(57)【要約】本発明は、経口投与用の懸濁液状、溶液状、およびその組合わせであるセレコキシブの医薬製剤を提供する。本発明の態様において、セレコキシブの水不溶性は補助溶媒の使用により克服され、１０ｍｇ／ｍＬに及ぶ濃度の溶液状セレコキシブを含む液状剤形が提供される。セレコキシブ懸濁液剤の調製方法が本開示に含まれる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトおよび／または動物に使用するための、下記のものを含む液状医薬製剤：
（ａ）溶液状、懸濁液状、またはその組合わせである５〜１０ｍｇ／ｍＬのセレコキシブ；
（ｂ）少なくとも１種類の補助溶媒；および
（ｃ）少なくとも５０％  ｗ／ｗの水。
【請求項２】
セレコキシブが溶液状である、請求項１に記載の液状医薬製剤。
【請求項３】
使用が経口投与を含む、請求項１に記載の液状医薬製剤。
【請求項４】
製剤が、４０℃で少なくとも３か月間の貯蔵後において化学的および物理的安定性を示す、請求項１に記載の液状医薬製剤。
【請求項５】
補助溶媒が、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート８０、ポリオキシル４０  水添ひまし油、ポロキサマー、プロピレングリコール、およびその組合わせから選択される、請求項１に記載の液状医薬製剤。
【請求項６】
セレコキシブの量が５ｍｇ／ｍＬであり、補助溶媒がポリエチレングリコール４００とポリオキシル４０  水添ひまし油の組合わせからなる、請求項１に記載の液状医薬製剤。
【請求項７】
ポリエチレングリコール４００の量が約２１％（ｗ／ｗ）であり、ポリオキシル４０  水添ひまし油の量が約１０％（ｗ／ｗ）である、請求項６に記載の液状医薬製剤。
【請求項８】
セレコキシブが溶液状である、請求項７に記載の液状医薬製剤。
【請求項９】
ヒトまたは動物に使用するための、下記のものを含む液状医薬製剤：
（ａ）溶液状、懸濁液状、またはその組合わせである１０ｍｇ／ｍＬのセレコキシブ；
（ｂ）エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール４００、ポロキサマー、プロピレングリコール、およびその組合わせのうちから選択される補助溶媒；
（ｃ）少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤；ならびに
（ｄ）少なくとも１０％（ｗ／ｗ）の水。
【請求項１０】
使用が経口投与を含む、請求項９に記載の液状医薬製剤。
【請求項１１】
製剤が、４０℃で少なくとも３か月間の貯蔵後において化学的および物理的安定性を示す、請求項９に記載の液状医薬製剤。
【請求項１２】
補助溶媒が、≦６２％（ｗ／ｗ）の濃度のポリエチレングリコールを含む、請求項９に記載の液状医薬製剤。
【請求項１３】
非イオン性界面活性剤が、ポリオキシル４０  水添ひまし油、ポリソルベート８０、およびその組合わせのうちから選択される、請求項９に記載の液状医薬製剤。
【請求項１４】
非イオン性界面活性剤が、≦１０（ｗ／ｗ）％の濃度のポリソルベート８０である、請求項１３に記載の液状医薬製剤。
【請求項１５】
セレコキシブが溶液状であり、補助溶媒が≦６２％のポリエチレングリコール４００を含み、非イオン性界面活性剤がポリソルベート８０を含む、請求項９に記載の液状医薬製剤。
【請求項１６】
ヒトおよび／または動物に使用するための、下記のものを含む医薬製剤：
（ａ）０．１〜２．５％（ｗ／ｖ）の懸濁セレコキシブ；
（ｂ）５〜３０％のプロピレングリコール（ｗ／ｖ）；
（ｃ）２．５〜３０％のグリセリン（ｗ／ｖ）；
（ｄ）０．１〜２．５％のキサンタンガム（ｗ／ｖ）；
（ｅ）少なくとも５０％の水；および
（ｆ）約３〜約７のｐＨ；
その製剤は４０℃で少なくとも３か月間の貯蔵後において化学的および物理的安定性を示す。
【請求項１７】
さらに、０．２〜２．５％のケイ酸アルミニウムマグネシウムを含む、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
使用が経口投与を含む、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
さらに、０．１〜２．０％のクエン酸（ｗ／ｖ）および０．０１％〜２．０％（ｗ／ｖ）のクエン酸三ナトリウム・２水和物を含む、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
さらに、一塩基性リン酸ナトリウム・１水和物および二塩基性リン酸ナトリウムを含む、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
ｐＨが約４〜約６である、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
さらに、０．１〜２．５％のグレープフレーバーを含む、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
セレコキシブの粒子サイズが約１ミクロン〜約２００ミクロンである、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
セレコキシブの量が約１％（ｗ／ｖ）であり、プロピレングリコールの量が約５％（ｗ／ｖ）であり、グリセリンの量が約１５％（ｗ／ｖ）であり、キサンタンガムの量が約０．２５％であり、ｐＨが５．０±０．２である、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
さらに、１％（ｗ／ｖ）のケイ酸アルミニウムマグネシウムを含む、請求項２４に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
下記の工程を含む、セレコキシブ懸濁液剤の調製方法：
（ａ）第１容器に、（１）プロピレングリコール、（２）メチルパラベン、（３）プロピルパラベン、（４）グリセリンを含み、（５）ケイ酸アルミニウムマグネシウム、（６）キサンタンガム、および（７）セレコキシブをを含んでいてもよい成分を順次添加し、各成分の添加後、成分１〜４の場合はそれが十分に溶解するまで、または成分５〜７の場合はそれが十分に分散するまで、混合する；
（ｂ）一部の水を第２容器に添加し、第１容器の内容物を定量的に第２容器へ移す；
（ｃ）１種類以上の緩衝剤および／または矯味矯臭剤を第２容器に添加する；
（ｄ）ｐＨを測定し、ｐＨを酸または塩基で調整する；
（ｅ）適量の水を添加して、希望する最終懸濁液剤バッチ重量にする。
【請求項２７】
工程（ｂ）において添加した水の量が、希望する最終懸濁液剤バッチ重量の約４０％である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
酸および塩基がそれぞれＨＣｌおよびＮａＯＨを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
緩衝剤がクエン酸およびクエン酸ナトリウムを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
矯味矯臭剤がスクラロースを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
さらにグレープフレーバリングを含む、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引照
本出願は、U.S. Provisional Application Ser. No. 62／168,012, 2015年5月29日出願に基づく優先権を主張し、それの全体を本明細書に援用する。
【０００２】
本発明は一般的に溶液状および懸濁液状の水性セレコキシブ(celecoxib)配合物、ならびに水性セレコキシブ配合物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
セレコキシブ、すなわち化学的に４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドと表示されるジアリール置換ピラゾール（図１）は、最初は経口カプセル剤として、成人における骨関節炎および関節リウマチの治療用に商品名Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）で１９９８年にＦＤＡによって承認された。Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）は、急性疼痛の治療用および２歳以上の患者における若年性関節リウマチ(Juvenile Rheumatoid Arthritis)（ＪＲＡ）の治療用としても承認されている。セレコキシブ薬物およびそれの医薬組成物について２つのＯｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ特許であるUS 5,760,068およびUS 5,563,165は、Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙがスポンサーとなった最初の新薬承認申請書(new drug application)(NDA 020998)に関連する。Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ特許は両方とも２０１４年５月３０日に期限が切れた。
【０００４】
経口薬物液剤は、小児のために、および丸薬の嚥下が困難な成人のためにも、しばしば好ましい。さらに、薬物の投与量をカスタマイズできることは、経口および／または非経口投与に使用できる液剤のもうひとつの利点である。しかし、セレコキシブの水溶性および湿潤性の乏しさがそれの液剤配合を妨げてきた。実験的な懸濁液状セレコキシブの水性配合物がレポートされたが、セレコキシブ粒子は凝集することが知られており、それにより懸濁液剤を配合直後に使用することが要求される。たとえば、US Patent No. 6,579,895(‘895特許)には粒状セレコキシブのエタノール／ポリソルベート８０懸濁液剤が記載され、それらは調製後５分以内に投与される。セレコキシブの薬局配合懸濁液剤（いわゆる“調合配合物(extemporaneous formulation)”）は、ＯＲＡ−Ｂｌｅｎｄ（登録商標）、すなわち市販の経口用懸濁ビヒクル中に調製された（参考文献１）。
【０００５】
それ以外に、水溶液状のセレコキシブの例がAgrawalにより記載されている（参考文献２）。特に、Agrawalは４つの注射用の水性ポリエチレングリコール  セレコキシブ組成物をレポートし、その際、配合物中のポリエチレングリコールはセレコキシブの溶解度を高めるための補助溶媒として含有される。それらの配合物のうち２つは尿素またはピペラジンのいずれかをも溶解度増強剤として含有する。溶解度増強剤ピペラジンまたは尿素を含まない２つの配合物（ＣＰＥＧ６ＷおよびＣＰＥＧ４Ｗ）は、２７％（ｗ／ｗ）の水および７３％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含有する（適量の５０ｍＬの注射用水を含む３５ｍＬのＰＥＧに基づいて計算）。関心がもたれるのは、Aggrawalセレコキシブ溶液中の不活性成分(inactive ingredient)（“ＩＩＧ”）は、現在は米国での使用がＦＤＡにより承認されていないことである。ＰＥＧ  ４００およびＰＥＧ  ６００についてのＩＩＧ限界は、注射液については５％、経口濃縮物については６０％のＰＥＧ４００および１３％のＰＥＧ６００である。ピペラジンはＦＤＡ承認の注射液または経口液剤に使用されておらず、尿素は筋肉内注射用の製剤においてのみ使用されている。
【０００６】
それ以外に、‘895特許は、ハードゼラチンカプセル中において投与する比較用の水性セレコキシブ配合物を記載している。この‘895特許カプセル配合物は、水（２．７％  ｗ／ｗ）、ＰＥＧ４００（２７．１％  ｗ／ｗ）、およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８０（２１．７％  ｗ／ｗ）の混合物である。‘895特許カプセル剤は、ポリマー賦形剤ＨＰＭＣおよびＰＶＰをも含有し、それはそのカプセル配合物が半固体または粘稠な溶液であることを示唆する。
【０００７】
よって、依然として経口投与に適した液状セレコキシブ配合物に対するニーズがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】US 5,760,068
【特許文献２】US 5,563,165
【特許文献３】US Patent No. 6,579,895
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】NDA 020998
【非特許文献２】Agrawal et al., IJPSR, 2012; Vol. 3(7):2325-2336
【非特許文献３】Donnelly et al., Can J Hosp Pharm 2009;62(6):464-468
【発明の概要】
【００１０】
ここに開示する発明は、一般的側面において、水性セレコキシブ配合物を提供する。一側面において、本発明は溶液状、懸濁液状、またはその組合わせであるセレコキシブを含み、その際、補助溶媒を含有させることにより少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの濃度に及ぶセレコキシブの液状剤形が得られる。
【００１１】
一態様において、本発明は、ヒトおよび／または動物に使用するための、下記のものを含む医薬製剤である：（ａ）溶液状、懸濁液状、またはその組合わせである５〜１０ｍｇ／ｍＬのセレコキシブ；（ｂ）補助溶媒；および（ｃ）少なくとも５０％  ｗ／ｗの水。さらなる態様において、補助溶媒は、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート８０、ポリオキシル４０  水添ひまし油(polyoxyl 40 hydrogenated castor oil)、ポロキサマー、プロピレングリコール、およびその組合わせのうちから選択される。ある態様において、医薬製剤は経口投与用である。さらなる態様において、セレコキシブは溶液状である。
【００１２】
他の態様において、医薬製剤は下記のものを含む：（ａ）溶液状、懸濁液状、またはその組合わせである１０ｍｇ／ｍＬのセレコキシブ；（ｂ）エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート８０、ポロキサマー、プロピレングリコール、およびその組合わせのうちから選択される補助溶媒；（ｃ）少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤；ならびに（ｄ）少なくとも１０％（ｗ／ｗ）の水。
【００１３】
他の側面において、本開示は、懸濁液状のセレコキシブの水性配合物、およびそれらの配合物を調製する方法を提供する。本開示の一態様によれば、０．１〜２．５％の懸濁セレコキシブ（ｗ／ｖ）、５〜３０％のプロピレングリコール（ｗ／ｖ）、２．５〜３０％のグリセリン（ｗ／ｖ）、０．１〜２．５％のキサンタンガム（ｗ／ｖ）を含み、０．２〜２．５％のケイ酸アルミニウムマグネシウム（ｗ／ｖ）、少なくとも５０％の水を含んでいてもよい、ｐＨが約３〜約７の水性医薬製剤が提供され、その水性配合物は４０℃で少なくとも３か月間の貯蔵後において化学的および物理的に安定である。記載する配合物を調製する方法をさらなる態様において提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１はセレコキシブの構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
ここに開示する発明は、一般的に、ヒトおよび／または動物に使用するための、セレコキシブの水性組成物である医薬製剤を提供し、それらは経口投与用として配合できる。ある態様において、５〜１０ｍｇのセレコキシブが溶液状、懸濁液状、またはその組合わせで提供され、配合物はさらに１種類以上の補助溶媒、および少なくとも５０％  ｗ／ｗの水を含む。ある態様において、セレコキシブは溶液状である。可溶性または“溶液状”とは、セレコキシブが配合物全体に均一に分布し、肉眼で固体として見えず、放置した際に配合物から固体として沈降しないことを意味するものとする。溶液について、溶解度パーセントを定量するための分析法、たとえば固体を濾去した試料からセレコキシブの濃度を測定するために開発されたＨＰＬＣ法も採用できる。溶液中のセレコキシブの量の分析測定およびレポートは、たとえばセレコキシブの配合量の±１０％の範囲と定義することができ、したがって溶液状であるとは、そのような場合、配合量のセレコキシブの９０〜１１０％が配合物中に溶解していると判定されることを意味すると定義できる。
【００１６】
“懸濁液”とは、固体（溶質）粒子、時には分散相と呼ばれるものを、分散媒、たとえば溶媒または溶媒混合物中に含有する、不均一混合物を意味するものとし、その際、固体粒子は最終的には溶液から沈降するであろう。これと比較して、溶液においては、溶質は固体としては存在せず、溶媒中の溶質の混合物は均一である。液状分散媒からの溶質の沈降時間は、特に組成物中の懸濁化剤（複数であってもよい）のタイプおよび量に依存するであろう。懸濁液中の粒子は、肉眼で見えないとしても顕微鏡下では見える。本発明による懸濁粒子のサイズは約１ミクロン〜約２００ミクロンである。ある組成物において、粒子のサイズは約１ミクロン〜約１００ミクロンである。
【００１７】
本明細書に記載するセレコキシブ製剤中には、セレコキシブの溶解性を高めるために補助溶媒を用いる。セレコキシブは水中での溶解性が低い疎水性分子である。しかし、特定の補助溶媒の使用によって水性製剤中での溶解性を高めることができる。ある場合には、相乗的な組合わせおよび量の補助溶媒が、補助溶媒単独中のセレコキシブ溶解性に基づいて、または単一の補助溶媒プラス水中のその溶解性に基づいて予想したものより予想外の、水性製剤中のセレコキシブの溶解性および安定性をもたらす。
【００１８】
好ましい補助溶媒は、水性組成物中におけるセレコキシブの溶解度を希望する薬物含有レベルまで高め、経口投与用としてＦＤＡにより承認されており、および／または一般に安全と認められ(generally regarded as safe)（ＧＲＡＳ）、かつ物理化学的安定性を示す組成物を提供するものである。配合組成物の安定性は、安定性プログラムにより査定することができる。安定性プログラムは、希望する貯蔵寿命および規制承認の要件に応じて案出できる。安定性プログラムには種々の温度における組成物の安定性の評価を含めることができ、その際、高温安定性を加速安定性試験プログラムの一部とすることができ、一定期間についてのより高温での安定性はより低い温度でのより長期間の安定性を予測できる。安定性プログラムで評価できるパラメーターには、たとえば外観、配合成分の安定性、分解のため生じる可能性がある不純物のレベル、物理的特性、たとえば比重および粘度、ｐＨ、および生物汚染度(bioburden)（すなわち、微生物のレベル）が含まれる。
【００１９】
ある態様において、ここに開示する発明は、５〜１０ｍｇ／ｍＬのセレコキシブ、補助溶媒、および少なくとも５０％の水（ｗ／ｗ）を含む、経口投与用の液状配合物を提供する。さらなる態様において、補助溶媒はエタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート８０、ポリオキシル４０  水添ひまし油（ＣＯ４０）、ポロキサマー、プロピレングリコール、およびその組合わせのうちから選択される。さらなる態様において、セレコキシブは溶液状である。
【００２０】
他の態様において、セレコキシブの量は５ｍｇ／ｍＬであり、補助溶媒はＰＥＧ  ４００とＣＯ４０の組合わせである。一例示態様において、ＰＥＧ４００の量は約２１％（ｗ／ｗ）であり、ＣＯ４０の量は１０％（ｗ／ｗ）である。
【００２１】
本開示の特定の態様において、下記のものを含む経口投与用の液状配合物が提供される：（ａ）溶液状、懸濁液状、またはその組合わせである１０ｍｇ／ｍＬのセレコキシブ；（ｂ）エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール４００、ポロキサマー、プロピレングリコール、およびその組合わせから選択される補助溶媒；（ｃ）少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤；ならびに（ｄ）少なくとも１０％（ｗ／ｗ）の水。ある態様において、非イオン性界面活性剤はＣＯ４０、ポリソルベート８０、またはその組合わせである。さらなる態様において、非イオン性界面活性剤は≦１０％の濃度のポリソルベート８０である。ある態様において、補助溶媒には≦６２％（ｗ／ｗ）の濃度のポリエチレングリコールが含まれる。他の態様において、補助溶媒には≦６２％の濃度のポリエチレングリコール、およびポリソルベート８０を含めた非イオン性界面活性剤が含まれる。
【００２２】
本発明には、セレコキシブが製剤中に懸濁している、ヒトおよび／または動物に使用するためのセレコキシブの水性医薬製剤も含まれる。ある場合には、セレコキシブは部分的に懸濁していてもよい。部分的に懸濁しているとは、製剤中のセレコキシブの一部が固体粒子として懸濁していることを意味するものとする。配合物中の懸濁していないセレコキシブ部分は配合物に溶液として溶解している可能性がある。懸濁しているセレコキシブ部分を決定する１方法は、配合物を濾過して懸濁状態のセレコキシブ粒子を除去した後の配合物中のセレコキシブの量と比較して、配合物中のセレコキシブの量を分析することであろう。
【００２３】
ある組合わせの特定のタイプおよび量の成分により、本明細書に記載するセレコキシブ製剤は化学的および物理的安定性を示す。ある態様において、製剤は４０℃で少なくとも３か月間の貯蔵後において化学的および物理的安定性を示す。
【００２４】
例示態様において、ここに開示する発明には、ヒトおよび／または動物に使用するための、下記のものを含有する医薬製剤が含まれる：（ａ）０．１〜２．５％の懸濁セレコキシブ（ｗ／ｖ）；（ｂ）５〜３０％のプロピレングリコール（ｗ／ｖ）；２．５〜３０％のグリセリン（ｗ／ｖ）；０．１〜２．５％のキサンタンガム（ｗ／ｖ）；少なくとも５０％の水；および約３〜約７に調整したｐＨ；その製剤は４０℃で少なくとも３か月間の貯蔵後において化学的および物理的安定性を示す。さらなる態様において、セレコキシブ 懸濁液剤は０．１〜２．０％のクエン酸（ｗ／ｖ）および０．０１〜２．０％のクエン酸三ナトリウム・２水和物（ｗ／ｖ）を含有する。他の態様において、懸濁液剤は一塩基性リン酸ナトリウム・１水和物、および二塩基性リン酸ナトリウムを含有する。特定の態様において、懸濁液剤のｐＨは約４〜約６である。一例示態様は、０．１〜２．５％のグレープフレーバーを含有する。一態様において、セレコキシブの粒子サイズは約１ミクロン〜約２００ミクロンである。さらなる態様において、０．２〜２．５％のケイ酸アルミニウムマグネシウム（ｗ／ｖ）を添加してもよい。本発明者らは、大規模バッチのセレコキシブ製剤はｐＨ調整およびプロセシングを容易にするために時にはケイ酸アルミニウムマグネシウムを含有しないのが望ましいことを見出した。そのような場合、ケイ酸アルミニウムマグネシウムの除外は最終製品の特性に何ら有害な影響をもたなかった。
【００２５】
本発明の他の例示態様において、セレコキシブの量は約１％（ｗ／ｖ）であり、プロピレングリコールの量は約５％（ｗ／ｖ）であり、グリセリンの量は約１５％（ｗ／ｖ）であり、キサンタンガムの量は約０．２５であり、ｐＨは５．０±０．２である。さらなる態様において、たとえば約１％（ｗ／ｖ）の量のケイ酸アルミニウムマグネシウムを含有してもよい。
【００２６】
ここに開示する発明は、セレコキシブ懸濁液剤を調製する方法をも提供する。一般的側面において、ここに開示する方法は、セレコキシブが非水性溶媒および乳化／懸濁化剤の混合物中に分散したプレミックス組成物の調製を含む。そのプレミックスを、湿潤剤／安定剤、緩衝剤、矯味矯臭剤および保存剤を含む他の配合物賦形剤の水性混合物に添加する。プレミックスの温度、撹拌時間の長さ、および成分の添加順序は、最適分散をもたらし、かつすべての配合物成分の安定性が確実になるように選択される。
【００２７】
一例示態様において、前記に一般的に記載したセレコキシブ懸濁液剤を調製するための方法は、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、グリセリンを含み、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、キサンタンガム、およびセレコキシブを含んでもいてもよい成分を第１容器に順次添加し、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびグリセリンの場合は各成分が十分に溶解した後に混合し、あるいはキサンタンガムおよびセレコキシブ、および場合によりケイ酸アルミニウムマグネシウムについてはそれらが十分に分散するまで混合することを含む。一部の水を第２容器に添加し、第１容器の内容物を第２容器に添加する。次いで緩衝剤および／または矯味矯臭剤を第２容器に添加し、ｐＨを測定した後に酸または塩基でｐＨを調整する。希望する最終懸濁液剤バッチ重量にするための適量の(quantum sufficit)（ｑ．ｓ．）水を添加して、懸濁液剤バッチを仕上げる。
【００２８】
ある態様において、第２容器に添加する水の量は希望する最終バッチ重量の約４０％である。他の態様において、矯味矯臭剤にはスクラロースが含まれる。他の態様において、矯味矯臭剤にはさらにグレープフレーバリングが含まれる。もちろん、配合者および消費者の好みに従って他の矯味矯臭剤も使用できる。一態様において、懸濁液剤に添加する緩衝剤にはクエン酸およびクエン酸ナトリウムが含まれる。
【００２９】
本明細書に記載する水性配合物のｐＨを調整するために、酸および／または塩基のうち一方または両方を用いる。特定の態様において、酸および塩基はそれぞれクエン酸およびクエン酸ナトリウムであり、それらはｐＨを約３〜約５に調整および維持するための緩衝剤である酸および／または塩基のペアとして望ましい。他の態様において、酸および塩基は、配合物について希望する緩衝強度およびｐＨ範囲にする他の緩衝剤成分であってもよい。たとえば、ある態様において、リン酸緩衝剤成分、たとえばリン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素二ナトリウムを使用できる。異なる緩衝剤タイプの混合物、たとえばクエン酸／クエン酸塩とリン酸ナトリウム類の組合わせが他の選択肢である。
【００３０】
本明細書に記載する水性配合物に保存剤を添加することもできる。当業者に理解されるように、配合物における保存剤または保存剤混合物の機能は、貯蔵中に安全でないレベルにまで微生物が増加するのを制御および防止するための手段を提供することである。保存剤の有効性は配合物成分の個々のタイプおよび量により影響される可能性があるので、パッケージされた医薬品について保存剤の有効性試験は必要な規制要件である。ここに開示する発明のある態様において、保存剤には０．０１５〜０．２％のメチルパラベンおよび０．０１〜０．１％のプロピルパラベンが含まれる。
【００３１】
本発明によるさらなる態様において、前記のセレコキシブ懸濁液剤の調製方法は（ａ）プロピレングリコール、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、キサンタンガム、およびセレコキシブからなる成分を混和することにより第１プレミックス配合物を調製し、（ｂ）水およびケイ酸アルミニウムマグネシウムを混和することにより第２プレミックス配合物を調製してもよく、（ｃ）水、スクラロース、クエン酸、クエン酸ナトリウム、およびグレープフレーバーを一緒に混和し、次いで第１および第２プレミックス配合物を添加することにより、中間混合物を調製し、そして（ｄ）工程（ｃ）からの中間混合物のｐＨを測定し、希望するｐＨ範囲になるように酸または塩基を用いて中間混合物のｐＨを調整し、そして適量の水を添加することにより、最終混合物を調製することを含む。本方法はさらに、工程（ａ）でメチルパラベンおよびプロピルパラベンを添加する前に、プロピレングリコールとグリセリンの混合物を約４０〜約４５℃に加熱し、メチルパラベンおよびプロピルパラベンが十分に溶解した後に加熱を停止することを含む。
【００３２】
一例示態様において、セレコキシブは、他のすべての成分を混和した後に第１プレミックス配合物に添加される。既に一般的に記載したように、ある態様において、配合物のｐＨを調整するために用いる酸または塩基は、それぞれクエン酸またはクエン酸ナトリウムであってもよい。最後に、予備配合物中の水の量は、成分を分散させかつ調製に際しての成分の安定性を確実にするように調整することができる。特定の態様において、工程（ｂ）で第２プレミックスに添加する水の量は、配合物に必要な水の総量の約４０％である。ある態様において、工程（ｃ）で中間混合物に添加する水の量は、配合物に必要な水の総量の約２０〜約２５％である。
【実施例】
【００３３】
以下に、ここに開示する発明を実施例によって記載する；それらは説明の目的で提示されたにすぎず、したがって本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００３４】
実施例１−セレコキシブ液剤
１．１  補助溶媒
セレコキシブの水性液剤を調製するために一連の補助溶媒を用いた。すべての補助溶媒が、経口投与用の医薬品中に含有させるものとしてＦＤＡにより承認されている。補助溶媒にはエタノール、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ  ４００）、Ｔｗｅｅｎ  ８０（ポリソルベート８０）、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０（ＣＯ４０）、およびポロキサマーが含まれていた。
【００３５】
１．２  配合方法
セレコキシブを補助溶媒または補助溶媒の組合わせに溶解し、溶液が透明になるまで撹拌することにより、セレコキシブの水溶液を調製した。次いで希望する量の水を補助溶媒溶液に添加した。
【００３６】
１．３  水性セレコキシブ組成物
セレコキシブの水性組成物（５ｍｇ／ｍＬおよび１０ｍｇ／ｍＬ）を１．２に記載した方法に従って調製し、表１にまとめる：
【００３７】
【表１】
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実施例２−セレコキシブ経口液剤（１００ｍｇ／２０ｍＬ）
表２に提示および記載するセレコキシブ５ｍｇ／ｍＬの経口液剤を調製した。この液剤の明細を表３に記載する。
【００３８】
【表２】
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【００３９】
【表３】
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実施例３−ｐＨ３、５および７のセレコキシブ経口懸濁液剤
表４Ａ〜４Ｃに示すように、３種類の異なるｐＨ（３、５および７）の懸濁液状の５００ｇバッチのセレコキシブを調製した。それらの懸濁液は懸濁液剤調製方法Ｉ（実施例５．１）に従って調製された。
【００４０】
【表４Ａ】
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【００４１】
【表４Ｂ】
2018516279.tif 000007
【００４２】
【表４Ｃ】
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セレコキシブ懸濁液剤の安定性試験
表５に示すＨＰＬＣ法を用いてセレコキシブ経口懸濁液剤の安定性を評価した。セレコキシブ経口懸濁液剤（ｐＨ５）の溶解度を表６にまとめる。
【００４３】
【表５】
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【００４４】
【表６】
2018516279.tif 000010
表４Ａ〜４Ｃからのセレコキシブ経口懸濁液剤の安定性を下記の表７にまとめる。
【００４５】
【表７】
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実施例４−セレコキシブ経口懸濁液剤
４．１  懸濁液剤配合物
表８に示すセレコキシブ懸濁液剤（１０ｍｇ／ｍＬ）を実施例５に記載した方法に従って調製した。
【００４６】
【表８】
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実施例５−セレコキシブ経口懸濁液剤の調製方法
５．１  懸濁液剤の調製方法Ｉ
工程１
−  プロピレングリコール“ＰＧ”（１５Ｋｇ）およびグリセリン（５Ｋｇ）を１０〜１５ガロンのタンクに添加する
−  ４０〜４５℃に加熱する
−  メチルパラベン（０．１５Ｋｇ）を添加する
−  プロピルパラベン（０．０５Ｋｇ）を添加する
−  十分に溶解するまで混合する
−  ホットプレートの加熱を止める
−  キサンタンガム（０．２５Ｋｂ）を添加する
−  十分に分散するまで混合する
−  セレコキシブ（１Ｋｇ）を添加する
−  十分に分散するまで混合する
工程２
（前記の工程１と同時に実施してもよい）
−  おおよそ４０Ｋｇの水を１００Ｌの主タンクに添加する
−  スクラロース、クエン酸、クエン酸ナトリウム、およびグレープフレーバー（合計０．６５Ｋｇ）を添加する
−  十分に溶解するまで混合する
工程３
−  ＰＧ／グリセリン／メチルパラベン／プロピルパラベン／キサンタンガム／セレコキシブ混合物を１０〜１５ガロンのタンクから移し、全内容物を確実に移すためにすすぎ液を移す
−  主タンクの内容物の混合を開始する
工程４
−  おおよそ２０〜２５Ｋｇの水を１０〜１５ガロンのタンクに添加する
−  おおよそ７５℃に加熱する
−  ケイ酸アルミニウムマグネシウム（１Ｋｇ）を添加する
−  ７５℃で４５分間混合する
工程５
−  ケイ酸アルミニウムマグネシウムスラリーを１００Ｌの主混合タンクへ移す
−  均一になるまで混合する
工程６
−  ｐＨを測定する；必要であればクエン酸またはクエン酸ナトリウムで調整する
−  適量で混合物を１００Ｌにする
−  均一になるまで混合する
−  最終ｐＨを確認する
５．２  懸濁液剤の調製方法ＩＩ
工程１
−  プロピレングリコール“ＰＧ”（１５Ｋｇ）を１０〜１５ガロンのタンク（容器１）に添加する
−  メチルパラベン（０．１５Ｋｇ）を添加する
−  十分に溶解するまで混合する
−  プロピルパラベン（０．０５Ｋｇ）を添加する
−  十分に溶解するまで混合する
−  グリセリン（５Ｋｇ）を添加する
−  均一になるまで混合する
−  ケイ酸アルミニウムマグネシウム（１Ｋｇ）を添加する
−  十分に分散するまで混合する
−  キサンタンガム（０．２５Ｋｂを添加する
−  十分に分散するまで混合する
−  セレコキシブ（１Ｋｇ）を添加する
−  良好に分散するまで混合する
工程２
（前記の工程１と同時に実施してもよい）
−  おおよそ４０Ｋｇの水を１００Ｌの主タンク（容器２）に添加する
−  混合しながら、容器１の内容物を容器２へ定量的に移す
−  激しい混合を開始する
−  スクラロース、クエン酸、クエン酸ナトリウム、およびグレープフレーバー（合計０．６５Ｋｇ）を添加する
−  十分に溶解するまで混合する
工程３
−  ｐＨを測定する；必要であればクエン酸またはクエン酸ナトリウムで調整する
−  適量で混合物を１００Ｌにする
−  均一になるまで混合する
−  最終ｐＨを確認する
実施例６：セレコキシブ経口懸濁液剤−２００リットルバッチ
表９に記載するセレコキシブ経口懸濁液剤の２００リットルバッチを調製した。
【００４７】
【表９】
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セレコキシブ経口懸濁液剤の２００リットルバッチ（ロットＥ０３３７）の調製方法
工程１：１．小型タンクに水を添加し、撹拌を開始する。２．クエン酸を添加し、完全に溶解するまで混合する。３．スクラロースを添加し、完全に溶解するまで混合する。４．クエン酸ナトリウム・２水和物を添加し、完全に溶解するまで混合する。
【００４８】
工程２：１．もうひとつのタンク（Ｆａｂｙタンク）の風袋を秤量し、工程１からの溶液をＦａｂｙタンクへ移す
工程３：１．小型タンクにプロピレングリコールを添加し、撹拌を開始する。２．メチルパラベンを添加し、完全に溶解するまで混合する。３．プロピルパラベンを添加し、完全に溶解するまで混合する。
【００４９】
工程４：グリセリンを工程３の溶液に添加し、少なくとも１０分間混合する
工程５：工程４からの溶液にキサンタンガムを添加し、その間、完全に分散するまで激しい撹拌を維持する
工程６：工程５からの溶液にセレコキシブを添加し、完全に分散するまで混合する
工程７：Ｆａｂｙタンク内で、撹拌を開始し、工程６からの溶液を徐々に移す。再循環しながら少なくとも１５分間、混合する。約２リットルの精製水でタンクをすすぎ、ペールへ移す
工程８：工程７からの溶液にグレープフレーバーを添加し、完全に分散するまで少なくとも１５分間、混合する
工程９：ｐＨを測定し、１０％  ｗ／ｗ  ＮａＯＨまたは１０％  ＨＣｌ溶液で４．９〜５．１のｐＨに調整する；それぞれの添加後、５分間
工程１０：適量の精製水で２００Ｌにし、少なくとも６０分間、混合する
工程１１：試料を採集し、ｐＨを測定する（目標＝５．０±０．２）。
【００５０】
参考文献
1. Agrawal et al., IJPSR, 2012; Vol. 3(7):2325-2336.
2. Donnelly et al., Can J HospPharm 2009;62(6):464-468
【図１】
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【国際調査報告】
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