(57)【要約】  本発明は、約９９％の高純度を有する式（Ｉ）のインドシアニングリーンの改善された製造方法に関し、前記方法は、１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドールと１，４−ブタンスルトンとを、沸点溶剤中で反応させて、４−（１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドリウム−３−イル）ブタン−１−スルホネートをもたらす段階を含む。次いで、式（ＩＶ）の４−（１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドリウム３−イル）ブタン−１−スルホネートと式（Ｖ）のＮ−フェニル−Ｎ−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（フェニルイミノ）ペンタ−１，３−ジエニル）アセトアミドとを酢酸ナトリウムおよびアルコールの存在下で反応させ、表題の式（Ｉ）の化合物をエステル溶剤で抽出する。
2018538428.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高純度を有する式（Ｉ）のインドシアニングリーン
【化１】
2018538428.tif 000018
の改善された製造方法であって、以下の段階：
ａ）  式（ＩＩ）の１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
【化２】
2018538428.tif 000019
を式（ＩＩＩ）の１，４−ブタンスルトン
【化３】
2018538428.tif 000020
と、沸点溶剤中で反応させて、式（ＩＶ）の４−（１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドリウム−３−イル）ブタン−１−スルホネート
【化４】
2018538428.tif 000021
をもたらす段階、
ｂ）  式（ＩＶ）の４−（１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドリウム−３−イル）ブタン−１−スルホネート
【化５】
2018538428.tif 000022
と、式（Ｖ）のＮ−フェニル−Ｎ−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（フェニルイミノ）ペンタ−１，３−ジエニル）アセトアミド
【化６】
2018538428.tif 000023
とを、酢酸ナトリウムおよびアルコールの存在下で縮合させる段階、および
ｃ）  式（Ｉ）の表題の化合物をエステル溶剤で抽出する段階
を含む、前記方法。
【請求項２】
式（Ｖ）
【化７】
2018538428.tif 000024
の化合物の製造が、式（ＶＩ）の化合物
【化８】
2018538428.tif 000025
の、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ’−（（１Ｅ，３Ｅ）−ペンタ−１，３−ジエン−１−イル−５−イリデン）ジアニリンまたは塩酸塩を、有機塩基の存在下で無水酢酸と反応させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階ａ）での溶剤が、スルホレン、トルエン、キシレンまたはシリコーンオイルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
段階ａ）での反応を、約１１０℃〜約１５０℃の温度範囲、好ましくは約１２０℃〜約１４０℃の温度範囲で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
段階ｂ）での反応を、約５０℃〜約９０℃の温度範囲、好ましくは約６０℃〜約７０℃の温度範囲で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
段階ｂ）におけるアルコールが、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールから選択され、好ましくはメタノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
段階ｃ）におけるエステル溶剤が、酢酸メチルまたは酢酸エチルであり、好ましくは酢酸エチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
さらに精製の段階を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記精製が、Ｃ1〜Ｃ5−アルコールから選択される溶剤中で行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記精製が、水と共に例えばアセトン及びアセトニトリルなどのケトン系溶剤中で行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶剤が塩素化溶剤である、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記塩素化溶剤が、メチレンジクロリドまたはエチレンジクロリドであり、好ましくはメチレンジクロリドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応を、約５０℃〜約９０℃の温度範囲、好ましくは約６０℃〜約７０℃の温度範囲で実施する、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記有機塩基が、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミンであり、好ましくはトリエチルアミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる安定なアモルファス形の式（Ｉ）のインドシアニングリーン。
【請求項１６】
実質的に本願内に記載され実施例に参照される、インドシアニングリーンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定なアモルファス形のインドシアニングリーンの新規の製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
インドシアニングリーンは、化学的にはナトリウム４−［２−［（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ，７Ｚ）−７−［１，１−ジメチル−３−（４−スルホナトブチル）ベンゾ［ｅ］インドール−２−イリデン］ヘプタ−１，３，５−トリエニル］−１，１−ジメチルベンゾ［ｅ］インドール−３−イウム−３−イル］ブタン−１−スルホネートとして知られ、医療診断において使用されている。インドシアニングリーンは心拍出量、肝機能、肝血流を検出するため、および眼血管造影法のために使用される。
【０００３】
インドシアニングリーンは、医療において、心臓、循環器、肝臓および眼の状態の指示物質として（例えば測光による肝機能診断および蛍光血管造影法のために）使用される蛍光色素である。インドシアニングリーンは静脈投与され、且つ肝臓の性能に依存して、約３〜４分の半減期で身体から排出される。インドシアニングリーンのナトリウム塩は通常、粉末形態で入手可能であり、且つ、様々な溶剤に溶解することができ、通例的には５％（バッチによっては５％未満）のヨウ化ナトリウムを加えて、より良好な可溶性を確実にする。インドシアニングリーンの水溶液の滅菌凍結乾燥物は、多くのヨーロッパの国および米国において、Ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ  ｇｒｅｅｎ−ＰｕｌｓｉｏｎおよびＩｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ  ｇｒｅｅｎという名称で、静脈内使用の診断として承認されている。
【０００４】
米国特許第２８９５９５５号明細書は、インドシアニングリーン、および薬学的に認容のその塩を含む構造、薬学的に認容のその塩（ヨウ化二ナトリウム塩）としてのインドシアニングリーンを記載している。前記米国特許第２８９５９５５号明細書によれば、インドシアニングリーンを、１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドールを１，４−ブタンスルトンと、溶剤を用いずに反応させて、４−（１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドリウム−３−イル）ブタン−１−スルホネートを生成させ、次いで、エタノール中のＮ−フェニル−Ｎ−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（フェニルイミノ）ペンタ−１，３−ジエニル）アセトアミドトリエチルアミンで処理し、エーテル中で抽出し、アルコール系溶剤中でヨウ化ナトリウム塩を製造することによって製造できる。この方法において、４−（１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドリウム−３−イル）ブタン−１−スルホネート化合物は単離されていないか、または容易にろ過されず、また、インドシアニングリーンは９９．０％の純度で得られていない。
【０００５】
ＰＣＴ出願の国際公開第２０１４／１６５２１６号によれば、中間生成物のＮ−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（フェニルイミノ）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）ベンゼンアミニウムクロリドをトリエチルアミンの存在下、−２０℃で無水酢酸で処理して、Ｎ−フェニル−Ｎ−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（フェニルイミノ）ペンタ−１，３−ジエニル）アセトアミドをもたらし、反応は高真空下で濃縮して行われる。
【０００６】
ＰＣＴ出願の国際公開第２０１４／１９２９７２によれば、中間生成物のＮ−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（フェニルイミノ）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）ベンゼンアミニウムクロリドを、酢酸ナトリウムの存在下、１００℃で、無水酢酸で処理して、Ｎ−フェニル−Ｎ−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（フェニルイミノ）ペンタ−１，３−ジエニル）アセトアミドをもたらし、反応は水中の４−（１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドリウム−３−イル）ブタン−１−スルホネート下で行われる。
【０００７】
米国特許第５７５０７２２号明細書は、精製用溶剤としてアセトンを用いたインドシアニングリーンの製造方法を開示している。また、米国特許出願公開第２００９００６９５７３号明細書での精製用溶剤は二塩化メチレンである。
【０００８】
Ｗａｎｇ，  Ｄｕｎ；  Ｊｉｎ，  Ｗｅｎｓｈｕ；  Ｑｉｎ，  Ｅｎｗｅｉ；Ｗａｎｇ，  Ｓｈｕｏｂｉｎｇ；  Ｌｉ，  Ｐｅｎｇ  Ｚｈｏｎｇｇｕｏ  Ｙｉｙａｏ  Ｇｏｎｇｙｅ  Ｚａｚｈｉ  Ｖｏｌｕｍｅ  ３７，  Ｉｓｓｕｅ  ９，  ５８４〜５８５ページ（２００６）は、インドシアニングリーンの製造方法を開示している。
【０００９】
Ｋｕｎｄｕ，  Ｋｏｕｓｉｋ；  Ｋｎｉｇｈｔ，  Ｓａｒａｈ  Ｆ．；  Ｗｉｌｌｅｔｔ，  Ｎｉｃｋ；  Ｌｅｅ，  Ｓｕｎｇｍｕｎ；  Ｔａｙｌｏｒ，  Ｗ．  Ｒｏｂｅｒｔ；  Ｍｕｒｔｈｙ，  Ｎｉｒｅｎ  Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｖｏｌｕｍｅ  ４８，  Ｉｓｓｕｅ  ２，  ２９９〜３０３ページ（２００９）は、ヒドロシアニン（細胞培養、組織およびインビボでの反応性酸素種を撮像できる蛍光センサの類）の製造方法を開示している。
【００１０】
ＰＣＴ出願の国際公開第２００７／１２０５７９号によれば、ヨウ化ナトリウム塩としてのインドシアニングリーンの製造方法が記載される
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第２８９５９５５号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１４／１６５２１６号
【特許文献３】米国特許第５７５０７２２号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００９００６９５７３号明細書
【特許文献５】国際公開第２０１４／１９２９７２号
【特許文献６】国際公開第２００７／１２０５７９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の主たる課題は、インドシアニングリーンの改善された製造方法を提供することである。
【００１３】
本発明のなおも他の課題は、９８％以上の高純度の中間化合物の式（ＩＶ）の改善された製造方法を提供することである。
【００１４】
本発明のなおも他の課題は、危険物質および高価な試薬の使用を回避してインドシアニングリーンを製造するための単純且つ環境に優しい方法を提供することである。
【００１５】
本発明のなおも他の課題は、良好な収率および９９．０％以上の高い純度を備える方法を提供することである。
【００１６】
本発明のなおも他の課題は、単純且つ工業的に適用可能なインドシアニングリーンのための改善された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の１つの態様は、９９．０％を上回る純度を有する式（Ｉ）のインドシアニングリーン
【化１】
2018538428.tif 000003
を製造するための、ヨウ化ナトリウムを用いない、新規且つ改善された１ポット法を提供し、前記方法は以下の段階：
ａ）  式（ＩＩ）の１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
【化２】
2018538428.tif 000004
と、式（ＩＩＩ）の１，４−ブタンスルトン
【化３】
2018538428.tif 000005
とを、沸点溶剤（boiling solvent）中で反応させて、式（ＩＶ）の４−（１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドリウム−３−イル）ブタン−１−スルホネート
【化４】
2018538428.tif 000006
をもたらす段階、
ｂ）  式（ＩＶ）の４−（１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドリウム−３−イル）ブタン−１−スルホネート
【化５】
2018538428.tif 000007
と、式（Ｖ）の化合物のＮ−フェニル−Ｎ−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（フェニルイミノ）ペンタ−１，３−ジエニル）アセトアミド
【化６】
2018538428.tif 000008
とを、酢酸ナトリウムおよび溶剤としてのアルコールの存在下で反応させて、表題の式（Ｉ）の化合物をもたらす段階
を含む。
【００１８】
本発明の他の態様においては、式（Ｖ）の化合物
【化７】
2018538428.tif 000009
の製造方法であって、式（ＶＩ）の化合物
【化８】
2018538428.tif 000010
の（Ｅ）−Ｎ，Ｎ’−（（１Ｅ，３Ｅ）−ペンタ−１，３−ジエン−１−イル−５−イリデン）ジアニリンまたは塩酸塩を、有機塩基の存在下で無水酢酸と反応させることを含む、前記方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】安定なアモルファス形としての式（Ｉ）のインドシアニングリーンの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
式（Ｉ）のインドシアニングリーンの改善された製造方法は、９９．０％を上回る純度を有し、且つヨウ化ナトリウムを使用しない。
【化９】
2018538428.tif 000011
【００２１】
式（ＩＶ）の４−（１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドリウム−３−イル）ブタン−１−スルホネート
【化１０】
2018538428.tif 000012
と、式（Ｖ）の化合物のＮ−フェニル−Ｎ−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（フェニルイミノ）ペンタ−１，３−ジエニル）アセトアミド
【化１１】
2018538428.tif 000013
とを、酢酸ナトリウムおよび溶剤としてのアルコールの存在下で縮合させ、次いで抽出溶剤を使用して抽出して、表題の化合物（Ｉ）をもたらす。
【００２２】
前記縮合反応は、アルカリ金属の酢酸塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウムの酢酸塩、好ましくは酢酸ナトリウムの存在下で行われる。
【００２３】
本発明は、溶剤としてのアルコール中で行われ、アルコール溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールとして定義されるが、好ましくは溶剤はメタノールである。
【００２４】
前記反応は約５０℃〜９０℃の温度範囲で行われるが、好ましくは温度は６０℃〜７０℃である。
【００２５】
抽出は、エステル溶剤、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、好ましくは酢酸エチル中で行われる。
【００２６】
粗製の化合物の精製反応は通常、適したケトン系溶剤、例えば水または水と例えばアセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶剤との混合物中で行われるが、好ましくは溶剤はアセトンおよび水である。
【００２７】
本発明によれば、式（ＩＶ）の化合物
【化１２】
2018538428.tif 000014
は、式（ＩＩ）の化合物の１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドールおよび式（ＩＩＩ）の化合物の１，４−ブタンスルトン
【化１３】
2018538428.tif 000015
を使用し、高沸点溶剤中で製造されて、式（ＩＶ）の４−（１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドリウム−３−イル）ブタン−１−スルホネートがもたらされる。
【００２８】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との間での反応に使用される溶剤は、トルエン、キシレン、ヘキサン、スルホレン、シリコーンオイルから選択されるが、好ましくは溶剤はスルホレンである。
【００２９】
式（ＩＶ）の化合物を製造するための反応は、約１１０℃〜約１８０℃の温度範囲、好ましくは１２０℃〜１４０℃の温度範囲で行われる。
【００３０】
本発明は、式（Ｖ）の化合物の製造方法も提供する
【化１４】
2018538428.tif 000016
【００３１】
ここで、該方法は、式（ＶＩ）
【化１５】
2018538428.tif 000017
の化合物の、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ’−（（１Ｅ，３Ｅ）−ペンタ−１，３−ジエン−１−イル−５−イリデン）ジアニリンまたは塩酸塩を、有機塩基の存在下で無水酢酸と反応させることを含む。
【００３２】
式（Ｖ）の化合物を製造する反応は、有機塩基、例えば第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、好ましくはトリエチルアミン中で行われる。
【００３３】
該溶剤を、塩素化溶剤、例えばメチレンジクロリド、エチレンジクロリドから選択することもでき、好ましくは溶剤はメチレンジクロリドである。
【００３４】
式Ｖの化合物の製造を行うための温度範囲は、約０℃〜約３０℃、好ましくは０℃〜５℃の温度範囲である。
【００３５】
明細書および特許請求の範囲を通じて、「含む」との文言および前記文言の変化形は、他の技術的特徴、添加剤、成分または段階を除外することは意図されていない。本願の要約の内容は、参照として本願内に包含される。本発明の追加的な課題、利点および特徴は、明細書を精読することにより当業者には明らかになるか、または本発明を実施することにより理解され得る。以下の実施例は説明のために提供され、本発明を限定することは意図されていない。
【実施例】
【００３６】
例１
４−（１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドリウム−３−イル）ブタン−１−スルホネートの製造
１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（１００グラム、１．０当量）をスルホラン（１００ｍｌ、１．０体積（ｖｏｌ））中に懸濁させ、１，４−ブタンスルトンを添加し、混合物を１２０〜１３０℃に、３〜４時間加熱し、ＲＴ（室温）に冷却してジクロロメタンを添加し、４〜５時間、２５〜３０℃で撹拌した。該混合物をろ過し、生じる固体をジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥させ、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって分析した（１５３ｇ、９２．０パーセント）。９８．０％を上回るＨＰＬＣ純度を有した。
収量：  １５３グラム
クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣによる）：  ９８（面積％）以上。
【００３７】
例２
Ｎ−フェニル−Ｎ−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（フェニルイミノ）ペンタ−１，３−ジエニル）アセトアミドの製造
無水酢酸溶液（３２．４ｇ、３．６当量）を添加して冷却し（０〜５℃）、Ｎ−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｚ）−５−（フェニルイミノ）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）ベンゼンアミニウムクロリド（２５ｇ、１．０当量）およびＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）中のトリエチルアミン（２８．３ｇ、４．４７当量）の懸濁液を撹拌した。生じる透明な溶液をさらに３時間、ＲＴ（室温）で撹拌した。水を添加して５分間撹拌し、ジクロロメタンを分離し、高真空下で濃縮した。その残留物はＮ−フェニル−Ｎ−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｚ）−５−（フェニルイミノ）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）アセトアミドを含有し、油状の残留物として表題の化合物がもたらされる。
収量：  ２５〜２６グラム（油状の液体）
クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣによる）：  ９５（面積％）以上。
【００３８】
例３
インドシアニングリーンの製造
前記の集合体にメタノールを２５〜３０℃で装入し、次いで４−（１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドリウム−３−イル）ブタン−１−スルホネート（５６．１７ｇ、１．９５当量）および無水酢酸ナトリウム（３５．１ｇ、２．６当量）を装入し、溶液を５分間撹拌し、次いで加熱して還流させ（６５〜７０℃）、１５〜３０分間保持した。次いで、Ｎ−フェニル−Ｎ−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（フェニルイミノ）ペンタ−１，３−ジエニル）アセトアミド（２５グラム）のメタノール（２５ｍｌ）中の溶液を還流温度（６５〜７０℃）で添加した。反応の進行を、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）またはＨＰＬＣでモニターした。４−（１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドリウム−３−イル）ブタン−１−スルホネートは１．０％以下であった。反応の完了後、２５〜３０℃に冷却し、１０００ｍｌの酢酸エチルを装入し、６時間、２５〜３０℃で撹拌した。ろ過し、５０ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。所望の生成物が緑色の結晶性粉末（４６〜５０．５グラム、８０％）として得られた。９８．０％を上回るＨＰＬＣ純度を有した。
【００３９】
インドシアニングリーンの精製
例：１
前記集合体に、脱塩水３１５ｍｌを２５〜３０℃で添加し、次いで４５ｇのインドシアニングリーン（１．０当量）を添加し、５５〜６０℃に加熱した。９００ｍｌのアセトンを添加し、１時間還流させて、徐々にＲＴ（室温）に冷却し、１２時間、２５〜３０℃で撹拌した。ろ過し、アセトンで洗浄した。所望の生成物が緑色の結晶性粉末（２５〜３５グラム）としてもたらされた。９９．０％を上回るＨＰＬＣ純度を有した。インドシアニングリーンの粉末回折ＸＲＰＤパターンは図１である。
【００４０】
例：２
前記集合体に、脱イオン水３１５ｍｌを２５〜３０℃で添加し、次いで４５ｇのインドシアニングリーン（１．０当量）およびヨウ化ナトリウム（０．９ｇ、２．０質量％）を添加して、５５〜６０℃に加熱し、９００ｍｌのアセトンを添加し、１時間還流させて、徐々にＲＴ（室温）に冷却し、１２時間、２５〜３０℃で撹拌した。ろ過して、アセトンで洗浄した。所望の生成物が緑色の結晶性粉末（２５〜３５グラム）としてもたらされた。９９．０％を上回るＨＰＬＣ純度を有した。
【００４１】
例：３
前記集合体に、アセトニトリルを２５〜３０℃で添加し、次いで４５ｇのインドシアニングリーン（１．０当量）を添加し、５５〜６０℃に加熱した。そして、１時間還流させて、徐々にＲＴ（室温）に冷却し、２〜３時間、２５〜３０℃で撹拌した。ろ過し、アセトンで洗浄した。所望の生成物が緑色の結晶性粉末（２５〜３５グラム）としてもたらされた。９９．０％を上回るＨＰＬＣ純度を有した。
【図１】
2018538428.tif 000026
【国際調査報告】
2018538428.tif 000027
2018538428.tif 000028