(57)【要約】  本発明は、医薬製剤であって、そこに含まれる薬理活性成分の、全体で治療用量を超える薬理活性成分を含む複数の製剤の偶然のもしくは意図的な同時投与後の過剰摂取の予防に特に有用である、医薬製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
全体で治療用量を超える用量の薬理活性成分ａを含む複数の製剤の偶然のもしくは意図的な同時投与後の薬理活性成分ａの過剰摂取の予防に使用するための、薬理活性成分ａと少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含むポリマーマトリックスとを含む医薬製剤であって；薬理活性成分ａの少なくとも一部分が、薬理活性成分ａが埋め込まれている上記ポリマーマトリックスを含む１つまたは複数の粒子Ａに含まれる、医薬製剤。
【請求項２】
欧州薬局方に従う２５ｒｐｍで９００ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌにおいて３７℃のｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で、３０分後に、
（ｉ）単一の製剤が、製剤に元々含まれていた薬理活性成分ａの少なくとも３０％を放出しており；および／または
（ｉｉ）１０個の製剤の集合が、１０個の製剤の集合に元々含まれていた薬理活性成分ａの全体含有量の２５重量％以下を放出している、
請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
製剤におけるポリアルキレンオキシドの含有量が少なくとも２５ｍｇである、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
製剤におけるポリアルキレンオキシドの含有量が少なくとも５０ｍｇである、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
製剤におけるポリアルキレンオキシドの含有量が少なくとも６５ｍｇである、請求項３または４に記載の医薬製剤。
【請求項６】
上記ポリアルキレンオキシドがポリエチレンオキシドである、請求項１〜５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項７】
上記ポリアルキレンオキシドが少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する、請求項１〜６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項８】
上記ポリアルキレンオキシドが１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の平均分子量を有する、請求項１〜７のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項９】
上記ポリアルキレンオキシドの含有量が、粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、少なくとも３０重量％である、請求項１〜８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項１０】
上記ポリアルキレンオキシドの含有量が、粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、少なくとも３５重量％である、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
上記ポリアルキレンオキシドの含有量が、粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、少なくとも４０重量％である、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
上記ポリアルキレンオキシドの含有量が、粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、少なくとも４５重量％である、請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
上記ポリアルキレンオキシドの含有量が、粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、少なくとも５０重量％である、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
上記ポリアルキレンオキシドの含有量が、粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、２５〜８０重量％の範囲内である、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項１５】
上記ポリアルキレンオキシドの含有量が、粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、５０±２０重量％の範囲内である、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
上記ポリアルキレンオキシドの含有量が、粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、５０±１０重量％の範囲内である、請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
上記の１つまたは複数の粒子Ａが少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項１８】
上記の１つまたは複数の粒子Ａが少なくとも４００Ｎの破壊強度を有する、請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
上記の１つまたは複数の粒子Ａが少なくとも５００Ｎの破壊強度を有する、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２０】
上記の１つまたは複数の粒子Ａが２０〜６００の範囲内の総数になる、請求項１〜１９のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項２１】
上記の１つまたは複数の粒子Ａが、同一の成分混合物から作られ、および／または実質的に同一のサイズ、形状、重量および組成のものである、請求項１〜２０のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項２２】
上記の１つまたは複数の粒子Ａが、０．１ｍｇ〜５ｍｇの範囲内の平均の個々重量を有する、請求項１〜２１のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項２３】
上記の１つまたは複数の粒子Ａが、１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内の全重量を有する、請求項１〜２２のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項２４】
上記の１つまたは複数の粒子Ａが、製剤の全重量を基準として、少なくとも１０重量％の全含有量である、請求項１〜２３のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項２５】
上記の１つまたは複数の粒子Ａが、製剤の全重量を基準として、少なくとも２０重量％の全含有量である、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】
上記の１つまたは複数の粒子Ａが、製剤の全重量を基準として、少なくとも２５重量％の全含有量である、請求項２５に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
上記の１つまたは複数の粒子Ａが、それら自身が改変防止性であり、その結果それらが製剤の残りの構成成分から分離された後にも改変防止性を付与する、請求項１〜２６のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項２８】
上記の１つまたは複数の粒子Ａが、製剤に含まれる薬理活性成分ａの全量を含む、請求項１〜２７のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項２９】
上記の１つまたは複数の粒子Ａがホットメルト押出により熱成形される、請求項１〜２８のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項３０】
欧州薬局方に従う２５ｒｐｍで９００ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌにおいて３７℃のｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で、
（ｉ）単一の製剤が、製剤に元々含まれていた薬理活性成分ａのうちのＸｍｇを放出しており；および
（ｉｉ）１０個の製剤の集合が、上記の１０個の製剤の集合に元々含まれていた薬理活性成分ａのうちのＹｍｇを放出しており；
Ｙ／１０がＸの５０％以下である、
請求項１〜２９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項３１】
薬理活性成分ａは向精神作用を有する、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項３２】
薬理活性成分ａは、鎮痛薬、興奮薬、麻酔薬およびトランキライザーからなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項３３】
薬理活性成分ａがオピオイド類から選択される、請求項１〜３２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項３４】
上記オピオイドが、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、トラマドール、タペンタドール、セブラノパドールおよびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項３３に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
薬理活性成分ａが興奮薬から選択される、請求項１〜３２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項３６】
上記興奮薬が、アンフェタミン、デキサンフェタミン、デキサメチルフェニデート、アトモキセチン、カフェイン、エフェドリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、フェンカンファミン、フェノゾロン、フェネチリン、メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、メチレンジオキシピロバレロン（ＭＤＰＶ）、プロリンタン、リスデキサンフェタミン、メフェドロン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、ニコチン、ぺモリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、ジメチルアミルアミン、プソイドエフェドリンおよびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項３５に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
薬理活性成分ａの含有量が、粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、少なくとも０．５重量％である、請求項１〜３６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項３８】
薬理活性成分ａの含有量が、粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、最大で２０重量％である、請求項１〜３７のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項３９】
薬理活性成分ａの含有量が、粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、最大で１５重量％である、請求項３８に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
カプセル剤である、請求項１〜３９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項４１】
スプリンクルカプセル剤である、請求項４０に記載の医薬製剤。
【請求項４２】
上記カプセル剤が、緩い充填の形態で上記粒子および全ての添加剤を含む、請求項４０または４１に記載の医薬製剤。
【請求項４３】
上記カプセル剤が、層の形態で上記粒子および全ての添加剤を含む、請求項４０または４１に記載の医薬製剤。
【請求項４４】
錠剤である、請求項１〜３９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項４５】
上記錠剤が、外側マトリックス材料において粒子（単数または複数）Ａを均一な分布で含む、請求項４４に記載の医薬製剤。
【請求項４６】
上記錠剤が、マントル錠剤の形態で粒子（単数または複数）Ａを含む、請求項４４に記載の医薬製剤。
【請求項４７】
薬理活性成分ａとは異なる薬理活性成分ｂを追加的に含む、請求項１〜４６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項４８】
薬理活性成分ｂが向精神作用を示さない、請求項４７に記載の医薬製剤。
【請求項４９】
薬理活性成分ｂが、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］、［Ｍ０１Ｃ］、［Ｎ０２Ｂ］および［Ｎ０２Ｃ］から選択される、請求項４７または４８に記載の医薬製剤。
【請求項５０】
−薬理活性成分ａが、オキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、タペンタドール、トラマドール、ブプレノルフィン、プソイドエフェドリンおよびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択され；そして
−上記の第二の薬理活性成分がイブプロフェン、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、アセチルサリチル酸およびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される、
請求項４７〜４９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項５１】
第二の薬理活性成分ｂが粒子（単数または複数）Ａの外側に位置する、請求項４７〜５０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項５２】
１日１回、１日２回、１日３回または１日３回より頻繁な投与のために適合されている、請求項１〜５１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項５３】
粒子（単数または複数）Ａが崩壊剤を含む、請求項１〜５２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項５４】
上記崩壊剤の含有量が、粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、５．０重量％より多い、請求項５３に記載の医薬製剤。
【請求項５５】
上記崩壊剤の含有量が、粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、２０±１５重量％の範囲内である、請求項５３または５４に記載の医薬製剤。
【請求項５６】
上記崩壊剤の含有量が、粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、２０±１０重量％の範囲内である、請求項５５に記載の医薬製剤。
【請求項５７】
上記崩壊剤が、デンプン、デンプン誘導体、セルロース誘導体およびガス放出物質からなる群から選択される、請求項５３〜５６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項５８】
−上記デンプンが天然デンプンおよびアルファー化デンプンから選択され；または
−上記デンプン誘導体がデンプングリコール酸ナトリウムであり；または
−上記セルロース誘導体がクロスカルメロースナトリウムである、
請求項５７に記載の医薬製剤。
【請求項５９】
ポリアルキレンオキシドと崩壊剤との相対重量比が８：１〜１：５の範囲内である、請求項５３〜５８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項６０】
粒子（単数または複数）Ａが酸化防止剤を含む、請求項１〜５９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項６１】
上記酸化防止剤が、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸の塩、モノチオグリセロール、亜リン酸、ビタミンＣ、ビタミンＥおよびそれらの誘導体、安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアヤレチン酸、ガロイル没食子酸エステル（ｇａｌｌｕｓ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒｓ）および重亜硫酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項６０に記載の医薬製剤。
【請求項６２】
ワックス成分を含まない、請求項１〜６１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項６３】
上記ワックス成分が、脂肪酸エステル類、グリセロール脂肪酸エステル類、脂肪グリセリド誘導体、ワックス類および脂肪アルコール類を含む、請求項６２に記載の医薬製剤。
【請求項６４】
粒子（単数または複数）Ａが、薬理活性成分を含む活性な薬学的層も、５より大きいｐＨで水に不溶性であり、５未満のｐＨで水に可溶性であるｐＨ感受性ポリマーを含むｐＨ感受性フィルムを含む層も含まない、請求項１〜６３のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項６５】
薬理活性成分ａで治療可能である疾患、障害または状態の治療においてさらに使用するための、請求項１〜６４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【請求項６６】
上記疾患、障害または状態が疼痛である、請求項６５に記載の医薬製剤。
【請求項６７】
全体で治療用量を超える用量の薬理活性成分ａを含む複数の製剤の偶然のもしくは意図的な同時投与後の薬理活性成分ａの過剰摂取の予防のための、請求項１〜６６のいずれか１つに記載の医薬製剤の使用。
【請求項６８】
請求項１〜６６のいずれか１つに記載の医薬製剤の提供を含む、全体で治療用量を超える用量の薬理活性成分ａを含む複数の製剤の偶然のもしくは意図的な同時投与後の薬理活性成分ａの過剰摂取の予防のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤であって、そこに含まれる薬理活性成分の、全体で治療用量を超える用量の薬理活性成分を含む複数の製剤の偶然のもしくは意図的な同時投与後の過剰摂取の予防に特に有用である、医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの薬物は乱用または悪用される可能性を有しており、すなわち、それらは、それらの意図される使用と一致しない効果を生じさせるために使用することができる。一般に乱用される薬物の例には、特に、精神活性の薬物、抗不安薬、催眠鎮静薬、興奮薬、抗うつ薬および鎮痛薬、例えば麻薬性鎮痛薬が含まれる。特に向精神効果を有する薬物、例えばオピオイド類、モルヒネ誘導体、バルビツレート類、アンフェタミン類、ケタミンおよび他の薬物は、酩酊に類似した陶酔状態を誘導するためにために乱用され、精神的または身体的依存を引き起こし得る。
【０００３】
意図的に乱用するための一部の共通の技術は、乱用者が固体製剤、例えば経口的に投与される錠剤またはカプセル剤を得て、当該固体製剤を粉末に破砕することから始まる。上記粉末は、薬物を乱用者の血流に経鼻的に導入するために、乱用者によって経鼻吹送（すなわち「吸引（ｓｎｏｒｔｉｎｇ）」）により投与され得る。あるいは、破砕した製剤を、薬物を溶解できる溶媒と組み合わせてもよく、溶解した薬物を有する溶媒を乱用者の血流に直接注入することができる。この種類の投与は、乱用者にとって望ましい結果、すなわち興奮（ｋｉｃｋ）を伴って、経口乱用と比較して薬物のさらに素早い拡散ももたらす。
【０００４】
薬物乱用を避けるための様々な構想が練り上げられてきた。製剤が改変されたときにそれらの嫌悪および／または拮抗効果のみを生じるように、嫌悪剤および／または拮抗薬を製剤に組み込むことが提案されている。しかし、そのような嫌悪剤、例えば苦味物質、刺激薬、着色剤、吐剤等の存在は、原則的に望ましくなく、嫌悪剤および／または拮抗薬に依存しないで十分な改変防止性を提供する必要がある。
【０００５】
乱用を防止する別の構想は、医薬製剤の機械的特性、特に破壊強度（破砕に対する抵抗力）の増加に依存する。これらの医薬製剤の機械的特性、特に、高い破壊強度は、医薬製剤を改変防止性にする。そのような医薬製剤の主な利点は、乳鉢における摩砕またはハンマーを用いる破砕などの従来の手段による粉砕、特に微粉砕が不可能であるか、または少なくとも実質的に妨げられることである。したがって、潜在的な乱用者が通常利用可能な手段による製剤の乱用のために必要な微粉砕は、防止され、または少なくとも複雑になる。そのような医薬製剤は、従来の手段により粉末化できず、したがって粉末化形態で、例えば経鼻的に投与することができないので、そこに含有された薬物の薬物乱用を回避するために有用である。そのような破壊耐性の医薬製剤との関連において、例えばＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献１）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献２）、ＷＯ２００５／０６３２１４（特許文献３）、ＷＯ２００５／１０２２８６（特許文献４）、ＷＯ２００６／００２８８３（特許文献５）、ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献６）、ＷＯ２００６／００２８８６（特許文献７）、ＷＯ２００６／０８２０９７（特許文献８）、ＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献９）、ＷＯ２００８／１０７１４９（特許文献１０）、ＷＯ２００９／０９２６０１（特許文献１１）、ＷＯ２０１１／００９６０３（特許文献１２）、ＷＯ２０１１／００９６０２（特許文献３）、ＷＯ２００９／１３５６８０（特許文献１４）、ＷＯ２０１１／０９５３１４（特許文献１５）、ＷＯ２０１２／０２８３１７（特許文献１６）、ＷＯ２０１２／０２８３１８（特許文献１７）、ＷＯ２０１２／０２８３１９（特許文献１８）、ＷＯ２０１１／００９６０４（特許文献１９）、ＷＯ２０１３／０１７２４２（特許文献２０）、ＷＯ２０１３／０１７２３４（特許文献２１）、ＷＯ２０１３／０５０５３９（特許文献２２）、ＷＯ２０１３／１２７８３０（特許文献２３）、ＷＯ２０１３／０７２３９５（特許文献２４）、ＷＯ２０１３／１２７８３１（特許文献２５）、ＷＯ２０１３／１５６４５３（特許文献２６）、ＷＯ２０１３／１６７７３５（特許文献２７）、ＷＯ２０１５／００４２４５（特許文献２８）、ＷＯ２０１４／１９１３９６（特許文献２９）およびＷＯ２０１４／１９１３９７（特許文献３０）を参照することができる。
【０００６】
乱用を防止するためのさらに別の構想は、製剤を改変したときに、例えば非経口投与、例えば静脈内注射のための製剤を調製するために液体に供されたときに、得られた組成物の粘度を増加させる補助物質の存在に依拠している。上記補助物質は、得られた組成物の粘度を、上記液体を注射器に引き入れられない程度にまで増加させる。少なくともある程度は薬物を製剤から抽出することができるが、当該抽出は後続の乱用のためには有用ではない。
【０００７】
ＷＯ２０１５／１０３３７９Ａ１（特許文献３１）は、有効量の少なくとも１種の乱用を受けやすい薬学的に活性な剤、有機ベヒクル、界面活性剤、共溶媒および任意選択的に粘度形成ポリマーの混合物を含む、乱用耐性の即放性液体医薬組成物であって、溶媒に曝露された場合に上記の有機ベヒクル、界面活性剤および共溶媒が薬学的に活性な剤と共溶出し、粘度形成ポリマーが、組成物の多数単位用量が投与された場合に薬学的に活性な剤の放出を遅くする量で存在する、医薬組成物を開示している。上記組成物は、乱用を受けやすい薬物の不適切な投与の可能性を低下させる。上記組成物は、不適切な様式で投与された場合に使用者に不快感をもたらす乱用抑止剤を含み、活性成分の抽出をより困難にしている。
【０００８】
あるいは、即放性経口製剤を用いて、乱用者は単純に、製剤の多数単位（例えば複数の錠剤）を一緒に、例えば同時に摂取するかもしれない。多数の製剤単位の各々は、使用者の血流中で短期間の薬物濃度スパイクを、および使用者に所望の「陶酔状態（ｈｉｇｈ）」をもたらす薬物量を即時に放出する。
【０００９】
ＷＯ２００８／１０７１４９（特許文献３２）は、乱用の可能性を有する少なくとも１種の活性物質（Ａ）、少なくとも１種の合成もしくは天然ポリマー（Ｃ）、任意選択的に少なくとも１種の天然、半合成または合成ワックス（Ｄ）、少なくとも１種の崩壊剤（Ｅ）および任意選択的に１種または複数種の追加的な生理学的に認容可能な添加剤（Ｂ）を含む、乱用が妨げられるマルチパーティキュレート形態であって、医薬形態の個々の粒子が少なくとも５００Ｎの破壊強度と、欧州薬局方に従ってシンカーを用いるパドルミキサーにおいて３７℃で６００ｍｌのｐＨ値１．２のバッファー水溶液中および７５ｒｐｍで測定された場合に４５分後に少なくとも７５％の活性成分の放出を有する形態を開示している。
【００１０】
ＷＯ２０１３／０１７２４２（特許文献３３）およびＷＯ２０１３／０１７２３４（特許文献３４）は、錠剤の全重量の３分の１を超える量のマトリックス材料；および錠剤の全重量の３分の２未満の量の複数の微粒子を含む改変防止錠剤であって、上記微粒子が薬理活性化合物およびポリアルキレンオキシドを含み；上記マトリックス材料内に不連続相を形成する錠剤を開示している。
【００１１】
ＵＳ２０１５  ０１１８３００Ａ１（特許文献３５）は、乱用抑止特性を含み、薬理活性成分を含有するコア−シェルポリマーを含む経口用製剤を、広く乱用を受けやすい薬物を含む即放性製剤を含む特定の例とともに開示している。
【００１２】
ＵＳ２０１５  ０１１８３０２Ａ１（特許文献３６）およびＵＳ２０１５  ０１１８３０３Ａ１（特許文献３７）は、乱用抑止特性を含む即放性経口製剤を開示している。特に、開示された製剤は、多数の個々用量の摂取による乱用を抑止する。さらに、開示された製剤は、多数の個々用量の偶然のもしくは意図的な摂取の場合の過剰摂取からの保護を提供する。上記製剤は、ａ）コア；当該コアを囲んでいる活性な薬学的層；当該活性な薬学的層を囲んでいるとも１つの層を含むコア−シェル粒子（上記少なくとも１つの層は、５より大きいｐＨで水に不溶性であり、５未満のｐＨで水に可溶性であるｐＨ感受性ポリマーを含むｐＨ感受性フィルムを含む）；ならびにｂ）崩壊剤およびゲル化ポリマーを含むマトリックス、という比較的複雑な構造を有する。
【００１３】
従来の改変防止製剤の特性は、あらゆる点において十分ではない。現在満たす必要がある改変防止製剤の要件は複雑であり、時には互いに組み合わせ、アレンジすることが困難である。ある特定の方法はある特定の面において改変防止性を改善し得るが、同一の方法は別の面においては改変防止性を悪化させ得るものであり、さもなければ製剤の特性に有害な影響を有し得るものである。
【００１４】
製薬業界は、経口用製剤に有用な様々な乱用を抑止する特徴を特定してきたが、活性な薬学的成分の乱用または過剰摂取を抑制または防止するための新しい乱用抑制のための特徴を改善および特定する必要が引き続いて存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０１６３１３
【特許文献２】ＷＯ２００５／０１６３１４
【特許文献３】ＷＯ２００５／０６３２１４
【特許文献４】ＷＯ２００５／１０２２８６
【特許文献５】ＷＯ２００６／００２８８３
【特許文献６】ＷＯ２００６／００２８８４
【特許文献７】ＷＯ２００６／００２８８６
【特許文献８】ＷＯ２００６／０８２０９７
【特許文献９】ＷＯ２００６／０８２０９９
【特許文献１０】ＷＯ２００８／１０７１４９
【特許文献１１】ＷＯ２００９／０９２６０１
【特許文献１２】ＷＯ２０１１／００９６０３
【特許文献１３】ＷＯ２０１１／００９６０２
【特許文献１４】ＷＯ２００９／１３５６８０
【特許文献１５】ＷＯ２０１１／０９５３１４
【特許文献１６】ＷＯ２０１２／０２８３１７
【特許文献１７】ＷＯ２０１２／０２８３１８
【特許文献１８】ＷＯ２０１２／０２８３１９
【特許文献１９】ＷＯ２０１１／００９６０４
【特許文献２０】ＷＯ２０１３／０１７２４２
【特許文献２１】ＷＯ２０１３／０１７２３４
【特許文献２２】ＷＯ２０１３／０５０５３９
【特許文献２３】ＷＯ２０１３／１２７８３０
【特許文献２４】ＷＯ２０１３／０７２３９５
【特許文献２５】ＷＯ２０１３／１２７８３１
【特許文献２６】ＷＯ２０１３／１５６４５３
【特許文献２７】ＷＯ２０１３／１６７７３５
【特許文献２８】ＷＯ２０１５／００４２４５
【特許文献２９】ＷＯ２０１４／１９１３９６
【特許文献３０】ＷＯ２０１４／１９１３９７
【特許文献３１】ＷＯ２０１５／１０３３７９Ａ１
【特許文献３２】ＷＯ２００８／１０７１４９
【特許文献３３】ＷＯ２０１３／０１７２４２
【特許文献３４】ＷＯ２０１３／０１７２３４
【特許文献３５】ＵＳ２０１５  ０１１８３００Ａ１
【特許文献３６】ＵＳ２０１５  ０１１８３０２Ａ１
【特許文献３７】ＵＳ２０１５  ０１１８３０３Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、従来技術の医薬製剤と比較して利点を有する医薬製剤を提供することである。上記医薬製剤は、そこに含まれる薬理活性成分の、全体で治療用量を超える用量の薬理活性成分を含む複数の製剤の偶然のもしくは意図的な同時投与後の過剰摂取の回避または予防に特に有用であるべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成された。
【００１８】
本発明の第１の態様は、全体で治療用量を超える用量の薬理活性成分ａを含む複数の製剤の偶然のもしくは意図的な同時投与後の薬理活性成分ａの過剰摂取の予防に使用するための、薬理活性成分ａおよび少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ；好ましくは少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含むポリマーマトリックスを含む医薬製剤であって；
好ましくは単一の製剤は、生理学的条件下で薬理活性成分ａの速い放出を、より好ましくは即時放出を提供し；そして
薬理活性成分ａの少なくとも一部分は、薬理活性成分ａが埋め込まれているポリマーマトリックスを含む１つまたは複数の粒子Ａに含有される、
医薬製剤に関する。
【００１９】
好ましくは、防止されるべき過剰摂取は、操作されていない複数の製剤の偶然のもしくは意図的な同時経口投与の結果であり、すなわち、上記の複数の製剤は好ましくは元のままであり、個々の製剤に関して定められた形態で存在する。好ましくは、定められた投与様式および定められた投与経路からの逸脱のみが、投与された製剤の数であり、すなわち、全体で治療用量を超える用量の薬理活性成分ａを含む複数の製剤である。
【００２０】
驚くべきことに、本発明の製剤が、多錠剤投薬（多製剤投薬（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓａｇｅ−ｆｏｒｍ−ｄｏｓｉｎｇ））による乱用に対する抑止を提供することが見出された。より具体的には、３７℃に維持された種々の体積の０．１Ｎ  ＨＣＬにおいて２５ｒｐｍおよび５０ｒｐｍパドル速度を用いて１つまたは複数の製剤（錠剤）の溶出試験を実施することにより、製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を行った。２５ｒｐｍで媒体中に放出される薬理活性成分ａ（オピオイド）および薬理活性成分ｂ（アセトアミノフェン）の量（錠剤あたりのパーセント）が錠剤の数の増加に伴って減少するのに対して、５０ｒｐｍではこの効果はそれほど顕著ではないかまたは観察することができない。２５ｒｐｍでの混合条件ではまだｉｎ  ｖｉｖｏ条件下の胃腸管における条件には匹敵しない（Ｊ．Ｌ．  Ｂａｘｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  ２９２  （２００５）  １７−２８；  Ｍ．  Ｋｏｚｉｏｌｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ５７  （２０１４）  ２５０−２５６）。胃内のｉｎ  ｖｉｖｏ条件下では、医薬製剤は回転運動には付されないが、圧縮力に付される。データは、本発明の製剤が、偶然にまたは意図的に多数の錠剤を摂取するであろう個人における薬物取り込みレベルの増加を防ぐために有効であり、薬物の意図的なまたは意図的でない過剰摂取のリスクを防ぐまたは減少することを示唆している。
【００２１】
従って、本発明の製剤は、薬物を処方される患者の血流における、または遊び目的で薬物を消費する乱用者の血流における薬物の短期間の濃度スパイクを、患者または上記乱用者が意図的にまたは意図的でなく治療用量を超える用量の薬物を消費する場合に、防止する方法を提供する。さらに、本明細書で記載される場合に製剤は、患者が意図的にまたは意図的でなく治療用量を超える用量の薬物を消費する場合に薬物過剰摂取を防ぎ得る方法を提供する。「治療用量を超える」は、治療用に通常処方されるであろう用量を超える用量、例えば４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の個々の用量単位（例えば錠剤、カプセル剤等）を超える用量を意味する。
【００２２】
従って、本発明の製剤は、全体で治療用量を超える用量の薬理活性成分ａを含む複数の製剤の偶然のもしくは意図的な同時投与（好ましくは経口投与）後の薬理活性成分ａの過剰摂取の予防に有用である。
【００２３】
予期しないことに、本発明の製剤の利点は、粒子（単数または複数）Ａにおけるポリエチレンオキシドに埋め込まれている薬理活性成分ａに影響を及ぼさないだけでなく、製剤の他の場所に存在していてもよい任意選択的に存在する薬理活性成分ｂにも影響を及ぼさない。
【００２４】
驚くべきことに、これらの利点が、少なくとも、薬理活性成分ａを含む粒子（単数または複数）Ａに関して、追加的に破砕耐性である製剤、すなわち増加した破壊強度を有する製剤により達成できることが見出された。
【００２５】
先行技術の一部の改変防止製剤も、そこに含有される薬物の過剰摂取を回避するために使用されてきた。しかしながら、上記の過剰摂取は、全体で治療用量を超える用量の薬物を含む複数の製剤の同時投薬（多錠剤投薬）の結果ではなく、放出プロファイルの加速の結果および／または投与経路の変更の結果である。例えば製剤を粉状化することにより、放出プロファイルを加速し、および／またはそれから薬物を抽出し、抽出物を投与すると、製剤に元々含まれていた薬物の用量が、より速い様式で生物によって吸収され、それにより血漿レベルの一時的な増加が引き起こされる。一旦特定の血漿レベルを超えると、陶酔状態に達することができ、これが通常、潜在的な乱用者によって所望されるものである。そのような過剰摂取を達成するために複数の製剤は必要なく、なぜならば、単一の製剤が既に十分な用量の薬剤を含み、これが−一旦十分に速い様式で吸収されると−過剰な血漿レベルに到達するためである。このタイプの過剰摂取、すなわちこの過剰な血漿レベルは、従来、製剤を容易に粉状化できないように増加した破壊強度を有する製剤を提供することにより防がれている。従って、従来的に防がれるべき過剰摂取のタイプは、本発明に従って防がれるべき過剰摂取のタイプとは実質的に異なる。
【００２６】
本発明の製剤は、好ましくは、薬理活性成分ａの即時放出プロファイルおよび任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの即時放出プロファイルを提供するために製剤化することができ、即時放出プロファイルを示すそれら（一般に乱用が疑われるもの）の乱用を抑止するために効果的である効果的または有利な乱用抑止特性を含むために製造することができる。従って、本発明の製剤は、即時放出と、多錠剤投薬を含む多重乱用様式に関する広い乱用耐性とを組み合わせる。本発明の製剤は、即時放出プロファイルを提供することができ、同時に、全般的な乱用抑止または乱用耐性を提供する乱用抑止特性を含むことができる。
【００２７】
上記製剤はまた、より具体的には、乱用の特定の共通の方法、例えば１）注射による乱用、２）経鼻吹送による乱用および３）経口消費による多錠剤投薬（これは、多数のまたは過剰な量の経口投与される製剤、例えば錠剤またはカプセル剤の同時の経口摂取を意味する）に対して耐性であると特徴付けられる。乱用の第３の様式である多錠剤投薬は、特に即放性製剤において一般的であり、特に製剤構造の設計によりまたは処方にによりそれを防ぐことは難しい。従って、本発明の製剤が多錠剤投薬の様式による乱用（またはさらには偶然の過剰摂取）を防止または抑止するために有効であることができることは、本発明の製剤の特に有用な特徴である。
【００２８】
本発明の製剤の基礎をなすコンセプトは、高度な、投与量に関する柔軟性、放出プロファイル、改変防止性、患者のコンプライアンス、製造の容易性等を与える。本発明の製剤は、別々に製造される種々の成分から製造することができる。上記の種々の成分から特定の成分の特定の選択により、製剤を多種多様の異なる要件を満たすように適合させることが可能である。例えば、種々の３つの異なるタイプの粒子（単数または複数）Ａであって例えばそれらの薬理活性化合物ａの含有量が異なる粒子（単数または複数）Ａを利用可能にすることができる。薬理活性成分ａの所定の全投与量を有する本発明の医薬製剤を製造する場合、薬理活性成分ａの上記の全投与量を達成するために粒子Ａ１、Ａ２およびＡ３の種々の組み合わせを選択することができる。例えば、粒子Ａ１は０．２５ｍｇの投与量を含むことができ、粒子Ａ２は１．５０ｍｇの投与量を含むことができ、粒子Ａ３は３．５０ｍｇの投与量を含むことができ、その結果、例えば５．００ｍｇの薬理活性成分ａの全投与量を、
−２０個の粒子Ａ１；
−３個の粒子Ａ２と組み合わせた２個の粒子Ａ１；
−１個の粒子Ａ３と組み合わせた１個の粒子Ａ２；または
−１個の粒子Ａ３と組み合わせた６個の粒子Ａ１、
により達成することができる。
【００２９】
本発明の製剤の基礎をなすコンセプトの他の利点は、ほぼすべての組み合わせを、カプセル剤に充填できるか、または錠剤に圧縮できることである。この柔軟性は、初期の非改変防止性製品のための販売承認に関する信頼性の要件を満たす必要がある製品に改変防止性を付与する場合に、特に利点を有する。従って、本発明は、既存の非改変防止性製品に対する改変防止性対応物を高度の柔軟性で利用可能にする。初期試験において信頼区間が満たされない場合でも、本発明は、信頼性の要件を満たすために製剤の特性をわずかに変更するための簡単かつ予測可能な方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、破壊強度試験に付された場合の本発明の製剤に含有される粒子（単数または複数）の好ましい挙動、特にそれらの変形性を示す。
【図２】図２は、破壊強度試験に付された場合の従来の粒子（単数または複数）の挙動を示す。
【図３】図３および４は、２つの薬理活性成分、すなわちヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含む本発明の例示された投与量の放出プロファイルを示す。図３は、単一の製剤、５個の製剤の集合、１０個の製剤の集合を試験した場合の、ヒドロコドン（薬理活性成分ａ）の放出に関して例示された製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す（錠剤あたりのヒドロコドン放出をｍｇで表す）。
【図４】図４は、単一の製剤、５個の製剤の集合、１０個の製剤の集合を試験した場合の、アセトアミノフェン（薬理活性成分ｂ）の放出に関して例示された製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す（錠剤あたりのヒドロコドン放出をｍｇで表す）。
【図５】図５および６は、２つの薬理活性成分ａおよびｂを含む本発明の医薬製剤の好ましい実施態様を示す。図５は、本発明の医薬製剤の好ましい実施態様を示す。図５Ａは、粒子Ａ（１）の集合および外側マトリックス材料において粒子Ａの外側に含まれる薬理活性成分ｂ（ここでは顆粒（２）の形態で示す）を含むカプセル剤を示す。粒子Ａ（１）は追加的に、薬理活性成分ｂの一部分ｂＡおよび／または薬理活性成分ｂの一部分ｂＣを含むコーティングを含んでいてもよい。図５Ｂのカプセル剤は、粒子Ｂ（３）に含まれる薬理活性成分ｂの一部分ｂＢを追加的に含むが、図５Ｃのカプセル剤は、粉末（４）の形態にある薬理活性成分ｂの一部分ｂＰを追加的に含み；従ってこの実施態様によると、外側マトリックス材料が顆粒（２）および粉末（４）を含む。
【図６】図６は、製剤が、粒子Ａ（１）、任意選択的に存在する顆粒（２）、任意選択的に存在する粒子Ｂ（３）および／または任意選択的に存在する粉末が埋め込まれている外側マトリックス材料（５）を含む錠剤として提供される、図５の対応の好ましい実施態様を示す。上記の外側マトリックス材料（５）は、顆粒（２）、および任意選択的に存在する粒子Ｂ（３）および／または任意選択的に存在する粉末からなることも可能である。
【図７】図７は、例２および３（本発明ｖｓ比較）において使用されたＴＩＭａｇｃ系を概略的に示す。
【図８】図８は、ヒドロコドンに関する例２に従う空腹時実験の比較を示す。
【図９】図９は、ヒドロコドンに関する例２に従う摂食時実験の比較を示す。
【図１０Ａ】図１０Ａは、例２に従うヒドロコドンに関する空腹時対摂食時実験の比較を示す。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、例２に従うヒドロコドンに関する空腹時対摂食時実験の比較を示す。
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、例２に従うヒドロコドンに関する空腹時対摂食時実験の比較を示す。
【図１１】図１１は、アセトアミノフェンに関する例２に従う空腹時実験の比較を示す。
【図１２】図１２は、アセトアミノフェンに関する例２に従う摂食時実験の比較を示す。
【図１３Ａ】図１３Ａは、例２に従うアセトアミノフェンに関する空腹時対摂食時実験の比較を示す。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、例２に従うアセトアミノフェンに関する空腹時対摂食時実験の比較を示す。
【図１３Ｃ】図１３Ｃは、例２に従うアセトアミノフェンに関する空腹時対摂食時実験の比較を示す。
【図１４】図１４は、例３に従うアンフェタミン（カプセル剤および錠剤）に関する空腹時実験の比較を示す。
【図１５】図１５は、例３に従うアンフェタミン（カプセル剤および錠剤）に関する摂食時実験の比較を示す。
【図１６Ａ】図１６Ａは、例３に従うアンフェタミン（カプセル剤および錠剤）に関する空腹時対摂食時実験の比較を示す。
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、例３に従うアンフェタミン（カプセル剤および錠剤）に関する空腹時対摂食時実験の比較を示す。
【図１６Ｃ】図１６Ｃは、例３に従うアンフェタミン（カプセル剤および錠剤）に関する空腹時対摂食時実験の比較を示す。
【図１７】図１７は、例３に従うアンフェタミン（ペレット）に関する空腹時実験の比較を示す。
【００３１】
本明細書において使用される場合、語句「医薬製剤」または「製剤」は、薬理活性成分ａを含み、好ましくは経口的に、患者に実際に投与されるかまたは患者によって服用される薬学的実体を表す。
【００３２】
本明細書で使用される場合に、薬物の乱用および過剰摂取と関連した語句「改変防止性（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）」、「乱用抑止」、「防止」、「回避」、「抑止」または「阻害」は、これらの実行およびプロセスへの著しい物理的および化学的な妨害を付与する製剤の特徴に関する。そのような抑止の対象には、乱用の実行を行うのをより著しく困難にすること、および製剤に関してそのような乱用を実行する試みから得られるいずれの生成物についても著しく、潜在的な乱用者にとって望ましくなく、有利でなく、乱用可能でなくすることの両方が含まれる。
【００３３】
好ましくは、本発明の製剤はカプセル剤または錠剤である。
【００３４】
好ましい実施態様において、製剤がカプセル剤である場合、それは好ましくはスプリンクルカプセル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ  ｃａｐｓｕｌｅ）またはスプリンクルカプセルの集合である。カプセル剤は、上記粒子および全ての添加剤を緩い充填、すなわち均一な混合物の形態で、または層の形態（層状カプセル充填）で含んでいてもよい。
【００３５】
別の好ましい実施態様において、製剤が錠剤である場合、錠剤は粒子（単数または複数）Ａを、外側マトリックス中に均一な分布で、またはマントル錠剤の形態で含むことができる。
【００３６】
上記製剤は、「粒子（単数または複数）Ａ」と呼ぶ第１のタイプの粒子（単数または複数）および任意選択的に「粒子（単数または複数）Ｂ」と呼ぶ第２のタイプの追加的な粒子（単数または複数）を含む。粒子（単数または複数）Ａ、任意選択的に存在する粒子（単数または複数）Ｂおよび／または製剤自体は、フィルムコーティングされてもよい。
【００３７】
本発明の製剤は、１つまたは複数の粒子Ａおよび任意選択的に追加的に１つまたは複数の粒子Ｂを含む。以下、各々の場合に粒子の数が独立に１つまたは複数であり得ることを表すために、それを「粒子（単数または複数）Ａ」および「粒子（単数または複数）Ｂ」と呼ぶ。それを「粒子（単数または複数）」と呼ぶ場合、それぞれの実施態様は独立に両方に、粒子（単数または複数）Ａおよび任意選択的に存在する粒子（単数または複数）Ｂに当てはまる。
【００３８】
本発明の製剤は、その製造において、圧縮または成形されてよく、それはほぼ任意のサイズ、形状、重量および色のものであることができる。ほとんどの製剤は、全体として飲み込まれることを意図されており、従って、本発明の好ましい製剤は経口投与用に設計される。しかしながら、あるいは製剤は、口内で溶解され、咀嚼され、または飲み込む前に液体または食事に溶解もしくは分散されてもよく、一部は体腔に置かれてもよい。従って、本発明の製剤は、あるいは、口腔、舌、直腸または膣内投与に適合されていてもよい。埋め込み剤もまた可能である。
【００３９】
好ましい実施態様において、本発明の製剤は、好ましくは、ＭＵＰＳ製剤（多単位ペレット系（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｕｎｉｔ  ｐｅｌｌｅｔ  ｓｙｓｔｅｍ））としてみなすことができる。好ましい実施形態において、本発明による製剤はモノリシックである。別の好ましい実施形態において、本発明による製剤はモノリシックではない。これに関して、モノリシックは、好ましくは、製剤が接合箇所または継ぎ目なしで材料から形成もしくは構成されるか、あるいは単一の単位からなるかまたは単一の単位を構成することを意味する。
【００４０】
好ましい実施態様において、本発明の製剤は、カプセル剤と比較して比較的高い密度を有する稠密でコンパクトな単位に全ての成分を含んでいる。別の好ましい実施態様において、本発明の製剤は、稠密でコンパクトな単位と比較して比較的低い密度を有するカプセル剤に全ての成分を含んでいる。
【００４１】
本発明の製剤の利点は、製造時に粒子（単数または複数）Ａを種々の量の添加剤と混合し、それによって種々の強度の製剤を製造できることである。本発明の製剤の他の利点は、製造時に異なる粒子（単数または複数）Ａ、すなわち異なる構成を有する粒子Ａを互いに混合し、それによって異なる特性の製剤、例えば異なる放出速度、異なる薬理活性成分ａなどの製剤を製造できることである。
【００４２】
本発明の製剤は、好ましくは、０．０１〜１．５ｇの範囲の、より好ましくは０．０５〜１．２ｇの範囲の、より一層好ましくは０．１ｇ〜１．０ｇの範囲の、さらにより好ましくは０．２ｇ〜０．９ｇの範囲の、最も好ましくは０．３ｇ〜０．８ｇの範囲の全重量を有する。
【００４３】
好ましい実施態様において、本発明の製剤はフィルムコーティングされていない。
【００４４】
他の好ましい実施態様において、本発明の製剤は、部分的にまたは完全に、従来のコーティングとともに提供される。本発明の製剤は、好ましくは従来のフィルムコーティング組成物でフィルムコーティングされている。適切なコーティング材料は、例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｏｐａｇｌｏｓ（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の商標で、市販されている。
【００４５】
上記コーティングは、胃液に対して耐性であり、放出環境のｐＨ値の相関的要素として溶解する。このコーティングにより、本発明の製剤が溶解せずに胃を通過し、活性化合物が腸においてのみ放出されることを確実にすることができる。胃液に耐性を示す上記コーティングは、好ましくは、５〜７．５のｐＨ値で溶解する。
【００４６】
本発明の製剤を投与できる対象は、特に限定されない。好ましくは、上記対象は動物、より好ましくはヒトである。
【００４７】
本発明の改変防止製剤は、薬理活性成分ａを含む粒子（単数または複数）Ａを含む。好ましくは、粒子（単数または複数）Ａは、本発明の製剤に含有される薬理活性成分ａの全量を含み、すなわち、本発明の製剤は好ましくは、粒子（単数または複数）Ａの外側に薬理活性成分ａを含まない。
【００４８】
上記粒子（単数または複数）Ａは、少なくとも薬理活性成分ａおよび好ましくはポリアルキレンオキシドを含むポリマーマトリックスを含む。しかしながら、好ましくは、粒子（単数または複数）Ａは、追加的な医薬添加剤、例えば崩壊剤、酸化防止剤および可塑剤を含む。
【００４９】
薬理活性成分ａは、好ましくはポリアルキレンオキシドを含むポリマーマトリックス中に埋め込まれており、好ましくは分散されている。好ましくは、薬理活性成分ａおよびポリアルキレンオキシドは、粒子（単数または複数）Ａのコアにおいて均一に分布している。従って、薬理活性成分ａおよびポリアルキレンオキシドは、好ましくは、互いに均一に混合される。従って、本発明に従う粒子（単数または複数）Ａは、好ましくは多層構造ではないが、好ましくは薬理活性成分ａおよびポリアルキレンオキシドを含む均一なコアから構成され、この均一なコアは任意選択的にフィルムコーティング材料（ｐＨ感受性でもなく、薬理活性成分ａもポリアルキレンオキシドも含まない）でコーティングされていてもよい。
【００５０】
薬理活性成分ａは特に限定されない。
【００５１】
好ましい実施態様において、粒子（単数または複数）Ａおよび製剤はそれぞれ、任意選択的に薬理活性成分ｂの他に、単一の薬理活性成分ａのみを含む。別の好ましい実施態様において、粒子（単数または複数）Ａおよび製剤はそれぞれ、任意選択的に薬理活性成分ｂの他に、２種またはそれ以上の薬理活性成分ａの組み合わせを含む。
【００５２】
好ましくは、薬理活性成分ａは、乱用される可能性を有する活性成分である。乱用される可能性がある活性成分は、当業者にはよく知られており、例えば、トランキライザー類、興奮薬、バルビツレート類、麻酔薬、オピオイド類又はオピオイド誘導体が含まれる。
【００５３】
好ましくは、薬理活性成分ａは向精神作用を示し、すなわち向精神効果を有する。
【００５４】
好ましくは、薬理活性成分ａは、オピエート類、オピオイド類、興奮薬、トランキライザー類及び他の麻酔薬からなる群から選択される。
【００５５】
１つの好ましい実施態様において、薬理活性成分ａはオピオイドである。ＡＴＣ分類（ＡＴＣ  ｉｎｄｅｘ）によれば、オピオイド類は、天然アヘンアルカロイド類、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン（ｏｒｉｐａｖｉｎｅ）誘導体、モルフィナン誘導体などに分類される。
【００５６】
別の好ましい実施態様において、薬理活性成分ａは興奮薬である。興奮薬は、精神もしくは身体の機能のいずれかまたは両方における一時的な改善を誘発する精神活性の薬物である。これらの種類の効果の例には、覚醒状態、運動および注意の増強が含まれ得る。好ましい興奮薬は、フェニルエチルアミン誘導体である。ＡＴＣ分類によると、興奮薬は、異なる分類および群、例えば精神賦活薬、特に精神刺激薬、ＡＤＨＤ用薬と向知性薬、特に中枢性交感神経刺激薬；および例えば鼻用製剤、特に全身用鼻閉除去剤、特に交感神経刺激薬に含まれる。
【００５７】
以下のオピエート類、オピオイド類、興奮薬、トランキライザー類または他の麻酔薬は、向精神作用を有する物質であり、即ち、乱用の可能性があり、従って、好ましくは上記のそれぞれ製剤および粒子（単数または複数）Ａに含有される：アルフェンタニル、アロバルビタール、アリルプロジン、アルファプロジン、アルプラゾラム、アンフェプラモン、アンフェタミン、アンフェタミニル、アモバルビタール、アニレリジン、アポコデイン、アキソマドール、バルビタール、ベミドン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブプレノルフィン、ブトバルビタール、ブトルファノール、カマゼパム、カーフェンタニル、カチン／Ｄ−ノルプソイドエフェドリン、セブラノパドール、クロルジアゼポキシド、クロバザム・クロフェダノール、クロナゼパム、クロニタゼン、クロラゼプ酸、クロチアゼパム、クロキサゾラム、コカイン、コデイン、シクロバルビタール、シクロルファン、シプレノルフィン、デロラゼパム、デソモルヒネ、デキサンフェタミン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジアゼパム、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン、ジメノキサドール、ジメフェタモル（ｄｉｍｅｐｈｅｔａｍｏｌ）、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロナビノール、エプタゾシン、エスタゾラム、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、ロフラゼプ酸エチル、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ファキセラドール、フェンカンファミン、フェネチリン、フェンピプラミド、フェンプロポレクス、フェンタニル、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ヒドロキシメチルモルヒナン、ケタゾラム、ケトベミドン、レバセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、レボメタドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、レボキセマシン（ｌｅｖｏｘｅｍａｃｉｎ）、ジメシル酸リスデキサンフェタミン、ロフェンタニル、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マジンドール、メダゼパム、メフェノレクス、メペリジン、メプロバメート、メタポン（ｍｅｔａｐｏｎ）、メプタジノール、メタゾシン、メチルモルヒネ、メタンフェタミン、メタドン、メタカロン、３−メチルフェンタニル、４−メチルフェンタニル、メチルフェニデート、メチルフェノバルビタール、メチプリロン、メトポン、ミダゾラム、モダフィニル、モルヒネ、ミロフィン、ナビロン、ナルブフェン、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキサゼパム、オキサゾラム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベル・ソムニフェルム（Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）、パパベレタム、ペルノリン（ｐｅｒｎｏｌｉｎｅ）、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペチジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ホルコデイン（ｐｈｏｌｃｏｄｅｉｎｅ）、フェンメトラジ���、フェノバルビタール、フェンテルミン、ピナゼパム、ピプラドロール、ピリトラミド、プラゼパム、プロファドール、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プソイドエフェドリン、レミフェンタニル、セクブタバルビタール、セコバルビタール、サフェンタニル、タペンタドール、テマゼパム、テトラゼパム、チリジン（シスおよびトランス）、トラマドール、トリアゾラム、ビニルビタール、Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロピオンアミド、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキサノール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）フェノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール（好ましくはラセミ化合物として）、（３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル  ２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオナート、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル  ２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオナート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル  ２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオナート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオナート、（ＲＲ−ＳＳ）−２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２’，４’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸  ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、ならびに対応する立体異性化合物、各場合におけるそれらの対応する誘導体、生理学的に許容可能なエナンチオマー、立体異��体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、およびそれらの生理学的に許容可能な誘導体、例えばエーテル類、エステル類またはアミド類、および各場合におけるそれらの生理学的に許容可能な化合物、特にそれらの酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物、例えば塩酸塩。
【００５８】
好ましい実施態様において、薬理活性成分ａは、ＤＰＩ−１２５、Ｍ６Ｇ（ＣＥ−０４−４１０）、ＡＤＬ−５８５９、ＣＲ−６６５、ＮＲＰ２９０及びセバコイルジナルブフィンエステルからなる群から選択される。
【００５９】
好ましい実施態様において、上記薬理活性成分ａは、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、トラマドール、タペンタドール、セブラノパドールおよびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択されるオピオイドである。
【００６０】
別の好ましい実施態様において、上記薬理活性成分ａは、アンフェタミン、デキサンフェタミン、デキサメチルフェニデート、アトモキセチン、カフェイン、エフェドリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、フェンカンファミン、フェノゾロン、フェネチリン、メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、メチレンジオキシピロバレロン（ＭＤＰＶ）、プロリンタン、リスデキサンフェタミン、メフェドロン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、ニコチン、ぺモリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、ジメチルアミルアミンおよびプソイドエフェドリンからなる群から選択される興奮薬である。
【００６１】
上記の薬理活性成分ａは、生理学的に許容可能な塩、例えば生理学的に許容可能な酸付加塩の形態で存在してもよい。
【００６２】
生理学的に許容可能な酸付加塩は、都合よくは塩基形態の活性成分を適当な有機および無機酸で処理することにより得ることができる酸付加塩形態を含む。酸性プロトンを含有する活性成分は、適切な有機及び無機塩基での処理により、それらの非毒性金属またはアミン付加塩形態に変換してもよい。付加塩という語句はまた、活性成分が形成できる水和物および溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラート等である。
【００６３】
薬理活性成分ａは、治療有効量で製剤に存在する。治療有効量を構成する量は、使用される活性成分、治療される状態、前記状態の重症度、治療される患者、および投与の頻度により変わる。
【００６４】
製剤における薬理活性成分ａの含有量は、限定されない。投与に適合されている薬理活性成分ａの用量は、好ましくは、０．１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内、より好ましくは１．０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内、より一層好ましくは５．０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲内、最も好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内である。１つの好ましい実施態様において、製剤に含まれる薬理活性成分ａの全量は、０．０１〜２００ｍｇ、より好ましくは０．１〜１９０ｍｇ、より一層好ましくは１．０〜１８０ｍｇ、さらに一層好ましくは１．５〜１６０ｍｇ、最も好ましくは２．０〜１００ｍｇ、特に２．５〜８０ｍｇの範囲内である。
【００６５】
当業者であれば、製剤に含ませるべき薬理活性成分ａの適切な量を容易に決定することができる。例えば、鎮痛剤の場合、製剤に存在する薬理活性成分ａの全量は、無痛をもたらすのに十分なものである。ある用量で患者に投与される薬理活性成分ａの全量は、薬理活性成分ａの性質、患者の体重、疼痛の重症度、投与される他の治療剤の性質等に応じて変わる。
【００６６】
特に好ましい実施態様において、薬理活性成分ａはタペンタドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、製剤は、１日１回、１日２回、１日３回またはより頻繁な投与のために適合されている。この実施態様において、薬理活性成分ａは、好ましくは、２５〜１００  ｍｇの量で製剤に含まれる。
【００６７】
特に好ましい実施態様において、薬理活性成分ａはオキシモルフォン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、製剤は、１日１回、１日２回、１日３回またはより頻繁な投与のために適合されている。この実施態様において、薬理活性成分ａは、好ましくは、５〜４０ｍｇの量で製剤に含まれる。別の特に好ましい実施態様において、薬理活性成分ａはオキシモルフォン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、製剤は、１日１回投与のために適合されている。この実施態様において、薬理活性成分ａは、好ましくは、１０〜８０ｍｇの量で製剤に含まれる。
【００６８】
別の特に好ましい実施態様において、薬理活性成分ａはオキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、製剤は、１日１回、１日２回、１日３回またはより頻繁な投与のために適合されている。この実施態様において、薬理活性成分ａは好ましくは５〜８０ｍｇの量で製剤に含まれる。オキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩は、好ましくは任意選択的に存在する薬理活性成分ｂとしてのアセトアミノフェンと組み合わせられる。
【００６９】
さらに別の特に好ましい実施態様において、薬理活性成分ａはヒドロモルフォン、好ましくはそのＨＣｌであり、製剤は、１日１回、１日２回、１日３回またはより頻繁な投与のために適合されている。この実施態様において、薬理活性成分ａは、好ましくは、２〜５２ｍｇの量で製剤に含まれる。別の特に好ましい実施態様において、薬理活性成分ａはヒドロモルフォン、好ましくはそのＨＣｌであり、製剤は、１日１回、１日２回、１日３回またはより頻繁な投与のために適合されている。この実施態様において、薬理活性成分ａは、好ましくは、４〜１０４ｍｇの量で製剤に含まれる。
【００７０】
さらに別の特に好ましい実施態様において、薬理活性成分ａはヒドロコドン、好ましくはその重酒石酸塩であり、製剤は、１日１回、１日２回、１日３回またはより頻繁な投与のために適合されている。この実施態様において、薬理活性成分ａは好ましくは２．５〜１０ｍｇの量で製剤に含まれる。ヒドロコドン、好ましくはその重酒石酸塩は、好ましくは任意選択的に存在する薬理活性成分ｂとしてのアセトアミノフェンと組み合わされる。
【００７１】
好ましくは、薬理活性成分ａの含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、少なくとも０．５重量％である。
【００７２】
好ましくは、薬理活性成分ａの含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、少なくとも２．５重量％、より好ましくは少なくとも３．０重量％、より一層好ましくは少なくとも３．５重量％、さらにより好ましくは少なくとも４．０重量％、最も好ましくは少なくとも４．５重量％である。
【００７３】
好ましい実施態様において、薬理活性成分ａの含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、最大で７０重量％、より好ましくは最大で６５重量％、より一層好ましくは最大で６０重量％、さらにより好ましくは最大で５５重量％、最も好ましくは最大で５０重量％である。
【００７４】
別の好ましい実施態様において、薬理活性成分ａの含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、最大で２０重量％、より好ましくは最大で１７．５重量％、より一層好ましくは最大で１５重量％、さらにより好ましくは最大で１２．５重量％、最も好ましくは最大で１０重量％である。
【００７５】
好ましくは、薬理活性成分ａの含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、０．０１〜８０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、より一層好ましくは１〜２５重量％の範囲内である。
【００７６】
本発明の製剤に存在する粒子（単数または複数）Ａは、好ましくは、製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、１〜７５重量％の薬理活性成分ａ、より好ましくは２〜７０重量％の薬理活性成分ａ、より一層好ましくは３〜６５重量％の薬理活性成分ａを含む。
【００７７】
薬物動態パラメーター、例えばｔ１／２、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣおよびバイオアベイラビリティーを決定する方法は当業者に知られている。本明細書の目的に関して、３−（２−ジメチルアミノメチルシクロヘキシル）フェノールの血漿濃度から決定できる薬物動態パラメーターは、以下のように定義される：
【００７８】
【表１】
2018526414.tif 000002
【００７９】
上記パラメーターは、各々の場合に、全ての調べた患者／試験対象に関して個々の値の平均値として記載される。
【００８０】
血漿中の活性成分の測定濃度から活性成分の薬物動態パラメーターをどのように計算できるかは、当業者に知られている。これに関連して、例えばＷｉｌｌｉ  Ｃａｗｅｌｌｏ  （ｅｄ．）  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ−ｆｒｅｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，  Ｓｈａｋｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａａｃｈｅｎ（１９９９）を参照することができる。
【００８１】
好ましい実施態様において、薬理活性成分ａは、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩、例えば塩酸塩である。好ましくは、本発明の製剤は、少なくとも２２％、より好ましくは少なくとも２４％、より一層好ましくは少なくとも２６％、さらに一層好ましくは少なくとも２８％、最も好ましくは少なくとも３０％、特に少なくとも３２％の、タペンタドールの平均絶対バイオアベイラビリティーを与える。タペンタドールのＴｍａｘは、好ましくは、１．２５±１．２０ｈ、より好ましくは１．２５±１．００ｈ、より一層好ましくは１．２５±０．８０ｈ、さらに一層好ましくは１．２５±０．６０ｈ、最も好ましくは１．２５±０．４０ｈ、特に１．２５±０．２０ｈの範囲内である。タペンタドールのｔ１／２は、好ましくは４．０±２．８ｈ、より好ましくは４．０±２．４ｈ、より一層好ましくは４．０±２．０ｈ、さらに一層好ましくは４．０±１．６ｈ、最も好ましくは４．０±１．２ｈ、特に４．０±０．８ｈの範囲内である。好ましくは、１００ｍｇタペンタドールの用量に正規化した場合、タペンタドールのＣｍａｘは、好ましくは９０±８５ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは９０±７５ｎｇ／ｍＬ、より一層好ましくは９０±６５ｎｇ／ｍＬ、さらに一層好ましくは９０±５５ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは９０±４５ｎｇ／ｍＬ、特に９０±３５ｎｇ／ｍＬの範囲内であり；および／またはタペンタドールのＡＵＣは、好ましくは４２０±４００ｎｇ／ｍＬ・ｈ、より好ましくは４２０±３５０ｎｇ／ｍＬ・ｈ、より一層好ましくは４２０±３００ｎｇ／ｍＬ・ｈ、さらに一層好ましくは４２０±２５０ｎｇ／ｍＬ・ｈ、最も好ましくは４２０±２００ｎｇ／ｍＬ・ｈ、特に４２０±１５０ｎｇ／ｍＬ・ｈの範囲内である。
【００８２】
別の好ましい実施態様において、薬理活性成分ａは、オキシコドンまたはその生理学的に許容可能な塩、例えば塩酸塩である。好ましくは、本発明の製剤は、少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも４５％、より一層好ましくは少なくとも５０％、さらに一層好ましくは少なくとも５５％、最も好ましくは少なくとも６０％、特に少なくとも７０％の、オキシコドンの平均絶対バイオアベイラビリティーを与える。オキシコドンのＴｍａｘは、好ましくは、２．６±２．５ｈ、より好ましくは２．６±２．０ｈ、より一層好ましくは２．６±１．８ｈ、さらに一層好ましくは２．６±０．１．６ｈ、最も好ましくは２．６±１．４ｈ、特に２．６±１．２ｈの範囲内である。オキシコドンのｔ１／２は、好ましくは３．８±３．５ｈ、より好ましくは３．８±３．０ｈ、より一層好ましくは３．８±２．５ｈ、さらに一層好ましくは３．８±２．０ｈ、最も好ましくは３．８±１．５ｈ、特に３．８±１．０ｈの範囲内である。好ましくは、３０ｍｇオキシコドンの用量に正規化した場合、オキシコドンのＣｍａｘは、好ましくは４０±３５ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは４０±３０ｎｇ／ｍＬ、より一層好ましくは４０±２５ｎｇ／ｍＬ、さらに一層好ましくは４０±２０ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは４０±１５ｎｇ／ｍＬ、特に４０±１０ｎｇ／ｍＬの範囲内であり；および／またはオキシコドンのＡＵＣは、好ましくは２７０±２５０ｎｇ／ｍＬ・ｈ、より好ましくは２７０±２００ｎｇ／ｍＬ・ｈ、より一層好ましくは２７０±１５０ｎｇ／ｍＬ・ｈ、さらに一層好ましくは２７０±１００ｎｇ／ｍＬ・ｈ、最も好ましくは２７０±７５ｎｇ／ｍＬ・ｈ、特に２７０±５０ｎｇ／ｍＬ・ｈの範囲内である。
【００８３】
さらに別の好ましい実施態様において、薬理活性成分ａはヒドロコドンまたはその生理学的に許容可能な塩、例えば重酒石酸塩である。ヒドロコドンのＴｍａｘは、好ましくは、１．３±１．２ｈ、より好ましくは１．３±１．０ｈ、より一層好ましくは１．３±０．８ｈ、さらに一層好ましくは１．３±０．６ｈ、最も好ましくは１．３±０．４ｈ、特に１．３±０．２ｈの範囲内である。ヒドロコドンのｔ１／２は、好ましくは３．８±３．５ｈ、より好ましくは３．８±３．０ｈ、より一層好ましくは３．８±２．５ｈ、さらに一層好ましくは３．８±２．０ｈ、最も好ましくは３．８±１．５ｈ、特に３．８±１．０ｈの範囲内である。
【００８４】
さらに別の好ましい実施態様において、薬理活性成分ａはモルヒネまたはその生理学的に許容可能な塩、例えば硫酸塩である。好ましくは、本発明の医薬製剤は、少なくとも１５％、より好ましくは少なくとも２０％、より一層好ましくは少なくとも２５％、さらに一層好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも３５％、特に少なくとも４０％の、モルヒネの平均絶対バイオアベイラビリティーを与える。モルヒネのＴｍａｘは、好ましくは、０．６２５±０．６０ｈ、より好ましくは０．６２５±０．５０ｈ、より一層好ましくは０．６２５±０．４０ｈ、さらに一層好ましくは０．６２５±０．３０ｈ、最も好ましくは０．６２５±０．２０ｈ、特に０．６２５±０．１５ｈの範囲内である。好ましくは、３０ｍｇモルヒネ硫酸塩の用量に正規化した場合、モルヒネのＣｍａｘは、好ましくは２５±２０ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは２５±１５ｎｇ／ｍＬ、より一層好ましくは２５±１０ｎｇ／ｍＬ、さらに一層好ましくは２５±５ｎｇ／ｍＬの範囲内であり；および／またはモルヒネのＡＵＣは、好ましくは５０±４５ｎｇ／ｍＬ・ｈ、より好ましくは５０±４０ｎｇ／ｍＬ・ｈ、より一層好ましくは５０±３５ｎｇ／ｍＬ・ｈ、さらに一層好ましくは５０±３０ｎｇ／ｍＬ・ｈ、最も好ましくは５０±２５ｎｇ／ｍＬ・ｈ、特に５０±２０ｎｇ／ｍＬ・ｈの範囲内である。
【００８５】
さらに別の好ましい実施態様において、薬理活性成分ａはアンフェタミンまたはその生理学的に許容可能な塩である。好ましくは、アンフェタミンのＴｍａｘは、好ましくは１．７±１．２ｈ、より好ましくは１．７±１．０ｈ、より一層好ましくは１．７±０．８ｈ、さらにより好ましくは１．７±０．６ｈ、最も好ましくは１．７±０．４ｈ、特に１．７±０．２ｈの範囲内である。
【００８６】
さらに別の好ましい実施態様において、薬理活性成分ａは、デキサンフェタミン（ｄｅｘ−ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）またはその生理学的に許容可能な塩、例えば硫酸塩である。デキサンフェタミンのＴｍａｘは、好ましくは、３．０±２．９ｈ、より好ましくは３．０±２．５ｈ、より一層好ましくは３．０±２．１ｈ、さらに一層好ましくは３．０±１．７ｈ、最も好ましくは３．０±１．３ｈ、特に３．０±０．９ｈの範囲内である。デキサンフェタミンのｔ１／２は、好ましくは１０±６．０ｈ、より好ましくは１０±５．０ｈ、より一層好ましくは１０±４．０ｈ、さらに一層好ましくは１０±３．０ｈ、最も好ましくは１０±２．０ｈ、特に１０±１．０ｈの範囲内である。
【００８７】
好ましい実施態様において、上記医薬製剤は追加的に第２の薬理活性成分（薬理活性成分ｂ）を含む。
【００８８】
任意選択的に存在する薬理活性成分ｂは特に限定されない。任意選択的に存在する薬理活性成分ｂは、薬理活性成分ａとは異なる。
【００８９】
好ましい実施態様において、任意選択的に存在する薬理活性成分ｂは向精神作用を示さない。
【００９０】
別の好ましい実施態様において、任意選択的に存在する薬理活性成分ｂは、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］、［Ｍ０１Ｃ］、［Ｎ０２Ｂ］および［Ｎ０２Ｃ］から選択される。
【００９１】
特に好ましい実施形態において、
（ｉ）薬理活性成分ａは向精神効果を有し；および／または
（ｉｉ）任意選択的に存在する薬理活性成分ｂは、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］、［Ｍ０１Ｃ］、［Ｎ０２Ｂ］および［Ｎ０２Ｃ］から選択される。
【００９２】
好ましくは、任意選択的に存在する薬理活性成分ｂは、アセチルサリチル酸、アロキシプリン、サリチル酸コリン、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サルサレート、エテンザミド、サリチル酸モルホリン、ジピロセチル、ベノリレート、ジフルニサル、サリチル酸カリウム、グアセチサール、カルバサラートカルシウム、サリチル酸イミダゾール、フェナゾン、メタミゾールナトリウム、アミノフェナゾン、プロピフェナゾン、ニフェナゾン、アセトアミノフェン（パラセタモール）、フェナセチン、ブセチン、プロパセタモール、リマゾリウム、グラフェニン、フロクタフェニン、ビミノール、ネホパム、フルピルチン、ジコノチド、メトキシフルラン、ナビキシモルス、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、メチセルギド、リスリド、フルメドロキソン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ピゾチフェン、クロニジン、イプラゾクロム、ジメトチアジン、オキセトロン、フェニルブタゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ケブゾン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナク、アルクロフェナク、ブマジゾン、エトドラク、ロナゾラク、フェンチアザク、アセメタシン、ジフェンピラミド、オキサメタシン、プログルメタシン、ケトロラク、アセクロフェナク、ブフェキサマク、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ベノキサプロフェン、スプロフェン、ピルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、チアプロフェン酸、オキサプロジン、イブプロキサム、デクスイブプロフェン、フルノキサプロフェン、アルミノプロフェン、デクスケトプロフェン、ナプロキシノド、メフェナム酸、トルフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ナブメトン、ニフルミン酸、アザプロパゾン、グルコサミン、ベンジダミン、グルコサミノグリカンポリサルフェート、プロカゾン、オルゴテイン、ニメスリド、フェプラゾン、ジアセレイン、モルニフルメート、テニダップ、オキサセプロール、コンドロイチン硫酸、オキシシンコフェン、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオ硫酸ナトリウム、オーラノフィン、オーロチオグルコース、オーロチオプロール、ペニシラミン、ブシラミン、それらの生理学的に許容可能な塩、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。
【００９３】
好ましい実施態様において、任意選択的に存在する薬理活性成分ｂはアセトアミノフェンまたはイブプロフェン、より好ましくはアセトアミノフェンである。
【００９４】
特に好ましい実施態様において、薬理活性成分ａはヒドロコドンまたはその生理学的に許容可能な塩であり、任意選択的に存在する薬理活性成分ｂはアセトアミノフェンである。
【００９５】
任意選択的に存在する薬理活性成分ｂは、治療有効量で製剤に存在する。治療的に有効な量を構成する量は、使用されている薬理活性成分、治療されている状態、前記状態の重症度、および薬理活性成分が含まれる製剤またはセグメントが即時放出または遅延放出用に設計されているかに応じて変わる。
【００９６】
製剤における任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの全量は、限定されない。投与に適合されている任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの全量は、好ましくは０．１ｍｇ〜２，０００ｍｇまたは０．１ｍｇ〜１，０００ｍｇまたは０．１ｍｇ〜５００  ｍｇの範囲、より好ましくは１．０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲、より一層好ましくは５．０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲、最も好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である。好ましい実施態様において、製剤に含有される任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの全量は、１０〜１，０００ｍｇ、より好ましくは５０〜９００ｍｇ、より一層好ましくは１００〜８００ｍｇ、さらに一層好ましくは２００〜６００ｍｇ、最も好ましくは２５０〜５００ｍｇ、特に３００〜４００ｍｇの範囲内である。別の好ましい実施態様において、製剤に含有される任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの全量は、１０〜５００ｍｇ、より好ましくは１２〜４５０ｍｇ、より一層好ましくは１４〜４００ｍｇ、さらに一層好ましくは１６〜３７５ｍｇ、最も好ましくは１８〜３５０ｍｇ、特に２０〜３２５ｍｇの範囲内である。
【００９７】
任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの全含有量は、好ましくは、製剤の全重量を基準として、約０．０１重量％〜約９５重量％、より好ましくは約０．１重量％〜約８０重量％、より一層好ましくは約１．０重量％〜約５０重量％、さらに一層好ましくは約１．５重量％〜約３０重量％、最も好ましくは約２．０重量％〜約２０重量％の範囲である。
【００９８】
好ましくは、任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの全含有量は、製剤の全重量を基準として、０．０１〜８０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、より一層好ましくは１〜２５重量％の範囲内である。
【００９９】
特に好ましい実施態様において、任意選択的に存在する薬理活性成分ｂはアセトアミノフェンである。この実施態様において、アセトアミノフェンは好ましくは粒子（単数または複数）Ｂまたは製剤に、１００〜６００ｍｇ、より好ましくは１５０〜５５０ｍｇ、より一層好ましくは２００〜５００ｍｇ、最も好ましくは２５０〜４５０ｍｇ、特に２７５〜４００ｍｇの量で含有される。
【０１００】
別の特に好ましい実施態様において、任意選択的に存在する薬理活性成分ｂはイブプロフェンである。この実施態様において、イブプロフェンは好ましくは粒子（単数または複数）Ｂまたは製剤に、１００〜６００ｍｇ、より好ましくは１５０〜５５０ｍｇ、より一層好ましくは２００〜５００ｍｇ、最も好ましくは２５０〜４５０ｍｇ、特に２７５〜４００ｍｇの量で含有される。
【０１０１】
薬理活性成分ａおよび任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの好ましい組み合わせＡ１〜Ａ３６を以下の表に要約するが、ここで、薬理活性成分ａおよび任意選択的に存在する薬理活性成分ｂはそれぞれ、それらの生理学的に許容可能な塩、特に塩酸塩または重酒石酸塩も表す：
【０１０２】
【表２】
2018526414.tif 000003
【０１０３】
好ましい実施態様において、薬理活性成分ａの全含有量と任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの全含有量との相対重量比［ａ：ｂ］は、（８±１）：１、より好ましくは（７±１）：１、より一層好ましくは（６±１）：１、さらに一層好ましくは（５±１）：１、よりさらに好ましくは（４±１）：１、最も好ましくは（３±１）：１、特に（２±１）：１の範囲内である。
【０１０４】
さらに別の好ましい実施態様において、任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの全含有量と薬理活性成分ａの全含有量との相対重量比［ｂ：ａ］は、（８±１）：１、より好ましくは（７±１）：１、より一層好ましくは（６±１）：１、さらに一層好ましくは（５±１）：１、よりさらに好ましくは（４±１）：１、最も好ましくは（３±１）：１、特に（２±１）：１の範囲内である。好ましくは、任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの全含有量と薬理活性成分ａの全含有量との相対重量比［ｂ：ａ］は、１０：１〜１５０：１、より好ましくは１０：１〜５０：１または３０：１〜１４０：１の範囲内である。
【０１０５】
本発明の製剤は、好ましくは、欧州薬局方に従う、薬理活性成分ａのおよび独立に任意選択的に存在する薬理活性成分ｂのｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下での速い放出を、より好ましくは即時放出を提供する。
【０１０６】
製剤に適用される場合に語句「即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）」が、各製剤に対する構造的意味を有することは、当業者によって理解される。上記用語は、例えば米国薬局方（ＵＳＰ）の最新版、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ  １０９２，  「ＴＨＥ  ＤＩＳＳＯＬＵＴＩＯＮ  ＰＲＯＣＥＤＵＲＥ：  ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ  ＡＮＤ  ＶＡＬＩＤＡＴＩＯＮ」の、「ＳＴＵＤＹ  ＤＥＳＩＧＮ」、「Ｔｉｍｅ  Ｐｏｉｎｔｓ」の項に定義されている。即時放出製剤（即放性製剤）に関しては、処理の持続時間は典型的には３０〜６０分であり；ほとんどの場合、単一の時間点の記載で薬局方の目的には十分である。製品の比較可能性および性能の産業上および規制上の概念からは、追加的な時間点が要求され得、これらは製品登録または承認のためにも必要であり得る。十分な数の時間点が、溶出曲線の上昇およびプラトー相を適切に特徴付けるために選択されるべきである。いくつかのＦＤＡガイダンスで引用される生物製剤分類システム（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）によれば、急速に溶出する製品と製剤化された高溶解性、高浸透性の薬物は、それらが１５分以内に８５％以上の活性原体を放出することを示せれば、プロファイル比較に付す必要はない。これらのタイプの製品については、ワンポイント試験で十分であろう。しかしながら、ほとんどの製品はこのカテゴリーに分類されない。即時放出製品の溶出プロファイルは、典型的には、約３０〜４５分で８５％〜１００％に達する漸増を示す。従って、１５、２０、３０、４５および６０分の範囲における溶出時間ポイントは、ほとんどの即時放出製品にとって通常である。
【０１０７】
好ましくは、本発明による医薬製剤は、欧州薬局方に従い、９００ｍｌ  ０．１Ｍ  ＨＣｌにおいて２５ｒｐｍで３７℃のｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で３０分後に、
（ｉ）単一の製剤が、製剤に元々含まれていた薬理活性成分ａの、少なくとも３０重量％、または少なくとも３１重量％、または少なくとも３２重量％、または少なくとも３３重量％、または少なくとも３４重量％、または少なくとも３５重量％、または少なくとも３６重量％、または少なくとも３７重量％、または少なくとも３８重量％、または少なくとも３９重量％、または少なくとも４０重量％を放出しており；および／または
（ｉｉ）１０個の製剤の集合が、１０個の製剤の集合に元々含まれていた薬理活性成分ａの全含有量の、２５重量％以下、または２４重量％以下、または２３重量％以下、または２２重量％以下、または２１重量％以下、または２０重量％以下、または１９重量％以下、または１８重量％以下、または１７重量％以下、または１６重量％以下、または１５重量％以下を放出している、
ような薬理活性成分ａのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを提供する。
【０１０８】
好ましくは、本発明による医薬製剤は、欧州薬局方に従い、９００ｍｌ  ０．１Ｍ  ＨＣｌにおいて２５ｒｐｍで３７℃のｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で３０分後に、
（ｉ）単一の製剤が、製剤に元々含まれていた薬理活性成分ａのうちのＸｍｇを放出しており；および
（ｉｉ）ｎ個の製剤の集合が、ｎ個の製剤の集合に元々含まれていた薬理活性成分ａのうちのＹｍｇを放出しており；
ここで、Ｙ／ｎはＸの５０％以下であり、好ましくはＸの４５％以下であり、より一層好ましくはＸの４０％以下であり、さらに一層好ましくはＸの３５％以下であり、最も好ましくはＸの３０％以下であり；そして、ｎは、２〜１０、好ましくは５〜１０の整数、より好ましくは１０である、
ような薬理活性成分ａのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを提供する。
【０１０９】
例えば、単一の製剤が３０分後に４．６５ｍｇの薬理活性成分ａを放出した場合、Ｘは４．６５である。このような場合、１０個の製剤の集合（ｎ＝１０）は、合計で２３．２５ｍｇを超える薬理活性成分ａを放出してはならない。
【０１１０】
好ましくは、本発明の製剤が任意選択的に存在する薬理活性成分ｂを含む場合、当該製剤は、欧州薬局方に従い、９００ｍｌ  ０．１Ｍ  ＨＣｌにおいて２５ｒｐｍで３７℃のｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で３０分後に、
（ｉ）単一の製剤が、製剤に元々含まれていた薬理活性成分ｂのうちのＶｍｇを放出しており；および
（ｉｉ）ｎ個の製剤の集合が、ｎ個の製剤の集合に元々含まれていた薬理活性成分ｂのうちのＷｍｇを放出しており；
ここで、Ｗ／ｎはＶの５０％以下であり、好ましくはＶの４５％以下であり、より一層好ましくはＶの４０％以下であり、さらに一層好ましくはＶの３５％以下であり、最も好ましくはＶの３０％以下であり；そして、ｎは、２〜１０、好ましくは５〜１０の整数、より好ましくは１０である、
ような薬理活性成分ｂのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを提供する。
【０１１１】
適切なｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件は当業者に知られている。これに関して、例えば欧州薬局方を参照することができる。好ましくは、放出プロファイルは以下の条件下で測定される：シンカーを備えていないパドル装置、２５ｒｐｍ、３７±５℃、９００ｍＬ  ０．１Ｎ  ＨＣｌ。
【０１１２】
薬理活性成分ａおよび任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの放出に独立に適用されるさらなる好ましい放出プロファイルＢ１〜Ｂ１０を以下の表にまとめる［全てのデータを放出された薬理活性成分ａ／ｂの重量％で表す］：
【０１１３】
【表３】
2018526414.tif 000004
【０１１４】
好ましい実施形態において、本発明による製剤は、１日１回の投与に適合されている。別の好ましい実施形態において、本発明による製剤は、１日２回の投与に適合されている。さらに別の好ましい実施形態において、本発明による製剤は、１日３回の投与に適合されている。さらに別の好ましい実施態様において、本発明の製剤は、１日３回より頻繁な投与、例えば１日４回、１日５回、１日６回、１日７回または１日８回の投与に適合されている。
【０１１５】
好ましくは、本発明の製剤はｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で、欧州薬局方に従って測定される最大で１０分、より好ましくは最大で８分、または最大で６分、または最大で５分、より好ましくは最大で４分、さらに一層好ましくは最大で３分、より一層好ましくは最大で２．５分、最も好ましくは最大で２分、特に最大で１．５分の崩壊時間を有する。
【０１１６】
本発明の製剤は、１つまたは複数の粒子Ａ、典型的には粒子Ａの集合を含む。粒子（単数または複数）Ａは、好ましくはポリアルキレンオキシドを含み好ましくはさらなる添加剤を含むポリマーマトリックスに埋め込まれている薬理活性成分ａを含む。
【０１１７】
本明細書の目的に関して、語句「粒子」は、例えば２０℃でまたは室温もしくは周囲温度で、固体である材料の個別の塊を表す。好ましくは、粒子は２０℃で固体である。好ましくは、粒子（単数または複数）Ａはモノリスである。しかしながら、粒子Ａの集合はモノリシックではなく、マルチパーティキュレートである。好ましくは、薬理活性成分ａおよびポリマーマトリックスの構成成分は、粒子（単数または複数）Ａにおいて密接に均一に分布し、その結果、粒子（単数または複数）Ａは、ポリマーマトリックスの非存在下で薬理活性成分ａが存在するか、または薬理活性成分ａの非存在下でポリマーマトリックスが存在するかのいずれかであるセグメントを含まない。
【０１１８】
原則的に、本発明の製剤は単一の粒子Ａを含むことが可能である。
【０１１９】
他の好ましい実施態様において、本発明の製剤は、複数の粒子Ａ、より好ましくは粒子Ａの集合を含む。
【０１２０】
１つの好ましい実施態様において、上記製剤は、少なくとも２個または少なくとも３個または少なくとも４個または少なくとも５個の粒子Ａを含む。好ましくは、上記製剤は、１０個以下または９個以下または８個以下または７個以下の粒子Ａを含む。
【０１２１】
別の好ましい実施態様において、粒子Ａは、２０〜６００の範囲内の総数になる。より好ましくは、上記製剤は、少なくとも３０または少なくとも６０または少なくとも９０または少なくとも１２０または少なくとも１５０個の粒子Ａを含む。好ましくは、上記製剤は、５００個以下または４００個以下または３００個以下または２００個以下の粒子Ａを含む。
【０１２２】
好ましくは、上記製剤が１を超える粒子Ａを含む場合、個々の粒子Ａは同一のまたは異なるサイズ、形状および／または組成のものであることができる。
【０１２３】
好ましい実施態様において、全ての粒子Ａは、同一の成分混合物から作られ、および／または実質的に同一のサイズ、形状、重量および組成のものである。
【０１２４】
別の好ましい実施態様において、粒子Ａは少なくとも２つのまたは少なくとも３つの異なるタイプ、例えば粒子Ａ１、粒子Ａ２および任意選択的に粒子Ａ３に分類することができ、これらは少なくとも１つの特性、好ましくはサイズ、形状、重量、組成、放出プロファイル、破壊強度および溶媒抽出に対する耐性からなる群から選択される特性において互いに異なる。
【０１２５】
上記粒子（単数または複数）の含有量は特に限定されず、好ましくは製剤の全重量を基準として１０重量％〜８０重量％の範囲内の全含有量になる。好ましくは、本発明の製剤における粒子（単数または複数）Ａの含有量は、製剤の全重量を基準として、最大で９９重量％または最大で９８重量％または最大で９６重量％または最大で９４重量％、より好ましくは最大で９２重量％または最大で９０重量％または最大で８８重量％または最大で８６重量％、より一層好ましくは最大で８４重量％または最大で８２重量％または最大で８０重量％または最大で７８重量％、さらにより好ましくは最大で７６重量％または最大で７４重量％または最大で７２重量％または最大で７０重量％、最も好ましくは最大で６５重量％または最大で６０重量％または最大で５５重量％または最大で５０重量％、特に最大で４５重量％または最大で４０重量％または最大で３５重量％または最大で３０重量％である。
【０１２６】
好ましくは、本発明の製剤における粒子（単数または複数）Ａの含有量は、製剤の全重量を基準として、少なくとも２．５重量％、少なくとも３．０重量％、少なくとも３．５重量％または少なくとも４．０重量％；より好ましくは少なくとも４．５重量％、少なくとも５．０重量％、少なくとも５．５重量％または少なくとも６．０重量％；より一層好ましくは少なくとも６．５重量％、少なくとも７．０重量％、少なくとも７．５重量％または少なくとも８．０重量％；さらに一層好ましくは少なくとも８．５重量％、少なくとも９．０重量％、少なくとも９．５重量％または少なくとも１０重量％；さらにより好ましくは少なくとも１１重量％、少なくとも１２重量％、少なくとも１３重量％または少なくとも１４重量％；最も好ましくは少なくとも１５重量％、少なくとも１７．５重量％、少なくとも２０重量％または少なくとも２２．５重量％、特に少なくとも２５重量％、少なくとも２７．５重量％、少なくとも３０重量％または少なくとも３５重量％である。
【０１２７】
１つの好ましい実施態様において、本発明の製剤は、薬理活性成分ａを含む１つまたは複数の粒子（単数または複数）Ａ、ならびに任意選択的に存在する薬理活性成分ｂを含む１つまたは複数の粒子（単数または複数）Ｂを含む。それぞれ異なる薬理活性成分ａおよびｂの他に、粒子（単数または複数）Ａおよび粒子（単数または複数）Ｂは、好ましくは、しかし互いに独立に、別の対応する組成及び特性を有するので、以下では、それを「粒子（単数または複数）」と呼び、これらの好ましい実施態様が独立に粒子（単数または複数）Ａおよび任意選択的に存在する粒子（単数または複数）Ｂに適用されることを意味する。
【０１２８】
粒子（単数または複数）がフィルムコーティングされる場合、ポリマーマトリックスは好ましくは製剤のコアにおいて均一に分布され、すなわちフィルムコーティングは好ましくはポリマーマトリックスを含まない。それにもかかわらず、フィルムコーティング自体はもちろん、１種または複数種のポリマーを含んでいてもよく、ただし、該ポリマーは好ましくはコアに含まれるポリマーマトリックスの構成成分とは異なる。
【０１２９】
粒子（単数または複数）がフィルムコーティングされる場合、薬理活性成分ａ／ｂは好ましくは製剤のコアにおいて均一に分布され、すなわちフィルムコーティングは好ましくは薬理活性成分ａ／ｂを含まない。
【０１３０】
上記粒子（単数または複数）の形状は、特に限定はされない。上記粒子（単数または複数）は好ましくは、ホットメルト押出によって製造されるので、本発明の製剤中に存在する好ましい粒子（単数または複数）は概して円筒形状である。したがって、そのような粒子（単数または複数）の直径はそれらの円形断面の直径である。円筒状の形状は押出プロセスによって生じ、当該プロセスによると、円形断面の直径は押出ダイの相関的要素であり、円筒の長さは切断長さの相関的要素であり、これに従って、材料の押し出されたストランドが、好ましくは概ね予め定められた長さの断片に切断される。
【０１３１】
円筒状、すなわち球状粒子（単数または複数）が本発明の製剤の製造に適切であることは意外なことである。典型的には、アスペクト比は、球状の重要な尺度としてみなされる。アスペクト比は、最大直径（ｄｍａｘ）とその直交するフェレー径の比として定義される。非球面粒子（単数または複数）に関して、アスペクト比は１を超える値を有する。値が小さいほど、粒子（単数または複数）はより球形である。１．１未満のアスペクト比は通常、適切であるとみなされるが、１．２を超えるアスペクト比は通常、従来の製剤の製造には適していないとみなされる。本発明者等は驚くべきことに、本発明の製剤を製造する場合に、１．２を超えるアスペクト比を有する粒子（単数または複数）であっても、困難性なしに加工できること、および球状粒子（単数または複数）を提供する必要がないことを見出した。１つの好ましい実施態様において、粒子（単数または複数）のアスペクト比は、最大で１．４０、より好ましくは最大で１．３５、より一層好ましくは最大で１．３０、さらに一層好ましくは最大で１．２５、さらにより好ましくは最大で１．２０、最も好ましくは最大で１．１５、特に最大で１．１０である。別の好ましい実施態様において、粒子（単数または複数）のアスペクト比は、少なくとも１．１０、より好ましくは少なくとも１．１５、より一層好ましくは少なくとも１．２０、さらに一層好ましくは少なくとも１．２５、さらにより好ましくは少なくとも１．３０、最も好ましくは少なくとも１．３５、特に少なくとも１．４０である。
【０１３２】
粒子（単数または複数）は巨視的なサイズであり、典型的には、平均直径は、１００μｍ〜１５００μｍ、好ましくは２００μｍ〜１５００μｍ、より好ましくは３００μｍ〜１５００μｍ、より一層好ましくは４００μｍ〜１５００μｍ、最も好ましくは５００μｍ〜１５００μｍ、特に６００μｍ〜１５００μｍの範囲内である。
【０１３３】
本発明の製剤における粒子（単数または複数）は、巨視的なサイズであり、典型的には、少なくとも５０μｍ、より好ましくは少なくとも１００μｍ、より一層好ましくは少なくとも１５０μｍまたは少なくとも２００μｍ、さらに一層好ましくは少なくとも２５０μｍまたは少なくとも３００μｍ、最も好ましくは少なくとも４００μｍまたは少なくとも５００μｍ、特に少なくとも５５０μｍまたは少なくとも６００μｍの平均粒径を有する。
【０１３４】
好ましい粒子（単数または複数）は、１０００μｍ以下の平均長さおよび平均直径を有する。粒子（単数または複数）を押出技術により製造する場合、粒子（単数または複数）の「長さ」は、押出の方向に平行な粒子（単数または複数）の寸法である。粒子（単数または複数）の「直径」は、押出の方向と垂直である最も大きな寸法である。
【０１３５】
特に好ましい粒子（単数または複数）は、１０００μｍ未満、より好ましくは８００μｍ未満、さらに一層好ましくは６５０μｍ未満の平均直径を有する。特に好ましい粒子（単数または複数）は、７００μｍ未満、特に６００μｍ未満、さらに一層詳細には５００μｍ未満、例えば４００μｍ未満の平均直径を有する。特に好ましい粒子（単数または複数）は、２００〜１０００μｍ、より好ましくは４００〜８００μｍ、より一層好ましくは４５０〜７００μｍ、さらに一層好ましくは５００〜６５０μｍ、例えば５００〜６００μｍの範囲の平均直径を有する。さらなる好ましい粒子（単数または複数）は、３００μｍ〜４００μｍ、４００μｍ〜５００μｍ、または５００μｍ〜６００μｍ、または６００μｍ〜７００μｍ、または７００μｍ〜８００μｍの平均直径を有する。
【０１３６】
本発明の製剤に存在する好ましい粒子（単数または複数）は、１０００μｍ未満の平均長さ、好ましくは８００μｍ未満の平均長さ、より一層好ましくは６５０μｍ未満の平均長さ、例えば、８００μｍ、７００μｍ、６００μｍ、５００μｍ、４００μｍまたは３００μｍの長さを有する。特に好ましい粒子（単数または複数）は、７００μｍ未満、特に６５０μｍ未満、さらに一層詳細には５５０μｍ未満、例えば４５０μｍ未満の平均長さを有する。従って、特に好ましい粒子（単数または複数）は、２００〜１０００μｍ、より好ましくは４００〜８００μｍ、より一層好ましくは４５０〜７００μｍ、さらに一層好ましくは５００〜６５０μｍ、例えば５００〜６００ μｍの範囲の平均長さを有する。微小粒子（単数または複数）の最小の平均長さは、切断ステップにより決定され、例えば５００μｍ、４００μｍ、３００μｍまたは２００μｍであることができる。
【０１３７】
好ましい実施態様において、上記粒子（単数または複数）は、（ｉ）１０００±３００μｍ、より好ましくは１０００±２５０μｍ、より一層好ましくは１０００±２００μｍ、さらに一層好ましくは１０００±１５０μｍ、最も好ましくは１０００±１００μｍ、特に１０００±５０μｍの平均直径；および／または（ｉｉ）１０００±３００μｍ、より好ましくは１０００±２５０μｍ、より一層好ましくは１０００±２００μｍ、さらに一層好ましくは１０００±１５０μｍ、最も好ましくは１０００±１００μｍ、特に１０００±５０μｍの平均長さを有する。
【０１３８】
粒子（単数または複数）のサイズは、本技術分野において公知の任意の慣用の方法、例えばレーザー光散乱、篩分析、光学顕微鏡法または画像解析によって決定することができる。
【０１３９】
好ましくは、個々の粒子（単数または複数）は、０．１ｍｇ〜５．０ｍｇの範囲内の重量を有する。
【０１４０】
１つの好ましい実施態様において、個々の粒子（単数または複数）は、好ましくは、１．０±０．９ｍｇまたは１．０±０．８ｍｇまたは１．０±０．７ｍｇまたは１．０±０．６ｍｇまたは１．０±０．５ｍｇまたは１．０±０．４ｍｇまたは１．０±０．３ｍｇ；または１．５±０．９ｍｇまたは１．５±０．８ｍｇまたは１．５±０．７ｍｇまたは１．５±０．６ｍｇまたは１．５±０．５ｍｇまたは１．５±０．４ｍｇまたは１．５±０．３ｍｇ；または２．０±０．９ｍｇまたは２．０±０．８ｍｇまたは２．０±０．７ｍｇまたは２．０±０．６ｍｇまたは２．０±０．５ｍｇまたは２．０±０．４ｍｇまたは２．０±０．３ｍｇ；または２．５±０．９ｍｇまたは２．５±０．８ｍｇまたは２．５±０．７ｍｇまたは２．５±０．６ｍｇまたは２．５±０．５ｍｇまたは２．５±０．４ｍｇまたは２．５±０．３ｍｇ；または３．０±０．９ｍｇまたは３．０±０．８ｍｇまたは３．０±０．７ｍｇまたは３．０±０．６ｍｇまたは３．０±０．５ｍｇまたは３．０±０．４ｍｇまたは３．０±０．３ｍｇの範囲内の重量を有する。
【０１４１】
好ましくは、粒子（単数または複数）Ａは全ての粒子Ａにわたって、１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内の全重量を有する。好ましい実施態様において、粒子（単数または複数）Ａの全重量は、１８０±１７０ｍｇまたは１８０±１５０ｍｇまたは１８０±１３０ｍｇまたは１８０±１１０ｍｇまたは１８０±９０ｍｇまたは１８０±７０ｍｇまたは１８０±５０ｍｇまたは１８０±３０ｍｇの範囲内である。
【０１４２】
好ましくは、本発明の製剤に含まれる粒子（単数または複数）は、以下「ａａｗ」と呼ぶ算術平均重量を有し、上記の１つまたは複数の粒子に含まれる個々の粒子（単数または複数）の少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、より一層好ましくは少なくとも８０％、さらに一層好ましくは少なくとも８５％、最も好ましくは少なくとも９０％、特に少なくとも９５％が、ａａｗ±３０％、より好ましくはａａｗ±２５％、より一層好ましくはａａｗ±２０％、さらに一層好ましくはａａｗ±１５％、最も好ましくはａａｗ±１０％、特にａａｗ±５％の範囲内の個々の重量を有する。例えば、本発明の製剤が複数の１００個の粒子を含み、上記の複数の粒子のａａｗが１．００ｍｇである場合、少なくとも７５個の個々の粒子（すなわち７５％）が、０．７０〜１．３０ｍｇ（１．００ｍｇ±３０％）の範囲内の個々の重量を有する。
【０１４３】
好ましい実施態様において、上記粒子（単数または複数）はフィルムコーティングされていない。別の好ましい実施態様において、上記粒子（単数または複数）はフィルムコーティングされている。
【０１４４】
本発明の粒子（単数または複数）は、任意選択的に、部分的にまたは完全に従来のコーティングとともに提供することができる。本発明の粒子（単数または複数）は、好ましくは慣用のフィルムコーティング組成物でフィルムコーティングされている。適切なコーティング材料は、例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の商標で、市販されている。
【０１４５】
上記粒子（単数または複数）がフィルムコーティングされている場合、フィルムコーティングの乾燥含有量は、好ましくは、粒子（単数または複数）の全重量を基準として、最大で５重量％、より好ましくは最大で４重量％、より一層好ましくは最大で３．５重量％、さらにより好ましくは最大で３重量％、最も好ましくは最大で２．５重量％、特に最大で２重量％である。特に好ましい実施態様において、重量増加は、製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子（単数または複数）（コーティングされていない開始材料）の全重量を基準として、３．０〜４．７重量％、より好ましくは３．１〜４．６重量％、より一層好ましくは３．２〜４．５重量％、さらに一層好ましくは３．３〜４．４重量％、最も好ましくは３．４〜４．３重量％、特に３．５〜４．２重量％の範囲内である。
【０１４６】
本発明の好ましい実施態様において、粒子（単数または複数）Ａのフィルムコーティングは、任意選択的に存在する薬理活性成分ｂまたはその一部分ｂｃの全量を含む。
【０１４７】
本発明の改変防止製剤は、ポリマーマトリックスを含む１つまたは複数の粒子（単数または複数）Ａを含み、ここで、当該ポリマーマトリックスは好ましくは、ポリアルキレンオキシドを、好ましくは製剤の全重量を基準としておよび／または粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として少なくとも２５重量％の含有量で含む。任意選択的に存在する粒子（単数または複数）Ｂはまた、粒子（単数または複数）Ａとは独立に、ポリマーマトリックスを含み、当該ポリマーマトリックスは好ましくは、ポリアルキレンオキシドを、好ましくは製剤の全重量を基準としておよび／または粒子（単数または複数）Ｂの全重量を基準として少なくとも２５重量％の含有量で含む。
【０１４８】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシド、またはそれらのコポリマーから選択される。ポリエチレンオキシドが好ましい。
【０１４９】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。１つの好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドは、少なくとも７５０，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも１，０００，０００ｇ／ｍｏｌまたは少なくとも２，５００，０００ｇ／ｍｏｌの、より好ましくは１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の、最も好ましくは５，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の、重量平均分子量（ＭＷ）または粘度平均分子量（Ｍη）を有する。ＭＷおよびＭηを決定するための適切な方法は当業者に知られている。Ｍηは好ましくはレオロジー測定により決定され、一方ＭＷはゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により決定することができる。
【０１５０】
ポリアルキレンオキシドは、特定の平均分子量を有する単一のポリアルキレンオキシドを含んでいても、あるいは異なるポリマー、例えば２、３、４または５種のポリマー、例えば同一の化学的性質だが異なる平均分子量のポリマー、異なる化学的性質だが同一の平均分子量のポリマー、または異なる化学的性質および異なる分子量のポリマーの混合物（ブレンド）を含んでいてもよい。
【０１５１】
本明細書の目的に関して、ポリアルキレングリコールは２０，０００ｇ／ｍｏｌまでの分子量を有し、ポリアルキレンオキシドは２０，０００ｇ／ｍｏｌ超の分子量を有する。好ましい実施態様において、製剤に含まれる全てのポリアルキレンオキシドの重量平均の全体の分子量は、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌである。従って、ポリアルキレングリコール（存在する場合）は、好ましくは、ポリアルキレンオキシドの重量平均分子量を決定する際に考慮されない。
【０１５２】
上記ポリアルキレンオキシドは、ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド；ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、ポリ（アルク）アクリレート、ポリ（ヒドロキシ脂肪酸）、例えばポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）（Ｂｉｏｐｏｌ（登録商標））、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）；ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、ポリエチレンスクシネート、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリウレタン、ポリアミド、ポリラクチド、ポリアセタール（例えば、任意選択的に修飾側鎖を有する多糖類）、ポリラクチド／グリコリド、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、ポリエチレングリコールおよびポリブチレンテレフタレートのブロックポリマー（Ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ（登録商標））、ポリ無水物（Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ）、それらのコポリマー、それらのブロックコポリマー（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標））、および上記のポリマーの少なくとも２つの混合物、または上記特性を有する他のポリマーからなる群から選択される１つまたは複数の異なるポリマーと組み合わせてもよい。
【０１５３】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドの分子量分散度Ｍｗ／Ｍｎは、２．５±２．０、より好ましくは２．５±１．５、より一層好ましくは２．５±１．０、さらにより好ましくは２．５±０．８、最も好ましくは２．５±０．６、特に２．５±０．４の範囲内である。
【０１５４】
ポリアルキレンオキシドは、好ましくは、ＲＶＦモデルＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計（スピンドルｎｏ．２／回転速度２ｒｐｍ）を用いて５重量％水溶液において測定された、３０〜１７，６００ｃＰ、より好ましくは５５〜１７，６００ｃＰ、より一層好ましくは６００〜１７，６００ｃＰ、最も好ましくは４，５００〜１７，６００ｃＰの２５℃での粘度；上記粘度計（スピンドルｎｏ．１または３／回転速度１０ｒｐｍ）を用いて２重量％水溶液において測定された、４００〜４，０００ｃＰ、より好ましくは４００〜８００ｃＰまたは２，０００〜４，０００ｃＰの２５℃での粘度；または上記粘度計（スピンドルｎｏ．２／回転速度２ｒｐｍ）を用いて１重量％水溶液において測定された、１，６５０〜１０，０００ｃＰ、より好ましくは１，６５０〜５，５００ｃＰ、５，５００〜７，５００ｃＰまたは７，５００〜１０，０００ｃＰの２５℃での粘度を有する。
【０１５５】
本発明の製剤に使用するために適切なポリエチレンオキシドは、Ｄｏｗ社から市販されている。例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−１２Ｋ、Ｐｏｌｙｏｘ  Ｎ−６０Ｋ、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  ３０１  ＮＦまたはＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  ３０３ＮＦを、本発明の製剤に使用することができる。これらの製品の特性に関する詳細に関しては、例えば製品仕様書を参照することができる。
【０１５６】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドの含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子（単数または複数）の全重量を基準として、２５〜８０重量％、より好ましくは２５〜７５重量％、さらに一層好ましくは２５〜７０重量％、より一層好ましくは２５〜６５重量％、最も好ましくは３０〜６５重量％、特に３５〜６５重量％の範囲内である。好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドの含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子（単数または複数）の全重量を基準として、少なくとも３０重量％、より好ましくは少なくとも３５重量％、より一層好ましくは少なくとも４０重量％、さらに一層好ましくは少なくとも４５重量％、特に少なくとも５０重量％である。
【０１５７】
１つの好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドの全体の含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子（単数または複数）の全重量を基準として、３５±８重量％、より好ましくは３５±６重量％、最も好ましくは３５±４重量％、特に３５±２重量％の範囲内である。別の好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドの全体の含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子（単数または複数）の全重量を基準として、４０±１２重量％、より好ましくは４０±１０重量％、最も好ましくは４０±７重量％、特に４０±３重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドの全体の含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子（単数または複数）の全重量を基準として、４５±１６重量％、より好ましくは４５±１２重量％、最も好ましくは４５±８重量％、特に４５±４重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドの全体の含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子（単数または複数）の全重量を基準として、５０±２０重量％、より好ましくは５０±１５重量％、最も好ましくは５０±１０重量％、特に５０±５重量％の範囲内である。さらなる好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドの全体の含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子（単数または複数）の全重量を基準として、５５±２０重量％、より好ましくは５５±１５重量％、最も好ましくは５５±１０重量％、特に５５±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドの全体の含有量は、６０±２０重量％、より好ましくは６０±１５重量％、最も好ましくは６０±１０重量％、特に６０±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドの全体の含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／または上記粒子（単数または複数）の全重量を基準として、６５±２０重量％、より好ましくは６５±１５重量％、最も好ましくは６５±１０重量％、特に６５±５重量％の範囲内である。
【０１５８】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドと薬理活性成分ａとの相対重量比は、３０：１〜１：１０、より好ましくは２０：１〜１：１、より一層好ましくは１５：１〜５：１、さらにより好ましくは１４：１〜６：１、最も好ましくは１３：１〜７：１、特に１２：１〜８：１の範囲内である。
【０１５９】
好ましくは、本発明の医薬製剤におけるポリアルキレンオキシドの全含有量は、少なくとも２５ｍｇまたは少なくとも３０ｍｇまたは少なくとも３５ｍｇまたは少なくとも４０ｍｇまたは少なくとも４５ｍｇ；より好ましくは少なくとも５０ｍｇまたは少なくとも５５ｍｇまたは少なくとも６０ｍｇまたは少なくとも６５ｍｇまたは少なくとも７０ｍｇまたは少なくとも７５ｍｇ；より一層好ましくは少なくとも８０ｍｇまたは少なくとも８５ｍｇまたは少なくとも９０ｍｇまたは少なくとも９５ｍｇ；最も好ましくは少なくとも１００ｍｇに達する。
【０１６０】
本発明の製剤は好ましくは改変防止性である。
【０１６１】
本明細書で使用される場合に、語句「改変防止性（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）」は、従来の手段、例えば乳鉢における磨砕またはハンマーを用いた粉砕による、悪用または乱用に、特に経鼻および／または静脈内投与に適した形態への変換に対して好ましくは耐性である製剤を表す。これに関して、製剤自体は、従来の手段により粉砕可能であってもよい。しかしながら、本発明の製剤に含まれる上記粒子（単数または複数）Ａは、好ましくは、それらが従来の手段によってそれ以上は粉状化できないような機械的特性を示す。同じことを任意選択的に存在する粒子（単数または複数）Ｂにも独立に当てはめることができる。上記粒子（単数または複数）Ａが巨視的なサイズであり、薬理活性成分ａを含むので、および任意選択的に存在する粒子（単数または複数）Ｂが独立に巨視的なサイズであり、任意選択的に存在する薬理活性成分ｂを含むので、それらは経鼻的に投与できず、それによって当該製剤に改変防止性を付与する。
【０１６２】
好ましくは、粒子（単数または複数）Ａは少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する。好ましくは、全体の製剤自体は少なくとも３００Ｎの破壊強度を有さない、すなわち典型的には製剤自体、例えば錠剤またはカプセル剤の破壊強度は３００Ｎ未満である。
【０１６３】
製剤が追加的に粒子（単数または複数）Ｂを含む場合、これらの粒子（単数または複数）Ｂもまた少なくとも３００Ｎの破壊強度を有することができる。しかしながら、あまり好ましくはないが、本発明はまた、任意選択的に存在する粒子（単数または複数）Ｂが少なくとも３００Ｎの破壊強度を有しない実施態様も含む。
【０１６４】
好ましくは、上記粒子（単数または複数）は改変防止性であって、その結果それらが製剤の残りの構成成分から分離された後にも改変防止性を提供する。従って、好ましくは上記粒子（単数または複数）自体が、それらに改変防止性を付与するために必要な全ての成分を含む。
【０１６５】
好ましくは、静脈内投与による乱用に適切な製剤を製造するために製剤を改変しようと試みた場合に、注射器により残部から分離できる製剤の液体部分はできるだけ少なく、好ましくはそれに含まれるのは、元々含まれていた薬理活性成分ａの２０重量％以下、より好ましくは１５重量％以下、より一層好ましくは１０重量％以下、最も好ましくは５重量％以下である。
【０１６６】
同じことが任意選択的に存在する薬理活性成分ｂに当てはまり得る。しかしながら、好ましい実施態様において薬理活性成分ａは、任意選択的に存在する薬理活性成分ｂより乱用する傾向がある。
【０１６７】
好ましくは、この特性は、（ｉ）もとのままであるか、または手動で粉砕されたかいずれかの製剤を、２つのスプーンにより、５ｍｌの精製水中に調剤し、（ｉｉ）該液体をその沸点まで加熱し、（ｉｉｉ）該液体を、さらなる精製水の添加なしに、蓋をした容器中で５分間沸騰させ、（ｉｖ）当該熱い液体を注射器（シガレットフィルターを備える２１Ｇ針）中に抜き取り、（ｖ）注射器内の液体に含まれる薬理活性成分ａおよび／またはｂの量を決定することによって試験される。
【０１６８】
さらに、ハンマーまたは乳鉢によって製剤を崩壊させようとする場合、上記粒子（単数または複数）は互いに付着する傾向があり、それによって、それぞれ凝集体および集合体を形成し、これらは未処理の粒子（単数または複数）よりサイズが大きい。
【０１６９】
好ましくは、改変防止性は、粉砕が回避されるか又は少なくとも実質的に妨げられるような、上記粒子（単数または複数）の機械的特性に基づいて達成される。本発明によれば、粉砕という語句は、乱用者が通常利用できる従来の手段、例えば、乳棒と乳鉢、ハンマー、木槌又は力の作用下で粉状化するための他の従来の手段を用いる、上記粒子（単数または複数）の粉状化を意味する。従って、改変防止性は、好ましくは、従来の方法を用いた上記粒子（単数または複数）の粉状化が回避されるか、少なくとも実質的に妨げられることを意味する。
【０１７０】
好ましくは、本発明の上記粒子（単数または複数）の機械的特性、特にそれらの破壊強度および変形性は、ポリマーマトリックス（好ましくはポリアルキレンオキシドを含む）の存在及び空間分布に実質的に依拠する（典型的には、前記特性を達成するには、それが単に存在するだけでは十分でないが）。本発明による上記粒子（単数または複数）の有利な機械的特性は、製剤製造のための従来の方法によって、薬理活性成分ａ／ｂ、ポリマーマトリックスの成分、例えばポリアルキレンオキシドおよび任意選択的にさらなる添加剤を単に加工することによって自動的に達成することはできない。実際に、通常適切である装置を、調製のために選択しなければならず、決定的な加工パラメーター、特に圧力／力、温度及び時間を調整しなければならない。したがって、従来の装置を使用するとしても、必要な基準を満たすようにプロセスプロトコールを通常適合させなければならない。
【０１７１】
概して、所望の特性を示す上記粒子（単数または複数）は、粒子（単数または複数）の製造の間、
−適切な構成成分が
−適切な量で、
−十分な圧力に、
−十分な温度で、
−十分な期間にわたって
曝露されたときにおいてのみ、得ることができる。
【０１７２】
従って、使用する装置に関係なく、必要な基準を満たすように、プロセスプロトコールを適合させなければならない。したがって、上記粒子（単数または複数）の破壊強度および変形性は、組成と分けることができる。
【０１７３】
本発明の製剤に含有される上記粒子（単数または複数）は、好ましくは、少なくとも３００Ｎ、少なくとも４００Ｎまたは少なくとも５００Ｎ、好ましくは少なくとも６００Ｎ、より好ましくは少なくとも７００Ｎ、さらに好ましくは少なくとも８００Ｎ、より一層好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、特に少なくとも１５００Ｎの破壊強度を有する。
【０１７４】
粒子（単数または複数）が特定の破壊強度、例えば、３００Ｎまたは５００Ｎの破壊強度を示すかどうかを確認するためには、典型的には、それぞれ３００Ｎおよび５００Ｎより非常に高い力に前記粒子（単数または複数）を付す必要はない。従って、一旦所望の破壊強度に対応する力をわずかに越えたならば（例えば、それぞれ３３０Ｎおよび５５０Ｎの力で）、通常、破壊強度試験は終了することができる。
【０１７５】
製剤のおよび粒子（単数または複数）の「破壊強度」（粉砕耐性）は、当業者にはよく知られている。これに関して、例えば、Ｗ．Ａ．  Ｒｉｔｓｃｈｅｌ，  Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ，  ２．  Ａｕｆｌａｇｅ，  Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ，  ２００２；  Ｈ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ，  Ｖｏｌ．  ２，  Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；第２版，１９９０；およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；第１版を参照することができる。
【０１７６】
本明細書の目的に関して、破壊強度は好ましくは、上記粒子（単数または複数）を破砕させるのに必要な力（＝破壊力）の量と定義される。従って、本明細書の目的に関して、粒子は、好ましくは、破壊された場合、すなわち、相互に分離している少なくとも２つの独立した部分に破砕された場合には、所望の破壊強度を示さない。
【０１７７】
しかし、別の好ましい実施形態において、上記粒子は、力が、測定中に測定される最大の力の５０％（閾値）だけ減少している場合に、破壊されているとみなされる（下記参照）。
【０１７８】
本発明の上記粒子（単数または複数）は、それらの破壊強度のおかげで、例えば、乳棒と乳鉢、ハンマー、木槌または粉状化のためのその他の通常の手段、特に、この目的で開発された装置（錠剤粉砕装置）のような慣用の手段を用いて力を加えることによっては粉状化することができないという点で、製剤に含まれることができる従来の粒子とは区別される。この点に関して、「粉状化」は、小さな粒子へ砕くことを意味する。粉状化の回避は、経口的又は非経口的、特に静脈内又は経鼻の乱用を実質的に排除する。
【０１７９】
従来の粒子は、典型的には２００Ｎを大きく下回る破壊強度を有する。
【０１８０】
従来の円形の製剤／粒子の破壊強度は、以下の実験式に従って評価することができる：破壊強度［Ｎで示す］＝１０×製剤／粒子の直径［ｍｍで示す］。従って、上記実験式によれば、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する円形の製剤／粒子は、少なくとも３０ｍｍの直径を必要とするであろう。しかしながら、そのような粒子は、嚥下できず、ましてやそのような粒子を複数含む製剤はいうまでもない。前記実験式は好ましくは、従来のものではなくむしろ特別である本発明の上記粒子（単数または複数）には当てはまらない。
【０１８１】
更に、実際の平均咀嚼力は、２２０Ｎである（例えば、Ｐ．Ａ．  Ｐｒｏｅｓｃｈｅｌら、Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ、２００２、８１（７）、４６４〜４６８を参照のこと）。これは、２００Ｎをはるかに下回る破壊強度を有する従来の粒子が、自発的な咀嚼時に粉砕され得るのに対して、本発明による上記粒子（単数または複数）は好ましくは粉砕され得ないことを意味する。
【０１８２】
またさらに、９．８１ｍ／ｓ２の重力加速度を適用する場合、３００Ｎは、３０ｋｇを超える重力に相当する、即ち、本発明による上記粒子（単数または複数）は好ましくは、３０ｋｇを超える重量に、粉状化されずに耐えることができる。
【０１８３】
製剤の破壊強度を測定するための方法は、当業者にはよく知られている。好適な装置は市販されている。
【０１８４】
例えば、破壊強度（粉砕耐性：ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｃｒｕｓｈｉｎｇ）は、欧州薬局方５．０，２．９．８または６．０，２．０９．０８「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｃｒｕｓｈｉｎｇ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ」に従って測定することができる。試験は、所定の条件下で、粉砕によってそれぞれ製剤および粒子（単数または複数）を崩壊させるのに必要な力によって測定された、製剤および粒子の粉砕耐性を決定することを意図するものである。装置は、一方が他方に向かって移動する、互いに向かい合った２つのジョーからなる。ジョーの平面は、移動方向に対して垂直である。ジョーの粉砕面は、平らであり、製剤および単一の粒子それぞれとの接触領域よりも大きい。装置は、１ニュートンの精度を有するシステムを使用して較正する。製剤および粒子はそれぞれ、該当する場合は形状、割線（ｂｒｅａｋ−ｍａｒｋ）及び刻印を考慮に入れて、ジョーの間に配置され；製剤および粒子をそれぞれ、測定毎に、力を加える方向（及び破壊強度を測定しようとする伸長方向）に対して同じように配向させる。各決定前に、全ての断片が除去されているよう注意して、それぞれ１０個の製剤および粒子について測定を実施する。結果は、測定した力の平均値、最小値及び最大値として、全てニュートンで表す。
【０１８５】
破壊強度（破壊力）についての同様な記載は、ＵＳＰにも見ることができる。あるいは、破壊強度は特定の面でそれぞれ製剤および粒子を破損させる（即ち、破壊する）のに必要な力であると述べられている、そこに記載された方法に従っても破壊強度を測定できる。製剤および粒子それぞれは、一般に、２つのプラテンの間に配置し、一方のプラテンが、それぞれ製剤および粒子の破砕を引き起こすのに十分な力を加えるように移動する。従来の、円形の（円形断面の）製剤および粒子の場合には、それぞれ、荷重はそれらの直径全体に発生し（直径荷重と称されることもある）、破砕は前記の面で発生する。それぞれ製剤および粒子の破壊力は一般に、製剤学の文献では硬度と呼ばれているが、この語句の使用は誤解を招きやすい。材料科学において、硬度という語句は、小さいプローブによる貫入又は圧入に対する表面の抵抗性を指す。粉砕強度という語句もまた、圧縮荷重の適用に対する製剤および粒子それぞれの抵抗性を表すのにしばしば使用される。この語句は、硬度よりは正確に試験の真の性質を表すが、製剤および粒子それぞれが、試験中に実際に粉砕されることを伴い、当てはまらないことが多い。
【０１８６】
あるいは、破壊強度（粉砕耐性）は、ＷＯ２００８／１０７１４９に従って測定することもでき、この方法は、欧州薬局方に記載されている方法の変法とみなすことができる。測定に使用する装置は好ましくは、最大ドローが１１５０ｍｍの「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ２．５」材料試験機（Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ）であり、これは、ｔｅｓｔＣｏｔｒｏｌソフトウェアと共に、１つのカラム及び１つのスピンドル、クリアランスビハインド１００ｍ並びに０．１〜８００ｍｍ／分に調節可能な試験速度を用いて設定すべきである。適切に試験速度を調節する方法（例えば、１０ｍｍ／ｍｉｎ、２０ｍｍ／ｍｉｎまたは４０ｍｍ／ｍｉｎに）は当業者に知られている。測定は、ねじ込み挿入部およびシリンダー（直径１０ｍｍ）を有する圧力ピストン、力変換器、Ｆｍａｘ．１  ｋＮ、直径＝８ｍｍ、ＩＳＯ７５００−１により、１０Ｎからはクラス０．５、２Ｎからはクラス１を使用して実施する。これらは、ＤＩＮ５５３５０−１８に従う製造元の検査証Ｍを有し（Ｚｗｉｃｋ総力Ｆｍａｘ＝１．４５ｋＮ）（全ての装置がＺｗｉｃｋ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ、Ｕｌｍ、ドイツ）、試験機の注文番号はＢＴＣ−ＦＲ２．５ＴＨ．Ｄ０９、力変換器の注文番号はＢＴＣ−ＬＣ  ００５０Ｎ．Ｐ０１、センタリング装置の注文番号はＢＯ  ７００００  Ｓ０６である。
【０１８７】
ｔｅｓｔＣｏｎｔｒｏｌソフトウェア（ｔｅｓｔＸｐｅｒｔ  Ｖ１０．１１）を使用する場合、以下に例証されるセッティングおよびパラメーターが有用であることが明らかとなった：ＬＥ位置：クランピング長１５０ｍｍ。ＬＥ速度：５００ｍｍ／分、予備移動後のクランピング長：１９５ｍｍ、予備移動速度：５００ｍｍ／分、予備力制御なし−予備力：予備力１Ｎ、予備力速度１０ｍｍ／分−サンプルデータ：サンプルフォームなし、測定長さ横断距離１０ｍｍ、試験前のインプット不要−試験／試験の終了；試験速度：位置−１０ｍｍ／分に制御、遅延速度シフト：１、力の遮断閾値５０％Ｆｍａｘ、破壊試験に関する力閾値なし、最大長さ変動なし、力上限：６００Ｎ−伸長補正：測定長さの修正なし−試験後アクション：試験後ＬＥを設定、サンプルのアンロードなし−ＴＲＳ：データメモリー：破壊１μｍまでＴＲＳ距離間隔、ＴＲＳ時間間隔０．１ｓ、ＴＲＳ力間隔１Ｎ−機械；横断距離コントローラー：上部ソフトエンド３５８ｍｍ、下部ソフトエンド１９２ｍｍ−下部試験スペース。上部プレートとａｍｂｏｓの並列配置は保証されるべきである−これらの部分は試験の間またはその後に触れてはならない。試験後、小さい間隙（例えば０．１または０．２ｍｍ）が、試験された粒子と密接に接触した２つのブラケット間になおも存在するはずであり、これが変形した粒子の留まった厚さを表している。
【０１８８】
好ましい実施形態において、上記粒子は、類似の形態の少なくとも２つの別々の破片に破砕された場合に破壊されたとみなされる。変形した粒子の形態と異なる形態を有する分離した物質、例えば塵は、破壊の定義に適格な破片とはみなされない。
【０１８９】
本発明の上記粒子（単数または複数）は、好ましくは、破壊強度（粉砕耐性）に加えて、広い温度範囲にわたって機械的強度、任意選択的にさらに、十分な硬度、耐力強度、疲労強度、耐衝撃性、衝撃弾性、引張強さ、圧縮強度及び／又は弾性率を、任意選択的に、低い温度でも（例えば−２４℃未満、−４０℃未満またはあるいは液体窒素中でも）を示し、そのために、自発的な咀嚼、乳鉢における磨砕、粉砕等により粉状化することは実質的に不可能である。したがって、好ましくは、低いまたは非常に低い温度においても、例えば、製剤を、そのもろさを増加させるために、例えば、−２５℃未満、−４０℃未満の温度まで、または液体窒素中でさえ最初に冷やした場合でも、本発明の上記粒子（単数または複数）の非常に高い破壊強度は維持される。
【０１９０】
本発明の上記粒子（単数または複数）は、ある特定の程度の破壊強度を特徴とする。これは、上記粒子（単数または複数）がある特定の程度の硬度も示さなければならないことを意味しない。硬度と破壊強度とは、異なる物理的性質である。従って、上記製剤の改変防止性は、必ずしも上記粒子（単数または複数）の硬度に依存しない。例えば、それぞれその破壊強度、衝撃強さ、弾性率及び引張強さのため、上記粒子（単数または複数）は、好ましくは、例えばハンマーを用いて外力をはたらかせると、例えば可塑的に、変形させることができるが、粉状化、すなわち、多数の断片に砕くことはできない。換言すれば、本発明の上記粒子（単数または複数）は、ある特定の程度の破壊強度を特徴とするが、必ずしもある特定の程度の形態安定性も特徴とするとは限らない。
【０１９１】
従って、明細書の意味において、特定の伸張方向の力に曝露された場合に変形するが破壊されない（塑性変形又は塑性流動）粒子を好ましくは、当該伸張方向で望ましい破壊強度を有するとみなすものとする。
【０１９２】
本発明の製剤中に存在する好ましい粒子（単数または複数）は、本技術分野で現在容認された試験方法によって判定した場合に好適な引張強さを有するものである。さらなる好ましい粒子（単数または複数）は、本技術分野の試験方法によって判定されるようなヤング率を有するものである。なおもさらに好ましい粒子（単数または複数）は、許容可能な破断伸びを有するものである。
【０１９３】
本発明の上記粒子（単数または複数）が増加した破壊強度を有しているか否かに拘わらず、本発明の上記粒子（単数または複数）は、好ましくは、ある特定の程度の変形性を示す。本発明の製剤に含まれる上記粒子（単数または複数）は、それらが上記のような破壊強度試験に付された場合に、力−変位ダイアグラムで力の増加、好ましくは実質的に安定な増加を、変位の対応する減少において示すような変形性を有する。
【０１９４】
この機械的特性、すなわち個々の粒子（単数または複数）の変形性を図１および２に示す。
【０１９５】
図１は、測定、および対応する力−変位ダイアグラムを概略的に示す。特に、図１Ａは、測定の始めの初期状況を示す。サンプル粒子（２）を、それぞれが上記粒子（２）の表面と密接に接触する上部ジョー（１ａ）と下部ジョー（１ｂ）の間に置く。上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の間の初期変位ｄ０は、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の表面と垂直な上記粒子の伸張（寸法）に一致する。この時には、力を全く及ぼさず、従って、下記の力−変位ダイアグラムにグラフは示されない。測定を始める時に、上部ジョーを、下部ジョー（１ｂ）の方向に、好ましくは一定の速度で移動させる。図１Ｂは、下部ジョー（１ｂ）に向かう上部ジョー（１ａ）の移動により、力が粒子（２）に及ぼされる状況を示す。その変形性のために、上記粒子（２）は破砕されずに平たくなる。力−変位ダイアグラムは、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄ０が距離ｘ１だけ減少した後に、すなわちｄ１＝ｄ０−ｘ１の変位で、力Ｆ１が測定されることを示す。図１Ｃは、下部ジョー（１ｂ）に向かう上部ジョー（１ａ）の連続的な移動により、上記粒子（２）は破砕されないが、上記粒子（２）に及ぼされる力がさらなる変形を引き起こす状況を示す。力−変位ダイアグラムは、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄ０が距離ｘ２だけ減少した後に、すなわちｄ２＝ｄ０−ｘ２の変位で、力Ｆ２が測定されることを示す。これらの状況下で、上記粒子（２）は破壊されず（破砕されず）、力−変位ダイアグラムにおいて実質的に安定な力の増加が測定される。
【０１９６】
対照的に、図２は、本発明の上記粒子（単数または複数）のような変形性の程度を有しない従来の比較のための粒子の測定、および対応する力−変位ダイアグラムを概略的に示す。図２Ａは、測定の始めの初期状況を示す。比較用サンプル粒子（２）を、それぞれが比較粒子（２）の表面と密接に接触する上部ジョー（１ａ）と下部ジョー（１ｂ）の間に置く。上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の間の初期変位ｄ０は、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の表面と垂直な比較粒子の伸張（寸法）に一致する。この時には、力を全く及ぼさず、従って、下記の力−変位ダイアグラムにグラフは示されない。測定を始める時に、上部ジョーを、下部ジョー（１ｂ）の方向に、好ましくは一定の速度で移動させる。図２Ｂは、下部ジョー（１ｂ）に向かう上部ジョー（１ａ）の移動により、力が比較粒子（２）に及ぼされる状況を示す。いくらかの変形性のために、比較粒子（２）は破砕されずにわずかに平たくなる。力−変位ダイアグラムは、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄ０が距離ｘ１だけ減少した後に、すなわちｄ１＝ｄ０−ｘ１の変位で、力Ｆ１が測定されることを示す。図２Ｃは、下部ジョー（１ｂ）に向かう上部ジョー（１ａ）の連続的な移動により、粒子（２）に及ぼされる力が比較粒子（２）の突然の破砕を引き起こす状況を示す。力−変位ダイアグラムは、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄ０が距離ｘ２だけ減少した後に、すなわちｄ２＝ｄ０−ｘ２の変位で、粒子の破砕時に突然下がる力Ｆ２が測定されることを示す。これらの状況下で、上記粒子（２）は破壊され（破砕され）、力−変位ダイアグラムにおいて安定な力の増加は測定されない。力の急な低下（減少）は容易に認識することができ、測定のために定量化する必要はない。力−変位ダイアグラムにおいて安定な増加は、ｄ２＝ｄ０−ｘ２の変位で粒子が破壊した時に終了する。
【０１９７】
好ましい実施形態では、本発明の製剤に含まれる上記粒子（単数または複数）は、それらが上記のような破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」の材料試験装置、一定速度）に、好ましくは、少なくとも上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄが、元々の変位ｄ０の９０％の値（すなわち、ｄ＝０．９・ｄ０）、好ましくは元々の変位ｄ０の８０％の変位ｄ、より好ましくは元々の変位ｄ０の７０％の変位ｄ、より一層好ましくは元々の変位ｄ０の６０％の変位ｄ、さらに一層好ましくは元々の変位ｄ０の５０％の変位ｄ、なお一層好ましくは元々の変位ｄ０の４０％の変位ｄ、最も好ましくは元々の変位ｄ０の３０％の変位ｄ、特に元々の変位ｄ０の２０％の変位ｄ、または元々の変位ｄ０の１５％の変位ｄ、元々の変位ｄ０の１０％の変位ｄまたは元々の変位ｄ０の５％の変位ｄに減少するまで付された場合に、力−変位ダイアグラムで力の増加、好ましくは実質的に安定な増加を、変位の対応する減少において示すような変形性を有する。
【０１９８】
別の好ましい実施形態では、本発明の製剤に含まれる上記粒子（単数または複数）は、それらが上記のような破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」の材料試験装置、一定速度）に、好ましくは、少なくとも上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄが、０．８０ｍｍまたは０．７５ｍｍ、好ましくは０．７０ｍｍまたは０．６５ｍｍ、より好ましくは０．６０ｍｍまたは０．５５ｍｍ、より一層好ましくは０．５０ｍｍまたは０．４５ｍｍ、さらに一層好ましくは０．４０ｍｍまたは０．３５ｍｍ、なお一層好ましくは０．３０ｍｍまたは０．２５ｍｍ、最も好ましくは０．２０ｍｍまたは０．１５ｍｍ、特に０．１０または０．０５ｍｍに減少するまで付された場合に、力−変位ダイアグラムで力の増加、好ましくは実質的に安定な増加を、変位の対応する減少において示すような変形性を有する。
【０１９９】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の製剤に含まれる上記粒子（単数または複数）は、それらが上記のような破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」の材料試験装置、一定速度）に、少なくとも上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄが、元々の変位ｄ０の５０％（すなわち、ｄ＝ｄ０／２）に減少するまで付された場合に、力−変位ダイアグラムで力の増加、好ましくは実質的に安定な増加を、変位の対応する減少において示すような変形性を有するが、前記の変位（ｄ＝ｄ０／２）で測定される力は、少なくとも２５Ｎまたは少なくとも５０Ｎ、好ましくは少なくとも７５Ｎまたは少なくとも１００Ｎ、より一層好ましくは少なくとも１５０Ｎまたは少なくとも２００Ｎ、さらに一層好ましくは少なくとも２５０Ｎまたは少なくとも３００Ｎ、なお一層好ましくは少なくとも３５０Ｎまたは少なくとも４００Ｎ、最も好ましくは少なくとも４５０Ｎまたは少なくとも５００Ｎ、特に少なくとも６２５Ｎまたは少なくとも７５０Ｎ、または少なくとも８７５Ｎ、または少なくとも１０００Ｎ、または少なくとも１２５０Ｎ、または少なくとも１５００Ｎである。
【０２００】
別の好ましい実施形態では、本発明の医薬製剤に含まれる上記粒子（単数または複数）は、それらが上記のような破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」の材料試験装置、一定速度）に、少なくとも上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄが、少なくとも０．１ｍｍ、より好ましくは少なくとも０．２ｍｍ、より一層好ましくは少なくとも０．３ｍｍ、さらに一層好ましくは少なくとも０．４ｍｍ、なお一層好ましくは少なくとも０．５ｍｍ、最も好ましくは少なくとも０．６ｍｍ、特に少なくとも０．７ｍｍ減少するまで少なくとも付された場合に、力−変位ダイアグラムで力の増加、好ましくは実質的に安定な増加を、変位の対応する減少において示すような変形性を有するが、前記の変位で測定される力は、５．０Ｎ〜２５０Ｎ、より好ましくは７．５Ｎ〜２２５Ｎ、より一層好ましくは１０Ｎ〜２００Ｎ、さらに一層好ましくは１５Ｎ〜１７５Ｎ、なお一層好ましくは２０Ｎ〜１５０Ｎ、最も好ましく２５Ｎ〜１２５Ｎ、特に３０Ｎ〜１００Ｎの範囲内である。
【０２０１】
さらに別の実施形態では、本発明の製剤に含まれる上記粒子（単数または複数）は、それらが上記のような破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」の材料試験装置、一定の力）において、例えば５０Ｎ、１００Ｎ、２００Ｎ、３００Ｎ、４００Ｎ、５００Ｎまたは６００Ｎの一定の力に、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄを減少させ、その結果上記一定の力でさらなる変形が生じなくなるまで付された場合に、破砕されることなく変形するような変形性を有するが、この平衡化状態で、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄは、元々の変位ｄ０の最大で９０％（すなわち、ｄ≦０．９・ｄ０）、好ましくは元々の変位ｄ０の最大で８０％（すなわち、ｄ≦０．８・ｄ０）、より好ましくは元々の変位ｄ０の最大で７０％（すなわち、ｄ≦０．７・ｄ０）、より一層好ましくは元々の変位ｄ０の最大で６０％（すなわち、ｄ≦０．６・ｄ０）、さらに一層好ましくは元々の変位ｄ０の最大で５０％（すなわち、ｄ≦０．５・ｄ０）、なお一層好ましくは元々の変位ｄ０の最大で４０％（すなわち、ｄ≦０．４・ｄ０）、最も好ましくは元々の変位ｄ０の最大で３０％（すなわち、ｄ≦０．３・ｄ０）、特に元々の変位ｄ０の最大で２０％（すなわち、ｄ≦０．２・ｄ０）、または元々の変位ｄ０の最大で１５％（すなわち、ｄ≦０．１５・ｄ０）、元々の変位ｄ０の最大で１０％（すなわち、ｄ≦０．１・ｄ０）または元々の変位ｄ０の最大で５％（すなわち、ｄ≦０．０５・ｄ０）である。
【０２０２】
好ましくは、本発明の製剤に含まれる上記粒子（単数または複数）は、それらが上記のような破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」の材料試験装置、一定の力）において、例えば５０Ｎ、１００Ｎ、２００Ｎ、３００Ｎ、４００Ｎ、５００Ｎまたは６００Ｎの一定の力に、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄを減少させ、その結果上記一定の力でさらなる変形が生じなくなるまで付された場合に、破砕されることなく変形するような変形性を有するが、この平衡化状態で、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄは、最大で０．８０ｍｍまたは最大で０．７５ｍｍ、好ましくは最大で０．７０ｍｍまたは最大で０．６５ｍｍ、より好ましくは最大で０．６０ｍｍまたは最大で０．５５ｍｍ、より一層好ましくは最大で０．５０ｍｍまたは最大で０．４５ｍｍ、さらに一層好ましくは最大で０．４０ｍｍまたは最大で０．３５ｍｍ、なお一層好ましくは最大で０．３０ｍｍまたは最大で０．２５ｍｍ、最も好ましくは最大で０．２０ｍｍまたは最大で０．１５ｍｍ、特に最大で０．１０または最大で０．０５ｍｍである。
【０２０３】
別の実施形態では、本発明の製剤に含まれる上記粒子（単数または複数）は、それらが上記のような破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」の材料試験装置、一定の力）において、例えば５０Ｎ、１００Ｎ、２００Ｎ、３００Ｎ、４００Ｎ、５００Ｎまたは６００Ｎの一定の力に、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄを減少させ、その結果上記一定の力でさらなる変形が生じなくなるまで付された場合に、破砕されることなく変形するような変形性を有するが、この平衡化状態で、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄは、元々の変位ｄ０の少なくとも５％（すなわち、ｄ≧０．０５・ｄ０）、好ましくは元々の変位ｄ０の少なくとも１０％（すなわち、ｄ≧０．１・ｄ０）、より好ましくは元々の変位ｄ０の少なくとも１５％（すなわち、ｄ≧０．１５・ｄ０）、より一層好ましくは元々の変位ｄ０の少なくとも２０％（すなわち、ｄ≧０．２・ｄ０）、さらに一層好ましくは元々の変位ｄ０の少なくとも３０％（すなわち、ｄ≧０．３・ｄ０）、なお一層好ましくは元々の変位ｄ０の少なくとも４０％（すなわち、ｄ≧０．４・ｄ０）、最も好ましくは元々の変位ｄ０の少なくとも５０％（すなわち、ｄ≧０．５・ｄ０）、特に元々の変位ｄ０の少なくとも６０％（すなわち、ｄ≧０．６・ｄ０）、または元々の変位ｄ０の少なくとも７０％（すなわち、ｄ≧０．７・ｄ０）、元々の変位ｄ０の少なくとも８０％（すなわち、ｄ≧０．８・ｄ０）または元々の変位ｄ０の少なくとも９０％（すなわち、ｄ≧０．９・ｄ０）である。
【０２０４】
好ましくは、本発明の製剤に含まれる上記粒子（単数または複数）は、それらが上記のような破壊強度試験（「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」の材料試験装置、一定の力）において、例えば５０Ｎ、１００Ｎ、２００Ｎ、３００Ｎ、４００Ｎ、５００Ｎまたは６００Ｎの一定の力に、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄを減少させ、その結果上記一定の力でさらなる変形が生じなくなるまで付された場合に、破砕されることなく変形するような変形性を有するが、この平衡化状態で、上部ジョー（１ａ）および下部ジョー（１ｂ）の変位ｄは、少なくとも０．０５ｍｍまたは少なくとも０．１０ｍｍ、好ましくは少なくとも０．１５ｍｍまたは少なくとも０．２０ｍｍ、より好ましくは少なくとも０．２５ｍｍまたは少なくとも０．３０ｍｍ、より一層好ましくは少なくとも０．３５ｍｍまたは少なくとも０．４０ｍｍ、さらに一層好ましくは少なくとも０．４５ｍｍまたは少なくとも０．５０ｍｍ、なお一層好ましくは少なくとも０．５５ｍｍまたは少なくとも０．６０ｍｍ、最も好ましくは少なくとも０．６５ｍｍまたは少なくとも０．７０ｍｍ、特に少なくとも０．７５または少なくとも０．８０ｍｍである。
【０２０５】
特に好ましい実施態様において、
−２０〜６００の範囲内の総数に達し；および／または
−実質的に同一の成分混合物から製造され；および／または  
−実質的に同一のサイズ、形状、重量および組成を有し；および／または  
−円筒状の形状を有し；および／または
−実質的に同一の破壊強度を有し；
−少なくとも３００Ｎの破壊強度を有し；および／または  
−０．１ｍｇ〜５ｍｇの範囲内の平均の個々重量を有し；および／または
−１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内の全重量を有し；および／または
−製剤の全重量を基準として１０重量％〜８０重量％の範囲内の全含有量に達し；および／または
−それら自体が改変防止性であって、その結果それらが製剤の残りの構成成分から分離された後にも改変防止性を提供し；および／または  
−製剤に含まれる薬理活性成分ａの全量を含有し；および／または
−実質的に同一の薬理活性成分ａ含有量を有し；および／または
−実質的に同一のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示し；および／または
−ｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で３０分後に、製剤に元々含まれていた薬理活性成分ａの少なくとも８０重量％を放出しており；および／または
−ホットメルト押出により熱成形される、
粒子Ａの集合を、本発明の製剤は含む。
【０２０６】
好ましい実施態様において、本発明の製剤は、任意選択的に存在する薬理活性成分ｂと結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤などから選択される添加剤とを含む顆粒を好ましくは含む外側マトリックス材料において、粒子（単数または複数）Ａの外側に任意選択的に存在する薬理活性成分ｂを少なくとも一部分含む。外側マトリックス材料はまた、任意選択的に存在する顆粒（単数または複数）Ｂおよび粒子（単数または複数）ＡおよびＢの外側に粉末の形態で存在する任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの任意選択的に存在する一部分ｂｐを含み得る。
【０２０７】
１つの好ましい実施態様において、本発明の製剤に含有される任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの全量が、外側マトリックス材料において粒子（単数または複数）Ａの外側に、好ましくは上記外側マトリックス材料の一部である顆粒中に含有される。
【０２０８】
別の好ましい実施態様において、本発明の製剤に含まれる任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの全量の一部分ｂＧは、外側マトリックス材料中に、好ましくは上記外側マトリックス材料の一部である顆粒中に含まれるが、任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの残りは、本発明の製剤中の他の場所に含まれる。
【０２０９】
任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの一部分が１つまたは複数の粒子Ａ中に存在する場合、上記の一部分を「一部分ｂＡ」と呼ぶ。上記の一部分ｂＡは、粒子（単数または複数）Ｂにも含まれず、それは粒子（単数または複数）Ａのコーティングにも含まれず、それは粉末の形態でも存在せず、それは顆粒の形態でも存在しない。
【０２１０】
任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの一部分が１つまたは複数の粒子Ｂにおいて粒子（単数または複数）Ａの外側に存在する場合、上記の一部分を「一部分ｂＢ」と呼ぶ。上記の一部分ｂＢは、粒子（単数または複数）Ａにも含まれず、それは粒子（単数または複数）Ａのコーティングにも含まれず、それは粉末の形態でも存在せず、それは顆粒の形態でも存在しない。
【０２１１】
任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの一部分が粒子（単数または複数）Ａのコーティングにおいて粒子（単数または複数）Ａの外側に存在する場合、上記の一部分を「一部分ｂＣ」と呼ぶ。上記の一部分ｂＣは、粒子（単数または複数）Ａにも含まれず、それは粒子（単数または複数）Ａにも含まれず、それは粉末の形態でも存在せず、それは顆粒の形態でも存在しない。
【０２１２】
任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの一部分が外側マトリックス材料において、好ましくは上記外側マトリックス材料の一部である顆粒において粒子（単数または複数）Ａの外側に存在する場合、上記の一部分を「一部分ｂＧ」と呼ぶ。上記の一部分ｂＧは、粒子（単数または複数）Ａにも含まれず、それは粒子（単数または複数）Ａのコーティングにも含まれず、それは粒子（単数または複数）Ｂにも含まれず、それは粉末の形態でも存在しない。
【０２１３】
任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの一部分が粉末の形態で粒子（単数または複数）Ａの外側に存在する場合、上記の一部分を「一部分ｂＰ」と呼ぶ。上記の一部分ｂＰは、粒子（単数または複数）Ａにも含まれず、それは粒子（単数または複数）Ａのコーティングにも含まれず、それは粒子（単数または複数）Ｂにも含まれず、それは顆粒の形態でも存在しない。
【０２１４】
好ましくは、任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの全量が製剤の異なる位置に存在する部分に分割される場合、任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの全量は、好ましくは３つ以下の部分、より好ましくは２つ以下の部分に分割される。
【０２１５】
従って、任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの全量が２つの部分に分割されるとき、一部分ｂＧはマトリックス材料の外側、好ましくは上記外側マトリックス材料の一部である顆粒中に存在するが、好ましくは、上記外側マトリックス材料の一部である顆粒に存在しない任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの残りの量全体が、粒子（単数または複数）Ａにおける一部分ｂＡとして、または粒子（単数または複数）Ｂにおける一部分ｂＢとして、または粒子（単数または複数）Ａのコーティングにおける一部分ｂＣとして、または粒子（単数または複数）Ａの外側に粉末の形態で一部分ｂＰとしてのいずれかで存在する。
【０２１６】
好ましくは、一部分ｂＧと一部分ｂＡとの相対重量比、または一部分ｂＧと一部分ｂＢとの相対重量比、または一部分ｂＧと一部分ｂＣとの相対重量比、または一部分ｂＧと一部分ｂＰとの相対重量比は、１００：１〜１：１００、より好ましくは５０：１〜１：５０、より一層好ましくは１０：１〜１：１０、さらに一層好ましくは５：１〜１：５の範囲内である。
【０２１７】
好ましい実施態様において、一部分ｂＧの重量は一部分ｂＡの重量より大きいか、または一部分ｂＧの重量は一部分ｂＢの重量より大きいか、または一部分ｂＧの重量は一部分ｂＣの重量より大きいか、または一部分ｂＧの重量は一部分ｂＰの重量より大きい。
【０２１８】
別の好ましい実施態様において、一部分ｂＡの重量は一部分ｂＧの重量より大きいか、または一部分ｂＢの重量は一部分ｂＧの重量より大きいか、または一部分ｂＣの重量は一部分ｂＧの重量より大きいか、または一部分ｂＰの重量は一部分ｂＧの重量より大きい。
【０２１９】
１つの好ましい実施態様において、本発明の製剤は、粒子（単数または複数）Ａが外側マトリックス材料に含有される錠剤である。「外側マトリックス材料」は、粒子（単数または複数）Ａおよび任意選択的に存在する粒子（単数または複数）Ｂの「ポリマーマトリックス」と混同されるべきではない。以下において、この好ましい実施態様を「本発明の好ましい錠剤」と呼ぶ。
【０２２０】
本発明の好ましい錠剤が粒子（単数または複数）Ｂを含む場合、粒子（単数または複数）Ａに関して記載される以下の好ましい実施態様を粒子（単数または複数）Ｂに同様にそして独立に適用することもできる。従って、以下において、粒子（単数または複数）Ａおよび任意選択的に存在する粒子（単数または複数）Ｂの間の明確な区別が必要ない場合には、概して「粒子（単数または複数）」と表すが、粒子（単数または複数）Ａおよび粒子（単数または複数）Ｂの量および質は依然として互いに独立であることを意味する。
【０２２１】
本発明における好ましい錠剤は、異なる形態および特性を有するサブユニット、すなわち粒子（単数または複数）および外側マトリックス材料を含み、上記粒子（単数または複数）は外側マトリックス材料内に不連続相を形成する。上記粒子（単数または複数）は典型的には、外側マトリックス材料の機械的特性とは異なる機械的特性を有する。好ましくは、上記粒子（単数または複数）は、外側マトリックス材料より高い機械的強度を有する。本発明における好ましい錠剤内の上記粒子（単数または複数）は、従来の手段、例えばＸ線、固体核磁気共鳴分光法、走査電子顕微鏡法（ｒａｓｔｅｒ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）、テラヘルツ分光法等により可視化することができる。
【０２２２】
本発明の好ましい錠剤において、上記粒子（単数または複数）は外側マトリックス材料に組み込まれる。巨視的な視点から、外側マトリックス材料は好ましくは、上記粒子（単数または複数）が不連続相として埋め込まれている連続相を形成する。
【０２２３】
好ましくは、外側マトリックス材料は、上記粒子（単数または複数）が埋め込まれている、均一な密着塊、好ましくは固体の構成成分の均一な混合物であり、それにより粒子（単数または複数）が互いに空間的に隔てられる。粒子（単数または複数）の表面は互いに接触しているか、または少なくとも互いに非常に近くに近接していることがあり得るが、粒子（単数または複数）の大多数は、好ましくは、本発明の好ましい錠剤内において単一の連続的な密着塊とみなすことはできない。
【０２２４】
すなわち、本発明の好ましい錠剤は、薬理活性成分ａおよびポリマーマトリックス（好ましくはポリアルキレンオキシドを含む）が好ましくは均一に含まれる第１のタイプの体積要素（単数または複数）としての上記粒子（単数または複数）、ならびに上記粒子（単数または複数）を形成する材料とは異なり、好ましくは薬理活性成分ａ／ｂもポリマーマトリックス、ポリエチレンオキシドも含まないが、任意選択的にポリエチレンオキシドとその分子量が異なるポリエチレングリコールを含む第２のタイプの体積要素（単数または複数）としての外側マトリックス材料を含む。
【０２２５】
薬理活性成分の一部分ｂＰが粉末の形態で存在する場合、上記粉末は、本発明の好ましい錠剤の外側マトリックス材料の構成成分である。薬理活性成分の一部分ｂＧが顆粒の形態で存在する場合、上記顆粒は、本発明の好ましい錠剤の外側マトリックス材料の構成成分である。
【０２２６】
本発明の好ましい錠剤における外側マトリックス材料の目的は、迅速な崩壊と、それに続く崩壊した本発明の好ましい錠剤から、すなわちそれぞれ粒子（単数または複数）Ａからおよび任意選択的に粒子（単数または複数）Ｂから、粒子（単数または複数）Ａのコーティングから、顆粒からおよび粉末からの薬理活性成分ａおよびｂの放出を保証することである。従って、外側マトリックス材料は好ましくは、それぞれ崩壊および薬物放出に対して遅延効果を有し得る添加剤を含まない。従って、外側マトリックス材料は好ましくは、持続性放出製剤において外側マトリックス材料として通常利用されるポリマーを含まない。
【０２２７】
本発明の好ましい錠剤は好ましくは、外側マトリックス材料を、本発明の好ましい錠剤の全重量の１／３超の量で含む。従って、好ましくはポリアルキレンオキシドを含み、本発明の好ましい錠剤の粒子（単数または複数）Ａに含まれるポリマーマトリックスも、好ましくは、外側マトリックス材料には含まれない。
【０２２８】
好ましくは、本発明の好ましい錠剤の粒子（単数または複数）Ａに含まれる薬理活性成分ａも、好ましくは、外側マトリックス材料には含まれない。従って、好ましい実施態様において、本発明の好ましい錠剤に含まれる薬理活性成分ａの全量が、外側マトリックス材料内に不連続相を形成する粒子（単数または複数）Ａに存在し；不連続相を形成する外側マトリックス材料は、薬理活性成分ａを含まない。
【０２２９】
好ましくは、少なくとも一部分が好ましくは粉末としておよび／または顆粒の形態で存在する任意選択的に存在する薬理活性成分ｂは、外側マトリックス材料中に含有されるが、本発明の好ましい錠剤の圧縮は典型的には  上記粉末および／または顆粒の圧縮（典型的には外側マトリックス材料の他の構成成分との混合物において）を引き起こした。
【０２３０】
好ましくは、外側マトリックス材料の含有量は、本発明の好ましい錠剤の全重量を基準として、少なくとも３５重量％、少なくとも３７．５重量％または少なくとも４０重量％；より好ましくは少なくとも４２．５重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも４７．５重量％または少なくとも５０重量％；より一層好ましくは少なくとも５２．５重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも５７．５重量％または少なくとも６０重量％；さらに一層好ましくは少なくとも６２．５重量％、少なくとも６５重量％、少なくとも６７．５重量％または少なくとも６０重量％；最も好ましくは少なくとも７２．５重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも７７．５重量％または少なくとも７０重量％；特に少なくとも８２．５重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも８７．５重量％または少なくとも９０重量％である。
【０２３１】
好ましくは、外側マトリックス材料の含有量は、本発明の好ましい錠剤の全重量を基準として、最大で９０重量％、最大で８７．５重量％、最大で８５重量％、または最大で８２．５重量％；より好ましくは最大で８０重量％、最大で７７．５重量％、最大で７５重量％または最大で７２．５重量％；より一層好ましくは最大で７０重量％、最大で６７．５重量％、最大で６５重量％または最大で６２．５重量％；さらにより好ましくは最大で６０重量％、最大で５７．５重量％、最大で５５重量％または最大で５２．５重量％；最も好ましくは最大で５０重量％、最大で４７．５重量％、最大で４５重量％または最大で４２．５重量％；特に最大で４０重量％、最大で３７．５重量％、または最大で３５重量％である。
【０２３２】
好ましい実施態様において、外側マトリックス材料の含有量は、本発明の好ましい錠剤の全重量を基準として、４０±５重量％、より好ましくは４０±２．５重量％の範囲内である。別の好ましい実施態様において、外側マトリックス材料の含有量は、本発明の好ましい錠剤の全重量を基準として、４５±１０重量％、より好ましくは４５±７．５重量％、より一層好ましくは４５±５重量％、最も好ましくは４５±２．５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、外側マトリックス材料の含有量は、本発明の好ましい錠剤の全重量を基準として、５０±１０重量％、より好ましくは５０±７．５重量％、より一層好ましくは５０±５重量％、最も好ましくは５０±２．５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、外側マトリックス材料の含有量は、本発明の好ましい錠剤の全重量を基準として、５５±１０重量％、より好ましくは５５±７．５重量％、より一層好ましくは５５±５重量％、最も好ましくは５５±２．５重量％の範囲内である。
【０２３３】
好ましくは、外側マトリックス材料は、混合物、好ましくは少なくとも２つの異なる構成成分の均一な混合物、より好ましくは少なくとも異なる３つの構成成分の均一な混合物である。１つの好ましい実施態様において、外側マトリックス材料の全ての構成成分は、外側マトリックス材料によって形成される連続相に均一に分布する。
【０２３４】
好ましくは、外側マトリックス材料は、上記粒子（単数または複数）Ａが埋め込まれている、均一な粉末状塊または密着塊、好ましくは固体の構成成分の均一な混合物である。この実施態様において、粒子（単数または複数）Ａは好ましくは互いに空間的に隔てられている。粒子（単数または複数）Ａの表面は互いに接触しているか、または少なくとも互いに非常に近くに近接していることがあり得るが、粒子（単数または複数）Ａの大多数は、好ましくは、製剤内において単一の連続的な密着塊とみなすことはできない。
【０２３５】
本発明の製剤は、製剤に従来から含まれる追加的な医薬添加剤、例えば賦形剤、結合剤、分散剤、湿潤剤、崩壊剤、ゲル化剤、酸化防止剤、保存剤、滑沢剤、可塑剤、賦形剤、結合剤等を従来からの量で含むことができる。
【０２３６】
そのような添加剤は、互いに独立に、それぞれ粒子（単数または複数）Ａ、本発明の好ましい錠剤のマトリックス材料、任意選択的に存在する粒子（単数または複数）Ｂ、粒子（単数または複数）Ａの任意選択的に存在するコーティングおよび任意選択的に顆粒に存在してもよい。
【０２３７】
当業者は、適切な添加剤およびこれらの添加剤の各々の量を容易に決定することができる。本発明の製剤を製剤化するために使用することができる薬学的に許容可能な担体および添加剤の具体的な例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  （１９８６）に記載されている。
【０２３８】
好ましくは、上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒は独立に、１種または複数種の賦形剤または結合剤を含む。多くの賦形剤は結合剤とみなすことができ、逆もしかりなので、本明細書の目的に関して、「賦形剤／結合剤」は賦形剤、結合剤または両方として適切な任意の添加剤を表す。従って、上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒は独立に、好ましくは賦形剤／結合剤を含む。
【０２３９】
好ましい賦形剤（＝賦形剤／結合剤）は、二酸化ケイ素（例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標））、結晶セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）、Ｅｍｏｃｅｌ（登録商標）、ＥｘＣｅｌ（登録商標），  Ｖｉｔａｃｅｌｌ（登録商標））；セルロースエーテル（例えばＮａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ｂｌａｎｏｓｅ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｖｉｓｃｏｎｔｒａｎ（登録商標））；マンニトール；デキストリン類；デキストロ―ス；リン酸水素カルシウム（例えばＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標））；リン酸三カルシウム、マルトデキストリン（例えばＥｍｄｅｘ（登録商標））；ラクトース（例えばＦａｓｔ−Ｆｌｏｗ  Ｌａｃｔｏｓｅ（登録商標）；Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ（登録商標）、Ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｔｏｓｅ（登録商標）、Ｚｅｐａｒｏｘ（登録商標））；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｄｏｎｅ（登録商標））；スクロース（例えばＮｕ−Ｔａｂ（登録商標）、Ｓｕｇａｒ  Ｔａｂ（登録商標））；マグネシウム塩（例えばＭｇＣＯ３、ＭｇＯ、ＭｇＳｉＯ３）；デンプンおよび前処理されたデンプン（例えばＰｒｅｊｅｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｏｔａｂ（登録商標）ＥＴ、Ｓｔａｒｃｈ（登録商標）１５００）からなる群から選択される。好ましい結合剤は、アルギン酸塩；キトサン類；および上記賦形剤のいずれか（＝賦形剤／結合剤）からなる群から選択される。
【０２４０】
一部の賦形剤／結合剤は、他の目的にかなうこともできる。例えば、二酸化ケイ素は流動化剤として優れた機能を示す。好ましくは、上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒は独立に、グライダント、例えば二酸化ケイ素を含む。
【０２４１】
１つの好ましい実施態様において、上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒における賦形剤／結合剤または賦形剤／結合剤の混合物の含有量は独立に、それぞれ上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒の全重量を基準として、５０±２５重量％、より好ましくは５０±２０重量％、より一層好ましくは５０±１５重量％、さらにより好ましくは５０±１０重量％、最も好ましくは５０±７．５重量％、特に５０±５重量％の範囲内である。別の好ましい実施態様において、上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒における賦形剤／結合剤または賦形剤／結合剤の混合物の含有量は独立に、それぞれ上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒の全重量を基準として、６５±２５重量％、より好ましくは６５±２０重量％、より一層好ましくは６５±１５重量％、さらにより好ましくは６５±１０重量％、最も好ましくは６５±７．５重量％、特に６５±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒における賦形剤／結合剤または賦形剤／結合剤の混合物の含有量は独立に、それぞれ上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒の全重量を基準として、８０±１９重量％、より好ましくは８０±１７．５重量％、より一層好ましくは８０±１５重量％、さらにより好ましくは８０±１０重量％、最も好ましくは８０±７．５重量％、特に８０±５重量％の範囲内である。別の好ましい実施態様において、上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒における賦形剤／結合剤または賦形剤／結合剤の混合物の含有量は独立に、それぞれ上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒の全重量を基準として、９０±９重量％、より好ましくは９０±８重量％、より一層好ましくは９０±７重量％、さらにより好ましくは９０±６重量％、最も好ましくは９０±５重量％、特に９０±４重量％の範囲内である。
【０２４２】
１つの好ましい実施態様において、製剤における賦形剤／結合剤または賦形剤／結合剤の混合物の全含有量は、製剤の全重量を基準として、２５±２４重量％、より好ましくは２５±２０重量％、より一層好ましくは２５±１６重量％、さらにより好ましくは２５±１２重量％、最も好ましくは２５±８重量％、特に２５±４重量％の範囲内である。別の好ましい実施態様において、製剤における賦形剤／結合剤または賦形剤／結合剤の混合物の全含有量は、製剤の全重量を基準として、３０±２９重量％、より好ましくは３０±２５重量％、より一層好ましくは３０±２０重量％、さらにより好ましくは３０±１５重量％、最も好ましくは３０±１０重量％、特に３０±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、製剤における賦形剤／結合剤または賦形剤／結合剤の混合物の全含有量は、製剤の全重量を基準として、３５±３４重量％、より好ましくは３５±２８重量％、より一層好ましくは３５±２２重量％、さらにより好ましくは３５±１６重量％、最も好ましくは３５±１０重量％、特に３５±４重量％の範囲内である。別の好ましい実施態様において、製剤における賦形剤／結合剤または賦形剤／結合剤の混合物の全含有量は、製剤の全重量を基準として、４０±３９重量％、より好ましくは４０±３２重量％、より一層好ましくは４０±２５重量％、さらにより好ましくは４０±１８重量％、最も好ましくは４０±１１重量％、特に４０±４重量％の範囲内である。
【０２４３】
好ましい実施態様において、特に製剤がカプセル剤である場合、カプセル剤は好ましくは、粒子（単数または複数）Ａ（任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの一部分ｂＣを含むコーティングで任意選択的にコーティングされている）で；および／または外側マトリックス材料でおよび／または粉末の形態の任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの一部分ｂＰで、および／または任意選択的に存在する粒子（単数または複数）Ｂで、および／または任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの一部分ｂＧを含む任意選択的に存在する顆粒で；および追加的に賦形剤／結合剤、好ましくはラクトースまたはマンニトールで充填されている。
【０２４４】
１つの好ましい実施態様において、賦形剤／結合剤の全含有量は、好ましくは、製剤の全重量を基準として、２５±２０重量％、より好ましくは２５±１５重量％、より一層好ましくは２５±１０重量％、最も好ましくは２５±５重量％の範囲内である。別の好ましい実施態様において、賦形剤／結合剤の全含有量は、好ましくは、製剤の全重量を基準として、３５±３０重量％、より好ましくは３５±２５重量％、より一層好ましくは３５±２０重量％、さらにより好ましくは３５±１５重量％、さらにより好ましくは３５±１０重量％、最も好ましくは３５±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、賦形剤／結合剤の全含有量は、好ましくは、製剤の全重量を基準として、４５±４０重量％、より好ましくは４５±３５重量％、より一層好ましくは４５±３０重量％、さらにより好ましくは４５±２５重量％、さらにより好ましくは４５±２０重量％、最も好ましくは４５±１５重量％、特に４５±１０重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、賦形剤／結合剤の全含有量は、好ましくは、製剤の全重量を基準として、５５±４０重量％、より好ましくは５５±３５重量％、より一層好ましくは５５±３０重量％、さらにより好ましくは５５±２５重量％、さらにより好ましくは５５±２０重量％、最も好ましくは５５±１５重量％、特に５５±１０重量％の範囲内である。別の好ましい実施態様において、賦形剤／結合剤の全含有量は、好ましくは、製剤の全重量を基準として、６５±３０重量％、より好ましくは６５±２５重量％、より一層好ましくは６５±２０重量％、さらにより好ましくは６５±１５重量％、さらにより好ましくは６５±１０重量％、最も好ましくは６５±５重量％の範囲内である。
【０２４５】
驚くべきことに、カプセル充填物における賦形剤／結合剤が、本発明の製剤からの、薬理活性成分ａのおよび／または任意選択的に存在する薬理活性成分ｂのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を加速できることが見出された。
【０２４６】
好ましくは、上記賦形剤／結合剤は、本発明の製剤の任意選択的に存在する粒子（単数または複数）Ｂには含まれるが、粒子（単数または複数）Ａには含まれない。
【０２４７】
好ましくは、上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒は独立に崩壊剤を含み、ここで上記崩壊剤の含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／またはそれぞれ上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒の全重量を基準として、５．０重量％より大きい。
【０２４８】
好ましい実施態様において、特に製剤がカプセル剤である場合に、当該製剤は上記粒子（単数または複数）内に崩壊剤の全量を含み、すなわち上記粒子（単数または複数）の外側には好ましくは崩壊剤は存在しない。さらに、崩壊剤は、好ましくは、上記粒子（単数または複数）において均一に分布している。好ましくは、上記粒子（単数または複数）がコーティングされる場合、当該コーティングは崩壊剤を含まない。
【０２４９】
別の好ましい実施態様において、特に製剤が錠剤である場合に、当該製剤は上記粒子（単数または複数）内におよび上記粒子（単数または複数）の外側に崩壊剤を含む。好ましい実施態様において、上記粒子（単数または複数）内の崩壊剤の性質は、上記粒子（単数または複数）の外側の崩壊剤の性質と同一である。しかしながら、本発明に従うと、上記粒子（単数または複数）の内側および上記粒子（単数または複数）の外側で異なる崩壊剤もまた可能である。さらに、崩壊剤は、好ましくは、上記粒子（単数または複数）において均一に分布している。好ましくは、上記粒子（単数または複数）がコーティングされる場合、当該コーティングは崩壊剤を含まない。
【０２５０】
さらに別の好ましい実施態様において、特に製剤が本発明の好ましい錠剤である場合に、当該製剤は上記粒子（単数または複数）の外側に、および任意選択的に粒子内にも、崩壊剤を含む。
【０２５１】
適切な崩壊剤は当業者に知られており、好ましくは、デンプン類、デンプン誘導体、セルロース誘導体およびガス放出物質からなる群から選択される。クロスカルメロースが崩壊剤として特に好ましい。
【０２５２】
好ましいデンプン類には、「標準的なデンプン」（例えば天然のメイズスターチ）およびアルファー化デンプン（例えばｓｔａｒｃｈ  １５００）が含まれるが、これらに限定はされない。
【０２５３】
好ましいデンプン誘導体には、デンプングリコール酸ナトリウム（例えばＶｉｖａｓｔａｒ（登録商標））が含まれるが、これに限定はされない。
【０２５４】
好ましいセルロース誘導体には、クロスカルメロースナトリウム（＝架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム；例えばＶｉｖａｓｏｌ（登録商標））が含まれるが、これらに限定はされない。
【０２５５】
好ましいガス放出物質には重炭酸ナトリウムが含まれるがこれに限定はされない。
【０２５６】
好ましい崩壊剤には、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）（例えばクロスカルメロース、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））；架橋カゼイン（例えばＥｓｍａ−Ｓｐｒｅｎｇ（登録商標））；ダイズから得られた多糖類混合物（例えばＥｍｃｏｓｏｙ（登録商標））；メイズスターチまたは前処理メイズスターチ（例えばＡｍｉｊｅｌ（登録商標））；アルギン酸ナトリウム；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｄｏｎｅ（登録商標））；架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ＣＩ）（例えばＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ）；デンプンおよび前処理デンプン、例えばカルボキシメチルデンプンナトリウム（＝デンプングリコール酸ナトリウム、例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、Ｐｒｅｊｅｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｏｔａｂ（登録商標）ＥＴ、Ｓｔａｒｃｈ（登録商標）１５００、Ｕｌｍａｔｒｙｌ（登録商標））、およびこれらの混合物が含まれるがこれらに限定はされない。架橋ポリマーが特に好ましい崩壊剤であり、特に架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）または架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ＣＩ）である。
【０２５７】
好ましくは、崩壊剤の含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／またはそれぞれ上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒の全重量を基準として、少なくとも６．０重量％、少なくとも７．０重量％、少なくとも８．０重量％、少なくとも９．０重量％または少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも１２重量％、より一層好ましくは少なくとも１４重量％、さらに一層好ましくは少なくとも１５重量％、よりさらに好ましくは少なくとも１６重量％、最も好ましくは少なくとも１８重量％、特に少なくとも１９重量％である。
【０２５８】
１つの好ましい実施態様において、崩壊剤の含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／またはそれぞれ上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒の全重量を基準として、１５±９．０重量％、より好ましくは１５±８．５重量％、さらに一層好ましくは１５±８．０重量％、より一層好ましくは１５±７．５重量％、最も好ましくは１５±７．０重量％、特に１５±６．５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、崩壊剤の含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／またはそれぞれ上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒の全重量を基準として、１５±６．０重量％、より好ましくは１５±５．５重量％、さらに一層好ましくは１５±５．０重量％、より一層好ましくは１５±４．５重量％、最も好ましくは１５±４．０重量％、特に１５±３．５重量％の範囲内である。別の好ましい実施態様において、崩壊剤の含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／またはそれぞれ上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒の全重量を基準として、１５±３．０重量％、より好ましくは１５±２．５重量％、さらに一層好ましくは１５±２．０重量％、より一層好ましくは１５±１．５重量％、最も好ましくは１５±１．０重量％、特に１５±０．５重量％の範囲内である。
【０２５９】
別の好ましい実施態様において、崩壊剤の含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／またはそれぞれ上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒の全重量を基準として、２０±１５重量％または２０±１４重量％、より好ましくは２０±１３重量％、さらに一層好ましくは２０±１２重量％、より一層好ましくは２０±１１重量％、最も好ましくは２０±１０重量％、特に２０±９．５重量％の範囲内である。別の好ましい実施態様において、崩壊剤の含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／またはそれぞれ上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒の全重量を基準として、２０±９．０重量％、より好ましくは２０±８．５重量％、さらに一層好ましくは２０±８．０重量％、より一層好ましくは２０±７．５重量％、最も好ましくは２０±７．０重量％、特に２０±６．５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、崩壊剤の含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／またはそれぞれ上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒の全重量を基準として、２０±６．０重量％、より好ましくは２０±５．５重量％、さらに一層好ましくは２０±５．０重量％、より一層好ましくは２０±４．５重量％、最も好ましくは２０±４．０重量％、特に２０±３．５重量％の範囲内である。別の好ましい実施態様において、崩壊剤の含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／またはそれぞれ上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒の全重量を基準として、２０±３．０重量％、より好ましくは２０±２．５重量％、さらに一層好ましくは２０±２．０重量％、より一層好ましくは２０±１．５重量％、最も好ましくは２０±１．０重量％、特に２０±０．５重量％の範囲内である。
【０２６０】
さらに別の好ましい実施態様において、崩壊剤の含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／またはそれぞれ上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒の全重量を基準として、２５±９．０重量％、より好ましくは２５±８．５重量％、さらに一層好ましくは２５±８．０重量％、より一層好ましくは２５±７．５重量％、最も好ましくは２５±７．０重量％、特に２５±６．５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、崩壊剤の含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／またはそれぞれ上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒の全重量を基準として、２５±６．０重量％、より好ましくは２５±５．５重量％、さらに一層好ましくは２５±５．０重量％、より一層好ましくは２５±４．５重量％、最も好ましくは２５±４．０重量％、特に２５±３．５重量％の範囲内である。別の好ましい実施態様において、崩壊剤の含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／またはそれぞれ上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒の全重量を基準として、２５±３．０重量％、より好ましくは２５±２．５重量％、さらに一層好ましくは２５±２．０重量％、より一層好ましくは２５±１．５重量％、最も好ましくは２５±１．０重量％、特に２５±０．５重量％の範囲内である。
【０２６１】
本発明の製剤が１を超える崩壊剤、例えば２種の異なる崩壊剤の混合物を含む場合、上記のパーセントは、好ましくは、崩壊剤の全含有量を表す。
【０２６２】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドと崩壊剤との相対重量比は、８：１〜１：５、より好ましくは７：１〜１：４、より一層好ましくは６：１〜１：３、さらにより好ましくは５：１〜１：２、最も好ましくは４：１〜１：１、特に３：１〜２：１の範囲内である。
【０２６３】
好ましくは、薬理活性成分ａと崩壊剤との相対重量比は、４：１〜１：１０、より好ましくは３：１〜１：９、より一層好ましくは２：１〜１：８、さらにより好ましくは１：１〜１：７、最も好ましくは１：２〜１：６、特に１：３〜１：５の範囲内である。
【０２６４】
上記製剤は、単一の崩壊剤または異なる崩壊剤の混合物を含んでいてもよい。好ましくは、上記製剤は単一の崩壊剤を含む。
【０２６５】
好ましくは、本発明の製剤および／または粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒は、独立して、さらに酸化防止剤を含む。適切な酸化防止剤には、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸の塩、モノチオグリセロール、亜リン酸、ビタミンＣ、ビタミンＥおよびそれらの誘導体、安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアヤレチン酸、ガロイル没食子酸エステル（ｇａｌｌｕｓ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒｓ）、重亜硫酸ナトリウム、特に好ましくはブチルヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソールおよびα−トコフェロールが含まれる。酸化防止剤は、好ましくは、製剤の全重量を基準としておよび／またはそれぞれ上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒の全重量を基準として、０．０１重量％〜１０重量％、より好ましくは０．０３重量％〜５重量％、最も好ましくは０．０５重量％〜２．５重量％の量で存在する。
【０２６６】
好ましい実施態様において、本発明の製剤および／または粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒は、独立して、さらに酸、好ましくはクエン酸を含む。酸の量は、好ましくは、製剤の全重量を基準としておよび／またはそれぞれ上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒の全重量を基準として、０．０１重量％〜２０重量％の範囲、より好ましくは０．０２重量％〜１０重量％の範囲、より一層好ましくは０．０５重量％〜５重量％の範囲、最も好ましくは０．１重量％〜１．０重量％の範囲である。
【０２６７】
好ましい実施態様において、本発明の製剤および／または粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒は、独立してさらに、好ましくはセルロースエステル類およびセルロースエーテル類から選択される別のポリマー、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。
【０２６８】
さらなるポリマー、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、好ましくは、製剤の全重量を基準としておよび／またはそれぞれ上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒の全重量を基準として、０．１重量％〜３０重量％の範囲、より好ましくは１．０重量％〜２０重量％の範囲、最も好ましくは２．０重量％〜１５重量％の範囲、特に３．５重量％〜１０．５重量％の範囲である。
【０２６９】
上記粒子（単数または複数）のポリマーマトリックスがポリアルキレンオキシドを含む場合、好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドとさらなるポリマーとの相対重量比は、４．５±２：１、より好ましくは４．５±１．５：１、より一層好ましくは４．５±１：１、さらにより好ましくは４．５±０．５：１、最も好ましくは４．５±０．２：１、特に４．５±０．１：１の範囲内である。別の好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドとさらなるポリマーとの相対重量比は、８±７：１、より好ましくは８±６：１、より一層好ましくは８±５：１、さらにより好ましくは８±４：１、最も好ましくは８±３：１、特に８±２：１の範囲内である。さらに別の好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドとさらなるポリマーとの相対重量比は、１１±８：１、より好ましくは１１±７：１、より一層好ましくは１１±６：１、さらにより好ましくは１１±５：１、最も好ましくは１１±４：１、特に１１±３：１の範囲内である。
【０２７０】
他の好ましい実施態様において、本発明の製剤および／または粒子（単数または複数）は、ポリアルキレンオキシドおよび任意選択的にポリエチレングリコールの他にさらなるポリマーを含まない。
【０２７１】
好ましい実施態様において、本発明の製剤は少なくとも１種の滑沢剤を含む。好ましくは、滑沢剤は、上記粒子（単数または複数）の外側で製剤に含まれ、すなわち、上記粒子（単数または複数）自体は好ましくは滑沢剤を含まない。滑沢剤は、コーティング、外側マトリックス材料および／または顆粒に独立に含有されることができる。
【０２７２】
特に好ましい滑沢剤は以下から選択される：
−ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸；
−モノグリセリド類、ジグリセリド類、トリグリセリド類およびそれらの混合物を含む、脂肪酸のグリセリド類；好ましくはＣ６〜Ｃ２２脂肪酸のグリセリド類；特に好ましくは、Ｃ１６〜Ｃ２２脂肪酸の部分グリセリド類、例えばグリセロールベヘネート、グリセロールパルミトステアレートおよびグリセロールモノステアレートである；
−グリセロールのモノ−、ジ−およびトリエステルと、２００〜４０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の分子量を有するマクロゴールのジ−およびモノエステル、例えば、マクロゴールグリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールラウレート、マクロゴールグリセロールオココエート（ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｏｌｏｃｏｃｏａｔｅ）、マクロゴールグリセロールリノレート、マクロゴール−２０−グリセロールモノステアレート、マクロゴール−６−グリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールオレエート、マクロゴールグリセロールステアレート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートおよびマクロゴールグリセロールリジノレエートの混合物などの、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル；
−公知の商標名「Ｌａｂｒａｓｏｌ」として市販されているものなどの、ポリグリコール化グリセリド類；
−セチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコール、２−オクチルドデカン−１−オールおよび２−ヘキシルデカン−１−オールなどの、直鎖状または分岐鎖状であり得る脂肪アルコール類；
−１０，０００〜６０，０００ｇ／ｍｏｌの間の分子量を有するポリエチレングリコール；および
−天然半合成または合成ロウ、好ましくは少なくとも５０℃、より好ましくは６０℃の軟化点を有するロウ、特にカルナウバロウおよびミツロウ。
【０２７３】
好ましくは、滑沢剤の量は、製剤の全重量を基準としておよび／またはそれぞれ上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒の全重量を基準として、０．０１重量％〜１０重量％の範囲、より好ましくは０．０５重量％〜７．５重量％の範囲、最も好ましくは０．１重量％〜５重量％の範囲、特に０．１重量％〜１重量％の範囲である。
【０２７４】
別の好ましい実施態様において、上記製剤は滑沢剤を含まない。
【０２７５】
好ましくは、本発明の製剤および／または粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒は、独立して、さらに可塑剤を含む。可塑剤は、好ましくはポリアルキレンオキシドを含むポリマーマトリックスの加工性を改善する。好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、トリアセチン、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックスおよび／またはマイクロクリスタリンワックスである。特に好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコール類、例えばＰＥＧ６０００（マクロゴール６０００）である。
【０２７６】
好ましくは、可塑剤の含有量は、製剤の全重量を基準としておよび／またはそれぞれ上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒の全重量を基準として、０．５〜３０重量％、より好ましくは１．０〜２５重量％、さらに一層好ましくは２．５〜２２．５重量％、より一層好ましくは５．０〜２０重量％、最も好ましくは６〜２０重量％、特に７〜１７．５重量％の範囲内である。
【０２７７】
好ましい実施態様において、上記可塑剤は、製剤の全重量を基準としておよび／またはそれぞれ上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒の全重量を基準として、７±６重量％、より好ましくは７±５重量％、さらに一層好ましくは７±４重量％、より一層好ましくは７±３重量％、最も好ましくは７±２重量％、特に７±１重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。別の好ましい実施態様において、上記可塑剤は、製剤の全重量を基準としておよび／またはそれぞれ上記粒子（単数または複数）、コーティング、外側マトリックス材料、カプセル充填物および／または顆粒の全重量を基準として、１０±８重量％、より好ましくは１０±６重量％、さらに一層好ましくは１０±５重量％、より一層好ましくは１０±４重量％、最も好ましくは１０±３重量％、特に１０±２重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。
【０２７８】
好ましい実施態様において、ポリアルキレンオキシドとポリアルキレングリコールとの相対重量比は、５．４±２：１、より好ましくは５．４±１．５：１、より一層好ましくは５．４±１：１、さらにより好ましくは５．４±０．５：１、最も好ましくは５．４±０．２：１、特に５．４±０．１：１の範囲内である。この比は、比較的高いポリアルキレンオキシド含有量と良好な押出性の要件を満たす。
【０２７９】
可塑剤は時には滑沢剤として作用することができ、滑沢剤は時には可塑剤として作用することができる。
【０２８０】
好ましくはホットメルト押出され、本発明の製剤に含まれる粒子（単数または複数）Ａの好ましい組成において、ポリマーマトリックスは、０．５〜１５百万ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシド、好ましくはポリエチレンオキシドを含む。
【０２８１】
粒子（単数または複数）Ａは、薬理活性成分ａを含む。特に好ましい実施態様Ｃ１〜Ｃ１２をここで以下の表にまとめる：
【０２８２】
【表４】
2018526414.tif 000005
【０２８３】
本発明の製剤の好ましい実施態様において、上記粒子（単数または複数）Ａおよび／または任意選択的に存在する粒子（単数または複数）Ｂはホットメルト押出される。従って、本発明の上記粒子（単数または複数）を製造するために他の熱成形法、例えば、上昇させた温度でのプレス成形、または第一段階で従来の圧縮により製造し、その後第二の段階で粒子（単数または複数）中のポリアルキレンオキシドの軟化温度より高い温度へ加熱して硬質の製剤を形成させる粒子（単数または複数）の加熱を使用できるが、本発明の上記粒子は、好ましくは、溶融−押出によって製造される。これに関して、熱形成は、熱の適用後に塊を形づくる又は成形することを意味する。好ましい実施形態において、上記粒子（単数または複数）は、ホットメルト押出によって熱成形される。
【０２８４】
好ましい実施形態において、上記粒子（単数または複数）は、ホットメルト押出によって、好ましくは二軸スクリュー押出機を用いて製造される。好ましくは、溶融押出によって溶融押出ストランドを生成し、それを好ましくはモノリスに切断し、次いでそれを任意選択的に圧縮し、粒子（単数または複数）を形成する。好ましくは、圧縮は、好ましくは溶融押出によって得られたモノリシック塊から、ダイ及びパンチを用いて達成する。溶融押出によって得る場合には、圧縮ステップは、好ましくは、周囲温度、即ち２０〜２５℃の範囲の温度を示すモノリシック塊を用いて実施する。押出によって得られたストランドは、圧縮ステップにそのまま供してもよいし、切断してから圧縮ステップに供してもよい。この切断は、例えば、ホットメルト押出のために押出ストランドがなおも暖かい場合には、上昇された温度で、または常温で、すなわち、押出ストランドを冷却した後で、例えば回転ナイフまたは圧縮空気を使用して、通常の技術によって行うことができる。押し出されたストランドがまだ暖かい場合、押出ストランドの押出粒子（単数または複数）への単体化は、好ましくは、押出ストランドが押出ダイを出た直後にそれを切断することによって行う。押出ストランドを、依然として暖かいうちに、すなわち、押出ステップのほぼ直後に圧縮ステップまたは切断ステップに付すことも可能である。押出は、好ましくは、二軸スクリュー押出機を用いて実施される。
【０２８５】
本発明による上記粒子（単数または複数）は、種々の方法によって製造でき、特に好ましい方法については、以下により詳細に説明する。いくつかの好適な方法は、先行技術で既に記載されている。これに関して、例えばＷＯ２００５／０１６３１３、ＷＯ２００５／０１６３１４、ＷＯ２００５／０６３２１４、ＷＯ２００５／１０２２８６、ＷＯ２００６／００２８８３、ＷＯ２００６／００２８８４、ＷＯ２００６／００２８８６、ＷＯ２００６／０８２０９７およびＷＯ２００６／０８２０９９を参照することができる。
【０２８６】
概して、本発明の粒子（単数または複数）の製造のための方法は、好ましくは以下のステップを含む：
（ａ）全ての成分を混合すること；
（ｂ）任意選択的に、ステップ（ａ）から得られた混合物を、好ましくは熱及び／又は力をステップ（ａ）から得られた混合物に加えることによって、予備成形すること、ここで、供給される熱の量は、好ましくは、ポリアルキレンオキシドをその軟化点まで加熱するのに十分ではない；
（ｃ）熱及び力を加えることによって混合物を硬化させること、ここで、力を加える間及び／又は力を加える前および／または後に熱を供給することが可能であり、供給される熱の量は、ポリアルキレンオキシドを少なくともその軟化点まで加熱するのに十分なものである；そして、その後、材料を冷却させ、力を除去する  
（ｄ）任意選択的に、硬化した混合物を単体化すること；および
（ｅ）任意選択的に、フィルムコーティングを施すこと。
【０２８７】
好ましい実施態様において、混合物を圧縮し、引き続き加熱する。別の好ましい実施態様において、混合物を加熱し、引き続き圧縮する。さらに別の好ましい実施態様において、混合物を同時に加熱および圧縮する。本発明のこれらの実施態様の組み合わせもまた可能であることは、当業者には認識される。
【０２８８】
熱は、例えば、熱風などの高温気体の接触によって若しくはそれを用いて又は超音波の助けを借りて直接的に供給することができ、または、間接的に摩擦および／または剪断によって供給される。力を適用してもよく、および／または上記粒子（単数または複数）を、例えば直接的な打錠によって又は適切な押出機の助けを借りて、特に、１つまたは２つのスクリューを装着したスクリュー押出機（それぞれ単軸スクリュー押出機および二軸スクリュー押出機）を用いて、あるいは遊星歯車押出機を用いて、成形してもよい。
【０２８９】
上記粒子（単数または複数）の最終形状は、混合物の硬化中に熱及び力を加えること（ステップ（ｃ））によって与えてもよいし、その後のステップ（ステップ（ｅ））で与えてもよい。両方の場合に、全成分の混合物は、好ましくは、可塑化された状態にあり、即ち、好ましくは、成形を、少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点より高い温度で実施する。しかし、より低い温度、例えば周囲温度での押出も可能であり、好ましい場合がある。
【０２９０】
本発明の上記粒子（単数または複数）の特に好ましい製造方法は、ホットメルト押出を伴う。この方法において、本発明による上記粒子（単数または複数）は、押出機の助けを借りて、好ましくは押出物の観察可能な変色を生じずに、熱成形によって製造する。
【０２９１】
この方法は、以下を特徴とする：  
ａ）全成分を混合すること、
ｂ）得られた混合物を押出機中で、少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点まで加熱し、力を適用することによって押出機の出口オリフィスを通して押出すること、
ｃ）さらに可塑性の押出物を単体化し、粒子（単数または複数）の形態にすること、又は  
ｄ）冷却され且つ任意選択で再加熱された単一化押出物を粒子（単数または複数）の形態にすること。
【０２９２】
また、プロセスステップａ）による構成成分の混合は、押出機中で進行してもよい。
【０２９３】
また、構成成分は、当業者によく知られているミキサー中で混合してもよい。ミキサーは、例えば、ロールミキサー、シェーキングミキサー、剪断ミキサー又は強制練りミキサーであることができる。
【０２９４】
押出機中で少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点まで加熱された混合物、好ましくは溶融した混合物を、押出機から、少なくとも１つのボア、好ましくは多数のボアを有するダイを通して押出する。
【０２９５】
本発明による方法は、適切な押出機、好ましくはスクリュー押出機の使用を必要とする。２つのスクリューを装着したスクリュー押出機（二軸スクリュー押出機）が特に好ましい。
【０２９６】
好ましくは、押出は、水の非存在下で実施する、即ち、水は添加しない。しかし、極微量の水（例えば、大気湿度によるもの）は存在してもよい。
【０２９７】
押出機は、好ましくは、少なくとも２つの温度ゾーンを有し、少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点までの混合物の加熱は第１のゾーンで行われ、これは供給ゾーン及び任意選択で混合ゾーンより下流に位置する。混合物のスループットは、好ましくは１．０ｋｇ〜１５ｇ／時間である。好ましい実施形態において、スループットは、０．５ｋｇ／時間〜３．５ｋｇ／時間である。別の好ましい実施形態において、スループットは４〜１５ｋｇ／時間である。
【０２９８】
好ましい実施形態において、ダイヘッド圧は、２５〜２００ｂａｒの範囲内である。ダイヘッド圧は、特に、ダイ形状、温度プロファイル、押出速度、ダイにおけるボアの数、スクリューの構成、押出機における第一の供給ステップ等によって調節することができる。
【０２９９】
ダイ形状又はボア形状は、自由に選択可能である。従って、ダイまたはボアは円形、長楕円形または楕円形の断面を示すことができ、円形断面は好ましくは、０．１ｍｍ〜２ｍｍ、好ましくは０．５ｍｍ〜０．９ｍｍの直径を有する。好ましくは、ダイ又はボアは円形断面を有する。本発明によって使用する押出機のケーシングは加熱してもまたは冷却してもよい。該当する温度制御、即ち、加熱又は冷却は、押出されるべき混合物が少なくともポリアルキレンオキシドの軟化温度に相当する平均温度（生成物の温度）を示し且つ加工されるべき薬理活性成分ａが損傷を受け得る温度より高い温度までは上昇しないように、アレンジされる。好ましくは、押出すべき混合物の温度は、１８０℃未満、好ましくは１５０℃未満に、しかしながら少なくともポリアルキレンオキシドの軟化温度に調整する。典型的な押出温度は、１２０℃及び１５０℃である。
【０３００】
好ましい実施形態において、押出機のトルクは３０〜９５％の範囲内である。押出機トルクは、特に、ダイ形状、温度プロファイル、押出速度、ダイスにおけるボアの数、スクリューの構成、押出機における第一の供給ステップ等によって調節することができる。
【０３０１】
溶融混合物の押出及び任意選択の、１つ又は複数の押出ストランドの冷却後に、押出物は好ましくは単体化される。この単体化は好ましくは、レボルビングナイフ若しくは回転ナイフ、ワイヤー、ブレードを用いて又はレーザーカッターの助けを借りて、押出物を切り分けることによって実施できる。
【０３０２】
好ましくは、任意選択的に単体化された押出物又は本発明による粒子（単数または複数）の最終形状の中間又は最終保管は、無酸素雰囲気下で実施され、これは、例えば酸素捕捉剤を用いて達成できる。
【０３０３】
上記粒子（単数または複数）に最終形状を与えるために、単体化押出物を粒子（単数または複数）にプレス成形してもよい。
【０３０４】
押出機中における、少なくとも可塑化されている混合物への力の適用は、押出機中の運搬装置の回転速度及びその形状を制御することによって、及び出口オリフィスを、可塑化混合物の押出に必要な圧力が押出機中で、好ましくは押出直前に作り出されるような寸法にすることによって、調整する。個々の具体的な組成物毎に、所望の機械的性質を有する製剤を生じさせるのに必要な押出パラメーターは、簡単な予備試験によって確定できる。
【０３０５】
例えば、限定するものではないが、押出は、スクリュー直径１８又は２７ｍｍのＺＳＥ１８又はＺＳＥ２７型（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、ニュンベルグ（ドイツ））二軸スクリュー押出機を用いて実施できる。偏心端もしくはブラント端を有するスクリューを使用することができる。円形のボア、またはそれぞれ０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０ｍｍの直径を有する多数のボアを有する加熱可能なダイを使用することができる。二軸スクリュー押出機ＺＳＥ１８型に関して、押出パラメーターは、例えば、以下の値に調整できる：  スクリューの回転速度：１２０Ｕｐｍ；供給速度  ＺＳＥ  １８に関して２ｋｇ／ｈ、またはＺＳＥ２７に関して５ｋｇ／ｈ、１０ｋｇ／ｈまたはさらには２０ｋｇ／ｈ；生成物温度：ダイの前で１２５℃及びダイの後で１３５℃；およびジャケット温度：１１０℃。スループットは、一般に、押出機出口でダイの数を増加させることにより増加させることができる。
【０３０６】
好ましくは、押出は二軸スクリュー押出機又は遊星歯車押出機を用いて実施し、二軸スクリュー押出機（共回転又は反転）が特に好ましい。
【０３０７】
本発明による上記粒子（単数または複数）は好ましくは、押出機の助けを借りて、押出物の観察可能な変色を生じずに、熱成形によって製造する。上記粒子（単数または複数）は、例えば、Ｍｉｃｒｏ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚｅｒ（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ，ニュルンベルク，ドイツ）により製造してもよい。
【０３０８】
本発明による上記粒子（単数または複数）の製造プロセスは、好ましくは連続的に実施する。好ましくは、この方法は、全構成成分の均一混合物の押出を伴う。こうして得られた中間体、例えば、押出によって得られたストランドが一様な性質を示すならば、特に有利である。特に望ましいのは、一様な密度、活性化合物の一様な分布、一様な機械的性質、一様な多孔度、一様な表面外観などである。これらの状況下でのみ、薬理学的性質、例えば、放出プロファイルの安定性の一様性を確実にすることができ、不合格品の量を少なく保つことができる。
【０３０９】
好ましくは、本発明の上記粒子（単数または複数）は「押出ペレット」とみなすことができる。語句「押出ペレット」は、当業者によって理解される構造的な意味を有する。当業者には、以下を含む多くの技術によってペレット化した製剤を製造できることが知られている：
・ノンパレイル糖または微結晶セルロースビーズ上での薬物の層状化、
・噴霧乾燥、
・噴霧凝固、
・回転造粒（ｒｏｔｏｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、
・ホットメルト押出、
・低融点材料の球状化、または
・湿塊の押出−球状化。
【０３１０】
従って、「押出ペレット」は、ホットメルト押出、または押出−球状化のいずれかによって得ることができる。
【０３１１】
「押出ペレット」は他のタイプのペレットとは区別できるものであり、それは、押出ペレットは通常、異なる形状を有するからである。押出ペレットの形状は、典型的には、完全な球状の円形よりも、切断された棒様のものである（ｃｕｔ−ｒｏｄ−ｌｉｋｅ）。
【０３１２】
「押出ペレット」は他のタイプのペレットと区別することができ、なぜならばそれらは構造的に異なるからである。例えば、ノンパレイル上に薬物を層状化すると、コアを有する多層化ペレットが得られるが、押出は通常、全成分の均一な混合物を含むモノリシックな塊がもたらされる。同様に、噴霧乾燥および噴霧凝固は通常、球体をもたらすが、押出は通常、円柱状の押出物をもたらし、これは引き続き球状化することができる。
【０３１３】
「押出ペレット」と「凝集ペレット」との間の構造的相違は顕著であり、なぜならば、それらがペレットからの活性物質の放出に影響し、従って、異なる薬理学的プロファイルをもたらし得るからである。したがって、医薬製剤技術に熟練している人は、「押出ペレット」が「凝集ペレット」と等価であるとは考えないであろう。
【０３１４】
本発明の製剤は任意の従来の方法によって調製することができる。適切な方法及び装置は当業者に知られている。
【０３１５】
製剤がカプセル剤である場合、全ての成分は別々にカプセル剤中に充填されても、または混合物としてカプセル剤中に充填されてもよい。上記成分は、任意選択的に、それぞれ、任意選択的に存在する薬理活性成分ｂまたはその一部分ｂＣを含むコーティング、任意選択的に存在する粒子（単数または複数）Ｂ、任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの任意選択的に存在する粉末および任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの任意選択的に存在する顆粒と共に提供され得る粒子（単数または複数）Ａを含むことができるが、これに限定はされない。
【０３１６】
製剤が錠剤である場合、錠剤は好ましくは圧縮により製造される。従って、粒子（単数または複数）を、例えばそれぞれ本発明の好ましい錠剤のマトリックス材料、任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの任意選択的に存在する粉末および任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの任意選択的に存在する粉末と、混合、例えばブレンドおよび／または造粒（例えば湿式造粒）し、得られたミックス（例えばブレンドまたは造粒物）をその後、圧縮（好ましくは型において）して、製剤を形成させる。粒子（単数または複数）を他のプロセスを用いて、例えば溶融造粒（例えば脂肪アルコール類および／または水溶性ワックスおよび／または水不溶性ワックスを用いて）または高せん断造粒、それに続く圧縮により、マトリックス中に組み込み得ることもまた意図される。
【０３１７】
本発明の製剤を偏心プレスによって製造する場合、圧縮力は、好ましくは５〜３０ｋＮ、好ましくは１５〜２５ｋＮの範囲内にある。回転プレス機により本発明の製剤を製造する場合、圧縮力は、好ましくは、５〜４０ｋＮの範囲内にあり、特定の実施態様では＞２５ｋＮであり、他の態様では１３ｋＮである。
【０３１８】
本発明の製剤は、好ましくはワックス成分を含まない。ワックス成分には、脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル類、脂肪グリセリド誘導体、ワックス類、および脂肪アルコール類、例えばグリセロールベヘネート、グリセロールパルミトステアレート、グリセロールモノステアレート、ステアロイルマクログリセリド類が含まれる。他のワックス類には、より一般的には、虫白蝋類および動物蝋類、植物蝋類、鉱蝋類、石油蝋類および合成蝋類が含まれ；特に例には、ミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、モンタンロウ、Ｏｕｒｉｃｕｒｙ  ｗａｘ、米糠蝋、ホホバロウ、マイクロクリスタリンワックス、セチルエステルロウ、セチルアルコール、アニオン性乳化ロウ、非イオン性乳化ロウおよびパラフィンロウが含まれる。
【０３１９】
本発明の医薬製剤は、好ましくは、薬理活性成分を含む活性な薬学的層も、５より大きいｐＨで水に不溶性であり、５未満のｐＨで水に可溶性であるｐＨ感受性ポリマーを含むｐＨ感受性フィルムを含む層も含まない粒子（単数または複数）Ａを含む。
【０３２０】
本発明の上記粒子（単数または複数）Ａおよび製剤は、医薬において、例えば鎮痛薬として使用することができる。従って、上記粒子（単数または複数）Ａおよび製剤は、特に、疼痛の治療または管理に適している。そのような製剤では、薬理活性成分ａは、好ましくは、鎮痛薬である。
【０３２１】
本発明のさらなる態様は、疼痛の治療において使用するための、上記のような製剤に関する。本発明のさらなる態様は、疼痛の治療のための本発明の製剤の製造のための、薬理活性成分ａのおよび／または任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの使用に関する。本発明のさらなる態様は、本発明の製剤のそれを必要とする対象への投与、好ましくは経口投与を含む、疼痛の治療のための方法に関する。
【０３２２】
本発明のさらなる態様は、本発明の製剤の、そこに含有される薬理活性成分ａのおよび任意選択的にまた任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの乱用を回避するかまたは妨げるための使用に関する。
【０３２３】
本発明のさらなる態様は、本発明の製剤の、そこに含有される薬理活性成分ａの意図しない過剰摂取を回避するかまたは妨げるための使用に関する。
【０３２４】
これに関して、本発明はまた、薬理活性成分ａの、および／または任意選択的に存在する薬理活性成分ｂの、障害の予防および／または治療用の本発明の製剤の製造のための使用に関し、それによって、当該薬理活性成分ａの、特に機械的作用による製剤の粉砕による、過剰摂取が妨げられる。
【０３２５】
本発明の他の態様は、全体で治療用量を超える用量の薬理活性成分ａを含む複数の製剤の偶然のもしくは意図的な同時投与後の薬理活性成分ａの過剰摂取の予防のための、上記のような本発明の医薬製剤の使用に関する。
【０３２６】
本発明の他の態様は、上記のような本発明の医薬製剤の提供を含む、全体で治療用量を超える用量の薬理活性成分ａを含む複数の製剤の偶然のもしくは意図的な同時投与後の薬理活性成分ａの過剰摂取の予防のための方法に関する。
【０３２７】
以下の例は、さらに本発明を説明するが、その範囲を制限するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【０３２８】
本発明の例１および比較例１は両方とも、１０ｍｇヒドロコドンおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含む組み合わせに関する。比較例１は市販製品に基づく。
【０３２９】
本発明の例２および比較例２は両方とも、５ｍｇヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含む組み合わせに関する。本発明の例２は３２５ｍｇのアセトアミノフェン用量に関するのに対し、比較例２は３００ｍｇのアセトアミノフェン用量に関する。しかしながら、このわずかな相違は、この比較実験設定により実証されるような効果に関して重大ではない。比較例２は市販製品に基づく。
【０３３０】
本発明の例３および比較例３は両方とも、唯一の薬理活性成分として１０ｍｇアンフェタミンを含む組成物に関する。比較例３は市販製品に基づく。
【０３３１】
本発明の例１−｛１０ｍｇヒドロコドン＋３２５ｍｇアセトアミノフェン｝：
ヒドロコドンとアセトアミノフェンとの組み合わせを含む錠剤を、以下から製造した
−ヒドロコドンを含むホットメルト押出されたペレット（薬理活性成分ａを含む粒子Ａ）；
−アセトアミノフェン（薬理活性成分ｂ）を含む顆粒；および
−粉末。
【０３３２】
べレット用の種々の成分の粉末混合物を、秤量（１０ｋｇはかり）、篩掛け（１．０ｍｍハンドふるい）およびブレンドにより製造した。そのようにして得られた粉末混合物をその後、ホットメルト押出した（二軸スクリュー押出機、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ  ＺＳＥ１８、ニーディングエレメントのブラント端、および８ｘ０．８ｍｍの押出直径）。押出パラメータを以下の表に要約する：
【０３３３】
【表５】
2018526414.tif 000006
【０３３４】
そのようにして得られた切断押出物をペレット化した（ＬＭＰ）。
【０３３５】
アセトアミノフェンを含む顆粒を従来の造粒により別に製造した。アセトアミノフェンを含む粉末混合物を製造し、高速ミキサー／造粒機（Ｄｉｏｓｎａ（登録商標）Ｐ１０−６０、チョッパーの電源はオフ）により９０ｒｐｍで５分間十分にブレンドした。造粒溶液を精製水およびヒプロメロースから製造した。該溶液を５５０ｒｐｍおよび７０℃で１５分間撹拌した。上記粉末混合物を、造粒溶液を１：３０分にわたって添加することにより、高速ミキサー／造粒機（Ｄｉｏｓｎａ（登録商標）Ｐ１０−６０、チョッパー５００ｒｐｍ）において１３５ｒｐｍで５分間造粒した。
【０３３６】
ペレットをその後顆粒とおよび粉末と混合し、そうして得られた混合物を引き続き錠剤に圧縮した（Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＬ４００）。錠剤化パラメータを以下の表に要約する：
【０３３７】
【表６】
2018526414.tif 000007
【０３３８】
溶融押出されたペレット、顆粒および粉末の組成、ならびに錠剤全体におけるそれらの相対含有量を以下の表に要約する：
【０３３９】
【表７】
2018526414.tif 000008
【０３４０】
３２５ｍｇアセトアミノフェンの用量と組み合わせた１０ｍｇヒドロコドンの用量が治療用量であるが、複数の上記製剤は、全体でヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの治療用量を超える用量を含む。
【０３４１】
本発明の例１に従う複数の製剤の偶然のもしくは意図的な同時投与後の状況をシミュレートするために、改変した条件下でｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを測定した。特に放出媒体の全体積（９００ｍＬ、６００ｍＬおよび２５０ｍＬ）に対して、試験条件を変えた。これらの製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを、０．１Ｍ  ＨＣｌにおいてシンカーを用いないパドル装置により３７℃で測定した（各場合に、反復の数はｎ＝３）。特に明記しない限り、パドル速度を２５ｒｐｍに調節した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出測定の結果を、以下の表に示す。
【０３４２】
条件ａ）２５ｒｐｍ，９００ｍＬ：
【０３４３】
【表８】
2018526414.tif 000009
【０３４４】
上記データから、本発明の例１に従う製剤が、多数投与における過剰摂取を回避するために有用であることが明らかとなる。例えば、単一の製剤は３０分後に４．１３ｍｇのヒドロコドンを放出したが、５製剤の集合を試験してそれにより５倍の多数投与をシミュレートすると、５個の製剤の群内の１つの製剤は３０分後に１．９７ｍｇのヒドロコドンのみを放出した。１０製剤の集合を試験してそれにより１０倍の多数投与をシミュレートすると、１０個の製剤の群内の１つの製剤は３０分後に１．２０ｍｇのヒドロコドンのみを放出した。
【０３４５】
【表９】
2018526414.tif 000010
【０３４６】
上記データから、本発明の例１に従う製剤が、両方の薬理活性成分の多数投与における過剰摂取を回避するために有用であることが明らかとなる。例えば、単一の製剤は３０分後に１２３．１３ｍｇのアセトアミノフェンを放出したが、５製剤の集合を試験してそれにより５倍の多数投与をシミュレートすると、５個の製剤の群内の１つの製剤は３０分後に６０．７４ｍｇのアセトアミノフェンのみを放出した。１０製剤の集合を試験してそれにより１０倍の多数投与をシミュレートすると、１０個の製剤の群内の１つの製剤は３０分後に５１．２０ｍｇのアセトアミノフェンのみを放出した。
【０３４７】
従って、上記データによって実証されるように、本発明の製剤の利点は、粒子（単数または複数）Ａにおけるポリエチレンオキシドに埋め込まれている薬理活性成分ａに影響を及ぼすだけでなく、製剤の他の場所に存在し得る任意選択的に存在する薬理活性成分ｂにも影響を及ぼす。
【０３４８】
ヒドロコドン（薬理活性成分ａ）の放出に関するｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを図３に示す。アセトアミノフェン（任意選択的に存在する薬理活性成分ｂ）の放出に関するｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを図４に示す。
【０３４９】
条件ｂ）２５ｒｐｍ，６００ｍＬ：
【０３５０】
【表１０】
2018526414.tif 000011
【０３５１】
【表１１】
2018526414.tif 000012
【０３５２】
条件ｃ）２５ｒｐｍ，２５０ｍＬ：
【０３５３】
【表１２】
2018526414.tif 000013
【０３５４】
【表１３】
2018526414.tif 000014
【０３５５】
比較例１−｛１０ｍｇヒドロコドン＋３２５ｍｇアセトアミノフェン｝
同一用量のヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含み、以下の定性的な組成を有する市販の錠剤（Ｎｏｒｃｏ（登録商標）、Ｗａｔｓｏｎ  Ｐｈａｒｍａ）を比較のために試験した：
【０３５６】
【表１４】
2018526414.tif 000015
【０３５７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出を例１に従って試験した。
【０３５８】
条件１：５０ｒｐｍ，９００ｍＬ：
【０３５９】
【表１５】
2018526414.tif 000016
【０３６０】
【表１６】
2018526414.tif 000017
【０３６１】
条件２：２５ｒｐｍ，２５０ｍＬ：
【０３６２】
【表１７】
2018526414.tif 000018
【０３６３】
【表１８】
2018526414.tif 000019
【０３６４】
上記データから、比較例１に従う製剤が、両方の薬理活性成分の多数投与における過剰摂取を回避するために有用でないことが明らかとなる。１０製剤の集合を試験してそれにより１０倍の多数投与をシミュレートすると、放出は有意に変化しない（比較例１に従う１０製剤ｖｓ比較例１に従う１製剤）。
【０３６５】
本発明の例２−｛５ｍｇヒドロコドン＋３２５ｍｇアセトアミノフェン｝
本発明の例１に従って、５ｍｇヒドロコドン＋３２５ｍｇアセトアミノフェンを含む以下の表に要約するホットメルト押出したペレット、顆粒および粉末を含む錠剤を製造した：
【０３６６】
【表１９】
2018526414.tif 000020
【０３６７】
比較例２−｛５ｍｇヒドロコドン＋３００ｍｇアセトアミノフェン｝：
比較の目的のために、同一用量のヒドロコドンおよび３００ｍｇアセトアミノフェンを含む市販製品（Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標），ＡｂｂＶｉｅ  Ｉｎｃ．）を試験した。
【０３６８】
胃腸管における状況をさらに一層現実的にシミュレートするために、ＴＩＭａｇｃ系を試験放出のために使用した。ＴＩＭａｇｃ系の先進的な胃コンパートメントは、胃の形状および運動性および結果として生じる製剤および食物へ適用される力を現実的にシミュレートする。このコンパートメントは、独立型として、またはＴＩＭ胃腸系の一部として、栄養物のバイオアクセシビリティ―（吸収に関するアベイラビリティー）を評価するために使用することができる。ＴＩＭは、胃および小腸の連続的な条件を非常に厳密にシミュレートする動的なｉｎ  ｖｉｔｒｏの胃腸モデルである。ＴＩＭａｇｃにおいて、胃内の腔内条件は、コンピューターに制御された条件下で正確にシミュレートされる。ＴＩＭａｇｃ系は、ｉｎ  ｖｉｖｏ状態のために設計され、有効性が確認された（Ｂｅｌｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｔｏｍａｃｈ  ｆｏｒ  ｓｔｕｄｙｉｎｇ  ｔｈｅ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｆｏｏｄ  Ｒｅｓ．Ｉｎｔｅｒｎａｔ．２０１６参照）。
【０３６９】
以下の実験を、以下の試験製品に関して行った：
【０３７０】
【表２０】
2018526414.tif 000021
【０３７１】
空腹時における各実験の期間は６０分、摂食時では１８０分であった。空腹時または摂食時条件の胃摂取物（食事マトリックス）の組成、および各条件のためのシミュレートされた胃パラメーターを以下の表に要約する：
【０３７２】
【表２１】
2018526414.tif 000022
【０３７３】
高脂肪食（ＨＦＭ）は、臨床試験のためにＦＤＡによって推奨される摂食時実験のために使用することができる（ＦＤＡ，  ＣＤＥＲ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｆｅｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ）。この食事は、５０エネルギー％脂肪、２０エネルギー％タンパク質および炭水化物の形態の３０エネルギー％を含んでいた。上記食事は、卵、ベーコン、トースト、ジャガイモ、牛乳、バターおよびマーガリンから構成された。当該食事は１つのバッチとして調製され、部分ずつ（１６０ｇ）に分割され、−１８℃未満で保存された。ＴＩＭａｇｃの１ランあたり１ポーションの食事を使用した。胃分泌液は、胃の酵素、すなわちリパーゼ、ペプシンおよび（「嚥下された」）α−アミラーゼ、酢酸ナトリウムバッファーならびに胃電解質溶液（ＮａＣｌ，ＫＣｌ，ＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ）から構成される。胃開始液は、１５ｇの胃電解質溶液および１５ｇＨＰＭＣ（０．４％）＋胆汁（０．０４％）から構成された。
【０３７４】
先進的な胃コンパートメントを備えたｉｎ  ｖｉｔｒｏ胃腸モデルＴＩＭを使用した。上記コンパートメントは、体部と遠位および近位洞からなる。
【０３７５】
図７は、ＴＩＭａｇｃを概要的に示し、Ａ：胃体部；Ｂ：近位洞；Ｃ：遠位（終末）洞；Ｄ：幽門括約筋を表す。
【０３７６】
ジャケットへの温水（３７℃）の除去および添加は、遠位および近位洞の間の蠕動運動をもたらす。胃酵素および胃酸を含む胃液分泌は、胃体部においてＴＩＭａｇｃに入る（図７、Ａ部）。ＴＩＭａｇｃは、摂食または空腹時プロファイルに従う予め設定した胃排出曲線の結果として、時間とともに空になる。
【０３７７】
以下の時間点で胃排出を収集した：空腹時における５、１０、１５、２０、３０、４５および６０分ならびに摂食時における１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０、１８０分で。各実験の終わりに、全ての残った物質をピペットによりＴＩＭａｇｃから回収し、コンパートメントを５０ｍｌの温水で一度すすいだ。回収されたサンプルを、スポンサーによるサンプル解析のために直接処理した。
【０３７８】
胃排出中に回収された各薬理活性成分（それぞれヒドロコドンおよびアセトアミノフェン）の絶対量を、サンプル中の解析した濃度を回収した体積と掛けることにより計算した（式１）。データは、薬理活性成分の摂取量の累積パーセントとして表す。
【０３７９】
【数１】
2018526414.tif 000023
【０３８０】
２回行ったＴＩＭａｇｃの結果を平均±範囲として表す。
【０３８１】
ヒドロコドンに関する数値結果（累積値）をここで以下の表に要約する：
【０３８２】
【表２２】
2018526414.tif 000024
【０３８３】
【表２３】
2018526414.tif 000025
【０３８４】
またヒドロコドンに関する結果を図８〜１０により例証する。
【０３８５】
ヒドロコドンに関して空腹時実験の比較を図８に示す：１錠剤（◆）、１０錠剤（■）、５錠剤（Ｘ）およびＶｉｃｏｄｉｎ１０錠剤（▲）の摂取量のパーセント（％）としてのヒドロコドンの空腹時累積胃排出、平均±範囲、ｎ＝２、ヒドロコドン５錠剤：ｎ＝１、胃排出曲線（黒線）。
【０３８６】
ヒドロコドンに関して摂食時実験の比較を図９に示す：１錠剤（◆）、１０錠剤（■）およびＶｉｃｏｄｉｎ１０錠剤（▲）状態の摂取量のパーセント（％）としてのヒドロコドンの摂食時累積胃排出、ｎ＝１、胃排出曲線（黒線）。
【０３８７】
ヒドロコドンに関して空腹対摂食時実験の比較を図１０Ａ、１０Ｂおよび１０Ｃに示す：１錠剤（Ａ）、１０錠剤（Ｂ）およびＶｉｃｏｄｉｎ１０錠剤（Ｃ）状態の摂取量のパーセント（％）としてのヒドロコドンの空腹対摂食時累積胃排出、ｎ＝１、点線が空腹時を示し、実線が摂食時を示す、胃排出曲線（黒線）。
【０３８８】
アセトアミノフェンに関する数値結果（累積値）をここで以下の表に要約する：
【０３８９】
【表２４】
2018526414.tif 000026
【０３９０】
【表２５】
2018526414.tif 000027
【０３９１】
アセトアミノフェンに関する結果を、図１１〜１３によって例証する。
【０３９２】
アセトアミノフェンに関して空腹時実験の比較を図１１に示す：１錠剤（◆）、１０錠剤（■）、５錠剤（Ｘ）およびＶｉｃｏｄｉｎ１０錠剤（▲）の摂取量のパーセント（％）としてのアセトアミノフェンの空腹時累積胃排出、平均±範囲、ｎ＝２、アセトアミノフェン５錠剤：ｎ＝１、胃排出曲線（黒線）。
【０３９３】
アセトアミノフェンに関して摂食時実験の比較を図１２に示す：１錠剤（◆）、１０錠剤（■）およびＶｉｃｏｄｉｎ１０錠剤（▲）状態の摂取量のパーセント（％）としてのアセトアミノフェンの摂食時累積胃排出、ｎ＝１、胃排出曲線（黒線）。
【０３９４】
アセトアミノフェンに関して空腹対摂食時実験の比較を図１３Ａ、１３Ｂおよび１３Ｃに示す：１錠剤（Ａ）、１０錠剤（Ｂ）およびＶｉｃｏｄｉｎ１０錠剤（Ｃ）状態の摂取量のパーセント（％）としてのアセトアミノフェンの空腹対摂食時累積胃排出、ｎ＝１、点線が空腹時を示し、実線が摂食時を示す、胃排出曲線（黒線）。
【０３９５】
上記データから、本発明の例２に従う製剤が両薬理活性成分の多数投与時の過剰摂取を回避するために有用である一方で、比較例２に従う市販の製剤はその目的のために有用でないことが明らかとなる。
【０３９６】
本発明の例３｛１０ｍｇアンフェタミン｝
本発明の例１および２に従って、以下の組成を有するペレットを製造し、保護コーティング（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））でコーティングした：
【０３９７】
【表２６】
2018526414.tif 000028
【０３９８】
ペレットをカプセルに充填した（Ｃａｐｓｕｇｅｌ（登録商標）ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ，ｃｏｎｉ  ｓｎａｐ）、サイズ２号。
【０３９９】
比較例３｛１０ｍｇアンフェタミン｝
比較目的のために、同一用量のアンフェタミン硫酸塩を含む市販の錠剤（Ｅｖｅｋｅｏ（登録商標），Ａｒｂｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を試験した。
【０４００】
本発明の例２および比較例２に従って（ＴＩＭａｇｃ系）、以下の試験製品に関して以下の実験を行った（上記カプセル剤／錠剤は、それ自体ならびにカプセルの除去後にそのようなカプセル剤に含まれるペレットを試験した）：
【０４０１】
【表２７】
2018526414.tif 000029
【０４０２】
アンフェタミンに関する数値結果（累積値）をここで以下の表に要約する：
【０４０３】
【表２８】
2018526414.tif 000030
【０４０４】
【表２９】
2018526414.tif 000031
【０４０５】
またアンフェタミンカプセル剤／錠剤に関する結果を図１４〜１６により例証する。
【０４０６】
アンフェタミン（カプセル剤）に関して空腹時実験の比較を図１４に示す：１カプセル剤（◆）、１０カプセル剤（■）およびＥｖｅｋｅｏ１０錠剤（▲）のアンフェタミンの摂取量のパーセント（％）としてのアンフェタミンの空腹時累積胃排出、ｎ＝１、胃排出曲線（黒線）。
【０４０７】
アンフェタミン（カプセル剤）に関して摂食時実験の比較を図１５に示す：１カプセル剤（◆）、１０カプセル剤（■）およびＥｖｅｋｅｏ１０錠剤（▲）のアンフェタミンの摂取量のパーセント（％）としてのアンフェタミンの摂食時累積胃排出、ｎ＝１、胃排出曲線（黒線）。
【０４０８】
アンフェタミン（カプセル剤／錠剤）に関して空腹対摂食時実験の比較を図１６Ａ、１６Ｂおよび１６Ｃに示す：１カプセル剤（Ａ）、１０カプセル剤（Ｂ）およびＥｖｅｋｅｏ１０錠剤（Ｃ）のアンフェタミンの摂取量のパーセント（％）としてのアンフェタミンの空腹対摂食時累積胃排出、ｎ＝１、点線が空腹時を示し、実線が摂食時を示す、胃排出曲線（黒線）。
【０４０９】
分離したアンフェタミンペレットに関する結果を図１７に例証する。アンフェタミン（ペレット）に関して空腹時実験の比較を図１７に示す：１カプセル剤のペレット（Ｘ）および１０カプセル剤のペレット（＊）のアンフェタミンの摂取量のパーセント（％）としてのアンフェタミンの空腹時累積胃排出、ｎ＝１、胃排出曲線（黒線）。
【０４１０】
上記データから、本発明の例３に従う製剤が薬理活性成分の多数投与時の過剰摂取を回避するために有用である一方で、比較例３に従う市販の製剤はその目的のために有用でないことが明らかとなる。
【０４１１】
本発明の例２と比較例２の比較から、および本発明の例３と比較例３の比較から、シミュレートした摂食時ｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下（満たされた胃）で、製剤の滞留時間は、胃に含まれる、すなわち同時に投与される製剤の数とは独立の胃排出期間と対応すると結論付けることができる。しかしながら、そのような摂食時条件下では、潜在的な乱用者は、どうしても所望の興奮を達成することができず、その結果、これらの条件は潜在的な乱用者には関連しない。
【０４１２】
対称的に、潜在的な乱用者に関連するシミュレートした空腹時ｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下では、胃に含まれる、すなわち同時に投与される製剤の数は、互いに区別することができる（１  ｖｓ．  ５  ｖｓ．  １０）。過剰摂取を避けるためには、胃における滞留時間が臨床的に関連する。胃における滞留時間が長いほど、複数の製剤を同時に投与することによって所望の「興奮（ｋｉｃｋ）」を達成することはより困難になる（より可能性が低くなる）。
【０４１３】
上記実験データは、本発明の製剤が、複数として同時に投与した場合に胃内における長時間の滞留時間をもたらす一方で、比較製剤は、そのような胃内での長時間の滞留を示さない。
【図１】
2018526414.tif 000032
【図２】
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【図３】
2018526414.tif 000034
【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年10月17日(2017.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全体で治療用量を超える用量の薬理活性成分ａを含む複数の製剤の偶然のもしくは意図的な同時投与後の薬理活性成分ａの過剰摂取の予防における使用のための、薬理活性成分ａと少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含むポリマーマトリックスとを含む医薬製剤であって；薬理活性成分ａの少なくとも一部分が、薬理活性成分ａが埋め込まれている上記ポリマーマトリックスを含む１つまたは複数の粒子Ａに含まれ、製剤におけるポリアルキレンオキシドの含有量が少なくとも２５ｍｇであり、
薬理活性成分ａが、オピオイドおよび興奮薬からなる群から選択される、医薬製剤。
【請求項２】
欧州薬局方に従う２５ｒｐｍで９００ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌにおいて３７℃のｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で、３０分後に、
（ｉ）単一の製剤が、製剤に元々含まれていた薬理活性成分ａの少なくとも３０％を放出しており；および／または
（ｉｉ）１０個の製剤の集合が、１０個の製剤の集合に元々含まれていた薬理活性成分ａの全体含有量の２５重量％以下を放出している、
請求項１に記載の使用のための製剤。
【請求項３】
製剤におけるポリアルキレンオキシドの含有量が少なくとも５０ｍｇである、請求項１または２に記載の使用のための製剤。
【請求項４】
上記ポリアルキレンオキシドがポリエチレンオキシドである、請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【請求項５】
上記ポリアルキレンオキシドが少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する、請求項１〜４のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【請求項６】
上記ポリアルキレンオキシドの含有量が、粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、少なくとも３０重量％である、請求項１〜５のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【請求項７】
上記ポリアルキレンオキシドの含有量が、粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、２５〜８０重量％の範囲内である、請求項１〜５のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【請求項８】
上記の１つまたは複数の粒子Ａが少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する、請求項１〜７のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【請求項９】
上記の１つまたは複数の粒子Ａが２０〜６００の範囲内の総数になる、請求項１〜８のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【請求項１０】
上記の１つまたは複数の粒子Ａが、同一の成分混合物から作られ、および／または実質的に同一のサイズ、形状、重量および組成のものである、請求項１〜９のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【請求項１１】
上記の１つまたは複数の粒子Ａが、０．１ｍｇ〜５ｍｇの範囲内の平均の個々重量を有する、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【請求項１２】
上記の１つまたは複数の粒子Ａが、それら自身が改変防止性であり、その結果それらが製剤の残りの構成成分から分離された後にも改変防止性を付与する、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【請求項１３】
上記の１つまたは複数の粒子Ａが、製剤に含まれる薬理活性成分ａの全量を含む、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【請求項１４】
上記の１つまたは複数の粒子Ａがホットメルト押出により熱成形される、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【請求項１５】
欧州薬局方に従う２５ｒｐｍで９００ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌにおいて３７℃のｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で、
（ｉ）単一の製剤が、製剤に元々含まれていた薬理活性成分ａのうちのＸｍｇを放出しており；および
（ｉｉ）１０個の製剤の集合が、上記の１０個の製剤の集合に元々含まれていた薬理活性成分ａのうちのＹｍｇを放出しており；
Ｙ／１０がＸの５０％以下である、
請求項１〜１４のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【請求項１６】
上記オピオイドが、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、トラマドール、タペンタドール、セブラノパドールおよびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための製剤。
【請求項１７】
上記興奮薬が、アンフェタミン、デキサンフェタミン、デキサメチルフェニデート、アトモキセチン、カフェイン、エフェドリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、フェンカンファミン、フェノゾロン、フェネチリン、メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）、メチレンジオキシピロバレロン（ＭＤＰＶ）、プロリンタン、リスデキサンフェタミン、メフェドロン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、ニコチン、ぺモリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、ジメチルアミルアミン、プソイドエフェドリンおよびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための製剤。
【請求項１８】
粒子（単数または複数）Ａが崩壊剤を含む、請求項１〜１７のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【請求項１９】
上記崩壊剤の含有量が、粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、５．０重量％より多い、請求項１８に記載の使用のための製剤。
【請求項２０】
上記崩壊剤の含有量が、粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、２０±１５重量％の範囲内である、請求項１８または１９に記載の使用のための製剤。
【請求項２１】
上記崩壊剤の含有量が、粒子（単数または複数）Ａの全重量を基準として、２０±１０重量％の範囲内である、請求項２０に記載の使用のための製剤。
【請求項２２】
上記崩壊剤が、デンプン、デンプン誘導体、セルロース誘導体およびガス放出物質からなる群から選択される、請求項１８〜２１のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【請求項２３】
−上記デンプンが天然デンプンおよびアルファー化デンプンから選択され；または
−上記デンプン誘導体がデンプングリコール酸ナトリウムであり；または
−上記セルロース誘導体がクロスカルメロースナトリウムである、
請求項２２に記載の使用のための製剤。
【請求項２４】
ポリアルキレンオキシドと崩壊剤との相対重量比が８：１〜１：５の範囲内である、請求項１８〜２３のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【請求項２５】
薬理活性成分ａで治療可能である疾患、障害または状態の治療においてさらに使用するための、請求項１〜２４のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【請求項２６】
上記疾患、障害または状態が疼痛である、請求項２５に記載の使用のための製剤。
【国際調査報告】
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