(57)【要約】  本発明は、多発性骨髄腫を治療するための、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ）、より詳細には（＋）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ’）の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象においてがんを治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）
【化１】
2018509439.tif 000018
による４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたは生理学的に許容されるその塩もしくはエナンチオマーのうちの１つの使用であって、
医薬が多発性骨髄腫を治療するために製造される、前記使用。
【請求項２】
エナンチオマーである（＋）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたは生理学的に許容されるその塩のうちの１つが用いられる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３】
多発性骨髄腫を治療する使用のための、式Ｉ
【化２】
2018509439.tif 000019
の化合物  ４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたは生理学的に許容されるその塩もしくはエナンチオマーのうちの１つ。
【請求項４】
エナンチオマーである（＋）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたは生理学的に許容されるその塩のうちの１つが用いられる、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
多発性骨髄腫の治療および／または予防の方法における使用のための、式Ｉ
【化３】
2018509439.tif 000020
の化合物  ４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたは生理学的に許容されるその塩もしくはエナンチオマーのうちの１つ。
【請求項６】
エナンチオマーである、（＋）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたは生理学的に許容されるその塩のうちの１つが用いられる、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
多発性骨髄腫の治療および／または予防のための、式Ｉ
【化４】
2018509439.tif 000021
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたは生理学的に許容されるその塩もしくはエナンチオマーのうちの１つの使用。
【請求項８】
エナンチオマーである（＋）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたは生理学的に許容されるその塩のうちの１つが用いられる、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
多発性骨髄腫の治療および／または予防のための、請求項１において定義される式Ｉ
【化５】
2018509439.tif 000022
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたは生理学的に許容されるその塩もしくはエナンチオマーのうちの１つおよび少なくとも１以上のさらなる活性成分を含む、医薬組み合わせ。
【請求項１０】
多発性骨髄腫の治療および／または予防のための、請求項１において定義される式Ｉ
【化６】
2018509439.tif 000023
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたは生理学的に許容されるその塩もしくはエナンチオマーのうちの１つおよび少なくとも１つの不活性、非毒性の、薬学的に好適なアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
エナンチオマーである（＋）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたは生理学的に許容されるその塩のうちの１つが含まれる、請求項１０に記載の医薬組み合わせまたは医薬組成物。
【請求項１２】
有効量の式Ｉ
【化７】
2018509439.tif 000024
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたは生理学的に許容されるその塩もしくはエナンチオマーのうちの１つを用いる、多発性骨髄腫の治療および／または予防の方法。
【請求項１３】
エナンチオマーである（＋）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたは生理学的に許容されるその塩のうちの１つが用いられる、請求項１２に記載の治療の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多発性骨髄腫を治療するための、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ）、より詳細には（＋）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ’）の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）タンパク質のファミリーは、細胞分裂周期の重要な調節因子であるメンバー（細胞周期ＣＤＫ）、遺伝子転写の調節に関与するメンバー（転写ＣＤＫ）、および他の機能を有するメンバーからなる。ＣＤＫは、調節性サイクリンサブユニットとの会合の活性化を必要とする。細胞周期ＣＤＫであるＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤおよびＣＤＫ６／サイクリンＤは順番に活性化されることで、細胞を細胞分裂周期の中に入れてこれを繰り返させる。転写ＣＤＫであるＣＤＫ９／サイクリンＴおよびＣＤＫ７／サイクリンＨは、カルボキシ末端ドメイン（ＣＴＤ）のリン酸化を介してＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性を調節する。正の転写因子ｂ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ｂ、Ｐ−ＴＥＦｂ）は、ＣＤＫ９と４つのサイクリンパートナーであるサイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂのうちの１つとのヘテロダイマーである。
【０００３】
ＣＤＫ９（ＮＣＢＩ  ＧｅｎＢａｎｋ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ  １０２５）はもっぱら転写調節に関与する一方、ＣＤＫ７は加えてＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）として細胞周期調節に加わっている。
【０００４】
ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる遺伝子の転写は、プロモーター領域における開始前複合体のアセンブリならびにＣＤＫ７／サイクリンＨによるＣＴＤのＳｅｒ５およびＳｅｒ７のリン酸化によって開始される。大部分の遺伝子について、ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、ＤＮＡ鋳型に沿って２０〜４０ヌクレオチドを移動した後にｍＲＮＡ転写を停止する。ＲＮＡポリメラーゼＩＩのこのプロモーター近位での休止は、負の伸長因子により媒介されるものであり、種々の刺激に応答して迅速に誘導される遺伝子の発現を調節するための主要な制御メカニズムとして認識されている（Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ２０１０，９，１６９７）。Ｐ−ＴＥＦｂは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモーター近位での休止の克服に、ならびにＣＴＤのＳｅｒ２のリン酸化による、同様に負の伸長因子のリン酸化および不活化による生産的伸長状態への遷移に決定的に関与する。
【０００５】
Ｐ−ＴＥＦｂそれ自体の活性は、いくつかのメカニズムにより調節される。細胞のＰ−ＴＥＦｂの約半分は、７ＳＫ核内低分子ＲＮＡ（７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ）、Ｌａ関連タンパク質７（ＬＡＲＰ７／ＰＩＰ７Ｓ）およびヘキサメチレンビス−アセトアミド誘導性タンパク質１／２（ＨＥＸＩＭ１／２、Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２００８，２９，５８８）との不活性複合体内に存在する。Ｐ−ＴＥＦｂの残り半分は、ブロモドメインタンパク質Ｂｒｄ４を含有する活性複合体内に存在する（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２００５，１９，５３５）。Ｂｒｄ４は、アセチル化ヒストンとの相互作用を介して、遺伝子転写が準備されたクロマチン領域にＰ−ＴＥＦｂをリクルートする。その正および負の調節因子との相互作用を交互に介して、Ｐ−ＴＥＦｂは機能的平衡状態を維持し：７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ複合体に結合したＰ−ＴＥＦｂは、活性Ｐ−ＴＥＦｂを細胞の転写および細胞増殖の需要に応じて放出することができるリザーバーの意味を持つ（Ｚｈｏｕ  ＆  Ｙｉｋ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．  ２００６，７０，６４６）。さらには、Ｐ−ＴＥＦｂの活性は、リン酸化／脱リン酸化、ユビキチン化およびアセチル化といった翻訳後修飾により調節される（Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ２０１０，９，１６９７中でレビューされている）。
【０００６】
Ｐ−ＴＥＦｂヘテロダイマーの調節されないＣＤＫ９キナーゼ活性は、種々のヒトの病的状況、例えば過剰増殖性疾患（例としてがん）、ウイルス誘発性感染症または心血管疾患などに関連している。
【０００７】
がんは、増殖と細胞死（アポトーシス）との不均衡により媒介される過剰増殖性障害として考えられる。高レベルの抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２−ファミリータンパク質が様々なヒト腫瘍内で見出されており、腫瘍細胞の長期生存および治療抵抗性の原因となっている。Ｐ−ＴＥＦｂキナーゼ活性の阻害はＲＮＡポリメラーゼＩＩの転写活性を低減させることが示されており、これは寿命の短い抗アポトーシス性タンパク質、特にＭｃｌ−１およびＸＩＡＰの減退を導き、腫瘍細胞のアポトーシスを受ける能力を再度導入する。形質転換された腫瘍表現型（例えばＭｙｃ、ＮＦ−ｋＢ応答性遺伝子転写産物、有糸分裂キナーゼなど）に関連する多数の他のタンパク質は、寿命の短いタンパク質であるか、またはＰ−ＴＥＦｂ阻害により媒介されるＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性の低減に感受性である寿命の短い転写産物によりコードされたものである（Ｗａｎｇ  ＆  Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．  ２００８，２９，３０２中でレビューされている）。
【０００８】
多くのウイルスは、それら自身のゲノムの転写を宿主細胞の転写機構に依存する。ＨＩＶ−１の場合、ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、ウイルスＬＴＲ内のプロモーター領域にリクルートされる。ウイルスの転写活性化因子（Ｔａｔ）タンパク質は、初期のウイルス転写産物に結合し、Ｐ−ＴＥＦｂのリクルートによりプロモーター近位でのＲＮＡポリメラーゼＩＩ休止を克服し、これが今度は転写伸長を促す。さらには、Ｔａｔタンパク質は、７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ複合体内のＰ−ＴＥＦｂ抑制性タンパク質ＨＥＸＩＭ１／２の置き換えにより活性Ｐ−ＴＥＦｂ画分を増加させる。近年のデータは、Ｐ−ＴＥＦｂのキナーゼ活性の阻害は、宿主細胞に対して細胞傷害性でないキナーゼ阻害剤濃度においてＨＩＶ−１複製をブロックするのに十分であることを示している（Ｗａｎｇ  ＆  Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．  ２００８，２９，３０２中でレビューされている）。同様に、ウイルスタンパク質によるＰ−ＴＥＦｂのリクルートは、他のウイルスについて報告されており、例えばＢ細胞がんに関連するエプスタイン・バーウイルスでは核抗原ＥＢＮＡ２タンパク質がＰ−ＴＥＦｂと相互作用し（Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００６，２５，１７７５）、ヒトＴリンパ好性ウイルスタイプ１（ＨＴＬＶ−１）では転写活性化因子ＴａｘがＰ−ＴＥＦｂをリクルートする（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．  ２００６，８０，４７８１）。
【０００９】
心肥大は、機械的な過負荷および圧力（血行動態ストレス、例として高血圧、心筋梗塞）に対する心臓の適応性応答であり、これは長期的には心不全および死につながることがある。心肥大は、心筋細胞における転写活性およびＲＮＡポリメラーゼＩＩ  ＣＴＤのリン酸化の増加に関連することが示された。Ｐ−ＴＥＦｂは、不活性な７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ／ＨＥＸＩＭ１／２複合体からの解離により活性化されることが見出された。これらの知見は、心肥大を治療するための治療アプローチとしてのＰ−ＴＥＦｂキナーゼ活性の薬理学的阻害を示唆している（Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ２００７，６，１８５６中でレビューされている）。
【００１０】
まとめると、複数の系列の証拠が、Ｐ−ＴＥＦｂヘテロダイマー（＝ＣＤＫ９、および４つのサイクリンパートナーであるサイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂのうちの１つ）の持つＣＤＫ９キナーゼ活性の選択的阻害は疾患、例えばがん、ウイルス性疾患および／または心臓の疾患などの治療のための革新的アプローチを表すことを示唆している。ＣＤＫ９は、少なくとも１３の近縁キナーゼのファミリーに属し、このうち細胞周期ＣＤＫのサブグループは細胞増殖の調節において複数の役割を果たす。したがって、細胞周期ＣＤＫ（例としてＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ６／サイクリンＤ）およびＣＤＫ９の共阻害は、正常な増殖性組織、例えば腸管粘膜、リンパ器官および造血器官、ならびに生殖器官などに影響を与えることが予想される。ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤の治療マージンを最大化するため、ＣＤＫ９に対する高い選択性を有する分子がそれゆえに必要とされる。
【００１１】
ＣＤＫ阻害剤は、一般的に、ＣＤＫ９阻害剤と同様に、多数の異なる刊行物中に記載されている：  ＷＯ２００８１２９０７０およびＷＯ２００８１２９０７１は両方とも、ＣＤＫ阻害剤としての２，４  二置換アミノピリミジンを一般的に記載している。また、これらの化合物のいくつかは選択的ＣＤＫ９阻害剤（ＷＯ２００８１２９０７０）としておよびＣＤＫ５阻害剤（ＷＯ２００８１２９０７１）としてそれぞれ作用し得ることを主張しているが、具体的なＣＤＫ９  ＩＣ５０（ＷＯ２００８１２９０７０）またはＣＤＫ５  ＩＣ５０（ＷＯ２００８１２９７１）のデータは提示されていない。
【００１２】
ＷＯ２００８１２９０８０は、４，６  二置換アミノピリミジンを開示しており、これらの化合物が様々なプロテインキナーゼ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９などのプロテインキナーゼ活性に対して阻害効果を示すことを、好ましくはＣＤＫ９阻害（例８０）について実証している。
【００１３】
ＥＰ１２１８３６０  Ｂ１は、キナーゼ阻害剤としてのトリアジン誘導体を記載しているが、強力なまたは選択的なＣＤＫ９阻害剤を開示していない。
【００１４】
ＷＯ２００８０７９９３３は、アミノピリジンおよびアミノピリミジンの誘導体ならびにＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８またはＣＤＫ９の阻害剤としてのその使用を開示している。
【００１５】
ＷＯ２０１１０１２６６１は、ＣＤＫ阻害剤として有用なアミノピリジン誘導体を記載している。
【００１６】
Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１０，１７，１１１１−１１２１）は、動物モデルにおいて抗がん活性を示す、２−アニリノ−４−（チアゾール−５−イル）ピリミジン転写ＣＤＫ阻害剤を記載している。
【００１７】
ＷＯ２００４００９５６２は、置換トリアジンキナーゼ阻害剤を開示している。選択された化合物について、ＣＤＫ１およびＣＤＫ４の試験データは提示されているが、ＣＤＫ９のデータは提示されていない。
【００１８】
ＷＯ２００４０７２０６３は、プロテインキナーゼ、例えばＥＲＫ２、ＧＳＫ３、ＰＫＡまたはＣＤＫ２などの阻害剤としてのヘテロアリール（ピリミジン、トリアジン）置換ピロールを記載している。
【００１９】
ＷＯ２０１０００９１５５は、ヒストンデアセチラーゼおよび／またはサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤としてのトリアジンおよびピリミジンの誘導体を開示している。選択された化合物について、ＣＤＫ２の試験データは記載されていない。
【００２０】
ＷＯ２００３０３７３４６（ＵＳ７６１８９６８Ｂ２、ＵＳ７２９１６１６Ｂ２、ＵＳ２００８０６４７００Ａ１、ＵＳ２００３１５３５７０Ａ１に対応する）は、アリールトリアジンおよびその使用に関し、これはリゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼベータ（ＬＰＡＡＴ−ベータ）活性および／または細胞、例えば腫瘍細胞などの増殖を阻害することを包含する。
【００２１】
ＷＯ２００８０２５５５６は、キナーゼ阻害剤として有用な、ピリミジンコアを持つカルバモイルスルホキシミドを記載している。ＣＤＫ９のデータは提示されていない。
【００２２】
ＷＯ２００２０６６４８１は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体を記載している。ＣＤＫ９は言及されておらず、ＣＤＫ９のデータは提示されていない。
【００２３】
ＷＯ２００８１０９９４３は、フェニルアミノピリ（ミ）ジン化合物およびキナーゼ阻害剤、とりわけＪＡＫ２キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。具体例は、ピリミジンコアを持つ化合物に集中している。
【００２４】
ＷＯ２００９０３２８６１は、ＪＮＫキナーゼ阻害剤としての置換ピリミジニルアミンを記載している。具体例は、ピリミジンコアを持つ化合物に集中している。
【００２５】
ＷＯ２０１１０４６９７０は、ＴＢＫＬおよび／またはＩＫＫイプシロンの阻害剤としてのアミノ−ピリミジン化合物に関する。具体例は、ピリミジンコアを持つ化合物に集中している。
【００２６】
ＷＯ２０１２１６００３４は、本発明の化合物である。この化合物はＨｅｌａ細胞（子宮頸がん）、ＨｅＬａ／ＭａＴｕ／ＡＤＲ細胞（子宮頸がん）、ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞（非小細胞がん）、ＤＵ１４５細胞（ホルモン依存性前立腺がん）、Ｃａｃｏ−２細胞（結腸直腸がん）およびＢ１６Ｆ１０細胞（黒色腫）の細胞増殖を阻害することが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】ＷＯ２００８１２９０７０
【特許文献２】ＷＯ２００８１２９０７１
【特許文献３】ＷＯ２００８１２９７１
【特許文献４】ＷＯ２００８１２９０８０
【特許文献５】ＥＰ１２１８３６０  Ｂ１
【特許文献６】ＷＯ２００８０７９９３３
【特許文献７】ＷＯ２０１１０１２６６１
【特許文献８】ＷＯ２００４００９５６２
【特許文献９】ＷＯ２００４０７２０６３
【特許文献１０】ＷＯ２０１０００９１５５
【特許文献１１】ＷＯ２００３０３７３４６
【特許文献１２】ＵＳ７６１８９６８Ｂ２
【特許文献１３】ＵＳ７２９１６１６Ｂ２
【特許文献１４】ＵＳ２００８０６４７００Ａ１
【特許文献１５】ＵＳ２００３１５３５７０Ａ１
【特許文献１６】ＷＯ２００８０２５５５６
【特許文献１７】ＷＯ２００２０６６４８１
【特許文献１８】ＷＯ２００８１０９９４３
【特許文献１９】ＷＯ２００９０３２８６１
【特許文献２０】ＷＯ２０１１０４６９７０
【特許文献２１】ＷＯ２０１２１６００３４
【非特許文献】
【００２８】
【非特許文献１】Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ２０１０，９，１６９７
【非特許文献２】Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２００８，２９，５８８
【非特許文献３】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２００５，１９，５３５
【非特許文献４】Ｚｈｏｕ  ＆  Ｙｉｋ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．  ２００６，７０，６４６
【非特許文献５】Ｗａｎｇ  ＆  Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．  ２００８，２９，３０２
【非特許文献６】Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００６，２５，１７７５
【非特許文献７】Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．  ２００６，８０，４７８１
【非特許文献８】Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ２００７，６，１８５６
【非特許文献９】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１０，１７，１１１１−１１２１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
本発明の目的は、多発性骨髄腫の治療を改善することである。
【００３０】
多発性骨髄腫の治療
多発性骨髄腫は骨髄中の悪性形質細胞のクローン増殖を特徴とし、疾患ステージに応じて、典型的に、モノクローナル免疫グロブリンの分泌、過カルシウム血症、貧血および骨損傷を伴う。前悪性形質細胞の転換は、腫瘍細胞の成長および生存を支える多くの遺伝的および微小環境的な変化が関与する多段階プロセスである（Ｐａｌｕｍｂａ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１１；３６４：１０４６−６０；Ｈｉｄｅｓｈｉｍａ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｔｏ  ｉｄｅｎｔｉｆｙ  ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００７；７：５８５−９８）。
【００３１】
多発性骨髄腫の慣用的な治療は、アルキル化剤（例としてメルファラン）、アントラサイクリンおよびコルチコステロイドの使用を包含している。過去２０年にわたって、高用量の細胞傷害治療、その後の自己幹細胞移植が、新たに診断された多発性骨髄腫患者の標準的な最前線の強化療法であって、これは全生存期間の中程度の向上（４〜５年）を導く（Ｈｉｄｅｓｈｉｍａ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｔｏ  ｉｄｅｎｔｉｆｙ  ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００７；７：５８５−９８）。しかしながら、多発性骨髄腫、とりわけ再発性／不応性疾患を有する患者への臨床的対応は非常にチャレンジングであり、患者の年齢および以前の治療への応答に加えて、細胞遺伝学的状況、疾病負荷（例として腎不全および骨折）に依存する。したがって、自己幹細胞移植は必ずしもあらゆる患者にとっての選択肢ではない（Ｕｓｍａｎｉ  ＳＺ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｅｌａｐｓｅｄ／Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ．  Ｃｌｉｎ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｍｙｅｌｏｍａ  Ｌｅｕｋ  ２０１３；１４  Ｓｕｐｐｌ：Ｓ７１−７）。
【００３２】
免疫調節薬／抗血管新生薬（サリドマイド、ポマリドミドおよびレナリドミド）、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブおよびカルフィルゾミブ）、ならびにリポソーム封入ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ）といった新規剤の導入は、多発性骨髄腫の自己幹細胞移植治療の役割についての議論をさらに起こしている（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  ＰＧ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅａｒｌｙ  ｏｒ  ｄｅｌａｙｅｄ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｒａ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｙ：ｄｏｅｓ  ｏｎｅ  ｓｉｚｅ  ｆｉｔ  ａｌｌ？  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｅｄｕｃ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ２０１４；（１）：２５５−６１）。これらの薬の抗腫瘍活性は、骨髄腫細胞の成長、増殖および生存を支える複数のシグナル伝達経路の破壊から生じる；プロテアソーム阻害は、核内因子κＢ（ＮＦ−κＢ）シグナル伝達の阻害といった複数のアポトーシス経路を刺激し（Ａｄａｍｓ  Ｊ．  Ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ：ａ  ｓｕｉｔａｂｌｅ  ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００４；４：３４９−６０）；免疫調節薬は、アポトーシスを刺激して血管新生、接着およびサイトカイン回路を阻害し、骨髄腫細胞への宿主免疫応答亢進を刺激する（Ｑｕａｃｈ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ（ＩＭｉＤｓ）  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ．  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０１０；２４：２２−３２）。これらの新規の剤は、移植前の導入レジメンとして、ならびに無増悪および全生存期間を顕著に改善する強化療法（２〜４サイクルの薬物組み合わせ）および維持療法（疾患進行までの単剤での連続的治療）の両方として、成功裏に組み込まれている。これらの新規治療薬の効力はまた、多発性骨髄腫の治療において自己幹細胞移植を遅延させることの調査につながっている（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  ＰＧ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅａｒｌｙ  ｏｒ  ｄｅｌａｙｅｄ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｒａ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｙ：ｄｏｅｓ  ｏｎｅ  ｓｉｚｅ  ｆｉｔ  ａｌｌ？  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｅｄｕｃ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ２０１４；（１）：２５５−６１）。しかしながら、とりわけ強化療法において、末梢神経障害、感染症および高血糖症といった毒性作用がこれらの剤に付随している。したがって、毒性作用を制限するまたは治療中断を防ぐ、強度のより弱いアプローチが、７５歳を超えたおよび／または共存する病状を有する患者において必要である（Ｐａｌｕｍｂａ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１１；３６４：１０４６−６０）。
【００３３】
他の薬、例えばヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ボリノスタット、パノビノスタット）またはモノクローナル抗体のエロツズマブ（抗ＣＳ１）、ダラツムマブ（抗ＣＤ３８）、ＳＡＲ６５０９８４（抗ＣＤ３８）およびＭＯＲ０３０８７（抗ＣＤ３８）などは、現在、臨床試験において調査がされており、これらは非移植アプローチの可能性を改善し得て、高用量のアルキル化剤、とりわけメルファラン曝露に固有の急性毒性または長期合併症を低減させ得る（Ｍｕｎｓｈｉ  ＮＣ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ．  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１３；１９（１３）：３３３７−４４）。
【００３４】
多発性骨髄腫の遺伝的不均質性ならびに疾患進行を駆動する多数の癌遺伝子およびシグナル伝達経路のため（Ｄｅ  ｌａ  Ｐｕｅｎｔｅ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｌｙ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ．  Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ２０１４；９７６５６７；Ｐａｌｕｍｂａ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１１；３６４：１０４６−６０）、続けられている前臨床研究は、関与する具体的な病態生理的メカニズムをさらに描写することを目的としている。これらの研究は、腫瘍細胞毒性を増強すること、薬物抵抗性を防ぐこと、耐容性を向上させることおよび患者の転帰を改善することを目的とした治療標的としての細胞周期阻害剤についてのいくつかの調査につながっている（Ｄｅｌｍｏｒｅ  ＪＥ  ｅｔ  ａｌ．  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  ｔａｒｇｅｔ  ｃ−Ｍｙｃ．  Ｃｅｌｌ  ２０１１；１４６：９０４−１７；Ｇｏｊｏ  Ｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｃｌ−１．  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００２；８：３５２７−３８；Ｃｏｎｒｏｙ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  ＳＮＳ−０３２  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＣＤＫ  ２，７  ａｎｄ  ９  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｈａｔ  ｄｒｉｖｅｓ  ｔａｒｇｅｔ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｓａｍｐｌｅｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００９；６４：７２３−３２；Ｓａｎｔｏ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．  ＡＴ７５１９，Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｍｕｌｔｉ−ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｖｉａ  ＧＳＫ−３ｂｅｔａ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ＩＩ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１０；２９（１６）：２３２５−３６）。
【課題を解決するための手段】
【００３５】
ここに、化合物４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ、式（Ｉ））、
【化１】
2018509439.tif 000002
【００３６】
より詳細には、（＋）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ’）が、未だ予期されなかった特定の腫瘍タイプ、すなわち多発性骨髄腫において作用することが見出された。
【００３７】
４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ）は、選抜されたスルホキシイミン置換アニリノピリミジン誘導体であり、これは２つの立体異性体、すなわち：
（＋）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ’）および
（−）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ’’）
に分離することができる。
【００３８】
化合物Ａ’は好ましいものであり、ＢＡＹ１１４３５７２として臨床開発にある。
【００３９】
化合物Ａが下で言及される場合、純粋な立体異性体Ａ’およびＡ’’の両方、ならびにまたこれら２つの任意の混合物が、それによって意味される。
【００４０】
本発明は、多発性骨髄腫の治療および／または予防のための、
４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ）または生理学的に許容されるその塩もしくはエナンチオマーのうちの１つ、
より詳細には
（＋）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ’）または生理学的に許容されるその塩のうちの１つの使用に関する。
【００４１】
本出願は、さらに、多発性骨髄腫を治療するための医薬を調製するための、
４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたは生理学的に許容されるその塩もしくはエナンチオマーのうちの１つ、
より詳細には
（＋）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたは生理学的に許容されるその塩のうちの１つの使用に関する。
【００４２】
本発明の別の態様は、対象においてがんを治療するための医薬の製造における、
式（Ｉ）
【化２】
2018509439.tif 000003
【００４３】
による４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ）または生理学的に許容されるその塩もしくはエナンチオマーのうちの１つ、
より詳細には
（＋）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたは生理学的に許容されるその塩のうちの１つの使用であって、医薬が多発性骨髄腫を治療するために製造される、前記使用である。
【００４４】
本出願は、さらに、多発性骨髄腫を治療する使用のための、
式Ｉ
【化３】
2018509439.tif 000004
【００４５】
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ）または生理学的に許容されるその塩もしくはエナンチオマーのうちの１つ
より詳細には
（＋）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたは生理学的に許容されるその塩のうちの１つを提供する。
【００４６】
本発明はまた、多発性骨髄腫の治療および／または予防の方法における使用のための、
式Ｉ
【化４】
2018509439.tif 000005
【００４７】
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ）または生理学的に許容されるその塩もしくはエナンチオマーのうちの１つ、
より詳細には
（＋）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたは生理学的に許容されるその塩のうちの１つに関する。
【００４８】
本発明の別の態様は、有効量の
式Ｉ
【化５】
2018509439.tif 000006
【００４９】
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ）または生理学的に許容されるその塩もしくはエナンチオマーのうちの１つ、
より詳細には
（＋）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ’）または生理学的に許容されるその塩のうちの１つを用いた多発性骨髄腫の治療および／または予防の方法である。
【００５０】
本出願は、さらに、多発性骨髄腫を治療するための、
４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたは生理学的に許容されるその塩もしくはエナンチオマーのうちの１つ、
より詳細には
（＋）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンまたは生理学的に許容されるその塩のうちの１つを含む医薬組成物を提供する。
【００５１】
本発明はまた、多発性骨髄腫の治療および／または予防のための、
式Ｉ
【化６】
2018509439.tif 000007
【００５２】
４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ）または生理学的に許容されるその塩もしくはエナンチオマーのうちの１つ、
より詳細には
（＋）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ’）または生理学的に許容されるその塩のうちの１つ、
および少なくとも１つの不活性、非毒性の、薬学的に好適なアジュバントを含む医薬組成物に関する。
【００５３】
本出願は、さらに、多発性骨髄腫を治療するための、
４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ）または生理学的に許容されるその塩もしくはエナンチオマーのうちの１つ、
より詳細には
（＋）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ’）または生理学的に許容されるその塩のうちの１つと、
少なくとも１つのさらなる活性成分との組み合わせを提供する。
【００５４】
本発明はまた、多発性骨髄腫の治療および／または予防のための、
式Ｉ
【化７】
2018509439.tif 000008
【００５５】
の４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ）または生理学的に許容されるその塩もしくはエナンチオマーのうちの１つ、
より詳細には
（＋）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛３−［（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（化合物Ａ’）または生理学的に許容されるその塩のうちの１つ、
および少なくとも１以上のさらなる活性成分を含む医薬組み合わせに関する。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
化合物Ａの生理学的に容認される塩の使用も、同じく本発明により保護されると考えられるものである。
【００５７】
化合物Ａの生理学的に安全な塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。
【００５８】
化合物Ａの生理学的に安全な塩はまた、慣例的な塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例としてナトリウムおよびカリウムの塩）、アルカリ土類金属塩（例としてカルシウムおよびマグネシウムの塩）およびアンモニアに由来するアンモニウム塩または１から１６個のＣ原子を持つ有機アミン、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンなどを包含する。
【００５９】
本発明はさらに、多発性骨髄腫を治療するための化合物Ａおよび少なくとも１以上のさらなる活性成分を含有する薬物を提供する。
【００６０】
化合物Ａは、全身的におよび／または局所的な活性を持ち得る。この目的のため、これを好適な様式で、例えば経口的に、非経口的に、肺の経路を介して、鼻に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、腟に、皮膚に、経皮的に、結膜に（ｃｏｎｊｕｎｔｉｖａｌｌｙ）もしくは耳に、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【００６１】
これらの投与経路について、本発明による化合物Ａは、好適な投与形態で投与され得る。
【００６２】
経口投与に適しているのは、従来技術に従って機能して本発明の化合物Ａを迅速におよび／または改変された様式で送達する形態であって、これは、本発明による化合物Ａを結晶形態および／または非晶質形態および／または溶解形態で含み、例えば錠剤（非コーティング錠またはコーティング錠、例えば胃液に抵抗性のコーティングを有するもの、または遅延溶解性もしくは不溶性であって、本発明の化合物の放出を制御するコーティングを有するもの）、口腔内で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠剤、粒剤、ペレット、散剤、エマルション、懸濁剤、エアロゾルまたは溶液である。
【００６３】
非経口投与は、吸収ステップを回避して（例えば静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）または吸収を含めて（例えば筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内に）行うことができる。非経口投与に適した投与形態は、なかでも、溶液、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物または滅菌粉末の形態である注射および注入のための調合剤である。
【００６４】
他の投与経路に適した例は、吸入のための医薬形態（なかでも散剤吸入器、噴霧器）、点鼻薬、溶液、スプレー；舌、舌下または頬側に投与されることになる錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル、坐剤、眼または耳のための調合剤、眼浴、眼球インサート、点耳薬、耳散剤（ｅａｒ  ｐｏｗｄｅｒ）、耳すすぎ液（ｅａｒ−ｒｉｎｓｅ）、耳タンポン（ｅａｒ  ｔａｍｐｏｎ）、膣カプセル、水性懸濁剤（ローション、ｍｉｘｔｕｒａｅ  ａｇｉｔａｎｄａｅ）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮的治療システム（例えばパッチなど）、ミルク、ペースト、フォーム、散粉剤、インプラントまたはステントである。
【００６５】
化合物Ａは、述べられた投与形態に変換することができる。これは、それ自体公知の様式で、不活性、非毒性の、薬学的に好適なアジュバントと混合することにより影響を受けることがある。これらのアジュバントとしては、なかでも、
・増量剤および賦形剤（例えばセルロース、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）など、乳糖、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム、例えばＤｉ−Ｃａｆｏｓ（登録商標）など）、
・軟膏基剤（例えばワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール）、
・坐剤用の基剤（例えばポリエチレングリコール、カカオバター、ハードファット（ｈａｒｄ  ｆａｔ））
・溶媒（例えば水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤またはウェッター（例えばドデシル硫酸ナトリウム、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール、例えばＬａｎｅｔｔｅ（登録商標）など、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばＳｐａｎ（登録商標）など、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）など、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）など、ポリオクスエチレン脂肪酸エステル（ｐｏｌｙｏｘｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒ）、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）など）、
・バッファーならびに酸および塩基（例えばリン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）
・等張性剤（例えばグルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば高分散シリカ）
・粘度向上剤、ゲル形成剤、増粘剤および／またはバインダー（例えばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）など、アルギネート、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば改質デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）など、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース−ナトリウム、例えばＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）など）、
・フロー調節剤（ｆｌｏｗ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）、滑沢剤、滑剤および離型剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散シリカ、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）など）、
・迅速にまたは改変された様式で溶解するコーティング材料（例えば糖、シェラック）およびフィルムまたは拡散膜のためのフィルム形成剤（例えばポリビニルピロリドン、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）など、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）など）、
・カプセル材料（例えばゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー（例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）など、ポリビニルピロリドン、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）など、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールならびにそれらのコポリマーおよびブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・透過増強剤、
・安定剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなど）、
・保存料（例えばパラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色料（例えば無機顔料、例えば酸化鉄、二酸化チタンなど）、
・香味料、甘味料、香味および／または臭気のマスキング剤
が挙げられる。
【００６６】
本発明はさらには、本発明による少なくとも１つの化合物を、慣用的に１以上の不活性、非毒性の薬学的に好適なアジュバントと共に含む医薬、および上で言及されている目的のためのそれらの使用に関する。
【００６７】
投薬量および治療レジメン
投薬量および治療レジメンは、癌腫タイプおよび治療目標に応じて変えることができ、変えなければならない。
【００６８】
１日量は一般に２０ｍｇから８５０ｍｇの間であり、同時にまたは一定のタイムスケジュールに従って摂取することができる複数の同一または異なる投薬単位に、好ましくは２つに分けることができる。
【００６９】
とりわけ、１日量は３０ｍｇから５００ｍｇの間であり、同時にまたは一定のタイムスケジュールに従って摂取することができる複数の同一または異なる投薬単位に、好ましくは２つに分けることができる。
【００７０】
好ましい１日量は２０ｍｇから４００ｍｇの間であり、同時にまたは一定のタイムスケジュールに従って摂取することができる複数の同一または異なる投薬単位に、好ましくは２つに分けることができる。
【００７１】
より詳細には、１日量は４０ｍｇから３００ｍｇの間であり、同時にまたは一定のタイムスケジュールに従って摂取することができる複数の同一または異なる投薬単位に、好ましくは２つに分けることができる。
【００７２】
より好ましい１日量は２０ｍｇから２００ｍｇの間であり、同時にまたは一定のタイムスケジュールに従って摂取することができる複数の同一または異なる投薬単位に、好ましくは２つに分けることができる。
【００７３】
なおより好ましい１日量は５０ｍｇから１８０ｍｇの間であり、同時にまたは一定のタイムスケジュールに従って摂取することができる複数の同一または異なる投薬単位に、好ましくは２つに分けることができる。
【００７４】
これは、単剤治療および他の抗過剰増殖性、細胞増殖抑制性または細胞傷害性の物質との組み合わせ治療の両方に当てはまり、組み合わせ治療はことによると用量の低減を必要とする。
【００７５】
治療は、規則正しく繰り返すサイクルで実施することができる。治療サイクルの持続期間は、例えば２１日または２８日などと変わり得て、それによって投薬は連続的または断続的になされる。好ましいのは２８日のサイクル長であり、それによって投薬は連続的または断続的になされる。
【００７６】
連続的スケジュールは、連日投薬、例えば２１日サイクルの中で２１日連日投薬、または２８日サイクルの中で２８日連日投薬を伴う。好ましい連続的スケジュールは、２８日サイクルの中での２８日連日投薬である。
【００７７】
断続的スケジュールは、例えば２１日のサイクルまたは２８日のサイクルの中で、治療の期間、その後に非治療の期間を伴う。断続的スケジュールの好ましいサイクル持続期間は２８日である。
【００７８】
治療期間は、所与の治療サイクル中で１回より多く繰り返され得る。
【００７９】
治療期間は、例えば１から２１日、より好ましくは３から１４日であり得る。
【００８０】
なおより好ましい断続的スケジュールは、３日間の治療、その後に４日間の非治療を伴い、２８日の治療サイクルが完了するように毎週繰り返される。
【００８１】
少なくとも疾患が安定化したら治療は成功であり、有害作用は、容易に治療可能であるが少なくとも容易に許容される範囲で生じる。したがって、適用される治療サイクル数は、治療応答および耐容性に応じて患者毎に変わり得る。
【００８２】
少なくとも疾患が安定化したら治療は成功であり、有害作用は、容易に治療可能であるが少なくとも容易に許容される範囲で生じる。
【００８３】
化合物Ａはそれ自体で、または必要とされる場合は、１または複数の他の薬理学的有効物質と組み合わせて、ただし前記組み合わせは望まれないおよび許容されない有害作用を導かないという条件で、用いることができる。本発明は、それゆえにさらに、とりわけ上で言及されている疾患を治療するおよび／または予防するための、本発明による化合物Ａおよび１または複数のさらなる活性成分を含有する薬を提供する。
【００８４】
例えば、化合物Ａは、がんを治療するための公知の抗過剰増殖性、細胞増殖抑制性または細胞傷害性物質と組み合わせることができる。がん治療のための使用における、あるいは放射線治療を伴った、本発明による化合物Ａと他の物質との組み合わせは、特に賢明である。
【００８５】
組み合わせ目的に適した活性成分の例としては、以下が挙げられる：
アブラキサン、アフィニトール、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（ａｌｏｐｒｉｍ）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンゼメット、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキン  ジフチトクス、デポ−メドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック、エレンス、イメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポジェン、エプタプラチン、エルガミソール（ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）、エストレース、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、フェアストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム（ｆｌｉｇｒａｓｔｉｍ）、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）、フォテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロン塩酸塩、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリトロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ  チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ２、インターフェロンアルファ２α、インターフェロンアルファ２β、インターフェロンアルファｎ１、インターフェロンアルファｎ３、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ１α、インターロイキン２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、ラパチニブ、レンチナン硫酸、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボホリン酸カルシウム塩、レボスロイド（ｌｅｖｏｔｈｒｏｉｄ）、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、メトビックス（ｍｅｔｖｉｘ）、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（ｍｏｄｒｅｎａｌ）、��イオセット、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ（ｎｅｕｍｅｇａ）、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロン塩酸塩、オラプレド（ｏｒａｐｒｅｄ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペディアプレド（ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、ＲＤＥＡ１１９、レビフ、レニウム−１８６エチドロン酸、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル−メドロール、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、シンスロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン（ｔａｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（ｔｅｓｔｒｅｄ）、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサール（ｔｒｅｘａｌｌ）、トリメチルメラミン、トリメトレキセート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、ザインカード（ｚｉｎｅｃａｒｄ）、ジノスタチン  スチマラマー、ゾフラン；ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ＢＡＹ  ４３−９００６（ソラフェニブ）、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシンＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンハイドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６  ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イキサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ（ｌｉｂｒａ）、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロン酸、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、ｏｎｃｏ−ＴＣＳ、オシデム（ｏｓｉｄｅｍ）、ポリグルタメート化パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン（ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、チモシンアルファ１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２��６、トレミフェン、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸およびまたそれらの組み合わせ。
【００８６】
好ましい実施形態において、本発明の化合物Ａは、次の活性成分と組み合わせることができる：
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ＢＡＹ  ８０−６９４６、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン  ジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロムボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、イムプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシ−ＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム−２２３、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチン  スチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
【００８７】
有望なことに、化合物Ａはまた、生物学的治療薬、例えば抗体（例としてアバスチン、リツキサン、アービタックス、ハーセプチン、セツキシマブ）および組換えタンパク質などと組み合わせることもできる。
【００８８】
化合物Ａはまた、血管新生に対する他の治療と、例えばアバスチン、アキシチニブ、レゴラフェニブ、レセンチン、ソラフェニブまたはスニチニブなどとの組み合わせでプラスの効果を達成することができる。プロテアソームおよびｍＴＯＲの阻害剤、ならびにまた抗ホルモン剤およびステロイド性代謝酵素阻害剤との組み合わせは、それらの好都合な有害作用プロファイルのため、特に有用である。
【００８９】
一般的に、化合物Ａと他の細胞増殖抑制剤または細胞傷害剤との組み合わせは、次の目標を探求することを可能にする：
・個々の活性成分を用いた治療と比較した、腫瘍の成長を遅延させる、腫瘍量を低減させる、あるいはこれを完全に取り除く効力の改善；
・単剤治療の場合よりも低い投薬量で用いられる化学治療薬を使う可能性；
・個々の投与と比較して有害作用がより少ない、より容認される治療の可能性；
・より幅広いスペクトルの腫瘍疾患を治療する可能性；
・治療へのより高い応答率を達成すること；
・現行の標準治療と比較してより長い患者生存期間。
【００９０】
さらには、本発明による化合物Ａはまた、放射線治療および／または外科的介入との関連で用いることもできる。
【実施例】
【００９１】
１．  化合物Ａの調製
化合物Ａ’は、ＷＯ２０１２／１６００３４の例４中に記載されている手法に従って調製した。
【００９２】
２．  増殖アッセイ
表１：調査された細胞株および増殖アッセイの結果のリスト
【表１】
2018509439.tif 000009
【００９３】
３．  インビボでの実験
本実験の目的は、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに皮下移植されたＮＣＩ−Ｈ９２９多発性骨髄腫ゼノグラフトモデルにおいて単剤治療での化合物Ａ’のインビボでの効力および耐容性を評価することであった。
【００９４】
３．１  頭字語および略語
表２：頭字語および略語
【表２】
2018509439.tif 000010
【００９５】
３．２  デザイン
インビボでの効力は、多発性骨髄腫ＮＣＩ−Ｈ９２９ゼノグラフトを皮下に持つ雌性ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおいて決定した。化合物Ａ’は、単剤治療で１つの用量レベルにおいて評価した。治療群の抗腫瘍活性および耐容性を、ビークル対照群を基準として用いて評価した。
【表３】
2018509439.tif 000011
【００９６】
３．３  実験手法
３．３．１．  具体的な動物の情報
マウス系統、性：ＮＯＤ／ＳＣＩＤ、雌
動物供給元：Ｈａｒｌａｎ
マウスの総数
効力試験（移植／ランダム化）：７８／２４
移植時のおおよその齢：５〜７週
ランダム化時のおおよその齢：８〜１０週
飼育条件
動物は個々に換気されたケージの中で飼育した。動物を１日に２回モニターした。全ての材料は使用前にオートクレーブした。飼料および水は自由摂取で与えた。
【００９７】
３．３．２  腫瘍情報
３．３．２．１  試験腫瘍の特性評価
本研究において用いた腫瘍モデルは、市販の細胞株ＮＣＩ−Ｈ９２９に由来するものであった。
【００９８】
３．３．２．２  腫瘍移植
ＮＣＩ−Ｈ９２９細胞株に由来する多発性骨髄腫の腫瘍片を、ヌードマウスに連続継代したゼノグラフトから得て、１０％ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＰＢＳ中に入れた。腫瘍片（動物１匹あたり１つの断片；３〜４ｍｍの辺長）を次いで、イソフルオラン麻酔下のＮＯＤ／ＳＣＩＤレシピエントマウスの脇腹に皮下移植した。
【００９９】
３．３．３  ランダム化
動物および腫瘍移植物を、最大数の移植物が固形腫瘍成長開始の明確な徴候を示すまで、毎日モニターした。ランダム化において、成長している腫瘍の体積を最初に決定した。体積が５０〜２５０ｍｍ３、好ましくは８０〜２００ｍｍ３の１つの腫瘍を持つ動物を、研究プロトコールに従って、約１００〜１２０ｍｍ３の同等の群腫瘍体積中央値および平均値を考慮して実験群に割り振った。ランダム化の結果を文書化し、実験データと共に維持した。ランダム化されなかった動物は殺処分した。ランダム化の日を実験の０日目と指定した。
【０１００】
３．３．４．  試験試薬
ビークル：注射用水中８０％（ｍ／Ｖ）  ＰＥＧ４００
化合物Ａ’：投薬溶液（２．５ｍｇ／ｍｌ）は毎週１回、化合物Ａ’粉末をビークル中で０．２５％（ｗ／ｖ）に希釈することにより調製；投薬溶液は４℃で保存；投薬液量  １０ｍＬ／ｋｇ。
【０１０１】
３．３．５．  所見および計算
３．３．５．１  死亡
死亡チェックは、通例のモニタリングの際に毎日行った。
【０１０２】
３．３．５．２  体重
マウスは週に２回体重測定した。マウス個体の％での相対的体重は、以下の式に従って、Ｘ日目の個体の体重（ＢＷＸ）を０日目の個体の体重（ＢＷ０）で除算し、それに１００を乗算することにより算出した：
【数１】
2018509439.tif 000012
【０１０３】
群の相対的体重の中央値は、同様に、その日に生きていたマウスの体重のみを考慮して算出した。
【０１０４】
３．３．５．３  腫瘍体積
腫瘍体積は、キャリパーでの二次元測定により、ランダム化の日（０日目）および次いで週に２回（すなわちマウスの体重を測定するのと同じ日に）決定した。腫瘍体積は、以下の式に従って算出した：
【数２】
2018509439.tif 000013
【０１０５】
式中、ａは最大腫瘍直径を、ｂは垂直腫瘍直径を表す。
【０１０６】
ｘ日目の相対的個体腫瘍体積（ＲＴＶ）は、ｘ日目の絶対個体腫瘍体積（Ｔｘ）を０日目の同じ腫瘍の絶対個体腫瘍体積（Ｔ０）で除算し、それに１００％を乗算することにより算出した：
【数３】
2018509439.tif 000014
【０１０７】
３．３．５．４  抗腫瘍活性
抗腫瘍活性は、ビークル対照群に対する最大腫瘍体積阻害として評定した。
【０１０８】
３．３．５．５  腫瘍阻害、試験／対照値（％）
特定の日についての腫瘍阻害（Ｔ／Ｃ（％））は、対照群のＲＴＶ中央値に対する試験群のＲＴＶ中央値の比に１００を乗算することで算出した。
【数４】
2018509439.tif 000015
【０１０９】
実験中に特定の試験群について記録された最小の（または最適の）Ｔ／Ｃ％値は、それぞれの治療についての最大抗腫瘍活性を表す。Ｔ／Ｃ値は、治療群においてランダム化動物の少なくとも５０％がその日に生きていた場合に算出した。
【０１１０】
３．３．５．６  効力判断基準
群の最適Ｔ／Ｃ値（％）を、活性評点のために次のように用いた：
表３：効力判断基準
【表４】
2018509439.tif 000016
【０１１１】
３．４  結果
３．４．１  ゼノグラフト保持マウスにおける化合物Ａ’の抗腫瘍効力
化合物Ａ’を、１つの用量レベルで、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに皮下移植されたＮＣＩ−Ｈ９２９多発性骨髄腫ゼノグラフトモデルにおいて評価した。
【０１１２】
ＮＣＩ−Ｈ９２９ゼノグラフトモデルにおいて化合物Ａ’を使用すると最小Ｔ／Ｃ値  ５．５％の高い抗腫瘍活性が観察された。ＮＣＩ−Ｈ９２９腫瘍の成長は、それぞれのビークル対照群と比較してノンパラメトリックなマン・ホイットニー・ウィルココクソンのＵ検定により決定されたように、化合物Ａ’治療により顕著に低減した。
【０１１３】
表４：化合物Ａ’の抗腫瘍効力のまとめ
【表５】
2018509439.tif 000017
【０１１４】
結論として、これらのデータは、多発性骨髄腫を有する患者における化合物Ａ’の顕著かつ有意義な抗腫瘍活性を指し示すものである。
【０１１５】
３．４．２．  生存率および体重変化
群ＢＷＬ中央値≦２．７％は観察されないか、少数しか観察されなかった。本研究において全ての群について、生存率≧８３％が観察された。
【０１１６】
結論として、化合物Ａ’は、多発性骨髄腫ゼノグラフト保持マウスにおいて許容される耐容性プロファイルを示した。
【０１１７】
３．５．  まとめおよび結論
ＢＨＣの調査化合物である化合物Ａ’のインビボでの効力および耐容性を、ＮＣＩ−Ｈ９２９多発性骨髄腫ゼノグラフトモデルにおける単剤治療で評価した。ヌードマウスにおける連続継代から得たＮＣＩ−Ｈ９２９腫瘍片を、雌性ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに皮下移植した。化合物Ａ’を、単剤治療において１つの用量レベル（２５ｍｇ／ｋｇ／日）で１日１回経口投与し、皮下腫瘍がひとたび確立されたら治療を開始した。各実験においてビークル治療対照群が包含された。群のサイズは１群あたり１２匹のマウスから構成された。治療群の抗腫瘍活性（腫瘍成長阻害）および耐容性を、ビークル対照群を基準として用いて評価した。
【０１１８】
ＮＣＩ−Ｈ９２９腫瘍ゼノグラフトモデルにおいて最小Ｔ／Ｃ値  ５．５％の高い抗腫瘍活性が観察された。ＮＣＩ−Ｈ９２９腫瘍の成長は、それぞれのビークル対照群と比較して、化合物Ａ’治療により顕著に低減した（マン・ホイットニー・ウィルココクソンのＵ検定）。群ＢＷＬ中央値≦２．７％は観察されないか、少数しか観察されなかった。
【０１１９】
結論として、これらのデータは、多発性骨髄腫を有する患者における化合物Ａ’の顕著かつ有意義な抗腫瘍活性を指し示すものである。
【国際調査報告】
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