(57)【要約】  本発明は、アトピー性皮膚炎および関連状態の治療および／または予防において用いられるＩＬ−１７Ｃの拮抗剤を提供する。【選択図】図９
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アトピー性皮膚炎の治療および／または予防において用いられるＩＬ−１７Ｃに特異的である単離された抗体または抗体断片。
【請求項２】
請求項１に記載の単離された抗体または抗体断片において、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７ＲＥへの結合またはＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７ＲＡへの結合を遮断することを特徴とする単離された抗体または抗体断片。
【請求項３】
請求項１乃至２の何れか１項に記載の単離された抗体または抗体断片において、ヒトＩＬ−１７Ｃに特異的に結合することを特徴とする単離された抗体または抗体断片。
【請求項４】
請求項１乃至３の何れか１項に記載の単離された抗体または抗体断片において、モノクローナル抗体であることを特徴とする単離された抗体または抗体断片。
【請求項５】
請求項１乃至４の何れか１項に記載の単離された抗体または抗体断片において、ヒト、ヒト化もしくはキメラ抗体または抗体断片であることを特徴とする単離された抗体または抗体断片。
【請求項６】
アトピー性皮膚炎の治療におけるそれを必要とする被験者において用いられる請求項１乃至５の何れか１項に記載の単離された抗体または抗体断片において、前記治療が、
（ａ）治験責任医師の包括的評価（ＩＧＡ）スコアにおける少なくとも４０％のベースラインからの減少；
（ｂ）アトピー性皮膚炎の体表面積病変（ＢＳＡ）スコアにおける少なくとも４０％のベースラインからの減少；
（ｃ）湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアにおける少なくとも５５％のベースラインからの減少；
（ｄ）ＳＣＯＲＡＤスコアにおける少なくとも４０％のベースラインからの減少；および
（ｅ）５−Ｄそう痒スケールにおける少なくとも２５％のベースラインからの減少；および
（ｆ）そう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアにおける少なくとも４５％のベースラインからの減少
からなる群から選択されるアトピー性皮膚炎関連パラメータにおける改善をもたらすことを特徴とする単離された抗体または抗体断片。
【請求項７】
請求項１乃至６の何れか１項に記載の単離された抗体または抗体断片において、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗体と交差競合するか、または配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗体と交差競合することを特徴とする単離された抗体または抗体断片。
【請求項８】
請求項１乃至７の何れか１項に記載の単離された抗体または抗体断片において、それを必要とする被験者の皮下または静脈内に投与されることを特徴とする単離された抗体または抗体断片。
【請求項９】
請求項１乃至８の何れか１項に記載の単離された抗体または抗体断片において、前記被験者がＴＣＳまたはカルシニューリン阻害剤による治療に対して抵抗性、非応答性または不適切な応答性を示すことを特徴とする単離された抗体または抗体断片。
【請求項１０】
請求項１乃至９の何れか１項に記載の単離された抗体または抗体断片において、第２の治療薬が前記医薬組成物に対して前、後、または同時に前記被験者に投与されることを特徴とする単離された抗体または抗体断片。
【請求項１１】
請求項１０に記載の単離された抗体または抗体断片において、前記第２の治療薬が、グループＩの局所的コルチコステロイド（ＴＣＳ）、グループＩＩの局所的コルチコステロイド（ＴＣＳ）およびグループＩＩＩの局所的コルチコステロイド（ＴＣＳ）からなる群から選択されることを特徴とする単離された抗体または抗体断片。
【請求項１２】
請求項１１に記載の単離された抗体または抗体断片において、前記局所的コルチコステロイド（ＴＣＳ）が、メチルプレドニゾロンアセポン酸、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、吉草酸ベタメタゾンおよび酪酸ヒドロコルチゾンからなる群から選択されることを特徴とする単離された抗体または抗体断片。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、アトピー性皮膚炎および関連状態の治療および／または予防に関する。より詳細には、本発明は、それを必要とする患者におけるアトピー性皮膚炎を治療または予防するためのＩＬ−１７Ｃの拮抗剤の投与に関する。
【背景技術】
【０００２】
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、強いそう痒（例えば激しい痒み）を含む症状ならびに鱗状および乾燥性湿疹病変によって特徴づけられる慢性／再発性の炎症性皮膚疾患である。重篤な疾患は、主な心理学的問題、著しい不眠、および生活の質の障害に起因して極端に無能になり、社会経済的コスト高を生じ得る。ＡＤの病態生理は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）媒介性感作、免疫系、および環境的要素の間の複雑な相互作用により影響を受ける。原発性の皮膚欠損は、遺伝子突然変異および局所炎症双方の結果である上皮バリア機能障害を伴う、ＩｇＥ媒介性感作を引き起こす免疫学的障害であり得る。ＡＤは、５歳未満の小児期に始まることが多く、成人期まで持続することがある。
【０００３】
ＡＤにおける典型的治療は、局所的ローションおよびモイスチャークリーム、局所的コルチコステロイド軟膏、クリームまたは注射を含む。しかし、大部分の治療オプションは、一時的で不完全な症状緩和をもたらすにすぎない。さらに、中等度から重篤なＡＤを有する多くの患者は、局所的コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤による治療に対して抵抗性を示すようになる。したがって、当該技術分野では、ＡＤの治療および／または予防のための新規な標的化療法への需要が存在する。
【０００４】
ＩＬ−１７Ｃは、２０００年に最初にクローン化されたＩＬ−１７タンパク質ファミリーの分泌型ホモ二量体である（Ｌｉ．ｅｔ  ａｌ．（２０００）．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７，７７３−８）。ＩＬ−１７Ｃが、単核球細胞株ＴＨＰ−１からのＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βの放出を刺激し、腹膜浸出細胞（ＰＥＣ）および３Ｔ３細胞株におけるＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−２３などの炎症性サイトカインのｍＲＮＡ発現を誘導することがインビトロで示された（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７９，７１２８−３６）。
【０００５】
宿主防御に関連する炎症誘発性サイトカインとしてのＩＬ−１７Ｃの役割が、幾つかの試験にて仮定された（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３５，６１１−６２１，Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １２，１２，Ｒａｍｉｒｅｚ−Ｃａｒｒｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １２，１２）。さらに近年、特定の腫瘍およびがん組織の進行における潜在的役割が示された（Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４０，１４０−１５２）。最近になって、上皮細胞内で優先的に発現されるＩＬ−１７ＲＥ／ＩＬ１７−ＲＡ複合体がＩＬ−１７Ｃに対する機能的受容体であり、かつ上皮細胞がＩＬ−１７Ｃの主要な供給源であることが示された。
【０００６】
さらに、ＩＬ−１７Ｃに拮抗する抗体が開示され（例えば、国際公開第１９９９／０６０１２７号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７２４１号パンフレット）、またＩＬ−１７Ｃの拮抗剤が自己炎症性障害、例えば関節リウマチまたは乾癬の治療において有効であることが示された。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤をＡＤおよび関連症状の治療および／または予防に用いることができるという驚くべき知見に関する。
【０００８】
ＩＬ−１７Ｃは、特定の自己炎症性障害を治療するための標的として記載された。しかし、関節リウマチまたは乾癬のようなかかる障害は、１型（Ｔｈ１）／１７型（Ｔｈ１７）ヘルパーＴ細胞によって駆動される。
【０００９】
本発明では、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）がＩＬ−１７Ｃ拮抗剤についての指標として同定される。最近の出版物は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）について、ＩＬ−１７Ｃに拮抗することにより潜在的に治療可能である障害として示唆することもまたは言及することもない。Ｔｈ１駆動障害、例えば関節リウマチまたは乾癬と異なり、ＡＤ患者の無症候性皮膚は、Ｔｈ２細胞による異常な浸潤を受ける。さらに、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、抗Ｔｈ１療法に対して有意に応答することがなく、これはＡＤが「Ｔｈ２疾患」であることをさらに示唆する。したがって、本明細書中の実施例に例示されるようなＩＬ−１７Ｃ拮抗剤の効果は想定外であった。
【００１０】
一態様では、本明細書に提供されるのは、ＡＤおよび関連症状の治療および／または予防において用いられるＩＬ−１７Ｃの拮抗剤である。一実施形態では、本明細書に提供されるのは、ＡＤの治療および／または予防において用いられるＩＬ−１７Ｃの拮抗剤である。別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）の症状、例えば中等度から重篤なＡＤの症状の重症度に対する治療および／または予防および／または軽減において用いられるＩＬ−１７Ｃの拮抗剤である。
【００１１】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、それを必要とする被験者における、ＡＤ関連パラメータを改善するため、少なくとも１つのＡＤ関連バイオマーカーのレベルを低下させるため、かつ／または本明細書で開示される他の指標または条件のいずれかを扱うための、ＡＤの治療または予防において用いられるＩＬ−１７Ｃ拮抗剤である。一実施形態では、本明細書に提供されるのは、それを必要とする被験者におけるＡＤの治療において用いられるＩＬ−１７Ｃ拮抗剤であり、ここで治療はＡＤ関連パラメータにおける改善をもたらす。
【００１２】
特定の実施形態では、ＡＤ関連パラメータにおける改善は、
（ａ）治験責任医師の包括的評価（ＩＧＡ）スコアにおける少なくとも４０％のベースラインからの減少；
（ｂ）アトピー性皮膚炎の体表面積病変（ＢＳＡ）スコアにおける少なくとも４０％のベースラインからの減少；
（ｃ）湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアにおける少なくとも５５％のベースラインからの減少；
（ｄ）ＳＣＯＲＡＤスコアにおける少なくとも４０％のベースラインからの減少；
（ｅ）５−Ｄそう痒スケールにおける少なくとも２５％のベースラインからの減少；および
（ｆ）そう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアにおける少なくとも４５％のベースラインからの減少
からなる群から選択される。
【００１３】
特定の実施形態では、本明細書に提供されるのは、治療有効量のＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を含む医薬組成物の投与を含む、それを必要とする被験者におけるＡＤの治療および／または予防において用いられるＩＬ−１７Ｃの拮抗剤である。特定の実施形態では、本明細書に提供されるのは、治療有効量のＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を含む医薬組成物を投与することと、ＡＤ関連パラメータにおける改善を測定することを含む、それを必要とする被験者における中等度から重篤なＡＤの治療において用いられるＩＬ−１７Ｃの拮抗剤である。改善は、当該技術分野で周知の方法により測定またはアッセイまたは定量化され得る。一実施形態では、被験者は、中等度から重篤なＡＤを患う。一部の実施形態では、ＡＤを患う被験者は、局所的コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤のいずれかによる治療に対して抵抗性を示す。
【００１４】
一実施形態では、本明細書に提供されるのは、局所的コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤による治療に抵抗性を示す、それを必要とする被験者におけるＡＤの治療および／または予防において用いられるＩＬ−１７Ｃの拮抗剤である。一部の実施形態では、本明細書に提供されるのは、局所的コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤による治療に抵抗性を示す、それを必要とする被験者における中等度から重篤なＡＤの治療および／または予防において用いられるＩＬ−１７Ｃの拮抗剤である。一部の実施形態では、本明細書に提供されるのは、局所的コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤を用いる治療にもかかわらず制御されない中等度から重篤なＡＤを有する被験者の治療において用いられるＩＬ−１７Ｃの拮抗剤である。本開示の使用は、それを必要とする被験者に治療有効量のＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００１５】
特定の実施形態では、本明細書に提供されるのは、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）（例えば、中等度から重篤な好酸球性ＡＤ、外因性ＡＤ、内因性ＡＤなど）の治療および／もしくは予防のため、または本明細書で開示される他の指標もしくは条件のいずれかを扱うための、薬剤の製造において用いられる本明細書で開示される通りのＩＬ−１７Ｃ拮抗剤である。
【００１６】
特定の態様では、本明細書に提供されるのは、アトピー性皮膚炎におけるＩＬ−１７Ｃに拮抗する能力があるＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を含む組成物であり、前記組成物は、１つ以上の薬学的に許容できる担体および／または希釈剤をさらに含む。
【００１７】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、ＡＤの治療および／または予防において用いられるＩＬ−１７Ｃの拮抗剤であり、ここで前記拮抗剤は、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７Ｃの受容体への結合を遮断する。特定の態様では、ＩＬ−１７Ｃの拮抗剤、例えばＩＬ−１７Ｃに特異的な抗体は、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７ＲＥへの結合を遮断し得る。特定の態様では、ＩＬ−１７Ｃの拮抗剤、例えばＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７ＲＥへの結合を遮断するＩＬ−１７Ｃに特異的な抗体は、アトピー性皮膚炎におけるＩＬ−１７Ｃの役割のいずれかに拮抗し得る。
【００１８】
一態様では、本明細書に提供されるＩＬ−１７Ｃの拮抗剤は、任意の拮抗剤であってもよい。好ましくは、前記拮抗剤は、抗体または抗体断片、例えばモノクローナル抗体である。前記抗体は、ＩＬ−１７Ｃに特異的な抗体もしくはその断片またはＩＬ−１７Ｃの受容体に特異的な抗体もしくはその断片であってもよい。特定の実施形態によると、ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤は、ＩＬ−１７Ｃに特異的に結合する抗体または抗体断片である。好ましくは、ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤は、ヒトＩＬ−１７Ｃに特異的に結合する抗体または抗体断片である。より好ましくは、ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤は、ヒトＩＬ−１７Ｃに特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体または抗体断片である。特定の態様では、本明細書に提供されるＩＬ−１７Ｃの拮抗剤は、配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的な単離されたモノクローナル抗体または抗体断片であってもよい。特定の態様では、本明細書に提供されるＩＬ−１７Ｃの拮抗剤は、配列番号１のアミノ酸配列からなるポリペプチドに特異的な単離されたモノクローナル抗体または抗体断片であってもよい。
【００１９】
特定の態様では、ＩＬ−１７Ｃに特異的な前記抗体または抗体断片は、ヒト、ヒト化またはキメラ抗体である。特定の態様では、ＩＬ−１７Ｃに特異的な前記抗体または抗体断片は、ヒト合成抗体である。特定の態様では、本明細書に提供されるのは、配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的な単離されたモノクローナル抗体または抗体断片であり、ここで前記抗体または抗体断片は、ヒト、ヒト化またはキメラ抗体である。特定の態様では、本明細書に提供されるのは、配列番号１のアミノ酸配列からなるポリペプチドに特異的な単離されたモノクローナル抗体または抗体断片であり、ここで前記抗体または抗体断片は、ヒト、ヒト化またはキメラ抗体である。特定の態様では、配列番号１のアミノ酸配列からなるポリペプチドに特異的な前記抗体または抗体断片は、ヒト合成抗体または抗体断片である。
【００２０】
特定の態様では、前記ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤は、ＩＬ−１７Ｃに特異的な抗体または抗体断片であり、前記抗体または抗体断片は、別種のＩＬ−１７Ｃ、例えばマウス、ラット、アカゲザルおよび／もしくはカニクイザルに由来するＩＬ−１７Ｃと交差反応性を示す。特定の態様では、前記ＩＬ−１７Ｃ抗体または抗体断片は、ＩＬ−１７Ｃに特異的な単離された抗体または抗体断片である。別の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃに特異的な前記単離された抗体または抗体断片は、モノクローナル抗体または抗体断片である。さらなる実施形態では、前記単離されたモノクローナル抗体または抗体断片は、ヒトＩＬ−１７Ｃに特異的な単離されたモノクローナル抗体である。さらなる実施形態では、前記単離されたモノクローナル抗体または抗体断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的な単離されたモノクローナル抗体である。さらなる実施形態では、前記単離されたモノクローナル抗体または抗体断片は、配列番号１のアミノ酸配列からなるポリペプチドに特異的な単離されたモノクローナル抗体である。さらなる実施形態では、前記単離されたモノクローナル抗体または抗体断片は、別種のＩＬ−１７Ｃ、例えばマウス、ラット、アカゲザルおよび／もしくはカニクイザルに由来するＩＬ−１７Ｃと交差反応性を示す。
【００２１】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、ＡＤの治療および／または予防において用いられるＩＬ−１７Ｃに特異的な抗体または抗体断片であり、ここで前記抗体または抗体断片は、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７Ｃの受容体への結合を遮断する。特定の態様では、ＩＬ−１７Ｃに特異的な前記抗体または抗体断片は、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７ＲＥへの結合を遮断し得る。特定の態様では、ＩＬ−１７Ｃに特異的な前記抗体または抗体断片は、アトピー性皮膚炎におけるＩＬ−１７Ｃの役割のいずれかに拮抗し得る。
【００２２】
一実施形態では、本明細書に提供されるのは、ＩＬ−１７Ｃに特異的な抗体または抗体断片であり、ここで抗体または抗体断片は、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７Ｃの受容体への結合を遮断する。さらなる実施形態では、ＩＬ−１７Ｃに特異的な前記抗体または抗体断片は、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７Ｃの受容体への結合を遮断し、ここで前記受容体はＩＬ−１７ＲＥである。別の実施形態では、本開示は、ＩＬ−１７Ｃに特異的な抗体または抗体断片を指し、ここで前記抗体または抗体断片は、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７ＲＥへの結合を遮断する。別の実施形態では、前記抗体または抗体断片は、ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤である。
【００２３】
特定の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃに特異的な前記抗体または抗体断片は、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７Ｃの１つ以上の受容体への結合を遮断する。他の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃの受容体に特異的な前記抗体または抗体断片は、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７Ｃの受容体への結合を遮断し、ここでＩＬ−１７Ｃの受容体は、ＩＬ−１７ＲＥおよびＩＬ−１７ＲＡを含む。他の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃの受容体に特異的な前記抗体または抗体断片は、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７ＲＥおよびＩＬ−１７ＲＡへの結合を遮断する。
【００２４】
特定の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃに特異的な前記抗体または抗体断片は、１００ｎＭ、９０ｎＭ、８０ｎＭ、７０ｎＭ、６０ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、９ｎＭ、８ｎＭ、７ｎＭ、６ｎＭ、５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７０ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、９ｐＭ、８ｐＭ、７ｐＭ、６ｐＭ、５ｐＭ、４ｐＭ、３ｐＭ、２ｐＭもしくは１ｐＭより小さいＩＣ５０濃度で、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７ＲＥへの結合を遮断する。特定の態様では、ＩＣ５０濃度は、ＥＬＩＳＡ；ＳＥＴ、ＦＡＣＳまたはＭＳＤ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）により測定され得る。
【００２５】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、ＡＤの治療および／または予防において用いられるＩＬ−１７Ｃに特異的な抗体または抗体断片であり、ここで前記抗体または抗体断片は、１００ｎＭ、９０ｎＭ、８０ｎＭ、７０ｎＭ、６０ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、９ｎＭ、８ｎＭ、７ｎＭ、６ｎＭ、５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７０ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、９ｐＭ、８ｐＭ、７ｐＭ、６ｐＭ、５ｐＭ、４ｐＭ、３ｐＭ、２ｐＭもしくは１ｐＭより小さいＩＣ５０濃度で、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７ＲＥへの結合を遮断する。特定の態様では、ＩＣ５０濃度は、ＥＬＩＳＡ；ＳＥＴ、ＦＡＣＳまたはＭＳＤ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）により測定され得る。
【００２６】
一態様では、本明細書に提供されるのは、ＡＤおよび関連症状の治療および／または予防において用いられるＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を含む医薬組成物である。
【００２７】
一態様では、本明細書に提供されるのは、ＡＤおよび関連症状の治療および／または予防において用いられるＩＬ−１７Ｃに特異的な拮抗性抗体またはその抗体断片を含む医薬組成物である。
【００２８】
特定の実施形態では、本明細書に提供されるのは、それを必要とする被験者における１つ以上のＡＤ関連パラメータを改善するのに用いられるＩＬ−１７Ｃに特異的な拮抗性抗体またはその抗体断片を含む医薬組成物である。
【００２９】
別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、それを必要とする被験者における１つ以上のＡＤ関連バイオマーカーのレベルを低下させるのに用いられるＩＬ−１７Ｃに特異的な拮抗性抗体またはその抗体断片を含む医薬組成物である。
【００３０】
別の実施形態では、医薬組成物は、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、ＩｇＥ、エオタキシン−３、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、およびペリオスチンからなる群から選択されるバイオマーカーのレベル上昇を有する被験者におけるＡＤの治療において用いられるＩＬ−１７Ｃに特異的な拮抗性抗体またはその抗体断片を含む。
【００３１】
本明細書に提供される他の実施形態は、後続する詳細な説明のレビューから明白になるであろう。
【００３２】
特定の実施形態では、医薬組成物は、第２の治療薬に対して前、後または同時に患者に投与される。一部の実施形態では、第２の治療薬は、局所的コルチコステロイド（ＴＣＳ）またはカルシニューリン阻害剤である。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１は、健常被験者の皮膚におけるＩＬ−１７Ｃについての免疫組織化学的染色の結果を示す。
【図２】図２は、ＡＤ患者の皮膚におけるＩＬ−１７Ｃについての免疫組織化学的染色の結果を示す。
【図３】図３は、ＡＤ用のＭＣ９０３マウスモデルにおける抗ＩＬ−１７Ｃ抗体の有効性を評価するための試験の設計を示す。
【図４】図４は、ＭＣ９０３処置マウスの皮膚におけるＩＬ−１７Ｃについての免疫組織化学的染色の結果を示す。
【図５】図５は、ＭＣ９０３誘導ＡＤマウスモデルにおける耳の厚みの発達に対する拮抗性ＩＬ−１７Ｃ抗体の効果を示す。
【図６】図６は、インビボイメージングにより評価された、耳炎症に対する拮抗性ＩＬ−１７Ｃ抗体の効果を示す。
【図７】図７は、ＭＣ９０３誘導ＡＤマウスモデルにおける上皮の厚みに対する拮抗性ＩＬ−１７Ｃ抗体の効果を示す。
【図８】図８は、ＭＣ９０３処置マウスの耳におけるＴＳＬＰタンパク質の発現に対する拮抗性ＩＬ−１７Ｃ抗体の効果を示す。
【図９】図９は、ＭＣ９０３処置マウスの耳におけるＩＬ３３、ＩＬ３１、ＩＬ４、Ｓ１００Ａ９およびＩＦＮγ  ｍＲＮＡの発現に対する拮抗性ＩＬ−１７Ｃ抗体の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明は、ＩＬ−１７Ｃがアトピー性皮膚炎の治療および／または予防に対して妥当な標的であることを示す。一態様では、本明細書に提供されるのは、アトピー性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎に伴う症状を治療および／または予防するためにＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を用いる方法である。別の実施形態では、治療方法は、治療有効量のＩＬ−１７Ｃ拮抗剤のかかる治療を必要とする被験者への投与を含む。
【００３５】
「治療有効量」または「有効量」は、本明細書で用いられるとき、所望される生物学的応答を誘発するのに必要なＩＬ−１７Ｃ拮抗剤の量を指す。本開示に従い、治療有効量は、アトピー性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎に伴う症状を治療および／または予防するのに必要なＩＬ−１７Ｃ拮抗剤の量である。
【００３６】
本明細書で用いられるとき、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などは、症状を緩和し、一時的または永続的のどちらかをベースにして症状の因果関係を排除し、または指定の障害もしくは状態の症状の出現を予防もしくは緩徐化することを意味する。
【００３７】
本明細書で用いられるとき、用語「被験者」、「それを必要とする被験者」などは、アトピー性皮膚炎の１つ以上の症状もしくは兆候を呈する、かつ／またはアトピー性皮膚炎と診断されているヒトもしくは非ヒト動物を意味する。好ましくは、被験者は、アトピー性皮膚炎と診断されている患者である。特定の実施形態では、本方法は、（本明細書中の他の箇所に記載される）１つ以上のＡＤ関連バイオマーカーのレベル上昇を示す患者を治療するため、用いられてもよい。例えば、本明細書に提供される方法は、ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤をＩｇＥまたはＴＡＲＣまたはペリオスチンのレベルが上昇した患者に投与するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書中の方法は、１歳未満の小児におけるＡＤを治療するため、用いられてもよい。例えば、本方法は、１月齢未満、１月齢、２月齢、３月齢、４月齢、５月齢、６月齢、７月齢、８月齢、９月齢、１０月齢、１１月齢もしくは１２月齢未満の幼児を治療するため、用いられてもよい。他の実施形態では、本方法は、１８歳未満の小児および／または青年を治療するため、用いられてもよい。例えば、本方法は、１７歳未満、１６歳、１５歳、１４歳、１３歳、１２歳、１１歳、１０歳、９歳、８歳、７歳、６歳、５歳、４歳、３歳、もしくは２歳未満の小児または青年を治療するため、用いられてもよい。
【００３８】
用語「アトピー性皮膚炎」（ＡＤ）は、本明細書で用いられるとき、強いそう痒（例えば激しい痒み）ならびに鱗状および乾燥性湿疹病変によって特徴づけられる炎症性皮膚疾患を意味する。用語「アトピー性皮膚炎」は、限定はされないが、表皮バリア機能障害、アレルギー（例えば、特定の食物、花粉、カビ、イエダニ、動物などに対するアレルギー）、放射線曝露、および／または喘息に起因するかまたはそれらを伴うＡＤを含む。本開示は、軽度のＡＤ、中等度から重篤なＡＤまたは重篤なＡＤを有する患者を治療するための方法を包含する。本明細書で用いられるとき、「中等度から重篤なＡＤ」は、持続性細菌、ウイルスまたは真菌感染を併発することが多い、強いそう痒性の広範な皮膚病変によって特徴づけられる。中等度から重篤なＡＤはまた、患者における慢性ＡＤを含む。多くの症例では、慢性病変は、皮膚の肥厚斑、苔癬化および線維性丘疹を含む。中等度から重篤なＡＤに冒された患者はまた、一般に、身体の皮膚の２０％超、または皮膚領域の１０％が、眼、両手および身体のひだの病変とともに冒されている。中等度から重篤なＡＤはまた、局所的コルチコステロイドを用いる頻回治療を必要とする患者に出現すると考えられる。患者はまた、患者が局所的コルチコステロイドもしくはカルシニューリン阻害剤のいずれかまたは任意の他の一般的に用いられる当該技術分野で公知の治療薬による治療に対して抵抗性または難治性を示すとき、中等度から重篤なＡＤを有すると言われることがある。
【００３９】
特定の実施形態では、本明細書に提供されるのは、ＡＤの外因性および内因性形態の双方を治療するための方法である。ＩｇＥ媒介性感作およびＴｈ２サイトカインのレベル上昇を伴うＡＤの外因性形態は、ＡＤを有する患者の７０％〜８０％を包含する。ＩｇＥ媒介性感作を伴わない内因性形態は、ＡＤを有する患者の２０％〜３０％を包含し；これらの患者は、外因性ＡＤよりも低いレベルのＩＬ−４およびＩＬ−１３を有する。
【００４０】
用語「ＩＬ−１７Ｃ」は、（ＨＵＧＯ  Ｇｅｎｅ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＨＧＮＣ）にてＩＤ５９８３およびＭｏｕｓｅ  ｇｅｎｏｍｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ（ＭＧＩ）データベースにてＩＤ２４４６４８６として同定された）インターロイキン１７Ｃとして公知のタンパク質を指す。ＩＬ−１７Ｃは、一部のより古い公開ではＣＸ２またはＩＬ−２１と称されるが、活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞内で特異的に発現されるが、他の組織の大部分ではそうではないＩＬ−２１サイトカインと混同すべきではない（Ｐａｒｒｉｓｈ−Ｎｏｖａｋ  ｅｔ  ａｌ（２０００）．Ｎａｔｕｒｅ  ４０８（６８０８）：５７−６３）。ヒトＩＬ−２１は、染色体４に位置し、ＨＧＮＣデータベースにてＩＤ６００５として同定されている。ヒトＩＬ−１７Ｃは、染色体１６に位置し、（ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｑ９Ｐ０Ｍ４）のアミノ酸配列を有する。
2018529704.tif 000003
【００４１】
用語「ＩＬ−１７ＲＡ」は、インターロイキン１７受容体Ａとして公知のタンパク質を指す。ヒトＩＬ−１７ＲＡは、（ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｑ９６Ｆ４６）：
2018529704.tif 000004
のアミノ酸配列を有する。
【００４２】
用語「ＩＬ−１７ＲＥ」は、インターロイキン１７受容体Ｅとして公知のタンパク質を指す。ヒトＩＬ−１７ＲＥは、（ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｑ８ＮＦＲ９）：
2018529704.tif 000005
のアミノ酸配列を有する。
【００４３】
「ＩＬ−１７Ｃの拮抗剤」および「ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤」は、本明細書で用いられるとき、最も広義にはＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を指す。ＩＬ−１７Ｃの活性または機能を阻害するか、または任意の他の方法によりＩＬ−１７Ｃに対する効果を発揮する任意の分子が含まれる。ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤という用語は、限定はされないが、ＩＬ−１７Ｃに特異的に結合する抗体または抗体断片、ＩＬ−１７Ｃに特異的なペプチド、ＩＬ−１７Ｃに特異的な阻害性核酸、またはＩＬ−１７Ｃに特異的な小有機分子を含む。ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤という用語の意味の範囲内にはまた、ＩＬ−１７Ｃの受容体に特異的に結合する抗体または抗体断片、ＩＬ−１７Ｃの受容体に特異的なペプチド、ＩＬ−１７Ｃの受容体に特異的な阻害性核酸、またはＩＬ−１７Ｃの受容体に特異的な小有機分子が含まれ、ここでＩＬ−１７Ｃの受容体は、ＩＬ−１７ＲＥおよび／またはＩＬ−１７ＲＡを含む。ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤という用語はまた、非抗体スキャフォールド分子、例えばフィブロネクチンスキャフォールド、アンキリン、マキシボディ／アビマー、プロテインＡ由来分子、アンチカリン、アフィリン、タンパク質エピトープ模倣物（ＰＥＭ）などを指す。
【００４４】
阻害性核酸は、限定はされないが、アンチセンスＤＮＡ、三重鎖形成オリゴヌクレオチド、外部ガイド配列、ｓｉＲＮＡおよびマイクロＲＮＡを含む。有用な阻害性核酸は、ＩＬ−１７ＣをコードするＲＮＡの発現を、対照と比べて少なくとも２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０もしくは９５パーセント低減するものを含む。阻害性核酸およびそれらを作製する方法は当該技術分野で周知である。ｓｉＲＮＡ設計ソフトウェアが利用可能である。
【００４５】
ＩＬ−１７ＣまたはＩＬ−１７Ｃの受容体に特異的な小有機分子（ＳＭＯＬ）は、天然産物スクリーニングまたは化学物質ライブラリーのスクリーニングを介して同定されてもよい。典型的には、ＳＭＯＬの分子量は、５００ダルトン未満、より典型的には１６０〜４８０ダルトンである。ＳＭＯＬの他の典型的特性は、以下：
・分配係数ｌｏｇＰが−０．４〜＋５．６の範囲内である
・モル屈折率が４０〜１３０である
・原子の数が２０〜７０である
の１つ以上である。
【００４６】
レビューについては、Ｇｈｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ  Ｃｏｍｂｉｎ  Ｃｈｅｍ：１，５５−６８およびＬｉｐｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ（１９９７）Ａｄｖ  Ｄｅｌ  Ｒｅｖ：２３，３−２５を参照のこと。
【００４７】
好ましくは、本明細書に記載のように用いられるＩＬ−１７Ｃ拮抗剤は、ＩＬ−１７Ｃに特異的な抗体またはＩＬ−１７Ｃの受容体に特異的な抗体である。より好ましくは、ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤は、ＩＬ−１７Ｃに特異的に結合する抗体または抗体断片、例えばモノクローナル抗体であり、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７Ｃの受容体への結合を遮断し、ここでＩＬ−１７Ｃの受容体はＩＬ−１７ＲＥおよびＩＬ−１７ＲＡを含む。
【００４８】
かかる抗体は、任意のタイプ、例えば、マウス、ラット、キメラ、ヒト化またはヒト抗体であってもよい。「ヒト」抗体または機能的ヒト抗体断片は、ここでキメラでない（例えば「ヒト化」でない）ものおよび非ヒト種に（全部または一部のいずれも）由来しないものと定義される。ヒト抗体または機能的抗体断片は、ヒト由来であり得るかまたは合成ヒト抗体であり得る。「合成ヒト抗体」は、インシリコで公知のヒト抗体配列の分析に基づく合成配列に全部または一部が由来する配列を有する抗体として本明細書で定義される。ヒト抗体配列またはその断片のインシリコ設計は、例えば、ヒト抗体または抗体断片配列のデータベースを分析し、それから得られるデータを用いてポリペプチド配列を考案することにより、達成され得る。ヒト抗体または機能的抗体断片の別の例が、ヒト源の抗体配列のライブラリーから単離される核酸によってコードされるものである（すなわち、かかるライブラリーはヒト天然供給源から取得される抗体に基づいている）。
【００４９】
「ヒト化抗体」または機能的ヒト化抗体断片は、（ｉ）抗体がヒト生殖系列配列由来である、非ヒト源（例えば、異種免疫系を有するトランスジェニックマウス）に由来するもの；または（ｉｉ）可変ドメインが非ヒト源由来であり、かつ定常ドメインがヒト源由来であるキメラのもの、または（ｉｉｉ）可変ドメインのＣＤＲが非ヒト源に由来する一方、可変ドメインの１つ以上のフレームワークがヒト源でありかつ定常ドメイン（存在する場合）がヒト源である、ＣＤＲ移植されたものとして本明細書で定義される。
【００５０】
用語「キメラ抗体」または機能的キメラ抗体断片は、ある種において見出される配列に由来または対応する定常抗体領域および別種に由来する可変抗体領域を有する抗体分子として本明細書で定義される。好ましくは、定常抗体領域は、ヒト、例えば、ヒト生殖系列または体細胞において見出される配列に由来または対応し、かつ可変抗体領域（例えば、ＶＨ、ＶＬ、ＣＤＲまたはＦＲ領域）は、非ヒト動物、例えば、マウス、ラット、ウサギまたはハムスターにおいて見出される配列に由来する。
【００５１】
一態様では、抗原結合は、インタクトな抗体の「断片」により実施され得る。抗体の用語「抗体断片」の範囲内に包含される結合断片の例として、Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片；Ｆ（ａｂ）２断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結される２つのＦａｂ断片を含む二価断片；ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；ＶＨドメインからなる単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）断片（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６）；および単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、が挙げられる。
【００５２】
「一本鎖断片（ｓｃＦｖ）」は、ＶＬおよびＶＨ領域が対合し、一価分子（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知；例えば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６；およびＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：５８７９−５８８３を参照）を形成する、単一のタンパク質鎖である。２つのドメインＶＬおよびＶＨは別個の遺伝子によってコードされるが、それらはそれらの単一のタンパク質鎖としての作製を可能にする人工的ペプチドリンカーにより、組換え方法を用いて連結される。かかる一本鎖抗体は、１つ以上の抗原結合部分を含む。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来の技術を用いて得られ、断片は、インタクトな抗体と同様の様式で、有用性についてスクリーニングされる。
【００５３】
用語「単離された」は、例えば、異なる抗原特異性を有する他の抗体または抗体断片を実質的に含まない抗体または抗体断片であり得る化合物を指す。さらに、単離された抗体または抗体断片は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まなくてもよい。
【００５４】
用語「モノクローナル抗体」は、本明細書で用いられるとき、単一の分子組成の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する固有の結合特異性および親和性を有する固有の結合部位を示す。
【００５５】
本明細書で用いられるとき、結合特異性が絶対的特性でなく、相対的特性であることから、抗体は、抗原（ここでは、ＩＬ−１７Ｃまたはそれ以外ではＩＬ−１７Ｃの受容体）に対して、かかる抗体がかかる抗原と１つ以上の参照抗原（複数可）との間を識別することができる場合、「特異的に結合する（ｂｉｎｄｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ  ｔｏ）」、「特異的に結合する（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ  ｂｉｎｄｓ  ｔｏ）」、「特異的である」または「特異的に認識する」。参照抗原（複数可）は、１つ以上の密接に関連する抗原（複数可）であってもよく、それは参照ポイント、例えばＩＬ１７ＡまたはＩＬ１７Ｂとして用いられる。その最も一般的な形態では（また確固とした参照について言及されないとき）、「特異的結合」は、例えば以下の方法の１つに従って測定されるような、目的の抗原と無関係の抗原との間を識別する抗体の能力を指している。かかる方法は、限定はされないが、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ＥＣＬ、ＩＲＭＡ試験およびペプチドスキャンを含む。例えば、標準ＥＬＩＳＡアッセイが実施され得る。標準的な発色現象（例えば、西洋わさびペルオキシドおよびテトラメチルベンジジンと過酸化水素を伴う二次抗体）により、スコア化が実施されてもよい。特定のウェル内での反応が、その光学密度により、例えば４５０ｎｍでスコア化される。典型的なバックグラウンド（＝陰性反応）は０．１ＯＤであってもよく；典型的な陽性反応は１ＯＤであってもよい。これは、陽性／陰性の差が１０倍を超え得ることを意味する。典型的には、結合特異性の測定は、単一の参照抗原でなく、約３〜５つの無関係な抗原、例えば脂粉乳、ＢＳＡ、トランスフェリンなどのセットを用いることにより実施される。加えて、「特異的結合」は、抗体がその標的抗原の異なる部分の間、例えばＩＬ−１７ＣもしくはＩＬ−１７Ｃの受容体の異なるドメインもしくは領域の間、またはＩＬ−１７ＣもしくはＩＬ−１７Ｃの受容体のアミノ酸残基の１つ以上の主要なアミノ酸残基もしくはストレッチの間を識別する能力に関連してもよい。
【００５６】
「交差競合する」は、抗体、抗体断片または他の抗原結合部分が、標準的な競合的結合アッセイにおいて、他の抗体、抗体断片または抗原結合部分の特異的抗原への結合に干渉する能力を意味する。抗体、抗体断片または他の抗原結合部分が別の抗体、抗体断片または抗原結合部分の特異的抗原への結合に干渉することができる能力または程度、ひいてはそれが本開示に従って交差競合すると言えるか否かは、標準的な競合的結合アッセイを用いて測定され得る。１つの好適なアッセイは、表面プラズモン共鳴技術を用いて相互作用の程度を測定可能なＢｉａｃｏｒｅ技術の使用（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ  ３０００機器（Ｂｉａｃｏｒｅ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）の使用によるもの）を含む。交差競合を測定するための別のアッセイでは、ＥＬＩＳＡに基づく手法が用いられる。抗体を「エピトープビニングする」ためのそれらの交差競合に基づくハイスループット処理は、国際特許出願の国際公開第２００３／４８７３１号パンフレット中に記載されている。交差競合は、検討中の抗体または抗体断片が表１中に記載の抗体の１つのＩＬ−１７Ｃへの結合を６０％以上、具体的には７０％以上、より具体的には８０％以上低下させる場合、ならびに表１中に記載の抗体の１つが前記抗体または抗体断片のＩＬ−１７Ｃへの結合を６０％以上、具体的には７０％以上、より具体的には８０％以上低下させる場合、存在する。
【００５７】
用語「エピトープ」は、免疫グロブリンまたはＴ細胞受容体により特異的に認識され、またはそうでなければある分子と相互作用する任意のタンパク質性領域を含む。一般に、エピトープは、化学的に活性な表面分子群、例えばアミノ酸または炭水化物または糖側鎖のものであり、一般に、特異的な三次元構造特徴、および特異的電荷特徴を有し得る。当業者により理解される通り、事実上、抗体が特異的に結合し得るすべてのものがエピトープであり得る。エピトープは、抗体が結合する残基を含み得、「直鎖」または「立体構造」であってもよい。用語「直鎖エピトープ」は、タンパク質と相互作用分子（抗体など）との間の相互作用点のすべてがタンパク質の一次アミノ酸配列（連続）に沿って直鎖状に生じるエピトープを指す。用語「立体構造エピトープ」は、不連続アミノ酸が一緒に三次元立体構造をなすエピトープを指す。立体構造エピトープにおいて、相互作用点は、互いに離れているタンパク質上のアミノ酸残基にわたり生じる。
【００５８】
また、本明細書において使用される「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、本明細書において、クラスＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、またはＩｇＤ（またはそれらの任意のサブクラス）に属するタンパク質と定義され、すべての慣用的に公知の抗体およびその機能断片を含む。抗体／免疫グロブリンの「機能断片」は、本明細書において、抗原結合領域を保持する抗体／免疫グロブリンの断片（例えばＩｇＧの可変領域）と定義される。抗体の「抗原結合領域」は、典型的には、抗体の１つ以上の超可変領域、すなわちＣＤＲ−１、−２、および／または−３領域内に見出されるが、可変「フレームワーク」領域もまた、例えばＣＤＲに足場を提供することにより、抗原結合における重要な役割を担い得る。好ましくは、「抗原結合領域」は、可変軽（ＶＬ）鎖の少なくともアミノ酸残基４〜１０３および可変重（ＶＨ）鎖の５〜１０９、より好ましくはＶＬのアミノ酸残基３〜１０７およびＶＨの４〜１１１を含み、完全ＶＬおよびＶＨ鎖（ＶＬのアミノ酸位置１〜１０９およびＶＨの１〜１１３；国際公開第１９９７／０８３２０号パンフレットによる付番）が特に好ましい。本開示において用いられる免疫グロブリンの好ましいクラスは、ＩｇＧである。「機能断片」は、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片、ｓｃＦｖのドメインもしくは単一免疫グロブリン可変ドメインを含む構築物、または単一ドメイン抗体ポリペプチド、例えば単一重鎖可変ドメインもしくは単一軽鎖可変ドメインを含む。Ｆ（ａｂ’）２またはＦａｂは、ＣＨ１ドメインとＣＬドメインとの間で生じる分子間ジスルフィド相互作用を最小化するかまたは完全に除去するように設計されてもよい。
【００５９】
抗体は、インシリコで設計され、合成的に作出された核酸によりコードされているアミノ酸配列に基づく組換え抗体ライブラリーに由来してもよい。抗体配列のインシリコ設計は、例えばヒト配列のデータベースを分析し、それから得られたデータを利用してポリペプチド配列を考案することにより達成される。インシリコ作出配列を設計および取得するための方法は、例えば、Ｋｎａｐｐｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（２０００）２９６：５７；Ｋｒｅｂｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．（２００１）２５４：６７，Ｒｏｔｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（２００８）３７６：１１８２；およびＫｎａｐｐｉｋ  ｅｔ  ａｌ．に交付された米国特許第６，３００，０６４号明細書（それら全体が参照により本明細書に援用される）に記載されている。
【００６０】
さらなる実施形態
特定の態様では、本明細書に提供されるのは、アトピー性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎に伴う症状の治療および／または予防のための方法であって、それを必要とする被験者にＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を投与するステップを含み、ここで前記ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤は、ＩＬ−１７Ｃに、約１００ｎＭ未満、より好ましくは約６０ｎＭ未満、さらにより好ましくは約３０ｎＭ未満の親和性で結合し得る。さらに好ましいのは、ＩＬ−１７Ｃに約１０ｎＭ未満、より好ましくは約３ｎＭ未満の親和性で結合する抗体または抗体断片である。
【００６１】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、それを必要とする被験者におけるアトピー性皮膚炎の予防のための方法であって、ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を前記被験者に投与するステップを含む。「予防」は、この文脈で用いられるとき、疾患もしくはその症状の発症を予防しようとするかまたは疾患もしくはその症状の発症を遅延させる方法を指す。
【００６２】
特定の態様では、本開示は、アトピー性皮膚炎の治療において有用なＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を含む組成物を提供し、前記組成物は、１つ以上の薬学的に許容できる担体および／または希釈剤をさらに含む。
【００６３】
特定の態様では、本開示は、アトピー性皮膚炎の治療において用いられるＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を提供する。
【００６４】
他の態様では、本開示は、アトピー性皮膚炎の治療用の薬剤の調製におけるＩＬ−１７Ｃ拮抗剤の使用を提供する。
【００６５】
他の態様では、本開示は、被験者におけるアトピー性皮膚炎の治療および／または予防のための方法であって、被験者にＩＬ−１７Ｃの拮抗剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００６６】
特定の態様では、本開示のＩＬ−１７Ｃ拮抗剤は、皮下に投与される。他の態様では、本開示のＩＬ−１７Ｃ拮抗剤は、静脈内、関節内または脊髄内に投与される。
【００６７】
一態様では、本明細書に提供されるのは、ＡＤおよび関連症状の治療および／または予防において用いられるＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を含む医薬組成物である。別の実施形態では、本明細書に提供されるのは、ＡＤおよび関連症状の治療および／または予防において用いられる拮抗性ＩＬ−１７Ｃ抗体または抗体断片を含む医薬組成物である。別の態様では、本明細書に提供されるのは、ＡＤの治療および／または予防において用いられる拮抗性ＩＬ−１７Ｃ抗体または抗体断片を含む医薬組成物であり、前記拮抗性抗体または抗体断片は、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７Ｃの受容体への結合を遮断する。特定の態様では、ＩＬ−１７Ｃに特異的な前記拮抗性抗体または抗体断片は、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７ＲＥへの結合を遮断し得る。特定の態様では、ＩＬ−１７Ｃに特異的な前記拮抗性抗体または抗体断片は、アトピー性皮膚炎におけるＩＬ−１７Ｃの役割のいずれかに拮抗し得る。
【００６８】
本明細書に提供される組成物は、好ましくは、炎症性障害の治療のための、ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤および薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物である。かかる担体、希釈剤および賦形剤は、当該技術分野で周知であり、当業者は、本開示のＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を用いて被験者を治療するのに最適である処方および投与経路を見出すであろう。
【００６９】
特定の態様では、本明細書に提供されるのは、被験者における炎症性障害の治療または予防のための方法であって、ＩＬ−１７Ｃの拮抗剤を有効量で被験者に投与するステップを含む、方法である。特定の態様では、前記被験者はヒト患者である。他の態様では、前記被験者は、齧歯類、例えばラットまたはマウスである。
【００７０】
特定の態様では、前記ＩＬ−１７Ｃの拮抗剤は、ＩＬ−１７Ｃに特異的な抗体または抗体断片である。特定の態様では、前記拮抗剤は、配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的な抗体または抗体断片である。他の態様では、前記ＩＬ−１７Ｃの拮抗剤は、ＩＬ−１７Ｃの受容体に特異的な抗体または抗体断片である。
【００７１】
特定の態様では、ＩＬ−１７Ｃに特異的な前記抗体または抗体断片は、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７Ｃの受容体への結合を遮断する。他の態様では、ＩＬ−１７Ｃの受容体に特異的な前記抗体または抗体断片は、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７Ｃの受容体への結合を遮断する。
【００７２】
特定の態様では、ＩＬ−１７Ｃに特異的な前記抗体または抗体断片は、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７Ｃの受容体への結合を遮断し、ここで前記受容体はＩＬ−１７ＲＥである。他の態様では、ＩＬ−１７Ｃの受容体に特異的な前記抗体または抗体断片は、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７ＲＥへの結合を遮断する。
【００７３】
特定の態様では、ＩＬ−１７Ｃに特異的な前記抗体または抗体断片は、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７ＲＥへの結合を、１００ｎＭ、９０ｎＭ、８０ｎＭ、７０ｎＭ、６０ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、９ｎＭ、８ｎＭ、７ｎＭ、６ｎＭ、５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７０ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、９ｐＭ、８ｐＭ、７ｐＭ、６ｐＭ、５ｐＭ、４ｐＭ、３ｐＭ、２ｐＭもしくは１ｐＭより小さいＩＣ５０濃度で遮断する。特定の態様では、ＩＣ５０濃度は、ＥＬＩＳＡ；ＳＥＴ、ＦＡＣＳまたはＭＳＤ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）により測定され得る。
【００７４】
特定の態様では、ＩＬ−１７Ｃに特異的な前記抗体または抗体断片は、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７Ｃの１つ以上の受容体への結合を遮断する。他の態様では、ＩＬ−１７Ｃの受容体に特異的な前記抗体または抗体断片は、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７Ｃの受容体への結合を遮断し、ここでＩＬ−１７Ｃの受容体は、ＩＬ−１７ＲＥおよびＩＬ−１７ＲＡを含む。他の態様では、ＩＬ−１７Ｃの受容体に特異的な前記抗体または抗体断片は、ＩＬ−１７ＣのＩＬ−１７ＲＥおよびＩＬ−１７ＲＡへの結合を遮断する。
【００７５】
別の態様では、本開示は、ＡＤおよび関連症状の治療および／または予防において用いられる表１に記載の抗体と交差競合する単離されたモノクローナル抗体またはその断片に関する。特定の実施形態では、本開示は、ＡＤおよび関連症状の治療および／または予防において用いられる表１に記載の抗体の１つの６つのＣＤＲを含む抗体と交差競合する単離されたモノクローナル抗体またはその断片に関する。特定の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体またはその断片は、表１に記載の抗体と交差競合し、表１に記載の抗体の１つの特異的結合を、ＥＬＩＳＡに基づく交差競合において、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％もしくは９０％低下させる。特定の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体またはその断片は、表１に記載の抗体と交差競合し、表１に記載の抗体の１つのＩＬ−１７Ｃに対する特異的結合を、ＥＬＩＳＡに基づく交差競合において、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％もしくは９０％低下させる。
【００７６】
別の実施形態では、本開示は、ＡＤおよび関連症状の治療および／または予防において用いられる単離されたモノクローナル抗体またはその断片に関し、ここで前記抗体または抗体断片は、６つのＣＤＲを含む抗体または抗体断片と交差競合し、ここでＨＣＤＲ１は配列番号４のアミノ酸配列であり、ＨＣＤＲ２は配列番号５のアミノ酸配列であり、ＨＣＤＲ３は配列番号６のアミノ酸配列であり、ＬＣＤＲ１は配列番号７のアミノ酸配列であり、ＬＣＤＲ２は配列番号８のアミノ酸配列であり、ＬＣＤＲ３は配列番号９のアミノ酸配列である。別の実施形態では、本開示は、配列番号１１に記載のＶＨおよび配列番号１０に記載のＶＬを含む抗体または抗体断片と交差競合する抗体または抗体断片を指す。
【００７７】
別の実施形態では、本開示は、ＡＤおよび関連症状の治療および／または予防において用いられる単離されたモノクローナル抗体またはその断片に関し、ここで前記抗体または抗体断片は、６つのＣＤＲを含む抗体または抗体断片と交差競合し、ここでＨＣＤＲ１は配列番号１４のアミノ酸配列であり、ＨＣＤＲ２は配列番号１５のアミノ酸配列であり、ＨＣＤＲ３は配列番号１６のアミノ酸配列であり、ＬＣＤＲ１は配列番号１７のアミノ酸配列であり、ＬＣＤＲ２は配列番号１８のアミノ酸配列であり、ＬＣＤＲ３は配列番号１９のアミノ酸配列である。別の実施形態では、本開示は、配列番号２１に記載のＶＨおよび配列番号２０に記載のＶＬを含む抗体または抗体断片と交差競合する抗体または抗体断片を指す。
【００７８】
別の実施形態では、本開示は、ＡＤおよび関連症状の治療および／または予防において用いられる単離されたモノクローナル抗体またはその断片に関し、ここで前記抗体または抗体断片は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２および配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗体または抗体断片と交差競合する。別の実施形態では、本開示は、配列番号１１に記載のＶＨおよび配列番号１０に記載のＶＬを含む抗体または抗体断片と交差競合する抗体または抗体断片を指す。
【００７９】
別の実施形態では、本開示は、ＡＤおよび関連症状の治療および／または予防において用いられる単離されたモノクローナル抗体またはその断片に関し、ここで前記抗体または抗体断片は、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２および配列番号１９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗体または抗体断片と交差競合する。別の実施形態では、本開示は、配列番号２１に記載のＶＨおよび配列番号２０に記載のＶＬを含む抗体または抗体断片と交差競合する抗体または抗体断片を指す。
【００８０】
さらなる実施形態では、本開示は、ＡＤおよび関連症状の治療および／または予防において用いられる単離されたモノクローナル抗体またはその断片を指し、ここで前記抗体または抗体断片は、配列番号１１に記載のＶＨおよび配列番号１０に記載のＶＬを含む抗体もしくは抗体断片または配列番号２１に記載のＶＨおよび配列番号２０に記載のＶＬを含む抗体もしくは抗体断片と交差競合する。
【００８１】
別の態様では、本開示は、表１に記載の抗体と同じエピトープと（例えば、結合、安定化、空間的分布により）相互作用する単離されたモノクローナル抗体またはその断片に関する。
【００８２】
当業者は、本明細書に記載のすべての内容が、本明細書に含まれる具体的な記載に留まらないバリエーションおよび修飾の影響を受けやすいことを理解するであろう。本開示はまた、本明細書で参照または指示されるステップ、特徴、組成物および化合物のすべてを個別にまたは集合的に含み、また前記ステップまたは特徴の任意の２つ以上のありとあらゆる組み合わせを含む。
【００８３】
特定の例示的な実施形態に従い、本開示は、それを必要とする被験者における１つ以上のＡＤ関連パラメータ（複数可）を改善するための方法を提供する。そこでのＡＤ関連パラメータおよび改善は以下に考察される。
【００８４】
ＡＤ関連パラメータにおける改善は、例えば、治験責任医師の包括的評価（ＩＧＡ）スコアにおける減少；アトピー性皮膚炎の体表面積病変（ＢＳＡ）スコアにおける減少；湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアにおける減少；ＳＣＯＲＡＤスコアにおける減少；５−Ｄそう痒スケールにおける減少；および／またはそう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアにおける減少を含む。例示的な実施形態では、ＡＤ関連パラメータにおける改善は、（ｉ）ＩＧＡスコアにおける少なくとも２５％のベースラインからの減少；（ｉｉ）ＢＳＡスコアにおける少なくとも３５％のベースラインからの減少；（ｉｉｉ）ＥＡＳＩスコアにおける少なくとも４５％のベースラインからの減少；（ｉｖ）ＳＣＯＲＡＤスコアにおける少なくとも３０％のベースラインからの減少；（ｖ）５−Ｄそう痒スケールにおける少なくとも１５％のベースラインからの減少；（ｖｉ）そう痒ＮＲＳスコアにおける少なくとも２５％のベースラインからの減少；および（ｖｉｉ）ＥＡＳＩにおける≧５０％の改善（ＥＡＳＩ５０）を有するパーセント応答者、からなる群から選択される。
【００８５】
他の例示的な実施形態に従い、本開示は、被験者におけるＡＤを治療するための方法であって、（ａ）少なくとも１つのＡＤ関連バイオマーカーのレベル上昇を示す被験者を選択するステップと；（ｂ）治療有効量のＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を含む医薬組成物を被験者に投与するステップと、を含む、方法を提供する。特定の実施形態では、ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤は、ＩＬ−１７Ｃに結合する抗体またはその抗体断片である。本開示との関連で評価および／または測定され得る例示的なＡＤ関連バイオマーカーは、限定はされないが、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ；ＣＣＬ１７としても公知）、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）、エオタキシン−３、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、好酸球、抗原特異的ＩｇＥ（例えば、Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（商標）試験）、およびペリオスチンを含む。一部の実施形態では、本開示の方法は、それを必要とする患者におけるＡＤ関連バイオマーカーのレベルを測定するステップと、ＡＤ関連バイオマーカーのレベル上昇を有する患者を選択するステップと、ＩＬ−１７Ｃに特異的に結合する抗体またはその抗体断片を治療有効量で投与するステップと、を含む。一部の実施形態では、患者は、患者におけるＡＤ関連バイオマーカーのレベルについての情報を取得することによって選択される。一部の実施形態では、ＡＤ関連バイオマーカーのレベルは、当該技術分野で公知であるかまたは本明細書中の他の箇所で開示される通りのアッセイまたは試験によって測定される。一実施形態では、患者は、治療前または治療時に約１５００ｋＵ／Ｌを超えるＩｇＥレベルを示すことに基づいて選択される。一実施形態では、患者は、治療前または治療時に約１０００ｐｇ／ｍＬを超えるＴＡＲＣレベルを示すことに基づいて選択される。本開示の関連態様に従い、ＡＤを治療するための方法であって、治療有効量のＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を含む医薬組成物を被験者に投与するステップを含む、方法が提供され、ここで医薬組成物の被験者への投与は、被験者において投与後の４、８、１５、２２、２５、２９、３６日目もしくはそれより後日までに少なくとも１つのＡＤ関連バイオマーカーにおける減少をもたらす。特定の実施形態では、患者は、投与後の３６日目もしくはそれより後日にＩｇＥレベルにおけるベースラインからの５％〜２０％の間の減少を示す。特定の実施形態では、患者は、投与後の４日目もしくはそれより後日にＴＡＲＣレベルにおけるベースラインからの２５％〜７０％の間の減少を示す。
【００８６】
さらに本明細書に提供されるのは、被験者における１つ以上のＡＤ関連バイオマーカー（複数可）のレベルを低下させる、または被験者における１つ以上のＡＤ関連パラメータ（複数可）を改善するための方法であって、ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を含む医薬組成物を単回初期用量で、その後にＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を含む医薬組成物を１回以上の二次用量でそれを必要とする被験者に逐次的に投与するステップを含む、方法である。
【００８７】
一部の実施形態では、本開示は、中等度〜重篤なＡＤを治療するための方法であって、ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤および局所的コルチコステロイド（ＴＣＳ）の同時投与を含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、ＡＤ関連パラメータにおける改善についてアッセイするステップをさらに含む。特定の実施形態では、本開示は、１つ以上のＡＤ関連パラメータを改善するための方法であって、ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤およびＴＣＳを同時に投与するステップを含む、方法を提供し、ここでＡＤ関連パラメータにおける改善は、（ｉ）ＩＧＡスコアにおける少なくとも４５％のベースラインからの減少；（ｉｉ）ＢＳＡスコアにおける少なくとも４０％のベースラインからの減少；（ｉｉｉ）ＥＡＳＩスコアにおける少なくとも６５％のベースラインからの減少；（ｉｖ）ＳＣＯＲＡＤスコアにおける少なくとも５０％のベースラインからの減少；（ｖ）５−Ｄそう痒スケールにおける少なくとも２５％のベースラインからの減少；および（ｖｉ）そう痒ＮＲＳスコアにおける少なくとも６０％のベースラインからの減少、からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＡＤ関連パラメータにおける改善は、ＩＬ−１７Ｃに結合する抗体またはその抗体断片の投与後２９日目のＩＧＡにおける少なくとも５０％のベースラインからの減少である。一部の実施形態では、ＡＤ関連パラメータにおける改善は、投与後２９日目のＮＲＳにおける少なくとも６５％のベースラインからの減少である。一部の実施形態では、ＡＤ関連パラメータにおける改善は、投与後２９日目のＥＡＳＩにおける少なくとも７０％のベースラインからの減少である。一部の実施形態では、ＡＤ関連パラメータにおける改善は、投与後２９日目のＳＣＯＲＡＤにおける少なくとも６０％のベースラインからの減少である。
【００８８】
特定の実施形態では、局所的コルチコステロイド（ＴＣＳ）は、グループＩのＴＣＳ、グループＩＩのＴＣＳおよびグループＩＩＩのＴＣＳからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＴＣＳは、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、吉草酸ベタメタゾンおよび酪酸ヒドロコルチゾンからなる群から選択される。
【００８９】
関連実施形態では、本明細書に提供されるのは、中等度から重篤なＡＤを有する患者におけるＴＣＳへの依存性を低減するための方法であって、ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤およびＴＣＳの同時投与を含む、方法であり、ここでＴＣＳの用量は、ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤の投与を伴わない被験者と比べて５０％低下する。一実施形態では、本明細書に提供されるのは、中等度から重篤なＡＤの治療におけるＴＣＳの用量を低減するための方法であって、ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を減少用量のＴＣＳと同時に投与するステップを含む、方法である。ＴＣＳの用量は、例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、もしくは５０％を超えて減少してもよい。一実施形態では、ＴＣＳの用量は、ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を用いる治療前に被験者によって用いられる用量と比べて、例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、もしくは５０％を超えて減少してもよい。
【００９０】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、被験者における中等度から重篤なＡＤに対するＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を用いる治療の有効性を監視する方法であって、
（ａ）ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を用いる治療前に被験者から得られる生体試料中のＡＤ関連バイオマーカー、例えばＴＡＲＣまたは血清ＩｇＥの発現レベルを測定するステップと；
（ｂ）ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を用いる治療後に被験者から得られる生体試料中のＴＡＲＣおよび血清ＩｇＥの一方または双方の発現レベルを測定するステップと；
（ｃ）ステップ（ａ）にて測定されたレベルをステップ（ｂ）におけるレベルと比較するステップと；
（ｄ）ステップ（ｂ）にて測定されたレベルがステップ（ａ）にて測定されたレベルより低いとき、治療が有効であると結論づけるステップ、またはステップ（ｂ）にて測定されたレベルがステップ（ａ）にて測定されたレベルに対して同じかまたはより高いとき、治療が有効でないと結論づけるステップと、を含む、方法である。一実施形態では、ステップ（ｂ）におけるレベルは、ステップ（ａ）におけるレベルの測定後１週、２週、３週、４週、または５週経過して測定される。一実施形態では、バイオマーカーはＴＡＲＣであり、ＴＡＲＣレベルがＩＬ−１７Ｃ拮抗剤の投与後に低下する場合、ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を用いる治療は有効であると判定される。
【００９１】
バイオマーカーの発現レベルは、ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤の投与後、例えば、１週、２週、３週、４週、５週、またはより長期間経過して測定され、拮抗剤の投与前の発現レベルと比較され得る。ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤（例えば、ＩＬ−１７Ｃに特異的な抗体）の用量または投与計画は、測定後、調節され得る。例えば、バイオマーカーの発現が拮抗剤の投与から１週、２週、３週、４週、５週、またはより長期にわたり減少しない場合、拮抗剤を用いる治療が停止され得るか、または拮抗剤の用量が減少され得る。バイオマーカーの発現が拮抗剤の投与後に減少する場合、拮抗剤の用量を維持または低減させ、例えば最小有効用量を同定することができる。一部の実施形態では、治療は最小有効用量で維持される。
【００９２】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を用いる治療に対する、中等度から重篤なＡＤを有する被験者の応答を監視するための方法であって、（ａ）ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤の被験者への投与後の被験者からの生体試料中のＴＡＲＣおよびＩｇＥの一方または双方の発現レベルに関する情報を取得するステップと；（ｂ）ＴＡＲＣまたはＩｇＥの発現レベルがＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を用いる治療前のレベルと比べて低下している場合、治療を継続すべきであるという指標を提供するステップと、を含む、方法である。一実施形態では、バイオマーカーがＴＡＲＣであり、ＴＡＲＣレベルが拮抗剤の投与後に低下することが測定される場合、ＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を用いる治療を継続すべきであるという指標が提供される。
【００９３】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、局所的コルチコステロイド（ＴＣＳ）またはカルシニューリン阻害剤のいずれかによる治療に対して抵抗性、非応答性または不適切な応答性を示す患者における中等度から重篤なアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を治療する方法であって、治療有効量のＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む、方法である。
【００９４】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、患者における中等度から重篤なアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を治療する方法であって、治療有効量のＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を含む医薬組成物を患者に投与するステップを含み、ここでＩＬ−１７Ｃ拮抗剤の患者への投与はＡＤ関連パラメータにおける改善をもたらし、ここでＡＤ関連パラメータにおける改善は、
（ａ）治験責任医師の包括的評価（ＩＧＡ）スコアにおける少なくとも４０％のベースラインからの減少；
（ｂ）アトピー性皮膚炎の体表面積病変（ＢＳＡ）スコアにおける少なくとも４０％のベースラインからの減少；
（ｃ）湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアにおける少なくとも５５％のベースラインからの減少；
（ｄ）ＳＣＯＲＡＤスコアにおける少なくとも４０％のベースラインからの減少；
（ｅ）５−Ｄそう痒スケールにおける少なくとも２５％のベースラインからの減少；および
（ｆ）そう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアにおける少なくとも４５％のベースラインからの減少
からなる群から選択される、方法である。
【００９５】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、局所的コルチコステロイド（ＴＣＳ）またはカルシニューリン阻害剤のいずれかによる治療に対して抵抗性、非応答性または不適切な応答性を示す患者における中等度から重篤なアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を治療する方法であって、治療有効量のＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を含む医薬組成物を患者に投与するステップを含み、ここでＩＬ−１７Ｃ拮抗剤の患者への投与はＡＤ関連パラメータにおける改善をもたらし、ここでＡＤ関連パラメータにおける改善は、
（ａ）治験責任医師の包括的評価（ＩＧＡ）スコアにおける少なくとも４０％のベースラインからの減少；
（ｂ）アトピー性皮膚炎の体表面積病変（ＢＳＡ）スコアにおける少なくとも４０％のベースラインからの減少；
（ｃ）湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアにおける少なくとも５５％のベースラインからの減少；
（ｄ）ＳＣＯＲＡＤスコアにおける少なくとも４０％のベースラインからの減少；
（ｅ）５−Ｄそう痒スケールにおける少なくとも２５％のベースラインからの減少；および
（ｆ）そう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアにおける少なくとも４５％のベースラインからの減少
からなる群から選択される、方法である。
【００９６】
特定の実施形態では、ＡＤ関連パラメータにおける改善は、医薬組成物の投与後の８５日目から少なくとも１９７日目にかけてのＩＧＡにおける少なくとも４５％のベースラインからの減少である。
【００９７】
特定の実施形態では、ＡＤ関連パラメータにおける改善は、医薬組成物の投与後の８５日目から少なくとも１９７日目にかけてのＢＳＡスコアにおける少なくとも５０％のベースラインからの減少である。
【００９８】
特定の実施形態では、ＡＤ関連パラメータにおける改善は、医薬組成物の投与後の８５日目から少なくとも１９７日目にかけてのＥＡＳＩスコアにおける少なくとも６０％のベースラインからの減少である。
【００９９】
特定の実施形態では、ＡＤ関連パラメータにおける改善は、医薬組成物の投与後の８５日目から少なくとも１９７日目にかけてのＳＣＯＲＡＤスコアにおける少なくとも４５％のベースラインからの減少である。
【０１００】
特定の実施形態では、ＡＤ関連パラメータにおける改善は、医薬組成物の投与後の８５日目から少なくとも１９７日目にかけての５−Ｄそう痒スケールにおける少なくとも３０％のベースラインからの減少である。
【０１０１】
特定の実施形態では、ＡＤ関連パラメータにおける改善は、医薬組成物の投与後の少なくとも１６週目末にかけてのＮＲＳスコアにおける少なくとも５０％のベースラインからの減少である。
【０１０２】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、それを必要とする被験者におけるそう痒を治療し、減少させ、軽減し、寛解し、または予防するための方法であって、それを必要とする被験者に治療有効量のＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法である。特定の実施形態では、それを必要とする被験者は、ＡＤを有する患者である。さらなる実施形態では、患者は、中等度から重篤なアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する。一実施形態では、患者は、局所的コルチコステロイド（ＴＣＳ）またはカルシニューリン阻害剤のいずれかによる治療に対して抵抗性、非応答性または不適切な応答性を示す。別の実施形態では、医薬組成物の患者への投与は、５Ｄそう痒スケールにおける少なくとも２５％のベースラインからの減少またはそう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアにおける少なくとも４５％のベースラインからの減少のいずれかによる測定のように、そう痒の減少をもたらす。
【０１０３】
さらなる実施形態では、医薬組成物の患者への投与は、
（ａ）治験責任医師の包括的評価（ＩＧＡ）スコアにおける少なくとも４０％のベースラインからの減少；
（ｂ）アトピー性皮膚炎の体表面積病変（ＢＳＡ）スコアにおける少なくとも４０％のベースラインからの減少；
（ｃ）湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアにおける少なくとも５５％のベースラインからの減少；および
（ｄ）ＳＣＯＲＡＤスコアにおける少なくとも４０％のベースラインからの減少
からなる群から選択されるＡＤ関連パラメータにおける改善をもたらす。
【０１０４】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、それを必要とする被験者におけるＡＤを治療または予防するための方法であって、（ａ）治療前または治療時に少なくとも１つのＡＤ関連バイオマーカーのレベル上昇を示す、それを必要とする被験者を選択するステップと；（ｂ）それを必要とする被験者に治療有効量のＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を含む医薬組成物を投与するステップと、を含む、方法である。
【０１０５】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、ＴＣＳまたはカルシニューリン阻害剤のいずれかに対して抵抗性、非応答性または不適切な応答性を示すそれを必要とする被験者におけるＡＤを治療または予防するための方法であって、（ａ）治療前または治療時に少なくとも１つのＡＤ関連バイオマーカーのレベル上昇を示す、それを必要とする被験者を選択するステップと；（ｂ）それを必要とする被験者に治療有効量のＩＬ−１７Ｃ拮抗剤を含む医薬組成物を投与するステップと、を含む、方法である。一実施形態では、ＡＤ関連バイオマーカーはＩｇＥである。別の実施形態では、ＡＤ関連バイオマーカーは、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）である。さらなる実施形態では、それを必要とする被験者は、治療前または治療時（「ベースライン」）に２０００ｋＵ／Ｌを超えるＩｇＥレベルを示すことに基づいて選択される。別の実施形態では、それを必要とする被験者は、治療前または治療時（「ベースライン」）に１０００ｐｇ／ｍＬを超えるＴＡＲＣレベルを示すことに基づいて選択される。別の実施形態では、被験者は、投与後の５０日目またはそれより後日にＩｇＥレベルにおけるベースラインからの少なくとも５％の低下を示す。別の実施形態では、被験者は、投与後の５０日目またはそれより後日にＩｇＥレベルにおけるベースラインからの少なくとも１０％の低下を示す。別の実施形態では、被験者は、投与後の４日目またはそれより後日にＴＡＲＣレベルにおけるベースラインからの少なくとも２５％の低下を示す。別の実施形態では、被験者は、投与後の２９日目またはそれより後日にＴＡＲＣレベルにおけるベースラインからの少なくとも７０％の低下を示す。
【０１０６】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、治療前または治療時にＡＤ関連バイオマーカーのレベル上昇を有する被験者におけるＡＤの治療において用いられるＩＬ−１７Ｃに特異的な抗体またはその抗体断片を含む医薬組成物である。一実施形態では、ＡＤ関連バイオマーカーは、ＴＡＲＣまたは血清ＩｇＥの一方または双方から選択される。
【０１０７】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、被験者におけるＡＤの治療に用いられるＩＬ−１７Ｃに特異的な抗体またはその抗体断片を含む医薬組成物であり、ここでその治療は、治療後の４、８、１５、２２、２５、２９もしくは３６日目までに、被験者におけるＡＤ関連バイオマーカーにおける、治療前の被験者におけるバイオマーカーのレベルと比べての減少をもたらし、ここでＡＤ関連バイオマーカーは、ＴＡＲＣまたは血清ＩｇＥの一方または双方から選択される。
【０１０８】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、ＡＤ関連パラメータの改善にて用いられる、または被験者におけるＡＤ関連バイオマーカーのレベルを低下させるためのＩＬ−１７Ｃに特異的な抗体またはその抗体断片を含む医薬組成物であり、ここで医薬組成物は、単回初期用量、その後の１回以上の二次用量として被験者に逐次的に投与される。
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【実施例】
【０１０９】
以下の実施例は、抗体ＭＯＲ１２７４３およびＭＯＲ２２４２０（表１参照）を用いて実施した。両抗体は、マウスまたはヒトＩＬ−１７Ｃに各々特異的に結合し、ＩＬ−１７Ｃのその受容体ＩＬ−１７ＲＥへの結合を阻害する。したがって、両抗体は、本開示の意味においてＩＬ−１７Ｃの拮抗剤である。ＭＯＲ１２７４３は、国際公開第２０１３／０５７２４１号パンフレット（米国特許第１４３５１１６２号明細書）（その全体が参照により援用される）中で既に開示され、特徴づけられている。
【０１１０】
実施例１：ＡＤ皮膚におけるＩＬ−１７Ｃの免疫組織化学的分析
健常被験者およびアトピー性皮膚炎を有する被験者からのパラフィン包埋皮膚生検から得た４μｍ厚の切片をＩＨＣにより分析した。ＩＬ−１７Ｃの発現についての染色を、ビオチン化ＭＯＲ２２４２０（およびＭＯＲ０３２０７アイソタイプ対照抗体）を用いて実施した。つまり、切片を、熱によるエピトープ抗原回復（ｈｅａｔ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｒｅｔｒｉｅｖａｌ）により、脱パラフィン化し、再水和し、アンマスクした。内因性ペルオキシダーゼをＢＬＯＸＡＬＬ（商標）ブロッキング溶液（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）でブロッキングし、非特異的結合を２．５％ウマ血清ブロッキング溶液（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）でブロッキングした。一次抗体を室温で１時間インキュベートした。ＭＯＲ２２４２０ビオチン化抗体とＭＯＲ０３２０７ビオチン化抗体との結合を、アビジンビオチンペルオキシダーゼ複合体（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）とのインキュベーションにより検出した。ペルオキシダーゼ基質のジアミノベンジジン四塩酸塩（Ｓｉｇｍａ）を用いてシグナルを発生させた。脱水およびスライドのマウンティング前の対比染色に、マイヤーのヘマトキシリン（ＢＤＨ）を用いた。
【０１１１】
健常者の皮膚の上皮ケラチノサイトにおけるＭＯＲ２２４２０抗体との免疫組織化学により、ＩＬ−１７Ｃについて、弱い染色のみが検出された（図１）。アトピー性皮膚炎の皮膚において、ＩＬ−１７Ｃの発現が著しく増加した（図２）。発現は、ケラチノサイト内で増加し、また管内皮細胞内および浸潤免疫細胞内で検出された。染色は特異的であり、陰性対照抗体ＭＯＲ０３２０７を用いて染色を実施した時には認められなかった。
【０１１２】
実施例２：アトピー性皮膚炎のＭＣ９０３マウスモデル
アトピー性皮膚炎におけるＩＬ−１７Ｃの炎症促進性機能を、低カルシウム血症性ビタミンＤ３類似体ＭＣ９０３（カルシポトリオール）の局所適用が様々な細胞型の上皮過形成および皮膚浸潤ならびに皮膚におけるＴｈ２サイトカインの増加および血清ＩｇＥの上昇を伴う赤い鱗状皮膚によって特徴づけられるアトピー性皮膚炎様皮膚病変を誘導する場合のアトピー性皮膚炎の非感染性皮膚炎症マウスモデルにおいて試験した（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００６；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ，２００９）。ＭＣ９０３マウスモデルは、インビボでアトピー性皮膚炎のＴｈ２駆動症状を模倣するための、幅広く認められた予測可能なモデルである。
【０１１３】
２．１  動物
ＢＡＬＢ／ｃマウス（雌、８週齢）をＪａｎｖｉｅｒ  Ｌａｂｓ（Ｆｒａｎｃｅ）から入手した。マウスを１２時間の明／暗サイクル（０７００〜１９００）で維持した。温度を２２℃で維持し、食料および水を自由に与えた。
【０１１４】
２．２．実験手順
ＡＤ様応答を誘導するため、２ナノモルのＭＣ９０３（Ｔｏｃｒｉｓ、エタノール中に溶解）を、５連続日にわたりマウスの両耳に２０μＬの体積で局所適用した。非疾患対照群は、同量のエタノール（ＥｔＯＨ）を受けた。
【０１１５】
皮膚炎症（紅斑および肥厚）の重症度を毎日観察した。耳の厚みを電子ノギス（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ）を用いて測定した。インビボイメージング技術を用いて、炎症をさらに評価した。そのため、Ｐｒｏｓｅｎｓｅ  ６８０プローブ（１．６ナノモル、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を、イメージングの２４時間前、腹腔内経路により投与した。Ｂｒｕｋｅｒ  Ｉｎ−ｖｉｖｏ  Ｘｔｒｅｍｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて、イメージングを実施した。十分に冷却した４ＭＰ  ＣＣＤカメラ（ｆ−ｓｔｏｐ  １．１、ビニング２×２、５秒の捕捉時間、Ｅｘ６３０ｎＭ、Ｅｍ７００ｎｍ）により画像を捕捉した。解剖学的位置合わせのため、反射率画像を取得した（ｆ−ｓｔｏｐ  ２．８、０．１７５秒の捕捉時間）。すべての画像を１９０×１９０の有効視野で取得し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン７．１（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｉｎ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ，ＵＳＡ）を用いて画像を分析した。各群においては、各マウスにおける左耳および右耳の平均値を用いて、平均値および平均の標準誤差（ｓｅｍ）を算出した。
【０１１６】
屠殺時、耳皮膚からの試料を収集し、パラフィン中に包埋する前、４％ホルムアルデヒド中で固定した。Ｓｉｓｎ’Ｃｏｍソフトウェア（Ｆｒａｎｃｅ）を用いた画像分析による上皮の厚みの組織形態計測的評価のため、４μｍ厚の切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色した（Ｈ＆Ｅ染色）。耳の上から下までの全部をカバーする５フィールド／耳（高倍率視野×２０）を測定し、５つの値を、耳ごとおよびマウスごとに平均化した（左耳／右耳）。ＩＬ−１７ＣのＩＨＣ染色のため、抗ＩＬ−１７Ｃビオチン化ＭＯＲ１２７４３抗体（およびビオチン化ＭＯＲ０３２０７アイソタイプ陰性対照抗体）を用いて、さらなる組織切片セットを調製した。処理および染色は、本質的に上記の通りに行った。
【０１１７】
耳皮膚試料を、ｑＰＣＲまたはＥＬＩＳＡを用いるサイトカイン発現の分析のためにも採取した。ｑＰＣＲ遺伝子分析のための耳組織片を、ＲＮＡＬａｔｅｒ（登録商標）安定化溶液（Ａｍｂｉｏｎ）に浸し、−２０℃で貯蔵した。タンパク質レベルでの定量化のための耳皮膚試料を、直ぐに液体Ｎ２中で急速凍結し、−８０℃で貯蔵した。遺伝子発現分析のため、組織を破壊し、Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｓａｔｏｒ（１．４ｍｍのセラミドビーズを充填したミクロチューブ、６０００ｒｐｍで１５秒の３サイクルを３回）を用いてＲＮＡ溶解液に溶解した。全ＲＮＡを、ＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ（登録商標）ＲＮＡキットを用いて製造業者のガイドライン（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）に従い、さらに抽出し、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（商標）のＨｉｇｈ−Ｃａｐａｃｉｔｙ  ｃＤＮＡ逆転写キットを用いて３００ｎｇを逆転写した。Ｑｉａｇｅｎ製の遺伝子特異的プライマーを伴うＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ技術を用いるリアルタイム定量的ＰＣＲ反応において、１０倍希釈したｃＤＮＡ５μＬを用いた。ＶｉｉＡ（商標）７リアルタイムＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）上でｑＰＣＲを実施した。遺伝子発現を、３つの異なるハウスキーピング遺伝子（シクロフィリン、ｂ−アクチンおよびＧＡＰＤＨ）の発現に正規化し、ΔＣｔ＝Ｃｔｇｅｎｅ−ＧｅｏｍｅａｎＣｔ値（ハウスキーピング遺伝子）での２−ΔＣｔ法を用いて得られる場合の特定遺伝子発現の相対的ｍＲＮＡレベルとして表した。タンパク質レベルでの発現の定量化のため、組織をまず破壊し、Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｓａｔｏｒ（２．８ｍｍの金属ビーズを充填したミクロチューブ、１４０００ｒｐｍ、４℃で１０分）を用いて溶解緩衝液（プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）およびＨａｌｔ（商標）ホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｐｉｅｒｃｅ）を添加したＴ−ＰＥＲ（商標）組織タンパク質抽出試薬（Ｐｉｅｒｃｅ））２５０μＬに溶解した。耳内のＴＳＬＰの量を、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ製のＴＳＬＰマウスＤｕｏＳｅｔ  ＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。その量を、ＢＳＡタンパク質標準を参照してＣｏｏｍａｓｓｉｅタンパク質アッセイ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて判定した可溶化液中の総タンパク質含量に正規化した。データを、式：試料中のサイトカイン濃度／試料中のタンパク質濃度×総耳タンパク質含量を用いて算出される耳内のサイトカインの量として表した。
【０１１８】
読み取り値の各々に対する治療効果の有意性を、一元配置分散分析とその後のＤｕｎｎｅｔｔの多重比較事後検定を＊：ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１；＊＊＊：ｐ＜０．００１でＭＣ９０３＋ＭＯＲ０３２０７対照群に対して用いるＰｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを用いて評価した。
【０１１９】
２．３．試験設計
試験設計の概要を図３に示す。マウスを無作為に等しい群（ｎ＝１０）に分けた。ＭＣ９０３またはＥｔＯＨを５連続日にわたり両耳に局所投与し、３日後、マウスを屠殺した。抗ＩＬ−１７Ｃ  ＭＯＲ１２７４３抗体の効果を、アイソタイプ陰性対照抗体ＭＯＲ０３２０７に対して比較した。両抗体をＰＢＳ中で配合し、１０ｍｇ／ｋｇで試験し、腹腔内経路により３回、すなわち最初のＭＣ９０３の適用に対して３日前、開始時および４日後に投与した。マウスの１群に対して、０．５％メチルセルロース中で配合したデキサメタゾン（ＤＥＸ）で処置し、ＭＣ９０３局所適用の開始から屠殺まで毎日経口投与した。したがって、４つの異なる群を用いた。
・ＥｔＯＨ＋ＭＯＲ０３２０７（３×１０ｍｇ／ｋｇ）
・ＭＣ９０３＋ＭＯＲ０３２０７（３×１０ｍｇ／ｋｇ）
・ＭＣ９０３＋ＭＯＲ１２７４３（３×１０ｍｇ／ｋｇ）
・ＭＣ９０３＋ＤＥＸ（５ｍｇ／ｋｇを経口で毎日）
【０１２０】
２．４．結果
ＩＬ−１７Ｃを、ＭＣ９０３処置マウスの皮膚におけるビオチン化ＭＯＲ１２７４３抗体を用いるＩＨＣにより検出した。ＩＬ−１７Ｃは上皮ケラチノサイト内および真皮における一部の細胞内で検出された（図４）。それに対し、ＥｔＯＨで処理した対照群の皮膚では限られた染色が認められるにすぎなかった。陰性対照抗体ではシグナルが全く認められなかったことから、染色はＩＬ−１７Ｃに特異的であった。
【０１２１】
ＭＣ９０３処置がマウス耳のケラチノサイト内でのＩＬ−１７Ｃの発現を誘導することを実証した後、我々は、抗ＩＬ−１７Ｃ  ＭＯＲ１２７４３抗体を投与し、それをアイソタイプ陰性対照抗体ＭＯＲ０３２０７の効果に対して比較することにより、ＭＣ９０３誘導性のＡＤ様皮膚炎症の発症におけるＩＬ−１７Ｃの役割を評価した。８日目、（媒体対照としての）エタノールは耳に対する効果を有さなかった一方、ＭＣ９０３で処置した耳は赤色で（図示せず）、腫脹した。それに対し、ＭＯＲ１２７４３処置マウスのＭＣ９０３で処置した耳は赤みがより少なく、腫脹が有意により少なかった（図５）。これらの観察結果と合致し、５日目にインビボイメージングにより評価した耳炎症は、ＭＣ９０３処置により増加し、ＭＯＲ１２７４３処置により有意に減少した（図６）。組織学的に、ＭＣ９０３で処置した耳皮膚は、極めて多数の好酸球およびＴリンパ球を含む真皮細胞浸潤（図示せず）およびＭＯＲ１２７４３処置によって部分的に減少する上皮過形成を示した（図７）。ＡＤ皮膚炎症の発症におけるＩＬ−１７Ｃの関与が、サイトカイン発現分析によりさらに確認された。ＴＳＬＰの発現がＭＣ９０３処置により著しく誘導され、ＭＯＲ１２７４３処置マウスにおいて有意に阻害された（図８）。ＩＬ３３、ＩＬ３１、ＩＬ４、Ｓ１００Ａ９、およびＩＦＮｇのようなＭＣ９０３により測定され、増加する幾つかの他のＡＤ関連遺伝子についても、同様の効果が認められた（図９）。
【０１２２】
これらのデータをまとめると、ＩＬ−１７Ｃ活性の中和がＭＣ９０３の局所適用時でのＡＤ様皮膚炎症の発症を阻止することが示され、アトピー性皮膚炎におけるＩＬ−１７Ｃの役割が示唆される。したがって、ＩＬ−１７Ｃに特異的な抗体がアトピー性皮膚炎の治療において有効であることが初めて示される。
【０１２３】
参考文献：
Ｌｉ  Ｍ，Ｈｅｎｅｒ  Ｐ．，Ｚｈａｎｇ  Ｚ．，Ｋａｔｏ  Ｓ．，Ｍｅｔｚｇｅｒ  ＤおよびＣｈａｍｂｏｎ  Ｐ．Ｔｏｐｉｃａｌ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ３  ａｎｄ  ｌｏｗ−ｃａｌｃｅｍｉｃ  ａｎａｌｏｇｓ  ｉｎｄｕｃｅ  ｔｈｙｍｉｃ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｌｙｍｐｈｏｐｏｅｉｔｉｎ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ  ａｎｄ  ｔｒｉｇｇｅｒ  ａｎ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．ＰＮＡＳ（２００６）．１０３，１１７３６−１１７４１
Ｌｉ  Ｍ．，Ｈｅｎｅｒ  Ｐ．，Ｚｈａｎｇ  Ｚ．，Ｇａｎｔｉ  Ｋ．Ｐ．，Ｍｅｔｚｇｅｒ  ＤおよびＣｈａｍｂｏｎ  Ｐ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｙｍｉｃ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｌｙｍｐｈｏｐｏｅｉｔｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ  ｉｓ  ｎｅｃｅｓｓａｒｙ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ａｎ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｕｐｏｎ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｅ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ３  ａｎａｌｏｇｕｅ  ＭＣ９０３  ｏｎ  ｍｏｕｓｅ  ｓｋｉｎ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００９），１２９，４９８−５０２
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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