(57)【要約】本発明は、アリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物、医薬組成物、ＲＯＲγ活性を増進させる方法、対象中のＩＬ−１７の量を増加させる方法、並びにそのような化合物を使用して癌及び他の医学的障害を治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉにより表される化合物：
【化１】
2018516963.tif 000475
又はその薬学的に許容できる塩；（式中、
Ａ１は、フェニレン、５〜６員ヘテロアリーレン、又は３〜６員ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｘは、フェニル又は５〜１０員ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６、アセチル、及びＣ６〜１０アリールからなる群から独立に選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ１は、各出現で独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ２Ａは下記の１つであり：
（ｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ａ２、−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−Ａ２、−（２〜６員ヘテロアルキレン）−Ａ２、−（Ｃ１〜３アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−（Ｃ０〜３アルキレン）−Ａ２、−（Ｃ１〜３アルキレン）−（３〜６員ヘテロシクロアルキレン）−（Ｃ０〜３アルキレン）−Ａ２、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、若しくは−ＣＯ２Ｒ４；式中
Ａ２は、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ａ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ａ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ａ３、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ヒドロキシル、又は−Ａ３であり；
Ａ３は、アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は５〜８員複素環基であり、そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ２Ａの定義内のあらゆるアルキレン、シクロアルキレン、又はヘテロアルキレンは、ヒドロキシル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている；又は
（ｉｉ）−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ６、若しくは−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；
Ｒ２Ｂは、各出現で独立に、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルを表し；
Ｒ３は、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表すか；或いは、Ｒ３の２つの隣位の出現は、間にある原子と共に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び−ＣＯ２Ｒ７からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている４〜６員環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルを表すか；或いは、同じ窒素原子に結合しているＲ４とＲ５の出現は、それらが結合している前記窒素原子と共に、３〜７員複素環式環を形成し；
Ｒ６は、各出現で独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又はアラルキルを表し；
Ｒ７は、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヒドロキシシクロアルキル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ２〜４アルケニル）、又はアラルキルを表し；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ、各出現で独立に、水素、ハロゲン、又はＣ１〜６アルキルを表すか、或いは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員炭素環式環を形成するか；或いは、Ｒ２ＢがＲ２Ａと同じ炭素原子に結合している場合、Ｒ８とＲ２Ｂは共に結合を形成することがあり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、又は−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−であり；
ｍ及びｐは、それぞれ、各出現で独立に、０、１、又は２を表し；且つ
ｎは、１、２、又は３である）。
【請求項２】
Ａ１が、フェニレン又は５〜６員ヘテロアリーレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが−Ｏ−である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル環の６位で結合している、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉ−Ａにより表される請求項１に記載の化合物：
【化２】
2018516963.tif 000476
又はその薬学的に許容できる塩；（式中
Ａ１は、フェニレン又は５〜６員ヘテロアリーレンであり；
Ｘは、フェニル又は５〜６員ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及びＣ６〜１０アリールからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ１は、各出現で独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ハロアルキルを表し；
Ｒ２Ａは、−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ａ２、−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−Ａ２、−（２〜６員ヘテロアルキレン）−Ａ２、又は−ＣＯ２Ｒ４であり；式中、Ａ２は、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ａ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ａ３、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ６、又はＡ３であり；且つ、Ａ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、及び−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている５〜８員複素環基であり；
Ｒ２Ｂは、各出現で独立に、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルを表し；
Ｒ３は、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルを表すか；或いは、同じ窒素原子に結合しているＲ４とＲ５の出現は、それらが結合している前記窒素原子と共に、３〜７員複素環式環を形成し；
Ｒ６は、各出現で独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又はアラルキルを表し；
Ｒ７は、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヒドロキシシクロアルキル、又はアラルキルを表し；
ｍ及びｐは、独立に、０、１、又は２であり；且つ
ｎは、１、２、又は３である）。
【請求項６】
式Ｉ−Ａにより表される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１がフェニレンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１が５〜６員ヘテロアリーレンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１又は２である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが１である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ１が
【化３】
2018516963.tif 000477
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がハロゲンである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｍが１である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが０である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２Ａが−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ａ２である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２Ａが−（Ｃ２〜３アルキレン）−Ａ２である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２Ａが−（２〜６員ヘテロアルキレン）−Ａ２である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ２が−ＣＯ２Ｒ４である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ２が−ＣＯ２Ｈである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａ２が−Ｃ（Ｏ）−Ａ３である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａ３が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び−ＣＯ２Ｒ７からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている５〜６員複素環基である、請求項１〜１７又は２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａ３が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されている５〜６員飽和複素環基である、請求項１〜１７又は２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａ３が、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、及び−ＣＯ２Ｒ７からなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されている５〜６員飽和複素環基である、請求項１〜１７又は２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａ３が、オキソにより置換された少なくとも１つの環炭素原子を含む５〜６員複素環基であり、前記複素環基が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されている、請求項１〜１７又は２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２Ｂがメチルである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が、各出現で独立に、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、又は−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨを表す、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメトキシである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３がトリフルオロメチルである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ、各出現で独立に、水素又はＣ１〜６アルキルを表す、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６が、各出現で独立に、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルを表す、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ７が、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ヒドロキシアルキルを表す、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
ｐが０である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘが、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、ハロゲン、Ｃ１〜３ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及びＣ６〜１０アリールからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている５〜６員ヘテロアリールである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されている６員ヘテロアリールである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はチアジアゾリルであり、そのそれぞれが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
式Ｉ−Ｂにより表される請求項１に記載の化合物：
【化４】
2018516963.tif 000478
又はその薬学的に許容できる塩；（式中
Ｘは、フェニル又は２−ピリジニルであり、そのそれぞれは、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜２フルオロアルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、及びＣ１〜２フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、３、又は４つの置換基により置換されており；
Ｒ２Ａは、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｈ又は−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ３は、各出現で独立に、Ｃ１〜２フルオロアルキル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、又はＣ１〜２フルオロアルコキシを表し；
Ｒ４は、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又はＣ３〜６ヒドロキシシクロアルキルであり；且つ
ｎは、１又は２である）。
【請求項４０】
Ｘが、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜２フルオロアルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、及びＣ１〜２フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、３又は４つの置換基により置換されているフェニルであり、少なくとも１つの置換基が前記フェニル基のメタ位に位置している、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２Ａが、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈである、請求項３９又は４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３が、前記フェニル基のメタ位で結合している−ＣＦ３である、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
ｎが１である、請求項３９〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
下記の１つである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【化５】
2018516963.tif 000479
【請求項４５】
下記である、請求項１に記載の化合物、
【化６】
2018516963.tif 000480
又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項４６】
下記である、請求項１に記載の化合物。
【化７】
2018516963.tif 000481
【請求項４７】
下記である、請求項１に記載の化合物、
【化８】
2018516963.tif 000482
又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項４８】
下記である、請求項１に記載の化合物。
【化９】
2018516963.tif 000483
【請求項４９】
下記である、請求項１に記載の化合物
【化１０】
2018516963.tif 000484
又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項５０】
下記である、請求項１に記載の化合物。
【化１１】
2018516963.tif 000485
【請求項５１】
式ＩＩにより表される化合物：
【化１２】
2018516963.tif 000486
又はその薬学的に許容できる塩；（式中
Ａ１は、フェニレン、５〜６員ヘテロアリーレン、又は３〜６員ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｘは、フェニル又は５〜１０員ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６、アセチル、及びＣ６〜１０アリールからなる群から独立に選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ１は、各出現で独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ２Ａは、−（Ｃ１〜３アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルケニレン）−（Ｃ０〜３アルキレン）−Ａ２、−（Ｃ１〜３アルキレン）−（ヒドロキシル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルにより置換されているＣ３〜６シクロアルキレン）−（Ｃ０〜３アルキレン）−Ａ２、−（Ｃ１〜３アルキレン）−（＝Ｃ（Ｒ１０）２により置換されている３〜６員カルボシクリレン）−（Ｃ０〜３アルキレン）−Ａ２、又はヒドロキシルであり、ここで、前記シクロアルケニレン、シクロアルキレン、及びカルボシクリレンは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されており；且つ、Ａ２は、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ４であり；且つ
Ｒ２Ｂは、各出現で独立に、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルを表し；
Ｒ３は、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表すか；或いは、Ｒ３の２つの隣位の出現は、間にある原子と共に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び−ＣＯ２Ｒ７からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている４〜６員環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルを表すか；或いは、同じ窒素原子に結合しているＲ４とＲ５の出現は、それらが結合している前記窒素原子と共に、３〜７員複素環式環を形成し；
Ｒ６は、各出現で独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又はアラルキルを表し；
Ｒ７は、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヒドロキシシクロアルキル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ２〜４アルケニル）、又はアラルキルを表し；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ、各出現で独立に、水素、ハロゲン、又はＣ１〜６アルキルを表すか、或いは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員炭素環式環を形成するか；或いは、Ｒ２ＢがＲ２Ａと同じ炭素原子に結合している場合、Ｒ８とＲ２Ｂは共に結合を形成することがあり；
Ｒ１０は、各出現で独立に、水素又はＣ１〜６アルキルを表すか；或いは、同じ炭素原子に結合しているＲ１０の２つの出現は、それらが結合している前記炭素原子と共に、３〜６員炭素環を形成し；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、又は−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−であり；
ｍ及びｐは、それぞれ、各出現で独立に、０、１、又は２を表し；且つ
ｎは、１、２、又は３である）。
【請求項５２】
Ａ１が、フェニレン又は５〜６員ヘテロアリーレンである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｙが−Ｏ−であり；且つＡ２が−ＣＯ２Ｒ４である、請求項５１又は５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｘが、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル環の６位で結合している、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｘが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルである、請求項５１〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ３が、Ｃ１〜６ハロアルキル又はハロゲンであり；且つ、ｎが１である、請求項５１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
本明細書の表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は２３のいずれか１つの中にある化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項５８】
本明細書の表２Ａ、３Ａ、６Ａ、９Ａ、１０Ａ、１４Ａ、１５Ａ、１６〜２２、又は２３Ａのいずれか１つの中にある化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項５９】
請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項６０】
癌、細菌感染症、真菌感染症、及び免疫不全疾患からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与して、前記疾患を治療することを含む方法。
【請求項６１】
前記疾患が癌である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾患が、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、肺癌、白血病、膀胱癌、胃癌、子宮頸癌、精巣癌、皮膚癌、直腸癌、甲状腺癌、腎臓癌、子宮癌、食道癌、肝臓癌、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、又は網膜芽細胞腫である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
対象中のＩＬ−１７の量を増加させる方法であって、対象に、有効量の請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物を投与して、前記対象中のＩＬ−１７の量を増加させることを含む方法。
【請求項６４】
前記対象がヒトである、請求項６０〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
ＲＯＲγの活性を増進させる方法であって、ＲＯＲγを、有効量の請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物に曝露させて、前記ＲＯＲγの活性を増進させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１５年６月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／１７４，０９４号明細書及び２０１５年８月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／２１０，０７８号明細書の利益及び優先権を主張し、そのそれぞれの内容を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、アリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物、ＲＯＲγ活性を増進し、且つ／又は対象中のＩＬ−１７の量を増加させる方法、並びにアリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物の、免疫応答の活性化が有益である病状の治療などの治療的使用を提供する。
【背景技術】
【０００３】
レチノイド関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、多くの生物学的プロセスにおいて重要な役割を有すると報告されている。例えば、Ｄｕｓｓａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｃｈ．Ｄｅｖ．（１９９８）ｖｏｌ．７０，１４７−１５３；及びＡｎｄｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．（１９９８）ｖｏｌ．１７，３８６７−３８７７を参照されたい。レチノイド関連オーファン受容体ＲＯＲα、ＲＯＲβ、及びＲＯＲγのそれぞれに関連する科学的研究が文献に記載されている。例えば、Ｈｉｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９４）ｖｏｌ．２０５，１９７６−１９８３；Ｇｉｇｕｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ．Ｄｅｖ．（１９９４）ｖｏｌ．８，５３８−５５３；Ｍｅｄｖｅｄｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ（１９９６）ｖｏｌ．１８１，１９９−２０６；Ｏｒｔｉｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（１９９５）ｖｏｌ．９，１６７９−１６９１；及びＡ．Ｍ．Ｊｅｔｔｅｎ，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ  Ａｌｌｅｒｇｙ（２００４）ｖｏｌ．３，３９５−４１２）を参照されたい。この分野における継続的な研究は、レチノイド関連オーファン受容体活性と関連する医学的障害を治療する新たな治療剤を開発する見込みにより刺激されている。
【０００４】
ＲＯＲγは、胸腺、腎臓、肝臓、筋肉、及び特定の脂肪組織などの種々の組織で、高濃度で発現されていることが報告された。例えば、Ｈｉｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９４）ｖｏｌ．２０５，１９７６−１９８３；Ｍｅｄｖｅｄｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ（１９９６）ｖｏｌ．１８１，１９９−２０６；Ｏｒｔｉｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（１９９５）ｖｏｌ．９，１６７９−１６９１；及びＨｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９８）ｖｏｌ．９，７９７−８０６を参照されたい。ＲＯＲγの２つのアイソフォームが特定されており、γ１及びγ２（ＲＯＲγｔとも称される）と称される。例えば、Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９８）ｖｏｌ．９，７９７−８０６を参照されたい。γ２アイソフォームの発現が、例えば、ダブルポジティブ胸腺細胞において見られることが報告されている。例えば、Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９８）ｖｏｌ．９，７９７−８０６；及びＶｉｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）ｖｏｌ．２９，４０７２−４０８０を参照されたい。ＲＯＲγｔは、Ｔヘルパーリンパ球のサブセットであるＴｈ１７細胞の分化の制御に決定的な役割を果たしている。例えば、Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ（２００６）ｖｏｌ．１２６，１１２１−１１３３を参照されたい。Ｔｈ１７細胞は、腫瘍を殺傷する細胞傷害性ＣＤ８＋  Ｔ細胞及びナチュラルキラー細胞を腫瘍微小環境中に動員するために重要である。Ｔｈ１７細胞のレベルは、特定の癌において患者の生存又はより緩徐な疾患進行と正の相関を有した。例えば、Ｋｒｙｃｚｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２００９）ｖｏｌ  １１４，１１４１−１１４９；及びＳｆａｎｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００８）ｖｏｌ  １４，３２５４−３２６１を参照されたい。そのため、ＲＯＲγｔ活性を増進させることができる化合物は、癌の治療において治療効果を与えることが企図される。
【０００５】
癌は、この病気を治療するための文献に報告されている相当な研究努力及び科学の進歩にもかかわらず、著しい健康上の問題のままである。最も頻繁に診断される癌のいくつかには、前立腺癌、乳癌、及び肺癌がある。前立腺癌は、男性の最もよくみられる形態の癌である。乳癌は、依然として女性の主な死因のままである。これらの癌の現在の治療選択肢は、全ての患者にとって有効ではなく、且つ／又は著しい有害な副作用を有し得る。
【０００６】
したがって、改善された癌の治療法が必要とされている。本発明は、この必要性に対処し、他の関連する利点を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン及び関連化合物、医薬組成物、ＲＯＲγ活性を増進し、且つ／又は対象中のＩＬ−１７の量を増加させる方法、並びにそのような化合物を使用する種々の医学的障害を治療する方法を提供する。特に、本発明の一態様は、式Ｉにより表される化合物：
【化１】
2018516963.tif 000002
又はその薬学的に許容できる塩などの一群のアリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物（Ｉ）を提供する；式中、変数は発明を実施するための形態中に定義されている。アリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物の追加の群のさらなる説明は、発明を実施するための形態に記載されている。化合物は、薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物の一部であり得る。
【０００８】
本発明の別の態様は、医学的障害を患っている対象を治療する方法を提供する。方法は、対象に、治療上有効な量の１種以上の本明細書に記載されるアリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド又は関連化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、又はＩＩの化合物を投与して、障害を治療することを含む。多数の障害が、本明細書に記載されるアリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物を使用して治療され得る。例えば、本明細書に記載される化合物を使用して、癌、細菌感染症、真菌感染症、又は免疫不全疾患が治療され得る。
【０００９】
本発明の別の態様は、ＲＯＲγの活性を増進する方法を提供する。方法は、ＲＯＲγを、有効量の１種以上の本明細書に記載されるアリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド若しくは関連化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、若しくはＩＩの化合物、又は本明細書に記載される医薬組成物に曝露させることを含む。
【００１０】
本発明の別の態様は、対象中のＩＬ−１７の量を増加させる方法を提供する。方法は、対象に、有効量の１種以上の本明細書に記載されるアリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド若しくは関連化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、若しくはＩＩの化合物、又は本明細書に記載される医薬組成物を投与して、対象中のＩＬ−１７の量を増加させることを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、アリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物、医薬組成物、ＲＯＲγ活性を増進し、且つ／又は対象中のＩＬ−１７の量を増加させる方法、並びにアリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物の治療用途を提供する。本発明の実施は、特記されない限り、有機化学、薬理学、分子生物学（組換え技法を含む）、細胞生物学、生化学、及び免疫学の従来の技法を利用する。そのような技法は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ＆  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｅｄｓ．，１９９１−１９９２）；“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ  ＆  Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７、及び定期的更新）；及び“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）などの文献に説明されており、そのそれぞれは、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【００１２】
本発明の種々の態様は、項目に分けて以下に述べられている；しかし、ある特定の項目に記載される本発明の態様は、いかなる特定の項目にも限定されないものとする。さらに、変数が定義を伴わない場合、変数の先の定義が優先する。
【００１３】
定義
本明細書に使用される用語はその通常の意味を有し、そのような用語の意味はその各出現で独立している。それにもかかわらず、且つ別のように述べられる場合を除き、以下の定義が、明細書及び特許請求の範囲全体で当てはまる。化学名、一般名、及び化学構造は、同じ構造を説明するために互換的に使用されることがある。化学化合物が化学構造と化学名の両方を使用して言及され、構造と名称の間にあいまいさが存在する場合、構造が優位である。これらの定義は、特記されない限り、用語がそれ自体で使用されるか、他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず適用される。そのため、「アルキル」の定義は、「アルキル」並びに「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分に当てはまる。
【００１４】
用語「アルキル」は、本明細書でそれぞれＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルキルと称される１〜１２、１〜１０、又は１〜６つの炭素原子の直鎖又は分岐鎖の基など、飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素を指す。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどがあるが、これらに限定されない。
【００１５】
用語「アルキレン」は、アルキル基の二端基を指す。例示的なアルキレン基には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−がある。用語「−（Ｃ０アルキレン）−」は結合を指す。したがって、用語「−（Ｃ０〜３アルキレン）−」は、結合（すなわちＣ０）及び−（Ｃ１〜３アルキレン）基を包含する。
【００１６】
用語「ヘテロアルキレン」は、１つ以上の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、又はＳ）に置き換えられているアルキレン基を指す。例示的なヘテロアルキレン基には、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−がある。ヘテロアルキレン基は、例えば、炭素及びヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、又はＳ）からなる群から選択される２〜４、２〜６、又は２〜８つの原子を含み得る。
【００１７】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で、例えば、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」と称される、３〜１２、３〜８、４〜８、又は４〜６つの炭素の、シクロアルカンから誘導された一価の飽和環式、二環式、又は架橋環式（例えば、アダマンチル）炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基には、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、及びシクロプロピルがある。
【００１８】
用語「シクロアルキレン」は、シクロアルキル基の二端基を指す。例示的なシクロアルキレン基には、
【化２】
2018516963.tif 000003
がある。
【００１９】
用語「ハロアルキル」は、少なくとも１つのハロゲンにより置換されているアルキル基を指す。例示的なハロアルキル基には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３などがある。
【００２０】
用語「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシルにより置換されているアルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基には、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどがある。
【００２１】
用語「ヒドロキシハロアルキル」は、（ｉ）少なくとも１つのヒドロキシル、及び（ｉｉ）少なくとも１つのハロゲンにより置換されているアルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基には、−Ｃ（Ｈ）（Ｆ）ＣＨ２ＯＨ及び−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）Ｃ（Ｆ）Ｈ２などがある。
【００２２】
用語「アラルキル」は、アリール基により置換されているアルキル基を指す。例示的なアラルキル基には
【化３】
2018516963.tif 000004
がある。
【００２３】
用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール基により置換されているアルキル基を指す。
【００２４】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、当技術分野で認められており、長さ及び可能な置換の点で本明細書に記載されるアルキルに類似であるが、それぞれ、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む不飽和脂肪族基を指す。
【００２５】
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を含む、一価の不飽和環式、二環式、又は架橋式（例えば、アダマンチル）炭素環式炭化水素を指す。特定の実施形態において、シクロアルケニルは、５〜１０、５〜８、又は５〜６つの炭素を含み、例えば、本明細書で「Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル」と称される。例示的なシクロアルケニル基には、シクロヘキセニル及びシクロペンテニルがある。用語「シクロアルケニレン」は、シクロアルケニル基の二端基を指す。
【００２６】
用語「カルボシクリレン」は、飽和又は不飽和の環式、二環式、又は架橋式（例えば、アダマンチル）炭素環式炭化水素であるカルボシクリル基の二端基を指す。特定の実施形態において、カルボシクリレンは、４〜１０、５〜８、又は５〜６つの炭素を含み、例えば、本明細書で「Ｃ５〜Ｃ６カルボシクリレン」と称される。
【００２７】
用語「アリール」は当技術分野で認められており、炭素環式芳香族基を指す。代表的なアリール基には、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどがある。特記されない限り、芳香環は、１つ以上の環位置で、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（sulfonamido）、スルホンアミド（sulfonamide）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどにより置換されていてよい。用語「アリール」は、例えば、ナフチル基など、２つ以上の炭素環式環を有する多環式芳香環系であって、２つ以上の炭素が２つの隣接する環で共有されており（環は「縮合環」である）、縮合環の全てが芳香環である多環式芳香環系も含む。
【００２８】
用語「フェニレン」は、ベンゼンの多価ラジカル（例えば、二価又は三価ラジカル）を指す。説明すると、ベンゼンの二価価（divalent valent）ラジカルは、式
【化４】
2018516963.tif 000005
により示される。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」は当技術分野で認められており、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む芳香族基を指す。特定の場合に、ヘテロアリール基は、１、２、３、又は４つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳ）を含む。ヘテロアリール基の代表例には、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルなどがある。特記されない限り、ヘテロアリール環は、１つ以上の環位置で、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（sulfonamido）、スルホンアミド（sulfonamide）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどにより置換され得る。用語「ヘテロアリール」は、例えば、ナフチリジニル基など、２つ以上の環を有する多環式芳香環系であって、２つ以上の環原子が２つの隣接する環に共有されており（環は「縮合環」である）、縮合環の全てがヘテロ芳香族である多環式芳香環系も含む。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、５〜６員のモノシリック（monocylic）環又は９〜１０員の二環式環である。
【００３０】
用語「ヘテロアリーレン」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む多価（例えば、二価又は三価）芳香族基を指す。例示的な「ヘテロアリーレン」は、ピリジンの多価ラジカルであるピリジニレンである。例えば、ピリジンの二価ラジカルは、式
【化５】
2018516963.tif 000006
により示される。特定の実施形態において、「ヘテロアリーレン」は、１、２、又は３つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ）を含む二価の５〜６員ヘテロ芳香族基である。
【００３１】
用語オルト、メタ、及びパラは当技術分野で認められており、それぞれ、１，２−、１，３−、及び１，４−二置換ベンゼンを指す。例えば、名称１，２−ジメチルベンゼンとオルト−ジメチルベンゼンは同義である。
【００３２】
本明細書では、用語「複素環式」及び「ヘテロシクリル」は、例えば、１つ以上のヘテロ原子を含む芳香族又は非芳香族の環（例えば、単環式又は二環式環）を表す。ヘテロ原子は、同じでも、互いに異なっていてもよい。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、及び硫黄があるが、これらに限定されない。芳香族及び非芳香族複素環式環は当技術分野に周知である。芳香族複素環式環のいくつかの非限定的な例には、ピリジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリン、及びイソキノリンがあるが、これらに限定されない。非芳香族複素環式化合物の非限定的な例には、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、及びピラゾリジンがあるが、これらに限定されない。酸素含有複素環式環の例には、フラン、オキシラン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、２Ｈ−クロメン、ベンゾフラン、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンがあるが、これらに限定されない。硫黄含有複素環式環の例には、チオフェン、ベンゾチオフェン、及びパラチアジンがあるが、これらに限定されない。窒素含有環の例には、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、インドール、プリン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、トリアゾール、及びトリアジンがあるが、これらに限定されない。２つの異なるヘテロ原子を含む複素環式環の例には、フェノチアジン、モルホリン、パラチアジン、オキサジン、オキサゾール、チアジン、及びチアゾールがあるが、これらに限定されない。複素環式環は、任意選択で、１つ以上の環位置で、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（sulfonamido）、スルホンアミド（sulfonamide）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどによりさらに置換されている。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、特記されない限り、置換又は非置換である３〜７員環である。
【００３３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、例えば、炭素及びヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ）から選択される３〜７つの環原子を有する飽和ヘテロシクリル基を指す。
【００３４】
用語「ヘテロシクロアルキレン」は、例えば、３〜７つの環原子を有する多価（例えば、二価又は三価）飽和ヘテロシクリル基を指す。例示的な「ヘテロシクロアルキレン」は、ピペリジンの多価ラジカルであるピペリジニレンである。特定の実施形態において、「ヘテロシクロアルキレン」は、１又は２つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ）を含む二価（divalant）の５〜６員飽和ヘテロシクリルである。
【００３５】
句「環中に少なくとも１つの不飽和炭素原子を含む５〜６員複素環基」は、少なくとも１つの環炭素原子を含む５〜６員複素環基であって、前記炭素原子が、複素環式環中の別な原子又は環炭素原子がＣ＝Ｏ基の一部であるような環外酸素原子などの別な原子への二重結合を有する５〜６員複素環基を指す。環中に少なくとも１つの不飽和炭素原子を含む例示的な５〜６員複素環基には、例えば
【化６】
2018516963.tif 000007
がある。
【００３６】
用語「アミン」及び「アミノ」は当技術分野で認められており、非置換アミンと置換アミンの両方、例えば、一般式：
【化７】
2018516963.tif 000008
により表され得る部分を指す（式中、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、及びＲ５３は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表すか、或いは、Ｒ５０とＲ５１は、それらが結合しているＮ原子と共に、環構造中に４〜８つの原子を有する複素環を完成し；Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又は多環を表し；且つ、ｍは、０又は１〜８の範囲の整数である）。特定の実施形態において、Ｒ５０かＲ５１の一方のみがカルボニルであり得て、例えば、Ｒ５０と、Ｒ５１と、窒素は、共にイミドを形成しない。他の実施形態において、Ｒ５０及びＲ５１（及び任意選択でＲ５２）は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。
【００３７】
用語「アルコキシル」又は「アルコキシ」は当技術分野で認められており、酸素ラジカルが結合している、先に定義されたアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。「エーテル」は、酸素により共有結合されている２つの炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにするそのアルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（ｍ及びＲ６１は先に記載されている）の１つにより表され得るなど、アルコキシルであるか、或いはアルコキシルに似ている。
【００３８】
用語「オキソ」は当技術分野で認められており、「＝Ｏ」置換基を指す。例えば、オキソ基により置換されているシクロペンタンは、シクロペンタノンである。
【００３９】
記号
【化８】
2018516963.tif 000009
は結合点を示す。
【００４０】
用語「置換された」は、現在の状況下での原子の通常の原子価を超過せず、置換により安定な化合物が生じることを条件として、指定された基の原子上の１つ以上の水素が、示された基からの選択物により置き換えられることを意味する。置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生み出す場合にのみ許される。用語「安定な化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度への単離及び効能のある治療剤への製剤を耐え抜くのに充分頑強である化合物を指す。
【００４１】
置換基又は変数が、いずれかの構成要素又は本発明の化合物に２回以上現れる場合、各出現でのその定義は、特記されない限り、その他すべての出現でのその定義とは無関係である。
【００４２】
本明細書の本文、スキーム、実施例、及び表中の満たされていない原子価を有するあらゆる炭素並びにヘテロ原子が、その原子価を満たすのに充分な数の水素原子を有するとみなされることにも留意されたい。
【００４３】
１種以上の本発明の化合物は、溶媒和されていない形態でも、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和された形態でも存在することがあり、本発明が、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合を含む種々の程度のイオン及び共有結合がある。特定の場合において、溶媒和物は単離でき、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例には、エタノラート、メタノラートなどがある。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００４４】
本発明の組成物に含まれる特定の化合物は、特定の幾何学的形態又は立体異性形態で存在し得る。さらに、本明細書に記載される特定の化合物は、光学活性であり得る。本発明は、シス−及びトランス−異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、並びにそれらの他の混合物を含むそのような化合物の全てを、本発明の範囲内にあるとして企図する。化合物は、立体異性を生じさせる中心を１つ以上含み得る。例えば、不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基に存在し得る。例えば、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個別のジアステレオマーなど、そのような異性体の全て並びにそれらの混合物は、本発明に含まれるものとする。分子上の種々の置換基の性質によっては、追加の不斉中心が存在し得る。そのようなそれぞれの不斉中心は、独立に、２つの光学異性体を生み出し、可能性のある光学異性体、混合物中のジアステレオマー、及び純粋又は部分的に精製された化合物の全てが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００４５】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理的化学的な差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によるなど、当業者に公知である方法によりその個別のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは、適切な光学活性な化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸クロリドなどのキラル補助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個別のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離できる。或いは、本発明の化合物の特定のエナンチオマーは、不斉合成により調製できる。なおさらに、分子が塩基性官能基（アミノなど）又は酸性官能基（カルボン酸など）を含む場合、ジアステレオマー塩が、適切な光学活性な酸又は塩基により形成され、それに続いて、そのように形成されたジアステレオマーが、当技術分野に公知である分別結晶化又はクロマトグラフィー手段により分割され、その後に純粋なエナンチオマーが回収される。
【００４６】
本発明の化合物の個別の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないことがあり、或いは、例えば、ラセミ体として、又は他の全ての立体異性体、若しくは他の選択された立体異性体と混合されていることもある。本発明の化合物中のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳ又はＲ配置を有し得る。さらに、本明細書に記載される化合物がアトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）として存在し得る限り、そのようなアトロプ異性体の全形態が本発明の一部であるとみなされる。
【００４７】
本明細書では、用語「対象」及び「患者」は交換可能に使用され、本発明の方法により治療すべき生物を指す。そのような生物には、好ましくは哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）があるが、これらに限定されず、最も好ましくはヒトがある。
【００４８】
用語「ＥＣ５０」は当技術分野で認められており、標的の最大の可能な活性化の５０％を達成するのに要する化合物の濃度を指す。
【００４９】
本明細書では、用語「有効量」は、有益な又は所望の結果（例えば、治療的、改善的、阻害性、又は予防的な結果）をもたらすのに充分な化合物の量を指す。有効量は、１つ以上の投与、適用、又は用量で投与でき、特定の製剤又は投与経路に限定されないものとする。本明細書では、用語「治療すること」は、病態、疾病、障害などの改善をもたらすあらゆる効果、例えば、低下、減少、調節、改善、若しくは除去、又はその症状の改善を含む。
【００５０】
本明細書では、用語「医薬組成物」は、活性薬剤と、組成物をインビボ又はエクスビボでの診断用又は治療的な使用に特に好適にする不活性又は活性な担体との組み合わせを指す。
【００５１】
本明細書では、用語「薬学的に許容できる担体」は、リン酸緩衝生理食塩水、水、乳液（例えば、油／水乳液又は水／油乳液など）、及び様々な種類の湿潤剤など、標準的な医薬担体のいずれも指す。組成物は、安定剤及び保存剤も含み得る。担体、安定剤、及び補助剤の例に関しては、例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］を参照されたい。
【００５２】
本明細書では、用語「薬学的に許容できる塩」は、対象への投与と同時に、本発明の化合物又はその活性代謝物若しくは残基を提供できる、本発明の化合物のあらゆる薬学的に許容できる塩（例えば、酸又は塩基）を指す。当業者に公知である通り、本発明の化合物の「塩」は、無機又は有機の酸及び塩基から誘導できる。酸の例には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などがあるが、これらに限定されない。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容できるものではないが、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容できる酸付加塩を得る際に、中間体として有用な塩の調製に利用できる。
【００５３】
塩基の例には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、水酸化物、アンモニア、及び式ＮＷ４＋の化合物（式中、ＷはＣ１〜４アルキルなどである）などがあるが、これらに限定されない。
【００５４】
塩の例には、下記があるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩（flucoheptanoate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩（別名トルエンスルホン酸塩）、ウンデカン酸塩など。他の塩の例には、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、及びＮＷ４＋（式中、ＷはＣ１〜４アルキル基である）などの好適なカチオンと混合された本発明の化合物のアニオンがある。さらなる塩の例には、下記があるが、これらに限定されない：アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、及び硫酸塩。さらに、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に好適であると一般に考えられている酸が、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋにより；及びＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．そのウェブサイトで）において議論されている。これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００５５】
追加の例示的な塩基性塩には、下記があるが、これらに限定されない：アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、並びにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩など。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、及び塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、及び臭化ブチル、並びにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、及びヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、及び硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、臭化デシル、及びヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリル、及びヨウ化ラウリル、並びに塩化ステアリル、臭化ステアリル、及びヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル）などの作用物質により四級化され得る。
【００５６】
治療的使用のために、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容できることが企図される。しかし、薬学的に許容できない酸及び塩基の塩も、例えば、薬学的に許容できる化合物の調製又は精製において、有用であり得る。
【００５７】
さらに、本発明の化合物が、塩基性部分（非限定的に、ピリジン又はイミダゾールなど）と酸性部分（非限定的に、カルボン酸など）の両方を含む場合、双極性イオン（「分子内塩」）が形成され得る。本発明の範囲内で使用されるそのような酸性及び塩基性塩は、薬学的に許容できる（すなわち非毒性の、生理的に許容できる）塩である。本発明の化合物のそのような塩は、例えば、塩が沈殿するものなどの媒体又は水性媒体において、本発明の化合物を、当量などのある量の酸又は塩基と反応させ、それに続いて凍結乾燥させることにより形成できる。
【００５８】
本発明は、単離された全形態（あらゆる溶媒和物、水和物、立体異性体、及び互変異性体など）の本発明の化合物を含む。さらに、本発明は、１つ以上の原子が、原子番号は同じだが、原子質量又は質量数が天然に主に見られる原子質量又は質量数とは異なる特定の同位元素で人工的に濃縮され得る化合物を含む。本発明は、本発明の化合物の好適な同位体の変形体の全てを含むことを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態には、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）がある。プロチウムは、天然にみられる、最も重要な水素同位元素である。重水素の濃縮は、インビボ半減期の増加又は用量要件の減少など、特定の治療的な利点を与えることがあり、或いは、生体試料の特性化の標準として有用な化合物を提供し得る。同位体濃縮された化合物は、過度の実験をせずに、当業者に公知である従来の技法により、又は本明細書中のスキーム及び実施例に記載されるものに類似のプロセスにより、適切な同位体濃縮された試薬及び／又は中間体を使用して調製できる。
【００５９】
本明細書全体で、組成物が、特定の成分を有する、含む、若しくは含んでなると記載される場合、又はプロセス及び方法が、特定の工程を有する、含む、若しくは含んでなると記載される場合、さらに、列挙された成分から基本的になる、又はそれからなる本発明の組成物があり、列挙された処理工程から基本的になる、又はそれからなる本発明によるプロセス及び方法があることが企図される。
【００６０】
本明細書での用語「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は「１つ以上」を意味し、文脈が不適当でない限り複数を含む。
【００６１】
略語「ＴＨＦ」は当技術分野で認められており、テトラヒドロフランを指す。略語「ＤＣＭ」は当技術分野で認められており、ジクロロメタンを指す。略語「ＤＭＦ」は当技術分野で認められており、ジメチルホルムアミドを指す。略語「ＤＭＡ」は当技術分野で認められており、ジメチルアセトアミドを指す。略語「ＥＤＴＡ」は当技術分野で認められており、エチレンジアミン四酢酸を指す。略語「ＴＦＡ」は当技術分野で認められており、トリフルオロ酢酸を指す。略語「Ｔｓ」は当技術分野で認められており、トシラートを指す。略語「ＴＢＳ」は当技術分野で認められており、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを指す。略語「ＤＭＳＯ」は当技術分野で認められており、ジメチルスルホキシドを指す。略語「Ｔｆ」は当技術分野で認められており、トリフラート、又はトリフルオロメチルスルホナートを指す。略語「Ｐｉｎ」は当技術分野で認められており、ピナコラトを指す。
【００６２】
一般的に、パーセンテージを明示する組成は、特記されない限り重量によるものである。
【００６３】
Ｉ．アリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物
本発明は、アリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物を提供する。例示的な化合物は、化合物を製造する例示的な手順と共に以下の項に記載される。追加の例示的な化合物及び合成手順は、実施例に記載される。
【００６４】
本発明の一態様は、式Ｉにより表される化合物：
【化９】
2018516963.tif 000010
又はその薬学的に許容できる塩を提供する；（式中、
Ａ１は、フェニレン、５〜６員ヘテロアリーレン、又は３〜６員ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｘは、フェニル又は５〜１０員ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６、及びＣ６〜１０アリールからなる群から独立に選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ１は、各出現で独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ２Ａは下記の１つであり：
（ｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ａ２、−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−Ａ２、−（２〜６員ヘテロアルキレン）−Ａ２、−（Ｃ１〜３アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−（Ｃ０〜３アルキレン）−Ａ２、−（Ｃ１〜３アルキレン）−（３〜６員ヘテロシクロアルキレン）−（Ｃ０〜３アルキレン）−Ａ２、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、若しくは−ＣＯ２Ｒ４；式中、
Ａ２は、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ａ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ａ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ａ３、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ヒドロキシル、又は−Ａ３であり；
Ａ３は、アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は５〜８員複素環基であり、そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ２Ａの定義内のあらゆるアルキレン、シクロアルキレン、又はヘテロアルキレンは、ヒドロキシル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基（substitutents）により任意選択で置換されており；又は
（ｉｉ）−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ６、若しくは−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；
Ｒ２Ｂは、各出現で独立に、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルを表し；
Ｒ３は、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表すか；或いは、Ｒ３の２つの隣位の出現は、間にある原子と共に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び−ＣＯ２Ｒ７からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている４〜６員環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルを表すか；或いは、同じ窒素原子に結合しているＲ４とＲ５の出現は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜７員複素環式環を形成し；
Ｒ６は、各出現で独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又はアラルキルを表し；
Ｒ７は、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヒドロキシシクロアルキル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ２〜４アルケニル）、又はアラルキルを表し；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ、各出現で独立に、水素、ハロゲン、又はＣ１〜６アルキルを表すか、或いは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員炭素環式環を形成するか；或いは、Ｒ２ＢがＲ２Ａと同じ炭素原子に結合している場合、Ｒ８とＲ２Ｂは共に結合を形成することがあり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、又は−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−であり；
ｍ及びｐは、それぞれ、各出現で独立に、０、１、又は２を表し；且つ
ｎは、１、２、又は３である）。
【００６５】
特定の実施形態において、化合物は、式Ｉの化合物である。
【００６６】
特定の実施形態において、Ａ１は、フェニレン又は５〜６員ヘテロアリーレンである。特定の実施形態において、Ａ１はフェニレンである。特定の実施形態において、Ａ１はフェニレンであり、Ｒ３の１つの出現はフェニル基のメタ位で結合している。特定の実施形態において、Ａ１は５〜６員ヘテロアリーレンである。特定の実施形態において、Ａ１は
【化１０】
2018516963.tif 000011
である。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｙは−Ｏ−であり、Ｘは、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル環の６位で結合している。特定の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−である。特定の実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素又はメチルである。特定の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−であり、Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素又はメチルであり、Ｘは、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環の７位で結合している。
【００６８】
特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨからなる群から独立に選択される１、２、３、又は４つの置換基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、ハロゲン、Ｃ１〜３ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により置換されているフェニルである。
【００６９】
特定の実施形態において、Ｘは、フェニル又は５〜１０員ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及びＣ６〜１０アリールからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及びＣ６〜１０アリールからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている５〜６員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されている６員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｘは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はチアジアゾリルであり、そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。
【００７０】
特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されているピリジニルである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されているピリジニルである。
【００７１】
特定の実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ１はクロロ又はフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ１は、各出現で独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ハロアルキルを表す。特定の実施形態において、Ｒ１はハロゲンであり、ｍは１である。
【００７２】
特定の実施形態において、ｍは１である。特定の実施形態において、ｍは０である。
【００７３】
特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ２〜３アルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（２〜６員ヘテロアルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−ＣＯ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ２〜３アルキレン）−Ｏ−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２ＡはＣ２〜６ヒドロキシアルキルである。
【００７４】
特定の実施形態において、Ａ２は−ＣＯ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ａ２は−ＣＯ２Ｈである。特定の実施形態において、Ａ２は−Ｃ（Ｏ）−Ａ３である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ａ２であり、Ａ２は−ＣＯ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ａ２であり、Ａ２は−Ｃ（Ｏ）−Ａ３である。
【００７５】
特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ａ２であり、Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ４、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ａ３である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ａ２であり、Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＮ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ａ２であり、Ａ２は、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ａ３、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ａ２であり、Ａ２は、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又は−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ａ２であり、Ａ２は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）又はヒドロキシルである。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ａ２であり、Ａ２はＡ３である。
【００７６】
特定の実施形態において、Ａ３は、少なくとも２つの環窒素原子を含む。特定の実施形態において、Ａ３は、少なくとも２つの環窒素原子及び少なくとも１つの環酸素原子を含む。
【００７７】
特定の実施形態において、Ａ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び−ＣＯ２Ｒ７からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている５〜６員複素環基である。特定の実施形態において、Ａ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されている５〜６員飽和複素環基である。特定の実施形態において、Ａ３は、オキソにより置換された少なくとも１つの環炭素原子を含む５〜６員複素環基であり、複素環基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Ａ３は、（ｉ）オキソにより置換された少なくとも１つの環炭素原子及び（ｉｉ）２つの環原子の間の少なくとも１つの二重結合を含む５〜６員複素環基であり、複素環基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Ａ３は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、及び−ＣＯ２Ｒ７からなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されている５〜６員飽和複素環基である。
【００７８】
特定の実施形態において、Ａ３は５員複素環基である。特定の実施形態において、Ａ３は、環中に、少なくとも２つの環窒素原子、少なくとも１つの不飽和炭素原子を含む５〜６員ヘテロ芳香族基であり、ヘテロ芳香族基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されている。
【００７９】
特定の実施形態において、Ａ３は、イミダゾリル；ピラゾリル；１，２，３−トリアゾリル；テトラゾリル；１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オニル；１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オニル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オニル；又は２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オニルであり；そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。
【００８０】
特定の実施形態において、Ａ３は下記の１つであり：
【化１１】
2018516963.tif 000012
そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。
【００８１】
特定の実施形態において、Ａ３は下記の１つであり：
【化１２】
2018516963.tif 000013
そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｒ２Ｂはメチルである。
【００８３】
特定の実施形態において、Ｒ３は、各出現で独立に、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、又は−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨを表す。特定の実施形態において、Ｒ３は、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルである。
【００８４】
特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、各出現で独立に、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。特定の実施形態において、Ｒ４は水素である。特定の実施形態において、Ｒ５は水素である。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｒ６は、各出現で独立に、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルを表す。特定の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜６アルキルである。
【００８６】
特定の実施形態において、Ｒ７は、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ヒドロキシアルキルを表す。特定の実施形態において、Ｒ７は水素である。特定の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜６アルキルである。
【００８７】
特定の実施形態において、ｐは０である。特定の実施形態において、ｐは１である。
【００８８】
特定の実施形態において、−Ａ１−（Ｒ３）ｎは
【化１３】
2018516963.tif 000014
である。特定の実施形態において、−Ａ１−（Ｒ３）ｎは下記の１つである。
【化１４】
2018516963.tif 000015
【００８９】
上記式Ｉ中の変数の定義は、多数の化学基を包含する。本願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上述の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）変数の定義が、上述のものから選択される化学基の２つ以上の集合である実施形態、及びｉｉｉ）例えば、Ａがフェニレンであり、Ｒ３が、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択される場合など、化合物が、（ｉ）又は（ｉｉ）により定義される変数の組み合わせにより定義される実施形態を企図する。
【００９０】
本発明の別の態様は、式Ｉ−１により表される化合物：
【化１５】
2018516963.tif 000016
又はその薬学的に許容できる塩を提供する；（式中、
Ａ１は、フェニレン、５〜６員ヘテロアリーレン、又は３〜６員ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｘは、フェニル又は５〜１０員ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及びＣ６〜１０アリールからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ１は、各出現で独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ２Ａは下記の１つであり：
（ｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ａ２、−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−Ａ２、−（２〜６員ヘテロアルキレン）−Ａ２、−（Ｃ１〜３アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−（Ｃ０〜３アルキレン）−Ａ２、若しくは−ＣＯ２Ｒ４；
式中、Ａ２は、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ａ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ａ３、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ａ３、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ヒドロキシル、又は−Ａ３であり；且つ、Ａ３は、アリール又は５〜８員複素環基であり、そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されており；又は
（ｉｉ）−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ６、若しくは−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；
Ｒ２Ｂは、各出現で独立に、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルを表し；
Ｒ３は、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表すか；或いは、Ｒ３の２つの隣位の出現は、間にある原子と共に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び−ＣＯ２Ｒ７からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている４〜６員環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルを表すか；或いは、同じ窒素原子に結合しているＲ４とＲ５の出現は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜７員複素環式環を形成し；
Ｒ６は、各出現で独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又はアラルキルを表し；
Ｒ７は、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヒドロキシシクロアルキル、又はアラルキルを表し；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ、各出現で独立に、水素、ハロゲン、又はＣ１〜６アルキルを表すか、或いは、Ｒ８とＲ９はそれらが結合している炭素原子と共に、３〜６員炭素環式環を形成するか；或いは、Ｒ２ＢがＲ２Ａと同じ炭素原子に結合している場合、Ｒ８とＲ２Ｂは共に結合を形成することがあり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、又は−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−であり；
ｍ及びｐは、それぞれ、各出現で独立に、０、１、又は２を表し；且つ
ｎは、１、２、又は３である）。
【００９１】
特定の実施形態において、化合物は式Ｉ−１の化合物である。
【００９２】
特定の実施形態において、Ａ１は、フェニレン又は５〜６員ヘテロアリーレンである。特定の実施形態において、Ａ１はフェニレンである。特定の実施形態において、Ａ１はフェニレンであり、Ｒ３の１つの出現はフェニル基のメタ位で結合している。特定の実施形態において、Ａ１は５〜６員ヘテロアリーレンである。特定の実施形態において、Ａ１は
【化１６】
2018516963.tif 000017
である。
【００９３】
特定の実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｙは−Ｏ−であり、Ｘは、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル環の６位で結合している。特定の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−である。特定の実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素又はメチルである。特定の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−であり、Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素又はメチルであり、Ｘは、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環の７位で結合している。
【００９４】
特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、ハロゲン、Ｃ１〜３ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により置換されているフェニルである。
【００９５】
特定の実施形態において、Ｘは、フェニル又は５〜１０員ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及びＣ６〜１０アリールからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及びＣ６〜１０アリールからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている５〜６員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されている６員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｘは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はチアジアゾリルであり、そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。
【００９６】
特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されているピリジニルである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されているピリジニルである。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ１はクロロ又はフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ１は、各出現で独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ハロアルキルを表す。特定の実施形態において、Ｒ１はハロゲンであり、ｍは１である。
【００９８】
特定の実施形態において、ｍは１である。特定の実施形態において、ｍは０である。
【００９９】
特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ２〜３アルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（２〜６員ヘテロアルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−ＣＯ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ２〜３アルキレン）−Ｏ−Ａ２である。
【０１００】
特定の実施形態において、Ａ２は−ＣＯ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ａ２は−ＣＯ２Ｈである。特定の実施形態において、Ａ２は−Ｃ（Ｏ）−Ａ３である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ａ２であり、Ａ２は−ＣＯ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ａ２であり、Ａ２は−Ｃ（Ｏ）−Ａ３である。
【０１０１】
特定の実施形態において、Ａ３は少なくとも２つの環窒素原子を含む。特定の実施形態において、Ａ３は、少なくとも２つの環窒素原子及び少なくとも１つの環酸素原子を含む。
【０１０２】
特定の実施形態において、Ａ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び−ＣＯ２Ｒ７からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている５〜６員複素環基である。特定の実施形態において、Ａ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されている５〜６員飽和複素環基である。特定の実施形態において、Ａ３は、オキソにより置換された少なくとも１つの環炭素原子を含む５〜６員複素環基であり、複素環基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Ａ３は、（ｉ）オキソにより置換された少なくとも１つの環炭素原子及び（ｉｉ）２つの環原子の間の少なくとも１つの二重結合を含む５〜６員複素環基であり、複素環基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Ａ３は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、及び−ＣＯ２Ｒ７からなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されている５〜６員飽和複素環基である。
【０１０３】
特定の実施形態において、Ａ３は５員複素環基である。特定の実施形態において、Ａ３は、環中に、少なくとも２つの環窒素原子、少なくとも１つの不飽和炭素原子を含む５〜６員ヘテロ芳香族基であり、ヘテロ芳香族基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されている。
【０１０４】
特定の実施形態において、Ａ３は、イミダゾリル；ピラゾリル；１，２，３−トリアゾリル；テトラゾリル；１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オニル；１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オニル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オニル；又は２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オニルであり；そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ａ３は下記の１つであり：
【化１７】
2018516963.tif 000018
そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ａ３は下記の１つであり：
【化１８】
2018516963.tif 000019
そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。
【０１０７】
特定の実施形態において、Ｒ２Ｂはメチルである。
【０１０８】
特定の実施形態において、Ｒ３は、各出現で独立に、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、又は−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨを表す。特定の実施形態において、Ｒ３は、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルである。
【０１０９】
特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、各出現で独立に、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。特定の実施形態において、Ｒ４は水素である。特定の実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ｒ６は、各出現で独立に、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルを表す。特定の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜６アルキルである。
【０１１１】
特定の実施形態において、Ｒ７は、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ヒドロキシアルキルを表す。特定の実施形態において、Ｒ７は水素である。特定の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜６アルキルである。
【０１１２】
特定の実施形態において、ｐは０である。特定の実施形態において、ｐは１である。
【０１１３】
特定の実施形態において、−Ａ１−（Ｒ３）ｎは
【化１９】
2018516963.tif 000020
である。特定の実施形態において、−Ａ１−（Ｒ３）ｎは下記の１つである。
【化２０】
2018516963.tif 000021
【０１１４】
上記式Ｉ−１中の変数の定義は多数の化学基を包含する。本願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上述の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）変数の定義が、上述のものから選択される化学基の２つ以上の集合である実施形態、及びｉｉｉ）例えば、Ａがフェニレンであり、Ｒ３が、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択される場合など、化合物が、（ｉ）又は（ｉｉ）により定義される変数の組み合わせにより定義される実施形態を企図する。
【０１１５】
本発明の別の態様は、式Ｉ−Ａにより表される化合物：
【化２１】
2018516963.tif 000022
又はその薬学的に許容できる塩を提供する；（式中、
Ａ１は、フェニレン又は５〜６員ヘテロアリーレンであり；
Ｘは、フェニル又は５〜６員ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及びＣ６〜１０アリールからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ１は、各出現で独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ハロアルキルを表し；
Ｒ２Ａは、−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ａ２、−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−Ａ２、−（２〜６員ヘテロアルキレン）−Ａ２、又は−ＣＯ２Ｒ４であり；式中、Ａ２は、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ａ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ａ３、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ６、又はＡ３であり；且つ、Ａ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、及び−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている５〜８員複素環基であり；
Ｒ２Ｂは、各出現で独立に、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルを表し；
Ｒ３は、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルを表すか；或いは、同じ窒素原子に結合しているＲ４とＲ５の出現は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜７員複素環式環を形成し；
Ｒ６は、各出現で独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又はアラルキルを表し；
Ｒ７は、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヒドロキシシクロアルキル、又はアラルキルを表し；
ｍ及びｐは、独立に、０、１、又は２であり；且つ
ｎは、１、２、又は３である）。
【０１１６】
特定の実施形態において、化合物は式Ｉ−Ａの化合物である。
【０１１７】
特定の実施形態において、Ａ１はフェニレンである。特定の実施形態において、Ａ１はフェニレンであり、Ｒ３の１つの出現はフェニル基のメタ位で結合している。特定の実施形態において、Ａ１は５〜６員ヘテロアリーレンである。特定の実施形態において、Ａ１は
【化２２】
2018516963.tif 000023
である。
【０１１８】
特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、ハロゲン、Ｃ１〜３ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により置換されているフェニルである。
【０１１９】
特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及びＣ６〜１０アリールからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている５〜６員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されている６員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｘは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はチアジアゾリルであり、そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Ａ３は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、及び−ＣＯ２Ｒ７からなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されている５〜６員飽和複素環基である。
【０１２０】
特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されているピリジニルである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されているピリジニルである。
【０１２１】
特定の実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ１はクロロ又はフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ１は、各出現で独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ハロアルキルを表す。特定の実施形態において、Ｒ１はハロゲンであり、ｍは１である。
【０１２２】
特定の実施形態において、ｍは１である。特定の実施形態において、ｍは０である。
【０１２３】
特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ２〜３アルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（２〜６員ヘテロアルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−ＣＯ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ２〜３アルキレン）−Ｏ−Ａ２である。
【０１２４】
特定の実施形態において、Ａ２は−ＣＯ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ａ２は−ＣＯ２Ｈである。特定の実施形態において、Ａ２は−Ｃ（Ｏ）−Ａ３である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ａ２であり、Ａ２は−ＣＯ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ａ２であり、Ａ２は−Ｃ（Ｏ）−Ａ３である。
【０１２５】
特定の実施形態において、Ａ３は少なくとも２つの環窒素原子を含む。特定の実施形態において、Ａ３は、少なくとも２つの環窒素原子及び少なくとも１つの環酸素原子を含む。
【０１２６】
特定の実施形態において、Ａ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び−ＣＯ２Ｒ７からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている５〜６員複素環基である。特定の実施形態において、Ａ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されている５〜６員飽和複素環基である。特定の実施形態において、Ａ３は、オキソにより置換された少なくとも１つの環炭素原子を含む５〜６員複素環基であり、複素環基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Ａ３は、（ｉ）オキソにより置換された少なくとも１つの環炭素原子及び（ｉｉ）２つの環原子の間の少なくとも１つの二重結合を含む５〜６員複素環基であり、複素環基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されている。
【０１２７】
特定の実施形態において、Ａ３は５員複素環基である。特定の実施形態において、Ａ３は、環中に、少なくとも２つの環窒素原子、少なくとも１つの不飽和炭素原子を含む５〜６員ヘテロ芳香族基であり、ヘテロ芳香族基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されている。
【０１２８】
特定の実施形態において、Ａ３は、イミダゾリル；ピラゾリル；１，２，３−トリアゾリル；テトラゾリル；１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オニル；１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オニル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オニル；又は２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オニルであり；そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。
【０１２９】
特定の実施形態において、Ａ３は下記の１つであり：
【化２３】
2018516963.tif 000024
；
そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。
【０１３０】
特定の実施形態において、Ａ３は下記の１つであり：
【化２４】
2018516963.tif 000025
そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。
【０１３１】
特定の実施形態において、Ｒ２Ｂはメチルである。
【０１３２】
特定の実施形態において、Ｒ３は、各出現で独立に、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、又は−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨを表す。特定の実施形態において、Ｒ３は、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルである。
【０１３３】
特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、各出現で独立に、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。特定の実施形態において、Ｒ４は水素である。特定の実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０１３４】
特定の実施形態において、Ｒ６は、各出現で独立に、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルを表す。特定の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜６アルキルである。
【０１３５】
特定の実施形態において、Ｒ７は、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ヒドロキシアルキルを表す。特定の実施形態において、Ｒ７は水素である。特定の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜６アルキルである。
【０１３６】
特定の実施形態において、ｐは０である。特定の実施形態において、ｐは１である。
【０１３７】
特定の実施形態において、−Ａ１−（Ｒ３）ｎは
【化２５】
2018516963.tif 000026
である。特定の実施形態において、−Ａ１−（Ｒ３）ｎは下記の１つである。
【化２６】
2018516963.tif 000027
【０１３８】
上記式Ｉ−Ａ中の変数の定義は、多数の化学基を包含する。本願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上述の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）変数の定義が、上述のものから選択される化学基の２つ以上の集合である実施形態、及びｉｉｉ）例えば、Ａがフェニレンであり、Ｒ３が、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択される場合など、化合物が、（ｉ）又は（ｉｉ）により定義される変数の組み合わせにより定義される実施形態を企図する。
【０１３９】
本発明の別の態様は、式Ｉ−Ｂにより表される化合物：
【化２７】
2018516963.tif 000028
又はその薬学的に許容できる塩を提供する；（式中、
Ｘは、フェニル又は２−ピリジニルであり、そのそれぞれは、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜２フルオロアルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、及びＣ１〜２フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されており；
Ｒ２Ａは、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｈ又は−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ３は、各出現で独立に、Ｃ１〜２フルオロアルキル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、又はＣ１〜２フルオロアルコキシを表し；
Ｒ４は、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又はＣ３〜６ヒドロキシシクロアルキルであり；且つ
ｎは、１又は２である）。
【０１４０】
特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−Ｂの化合物である。
【０１４１】
特定の実施形態において、Ｘは、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜２フルオロアルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、及びＣ１〜２フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｘは、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜２フルオロアルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、及びＣ１〜２フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルであり、ここで、少なくとも１つの置換基がフェニル基のメタ位に位置している。特定の実施形態において、Ｘは、クロロ、フルオロ、及びＣ１〜２フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｘは、クロロ、フルオロ、及びＣ１〜２フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルであり、ここで、少なくとも１つの置換基がフェニル基のメタ位に位置している。特定の実施形態において、Ｘは、（ａ）Ｃ１〜２アルコキシ並びに（ｂ）クロロ、フルオロ、及びＣ１〜２フルオロアルキルからなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により置換されているフェニルである。
【０１４２】
特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは、−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ７である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６ヒドロキシハロアルキル）である。
【０１４３】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの出現は、フェニル基のメタ位で結合している。特定の実施形態において、Ｒ３は、各出現で独立に、Ｃ１〜２フルオロアルキル、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜２アルコキシ、又はＣ１〜２フルオロアルコキシを表す。特定の実施形態において、Ｒ３は、各出現で独立に、Ｃ１〜２フルオロアルキル、クロロ、又はフルオロを表す。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ｒ３は、フェニル基のメタ位で結合している−ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ｒ３は、フェニル基のメタ位で結合している−ＣＦ３であり；且つｎは１である。
【０１４４】
特定の実施形態において、Ｒ４は水素である。
【０１４５】
特定の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６ヒドロキシハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜６ヒドロキシハロアルキルである。
【０１４６】
特定の実施形態において、ｎは１である。
【０１４７】
特定の実施形態において、Ｘは、クロロ、フルオロ、及びＣ１〜２フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルであり、ここで、少なくとも１つの置換基は、フェニル基のメタ位に位置しており；Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｈであり；Ｒ３は、フェニル基のメタ位で結合している−ＣＦ３であり；且つｎは１である。
【０１４８】
上記式Ｉ−Ｂ中の変数の定義は、多数の化学基を包含する。本願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上述の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）変数の定義が、上述のものから選択される化学基の２つ以上の集合である実施形態、及びｉｉｉ）化合物が、（ｉ）又は（ｉｉ）により定義される変数の組み合わせにより定義される実施形態を企図する。
【０１４９】
本発明の別の態様は、式Ｉ−Ｃにより表される化合物：
【化２８】
2018516963.tif 000029
又はその薬学的に許容できる塩を提供する；（式中
Ｘは、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜２フルオロアルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、及びＣ１〜２フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ２Ａは、−（Ｃ１〜３アルキレン）−（３〜６員ヘテロシクロアルキレン）−（Ｃ０〜３アルキレン）−Ａ２であり、式中、Ａ２は−ＣＯ２Ｒ４又は−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ３は、各出現で独立に、Ｃ１〜２フルオロアルキル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、又はＣ１〜２フルオロアルコキシを表し；
Ｒ４は、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又はＣ３〜６ヒドロキシシクロアルキルであり；且つ
ｎは、１又は２である）。
【０１５０】
特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−Ｃの化合物である。
【０１５１】
特定の実施形態において、Ｘは、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜２フルオロアルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、及びＣ１〜２フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される２又は３つの置換基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｘは、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜２フルオロアルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、及びＣ１〜２フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルであり、ここで、少なくとも１つの置換基がフェニル基のメタ位に位置している。特定の実施形態において、Ｘは、クロロ、フルオロ、及びＣ１〜２フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｘは、クロロ、フルオロ、及びＣ１〜２フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルであり、ここで、少なくとも１つの置換基がフェニル基のメタ位に位置している。特定の実施形態において、Ｘは、（ａ）Ｃ１〜２アルコキシ並びに（ｂ）クロロ、フルオロ、及びＣ１〜２フルオロアルキルからなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により置換されているフェニルである。
【０１５２】
特定の実施形態において、Ｒ２Ａは−（Ｃ１〜３アルキレン）−（４〜６員ヘテロシクロアルキレン）−Ａ２である。
【０１５３】
特定の実施形態において、Ａ２は−ＣＯ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ａ２は−ＣＯ２Ｈである。
【０１５４】
特定の実施形態において、Ｒ３の少なくとも１つの出現は、フェニル基のメタ位で結合している。特定の実施形態において、Ｒ３は、各出現で独立に、Ｃ１〜２フルオロアルキル、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜２アルコキシ、又はＣ１〜２フルオロアルコキシを表す。特定の実施形態において、Ｒ３は、各出現で独立に、Ｃ１〜２フルオロアルキル、クロロ、又はフルオロを表す。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ｒ３は、フェニル基のメタ位で結合している−ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ｒ３は、フェニル基のメタ位で結合している−ＣＦ３であり；且つｎは１である。
【０１５５】
特定の実施形態において、Ｒ４は水素である。
【０１５６】
特定の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６ヒドロキシハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜６ヒドロキシハロアルキルである。
【０１５７】
特定の実施形態において、ｎは１である。
【０１５８】
上記式Ｉ−Ｃ中の変数の定義は、多数の化学基を包含する。本願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上述の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）変数の定義が、上述のものから選択される化学基の２つ以上の集合である実施形態、及びｉｉｉ）化合物が、（ｉ）又は（ｉｉ）により定義される変数の組み合わせにより定義される実施形態を企図する。
【０１５９】
本発明の別の態様は、式ＩＩにより表される化合物：
【化２９】
2018516963.tif 000030
又はその薬学的に許容できる塩を提供する；（式中
Ａ１は、フェニレン、５〜６員ヘテロアリーレン、又は３〜６員ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｘは、フェニル又は５〜１０員ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６、アセチル、及びＣ６〜１０アリールからなる群から独立に選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ１は、各出現で独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ２Ａは、−（Ｃ１〜３アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルケニレン）−（Ｃ０〜３アルキレン）−Ａ２、−（Ｃ１〜３アルキレン）−（ヒドロキシル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルにより置換されているＣ３〜６シクロアルキレン）−（Ｃ０〜３アルキレン）−Ａ２、−（Ｃ１〜３アルキレン）−（＝Ｃ（Ｒ１０）２により置換されている３〜６員カルボシクリレン）−（Ｃ０〜３アルキレン）−Ａ２、又はヒドロキシルであり、ここで、シクロアルケニレン、シクロアルキレン、及びカルボシクリレンは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｒ６）、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されており；且つ、Ａ２は、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ４であり；且つ
Ｒ２Ｂは、各出現で独立に、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルを表し；
Ｒ３は、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、又は−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表すか；或いは、Ｒ３の２つの隣位の出現は、間にある原子と共に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び−ＣＯ２Ｒ７からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている４〜６員環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルを表すか；或いは、同じ窒素原子に結合しているＲ４とＲ５の出現は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜７員複素環式環を形成し；
Ｒ６は、各出現で独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又はアラルキルを表し；
Ｒ７は、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヒドロキシシクロアルキル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ２〜４アルケニル）、又はアラルキルを表し；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ、各出現で独立に、水素、ハロゲン、又はＣ１〜６アルキルを表すか、或いは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員炭素環式環を形成するか；或いは、Ｒ２ＢがＲ２Ａと同じ炭素原子に結合している場合、Ｒ８とＲ２Ｂは共に結合を形成することがあり；
Ｒ１０は、各出現で独立に、水素又はＣ１〜６アルキルを表すか；或いは、同じ炭素原子に結合しているＲ１０の２つの出現は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員炭素環を形成し；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、又は−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−であり；
ｍ及びｐは、それぞれ、各出現で独立に、０、１、又は２を表し；且つ
ｎは、１、２、又は３である）。
【０１６０】
特定の実施形態において、化合物は式ＩＩの化合物である。
【０１６１】
特定の実施形態において、Ａ１は、フェニレン又は５〜６員ヘテロアリーレンである。特定の実施形態において、Ａ１はフェニレンである。特定の実施形態において、Ａ１はフェニレンであり、Ｒ３の１つの出現はフェニル基のメタ位で結合している。特定の実施形態において、Ａ１は５〜６員ヘテロアリーレンである。特定の実施形態において、Ａ１は
【化３０】
2018516963.tif 000031
である。
【０１６２】
特定の実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。特定の実施形態において、Ｙは−Ｏ−であり、Ａ２は−ＣＯ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ｙは−Ｏ−であり、Ｘは、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル環の６位で結合している。特定の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−である。特定の実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素又はメチルである。特定の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−であり、Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素又はメチルであり、Ｘは、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環の７位で結合している。
【０１６３】
特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨからなる群から独立に選択される１、２、３、又は４つの置換基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、ハロゲン、Ｃ１〜３ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ、及びＣ１〜３ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により置換されているフェニルである。
【０１６４】
特定の実施形態において、Ｘは、フェニル又は５〜１０員ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及びＣ６〜１０アリールからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨ、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及びＣ６〜１０アリールからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている５〜６員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されている６員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｘは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はチアジアゾリルであり、そのそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されているフェニルである。
【０１６５】
特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されているピリジニルである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されているピリジニルである。
【０１６６】
特定の実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ１はクロロ又はフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ１は、各出現で独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ハロアルキルを表す。特定の実施形態において、Ｒ１はハロゲンであり、ｍは１である。
【０１６７】
特定の実施形態において、ｍは１である。特定の実施形態において、ｍは０である。
【０１６８】
特定の実施形態において、Ｒ２Ａは、−（Ｃ１〜３アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルケニレン）−（Ｃ０〜３アルキレン）−Ａ２、−（Ｃ１〜３アルキレン）−（ヒドロキシル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルにより置換されているＣ３〜６シクロアルキレン）−（Ｃ０〜３アルキレン）−Ａ２、又は−（Ｃ１〜３アルキレン）−（＝Ｃ（Ｒ１０）２により置換されている３〜６員カルボシクリレン）−（Ｃ０〜３アルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは、−（Ｃ１〜３アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルケニレン）−（Ｃ０〜３アルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａは、−（Ｃ１〜３アルキレン）−（ヒドロキシル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルにより置換されているＣ３〜６シクロアルキレン）−（Ｃ０〜３アルキレン）−Ａ２である。特定の実施形態において、Ｒ２Ａはヒドロキシルである。
【０１６９】
特定の実施形態において、Ａ２は−ＣＯ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ａ２は−ＣＯ２Ｈである。
【０１７０】
特定の実施形態において、Ｒ２Ｂはメチルである。
【０１７１】
特定の実施形態において、Ｒ３は、各出現で独立に、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、又は−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨを表す。特定の実施形態において、Ｒ３は、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルである。
【０１７２】
特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６ハロアルキル又はハロゲンであり；且つｎは１である。
【０１７３】
特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、各出現で独立に、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。特定の実施形態において、Ｒ４は水素である。特定の実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０１７４】
特定の実施形態において、Ｒ６は、各出現で独立に、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルを表す。特定の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜６アルキルである。
【０１７５】
特定の実施形態において、Ｒ７は、各出現で独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ヒドロキシアルキルを表す。特定の実施形態において、Ｒ７は水素である。特定の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜６アルキルである。
【０１７６】
特定の実施形態において、ｐは０である。特定の実施形態において、ｐは１である。
【０１７７】
特定の実施形態において、−Ａ１−（Ｒ３）ｎは
【化３１】
2018516963.tif 000032
である。特定の実施形態において、−Ａ１−（Ｒ３）ｎは下記の１つである。
【化３２】
2018516963.tif 000033
【０１７８】
上記式ＩＩ中の変数の定義は、多数の化学基を包含する。本願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上述の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）変数の定義が、上述のものから選択される化学基の２つ以上の集合である実施形態、及びｉｉｉ）例えば、Ａがフェニレンであり、Ｒ３が、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択される場合など、化合物が、（ｉ）又は（ｉｉ）により定義される変数の組み合わせにより定義される実施形態を企図する。
【０１７９】
特定の他の実施形態において、化合物は、以下の式の１つにより定義される化合物（変数Ｘ及びＺは表１に定義される通りである）、又はその薬学的に許容できる塩である。
【化３３】
2018516963.tif 000034
【化３４】
2018516963.tif 000035
【化３５】
2018516963.tif 000036
【化３６】
2018516963.tif 000037
【化３７】
2018516963.tif 000038
【０１８０】
【表１】
2018516963.tif 000039
【０１８１】
【表２】
2018516963.tif 000040
【０１８２】
【表３】
2018516963.tif 000041
【０１８３】
【表４】
2018516963.tif 000042
【０１８４】
特定の実施形態において、化合物は、本明細書の表１〜８のいずれか１つにおける化合物又はその薬学的に許容できる塩である。特定の他の実施形態において、化合物は、本明細書の表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は２３のいずれか１つにおける化合物又はその薬学的に許容できる塩である。特定の他の実施形態において、化合物は、本明細書の表２Ａ、３Ａ、６Ａ、９Ａ、１０Ａ、１４Ａ、１５Ａ、１６〜２２、又は２３Ａのいずれか１つにおける化合物又はその薬学的に許容できる塩である。特定の実施形態において、化合物は、実施例における化合物又はその薬学的に許容できる塩である。特定の実施形態において、化合物は
【化３８】
2018516963.tif 000043
又はその薬学的に許容できる塩である。
【０１８５】
本明細書に記載される化合物を調製する方法が、以下の合成スキームに説明される。スキームは本発明を説明するためにだけ与えられ、本発明の範囲又は趣旨を限定しないものとする。スキームに示される出発物質は、商業的供給源から得ることも、文献に記載の手順に基づいて調製することもできる。
【０１８６】
スキーム１に示される合成経路は、置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物Ｆ及びＧを調製する一般的な方法である。アニリンＡをジエチル２−（エトキシメチレン）マロナートＢと反応させ、それに続いて、酸により熱誘導環化を起こすと、置換エチル４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラートＣを与える。化合物Ｃを三塩化ホスホリルで処理すると、エチル４−クロロキノリン−３−カルボキシラートＤを与える。ピリジン中のボラン又は遷移金属により媒介される水素化により還元すると、エチル１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートＥを与え、それをスルホニルクロリド又はスルファモイルクロリドと反応させると、置換スルホンアミド−テトラヒドロキノリンＦを与えることができる。Ｆのエステル基を加水分解すると、置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸Ｇを与えることができる。化合物Ｇは、カルボン酸に関する文献に記載のキラル分離技法により、鏡像異性体的に濃縮された形態で得ることができる。
【０１８７】
スキーム１中の反応手順は、Ｒ、Ｘ、及び３位に異なる置換基を有する多種多様な３−置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物を調製するように適用可能なことが企図される。例えば、多くの置換アニリンが、文献に公知であるか、且つ／又は市販若しくはニトロ芳香族化合物から容易に調製される。さらに、分子上の官能基がスキーム１に記載される反応条件に適さない場合、標準的な保護基化学作用及び戦略を利用して官能基を最初に保護でき、次いで、所望の合成変換を完了した後で保護基を除去することが企図される。例えば、保護化学作用及び戦略のさらなる説明には、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。特定の他の実施形態において、当技術分野に公知である標準的な官能基操作手順を利用して、化合物Ｆのエステル基を別の官能基に変換できる。例えば、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ＆  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｅｄｓ．，１９９１−１９９２）を参照されたい。
【化３９】
2018516963.tif 000044
【０１８８】
スキーム２は、置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物Ｆを調製する一般的な方法を説明する。置換２−ニトロベンズアルデヒドＡとマロン酸ジエチルを縮合させると、α−β−不飽和ジエステルＢを与える。Ｂを水素化ホウ素ナトリウムにより還元すると、ジエステルＣを与える。Ｃのニトロ部分を、金属により媒介される水素化又は溶解金属還元（例えばＺｎ／ＡｃＯＨ又はＨＣｌ中のＦｅ）により還元すると、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートＤを与える。Ｄの２−ケト部分の選択的還元を行うと、エチル１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートＥを与える。スキーム１に関連して上述された方法論により、Ｅ中のエステル基を、追加の官能基に変換できる。
【化４０】
2018516963.tif 000045
【０１８９】
スキーム３は、置換（Ｒ）−２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸Ｄを調製する一般的な方法を説明する。（Ｓ）−ジフェニルプロリノールトリエチルシリルエーテルにより触媒される（例えば、Ｗ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．９：９６５−９６８，２００７；及びＡ．Ｃｏｒｄｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．３４９：８２７−８３２，２００７参照）、置換Ｎ−（２−ホルミルフェニル）（アリール又はヘテロアリール）スルホンアミドＡの３−置換アクリルアルデヒドＢによるタンデム型マイケルアルドール脱水は、置換（Ｒ）−２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒドＣを与える。Ｃ中のアルデヒドを酸化すると（例えば、Ｙ．Ｋ．Ｂａｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ．２４：１８４８−１８５０，２０１３；Ｓ．Ｊ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，国際公開第２０１１／０４７４３２号パンフレット参照）、置換（Ｒ）−２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸Ｄを与える。
【化４１】
2018516963.tif 000046
【０１９０】
スキーム４は、置換（Ｒ）−（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキルアルコールＢを調製する一般的な方法を説明する。塩化セリウム（ＩＩＩ）存在下で化合物Ａ中のアルデヒドを水素化ホウ素ナトリウムにより還元すると（Ｙ．Ｈａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６４：１１５６８−１１５７９，２００８）、Ｒ’が水素である化合物Ｂを与える。塩化セリウム（ＩＩＩ）の存在下でアルキルマグネシウム又はアルキルリチウムハライドを付加すると、Ｒ’が低級アルキル（すなわちＣ１〜６アルキル）である二級アルコールＢを与える。
【化４２】
2018516963.tif 000047
【０１９１】
スキーム５は、置換（Ｒ）−３−（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）プロパン酸Ｄを調製する一般的な手順を説明する。アリル型アルコールＡを、メタンスルホニルハライドにより処理すると（或いは、トシルハライド又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用してヒドロキシル基を活性化でき、或いは、文献に公知である方法によりヒドロキシル基をアリル型ハライドに変換できる）、アリル型ヒドロキシルが脱離基により活性化されている化合物Ｂを与える。Ｒ’がＲ”と同じである場合、適切な置換された（又は非置換の）酢酸のエステルを、適切な塩基（例えば、ＬＤＡ、リチウムヘキサメチルジシラジドなど）によりアニオンに変換し、Ｂによりアルキル化すると、変数Ｑが酸素である化合物Ｃが生じる。Ｒ’がＲ”と同じでない場合、文献から得られる種々のキラルなエノラート化学方法を利用して、キラルな酸（変数Ｑは、例えば、酸素又はＮ（Ｒ’’’）であり得る）を与えることができる。例えば、アシルオキサゾリジノンのアニオンを利用できる。適切な塩基（例えば、過酸化物の存在下での炭酸カリウム、水酸化リチウム）又は酸（ｔｅｒｔ−ブチルエステル用）によりキラル補助剤を除去すると、（Ｒ）−３−（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）プロパン酸Ｄを与える。
【化４３】
2018516963.tif 000048
【０１９２】
スキーム６は、置換（Ｒ）−（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキルアミンＣ及びＤを調製する一般的な手順を説明する。アリル型アルコールＡのフタルアミドとの光延反応（Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ４２：１９９２）は、置換フタミド（phthamide）Ｂを与える。適切な溶媒中で（例えば、エタノール又はイソプロパノール；例えば、Ｈ．Ｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：２３２０，１９７８参照）化合物Ｂをヒドラジンにより処理すると、（Ｒ）−（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキルアミンＣを与える。化合物Ｃ中のアミン基の還元的アミノ化（Ｃ．Ａ．Ｍａｒｙａｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１：３８４９−３８６０，１９９６）は、（Ｒ）−（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキルアミンＤを与える。
【化４４】
2018516963.tif 000049
【０１９３】
スキーム７は、置換（Ｒ）−Ｎ−（（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキル）アミドＢ、置換（Ｒ）−Ｎ−（（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキル）カルバマートＣ、置換（Ｒ）−Ｎ−（（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキル）ウレア又は置換（Ｒ）−Ｎ−（（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキル）チオウレアＤ、置換（Ｒ）−Ｎ−（（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキル）スルホンアミドＥ、及び置換（Ｒ）−Ｎ−（（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキル）スルファミドＦを調製する一般的な手順を説明する。置換（Ｒ）−（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキルアミンＡを、適切な塩基及びアシルハライドと反応させると、アミドＢを与える。或いは、カップリング剤（例えば、カルボジイミド、ＰｙＢＯＰ、酸をクロロホルマートにより処理して混合無水物を製造するなど）を利用して、多種多様な酸をカップリングしてアミドＢを形成できる。アミンＡを、クロロギ酸エステルとカップリングさせると、化合物Ｃを与えることができる；イソシアナート、カルバモイルコリド（choride）、又はイソチオシアネートとカップリングさせると、Ｄを与えることができる；スルホニルハライドとカップリングさせると、Ｅを与えることができる；或いは、スルファモイルハライドとカップリングさせると、Ｆを与えることができる。
【化４５】
2018516963.tif 000050
【０１９４】
スキーム８は、置換シス−（２Ｒ，３）−３−置換−２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＢを調製する一般的な方法を説明する。上記方法により調製した置換（Ｒ）−２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリンＡを触媒の存在下で水素化すると、置換シス−（２Ｒ，３）−３−置換−２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＢを与える。触媒の選択は、置換基Ｘ及びＲ次第である。ベンジルのヘテロ原子の脱ハロゲン化又は還元除去が問題とならない場合、Ｃ上のＰｄ又はＰｔを利用できる。他の場合には、当業者に公知である通り、Ｒｈ及び／又はこれらの官能基を還元しない不均一触媒が、より適切である。
【化４６】
2018516963.tif 000051
【０１９５】
スキーム９は、置換３−置換−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＥを調製する別な一般的方法である。ハロゲン化されたアニリンＡと置換アクリラートＢのラジカル及びイオン性環化を合わせたタンデム反応は、置換３，４−ジヒドロキノリン−２−オンＣを与える（Ｎ．Ｊｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６５：１９８２−１９８７，２００９）。Ｃ中のアミド基を水素化物（例えば、ボラン又は水素化アルミニウムリチウム）により還元すると、置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＤを与える。スルホニルハライドによりＤをスルホニル化すると、置換３−置換−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＥが生じる。
【化４７】
2018516963.tif 000052
【０１９６】
スキーム１０は、キラルな置換３−置換−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを調製する別な一般的方法を説明する。アシル化されたオキサゾリジンジオンＢを、２−ニトロベンジルハライドＡによりアルキル化すると、高いジアステレオマー過剰率で３−アリールプロピオンアミドＣを与える。Ｃを溶解金属条件で還元すると、キラルな置換３，４−ジヒドロキノリン−２−オンＤを与え、それを、上述の手順に基づいて、置換３−置換−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＥ及びＦに合成できる。
【化４８】
2018516963.tif 000053
【０１９７】
スキーム１１は、置換シス−２，３−二置換−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＥを調製する別な一般的方法を説明する。β−ケトエステルＢを２−ニトロベンジルハライドＡによりアルキル化すると、置換２−（２−ニトロベンジル）−β−ケトエステルＣを与える。Ｃを還元すると、置換エチルシス−２−アルキル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートＤを与える（Ｒ．Ａ．Ｂｕｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．４４：１０５９−１０６４，２００７）。この物質を、上述の通りスルホニル化すると、置換シス−２，３−二置換−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＥを与えることができる。
【化４９】
2018516963.tif 000054
【０１９８】
スキーム１２は、３位で酸素を有する基により置換されているキラルな置換１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＥを調製する一般的方法を説明する。２−ニトロアルデヒドＡのウィッティヒ反応はα，β−不飽和エステルＢを形成し、それを、（ＤＨＱ）２−ＰＨＡＬリガンドと共にＯｓにより触媒される不斉ジヒドロキシル化に付し（例えば、Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９４：２４８３−２５４７，１９９４参照）、それに続いてジオールを塩化チオニルにより処理すると、環式亜硫酸エステルＣが形成する（例えば、Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  １１０：７５３８−７５３９，１９８８参照）。亜硫酸エステルＣは、水素化ホウ素ナトリウムによる、塩化コバルトにより触媒されるワンポットの還元的環化を受けて（例えば、Ａ．Ｓｕｄａｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １１：８０３−８０６，２００９）、置換キラル３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＤを形成する。この物質を上述の通りスルホニル化すると、キラルな置換１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＥを与える。懸垂しているヒドロキシルを、（例えば２−クロロ酢酸により）アルキル化できる。キラルなオスミウム化に異なる好適なリガンドを使用する場合、Ｃのエナンチオマーを、次いでＤ及びＥのエナンチオマーを製造できる。Ｅ中のヒドロキシル基をメシル化し、アジドに替えることができ、生じたアジド生成物を還元すると、多種多様なキラルな３−アミノ置換（aminosubsituted）１，２，３，４−テトラヒドロキノリンへのアクセスを与える。
【化５０】
2018516963.tif 000055
【０１９９】
スキーム１３は、キラルな３−置換−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（ＡがＣＲＲ’である）又はキラルな置換ベンゾオキサジン（ＡがＯである）を形成する一般的な方法を説明する。カルボン酸Ａをキラルなアリル型アルコールによりエステル化すると、アリル型エステルＢが形成する。エステルＢのエノラートをＴＭＳＣｌにより処理し、それに続いてクライゼン転位（例えば、Ｊ．Ｋａｌｌｍｅｒｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２：３８８９−３９０１，１９８７参照）を行うと、カルボン酸Ｃを与える。カルボン酸Ｃをアルコールによりエステル化し、それに続いて溶解金属還元を行うと、ラクタムＤを与える。ラクタムＤをボラン又は水素化アルミニウムリチウムにより還元すると、テトラヒドロキノリン又はベンゾオキサジンＥを与え、それをスルホニル化すると、キラルな３−置換−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（ＡがＣＲＲ’である）又はキラルな置換ベンゾオキサジン（ＡがＯである）Ｆを与える。Ｆのアルケンを、他の官能基に変換できる（例えば、酸化によりＣＯＯＨに）。
【化５１】
2018516963.tif 000056
【０２００】
スキーム１４は、種々の置換ベンゾオキサジン化合物を調製する一般的方法である。アリールスルホンアミドＡをエポキシドと反応させると、ベンゾオキサジンＢを与える。
【化５２】
2018516963.tif 000057
【０２０１】
スキーム１５は、種々の置換ベンゾオキサジン化合物を調製する別の一般的方法である。２−フルオロ−ニトロベンゼンＡを２−ヒドロキシエステルＢと反応させると、２−Ｏ−アリール酢酸エステルＣを与える。Ｃ中のニトロ部分を、酸中で溶解金属により還元すると、ベンゾオキサジノンＤが形成する。ベンゾオキサジノンＤ中のアミド基を、例えば、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）又はボランを使用して還元すると、ベンゾオキサジンＥを与えることができ、それをスルホニルハライド及び塩基により処理すると、スルホニル化されたベンゾオキサジンＦを与える。
【化５３】
2018516963.tif 000058
【０２０２】
スキーム１６は、種々の置換ベンゾオキサジン化合物を調製する一般的方法である。キラルなα−ヒドロキシエステルＢへのスルホンアミドＡの光延付加は、Ｏ−アリールエーテルＣを与える。化合物ＣをＤＩＢＡＬにより処理するとアルデヒドＤを与え、それに臭化ビニルマグネシウムを付加させると、ａｎｔｉ−アミノアルコールＥが形成される（例えば、Ｄ．Ｇｒｙｋｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ８：４０５９−４０６７，１９９７参照）。化合物Ｅを塩基により処理すると、ベンゾオキサジンＦを与える。次いで、Ｆ中のビニル部分を、オレフィンメタセシス化学作用により他のアルケンに変換し、それを、置換アルカンに還元することも、ヒドロキシル基、ジオール、カルボン酸、又は他の官能基に酸化することもできる。
【化５４】
2018516963.tif 000059
【０２０３】
ＩＩ．アリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物の治療用途
式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩの化合物又はＩ項中の他の化合物などの本明細書に記載されるアリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物は、癌、細菌感染症、真菌感染症、又は免疫不全疾患を患っている対象に治療効果を与えることが企図される。したがって、本発明の一態様は、癌、細菌感染症、真菌感染症、及び免疫不全疾患からなる群から選択される疾患を治療する方法を与える。方法は、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩの化合物又はＩ項中の他の化合物などの治療上有効な量の本明細書に記載されるアリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド又は関連化合物を、それを必要とする対象に投与して、疾患を治療することを含む。特定の実施形態において、式Ｉ、Ｉ−Ａ、又はＩＩの特定の化合物は、上述の実施形態の１つにより定義される化合物である。
【０２０４】
特定の実施形態において、疾患は癌である。特定の実施形態において、癌は固形腫瘍又は白血病である。特定の他の実施形態において、癌は、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、肺癌、白血病、膀胱癌、胃癌、子宮頸癌、精巣癌、皮膚癌、直腸癌、甲状腺癌、腎臓癌、子宮癌、食道（espophagus）癌、肝臓癌、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、又は網膜芽細胞腫である。特定の他の実施形態において、癌は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、中枢神経系組織の癌、脳癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。特定の他の実施形態において、癌は、乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、腎臓癌、卵巣癌、白血病、メラノーマ、又は中枢神経系組織の癌である。特定の他の実施形態において、癌は、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腎臓癌、卵巣癌、腎臓癌、又はメラノーマである。
【０２０５】
追加の例示的な癌には、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（endotheliosarcoma）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌腫、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫、上皮癌、グリオーマ、星状細胞腫、髄芽細胞腫、及び血管芽腫がある。
【０２０６】
特定の実施形態において、癌は、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形膠芽細胞腫、膠芽腫、脳幹グリオーマ、予後不良悪性脳腫瘍、悪性グリオーマ、未分化星状細胞腫、退形成性乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークス分類Ｃ及びＤ大腸癌、切除不能大腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、カロタイプ（karotype）急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、転移性メラノーマ、限局性メラノーマ、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、婦人科の肉腫、軟部組織肉腫、強皮症（scelroderma）、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン不応性前立腺癌、切除された高リスク（resected high-risk）軟部組織肉腫、切除不能（unrescectable）肝細胞癌、ワイデンストレーム（Waidenstrom’s）マクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無症候性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ステージＩＶ非転移性前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌、化学療法不応性前立腺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌、又は平滑筋腫である。
【０２０７】
特定の実施形態において、疾患は細菌感染症である。細菌感染症は、当技術分野に公知である分類により特性化できる。例えば、特定の実施形態において、細菌感染症は、グラム陽性球菌感染症又はグラム陽性桿菌感染症などのグラム陽性細菌感染症である。他の実施形態において、細菌感染症は、グラム陰性球菌感染症又はグラム陰性桿菌感染症などのグラム陰性細菌感染症である。細菌感染症は、嫌気性細菌により起こるか、又は好気性細菌により起こるかによっても特性化できる。したがって、特定の実施形態において、細菌感染症は嫌気性細菌感染症である。特定の他の実施形態において、細菌感染症は好気性細菌感染症である。
【０２０８】
種々の細菌が、テトラヒドロキノリン化合物に対して感受性があることが企図される。代表的な細菌には、ブドウ球菌属菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）；腸球菌属菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｅ．フェカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）及びＥ．フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）；連鎖球菌属菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｓ．ピオゲネス（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）及びＳ．ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；大腸菌属菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、腸管毒素原性、腸管病原性、腸管侵入性、腸管出血性、及び腸管凝集性Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）株を含むＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）；ヘモフィルス属菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｈ．インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）；及びモラクセラ属菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｍ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）がある。他の例には、マイコバクテリウム属菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｍ．ツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、Ｍ．アビアン・イントラセルラーレ（Ｍ．ａｖｉａｎ−ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、Ｍ．カンサシ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、Ｍ．ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．アフリカナム（Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、Ｍ．ゲナベンス（Ｍ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ）、Ｍ．レプラエ（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、Ｍ．ゼノピ（Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ）、Ｍ．シミアエ（Ｍ．ｓｉｍｉａｅ）、Ｍ．スクロフラセウム（Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ）、Ｍ．マルモエンセ（Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ）、Ｍ．セラタム（Ｍ．ｃｅｌａｔｕｍ）、Ｍ．アブセサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、Ｍ．ケロネー（Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）、Ｍ．ツルガイ（Ｍ．ｓｚｕｌｇａｉ）、Ｍ．ゴルドネ（Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ）、Ｍ．ヘモフィルム（Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ）、Ｍ．フォルツニ（Ｍ．ｆｏｒｔｕｎｉ）、及びＭ．マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）；コリネバクテリウム属菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｃ．ジフテリエ（Ｃ．ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）；ビブリオ属菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｖ．コレラエ（Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ）；カンピロバクター属菌（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｃ．ジェジュニ（Ｃ．ｊｅｊｕｎｉ）；ヘリコバクター属菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｈ．ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）；シュードモナス属菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｐ．アエルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；レジオネラ属菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｌ．ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）；トレポネーマ属菌（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｔ．パリズム（Ｔ．ｐａｌｌｉｄｕｍ）；ボレリア属菌（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｂ．ブルグドルフェリ（Ｂ．ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）；リステリア属菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例���ば、Ｌ．モノサイトゲネス（Ｌ．ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）；バチルス属菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｂ．セレウス（Ｂ．ｃｅｒｅｕｓ）；ボルダテラ属菌（Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｂ．パーツシス（Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）；クロストリジウム属菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｃ．ペルフリンゲンス（Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、Ｃ．テタニ（Ｃ．ｔｅｔａｎｉ）、Ｃ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、及びＣ．ボツリヌム（Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）；ナイセリア属菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｎ．メニンジチディス（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）及びＮ．ゴノローエ（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）；クラミジア属菌（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｃ．シタッチ（Ｃ．ｐｓｉｔｔａｃｉ）、Ｃ．ニューモニエ（Ｃ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、及びＣ．トラコマチス（Ｃ．ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）；リケッチア属菌（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｒ．リケッチ（Ｒ．ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）及びＲ．プロワツェキイ（Ｒ．ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）；シゲラ属菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｓ．ソンネイ（Ｓ．ｓｏｎｎｅｉ）；サルモネラ属菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｓ．ティフィムリウム（Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）；エルシニア属菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｙ．エンテロコリチカ（Ｙ．ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）及びＹ．シュードツベルクロシス（Ｙ．ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）；クレブシエラ属菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；マイコプラズマ属菌（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｍ．ニューモニエ（Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；並びにトリパノソーマ・ブルセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）がある。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｅ．フェカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、Ｅ．フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｓ．ピオゲネス（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ｓ．ニューモニア（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、及びＰ．アエルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）からなる群から選択される細菌感染症を患っている対象の治療に使用される。
【０２０９】
本明細書に記載される化合物の抗菌活性は、米国臨床検査標準委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）抗菌薬感受性検査のための標準法−第１４版（Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｆｏｕｒｔｅｅｎｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．）ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１００−Ｓ１４｛ＩＳＢＮ  １−５６２３８−５１６−Ｘ｝にさらに記載されている微量液体希釈最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイなど当技術分野に公知であるアッセイを利用して評価できる。このアッセイを利用して、溶液中の眼に見える細菌の増殖を防ぐのに必要な化合物の最低濃度を決定できる。一般に、試験すべき薬物はウェル中に段階希釈され、液体細菌培養物のアリコートが加えられる。この混合物は適切な条件下でインキュベートされ、次いで、細菌の増殖に関して試験される。抗生物質活性が低い又は全く無い化合物（高いＭＩＣ）は、化合物の高濃度で増殖を可能とするが、抗生物質活性の高い化合物は、低濃度でのみ細菌増殖を可能とする（低いＭＩＣ）。
【０２１０】
アッセイは、選択された細菌株に適切な保存細菌培養条件を利用する。永久保存培養コレクションからの保存培養物を、−７０℃で凍結された懸濁液として保存できる。培養物を、ドライアイス／エタノール中での急速凍結の前に１０％スキムミルク（ＢＤ）に懸濁させ、次いで、−７０℃冷凍庫に配置できる。培養物を、５％ヒツジ血液を含むトリプチックソイ寒天上で、室温で（２０℃）で維持でき、各培養物を凍結形態から復元し、ＭＩＣ試験の前にもう一度移す（transferred）ことができる。試験の前日に、新たなプレートに接種し、一晩インキュベートし、純度及び正体を確認した。
【０２１１】
保存培養物から復元した培養物の正体及び純度を確認して、細菌混入の可能性を除外できる。株の正体は、標準的な微生物学的方法により確認できる（例えば、Ｍｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｅｉｇｈｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＡＳＭ  Ｐｒｅｓｓ｛ＩＳＢＮ  １−５５５８１−２５５−４｝参照）。一般に、培養物は、純度、予測されるコロニーのモルホロジー、及び溶血パターンの可視化のために、適切な寒天プレート上で画線される。グラム染色も利用できる。ＭｉｃｒｏＳｃａｎ  ＷａｌｋＡｗａｙ  ４０  ＳＩ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ，Ｗｅｓｔ  Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を利用して正体が確認される。この装置は、自動化されたインキュベーター、リーダー、及びコンピューターを利用して、各生物により行われる生化学的反応を、同定目的で推定する。ＭｉｃｒｏＳｃａｎ  ＷａｌｋＡｗａｙを利用して、予備的なＭＩＣを決定することもできるか、それは以下に記載される方法を利用して確認できる。
【０２１２】
凍結保存培養物を、微量液体希釈最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験を実施するための生物の初期の源として使用できる。保存培養物を、その使用前に、その標準的な増殖培地上で、少なくとも１増殖サイクル（１８〜２４時間）過ごさせる。ほとんどの細菌を、適切な肉汁培地の１０ｍＬアリコートで寒天プレートから直接調製できる。細菌培養物を、０．５マクファーランド濁度標準液の不透明度に調整する（６００ｎｍの波長で設定したＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ  ＥＺ１５０分光光度計（Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）で０．２８〜０．３３の光学濃度値）。次いで、調整された培養物を、増殖培地で４００倍に希釈し（０．２５ｍＬ接種物＋１００ｍＬブロス）、およそ５×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの出発懸濁液が製造される。ほとんどの細菌株を、カチオン調整ミューラーヒントンブロス（ＣＡＭＨＢ）で試験できる。
【０２１３】
試験化合物（「薬物」）を、ＤＭＳＯなどアッセイに好適な溶媒中に可溶化させる。薬物ストック溶液を、試験の日に調製できる。微量液体希釈ストックプレートを、２つの希釈系列、６４〜０．０６μｇ薬物／ｍＬ及び０．２５〜０．０００２５μｇ薬物／ｍＬで調製できる。高濃度系列では、２００μＬのストック溶液（２ｍｇ／ｍＬ）を、９６ウェルマイクロタイタープレートの二連の列に加える。これを、希釈系列の最初のウェルとして使用する。段階二倍希釈物を、ＢｉｏＭｅｋ  ＦＸロボット（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を利用して、残り１１ウェルのうちの１０で作成するが、そのそれぞれは、１００μＬの適切な溶媒／希釈液を含む。第１２列は溶媒／希釈液のみを含み、対照として作用する。低濃度系列の最初の列では、２００μＬの８μｇ／ｍＬストックを、９６−ウェルプレートの二連の列に加える。段階二倍希釈液を上述の通り作成する。
【０２１４】
娘９６−ウェルプレートを、ＢｉｏＭｅｋ  ＦＸロボットを使用して先に列記されたストックプレートからスポッティング（３．２μＬ／ウェル）することができ、直接使用することも、使用まで−７０℃で凍結することもできる。ＢｉｏＭｅｋ  ＦＸロボットを使用して、好気性生物が解凍されたプレートに接種される（１００μＬ体積）。接種されたプレートを積み重ね、空のプレートで覆う。次いで、これらのプレートは、ＣＬＳＩガイドライン（米国臨床検査標準委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）、好気性菌の抗菌薬感受性測定のための希釈検査法第６版（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）．ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ６｛ＩＳＢＮ  １−５６２３８−４８６−４｝）に従い、周囲雰囲気中で１６〜２４時間インキュベートされる。
【０２１５】
接種及びインキュベーションの後、細菌増殖の程度を、暗い部屋で、試験読取り鏡（Test Reading Mirror）（Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ２２０  １６）を利用して、１つの照明がマイクロブロストレイの上面を通って直接照らす状態で目視で評価できる。ＭＩＣは、試験の条件下で肉眼で見える増殖を防ぐ薬物の最低濃度である。
【０２１６】
特定の実施形態において、疾患は真菌感染症である。治療され得る例示的な真菌には、例えば、アクレモニウム（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）、アブシジア（Ａｂｓｉｄｉａ）（例えば、アブシジア・コリムビフェラ（Ａｂｓｉｄｉａ  ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ））、アルテルナリア（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）（例えば、アスペルギルス・クラバタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｃｌａｖａｔｕｓ）、アスペルギルス・フラブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・ニデュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ）、及びアスペルギルス・ベルシコロル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ））、アウレオバシジウム（Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ）、バシディオボルス（Ｂａｓｉｄｉｏｂｏｌｕｓ）、ブラストマイセス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）（例えば、ブラストマイセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ））、カンジダ（例えば、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラータ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・ギリエルモンディ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、カンジダ・ケフィア（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｅｆｙｒ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ・ルシタニエ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ）、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・シュードトロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・ステラトイデア（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・ウチリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｔｉｌｉｓ）、カンジダ・リポリティカ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ）、カンジダ・ファマータ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｆａｍａｔａ）及びカンジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ））、セファロスポリウム（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｕｍ）、ケトミウム（Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍ）、クリソスポリウム（Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ）、クラドスポリウム（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）（例えば、クラドスポリウム・カリオニイ（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃａｒｒｉｏｎｉｉ）及びクラドスポリウム・トリクロイデス（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｔｒｉｃｈｌｏｉｄｅｓ））、コクシディオイデス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）（例えば、コクシディオイデス・イミティス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ））、コニディオボルス（Ｃｏｎｉｄｉｏｂｏｌｕｓ）、コプリヌス（Ｃｏｐｒｉｎｕｓ）、コリネスポラ（Ｃｏｒｙｎｅｓｐｏｒａ）、クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）（例えば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ））、カーブラリア（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ）、クニンガメラ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ）（例えば、クニンガメラ・エレガンス（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ  ｅｌｅｇａｎｓ））、エクソフィアラ（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ）（例えば、エクソフィアラ・デルマチチジス（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）及びエクソフィアラ・スピニフェラ（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ  ｓｐｉｎｉｆｅｒａ））、エピデルモフィトン（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）（例えば、エピデルモフィトン・フロッコスム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ））、ホンセケア（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ）（例えば、ホンセケア・ペドロソイ（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ  ｐｅｄｒｏｓｏｉ））、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）（例えば、フザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ））、ゲオトリクム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ）（例えば、ゲオトリクム・カンジデュム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃａｎｄｉｄｄｕｍ）及びゲオトリクム・クラバタム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃｌａｖａｔｕｍ））、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎｕｌａ（ヘンデルソヌラ）、ヒストプラズマ（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）、レプトスフェリア（Ｌｅｐｔｏｓｐｈａｅｒｉａ）、ロボア（Ｌｏｂｏａ）、マズレラ（Ｍａｄｕｒｅｌｌａ）、マラセジア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）（例えば、マラセジア・フルフル（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ））、ミクロスポルム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）（例えば、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）及びミクロスポルム・ジプセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ））、マイコセントロスポラ（Ｍｙｃｏｃｅｎｔｒｏｓｐｏｒａ）、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）、ネオテスツジナ（Ｎｅｏｔｅｓｔｕｄｉｎａ）、ペシロマイセス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）、パラコクシジオイデス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）（例えば、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ））、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）（例えば、ペニシリウム・マルネフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ））、フィアロフォラ（Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ）、ニューモシスチス（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ）（例えば、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ））、シュードアレシェリア（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ）（例えば、シュードアレシェリア・ボイジイ（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ  ｂｏｙｄｉｉ））、リノスポリジウム（Ｒｈｉｎｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）、リゾムコール（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）（例えば、リゾプス・ミクロスポラス・バリアント・リゾポジフォルミス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｓ  ｖａｒ．ｒｈｉｚｏｐｏｄｉｆｏｒｍｉｓ）及びリゾプス・オリザエ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ））、サッカロマイセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）（例えば、サッカロマイセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、スコプラリオプシス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）、スポロトリクス（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ）（例えば、スポロトリクス・シェンキィ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉ���  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ））、トリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）（例えば、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）及びトリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、トリコスポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）（例えば、トリコスポロン・アサヒ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ａｓａｈｉｉ）、トリコスポロン・ベイゲリ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｂｅｉｇｅｌｉｉ）及びトリコスポロン・クタネウム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｃｕｔａｎｅｕｍ））、及びワンギエラ（Ｗａｎｇｉｅｌｌａ）がある。
【０２１７】
特定の実施形態において、疾患は免疫不全疾患である。例示的な免疫不全疾患には、例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染、化学療法のため免疫系が不完全な患者、又は不完全な免疫系を有する手術から回復している患者がある。
【０２１８】
特定の実施形態において、対象はヒトである。
【０２１９】
本発明の別の態様は、医薬品の製造における、本明細書に記載される化合物（式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩの化合物又はＩ項中の他の化合物など）の使用を提供する。特定の実施形態において、医薬品は、癌などの本明細書に記載される疾患を治療するためのものである。
【０２２０】
本発明の別の態様は、本明細書に記載される医学的障害（例えば、癌）などの医学的障害を治療するための、本明細書に記載される化合物（式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩの化合物又はＩ項中の他の化合物など）の使用を提供する。
【０２２１】
さらに、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩの化合物又はＩ項中の他の化合物などの本明細書に記載されるアリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物が、ＲＯＲγの活性を増進させ得ることが企図される。したがって、本発明の別の態様は、ＲＯＲγの活性を増進させる方法を提供する。方法は、ＲＯＲγを、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩの化合物又はＩ項中の他の化合物などの、有効量の本明細書に記載されるアリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド又は関連化合物に曝露させて、ＲＯＲγ活性を増進させることを含む。特定の実施形態において、式Ｉ、Ｉ−Ａ、又はＩＩの特定の化合物は、上述の実施形態の１つにより定義される化合物である。ＲＯＲγの活性を増進させることは、ＲＯＲγの活性を増加させることを意味する。特定の実施形態において、ＲＯＲγを、有効量の本明細書に記載されるアリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド又は関連化合物（式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩの化合物又はＩ項中の他の化合物など）に曝露させることは、実質的に同じ条件下だがアリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド又は関連化合物の存在のない状態でのＲＯＲγの活性に対して少なくとも５％、１０％、２０％、又は５０％のＲＯＲγ活性の増加をもたらす。
【０２２２】
さらに、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩの化合物又はＩ項中の他の化合物などの、本明細書に記載されるアリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物が、対象中のインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）の量を増加させ得ることが企図される。ＩＬ−１７は、多くの生物学的機能に影響を与えるサイトカインである。したがって、本発明の別の態様は、対象中のＩＬ−１７の量を増加させる方法を提供する。方法は、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩの化合物又はＩ項中の他の化合物などの、有効量の本明細書に記載されるアリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド又は関連化合物を対象に投与して、対象中のＩＬ−１７の量を増加させることを含む。特定の実施形態において、式Ｉ、Ｉ−Ａ、又はＩＩの特定の化合物は、上述の実施形態の１つにより定義される化合物である。
【０２２３】
特定の実施形態において、対象はヒトである。特定の実施形態において、化合物を投与することは、対象中のＴｈ−１７細胞により産生されるＩＬ−１７の量を増加させる。例えば、Ｔｈ−１７細胞により産生されるＩＬ−１７の量の変化は、ＥＬＩＳＡアッセイ又は細胞内染色アッセイなど、文献に記載される手順を利用して測定できる。
【０２２４】
さらに、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩの化合物又はＩ項中の他の化合物など、本明細書に記載されるアリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物は、対象中のＩＬ−１７の合成を増加させ得ることが企図される。したがって、本発明の別の態様は、対象中のＩＬ−１７の合成を増加させる方法を提供する。方法は、有効量の本明細書に記載される化合物、例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩの化合物又はＩ項中の他の化合物を対象に投与して、対象中のＩＬ−１７の合成を増加させることを含む。特定の実施形態において、式Ｉ、Ｉ−Ａ、又はＩＩの特定の化合物は、上述の実施形態の１つにより定義される化合物である。
【０２２５】
養子細胞療法
本明細書に記載されるＲＯＲγアゴニスト化合物を養子細胞療法に使用して、癌、細菌感染症、真菌感染症、及び免疫疾患などの種々の医学的障害を治療できる。細胞、例えば、リンパ球細胞又は樹状細胞を、エクスビボで本明細書のＲＯＲγアゴニスト化合物に曝露させ、次いで、処理された細胞が患者に投与される。養子細胞移入において、細胞は、源（典型的には、治療を必要とする患者）から得られ、エクスビボで作用物質と共に培養され、次いで得られた細胞が、療法を必要とする患者に投与される。培養は、典型的には、細胞の数が増加し（すなわち増殖）、且つ／又は改善された治療効果を提供する特徴を得る条件に細胞を曝す。養子細胞療法方法及び組成物の一般的な特徴は、リンパ球細胞、樹状細胞、及び細胞を単離して培養する手順のより具体的な実施形態と共に、以下に記載される。
【０２２６】
したがって、本発明の一態様は、患者に、リンパ球細胞及び樹状細胞からなる群から選択される、ＲＯＲγアゴニストにより処理された細胞を送達する方法を提供する。方法は、エクスビボで、式Ｉ、Ｉ−Ａ、又はＩＩの化合物などの本明細書に記載されるＲＯＲγのアゴニストに曝露された前記細胞を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。方法は、培養工程をさらに含み得る。そのような実施形態において、方法は、細胞（すなわち、リンパ球細胞又は樹状細胞）を、ＲＯＲγのアゴニストと共に培養して、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された細胞を与えることをさらに含む。培養は、細胞を、サイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、又はトランスフォーミング成長因子β）に曝露させることを含み得る。培養工程の間、細胞は、医学的障害と関連する抗原に曝露され得る。理論には拘束されないが、医学的障害と関連する抗原に特異的な受容体を有する細胞は、そのような受容体を欠く細胞よりも効果的な療法を提供できる。したがって、特定の実施形態において、培養工程は、細胞を、医学的障害と関連する抗原に曝露させる工程を含む。抗原は、抗原提示細胞であり得る。或いは、抗原は、癌組織を含み得る。さらに、以下に記載される通り、細胞は遺伝子改変されて、医学的障害と関連する抗原に特異的な受容体を発現し得る。
【０２２７】
細胞は、自己由来でも、同種異系でもよい。自己由来細胞は、ＲＯＲγのアゴニストにエクスビボで曝露された細胞を受け取るだろう患者から得られた細胞である。したがって、特定の実施形態において、方法は、培養工程に使用するために、前記患者から細胞を得ることをさらに含み得る。或いは、細胞は、同種異系でもよく、すなわち、患者の細胞と同種異系である細胞を生み出す対象から得られる。そのような実施形態において、方法は、培養工程に使用するために、患者のリンパ球細胞と同種異系である細胞を生み出す対象から細胞を得ることをさらに含み得る。
【０２２８】
特定の実施形態において、細胞は、リンパ球細胞である。リンパ球細胞は、文献に記載の手順に従って、ヒト又は動物の組織から得ることができる。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、血液、癌組織、骨髄、脾臓、リンパ節、又は胸腺から得られる。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ヒト末梢血単核細胞などの末梢血単核細胞の集団から得られる。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、腫瘍又は感染部位の近傍のリンパ節から得られる。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は癌組織から得られる。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は腫瘍浸潤リンパ球細胞である。
【０２２９】
細胞は、医学的障害に特異的な抗原の受容体の存在によって特性化できる。特定の実施形態において、細胞は、医学的障害に特異的な抗原の受容体を発現する。先に示された通り、そのような細胞は、治療すべき疾病に特異的な組織を標的にする可能性が高いので、疾病治療のより効果的な療法を提供し得る。特定の実施形態において、医学的障害は、癌、細菌感染症、真菌感染症、又は免疫疾患である。さらに他の実施形態において、細胞は、医学的障害に特異的ではないが疾患の治療において細胞の有効性を増大させるのに有用性を有する受容体を発現し得る。
【０２３０】
様々な種類のリンパ球細胞が、養子細胞移入における使用について文献に記載されてきた。特定の実施形態において、リンパ球細胞はＴ細胞である。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、又はＴＨ１７細胞である。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、又はそれらの組み合わせである。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ナチュラルキラー細胞である。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、Ｔｃ１７細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、又はγδＴ細胞である。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は、遺伝子改変されたリンパ球細胞である。
【０２３１】
細胞は、文献に記載の手順に従って、患者に投与できる。特定の実施形態において、投与は、患者に医薬組成物を注射することを含む。注射は、静脈内注射でも、腫瘍などの患部組織への直接の注射でもよい。さらに他の実施形態において、注射は、患者への皮下注射でもよい。
【０２３２】
治療方法は、（ｉ）ＲＯＲγのアゴニストに曝露された細胞の有効性を増大させる作用物質及び／又は（ｉｉ）標的医学的障害の治療において独立した有効性を有する作用物質を投与することなどの併用療法を包含する。
【０２３３】
本発明の別の態様は、エクスビボで本明細書に記載のＲＯＲγのアゴニストに曝露された、リンパ球細胞又は樹状細胞である細胞の集団を調製する方法を提供する。方法は、リンパ球細胞及び／又は樹状細胞からなる群から選択される細胞の集団を、エクスビボで本明細書に記載のＲＯＲγのアゴニストに曝露させて、それによりエクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された細胞の前記集団を与えることを含む。細胞の集団を、本明細書に記載される治療方法に使用できる。曝露工程は、細胞の集団を、ＲＯＲγのアゴニストと共に、集団中の細胞の数を増加させるのに充分な期間培養することを含み得る。培養は、細胞を、サイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、又はトランスフォーミング成長因子β）に曝露させることを含み得る。さらに、培養工程の間、細胞を、任意選択で、医学的障害と関連する抗原に曝露させてもよい。したがって、特定の実施形態において、培養工程は、細胞を、医学的障害と関連する抗原に曝露させることを含む。抗原は抗原提示細胞であり得る。或いは、抗原は癌組織を含み得る。細胞は、自己由来でも、同種異系でもよい。自己由来細胞は、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された細胞を受け取るだろう患者から得られる細胞である。したがって、特定の実施形態において、方法は、培養工程に使用するために、細胞（すなわち、リンパ球又は樹状細胞）を前記患者から得ることをさらに含み得る。或いは、細胞は同種異系でもよく、すなわち、患者の細胞と同種異系である細胞を生み出す対象から得られる。そのような実施形態において、方法は、培養工程に使用するために、患者の細胞と同種異系である細胞を生み出す対象から細胞を得ることをさらに含み得る。特定の実施形態において、細胞はリンパ球細胞である。リンパ球細胞は、文献に記載の手順に従って、ヒト又は動物組織から得ることができる。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、血液、癌組織、骨髄、脾臓、リンパ節、又は胸腺から得られる。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ヒト末梢血単核細胞などの末梢血単核細胞の集団から得られる。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、腫瘍又は感染の部位の近傍のリンパ節から得られる。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は癌組織から得られる。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は腫瘍浸潤リンパ球細胞である。
【０２３４】
細胞は、医学的障害に特異的な抗原の受容体の存在によって特性化できる。特定の実施形態において、細胞は、医学的障害に特異的な抗原の受容体を発現する。先に示された通り、そのような細胞は、治療すべき疾病に特異的な組織を標的にする可能性が高いので、疾病を治療するより効果的な療法を提供し得る。特定の実施形態において、医学的障害は、癌、細菌感染症、真菌感染症、又は免疫疾患である。さらに他の実施形態において、細胞は、医学的障害に特異的ではないが、疾患の治療において細胞の有効性を増大させるのに有用性を有する受容体を発現し得る。
【０２３５】
上述の通り、様々な種類のリンパ球細胞が、養子細胞移入における使用について文献に記載されてきた。特定の実施形態において、リンパ球細胞はＴ細胞である。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、又はＴＨ１７細胞である。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、又はそれらの組み合わせである。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ナチュラルキラー細胞である。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、Ｔｃ１７細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、又はγδＴ細胞である。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は、遺伝子改変されたリンパ球細胞である。
【０２３６】
本発明の別の態様は、医学的障害を治療する方法を提供する。方法は、それを必要とする患者に、エクスビボで本明細書に記載されるＲＯＲγのアゴニストに曝露された、リンパ球細胞又は樹状細胞である細胞を投与して、医学的障害を治療することを含む。医学的障害は、例えば、癌、細菌感染症、真菌感染症、又は免疫疾患であり得る。追加の例示的な医学的障害は先に記載され、特定の実施形態において、医学的障害は、固形腫瘍、リンパ腫、及び白血病からなる群から選択される癌である。特定の他の実施形態において、医学的障害は、卵巣癌、メラノーマ、大腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される癌である。
【０２３７】
本発明の別の態様は、エクスビボで本明細書に記載のＲＯＲγのアゴニストに曝露されたリンパ球細胞の集団を提供する。集団は、集団中の特定の種類の細胞の存在及び／又は量により特徴づけられ得る。例えば、特定の実施形態において、集団は、下記の１種以上を含む：Ｔ細胞及びナチュラルキラー細胞。特定の他の実施形態において、集団中の大多数のリンパ球細胞がＴ細胞である。さらに他の実施形態において、集団中の大多数のリンパ球細胞が、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＴＨ１７細胞、若しくはこれらの組み合わせである。さらに他の実施形態において、集団中の大多数のリンパ球細胞がナチュラルキラー細胞であることにより特徴づけられる。さらに他の実施形態において、単一の種類のリンパ球細胞（例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＴＨ１７細胞、Ｔｃ１７細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、又はγδＴ細胞）は、集団中の少なくとも６０％、７０％８０％、９０％又は９５％の細胞を構成する。さらに他の実施形態において、集団は、（ｉ）集団中の大多数のリンパ球細胞がＴ細胞である、（ｉｉ）集団中の大多数のリンパ球細胞が、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＴＨ１７細胞、若しくはこれらの組み合わせである、（ｉｉｉ）集団中の大多数のリンパ球細胞がＴｃ１７細胞である、（ｉｖ）集団中の大多数のリンパ球細胞がナチュラルキラー細胞である、又は（ｖ）集団中の大多数のリンパ球細胞が、ナチュラルキラーＴ細胞、γδＴ細胞、若しくはこれらの組み合わせであることにより特徴づけられる。さらに他の実施形態において、集団中の大多数のリンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、又はそれらの組み合わせである。さらに他の実施形態において、集団は、集団中の大多数のリンパ球細胞が、Ｔｃ１７細胞、ＣＤ４＋  Ｔｈ０  Ｔリンパ球細胞、Ｔｈ１７分極化ＣＤ４＋Ｔリンパ球細胞、ＣＤ８＋  Ｔｃ１７  Ｔリンパ球細胞、又はこれらの組み合わせであることにより特徴づけられる。
【０２３８】
上記の態様及び実施形態のそれぞれにおいて、リンパ球細胞は、それらが、腫瘍浸潤リンパ球か、ナイーブＴリンパ球か、メモリーＴリンパ球か、エフェクターＴリンパ球か、ＣＤ８＋Ｔ細胞か、ＣＤ４＋Ｔ細胞か、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋ダブルポジティブＴリンパ球か、ＣＤ２８＋ＣＤ８＋Ｔ細胞か、ＴＨ１７細胞かに従って特徴づけることができる。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、各種類の細胞に特徴的な細胞表面抗原に従って、ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞、メモリーＣＤ８＋Ｔ細胞、及びエフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞に分離され得る。細胞又は細胞集団が特定の細胞表面マーカーに陽性であるかどうかは、表面マーカーの特異的抗体及びアイソタイプ適合対照抗体による染色を利用してフローサイトメトリーにより決定できる。マーカーに対して陰性である細胞集団は、アイソタイプ対照を超える、特異的抗体による細胞集団の著しい染色がないことを指し、陽性は、アイソタイプ対照を超える細胞集団の均一な染色を指す。例えば、ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を特定することにより、ナイーブ、セントラルメモリー、及びエフェクター細胞に選別できる。特定の実施形態において、セントラルメモリーＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＣＤ６２Ｌ陽性且つＣＤ４５ＲＯ陽性である。特定の実施形態において、エフェクターＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＣＤ６２ＬとＣＤ４５ＲＯに陰性である。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は、Ｔｈ１細胞、Ｔｃ１細胞、Ｔｈ０細胞、又はＴｃ０細胞である。特定の実施形態において、リンパ球細胞はＣＤ８＋Ｔ細胞であり、それは、ＣＤ８＋Ｔ細胞が、ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞か、メモリーＣＤ８＋Ｔ細胞か、エフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞かに従って、任意選択でさらに特徴づけられる。特定の実施形態において、リンパ球細胞はメモリーＣＤ８＋Ｔ細胞であり、それは、細胞が、ＣＤ６２Ｌ陽性か、ＣＤ４５ＲＯ陽性かに従ってさらに特徴づけられ得る。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞はエフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞であり、それは、細胞が、ＣＤ６２Ｌ陰性か、ＣＤ４５ＲＯ陰性かに従ってさらに特徴づけられ得る。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ４＋  Ｔｈ０  Ｔリンパ球、Ｔｈ１７分極化ＣＤ４＋  Ｔリンパ球、又はＣＤ８＋  Ｔｃ１７  Ｔリンパ球である。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋末梢血リンパ球のＣＤ６２Ｌ＋又はＣＤ６２Ｌ−サブセットに存在するメモリーＴ細胞である。特定の実施形態において、セントラルメモリーＴ細胞は、ＣＤ４５ＲＯ＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＤ８＋Ｔ細胞であり得る。特定の実施形態において、エフェクターＴ細胞は、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、及びＣＤ１２７に陰性であり、グランザイムＢ及びパーフォリンに陽性である。
【０２３９】
Ｔ細胞は、Ｔ細胞の表面に位置するＴ細胞受容体の正体に従っても特徴づけられ得る。Ｔ細胞受容体は、不可変なＣＤ３鎖分子との複合体の一部として発現される高度可変アルファ（α）及びベータ（β）鎖から通常なる、ジスルフィドで連結した膜に固定されたヘテロダイマーである。この受容体を発現するＴ細胞は、α：β（又はαβ）Ｔ細胞と呼ばれる。Ｔ細胞の少数は、可変ガンマ（γ）及びデルタ（δ）鎖により形成される別な受容体を発現し、そのようなＴ細胞はγδＴ細胞と呼ばれる。Ｔ細胞の１サブセットはナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞である。ＮＫＴ細胞は、Ｔ細胞とナチュラルキラーＮＫ細胞のどちらの性質も有する不均一なＴ細胞の群である。多くのＮＫＴ細胞は、非多型のＣＤ１ｄ分子、自己及び他家の脂質及び糖脂質と結合する抗原提示分子を認識する。Ｔ細胞の他のサブタイプには、例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、Ｔｃ１７細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、及びγδＴ細胞がある。Ｔ細胞のさらに他のサブタイプには、例えば、ＣＤ４−ＣＤ８−Ｔ細胞及びＣＤ２８＋ＣＤ８＋Ｔ細胞がある。
【０２４０】
好ましくは、リンパ球細胞は、病状の抗原に特異的な受容体を含む。受容体は、内因性リンパ球細胞受容体、すなわち、リンパ球に内因性である（すなわち、本来の）抗原特異的リンパ球細胞受容体であり得る。そのような場合に、内因性リンパ球細胞受容体を含むリンパ球は、特定の病状に特異的な抗原を発現することが知られている、患者から単離されたリンパ球細胞であり得る。或いは、内因性リンパ球細胞受容体を含むリンパ球は、同種異系リンパ球細胞（すなわち、リンパ球細胞を受け取る患者と組織適合性があるリンパ球細胞）を産生する対象から単離されたリンパ球細胞であり得る。特定の実施形態において、リンパ球細胞が得られる元の対象は、患者に投与すべきリンパ球細胞が治療すべき医学的障害に対して特異性を有するように、リンパ球細胞が得られる前に免疫され得る。
【０２４１】
内因性リンパ球細胞受容体により認識される疾患の抗原は、疾患に特徴的などの抗原でもよい。例えば、抗原は、例えば、ｇｐ１００、ＭＡＲＴ−１、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、チロシナーゼ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭＡＧＥ−１、又はＭＡＧＥ−３などの腫瘍抗原でよい。
【０２４２】
リンパ球細胞は、４−１ＢＢＬの存在など、腫瘍活性の活性化の表現型マーカーの存在に従っても特徴づけられ得る。そのような表現型マーカーに関して富化されたリンパ球細胞の集団は、治療上の利益を与え得る。リンパ球細胞は、ＲＯＲγの発現レベルに従っても特徴づけられ得る。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、ＲＯＲγを発現するように誘導されることも、ＲＯＲγを発現するように操作されることもあり、それによりＲＯＲγの量が増加する。
【０２４３】
リンパ球細胞は、例えば、引用により本明細書に組み込まれる国際特許出願公開国際公開第２０１２／１２９５１４号に記載の遺伝子操作されたリンパ球細胞などの遺伝子操作されたリンパ球細胞であり得る。リンパ球の遺伝子操作は、移入されたリンパ球細胞の生存能力及び／又は機能を促進することにより療法の効能を向上させることも、インビボの生存又は移動の選択及び／又は評価を可能にする遺伝標識を与えることも、例えば、細胞をインビボで負の選択を受けやすくすることにより免疫療法の安全性を高める機能を組み込むこともできる。リンパ球は、リンパ球細胞が、生存サイトカイン（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）などの特定のタンパク質及び／又は抗原（例えば、腫瘍抗原）の受容体を発現するように、遺伝子操作され得る。
【０２４４】
したがって、実施形態において、リンパ球細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）により修飾される。ＣＡＲは、Ｔ細胞活性化及び細胞傷害性を媒介するＴＣＲ  ＣＤ３＋鎖に連結したモノクローナル抗体（ｍＡｂ）の可変重鎖（ＶＨ）及び可変軽鎖（ＶＬ）から誘導される一本鎖抗体フラグメント（ｓｃＦｖ）を含み得る。共刺激シグナルは、ＣＤ２８又は４−１ＢＢの共刺激ドメインをＣＤ３＋鎖に融合することにより、ＣＡＲにより与えられ得る。ＣＡＲは、ＨＬＡとは独立な細胞表面分子に特異的であり、そのため、ＨＬＡ拘束性及び腫瘍細胞上での低レベルのＨＬＡ発現を含む、ＴＣＲ認識の限界を克服する。
【０２４５】
ＩＩＩ．併用療法
本発明の別の態様は併用療法を提供する。アリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩの化合物、又はＩ項中の他の化合物）又はそれらの薬学的に許容できる塩を、追加の治療剤と組み合わせて使用して、癌、細菌感染症、真菌感染症、及び免疫不全疾患などの医学的障害を治療できる。
【０２４６】
癌を治療する際の併用療法の一部として使用され得る典型的な治療剤には、例えば、マイトマイシン、トレチノイン、リボムスチン、ゲムシタビン、ビンクリスチン、エトポシド、クラドリビン、ミトブロニトール、メトトレキサート、ドキソルビシン、カルボクオン、ペントスタチン、ニトラクリン、ジノスタチン、セトロレリクス、レトロゾール、ラルチトレキセド、ダウノルビシン、ファドロゾール、フォテムスチン、チマルファシン、ソブゾキサン、ネダプラチン、シタラビン、ビカルタミド、ビノレルビン、ベスナリノン、アミノグルテチミド、アムサクリン、プログルミド、エリプチニウム酢酸塩、ケタンセリン、ドキシフルリジン、エトレチナート、イソトレチノイン、ストレプトゾシン、ニムスチン、ビンデシン、フルタミド、ドロゲニル、ブトシン、カルモフール、ラゾキサン、シゾフィラン、カルボプラチン、ミトラクトール、テガフール、イホスファミド、プレドニムスチン、ピシバニール、レバミゾール、テニポシド、インプロスルファン、エノシタビン、リスリド、オキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノール、ホルメスタン、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−２アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、コロニー刺激因子−１、コロニー刺激因子−２、デニロイキンジフチトクス、インターロイキン−２、及び黄体形成（leutinizing）ホルモン放出因子がある。
【０２４７】
癌を治療する際の併用療法の一部として使用され得る追加のクラスの薬剤は、免疫チェックポイント阻害剤（免疫チェックポイント遮断剤とも称される）である。免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントを遮断する作用を有するクラスの治療剤である。例えば、ＰａｒｄｏｌｌのＮａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ（２０１２）ｖｏｌ．１２，ｐａｇｅｓ２５２−２６４を参照されたい。典型的な免疫チェックポイント阻害剤には、（ｉ）細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）、（ｉｉ）プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）、（ｉｉｉ）ＰＤＬ１、（ｉｖ）ＬＡＢ３、（ｖ）Ｂ７−Ｈ３、（ｖｉ）Ｂ７−Ｈ４、及び（ｖｉｉ）ＴＩＭ３の１つ以上を阻害する薬剤がある。ＣＴＬＡ４阻害剤イピルムマブ（Ipilumumab）は、アメリカ食品医薬品局により、メラノーマの治療用に認可された。
【０２４８】
癌を治療する際の併用療法の一部として使用され得るさらに他の薬剤は、非チェックポイント標的を標的とするモノクローナル抗体剤（例えば、ハーセプチン）及び非細胞傷害性（non-cytoxic）薬剤（例えば、チロシン−キナーゼ阻害剤）である。
【０２４９】
したがって、本発明の別の態様は、患者の癌を治療する方法であって、癌を治療するために、（ｉ）治療上有効な量の本明細書に記載されるＲＯＲγアゴニスト化合物及び（ｉｉ）第２の抗癌剤を、それを必要とする患者に投与することを含み、第２の治療剤が、上述の追加の治療剤の１つでも（例えば、マイトマイシン、トレチノイン、リボムスチン、ゲムシタビン、免疫チェックポイント阻害剤、又は非チェックポイント標的を標的とするモノクローナル抗体剤）、下記の１つでもよい方法を提供する：
・ＡＬＫ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、Ａ２Ａ拮抗剤、塩基除去修復阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、ＣＤＣ７阻害剤、ＣＨＫ１阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤、ＤＮＡ−ＰＫとｍＴＯＲの両方の阻害剤、ＤＮＭＴ１阻害剤、ＤＮＭＴ１阻害剤プラス２−クロロ−デオキシアデノシン、ＨＤＡＣ阻害剤、ヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＬＫ阻害剤、ＭＴＨ１阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤、ＰＡＲＰ１とＤＨＯＤＨの両方の阻害剤、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ−ＩＩ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、及びＷＥＥ１阻害剤から選択される阻害剤；
・ＯＸ４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＴＮＦＲＳＦ２５、若しくはＩＣＯＳのアゴニスト；
・下記の１つを標的とする治療用抗体：ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ５２、ＥｐＣＡＭ、ＣＥＡ、ｇｐＡ３３、ムチン、ＴＡＧ−７２、ＣＡＩＸ、ＰＳＭＡ、葉酸結合タンパク質、ガングリオシド、Ｌｅ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、インテグリンαＶβ３、インテグリンα５β１、ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＭＥＴ、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＰＨＡ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＲＡＮＫＬ、ＦＡＰ、テネイシン、ＣＤ１９、ＫＩＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ４７、ＣＥＡＣＡＭ１、ｃ−ＭＥＴ、ＶＩＳＴＡ、ＣＤ７３、ＣＤ３８、ＢＡＦＦ、インターロイキン−１β、Ｂ４ＧＡＬＮＴ１、インターロイキン−６、及びインターロイキン−６受容体；
・ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＧＭ−ＣＳＦ、及びＧ−ＣＳＦから選択されるサイトカイン；
・シプリューセル−Ｔ、アルデスロイキン（化学名デス−アラニル−１，セリン−１２５ヒトインターロイキン−２を有するヒト組換え型インターロイキン−２製品）、ダブラフェニブ（化学名Ｎ−｛３−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドを有するキナーゼ阻害剤）、ベムラフェニブ（化学名プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドを有するキナーゼ阻害剤）、及び２−クロロ−デオキシアデノシンから選択される治療剤；又は
・胎盤成長因子、抗体−薬物複合体、腫瘍溶解性ウイルス、若しくは抗癌ワクチン。
【０２５０】
特定の実施形態において、第２の抗癌剤はＡＬＫ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、セリチニブ又はクリゾチニブを含むＡＬＫ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤はＡＴＲ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＡＺＤ６７３８又はＶＸ−９７０を含むＡＴＲ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤はＡ２Ａ拮抗剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、メトキシアミンを含む塩基除去修復阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、メトキシアミンなどの塩基除去修復阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤はＢｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ダサチニブ又はニロチニブを含むＢｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤はブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、イブルチニブを含むブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤はＣＤＣ７阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＲＸＤＸ−１０３又はＡＳ−１４１を含むＣＤＣ７阻害剤である。
【０２５１】
特定の実施形態において、第２の抗癌剤はＣＨＫ１阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＭＫ−８７７６、ＡＲＲＹ−５７５、又はＳＡＲ−０２０１０６を含むＣＨＫ１阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤はサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、パルボシクリブを含むサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤はＤＮＡ−ＰＫ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＭＳＣ２４９０４８４Ａを含むＤＮＡ−ＰＫ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＤＮＡ−ＰＫとｍＴＯＲの両方の阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤はＣＣ−１１５を含む。
【０２５２】
特定の実施形態において、第２の抗癌剤はＤＮＭＴ１阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、デシタビン、ＲＸ−３１１７、グアデシタビン、ＮＵＣ−８０００、又はアザシチジンを含むＤＮＭＴ１阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＤＮＭＴ１阻害剤及び２−クロロ−デオキシアデノシンを含む。特定の実施形態において、第２の抗癌剤はＡＳＴＸ−７２７を含む。
【０２５３】
特定の実施形態において、第２の抗癌剤はＨＤＡＣ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＯＢＰ−８０１、ＣＨＲ−３９９６、エチノステート（ｅｔｉｎｏｓｔａｔｅ）、レスミノステート（ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔｅ）、プラシノスタット、ＣＧ−２００７４５、パノビノスタット、ロミデプシン、モセチノスタット、ベリノスタット、ＡＲ−４２、リコリノスタット、ＫＡ−３０００、又はＡＣＹ−２４１を含むＨＤＡＣ阻害剤である。
【０２５４】
特定の実施形態において、第２の抗癌剤はヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ソニデジブ又はビスモデギブを含むヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤はＩＤＯ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＩＮＣＢ０２４３６０を含むＩＤＯ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤はＪＡＫ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ルキソリチニブ又はトファシチニブを含むＪＡＫ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤はｍＴＯＲ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、エベロリムス又はテンシロリムスを含むｍＴＯＲ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤はＭＥＫ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、コビメチニブ又はトラメチニブを含むＭＥＫ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤はＭＥＬＫ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＡＲＮ−７０１６、ＡＰＴＯ−５００、又はＯＴＳ−１６７を含むＭＥＬＫ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤はＭＴＨ１阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、（Ｓ）−クリゾチニブ、ＴＨ２８７、又はＴＨ５８８を含むＭＴＨ１阻害剤である。
【０２５５】
特定の実施形態において、第２の抗癌剤はＰＡＲＰ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＭＰ−１２４、オラパリブ、ＢＧＢ−２９０、タラゾパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、Ｅ７４４９、ルカパーブ（ｒｕｃａｐａｒｂ）、又はＡＢＴ−７６７を含むＰＡＲＰ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤はホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、イデラリシブを含むホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＰＡＲＰ１とＤＨＯＤＨの両方の阻害剤（すなわち、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１とジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの両方を阻害する薬剤）である。
【０２５６】
特定の実施形態において、第２の抗癌剤はプロテアソーム阻害薬である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ボルテゾミブ又はカーフィルゾミブを含むプロテアソーム阻害薬である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤はトポイソメラーゼ−ＩＩ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ボサロキシンを含むトポイソメラーゼ−ＩＩ阻害剤である。
【０２５７】
特定の実施形態において、第２の抗癌剤はチロシンキナーゼ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ボスチニブ、カボザンチニブ、イマチニブ又はポナチニブを含むチロシンキナーゼ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤はＶＥＧＦＲ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、レゴラフェニブを含むＶＥＧＦＲ阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤はＷＥＥ１阻害剤である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＡＺＤ１７７５を含むＷＥＥ１阻害剤である。
【０２５８】
特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＯＸ４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＴＮＦＲＳＦ２５、又はＩＣＯＳのアゴニストである。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ブレンツキシマブベドチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、アレムツズマブ、ＩＧＮ１０１、アデカツムマブ、ラベツズマブ、ｈｕＡ３３、ペムツモマブ（pemtumomab）、オレゴボマブ、ミネツモマブ（minetumomab）、ｃＧ２５０、Ｊ５９１、Ｍｏｖ１８、ファルレツズマブ、３Ｆ８、ｃｈ１４．１８、ＫＷ−２８７１、ｈｕ３Ｓ１９３、ｌｇＮ３１１、ベバシズマブ、ＩＭ−２Ｃ６、パゾパニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ＣＤＰ７９１、レンバチニブ、ラムシルマブ、エタラシズマブ、ボロシキシマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、８０６、アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、バンデタニブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ＭＭ−１２１、ＡＭＧ  １０２、ＭＥＴＭＡＢ、ＳＣＨ  ９００１０５、ＡＶＥ１６４２、ＩＭＣ−Ａ１２、ＭＫ−０６４６、Ｒ１５０７、ＣＰ  ７５１８７１、ＫＢ００４、ＩＩＩＡ−４、マパツムマブ、ＨＧＳ−ＥＴＲ２、ＣＳ−１００８、デノスマブ、シブロツズマブ（sibrotuzumab）、Ｆ１９、８１Ｃ６、ＭＥＤＩ５５１、リリルマブ、ＭＥＤＩ９４４７、ダラツムマブ、ベリムマブ、カナキヌマブ、ジヌツキシマブ、シルツキシマブ、及びトシリズマブからなる群から選択される治療用抗体である。
【０２５９】
特定の実施形態において、第２の抗癌剤は胎盤成長因子である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ジヴ−アフリベルセプトを含む胎盤成長因子である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は抗体−薬物複合体である。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ブレントクスマブ（brentoxumab）ベドチン及びトラスツズマブエムトランシン（emtransine）からなる群から選択される抗体−薬物複合体である。
【０２６０】
特定の実施形態において、第２の抗癌剤は腫瘍溶解性ウイルスである。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、腫瘍溶解性ウイルス、タリモゲンラヘルパレプベックである。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は抗癌ワクチンである。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＧＭ−ＣＳＦ腫瘍ワクチン、ＳＴＩＮＧ／ＧＭ−ＣＳＦ腫瘍ワクチン、及びＮＹ−ＥＳＯ−１からなる（consistint of）群から選択される抗癌ワクチンである。特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＧＭ−ＣＳＦ、及びＧ−ＣＳＦから選択されるサイトカインである。
【０２６１】
特定の実施形態において、第２の抗癌剤は、シプリューセル−Ｔ、アルデスロイキン（化学名デス−アラニル−１，セリン−１２５ヒトインターロイキン−２を有するヒト組換え型インターロイキン−２製品）、ダブラフェニブ（化学名Ｎ−｛３−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドを有するキナーゼ阻害剤）、ベムラフェニブ（化学名プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドを有するキナーゼ阻害剤）、及び２−クロロ−デオキシアデノシンから選択される治療剤である。
【０２６２】
細菌感染症を治療する際の併用療法の一部として使用され得る典型的な治療剤には、例えば、アモキシシリン、アジスロマイシン、セファゾリン、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、レボフロキサシン、リネゾリド、メトロニダゾール、モキシフロキサシン、及びペニシリンがある。
【０２６３】
真菌感染症を治療する際の併用療法の一部として使用され得る典型的な治療剤には、例えば、２−フェニルフェノール；８−ヒドロキシキノリンスルファート；アシベンゾラル−Ｓ−メチル；アルジモルフ；アミドフルメト；アンプロピルフォス；アンプロピルフォス−カリウム；アンドプリム；アニラジン；アザコナゾール；アゾキシストロビン；ベナラキシル；ベノダニル；ベノミル；ベンチアバリカルブ−イソプロピル；ベンザマクリル；ベンザマクリル−イソブチル；ビラナホス；ビナパクリル；ビフェニル；ビテルタノール；ブラストサイジン−Ｓ；ブロムコナゾール；ブチルアミン；多硫化カルシウム；カプシマイシン；カプタホール；キャプタン；カルベンダジム；カルボキシン；カルプロパミド；カルボン；キノメチオナート；クロベンチアゾン；クロルフェナゾール；クロロネブ；クロロタロニル；クロゾリネート；クロジラコン；シアゾファミド；シフルフェナミド；シモキサニル；シプロコナゾール；シプロジニル；シプロフラム；ダガー（Dagger）Ｇ；ダバカルブ；ジクロフルアニド；ジクロン；ジクロロフェン；ジクロシメット；ジクロメジン；ジクロラン；ジエトフェンカルブ；ジフェノコナゾール；ジフルメトリム；ジメチリモール；ジメトモルフ；ジモキシストロビン；ジニコナゾール；ジニコナゾール−Ｍ；ジノカップ；ジフェニルアミン；ジピリチオン；ジタリムホス；ジチアノン；ドジン；ドラゾキソロン；エジフェンホス；エポキシコナゾール；エタボキサム；エチリモール；エトリジアゾール；ファモキサドン；フェンアミドン；フェナパニル；フェナリモル；フェンブコナゾル；フェンフラム；フェンヘキサミド；フェニトロパン；フェノキサニル；フェンピクロニル；フェンプロピジン；フェンプロピモルフ；フェルバム；フルアジナム；フルベンジミン；フルジオキソニル；フルメトベル；フルモルフ；フルオロミド；フルオキサストロビン；フルキンコナゾール；フルルプリミドール；フルシラゾール；フルスルファミド、ヘキサコナゾール；ヒメキサゾール；イミザリル；イミベンコナゾール；イミノクタジン三酢酸塩；イミノクタジントリス（アルベシル）；アイオドカルブ；イプコナゾール；イプロベンホス；イプロジオン；イプロバリカルブ；イルママイシン；イソプロチオラン；イソバレジオン；カスガマイシン；クレソキシム−メチル；オキシフェンチイン；パクロブトラゾール；ペフラゾエート；ペンコナゾール；ペンシクロン；ホスダイフェン；フタリド；ピコキシストロビン；ピペラリン；ポリオキシン；ポリオキソリム；プロベナゾール；プロクロラズ；プロシミドン；プロパモカルブ；プロパノシン−ナトリウム；プロピコナゾール；プロピネブ；プロキナジド；プロチオコナゾール；ピラクロストロビン；ピラゾホス；ピリフェノックス；ピリメタニル；ピロキロン；ピロキシフル；ピロールニトリン（pyrrolenitrine）；テトラコナゾール；チアベンダゾール；チシオフェン；チフルザミド；チオファネート−メチル；チラム；チオキシミド；トリシクラゾール；トリデモルフ；トリフロキシストロビン；トリフルミゾール；トリホリン；トリチコナゾル；ウニコナゾール；バリダマイシンＡ；ビンクロゾリン；ジネブ；ジラム；及びゾキサミドがある。
【０２６４】
アリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド又は関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩの化合物、又はＩ項中の他の化合物）及び追加の治療剤の量並びに投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療効果を達成するために選択され得る。例えば、そのような投与を必要とする患者に併用療法を投与する場合、組み合わせた治療剤又は治療剤を含む医薬組成物若しくは複数の組成物は、例えば、連続的に、並行して、共に、同時になど、どのような順序でも投与できる。さらに、例えば、アリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド又は関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩのいずれか１つの化合物、又はＩ項中の他の化合物）を、追加の治療剤がその予防効果又は治療効果を発揮している間に投与でき、逆も同様である。
【０２６５】
併用療法に使用される有効成分の投与量及び用量レジメンは、担当の臨床医により決定できる。特定の実施形態において、アリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド又は関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩのいずれか１つの化合物、又はＩ項中の他の化合物）及び追加の治療剤は、そのような薬剤が疾患の治療のための単独療法に使用される場合に通常利用される投与量で投与される。他の実施形態において、アリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド又は関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩのいずれか１つの化合物、又はＩ項中の他の化合物）及び追加の治療剤は、そのような薬剤が疾患の治療のための単独療法に使用される場合に通常利用される投与量より低い投与量で投与される。特定の実施形態において、アリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド又は関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩのいずれか１つの化合物、又はＩ項中の他の化合物）及び追加の治療剤は、経口投与に好適な同じ組成物中に存在する。
【０２６６】
特定の実施形態において、アリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド又は関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩのいずれか１つの化合物、又はＩ項中の他の化合物）及び追加の治療剤は、相加的にも、相乗的にも作用し得る。相乗的な組み合わせは、併用療法の１種以上の薬剤のより低い用量の利用及び／又は１種以上の薬剤の頻度の低い投与を可能にし得る。１種以上の薬剤のより低い用量又はより頻度の低い投与は、療法の効能を低下させずに、療法の毒性を低下させ得る。
【０２６７】
本発明の別の態様は、治療上有効な量のアリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド又は関連化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩのいずれか１つの化合物、又はＩ項中の他の化合物）、薬学的に許容できる担体、ビヒクル、又は希釈剤、及び任意選択で少なくとも１種の先に列記された追加治療剤を含むキットである。
【０２６８】
ＩＶ．医薬組成物及び投薬上の問題点
先に示された通り、本発明は、１種以上の薬学的に許容できる担体（添加剤）及び／又は希釈剤と共に製剤された、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１種以上を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、下記のために適応させたものを含む、固体又は液体の形態での投与用に特に製剤することができる：（１）経口投与、例えば、ドレンチ剤（水性又は非水性の液剤又は懸濁剤）、錠剤、例えば、頬側、舌下、及び全身性吸収を目的とするもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペースト剤；（２）非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、若しくは硬膜外注射による、例えば、滅菌液剤若しくは懸濁剤、又は徐放性製剤として；（３）局所適用、例えば、クリーム剤、軟膏剤、若しくは皮膚に適用された制御放出パッチ若しくはスプレーとして；（４）膣内若しくは直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム剤、若しくはフォーム剤として；（５）舌下；（６）眼内；（７）経皮的；又は（８）鼻腔内。
【０２６９】
本明細書での句「治療上有効量」は、あらゆる医療に適用可能な妥当なベネフィット／リスク比で、動物における少なくとも細胞の亜集団にいくらかの所望の治療効果を生み出すのに有効な化合物、物質、又は本発明の化合物を含む組成物の量を意味する。
【０２７０】
句「薬学的に許容できる」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指すように本明細書で使用される。
【０２７１】
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤、及び滑沢剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤、保存剤、並びに酸化防止剤も、組成物に存在してよい。
【０２７２】
薬学的に許容できる酸化防止剤の例には、（１）水溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性酸化防止剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；及び（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などがある。
【０２７３】
本発明の製剤には、経口、鼻腔内、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内及び／又は非経口投与に好適なものがある。製剤は、簡便には、単位剤形に呈されることができ、調剤の技術分野に周知であるあらゆる方法により調製できる。担体材料と組み合わせて単一の剤形を生み出し得る有効成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式によりさまざまである。担体材料と組み合わせて単一の剤形を生み出し得る有効成分の量は、一般的に治療効果を生み出す化合物の量である。一般的に、１００パーセントのうち、この量は、約０．１パーセントから約９９パーセントの有効成分、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの範囲である。
【０２７４】
特定の実施形態において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば胆汁酸、及びポリマー性担体、例えば、ポリエステル及びポリ無水物からなる群から選択される賦形剤；並びに本発明の化合物を含む。特定の実施形態において、上述の製剤は、本発明の化合物を経口投与可能にする。
【０２７５】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物と、担体、及び、任意選択で、１種以上の副成分とを混合させる工程を含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物と、液体担体、若しくは微粉砕された固体担体、又は両方とを均一且つ完全に混合し、次いで、必要な場合、生成物を付形することにより調製される。
【０２７６】
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれ所定の量の本発明の化合物を有効成分として含む、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味の付いた基剤、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントを使用）、散剤、顆粒剤の形態で、又は、水性又は非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤として、又は水中油型若しくは油中水型液体乳剤として、又はエリキシル剤若しくはシロップ剤として、又は香錠として（不活性な基剤、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴムなどを使用）、及び／又は洗口剤としてあり得る。本発明の化合物は、ボーラス剤、舐剤、又はペースト剤としても投与できる。
【０２７７】
経口投与用の本発明の固体剤形において（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤など）、有効成分は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムなどの１種以上の薬学的に許容できる担体及び／又は下記のいずれとも混合される：（１）スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸などの充填剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアラビアゴムなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保水剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチ又はタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、並びにポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；（７）例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアラート、及び非イオン性界面活性剤などの湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びこれらの混合物などの滑沢剤；（１０）着色剤；並びに（１１）クロスポビドン又はエチルセルロースなどの制御放出作用物質。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤を含み得る。類似の種類の固体組成物は、軟質及び硬質ゼラチンカプセルにおいて、ラクトース又は乳糖などの賦形剤、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して充填剤としても利用され得る。
【０２７８】
錠剤は、任意選択で１種以上の副成分と共に圧縮又は成形することにより製剤できる。打錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散化剤を使用して調製できる。湿製錠は、好適な機械中で、不活性な液体希釈剤により湿らされた粉末化された化合物の混合物を成形することにより製造できる。
【０２７９】
糖衣錠剤、カプセル、丸剤、及び顆粒剤など、本発明の医薬組成物の錠剤及び他の固体剤形は任意選択で、割線を入れても、腸溶性コーティング及び医薬製剤分野に周知である他のコーティングなどのコーティング及びシェルと共に調製してもよい。それらは、例えば、所望の放出プロファイルを与える種々の比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、及び／又はミクロスフィアを使用して、その中の有効成分の緩徐放出又は制御放出を与えるように製剤され得る。それは、迅速な放出のために製剤してもよく、例えば凍結乾燥してもよい。それらは、例えば、細菌捕捉フィルターに通す濾過により、又は滅菌された固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができ、それを、使用直前に、滅菌された水、又はなんらかの他の滅菌された注射媒体に溶かすことができる。これらの組成物は、任意選択で乳白剤も含んでよく、消化管の特定の部分のみで、又は優先的に、有効成分を任意選択で遅延して放出する組成であり得る。使用できる埋め込み組成物の例には、ポリマー性物質及び蝋がある。有効成分は、適切な場合、上述の賦形剤の１つ以上と共にマイクロカプセル化された形態であってもよい。
【０２８０】
本発明の化合物の経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容できるエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤がある。有効成分の他に、液体剤形は、当技術分野に通常使用される不活性な希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（とりわけ、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物などを含み得る。
【０２８１】
不活性な希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、着香剤、着色剤、香味剤、及び保存剤などの補助剤を含み得る。
【０２８２】
懸濁剤は、活性化合物の他に、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにこれらの混合物などの懸濁化剤を含み得る。
【０２８３】
直腸又は膣内投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として呈することができ、それは、１種以上の本発明の化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス又はサリチラートを含む１種以上の好適な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することにより調製でき、それは、室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって直腸又は膣内で融けて活性化合物を放出する。
【０２８４】
膣内投与に好適な本発明の製剤は、当技術分野に適切であると知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー製剤も含む。
【０２８５】
本発明の化合物の局所又は経皮投与用の剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤、及び吸入剤がある。活性化合物を、滅菌条件下で、薬学的に許容できる担体と、及び必要となり得る保存剤、緩衝剤、又は噴射剤と混合できる。
【０２８６】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、及びゲル剤は、本発明の活性化合物の他に、動物性及び植物性の脂肪、脂、蝋、パラフィン、スターチ、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物などの賦形剤を含み得る。
【０２８７】
散剤及びスプレーは、本発明の化合物の他に、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、カルシウムシリケート及びポリアミドパウダー、又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーは、クロロフルオロハイドロカーボン並びにブタン及びプロパンなどの揮発性の非置換の炭化水素などの通常の噴射剤をさらに含み得る。
【０２８８】
経皮パッチは、本発明の化合物の体への制御された送達を与える付加的な利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分散させることにより製造できる。吸収促進剤を使用して、皮膚を越えた化合物の流れを増加させることができる。そのような流れの速度は、速度制御膜を提供することにより、又は化合物をポリマーマトリックス若しくはゲルに分散させることにより制御できる。
【０２８９】
眼科用製剤、眼軟膏剤、散剤、液剤なども、本発明の範囲内にあることが企図される。
【０２９０】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、１種以上の本発明の化合物を、１種以上の薬学的に許容できる滅菌の等張性水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液、又は乳液、又は使用直前に滅菌の注射剤溶液若しくは分散液に再構成できる滅菌散剤と組み合わされて含むが、それらは、糖類、アルコール類、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、意図される受容者の血液と製剤を等張性にする溶質、又は懸濁化剤若しくは増粘剤を含み得る。
【０２９１】
本発明の医薬組成物に利用され得る好適な水性及び非水性の担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びこれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、並びにオレイン酸エチルなどの注射用の有機エステルがある。例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散剤の場合に要求される粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により、適正な流動性を維持できる。
【０２９２】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散化剤などの補助剤も含み得る。対象化合物上の微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの包含により確保され得る。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含むことが望ましいこともある。さらに、注射用医薬形態の延長された吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなど、吸収を遅らせる作用物質の包含によりもたらされ得る。
【０２９３】
いくつかの場合では、薬物の作用を延長させるため、皮下注射又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性又は非晶質の物質の液体懸濁剤の使用により達成できる。その場合、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、それは、結晶の大きさ及び結晶形に依存し得る。或いは、非経口投与された薬物形態の遅延された吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁させることにより達成される。
【０２９４】
注射可能なデポ形態は、対象化合物のポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。薬物とポリマーの比率及び利用される特定のポリマーの性質によって、薬物放出の速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）がある。デポ注射用製剤は、体組織と適合性があるリポソーム又はマイクロエマルションに薬物を捕捉することによっても調製される。
【０２９５】
本発明の化合物が医薬としてヒト及び動物に投与される場合、それらは、それ自体でも、例えば、０．１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）の有効成分を薬学的に許容できる担体と組み合わせて含む医薬組成物としても与えることができる。
【０２９６】
本発明の調合物は、経口的に、非経口的に、局所的に、又は直腸内に与えることができる。それらは、もちろん、各投与経路に好適な形態で与えられる。例えば、それらは、錠剤又はカプセル形態で、注射により、吸入、洗眼液、軟膏、坐剤など、注射、注入、又は吸入による投与；ローション又は軟膏による局所；及び坐剤による直腸内に投与される。経口投与が好ましい。
【０２９７】
本明細書での句「非経口投与」及び「非経口投与された」は、腸内及び局所投与以外の、通常注射による投与様式を意味し、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、及び胸骨内の注射及び注入を含む。
【０２９８】
本明細書での句「全身投与」、「全身投与された」、「末梢投与」、及び「末梢投与された」は、患者の系に入り、そのため、代謝及び他の同様なプロセスを受けるような、例えば、皮下投与などの、化合物、薬物、又は他の物質の、直接中枢神経系に入る以外の投与を意味する。
【０２９９】
これらの化合物を、経口的、例えばスプレーによる鼻腔内、直腸内、膣内、非経口的、大槽内、及び散剤、軟膏剤、又は点眼剤による、頬側及び舌下を含む局所的を含むあらゆる好適な投与経路により、療法のためにヒト及び他の動物に投与できる。
【０３００】
選択された投与経路にかかわらず、本発明の化合物は、好適な水和形態及び／又は本発明の医薬組成物で使用でき、当業者に公知である従来の方法により薬学的に許容できる剤形に製剤される。
【０３０１】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の用量段階は、患者にとって毒性ではなく、特定の患者、組成物、及び投与様式に、所望の治療応答を達成するのに有効な有効成分の量を得るために様々になり得る。
【０３０２】
選択された用量レベルは、利用される本発明の特定の化合物、又はそのエステル、塩、若しくはアミドの活性、投与経路、投与の時間、利用されている特定の化合物の排泄又は代謝の速度、吸収の速度及び程度、治療期間、利用されている特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、及び／又は物質、治療されている患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康、及び以前の病歴、並びに医療技術分野に周知である同様の因子を含む種々の因子に依存する。
【０３０３】
当技術分野の通常の技量を有する医師又は獣医は、要求される医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師又は獣医であれば、医薬組成物に使用される本発明の化合物の投与量を、所望の治療効果を得るために要求されるレベルより低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで徐々に用量を増加させることができるだろう。
【０３０４】
一般に、本発明の化合物の好適な１日量は、治療効果を生み出すのに有効な最低投与量である化合物の量である。そのような有効な投与量は、一般的に上述の因子に依存する。好ましくは、化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇで投与される。本明細書に記載される化合物が別の薬剤（例えば、増感剤）と共投与される場合、有効量は、薬剤が単独使用される場合よりも少なくなり得る。
【０３０５】
所望の場合、活性化合物の有効な１日量を、１日の間に適切な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６以上の副用量として、任意選択で単位剤形で投与できる。好ましい投薬は、１日１回の投与である。
【０３０６】
本発明は、本明細書に記載される医学的障害の治療のための、本明細書に記載されるアリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド又は関連化合物を治療上有効な量で含む単位剤形（錠剤又はカプセルなど）をさらに提供する。
【実施例】
【０３０７】
現在全般的に説明されている本発明は、以下の実施例を参照してより容易に理解されるが、それらは、本発明の特定の態様及び実施形態の説明のためにのみ含められ、本発明を限定することが意図されない。本明細書に記載される出発物質は、商業的供給源から得ることも、当業者に公知である変換を利用して市販の物質から容易に調製することもできる。
【０３０８】
実施例１−（Ｓ）−３−（６−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸の合成
【化５５】
2018516963.tif 000060
パートＩ−ジメチル（Ｒ）−２−ヒドロキシペンタンジオアートの合成
【化５６】
2018516963.tif 000061
（２Ｒ）−５−オキソテトラヒドロ−２−フランカルボン酸（２５ｇ、１９２ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）中の混合物に、濃塩化水素（０．５ｍＬ）を加え、混合物を一晩還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、固体の炭酸水素ナトリウムを加え、生じた混合物を２０分間スラリー化した。次に、混合物を濾過し、濃縮すると、ジメチル（Ｒ）−２−ヒドロキシペンタンジオアート（３４．７ｇ、１００％）を得た。
【０３０９】
パートＩＩ−ジメチル（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）ペンタンジオアートの合成
【化５７】
2018516963.tif 000062
ジメチル（Ｒ）−２−ヒドロキシペンタンジオアート（３３．８ｇ、１９２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−ニトロフェノール（５０．２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（６０．４ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の、活性化されたモレキュラーシーブを含む０℃のジクロロメタン（３００ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（４５．４ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカの大きいパッドに通して流し、ジクロロメタン（約６Ｌ）により溶離させることによりトリフェニルホスフィンオキシドを除去した。溶離した物質は、標記化合物と少量の残存フェノールとの混合物であった。溶離した物質を酢酸エチルに再溶解させ、１Ｍ水酸化ナトリウムで４回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、ジメチル（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）ペンタンジオアート（６２．８４ｇ、８７％）を透明な油として与えた。
【０３１０】
パートＩＩＩ−メチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアートの合成
【化５８】
2018516963.tif 000063
メカニカルスターラーを備えたフラスコに、ジメチル（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）ペンタンジオアート（６２．８４ｇ、１６７ｍｍｏｌ）及び酢酸（５００ｍＬ）を入れ、それに続いて鉄粉（４６．７ｇ、８３５ｍｍｏｌ）を周囲温度で入れた。２時間６０℃に加熱した。熱いままセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチル（９００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水で３回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、メチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（４８．０６ｇ、９２％）を白色の固体として与えた。
【０３１１】
パートＩＶ−メチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアートの合成
【化５９】
2018516963.tif 000064
０℃の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（２４．４６ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）に、ボラン−メチルスルフィド錯体（１９．５ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１時間５０℃に加熱した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、次に、メタノール（１５０ｍＬ）を加えることにより注意深くクエンチした。生じた混合物を１時間６０℃に加熱し、次いで濃縮すると残渣を与えた。残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、混合物に提供した。混合物を、ヘキサン中５−５０％酢酸エチルの勾配により溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、メチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１７．９７ｇ、７７％）を白色の固体として与えた。
【０３１２】
パートＶ−（Ｓ）−メチル３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアートの合成
【化６０】
2018516963.tif 000065
メチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１０．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（８．９６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で４時間加熱し、次いで冷却し、次に濃縮すると残渣を与えた。残渣を、酢酸エチルと１ＮのＨＣｌとの間で分配した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、ブラインで２回洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶液に活性炭を加え、次いで混合物をスラリー化し、次に、セライトに通して濾過した。濾液を、少量のシリカ上に濃縮し、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製した。主なＵＶ成分を濃縮すると、（Ｓ）−メチル３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１４．７５ｇ、８７％）を与えた。
【０３１３】
パートＶＩ−メチル（Ｓ）−３−（６−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアートの合成
【化６１】
2018516963.tif 000066
（Ｓ）−メチル３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１２５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）、（２，３−ジフルオロ−フェニル）ボロン酸（１２４．７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌されている混合物を、９０℃で３時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると残渣を与えた。残渣を、石油エーテル中２５％酢酸エチルにより溶離するＭＰＬＣにより精製すると、メチル（Ｓ）−３−（６−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１８５ｍｇ、８７％）を黄色の油として与えた。
【０３１４】
パートＶＩＩ−（Ｓ）−３−（６−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸の合成
【化６２】
2018516963.tif 000067
メチル（Ｓ）−３−（６−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）、水酸化リチウム（８６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、及び水（２ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、生じた残渣を水（５ｍＬ）に溶解させた。水性混合物に、１Ｍ塩化水素を加えてｐＨを１に調整した。次いで、混合物を、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の５６〜７０％アセトニトリルの勾配により溶離する分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−３−（６−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸（５６．４ｍｇ、３１％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９７（ｓ，２Ｈ），７．８１−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０２（ｍ，２Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５２８．
【０３１５】
実施例２−追加のアリールスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸の調製
表２及び２Ａ中の化合物を、実施例１及び発明を実施するための形態に記載の実験手順に基づいて調製した。例示的な化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータを表２Ｂに与える。
【０３１６】
【表５】
2018516963.tif 000068
【０３１７】
【表６】
2018516963.tif 000069
【０３１８】
【表７】
2018516963.tif 000070
【０３１９】
【表８】
2018516963.tif 000071
【０３２０】
【表９】
2018516963.tif 000072
【０３２１】
【表１０】
2018516963.tif 000073
【０３２２】
【表１１】
2018516963.tif 000074
【０３２３】
【表１２】
2018516963.tif 000075
【０３２４】
【表１３】
2018516963.tif 000076
【０３２５】
【表１４】
2018516963.tif 000077
【０３２６】
【表１５】
2018516963.tif 000078
【０３２７】
【表１６】
2018516963.tif 000079
【０３２８】
【表１７】
2018516963.tif 000080
【０３２９】
【表１８】
2018516963.tif 000081
【０３３０】
【表１９】
2018516963.tif 000082
【０３３１】
【表２０】
2018516963.tif 000083
【０３３２】
【表２１】
2018516963.tif 000084
【０３３３】
【表２２】
2018516963.tif 000085
【０３３４】
【表２３】
2018516963.tif 000086
【０３３５】
【表２４】
2018516963.tif 000087
【０３３６】
【表２５】
2018516963.tif 000088
【０３３７】
実施例３−（Ｓ）−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−６−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸の合成
【化６３】
2018516963.tif 000089
パートＩ−メチル（Ｓ）−３−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアートの合成
【化６４】
2018516963.tif 000090
メチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）、酢酸カリウム（６．５５ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８．５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１．２２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、生じた残渣を、石油エーテル中の１６％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル（Ｓ）−３−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（７．０ｇ）を黄色の油として与えた。
【０３３８】
パートＩＩ−メチル（Ｓ）−３−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアートの合成
【化６５】
2018516963.tif 000091
メチル（Ｓ）−３−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０ｍＬ）、３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（１７０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、生じた残渣を、石油エーテル中の３３％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル（Ｓ）−３−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１．２ｇ、７５％）を黄色の油として与えた。
【０３３９】
パートＩＩＩ−メチル（Ｓ）−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−６−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアートの合成
【化６６】
2018516963.tif 000092
メチル（Ｓ）−３−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（７３．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８５．９ｍｇ）、トルエン（３ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を濃縮し、生じた残渣を、石油エーテル中の３３％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル（Ｓ）−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−６−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１３０ｍｇ、８４％）を白色の固体として与えた。
【０３４０】
パートＩＶ−（Ｓ）−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−６−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸の合成
【化６７】
2018516963.tif 000093
実施例１、パートＶＩＩの手順に基づき、（Ｓ）−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−６−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−７．９５（ｍ，４Ｈ），７．８８−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．７８（ｍ，２Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５６１．
【０３４１】
実施例４−追加のアリールスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸の調製
表３及び３Ａ中の化合物を、実施例３及び発明を実施するための形態に記載の実験手順に基づいて調製した。例示的な化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータを表３Ｂに与える。
【０３４２】
【表２６】
2018516963.tif 000094
【０３４３】
【表２７】
2018516963.tif 000095
【０３４４】
【表２８】
2018516963.tif 000096
【０３４５】
【表２９】
2018516963.tif 000097
【０３４６】
【表３０】
2018516963.tif 000098
【０３４７】
【表３１】
2018516963.tif 000099
【０３４８】
【表３２】
2018516963.tif 000100
【０３４９】
【表３３】
2018516963.tif 000101
【０３５０】
【表３４】
2018516963.tif 000102
【０３５１】
【表３５】
2018516963.tif 000103
【０３５２】
【表３６】
2018516963.tif 000104
【０３５３】
【表３７】
2018516963.tif 000105
【０３５４】
【表３８】
2018516963.tif 000106
【０３５５】
【表３９】
2018516963.tif 000107
【０３５６】
【表４０】
2018516963.tif 000108
【０３５７】
【表４１】
2018516963.tif 000109
【０３５８】
【表４２】
2018516963.tif 000110
【０３５９】
【表４３】
2018516963.tif 000111
【０３６０】
実施例５−（Ｓ）−３−（６−（３−クロロフェニル）−４−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸の合成
【化６８】
2018516963.tif 000112
パートＩ−メチル（Ｓ）−３−（６−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアートの合成
【化６９】
2018516963.tif 000113
（３−クロロフェニル）ボロン酸（４．９９ｇ、３１．９１ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（４．８ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５．１ｇ、４８．１２ｍｍｏｌ）、トルエン（１００ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、石油エーテル中１０〜２０％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル（Ｓ）−３−（６−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（２．２ｇ、４１％）を白色の固体として与えた。
【０３６１】
パートＩＩ−メチル（Ｓ）−３−（６−（３−クロロフェニル）−４−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアートの合成
【化７０】
2018516963.tif 000114
メチル（Ｓ）−３−（６−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（４０６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ピリジン（２３７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、溶液のｐＨ値を、１Ｍ塩化水素により３〜４に調整した。次に、生じた溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、石油エーテル中１０〜２０％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル（Ｓ）−３−（６−（３−クロロフェニル）−４−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（２５０ｍｇ、８０％）を薄黄色の油として与えた。
【０３６２】
パートＩＩＩ−（Ｓ）−３−（６−（３−クロロフェニル）−４−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸の合成
【化７１】
2018516963.tif 000115
実施例１、パートＶＩＩの手順に基づき、（Ｓ）−３−（６−（３−クロロフェニル）−４−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，２Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋５２７．９５．
【０３６３】
実施例６−追加のアリール及びヘテロアリールスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸の調製
表４中の化合物を、実施例５及び２４並びに発明を実施するための形態に記載の実験手順に基づいて調製した。表４の例示的な化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータを表４Ａに与える。
【０３６４】
【表４４】
2018516963.tif 000116
【０３６５】
【表４５】
2018516963.tif 000117
【０３６６】
【表４６】
2018516963.tif 000118
【０３６７】
【表４７】
2018516963.tif 000119
【０３６８】
【表４８】
2018516963.tif 000120
【０３６９】
【表４９】
2018516963.tif 000121
【０３７０】
実施例７−（Ｓ）−３−（７−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸の合成
【化７２】
2018516963.tif 000122
パートＩ−４−ブロモ−５−クロロ−２−ニトロフェノールの合成
【化７３】
2018516963.tif 000123
６５％硝酸（３．６ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）の酢酸（９．８ｍＬ）溶液を、４−ブロモ−３−クロロフェノール（１０．１３ｇ、４８．８３ｍｍｏｌ）の酢酸（１６．３ｍＬ）中の撹拌されている溶液に滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、氷水を反応混合物に加え、生じた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、生じた残渣を、石油エーテル中１０〜３３％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、４−ブロモ−５−クロロ−２−ニトロフェノール（１０．５８ｇ、８６％）を赤色の固体として与えた。
【０３７１】
パートＩＩ−（Ｓ）−ジメチル２−（４−ブロモ−５−クロロ−２−ニトロフェノキシ）ペンタンジオアートの合成
【化７４】
2018516963.tif 000124
１，５−ジメチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシペンタンジオアート（５．８０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−５−クロロ−２−ニトロフェノール（９．９７ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１６０ｍＬ）、及びトリフェニルホスフィン（１２．９ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌されている溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（７．４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせて、濃縮した。生じた残渣を、石油エーテル中１０〜６６％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−ジメチル２−（４−ブロモ−５−クロロ−２−ニトロフェノキシ）ペンタンジオアート（２０．０６ｇ）を黄色の固体として与えた。
【０３７２】
パートＩＩＩ−（Ｓ）−メチル３−（６−ブロモ−７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアートの合成
【化７５】
2018516963.tif 000125
（Ｓ）−ジメチル２−（４−ブロモ−５−クロロ−２−ニトロフェノキシ）ペンタンジオアート（１３．５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、酢酸（１００ｍＬ）、及び鉄粉（１５．０ｇ、０．２７ｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。生じた残渣を飽和炭酸水素ナトリウムにより希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、生じた残渣を、石油エーテル中２０〜５０％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−メチル３−（６−ブロモ−７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１１．５ｇ）を薄茶色の固体として与えた。
【０３７３】
パートＩＶ−メチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアートの合成
【化７６】
2018516963.tif 000126
１０ＭのボランジメチルスルフィドのＴＨＦ溶液（４．３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル３−（６−ブロモ−７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１１．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に滴加した。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、メタノール（１００ｍＬ）をゆっくり添加してクエンチした。生じた混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムにより希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、生じた残渣を、石油エーテル中２０〜５０％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−メチル３−（６−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］−オキサジン−２−イル）プロパノアート（１５．０ｇ）を桃色の固体として与えた。
【０３７４】
パートＶ−メチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−７−クロロ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアートの合成
【化７７】
2018516963.tif 000127
メチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、ピリジン（１．２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（８８０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタンにより希釈し、１Ｍ塩化水素で２回洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、石油エーテル中２０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−７−クロロ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１．０ｇ、６２％）を固体として与えた。
【０３７５】
パートＶＩ−メチル（Ｓ）−３−（７−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアートの合成
【化７８】
2018516963.tif 000128
メチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−７−クロロ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）ボロン酸（６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トルエン（６ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）の混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を水により希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、石油エーテル中２５％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル（Ｓ）−３−（７−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１００ｍｇ、６３％）を無色の油として与えた。
【０３７６】
パートＶＩＩ−（Ｓ）−３−（７−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸の合成
【化７９】
2018516963.tif 000129
実施例１、パートＶＩＩの手順に基づき、（Ｓ）−３−（７−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．９８（ｍ，２Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５６０．
【０３７７】
実施例８−（Ｓ）−３−（６−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸の合成
【化８０】
2018516963.tif 000130
実施例７の手順に基づき、４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロフェノールをフェノール出発物質として使用して、（Ｓ）−３−（６−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０２（ｍ，３Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５４４．
【０３７８】
実施例９−（Ｓ）−１−（３−（６−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
【化８１】
2018516963.tif 000131
パートＩ−メチル（Ｓ）−１−（３−（６−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−４−（（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボキシラートの合成
【化８２】
2018516963.tif 000132
（Ｓ）−３−（６−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、メチルピペリジン−４−カルボキシラート（７９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１．２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。生じた混合物を濃縮し、残渣を、石油エーテル中５０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル（Ｓ）−１−（３−（６−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−４−（（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボキシラート（２００ｍｇ、８１％）を油として与えた。
【０３７９】
パートＩＩ−（Ｓ）−１−（３−（６−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
【化８３】
2018516963.tif 000133
実施例１、パートＶＩＩの手順に基づき、（Ｓ）−１−（３−（６−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０４（ｍ，３Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｑｄ，Ｊ＝１１．４，１０．２，４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０８−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．４８（ｍ，２Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋６５５．
【０３８０】
実施例１０−（Ｓ）−４−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−メチルブタン−２−オールの合成
【化８４】
2018516963.tif 000134
１ＭのメチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、メチル（Ｓ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の０℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。生じた残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の５３〜８３％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−４−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−メチルブタン−２−オール（２７．１ｍｇ、２７％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０３−７．９２（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄｄｔ，Ｊ＝９．０，７．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，５．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５４２．
【０３８１】
実施例１１−（Ｓ）−５−（２−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【化８５】
2018516963.tif 000135
パートＩ−（Ｓ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンヒドラジドの合成
【化８６】
2018516963.tif 000136
メチル（Ｓ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、抱水ヒドラジン（２８０ｍｇ）、及びメタノール（１０ｍＬ）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を、石油エーテル中２５％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンヒドラジド（１３０ｍｇ、８７％）を油として与えた。
【０３８２】
パートＩＩ−（Ｓ）−５−（２−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
【化８７】
2018516963.tif 000137
（Ｓ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンヒドラジド（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。生じた残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の４９〜７９％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−５−（２−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（１９．８ｍｇ、１５％）を固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０６−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝８．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５６８．
【０３８３】
実施例１２−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）カルバマートの合成
【化８８】
2018516963.tif 000138
（Ｓ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）、トリエチルアミン（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びジフェニルホスホリルアジド（１０２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物をさらに１時間６０℃に温め、次いで１００℃で一晩加熱した。次に、混合物を冷却し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムにより希釈した。生じた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、石油エーテル中の３３％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）カルバマート（５４．９ｍｇ、３２％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１１（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５９９．
【０３８４】
実施例１３−（Ｓ）−Ｎ−（２−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）アセトアミドの合成
【化８９】
2018516963.tif 000139
（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−アミン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、アセチルクロリド（２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物をブラインとジクロロメタンとの間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の５８〜８８％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−Ｎ−（２−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）アセトアミド（８０ｍｇ、７４％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１０−７．９７（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５４１．
【０３８５】
実施例１４−（Ｓ）−２−（（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
【化９０】
2018516963.tif 000140
パートＩ−メチル（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェノキシ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−プロパノアートの合成
【化９１】
2018516963.tif 000141
（２Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２−ヒドロキシ−プロパノアート（２８．６ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）［例えば、Ｇｏｕｂｅｒｔ，Ｍａｒｌｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６３（３４），８２５５−８２６６；２００７参照］、４−ブロモ−２−ニトロフェノール（２２．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２７．１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２０．５ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を放置して室温に温め、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、生じた残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ヘキサン（５００ｍＬ）をゆっくりと加えると、溶液は濁った。次に、溶液を一晩結晶化させ、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、生じた残渣を、ヘキサン中の２５％酢酸エチルにより溶離してシリカゲルのパッドに通す濾過により精製すると、メチル（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェノキシ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−プロパノアート（４７．５ｇ、９１％）を与えた。
【０３８６】
パートＩＩ−（２Ｓ）−６−ブロモ−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンの合成
【化９２】
2018516963.tif 000142
メチル（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェノキシ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−プロパノアート（４４．６ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）を酢酸（３００ｍＬ）に溶解させ、鉄粉（２２．５５ｇ、４０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩７０℃に加熱した。次いで、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、物質を酢酸エチルですすいだ。次いで、合わせた濾液を、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を、もう一度水で、次いでブラインで洗浄し、濃縮すると、（２Ｓ）−６−ブロモ−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンを与えた。
【０３８７】
パートＩＩＩ−［（２Ｒ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シランの合成
【化９３】
2018516963.tif 000143
１０Ｍのボラン−メチルスルフィド錯体のＴＨＦ溶液（３２ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−６−ブロモ−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（３９．６２ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液に滴加した。次いで、混合物を６０℃で２．５時間撹拌し、その後にメタノール（１ｍＬ）を加えてクエンチした。生じた混合物を１０分間還流した。次いで、混合物を濃縮し、生じた残渣を、５０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びヘキサンによりシリカゲルのプラグに通して濾過することにより精製すると、［（２Ｒ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（３３．０ｇ、７３％）を橙色の油として与えた。
【０３８８】
パートＩＶ−（Ｒ）−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メタノールの合成
【化９４】
2018516963.tif 000144
［（２Ｒ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（１２．９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（７．８４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）、及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液を室温で一晩撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウムを加え、生じた混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｒ）−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メタノール（３．９９ｇ、５６％）を固体として与えた。
【０３８９】
パートＶ−（Ｒ）−２−（（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
【化９５】
2018516963.tif 000145
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（４．１１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メタノール（３．９９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、フタルイミド（３．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２００ｍＬ）、及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の撹拌されている溶液に０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、生じた残渣を、０−２０％のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルをヘキサンとジクロロメタンの１：１混合物に加える勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｒ）−２−（（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（５．０８ｇ、８３％）を固体として与えた。
【０３９０】
パートＶＩ−（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
【化９６】
2018516963.tif 000146
（Ｒ）−２−（（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．２９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．０１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中の混合物を６０℃で加熱した。次いで、混合物を濃縮し、生じた物質を、ヘキサン中の０〜１００％勾配の酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．０ｇ）を油として与えた。
【０３９１】
パートＶＩＩ−（Ｓ）−２−（（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
【化９７】
2018516963.tif 000147
（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．８１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．２６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。次いで、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−（（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．４３ｇ、６８％）を与えた。
【０３９２】
実施例１５−（（Ｓ）−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メタンアミンの合成
【化９８】
2018516963.tif 000148
（Ｓ）−２−（（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．４３ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（０．７３ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）、及びエタノール（３０ｍＬ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中の０〜５％メタノールの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（（Ｓ）−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メタンアミンを与えた。
【０３９３】
実施例１６−（Ｓ）−Ｎ−（（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミドの合成
【化９９】
2018516963.tif 000149
（（Ｓ）−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メタンアミン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びモルホリン−４−カルボニルクロリド（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中のアセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−Ｎ−（（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミド（１６ｍｇ、２６％）を白色の固体として与えた。
【０３９４】
実施例１７−（Ｓ）−Ｎ−（（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成
【化１００】
2018516963.tif 000150
（（Ｓ）−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン酸（３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中のアセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−Ｎ−（（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（５５ｍｇ、４７％）を白色の固体として与えた。
【０３９５】
実施例１８−１−（（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸の合成
【化１０１】
2018516963.tif 000151
（（Ｓ）−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、イタコン酸ジメチル（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びメタノール（１ｍＬ）の混合物を７０℃で２日間加熱した。混合物を冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３時間撹拌した。混合物を濃縮し、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中のアセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−（（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ、３４％）を白色の固体として与えた。
【０３９６】
実施例１９及び２０−（Ｒ）−３−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸及び（Ｓ）−３−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸の合成
【化１０２】
2018516963.tif 000152
２Ｍのナトリウムヘキサメチルジシラジドのジオキサン溶液（０．５６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を、メチル（Ｓ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の−７８℃のジオキサン（５．０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、ヨードメタン（０．１８ｍＬ）を反応混合物に滴加した。次に、反応混合物を−７８℃で２．５時間撹拌し、次いで、放置して−２０℃に温めた。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液を反応混合物に加え、生じた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、石油エーテル中０〜２５％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、標記化合物のメチルエステルのジアステレオマーのそれぞれを与えた。２つのメチルエステルを、実施例１、パートＶＩＩ内の手順によりそれぞれ別に加水分解して、標記化合物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０８−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５４２及び１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０５−７．９５（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５４２．
【０３９７】
実施例２１−追加の置換４−（アリールスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）化合物の調製
表５中の化合物を、実施例１、３、及び２４並びに発明を実施するための形態に記載の実験手順に基づいて、（Ｒ）−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸を出発ラクトンとして使用して調製した。表５の化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータを表５Ａに与える。
【０３９８】
【表５０】
2018516963.tif 000153
【０３９９】
【表５１】
2018516963.tif 000154
【０４００】
実施例２２−追加の置換４−（アリールスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）化合物の調製
表６及び６Ａ中の化合物を、実施例１、３、７、８、及び２４並びに発明を実施するための形態に記載の実験手順に基づいて調製した。例示的な化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータを、表６Ｂに与える。
【０４０１】
【表５２】
2018516963.tif 000155
【０４０２】
【表５３】
2018516963.tif 000156
【０４０３】
【表５４】
2018516963.tif 000157
【０４０４】
【表５５】
2018516963.tif 000158
【０４０５】
【表５６】
2018516963.tif 000159
【０４０６】
【表５７】
2018516963.tif 000160
【０４０７】
【表５８】
2018516963.tif 000161
【０４０８】
実施例２３−追加の置換４−（アリールスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）化合物の調製
以下の表７中の化合物を、実施例１、３、７、８、及び９並びに発明を実施するための形態に記載の実験手順に基づいて調製した。表７の例示的な化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータを表７Ａに与える。
【０４０９】
【表５９】
2018516963.tif 000162
【０４１０】
【表６０】
2018516963.tif 000163
【０４１１】
【表６１】
2018516963.tif 000164
【０４１２】
【表６２】
2018516963.tif 000165
【０４１３】
【表６３】
2018516963.tif 000166
【０４１４】
【表６４】
2018516963.tif 000167
【０４１５】
【表６５】
2018516963.tif 000168
【０４１６】
【表６６】
2018516963.tif 000169
【０４１７】
【表６７】
2018516963.tif 000170
【０４１８】
実施例２４−（Ｓ）−３−（６−（２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸の合成
【化１０３】
2018516963.tif 000171
パートＩ−２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニルトリフルオロメタンスルホナートの合成
【化１０４】
2018516963.tif 000172
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５７０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、クロロ−３，５−ジフルオロフェノール（３００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌されている混合物に滴加した。混合物を室温でさらに３時間撹拌した。次いで、１Ｎ塩化水素酸を反応混合物に加え、生じた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、石油エーテル中２５％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニルトリフルオロメタンスルホナート（２７０ｍｇ、５０％）を黄色の油として与えた。
【０４１９】
パートＩＩ−メチル（Ｓ）−３−（６−（２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアートの合成
【化１０５】
2018516963.tif 000173
メチル（Ｓ）−３−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（７０３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニルトリフルオロメタンスルホナート（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、トルエン（９ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）の混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで、生じた混合物を濃縮し、生じた残渣を、石油エーテル中の３３％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル（Ｓ）−３−（６−（２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１５０ｍｇ、３１％）を黄色の油として与えた。
【０４２０】
パートＩＩＩ−（Ｓ）−３−（６−（２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸の合成
【化１０６】
2018516963.tif 000174
実施例１、パートＶＩＩの手順に基づき、（Ｓ）−３−（６−（２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．９７（ｍ，２Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５６２．
【０４２１】
実施例２５−（Ｓ）−３−（６−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸の合成
【化１０７】
2018516963.tif 000175
パートＩ−４−メチル−２−（トリブチルスタンニル）オキサゾールの合成
【化１０８】
2018516963.tif 000176
２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのＴＨＦ溶液（０．９６ｍＬ）を、４−メチル−１，３−オキサゾール（２００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の−７８℃のエーテル（４ｍＬ）溶液に滴加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、トリブチルクロロスタンナン（５１０．８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のエーテル（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで放置して室温に温めた。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、４−メチル−２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（５５０ｍｇ、６１％）を黄色の油として与えた。
【０４２２】
パートＩＩ−メチル（Ｓ）−３−（６−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアートの合成
【化１０９】
2018516963.tif 000177
４−メチル−２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（５８８．６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、（Ｓ）−メチル３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（２２．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を、石油エーテル中の３３％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル（Ｓ）−３−（６−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１００ｍｇ、５０％）を黄色の油として与えた。
【０４２３】
パートＩＩＩ−（Ｓ）−３−（６−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸の合成
【化１１０】
2018516963.tif 000178
実施例１、パートＶＩＩの手順に基づき、（Ｓ）−３−（６−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．８３−７．６２（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．００−１．７０（ｍ，２Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋４９７．
【０４２４】
実施例２６−（Ｓ）−３−（６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸の合成
【化１１１】
2018516963.tif 000179
実施例２５の手順に基づき、４−メチル−１，３−オキサゾールを出発物質として使用して、（Ｓ）−３−（６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９５（ｍ，２Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋４９７．
【０４２５】
実施例２７−（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−アミンの合成
【化１１２】
2018516963.tif 000180
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）カルバマート（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムにより希釈し、次に、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の５０〜８０％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−アミン（２１．４ｍｇ、３２％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１０−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６２（ｍ，２Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋４４９．
【０４２６】
実施例２８−追加の置換４−（アリールスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）化合物の調製
表８中の化合物を、実施例１、３、５、１１、及び２４並びに発明を実施するための形態に記載の実験手順に基づいて調製した。表８の例示的な化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータを表８Ａに与える。
【０４２７】
【表６８】
2018516963.tif 000181
【０４２８】
【表６９】
2018516963.tif 000182
【０４２９】
【表７０】
2018516963.tif 000183
【０４３０】
【表７１】
2018516963.tif 000184
【０４３１】
【表７２】
2018516963.tif 000185
【０４３２】
実施例２９−（Ｓ）−Ｎ−（２−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成
【化１１３】
2018516963.tif 000186
（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−アミン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の５０〜８０％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−Ｎ−（２−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（５６ｍｇ、４８％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔｄｄ，Ｊ＝８．０，４．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５８５．
【０４３３】
実施例３０−追加の置換４−（（アリール又はヘテロアリール）−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）化合物の調製
表９及び９Ａ中の化合物を、実施例１２、１３、１７、及び２９並びに発明を実施するための形態に記載の実験手順に基づいて調製した。
【０４３４】
【表７３】
2018516963.tif 000187
【０４３５】
【表７４】
2018516963.tif 000188
【０４３６】
【表７５】
2018516963.tif 000189
【０４３７】
【表７６】
2018516963.tif 000190
【０４３８】
【表７７】
2018516963.tif 000191
【０４３９】
【表７８】
2018516963.tif 000192
【０４４０】
【表７９】
2018516963.tif 000193
【０４４１】
【表８０】
2018516963.tif 000194
【０４４２】
【表８１】
2018516963.tif 000195
【０４４３】
【表８２】
2018516963.tif 000196
【０４４４】
【表８３】
2018516963.tif 000197
【０４４５】
【表８４】
2018516963.tif 000198
【０４４６】
【表８５】
2018516963.tif 000199
【０４４７】
【表８６】
2018516963.tif 000200
【０４４８】
【表８７】
2018516963.tif 000201
【０４４９】
【表８８】
2018516963.tif 000202
【０４５０】
【表８９】
2018516963.tif 000203
【０４５１】
【表９０】
2018516963.tif 000204
【０４５２】
【表９１】
2018516963.tif 000205
【０４５３】
【表９２】
2018516963.tif 000206
【０４５４】
【表９３】
2018516963.tif 000207
【０４５５】
【表９４】
2018516963.tif 000208
【０４５６】
【表９５】
2018516963.tif 000209
【０４５７】
【表９６】
2018516963.tif 000210
【０４５８】
実施例３１−（Ｓ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の合成
【化１１４】
2018516963.tif 000211
パートＩ−メチル（Ｓ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノアートの合成
【化１１５】
2018516963.tif 000212
ナトリウムビス（トリメチシリル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｓｉｌｙｌ）アミド（７４７ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を、メチル３−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−メチルプロパノアート（２８６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、ヨードメタン（１．１４ｍＬ）を−７８℃で加えた。生じた混合物を放置して、２．５時間の間に−２０℃にゆっくりと温めた。次いで、混合物を一晩室温で撹拌した。次に、反応物を、飽和塩化アンモニウムの反応混合物への添加によりクエンチし、次いで、生じた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、石油エーテル中０〜２５％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル（Ｓ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノアート（１５０ｍｇ、５１％）を薄黄色の油として与えた。
【０４５９】
パートＩＩ−（Ｓ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の合成
【化１１６】
2018516963.tif 000213
実施例１、パートＶＩＩの手順に基づき、（Ｓ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，６Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５５６．
【０４６０】
実施例３２−追加の置換４−（アリールスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）化合物の調製
表１０及び１０Ａ中の化合物を、実施例１、３、５、２１、２４、３１、及び５２、並びに発明を実施するための形態に記載の実験手順に基づいて調製した。例示的な化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータを表１０Ｂに与える。
【０４６１】
【表９７】
2018516963.tif 000214
【０４６２】
【表９８】
2018516963.tif 000215
【０４６３】
【表９９】
2018516963.tif 000216
【０４６４】
【表１００】
2018516963.tif 000217
【０４６５】
【表１０１】
2018516963.tif 000218
【０４６６】
【表１０２】
2018516963.tif 000219
【０４６７】
【表１０３】
2018516963.tif 000220
【０４６８】
【表１０４】
2018516963.tif 000221
【０４６９】
【表１０５】
2018516963.tif 000222
【０４７０】
【表１０６】
2018516963.tif 000223
【０４７１】
【表１０７】
2018516963.tif 000224
【０４７２】
【表１０８】
2018516963.tif 000225
【０４７３】
【表１０９】
2018516963.tif 000226
【０４７４】
【表１１０】
2018516963.tif 000227
【０４７５】
【表１１１】
2018516963.tif 000228
【０４７６】
【表１１２】
2018516963.tif 000229
【０４７７】
【表１１３】
2018516963.tif 000230
【０４７８】
【表１１４】
2018516963.tif 000231
【０４７９】
【表１１５】
2018516963.tif 000232
【０４８０】
【表１１６】
2018516963.tif 000233
【０４８１】
【表１１７】
2018516963.tif 000234
【０４８２】
実施例３３−（Ｓ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン−１−オールの合成
【化１１７】
2018516963.tif 000235
１ＭボランのＴＨＦ溶液（１２．２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸（２．２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、石油エーテル中５０〜１００％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン−１−オール（１．６ｇ、７７％）を白色の固体として与えた。
【０４８３】
実施例３４−追加の置換４−（アリールスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）化合物の調製
表１１中の化合物を、実施例３３及び発明を実施するための形態に記載の実験手順に基づいて調製した。表１１の例示的な化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータを表１１Ａに与える。
【０４８４】
【表１１８】
2018516963.tif 000236
【０４８５】
【表１１９】
2018516963.tif 000237
【０４８６】
【表１２０】
2018516963.tif 000238
【０４８７】
実施例３５−（Ｓ）−３−（３−（６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロポキシ）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【化１１８】
2018516963.tif 000239
パートＩ−エチルＮ−（［３−［（２Ｓ）−６−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−４−（［オキソ［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−＾［６］−スルファニリデン］オキソ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル］プロポキシ］メタンチオイル）カルバマートの合成
【化１１９】
2018516963.tif 000240
（Ｓ）−３−（６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン−１−オール（２２１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液を、酢酸エチル（３ｍＬ）中のエチルＮ−カルボチオイルカルバマート（５６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に滴加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、生じた残渣を、石油エーテル中２５％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、エチルＮ−（［３−［（２Ｓ）−６−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−４−（［オキソ［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−＾［６］−スルファニリデン］オキソ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル］プロポキシ］メタンチオイル）カルバマート（１３２ｍｇ、４８％）を黄色の油として与えた。
【０４８８】
パートＩＩ−（Ｓ）−３−（３−（６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロポキシ）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【化１２０】
2018516963.tif 000241
エチルＮ−（［３−［（２Ｓ）−６−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−４−（［オキソ［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−＾［６］−スルファニリデン］オキソ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル］プロポキシ］メタンチオイル）カルバマート（１３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、エタノール（５ｍＬ）、及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２１ｍｇ）の混合物を１０分間撹拌した。次に、水素化ナトリウム（１３ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで８０℃で一晩撹拌した。次に、混合物を濃縮し；生じた残渣を水に溶解させ、次いで、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の３２〜５６％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−３−（３−（６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロポキシ）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（４４．２ｍｇ、３６％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０９−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２０．０，８．１Ｈｚ，３Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，６Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，２Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６０６．
【０４８９】
実施例３６−追加の置換４−（アリールスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）化合物の調製
表１２中の化合物を、実施例１、３、５、２１、２４、及び３１、並びに発明を実施するための形態に記載の実験手順に基づいて調製した。表１２の例示的な化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータを表１２Ａに与える。
【０４９０】
【表１２１】
2018516963.tif 000242
【０４９１】
【表１２２】
2018516963.tif 000243
【０４９２】
実施例３７及び３８−（Ｓ）−４−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−ヒドロキシブタン酸及び（Ｒ）−４−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−ヒドロキシブタン酸の合成
【化１２１】
2018516963.tif 000244
パートＩ−（Ｓ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパナールの合成
【化１２２】
2018516963.tif 000245
（Ｓ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン−１−オール（１．６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（３．９６ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、水酸化ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、生じた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、石油エーテル中２０〜５０％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパナール（１．４ｇ、８８％）を薄黄色の油として与えた。
【０４９３】
パートＩＩ−４−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−ヒドロキシブタンニトリルの合成
【化１２３】
2018516963.tif 000246
（Ｓ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパナール（２８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）、水（２ｍＬ）、酢酸（１ｍＬ）、及びシアン化ナトリウム（８０ｍｇ）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、酢酸エチルと硫酸鉄水溶液との間で分配した。次に、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、石油エーテル中２０〜５０％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、４−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−ヒドロキシブタンニトリル（２４０ｍｇ、８１％）を薄黄色の油として与えた。
【０４９４】
パートＩＩＩ−（Ｓ）−４−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−ヒドロキシブタン酸及び（Ｒ）−４−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−ヒドロキシブタン酸の合成
【化１２４】
2018516963.tif 000247
４−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−ヒドロキシブタンニトリル（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１２Ｍ塩化水素（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、生じた残渣をキラル分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−ヒドロキシブタン酸（３５．３ｍｇ、１７％）及び（Ｓ）−４−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−ヒドロキシブタン酸（６４．６ｍｇ、３１％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０３−７．９９（ｍ，４Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６８（ｍ，４Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋５８０及び１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０２−７．９９（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６８（ｍ，４Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋５８０．
【０４９５】
実施例３９及び４０−（Ｓ）−４−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸及び（Ｒ）−４−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸の合成
【化１２５】
2018516963.tif 000248
パートＩ−メチル４−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−ヒドロキシブタノアートの合成
【化１２６】
2018516963.tif 000249
４−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−ヒドロキシブタンニトリル（２４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ）、及び濃塩化水素（５ｍＬ）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、生じた残渣を、２０〜５０％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル４−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−ヒドロキシブタノアート（２００ｍｇ、７９％）を薄黄色の油として与えた。
【０４９６】
パートＩＩ−メチル（Ｓ）−４−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−オキソブタノアートの合成
【化１２７】
2018516963.tif 000250
メチル４−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−ヒドロキシブタノアート（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（４０７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（３０ｍＬ）の溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、混合物を２Ｎ水酸化ナトリウムにより希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、石油エーテル中２０〜５０％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル（Ｓ）−４−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−オキソブタノアート（１５０ｍｇ、８４％）を薄黄色の油として与えた。
【０４９７】
パートＩＩＩ−メチル４−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルブタノアートの合成
【化１２８】
2018516963.tif 000251
ＴＨＦ中のメチルマグネシウムブロミド（０．４６ｍｍｏｌ）を、０℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−オキソブタノアート（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に加えた。混合物を、この温度で３０分間撹拌し、次いでさらに２時間室温で撹拌した。次に、水（１ｍＬ）を反応混合物に加え、生じた混合物を濃縮した。生じた残渣を、石油エーテル中２０〜５０％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル４−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルブタノアート（１３０ｍｇ、９７％）を薄黄色の油として与えた。
【０４９８】
パートＩＶ−（Ｓ）−４−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸及び（Ｒ）−４−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸の合成
【化１２９】
2018516963.tif 000252
実施例１、パートＶＩＩの手順に基づき；キラルＨＰＬＣカラムでの分離後に、２つの化合物を単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０２−７．９９（ｍ，４Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋５９４及び１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０２−７．９９（ｍ，４Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋５９４．
【０４９９】
実施例４１−（Ｒ）−１−（（Ｒ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１，２−ジオールの合成
【化１３０】
2018516963.tif 000253
パートＩ−ジイソプロピル（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）スクシナートの合成
【化１３１】
2018516963.tif 000254
２，６−ジメチルピリジン（１１ｇ、１０２．６６ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピル（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシスクシナート（２０ｇ、８５．３８ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホナート（３１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）中の撹拌されている溶液に滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、石油エーテル中１０％酢酸エチルにより溶離して（cluting）ＭＰＬＣにより精製すると、ジイソプロピル（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）スクシナート（２０ｇ、５５％）を無色の油として与えた。
【０５００】
パートＩＩ−イソプロピル（２Ｓ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ブタノアートの合成
【化１３２】
2018516963.tif 000255
１０ＭのボランジメチルスルフィドのＴＨＦ溶液（５．３ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピル（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）スクシナート（２０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）の０℃のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に滴加した。これに、水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、エタノール（４０ｍＬ）を反応混合物に加え、生じた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、生じた残渣を、石油エーテル中１２％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、イソプロピル（２Ｓ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ブタノアートを無色の油として与えた。
【０５０１】
パートＩＩＩ−イソプロピル（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）アセタートの合成
【化１３３】
2018516963.tif 000256
イソプロピル（２Ｓ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ブタノアート（１．５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（２．６ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸（７００ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、及びアセトン（１５ｍＬ）の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を水により希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、石油エーテル中１０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、イソプロピル（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）アセタート（１ｇ、６０％）を無色の油として与えた。
【０５０２】
パートＩＶ−イソプロピル（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ヒドロキシアセタートの合成
【化１３４】
2018516963.tif 000257
１ＭのテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（２．７ｍＬ）を、イソプロピル（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）アセタート（１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムにより希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、石油エーテル中１２％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、イソプロピル（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ヒドロキシアセタート（５００ｍｇ、８６％）を無色の油として与えた。
【０５０３】
パートＶ−２，４’，５−トリフルオロ−３’−ニトロ−１，１’−ビフェニルの合成
【化１３５】
2018516963.tif 000258
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１．７ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、トルエン（２０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）の混合物を９０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を濃縮した。生じた残渣を、石油エーテル中１０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、２，４’，５−トリフルオロ−３’−ニトロ−１，１’−ビフェニル（２ｇ、８７％）を灰白色の固体として与えた。
【０５０４】
パートＶＩ−イソプロピル（Ｓ）−２−（（２’，５’−ジフルオロ−３−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）アセタートの合成
【化１３６】
2018516963.tif 000259
イソプロピル（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ヒドロキシアセタート（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、０℃のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１００ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の撹拌されている混合物に１０分で加えた。これに、４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５８０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中２５％酢酸エチルに溶離させるＭＰＬＣにより精製すると、イソプロピル（Ｓ）−２−（（２’，５’−ジフルオロ−３−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）アセタート（３００ｍｇ、２９％）を無色の油として与えた。
【０５０５】
パートＶＩＩ−（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【化１３７】
2018516963.tif 000260
イソプロピル（Ｓ）−２−（（２’，５’−ジフルオロ−３−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）アセタート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、酢酸（５ｍＬ）、及び鉄粉（１９９ｍｇ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、酢酸エチルにより希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。生じた残渣を酢酸エチルにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、石油エーテル中２５％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、８１％）を白色の固体として与えた。
【０５０６】
パートＶＩＩＩ−（Ｒ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
【化１３８】
2018516963.tif 000261
（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、及びＴＨＦ中の１０Ｍボランジメチルスルフィド（０．８ｍＬ）を、反応容器に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、メタノール（１ｍＬ）を反応混合物に加え、次いで、生じた混合物を水により希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、石油エーテル中２５％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｒ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（８０ｍｇ、８３％）を白色の固体として与えた。
【０５０７】
パートＩＸ−（Ｒ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
【化１３９】
2018516963.tif 000262
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（８４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ピリジン（９１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタンにより希釈し、１Ｍ塩化水素で２回洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、石油エーテル中２５％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｒ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、７８％）を薄黄色の固体として与えた。
【０５０８】
パートＸ−（Ｒ）−１−（（Ｒ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１，２−ジオールの合成
【化１４０】
2018516963.tif 000263
（Ｒ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）酢酸（２ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮した。生じた残渣を酢酸エチルにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の４２〜６６％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（５７．３ｍｇ、６２％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，６Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋５１６．
【０５０９】
実施例４２−（Ｓ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミドの合成
【化１４１】
2018516963.tif 000264
（Ｓ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、メタンスルホンアミド（１９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮した。生じた残渣を水に溶解させ、生じた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の５４〜７２％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド（１８．５ｍｇ、１１％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０６−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９９−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），  ３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６０５．
【０５１０】
実施例４３−追加の置換４−（アリールスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）化合物の調製
表１３中の化合物を、実施例４２及び発明を実施するための形態に記載の実験手順に基づいて調製した。表１３の例示的な化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータを表１３Ａに与える。
【０５１１】
【表１２３】
2018516963.tif 000265
【０５１２】
【表１２４】
2018516963.tif 000266
【０５１３】
実施例４４−（［［（２Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−［［３−（トリフルオロメチル）ベンゼン］スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル］メチル］スルファモイル）（メチル）アミンの合成
【化１４２】
2018516963.tif 000267
Ｎ−メチルスルファモイルクロリド（６４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）中の（（Ｓ）−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メタンアミン（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンにより希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の３０〜６０％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（［［（２Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−［［３−（トリフルオロメチル）ベンゼン］スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル］メチル］スルファモイル）（メチル）アミン（３５ｍｇ、２４％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０８−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５７８．
【０５１４】
実施例４５−追加の置換４−（アリールスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）化合物の調製
表１４及び１４Ａ中の化合物を、実施例４４及び発明を実施するための形態に記載の実験手順に基づいて調製した。例示的な化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータを表１４Ｂに与える。
【０５１５】
【表１２５】
2018516963.tif 000268
【０５１６】
【表１２６】
2018516963.tif 000269
【０５１７】
【表１２７】
2018516963.tif 000270
【０５１８】
実施例４６−追加の置換４−（アリールスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）化合物の調製
表１５及び１５Ａ中の化合物を、実施例１９及び２０並びに発明を実施するための形態に記載の実験手順に基づいて調製した。例示的な化合物の１Ｈ  ＮＭＲを表１５Ｂに与える。
【０５１９】
【表１２８】
2018516963.tif 000271
【０５２０】
【表１２９】
2018516963.tif 000272
【０５２１】
【表１３０】
2018516963.tif 000273
【０５２２】
【表１３１】
2018516963.tif 000274
【０５２３】
【表１３２】
2018516963.tif 000275
【０５２４】
【表１３３】
2018516963.tif 000276
【０５２５】
【表１３４】
2018516963.tif 000277
【０５２６】
【表１３５】
2018516963.tif 000278
【０５２７】
実施例４７−（Ｓ）−（３−（（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）オキセタン−３−イル）メタノールの合成
【化１４３】
2018516963.tif 000279
パートＩ−ジメチル（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）マロナートの合成
【化１４４】
2018516963.tif 000280
１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳの溶液（８８．８ｍＬ、８８．８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（３ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の−６５℃のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に滴加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、炭酸ジメチル（１０．６５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら−６５℃で滴加した。混合物（mixutre）を室温に温め、２時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中１２％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、ジメチル（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）マロナート（３．０ｇ、９０％）を固体として与えた。
【０５２８】
パートＩＩ−ジメチル（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−２−（ヒドロキシメチル）マロナートの合成
【化１４５】
2018516963.tif 000281
ジメチル（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）マロナート（３．０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（４４６ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（３ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して揮発性有機成分を除去し、溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中１６％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、ジメチル（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−２−（ヒドロキシメチル）マロナート（２．７ｇ、８５％）を黄色の固体として与えた。
【０５２９】
パートＩＩＩ−（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールの合成
【化１４６】
2018516963.tif 000282
水素化ホウ素リチウム（３２５．４ｍｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）を、ジメチル（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−２−（ヒドロキシメチル）マロナート（２．２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の０℃のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら加えた。混合物を温め、室温で３時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を加えて水素化物をクエンチし、混合物を濃縮した。残渣を水により希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の１０％メタノールにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（１．１ｇ、５５％）を白色の固体として与えた。
【０５３０】
パートＩＶ−（Ｓ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル４−メチルベンゼンスルホナートの合成
【化１４７】
2018516963.tif 000283
パラ−トルエンスルホニルクロリド（１．１３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（８００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（６００ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に０℃で滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール中の５％メタノールにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル４−メチルベンゼンスルホナート（４００ｍｇ、３９％）を黄色の油として与えた。
【０５３１】
パートＶ−（Ｓ）−（３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）オキセタン−３−イル）メタノールの合成
【化１４８】
2018516963.tif 000284
水素化ナトリウム（２３１ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル４−メチルベンゼンスルホナート（１ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の０℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に少量ずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中５％メタノールにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−（３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）オキセタン−３−イル）メタノール（５４０ｍｇ、７２％）を黄色の油として与えた。
【０５３２】
パートＶＩ−（Ｓ）−（３−（（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）オキセタン−３−イル）メタノールの合成
【化１４９】
2018516963.tif 000285
（Ｓ）−（３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）オキセタン−３−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トルエン（１．５ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（４５．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩撹拌した。生じた混合物を濃縮し、残渣を、石油エーテル中５０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−（３−（（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）オキセタン−３−イル）メタノール（８０ｍｇ、７５％）を黄色の油として与えた。
【０５３３】
実施例４８−（Ｓ）−３−（（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）オキセタン−３−カルボン酸の合成
【化１５０】
2018516963.tif 000286
（Ｓ）−（３−（（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）オキセタン−３−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（３．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、ＮａＣｌＯ（１０．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌＯ２（６４．９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して揮発性の有機溶媒を除去し、水性混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の４８〜７２％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−３−（（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）オキセタン−３−カルボン酸（４２．２ｍｇ、４１％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０５−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄｄｔ，Ｊ＝７．７，５．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．５，４．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，２Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）−５６７．９５．
【０５３４】
実施例４９−（Ｓ）−（３−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）オキセタン−３−イル）メタノールの合成
【化１５１】
2018516963.tif 000287
パートＩ−（Ｓ）−（３−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）オキセタン−３−イル）メタノールの合成
【化１５２】
2018516963.tif 000288
配置された（ｐｌａｃｅｄ）（Ｓ）−（３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）オキセタン−３−イル）メタノール（４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３０１ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル（４ｍＬ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３９０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（５６．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、石油エーテル中５０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−（３−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）オキセタン−３−イル）メタノール（４００ｍｇ、９２％）を茶色の油として与えた。
【０５３５】
パートＩＩ−（Ｓ）−（３−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）オキセタン−３−イル）メタノールの合成
【化１５３】
2018516963.tif 000289
（Ｓ）−（３−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）オキセタン−３−イル）メタノール（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロベンゼン（９５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８３．８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、トルエン（１．５ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の５０〜８０％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−（３−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）オキセタン−３−イル）メタノールを白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１０−７．９３（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１７−６．７８（ｍ，３Ｈ），４．７２−４．３１（ｍ，５Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．１１−１．９０（ｍ，２Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６０２．
【０５３６】
実施例５０−（Ｓ）−３−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）オキセタン−３−カルボン酸の合成
【化１５４】
2018516963.tif 000290
（Ｓ）−（３−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）オキセタン−３−イル）メタノール（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（２．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）、ＮａＣｌＯ（７．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌＯ２（４８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して揮発性の有機溶媒を除去し、水性混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の６４％アセトニトリルにより溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−３−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）オキセタン−３−カルボン酸（１３．６ｍｇ、１７％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０８−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−６．６９（ｍ，５Ｈ），４．９５−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）−６１６．
【０５３７】
実施例５１−追加の置換４−（アリールスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）化合物の調製
表１６中の化合物を、実施例４７、４８、４９、及び５０、並びに発明を実施するための形態に記載の実験手順に基づいて調製した。表１６の例示的な化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータを表１６Ａに与える。
【０５３８】
【表１３６】
2018516963.tif 000291
【０５３９】
【表１３７】
2018516963.tif 000292
【０５４０】
【表１３８】
2018516963.tif 000293
【０５４１】
【表１３９】
2018516963.tif 000294
【０５４２】
【表１４０】
2018516963.tif 000295
【０５４３】
【表１４１】
2018516963.tif 000296
【０５４４】
実施例５２−（Ｒ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の合成
【化１５５】
2018516963.tif 000297
パートＩ−Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１５６】
2018516963.tif 000298
５−ブロモ−２−フルオロアニリン（１０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１２．９ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（３０ｍＬ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。１Ｍ塩酸により、溶液のｐＨ値を３〜４に調整した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中１０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１９．３ｇ、９２％）を薄黄色の固体として与えた。
【０５４５】
パートＩＩ−（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（オキシラン−２−イル）プロパンニトリルの合成
【化１５７】
2018516963.tif 000299
２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液（７８ｍＬ）を、（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン（１５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパンニトリル（３３．６ｇ、４８６ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）の−７８℃の撹拌されている溶液に滴加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、室温でさらに３６時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中１０〜２０％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（オキシラン−２−イル）プロパンニトリル（１８ｇ、８９％）を薄黄色の油として与えた。
【０５４６】
パートＩＩＩ−（Ｒ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリルの合成
【化１５８】
2018516963.tif 000300
（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（オキシラン−２−イル）プロパンニトリル（２．５ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（３．２ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（２１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（１．２８ｇ、３２．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃でさらに２時間撹拌した。反応物を冷却し、水の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中５〜１０％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｒ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（２．４ｇ、５９％）を薄黄色の油として与えた。
【０５４７】
パートＩＶ−（Ｒ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の合成
【化１５９】
2018516963.tif 000301
（Ｒ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（２．４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、塩化水素（６ｍＬ）、硫酸（２ｍＬ）、及び酢酸（２ｍＬ）の混合物を１００℃で３日間撹拌した。反応物を冷却し、水により希釈した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中５０〜１００％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｒ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（２．２ｇ、８８％）を薄黄色の油として与えた。
【０５４８】
パートＶ−（Ｒ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の合成
【化１６０】
2018516963.tif 000302
（Ｒ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（５２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中５〜１０％メタノールの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、５００ｍｇの目標化合物を与えた。生成物の一部を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の５７−８５％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、（Ｒ）−３−（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（２０ｍｇ）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．０７（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），  ３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．１４（ｍ，６Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）−５５４．
【０５４９】
実施例５３及び５４−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸の合成
【化１６１】
2018516963.tif 000303
パートＩ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）アクリラートの合成
【化１６２】
2018516963.tif 000304
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジエトキシホスホリル）アセタート（２１．３ｇ、８４．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、鉱油中６０％水素化ナトリウム（３．１ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）の−１５℃のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の撹拌されている懸濁液に滴加した。混合物を室温でさらに３０分間撹拌し；−１５℃に冷却し、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボアルデヒド（２２．９ｇ、７６．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、さらに１時間−１５℃で反応させた。飽和塩化アンモニウムを加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中１０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）アクリラート（１７ｇ、９７％）を透明な油として与えた。
【０５５０】
パートＩＩ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラートの合成
【化１６３】
2018516963.tif 000305
水素化ナトリウム（４．２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を、トリメチルスルホキソニウムヨージド（１６．４ｇ、８０ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に少量ずつ加えた。混合物を１０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）アクリラート（１７ｇ、７４．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液を、撹拌しながら０℃で滴加した。混合物を放置して室温に温め、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中１０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（１１．７ｇ、６５％）を白色の固体として与えた。
【０５５１】
パートＩＩＩ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−カルボキシラートの合成
【化１６４】
2018516963.tif 000306
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−オール（１０ｍＬ）、ピリジニウムパラ−トルエンスルホナート（６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中５０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、６０％）を白色の固体として与えた。
【０５５２】
パートＩＶ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（トシルオキシ）エチル）シクロプロパン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（トシルオキシ）エチル）シクロプロパン−１−カルボキシラートの合成
【化１６５】
2018516963.tif 000307
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（３．４ｇ、１６．８１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２５ｍＬ）、並びにトリエチルアミン（２．６ｇ、２５．６９ｍｍｏｌ）の撹拌されている混合物に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中にパラ−トルエンスルホニルクロリド（３．２ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を放置して室温に温め、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（トシルオキシ）エチル）シクロプロパン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（トシルオキシ）エチル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（２ｇ、３３％）を白色の固体として与えた。
【０５５３】
パートＶ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラートの合成
【化１６６】
2018516963.tif 000308
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（トシルオキシ）エチル）シクロプロパン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（トシルオキシ）エチル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（１．９ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）並びに炭酸カリウム（８８３ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、石油エーテル中２０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（８００ｍｇ、８１％）を白色の固体として与えた。
【０５５４】
パートＶＩ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラートの合成
【化１６７】
2018516963.tif 000309
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（７５０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホンアミド（１．６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（１３１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（６５２ｍｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に保ちながら、撹拌してさらに３時間反応させた。混合物を冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、３３％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、１７％）を黄色の油として与えた。
【０５５５】
パートＶＩＩ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラートの合成
【化１６８】
2018516963.tif 000310
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（４５５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１９２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２５７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、トルエン（６ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）の混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、石油エーテル中の３３％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（２４０ｍｇ、５０％）を黄色の油として与えた。
【０５５６】
パートＶＩＩＩ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸の合成
【化１６９】
2018516963.tif 000311
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、並びにジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製すると、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（２５ｍｇ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０４−７．９５（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄｔ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）−５３８；及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１２ｍｇ）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０３−７．９３（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｄｔ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）−５３８．
【０５５７】
実施例５５及び５６−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸の合成
【化１７０】
2018516963.tif 000312
実施例５３及び５４の手順に基づき、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．２Ｈｚ，４Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−６．７７（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，６．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｔｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．７，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｄｔ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０７−０．８９（ｍ，１Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５８６；及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０５−７．９５（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−６．７７（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．９，７．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｄｔ，Ｊ＝９．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９８−０．９１（ｍ，１Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５８６を調製した。
【０５５８】
実施例５７−（Ｓ）−４−（（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の合成
【化１７１】
2018516963.tif 000313
パートＩ−（Ｓ）−４−（オキシラン−２−イルメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
【化１７２】
2018516963.tif 000314
２．４６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２９ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシラン（６．０ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）及びオキサン−４−カルボニトリル（８．４ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に滴加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中２０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−４−（オキシラン−２−イルメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（４．５ｇ、４２％）を無色の液体として与えた。
【０５５９】
パートＩＩ−（Ｓ）−４−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
【化１７３】
2018516963.tif 000315
（Ｓ）−４−（オキシラン−２−イルメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（２．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（５．９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え；混合物を６０℃でさらに３時間撹拌した。反応物を冷却し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３３％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−４−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（６．０ｇ、７４％）を無色の油として与えた。
【０５６０】
パートＩＩＩ−（Ｓ）−４−（（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の合成
【化１７４】
2018516963.tif 000316
（Ｓ）−４−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（３．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、硫酸（２０ｍＬ）、酢酸（２０ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）の混合物を１００℃で１日撹拌した。溶液を水により希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の１０％メタノールにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−４−（（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１．６ｇ、８２％）を無色の油として与えた。
【０５６１】
パートＩＶ−メチル（Ｓ）−４−（（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラートの合成
【化１７５】
2018516963.tif 000317
メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（１．５ｍＬ）の混合物を、６０℃で２日間撹拌した。溶液のｐＨ値を、炭酸水素ナトリウムにより、９に調整した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中５０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル（Ｓ）−４−（（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（１．８ｇ、８７％）を無色の油として与えた。
【０５６２】
パートＶ−メチル（Ｓ）−４−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラートの合成
【化１７６】
2018516963.tif 000318
メチル（Ｓ）−４−（（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（１．８ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ピリジン（１０ｍＬ）、及び３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．５ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンにより希釈して、１Ｍ塩化水素で３回洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３３％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル（Ｓ）−４−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（２．４ｇ、８５％）を白色の固体として与えた。
【０５６３】
パートＶＩ−メチル（Ｓ）−４−（（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラートの合成
【化１７７】
2018516963.tif 000319
メチル（Ｓ）−４−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（５００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（２０５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２７７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を水により希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３３％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル（Ｓ）−４−（（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（５００ｍｇ、９５％）を無色の油として与えた。
【０５６４】
パートＶＩＩ−（Ｓ）−４−（（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の合成
【化１７８】
2018516963.tif 000320
メチル（Ｓ）−４−（（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム（４６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３日間撹拌した。溶液のｐＨ値を、１Ｍ  ＨＣｌにより５に調整した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の５８〜６７％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−４−（（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１４．９ｍｇ、２２％）を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０９−７．９５（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔｄ，Ｊ＝８．７，８．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，１Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５９８．
【０５６５】
実施例５８−（Ｓ）−４−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の合成
【化１７９】
2018516963.tif 000321
パートＩ−メチル（Ｓ）−４−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラートの合成
【化１８０】
2018516963.tif 000322
メチル（Ｓ）−４−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（１．０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８００ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の錯体（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、石油エーテル中の３３％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル（Ｓ）−４−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（１．０ｇ、９２％）を無色の油として与えた。
【０５６６】
パートＩＩ−メチル（Ｓ）−４−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラートの合成
【化１８１】
2018516963.tif 000323
メチル（Ｓ）−４−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（７００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロベンゼン（４０３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３５６ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。混合物を水により希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３３％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル（Ｓ）−４−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（７００ｍｇ、９５％）を無色の油として与えた。
【０５６７】
パートＩＩＩ−（Ｓ）−４−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の合成
【化１８２】
2018516963.tif 000324
実施例５７、パートＶＩＩの手順に基づき、（Ｓ）−４−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．７２（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｑ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６１−１．２９（ｍ，２Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６４６．
【０５６８】
実施例５９−（１Ｓ，３ｒ）−３−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化１８３】
2018516963.tif 000325
パートＩ−（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）プロパン−１，３−ジオールの合成
【化１８４】
2018516963.tif 000326
ジメチル（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）マロナート（２．２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、及び水素化ホウ素リチウム（３４３ｍｇ）の混合物を室温で３時間撹拌した。メタノールを加え、混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）プロパン−１，３−ジオール（２ｇ）を無色の油として与えた。
【０５６９】
パートＩＩ−（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）プロパン−１，３−ジイルジメタンスルホナートの合成
【化１８５】
2018516963.tif 000327
（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）プロパン−１，３−ジオール（２．１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホニルクロリド（１．２８ｇ）の溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を水により希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中５０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）プロパン−１，３−ジイルジメタンスルホナート（２．０ｇ、７３％）を白色の固体として与えた。
【０５７０】
パートＩＩＩ−ジメチル（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１，１−ジカルボキシラートの合成
【化１８６】
2018516963.tif 000328
水素化ナトリウム（１８０ｍｇ）を、（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）プロパン−１，３−ジイルジメタンスルホナート（１．５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチルプロパンジオアート（５４０ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１０５℃で一晩撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルにより希釈した。混合物を、水及びブラインで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中２５％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、ジメチル（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１，１−ジカルボキシラート（７００ｍｇ、５１％）を白色の固体として与えた。
【０５７１】
パートＩＶ−（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸の合成
【化１８７】
2018516963.tif 000329
ジメチル（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１，１−ジカルボキシラート（８２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、水（３ｍＬ）、及び水酸化リチウム（３２５ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸（７５０ｍｇ、９６％）を無色の油として与えた。
【０５７２】
パートＶ−（１Ｓ，３ｒ）−３−（（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化１８８】
2018516963.tif 000330
（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸（７００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びピリジン（５ｍＬ）の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、１Ｍ塩化水素で３回洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中５０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（１Ｓ，３ｒ）−３−（（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸（４００ｍｇ、６２％）を無色の油として与えた。
【０５７３】
パートＶＩ−（１Ｓ，３ｒ）−３−（（（Ｓ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化１８９】
2018516963.tif 000331
（１Ｓ，３ｒ）−３−（（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２８６ｍｇ）、酢酸カリウム（２２１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の錯体（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及びエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を水により希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３３％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（１Ｓ，３ｒ）−３−（（（Ｓ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸（３００ｍｇ、９２％）を無色の油として与えた。
【０５７４】
パートＶＩＩ−（１Ｓ，３ｒ）−３−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化１９０】
2018516963.tif 000332
（１Ｓ，３ｒ）−３−（（（Ｓ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロベンゼン（６６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トルエン（６ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を水により希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の６０−８０％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（１Ｓ，３ｒ）−３−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸（２０．３ｍｇ、１９％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１２−７．８９（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．６６（ｍ，３Ｈ），４．４３−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５６（ｍ，２Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６１６．
【０５７５】
実施例６０−追加の置換４−（アリールスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）化合物の調製
表１７中の化合物を、実施例１２、１３、５９、６９、７０、７１、及び７２、並びに発明を実施するための形態に記載の実験手順に基づいて調製した。表１７の例示的な化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータを表１７Ａに与える。
【０５７６】
【表１４２】
2018516963.tif 000333
【０５７７】
【表１４３】
2018516963.tif 000334
【０５７８】
【表１４４】
2018516963.tif 000335
【０５７９】
【表１４５】
2018516963.tif 000336
【０５８０】
【表１４６】
2018516963.tif 000337
【０５８１】
【表１４７】
2018516963.tif 000338
【０５８２】
【表１４８】
2018516963.tif 000339
【０５８３】
実施例６１−（Ｓ）−１−（３−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オンの合成
【化１９１】
2018516963.tif 000340
パートＩ−（Ｓ）−２−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
【化１９２】
2018516963.tif 000341
（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）プロパン−１，３−ジイルジメタンスルホナート（２．１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、トルエン（２０ｍＬ）、及びベンジルアミン（１．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水により希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ヘキサン中５０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１．１２ｇ、６１％）を黄色の油として与えた。
【０５８４】
パートＩＩ−（Ｓ）−２−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
【化１９３】
2018516963.tif 000342
（Ｓ）−２−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（８００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７００ｍｇ）、酢酸カリウム（５４０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の錯体（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を水により希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、５％メタノールにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５３０ｍｇ、６１％）を黄色の油として与えた。
【０５８５】
パートＩＩＩ−（Ｓ）−２−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチル）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
【化１９４】
2018516963.tif 000343
（Ｓ）−２−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）、エタノール（０．４ｍＬ）、水（１．６ｍＬ）、１−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロベンゼン（１１５．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４０５ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で５時間撹拌した。混合物を水により希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中５％メタノールにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチル）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２１０ｍｇ、６６％）を黄色の油として与えた。
【０５８６】
パートＩＶ−（Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イルメチル）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
【化１９５】
2018516963.tif 000344
（Ｓ）−２−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチル）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸（５ｍＬ）、及び１０％水酸化パラジウム／炭素（１８０ｍｇ）の混合物を、水素の雰囲気下で、６０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮すると、（Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イルメチル）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１５０ｍｇ、９６％）を黄色の固体として与えた。
【０５８７】
パートＶ−（Ｓ）−１−（３−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オンの合成
【化１９６】
2018516963.tif 000345
（Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イルメチル）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ピリジン（６ｍＬ）、及び無水酢酸（３ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の５５〜７２％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−１−（３−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オン（４８．５ｍｇ、３０％）を白色の固体として与えた：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０４−７．９３（ｍ，４Ｈ），７．８４−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−６．７４（ｍ，５Ｈ），４．４５−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｔ，Ｊ＝３１．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝３４．６，８．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝２８．０，１０．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８１（ｍ，５Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６１５．
【０５８８】
実施例６２−（Ｓ）−１−（３−（（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オンの合成
【化１９７】
2018516963.tif 000346
パートＩ−（Ｓ）−２−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチル）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
【化１９８】
2018516963.tif 000347
（Ｓ）−２−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチル）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、トルエン（４．５ｍＬ）、エタノール（０．６ｍＬ）、水（２．４ｍＬ）、（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（９８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４３８ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５９．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で３時間撹拌した。混合物を水により希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中５％メタノールにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチル）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１８０ｍｇ、５７％）を黄色の油として与えた。
【０５８９】
パートＩＩ−（Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イルメチル）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
【化１９９】
2018516963.tif 000348
（Ｓ）−２−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチル）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸（１０ｍＬ）、及び１０％水酸化パラジウム／炭素（１００ｍｇ）の混合物を、水素の雰囲気下で、６０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮すると、（Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イルメチル）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（８０ｍｇ、９４％）を黄色の油として与えた。
【０５９０】
パートＩＩＩ−（Ｓ）−１−（３−（（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オンの合成
【化２００】
2018516963.tif 000349
（Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イルメチル）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ピリジン（６ｍＬ）、及び無水酢酸（３ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の５０〜７２％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−１−（３−（（６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オン（３１．９ｍｇ、３０％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．８１（ｑ，Ｊ＝７．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｔ，Ｊ＝３２．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｔ，Ｊ＝３０．５，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｔ，Ｊ＝２９．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｔ，Ｊ＝２４．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８４（ｍ，５Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５６７．
【０５９１】
実施例６３−（Ｓ）−１−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸の合成
【化２０１】
2018516963.tif 000350
パートＩ−（Ｓ）−１−（オキシラン−２−イルメチル）シクロペンタ−３−エン−１−カルボニトリルの合成
【化２０２】
2018516963.tif 000351
２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（２．８ｍＬ）を、シクロペンタ−３−エン−１−カルボニトリル（６００ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシラン（５９４ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の−７８℃のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の撹拌されている溶液に滴加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、一晩室温に温めた。飽和塩化アンモニウムを加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中１０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−１−（オキシラン−２−イルメチル）シクロペンタ−３−エン−１−カルボニトリル（５００ｍｇ、５２％）を与えた。
【０５９２】
パートＩＩ−（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロペンタ−３−エン−１−カルボニトリルの合成
【化２０３】
2018516963.tif 000352
（Ｓ）−１−（オキシラン−２−イルメチル）シクロペンタ−３−エン−１−カルボニトリル（５００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（１０８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＮ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−スルホンアミド（１．３ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、水酸化ナトリウム（５３７ｍｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃でさらに２時間撹拌し、水により希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中１２％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロペンタ−３−エン−１−カルボニトリルを黄色の固体として与えた。
【０５９３】
パートＩＩＩ−（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸の合成
【化２０４】
2018516963.tif 000353
（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロペンタ−３−エン−１−カルボニトリル（７００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（７ｍＬ）、濃塩化水素（２ｍＬ）、硫酸（１ｍＬ）、及び酢酸（１ｍＬ）の混合物を１００℃で２日間撹拌した。混合物を水により希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３３％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸（４６０ｍｇ、６３％）を黄色の油として与えた。
【０５９４】
パートＩＶ−（Ｓ）−１−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸の合成
【化２０５】
2018516963.tif 000354
（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、２−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３９．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。生じた混合物を濃縮し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の５７〜７８％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−１−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸（２４．３ｍｇ、４２％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１７−６．７８（ｍ，３Ｈ），５．６０（ｔｄｄ，Ｊ＝７．９，５．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝２４．３，１６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋ＮＨ４）＋６４５．
【０５９５】
実施例６４及び６５−（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸及び（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸の合成
【化２０６】
2018516963.tif 000355
酸化オスミウム（８．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）溶液を、（Ｓ）−１−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、アセトン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びＮ−メチルモルホリンオキシド（１１２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を、ＮａＨＳＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の５５〜６８％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸（５０．４ｍｇ、２４％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０９−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．８９−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−６．７８（ｍ，５Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，１３．９，５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋ＮＨ４）＋６７９；及び（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸（５６．２ｍｇ、２７％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０８−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．８６−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−６．７８（ｍ，５Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔｄ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋ＮＨ４）＋６７９；を白色の固体として与えた。
【０５９６】
実施例６６−（Ｓ）−１−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−オキソシクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化２０７】
2018516963.tif 000356
パートＩ−（Ｓ）−３−メチレン−１−（オキシラン−２−イルメチル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化２０８】
2018516963.tif 000357
２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（１０ｍＬ）を、３−メチリデンシクロブタン−１−カルボニトリル（２．６ｇ、２７．９２ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシラン（２．１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の−７８℃のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に滴加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、一晩室温に温めた。飽和塩化アンモニウムを加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１５％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−３−メチレン−１−（オキシラン−２−イルメチル）シクロブタン−１−カルボニトリル（１．５ｇ、４４％）を無色の液体として与えた。
【０５９７】
パートＩＩ−（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−メチレンシクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化２０９】
2018516963.tif 000358
（Ｓ）−３−メチレン−１−（オキシラン−２−イルメチル）シクロブタン−１−カルボニトリル（１．１ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（２３８ｍｇ）、炭酸カリウム（１０２ｍｇ）、及びＮ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−スルホンアミド（２．９ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で４時間撹拌した。次いで、水酸化ナトリウム（１．２ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃でさらに３時間撹拌し、水により希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３３％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−メチレンシクロブタン−１−カルボニトリル（１．８ｇ、４６％）を白色の固体として与えた。
【０５９８】
パートＩＩＩ−（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−オキソシクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化２１０】
2018516963.tif 000359
酸化オスミウム（０．０９ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）溶液を、（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−メチレンシクロブタン−１−カルボニトリル（３．７ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６０ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。これに、過ヨウ素酸ナトリウム（３．００ｇ）を少量ずつ加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中２５％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−オキソシクロブタン−１−カルボニトリル（２．６ｇ、７０％）を無色の油として与えた。
【０５９９】
パートＩＶ−（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−オキソシクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化２１１】
2018516963.tif 000360
（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−オキソシクロブタン−１−カルボニトリル（２．０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、塩化水素（８ｍＬ）、硫酸（４ｍＬ）、及び酢酸（４ｍＬ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、水で２回洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中１０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−オキソシクロブタン−１−カルボン酸（１．６ｇ、７７％）を無色の油として与えた。
【０６００】
パートＶ−（Ｓ）−３−オキソ−１−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化２１２】
2018516963.tif 000361
（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−オキソシクロブタン−１−カルボン酸（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４６４ｍｇ）、酢酸カリウム（３５８ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の錯体（６７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及びエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中の１０％メタノールにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−３−オキソ−１−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸（４００ｍｇ、７４％）を無色の油として与えた。
【０６０１】
パートＶＩ−（Ｓ）−１−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−オキソシクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化２１３】
2018516963.tif 000362
（Ｓ）−３−オキソ−１−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸（４００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロベンゼン（２２２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中の１０％メタノールにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−１−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−オキソシクロブタン−１−カルボン酸（３５０ｍｇ、８３％）を無色の油として与えた。
【０６０２】
実施例６７及び６８−（１ｓ，３Ｓ）−１−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸及び（１ｒ，３Ｒ）−１−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化２１４】
2018516963.tif 000363
（Ｓ）−１−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−オキソシクロブタン−１−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、及び水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の５２〜７５％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（１ｓ，３Ｓ）−１−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸（２７．５ｍｇ、１８％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０９−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．８８−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−６．７８（ｍ，５Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６３２；及び（１ｒ，３Ｒ）−１−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸（５２．９ｍｇ、３９％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−６．７９（ｍ，５Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６３２；を白色の固体として与えた。
【０６０３】
実施例６９及び７０−（１Ｓ，３ｒ）−３−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸及び（１Ｒ，３ｓ）−３−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化２１５】
2018516963.tif 000364
パートＩ−メチル（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１−シアノシクロブタン−１−カルボキシラートの合成
【化２１６】
2018516963.tif 000365
水素化ナトリウム（４５０ｍｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）プロパン−１，３−ジイルジメタンスルホナート（３．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、メチル２−シアノアセタート（９００ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（５０ｍＬ）の撹拌されている混合物に加えた。混合物を１０５℃に温め、一晩撹拌した。メタノールを、冷却された混合物に加え、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、ブラインで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３３％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１−シアノシクロブタン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、３９％）を無色の油として与えた。
【０６０４】
パートＩＩ−（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化２１７】
2018516963.tif 000366
メチル（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１−シアノシクロブタン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、水（２ｍＬ）、及び水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。残渣を、石油エーテル中５０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−カルボニトリル（０．７ｇ、７４％）を無色の油として与えた。
【０６０５】
パートＩＩＩ−（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１−（ヨードメチル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化２１８】
2018516963.tif 000367
（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−カルボニトリル（７００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４０５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２６３ｍｇ）、ヨウ素（４９０ｍｇ）、及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、石油エーテル中２０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１−（ヨードメチル）シクロブタン−１−カルボニトリル（６００ｍｇ、７１％）を油として与えた。
【０６０６】
パートＩＶ−（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化２１９】
2018516963.tif 000368
（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１−（ヨードメチル）シクロブタン−１−カルボニトリル（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、及びラネーニッケル（０．３ｇ）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル（１５０ｍｇ、６２％）を無色の油として与えた。
【０６０７】
パートＶ−（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化２２０】
2018516963.tif 000369
（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、塩化水素（１ｍＬ）、硫酸（０．５ｍＬ）、及び酢酸（０．５ｍＬ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルに希釈し、水で２回洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中１０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸（２２０ｍｇ、８５％）を無色の油として与えた。
【０６０８】
パートＶＩ−（Ｓ）−１−メチル−３−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化２２１】
2018516963.tif 000370
（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３７１ｍｇ）、酢酸カリウム（２８７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の錯体（５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中の１０％メタノールにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−１−メチル−３−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸（３５０ｍｇ、８１％）を無色の固体として与えた。
【０６０９】
パートＶＩＩ−（１Ｓ，３ｒ）−３−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸及び（１Ｒ，３ｓ）−３−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化２２２】
2018516963.tif 000371
（Ｓ）−１−メチル−３−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロベンゼン（６１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）、炭酸ナトリウム（５４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を水に希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の６２〜８２％アセトニトリルの勾配により分取ＨＰＬＣにより精製すると、（１Ｓ，３ｒ）−３−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸（２７．９ｍｇ、２６％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１０−７．８７（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−６．６９（ｍ，５Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．３８（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６３０；及び（１Ｒ，３ｓ）−３−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボン酸（５２．９ｍｇ、３９％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０８−７．８９（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−６．７０（ｍ，５Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６３０；を白色の固体として与えた。
【０６１０】
実施例７１及び７２−（１Ｒ，３ｓ）−３−（（Ｓ）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボン酸及び（１Ｓ，３ｒ）−３−（（Ｓ）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化２２３】
2018516963.tif 000372
パートＩ−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの合成
【化２２４】
2018516963.tif 000373
（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロパン酸（１．１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、及びＴＨＦ中の１Ｍボラン（４．１２ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値を、塩化水素（１．０Ｍ）により１．０に調整し、室温で一晩撹拌した。混合物を水により希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（４００ｍｇ、４８％）を油として与えた。
【０６１１】
パートＩＩ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの合成
【化２２５】
2018516963.tif 000374
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（６６０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（６００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、４−ブロモ−２−ニトロフェノール（７１０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスファン（８５０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌されている溶液に滴加した。混合物を３０℃で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０〜２０％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（８００ｍｇ、７０％）を薄黄色の油として与えた。
【０６１２】
パートＩＩＩ−（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【化２２６】
2018516963.tif 000375
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２．５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、酢酸（５０ｍＬ）、及び鉄（５．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間半撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．５ｇ、６５％）を薄黄色の油として与えた。
【０６１３】
パートＩＶ−（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン−１−オールの合成
【化２２７】
2018516963.tif 000376
１０Ｍの（メチルスルファニル）メタンボランのＴＨＦ溶液（１．１５ｍＬ）を、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の０℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に滴加した。混合物を室温でさらに４時間撹拌した。メタノールを加え、混合物を濃縮した。残渣を、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン−１−オール（１．０ｇ、６９％）を薄黄色の油として与えた。
【０６１４】
パートＶ−（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロピル３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナートの合成
【化２２８】
2018516963.tif 000377
ピリジン（７．８ｇ、９８．６１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン−１−オール（２．３ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）、３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（８．９ｇ、３６．３８ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌されている溶液に滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに希釈し、１Ｎ塩化水素で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０〜３３％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロピル３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナート（２．８ｇ、５８％）を薄黄色の油として与えた。
【０６１５】
パートＶＩ−（Ｒ）−２−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナートの合成
【化２２９】
2018516963.tif 000378
１Ｍのトリクロロボランのジクロロメタン溶液（３．７ｍＬ）を、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロピル３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナート（１．０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）の撹拌されている溶液に０℃で加えた。混合物を室温でさらに２時間半撹拌し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナート（０．８ｇ、９０％）を薄黄色の油として与えた。
【０６１６】
パートＶＩＩ−（Ｒ）−２−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−３−（トシルオキシ）プロピル３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナートの合成
【化２３０】
2018516963.tif 000379
トリエチルアミン（９１０ｍｇ、８．９９ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナート（１．０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、及び４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．３５ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に０℃で滴加した。溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０〜３３％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−３−（トシルオキシ）プロピル３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナート（８００ｍｇ、６６％）を薄黄色の油として与えた。
【０６１７】
パートＶＩＩＩ−ジメチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロブタン−１，１−ジカルボキシラートの合成
【化２３１】
2018516963.tif 000380
水素化ナトリウム（８４ｍｇ）を、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−３−（トシルオキシ）プロピル３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナート（９００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルプロパンジオアート（３１０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を１０５℃に温め、一晩撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０〜３３％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、ジメチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロブタン−１，１−ジカルボキシラート（０．４５ｇ、７３％）を薄黄色の油として与えた。
【０６１８】
パートＩＸ−（Ｓ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸の合成
【化２３２】
2018516963.tif 000381
ジメチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロブタン−１，１−ジカルボキシラート（６５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．２５ｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値を、塩酸（１．０Ｍ）により１．０に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、（Ｓ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸（０．５ｇ、８１％）を薄黄色の油として与えた。
【０６１９】
パートＸ−（Ｓ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化２３３】
2018516963.tif 000382
（Ｓ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸（５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０ｍＬ）の混合物を１２０℃で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに希釈し、１Ｎ塩化水素で２回洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０〜６６％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボン酸（０．３５ｇ、７６％）を薄黄色の油として与えた。
【０６２０】
パートＸＩ−（Ｓ）−３−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化２３４】
2018516963.tif 000383
（Ｓ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボン酸（４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３９０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の錯体（５７ｍｇ）、酢酸カリウム（３００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、及びエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）の混合物を、９０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、石油エーテル中０〜６６％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−３−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボン酸（４００ｍｇ、９２％）を黄色の油として与えた。
【０６２１】
パートＸＩＩ−（１Ｒ，３ｓ）−３−（（Ｓ）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボン酸及び（１Ｓ，３ｒ）−３−（（Ｓ）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化２３５】
2018516963.tif 000384
（Ｓ）−３−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１６３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（６３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、エタノール（２．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値を塩酸（１．０Ｍ）により１．０に調整した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の６１〜６４％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（１Ｒ，３ｓ）−３−（（Ｓ）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボン酸（２１．８ｍｇ、８％）を、白色の固体として：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１２−７．９８（ｍ，５Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，２Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５８７；及び（１Ｓ，３ｒ）−３−（（Ｓ）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボン酸を与えた。（：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．０２（ｍ，５Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，２Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５８７．
【０６２２】
実施例７３及び７４−（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸及び（Ｒ）−３−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸の合成
【化２３６】
2018516963.tif 000385
パートＩ−ジメチル（Ｓ）−２−（２−アジドエチル）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）マロナートの合成
【化２３７】
2018516963.tif 000386
ジメチル（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）マロナート（２．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、１−アジド−２−ヨードエタン（１．３９ｇ）、及び水素化ナトリウム（１３０ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌し、次いで、７０℃で一晩撹拌した。混合物を水により希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中２５％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、ジメチル（Ｓ）−２−（２−アジドエチル）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）マロナート（１．０ｇ、４５％）を黄色の油として与えた。
【０６２３】
パートＩＩ−メチル３−（（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシラートの合成
【化２３８】
2018516963.tif 000387
ジメチル（Ｓ）−２−（２−アジドエチル）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）マロナート（４５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、酢酸（１０ｍＬ）、及び鉄粉（５９５ｍｇ）の混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、石油中６６％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル３−（（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシラート（１５７ｍｇ、３８％）を黄色の固体として与えた。
【０６２４】
パートＩＩＩ−メチル３−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシラートの合成
【化２３９】
2018516963.tif 000388
メチル３−（（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トルエン（１．５ｍＬ）、エタノール（０．２ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）、２−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で３時間撹拌した。混合物を水により希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中７５％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル３−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシラート（９１ｍｇ、８０％）を黄色の油として与えた。
【０６２５】
パートＩＶ−（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸及び（Ｒ）−３−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸の合成
【化２４０】
2018516963.tif 000389
メチル３−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシラート（９１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、及び水酸化リチウム（１７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値を、１Ｎ塩化水素により３未満に調整した。混合物を水により希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の４８〜７０％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１３．８ｍｇ、１５％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０５−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−６．６６（ｍ，５Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｑ，Ｊ＝１０．２，４．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−１．９５（ｍ，３Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６４５；及び（Ｒ）−３−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（８．９ｍｇ、１０％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０９−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．８９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−６．６９（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．７９（ｓ，１Ｈ），１．３０（ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６４５；を白色の固体として与えた。
【０６２６】
実施例７５及び７６−（Ｒ）−２−（（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化２４１】
2018516963.tif 000390
パートＩ−エチル２−（（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシラートの合成
【化２４２】
2018516963.tif 000391
１ＭのリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（３９．７ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を、エチル（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシラート（２．９７ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシラン（６ｍＬ）の−４０℃のＴＨＦ（２４ｍＬ）中の撹拌されている溶液に滴加した。混合物をさらに２時間室温で撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の１０％メタノールにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、エチル２−（（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシラート（１．５ｇ、３７％）を透明な油として与えた。
【０６２７】
パートＩＩ−２−（（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化２４３】
2018516963.tif 000392
エチル２−（（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−スルホンアミド（１８６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（６．５ｍｇ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム（７５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、混合物をさらに５時間６０℃で撹拌した。混合物を水に希釈し、混合物のｐＨ値を１Ｎ塩化水素酸により３未満に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中２０％メタノールにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、２−（（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１２０ｍｇ、４５％）を黄色の油として与えた。
【０６２８】
パートＩＩＩ−（Ｒ）−２−（（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化２４４】
2018516963.tif 000393
２−（（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）、（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１１０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。粗製残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の４６〜６５％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｒ）−２−（（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（５．５ｍｇ、３％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０８−８．００（ｍ，４Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．２０（ｍ，３Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５９７；及び（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（７．２ｍｇ、３％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０８−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．０５−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５９７；を白色の固体として与えた。
【０６２９】
実施例７７−追加の置換４−（アリールスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）化合物の調製
表１８中の化合物を、実施例７３、７４、７５、及び７６、並びに発明を実施するための形態に記載の実験手順に基づいて調製した。表１８の化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータを表１８Ａに与える。
【０６３０】
【表１４９】
2018516963.tif 000394
【０６３１】
【表１５０】
2018516963.tif 000395
【０６３２】
実施例７８−追加の置換４−（アリールスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）化合物の調製
表１９中の化合物を、実施例１２、１３、５７、及び５８、並びに発明を実施するための形態に記載の実験手順に基づいて調製した。表１９の例示的な化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータを表１９Ａに与える。
【０６３３】
【表１５１】
2018516963.tif 000396
【０６３４】
【表１５２】
2018516963.tif 000397
【０６３５】
【表１５３】
2018516963.tif 000398
【０６３６】
【表１５４】
2018516963.tif 000399
【０６３７】
【表１５５】
2018516963.tif 000400
【０６３８】
【表１５６】
2018516963.tif 000401
【０６３９】
【表１５７】
2018516963.tif 000402
【０６４０】
【表１５８】
2018516963.tif 000403
【０６４１】
【表１５９】
2018516963.tif 000404
【０６４２】
【表１６０】
2018516963.tif 000405
【０６４３】
実施例７９−（Ｒ）−３−（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）ブタン酸の合成
【化２４５】
2018516963.tif 000406
パートＩ−（Ｒ）−３−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）ブタン酸の合成
【化２４６】
2018516963.tif 000407
メチル（Ｒ）−３−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）ブタノアート（３６２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）［Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１３）ｖｏｌ．１１（８），ｐａｇｅｓ  １２８０−１２８５に記載の加水分解による速度論的分割により調製］、Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−スルホンアミド（１．０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（８０．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３６．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム（４０２ｍｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）を加え、混合物をさらに４時間６０℃で撹拌した。水を加え、混合物のｐＨ値を１Ｎ塩化水素により１．０に調整した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０〜６６％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）ブタン酸（７００ｍｇ、５５％）を薄黄色の油として与えた。
【０６４４】
パートＩＩ−（Ｒ）−３−（（Ｓ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）ブタン酸の合成
【化２４７】
2018516963.tif 000408
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）ブタン酸（７４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７４０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５７０ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の錯体（１０５ｍｇ）、及びエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）の混合物を９０℃で一晩撹拌した。水を加え、混合物のｐＨ値を、１Ｎ  ＨＣｌにより１．０に調整した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチルの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）ブタン酸（７５０ｍｇ、９３％）を固体として与えた。
【０６４５】
パートＩＩＩ−（Ｒ）−３−（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）ブタン酸の合成
【化２４８】
2018516963.tif 000409
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）ブタン酸（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロベンゼン（１２７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７６．２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（２５．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トルエン（５．０ｍＬ）、エタノール（１．０ｍＬ）、及び水（１．０ｍＬ）の混合物を９０℃で一晩撹拌した。水を加え、溶液のｐＨ値を、１Ｍ塩化水素により１．０に調整した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の６１％アセトニトリルにより溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）ブタン酸（６．７ｍｇ、６％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０１−７．８８（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝１１．５５Ｈｚ  ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−６．６９（ｍ，５Ｈ），４．４６−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１４（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，３Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５９０．
【０６４６】
実施例８０−追加の置換４−（アリールスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）化合物の調製
表２０中の化合物を、実施例７９及び発明を実施するための形態に記載の実験手順に基づいて、適切なＣｏサレン錯体を使用して調製した。表２０の化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータを表２０Ａに与える。
【０６４７】
【表１６１】
2018516963.tif 000410
【０６４８】
【表１６２】
2018516963.tif 000411
【０６４９】
実施例８１−（Ｒ）−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オールの合成
【化２４９】
2018516963.tif 000412
パートＩ−（Ｅ）−エチル３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アクリラートの合成
【化２５０】
2018516963.tif 000413
１−ヨード−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（２７９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、及びエチルアクリラート（１１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間還流加熱した。次いで、混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチルにより希釈した。生じた有機混合物を、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、３：１のヘキサン：酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｅ）−エチル３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アクリラート（２０１ｍｇ、８０％）を黄色の固体として与えた。
【０６５０】
パートＩＩ−（２Ｒ，３Ｓ）−エチル２，３−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロパノアートの合成
【化２５１】
2018516963.tif 000414
（Ｅ）−エチル３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アクリラート（５ｇ、１９．９０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール／水（１：１）（１５０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホンアミド（２ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、ＡＤ−ｍｉｘ−α（１６．４ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（２００ｍＬ）の添加によりクエンチした。生じた混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を濃縮した。生じた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（４：１）により溶離してＭＰＬＣにより精製した。主要なＵＶ活性成分を濃縮すると、（２Ｒ，３Ｓ）−エチル２，３−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロパノアート（４．９５ｇ、８７％）を黄色の固体として与えた。
【０６５１】
パートＩＩＩ−（４Ｒ，５Ｓ）−エチル５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサチオラン−４−カルボキシラート２−オキシドの合成
【化２５２】
2018516963.tif 000415
エチル（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロパノアート（５ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．３ｇ、５２．３８ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、塩化チオニル（２．７ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、水の添加によりクエンチした。生じた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０−１：２）の勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製した。主要なＵＶ活性成分を濃縮すると、（４Ｒ，５Ｓ）−エチル５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサチオラン−４−カルボキシラート２−オキシド（５．２ｇ、９０％）を黄色の油として与えた。
【０６５２】
パートＩＶ−（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オールの合成
【化２５３】
2018516963.tif 000416
（４Ｒ，５Ｓ）−エチル５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサチオラン−４−カルボキシラート２−オキシド（１．５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の０℃の１９０プルーフのエタノール（６０ｍＬ）中の溶液に、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（２１３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、水素化ホウ素ナトリウム（１．３３ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、生じた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オール（５５０ｍｇ、６８％）を黄色の固体として与えた。
【０６５３】
パートＶ−（Ｒ）−７−メトキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オールの合成
【化２５４】
2018516963.tif 000417
（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オール（４００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）及びピリジン（１２ｍＬ）中の室温の溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（６００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌し、ジクロロメタンにより希釈し、１Ｍ塩化水素で２回洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、（Ｒ）−７−メトキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オール（６５０ｍｇ、７５％）を無色の油として与えた。
【０６５４】
パートＶＩ−（Ｒ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３，７−ジオールの合成
【化２５５】
2018516963.tif 000418
（Ｒ）−７−メトキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オール（１．１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の−７８℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（１１．２ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、２時間撹拌した。次いで、水を反応混合物に加えることにより反応物をクエンチし、生じた混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）により溶離してＭＰＬＣにより精製した。主要なＵＶ活性成分を濃縮すると、（Ｒ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３，７−ジオール（９００ｍｇ、８５％）を無色の油として与えた。
【０６５５】
パートＶＩＩ−（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホナートの合成
【化２５６】
2018516963.tif 000419
（Ｒ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３，７−ジオール（８００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びピリジン（６７６ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８４７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水により希釈した。生じた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、濃縮した。生じた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０−１：３）により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホナート（９５０ｍｇ、８８％）を黄色の油として与えた。
【０６５６】
パートＶＩＩＩ−（Ｒ）−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オールの合成
【化２５７】
2018516963.tif 000420
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホナート（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（３１２．９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（５７．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３１４．９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、石油エーテル中の３３％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｒ）−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オール（３６０ｍｇ、７７％）を与えた。
【０６５７】
実施例８２−（Ｒ）−２−（（７−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）オキシ）酢酸の合成
【化２５８】
2018516963.tif 000421
パートＩ−メチル（Ｒ）−２−（（７−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）オキシ）アセタートの合成
【化２５９】
2018516963.tif 000422
水素化ナトリウムの鉱油中の６０％懸濁液（１７．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の撹拌されている溶液に少量ずつ加えた。メチル２−ブロモアセタート（６４．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３３％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル（Ｒ）−２−（（７−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）オキシ）アセタート（２０ｍｇ、１７％）を黄色の油として与えた。
【０６５８】
パートＩＩ−（Ｒ）−２−（（７−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）オキシ）酢酸の合成
【化２６０】
2018516963.tif 000423
メチル（Ｒ）−２−（（７−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）オキシ）アセタート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及び水酸化リチウム（１２．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌにより希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の５６〜７５％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｒ）−２−（（７−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）オキシ）酢酸（１０．５ｍｇ、１３％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．０９（ｍ，５Ｈ），４．２２−４．００（ｍ，４Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５２８．
【０６５９】
実施例８３−追加の置換４−（アリールスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）化合物の調製
表２１中の化合物を、実施例８１及び８２並びに発明を実施するための形態に記載の実験手順に基づいて調製した。表２１の例示的な化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータを表２１Ａに与える。
【０６６０】
【表１６３】
2018516963.tif 000424
【０６６１】
【表１６４】
2018516963.tif 000425
【０６６２】
【表１６５】
2018516963.tif 000426
【０６６３】
実施例８４及び８５−（１ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−１−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸及び（１ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−１−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化２６１】
2018516963.tif 000427
パートＩ−（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−（（４−メトキシベンジル）アミノ）シクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化２６２】
2018516963.tif 000428
（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−オキソシクロブタン−１−カルボン酸（１．０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（１５ｍＬ）、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（０．３０ｇ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．６ｇ）の混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムにより希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−（（４−メトキシベンジル）アミノ）シクロブタン−１−カルボン酸（１ｇ、８２％）を無色の油として与えた。
【０６６４】
パートＩＩ−（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド）シクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化２６３】
2018516963.tif 000429
（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−（（４−メトキシベンジル）アミノ）シクロブタン−１−カルボン酸（１ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（４５０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、及びアセチルクロリド（２３０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンにより希釈し、水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、水（３ｍＬ）、及び水酸化リチウム（２００ｍｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を残渣に加え、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌにより希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の１０％メタノールにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド）シクロブタン−１−カルボン酸（８００ｍｇ、８５％）を無色の油として与えた。
【０６６５】
パートＩＩＩ−（Ｓ）−１−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド）シクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化２６４】
2018516963.tif 000430
（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド）シクロブタン−１−カルボン酸（４００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２５２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１７９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（６５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）の混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物は水と共にあり、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の１０％メタノールにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−１−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド）シクロブタン−１−カルボン酸（３００ｍｇ、６７％）を無色の油として与えた。
【０６６６】
パートＩＶ−（１ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−１−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸及び（１ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−１−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化２６５】
2018516963.tif 000431
（Ｓ）−１−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド）シクロブタン−１−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムにより希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の５２〜７０％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（１ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−１−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸（４８．１ｍｇ、３８％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０４−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．８５−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−６．７５（ｍ，５Ｈ），４．４３−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，７Ｈ），２．７９−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｓ，４Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６７２；及び（１ｒ，３Ｓ）−３−アセトアミド−１−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸（１３．６ｍｇ、１１％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．６８（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），２．４６−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）．；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋６７２；を白色の固体として与えた。
【０６６７】
実施例８６−（Ｓ）−１−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−メチレンシクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化２６６】
2018516963.tif 000432
パートＩ−（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−メチレンシクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化２６７】
2018516963.tif 000433
（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−メチレンシクロブタン−１−カルボニトリル（１．０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、エタノール（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、及び水酸化カリウム（１ｇ）の混合物を、９０℃で２日間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌにより希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３３％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−メチレンシクロブタン−１−カルボン酸（７００ｍｇ、６８％）を無色の油として与えた。
【０６６８】
パートＩＩ−（Ｓ）−１−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−メチレンシクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化２６８】
2018516963.tif 000434
（Ｓ）−１−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−メチレンシクロブタン−１−カルボン酸（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、２−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３２６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２３３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（８５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。混合物を水により希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の１０％メタノールにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−１−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−メチレンシクロブタン−１−カルボン酸（３００ｍｇ、６５％）を与えた。
【０６６９】
実施例８７及び８８−（１ｒ，３Ｒ）−１−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−カルボン酸及び（１ｓ，３Ｓ）−１−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−カルボン酸の合成
【化２６９】
2018516963.tif 000435
（Ｓ）−１−（（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−メチレンシクロブタン−１−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、アセトン（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１ｍＬ）の混合物を一晩撹拌した。亜硫酸水素ナトリウムの溶液を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の５３〜７５％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（１ｒ，３Ｒ）−１−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−カルボン酸（１０．９ｍｇ、９％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１０−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−６．７４（ｍ，５Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）−；６６０及び（１ｓ，３Ｓ）−１−（（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−カルボン酸（１３．３、１１％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０６−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．８７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２６−６．７４（ｍ，５Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−１．９７（ｍ，３Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）−；６６０を白色の固体として与えた。
【０６７０】
実施例８９−追加の置換４−（アリールスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）化合物の調製
表２２中の化合物を、実施例８４、８５、８６、８７、及び８８、並びに発明を実施するための形態に記載の実験手順に基づいて調製した。表２２の例示的な化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータを表２２Ａに与える。
【０６７１】
【表１６６】
2018516963.tif 000436
【０６７２】
【表１６７】
2018516963.tif 000437
【０６７３】
【表１６８】
2018516963.tif 000438
【０６７４】
実施例９０及び９１−（Ｒ）−３−（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパン酸及び（Ｓ）−３−（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパン酸の合成
【化２７０】
2018516963.tif 000439
パートＩ−ジメチル（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−２−メチルマロナートの合成
【化２７１】
2018516963.tif 000440
ヨウ化メチル（２．０１ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）を、ジメチル（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）マロナート（４．０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、アセトン（４０ｍＬ）、炭酸カリウム（３．９ｍｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６エーテル（３７３．８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌されている混合物に室温で加え、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣を、石油エーテル中２０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）によりシリカゲルカラム上に与えると、ジメチル（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−２−メチルマロナート（３．１５ｇ、７７％）を黄色の油として与えた。
【０６７５】
パートＩＩ−２−（（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロパン酸の合成
【化２７２】
2018516963.tif 000441
ジメチル（Ｓ）−２−（（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−２−メチルマロナート（３．１５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、メタノール（３００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、及び水酸化カリウム（３．０５ｇ、５４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の１０％メタノールにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、２−（（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロパン酸（２．９ｇ、９４％）を黄色の油として与えた。
【０６７６】
パートＩＩＩ−メチル３−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノアートの合成
【化２７３】
2018516963.tif 000442
２−（（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロパン酸（３．３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３３ｍＬ）、トリエチルアミン（６４９ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、及び２−メチルプロピルクロロホルマート（８７４ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で１０分間撹拌し、室温に温め、さらに４５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣の０℃のメタノール（３３ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４４４ｍｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、さらに１時間室温で撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムによりクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中１〜１０％メタノールの勾配により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル３−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノアート（２．９ｇ、９０％）を黄色の油として与えた。
【０６７７】
パートＩＶ−（メチル３−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパノアートの合成
【化２７４】
2018516963.tif 000443
水素化ナトリウム（６３２ｍｇ、２６．３３ｍｍｏｌ）を、メチル３−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノアート（２．９ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の０℃のテトラヒドロフラン（２９ｍＬ）中の撹拌されている溶液に少量ずつ加えた。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。ヨウ化メチル（３．７４ｇ、２６．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水により希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３３％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、（メチル３−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパノアート（２．１ｇ、７１％）を黄色の油として与えた。
【０６７８】
パートＶ−メチル３−（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパノアートの合成
【化２７５】
2018516963.tif 000444
（メチル３−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパノアート（７００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、トルエン（６ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）、２−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５３５．２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３９４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４３．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を濃縮した。残渣を、石油エーテル中２０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル３−（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパノアート（６００ｍｇ、７５％）を黄色の油として与えた。
【０６７９】
パートＶＩ−（Ｒ）−３−（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパン酸及び（Ｓ）−３−（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパン酸の合成
【化２７６】
2018516963.tif 000445
メチル３−（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパノアート（３５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及び水酸化リチウム（２０４ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水中の６５−８５％アセトニトリルの勾配により溶離して分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパン酸（２６６ｍｇ、７８％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１７−６．７８（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．２，８．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋６５６；及び（Ｓ）−３−（（Ｓ）−６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパン酸（５８ｍｇ、１７％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１７−６．７９（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．０，６．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）−６３２；を白色の固体として与えた。
【０６８０】
実施例９２及び９３−（Ｒ）−３−（（Ｓ）−６−（３−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパン酸及び（Ｓ）−３−（（Ｓ）−６−（３−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパン酸の合成
【化２７７】
2018516963.tif 000446
パートＩ−３−メトキシ−２−メチル−２−（（（Ｓ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）プロパン酸の合成
【化２７８】
2018516963.tif 000447
（メチル３−（（Ｓ）−６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパノアート（８００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル（８ｍＬ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５４０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５５５ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０３．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、石油エーテル中２０％酢酸エチルにより溶離してＭＰＬＣにより精製すると、３−メトキシ−２−メチル−２−（（（Ｓ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）プロパン酸（８００ｍｇ、９２％）を黄色の油として与えた。
【０６８１】
パートＩＩ−メチル３−（（Ｓ）−６−（３−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパノアートの合成
【化２７９】
2018516963.tif 000448
３−メトキシ−２−メチル−２−（（（Ｓ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）プロパン酸（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、トルエン（６ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）、１−ブロモ−３−クロロ−２，５−ジフルオロベンゼン（３６８．７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２５９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９４．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、石油エーテル中２５％酢酸エチル（ethyl 25% acetate）により溶離してＭＰＬＣにより精製すると、メチル３−（（Ｓ）−６−（３−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパノアート（４００ｍｇ、７７％）を黄色の油として与えた。
【０６８２】
パートＩＩＩ−（Ｒ）−３−（（Ｓ）−６−（３−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパン酸及び（Ｓ）−３−（（Ｓ）−６−（３−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパン酸の合成
【化２８０】
2018516963.tif 000449
実施例９０及び９１、パートＶＩの手順により、メチル３−（（Ｓ）−６−（３−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパノアート（３５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−６−（３−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパン酸（１４８ｍｇ、４３％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０６−７．９２（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．１，８．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）−６１８；及び（Ｓ）−３−（（Ｓ）−６−（３−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）−２−メチルプロパン酸（４５ｍｇ、１３％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０９−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）．；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）−６１８；を白色の固体として与えた。
【０６８３】
実施例９４−（Ｓ）−３−（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウムの合成
【化２８１】
2018516963.tif 000450
パートＩ−（Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（オキシラン−２−イル）プロパンニトリルの合成
【化２８２】
2018516963.tif 000451
ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（４０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（１４．１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の撹拌されている溶液に滴加した。溶液を０℃で３０分間撹拌した。冷溶液を、（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシラン（９．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパンニトリル（６．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の溶液に−４５℃で滴加した。混合物を−４５℃で撹拌し、次いで、一晩放置して室温まで温めた。混合物を、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、（Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（オキシラン−２−イル）プロパンニトリル（１０．１ｇ、８１％）を薄黄色の油として与えた。
【０６８４】
パートＩＩ−（Ｓ）−５−（クロロメチル）−３，３−ジメチル−テトラヒドロフラン−２−オンの合成
【化２８３】
2018516963.tif 000452
（Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（オキシラン−２−イル）プロパンニトリル（１０．１ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）を、濃塩化水素（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分間撹拌した。溶液を酢酸（４０ｍＬ）により希釈し、次いで、一晩５０℃に加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、水（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（sodium bicarbonte）水溶液（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、（Ｓ）−５−（クロロメチル）−３，３−ジメチル−テトラヒドロフラン−２−オン（９．８ｇ、７５％）を薄黄色の油として与えた。
【０６８５】
パートＩＩＩ−メチル（Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（オキシラン−２−イル）プロパノアートの合成
【化２８４】
2018516963.tif 000453
ナトリウムメトキシド溶液（２５％ｗ／ｗ）（３７ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−５−（クロロメチル）−３，３−ジメチル−テトラヒドロフラン−２−オン（２２．３ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のメタノール（３７ｍＬ）溶液に加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を蒸留すると、メチル（Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（オキシラン−２−イル）プロパノアート（１２．３ｇ、５７％）を、透明無色の油として与えた（１．５トルでＢＰ＝５０〜５３℃）。
【０６８６】
パートＩＶ−Ｎ−（３’−（ジフルオロメトキシ）−４，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化２８５】
2018516963.tif 000454
（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）ボロン酸（２０．０ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（３８．７ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２０．１ｇ、１４６ｍｍｏｌ、１．５当量）の１，４−ジオキサン（２４３ｍｌ）／水（６０ｍＬ）中の溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、トルエン（１．６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。混合物を一晩８０℃に加熱した。次いで、反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）により希釈した。二相の混合物をセライトに通して濾過し、相を分離し、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を木炭で処理し、セライトに通して濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルですすいだ。濾液を濃縮し、次いで、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解させ、次いで、ヘキサン（５００ｍＬ）により希釈した。生じた混合物を室温で２時間撹拌し、生じた懸濁液をヘキサン（２００ｍＬ）により希釈し、濾過し、ヘキサン（１００ｍＬ）ですすぎ、乾燥させると、Ｎ−（３’−（ジフルオロメトキシ）−４，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（３１．５ｇ、６８％）を与えた。
【０６８７】
パートＶ−（Ｓ）−Ｎ−（３’−（ジフルオロメトキシ）−４，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−（（４，４−ジメチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化２８６】
2018516963.tif 000455
メチル（Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（オキシラン−２−イル）プロパノアート（１１．１ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３’−（ジフルオロメトキシ）−４，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（２６．０ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（１．７５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（７５０ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生じた残渣をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、１５分間４０℃に加熱した。混合物を室温に放冷し、次いで、０℃にさらに冷却し、３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、メタノール（３０ｍＬ）ですすぎ、乾燥させると、（Ｓ）−Ｎ−（３’−（ジフルオロメトキシ）−４，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−（（４，４−ジメチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１６．０ｇ、４９％）を与えた。
【０６８８】
パートＶＩ−（Ｓ）−３−（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウムの合成
【化２８７】
2018516963.tif 000456
（Ｓ）−Ｎ−（３’−（ジフルオロメトキシ）−４，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−（（４，４−ジメチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（２３．６ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（２．２６ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、及び水酸化ナトリウム（６．２４ｇ、１５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３９ｍＬ）溶液を２３時間６５℃に加熱した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生じた残渣をイソプロピルアルコール（２３ｍＬ）に溶解させ、固体が生じるまで撹拌した。濃い懸濁液をイソプロピルアルコール（４６ｍＬ）により希釈し、室温で一晩撹拌した。次に、懸濁液を濾過し、イソプロピルアルコール（４６ｍＬ）によりすすぎ、乾燥させると、（Ｓ）−３−（６−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム（１８．３ｇ、７８％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄｄ，１Ｈ），１．４３（ｄｄ，１Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １８０．７，１６３．９（ｄ，Ｊ＝２４５Ｈｚ），１５２．４（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，３．４Ｈｚ），１４７．６，１４３．０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１３８．８，１３１．８，１３１．６，１３０．４（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１２９．９（ｑ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ），１３０．２（ｄ，２．３Ｈｚ），１２３．０（ｑ，Ｊ＝２７３Ｈｚ），１２５．１，１２３．５（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１２３．１，１２１．７，１１６．２（ｔ，Ｊ＝２５８Ｈｚ），１１８．２，１１２．２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１０９．６（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ），１０４．８（ｄ，Ｊ＝２５．７Ｈｚ），７１．４，４８．８，４３．７，４０．７，２８．５，２５．４．１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  −６１．２，−８２．６（ｄ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ），−１０９．５（ｔ，ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，９．７Ｈｚ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）−６０２．
【０６８９】
実施例９５−ＲＯＲγに対するアゴニスト活性の生物学的アッセイ
上記の実施例から典型的な化合物を、（ｉ）ＲＯＲγ−リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ、及び（ｉｉ）ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞中でのＧａｌ４−ＲＯＲγルシフェラーゼレポーターアッセイを使用して、ＲＯＲγ活性を増加させる能力に関して試験した。アッセイ手順及び結果を以下に記載する。
【０６９０】
パートＩ−ＲＯＲγ−リガンド結合ドメインＴＲ−ＦＲＥＴアッセイの手順
ＨＩＳ−タグ付きＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を、バキュロウイルス発現システムを利用してＳＦ９細胞中に発現させた。溶解物をアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリスｐＨ  ７．０、５０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  ＢＳＡ）中に希釈して、３８４ウェルのアッセイプレート中で約３ｎＭのＲＯＲγ−ＬＢＤ最終濃度を得た（各バッチのタンパク質に対して調整（titrate）する必要がある）。
【０６９１】
コアクチベーターＳＲＣ１（ビオチン−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ）から得たビオチン化−ＬＸＸＬＬペプチドのストックをアッセイ緩衝液中に調製し、各ウェルに加えた（２００ｎＭ最終濃度）。ユウロピウムタグ付き抗ＨＩＳ抗体（０．６ｎＭ最終濃度）の溶液とＡＰＣ結合ストレプトアビジン（３０ｎＭ最終濃度）も各ウェルに加えた。ＲＯＲγアンタゴニスト、ウルソール酸も、２μＭの最終濃度で含めた。化合物をＤＭＳＯに希釈し、アッセイ緩衝液中に、最終ＤＭＳＯ濃度１％でさらに希釈した。分析した試験化合物の最高濃度は１０μＭであった。
【０６９２】
最終アッセイ混合物を、一晩４℃で、又は２時間室温でインキュベートし、蛍光シグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した：（励起フィルター＝３４０ｎｍ；ＡＰＣ発光＝６６５ｎｍ；ユウロピウム発光＝６１５ｎｍ；ダイクロイックミラー＝Ｄ４００／Ｄ６３０；遅延時間＝１００μｓ、積分時間＝２００μｓ）。試験化合物の５０％効果濃度（ＥＣ５０）値を、６６５ｎｍでの蛍光シグナルを６１５ｎｍでの蛍光シグナルで割った商から計算した。ウルソール酸又は試験化合物の非存在下での蛍光シグナルの商を１００と設定する。最大応答を、ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ）における４パラメーターロジスティックモデルを利用するラインフィットにより決定されたシグナルにおける上部の水平域と定義する。
【０６９３】
パートＩＩ−ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞中でのＧａｌ４−ＲＯＲγルシフェラーゼレポーターアッセイの手順
ＨＥＫ−２９３細胞のトランスフェクション
以下のプロトコルにおいて、ＨＥＫ−２９３細胞を、ｐｃＤＮＡ３．１ｎｅｏプラスミド中にＲＯＲγのリガンド結合ドメインに融合したＧａｌ４  ＤＮＡ結合ドメイン（Ｇａｌ４−ＲＯＲγ−ＬＢＤ）を含むコンストラクトによりトランスフェクトし、ｐＧＬ４．３１  Ｇａｌ４−ルシフェラーゼ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を含むレポーターコンストラクトによってもトランスフェクトした。対照細胞を、空のｐｃＤＮＡ３．１ｎｅｏ及びｐＧＬ４．３１ベクターを使用して同様に調製した。
【０６９４】
室温のＴｒａｎｓ−ＩＴ試薬（Ｍｉｒｕｓ、６０μＬ）を、ＯｐｔｉＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１．５ｍｌ）に滴加した。この試薬混合物を反転させて混合し、次いで、５から３０分間室温でインキュベートした。次いで、それを、両発現ベクター（それぞれ５μｇ）の溶液に加え、混合し、室温で約２０分間インキュベートした。培地を除去し、ＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により処理し、細胞がフラスコの底から離れるまで（およそ２〜５分）インキュベートすることにより、ＨＥＫ−２９３細胞をインキュベーションフラスコから収集した。１０００万の細胞を遠心分離により回収し、１０％ウシ胎児血清及びそれぞれ１００ＩＵのペニシリンとストレプトマイシンを含む１０ｍＬのダルベッコ改変イーグル培地、高グルコース（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に再懸濁させた。再懸濁させた細胞及びトランスフェクション混合物をＴ７５フラスコに加え、混合し、３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。
【０６９５】
ＲＯＲγ活性のアッセイ
細胞を上述の通り収集し、計数し、遠心分離し、所望の数の細胞を得て、次いで、完全増殖培地中に、０．７５×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させた。ＲＯＲγアンタゴニスト、ウルソール酸を、２μＭの最終濃度で細胞に加えた。細胞を、２０μＬの細胞懸濁液／ウェル（１０，０００〜１５，０００細胞／ウェル）で白色組織培養処理済み３８４ウェルプレート中に播種した。試験化合物を、１０ｍＭでＤＭＳＯに溶解させ、次いで完全増殖培地に、最終の意図される試験濃度の５倍に希釈した。これらの薬物ストック溶液、５μＬ／ウェルを組織培養プレートに加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は０．２％であった。プレートを短時間遠心分離し、次いで、３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。アッセイを実施するために、組織培養プレートを、室温に平衡化させ、Ｏｎｅ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、２５μＬ／ウェル）を加えた。プレートを短時間遠心分離し、室温で１０分間インキュベートした。ルシフェラーゼ強度をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。ＲＯＲγ活性を、対照に対して決定し、ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を利用して試験化合物濃度の関数としてプロットして、５０％効果濃度（ＥＣ５０）を決定した。ウルソール酸又は試験化合物の非存在下でのルシフェラーゼシグナルを１００と設定する。最大応答は、ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ）において４パラメーターロジスティックモデルを利用したラインフィットにより決定されるシグナル中の上部の水平域である。
【０６９６】
パートＩＩＩ−結果
実験結果を以下の表２３及び２３Ａに与える。記号「＋＋＋＋」は、０．５μＭ未満のＥＣ５０を示す。記号「＋＋＋」は、０．５μＭから５μＭの範囲のＥＣ５０を示す。記号「＋＋」は、５μＭを越え１０μＭまでの範囲のＥＣ５０を示す。記号「＋」は、１０μＭを超えるＥＣ５０を示す。記号「Ｎ／Ａ」はデータが利用可能でないことを示す。記号「＊＊＊＊」は、２００を超える値を示す。記号「＊＊＊」は、１５０を超え２００までの範囲の値を示す。記号「＊＊」は、９０を超え１５０までの範囲の値を示す。記号「＊」は、２５から９０の範囲の値を示す。
【０６９７】
【表１６９】
2018516963.tif 000457
【０６９８】
【表１７０】
2018516963.tif 000458
【０６９９】
【表１７１】
2018516963.tif 000459
【０７００】
【表１７２】
2018516963.tif 000460
【０７０１】
【表１７３】
2018516963.tif 000461
【０７０２】
【表１７４】
2018516963.tif 000462
【０７０３】
【表１７５】
2018516963.tif 000463
【０７０４】
【表１７６】
2018516963.tif 000464
【０７０５】
【表１７７】
2018516963.tif 000465
【０７０６】
【表１７８】
2018516963.tif 000466
【０７０７】
【表１７９】
2018516963.tif 000467
【０７０８】
【表１８０】
2018516963.tif 000468
【０７０９】
【表１８１】
2018516963.tif 000469
【０７１０】
【表１８２】
2018516963.tif 000470
【０７１１】
【表１８３】
2018516963.tif 000471
【０７１２】
【表１８４】
2018516963.tif 000472
【０７１３】
【表１８５】
2018516963.tif 000473
【０７１４】
【表１８６】
2018516963.tif 000474
【０７１５】
引用による組込み
本明細書に言及された特許文書及び科学記事のそれぞれの開示全体は、全目的のために、引用により組み込まれる。
【０７１６】
均等物
本発明は、その趣旨及び基本的な特性から逸脱せずに、他の具体的な形態で具現化され得る。したがって、前記実施形態は、本明細書に記載される本発明を、限定するのではなくあらゆる点で説明するものと考えられるべきである。そのため、本発明の範囲は、前記説明よりも添付される特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲と均等の意味及び範囲内での全ての変更が包含されるものとする。
【国際調査報告】
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