(57)【要約】  医薬組成物は、第１界面活性剤および第２界面活性剤の混合物中に、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オタタキセルおよび／またはテセタキセル）を含む。医薬組成物からのタキサンの吸収の増加は、第１界面活性剤または第２界面活性剤のいずれかからのドセタキセルの吸収の合計よりも大きい。医薬組成物中の第２界面活性剤に対する第１界面活性剤の比率が６０：４０から８５：１５であり、全界面活性剤の重量が全重量の９８％を超えない場合に、前記吸収の増加が特に増強される。ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびカプリルカプロイルポリオキシグリセリドが、適切な第１界面活性剤として役立ち、ポリソルベート８０またはポリエトキシル化ヒマシ油が、適切な第２界面活性剤として役立つ。前記医薬組成物の安定性を、更に、安定剤（たとえば、クエン酸および／又はアスコルビン酸）を含めることによって増強することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって、
タキサン、および、タキサンの溶解度および吸収の少なくとも１つを相加的な方法以上に増強するそれぞれの量の第１界面活性剤および第２界面活性剤を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物中の前記第２界面活性剤に対する前記第１界面活性剤の重量比は６０：４０〜８５：１５である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物中の前記第２界面活性剤に対する前記第１界面活性剤の重量比は６５：３５〜８０：２０である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物であって、
タキサン、および
第１界面活性剤および第２界面活性剤を有し、ここで、前記医薬組成物中の前記第２界面活性剤に対する前記第１界面活性剤の重量比は６０：４０〜８５：１５であり、そして、
前記第１界面活性剤および前記第２界面活性剤は総重量の９８％以下を構成する医薬組成物。
【請求項５】
前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、およびテセタキセルから成るグループから選択される請求項１〜４の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記第１界面活性剤はポリソルベートを含み、そして、前記第２界面活性剤は前記第１界面活性剤と異なり、かつ、ポリソルベート又はポリオキシル硬化ヒマシ油を含む請求項１〜５の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記第１界面活性剤は、ポリソルベート８０又はポリソルベート２０を含む請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記第２界面活性剤はポリオキシル３５硬化ヒマシ油である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記第１界面活性剤はポリオキシル硬化ヒマシ油を含み、そして、前記第２界面活性剤は、カプリルカプロイルポリオキシグリセリド又はポリオキシエチル化１２−ヒドロキシステアリン酸を含む請求項１〜５の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
更に、安定剤を含む請求項１〜９の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記安定剤は、クエン酸およびアスコルビン酸の少なくとも一つを含む請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
キットであって、
Ｐ−糖タンパク質阻害剤、および、医薬組成物を含み、
前記医薬組成物は、タキサンおよび第１界面活性剤および第２界面活性剤を含み、前記第１界面活性剤および前記第２界面活性剤が、相加的な方法以上でタキサンの吸収を増強するそれぞれの量で存在するキット。
【請求項１３】
前記Ｐ−糖タンパク質阻害剤は、前記医薬組成物とは独立して投与用に製剤化される請求項１２に記載のキット。
【請求項１４】
前記Ｐ−糖タンパク質阻害剤は、前記医薬組成物との同時投与用に製剤化される請求項１２に記載のキット。
【請求項１５】
キットであって、以下を有する、
Ｐ−糖タンパク質阻害剤、および医薬組成物を含み、
前記医薬組成物はタキサンと第１界面活性剤および第２界面活性剤を含み、前記医薬組成物中の前記第２界面活性剤に対する前記第１界面活性剤の重量比が６０：４０〜８５：１５であり、そして、
前記第１界面活性剤および前記第２界面活性剤は、総重量の９８％以下を構成するキット。
【請求項１６】
前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、およびテセタキセルから成るグループから選択される請求項１２〜１５の何れか一項に記載のキット。
【請求項１７】
前記第１界面活性剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０およびカプリルカプロイルポリオキシグリセリドから成るグループから選択される請求項１２〜１６の何れか一項に記載のキット。
【請求項１８】
前記第２界面活性剤は前記第１界面活性剤と異なり、かつ、ポリソルベート８０又はポリエトキシル化ヒマシ油である請求項１２〜１７の何れか一項に記載のキット。
【請求項１９】
前記医薬組成物は、更に安定剤を含む請求項１２〜１８の何れか一項に記載のキット。
【請求項２０】
前記安定剤は、クエン酸およびアスコルビン酸の少なくとも一つを含む請求項１９に記載のキット。
【請求項２１】
医薬組成物の製造方法であって、
タキサンを第１界面活性剤および第２界面活性剤と共に処方する工程を有し、
前記第１界面活性剤および前記第２界面活性剤は、相加的な方法以上にタキサンの吸収を増強するそれぞれの量で存在する医薬組成物の製造方法。
【請求項２２】
医薬組成物の製造方法であって、
タキサンを第１界面活性剤および第２界面活性剤と共に処方する工程を有し、
前記第１界面活性剤および前記第２界面活性剤は、前医薬組成物の重量の９８％以下を構成し、そして、
前記医薬組成物中の前記第２界面活性剤に対する前記第１界面活性剤の重量比は、６０：４０〜８５：１５である医薬組成物の製造方法。
【請求項２３】
前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、およびテセタキセルから成るグループから選択される請求項２１又は２２に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項２４】
前記第１界面活性剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０およびカプリルカプロイルポリオキシグリセリドから成るグループから選択される請求項２２に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項２５】
前記第２界面活性剤は前記第１界面活性剤と異なり、かつ、ポリソルベート８０又はポリエトキシル化ヒマシ油である請求項２１〜２４の何れか一項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項２６】
更に、前記タキサン、前記第１界面活性剤および前記第２界面活性剤を、安定剤と共に処方する工程を有する請求項２１〜２５の何れか一項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項２７】
前記安定剤は、クエン酸およびアスコルビン酸の少なくとも一つを含む請求項２６に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項２８】
哺乳動物を治療する方法であって、
経口投与Ｐ−糖タンパク質阻害剤を提供する第１提供工程、そして、
経口投与医薬組成物を提供する第２提供工程を有し、
前記経口投与医薬組成物は、タキサンと第１界面活性剤および第２界面活性剤とを含み、そして、
前記経口投与医薬組成物中の前記第２界面活性剤に対する前記第１界面活性剤の重量比は６０：４０〜８５：１５である哺乳動物を治療する方法。
【請求項２９】
前記Ｐ−糖タンパク質阻害剤はＨＭ３０１８１である請求項２８に記載の哺乳動物を治療する方法。
【請求項３０】
前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、およびテセタキセルから成るグループから選択される請求項２８又は２９に記載の哺乳動物を治療する方法。
【請求項３１】
前記第１界面活性剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０およびカプリルカプロイルポリオキシグリセリドから成るグループから選択される請求項２８〜３０の何れか一項に記載の哺乳動物を治療する方法。
【請求項３２】
前記第２界面活性剤は前記第１界面活性剤と異なり、かつ、ポリソルベート８０又はポリエトキシル化ヒマシ油である請求項２８〜３１の何れか一項に記載の哺乳動物を治療する方法。
【請求項３３】
前記経口投与医薬組成物は、更に、安定剤を含む請求項２８〜３２の何れか一項に記載の哺乳動物を治療する方法。
【請求項３４】
前記安定剤は、クエン酸およびアスコルビン酸の少なくとも一つを含む請求項３３に記載の哺乳動物を治療する方法。
【請求項３５】
経口投与される医薬組成物中のタキサンの経口バイオアベイラビリティ、ピーク血漿濃度、およびタキサンの薬物血中濃度曲線下面積の少なくとも１つを増加させる方法であって、
前記経口投与される医薬組成物中に、タキサンと第１界面活性剤および第２界面活性剤を含める工程を有し、ここで、前記第１界面活性剤および前記第２界面活性剤は前記医薬組成物の９８重量％以下を構成し、そして、
前記医薬組成物中の前記第２界面活性剤に対する前記第１界面活性剤の重量比は６０：４０〜８５：１５である方法。
【請求項３６】
前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、およびテセタキセルから成るグループから選択される請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記第１界面活性剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０およびカプリルカプロイルポリオキシグリセリドから成るグループから選択される請求項３５又は３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記第２界面活性剤は前記第１界面活性剤と異なり、かつ、ポリソルベート８０又はポリエトキシル化ヒマシ油である請求項３５〜３７の何れか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記経口投与される医薬組成物は、更に、安定剤を含む請求項３５〜３８の何れか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記安定剤は、クエン酸およびアスコルビン酸の少なくとも一つを含む請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
医薬組成物からのタキサンの吸収を増加させるための第１界面活性剤および第２界面活性剤の利用法であって、
前記医薬組成物中の前記第２界面活性剤に対する前記第１界面活性剤の重量比は６０：４０〜８５：１５であり、そして、
前記第１界面活性剤および前記第２界面活性剤は前記医薬組成物の総重量の９８％以下を構成する第１界面活性剤および第２界面活性剤の利用法。
【請求項４２】
前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセルおよびテセタキセルから成るグループから選択される請求項４１に記載の第１界面活性剤および第２界面活性剤の利用法。
【請求項４３】
前記第１界面活性剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０およびカプリルカプロイルポリオキシグリセリドから成るグループから選択される請求項４１又は４２に記載の第１界面活性剤および第２界面活性剤の利用法。
【請求項４４】
前記第２界面活性剤は前記第１界面活性剤と異なり、かつ、ポリソルベート８０又はポリエトキシル化ヒマシ油である請求項４１〜４３の何れか一項に記載の第１界面活性剤および第２界面活性剤の利用法。
【請求項４５】
前記医薬組成物は、更に、安定剤を含む請求項４１〜４４の何れか一項に記載の第１界面活性剤および第２界面活性剤の利用法。
【請求項４６】
前記安定剤は、クエン酸およびアスコルビン酸の少なくとも一つを含む請求項４５に記載の第１界面活性剤および第２界面活性剤の利用法。
【請求項４７】
ガンの治療用の医薬組成物の製造における第１界面活性剤および第２界面活性剤の利用法であって、
前記医薬組成物はタキサンを含み、
前記医薬組成物中の前記第２界面活性剤に対する前記第１界面活性剤の重量比は６０：４０〜８５：１５であり、そして、
前記第１界面活性剤および前記第２界面活性剤は前記医薬組成物の総重量の９８％以下を構成する第１界面活性剤および第２界面活性剤の利用法。
【請求項４８】
前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセルおよびテセタキセルから成るグループから選択される請求項４７に記載の第１界面活性剤および第２界面活性剤の利用法。
【請求項４９】
前記第１界面活性剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０およびカプリルカプロイルポリオキシグリセリドから成るグループから選択される請求項４７又は４８に記載の第１界面活性剤および第２界面活性剤の利用法。
【請求項５０】
前記第２界面活性剤は前記第１界面活性剤と異なり、かつ、ポリソルベート８０又はポリエトキシル化ヒマシ油である請求項４７〜４９の何れか一項に記載の第１界面活性剤および第２界面活性剤の利用法。
【請求項５１】
ガンの治療用の医薬組成物は、更に、安定剤を含む請求項４７〜５０の何れか一項に記載の第１界面活性剤および第２界面活性剤の利用法。
【請求項５２】
前記安定剤は、クエン酸およびアスコルビン酸の少なくとも一つを含む請求項５１に記載の第１界面活性剤および第２界面活性剤の利用法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、オプションとして、Ｐ−糖タンパク質（ＰＧＰ）阻害剤の投与または同時投与後において、典型的には、異なる界面活性剤の組み合わせを用いることによって達成される高いバイオアベイラビリティでのタキサンの経口送達のための医薬組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下の背景説明は、本発明の理解に有用な情報を含む。それは、本明細書で提供される情報のいずれかが先行技術であるとか、或いはここに請求されている発明に関連しているとか、または、具体的または暗示的に参照されている出版物が先行技術であることか、の自認を構成するものではない。
【０００３】
タキサンは、パクリタキセル（Taxol（登録商標））、ドセタキセル（Taxotere（登録商標）又Docecad）、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセルを含む重要なクラスの細胞傷害性薬剤である。パクリタキセルは、太平洋イチイ（Taxus brevifolia）から単離されたジテルペンである。パクリタキセルはチューブリンに結合するので、パクリタキセルは細胞分裂を阻害する能力を有する。従って、パクリタキセルは、卵巣癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、および膵臓癌の治療用として承認されている。更に、パクリタキセルは、マラリヤや腎臓疾患などのその他の病気を効果的に治療することができる。しかしながら、パクリタキセルは水への溶解度が非常に低く、それによって安全で効果的な治療法の確立を困難にしている。
【０００４】
タキサンの注射用の溶解度を改善するための１つの公知のアプローチでは、パクリタキセル製剤は、クレモフォール（Cremophor）（登録商標）EL（Kolliphor（登録商標）EL,ポリオキシ３５ヒマシ油）、又はトゥイーン（Tween）（登録商標）80（ポリソルベート８０）およびエタノールを含む。そのような製剤において投与される場合、Cremophor（登録商標）EL（又はTween（登録商標）80）は、それぞれ独立的に毒性があり、血管拡張、低血圧、呼吸困難、無気力、アナフィラキシー様過敏症反応、高脂血症、異常リポタンパク質パターン、赤血球の凝集および末梢神経障害などの副作用を示す。これらの副作用を回避する一つの選択肢は、前記医薬組成物を経口的に投与することである。残念なことに、経口投与された場合、このようなパクリタキセル製剤は、バイオアベイラビリティと吸収が非常に低いという欠点を有する。
【０００５】
経口投与されるパクリタキセルのバイオアベイラビリティが低い１つの理由は、パクリタキセル製剤が消化管（ＧＩ）管に見られる条件下で物理的安定性が低いことである。本明細書で使用される「物理的安定性」とは、タキサンが溶液中に溶解したまま留まるか、または沈殿する傾向のことをいう。高い物理的安定性を有するタキサンは、溶液中にとどまる傾向を有するが、低い物理的安定性を有するタキサンは、沈殿傾向を有する。パクリタキセルは水に対して難溶性（０．０１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度）であるため、医薬製剤は最初には溶解したタキサンを含有するが、それらのタキサンは臨床設定において容易に沈殿する。いくつかの水混和性有機溶媒は、パクリタキセルを部分的に溶解する。しかし、パクリタキセルの濃度が飽和に近い場合、水溶液を水性注入液または胃液で希釈すると、パクリタキセルが沈殿する可能性がある。Joshi等の米国特許第６３１９９４３号（特許文献１）,col.1,ln.４４〜col.２,ln.９; Gutierrez-Rocca等の米国特許第６９６４９４６号（特許文献２）,col.１０,ln.３９−６５を参照。更に、注入液での希釈で、Cremophor（登録商標）/エタノール製剤からパクリタキセルが沈殿する。パクリタキセル沈殿物は、保存中に長期間にわたりいくつかの組成物でさえも形成された。沈殿を防止するための1つの戦略は、水溶液との混合時にミセルを形成する両親媒性媒体中にパクリタキセルを溶解することである。好都合なことに、親水性の外側が前記ミセルを水溶液中に懸濁状態に維持しながら、パクリタキセルはそれらのミセルの内部で溶化されたまま留まることができる。Joshi等の米国特許第６３１９９４３号（特許文献１）,col.９,ln.１１−４１を参照。ここに記載のこれらおよびその他すべての外部資料の全体をここに参考文献として合体させる。合体される参考資料における定義又は文言の用法がここに提供される定義又は文言の用法と一致しない、又は、反する場合、ここに提供される定義と用語が適用され、参考文献中の定義と用語は適用されない。
【０００６】
ドセタキセルはパクリタキセルの誘導体であり、乳癌、肺癌、前立腺癌、胃癌、頭頸部癌の治療薬として承認されている。典型的には、ドセタキセルは、非経口送達のためにも界面活性剤と処方されるが、パクリタキセルと同様に、経口投与されるドセタキセルのバイオアベイラビリティは非常に低い。バイオアベイラビリティが低いもう一つの理由は、タキサンが、Ｐ糖タンパク質（ＰＧＰ）のような多剤輸送体によって標的細胞から流出することであり得る。この問題に対処するために、タキサンをＰＧＰ阻害剤と同時投与する試みがなされている。例えば、Broderらの米国特許第６２４５８０５号（特許文献３）および米国特許第７０４１６４０号（特許文献４）、Gaoらの米国特許第７１１５５６５号（特許文献５）を参照。本発明の主題に最も近い組成物および方法は、Gutierrez-Roccaらの米国特許第６９６４９４６号（特許文献６）に開示されている。例えば、Gutierrez-Roccaの医薬組成物は、タキサンまたはタキサン誘導体を、少なくとも３０重量％の担体、０〜７０％の共可溶化剤を含む。Gutierrez-Roccaはまた、このような医薬組成物を投与して疾患を治療する方法を開示している。場合により、バイオアベイラビリティ増強剤、すなわちシクロスポリンを、タキサン含有医薬組成物の投与の７２時間前または最短で投与後３０分まで投与することができる。好都合にも、Gutierrez-Roccaは、５０〜５００ｎｇ／ｍＬの範囲のパクリタキセル血漿レベルをもたらした治療レジメンを報告しており、これは、感染の潜在的な不便性、不快感、時間ロスのない９６時間のＩＶ注入中に達成されるレベルに匹敵する。しかし、このシステムには多くの欠点がある。最も顕著には、製剤が比較的複雑であり、様々な担体/共可溶化剤製剤におけるタキサンの劣化と、製剤が胃液との接触時のタキサンの沈殿に対して対処していないことである。Joshi等の米国特許第６３１９９４３号（特許文献１）; Machadoらの国際公開第２００７／０８５０６７号（特許文献７）を参照。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６３１９９４３号
【特許文献２】米国特許第６９６４９４６号
【特許文献３】米国特許第６２４５８０５号
【特許文献４】米国特許第７０４１６４０号
【特許文献５】米国特許第７１１５５６５号
【特許文献６】米国特許第６９６４９４６号
【特許文献７】国際公開第２００７／０８５０６７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、タキサンのバイオアベイラビリティが改善されたいくつかの製剤が製造されているにもかかわらず、タキサンの高いバイオアベイラビリティおよび溶解性を有する経口タキサン組成物および方法のためのシステムおよび方法を提供する必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本発明は、２つの界面活性剤、最も典型的には２つの化学的に異なる界面活性剤の組み合わせ、を用いて医薬組成物中にタキサンを処方する組成物、方法および使用を提供する。好ましくは、医薬組成物は、ＰＧＰ阻害剤（例えば、４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［２−（２−（４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド（ＨＭ３０１８１））の投与後に、投与又は同時投与される。予想外に、医薬組成物の経口投与後のタキサンの吸収は、いずれかの界面活性剤が個々にタキサンと投与されたときに吸収されるタキサンの合計よりも増強される。この相乗効果は、前記界面活性剤が特定の範囲の比（例えば、終点を含めて６０：４０〜８５：１５重量）で医薬組成物に含まれる場合に特に観察される。本明細書における値の範囲の列挙は、範囲内に入る個々の値ごとに個別に言及する簡略化方法として役立つことを意図するものに過ぎない。本明細書中で銘記されない限り、個々の各値は、あたかも本明細書に個々に列挙されているかの如く明細書に組み込まれる。
【００１０】
好ましくは、医薬組成物中の第２界面活性剤に対する第１界面活性剤の比率は、６５（±２）：３５（±２）または８０（±２）：２０（±２）重量である。いくつかの実施形態では、本発明の特定の実施形態を記載および請求するために使用される、成分の量、濃度、反応条件などの特性を表す数字は、場合によっては「約」という用語によって修飾されると理解されるべきである。したがって、いくつかの実施形態では、記載された説明および添付の請求の範囲に記載された数値パラメータは、特定の実施形態によって得られることが意図される所望の特性に応じて変化し得る近似値である。一般に、第１界面活性剤および第２界面活性剤の重量は、医薬組成物の総重量の９０％以下、９２％以下、９４％以下、９６％以下或いは９８％以下である。
【００１１】
タキサンに関して、本発明者らは、本発明の医薬組成物および方法における使用にパクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセルなどが適していると考えている。好ましい実施形態では、前記第１界面活性剤は、ポリソルベート８０（Tween（登録商標）80）であり、前記第２界面活性剤は、ポリオキシル３５硬化ヒマシ油（Cremophor（登録商標）EL）、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（Cremophor（登録商標）RH40）、又は、ポリソルベート２０（Tween（登録商標）20）である。さらに好ましい態様において、ポリソルベート２０（Tween（登録商標）20）が第１界面活性剤であり、第２界面活性剤は、好ましくは、ポリエトキシル化ヒマシ油（例えば、Cremophor（登録商標）ELまたはCremophor（登録商標）RH40）である。更に別の好ましい実施例において、前記第１界面活性剤は、ポリオキシル３５硬化ヒマシ油（Cremophor（登録商標）EL）、であり、前記第２界面活性剤は、カプリルカプロイルポリオキシグリセリド（Labrasol（登録商標））又はポリオキシエチル化１２-ヒドロキシステアリン酸（Solutol（登録商標）HS15）である。尚、前記医薬組成物は、更に、クエン酸および/またはアスコルビン酸（例えば、０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜１重量％）のような安定剤をさらに含むことができると理解される。本明細書のいくつかの実施形態に関して提供される任意のおよびすべての例、または例示的な用語（例えば、「〜など」）の使用は、単に本発明をよりよく示すことを意図するものであって、したがって、請求される発明の範囲を限定するものではない。
【００１２】
従って、本発明者らは、ＰＧＰ阻害剤および医薬組成物を含むキットを考案する。前記医薬組成物は、タキサンおよび第１界面活性剤および第２界面活性剤を含む。上述したように、前記第１界面活性剤および第２界面活性剤を、相加的な方法以上にタキサンの吸収を増強するそれぞれの量で含む。前記ＰＧＰ阻害剤は、前記医薬組成物とは無関係に投与用に製剤化することができる。例えば、前記ＰＧＰ阻害剤は、前記医薬組成物の１時間〜５分前に経口的に服用されるピルとして処方することができる。あるいは、前記ＰＧＰ阻害剤は、前記医薬組成物との同時投与のために製剤化することも可能である。
【００１３】
本発明の主題のさらなる態様において、医薬組成物を製造する方法は、タキサンを、第１界面活性剤および第２界面活性剤と共に処方することを含み、前記第１界面活性剤および第２界面活性剤は、相加的な方法以上にタキサンの吸収を増強するそれぞれの量で含まれる。好ましい方法において、第１界面活性剤および第２界面活性剤は、前記医薬組成物の９０重量％以下、９２重量％以下、９４重量％以下、９６重量％以下または９８重量％以下を構成し、前記医薬組成物中の前記第２界面活性剤に対する前記第１界面活性剤の比率は、６０：４０〜８５：１５である。
【００１４】
本発明の主題のさらに別の態様は、経口投与Ｐ−糖タンパク質阻害剤を哺乳動物に提供する第１提供工程と、上述の経口投与医薬組成物を提供する第２提供工程を含む哺乳動物を治療する方法を含む。
【００１５】
従って、前記経口投与医薬組成物中のタキサンの経口バイオアベイラビリティとタキサンの薬物血中濃度曲線下面積の少なくとも１つを増加させる方法を、前記経口投与医薬組成物中に第１界面活性剤および第２界面活性剤をタキサンと共に含めることによって達成することができる、と理解される。経口投与タキサンの、半減期、ピーク血漿濃度、および／またはピーク血漿濃度に達する時間もまた増加し得る。
【００１６】
本発明の主題の様々な目的、特徴、態様および利点は、同様の数字が同様の構成要素を表す添付の図面とともに、以下の好ましい実施形態の詳細な説明からより明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１．１Ａ】ｐＨ１．２、ｐＨ４．０、ｐＨ６．８、およびｐＨ７．５での１００％Tween（登録商標）80製剤からのドセタキセルの溶解プロファイルを示すグラフである。
【図１．１Ｂ】ｐＨ１．２、ｐＨ４．０、ｐＨ６．８、およびｐＨ７．５での１００％Cremophor（登録商標）EL製剤からのドセタキセルの溶解プロファイルを示すグラフである。
【図１．１Ｃ】ｐＨ１．２、ｐＨ４．０、ｐＨ６．８、およびｐＨ７．５での１００％Tween（登録商標）20製剤からのドセタキセルの溶解プロファイルを示すグラフである。
【図１．２Ａ】ｐＨ１．２、ｐＨ４．０、ｐＨ６．８、およびｐＨ７．５での６５％Tween（登録商標）80/３５％Cremophor（登録商標）EL製剤からのドセタキセルの溶解プロファイルを示すグラフである。
【図１．２Ｂ】ｐＨ１．２、ｐＨ４．０、ｐＨ６．８、およびｐＨ７．５での６５％Tween（登録商標）80/３５％Cremophor（登録商標）RH40製剤からのドセタキセルの溶解プロファイルを示すグラフである。
【図１．２Ｃ】ｐＨ１．２、ｐＨ４．０、ｐＨ６．８、およびｐＨ７．５での８０％Tween（登録商標）80/２０％Tween（登録商標）20製剤からのドセタキセルの溶解プロファイルを示すグラフである。
【図１．２Ｄ】ｐＨ１．２、ｐＨ４．０、ｐＨ６．８、およびｐＨ７．５での３５％Tween（登録商標）20/６５％Cremophor（登録商標）EL製剤からのドセタキセルの溶解プロファイルを示すグラフである。
【図１．２Ｅ】ｐＨ１．２、ｐＨ４．０、ｐＨ６．８、およびｐＨ７．５での２０％Labrasol（登録商標）/８０％Cremophor（登録商標）EL製剤からのドセタキセルの溶解プロファイルを示すグラフである。
【図１．２Ｆ】ｐＨ１．２、ｐＨ４．０、ｐＨ６．８、およびｐＨ７．５での５０％Cremophor（登録商標）EL/５０％Solutol（登録商標）HS15製剤からのドセタキセルの溶解プロファイルを示すグラフである。
【図２．１】ＨＭ３０１８１の同時投与有り又は無しでの、１００％Tween（登録商標）80ドセタキセル製剤の投与後の、血漿ドセタキセル濃度対時間のグラフである。
【図２．２】ＨＭ３０１８１の同時投与有り又は無しでの、１００％Tween（登録商標）20ドセタキセル製剤の投与後の、血漿ドセタキセル濃度対時間のグラフである。
【図２．３】ＨＭ３０１８１の同時投与有り又は無しでの、１００％Cremophor（登録商標）ELドセタキセル製剤の投与後の、血漿ドセタキセル濃度対時間のグラフである。
【図２．４】ＨＭ３０１８１の同時投与有り又は無しでの、１００％Labrasol（登録商標）ドセタキセル製剤の投与後の、血漿ドセタキセル濃度対時間のグラフである。
【図３．１】ＨＭ３０１８１の同時投与有り又は無しでの、６５％Tween（登録商標）80/３５％Cremophor（登録商標）ELドセタキセル製剤の投与後の、血漿ドセタキセル濃度対時間のグラフである。
【図３．２Ａ】１００％Tween（登録商標）80、１００％Cremophor（登録商標）ELおよび６５％Tween（登録商標）80/３５％Cremophor（登録商標）ELドセタキセル製剤の投与後（ドセタキセル単独投与のみ）の、血漿ドセタキセル濃度対時間のグラフである。
【図３．２Ｂ】１００％Tween（登録商標）80、１００％Cremophor（登録商標）ELおよび６５％Tween（登録商標）80/３５％Cremophor（登録商標）ELドセタキセル製剤の投与後（ＨＭ３０１８１とのドセタキセル同時投与）の、血漿ドセタキセル濃度対時間のグラフである。
【図３．３Ａ】１００％Tween（登録商標）80、１００％Tween（登録商標）20、８０％Tween（登録商標）80/２０％Tween（登録商標）20、ドセタキセル製剤の投与後（ドセタキセル投与のみ）の、血漿ドセタキセル濃度対時間のグラフである。
【図３．３Ｂ】１００％Tween（登録商標）80、１００％Tween（登録商標）20および８０％Tween（登録商標）80/２０％Tween（登録商標）20ドセタキセル製剤の投与後（ＨＭ３０１８１とのドセタキセル同時投与）の、血漿ドセタキセル濃度対時間のグラフである。
【図３．４Ａ】１００％Tween（登録商標）20、１００％Cremophor（登録商標）ELおよび６５％Tween（登録商標）20/３５％Cremophor（登録商標）ELドセタキセル製剤の投与後（ドセタキセル単独投与）の、血漿ドセタキセル濃度対時間のグラフである。
【図３．４Ｂ】１００％Tween（登録商標）20、１００％Cremophor（登録商標）ELおよび６５％Tween（登録商標）20/３５％Cremophor（登録商標）ELドセタキセル製剤の投与後（ＨＭ３０１８１とのドセタキセル同時投与）の、血漿ドセタキセル濃度対時間のグラフである。
【図３．５Ａ】１００％Labrasol（登録商標）、１００％Cremophor（登録商標）ELおよび８０％Cremophor（登録商標）EL/２０％Labrasol（登録商標）ドセタキセル製剤の投与後（ドセタキセル単独投与）の、血漿ドセタキセル濃度対時間のグラフである。
【図３．５Ｂ】１００％Labrasol（登録商標）、１００％Cremophor（登録商標）ELおよび８０％Cremophor（登録商標）EL/２０％Labrasol（登録商標）ドセタキセル製剤の投与後（ＨＭ３０１８１とのドセタキセル同時投与）の、血漿ドセタキセル濃度対時間のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
詳細説明
本発明者らは、驚くべきことに、タキサン含有医薬組成物中に２つの異なる界面活性剤の組み合わせを含めることにより、経口投与タキサン、特にドセタキセルのバイオアベイラビリティを実質的に増加させることができることを発見した。界面活性剤の重量比が終点を含めて６０：４０〜８５：１５の範囲である場合、タキサンのバイオアベイラビリティの相乗的増加が予想外に認められた。文脈が矛盾しない限り、本明細書に記載された全ての範囲は、その終点を含むものとして解釈されるべきであり、制限のない範囲は、商業的に実用的な値を含むと解釈されるべきである。同様に、文脈が矛盾しない限り、値のすべてのリストは中間値を含むものとして考慮されるべきである。
【００１９】
好ましい実施形態において、前記医薬組成物中の前記第２界面活性剤に対する前記第１界面活性剤の比率は、重量で約６５（±２）：３５（±２）または８０（±２）：２０（±２）であり、前記第１界面活性剤および第２界面活性剤は、前記医薬組成物の９０重量％以下、９２重量％以下、９４重量％以下、９６重量％以下、または９８重量％以下を構成する。典型的には、前記医薬組成物は、ＰＧＰ阻害剤の事前投与（例えば、５分から６０分、典型的には２０〜４０分前の投与）の後に投与される。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、タキサンには、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセルなど、ならびにその薬学的に許容される多形体、溶媒和物、水和物などが含まれる。同様に、適切なタキサン化合物はまた、タキサンプロドラッグ、前駆体、誘導体、代謝産物、およびタキサンコンジュゲート（例えば、タキサン−ＰＥＧ、タキサン−ＲＧＤなど）を含む。しかし、特に好ましい実施形態は、医薬組成物中に無水ドセタキセルおよびドセタキセル三水和物を含む。典型的には、医薬組成物中のタキサンの濃度は、０．１〜９０ｍｇ／ｍＬの範囲である。より典型的には、タキサンの濃度は、５，１０，１５，２０，２５，３０，３５，４０，４５，５０，５５，６０，６５または７０ｍｇ／ｍＬである。
【００２１】
例示的な界面活性剤には、ＰＥＧエステル、スクロースエステル、ポリソルベート、トコフェロールエステル、プルロニックブロックコポリマー、ビタミンＥ ＴＰＧＳ， PeceolTM、CapryolTM、Compritol（登録商標）、Gelucire（登録商標）、界面活性剤、GeleolTM、GeloilTM、PharmasolveTM、およびキトサン-チオブチルアミジンが挙げられる。ＢＡＳＦは、医薬製剤に使用される界面活性剤を販売している(
1527060875456_0.basf
.com/Documents/ENP/Brochure/EN/Brouchure_Solubilizer.pdf)。本発明の医薬組成物中におけるKolliphor（登録商標）ＴＰＧＳおよびその他のKolliphor（登録商標）界面活性剤の使用が考えられる。好適な界面活性剤は、Tween（登録商標）80（ポリソルベート８０）、Tween（登録商標）20（ポリソルベート２０）、Cremophor（登録商標）EL（Kolliphor（登録商標）EL,ポリオキシル３５硬化ヒマシ油）、Cremophor（登録商標）RH40（Kolliphor（登録商標）RH40,ポリオキシル４０硬化ヒマシ油）、Solutol（登録商標）HS15（Kolliphor（登録商標）HS15,ポリオキシエチル化１２-ヒドロキシステアリン酸）、およびLabrasol（登録商標）（カプリルカプロイルポリオキシグリセリド）である。
【００２２】
タキサンの分解を防ぐために、医薬組成物は、クエン酸および/またはアスコルビン酸安定剤をさらに含むことができる。Machado等の国際公開第２００７／０８５０６７号（特許文献７）に記載されているような他の有機酸も使用可能である。例えば、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、トシレート、コハク酸、グルタミン酸、アルギン酸、マレイン酸、およびアジピン酸は、医薬組成物と置換および/または添加可能である。
【００２３】
前記医薬組成物は、水、エタノール、低分子量ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ２００および４００）、デンプン/糖、脂肪および/またはタルクのような賦形剤をさらに含んでもよい。賦形剤はまた、水溶性有機溶媒、非イオン性界面活性剤、水不溶性脂質、有機液体/半固体、シクロデキストリン、およびStrickleyによって”Solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations” ,Pharm.Res.,vol.21,no.2,201-229（２００４年２月）に記載されているリン脂質を含むことができる。得られる医薬組成物は、硬質ゲルまたは軟質ゲルカプセルに充填することができ、或いは、液体製剤中で投与することができる。
【００２４】
タキサンのバイオアベイラビリティをさらに高めるために、本発明は、ＰＧＰ阻害剤および医薬組成物を含むキットが含まれる。適切なＰＧＰ阻害剤には、SrivalliおよびLakshmiの、Overview of P-glycoprotein inhibitors: a rational outlook, Brazilian J.Pharm.Sci,Vol48,n.3,pp.353-367(Jul/Sep.2012)に開示されているものが含まれる。例えば、ベラパミル、トリフルオペラジン、シクロスポリン、キニジンおよびレセルピンなどの他の抗高血圧剤、ヨヒンビン、抗エストロゲン剤、タモキシフェン、トレミフェン、抗腫瘍性ビンクリスチンおよびその誘導体が、適切なＰＧＰ阻害剤として作用しうる。ＨＭ３０１８１、ＸＲ９５７６、およびＧＦ１２０９８１の使用も考えられる。好都合なことに、ＨＭ３０１８１は、経口バイオアベイラビリティおよびパクリタキセルの治療有効性を増加させることが示されており、シクロスポリンＡよりも強力であった。Kwak J.-O.,LeeS.H.,Kim,M.S.ら、ＨＭ３０１８１によるＭＤＲ１（ＡＢＣＢ１）の選択的阻害は経口バイオアベイラビリティおよびパクリタキセルの治療有効性を増加させる（Eur.J. Pharm.,627,92-98（2010））。グリセロールおよびＰＥＧエステル、スクロースエステル、ポリソルベート、トコフェロールエステル、プルロニックブロックコポリマー、Peceol、Gelucire、およびキトサン-チオブチルアミジンは、ＰＧＰ阻害剤および界面活性剤（および/または賦形剤）の両方として作用することができる。
【００２５】
１つの例示的なキットにおいて、前記ＰＧＰ阻害剤は、医薬組成物の７２時間前から７２時間後まで経口的に摂取されるピルとして処方することができる。より典型的には、前記ＰＧＰ阻害剤は、前記医薬組成物の前に、またはそれと同時に投与される。一般に、ＰＧＰ阻害剤製剤は、Kimの国際公開第２０１４／０９２４８９号に記載の固体分散体と一致する。
【００２６】
本発明は更に、第１界面活性剤および第２界面活性剤と共にタキサンを処方する工程を有する医薬組成物の製造方法を特徴とする。前記タキサンは、前記第１界面活性剤および第２界面活性剤の混合物に溶解することができる。あるいは、前記タキサンを一方の界面活性剤に溶解し、その後、他方の界面活性剤を添加することができる。最も典型的には、即時可溶化が比較的不良であることにより、補助手段を講じることができ、具体的には、加熱、超音波処理、剪断、および／または長期間の攪拌（例えば、撹拌機を用いる）が挙げられる。前記第１界面活性剤および第２界面活性剤のそれぞれの量は、以下により詳細に示されるように、付加的な方法以上にタキサンの吸収を高めるように選択される。好ましい方法において、前記第１界面活性剤および第２界面活性剤は、前記医薬組成物の重量の、９０％以下、９２％以下、９４％以下、９６％以下、９８％以下、であり、前記医薬組成物中の前記第２界面活性剤に対する前記第１界面活性剤の重量比は、６０：４０〜８５：１５である。
【００２７】
本発明の主題の方法に従って、哺乳動物を、種々の癌および他のタキサン応答性疾患について治療することができる。第１に、必要に応じて、経口投与Ｐ−糖タンパク質阻害剤が哺乳動物に提供され、一般に純吸収を増加させる。第２に、Ｐ−糖タンパク質阻害剤が投与された典型的には約３０分後に、ここに記載の前記経口投与医薬組成物が哺乳動物に提供される。本発明の医薬組成物による治療は、タキサンの経口バイオアベイラビリティ、半減期、ピーク血漿濃度、ピーク血漿濃度に達する時間、および経口投与される医薬品のタキサンの薬物血中濃度曲線下面積の少なくとも１つを増加させることが意図される。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本発明の医薬組成物に投与した場合のタキサンの薬物動態特性の改善の１つの理由は、界面活性剤が胃液／腸液で希釈された場合にミセルを形成することであり得る。そして、これらのミセルは、単一の界面活性剤ビヒクルで投与されるタキサンよりも良好に吸収される。
【実施例】
【００２８】
実験結果
１．単一界面活性剤と２界面活性剤のドセタキセル製剤の溶解度および物理的安定性
【００２９】
界面活性剤組成物中のドセタキセルの最大溶解度を以下の表1.1に要約する。
【００３０】
【表１．１】
2018529778.tif 000003
【００３１】
単一界面活性剤および二界面活性剤配合物中のドセタキセルの溶解性、物理的安定性および放出を、３７±０．５℃で平衡化された４００ｍＬの溶解媒体を用いたＵＳＰ２０１１の溶解装置ＩＩ（Ｃｏｐｌｅｙ、ＵＫ）を使用して調べた。変化するｐＨ条件および胃腸管に沿った通過時間をシミュレートするために、以下の例示的溶解試験方法を使用した：
ａ．サイズ０のゼラチンカプセルに６５０ｍｇの液体製剤を充填する。
ｂ．溶解パドルの撹拌速度を毎分１００回転（ｒｐｍ）に設定する。
ｃ．ｐＨ１．２の溶解媒体（０．１Ｎ ＨＣｌ）４００ｍＬを含む溶解容器中に前記カプセルを（シンカー装置内）２時間入れ、１時間、ｐＨ４．０に調整し（０．２５Ｍ ＫＨ２ＰＯ４および２０％ＫＯＨを１００ｍＬ加え、得られたＫＨ２ＰＯ４の濃度は５０ｍＭ）で１時間）、その後、ｐＨ６．８（ＫＯＨの添加による）で１時間、次にｐＨ７．５（ＫＯＨの添加による）に２時間で調整した。
ｄ．以下の時点でサンプルを採取する：ｐＨ１．２では０，１０，２０，３０，６０，９０および１２０分、ｐＨ４では１０，２０，３０および６０分、ｐＨ６．８では１０，２０，３０および６０分：ｐＨ７．５の場合、０，１０，２０，３０，６０，９０および１２０分。各サンプリングによる損失を補うために、同量の新しい溶解媒体を交換する。
ｅ．収集した試料を遠心分離し、上清をＨＰＬＣ分析に使用した。
【００３２】
溶解試験における液体製剤中のドセタキセルの分析のためのＨＰＬＣ条件
液体製剤の希釈（メタノール＝１：３０）
分析条件:
機器：Agilent1260 Infinity
クロマトグラフパラメータ：
カラム：Zorbax Eclipse Plus Ｃ１８，４．６×１５０ｍｍ、５μｍ
移動相：水中の０．２％ギ酸（Ａ）；アセトニトリル（Ｂ）（表１．２を参照）
流速：０．８ｍＬ／分
カラム温度：摂氏２５度
注入量：２０μＬ
検出波長：２３０ｎｍ
【００３３】
【表１．２】
2018529778.tif 000004
【００３４】
図１．１Ａ、ＢおよびＣは、単一界面活性剤製剤：それぞれ１００％Tween（登録商標）80，１００％Cremophor（登録商標）EL，および１００％Tween（登録商標）20製剤、からのドセタキセルの放出プロフィールを示す。図１．１ＡおよびＢは、ドセタキセルの放出がｐＨ１．２およびｐＨ４で遅く、２１０分を超えると最大放出に達することを示している。図１．１Ｃは、ドセタキセルの放出が最初に速いことを示しているが、放出％は急速に５０％に低下し、ドセタキセルが溶解媒体中に沈殿していたことを示している。
【００３５】
図１．２Ａ〜Ｆは、Tween（登録商標）80, Tween（登録商標）20, Cremophor（登録商標）EL, Cremophor（登録商標）RH40, Solutol（登録商標）HS15およびLabrasol（登録商標）を含む、混合界面活性剤配合物からのドセタキセルの溶解放出プロフィールを示す。全ての組み合わせ配合物で、最大濃度が３０分以内に達成され、６０〜８０％の間、より高い定常状態放出が維持された。
【００３６】
２．  ＨＭ３０１８１の同時投与の有り、無しの、単一界面活性剤製剤からのドセタキセルのバイオアベイラビリティ
【００３７】
Sprague Dawley（登録商標）ラットに、単独投与でのドセタキセル（２０ｍｇ／ｋｇ）と、ＨＭ３０１８１（１０ｍｇ／ｋｇ、ドセタキセルの３０分前）と種々の単一界面活性剤製剤と同時投与でのドセタキセル（２０ｍｇ／ｋｇ）、とのいずれかを経口胃管栄養法により投与した。各製剤を、少なくとも３匹のラット（体重１８０〜３５０ｇ）の群で試験した。投与前、０．２５，０．５，１．０，２，４，８，１２および２４時間に、頸静脈カニューレを介して血液サンプルを収集した。３匹のラットの別の群は、相対ドセタキセルバイオアベイラビリティの計算のために、市販のドセタキセル注射（Taxotere（登録商標）,Sanofi）を用いてドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与を受けた。最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、薬物血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）およびドセタキセルのバイオアベイラビリティ（Ｆ）の増加によって示されるように、ドセタキセルをＨＭ３０１８１と同時投与したとき（すなわち、ＨＭ３０１８１の投与後３０分）に薬物動態データが改善した。最大血漿濃度（Ｔｍａｘ）、平均滞留時間（ＭＲＴ）および半減期（ｔ１／２）に達するまでに要した時間も、以下の表に報告する。
【００３８】
Tween（登録商標）80単独中のドセタキセル、ＨＭ３０１８１との同時投与のドセタキセル、の投与後のドセタキセルの血漿中濃度を図２．１に示す。表２．１に図示されているように、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、ＭＲＴ、ｔ１／２、およびドセタキセルのバイオアベイラビリティは、最大で一桁増加した。
【００３９】
【表２．１】
2018529778.tif 000005
【００４０】
図２．２は、Tween（登録商標）20単独とＨＭ３０１８１との同時投与でのドセタキセルの投与後の血漿中濃度を示している。表２．２に示すように、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、およびドセタキセルのバイオアベイラビリティは増加した。
【００４１】
【表２．２】
2018529778.tif 000006
【００４２】
図２．３は、Cremophor（登録商標）EL単独とＨＭ３０１８１との同時投与でのドセタキセルの投与後の血漿中濃度を示している。表２．３に示すように、Ｃｍａｘは３倍に増加した。ＡＵＣおよびドセタキセルのバイオアベイラビリティは約８倍増加した。これらの結果が、ポリソルベート８０ドセタキセル製剤について得られたデータに匹敵するということは、Cremophor（登録商標）ELとエタノールで製剤化されたパクリタキセルが、ポリソルベート８０およびエタノール中で処方されたパクリタキセルよりも低い経口バイオアベイラビリティを示したことを報告した最近の記事に鑑みて驚くべきことである。MM Malingreら、The co-solvent CremophorEL limits absorption of orally administered paclitacelin cancer patients, 85（10）、BRITISH JOURNAL OF CANCER 1472、1472-77（2001）；HA Bardelmeijerら、Entrapment by Cremophor EL decreases the absorption of paclitaxel from the gut, 49 CANCER CHEMOTHER PHARMACOL 119,119-25(2002)。著者らは、Cremophor（登録商標）ELは小腸によっては余り吸収されないミセル中にパクリタキセルとシクロスポリンＡの両方を封入することによって、パクリタキセルのＣｍａｘ、ＡＵＣおよび吸収を低下させる、という仮説をたてている。
【００４３】
【表２．３】
2018529778.tif 000007
【００４４】
図２．４は、Labrasol（登録商標）単独とＨＭ３０１８１との同時投与でのドセタキセルの投与後の血漿中濃度を示している。ビヒクルとしてLabrasol（登録商標）を使用した時に得られた結果と比較して、ＨＭ３０１８１の効果は穏やかであった。表２．４に示すように、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、およびドセタキセルのバイオアベイラビリティは増加した。
【００４５】
【表２．４】
2018529778.tif 000008
【００４６】
３．  ＨＭ３０１８１の同時投与の有り、無しの、二界面活性剤製剤からのドセタキセルのバイオアベイラビリティ
【００４７】
Sprague Dawley（登録商標）ラットに、ドセタキセル（２０ｍｇ／ｋｇ）単独、またはＨＭ３０１８１（１０ｍｇ／ｋｇ、ドセタキセルの３０分前）と同時投与でのドセタキセル（２０ｍｇ／ｋｇ）を、二種類の界面活性剤製剤（重量比が異なる）で、強制経口投与した。各製剤を、少なくとも３匹のラット（体重１８０〜３５０ｇ）の群で試験した。投与前に、０．２５，０．５，１．０，２，４，８，１２および２４時間に、頸静脈カニューレを介して血液サンプルを収集した。３匹のラットの別の群には、相対的なドセタキセルのバイオアベイラビリティの計算のために、市販のドセタキセル注射(Texotere（登録商標）、Sanofi)を使用してドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与を受けさせた。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、薬物血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）およびドセタキセルバイオアベイラビリティ（Ｆ）の増加によって示されるように、ＨＭ３０１８１を同時投与したとき（すなわち、ＨＭ３０１８１の投与後３０分）に薬物動態データが改善した。最大血漿濃度（Ｔｍａｘ）、平均滞留時間（ＭＲＴ）および半減期（ｔ１／２）に達するまでに要した時間も、以下の表に報告する。
【００４８】
図３．１は、ＨＭ３０１８１の同時投与後にTween（登録商標）80とCremophor（登録商標）EL（それぞれ６５％および３５重量％）でドセタキセルを投与した場合のドセタキセルの血漿濃度の上昇を示す。表３．１に示すように、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、およびドセタキセルのバイオアベイラビリティは増加した。
【００４９】
【表３．１】
2018529778.tif 000009
【００５０】
図３．２Ａは、ドセタキセルを、Tween（登録商標）80のみ、Cremophor（登録商標）ELのみ、６５％Tween（登録商標）80/３５％Cremophor（登録商標）EL、で製剤化した場合のドセタキセル投与後のドセタキセルの血漿濃度を示す。図３．２Ｂは、ＨＭ３０１８１を同時投与したドセタキセル製剤投与後のドセタキセルの血漿濃度を示す。図３．２ＡおよびＢの両方から見ることができるように、６５％Tween（登録商標）80/３５％Cremophor（登録商標）ELでのドセタキセル製剤の投与後のドセタキセルの血漿濃度は、Tween（登録商標）80、Cremophor（登録商標）ELそれぞれ単体でドセタキセルを製剤した場合に達成された血漿濃度を僅かに上回った。ＨＭ３０１８１との６５％Tween（登録商標）80/３５％Cremophor（登録商標）ELでのドセタキセルの同時投与は、６５％Tween（登録商標）80/３５％Cremophor（登録商標）EL中のドセタキセルを単独で投与した場合に観察されたＣｍａｘと比較してＣｍａｘの３．７５倍の増大をもたらした。
【００５１】
表３．２は、ドセタキセルを単独で投与した場合、又はＨＭ３０１８１と同時投与した場合の、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、ＭＲＴ、ｔ１／２、およびバイオアベイラビリティに対するTween（登録商標）80およびCremophor（登録商標）ELの重量の比率を変化させた場合の影響を図示している。この実験において、Cremophor（登録商標）ELに対するTween（登録商標）80の比率が６５〜３５重量％であった時に、最も高いＡＵＣとドセタキセルバイオアベイラビリティ値が観察された。
【００５２】
【表３．２】
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【００５３】
図３．３ＡおよびＢは、１００％Tween（登録商標）80、１００％Tween（登録商標）20および８０％Tween（登録商標）80/２０％Tween（登録商標）20製剤中のドセタキセルの投与後のドセタキセルの血漿濃度を示している。各医薬組成物を、ＨＭ３０１８１の同時投与無し（図３．３Ａ）およびＨＭ３０１８１の同時投与有り（図３．３Ｂ）で試験した。図３．３Ｂに見られるように、ＨＭ３０１８１と同時投与での８０％Tween（登録商標）80/２０％Tween（登録商標）20中のドセタキセル投与後のドセタキセルの血漿濃度は、Tween（登録商標）80およびTween（登録商標）20個別でドセタキセルを製剤した場合に達成された血漿濃度を超えている。
【００５４】
表３．３は、ドセタキセルを単独で投与した場合と、ＨＭ３０１８１と同時投与した場合の、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、ＭＲＴ、ｔ１／２、およびバイオアベイラビリティに対するTween（登録商標）80およびTween（登録商標）20の重量の比率を変化させた場合の影響を図示している。この実験において、Tween（登録商標）20に対するTween（登録商標）80の比率が８０〜２０重量％であった時に、最も高いＡＵＣとドセタキセルバイオアベイラビリティ値が観察された。
【００５５】
【表３．３】
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【００５６】
図３．４Ａは、１００％Tween（登録商標）20、１００％Cremophor（登録商標）ELおよび６５％Tween（登録商標）20/３５％Cremophor（登録商標）ELドセタキセル製剤の投与後のドセタキセルの血漿濃度を示している。図３．４Ｂは、ＨＭ３０１８１との同時投与の各ドセタキセル製剤の投与後の血漿ドセタキセル濃度を示している。図３．４Ａからわかるように、６５％Tween（登録商標）20/３５％Cremophor（登録商標）EL中のドセタキセルの投与後のドセタキセルの血漿濃度は、ドセタキセルをTween（登録商標）20およびCremophor（登録商標）EL単独で製剤した場合に達成される血漿濃度を上回っている。図３．４ＡおよびＢは、６５％Tween（登録商標）20/３５％Cremophor（登録商標）EL製剤が、Tween（登録商標）20単独又はCremophor（登録商標）EL単独製剤よりも高いＣｍａｘ値を達成したことをはっきりと示している。
【００５７】
図３．５ＡおよびＢは、Labrasol（登録商標）、Cremophor（登録商標）ELおよび８０％Labrasol（登録商標）/２０％Cremophor（登録商標）EL中のドセタキセル投与後のドセタキセルの血漿濃度を示している。各医薬組成物を、ＨＭ３０１８１との同時投与有り、無しでテストした。それぞれ個々の界面活性剤単体との製剤と比較して、ドセタキセルを８０％Labrasol（登録商標）/２０％Cremophor（登録商標）ELで製剤した場合にＣｍａｘ値がより高いことが明らかである。
【００５８】
従って、上記のデータに基づくと、第２の異なる界面活性剤の添加が、数多くの薬物動態パラメータに対して相加的効果以上の有意な効果を提供したことが容易に理解できる。理論上の相加値は、以下の式に従って計算することができる。
【００５９】
【数１】
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【００６０】
相乗効果は、測定値が理論上の相加値を超える場合に観察される。別の言い方をすれば、相加的Ｃｍａｘ、ＡＵＣおよびバイオアベイラビリティ（Ｆ）は、２界面活性剤配合物中の各界面活性剤の割合に基づいて重み付けされるべきである。例えば、ＨＭ３０１８１との同時投与での、１００％Tween（登録商標）80,６５％Tween（登録商標）80/３５％Cremophor（登録商標）ELおよび１００％Cremophor（登録商標）ELに関する表３．２からのデータを使用して、１００％Tween（登録商標）80中のドセタキセルのバイオアベイラビリティ（Ｆ）は１２．３％、１００％Cremophor（登録商標）ELのバイオアベイラビリティ（Ｆ）は２０．１％、そして６５／３５Tween（登録商標）80/Cremophor（登録商標）ELでは（Ｆ）は２５．８％であった。従って、相加的効果は、１２．３％プラス２１．０％で３３．３％であると単純に考えるかもしれない。観察された２５．８％は、３３．３％未満、すなわち前記不適切な相加値、よりも小さいと思われる。これは誤った分析となる。正しい分析は、標準量の薬物の６５％が、Tween（登録商標）80で、又３５％でCremophor（登録商標）ELで投与されたと想像することである。それにより相加Ｆは加重平均、すなわち１５．３％となる。観察された２５．８％は添加剤Ｆの１．６８倍であり、明らかに相加以上であり、相乗的であると正しく標識される。ＨＭ３０１８１との同時投与無しでの、１００％Tween（登録商標）80,６５％Tween（登録商標）80/３５％Cremophor（登録商標）ELおよび１００％Cremophor（登録商標）ELの表３．２からのデータを使用する別の例において、理論上の相加バイオアベイラビリティ（Ｆ）は１．７％である。観察されるバイオアベイラビリティは、４．１％であり、バイオアベイラビリティの２−４倍の相乗的増加となっている。
【００６１】
表３．４は、表３．２および３．３で提供されたデータから導出された理論上のＡＵＣおよび経口バイオアベイラビリティ値をまとめたものである。尚、データは予測不能であって、界面活性剤配合物の割合および同一性が変化するのに対して、相乗比の傾向を示さないことは容易に明らかである。従って、６５％Tween（登録商標）80/３５％Cremophor（登録商標）EL（ＨＭ３０１８１を併用しない場合および併用する場合）で経口投与されたドセタキセルのＡＵＣおよびバイオアベイラビリティの相乗的増加は、予想外である。驚くべきことに、ＡＵＣおよびバイオアベイラビリティの相乗的増加は、ドセタキセルが、ＨＭ３０１８１との同時投与で６５％Tween（登録商標）80/３５％Tween（登録商標）20で経口投与された時に観察され、それをＨＭ３０１８１の同時投与無しで経口投与された時には観察されなかった。
【００６２】
【表３．４】
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【００６３】
このような知見は、少なくとも理論的には、界面活性剤の作用様式は実質的に同じであるはずであるので、特に予想外である。したがって、第２の異なる界面活性剤の添加は、相乗的に１つまたは複数の薬物動態パラメータを増加させる技術的効果を有する。具体的には、第１界面活性剤がTween（登録商標）80, Tween（登録商標）20又はLabrasol（登録商標）であり、第２界面活性剤がCremophor（登録商標）El又はTween（登録商標）20である時に特に顕著な増加が観察された。ここに提供される結果は、上記のMalingreとbardelmeijerとが、Cremophor（登録商標）ELは経口投与されるパクリタキセルのバイオアベイラビリティを低下させる、と教示していることから、特に予想外である。
【００６４】
さらに、第１界面活性剤および第２界面活性剤の重量比が相対的にバランスしている場合、典型的には６０：４０〜８５：１５の範囲である場合に、１つまたは複数の薬物動態パラメータの特に有利な増加を観察することができた。
【００６５】
４．  ４５ｍｇ／ｍＬのドセタキセル濃度を有する液体医薬組成物の調製方法例（６４．３５％Tween（登録商標）80、３４.６５％Cremophor（登録商標）EL、０．５％アスコルビン酸、０．５％クエン酸）：
a．１．９５ｇのTween（登録商標）80と１．０５ｇのCremophor（登録商標）ELとを２０ｍＬのガラスバイアル中に正確に計量する。
ｂ．磁気棒攪拌によって十分に混合する。
ｃ．アスコルビン酸１６．５ｍｇとクエン酸１６．５ｍｇを正確に計量する。
ｄ．前記秤量したアスコルビン酸とクエン酸を、「工程b」からのTween（登録商標）80-Cremophor（登録商標）EL混合物に激しく磁気棒で撹拌しながら添加した。
ｅ．有機酸を分散および溶解するために少なくとも１０分間、超音波処理する。
ｆ．すべての酸が溶解するまで攪拌超音波処理を続ける。これは約１−２時間かかるかもしれない。
ｇ．ドセタキセル三水和物１３８ｍｇを正確に秤量する。
ｈ．いくつかの小さな部分（それぞれ〜3０−４０ｍｇ）に分け、「工程ｆ」からのTween（登録商標）80-Cremophor（登録商標）EL−アスコルビン酸−クエン酸混合物に、３５℃にて磁気棒で激しく攪拌しながら添加する。
ｉ．ドセタキセルを分散および溶解するために少なくとも１０分間超音波処理する。
ｊ．全てのドセタキセルが溶解するまで攪拌音波処理を続ける。これには約４時間かかるかもしれない。
【００６６】
５．ドセタキセル単剤および２界面活性剤の水中でのミセルサイズの測定
【００６７】
ヒトの胃における希釈条件をシミュレートするために、単一界面活性剤および２界面活性剤ドセタキセル製剤を濃度１．２５ｍｇ／ｍＬ（水１２０ｍＬ中のドセタキセル１５０ｍｇ）に希釈した。表５．１は、DelsaTM Nano C Particle Analyzer（Beckman Coulter、ＵＳ）を用いて測定した粒子サイズ（ｎｍ）を示す。沈殿を示したLabrasol（登録商標）組成物を除き、全ての製剤がヒトの胃の予想される希釈条件下でそれらのミセル状態にとどまった。
【００６８】
【表５．１】
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【００６９】
６．アスコルビン酸および／またはクエン酸による液体製剤の安定性の促進
【００７０】
以下の界面活性剤比を有する濃度４５ｍｇ／ｍＬのドセタキセル液体ドセタキセル製剤を硬ゼラチンカプセルに充填し、「加速安定性」条件（４０℃／相対湿度７５％）に供した。
【００７１】
例１：６４．３５％Tween（登録商標）80，３４．６５％Cremophor（登録商標）EL，０．５％アスコルビン酸、０．５％クエン酸
【００７２】
例２：６４．３５％Tween（登録商標）80,３４．６５％Cremophor（登録商標）EL １％クエン酸
【００７３】
表６．１は各製剤の組成を詳述している。
【００７４】
【表６．１】
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【００７５】
液体製剤中のドセタキセルの分解生成物のＨＰＬＣ分析
液体製剤の希釈（メタノール＝１：３０）
メタノールを含む１ｍｇ／ｍＬのドセタキセルシステム適合性混合物（ＵＳＰ、ロット番号Ｆ０Ｋ２２９）
界面活性剤の存在に起因するピークを同定するために、液体製剤標準を使用した。
分析条件：
機器：Agilent 1260 Infinity
クロマトグラフパラメータ：
カラム：Zorbax Eclipse Plus Ｃ１８，４．６＊１５０ｍｍ、５μｍ
移動相：超純水（Ａ）；アセトニトリル（Ｂ）（表６．２参照）
流速：１．２ｍＬ／分
カラム温度：摂氏４５度
注入量：２０μＬ
検出波長：２３０ｎｍ
他の条件はＵＳＰ３５ドセタキセル注入に従う。
【００７６】
ドセタキセルおよびその分解生成物のアッセイを、最初と、１ヶ月後、３ヶ月後、および６ヶ月後に行った。表６．３および６．４は、アスコルビン酸およびクエン酸の様々な比を含有するすべての液体製剤の不純物レベルが、４０℃および相対湿度７５％で６ヶ月間ＵＳＰ限界以下にとどまったことを示している。これらの結果は、全ての不純物のレベルがＵＳＰ受入れ基準を下回っていることから、前記液体製剤が貯蔵期間中安定であることを示している。
【００７７】
【表６．２】
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【００７８】
【表６．３】
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【００７９】
【表６．４】
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【００８０】
いくつかの実施形態において、数値パラメータは、報告された有効数字の数に鑑みて、通常の丸め技術を適用して解釈されるべきである。本発明のいくつかの実施形態の広い範囲を示す数値範囲およびパラメータは近似値ではあるが、特定の実施例に示された数値は、実施可能な限り正確に報告される。本発明のいくつかの実施形態で提示される数値は、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を含みうる。
【００８１】
本明細書の記述および以下の特許請求の範囲を通して使用において、「a」、「an」、および「the」の意味は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の言及を含む。また、本明細書の記載での使用において、「in」の意味は、文脈上他に明確に指示されない限り、「in」および「on」を含む。
【００８２】
本明細書で開示される本発明の代替要素または実施形態のグループ分けは、限定として解釈されるべきではない。各グループメンバーは、個別に、またはここに記載されているグループまたは他の要素の他のメンバーと任意の組み合わせで参照および請求することができる。利便性および/または特許性の理由により、１つまたは複数のグループの要素を、あるグループに含める、又は削除することが可能である。そのような包含または欠失が生じる場合、明細書は、改変されたグループを含むとみなされ、したがって、添付の特許請求の範囲で使用されるすべてのマーカッシュグループの記述を満たすものとみなされる。
【００８３】
尚、本明細書の発明概念から逸脱することなく、既に説明した以外の多くの変更が可能であることは、当業者には明らかである。したがって、本発明の主題は、添付の特許請求の範囲を除いて限定されるものではない。さらに、明細書および特許請求の範囲の両方を解釈するにあたり、全ての用語は、文脈と一致する最も広い可能な方法で解釈されるべきである。特に、用語「含む（comprises）」および「含む（comprising）」は、要素、構成要素またはステップを非排他的な方法で参照するものとして解釈されるべきであり、参照される要素、構成要素またはステップが存在するか、他の要素、構成要素、またはステップが明示的に参照されていないものとする。明細書の請求項が、Ａ、Ｂ、Ｃ．．．Ｎからなる群から選択されたものの少なくとも１つを指す場合、Ａ＋Ｎ、Ｂ＋Ｎ等、ではなく、そのグループの一つの要素のみを要件とすると解釈されなければならない。
【図１．１Ａ】
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【図１．１Ｂ】
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【図１．１Ｃ】
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【図１．２Ａ】
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【図１．２Ｂ】
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【図１．２Ｃ】
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【図１．２Ｄ】
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【図１．２Ｅ】
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【図１．２Ｆ】
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【図２．１】
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【図２．２】
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【図２．３】
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【図２．４】
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【図３．１】
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【図３．２Ａ】
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【図３．２Ｂ】
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【図３．３Ａ】
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【図３．３Ｂ】
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【図３．４Ａ】
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【図３．４Ｂ】
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【図３．５Ａ】
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【図３．５Ｂ】
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【国際調査報告】
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