(57)【要約】  カルボキサミドをチオカルボキサミドに変換するための方法は、（ａ）ヘテロ原子含有部分およびカルボキサミド部分を含む基質と、（ｂ）ジアルキルジチオホスフェートおよび／またはその塩とを反応させることを含む。ヘテロ原子含有部分は、Ｎと、Ｏと、Ｓと、からなる群から選択されるヘテロ原子を含む。ピペリジン−４−チオカルボキサミドを調製するための方法が記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボキサミドをチオカルボキサミドに変換するための方法であって、
（ａ）ヘテロ原子含有部分およびカルボキサミド部分を含む基質と、（ｂ）ジアルキルジチオホスフェートおよび／またはその塩とを反応させることを含み、
前記ヘテロ原子含有部分は、Ｎと、Ｏと、Ｓと、からなる群から選択されるヘテロ原子を含む、方法。
【請求項２】
前記基質は、式Ｉで表される構造を有する、請求項１に記載の方法。
【化１】
2018516887.tif 000027
（式中、Ｑは複素環式であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アリールと、ヘテロアリールと、からなる群から独立に選択される。）
【請求項３】
Ｑは、式ＩＩで表される構造を有する、請求項２に記載の方法。
【化２】
2018516887.tif 000028
（式中、Ｘはヘテロ原子であり、
ＹおよびＺは、ヘテロ原子と、結合と、置換されていてもよい炭素原子と、からなる群から独立に選択され、
ｉは、１〜２０の範囲の整数値であり、
ｊおよびｋは独立に、０〜２０の範囲の整数値であり、
ただし、ＹおよびＺの各々が結合である場合、ｊおよびｋのうちの少なくとも１つはゼロではない。）
【請求項４】
前記基質は、式ＩＩＩで表される構造を有する、請求項１に記載の方法。
【化３】
2018516887.tif 000029
（式中、Ｘはヘテロ原子であり、
ＹおよびＺは、ヘテロ原子と、結合と、置換されていてもよい炭素原子と、からなる群から独立に選択され、
ｉは、１〜２０の範囲の整数値であり、
ｊおよびｋは独立に、０〜２０の範囲の整数値であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アリールと、ヘテロアリールと、からなる群から独立に選択され、
ただし、ＹおよびＺの各々が結合である場合、ｊおよびｋのうちの少なくとも１つはゼロではない。）
【請求項５】
前記ヘテロ原子含有部分は、窒素原子を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ヘテロ原子含有部分は、アジリジンと、アジリンと、ジアジリンと、オキサジリジンと、アゼチジンと、アゼトと、ジアゼチジンと、ピロリジンと、ピロールと、イミダゾリジンと、イミダゾールと、ピラゾリジンと、ピラゾールと、オキサゾリジンと、オキサゾールと、イソオキサゾリジンと、イソオキサゾールと、チアゾリジンと、チアゾールと、イソチアゾリジンと、イソチアゾールと、トリアゾールと、フラザンと、オキサジアゾールと、チアジアゾールと、ジチアゾールと、テトラゾールと、ピペリジンと、ピリジンと、ピペラジンと、ジアジンと、モルホリンと、オキサジンと、チオモルホリンと、チアジンと、トリアジンと、テトラジンと、アゼパンと、アゼピンと、ホモピペラジンと、ジアゼピンと、チアゼピンと、アゾカンと、アゾシンと、テトラヒドロピランと、これらの組み合わせと、からなる群から選択される複素環部分を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記基質は、式ＩＶで表される構造を有する、請求項１に記載の方法。
【化４】
2018516887.tif 000030
（式中、Ｒ１およびＲ２は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アリールと、ヘテロアリールと、からなる群から独立に選択される。）
【請求項８】
前記基質は、式Ｖで表される構造を有する、請求項１に記載の方法。
【化５】
2018516887.tif 000031
（式中、Ｒ１およびＲ２は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アリールと、ヘテロアリールと、からなる群から独立に選択される。）
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２は水素である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ジアルキルジチオホスフェートは、ジメチルジチオホスフェートと、ジエチルジチオホスフェートと、ジ−（２−メトキシエチル）ジチオホスフェートと、ジ−ｎ−プロピルジチオホスフェートと、ジ−ｉｓｏ−プロピルジチオホスフェートと、ジ−ｎ−ブチルジチオホスフェートと、ジ−ｉｓｏ−ブチルジチオホスフェートと、ジ−ｓｅｃ−ブチルジチオホスフェートと、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジチオホスフェートと、ジ−ｎ−オクチルジチオホスフェートと、これらの組み合わせと、からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ジアルキルジチオホスフェートは、ジエチルジチオホスフェートを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ジアルキルジチオホスフェートは、ジエチルジチオホスフェートを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記基質は複数のカルボキサミド部分を含み、前記方法は、２つ以上の前記複数のカルボキサミド部分をチオカルボキサミドに変換することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｐ４Ｓ１０とアルキルアルコールとを反応させることで、前記ジアルキルジチオホスフェートを現場で生成することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記基質は、式ＶＩで表される構造を有する、請求項１に記載の方法。
【化６】
2018516887.tif 000032
（式中、Ｍがアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、Ｍの炭素原子がヘテロ原子含有置換基に結合しているか、Ｍがヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ２は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アリールと、ヘテロアリールと、からなる群から独立に選択される。）
【請求項１６】
４−シアノピペリジン中間体を経ることなくピペリジン−４−カルボキサミドをピペリジン−４−チオカルボキサミドに直接変換することを含む、ピペリジン−４−チオカルボキサミドを調製するための方法。
【請求項１７】
式ＶＩＩで表される基質と、ジアルキルジチオホスフェートおよび／またはその塩とを反応させることを含む、カルボキサミドをチオカルボキサミドに変換するための方法。
【化７】
2018516887.tif 000033
（式中、ＹおよびＺは、Ｎと、Ｏと、Ｓと、結合と、置換されていてもよい炭素原子と、からなる群から独立に選択され、
ｉは、１〜２０の範囲の整数値であり、
ｊおよびｋは独立に、０〜２０の範囲の整数値であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アリールと、ヘテロアリールと、からなる群から独立に選択され、
ただし、ＹおよびＺの各々が結合である場合、ｊおよびｋのうちの少なくとも１つはゼロではない。）
【請求項１８】
ＹおよびＺは、ＮとＣとからなる群から独立に選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ジアルキルジチオホスフェートは、ジエチルジチオホスフェートを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ピペリジン−４−カルボキサミドとジエチルジチオホスフェートおよび／またはその塩とを芳香族溶媒中で反応させることを含む、ピペリジン−４−チオカルボキサミドを調製するための方法。
【請求項２１】
ピペリジン−４−カルボキサミドとジ−（２−メトキシエチル）ジチオホスフェートおよび／またはその塩とを芳香族溶媒中で反応させることを含む、ピペリジン−４−チオカルボキサミドを調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて、２０１５年５月８日にファイルされた米国特許仮出願第６２／１５８，９０９号の優先権の利益を主張するものであり、その内容全体を本明細書に援用する。
【０００２】
本教示は、広義には合成有機方法論、特に、チオ化反応に関する。
【背景技術】
【０００３】
従来のチオ化剤（たとえば、Ｐ４Ｓ１０、ローソン試薬など）を用いてカルボキサミド基質をチオカルボキサミド生成物に変換しようとすると、カルボキサミド基質に存在するヘテロ原子が原因で変換が妨げられる場合がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
一例として、従来のチオ化剤の存在下では、１つ以上の窒素ヘテロ原子を含む複素環式カルボキサミド基質（たとえば、カルボキサミド置換ピペリジンおよび／またはこれに類するもの）が、脱水素化後に所望のチオ化物ではなくピリジニル物質を形成することがある。このため、カルボキサミド基質からチオカルボキサミド生成物への所望の変換を達成するには、合成中間体（たとえば、シアノ化合物など）の調製、保護−脱保護の流れおよび／またはこれに類するものなどを伴う遠回りの合成経路が必要になることがある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ規定され、この概要における記述によっていかようにも影響されることがない。
【０００６】
導入として、本教示によるカルボキサミドをチオカルボキサミドに変換するための第１の方法は、（ａ）ヘテロ原子含有部分およびカルボキサミド部分を含む基質と、（ｂ）ジアルキルジチオホスフェートおよび／またはその塩とを反応させることを含む。ヘテロ原子含有部分は、Ｎと、Ｏと、Ｓと、からなる群から選択されるヘテロ原子を含む。
【０００７】
本教示によるカルボキサミドをチオカルボキサミドに変換するための第２の方法は、
以下の式ＶＩＩで表される基質と、ジアルキルジチオホスフェートおよび／またはその塩とを反応させることを含む。
【化１】
2018516887.tif 000002
（式中、ＹおよびＺは、Ｎと、Ｏと、Ｓと、結合と、置換されていてもよい炭素原子と、からなる群から独立に選択され、
ｉは、１〜２０の範囲の整数値であり、
ｊおよびｋは独立に、０〜２０の範囲の整数値であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アリールと、ヘテロアリールと、からなる群から独立に選択され、
ただし、ＹおよびＺの各々が結合である場合、ｊおよびｋのうちの少なくとも１つはゼロではない。）
【０００８】
本教示によるピペリジン−４−チオカルボキサミドを調製するための第１の方法は、４−シアノピペリジン中間体を経ることなくピペリジン−４−カルボキサミドをピペリジン−４−チオカルボキサミドに直接変換することを含む。
【０００９】
本教示によるピペリジン−４−チオカルボキサミドを調製するための第２の方法は、ピペリジン−４−カルボキサミドとジエチルジチオホスフェートおよび／またはその塩とを芳香族溶媒中で反応させることを含む。
【００１０】
本教示のいくつかの例示的な実施形態は、以下に列挙する項によって説明することができる。
【００１１】
１．（ａ）ヘテロ原子含有部分およびカルボキサミド部分を含む基質と、
（ｂ）ジアルキルジチオホスフェートおよび／またはその塩とを反応させることを含む、カルボキサミドをチオカルボキサミドに変換するための方法であって、
ヘテロ原子含有部分は、Ｎと、Ｏと、Ｓと、からなる群から選択されるヘテロ原子を含む、方法。
【００１２】
２．基質は、式Ｉで表される構造を有する、前項に記載の方法。
【化２】
2018516887.tif 000003
（式中、Ｑは複素環式であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アリールと、ヘテロアリールと、からなる群から独立に選択される。）
【００１３】
【化３】
2018516887.tif 000004
（式中、Ｘはヘテロ原子であり、
ＹおよびＺは、ヘテロ原子と、結合と、置換されていてもよい炭素原子と、からなる群から独立に選択され、
ｉは、１〜２０の範囲の整数値であり、
ｊおよびｋは独立に、０〜２０の範囲の整数値であり、
ただし、ＹおよびＺの各々が結合である場合、ｊおよびｋのうちの少なくとも１つはゼロではない。）
【００１４】
４．基質は、式ＩＩＩで表される構造を有す、上記のいずれか１項に記載の方法。
【化４】
2018516887.tif 000005
（式中、Ｘはヘテロ原子であり、
ＹおよびＺは、ヘテロ原子と、結合と、置換されていてもよい炭素原子と、からなる群から独立に選択され、
ｉは、１〜２０の範囲の整数値であり、
ｊおよびｋは独立に、０〜２０の範囲の整数値であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アリールと、ヘテロアリールと、からなる群から独立に選択され、
ただし、ＹおよびＺの各々が結合である場合、ｊおよびｋのうちの少なくとも１つはゼロではない。）
【００１５】
５．ヘテロ原子含有部分は、窒素原子を含む、上記のいずれか１項に記載の方法。
【００１６】
６．ヘテロ原子含有部分は、アジリジンと、アジリンと、ジアジリンと、オキサジリジンと、アゼチジンと、アゼトと、ジアゼチジンと、ピロリジンと、ピロールと、イミダゾリジンと、イミダゾールと、ピラゾリジンと、ピラゾールと、オキサゾリジンと、オキサゾールと、イソオキサゾリジンと、イソオキサゾールと、チアゾリジンと、チアゾールと、イソチアゾリジンと、イソチアゾールと、トリアゾールと、フラザンと、オキサジアゾールと、チアジアゾールと、ジチアゾールと、テトラゾールと、ピペリジンと、ピリジンと、ピペラジンと、ジアジンと、モルホリンと、オキサジンと、チオモルホリンと、チアジンと、トリアジンと、テトラジンと、アゼパンと、アゼピンと、ホモピペラジンと、ジアゼピンと、チアゼピンと、アゾカンと、アゾシンと、テトラヒドロピランと、これらの組み合わせと、からなる群から選択される複素環部分を含む、上記のいずれか１項に記載の方法。
【００１７】
７．基質は、式ＩＶで表される構造を有す、上記のいずれか１項に記載の方法。
【化５】
2018516887.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アリールと、ヘテロアリールと、からなる群から独立に選択される。）
【００１８】
８．基質は、式Ｖで表される構造を有する、上記のいずれか１項に記載の方法。
【化６】
2018516887.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アリールと、ヘテロアリールと、からなる群から独立に選択される。）
【００１９】
９．Ｒ１およびＲ２は水素である、上記のいずれか１項に記載の方法。
【００２０】
１０．ジアルキルジチオホスフェートは、ジメチルジチオホスフェートと、ジエチルジチオホスフェートと、ジ−（２−メトキシエチル）ジチオホスフェートと、ジ−ｎ−プロピルジチオホスフェートと、ジ−ｉｓｏ−プロピルジチオホスフェートと、ジ−ｎ−ブチルジチオホスフェートと、ジ−ｉｓｏ−ブチルジチオホスフェートと、ジ−ｓｅｃ−ブチルジチオホスフェートと、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジチオホスフェートと、ジ−ｎ−オクチルジチオホスフェートと、これらの組み合わせと、からなる群から選択される、上記のいずれか１項に記載の方法。
【００２１】
１１．ジアルキルジチオホスフェートは、ジエチルジチオホスフェートを含む、上記のいずれか１項に記載の方法。
【００２２】
１２．ジアルキルジチオホスフェートは、ジエチルジチオホスフェートを含む、上記のいずれか１項に記載の方法。
【００２３】
１３．基質は複数のカルボキサミド部分を含み、方法は、２つ以上の複数のカルボキサミド部分をチオカルボキサミドに変換することをさらに含む、上記のいずれか１項に記載の方法。
【００２４】
１４．Ｐ４Ｓ１０とアルキルアルコールとを反応させることで、ジアルキルジチオホスフェートを現場で生成することをさらに含む、上記のいずれか１項に記載の方法。
【００２５】
１５．基質は、式ＶＩで表される構造を有す、上記のいずれか１項に記載の方法。
【化７】
2018516887.tif 000008
（式中、Ｍがアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、Ｍの炭素原子がヘテロ原子含有置換基に結合しているか、Ｍがヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ２は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アリールと、ヘテロアリールと、からなる群から独立に選択される。）
【００２６】
１６．４−シアノピペリジン中間体を経ることなくピペリジン−４−カルボキサミドをピペリジン−４−チオカルボキサミドに直接変換することを含む、ピペリジン−４−チオカルボキサミドを調製するための方法。
【００２７】
１７．式ＶＩＩで表される基質と、ジアルキルジチオホスフェートおよび／またはその塩とを反応させることを含む、カルボキサミドをチオカルボキサミドに変換するための方法。
【化８】
2018516887.tif 000009
（式中、ＹおよびＺは、Ｎと、Ｏと、Ｓと、結合と、置換されていてもよい炭素原子と、からなる群から独立に選択され、
ｉは、１〜２０の範囲の整数値であり、
ｊおよびｋは独立に、０〜２０の範囲の整数値であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アリールと、ヘテロアリールと、からなる群から独立に選択され、
ただし、ＹおよびＺの各々が結合である場合、ｊおよびｋのうちの少なくとも１つはゼロではない。）
【００２８】
１８．ＹおよびＺは、ＮおよびＣからなる群から独立に選択される、前項に記載の方法。
【００２９】
１９．ジアルキルジチオホスフェートは、ジエチルジチオホスフェートを含む、上記のいずれか１項に記載の方法。
【００３０】
２０．ピペリジン−４−カルボキサミドとジエチルジチオホスフェートおよび／またはその塩とを芳香族溶媒中で反応させることを含む、ピペリジン−４−チオカルボキサミドを調製するための方法。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
カルボキサミドをチオ化するための方法が発見され、本明細書に記載される。さらに後述するように、ジアルキルジチオホスフェートは、チオ化剤として用いられる。ジアルキルジチオホスフェートは、あらかじめ形成されたものであってもよいし（たとえば、市販のジアルキルジチオホスフェートなど）、現場で生成されてもよい（たとえば、Ｐ４Ｓ１０および化学量論量のアルコールからなど）。さらに、本教示による方法は、１つまたは複数のヘテロ原子（すなわち、カルボキサミド部分自体を構成する窒素および酸素ヘテロ原子以外のヘテロ原子）を含有する基質をチオ化するのに用いることもできる。このようなヘテロ原子は、従来のチオ化剤（たとえば、Ｐ４Ｓ１０、ローソン試薬など）に干渉する場合がある。
【００３２】
この説明および添付の特許請求の範囲全体を通して、以下の定義が理解されるべきである。
【００３３】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素および水素以外の原子をいう。本教示によるヘテロ原子の代表例として、窒素、酸素、硫黄などがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
「アルキル」という用語は、いくつかの実施形態では、１〜２０個の炭素原子を含有する、置換されたまたは置換されていない、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素鎖をいう。本教示による置換されていないアルキル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含み、いくつかの実施形態では２〜２０個の炭素原子を含む、置換されたまたは置換されていない、直鎖、分枝鎖または環状の不飽和炭化水素鎖をいう。本教示による、代表的な置換されていないアルケニル基としては、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル、２−プロペニルまたはアリル（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）、１，３−ブタジエニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２）、１−ブテニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、ヘキセニル、ペンテニル、１，３，５−ヘキサトリエニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、シクロアルケニル基は、５〜８個の炭素原子と少なくとも１つの二重結合を有する。本教示による代表的なシクロアルケニル基としては、シクロヘキサジエニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタトリエニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含み、いくつかの実施形態では２〜２０個の炭素原子を含む、置換されたまたは置換されていない、直鎖、分枝鎖または環状の不飽和炭化水素鎖をいう。
【００３７】
「アリール」という用語は、炭素原子数４〜２０の置換されたまたは置換されていない、単環式、二環式または多環式芳香族環系をいう。本教示による代表的なアリール基としては、ベンゼン、置換ベンゼン（たとえば、トルエン、キシレン、スチレン）、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
「アミノ」という用語は、置換されていないまたは置換されたアミノ（−ＮＨ２）基をいう。アミンは、第一級（−ＮＨ２）、第二級（−ＮＨＲａ）または第三級（−ＮＲａＲｂ、式中、ＲａおよびＲｂは同一であっても異なっていてもよい）であってもよい。本教示による代表的な置換アミノ基としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、２−プロピルアミノ、１−プロピルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（ｉｓｏ−プロピル）アミノ、メチル−ｎ−プロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
「複素環式」という用語は、３〜２０個の炭素原子（いくつかの実施形態では、４〜８個の炭素原子）と少なくとも１個のヘテロ原子（いくつかの実施形態では、１〜３個のヘテロ原子）を含む、飽和、部分不飽和または芳香族環系をいう。ヘテロ原子）。この環は、任意に、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。さらに、環は、単環、二環または多環であってもよい。環に含めるための代表的なヘテロ原子としては、窒素、酸素および硫黄があげられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「複素環式」という用語は、「ヘテロアリール」という用語を包含する。本教示による代表的な複素環基としては、アジリジン、アジリン、オキシラン、オキシレン、チイラン、チイレン、ジアジリン、オキサジリジン、ジオキシラン、アゼチジン、アゼト、オキセタン、オキセト、チエタン、チエト、ジアゼチジン、ジオキセタン、ジオキセト、ジチエタン、ジチエト、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、イミダゾリジン、ピラゾリデン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリデン、ジオキソラン、ジチオラン、フラザン、オキサジアゾール、ジチアゾール、テトラゾール、ピペリジン、オキサン、ピラン、チアン、チオピラン、ピペラジン、ジアジン、モルホリン、オキサジン、チオモルホリン、チアジン、ジオキサン、ジオキシン、ジチアン、ジチイン、トリオキサン、トリチアン、テトラジン、アゼパン、アゼピン、オキセパン、オキセピン、チエパン、チエピン、ホモピペラジン、ジアゼピン、チアゼピン、アゾカン、アゾシン、アクリジン、ベンザチアゾリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアペン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェニル、カルバゾール、シンノリン、フラン、イミダゾール、１Ｈ−インダゾール、インドール、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール（たとえば、１，２，３−オキサジアゾール）、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、チアゾール、チアジアゾール（たとえば、１，３，４−チアジアゾール）、チオフェン、トリアジン（たとえば、１，３，５−トリアジン）、トリアゾール（たとえば、１，２，３−トリアゾール）などがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
「置換された」という表現は、骨格構造（たとえば、アルキル骨格、アルケニル骨格、複素環骨格など）に対する１個以上の置換基の結合をいう。本教示によって用いられる代表的な置換基としては、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ）、オキシ（−Ｏ−）、カルボニル（−ＣＯ−）、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ニトリル、ニトロ、アリール、ヘテロシクリル基があげられるが、これらに限定されるものではない。これらの置換基は、任意に、さらに１〜３個の置換基で置換されていてもよい。置換された置換基の例としては、カルボキサミド、アルキルメルカプト、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アルキルアリール、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアリール、ハロアルキルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。置換基は、本発明の反応（たとえば、反応物との交差反応、反応の停止など）に対して実質的に化学的に干渉しないものとする。当該技術分野において十分に理解されているように、機能的置換基を保護するのに保護基を使用してもよい（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，  ２０１４を参照のこと）。
【００４１】
「アルコキシ」という用語は、置換されたまたは置換されていない−Ｏ−アルキル基をいう。本教示による代表的な置換されていないアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
以下において説明するさまざまな代表的な実施形態の要素および特徴を異なる方法で組み合わせ、同じく本教示の範囲に包含される新たな実施形態を作り出してもよいことは、理解されたい。
【００４３】
導入として、本教示によるカルボキサミドをチオカルボキサミドに変換するための第１の方法は、（ａ）ヘテロ原子含有部分およびカルボキサミド部分を含む基質と、（ｂ）ジアルキルジチオホスフェートおよび／またはその塩とを反応させることを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子含有部分は、Ｎと、Ｏと、Ｓと、からなる群から選択されるヘテロ原子を含む。
【００４４】
いくつかの実施形態では、基質は、複数のカルボキサミド部分（たとえば、２つ以上）を含み、この方法は、複数のカルボキサミド部分のうちの２つ以上（いくつかの実施形態では、各々）をチオカルボキサミドに変換することをさらに含む。
【００４５】
カルボキサミド含有基質のすべての態様は、１つ以上の複素環を含有する基質を含むが、これに限定されない本発明の教示内容に従った使用が企図される。たとえば、いくつかの実施形態では、基質は、式Ｉで表される構造を有する。
【化９】
2018516887.tif 000010
（式中、Ｑは複素環式であり、Ｒ１およびＲ２は各々独立に、水素と、アルキルと、アルケニルと、アリールと、ヘテロアリールと、からなる群から選択される。）
【００４６】
いくつかの実施形態では、基質は、式ＩＩで表される構造を有する複素環式のヘテロ原子含有部分を含有する。
【化１０】
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（式中、Ｘはヘテロ原子であり、ＹおよびＺは、ヘテロ原子と、結合と、置換されていてもよい炭素原子と、からなる群から独立に選択され、ｉは、１〜２０の範囲の整数値であり、ｊおよびｋは独立に、０〜２０の範囲の整数値であり、ただし、ＹおよびＺの各々が結合である場合、ｊおよびｋのうちの少なくとも１つはゼロではない。）
【００４７】
式ＩＩの構造において、ＹおよびＺは各々、二価の環原子または結合として示される。ここで、Ｙが結合である場合、式ＩＩは、式ＩＩＡ
【化１１】
2018516887.tif 000012
となる。同様に、Ｚが結合である場合、式ＩＩは、式ＩＩＢ
【化１２】
2018516887.tif 000013
となる。ＹおよびＺの各々が結合である場合、式ＩＩは、式ＩＩＣ
【化１３】
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となる。
【００４８】
式ＩＩの構造においてｊが０である場合、ＸはＺに結合している。ｊが０でＺが結合である場合、Ｘは鎖の次の原子に結合している。同様に、式ＩＩの構造においてｋが０である場合、ＺはＹに結合している。ｋが０でＹが結合である場合、Ｚは鎖の次の原子に結合している。
【００４９】
いくつかの実施形態では、基質は、式ＩＩＩの構造を有する。
【化１４】
2018516887.tif 000015
（式中、Ｘはヘテロ原子であり、ＹおよびＺは、ヘテロ原子と、結合と、置換されていてもよい炭素原子と、からなる群から独立に選択され、ｉは、１〜２０の範囲の整数値であり、ｊおよびｋは独立に、０〜２０の範囲の整数値であり、Ｒ１およびＲ２は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アリールと、ヘテロアリールと、からなる群から独立に選択され、ただし、ＹおよびＺの各々が結合である場合、ｊおよびｋのうちの少なくとも１つはゼロではない。）
【００５０】
いくつかの実施形態では、基質のヘテロ原子含有部分は、１つまたは複数の窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の窒素原子がアミンとして存在する。いくつかの実施形態では、基質のヘテロ原子含有部分は、第一級アミンと、第二級アミンと、第三級アミンと、これらの組み合わせと、からなる群から選択されるアミンを含む。
【００５１】
いくつかの実施形態では、ヘテロ原子含有部分は、アジリジン、アジリン、ジアジリン、オキサジリジン、アゼチジン、アゼト、ジアゼチジン、ピロリジン、ピロール、イミダゾリジン、イミダゾール、ピラゾリジン、ピラゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾリジン、イソオキサゾール、チアゾリジン、チアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ジチアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン、ジアジン、モルホリン、オキサジン、チオモルホリン、チアジン、トリアジン、テトラジン、アゼパン、アゼピン、ホモピペラジン、ジアゼピン、チアゼピン、アゾカン、アゾシンおよび／またはこれに類するもの、これらの組み合わせからなる群から選択される複素環部分を含む。いくつかの実施形態では、複素環部分は、アジリジン、アジリン、アゼチジン、アゼト、ピロリジン、ピロール、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、アゼパン、アゼピン、テトラヒドロピランおよび／またはこれに類するもの、これらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、複素環部分は、ピペリジンを含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、基質は、式ＩＶで表される構造を有する。
【化１５】
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（式中、Ｒ１およびＲ２は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アリールと、ヘテロアリールと、からなる群から独立に選択される。）
【００５３】
いくつかの実施形態では、基質は、式Ｖで表される構造を有する。
【化１６】
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（式中、Ｒ１およびＲ２は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アリールと、ヘテロアリールと、からなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、ＶのＲ１およびＲ２が各々水素である。）
【００５４】
いくつかの実施形態では、基質は、式ＶＩで表される構造を有する。
【化１７】
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（式中、Ｍがアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、Ｍの炭素原子がヘテロ原子含有置換基に結合しているか、Ｍがヘテロアリールであり、Ｒ１およびＲ２は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アリールと、ヘテロアリールと、からなる群から独立に選択される。）
【００５５】
ジアルキルジチオホスフェートのすべての方法は、本教示内容に従った使用が企図される。本教示によるジアルキルジチオホスフェートは、市販のものを購入してもよいし、ＥＱＮ．１に示すようにして、現場で（たとえば、Ｐ４Ｓ１０および化学量論量のアルコールから）調製してもよい。
【化１８】
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【００５６】
特定の理論に拘泥されることを望んでおらず、添付の特許請求の範囲またはその等価物の範囲をいかなる意味においても限定することを意図するものでもないが、現時点では、生成物分離の容易さは、ジアルキルジチオホスフェートのベースとなるアルコールの性質に影響されることがあると思われる。いくつかの実施形態では、過剰のジアルキルジチオホスフェート（たとえば、２．５当量）を使用して、カルボキサミドからチオカルボキサミドへの高い転化率を提供する。
【００５７】
いくつかの実施形態では、ジアルキルジチオホスフェートは、ジメチルジチオホスフェート、ジエチルジチオホスフェート、ジ−（２−メトキシエチル）ジチオホスフェート、ジ−ｎ−プロピルジチオホスフェート、ジ−ｉｓｏ−プロピルジチオホスフェート、ジ−ｎ−ブチルジチオホスフェート、ジ−ｉｓｏ−ブチルジチオホスフェート、ジ−ｓｅｃ−ブチルジチオホスフェート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジチオホスフェート、ジ−ｎ−オクチルジチオホスフェートおよび／またはこれに類するもの、これらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ジアルキルジチオホスフェートは、ジエチルジチオホスフェートを含む。
【００５８】
いくつかの実施形態では、本教示による方法は、Ｐ４Ｓ１０とアルキルアルコールとを反応させることによって、現場でジアルキルジチオホスフェートを生成することをさらに含む。
【００５９】
本教示によるカルボキサミドをチオカルボキサミドに変換するための第２の方法は、式ＶＩＩ
【化１９】
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で表される基質とジアルキルジチオホスフェートおよび／またはその塩とを反応させる（全ての基を定義するか、それらが本明細書で定義される通りであると示すこと）ことを含む。いくつかの実施形態では、ＹおよびＺは、Ｎと、Ｏと、Ｓと、結合と、置換されていてもよい炭素原子と、からなる群から独立に選択され、ｉは、１〜２０の範囲の整数値であり、ｊおよびｋは独立に、０〜２０の範囲の整数値であり、Ｒ１およびＲ２は、水素と、アルキルと、アルケニルと、アリールと、ヘテロアリールと、からなる群から独立に選択され、ただし、ＹおよびＺの各々が結合である場合、ｊおよびｋのうちの少なくとも１つはゼロではない。いくつかの実施形態では、ＹおよびＺは、ＮおよびＣからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、ジアルキルジチオホスフェートは、ジエチルジチオホスフェートを含む。
【００６０】
ピペリジン−４−チオカルボキサミド（ＰＴＣＡ）（ＣＡＳ  Ｎｏ．１１２４０１−０９−９）２は、さまざまな製薬中間体および農業中間体の合成における有用な中間体である。よって、この材料を製造するための実用的かつ安全で低コストの方法に関心が向けられている。
【化２０】
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【００６１】
いくつかの実施形態では、ＥＱＮ．２に示すように、本教示による方法は、ピペリジン−４−カルボキサミド１から直接ピペリジン−４−チオカルボキサミド２を調製するのに使用できることがある。
【化２１】
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【００６２】
スキーム１に示すように、このピペリジン−４−カルボキサミド１出発材料は、４−シアノピリジン３から、加水分解および水素化によって調製することができる。
【化２２】
2018516887.tif 000023
【００６３】
本教示によるピペリジン−４−チオカルボキサミドを調製するための第１の方法は、４−シアノピペリジン中間体を経ることなくピペリジン−４−カルボキサミドをピペリジン−４−チオカルボキサミドに直接変換することを含む。いくつかの実施形態では、ピペリジン−４−カルボキサミドからピペリジン−４−チオカルボキサミドへの直接変換は、収率が少なくとも約４０％、いくつかの実施形態では少なくとも約４５％、いくつかの実施形態では少なくとも約５０％、いくつかの実施形態では少なくとも約５５％、いくつかの実施形態では少なくとも約６０％、いくつかの実施形態では少なくとも約６５％であり、いくつかの実施形態では、約６５％より高い。
【００６４】
本教示によるピペリジン−４−チオカルボキサミドを調製するための第２の方法は、ピペリジン−４−カルボキサミドとジエチルジチオホスフェートおよび／またはその塩とを芳香族溶媒中で反応させることを含む。
【００６５】
いくつかの実施形態では、ジアルキルジチオホスフェートは、出発材料（たとえば、ピペリジン−４−カルボキサミド１）に対して過剰に使用される。ジアルキルジチオホスフェートのモル量は、いくつかの異なる値のうちの１つであってもよいし、いくつかの異なる範囲のうちの１つに含まれていてもよい。たとえば、カルボキサミド基質のモル量に対して約２．１当量、約２．２当量、約２．３当量、約２．４当量、約２．５当量、約２．６当量、約２．７当量、約２．８当量、約２．９当量、約３．０当量または約３．０当量より多くの量のうちの１つをジアルキルジチオホスフェートのモル量に選択することは、本開示の範囲内である。同様に、ジアルキルジチオホスフェートのモル量が多くの異なる範囲のうちの１つに入ることも、本開示の範囲内である。第１の範囲のセットでは、ジアルキルジチオホスフェートの範囲は、カルボキサミド基質のモル量に対して、約２．０％〜約３．０％、約２．１％〜約２．９％、約２．２％〜約２．８％、約２．３％〜約２．７％、約２．４％〜約２．６％のうちの１つである。
【００６６】
ジアルキルジチオホスフェートと出発材料（たとえば、ピペリジン−４−カルボキサミド１）との反応が行われる温度は、いくつかの異なる値のうちの１つであってもよいし、いくつかの異なる範囲のうちの１つに含まれていてもよい。たとえば、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃または約１１０℃より高い温度のうちの１つを反応温度に選択することは、本開示の範囲内である。同様に、反応温度が多くの異なる範囲のうちの１つに入ることも、本開示の範囲内である。第１の範囲のセットでは、温度は、約６０℃〜約１２５℃、約６５℃〜約１２０℃、約７０℃〜約１１５℃、約７５℃〜約１１５℃、約８０℃〜約１１５℃、約８５℃〜約１１５℃、約９０℃〜約１１５℃、約９５℃〜約１１５℃、約１００℃〜約１１５℃、約１０５℃〜約１１５℃のうちの１つである。いくつかの実施形態では、反応の少なくとも一部は、溶媒の還流温度で行われる。本教示によれば、さまざまな溶媒を用いることができる。いくつかの実施形態では、有機溶媒を用いる。いくつかの実施形態では、溶媒は芳香族である。いくつかの実施形態では、溶媒はトルエンである。
【００６７】
ジアルキルジチオホスフェートと出発材料（たとえば、ピペリジン−４−カルボキサミド１）を反応させる時間は、いくつかの異なる値のうちの１つであってもよいし、いくつかの異なる範囲のうちの１つに含まれていてもよい。たとえば、約１時間、約１．５時間、約２．０時間、約２．５時間、約３．０時間、約３．５時間、約４．０時間、約４．５時間、約５．０時間、約５．５時間、約６．０時間、約６．５時間、約７．０時間、約７．５時間、約８．０時間または約８．０時間よりも長い時間のうちの１つを反応時間に選択することは、本開示の範囲内である。同様に、反応時間が多くの異なる範囲のうちの１つに入ることも、本開示の範囲内である。第１の範囲のセットでは、反応時間は、約１時間〜約１０時間、約２．０時間〜約９．５時間、約３．０時間〜約９．０時間、約３．５時間〜約８．５時間、約４．０時間〜約８．５時間、約４．５時間〜約８．５時間、約５．０時間〜約８．５時間、約５．５時間〜約８．５時間、約６．０時間〜約８．５時間、約６．５時間〜約８．５時間、約７．０時間〜約７．５時間の範囲のうちの１つである。
【００６８】
ピペリジン−４−カルボキサミド１をピペリジン−４−チオカルボキサミド２に直接変換する機能は、この変換を行うのに中間体が必要であるという従来の常識に鑑みると、驚くべきことかつ予想外である。たとえば、ピペリジン−４−カルボキサミド１は、硫化リン（Ｐ４Ｓ１０）などの従来のチオ化試薬を用いてピペリジン−４−チオカルボキサミド２に直接変換できないことが報告されており、そのような試薬を使用しようとすると、ＥＱＮ．３に示すように、代わりに芳香族チオイソニコチンアミド６が生じることになる。
【化２３】
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【００６９】
よって、従来の常識ではピペリジン−４−カルボキサミドからピペリジン−４−チオカルボキサミドへの直接変換は実現できないとされていたが、ジアルキルジチオホスフェートがピペリジン−４−カルボキサミド１をピペリジン−４−チオカルボキサミド２に良好に直接変換することが判明したのは、驚くべきことかつ予想外である。ジアルキルジチオホスフェートがかつてピペリジン部分を含有する基質またはそのための第２級アミン用のチオ化剤として使用されてこなかった事実を考慮すると、特に驚くべきことかつ予想外である。塩基でのクエンチ後、反応の最後でリン酸塩からのピペリジン−４−チオカルボキサミド２生成物を比較的容易に単離できるのも、驚くべきことかつ予想外である。
【００７０】
ピペリジン−４−チオカルボキサミド２をピペリジン−４−カルボキサミド１から直接調製することができないという従来の常識に鑑みて、代わりにさまざまな間接的な経路が提案されている。たとえば、ＰＴＣＡ２を調製するための１つの従来の方法（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９５７，  ２２，  ９８４）が、スキーム２に概説されている。この経路では、４−シアノピペリジン５を介在させている。スキーム２に示すように、予め形成された中間体である４−シアノピペリジン５をアンモニア水のメタノール溶液の存在下で硫化水素と反応させ、ピペリジン−４−チオカルボキサミド生成物２を形成する。
【化２４】
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【００７１】
スキーム２で概説した手順には、いくつかの欠点がある。１つ目は、硫化水素は有毒な気体であり、取り扱いが危険なことである。次に、４−シアノピペリジン５は熱的に不安定であり、適度に高い温度でも自然に分解が加速される。３つ目は、本発明者らは、公開されている手順で報告された２の収率は再現性がなく、かなりの量の４−シアノピペリジン５中間体が加水分解されて最初のアミド１に戻ってしまうことを見いだした。さらに、ピペリジン−４−カルボキサミド１をＨＣｌおよび塩化チオニルと反応させることによって調製される４−シアノピペリジン中間体５の形成は、方法に別の工程を加えることになる。４−シアノピペリジン５中間体を介するのではなく、アミド１から直接ＰＴＣＡ２を生成することが経済的に有益であろう。
【００７２】
報告されている五硫化二リンを用いてアミド１からＰＴＣＡ２を直接生成しようとする試みは、ＥＱＮ．３を参照して上述したように失敗したが、本発明者らは、ピペリジン−４−カルボキサミド１とＰ４Ｓ１０を低温（８０℃対１１０℃）でピリジン中にて反応させることで、所望のピペリジン−４−チオカルボキサミド２への（１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲで決定する）高い変換率が達成され、アミド１のピペリジン環の芳香族化が抑制されることを見出した。残念ながら、通常の苛性処理を用いて反応混合物からチオカルボキサミド生成物２を分離することはできなかった。
【００７３】
今まで用いられてきた、ＰＴＣＡ２を調製するための第２の間接的な方法の概要をスキーム３に示す。まず、チオ化の前に、ピペリジン−４−カルボキサミド１のピペリジン環窒素を、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（ｔ−ＢＯＣ）保護基で保護する。次に、ｔ−ＢＯＣで保護した中間体７を、Ｐ４Ｓ１０または２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジチオン（ローソン試薬）を用いてチオール化し、ｔ−ＢＯＣ保護チオアミド８を形成する。スキーム３に示すように、ｔ−ＢＯＣ基を除去すればＰＴＣＡ２となる。
【化２５】
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【００７４】
スキーム３に示す方法では、カルボキサミド１のピペリジン環の脱水素化が回避される。しかしながら、ここに概要を示したストラテジーにはコストがかかる。なぜなら、（ａ）保護−脱保護の流れがあると、方法全体に追加の工程を加えることになる、（ｂ）保護基試薬は高価である、（ｃ）大きな有機廃棄物流が生成されるためである。さらに、保護した中間体７のチオ化に用いるローソン試薬は、それ自体が高価であり、同じく大量の有機廃棄物が発生する。
【００７５】
以下の実施例および代表的な手順は、本教示による特徴を例示し、説明の目的でのみ提供されるものである。いずれも、添付の特許請求の範囲またはその等価物の範囲を限定することは意図していない。
【実施例】
【００７６】
実施例１：ピペリジン−４−カルボキサミド１とＯ，Ｏ’−ジエチルジチオホスフェートとの反応
【００７７】
１リットルのフラスコに、ピペリジン−４−カルボキサミド１（０．３９モル）およびトルエン５００ｍＬを仕込んだ。得られたスラリーを撹拌しながら、フラスコにＯ，Ｏ’−ジエチルジチオホスフェート（０．９９モル）をゆっくりと添加した。添加の間に、フラスコの温度は１１０℃まで上昇した。添加完了後、反応混合物を還流下で７．５時間保持した後、周囲温度まで冷却した。この時点で反応混合物は二相系であり、底相の試料を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲで分析したところ、ピペリジン−４−カルボキサミド１からピペリジン−４−カルボチオアミド２への変換率が約８５〜９０％であることがわかった。次に、水（１００ｍＬ）をフラスコに加え、フラスコを５０℃まで加温して、底相を水に溶解させた。層を分離し、底にある水層を５０％ＮａＯＨでｐＨ１３に調整した。形成されたスラリーを約３０分間攪拌した後、濾過して固体を回収した。この固体を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。回収したピペリジン−４−カルボチオアミド２の重量は、収率が６７％であることを示していた。
実施例２：ピペリジン−４−カルボキサミド１と、その場で合成したＯ，Ｏ’−ジエチルジチオホスフェートとの反応
【００７８】
１リットルのフラスコに、Ｐ４Ｓ１０（０．２４モル）およびトルエン（５００ｍＬ）を仕込んだ。得られたスラリーを撹拌しながら、フラスコにエタノール（１．９６モル）をゆっくりと添加した。エタノール添加の間に、フラスコの温度は４５℃まで上昇した。エタノール添加の終了後、反応混合物をゆっくり加熱還流し、その間に固体が溶解して透明な溶液が得られた。この溶液を７０〜８０℃まで冷却し、温度を７０〜８０℃に維持しながらピペリジン−４−カルボキサミド１（０．３９モル）をフラスコに少しずつ加えた。すべてのピペリジン−４−カルボキサミド１を添加するとすぐに反応混合物を加熱還流し、５〜７時間保持した後、周囲温度まで冷却した。１Ｈおよび１３Ｃで分析したところ、ピペリジン−４−カルボキサミド１からピペリジン−４−カルボチオアミド２への変換率が約８５〜９０％であることがわかった。次に、水（１００ｍＬ）をフラスコに加え、フラスコを５０℃まで加温して、底相を水に溶解させた。層を分離し、生成物を含有して底にある水層を５０％ＮａＯＨでｐＨ１３に調整した。形成されたスラリーを約３０分間攪拌した後、濾過して固体を回収した。この固体を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。回収した固体は、ピペリジン−４−カルボチオアミド２の収率が６７％であることを示していた。
実施例３：ピペリジン−４−カルボキサミド１と、その場で合成したＯ，Ｏ’−ジブチルジチオホスフェートとの反応
【００７９】
エタノールに代えて１−ブタノールを用いて、実施例２の手順を繰り返した。１Ｈ  ＮＭＲによるピペリジン−４−カルボキサミド１からピペリジン−４−カルボチオアミド２への変換率は８８％であった。ｐＨ処理、濾過、乾燥後、ピペリジン−４−カルボチオアミド２が収率９４％で得られた。
実施例４：ピペリジン−４−カルボキサミド１と、その場で合成したＯ，Ｏ’−ジ−ｉｓｏ−プロピルジチオホスフェートとの反応
【００８０】
エタノールに代えて２−プロパノールを用いて、実施例２の手順を繰り返した。この実施で、ピペリジン−４−カルボキサミド１からピペリジン−４−カルボチオアミド２への変換率は、還流で６時間後のＮＭＲ分析で約５０％であった。ワークアップ後、ピペリジン−４−カルボチオアミド２が収率４０％で得られた。
実施例５：ピペリジン−４−カルボキサミド１と、その場で合成したＯ，Ｏ’−ジメチルジチオホスフェートとの反応
【００８１】
エタノールに代えてメタノールを用いて、実施例２の手順を繰り返した。生成物の混合物は非常に密度が高かったので、ＮＭＲを使用したフォローアップ用に一部を取り分けた。還流下で５時間後、反応物を水でクエンチし、水層を分離し、５０％ＮａＯＨを用いてｐＨを１２に調整した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して、粗生成物であるピペリジン−４−カルボチオアミド２（１５．７ｇ）を収率２８％で得た。
実施例６：ピペリジン−４−カルボキサミド１と、その場で合成したＯ，Ｏ’−ジオクチルジチオホスフェートとの反応
【００８２】
エタノールに代えて１−オクタノールを用いて、実施例２の手順を繰り返した。１Ｈ  ＮＭＲによるピペリジン−４−カルボキサミド１からピペリジン−４−カルボチオアミド２への変換は、ほぼ定量的であった。
実施例７：ピペリジン−４−カルボキサミド１と、その場で合成したＯ，Ｏ’−ジ−（２−メトキシエチル）ジチオホスフェートとの反応
【００８３】
エタノールに代えて２−メトキシエタノールを用いて、実施例２の手順を繰り返した。１Ｈ  ＮＭＲによるピペリジン−４−カルボキサミド１からピペリジン−４−カルボチオアミド２への変換率は８５％であった。ｐＨ処理、濾過、乾燥後、ピペリジン−４−カルボチオアミドが収率７８％で得られた。
【００８４】
構成要素（たとえば、「カルボキサミド」、「ヘテロ原子」など）に関して不定冠詞「ａ」および「ａｎ」を使用することは、いくつかの実施形態では、その構成要素が複数存在することを排除するものではない旨を理解されたい。
【００８５】
上記の詳細な説明および代表的な実施例は、説明および例示のために提供されたものであり、添付の特許請求の範囲を限定することを意図したものではない。本明細書に示す現時点での好ましい実施形態における多くの変形例は、当業者には明らかであり、依然として添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内にある。
【００８６】
添付の特許請求の範囲に記載された構成要素および特徴を異なる方法で組み合わせて、同じく本発明の範囲内に包含される新しい請求項を作成してもよいことを、理解されたい。よって、以下に添付した従属請求項は単一の独立請求項または従属請求項にのみ従属するが、これらの従属請求項を、独立項であるか従属項であるかを問わず先行する他の請求項のどれに従属させてもよく、そのような新しい組み合わせも本明細書の一部を形成するものとして理解されるべきである。
【国際調査報告】
2018516887.tif 000034