(57)【要約】【課題】新規化合物、特に新規インダニルアミノピリジルシクロプロパンカルボン酸を提供する。【解決手段】  本発明は一般式Ｉ2018526352.tif 000066                                                  I（式中、基Ｒ、R1、R2、R3、ｍ及びｎは請求項１に定義されたとおりである）の化合物に関するものであり、これらは有益な薬理学的性質を有し、特にGPR40 受容体に結合し、その活性を変調する。これらの化合物はこの受容体により影響し得る疾患、例えば、代謝疾患、特に２型糖尿病の治療及び予防に適している。更に、本発明は式Ｉの化合物の合成に有益な、新規中間体に関する。
2018526352.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 (I)
【化１】
2018526352.tif 000060
I
の化合物又はその塩。
［式中、
ＲはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、NC- 、HNRN-C(=O)- 、C1-4-アルキル-NRN-C(=O)- 、C3-6-シクロアルキル-NRN-C(=O)-、複素環-NRN-C(=O)-、ヘテロアリール-NRN-C(=O)- 、HOOC-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、O2N-、HRNN- 、C1-4-アルキル-RNN-、C1-4-アルキル-C(=O)NRN-、C3-6-シクロアルキル-C(=O)NRN-、複素環-C(=O)-NRN- 、ヘテロアリール-C(=O)NRN- 、C1-4-アルキル-S(=O)2NRN-、C3-6-シクロアルキル-S(=O)2NRN-、複素環-S(=O)2NRN-、ヘテロアリール-S(=O)2NRN-、HO- 、C1-6-アルキル-O- 、HOOC-C1-3-アルキル-O- 、複素環-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、ヘテロアリール-O- 、C1-4-アルキル-S- 、C3-6-シクロアルキル-S- 、複素環-S- 、C1-4-アルキル-S(=O)- 、C3-6-シクロアルキル-S(=O)- 、複素環-S(=O)- 、C1-4-アルキル-S(=O)2-、C3-6-シクロアルキル-S(=O)2-、複素環-S(=O)2-、フェニル-S(=O)2-、ヘテロアリール-S(=O)2-、HNRN-S(=O)2-、C1-4-アルキル-NRN-S(=O)2-、複素環、 フェニル、及びヘテロアリールからなる群から選ばれ、
それぞれのアルキル基、シクロアルキル基、及び複素環基又はＲを形成する基内のサブグループは必要により１個以上のＦ原子で置換されていてもよく、また必要によりCl、C1-3-アルキル、NC- 、(RN)2N- 、HO- 、C1-3-アルキル-O- 、及びC1-3-アルキル-S(=O)2-から独立に選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、かつ
それぞれのフェニル基及びヘテロアリール基又はＲを形成する基内のサブグループは必要によりＦ、Cl、C1-3-アルキル、HF2C- 、F3C-、NC- 、(RN)2N- 、HO- 、C1-3-アルキル-O- 、F3C-O-、及びC1-3-アルキル-S(=O)2-から独立に選ばれた１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
それぞれの複素環基又はＲを形成する基内のサブグループは
シクロブチル基（１個のCH2 基が-NRN- 又は-O- により置換されている）、
C5-6-シクロアルキル基（１個のCH2 基が-C(=O)- 、-NRN- 、-O- もしくは-S(=O)2-により置換されており、かつ／又は１個のCH基がＮにより置換されている）、
C5-6-シクロアルキル基（１個のCH2 基が-NRN- 又は-O- により置換されており、第二のCH2 基が-NRN- 、-C(=O)- もしくは-S(=O)2-により置換されており、かつ／又は１個のCH基がＮにより置換されている）、及び
C5-6-シクロアルキル基（２個のCH2 基が-NRN- により置換されており、又は１個のCH2 基が-NRN- により置換されており、かつその他の基が-O- により置換されており、かつ第三のCH2 基が-C(=O)- もしくは-S(=O)2-により置換されており、かつ／又は１個のCH基がＮにより置換されている）
から選ばれ、
それぞれのヘテロアリール基又はＲを形成する基内のサブグループは
テトラゾリル及び５員又は６員ヘテロ芳香族環（これは互いに独立に=N- 、-NRN- 、-O-、及び-S- から選ばれた１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含み、この場合、-HC=N-単位を含むヘテロ芳香族基中でこの基は必要により-NRN-C(=O)- により置換されていてもよい）
から選ばれ、
１個以上のNH基を含むヘテロアリール及び複素環中で、前記NHのそれぞれがNRN により置換されており、
R1はＨ、Ｆ、Cl、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル- 、HO-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、NC- 、HO- 、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C1-4-アルキル-S- 、C1-4-アルキル-S(O)-、及びC1-4-アルキル-S(O)2- からなる群から選ばれ、
あらゆるアルキル基及びシクロアルキル基又はR1を形成する基内のサブグループは必要により１個以上のＦ原子で置換されていてもよく、かつ複数のR1はｍが２、３又は４である場合に同じであってもよく、又は異なっていてもよく、
ｍは１、２、３、及び４から選ばれた整数であり、
R2はＨ、Ｆ、Cl、C1-4-アルキル、NC- 、及びC1-4-アルキルオキシであり、
あらゆるアルキル基又はR2を形成する基内のサブグループは必要により１個以上のＦ原子で置換されていてもよく、かつ複数のR2はｎが２又は３である場合に同じであってもよく、又は異なっていてもよく、
ｎは１、２、及び３から選ばれた整数であり、
R3はＨ、Ｆ、Cl、C1-4-アルキル、NC- 、及びC1-4-アルキル-O- であり、
それぞれのアルキル基又はR3を形成する基内のサブグループは必要により１個以上のＦ原子で置換されていてもよく、
RNは互いに独立にＨ、C1-4-アルキル、HO-(C1-4-アルキル)-H2C-、C1-3-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-C(=O)- 、C1-4-アルキル-NH-C(=O)-、C1-4-アルキル-N(C1-4-アルキル)-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)- 、及びC1-4-アルキル-S(=O)2-からなる群から選ばれ、
それぞれのアルキル基又はRNを形成する基内のサブグループは必要により１個以上のＦ原子で置換されていてもよく、
先に挙げられたあらゆる定義中で、特に明記されていない場合には、あらゆるアルキル基又はサブグループは直鎖又は分枝であってもよい］
【請求項２】
ＲがＨ、Ｆ、Cl、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、NC-、HNRN-C(=O)-、C1-4-アルキル-NRN-C(=O)- 、C3-6-シクロアルキル-NRN-C(=O)-、複素環-NRN-C(=O)-、HOOC- 、HRNN- 、C1-4-アルキル-RNN- 、C1-4-アルキル-C(=O)NRN-、C3-6-シクロアルキル-C(=O)NRN- 、複素環-C(=O)NRN-、C1-4-アルキル-S(=O)2NRN- 、HO-、C1-6-アルキル-O- 、HOOC-C1-2-アルキル-O- 、複素環-C1-2-アルキル-O- 、フェニル-C1-2-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、ヘテロアリール-O- 、C1-4-アルキル-S(=O)2-、C3-6-シクロアルキル-S(=O)2-、複素環-S(=O)2-、HNRN-S(=O)2-、C1-4-アルキル-NRN-S(=O)2-、複素環、及びヘテロアリールからなる群から選ばれ、
それぞれのアルキル基、シクロアルキル基、及び複素環基又はＲを形成する基内のサブグループが必要により１個以上のＦ原子で置換されていてもよく、また必要によりCl 、H3C-、NC- 、RNHN- 、HO- 、H3C-O-、及びH3C-S(=O)2- から独立に選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよく、
それぞれのヘテロアリール基又はＲを形成する基内のサブグループが必要によりＦ、Cl、H3C-、F3C-、NC- 、(RN)2N-、HO- 、H3C-O-、F3C-O-、及びH3C-S(=O)2-から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
それぞれの複素環基又はＲを形成する基内のサブグループが
シクロブチル基（１個のCH2 基が-NRN- 又は-O- により置換されている）、
C5-6-シクロアルキル基（１個のCH2 基が-C(=O)- 、-NRN- 、-O- もしくは-S(=O)2-により置換されており、かつ／又は１個のCH基がＮにより置換されている）、
C5-6-シクロアルキル基（１個のCH2 基が-NRN- 又は-O- により置換されており、第二のCH2 基が-NRN- 、-C(=O)- もしくは-S(=O)2-により置換されており、かつ／又は１個のCH基がＮにより置換されている）
から選ばれ、
それぞれのヘテロアリール基又はＲを形成する基内のサブグループが
テトラゾリル、５員ヘテロ芳香族環（これは互いに独立に=N- 、-NH- 、Ｏ及びＳからから選ばれた１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含む）及び６員ヘテロ芳香族環（これは１個又は２個の=N- 原子を含む）から選ばれ、
-HC=N-単位が必要により-NH-C(=O)- により置換されていてもよく、かつ
１個以上のNH基を含むそれぞれのヘテロアリール基及び複素環基又はサブグループ中で、前記の１個以上の基がNRN により置換されている、請求項１記載の化合物、又はその塩。
【請求項３】
Ｒが
F、Cl、NC- 、H2NC(=O)- 、H3CHN-C(=O)-、(H3C)2N-C(=O)-、 HOOC- 、H2N-、HO- 、
C1-3-アルキル（必要により１個以上のＦで置換されていてもよく、又は必要によりHO- で一置換されていてもよい）、
シクロプロピル（必要によりNC- で一置換されていてもよい）、 
H3C-O-（必要によりC1-4-アルキル、HOOC- 、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、 テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、又はフェニルで一置換されていてもよく、
前記C1-4-アルキル基が必要によりNC- 、HO- 又はH3C-S(=O)2- で一置換されていてもよく、かつ
前記オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル基のそれぞれが必要によりH3C-又はHO- で一置換されていてもよい）、
シクロプロピル-O- 、テトラヒドロフラニル-O- 及びテトラヒドロピラニル-O- 、並びに
ピラゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジン-2-オンイル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリミジン-4-オンイルからなる群から選ばれたヘテロアリール
からなる群から選ばれ、
前記ヘテロアリール基のそれぞれが必要によりH3C-で一置換されていてもよく、かつ
前記ヘテロアリール基中のそれぞれのH-N 基が必要によりH3C-N 又は(H3C)2C(OH)-H2C-N で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物、又はその塩。
【請求項４】
R1がＨ、Ｆ、Cl、H3C-、H3C-H2C-、F3C-、NC- 、又はH3CO- であり、
R2がＨ又はＦであり、
R3がＨであり、
ｍが２であり、かつ
ｎが１である、請求項１、２又は３記載の化合物、又はその塩。
【請求項５】
R1がH3C-である、請求項１、２、３又は４記載の化合物、又はその塩。
【請求項６】
Ｒが
F、Cl、NC- 、H2NC(=O)- 、H3CHN-C(=O)-、(H3C)2N-C(=O)-、 HOOC- 、H2N-、HO- 、
C1-3-アルキル（必要により１個以上のＦで置換されていてもよく、又は必要によりHO- で一置換されていてもよい）、
シクロプロピル（必要によりNC- で一置換されていてもよい）、 
H3C-O-（必要によりC1-4-アルキル、HOOC- 、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、 テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、又はフェニルで一置換されていてもよく、
必要によりH3C-O-に結合されていてもよいC1-4-アルキル基が必要によりNC- 、HO- 又はH3C-S(=O)2- で一置換されていてもよく、かつ
前記オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基及び1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル基が必要によりH3C-又はHO- で一置換されていてもよい）、
シクロプロピル-O- 、テトラヒドロフラニル-O- 及びテトラヒドロピラニル-O- 、
ピラゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジン-2-オンイル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリミジン-4-オンイルからなる群から選ばれたヘテロアリール
からなる群から選ばれ、
前記ヘテロアリール基のそれぞれが必要によりH3C-で一置換されていてもよく、かつ
前記ヘテロアリール基中のそれぞれのH-N 基が必要によりH3C-N 又は(H3C)2C(OH)-H2C-N で置換されていてもよく、
R1がＨ、Ｆ、Cl、H3C-、H3C-H2C-、F3C-、NC- 、又はH3C-O-であり、
ｍが２であり、
R2がＨ又はＦであり、
ｎが１であり、かつ
R3がＨである、請求項１記載の化合物、又はその塩。
【請求項７】
Ｒが
Ｆ、Cl、H3C-、H3C-H2C-、(H3C)2CH- 、
【化２】
2018526352.tif 000061
、F3C-、HOCH2-、NC- 、H2N-C(=O)-、H3C-NH-C(=O)- 、(H3C)2N-C(=O)-、HOOC- 、H2N-、HO- 、H3C-O-、シクロプロピル-O- 、
【化３】
2018526352.tif 000062
からなる群から選ばれ、
式中、アステリスク、-*が、結合の部位／位置を示し、
R1がH3C-であり、
ｍが２であり、
R2がＦであり、
ｎが１であり、かつ
R3がＨである、請求項１記載の化合物、又はその塩。
【請求項８】
式I.1 、I.2 、I.3 、又はI.4
【化４】
2018526352.tif 000063
に示された構造及び立体化学を有する、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
下記の構造
【化５】
2018526352.tif 000064
2018526352.tif 000065
の一つを有する化合物又はその塩。
【請求項１０】
請求項１から９の一つ以上に記載の化合物の医薬上許される塩。
【請求項１１】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、請求項１から９の一つ以上に記載の一種以上の化合物又はこれらの一種以上の医薬上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から９の一つ以上に記載の化合物又はその医薬上許される塩を患者に投与することを特徴とする、それを要する患者のGPR40 の機能の変調により影響し得る疾患又は症状を治療するため、特に、代謝疾患、例えば、糖尿病、更に詳しくは２型真性糖尿病、及びインスリン耐性、肥満、心血管疾患及び脂質異常症を含む、その疾患と関連する症状の予防及び／又は治療のための方法。
【請求項１３】
薬物としての使用のための請求項１から９の一つ以上に記載の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項１４】
GPR40 の機能の変調により影響し得る疾患又は症状の治療における使用のため、特に、代謝疾患、例えば、糖尿病、更に詳しくは２型真性糖尿病、及びインスリン耐性、肥満、心血管疾患及び脂質異常症を含む、その疾患と関連する症状の予防及び／又は治療における使用のための請求項１から９の一つ以上に記載の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項１５】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、請求項１から９の一つ以上に記載の一種以上の化合物又はこれらの一種以上の医薬上許される塩及び一種以上の付加的な治療薬を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
付加的な治療薬が坑糖尿病薬、過剰体重及び／又は肥満の治療のための薬剤並びに高血圧、心不全及び／又はアテローム硬化症の治療のための薬剤からなる群から選ばれる、請求項１５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規インダニルアミノピリジルシクロプロパンカルボン酸（これらはＧタンパク質結合受容体40（GPR40 、また遊離脂肪酸受容体FFAR 1として知られている） のアゴニストである）、それらの調製方法、これらの化合物を含む医薬組成物並びにGPR40 の機能の変調により影響し得る疾患の予防及び／又は治療のためのそれらの医療上の使用に関する。特に、本発明の医薬組成物は代謝疾患、例えば、糖尿病、更に詳しくは２型真性糖尿病、及びその疾患と関連する症状（インスリン耐性、肥満、心血管疾患及び脂質異常症を含む）の予防及び／又は治療に適している。
【背景技術】
【０００２】
代謝疾患は異常な代謝プロセスを原因とする疾患であり、遺伝性酵素異常のために先天性であることがあり、又は内分泌器官の疾患もしくは代謝上重要な器官、例えば、肝臓もしくは膵臓の不全のために後天性であり得る。
真性糖尿病は多くの原因に由来する症状又はプロセスであり、器官への損傷及び代謝プロセスの機能不全をもたらすことと関連する慢性高血糖と定義される。その病因に応じて、糖尿病の幾つかの形態が区別され、これらは絶対的なもの（欠如又は減少インスリン分泌）又はインスリンの相対的欠如のためである。Ｉ型真性糖尿病（IDDM、インスリン依存性真性糖尿病）は一般に20才以下の年齢の若者で生じる。それはインスリン合成を担うランゲルハンスの膵島のベータ細胞のその後の分解とともにインスリン炎をもたらす、自己免疫病因のものであると推定される。加えて、成人における潜伏自己免疫糖尿病 (LADA; Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001)では、ベータ細胞が自己免疫発作のために分解されつつある。残存膵島細胞により生成されるインスリンの量があまりにも低くて、上昇した血液グルコースレベル（高血糖）をもたらす。II型真性糖尿病は一般に高齢時に生じる。それは、とりわけ、肝臓及び骨格筋におけるインスリンへの耐性だけでなく、ランゲルハンスの膵島の欠陥と関連する。高血液グルコースレベル（そしてまた高血液脂質レベル）が順にベータ細胞機能の異常及びベータ細胞アポプトーシスの増大をもたらす。
持続性の、又は不適切に調節された高血糖は広範囲の病気と関連する。糖尿病は非常に能力障害の疾患である。何とならば、今日の普通の坑糖尿病薬が高血糖レベル及び低血糖レベルの発生を完全に防止するのに充分には血糖レベルを調節しないからである。範囲外の血糖レベルは毒性であり、長期合併症、例えば、網膜症、腎臓病、神経障害及び末梢血管疾患を生じる。また、糖尿病の患者が実質的にリスクのある、多くの関連症状、例えば、肥満、高血圧、卒中、心臓疾患及び高脂血症がある。
【０００３】
肥満は追従疾患、例えば、心血管疾患、高血圧、糖尿病、高脂血症及び増大された死亡率の増大されたリスクと関連する。糖尿病（インスリン耐性）及び肥満は幾つかの疾患の間の連関と定義される“代謝症候群”（また、症候群Ｘ、インスリン耐性症候群、又は死亡カルテットと称される）の一部である。これらはしばしば同じ患者で生じ、II型糖尿病及び心血管疾患の発生に重大なリスク因子である。脂質レベル及びグルコースレベルの調節はII型糖尿病、心臓疾患、及び代謝症候群のその他の発生を治療するのに必要とされることが示唆されていた（例えば、Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002 を参照のこと）。
遊離脂肪酸受容体GPR40 （また、FFAR、FFAR1 、又はFFA1と称される）は細胞表面受容体そしてＧタンパク質結合受容体の遺伝子スーパーファミリーの一員であり、これは最初に相当するタンパク質中の七つの推定膜貫通領域の予想された存在に基づいて、所謂、オルファン受容体、即ち、既知のリガンドを含まない受容体として同定された (Sawzdargo ら著. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239: 543-547) 。GPR40 は幾つかの特別な細胞型：膵臓β細胞及びインスリン分泌細胞系だけでなく、腸内分泌細胞、味覚細胞中で高度に発現されることが知られており、免疫細胞、脾臓細胞、並びにヒト及びサルの脳中で発現されると報告されている。そのうちに、種々の鎖長の脂肪酸がGPR40の内在性リガンドに相当すると考えられ、その活性化が主として細胞内シグナリングＧタンパク質のGqファミリーの変調及び上昇されたカルシウムレベルの同時の誘発に関連するが、cAMPの細胞内レベルを変調するためのGsタンパク質及びGiタンパク質の活性化がまた報告されていた。GPR40 は特に長鎖FFA 、特にオレエートだけでなく、PPAR- ガンマアゴニストロシグリタゾンにより活性化される。
【０００４】
GPR40 のアクチベーターとして利用できる脂肪酸がインスリン分泌細胞中で発現されるGPR40 受容体によるインスリンの上昇された血漿グルコース誘発分泌を強化することが認められていた (Itohら著. (2003) Nature 422: 173-176; Briscoe ら著. (2003) J. Biol. Chem. 278: 11303-11311; Kotarskyら著. (2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 301: 406-410) 。初期の論争にもかかわらず、GPR40 アゴニストの使用は糖尿病の治療のためのインスリン放出を増大するのに適していることが明らかである（例えば、Diabetes 2008, 57, 2211; J. Med. Chem. 2007, 50, 2807 を参照のこと）。典型的には、長期糖尿病治療は膵島活性の徐々の減少をもたらし、その結果、治療の延長された期間後に２型糖尿病患者がその代わりに毎日のインスリン注射による治療を必要とする。GPR40 アゴニストは膵島機能を回復又は保存する潜在性を有するかもしれず、それ故、GPR40 アゴニストはまたそれらが２型糖尿病患者の膵島機能の減少及び損失を遅延又は予防し得る点で有益であるかもしれない。
インクレチンGLP-1 (グルカゴン様ペプチド- 1) 及びGIP (グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド; また胃酸分泌抑制ペプチドとして知られている) がインスリン分泌を刺激し、DPP-4 により生体内で迅速に不活化されることは良く証明されている。これらのペプチジルホルモンは小腸の上皮に位置される内分泌細胞により分泌される。これらの内分泌細胞が消化道のルーメン中のグルコースの濃度の増大を検知する時に、それらがインクレチン放出のトリガーとして作用する。インクレチンは循環により膵臓中のベータ細胞に運ばれ、消化している食物から生じる血液グルコースの増大を予測してベータ細胞に一層多くのインスリンを分泌させる。CCK 、GLP-1 、GIP 、PYY 、そしておそらくその他を含む、腸内分泌細胞からのインクレチンの放出についてのGPR40 変調役割を示す更なる研究は、GPR40 モジュレーターが、例えば、インスリン放出についてのGLP-1 そしておそらくGIP の相乗効果によりまた間接的に膵臓ベータ細胞からの増進されたインスリン放出に寄与するかもしれず、またその他の放出インクレチンがまた代謝疾患についてのGPR40 変調の総合の有益な寄与に貢献するかもしれないことを示唆する。インクレチンの血漿レベルの上昇によるインスリン放出についてのGPR40 変調の間接の寄与はインクレチン分解を担う酵素の阻害薬、例えば、DPP-4 の阻害薬の同時投与により更に強化されるかもしれない。
インスリンインバランスは重度の代謝疾患である、II型真性糖尿病の如き症状をもたらす。インスリン分泌を変調する際のGPR40 の機能の変調はGPR40 機能を変調し得る治療薬が糖尿病の如き疾患並びにその疾患と関連する症状（インスリン耐性、肥満、心血管疾患及び脂質異常症を含む）の治療に有益であり得ることを示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は式Ｉの化合物として以下に記載される、新規化合物、特に新規インダニルアミノピリジルシクロプロパンカルボン酸を提供することであり、これらはＧタンパク質結合受容体GRP40 に対して活性であり、注目すべきはＧタンパク質結合受容体GRP40のアゴニストである。
本発明の更なる目的は新規化合物、特に新規インダニルアミノピリジルシクロプロパンカルボン酸を提供することであり、これらはin vitro及び／又はin vivo でＧタンパク質結合結合受容体GPR40 に対する活性化作用を有し、それらを薬物として使用するのに適した薬理学的性質及び薬物動態学的性質を有する。
本発明の更なる目的は、特に代謝障害、例えば、糖尿病、脂質異常症及び／又は肥満の治療のための、有効なGPR40 アゴニストを提供することである。
【０００６】
本発明の更なる目的は患者のＧタンパク質結合受容体GPR40 の活性化により媒介される疾患又は症状の治療方法を提供することである。
本発明の更なる目的は本発明の少なくとも一種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の更なる目的は本発明の少なくとも一種の化合物と一種以上の付加的な治療薬の混合薬を提供することである。
本発明の更なる目的は先の記載及び下記の記載及び実施例により当業者に明らかになる。
GPR40 モジュレーター、例えば、WO 2004/041266 (EP 1559422)、WO 2007/033002、WO 2009/157418 、及びWO 2013/178575 に開示された化合物が当業界で知られている。本発明のインダニルアミノピリジルシクロプロパンカルボン酸は下記の利点：高められた効力、高い代謝安定性及び／又は化学安定性、高い選択性及び寛容性、高められた溶解性、及び安定な塩を生成する可能性の一つ以上を与える。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第一の局面において、本発明は式Ｉの化合物、これらのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、及び塩、特に無機又は有機の酸又は塩基、又はこれらの組み合わせとのこれらの生理学上許される塩に関する。
【化１】
2018526352.tif 000003
I
【０００８】
式中、
ＲはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、NC- 、HNRN-C(=O)- 、C1-4-アルキル-NRN-C(=O)- 、C3-6-シクロアルキル-NRN-C(=O)-、複素環-NRN-C(=O)-、ヘテロアリール-NRN-C(=O)- 、HOOC-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、O2N-、HRNN- 、C1-4-アルキル-RNN-、C1-4-アルキル-C(=O)NRN-、C3-6-シクロアルキル-C(=O)NRN-、複素環-C(=O)-NRN- 、ヘテロアリール-C(=O)NRN- 、C1-4-アルキル-S(=O)2NRN-、C3-6-シクロアルキル-S(=O)2NRN-、複素環-S(=O)2NRN-、ヘテロアリール-S(=O)2NRN-、HO- 、C1-6-アルキル-O- 、HOOC-C1-3-アルキル-O- 、複素環-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、ヘテロアリール-O- 、C1-4-アルキル-S- 、C3-6-シクロアルキル-S- 、複素環-S- 、C1-4-アルキル-S(=O)- 、C3-6-シクロアルキル-S(=O)- 、複素環-S(=O)- 、C1-4-アルキル-S(=O)2-、C3-6-シクロアルキル-S(=O)2-、複素環-S(=O)2-、フェニル-S(=O)2-、ヘテロアリール-S(=O)2-、HNRN-S(=O)2-、C1-4-アルキル-NRN-S(=O)2-、複素環、 フェニル、及びヘテロアリールからなる群R-G1から選ばれ、
【０００９】
それぞれのアルキル基、シクロアルキル基、及び複素環基又はＲを形成する基内のサブグループは必要により１個以上のＦ原子で置換されていてもよく、また必要によりCl、C1-3-アルキル、NC- 、(RN)2N- 、HO- 、C1-3-アルキル-O- 、及びC1-3-アルキル-S(=O)2-から独立に選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、かつ
それぞれのフェニル基及びヘテロアリール基又はＲを形成する基内のサブグループは必要によりＦ、Cl、C1-3-アルキル、HF2C- 、F3C-、NC- 、(RN)2N- 、HO- 、C1-3-アルキル-O- 、F3C-O-、及びC1-3-アルキル-S(=O)2-から独立に選ばれた１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
それぞれの複素環基又はＲを形成する基内のサブグループは
シクロブチル基（１個のCH2 基が-NRN- 又は-O- により置換されている）、
C5-6-シクロアルキル基（１個のCH2 基が-C(=O)- 、-NRN- 、-O- もしくは-S(=O)2-により置換されており、かつ／又は１個のCH基がＮにより置換されている）、
C5-6-シクロアルキル基（１個のCH2 基が-NRN- 又は-O- により置換されており、第二のCH2 基が-NRN- 、-C(=O)- もしくは-S(=O)2-により置換されており、かつ／又は１個のCH基がＮにより置換されている）、及び
C5-6-シクロアルキル基（２個のCH2 基が-NRN- により置換されており、又は１個のCH2 基が-NRN- により置換されており、かつその他の基が-O- により置換されており、かつ第三のCH2 基が-C(=O)- もしくは-S(=O)2-により置換されており、かつ／又は１個のCH基がＮにより置換されている）
から選ばれ、
それぞれのヘテロアリール基又はＲを形成する基内のサブグループは
テトラゾリル及び５員又は６員ヘテロ芳香族環（これは互いに独立に=N- 、-NRN- 、-O-、及び-S- から選ばれた１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含み、この場合、-HC=N-単位を含むヘテロ芳香族基中でこの基は必要により-NRN-C(=O)- により置換されていてもよい）
から選ばれ、
１個以上のNH基を含むヘテロアリール及び複素環中で、前記NHのそれぞれがNRN により置換されており、
【００１０】
R1はＨ、Ｆ、Cl、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル- 、HO-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、NC- 、HO- 、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C1-4-アルキル-S- 、C1-4-アルキル-S(O)-、及びC1-4-アルキル-S(O)2- からなる群R1-G1 から選ばれ、
あらゆるアルキル基及びシクロアルキル基又はR1を形成する基内のサブグループは必要により１個以上のＦ原子で置換されていてもよく、かつ複数のR1はｍが２、３又は４である場合に同じであってもよく、又は異なっていてもよく、
ｍは１、２、３、及び４から選ばれた整数であり、
R2はＨ、Ｆ、Cl、C1-4-アルキル、NC- 、及びC1-4-アルキルオキシからなる群R2-G1 から選ばれ、
あらゆるアルキル基又はR2を形成する基内のサブグループは必要により１個以上のＦ原子で置換されていてもよく、かつ複数のR2はｎが２又は３である場合に同じであってもよく、又は異なっていてもよく、 
R3はＨ、Ｆ、Cl、C1-4-アルキル、NC- 、及びC1-4-アルキル-O- からなる群R3-G1 から選ばれ、
それぞれのアルキル基又はR3を形成する基内のサブグループは必要により１個以上のＦ原子で置換されていてもよく、
ｎは１、２、及び３から選ばれた整数であり、
RNは互いに独立にＨ、C1-4-アルキル、HO-C1-4-アルキル-(H2C)- 、C1-3-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-C(=O)- 、C1-4-アルキル-NH-C(=O)-、C1-4-アルキル-N(C1-4-アルキル)-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)- 、及びC1-4-アルキル-S(=O)2-からなる群RN-G1 から選ばれ、
それぞれのアルキル基又はRNを形成する基内のサブグループは必要により１個以上のＦ原子で置換されていてもよく、
先に挙げられたあらゆる定義中で、特に明記されていない場合には、あらゆるアルキル基又はサブグループは直鎖又は分枝であってもよい。
【００１１】
定義内に使用される延長部分-Gn はそれぞれの置換基の属ｎを同定することを意味する。例えば、R-G1は置換基Ｒの属１を特定する。
“必要により１個以上のＦ原子で置換されていてもよい”という表現はそれぞれの基又は下位の部分の炭素原子に結合されたＨ原子のいずれもがＦ原子により置換されていなくてもよく、又は１個から連続して全てまでのＨ原子がＦ原子により置換されていてもよく、好ましくは１〜５個のＨ原子又は、更に好ましくは、１〜３個のＨ原子がＦ原子により置換されていてもよいことを意味する。
更なる局面において、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、一般式Ｉの一種以上の化合物又はその一種以上の医薬上許される塩を含む、医薬組成物に関する。
更なる局面において、本発明は一般式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩を患者に投与することを特徴とするそれを要する患者のＧタンパク質結合受容体GPR40 を活性化することにより媒介される疾患又は症状の治療方法に関する。
本発明の別の局面によれば、治療有効量の一般式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩を患者に投与することを特徴とするそれを要する患者の代謝疾患又は障害、例えば、糖尿病、脂質異常症及び／又は肥満の治療方法が提供される。
本発明の別の局面によれば、先に、また後に記載される治療方法のための薬物の製造のための一般式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩の使用が提供される。
本発明の別の局面によれば、先に、また後に記載される治療方法における使用のための一般式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩が提供される。
更なる局面において、本発明はこのような治療を要する患者に治療有効量の一種以上の付加的な治療薬と組み合わせて治療有効量の一般式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩を投与する工程を含む患者のＧタンパク質結合受容体GPR40 の活性化により媒介される疾患又は症状の治療方法に関する。
更なる局面において、本発明はＧタンパク質結合受容体GPR40 の活性化により媒介される疾患又は症状の治療のための一種以上の付加的な治療薬と組み合わせての一般式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩の使用に関する。
更なる局面において、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、一般式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩及び一種以上の付加的な治療薬を含む医薬組成物に関する。
本発明のその他の局面は先に、また後に記載される明細書及び実験部分から当業者に明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
特にことわらない限り、基、残基、及び置換基、特にＲ、R1、R2、R3、ｍ及びｎは先に、また後に定義されるとおりである。残基、置換基、又は基が化合物中に数回現れる場合には、それらは同じ又は異なる意味を有してもよい。本発明の化合物の個々の基及び置換基の幾つかの好ましい意味が以下に示されるであろう。これらの定義のいずれか、及びそれぞれは互いに組み合わされてもよい。
R:
R-G1:
基Ｒは先に特定された群R-G1から選ばれることが好ましい。
【００１３】
R-G2:
別の実施態様において、基ＲがＨ、Ｆ、Cl、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、NC-、HNRN-C(=O)-、C1-4-アルキル-NRN-C(=O)- 、C3-6-シクロアルキル-NRN-C(=O)-、複素環-NRN-C(=O)-、HOOC- 、HRNN- 、C1-4-アルキル-RNN- 、C1-4-アルキル-C(=O)NRN-、C3-6-シクロアルキル-C(=O)NRN- 、複素環-C(=O)NRN-、C1-4-アルキル-S(=O)2NRN- 、HO-、C1-6-アルキル-O- 、HOOC-(C1-2-アルキル)-O-、複素環-C1-2-アルキル-O- 、フェニル-C1-2-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、ヘテロアリール-O- 、C1-4-アルキル-S(=O)2-、C3-6-シクロアルキル-S(=O)2-、複素環-S(=O)2-、HNRN-S(=O)2-、C1-4-アルキル-NRN-S(=O)2-、複素環、及びヘテロアリールからなる群R-G2から選ばれ、
それぞれのアルキル基、シクロアルキル基、及び複素環基又はＲを形成する基内のサブグループが必要により１個以上のＦ原子で置換されていてもよく、また必要によりCl、H3C-、NC- 、RNHN- 、HO- 、H3C-O-、及びH3C-S(=O)2- から独立に選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよく、
それぞれのヘテロアリール基又はＲを形成する基内のサブグループが必要によりＦ、Cl、H3C-、F3C-、NC- 、(RN)2N-、HO- 、H3C-O-、F3C-O-、及びH3C-S(=O)2-から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
それぞれの複素環基又はＲを形成する基内のサブグループが
シクロブチル基（１個のCH2 基が-NRN- 又は-O- により置換されている）、
C5-6-シクロアルキル基（１個のCH2 基が-C(=O)- 、-NRN- 、-O- もしくは-S(=O)2-により置換されており、かつ／又は１個のCH基がＮにより置換されている）、
C5-6-シクロアルキル基（１個のCH2 基が-NRN- 又は-O- により置換されており、第二のCH2 基が-NRN- 、-C(=O)- もしくは-S(=O)2-により置換されており、かつ／又は１個のCH基がＮにより置換されている）
から選ばれ、
それぞれのヘテロアリール基又はＲを形成する基内のサブグループが
テトラゾリル、５員ヘテロ芳香族環（これは互いに独立に=N- 、-NH- 、Ｏ及びＳからから選ばれた１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含む）及び６員ヘテロ芳香族環（これは１個又は２個の=N- を含む）から選ばれ、
-HC=N-単位が必要により-NH-C(=O)- により置換されていてもよく、かつ
１個以上のNHを含む上記ヘテロアリール基及び複素環基又はサブグループのそれぞれ中で、前記の１個以上の基がNRN により置換されている。
【００１４】
R-G3:
別の実施態様において、基ＲがＦ、Cl、C1-4-アルキル、NC- 、H2N-C(=O)-、 C1-3-アルキル-NRN-C(=O)-、HOOC- 、H2N-、C1-3-アルキル-C(=O)NRN-、C1-4-アルキル-S(=O)2NRN- 、HO- 、C1-5-アルキル-O- 、HOOC-CH2-O-、複素環-CH2-O-、フェニル-CH2-O-、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、ヘテロアリール-O- 、複素環-S(=O)2-、複素環、及びヘテロアリールからなる群R-G3から選ばれ、
それぞれのアルキル基、シクロアルキル基、及び複素環基又はＲを形成する基内のサブグループが必要により１個以上のＦ原子で置換されていてもよく、また必要によりCl、H3C-、NC- 、RNHN- 、HO- 、H3C-O-、及びH3C-S(=O)2-から選ばれた１個の基で置換されていてもよく、
それぞれのヘテロアリール基又はＲを形成する基内のサブグループが必要によりＦ、Cl、H3C-、F3C-、NC- 、(RN)2N- 、HO- 、H3C-O-、F3C-O-、及びH3C-S(=O)2-から独立に選ばれた１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
それぞれの複素環又はＲを形成する基内のサブグループが
シクロブチル基（１個のCH2 基が-NRN- 又は-O- により置換されている）、
C5-6-シクロアルキル基（１個のCH2 基が-C(=O)- 、-NRN- 、-O- もしくは-S(=O)2-により置換されており、かつ／又は１個のCH基がＮにより置換されている）、
から選ばれ、
それぞれのヘテロアリール基又はＲを形成する基内のサブグループが
テトラゾリル、５員ヘテロ芳香族環（これは互いに独立に=N- 、-NH- 、Ｏ及びＳからから選ばれた１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含む）、及び６員ヘテロ芳香族環（これは１個又は２個の=N- 原子を含む）から選ばれ、-HC=N-単位が必要により-NH-C(=O)-により置換されていてもよく、かつ
１個以上のNHを含むR-G3に挙げられたそれぞれのヘテロアリール基及び複素環基又はサブグループ中で、前記の１個以上の基がNRN により置換されている。
【００１５】
R-G4:
別の実施態様によれば、基Ｒが
F、Cl、NC- 、H2NC(=O)- 、H3CHN-C(=O)-、(H3C)2N-C(=O)-、 HOOC- 、H2N-、HO- 、
C1-3-アルキル（必要により１個以上のＦで置換されていてもよく、又は必要によりHO- で一置換されていてもよい）、
シクロプロピル（必要によりNC- で一置換されていてもよい）、 
H3C-O-（必要によりC1-4-アルキル、HOOC- 、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、 テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、又はフェニルで一置換されていてもよく、
H3C-O-に必要により結合されていてもよいC1-4-アルキル基が必要によりNC- 、HO- 又はH3C-S(=O)2- で一置換されていてもよく、かつ
前記オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基及び1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル基が必要によりH3C-又はHO- で一置換されていてもよい）、
シクロプロピル-O- 、テトラヒドロフラニル-O- 及びテトラヒドロピラニル-O- 、並びに
ピラゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジン-2-オンイル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリミジン-4-オンイルから選ばれたヘテロアリール基
からなる群R-G4から選ばれ、
前記ヘテロアリール基のそれぞれが必要によりH3C-で一置換されていてもよく、かつ
前記ヘテロアリール基中のそれぞれのH-N 基が必要によりH3C-N 又は(H3C)2C(OH)-H2C-N で置換されていてもよい。
【００１６】
R-G5:
別の実施態様において、基Ｒが
Ｆ、Cl、H3C-、H3C-H2C-、(H3C)2CH- 、
【化２】
2018526352.tif 000004
、F3C-、HOCH2-、NC- 、H2N-C(=O)-、H3C-NH-C(=O)- 、(H3C)2N-C(=O)-、HOOC- 、H2N-、HO- 、H3C-O-、シクロプロピル-O- 、
【００１７】
【化３】
2018526352.tif 000005
からなる群R-G5から選ばれ、
式中、アステリスク (-*) が結合の部位／位置を示す。
【００１８】
R-G6:
別の実施態様において、基Ｒが下記の基からなる群R-G6から選ばれる。
【化４】
2018526352.tif 000006
【００１９】
R1:
R1-G1:
基R1は先に特定された群R1-G1 から選ばれることが好ましい。
R1-G2:
一実施態様によれば、基R1がＨ、Ｆ、Cl、C1-3-アルキル、シクロプロピル、NC- 、HO-、及びC1-3-アルキル-O- からなる群R1-G2から選ばれ、
それぞれのアルキル基又はR1-G2 に挙げられた基内のサブグループが必要により１個以上のＦ原子で置換されていてもよい。
R1-G3:
一実施態様によれば、基R1がＨ、Ｆ、Cl、H3C-、H3C-H2C-、F3C-、NC- 、及びH3C-O-からなる群R1-G3 から選ばれる。
R1-G4:
一実施態様によれば、基R1がH3C-からなる群R1-G4 から選ばれる。
【００２０】
R2:
R2-G1:
基R2は先に特定された群R2-G1 から選ばれることが好ましい。
R2-G2:
別の実施態様において、基R2がＨ、Ｆ、Cl、H3C-、F3C-、NC- 、及びH3CO- からなる群R2-G2 から選ばれる。
R2-G3:
別の実施態様において、基R2がＨ及びＦからなる群R2-G3 から選ばれる。
R2-G4:
別の実施態様において、基R2がＨからなる群R2-G4 から選ばれる。
R2-G5:
別の実施態様において、基R2がＦからなる群R2-G5 から選ばれる。
R3:
R3-G1:
基R3は先に特定された群R3-G1 から選ばれることが好ましい。
R3-G2:
別の実施態様において、基R3がＨ、Ｆ、Cl、H3C-、NC- 、及びH3CO- からなる群R3-G2から選ばれる。
R3-G3:
別の実施態様において、基R3がＨからなる群R3-G3 から選ばれる。
【００２１】
RN:
RN-G1:
基RNは先に特定された群RN-G1 から選ばれることが好ましい。
RN-G2:
別の実施態様において、基RNがＨ、C1-3-アルキル、HO-C1-4-アルキル-H2C- 、H3C-O-C1-4-アルキル- 、C1-3-アルキル-C(=O)- 、及びC1-3-アルキル-S(=O)2-からなる群RN-G2から選ばれる。
RN-G3:
別の実施態様において、基RNがＨ、H3C-、HO-C3-アルキル-H2C- 、H3C-C(=O)-、及びH3C-S(=O)2- からなる群RN-G3 から選ばれる。
m:
ｍは１、２、３及び４から選ばれる整数である。
ｍが１及び２から選ばれる整数であることが好ましい。
ｍが２であることが更に好ましい。
n:
ｎは１、２及び３から選ばれる整数である。
ｎが１及び２から選ばれる整数であることが好ましい。
ｎが１であることが更に好ましい。
式Ｉの化合物の以下の好ましい実施態様が一般式I.1 、I.2 、I.3 及びI.4 を使用して記載され、この場合、これらのあらゆる互変異性体、溶媒和物、水和物及び塩、特にこれらの医薬上許される塩が、含まれる。
【００２２】
【化５】
2018526352.tif 000007
【００２３】
本発明の好ましい下位概念の実施態様(E) の例が下記の表１に示され、この場合、それぞれの実施態様のそれぞれの置換基が先に示された定義に従って特定され、また式I.1 、I.2 、I.3 及びI.4 の全てのその他の置換基が先に示された定義に従って特定される。例えば、R-の下の欄及びE1の行におけるエントリー-G1 は実施態様E1において置換基ＲがR-G1と指定される定義から選ばれることを意味する。同じことが一般式中に含まれるその他の変数に同様に適用される。
表1:
【００２４】
【表１】
2018526352.tif 000008
【００２５】
別の実施態様は
Ｒが
Ｆ、Cl、NC- 、H2NC(=O)- 、H3CHN-C(=O)-、(H3C)2N-C(=O)-、HOOC- 、H2N-、HO-;
C1-3-アルキル（必要により１個以上のＦで置換されていてもよく、又は必要によりHO- で一置換されていてもよい）;
シクロプロピル（必要によりNC- で一置換されていてもよい）; 
H3C-O-（必要によりC1-4-アルキル、HOOC- 、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、 テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、又はフェニルで一置換されていてもよく、
【００２６】
必要によりH3C-O-に結合されていてもよいC1-4-アルキル基が必要によりNC- 、HO- 又はH3C-S(=O)2- で一置換されていてもよく、かつ
前記オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基及び1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル基が必要によりH3C-又はHO- で一置換されていてもよい）;
シクロプロピル-O- 、テトラヒドロフラニル-O- 及びテトラヒドロピラニル-O-;
ヘテロアリール基（ピラゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジン-2-オンイル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリミジン-4-オンイルから選ばれる）
からなる群から選ばれ、
前記ヘテロアリール基のそれぞれが必要によりH3C-で一置換されていてもよく、かつ
前記ヘテロアリール基中のそれぞれのH-N 基が必要によりH3C-N 又は(H3C)2C(OH)-H2C-N で置換されていてもよく、
R1がＨ、Ｆ、Cl、H3C-、H3C-H2C-、F3C-、NC- 、又はH3C-O-であり、
ｍが２であり、
R2がＨ又はＦであり、
ｎが１であり、かつ
R3がＨである、式Ｉのこれらの化合物に関する。
【００２７】
別の実施態様は
Ｒが
Ｆ、Cl、H3C-、H3C-H2C-、(H3C)2CH- 、
【化６】
2018526352.tif 000009
、F3C-、HOCH2-、NC- 、H2N-C(=O)-、H3C-NH-C(=O)- 、(H3C)2N-C(=O)-、HOOC- 、H2N-、HO- 、H3C-O-、シクロプロピル-O- 、
【化７】
2018526352.tif 000010
からなる群から選ばれ、
【００２８】
式中、アステリスク (-*) が結合の部位／位置を示し、
R1がH3C-であり、
ｍが２であり、
R2がＦであり、
ｎが１であり、かつ
R3がＨである、式Ｉのこれらの化合物に関する。
別の実施態様は
Ｒが下記の基であり、
【化８】
2018526352.tif 000011
【００２９】
R1がH3C-であり、
ｍが２であり、
R2がＨ又はＦであり、
ｎが１であり、かつ
R3がＨである、式Ｉのこれらの化合物に関する。
特に好ましい化合物（それらの互変異性体及び立体異性体、これらの塩、又はこれらのあらゆる溶媒和物もしくは水和物を含む）が、以下の実験部分に記載される。
本発明の化合物及びそれらの中間体は当業者に知られており、また有機合成の文献に記載されている方法を使用して、例えば、“Comprehensive Organic Transformations,第２編”, Richard C.Larock, Wiley-VCH, 2009、及び“March’s Advanced Organic Chemistry, 第７編”, Michael B.Smith, John Wiley & Sons, 2013に記載された方法を使用して得られてもよい。これらの化合物は以下に更に充分に説明され、特に実験部分に記載された調製の方法と同様にして得られることが好ましい。或る場合には、反応スキームを行なうのに採用される順序が変えられてもよい。当業者に知られているが、ここで詳しく記載されないこれらの反応の変化がまた使用されてもよい。本発明の化合物の一般の調製方法は下記のスキームを研究すると当業者に明らかになるであろう。出発化合物は市販されており、又は文献もしくは本明細書に記載される方法により調製されてもよく、又は同様の様式で調製されてもよい。反応が行なわれる前に、化合物中のいずれかの相当する官能基が通常の保護基を使用して保護されてもよい。これらの保護基は当業者に良く知られており、また文献、例えば、“Protecting Groups, 第３編”, Philip J.Kocienski, Theime, 2005又は“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 第４編”, Peter G.M.Wuts, Theadora W.Greene, John Wiley and Sons, 2007に記載されている方法を使用して反応順序内の好適な段階で再度開裂されてもよい。
【００３０】
本発明の化合物Ｉはスキーム１にスケッチされるような保護又はマスクされた形態のカルボン酸官能基を有する前駆体IIから入手されることが好ましい。Ｒ、R1、R2、R3、ｍ及びｎは先に、また後に定義される意味を有する。カルボン酸に適した前駆体基は、例えば、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、シアノ、オレフィン、オキサゾール、又はチアゾールであってもよい。全てのこれらの基が有機化学文献に記載され、当業者に知られている異なる手段によりカルボン酸官能基に変換された。好ましい前駆体基はC1-4-アルキル又はベンジルカルボキシレートであり、これらのそれぞれが更にフッ素、メチル、及び／又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよい。これらのエステル基は酸、例えば、塩酸もしくは硫酸、又はアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムで加水分解されて、カルボン酸官能基を生じてもよく、その加水分解は水性溶媒、例えば、水とテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アルコール、例えば、メタノール、 エタノール、及びイソプロパノール、又はジメチルスルホキシド中で、０〜120 ℃で行なわれることが好ましい。tert-ブチルエステルは酸性条件下で、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸中で、溶媒、例えば、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、イソプロパノール、又は酢酸エチル中で開裂されることが好ましい。ベンジルエステルはカーボン担持遷移金属、好ましくはパラジウムの存在下で水素を使用して有利に開裂される。芳香族環に電子供与基、例えば、メトキシを有するベンジルエステルはまた酸化条件下で除去されてもよく、硝酸セリウムアンモニウム(CAN) 又は2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン(DDQ) がこのアプローチに普通に使用される２種の試薬である。
【００３１】
スキーム 1: 本発明の化合物を入手するためのカルボン酸官能基の遊離
【化９】
2018526352.tif 000012
【００３２】
化合物IIは、順に、アミノインダンIII 及びピリジンIV（これはカルボン酸前駆体基及び脱離基で装飾されている）から得られてもよい (スキーム 2) 。スキーム２中のＲ、R1、R2、R3、ｍ及びｎは先に、また後に定義される意味を有する。IV中の脱離基LGがピリジン環の求核置換反応によりIII 中のNH基で置換される。適したLGはＦ、Cl、Br、及びＩであってもよい。その反応は通常塩基、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン、炭酸塩、例えば、Li2CO3 、Na2CO3、K2CO3 、及びCs2CO3、水酸化物、例えば、LiOH、NaOH、及びKOH 、アルコラート、例えば、NaOMe 、NaOEt 、及びKOtBu 、並びに酸化物、例えば、CaO 及びAg2O の存在下で行なわれる。添加剤、例えば、銀塩、例えば、AgNO3 、AgOSO2CF3、及びAg2CO が、反応の進行に有益であり得る。好ましい溶媒は20〜220 ℃の温度のジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール、例えば、エタノール又はイソプロパノール、水、或いはこれらの混合物である。
【００３３】
アミノインダンIII とピリジンIVのカップリングは遷移金属触媒により媒介されることが好ましい。この進行に適したピリジンIVはLGとしてCl、Br、又はＩを有し、またその触媒はCu、 Ni、及びPd、好ましくはPdから誘導し得る。触媒又はその前駆体は遷移金属と配位子、例えば、ホスフィン、例えば、トリ-tert-ブチルホスフィン、トリシクロヘキシル-ホスフィン、2-必要により置換されていてもよいビフェニル-ジシクロヘキシル-ホスフィン、2-必要により置換されていてもよいビフェニル-ジ-tert-ブチルホスフィン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、又はトリフリルホスフィン、ホスファイト、 1,3-二置換イミダゾールカルベン、1,3-二置換イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリル、又はニトリルとの錯体、カーボン又はパラジウムのナノ粒子担持遷移金属、例えば、パラジウムの元素形態、又は遷移金属の塩、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフレート、又はトリフルオロ酢酸塩（これらは別に添加される配位子と合わされてもよい）であってもよい。その反応は普通塩基、例えば、アルコラート、例えば、LiOtBu 、NaOtBu、及びKOtBu、リチウムヘキサメチルジシラジド、K3PO4 、炭酸塩、例えば、Cs2CO3、又はフェノラート、例えば、ナトリウム2,6- ジ-tert-ブチル-4-メチル-フェノラートの存在下で行なわれる。そのカップリング反応はベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、アルコール、例えば、tBuOH、水、又はこれらの混合物中で、20〜180 ℃の範囲の温度で行なわれることが好ましい。クロロ-ピリジン IV (LG = Cl) を使用するために、特に適した反応条件は1,4-ジオキサン又はトルエン中で60〜110 ℃で、触媒前駆体としてのクロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6- ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'- ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)及び塩基としてのナトリウムtert- ブトキシドを含む。
【００３４】
スキーム 2: 前駆体IIの調製
【化１０】
2018526352.tif 000013
【００３５】
中間体III はインダノールＶ（これは、順に、インダノンVIから調製し得る）から都合良く得られる (スキーム３) 。スキーム３中のＲ、R1、R2、R3、ｍ及びｎは先に、また後に定義される意味を有する。
化合物VI中のケト基の還元は有機合成における通常の変換であり、これはホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、又は水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて達成し得る。ホウ水素化ナトリウムは０〜60℃で水溶液又はアルコール溶液中で使用されるが、挙げられたその他の還元剤は-80 〜60℃で、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、及びトルエン中で使用されることが好ましい。ケト基の還元はまた立体選択的様式で行なわれて鏡像体濃縮形態又は純粋な形態のアルコールを得てもよい。適したキラル還元剤は鏡像体上純粋な[1,3,2]オキサザボロールと合わされたボラン (Corey-Bakshi-Shibata 反応又はCorey-Itsuno 反応) 又は鏡像体上純粋な遷移金属触媒の存在下のギ酸、ギ酸塩、水素、もしくはシランである。前者のアプローチに典型的な反応条件は、例えば、０〜60℃の、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合物中のボラン（例えば、ジメチルスルホキシドと錯生成される）及び(R)- 又は(S)-3,3-ジフェニル-1-メチルテトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロールを含む。キラル遷移金属触媒、例えば、ルテニウム錯体、例えば、クロロ{[(1S,2S)-(-)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル](4-トルエンスルホニル)-アミド}-(メシチレン)ルテニウム (II)の使用は、-20 〜60℃で、ジクロロメタン中で、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、例えば、ギ酸を使用して高い鏡像体過剰でヒドロキシ化合物を放出し得る。
【００３６】
化合物Ｖ中のOH基は、例えば、フタルイミドとして保護され、又は、例えば、アジドとしてマスクされた、アミノ誘導体を経由しての２工程操作に従ってNH2 で置換されてもよい。フタルイミドはMitsunobu 反応の条件を使用して導入し得る。その変換は-30 〜100 ℃で、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、又はこれらの混合物中でフタルイミド、ホスフィン、及びアゾジカルボン酸エステル又はアミドを用いて常套的に行なわれる。普通使用されるホスフィンはトリフェニルホスフィン及びトリブチルホスフィンであり、これらはジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ-(4-クロロベンジル) アゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカルボキシレート、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート、アゾジカルボン酸ビス-(ジメチルアミド) 、アゾジカルボン酸ジピペリジド、又はアゾジカルボン酸ジモルホリドと普通合わされる。アミノ基はエタノール中のヒドラジン、n-ブタノール中のエチレン-1,2-ジアミン、又はn-ブタノール中の1-ブチルアミンを使用してフタルイミドから遊離されてもよい。
アジド基はヒドラゾン酸又はホスホリルアジド及び上記されたMitsunobu 反応又はその別型の条件を使用してヒドロキシ前駆体Ｖから導入し得る。塩基、例えば、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセンと合わされたホスホリルアジドが、また-10 〜60℃でテトラヒドロフラン又はトルエン中でその変換を達成し得る。アジドは、例えば、遷移金属、例えば、パラジウム／カーボンの存在下で水素を用いてアミノ官能基に変換される。
両方の進行が異性体上純粋な前駆体Ｖから開始する場合にアミノインダンIII を鏡像体上純粋な形態で与え得る。
【００３７】
スキーム 3: 中間体 IIIの調製
【化１１】
2018526352.tif 000014
【００３８】
一般構造IVの化合物（式中、R3は先に、また後に定義される意味を有し、かつCPは好適なカルボン酸エステル基である）はスキーム４に要約されるように合成し得る。
ケイ皮酸エステルVII がメチレン合成均等物と反応させられてエステルIV’を得る。この変換に適した試薬は遷移金属触媒、例えば、二酢酸パラジウムの存在下のジアゾメタン（例えば、WO2011/94890 を参照のこと)、塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下のトリメチルオキソスルホニウムハライド（例えば、WO2005/103032 を参照のこと)、並びに銅及び亜鉛の存在下のジヨードメタン（例えば、米国特許第628476号を参照のこと)を含む。一般に、これらの反応におけるトランス−ケイ皮酸エステルの使用はトランス置換シクロプロピルエステルの主な生成をもたらす。この型の反応のエナンチオ選択的別法がジアゾメタン及びキラル銅錯体を使用するもののように文献に報告されている（例えば、Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 867-872を参照のこと）。
また、ピリジンIV’ は遷移金属触媒の存在下でビニルピリジンVIII及びジアゾ酢酸エステルIXから得られる。この変換に適した触媒系として、例えば、二酢酸パラジウム（例えば、WO2007/104717 を参照のこと）、コバルト (II) ポルフィリン（例えば、WO2006/103503 を参照のこと）、ロジウム錯体（例えば、WO2006/87169を参照のこと)、及び銅錯体（例えば、WO2010/51819を参照のこと)が挙げられる。シス−及びトランス-シクロプロピルエステルの混合物が一般にトランス系優勢で生成され、その比は使用される触媒系及び基質に依存する。
この型のエナンチオ選択的反応が銅及びコバルトから誘導されたキラル遷移金属触媒
（例えば、J.Am.Chem Soc.1991, 113, 726-728)及びこれらの別型を使用して報告されている。
【００３９】
スキーム 4: 中間体IVの調製
【化１２】
2018526352.tif 000015
【００４０】
提示された合成経路は保護基の使用に頼ってもよい。例えば、存在する潜在的に反応性の基、例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノが、反応中に通常の保護基（これらは反応後に再度開裂される）により保護されてもよい。それぞれの官能基に適した保護基及びそれらの除去が当業者に公知であり、有機合成の文献、例えば、“Protecting Groups, 第３編”, Philip J.Kocienski, Theime, 2005又は“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 第４編”, Peter G.M.Wuts, Theadora W.Greene, John Wiley and Sons, 2007に記載されている。
一般式Ｉの化合物は以下に記載されるそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。こうして、例えば、シス／トランス混合物がそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、またラセミ化合物がそれらの鏡像体に分離されてもよい。
【００４１】
シス／トランス混合物は、例えば、クロマトグラフィーによりそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよい。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物はそれ自体知られている方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化を使用してそれらの異なる物理化学的性質を利用することによりそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、その後に得られる化合物がラセミ体である場合には、それらが以下に記載されるように鏡像体に分割されてもよい。
ラセミ体はキラル相によるカラムクロマトグラフィーにより、もしくは光学活性溶媒からの結晶化により、又はラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステルもしくはアミドを生成する光学活性物質と反応させることにより分割されることが好ましい。塩は塩基性化合物について鏡像体上純粋な酸を用いて、また酸性化合物について鏡像体上純粋な塩基を用いて生成されてもよい。ジアステレオマー誘導体は鏡像体上純粋な補助化合物、例えば、酸、それらの活性化誘導体、又はアルコールを用いて生成される。こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離はそれらの異なる物理化学的性質、例えば、溶解性の差を利用することにより達成されてもよく、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離されてもよい。このような目的に普通に使用される光学活性酸だけでなく、補助残基として適用可能な光学活性アルコールは当業者に知られている。
上記されたように、式Ｉの化合物は塩、特に医薬使用のために医薬上許される塩に変換されてもよい。本明細書に使用される“医薬上許される塩”は親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性される開示された化合物の誘導体を表す。
本発明の化合物はまた下記の実施例に記載される方法を使用して有利に得られ、これらの方法はまたこの目的のために文献から当業者に知られている方法と組み合わされてもよい。
【００４２】
用語及び定義
本明細書に詳しく定義されない用語は本開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書に使用される、以下の用語は、逆に明記されない限り、示される意味を有し、下記の通例に従われる。
“この発明の一種以上の化合物”、“式 (I)の一種以上の化合物”、“本発明の一種以上の化合物”等の用語は本発明の式 (I)の化合物を表し、それらの互変異性体、立体異性体及びこれらの混合物並びにこれらの塩、特にこれらの医薬上許される塩、並びにこのような化合物の溶媒和物及び水和物（このような互変異性体、立体異性体及びこれらの塩の溶媒和物及び水和物を含む）を含む。
“措置”という用語は予防措置、又は治療措置、即ち、治癒措置及び／又は緩和措置の両方を含む。こうして、“措置”という用語は前記症状を、特に顕著な形態で既に発生した患者の治療措置を含む。治療措置は特別な指示の症候を軽減するための対症措置又は指示の症状を反転もしくは部分反転し、又は疾患の進行を停止もしくは遅延するための原因措置であってもよい。こうして、本発明の組成物及び方法は、例えば、時間の期間にわたる治療措置としてだけでなく、慢性治療のために使用されてもよい。加えて、“措置”という用語は予防措置、即ち、前記症状を発生するリスクのある患者の措置を含み、こうして前記リスクを軽減する。
本発明が措置を必要とする患者に関する場合、それは主として哺乳類、特にヒトの措置に関する。
“治療有効量”という用語は(i) 特別な疾患もしくは症状を治療もしくは予防し、(ii)特別な疾患もしくは症状の一つ以上の症候を軽減、回復、もしくは排除し、又は(iii) 本明細書に記載された特別な疾患もしくは症状の一つ以上の症候の発生を予防もしくは遅延する本発明の化合物の量を意味する。
【００４３】
本明細書に使用される“変調”という用語は、特に示されない限り、本発明の一種以上の化合物によるＧタンパク質結合受容体GPR40 の活性化を表す。
本明細書に使用される“媒介”という用語は、特に示されない限り、(i) 特別な疾患もしくは症状の措置（予防を含む）、(ii)特別な疾患もしくは症状の一つ以上の症候の軽減、回復、もしくは排除、又は(iii) 本明細書に記載された特別な疾患もしくは症状の一つ以上の症候の発生の予防もしくは遅延を表す。
本明細書に使用される“置換される”という用語は、指定された原子、基又は部分にあるいずれか１個以上の水素が示された群からの選択で置換されることを意味し、但し、原子の通常の原子価が超えられないこと、及びその置換が許容し得る程に安定な化合物をもたらすことを条件とする。
以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数がその基に先行してしばしば明記され、例えば、C1-6-アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、２個以上のサブグループを含む基につき、最後に挙げられたサブグループは基結合位置であり、例えば、置換基“アリール-C1-3-アルキル- ”はC1-3-アルキル- 基に結合されているアリール基を意味し、後者の基はコアー又は置換基が結合されている基に結合されている。
本発明の化合物が化学名の形態で、かつ式として示される場合には、不一致の場合、式が優先すべきである。
アステリスクが特定されたコアー分子に連結される結合を示すために下位の式に使用されてもよい。
置換基の原子の命数法はコアー又は置換基が結合されている基に最も近い原子で始まる。
例えば、“3-カルボキシプロピル- 基”という用語は下記の置換基を表す。
【００４４】
【化１３】
2018526352.tif 000016
式中、カルボキシ基はプロピル基の三番目の炭素原子に結合されている。“1-メチルプロピル- ”、“2,2-ジメチルプロピル- ”又は“シクロプロピルメチル- ”基という用語は下記の基を表す。
【化１４】
2018526352.tif 000017
【００４５】
アステリスクが特定されたコアー分子に連結される結合を示すために下位の式に使用されてもよい。
基の定義において、“それぞれのＸ、Ｙ及びＺ基が必要により置換されていてもよい”等という用語はそれぞれ別々の基として、又はそれぞれ複合された基の一部としてのそれぞれの基Ｘ、それぞれの基Ｙ及びそれぞれの基Ｚが定義されたように置換されていてもよいことを表す。例えば、定義“Rex がＨ、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O- を表し、それぞれのアルキル基が必要により１個以上のLex で置換されていてもよい”等は用語アルキルを含む前記基のそれぞれにおいて、即ち、基C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O- のそれぞれにおいて、アルキル部分が定義されたLex で置換されていてもよいことを意味する。
詳しく示されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等）及びこれらのラセミ体だけでなく、異なる比率の別々の鏡像体の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物（このような異性体及び鏡像体が存在する場合）だけでなく、これらの塩（医薬上許される塩を含む）及びこれらの溶媒和物（遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む）、例えば、水和物を含むべきである。
“医薬上許される”という表現は、理にかなった医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症を生じないでヒト及び動物の組織と接触しての使用に適し、かつ妥当な利益／リスク比と釣り合うこれらの化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を表すのに本明細書に使用される。
【００４６】
本明細書に使用される“医薬上許される塩”は親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性されている開示された化合物の誘導体を表す。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である上記酸以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）がまた本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は一般にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
単独の、又は別の基と組み合わせての“C1-n-アルキル”という用語（ｎは１からｎまでの整数である）は１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分枝又は線状の炭化水素基を表す。例えば、用語C1-5-アルキルは基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)- 、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)- 、H3C-CH(CH3)-CH2- 、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)- 、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2- 、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を含む。
単独の、又は別の基と組み合わせての“C1-n-アルキレン”という用語（ｎは１からｎまでの整数である）は、１個からｎ個までの炭素原子を含む非環式、直鎖又は分枝鎖の２価のアルキル基を表す。例えば、用語C1-4-アルキレンは-(CH2)- 、-(CH2-CH2)- 、-(CH(CH3))-、 -(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)- 、-(CH(CH2CH3))-、 -(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))- 、-(CH2-CH2-CH2-CH2)- 、-(CH2-CH2-CH(CH3))- 、-(CH(CH3)-CH2-CH2)- 、-(CH2-CH(CH3)-CH2)- 、-(CH2-C(CH3)2)- 、-(C (CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))- 、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))- 、-(CHCH(CH3) 2)- 及び-C(CH3)(CH2CH3)-を含む。
【００４７】
“C2-n-アルケニル”という用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも二つが二重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する“C1-n-アルキル”についての定義で定義された基について使用される。例えば、用語C2-3-アルケニルは-CH=CH2 、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2 を含む。
“C2-n-アルキニル”という用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも二つが三重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する“C1-n-アルキル”についての定義で定義された基について使用される。例えば、用語C2-3-アルキニルは-C≡CH 、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH を含む。
単独の、又は別の基と組み合わせての“C3-n-シクロアルキル”という用語（ｎは４〜ｎの整数である）は３〜ｎ個のＣ原子を有する環状、飽和、非分枝炭化水素基を表す。その環状基は単環式、二環式、三環式又はスピロ環式、最も好ましくは単環式であってもよい。このようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ [3.2.1.] オクチル、スピロ [4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。
先に示された用語の多くが式又は基の定義に繰り返し使用されてもよく、それぞれの場合に互いに独立に、先に示された意味の一つを有する。
【００４８】
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は下記のアッセイを使用して実証し得る。
IPOneアッセイ系を使用するIP1 蓄積測定- ヒトGPR40 受容体を安定に発現する1321N1 細胞 (ユーロスクリーン、ベルギー) をアッセイの24時間前に10% FCS 、1% ピルビン酸Na及び400 μg/ml G418 を含む培地中で白色の384-ウェルプレートに接種する。IP1 を製造業者 (シスビオ・バイオアッセイズ、フランス) の記載に従ってアッセイする。簡単に言えば、そのアッセイを刺激緩衝液 (Hepes 10 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 0.5 mM, KCl 4.2mM, NaCl 146 mM、グルコース5.5 mM及びLiCl 50 mM, pH 7.4)による培地の置換により開始する。細胞を１時間にわたって37℃、5% CO2で化合物（これらはLiClを含む刺激緩衝液中で希釈される）の添加により刺激する。アッセイを製造業者により提供された、HTRF- コンジュゲート (IP1-d2 及びアンチ-IP1クリプテートTb)及び溶解緩衝液を添加することにより停止する。室温で１時間のインキュベーション時間後に、エンビジョンTM（パーキン・エルマー）を使用してプレートを測定する。次いで665/615 nMで得られた蛍光比を使用して、アッセイ・エクスプローラー3.3 ソフトウェア（アクセルリス社）を使用してIP1 基準曲線を使用する内挿及びその後の可変ヒル傾斜を可能にするシグモイド曲線フィッティングによりpEC50 値を計算する。
本発明の化合物は典型的には約1 nMから約10 μM までの範囲、好ましくは1 μM未満、更に好ましくは100 nM未満のEC50値を有する。
本発明の化合物についてのEC50値が下記の表に示される。化合物の番号は実験部分における実施例の番号に相当する。
表 2:
【００４９】
【表２】
2018526352.tif 000018
【００５０】
化学安定性
分解速度論が胃腸道の酸性部分中の化合物の化学安定性を模擬するのに使用される。本発明の化合物はWO 2013/178575に明らかに開示された化合物のバルクと較べて酸性水性媒体 (pH値約1.2)中で優れた化学安定性を示す。それ故、ヒトの疾患を治療するための医療薬物としてのそれらの適用はそれ程限定されず、またやっかいではない。
約1.2 のpH値における本発明の化合物の化学安定性は以下のように測定される。
化合物がHPLCバイアル中でアセトニトリル/0.1 M HCl水溶液の混合物 (2:3; pH 約1.2)又はアセトニトリル/McIlvaine 緩衝液pH 7.4 の混合物(2:3) に溶解されて約0.25 mg/mlの濃度を得る。次いでバイアルがHPLCオートサンプラー系に移され、37℃の温度に維持される。最初のサンプルが採取され、UV DAD検出器を備えた通常のHPLC系に直ちに注入される。更なるサンプルが２時間後、４時間後、６時間後、８時間後及び10時間後に注入される。分解された化合物の量がHPLC標準勾配方法を使用してそれぞれの注入についての化合物の回収率 [%]を測定することにより測定される。それ故、最初の注入についての主ピークのピーク面積 (AUt0) が測定され、100%と定められる。主ピークのピーク面積がまた更なる注入について測定され (AUtn, n= 2, 4, 6, 8, 10)、(AUt0)/ (AUtn, n= 2, 4, 6, 8, 10) の分率[%] として表される。
上記されたように測定された約1.2 のpH値における２時間後の本発明の分解された化合物の量は典型的には有意に1.5 ％より下、たいてい0.5 ％より下である。
下記の表は本発明の化合物及びWO 2013/178575 からの化合物（構造につき、下記の表３を参照のこと）の約1.2 のpH値における２時間後の分解の量を比較する。
表 3:
【００５１】
【表３】
2018526352.tif 000019
【００５２】
表３〜６にリストされたWO 2013/178575 からの実施例の化学構造
【化１５】
2018526352.tif 000020
【００５３】
溶解性
本発明の化合物の水性安定性が緩衝液に溶解された量をアセトニトリル／水 (1/1)溶液中の量と比較することにより測定される。10 mM DMSO 原液から開始して、アリコートがアセトニトリル／水 (1/1)又は緩衝液でそれぞれ希釈される。24時間の振とう後に、溶液が濾過され、LC-UV により分析される。緩衝液に溶解された量がアセトニトリル溶液中の量と比較される。
溶解性は通常2.5 ％のDMSO濃度で0.001 mg/mL から0.125 mg/mL まで測定される。化合物の90％より多くが緩衝液に溶解される場合、その値が“＞”でマークされる。
本発明の化合物はWO 2013/1785 に明らかに開示された化合物のバルクと比較して低いpH値（pH2.2 、胃腸道の酸性部分に匹敵する）で一層高い溶解性を示す。それ故、それらの開発及び適用は一層好都合であり、信頼できる。下記の表は本発明の選ばれた化合物及びWO 2013/178575からの化合物（構造につき、先の表３の下を参照のこと）についてのデータを提示する。
表 4:
【００５４】
【表４】
2018526352.tif 000021
2018526352.tif 000022
【００５５】
CYP-2C8 の抑制
試験化合物によるアモジアキンのシトクロムP450 2C8-イソ酵素触媒脱エチル化の抑制がヒト肝臓ミクロソームを用いて37℃でアッセイされる。全てのアッセイが96ウェルプレート中でロボットシステムで行なわれる。最終のインキュベーション容積はトリス緩衝液 (0.1M)、 MgCl2 (5mM)、ヒト肝臓ミクロソーム (0.05mg/mL) 、アモジアキン (1μM) 及び５種の異なる濃度の試験化合物又は化合物不在（高対照）を含む（２回反復実験）（例えば、その後の連続1:4 希釈で最高濃度10-50 μM)。短いプレインキュベーション期間後に、反応が補助因子 (NADPH, 1mM) で開始され、インキュベーションを８℃に冷却し、続いて１倍容のアセトニトリルを添加することにより停止される。内部標準溶液−安定な同位体d5-デスエチルアモジアキン−がインキュベーションの停止後に添加される。ピーク面積分析対象（＝生成された代謝産物）及び内部標準がLC-MS/MSにより測定される。これらのインキュベーションで得られるピーク面積比分析対象対内部標準が試験化合物を含まない対照活性と比較される。アッセイ実験のそれぞれ内で、陽性対照阻害薬（モンテルカスト）のIC50が測定される。実験IC50値が下記の式に従って最小自乗回帰により計算される。
〔数１〕
% 対照活性= (100% 対照活性/(1+(I/IC50)S))-B
式中、I = 阻害薬濃度; S = 傾斜係数; B = バックグラウンド活性 (抑制曲線の一層低いプラトー)
【００５６】
反応の抑制が試験化合物の最低濃度で既に＞50％である場合、IC50が“＜試験された最低濃度”と指定される（通常＜0.4 μＭ）。その反応の抑制が依然として試験化合物の最高濃度で＜50％である場合、IC50が“＞試験された最高濃度”と指定される（通常＞50μＭ）。
本発明の化合物はWO 2013/178575 に明らかに開示された化合物のバルクと較べてシトクロムP450 2C8-イソ酵素の一層低い抑制を示す。それ故、望ましくない副作用を生じるそれらの潜在性が減少される。下記の表は本発明の選ばれた化合物及びWO 2013/178575からの化合物（構造につき、先の表３の下を参照のこと）についてのデータを提示する。
表 5:
【００５７】
【表５】
2018526352.tif 000023
2018526352.tif 000024
【００５８】
CYP-2C9 の抑制
試験化合物によるジクロフェナックのシトクロムP450 2C9-イソ酵素触媒ヒドロキシル化の抑制が37℃でヒト肝臓ミクロソームを用いてアッセイされる。全てのアッセイが96ウェルプレート中でロボットシステムで行なわれる。最終のインキュベーション容積はトリス緩衝液 (0.1M)、 MgCl2 (5mM)、ヒト肝臓ミクロソーム (0.1 mg/mL) 、ジクロフェナック (10μM) 及び５種の異なる濃度の試験化合物又は化合物不在（高対照）を含む（２回反復実験）（例えば、その後の連続1:4 希釈で最高濃度10-50 μM）。短いプレインキュベーション期間後に、反応が補助因子 (NADPH, 1mM) で開始され、インキュベーションを８℃に冷却し、続いて１倍容のアセトニトリルを添加することにより停止される。内部標準溶液−安定な同位体13C6-ヒドロキシジクロフェナック−がインキュベーションの停止後に添加される。ピーク面積分析対象（＝生成された代謝産物）及び内部標準がLC-MS/MSにより測定される。これらのインキュベーションで得られるピーク面積比分析対象対内部標準が試験化合物を含まない対照活性と比較される。アッセイ実験のそれぞれ内で、陽性対照阻害薬（スルファフェナゾール）のIC50が測定される。実験IC50値が下記の式に従って最小自乗回帰により計算される。
〔数２〕
% 対照活性= (100% 対照活性/(1+(I/IC50)S))-B
式中、I = 阻害薬濃度; S = 傾斜係数; B = バックグラウンド活性 (抑制曲線の一層低いプラトー)
【００５９】
反応の抑制が試験化合物の最低濃度で既に＞50％である場合、IC50が“＜試験された最低濃度”と指定される（通常＜0.4 μＭ）。その反応の抑制が依然として試験化合物の最高濃度で＜50％である場合、IC50が“＞試験された最高濃度”と指定される（通常＞50μＭ）。
本発明の化合物はWO 2013/178575 に明らかに開示された化合物のバルクと較べてシトクロムP450 2C9-イソ酵素の一層低い抑制を示す。それ故、望ましくない副作用を生じるそれらの潜在性が減少される。下記の表は本発明の選ばれた化合物及びWO 2013/178575からの化合物（構造につき、先の表３の下を参照のこと）についてのデータを示す。
表 6:
【００６０】
【表６】
2018526352.tif 000025
2018526352.tif 000026
【００６１】
Ｇタンパク質結合受容体GPR40 の活性を変調するそれらの能力に鑑みて、本発明の一般式Ｉの化合物（これらの相当する塩を含む）は、Ｇタンパク質結合受容体GPR40 の活性化により影響されることがあり、又は媒介される全てのこれらの疾患又は症状の治療に理論的に適している。
従って、本発明は薬物としての一般式Ｉの化合物に関する。
更に、本発明は患者、好ましくはヒトのＧタンパク質結合受容体GPR40 の活性化により媒介される疾患又は症状の治療及び／又は予防のための本発明の一般式Ｉの化合物又は医薬組成物の使用に関する。
更に別の局面において、本発明はこのような治療を要する患者、好ましくはヒトに治療有効量の本発明の化合物又は医薬組成物を投与する工程を含む哺乳類におけるＧタンパク質結合受容体GPR40 の活性化により媒介される疾患又は症状の治療方法に関する。
Ｇタンパク質結合受容体GPR40 のアゴニストにより媒介される疾患及び症状は代謝疾患又は代謝症状を含む。一局面によれば、本発明の化合物及び医薬組成物は真性糖尿病、特に２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病の合併症（例えば、網膜症、腎症もしくは神経障害、糖尿病の足、潰瘍又は大血管障害）、代謝アシドーシスもしくはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血、グルコース代謝障害、インスリン耐性、代謝症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム硬化症及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症を治療するのに特に適している。
【００６２】
本発明の化合物及び医薬組成物はまたベータ細胞変性、例えば、アポプトーシス又は膵臓ベータ細胞の壊死を予防するのに適している。本発明の化合物及び医薬組成物はまた膵臓細胞の機能を改善又は回復し、また膵臓ベータ細胞の数及びサイズを増大するのに適している。
それ故、別の局面によれば、本発明は代謝疾患を予防し、遅延し、その進行を遅くし、かつ／又は治療し、特に患者の血糖調節及び／又はベータ細胞機能を改善するのに使用するための本発明の式Ｉの化合物及び医薬組成物に関する。
別の局面において、本発明は２型糖尿病、過剰体重、肥満、糖尿病の合併症及び関連症状を予防し、遅延し、その進行を遅くし、かつ／又は治療するのに使用するための本発明の式Ｉの化合物及び医薬組成物に関する。
加えて、本発明の化合物及び医薬組成物は下記の治療方法：
−代謝疾患、例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン耐性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、症候群Ｘ、代謝症候群、肥満、高血圧、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、内皮機能不全又は骨関連疾患（例えば、骨多孔症、慢性関節リウマチ又は骨関節炎）を予防し、遅延し、その進行を遅くし、又は治療するため、
−血糖調節を改善し、かつ／又は空腹時血糖、食後の血糖及び／又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1c を減少するため、
−２型糖尿病への耐糖能異常、インスリン耐性及び／又は代謝症候群の進行を予防し、遅延し、遅くし、又は反転するため、
−糖尿病の合併症、例えば、網膜症、腎症もしくは神経障害、糖尿病の足、潰瘍又は大血管障害の中から選ばれた症状又は疾患を予防し、遅延し、その進行を遅くし、又は治療するため、
−体重を減らし、もしくは体重増加を予防し、又は体重損失を補助するため、
−膵臓のベータ細胞の分解を予防もしくは治療し、かつ／又は膵臓のベータ細胞の機能を改善及び／又は回復し、かつ／又は膵臓のインスリン分泌の機能を回復するため、
−インスリン感受性を維持及び／又は改善し、かつ／又は高インスリン血症及び／又はインスリン耐性を予防又は治療するための一つ以上における使用に適している。
【００６３】
特に、本発明の化合物及び医薬組成物は肥満、糖尿病（１型糖尿病及び２型糖尿病、好ましくは２型真性糖尿病を含む）及び／又は糖尿病の合併症（例えば、網膜症、腎症もしくは神経障害、糖尿病の足、潰瘍又は大血管障害）の治療に適している。
本発明の化合物は２型真性糖尿病を治療するのに最も特に適している。
毎日適用可能な一般式Ｉの化合物の用量範囲は通常体重１kg当り0.001mgから10mgまで、例えば、患者の体重１kg当り0.01mgから８mgまでである。それぞれの投薬単位は都合良くは0.1mg から1000mgまで、例えば、0.5 〜500 mgを含んでもよい。
実際の治療有効量又は治療用量は、勿論、当業者に知られている因子、例えば、患者の年齢及び体重、投与の経路及び疾患の重度に依存するであろう。いずれの場合にも、化合物又は組成物は治療有効量が患者の特有の症状に基づいて送出されることを可能にする用量及び様式で投与されるであろう。
本発明の化合物、組成物（一種以上の付加的な治療薬とのあらゆる混合薬を含む）は経口経路、経皮経路、吸入経路、非経口経路又は舌下経路により投与されてもよい。投与の可能な方法のうち、経口投与又は静脈内投与が好ましい。
医薬組成物
必要により一種以上の更なる治療薬と組み合わせて、式Ｉの化合物を投与するのに適した製剤は、当業者に明らかであり、例えば、錠剤、ピル、カプセル、座薬、ロゼンジ、トローチ、溶液、シロップ、エリキシル剤、サッシェ、注射液、吸入薬及び粉末等を含む。経口製剤、特に固体形態、例えば、錠剤又はカプセルが好ましい。一種以上の医薬活性化合物の含量は有利には全体としての組成物の0.1 質量％から90質量％まで、例えば、１質量％から70質量％までの範囲である。
好適な錠剤は、例えば、式Ｉの一種以上の化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、表面活性剤、バインダー及び／又は滑剤と混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層からなってもよい。所望の製剤に適している特別な賦形剤、担体及び／又は希釈剤は専門家の知識に基づいて当業者に良く知られているであろう。好ましいものは所望される特別な製剤及び投与の方法に適しているものである。本発明の製剤は当業者に良く知られているそれ自体既知の方法を使用して、例えば、本発明の式Ｉの少なくとも一種の化合物、又はこのような化合物の医薬上許される塩、及び一種以上の賦形剤、担体及び／又は希釈剤を混合し、又は合わせることにより調製されてもよい。
【００６４】
複合治療
本発明の化合物は一種以上の、好ましくは一種の付加的な治療薬と更に合わされてもよい。一実施態様によれば、付加的な治療薬が特に代謝疾患又は症状、例えば、真性糖尿病、肥満、糖尿病の合併症、高血圧、高脂血症と関連する先に記載された疾患又は症状の治療に有益な治療薬の群から選ばれる。このような混合薬に適している付加的な治療薬として、特に、例えば、挙げられた指示の一つに関して一種以上の活性物質の治療効果を強化し、かつ／又は一種以上の活性物質の用量が減少されることを可能にするものが挙げられる。
それ故、本発明の化合物は坑糖尿病薬、過剰体重及び／又は肥満の治療のための薬剤並びに高血圧、心不全及び／又はアテローム硬化症の治療のための薬剤からなる群から選ばれた一種以上の付加的な治療薬と合わされてもよい。
【００６５】
坑糖尿病薬は、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、PPAR-(アルファ、ガンマ又はアルファ／ガンマ) アゴニスト又はモジュレーター、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬、DPPIV 阻害薬、SGLT2-阻害薬、インスリン及びインスリン類似体、GLP-1 及びGLP-1 類似体又はアミリン及びアミリン類似体、シクロセット、11β-HSD阻害薬である。その他の好適な混合パートナーは肝臓中の脱調節グルコース生成に影響する物質である、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害薬、例えば、グルコース−６−ホスファターゼ、又はフラクトース1,6-ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害薬、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルベートデヒドロキナーゼの阻害薬、アルファ2-アンタゴニスト、CCR-2 アンタゴニスト又はグルコキナーゼアクチベーターである。一種以上の脂質低下薬、例えば、HMG-CoA-還元酵素阻害薬、フィブレート、ニコチン酸及びその誘導体、PPAR-(アルファ、ガンマ又はアルファ／ガンマ) アゴニスト又はモジュレーター、PPAR- デルタアゴニスト、ACAT阻害薬又はコレステロール吸収阻害薬、例えば、胆汁酸結合物質、例えば、イレウスの胆汁酸輸送の阻害薬、MTP 阻害薬、又はHDL-上昇化合物、例えば、CETP阻害薬又はABC1レギュレーターがまた混合パートナーとして適している。
過剰体重及び／又は肥満の治療のための治療薬は、例えば、カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト、MCH-1 受容体アンタゴニスト、MC4 受容体アゴニスト、NPY5又はNPY2アンタゴニスト、β3-アゴニスト、レプチン又はレプチンミメチックス、5HT2c 受容体のアゴニストである。
高血圧、慢性心不全及び／又はアテローム硬化症の治療のための治療薬は、例えば、A-IIアンタゴニスト又はACE 阻害薬、ECE 阻害薬、利尿薬、β- 遮断薬、Ca- アンタゴニスト、中枢作用坑高血圧薬、アルファ-2- アドレナリン作用受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、血小板凝集阻害薬等であり、又はこれらの混合薬が好適である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストが、しばしばヒドロクロロチアジドの如き利尿薬と合わされて、高血圧及び糖尿病の合併症の治療又は予防に使用されることが好ましい。
【００６６】
上記混合薬パートナーについての用量は通常推奨される最低の用量の通常1/5 から通常推奨される用量の1/1 までである。
必要により一種以上の付加的な治療薬と混合して、本発明の化合物及び／又は本発明の化合物を含む医薬組成物は運動及び／又はダイエットと連係して投与されることが好ましい。
それ故、別の局面において、本発明はＧタンパク質結合受容体GPR40 の活性化により影響されることがあり、又は媒介される疾患又は症状、特に先に、また後に記載される疾患又は症状の治療のための先に、また後に記載される一種以上の付加的な治療薬と合わせての本発明の化合物の使用に関する。
更に別の局面において、本発明はこのような治療を要する患者、好ましくはヒトに治療有効量の先に、また後に記載される一種以上の付加的な治療薬と合わせての治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む患者のＧタンパク質結合受容体GPR40 の活性化により媒介される疾患又は症状の治療方法に関する。
付加的な治療薬と合わせての本発明の化合物の使用は同時又はずれた時間に起こってもよい。
本発明の化合物及び一種以上の付加的な治療薬は一つの製剤、例えば、錠剤もしくはカプセル中に両方とも一緒に存在してもよく、又は二つの同じもしくは異なる製剤中に、例えば、所謂パーツのキットとして別々に存在してもよい。
従って、別の局面において、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、本発明の化合物及び先に、また後に記載される一種以上の付加的な治療薬を含む医薬組成物に関する。
本発明のその他の特徴及び利点が下記の一層詳細な実施例（これらは、例として、本発明の原理を説明する）から明らかになるであろう。
【実施例】
【００６７】
“周囲温度”及び“室温”という用語は互換可能に使用され、約20℃の温度を表す。
原則として、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを調製された化合物について得た。
塩基性基又は酸性基を有する以下に報告される中間体及び実施例は使用される精製方法及び条件に応じて相当する塩又は中性化合物として得られてもよい。塩は当業者に知られている通常の操作によりそれらの中性相対物に変換し得る。
生成物の特性決定のために使用される分析HPLCパラメーター（TFA はトリフルオロ酢酸を表し、またFAはギ酸を表す）:
【００６８】
【表７】
2018526352.tif 000027
【００６９】
【表８】
2018526352.tif 000028
【００７０】
【表９】
2018526352.tif 000029
【００７１】
中間体１
トランス-2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化１６】
2018526352.tif 000030
【００７２】
工程 1: 2-クロロ-5-ビニル-ピリジン
2 M Na2CO3水溶液 (50 mL)を撹拌棒、2-クロロ-5-ヨード-ピリジン (10.0 g)、ビニルボロン酸ピナコールエステル (7.9 mL) 、及び1,4-ジオキサン (100 mL) を仕込んだフラスコに室温で添加する。その混合物を1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) (1.0 g) の添加の前に５分間にわたってArでパージする。その混合物を70℃で一夜撹拌する。室温に冷却した後、その混合物を濃縮する。酢酸エチルを残渣に添加し、得られる混合物を水で洗浄し、乾燥させる (MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル7:3→0:1)にかけて標題化合物を得る。質量スペクトル (ESI+): m/z = 140/142 (Cl) [M+H]+.
また、標題化合物をEP1236723 に記載されたように2-クロロ-ピリジン-5-カルボアルデヒドから調製する。
工程 2: トランス- 2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
5,10,15,20-テトラフェニル-21H,23H-ポルフィンコバルト(II) (0.5 g) 、1-メチルイミダゾール (7.8 g)、及びエチルジアゾアセテート (ジクロロメタン中13%; 31 mL)を撹拌棒、2-クロロ-5-ビニル-ピリジン (4.4 g) 、及びトルエン (50 mL)を仕込んだフラスコに室温で添加する。その混合物を室温で５分間次いで80℃で一夜撹拌する。室温に冷却した後、その混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル6:1)にかけてラセミ体のトランス配置の標題化合物を得る。質量スペクトル (ESI+): m/z = 226/228 (Cl) [M+H]+.
また、標題化合物をEP1741708 に記載されたように3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-アクリル酸エチルエステル及びトリメチルスルホキソニウムハライドから得る。
【００７３】
中間体２及び３
(1R,2R)-2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル及び (1S,2S)-2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化１７】
2018526352.tif 000031
【００７４】
純粋な標題化合物をそのラセミ体混合物からキラル相によるSFC 分離 (カラム: キラルセルAD-H (ダイセル社), 5 μm, 250 mm x 20 mm; 溶離剤: scCO2/メタノール 90:10, 40℃, 150 バール, 60 mL/分) 後に得る。
(1S,2S)-2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル: 
tR = 5.9分
(1R,2R)-2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル: 
tR = 6.8分
また、そのラセミ体混合物を、例えば、アルコール、例えば、イソプロパノール中の(R)- 又は(S)-1-フェネチルアミンによるカルボン酸の相当するラセミ体混合物の処理後に生成されたジアステレオマーの塩の結晶化により分割する。1-フェネチルアンモニウム塩のカルボン酸を塩酸溶液による処理及び酢酸エチルによる抽出により遊離し、分離する。
【００７５】
中間体４
(R)-4-[2,6-ジメチル-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イルアミン
【化１８】
2018526352.tif 000032
【００７６】
工程 1: (S)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-オール
酢酸カリウム (2.0 g) を撹拌棒、(S)-4-ブロモ-インダン-1-オール (2.5 g; 調製につき、WO2013/144098 を参照のこと) 、ビス(ピナコラート)ジボロン (3.3 g)、及び1,4-ジオキサン (50 mL)を仕込んだフラスコに室温で添加する。その混合物を1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) (0.4 g)の添加の前に５分間にわたってArでパージする。その混合物を100 ℃で一夜撹拌する。室温に冷却した後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、NH4Cl 水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させる (MgSO4) 。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (石油エーテル／酢酸エチル) にかけて標題化合物を得る。質量スペクトル (ESI+): m/z = 243 [M-OH]+.
工程 2: (S)-4-[2,6-ジメチル-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-インダン-1-オール
ジシクロヘキシル-(2',6'- ジメトキシ-ビフェニル-2-イル)-ホスファン (SPhos, 30 mg) 及びK3PO4 (水中2 M, 0.8 mL) を撹拌棒、(S)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-オール (0.10 g)、5-(4-ブロモ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-メチル-2H-テトラゾール (0.12 g; 調製につき、WO2013/144097を参照のこと) 、及びトルエン (2 mL) を仕込んだフラスコに室温で添加する。その混合物を酢酸パラジウム(II) (8 mg)の添加の前に５分間にわたってArでパージする。その混合物を100 ℃で１時間撹拌する。室温に冷却した後、その混合物をジエチルエーテルで希釈し、NH4Cl 水溶液で洗浄し、乾燥させる (MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (石油エーテル／酢酸エチル) にかけて標題化合物を得る。質量スペクトル (ESI+): m/z = 321 [M+H]+.
【００７７】
工程 3: 2-{(R)-4-[2,6-ジメチル-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-イソインドール-1,3-ジオン
ジ-tert-ブチル-アゾジカルボキシレート (0.70 g)を撹拌棒、氷浴中で冷却された(S)-4-[2,6-ジメチル-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-インダン-1-オール (0.72 g) 、フタルイミド (0.37 g) 、トリ-n-ブチル-ホスフィン (0.67 g)、及びテトラヒドロフラン (10 mL) を仕込んだフラスコに添加する。氷浴を除去し、その混合物を室温で一夜撹拌する。その混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させる (MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (石油エーテル／酢酸エチル) にかけて標題化合物を得る。質量スペクトル (ESI+): m/z = 450 [M+H]+.
工程 4: (R)-4-[2,6-ジメチル-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イルアミン
ヒドラジン水和物 (0.83 g)を撹拌棒、2-{(R)-4-[2,6-ジメチル-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イル}-イソインドール-1,3-ジオン (0.81 g) 、及びメタノール (5 mL)を仕込んだフラスコに室温で添加する。その混合物を室温で一夜撹拌する。その混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過する。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相でHPLC (アセトニトリル、水、アンモニア) により精製して標題化合物を得る。質量スペクトル (ESI+): m/z = 303 [M-NH2]+.
【００７８】
中間体５
4-[4-((R)-1-アミノ-インダン-4-イル)-3,5-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-ブタン-2-オール
【化１９】
2018526352.tif 000033
【００７９】
工程 1: (S)-4-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-インダン-1-オール
標題化合物を中間体４の工程２に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-ブロモ-インダン-1-オール (調製につき、WO2013/144098を参照のこと) 及び4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニルボロン酸 (調製につき、WO2015/44073を参照のこと) から調製する。質量スペクトル (ESI+): m/z = 323 [M-NH2]+.
工程 2: 2-{(R)-4-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-インダン-1-イル}-イソインドール-1,3-ジオン
標題化合物を中間体４の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-インダン-1-オールから調製する。質量スペクトル (ESI+): m/z = 452 [M-NH2]+.
工程 3: 4-[4-((R)-1-アミノ-インダン-4-イル)-3,5-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-ブタン-2-オール
標題化合物を中間体４の工程４に記載された操作と同様の操作に従って2-{(R)-4-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-インダン-1-イル}-イソインドール-1,3-ジオンから調製する。質量スペクトル (ESI+): m/z = 323 [M-NH2]+.
【００８０】
中間体６
(R)-4-[2,6-ジメチル-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-7-フルオロ-インダン-1-イルアミン
【化２０】
2018526352.tif 000034
【００８１】
工程 1: (S)-4-[2,6-ジメチル-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-7-フルオロ-インダン-1-オール
標題化合物を中間体４の工程２に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-オール (中間体４の工程１に記載された操作を使用して(S)-4-ブロモ-7-フルオロ-インダン-1-オールから得られる) 及び5-(4-ブロモ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-メチル-2H-テトラゾールから調製する。質量スペクトル (ESI+): m/z = 339 [M+H]+.
工程 2: 5-[4-((R)-1-アジド-7-フルオロ-インダン-4-イル)-3,5-ジメチル-フェニル]-2-メチル-2H-テトラゾール
ジフェニルホスホリルアジド (2.3 mL) を撹拌棒、氷浴中で冷却された(S)-4-[2,6-ジメチル-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-7-フルオロ-インダン-1-オール (3.45 g)、1.8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (2.35 mL)、及びトルエン (75 mL)を仕込んだフラスコに２時間の期間にわたって添加する。冷却浴を除去し、その混合物を室温で一夜撹拌する。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させる (Na2SO4) 。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル 9:1→3:2)にかけて標題化合物を得る。質量スペクトル (ESI+): m/z = 364 [M+H]+.
工程 3: (R)-4-[2,6-ジメチル-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-7-フルオロ-インダン-1-イルアミン
5-[4-((R)-1-アジド-7-フルオロ-インダン-4-イル)-3,5-ジメチル-フェニル]-2-メチル-2H-テトラゾール (2.33 g) 、10% パラジウム／カーボン (0.4 g) 、及びエタノール (75 mL)を仕込んだフラスコを室温で７時間にわたって水素雰囲気 (３バール) 下で振とうする。その混合物を濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得る。質量スペクトル (ESI+): m/z = 338 [M+H]+.
【００８２】
中間体７
4-[4-((R)-1-アミノ-7-フルオロ-インダン-4-イル)-3,5-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-ブタン-2-オール
【化２１】
2018526352.tif 000035
【００８３】
工程 1: (S)-7-フルオロ-4-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-インダン-1-オール
標題化合物を中間体４の工程２に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-ブロモ-7-フルオロ-インダン-1-オール (調製につき、WO2013/144097 を参照のこと) 及び4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニルボロン酸 (調製につき、WO2015/44073を参照のこと) から調製する。質量スペクトル (ESI+): m/z = 341 [M-OH]+
工程 2: 4-[4-((R)-1-アジド-7-フルオロ-インダン-4-イル)-3,5-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-ブタン-2-オール
標題化合物を中間体６の工程２に記載された操作と同様の操作に従って(S)-7-フルオロ-4-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-インダン-1-オールから調製する。質量スペクトル (ESI+): m/z = 406 [M+Na]+.
工程 3: 4-[4-((R)-1-アミノ-7-フルオロ-インダン-4-イル)-3,5-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-ブタン-2-オール
標題化合物を中間体６の工程３に記載された操作と同様の操作に従って4-[4-((R)-1-アジド-7-フルオロ-インダン-4-イル)-3,5-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-ブタン-2-オールから調製する。質量スペクトル (ESI+): m/z = 341 [M-NH2]+.
【００８４】
中間体８
(R)-4-トリメチルシリル-インダン-1-イルアミン
【化２２】
2018526352.tif 000036
【００８５】
工程 1: 4-トリメチルシリル-インダン-1-オン
撹拌棒、4-ブロモ-インダン-1-オン (5.00 g), 1,1,1,2,2,2-ヘキサメチルジシラン (8.7 mL) 、KF (6.90 g)、水 (0.43 mL)、及び1,4-ジオキサン (100 mL) を仕込んだフラスコを室温で５分間にわたってArでパージする。トリス ( ジベンジリデンアセトン)- ジパラジウム(0) (0.87 g) 及びビフェン-2-イル-ジシクロヘキシル-ホスフィン (1.00 g)を添加し、その混合物を100 ℃で一夜撹拌する。室温に冷却した後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、NH4Cl 水溶液で洗浄し、乾燥させる (MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル 99:1→4:1) にかけて標題化合物を得る。質量スペクトル (ESI+): m/z = 205 [M+H]+.
工程 2: (S)-4-トリメチルシラニル-インダン-1-オール
ギ酸 (0.22 mL)を氷浴中で冷却されたジクロロメタン (4 mL) 中のトリエチルアミン(0.70 mL) の溶液に添加する。4-トリメチルシリル-インダン-1-オン (0.34 g) を添加し、その溶液を室温に温める。フラスコをクロロ{[(1S,2S)-(-)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル](4-トルエンスルホニル)アミド}-(メシチレン)ルテニウム (II) (52 mg)の添加の前に５分間にわたってアルゴンでパージする。その混合物を室温で一夜撹拌する。水を添加し、得られる混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4) 、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル99:1→2:1)にかけて標題化合物を得る。質量スペクトル (ESI+): m/z = 189 [M-OH]+.
工程 3: 2-((R)-4-トリメチルシリル-インダン-1-イル)-イソインドール-1,3-ジオン
標題化合物を中間体４の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-トリメチルシリル-インダン-1-オールから調製する。また、トリ-n-ブチル-ホスフィンに代えて、トリフェニルホスフィンを使用する。質量スペクトル (ESI+): m/z = 336 [M+H]+.
工程 4: (R)-4-トリメチルシリル-インダン-1-イルアミン
標題化合物を中間体４の工程４に記載された操作と同様の操作に従って2-((R)-4-トリメチルシリル-インダン-1-イル)-イソインドール-1,3-ジオンから調製する。質量スペクトル (ESI+): m/z = 189 [M-NH2]+.
【００８６】
中間体９
(R)-7-フルオロ-4-トリメチルシラニル-インダン-1-イルアミン
【化２３】
2018526352.tif 000037
【００８７】
工程 1: (S)-7-フルオロ-4-トリメチルシリル-インダン-1-オール
n-ブチルリチウム (ヘキサン中1.6 モル/L; 60 mL) を撹拌棒、(S)-4-ブロモ-7-フルオロ-インダン-1-オール (10.0 g)、及び-75 ℃に冷却されたテトラヒドロフラン (80 mL)を仕込んだフラスコに滴下して添加する。その混合物をクロロトリメチルシラン (12 mL) の添加の前に-70 ℃より下で45分間撹拌する。その混合物を一夜にわたって室温に温める。その混合物を-50 ℃に冷却し、4 M HCl水溶液 (25 mL)で処理し、室温に温める。その混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル 3:1→2:3) にかけて標題化合物を得る。質量スペクトル (ESI+): m/z = 207 [M-OH]+.
工程 2: ((R)-1-アジド-7-フルオロ-インダン-4-イル)-トリメチル-シラン
標題化合物を中間体６の工程２に記載された操作と同様の操作に従って(S)-7-フルオロ-4-トリメチルシラニル-インダン-1-オールから調製する。質量スペクトル (ESI+): m/z = 207 [M-N3]+.
工程 3: (R)-7-フルオロ-4-トリメチルシリル-インダン-1-イルアミン
標題化合物を中間体６の工程３に記載された操作と同様の操作に従って((R)-1-アジド-7-フルオロ-インダン-4-イル)-トリメチル-シランから調製する。質量スペクトル (ESI+): m/z = 224 [M+H]+.
【００８８】
中間体 10
(1S,2S)-2-{6-[(R)-7-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化２４】
2018526352.tif 000038
【００８９】
工程 1: (1S,2S)-2-[6-((R)-7-フルオロ-4-トリメチルシリル-インダン-1-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-シクロプロパンカルボン酸
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って(1S,2S)-2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロプロパン-カルボン酸エチルエステル及び(R)-7-フルオロ-4-トリメチルシリル-インダン-1-イルアミンから調製する。質量スペクトル (ESI+): m/z = 385 [M+H]+.
工程 2: (1S,2S)-2-[6-((R)-7-フルオロ-4-トリメチルシリル-インダン-1-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
ヨードメタン (0.38 mL)を室温で(1S,2S)-2-[6-((R)-7-フルオロ-4-トリメチルシリル-インダン-1-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-シクロプロパンカルボン酸 (2.15 g)、K2CO3 (1.00 g)、及びN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) の混合物に添加する。その混合物を室温で一夜撹拌する。水を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー （シクロヘキサン／酢酸エチル 99:1→4:1)にかけて標題化合物を得る。質量スペクトル (ESI+): m/z = 399 [M+H]+.
【００９０】
工程 3: (1S,2S)-2-[6-((R)-7-フルオロ-4-ヨード-インダン-1-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
一塩化ヨウ素 (ジクロロメタン中1 M; 3.5 mL) を氷浴中で冷却されたジクロロメタン (10 mL) 中の(1S,2S)-2-[6-((R)-7-フルオロ-4-トリメチルシリル-インダン-1-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル (1.28 g)に添加する。その溶液を一夜にわたって室温に温める。NaHCO3水溶液を添加し、得られる混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル 99:1→4:1)にかけて標題化合物を得る。質量スペクトル (ESI+): m/z = 453 [M+H]+.
工程 4: (1S,2S)-2-{6-[(R)-7-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
標題化合物を中間体４の工程１に記載された操作と同様の操作に従って(1S,2S)-2-[6-((R)-7-フルオロ-4-ヨード-インダン-1-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-シクロプロパンカルボン酸メチルエステルから調製する。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)に代えてテトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) を使用する。質量スペクトル (ESI+): m/z = 453 [M+H]+.
【００９１】
中間体 11
(1S,2S)-2-{6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化２５】
2018526352.tif 000039
【００９２】
工程 1: (1S,2S)-2-[6-((R)-4-トリメチルシリル-インダン-1-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-シクロプロパンカルボン酸
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って(1S,2S)-2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロプロパン-カルボン酸エチルエステル及び(R)-4-トリメチルシラニル-インダン-1-イルアミンから調製する。
工程 2: (1S,2S)-2-[6-((R)-4-トリメチルシリル-インダン-1-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
標題化合物を中間体10の工程２に記載された操作と同様の操作に従って(1S,2S)-2-[6-((R)-4-トリメチルシリル-インダン-1-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-シクロプロパンカルボン酸から調製する。
【００９３】
工程 3: (1S,2S)-2-[6-((R)-4-ヨード-インダン-1-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
標題化合物を中間体10の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(1S,2S)-2-[6-((R)-4-トリメチルシリル-インダン-1-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-シクロプロパンカルボン酸メチルエステルから調製する。
工程 4: (1S,2S)-2-{6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
標題化合物を中間体４の工程１に記載された操作と同様の操作に従って(1S,2S)-2-[6-((R)-4-ヨード-インダン-1-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-シクロプロパンカルボン酸メチルエステルから調製する。
【００９４】
実施例１
(1S,2S)-2-(6-{(R)-4-[2,6-ジメチル-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イルアミノ}-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸
【化２６】
2018526352.tif 000040
【００９５】
バイアルに撹拌棒、(R)-4-[2,6-ジメチル-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イルアミン (0.35 g) 、(1S,2S)-2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロプロパン-カルボン酸エチルエステル (0.30 g)、ナトリウムtert-ブトキシド (44 mg)、及び1,4-ジオキサン (3 mL) を室温で仕込む。バイアルをクロロ[2-( ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II) (BRETTPHOS Pd G1 メチル-tert-ブチルエーテル付加物; 44 mg)の添加の前に10分間にわたってArでパージする。バイアルをシールし、その混合物をマイクロウェーブオーブン中で100 ℃で30分間撹拌する。室温に冷却した後、NaOH水溶液 (10 M, 2 mL) を添加し、その混合物を40℃で一夜撹拌する。その混合物を4 M 塩酸で酸性にし、N,N-ジメチルホルムアミドで希釈し、クロマトグラフィー (アセトニトリル、水及びトリフルオロ酢酸を溶離剤として使用する逆相のHPLC) にかける。次いで標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得、これは通常の操作を使用してトリフルオロ酢酸から遊離し得る。LC (方法 2): tR = 0.85分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 479 [M-H]-.
【００９６】
実施例２
(1S,2S)-2-(6-{(R)-4-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-インダン-1-イルアミノ}-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸
【化２７】
2018526352.tif 000041
【００９７】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って(1S,2S)-2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロプロパン-カルボン酸エチルエステル及び4-[4-((R)-1-アミノ-インダン-4-イル)-3,5-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-ブタン-2-オールから調製する。LC (方法 2): tR = 0.87分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 499 [M-H]-.
【００９８】
実施例３
(1S,2S)-2-(6-{(R)-4-[2,6-ジメチル-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-7-フルオロ-インダン-1-イルアミノ}-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸
【化２８】
2018526352.tif 000042
【００９９】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って(1S,2S)-2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロプロパン-カルボン酸エチルエステル及び(R)-4-[2,6-ジメチル-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-7-フルオロ-インダン-1-イルアミンから調製する。LC (方法 1): tR = 0.86分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 497 [M-H]-.
【０１００】
実施例４
(1S,2S)-2-(6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-インダン-1-イルアミノ}-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸
【化２９】
2018526352.tif 000043
【０１０１】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って(1S,2S)-2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロプロパン-カルボン酸エチルエステル及び4-[4-((R)-1-アミノ-7-フルオロ-インダン-4-イル)-3,5-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-ブタン-2-オールから調製する。LC (方法 1): tR = 0.88分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 517 [M-H]-.
【０１０２】
実施例５
トランス-2-(6-{(R)-4-[2,6-ジメチル-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イルアミノ}-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸 (シクロプロパンに関してトランス−ジアステレオマーの約1:1 混合物)
【化３０】
2018526352.tif 000044
【０１０３】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従ってトランス-2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロプロパン-カルボン酸エチルエステル (ラセミ体) 及び(R)-4-[2,6-ジメチル-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イルアミンから調製する。LC (方法 2): tR = 0.85分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 479 [M-H]-.
【０１０４】
実施例６
トランス-2-(6-{(R)-4-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-インダン-1-イルアミノ}-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸 (シクロプロパンに関してトランス−ジアステレオマーの約1:1 混合物)
【化３１】
2018526352.tif 000045
【０１０５】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従ってトランス-2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロプロパン-カルボン酸エチルエステル (ラセミ体) 及び4-[4-((R)-1-アミノ-インダン-4-イル)-3,5-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-ブタン-2-オールから調製する。LC (方法 2): tR = 0.87分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 499 [M-H]-.
【０１０６】
実施例７
トランス-2-(6-{(R)-4-[2,6-ジメチル-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-7-フルオロ-インダン-1-イルアミノ}-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸 (シクロプロパンに関してトランス−ジアステレオマーの約1:1 混合物)
【化３２】
2018526352.tif 000046
【０１０７】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従ってトランス-2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロプロパン-カルボン酸エチルエステル (ラセミ体) 及び(R)-4-[2,6-ジメチル-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-7-フルオロ-インダン-1-イルアミンから調製する。LC (方法 1): tR = 0.86分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 497 [M-H]-.
【０１０８】
実施例８
トランス-2-(6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-インダン-1-イルアミノ}-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸 (シクロプロパンに関してトランス−ジアステレオマーの約1:1 混合物)
【化３３】
2018526352.tif 000047
【０１０９】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従ってトランス-2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-シクロプロパン-カルボン酸エチルエステル (ラセミ体) 及び4-[4-((R)-1-アミノ-7-フルオロ-インダン-4-イル)-3,5-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-ブタン-2-オールから調製する。LC (方法 1): tR = 0.88分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 517 [M-H]-.
【０１１０】
実施例９
(1R,2R)-2-(6-{(R)-4-[2,6-ジメチル-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-インダン-1-イルアミノ}-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸
【化３４】
2018526352.tif 000048
【０１１１】
標題化合物をジアステレオマー混合物 (実施例５) からキラル相によるSFC 分離 (カラム: IC (ダイセル社), 5 μm, 250 mm x 10 mm; 溶離剤: scCO2/イソプロパノール+20 mM NH3 60:40, 40℃, 120 バール, 10 mL/分) 後に得る。LC (方法 2): tR = 0.85 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 479 [M-H]-.
【０１１２】
実施例10
(1R,2R)-2-(6-{(R)-4-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-インダン-1-イルアミノ}-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸
【化３５】
2018526352.tif 000049
【０１１３】
標題化合物をジアステレオマー混合物 (実施例６) からキラル相によるSFC 分離 (カラム: キラルセル OZ-H (ダイセル社), 5 μm, 250 mm x 10 mm; 溶離剤: scCO2/エタノール+20 mM NH3 80:20, 40℃, 120 バール, 10 mL/分) 後に得る。LC (方法 2): tR = 0.87分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 499 [M-H]-.
【０１１４】
実施例11
(1R,2R)-2-(6-{(R)-4-[2,6-ジメチル-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-7-フルオロ-インダン-1-イルアミノ}-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸
【化３６】
2018526352.tif 000050
【０１１５】
標題化合物をジアステレオマー混合物 (実施例７) からキラル相によるSFC 分離 (カラム: キラルセルAD-H (ダイセル社), 5 μm, 250 mm x 20 mm; 溶離剤: scCO2/イソプロパノール+20 mM NH3 65:35, 40℃, 150 バール, 60 mL/分) 後に得る。LC (方法 1): tR = 0.86分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 497 [M-H]-.
【０１１６】
実施例12
(1R,2R)-2-(6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-インダン-1-イルアミノ}-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸
【化３７】
2018526352.tif 000051
【０１１７】
標題化合物をジアステレオマー混合物 (実施例８) からキラル相によるSFC 分離 (カラム: キラルセルAD-H (ダイセル社), 5 μm, 250 mm x 20 mm; 溶離剤: scCO2/エタノール+20 mM NH3 65:35, 40℃, 150 バール, 60 mL/分) 後に得る。LC (方法 1): tR = 0.88分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 517 [M-H]-.
表に編集された下記の化合物を中間体４の工程２に記載された主たる操作（得られるメチルエステル基の加水分解により伴なわれ、又は追随される）に従って(1S,2S)-2-{6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-シクロプロパン-カルボン酸メチルエステル又は(1S,2S)-2-{6-[(R)-7-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル及びそれぞれのカップリングパートナーのブロミドから得てもよい。
典型的な操作：
撹拌棒、(1S,2S)-2-{6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-シクロプロパン-カルボン酸メチルもしくはエチルエステル又は(1S,2S)-2-{6-[(R)-7-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-シクロプロパンカルボン酸メチルもしくはエチルエステル (0.044 ミリモル, 1 当量) 、ブロミド、クロリド、又はヨージドとしてのカップリングパートナー (0.066 ミリモル, 1.5 当量) 、及びN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) を仕込んだバイアルを10分間にわたってArでパージする。Cs2CO3 (水中2 モル/L, 0.133 ミリモル, 3当量) 及び1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン-パラジウムジクロリド (0.003ミリモル, 7 モル％) を添加し、その混合物をマイクロウェーブオーブン中で130 ℃で10分間撹拌する。室温に冷却した後、その混合物をトリフルオロ酢酸で酸性にし、膜フィルターに通す。濾液をクロマトグラフィー (逆相のHPLC、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸) にかけてカップリング生成物をメチルエステルとして得る。
【０１１８】
直前に記載されたようにして得られたカップリング生成物をメタノール (1 mL) 及びテトラヒドロフラン (1 mL) に吸収させ、室温で一夜にわたって4 M NaOH水溶液 (0.1mL, 約20当量) で処理する。その混合物をトリフルオロ酢酸で酸性にし、クロマトグラフィー (逆相のHPLC、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸) にかけて相当するカルボン酸をトリフルオロ酢酸塩として得る。また、粗生成物をアンモニアを添加剤として使用する塩基性HPLC条件下で精製してもよい。遊離生成物をその塩から通常の操作に従ってpH調節された水溶液による溶解された塩の処理後に得る。
また、遷移金属触媒カップリング及び得られるエステルのケン化を室温でのボロン酸エステルの完全な消費後に水性塩基をカップリング反応の混合物に添加することにより間に処理しないで同じ反応容器中で行なう。
【０１１９】
【化３８】
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【０１２０】
【化３９】
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【０１２１】
【化４０】
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【０１２２】
【化４１】
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【０１２３】
【化４２】
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【国際調査報告】
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