(57)【要約】  本発明は、構造式（Ｉ）にて示される塩、当該塩を調製するための調製方法、および、シロドシンの調製における当該塩の使用、に関する。【化１】2018530556.tif 000027
2018530556.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）にて示されるマレイン酸塩。
【化１】
2018530556.tif 000022
【請求項２】
上記塩の粉末Ｘ線回析（銅のＸ線源を用いて記録した粉末Ｘ線回折）は、１１．９、１４．６、１５．４、１７．１、１８．４、２１．０、２３．４、および、２３．９  ２θ°±０．２  ２θ°にピークを有し、かつ、結晶構造を有するものであることを特徴とする、請求項１に記載の化学式（Ｉ）にて示される塩。
【請求項３】
上記塩の上記粉末Ｘ線回析は、さらに、１１．７、１４．４、１６．７、および、１８．９  ２θ°±０．２  ２θ°にピークを有することを特徴とする、請求項２に記載の塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化学式（Ｉ）にて示される塩を調製するための方法であって：
ａ）化学式（ＩＩ）にて示される化合物をマレイン酸によって処理する工程と、
【化２】
2018530556.tif 000023
ｂ）上記化学式（Ｉ）にて示される塩を単離する工程と、を有する方法。
【請求項５】
上記ａ）の工程は、イソプロパノール、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、および、ｎ−ブタノールからなる群から選択される溶媒中にて行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
予め、極性の非プロトン性溶媒中にて、かつ、塩基の存在下にて、化学式（ＩＩＩ）にて示される化合物またはその塩を、化学式（ＩＶ）にて示される化合物によって処理することによって、上記化学式（ＩＩ）にて示される化合物を得る工程、を有する、請求項４または５に記載の方法：
【化３】
2018530556.tif 000024
【化４】
2018530556.tif 000025
（上記化学式（ＩＶ）にて、ＬＧは、脱離基である）。
【請求項７】
上記化学式（ＩＩＩ）にて示される化合物の酒石酸塩を処理する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
上記酒石酸塩は、（２Ｒ、３Ｒ）−（＋）−酒石酸塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
上記構造式（ＩＶ）にて示される化合物の上記ＬＧにて示される脱離基は、メタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、および、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基からなる群から選択されるものであり、好ましくはメタンスルホニルオキシ基である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
上記極性の非プロトン性溶媒は、アセトニトリルである、請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
上記塩基は、炭酸カリウムである、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
化学式（Ｉ）にて示される塩を加水分解することによって、化学式（Ｖ）にて示されるシロドシンを得る工程を有する、化学式（Ｖ）にて示されるシロドシンを調製するための調製方法。
【化５】
2018530556.tif 000026
【請求項１３】
上記化学式（Ｉ）にて示される塩は、請求項４〜１１のいずれか１項に記載の方法によって調製される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
上記加水分解は、アルカリ金属水酸化物の存在下にて行われる、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
上記アルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウムである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
上記加水分解は、酸化剤の存在下にて行われる、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
上記酸化剤は、過酸化水素である、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、化学式（Ｉ）にて示される３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートのマレイン酸塩に関連しており：
【０００２】
【化１】
2018530556.tif 000003
【０００３】
当該化学式（Ｉ）にて示されるマレイン酸塩は、シロドシンの生産における重要な前駆体である。また、本発明は、上記塩を調製するための調製方法、および、シロドシンの調製における上記塩の使用、に関連している。
【０００４】
〔背景技術〕
シロドシンは、下記の化学式（Ｖ）にて示される化学構造を有し、
【０００５】
【化２】
2018530556.tif 000004
【０００６】
主に前立腺、膀胱の基部および頸部、前立腺被膜、並びに、尿道に存在するα１Ａアドレナリン受容体に対して選択的な、α−アドレナリン受容体のアンタゴニストである。それらの受容体をブロックすると、排尿平滑筋の収縮性に影響すること無く、膀胱の排尿抵抗を小さくする平滑筋の弛緩を引き起こし、その結果、良性の前立腺肥大と関連する、貯尿（刺激性）症状（storage（irritative）symptoms）、および、空尿（閉塞性）症状（emptying（obstructive）symptoms）が改善される。シロドシンは、心臓血管系に存在するα１Ｂアドレナリン受容体に対して、大幅に親和性が低い。これらの特徴を有しているが故に、シロドシンは、良性の前立腺肥大の徴候、および、症状の治療に使用されている。
【０００７】
シロドシン、シロドシンの調製方法、および、シロドシンの治療上の使用が、特許文献ＥＰ０６００６７５Ａ１に記載されている。上記特許文献に記載されている上記方法は、ハロゲン化誘導体を用いた、または、活性化アルコールを用いた、一級アミン誘導体のアルキル化を包含している。当該アルキル化によって二級アミン中間体が得られ、当該二級アミン中間体がシロドシンに変換される。シロドシンの調製における上記中間体および最終産物の精製のために、特許文献ＥＰ０６００６７５Ａ１では、工業レベルにて上記方法を行うときの障害となるカラムクロマトグラフィーを使用している。
【０００８】
カラムクロマトグラフィーでの精製ステップの使用を避けたシロドシン生産方法は、すでに開示されている。つまり特許文献ＥＰ１８０６３４０Ａ１には、化学式（ＩＩ）にて示される化合物のシュウ酸塩（シロドシン合成における中間体）の形成が開示されている。
【０００９】
【化３】
2018530556.tif 000005
【００１０】
特許文献ＥＰ１８０６３４０Ａ１は、（ａ）化学式（ＩＶ）にて示される化合物を用いた、化学式（ＩＩＩ）にて示されるアミンのアルキル化反応によって、化学式（ＩＩ）にて示される化合物を製造すること、および、（ｂ）続いて、得られた化学式（ＩＩ）にて示される化合物をシロドシンに変換すること、が開示されている。なお、化学式（ＩＶ）において、ＬＧは脱離基である。特許文献ＥＰ１８０６３４０Ａ１に開示されている上記方法は、化学式（ＩＩ）にて示される化合物のシュウ酸塩の形成を包含している。当該シュウ酸塩は、結晶化によって単離可能な固体であって、それ故に、反応溶媒中に溶解して残っている不純物と分離され得る。
【００１１】
【化４】
2018530556.tif 000006
【００１２】
【化５】
2018530556.tif 000007
【００１３】
特許文献ＷＯ２０１２／１４７０１９Ａ１は、化学式（ＩＩ）にて示される化合物の酒石酸塩を同様に固体の形態にて形成することを包含する、類似した方法を開示している。
【００１４】
工業スケールにて産物を得ることができ、精製のステップおよび操作を容易にすることができる、シロドシンを合成するための別の方法が求められている。
【００１５】
〔発明の要約〕
本発明者らは、工業スケールにて産物を得ることができ、精製のステップおよび操作を容易にすることができる、シロドシンを合成するための別の方法を研究してきた。本発明者は、特に、化学式（ＩＩ）にて示される化合物（シロドシン生産における重要な中間体）を精製するための別の方法を研究してきた。本発明者らは、化学式（ＩＩ）にて示されるアミンの、マレイン酸塩、グリコール酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、または、メタンスルホン酸塩を形成することによって、化学式（ＩＩ）にて示される上記化合物の精製を試みてきた。意外にも、本明細書の実施例１にて試験された全ての酸の中で、マレイン酸が、固体の形態にて化学式（ＩＩ）にて示される化合物の塩を産出した、唯一の酸であった。それ故に、化合物の塩は、濾過による分離ができ、不純物（特に、中間体（ＩＩ）を形成する当該ステップにおける反応溶媒中に溶解して残っている不純物）を分離するのに適しており、かつ、工業スケールのシロドシン生産に適している。さらに、固体状の中間体の形成は、シロドシン生産における上記中間体の操作性の観点から、有利である。
【００１６】
したがって、第一の態様として、本発明は、化学式（Ｉ）にて示されるマレイン酸塩に関連している。
【００１７】
【化６】
2018530556.tif 000008
【００１８】
第二の態様として、本発明は、化学式（Ｉ）にて示されるマレイン酸塩を調製するための方法に関連している。
【００１９】
【化７】
2018530556.tif 000009
【００２０】
当該方法は：
ａ）化学式（ＩＩ）にて示される化合物をマレイン酸によって処理する工程と、
【００２１】
【化８】
2018530556.tif 000010
【００２２】
ｂ）化学式（Ｉ）にて示される上記塩を単離する工程と、を有している。
【００２３】
第三の態様として、本発明は、化学式（Ｖ）にて示されるシロドシンを調製するための調製方法に関連している。
【００２４】
【化９】
2018530556.tif 000011
【００２５】
当該方法は、化学式（Ｉ）にて示される塩を加水分解することによって、化学式（Ｖ）にて示されるシロドシンを得る工程を有している。
【００２６】
〔図面の簡単な説明〕
図１は、実施例２にて得られた、化学式（Ｉ）にて示される塩の多形体の粉末Ｘ線回析を示している。
【００２７】
図２は、実施例３および４にて得られた、シロドシンのガンマ多形体の粉末Ｘ線回析を示している。
【００２８】
図３は、実施例５にて得られた、シロドシンのベータ多形体の粉末Ｘ線回析を示している。
【００２９】
〔発明の詳細な説明〕
〔化学式（Ｉ）にて示される塩〕
第一の態様として、本発明は、化学式（Ｉ）にて示されるマレイン酸塩と関連している。
【００３０】
【化１０】
2018530556.tif 000012
【００３１】
化学式（Ｉ）にて示される塩について、上記マレイン酸と、３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートは、略１：１のモル比である。すなわち、塩中に存在する１モルの３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエート毎に、１モルのマレイン酸が存在する。
【００３２】
上記塩は、また、溶媒和物の形態であり得、例えば、具体的に水和物、または、アルコラート（例えば、イソプロパノラート（isopropanolate））の形態であり得る。
【００３３】
本発明において用語“溶媒和物”は、非共有結合を介して他の分子（一般的には、極性溶媒）が自身に結合している、化学式（Ｉ）にて示される塩のあらゆる形態を意図する。上記溶媒和物としては、特に、水和物、および、アルコラート（例えば、イソプロパノラート）が挙げられる。
【００３４】
好ましい実施形態によれば、本発明は、化学式（Ｉ）にて示される化合物の多形体と関連している。当該多形体の粉末Ｘ線回析（銅のＸ線源を用いて記録した粉末Ｘ線回折）は、１１．９、１４．６、１５．４、１７．１、１８．４、２１．０、２３．４、および、２３．９  ２θ°±０．２  ２θ°にピークを有している。
【００３５】
“±０．２  ２θ°”との記載は、測定の誤差を示している。“±０．２  ２θ°”との記載は、各ピークに対して示された値が、−０．２  ２θ°の値と、＋０．２  ２θ°の値とによって規定された範囲の中に含まれ得ることを意図している。
【００３６】
好ましい実施形態によれば、化学式（Ｉ）にて示される化合物の多形体では、粉末Ｘ線回析（銅のＸ線源を用いて記録した粉末Ｘ線回折）は、さらに、１１．７、１４．４、１６．７、および、１８．９  ２θ°±０．２  ２θ°のピークを有している。さらに好ましくは、上記多形体の粉末Ｘ線回析（銅のＸ線源を用いて記録した粉末Ｘ線回折）は、さらに、１９．０、１９．８、２２．２、２４．４、および、２５．１  ２θ°±０．２  ２θ°のピークを有している。さらに好ましくは、上記多形体の粉末Ｘ線回析（銅のＸ線源を用いて記録した粉末Ｘ線回折）は、さらに、３．０、９．２、９．４、１２．３、１４．９、１７．９、２０．２、２４．７、２５．９、２９．０、２９．３、および、３０．１  ２θ°±０．２  ２θ°のピークを有している。特に好ましい実施形態では、上記多形体は、表１に示した粉末Ｘ線回析（銅のＸ線源を用いて記録した粉末Ｘ線回折）のピークを有し、好ましくは、当該ピークは、表１に示した相対強度を有している。
【００３７】
【表１】
2018530556.tif 000013
【００３８】
具体的な実施形態によると、化学式（Ｉ）にて示される化合物の多形体は、実質的に図１に示されているような、粉末Ｘ線回析（銅のＸ線源を用いて記録した粉末Ｘ線回折）を示す。
【００３９】
上記多形体は、化学式（Ｉ）の化合物のイソプロパノール再結晶の手法にて得ることができる。
【００４０】
本明細書において、用語“化学式（Ｉ）にて示される化合物”、“化学式（Ｉ）にて示される塩”、“化学式（Ｉ）にて示されるマレイン酸塩”は、３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロプル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートのマレイン酸塩を意図し、かつ、これと置き換えられ得る。
【００４１】
〔化学式（Ｉ）にて示される塩を調製するための調製方法〕
第二の態様として、本発明は、上記で定義した化学式（Ｉ）にて示されるマレイン酸塩の調製方法と関連している。
【００４２】
当該調製方法は、
ａ）化学式（ＩＩ）にて示される化合物をマレイン酸によって処理する工程と、
【００４３】
【化１１】
2018530556.tif 000014
【００４４】
ｂ）化学式（Ｉ）にて示されるマレイン酸塩を単離する工程と、を有している。
【００４５】
好ましくは、ａ）の工程は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、および、これらの混合物からなる群から選択される溶媒中にて行われ、好ましくはイソプロパノール中にて行われる。
【００４６】
さらに、上記溶媒は、２０％  ｖ／ｖ以下（no more than）、好ましくは１５％  ｖ／ｖ以下、より好ましくは１０％  ｖ／ｖ以下、より好ましくは５％  ｖ／ｖ以下、より好ましくは１％  ｖ／ｖ以下の他の副成分を、任意にて含み得る。上記副成分は、特に、水、および、極性の非プロトン性溶媒であり得る。
【００４７】
上記の用語“極性の非プロトン性溶媒（polar aprotic solvent）”とは、（ｉ）電子陰性原子に結合し、かつ、水素結合を形成し得る水素原子（例えば、ＯＨ基およびＮＨ基の水素原子）を有することが無く、および、（ｉｉ）誘電率が少なくとも３である、極性溶媒を意図している。なお、上記誘電率は、２０℃〜２５℃における、溶媒を満たしたキャパシターの静電容量と、当該キャパシターの静電容量との間の比である。いくつかの溶媒の誘電率の値は、例えば、“Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”の第５版の付録に記載されている。極性の非プロトン性溶媒の例として、特に、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エチルアセテート、ブチルアセテート、アセトン、メチルイソブチルケトン、エチルメチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ニトロメタン、および、プロピレンカーボネートが挙げられる。
【００４８】
特に、ａ）の工程に用いられる溶媒の中に副成分として存在している極性の非プロトン性溶媒は、化学式（ＩＩ）にて示される化合物の調製に使用される極性の非プロトン性溶媒であって、好ましくはアセトニトリルである。
【００４９】
ａ）の工程に適した溶媒の量は、当業者によって容易に決定でき、当該量は、使用されるその溶媒に依存する。好ましくは、マレイン酸１ｋｇあたり２０Ｌ〜６０Ｌの溶媒が用いられ、さらに好ましくは、マレイン酸１ｋｇあたり３０Ｌ〜５０Ｌの溶媒が用いられ、さらに好ましくは、マレイン酸１ｋｇあたり３５Ｌ〜４５Ｌの溶媒が用いられ、最も好ましくは、マレイン酸１ｋｇあたり略４０Ｌの溶媒が用いられる。
【００５０】
ａ）の工程の処理では、好ましくは、化学式（ＩＩ）にて示される化合物、マレイン酸、および、溶媒の混合物を溶解するために混和して、好まれる温度は、４０℃〜６０℃、好ましくは４５℃〜５５℃、最も好ましくは略５０℃である。
【００５１】
一度、上記混合物が溶解された後、当該混合物を、混和し続けながら、２５℃以下、好ましくは１５℃〜２５℃、より好ましくは２０℃〜２５℃、さらに好ましくは略２０℃の温度にて冷却することが好ましく、冷却時間は、好ましくは１０時間〜５０時間、より好ましくは１０時間〜４０時間、さらに好ましくは１０時間〜３０時間、さらに好ましくは１０時間〜２０時間、最も好ましくは少なくとも１５時間である。
【００５２】
具体的な実施形態によると、ａ）の工程における上記マレイン酸と上記化学式（ＩＩ）にて示される化合物とは、モル比が、１．５：１〜１：１、好ましくは１．２：１〜１：１、さらに好ましくは１．１：１〜１：１、さらに好ましくは略１．１：１である。
【００５３】
本発明において、上述した範囲の境界点は、特に記載がない限り、当該範囲の一部とみなされる。
【００５４】
化学式（ＩＩ）にて示される化合物の合成は、例えば、特許文献ＥＰ１８０６３４０Ａ１と、ＷＯ２０２１／１４７０１９Ａ１と、に記載されている。これらの特許文献は、参考として本明細書中に援用される。
【００５５】
具体的な実施形態では、ａ）の工程における化学式（ＩＩ）にて示される化合物は、極性の非プロトン性溶媒中にて、かつ、塩基の存在下にて、化学式（ＩＩＩ）にて示される化合物またはその塩を、化学式（ＩＶ）にて示される化合物によって処理することによって得られる。なお、化学式（ＩＶ）において、ＬＧは脱離基である。
【００５６】
【化１２】
2018530556.tif 000015
【００５７】
【化１３】
2018530556.tif 000016
【００５８】
上記用語“脱離基”は、化学式（ＩＩＩ）にて示される化合物のアミノ基によって置換されて（shifted）、化学式（ＩＩ）にて示す化合物を形成する、分子の断片を意図している。脱離基は、当業者に周知である。化学式（ＩＶ）にて示される化合物にとって適した脱離基の例としては、メタンスルホニルオキシ基（ＣＨ３−ＳＯ３−）のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＣＦ３−ＳＯ３−）のようなＣ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ基（Ｐｈ−ＳＯ３−）、トルエンスルホニルオキシ基（（ｐ−ＣＨ３）−Ｐｈ−ＳＯ３−）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ基（（ｐ−Ｂｒ）−Ｐｈ−ＳＯ３−）、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基（（ｏ−ＮＯ２）−Ｐｈ−ＳＯ３−）、および、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基（（ｐ−ＮＯ２）−Ｐｈ−ＳＯ３−）のようなアリールスルホニルオキシ基；塩素（Ｃｌ−）、臭素（Ｂｒ−）、および、ヨウ素（Ｉ−）のようなハロゲン原子、が挙げられる。上記脱離基は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、および、ハロゲン原子からなる群から選択される。より好ましくは、上記脱離基は、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、塩素、臭素、および、ヨウ素からなる群から選択される。さらに好ましくは、上記脱離基は、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、および、トルエンスルホニルオキシ基からなる群から選択される。最も好ましい実施形態では、上記脱離基は、メタンスルホニルオキシ基である。
【００５９】
上記用語“アルキル”とは、炭素原子と水素原子とを含む、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を有する、ラジカルを意図している。上記炭化水素鎖は、（ｉ）不飽和な状態ではなく、（ｉｉ）それぞれの場合に示されている数の炭素原子を有し（例えば、Ｃ１−Ｃ６は、１個〜６個の炭素原子を含むことを意味する）、および、（ｉｉｉ）単結合によって分子の残部（rest）に結合している。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等がある。
【００６０】
上記用語“アリール（aryl）”とは、芳香族炭化水素ラジカルを意図している。当該芳香族炭化水素ラジカルは、（ｉ）炭素原子と水素原子とからなり、（ｉｉ）６〜１８個の炭素原子を含んでおり、および、（ｉｉｉ）単結合によって分子の残部に結合している。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、または、アントラシルがあり、好ましくはフェニルである。上記アリールラジカルは、任意にて、１つ以上の置換基（例えば、１つ、２つ、または、３つの置換基）によって、置換され得る。当該置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）、ハロゲン、および、ニトロ（ＮＯ２）からなる群から独立して選択される。
【００６１】
上記用語“ハロゲン”または“ハロ”は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および、Ｉから選択される原子を意図している。
【００６２】
上記用語“アルキルスルホニルオキシ基”とは、スルホニルオキシ基（−ＳＯ３−）と結合している、上記に規定されたアルキル基を意図している。ここで、当該スルホニルオキシ基は、単結合によって分子の残部に結合している。例えば、アルキルスルホニルオキシ基は、メタンスルホニルオキシ基である。
【００６３】
上記用語“ハロアルキルスルホニルオキシ基”とは、上記に規定されたアルキルスルホニルオキシ基を意図しており、当該アルキルスルホニルオキシ基は、さらに、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または、６つ）のハロゲン原子を、アルキル基の置換基として含んでいる。例えば、ハロアルキルスルホニルオキシ基は、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。
【００６４】
上記用語“アリールスルホニルオキシ基”とは、スルホニルオキシ基（−ＳＯ３−）と結合している、上記に規定されたアリール基を意図している。ここで、当該スルホニルオキシ基は、単結合によって分子の残部に結合している。アリールスルホニル基の例は、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、および、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基である。
【００６５】
具体的な実施形態によれば、化学式（ＩＩＩ）にて示される化合物またはその塩を、化学式（ＩＶ）にて示される化合物によって処理することによって、ａ）の工程の化学式（ＩＩ）にて示される化合物を得る際に用いられる極性の非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エチルアセテート、ブチルアセテート、アセトン、メチルイソブチルケトン、エチルメチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ニトロメタン、プロピレンカーボネート、および、これらの混合物からなる群から選択される。上記有機溶媒としては、アセトニトリルが好ましく用いられる。
【００６６】
好ましい実施形態によれば、化学式（ＩＩＩ）にて示される化合物の酒石酸塩は、好ましくは、（２Ｒ、３Ｒ）−（＋）−酒石酸塩であり、上述のように、化学式（ＩＩＩ）にて示される化合物またはその塩を、化学式（ＩＶ）にて示される化合物によって処理することによって、ａ）の工程の化学式（ＩＩ）にて示される化合物を得る際に用いられる。
【００６７】
化学式（ＩＩＩ）にて示される化合物またはその塩を、化学式（ＩＶ）にて示される化合物によって処理することによって、ａ）の工程の化学式（ＩＩ）にて示される化合物を得る際に、塩基が用いられる。上記塩基は、無機の塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、または、水酸化カリウム）、アルカリ金属カーボネート（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム））であってもよいし、有機の塩基（例えば、Ｃ１−Ｃ６の、ジアルキルアミンまたはトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン））であってもよい。具体的な実施形態によると、上記塩基は、無機の塩基であり、より好ましくはアルカリ金属カーボネートであり、より好ましくは炭酸カリウムである。好ましくは、上記塩基と、化学式（ＩＩＩ）にて示される化合物またはその塩とは、３：１〜１：１、好ましくは２．５：１〜１：１、さらに好ましくは２：１〜１：１のモル比である。
【００６８】
化学式（ＩＩＩ）にて示される化合物またはその塩を、化学式（ＩＶ）にて示される化合物によって処理することによって、ａ）の工程の化学式（ＩＩ）にて示される化合物を得る際に、当該処理は、好ましくは、撹拌しながら、溶媒の還流温度にて行われる。好ましくは、当該処理は、撹拌しながら、１０時間〜５０時間、より好ましくは１０時間〜４０時間、より好ましくは１０時間〜３０時間、より好ましくは略２４時間行われる。
【００６９】
化学式（ＩＩＩ）にて示される化合物またはその塩を、化学式（ＩＶ）にて示される化合物によって処理することによって、ａ）の工程の化学式（ＩＩ）にて示される化合物を得る際に、化学式（ＩＶ）にて示される化合物と、化学式（ＩＩＩ）にて示される化合物またはその塩とは、１．５：１、好ましくは１．２：１のモル比である。
【００７０】
一度、マレイン酸によって化学式（ＩＩ）にて示される化合物を処理するａ）の工程が行われると、化学式（Ｉ）にて示される塩を得るための方法における次の工程は、上記塩を単離する（ｂ）の工程）ことであって、すなわち、反応溶液から化学式（Ｉ）にて示される塩を分離することである。
【００７１】
【化１４】
2018530556.tif 000017
【００７２】
上記化学式（Ｉ）にて示される塩の単離は、公知の従来技術（例えば、遠心分離、濾過、または、両者の組み合わせ）にて行われ得る。
【００７３】
任意にて、化学式（Ｉ）にて示される塩は、従来技術を用いて精製され得る（ｃ）の工程）。当該従来技術としては、（ｉ）溶媒による洗浄（具体的には、１回以上の洗浄、例えば、１回、２回または３回の洗浄）であって、好ましくは、ａ）の工程に用いた溶媒による洗浄、（ｉｉ）再結晶、または、（ｉｉｉ）両技術を組み合わせたもの、が挙げられる。具体的な実施形態では、化学式（Ｉ）にて示される塩は、ａ）の工程に用いた溶媒による、１回以上の洗浄により精製される。
【００７４】
〔シロドシンを調製するための調製方法〕
別の態様では、本発明は、化学式（Ｉ）にて示される塩を加水分解することによって、化学式（Ｖ）にて示されるシロドシンを得る工程を有する、化学式（Ｖ）にて示されるシロドシンを調製するための調製方法に関連している。
【００７５】
【化１５】
2018530556.tif 000018
【００７６】
好ましい実施形態では、上記化学式（Ｉ）にて示される塩は、上述した方法によって得られる。
【００７７】
上記構造式（Ｉ）にて示される塩からシロドシンを得る工程は、安息香酸エステルを加水分解して対応するアルコール基を得る工程と、ニトリル基を加水分解して対応するアミド基を得る工程と、を包含し、その結果、シロドシンが得られる。上記加水分解は、同時に行われ得る。または、初めにエステル基が加水分解され、続いてニトリル基が加水分解されてもよい。上記エステルとニトリルとの加水分解は、一つの同じリアクター内にて行われ得（ワンポット反応として知られている）、または、異なるリアクター内にて段階的に行われ得るが、好ましくは、一つの同じリアクター内にて行われる。
【００７８】
エステル基の加水分解は、当業者に周知である、対応するアルコールを得るための、標準的なエステル加水分解反応条件を利用して行われ得る。当該エステルの加水分解は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ［Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，  ６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，  ２００７］に記載されている。具体的な実施形態によれば、上記加水分解は、塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、または、水酸化カリウム）；アルカリ金属カーボネート（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または、炭酸セシウム））を用いた処理によって行われる。好ましくは、利用される上記の塩基は、アルカリ金属水酸化物であり、より好ましくは水酸化ナトリウムである。上記加水分解は、酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、または、硝酸）を用いた処理によって行うことも可能である。
【００７９】
ニトリル基の加水分解は、当業者に周知である、対応するアミドを得るための、標準的なニトリル加水分解反応条件を利用して行われ得る。当該ニトリル基の加水分解は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ［Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，  ６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，  ２００７］に記載されている。具体的な実施形態によれば、上記加水分解は、塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、または、水酸化カリウム）；アルカリ金属カーボネート（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または、炭酸セシウム））を用いた処理によって行われる。好ましくは、利用される上記の塩基は、アルカリ金属水酸化物であり、より好ましくは水酸化ナトリウムである。上記加水分解は、酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、または、硝酸）を用いた処理によって行うことも可能である。好ましくは、ニトリル基の加水分解は、酸化剤（好ましくは、過酸化水素）の存在下で行われる。
【００８０】
したがって、具体的な実施形態によれば、シロドシンを得るための化学式（Ｉ）にて示される塩の加水分解は、上記したように、塩基、または、酸の存在下で行われ、好ましくは塩基の存在下で行われ、より好ましくはアルカリ金属水酸化物の存在下で行われ、より好ましくは水酸化ナトリウムの存在下で行われる。上記処理は、上記塩の遊離塩基を形成することに加え、化学式（Ｉ）にて示される塩のエステル、および、ニトリルの両方の加水分解を可能にする。
【００８１】
最も好ましい実施形態によると、加水分解は、さらに酸化剤（例えば、過酸化水素）の存在下で行われる。
【００８２】
化学式（Ｉ）にて示される塩の加水分解の実施に適した溶媒は、ジメチルスルホキシドである。したがって、具体的な実施形態によれば、ジメチルスルホキシドは、溶媒として使用される。
【００８３】
加水分解は、好ましくは２０℃〜６０℃、より好ましくは３０℃〜５０℃、最も好ましくは略４０℃の温度において、好ましくは１０分間〜６０分間、より好ましくは１０分間〜４０分間、さらに好ましくは１５分間〜３０分間、撹拌しながら行われる。
【００８４】
シロドシンは、当該分野では周知の従来の方法によって、反応溶媒から単離され得る。当該従来の方法としては、液−液抽出、遠心分離、濾過、および、これらの組み合わせ（例えば、液−液抽出と、濾過との組み合わせ）が挙げられる。
【００８５】
得られたシロドシンは、洗浄、再結晶、または、その両方によって精製され得る。精製方法としては、例えば、トルエンを用いた洗浄、トルエンまたはイソプロピルアセテートを用いた再結晶、トルエンを用いた洗浄および再結晶、または、トルエンを用いた洗浄とイソプロピルアセテートを用いた再結晶との組み合わせ、が挙げられる。異なるシロドシンの多形体（例えば、シロドシンのβ多形体、および、γ多形体。これらは、特許文献ＥＰ  １５４１５５４  Ｂ１にて既に記載されている）もまた、取得され得る。
【００８６】
具体的な実施形態では、上記シロドシンのβ多形体、または、γ多形体は、粒径Ｄ９０が２００μｍ〜８００μｍである。
【００８７】
シロドシン、または、あらゆるその多形体の粒径（これらのＤ９０は２００μｍ〜８００μｍ）は、当業者に周知の技術によって、小さくされ得る。当該周知の技術としては、ミリング（milling）、マイクロナイジング（micronizing）、グラインジング（grinding）、および、これらの組み合わせを挙げることができる。これらの周知技術は、随意的に、１つ以上の篩操作を伴い得る。特に、ミリング、および／または、マイクロナイジングによって、粒径を小さくすることができる。
【００８８】
具体的な実施形態によれば、ミリングに供されたシロドシンのγ多形体は、Ｄ９０＝４５．５μｍ、および／または、Ｄ［４，３］＝２０．１μｍの粒径によって、特徴付けられる。
【００８９】
別の具体的な実施形態によれば、マイクロナイジングに供されたシロドシンのγ多形体は、Ｄ９０＝１２μｍ、および／または、Ｄ［４，３］＝６．８μｍの粒径によって、特徴付けられる。
【００９０】
別の具体的な実施形態によれば、ミリングに供されたシロドシンのβ多形体は、Ｄ９０＝７３．７μｍ、Ｄ５０＝２７．５μｍ、および／または、Ｄ［４，３］＝３７．７μｍの粒径によって、特徴付けられる。
【００９１】
ＤＸは、Ｄ（ｖ，０．Ｘ）とも記載できるものであるが、当該ＤＸは、Ｘ体積％の粒子が特定の直径Ｄよりも小さい直径を有することを示している。したがって、１００μｍのＤ９０（または、Ｄ（ｖ，０．９））は、９０体積％の粒子が１００μｍよりも小さい直径を有することを示している。
【００９２】
Ｄ［４，３］は、上記粒子の直径の平均値（mean particle diameter）を示す（体積による）。
【００９３】
粒子の大きさは、当業者に周知の技術によって決定され得る。当該周知の技術としては、例えばレーザー回析が挙げられ、具体的にマルバーン マスターサイザー ２０００粒径分析装置が挙げられ、実施例において材料と方法とに関する章に記載されている実験方法が使用される。
【００９４】
後述する制限されない実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００９５】
〔実施例〕
材料および方法
核磁気共鳴（ＮＭＲ）：
Ｂｒｕｋｅｒ装置、１Ｈ−ＮＭＲは３００ＭＨｚ、および、１３Ｃ−ＮＭＲは７５．５ＭＨｚ、重水素置換溶媒はＣＤＣｌ３である。
【００９６】
赤外線分光法（ＩＲ）：
ＡＴＲ技術（直接計測）を備えているパーキンエルマー  ＦＴ−ＩＲ装置。
【００９７】
ＨＰＬＣ−Ｍａｓｓ分析（ＭＳ）：
ＰＤＡ検出装置を備え、かつ、ＥＳＣｉ＋／−マイクロマスＺＱ“シングル四重極”イオン化装置に接続された、Ａｌｌｉａｎｃｅ−Ｗａｔｅｒｓ ２６９５ システム。
【００９８】
粉末Ｘ線回析：
粉末にした試料を３．６ミクロンの厚さのポリエステルフィルムの間に配置した。５４０ｍｍまたは２４０ｍｍの半径を有するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ  シータ／シータ粉末回析計を、収束ミラー、および、２つの低吸収性フィルターの間に配置された平坦な試料に伝達するジオメトリー（geometry）と共に、ビームを収束させる構造体の中に用いた。Ｃｕ  Ｋα放射（λ＝１．５４１８Å）である。運転出力：４５ｋＶ−４０ｍＡ。入射ビームは、０．４ｍｍのビーム高にてスリットが入っている。回折した入射ビームの０．０２ラジアンのソーラースリット。ＰＩＸｃｅｌ検出器：有効長＝３．３４７°、計測時間が３００秒／パスであり、０．０２６  ２θ°のパスを伴う、２〜４０  ２θ°の２θ／θスキャン（５４０ｍｍの半径を有する回折計）。または、その代りに、計測時間が２０００秒／パスであり、０．０２６  ２θ°のパスを伴う、５〜３０  ２θ°の２θ／θスキャン（２４０ｍｍの半径を有する回折計）。
【００９９】
粒子サイズ：
計器条件：
装置：マルバーン マスターサイザー ２０００
付属品：ハイドロ２０００ＳＭ（Ａ）
再循環：２５００ｒｐｍ
分散剤：ミリＱグレードの精製水
試料の調製：略５０ｍｇの試料を時計皿の上に計量し、３〜５滴の０．２％ノニデットＰ４０（ノニルフェニルポリエチレングルコール）を添加し、スパチュラを用いて均一なペーストになるまで混合し、生産物の粒子の凝集体がばらばらになっていることを確認した。上記ペーストを、滴下器を用いて加えられた１０ｍＬの水の助けをかりて、５０ｍＬのビーカーに移し、できるだけ多くの試料を移した。上記溶液を１分間超音波漕に入れたままとし、その間に時間調整を行い、機器をセットし、流路を介して水を再循環させた。
【０１００】
方法：試料を放置することなく、かつ、滴下器の助けをかりて、試験される懸濁液の必要量を、分散ユニット内において、略１５％のオブスキュレーション（obscuration）を得るために加える。上記オブスキュレーションが一定（略１０％）になったことを確認した後で、記録を行う。上記装置の内部の超音波は、適用されない。
【０１０１】
ミリング／マイクロナイジング：
両ケースにおいて、アルパイン  ホソカワ  １００ＡＦＧミル  タイプＭ４−ＧＭＰを使用した。シロドシンをミリング／マイクロナイジングするために、上記アルパイン  ホソカワ  １００ＡＦＧミル  タイプ  Ｍ４−ＧＭＰの操作条件は、得られる粒子の大きさが所望の大きさになるように、調節される。
【０１０２】
〔比較例１．３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエート塩の形成〕
５０ｇの５−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−１−［３−（ベンゾイルオキシ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（化学式（ＩＩＩ）にて示される化合物の酒石酸塩）と、２６．９ｇのＫ２ＣＯ３と、３９．８ｇの２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルメタンスルホン酸塩と、２５０ｍＬのアセトニトリルとを、機械的に撹拌しながら、５００ｍＬの反応器の中に導入した。還流させるために、当該反応器を２４時間温めた。当該時間が経過した後、当該反応器を２０℃に冷却し、かつ、ＡｃＯＥｔ（４００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）とを添加した。反応器を３０分間撹拌すると、複数の相に分離した。上記有機相を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、および、乾燥濃縮させることによって、７０．９ｇの３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエート（塩基なし）を得た。１８ｇの３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトシキ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒロド−１Ｈ−インドール−1−イル｝プロピルベンゾエートを計量し、９０ｍＬの９６％ＥｔＯＨ中に溶解させた。１５ｍＬずつを、異なるバルーン中に分配した。バルーンの各々に、１５ｍＬの９６％ＥｔＯＨ中に溶解された異なる酸（例えば、０．６０ｇのマレイン酸）を加えた。バルーンを、撹拌しながら、２時間、室温にて放置した。次いで、撹拌し続けながら、バルーンを０〜５℃に冷却した。マレイン酸の場合、３０分後に、上記マレイン酸塩は沈殿した。塩が生じたら、当該塩を、濾過し、９６℃のＥｔＯＨで洗浄し、かつ、真空乾燥させた。表２に、異なる酸を用いて得られた結果を示す。
【０１０３】
【表２】
2018530556.tif 000019
【０１０４】
表２の上記結果は、酒石酸と、シュウ酸（当該分野において公知）と、マレイン酸（本発明）とでのみ、固体の状態の３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートの塩が産出され、それ故に、シロドシンの製造方法におけるジアルキル化した不純物の分離に適していることを示している。
【０１０５】
〔実施例２．化学式（Ｉ）にて示される、３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートのマレイン酸塩の合成〕
【０１０６】
【化１６】
2018530556.tif 000020
【０１０７】
５−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−１−［３−（ベンゾイルオキシ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（化学式（ＩＩＩ）にて示される化合物の酒石酸塩；１ｋｇ）、２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルメタンスルホネート（０．７ｋｇ）、および、炭酸カリウム（０．５ｋｇ）を、反応器の中に導入した。窒素雰囲気下にて、アセトニトリル（ＡＣＮ、５Ｌ）を、反応器の中に導入した。次いで、反応器の内容物を、混合し、かつ、窒素雰囲気下にて加熱して還流させた。上記混合物は、２４時間還流させ続けた。その後、反応器を５０℃に冷却し、当該反応器に水（３Ｌ）を導入した。上記反応器内の内容物を、冷却し、２０℃にて１５分間維持した。相が分離するに任せ、水性の相を取り除き、そして、残りの内容物を７０℃の減圧下にて蒸留した。イソプロパノール（ＩＰＡ、５Ｌ）と、イソプロパノール（５Ｌ）にマレイン酸（０．２５ｋｇ）が含まれている溶液とを、反応器に導入した。上記反応混合物を５０℃に加熱し、完全に溶解するまで本温度に保った。上記反応器の内容物を、冷却し、かつ、２０℃にて少なくとも１５時間維持した。得られた懸濁液を、遠心分離し、イソプロパノール（３Ｌ）を用いて洗浄し、かつ、３時間ドレイン（drain）し続けた。次いで、得られた産物を、室温にて２時間、および、３５℃にて略５時間、真空乾燥させた。得られた固体の粉末Ｘ線回析を図１に示し、ピークを表１（前述）に列挙した。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．３７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１３（ｑｎ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０−３．６０（ｍ、５Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．２２（ｓ、２Ｈ）、６．８０−７．００（ｍ、６Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｔｔ、Ｊ＝１．６、７．６５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５．５ＭＨｚ）：δ１５．４、２７．０、２７．１、３８．５、４３．９、４５．０、５３．２、５５．６、６２．４、６５．０、６７．３、８７．７、１１５．３、１１６．４、１１９．１、１２２．６、１２３．４、１２３．９、１２４．２、１２８．３、１２９．４、１２９．６、１３０．０、１３２．０、１３２．９、１３３．２、１３５．８、１４７．４、１４８．０、１５２．０、１６６．７、１６９．８ｐｐｍ。
【０１１０】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２．８［Ｍ＋１］＋。ＩＲ：ν（ｃｍ−１）：２２００、１７１７。
【０１１１】
〔実施例３．シロドシンのγ多形体の合成〕
【０１１２】
【化１７】
2018530556.tif 000021
【０１１３】
実施例２にて得られた化学式（Ｉ）にて示される３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートのマレイン酸塩（１ｋｇ）と、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、６Ｌ）とを反応器に導入し、混合物を撹拌した。次いで、５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１．４Ｌ）を添加した。略４０℃の温度を維持しながら３３％過酸化水素水（１．８Ｌ）をゆっくりと添加し、当該反応器の混合物を、撹拌しながら、４０℃にて１５〜３０分間維持した。次いで、５％亜硫酸ナトリウム水溶液（１．９Ｌ）を、撹拌しながら、上記反応器の内容物へ添加した。飽和した塩化ナトリウム水溶液（８Ｌ）を、同じ反応器の中に導入した。次いで、トルエン（１０Ｌ）を加え、反応器の内容物を７０℃にて少なくとも１５分間加熱した。撹拌を止め、相が分離するに任せ、水性の相を取り除いた。上記反応器の内容物を、冷却し、少なくとも２時間、２５℃にて撹拌した。懸濁液を、遠心分離し、ドレインするに任せ、トルエン（５Ｌ）を用いて洗浄し、再度ドレインするに任せた。シロドシンのγ多形体の粉末Ｘ線回析を図２に示す。
【０１１４】
〔実施例４．シロドシンのγ多形体の合成〕
実施例３にて得られたシロドシン（１ｋｇ）と、水（５Ｌ）と、トルエン（１８Ｌ）とを反応器に導入し、６５℃にて撹拌した。上記混合物をデカンテーションして水性の相を取り除いた。完全に溶解するまで、当該混合物を、撹拌し、かつ、６５℃に加熱した。上記溶液を５０℃に冷却し、γシロドシンを結実させた。反応器の内容物を冷却し、かつ、懸濁液を２５℃にて少なくとも２時間撹拌した。上記懸濁液を、遠心分離し、トルエンを用いて洗浄し、かつ、ドレインするに任せた。シロドシンのγ多形体の粉末Ｘ線回析を図２に示す。得られたシロドシンのγ多形体は、２００μｍ〜８００μｍのＤ９０を有していた。次いで、得られた固体をミリング、および、マイクロナイジングに供することによって、下記の粒子の大きさを有する、シロドシンのγ多形体を得た：
−ミリングされたシロドシンのγ多形体、Ｄ９０＝４５．５μｍ、および、Ｄ［４，３］＝２０．１μｍ；
−マイクロナイジングされたシロドシンのγ多形体、Ｄ９０＝１２μｍ、および、Ｄ［４，３］＝６．８μｍ。
【０１１５】
〔実施例５．シロドシンのβ多形体の合成〕
実施例４にて得られたシロドシン（１ｋｇ）と、イソプロピルアセテート（１５Ｌ）とを、反応器の中に導入した。完全に溶解するまで、当該混合物を、撹拌し、かつ、７０〜７５℃に加熱した。当該混合物を５０℃に冷却し、βシロドシンを結実させた。当該混合物を、５０℃にて３０分間撹拌した。当該混合物を、０〜５℃にまでゆっくりと冷却し、当該温度にて１時間維持した。産物を、遠心分離し、かつ、イソプロピルアセテート（５Ｌ）を用いて洗浄した。当該産物を、７５℃にて４時間、真空乾燥させた。得られたシロドシンのβ多形体の粉末Ｘ線回析を図３に示す。得られたシロドシンのβ多形体は、２００μｍ〜８００μｍのＤ９０を有していた。次いで、得られた固体をミリングに供することによって、下記の粒子の大きさを有する、シロドシンのβ多形体を得た：Ｄ９０＝７３．７μｍ、Ｄ５０＝２７．５μｍ、Ｄ［４，３］＝３７．７μｍであった。
【０１１６】
〔実施例６．シロドシンの製剤〕
上記製剤の成分（量を％  ｐ／ｐにて示す）：
シロドシン（βまたはγ）：２．３％、
マンニトール：８０．７％、
スターチ１５００、前もってゼラチン化されたもの：１５．０％、
ラウリル硫酸ナトリウム：１．０％、
ステアリン酸マグネシウム：１．０％。
【０１１７】
上記シロドシンの製剤は、上記成分を単に混合することによって調製した。初めに、シロドシン（実施例４および実施例５に記載の、粒子の大きさ、および、多形体を使用）とマンニトールとを混合し、次いで、製剤の他の成分を混合した。最後に、当該混合物を、カプセルに包み、および、９０ｇ／ｍ２  ＰＶＣ−ＰＶＤＣ（ポリビニルクロライド−ポリビニリデンクロライド）のブリスター包装内に導入した。一部を、ＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）フラスコの中に導入した。
【図面の簡単な説明】
【０１１８】
【図１】実施例２にて得られた、化学式（Ｉ）の塩の多形体の粉末Ｘ線回析を示している。
【図２】実施例３および４にて得られた、シロドシンのガンマ多形体の粉末Ｘ線回析を示している。
【図３】実施例５にて得られた、シロドシンのベータ多形体の粉末Ｘ線回析を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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