(57)【要約】  本開示は、レチノイド関連オーファン受容体ガンマｔ（ＲＯＲγｔ）調節剤として活性がある新規の式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｍ，及びｐは、本明細書で定義するとおり）の炭素環化合物及びその製薬上許容される塩に関する。これらの化合物は、ＲＯＲγｔの作用を防止、阻害、または抑制するので、ＲＯＲγｔが媒介する、たとえば、痛み、炎症、ＣＯＰＤ、喘息、関節リウマチ、大腸炎、多発性硬化症、乾癬、神経変性疾患、及び癌などの疾患、障害、症候群、または状態の治療に有用である。2018526372.tif 000163
2018526372.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018526372.tif 000148
（式中、
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びヒドロキシＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ５の各出現は、独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び置換されていてもよいＣ６−１４アリールから選択され、ここでＣ６−１４アリールの置換はハロゲンであり；
Ｒ６の各出現は、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され；
ＲａとＲｂは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素及びＣ１−８アルキルから選択され；またはＲａとＲｂは、一緒にオキソ基を形成していてもよく；
「ｎ」は１、２、３、または４であり；
「ｍ」は０、１、または２であり；
「ｐ」は０または１である）
の化合物、またはその互変異性体、その立体異性体、もしくはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、またはエトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、メチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５の各出現は、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、または２−フルオロフェニルである、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
「ｎ」は１、２、または３である、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は水素である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４はメチルまたはシクロプロピルである、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
「ｐ」は１である、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
「ｐ」は０である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
「ｍ」は０である、請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲａとＲｂは、水素である、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＲａとＲｂのうちの一方は水素であり、他方はメチルである、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲａとＲｂは、メチルである、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
【化２】
2018526372.tif 000149
は、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル、２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル、２−クロロ−５−シクロプロピルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、２−シクロプロピル−４−メチルフェニル、５−シクロプロピル−２−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル、４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル、またはメシチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１は、ヒドロキシル、メチル、またはメトキシであり；
Ｒ２は、メチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり；
Ｒ３は水素であり；Ｒ４はメチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ５は、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、または２−フルオロフェニルであり；
Ｒａは水素またはメチルであり；
Ｒｂは水素またはメチルであり；
「ｍ」は０であり；
「ｎ」は１、２、または３であり；
「ｐ」は０または１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は、ヒドロキシル、メチル、またはメトキシであり；
Ｒ２は、メチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり；
Ｒ３は水素であり；Ｒ４はメチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒａは水素またはメチルであり；
Ｒｂは水素またはメチルであり；
【化３】
2018526372.tif 000150
は、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル、２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル、２−クロロ−５−シクロプロピルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、２−シクロプロピル−４−メチルフェニル、５−シクロプロピル−２−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル、４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル、またはメシチルであり；
「ｍ」は０であり；
「ｐ」は０または１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩ）
【化４】
2018526372.tif 000151
（式中、
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ５の各出現は、独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び置換されていてもよいＣ６−１４アリールから選択され、ここでＣ６−１４アリールの置換はハロゲンであり；
ＲａとＲｂは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素及びＣ１−８アルキルから選択され；またはＲａとＲｂは、一緒にオキソ基を形成していてもよく；
「ｎ」は１、２、３、または４である）
の化合物、またはその互変異性体、その立体異性体、もしくはその製薬上許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、またはエトキシである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２は、メチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである、請求項１７または請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５は、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、または２−フルオロフェニルである、請求項１７〜請求項１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
「ｎ」は１、２、または３である、請求項１７〜請求項２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲａとＲｂは、水素である、請求項１７〜請求項２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
ＲａとＲｂのうちの一方は水素であり、他方はメチルである、請求項１７〜請求項２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
ＲａとＲｂは、メチルである、請求項１７〜請求項２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
【化５】
2018526372.tif 000152
は、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル、２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル、２−クロロ−５−シクロプロピルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、２−シクロプロピル−４−メチルフェニル、５−シクロプロピル−２−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル、４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル、またはメシチルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１は、ヒドロキシル、メチル、またはメトキシであり；
Ｒ２は、メチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり；
Ｒ５は、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、または２−フルオロフェニルであり；
Ｒａは、水素またはメチルであり；
Ｒｂは、水素またはメチルであり；
「ｎ」は１、２、または３である、
請求項１７に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１は、ヒドロキシル、メチル、またはメトキシであり；
Ｒ２は、メチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり；
Ｒａは、水素またはメチルであり；
Ｒｂは、水素またはメチルであり；
【化６】
2018526372.tif 000153
は、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル、２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル、２−クロロ−５−シクロプロピルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、２−シクロプロピル−４−メチルフェニル、５−シクロプロピル−２−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル、４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル、またはメシチルである、
請求項１７に記載の化合物。
【請求項２８】
式（ＩＩＩ）
【化７】
2018526372.tif 000154
（式中、
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ５の各出現は、独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び置換されていてもよいＣ６−１４アリールから選択され、ここでＣ６−１４アリールの置換はハロゲンであり；
ＲａとＲｂは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素及びＣ１−８アルキルから選択され；またはＲａとＲｂは、一緒にオキソ基を形成していてもよく；
「ｎ」は１、２、３、または４である）
の化合物、またはその互変異性体、その立体異性体、もしくはその製薬上許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ１は、ヒドロキシル、メチル、またはメトキシであり；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ４はメチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ５はクロロであり；
Ｒａは水素であり；
Ｒｂは水素またはメチルであり；
「ｎ」は１である、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１はヒドロキシル、メチル、またはメトキシであり；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ４はメチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒａは水素であり；
Ｒｂは水素またはメチルであり；
【化８】
2018526372.tif 000155
は４−クロロフェニルである、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
エチル２−（４−（２−（（４−（（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−２，２−ジフルオロアセタート、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（２−（４−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシエチル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（２’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（２’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシエチル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メシチル−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｓ）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｒ）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−２−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、または
Ｎ−（２−クロロ−５−シクロプロピルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド
から選択される化合物、及びその製薬上許容される塩。
【請求項３２】
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｒ）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、または
（Ｓ）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
から選択される化合物、及びその製薬上許容される塩。
【請求項３３】
式
【化９】
2018526372.tif 000156
の化合物、またはその立体異性体、もしくはその製薬上許容される塩。
【請求項３４】
式
【化１０】
2018526372.tif 000157
の化合物、またはその立体異性体、もしくはその製薬上許容される塩。
【請求項３５】
請求項１〜請求項３４のいずれか１項に記載の化合物及び製薬上許容される賦形剤を含んでいる、医薬組成物。
【請求項３６】
前記製薬上許容される賦形剤は、担体または希釈剤である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１〜請求項３４のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象のＲＯＲγｔが媒介する疾患、障害、症候群、または状態を治療する方法。
【請求項３８】
前記疾患、障害、症候群、または状態は、炎症性または自己免疫疾患である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記炎症性または自己免疫疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、多発性硬化症、大腸炎、潰瘍性大腸炎、及び炎症性腸疾患からなる群より選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患、障害、症候群、または状態は、痛み、慢性痛、急性痛、炎症痛、関節炎による痛み、神経因性痛、術後痛、手術による痛み、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢痛、癌疼痛、火傷による痛み、片頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、ウイルス、寄生虫、もしくは細菌感染、外傷後傷害、または過敏性腸症候群に伴う痛みである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記疾患、障害、症候群、または状態は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣、または咳である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
治療を必要とする対象に請求項１〜請求項３４のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、咳、痛み、炎症痛、慢性痛、急性痛、関節症、変形性関節症、多発性硬化症、関節リウマチ、大腸炎、潰瘍性大腸炎、乾癬、及び炎症性腸疾患からなる群より選択される疾患、障害、症候群、または状態を治療する方法。
【請求項４３】
式（Ｉａ）
【化１１】
2018526372.tif 000158
の化合物、またはその製薬上許容される塩を調製する方法であって、前記方法は、
（ｉ）式（１）の化合物を式（２）の化合物と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得ること
【化１２】
2018526372.tif 000159
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びヒドロキシＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ５の各出現は、独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び置換されていてもよいＣ６−１４アリールから選択され、ここでＣ６−１４アリールの置換はハロゲンであり；
Ｒ６の各出現は、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され；
「ｎ」は１、２、３、または４であり；
「ｍ」は０、１、または２であり；
「ｐ」は０または１である）
を含んでいる、前記方法。
【請求項４４】
前記式（１）の化合物が、カップリング剤の存在下で式（２）の化合物と反応させられる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記カップリング剤は、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、及び（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（ＨＡＴＵ）またはそれらの組合せから選択される、
請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
式（Ｉｂ）
【化１３】
2018526372.tif 000160
の化合物、またはその製薬上許容される塩を調製する方法であって、前記方法は、
（ｉ）式（１）の化合物を式（３）の化合物と反応させて式（４）の化合物を得ること
【化１４】
2018526372.tif 000161
及び、
（ｉｉ）前記式（４）の化合物のケトン基を還元して前記式（Ｉｂ）の化合物を得ること
【化１５】
2018526372.tif 000162
（式中、
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びヒドロキシＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ５の各出現は、独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び置換されていてもよいＣ６−１４アリールから選択され、ここでＣ６−１４アリールの置換はハロゲンであり；
Ｒ６の各出現は、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され；
ＲｂはＣ１−８アルキルであり；
「ｎ」は１、２、３、または４であり；
「ｍ」は０、１、または２であり；
「ｐ」は０または１である）
を含んでいる、前記方法。
【請求項４７】
前記式（１）の化合物が、カップリング剤の存在下で式（３）の化合物と反応させられる、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記カップリング剤は、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、及び（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（ＨＡＴＵ）またはそれらの組合せから選択される、
請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
式（４）の化合物のケト基の還元が、水素化ホウ素ナトリウムを用いて実施される、請求項４６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１５年８月２８日に出願されたインド特許仮出願第３２９９／ＭＵＭ／２０１５号の利益を主張し、その全文を参照により本明細書に援用するものとする。
【０００２】
本特許出願は、レチノイド関連オーファン受容体ガンマｔ（ＲＯＲγｔ）調節剤として有用であり得る新規の炭素環化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
レチノイド関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、ステロイドホルモン核内受容体スーパーファミリーに属する転写因子である。ＲＯＲファミリーは、ＲＯＲアルファ（ＲＯＲα）、ＲＯＲベータ（ＲＯＲβ）、及びＲＯＲガンマ（ＲＯＲγ）の３つのメンバーからなり、これらはそれぞれＮＲ１Ｆ１、ＮＲ１Ｆ２、ＮＲ１Ｆ３としても知られている（これらはまた、異なる遺伝子ＲＯＲＡ、ＲＯＲＢ、ＲＯＲＣによりそれぞれコードされている）。ＲＯＲは、大半の核内受容体と同様、Ｎ末端Ａ／Ｂドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、ヒンジドメイン、及びリガンド結合ドメインの主要な４ドメインを含む。各ＲＯＲ遺伝子は、Ｎ末端Ａ／Ｂドメインだけが異なる数種のアイソフォームを生じさせる。ＲＯＲγの２種のアイソフォーム、ＲＯＲγ１とＲＯＲγｔ（ＲＯＲγ２としても知られている）が、同定されている。
【０００４】
ＲＯＲγｔは、ＲＯＲγのＮ末端の最初の２１アミノ酸が欠損している切断型であり、複数の組織（心臓、脳、腎臓、肺、肝臓、及び筋肉）で発現するＲＯＲγと違って、リンパ系及び胚リンパ組織誘導因子の細胞でのみ発現する（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２０００，  ２８８，  ２３６９−２３７２；  Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２００４，  ５：  ６４−７３）。
【０００５】
ＲＯＲγｔは、Ｔｈｌ７細胞分化の主要な制御因子として特定されている。Ｔｈｌ７細胞は、ＩＬ−１７及び他の炎症性サイトカインを産生するＴヘルパー細胞のサブセットであり、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）及びコラーゲン関節炎（ＣＩＡ）を含むいくつかのマウス自己免疫疾患モデルで主要な機能をもつことが示されている。さらに、Ｔｈｌ７細胞は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、クローン病、及び喘息などの様々なヒト炎症性及び自己免疫障害の病理とも関連付けられている（Ｊｅｔｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｕｃｌ．  Ｒｅｃｅｐｔ．  Ｓｉｇｎａｌ，  ２００９，  ７：ｅ００３；  Ｍａｎｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２００８，  ９，  ６４１−６４９）。多発性硬化症や関節リウマチといった慢性自己免疫疾患の発病は、自己抗原に対する耐性の破壊、及び標的組織を浸潤する自己攻撃的エフェクターＴ細胞の発生による。諸研究によると、Ｔｈｌ７細胞は、組織特異的自己免疫の炎症プロセスの重要なドライバーのひとつである（Ｓｔｅｉｎｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，  ２００８，  ２０５：  １５１７−１５２２；  Ｌｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２０１０  ７：  １８２−１８９）。Ｔｈ１７細胞は疾患プロセス中に活性化され、他の炎症細胞種、特に好中球を動員して、標的組織における病態を媒介する働きがあり（Ｋｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２００９，  ２７：４８５−５１７）、Ｔｈｌ７細胞の病原性応答においてＲＯＲγｔが重要な役割を果たすことがわかっている（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２００６  １２６：  １１２１−１１３３）。ＲＯＲγｔ欠損マウスではＴｈｌ７細胞が見られないほか、ＥＡＥの寛解ももたらされている。マウス大腸炎モデルでも、ＲＯＲγの遺伝子破損により大腸炎の発症が予防された（Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６４：  １３７１−１３７５）。自己免疫または炎症性疾患の発病におけるＲＯＲγｔの役割は文献にも多く記述されている（Ｊｅｔｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．  Ｄｅｖ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００６，  １６：３１３−３５５；  Ｍｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，  ２００７，  ２６：６４３−６５４；  Ａｌｏｉｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２００６，  ６：２０５−２１７；  Ｊａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２００９，  １８３：７１６９−７１７７；  Ｓｅｒａｆｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．，  ２００４，  １４：  １６４−１７４；  Ｍａｇｌｉｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ，  ２００７，  １３０：  １０８９−１１０４；  Ｂａｒｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２００８，  ８：  １８３−１９２）。
【０００６】
さらに、ＲＯＲγｔは、マスト細胞など他の非Ｔｈｌ７細胞でも重要な役割を果たすことがわかっている（Ｈｕｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２０１０，  １８４：  ３３３６−３３４０）。ＲＯＲγｔの発現及びＴｈｌ７タイプのサイトカインの分泌は、ＮＫ  Ｔ細胞（Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２００４，  ５：  ６４−７３）や、ガンマ−デルタＴ細胞（Ｓｕｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２００９，  ３１：  ３３１−３４１；  Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２００９，  １２３：  １００４−１０１１）でも報告されており、これらの細胞におけるＲＯＲγｔの重要な機能が示唆されている。
【０００７】
ＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１３９７７５、ＷＯ２０１２／０２７９６５、ＷＯ２０１２／０２８１００、ＷＯ２０１２／１００７３２、ＷＯ２０１２／１００７３４、ＷＯ２０１２／０６４７４４、ＷＯ２０１３／１７１７２９、及びＷＯ２０１５／００８２３４は、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）受容体活性の調節剤である複素環化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】インド特許仮出願第３２９９／ＭＵＭ／２０１５号
【特許文献２】ＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１３９７７５
【特許文献３】ＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／０２７９６５
【特許文献４】ＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／０２８１００
【特許文献５】ＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１００７３２
【特許文献６】ＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１００７３４
【特許文献７】ＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／０６４７４４
【特許文献８】ＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１７１７２９
【特許文献９】ＰＣＴ公開ＷＯ２０１５／００８２３４
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２０００，  ２８８，  ２３６９−２３７２
【非特許文献２】Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２００４，  ５：  ６４−７３
【非特許文献３】Ｊｅｔｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｕｃｌ．  Ｒｅｃｅｐｔ．  Ｓｉｇｎａｌ，  ２００９，  ７：ｅ００３
【非特許文献４】Ｍａｎｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２００８，  ９，  ６４１−６４９
【非特許文献５】Ｓｔｅｉｎｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，  ２００８，  ２０５：  １５１７−１５２２
【非特許文献６】Ｌｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２０１０  ７：  １８２−１８９
【非特許文献７】Ｋｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２００９，  ２７：４８５−５１７
【非特許文献８】Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２００６  １２６：  １１２１−１１３３
【非特許文献９】Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６４：  １３７１−１３７５
【非特許文献１０】Ｊｅｔｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．  Ｄｅｖ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００６，  １６：３１３−３５５
【非特許文献１１】Ｍｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，  ２００７，  ２６：６４３−６５４
【非特許文献１２】Ａｌｏｉｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２００６，  ６：２０５−２１７
【非特許文献１３】Ｊａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２００９，  １８３：７１６９−７１７７
【非特許文献１４】Ｓｅｒａｆｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．，  ２００４，  １４：  １６４−１７４
【非特許文献１５】Ｍａｇｌｉｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ，  ２００７，  １３０：  １０８９−１１０４
【非特許文献１６】Ｂａｒｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２００８，  ８：  １８３−１９２
【非特許文献１７】Ｈｕｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２０１０，  １８４：  ３３３６−３３４０
【非特許文献１８】Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２００４，  ５：  ６４−７３
【非特許文献１９】Ｓｕｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２００９，  ３１：  ３３１−３４１
【非特許文献２０】Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２００９，  １２３：  １００４−１０１１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上記に鑑み、ＲＯＲγｔの活性を調節し、したがってＲＯＲγｔの調節に関連して疾患または状態を治療する新規の方法を提供する、新規の治療剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本出願は、ＲＯＲγｔ受容体の調節剤である化合物に関する。
【００１２】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2018526372.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びヒドロキシＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ５の各出現は、独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び置換されていてもよいＣ６−１４アリールから選択され、ここでＣ６−１４アリールの置換はハロゲンであり；
Ｒ６の各出現は、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され；
ＲａとＲｂは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素及びＣ１−８アルキルから選択され；またはＲａとＲｂは一緒にオキソ基を形成していてもよく；
「ｎ」は１、２、３、または４であり；
「ｍ」は０、１、または２であり；
「ｐ」は０または１である）
の化合物、またはその互変異性体、その立体異性体、もしくはその製薬上許容される塩に関する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物には、１つ以上の実施形態が関与する場合がある。式（Ｉ）の化合物の実施形態には、本明細書で後に説明する式（ＩＩ）の化合物が含まれる。以下の実施形態は本発明の説明であって、特定の例示的実施形態に特許請求の範囲を限定する意図はないことを理解されたい。また、本明細書で定める実施形態は、独立して、または本明細書で定めるあらゆる定義及び他のあらゆる実施形態と一緒に用いることができることも理解されたい。したがって、本発明は、独立して説明される様々な実施形態のすべての可能な組合せ及び変形を意図している。たとえば、本発明は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ２がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり（以下で定義する一実施形態による）；Ｒ３が水素であり（以下で定義する別の実施形態による）；「ｍ」が０である（以下で定義するさらに別の実施形態による）化合物を提供する。
【００１４】
一実施形態では、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでＲ１は、アミノ（−ＮＨ２）、ヒドロキシル（−ＯＨ）、Ｃ１−８アルキル（たとえばメチル）、またはＣ１−８アルコキシ（たとえばメトキシまたはエトキシ）である。
【００１５】
別の実施形態では、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでＲ１は、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、またはエトキシである。
【００１６】
さらに別の実施形態では、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでＲ２は、Ｃ１−８アルキル（たとえばメチル）またはハロＣ１−８アルキル（たとえば２，２，２−トリフルオロエチル）である。
【００１７】
さらに別の実施形態では、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでＲ２は、メチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００１８】
さらに別の実施形態では、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでＲ３は水素である。
【００１９】
さらに別の実施形態では、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでＲ４は、Ｃ１−８アルキル（たとえばメチル）またはＣ３−６シクロアルキル（たとえばシクロプロピル）である。
【００２０】
さらに別の実施形態では、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでＲ４は、メチルまたはシクロプロピルである。
【００２１】
さらに別の実施形態では、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでＲ３は水素であり；Ｒ４はメチルまたはシクロプロピルであり、「ｐ」は１である。
【００２２】
さらに別の実施形態では、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでＲ５の各出現は、ハロゲン（たとえばフルオロまたはクロロ）、Ｃ１−８アルキル（たとえばメチル）、Ｃ３−６シクロアルキル（たとえばシクロプロピル）、または置換されていてもよいＣ６−１４アリール（たとえば２−フルオロフェニル）である。
【００２３】
さらに別の実施形態では、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでＲ５の各出現は、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、または２−フルオロフェニルである。
【００２４】
さらに別の実施形態では、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでＲａとＲｂは水素である。
【００２５】
さらに別の実施形態では、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでＲａとＲｂのうちの一方は水素であり、他方はＣ１−８アルキル（たとえばメチル）である。
【００２６】
さらに別の実施形態では、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでＲａとＲｂのうちの一方は水素であり、他方はメチルである。
【００２７】
さらに別の実施形態では、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでＲａとＲｂは、Ｃ１−８アルキル（たとえばメチル）である。
【００２８】
さらに別の実施形態では、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでＲａとＲｂは、メチルである。
【００２９】
さらに別の実施形態では、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでＲａとＲｂは、一緒にオキソ基を形成している。
【００３０】
さらに別の実施形態では、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで「ｍ」は、０である。
【００３１】
さらに別の実施形態では、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで「ｎ」は、１、２、または３である。
【００３２】
さらに別の実施形態では、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで「ｐ」は、０である。
【００３３】
さらに別の実施形態では、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで「ｐ」は、１である。
【００３４】
さらに別の実施形態では、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで
【化２】
2018526372.tif 000004
は、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル、２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル、２−クロロ−５−シクロプロピルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、２−シクロプロピル−４−メチルフェニル、５−シクロプロピル−２−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル、４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル、またはメシチルである。
【００３５】
さらに別の実施形態では、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ２は、メチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり；
Ｒ３は水素であり；Ｒ４はメチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ５は、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、または２−フルオロフェニルであり；
Ｒａは、水素またはメチルであり；
Ｒｂは、水素またはメチルであり；またはＲａとＲｂは、一緒にオキソ基を形成しており；
「ｍ」は０であり；
「ｎ」は１、２、または３であり；
「ｐ」は０または１である。
【００３６】
さらに別の実施形態では、具体的には式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ２は、メチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり；
Ｒ３は水素であり；Ｒ４はメチルまたはシクロプロピルであり；
【化３】
2018526372.tif 000005
は、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル、２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル、２−クロロ−５−シクロプロピルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、２−シクロプロピル−４−メチルフェニル、５−シクロプロピル−２−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル、４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル、またはメシチルであり；
「ｍ」は０であり；
「ｎ」は１、２、または３であり；
「ｐ」は０または１である。
【００３７】
さらに別の実施形態では、「式（Ｉ）の化合物」という定義には、式（Ｉ）の化合物の、純粋な立体異性体としての、または２種以上のステレオマーの混合物としての、あらゆる立体異性体が含まれるものとする。立体異性体という言葉には、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、シスアイソマー、トランスアイソマー、及びそれらの混合物が含まれる。
【００３８】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１種以上の立体異性体として存在することができる化合物であり、１種以上のそのような立体異性体（ｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒ）は、治療活性がある。
【００３９】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実質的に他の立体異性体を含まない、治療活性のある立体異性体を含んでいる。
【００４０】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、他の立体異性体（ｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒ）を約５０重量％未満、約４０重量％未満、約３０重量％未満、約２０重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、または約１重量％未満有する、治療活性のある立体異性体を含んでいる。
【００４１】
一実施形態では、具体的には、ＲＯＲγｔ活性に関しＩＣ５０値が５００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４２】
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎ、ｐ（及びそのなかで定義される基）に関するさらなる実施形態を、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物に関して本明細書で以下に説明する。これらの実施形態は式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）に関する使用に限られず、式（Ｉ）の化合物にも独立して個別に用いられることを理解されたい。たとえば、以下で説明する一実施形態では、本発明は、Ｒ２がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を具体的に提供し、したがってＲ２がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである式（Ｉ）の化合物も提供される。
【００４３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の一実施形態である式（ＩＩ）の化合物も提供する。
【００４４】
したがって、本発明は、式（ＩＩ）
【化４】
2018526372.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ５の各出現は、独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び置換されていてもよいＣ６−１４アリールから選択され、ここでＣ６−１４アリールの置換はハロゲンであり；
ＲａとＲｂは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素及びＣ１−８アルキルから選択され；またはＲａとＲｂは一緒にオキソ基を形成していてもよく；
「ｎ」は１、２、３、または４である）の化合物、またはその互変異性体、その立体異性体、もしくはその製薬上許容される塩を提供する。
【００４５】
式（ＩＩ）の化合物には、１つ以上の実施形態が関与する場合がある。以下の実施形態は本発明の説明であって、特定の例示的実施形態に特許請求の範囲を限定する意図はないことを理解されたい。また、本明細書で定める実施形態は、独立して、または本明細書で定めるあらゆる定義及び他のあらゆる実施形態と一緒に用いることができることも理解されたい。したがって、本発明は、独立して説明される様々な実施形態のすべての可能な組合せ及び変形を意図している。たとえば、本発明は、上記に定義した式（ＩＩ）の化合物であって、ＲａとＲｂが水素であり（以下で定義する一実施形態による）、Ｒ１がアミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、またはエトキシであり（以下で定義する別の実施形態による）、Ｒ２がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである（以下で定義するさらに別の実施形態による）化合物を提供する。
【００４６】
一実施形態では、具体的には式（ＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲ１は、アミノ（−ＮＨ２）、ヒドロキシル（−ＯＨ）、Ｃ１−８アルキル（たとえばメチル）、またはＣ１−８アルコキシ（たとえばメトキシまたはエトキシ）である。
【００４７】
別の実施形態では、具体的には式（ＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲ１は、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、またはエトキシである。
【００４８】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲ２は、Ｃ１−８アルキル（たとえばメチル）またはハロＣ１−８アルキル（たとえば２，２，２−トリフルオロエチル）である。
【００４９】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲ２は、メチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００５０】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲ５の各出現は、ハロゲン（たとえばフルオロまたはクロロ）、Ｃ１−８アルキル（たとえばメチル）、Ｃ３−６シクロアルキル（たとえばシクロプロピル）、または置換されていてもよいＣ６−１４アリール（たとえば２−フルオロフェニル）である。
【００５１】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲ５の各出現は、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、または２−フルオロフェニルである。
【００５２】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲａとＲｂは水素である。
【００５３】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲａとＲｂのうちの一方は水素であり、他方はＣ１−８アルキル（たとえばメチル）である。
【００５４】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲａとＲｂのうちの一方は水素であり、他方はメチルである。
【００５５】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲａとＲｂはＣ１−８アルキル（たとえばメチル）である。
【００５６】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲａとＲｂはメチルである。
【００５７】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲａとＲｂは一緒にオキソ基を形成している。
【００５８】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩ）の化合物が提供され、ここで「ｎ」は１、２、または３である。
【００５９】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩ）の化合物が提供され、ここで
【化５】
2018526372.tif 000007
は、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル、２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル、２−クロロ−５−シクロプロピルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、２−シクロプロピル−４−メチルフェニル、５−シクロプロピル−２−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル、４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル、またはメシチルである。
【００６０】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩ）の化合物が提供され、ここで
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ２は、メチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり；
Ｒ５は、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、または２−フルオロフェニルであり；
Ｒａは、水素またはメチルであり；
Ｒｂは、水素またはメチルであり；あるいはＲａとＲｂは一緒にオキソ基を形成しており；
「ｎ」は１、２、または３である。
【００６１】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩ）の化合物が提供され、ここで
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ２は、メチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり；
Ｒａは、水素またはメチルであり；
Ｒｂは、水素またはメチルであり；あるいはＲａとＲｂは一緒にオキソ基を形成しており；
【化６】
2018526372.tif 000008
は、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル、２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル、２−クロロ−５−シクロプロピルフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、２−シクロプロピル−４−メチルフェニル、５−シクロプロピル−２−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル、４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル、またはメシチルである。
【００６２】
一実施形態では、具体的には、ＲＯＲγｔ活性に関しＩＣ５０値が５００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満である式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００６３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の一実施形態である式（ＩＩＩ）の化合物も提供する。
【００６４】
したがって、本発明は、式（ＩＩＩ）
【化７】
2018526372.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ５の各出現は、独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び置換されていてもよいＣ６−１４アリールから選択され、ここでＣ６−１４アリールの置換はハロゲンであり；
ＲａとＲｂは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素及びＣ１−８アルキルから選択され；またはＲａとＲｂは一緒にオキソ基を形成していてもよく；
「ｎ」は１、２、３、または４である）の化合物、またはその互変異性体、その立体異性体、もしくはその製薬上許容される塩を提供する。
【００６５】
式（ＩＩＩ）の化合物には、１つ以上の実施形態が関与する場合がある。以下の実施形態は本発明の説明であって、特定の例示的実施形態に特許請求の範囲を限定する意図はないことを理解されたい。また、本明細書で定義する実施形態は、独立して、または本明細書で定義するあらゆる定義及び他のあらゆる実施形態と一緒に用いることができることも理解されたい。したがって、本発明は、独立して説明される様々な実施形態のすべての可能な組合せ及び変形を意図している。たとえば、本発明は、上記に定義した式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ１がヒドロキシル、メチル、またはメトキシであり（以下で定義する一実施形態による）、Ｒ４がメチルまたはシクロプロピルであり（以下で定義する別の実施形態による）、「ｎ」が１である（以下で定義するさらに別の実施形態による）化合物を提供する。
【００６６】
一実施形態では、具体的には式（ＩＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲ１は、ヒドロキシル（−ＯＨ）、Ｃ１−８アルキル（たとえばメチル）、またはＣ１−８アルコキシ（たとえばメトキシ）である。
【００６７】
別の実施形態では、具体的には式（ＩＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲ１は、ヒドロキシル、メチル、またはメトキシである。
【００６８】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲ２はＣ１−８アルキル（たとえばメチル）である。
【００６９】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲ２はメチルである。
【００７０】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲ４はＣ１−８アルキル（たとえばメチル）またはＣ３−６シクロアルキル（たとえばシクロプロピル）である。
【００７１】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲ４は、メチルまたはシクロプロピルである。
【００７２】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲ５の各出現は、ハロゲン（たとえばクロロ）である。
【００７３】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲ５の各出現は、クロロである。
【００７４】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲ５の各出現はクロロであり、「ｎ」は１である。
【００７５】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲａとＲｂは水素である。
【００７６】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲａとＲｂのうちの一方は水素であり、他方はＣ１−８アルキル（たとえばメチル）である。
【００７７】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩＩ）の化合物が提供され、ここでＲａとＲｂのうちの一方は水素であり、他方はメチルである。
【００７８】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩＩ）の化合物が提供され、ここで「ｎ」は１である。
【００７９】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩＩ）の化合物が提供され、ここで
【化８】
2018526372.tif 000010
は、４−クロロフェニルである。
【００８０】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩＩ）の化合物が提供され、ここで
Ｒ１は、ヒドロキシル、メチル、またはメトキシであり；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ４はメチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ５はクロロであり；
Ｒａは水素であり；
Ｒｂは水素またはメチルであり；
「ｎ」は１である。
【００８１】
さらに別の実施形態では、具体的には式（ＩＩＩ）の化合物が提供され、ここで
Ｒ１は、ヒドロキシル、メチル、またはメトキシであり；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ４はメチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒａは水素であり；
Ｒｂは水素またはメチルであり；
【化９】
2018526372.tif 000011
は、４−クロロフェニルである。
【００８２】
一実施形態では、具体的には、ＲＯＲγｔ活性に関しＩＣ５０値が５００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満である式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【００８３】
本発明の化合物は、実施例１〜４０の化合物を含む。式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）は、構造的にすべての幾何異性体、立体異性体、エナンチオマー及びジアステレオマー、Ｎ−オキシド、ならびに本明細書で説明する属の化学構造から想到可能な製薬上許容される塩を包含することを理解されたい。
【００８４】
本出願は、本明細書で説明する少なくとも１種の化合物、及び少なくとも１種の製薬上許容される賦形剤（製薬上許容される担体または希釈剤など）を含む医薬組成物も提供する。好ましくは、医薬組成物は、本明細書で説明する少なくとも１種の化合物の治療有効量を含んでいる。本明細書で説明する化合物は、製薬上許容される賦形剤（担体または希釈剤など）と結合させてもよいし、担体で希釈してもよいし、または錠剤、カプセル剤、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態である担体に封入してもよい。
【００８５】
本発明の化合物及び医薬組成物は、ＲＯＲγｔの活性を阻害するのに有用である。したがって、本発明はさらに、ＲＯＲγｔ阻害を必要とする対象において、そのような受容体の阻害をもたらす効果のある量の本明細書で説明する１種以上の化合物を該対象に投与することによって、ＲＯＲγｔを阻害する方法を提供する。
【００８６】
さらなる態様では、本発明は、ＲＯＲγｔにより調節される、自己免疫疾患、炎症性疾患、呼吸障害、痛み、及び癌などの疾患、障害、または状態を治療する方法に関し、該方法は、治療を必要とする対象に、本明細書で説明する実施形態のいずれかによる化合物を投与することを含む。
【００８７】
別の態様では、本発明は、ＲＯＲγｔにより調節される、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、咳、痛み、炎症痛、慢性痛、急性痛、関節症、変形性関節症、多発性硬化症、関節リウマチ、大腸炎、潰瘍性大腸炎、及び炎症性腸疾患などの疾患、障害、または状態を治療する方法に関し、該方法は、治療を必要とする対象に、本明細書で説明する実施形態のいずれかによる化合物を投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
定義
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、またはヨウ素（ヨード）を意味する。
【００８９】
「アルキル」という用語は、炭化水素鎖のラジカルであって、骨格に炭素原子と水素原子だけを含み、不飽和結合は含まず、１〜８炭素原子を有しており（すなわちＣ１−８アルキル）、その分子の残りの部分に単結合により結合している、限定ではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などを指す。「Ｃ１−８アルキル」という用語は、１〜８炭素原子を有するアルキル鎖を指す。「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１〜４炭素原子を有するアルキル鎖を指す。特に断らない限り、本明細書で説明するまたは特許請求の範囲に記載するアルキル基はすべて、直鎖でも分岐していてもよい。
【００９０】
「アルコキシ」という用語は、酸素と結合してその分子の残りの部分に結合しているアルキル基を指す（たとえばＣ１−８アルコキシ）。そのような基の代表例は、−ＯＣＨ３及び−ＯＣ２Ｈ５である。特に断らない限り、本明細書で説明するまたは特許請求の範囲に記載するアルコキシ基はすべて、直鎖でも分岐していてもよい。
【００９１】
「ハロアルキル」という用語は、先に定義したアルキル基と結合している、（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択される）少なくとも１つのハロ基を指す（すなわちハロＣ１−８アルキル）。そのようなハロアルキル基としては、限定ではないが、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、及びフルオロメチル基が挙げられる。「ハロＣ１−８アルキル」という用語は、１〜８炭素原子を有するアルキル鎖と結合した少なくとも１つのハロ基を指す。特に断らない限り、本明細書で説明するハロアルキル基はすべて、直鎖でも分岐していてもよい。
【００９２】
「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されているアルコキシ基（すなわちハロＣ１−８アルコキシ）を指す。「ハロアルコキシ」の例としては、限定ではないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ペンタクロロエトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、及び１−ブロモエトキシが挙げられる。特に断らない限り、本明細書で説明するハロアルコキシ基はすべて直鎖でも分岐していてもよい。
【００９３】
「ヒドロキシＣ１−８アルキル」という用語は、先に定義したＣ１−８アルキル基において異なる炭素原子上の１〜３水素原子がヒドロキシル基で置換されているもの（すなわちヒドロキシＣ１−４アルキル）を指す。ヒドロキシＣ１−８アルキル部分としては、限定ではないが、−ＣＨ２ＯＨ及び−Ｃ２Ｈ４ＯＨが挙げられる。
【００９４】
「シクロアルキル」という用語は、３〜約１２炭素原子の非芳香族単環または多環系（すなわちＣ３−１２シクロアルキル）を指す。単環シクロアルキルの例としては、限定ではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。多環シクロアルキル基の例としては、限定ではないが、ペルヒドロナプチル（ｐｅｒｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）、アダマンチル、及びノルボルニル基、架橋環基またはスピロ二環基、たとえば、スピロ（４，４）ノン−２−イルが挙げられる。「Ｃ３−６シクロアルキル」という用語は、３〜６炭素原子を有する環（ｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）を指す。「Ｃ３−６シクロアルキル」の例としては、限定ではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００９５】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基と直接結合している３〜約６炭素原子を有するラジカル含有環（たとえばＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル）を指す。シクロアルキルアルキル基は、結果として安定構造が生じるようなアルキル基の炭素原子のどれでも主構造に結合できる。そのような基の非限定的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、及びシクロペンチルエチルが挙げられる。
【００９６】
「アリール」という用語は、６〜１４炭素原子を有する芳香族ラジカル（すなわちＣ６−１４アリール）を指し、単環、二環、及び三環芳香族系、たとえばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びビフェニルなどが挙げられる。
【００９７】
「製薬上許容される塩」という用語には、無機または有機塩基及び無機または有機酸を含む製薬上許容される塩基または酸から調製された塩が含まれる。そのような塩の例としては、限定ではないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏａｔｅ）、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、次酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエスヨウ化物、及び吉草酸塩が挙げられる。無機塩基から誘導される塩の例としては、限定ではないが、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄（ｆｅｒｒｉｃ）塩、第一鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、ｍａｎｇａｍｏｕｓ塩、カリウム塩、ナトリウム塩、及び亜鉛塩が挙げられる。
【００９８】
状態、障害、または病状を「治療すること」またはその「治療」という用語には、（ａ）ある状態、障害、または病状に罹患している可能性があるかまたは罹患しやすいが、その臨床的または潜在的症状をまだ経験していないかまたは呈していない対象において、発現しつつある該状態、障害、または病状の臨床的症状の出現を予防しまたは遅延させること、（ｂ）該状態、障害、または病状を阻害すること、すなわち、疾患またはその少なくとも１つの臨床的または潜在的症状の発現を停止させまたは軽減すること、または（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、該状態、障害、もしくは病状、またはその少なくとも１つの臨床的もしくは潜在的症状の退縮をもたらすこと、が含まれる。
【００９９】
「対象」という用語には、哺乳類（特にヒト）及び他の動物、たとえば飼育下の動物（たとえばネコやイヌといった家庭のペット）及び非飼育下の動物（野生動物など）が含まれる。
【０１００】
「治療有効量」とは、状態、障害、または病状を治療するため対象に投与されたときに、そのような治療をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、ならびに治療される対象の年齢、体重、健康状態、及び応答性により変わってくる。
【０１０１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、不斉またはキラル中心を含むことができるので、種々の立体異性体として存在することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のすべての立体異性体ならびにそれらの混合物（ラセミ混合物も含む）も本発明の一部とする。さらに、本発明は、すべての幾何異性体及び構造（ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ）異性体を包含する。ジアステレオマー混合物は、当業者には周知の方法、たとえばクロマトグラフィー及び／または分別再結晶法などによって、物理化学的相違に基づき個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（たとえば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸塩化物などの不斉補助剤）と反応させてエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（たとえば加水分解）することにより、分離することができる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４の定義によるＳまたはＲ立体配置をもつことができる。
【０１０２】
医薬組成物
本発明の化合物は、一般には医薬組成物として投与される。本明細書で説明する医薬組成物には、本明細書で説明する１種以上の化合物、及び１種以上の製薬上許容される賦形剤が含まれる。通常、製薬上許容される賦形剤は、規制当局により承認されているか、またはヒトや動物に使用しても一般的に安全であるとされている。製薬上許容される賦形剤としては、限定ではないが、担体、希釈剤、滑剤及び潤滑剤、保存剤、緩衝剤、キレート化剤、ポリマー、ゲル化剤、増粘剤、溶媒等が挙げられる。
【０１０３】
好適な担体の例としては、限定ではないが、水、塩類溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、脂肪酸エステル、ならびにポリオキシエチレンが挙げられる。
【０１０４】
本明細書で説明する医薬組成物は、１種以上の製薬上許容される助剤、湿潤剤、懸濁剤、保存剤、バッファー、甘味料、香味料、冷却剤またはそれらの任意の組合せも含む場合がある。
【０１０５】
本発明の化合物を純粋な形態でまたは適切な医薬組成物として投与することは、経口または非経口など、あらゆる投与経路により実施できる。投与経路は、本特許出願の活性化合物を適切なまたは所望の作用部位まで有効に輸送する任意の経路であってよい。
【０１０６】
治療方法
本発明の化合物は、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ、具体的にはレチノイド関連オーファン受容体ガンマｔ（ＲＯＲγｔ）の活性を阻害する、すなわちＲＯＲγｔの作用を防止、阻害、または抑制し、及び／またはＲＯＲγｔ調節効果を誘発できるので、特に有用である。したがって、本発明の化合物は、ＲＯＲガンマ、特にＲＯＲγｔの活性の阻害が有益となる状態の治療に有用である。
【０１０７】
本特許出願の化合物は、ＲＯＲγｔの調節剤であり、ＲＯＲγｔが媒介する疾患または障害の治療に有用であり得る。したがって、本発明の化合物及び医薬組成物は、ＲＯＲγｔが媒介する炎症性、代謝性、及び自己免疫疾患の治療に有用であり得る。
【０１０８】
「自己免疫疾患」という用語は、当業者には、免疫系が健常な体組織を誤って攻撃し破壊するときに生じる状態を指す、と理解されよう。自己免疫障害の結果、１種以上の体組織の破壊、及び器官の異常成長や機能変化が生じる場合がある。自己免疫障害は、限定ではないが、血管、結合組織、胸腺や膵臓といった内分泌腺、関節、筋肉、赤血球、及び皮膚などの、１つ以上の器官または組織タイプに影響を及ぼす場合がある。自己免疫（または自己免疫関連）障害の例としては、多発性硬化症、関節症、関節リウマチ、乾癬、クローン病、胃腸障害、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、潰瘍性大腸炎、Ｓｊｏｒｇｅｎ症候群、アトピー性皮膚炎、視神経炎、呼吸障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、Ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ  Ｇａｖｉｓ、ぶどう膜炎、ギランバレー症候群、乾癬性関節症、Ｇａｖｅｓ病、アレルギー、変形性関節症、川崎病、粘膜リューシュマニア症、橋本病、悪性貧血、アジソン病、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、エリテマトーデス、重症筋無力症、反応性関節症、セリアック病−スプルー（グルテン過敏性腸症）、グレーブス病、胸腺リンパ球形成、及びループスが挙げられる。
【０１０９】
本特許出願の化合物は、炎症の治療にも有用であり得る。「炎症」という用語は、当業者には、物理的外傷、感染症、慢性疾患により誘発され得る、及び／または外的刺激に対する化学的及び／または生理的反応（たとえばアレルギー反応の一環）であり得る、局所的または全身的な防御反応により特徴付けられるあらゆる状態を含む、と理解されよう。傷害因子と被傷害組織の両方を破壊、希釈、または隔絶する働きをし得るそのような反応はすべて、たとえば熱、腫れ、痛み、発赤、血管拡張及び／または血流増加、発症部位の白血球による侵襲により顕現し得る。
【０１１０】
「炎症」という用語には、炎症性疾患、障害、または状態そのもの、それに伴う炎症性要素をもつあらゆる状態、及び／または症状として炎症により特徴付けられるあらゆる状態、たとえば特に急性、慢性、潰瘍性、特異性、アレルギー性、病原体感染、過敏症、異物侵入、身体の怪我、及び壊死性炎症による免疫反応、ならびに当業者に知られている他の形態の炎症もすべて含まれる、と理解すべきである。したがってこの用語には、本特許出願の目的のため、炎症痛、痛み全般及び／または熱も含まれる。
【０１１１】
本発明の化合物は、関節症、たとえば限定ではないが、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節症、化膿性関節症、脊髄関節症、痛風関節症、全身性エリテマトーデス及び若年性関節症、変形性関節症、コラーゲン関節炎（ＣＩＡ）、その他の関節炎の病状の治療に用いることができる。
【０１１２】
本発明の化合物は、呼吸障害、たとえば限定ではないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣、及び咳の病状の治療に用いることができる。
【０１１３】
他の呼吸障害としては、限定ではないが、気管支炎、細気管支炎、気管支拡張、急性上咽頭炎、急性及び慢性副鼻腔炎、上顎洞炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、気管炎、喉頭蓋炎、クループ、咽頭扁桃の慢性疾患、咽頭扁桃の肥大、扁桃周囲膿瘍、鼻炎、膿瘍もしくは潰瘍及び鼻、肺炎、ウイルス性及び細菌性肺炎、気管支肺炎、インフルエンザ、外因性アレルギー性肺胞炎、炭鉱夫塵肺、石綿肺症、じん肺症、肺障害、化学ヒュームや蒸気その他の外来因子による呼吸障害、肺気腫、胸膜炎、気胸、肺及び縦隔の膿瘍、肺うっ血及び血液沈滞、炎症後肺線維症、他の肺胞及びｐａｒｉｅｔｏａｌｖｅｏｌａｒの肺障害、突発性線維性肺胞炎、Ｈａｍｍａｎ−Ｒｉｃｈ症候群、無気肺、ＡＲＤＳ、急性呼吸不全、及び縦隔炎が挙げられる。
【０１１４】
本発明の化合物は、痛みがある状態の治療にも用いることができる。痛みは急性痛でも慢性痛でもよい。したがって、本発明の化合物は、たとえば炎症痛、関節炎による痛み、神経因性痛、術後痛、手術による痛み、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢痛、癌疼痛、火傷による痛み、片頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、ウイルス性、寄生虫性、もしくは細菌性感染、外傷後傷害、または過敏性腸症候群に伴う痛みの治療に用いることができる。
【０１１５】
本発明の化合物はさらに、限定ではないが、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、胆道疝痛、及び他の胆道障害、腎疝痛、下痢型ＩＢＳ、ならびに胃腸膨満に伴う痛みなどの胃腸障害の治療に用いることができる。
【０１１６】
さらに、本発明の化合物は、癌及び癌に伴う痛みの治療に有用であり得る。そのような癌としては、たとえば、多発性骨髄腫及び多発性骨髄腫に伴う骨疾患、黒色腫、髄芽腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、頭頚部扁平上皮癌、肝細胞癌、胃癌、膀胱癌、及び結腸癌が挙げられる。
【０１１７】
本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、咳、痛み、炎症痛、慢性痛、急性痛、関節症、変形性関節症、多発性硬化症、関節リウマチ、大腸炎、潰瘍性大腸炎、及び炎症性腸疾患からなる群より選択される疾患、障害、症候群、または状態の治療に有用であり得る。
【０１１８】
本明細書で説明する治療方法はすべて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬上許容される塩の有効量を、それを必要とする対象（特にヒト）に投与することを含む。
【０１１９】
本発明はさらに、ＲＯＲγｔが媒介する疾患の治療薬の調製に本明細書で説明する化合物を用いることにも関する。
【０１２０】
本発明の化合物は、上記の状態の治療及び／または予防的治療の両方に有効である。上記の治療用途では、投与される用量は、用いられる化合物、投与モード、所望の治療、及び障害によって異なり得る。
【０１２１】
本発明の化合物の１日の投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。
【０１２２】
一般的な調製方法
本明細書で説明する、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｂ−ｉ）、（ＩＩａ）の化合物を含めた化合物、様々な中間体、及び具体的な実施例を、スキーム１〜１０に示す合成方法により調製した。さらに、以下の各スキームでは具体的な酸、塩基、試薬、カップリング試薬、溶媒などが記載されているが、他の好適な酸、塩基、試薬、カップリング試薬、溶媒なども使用することができ、それらも本発明の範囲内に含まれることが理解される。反応条件、たとえば温度、反応時間、またはそれらの組合せの変更は、本発明の一環とみなされる。一般的反応シーケンスで得られた化合物は、純度が不十分な場合もある。これらの化合物は、当業者には既知である有機化合物のあらゆる精製法、たとえば、種々の溶媒を好適な割合で用いての結晶化またはシリカゲルもしくはアルミナを用いるカラム・クロマトグラフィーにより精製することができる。すべての可能な幾何異性体及び立体異性体が本発明の範囲内とみなされる。
【０１２３】
本明細書で使用した開始物質は、市販されているか、または当業界で当業者には知られている方法によって、もしくは本明細書で開示する方法によって調製した。一般に、本発明の中間体及び化合物は、以下の反応スキームにより調製することができる。場合によっては、最終生成物は、たとえば置換基を操作してさらに改変されることもある。このような操作には、限定ではないが、有機合成分野で知られている手順による還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、及び保護基の切断などが含まれ得る。
【０１２４】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉｃ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、「ｎ」、「ｍ」、及び「ｐ」は、式（Ｉ）の化合物に関して定義したとおりであり、ＲａとＲｂは式（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）のＣ１−８アルキルである）の化合物を調製する一般的手法を合成スキーム１に示す。
【０１２５】
合成スキーム１
【化１０】
2018526372.tif 000012
好適なカップリング剤（複数可）及び好適な塩基の存在下での、式（１）の化合物と式（２）の化合物の酸−アミンカップリングにより、式（Ｉａ）の化合物が得られる。好適なカップリング剤（複数可）は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、または（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（ＨＡＴＵ）であってもよい。反応に用いる好適な塩基は、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、またはＤＭＡＰであってもよい。酸とアミンのカップリング反応は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ、及びＴＨＦ、またはそれらの混合物などの好適な溶媒中で実施することができる。あるいは、好適なカップリング剤（複数可）及び好適な塩基の存在下での式（１）の化合物と式（３）の化合物のカップリングにより、式（４）のケト化合物が得られる。好適な溶媒中、好適な還元剤を用いての式（４）の化合物のケト基の還元により、対応する式（Ｉｂ）のラセミヒドロキシル化合物が得られる。好適な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムであってもよく、好適な溶媒はメタノールであってもよい。あるいは、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、式（４）の化合物を式（２２）（式中、ＲａはＣ１−８アルキルであり、Ｘはハロゲンである）の好適なグリニャール試薬と反応させると、式（Ｉｃ）の化合物が得られる。
【０１２６】
式（Ｉｂ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、「ｎ」、「ｍ」、及び「ｐ」は、式（Ｉ）の化合物に関して定義したとおりであり、ＲｂはＣ１−８アルキルである）の化合物を調製する代替の手法を合成スキーム２に示す。
【０１２７】
合成スキーム２
【化１１】
2018526372.tif 000013
好適なカップリング剤（複数可）及び好適な塩基の存在下での式（１）の化合物と式（５）の化合物の酸−アミンカップリングにより、式（６）のエステル化合物が得られる。好適なカップリング剤（複数可）は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、または（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（ＨＡＴＵ）であってもよい。反応に用いる好適な塩基は、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、またはＤＭＡＰであってもよい。酸とアミンのカップリング反応は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ、及びＴＨＦ、またはそれらの混合物などの好適な溶媒中で実施することができる。好適な溶媒の存在下での式Ｒｂ−Ｌｉのアルキルリチウム化合物と式（６）のエステル化合物の反応により、式（４）のケトン化合物が得られる。好適な溶媒中、好適な還元剤を用いての式（４）の化合物のケト基の還元により、対応する式（Ｉｂ）のラセミヒドロキシル化合物が得られる。好適な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムであってもよく、好適な溶媒はメタノールであってもよい。
【０１２８】
式（Ｉｂ−ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、「ｎ」、「ｍ」、及び「ｐ」は、式（Ｉ）の化合物に関して定義したとおりであり、ＲｂはＣ１−８アルキルである）の化合物を調製する一般的手法を合成スキーム３に示す。
【０１２９】
合成スキーム３
【化１２】
2018526372.tif 000014
好適な溶媒中、好適なキラル還元剤を用いての式（４）の化合物のケト基のキラル還元により、式（Ｉｂ−ｉ）のヒドロキシル化合物の異性体のうちの１つが主生成物として得られる。キラル還元は、ボランジメチルスルフィドの存在下で（ＲまたはＳ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンを用いて、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ二ハロゲン化物、Ｈ２／ルテニウム（ジホスファン）２（ジアミン）２錯体などを用いて水素添加して、実施することができる。好適な溶媒はＴＨＦ、ＤＣＭ、またはＤＭＦであってもよい。得られた異性体を、当業界で知られている様々な精製法にしたがいさらに精製してもよい。
【０１３０】
式（ＩＩａ）（式中、Ｒ２、Ｒ５、及び「ｎ」は、式（Ｉ）の化合物に関して定義したとおりである）の化合物を調製する手法を合成スキーム４に示す。
【０１３１】
合成スキーム４
【化１３】
2018526372.tif 000015
好適なカップリング剤（複数可）及び好適な塩基の存在下での式（１ａ）のアミン化合物と式（５）のカルボン酸の酸−アミンのカップリングにより、式（６ａ）のエステル化合物が得られる。好適なカップリング剤（複数可）は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、または（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）（ＨＡＴＵ）であってもよい。反応に用いる好適な塩基は、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、またはＤＭＡＰであってもよい。メタノールなどの好適な極性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤を用いての式（６ａ）の化合物のエステル基の還元により、式（ＩＩａ）のヒドロキシル化合物が得られる。
【０１３２】
式（２）（式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物に関して定義したとおりである）の化合物を調製する一般的手法を合成スキーム５に示す。
【０１３３】
合成スキーム５
【化１４】
2018526372.tif 000016
好適な溶媒中、好適なルイス酸の存在下での式（７）（式中、Ｈａｌはハロゲンである）のハロ置換フェニルケト化合物とエタン１，２−ジチオールの反応により、式（８）のチオアセタール化合物が得られる。好適なルイス酸は、三フッ化ジエチルエテル酸ホウ素であってもよく、好適な溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ及びＴＨＦから選択してもよい。Ｎ−ヨードスクシンイミドの存在下での式（８）の化合物とＨＦ−ピリジン錯体の反応により、式（９）のベンジルジフルオロ化合物が得られる。パラジウム触媒及び好適な塩基の存在下での式（９）の化合物と酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの置換反応により、式（１０）の化合物が得られる。好適な塩基は、リチウムジシクロヘキシルアミンであってもよい。好適な溶媒中トリフルオロ酢酸を用いての式（１０）の化合物のｔｅｒｔ−ブチル基の脱保護により、式（２）のカルボン酸が得られる。好適な溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ、及びＴＨＦから選択してもよい。
【０１３４】
式（３）（式中、ＲｂはＣ１−８アルキルである）の化合物を調製する一般的手法を合成スキーム６に示す。
【０１３５】
合成スキーム６
【化１５】
2018526372.tif 000017
式（１１）（式中、Ｈａｌはハロゲンである）の好適に置換されたハロフェニル酢酸化合物とエチルブロモ（ジフルオロ）アセタートの縮合により、式（１２）のジフルオロエステル化合物が得られる。式（１２）の化合物の酸基が臭化ｔｅｒｔ−ブチルで保護されて、式（１３）の化合物が得られる。好適な溶媒中、水酸化リチウム一水和物を用いての式（１３）の化合物のエチルエステルの選択的な加水分解により、式（１４）の酸化合物が得られる。好適な溶媒は、ＴＨＦ、メタノール、水、またはそれらの混合物であってもよい。化合物（１４）と塩化オキサリルの反応により、対応する酸塩化物が得られ、これとＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の塩基及び好適な溶媒の存在下での反応により、式（１５）のＷｅｉｎｒｅｂアミド化合物が得られる。用いられる好適な溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦであってもよい。ＴＨＦなどの好適な溶媒中、式（１５）の化合物とアルキルリチウムまたは好適なグリニャール試薬の反応により、式（１６）のケトン化合物が得られる。ＣＨ２Ｃｌ２などの好適な溶媒中、トリフルオロ酢酸などの好適な試薬を用いての式（１６）の化合物のエステル加水分解により、式（３）のカルボン酸化合物が得られる。
【０１３６】
式（２３）（式中、Ｒ’はＣ１−８アルキルである）の化合物を調製する手法を合成スキーム７に示す。
【０１３７】
合成スキーム７
【化１６】
2018526372.tif 000018
銅粉及び好適な溶媒の存在下での式（１７）（式中、Ｈａｌ１とＨａｌ２はハロゲンである）のジハロ化合物とエチルブロモ（ジフルオロ）アセタートの反応により、式（１８）のジフルオロエステル化合物が得られる。好適な条件下で好適な還元剤を用いての式（１８）の化合物の還元により、式（１９）のヒドロキシル化合物が得られる。好適な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムであってもよく、溶媒は、メタノール、ＩＰＡ、またはエタノールから選択することができる。好適な溶媒中、好適な塩基を用いての式（１９）の化合物と式（２０）（式中、Ｒ’はＣ１−８アルキルであり、Ｘはハロゲンである）のアルキル化化合物の反応により、式（２１）の化合物が得られる。好適な塩基は、水素化ナトリウムであってもよく、溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ、及びＴＨＦ、またはそれらの組合せから選択してもよい。パラジウム触媒の存在下での式（２１）の化合物の酢酸ｔｅｒｔ−ブチルでのハロ置換により、式（２２）の化合物が得られる。ＴＨＦなどの好適な溶媒中、式（２２）の化合物のトリフルオロ酢酸での処理により、式（２３）のカルボン酸化合物が得られる。
【０１３８】
式（１ａ）（式中、Ｒ２、Ｒ５、及び「ｎ」は、式（Ｉ）の化合物に関して定義したとおりである）の化合物を調製する一般的手法を合成スキーム８に示す。
【０１３９】
合成スキーム８
【化１７】
2018526372.tif 000019
好適な反応条件下、好適な塩基の存在下での式（２４）の好適に置換されたアミンと式（２５）（式中、Ｘはハロゲンである）のハロゲン化アシル化合物の反応により、式（２６）のアミド化合物が得られる。好適な塩基は、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、またはＤＭＡＰであってもよい。反応は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ、及びＴＨＦ、またはそれらの組合せから選択される好適な溶媒中で実施することができる。水素化ナトリウムなどの好適な塩基を用いての式（２６）の化合物と式（２７）（式中、Ｘはハロゲンである）のアルキル化剤の反応により、式（２８）の化合物が得られる。酢酸または塩化アンモニウム水溶液の存在下で鉄粉を用いての式（２８）の化合物のニトロ基の還元により、対応する式（１ａ）のアミン化合物が得られる。
【０１４０】
式（１ｂ）（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及び「ｎ」は、式（Ｉ）の化合物に関して定義したとおりである）の化合物を合成する一般的手法を合成スキーム９に示す。
【０１４１】
合成スキーム９
【化１８】
2018526372.tif 000020
好適な脱水剤の存在下での、好適に置換された式（２９）のアルキルアリールケトンと（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの反応により、式（３０）のイミン化合物が得られる。好適な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムを用いての式（３０）の化合物のイミノ基の還元により、優勢的に式（３１）の（Ｒ），（Ｒ）ジアステレオマー化合物が得られる。好適な溶媒は、ＴＨＦであってもよい。不斉補助剤を除去するための式（３１）の化合物の酸触媒反応により、その酸付加塩として式（３２）のアミン化合物が得られる。好適な塩基の存在下での式（３２）のアミン化合物と式（２５）の酸塩化物化合物のカップリングにより、式（３３）のアミド化合物が得られる。水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下での、式（２７）の好適なハロゲン化アルキルを用いての式（３３）の化合物のアルキル化により、式（３４）の化合物が得られる。酢酸または塩化アンモニウム水溶液の存在下で、鉄粉を用いての式（３４）の化合物の還元により、式（１ｂ）のアミン化合物が得られる。
【０１４２】
式（１ｃ）（式中、Ｒ５と「ｎ」は、式（Ｉ）の化合物に関して定義したとおりである）の化合物を調製する一般的手法を合成スキーム１０に示す。
【０１４３】
合成スキーム１０
【化１９】
2018526372.tif 000021
好適な塩基の存在下での、好適に置換された式（２４）のアミン化合物とトリフルオロ酢酸無水物の反応により、式（３５）のアミド化合物が得られる。好適な塩基は、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンであってもよい。ボランジメチルスルフィドを用いての式（３５）のアミド化合物の還元により、対応する式（３６）のアミン化合物が得られ、式（２５）（式中、Ｘはハロゲンである）のハロゲン化アシル化合物との好適な反応条件下の好適な塩基の存在下でのカップリングにより、式（３７）のニトロ化合物が得られる。好適な塩基は、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、またはＤＭＡＰであってもよい。反応は、好適な溶媒またはそれらの混合物中で実施することができる。好適な溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ、及びＴＨＦ、またはそれらの組合せから選択してもよい。酢酸または塩化アンモニウム水溶液の存在下で、鉄粉を用いての式（３７）の化合物のニトロ基の還元により、対応する式（１ｃ）のアミン化合物が得られる。
【０１４４】
実験の部
特に断らない限り、ワークアップには、括弧内に示す有機相と水相間の反応混合物の分布、層の分離及び有機層の硫酸ナトリウムでの乾燥、溶媒の濾過及び蒸発が含まれる。特に断らない限り、精製には、好適な極性をもつ酢酸エチル／石油エーテル混合物を移動相として一般に用いるシリカゲル・クロマトグラフィー法による精製が含まれる。異なる溶出系の使用については括弧内に示す。
【０１４５】
実施例及びアッセイで用いられる略称、記号、及び用語は、全体をとおして、次の意味をもつ：ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＳＯ−ｄ６：ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド（Ｈｅｘａｄｅｕｔｅｒｏｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）；ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；１ＨＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＥＤＣＩ．ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；ＫＯＨ：水酸化カリウム；ＬｉＯＨ：水酸化リチウム；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＨＣｌ：塩酸；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；Ｊ：カップリング定数（単位はＨｚ）；ｈ：時間；室温またはｒｔ：室温（２２〜２６℃）；ｏ：オルト；ｍ：メタ；ｐ：パラ；ＡＰＣＩ−ＭＳ：大気圧化学イオン化質量分析；ＭＨｚ：メガヘルツ。
【０１４６】
中間体
中間体１
４−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化２０】
2018526372.tif 000022
ステップ１：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化２１】
2018526372.tif 000023
０℃で、４−クロロアニリン（２．５ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８．２ｍＬ、５８．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、４−ニトロベンゾイルクロリド（３．６４ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１５０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質をジエチルエーテル中で粉砕して、４．２ｇの標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．６８ （ｓ， １Ｈ）．
【０１４７】
ステップ２：Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化２２】
2018526372.tif 000024
０℃で、ステップ１の中間体（４．０８ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、７６６ｍｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０〜１５分撹拌した。混合物にヨウ化メチル（１．１ｍＬ、１７．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、水（４０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物水溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬｘ２）により抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル中で粉砕して、４．１ｇの所望の化合物を得た。この中間体を特徴付けせずにそのまま次のステップに用いた。
【０１４８】
ステップ３：４−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
９０℃で、ステップ２の中間体（４．２ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（７．７ｇ、１４５ｍｍｏｌ）のエタノールと水混合物（５：１、１２０ｍＬ）懸濁液に、鉄粉（２．４２ｇ、４３．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下でエタノールを留去して、濃厚な残渣を得た。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、３．２ｇの標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２６１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４９】
中間体２
２−（４−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）フェニル）酢酸
【化２３】
2018526372.tif 000025
室温で、４−ヨードフェニル酢酸（２０３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と銅粉（１９３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）撹拌懸濁液に、ブロモジフルオロ酢酸エチル（１９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩、密封した試験管内で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物水溶液をさらに水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。こうして得た残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、１７１ｍｇの標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １２．４４ （ｓ， １Ｈ）．
【０１５０】
中間体３
２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）酢酸
【化２４】
2018526372.tif 000026
ステップ１：２−（４−ブロモフェニル）−２−エチル−１，３−ジチオラン
【化２５】
2018526372.tif 000027
４−ブロモプロピオフェノン（２．０１ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、三フッ化ジエチルエテル酸ホウ素（０．４９ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）とエタン１，２−ジチオール（１．５７ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、次いで塩水（２０ｍＬ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２．２１ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３−３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８８ （Ｍ）＋．
【０１５１】
ステップ２：１−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロプロピル）ベンゼン
【化２６】
2018526372.tif 000028
−２０℃で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（７０４ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）撹拌溶液に、ピリジン中フッ化水素（７０％、０．５２ｍＬ、２０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。２分撹拌した後、ステップ１の中間体（３０２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を−２０℃で３０分撹拌した。反応混合物をｎ−ヘキサン（５．０ｍＬ）で希釈し、塩基性アルミナで濾過し、ベッドをｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）で洗った。合わせた濾液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）、２％過マンガン酸カリウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及び塩水（２０ｍＬ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、２０３ｍｇの標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０２−２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１５２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセタート
【化２７】
2018526372.tif 000029
０℃で、ジシクロヘキシルアミン（１．８ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（６．４１ｍＬ、１０．２６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。５分後、混合物に酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分撹拌した。別のフラスコで、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（２４８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を合わせ、取り出し、窒素を３回補充した。固体混合物をトルエン（１０ｍＬ）に懸濁し、これにステップ２の中間体（２．０１ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を加え、そして第１の反応混合物を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトベッドで濾過し、ベッドをジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗った。合わせた濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、１．４３ｇの標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， ２．０４−２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１５３】
ステップ４：２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）酢酸
０℃で、ステップ３の中間体（１．４２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、４９１ｍｇの標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１１−２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １２．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２１３ （Ｍ−Ｈ）−．
【０１５４】
中間体４
２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−オキソプロピル）フェニル）酢酸
【化２８】
2018526372.tif 000030
ステップ１：エチル２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）フェニル）−２，２−ジフルオロアセタート
【化２９】
2018526372.tif 000031
２−（４−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）フェニル）酢酸（中間体２）（３．３ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタンとＴＨＦ混合物（２：１、９０ｍＬ）撹拌溶液に、モレキュラーシーブ（３．３ｇ、４Å）と炭酸銀（１０．５８ｇ、３８．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、０℃まで冷却し、臭化ｔｅｒｔ−ブチル（７．３ｍＬ、６３．８９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗った。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製して、１．８２ｇの標題生成物を得た。生成物を特徴付けせず次のステップに用いた。
【０１５５】
ステップ２：２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸
【化３０】
2018526372.tif 000032
０℃で、ステップ１の中間体（９１５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦとメタノールと水混合物（３：２：１、３０ｍＬ）撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３６６ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２〜３になるまで酸化し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、８３９ｍｇの標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１５６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニル）アセタート
【化３１】
2018526372.tif 000033
０℃で、ステップ２の中間体（８３３ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）撹拌溶液に、塩化オキサリル（２．２ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）と２滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。混合物を不活性雰囲気下で濃縮して、油性残渣を得、これをジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。溶液を０℃まで冷却し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４２５ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）、及び塩水（２０ｍＬ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、５８１ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１５７】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−オキソプロピル）フェニル）アセタート
【化３２】
2018526372.tif 000034
０℃で、ステップ３の中間体（５７２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（１．１５ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）により抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗い、濃縮し、得られた粗物質をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、３６９ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５８】
ステップ５：２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−オキソプロピル）フェニル）酢酸
標題化合物を、中間体３のステップ４で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、ステップ４の中間体（５０１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）との反応により調製し、３７９ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １２．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
【０１５９】
中間体５
４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化３３】
2018526372.tif 000035
ステップ１：Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化３４】
2018526372.tif 000036
標題化合物を、中間体１のステップ１で説明した手順にしたがって、還流温度で、ピリジン（５．０ｍＬ）中、２，５−ジクロロアニリン（２２３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）と４−ニトロベンゾイルクロリド（２５６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の反応により調製し、３１４ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．５５ （ｓ， １Ｈ）．
【０１６０】
ステップ２：Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化３５】
2018526372.tif 000037
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、５１．６３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ１の中間体（３０９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（９３μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）との反応により調製し、２９４ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１６１】
ステップ３：４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（３：１、１６ｍＬ）中、鉄粉（２４５ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（４７０ｍｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（２８６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の還元により調製し、１９７ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６２】
中間体６
４−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化３６】
2018526372.tif 000038
ステップ１：Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化３７】
2018526372.tif 000039
２−クロロアニリン（３．０ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（９．８ｍＬ、７０．５４ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却した。４−ニトロベンゾイルクロリド（４．３６ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、及び塩水（５０ｍＬ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油性残渣を得、これをジエチルエーテルで粉砕した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗って、３．８ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３１−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．４５ （ｓ， １Ｈ）．
【０１６３】
ステップ２：Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化３８】
2018526372.tif 000040
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、３５２ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ１の中間体（２．０ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（５９６μＬ、９．５３ｍｍｏｌ）との反応により調製し、２．１ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１１−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１６４】
ステップ３：４−アミノ−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（１：１、５０ｍＬ）中、鉄粉（１．２ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（３．７６ｇ、７０．５１ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（２．０５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の還元により調製し、１．５ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８−７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０１６５】
中間体７
２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシエチル）フェニル）酢酸
【化３９】
2018526372.tif 000041
ステップ１：エチル（４−ブロモフェニル）（ジフルオロ）アセタート
【化４０】
2018526372.tif 000042
標題化合物を、中間体２で説明した手順にしたがって、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、銅粉（９０３ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を用いての、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１．０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のエチルブロモジフルオロアセタート（１．４３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）との反応により調製し、６２３ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１６６】
ステップ２：２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタノール
【化４１】
2018526372.tif 000043
−１０℃で、ステップ１の中間体（２０６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のエタノール（４．０ｍＬ）撹拌溶液に塩化カルシウム（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬｘ２）により抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、１７６ｍｇの標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１６７】
ステップ３：１−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシエチル）ベンゼン
【化４２】
2018526372.tif 000044
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（１７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（６８μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）との反応により調製して、１４１ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１６８】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシエチル）フェニル）アセタート
【化４３】
2018526372.tif 000045
標題化合物を、中間体３のステップ３で説明した手順にしたがって、トルエン（１０ｍＬ）中、ジシクロヘキシルアミン（７８２μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を用いての、ｎ−ブチルリチウム（１．５１ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びビス（ジベンジリデン）アセトンパラジウム（０）（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の存在下での、ステップ３の中間体（５０６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７２μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）との反応により調製し、３９８ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１６９】
ステップ５：２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシエチル）フェニル）酢酸
標題化合物を、中間体３のステップ４で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン（６．０ｍＬ）中、ステップ４の中間体（３８６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）との反応により調製し、１６１ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １２．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
【０１７０】
中間体８
４−アミノ−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化４４】
2018526372.tif 000046
ステップ１：Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化４５】
2018526372.tif 000047
標題化合物を、中間体１のステップ１で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍＬ、３３．００ｍｍｏｌ）を用いての、３，５−ジメチルアニリン（２．０ｇ、１６．５０ｍｍｏｌ）と４−ニトロベンゾイルクロリド（３．０６ｍｇ、１６．５０ｍｍｏｌ）の反応により調製して、３．４ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．４１ （ｓ， １Ｈ）．
【０１７１】
ステップ２：Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化４６】
2018526372.tif 000048
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、３９０ｍｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ１の中間体（２．０ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（６００μＬ、９．６１ｍｍｏｌ）との反応により調製して、１．９ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．１９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１７２】
ステップ３：４−アミノ−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（５：１、４０ｍＬ）中、鉄粉（１．２ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（３．６ｇ、６６．８２ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（１．９ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の還元により調製して、１．６ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１７３】
中間体９
４−アミノ−Ｎ−（２’−フルオロ−５−メチルビフェニル−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化４７】
2018526372.tif 000049
ステップ１：２’−フルオロ−５−メチルビフェニル−３−アミン
【化４８】
2018526372.tif 000050
室温で、ＤＭＦ（１５ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）の混合物中、３−ブロモ−５−メチルアニリン（５０４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）と２−フルオロフェニルボロン酸（４１３ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．１ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を取り出し、窒素でフラッシュし、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、及び塩水（３０ｍＬ）で洗った。有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、４００ｍｇの標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３８−６．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２０２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７４】
ステップ２：Ｎ−（２’−フルオロ−５−メチルビフェニル−３−イル）−４−ニトロベンズアミド
【化４９】
2018526372.tif 000051
標題化合物を、中間体１のステップ１で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、トリエチルアミン（５１０μＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ１の中間体（３７５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）と４−ニトロベンゾイルクロリド（３８０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の反応により調製して、５００ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．５８ （ｓ， １Ｈ）．
【０１７５】
ステップ３：Ｎ−（２’−フルオロ−５−メチルビフェニル−３−イル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化５０】
2018526372.tif 000052
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、８５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（１３３μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）との反応により調製して、４３０ｍｇの生成物を得た。得られた生成物を、そのまま特徴付けせず用いた。
【０１７６】
ステップ４：４−アミノ−Ｎ−（２’−フルオロ−５−メチルビフェニル−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（２：１、１５ｍＬ）中、鉄粉（３１０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（５８８ｍｇ、１１．００ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ３の中間体（４０５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の還元により調製して、３０５ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３−７．４０ （ｍ， ４Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３３７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７７】
中間体１０
４−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化５１】
2018526372.tif 000053
ステップ１：Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化５２】
2018526372.tif 000054
冷却（−７８℃）した３−クロロアニリン（２．０ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（２．２ｍＬ、１５．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗い、次いで塩水（１００ｍＬ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、２．２９ｇの標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， １１．４３ （ｓ， １Ｈ）．
【０１７８】
ステップ２：３−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン
【化５３】
2018526372.tif 000055
０℃で、ステップ１の中間体（２．２ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（２．０５ｍＬ、２１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を放置して室温にしてから、２時間加熱還流した。混合物を０℃まで冷却し、メタノール（５ｍＬ）でクエンチし、室温で３０分撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）により抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗い、減圧下で濃縮して、１．７ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．９１−４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４９−６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１−６．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０１７９】
ステップ３：Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化５４】
2018526372.tif 000056
標題化合物を、中間体１のステップ１で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、トリエチルアミン（３．６ｍＬ、２５．７６ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（１．８ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゾイルクロリド（１．６ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）との反応により調製して、１．８ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１８０】
ステップ４：４−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（５：１、６０ｍＬ）中、鉄粉（８８０ｍｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（２．８ｇ、５２．４９ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ３の中間体（１．８ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の還元により調製して、１．４３ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６−７．３２ （ｍ， ３Ｈ）．
【０１８１】
中間体１１
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化５５】
2018526372.tif 000057
ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−４−ニトロベンズアミド
【化５６】
2018526372.tif 000058
標題化合物を、中間体１のステップ１で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中、トリエチルアミン（９８８ｍｇ、９．７７ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いての、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（５０７ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゾイルクロリド（７２５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）との反応により調製して、６０３ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８２】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化５７】
2018526372.tif 000059
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、４３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ１の中間体（２５３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（１７６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）との反応により調製して、２３１ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．７３， ５．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ， 回転異性体）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１７ （Ｍ−Ｈ）＋．
【０１８３】
ステップ３：（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（３：１、１０ｍＬ）中、鉄粉（１０６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（３３９ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（２０１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の還元により調製して、１３１ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８４】
中間体１２
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化５８】
2018526372.tif 000060
ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−４−ニトロベンズアミド
【化５９】
2018526372.tif 000061
標題化合物を、中間体１のステップ１で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いての、（Ｓ）−４−クロロ−α−メチルベンジルアミン（５０３ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゾイルクロリド（５９９ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）との反応により調製して、５１１ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．１２−５．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８−７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３０５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８５】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化６０】
2018526372.tif 000062
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、４３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ１の中間体（２５３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（１７６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）との反応により調製して、２１４ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ５．８１−５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８６】
ステップ３：（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（３：１、１０ｍＬ）中、鉄粉（１０６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（３３９ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（２０１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の還元により調製して、１３１ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４４−５．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１８７】
中間体１３
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化６１】
2018526372.tif 000063
ステップ１：（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メタノン
【化６２】
2018526372.tif 000064
０℃で、シクロプロピルカルボニトリル（６０７ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（２５ｍＬ）撹拌溶液に、臭化４−クロロフェニルマグネシウム（１Ｍ、１１ｍＬ、１１．７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を２時間かけて徐々に室温まで温め、さらに室温で６時間撹拌し続けた。この混合物に、１Ｎ  ＨＣｌ（１１ｍＬ）とＴＨＦ（１１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌し続けた。反応混合物を０℃まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）により抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗い、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、７０５ｍｇの標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０３−１．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２−１．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７−２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１８８】
ステップ２：Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化６３】
2018526372.tif 000065
室温で不活性雰囲気下で、ステップ１の中間体（７０５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、チタン（ＶＩ）イソプロポキシド（１．７ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（５２０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４７４ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応物を０℃でメタノール（２０ｍＬ）でクエンチした。沈殿固体を濾去し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で洗った。合わせた濾液を水（４０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、４５９ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．１６−０．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．３３−０．３９ （ｍ， １Ｈ）， ０．４３−０．５３ （ｍ， １Ｈ）， ０．５５−０．６７ （ｍ， １Ｈ）， ０．６８−０．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５−５．２８ （ｍ， １Ｈ， ＮＨ， 回転異性体）， ７．２７−７．３１ （ｍ， ４Ｈ））， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８９】
ステップ３：（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メタンアミン塩酸塩
【化６４】
2018526372.tif 000066
ステップ２の中間体（４５４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液（氷冷）に、室温で、１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）中４Ｍ  ＨＣｌを加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を高真空下で乾燥し、３４０ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．３４−０．３７ （ｍ， １Ｈ）， ０．４５−０．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．５９−０．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７−１．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１９０】
ステップ４：（Ｒ）−Ｎ−（（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−４−ニトロベンズアミド
【化６５】
2018526372.tif 000067
標題化合物を、中間体１のステップ１で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、トリエチルアミン（６２５μＬ、４．４９ｍｍｏｌ）の存在下での、ステップ３の中間体（３２７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゾイルクロリド（３０５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）との反応により調製して、３１５ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．４２−０．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５３−０．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７−１．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３３１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９１】
ステップ５：（Ｒ）−Ｎ−（（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化６６】
2018526372.tif 000068
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、４８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ４の中間体（３０７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（８７μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）との反応により調製して、２８３ｍｇの所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３４４ （Ｍ）＋．
【０１９２】
ステップ６：（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（２：１、１２ｍＬ）中、鉄粉（１３２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（４２３ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ５の中間体（２７３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の還元により調製して、１７４ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ０．５７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．２８−１．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｓ， ４Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９３】
中間体１４
４−アミノ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化６７】
2018526372.tif 000069
ステップ１：Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化６８】
2018526372.tif 000070
標題化合物を、中間体１のステップ１で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、トリエチルアミン（５．２ｍＬ、３７．２６ｍｍｏｌ）の存在下での、３，５−ジクロロアニリン（２．０ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゾイルクロリド（２．４２ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）との反応により調製して、２．５９ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．８２ （ｓ， １Ｈ）．
【０１９４】
ステップ２：Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化６９】
2018526372.tif 000071
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、３８８ｍｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ１の中間体（２．５１ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（６５６μＬ、１０．４８ｍｍｏｌ）との反応により調製して、２．３８ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１９５】
ステップ３：４−アミノ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（５：１、６０ｍＬ）中、鉄粉（１．１８ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（３．７７ｇ、７０．７３ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（２．３ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の還元により調製して、１．７５ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）．
【０１９６】
中間体１５
４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化７０】
2018526372.tif 000072
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化７１】
2018526372.tif 000073
標題化合物を、中間体１のステップ１で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．７３ｍｍｏｌ）の存在下での、３−クロロ−５−フルオロアニリン（１．０ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゾイルクロリド（１．２７ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）との反応により調製して、９３３ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５−７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．８６ （ｓ， １Ｈ）．
【０１９７】
ステップ２：Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化７２】
2018526372.tif 000074
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、１５０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ１の中間体（９２４ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（２３８μＬ、３．７６ｍｍｏｌ）との反応により調製して、１．０４ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２４−７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０１９８】
ステップ３：４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（５：１、３０ｍＬ）中、鉄粉（５５９ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１．７８ｇ、３３．３６ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（１．０３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の還元により調製して、７３２ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８−７．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０１９９】
中間体１６
４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化７３】
2018526372.tif 000075
ステップ１：Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化７４】
2018526372.tif 000076
標題化合物を、中間体１のステップ１で説明した手順にしたがって、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．１８ｍｍｏｌ）の存在下での、２−クロロ−４−メチルアニリン（１．０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゾイルクロリド（１．３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）との反応により調製して、２．０３ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．４３ （ｓ， １Ｈ）．
【０２００】
ステップ２：Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化７５】
2018526372.tif 000077
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、３３０ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ１の中間体（２．０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（５１６μＬ、８．２５ｍｍｏｌ）との反応により調製して、２．０４ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０２０１】
ステップ３：４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（５：１、３０ｍＬ）中、鉄粉（１．１ｇ、１９．７８ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（３．５２ｇ、６５．９６ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（２．０１ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の還元により調製して、１．６３ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）．
【０２０２】
中間体１７
４−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化７６】
2018526372.tif 000078
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化７７】
2018526372.tif 000079
標題化合物を、中間体１のステップ１で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物（１：１、２０ｍＬ）中、４−クロロ−２−メチルアニリン（１．０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゾイルクロリド（１．３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）との反応により調製して、２．０３ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．２４ （ｓ， １Ｈ）．
【０２０３】
ステップ２：Ｎ−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化７８】
2018526372.tif 000080
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、３５７ｍｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ１の中間体（２．０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（５６０μＬ、８．９４ｍｍｏｌ）との反応により調製して、２．１ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０２０４】
ステップ３：４−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（５：１、３０ｍＬ）中、鉄粉（１．１５ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（３．６８ｇ、６８．９１ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（２．１ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の還元により調製して、１．７ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２８−６．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９−６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）．
【０２０５】
中間体１８
４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化７９】
2018526372.tif 000081
ステップ１：Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化８０】
2018526372.tif 000082
標題化合物を、中間体１のステップ１で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物（１：１、２０ｍＬ）中、２，４−ジクロロアニリン（２．０ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゾイルクロリド（２．４ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）との反応により調製して、２．９ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．５１ （ｓ， １Ｈ）．
【０２０６】
ステップ２：Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化８１】
2018526372.tif 000083
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、３８６ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ１の中間体（２．５ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（６０５μＬ、９．６４ｍｍｏｌ）との反応により調製して、２．４ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０２０７】
ステップ３：４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（５：１、３０ｍＬ）中、鉄粉（１．３ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（４．０３ｇ、７６．５１ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（２．４ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）の還元により調製して、１．９ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）．
【０２０８】
中間体１９
４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化８２】
2018526372.tif 000084
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化８３】
2018526372.tif 000085
標題化合物を、中間体１のステップ１で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物（１：１、２０ｍＬ）中、３−クロロ−２−フルオロアニリン（２．０ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゾイルクロリド（２．５４ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）との反応により調製して、２．１ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５０−８．５４ （ｍ， １Ｈ）， １０．７３ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９３ （Ｍ−Ｈ）−．
【０２０９】
ステップ２：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化８４】
2018526372.tif 000086
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、３２５ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ１の中間体（２．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（５２３μＬ、８．１４ｍｍｏｌ）との反応により調製して、１．４ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１６−７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５−７．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ８．１０−８．１６ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２１０】
ステップ３：４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（５：１、６０ｍＬ）中、鉄粉（７０５ｍｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（２．２５ｇ、４２．１１ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（１．３ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の還元により調製して、８９０ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２１１】
中間体２０
４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化８５】
2018526372.tif 000087
ステップ１：Ｎ−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化８６】
2018526372.tif 000088
標題化合物を、中間体１のステップ１で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物（１：１、２０ｍＬ）中、２−クロロ−５−メチルアニリン（２．０ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゾイルクロリド（２．６２ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）との反応により調製して、３．４ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．３９ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８９ （Ｍ−Ｈ）−．
【０２１２】
ステップ２：Ｎ−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化８７】
2018526372.tif 000089
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、３５８ｍｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ１の中間体（２．０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（５６０μＬ、８．９４ｍｍｏｌ）との反応により調製して、１．７ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０２１３】
ステップ３：４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（５：１、６０ｍＬ）中、鉄粉（８８０ｍｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（２．８ｇ、５２．５０ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（１．６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の還元により調製して、１．２ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０２１４】
中間体２１
４−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化８８】
2018526372.tif 000090
ステップ１：Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化８９】
2018526372.tif 000091
標題化合物を、中間体１のステップ１で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物（１：１、２０ｍＬ）中、２−フルオロ−５−メチルアニリン（１．０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゾイルクロリド（１．４８ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）との反応により調製して、１．７ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０８−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．４２ （ｓ， １Ｈ）．
【０２１５】
ステップ２：Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化９０】
2018526372.tif 000092
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、２８８ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ１の中間体（１．６４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（４５７μＬ、７．２０ｍｍｏｌ）との反応により調製して、１．８ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０１−７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０２１６】
ステップ３：４−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（５：１、６０ｍＬ）中、鉄粉（１．０１ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（３．２２ｇ、６０．３６ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（１．７４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の還元により調製して、１．４ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５−７．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２６０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１７】
中間体２２
４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化９１】
2018526372.tif 000093
ステップ１：Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化９２】
2018526372.tif 000094
標題化合物を、中間体１のステップ１で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物（１：２、１５ｍＬ）中、２−クロロ−６−メチルアニリン（５０２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゾイルクロリド（６５７ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）との反応により調製して、７５１ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２８−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．４０ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１８】
ステップ２：Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化９３】
2018526372.tif 000095
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、１２２ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ１の中間体（７４２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（１９１μＬ、３．０６ｍｍｏｌ）との反応により調製して、６２０ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１８−７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３０５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１９】
ステップ３：４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（５：１、３０ｍＬ）中、鉄粉（３３５ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１．０６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（６１０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の還元により調製して、４８１ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ  ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０−７．３４ （ｍ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２７５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２０】
中間体２３
４−アミノ−Ｎ−メシチル−Ｎ−メチルベンズアミド
【化９４】
2018526372.tif 000096
ステップ１：Ｎ−メシチル−４−ニトロベンズアミド
【化９５】
2018526372.tif 000097
標題化合物を、中間体１のステップ１で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物（１：２、１５ｍＬ）中、２，４，６−トリメチルアニリン（５０３ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゾイルクロリド（６５０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）との反応により調製して、９３６ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．０２ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２１】
ステップ２：Ｎ−メシチル−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化９６】
2018526372.tif 000098
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、１５６ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ１の中間体（９２３ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（２４５μＬ、３．９０ｍｍｏｌ）との反応により調製して、８９９ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１４ （ｓ， ９Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２２】
ステップ３：４−アミノ−Ｎ−メシチル−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（５：１、３５ｍＬ）中、鉄粉（５０１ｍｇ、８．９８ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１．６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（８９３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の還元により調製して、６１０ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０２２３】
中間体２４
４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化９７】
2018526372.tif 000099
ステップ１：Ｎ−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化９８】
2018526372.tif 000100
標題化合物を、中間体１のステップ１で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物（１：２、２０ｍＬ）中、２−クロロ−４，６−ジメチルアニリン（１．０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゾイルクロリド（１．１９ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）との反応により調製して、１．１ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．２９ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３０４ （Ｍ−Ｈ）−．
【０２２４】
ステップ２：Ｎ−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化９９】
2018526372.tif 000101
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、１５８ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ１の中間体（１．００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（２４６μＬ、３．９３ｍｍｏｌ）との反応により調製して、１．０ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２５】
ステップ３：４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（５：１、６０ｍＬ）中、鉄粉（５２５ｍｇ、９．３９ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１．６７ｇ、３１．３７ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（１．００ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の還元により調製して、７３１ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２−６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２６】
中間体２５
４−アミノ−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１００】
2018526372.tif 000102
ステップ１：Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチルフェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化１０１】
2018526372.tif 000103
標題化合物を、中間体１のステップ１で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物（１：２、１２ｍＬ）中、２−シクロプロピル−４−メチルアニリン（２７１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゾイルクロリド（３４１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）との反応により調製して、４２１ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．５６−０．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２−０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．１７ （ｓ， １Ｈ）．
【０２２７】
ステップ２：Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化１０２】
2018526372.tif 000104
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、６７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ１の中間体（４１１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（１０４μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）との反応により調製して、４４０ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．５０−０．５５ （ｍ， １Ｈ）， ０．６４−０．６９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５−１．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２−１．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０２２８】
ステップ３：４−アミノ−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（５：１、１２ｍＬ）中、鉄粉（２３２ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（４７３ｍｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（４３４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の還元により調製して、３２０ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．５７−０．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４−０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２５−６．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８−６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５−６．９９ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２２９】
中間体２６
４−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１０３】
2018526372.tif 000105
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化１０４】
2018526372.tif 000106
標題化合物を、中間体１のステップ１で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物（１：２、６．０ｍＬ）中、４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルアニリン（２５２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゾイルクロリド（２９３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）との反応により調製して、３９８ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．５１ （ｓ， １Ｈ）．
【０２３０】
ステップ２：Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化１０５】
2018526372.tif 000107
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、６１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ１の中間体（３９１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（９５μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）との反応により調製して、３９６ｍｇの生成物を得た。中間体を特徴付けせずそのまま次のステップに用いた。
【０２３１】
ステップ３：４−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（５：１、１２ｍＬ）中、鉄粉（２０２ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（６４７ｍｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（３９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の還元により調製して、２６０ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３２】
中間体２７
４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１０６】
2018526372.tif 000108
ステップ１：Ｎ−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化１０７】
2018526372.tif 000109
標題化合物を、中間体１のステップ１で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物（１：２、９．０ｍＬ）中、２−クロロ−４−シクロプロピルアニリン（２５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゾイルクロリド（２７９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）との反応により調製して、３６２ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．６８−０．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３−１．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．３４ （ｓ， １Ｈ）．
【０２３３】
ステップ２：Ｎ−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化１０８】
2018526372.tif 000110
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ１の中間体（３５６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（８５μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）との反応により調製して、３６４ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．６０−０．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９−０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０２３４】
ステップ３：４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（５：１、１２ｍＬ）中、鉄粉（１７８ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（５７０ｍｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（３５２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の還元により調製して、２３０ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．６５−０．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２−０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４−６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０２３５】
中間体２８
４−アミノ−Ｎ−（５−シクロプロピル−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１０９】
2018526372.tif 000111
ステップ１：Ｎ−（５−シクロプロピル−２−メチルフェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化１１０】
2018526372.tif 000112
標題化合物を、中間体１のステップ１で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物（１：２、１５ｍＬ）中、５−シクロプロピル−２−メチルアニリン（５５８ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゾイルクロリド（７０３ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）との反応により調製して、１．１ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．６０−０．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９−０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．１７ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３６】
ステップ２：Ｎ−（５−シクロプロピル−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化１１１】
2018526372.tif 000113
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、１６５ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ１の中間体（１．０２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（２６０μＬ、４．１３ｍｍｏｌ）との反応により調製して、１．０ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．３９−０．４２ （ｍ， １Ｈ）， ０．６０−０．６５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８４−０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４−１．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８５−６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０２３７】
ステップ３：４−アミノ−Ｎ−（５−シクロプロピル−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（５：１、２０ｍＬ）中、鉄粉（５４０ｍｇ、９．６６ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１．７ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（１．０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の還元により調製して、７８２ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．４１−０．４６ （ｍ， １Ｈ）， ０．６０−０．６５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８４−０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２４−６．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８−６．０３ （ｍ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３８】
中間体２９
４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−５−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１１２】
2018526372.tif 000114
ステップ１：Ｎ−（２−クロロ−５−シクロプロピルフェニル）−４−ニトロベンズアミド
【化１１３】
2018526372.tif 000115
標題化合物を、中間体１のステップ１で説明した手順にしたがって、ピリジンとジクロロメタンの混合物（１：２、１０ｍＬ）中、２−クロロ−５−シクロプロピルアニリン（７２８ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゾイルクロリド（８０６ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）との反応により調製して、１．０８ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．６５−０．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５−０９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．３６ （ｓ， １Ｈ）．
【０２３９】
ステップ２：Ｎ−（２−クロロ−５−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【化１１４】
2018526372.tif 000116
標題化合物を、中間体１のステップ２で説明した手順にしたがって、無水ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、１２６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ１の中間体（８２９ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（１９６μＬ、３．１４ｍｍｏｌ）との反応により調製して、８４１ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．４８−０．５２ （ｍ， １Ｈ）， ０．６８−０．７２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９−０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−１．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０２４０】
ステップ３：４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−５−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、中間体１のステップ３で説明した手順にしたがって、エタノールと水の混合物（５：１、１５ｍＬ）中、鉄粉（４１９ｍｇ、７．５１ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１．３ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（８３０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の還元により調製して、５２１ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．６５−０．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８−０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２９−６．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５−７．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５−７．２９ （ｍ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３０１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例】
【０２４１】
実施例１〜４０の合成の一般的手順：
方法Ａ
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミドの調製（実施例３）
【化１１５】
2018526372.tif 000117
ステップ１：エチル２−（４−（２−（（４−（（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−２，２−ジフルオロアセタート（実施例１）
【化１１６】
2018526372.tif 000118
室温で、中間体１（１６１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と中間体２（１７７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１７９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２６１μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（７０ｍＬｘ３）により抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗物質をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、３０ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２−７．５５ （ｍ， ６Ｈ）， １０．３２ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５０１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４２】
ステップ２：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド
０℃で、ステップ１の中間体（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（７０ｍＬｘ２）により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製して、２３ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８−３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５８−５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３９−７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， １０．３１ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４５９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４３】
方法Ｂ
４−（２−（４−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミドの調製（実施例２）
【化１１７】
2018526372.tif 000119
エチル２−（４−（２−（（４−（（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−２，２−ジフルオロアセタート（実施例１）（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）撹拌溶液に、アンモニア水（１０ｍＬ）を加え、密封条件下で反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（３０ｍｌ）で洗った。有機層を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルとｎ−ペンタンを用いて粉砕して、２６ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１５−７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２−７．５１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， １０．３２ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４４】
方法Ｃ
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミドの調製（実施例５）
【化１１８】
2018526372.tif 000120
ステップ１：Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−オキソプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミドの調製
【化１１９】
2018526372.tif 000121
０℃で、中間体４（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と中間体５（１３８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２６９μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）とプロピルホスホン酸無水物（６２４μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬｘ２）により抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、１５７ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１０−７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３−７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５０４ （Ｍ−Ｈ）−．
【０２４５】
ステップ２：Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド
標題化合物を、方法Ａのステップ２で説明した手順にしたがって、メタノール（５．０ｍＬ）中、水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ１の中間体（１３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の還元により調製して、４９ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９−４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．３６−７．４４ （ｍ， ８Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， １０．３０ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５０６ （Ｍ−Ｈ）−．
【０２４６】
方法Ｄ
４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミドの調製（実施例９）
【化１２０】
2018526372.tif 000122
ステップ１：４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−オキソプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１２１】
2018526372.tif 000123
標題化合物を、方法Ａのステップ１で説明した手順にしたがって、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３９１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５７０μＬ、４．０８ｍｍｏｌ）の存在下での、中間体８（３４６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の中間体４（３７３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）との反応により調製して、１９４ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０−７．５２ （ｍ， ６Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）．
【０２４７】
ステップ２：４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
０℃で、ステップ１の中間体（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（５０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）により抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗い、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製して、３２ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５−７．４２ （ｍ， ６Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４８１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４８】
方法Ｅ
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミドの調製（実施例２１）
【化１２２】
2018526372.tif 000124
ステップ１：エチル２−（４−（２−（（４−（（３，５−ジクロロフェニル）（メチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−２，２−ジフルオロアセタート
【化１２３】
2018526372.tif 000125
標題化合物を、方法Ａのステップ１または方法Ｃのステップ１で説明した手順にしたがって、ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中、中間体１４（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と中間体２（２１９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の反応により調製して、１７３ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０−７．５４ （ｍ， ６Ｈ）， １０．３５ （ｓ， １Ｈ）．
【０２４９】
ステップ２：Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−オキソプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１２４】
2018526372.tif 000126
−７８℃で、ステップ１の中間体（１６７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、メチルリチウム（２６０μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物が徐々に−５０℃になるまで放置した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（７０ｍＬｘ２）により抽出した。合わせた有機層を塩水で洗い、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製して、８９ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．５２ （ｍ， ６Ｈ）， １０．３２ （ｓ， １Ｈ）．
【０２５０】
ステップ３：Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２５１】
標題化合物を、方法Ａのステップ２で説明した手順にしたがって、メタノール（６．０ｍＬ）中、水素化ホウ素ナトリウム（７．０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を用いての、ステップ２の中間体（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の還元により調製して、３８ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２３−７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８−７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８−７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．３２ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５０５ （Ｍ−Ｈ）−．
【０２５２】
方法Ｆ
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミドの調製（実施例２９）
【化１２５】
2018526372.tif 000127
ステップ１：Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−オキソプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１２６】
2018526372.tif 000128
標題化合物を、方法Ｅのステップ１及び２で説明した手順にしたがって、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２１ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）とプロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％、４９ｍＬ、８１．９ｍｍｏｌ）を用いての、４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体１６）（１１．２５ｇ、４０．９５ｍｍｏｌ）と２−（４−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）フェニル）酢酸（中間体２）（１２．６９ｇ、４９．１４ｍｍｏｌ）の反応、次いでＴＨＦ（４００ｍＬ）中、メチルリチウム（１２．９４ｍＬ、３８．８３ｍｍｏｌ）との反応により調製して、５．９ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １０．２８ （ｓ， １Ｈ）．
【０２５３】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド（粗物質）
【化１２７】
2018526372.tif 000129
０℃で、（Ｓ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサボロリジン（トルエン中１Ｍ、１．０５ｍＬ）［参照文献：（ｉ）  Ｃｏｒｅｙ，  Ｅ．  Ｊ；  Ｈｅｌａｌ，  Ｃ．  Ｊ．  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  １９９８，  ３７，  １９８６  ２０１２  （ｉｉ）  Ｃｏｒｅｙ，  Ｅ．  Ｊ．；  Ｂａｋｓｈｉ，  Ｒ．  Ｋ．；  Ｓｈｉｂａｔａ，  Ｓ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９８７，  １０９  （１８），  ５５５１  ５５５３］の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（２１４μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同温度で３０分撹拌した。反応混合物に、ステップ１の中間体（１．０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、室温で１０分間、滴下して加えた。得られた混合物を室温で２０分撹拌した。反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製して、７２１ｍｇの標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８−４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．４２ （ｍ， ５Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）； キラルＨＰＬＣ純度： ９１．４０％．
【０２５４】
ステップ３：（Ｓ）−（Ｒ）−１−（４−（２−（（４−（（２−クロロ−４−メチルフェニル）（メチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノアート
【化１２８】
2018526372.tif 000130
０℃で、ステップ２の生成物（５０２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）とＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（４８７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＢＯＰ（９１１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（６３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製して、６５５ｍｇの標題生成物を得た。この中間体を特徴付けせずそのまま次のステップに用いた。
【０２５５】
ステップ４：（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド
ＴＨＦ（６．０ｍＬ）とメタノール（４．０ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）の混合物中、ステップ３の中間体（２１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、及び塩水（１０ｍＬ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製して、９３ｍｇの標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８−４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３−７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．４１ （ｍ， ５Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４８５ （Ｍ−Ｈ）−； キラルＨＰＬＣ純度： ９４．７６％．
【０２５６】
方法Ｇ
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミドの調製（実施例３０）
【化１２９】
2018526372.tif 000131
ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド（粗物質）
【化１３０】
2018526372.tif 000132
０℃で、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサボロリジン（トルエン中１Ｍ、１．０５ｍＬ）［参照文献：（ｉ）  Ｃｏｒｅｙ，  Ｅ．  Ｊ；  Ｈｅｌａｌ，  Ｃ．  Ｊ．  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  １９９８，  ３７，  １９８６  ２０１２  （ｉｉ）  Ｃｏｒｅｙ，  Ｅ．  Ｊ．；  Ｂａｋｓｈｉ，  Ｒ．  Ｋ．；  Ｓｈｉｂａｔａ，  Ｓ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９８７，  １０９  （１８），  ５５５１  ５５５３］の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（２１４μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同温度で３０分撹拌した。反応混合物に、Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−オキソプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例２９のステップ１の中間体）（１．０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で１０分間滴下して加えた。得られた混合物を室温で２０分撹拌した。反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製して、６７２ｍｇの標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８−４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．４２ （ｍ， ６Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）； キラルＨＰＬＣ純度： ９０．７６％．
【０２５７】
ステップ２：（Ｓ）−（Ｓ）−１−（４−（２−（（４−（（２−クロロ−４−メチルフェニル）（メチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノアート
【化１３１】
2018526372.tif 000133
０℃で、ステップ１の生成物（５０２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）とＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（４８７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＢＯＰ（９１１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（６３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製して、６５５ｍｇの標題生成物を得た。この中間体を特徴付けせずそのまま次のステップに用いた。
【０２５８】
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド
ＴＨＦ（６．０ｍＬ）とメタノール（４．０ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）の混合物中ステップ２の中間体（２７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（４９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、及び塩水（１０ｍＬ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製して、１２２ｍｇの標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８−４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．４１ （ｍ， ６Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４８５ （Ｍ−Ｈ）−； キラルＨＰＬＣ純度： ９２．５５％．
【０２５９】
実施例はすべて、上述の方法にしたがって、適切な中間体の組合せから調製した。実施例４、６〜８、１０〜２０、２２〜２８、及び３１〜４０で使用した物質名、構造、中間体／方法、及び特徴データを表１に示す。
【０２６０】
【表１−１】
2018526372.tif 000134
【表１−２】
2018526372.tif 000135
【表１−３】
2018526372.tif 000136
【表１−４】
2018526372.tif 000137
【表１−５】
2018526372.tif 000138
【表１−６】
2018526372.tif 000139
【表１−７】
2018526372.tif 000140
【表１−８】
2018526372.tif 000141
【表１−９】
2018526372.tif 000142
【表１−１０】
2018526372.tif 000143
【表１−１１】
2018526372.tif 000144
【表１−１２】
2018526372.tif 000145
【０２６１】
薬理活性
生物学的アッセイ
本明細書で説明する化合物のＲＯＲガンマ調節剤活性を、ＪＢＣ  ２０１１，  ２８６，  ２６：  ２２７０７−１０；及びＤｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ２００９，  ３７，  １０：  ２０６９−７８で説明されているように、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ（カリフォルニア州カールスバッドのＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から入手可能なＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標））を用いてスクリーニングした。
【０２６２】
ＲＯＲガンマのＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ：
このアッセイは、アゴニストがＲＯＲガンマに結合するとリガンド結合ドメインのヘリックス１２の周りの立体配置の変化がもたらされ、その結果コアアクチベーター・ペプチドに対する親和性が高くなる、という原理に基づく。ＲＯＲガンマは構成的活性型なので、アッセイで用いるフルオレセインＤ−２２コアアクチベーター・ペプチドは、リガンドの非存在下で動員される。コアアクチベーター・ペプチドの結合によりＴＲ−ＦＲＥＴシグナルが増加し、アンタゴニストの結合によりコアアクチベーター・ペプチドの動員が低減して、化合物なしのコントロールと比べてＴＲ−ＦＲＥＴシグナルが減少することになる。このアッセイは、化合物を用いてのインキュベーション前のステップ、続いてアクセプターとして抗ＧＳＴタグ化テルビウム（Ｔｂ）及びフルオレセインタグ化フルオロフォアを追加した検出ステップの、２ステップの手順を用いて実施した。
【０２６３】
被験化合物またはＴ０９０１３１７（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）などの基準化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させて、１０．０ｍＭの原液を調製し、所望の濃度に希釈した。反応物中ＤＭＳＯの最終濃度は４％（ｖ／ｖ）であった。アッセイ混合物は、１０ｎＭのＧＳＴタグ化ＲＯＲガンマリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴ、及び０．０１％ＢＳＡを含有し、所望の濃度の化合物を有するまたは有さないアッセイバッファーと混合して、調製した。反応物を２２℃で１時間インキュベートした。このインキュベーション前のステップは、３００ｎＭのフルオレセインＤ−２２コアアクチベーター・ペプチド及び１０ｎＭのランタ（ｌａｎｔｈａ）スクリーンＴｂ抗ＧＳＴ抗体を含有する検出混合物を反応混合物に加えることで、終了させた。５分振盪の後、反応物を室温でさらに１時間インキュベートし、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｆ５００リーダーでキットの使用説明（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）にしたがって４℃で読み取った。被験化合物の阻害は、ＴＲ−ＦＲＥＴ比５２０／４９５に基づき計算した。活性は、コントロールの反応率として計算した。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて非線形回帰分析により用量応答曲線から計算した。
【０２６４】
調製した化合物を上記アッセイ手順により試験し、得られた結果を表２に示す。選択された実施例について、濃度１．０μＭと１０．０μＭでの阻害率をＩＣ５０（ｎＭ）の詳細と合わせて表に示す。化合物のＩＣ５０は、５００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満であることが見出された。
【０２６５】
ＩＣ５０（ｎＭ）値を表２に示すが、ここで「Ａ」は５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を指し、「Ｂ」は５０．０１〜１００．０ｎＭの範囲のＩＣ５０値を指し、「Ｃ」は１００ｎＭを上回るＩＣ５０値を指す。
【表２−１】
2018526372.tif 000146
【表２−２】
2018526372.tif 000147
【手続補正書】
【提出日】平成30年5月1日(2018.5.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018526372.tif 000164
（式中、
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びヒドロキシＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ５の各出現は、独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び置換されていてもよいＣ６−１４アリールから選択され、ここでＣ６−１４アリールの置換はハロゲンであり；
Ｒ６の各出現は、独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され；
ＲａとＲｂは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素及びＣ１−８アルキルから選択され；またはＲａとＲｂは、一緒にオキソ基を形成していてもよく；
「ｎ」は１、２、３、または４であり；
「ｍ」は０、１、または２であり；
「ｐ」は０または１である）
の化合物、またはその互変異性体、その立体異性体、もしくはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシまたはエトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、メチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５の各出現は、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、または２−フルオロフェニルである、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＲａとＲｂは、それぞれ独立して水素及びメチル基から選択される、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
エチル２−（４−（２−（（４−（（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−２，２−ジフルオロアセタート、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（２−（４−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシエチル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（２’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（２’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシエチル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メシチル−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｓ）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｒ）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−２−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、または
Ｎ−（２−クロロ−５−シクロプロピルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド
から選択される化合物、及びその製薬上許容される塩。
【請求項７】
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｒ）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、または
（Ｓ）−４−（２−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
から選択される化合物、及びその製薬上許容される塩。
【請求項８】
式
【化２】
2018526372.tif 000165
の化合物、またはその立体異性体、もしくはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の化合物及び製薬上許容される賦形剤を含んでいる、医薬組成物。
【請求項１０】
前記製薬上許容される賦形剤は、担体または希釈剤である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の化合物の有効量を含む、対象のＲＯＲγｔが媒介する疾患、障害、症候群、または状態を治療するための組成物。
【請求項１２】
前記疾患、障害、症候群、または状態は、炎症性または自己免疫疾患である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣、咳、多発性硬化症、大腸炎、潰瘍性大腸炎、及び炎症性腸疾患からなる群より選択される疾患、障害、症候群、または状態を治療するための、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１４】
前記疾患、障害、症候群、または状態は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣、または咳である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記疾患、障害、症候群、または状態は、アトピー性皮膚炎または乾癬である、請求項１３に記載の組成物。
【国際調査報告】
2018526372.tif 000166
2018526372.tif 000167
2018526372.tif 000168