(57)【要約】  本発明は、一般式Ｉのベンズアミド誘導体、それを含有する薬物組成物、および薬物としてのその使用に関し、Ｒ1、ＺおよびＱの定義は明細書に記載される通りである。【化１】2018538355.tif 000132
2018538355.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその互変異性体、光学異性体および薬学上許容される塩：
【化１】
2018538355.tif 000107
［式中、
Ｑは、
【化２】
2018538355.tif 000108
からなる群から選択され；
Ｒa-fは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシからなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキルおよび前記アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシルおよびアミノからなる群から選択される１以上の置換基で任意に置換されていてもよく、前記アミノは、１または２個のＣ1-6アルキルで任意に置換されていてもよく；
Ｒ1は、
【化３】
2018538355.tif 000109
｛Ｒ2およびＲ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、（ＣＨ2）0-3−３〜７員シクロアルキルおよび１もしくは２個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ2およびＲ3は同時に水素であることはなく；ここで、前記Ｃ1-6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、（Ｃ0-6アルキル）（Ｃ0-6アルキル）アミノ、（Ｃ0-6アルキル）チオ、（Ｃ1-6アルキル）カルボニルおよび（Ｃ1-6アルキル）スルホニルからなる群から選択される１以上の置換基で任意に置換されていてもよく；前記３〜７員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは１個のＲmで置換され、ここで、前記Ｒmは、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびアミノからなる群から選択され、前記ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され；または
Ｒ2およびＲ3は、それらに結合されている原子と一緒に５、６もしくは７員環を形成し、
ここで、
前記５、６もしくは７員環は１個のＲnで置換され、ここで、前記Ｒnは、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびアミノから選択され；
前記５、６もしくは７員環は、Ｒ2およびＲ3に結合しているＮ原子に加え、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子をさらに含有する｝；
【化４】
2018538355.tif 000110
｛Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-1−５〜７員シクロアルキル、−ＣＯ（ＣＨ2）0-1−Ｒ5および−ＣＯＮＨ−Ｒ6からなる群から選択され、
Ｒ5およびＲ6は、Ｃ1-6アルキルおよび（ＣＨ2）0-1−５〜７員シクロアルキルから独立に選択される｝
であり、
Ｚは、（ＣＨ2）0-3−Ｙであり；Ｙは、３〜７員シクロアルキル、１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され；ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、アルケニルおよびアルキニルは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノおよびニトロからなる群から選択される置換基で任意に置換されていてもく；前記ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は、Ｎ、ＳおよびＯから選択され；
ただし、式Ｉの化合物は、下記の化合物：
【化５−１】
2018538355.tif 000111
【化５−２】
2018538355.tif 000112
【化５−３】
2018538355.tif 000113
【化５−４】
2018538355.tif 000114
、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（１−メチルブチル）ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（１，３−ジメチルブチル）ニコチンアミド、
Ｎ−シクロペンチル−６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔペンチル）ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）ニコチンアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル）−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−エチルニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロペンチル）ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（１−エチル−１−メチルプロピル）ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−エチルニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−｛５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛５−［（２−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛５−［（２−エチル−２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−｛５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛５−［（２，４−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛５−［（２，３−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−｛５−［（２，２，３−トリメチルピロリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛５−［（３−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−｛５−［（２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛５−［（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−｛５−［（３−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド
ではない］。
【請求項２】
Ｚは
【化６】
2018538355.tif 000115
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、光学異性体および薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｚは
【化７】
2018538355.tif 000116
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、光学異性体および薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｚは
【化８】
2018538355.tif 000117
であることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、光学異性体および薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｑは
【化９】
2018538355.tif 000118
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、光学異性体および薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｑは
【化１０】
2018538355.tif 000119
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、光学異性体および薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｑは
【化１１】
2018538355.tif 000120
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、光学異性体および薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｑは
【化１２】
2018538355.tif 000121
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、光学異性体および薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ1は
【化１３】
2018538355.tif 000122
であり、
Ｒ2およびＲ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、（ＣＨ2）0-3−３〜７員シクロアルキルおよび１もしくは２個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、かつ、前記Ｒ2およびＲ3は同時に水素であることはなく；ここで、前記Ｃ1-6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、（Ｃ0-6アルキル）（Ｃ0-6アルキル）アミノ、（Ｃ0-6アルキル）チオ、（Ｃ1-6アルキル）カルボニルおよび（Ｃ1-6アルキル）スルホニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；前記３〜７員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは１個のＲmで置換され、ここで、前記Ｒmは、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびアミノからなる群から選択され、前記ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される；または
Ｒ2およびＲ3は、それらに結合されている原子と一緒に、５、６もしくは７員環を形成し、ここで、
前記５員、６員もしくは７員環は１個のＲnで置換され、ここで、前記Ｒnは、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびアミノから選択され；
前記５、６もしくは７員環は、Ｒ2およびＲ3に結合しているＮ原子に加え、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子をさらに含有する
ことを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、光学異性体および薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ1は
【化１４】
2018538355.tif 000123
であり、
Ｒ2およびＲ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、（ＣＨ2）0-3−３〜７員シクロアルキルからなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ2およびＲ3は同時に水素であることはなく；ここで、前記Ｃ1-6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、（Ｃ0-6アルキル）（Ｃ0-6アルキル）アミノ、（Ｃ0-6アルキル）チオ、（Ｃ1-6アルキル）カルボニルおよび（Ｃ1-6アルキル）スルホニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；前記３〜７員シクロアルキルは１個のＲmで置換され、ここで、前記Ｒmは、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびアミノからなる群から選択され；または
Ｒ2およびＲ3は、それらに結合されている原子と一緒に、５、６もしくは７員環を形成し、
ここで、
前記５員、６員もしくは７員環は１個のＲnで置換され、ここで、前記Ｒnは、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびアミノから選択される
ことを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、光学異性体および薬学上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ1は
【化１５】
2018538355.tif 000124
であり、
Ｒ2およびＲ3の一方はＨであり、他方はＣ1-6アルキル、（ＣＨ2）0-3−３〜７員シクロアルキルからなる群から選択され；ここで、前記Ｃ1-6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、（Ｃ0-6アルキル）（Ｃ0-6アルキル）アミノ、（Ｃ0-6アルキル）チオ、（Ｃ1-6アルキル）カルボニルおよび（Ｃ1-6アルキル）スルホニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；前記３〜７員シクロアルキルは１個のＲmで置換され、ここで、前記Ｒmは、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびアミノから選択される
ことを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、光学異性体および薬学上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ1は
【化１６】
2018538355.tif 000125
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、光学異性体および薬学上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ1は
【化１７】
2018538355.tif 000126
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、光学異性体および薬学上許容される塩。
【請求項１４】
【化１８−１】
2018538355.tif 000127
【化１８−２】
2018538355.tif 000128
【化１８−３】
2018538355.tif 000129
【化１８−４】
2018538355.tif 000130
から選択される化合物またはその互変異性体、光学異性体、および薬学上許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、光学異性体および薬学上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
ｐ３８キナーゼ活性により媒介されるまたはｐ３８キナーゼ活性により産生されるサイトカインにより媒介される症状または疾患の予防および／または治療のための薬剤の製造における請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、もしくはその互変異性体、光学異性体および薬学上許容される塩、または請求項１５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１７】
前記疾患は炎症性疾患から選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患は関節リウマチ、慢性肺閉塞、心血管疾患、痛風、乾癬、喘息、腫瘍、糖尿病、動脈硬化症およびクローン病から選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物を縮合させて式Ｉの化合物を形成すること：
【化１９】
2018538355.tif 000131
（Ｑ、ＺおよびＲ1は請求項１として定義され、Ｘはハロゲンである）
を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、光学異性体および薬学上許容される塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の技術分野に属し、新規なベンズアミド誘導体、それを含有する医薬組成物、その製造方法および薬物としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セリン／トレオニンキナーゼに属すマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（Ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ）（ＭＡＰＫ）は、受容体により送達されたシグナルを受け取ってそれらのシグナルを細胞核に持ち込むことができる重要な分子であり、遺伝子発現、細胞増殖および細胞死の調節に関与するための重要な機構を有し、多くの受容体シグナル伝達経路で鍵となる役割を果たしている。このマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）ファミリーの重要なメンバーであるＰ３８キナーゼは、細胞因子により媒介される免疫応答機構の重要な部分と考えられ、ｐ３８キナーゼは炎症およびストレス反応において重要な役割を果たすだけでなく、細胞の生存、分化およびアポトーシスのプロセスにも関与し、従って、それは多くの細胞シグナル伝達経路において重要なタンパク質と考えられる。ｐ３８キナーゼはいくつかの細胞内タンパク質をリン酸化することができ、これが酵素段階のカスケードに関与し、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１）の生合成および放出をもたらし得ることが知られている。研究によれば、ｐ３８キナーゼは多くの疾患の発生に対して明らかな調節効果を持ち、特に、炎症性応答疾患の調節に中枢的役割を果たすことが見出されている。炎症性応答は本質的にヒト自己免疫系の重要な成分であり、例外が発生すれば、関節リウマチ、慢性肺閉塞、心血管疾患、痛風、乾癬、喘息、腫瘍、糖尿病、動脈硬化症、およびクローン病などの一連の重篤な疾患が引き起こされる。
【０００３】
サイトカインは様々な細胞（例えば、単細胞およびマクロファージ）により産生され、これが多くの生理学的効果をもたらし得ることは周知であり、これらの生理学的効果は疾病において極めて重要であると考えられる（例えば、炎症および免疫調節）。サイトカインは、また疾患の発生および進展にも影響を及ぼすと考えられる。
【０００４】
腫瘍壊死因子−α（Ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−α）（ＴＮＦ−α）およびインターロイキン−１（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１）（ＩＬ−１）は、２つの重要な炎症性サイトカインであり、それらは細胞カスケード反応を活性化するための主要な媒体と考えられ、全身性炎症応答に主要な役割を果たすが、このことは非特許文献１に記載されている。研究では、特定の阻害剤がｐ３８キナーゼに作用すると、ＴＮＦ−αなどの炎症性サイトカインの発現量が著しく低下することが示され、このことは、炎症反応におけるＴＮＦ−αなどの過剰発現がｐ３８キナーゼの活性に密接に関連することを示している。Ｐ３８キナーゼは、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）などの炎症性サイトカイン、およびインターロイキン−１０などの抗炎症因子の合成および放出プロセスを制御および調整することによって炎症反応プロセスに関与する。よって、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１）は多くの疾患の媒介に関与すると考えられ、これらのサイトカインの生成および／または効果に対する阻害はこれらの疾患の予防、管理または治療を助け得ると期待される。
【０００５】
非ステロイド系抗炎症薬（Ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ）（ＮＳＡＩＤ）は、最も一般的な抗炎症薬であるが、多くの個体はこれらの疾患の長期処置により必要とされる用量を忍容できず、このような薬物の使用は、多くの場合、消化管、腎臓および肝臓の傷害などの重大な毒性および副作用を引き起こし、場合によっては心血管性の有害事象を誘発することがある。抗炎症性サイトカインの生体処置分野では、非ステロイド系抗炎症薬が無効または不都合な炎症患者を処置するためのエタネルセプト、インフリマブ（Ｉｎｆｌｉｍａｂ）、アダリムマブ、およびアナキンラなどの生物薬剤の使用で大きな成功が達成されている。しかしながら、大分子薬としての生物薬剤は、相対的に長い研究期間、工業化が困難、相対的に高い生産コスト、および注射製剤として使用するには不都合などの多くの欠点を持ち、従って、抗炎症療法の分野で使用に好都合であり、かつ、良好な治癒的効果を備えた新規な経口抗炎症薬の必要がある。ｐ３８キナーゼは重要な抗炎症標的であると考えられ、それはＴＮＦ、ＩＬ−１および他の炎症因子を調節し、炎症性応答の調節に重要な生物学的役割を果たすので、小化学分子物質としてのｐ３８キナーゼ阻害剤は、炎症性疾患を処置するための新規な小分子薬へと開発される可能性を持つ。しかしながら、低い経口バイオアベイラビリティおよび高い毒性が、これらの化合物を薬物とすることを阻む主要な問題であった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｃｈａｒｌｅｓ  Ａ．  Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ：  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ａｓ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｒ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  １９９１，  ３（６），  ９４１−９４８
【発明の概要】
【０００７】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその互変異性体、光学異性体および薬学上許容される塩：
【０００８】
【化１】
2018538355.tif 000003
【０００９】
［式中、
Ｑは、
【００１０】
【化２】
2018538355.tif 000004
【００１１】
からなる群から選択され；
Ｒa-fは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシからなる群から独立に選択され、ここで、上記アルキルおよびアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシルおよびアミノからなる群から選択される１以上の置換基で任意に置換されていてもよく、上記アミノは、１または２個のＣ1-6アルキルで任意に置換されていてもよく；
Ｒ1は
【００１２】
【化３】
2018538355.tif 000005
【００１３】
｛Ｒ2およびＲ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、（ＣＨ2）0-3−３〜７員（例えば、（ＣＨ2）0-3−５〜７員）シクロアルキルおよび１もしくは２個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ2およびＲ3は同時に水素であることはなく；ここで、上記Ｃ1-6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、（Ｃ0-6アルキル）（Ｃ0-6アルキル）アミノ、（Ｃ0-6アルキル）チオ、（Ｃ1-6アルキル）カルボニルおよび（Ｃ1-6アルキル）スルホニルからなる群から選択される１以上の置換基で任意に置換されていてもよく；上記３〜７員（例えば、５〜７員）シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは１個のＲmで置換され、ここで、上記Ｒmは、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびアミノからなる群から選択され、上記ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され；または
Ｒ2およびＲ3は、それらに結合されている原子と一緒に５、６もしくは７員環を形成し、
ここで、
上記５、６もしくは７員環は１個のＲnで置換され、ここで、上記Ｒnは、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびアミノから選択され；
上記５、６もしくは７員環は、Ｒ2およびＲ3ｄに結合しているＮ原子に加え、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子をさらに含有する｝；
【００１４】
【化４】
2018538355.tif 000006
【００１５】
｛Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-1−５〜７員シクロアルキル、−ＣＯ（ＣＨ2）0-1−Ｒ5および−ＣＯＮＨ−Ｒ6からなる群から選択され、
Ｒ5およびＲ6は、Ｃ1-6アルキルおよび−（ＣＨ2）0-1−５〜７員シクロアルキルから独立に選択される｝
であり；
Ｚは、−（ＣＨ2）0-3−Ｙであり；Ｙは、３〜７員シクロアルキル、１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され；ここで、上記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、アルケニルおよびアルキニルは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノおよびニトロからなる群から選択される置換基で任意に置換されていもよく；上記ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は、Ｎ、ＳおよびＯから選択され；
ただし、式Ｉの化合物は、下記の化合物：
【００１６】
【化５−１】
2018538355.tif 000007
【化５−２】
2018538355.tif 000008
【化５−３】
2018538355.tif 000009
【化５−４】
2018538355.tif 000010
【００１７】
、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（１−メチルブチル）ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（１、３−ジメチルブチル）ニコチンアミド、
Ｎ−シクロペンチル−６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔペンチル）ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）ニコチンアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−エチルニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロペンチル）ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−（１−エチル−１−メチルプロピル）ニコチンアミド、
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−Ｎ−エチルニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−｛５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル）ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−｛５−［（２−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛５−［（２−エチル−２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−｛５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛５−［（２，４−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛５−［（２，３−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−｛５−［（２，２，３−トリメチルピロリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛５−［（３−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−｛５−［（２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛５−［（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−｛５−［（３−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド
ではない］
を提供する。
【００１８】
好ましくは、Ｒa-fは、Ｈ、Ｆ、ヒドロキシル、アミノ、メチルおよびメトキシルからなる群から独立に選択される。
【００１９】
より好ましくは、Ｒa-fは、Ｈ、アミノ、Ｆおよびメチルからなる群から独立に選択される。
【００２０】
好ましくは、Ｑは、
【００２１】
【化６】
2018538355.tif 000011
【００２２】
からなる群から選択される。
【００２３】
より好ましくは、Ｑは、
【００２４】
【化７】
2018538355.tif 000012
【００２５】
からなる群から選択される。
【００２６】
さらに好ましくは、Ｑは、
【００２７】
【化８】
2018538355.tif 000013
【００２８】
からなる群から選択される。
【００２９】
さらに好ましくは、Ｑは、
【００３０】
【化９】
2018538355.tif 000014
【００３１】
から選択される。
【００３２】
好ましくは、Ｒ1は、
【００３３】
【化１０】
2018538355.tif 000015
【００３４】
であり、
Ｒ2およびＲ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、（ＣＨ2）0-3−３〜７員（例えば、（ＣＨ2）0-3−５〜７員）シクロアルキルおよび１もしくは２個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ2およびＲ3は同時に水素であることはなく；ここで、上記Ｃ1-6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、（Ｃ0-6アルキル）（Ｃ0-6アルキル）アミノ、（Ｃ0-6アルキル）チオ、（Ｃ1-6アルキル）カルボニルおよび（Ｃ1-6アルキル）スルホニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；上記３〜７員（例えば、５〜７員）シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは１個のＲmで置換され、ここで、上記Ｒmは、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびアミノからなる群から選択され、上記ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択され；または
Ｒ2およびＲ3は、それらに結合されている原子と一緒に、５、６もしくは７員環を形成し、
ここで、
上記５員、６員もしくは７員環は１個のＲnで置換され、ここで、上記Ｒnは、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびアミノから選択され；
上記５、６もしくは７員環は、Ｒ2およびＲ3に結合しているＮ原子に加え、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子をさらに含有する。
【００３５】
より好ましくは、Ｒ1は、
【００３６】
【化１１】
2018538355.tif 000016
【００３７】
であり、
Ｒ2およびＲ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、（ＣＨ2）0-3−３〜７員（例えば、（ＣＨ2）0-3−５〜７員）シクロアルキルからなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ2およびＲ3は同時に水素であることはなく；ここで、上記Ｃ1-6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、（Ｃ0-6アルキル）（Ｃ0-6アルキル）アミノ、（Ｃ0-6アルキル）チオ、（Ｃ1-6アルキル）カルボニルおよび（Ｃ1-6アルキル）スルホニルからなる群から選択される１以上の置換基で任意に置換されていてもく；上記３〜７員（例えば、５〜７員）シクロアルキルは１個のＲmで置換され、ここで、上記Ｒmは、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびアミノからなる群から選択され；または
Ｒ2およびＲ3は、それらに結合されている原子と一緒に、５、６もしくは７員環を形成し、
ここで、
上記５員、６員もしくは７員環は１個のＲnで置換され、ここで、上記Ｒnは、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびアミノから選択される。
【００３８】
さらに好ましくは、Ｒ1は
【００３９】
【化１２】
2018538355.tif 000017
【００４０】
であり、
Ｒ2およびＲ3の一方はＨであり、他方はＣ1-6アルキル、（ＣＨ2）0-3−３〜７員（例えば、（ＣＨ2）0-3−５〜７員）シクロアルキルからなる群から選択され；ここで、上記Ｃ1-6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、（Ｃ0-6アルキル）（Ｃ0-6アルキル）アミノ、（Ｃ0-6アルキル）チオ、（Ｃ1-6アルキル）カルボニルおよび（Ｃ1-6アルキル）スルホニルからなる群から選択される１以上の置換基で任意に置換されていてもよく；３〜７員（例えば、５〜７員）シクロアルキルは１個のＲmで置換され、ここで、上記Ｒmは、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、ハロゲンおよびアミノから選択される。
【００４１】
好ましくは、Ｒ1は、
【００４２】
【化１３】
2018538355.tif 000018
【００４３】
から選択される。
【００４４】
より好ましくは、Ｒ1は、
【化１４】
2018538355.tif 000019
【００４５】
から選択される。
【００４６】
好ましくは、Ｚは、
【００４７】
【化１５】
2018538355.tif 000020
【００４８】
から選択される。
【００４９】
より好ましくは、Ｚは、
【００５０】
【化１６】
2018538355.tif 000021
【００５１】
から選択される。
【００５２】
最も好ましくは、Ｚは、
【００５３】
【化１７】
2018538355.tif 000022
【００５４】
である。
【００５５】
好ましくは、本発明は、
【００５６】
【化１８−１】
2018538355.tif 000023
【化１８−２】
2018538355.tif 000024
【化１８−３】
2018538355.tif 000025
【化１８−４】
2018538355.tif 000026
【００５７】
から選択される化合物またはその互変異性体、光学異性体、および薬学上許容される塩を提供する。
【００５８】
別の態様では、本発明はまた、上記のような式Ｉの化合物、またはその互変異性体、光学異性体および薬学上許容される塩を含む医薬組成物も提供する。
【００５９】
さらなる態様では、本発明はまた、ｐ３８キナーゼ活性により媒介されるまたはｐ３８キナーゼ活性により産生されるサイトカインにより媒介される症状または疾患の予防および／または治療のための薬剤の製造における、上記のような式Ｉの化合物、もしくはその互変異性体、光学異性体および薬学上許容される塩、または上記のような医薬組成物の使用も提供し、上記疾患は、例えば、関節リウマチ、慢性肺閉塞、心血管疾患、痛風、乾癬、喘息、腫瘍、糖尿病、動脈硬化症、およびクローン病などの炎症性疾患から選択される。
【００６０】
なおさらなる態様では、本発明がまた、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物を縮合させて式Ｉの化合物を形成すること：
【００６１】
【化１９】
2018538355.tif 000027
【００６２】
（Ｑ、ＺおよびＲ1は上記のように定義され、Ｘは、ハロゲン、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）
を含む、上記のような式Ｉの化合物、またはその互変異性体、光学異性体および薬学上許容される塩の製造方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
幾何異性体が本発明の化合物に存在し得る、本発明の化合物は、Ｅ配置またはＺ配置で炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含み得、ここで、用語「Ｅ」は、炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の反対側のより高順位の置換基の存在を表し、用語「Ｚ」は、炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の同じ側のより高順位（カーン・インゴルド・プレローグ順位則により決定）の置換基の存在を表す。本発明の化合物はまた、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の混合物としても存在し得る。シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの周りの置換基は、シス配置またはトランス配置と呼ばれる。
【００６４】
本発明の化合物は、非対称置換された炭素原子をＲまたはＳ配置で含み得、ここで、用語「Ｒ」および「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５，１３−１０に定義される通りである。非対称置換された炭素原子を等量のＲおよびＳ配置で有する化合物は、それらの炭素原子におけるラセミ体である。一方の配置が他方よりも過剰である原子は、過剰、好ましくは、約８５％〜９０％の過剰、より好ましくは約９５％〜９９％の過剰、さらにより好ましくは約９９％を超える過剰の配置に割り当てられる。従って、本発明は、ラセミ混合物、相対および絶対立体異性体ならびに相対および絶対立体異性体の混合物を包含することが意図される。
【００６５】
ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨまたはＳＨ部分を含有する本発明の化合物は、それらにプロドラッグ形成部分が結合されていてもよい。プロドラッグ形成部分は代謝プロセスにより除去され、遊離型となったヒドロキシル、アミノまたはカルボン酸を有する化合物がｉｎ  ｖｉｖｏで放出される。プロドラッグは、化合物の薬物動態特性、例えば、溶解度および／または疎水性、消化管での吸収、バイオアベイラビリティ、組織浸透、およびクリアランス速度を調整するために有用である。
【００６６】
プロドラッグは、いくつかの特定された望ましくない物理的または生物学的特性を改善するように設計された、活性薬物の誘導体である。物理的特性は通常、溶解度（高すぎるまたは十分でない脂質溶解度または水溶解度）または安定性に関連するが、問題となる生物学的特性として、物理化学的特性に関連し得る早すぎる代謝または低いバイオアベイラビリティが含まれる。
【００６７】
プロドラッグは通常、ａ）活性薬物のエステル、ヘミエステル、炭酸エステル、硝酸エステル、アミド、ヒドロキサム酸、カルバミン酸塩、イミン、マンニッヒ塩基、リン酸塩、リン酸エステル、およびエナミンの形成、ｂ）薬物のアゾ、グリコシド、ペプチド、およびエーテル官能基での官能基化、ｃ）薬物のアルデヒドアミン、ヘミアルデヒドアミン、ポリマー、塩、複合体、ホスホルアミド、アセタール、ヘミアセタール、およびケタール型の使用により調製される。例えば、参照によりその全内容が本明細書の一部として援用されるＡｎｄｒｅｊｕｓＫｏｒｏｌｋｏｖａｓ’ｓ，  “Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８８），  ｐｐ．  ９７−１１８参照。エステルは、当業者に既知の一般法により、ヒドロキシル基またはカルボキシ基のいずれかを含有する基質から調製することができる。これらの化合物の典型的な反応は、ヘテロ原子の１つを別の原子に置き換える置換である。アミドも同様に、アミノ基またはカルボキシ基を含有する基質から調製することができる。エステルはまた、アミンまたはアンモニアと反応させてアミドを形成することもできる。アミドを調製するための別法は、カルボン酸とアミンを一緒に加熱することである。
【００６８】
本発明の化合物は、同位体で標識された形態または同位体が富化された形態で存在することができ、これらの化合物は、原子の原子質量または質量数が自然界に通常見られる多くの原子の原子質量または質量数とは異なる、１以上の原子を有する。同位体は放射性または非放射性同位体であり得る。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素などの原子の同位体としては、限定されるものではないが、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌおよび125Ｉが含まれる。これらのおよび／またはその他の原子の他の同位体を含む化合物も本発明の範囲内である。
【００６９】
本明細書で使用される場合、用語「互変異性体」は、１つの原子が２つの位置の間を素早く移動することから生じる官能基異性体を表し、エノールとケトンの互変異性体など、それらは互いに相互変換してある状態で平衡に達し得、そのある状態が主要な状態である。
【００７０】
本明細書で使用される場合、用語「光学異性体」は、同一の分子構造、類似の物理的および化学的特性を有するが、光学活性が異なる物質を表す。
【００７１】
本明細書で使用される場合、用語「塩」は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などから選択される。
【００７２】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ1-6アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを表す。
【００７３】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００７４】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ1-6アルコキシ」は、「Ｃ1-6アルキル−Ｏ−」を表し、ここで、Ｃ1-6アルキルは上記のように定義される。
【００７５】
本明細書で使用される場合、用語「（Ｃ0-6アルキル）（Ｃ0-6アルキル）アミノ」は、２つ独立にＣ0-6アルキルで置換されたアミノを表し、Ｃ0アルキルでの置換は無置換を表す。
【００７６】
本明細書で使用される場合、用語「（Ｃ0-6アルキル）チオ」は、Ｃ0-6アルキルで置換されたチオを表し、Ｃ0アルキルでの置換は無置換を表す。
【００７７】
本明細書で使用される場合、用語「（Ｃ1-6アルキル）カルボニル」は、Ｃ1-6アルキルで置換されたカルボニルを表し、ここで、Ｃ1-6アルキルは上記のように定義される。
【００７８】
本明細書で使用される場合、用語「（Ｃ1-6アルキル）スルホニル」は、Ｃ1-6アルキルで置換されたスルホニルを表し、ここで、Ｃ1-6アルキルは上記のように定義される。
【００７９】
本明細書で使用される場合、用語「３〜７員シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
【００８０】
本明細書で使用される場合、用語「５〜７員シクロアルキル」は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
【００８１】
本明細書で使用される場合、用語「１または２個のヘテロ原子を含有する３〜７員（例えば、５〜７員）ヘテロシクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル内の１または２個のＣ原子がＯ、ＮまたはＳで置換されたもの、例えば、オキサシクロプロピル、アザシクロプロピル、オキサシクロブチル、アザシクロブチル、ピロリジン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、エポキシヘキシル、アザシクロヘプチル、テトラヒドロチオフェンまたは硫化シクロペンチルを表す。
【００８２】
本明細書で使用される場合、用語「−（ＣＨ2）0-1−」はメチレンまたは結合を表し、すなわち、「−（ＣＨ2）1−」はメチレンを表し、「−（ＣＨ2）0−」は結合を表す。
【００８３】
本明細書で使用される場合、用語「−（ＣＨ2）0-3−」は結合、メチレンまたは２〜３連続のメチレンを表す。本明細書で使用される場合、用語「−（ＣＨ2）0-1−５〜７員シクロアルキル」は、メチレンまたは結合で結合された５〜７員シクロアルキルを表し、上記５〜７員シクロアルキルは上記のように定義される。
【００８４】
本明細書で使用される場合、用語「５〜７員環」は、５、６または７環原子を含有する環を表し、上記環は、Ｎに加えて、環原子としての少なくとも１個のＮを含有し、５、６または７員環は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子を含有し得る。５員、６員または７員環としては、限定されるものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アザシクロヘプタンなどが含まれる。
【００８５】
本明細書で使用される場合、用語「Ｑ」の接続結合の意味は以下の通り：結合１はベンゼン環と接続し、結合２はＲ1と接続する。
【００８６】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物、またはその互変異性体、光学異性体および薬学上許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、例えば、顆粒、錠剤もしくはカプセル剤の形態で経口的に；例えば、無菌溶液懸濁液またはエマルションの形態で非経口的に（静注、皮下注射、筋肉内注射、くも膜下腔内注射もしくは注入を含む）；例えば、軟膏もしくはクリームの形態で局所的に；例えば、坐剤の形態で直腸的に；または例えば、吸入薬の形態で肺に投与することができる。上述の組成物は、一般に、従来の医薬賦形剤を用いて従来の手順により製造することができる。
【００８８】
さらなる態様では、本発明は、ｐ３８キナーゼ活性により媒介されるまたはｐ３８キナーゼ活性により産生されるサイトカインにより媒介される症状または疾患の予防および／または治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物、もしくは互変異性体、光学異性体および薬学上許容される塩、またはその医薬組成物の使用を提供し、上記疾患は、例えば、関節リウマチ、慢性肺閉塞、心血管疾患および痛風、乾癬、喘息、腫瘍、糖尿病、動脈硬化症、およびクローン病などの炎症性疾患から選択される。
【００８９】
なおさらなる態様では、本発明はまた、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物を縮合させて式Ｉの化合物を形成すること
【００９０】
【化２０】
2018538355.tif 000028
【００９１】
（Ｑ、ＺおよびＲは請求項１のように定義され、Ｘはハロゲン、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）
を含む、式Ｉの化合物、またはその互変異性体、光学異性体および薬学上許容される塩の製造方法も提供する。
【００９２】
好ましくは、縮合反応の溶媒はイソプロピルアルコールである。
【００９３】
好ましくは、縮合反応において、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物のモル比は、０．８〜１．２：１、好ましくは、１：１である。
【００９４】
好ましくは、縮合反応は塩基性条件下で行われ、塩基は好ましくは重炭酸ナトリウムである。
【００９５】
好ましくは、縮合反応は触媒条件下で行われ、触媒は好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
【００９６】
好ましくは、縮合反応の温度は８０〜１００℃である。
【００９７】
本発明の化合物は良好な生物活性、高いバイオアベイラビリティおよび良好な安全性を有する。これらの効果は、以下の実験により確認することができる。
【００９８】
Ｉ．ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞実験
実験材料：
細胞：ヒト単球性白血病ＴＨＰ−１細胞（中国科学院上海セルバンクから入手）。
リポ多糖：大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）Ｏ５５：Ｂ５、Ｌ２８８０（Ｓｉｇｍａ社）。
キット：ヒトＴＮＦ−α  Ｅｌｉｓａ  ＭＡＸ  Ｄｅｌｕｘｅ  Ｓｅｔ、４３０２０６（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社）
【００９９】
実験方法：
ヒト単球性白血病ＴＨＰ−１細胞を９６ウェルプレートに５*１０5／ウェルの密度で播種し、一晩、接着培養し、培養培地で希釈した種々の濃度の化合物を加え、２時間インキュベートした後、ＬＰＳ（１０μｇ／ｍｌ）を加えて２時間刺激し、遠心分離後、上清を取り出し、ヒトＴＮＦ−α  Ｅｌｉｓａ  ＭＡＸ  Ｄｅｌｕｘｅ  Ｓｅｔを用いてＴＮＦ−α濃度を調べ、上記化合物のＩＣ５０値を得た。
【０１００】
本発明の化合物の活性を調べたところ、それらの結果は、本発明の化合物はＴＮＦ−αに対して強い阻害効果を有していたことを示し、ＩＣ50値は、０．５μＭ未満、好ましくは０．１μＭ未満、より好ましくは２０ｎＭ未満、いっそうより好ましくは１０ｎＭ未満、最も好ましくは５ｎＭ未満であった。
【０１０１】
【表１】
2018538355.tif 000029
2018538355.tif 000030
【０１０２】
ＩＩ．ｐ３８キナーゼ活性のアッセイ
実験方法：４０ｎＭ  ｐ３８αを、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４−ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2および１ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオトレイトール）ｐＨ７．４を含む反応バッファーに加えた。４０μＭのリン酸化ペプチド基質、次いで、種々の濃度の薬物および１００μＭ  ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）を加え、暗所で９０分間反応させた。それぞれ５４４ｎＭおよび５９０ｎＭの励起波長および発光波長で蛍光値を決定した。これらの蛍光値に従って化合物のＩＣ50値を得た。
【０１０３】
本発明の化合物の活性を調べたところ、それらの結果は、本発明の化合物はｐ３８キナーゼに対して強い阻害効果を有していたことを示し、ＩＣ50値は、０．５μＭ未満、好ましくは０．１μＭ未満、より好ましくは２０ｎＭ未満、さらにより好ましくは１０ｎＭ未満、最も好ましくは５ｎＭ未満であった。
【０１０４】
【表２】
2018538355.tif 000031
【０１０５】
ＩＩＩ．ＣＹＰ４５０酵素阻害試験
実験方法：４−ヒドロキシジクロフェナク（ＣＹＰ４５０および２Ｃ９酵素の基質）および種々の用量の化合物をヒト肝臓ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ、ＬＬＣ）、次いで、ＮＡＤＰＨ（還元型補酵素ＩＩ、Ｃｈｅｍ−ｉｍｐｅｘ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎｃ．社）を加え、混合した後、３７℃の水浴中でインキュベートし、終了時点で停止溶液（アセトニトリルに溶解させた２００ｎｇ／ｍＬトルブタミドおよび２００ｎｇ／ｍＬラベタロール）を加えて反応を停止させ、メタノールまたはエタノールを用いてタンパク質を沈降させ、基質の代謝産物の濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて決定し、ＣＹＰ４５０および２Ｃ９酵素に帯する化合物のＩＣ50値を得た。
【０１０６】
ＣＹＰ４５０酵素に対する本発明の化合物の阻害効果を調べたところ、それらの結果は、本発明の化合物はＣＹＰ４５０、２Ｃ９酵素に対して低い阻害効果を有していたことを示し、従って、本発明の化合物はより高い安全性を有する。
【０１０７】
【表３】
2018538355.tif 000032
【０１０８】
ＩＶ．薬物動態学実験
実験方法：ＳＤラットに本化合物を経口投与し、血液サンプルをラットの眼窩から投与後の種々の時間間隔で採取した（０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４、４８時間）。採取した全血をＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸ナトリウム）により抗凝固処理し（ｗａｓ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ  ｂｙ）、３０００ｇのサンプルを遠心分離し（３０００  ｇ  ｏｆ  ｓａｍｐｌｅｓ  ｗｅｒｅ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｔｅｄ）、ラットの血漿サンプルを得、メタノールまたはエタノールを用いてタンパク質を沈降させ、上記ラット血漿サンプルの薬物濃度を決定し、薬物濃度−時間曲線をプロットして薬物動態パラメーターを計算した。投与後のラットの薬物動態挙動をノンコンパートメントモデル統計モーメントパラメーターにより記述した。
【０１０９】
これらの薬物動態実験を化合物に対して行った。実験結果は、これらの化合物が高いバイオアベイラビリティを有していたことを示した。
【０１１０】
【表４】
2018538355.tif 000033
【実施例】
【０１１１】
本発明の化合物の例示的製造方法を以下の実施例に示す。原料は文献の手順に従って作製されるか、または市販され、Ｊ＆Ｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｔｄ．社、Ｉｎｎｏ  ＣｈｅｍＬＬＣ．社、Ａｌａｄｄｉｎ  Ｒｅｇｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ社およびＡｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ（Ｓｈａｎｇ  Ｈａｉ）  Ｃｏ．  Ｌｔｄ社から購入される。
【０１１２】
これらの実験では以下の略号が使用され、下記の意味を有する：
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4        テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
【０１１３】
製造例
（１）化合物ＩＩは以下のスキームに従って製造した：
スキーム１：
【０１１４】
【化２１】
2018538355.tif 000034
【０１１５】
工程（１）：
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド（化合物ＩＩ−ｂ）の製造
３−フルオロ−５−ヨード−４−メエチル安息香酸（化合物ＩＩ−ａ、３６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（５０ｍＬ）を反応フラスコに加え、８０℃で６時間、加熱還流した。余分な塩化チオニルを減圧下で蒸発させて淡黄色オイルを得、そこにジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、得られた生成物を次の反応に使用した。
【０１１６】
反応フラスコ内でシクロプロパンアミン（３８．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、炭酸ナトリウム（７１．７ｍｍｏｌ）を加え、上記ジクロロメタン中の塩化アシルを０〜５℃で滴下した。添加の完了後、室温で１時間、反応を行った。反応の完了後、相分分離のために水（５０ｍＬ）を加えて撹拌した。有機相を５％塩酸（５０ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過および濃縮し、白色固体（１１．２５ｇ、収率：９８．０％）を得、これは化合物ＩＩ−ｂである。  
【０１１７】
工程（２）：Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（化合物ＩＩ−１）の製造
反応フラスコ内で化合物ＩＩ−ｂ（３５．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（５２．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７６．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．３６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）に加え、８０℃、撹拌下で１２時間反応させた。反応の完了後、濾過を行い、この濾液に水（１００ｍＬ）を加え、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシクロヘキサンで再結晶させ、白色固体（６．２ｇ、収率：５５．４％）を得、これは化合物ＩＩ−１である。
【０１１８】
スキーム２：
【０１１９】
【化２２】
2018538355.tif 000035
【０１２０】
工程１：
３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（化合物ＩＩ−ｃ）の製造
化合物ＩＩ−ａ（１４．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）二ホウ素（１９．０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を３００ｍＬ  ＤＭＦに懸濁させ、酢酸カリウム（１４．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３．６５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、１００℃で１８時間反応させた。反応の完了後、得られた物質を室温まで冷却し、濾過し、それに５００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）を加えて抽出した。有機相を合わせ、１Ｎ希塩酸（２００ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を１００ｍＬイソプロピルエーテルで再結晶させ、白色固体（９．８７ｇ、収率：７０．５％）を得、これは化合物ＩＩ−ｃである。
【０１２１】
工程２：
Ｎ−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（化合物ＩＩ−ｅ）の製造
化合物ＩＩ−ｃ（２．８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１−３（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬジクロロメタンに懸濁させ、室温で３０分間撹拌した。それに化合物ＩＩ−ｄ（１．７８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で８時間継続した。反応の完了後、相分離のために１００ｍＬ  １Ｎ希塩酸を加えた。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１から１：１へ）により精製し、白色固体（４．０２ｇ、収率：９４．８％）を得、これは化合物ＩＩ−ｅである。
【０１２２】
工程３：
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（化合物ＩＩ−２）の製造
化合物ＩＩ−ｅ（３．９９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４０ｇ）を１００ｍＬメタノールに懸濁させ、室温、常圧下で５時間水素化し、濾過した。有機相  を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１から１：１へ）により精製し、白色固体（２．３０ｇ、収率：７３．２％）を得、これは化合物ＩＩ−２である。
【０１２３】
スキーム３：
【０１２４】
【化２３】
2018538355.tif 000036
【０１２５】
工程１：
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（化合物ＩＩ−３）の製造
化合物ＩＩ−ｃ（２．８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬジクロロメタンに懸濁させ、室温で３０分間撹拌した。エタノールアミン（０．６７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で８時間継続した。反応の完了後、相分離のために１００ｍＬ  １Ｎ希塩酸を加えた。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１から１：１へ）により精製し、白色固体（２．８９ｇ、収率：８９．５％）を得、これは化合物ＩＩ−３である。
【０１２６】
スキーム４：
【０１２７】
【化２４】
2018538355.tif 000037
【０１２８】
工程１：
Ｎ−アリル−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（化合物ＩＩ−４）の製造
化合物ＩＩ−ｃ（２．８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１−３（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬジクロロメタンに懸濁させ、室温で３０分間撹拌した。アリルアミン（０．６３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で８時間継続した。反応の完了後、相分離のために１００ｍＬ  １Ｎ希塩酸を加えた。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１から１：１へ）により精製し、白色固体（２．１７ｇ、収率：６７．９％）を得、これは化合物ＩＩ−４である。
【０１２９】
（２）化合物ＩＩＩ：化合物ＩＩＩ（すなわち、化合物ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８１）の製造は、下記の方法１〜方法６に従った。
【０１３０】
【化２５】
2018538355.tif 000038
【０１３１】
方法１：Ｒ1は
【０１３２】
【化２６】
2018538355.tif 000039
【０１３３】
である。
【０１３４】
【化２７】
2018538355.tif 000040
【０１３５】
化合物ＩＩＩおよび化合物ＩＩＩ−ａは同じ化合物を表し、Ｒ1、ＱおよびＸの定義ならびに使用した原料ＡおよびＧは下表に示した。
【０１３６】
【表５】
2018538355.tif 000041
2018538355.tif 000042
2018538355.tif 000043
2018538355.tif 000044
2018538355.tif 000045
2018538355.tif 000046
2018538355.tif 000047
【０１３７】
製造方法：
化合物Ａ（例えば６．３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（例えば５ｍＬ）に加え、６時間還流させた。余分な塩化チオニルを減圧下で蒸発させて化合物Ｂを得、その化合物Ｂに、塩化チオニル（例えば３０ｍＬ）を加え、得られた生成物を次の反応に使用した。
【０１３８】
化合物Ｇ（例えば６．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（例えば３０ｍＬ）に溶かし、上記ジクロロメタン中の化合物Ｂを０〜５℃で滴下した。滴下の完了後、反応を室温で１時間行った。反応の完了後、有機相を５％塩酸（例えば５０ｍＬ）および５％水酸化ナトリウム溶液（例えば５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた後、濃縮し、化合物ＩＩＩを得、収率は＞９０％であった。
【０１３９】
方法２：Ｒ1は
【０１４０】
【化２８】
2018538355.tif 000048
【０１４１】
である。
【０１４２】
【化２９】
2018538355.tif 000049
【０１４３】
Ｒ1、ＱおよびＸの定義ならびに使用した原料Ｇは下表に示した。
【０１４４】
【表６】
2018538355.tif 000050
【０１４５】
製造方法：
化合物Ｃ（例えば４．６ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（例えば４．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（例えば３０ｍＬ）に加え、４時間加熱還流し、室温まで冷却した。相分離のために５％水酸化ナトリウム溶液（例えば５０ｍＬ）および酢酸エチル（例えば３０ｍＬ）を加えた。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物Ｄを得た。
【０１４６】
化合物Ｄ（例えば４．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（例えば０．４１ｍｍｏｌ）および化合物Ｇ（例えば６．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（例えば３０ｍＬ）に溶かし、室温で６時間反応させた。相分離のために水（例えば５０ｍＬ）および酢酸エチル（例えば３０ｍＬ）を加えた。有機相を乾燥させ、濃縮して化合物ＩＩＩを得た（収率は約８０％であった）。
【０１４７】
方法３：Ｒ1は
【０１４８】
【化３０】
2018538355.tif 000051
【０１４９】
であり、Ｒ4は−ＣＯＮＨ−Ｒ6である。
【０１５０】
【化３１】
2018538355.tif 000052
【０１５１】
Ｒ1、ＱおよびＸの定義および使用した原料Ｇは下表に示した。
【０１５２】
【表７】
2018538355.tif 000053
【０１５３】
製造方法：
化合物Ｅ（例えば４．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（例えば３０ｍＬ）、水（例えば３０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（例えば４．８ｍｍｏｌ）に加え、得られた生成物を次の反応に使用した。
【０１５４】
クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（例えば４．７ｍｍｏｌ）を上記溶液に０〜５℃で滴下した。滴下の完了後、反応を室温で１時間行った。有機相を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物Ｆを得、収率は＞９５％であった。
【０１５５】
化合物Ｆ（例えば３．０ｍｍｏｌ）、化合物Ｍ（例えば６．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（例えば６．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（例えば３０ｍＬ）に溶かし、８０℃で１０時間反応させた。相分離のために水（例えば５０ｍＬ）および酢酸エチル（例えば５０ｍＬ）を加え、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物ＩＩＩを得た。
【０１５６】
方法４：Ｒ1はＨ2Ｎ−Ｒ7であり、Ｒ7はＣ1-6アルキルまたは５〜７員シクロアルキルである。
【０１５７】
【化３２】
2018538355.tif 000054
【０１５８】
Ｒ1、ＸおよびＱの定義ならびに使用した原料Ｗは下表に示した。
【０１５９】
【表８】
2018538355.tif 000055
【０１６０】
製造方法：
化合物Ｈ（例えば３．０ｍｍｏｌ）、化合物Ｗ（例えば６．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（例えば６．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（例えば３０ｍＬ）に加え、８０℃で１０時間反応させた。相分離のために水（例えば５０ｍＬ）および酢酸エチル（例えば５０ｍｌ）を加えた。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物ＩＩＩを得た。
【０１６１】
方法５：化合物ＩＩＩ−４７の製造
【０１６２】
【表９】
2018538355.tif 000056
【０１６３】
製造方法：
シクロヘキサンカルボン酸（９．３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５ｍＬ）に懸濁させ、８０℃で６時間還流させた。余分な塩化チオニルを減圧下で蒸発させて淡黄色固体を得、そこにジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、得られた生成物を次の反応に使用した。
【０１６４】
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（８．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、上記ジクロロメタン中の塩化アシルを０〜５℃で滴下した。滴下の完了後、反応を室温で１時間行った。反応の完了後、有機相を５％塩酸（５０ｍＬ）および５％水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた後、濃縮して淡黄色固体（２．９ｇ、収率：９９．５％）を得、これは化合物ＩＩＩ−４７である。
【０１６５】
方法６：化合物ＩＩＩ−４８の製造
【０１６６】
【表１０】
2018538355.tif 000057
【０１６７】
製造方法：
Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）シクロヘキシルホルムアミド（５．０ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１５．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に懸濁させ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート溶液（２０．０ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴下した。滴下の完了後、反応を室温で１時間行った後、温度を４０〜５０℃に上げ、この温度で２〜３時間反応させた。水および塩酸をゆっくり加え、ｐＨを２〜３に調整し、３０分間撹拌した。相分離のために酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、淡黄色固体（１．３ｇ、収率は７８．０％であった）を得、これは化合物ＩＩＩ−４８である。
【０１６８】
実施例１〜５６：化合物Ｉ−１〜Ｉ−５６の製造
合成経路：
【０１６９】
【化３３】
2018538355.tif 000058
【０１７０】
ここで、Ｒ1、ＱおよびＸの定義は下表に示した。
【０１７１】
製造方法：
化合物ＩＩＩ（例えば１．５ｍｍｏｌ）および化合物ＩＩ（例えば１．５ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（例えば３０ｍＬ）中に加え、１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（例えば１．９ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（例えば０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１０時間還流させた。反応の完了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）により精製して目的化合物を得た。
【０１７２】
【表１１】
2018538355.tif 000059
2018538355.tif 000060
2018538355.tif 000061
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2018538355.tif 000068
2018538355.tif 000069
【０１７３】
本発明による上記化合物の物理的特徴の結果を下表に示す。
【０１７４】
【表１２】
2018538355.tif 000070
2018538355.tif 000071
2018538355.tif 000072
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2018538355.tif 000078
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2018538355.tif 000080
2018538355.tif 000081
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2018538355.tif 000083
2018538355.tif 000084
2018538355.tif 000085
2018538355.tif 000086
2018538355.tif 000087
【０１７５】
実施例５７〜８１：化合物Ｉ−５７〜Ｉ−８１の製造
合成経路：
【０１７６】
【化３４】
2018538355.tif 000088
【０１７７】
ここで、Ｒ1、Ｚ、ＱおよびＸの定義は下表に示した。
【０１７８】
製造方法：
化合物ＩＩＩ（例えば１．５ｍｍｏｌ）および化合物ＩＩ（例えば１．５ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（例えば３０ｍＬ）中に加え、１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（例えば１．９ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（例えば０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１０時間還流させた。反応の完了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）により精製して目的化合物を得た。
【０１７９】
【表１３】
2018538355.tif 000089
2018538355.tif 000090
2018538355.tif 000091
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2018538355.tif 000094
【０１８０】
本発明による上記化合物の物理的特徴の結果を下表に示す。
【０１８１】
【表１４】
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【０１８２】
比較例
６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−ネオペンチルニコチンアミドの製造
【０１８３】
【化３５】
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【０１８４】
化合物ＩＩＩ−７２（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および化合物ＩＩ（０．４７９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）中に加え、１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（１．９ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１０時間還流させた。反応の完了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製し、目的化合物を白色固体として得た（１１５ｍｇ、２０％）。
【０１８５】
ＬＣ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３８４．２［Ｍ＋Ｈ］+
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：  ０．５８２−０．５８７（ｍ，  ２Ｈ），  ０．６８３−０．７１５（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３３（ｓ，  ９Ｈ），  ２．２５８（ｄ，  ３Ｈ），  ２．８２２−２．９０５（ｍ，  １Ｈ），  ３．１６４（ｄ，  ２Ｈ），  ７．７３３−７．６８１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７６２（ｓ，  １Ｈ），  ８．３３５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．５６６（ｄ，  １Ｈ），  ８．６３２（ｔ，  １Ｈ），  ９．１１３（ｄ，  １Ｈ）。
【国際調査報告】
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