝子調節において役割を果たす。ある態様において、ヒストンは、ヒストンＨ１である（例として、ヒストンＨ１Ｆ、ヒストンＨ１Ｈ１）。ある態様において、ヒストンは、ヒストンＨ２Ａである（例として、ヒストンＨ２ＡＦ、ヒストンＨ２Ａ１、ヒストンＨ２Ａ２）。ある態様において、ヒストンは、ヒストンＨ２Ｂである（例として、ヒストンＨ２ＢＦ、ヒストンＨ２Ｂ１、ヒストンＨ２Ｂ２）。ある態様において、ヒストンは、ヒストンＨ３である（例として、ヒストンＨ３Ａ１、ヒストンＨ３Ａ２、ヒストンＨ３Ａ３）。ある態様において、ヒストンは、ヒストンＨ４である（例として、ヒストンＨ４１、ヒストンＨ４４）。
【０１０９】
用語「ブロモドメイン」は、アセチル化リシン残基、例えばヒストンのＮ末端尾部上のものなどを認識する、タンパク質ドメインを指す。ある態様において、ＢＥＴタンパク質のブロモドメインは、約１１０個のアミノ酸を含み、クロマチンと相互作用する多岐にわたるループ領域によって繋がれた４つのアルファヘリックスの左利きのバンドルを含む保存された折り畳み(fold)を共有する。ある態様において、ブロモドメインは、ASH1L (GenBank ID: gi|8922081)、ATAD2 (GenBank ID: gi|24497618)、BAZ2B (GenBank ID: gi|7304923)、BRD1 (GenBank ID: gi|11321642)、BRD2(1) (GenBank ID: gi|4826806)、BRD2(2) (GenBank ID: gi|4826806)、BRD3(1) (GenBank ID: gi|11067749)、BRD3(2) (GenBank ID: gi|11067749)、BRD4(1) (GenBank ID: gi|19718731)、BRD4(2) (GenBank ID: gi|19718731)、BRD9 (GenBank ID: gi|57770383)、BRDT(1) (GenBank ID: gi|46399198)、BRPF1 (GenBank ID: gi|51173720)、CECR2 (GenBank ID: gi|148612882)、CREBBP (GenBank ID: gi|4758056)、EP300 (GenBank ID: gi|50345997)、FALZ (GenBank ID: gi|38788274)、GCN5L2 (GenBank ID: gi|10835101)、KIAA1240 (GenBank ID: gi|51460532)、LOC93349 (GenBank ID: gi|134133279)、PB1(1) (GenBank ID: gi|30794372)、PB1(2) (GenBank ID: gi|30794372)、PB1(3) (GenBank ID: gi|30794372)、PB1(5) (GenBank ID: gi|30794372)、PB1(6) (GenBank ID: gi|30794372)、PCAF (GenBank ID: gi|40805843)、PHIP(2) (GenBank ID: gi|34996489)、SMARCA2 (GenBank ID: gi|48255900)、SMARCA4 (GenBank ID: gi|21071056)、SP140 (GenBank ID: gi|52487219)、TAF1(1) (GenBank ID: gi|20357585)、TAF1(2) (GenBank ID: gi|20357585)、TAF1L(1) (GenBank ID: gi|24429572)、TAF1L(2) (GenBank ID: gi|24429572)、TIF1 (GenBank ID: gi|14971415)、トリM28 (GenBank ID: gi|5032179)、またはWDR9(2) (GenBank ID: gi|16445436)である。
【０１１０】
用語「ブロモドメイン含有タンパク質」または「ブロモドメインタンパク質は、野生型または突然変異体の、天然または合成の、トランケートされたかまたはは完全な、タンパク質またはそのバリアントであって、ヒストンの尾部上などの第２タンパク質（例として、ヒストン）上の、アセチル化リシン残基のアセチル−リシンの分子認識を媒介することが可能な機能性ブロモドメインに充分な、最小のアミノ酸配列を保有する、前記タンパク質またはそのバリアントを指す。ブロモドメイン含有タンパク質は、例えば、ブロモドメインおよび所望の機能性を有する追加の部分（例として、レポーター部分）を含む、融合タンパク質を包含する。
【０１１１】
「キナーゼ」は、リン酸基を、ＡＴＰなどの高エネルギードナー分子から特定の基質へ転移させる（リン酸化と称される）ある種の酵素である。キナーゼは、ホスホトランスフェラーゼのより大きなファミリーの一部である。キナーゼの最大の群の１つは、タンパク質キナーゼであり、これは特定のタンパク質に作用し、その活性を修飾する。キナーゼは、細胞中、シグナルを伝達して、複雑なプロセスを制御するために、広範囲にわたって使用されている。他の様々なキナーゼは、脂質、炭水化物、アミノ酸、およびヌクレオチドなどの小分子に対し、シグナリングまたはそれらに代謝経路へ入る準備をさせるかのいずれかのために(either for signaling or to prime them for metabolic pathways)、作用する。キナーゼはしばしば、それらの基質にちなんで命名されている。５００より多くの種々のタンパク質キナーゼが、ヒトにおいて同定されている。これら例示のヒトタンパク質キナーゼは、これらに限定されないが、AAK1、ABL、ACK、ACTR2、ACTR2B、AKT1、AKT2、AKT3、ALK、ALK1、ALK2、ALK4、ALK7、AMPKa1、AMPKa2、ANKRD3、ANPa、ANPb、ARAF、ARAFps、ARG、AurA、AurAps1、AurAps2、AurB、AurBps1、AurC、AXL、BARK1、BARK2、BIKE、BLK、BMPR1A、BMPR1Aps1、BMPR1Aps2、BMPR1B、BMPR2、BMX、BRAF、BRAFps、BRK、BRSK1、BRSK2、BTK、BUB1、BUBR1、CaMK1a、CaMK1b、CaMK1d、CaMK1g、CaMK2a、CaMK2b、CaMK2d、CaMK2g、CaMK4、CaMKK1、CaMKK2、caMLCK、CASK、CCK4、CCRK、CDC2、CDC7、CDK10、CDK11、CDK2、CDK3、CDK4、CDK4ps、CDK5、CDK5ps、CDK6、CDK7、CDK7ps、CDK8、CDK8ps、CDK9、CDKL1、CDKL2、CDKL3、CDKL4、CDKL5、CGDps、CHED、CHK1、CHK2、CHK2ps1、CHK2ps2、CK1a、CK1a2、CK1aps1、CK1aps2、CK1aps3、CK1d、CK1e、CK1g1、CK1g2、CK1g2ps、CK1g3、CK2a1、CK2a1−rs、CK2a2、CLIK1、CLIK1L、CLK1、CLK2、CLK2ps、CLK3、CLK3ps、CLK4、COT、CRIK、CRK7、CSK、CTK、CYGD、CYGF、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DCAMKL1、DCAMKL2、DCAMKL3、DDR1、DDR2、DLK、DMPK1、DMPK2、DRAK1、DRAK2、DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3、DYRK4、EGFR、EphA1、EphA10、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB6、Erk1、Erk2、Erk3、Erk3ps1、Erk3ps2、Erk3ps3、Erk3ps4、Erk4、Erk5、Erk7、FAK、FER、FERps、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGR、FLT1、FLT1ps、FLT3、FLT4、FMS、FRK、Fused、FYN、GAK、GCK、GCN2、GCN22、GPRK4、GPRK5、GPRK6、GPRK6ps、GPRK7、GSK3A、GSK3B、Haspin、HCK、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3、HER4/ErbB4、HH498、HIPK1、HIPK2、HIPK3、HIPK4、HPK1、HRI、HRIps、HSER、HUNK、ICK、IGF1R、IKKa、IKKb、IKKe、ILK、INSR、IRAK1、IRAK2、IRAK3、IRAK4、IRE1、IRE2、IRR、ITK、JAK1、JAK12、JAK2、JAK22、JAK3、JAK32、JNK1、JNK2、JNK3、KDR、KHS1、KHS2、KIS、KIT、KSGCps、KSR1、KSR2、LATS1、LATS2、LCK、LIMK1、LIMK2、LIMK2ps、LKB1、LMR1、LMR2、LMR3、LOK、LRRK1、LRRK2、LTK、LYN、LZK、MAK、MAP2K1、MAP2K1ps、MAP2K2、MAP2K2ps、MAP2K3、MAP2K4、MAP2K5、MAP2K6、MAP2K7、MAP3K1、MAP3K2、MAP3K3、MAP3K4、MAP3K5、MAP3K6、MAP3K7、MAP3K8、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MAPKAPK5、MAPKAPKps1、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、MARKps01、MARKps02、MARKps03、MARKps04、MARKps05、MARKps07、MARKps08、MARKps09、MARKps10、MARKps11、MARKps12、MARKps13、MARKps15、MARKps16、MARKps17、MARKps18、MARKps19、MARKps20、MARKps21、MARKps22、MARKps23、MARKps24、MARKps25、MARKps26、MARKps27、MARKps28、MARKps29、MARKps30、MAST1、MAST2、MAST3、MAST4、MASTL、MELK、MER、MET、MISR2、MLK1、MLK2、MLK3、MLK4、MLKL、MNK1、MNK1ps、MNK2、MOK、MOS、MPSK1、MPSK1ps、MRCKa、MRCKb、MRCKps、MSK1、MSK12、MSK2、MSK22、MSSK1、MST1、MST2、MST3、MST3ps、MST4、MUSK、MYO3A、MYO3B、MYT1、NDR1、NDR2、NEK1、NEK10、NEK11、NEK2、NEK2ps1、NEK2ps2、NEK2ps3、NEK3、NEK4���NEK4ps、NEK5、NEK6、NEK7、NEK8、NEK9、NIK、NIM1、NLK、NRBP1、NRBP2、NuaK1、NuaK2、Obscn、Obscn2、OSR1、p38a、p38b、p38d、p38g、p70S6K、p70S6Kb、p70S6Kps1、p70S6Kps2、PAK1、PAK2、PAK2ps、PAK3、PAK4、PAK5、PAK6、PASK、PBK、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、PDGFRa、PDGFRb、PDK1、PEK、PFTAIRE1、PFTAIRE2、PHKg1、PHKg1ps1、PHKg1ps2、PHKg1ps3、PHKg2、PIK3R4、PIM1、PIM2、PIM3、PINK1、PITSLRE、PKACa、PKACb、PKACg、PKCa、PKCb、PKCd、PKCe、PKCg、PKCh、PKCi、PKCips、PKCt、PKCz、PKD1、PKD2、PKD3、PKG1、PKG2、PKN1、PKN2、PKN3、PKR、PLK1、PLK1ps1、PLK1ps2、PLK2、PLK3、PLK4、PRKX、PRKXps、PRKY、PRP4、PRP4ps、PRPK、PSKH1、PSKH1ps、PSKH2、PYK2、QIK、QSK、RAF1、RAF1ps、RET、RHOK、RIPK1、RIPK2、RIPK3、RNAseL、ROCK1、ROCK2、RON、ROR1、ROR2、ROS、RSK1、RSK12、RSK2、RSK22、RSK3、RSK32、RSK4、RSK42、RSKL1、RSKL2、RYK、RYKps、SAKps、SBK、SCYL1、SCYL2、SCYL2ps、SCYL3、SGK、SgK050ps、SgK069、SgK071、SgK085、SgK110、SgK196、SGK2、SgK223、SgK269、SgK288、SGK3、SgK307、SgK384ps、SgK396、SgK424、SgK493、SgK494、SgK495、SgK496、SIK、skMLCK、SLK、Slob、smMLCK、SNRK、SPEG、SPEG2、SRC、SRM、SRPK1、SRPK2、SRPK2ps、SSTK、STK33、STK33ps、STLK3、STLK5、STLK6、STLK6ps1、STLK6−rs、SuRTK106、SYK、TAK1、TAO1、TAO2、TAO3、TBCK、TBK1、TEC、TESK1、TESK2、TGFbR1、TGFbR2、TIE1、TIE2、TLK1、TLK1ps、TLK2、TLK2ps1、TLK2ps2、TNK1、Trad、Trb1、Trb2、Trb3、Trio、TRKA、TRKB、TRKC、TSSK1、TSSK2、TSSK3、TSSK4、TSSKps1、TSSKps2、TTBK1、TTBK2、TTK、TTN、TXK、TYK2、TYK22、TYRO3、TYRO3ps、ULK1、ULK2、ULK3、ULK4、VACAMKL、VRK1、VRK2、VRK3、VRK3ps、Wee1、Wee1B、Wee1Bps、Wee1ps1、Wee1ps2、Wnk1、Wnk2、Wnk3、Wnk4、YANK1、YANK2、YANK3、YES、YESps、YSK1、ZAK、ZAP70、ZC1/HGK、ZC2/TNIK、ZC3/MINK、ZC4/NRKを包含する。
【０１１２】
用語「組成物」および「製剤」は、交換可能に使用される。
【０１１３】
投与が企図される「対象」は、ヒト（すなわち、いずれの年齢群の男性または女性、例として、小児対象（例として、幼児、子ども、未成年）または成人対象（例として、若年成人、中年成人、または高齢成人））または非ヒト動物を指す。ある態様において、非ヒト動物は、哺乳動物（例として、霊長類（例として、カニクイザルまたはアカゲザル）、商業的に関連する哺乳動物（例として、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、またはイヌ）、またはトリ（例として、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、またはシチメンチョウなどの商業的に関連するトリ）をである。ある態様において、非ヒト動物は、魚類、爬虫類、または両生類の動物である。非ヒト動物は、発生のいずれのステージでの雄または雌であってもよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子組み換え動物であってもよい。
【０１１４】
用語「疾患」、「障害」、および「状態」は、交換可能に使用される。
【０１１５】
用語「生体試料」は、組織試料（組織切片および組織の針生検など）；細胞試料（例として、細胞学的スメア（Ｐａｐまたは血液スメアなど）または顕微解剖によって得られた細胞の試料）；その生物全体の試料（酵母または細菌の試料など）；または細胞画分、フラグメントまたはオルガネラ（細胞を溶解し、そのコンポーネントを遠心分離または別のやり方によって分離することによって得られた、など）を包含するいずれの試料を指す。生体試料の他の例は、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿汁、生検組織（例として、外科生検または針生検によって得られた）、乳頭吸引液、母乳、膣液、唾液、スワブ（口腔内スワブなど）、または第一の生体試料に由来する生体分子を含有するいずれの材料を包含する。
【０１１６】
用語「投与する（施す）」、「投与すること（施すこと）」、または「投与（施し）」は、対象中へ、対象において、または対象上、本明細書に記載の化合物またはその組成物をインプラントすること、吸収させること、摂取させること、注射すること、吸入させること、または別のやり方で導入することを指す。
【０１１７】
用語「状態」、「疾患」、および「障害」は、交換可能に使用される。
【０１１８】
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載の疾患を食い止めること、緩和すること、その発病を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、疾患の１以上の兆候または症状が発症したかまたは観察された後に、施されてもよい。他の態様において、処置は、疾患の兆候または症状の非存在下で施されてもよい。例えば、処置は、症状の発病に先立って（例として、症状の既往に照らして、および／または病原体への曝露に照らして）、罹患しやすい(susceptible)対象に施されてもよい。処置はまた、例えば、再発を遅延させるかまたは予防するために、症状が消散した後でも継続されてもよい。
【０１１９】
本明細書に記載の化合物の「有効量」は、望ましい生体応答を誘発するのに、すなわち状態を処置するのに、充分な量を指す。当業者には正しく理解されるであろうが、本明細書に記載の化合物の有効量は、望ましい生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置されようとする状態、投与モード、および対象の年齢および健康などの因子に依存して変動し得る。有効量は、治療的処置および予防的処置を網羅する。
【０１２０】
本明細書に記載の化合物の「治療的有効量」は、状態の処置において治療的利益を提供するのに、または状態に関連する１以上の症状を遅延または最小化するのに、充分な量である。化合物の治療有効量は、状態の処置における治療的利益を提供する治療剤の、単独でのまたは他の治療との組み合わせでの量を意味する。用語「治療的有効量」は、全体的な治療を改善し、状態の症状、徴候または原因を低減または回避し、および／または他の治療剤の治療的有効性を増強する量を網羅し得る。ある態様において、治療的有効量は、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害するのに有効である。ある態様において、治療的有効量は、本明細書に記載の疾患を処置するのに有効である。ある態様において、治療的有効量は、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害するのに、および本明細書に記載の疾患を処置するのに、有効である。
【０１２１】
本明細書に記載の化合物の「予防的有効量」は、状態、または状態に関連する１以上の症状を予防するのに、またはその再発を予防するのに、充分な量である。化合物の予防的有効量は、状態の予防における予防的利益を提供する治療剤の、単独でのまたは他の剤との組み合わせでの量を意味する。ある態様において、予防的有効量は、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害するのに有効である。用語「予防的有効量」は、全体的な予防法を改善するか、または別の予防剤の予防的有効性を増強する量を網羅し得る。ある態様において、予防的有効量は、本明細書に記載の疾患を予防するのに有効である。ある態様において、予防的有効量は、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害するのに、および本明細書に記載の疾患を予防するのに、有効である。
【０１２２】
用語「相乗的」または「相乗効果」は、一緒に効いている２以上の異なる剤が、単独で効いている剤のいずれか１つの効果と比較した場合に増強された結果を生成するときの現象を指す。例えば「相乗的」効果は、２つの化合物の共投与が、個々の各化合物が他方の不在下で投与されたときに観察される生物学的効果と比較した場合に増強された生物学的効果をもたらすときに達成される。
【０１２３】
用語「阻害」、「阻害すること」、「阻害する」、または「インヒビター」は、ビヒクルと比べて、細胞中の具体的な生物学的プロセスの活性（例として、ブロモドメインおよび／またはブロモドメイン含有タンパク質の活性）を低減、遅延、休止または予防する化合物の能力を指す。いくつかの態様において、前記用語は、酵素活性、例として（ブロモドメイン活性、ブロモドメイン含有タンパク質活性）のレベルが、当初のレベル（これは、例えば酵素活性のベースラインレベルであってもよい）より統計学的に有意に低いレベルまで低減することを指す。いくつかの態様において、前記用語は、酵素活性、例として（ブロモドメイン、ブロモドメイン含有タンパク質）活性のレベルが、当初レベル（これは、例えば酵素活性のベースラインレベルであってもよい）の７５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％、または０．０００１％未満まで低減することを指す。
【０１２４】
化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットが、「選択的に」、「特異的に」、または「競合的に」、第１タンパク質または第１クロマチンに結合すると見なされるとき、化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットは、第１タンパク質および第１クロマチンとは異なる第２タンパク質または第２クロマチンとの結合より高い結合親和性（例として、約２倍以上、約５倍以上、約１０倍以上、約３０倍以上、約１００倍以上、約１，０００倍以上、または約１０，０００倍以上）で、第１タンパク質または第１クロマチンに結合する。化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットが、「選択的に」、「特異的に」、または「競合的に」、ブロモドメイン含有タンパク質の活性をモジュレートする（例として、増大または阻害する）と見なされるとき、化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットは、ブロモドメイン含有タンパク質とは異なる少なくとも１つのタンパク質の活性より大きな程度（例として、約２倍以上、約５倍以上、約１０倍以上、約３０倍以上、約１００倍以上、約１，０００倍以上、または約１０，０００倍以上）でブロモドメイン含有タンパク質の活性をモジュレートする。
【０１２５】
用語「異常な活性」は、正常な活性から逸脱した活性を指す。用語「増大した活性」は、正常な活性より高い活性を指す。
【０１２６】
「増殖性疾患」は、細胞の倍増による正常でない成長または伸展が原因で生起する疾患を指す（Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990）。増殖性疾患は、１）正常には静止期の細胞の病的な増殖；２）それらの正常な所在からの細胞の病的な移動（例として、新生物性細胞の転移）；３）マトリックスメタロプロテイナーゼなどのタンパク質分解酵素（例として、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびエラスターゼ）の病的な発現；または４）増殖性網膜症および腫瘍転移に見られるような病的な血管新生、と関連し得る。例示的な増殖性疾患は、がん（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、および自己免疫疾患を包含する。
【０１２７】
用語「血管新生」は、新たな血管が既存の管から形成される生理プロセスを指す。血管新生は、中胚葉細胞前駆体からの内皮細胞のde novo形成である血管発生とは別物である。発生している胚中の最初の管は、血管発生を通して形成され、その後、血管新生は、正常なまたは正常でない発生の間、ほとんどの血管成長を担う。血管新生は、成長および発生において、ならびに創傷治癒において、および肉芽組織の形成において、命にかかわるプロセスである。しかしながら、血管新生はまた、良性の段階から悪性のものへ腫瘍の移行における根本的なステップでもあり、がんの処置における血管新生阻害剤の使用に繋がる。血管新生は、成長因子（例として、ＶＥＧＦ）などの血管新生タンパク質によって化学的に刺激され得る。「病的な血管新生」は、結局疾患になってしまう、および／または疾患と関連する、正常でない（例として、過剰なまたは不充分な）血管新生を指す。
【０１２８】
用語「新生物」および「腫瘍」は交換可能に使用され、組織の正常でない塊を指し、ここで塊の成長は、正常な組織の成長を上回り、正常な組織の成長に見られるような調和をしない。新生物または腫瘍は、以下の特徴：細胞分化の程度（モルホロジーおよび機能性を包含する）、成長の速度、局所浸潤、および転移、に依存して「良性」であっても、または「悪性」であってもよい。「良性新生物」は、一般に十分に分化しており、特徴として悪性新生物よりも低速の成長を有し、元の部位に局在したままである。加えて、良性新生物は、浸潤、侵襲、または遠隔部位へ転移する性質を有さない。例示的な良性新生物は、これらに限定されないが、脂肪腫、軟骨腫、アデノーマ、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、および脂腺増殖症を包含する。いくつかのケースにおいて、ある「良性」腫瘍は、後に、悪性新生物を生じさせ得、これは、腫瘍の新生物性細胞の部分集団中の追加の遺伝子変化からもたらされ得、これらの腫瘍は「前悪性新生物」と言及される。例示的な前悪性新生物は、テラトーマである。対照的に、「悪性新生物」は、一般に不十分に分化しており（退形成）、特徴として進行性の浸潤、侵襲、および周辺組織の破壊を伴う急速な成長を有する。しかも、悪性新生物は一般に、遠隔部位へ転移する性質を有する。用語「転移」、「転移性（の）」、または「転移する」は、原発性のまたは元の腫瘍から別の臓器または組織へのがん性細胞の拡散または移動を指し、典型的には、二次性（転移性）腫瘍が在る臓器または組織のものではなく、原発性のまたは元の腫瘍の組織型の「二次性腫瘍」または「二次性細胞塊」の存在によって同定可能である。例えば、骨へ移動した前立腺がんは、転移性の前立腺がんであると言われ、骨組織中で成長するがん性の前立腺がん細胞を包含する。
【０１２９】
用語「がん」は、悪性新生物を指す（Stedman’s Medical Dictionary, 25th ed.；Hensyl ed.；Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990）。例示的ながんは、これらに限定されないが、聴神経腫；腺癌；副腎のがん；肛門がん；血管肉腫（例として、リンパ管肉腫、リンパ管内皮性肉腫、血管肉腫）；虫垂がん；良性単一クローン性免疫グロブリン血症；胆管がん（例として、胆管癌）；膀胱がん；乳房がん(breast cancer)（例として、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳がん(mammary cancer)、乳房の髄様癌）；脳がん（例として、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例として、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頚がん（例として、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；大腸がん(colorectal cancer)（例として、結腸(colon)がん、直腸(rectal)がん、結腸直腸腺癌）；結合組織のがん；上皮癌；上衣腫；内皮性肉腫（例として、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例として、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例として、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼のがん（例として、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例として、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞がん；頭頸部がん（例として、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん（例として、口腔扁平上皮癌）、咽喉がん（例として、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がん））；造血系のがん（例として、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例として、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例として、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例として、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例として、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病）；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例として、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例として、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例として、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例として、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節性周縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓周縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および一次中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫などのＢ細胞ＮＨＬ；および前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例として、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例として、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）などのＴ細胞ＮＨＬ；上に記載のとおりの１以上の白血病／リンパ腫の混合型；および多発性骨髄腫（ＭＭ））などのリンパ腫、重鎖病（例として、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫球性アミロイドーシス；腎臓がん（例として、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝臓がん（例として、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）；肺がん（例として、気管支癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例として、全身性肥満細胞症）；筋肉のがん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例として、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髄様化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例として、神経線維腫症（ＮＦ）１または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例として、胃腸すい管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例として、骨のがん）；卵巣がん（例として、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵臓がん（例として、膵臓腺癌、管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例として、陰茎と陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例として、前立腺腺癌）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺のがん；皮膚がん（例として、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸がん（例として、虫垂がん）；軟部組織肉腫（例として、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸がん；汗腺癌；滑膜腫；精巣がん（例として、精上皮腫、精巣胚性癌腫）；甲状腺がん（例として、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣のがん；および外陰がん（例として、外陰部パジェット病）を包含する。
【０１３０】
用語「炎症性疾患」は、炎症によって引き起こされる疾患、炎症から生じる疾患、または炎症をもたらす疾患を指す。用語「炎症性疾患」はまた、マクロファージ、顆粒球、および／またはＴリンパ球による過剰応答を引き起こすことで、正常でない組織の損傷および／または細胞死に繋がる、調節不全の炎症反応をも指し得る。炎症性疾患は、急性または慢性の炎症状態のいずれかであり得、感染性または非感染性の原因から生じ得る。炎症性疾患は、限定せずに、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、痛風性関節炎、変形性関節症、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節炎、リウマチ性関節炎、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、Ｉ型）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚疾患、通常の間質性肺炎（ＵＩＰ）、石綿肺、珪肺、気管支拡張症、ベリリウム中毒症、滑石肺、塵肺、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ間質性肺炎、巨細胞間質性肺炎、細胞間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症および関連形態の血管炎（側頭動脈炎および結節性多発動脈炎）、炎症性皮膚病、遅延型過敏反応（例えば、ツタウルシ皮膚炎）、肺炎、気道の炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏反応、喘息、花粉症、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性傷害）、再灌流障害、同種移植片拒絶反応、宿主対移植片拒絶、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、絨毛羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、および壊死性全腸炎を包含する。眼の炎症性疾患は、これに限定はされないが、術後炎症を包含する。
【０１３１】
「自己免疫疾患」は、対象の身体の、身体内に通常存在する物質および組織に対する、不適切な免疫応答に起因する疾患を指す。言い換えれば、免疫系は、身体の一部を病原体と誤って、それ自身の細胞を攻撃する。これは、（例として、自己免疫性甲状腺炎における）ある臓器に制限さてもよく、または（例として、肺および腎臓の両方における基底膜に影響を与え得るグッドパスチャー病における）異なる場所における特定の組織が関与してもよい。自己免疫疾患の処置は典型的には、免疫抑制、例として、免疫応答を減少させる薬剤による。例示的な自己免疫疾患は、これらに限定はされないが、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、および心筋症を包含する。
【０１３２】
用語「神経疾患」は、あらゆる神経系の疾患を指し、中枢神経系（脳、脳幹および小脳）、末梢神経系（脳神経を包含する）、および自律神経系（その一部は、中枢および末梢神経系の両方に位置付けられる）が関与する疾患を包含する。神経変性疾患は、神経細胞の喪失によって特徴付けられるタイプの神経疾患を指し、これらに限定はされないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、タウオパチー（前頭側頭型認知症を包含する）、およびハンチントン病を包含する。神経疾患の例は、これらに限定はされないが、頭痛、昏迷および昏睡、認知症、発作、睡眠障害、外傷、感染症、新生物、神経眼科(neuro-ophthalmology)、運動障害、脱髄性疾患、脊髄障害、および末梢神経、筋肉および神経筋接合部の障害を包含する。依存症(addiction)および精神疾患は、これらに限定はされないが、双極性障害および統合失調症を包含し、これらもまた、神経疾患の定義に包含される。神経疾患のさらなる例は、後天性てんかん性失語症；急性散在性脳髄膜炎；副腎白質ジストロフィー；脳梁欠損症；失認；アイカルディ症候群；アレキサンダー病；アルパース病；交代性片麻痺；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症；無脳症；アンジェルマン症候群；血管腫症；無酸素症；失語症；失行症；くも膜嚢胞；くも膜炎；アーノルド・キアリ奇形；動静脈奇形；アスペルガー症候群；毛細血管拡張性運動失調症；注意欠陥多動障害；自閉症；自律神経障害；背部痛；バッテン病；ベーチェット病；ベル麻痺；良性本態性眼瞼けいれん；良性局在性(benign focal)筋委縮症；良性頭蓋内圧亢進；ビンスワンガー病；眼瞼痙攣；ブロッホ・ズルツベルガー症候群；腕神経嚢損傷；脳膿瘍；脳損傷；脳腫瘍（多形神経膠芽腫を含む）；脊髄腫瘍；ブラウン・セカール症候群；カナバン病；手根管症候群（ＣＴＳ）；灼熱痛；中枢性疼痛症候群；橋中心髄鞘崩壊症；頭部障害(cephalic disorder)；脳動脈瘤；脳動脈硬化症；大脳委縮症；脳性巨人症；脳性麻痺；シャルコー・マリー・トゥース病；化学療法誘発性神経障害および神経障害性疼痛；キアリ奇形；コレラ；慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）；慢性疼痛；慢性局所疼痛症候群(chronic regional pain syndrome)；コフィン・ローリー症候群；持続的植物状態を含む昏睡；先天性両側顔面神経麻痺(congenital facial diplegia)；皮質基底核変性症；頭部動脈炎；頭蓋縫合早期癒合症；クロイツフェルト・ヤコブ病；累積外傷性障害；クッシング症候群；巨細胞性封入体病（ＣＩＤＢ）；サイトメガロウイルス感染症；ダンシングアイズ・ダンシングフィート症候群；ダンディ・ウォーカー症候群；ドーソン病；ドモルシア症候群；デジェリン・クルンプケ麻痺；認知症；皮膚筋炎；糖尿病性神経障害；びまん性硬化症；自律神経障害；書字障害；失読症；ジストニア；早期乳児てんかん性脳症；トルコ鞍空洞症候群；脳炎；脳瘤；脳三叉神経領域血管腫症；てんかん；エルブ麻痺；本態性振戦；ファブリー病；ファール病；失神；家族性痙性対麻痺；熱性痙攣；フィッシャー症候群；フリートライヒ運動失調症；前頭側頭型認知症および他の「タウオパチー」；ゴーシェ病；ゲルストマン症候群；巨細胞性動脈炎；巨細胞性封入体病；グロボイド細胞白質ジストロフィー；ギラン・バレー症候群；���ＴＬＶ−１関連脊髄症；ハラーホルデン・スパッツ症候群；頭部外傷；頭痛；片側顔面痙攣；遺伝性痙性対麻痺；多発神経炎型遺伝性運動失調症；耳帯状疱疹；帯状疱疹；平山病；ＨＩＶ関連認知症および神経障害；（ＡＩＤＳの神経症状もまた参照）；全前脳症；ハンチントン病および他のポリグルタミンリピート病(polyglutamine repeat diseases)；水無脳症；水頭症；副腎皮質モルモン過剰症；低酸素症；免疫介在性脳脊髄炎(immune-mediated encephalomyelitis)；封入体筋炎；色素失調症；乳児型フィタン酸蓄積症；乳児レフスム病；点頭てんかん；炎症性筋疾患；頭蓋内嚢胞(intracranial cyst)；頭蓋内圧亢進；ジュベール症候群；カーンズ・セイヤー症候群；ケネディ病；キンスボーン症候群；クリッペル・ファイル症候群；クラッベ病；クーゲルベルク・ヴェランダー病；クールー病；ラフォラ病；ランバート・イートン筋無力症候群；ランドウ・クレフナー症候群；延髄外側（ワレンベルグ）症候群；学習障害；リー症候群；レノックス・ガストー症候群；レッシュ・ナイハン症候群；白質ジストロフィー；レビー小体型認知症；脳回欠損；閉じ込め症候群；ルー・ゲーリック病（別名、運動ニューロン病または筋委縮性側索硬化症）；腰部椎間板症；ライム病−神経学的後遺症(neurological sequelae)；マシャド・ジョセフ病；大脳症(macrencephaly)；巨脳症(megalencephaly)；メルカーソン・ローゼンタール症候群；メニエール病；髄膜炎；メンケス病；異染性白質ジストロフィー；小頭症；片頭痛；ミラー・フィッシャー症候群；軽度の脳卒中(mini-strokes)；ミトコンドリア筋症；メビウス症候群；一側筋萎縮症(monomelic amyotrophy)；運動ニューロン疾患；もやもや病；ムコ多糖症；多発脳梗塞性認知症；多巣性運動ニューロパチー；多発性硬化症および他の脱髄障害；起立性低血圧を伴う多系統萎縮症(multiple system atrophy with postural hypotension)；筋ジストロフィー；重症筋無力症；ミエリン分解性びまん性硬化症(myelinoclastic diffuse sclerosis)；乳児のミオクロニー脳症(myoclonic encephalopathy of infants)；ミオクローヌス；ミオパチー；先天性筋強直症(myotonia congenital)；ナルコレプシー；神経線維腫症；悪性症候群；ＡＩＤＳの神経症状；ループスの神経学的後遺症(neurological sequelae of lupus)；神経性筋強直症；神経セロイドリポフスチン症；神経細胞移動障害；ニーマン・ピック病；オサリバン・マクラウド症候群(O’Sullivan-McLeod syndrome)；後頭神経痛；潜在性脊椎癒合不全(occult spinal dysraphism sequence)；太田原症候群；オリーブ橋小脳萎縮症；眼球クローヌス・ミオクローヌス(opsoclonus myoclonus)；視神経炎；起立性低血圧；使いすぎ症候群(overuse syndrome)；錯感覚；パーキンソン病；先天性パラミオトニー；腫瘍随伴症候群(paraneoplastic diseases)；発作(paroxysmal attacks)；パリー・ロンベルグ症候群(Parry Romberg syndrome)；ペリツェウス・メルツバッヘル病；周期性四肢麻痺；末梢神経障害；有痛性神経障害および神経障害性疼痛；持続的植物状態；広汎性発達障害；光くしゃみ反射；フィタン酸蓄積症；ピック病；神経圧迫(pinched nerve)；下垂体腫瘍；多発性筋炎；孔脳症；ポリオ後症候群；帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）；麻疹後脳脊髄炎；体位性低血圧；プラダー・ウィリー症候群；原発性側索硬化症；プリオン病；進行性顔面半側萎縮症；進行性多巣性白質脳症；進行性硬化性多発性灰白��ジストロフィー(progressive sclerosing poliodystrophy)；進行性核上性麻痺(progressive supranuclear palsy)；偽脳腫瘍；ラムゼイ・ハント症候群（Ｉ型およびＩＩ型）；ラスムッセン脳症；反射性交感神経性ジストロフィー；レフサム病；反復性運動障害(repetitive motion disorders)；反復性緊張外傷(repetitive stress injuries)；下肢静止不能症候群；レトロウイルス関連脊髄症；レット症候群；ライ症候群；セント・ヴィツス舞踏病(Saint Vitus Dance)；サンドホフ病；シルダー病；裂脳症；中隔視神経異形成症；揺さぶられっ子症候群(shaken baby syndrome)；帯状疱疹(shingles)；シャイ・ドレーガー症候群；シェーグレン症候群；睡眠時無呼吸；ソトス症候群；痙縮(spasticity)；二分脊椎；脊髄損傷；脊髄腫瘍；脊髄性筋委縮症；全身硬直症候群；脳卒中；スタージ・ウェーバー症候群；亜急性硬化症全脳炎；くも膜下出血；皮質下動脈硬化症脳症；シデナム舞踏病；失神；脊髄空洞症；遅発性ジスキネジア；テイ・サックス病；側頭動脈炎；脊髄係留症候群；トムゼン病；胸郭出口症候群；三叉神経痛；トッド麻痺；トゥレット症候群；一過性脳虚血発作；伝達性海綿状脳症；横断性脊髄炎；脳外傷；振戦；三叉神経痛；熱帯性痙性不全対麻痺症；結節性硬化症；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症）；側頭動脈炎を含む血管炎；フォンヒッペル・リンダウ病（ＶＨＬ）；ワレンベルグ症候群；ウェルドニッヒ・ホフマン病；ウエスト症候群；むち打ち症；ウィリアムズ症候群；ウィルソン病；およびツェルウェーガー症候群を包含する。
【０１３３】
用語「代謝障害」は、炭水化物、脂質、タンパク質、核酸の正常な代謝における変化が関与するあらゆる障害、またはそれらの組み合わせを指す。代謝障害は、核酸、タンパク質、脂質、および／または炭水化物の代謝における不均衡を生じる代謝経路における欠乏または過剰のいずれかに関連する。代謝に影響する因子は、これらに限定はされないが、内分泌（ホルモン）制御系（例として、インスリン経路、ＧＬＰ−１、ＰＹＹなどを包含する腸内分泌ホルモン）、神経制御系（例として、脳中のＧＬＰ−１）等を包含する。代謝障害の例は、これらに限定はされないが、糖尿病（例として、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病）、高血糖、高インスリン血症、インスリン抵抗性、および肥満を包含する。
【図面の簡単な説明】
【０１３４】
図面の簡単な記載
添付の図面は、この明細書の一部を構成するが、記載と一緒に、本発明の数種の態様を説明し、本発明の原理を解説するのに役立つものである。
【０１３５】
【図１ａ−ｂ】図１ａ〜１ｄ。二価ＢＥＴファミリーブロモドメインインヒビターの合理的設計。図１ａは、プロトタイプＢＥＴファミリーブロモドメインインヒビターＪＱ１の構造および活性を示す。図１ｂは、ＪＱ１ともにＢＲＤ４（１）の結晶構造を示す（pdb 3MXF）。ＪＱ１は、ＢＲＤ４（１）へ、そのアセチル−リジンを模倣したトリアゾール部分を介して結合し、およびチオフェンの２位およびジアゼピンの６位にて溶媒曝露領域(solvent exposed regions)を有するが、これらは化学修飾に適している（矢印で表示される）。
【図１ｃ−ｄ】図１ｃは、ヒトＢＲＤ４の一次構造を示す。ドメイン構造は、Ｃ６位およびＣ２位を通して結び付けられて、分子内および／または分子間において２つのブロモドメインが架橋された、可能性のある二量体ＪＱ１類似体を説明するものである。図１ｄは、二量体ＪＱ１分子の一般の化学構造および設計を示す。ジアゼピンの６位およびチオフェンの２位での連結部位が表示される。
【０１３６】
【図２ａ】図２ａ〜２ｂ。ホモ二量体二価インヒビター。図２ａは、（６＋６）ホモ二量体が、生物学的活性または細胞活性を増大させなかったことを示す。
【図２ｂ】図２ｂは、（２＋２）ホモ二量体が、ＢＲＤ４（１）に対する２０倍に改善された阻害活性を示したが、これは細胞活性には転換されなかったことを示す。AlphaScreen（商標）および細胞データのポイントは夫々、少なくとも２回または４回の再現±ＳＤを表す。
【０１３７】
【図３ａ−ｂ】図３ａ〜３ｅ。ヘテロ二量体二価インヒビターおよび活性の最適化。図３ａおよび３ｂは、（ａ）リンカー長と（ｂ）立体化学との両方において変化のあるヘテロ二量体二価インヒビターの一般の化学構造を示す。
【図３ｃ】図３ｃは、生化学（ＢＲＤ４（１）ＦＰ、ＢＲＤ４（１）AlphaScreen（商標）、ＢＲＤＴ（１）AlphaScreen（商標））アッセイおよび細胞（ＭＶ４；１１、ＮＭＣ７９７）アッセイにおいて、プロトタイプのＢＲＤ４インヒビターＪＱ１またはＩ−ＢＥＴ１５１（太字の）と比較された二量体化合物活性（ＩＣ５０）のヒートマップを示す。すべての生化学および細胞データは夫々、少なくとも２回または４回の再現を表す。
【図３ｄ】図３ｄは、異なる（６＋２）−ＰＥＧ１ジアステレオマー間の強さの差異を説明するＩＣ５０曲線を示す。
【図３ｅ】図３ｅは、ヘテロ二量体化合物の効力が、Bromoscanによって確認され、ブロモドメイン１、２、タンデムブロモドメイン構築物、および全長ＢＲＤ４に対して増大した活性を示したことを示す。生化学および細胞データのポイントは夫々、少なくとも２回または４回の再現±ＳＤを表す。
【０１３８】
【図４ａ】図４ａ〜４ｄ。二価インヒビターの生化学的特性および物理化学的特性。図４ａは、ヘテロ二量体型化合物（６Ｓ＋２Ｓ）−ＰＥＧ１が、ＢＲＤ４（１）を、１：２の比率で加えられたとき二量体型状態へ完全にシフトさせたが、過剰な（６Ｒ＋２Ｒ）−ＰＥＧ１またはＪＱ１は、モノマーピークをシフトし損ねたことをサイズ排除クロマトグラフィーが示したことを示す。
【図４ｂ】図４ｂは、（６Ｓ＋２Ｓ）−ＰＥＧ１がＢＲＤ４（１）へ１：２の比率で結合したことを、そしてこのことが二量体化を示すが、ＪＱ１は１：１の比率で結合したことを示す等温滴定熱量測定データを示す。
【図４ｃ−ｄ】図４ｃは、表示された濃度での（６Ｓ＋２Ｓ）−ＰＥＧ１またはＪＱ１によるＭＶ４；１１細胞の２時間処置後の、ＢＲＤ４、ＭＹＣ、およびアクチンについてのイムノブロットを示す。図４ｄは、１０ｎＭでの（６Ｓ＋２Ｓ）−ＰＥＧ１またはＪＱ１によるＭＶ４；１１細胞の、表示された時点での処置後の、ＢＲＤ４、ＭＹＣ、ＨＥＸＩＭ１、およびアクチンについてのイムノブロットを示す。
【０１３９】
【図５ａ】図５ａ〜５ｇ。二重のＢＥＴブロモドメイン阻害の動力学的かつ抗腫瘍的な利点(Kinetic and anti-tumor advantage)。図５ａは、ＭＴ１の化学構造を示す。
【図５ｂ】図５ｂは、ＭＴ１の、ＢＲＤ４（１）生化学的およびＭＶ；４１１およびＮＭＣ７９７細胞活性を示す。生化学および細胞データは夫々、少なくとも２回または４回の再現±ＳＤを表す。
【図５ｃ−ｅ】図５ｃは、ＭＴ１が、AlphaScreen（商標）によって組み換えＢＲＤ４（１）の二量体化を誘導したことを示す；３通りの平均±ＳＤ；ジメチルスルホキシドビヒクルに対して正規化された。図５ｄは、２つのＢＲＤ４（２）単量体へ結合したＭＴ１の共結晶構造を示す。図５ｅは、共結晶構造を示し、これは、ＭＴ１が２つのブロモドメイン単量体間に結合する疎水ポケットを説明する。
【図５ｆ−ｇ】図５ｆは、１００ｎｍのＭＴ１により表示された時間処置されたＭＶ４；１１細胞からのＢＲＤ４、ＰＡＲＰ−切断、切断されたカスパーゼ３、ＭＹＣ、ＨＥＸＩＭ１およびアクチンについてのイムノブロットを示す。図５ｇは、アネキシンＶおよびヨウ化プロピジウム染色およびフローサイトメトリー分析によって分析されたとおり、ＭＴ１、ＪＱ１、またはＤＭＳＯのいずれかによる２４時間処置後の初期および後期アポトーシスのおよび健常なＭＶ４；１１細胞（パーセント）を示す。エラーバーは、３つの生物学的再現のＳＤを表す。
【図５ｈ】図５ｈ。
【図５ｉ】図５ｉ。
【０１４０】
【図６ａ】図６ａ〜６ｂ。（Ｓ）−および（Ｒ）−ＪＱ１およびＩ−ＢＥＴ１５１の活性。図６ａは、ＪＱ１およびＩ−ＢＥＴ１５１のＳおよびＲ鏡像異性体の化学的表現を示す。
【図６ｂ】図６ｂは、ＪＱ１およびＩ−ＢＥＴ１５１のＳおよびＲ鏡像異性体の生化学的活性および細胞活性を示す。生化学データおよび細胞データのポイントは夫々、少なくとも２または４つの再現±ＳＤを表す。
【０１４１】
【図７ａ】図７ａ〜７ｂ。（６＋２）−ＰＥＧ類似体のＳＡＲ。図７ａは、異なるリンカー長（ｎ）をもつ（６＋２）−ＰＥＧ類似体の化学的表現を示す。
【図７ｂ】図７ｂは、分子量（ＭＷ）、分配係数の対数（ｃＬｏｇＰ）、総極性表面積（ｔＰＳＡ）、および生化学的および細胞の効力(biochemical and cellular potencies)を包含する、（６＋２）−ＰＥＧ類似体のＳＡＲ特性を示す。
【０１４２】
【図８ａ】図８ａ〜８ｆ。Ｉ−ＢＥＴ１５１およびＪＱ１のヘテロ−およびホモ二量体のＳＡＲ。図８ａ、８ｃ、および８ｅは、異なるリンカー長（ｎ）をもつＩ−ＢＥＴ１５１およびＪＱ１のヘテロ−およびホモ二量体の化学的表現を示す。
【図８ｂ】図８ｂ、８ｄ、および８ｆは、分子量（ＭＷ）、分配係数の対数（ｃＬｏｇＰ）、総極性表面積（ｔＰＳＡ）、および生化学的および細胞の効力を包含する、Ｉ−ＢＥＴ１５１およびＪＱ１のヘテロ−およびホモ二量体のＳＡＲ特性を示す。
【図８ｃ】図８ａ、８ｃ、および８ｅは、異なるリンカー長（ｎ）をもつＩ−ＢＥＴ１５１およびＪＱ１のヘテロ−およびホモ二量体の化学的表現を示す。
【図８ｄ】図８ｂ、８ｄ、および８ｆは、分子量（ＭＷ）、分配係数の対数（ｃＬｏｇＰ）、総極性表面積（ｔＰＳＡ）、および生化学的および細胞の効力を包含する、Ｉ−ＢＥＴ１５１およびＪＱ１のヘテロ−およびホモ二量体のＳＡＲ特性を示す。
【図８ｅ】図８ａ、８ｃ、および８ｅは、異なるリンカー長（ｎ）をもつＩ−ＢＥＴ１５１およびＪＱ１のヘテロ−およびホモ二量体の化学的表現を示す。
【図８ｆ】図８ｂ、８ｄ、および８ｆは、分子量（ＭＷ）、分配係数の対数（ｃＬｏｇＰ）、総極性表面積（ｔＰＳＡ）、および生化学的および細胞の効力を包含する、Ｉ−ＢＥＴ１５１およびＪＱ１のヘテロ−およびホモ二量体のＳＡＲ特性を示す。
【０１４３】
【図９ａ】図９ａ〜９ｂ。二価インヒビターのカセット(Cassette)ＰＫ特性。図９ａおよび９ｂは、１カセットＰＫ中５つの、マウスのＰＫパラメータ(PK parameters of mice 5-in-1 cassette PK)を示す。５つの化合物（１ｍｇ／ｋｇ）が、ＣＤ１マウスへ静脈内投与された（ｎ＝３）。
【図９ｂ】図９ａおよび９ｂは、１カセットＰＫ中５つの、マウスのＰＫパラメータを示す。５つの化合物（１ｍｇ／ｋｇ）が、ＣＤ１マウスへ静脈内投与された（ｎ＝３）。
【０１４４】
【図１０ａ】図１０ａ〜１０ｂ。二価インヒビターの個々のＰＫ特性。図１０ａは、単一のＰＫの、マウスのＰＫパラメータ(PK parameters of mice single PK)を示す。（６Ｓ＋２Ｓ）−ＰＥＧ０（５０ｍｇ／ｋｇ）が、ＣＤ１マウスへ静脈内投与された（ｎ＝３）。
【図１０ｂ】図１０ｂは、単一のＰＫの、マウスのＰＫパラメータを示す。（６Ｓ＋６Ｓ）−ＰＥＧ７（５０ｍｇ／ｋｇ）が、ＣＤ１マウスへ静脈内投与された（ｎ＝３）。
【０１４５】
【図１１】図１１は、フローサイトメトリーによる、ＪＱ１に対するＭＴ１のアポトーシスの利点を示す。アネキシンＶとヨウ化プロピジウムの染色およびフローサイトメトリー分析によって分析されるとおりの、および生の等高線図として掲示されるとおりの、ＭＴ１、ＪＱ１、またはＤＭＳＯのいずれかによる２４時間の処置後の初期および後期アポトーシスおよび健常なＭＶ４；１１細胞（パーセント）。ここで、および図５ｇ中で使用されたゲーティングが示される。パーセンテージは、３つの生物学的再現の平均±ＳＤとして示される。
【０１４６】
【図１２】図１２は、ＢＥＴファミリーブロモドメインについてのヘテロ二量体型化合物の増大した効力を示す。
【０１４７】
【図１３ａ−ｂ】図１３ａ〜１３ｅ。二重ＢＥＴブロモドメイン阻害のin vivoでの有効性。図１３ａは、播種性異種移植片(disseminated xenograft)のモデルにおける、ＭＶ４；１１細胞の白血病細胞の当初注射後、第７日から第２１日までの、４４．２μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝８）、２２．１μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝９）でのＭＴ１、４４．２μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝８）でのＪＱ１、またはビヒクル（ｎ＝８）のいずれかにより処置されたマウスの内腔での放射輝度(luminal radiance)（平均±ＳＥＭ）を示す。図１３ｂは、図１３ａ中のマウスからのフラッシュされた(flushed)骨髄におけるmCherry＋白血病細胞のパーセンテージ（平均±ＳＥＭ）を示す。
【図１３ｃ】図１３ｃは、処置の前（第１１日）および後（第４５日）の、３つの代表的なケージの内腔での放射輝度のイメージを示す。ＭＴ１（ｎ＝１１）、ＪＱ１（ｎ＝１１）、またはビヒクル（ｎ＝１１）が、播種性異種移植片のモデルにおいて、ＭＶ４；１１細胞の白血病細胞の当初注射後、第１７〜２８日および第３１〜３５日に、４４．２μｍｏｌ／ｋｇにて１日１回投与された。
【図１３ｄ−ｅ】図１３ｄは、ＭＴ１、ＪＱ１またはビヒクルで処置された図１３ｃからのマウスの内腔での放射輝度（平均±ＳＥＭ）を示す。図１３ｅは、ＭＴ１、ＪＱ１またはビヒクルで処置された図１３ｃからのマウスについてのカプラン・マイヤー生存の略式プロットを示す。ｎｓ＝有意ではない、＊Ｐ＝０．０１〜０．０５、＊＊Ｐ＝０．００１〜０．０１、＊＊＊Ｐ＝０．０００１〜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。（カプラン・マイヤー：マンテル・コックス検定。他のすべての比較：ウェルチの独立ｔ検定(unpaired two-tailed Welch’s t test)、複数の比較については補正なし）。
【０１４８】
【図１４】図１４は、ヘテロ二量体型二価インヒビター（６Ｓ＋２Ｓ）−ＰＥＧ１−エーテルについての生物学的データを示す。
【０１４９】
【図１５】図１５は、ＭＴ１が、ヒト組み換えリガンドおよびイオン受容体の一団に対する限定された活性を呈示することを示す。ＭＴ１（１μＭ）は、５５種のリガンド受容体、イオンチャネルおよび輸送タンパク質の一団に対し、確立されかつ広く利用されている商業用アッセイ（ExpresSProfile；CEREP、Paris、France）を使用して、スクリーニングされた。表示される受容体、イオンチャネルおよび輸送タンパク質のアゴニスト（灰色バー）およびアンタゴニスト（黒色バー）に対するＭＴ１の競合的結合が描かれている。ジアゼパムの、中枢ベンゾジアゼピン受容体の競合的結合は、符号「ベンゾジアゼピン（中枢）」と表示される。エラーバーは、平均からの、２つの独立した測定値の範囲を表す。完全なデータは、図２０に提供される。
【０１５０】
【図１６】図１６は、ＢＲＤ４（１）二量体化Alphaを示す。異なるタグが付された（ＨｉｓおよびＧＳＴ）ＢＲＤ４（１）構築物が薬物の存在下でインキュベートされ、次いでグルタチオンドナーおよびニッケルアクセプターAlphaScreen（商標）ビーズがその溶液へ加えられ、ルミネセンスがモニターされることで化合物を媒介する二量体化が決定された。データのポイントは、３通り行われたものであり、平均±ＳＤを表す。
【０１５１】
【図１７】図１７ａ〜１７ｃ。ＢＲＤ４（２）をもつＭＴ１の共結晶構造。図１７ａは、ＭＴ１周辺の偏りのない電子密度マップを示す。図１７ｂおよび１７ｃは、ＪＱ１／ＢＲＤ４（１）の単一の結合モード（ＰＤＢ：３ＭＸＦ、灰色）と、２つのＢＲＤ４（２）の各結合ポケット中のＭＴ１の２つの結合モード（黄色）との、結晶化した単位の重ね合わせを示す。
【０１５２】
【図１８】図１８は、ＪＱ１およびＭＴ１のＣＥＴＳＡを示す。細胞が、ＪＱ１、ＭＴ１、またはＤＭＳＯで処置され、次いでヒートショックに供されることでタンパク質が変性され凝集した。細胞が溶解されて(lysed)、遠心分離によって清澄され、上清中の安定化されたタンパク質は、技術的に３通り行われるＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび免疫ブロッティングによって分析された。
【０１５３】
【図１９】図１９は、ＭＴ１の忍容性および毒性を示す。播種性白血病（ＭＶ４；１１）の異種移植片のモデルにおいて、マウスが、表示された日数の間、４４μｍｏｌ／ｋｇにてビヒクル（ｎ＝１１）、ＪＱ１（ｎ＝１１）、またはＭＴ１（ｎ＝１１）により処置された。マウスは、表示された時点にて秤量された。データのポイントは、平均±ＳＤを表す。
【０１５４】
【図２０】図２０は、精製されたタンパク質のゲルを示す。この研究に使用された２μｇの各組み換えタンパク質は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で走らされて、次いでクマシー・ブルー染料で染色された。矢印は、所望する主要なタンパク質バンドを表示する。
【０１５５】
【図２１−１】図２１は、ヒト組み換えリガンドおよびイオン受容体の一団に対して実施されたＭＴ１結合研究（ExpresSProfile；CEREP、Paris、France）の概要を示す。
【図２１−２】図２１は、ヒト組み換えリガンドおよびイオン受容体の一団に対して実施されたＭＴ１結合研究（ExpresSProfile；CEREP、Paris、France）の概要を示す。
【図２１−３】図２１は、ヒト組み換えリガンドおよびイオン受容体の一団に対して実施されたＭＴ１結合研究（ExpresSProfile；CEREP、Paris、France）の概要を示す。
【図２１−４】図２１は、ヒト組み換えリガンドおよびイオン受容体の一団に対して実施されたＭＴ１結合研究（ExpresSProfile；CEREP、Paris、France）の概要を示す。
【図２１−５】図２１は、ヒト組み換えリガンドおよびイオン受容体の一団に対して実施されたＭＴ１結合研究（ExpresSProfile；CEREP、Paris、France）の概要を示す。
【０１５６】
【図２２】図２２は、データ収集および精緻化の統計値(refinement statistics)（分子置換(molecular replacement)）を示す。
【０１５７】
【図２３】図２３は、ＭＴ１の調製のための例示の合成スキームを示す。
【０１５８】
ある態様の詳細な記載
本開示は、ブロモドメインおよび／またはブロモドメイン含有タンパク質に結合する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）で表される化合物を提供する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＪＱ−１のホモ二量体またはＪＱ−１の類似体（例として、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）で表される化合物）である。ある態様において、化合物は、Ｉ−ＢＥＴ１５１のホモ二量体またはその類似体（例として、式（ＶＩ）で表される化合物）である。他の態様において、本明細書に記載の化合物は、ＪＱ−１またはＪＱ−１様単量体、およびＩ−ＢＥＴ１５１またはＩ−ＢＥＴ１５１様単量体を含むヘテロ二量体（式（ＩＶ）および（Ｖ）で表される化合物）である。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン（例として、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメイン）に結合する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメインのポケット中に結合してもよく、ブロモドメインと第２タンパク質（例として、ヒストン）のアセチル化リジン残基との間の相互作用を分断(disrupt)させてもよい。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、単一のタンパク質の２つの異なる部位に同時に結合する。例えば、本明細書に記載の化合物は、ＢＲＤ４のＢＤ１およびＢＤ２に同時に結合してもよい。ある態様において、本明細書に提供される化合物は、ＢＲＤ２のＢＤ１およびＢＤ２に同時に結合してもよい。ある態様において、本明細書に提供される化合物は、ＢＲＤ３のＢＤ１およびＢＤ２に同時に結合してもよい。ある態様において、本明細書に提供される化合物は、ＢＲＤＴのＢＤ１およびＢＤ２に同時に結合してもよい。
【０１５９】
本明細書に記載の化合物はまた、ブロモドメインおよび／またはブロモドメイン含有タンパク質の活性をもモジュレート（例として、阻害）してもよい。本開示に提供されるものにはまた、ブロモドメイン含有タンパク質（例として、転写因子）の活性をモジュレートする（例として、阻害する）のに有用な、医薬組成物、方法、使用、およびキットもある。
【０１６０】
化合物、医薬組成物、方法、使用、およびキットは、ブロモドメインに関連する疾患、ブロモドメイン含有タンパク質に関連する疾患、ブロモドメインの活性（例として、異常な活性）に関連する疾患、およびブロモドメイン含有タンパク質の活性（例として、異常な活性）に関連する疾患を処置および／または予防するのに有用であってもよい。本明細書に記載の化合物で予防および／または処置されてもよい例示の疾患は、増殖性疾患（例として、がん、良性新生物、病的血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患）、自己免疫疾患、心血管疾患、ウイルス感染症、線維性疾患、神経疾患、代謝性疾患、内分泌疾患、および放射能中毒を包含する。
【０１６１】
化合物、医薬組成物、方法、使用、およびキットはまた、男性避妊にとっても、および（例として、ウイルスの複製を阻害することによって、ウイルスを死滅させることによって）ウイルス感染症を予防および／または処置するのにとっても、有用であってもよい。
【０１６２】
化合物
一側面において、本発明は、ブロモドメインインヒビターとして有用な新規化合物を提供する。ある態様において、本明細書に提供される化合物は、ＪＱ−１のホモ二量体またはそれらの類似体（例として、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）で表される化合物）である。ある態様において、化合物は、Ｉ−ＢＥＴ１５１のホモ二量体またはそれらの類似体（例として、式（ＶＩ）で表される化合物）である。他の態様において、本明細書に記載の化合物は、ＪＱ−１またはＪＱ−１様単量体、およびＩ−ＢＥＴ１５１またはＩ−ＢＥＴ１５１様単量体を含むヘテロ二量体（例として、式（ＩＶ）および（Ｖ）で表される化合物）である。本明細書に提供される化合物のいずれも、２つの単量体を結び合わせるリンカーが、１〜４０個の炭素原子を含む、いずれの連結基でもあり得る。リンカーは、置換または非置換であっても、分岐または非分岐であってもよい。ある態様において、リンカーは、アルキレンリンカーである。ある態様において、リンカーは、ヘテロアルキレンリンカー（例として、ポリエチレングリコールリンカーなどのポリエーテルリンカー）である。ある態様において、リンカーは、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレン、またはいずれかそれらの組み合わせを含む。
【０１６３】
式（Ｉ）で表される化合物
本明細書に一般に記載されるとき、式（Ｉ）で表される化合物は、ＪＱ−１またはそれらの類似体である２つの単量体から構成されるホモ二量体である。式（Ｉ）で表される化合物の単量体は、 単量体の２位および６位を通して一緒に連結される（本明細書中、（２＋６）ホモ二量体と称される）。
一側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１３】
2018538281.tif 000015
で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグを提供し、式中：
Ｌは、１〜４０個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；
どの場合のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；
どの場合のＲａも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である；
どの場合のＲｂも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である；または任意に２つのＲ３ｂは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
どの場合のＲｃも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である；
Ｒ５は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、−ＯＲ５ａ、または−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；
どの場合のＲ５ａも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または酸素保護基である；
どの場合のＲ５ｂも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または窒素保護基である；または任意に２つのＲ５ｂは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；および
どの場合のｍも、独立して、０、１、２、３、４、または５である。
【０１６４】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化１４】
2018538281.tif 000016
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１６５】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ−ａ）：
【化１５】
2018538281.tif 000017
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであり、式中：
Ｌ１は、１〜３６個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである。
【０１６６】
ある態様において、式（Ｉ−ａ）で表される化合物は、以下の式：
【化１６】
2018538281.tif 000018
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１６７】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
【化１７】
2018538281.tif 000019
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであり、式中：
Ｌ２は、１〜３４個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；および
各ＲＮは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である。
【０１６８】
ある態様において、式（Ｉ−ｂ）で表される化合物は、以下の式：
【化１８】
2018538281.tif 000020
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１６９】
ある態様において、式（Ｉ−ｂ）で表される化合物は、式（Ｉ−ｃ）：
【化１９】
2018538281.tif 000021
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであり、式中：
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０１７０】
ある態様において、式（Ｉ−ｃ）で表される化合物は、以下の式：
【化２０】
2018538281.tif 000022
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７１】
ある態様において、式（Ｉ−ｃ）で表される化合物は、式（Ｉ−ｄ）：
【化２１】
2018538281.tif 000023
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７２】
ある態様において、式（Ｉ−ｃ）で表される化合物は、式（Ｉ−ｅ）：
【化２２】
2018538281.tif 000024
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７３】
ある態様において、式（Ｉ−ｂ）で表される化合物は、式（Ｉ−ｆ）：
【化２３】
2018538281.tif 000025
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７４】
ある態様において、式（Ｉ−ｆ）で表される化合物は、式（Ｉ−ｇ）：
【化２４】
2018538281.tif 000026
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７５】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ−ｈ）：
【化２５】
2018538281.tif 000027
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７６】
ある態様において、式（Ｉ−ｈ）で表される化合物は、以下の式：
【化２６】
2018538281.tif 000028
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７７】
ある態様において、式（Ｉ−ａ）で表される化合物は、式（Ｉ−ｉ）：
【化２７】
2018538281.tif 000029
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７８】
ある態様において、式（Ｉ−ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化２８】
2018538281.tif 000030
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１７９】
ある態様において、式（Ｉ−ｂ）で表される化合物は、式（Ｉ−ｊ）：
【化２９】
2018538281.tif 000031
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１８０】
ある態様において、式（Ｉ−ｊ）で表される化合物は、以下の式：
【化３０】
2018538281.tif 000032
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１８１】
ある態様において、式（Ｉ−ｃ）で表される化合物は、式（Ｉ−ｋ）：
【化３１】
2018538281.tif 000033
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１８２】
ある態様において、式（Ｉ−ｋ）で表される化合物は、以下の式：
【化３２】
2018538281.tif 000034
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１８３】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式：
【化３３】
2018538281.tif 000035
【化３４】
2018538281.tif 000036
【化３５】
2018538281.tif 000037
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１８４】
式（Ｉ）で表される化合物の例は、これらに限定されないが、以下：
【化３６】
2018538281.tif 000038
【化３７】
2018538281.tif 000039
【化３８】
2018538281.tif 000040
【化３９】
2018538281.tif 000041
およびこれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグを包含する。
【０１８５】
式（ＩＩ）で表される化合物
本明細書に一般に記載されるとき、式（ＩＩ）で表される化合物は、２つの単量体から構成されるホモ二量体であるが、ここで単量体は、ＪＱ−１またはそれらの類似体である。式（ＩＩ）で表される化合物の単量体は、単量体の６位を通して一緒に連結されている（本明細書中、（６＋６）ホモ二量体と称される）。本明細書に提供されるのには、式（ＩＩ）：
【化４０】
2018538281.tif 000042
で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグがあり、式中：
Ｌは、１〜４０個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；
どの場合のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；
どの場合のＲａも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である；
どの場合のＲｂも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である；または任意に２つのＲ３ｂは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
どの場合のＲｃも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である；
Ｒ５は、水素、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である；および
どの場合のｍも、独立して、０、１、２、３、４、または５である。
【０１８６】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、以下の式：
【化４１】
2018538281.tif 000043
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１８７】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ−ａ）：
【化４２】
2018538281.tif 000044
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであり、式中：
Ｌ１は、１〜３６個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである。
【０１８８】
ある態様において、式（ＩＩ−ａ）で表される化合物は、以下の式：
【化４３】
2018538281.tif 000045
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１８９】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ−ｂ）：
【化４４】
2018538281.tif 000046
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであり、式中：
Ｌ２は、１〜３４個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；および
各ＲＮは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である。
【０１９０】
ある態様において、式（ＩＩ−ｂ）で表される化合物は、以下の式：
【化４５】
2018538281.tif 000047
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１９１】
ある態様において、式（ＩＩ−ｂ）で表される化合物は、式（ＩＩ−ｃ）：
【化４６】
2018538281.tif 000048
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであり、式中：
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０１９２】
ある態様において、式（ＩＩ−ｃ）で表される化合物は、以下の式：
【化４７】
2018538281.tif 000049
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１９３】
ある態様において、式（ＩＩ−ｂ）で表される化合物は、式（ＩＩ−ｄ）：
【化４８】
2018538281.tif 000050
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１９４】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ−ｅ）：
【化４９】
2018538281.tif 000051
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１９５】
ある態様において、式（ＩＩ−ｅ）で表される化合物は、以下の式：
【化５０】
2018538281.tif 000052
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１９６】
ある態様において、式（ＩＩ−ａ）で表される化合物は、式（ＩＩ−ｆ）：
【化５１】
2018538281.tif 000053
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１９７】
ある態様において、式（ＩＩ−ｆ）で表される化合物は、以下の式：
【化５２】
2018538281.tif 000054
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１９８】
ある態様において、式（ＩＩ−ｂ）で表される化合物は、式（ＩＩ−ｇ）：
【化５３】
2018538281.tif 000055
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０１９９】
ある態様において、式（ＩＩ−ｇ）で表される化合物は、以下の式：
【化５４】
2018538281.tif 000056
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２００】
ある態様において、式（ＩＩ−ｃ）で表される化合物は、式（ＩＩ−ｈ）：
【化５５】
2018538281.tif 000057
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２０１】
ある態様において、式（ＩＩ−ｈ）で表される化合物は、以下の式：
【化５６】
2018538281.tif 000058
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２０２】
ある態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、以下の式：
【化５７】
2018538281.tif 000059
【化５８】
2018538281.tif 000060
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２０３】
式（ＩＩ）で表される化合物の例は、これらに限定されないが、以下：
【化５９】
2018538281.tif 000061
【化６０】
2018538281.tif 000062
およびこれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグを包含する。
【０２０４】
式（ＩＩＩ）で表される化合物
本明細書に一般に記載されるとき、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、２つの単量体から構成されるホモ二量体であるが、ここで単量体は、ＪＱ−１またはそれらの類似体である。式（ＩＩＩ）で表される化合物の単量体は、単量体の２位を通して一緒に連結されている（本明細書中、（２＋２）ホモ二量体と称される）。本明細書に提供されるのには、式（ＩＩＩ）：
【化６１】
2018538281.tif 000063
で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグがあり、式中：
Ｌは、１〜４０個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；
どの場合のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４も、独立して、どの場合のＲ４も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；
どの場合のＲａも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である；
どの場合のＲｂも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である；または任意に２つのＲ３ｂは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
どの場合のＲｃも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である；
Ｒ５は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、−ＯＲ５ａ、または−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；
どの場合のＲ５ａも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または酸素保護基である；
どの場合のＲ５ｂも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または窒素保護基である；または任意に２つのＲ３ｂは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；および
どの場合のｍも、独立して、０、１、２、３、４、または５である。
【０２０５】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、以下の式：
【化６２】
2018538281.tif 000064
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２０６】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）：
【化６３】
2018538281.tif 000065
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであり、式中：
Ｌ２は、１〜３４個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；および
各ＲＮは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である。
【０２０７】
ある態様において、式（ＩＩＩ−ａ）で表される化合物は、以下の式：
【化６４】
2018538281.tif 000066
で表される。
【０２０８】
ある態様において、式（ＩＩＩ−ａ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−ａ−１）：
【化６５】
2018538281.tif 000067
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであり、式中：
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０２０９】
ある態様において、式（ＩＩＩ−ａ−１）で表される化合物は、以下の式：
【化６６】
2018538281.tif 000068
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２１０】
ある態様において、式（ＩＩＩ−ａ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−ｂ）：
【化６７】
2018538281.tif 000069
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであり、式中：
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０２１１】
ある態様において、式（ＩＩＩ−ｂ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−ｃ）：
【化６８】
2018538281.tif 000070
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２１２】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−ｄ）：
【化６９】
2018538281.tif 000071
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２１３】
ある態様において、式（ＩＩＩ−ｄ）で表される化合物は、以下の式：
【化７０】
2018538281.tif 000072
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２１４】
ある態様において、式（ＩＩＩ−ａ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−ｅ）：
【化７１】
2018538281.tif 000073
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２１５】
ある態様において、式（ＩＩＩ−ｅ）で表される化合物は、以下の式：
【化７２】
2018538281.tif 000074
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２１６】
ある態様において、式（ＩＩＩ−ｂ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ−ｆ）：
【化７３】
2018538281.tif 000075
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２１７】
ある態様において、式（ＩＩＩ−ｆ）で表される化合物は、以下の式：
【化７４】
2018538281.tif 000076
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２１８】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、以下の式：
【化７５】
2018538281.tif 000077
【化７６】
2018538281.tif 000078
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２１９】
ある態様において、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、以下：
【化７７】
2018538281.tif 000079
【化７８】
2018538281.tif 000080
およびそれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグからなる群から選択される。
【０２２０】
式（ＩＶ）で表される化合物
本明細書に一般に記載されるとき、式（ＩＶ）で表される化合物は、２つの単量体から構成されるヘテロ二量体であるが、ここで一方の単量体は、ＪＱ−１またはこれらの類似体であり、および他方の単量体は、Ｉ−ＢＥＴ１５１またはこれらの類似体である。式（ＩＶ）で表される化合物の単量体は、ＪＱ−１またはＪＱ−１様単量体の６位を通して連結されている。本明細書に提供されるのには、式（ＩＶ）：
【化７９】
2018538281.tif 000081
で表される化合物、およびこれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグがあり、式中：
Ｌは、１〜４０個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；
どの場合のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；
どの場合のＲａも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である；
どの場合のＲｂも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である；または任意に２つのＲ３ｂは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
どの場合のＲｃも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である；
どの場合のｍも、独立して、０、１、２、３、４、または５である；
どの場合のＲ６、Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１１も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；
Ｒ８は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である；
ｐは、０、１、２、または３である；および
ｑは、０、１、２、３、または４である。
【０２２１】
ある態様において、式（ＩＶ）で表される化合物は、以下の式：
【化８０】
2018538281.tif 000082
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２２２】
ある態様において、式（ＩＶ）で表される化合物は、式（ＩＶ−ａ）：
【化８１】
2018538281.tif 000083
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであり、式中：
Ｌ２は、１〜３４個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、または任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；および
各ＲＮは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である。
【０２２３】
ある態様において、式（ＩＶ−ａ）で表される化合物は、以下の式：
【化８２】
2018538281.tif 000084
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２２４】
ある態様において、式（ＩＶ−ａ）で表される化合物は、式（ＩＶ−ｂ）：
【化８３】
2018538281.tif 000085
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであり、式中：
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０２２５】
ある態様において、式（ＩＶ−ｂ）で表される化合物は、以下の式：
【化８４】
2018538281.tif 000086
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２２６】
ある態様において、式（ＩＶ−ｂ）で表される化合物は、式（ＩＶ−ｃ）：
【化８５】
2018538281.tif 000087
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２２７】
ある態様において、式（ＩＶ）で表される化合物は、式（ＩＶ−ｄ）：
【化８６】
2018538281.tif 000088
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２２８】
ある態様において、式（ＩＶ−ｄ）で表される化合物は、以下の式：
【化８７】
2018538281.tif 000089
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２２９】
ある態様において、式（ＩＶ−ａ）で表される化合物は、式（ＩＶ−ｅ）：
【化８８】
2018538281.tif 000090
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２３０】
ある態様において、式（ＩＶ−ｅ）で表される化合物は、以下の式：
【化８９】
2018538281.tif 000091
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２３１】
ある態様において、式（ＩＶ−ｂ）で表される化合物は、式（ＩＶ−ｆ）：
【化９０】
2018538281.tif 000092
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２３２】
ある態様において、式（ＩＶ−ｆ）で表される化合物は、以下の式：
【化９１】
2018538281.tif 000093
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２３３】
ある態様において、式（ＩＶ）で表される化合物は、以下の式：
【化９２】
2018538281.tif 000094
【化９３】
2018538281.tif 000095
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２３４】
式（ＩＶ）で表される化合物の例は、これらに限定されないが、以下：
【化９４】
2018538281.tif 000096
【化９５】
2018538281.tif 000097
およびこれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグを包含する。
【０２３５】
式（Ｖ）で表される化合物
本明細書に一般に記載されるとき、式（Ｖ）で表される化合物は、２つの単量体から構成されるヘテロ二量体であるが、ここで一方の単量体は、ＪＱ−１またはこれらの類似体であり、および他方の単量体は、Ｉ−ＢＥＴ１５１またはこれらの類似体である。式（Ｖ）で表される化合物の単量体は、ＪＱ−１またはＪＱ−１様単量体の２位を通して連結されている。本明細書に提供されるのには、式（Ｖ）：
【化９６】
2018538281.tif 000098
で表される化合物およびこれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグがあり、式中：
Ｌは、１〜４０個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；
どの場合のＲ１、Ｒ３、およびＲ４も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；
どの場合のＲａも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である；
どの場合のＲｂも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である；または任意に２つのＲ３ｂは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
どの場合のＲｃも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である；
Ｒ５は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、−ＯＲ５ａ、または−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；
どの場合のＲ５ａも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または酸素保護基である；
どの場合のＲ５ｂも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または窒素保護基である；または任意に２つのＲ３ｂは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
どの場合のｍも、独立して、０、１、２、３、４、または５である；
どの場合のＲ６、Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１１も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；
Ｒ８は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である；
ｐは、０、１、２、または３である；および
ｑは、０、１、２、３、または４である。
【０２３６】
ある態様において、式（Ｖ）で表される化合物は、以下の式：
【化９７】
2018538281.tif 000099
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２３７】
ある態様において、式（Ｖ）で表される化合物は、式（Ｖ−ａ）：
【化９８】
2018538281.tif 000100
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであり、式中：
Ｌ２は、１〜３４個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；および
各ＲＮは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である。
【０２３８】
ある態様において、式（Ｖ−ａ）で表される化合物は、以下の式：
【化９９】
2018538281.tif 000101
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２３９】
ある態様において、式（Ｖ−ａ）で表される化合物は、式（Ｖ−ｂ）：
【化１００】
2018538281.tif 000102
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであり、式中：
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０２４０】
ある態様において、式（Ｖ−ｂ）で表される化合物は、以下の式：
【化１０１】
2018538281.tif 000103
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２４１】
ある態様において、式（Ｖ−ｂ）で表される化合物は、式（Ｖ−ｃ）：
【化１０２】
2018538281.tif 000104
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２４２】
ある態様において、式（Ｖ−ｂ）で表される化合物は、式（Ｖ−ｄ）：
【化１０３】
2018538281.tif 000105
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２４３】
ある態様において、式（Ｖ）で表される化合物は、式（Ｖ−ｅ）：
【化１０４】
2018538281.tif 000106
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２４４】
ある態様において、式（Ｖ−ｅ）で表される化合物は、以下の式：
【化１０５】
2018538281.tif 000107
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２４５】
ある態様において、式（Ｖ−ａ）で表される化合物は、式（Ｖ−ｆ）：
【化１０６】
2018538281.tif 000108
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２４６】
ある態様において、式（Ｖ−ｆ）で表される化合物は、以下の式：
【化１０７】
2018538281.tif 000109
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２４７】
ある態様において、式（Ｖ−ｂ）で表される化合物は、式（Ｖ−ｇ）：
【化１０８】
2018538281.tif 000110
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２４８】
ある態様において、式（Ｖ−ｇ）で表される化合物は、以下の式：
【化１０９】
2018538281.tif 000111
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２４９】
ある態様において、式（Ｖ）で表される化合物は、以下の式：
【化１１０】
2018538281.tif 000112
【化１１１】
2018538281.tif 000113
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２５０】
式（ＩＶ）で表される化合物の例は、これらに限定されないが、以下：
【化１１２】
2018538281.tif 000114
【化１１３】
2018538281.tif 000115
およびこれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグを包含する。
【０２５１】
式（ＶＩ）で表される化合物
本明細書に一般に記載されるとき、式（ＶＩ）で表される化合物は、２つの単量体から構成されるホモ二量体であるが、ここで単量体は、Ｉ−ＢＥＴ１５１またはこれらの類似体である。本明細書に提供されるのには、式（ＶＩ）：
【化１１４】
2018538281.tif 000116
で表される化合物、およびこれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであり、式中：
Ｌは、１〜４０個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；
どの場合のＲ６、Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１１も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；
どの場合のＲａも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である；
どの場合のＲｂも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である；または任意に２つのＲ３ｂは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
どの場合のＲｃも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または硫黄保護基である；
Ｒ８は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または酸素保護基である；
ｐは、０、１、２、または３である；および
ｑは、０、１、２、３、または４である。
【０２５２】
ある態様において、式（ＶＩ）で表される化合物は、以下の式：
【化１１５】
2018538281.tif 000117
の１つで表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２５３】
ある態様において、式（ＶＩ）で表される化合物は、式（ＶＩ−ａ）：
【化１１６】
2018538281.tif 000118
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであり、式中：
Ｌ２は、１〜３４個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである；および
各ＲＮは、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、または窒素保護基である。
【０２５４】
ある態様において、式（ＶＩ−ａ）で表される化合物は、以下の式：
【化１１７】
2018538281.tif 000119
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２５５】
ある態様において、式（ＶＩ−ａ）で表される化合物は、式（ＶＩ−ｂ）：
【化１１８】
2018538281.tif 000120
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグであり、式中：
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０２５６】
ある態様において、式（ＶＩ−ｂ）で表される化合物は、以下の式：
【化１１９】
2018538281.tif 000121
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２５７】
ある態様において、式（ＶＩ−ｂ）で表される化合物は、式（ＶＩ−ｃ）：
【化１２０】
2018538281.tif 000122
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２５８】
ある態様において、式（ＶＩ）で表される化合物は、式（ＶＩ−ｄ）：
【化１２１】
2018538281.tif 000123
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２５９】
ある態様において、式（ＶＩ−ｄ）で表される化合物は、以下の式：
【化１２２】
2018538281.tif 000124
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２６０】
ある態様において、式（ＶＩ−ａ）で表される化合物は、式（ＶＩ−ｅ）：
【化１２３】
2018538281.tif 000125
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２６１】
ある態様において、式（ＶＩ−ｅ）で表される化合物は、以下の式：
【化１２４】
2018538281.tif 000126
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２６２】
ある態様において、式（ＶＩ−ｂ）で表される化合物は、式（ＶＩ−ｆ）：
【化１２５】
2018538281.tif 000127
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２６３】
ある態様において、式（ＶＩ−ｆ）で表される化合物は、以下の式：
【化１２６】
2018538281.tif 000128
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２６４】
ある態様において、式（ＶＩ）で表される化合物は、以下の式：
【化１２７】
2018538281.tif 000129
【化１２８】
2018538281.tif 000130
の１つで表されるか、またはこれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
【０２６５】
式（ＶＩ）で表される化合物の例は、これらに限定されないが、以下：
【化１２９】
2018538281.tif 000131
【化１３０】
2018538281.tif 000132
およびこれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグを包含する。
【０２６６】
リンカーＬ、Ｌ１、およびＬ２
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）で表される化合物は、Ｌ、Ｌ１、およびＬ２によって表されるリンカーを含む。本明細書に一般に定義されるとき、Ｌは、１〜４０個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである。ある態様において、Ｌは、１〜１０個の炭素原子を含む。ある態様において、Ｌは、１〜２０個の炭素原子を含む。ある態様において、Ｌは、１〜３０個の炭素原子を含む。ある態様において、Ｌは、１０〜４０個の炭素原子を含む。ある態様において、Ｌは、２０〜４０個の炭素原子を含む。ある態様において、Ｌは、３０〜４０個の炭素原子を含む。ある態様において、Ｌは、任意置換アルキレンを含む。ある態様において、Ｌは、任意置換ヘテロアルキレンを含む。ある態様において、Ｌは、任意置換アルケニレンを含む。ある態様において、Ｌは、任意置換ヘテロアルケニレンを含む。ある態様において、Ｌは、任意置換アルキニレンを含む。ある態様において、Ｌは、任意置換ヘテロアルキニレンを含む。ある態様において、Ｌは、任意置換カルボシクリレンを含む。ある態様において、Ｌは、任意置換ヘテロシクリレンを含む。ある態様において、Ｌは、任意置換アリーレンを含む。ある態様において、Ｌは、任意置換ヘテロアリーレンを含む。
【０２６７】
ある態様において、Ｌは、任意置換アルキレンである。
ある態様において、Ｌは、非置換アルキレンである。
ある態様において、Ｌは、以下の式：
【化１３１】
2018538281.tif 000133
式中ｓは、１〜４０の整数（両端を含む）である、で表される。
【０２６８】
ある態様において、Ｌは、任意置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌは、置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌは、非置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌは、以下の式：
【化１３２】
2018538281.tif 000134
の１つで表される。
ある態様において、Ｌは、１以上の窒素原子を含む任意置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌは、１以上の酸素原子を含む任意置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌは、１以上の窒素原子および１以上の酸素原子を含む任意置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌは、１以上のエステル（例として、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（＝Ｏ）−）を含む置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌは、１以上のアミド（例として、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−または−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（＝Ｏ）−）を含む置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌは、以下の式：
【化１３３】
2018538281.tif 000135
の１つで表される。ある態様において、Ｌは、以下の式：
【化１３４】
2018538281.tif 000136
の１つで表される。
【０２６９】
ある態様において、Ｌは、１以上のエーテル（例として、−Ｏ−）を含む任意置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌは、ポリエーテル鎖を含む。ある態様において、Ｌは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ鎖）を含む。ある態様において、Ｌは、以下の式：
【化１３５】
2018538281.tif 000137
の１つで表される。
【０２７０】
ある態様において、Ｌは、１以上のアミドおよび１以上のエーテルを含む置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌは、１以上のエステルおよび１以上のエーテルを含む置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌは、以下の式：
【化１３６】
2018538281.tif 000138
の１つで表される。ある態様において、Ｌは、以下の式：
【化１３７】
2018538281.tif 000139
の１つで表される。
【０２７１】
ある態様において、Ｌは、以下の式：
【化１３８】
2018538281.tif 000140
【化１３９】
2018538281.tif 000141
の１つで表される。
【０２７２】
ある態様において、Ｌは、以下の式：
【化１４０】
2018538281.tif 000142
の１つで表される。
【０２７３】
ある態様において、Ｌは、任意置換ヘテロアルキレンと任意置換ヘテロシクリレンとの組み合わせを含む。例えば、ある態様において、Ｌは、以下の式：
【化１４１】
2018538281.tif 000143
の１つで表される。
【０２７４】
本明細書に一般に定義されるとき、Ｌ１は、１〜３６個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである。ある態様において、Ｌ１は、１〜１０個の炭素原子を含む。ある態様において、Ｌ１は、１〜２０個の炭素原子を含む。ある態様において、Ｌ１は、１〜３０個の炭素原子を含む。ある態様において、Ｌ１は、１０〜３６個の炭素原子を含む。ある態様において、Ｌ１は、２０〜３６個の炭素原子を含む。ある態様において、Ｌ１は、任意置換アルキレンを含む。ある態様において、Ｌ１は、任意置換ヘテロアルキレンを含む。ある態様において、Ｌ１は、任意置換アルケニレンを含む。ある態様において、Ｌ１は、任意置換ヘテロアルケニレンを含む。ある態様において、Ｌ１は、任意置換アルキニレンを含む。ある態様において、Ｌ１は、任意置換ヘテロアルキニレンを含む。ある態様において、Ｌ１は、任意置換カルボシクリレンを含む。ある態様において、Ｌ１は、任意置換ヘテロシクリレンを含む。ある態様において、Ｌ１は、任意置換アリーレンを含む。ある態様において、Ｌ１は、任意置換ヘテロアリーレンを含む。
【０２７５】
ある態様において、Ｌ１は、任意置換アルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、非置換アルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、以下の式：
【化１４２】
2018538281.tif 000144
式中ｓは、１〜３６の整数（両端を含む）である、で表される。
【０２７６】
ある態様において、Ｌ１は、１以上の窒素原子を含む任意置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、１以上の酸素原子を含む任意置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、１以上の窒素原子および１以上の酸素原子を含む任意置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、１以上のエステル（例として、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（＝Ｏ）−）を含む置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、１以上のアミド（例として、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−または−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（＝Ｏ）−）を含む置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、以下の式：
【化１４３】
2018538281.tif 000145
の１つで表される。ある態様において、Ｌ１は、以下の式：
【化１４４】
2018538281.tif 000146
の１つで表される。
【０２７７】
ある態様において、Ｌ１は、１以上のエーテル（例として、−Ｏ−）を含む任意置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、ポリエーテル鎖を含む。ある態様において、Ｌ１は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ鎖）を含む。ある態様において、Ｌ１は、以下の式：
【化１４５】
2018538281.tif 000147
の１つで表される。
【０２７８】
ある態様において、Ｌ１は、１以上のアミドおよび１以上のエーテルを含む置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、１以上のエステルおよび１以上のエーテルを含む置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、１以上のアミドおよび１以上のエーテルを含む置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌ１は、以下の式：
【化１４６】
2018538281.tif 000148
の１つで表される。ある態様において、Ｌ１は、以下の式：
【化１４７】
2018538281.tif 000149
の１つで表される。ある態様において、Ｌ１は、以下の式：
【化１４８】
2018538281.tif 000150
【化１４９】
2018538281.tif 000151
の１つで表される。ある態様において、Ｌ１は、以下の式：
【化１５０】
2018538281.tif 000152
の１つで表される。
【０２７９】
ある態様において、Ｌ１は、任意置換ヘテロアルキレンと任意置換ヘテロシクリレンとの組み合わせを含む。例えば、ある態様において、Ｌ１は、以下の式：
【化１５１】
2018538281.tif 000153
の１つで表される。
【０２８０】
本明細書に一般に定義されるとき、Ｌ２は、１〜３４個の炭素原子を含むリンカーであって、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アリーレン、および任意置換ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか、またはいずれかそれらの組み合わせである。ある態様において、Ｌ２は、１〜１０個の炭素原子を含む。ある態様において、Ｌ２は、１〜２０個の炭素原子を含む。ある態様において、Ｌ２は、１〜３４個の炭素原子を含む。ある態様において、Ｌ２は、１０〜３４個の炭素原子を含む。ある態様において、Ｌ２は、１０〜３４個の炭素原子を含む。ある態様において、Ｌ２は、３０〜３４個の炭素原子を含む。ある態様において、Ｌ２は、任意置換アルキレンを含む。ある態様において、Ｌ２は、任意置換ヘテロアルキレンを含む。ある態様において、Ｌ２は、任意置換アルケニレンを含む。ある態様において、Ｌ２は、任意置換ヘテロアルケニレンを含む。ある態様において、Ｌ２は、任意置換アルキニレンを含む。ある態様において、Ｌ２は、任意置換ヘテロアルキニレンを含む。ある態様において、Ｌ２は、任意置換カルボシクリレンを含む。ある態様において、Ｌ２は、任意置換ヘテロシクリレンを含む。ある態様において、Ｌ２は、任意置換アリーレンを含む。ある態様において、Ｌ２は、任意置換ヘテロアリーレンを含む。
【０２８１】
ある態様において、Ｌ２は、任意置換アルキレンである。ある態様において、Ｌ２は、非置換アルキレンである。ある態様において、Ｌ２は、以下の式：
【化１５２】
2018538281.tif 000154
式中ｓは、１〜３４の整数（両端を含む）である、で表される。
【０２８２】
ある態様において、Ｌ２は、置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌ２は、非置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌ２は、１以上の酸素原子を含む任意置換ヘテロアルキレンリンカーである。
ある態様において、Ｌ２は、１以上の酸素原子を含む非置換ヘテロアルキレンリンカーである。ある態様において、Ｌ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の酸素原子を含む任意置換ヘテロアルキレンリンカーである。ある態様において、Ｌ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の酸素原子を含む非置換ヘテロアルキレンリンカーである。ある態様において、Ｌ２は、任意置換ポリエーテルリンカーである。ある態様において、Ｌ２は、非置換ポリエーテルリンカーである。ある態様において、Ｌ２は、任意置換ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーである。ある態様において、Ｌ２は、非置換ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーである。ある態様において、Ｌ２は、以下の式：
【化１５３】
2018538281.tif 000155
の１つで表される。ある態様において、Ｌ２は、以下の式：
【化１５４】
2018538281.tif 000156
の１つで表される。
【０２８３】
本明細書に一般に定義されるとき、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。ある態様において、ｎは、０である。ある態様において、ｎは、１である。ある態様において、ｎは、２である。ある態様において、ｎは、３である。ある態様において、ｎは、４である。ある態様において、ｎは、５である。ある態様において、ｎは、６である。ある態様において、ｎは、７である。ある態様において、ｎは、８である。ある態様において、ｎは、９である。ある態様において、ｎは、１０である。
【０２８４】
基Ｒ１
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）は、基Ｒ１を包含する。本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のＲ１も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；ここでＲａ、Ｒｂ、およびＲｃは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、水素である。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、−ＣＮである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、−ＮＯ２である。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、−Ｎ３である。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、任意置換アルケニルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキニルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、任意置換アリールである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、任意置換アシルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、−ＯＲａである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、−Ｎ（Ｒｂ）２である。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、−ＳＲｃである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、任意置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、任意置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される。ある態様において、Ｒ１の少なくとも１つの場合は、メチルである。ある態様において、どの場合のＲ１も、メチルである。ある態様において、式が２つのＲ１基を含むとき、２つのＲ１基は、同じであっても、または異なっていてもよい。
【０２８５】
基Ｒ２
式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＶ）は、基Ｒ２を包含する。本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のＲ２も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；ここでＲａ、Ｒｂ、およびＲｃは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、水素である。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、−ＣＮである。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、−ＮＯ２である。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、−Ｎ３である。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、任意置換アルケニルである。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキニルである。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、任意置換アリールである。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、任意置換アシルである。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、−ＯＲａである。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、−Ｎ（Ｒｂ）２である。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、−ＳＲｃである。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、任意置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、任意置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される。ある態様において、Ｒ２の少なくとも１つの場合は、メチルである。ある態様において、どの場合のＲ２も、メチルである。ある態様において、式が２つのＲ２基を含むとき、基は、同じであっても、または異なっていてもよい。
【０２８６】
基Ｒ３
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）は、基Ｒ３を包含する。本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のＲ３も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；ここでＲａ、Ｒｂ、およびＲｃは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、水素である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−ＣＮである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−ＮＯ２である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−Ｎ３である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、任意置換アルケニルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキニルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、任意置換アリールである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、任意置換アシルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−ＯＲａである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−Ｎ（Ｒｂ）２である。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、−ＳＲｃである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、任意置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、任意置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される。ある態様において、Ｒ３の少なくとも１つの場合は、メチルである。ある態様において、どの場合のＲ３も、メチルである。ある態様において、式が２つのＲ３基を含むとき、基は、同じであっても、または異なっていてもよい。
【０２８７】
基Ｒ４およびｍ
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）は、基Ｒ４を包含する。本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のＲ４も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；ここでＲａ、Ｒｂ、およびＲｃは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、水素である。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、−ＣＮである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、−ＮＯ２である。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、−Ｎ３である。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、任意置換アルケニルである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキニルである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、任意置換アリールである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、任意置換アシルである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、−ＯＲａである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、−Ｎ（Ｒｂ）２である。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、−ＳＲｃである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、または−Ｉである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、−Ｃｌである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、−Ｂｒである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、−Ｆである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１つの場合は、−Ｉである。
【０２８８】
ある態様において、ｍは、１である；およびＲ４は、ジアゼピン環のベンゼノイド環に対する付着点がパラ位である。ある態様において、ｍは、１である；およびＲ４は、ハロゲン（例として、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、または−Ｉ）である。ある態様において、ｍは、１である；Ｒ４は、ハロゲン（例として、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、または−Ｉ）である；およびＲ４は、ジアゼピン環のベンゼノイド環に対する付着点がパラ位である。ある態様において、ｍは、１であり、およびＲ４は、−Ｃｌである。ある態様において、ｍは、１であり、Ｒ４は、−Ｃｌである；およびＲ４は、ジアゼピン環のベンゼノイド環に対する付着点がパラ位である。ある態様において、ｍは、１である；およびＲ４は、−ＣＮである。ある態様において、ｍは、１である；Ｒ４は、−ＣＮである；およびＲ４は、ジアゼピン環のベンゼノイド環に対する付着点がパラ位である。
【０２８９】
本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のｍも、独立して、０、１、２、３、４、または５である。ある態様において、ｍは、０である。ある態様において、ｍは、１である。ある態様において、ｍは、２である。ある態様において、ｍは、３である。ある態様において、ｍは、４である。ある態様において、ｍは、５である。
【０２９０】
基Ｒ５
式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、および（Ｖ）は、基Ｒ５を包含する。本明細書に一般に定義されるとき、Ｒ５は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、−ＯＲ５ａ、または−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である。ある態様において、Ｒ５は、水素である。ある態様において、Ｒ５は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、任意置換アルケニルである。ある態様において、Ｒ５は、任意置換アルキニルである。ある態様において、Ｒ５は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、Ｒ５は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ５は、任意置換アリールである。ある態様において、Ｒ５は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ５は、任意置換アラルキルである。ある態様において、Ｒ５は、任意置換ヘテロアリールアルキルである。ある態様において、Ｒ５は、任意置換ヘテロシクリルアルキルである。ある態様において、Ｒ５は、任意置換カルボシクリルアルキルである。ある態様において、Ｒ５は、任意置換アシルである。
【０２９１】
ある態様において、Ｒ５は、−ＯＲ５ａである。ある態様において、Ｒ５は、−ＯＲ５ａである；およびＲ５ａは、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、−ＯＲ５ａである；およびＲ５ａは、任意置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、−ＯＲ５ａである；およびＲ５ａは、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、−ＯＲ５ａである；およびＲ５ａは、任意置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、−ＯＲ５ａである；およびＲ５ａは、非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、−ＯＲ５ａである；およびＲ５ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される。ある態様において、Ｒ５は、−ＯＲ５ａである；およびＲ５ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、およびｓｅｃ−ブチルからなる群から選択される。ある態様において、Ｒ５は、−ＯＲ５ａである；およびＲ５ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソ−プロピルからなる群から選択される。ある態様において、Ｒ５は、−ＯＲ５ａである；およびＲ５ａは、メチルである。ある態様において、Ｒ５は、−ＯＣＨ３である。
【０２９２】
ある態様において、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である。ある態様において、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；およびＲ５ｂの少なくとも１つの場合は、水素である。ある態様において、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；およびＲ５ｂの少なくとも１つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；およびＲ５ｂの少なくとも１つの場合は、任意置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；およびＲ５ｂの少なくとも１つの場合は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；およびＲ５ｂの少なくとも１つの場合は、置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；およびＲ５ｂの少なくとも１つの場合は、任意置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；およびＲ５ｂの少なくとも１つの場合は、非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；およびＲ５ｂの少なくとも１つの場合は、置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；およびＲ５ｂの少なくとも１つの場合は、−ＯＨの１つの場合で置換されたＣ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；およびＲ５ｂの少なくとも１つの場合は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。ある態様において、Ｒ５は、式：
【化１５５】
2018538281.tif 000157
で表される。ある態様において、Ｒ５は、式：
【化１５６】
2018538281.tif 000158
で表される。ある態様において、ある態様において、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；およびＲ５ｂの少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロシクリルアルキルである。ある態様において、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；およびＲ５ｂの少なくとも１つの場合は、任意置換−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；およびＲ５ｂの少なくとも１つの場合は、任意置換−Ｃ１〜６アルキル−ピペラジニルである。ある態様において、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；およびＲ５ｂの少なくとも１つの場合は、任意置換−Ｃ１〜３アルキル−ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；およびＲ５ｂの少なくとも１つの場合は、任意置換−Ｃ１〜３アルキル−ピペラジニルである。ある態様において、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；およびＲ５ｂの少なくとも１つの場合は、任意置換−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ピペラジニルである。ある態様において、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２である；およびＲ５ｂの少なくとも１つの場合は、置換−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ピペラジニルである。ある態様において、Ｒ５は、以下の式：
【化１５７】
2018538281.tif 000159
で表される。ある態様において、Ｒ５は、以下の式：
【化１５８】
2018538281.tif 000160
で表される。
【０２９３】
本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のＲ５ａも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または酸素保護基である。ある態様において、Ｒ５ａは、水素である。ある態様において、Ｒ５ａは、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ５ａは、任意置換アルケニルである。ある態様において、Ｒ５ａは、任意置換アルキニルである。ある態様において、Ｒ５ａは、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、Ｒ５ａは、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ５ａは、任意置換アリールである。ある態様において、Ｒ５ａは、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ５ａは、任意置換アラルキルである。ある態様において、Ｒ５ａは、任意置換ヘテロアリールアルキルである。ある態様において、Ｒ５ａは、任意置換ヘテロシクリルアルキルである。ある態様において、Ｒ５ａは、任意置換カルボシクリルアルキルである。ある態様において、Ｒ５ａは、任意置換アシルである。ある態様において、Ｒ５ａは、酸素保護基である。ある態様において、Ｒ５ａは、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ５ａは、任意置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ５ａは、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ５ａは、任意置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ５ａは、非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ５ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される。ある態様において、Ｒ５ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、およびｓｅｃ−ブチルからなる群から選択される。ある態様において、Ｒ５ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソ−プロピルからなる群から選択される。ある態様において、Ｒ５ａは、メチルである。ある態様において、Ｒ５ａは、ｔｅｒｔ−ブチルではない。ある態様において、Ｒ５ａは、ｔｅｒｔ−ブチルでも、イソ−ブチルでも、ｓｅｃ−ブチルでもない。
【０２９４】
本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のＲ５ｂも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または窒素保護基である；または任意に２つのＲ５ｂは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する。ある態様において、Ｒ５ｂの少なくとも１つの場合は、水素である。ある態様において、Ｒ５ｂの少なくとも１つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ５ｂの少なくとも１つの場合は、任意置換アルケニルである。ある態様において、Ｒ５ｂの少なくとも１つの場合は、任意置換アルキニルである。ある態様において、Ｒ５ｂの少なくとも１つの場合は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、Ｒ５ｂの少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ５ｂの少なくとも１つの場合は、任意置換アリールである。ある態様において、Ｒ５ｂの少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ５ｂの少なくとも１つの場合は、任意置換アラルキルである。ある態様において、Ｒ５ｂの少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロアリールアルキルである。ある態様において、Ｒ５ｂの少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロシクリルアルキルである。ある態様において、Ｒ５ｂの少なくとも１つの場合は、任意置換カルボシクリルアルキルである。ある態様において、Ｒ５ｂの少なくとも１つの場合は、任意置換アシルである。ある態様において、Ｒ５ｂの少なくとも１つの場合は、窒素保護基である。ある態様において、２つのＲ５ｂは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、２つのＲ５ｂは、介在原子ともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロアリールを形成する。ある態様において、同じ窒素原子へ付着されている２つのＲ５ｂは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、同じ窒素原子へ付着されている２つのＲ５ｂは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロアリールを形成する。
【０２９５】
ある態様において、式が２つのＲ５基を含むとき、２つのＲ５基は、同じであっても、または異なっていてもよい。
【０２９６】
基Ｒ６
式（Ｖ）および（ＶＩ）は、基Ｒ６を包含する。本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のＲ６も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；ここでＲａ、Ｒｂ、およびＲｃは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、水素である。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、−ＣＮである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、−ＮＯ２である。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、−Ｎ３である。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、任意置換アルケニルである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキニルである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、任意置換アリールである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、任意置換アシルである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、−ＯＲａである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、−Ｎ（Ｒｂ）２である。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、−ＳＲｃである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、任意置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、任意置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１つの場合は、メチルである。ある態様において、どの場合のＲ６も、メチルである。ある態様において、式が２つのＲ６基を含むとき、基は、同じであっても、または異なっていてもよい。
【０２９７】
基Ｒ７
式（Ｖ）および（ＶＩ）は、基Ｒ７を包含する。本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のＲ７も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；ここでＲａ、Ｒｂ、およびＲｃは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ７の少なくとも１つの場合は、水素である。ある態様において、Ｒ７の少なくとも１つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ７の少なくとも１つの場合は、−ＣＮである。ある態様において、Ｒ７の少なくとも１つの場合は、−ＮＯ２である。ある態様において、Ｒ７の少なくとも１つの場合は、−Ｎ３である。ある態様において、Ｒ７の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ７の少なくとも１つの場合は、任意置換アルケニルである。ある態様において、Ｒ７の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキニルである。ある態様において、Ｒ７の少なくとも１つの場合は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、Ｒ７の少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ７の少なくとも１つの場合は、任意置換アリールである。ある態様において、Ｒ７の少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ７の少なくとも１つの場合は、任意置換アシルである。ある態様において、Ｒ７の少なくとも１つの場合は、−ＯＲａである。ある態様において、Ｒ７の少なくとも１つの場合は、−Ｎ（Ｒｂ）２である。ある態様において、Ｒ７の少なくとも１つの場合は、−ＳＲｃである。ある態様において、Ｒ７の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ７の少なくとも１つの場合は、任意置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ７の少なくとも１つの場合は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ７の少なくとも１つの場合は、任意置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ７の少なくとも１つの場合は、非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ７の少なくとも１つの場合は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される。ある態様において、Ｒ７の少なくとも１つの場合は、メチルである。ある態様において、どの場合のＲ７も、メチルである。ある態様において、式が２つのＲ７基を含むとき、基は、同じであっても、または異なっていてもよい。
【０２９８】
基Ｒ８
式（Ｖ）および（ＶＩ）は、基Ｒ８を包含する。本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のＲ８も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；ここでＲａ、Ｒｂ、およびＲｃは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、水素である。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、−ＣＮである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、−ＮＯ２である。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、−Ｎ３である。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、任意置換アルケニルである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキニルである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、任意置換アリールである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、任意置換アシルである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、−ＯＲａである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、−Ｎ（Ｒｂ）２である。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、−ＳＲｃである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、任意置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、任意置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される。ある態様において、Ｒ８の少なくとも１つの場合は、メチルである。ある態様において、どの場合のＲ８も、メチルである。ある態様において、式が２つのＲ８基を含むとき、基は、同じであっても、または異なっていてもよい。
【０２９９】
基Ｒ９
式（Ｖ）および（ＶＩ）は、基Ｒ９を包含する。本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のＲ９も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；ここでＲａ、Ｒｂ、およびＲｃは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ９の少なくとも１つの場合は、水素である。ある態様において、Ｒ９の少なくとも１つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ９の少なくとも１つの場合は、−ＣＮである。ある態様において、Ｒ９の少なくとも１つの場合は、−ＮＯ２である。ある態様において、Ｒ９の少なくとも１つの場合は、−Ｎ３である。ある態様において、Ｒ９の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ９の少なくとも１つの場合は、任意置換アルケニルである。ある態様において、Ｒ９の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキニルである。ある態様において、Ｒ９の少なくとも１つの場合は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、Ｒ９の少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ９の少なくとも１つの場合は、任意置換アリールである。ある態様において、Ｒ９の少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ９の少なくとも１つの場合は、任意置換アシルである。ある態様において、Ｒ９の少なくとも１つの場合は、−ＯＲａである。ある態様において、Ｒ９の少なくとも１つの場合は、−Ｎ（Ｒｂ）２である。ある態様において、Ｒ９の少なくとも１つの場合は、−ＳＲｃである。ある態様において、Ｒ９の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ９の少なくとも１つの場合は、任意置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ９の少なくとも１つの場合は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ９の少なくとも１つの場合は、任意置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ９の少なくとも１つの場合は、非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ９の少なくとも１つの場合は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される。ある態様において、Ｒ９の少なくとも１つの場合は、メチルである。ある態様において、どの場合のＲ９も、メチルである。ある態様において、式が２つのＲ９基を含むとき、基は、同じであっても、または異なっていてもよい。
【０３００】
基Ｒ１０およびｐ
式（Ｖ）および（ＶＩ）は、基Ｒ１０を包含する。本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のＲ１０も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；ここでＲａ、Ｒｂ、およびＲｃは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、水素である。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、−ＣＮである。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、−ＮＯ２である。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、−Ｎ３である。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、任意置換アルケニルである。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキニルである。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、任意置換アリールである。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、任意置換アシルである。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、−ＯＲａである。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、−Ｎ（Ｒｂ）２である。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、−ＳＲｃである。ある態様において、Ｒ１０の少なくとも１つの場合は、水素である。ある態様において、どの場合のＲ１０も、水素である。
【０３０１】
本明細書に一般に定義されるとき、ｐは、０、１、２、または３である。ある態様において、ｐは、０である。ある態様において、ｐは、１である。ある態様において、ｐは、２である。ある態様において、ｐは、３である。
【０３０２】
基Ｒ１１およびｑ
式（Ｖ）および（ＶＩ）は、基Ｒ１１を包含する。本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のＲ１１も、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＳＲｃである；ここでＲａ、Ｒｂ、およびＲｃは、本明細書に定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ１１の少なくとも１つの場合は、水素である。ある態様において、Ｒ１１の少なくとも１つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ１１の少なくとも１つの場合は、−ＣＮである。ある態様において、Ｒ１１の少なくとも１つの場合は、−ＮＯ２である。ある態様において、Ｒ１１の少なくとも１つの場合は、−Ｎ３である。ある態様において、Ｒ１１の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ１１の少なくとも１つの場合は、任意置換アルケニルである。ある態様において、Ｒ１１の少なくとも１つの場合は、任意置換アルキニルである。ある態様において、Ｒ１１の少なくとも１つの場合は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、Ｒ１１の少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ１１の少なくとも１つの場合は、任意置換アリールである。ある態様において、Ｒ１１の少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１１の少なくとも１つの場合は、任意置換アシルである。ある態様において、Ｒ１１の少なくとも１つの場合は、−ＯＲａである。ある態様において、Ｒ１１の少なくとも１つの場合は、−Ｎ（Ｒｂ）２である。ある態様において、Ｒ１１の少なくとも１つの場合は、−ＳＲｃである。ある態様において、Ｒ１１の少なくとも１つの場合は、水素である。ある態様において、どの場合のＲ１１も、水素である。
【０３０３】
本明細書に一般に定義されるとき、ｑは、０、１、２、３、または４である。ある態様において、ｑは、０である。ある態様において、ｑは、１である。ある態様において、ｑは、２である。ある態様において、ｑは、３である。ある態様において、ｑは、４である。
【０３０４】
基Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃ
本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のＲａも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または酸素保護基である。ある態様において、Ｒａは、水素である。ある態様において、Ｒａは、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒａは、任意置換アルケニルである。ある態様において、Ｒａは、任意置換アルキニルである。ある態様において、Ｒａは、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、Ｒａは、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒａは、任意置換アリールである。ある態様において、Ｒａは、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒａは、任意置換アラルキルである。ある態様において、Ｒａは、任意置換ヘテロアリールアルキルである。ある態様において、Ｒａは、任意置換ヘテロシクリルアルキルである。ある態様において、Ｒａは、任意置換カルボシクリルアルキルである。ある態様において、Ｒａは、任意置換アシルである。ある態様において、Ｒａは、酸素保護基である。
【０３０５】
本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のＲｂも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または窒素保護基である；または任意に２つのＲｂは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する。ある態様において、Ｒｂの少なくとも１つの場合は、水素である。ある態様において、Ｒｂの少なくとも１つの場合は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒｂの少なくとも１つの場合は、任意置換アルケニルである。ある態様において、Ｒｂの少なくとも１つの場合は、任意置換アルキニルである。ある態様において、Ｒｂの少なくとも１つの場合は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、Ｒｂの少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒｂの少なくとも１つの場合は、任意置換アリールである。ある態様において、Ｒｂの少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒｂの少なくとも１つの場合は、任意置換アラルキルである。ある態様において、Ｒｂの少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロアリールアルキルである。ある態様において、Ｒｂの少なくとも１つの場合は、任意置換ヘテロシクリルアルキルである。ある態様において、Ｒｂの少なくとも１つの場合は、任意置換カルボシクリルアルキルである。ある態様において、Ｒｂの少なくとも１つの場合は、任意置換アシルである。ある態様において、Ｒｂの少なくとも１つの場合は、窒素保護基である。ある態様において、２つのＲｂは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、２つのＲｂは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロアリールを形成する。ある態様において、同じ窒素原子へ付着されている２つのＲｂは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、同じ窒素原子へ付着されている２つのＲｂは、介在原子とともに一緒に結び合って、任意置換ヘテロアリールを形成する。
【０３０６】
本明細書に一般に定義されるとき、どの場合のＲｃも、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリールアルキル、任意置換ヘテロシクリルアルキル、任意置換カルボシクリルアルキル、任意置換アシル、または硫黄保護基である。ある態様において、Ｒｃは、水素である。ある態様において、Ｒｃは、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒｃは、任意置換アルケニルである。ある態様において、Ｒｃは、任意置換アルキニルである。ある態様において、Ｒｃは、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、Ｒｃは、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒｃは、任意置換アリールである。ある態様において、Ｒｃは、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒｃは、任意置換アラルキルである。ある態様において、Ｒｃは、任意置換ヘテロアリールアルキルである。ある態様において、Ｒｃは、任意置換ヘテロシクリルアルキルである。ある態様において、Ｒｃは、任意置換カルボシクリルアルキルである。ある態様において、Ｒｃは、任意置換アシルである。ある態様において、Ｒｃは、硫黄保護基である。
【０３０７】
医薬組成物、キット、および投与
本開示は、本明細書に記載の化合物（例として、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグ）、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む。
【０３０８】
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物中、有効量で提供される。ある態様において、有効量は、治療的有効量である。ある態様において、有効量は、予防的有効量である。ある態様において、有効量は、疾患（例として、本明細書に記載の疾患）の処置および／または予防を、これを必要とする対象において、行うのに有効な量である。ある態様において、有効量は、疾患の処置を、これを必要とする対象において行うのに有効な量である。ある態様において、有効量は、疾患の予防を、これを必要とする対象において行うのに有効な量である。ある態様において、有効量は、疾患を発症するリスクの低減を、これを必要とする対象において行うのに有効な量である。ある態様において、有効量は、男性避妊を、これを必要とする対象において行うのに有効な（例として、精子形成を阻害するのに有効な）量である。ある態様において、有効量は、ウイルスの複製を阻害するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、ウイルスを死滅させるのに有効な量である。ある態様において、有効量は、対象または細胞におけるブロモドメイン含有タンパク質の活性（例として、増大した活性または望ましくない活性などの異常な活性）を阻害するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、対象または細胞におけるブロモドメインの活性（例として、増大したかまたは望ましくない活性などの異常な活性）を阻害するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、対象または細胞における、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインの、第２タンパク質（例として、ヒストン）のアセチル−リシン残基への結合を阻害するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、対象または細胞において転写伸長を調整する（例として、阻害する）のに有効な量である。ある態様において、有効量は、対象または細胞における、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の発現（例として、転写）を調整する（例として、下方制御または阻害する）のに有効な量である。ある態様において、有効量は、細胞のアポトーシスを誘導するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、対象におけるアポトーシスを誘導するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、対象または細胞におけるＧ１期停止を誘導するのに有効な量である。化合物の有効量は、１日または数日の、１以上の用量の投与において、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまで変動してもよい（投与のし方に応じて）。ある態様において、用量あたりの有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまで、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約７５０ｍｇ／ｋｇまで、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇまで、約１．０ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇまで、および約１０．０ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇまで変動する。
【０３０９】
ある態様において、有効量は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％まで、ブロモドメイン含有タンパク質の活性、ブロモドメインの活性、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインの、第２タンパク質（例として、ヒストン）のアセチルリシン残基への結合、転写伸長、および／またはブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の発現（例として、転写）を阻害するのに、アポトーシスを誘導または増大させるのに、またはＧ１期停止を誘導または増大させるのに、有効な量である。ある態様において、有効量は、ブロモドメイン含有タンパク質の活性、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインの、第２タンパク質（例として、ヒストン）のアセチルリシン残基への結合、および／またはブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の発現（例として、転写）を、最大で約９０％、最大で約８０％、最大で約７０％、最大で約６０％、最大で約５０％、最大で約４０％、最大で約３０％、最大で約２０％、または最大で約１０％まで、阻害するのに有効な量である。本明細書に記載された範囲の組み合わせ（例として、少なくとも約２０％および最大で約５０％）もまた、本開示の範囲内である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質の活性、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインの、第２タンパク質（例として、ヒストン）のアセチルリシン残基への結合、および／またはブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の発現（例として、転写）は、本明細書に記載の化合物の有効量により、本明細書に記載のパーセンテージまたはパーセンテージの範囲だけ、阻害される。
【０３１０】
ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子は、ブロモおよび特異的末端（ＢＥＴ）タンパク質により調節される遺伝子である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子は、ＢＲＤ２である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子は、ＢＲＤ２（１）である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子は、ＢＲＤ２（２）である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子は、ＢＲＤ３である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子は、ＢＲＤ３（１）である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子は、ＢＲＤ３（２）である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子は、ＢＲＤ４である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子は、ＢＲＤ４（１）である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子は、ＢＲＤ４（２）である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子は、ＢＲＤＴである。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子は、ＢＲＤＴ（１）である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子は、ＢＲＤＴ（２）である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子は、ＴＢＰ（ＴＡＴＡボックス結合タンパク質）関連因子タンパク質（ＴＡＦ）によって調節される遺伝子である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子は、ＴＡＦ１である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子は、ＴＡＦ１Ｌである。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子は、ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）によって調節される遺伝子である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子は、Ｅ１Ａ結合タンパク質ｐ３００（ＥＰ３００）によって調節される遺伝子である。
【０３１１】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の技術分野において知られているいずれの方法によっても調製され得る。一般に、かかる調製方法は、本明細書に記載の化合物（すなわち、「活性成分」）を、担体または賦形剤、および／または１以上の他の補助成分と結び付けること、および次いで、必要に応じて、および／または望ましい場合、製品を所望の単回または複数回の用量単位に成形すること、および／または包装すること、というステップを包含する。
【０３１２】
医薬組成物は、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、大量に調製、包装および／または販売され得る。「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の、個別の量である。活性成分の量は、一般に、対象へ投与されるであろう活性成分の投薬量と等しいか、および／または、かかる投薬量の例えば２分の１または３分の１などの、かかる投薬量の都合の良い画分である。
【０３１３】
本明細書に記載の医薬組成物中の、活性成分、薬学的に許容し得る賦形剤、および／またはあらゆる追加成分の相対量は、処置される対象のアイデンティティ、サイズ、および／または状態に応じて、およびさらに、組成物が投与されるはずの経路に応じて、変動するであろう。組成物は、０．１％と１００％（ｗ／ｗ）との間で活性成分を含んでもよい。
【０３１４】
提供される医薬組成物の製造に使用される、薬学的に許容し得る賦形剤は、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および／または油を包含する。ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および香料もまた、組成物中に存在していてもよい。
【０３１５】
例示の希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、およびこれらの混合物を包含する。
【０３１６】
例示の造粒剤および／または分散剤は、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微晶質デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびこれらの混合物を包含する。
【０３１７】
例示の界面活性剤および／または乳化剤は、天然の乳化剤（例として、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイドクレー（例として、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例として、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアラート、エチレングリコールジステアラート、グリセリルモノステアラート、およびプロピレングリコールモノステアラート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例として、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル類（例として、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（Tween（登録商標）20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween（登録商標）60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Tween（登録商標）80）、ソルビタンモノパルミテート（Span（登録商標）40）、ソルビタンモノステアラート（Span（登録商標）60）、ソルビタントリステアラート（Span（登録商標）65）、グリセリルモノオレアート、ソルビタンモノオレアート（Span（登録商標）80））、ポリオキシエチレンエステル（例として、ポリオキシエチレンモノステアラート（Myrj（登録商標）45）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラート、およびSolutol（登録商標））、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例として、Cremophor（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例として、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij（登録商標）30））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic（登録商標）F-68、Poloxamer P-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはこれらの混合物を包含する。
【０３１８】
例示の結合剤は、デンプン（例として、コーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例として、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例として、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワルゴム(panwar gum)、ガッチゴム(ghatti gum)、オオバコエキス(isapol husk)の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum（登録商標））、および落葉松アラボガラクタン）、アルギナート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリラート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物を包含する。
【０３１９】
例示の保存剤は、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、抗原虫性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤を包含する。ある態様において、保存剤は、抗酸化剤である。他の態様において、保存剤は、キレート剤である。
【０３２０】
例示の酸化防止剤は、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを包含する。
【０３２１】
例示のキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩および水和物（例として、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸およびその塩および水和物（例としてクエン酸一水和物）、フマル酸およびその塩および水和物、リンゴ酸塩およびその塩および水和物、リン酸およびその塩および水和物、および酒石酸およびその塩および水和物を包含する。例示の抗菌性保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを包含する。
【０３２２】
例示の抗真菌性保存剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を包含する。
【０３２３】
例示のアルコール保存剤は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾアート、およびフェニルエチルアルコールを包含する。
【０３２４】
例示の酸性保存剤は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を包含する。
【０３２５】
他の保存剤は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム(deteroxime mesylate)、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant（登録商標）Plus、Phenonip（登録商標）、メチルパラベン、Germall（登録商標）115、Germaben（登録商標）II、Neolone（登録商標）、Kathon（登録商標）、およびEuxyl（登録商標）を包含する。
【０３２６】
例示の緩衝剤は、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド(calcium hydroxide phosphate)、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびこれらの混合物を包含する。
【０３２７】
例示の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物を包含する。
【０３２８】
例示の天然油は、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレント種子、ルリジサ、カデ、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナバ、ヒマシ油、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、アマニ、ゲラニオール、ヘチマ、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォームシード、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、ヤシ、オイルヤシの種、桃仁、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サザンカ、セイボリー、サジー、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチベル、クルミ、および小麦胚芽を包含する。例示の合成油は、これらに限定はされないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびこれらの混合物を包含する。
【０３２９】
経口および非経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容し得るエマルション、マイクロエマルション、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般に使用されている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなど）、油（例として、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤を除くと、経口組成物は、アジュバント（湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、および香料など）を包含し得る。非経口投与のためのある態様において、本明細書に記載のコンジュゲートは、Cremophor（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルバート、シクロデキストリン、ポリマー、およびこれらの混合物などの可溶化剤と、混合される。
【０３３０】
注射用製剤、例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、知られている技術に従って製剤化され得る。無菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルジョンであり得る。採用され得る、許容し得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油は従来、溶媒または懸濁媒体として採用されている。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを包含するあらゆる無刺激性の固定油が、採用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製に使用される。
【０３３１】
注射用製剤は、例として、細菌保持フィルターに通す濾過によって、または使用に先立ち、滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解(dissolved)または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０３３２】
薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが、しばしば望ましい。これは、難水溶性の、結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって、達成され得る。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、同様にして、結晶サイズおよび結晶形にも依存し得る。代替的に、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって、達成されてもよい。
【０３３３】
経直腸または経膣投与のための組成物は、典型的には、本明細書に記載のコンジュゲートを、ココアバター、ポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得る坐剤、または周囲温度では固体であるが体温では液体である、したがって直腸または膣腔の中で融解して活性成分を放出する、坐剤ワックスである。
【０３３４】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤を包含する。かかる固体剤形において、活性成分は、少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容し得る賦形剤または担体（クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど）と、および／または（ａ）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など）、（ｂ）バインダー（カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど）、（ｃ）湿潤剤(humectant)（グリセロールなど）、（ｄ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリカート、および炭酸ナトリウムなど）、（ｅ）溶解遅延剤(solution retarding agent)（パラフィンなど）、（ｆ）吸収促進剤（四級アンモニウム化合物など）、（ｇ）湿潤剤(wetting agent)（セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなど）、（ｈ）吸収剤（カオリンおよびベントナイトクレーなど）、および（ｉ）滑剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、およびこれらの混合物と、混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を包含してもよい。
【０３３５】
類似するタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として採用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、および薬理学の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。それらは、任意に、不透明化剤を含んでもよく、それらが、活性成分（単数または複数）のみを、またはこれを優先的に、腸管のある部分において任意の遅延のし方で放出する組成物のものであり得る。使用され得るカプセル化組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。類似するタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として採用され得る。
【０３３６】
活性成分は、上に指摘されるとおりの１以上の賦形剤をもつマイクロカプセル型形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野において周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて、調製され得る。かかる固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合され得る。かかる固体剤形は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の追加物質、例として、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。それらは、任意に、不透明化剤を含んでもよく、およびそれらは、活性成分（単数または複数）のみを、またはこれを優先的に、腸管のある部分において任意の遅延のし方で放出する組成物のものであり得る。使用され得るカプセル化剤の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。
【０３３７】
本明細書に記載の化合物の局所および／または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、および／または貼付剤を包含してもよい。一般に、活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容し得る担体または賦形剤、および／または必要に応じて、あらゆる必要な保存剤および／または緩衝剤と混和される。加えて、本開示は、経皮貼付剤の使用を企図し、これはしばしば、活性成分の身体への制御送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、例えば、活性成分を適正な媒体中に溶解および／または分配することによって、調製され得る。代替的にまたは加えて、速度は、速度制御膜を提供すること、および／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲル中に分散させることのいずれかによって、制御され得る。
【０３３８】
皮内組成物は、皮膚中への針の有効侵入長を限定するデバイスによって、投与され得る。代替的にまたは加えて、従来のシリンジも、皮内投与の古典的なマントー法に使用され得る。液体ジェット注射器を介して、および／または角質層を貫通して真皮に達するジェットを生成する針を介して、液体製剤を真皮に送達するジェット式注射デバイスは、好適である。圧縮ガスを使用して粉末形態の化合物を皮膚の外側の層を通って真皮へと加速させる、衝撃(ballistic)粉末／粒子送達デバイスは、好適である。
【０３３９】
局所投与に好適な製剤は、これらに限定されないが、リニメント剤、ローション剤などの液剤および／または半液剤、クリーム剤、軟膏剤などの水中油型および／または油中水型エマルション、および／またはペースト剤、および／または溶液剤および／または懸濁液剤を包含する。局所投与可能製剤は、例えば、約１％から約１０％（ｗ／ｗ）まで活性成分を含んでもよいが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度と同程度であり得る。局所投与のための製剤はさらに、本明細書に記載の１以上の追加成分を含んでもよい。
【０３４０】
本明細書に記載の医薬組成物は、口腔を介する経肺投与に好適な製剤として、調製、包装、および／または販売され得る。かかる製剤は、活性成分を含みかつ、約０．５から約７ナノメートルまで、または約１から約６ナノメートルまでの範囲の直径を有する、乾燥粒子を含んでもよい。かかる組成物は、都合の良いことに、投与のための乾燥粉末の形態であって、前記投与が、噴射剤の流れが導かれて粉末を分散させる乾燥粉末リザーバを含むデバイスを使用するか、および／または密閉された容器中の低沸点噴射剤中に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの、自己推進溶媒／粉末分注容器を使用する。かかる粉末剤は、粒子を含み、ここで、重量において粒子の少なくとも９８％が、０．５ナノメートルより大きい直径を有し、数において粒子の少なくとも９５％が、７ナノメートル未満の直径を有する。代替的に、重量において粒子の少なくとも９５％が、１ナノメートルより大きい直径を有し、数において粒子の少なくとも９０％が、６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を包含してもよく、都合の良いことに単位用量形態で提供される。
【０３４１】
低沸点噴射剤は、一般に、大気圧にて６５°Ｆを下回る沸点を有する液体噴射剤を包含する。一般に噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成してもよく、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。噴射剤はさらに、液体非イオン性および／または固体アニオン性界面活性剤、および／または固体希釈剤（これは、活性成分を含む粒子と同じ位の粒子サイズを有してもよい）などの、追加成分を含んでもよい。
【０３４２】
経肺送達のために製剤化される本明細書に記載の医薬組成物は、活性成分を、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で提供してもよい。かかる製剤は、活性成分を含む任意に滅菌性の、水性および／または希釈アルコール性の溶液および／または懸濁液として、調製、包装、および／または販売され得、都合の良いことに、あらゆる噴霧および／または微粒化デバイスを使用して投与されてもよい。かかる製剤はさらに、これらに限定されないが、サッカリンナトリウムなどの香味料、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、および／またはメチルヒドロキシベンゾアートなどの保存剤を包含する１以上の追加の成分を含んでもよい。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１から約２００ナノメートルまでの範囲の平均直径を有してもよい。
【０３４３】
経肺送達に有用であるとして本明細書に記載の製剤は、本明細書に記載の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、活性成分を含み、約０．２から５００マイクロメートルまでの平均粒子を有する、粗い粉末である。かかる製剤は、鼻孔近くに保持された粉末の容器から、鼻腔を通して急速な吸入によって投与される。
【０３４４】
経鼻投与のための製剤は、例えば、わずか約０．１％（ｗ／ｗ）から１００％（ｗ／ｗ）という多量の活性成分を含んでもよく、本明細書中に記載の１以上の追加成分を含んでもよい。本明細書に記載の医薬組成物は、口腔内投与のための製剤として、調製、包装、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば、従来の方法を使用して作製された錠剤および／またはロゼンジの形態であってもよく、例えば、活性成分を０．１〜２０％（ｗ／ｗ）含有してもよく、その余は、経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物および、任意に、本明細書に記載の１以上の追加成分を含む。代替的に、口腔内投与のための製剤は、活性成分を含む粉末、および／またはエアロゾル化および／または微粒化された溶液および／または懸濁液を含んでもよい。かかる粉末化、エアロゾル化、および／またはエアロゾル化製剤は、分散されたとき、約０．１から約２００ナノメートルまでの範囲の平均粒子および／または液滴サイズを有してもよく、さらに、本明細書に記載の１以上の追加成分を含んでもよい。
【０３４５】
本明細書に記載の医薬組成物は、眼科的投与のための製剤として、調製、包装、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば、水性または油性の液体担体または賦形剤中の、活性成分の０．１％（ｗ／ｗ）〜、０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁液を包含する、例えば、点眼剤の形態であってもよい。かかる滴剤はさらに、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載の１以上の他の追加成分を含んでもよい。有用な他の眼科的に投与可能な製剤は、微結晶形態でおよび／またはリポソーム製剤中に、活性成分を含むものを包含する。点耳剤および／または点眼剤もまた、本開示の範囲内であると企図される。
【０３４６】
本明細書に提供される医薬組成物の記載は主として、ヒトへの投与に好適な医薬組成物へ向けられているが、かかる組成物が一般に、あらゆる種類の動物への投与に好適であることが、当業者によって理解されるであろう。様々な動物への投与に好適な組成物にするための、ヒトへの投与に好適な医薬組成物の改変は、よく理解されており、獣医薬理学の当業者は、かかる改変を、通常の実験法を用いて設計および／または実施し得る。
【０３４７】
本明細書に提供される化合物は、典型的には、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬量単位形態で製剤化される。しかしながら、本明細書に記載の組成物の１日総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で医師によって決定されるであろうことが、理解されるであろう。あらゆる特定の対象または生物に対する具体的な治療的有効用量レベルは、処置されている疾患および障害の重症度；採用される具体的な活性成分の活性；採用される具体的な組成物；対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事；投与の時間、投与経路、および採用される具体的な活性成分の排出速度；処置の期間；採用される具体的な活性成分と組み合わせて、またはこれと同時に使用される薬物；および、医療分野において周知の同様の因子を包含する、種々の因子に依存するであろう。
【０３４８】
本明細書に提供される化合物および組成物は、経腸（例として、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末剤、軟膏剤、クリーム剤、および／または滴剤による、など）、粘膜、経鼻、口腔内、舌下を包含する、あらゆる経路によって；気管内点滴注入、気管支点滴注入、および／または吸入によって；および／または経口スプレー、鼻腔スプレーおよび／またはエアロゾルとして、投与され得る。具体的に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例として、全身静脈内注射）、血液および／またはリンパ供給を介する局部投与、および／または患部への直接投与である。一般に、投与の最も適切な経路は、薬剤の性質（例として、胃腸管の環境におけるその安定性）、および／または対象の状態（例として、対象が、経口投与を忍容できるかどうか）を包含する、種々の因子に依存するであろう。ある態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、対象の眼への局所投与に好適である。
【０３４９】
有効量を達成するのに要される化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、および全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物のアイデンティティ、投与のし方等に依存して、対象ごとに変動するであろう。所望の投薬量は、１日３回、１日２回、１日１回、隔日、２日おき、３日おき、毎週、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に送達され得る。ある態様において、所望の投薬量は、複数回投与（例として、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、またはそれ以上の投与）を使用して送達され得る。有効量は、単回用量（例として、単回経口用量）または複数回用量（例として、複数回経口用量）に包含されてもよい。ある態様において、複数回用量が、対象へ投与されるかまたは組織または細胞へ適用されるとき、複数回用量のいずれか２回の用量は、異なる量かまたは実質的に同じ量の本明細書に記載の化合物を包含する。ある態様において、複数回用量が、対象へ投与されるかまたは組織または細胞へ適用されるとき、複数回用量を対象へ投与するかまたは複数回用量を組織または細胞へ適用する頻度は、１日につき３用量、１日につき２用量、１日につき用量、隔日に１用量、３日おきに１用量、毎週１用量、２週毎に１用量、３週毎に１用量、または４週毎に１用量である。ある態様において、数回用量を対象へ投与するかまたは複数回用量を組織または細胞へ適用する頻度は、１日あたり１用量である。ある態様において、数回用量を対象へ投与するかまたは複数回用量を組織または細胞へ適用する頻度は、１日あたり２用量である。ある態様において、数回用量を対象へ投与するかまたは複数回用量を組織または細胞へ適用する頻度は、１日あたり３用量である。ある態様において、複数回用量が、対象へ投与されるかまたは組織または細胞へ適用されるとき、複数回用量の初回用量と終回用量との間の期間は、１日、２日間、４日間、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月間、３カ月間、４カ月間、６カ月間、９カ月間、１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、７年間、１０年間、１５年間、２０年間、または対象、組織、または細胞の生存期間である。ある態様において、複数回用量の初回用量と終回用量との間の期間は、３カ月間、６カ月間、または１年間である。ある態様において、複数回用量の初回用量と終回用量との間の期間は、対象、組織、または細胞の生存期間である。ある態様において、本明細書に記載の用量（例として、単回用量、または複数回用量のいずれかの用量）は、独立して、本明細書に記載の化合物の、０．１μｇと１μｇとの間、０．００１ｍｇと０．０１ｍｇとの間、０．０１ｍｇと０．１ｍｇとの間、０．１ｍｇと１ｍｇとの間、１ｍｇと３ｍｇとの間、３ｍｇと１０ｍｇとの間、１０ｍｇと３０ｍｇとの間、３０ｍｇと１００ｍｇとの間、１００ｍｇと３００ｍｇとの間、３００ｍｇと１，０００ｍｇとの間、または１ｇと１０ｇとの間（両端を含む）を包含する。ある態様において、本明細書に記載の用量は、独立して、本明細書に記載の化合物の１ｍｇと３ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。ある態様において、本明細書に記載の用量は、独立して、本明細書に記載の化合物の３ｍｇと１０ｍｇとの間（両端を含��）を包含する。ある態様において、本明細書に記載の用量は、独立して、本明細書に記載の化合物の１０ｍｇと３０ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。ある態様において、本明細書に記載の用量は、独立して、本明細書に記載の化合物の３０ｍｇと１００ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。
【０３５０】
ある態様において、７０ｋｇの成人に対して１日につき１回以上投与するための化合物の有効量は、化合物を単位剤形あたり、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ含んでもよい。
【０３５１】
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、投薬量レベルにて、所望の治療的および／または予防的効果を得るために、１日につき１回以上、１日あたり対象の体重の、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇまで、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇまで、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇまで、約０．０１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇまで、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇまで送達するのに充分であり得る。
【０３５２】
本明細書に記載されるとおりの用量範囲が、提供される医薬組成物の、成人への投与のための指針を提供することは解されるであろう。例えば、小児または青年へ投与される量は、医師または当業者によって決定され得、成人へ投与される量より少ないか、または同じであり得る。
【０３５３】
本明細書に記載の化合物または組成物が、１以上の追加の医薬剤（例として、治療的および／または予防的に活性な薬剤）と組み合わせて投与され得ることもまた、解されるであろう。化合物または組成物は、追加の医薬剤と組み合わせて投与され得るが、前記追加の医薬剤は、それらの活性（例として、疾患の処置を、これを必要とする対象において行うこと、疾患の予防を、これを必要とする対象において行うこと、疾患の発症リスクの低減を、これを必要とする対象にいて行うこと、ウイルスの複製を阻害すること、ウイルスを死滅させること、対象または細胞におけるブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害すること、対象または細胞におけるブロモドメインの活性を阻害すること、対象または細胞における、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインの、第２タンパク質（例として、ヒストン）のアセチル−リシン残基への結合を阻害すること、転写伸長を調整する（例として、阻害する）こと、対象または細胞における、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の発現（例として転写）を調整する（例として、阻害する）こと、細胞のアポトーシスを誘導すること、対象におけるアポトーシスを誘導すること、対象または細胞におけるＧ１期停止を誘導すること、における活性（例として、効力および／または有効性））、生物学的利用能、および／または安全性を改善するか、薬剤耐性を低減させるか、それらの代謝を低減および／または改変するか、それらの排出を阻害するか、および／または対象の体内でのそれらの分布を改変する。採用される治療法が、同じ障害に対して所望の効果を達成してもよく、および／またはそれが、異なる効果を達成してもよいこともまた、解されるであろう。ある態様において、本明細書に記載の化合物および追加の医薬剤を包含する本明細書に記載の医薬組成物は、化合物と追加の医薬剤の両方ではなく、その１つを包含する医薬組成物には存在しない相乗効果を示す。
【０３５４】
化合物または組成物は、例として、併用療法として有用であり得る、１以上の追加の医薬剤と同時に、それに先立ち、またはそれに続いて、投与され得る。医薬剤は、治療的に活性な薬剤を包含する。医薬剤はまた、予防的に活性な薬剤をも包含する。医薬剤は、薬物化合物（例として、ヒトまたは獣医学的使用のために米国食品医薬品局によって承認された、米国連邦規則集（ＣＦＲ）に提供されるとおりの化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質へ繋げられた小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞などの有機小分子を包含する。ある態様において、追加の医薬剤は、本明細書に記載の疾患を処置および／または予防するのに有用な医薬剤である。追加の各医薬剤は、その医薬剤について決定された用量にておよび／または時間スケジュールで、投与されてもよい。追加の医薬剤はまた、互いと一緒に、および／または本明細書に記載の化合物または組成物と一緒に、単回用量で投与されても、または異なる用量で個別に投与されてもよい。レジメンにおいて採用されるための特定の組み合わせは、本明細書に記載の化合物の、追加の医薬剤（単数または複数）との適合性、および／または達成されるべき所望の治療的および／または予防的効果を、考慮するであろう。一般に、組み合わせて利用される追加の医薬剤（単数または複数）は、それらが個々にに利用されるレベルを超えないレベルにて利用されることが予期される。いくつかの態様において、組み合わせて利用されるレベルは、個々に利用されるものよりも低くなるであろう。
【０３５５】
追加の医薬剤は、これらに限定はされないが、抗増殖剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、心臓血管剤、コレステロール低下薬、抗糖尿病薬、抗アレルギー薬、避妊薬、および鎮痛剤を包含する。ある態様において、追加の医薬剤は、抗増殖剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、抗がん剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、抗白血病剤である。ある態様において、追加の薬剤は、ABITREXATE（メトトレキサート）、ADE、アドリアマイシンRDF（塩酸ドキソルビシン）、Ambochlorin（クロラムブシル）、ARRANON（ネララビン）、ARZERRA（オファツムマブ）、BOSULIF（ボスチニブ）、BUSULFEX（ブスルファン）、CAMPATH（アレムツズマブ）、CERUBIDINE（塩酸ダウノルビシン）、CLAFEN (シクロホスファミド)、CLOFAREX（クロファラビン）、CLOLAR（クロファラビン）、CVP、CYTOSAR-U（シタラビン）、CYTOXAN (シクロホスファミド)、ERWINAZE（Erwinia Chrysanthemi由来アスパラギナーゼ）、FLUDARA（リン酸フルダラビン）、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、GAZYVA（オビヌツズマブ）、GLEEVEC（メシル酸イマチニブ）、Hyper-CVAD、ICLUSIG（塩酸ポナチニブ）、IMBRUVICA（イブルチニブ）、LEUKERAN（クロラムブシル）、LINFOLIZIN（クロラムブシル）、MARQIBO（硫酸ビンクリスチンリポソーム）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、塩酸ミトキサントロン、MUSTARGEN（塩酸メクロレタミン）、MYLERAN（ブスルファン）、NEOSAR（シクロホスファミド）、ONCASPAR（ペグアスパラガーゼ）、PURINETHOL（メルカプトプリン）、PURIXAN（メルカプトプリン）、ルビドマイシン（塩酸ダウノルビシン）、SPRYCEL（ダサチニブ）、SYNRIBO（オマセタキシン・メペサクシネート）、TARABINE PFS（シタラビン）、TASIGNA（ニロチニブ）、TREANDA（塩酸ベンダムスチン）、TRISENOX（三酸化ヒ素）、VINCASAR PFS（硫酸ビンクリスチン）、ZYDELIG（イデラリシブ）、またはこれらの組み合わせである。ある態様において、追加の医薬剤は、抗リンパ腫剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、ABITREXATE（メトトレキサート）、ABVD、ABVE、ABVE-PC、ADCETRIS（ブレンツキシマブベドチン）、アドリアマイシンPFS（塩酸ドキソルビシン）、アドリアマイシンRDF（塩酸ドキソルビシン）、AMBOCHLORIN（クロラムブシル）、AMBOCLORIN（クロラムブシル）、ARRANON（ネララビン）、BEACOPP、BECENUM（カルムスチン）、BELEODAQ（ベリノスタット）、BEXXAR（トシツモマブおよびヨウ素Ｉ１３１ トシツモマブ）、BICNU（カルムスチン）、BLENOXANE（ブレオマイシン）、CARMUBRIS（カルムスチン）、CHOP、CLAFEN (シクロホスファミド)、COPP、COPP-ABV、CVP、CYTOXAN (シクロホスファミド)、DEPOCYT（リポソーマルシタラビン）、DTIC-DOME（ダカルバジン）、EPOCH、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、FOLOTYN（プララトレキサート）、HYPER-CVAD、ICE、IMBRUVICA（イブルチニブ）、INTRON A（組み換えインターフェロンアルファ−２ｂ）、ISTODAX（ロミデプシン）、LEUKERAN（クロラムブシル）、LINFOLIZIN（クロラムブシル）、ロムスチン、MATULANE（塩酸プロカルバジン）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、MOPP、MOZOBIL（プレリキサホル）、MUSTARGEN（塩酸メクロレタミン）���NEOSAR（シクロホスファミド）、OEPA、ONTAK（デニロイキンジフチトクス）、OPPA、R-CHOP、REVLIMID（レナリドミド）、RITUXAN（リツキシマブ）、STANFORD V、TREANDA（塩酸ベンダムスチン）、VAMP、VELBAN（硫酸ビンブラスチン）、VELCADE（ボルテゾミブ）、VELSAR（硫酸ビンブラスチン）、VINCASAR PFS（硫酸ビンクリスチン）、ZEVALIN（イブリツモマブチウキセタン）、ZOLINZA（ボリノスタット）、ZYDELIG（イデラリシブ）、またはこれらの組み合わせである。ある態様において、追加の医薬剤は、REVLIMID（レナリドミド）、DACOGEN（デシタビン）、VIDAZA（アザシチジン）、CYTOSAR-U（シタラビン）、IDAMYCIN（イダルビシン）、CERUBIDINE（ダウノルビシン）、LEUKERAN（クロラムブシル）、NEOSAR (シクロホスファミド)、FLUDARA（フルダラビン）、LEUSTATIN（クラドリビン）、またはこれらの組み合わせである。ある態様において、追加の医薬剤は、ABITREXATE（メトトレキサート）、ABRAXANE（パクリタキセル・アルブミン安定化ナノ粒子製剤)、AC、AC-T、ADE、アドリアマイシンPFS（塩酸ドキソルビシン）、ADRUCIL（フルオロウラシル）、AFINITOR（エベロリムス）、AFINITORDISPERZ（エベロリムス）、ALDARA（イミキモド）、ALIMTA（ペメトレキセド二ナトリウム）、AREDIA（パミドロン酸二ナトリウム）、ARIMIDEX（アナストロゾール）、AROMASIN（エキセメスタン）、AVASTIN（ベバシズマブ）、BECENUM（カルムスチン）、BEP、BICNU（カルムスチン）、BLENOXANE（ブレオマイシン）、CAF、CAMPTOSAR（塩酸イリノテカン）、CAPOX、CAPRELSA（バンデタニブ）、CARBOPLATIN-TAXOL、CARMUBRIS（カルムスチン）、CASODEX（ビカルタミド）、CEENU（ロムスチン）、CERUBIDINE（塩酸ダウノルビシン）、CERVARIX（組み換えＨＰＶ二価ワクチン）、CLAFEN（シクロホスファミド）、CMF、COMETRIQ（カボザンチニブ−ｓ−リンゴ酸）、COSMEGEN（ダクチノマイシン）、CYFOS（イホスファミド）、CYRAMZA（ラムシルマブ）、CYTOSAR-U（シタラビン）、CYTOXAN（シクロホスファミド）、DACOGEN（デシタビン）、DEGARELIX、DOXIL（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、塩酸ドキソルビシン、DOX-SL（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、DTIC-DOME（ダカルバジン）、EFUDEX（フルオロウラシル）、ELLENCE（塩酸エピルビシン）、ELOXATIN（オキサリプラチン）、ERBITUX（セツキシマブ）、ERIVEDGE（ビスモデギブ）、ETOPOPHOS（リン酸エトポシド）、EVACET（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、FARESTON（トレミフェン）、FASLODEX（フルベストラント）、FEC、FEMARA（レトロゾール）、FLUOROPLEX（フルオロウラシル）、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、FOLFIRI、FOLFIRI-BEVACIZUMAB、FOLFIRI-CETUXIMAB、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、GARDASIL（組み換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）四価ワクチン）、GEMCITABINE-CISPLATIN、GEMCITABINE-OXALIPLATIN、GEMZAR（塩酸ゲムシタビン）、GILOTRIF（二マレイン酸アファチニブ）、GLEEVEC（メシル酸イマチニブ）、GLIADEL（カルムスチンインプラント）、GLIADEL WAFER（カルムスチンインプラント）、HERCEPTIN（トラスツズマブ）、HYCAMTIN（塩酸トポテカン）、IFEX（イホスファミド）、IFOSFAMIDUM（イホスファミド）、INLYTA（アキシチニブ）、INTRON A（組み換えインターフェロンアルファ−２ｂ）、IRESSA（ゲフィチニブ）、IXEMPRA（イクサベピロン）、JAKAFI（リン酸ルキソリチニブ）、JEVTANA（カバジタキセル）、KADCYLA（ado-トラスツズマブ・エムタンシン）、KEYTRUDA（ペンブロリズマブ）、KYPROLIS（カーフィルゾミブ）、LIPODOX（塩酸ドキソルビシンリポソーム）、LUPRON（酢酸ロイプロイド）、LUPRON DEPOT（酢酸ロイプロイド）、LUPRON DEPOT-3 MONTH（酢酸ロイプロイド）、LUPRON DEPOT-4 MONTH（酢酸ロイプロイド）、LUPRON DEPOT-PED（酢酸ロイプロイド）、MEGACE（酢酸メゲストロール）、MEKINIST（トラメチニブ）、METHAZOLASTONE（テモゾロミド）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、塩酸ミトキサントロン、MITOZYTREX（マイトマイシンｃ）、MOZOBIL（プレリキサホル）、MUSTARGEN（塩酸メクロレタミン）、MUTAMYCIN（マイトマイシンｃ）、MYLOSAR（アザシチジン）、NAVELBINE（酒石酸ビノレルビン）、NEOSAR （シクロホスファミド）、NEXAVAR（トシル酸ソラフェニブ）、NOLVADEX（クエン酸タモキシフェン）、NOVALDEX（クエン酸タモキシフェン）、OFF、PAD、PARAPLAT（カルボプラチン）、PARAPLATIN（カルボプラチン）、PEG-INTRON（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、PEMETREXED DISODIUM、PERJETA（ペルツズマブ）、PLATINOL（シスプラチン）、PLATINOL-AQ（シスプラチン）、POMALYST（ポマリドミド）、プレドニゾン、PROLEUKIN（アルデスロイキン）、PROLIA（デノスマブ）、PROVENGE（シプロイセルＴ）、REVLIMID（レナリドミド）、ルビドマイシン（塩酸ダウノルビシン）、SPRYCEL（ダサチニブ）、STIVARGA（レゴラフェニブ）、SUTENT（リンゴ酸スニチニブ）、SYLATRON（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、SYLVANT（シルツキシマブ）、SYNOVIR（サリドマイド）、TAC、TAFINLAR（ダブラフェニブ）、TARABINE PFS（シタラビン）、TARCEVA（塩酸エルロチニブ）、TASIGNA（ニロチニブ）、TAXOL（パクリタキセル）、TAXOTERE（ドセタキセル）、TEMODAR（テモゾロミド）、THALOMID（サリドマイド）、TOPOSAR（エトポシド）、TORISEL（テムシロリムス）、TPF、TRISENOX（三酸化ヒ素）、TYKERB（トシル酸ラパチニブ）、VECTIBIX（パニツムマブ）、VEIP、VELBAN（硫酸ビンブラスチン）、VELCADE（ボルテゾミブ）、VELSAR（硫酸ビンブラスチン）、VEPESID（エトポシド）、VIADUR（酢酸ロイプロイド）、VIDAZA（アザシチジン）、VINCASAR PFS（硫酸ビンクリスチン）、VOTRIENT（塩酸パゾパニブ）、WELLCOVORIN（ロイコボリンカルシウム）、XALKORI（クリゾチニブ）、XELODA（カペシタビン）、XELOX、XGEVA（デノスマブ）、XOFIGO（塩化ラジウム２２３）、XTANDI（エンザルタミド）、YERVOY（イピリムマブ）、ZALTRAP（ziv-アフリベルセプト）、ZELBORAF（ベムラフェニブ）、ZOLADEX（酢酸ゴセレリン）、ZOMETA（ゾレドロン酸）、ZYKADIA（セリチニブ）、ZYTIGA（酢酸アビラテロン）、またはこれらの組み合わせである。ある態様において、追加の医薬剤は、抗ウイルス剤である。ある態様において、追加の薬剤は、ブロモドメイン含有タンパク質のバインダーである。ある態様において、追加の薬剤は、ブロモドメインのバインダーである。ある態様において、追加の薬剤は、ブロモドメイン含有タンパク質のバインダーまたはインヒビターである。ある態様において、追加の薬剤は、ブロモドメインのバインダーまたはインヒビターである。ある態様において、追加の薬剤は、エピジェネティックモジュレーターまたは転写モジュレーター（例として、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター、ヒストンデアセチラーゼインヒビター（ＨＤＡＣインヒビター）、リシンメチルト���ンスフェラーゼインヒビター）、抗有糸分裂薬（例として、タキサンおよびビンカアルカロイド）、ホルモン受容体モジュレーター（例として、エストロゲン受容体モジュレーターおよびアンドロゲン受容体モジュレーター）、細胞シグナル伝達経路インヒビター（例として、チロシンキナーゼインヒビター）、タンパク質安定性のモジュレーター（例として、プロテアソームインヒビター）、Ｈｓｐ９０インヒビター、グルココルチコイド、オールトランスレチノイン酸、および分化を促進する他の薬剤からなる群から選択される。ある態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、これらに限定されないが、手術、放射線療法、移植（例として、幹細胞移植、骨髄移植）、免疫療法、ウイルス剤を包含する抗がん療法と組み合わせて、投与され得る。ある態様において、追加の医薬剤は、ブロモドメイン含有タンパク質のバインダーである。ある態様において、追加の医薬剤は、ブロモドメインのバインダーである。ある態様において、追加の医薬剤は、ブロモドメイン含有タンパク質のバインダーまたはインヒビターである。ある態様において、追加の医薬剤は、ブロモドメインのバインダーまたはインヒビターである。ある態様において、追加の医薬剤は、ピジェネティックモジュレーターまたは転写モジュレーター（例として、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター、ヒストンデアセチラーゼインヒビター（ＨＤＡＣインヒビター）、リシンメチルトランスフェラーゼインヒビター）、抗有糸分裂薬（例として、タキサンおよびビンカ
アルカロイド）、ホルモン受容体モジュレーター（例として、エストロゲン受容体モジュレーターおよびアンドロゲン受容体モジュレーター）、細胞シグナル伝達経路インヒビター（例として、チロシンキナーゼインヒビター）、タンパク質安定性のモジュレーター（例として、プロテアソームインヒビター）、Ｈｓｐ９０インヒビター、グルココルチコイド、オールトランスレチノイン酸、および分化を促進する他の薬剤からなる群から選択される。ある態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、これらに限定されないが、手術、放射線療法、および化学療法を包含する抗がん剤と組み合わせて、投与され得る。
ある態様において、追加の医薬剤は、免疫モジュレーター(an immune modulator)（例として、チェックポイントインヒビター）である。いくつかの態様において、免疫モジュレーターは、刺激性免疫分子(a stimulatory immune molecule)の発現または活性を活性化する。いくつかの態様において、刺激性免疫分子は、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ１３７Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＩＣＯＳ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７ＲＰ１、およびＨＶＥＭからなる群から選択される。いくつかの態様において、免疫モジュレーターは、阻害性免疫分子（例として、免疫チェックポイント分子）の発現または活性を阻害する。いくつかの態様において、免疫モジュレーターは、免疫チェックポイントインヒビターである。いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、ＰＤＬ−２、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＧＡＬ９、およびＡ２ａＲからなる群から選択させる免疫チェックポイントタンパク質のインタビューである。いくつかの態様において、免疫モジュレーターは、ペプチド、抗体、干渉ＲＮＡ、または小分子である。いくつかの態様において、免疫モジュレーターは、モノクローナル抗体、またはＩｇ融合タンパク質である。いくつかの態様において、免疫モジュレーターは、刺激性免疫分子（例として、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ１３７Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＩＣＯＳ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７ＲＰ１、またはＨＶＥＭ）へ向けられるアゴニスト抗体(an agonistic antibody)である。いくつかの態様において、免疫モジュレーターは、免疫チェックポイントインヒビターである。いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、ペプチド、抗体、干渉ＲＮＡ、または小分子である。いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、モノクローナル抗体、またはＩｇ融合タンパク質である。いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、ＰＤＬ−２、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＧＡＬ９、およびＡ２ａＲからなる群から選択される免疫チェックポイントタンパク質のインヒビターである。
【０３５６】
本開示に網羅されるのにはまた、キット（例として、医薬パック）もある。提供されるキットは、本明細書に記載の医薬組成物または化合物、および容器（例として、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）を含んでもよい。いくつかの態様において、提供されるキットは、任意にさらに、本明細書に記載の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための薬学的賦形剤を含む第２容器を包含してもよい。いくつかの態様において、第１容器および第２容器中に提供される、本明細書に記載の医薬組成物または化合物は、組み合わされて１単位剤形を形成する。
【０３５７】
よって、一側面において、提供されるのは、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグ、またはその医薬組成物を含む第１容器を包含する、キットである。ある態様において、キットは、本明細書に記載の疾患の処置および／または予防を、これを必要とする対象において行うのに有用である。ある態様において、キットは、本明細書に記載の疾患の処置を、これを必要とする対象において行うのに有用である。ある態様において、キットは、本明細書に記載の疾患の予防を、これを必要とする対象において行うのに有用である。ある態様において、キットは、本明細書に記載の疾患の発症リスクの低減を、これを必要とする対象において行うのに有用である。ある態様において、キットは、男性避妊に有用である。ある態様において、キットは、精子形成を阻害するのに有用である。ある態様において、キットは、ウイルスの複製を阻害するのに有用である。ある態様において、キットは、ウイルスを死滅させるのに有用である。ある態様において、キットは、対象または細胞におけるブロモドメイン含有タンパク質の活性（例として、増大した活性などの異常な活性）を阻害するのに有用である。ある態様において、キットは、対象または細胞におけるブロモドメインの活性（例として、増大した活性などの異常な活性）を阻害するのに有用である。ある態様において、キットは、対象または細胞におけるブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインの、第２タンパク質（例として、ヒストン）のアセチル−リシン残基への結合を阻害するのに有用である。ある態様において、キットは、対象または細胞における転写伸長を調整する（例として、阻害する）のに有用である。ある態様において、キットは、対象または細胞におけるブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の発現（例として、転写）を調整する（例として、下方制御または阻害する）のに有用である。ある態様において、キットは、細胞のアポトーシスを誘導するのに有用である。ある態様において、キットは、対象におけるアポトーシスを誘導するのに有用である。ある態様において、有効量は、対象または細胞におけるＧ１期停止を誘導するのに有用である。
【０３５８】
ある態様において、キットは、本開示の方法において有用な化合物を同定するための、化合物のライブラリをスクリーニングするのに有用である。
【０３５９】
ある態様において、本明細書に記載のキットはさらに、本開示の方法においてキットを使用するための指示（例として、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を対象へ投与するための指示）などの、キットを使用するための指示を包含する。本明細書に記載のキットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制機関によって要されるとおりの情報も包含してもよい。ある態様において、キットに包含される情報は、処方の情報である。ある態様において、キットおよび指示は、本明細書に記載の疾患の処置および／または予防を、これを必要とする対象において行うことを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、本明細書に記載の疾患の処置を、これを必要とする対象において行うことを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、本明細書に記載の疾患の予防を、これを必要とする対象において行うことを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、本明細書に記載の疾患の発症リスクの低減を、これを必要とする対象において行うことを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、男性避妊を提供する。ある態様において、キットおよび指示は、ウイルスの複製を阻害することを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、ウイルスを死滅させることを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、対象または細胞における、ブロモドメイン含有タンパク質の活性（例として、増大した活性などの異常な活性）を阻害することを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、対象または細胞における、ブロモドメインの活性（例として、増大した活性などの異常な活性）を阻害することを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、対象または細胞におけるブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインの、第２タンパク質（例として、ヒストン）のアセチル−リシン残基への結合を阻害することを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、転写伸長を調整する（例として、阻害する）ことを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、対象または細胞における、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の発現（例として、転写）を調整する（例として、下方制御または阻害する）ことを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、in vitro細胞のアポトーシスを誘導することを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、対象における細胞のアポトーシスを誘導することを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、対象または細胞におけるＧ１期停止を誘導することを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、本開示の方法において有用である化合物を同定するための、化合物のライブラリをスクリーニングすることを提供する。本明細書に記載のキットは、本明細書に記載の１以上の追加の医薬剤を、別個の組成物として包含してもよい。
【０３６０】
処置の方法および使用
本明細書に記載の化合物（例として、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）で表される化合物）は、ブロモドメイン含有タンパク質と結合することが見出された。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質へ結合する。いかなる特定の理論によって束縛されることを望まないが、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインのポケットの中で結合すると考えられる。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質の２つの異なるブロモドメインのポケットの中で同時に結合するか考えられる。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、第２タンパク質（例として、ヒストン）のアセチル−リジン残基を模倣することによって、ブロモドメインの結合ポケットの中で結合する。
【０３６１】
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質と非共有結合する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質と可逆的に結合する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質の活性（例として、異常な活性、増大した活性）を阻害する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメインの活性（例として、異常な活性、増大した活性）を阻害する。ある態様において、ブロモドメインの活性は、別のタンパク質またはペプチド（例として、ヒストン）の一部であってもよいアセチル化リジン残基（例として、ヒストンのＮ末端尾部上のアセチル化リジン残基）と結合する、ブロモドメインの能力である。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質へ特異的に結合する（例として、ブロモドメイン含有タンパク質に対して、異なるブロモドメイン含有タンパク質に対するよりも、および／またはブロモドメイン含有タンパク質ではないタンパク質に対するよりも、高い結合親和性で結合する）。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインに、特異的に結合する（例として、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインに対して、ブロモドメイン含有タンパク質の非ブロモドメインに対するよりも、高い結合親和性で結合する）。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質に非特異的に結合する（例として、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインへ結合する）。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、転写伸長を低減する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質の細胞内局在を乱す。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、クロマチン結合を低減させる。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、タンパク質（例として、ヒストン）のＤＮＡへの結合を低減させることによって、クロマチンの形成を阻害する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ヒストンＨ４ Ｋａｃペプチドの、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインへの結合を阻害する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインにおける進化的に保存されたアスパラギンとともに、１以上の水素結合を形成する。ある態様において、アスパラギンは、ＢＲＤ４（１）のＡｓｎ１４０およびＢＲＤ２（２）のＡｓｎ４２９である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＲＤ４またはＢＲＤ２である；およびアスパラギンは、ＢＲＤ４（１）のＡｓｎ１４０およびＢＲＤ２（２）のＡｓｎ４２９である。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、細胞環境においてクロマチンと競合してブロモドメインへ結合する。よって、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質の活性に関連する疾患（例として、増殖性疾患）の処置に有用であり得ることが、予期される。
【０３６２】
本明細書に記載のとおり、本発明の化合物は、二価であり、したがって単一のタンパク質上の２つの異なる部位に同時に結合することが可能である。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質の２つの異なる部位に同時に結合する。ある態様において、本発明の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメイン１（ＢＤ１）およびブロモドメイン２（ＢＤ２）に同時に結合する。ある態様において、本明細書に提供される化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）の２つの異なるブロモドメインに同時に結合する。ある態様において、本明細書に提供される化合物は、ＢＲＤ４のＢＤ１およびＢＤ２に同時に結合する。
【０３６３】
本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質と結合してもよく、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害してもよい。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質は、ブロモおよび特異的末端（ＢＥＴ）タンパク質である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＲＤ２である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＲＤ２（１）である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＲＤ２（２）である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質はＢＲＤ３である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＲＤ３（１）である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＲＤ３（２）である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＲＤ４である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＲＤ４（１）である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＲＤ４（２）である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＲＤＴである。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＲＤＴ（１）である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＲＤＴ（２）である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＴＢＰ（ＴＡＴＡボックス結合タンパク質）関連因子タンパク質（ＴＡＦ）である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＴＡＦ１である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＴＡＦ１Ｌである。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質は、Ｅ１Ａ結合タンパク質ｐ３００（ＥＰ３００）である。
【０３６４】
本明細書に記載の化合物の、ブロモドメイン含有タンパク質に対する結合親和性は、当該技術分野において知られている方法（例として、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ））を使用して、本明細書に記載の化合物とブロモドメイン含有タンパク質との付加体の解離定数（Ｋｄ）値によって、測定されてもよい。ある態様において、付加体は、互いに結合している（例として、共有結合または非共有結合で）、本明細書に記載の化合物およびブロモドメイン含有タンパク質を含む。ある態様において、付加体のＫｄ値は、最大で約１００μＭ、最大で約３０μＭ、最大で約１０μＭ、最大で約３μＭ、最大で約１μＭ、最大で約３００ｎＭ、最大で約１００ｎＭ、最大で約３０ｎＭ、最大で約１０ｎＭ、最大で約３ｎＭ、または最大で約１ｎＭである。ある態様において、付加体のＫｄ値は、少なくとも約１ｎＭ、少なくとも約１０ｎＭ、少なくとも約１００ｎＭ、少なくとも約１μＭ、少なくとも約１０μＭ、または少なくとも約１００μＭである。上に参照される範囲の組み合わせ（例として、最大で約１０μＭおよび少なくとも約１ｎＭ）もまた、本開示の範囲内である。他の範囲もまた可能である。
【０３６５】
ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質の活性は、本明細書に記載の化合物によって阻害される。ブロモドメイン含有タンパク質の活性の、本明細書に記載の化合物による阻害は、本明細書に記載の化合物、またはその医薬組成物が、ブロモドメイン含有タンパク質に接触させられたときの、本明細書に記載の化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０）値によって測定されてもよい。ある態様において、ＩＣ５０値は、競合結合アッセイによって得られる。ある態様において、ＩＣ５０値は、本明細書に記載の方法によって得られる。ある態様において、本明細書に記載の化合物のＩＣ５０値は、最大で約１ｍＭ、最大で約３００μＭ、最大で約１００μＭ、最大で約３０μＭ、最大で約１０μＭ、最大で約３μＭ、最大で約１μＭ、最大で約３００ｎＭ、最大で約１００ｎＭ、最大で約３０ｎＭ、最大で約１０ｎＭ、最大で約３ｎＭ、または最大で約１ｎＭである。ある態様において、本明細書に記載の化合物のＩＣ５０値は、少なくとも約１ｎＭ、少なくとも約３ｎＭ、少なくとも約１０ｎＭ、少なくとも約３０ｎＭ、少なくとも約１００ｎＭ、少なくとも約３００ｎＭ、少なくとも約１μＭ、少なくとも約３μＭ、少なくとも約１０μＭ、少なくとも約３０μＭ、少なくとも約１００μＭ、少なくとも約３００μＭ、または少なくとも約１ｍＭである。上に参照される範囲の組み合わせ（例として、最大で約３００μＭおよび少なくとも約１μＭ）もまた、本開示の範囲内である。他の範囲もまた可能である。ある態様において、本明細書に記載の化合物のＩＣ５０値は、最大で約３００μＭである。ある態様において、本明細書に記載の化合物のＩＣ５０値は、最大で約３０μＭである。ある態様において、本明細書に記載の化合物のＩＣ５０値は、最大で約１０μＭである。
【０３６６】
本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を選択的に阻害してもよい。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を、異なるブロモドメイン含有タンパク質と比較して、選択的に阻害する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質ではないタンパク質に対して、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を選択的に阻害する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＢＥＴタンパク質を選択的に阻害する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＢＲＤ２を選択的に阻害する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＢＲＤ３を選択的に阻害する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＢＲＤ４を選択的に阻害する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＢＲＤＴを選択的に阻害する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ＴＡＦタンパク質（例として、ＴＡＦ１またはＴＡＦ１Ｌ）、ＣＢＰ、および／またはＥＰ３００を選択的に阻害する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、２種以上のブロモドメイン含有タンパク質の、非選択的インヒビターである。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質およびブロモドメイン含有タンパク質ではないタンパク質の、非選択的インヒビターである。
【０３６７】
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を、キナーゼ（例として、本明細書に記載のキナーゼ）と比較して、選択的に阻害する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を、ＭＰＳ１（ＴＴＫ）、ＥＲＫ５（ＢＭＫ１、ＭＡＰＫ７）、ポロキナーゼ（例えば、ポロキナーゼ１、ポロキナーゼ２、ポロキナーゼ３、ポロキナーゼ４）、Ａｃｋ１、Ａｃｋ２、ＡｂＩ、ＤＣＡＭＫＬ１、ＡＢＬ１、ＡｂＩ変異体、ＤＣＡＭＫＬ２、ＡＲＫ５、ＢＲＫ、ＭＫＮＫ２、ＦＧＦＲ４、ＴＮＫ１、ＰＬＫ１、ＵＬＫ２、ＰＬＫ４、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤ２、ＰＲＫＤ３、ＲＯＳ １、ＲＰＳ６ＫＡ６、ＴＡＯＫ１、ＴＡＯＫ３、ＴＮＫ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＧＡＫ、ｃＳｒｃ、ＴＰＲ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＭＥＴ、ＦＧＦＲ３、Ａｕｒｏｒａ、ＡｘＩ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、Ｆｌｔ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−Ｈ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣと比較して、選択的に阻害する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を、ＭＡＰキナーゼと比較して選択的に阻害する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を、有糸分裂紡錘体キナーゼと比較して、選択的に阻害する。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を、ポロキナーゼと比較して、選択的に阻害する。
【０３６８】
ブロモドメイン含有タンパク質とは異なる第２タンパク質（例として、キナーゼ）に対する、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害することにおける本明細書に記載の化合物の選択性は、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害することにおける本明細書に記載の化合物のＩＣ５０値に対する、第２タンパク質の活性を阻害することにおける本明細書に記載の化合物のＩＣ５０値の商(the quotient)によって、測定されてもよい。ブロモドメイン含有タンパク質に関する、第２タンパク質に対する本明細書に記載の化合物の選択性もまた、本明細書に記載の化合物とブロモドメイン含有タンパク質の付加物のＫｄ値に対する、本明細書に記載の化合物と第２タンパク質との付加体のＫｄ値の商によって測定されてもよい。ある態様において、選択性は、少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約３００倍、少なくとも約１，０００倍、少なくとも約３，０００倍、少なくとも約１０，０００倍、少なくとも約３０，０００倍、または少なくとも約１００，０００倍である。ある態様において、選択性は、最大で約１００，０００倍、最大で約１０，０００倍、最大で約１，０００倍、最大で約１００倍、最大で約１０倍、または最大で約１倍である。上に参照される範囲の組み合わせ（例として、少なくとも約２倍および最大で約１０，０００倍）もまた、本開示の範囲内である。他の範囲もまた可能である。ある態様において、選択性は、少なくとも約３倍である。ある態様において、選択性は、少なくとも約１０倍である。ある態様において、選択性は少なくとも約５０倍である。ある態様において、選択性は少なくとも約１００倍である。ある態様において、選択性は少なくとも約１０００倍である。
【０３６９】
別の側面において、本開示は、対象におけるブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害する方法を提供する。別の側面において、本開示は、生体試料（例として、細胞、組織試料）におけるブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害する方法を提供する。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質は、本明細書に記載のブロモドメイン含有タンパク質（例として、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、またはＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質）である。ある態様において、対象または生体試料（例として、細胞）におけるブロモドメイン含有タンパク質の活性は、記載の方法において阻害される。ある態様において、対象または生体試料（例として、細胞）におけるブロモドメイン含有タンパク質の活性は、記載の方法において、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％まで阻害される。ある態様において、対象または生体試料（例として、細胞）におけるブロモドメイン含有タンパク質の活性は、記載の方法において、最大約９０％、最大約８０％、最大約７０％、最大約６０％、最大約５０％、最大約４０％、最大約３０％、最大約２０％、最大約１０％、最大約３％、または最大約１％まで阻害される。上に参照される範囲の組み合わせ（例として、少なくとも約１０％および最大約５０％）もまた、本開示の範囲内である。他の範囲もまた可能である。いくつかの態様において、対象または生体試料(例として、細胞)におけるブロモドメイン含有タンパク質の活性は、記載の方法において選択的に阻害される。いくつかの態様において、対象または生体試料(例として、細胞)におけるブロモドメイン含有タンパク質の活性は、キナーゼ（例として、ＭＡＰキナーゼ、有糸分裂紡錘体キナーゼ、ポロキナーゼ）の活性と比較して、記載の方法において選択的に阻害される。他の態様において、対象または生体試料（例として、細胞）におけるブロモドメイン含有タンパク質の活性は、記載の方法において非選択的に阻害される。ある態様において、サイトカインレベルおよび／またはヒスタミン放出は、記載の方法において低減される。
【０３７０】
ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質の活性は、ブロモドメイン含有タンパク質の異常な活性である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質の活性は、ブロモドメイン含有タンパク質の増大した活性である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質の活性は、ブロモドメイン含有タンパク質の望ましくない活性である。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質の活性は、本開示の方法において低減される。本開示の別の側面は、対象における第２タンパク質（例として、ヒストン）のアセチル−リジン残基への、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインの結合を阻害する方法に関する。本開示の別の側面は、生体試料（例として、細胞）における第２タンパク質（例として、ヒストン）のアセチル−リジン残基への、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインの結合を阻害する方法に関する。ある態様において、第２タンパク質は、アセチル−リジン残基をもつタンパク質である。ある態様において、第２タンパク質は、ブロモドメイン含有タンパク質ではない。ある態様において、第２タンパク質は、ヒストンである。ある態様において、ヒストンは、Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、およびＨ５からなる群から選択される。ある態様において、第２タンパク質（例として、ヒストン）のアセチル−リジン残基への、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインの結合は、記載の方法において阻害される。
【０３７１】
ブロモドメイン含有タンパク質が、多種多様な疾患に関係していることは、当該技術分野において知られている。例えば、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４は夫々、ＢＲＤ３ ＮＵＴ正中線癌およびＢＲＤ４ ＮＵＴ正中線癌に関する。ＢＲＤＴは、精子形成に関し、ＣＢＰは、混合系統型白血病（ＭＬＬ）に関する。したがって、本明細書に記載の化合物は、ブロモドメイン含有タンパク質に関連する疾患の処置および／または予防に、または男性避妊薬として、有用であることが予期される。
【０３７２】
本開示は、ブロモドメインに関連する疾患、ブロモドメインの活性（例として、異常な活性）に関連する疾患、ブロモドメイン含有タンパク質に関連する疾患、ブロモドメイン含有タンパク質の活性（例として、異常な活性）に関連する疾患などの広範囲の疾患の処置のための方法を提供する。例示の疾患は、これらに限定はされないが、増殖性疾患、心血管疾患、ウイルス感染症、線維性疾患、神経疾患、代謝性疾患、内分泌疾患、および放射能中毒を包含する。本開示によって提供されるのにはまた、男性避妊のための方法もある。本開示はまた、精子形成を阻害する方法も提供する。本開示はさらに、ブロモドメインまたはブロモドメイン含有タンパク質の活性（例として、上昇した活性または望ましくない活性などの異常な活性）を阻害する方法、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインの、第２タンパク質（例として、ヒストン）のアセチルリジン残基への結合を阻害する方法、転写伸長を調整する（例として阻害する）方法、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の発現（例として、転写）を調整する（例として、下方制御または阻害する）方法、アポトーシスを誘導する方法、およびＧ１期停止を誘導する方法を、提供する。
【０３７３】
本明細書に提供されるのには、疾患の処置を、これを必要とする対象において行う方法がある。ある態様において、疾患は、ブロモドメイン含有タンパク質に関連する。ある態様において、疾患は、ブロモドメイン含有タンパク質の活性に関連する。ある態様において、疾患は、ブロモドメイン含有タンパク質の異常な活性または増大した活性に関連する。
【０３７４】
ある態様において、疾患は、ブロモドメイン（例として、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメイン）に関連する。ある態様において、疾患は、ブロモドメインの活性に関連する。ある態様において、疾患は、ブロモドメインの異常な活性、望ましくない活性、または増大した活性に関連する。ある態様において、疾患は、ブロモドメインの機能（例として、機能不全）に関連する。
【０３７５】
ある態様において、本明細書に記載の疾患は、転写アクチベーターによって駆動される。ある態様において、転写アクチベーターは、Ｍｙｃである。ある態様において、疾患は、ＮＵＴ再配列に関連する。ある態様において、疾患は、異常なＭｙｃ機能に関連する。ある態様において、疾患は、インターロイキン７受容体（ＩＬ７Ｒ）に関連する。
【０３７６】
ある態様において、疾患は、増殖性疾患（例として、本明細書に記載の増殖性疾患）である。ある態様において、疾患は、がん（例として、本明細書に記載のがん）である。ある態様において、疾患は、肺がんである。ある態様において、疾患は、多発性骨髄腫である。ある態様において、疾患は、神経芽細胞腫である。ある態様において、疾患は、結腸がんである。ある態様において、疾患は、精巣がんである。ある態様において、疾患は、卵巣がんである。ある態様において、疾患は、肺がん（例として、小細胞肺がんまたは非小細胞肺がん）である。ある態様において、疾患は、ＮＵＴ正中線癌（例として、ＢＲＤ３ ＮＵＴ正中線癌またはＢＲＤ４ ＮＵＴ正中線癌）である。ある態様において、疾患は、白血病である。ある態様において、疾患は、混合系統型白血病（ＭＬＬ）である。ある態様において、疾患は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、混合型Ｂ骨髄単球性白血病、または赤白血病である。ある態様において、疾患は、バーキットリンパ腫、乳房のがん、結腸がん、神経芽細胞腫、グリア芽細胞腫多形、慢性リンパ球性白血病、および扁平上皮細胞癌からなる群から選択される。
【０３７７】
ある態様において、疾患は、良性新生物（例として、本明細書に記載の良性新生物）である。
【０３７８】
ある態様において、疾患は、炎症性疾患（例として、本明細書に記載の炎症性疾患）である。ある態様において、疾患は、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫、および／または原虫の感染に対する炎症応答を伴う疾患である。ある態様において、疾患は、変形性関節症、急性痛風、多発性硬化症、炎症性腸疾患（例として、クローン病および潰瘍性大腸炎）、神経炎症、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、にきび、蜂巣炎、閉塞性疾患、血栓症、脱毛症、腎炎、血管炎、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、硬化性胆管炎、下垂体炎、甲状腺炎、敗血症性ショック、全身性炎症応答症候群（ＳＩＲＳ）、毒性ショック症候群、急性肺損傷、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性腎不全、火傷、膵炎（例として、急性膵炎）、手術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、およびマラリアからなる群から選択される。ある態様において、疾患は、急性または慢性の膵炎である。ある態様において、疾患は、火傷である。ある態様において、疾患は、炎症性腸疾患である。ある態様において、疾患は、神経炎症である。ある態様において、疾患は、敗血症または敗血症症候群である。ある態様において、疾患は移、植片対宿主病（ＧＶＨＤ）である。
【０３７９】
ある態様において、疾患は、自己免疫疾患（例として、本明細書に記載の自己免疫疾患）である。ある態様において、疾患は、リウマチ性関節炎である。ある態様において、疾患は、乾癬、全身性エリテマトーデス、白斑、水疱性皮膚疾患である。
【０３８０】
ある態様において、疾患は、心血管疾患である。ある態様において、疾患は、アテローム発生またはアテローム性動脈硬化症である。ある態様において、疾患は、動脈ステントの閉塞、心不全（例として、うっ血性心不全）、冠状動脈疾患、心筋炎、心膜炎、心臓弁膜症、狭窄、再狭窄、ステント内狭窄、狭心症、心筋梗塞、急性冠症候群、冠動脈バイパス移植、心肺バイパス術、内毒素血症、虚血−再灌流傷害、脳血管虚血（脳卒中）、腎再灌流傷害、塞栓症（例として、肺、腎臓、肝臓、胃腸、または末梢四肢の塞栓症）、または心筋虚血である。
【０３８１】
ある態様において、疾患は、ウイルス感染症である。ある態様において、疾患は、ＤＮＡウイルスによって引き起こされる感染症である。ある態様において、疾患は、ｄｓＤＮＡウイルスによって引き起こされる感染症である。ある態様において、疾患は、ｓｓＤＮＡウイルスによって引き起こされる感染症である。ある態様において、疾患は、ＲＮＡウイルスによって引き起こされる感染症である。ある態様において、疾患は、ｄｓＲＮＡウイルスによって引き起こされる感染症である。ある態様において、疾患は（＋）ｓｓＲＮＡウイルスによって引き起こされる感染症である。ある態様において、疾患は、（−）ｓｓＲＮＡウイルスによって引き起こされる感染症である。ある態様において、疾患は、逆転写（ＲＴ）ウイルスによって引き起こされる感染症である。ある態様において、疾患は、ｓｓＲＮＡ−ＲＴウイルスによって引き起こされる感染症である。ある態様において、疾患は、ｄｓＤＮＡ−ＲＴウイルスによって引き起こされる感染症である。ある態様において、疾患は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされる感染症である。ある態様において、疾患は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）によって引き起こされる感染症である。ある態様において、疾患は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）によって引き起こされる感染症である。ある態様において、疾患は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされる感染症である。ある態様において、疾患は、ヘルペスウイルス（例として、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ））によって引き起こされる感染症である。ある態様において、疾患は、エボラウイルスによって引き起こされる感染症である。ある態様において、疾患は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）によって引き起こされる感染症である。ある態様において、疾患は、インフルエンザウイルスによって引き起こされる感染症である。ある態様において、疾患は、インフルエンザウイルスによって引き起こされる感染症である。ある態様において、疾患は、インフルエンザＡウイルスによって引き起こされる感染症である。ある態様において、疾患は、ヒトインフルエンザ（例として、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、またはＨ１０Ｎ７ウイルスによって引き起こされるヒトインフルエンザ）である。ある態様において、疾患は、鳥インフルエンザ（例として、Ｈ５Ｎ１またはＨ７Ｎ９ウイルスによって引き起こされる鳥インフルエンザ）である。ある態様において、疾患は、豚インフルエンザ（例として、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ１、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ２Ｎ３、またはインフルエンザＣウイルスによって引き起こされる豚インフルエンザ）である。ある態様において、疾患は、ウマインフルエンザ（例として、Ｈ７Ｎ７またはＨ３Ｎ８ウイルスによって引き起こされるウマインフルエンザ）である。ある態様において、疾患は、イヌインフルエンザ（例として、Ｈ３Ｎ８ウイルスによって引き起こされるイヌインフルエンザ）である。ある態様において、疾患は、インフルエンザＢウイルスによって引き起こされる感染症である。ある態様において、疾患は、インフルエンザＣウイルスによって引き起こされる感染症である。ある態様において、疾患は、デング熱、デング出血熱（ＤＨＦ）、デング熱ショック症候群（ＤＳＳ）、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、Ｆ型肝炎、コクサッキーＡウイルスによって引き起こされる感染症、コクサッキーＢウイルスによって引き起こされる感染症、劇症ウイルス性肝炎、ウイルス性心筋炎、パラインフルエンザウイルスによって引き起こされる感染症、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）によって引き起こされる感染症（例として、ＲＳＶ細気管支炎、ＲＳＶ肺炎、特に乳児および小児のＲＳＶによって引き起こされる感染症ならびに心肺疾患を有する患者におけるＲＳＶ肺炎）、麻疹ウイルスによって引き起こされる感染症、水疱口内炎ウイルスによって引き起こされる感染症、狂犬病ウイルスによって引き起こされる感染症、日本脳炎、フニンウイルスによって引き起こされる感染症、ヒトサイトメガロウイルスによって引き起こされる感染症、バリセロウイルスによって引き起こされる感染症、サイトメガロウイルスによって引き起こされる感染症、ムロメガロウイルスによって引き起こされる感染症、プロボスシウイルスによって引き起こされる感染症、ロゼオロウイルスによって引き起こされる感染症、リンホクリプトウイルスによって引き起こされる感染症、マカウイルスによって引き起こされる感染症、ペルカウイルスによって引き起こされる感染症、ラディノウイルスによって引き起こされる感染症、ポリオウイルスによって引き起こされる感染症、マールブルグウイルスによって引き起こされる感染症、ラッサ熱ウイルスによって引き起こされる感染症、ベネズエラウマ脳炎、リフトバレー熱ウイルスによって引き起こされる感染症、韓国出血熱ウイルスによって引き起こされる感染症、クリミア・コンゴ出血熱ウイルスによって引き起こされる感染症、脳炎、サンルイーズ脳炎、キャサヌール森林病、マレー渓谷脳炎、ダニ媒介性脳炎、ウエストナイル脳炎、黄熱病、アデノウイルスによって引き起こされる感染症、ポックスウイルスによって引き起こされる感染症、または免疫障害をもつ対象におけるウイルス感染である。
【０３８２】
ある態様において、疾患は、線維症状態である。ある態様において、疾患は、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、肝硬変、胆汁性肝硬変、および心筋線維症からなる群から選択される。ある態様において、疾患は、強皮症である。ある態様において、疾患は、特発性肺線維症である。
【０３８３】
ある態様において、疾患は、内分泌疾患である。ある態様において、疾患は、アジソン病である。
【０３８４】
ある態様において、疾患は、神経疾患（例として、アルツハイマー病）である。
【０３８５】
ある態様において、疾患は、代謝性疾患である。ある態様において、疾患は、糖尿病である。ある態様において、疾患は、Ｉ型糖尿病である。ある態様において、疾患は、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。ある態様において、疾患は、肥満である。ある態様において、疾患は、脂肪肝（ＮＡＳＨまたはその他）、悪液質、高コレステロール血症、またはアポリポタンパク質Ａ１（ＡＰＯＡ１）の調節を介する脂質代謝の障害である。
【０３８６】
ある態様において、疾患は、放射能中毒である。ある態様において、疾患は、放射線障害である。
【０３８７】
ある態様において、疾患は、移植された臓器の急性拒絶または多臓器不全症候群である。
【０３８８】
なおも別の側面において、本開示は、本明細書に記載の疾患の予防を、これを必要とする対象において行う方法を提供する。本開示はまた、本明細書に記載の疾患の発症リスクの低減を、これを必要とする対象において行う方法をも提供する。
【０３８９】
別の側面において、開示は、男性の避妊を、これを必要とする男性対象において行うための方法を提供する。
【０３９０】
さらにもう１つの側面において、本開示は、精子形成の阻害を、これを必要とする対象において行う方法を提供する。
【０３９１】
本開示の別の側面は、ウイルスの複製を阻害する方法に関する。ある態様において、ウイルスの複製は、記載される方法によって阻害される。ある態様において、ウイルスは、in vitroである。ある態様において、本明細書に記載のウイルスは、ex vivoで存在する。ある態様において、ウイルスは、in vivoである。本開示の別の側面は、ウイルスを死滅させる方法に関する。ある態様において、ウイルスは、記載される方法によって死滅させられる。
【０３９２】
ある態様において、本明細書に提供される処置および／または予防の方法は、これを必要とする対象へ、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグ、またはその医薬組成物を投与することを含む。ある態様において、治療的有効量の本明細書に記載の化合物が、対象へ投与される。ある態様において、予防的有効量の本明細書に記載の化合物が、対象へ投与される。
【０３９３】
ある態様において、対象は、動物である。動物は、いずれの性別であってもよく、発生のあらゆる段階であってもよい。ある態様において、対象は、雄である。ある態様において、対象は、雌である。ある態様において、本明細書に記載の対象は、ヒトである。ある態様において、本明細書に記載の対象は、ヒト男性である。ある態様において、本明細書に記載の対象は、ヒト女性である。ある態様において、対象は、本明細書に記載の疾患を有すると診断されたヒトである。ある態様において、対象は、本明細書に記載の疾患を発症する、通常より高いリスクがあると診断されたヒトである。ある態様において、対象は、本明細書に記載の疾患を有すると疑われるヒトである。ある態様において、対象は、非ヒト動物である。ある態様において、対象は、魚である。ある態様において、対象は、哺乳動物である。ある態様において、対象は、非ヒト哺乳動物である。ある態様において、対象は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜化された動物(a domesticated animal)である。ある態様において、対象は、イヌまたはネコなどのコンパニオン動物(a companion animal)である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜動物(a livestock animal)である。ある態様において、対象は、動物園の動物(a zoo animal)である。別の態様において、対象は、齧歯動物（例として、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長目の動物などの研究動物(a research animal)である。ある態様において、動物は、遺伝子操作された動物である。ある態様において、動物は、トランスジェニック動物（例として、トランスジェニックマウスおよびトランスジェニックブタ）である。
【０３９４】
ある態様において、本明細書に記載の細胞は、in vitroである。ある態様において、細胞は、ex vivoである。ある態様において、細胞は、in vivoである。
【０３９５】
別の側面において、本開示は、転写伸長をモジュレートする（例として、阻害する）方法を提供する。ある態様において、転写伸長は、記載の方法においてモジュレートされる（例として、阻害される）。ある態様において、方法は、本明細書に記載の化合物、またはその塩、またはその医薬組成物を対象へ投与することを含む。ある態様において、方法は、細胞または生体試料を、本明細書に記載の化合物、またはその塩、またはその医薬組成物に接触させることを含む。
【０３９６】
別の側面において、本開示は、対象においてブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の発現（例として、転写）をモジュレートする方法を提供する。別の側面において、本開示は、生体試料（例として、細胞、組織）においてブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の発現（例として、転写）をモジュレートする方法を提供する。ある態様において、方法は、本明細書に記載の化合物、またはその塩、またはその医薬組成物を対象へ投与することを含む。ある態様において、方法は、細胞または生体試料を、本明細書に記載の化合物、またはその塩、またはその医薬組成物に接触させることを含む。
【０３９７】
ある態様において、本開示は、対象または生体試料（例として、細胞、組織）においてブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の発現（例として、転写）を下方調節するかまたはを阻害する方法を提供する。いずれの具体的な理論によっても拘泥されることを望まないが、本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、ブロモドメイン含有タンパク質の、遺伝子の転写開始部位への結合に干渉することができてもよい。ある態様において、本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、遺伝子の発現（例として、転写）の間中、ブロモドメインまたはブロモドメイン含有タンパク質によるアセチル−リジンの認識に干渉する。ある態様において、本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、遺伝子の発現（例として、転写）の間中、ブロモドメイン含有タンパク質のアセチル化クロマチンへのアンカリング(anchoring)（例として、アセチル化クロマチンのアセチル−リジンへアンカリングされているブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメイン）に干渉する。ある態様において、対象または生体試料（例として、細胞）においてブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の発現（例として、転写）は、記載の方法においてモジュレートされる。ある態様において、対象または生体試料（例として、細胞）においてブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の発現（例として、転写）は、記載の方法において下方調節されるかまたは阻害される。ある態様において、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子は、がん遺伝子である。
【０３９８】
本開示の別の側面は、対象における、ブロモドメイン含有タンパク質と免疫グロブリン（Ｉｇ）調節エレメントとの間の相互作用を阻害する方法に関する。本開示の別の側面は、生体試料（例として、細胞）における、ブロモドメイン含有タンパク質と免疫グロブリン（Ｉｇ）調節エレメントとの間の相互作用を阻害する方法に関する。ある態様において、方法は、本明細書に記載の化合物、またはその塩、またはその医薬組成物を対象へ投与することを含む。ある態様において、方法は、生体試料を、本明細書に記載の化合物、またはその塩、またはその医薬組成物に接触させることを含む。
【０３９９】
本開示の別の側面は、生体試料（例として、細胞）における、ブロモドメイン含有タンパク質と免疫グロブリン（Ｉｇ）調節エレメントとの間の相互作用を阻害する方法に関する。本開示の別の側面は、生体試料の細胞（例として、in vitro細胞、がん細胞）のアポトーシスを誘導する方法に関する。ある態様において、対象においてアポトーシスを誘導するための方法は、本明細書に記載の化合物、またはその塩、またはその医薬組成物を対象へ投与することを含む。ある態様において、生体試料（例として、細胞）においてアポトーシスを誘導する方法は、生体試料を、本明細書に記載の化合物、またはその塩、またはその医薬組成物に接触させることを含む。
【０４００】
本開示の別の側面は、対象の細胞におけるＧ１期停止を誘導する方法に関する。本開示の別の側面は、生体試料の細胞におけるＧ１期停止を誘導する方法に関する。ある態様において、方法は、本明細書に記載の化合物、またはその塩、またはその医薬組成物を対象へ投与することを含む。ある態様において、方法は、細胞または生体試料を、本明細書に記載の化合物、またはその塩、またはその医薬組成物に接触させることを含む。
【０４０１】
ある態様において、本開示の方法は、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量を、これを必要とする対象へ投与することを包含する。ある態様において、本開示の方法は、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の治療的有効量を、これを必要とする対象へ投与することを包含する。ある態様において、本開示の方法は、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の予防的有効量を、これを必要とする対象へ投与することを包含する。ある態様において、本開示の方法は、生体試料（例として、細胞）を、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量に接触させることを包含する。ある態様において、本開示の方法は、ウイルスを、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の有効量に接触させることを包含する。
【０４０２】
別の側面において、本開示は、本開示の方法における使用のための、または本明細書に記載の方法または処置における使用のための医薬の製造における使用のための、本明細書に記載の化合物を提供する。
【０４０３】
なおも別の側面において、本開示は、本開示の方法における使用のための、または本明細書に記載の方法または処置における使用のための医薬の製造における使用のための、本明細書に記載の医薬組成物を提供する。
【０４０４】
なおも別の側面において、本発明は、本明細書に論じられる疾患の処置のための医薬の製造のための、記載の化合物、またはそれらの医薬組成物の使用を提供する。
【０４０５】
例
本発明のこれらの側面および他の側面は、以下の例を考慮してさらに理解されるであろう。前記例は、本発明の具体的なある態様を説明することを意図するものであって、クレームに定義されるとおりのその範囲を限定する意図はない。
【０４０６】
ＢＥＴファミリーブロモドメインの強力かつ選択的な二価インヒビター
ＢＲＤ４の二価インヒビターを設計、調製、および評価した。ＢＤ１およびＢＤ２へ結合したＪＱ１の先の高分解能の構造（例として、Filippakopoulos, P. et al. Nature 2010, 468, 1067-1073を参照）、および内部の構造−活性の関係(structure-activity relationship)（ＳＡＲ）の指針は、ジアゼピン環上Ｃ６での嵩高いｔ−ブチルエステル官能基の化学置換と、チオフェン環上Ｃ２でのメチル部分の置換との両方とも、溶媒に面して位置付けられていることから、これらの裏付けとなっている（図１ｂ）。ＢＤ１およびＢＤ２ブロモドメインが、２８０残基のリンカー領域によって分離されていること（図１ｃ）、および結合が、分子内でもまたは分子間でもよいことから、単量体型リガンド間の化学スペーサーは、重点的ライブラリ(focused library)の合成にとって可変のもの(a variable)とみなされていた。限定的な生化学データしか、全長のＢＲＤ４に対して利用可能ではないことから、活性タンパク質の調製における課題のため、単量体型リガンドへのリンカーの付着の仕方を、指標となるライブラリ(index library)の設計においてさらに考慮した。最初に、一連の二量体型分子を３つ調製し、これらを、間隔が異なる(variably spaced)ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーの、Ｃ６またはＣ２のいずれかの位置への抱合によって定義した。これらを以後、（６＋６）、（２＋２）、および（６＋２）と称する（図１ｄ）。
【０４０７】
最初に、最小のＰＥＧスペーサーをもつ（６＋６）および（２＋２）のホモ二量体を合成した（図２ａおよび２ｂ）。これらの化合物を、直接的ＢＲＤ４阻害の生化学的アッセイおよび細胞ベースのアッセイにおける対照リガンドと比較した。ＢＥＴブロモドメインへのＪＱ１との競合結合を査定するため、ナノ材料ベースのルミネセンス・ホモジニアス・プロキシミティ・アッセイ(a luminescence homogeneous, nanomaterial-based proximity assay)を一次スクリーニング法としてＢＲＤ４（１）に適応した（AlphaScreen（商標））（例として、McKeown, M. R. et al. Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57, 9019-9027；Roberts, J. M. & Bradner, J. E. Current protocols in chemical biology 2015, 7, 263-278を参照）。（２＋２）ホモ二量体の合成のために、ＪＱ１のメチルエステル類似体（ＭＳ４１７、図１ａ）を、骨格の代替として適応した。このアッセイシステムにおいて、ＪＱ１の活性型（Ｓ）−鏡像異性体は、２１ｎＭのＩＣ５０を呈示した（図６）。対照的に、不活性型（Ｒ）−鏡像異性体のＩＣ５０は、＞５μＭであった。ＢＲＤ４阻害の成長効果を、ＢＲＤ４−再編成型(rearranged)癌細胞（いわゆるＮＵＴ正中線癌；ＮＭＣ７９７）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株（ＭＶ４；１１）を使用して評価した。（Ｓ）−ＪＱ１は、各細胞株の増殖を、夫々６９ｎＭおよび７２ｎＭのＩＣ５０値で減衰させた。ＭＳ４１７は、AlphaScreen（商標）と細胞との両方において、類似するレベルの阻害を示した（図１ａ）。
【０４０８】
ＰＥＧ１リンカーを有する（６＋６）ホモ二量体（以後、（６＋６）−ＰＥＧ１と称する）は、生化学アッセイまたは細胞アッセイのいずれにおいても改善された活性は示さなかった（図２ａ）。興味深いことに、（２＋２）ホモ二量体、（２＋２）−ＰＥＧ１は、２０倍に増加した生化学的効力を有した（ＩＣ５０＝１．１７ｎＭ）（図２ｂ）。しかしながら、この効果は、細胞活性において正確には反映されていなかった。これはおそらく、付加されている２つのエステル部分から生じる減少した透過性のせいである。これらの課題を克服するために、様々なＰＥＧリンカー長をもつ（６＋２）ヘテロ二量体に焦点を向けた。これらの分子は、単一のＣ６位エステルを特色とする（図３ａ）。注目すべきことに、我々が合成した（６＋２）ヘテロ二量体のすべてが、生化学アッセイにおいて、効力における著明な改善（１桁〜ナノモーラー以下(sub-nanomolar)のＩＣ５０値）を示した（図７）。類似の結果が、別のＢＥＴファミリータンパク質ＢＲＤＴ（１）においても得られた（図３ｃ）。重要なことに、増大した生化学的効力が、細胞アッセイにおいても維持されていた（ＩＣ５０＝０．２２〜２．６ｎＭ）。化合物からの非特異的なアッセイ干渉（例として、凝集）を無視するため、（６＋２）−ＰＥＧ１ジアステレオマーのすべてを合成した（図３ｂ）（例として、Dahlin, J. L. et al. Journal of medicinal chemistry 2015, 58, 2091-2113を参照）。ＪＱ１の活性型（Ｓ）−鏡像異性体のホモの組み合わせ(the homo-combination)しか、生化学アッセイと細胞アッセイとの両方において、１桁〜ナノモーラー以下の活性を保時しなかった一方で、不活性型（Ｒ）−ＪＱ１のホモ二量体は、はるかに弱い活性を示した（AlphaScreen（商標）によりＩＣ５０＝５，９５６ｎＭ）。（Ｓ）−および（Ｒ）−ＪＱ１のヘテロの組み合わせ(The hetero-combinations)（（６Ｓ＋２Ｒ）−ＰＥＧ１および（６Ｒ＋２Ｓ）−ＰＥＧ１）は、生化学アッセイにおいて、ＪＱ１とほとんど同じレベルの活性を保時した（夫々ＩＣ５０＝５９ｎＭおよび１０３ｎＭ）。このことは、Ｃ２位またはＣ６位のいずれかでのリンカー抱合能力を示唆する。まとめると、これらのデータは、生化学アッセイおよび細胞アッセイにおいて、二価インヒビターによるＢＲＤ４結合の劇的な増強を裏付ける。
【０４０９】
二価インヒビターをさらにプロファイルするために、蛍光偏光度(fluorescent polarization)（ＦＰ）およびファージをベースとした(phage-based)、多重ブロモドメイン置き換え(multiplexed bromodomain displacement)アッセイ（BROMOscan（商標）、DiscoveRx）を利用した。すべての類似体は、AlphaScreen（商標）と比較したBROMOscan（商標）アッセイのＪＱ１に対する感度がいくらか増大したが（ＢＲＤ４（１）の場合、BROMOscan（商標）、Ｋｄ＝８．０ｎＭ；AlphaScreen（商標）、ＩＣ５０＝２０．９ｎＭ）、ＦＰアッセイにおいては類似の傾向を示した（図３ｃ）。この傾向は、（６Ｓ＋２Ｓ）−ＰＥＧ１の場合により著明であった（図３ｄ）。化合物は、ＢＲＤ４（１）、ＢＲＤ４（２）、タンデムのブロモドメイン構築物（ＢＲＤ４（１、２））、および全長(full length)タンパク質（ＢＲＤ４（全長(full)））を発現するファージのピコモラーの置換(displacement)を呈示した。活性におけるこれら劇的な増大を、３２種のファージ・ディスプレイされたブロモドメインの一団を使用してＢＥＴファミリーに対して選択的であるか確認した（表Ｓ１）。（６Ｓ＋２Ｓ）−ＰＥＧ１化合物は、非ＢＥＴファミリーブロモドメインに対して、より高い濃度での有意な結合を示さなかった（ＣＢＰの場合Ｋｄ＝２．５μＭ、ＥＰ３００の場合５．０μＭ、ＷＤＲ９（２）の場合９．９μＭ、他の場合＞１０μＭ）。ＪＱ１骨格の相対的な選択性は、このＪＱ１二量体において反映される。
【０４１０】
直交する化学骨格(an orthogonal chemical scaffold)を使用して二価ＢＥＴ阻害を確証するために、ごく最近報告されたイソキサゾールＢＥＴインヒビター、Ｉ−ＢＥＴ１５１を、ホモ二量体型ストラテジーに適応させた（例として、Dawson, M. A. et al. Nature 2011, 478, 529-533を参照）。Ｉ−ＢＥＴ１５１は、生化学アッセイおよび細胞アッセイにおいてＪＱ１に匹敵する性能を呈示した（図６）。ＢＲＤ４（１）へ結合したＩ−ＢＥＴ１５１の報告された共結晶構造からすると、イソキサゾール環は、保存されたアスパラギンへ結合する一方で、環状尿素内のアミノ部分は、溶媒に曝された領域に面している。Ｉ−ＢＥＴ１５１とＪＱ１とのヘテロ−およびホモ二量体型の組み合わせを、一連のＰＥＧリンカーを使用して再度合成した（図８）。印象的なのは、生化学的阻害が５倍に増大したことが、いくつかの組み合わせにおいて観察されたことである。
【０４１１】
二価インヒビターは、ＢＥＴファミリーブロモドメインの２つのＫａｃ結合部位へ結合する
観察された効力の増大が、離散した２つのブロモドメインとの二価相互作用によって媒介されるかを決定するために、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）および等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）を採用した。ＳＥＣは、活性型（６Ｓ＋２Ｓ）−ＰＥＧ１分子が、タンパク質に対して１：２の比率で加えられたとき、ＢＲＤ４（１）単量体型ピークを、よりゆっくり移動する二量体型ピークへ完全にシフトさせたが、過剰なＪＱ１および不活性型（６Ｒ＋２Ｒ）−ＰＥＧ１分子は、単量体ピークをシフトし損ねたことを示した（図４ａ）。実験上、タンパク質凝集のあからさまな兆候は観察されなかった。予期されるとおり、ＩＴＣ実験から、ＪＱ１および（６Ｓ＋２Ｓ）−ＰＥＧ１が、類似する範囲のＫｄ値（夫々、４０ｎＭおよび１７ｎＭ）で、単離されたＢＲＤ４（１）へ結合したことが明らかとなった。しかしながら、結合の化学量論は相違していた。ＪＱ１は、ＢＲＤ４（１）へ１：１の比率で結合したが、（６Ｓ＋２Ｓ）−ＰＥＧ１は、ＢＲＤ４（１）へ１：２の比率で結合した（図４ｂ）。まとめると、これらの知見は、個々のＢＥＴブロモドメインの二量体化を介する結合活性効果の可能性を裏付ける。
【０４１２】
二価インヒビターは、ＭＹＣ下方調節およびＨＥＸＩＭ１上方調節に関連するＡＭＬ細胞の成長停止を誘導する
次に、ＪＱ１を使用する一連のがん細胞アッセイ（これらは、ＢＲＤ４に特異的な生物学の観察に有効であることが予めわかっている(previously credentialed for BRD4-specific biology)）において二価ＢＥＴインヒビターの細胞内帰結(the cellular consequences)を査定した。（２Ｓ＋６Ｓ）−ＰＥＧ１による細胞成長阻害が、ＪＱ１で観察されたようなＭＹＣ転写の下方調節を通して媒介されるか査定するために、化合物処置後のＭＹＣおよびＨＥＸＩＭ１の発現レベルを、免疫ブロットによって測定した。ＭＶ４；１１細胞中の（２Ｓ＋６Ｓ）−ＰＥＧ１による処置の２時間以内に、ＭＹＣは、１０ｎＭと同程度の低濃度にて濃度依存的に下方調節された（図４ｃ）。この効果は、時間依存的かつ可逆的であり（図４ｄ）、２時間にて最大効果に到達した。転写伸長に対する阻害効果と矛盾せずに、代償的な(compensatory)負の伸長因子ＨＥＸＩＭ１の上方調節が、より遅い時点（４〜２４時間）にて観察された。まとめると、これらのデータは、細胞中の的確な(on-target)ＢＲＤ４活性を裏付ける（例として、Chaidos, A. et al. Blood 2014, 123, 697-705；Bartholomeeusen, K et al. The Journal of biological chemistry 2012, 287, 36609-36616を参照）。
Ｅ３リガーゼを動員するフタルイミドの化学抱合を介してＢＥＴブロモドメインタンパク質を分解することができる極めて強力な化合物が、近年報告された。ＢＥＴ分解を介して増強された効力を無視するために、化合物処置に続き免疫ブロットを実施した（例として、Winter, G. E. et al. Science (New York、N.Y.) 2015, 348, 1376-1381, doi:10.1126/science.aab1433を参照）。タンパク質の安定性に対してはその効果は観察されなかったが、このことは、その効果が、細胞中のオリゴマー化およびその後のＢＲＤ４分解のせいではなさそうであることを示唆する。これらの知見は、（２Ｓ＋６Ｓ）−ＰＥＧ１による細胞成長阻害が、特異的なＢＲＤ４の関与と関連していたことを裏付ける。
【０４１３】
ＭＴ１：ＢＥＴブロモドメインの二価化学プローブ
ＪＱ１は、動物研究において許容し得る薬物動態（ＰＫ）特性を有するが、ヘテロ二量体（２Ｓ＋６Ｓ）のin vivoでの血漿半減期は短かった。おそらくこれは、新たに導入されたリンカー部(section)の代謝(metabolization)が延ばされたことを示唆する（例として、Matzuk, M. M. et al. Cell 2012, 150, 673-684を参照）。したがって、生体安定(biostable)誘導体を、in vivoでの化学プローブとしての使用を裏付けるために模索した。リンカーを最適化する間中、長いＰＥＧ７リンカーをもつホモ二量体（６Ｓ＋６Ｓ）誘導体（以後、ＭＴ１と称する）が、以前から探索はされていたヘテロ二量体分子に匹敵する活性（ＢＲＤ４（１）の場合ＩＣ５０＝３．０９ｎＭ）を有するが、ＰＫ特性を改善したことが明確になった（図５ａおよび図１０ａ）。ＭＴ１は、代謝を受けやすいエステル部分を保有しない。また、短い「ＰＥＧ０」（エチレンジアミン）リンカーをもつヘテロ二量体（６Ｓ＋２Ｓ）が、ＭＴ１に匹敵するＰＫ特性を有すること（図１０ｂ）にも注目すべきである。ＭＴ１の生化学的活性は、細胞活性に十分に転換されたが（図５ｅ）、このことは、我々に、この分子をさらにプロファイルさせるように促した。ＭＴ１は、試験された５０を超える細胞の受容体およびイオンチャネルのうち、これらに対してオフ・ターゲット(off-target)効果を呈示するものはほとんどない。基本骨格(the parent scaffold)ＪＱ１と同様、ニューロキニンＮＫ２受容体に対する［Ｎｌｅｕ−１０］−ＮＫＡ放射性リガンドアゴニストの結合の部分的阻害しか観察されなかった（図１５および図２１）（例として、Filippakopoulos, P. et al. Nature 2010, 468, 1067-1073を参照）。これらのデータは、ＭＴ１のさらなるプロファイリングに至らせた。
【０４１４】
ＭＴ１が、単量体型ＢＥＴブロモドメインを二量体化するか査定するために、AlphaScreen（商標）アッセイを、２つの異なるタグが付されたＢＲＤ４（１）構築物の、リガンドに誘導される近接化(proximity)を推定するために適応した。ＧＳＴ−ＢＲＤ４（１）構築物およびＨｉｓ−ＢＲＤ４（１）構築物がＭＴ１とともに導入されたとき、ルミネセンス移動が、ＧＳＨ−ドナービーズとニッケル−アクセプタービーズとの間で観察された。ベースラインレベルを超えたシグナルの増加が、マイクロモラー以下の範囲で観察された（図５ｂ）。ルミネセンスのシグナルは、より高い濃度にて低下したが、このことは、多価インヒビターに見られるフック効果(the Hook effect)の特徴である（例として、Dutta Roy, R. & Stefan, M. I. bioRxiv 2015を参照）。
【０４１５】
ＭＴ１の結合様式を確立するために、精製された組み換えＢＲＤ４（１）およびＢＲＤ４（２）との複合体中のリガンドの共結晶構造体を解析した。ＢＲＤ４（２）の共結晶構造体は、過剰のＭＴ１を加えたとき、首尾よく得られた（図５ｃ、図５ｄ、および図１７）。データ収集および統計の精緻化(refinement statistics)については図２２を参照。類似する高濃度のＭＴ１は、ＢＲＤ４（１）の結晶化とは適合しなかった。決定された高分解構造は、明確に１分子のＭＴ１を明らかにし、同時にＢＲＤ４（２）の２つのブロモドメインを認識した（図５ｃ）。ＭＴ１の結合は、２つのブロモドメイン単量体の間の、新たに創出された疎水ポケットを確立した（図５ｄ）。全体的に見て、各実用頭部(warhead)の結合様式は、ＢＲＤ４（１）中のＪＱ１の結合様式と極めて近い（例として、Filippakopoulos, P. et al. Nature 2010, 468, 1067-1073を参照）。各トリアゾール環は、進化的に保存されたアスパラギンとともに水素結合を形成し、結合ポケット全体を占めるＫａｃ結合部位との形状的に高い相補性を呈示した。また一方、これらの知見は、ＭＴ１の有効性に対して、ブロモドメイン二量体化をベースとする結合活性効果を裏付ける。
【０４１６】
ＭＴ１が、ＢＲＤ４に対し分子内または分子間で結合するか査定するために、ＳＥＣをもう一度採用した。今回、野生型であるか、または各ブロモドメイン結合ポケット中のキーとなる保存されたアスパラギン残基の１つにて点変異（ＢＲＤ４（１）中Ｎ１４０ＡおよびＢＲＤ４（２）中Ｎ４３３Ａ）を有するかのいずれであるタンデムのブロモドメイン構築物を使用した。後者はこれによってＪＱ１に結合することができなくなっている。等価のＭＴ１の半分を加えたとき、第２ブロモドメイン変異体（ＢＲＤ４（１、２ＭＵＴ））において完全な二量体化が観察された。これとは対照的に、野生型ＢＲＤ４（１、２）タンパク質を使用したときは、二量体化がなかった。同様に、部分的な二量体化が、ＢＲＤ４（１ＭＵＴ、２）構築物において、観察された（図５ｈ）。これらの結果は、ＭＴ１が、タンデムのブロモドメインに対し分子内で結合するというモデルを、およびＢＲＤ４（１）とＢＲＤ４（２）との両方がこの結合事象に直接的に関与することを、裏付ける。
【０４１７】
細胞状況(cellular context)におけるＭＴ１の標的関与(target engagement)を確立するために、我々は、細胞サーマルシフト(thermal shift)アッセイ（ＣＥＴＳＡ）を実施した（例として、Martinez Molina, D. et al. Science 2013, 341, 84-87, doi:10.1126/science.1233606を参照）。ＣＥＴＳＡアッセイにおいて、細胞をビヒクルまたは薬物で処置し、加熱してタンパク質を変性、沈殿させて、溶解した。細胞のデブリおよび凝集体を、遠心分離によって可溶性タンパク質画分から分離する。非結合タンパク質は、高温にて変性、沈殿するが、リガンドに結合したタンパク質は、溶液中に残存する。上清中の安定化されたタンパク質を、定量的免疫ブロッティングによって測定した。ＪＱ１およびＭＴ１の両方とも、ＢＲＤ２、３および４を濃度依存的に安定化したが、ＭＴ１は、より低濃度にてＢＥＴタンパク質に結合し、安定化することができた（図５ｉおよび図１８）。これらの結果は、ＭＴ１の細胞標的としてＢＥＴファミリータンパク質が関与していることを効果的に実証する。
【０４１８】
最後に、がん細胞生存能力に対するＭＴ１の効果を査定した。有意なアポトーシスが、ＭＴ１による処置後にカスパーゼ５およびＰＡＲＰ切断によって観察された（図５ｆ）。これらの細胞事象が、ＨＥＸＩＭ１の上方調節およびＭＹＣの下方調節の後に続いた。初期および後期アポトーシスを、ＭＴ１とＪＱ１との間でアポトーシス誘導を比較するために、アネキシンＶおよびヨウ化プロピジウム染色で査定した（図５ｇおよび図１１）。重要なことに、ＭＴ１は、ＪＱ１より１０倍低い濃度にて、より大きな程度のアポトーシスを誘導した。
【０４１９】
ＭＴ１は、均質なおよび細胞のアッセイ(homogeneous and cellular assays)における高い標的効力、十分に特徴付けされた選択性のプロファイル(a well-characterized profile of selectivity)、および合成のし易さ(synthetic accessibility)（ＭＴ１の合成スキームの場合、図２３を参照）などの、すべての所望する品質の(all desirable qualities of)化学プローブおよび／または治療剤を保有する（例として、Arrowsmith, C. H. et al. Nature chemical biology 2015, 11, 536-541, doi:10.1038/nchembio.1867を参照）。
【０４２０】
白血病の異種移植片モデル(xenograft models)におけるＭＴ１の抗腫瘍の有効性
ＭＴ１が、単一の剤として、ＢＲＤ４依存性白血病の成長をin vivoで減衰し得たか決定するために、侵攻性播種性(aggressive disseminated)白血病モデルを選択し（mCherry＋、ルシフェラーゼ＋、ＭＶ４；１１）、ＪＱ１と比較して等モーラー（４４．２μｍｏｌ／ｋｇ）のおよび半等価（２２．１μｍｏｌ／ｋｇ）のＭＴ１を使用して、確立された疾患をもつ動物に１４日間処置した。この研究の間中、白血病の負荷(leukemic burden)を、非侵襲性バイオルミネセンス(bioluminescence)イメージングによってモニターした。半等価のＭＴ１でさえ、この研究の間に、ビヒクルまたはＪＱ１のいずれかと比較して、白血病の負荷を有意に低減した（図１３ａ）。ＦＡＣＳによる骨髄中の白血病の負荷の事後分析もまた、２２．１μｇ／ｋｇでのＭＴ１投与によりmCherry＋疾患を有意に減少したことを明らかにした（図１３ｂ）。
【０４２１】
我々は、マウスを等モーラー濃度（４４．２μｍｏｌ／ｋｇ）のＪＱ１およびＭＴ１により１２日間処置した類似の異種移植片モデルを使用して、ＭＴ１によって与えられる延命効果(the survival advantage)を、ＪＱ１またはビヒクルに対して査定するために、第２の研究を実施した。２日間の休薬期間(drug holiday)の後、我々は、もう５日間処置を継続した。薬物のこの高用量にて、ＭＴ１群中の（１１匹中）２匹のマウスが、薬物毒性からの衰弱のせいで犠死を余儀なくされた。薬物投与をこの点の後に止め、残りのマウスの生存をモニターした。ＭＴ１で体重減少したそれらのマウスが、薬物を断った後に体重を取り戻したことは注目すべきことである（図１９）。先のとおり、バイオルミネセンスによりモニターされた疾患が、ＪＱ１と比較して、ＭＴ１の処置で有意に低減した（図１３ｃ、図１３ｄ）。重要なことに、ＭＴ１は、ビヒクルまたはＪＱ１で処置されたマウスと比較して、全生存(overall survival)を有意に増大した（図１３ｅ）。
【０４２２】
転写のおよびエピジェネティックなタンパク質の適格なプローブを開発するというニーズが存在する。これらのうち、有力な標的は、翻訳後修飾されたクロマチンおよび転写因子によるタンパク質−タンパク質相互作用を通して機能する、エピジェネティックなリーダー(reader)タンパク質である。個々のタンパク質−タンパク質相互作用のインヒビターは、歴史的にみて認識するのが困難であるが、エピジェネティックなリーダータンパク質は一般的に、多価認識モジュールを保有する。
【０４２３】
二価有機リガンドによるＢＥＴファミリーブロモドメインタンパク質の多価認識に関する構造的な仮説を試験した。ヘテロ二量体型誘導体は、生化学的にのみならず、リンカー長の依存がほとんどない細胞においてもまた、大いに改善された活性を示した。ヘテロ二量体型化合物の改善された活性は、ＳＥＣ、ＩＴＣ、およびナノ材料をベースとしたプロキシミティアッセイから明らかなとおり、ブロモドメインを二量体化するそれらの能力に起因するようである。これらの二価インヒビターは、培養されたヒトがん細胞において、著明な有効性およびＭＹＣの早い動力学的下方調節を有し、このことが、ヒト臨床試験(clinical investigation)へ進ませるべき薬物様(drug-like)誘導体のための論理的根拠を確立する。実際、最良に最適化された二価インヒビターＭＴ１は、ＪＱ１と比較して、ＡＭＬにおける活性において４００倍の改善およびin vivoでの極めて延長された曝露を呈示する。ＭＴ１は、古典的小分子インヒビターとしてはむしろ大きいが（分子量１１３４Ｄａ）、代謝安定性およびＰＫ特性の改善が、リンカー長および付着点を変動させることによって達成されることは注目に値する。この化学的修飾によって、in vivoでの白血病モデルにおける、ＪＱ１より性能が優れる選択的かつ高度に強力な化学プローブがもたらされた。
【０４２４】
一般の方法
細胞培養
ＭＶ４；１１細胞は、ＡＴＣＣから購入し、ＮＭＣ７９７細胞は、親切にもDr. Christopher French（Brigham and Women’s Hospital）から贈与された。これは、先にも記載されている（例として、French, C. A. et al. J Clin Oncol 2004, 22, 4135-4139, doi:10.1200/JCO.2004.02.107を参照）。細胞を、１０％ＦＢＳ（Sigma）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および２ｍＭグルタミン（Gibco）で補充されたＤＭＥＭ（ＮＭＣ７９７）またはRPMI1640（ＭＶ４；１１）のいずれかにおいて５％ＣＯ２で３７℃にて培養した。細胞を、MycoAlert（商標）キット（Lonza）を使用してマイコプラズマに対し陰性であるか試験した。利用した細胞株のいずれも、ＩＣＬＡＣによって列挙されるような一般的に誤認されるものの中にはなかった。
【０４２５】
ＢＲＤ４（１）およびＢＲＤＴ（１）のAlphaScreen（商標）
アッセイを、製造元のプロトコル（PerkinElmer、USA）から最小修正して実施した。全試薬を、AlphaScreen（商標）緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、０．０１％（ｗ／ｖ）Tween20、ｐＨ７．５）中に希釈し、プレートへ加える前に室温まで平衡化させた。Alphaビーズのマスター溶液への添加後、その後のすべてのステップを微光状態下で実施した。最終濃度の、４０ｎＭでのＨｉｓ−ＢＲＤ４（１）またはＨｉｓ−ＢＲＤＴ（１）（タンパク質発現のセクションを参照）、１０μｇ／ｍｌでのＮｉ被覆Acceptor Bead、および２０ｎＭビオチン化ＪＱ１をもつ、構成要素の２×溶液を、１０μＬにおいて３８４ウェルプレート（AlphaPlate-384、PerkinElmer）へ加えた（例として、Anders, L. et al. Nature biotechnology 2014, 32, 92-96を参照）。プレートを１５０×ｇにてスピンダウンし、ストックプレートからＤＭＳＯ中の化合物１００ｎＬを、Janus Workstation（PerkinElmer）を使用するピン移動(pin transfer)によって加えた。ストレプトアビジン被覆ドナービーズ（最終１０μｇ／ｍｌ）を、これまでと同様に、２×、１０μＬ体積で加えた。この添加に続き、プレートにホイルで封をして、光曝露および蒸発を防いだ。プレートを再び１５０×ｇにてスピンダウンした。プレートを室温にて１時間インキュベートし、次いでEnvision 2104（PerkinElmer）上で製造元のプロトコルを使用して読ませた。
【０４２６】
ＢＲＤ４（１）二量体化のAlphaScreen（商標）
アッセイを、製造元のプロトコル（PerkinElmer、USA）から最小修正して実施した。全試薬を、AlphaScreen（商標）緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、０．０１％（ｗ／ｖ）Tween20、ｐＨ７．５）中に希釈し、プレートへ加える前に室温まで平衡化させた。Alphaビーズのマスター溶液への添加後、その後のすべてのステップを微光状態下で実施した。最終濃度のＨｉｓ−ＢＲＤ４（１）（タンパク質発現を参照）およびＧＳＴ−ＢＲＤ４（１）（BPS Biosciences）を４０ｎＭにてもつ構成要素の２×溶液を、１０μＬにおいて３８４ウェルプレート（AlphaPlate-384、PerkinElmer）へ加えた。プレートを１５０×ｇにてスピンダウンし、ストックプレートからＤＭＳＯ中の化合物１００ｎＬを、Janus Workstation（PerkinElmer）を使用するピン移動によって加えた。プレートを、これまでと同様に２×、１０μＬ体積におけるＮｉ被覆Acceptor BeadおよびＧＳＨ被覆Donor Beadの添加前に、３０分間インキュベートさせた。この添加に続き、プレートにホイルで封をして、光曝露および蒸発を防いだ。プレートを再び１５０×ｇにてスピンダウンした。プレートを室温にて３０分間インキュベートし、次いでEnvision 2104（PerkinElmer）上で製造元のプロトコルを使用して読ませた。データを、GraphPad PRISM v6を使用して分析し、ＩＣ５０値を、「ｌｏｇ（インヒビター）vs 正規化応答−可変の傾き(variable slope)」分析モジュールを使用して決定した。
【０４２７】
ＢＲＤ４（１）蛍光偏光アッセイ
３８４ウェル黒色プレート（Nunc）中、２５０ｎＭ Ｈｉｓ−ＢＲＤ４（１）（タンパク質発現のセクションを参照）および２０ｎＭ ＪＱ１−ＦＩＴＣを、競合化合物またはＤＭＳＯを含有する２０ｕＬアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％（ｗ／ｖ）Tween20、ｐＨ７．５）中に希釈した。ＲＴでの３０ｍｉｎのインキュベーションに続き、蛍光偏光（ｍＰ）を、Envision 2104 Multilabel Reader（ＦＰ ＦＩＴＣ二重光学(dual optical)モジュール；Ｓ−およびＰ−チャネルの両方とも、励起：４８０ｎｍ、発光：５３５ｎｍ）を使用して測定した。正規化ｍＰ値を、平均バックグラウンド（酵素なしのウェル）を１００％活性に対する０％平均ＤＭＳＯウェルへ設定することによって、算出した。標準偏差を、各化合物濃度に対する４つの再現測定値から決定した。データを分析し、GraphPad PRISM v6を使用してプロットし、ＩＣ５０値を、「ｌｏｇ（インヒビター）vs 正規化応答−可変の傾き」分析モジュールを使用して決定した。
【０４２８】
細胞生存能力のATPLiteによる分析
細胞を、３８４ウェル白色培養プレート（Thermo）において５０μＬ／ウェルの培地中１０００細胞／ウェルにて播いた。ＮＭＣ７９７細胞を、Janus Workstationピンツール（PerkinElmer、USA）を使用して化合物ストックプレートから１００μＬのＤＭＳＯ中の化合物を加える前に、終夜接着させた。化合物の添加後、プレートを３７℃にて７２時間インキュベートした。細胞生存能力を、ATPliteキット（PerkinElmer）を使用して読み出した。プレートを、試薬添加に先立ち室温までもっていった。凍結乾燥粉末を、溶解緩衝液中に再懸濁し、ＤＩ水で１：２に希釈した。この溶液の２０μＬを各ウェルへ加え、プレートを、シグナルをEnvision 2104プレートリーダー（Perkin Elmer）上で読ませる前に、室温にて１５ｍｉｎインキュベートした。
【０４２９】
細胞サーマルシフトアッセイ（ＣＥＴＳＡ）
化合物またはＤＭＳＯを、４×１０６ＭＶ４１１細胞とともに３７℃にて１ｈｒインキュベートした。細胞を氷上に置き、ＰＢＳで洗浄し、ＰＣＲチューブへ移した。上清を各チューブ中〜５μｌ残すように吸引し、次いで細胞をサーモサイクラー(thermocycler)中４８．５℃にて３ｍｉｎヒートショックすることで、タンパク質を変性させた。細胞を次いでＲＴにて３ｍｉｎ冷却させ、次いで３５μｌ溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５％グリセロール、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ、０．２％ＮＰ−４０＋プロテアーゼインヒビターカクテル（休止））中に再懸濁し、液体窒素を用いて３回凍結融解することで細胞を溶解した。溶解物を次いで２０，０００×ｇにて２０ｍｉｎスピンすることで清澄にし、凝集したタンパク質をペレット化した(pellet)。上清をＬＤＳとともに沸騰させ、免疫ブロッティングのために３つの試料に分けた。バンドを、Image Studio（商標）ソフトウェアを使用して定量化し、３通りの平均±ＳＥＭとしてGraphPad PRISM v6を使用しプロットした。
【０４３０】
異種移植片実験
ＭＶ４；１１ヒト白血病細胞（mCherry＋およびルシフェラーゼ＋）を、The Jackson Laboratory（005557）から購入した免疫不全（NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ、NSG）８週齢メスマウス（２×１０ｅ６細胞／動物）の尾静脈中へ注射した。細胞を、マイコプラズマおよび齧歯動物感染性因子に対して陰性であるかCharles River Laboratories（Mouse Comprehensive Panel）にて試験した。ルミネセンスを、生着を（確実に注射から７日後）モニターするために利用した。その時点にて、ＭＴ１を４４．２μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝８）にて、ＭＴ１を２２．１μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝９）にて、ＪＱ１を４４．２μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝８）にて、または水中１０％カプチゾール(captisol)、１０％ＤＭＳＯ溶液中に処方されたビヒクル（ｎ＝８）を与えられた４つのコホートへ、マウスを無作為に割り当てた。生着し損ねたマウスを研究から排除した。各群は１４日間（第７〜２１日）毎日１回投薬され、バイオルミネセンスを、注射後第７、１４、および２１日にて毎週モニターした。第２１日にてマウスを犠死させ、骨髄を各マウスの両大腿骨から抽出し、白血病の負荷を、LSRFortessa X-20フローサイトメトリーでmcherry＋細胞％を測定することによって決定した（図６ｂ）。
【０４３１】
第２の実験を、注射から１７日後にて、生着が確実な１２週齢マウスを使用して上のとおりに実施した。その時点にて、続く１２日間毎日１回の、ＭＴ１（ｎ＝１１）処置、ＪＱ１（ｎ＝１１）処置またはビヒクル（ｎ＝１１）処置を与えられた３つのコホートへ、マウスを無作為に割り当てた。休薬期間を２日間（第２９〜３０日）与え、処置をさらに５日間（３１〜３５）再開した後に終了した。マウスをモニターし、後肢麻痺が確実なときまたは体重が１５％まで落ちたときに犠死させた。両剤を、４４．２μｍｏｌ／ｋｇの等モーラー濃度（ＭＴ１およびＪＱ１の場合、夫々５０ｍｇ／ｋｇおよび２０．２ｍｇ／ｋｇ）にて投薬した。
【０４３２】
フローサイトメトリー
アポトーシス細胞の分析のため、細胞を、アネキシンＶ結合緩衝液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、ｐＨ７．４）で洗浄し、次いでアネキシンＶ結合緩衝液中２５０ｎｇ／ｍＬ ＦＩＴＣ−アネキシンＶおよび５００ｎｇ／ｍＬ ヨウ化プロピジウムで染色した。すべての遠心分離ステップを、４００×ｇにて４℃にて５分間実施した。フローサイトメトリー分析をフローサイトメーター（BD Biosciences）上で実施し、すべてのデータをFlowJoソフトウェア（v10、Tree Star）で分析した。
【０４３３】
免疫ブロッティング
細胞を、プロテアーゼインヒビターカクテル（Roche）および０．１％ベンゾナーゼ(benzonase)（Novagen）で補充されたＲＩＰＡ緩衝液を用い氷上で２０分間溶解した。溶解物を、４℃にて１５分間２０，０００×ｇにてスピンし、タンパク質濃度をBCAアッセイ（Pierce）によって決定した。以下の抗体をこの研究に使用した：ＢＲＤ４（Bethyl labs）、ｃ−ＭＹＣおよびアクチン（ともにSanta Cruz）、ＨＥＸＩＭ１、ＰＡＲＰ、切断されたカスパーゼ３（すべてCell Signaling Technology）。ブロットを、OdysseyCLxImager（LI-COR）上で蛍光標識二次抗体（LI-COR）を使用してイメージ化した。
【０４３４】
タンパク質発現および精製
pNIC28Bsa4ベクター（Addgene）中に残基４４〜１６８（Ｈｉｓ−ＢＲＤ４（１））または３３３〜４６０（Ｈｉｓ−ＢＲＤ４（２））をカバーするヒトＢＲＤ４の構築物を、５０ｍｇ／ｍｌのカナマイシンの存在下ＬＢ培地中E. coli ＢＬ２１（ＤＥ３）において過剰発現させた。細胞を３７℃にて０．８のＯＤまで成長させて、１７℃まで冷却し、５００μＭ イソプロピル−１−チオ−Ｄ−ガラクトピラノシドで誘導し、１７℃にて終夜インキュベートし、遠心分離によって回収し、−８０℃にて保管した。Ｈｉｓ−ＢＲＤ４（１）の場合は細胞ペレットを緩衝液Ａ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、４００ｎＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＢＭＥ、１０ｍＭ イミダゾール）中で超音波処理し、Ｈｉｓ−ＢＲＤ４（２）の場合は細胞ペレットを緩衝液Ｂ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％ グリセロール、１０ｍＭ イミダゾール、３ｍＭ ＢＭＥ）中で超音波処理し、その結果得られた溶解物を３０，０００×ｇにて３０分間遠心分離した。Ni-NTAビーズ（Qiagen）を溶解物の上清と３０ｍｉｎ混合し、緩衝液ＡまたはＢで洗浄した。ビーズを、ＦＰＬＣ適合(FPLC-compatible)カラムへ移し、結合したタンパク質を、１５％緩衝液Ｃ（５０ｍＭ へぺス（ｐＨ７．４）、４００ｎＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＢＭＥ、５００ｍＭ イミダゾール）または緩衝液Ｄ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％ グリセロール、３００ｍＭ イミダゾール、および３ｍＭ ＢＭＥ）で洗浄し、１００％ 緩衝液ＣまたはＤで溶出した。Ｈｉｓ−ＢＲＤ４（１）を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＢＭＥに対して透析し、AlphaSceen（商標）およびＦＰアッセイにおける使用のために−８０℃にて凍結した。ＢＲＤ４（２）の結晶学研究のため、ＴＥＶを、溶出されたタンパク質へ加え、終夜４℃にてインキュベートした。試料を次いで、イミダゾールなしの緩衝液Ｂで予め平衡化させた脱塩カラム（26/10カラム）に通過させ、溶出されたタンパク質を、第２Ni-NTAステップに供して、Ｈｉｓ−ｔａｇおよびＴＥＶ部位を除去した。溶出物を濃縮し、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、および１ｍＭ ＤＴＴを含有する緩衝液中Superdex 200 10/300カラム（GE healthcare）に通過させた。画分をプールし、１４ｍｇ／ｍｌ（ＢＤ１）または４８ｍｇ／ｍｌ（ＢＤ２）まで濃縮し、−８０℃にて凍結した。
【０４３５】
ＢＲＤ４（１）二量体化AlphaSceen（商標）アッセイのために、ゲートウェイ適合(gateway compatible)pgex-6p-1ベクター（Amersham）中に残基２〜１７０（ＧＳＴ−ＢＲＤ４（１））をカバーするヒトＢＲＤ４の構築物を、５０ｍｇ／ｍｌのカルベニシリンの存在下LB培地中E. coli ＢＬ２１（ＤＥ３）において過剰発現させた。細胞を３７℃にて０．６のＯＤまで成長させ、５００μM イソプロピル−１−チオ−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）で誘導し、３７℃にて４ｈｒインキュベートし、遠心分離によって回収し、−８０℃にて保管した。細胞ペレットを緩衝液Ｅ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％ グリセロール）中に再懸濁し、次いでリゾチームを０．３３ｍｇ／ｍＬの濃度まで加え、ペレットをＲＴにて３０分間インキュベートし、次いで超音波処理した。その結果得られた溶解物を３０，０００×ｇにて３０ｍｉｎ遠心分離した。上清を、２ｍＬの充填(packed)Glutathione Sepharose（登録商標）4B（GE Healthcare、17-0756-01）ビーズへ加え４℃にて終夜インキュベートし、次いでバッチモードにおいて緩衝液Ｅ＋１６ｍＭ グルタチオンで精製した。バッチをプールし、次いで緩衝液Ｅに対し透析して夾雑グルタチオンを除き、３．２３ｍｇ／ｍｌの濃度にて−８０℃にて凍結した。
【０４３６】
Ｈｉｓ−ＢＲＤＴ（１）が、先に記載したとおりに得られた（例として、Filippakopoulos, P. et al. Selective inhibition of BET bromodomains. Nature 2010, 468, 1067-1073を参照）。各組み換えタンパク質の純度を示すＳＤＳページゲルは、図２０に見出され得る。
【０４３７】
結晶化、データ収集および構造決定
半等価のＭＴ１（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を、５００μＭ タンパク質と混合し、以下の結晶化緩衝液：２Ｍ ＮＨ４ＳＯ４および０．１Ｍ ＢｉｓＴｒｉｓ（ｐＨ５．５）において、２０℃にてシッティング・ドロップ(sitting-drop)蒸気拡散によって結晶化した。結晶を、液体窒素中のフラッシュ凍結(flash-freezing)に先立ち、２５％ グリセロールを含有する結晶化緩衝液中へ手早く移した。複雑な結晶からの回折データを、Advanced Photon Source（Argonne National Laboratory）にてNE-CATのビームライン24ID-Eにて収集した。データセットを統合し、ＸＤＳを使用してスケーリングした(scaled)（例として、Kabsch, W. Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography 2010, 66, 133-144を参照）。構造を、プログラムPhaserを使用して分子置換(molecular replacement)によって解明した（例として、McCoy, A. J. et al. Phaser crystallographic software. J Appl Crystallogr 2007, 40, 658-674, doi:10.1107/S0021889807021206を参照）。リガンドを位置付けし、BusterおよびRhofitを使用して事前に精緻化した（例として、Smart, O. S. et al. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 2012, 68, 368-380, doi:10.1107/S0907444911056058を参照）。PhenixおよびCootを使用する反復マニュアルモデル(Iterative manual model)の構築(building)および精緻化によって、優れた統計値をもつモデルがもたらされた（例として、Adams, P. D. et al. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 2010, 66, 213-221, doi:10.1107/S0907444909052925；Emsley, P. & Cowtan, K. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 2004, 60, 2126-2132, doi:10.1107/S0907444904019158を参照）。解明された構造を、5JWMとしてＰＤＢへ提出した。
【０４３８】
サイズ排除クロマトグラフィー
溶液中のＢＲＤ４（１）の単量体の状態を、知られている分子量の球状タンパク質（GE Healthcare、28-4038-41/42）で較正されたSuperdex 200 10/300GLカラム（GE Healthcare）を使用し、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌを含有する緩衝液中ゲル濾過によって分析した。タンパク質（５０μＭ）およびリガンド（６Ｓ＋２Ｓ）−ＰＥＧ１（２５μＭ）、（６Ｒ＋２Ｒ）−ＰＥＧ１（１００μＭ）、ＪＱ１（１００μＭ）またはＤＭＳＯを混合し、注射前に２０℃にて２０ｍｉｎインキュベートした。溶出ピークを、２８０ｎｍでの紫外吸収を使用してモニターした。ＢＲＤ４（１、２）、およびＮ１４０ＡおよびＮ４３３Ａ変異体に夫々対応するドメイン変異体ＢＲＤ４（１ＭＵＴ、２）およびＢＲＤ４（１、２ＭＵＴ）を、同じ方法を使用して解析したが、４２μＭのタンパク質を半等価のＭＴ１とともに使用した。
【０４３９】
等温滴定熱量測定
実験を、Auto-ITC200滴定マイクロ熱量計（Malvern Instruments）上で実行した。全実験を、ＩＴＣ緩衝液（２５℃にて５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ）中１０００ｒｐｍにて撹拌しながら２５℃にて実行した。マイクロシリンジに、リガンド試料の溶液をロードした。全滴定を、当初０．４μｌの注入、その後に続く（１注入につき）４秒間および注入と注入の間１２０秒間の間隔をもって１９回の２．０μｌの同一の注入を使用して行った。希釈の熱を、独立した滴定（緩衝液中へのリガンド）によって決定し、実験データから差し引いた。収集したデータを、Wisemanおよび共働者らによって先に記載されたとおり（例として、Wiseman et al. Analytical biochemistry 1989, 179, 131-137を参照）、結合（ΔＨ）のエンタルピーおよび結合定数（ＫＢ）を産出するための機器に同梱されるMicroCal（商標）Originソフトウェアにおいて分析した。熱力学的パラメータを算出した（ΔＧ＝ΔＨ−ＴΔＳ＝−ＲＴｌｎＫＢ、ここでΔＧ、ΔＨおよびΔＳは夫々、自由エネルギー、エンタルピーおよび結合のエントロピーの変化である）。全ケースにおいて、単一の結合部位のモデルを採用した。
【０４４０】
受容体プロファイリング研究
選択性プロファイリング（ExpresSProfile）を、CEREP（Eurofins、Paris、France）によって製造元のプロトコルを使用して、５５種のリガンド受容体、イオンチャネル、および輸送タンパク質に対し１μＭでのＭＴ１で実施した。
【０４４１】
統計学および動物モデルの状態
全実験において、再現の数（ｎ）、中央値、エラーバー、およびｐ値カットオフを、夫々の図の凡例に記載する。エラーバーを、各データ群内の変化量の測定値として(as a measure of variation)再現とともに全データのポイントに対して示す。実施したすべてのｔ検定は、推測される不等分散および分布がスチューデントのｔ分布に従うことを可能にするウェルチのｔ検定であった。これらの推測値は、データと相反するものではない。すべてのｔ検定は両側(two-sided)であった。統計的方法は、試料のサイズを予め決定するためには使用しなかった。実験は、無作為ではなく、調査員らは、実験および成果査定の間中の配分に対し盲目的ではなかった。動物実験は、Dana-Farber Cancer Institute Animal Care and Use Committeeによって承認されたプロトコル13-053に従って行い、ＤＦＣＩ施設内基準(institutional standards)に固執した。
【０４４２】
合成方法
（６Ｓ＋２Ｓ）−ＰＥＧ誘導体の合成のための一般手順
（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（CAS #202592-23-2）（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、対応するモノ−Ｂｏｃ−アミノ−ＰＥＧ−アミン（１．５ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１．５ｅｑ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｅｑ）を、ＤＭＦ（０．１Ｍ）へ加えた。混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、モノ−アミドが与えられた（４９〜９９％）。モノ−アミドを、ジクロロメタン（０．５Ｍ）中へ溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５Ｍ）を、この溶液へ加えた。混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。遊離アミンを、精製せずに次のステップのために使用した。遊離アミン、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（CAS #916493-82-8）（１．１ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１．５ｅｑ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｅｑ）を、ＤＭＦ（０．１Ｍ）へ加えた。混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物が与えられた（５０〜８１％、２ステップの場合）。
【０４４３】
（６Ｓ＋２Ｓ）−ＰＥＧ０
メチル２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２−（（２−（２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）エチル）カルバモイル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.54 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.55 (s, 6 H) 3.24 - 3.61 (m, 8 H) 3.68 (s, 3 H) 4.54 (ddd, J=9.68, 7.92, 6.26 Hz, 2 H) 7.15 - 7.25 (m, 4 H) 7.28 - 7.33 (m, 4 H) 7.73 (br. s., 1 H) 7.86 (br. s., 1 H).  13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 11.71, 11.78, 13.03, 14.30, 16.55, 36.55, 38.88, 39.18, 41.61, 51.81, 53.72, 54.17, 128.69, 129.65, 129.72, 130.28, 130.32, 130.78, 130.82, 131.23, 131.89, 136.18, 136.22, 136.64, 136.94, 137.20, 149.81, 150.02, 155.10, 155.44, 161.68, 163.16, 164.14, 171.62, 172.06.  MS (ESI) m/z: 869 (M+H)+.  HRMS (ESI) m/z: C41H38Cl2N10O4S2はm/z 868.1896を要し、実測値(found)はm/z 869.1957 (M+H)+である。
【０４４４】
（６Ｓ＋２Ｓ）−ＰＥＧ１
メチル２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２−（（２−（２−（２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）エトキシ）エチル）カルバモイル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.59 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 3.15 (dd, J=13.69, 4.30 Hz, 1 H) 3.27 - 3.65 (m, 11 H) 3.67 (s, 3 H) 4.41 - 4.56 (m, 2 H) 7.13 - 7.25 (m, 4 H) 7.19 - 7.24 (m, 4 H) 7.52 - 7.67 (m, 2 H).  13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 11.71, 13.06, 14.30, 16.61, 36.54, 39.34, 39.61, 40.27, 51.86, 53.74, 54.63, 69.20, 69.43, 128.73, 128.76, 129.65, 129.73, 129.90, 130.57, 130.80, 130.91, 131.17, 131.68, 136.07, 136.22, 136.53, 136.96, 137.01, 137.37, 149.81, 149.91, 154.65, 155.17, 155.61, 161.84.  MS (ESI) m/z: 913 (M+H)+.  HRMS (ESI) m/z: C43H42Cl2N10O5S2はm/z 912.2158を要し、実測値はm/z 913.2219 (M+H)+である。
【０４４５】
（６Ｓ＋２Ｓ）−ＰＥＧ２
メチル２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２−（（２−（２−（２−（２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.68 (m, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.56 (s, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 3.29 - 3.74 (m, 16 H) 3.76 (s, 3 H) 4.65 (ddd, J=18.00, 8.22, 5.87 Hz, 2 H) 7.18 (br. s., 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 4 H) 7.38 - 7.48 (m, 4 H).  13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 11.68, 13.13, 14.39, 15.26, 16.52, 36.58, 39.32, 40.12, 53.79, 54.31, 69.65, 69.80, 70.28, 128.83, 129.75, 130.05, 130.20, 130.95, 131.14, 136.29, 137.07, 137.21, 150.08, 155.15, 163.34, 170.00.  MS (ESI) m/z: 957 (M+H)+.
【０４４６】
（６Ｓ＋２Ｓ）−ＰＥＧ３
メチル２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２−（（１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）カルバモイル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.60 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 2.57 - 2.61 (m, 3 H) 3.23 - 3.65 (m, 20 H) 3.68 - 3.75 (m, 3 H) 4.47 - 4.65 (m, 2 H) 6.94 - 7.19 (m, 2 H) 7.20 - 7.28 (m, 4 H) 7.28 - 7.40 (m, 4 H).  13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 11.70, 13.03, 14.13, 14.33, 16.44, 36.53, 38.89, 39.31, 39.95, 51.88, 53.78, 54.25, 69.34, 69.65, 70.10, 70.39, 128.62, 128.76, 129.67, 129.77, 130.49, 130.89, 131.92, 136.29, 136.48, 136.64, 136.74, 136.98, 149.76, 149.98, 155.13, 155.66, 161.66, 163.18, 163.86, 170.39, 171.73.  MS (ESI) m/z: 1001 (M+H)+.
【０４４７】
（６Ｓ＋２Ｓ）−ＰＥＧ４
メチル２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２−（（１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−２−オキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３−アザヘプタデカン−１７−イル）カルバモイル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.60 (br. s., 3 H) 1.98 (br. s., 3 H) 2.32 (br. s., 3 H) 2.49 - 2.57 (m, 3 H) 2.59 (br. s., 3 H) 3.22 - 3.63 (m, 24 H) 3.69 (br. s., 3 H) 4.48 - 4.66 (m, 2 H) 5.22 (br. s., 2 H) 7.23 - 7.25 (m, 5 H) 7.32 - 7.34 (m, 4 H).  13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 11.69, 11.75, 12.99, 14.30, 16.42, 36.51, 38.78, 39.27, 39.80, 51.82, 53.74, 54.20, 69.37, 69.80, 69.97, 70.11, 70.31, 70.39, 128.56, 128.73, 129.63, 129.75, 130.44, 130.55, 130.78, 130.81, 131.93, 136.26, 136.50, 136.55, 136.62, 136.68, 136.92, 149.66, 149.95, 155.10, 155.64, 161.52, 163.14, 163.66, 170.41, 171.66.  MS (ESI) m/z: 1045 (M+H)+.
【０４４８】
（６Ｓ＋２Ｓ）−ＰＥＧ７
メチル２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２−（（１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−２−オキソ−６，９，１２，１５，１８，２１，２４−ヘプタオキサ−３−アザヘキサコサン−２６−イル）カルバモイル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.60 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 3.26 - 3.64 (m, 28 H) 3.70 (s, 3 H) 4.50 - 4.66 (m, 2 H) 6.61 - 6.72 (m, 1 H) 6.86 (t, J=5.09 Hz, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 4 H) 7.31 - 7.40 (m, 4 H).  13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 11.80, 12.97, 14.29, 16.41, 36.48, 38.96, 39.33, 39.92, 51.82, 53.77, 54.24, 69.24, 69.69, 70.13, 70.27, 70.41, 128.55, 128.77, 129.61, 129.75, 130.34, 130.69, 130.78, 130.90, 132.05, 136.22, 136.56, 136.59, 136.89, 137.00, 149.69, 149.96, 155.10, 155.55, 161.32, 163.05, 170.41, 171.66.  MS (ESI) m/z: 1177 (M+H)+.
【０４４９】
（２Ｓ＋２Ｓ）−ＰＥＧ誘導体の合成のための一般手順
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（CAS #916493-82-8）（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、モノ−Ｂｏｃ−アミノ−ＰＥＧ−アミン（１．５ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１．５ｅｑ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｅｑ）を、ＤＭＦ（０．１Ｍ）へ加えた。混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、モノ−アミドが与えられた（９３％）。モノ−アミドを、ジクロロメタン（０．５Ｍ）中へ溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５Ｍ）をその溶液へ加えた。混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。遊離アミンを、精製せずに次のステップのために使用した。遊離アミン、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（CAS #916493-82-8）（１．１ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１．５ｅｑ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｅｑ）を、ＤＭＦ（０．１Ｍ）へ加えた。混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物が与えられた（５５％、２つのステップの場合）。
【０４５０】
（２Ｓ＋２Ｓ）−ＰＥＧ１
ジメチル２，２’−（（６Ｓ，６’Ｓ）−（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２，６−ジイル））ジアセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.98 (s, 6 H) 2.59 (s, 6 H) 3.44 - 3.64 (m, 12 H) 3.68 (s, 6 H) 4.53 (t, J=6.85 Hz, 2 H) 6.54 (br. s., 2 H) 7.17 - 7.27 (m, 4 H) 7.29 - 7.40 (m, 4 H).  13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 11.78, 16.49, 36.44, 39.94, 51.88, 53.77, 69.43, 128.82, 129.58, 130.20, 131.03, 136.71, 136.83, 137.15, 149.93, 155.16, 161.53, 163.00, 171.67.  MS (ESI) m/z: 957 (M+H)+.
【０４５１】
（６Ｓ＋６Ｓ）−ＰＥＧ誘導体の合成のための一般手順
（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（CAS #202592-23-2）（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、モノ−Ｂｏｃ−アミノ−ＰＥＧ−アミン（１．５ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１．５ｅｑ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｅｑ）を、ＤＭＦ（０．１Ｍ）へ加えた。混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、モノ−アミドが与えられた（７８〜９９％）。モノ−アミドをジクロロメタン（０．５Ｍ）中へ溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５Ｍ）をその溶液へ加えた。混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。遊離アミンを、精製せずに次のステップのために使用した。遊離アミン、（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（CAS #202592-23-2）（１．１ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１．５ｅｑ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｅｑ）を、ＤＭＦ（０．１Ｍ）へ加えた。混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物が与えられた（６９〜７２％、２つのステップの場合）。
【０４５２】
（６Ｓ＋６Ｓ）−ＰＥＧ１
メチル２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２−（（２−（２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）エチル）カルバモイル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.66 (br. s., 6 H) 2.38 (br. s., 6 H) 2.65 (br. s., 6 H) 3.25 (d, J=10.96 Hz, 2 H) 3.49 (br. s., 2 H) 3.59 (br. s., 2 H) 3.79 (br. s., 2 H) 3.87 - 4.01 (m, 2 H) 4.10 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 4.77 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 7.26 (d, J=7.04 Hz, 5 H) 7.37 (d, J=7.43 Hz, 4 H) 8.49 - 8.95 (m, 2 H).  13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)δppm 11.73, 13.00, 14.28, 38.86, 39.58, 54.68, 68.85, 128.53, 129.86, 130.57, 130.79, 131.99, 136.49, 136.60, 149.73, 155.75, 163.72, 170.71.  MS (ESI) m/z: 869 (M+H)+.
【０４５３】
（６Ｓ＋６Ｓ）−ＰＥＧ７
メチル２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２−（（２−（２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）エチル）カルバモイル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセタート
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 1.61 (s, 6 H) 2.40 (s, 6 H) 2.58 (s, 6 H) 3.15 - 3.30 (m, 10 H) 3.43 - 3.68 (m, 28 H) 4.41 - 4.57 (m, 2 H) 7.42 (s, 4 H) 7.45 - 7.56 (m, 4 H) 8.18 - 8.42 (m, 2 H).  13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)δppm 11.31, 12.71, 14.08, 37.52, 38.65, 53.86, 69.22, 69.63, 69.78, 128.48, 129.59, 129.86, 130.18, 130.74, 132.29, 135.24, 136.77, 149.83, 155.14, 163.03, 169.72.  MS (ESI) m/z: 1133 (M+H)+.  HRMS (ESI) m/z: C54H66Cl2N10O9S2はm/z 1132.3833を要し、実測値はm/z 1133.3923 (M+H)+である。
【０４５４】
６Ｓ＋ＩＢＥＴ誘導体の合成のための一般手順
Ｉ−ＢＥＴ１５１（CAS # 1300031-49-5）（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５Ｍ）へ溶解した。水素化ナトリウム（１．２ｅｑ）をその溶液へ加えた。混合物を室温にて３０分間撹拌した。ブロモ酢酸メチル（１．３ｅｑ）を混合物へ加えた。混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このメチルエステルを精製せずに次のステップのために使用した。メチルエステルをＴＨＦ（０．５Ｍ）およびメタノール（０．５Ｍ）へ溶解した。１Ｎ ＮａＯＨ（４ｅｑ）を混合物へ加えた。混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このカルボン酸を精製せずに次のステップのために使用した。カルボン酸、対応するモノ−アミド（１．５ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１．５ｅｑ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｅｑ）を、ＤＭＦ（０．１Ｍ）へ加えた。混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物が与えられた（１７〜５２％、３つのステップの場合）。
【０４５５】
６Ｓ＋ＩＢＥＴ−ＰＥＧ０
２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（２−（２−（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−イル）アセトアミド）エチル）アセトアミド
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.68 (s, 3 H) 2.09 - 2.16 (m, 5 H) 2.24 - 2.33 (m, 3 H) 2.38 - 2.46 (m, 3 H) 2.61 - 2.69 (m, 3 H) 3.17 - 3.38 (m, 4 H) 3.41 - 3.71 (m, 6 H) 4.64 (dd, J=9.39, 5.48 Hz, 1 H) 4.83 - 5.01 (m, 2 H) 6.41 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 7.48 - 7.63 (m, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 7.92 (br. s., 1 H) 8.61 (d, J=4.70 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H).  13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 10.7, 11.7, 11.8, 13.1, 14.4, 38.8, 39.1, 39.6, 54.5, 55.7, 76.7, 77.0, 77.3, 112.3, 115.8, 121.6, 122.7, 123.7, 128.8, 129.8, 130.4, 130.9, 131.1, 132.1, 136.4, 137.0, 137.3, 149.3, 150.0, 155.5, 155.9, 159.6, 164.2, 166.4, 166.8, 171.4.  MS (ESI) m/z: 898 (M+H)+.
【０４５６】
６Ｓ＋ＩＢＥＴ−ＰＥＧ１
２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−イル）アセトアミド）エトキシ）エチル）アセトアミド
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.66 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 3.11 - 3.28 (m, 4 H) 3.43 - 3.60 (m, 6 H) 3.61 - 3.71 (m, 2 H) 3.74 - 3.84 (m, 1 H) 3.86 - 3.97 (m, 1 H) 4.69 (dd, J=11.35, 3.91 Hz, 1 H) 4.96 (s, 2 H) 6.42 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 6.62 - 6.94 (m, 1 H) 7.21 (dd, J=7.24, 4.89 Hz, 1 H) 7.28 - 7.42 (m, 4 H) 7.59 (td, J=7.63, 1.57 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.55 (br. s., 1 H) 8.63 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 8.86 (br. s., 1 H) 9.19 (s, 1 H).  13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 10.8, 11.7, 11.9, 13.1, 14.3, 39.2, 39.6, 39.9, 44.9, 54.9, 55.8, 55.8, 69.1, 69.2, 112.4, 115.9, 121.7, 122.6, 128.8, 129.8, 130.5, 131.0, 131.1, 131.9, 136.6, 136.8, 137.3, 149.2, 149.8, 155.7, 159.6, 164.2, 166.3, 167.0, 170.7.  MS (ESI) m/z: 942 (M+H)+.
【０４５７】
６Ｓ＋ＩＢＥＴ−ＰＥＧ２
２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−イル）アセトアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.18 (br. s., 2 H) 1.59 (br. s., 3 H) 1.97 (br. s., 1 H) 2.01 - 2.15 (m, 4 H) 2.22 (br. s., 3 H) 2.33 (br. s., 3 H) 2.61 (br. s., 3 H) 3.16 - 3.74 (m, 10 H) 3.96 - 4.13 (m, 1 H) 4.64 (br. s., 1 H) 4.70 - 4.87 (m, 2 H) 6.36 (br. s., 1 H) 6.76 (br. s., 1 H) 7.08 - 7.41 (m, 5 H) 7.52 (br. s., 1 H) 7.67 - 7.86 (m, 2 H) 8.20 (br. s., 1 H) 8.48 - 8.65 (m, 1 H) 8.76 (br. s., 1 H).  MS (ESI) m/z: 986 (M+H)+.
【０４５８】
６Ｓ＋ＩＢＥＴ−ＰＥＧ３
２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（１−（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−イル）−２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）アセトアミド
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.66 (s, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 2.14 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.61 - 2.73 (m, 3 H) 3.28 - 3.47 (m, 4 H) 3.48 - 3.57 (m, 3 H) 3.59 - 3.72 (m, 11 H) 3.74 - 3.83 (m, 2 H) 4.66 - 4.84 (m, 3 H) 6.40 (br. s., 1 H) 6.79 (br. s., 1 H) 7.13 - 7.24 (m, 2 H) 7.29 - 7.45 (m, 3 H) 7.53 - 7.65 (m, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 8.08 (br. s., 1 H) 8.37 - 8.49 (m, 1 H) 8.54 (br. s., 1 H) 8.64 (d, J=4.30 Hz, 1 H)、13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 10.73, 11.65, 11.83, 13.08, 14.37, 29.67, 38.68, 39.27, 39.33, 54.44, 55.7, 69.69, 69.88, 70.05, 70.19, 112.5, 115.9, 121.63, 122.6, 128.53, 129.76, 130.73, 130.95, 131.0, 131.3, 131.85, 133.07, 136.23, 136.69, 137.33, 149.15, 150.04, 154.58, 155.28, 156.12, 159.68, 163.97, 166.27, 166.73, 170.74.  正確な質量：1029.3723。MS (ESI) m/z: 1030 (M+H)+.
【０４５９】
６Ｓ＋ＩＢＥＴ−ＰＥＧ４（MT_5_112_1）
２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（１−（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−イル）−２−オキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３−アザヘプタデカン−１７−イル）アセトアミド
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.55 (s, 3 H) 1.93 (s, 3 H) 1.99 - 2.07 (m, 3 H) 2.12 - 2.21 (m, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.35 - 2.49 (m, 2 H) 2.52 - 2.60 (m, 3 H) 3.30 - 3.45 (m, 8 H) 3.46 - 3.64 (m, 15 H) 4.60 (t, J=6.85 Hz, 1 H) 4.74 (s, 2 H) 6.32 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 1 H) 7.14 - 7.24 (m, 2 H) 7.29 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.48 (t, J=7.04 Hz, 1 H) 7.57 (br. s., 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.80 (br. s., 1 H) 8.52 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H).  13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 14.38, 121.61, 130.62, 136.58, 136.65, 166.57, 170.56, 223.24, 223.78.  MS (ESI) m/z: 1074 (M+H)+.
【０４６０】
６Ｓ＋ＩＢＥＴ−ＰＥＧ７（MT_5_102_1）
２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（１−（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−イル）−２−オキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３−アザヘプタデカン−１７−イル）アセトアミド
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.56 (s, 3 H) 2.00 - 2.09 (m, 5 H) 2.18 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 3.28 (dd, J=14.67, 7.24 Hz, 1 H) 3.35 - 3.45 (m, 5 H) 3.47 - 3.63 (m, 32 H) 4.56 (t, J=7.04 Hz, 1 H) 4.67 - 4.83 (m, 2 H) 6.33 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=7.24, 4.89 Hz, 1 H) 7.15 - 7.26 (m, 3 H) 7.30 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.51 (t, J=7.04 Hz, 1 H) 7.70 (s, 2 H) 8.54 (d, J=4.70 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H).  13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 10.64, 10.71, 11.55, 11.64, 11.69, 11.79, 12.96, 13.05, 14.32, 38.88, 39.30, 39.47, 54.25, 54.34, 70.15, 70.21, 70.36, 112.40, 115.84, 121.63, 122.65, 123.67, 128.15, 128.59, 129.77, 129.83, 130.41, 130.73, 130.82, 131.31, 131.37, 132.06, 133.09, 133.20, 136.59, 136.64, 140.93, 149.18, 149.24, 149.74, 154.55, 155.30, 155.65, 159.60, 163.70, 166.23, 166.48, 170.54.  MS (ESI) m/z: 1206 (M+H)+.
【０４６１】
６Ｓ＋ＩＢＥＴ誘導体の合成のための一般手順
Ｉ−ＢＥＴ１５１（CAS # 1300031-49-5）（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５Ｍ）へ溶解した。水素化ナトリウム（１．２ｅｑ）をこの溶液へ加えた。混合物を室温にて３０分間撹拌した。ブロモ酢酸メチル（１．３ｅｑ）を混合物へ加えた。混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このメチルエステルを精製せずに次のステップのために使用した。メチルエステルをＴＨＦ（０．５Ｍ）およびメタノール（０．５Ｍ）へ溶解した。１Ｎ ＮａＯＨ（４ｅｑ）を混合物へ加えた。混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カルボン酸を精製せずに次のステップのために使用した。カルボン酸、対応するモノ−Ｂｏｃ−アミノ−ＰＥＧ−アミン（１．５ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１．５ｅｑ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｅｑ）を、ＤＭＦ（０．１Ｍ）へ加えた。混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、モノ−アミドが与えられた（５４〜８８％、３つのステップの場合）。モノ−アミドをジクロロメタン（０．５Ｍ）中へ溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５Ｍ）をこの溶液へ加えた。混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このアミンを精製せずに次のステップのために使用した。そのアミン、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（CAS #916493-82-8）（１．１ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１．５ｅｑ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｅｑ）を、ＤＭＦ（０．１Ｍ）へ加えた。混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物が与えられた（３８〜６４％、２つのステップの場合）。
【０４６２】
２Ｓ＋ＩＢＥＴ−ＰＥＧ０
メチル２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２−（（２−（２−（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−イル）アセトアミド）エチル）カルバモイル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセタート
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δppm 1.90 (s, 3 H) 1.94 (s, 3 H) 2.07 - 2.14 (m, 5 H) 2.61 (s, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 3.27 (dt, J=3.23, 1.71 Hz, 2 H) 3.44 - 3.46 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.72 (s, 1 H) 4.60 (t, J=7.24 Hz, 1 H) 4.77 - 4.82 (m, 3 H) 4.86 (d, J=4.70 Hz, 2 H) 6.33 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 6.73 (br. s., 1 H) 7.12 - 7.18 (m, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 2 H) 7.29 (dd, J=7.43, 5.09 Hz, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 1 H) 7.43 (s, 2 H) 7.45 - 7.49 (m, 1 H) 7.72 (td, J=7.83, 1.57 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H).  13C NMR (100 MHz, メタノール-d4)δppm 10.76, 11.63, 11.76, 11.87, 15.79, 16.92, 18.52, 37.33, 40.56, 41.45, 45.14, 52.58, 54.99, 56.7, 113.61, 117.38, 122.78, 123.2, 124.46, 125.48, 129.81, 129.96, 130.06, 130.3, 131.29, 131.44, 131.62, 132.42, 132.58, 133.47, 135.5, 137.66, 138.11, 138.59, 139.35, 141.84, 150.73, 152.62, 156.18, 156.81, 156.95, 160.91, 164.29, 165.34, 168.09, 169.91, 173.1, 173.21.  MS (ESI) m/z: 942 (M+H)+.
【０４６３】
２Ｓ＋ＩＢＥＴ−ＰＥＧ１
メチル２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２−（（２−（２−（２−（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−イル）アセトアミド）エトキシ）エチル）カルバモイル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセタート
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δppm 1.94 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 2.04 - 2.08 (m, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 3.04 (s, 2 H) 3.24 (dt, J=3.13, 1.57 Hz, 2 H) 3.35 - 3.62 (m, 6 H) 3.63 (s, 3 H) 3.69 (s, 1 H) 3.96 - 4.06 (m, 1 H) 4.76 - 4.78 (m, 5 H) 6.30 (q, J=7.30 Hz, 1 H) 6.75 (br. s., 1 H) 7.21 - 7.30 (m, 3 H) 7.31 - 7.37 (m, 3 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 7.63 - 7.66 (m, 1 H) 7.70 (td, J=7.73, 1.76 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H).  13C NMR (100 MHz, メタノール-d4)δppm 10.77, 11.65, 11.74, 11.83, 14.61, 15.78, 16.81, 18.36, 37.27, 40.85, 41.26, 52.54, 52.56, 55.04, 56.73, 70.41, 70.49, 113.74, 122.76, 123.41, 124.46, 125.50, 129.96, 130.07, 131.38, 131.44, 132.54, 132.59, 133.49, 135.53, 137.93, 138.25, 138.28, 138.35, 138.37, 139.35, 141.75, 150.75, 152.61, 156.93, 157.06, 161.00, 164.09, 165.62, 165.75, 168.20, 169.36, 173.14.  MS (ESI) m/z: 986 (M+H)+.
【０４６４】
２Ｓ＋ＩＢＥＴ−ＰＥＧ２
メチル２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２−（（２−（２−（２−（２−（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−イル）アセトアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.94 (d, J=8.22 Hz, 3 H) 2.01 (s, 3 H) 2.09 (m, 2 H) 2.117 (s, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 3.25 - 3.55 (m, 18 H) 3.64 (s, 3 H) 4.53 (dd, J=7.83, 6.26 Hz, 1 H) 4.58 - 4.73 (m, 2 H) 6.29 (q, J=6.78 Hz, 1 H) 6.53 - 6.77 (m, 1 H) 6.85 (br. s., 1 H) 6.93 (br. s., 1 H) 7.09 - 7.16 (m, 2 H) 7.17 - 7.22 (m, 2 H) 7.23 - 7.32 (m, 2 H) 7.54 (td, J=7.63, 1.57 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 8.49 (d, J=4.70 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H).  13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 10.68, 10.76, 11.60, 11.77, 16.49, 36.53, 45.04, 52.02, 53.90, 69.45, 70.09, 112.28, 115.83, 122.16, 123.26, 128.80, 128.91, 129.64, 131.03, 133.09, 133.20, 136.25, 136.71, 136.94, 137.11, 141.07, 149.41, 150.03, 154.44, 155.21, 155.56, 159.54, 161.64, 163.13, 166.34, 168.45, 171.88.  MS (ESI) m/z: 1030 (M+H)+.
【０４６５】
２Ｓ＋ＩＢＥＴ−ＰＥＧ３
メチル２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２−（（１−（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−イル）−２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１４−イル）カルバモイル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.98 (d, J=8.22 Hz, 3 H) 2.02 - 2.11 (m, 5 H) 2.21 (s, 3 H) 2.38 (br. s., 2 H) 2.55 - 2.66 (m, 3 H) 3.04 (s, 2 H) 3.32 - 3.65 (m, 16 H) 3.66 - 3.76 (m, 3 H) 4.49 - 4.63 (m, 1 H) 4.65 - 4.82 (m, 2 H) 6.32 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 6.71 (br. s., 1 H) 7.04 (br. s., 1 H) 7.12 - 7.40 (m, 6 H) 7.56 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H).  13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 10.64, 10.72, 11.65, 11.82, 14.10, 15.62, 16.53, 36.50, 39.43, 40.04, 44.69, 51.84, 51.98, 53.74, 53.83, 69.52, 69.93, 70.04, 70.20, 70.31, 112.29, 115.83, 121.96, 122.70, 122.80, 123.43, 128.79, 129.68, 130.46, 130.94, 131.13, 131.21, 133.09, 133.20, 136.21, 136.72, 136.84, 137.03, 140.98, 149.32, 149.38, 150.01, 152.18, 155.17, 155.46, 159.53, 161.58, 163.11, 166.35, 171.81.  MS (ESI) m/z: 1074 (M+H)+.
【０４６６】
２Ｓ＋ＩＢＥＴ−ＰＥＧ４
メチル２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２−（（１−（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−イル）−２−オキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３−アザヘプタデカン−１７−イル）カルバモイル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.93 (s, 3 H) 1.96 (s, 3 H) 2.00 - 2.06 (m, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 2.21 - 2.35 (m, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 3.26 - 3.61 (m, 23 H) 3.62 - 3.69 (m, 3 H) 4.47 - 4.56 (m, 1 H) 4.64 - 4.83 (m, 2 H) 6.28 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 6.69 (br. s., 1 H) 7.04 - 7.24 (m, 5 H) 7.29 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.51 (t, J=7.04 Hz, 2 H) 7.64 - 7.75 (m, 1 H) 8.51 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H).  13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 16.51, 16.58, 36.54, 53.77, 53.84, 70.13, 70.28, 112.34, 115.87, 121.91, 123.57, 128.81, 129.73, 130.37, 130.96, 136.24, 136.76, 136.99, 137.06, 140.97, 149.30, 149.37, 150.07, 153.90, 155.21, 155.45, 159.57, 161.70, 163.18, 166.30, 166.51, 171.81.  MS (ESI) m/z: 1118 (M+H)+.
【０４６７】
２Ｓ＋ＩＢＥＴ−ＰＥＧ７
メチル２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２−（（１−（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−イル）−２−オキソ−６，９，１２，１５，１８，２１，２４−ヘプタオキサ−３−アザヘキサコサン−２６−イル）カルバモイル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.93 (s, 3 H) 1.95 (s, 3 H) 2.04 (d, J=7.43 Hz, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.49 (br. s., 2 H) 2.58 (s, 3 H) 3.31 - 3.60 (m, 36 H) 3.62 - 3.71 (m, 3 H) 4.52 (dd, J=7.83, 6.26 Hz, 1 H) 4.66 - 4.82 (m, 2 H) 6.32 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 6.49 - 6.85 (m, 2 H) 7.04 (br. s., 1 H) 7.12 (dd, J=7.04, 5.09 Hz, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H) 7.26 - 7.33 (m, 2 H) 7.46 - 7.60 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 8.53 (d, J=4.70 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H).  13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 36.52, 39.53, 39.99, 44.46, 53.84, 55.60, 59.38, 70.26, 112.36, 115.83, 121.77, 123.65, 128.76, 129.69, 130.63, 130.92, 136.25, 136.64, 136.84, 137.01, 140.91, 155.16, 155.36, 159.56, 161.48, 163.14, 166.26, 166.42.  MS (ESI) m/z: 1250 (M+H)+.
【０４６８】
ＩＢＥＴｘ２誘導体の合成のための一般手順
Ｉ−ＢＥＴ１５１（CAS# 1300031-49-5）（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５Ｍ）へ溶解した。水素化ナトリウム（１．２ｅｑ）をこの溶液へ加えた。混合物を室温にて３０分間撹拌した。ブロモ酢酸メチル（１．３ｅｑ）を混合物へ加えた。混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このメチルエステルを精製せずに次のステップのために使用した。メチルエステルをＴＨＦ（０．５Ｍ）およびメタノール（０．５Ｍ）へ溶解した。１Ｎ ＮａＯＨ（４ｅｑ）を混合物へ加えた。混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このカルボン酸を精製せずに次のステップのために使用した。そのカルボン酸、対応するモノ−Ｂｏｃ−アミノ−ＰＥＧ−アミン（１．５ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１．５ｅｑ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｅｑ）を、ＤＭＦ（０．１Ｍ）へ加えた。混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、モノ−アミドが与えられた（５４〜８８％、３つのステップの場合）。モノ−アミドをジクロロメタン（０．５Ｍ）中へ溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５Ｍ）をこの溶液へ加えた。混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このアミンを精製せずに次のステップのために使用した。そのアミン、そのカルボン酸（１．１ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１．５ｅｑ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｅｑ）を、ＤＭＦ（０．１Ｍ）へ加えた。混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物が与えられた（２６〜４５％、２つのステップの場合）。
【０４６９】
ＩＢＥＴｘ２−ＰＥＧ０
Ｎ，Ｎ’−（エタン−１，２−ジイル）ビス（２−（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−イル）アセトアミド）
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 2.07 - 2.19 (m, 12 H) 2.24 - 2.29 (m, 6 H) 3.48 (d, J=17.22 Hz, 10 H) 4.62 - 4.86 (m, 4 H) 6.42 (q, J=6.65 Hz, 2 H) 6.66 - 6.92 (m, 2 H) 7.22 (dd, J=7.24, 4.89 Hz, 2 H) 7.35 - 7.50 (m, 4 H) 7.63 (td, J=7.73, 1.76 Hz, 2 H) 7.78 - 7.83 (m, 2 H) 8.57 - 8.62 (m, 2 H) 8.68 (s, 2 H).  13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 112.30, 115.87, 122.14, 137.38, 141.13, 149.32, 153.82, 155.58, 159.57, 166.34, 167.65, 223.24.  正確な質量：970.3875。MS (ESI) m/z: 971 (M+H)+.
【０４７０】
ＩＢＥＴｘ２−ＰＥＧ１
Ｎ，Ｎ’−（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２−（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−イル）アセトアミド）
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 2.07 - 2.19 (m, 12 H) 2.30 (s, 6 H) 3.44 - 3.65 (m, 14 H) 4.79 (q, J=16.04 Hz, 4 H) 6.42 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 6.63 - 6.98 (m, 2 H) 7.23 (dd, J=7.43, 4.70 Hz, 2 H) 7.35 (br. s., 2 H) 7.62 (td, J=7.83, 1.57 Hz, 2 H) 7.78 - 7.88 (m, 2 H) 8.04 (t, J=5.28 Hz, 2 H) 8.62 (d, J=4.70 Hz, 2 H) 8.77 (s, 2 H).  13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 10.69, 10.76, 11.62, 11.71, 17.74, 39.71, 45.04, 55.71, 55.78, 69.21, 112.27, 115.92, 121.26, 122.27, 122.77, 123.43, 128.48, 131.07, 131.15, 132.93, 133.05, 137.30, 137.40, 140.90, 149.36, 149.42, 154.35, 154.46, 155.62, 159.55, 166.35, 166.74, 223.78.  正確な質量：1014.4137。MS (ESI) m/z: 1015 (M+H)+.
【０４７１】
ＩＢＥＴｘ２−ＰＥＧ２
Ｎ，Ｎ’−（（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２−（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−イル）アセトアミド）
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.97 (s, 6 H) 2.21 (br. s, 10 H) 2.47 (br. s., 4 H) 3.41 (d, J=17.22 Hz, 10 H) 3.48 - 3.58 (m, 6 H) 4.62 - 4.85 (m, 4 H) 6.36 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 6.52 - 6.89 (m, 2 H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 7.31 (br. s., 2 H) 7.44 - 7.64 (m, 4 H) 7.74 (s, 2 H) 8.53 (d, J=4.70 Hz, 2 H) 8.62 (s, 2 H).  13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 10.67, 10.75, 11.59, 11.69, 39.54, 55.75, 69.49, 70.11, 101.03, 112.32, 115.86, 121.27, 121.35, 122.04, 122.74, 122.85, 123.43, 128.32, 131.16, 131.24, 133.09, 133.21, 137.38, 137.49, 141.04, 149.29, 154.51, 155.51, 159.38, 159.57, 166.33, 166.62.  正確な質量：1058.4399。MS (ESI) m/z: 1059 (M+H)+.
ＩＢＥＴｘ２−ＰＥＧ３
Ｎ，Ｎ’−（（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２−（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−イル）アセトアミド）
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 2.09 - 2.21 (m, 12 H) 2.28 (s, 6 H) 2.58 (br. s., 4 H) 3.36 - 3.56 (m, 8 H) 3.58 - 3.73 (m, 10 H) 4.69 - 4.96 (m, 4 H) 6.41 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 6.62 - 6.96 (m, 2 H) 7.21 (dd, J=7.43, 5.09 Hz, 2 H) 7.35 (br. s., 2 H) 7.51 - 7.71 (m, 4 H) 7.80 (s, 2 H) 8.61 (d, J=4.30 Hz, 2 H) 8.68 (s, 2 H).  13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 10.66, 10.73, 11.57, 11.66, 14.12, 39.58, 44.58, 55.71, 60.33, 69.61, 69.96, 70.17, 101.05, 112.34, 115.85, 121.28, 121.38, 121.86, 122.64, 122.74, 123.56, 128.23, 131.24, 131.31, 133.13, 133.22, 137.29, 137.39, 140.99, 149.25, 149.32, 154.52, 155.43, 159.57, 166.28, 166.50.  正確な質量：1102.4661。MS (ESI) m/z: 1103 (M+H)+.
【０４７２】
ＩＢＥＴｘ２−ＰＥＧ４
Ｎ，Ｎ’−（３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカンｅ−１，１４−ジイル）ビス（２−（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−イル）アセトアミド）
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 2.08 - 2.20 (m, 6 H) 2.28 (s, 6 H) 2.53 (br. s., 4 H) 3.52 (d, J=3.52 Hz, 4 H) 3.63 (t, J=4.89 Hz, 4 H) 3.66 - 3.75 (m, 10 H) 4.74 - 4.99 (m, 4 H) 6.43 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 6.63 - 7.02 (m, 2 H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H) 7.34 (br. s., 2 H) 7.60 (t, J=7.24 Hz, 2 H) 7.72 - 7.87 (m, 4 H) 8.62 (d, J=4.70 Hz, 2 H) 8.68 (s, 2 H).  13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 10.66, 10.73, 11.58, 11.66, 14.13, 17.66, 39.62, 44.41, 55.61, 55.70, 69.76, 70.14, 70.35, 101.12, 112.38, 115.89, 121.47, 121.79, 122.61, 122.71, 123.67, 128.24, 131.28, 131.36, 133.11, 133.23, 137.29, 137.38, 140.98, 149.25, 154.64, 155.40, 159.60, 166.28, 166.56.  正確な質量：1146.4923。MS (ESI) m/z: 1147 (M+H)+.
【０４７３】
ＩＢＥＴｘ２−ＰＥＧ７
Ｎ，Ｎ’−（３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサトリコサン−１，２３−ジイル）ビス（２−（７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−イル）アセトアミド）
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 2.08 - 2.20 (m, 12 H) 2.27 (s, 6 H) 3.40 - 3.73 (m, 34 H) 4.74 - 4.94 (m, 4 H) 6.43 (d, J=6.65 Hz, 2 H) 6.62 - 6.99 (m, 2 H) 7.21 (dd, J=7.04, 5.09 Hz, 2 H) 7.32 (br. s., 2 H) 7.54 - 7.65 (m, 4 H) 7.79 (s, 2 H) 8.63 (d, J=4.69 Hz, 2 H) 8.66 (s, 2 H).  13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d)δppm 10.64, 10.72, 11.55, 11.66, 39.57, 44.43, 55.60, 55.71, 69.61, 70.26, 70.36, 101.12, 112.38, 115.84, 121.37, 121.47, 121.73, 122.57, 122.69, 123.63, 128.19, 131.27, 131.35, 133.09, 133.20, 137.22, 137.32, 140.95, 149.20, 149.28, 154.55, 155.36, 159.59, 166.25, 166.48.  正確な質量：1278.5710。MS (ESI) m/z: 1279 (M+H)+.
【０４７４】
均等物および範囲
クレームにおいて、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、１または１より多いことを意味してもよいが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。ある群の１以上のメンバー間に「or」を包含するクレームまたは記載は、その群のメンバーのうち、１つ、１つより多いか、または、すべてが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係があるか、を満たすと考えられるが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。本発明は、その群のうち、正確に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。本発明は、その群のメンバーのうち、１つより多いかまたはすべてが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。
【０４７５】
その上、本発明は、列挙されたクレームの１以上からの１以上の限定、要素、節、および記述用語が、別のクレーム中へ導入されるすべての変動、組み合わせ、および順列を網羅する。例えば、あるクレームが、別のクレームに従属しており、同じ基本クレームに従属するいずれか他のクレーム中に見出される１以上の限定を包含するように修飾され得る。要素が、例として、マーカッシュ群形式において、列挙されるものとして表示されている場合、要素の各下位群もまた開示されており、いずれの要素（単数または複数）も群から除去され得る。一般に、本発明、または本発明の側面が、特定の要素および／または特色を含むとして見なされる場合、本発明のある態様または本発明のある側面は、かかる要素および／または特色からなるか、または実質的にそれからなると理解されるべきである。簡潔さを目的として、それらの態様は、本明細書中、in haec verbaで具体的に明記されていない。用語「含むこと(comprising)」および「含有すること(containing)」が、オープンであることを意図し、追加の要素またはステップの包含を容認することにもまた留意する。範囲が与えられたとき、エンドポイントも包含される。その上、別段の指示がなされないか、またはそれとは別に、文脈および当業者の理解から明らかでない場合に限り、範囲として表現される値は、いずれか具体的な数値を、または本発明の異なる態様において述べられる範囲内の下位の範囲を、文脈が明確に別段の指図をしない限り、範囲の下限の単位の１０倍まで、想定し得る。
【０４７６】
本出願は、様々な交付済み特許、公開された特許出願、学術論文、および他の刊行物を参照するが、それらのすべてが参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が支配するものとする。加えて、先行技術の範囲内に収まる本発明のいずれか特定の態様は、クレームのいずれか１以上から明示的に除かれてもよい。なぜなら、かかる態様が、当業者に知られていると見なされるため、除くことが本明細書に明示的に明記されていない場合であっても、それらは除かれてもよい。本発明のいずれか特定の態様は、先行技術の存在に関してもしていなくても、いずれの理由から、いずれのクレームからも除かれ得る。
【０４７７】
当業者は、ルーチンな実験法を使用するだけで、本明細書に記載の具体的な態様の多くの均等物を、認識するかまたは確かめられるであろう。本明細書に記載の本態様の範囲は、上の記載へ限定されるものとは意図しないがむしろ、添付のクレームに明記されるとおりである。当業者は、この記載に対する様々な変化および修飾が、以下のクレームに定義されるとおり、本発明の精神または範囲を逸脱せずになされてもよいことが解されるであろう。
【図１ａ−ｂ】
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【図１ｃ−ｄ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３ａ−ｂ】
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【図３ｃ】
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【図３ｄ】
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【図３ｅ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ−ｄ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図５ｃ−ｅ】
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【図５ｆ−ｇ】
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【図５ｈ】
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【図５ｉ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図８ｃ】
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【図８ｄ】
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【図８ｅ】
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【図８ｆ】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図１０ａ】
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【図１０ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３ａ−ｂ】
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【図１３ｃ】
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【図１３ｄ−ｅ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１−１】
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【図２１−２】
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【図２１−３】
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【図２１−４】
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【図２１−５】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
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