(57)【要約】  本発明は、フェノール化合物を含む新規な無水皮膚用脱色素組成物、ならびにその製造方法および使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
施用された皮膚を脱色素する、もしくは皮膚色調を明色化するのに用いられる無水の化粧用または医薬用の皮膚用製剤であって、式（Ｉ）
【化１】
2018530615.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ならびにＲ１２は、それぞれ独立してＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アシル、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（ＮＲ１３）Ｒ１０、および−ＮＯ２から選択されるものであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ならびにＲ１２のうちの２つ以上は、それらが結合している原子と共に任意選択的に結合して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるものである環系を形成し；
Ｒ１３、Ｒ１４、ならびにＲ１５は、それぞれ独立してＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ならびに置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択されるものであり、Ｒ１３、Ｒ１４、ならびにＲ１５のうちの２つ以上は、それらが結合している原子と共に任意選択的に結合して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるものである５〜７員環を形成し；
Ｍは、Ｈ、またはフェノールの塩の対イオン成分である）
による構造を有する活性脱色素剤を含む、製剤。
【請求項２】
式（Ｉ）による前記化合物がデオキシアルブチンである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
式（Ｉ）による前記化合物が、デオキシアルブチンであり、前記製剤が、添加されたヒドロキノン、および前記デオキシアルブチンのヒドロキノンへの分解によって生成されたヒドロキノンのいずれをも本質的に含まない、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
式（Ｉ）による前記活性剤のための溶媒である油性相を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
式（Ｉ）による前記活性剤が溶解しているアルコール油性相を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
前記油性相が、式（Ｉ）による前記活性剤が溶解しているアルコール油性相を含み、前記油性相が、皮膚科学的に許容される担体、例えばゲル、ペースト、またはクリームに組み込まれており、前記皮膚科学的に許容される担体が有機ケイ素化合物を含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項７】
式（Ｉ）による前記活性剤が溶解しているアルコール油性相を含み、前記アルコール油性相が、皮膚科学的に許容される担体、例えばゲル、ペースト、およびクリームに組み込まれている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
式（Ｉ）による前記活性剤が溶解しているアルコール油性相を含み、前記アルコール油性相が、皮膚科学的に許容される担体、例えばゲル、ペースト、およびクリームに組み込まれており、前記皮膚科学的に許容される担体が有機ケイ素化合物を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
式（Ｉ）による前記化合物が、粒子状固体として前記製剤に組み込まれている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記粒子状固体の粒径が直径約０．０１μｍ〜約１，０００μｍである、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
前記粒子状固体の粒径が直径約０．１μｍ〜約１００μｍである、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
前記粒子状固体の粒径が直径約０．２μｍ〜約５０μｍである、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１３】
前記活性剤がデオキシアルブチンである、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記活性剤が少なくとも部分的に溶解している脂肪相を更に含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
前記活性剤がデオキシアルブチンである、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
皮膚を明色化または脱色素する方法であって、処置を要する皮膚に、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の製剤の治療的有効量を局所的に施用することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚を明色化すること、皮膚色調を均一にすること、および／または色素過剰な領域を処置することを目的として、顔および／または身体の皮膚を処置するための、脱色素剤を含み高度に安定で局所的に施用可能な新規の化粧用および／または皮膚用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚を明色化する製品の消費者は、毎年１０億ドルを超える金額を費やし、顔、手および身体に色調が均一な皮膚を追い求めている。このような個人にとって、皮膚の色素が過剰な領域の発生は、明らかに大きな関心事となる。色素が過剰な領域は、皮膚表面またはその近くに位置するケラチノサイトにおけるメラニンの集中によって引き起こされる。メラニン色素は、メラノソームとして知られる高度に特殊化した細胞小器官の中のメラノサイトにおいて産生される。メラノサイトは、皮膚の表皮の最下層、眼の虹彩、および毛髪を含む、身体全体のいくつかの場所で見出される。メラニン生成酵素が活性化され、アミノ酸チロシンを最終生成物であるメラニンの中間体へと転換すると、メラニンの生成が始まる。メラニンの実際の産生は、メラノソームで始まる。ヒトメラノソームの内部では、酵素の触媒作用を受ける一連の化学反応が、チロシンを２種類のメラニン、すなわち褐色または黒色のユーメラニンと赤色または黄色のフェオメラニンに変換する。
【０００３】
ヒトは、世界中の人種に分布する様々な皮膚色を有する。ヒトにおける表皮の着色は、細胞活動の複雑な組合せが行われる、表皮の基底部分に位置するメラノサイトによって制御される（Ｒａｐｅｒ，Ｈ．Ｓ．、「Ｔｈｅ  Ａｎａｅｒｏｂｉｃ  Ｏｘｉｄａｓｅｓ」、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．１９２８、８、２４５〜２８２；Ｍａｓｏｎ，Ｈ．Ｓ．、「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｍｅｌａｎｉｎ．ＩＩＩ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ  ｂｙ  Ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９４８、１７２、８３〜９９；Ｃｏｏｋｓｅｙ，ｅｔ  ａｌ．、「Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉｒｅｃｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｔｅｃｈｏｌｉｃ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｕｔｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７、２７２、２６２２６〜２６２３５；Ｃｈａｎｇ  Ｔ．Ｓ．、「Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅｄ  Ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２００９、１０、２４４０〜２４７５）。主要な臨界律速段階であるチロシナーゼの触媒反応に加え、これらプロセスは、色素メラニンの合成および移動をもたらす。メラニンは、皮膚の色および色調に関わる他、日光傷害、例えば日焼け、光老化、光発がんに対する重要な生理的防御因子である。したがって、チロシナーゼは、医学的皮膚色素状態（障害）のための脱色素剤および化粧品の発見および開発の、認識されている分子標的である（Ｃｈａｎｇ  Ｔ．Ｓ．、「Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅｄ  Ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２００９、１０、２４４０〜２４７５）。
【０００４】
色素過剰、色素減少、および他の色素異常症は、非常に一般的なものであり、遺伝的特徴、生活および日常の労働環境、一部の医学的な状態、投薬、過剰な日光暴露等を含む様々な要因によって引き起こされる可能性がある。一般的な色素異常症としては、黒皮症（妊娠中または妊娠後に出現する暗色の斑点）、および肝斑（多くの場合、年齢と共に発症）が挙げられ、避妊薬の副作用として、ならびに／またはざ瘡、熱傷、咬傷および他の皮膚損傷の持続的な結果として生じ得る。同様に、日光暴露後の雀卵斑、肝斑および色素沈着は、年齢が増すと共に起こりやすくなり、増加し、軽減するのが難しくなるため、中年から高齢者の皮膚ケアに関するより懸念の多いおよび／またはより一般的な問題の一つである。炎症後色素過剰は、何らかの皮膚の炎症状態、例えば化学熱傷の後や、レーザ治療後に起こる場合がある。より鮮やかな／明るい皮膚を得るため、または有効かつ単純に色素異常症に対処するため、多くの組成物が製剤化されてきた。こうした組成物の使用は、医学的色素異常症の処置に限られず、一部の文化／市場においては、美容上の目的のために単にヒトの自然な健全な皮膚を変化させる、または美白することを目的として行われている。
【０００５】
皮膚の脱色素または色素減少のための数多くの薬剤および方法が化粧品市場において発見され、開発され、使用されてきた。最も一般的かつ効果的に採用されている色素減少剤としては、ヒドロキノン（ＨＱ）である。しかしながら、ＨＱは有効的である一方、がんとの因果関係は明確に確認されていないものの（Ｄ．Ｅ．Ｒｏｌｌｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｐａｒｔ  Ｂ、２００６、９：４１３〜４３９）、有害な副作用がある（Ｄ．Ｃ．Ｔｏｐｐｉｎｇ，ｅｔ  ａｌ．、Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、４５（２００７）７０〜７８；Ｊ．Ｃ．Ｅｎｇｌｉｓｈ，ｅｔ  ａｌ．、Ｆｕｎｄａｍ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２３（１９９４）３９１〜３９６；Ｊ．Ｃ．Ｅｎｇｌｉｓｈ，ｅｔ  ａｌ．、Ｆｕｎｄａｍ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２３（１９９４）３９７〜４０６；Ｒ．Ｃｈａｒｌｉｎ，ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２００８、４７、１９〜２３；Ｙ．Ｍ．Ｏｌｕｍｉｄｅ，ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２００８、４７、３４４〜３５３；Ｔ．Ｗ．Ｔｓｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ２０１０、２１、２７２〜２７５；Ｒ．Ｊ．Ｂｑａｔｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ、１９９６、４７：２、１５９〜１７２；Ｒ．Ｂａｒａｌｅ，ｅｔ  ａｌ．、Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２４４（１９９０）１５〜２０；Ｍ．Ｌ．Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．、Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２４９（１９９１）２０１〜２０９；Ｑ．Ｌｉ，ｅｔ  ａｌ．、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６、１３９、３１７〜３２３；Ｇ．Ｃ．Ｊａｇｅｔｉａ，ｅｔ  ａｌ．、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、９３（１９９７）２０５〜２１３；Ｖ．Ｖ．Ｓｕｂｒａｈｍａｎｙａｍ，ｅｔ  ａｌ．、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、６２（１９９０）１０７〜１１６）。欧州連合や中国を含む世界の多くの地域では、ヒドロキノンは化粧品への使用が禁止されている。ヒドロキノンの使用に関する中国のＦＤＡ規制によれば、あらゆる化粧品中のヒドロキノンの最大許容濃度は、０．００２％（２０ｐｐｍ）である。米国では今日までヒドロキノンを含有する化粧品の販売が許可されているものの、安全性の懸念も米国ＦＤＡによって表明されている。ヒドロキノンに代わる、より安全な代替物のための安定した製剤が必要とされている。
【０００６】
デオキシアルブチン（４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］フェノール）チロシナーゼ阻害剤の活性および効能は周知であり、文献で十分に立証されている。例えば、Ｈａｍｅｄ，ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｓｃｉ．５４（４）２００６  ２９１〜３０８；およびＢｏｉｓｓｙ，ｅｔ  ａｌ．、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  １４（８）２００５、６０１〜６０８参照。デオキシアルブチンは、ヒドロキノンよりも安全で、刺激が少ない。しかしながら、安定で褐色化しない局所用製剤を創出しようとする試みは、全て成功していない。デオキシアルブチンは、水溶液中では熱に対して不安定であり、酸に弱い化合物であって、分解してヒドロキノンになることが示されている（Ｃｈａｏ−ＨｓｕｎＹａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１０、１１、３９７７〜３９８７）。加水分解、酸化および熱に対する感受性が強いため、ヒドロキノンの生成につながることが知られている。米国特許出願公開第２０１３／０２２４１３７号明細書は、デオキシアルブチンを含む組成物について記載している。この場合、ヒドロキノンは、経時的に相当量が生成される。デオキシアルブチンを含有していた市販品、例えばＰｒｅｖａｇｅ  ＭＤ（Ａｌｌｅｒｇａｎ）は、一つには、これらのクリームはすぐに着色するという理由で、市場から撤退している。安定した無水局所用製剤を創出しようとする試みもまた、失敗している（Ｃｈｉｈ−Ｃｈｉｅｎ  Ｌｉｎ，ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１１、１２、５９４６〜５９５４）。この研究の結果が示したところによれば、水が製剤中のデオキシアルブチンの分解を増加させて、シリコーン中ポリオール型オイルベースの無水エマルション系がデオキシアルブチンに対して比較的安定した環境を提供し、２５℃および４５℃でその分解を遅らせる。しかしながら、比較的有意な量のヒドロキノンの生成が、なお観察されている。
【０００７】
ビヒクルが脱色素剤の酸化および分解を遅らせ（例えば、デオキシアルブチンのヒドロキノンへの酸化および分解を遅らせ）、局所的施用、特に顔への施用に適し、かつ受け入れられる脱色素剤、例えばデオキシアルブチンの製剤は、当技術分野における著しい向上を示すものとなるであろう。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、局所用脱色素製剤についてこれまでに同定された多くの問題に対する解決策を提供する。本明細書に記載するのは、褐色化に対して耐性があり、室温で長期間保存しても安定状態を保つ、無水の物理的および化学的に安定した皮膚の明色化剤または脱色素剤の製剤である。様々な実施形態にて、本発明に係る製剤は、より高温に、数時間ではなく数カ月曝されても安定した状態を保つ。特に、本発明に係る製剤の例は、製剤中の脱色素剤の酸化および分解に対して耐性を有する。
【０００９】
様々な実施形態にて、本発明は、施用された皮膚を脱色素する、または皮膚色調を明色化するのに使用される化粧用または医薬用の皮膚用製剤を提供する。例示の実施形態にて、活性脱色素原材料は、式（Ｉ）
【化１】
2018530615.tif 000002
による構造を有する。式（Ｉ）にて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立してＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アシル、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（ＮＲ１３）Ｒ１０、および−ＮＯ２から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの２つ以上は、それらが結合している原子と共に、任意選択的に結合して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるものである環系を形成する。
【００１０】
様々な実施形態にて、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、独立してＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択されるものであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５のうちの２つ以上は、それらが結合している原子と共に、任意選択的に結合して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるものである５〜７員環を形成する。
【００１１】
Ｍは、Ｈ、またはフェノールの塩の対イオン成分である。例示の対イオンは、本用語を本明細書にて論じる場合には、皮膚科学的に許容される塩に見出されるものである。
【００１２】
例示の実施形態にて、式（Ｉ）による活性剤は、デオキシアルブチンである。また、例示の実施形態にて、活性剤はデオキシアルブチンであり、製剤は、添加されたヒドロキノン、およびデオキシアルブチンのヒドロキノンへの分解によって生成されたヒドロキノンのいずれをも本質的に含まないものである。
【００１３】
様々な実施形態にて、製剤は本質的に無水である。
【００１４】
式（Ｉ）による活性剤は、本発明に係る製剤中にて、微細化された小粒子として存在するか、アルコールビヒクルに溶解している。式（Ｉ）による微細化された活性剤または活性剤のアルコールビヒクル溶液は、皮膚科学的に許容される無水担体、例えばゲル、ペースト、クリーム等に組み込まれる。
【００１５】
本発明により更に提供されるものは、本発明に係る製剤を利用して皮膚の色素沈着を変化させる方法である。例示する実施形態にて、方法は、本発明に係る組成物の有効量の局所的施用を含む。また様々な実施形態にて、局所的施用は、皮膚の色素沈着の変化を実現するために、処置期間中、十分な回数の施用が繰り返される。
【００１６】
本発明の他の実施形態、目的および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
＜序論＞
本発明の目的の一つは、式（Ｉ）による小粒子または微細化された活性剤を局所用皮膚用製剤に組み込むことである。本発明の別の目的は、フェノール系活性剤、例えば、式（Ｉ）による活性剤を、活性剤が可溶であり選択した期間にわたって安定している無水アルコール系溶媒に溶解させることである。この溶液は次いで、局所用皮膚用製剤の製造プロセスに組み込まれる。本発明の別の目的は、ヒドロキノンの有意な形成を伴わずに長期安定性を有し、活性剤の最適な放出を可能にすると同時に、投与される対象者が良好な耐容性を示す、局所的施用のための無水の医薬用および化粧用組成物を提供することである。したがって、本発明は、フェノール誘導体を含む、とりわけ、局所的施用のための新規な無水の安定した組成物を提供する。
【００１８】
例示の実施形態にて、本発明は、式（Ｉ）の医薬活性剤を含む無水医薬用組成物を提供する。例示の製剤にて、フェノール誘導体は、小粒子に微細化され本発明に係る製剤の脂肪相に懸濁している。例示の製剤にて、組成物は、式（Ｉ）の活性剤のための溶媒である油性相と、活性剤のための溶媒ではない脂肪相とを含む。様々な製剤にて、活性成分は、油性混合物に懸濁した粒子の形態である。様々な製剤にて、活性成分は、油相（例えば、アルコール等の有機溶媒、または有機溶媒を含む混合物）に溶解しており、油相は、脂肪相と組み合わされている。
【００１９】
＜定義＞
本明細書にて使用されるパーセンテージと比は全て、組成物全体の重量を基準としたものであり、特に他の指定がない限り、測定は全て２５℃でなされたものである。数値範囲は全て、それよりも狭い範囲を含み、記述された範囲の上限および下限は、明示的に記述されていない更なる範囲を創出するために交換可能である。
【００２０】
本発明に係る組成物は、必須成分と、本明細書に記載の任意選択的な原材料とを含む、本質的にそれらからまたはそれらからなることができる。本明細書にて使用される場合、「本質的に〜からなる」とは、組成物または成分が、追加の原材料を含んでもよいが、それは、追加の原材料が、特許請求される組成物または方法の基本的かつ新規な特性を実質的に変えない場合に限ることを意味している。
【００２１】
「フェノール系活性剤(phenolic active agent)」および「活性剤(active agent)」は、交換可能に使用され、これら用語が本明細書にて使用される場合、皮膚の色素沈着を低減させる、または変化させる活性を有するフェノール剤を指す。例えば、非限定的にポリフェノール、具体的には、（４−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェノールを挙げることができ、その（４−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェノール塩が好ましくは使用される。「（４−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェノール塩((4-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenol salts)」という用語は、とりわけ皮膚科学的に許容される塩基、例えばナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の鉱塩基と共に形成された塩を意味している。
【００２２】
例示の製剤にて、フェノール誘導体の量は、組成物の総重量に対して重量で０．０１％〜２０％、好ましくは重量で約０．０５％〜約６％、より具体的には重量で０．１％〜６％である。
【００２３】
例示の製剤にて、フェノール誘導体の形態は、固体であるか、本発明に係る油性相（例えば、無水アルコール系溶媒）に溶解しているかのいずれかであり、油性相はそれ自体が製剤の脂肪相に分散、懸濁または溶解している。
【００２４】
本明細書にて使用される場合、「油性相(oily phase)」という用語は、活性剤が溶解している相を指す。油性相は、活性成分が可溶である１つまたは複数の有機溶媒を含んでもよい。油性相の例示の有機溶媒は、アルコール、ジオール、または複数のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、無水アルコールである。皮膚用調製物に使用するアルコールは当業者に公知であり、メタノール、エタノール、ならびに直鎖および分岐プロパノールおよびブタノールが挙げられるが、これに限定されない。
【００２５】
本明細書にて使用される場合、「脂肪相(fatty phase)」という用語は、活性成分が実質的に不溶である相を指す。脂肪相の成分としては、例えば、ゲル、膏薬、ペーストおよび軟膏に特徴的な流動性、外観および皮膚感触を付与する成分が挙げられる。
【００２６】
例示の製剤にて、フェノール誘導体の形態は、直径約０．０１ミクロン（μｍ）〜約１，０００ミクロン（μｍ）、例えば、直径約０．１μｍ〜約１００μｍ、例えば、直径約０．２μｍ〜約５０μｍの範囲の粒径を有する固体である。
【００２７】
「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定された数の炭素原子を有する（即ち、Ｃ１〜Ｃ１０は、炭素数１〜１０を意味する）直鎖もしくは分岐鎖、もしくは環状の炭化水素ラジカル、またはそれらの組合せを意味し、完全飽和でも、単不飽和または多不飽和であってもよく、二価および多価ラジカルを含むこともできる。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル等の基、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの同族体および異性体などが挙げられるが、これに限定されない。不飽和アルキル基は、１つまたは複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられるが、これに限定されない。「アルキル」という用語は、特に断りのない限り、以下により詳細に定義するアルキルの誘導体、例えば「ヘテロアルキル」を含む意味もある。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と称される。
【００２８】
「アルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるがこれに限定されないアルカンに由来する二価のラジカルを意味し、以下に「ヘテロアルキレン」と記載する基を更に含む。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子を有し、本発明では、１０個以下の炭素原子を有する基が好適である。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は一般に、８個以下の炭素原子を有する短鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
【００２９】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、その従来の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残部に結合したアルキル基を指している。
【００３０】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、明記された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなる安定した直鎖もしくは分岐鎖、もしくは環状炭化水素ラジカル、またはそれらの組合せを意味し、ここで、窒素および硫黄原子は任意選択的に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数可）であるＯ、ＮおよびＳおよびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置またはアルキル基が分子の残部に結合している位置に配置されてもよい。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これに限定されない。最大２個のヘテロ原子は、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、連続していてもよい。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるがそれに限定されないヘテロアルキルに由来する二価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は、鎖末端の一方または両方を占めることができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。更にまた、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の向きは、連結基の式が書かれている方向によって暗示されない。例えば、式−ＣＯ２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’と−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’の両方を表している。
【００３１】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状形態を表す。加えて、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に結合している位置を占めることができる。シクロアルキルとしては、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられるが、これに限定されない。ヘテロシクロアルキルとしては、例えば、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられるが、これに限定されない。
【００３２】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「フルオロアルキル」等の用語は、モノフルオロアルキルおよびポリフルオロアルキルを含むことを意図している。
【００３３】
「アリール」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用される場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、特に明記しない限り、芳香族置換基を意味し、この基は、単環、または共に縮合もしくは共有結合した多環（最大３環）とすることができる。「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子環員を有するアリール基である。典型的には、環はそれぞれ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、ここで、窒素および硫黄原子は任意選択的に酸化されていてもよく、窒素原子（複数可）は任意選択的に四級化されていてもよい。「ヘテロアリール」基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。上記アリール環系のそれぞれについての置換基は、以下に記載する許容される置換基の群から選択される。「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）、またはヘテロアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル等）に結合しているラジカルを含む意味である。
【００３４】
このような用語（例えば、「アルキル」「ヘテロアルキル」および「アリール」）のそれぞれは、示されたラジカル置換形態および非置換形態の両方を含む意味である。各タイプのラジカルについての好適な置換基を、以下に記載する。
【００３５】
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル（多くの場合アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基を含む）についての置換基は、総称して「アルキル基置換基」と呼ばれ、０から（２ｍ’＋１）までの数の範囲で、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’，−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’，−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’，−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’，−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択されるがこれに限定されない様々な基のうちの１つまたは複数とすることができる。ここで、ｍ’は、このようなラジカル中の炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、それぞれ好ましくは独立して水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。例えば、本発明に係る化合物が２個以上のＲ基を含む場合、Ｒ基のそれぞれは独立して選択され、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基のそれぞれは、これらの基が２個以上存在する場合同様である。Ｒ’とＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と組み合わさって５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むがこれに限定されない意味である。置換基についての上記考察から、当業者は理解することであるが、「アルキル」という用語は、水素基以外の基、例えばハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）と結合した炭素原子を含む基を含む意味である。
【００３６】
アルキルラジカルについて説明した置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基についての置換基は、総称して「アリール基置換基」と呼ばれる。置換基は、０から芳香族環系上の開放原子価(open valence)の総数までの数の範囲で、例えば、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ならびにフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、好ましくは独立して水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択される。例えば、本発明に係る化合物が２個以上のＲ基を含む場合、Ｒ基のそれぞれは独立して選択され、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基のそれぞれは、これらの基が２個以上存在する場合同様である。
【００３７】
アリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意選択的に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基で置き換えられていてもよい。ここで、ＴおよびＵは独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合であり、下付き文字ｑは、０〜２の整数である。あるいは、アリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意選択的に式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置き換えられていてもよい。ここで、ＡおよびＢは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１〜３の整数である。そうして形成された新たな環の単結合の１つは、二重結合で置き換えられていてもよい。あるいは、アリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意選択的に、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−の置換基で置き換えられていてもよい。ここで、ｓおよびｔは独立して０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるものである。
【００３８】
「皮膚科学的に許容される塩(dermatologically)」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的毒性のない酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含む。本発明に係る化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、そうした化合物の中性形態を、直接、または適切な不活性溶媒中のいずれかで十分な量の所望の塩基と接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。皮膚科学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウムの塩、または同様の塩が挙げられる。本発明に係る化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、そうした化合物の中性形態を、直接、または適切な不活性溶媒中のいずれかで十分な量の所望の酸と接触させることにより酸付加塩を得ることができる。皮膚科学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸のような無機酸に由来するもの、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的毒性のない有機酸に由来する塩が挙げられる。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩など、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸(galactunoric adid)のような有機酸の塩も含まれる（例えばＢｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６：１〜１９（１９７７）参照）。本発明に係る、ある種の特定の化合物は、その化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換できるようにする塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有するものである。
【００３９】
前述のように、前記式（Ｉ）によるある種の活性剤は、塩基性官能基、例えばアミノまたはアルキルアミノを含有してもよく、したがって、医薬的に許容される酸と共に皮膚科学的に許容される塩を形成することができる。この点において「皮膚科学的に許容される塩」という用語は、本発明に係る化合物の比較的毒性のない無機および有機酸付加塩を指す。これら塩は、投与ビヒクルまたは剤形の製造プロセスにおいてｉｎ  ｓｉｔｕで、または遊離塩基形態の本発明に係る精製された化合物を適切な有機または無機酸と別々に反応させ、そうして形成された塩を続く精製時に単離することにより、調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、グルコヘプトン酸塩、サリチル酸塩(salicyclate)、スルファニル酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、イソチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。例えば、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１〜１９参照。
【００４０】
このような化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生させる。化合物の親形態は、特定の物性、例えば極性溶媒中の溶解度が様々な塩形態とは異なるが、それ以外は、塩は、本発明の目的に関しては、化合物の親形態と同等である。
【００４１】
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグの形態である化合物も提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明に係る化合物をもたらす化合物である。加えて、プロドラッグは、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境において化学的または生化学的な方法によって本発明に係る化合物に変換することもできる。例えば、プロドラッグは、経皮貼布リザーバ中に適切な酵素または化学試薬と共に配置して、本発明に係る化合物にゆっくりと変換させることができる。
【００４２】
本発明に係る製剤に使用するある種の活性剤は、非溶媒和形態でも、溶媒和形態でも存在することができるが、一般には水和形態ではないことが好適である。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に包含される。本発明で使用するある種の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在することができる。一般に、全ての物理的形態は、本発明が企図する使用にとっては同等であり、本発明の範囲内に含まれるものとする。「化合物、または化合物の皮膚科学的に許容される塩もしくは溶媒和物」は、塩および溶媒和物の両方である材料を包含するという点で、「または」の包括的な意味を意図している。
【００４３】
本発明で使用するある種の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、本発明の範囲に包含される。光学的に活性な（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体を、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製してもよく、従来の技法を用いて分割してもよい。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含有する場合、別に規定しない限り、化合物は、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性型も含まれることが意図される。
【００４４】
本明細書で使用される、ラセミ化合物、アンビスケールミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物およびスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物、または鏡像異性的に純粋な化合物の図的表現は、Ｍａｅｈｒ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．、６２：１１４〜１２０（１９８５）から採用した。実線および破線のくさび形は、キラル要素の絶対配置を示すのに用いられる。波線は、これが表す結合がもたらし得るいずれの立体化学的な意味合いも否定することを示している。太い実線および破線は、提示する相対配置を示す幾何学的記述であるが、絶対的立体化学を意味するものではなく、くさび状の輪郭線および点線または破線は、絶対配置が確定できない鏡像異性的に純粋な化合物を表す。
【００４５】
本発明で使用する化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１つまたは複数において、非天然の比率の原子の同位体を含有することもある。例えば、化合物を、例えば重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、または炭素１３（１３Ｃ）もしくは炭素１４（１４Ｃ）などの同位体を用いて標識してもよい。放射性であっても、またはそうでなくても、本発明に係る化合物の全ての同位体変種が、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００４６】
「施用する(apply)」または「施用(application)」という用語は、組成物に関して使用する場合、本発明に係る皮膚用製剤を哺乳類の皮膚表面、例えば表皮に施用または塗布することを意味する。
【００４７】
「皮膚科学的に許容される」という用語は、本明細書にて使用される場合、記載された組成物または成分が、過度の毒性、非相溶性、不安定さ、アレルギー反応等がなく、ヒトの皮膚組織に接触させて使用することに適することを意味する。
【００４８】
「有効量(effective amount)」という用語は、本明細書にて使用される場合、例えば色素沈着を軽減するといった正の利益を有意に誘発するのに十分な化合物または組成物の量を意味する。
【００４９】
「炎症後色素減少(post-inflammatory hypopigmentation)」という用語は、本明細書にて使用される場合、一過性の炎症事象に対する反応としての急性から慢性の色素沈着の減少を指す。
【００５０】
「色素減少斑(hypopigmented spot)」という用語は、本明細書にて使用される場合、メラニンの限局性および慢性または全身性の産生不足により、色素沈着が皮膚の隣接領域よりも少ない皮膚の所定の領域を指す。
【００５１】
「皮膚色調剤(skin tone agent)」という用語は、本明細書にて使用される場合、メラニン生成シグナル、メラニンの合成、メラノサイトとケラチノサイトとの間でのメラニンの全身輸送、および／またはメラニン分解を調節する本発明に係る組成物を指す。皮膚色調剤は、色素沈着を増進する美容用薬剤として作用することにより、不均一な皮膚色調の外観を改善することができる。
【００５２】
「皮膚色調(skin tone)」という用語は、本明細書にて使用される場合、一過性ではなく全身性のメラニン合成によってもたらされる、皮膚におけるメラニンの全体的な外観を指す。皮膚色調は、典型的には皮膚のより広い範囲にわたり特徴付けられる。その領域は、理想的には１００ｍｍ２未満であってもよいが、より広い領域、例えば顔の皮膚の全体、または任意の顔の皮膚表面も想定される。皮膚色調は、画像分析により測定することができる。例えば、全体的な明るさは、Ｌ＊ａ＊ｂ＊色空間内のＬ＊座標により測定することができる（国際照明委員会）。発色団マッピング、例えばメラニンマッピングおよびメラニン濃度は、全体的な皮膚色調の指標として使用することができる。発色団マップデータから平均メラニンを計算することができる。加えて、皮膚色調の均一性はメラニン均一性から判定することができ、メラニン均一性も発色団マップデータから計算することができる。適切な発色団マッピング技法は、以下の実施例にて検討する。
【００５３】
「顔の皮膚表面(facial skin surface)」という用語は、本明細書にて使用される場合、額、眼窩周囲、頬、口周囲、頤および鼻の皮膚表面のうちの１つまたは複数を指す。
【００５４】
「無水組成物(anhydrous composition)」または「無水製剤(anhydrous formulation)」という用語は、交換可能に使用され、組成物の総重量に対して重量で約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満または約０．５％未満の量の水を含む組成物を指す。様々な実施形態にて、製剤は多成分の混合物であり、各成分は、組成物の総重量に対して重量で約０．０１％を超える水を加えない。
【００５５】
例示の実施形態にて、「無水組成物」の定義が有効である。この定義において、組成物は、式Ｉによる活性剤の分解生成物の水媒介形成を引き起こさない量の水を含有する。例示の実施形態にて、分解生成物は、キノン、例えばヒドロキノンである。
【００５６】
本発明は、その好適な一態様にて、無水組成物は、カールフィッシャー滴定またはカールフィッシャー技法によって検出可能な十分な水を含有しない。
【００５７】
「安定した組成物(stable composition)」という用語は、化学的および物理的に安定した組成物を意味している。
【００５８】
「化学的安定性(chemical stability)」という用語は、とりわけ、約４〜約４０℃の温度で経時的に活性剤の分解が観察されないことを意味する。例示の分解生成物は、ヒドロキノンである。例示の実施形態にて、式Ｉによる活性剤はデオキシアルブチンであり、この薬剤は、保存中に有意にヒドロキノンに変換されない。例示の実施形態にて、製剤を２５℃で少なくとも約３０日間、少なくとも約４５日間、少なくとも約６０日間、少なくとも約９０日間またはそれ以上の期間保存している間に、約１ｐｐｍ以下、約５ｐｐｍ以下、約１０ｐｐｍ以下、約１５ｐｐｍ以下、約２０ｐｐｍ以下、約２５ｐｐｍ以下、約５０ｐｐｍ以下、約１００ｐｐｍ以下または約２００ｐｐｍ以下の活性剤が分解する。例示の実施形態にて、式Ｉによる活性剤はデオキシアルブチンであり、分解生成物はヒドロキノンである。
【００５９】
「物理的安定性(physical stability)」という用語は、製剤が保存中に相分離しないことを意味する。更に、「物理的安定性」という用語は、とりわけ、組成物が巨視的外観、特に色、または顕微鏡像において有意な変化を示さず、約４〜約４０℃の温度で少なくとも約７日間、少なくとも約３０日間、少なくとも約４５日間、少なくとも約６０日間、少なくとも約９０日間またはそれ以上の期間、経時的に粘度の有意な変化を示さないことを意味する。例示の製剤は、室温を超える温度で上記の時間保存すると、淡黄色の色調を呈する。
【００６０】
本開示全体を通し、「室温(room temperature)」という用語は約２０℃〜約３０℃の温度を意味している。
【００６１】
「皮膚科学的に許容される担体(dermatologically acceptable carrier)」（「担体(carrier)」と称することもある）は、この用語が本明細書にて使用される場合、本発明に係る組成物の組成のための成分を指す。「皮膚科学的に許容される担体」という表現は、本明細書にて使用される場合、担体がケラチン質組織に対する局所的施用に適し、良好な美的特性を有し、組成物中の皮膚色調剤と相溶性があり、安全性または毒性に関するいかなる不合理な懸念も生じないことを意味する。適切な担体は、生成物の所望の形態を得るために選択される。更に、成分の溶解性または分散性が、担体の形態および特性を決定し得る。一実施形態にて、担体は、重量で組成物の約５０ｗｔ％〜約９９ｗｔ％、約６０ｗｔ％〜約９８ｗｔ％、約７０ｗｔ％〜約９８ｗｔ％、あるいは、約８０ｗｔ％〜約９５ｗｔ％のレベルで存在する。別の実施形態にて、担体は、皮膚ケア組成物中に約２ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、例えば、約２５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％のレベルで存在し、施用時に適切な担体希釈剤で希釈してもよい。
【００６２】
担体は、多種多様な形態とすることができる。非限定的例としては、単純な溶液（例えば、有機溶媒またはオイルをベースとする）、エマルション、および固体形態（例えば、ゲル、スティック、流動性固体、または非晶質材料）が挙げられる。ある種の実施形態にて、皮膚科学的に許容される担体は、エマルションの形態である。本発明に係る油性相は、シリコーンオイル、炭化水素オイル、エステル、エーテル等の非シリコーンオイル、およびそれらの混合物を含んでもよい。
【００６３】
皮膚科学的に許容される担体に使用し得る許容される担体としては、アルコール、例えばエタノール、プロパノールおよびイソプロパノールが挙げられるが、これに限定されない。例示の実施形態にて、こうした担体は「油性相」であり、任意選択的に、アルコールのみを含む。
【００６４】
エマルションは、乳化剤を更に含んでもよい。組成物は、担体を十分に乳化させるために任意適切なパーセンテージの乳化剤を含んでもよい。適切な重量範囲は、組成物の重量に基づいて約０．１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、または約０．２ｗｔ％〜約５ｗｔ％の乳化剤を含む。乳化剤は非イオン性、アニオン性またはカチオン性であってもよい。適切な乳化剤は、例えば、米国特許第３，７５５，５６０号明細書、米国特許第４，４２１，７６９号明細書、およびＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ、Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、３１７〜３２４ページ（１９８６）に開示されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。適切なエマルションは、生成物の所望の形態に応じて、広範囲の粘度を有することができる。
【００６５】
「オイル(oil)」という用語は、多様なオイルを含む。適切なオイルは、例えば、６〜１８個、好ましくは８〜１０個の炭素原子を有する脂肪アルコールに基づくゲルベアルコール、直鎖Ｃ６〜Ｃ２２脂肪酸と直鎖もしくは分岐Ｃ６〜Ｃ２２脂肪アルコールとのエステル、および／または分岐Ｃ６〜Ｃ１３カルボン酸と直鎖もしくは分岐Ｃ６〜Ｃ２２脂肪アルコールとのエステルであり、例えば、ペトロラタム、ソルビトール、ヒアルロン酸、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ミリスチル、イソステアリン酸ミリスチル、オレイン酸ミリスチル、ベヘン酸ミリスチル、エルカ酸ミリスチル、ミリスチン酸セチル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸セチル、イソステアリン酸セチル、オレイン酸セチル、ベヘン酸セチル、エルカ酸セチル、ミリスチン酸ステアリル、パルミチン酸ステアリル、ステアリン酸ステアリル、イソステアリン酸ステアリル、オレイン酸ステアリル、ベヘン酸ステアリル、エルカ酸ステアリル、ミリスチン酸イソステアリル、パルミチン酸イソステアリル、ステアリン酸イソステアリル、イソステアリン酸イソステアリル、オレイン酸イソステアリル、ベヘン酸イソステアリル、ミリスチン酸オレイル、パルミチン酸オレイル、ステアリン酸オレイル、イソステアリン酸オレイル、オレイン酸オレイル、ベヘン酸オレイル、エルカ酸オレイル、ミリスチン酸ベヘニル、パルミチン酸ベヘニル、ステアリン酸ベヘニル、イソステアリン酸ベヘニル、オレイン酸ベヘニル、ベヘン酸ベヘニル、エルカ酸ベヘニル、ミリスチン酸エルシル、パルミチン酸エルシル、ステアリン酸エルシル、イソステアリン酸エルシル、オレイン酸エルシル、ベヘン酸エルシルおよびエルカ酸エルシルなどである。更に、直鎖Ｃ６〜Ｃ２２脂肪酸と分岐アルコール、特に２−エチルヘキサノールとのエステル、Ｃ１８〜Ｃ３８アルキルヒドロキシカルボン酸と直鎖または分岐Ｃ６〜Ｃ２２脂肪アルコールとのエステル、特にリンゴ酸ジオクチル、直鎖および／または分岐脂肪酸と多価アルコール（例えばプロピレングリコール、ダイマージオールまたはトリマートリオールなど）および／またはゲルベアルコールとのエステル、Ｃ６〜Ｃ１０脂肪酸に基づくトリグリセリド、Ｃ６〜Ｃ１８脂肪酸に基づく液体モノ／ジ／トリグリセリド混合物、Ｃ６〜Ｃ２２脂肪アルコールおよび／またはゲルベアルコールと芳香族カルボン酸、特に安息香酸とのエステル、Ｃ２〜Ｃ１２ジカルボン酸と１〜２２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルコールまたは２〜１０個の炭素原子と２〜６個のヒドロキシル基を有するポリオールとのエステル、植物オイル、分岐第一級アルコール、置換シクロヘキサン、直鎖および分岐Ｃ６〜Ｃ２２脂肪アルコール炭酸エステル、例えば、炭酸ジカプリリル（Ｃｅｔｉｏｌ（登録商標）ＣＣ）など、６〜１８個、好ましくは８〜１０個の炭素原子を有する脂肪アルコールに基づくゲルベ炭酸エステル、安息香酸と直鎖および／または分岐Ｃ６〜Ｃ２２アルコールとのエステル（例えばＦｉｎｓｏｌｖ（登録商標）ＴＮ）、アルキル基１個当たり６〜２２個の炭素原子を有する直鎖または分岐、対称または非対称ジアルキルエーテル、例えばジカプリリルエーテル（Ｃｅｔｉｏｌ���登録商標）ＯＥ）など、エポキシ化脂肪酸エステルのポリオールによる開環生成物、シリコーンオイル（シクロメチコン、とりわけシリコンメチコン種）、ならびに／あるいは脂肪族またはナフテン系炭化水素、例えば、スクアラン、スクアレンまたはジアルキルシクロヘキサンなども適切である。更に、Ｃｅｔｉｏｌ（登録商標）Ｓｅｎｓｏｆｔ（Ｃｏｇｎｉｓ  ＧｍｂＨ）の商品名で市販されている製品である２−プロピルヘプタノールとｎ−オクタン酸とのエステルも適切である。炭化水素、例えばウンデカンおよびトリデカンのも適切である。アルカン、例えばＩＮＣＩココナツ／パーム／パーム核オイルアルカン（ＢｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓからＶｅｇｅｌｉｇｈｔ  １２１４として市販）も適切である。
【００６６】
他のオイルとしては、植物オイル、例えばヒマシ油、甘扁桃油、オリーブオイル、ホホバ(simmondsia chinensis)、またはゴマ油；シリコーンオイル、例えばシクロメチコン、ジメチコン、カプリリルメチコン；鉱油、例えばイソヘキサデカン；ポリイソブテン；水素化ポリイソブテン；軽油；およびプロピルパラベンが挙げられる。
【００６７】
例示のオイルとしては、トリグリセリド、例えばカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、または誘導体、例えばＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；エステル、例えばミリスチン酸オクタドデシル、Ｃ１２〜Ｃ１５アルキル安息香酸エステル；イソノナン酸セテアリル；アジピン酸ジイソプロピル；イソノナン酸イソノニル；パルミチン酸アスコルビル；パルミチン酸イソプロピル；ネオペンタン酸オクタドデシル；ステアリン酸スクロース；ベヘン酸グリセリル；イソステアリン酸イソプロピル；アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、プロパンジオール；ジプロピレングリコール；グリセリン；ブチレングリコール；エトキシジグリコール；エーテルおよび誘導体、例えばＰＰＧ−１５ステアリルエーテル；ＰＰＧ−１４ブチルエーテル、ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【００６８】
当業者には明らかなように、上記の成分のそれぞれは、任意選択的に、本発明に係る製剤の脂肪相に含まれる。更に、各成分は、別の成分、または任意の組合せの２種以上の他の成分と組み合わせることができる。
【００６９】
本発明に係る組成物の脂肪相は、所望の粘度に応じて少なくとも１種の脂溶性ゲル化剤または増粘剤を更に含んでもよい。具体的には、これらの化合物は、本発明にて「粘度調節剤」として使用される。
【００７０】
本発明にて、「脂溶性増粘剤またはゲル化剤(lipophilic thickeners or gelling agents)」という用語は、とりわけ、ワックス、水素化オイルおよび脂肪酸エステル、シリカ誘導体（例えば、シリカジメチルシリラート）から選択される化合物を意味する。
【００７１】
「ワックス(wax)」という用語は一般に、室温（２５℃）で固体であり、可逆的固体／液体状態変化を示し、融点が３０℃以上２００℃以下、とりわけ１２０℃以下の脂溶性化合物を意味する。使用し得るワックスとして、カルナウバワックス、微晶質ワックス、Ｃｅｒａｂｅｉｌ  ｂｌａｎｃｈｅの名称でＢａｒｌｏｃｈｅｒが販売する蜜ろう、ベヘン酸グリセリル、その誘導体、例えばモノベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、トリベヘニン、またはそれらの混合物、例えばＣｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８の名称でＧａｔｔｅｆｏｓｓｅが販売するもの、またはカンデリラワックスを挙げることができる。「水素化オイル(hydrogenated oil)」という用語は、直鎖または分岐Ｃ８〜Ｃ３２脂肪鎖を含有する動物または植物オイルの接触水素化によって得られるオイルを意味する。こうしたオイルの中で、とりわけ、水素化ホホバオイル、異性化ホホバオイル、例えば商業参照名Ｉｓｏ−Ｊｏｊｏｂａ−５０（登録商標）でＤｅｓｅｒｔ  Ｗｈａｌｅ社が製造または販売する部分水素化トランス異性化ホホバオイル、水素化ヒマワリオイル、とりわけＣｕｔｉｎａ  ＨＲの名称でＣｏｇｎｉｓが販売する水素化ヒマシ油、とりわけＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬの名称でＢＡＳＦが販売するポリオキシエチレン化ヒマシ油、水素化ココナツオイル、および水素化ラノリンオイルを挙げることができ、水素化ヒマシ油が好ましくは使用される。使用し得る脂肪酸エステルとして、とりわけＭｅｄｉｌａｎの名称でＣｒｏｄａが販売するラノリン、Ｇｅｌｕｃｉｒｅの名称でＧａｔｔｅｆｏｓｓｅが販売するグリセロールの脂肪酸エステル、Ａｋｏｓｏｆｔ  ３６の名称でＫａｒｌｓｈａｍｎｓが販売する水素化ココナツグリセリド、またはそれぞれＨｙｄｒｉｎｅもしくはＭｏｎｏｓｔｅｏｌの名称でＧａｔｔｅｆｏｓｓｅが販売するモノステアリン酸ジエチレングリコールもしくはモノステアリン酸プロピレングリコールを挙げることができる。本発明に係る組成物における脂溶性増粘剤またはゲル化剤の量は、組成物の総重量に対して一般に重量で約１％〜約４０％であり、好ましくは約５％〜約３０％である。
【００７２】
「バター(butter)」という用語は一般に、植物またはハーブからの抽出物、例えばココアバター、コクムバター、マンゴーバター、サルバター、シアバター、アロエベラバター、レモンバター、ストロベリーバター、サツマバター、オリーブバター、ビタミンＥバター、モリンガバター、グレープフルーツバターを意味する。本発明に係る組成物におけるバターの量は、組成物の総重量に対して一般に重量で約１％〜約４０％、好ましくは約２％〜約３０％である。
【００７３】
本発明に係る組成物は、エラストマを含有してもよい。「エラストマ(elastomer)」という用語は、任意のポリオルガノシロキサンエラストマ、即ち、粘弾性特性を有する任意の化学的に架橋したシロキサンポリマ、とりわけ好ましくは、例えばＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇが販売するＥｌａｓｔｏｍｅｒ  １０を意味する。本発明に係る組成物における高分子量エラストマの量は、組成物の総重量に対して重量で約０％〜約４０％であり、優先的には約０〜約２０％である。
【００７４】
任意選択的に、本発明に係る組成物は、少なくとももう１種の界面活性剤および／または少なくとも１種の結合剤を更に含んでもよい。
【００７５】
使用される例示の界面活性剤は、好ましくは非イオン性界面活性剤であり、例えば、ある種の構成成分、例えばグリコールを組成物の油性相に組み込むことを容易にするために使用されるが、それに限らない。
【００７６】
本発明に使用され得る界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、および脂溶性界面活性剤が挙げられる。
【００７７】
「脂溶性界面活性剤(lipophilic surfactant)」という用語は、具体的には、ポリオキシエチレン化ヒマシ油誘導体、例えばＰＥＧ−３５ヒマシ油、脂肪酸エステルのポリオキシエチレン化誘導体、例えばＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを意味している。
【００７８】
界面活性剤は、例えば、グリセロールの、および任意選択的にポリエチレングリコールのエステル、例えば、Ａｒｌａｃｅｌ  １６５の名称でＵｎｉｑｅｍａが販売するステアリン酸グリセリルとＰＥＧ−１００ステアリン酸エステルの混合物、Ｇｅｌｏｔ  ６４の名称でＧａｔｔｅｆｏｓｓｅが販売するステアリン酸グリセリルとＰＥＧ−７５ステアリン酸エステルの混合物、Ｃｕｔｉｎａ  ＧＭＳＶの名称でＣｏｇｎｉｓが販売するステアリン酸グリセリル；乳化ワックス、例えば、Ｐｏｌａｗａｘ  ＮＦの名称でＣｒｏｄａが販売する自己乳化ワックスまたはＡｐｉｆｉｌの名称でＧａｔｔｅｆｏｓｓｅが販売するＰＥＧ−８蜜ろう；Ｔｗｅｅｎ  ８０の名称でＵｎｉｑｅｍａが販売するポリソルベート８０；ＢＡＳＦからとりわけ商品名Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬで販売されているポリオキシエチレン化ヒマシ油またはＳｅｄｅｆｏｓ  ７５の名称でＧａｔｔｅｆｏｓｓｅが販売するステアリン酸グリセリルとＰＥＧ−２ステアリン酸エステルの混合物であってもよい。本発明に係る組成物における界面活性剤の量は、重量で約０．１％〜約１０％、好ましくは重量で約１％〜約１０％である。
【００７９】
陰イオン界面活性剤の典型例は、石鹸、アルキルベンゼンスルホナート、アルカンスルホナート、オレフィンスルホナート、アルキルエーテルスルホナート、グリセロールエーテルスルホナート、α−メチルエステルスルホナート、スルホ脂肪酸、アルキルスルファート、アルキルエーテルスルファート、グリセロールエーテルスルファート、脂肪酸エーテルスルファート、ヒドロキシ混合エーテルスルファート、モノグリセリド（エーテル）スルファート、脂肪酸アミド（エーテル）スルファート、モノおよびジアルキルスルホスクシナート、モノおよびジアルキルスルホスクシナマート、スルホトリグリセリド、アミド石鹸、エーテルカルボン酸およびその塩、脂肪酸イセチオナート、脂肪酸サルコシナート、脂肪酸タウリド、Ｎ−アシルアミノ酸、例えばラクチル酸アシル、酒石酸アシル、グルタミン酸アシルおよびアスパラギン酸アシル塩など、アルキルオリゴグルコシドスルファート、タンパク質脂肪酸縮合物（特にコムギベースの植物生成物）、ならびにアルキル（エーテル）ホスファートである。陰イオン界面活性剤がポリグリコールエーテル鎖を含む場合、それらは従来の同族体分布を有することができるが、同族体分布が狭いことが好ましい。非イオン性界面活性剤の典型例は、脂肪アルコールポリグリコールエーテル、アルキルフェノールポリグリコールエーテル、脂肪酸ポリグリコールエステル、脂肪酸アミドポリグリコールエーテル、脂肪族アミンポリグリコールエーテル、アルコキシル化トリグリセリド、混合エーテルおよび混合ホルマール、任意選択的に部分的に酸化されたアルキル（アルケニル）オリゴグリコシドおよびグルコロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体、脂肪酸Ｎ−アルキルグルカミド、タンパク質加水分解物（特にコムギベースの植物生成物）、ポリオール脂肪酸エステル、糖エステル、ソルビタンエステル、ポリソルベートならびにアミンオキシドである。非イオン性界面活性剤がポリグリコールエーテル鎖を含有する場合、それらは従来の同族体分布を有することができるが、同族体分布が狭いことが好ましい。
【００８０】
陽イオン界面活性剤の典型例は、第四級アンモニウム化合物、例えばジメチルジステアリルアンモニウムクロリド、およびエステルクワット、特に四級化脂肪酸トリアルカノールアミンエステル塩などである。両性および双性イオン性界面活性剤の典型例は、アルキルベタイン、アルキルアミドベタイン、アミノプロピオナート、アミノグリシナート、イミダゾリニウムベタインおよびスルホベタインである。指定の界面活性剤は、専らそのためだけに知られている化合物である。特に適切な穏やかな、即ち、特に皮膚に適合する界面活性剤の典型例は、脂肪アルコールポリグリコールエーテルスルファート、モノグリセリドスルファート、モノおよび／もしくはジアルキルスルホスクシナート、脂肪酸イセチオナート、脂肪酸サルコシナート、脂肪酸タウリド、脂肪酸グルタメート、α−オレフィンスルホナート、エーテルカルボン酸、アルキルオリゴグルコシド、脂肪酸グルカミド、アルキルアミドベタイン、アンホアセタール、ならびに／または好ましくはコムギタンパク質をベースとするタンパク質脂肪酸縮合物である。
【００８１】
当業者には明らかなように、上記した成分の各々は、任意選択的に、本発明に係る製剤の脂肪相に含まれる。更に、各成分は、別の成分、または任意の組合せの２種以上の他の成分と組み合わせることができる。
【００８２】
本発明に係る例示の製剤は、活性剤のための溶媒である少なくとも１種の油性相を含む。製剤は、活性剤のための溶媒ではない少なくとも１種の脂肪相を更に含んでもよい。例示の製剤は、活性剤のための溶媒である油性相と、活性剤のための溶媒ではない脂肪相とを含む。あるいは、組成物は、活性剤のための溶媒である油性相のみを含む。本発明に係る組成物における溶媒脂肪相の量は一般に、組成物の総重量に対して重量で約１％〜約９９％、例えば、約５％〜約９８％である。
【００８３】
＜実施形態の例＞
様々な実施形態にて、本発明は、皮膚科学的に許容される担体中のジヒドロキシベンゼンのモノエーテルと、任意選択的に少なくとも１種の追加の活性剤を含む、本質的に無水の組成物を提供する。
【００８４】
例示の実施形態にて、本発明は、施用された皮膚を脱色素する、または皮膚色調を明色化するのに使用される化粧用または医薬用の皮膚用製剤を提供する。例示の実施形態にて、活性脱色素原材料は、式（Ｉ）
【化２】
2018530615.tif 000003
による構造を有する。
式（Ｉ）にて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立してＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アシル、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（ＮＲ１３）Ｒ１０、および−ＮＯ２から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの２つ以上は、それらが結合している原子と共に、任意選択的に結合して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるものである環系を形成する。
【００８５】
様々な実施形態にて、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、独立してＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択されるものであり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５のうちの２つ以上は、それらが結合している原子と共に、任意選択的に結合して、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるものである５〜７員環を形成する。
【００８６】
Ｍは、Ｈ、またはフェノールの塩の対イオン成分である。例示の対イオンは、本用語を本明細書にて論じる場合には、皮膚科学的に許容される塩に見出されるものである。
【００８７】
例示の実施形態にて、式（Ｉ）による活性剤は、デオキシアルブチンである。例示の実施形態にて、活性剤はデオキシアルブチンであり、製剤は、添加されたヒドロキノン、およびデオキシアルブチンのヒドロキノンへの分解によって生成されたヒドロキノンのいずれをも本質的に含まない。
【００８８】
様々な実施形態にて、製剤は本質的に無水であり、式（Ｉ）による活性剤が溶解しているアルコール油性相を含む。アルコール油性相は、皮膚科学的に許容される担体（例えば、脂肪相）、例えばゲル、ペースト、クリーム等に組み込まれる。様々な実施形態にて、担体は、１つまたは複数の有機シリコン化合物を含む。油性相は、懸濁、分散、乳化等によって脂肪相に組み込まれる。例示の実施形態にて、活性剤は脂肪相に実質的に不溶である。
【００８９】
本発明に係る製剤は、ｐＨが約３．０〜約１０の範囲であり、２５℃で標準水素電極を用いた組成物の直接ｐＨ測定を行うことにより測定してもよい。したがって、皮膚ケア組成物のｐＨは、例えば約６〜約９の範囲内であってもよい。本発明に係る本質的に無水の製剤の例は、ｐＨが約８以下である。
【００９０】
本発明に係る組成物の無水の性質は、フェノール誘導体（例えば、式（Ｉ））の不安定さ、特に水性媒体中での水による加水分解および酸化を回避することを可能とする。例示の実施形態にて、式Ｉによる活性剤はデオキシアルブチンであり、そのヒドロキノンへの分解は、製剤の無水の性質によって遅延または防止される。
【００９１】
例示の実施形態にて、全製剤の約０．０１重量％以下が分解した活性剤である。様々な実施形態にて、製剤の約０．０２％以下が分解した活性剤である。例示の実施形態にて、活性剤はデオキシアルブチンであり、分解生成物はヒドロキノンである。
【００９２】
例示の実施形態にて、式（Ｉ）の活性剤の分解生成物はヒドロキノンであり、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定した場合、ヒドロキノンは保存後に製剤中に約２０ｐｐｍ未満の量で存在する。例示のＨＰＬＣ法は、ヒドロキノンの場合、例えば、「Ｈｙｇｅｎｉｃ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ｆｏｒ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、２００７  Ｅｄｉｔｉｏｎ、２１５〜２２０である。
【００９３】
本発明に係る製剤は、例えば、以下に検討する２種以上の成分を任意の組合せで含む。例示の実施形態にて、本発明に係る製剤は、結合、皮膜形成、および粘度制御に有効な成分（例えば、ポリイソブテン（Ｈ３００））を約５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％、例えば約１０ｗｔ％の量で含む。例示の実施形態にて、本発明に係る製剤は、皮膚軟化剤、溶媒、および芳香剤として有効な成分、例えばイソドデカンを約２０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、例えば約２４ｗｔ％の量で含む。例示の実施形態にて、本発明に係る製剤は、皮膚軟化剤、毛髪コンディショナ、皮膚コンディショナ、および溶媒として有効な成分（例えば、シクロペンタシロキサン）を約２０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、例えば約２４ｗｔ％の量で含む。例示の実施形態にて、本発明に係る製剤は、調節剤として有効な成分、例えばＰＰＧ−１４ブチルエーテルを約６ｗｔ％〜約９ｗｔ％、例えば約７ｗｔ％、例えば約７．３ｗｔ％の量で含む。例示の実施形態にて、本発明に係る製剤は、溶媒および芳香特性を有する皮膚軟化剤、マスキング、皮膚調節剤として有効な成分、例えばカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを約５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％、例えば１０ｗｔ％の量で含む。例示の実施形態にて、本発明に係る製剤は、防腐剤として機能する成分、例えばベンジルアルコールを約０．１ｗｔ％〜約１ｗｔ％、例えば約０．５０ｗｔ％の量で含む。例示の実施形態にて、本発明に係る製剤は、抗酸化剤および調節剤として機能する成分、例えば酢酸トコフェリルを約０．０１ｗｔ％〜約０．１ｗｔ％、例えば０．０５ｗｔ％の量で含む。例示の実施形態にて、本発明に係る製剤は、皮膚調節特性を有する成分、例えばカプリリルメチコンを約４ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、例えば約７ｗｔ％の量で含む。例示の実施形態にて、本発明に係る製剤は、凝固防止、消泡、皮膚軟化、エマルション安定化、および粘度制御特性を有する成分、例えばシリカジメチルシリラートを約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％、例えば約３ｗｔ％の量で含む。例示の実施形態にて、本発明に係る製剤は、１つまたは複数の独立して選択される抗酸化剤、例えばＢＨＴ、パルミチン酸アスコルビル、およびそれらの組合せを、それぞれ約０．０５ｗｔ％〜約０．１５ｗｔ％の量で含む。例示の実施形態にて、本発明に係る製剤は、皮膚科学的に活性のある脱色素剤、例えばテトラヒドロピラニルオキシフェノールを約１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、例えば約６ｗｔ％の量で含む。例示の実施形態にて、本発明に係る製剤は、消泡、溶媒、粘度制御、および芳香特性を有する成分、例えばイソプロピルアルコールを約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の量で含む。例示の実施形態にて、本発明に係る製剤は、芳香剤を約０．１ｗｔ％〜約０．３ｗｔ％の量で含む。
【００９４】
本発明に係る製剤は、例えば、成分を表１に記載する量で含む。
【表１】
2018530615.tif 000004
【００９５】
本発明は、その一態様にて、
皮膚用活性剤としての式（Ｉ）による化合物、および活性剤のための少なくとも１種の溶媒を含む活性相；
少なくとも１種の脂肪相増粘剤、例えばベヘン酸グリセリルおよび誘導体、および任意選択的な追加の脂溶性増粘剤、および／もしくは少なくとも１種のオイル、および／もしくは少なくとも１種の脂溶性界面活性剤を含有する非活性相；ならびに／または
少なくとも１種のオイル、および／もしくは少なくとも１種の脂溶性皮膚軟化剤、および／もしくは結合剤、および／もしくは何らかの任意選択的な添加剤
を含む組成物である。
【００９６】
本発明は、その別の一態様にて、
皮膚用活性剤としての式（Ｉ）による化合物、および活性剤のための少なくとも１種の溶媒を含む活性相；
少なくとも１種の脂肪相増粘剤、例えばベヘン酸グリセリルおよび誘導体、および任意選択的な追加の脂溶性増粘剤、および／または少なくとも１種のオイル、および／または少なくとも１種の脂溶性界面活性剤、および／または結合剤、および／または何らかの任意選択的な添加剤、ポリオルガノシロキサンエラストマを含有する非活性相
を含む組成物である。
【００９７】
本発明に係る組成物は、活性剤のための溶媒または溶媒の混合物を含む。溶媒（複数可）は、例えばアルコールであり、アルコール溶媒の最大で約２０％（組成物の総重量に対して重量で）を構成し、例えば、イソプロパノール、エタノール、プロパンジオール、ジプロピレングリコールである。本発明に係る組成物にて、この量の溶媒は、存在するオイルおよび他の担体要素との組合せで、活性剤の所望の濃度を溶解させ、物理的および化学的に安定した調製物を得るのに十分である。例示のアルコールは本質的に無水である。
【００９８】
例示の実施形態にて、本発明に係る組成物は、全重量に対して重量基準で、
例えば式Ｉによるフェノール誘導体タイプの少なくとも１種の医薬活性剤を約０．０１％〜約２０％；
溶媒油性相および／または脂溶性界面活性剤を約０．０５％〜約９９％；
追加の脂溶性ゲル化剤または増粘剤を約０〜約５０％；
添加剤を約０〜約２０％
含む。
【００９９】
様々な実施形態にて、本発明に係る組成物は、全重量に対して重量基準で、
ポリフェノールタイプの少なくとも１種のフェノール誘導体を約０．０５％〜約６％；
溶媒油性相および／または脂溶性界面活性剤を約１％〜約５０％；
追加の脂溶性ゲル化剤または増粘剤を約１％〜約４０％；
界面活性剤を約０〜約２０％；
結合剤（複数可）を約０〜約３０％；
添加剤を約０〜約１０％
含む。
様々な実施形態にて、本発明に係る組成物は、全重量に対して重量基準で、
溶媒油性相および／または脂溶性界面活性剤を約１％〜約５０％；
ベヘン酸グリセリルを約１０％〜約２５％；
界面活性剤を約０〜約１０％；
結合剤（複数可）を約０〜約２０％；
添加剤を約０〜約１０％
含む。
【０１００】
本発明に係る無水組成物は、当業者が組成物の特定の使用、例えば、本明細書では、皮膚科学的に許容される塩に適合させる様々な公知のガレヌス製剤形態としてもよい。
【０１０１】
局所的経路を介して、組成物を局所投与に通常用いられる任意のガレヌス製剤形態としてもよい。局所用組成物の非限定的例としては、米国薬局方（ＵＳＰ３２−ＮＦ２７−Ｃｈａｐ＜１１５１＞−Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ）もしくはヨーロッパ薬局方（Ｅｄｉｔｉｏｎ  ６．３  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈａｐｔｅｒ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｓｅｍｉ−ｓｏｌｉｄｅｓ  ｐｏｕｒ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｃｕｔａｎｅｅ  ［Ｓｅｍｉ−ｓｏｌｉｄ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ］）に記載されている組成物、またはアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）のディシジョンツリー（ＣＤＥＲ  Ｄａｔａ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｍａｎｕａｌ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ）に定義されている組成物を挙げることができる。したがって、本発明に係る組成物は、液体、半固体、ペースト状または固体形態、より詳細には、軟膏、油性溶液、２相ローションであってもよいローションタイプの分散物、セラム、無水または脂溶性ゲル、粉末、含浸パッド、合成洗剤、ワイプ、スプレー、ムース、スティック、シャンプー、湿布、洗浄ベース、液体または半液体の粘稠性を有するオイルイングリコールまたはグリコールインオイルタイプのエマルション、マイクロエマルション、半液体または固体の白色または着色クリームタイプの懸濁液またはエマルション、ゲルまたはポマード、マイクロスフィアもしくはナノスフィアまたは脂質もしくは高分子ベシクルの懸濁液、あるいはマイクロカプセル、マイクロ粒子またはナノ粒子、あるいは制御放出のための高分子またはゲル状パッチの形態であってもよい。
【０１０２】
本発明は、その例示の一態様にて、組成物は、軟膏タイプの無水の医薬用または化粧用組成物である。ＦＤＡは、軟膏を、ビヒクルとしての２０％未満の水と揮発性化合物、および５０％を超える炭化水素、ワックスまたはポリオールを含む半固体組成物と定義している。ある場合には、揮発性物質の含有量が高く、そうした組成物は、クリームと呼ばれることがある（アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）のディシジョンツリー）。米国薬局方は、軟膏を、ベースが炭化水素ベースまたは吸収剤ベースまたは水洗性ベースまたは水溶性ベースという４つのクラスに属し得るビヒクルである生成物と定義している。ヨーロッパ薬局方は、軟膏を、液体または固体が分散していてもよい単相組成物と定義している。
【０１０３】
本発明に係る軟膏は、優先的には、室温では粘度が高く、ワセリン以外の疎水性化合物を組成物の総重量に対して重量で約８０％〜約９８％含む組成物である。こうした化合物は、例えば、単独または混合物としての液体オイルから選択され、前記オイルは、考えられるものとしては炭化水素、エステル、植物オイルおよび／またはシリコーンオイルであり、これらは揮発性または非揮発性であり、室温で固体の脂溶性化合物、例えばワックス、バターまたは脂肪酸エステルなどによりゲル化されていてもよい。
【０１０４】
本発明に係る製剤は、当該技術分野において承認されている任意の方法によって特性評価され得る。任意選択的に、最終生成物を特性評価するために流動閾値の測定を行ってもよい。流動閾値の測定のため、ＳＶＤＩＮ測定用スピンドルを備えるＶＴ５５０Ｈａａｋｅレオメータを使用した。
【０１０５】
流動曲線は、０〜１００ｓ−１の負荷速度で２５℃にて作成される。粘度の値は、４ｓ−１、２０ｓ−１、１００ｓ−１（γ）でのせん断値で与えられる。「流動閾値(flow threshold)」（パスカル単位で表示するτ０）という用語は、ファンデルワールスタイプの凝集力に打ち勝って流動を引き起こすのに必要とする力（最小せん断応力）を意味する。
【０１０６】
＜添加剤＞
前述のように、本発明に係る製剤は、例示の製剤中に、記載した成分以外に１つまたは複数の添加剤を含んでもよい。乳化剤。例えば、約２〜約３０ｗｔ％のエチレンオキシドおよび／または約０〜約５ｗｔ％のプロピレンオキシドが、８〜２２個の炭素原子を有する直鎖脂肪アルコール、１２〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸、アルキル基中に８〜１５個の炭素原子を有するアルキルフェノール、およびアルキルラジカル中に８〜２２個の炭素原子を有するアルキルアミンに付加した付加生成物；アルキル（アルケニル）ラジカル中に８〜２２個の炭素原子を有するアルキルおよび／またはアルケニルオリゴグリコシド、ならびにそのエトキシ化類似体；１〜１５ｗｔ％のエチレンオキシドがヒマシ油および／または水素化ヒマシ油に付加した付加生成物；１５〜６０ｗｔ％のエチレンオキシドがヒマシ油および／または水素化ヒマシ油に付加した付加生成物；グリセロールおよび／またはソルビタンと１２〜２２個の炭素原子を有する不飽和直鎖または飽和分岐脂肪酸および／または３〜１８個の炭素原子を有するヒドロキシカルボン酸との部分エステル、ならびにこれらと１〜３０ｗｔ％のエチレンオキシドとの付加物；ポリグリセロール（平均自己縮合度２〜８）、ポリエチレングリコール（分子量４００〜５０００）、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、糖アルコール（例えばソルビトール）、アルキルグルコシド（例えばメチルグルコシド、ブチルグルコシド、ラウリルグルコシド）、およびポリグルコシド（例えばセルロース）と、１２〜２２個の炭素原子を有する飽和および／もしくは不飽和で直鎖もしくは分岐の脂肪酸ならびに／または３〜１８個の炭素原子を有するヒドロキシカルボン酸との部分エステル、ならびにそれらと１〜３０ｗｔ％のエチレンオキシドとの付加物；ペンタエリトリトール、脂肪酸、クエン酸および脂肪アルコールの混合エステル、ならびに／または６〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸、メチルグルコースおよびポリオール、好ましくはグリセロールまたはポリグリセロールの混合エステル、モノ、ジおよびトリアルキルホスファート、ならびにモノ、ジおよび／またはトリＰＥＧアルキルホスファートおよびそれらの塩；羊毛ワックスアルコール；ポリシロキサン−ポリアルキル−ポリエーテルコポリマおよび対応する誘導体；ブロックコポリマ、例えばポリエチレングリコール−３０ジポリヒドロキシステアラート；ポリマ乳化剤、例えばＧｏｏｄｒｉｃｈのＰｅｍｕｌｅｎグレード（ＴＲ−１、ＴＲ−２）；ポリアルキレングリコールおよび炭酸グリセロールの群のうちの少なくとも１種に由来する非イオン発生性界面活性剤。
【０１０７】
エチレンオキシド付加生成物。エチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドが脂肪アルコール、脂肪酸、アルキルフェノール、またはヒマシ油に付加した付加生成物は、公知の市販製品である。これらは、同族体混合物であり、その平均アルコキシ化度は、エチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドと、付加反応を行う基質との、物質量の比に相当する。エチレンオキシドがグリセロールに付加した付加生成物のＣ１２／１８脂肪酸モノおよびジエステルは、化粧用調製物のための再脂化剤として知られている。
【０１０８】
アルキルおよび／またはアルケニルオリゴグリコシド。アルキルおよび／またはアルケニルオリゴグリコシド、その調製および使用は、先行技術から公知である。これらは特に、グルコースまたはオリゴ糖を８〜１８個の炭素原子を有する第一級アルコールと反応させることによって調製される。グリコシドラジカルに関し、環状糖ラジカルが脂肪アルコールにグリコシド結合しているモノグリコシド、および好ましくは最大約８のオリゴマー化度を有するオリゴマーグリコシドの両方が適切である。ここで、オリゴマー化度は統計学的平均値であり、この値は、こうした工業グレードの製品に一般的な同族体分布に基づいている。
【０１０９】
部分グリセリド。適切な部分グリセリドの典型例は、ヒドロキシステアリン酸モノグリセリド、ヒドロキシステアリン酸ジグリセリド、イソステアリン酸モノグリセリド、イソステアリン酸ジグリセリド、オレイン酸モノグリセリド、オレイン酸ジグリセリド、リシノール酸モノグリセリド、リシノール酸ジグリセリド、リノール酸モノグリセリド、リノール酸ジグリセリド、リノレン酸モノグリセリド、リノレン酸ジグリセリド、エルカ酸モノグリセリド、エルカ酸ジグリセリド、酒石酸モノグリセリド、酒石酸ジグリセリド、クエン酸モノグリセリド、クエン酸ジグリセリド、リンゴ酸モノグリセリド、リンゴ酸ジグリセリド、および調製プロセスの微量生成物として少量のトリグリセリドを更に含み得るそれらの工業グレードの混合物である。約１〜約３０ｗｔ％、好ましくは約５〜約１０ｗｔ％のエチレンオキシドが前記部分グリセリドに付加した付加生成物も、同様に適切である。
【０１１０】
ソルビタンエステル。適切なソルビタンエステルは、モノイソステアリン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン、ジイソステアリン酸ソルビタン、トリイソステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ジオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノエルカ酸ソルビタン、セスキエルカ酸ソルビタン、ジエルカ酸ソルビタン、トリエルカ酸ソルビタン、モノリシノール酸ソルビタン、セスキリシノール酸ソルビタン、ジリシノール酸ソルビタン、トリリシノール酸ソルビタン、モノヒドロキシステアリン酸ソルビタン、セスキヒドロキシステアリン酸ソルビタン、ジヒドロキシステアリン酸ソルビタン、トリヒドロキシステアリン酸ソルビタン、モノ酒石酸ソルビタン、セスキ酒石酸ソルビタン、ジ酒石酸ソルビタン、トリ酒石酸ソルビタン、モノクエン酸ソルビタン、セスキクエン酸ソルビタン、ジクエン酸ソルビタン、トリクエン酸ソルビタン、モノマレイン酸ソルビタン、セスキマレイン酸ソルビタン、ジマレイン酸ソルビタン、トリマレイン酸ソルビタン、およびこれらの工業グレードの混合物である。１〜３０ｗｔ％、好ましくは５〜１０ｗｔ％のエチレンオキシドが前記ソルビタンエステルに付加した付加生成物も、同様に適切である。
【０１１１】
ポリグリセロールエステル。適切なポリグリセロールエステルの典型例は、ポリグリセリル−２ジポリヒドロキシステアラート（Ｄｅｈｙｍｕｌｓ（登録商標）ＰＧＰＨ）、ポリグリセロール−３ジイソステアラート（Ｌａｍｅｆｏｒｍ（登録商標）ＴＧＩ）、ポリグリセリル−４イソステアラート（Ｉｓｏｌａｎ（登録商標）ＧＩ  ３４）、ポリグリセリル−３オレアート、ジイソステアロイルポリグリセリル−３ジイソステアラート（Ｉｓｏｌａｎ（登録商標）ＰＤＩ）、ポリグリセリル−３メチルグルコースジステアラート（Ｔｅｇｏ  Ｃａｒｅ（登録商標）４５０）、ポリグリセリル−３蜜ろう（Ｃｅｒａ  Ｂｅｌｌｉｎａ（登録商標））、ポリグリセリル−４カプラート（Ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｏｌ  Ｃａｐｒａｔｅ  Ｔ２０１０／９０）、ポリグリセリル−３セチルエーテル（Ｃｈｉｍｅｘａｎｅ（登録商標）ＮＬ）、ポリグリセリル−３ジステアラート（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＧＳ  ３２）およびポリグリセリルポリリシノレアート（Ａｄｍｕｌ（登録商標）ＷＯＬ  １４０３）、ポリグリセリルダイマラートイソステアラート、およびこれらの混合物である。更なる適切なポリオールエステルの例は、任意選択的に１〜３０ｗｔ％のエチレンオキシドと反応させた、トリメチロールプロパンまたはペンタエリトリトールとラウリン酸、ココナツ脂肪酸、獣脂脂肪酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ベヘン酸などとのモノ、ジおよびトリエステルである。
【０１１２】
アニオン性乳化剤。典型的なアニオン性乳化剤は、１２〜２２個の炭素原子を有する脂肪族脂肪酸、例えばパルミチン酸、ステアリン酸またはベヘン酸など、および１２〜２２個の炭素原子を有するジカルボン酸、例えばアゼライン酸またはセバシン酸などである。
【０１１３】
両性およびカチオン性乳化剤。更に、双性イオン性界面活性剤を乳化剤として使用することができる。「双性イオン性界面活性剤(zwitterionic surfactants)」という用語は、少なくとも１つの第四級アンモニウム基と少なくとも１つのカルボキシラートと１つのスルホナート基を分子中に有する表面活性化合物を指す。特に適切な双性イオン性界面活性剤は、いわゆるベタイン、例えばＮ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムグリシナート、例えばココアルキルジメチルアンモニウムグリシナート、Ｎ−アシルアミノプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムグリシナート、例えばココアシルアミノプロピル−ジメチルアンモニウムグリシナート、および２−アルキル−３−カルボキシメチル−３−ヒドロキシエチルイミダゾリンであって、いずれの場合もアルキルまたはアシル基中に８〜１８個の炭素原子を有するもの、ならびにココアシルアミノエチルヒドロキシエチルカルボキシメチルグリシナートである。特に好ましくは、ＣＴＦＡ名コカミドプロピルベタインの名称で公知の脂肪酸アミド誘導体である。両性界面活性剤も同様に適切な乳化剤である。また、「両性界面活性剤(ampholytic surfactants)」という用語は、Ｃ８／１８アルキルまたはアシル基とは別に、少なくとも１つの遊離のアミノ基と少なくとも１つの−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ３Ｈ基を分子中に含有し、内部塩を形成することができる表面活性化合物を意味する。適切な両性界面活性剤の例は、Ｎ−アルキルグリシン、Ｎ−アルキルアミノプロピオン酸、Ｎ−アルキルアミノ酪酸、Ｎ−アルキルイミノジプロピオン酸、Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ−アルキルアミドプロピルグリシン、Ｎ−アルキルタウリン、Ｎ−アルキルサルコシン、２−アルキルアミノプロピオン酸およびアルキルアミノ酢酸であって、いずれの場合もアルキル基中に約８〜１８個の炭素原子を有する。特に好適な両性界面活性剤は、Ｎ−ココアルキルアミノプロピオナート、ココアシルアミノエチルアミノプロピオナートおよびＣ１２／１８アシルサルコシンである。最後に、カチオン性界面活性剤も乳化剤として適切であり、エステルクワットタイプのもの、好ましくはメチル四級化ジ脂肪酸トリエタノールアミンエステル塩が特に好ましい。
【０１１４】
本発明の一実施形態にて、化粧用組成物は、少なくとも１種の脂肪またはワックスを更に含む。
【０１１５】
脂肪の典型例は、グリセリド、即ち、本質的に高級脂肪酸の混合グリセロールエステルからなる固体または液体の植物または動物生成物であり、適切なワックスは、とりわけ天然ワックス、例えばカンデリラワックス、カルナウバワックス、木ロウ、アフリカハネガヤワックス、コルクワックス、グアルマワックス、コメ胚油ワックス、サトウキビワックス、オウリキュリーワックス、モンタンワックス、蜜ろう、シェラックワックス、鯨ろう、ラノリン（羊毛ワックス）、尾羽脂、セレシン、オゾケライト（地ろう）、ペトロラタム、パラフィンワックス、微晶質ワックス等；化学修飾したワックス（硬ワックス）、例えばモンタンエステルワックス、サゾールワックス、水素化ホホバワックスなど、ならびに合成ワックス、例えばポリアルキレンワックスおよびポリエチレングリコールワックスなどである。脂肪に加え、適切な添加剤は、脂肪様の物質、例えばレシチンおよびリン脂質である。レシチンという用語は、脂肪酸、グリセロール、リン酸およびコリンからエステル化によって生成するグリセロリン脂質を意味すると当業者に理解される。したがって、レシチンは、専門家の世界ではホスファチジルコリン（ＰＣ）と称されることも多い。天然レシチンの例として挙げられるのはケファリンであり、これは、ホスファチジン酸とも称され、１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロール−３−リン酸の誘導体を構成する。対照的に、リン脂質は、リン酸とグリセロールとのモノエステル、好ましくはジエステル（リン酸グリセロール）を意味すると通常は理解されており、これは、一般に脂肪に分類されている。加えて、スフィンゴシンまたはスフィンゴ脂質も適切である。
【０１１６】
本発明の一実施形態にて、化粧用組成物は、少なくとも１種の真珠光沢ワックスを更に含む。
【０１１７】
適切な真珠光沢ワックスの例は、アルキレングリコールエステル、具体的にはエチレングリコールジステアラート；脂肪酸アルカノールアミド、具体的にはココナツ脂肪酸ジエタノールアミド；部分グリセリド、具体的にはステアリン酸モノグリセリド；多塩基性で、任意選択的にヒドロキシ置換された、カルボン酸と、６〜２２個の炭素原子を有する脂肪アルコールとのエステル、具体的には酒石酸の長鎖エステル；合計して少なくとも２４個の炭素原子を有する脂肪物質、例えば脂肪アルコール、脂肪ケトン、脂肪アルデヒド、脂肪エーテルおよび脂肪炭酸塩など、具体的にはラウロンおよびジステアリルエーテル；脂肪酸、例えばステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸またはベヘン酸、１２〜２２個の炭素原子を有する脂肪アルコールおよび／または２〜１５個の炭素原子と２〜１０個のヒドロキシル基を有するポリオールによる１２〜２２個の炭素原子を有するオレフィンエポキシドの開環生成物、ならびにこれらの混合物である。
【０１１８】
本発明の一実施形態にて、化粧用組成物は、少なくとも１種の粘稠性調節剤および／または増粘剤を更に含む。
【０１１９】
適切な粘稠性調節剤は、１２〜２２個、好ましくは１６〜１８個の炭素原子を有する第一級脂肪アルコールまたはヒドロキシ脂肪アルコール、および部分グリセリド、脂肪酸またはヒドロキシ脂肪酸である。これらの物質と、アルキルオリゴグルコシドおよび／または同一鎖長の脂肪酸Ｎ−メチルグルカミドおよび／またはポリグリセロールポリ−１２−ヒドロキシステアラートとの組合せが好ましい。適切な増粘剤は、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌグレード（親水性シリカ）、多糖類、特にキサンタンガム、グアルガム、寒天、アルギン酸塩およびチロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース、ならびに比較的高分子量の脂肪酸ポリエチレングリコールモノモノおよびジエステル、ポリアクリラート（例えば、Ｇｏｏｄｒｉｃｈ製のＣａｒｂｏｐｏｌｓ（登録商標）およびＰｅｍｕｌｅｎグレード；Ｓｉｇｍａ製のＳｙｎｔｈａｌｅｎｓ（登録商標）；Ｋｅｌｃｏ製のＫｅｌｔｒｏｌグレード；Ｓｅｐｐｉｃ製のＳｅｐｉｇｅｌグレード；Ａｌｌｉｅｄ  Ｃｏｌｌｏｉｄｓ製のＳａｌｃａｒｅグレード）、ポリアクリルアミド、ポリマ、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンである。ベントナイト、例えばシクロペンタシロキサンとジステアルジモニウムヘクトライトとプロピレンカーボネートとの混合物であるＢｅｎｔｏｎｅ（登録商標）Ｇｅｌ  ＶＳ  ５ＰＣ（Ｒｈｅｏｘ製）なども、特に有効であることがわかっている。界面活性剤、例えばエトキシ化脂肪酸グリセリドなど、脂肪酸とポリオール、例えばペンタエリトリトールまたはトリメチロールプロパンなどとのエステル、同族体分布が狭い脂肪アルコールエトキシレートまたはアルキルオリゴグルコシド、ならびに、電解質、例えば塩化ナトリウムおよび塩化アンモニウムも適切である。
【０１２０】
本発明の一実施形態にて、化粧用組成物は、少なくとも１種の過脂肪剤を更に含む。
【０１２１】
使用できる過脂肪剤は、例えばラノリンおよびレシチン、ならびにポリエトキシ化またはアシル化ラノリンおよびレシチン誘導体、ポリオール脂肪酸エステル、モノグリセリド、および泡安定剤としても役立つ脂肪酸アルカノールアミドなどの物質である。
【０１２２】
本発明の一実施形態にて、化粧用組成物は、少なくとも１種の安定剤を更に含む。
【０１２３】
使用できる安定剤は、脂肪酸の金属塩であり、例えばマグネシウム、アルミニウムおよび／または亜鉛のステアリン酸塩またはリシノール酸塩などである。
【０１２４】
本発明の一実施形態にて、化粧用組成物は、少なくとも１種のポリマを更に含む。
【０１２５】
適切なカチオン性ポリマは、例えば、カチオン性セルロース誘導体、例えばＰｏｌｙｍｅｒ  ＪＲ４００（登録商標）の名称でＡｍｅｒｃｈｏｌより入手可能な四級化ヒドロキシエチルセルロースなど、カチオン性デンプン、ジアリルアンモニウム塩とアクリルアミドとのコポリマ、四級化ビニルピロリドン−ビニルイミダゾールポリマ、例えばＬｕｖｉｑｕａｔ（登録商標）（ＢＡＳＦ）など、ポリグリコールとアミンとの縮合生成物、四級化コラーゲンポリペプチド、例えばラウリルジモニウムヒドロキシプロピル加水分解コラーゲン（Ｌａｍｅｑｕａｔ（登録商標）Ｌ／Ｇｒｕｅｎａｕ）など、四級化コムギポリペプチド、ポリエチレンイミン、カチオン性シリコーンポリマ、例えばアモジメチコンなど、アジピン酸とジメチルアミノヒドロキシ−プロピルジエチレントリアミンとのコポリマ（Ｃａｒｔａｒｅｔｉｎｓ（登録商標）／Ｓａｎｄｏｚ）、アクリル酸と塩化ジメチルジアリルアンモニウムとのコポリマ（Ｍｅｒｑｕａｔ（登録商標）５５０／Ｃｈｅｍｖｉｒｏｎ）、ポリアミノポリアミドおよびその架橋水溶性ポリマ、カチオン性キチン誘導体、例えば、任意選択的に微結晶分散した四級化キトサンなど、ジハロアルキル、例えばジブロモブタンなどとビスジアルキルアミン、例えばビス−ジメチルアミノ−１，３−プロパンなどとの縮合生成物、カチオン性グアーガム、例えば、Ｃｅｌａｎｅｓｅ製のＪａｇｕａｒ（登録商標）ＣＢＳ、Ｊａｇｕａｒ（登録商標）Ｃ−１７、Ｊａｇｕａｒ（登録商標）Ｃ−１６など、四級化アンモニウム塩ポリマ、例えば、Ｍｉｒａｎｏｌ製のＭｉｒａｐｏｌ（登録商標）Ａ−１５、Ｍｉｒａｐｏｌ（登録商標）ＡＤ−１、Ｍｉｒａｐｏｌ（登録商標）ＡＺ−１などである。
【０１２６】
適切なアニオン性、双性イオン性、両性および非イオン性ポリマは、例えば、酢酸ビニル−クロトン酸コポリマ、ビニルピロリドン−アクリル酸ビニルコポリマ、酢酸ビニル−マレイン酸ブチル−アクリル酸イソボルニルコポリマ、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマおよびそのエステル、未架橋のポリアクリル酸およびポリオールで架橋したポリアクリル酸、アクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド−アクリレートコポリマ、オクチルアクリルアミド−メチルメタクリラート−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルメタクリラート−２−ヒドロキシプロピルメタクリラートコポリマ、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマ、ビニルピロリドン−ジメチルアミノエチルメタクリラート−ビニルカプロラクタムターポリマ、ならびに任意選択的に誘導体化したセルロースエーテルおよびシリコーンである。
【０１２７】
本発明の一実施形態にて、化粧用組成物は、少なくとも１種のシリコーン化合物を更に含む。シリコーン化合物は、例えば、シメチコンおよびシロキサン（例えば、カプリリルメチコン、シクロメチコン、ＰＥＧ−１０ジメチコン、シクロペンタシロキサン）である。
【０１２８】
適切なシリコーン化合物は、例えば、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、環状シリコーン、ならびにアミノ、脂肪酸、アルコール、ポリエーテル、エポキシ、フッ素、グリコシドおよび／またはアルキル修飾シリコーン化合物であり、これらは、室温で液体または樹脂形態のいずれかであり得る。シメチコンも適切であり、これは、平均鎖長２００〜３００のジメチルシロキサン単位を有するジメチコンと水素化シリケートの混合物である。
【０１２９】
本発明に係る組成物への使用に適したシリコーンエラストマとしては、白金族触媒の存在下で、ＳｉＨ含有ジオルガノシロキサンと末端オレフィン不飽和のオルガノポリシロキサンまたはアルファ−オメガジエン炭化水素を反応させることにより、付加反応硬化によって形成されるものが挙げられる。こうしたエラストマは、他の反応方法、例えばヒドロキシル末端ジオルガノポリシロキサンと、ＳｉＨ含有ジオルガノポリシロキサンもしくはアルファオメガジエンとの脱水素反応を経由した、有機スズ化合物の存在下におけるオルガノポリシロキサン組成物の縮合硬化；または有機スズ化合物もしくはチタン酸エステルの存在下、ヒドロキシル末端ジオルガノポリシロキサンと加水分解性オルガノシロキサンとの縮合反応を用いたオルガノポリシロキサン組成物の縮合硬化；有機過酸化物触媒の存在下で熱硬化するオルガノポリシロキサン組成物の過酸化物硬化により形成されてもよい。
【０１３０】
適切であり得るエラストマの一つのタイプは、各分子中に少なくとも２個の低級アルケニル基を有するオルガノポリシロキサンまたはアルファ−オメガジエン；および少なくとも２個のケイ素が結合した水素原子を各分子中に有するオルガノポリシロキサン；および白金系触媒の付加反応硬化により調製される。ビニルなどの低級アルケニル基は、分子中のいずれの位置に存在してもよいが、分子の片末端または両末端の末端オレフィン不飽和が好適である。この成分の分子構造は、直鎖、分岐直鎖、環状または網状であってもよい。このようなオルガノポリシロキサンとしては、例えば、メチルビニルシロキサン、メチルビニルシロキサン−ジメチルシロキサンコポリマ、ジメチルビニルシロキシ−末端ジメチルポリシロキサン、ジメチルビニルシロキシ−末端ジメチルシロキサン−メチルフェニルシロキサンコポリマ、ジメチルビニルシロキシ−末端ジメチルシロキサン−ジフェニルシロキサン−メチルビニルシロキサンコポリマ、トリメチルシロキシ−末端ジメチルシロキサン−メチルビニルシロキサンコポリマ、トリメチルシロキシ−末端ジメチルシロキサン−メチルフェニルシロキサン−メチルビニルシロキサンコポリマ、ジメチルビニルシロキシ−末端メチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）ポリシロキサン、およびジメチルビニルシロキシ−末端ジメチルシロキサン−メチル（３，３，−トリフルオロプロピル）シロキサンコポリマ、デカジエン、オクタジエン、ヘプタジエン、ヘキサジエン、ペンタジエン、またはテトラジエン、またはトリジエンが挙げられる。
【０１３１】
本発明に係る組成物への使用に適したシリコーンエラストマの例は、粉末形態であってもよく、あるいは溶媒、例えば揮発性もしくは不揮発性シリコーン、またはパラフィン系炭化水素やエステルなどのシリコーン相溶性ビヒクル中に分散または可溶化してもよい。シリコーンエラストマ粉末の例としては、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ製ＫＳＰ−１００、ＫＳＰ−１０１、ＫＳＰ−１０２、ＫＳＰ−１０３、ＫＳＰ−１０４、ＫＳＰ−１０５のようなビニルジメチコン／メチコンシルセスキオキサンクロスポリマ、フルオロ−シリコーンエラストマであるＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕ製ＫＳＰ−２００のようなフルオロアルキル基を含有するハイブリッドシリコーン粉末、およびフェニル基を含有するハイブリッドシリコーン粉末、例えばフェニル置換シリコーンエラストマであるＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕ製ＫＳＰ−３００；ならびにＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ製のＤＣ９５０６が挙げられる。シリコーン相溶性ビヒクルに分散させたシリコーンエラストマ粉末の例としては、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの商品名９０４０もしくは９０４１、ＧＥ  Ｓｉｌｉｃｏｎｅｓの商品名ＳＦＥ８３９、またはＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｓｉｌｉｃｏｎｅｓの商品名ＫＳＧ−１５、ＫＳＧ−１６、ＫＳＧ−１８を含む種々のサプライヤーにより供給されるジメチコン／ビニルジメチコンクロスポリマが挙げられる。ＫＳＧ−１５は、ＣＴＦＡ名がシクロペンタシロキサン／ジメチコン／ビニルジメチコンクロスポリマである。ＫＳＧ−１８は、ＩＮＣＩ名がフェニルトリメチコン／ジメチコン／フェニルビニルジメチコンクロスポリマである。シリコーンエラストマは、Ｇｒａｎｔ  ＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓよりＧｒａｎｓｉｌの商標で購入することもできる。長鎖アルキル置換を有するシリコーンエラストマ、例えばＳｈｉｎ  Ｅｔｓｕより商品名ＫＳＧ−３１、ＫＳＧ−３２、ＫＳＧ−４１、ＫＳＧ−４２、ＫＳＧ−４３およびＫＳＧ−４４として供給されているラウリルジメチコン／ビニルジメチコンクロスポリマも適切である。本発明に有用な架橋オルガノポリシロキサンエラストマおよびこれらの製造プロセスは米国特許第４，９７０，２５２号明細書；米国特許第５，７６０，１１６号明細書；米国特許第５，６５４，３６２号明細書；および日本国特許出願ＪＰ６１−１８７０８に詳細に述べられており、このそれぞれは、参照により全体が本明細書に組み込まれる。シリコーンエラストマは、優れた「感触」を組成物に与え、化粧品製剤中で非常に安定であり、かつ比較的安価であることから、本発明に係る組成物に組み込むことが特に望ましい。
【０１３２】
１つまたは複数のシリコーンガムもまた、油相構造剤としての使用に適する。「ガム(gum)」という用語は、ガム様の質感を有するシリコーンを提供するのに十分な重合度を有するシリコーンポリマを意味する。ある場合には、ガムを形成するシリコーンポリマは、架橋されていてもよい。シリコーンガムは、典型的には２５℃で約５００，０００〜１億ｃｓｔ、好ましくは約６００，０００〜２０００万、より好ましくは約６００，０００〜１２００万ｃｓｔの範囲の粘度を有する。本明細書で言及する全ての範囲は、全ての部分範囲、例えば５５０，０００；９２５，０００；３５０万を含む。
【０１３３】
このようなシリコーンガムは、Ｗａｃｋｅｒ−ＣｈｅｍｉｅまたはＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇなどを含む様々なシリコーン製造業者から、純粋な形態で購入することができる。こうしたシリコーンガムとしては、Ｗａｃｋｅｒ−Ｂｅｌｓｉｌ社から商品名ＣＭ３０９２、Ｗａｃｋｅｒ−Ｂｅｌｓｉｌ１０００またはＷａｃｋｅｒ−Ｂｅｌｓｉｌ  ＤＭ  ３０９６で販売されているものが挙げられる。ジメチコノールとも呼ばれる、ＸがＯＨであるシリコーンガムは、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから商品名１４０１で入手可能である。シリコーンガムは、シリコーン相溶性ビヒクル、例えば揮発性または不揮発性シリコーン中の溶液または分散物の形態で購入することもできる。こうした混合物の一例は、Ｂａｒｎｅｔ  ＳｉｌｉｃｏｎｅｓからＩＮＣＩ名ジメチコンを有する商品名ＨＬ−８８で購入することができる。
【０１３４】
別のタイプの油相構造剤には、室温で半固体または固体の、典型的にはアルキルシリコーンワックスと呼ばれるシリコーンワックスが含まれる。「アルキルシリコーンワックス(alkyl silicone wax)」という用語は、シロキサンに半固体または固体の特性を付与する置換長鎖アルキル（例えばＣ１６〜３０）を有するポリジメチルシロキサンを意味する。こうしたシリコーンワックスの例としては、ＤｅＧｕｓｓａ  Ｃａｒｅ＆Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓから商品名Ａｂｉｌ  Ｗａｘ９８００またはＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから商品名２５０３で購入できるステアリルジメチコンが挙げられる。別の例は、Ｇｒａｎｓｉｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから商品名Ｇｒａｎｓｉｌ  Ａ−１８で購入できるビスステアリルジメチコン、またはベヘニルジメチコン、ベヘノキシジメチコンである。
【０１３５】
様々なタイプの高分子化合物、例えばポリアミドまたはシリコーンポリアミドも、油相構造剤として適切である。シリコーンポリアミドという用語は、シリコーンモノマーとアミド基を含有するモノマーで構成されるポリマを意味する。
【０１３６】
本発明の一実施形態にて、化粧用組成物は、少なくとも１種のＵＶ光防御フィルタを更に含む。
【０１３７】
ＵＶ光防御因子は、例えば、室温で液体または結晶質であり、紫外線を吸収して吸収したエネルギーをそれよりも波長の長い放射、例えば熱の形態で再度放出することができる有機物質（光防御フィルタ）を意味するものと理解すべきである。ＵＶＢフィルタは、油溶性または水溶性とすることができる。油溶性物質の例は、３−ベンジリデンカンファーまたは３−ベンジリデンノルカンファーおよびその誘導体、例えば３−（４−メチルベンジリデン）カンファー；４−アミノ安息香酸誘導体、好ましくは２−エチルヘキシル４−（ジメチルアミノ）ベンゾアート、２−オクチル４−（ジメチルアミノ）ベンゾアートおよびアミル４−（ジメチルアミノ）ベンゾアート；ケイ皮酸のエステル、好ましくは２−エチルヘキシル４−メトキシシンナマート、プロピル４−メトキシシンナマート、イソアミル４−メトキシシンナマート、２−エチルヘキシル２−シアノ−３，３−フェニル−シンナマート（オクトクリレン）；サリチル酸のエステル、好ましくは２−エチルヘキシルサリチラート、４−イソプロピルベンジルサリチラート、ホモメチルサリチラート；ベンゾフェノンの誘導体、好ましくは２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−４’−メチルベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾ−フェノン；ベンザルマロン酸のエステル、好ましくはジ−２−エチルヘキシル４−メトキシベンザルマロナート；トリアジン誘導体、例えば、２，４，６−トリアニリノ（ｐ−カルボ−２’−エチル−１’−ヘキシルオキシ）−１，３，５−トリアジンおよびオクチルトリアゾンまたはジオクチルブタミドトリアゾン（Ｕｖａｓｏｒｂ（登録商標）ＨＥＢ）など；プロパン−１，３−ジオン、例えば１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４’−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオンなど；ケトトリシクロ（５．２．１．０）デカン誘導体である。
【０１３８】
適切な水溶性物質は、２−フェニルベンゾイミダゾール−５−スルホン酸ならびにそのアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、アルキルアンモニウム、アルカノールアンモニウムおよびグルコアンモニウムの塩；ベンゾフェノンのスルホン酸誘導体、好ましくは２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸およびその塩；３−ベンジリデンカンファーのスルホン酸誘導体、例えば４−（２−オキソ−３−ボルニリデンメチル）ベンゼンスルホン酸および２−メチル−５−（２−オキソ−３−ボルニル−イデン）スルホン酸など、ならびにその塩である。
【０１３９】
適切な典型的なＵＶ−Ａフィルタは、特にベンゾイルメタンの誘導体、例えば１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４’−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオン、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン（Ｐａｒｓｏｌ（登録商標）１７８９）、１−フェニル−３−（４’−イソプロピルフェニル）プロパン−１，３−ジオン、およびエナミン化合物などである。ＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂフィルタは、当然ながら混合物の形で使用することもできる。特に好ましい組合せは、ベンゾイルメタンの誘導体、例えば４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジ−ベンゾイルメタン（Ｐａｒｓｏｌ（登録商標）１７８９）および２−エチルヘキシル２−シアノ−３，３−フェニルシンナマート（オクトクリレン）と、ケイ皮酸のエステル、好ましくは２−エチルヘキシル４−メトキシシンナマートおよび／またはプロピル４−メトキシシンナマートおよび／またはイソアミル４−メトキシシンナマートとの組合せからなる。有利には、こうした組合せは、水溶性フィルタ、例えば２−フェニルベンゾイミダゾール−５−スルホン酸など、ならびにそのアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、アルキルアンモニウム、アルカノールアンモニウムおよびグルコアンモニウムの塩と組み合わされる。
【０１４０】
このような可溶性物質だけでなく、不溶性遮光顔料、即ち微分散金属酸化物または塩も、この目的に適している。適切な金属酸化物の例は、特に、酸化亜鉛および二酸化チタン、ならびに、鉄、ジルコニウム、ケイ素、マンガン、アルミニウムおよびセリウムの酸化物およびそれらの混合物である。使用し得る塩は、ケイ酸塩（タルク）、硫酸バリウムまたはステアリン酸亜鉛である。酸化物および塩は、皮膚ケアおよび皮膚保護エマルション、ならびに装飾用化粧品の形態で使用される。ここで、粒子は、平均粒径が１００ｎｍ未満、好ましくは５と５０ｎｍの間、特に１５と３０ｎｍの間とすべきである。粒子は球形の形状とすることができるが、楕円形状または球形の形態から何らかの形で逸脱した形状の粒子を使用することも可能である。顔料は、表面処理、即ち親水性化または疎水性化することもできる。典型例は、被覆二酸化チタン、例えば二酸化チタンＴ８０５（Ｄｅｇｕｓｓａ）またはＥｕｓｏｌｅｘ（登録商標）Ｔ２０００（Ｍｅｒｃｋ）などである。適切な疎水性コーティング剤は、ここでは主にシリコーンであり、具体的には、この場合トリアルコキシオクチルシランまたはシメチコンである。日焼け防止製品では、いわゆるミクロまたはナノ顔料の使用が好ましい。微粉化酸化亜鉛の使用が好ましい。
【０１４１】
本発明の一実施形態にて、化粧用組成物は、少なくとも１種の生体活性原材料および／または抗酸化剤を更に含む。
【０１４２】
生体活性原材料は、例えば、トコフェロール、酢酸トコフェロール、パルミチン酸トコフェロール塩、アスコルビン酸、（デオキシ）リボ核酸およびその断片化生成物、β−グルカン、レチノール、ビサボロール、アラントイン、フィタントリオール、パンテノール、ＡＨＡ酸、アミノ酸、セラミド、擬似セラミド、精油、植物抽出物、例えばプルーン抽出物、バンバラナッツ抽出物など、ならびにビタミン複合体を意味するものと理解される。
【０１４３】
酸化防止剤は、ＵＶ放射が皮膚を通過すると引き起こされる光化学反応連鎖を妨げる。その典型例は、アミノ酸（例えばグリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン）およびその誘導体、イミダゾール（例えばウロカニン酸）およびその誘導体、ペプチド、例えばＤ，Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシンおよびその誘導体（例えばアンセリン）、カロテノイド、カロテン（例えばα−カロテン、β−カロテン、リコピン）およびその誘導体、クロロゲン酸およびその誘導体、リポ酸およびその誘導体（例えばジヒドロリポ酸）、アウロチオグルコース、プロピルチオウラシルおよび他のチオール（例えばチオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミンならびにそれらのグリコシル、Ｎ−アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチルおよびラウリル、パルミトイル、オレイル、γ−リノレイル、コレステリルおよびグリセリルエステル）ならびにそれらの塩、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオジプロピオン酸ジステアリル、チオジプロピオン酸およびその誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩）、ならびに極低耐性用量（例えばｐｍｏｌ〜μｍｏｌ／ｋｇ）でのスルホキシミン化合物（例えばブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタチオニンスルホキシミン）、更には（金属）キレート剤（例えばα−ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン）、α−ヒドロキシ酸（例えばクエン酸、乳酸、リンゴ酸）、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびその誘導体、不飽和脂肪酸およびその誘導体（例えばγ−リノレン酸、リノール酸、オレイン酸）、葉酸およびその誘導体、ユビキノンおよびユビキノールならびにその誘導体、ビタミンＣおよび誘導体（例えばパルミチン酸アスコルビル、Ｍｇリン酸アスコルビル、酢酸アスコルビル）、トコフェロールおよび誘導体（例えば、酢酸ビタミンＥ）、ビタミンＡおよび誘導体（パルミチン酸ビタミンＡ）、ならびにガムベンゾインのコニフェリル安息香酸エステル、ルチン酸およびその誘導体、α−グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアイアシン酸（ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｉａｃｉｃ  ａｃｉｄ）、ノルジヒドログアヤレチン酸、トリヒドロキシブチロ−フェノン、尿酸およびその誘導体、マンノースおよびその誘導体、スーパーオキシドディスムターゼ、亜鉛およびその誘導体（例えばＺｎＯ、ＺｎＳＯ４）、セレンおよびその誘導体（例えばセレノメチオニン）、スチルベンおよびその誘導体（例えば酸化スチルベン、トランス酸化スチルベン）ならびに本発明に係る適切な前記活性原材料の誘導体（塩、エステル、エーテル、糖類、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ペプチドおよび脂質）である。
【０１４４】
本発明の一実施形態にて、化粧用組成物は、少なくとも１種の抗菌剤および／または防腐剤を更に含む。
【０１４５】
適切な抗菌剤は、原理上はグラム陽性菌に対して有効な全ての物質であり、例えば４−ヒドロキシ安息香酸ならびにその塩およびエステル、Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル（トリクロサン）、４−クロロ−３，５−ジメチルフェノール、２，２’−メチレンビス（６−ブロモ−４−クロロフェノール）、３−メチル−４−（１−メチルエチル）フェノール、２−ベンジル−４−クロロフェノール、３−（４−クロロフェノキシ）−１，２−プロパンジオール、３−ヨード−２−プロピニルブチルカルバマート、クロルヘキシジン、３，４，４’−トリクロロカルバニリド（ＴＴＣ）、抗菌芳香物質、チモール、タイムオイル、オイゲノール、丁子油、メントール、ミントオイル、ファルネソール、フェノキシエタノール、モノカプリン酸グリセロール、モノカプリル酸グリセロール、モノラウリン酸グリセロール（ＧＭＬ）、モノカプリン酸ジグリセロール（ＤＭＣ）、サリチル酸Ｎ−アルキルアミド、例えばＮ−オクチルサリチルアミドまたはＮ−デシルサリチルアミドなど、である。
【０１４６】
適切な防腐剤は、例えば、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド溶液、パラベン、ペンタンジオールまたはソルビン酸、およびＳｕｒｆａｃｉｎｓ（登録商標）の名称で公知の銀錯体、ならびに化粧品指令（Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ）の別表６、パートＡおよびＢに挙げられている他のクラスのものである。
【０１４７】
本発明の一実施形態にて、化粧用組成物は、少なくとも１種の皮膜形成剤を更に含む。
【０１４８】
皮膜形成剤は、通常、例えば、キトサン、微晶質キトサン、四級化キトサン、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマ、アクリル酸系のポリマ、第四級セルロース誘導体、コラーゲン、ヒアルロン酸およびその塩、ならびに同様の化合物である。
【０１４９】
本発明の一実施形態にて、化粧用組成物は、少なくとも１種の膨潤剤を更に含む。
【０１５０】
水相のための膨潤剤は、モンモリロナイト、粘土鉱物物質、ペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）、およびアルキル修飾されたカルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）グレード（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）であってもよい。他の適切なポリマおよび膨潤剤は、Ｒ．ＬｏｃｈｈｅａｄによるＣｏｓｍ．Ｔｏｉｌ．１０８、９５（１９９３）における概説に見られる。本発明の一実施形態にて、化粧用組成物は、少なくとも１種のヒドロトロープ剤を更に含む。
【０１５１】
流動挙動を改善するために、ヒドロトロープ剤、例えばエタノール、イソプロピルアルコールまたはポリオールなどを使用することも可能である。ここで適切なポリオールは、好ましくは２〜１５個の炭素原子および少なくとも２個のヒドロキシル基を有する。また、ポリオールは、更なる官能基、特にアミノ基を含むこともでき、または、窒素で修飾することもできる。典型例は、グリセロール；アルキレングリコール、例えばエチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、および平均分子量が１００〜１０００ダルトンのポリエチレングリコールなど；自己縮合度が１．５〜１０の工業グレードのオリゴグリセロール混合物、例えばジグリセロール含量が４０〜５０重量％の工業グレードのジグリセロール混合物など；メチロール化合物、例えば、特にトリメチロールエタン、トリメチロールプロパン、トリメチロールブタン、ペンタエリトリトールおよびジペンタエリトリトール；低級アルキルグルコシド、特にアルキルラジカル中に１〜８個の炭素原子を有するもの、例えばメチルおよびブチルグルコシドなど；５〜１２個の炭素原子を有する糖アルコール、例えばソルビトールまたはマンニトールなど、５〜１２個の炭素原子を有する糖、例えばグルコースまたはスクロースなど；アミノ糖、例えばグルカミンなど；ジアルコールアミン、例えばジエタノールアミンまたは２−アミノ−１，３−プロパンジオールである。
【０１５２】
組成物は、少なくとも１種の結合剤を含んでもよい。使用し得る結合剤として、Ｂｒｅｎｎｔａｇが販売するステアリン酸マグネシウム、Ｒｏｑｕｅｔｔｅが販売するトウモロコシデンプン、ＷＣＤが販売するタルク、Ｃｒｏｄａが販売するコレステロール、またはＤｅｇｕｓｓａが販売するシリカを挙げることができる。結合剤は、重量で０．１％と３０％の間、好ましくは重量で１％と２０％の間の量で使用してもよい。
【０１５３】
添加剤の中で、挙げることができる更なる例には、単独でまたは組み合わせて採用されるものとして、ビタミン、例えばビタミンＰＰ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、またはナイアシンアミド；鎮静薬または抗刺激剤、例えばＢｅｒｔｅｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社が商品名Ｐｏｌｙｏｌｐｒｅｐｏｌｙｍｅｒ−２で販売するＰＰＧ−１２／ＳＭＤＩコポリマ、またはグリチルレチン酸もしくはその誘導体、例えばＣｏｇｎｉｓが販売するエノキソロン；挙げることができる例として、糖類および誘導体、グリコール、グリセロールおよびソルビトール；レシチンおよびコレステロールを含む、湿潤剤または保湿剤；保存剤、例えばＣｌａｒｉａｎｔがＮｉｐａｇｉｎ  Ｍの名称で販売するメチルパラベン、ＣｌａｒｉａｎｔがＮｉｐａｓｏｌの名称で販売するプロピルパラベン、またはＣｌａｒｉａｎｔがＰｈｅｎｏｘｅｔｏｌの名称で販売するフェノキシエタノール；酸または塩基、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、トリエタノールアミン、アミノメチルプロパノール、水酸化ナトリウムおよびジイソプロパノールアミン；前記調製物に特定の特性を与えるための他の添加剤が含まれる。
【０１５４】
これら例示した添加剤のそれぞれは、本発明に係る製剤にて、任意の組合せで、油性相、脂肪相に存在することができる、または相間に分布させることができる。
【０１５５】
こうして得られた組成物の医薬としての使用も本発明の対象である。
【０１５６】
具体的には、組成物は、色素過剰障害、例えば黒皮症、肝斑、黒子、老年性黒子、白斑、雀卵斑、擦過傷、熱傷、瘢痕、皮膚病または接触アレルギーに起因する炎症後色素過剰；母斑、遺伝的に決定された色素沈着過剰、代謝性もしくは薬物誘発性色素過剰、メラノーマ、または任意の他の色素過剰病変の処置および防止を意図した医薬を調製するために使用し得る。
【０１５７】
本発明に係る組成物は更に、化粧品分野、特に、皮膚および外皮の光誘発性または経年老化を防止するおよび／またはそれらに対抗するために太陽光の有害な影響を予防することに用途がある。
【０１５８】
本発明は更に、少なくとも１種の脱色素剤を含む組成物を皮膚および／またはその外皮に施用することを特徴とする、皮膚を美しくする、および／またはその表面外観を向上させるための非治療的美容処理プロセスに関する。
【０１５９】
本発明に係る無水組成物は、相を混合する公知の標準的なプロセスを用いて当業者により得られる。
【０１６０】
調製プロセスは、
活性剤をその脂肪性溶媒に、必要な場合には加熱によって組み込むことによって活性相を調製すること；
非活性相（複数可）を調製すること；
活性相と非活性相とを撹拌により混和すること；
というステップを含んでもよい。
【０１６１】
＜処置方法＞
様々な処置、施用、調節、または改善方法が、前述の組成物を利用し得る。その一実施形態にて、方法は、組成物による改善のための色素過剰斑を特定するステップを含む。色素過剰斑は、ユーザまたは第三者、例えば皮膚科医、メーキャップ専門科、もしくは他のケア提供者が特定してもよい。特定は、皮膚を目視して、サイズおよび／または色に基づき処置が必要な色素過剰斑を探すことにより行ってもよい。特定は更に、市販の撮像装置、例えばＳＩＡｓｃｏｐｅ（登録商標）Ｖ（Ａｓｔｒｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａ，Ｌｔｄ．、ＵＫから入手可能）またはＶＩＳＩＡ（登録商標）Ｃｏｍｐｌｅｘｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓシステム（Ｃａｎｆｉｅｌｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．、Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ、Ｎ．Ｊ．から入手可能）によって行ってもよい。両装置は、皮膚の画像を収集して色素過剰斑を特定することができる。場合によっては、方法は、組成物による処置のための複数の色素過剰斑を特定するステップを含む。
【０１６２】
色素過剰斑の特定は、身体のいずれの皮膚表面において行われてもよい。最も関心の高い皮膚表面は、典型的には衣服によって覆われていない部分、例えば顔の皮膚表面、手および腕の皮膚表面、足および脚の皮膚表面、ならびに頸部および胸部の皮膚表面となる傾向にある。特に、色素過剰斑の特定は、額、口周囲、頤、眼窩周囲、鼻、および／または頬の皮膚表面を含む顔の皮膚表面におけるものとなり得る。
【０１６３】
方法は、予め特定された色素過剰斑または複数の色素過剰斑に組成物を施用するステップを含んでもよい。多くの投薬計画が、組成物の色素過剰斑への施用のために存在する。組成物は、処置期間中、少なくとも１日１回、１日２回、または１日当たりより頻繁に施用してもよい。１日２回施用する場合、１回目と２回目の施用は、少なくとも１〜約１２時間間隔を空ける。典型的には、組成物は、午前および／または就寝前の晩に施用してもよい。
【０１６４】
処置期間は、理想的には色素過剰斑における改善を実現するための十分な時間である。改善は、色素過剰斑のサイズの検出可能な低下、色素過剰斑の白色化、色素過剰斑のメラニンの減少、または皮膚色調の均一化であってもよい。処置期間は、少なくとも約１週間であってもよい。処置期間は、約４週間または約８週間続いてもよい。ある種の実施形態にて、処置期間は、数カ月（即ち、３〜１２カ月）または数年に及ぶ。一実施形態にて、組成物は、少なくとも約４週間または少なくとも約８週間の処置期間中、少なくとも１日１回、色素過剰斑（複数可）に施用される。一実施形態にて、組成物は、少なくとも約４週間または少なくとも約８週間の処置期間中、１日２回、色素過剰斑（複数可）に施用される。
【０１６５】
更に別の実施形態にて、方法は、投薬計画に従って皮膚ケア組成物を施用するステップを含み、前記投薬計画は、（ａ）皮膚を清浄にして、清浄皮膚表面を形成すること；（ｂ）本発明に係る組成物を清浄皮膚表面に局所的に施用することを含む。本発明に係る組成物は、毎日、毎週、または様々な投薬計画で使用されてもよい。組成物は、１日２回以上、例えば夜および午前中に使用してもよい。組成物は、特定の日に１日当たり２回以上使用してもよく、１週当たり数回のみ使用してもよい。組成物は、１日当たり３回、１日当たり２回、１日当たり１回、１週当たり６回、１週当たり５回、１週当たり４回、１週当たり３回、１週当たり２回、または１週当たり１回使用してもよい。一部の実施形態にて、組成物は、１週当たり４回、５回、６回または７回使用される。
【０１６６】
色素過剰斑に組成物を施用するステップは、限局化された施用によって達成してもよい。組成物の施用への言及において、「限局化された(localized)」、「限局的な(local)」、または「限局的に(locally)」という用語は、組成物が、処置を必要としない皮膚表面への送達を最小化しながら、標的領域（例えば色素過剰斑）に送達されることを意味する。組成物は、色素過剰斑に施用して軽く揉み込んでもよい。限局化された施用は、組成物の妥当な量が、色素過剰斑に隣接する領域に施用されることを許容する（即ち、組成物は、何らかの広がりなしに色素過剰斑の境界内に施用されることも、とどまることも起こりにくい）ことが認識される。組成物または皮膚科学的に許容される担体の形態は、限局化された施用を容易にするように選択すべきである。本発明のある種の実施形態が、組成物を色素過剰斑に限局的に施用することを企図する一方で、本発明に係る組成物は、１つまたは複数の顔の皮膚表面により全体的にまたは広く施用されて、これらの顔の皮膚領域内における色素過剰斑の出現を抑制し得ることが理解される。
【０１６７】
一部の実施形態にて、組成物は、限局化された施用および全体的な施用に適切な様々なアプリケータによって送達してもよい。このようなアプリケータとしては、ドロッパー、アプリケータ棒、綿棒、または他の任意適切な装置を挙げることができる。他の適切なアプリケータには、Ｓｈｙａ  Ｈｓｉｎ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｗｏｒｋｓ，Ｉｎｃ．、台湾から入手可能なＳＨ−０１２７ペンアプリケータ、およびＳｗａｂＰｌｕｓ，Ｉｎｃ．、中国から入手可能なＸｐｒｅｓｓ  Ｔｉｐまたは液体充填綿棒のいずれかが含まれる。アプリケータは、おおよその直径が約２ｍｍと約１０ｍｍの間の色素過剰斑に組成物を容易に施用し、約１と約５０μＬ／ｃｍ２の間、または約１と約５μＬ／ｃｍ２の間の組成物用量を実現するように構成してもよい。別の実施形態にて、組成物は、１つまたは複数の色素過剰斑に、より一般的には１つまたは複数の顔の皮膚表面に同時に（即ち、３０分間未満、またはより典型的には５分未満の期間にわたって）施用される。
【０１６８】
本明細書に記載の一部の方法では、本発明に係る組成物をアプリケータで施用することが企図されるが、アプリケータを必要とせずに、本発明に係る組成物を、人の指を用いることで、または他の従来の方法で直接施用することもできることが理解される。
【０１６９】
皮膚表面、特に顔の皮膚表面への全体的な施用の場合、第１または第２の組成物の用量は、施用当たり（即ち、皮膚表面への１回の施用当たり）約１と約５０μＬ／ｃｍ２の間であってもよい。
【０１７０】
適切な方法は、前述のステップのいずれか１つまたは複数を含んでもよい。前述のステップは全て、単一の色素過剰斑および複数の色素過剰斑の両方の施用、処置、調節、および／または改善に適用可能である。同様に、以下に続く例示の方法は、単一の色素過剰斑と、複数の色素過剰斑のいずれにも適用可能である。
【０１７１】
色素過剰斑の外観を改善する適切な方法の一つは、式Ｉによる化合物の有効量を含む本発明に係る組成物を皮膚表面上の色素過剰斑に局所的に施用するステップを含み、組成物は、色素過剰斑の外観を改善するのに十分な期間施用される。色素過剰斑の外観を改善する別の適切な方法は、皮膚表面上の色素過剰斑を特定するステップ、式Ｉによる化合物の有効量を含む組成物を施用するステップを含み、組成物は、色素過剰斑の外観を改善するのに十分な期間施用される。
【０１７２】
別の適切な方法は、炎症後色素減少の外観を改善するためのものである。方法は、皮膚表面上の炎症後色素減少の領域を特定するステップ、およびその領域に、抗炎症効果も提供する本発明に係る組成物を施用するステップを含んでもよい。前記組成物の有効量を、炎症後色素減少の領域の外観を改善するために十分な期間、少なくとも毎日施用してもよい。皮膚ケア組成物は、日焼け防止活性成分、追加の皮膚色調剤、またはそれらの組合せを更に含んでもよい。
【０１７３】
以下の製剤例は、本発明に係る例示の組成物を示すが、その範囲を限定するものではない。構成成分の量は、組成物の総重量に対する重量パーセントで表示される。
【実施例】
【０１７４】
流動閾値の測定のため、ＳＶＤＩＮ測定用スピンドルを備えるＶＴ５５０Ｈａａｋｅレオメータを使用した。
【０１７５】
流動曲線は、０〜１００ｓ−１の負荷速度で２５℃にて作成される。粘度の値は、４ｓ−１、２０ｓ−１、１００ｓ−１（γ）でのせん断値で与えられる。「流動閾値」（パスカル単位で表示するτ０）という用語は、ファンデルワールスタイプの凝集力に打ち勝って流動を引き起こすのに必要とする力（最小せん断応力）を意味する。
【０１７６】
［実施例１］
【表２】
2018530615.tif 000005
【表３】
2018530615.tif 000006
【０１７７】
＜手順＞：
１．溶液Ａ：機械的撹拌を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、１０ｇのイソドデカン、１０ｇのＰＰＧ−１４ブチルエーテル、１０ｇのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、８ｇのイソノナン酸イソノニル、０．５ｇのベンジルアルコール、および０．０５ｇの酢酸トコフェリルを入れた。混合物を室温で２０分間撹拌し、清澄溶液を得た。
【０１７８】
２．溶液Ｂ：磁気撹拌を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、０．２ｇのＢＨＴ、６ｇの（４−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェノール、および６ｇのエタノールを入れた。混合物を室温で１時間撹拌し、清澄溶液を得た。
【０１７９】
３．溶液Ｂを溶液Ａに添加して溶液Ｃを得た。混合物Ｃを２０分間撹拌した。次いで、エタノールのほとんどを減圧下での回転蒸発によって除去した。
【０１８０】
４．溶液Ｃに、７ｇのカプリリルメチコン、１０ｇのＰＥＧ−１０ジメチコン、および３９ｇのシクロペンタシロキサンを添加した。混合物を３０分間撹拌し、無色の透明な調合物を得た。
【０１８１】
［実施例２］
【表４】
2018530615.tif 000007
【表５】
2018530615.tif 000008
【０１８２】
＜手順＞：
１．溶液Ａ：機械的撹拌を備えた５００ｍＬ丸底フラスコに、４０ｇのイソドデカン、５０ｇのＰＰＧ−１４ブチルエーテル、５０ｇのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、４０ｇのイソノナン酸イソノニル、２．５ｇのベンジルアルコール、および０．２５ｇの酢酸トコフェリルを入れた。混合物を室温で２０分間撹拌し、清澄溶液を得た。
【０１８３】
２．溶液Ｂ：機械的撹拌を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、１ｇのＢＨＴ、３０ｇの（４−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェノール、および３０ｇのイソプロピルアルコールを入れた。混合物を室温で１時間撹拌し、清澄無色の溶液を得た。
【０１８４】
３．溶液Ｂを溶液Ａに添加して溶液Ｃを得た。混合物Ｃを２０分間撹拌した。
【０１８５】
４．溶液Ｃに、３５ｇのカプリリルメチコン、５０ｇのＰＥＧ−１０ジメチコン、および１８０ｇのシクロペンタシロキサンを添加した。混合物を３０分間撹拌し、無色の調合物を得た。
【０１８６】
［実施例３］
【表６】
2018530615.tif 000009
【表７】
2018530615.tif 000010
【０１８７】
＜手順＞
１．溶液Ａ：磁気撹拌を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、５ｇのＰＰＧ−１４ブチルエーテル、２．５ｇのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、２．５ｇのイソノナン酸イソノニル、および２ｇのカプリリルメチコンを入れた。混合物を室温で２０分間撹拌し、清澄無色の溶液を得た。
【０１８８】
２．溶液Ｂ：磁気撹拌を備えた２０ｍＬガラスボトルに、０．０５ｇのＢＨＴ、２．５ｇの（４−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェノール、３ｇのエタノール、および１滴のトリエタノールアミンを入れた。混合物を室温で１時間撹拌し、清澄無色の溶液を得た。
【０１８９】
３．溶液Ｂを溶液Ａに添加して溶液Ｃを生成した。混合物を２０分間撹拌した。次いで、エタノールのほとんどを減圧下でロータリーエバポレーターを使用して除去した。
【０１９０】
４．溶液Ｃに１０ｇのシクロメチコンを添加した。混合物を３０分間撹拌すると、無色透明な調合物が得られた。
【０１９１】
［実施例４］
【表８】
2018530615.tif 000011
【表９】
2018530615.tif 000012
【０１９２】
＜手順＞
１．溶液Ａ：磁気撹拌を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、１．６ｇのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、１ｇのイソノナン酸イソノニル、１ｇのパルミチン酸イソプロピル、および１ｇの軽油、０．４ｇの酢酸トコフェリル、２ｇのセトステアリルアルコール、０．１４ｇのＢＨＴ、０．１ｇのベンジルアルコール、６ｇのポリイソブテン、および２ｇのＥｌｓｋｅｒベビーオイルを入れた。混合物を７０℃に加温して２０分間撹拌し、清澄無色の溶液を得、次いで３０℃に冷却した。
【０１９３】
２．溶液Ｂ：磁気撹拌を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、２ｇの（４−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェノール、および２ｇのエタノールを入れた。混合物を室温で３０分間撹拌し、無色透明な溶液を得た。
【０１９４】
３．溶液Ｂを溶液Ａに添加して溶液Ｃを得た。混合物Ｃを２０分間撹拌し、無色透明な調合物を得た。
【０１９５】
［実施例５］
【表１０】
2018530615.tif 000013
【表１１】
2018530615.tif 000014
【０１９６】
＜手順＞
１．溶液Ａ：磁気撹拌を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、８．４ｇのＥｌｓｋｅｒベビーオイル、および０．０６ｇのＢＨＴを入れた。混合物を室温で４０分間撹拌し、清澄な無色透明溶液を得た。
【０１９７】
２．溶液Ｂ：磁気撹拌を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、０．６ｇの（４−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェノール、および０．６ｇのエタノールを入れた。混合物を室温で３０分間撹拌し、清澄な無色透明溶液を得た。
【０１９８】
３．溶液Ｂを溶液Ａに添加して溶液Ｃを得た。混合物Ｃを２０分間撹拌し、無色透明な調合物を得た。
【０１９９】
［実施例６］
【表１２】
2018530615.tif 000015
【表１３】
2018530615.tif 000016
【０２００】
＜手順＞
１．ゲル混合物Ａ：機械的撹拌と窒素保護を備えた１Ｌ反応器に、１２９ｇのＶｅｒｓａｇｅｌ  Ｍ７５０、６ｇのイソステアリン酸イソプロピル、および１０ｇのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、および１６ｇのパルミチン酸イソプロピル、および１４ｇのイソヘキサデカンおよび０．６ｇのベンジルアルコールを入れた。混合物を８０℃に加温し、その温度で４０分間撹拌し、無色透明ゲルを得、次いで３０℃に冷却した。
【０２０１】
２．溶液Ｂ：機械的撹拌を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、０．４ｇのＢＨＴ、２０ｇの（４−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェノール、および２４ｇのエタノール、および３滴のトリエタノールアミンを入れた。混合物を室温で３０分間撹拌し、清澄無色の溶液を得た。
【０２０２】
３．溶液ＢをゲルＡに添加してゲルＣを生成した。混合物Ｃを３０分間撹拌し、続いてエタノールのほとんどを減圧下でロータリーエバポレーターを用いて除去し、乳状ゲルを得た。
【０２０３】
［実施例７］
【表１４】
2018530615.tif 000017
【表１５】
2018530615.tif 000018
【０２０４】
＜手順＞
１．混合物Ａ：機械的撹拌と窒素保護を備えた５０ｍＬ三つ口フラスコに、２０ｇの水、４．４ｇの（４−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェノール、４．４ｇのエタノール、および２０ｇのβ−ＣＤを入れた。混合物を室温にて一晩撹拌した。ｐＨ値を乳酸およびトリエタノールアミンで８．８に調節した。
【０２０５】
２．混合物Ｂ：機械的撹拌器を備え、窒素保護下にある２５０ｍＬ三つ口フラスコに、１５ｇの水、および０．１５ｇのアクリラート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリラートクロスポリマを入れた。混合物を７５℃に加温しその温度で２０分間撹拌した。次いで、０．０４ｇのＥＤＴＡジナトリウム、０．２ｇのクロルフェネシン、および１ｇのブチレングリコールを混合物に順に添加し、得られた混合物をよく撹拌した。
【０２０６】
３．混合物Ｃ：機械的撹拌と窒素保護を備えた５０ｍＬ三つ口フラスコに、０．０５ｇの酢酸トコフェリル、５ｇのＰＰＧ−１４ブチルエーテル、２．２ｇのセチルアルコール、１．２ｇのステアリルアルコール、０．２２ｇのＢＨＴ、１．５ｇのＳｔｅａｒｅｔｈ−２１、および０．８ｇのＳｔｅａｒｅｔｈ−２を入れた。混合物を７５℃に加温し、３０分間撹拌して成分を溶解させた。
【０２０７】
４．混合物Ｃを加熱下で混合物Ｂに添加し、混合物Ｄを得た。混合物Ｄを３０分間撹拌し、６０℃に冷却した。混合物のｐＨをトリエタノールアミンで７．９８に調節した後、混合物を５５℃に冷却した。
【０２０８】
５．混合物Ａを、５５℃に加熱し、混合物Ｄに添加し、得られた混合物をよく撹拌してから４５℃に冷却した。混合物に、０．２ｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、０．１４ｇのリン酸アスコルビルマグネシウム、０．７ｇのポリアミノプロピルビグアニド、および１．４ｇのジメチコンを添加した。得られた混合物を４０分間撹拌し、次いで、３５℃に冷却した。０．７ｇのベンジルアルコールを添加した後、混合物を３０分間撹拌し、３０℃に冷却し、乳状粘性クリームを得た。
【０２０９】
６．調合物をガラスボトルに入れ、窒素保護下４℃で保存した。
【０２１０】
［実施例８］
【表１６】
2018530615.tif 000019
【表１７】
2018530615.tif 000020
【０２１１】
＜手順＞
１．機械的撹拌を備えた５００ｍＬ反応器中、窒素ガスブランケット下、６９．００ｇのイソドデカンの溶液に、室温で２７．００ｇのポリイソブテン（Ｈ３００）を添加した。混合物を清澄液体になるまで撹拌し、２１ｇのＰＰＧ−１４ブチルエーテル、３０ｇのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、１．５ｇのベンジルアルコール、０．１５ｇの酢酸トコフェリル、２１ｇのカプリリルメチコンおよび９ｇのヒュームドシリカをそれぞれ混合物に添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、窒素ガスブランケット下、室温で清澄液体になるまで均質化した。
【０２１２】
２．３ｇのセチルアルコール、３ｇのステアリルアルコール、０．６ｇのＢＨＴをそれぞれ相Ａに添加した。得られた混合物を均質になるまで７０℃に加熱し、窒素ブランケット下室温に冷却した。９６ｇのシクロペンタシロキサンおよび０．４５ｇのトリエタノールアミンを混合物に添加し、混合物を撹拌して無色の液体を得た。
【０２１３】
３．微細化されたテトラヒドロピラニルオキシフェノールを窒素雰囲気下で相Ｂに添加した。混合物を撹拌し、均質化して最終の生成物を乳状液体として得た。最終生成物のｐＨがｐＨ＝７．８と８．０の間であることを確認し、必要な場合にはトリエタノールアミンまたは乳酸で調節した。
【０２１４】
［実施例９］
【表１８】
2018530615.tif 000021
【表１９】
2018530615.tif 000022
【０２１５】
＜手順＞
１．混合物Ａ：機械的撹拌および窒素保護を備えた５０ｍＬ三つ口フラスコに、２０ｇの水および１２．５ｇのβ−シクロデキストリンを入れた。混合物を撹拌し、ｐＨ値を乳酸およびトリエタノールアミンで８．５６に調節した。混合物に、４．４ｇのテトラヒドロピラニルオキシフェノールを添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。
【０２１６】
２．混合物Ｂ：機械的撹拌器を備え、窒素保護下にある２５０ｍＬ三つ口フラスコに、２２．５ｇの水および０．１５ｇのアクリラート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリラートクロスポリマを入れた。混合物を７５℃に加温し、２０分間撹拌した。混合物に、０．０４ｇのＥＤＴＡジナトリウム、０．２ｇのクロルフェネシン、および１ｇのブチレングリコールを順に添加し、混合物をよく撹拌した。
【０２１７】
３．混合物Ｃ：機械的撹拌および窒素保護を備えた５０ｍＬ三つ口フラスコに、０．０５ｇの酢酸トコフェリル、５ｇのＰＰＧ−１４ブチルエーテル、２．２ｇのセチルアルコール、１．２ｇのステアリルアルコール、０．１６ｇのＢＨＴ、１．５ｇのＳｔｅａｒｅｔｈ−２１および０．８ｇのＳｔｅａｒｅｔｈ−２を入れた。混合物を７５℃に加温し、成分が溶解するまで３０分間撹拌した。
【０２１８】
４．混合物Ｃを加熱下で混合物Ｂに添加して混合物Ｄを生成した。混合物Ｄを３０分間撹拌してから６０℃に冷却した。混合物のｐＨをトリエタノールアミンで７．７３に調節してから５５℃に冷却した。
【０２１９】
５．混合物Ａを５５℃に加熱し、撹拌しながら混合物Ｄに添加してから４５℃に冷却した。混合物に、０．１２ｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、０．０８ｇのリン酸アスコルビルマグネシウム、０．４ｇのポリアミノプロピルビグアニド、および０．７ｇのジメチコンを添加した。混合物を５５℃で４０分間撹拌してから、３５℃に冷却した。上記の混合物に、０．２ｇのベンジルアルコールを添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。混合物を３０℃に冷却した後、混合物のｐＨをトリエタノールアミンで７．９８に調節し、乳状粘性クリームを得た。
【０２２０】
６．調合物をガラスボトルに移し、窒素保護下４℃で保存した。
【０２２１】
［実施例１０］
【表２０】
2018530615.tif 000023
【表２１】
2018530615.tif 000024
【０２２２】
＜手順＞
１．溶液Ａ：機械的撹拌器を備えた１Ｌ真空反応器に、１８４．５ｇのＴｒａｎｓｇｅｌ  １１０、１２ｇのイソステアリン酸イソプロピル、１２ｇのジメチコンおよび０．９ｇのベンジルアルコールを入れた。混合物を８０℃まで加熱し、窒素保護下８０℃で１時間撹拌して乳状白色ゲルを生成してから３０℃に冷却した。
【０２２３】
２．溶液Ｂ：機械的撹拌を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、０．６ｇのＢＨＴ、１８ｇのテトラヒドロピラニルオキシフェノール、および２２ｇのエタノールを入れた。混合物を室温で３０分間撹拌し、清澄無色の溶液を得た。
【０２２４】
３．溶液Ｂを溶液Ａに３０℃で添加し、２０分間撹拌した。真空ポンプを用いて減圧下でエタノールを除去し、乳状白色ゲルを生成した。乳状白色ゲルに、シクロペンタシロキサンを添加した。得られた混合物を激しく撹拌して乳状白色ゲルを形成した。
【０２２５】
［実施例１１］
【表２２】
2018530615.tif 000025
【表２３】
2018530615.tif 000026
【０２２６】
＜手順＞
１．溶液Ａ：機械的撹拌を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、３２．２４ｇのＴｒａｎｓｇｅｌ  １１０、１．５ｇのイソステアリン酸イソプロピル、６ｇのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、および０．５ｇのベンジルアルコールを入れた。混合物を９０℃まで加熱し、９０℃で１時間撹拌して乳状白色ゲルを得てから４０℃に冷却した。
【０２２７】
２．溶液Ｂ：磁気撹拌を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、０．１ｇのＢＨＴ、５ｇのテトラヒドロピラニルオキシフェノール、および５ｇのエタノールを入れた。混合物を室温で３０分間撹拌し、清澄無色の粘性溶液を得た。
【０２２８】
３．溶液Ｂを溶液Ａに４０℃で添加し、４０℃で２０分間撹拌して不透明なゲルを生成してから室温に冷却した。
【０２２９】
４．調合物をガラスボトルに移し、窒素保護下４℃で保存した。
【０２３０】
［実施例１２］
【表２４】
2018530615.tif 000027
【０２３１】
＜手順＞
１．相Ａ
機械的撹拌を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、窒素ガスブランケット下、２４．００ｇのイソドデカンの溶液に、１０．００ｇのポリイソブテン（Ｈ３００）を室温で添加した。混合物を清澄液体になるまで撹拌した。
【０２３２】
２．相Ｂ
相Ａに、２４．００ｇのシクロペンタシロキサン、７．３０ｇのＰＰＧ−１４ブチルエーテル、１０．００ｇのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、０．５０ｇのベンジルアルコール、０．０５ｇの酢酸トコフェリル、および７．００ｇのカプリリルメチコンを添加した。得られた混合物を、窒素ガスブランケット下、室温で清澄液体になるまで撹拌した。
【０２３３】
３．相Ｃ
相Ｂに、３．００ｇのヒュームドシリカを添加した。得られた混合物を撹拌し、窒素ブランケット下、室温で清澄液体になるまで均質化した。
【０２３４】
４．相Ｄ
機械的撹拌器を備えた別の５０ｍＬ丸底フラスコに、窒素ブランケット下、０．２ｇのＢＨＴ、６．００ｇのテトラヒドロピラニルオキシフェノール、８．００ｇのイソプロピルアルコール、および０．２ｇの芳香剤を添加した。混合物を清澄溶液になるまで撹拌した。
【０２３５】
５．相Ｅ
相Ｄを窒素ガスブランケット下、相Ｃに添加した。混合物を撹拌して最終生成物を清澄液体として得た。
【０２３６】
６．相Ｆ
生成物を窒素ブランケット下、ボトルに充填した。
【０２３７】
本明細書に記載の実施例および実施形態は例示のみを目的としたものであり、様々な変形または変更がその観点から当業者に示唆され、本出願の趣旨および視野、ならびに添付の特許請求の範囲に含まれるべきであることが理解される。本明細書に引用される、出版物、特許、および特許出願は全て、あらゆる目的のために、引用することによりその全てが本明細書に組み込まれるものとする。
【国際調査報告】
2018530615.tif 000029