(57)【要約】  本発明は、特定の種類の（アザ複素環）メチル置換基を６位に有する新規なチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（「チエノウラシル」）誘導体、それの製造方法、疾患の治療および／または予防のための単独でのまたは組み合わせでのそれの使用、ならびに疾患の治療および／または予防のための、特には肺障害および心血管障害および癌の治療および／または予防のための医薬製造のためのそれの使用に関するものである。    【化１】2018509443.tif 001124
2018509443.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【化１】
2018509443.tif 001116
［式中、
環Ａは、下記式のアザ複素環であり
【化２】
2018509443.tif 001117
2018509443.tif 001118
＊は、隣接するＣＨ（Ｒ１）基への結合を示し、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコ
キシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノイルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ
カルボニルアミノであり、
Ｒ６は、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは同一であるか異なっており、独立に水素または（Ｃ１−Ｃ４）
−アルキルであり、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ１−
Ｃ５）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルによってジ置換までされていても良く、
Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは同一であるか異なっており、独立に水素または（Ｃ１−Ｃ４）
−アルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ１０）またはＳであり、
Ｒ１０は、水素、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、水素、メチルまたはエチルであり、メチルおよびエチルは、フッ素によってト
リ置換までされていても良く、
Ｒ３は、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６
）−アルキニルであり、
（Ｃ２−Ｃ６）−アルキルはヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメト
キシ、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニルおよびフェニルの群から選択される
基によって置換されていても良く、フッ素によってトリ置換までされていても良く、
（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルは、フッ素によってトリ置換までされていても良く、
言及したシクロプロピルおよびシクロブチル基は、フッ素およびメチルから選択さ
れる基によって同一もしくは異なってジ置換までされていても良く、
または
Ｒ３は、式−ＣＨ２−Ｒ１４の基であり、
Ｒ１４は、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニルまたはテトラヒドロフラニ
ルであり、
シクロプロピル、シクロブチルおよびオキセタニルは、フッ素およびメチルから選
択される基によって同一もしくは異なってジ置換までされていても良く、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素によってペンタ置換までされていても良く、（
Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルはフッ素によってトリ置換までされていても良く、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルにおける１個のＣＨ２基が、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−に置き換わっていても良く、ただしそのようなヘテロ原子とウラシルＮ１原子の
間には少なくとも２個の炭素原子があり、
または
Ｒ４は、式−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１または−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ
１２の基であり、
ｍは、数字１、２、３または４であり、
ｎは、数字２または３であり、
ｐは、数字１または２であり、
Ｒ１１は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはアゼチジノであり、
Ｒ１２は、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル
、テトラヒドロピラニルまたは５員アザヘテロアリールであり、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、フッ素およびメチルから選択される基によっ
て同一もしくは異なってジ置換までされていても良く、
アザヘテロアリールは、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される基によっ
て同一もしくは異なってジ置換までされていても良く、
または
Ｒ４は、式−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｒ１３の基であり、
Ｒ１３は、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルである。］
【請求項２】
環Ａが、下記式のアザ複素環：
【化３】
2018509443.tif 001119
2018509443.tif 001120
であり
＊が、隣接するＣＨ（Ｒ１）基への結合を示し、
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコ
キシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノイルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ
カルボニルアミノであり、
Ｒ６が、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂが同一であるか異なっており、独立に水素または（Ｃ１−Ｃ４）
−アルキルであり、
Ｒ８が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ１−
Ｃ５）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルが、ヒドロキシルによってジ置換までされていても良く、
Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂが同一であるか異なっており、独立に水素または（Ｃ１−Ｃ４）
−アルキルであり、
Ｘが、Ｏ、Ｎ（Ｒ１０）またはＳであり、
Ｒ１０が、水素、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メチルまたはエチルであり、それはフッ素によってトリ置換までされていても
良く、
Ｒ３が、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６
）−アルキニルであり、
（Ｃ２−Ｃ６）−アルキルが、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメ
トキシ、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニルおよびフェニルの群から選択され
る基によって置換されていても良く、フッ素によってトリ置換までされていても良く、
（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルが、フッ素によってトリ置換までされていても良く、
言及したシクロプロピルおよびシクロブチル基が、フッ素およびメチルから選択さ
れる基によって同一もしくは異なってジ置換までしていても良く、
または
Ｒ３が、式−ＣＨ２−Ｒ１４の基であり、
Ｒ１４が、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニルまたはテトラヒドロフラニ
ルであり、
シクロプロピルおよびシクロブチルが、フッ素およびメチルから選択される基によ
って同一もしくは異なってジ置換までされていても良く、
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルが、フッ素によってト
リ置換までされていても良く、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルにおける１個のＣＨ２基が、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（
Ｏ）２−に置き換わっていても良く、ただしそのようなヘテロ原子とウラシルＮ１原子の
間には少なくとも２個の炭素原子があり、
または
Ｒ４が、式−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１または−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ
１２の基であり、
ｍが、数字１、２、３または４であり、
ｎが、数字２または３であり、
ｐが、数字１または２であり、
Ｒ１１が、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはアゼチジノであり、
Ｒ１２が、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル
、テトラヒドロピラニルまたは５員アザヘテロアリールであり、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルが、フッ素およびメチルから選択される基によっ
て同一もしくは異なってジ置換までされていても良く、
アザヘテロアリールが、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される基によっ
て同一もしくは異なってジ置換までされていても良く、
または
Ｒ４が、式−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｒ１３の基であり、
Ｒ１３が、シクロプロピルまたはシクロブチルである請求項１に記載の式（Ｉ）の化
合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
環Ａが、下記式のアザ複素環：
【化４】
2018509443.tif 001121
であり、
＊が、隣接するＣＨ（Ｒ１）基への結合を示し、
Ｒ５が、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂがそれぞれ独立に、水素またはメチルであり、
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロ
キシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、アリル、ホルミルまたはアセチルであり
、
Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂがそれぞれ独立に、水素またはメチルであり、
Ｘが、Ｏ、Ｎ（Ｒ１０）またはＳであり、
Ｒ１０が、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メチルまたはエチルであり、それは、フッ素によってトリ置換までされていて
も良く、
Ｒ３が、（Ｃ２−Ｃ５）−アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルであり、
（Ｃ２−Ｃ５）−アルキルがヒドロキシル、メトキシ、シクロプロピル、シクロブチ
ル、オキセタニルおよびフェニルの群から選択される基によって置換されていても良く、
フッ素によってトリ置換までされていても良く、
（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルが、フッ素によってトリ置換までされていても良く、
言及したシクロプロピルおよびシクロブチル基が、フッ素によってジ置換までされ
ていても良く、
または
Ｒ３が、式−ＣＨ２−Ｒ１４の基であり、
Ｒ１４が、シクロプロピル、シクロブチルまたはオキセタニルであり、
シクロプロピルおよびシクロブチルが、フッ素およびメチルから選択される基によ
って同一もしくは異なってジ置換までされていても良く、
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルが、フッ素によってト
リ置換までされていても良く、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルにおける１個のＣＨ２基が、−Ｏ−または−Ｓ−に置き換
わっていても良く、ただしそのようなヘテロ原子とウラシルＮ１原子の間には少なくとも
２個の炭素原子があり、
または
Ｒ４が、−ＣＨ２−Ｒ１２基であり、
Ｒ１２が、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル
またはテトラヒドロピラニルであり、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルが、フッ素およびメチルから選択される基によっ
て同一もしくは異なってジ置換までされていても良い、請求項１または２に記載の式（Ｉ
）の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
環Ａが、下記式のアザ複素環：
【化５】
2018509443.tif 001122
であり、
＊が、隣接するＣＨ（Ｒ１）基への結合を示し、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂがそれぞれ独立に、水素またはメチルであり、
Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂがそれぞれ独立に、水素またはメチルであり、
Ｘが、Ｏ、Ｎ（Ｒ１０）またはＳであり、
Ｒ１０が、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ３が、（Ｃ２−Ｃ５）−アルキルであり、それはヒドロキシル、メトキシもしくはシ
クロプロピルによって置換されていても良く、またはフッ素によってトリ置換までされて
いても良く、
シクロプロピルが、フッ素によってジ置換までされていても良く、
Ｒ４が、フッ素によってトリ置換までされていても良い（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであ
り、２−メトキシエチルもしくは２−エトキシエチルであり、または−ＣＨ２−Ｒ１２基
であり、
Ｒ１２が、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルま
たはテトラヒドロピラニルであり、
シクロプロピルおよびシクロブチルが、フッ素によってジ置換までされていても良
い、請求項１、２または３に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物お
よび塩の溶媒和物。
【請求項５】
疾患の治療および／または予防のための請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物
。
【請求項６】
特発性肺線維症、肺高血圧、閉塞性細気管支炎症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、嚢胞
性線維症、心筋梗塞、心不全、鎌状赤血球貧血および癌の治療および／または予防方法で
使用される請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
特発性肺線維症、肺高血圧、閉塞性細気管支炎症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、嚢胞
性線維症、心筋梗塞、心不全、鎌状赤血球貧血および癌の治療および／または予防のため
の医薬製造のための請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤と組み合わせて請求項１から４のい
ずれか１項に記載の化合物を含む医薬品。
【請求項９】
ＰＤＥ５阻害剤、ｓＧＣ活性化剤、ｓＧＣ刺激剤、プロスタサイクリン類縁体、ＩＰ受
容体作動薬、エンドセリン拮抗薬、抗線維症薬、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤およ
び／または細胞傷害剤および／またはシグナル伝達カスケードを阻害する化合物からなる
群から選択される１以上のさらなる有効成分と組み合わせて請求項１から４のいずれか１
項に記載の化合物を含む医薬品。
【請求項１０】
特発性肺線維症、肺高血圧、閉塞性細気管支炎症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、嚢胞
性線維症、心筋梗塞、心不全、鎌状赤血球貧血および癌の治療および／または予防のため
の請求項８または９に記載の医薬品。
【請求項１１】
有効量の少なくとも一つの請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物、または請求
項８から１０のいずれか１項に記載の医薬品を投与することによる、ヒトおよび動物での
特発性肺線維症、肺高血圧、閉塞性細気管支炎症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、嚢胞性
線維症、心筋梗塞、心不全、鎌状赤血球貧血および癌の治療および／または予防方法。
【請求項１２】
下記式（Ｉ−Ａ）の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【化６】
2018509443.tif 001123
［式中、環ＡならびにＲ２、Ｒ３およびＲ４基は請求項１から４のいずれかで定義の通
りである。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、特定の種類の（アザ複素環）メチル置換基を有する新規なチエノ［２，３−ｄ
］ピリミジン−２，４−ジオン（「チエノウラシル」）誘導体、それの製造方法、疾患の
治療および／または予防のための単独でのまたは組み合わせでのそれの使用、ならびに疾
患の治療および／または予防のための、特には肺障害および心血管障害および癌の治療お
よび／または予防のための医薬製造のためのそれの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
内因性プリンヌクレオシドアデノシンは広範で形成され、重要なシグナル分子として、
多数の生理的および病態生理的プロセスを調整する。それのほとんどがアデニンヌクレオ
チド類の細胞内および細胞外分解時に形成され、相対的に少量がＳ−アデノシルホモシス
テインの細胞内加水分解時に形成される。生理条件下で、細胞外アデノシンは、アデノシ
ンキナーゼによって再リン酸化されてアデノシン１リン酸（ＡＭＰ）となり得るか、アデ
ノシンデアミナーゼによって転位されてイノシンとなることができる。細胞外濃度は３０
から３００ｎＭである。炎症反応で、そして酸化ストレス時に、例えば低酸素症によって
生じる組織損傷の結果として、アデノシンの形成および蓄積の増加があることで、細胞外
濃度が１５μＭまで上昇し得る。
【０００３】
アデノシンの生理作用には、細胞膜にあるＧタンパク質共役受容体が介在する。現在、
４種類のアデノシン受容体サブタイプが明らかになっており、Ａ１アデノシン受容体（Ａ
１Ｒ）、Ａ２ａアデノシン受容体（Ａ２ａＲ）、Ａ２ｂアデノシン受容体（Ａ２ｂＲ）お
よびＡ３アデノシン受容体（Ａ３Ｒ）である。上記のアデノシン受容体の中から、Ａ２ｂ
受容体がアデノシンに対して最も弱いアフィニティを有する。このため、他のアデノシン
受容体とは対照的に、それは通常の生理条件下では活性化されない。Ａ１およびＡ３受容
体はアデニル酸シクラーゼを阻害するＧｉタンパク質に結合し、それに対して、Ａ２ａお
よびＡ２ｂ受容体は、Ｇｓタンパク質を介して、アデニル酸シクラーゼを刺激することか
ら、ｃＡＭＰの細胞内増加を引き起こす。Ｇｑタンパク質を介して、Ａ１、Ａ３およびＡ
２ｂ受容体のいずれもホスホリパーゼＣを活性化し、それは膜結合ホスファチジルイノシ
トール−４，５−ビスホスフェートを開裂させてイノシトール−１，４，５−トリホスフ
ェートおよびジアシルグリセロールとする。これによって次に、細胞内カルシウム濃度の
増加およびタンパク質キナーゼＣおよびＭＡＰキナーゼなどのさらなる標的タンパク質の
活性化に至る。
【０００４】
Ａ２ｂ受容体は、肺上皮および平滑筋細胞、血管内皮および平滑筋細胞、線維芽細胞、
さらには炎症細胞で発現される。細胞表面でのＡ２ｂ受容体の発現は動的プロセスであり
、例えば、低酸素症、炎症因子およびフリーラジカルによって大きく促進される。アデノ
シン活性化Ａ２ｂ受容体によって、炎症誘発性および線維化誘発性サイトカイン、例えば
ＩＬ−６、ＩＬ−４およびＩＬ−８の形成および放出に至る。研究によって、Ａ２ｂ受容
体は、組織再構築時に肺障害の慢性段階で重要な役割を果たし、特に筋線維芽細胞におけ
る線維芽細胞の分化を促進して、合成促進およびコラーゲン沈着を生じることが明らかに
なっている。
【０００５】
特発性肺線維症、ＣＯＰＤおよびＣＯＰＤ関連肺高血圧［Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  
ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ５，  ｅ９２２４  （２０１０）；Ｓｅｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，
ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２，  ｅ４８２  （２００７）］および各種動物モデルの線維増殖
肺障害［Ｋａｒｍｏｕｔｙ−Ｑｕｉｎｔａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓ
ｐｉｒ．  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ｐｕｂｌ．  ｏｎｌｉｎｅ，  １５．
Ｊｕｌｙ  ２０１３；Ｋａｒｍｏｕｔｙ−Ｑｕｉｎｔａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆａｓ
ｅｂ  Ｊ．  ２６，  ２５４６−２５５７  （２０１２）；Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ
．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １１６，  ２１７３−２１８２  （２００６）］を患
う患者の肺組織検体において、Ａ２ｂ受容体の発現増加を検出することが可能であった。
マウスでのブレオマイシン誘発肺線維症および肺高血圧の動物モデルにおいて、Ａ２ｂ受
容体の遺伝子ノックアウトによって、肺線維症の進行と肺血管再構築および生じる肺高血
圧の両方が阻害された［Ｋａｒｍｏｕｔｙ−Ｑｕｉｎｔａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆａｓ
ｅｂ  Ｊ．  ２６，  ２５４６−２５５７  （２０１２）］。特にＡ２ｂ受容体によって
調整される血管細胞からのエンドテリン−１（ＥＴ−１）およびインターロイキン−６（
ＩＬ−６）の放出が肺線維症関連の肺高血圧の進行時に役割を果たすと想定される。ヒト
肺動脈内皮および平滑筋細胞の５′−（Ｎ−エチルカルボキサミド）アデノシン（ＮＥＣ
Ａ）、アデノシン類縁体による刺激によって、ＥＴ−１およびＩＬ−６の放出が生じ、そ
れはＡ２ｂ受容体阻害によって防止することができる［Ｋａｒｍｏｕｔｙ−Ｑｕｉｎｔａ
ｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆａｓｅｂ  Ｊ．  ２６，  ２５４６−２５５７  （２０１２）
］。エンドテリン−１−およびＩＬ−６濃度の上昇が、肺高血圧を患う患者の肺組織およ
び血清で認められた［Ｇｉａｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．
３２９，  １９６７−１９６８  （１９９３）；Ｓｔｅｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃ
ｉｒｃ．  Ｒｅｓ．  １０４，  ２３６−２４４  （２００９）］。さらに、肺における
特にＩＬ−６および他の線維化誘発メディエータのＡ２ｂ受容体介在放出および筋線維芽
細胞での線維芽細胞の分化の刺激によって、線維症が誘発されると想定される。ヒト線維
芽細胞のＮＥＣＡによる刺激によってＩＬ−６が放出され、それは低酸素症によって増加
し、Ａ２ｂ受容体を阻害することで防止することができる。特発性肺線維症を患う患者で
、そして肺線維症の動物モデルで、ＩＬ−６発現上昇を示すことが可能であった［Ｚｈｏ
ｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏ
ｌ．  ３２，  ２−８  （２００５）；Ｃａｖａｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．
Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２８７，  
Ｌ１１８６−Ｌ１１９２  （２００４）］。
【０００６】
Ａ２ｂ受容体は、心筋梗塞後の組織再構築においても重要な役割を果たす。マウスでの
冠動脈の永久的結紮の動物モデルにおいて、Ａ２ｂ受容体の阻害によって、カスパーゼ−
１活性、炎症細胞の心臓組織への侵入および血漿中のサイトカイン類および接着分子が低
下／減少し、収縮期および拡張期心臓機能が改善された［Ｔｏｌｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，  
Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ３４３，  ５８７−５９５  （２
０１２）］。
【０００７】
腫瘍および周囲組織において、局所アデノシン濃度は、腫瘍細胞での遺伝的および後成
的変化の故の壊死性経過その他の結果としての低酸素症の発生の結果として大きく上昇す
ることが非常に多く、それによって、アデノシンの細胞外産生が増加し、それと同時にア
デノシンの崩壊が減少し、それの細胞取り込みが減少する［Ｊ．  Ｂｌａｙ  ｅｔ  ａｌ
．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５７  （１３），  ２６０２−２６０５  （１９９７）
；Ｇ．  Ｓｃｈｕｌｔｅ，  Ｂ．  Ｂ．  Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ
．  １５  （９），  ８１３−８２７  （２００３）］。これによって、腫瘍細胞、腫瘍
関連細胞および腫瘍周囲の組織における細胞での上記アデノシン受容体の活性化が生じる
。結果的に開始されるシグナル伝達鎖は、多様な種類のプロセスを誘発し、その大半がそ
の生物における腫瘍増殖および他の部位へのそれの広がり促進する。そのため、アデノシ
ンシグナル伝達経路の阻害は、癌の治療のための貴重な戦略を構成する。例えば、Ａ２ｂ
受容体拮抗薬ＭＲＳ１７５４によるＡ２ｂ受容体介在アデノシンシグナル伝達経路の阻害
によって、結腸癌細胞系の増殖が低下する［Ｄ．−Ｆ．  Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｕｍ
．  Ｐａｔｈｏｌ．  ４１  （１１），  １５５０−１５５７  （２０１０）］。Ａ２ｂ
受容体拮抗薬ＰＳＢ６０３は、いくつかの前立腺癌細胞系の増殖を低下させる［Ｑ．  Ｗ
ｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ  Ｓｉｇｎａｌ．  ９  （２），  ２７１
−２８０  （２０１３）］。
【０００８】
腫瘍転移に対するアデノシンの影響は、腫瘍細胞の増殖に対する直接の影響より大きい
ように思われる。これには、Ａ２ｂ受容体介在アデノシンシグナル伝達鎖が関与しており
、Ａ２ｂ受容体の遮断（Ａ２ｂ受容体拮抗薬により遺伝的および薬理的の両方で）によっ
て、イン・ビトロでの腫瘍細胞の移動低下および動物モデルでの転移の形成低下が生じる
［Ｊ．  Ｓｔａｇｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．
ＵＳＡ  １０７  （４），  １５４７−１５５２  （２０１０）；Ｃ．  Ｊ．  Ｄｅｓ
ｍｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １
１０  （１３），  ５１３９−５１４４  （２０１３）；Ｅ．  Ｎｔａｎｔｉｅ  ｅｔ  
ａｌ．，  Ｓｃｉ．  Ｓｉｇｎａｌ．  ６  （２７７），  ｒａ３９  （２０１３）］。
【０００９】
アデノシンは、腫瘍関連血管内皮にも影響し：Ａ２ｂ受容体介在アデノシンシグナル伝
達鎖によって、各種ヒト腫瘍細胞系からだけでなく、腫瘍関連免疫細胞からも血管形成促
進因子の放出が生じ、従って新血管形成が刺激されて、それが腫瘍増殖を促進する［Ｓ．
Ｒｙｚｈｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  １０  （９），  ９８７−９９
５  （２００８）；Ｓ．  Ｍｅｒｉｇｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．  ７２  （２），  ３９５−４０６  （２００７）；Ｓ．  Ｍｅｒｉｇｈｉ  ｅｔ
ａｌ．，  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  １１  （１０），  １０６４−１０７３  （２００９
）］。
【００１０】
腫瘍発生、腫瘍増殖および転移の抑制における免疫系の重要性についての理解がかなり
進んでいる。この文脈において、アデノシンが免疫反応を低減可能であることが認められ
ている［Ｓ．  Ｇｅｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａ
ｃｔａ  Ｂｉｏｍｅｍｂｒａｎｅｓ  １８０８  （５），  １４００−１４１２  （２０
１１）；Ｊ．  Ｓｔａｇｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓ
ｃｉ．  ＵＳＡ  １０７  （４），  １５４７−１５５２  （２０１０）；Ｄ．  Ｊｉｎ
ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ７０  （６），  ２２４５−２２５５  （
２０１０）；Ｓ．  Ｆ．  Ｍ．  Ｈａｅｕｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ６０  （１０），  １４０５−１４１８  （
２０１１）；Ｊ．  Ｓｐｙｃｈａｌａ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒ．  ８７  （
２−３），  １６１−１７３  （２０００）］。対照的に、Ａ２ｂ受容体拮抗薬ＰＳＢ６
０３によるＡ２ｂ受容体介在アデノシンシグナル伝達経路の阻害によって、メラノーマ動
物モデルにおける腫瘍の増殖および転移の低下が生じ、それによって免疫系の腫瘍誘発抑
制が阻害される［Ｗ．  Ｋａｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ｓｃｉ．
３９  （２），  １９１−１９８  （２０１４）］。この改善は、Ａ２ｂ受容体拮抗薬
の存在下での免疫細胞浸潤物全体における、免疫応答を低下させる制御性Ｔ細胞の割合低
下によって引き起こされる。同時に、細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＣＤ４＋Ｔヘルパ
ー細胞の集団が増加する。さらに、免疫系のさらなる細胞に対するアデノシンの免疫抑制
効果が報告されており（Ｍ１およびＭ２マクロファージ、樹状細胞、骨髄系サプレッサー
細胞）、それらの一部にＡ２ｂ受容体が介在する［Ｂ．  Ｃｓｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  
ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ２６  （１），  ３７６−３８６  （２０１２）；Ｓ．  Ｖ．  Ｎｏ
ｖｉｔｓｋｉｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  １１２  （５），  １８２２−１８３１
（２００８）；Ｍ．  Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉ
ｏｌ．  ８８  （２），  １６５−１７１  （２０１０）；Ｓ．  Ｒｙｚｈｏｖ  ｅｔ  
ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １８７  （１１），  ６１２０−６１２９  （２０
１１）］。膀胱腫瘍および乳房腫瘍の動物モデルにおいて、Ａ２ｂ受容体拮抗薬ＡＴＬ８
０１は腫瘍増殖の遅延および転移の明瞭な減少をもたらす［Ｃ．  Ｃｅｋｉｃ  ｅｔ  ａ
ｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １８８  （１），  １９８−２０５  （２０１２）］
。これらの効果には、腫瘍抗原提示樹状細胞数のＡＴＬ８０１誘発増加およびインターフ
ェロンγレベルの大幅な上昇および結果的に、ケモカインＣＸＣＬ１０の濃度上昇を伴い
、それによって次に、ＣＸＣＲ３＋Ｔ細胞の活性化が生じ、最終的に腫瘍増殖および転移
に対する免疫防御の改善が生じる。
【００１１】
従って、Ａ２ｂ受容体が、病因および／または進行が炎症事象および／または増殖性お
よび線維増殖性組織および血管再構築に関連する多くの障害、外傷および病的変化におい
て重要な役割を果たすことが想定される。これらは特に、肺、心血管系もしくは腎臓の障
害および／またはそれらに対する損傷であることができるか、それは血液障害、腫瘍性疾
患または他の炎症障害であることができる。
【００１２】
この文脈で挙げることができる障害および損傷は、特には、特発性肺線維症、肺高血圧
、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息および嚢胞
性線維症である。Ａ２ｂ受容体が関与する心血管系の障害およびそれに対する損傷は、例
えば、心筋梗塞後および心不全関連の組織変化である。腎臓障害は、例えば、腎機能不全
および腎不全である。血液障害は、例えば、鎌状赤血球貧血である。腫瘍プロセス時の組
織の劣化および再構築の例は、癌細胞の健常組織への浸潤（転移の形成）および新血管形
成（血管新生）である。Ａ２ｂ受容体が関与する別の炎症疾患は、例えば、多発性硬化症
である。
【００１３】
肺の特発性線維症または特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、処置せずに放置すると、診断か
ら平均で２．５から３．５年以内に死に至る進行性肺疾患である。診断時に、患者はほと
んどの場合で６０歳を超えており、女性と比較して男性の方が罹患頻度が若干高い。ＩＰ
Ｆの発症は潜行性であり、息切れおよび乾いた厄介な咳の増加を特徴とする。ＩＰＦは、
臨床的、画像的および微細組織基準を用いて識別可能な多様な重度の線維症および炎症を
特徴とする肺障害の異種群である特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）の群に属する。この群内で
は、特発性肺線維症が、それの頻度および活発な進行の故に特に重要である［Ｌｅｙ  ｅ
ｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  １８
３，  ４３１−４４０  （２０１１）］。ＩＰＦは、散在的に起こるか、遺伝性であるこ
とができる。原因はまだ知られていない。しかしながら、近年、肺胞上皮の慢性損傷が線
維化誘発性サイトカイン／メディエータの放出とそれに続く線維芽細胞増殖の増加および
コラーゲン線維形成増加に至り、その結果、巣状線維化および肺の代表的ハニカム構造を
生じる多くの適応症があった［Ｓｔｒｉｅｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ  １３６，
１３６４−１３７０  （２００９）］。線維化の臨床的続発症は、肺組織の弾力性低下
、拡散能力低下および重度低酸素症の発生である。肺機能に関しては、相当する強制肺活
量（ＦＶＣ）および拡散能力（ＤＬＣＯ）の悪化が検出され得る。ＩＰＦの本態性および
予後的に重要な併存疾患は急性増悪および肺高血圧である［Ｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  
Ｐｎｅｕｍｏｌｏｇｅ  １０，  １０５−１１１  （２０１３）］。間質性肺障害におけ
る肺高血圧の罹患率は１０から４０％である［Ｌｅｔｔｉｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈ
ｅｓｔ  １２９，  ７４６−７５２  （２００６）；Ｂｅｈｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ
．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｊ．  ３１，  １３５７−１３６７  （２００８）］。現在、肺移
植以外に、ＩＰＦの治癒的治療はない。
【００１４】
肺高血圧（ＰＨ）は、処置せずに放置していると、診断後平均で２．８年以内に死に至
る進行性肺疾患である。定義によると、慢性肺高血圧の場合の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）
は、静止時＞２５ｍｍＨｇまたは労作時＞３０ｍｍＨｇである（正常値＜２０ｍｍＨｇ）
。肺高血圧の病態生理学は、肺血管の血管狭窄および再構築を特徴とする。慢性ＰＨにお
いて、当初は筋化していなかった肺血管の筋肉新生があり、すでに筋化した血管の血管筋
の周径が増大する。この増大する肺循環の閉塞は、右心への進行性ストレスをもたらし、
それは、右心からの拍出量の減少を生じさせ、最終的には右心不全に終わる［Ｍ．  Ｈｕ
ｍｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００４
，  ４３，  １３Ｓ−２４Ｓ］。特発性（または原発性）肺動脈高血圧（ＩＰＡＨ）は非
常に希な障害であるが、二次性肺高血圧（非ＰＡＨＰＨ、ＮＰＡＨＰＨ）は非常に一般的
であり、後者が、現在、冠動脈性心疾患および全身性高血圧後の心血管障害の第３の最も
一般的な群であると考えられている［Ｎａｅｉｊｅ，  ｉｎ：  Ａ．  Ｊ．  Ｐｅａｃｏ
ｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｅｄｓ．），  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．
Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉ
ｏｎ，  Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ  Ｐｕｂｌ．，  ２０１１，  Ｓ．  ３；Ｄ．  Ｍ
ｏｎｔａｎａ  ａｎｄ  Ｇ．  Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ，  ｉｎ：  Ａ．  Ｊ．  Ｐｅａｃｏ
ｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｅｄｓ．），  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．
Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉ
ｏｎ，  Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ  Ｐｕｂｌ．，  ２０１１，  ｐ．  １９７−２０
６］。
【００１５】
ＰＨの治療におけるあらゆる進歩にもかかわらず、この重篤な障害の治癒の見込みはま
だない。市場で利用できる標準的な治療（例えば、プロスタサイクリン類縁体、エンドセ
リン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤）は、患者の生活の質、運動耐容能およ
び予後を改善することができる。これらは、全身的に投与され、主として血管緊張を調整
することで血行動態的に作用する治療原理である。これらの医薬の使用可能性は、場合に
よって重篤である副作用および／または複雑な投与形態のために制限される。患者の臨床
的状況が特定の単独療法によって改善または安定化され得る期間は、限られている（例え
ば、耐性の出現のために）。最終的には、その療法は段階的に拡大するため、複数の医薬
を同時に与えなければならない併用療法が適用される。現在、これらの標準療法は、肺動
脈高血圧（ＰＡＨ）の治療にのみ承認されている。ＰＨ−ＣＯＰＤなどの二次的形態のＰ
Ｈの場合、これらの治療原理（例えばシルデナフィル、ボセンタン）は、非選択的血管拡
張の結果として、患者における動脈酸素含有量の低下（脱飽和）を生じることから、臨床
試験では不合格である。これの理由としてあり得るものは、非選択的血管拡張剤の全身投
与による異種肺障害における肺での換気−潅流適応に対する好ましくない効果である［Ｉ
．  Ｂｌａｎｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａ
ｒｅ  Ｍｅｄ．  ２０１０，  １８１，  ２７０−２７８；  Ｄ．  Ｓｔｏｌｚ  ｅｔ  
ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｊ．  ２００８，  ３２，  ６１９−６２８］。
【００１６】
新規の併用療法は、肺高血圧の治療のための最も有望な将来的治療選択肢の一つである
。これに関連して、ＰＨの治療のための新規な薬理的機序の発見は、特に興味深い［Ｇｈ
ｏｆｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｒｚ  ２００５，  ３０，  ２９６−３０２；Ｅ．
Ｂ．  Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒ
ｕｇｓ  ２００６，  １１，  ６０９−６１９；Ｔ．  Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒ
ｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００７，  １４，  ７１９−７３３］。特に、すでに上
市されている治療概念と組み合わせることができる新規な治療アプローチは、より効率的
な治療の基礎を形成し得ることから、患者にとって非常に有利であることができる。
【００１７】
本発明の文脈において、「肺高血圧」という用語は、個々の病因によるダナポイント分
類に従って定義される一次および二次の両方の下位形態（ＮＰＡＨＰＨ）を含む［Ｄ．  
Ｍｏｎｔａｎａ  ａｎｄ  Ｇ．  Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ，  ｉｎ：  Ａ．  Ｊ．  Ｐｅａｃ
ｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｅｄｓ．），  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ
．  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔ
ｉｏｎ，  Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ  Ｐｕｂｌ．，  ２０１１，  ｐｐ．  １９７−
２０６；Ｈｏｅｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．
，  ２００９，  ５４  （１），  Ｓｕｐｐｌ．  Ｓ，  ｐ８５−ｐ９６］。これらには
、特にグループ１において、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）を含み、それはとりわけ、特発性お
よび家族性の形態（それぞれＩＰＡＨおよびＦＰＡＨ）を包含する。さらに、ＰＡＨは、
新生児の持続性肺高血圧ならびに肺静脈閉塞障害および肺毛細血管血管腫症などの重要な
静脈／毛細血管成分を有する障害との、または甲状腺の障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝
性毛細血管拡張症、異常血色素症、骨髄増殖性障害および脾臓摘出などの他の障害とのコ
ラゲナーゼ、先天性肺シャント病変、門脈高血圧、ＨＩＶ感染、ある種の薬剤および医薬
の摂取（例えば食欲抑制剤の摂取）関連の併発肺動脈高血圧（ＡＰＡＨ）も包含する。ダ
ナポイント分類のグループ２は、心室、心房または弁障害などの原因左心障害を有するＰ
Ｈ患者を含む。グループ３は、肺障害関連の、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間
質性肺疾患（ＩＬＤ）、肺線維症（ＩＰＦ）、および／または低酸素血症（例えば、睡眠
時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高山病、遺伝性奇形）関連の肺高血圧の形態を含む。
グループ４には、例えば近位および遠位肺動脈（ＣＴＥＰＨ）の血栓塞栓性閉塞または非
血栓性塞栓症（例えば、腫瘍障害、寄生虫、異物の結果として）の場合の慢性血栓性およ
び／または塞栓障害を有するＰＨ患者が含まれる。サルコイドーシス、組織球増殖症Ｘま
たはリンパ管腫症を患う患者でのような希な形態の肺高血圧がグループ５にまとめられる
。
【００１８】
閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）は、肺移植後の慢性拒絶反応である。肺移植から最
初の５年以内で、全患者の約５０から６０％が冒され、最初の９年以内では患者の９０％
超である［Ｅｓｔｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｒｉｔ
．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  １６６，  ４４０−４４４  （２００３）］。その疾患の原因
については、まだ解明されていない。移植患者の処置においては多くの改善がなされてい
るにも拘わらず、ＢＯＳ症例数は過去何年にもわたってほとんど変化していない。ＢＯＳ
は、肺移植における最も重要な長期合併症であり、生存率が他の臓器移植の場合よりかな
り顕著に低い主たる理由であると考えられる。ＢＯＳは、主として細気道に影響する肺組
織における変化に関連する炎症事象である。上皮細胞および相対的に細気道の下位上皮構
造の損傷および炎症変化により、上皮再生および異常組織修復が有効でないために、過剰
な線維増殖に至る。瘢痕および最終的に気管支の破壊、さらには場合によって血管障害を
伴う細気道および肺胞での肉芽組織塊もある。その診断は、肺機能に基づくものである。
ＢＯＳにおいて、術後に測定される二つの最良値の平均と比較してＦＥＶ１の悪化がある
。現在、ＢＯＳの根治治療はない。一部の患者は、強力な免疫抑制下で改善を示し、応答
を全く示さない患者は、持続的悪化を経験して、再移植が適応となる。
【００１９】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、肺気腫および／または慢性気管支炎によって引き起
こされる呼吸流の閉塞を特徴とする、ゆっくり進行する肺疾患である。その疾患の最初の
症状は通常、４０代から５０代に現れる。それ以降、息切れが悪化することが非常に多く
、大量かつおよび膿性の痰、および息切れ（呼吸困難）に至るほどの狭窄呼吸を伴う咳の
症例が多い。ＣＯＰＤは主として喫煙者の疾患であり、喫煙はＣＯＰＤの全症例の９０％
および全ＣＯＰＤ関連死の８０から９０％の原因である。ＣＯＰＤは重大な医学的問題で
あり、世界的に死因の第６位となっている。４５歳を超える人のうち、約４から６％が冒
されている。呼吸流の閉塞は部分的かつ一時的である可能性があるが、ＣＯＰＤは治癒で
きない。従って、治療の目的は、生活の質を改善し、症状を緩和し、急性の悪化を防止し
、肺機能の進行性障害を遅延させることにある。過去２０から３０年にわたってほとんど
変化していない既存の薬物療法は、閉塞された気道を開くための気管支拡張剤の使用、一
定の状況での肺の炎症を抑制するためのコルチコステロイドの使用である［Ｐ．  Ｊ．  
Ｂａｒｎｅｓ，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３４３，  ２６９−２８０  （２
０００）］。タバコ煙その他の刺激物によって引き起こされる肺の慢性炎症が、その疾患
進行を推進させるものである。基本的機序は、肺の炎症反応時に、肺気腫および気管支の
再構築を引き起こすプロテアーゼおよび各種サイトカインを放出する免疫細胞を含むもの
である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ５，  ｅ９２２４  （２０１０）
【非特許文献２】Ｓｅｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２，  ｅ４８２  （２００７）
【非特許文献３】Ｋａｒｍｏｕｔｙ−Ｑｕｉｎｔａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ｐｕｂｌ．  ｏｎｌｉｎｅ，  １５．  Ｊｕｌｙ  ２０１３
【非特許文献４】Ｋａｒｍｏｕｔｙ−Ｑｕｉｎｔａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆａｓｅｂ  Ｊ．  ２６，  ２５４６−２５５７  （２０１２）
【非特許文献５】Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １１６，  ２１７３−２１８２  （２００６）
【非特許文献６】Ｇｉａｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３２９，  １９６７−１９６８  （１９９３）
【非特許文献７】Ｓｔｅｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃ．  Ｒｅｓ．  １０４，  ２３６−２４４  （２００９）
【非特許文献８】Ｚｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３２，  ２−８  （２００５）
【非特許文献９】Ｃａｖａｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２８７，  Ｌ１１８６−Ｌ１１９２  （２００４）
【非特許文献１０】Ｔｏｌｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ３４３，  ５８７−５９５  （２０１２）
【非特許文献１１】Ｊ．  Ｂｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５７  （１３），  ２６０２−２６０５  （１９９７）
【非特許文献１２】Ｇ．  Ｓｃｈｕｌｔｅ，  Ｂ．  Ｂ．  Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．  １５  （９），  ８１３−８２７  （２００３）
【非特許文献１３】Ｄ．−Ｆ．  Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｕｍ．  Ｐａｔｈｏｌ．  ４１  （１１），  １５５０−１５５７  （２０１０）
【非特許文献１４】Ｑ．  Ｗｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ  Ｓｉｇｎａｌ．  ９  （２），  ２７１−２８０  （２０１３）
【非特許文献１５】Ｊ．  Ｓｔａｇｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １０７  （４），  １５４７−１５５２  （２０１０）
【非特許文献１６】Ｃ．  Ｊ．  Ｄｅｓｍｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １１０  （１３），  ５１３９−５１４４  （２０１３）
【非特許文献１７】Ｅ．  Ｎｔａｎｔｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉ．  Ｓｉｇｎａｌ．  ６  （２７７），  ｒａ３９  （２０１３）
【非特許文献１８】Ｓ．  Ｒｙｚｈｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  １０  （９），  ９８７−９９５  （２００８）
【非特許文献１９】Ｓ．  Ｍｅｒｉｇｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ７２  （２），  ３９５−４０６  （２００７）
【非特許文献２０】Ｓ．  Ｍｅｒｉｇｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  １１  （１０），  １０６４−１０７３  （２００９）
【非特許文献２１】Ｓ．  Ｇｅｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  Ｂｉｏｍｅｍｂｒａｎｅｓ  １８０８  （５），  １４００−１４１２  （２０１１）
【非特許文献２２】Ｊ．  Ｓｔａｇｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １０７  （４），  １５４７−１５５２  （２０１０）
【非特許文献２３】Ｄ．  Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ７０  （６），  ２２４５−２２５５  （２０１０）
【非特許文献２４】Ｓ．  Ｆ．  Ｍ．  Ｈａｅｕｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ６０  （１０），  １４０５−１４１８  （２０１１）
【非特許文献２５】Ｊ．  Ｓｐｙｃｈａｌａ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒ．  ８７  （２−３），  １６１−１７３  （２０００）
【非特許文献２６】Ｗ．  Ｋａｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ３９  （２），  １９１−１９８  （２０１４）
【非特許文献２７】Ｂ．  Ｃｓｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ２６  （１），  ３７６−３８６  （２０１２）
【非特許文献２８】Ｓ．  Ｖ．  Ｎｏｖｉｔｓｋｉｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  １１２  （５），  １８２２−１８３１  （２００８）
【非特許文献２９】Ｍ．  Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ８８  （２），  １６５−１７１  （２０１０）
【非特許文献３０】Ｓ．  Ｒｙｚｈｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １８７  （１１），  ６１２０−６１２９  （２０１１）
【非特許文献３１】Ｃ．  Ｃｅｋｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １８８  （１），  １９８−２０５  （２０１２）
【非特許文献３２】Ｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  １８３，  ４３１−４４０  （２０１１）
【非特許文献３３】Ｓｔｒｉｅｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ  １３６，  １３６４−１３７０  （２００９）
【非特許文献３４】Ｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｎｅｕｍｏｌｏｇｅ  １０，  １０５−１１１  （２０１３）
【非特許文献３５】Ｌｅｔｔｉｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｓｔ  １２９，  ７４６−７５２  （２００６）
【非特許文献３６】Ｂｅｈｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｊ．  ３１，  １３５７−１３６７  （２００８）
【非特許文献３７】Ｍ．  Ｈｕｍｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００４，  ４３，  １３Ｓ−２４Ｓ
【非特許文献３８】Ｎａｅｉｊｅ，  ｉｎ：  Ａ．  Ｊ．  Ｐｅａｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｅｄｓ．），  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ  Ｐｕｂｌ．，  ２０１１，  Ｓ．  ３
【非特許文献３９】Ｄ．  Ｍｏｎｔａｎａ  ａｎｄ  Ｇ．  Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ，  ｉｎ：  Ａ．  Ｊ．  Ｐｅａｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｅｄｓ．），  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ  Ｐｕｂｌ．，  ２０１１，  ｐ．  １９７−２０６
【非特許文献４０】Ｉ．  Ｂｌａｎｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  ２０１０，  １８１，  ２７０−２７８；  Ｄ．  Ｓｔｏｌｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｊ．  ２００８，  ３２，  ６１９−６２８
【非特許文献４１】Ｇｈｏｆｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｒｚ  ２００５，  ３０，  ２９６−３０２
【非特許文献４２】Ｅ．  Ｂ．  Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２００６，  １１，  ６０９−６１９
【非特許文献４３】Ｔ．  Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００７，  １４，  ７１９−７３３
【非特許文献４４】Ｄ．  Ｍｏｎｔａｎａ  ａｎｄ  Ｇ．  Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ，  ｉｎ：  Ａ．  Ｊ．  Ｐｅａｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｅｄｓ．），  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ  Ｐｕｂｌ．，  ２０１１，  ｐｐ．  １９７−２０６
【非特許文献４５】Ｈｏｅｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．，  ２００９，  ５４  （１），  Ｓｕｐｐｌ．  Ｓ，  ｐ８５−ｐ９６Ｅｓｔｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  １６６，  ４４０−４４４  （２００３）
【非特許文献４６】Ｐ．  Ｊ．  Ｂａｒｎｅｓ，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３４３，  ２６９−２８０  （２０００）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
従って、本発明の目的は、アデノシンＡ２ｂ受容体おの強力かつ選択的拮抗薬として作
用し、特に肺障害および心血管障害ならびに癌の治療および／または予防等に好適である
新規な物質を提供することにある。
【００２２】
ＷＯ２００９／０３７４６８−Ａ１には、喘息、ＣＯＰＤ、糖尿病および癌の治療のた
めのアデノシンＡ２ｂ拮抗薬としての２−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−
カルボキサミド類が開示されている。ＣＮＳおよび嗜癖障害の治療に特に好適なアデノシ
ンＡ２ａ受容体の拮抗薬は、ＷＯ２００７／１０３７７６−Ａ２に記載の６−ヘテロアリ
ール−置換されたチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン類、およびＷＯ２０
０８／０７０５２９−Ａ２に記載の６−スチリル−置換されたチエノ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−２，４−ジオン類である。ＷＯ９８／５４１９０−Ａ１、ＷＯ００／１２５１４
−Ａ１、ＧＢ２３６３３７７−ＡおよびＵＳ２００４／０１２２０２８−Ａ１には、特に
炎症および増殖性障害の治療に使用可能な各種チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４
−ジオン類が開示されている。ＵＳ６１４０３２５には、エンドテリン受容体拮抗薬とし
てのカルボキシレート置換されたチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン類が
開示されている。ＷＯ００／６１５８３−Ａ１では、炎症、神経変性障害および自己免疫
障害の治療に好適なキサンチン類縁体が特許請求されている。ＷＯ０２／０６４５９８−
Ａ１およびＷＯ２００４／０１４９１６−Ａ１には、マトリクスメタロプロテアーゼ類（
ＭＭＰ類）、特にＭＭＰ−１３の阻害剤としての二環式ピリミジンジオン類が記載されて
いる。最近、ＷＯ２０１３／０７１１６９−Ａ１、ＷＯ２０１４／１８２９４３−Ａ１お
よびＷＯ２０１４／１８２９５０−Ａ１で、感染および代謝障害の治療のためのＡＣＣ阻
害剤としてチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンが開示された。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提
供する。
【化１】
2018509443.tif 000003
【００２４】
式中、
環Ａは、下記式のアザ複素環であり
【化２】
2018509443.tif 000004
【００２５】
＊は、隣接するＣＨ（Ｒ１）基への結合を示し、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコ
キシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノイルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ
カルボニルアミノであり、
Ｒ６は、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは同一であるか異なっており、独立に水素または（Ｃ１−Ｃ４）
−アルキルであり、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ１−
Ｃ５）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシルによってジ置換までされていても良く、
Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは同一であるか異なっており、独立に水素または（Ｃ１−Ｃ４）
−アルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ１０）またはＳであり、
Ｒ１０は、水素、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、水素、メチルまたはエチルであり、メチルおよびエチルは、フッ素によってト
リ置換までされていても良く、
Ｒ３は、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６
）−アルキニルであり、
（Ｃ２−Ｃ６）−アルキルはヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメト
キシ、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニルおよびフェニルの群から選択される
基によって置換されていても良く、フッ素によってトリ置換までされていても良く、
（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルは、フッ素によってトリ置換までされていても良く、
言及したシクロプロピルおよびシクロブチル基は、フッ素およびメチルから選択さ
れる基によって同一もしくは異なってジ置換までされていても良く、
または
Ｒ３は、式−ＣＨ２−Ｒ１４の基であり、
Ｒ１４は、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニルまたはテトラヒドロフラニ
ルであり、
シクロプロピル、シクロブチルおよびオキセタニルは、フッ素およびメチルから選
択される基によって同一もしくは異なってジ置換までされていても良く、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素によってペンタ置換までされていても良く、（
Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルはフッ素によってトリ置換までされていても良く、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルにおける１個のＣＨ２基が、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−に置き換わっていても良く、ただしそのようなヘテロ原子とウラシルＮ１原子の
間には少なくとも２個の炭素原子があり、
または
Ｒ４は、式−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１または−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ
１２の基であり、
ｍは、数字１、２、３または４であり、
ｎは、数字２または３であり、
ｐは、数字１または２であり、
Ｒ１１は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはアゼチジノであり、
Ｒ１２は、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル
、テトラヒドロピラニルまたは５員アザヘテロアリールであり、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、フッ素およびメチルから選択される基によっ
て同一もしくは異なってジ置換までされていても良く、
アザヘテロアリールは、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される基によっ
て同一もしくは異なってジ置換までされていても良く、
または
Ｒ４は、式−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｒ１３の基であり、
Ｒ１３は、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルである。
【００２６】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物
；式（Ｉ）によって包含される下記の式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４
）、（Ｉ−４ａ）、（Ｉ−５）、（Ｉ−６）、（Ｉ−７）、（Ｉ−８）、（Ｉ−９）、（
Ｉ−１０）、（Ｉ−１１）および（Ｉ−１２）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物およ
び塩の溶媒和物；下記の式（Ｉ−Ａ）の化合物およびそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒
和物；ならびに式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）によって包含される作業例として下記に引用の
化合物およびそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、ただしこれらは、下記で引
用される化合物がすでに塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容される塩である。
自体は医薬用途には適さないが、例えば本発明の化合物の単離、精製または貯蔵には用い
ることができる塩も包含される。
【００２８】
本発明の化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸
付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リン
ゴ酸、クエン酸、グルコン酸、安息香酸およびエンボン酸の塩などがある。
【００２９】
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体での錯
体を形成している本発明の化合物の形態と記述される。水和物は、配位が水によるもので
ある溶媒和物の特定の形態である。本発明の文脈で好ましい溶媒和物は水和物である。
【００３０】
構造に応じて、本発明の化合物は、異なる立体異性体型で存在することができ、すなわ
ち立体配置異性体の形態で、または適切な場合は、コンホメーション異性体として存在す
ることができる（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場
合のものなど）。従って本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれら
の個々の混合物を包含する。立体異性体的に均質な構成成分は、公知の方法でエナンチオ
マーおよび／またはジアステレオマーのそのような混合物から単離することができる。ク
ロマトグラフィープロセスがその目的には好ましく用いられ、特にはアキラルもしくはキ
ラル相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーである。
【００３１】
本発明の化合物が互変異型であることが可能な場合、本発明は全ての互変異型を包含す
る。
【００３２】
本発明の文脈において、別段の断りがない限り、置換基および基は下記のように定義さ
れる。
【００３３】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは本発明の文脈において、
それぞれ１から６個および１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基
を表す。好ましい例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペ
ンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルおよび３−ヘキシルなどがある。
【００３４】
（Ｃ２−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキ
ルは本発明の文脈において、それぞれ２から６個、２から５個および２から４個の炭素原
子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。好ましい例には、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルお
よび３−ヘキシルなどがある。
【００３５】
（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルは本発明の文脈におい
て、１個の二重結合およびそれぞれ２から６個および２から４個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分岐のアルケニル基である。好ましいものは、２から４個の炭素原子を有する直
鎖もしくは分岐のアルケニル基である。好ましい例には、ビニル、プロパ−１−エン−１
−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−１−エン−２−イル（イソプ
ロペニル）、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ
−１−エン−２−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−
３−エン−１−イル、ペンタ−２−エン−１−イル、ペンタ−３−エン−１−イル、ペン
タ−４−エン−１−イル、３−メチルブタ−２−エン−１−イルおよび４−メチルペンタ
−３−エン−１−イルなどがある。
【００３６】
本発明の文脈において、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルは、１個の三重結合および２から
６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキニル基である。好ましいものは、２か
ら４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキニル基である［（Ｃ２−Ｃ４）−ア
ルキニル］。好ましい例には、エチニル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イ
ン−１−イル（プロパルギル）、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−２−イン−１−イル
、ブタ−３−イン−１−イルおよびブタ−３−イン−２−イルなどがある。
【００３７】
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは本発明の文脈において、３から６個の環炭素原子を
有する単環式飽和シクロアルキル基である。好ましい例には、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。
【００３８】
（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノイルは本発明の文脈において、１から５個の炭素原子を有し
、１位にオキソ基を有し、１位を介して連結されている直鎖もしくは分岐のアルキル基で
ある。好ましい例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル（プロパノイル）、ｎ−ブチ
リル（ｎ−ブタノイル）、イソブチリル（イソ−ブタノイル）、バレリル（ｎ−ペンタノ
イル）、イソバレリル（イソ−ペンタノイル）およびピバロイル（ネオペンタノイル）な
どがある。
【００３９】
（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノイルアミノは本発明の文脈において、１から５個の炭素原子
を有し、カルボニル基を介して窒素原子に結合している直鎖もしくは分岐のアルカノイル
置換基を有するアミノ基である。好ましい例には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プ
ロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバ
レリルアミノおよびピバロイルアミノなどがある。
【００４０】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは本発明の文脈において、１から４個の炭素原子を有する
直鎖もしくは分岐のアルコキシ基である。好ましい例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅ
ｒｔ−ブトキシなどがある。
【００４１】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは本発明の文脈において、１から４個の炭素原
子を有し、酸素原子に結合したカルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）−］を介して連結された直鎖
もしくは分岐のアルコキシ基である。好ましい例には、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボ
ニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがある。
【００４２】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノは本発明の文脈において、アルコキシ基
において１から４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して窒素原子に結合している直
鎖もしくは分岐のアルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基である。好ましい例には
、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルア
ミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノなどがある。
【００４３】
Ｒ１２基の定義における５員アザヘテロアリールは、合計５個の環原子を有し、１個の
環窒素原子を含み、さらにＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの１個もしくは２個のさらな
る環ヘテロ原子を含むことができ、環炭素原子を介して、あるいは、価数によって許容さ
れるのであれば窒素原子を介して連結されている芳香族複素環（ヘテロ芳香族）である。
例には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２−オキサゾリル、１，３−オキサ
ゾリル、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２
，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、
１，３，４−オキサジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルなどがある。好ましい
ものは、１，２−オキサゾリル、１，３−オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル
、１，２，５−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルである。
【００４４】
オキソ基は本発明の文脈において、二重結合を介して炭素原子に結合した酸素原子であ
る。
【００４５】
本発明の文脈において、複数ある基はいずれも、互いに独立に定義される。本発明の化
合物における基が置換されている場合、それらの基は、別段の断りがない限り、モノ置換
または多置換されていても良い。１個の置換基または２個の同一もしくは異なる置換基に
よる置換が好ましい。特に好ましいものは、１個の置換基による置換である。
【００４６】
本発明の文脈で好ましいものは、
環Ａが、下記式のアザ複素環：
【化３】
2018509443.tif 000005
【００４７】
であり
＊が、隣接するＣＨ（Ｒ１）基への結合を示し、
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコ
キシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノイルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ
カルボニルアミノであり、
Ｒ６が、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂが同一であるか異なっており、独立に水素または（Ｃ１−Ｃ４）
−アルキルであり、
Ｒ８が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ１−
Ｃ５）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルが、ヒドロキシルによってジ置換までされていても良く、
Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂが同一であるか異なっており、独立に水素または（Ｃ１−Ｃ４）
−アルキルであり、
Ｘが、Ｏ、Ｎ（Ｒ１０）またはＳであり、
Ｒ１０が、水素、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メチルまたはエチルであり、それはフッ素によってトリ置換までされていても
良く、
Ｒ３が、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６
）−アルキニルであり、
（Ｃ２−Ｃ６）−アルキルが、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメ
トキシ、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニルおよびフェニルの群から選択され
る基によって置換されていても良く、フッ素によってトリ置換までされていても良く、
（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルが、フッ素によってトリ置換までされていても良く、
言及したシクロプロピルおよびシクロブチル基が、フッ素およびメチルから選択さ
れる基によって同一もしくは異なってジ置換までしていても良く、
または
Ｒ３が、式−ＣＨ２−Ｒ１４の基であり、
Ｒ１４が、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニルまたはテトラヒドロフラニ
ルであり、
シクロプロピルおよびシクロブチルが、フッ素およびメチルから選択される基によ
って同一もしくは異なってジ置換までされていても良く、
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルが、フッ素によってト
リ置換までされていても良く、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルにおける１個のＣＨ２基が、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（
Ｏ）２−に置き換わっていても良く、ただしそのようなヘテロ原子とウラシルＮ１原子の
間には少なくとも２個の炭素原子があり、
または
Ｒ４が、式−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１または−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ
１２の基であり、
ｍが、数字１、２、３または４であり、
ｎが、数字２または３であり、
ｐが、数字１または２であり、
Ｒ１１が、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはアゼチジノであり、
Ｒ１２が、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル
、テトラヒドロピラニルまたは５員アザヘテロアリールであり、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルが、フッ素およびメチルから選択される基によっ
て同一もしくは異なってジ置換までされていても良く、
アザヘテロアリールが、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される基によっ
て同一もしくは異なってジ置換までされていても良く、
または
Ｒ４が、式−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｒ１３の基であり、
Ｒ１３が、シクロプロピルまたはシクロブチルである式（Ｉ）の化合物ならびにそれ
の塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４８】
本発明の文脈において、特に好ましいものは、
環Ａが、下記式のアザ複素環：
【化４】
2018509443.tif 000006
【００４９】
であり、
＊が、隣接するＣＨ（Ｒ１）基への結合を示し、
Ｒ５が、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂがそれぞれ独立に、水素またはメチルであり、
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロ
キシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、アリル、ホルミルまたはアセチルであり
、
Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂがそれぞれ独立に、水素またはメチルであり、
Ｘが、Ｏ、Ｎ（Ｒ１０）またはＳであり、
Ｒ１０が、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メチルまたはエチルであり、それは、フッ素によってトリ置換までされていて
も良く、
Ｒ３が、（Ｃ２−Ｃ５）−アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルであり、
（Ｃ２−Ｃ５）−アルキルがヒドロキシル、メトキシ、シクロプロピル、シクロブチ
ル、オキセタニルおよびフェニルの群から選択される基によって置換されていても良く、
フッ素によってトリ置換までされていても良く、
（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルが、フッ素によってトリ置換までされていても良く、
言及したシクロプロピルおよびシクロブチル基が、フッ素によってジ置換までされ
ていても良く、
または
Ｒ３が、式−ＣＨ２−Ｒ１４の基であり、
Ｒ１４が、シクロプロピル、シクロブチルまたはオキセタニルであり、
シクロプロピルおよびシクロブチルが、フッ素およびメチルから選択される基によ
って同一もしくは異なってジ置換までされていても良く、
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルであり、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルが、フッ素によってト
リ置換までされていても良く、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルにおける１個のＣＨ２基が、−Ｏ−または−Ｓ−に置き換
わっていても良く、ただしそのようなヘテロ原子とウラシルＮ１原子の間には少なくとも
２個の炭素原子があり、
または
Ｒ４が、−ＣＨ２−Ｒ１２基であり、
Ｒ１２が、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル
またはテトラヒドロピラニルであり、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルが、フッ素およびメチルから選択される基によっ
て同一もしくは異なってジ置換までされていても良い、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの
塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５０】
本発明の特定の実施形態は、
環Ａが、下記式のアザ複素環：
【化５】
2018509443.tif 000007
【００５１】
であり、
＊が、隣接するＣＨ（Ｒ１）基への結合を示し、
Ｒ７Ａ、Ｒ７ＢおよびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはメチルである、式（Ｉ）の
化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関するものである。
【００５２】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
環Ａが、下記式のアザ複素環：
【化６】
2018509443.tif 000008
【００５３】
であり、
＊が、隣接するＣＨ（Ｒ１）基への結合を示し、
Ｒ７Ａ、Ｒ７ＢおよびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはメチルである式（Ｉ）の化
合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関するものである。
【００５４】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
環Ａが、下記式のアザ複素環：
【化７】
2018509443.tif 000009
【００５５】
であり、
＊が、隣接するＣＨ（Ｒ１）基への結合を示し、
Ｒ７Ａ、Ｒ７ＢおよびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはメチルであり、
Ｒ１０が、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルである式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物
に関する。
【００５６】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
環Ａが、下記式のアザ複素環：
【化８】
2018509443.tif 000010
【００５７】
であり、
＊が、隣接するＣＨ（Ｒ１）基への結合を示し、
Ｒ８、Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂがそれぞれ独立に、水素またはメチルである式（Ｉ）の化
合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００５８】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
環Ａが、下記式のアザ複素環：
【化９】
2018509443.tif 000011
【００５９】
であり、
＊が、隣接するＣＨ（Ｒ１）基への結合を示し、
Ｒ８、Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂがそれぞれ独立に、水素またはメチルである式（Ｉ）の化
合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００６０】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６１】
環Ａが、下記式のアザ複素環：
【化１０】
2018509443.tif 000012
【００６２】
であり
＊が、隣接するＣＨ（Ｒ１）基への結合を示し、
Ｒ８およびＲ９Ａがそれぞれ独立に、水素またはメチルである式（Ｉ）の化合物なら
びにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００６３】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
環Ａが、下記式のアザ複素環：
【化１１】
2018509443.tif 000013
【００６４】
であり、
＊が、隣接するＣＨ（Ｒ１）基への結合を示し、
Ｒ８およびＲ９Ｂがそれぞれ独立に、水素またはメチルである式（Ｉ）の化合物なら
びにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００６５】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
環Ａが、下記式のアザ複素環：
【化１２】
2018509443.tif 000014
【００６６】
であり、
＊が、隣接するＣＨ（Ｒ１）基への結合を示し、
Ｒ７Ａ、Ｒ７ＢおよびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはメチルである式（Ｉ）の化
合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００６７】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
Ｒ１が、水素である式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物
に関する。
【００６８】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
Ｒ２が、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００６９】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
Ｒ３が、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキルであり、それがヒドロキシル、メトキシ、シクロプ
ロピルまたはオキセタニルによって置換されていても良く、またはフッ素によってトリ置
換までされていても良い式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和
物に関する。
【００７０】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
Ｒ３が、（Ｃ２−Ｃ５）−アルキルであり、それがヒドロキシル、メトキシ、シクロプ
ロピルまたはオキセタニルによって置換されていても良く、またはフッ素によってトリ置
換までされていても良く、
シクロプロピルがそれ自体、フッ素およびメチルから選択される基によって同一もし
くは異なってジ置換までされていても良い式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物
および塩の溶媒和物に関する。
【００７１】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
Ｒ３が、式−ＣＨ２−Ｒ１４の基であり、
Ｒ１４が、シクロプロピル、シクロブチルまたはオキセタニルであり、
シクロプロピルおよびシクロブチルが、フッ素およびメチルから選択される基によ
って同一もしくは異なってジ置換までされていても良い式（Ｉ）の化合物ならびにそれの
塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００７２】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、それがフッ素によってトリ置換までされて
いても良く、２−メトキシエチルもしくは２−エトキシエチルであり、または−ＣＨ２−
Ｒ１２基であり、
Ｒ１２が、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルま
たはテトラヒドロピラニルであり、
シクロプロピルおよびシクロブチルが、フッ素によってジ置換までされていても良い
式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００７３】
本発明の文脈において特別に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
環Ａが、下記式のアザ複素環：
【化１３】
2018509443.tif 000015
【００７４】
であり、
＊が、隣接するＣＨ（Ｒ１）基への結合を示し、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂがそれぞれ独立に、水素またはメチルであり、
Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂがそれぞれ独立に、水素またはメチルであり、
Ｘが、Ｏ、Ｎ（Ｒ１０）またはＳであり、
Ｒ１０が、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ３が、（Ｃ２−Ｃ５）−アルキルであり、それがヒドロキシル、メトキシまたはシク
ロプロピルによって置換されていても良く、またはフッ素によってトリ置換までされてお
り、
シクロプロピルが、フッ素によってジ置換までされていても良く、
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、それがフッ素によってトリ置換までされて
いても良く、２−メトキシエチルもしくは２−エトキシエチルであり、または−ＣＨ２−
Ｒ１２基であり、
Ｒ１２が、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルま
たはテトラヒドロピラニルであり、
シクロプロピルおよびシクロブチルが、フッ素によってジ置換までされていても良
いものならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００７５】
指定の基の特定の組み合わせとは無関係に、特定の組み合わせおよび基の好ましい組み
合わせで指定の個々の基の定義も、所望に応じて、他の組み合わせからの基の定義によっ
ても置き換えられる。
【００７６】
非常に特に好ましいものは、上記好ましい範囲の２以上の組み合わせである。
【００７７】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明の化合物
の同位体形態は本明細書において、本発明の化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子
番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を
有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明の化合物に
組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、
塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１
３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３
６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉであ
る。本発明の化合物の特定の同位体型、特別には１以上の放射性同位体が組み込まれてい
るものは、例えば、作用機序または身体中での有効成分分布の試験に有用となり得る。製
造および検出が比較的容易であることから、特には、３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識され
た化合物がその目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことによ
り、化合物の代謝安定性が高くなることで特に治療上有益となり得るものであり、例えば
身体中での半減期が長くなり、または必要な活性成分用量が減る。従って、本発明の化合
物のそのような修飾も、本発明の好ましい実施形態を構成することが可能である。本発明
による化合物の同位体型は、当業者に公知の一般に使用される方法によって、例えばさら
に下記に記載の方法および実施例に記載の手順によって、個々の試薬および／または出発
化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。
【００７８】
本発明の化合物のそのような同位体型の特定の実施形態は、下記式（Ｉ−Ａ）の化合物
ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物のものである。
【化１４】
2018509443.tif 000016
【００７９】
式中、環ＡならびにＲ２、Ｒ３およびＲ４基は上記で定義の通りである。
【００８０】
従って、式（Ｉ−Ａ）の化合物および本明細書の残りの部分で言及される目的のための
これら化合物の使用も同様に、本発明の主題の一部を形成するものである。
【００８１】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」とい
う用語はこの場合、自体は生理活性であるか生理的に不活性であり得るが、身体に存在中
に、例えば代謝的または加水分解的に本発明の化合物に変換される化合物を指す。
【００８２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、アザ複素環Ａの個々の性質に応じて異なる経路によって
製造され得るものであり、それらの経路の一部も別途経路である。
【００８３】
例えば、本発明の式（Ｉ−１）の化合物：
【化１５】
2018509443.tif 000017
【００８４】
［式中、
環Ａ１は、下記式のアザ複素環：
【化１６】
2018509443.tif 000018
【００８５】
であり、
＊は、隣接するＣＨ２基への結合を示し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８およびＲ９Ａは上記で定義の通りであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである。］は、下記反応図式１に従い、一般
法によって製造することができる。
【００８６】
図式１
【化１７】
2018509443.tif 000019
【００８７】
この方法の「ワンポット」型では、式（１）のアルコールを最初に、三級アミン塩基、
例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの存在下に、塩素化
剤、例えば好ましくは塩化チオニルで、相当するクロロ化合物［式（３）に相当］に変換
する。このクロロ化合物は単離せずに、同じ反応容器中、式（２）の脱保護されたアザ複
素環の溶液と混合することで、式（Ｉ−１）の標的化合物を１段階で得る。複素環（２）
の脱保護に好適な塩基は強塩基、例えばアルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アミド
であり、好ましくは水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラジドを用いる。
塩素化段階は代表的には不活性溶媒としてのハロゲン化炭化水素中で行い、ここで好まし
いものは、０℃辺りの温度範囲のジクロロメタンである。脱保護された複素環（２）の溶
液を同じ温度で加える。次に、（Ｉ−１）を得るための置換反応は、好ましくは室温で行
う。脱保護された複素環（２）の製造に好適な溶媒は、特別にはＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはそれの混合物である。その脱保
護自体は、好ましくは、０℃から＋６０℃の温度範囲内で行う。
【００８８】
加水分解感受性が比較的低い式（３）のクロロ化合物は、上記の方法と同様にして、不
活性溶媒、例えばクロロホルムまたはジクロロメタン中、式（１）のアルコールを塩素化
剤、例えば好ましくは塩化チオニルと反応させることによって製造および単離することが
できる。その反応はこの場合、室温から＋８０℃の温度範囲で行い、特定の溶媒の沸点よ
り高い加熱のために、密閉反応容器を用いるマイクロ波オーブンを用いることが特に有利
であることが認められている。次の別の反応段階で、単離された式（３）のクロロ化合物
を、上記で明らかにした同様の条件下で、脱保護された複素環（２）の溶液と反応させる
。
【００８９】
上記の方法で、対象の式（２）のアザ複素環におけるＲ８基に代えて、副反応を回避す
るために適切または必要であれば、好適なアミド保護基を用いることが可能である。上記
反応順序終了後のそのような保護基の脱離の後に、当業者が熟知しているように、適切な
アルキル化またはアシル化反応を介して、Ｒ８の定義の範囲内でのさらなる誘導体化を行
うことができる［アミド保護基の好適性、導入および除去に関しては、例えば、Ｔ．  Ｗ
．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇ
ｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙ
ｏｒｋ，  １９９９を参照する。］。
【００９０】
本発明の式（Ｉ−２）の化合物：
【化１８】
2018509443.tif 000020
【００９１】
［式中、
環Ａ２は、下記式のα−ヒドロキシラクタム：
【化１９】
2018509443.tif 000021
【００９２】
であり、
＊は、隣接するＣＨ２基への結合を示し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである。］は別法として、下記の反応図式２
に従って特定の方法によって製造することもできる。
【００９３】
図式２
【化２０】
2018509443.tif 000022
【００９４】
［ｎ＝１または２］。
【００９５】
ここで、式（４）のアルデヒドを最初に、ヒドロキシルアミンによって式（５）の相当
するオキシムに変換する。その反応は好ましくは、室温で、溶媒としてのテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）などの水混和性エーテル中のヒドロキシルアミン水溶液を用いて行う。ア
ミノメチル化合物（６）を得るための次の還元は、貴金属触媒の存在下に水素化すること
で行うことができる。好ましい反応条件は、溶媒としてのメタノールまたはエタノール中
、触媒量のパラジウム（１０％／活性炭）の存在下に室温での水素圧１バールである。好
ましくは、その水素化は、鉱酸水溶液、例えば濃塩酸の存在下に行う。あるいは、アミノ
メチル化合物（６）への還元は、水素化ホウ素ナトリウムの存在下に好適な金属塩、例え
ば塩化ニッケルまたは塩化コバルトで行うこともできる。ここで、好ましい反応条件には
、室温で溶媒としてのメタノール中塩化ニッケル（ＩＩ）・６水和物と組み合わせた水素
化ホウ素ナトリウムの使用などがある。式（６）のアミノメチル化合物に至る別途経路は
、式（１）のアルコールから進行する。これらは最初に、アミン塩基、例えばＤＢＵの存
在下に、０℃から室温でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、それらをジフェニルホスホリ
ルアジドと反応させることで式（８）の相当するアジドに変換する。次に、アジド（８）
のアミノメチル化合物（６）への還元を、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および
濃アンモニア水溶液中室温でトリメチルホスフィンと反応させることで行うことができる
。
【００９６】
次に、上記の経路の一つによって得られる式（６）のアミノメチル化合物を、最後の反
応段階で、還元的アミノ化の方法で式（７）のアルデヒドと反応させる。ここで好適な還
元剤は、特には、酢酸存在下での水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムである。好適な
溶媒は１，２−ジクロロエタンであり、その反応は好ましくは室温で行う。還元的アミノ
化の最初の段階の次に、自己環化反応を行い、それによって式（Ｉ−２）のヒドロキシラ
クタムを得て、その際にアセトンが放出される。
【００９７】
本発明の式（Ｉ−３）の化合物：
【化２１】
2018509443.tif 000023
【００９８】
［式中、
環Ａ３は、下記式のアザ複素環：
【化２２】
2018509443.tif 000024
【００９９】
であり、
＊は、隣接するＣＨ２基への結合を示し、
Ｒ７Ａ、Ｒ８およびＸは上記で定義の通りであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである。］は、下記反応図式３に従って得る
ことができる。
【０１００】
図式３
【化２３】
2018509443.tif 000025
【０１０１】
ここで、式（４）のアルデヒドを最初に、還元的アミノ化で式（９）の１，２−ジアミ
ノエタン誘導体と反応させて、式（１０）のジアミノ化合物を得る。好適な還元剤は特に
は、水素化ホウ素シアノナトリウムの存在下での酢酸である。好適な溶媒は、適宜にジク
ロロメタンとの混合物でのメタノールであり、その反応は好ましくは、室温から＋７０℃
の温度範囲内で行う。
【０１０２】
式（Ｉ−３ａ）および（Ｉ−３ｂ）の標的化合物は、次に、ジアミノ化合物（１０）を
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（１１）［（Ｉ−３ａ）の場合］と、またはＮ，Ｎ
′−チオカルボニルジイミダゾール（１２）［（Ｉ−３ｂ）の場合］と反応させることで
得られる。その反応は好ましくは、室温で、溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
、１，４−ジオキサンまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、適宜に三級アミン塩
基、例えばトリエチルアミンの存在下に行う。式（Ｉ−３ｃ）の生成物は、ジアミノ化合
物（１０）のジメチルＮ−シアノジチオイミノカーボネート（１３）との反応によって得
られる。その反応は好ましくは、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
中、塩基としての炭酸アルカリ金属、例えば炭酸カリウムの存在下に、＋８０℃辺りの高
温で行う。式（Ｉ−３ｄ）の生成物は、ジアミノ化合物（１０）のメチル（ジクロロメチ
レン）カーボネート（１４）との反応によって得られる。その反応は、好ましくは、溶媒
としてのジクロロメタン中、三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、室温
で行う。最終的に、式（Ｉ−３ｅ）の生成物は、ジアミノ化合物（１０）のシュウ酸ジエ
チル（１５）との反応によって得られる。その反応は好ましくは、溶媒としてのエタノー
ル中、＋８０℃辺りの高温で行う。
【０１０３】
本発明の式（Ｉ−４）の化合物
【化２４】
2018509443.tif 000026
【０１０４】
［式中、
環Ａ４は、下記式の環状尿素誘導体：
【化２５】
2018509443.tif 000027
【０１０５】
であり、
＊は、隣接するＣＨ２基への結合を示し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである。］は、下記の反応図式４に従って別
途経路によって得ることもできる。
【０１０６】
図式４
【化２６】
2018509443.tif 000028
【０１０７】
［ｎ＝１または２］。
【０１０８】
ここで、上記の図式２に記載の式（６）のアミノメチル化合物を、ワンポットプロセス
で、最初に式（１６）のクロロアルキルイソシアネートと反応させて、最初に開鎖尿素誘
導体を形成する。その反応は好ましくは、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の溶媒混合物中で行う。次に、強塩基、例えば
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを反応混合物に室温で加えて閉環させて、式（Ｉ−４）の
標的化合物を得る。
【０１０９】
式（Ｉ−４ａ）の標的化合物：
【化２７】
2018509443.tif 000029
【０１１０】
［式中、
環Ａ４は、下記式の環状尿素誘導体：
【化２８】
2018509443.tif 000030
【０１１１】
であり、
＊は、隣接するＣＨ２基への結合を示し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである。］は、反応図式４ａに従って同様に
して得ることができる。
【０１１２】
図式４ａ
【化２９】
2018509443.tif 000031
【０１１３】
［ｎ＝１または２］。
【０１１４】
ここで、式（７０）のメチルケトン類を最初に、ヒドロキシルアミンによって式（７１
）の相当するオキシムに変換する。その反応は、ヒドロキシルアミン水溶液を用い、好ま
しくは高温で、アルコール系溶媒、例えばエタノール中で行う。式（７２）の１−アミノ
エチル化合物を得るための次の還元を、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、好適な金属塩
、例えば塩化ニッケルもしくは塩化コバルトの存在下に行う。好ましい反応条件には、室
温での溶媒としてのメタノール中の塩化ニッケル（ＩＩ）・６水和物と組み合わせた水素
化ホウ素ナトリウムの使用などがある［図式２における合成手順（４）→（５）→（６）
も参照する。］。最後に、式（７２）の１−アミノエチル化合物を、ワンポットプロセス
で、最初に式（１６）のクロロアルキルイソシアネートと反応させて、最初に開鎖尿素誘
導体を形成する。その反応は好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およ
びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の溶媒混合物中室温で行う。次に、強塩基、例えばカリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、反応混合物に室温で加えることで閉環させて、式（Ｉ−４
ａ）の標的化合物を得る［図式４参照］。
【０１１５】
式（Ｉ−５）の標的化合物：
【化３０】
2018509443.tif 000032
【０１１６】
［式中、
環Ａ５は、下記式のアザ複素環：
【化３１】
2018509443.tif 000033
【０１１７】
であり、
＊は、隣接するＣＨ２基への結合を示し、
Ｒ８およびＲ９Ａは上記で定義の通りであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである。］は、次の反応図式５に従って製造
することができる。
【０１１８】
図式５
【化３２】
2018509443.tif 000034
【０１１９】
ここで、式（１）のアルコールを、ミツノブ反応の方法で式（１７）のアザ複素環と反
応させて、式（Ｉ−５）の生成物を得る。この変換に好適な試薬は、例えば、それぞれジ
エチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート
（ＤＩＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジピペリジド（ＡＤＤＰ）と組み合わせたトリフェ
ニルホスフィン、ポリマー結合トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンまたはト
リメチルホスフィンである［例えば、Ｄ．  Ｌ．  Ｈｕｇｈｅｓ，  Ｏｒｇ．  Ｒｅａｃ
ｔｉｏｎｓ４２，  ３３５（１９９２）；Ｄ．  Ｌ．  Ｈｕｇｈｅｓ，  Ｏｒｇ．  Ｐｒ
ｅｐ．  Ｐｒｏｃｅｄ．  Ｉｎｔ．  ２８（２），  １２７（１９９６）参照］。その反
応は好ましくは、０℃から室温の温度範囲内で、溶媒としてのテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）またはジクロロメタン中で行う。
【０１２０】
上記の方法において式（１７）のアザ複素環でのＲ８基に代えて、最初に、副反応を回
避するために適切または必要であれば、好適なアミド保護基を用いることが可能である。
上記反応順序終了後のそのような保護基の脱離の後に、当業者が熟知しているように、適
切なアルキル化またはアシル化反応を介して、Ｒ８の定義の範囲内でのさらなる誘導体化
を行うことができる［アミド保護基の好適性、導入および除去に関しては、例えば、Ｔ．
Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，  １９９９を参照する。］。
【０１２１】
式（Ｉ−６）の標的化合物：
【化３３】
2018509443.tif 000035
【０１２２】
［式中、
環Ａ６は、下記式のイミダゾール−２−オン誘導体：
【化３４】
2018509443.tif 000036
【０１２３】
であり、
＊は、隣接するＣＨ２基への結合を示し、
Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは上記で定義の通りであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである。］は、下記の反応図式６に従って得
ることができる。
【０１２４】
図式６
【化３５】
2018509443.tif 000037
【０１２５】
ここでは、式（４）のアルデヒドを最初に、好適な溶媒、例えばメタノールまたはジク
ロロメタン中、還元的アミノ化の方法で式（１８）のアミノアセタール類またはアミノケ
タール類とともに加熱還流し、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムによって室温
で還元して、式（１９）の化合物を得る。次に、これらを、室温でメタノール中、シアン
酸カリウムおよび過塩素酸水溶液で、式（２０）の尿素誘導体に変換する。最後の反応段
階で、同時酸触媒アセタールまたはケタール開裂および閉環による式（Ｉ−６）の標的化
合物の取得を行う。その反応は、メタノール中室温で、各種濃度（０．５ｍｏｌ／Ｌから
濃塩酸）の塩酸を用いて行う。
【０１２６】
式（１８）、（１９）および（２０）では、各場合で、ジメチルアセタール類またはジ
メチルケタール類を示してある。しかしながら、このプロセスで他の標準的アセタール類
およびケタール類、特には１，３−ジオキソランまたは１，３−ジオキサン誘導体などの
環状の例を用いることも可能である。
【０１２７】
式（Ｉ−７）の標的化合物：
【化３６】
2018509443.tif 000038
【０１２８】
［式中、
環Ａ７は、下記式の１，２，４−トリアゾール−３−オン誘導体：
【化３７】
2018509443.tif 000039
【０１２９】
であり、
＊は、隣接するＣＨ２基への結合を示し、
Ｒ９Ｂは上記で定義の通りであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである。］は、下記の反応図式７に従って製
造される。
【０１３０】
図式７
【化３８】
2018509443.tif 000040
【０１３１】
ここで、式（２１）のカルボン酸を最初に、一般的方法で、例えばジクロロメタン中、
室温で、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下にオキサリルクロラ
イドと反応させることで、相当する酸塩化物（２２）に変換する。次に、最初にトルエン
に溶かした式（２２）のアシルクロライドを室温でアジ化ナトリウムによって、相当する
カルボニルアジドに変換することで、多段階ワンポット法で、式（２４）の開鎖中間体を
製造する。濾過によって無機塩を除去した後、そうして得られた溶液をトルエン中で加熱
還流して、クルチウス転位の方法で相当するイソシアネートを得る。反応の最終段階で、
室温で、後者を式（２３）のアシルヒドラジンのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中溶液と
混合することで、式（２４）の開鎖中間体を得る。最終的に、これらの中間体を無機塩基
、例えば水酸化ナトリウムとともにアルコール系溶媒、例えばメタノール中で加熱するこ
とで、環化を介して、式（Ｉ−７）の標的化合物を得る。
【０１３２】
式（Ｉ−８）の標的化合物：
【化３９】
2018509443.tif 000041
【０１３３】
［式中、
環Ａ８は下記式のピラゾール−３−オン誘導体：
【化４０】
2018509443.tif 000042
【０１３４】
であり、
＊は、隣接するＣＨ２基への結合を示し、
Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは上記で定義の通りであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである。］は、反応図式８に従って得ること
ができる。
【０１３５】
図式８
【化４１】
2018509443.tif 000043
【０１３６】
ここで、式（４）のアルデヒドを、エタノール中および触媒量の濃塩酸の存在下に室温
でＢｏｃ保護ヒドラジンと反応させることで、式（２５）ヒドラゾンに変換し、それを次
にメタノール中＋６５℃で水素化ホウ素シアノナトリウムによって式（２６）のヒドラジ
ン誘導体に変換する。ｐＨの正確な制御は後者の反応において重要な役割を果たす。指示
薬としてのブロモクレゾールグリーンの存在下に、酢酸を少量ずつ加えることで、全反応
時間にわたりｐＨを約３から４に維持する。その後の式（２７）のアクリロイルクロライ
ドとの反応は、標準条件下に、例えば溶媒としてのジクロロメタン中、０℃から室温の温
度範囲内で、三級アミン塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に行
う。Ｂｏｃ保護基の最終酸触媒除去およびそれに続く閉環による式（Ｉ−８）の標的化合
物の取得は、室温で、純粋濃硫酸中またはジクロロメタン中、触媒量の濃硫酸を加えて行
う。
【０１３７】
式（Ｉ−９）の標的化合物：
【化４２】
2018509443.tif 000044
【０１３８】
［式中、
環Ａ９は、下記式のアザ複素環：
【化４３】
2018509443.tif 000045
【０１３９】
であり、
＊は、隣接するＣＨ２基への結合を示し、
Ｒ８は上記で定義の通りであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである。］は、下記の反応図式９に従って得
ることができる。
【０１４０】
図式９
【化４４】
2018509443.tif 000046
【０１４１】
ここで、図式２で上記にて記載の式（６）のアミノメチル化合物を、標的生成物（Ｉ−
９）におけるＲ８が水素である場合に、室温でシアン酸カリウムおよび過塩素酸水溶液／
メタノールの混合物で、または、Ｒ８が水素と異なる場合には式（６５）のイソシアネー
トで、式（６６）の相当する尿素誘導体に変換する。そのイソシアネート反応は、エーテ
ル系溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または１，４−ジオキサン中で行うこと
ができ、適宜に三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンを加える。あるいは、その反応
は、例えば、溶媒としておよび塩基としてのピリジン中で行うこともできる。イソシアネ
ート（６５）との反応は通常、０℃から約＋５０℃の温度範囲内で、好ましくは室温で行
われる。その後の環形成による標的化合物（Ｉ−９）の取得は、（６６）のシュウ酸誘導
体、例えばオキサリルクロライドまたはシュウ酸ジエチルとの反応によって達成される。
オキサリルクロライドとの反応は好ましくは。エーテル系溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）または１，４−ジオキサン中、またはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロ
メタンまたは１，２−ジクロロエタン中、またはアセトニトリル中で行う。その反応は、
標準的アミン塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまた
はピリジンの存在下に行うことができ、通常は０℃から約＋６０℃の温度範囲内で、好ま
しくは０℃から室温で行う。シュウ酸ジエチルとの反応は好ましくは、アルコール系溶媒
、例えばメタノールまたはエタノール中、塩基としてのナトリウムメトキシドまたはナト
リウムエトキシドの存在下に行う。ここで、反応温度は、室温から対象のアルコールの沸
点の範囲である。
【０１４２】
上記の方法において式（６５）のイソシアネートでのＲ８基に代えて、副反応を回避す
るために適切または必要であれば、一時的アミド保護基を用いることも可能である。上記
反応順序終了後のそのような保護基の脱離の後に、当業者が熟知しているように、適切な
アルキル化またはアシル化反応を介して、Ｒ８の定義の範囲内でのさらなる誘導体化を行
うことができる［アミド保護基の好適性、導入および除去に関しては、例えば、Ｔ．  Ｗ
．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇ
ｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙ
ｏｒｋ，  １９９９を参照する。］。
【０１４３】
式（Ｉ−１０）の標的化合物：
【化４５】
2018509443.tif 000047
【０１４４】
［式中、
環Ａ１０は、下記式の１，２，４−トリアゾール−３−オン誘導体：
【化４６】
2018509443.tif 000048
【０１４５】
であり、
＊は、隣接するＣＨ２基への結合を示し、
Ｒ８およびＲ９Ａは上記で定義の通りであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである。］を、下記の反応図式１０に従って
製造することができる。
【０１４６】
図式１０
【化４７】
2018509443.tif 000049
【０１４７】
このプロセスでは、式（２６）の保護されたヒドラジン誘導体（図式８参照）を最初に
、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で式（６７）の遊離ヒドラジンに変換する。Ｂｏｃ
脱離は、０℃から室温の温度範囲内、好ましくは０℃で行う。生成物の分解を回避するた
め、選択される反応時間は、必要以上ではないようにしなければならない。さらに、それ
に続く後処理および精製操作は室温で行うべきである。既報の二段階法と同様に［ＵＳ特
許ＵＳ６０７７８１４、参考製造例１から４参照］、最初に、式（６７）のヒドラジンを
酸触媒作用下にグリオキシル酸（６８）［Ｒ９Ａ＝Ｈ］と縮合させて、式（６９）のヒド
ラゾンを得る。その反応は、水中で、塩酸の存在下に、０℃から室温の温度範囲内で、好
ましくは＋１０℃から＋２０℃で行う。その後、ヒドラゾノカルボン酸（６９）はジフェ
ニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）で相当するカルボニルアジドに変換し、それはその後
、クルチウス転位の方法でイン・サイツで相当するイソシアネートを与え、次に後者は自
発的に環化して、式（Ｉ−１０ａ）のトリアゾロン誘導体を与える。その反応は、不活性
溶媒、例えばトルエン中、三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に行う。そ
の反応は、最初は約＋４０℃から＋８０℃の温度範囲内で行い、後に、反応温度を上昇さ
せて＋１００℃から＋１１０℃とする。
【０１４８】
適切な２−オキソカルボン酸（６８）を用いることで、基本的に、このプロセスによっ
て、Ｒ９Ａが（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである式（Ｉ−１０ａ）の標的化合物を得ること
も可能である。さらに、当業者には一般に知られているアルキル化およびアシル化反応の
形での下流反応によって、上記の定義の範囲内のＲ８が水素とは異なる式（Ｉ−１０）の
標的化合物を得ることができる。
【０１４９】
式（Ｉ−１１）の標的化合物：
【化４８】
2018509443.tif 000050
【０１５０】
［式中、
環Ａ１１は、下記式のジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−オン：
【化４９】
2018509443.tif 000051
【０１５１】
であり、
＊は、隣接するＣＨ２基への結合を示し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである。］は、反応図式１１に従って別途経
路によって製造することもできる。
【０１５２】
図式１１
【化５０】
2018509443.tif 000052
【０１５３】
ここで、最初に、式（２６）の化合物（図式８参照）をトリメチルシリルイソシアネー
トと反応させて、式（７３）の尿素誘導体を得る。その反応は、溶媒としてのアルコール
中、好ましくはイソプロパノール中、高温、好ましくは約５０℃で行う。これらの条件下
で、トリメチルシリル基の同時脱離もある。閉環による式（Ｉ−１１）の標的化合物の取
得は、オルトギ酸トリメチルとの酸介在反応によって達成される。このために、式（７３
）の化合物を、塩化水素の存在下に、メタノール中にて過剰のオルトギ酸トリメチルで処
理する。その反応は好ましくは室温で行う。
【０１５４】
式（Ｉ−１２）の標的化合物：
【化５１】
2018509443.tif 000053
【０１５５】
［式中、
環Ａ１２は下記式のピペラジン−２，５−ジオン誘導体：
【化５２】
2018509443.tif 000054
【０１５６】
であり、
＊は、隣接するＣＨ２基への結合を示し、
Ｒ８−１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルであ
り、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである。］は、下記の反応図式１２に従って
得ることができる。
【０１５７】
図式１２
【化５３】
2018509443.tif 000055
【０１５８】
ここで、最初に、式（６）のアミノメチル化合物（図式２参照）をクロロアセチルクロ
ライド（７４）と反応させて、式（７５）のα−クロロアミドを得る。その反応は、不活
性溶媒中、例えばおよび好ましくはジクロロメタン中、一般的三級アミン塩基、例えばト
リエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、０℃から室温の
温度範囲内で行う。次に、式（７５）の化合物をアンモニアまたは式（７６）の１級アミ
ンと反応させて、式（７７）のα−アミノアミドを得る。この反応は、濃アンモニア水ま
たは相当する１級アミン（７６）と、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）中の１級アミンと、触媒量のカリウムヨージドの存在下に、約＋５０℃の温度で行う
。次に、α−アミノアミド（７７）を、上記と同じ条件下にクロロアセチルクロライド（
７４）と再度反応させて、式（７８）のα−クロロアミドを得る。その後の閉環による式
（Ｉ−１２）の標的化合物の取得は、強塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用
い、触媒量のヨウ化カリウムの存在下に達成される。その反応は、エーテル系溶媒中、例
えばおよび好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、室温で行う。
【０１５９】
アザ複素環Ａ上に置換を有する本発明の式（Ｉ）の化合物のさらなる例は、同様にして
、図式１から１２の上記のプロセスにおける相応に置換された原料化合物を用いることで
得ることができる。そのような出発化合物中に存在するヒドロキシル、アミノおよび／ま
たはアミド基は、適切もしくは必要である場合、一時的保護形態で用いることもでき、次
に特定の反応手順終了後に再度遊離させることができる［そのような保護基の好適性、導
入および除去に関しては、例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ
．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９を参照する。］。
【０１６０】
本発明の化合物の製造［図式１から１２参照］に使用される式（１）、（４）、（２１
）および（７０）のチエノウラシル中間体の合成を、下記の反応図式１３から２１に示し
てある。
【０１６１】
図式１３
【化５４】
2018509443.tif 000056
【０１６２】
［Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｓ］。
【０１６３】
ここで、式（２９）の２−アミノチオフェン−３−カルボン酸エステルを、式（３０）
のイソシアネートによって、またはＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）によ
る活性化後に式（３１）のアミンとの反応によって、式（３２）の尿素に変換する。イソ
シアネート（３０）との反応は好ましくは、エーテル系溶媒中、例えばテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）中、三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に還流条件下で、ま
たは溶媒および塩基としての純粋なピリジン中、約＋５０℃の温度で行う。ＣＤＩによる
２−アミノチオフェン−３−カルボン酸エステル（２９）の活性化も同様に、三級アミン
塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、不活性溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）またはジクロロメタン中、室温で行い、場合により数日間の長い反応時間を
要する。アミン成分（３１）をＣＤＩ活性化２−アミノチオフェン−３−カルボン酸エス
テルに加えた後、通常は急速な更なる反応が室温で起こって、式（３２）の尿素が得られ
る。次に、溶媒としての相当するアルコール中のアルカリ金属アルコキシド（例えばおよ
び好ましくは、エタノール中ナトリウムエトキシド）による処理によって閉環が起こり、
クリーンな反応で式（３３）のチオノウラシルが得られる。置換基Ｒ３に応じて、その反
応はすでに室温で進行するか、それには＋５０℃辺りの若干の高温が必要である。
【０１６４】
次の式（３４）の化合物によるアルキル化を、無機塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭
酸セシウムの存在下に、不活性溶媒、例えばおよび好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリルまたはこれらの混合物
中で行う。反応温度は代表的には、室温から約＋１００℃である。揮発性アルキル化剤（
３４）の場合、密閉反応容器およびマイクロ波オーブンによる加熱を用いることが有効で
あることがわかる。脱離基Ｙの性質に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にアルキ
ル化を行うことが有利である可能性がある。次に、そうして得られた式（３５）の化合物
を、オキシ塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の混合物とのビルス
マイヤー−ハーク反応で、発熱反応で式（４）のアルデヒドに変換する。代表的には、そ
の反応時に放出される熱が完全な変換を行うのに十分である。しかしながら場合により、
反応熱が弱くなった後にしばらくの間、混合物を約＋９０℃まで加熱することが必要な可
能性もある。
【０１６５】
上記のアルキル化およびホルミル化の反応手順は、逆の順で、最初に式（３３）のチエ
ノウラシルを上述のビルスマイヤー−ハーク反応の条件下に式（３６）のホルミル誘導体
に変換し、次に同様に前述の条件下に後者を式（３４）の化合物でアルキル化して式（４
）の標的アルデヒドを得ることで行うこともできる。
【０１６６】
図式１４
【化５５】
2018509443.tif 000057
【０１６７】
［Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｓ］。
【０１６８】
中間体（３２）、（３３）および（３５）の製造について図式１３で説明した反応と全
く同様にして、式（３７）の５−アミノチオフェン−２，４−ジカルボン酸エステルから
式（４０）のチエノウラシルｔｅｒｔ−ブチルエステルを得ることができる。次に、ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（４０）を室温でジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸または塩化
水素の１，４−ジオキサン中溶液で処理することで、式（４１）のカルボン酸を得る。こ
れらは、不活性溶媒、例えばおよび好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中約０℃で
の水素化リチウムアルミニウムによって直接、または式（４２）の相当するメチルエステ
ルへの事前の変換後に、式（１）のアルコールに変換することができる。後者は、最初に
ジクロロメタン中室温で、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下に
オキサリルクロライドで式（４１）のカルボン酸を相当する酸塩化物に変換し、次にメタ
ノールによる反応停止によって式（４２）のメチルエステルを得ることでワンポットプロ
セスで得ることができる。
【０１６９】
図式１５
【化５６】
2018509443.tif 000058
【０１７０】
［Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｓ］。
【０１７１】
中間体（３２）、（３３）および（３５）の製造について図式１３に記載の反応と全く
同様の方法で、同様に式（４６）のチエノウラシルエチルエステルを式（４３）のジエチ
ル５−アミノチオフェン−２，４−ジカルボキシレートから得ることができる。次に、複
合金属水素化物、例えばおよび好ましくは水素化リチウムアルミニウムによる還元によっ
て、図式１４で上述の方法と同じ方法で式（１）のアルコールを得る。その反応は代表的
には、−４０℃から０℃の温度範囲で、不活性溶媒、例えばおよび好ましくはテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）中で行う。
【０１７２】
図式１６
【化５７】
2018509443.tif 000059
【０１７３】
［Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｓ］。
【０１７４】
図式１４［化合物（３７）から化合物（４０）］に記載の方法と同様にして、式（５０
）のＮ３保護チエノウラシルｔｅｒｔ−ブチルエステルを式（３７）の５−アミノチオフ
ェン−２，４−ジカルボン酸エステルおよび２，４−ジメトキシベンジルアミン（４７）
から製造することができる。次に、三塩化アルミニウムによる処理で（トルエン中約＋６
５℃で実施）、２，４−ジメトキシベンジル保護基およびｔｅｒｔ−ブチルエステルの同
時脱離によって、式（５１）のカルボン酸を得る。次に、これらを、式（５２）の化合物
による二重Ｎ，Ｏアルキル化で変換して、式（５３）の化合物を得る。このアルキル化は
、前述の合成図式（例えば、図式１３参照）におけるアルキル化段階についてすでに記載
されたものと同じ条件下で行う。次に、複合金属水素化物、例えばおよび好ましくは水素
化リチウムアルミニウムによる最終還元によって、式（１）の標的アルコールを得る。そ
の反応は代表的には、−４０℃から室温の温度範囲内で、不活性溶媒、例えばおよび好ま
しくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で行う。
【０１７５】
図式１７
【化５８】
2018509443.tif 000060
【０１７６】
上記の方法のいずれか一つによって得られた式（４）のアルデヒドおよび式（１）のア
ルコールは、合成に関して望ましいと思われる場合、当業者が熟知しているいくつかの方
法によって相互変換することができる。例えば、式（１）のアルコールを、ジクロロメタ
ン中室温で二酸化マンガンによって酸化して式（４）のアルデヒドとすることができる。
逆に、式（４）のアルデヒドを、複合水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウムまた
は水素化ホウ素ナトリウムで還元して式（１）のアルコールとすることができる。水素化
リチウムアルミニウムによる還元は、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中−７８
℃で行うが、水素化ホウ素ナトリウムによる還元は、例えばエタノール中室温で行うこと
ができる。
【０１７７】
図式１８
【化５９】
2018509443.tif 000061
【０１７８】
式（２１）のチエノウラシル中間体は、最初に式（３５）の化合物をＮ−ブロモコハク
酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）またはＮ−クロロコハク酸イ
ミド（ＮＣＳ）によって式（５４）の相当するハライド（ここで、ハロゲン＝臭素）に変
換することで、製造が図式１３に記載されている式（３５）のチエノウラシルから得るこ
とができる。その反応は好ましくは、クロロホルム中、０℃から室温の温度範囲内で行う
。次に、亜鉛オルガニル（５５）によるネギシカップリングによって、式（５６）のｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル誘導体を得る。そのカップリング反応は好ましくは、エーテル系溶
媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、約＋６０℃の温度で行う。各種ホスフィン
配位子と組み合わせた多数の均質パラジウム（０）触媒がこの反応に好適である。好まし
いものは、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１′−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフ
ィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ）と組み合わせたトリス（ジベンジリデンアセトン）ジ
パラジウム（０）の使用である。次に、例えばジクロロメタン中室温でトリフルオロ酢酸
によってｔｅｒｔ−ブチルエステル部分を開裂させて、クリーン反応で式（２１）の標的
カルボン酸を得る。
【０１７９】
式（７０）の６−アセチルチエノウラシル（図式４ａ参照）は、図式１９に示した方法
によって同様にして得ることができる。
【０１８０】
図式１９
【化６０】
2018509443.tif 000062
【０１８１】
ここで、最初に、式（４１）のチエノウラシルカルボン酸（図式１４参照）を式（７９
）のワインレブアミドに変換する。それに関しては、カルボン酸（４１）を、例えばオキ
サリルクロライド、触媒量のＤＭＦの存在下に塩素化剤と反応させて、相当する酸塩化物
を得て、それを次にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式（７９
）のアミドを得る。その反応の第１段階は好ましくは、ジクロロメタン中室温で行う。第
２段階でのアミド形成は、室温で、エーテル系溶媒、例えば好ましくはテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）中、通常の三級アミン塩基、例えば好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミンまたはトリエチルアミンの存在下に行う。次に、式（７０）のメチルケトンへの
変換を、メチル金属化合物との反応によって行う。好ましくは、それに関しては、メチル
マグネシウムクロライドまたはブロミドを用いる。その反応は、不活性溶媒、例えば好ま
しくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、低温で、好ましくは−７８℃から０℃の温度範
囲内で行う。
【０１８２】
式（３７）および（４３）の化合物［図式１４から１６、Ｒ２＝メチルまたはエチル］
などのアルキル置換された５−アミノチオフェン−２，４−ジカルボン酸エステルは、ア
セト酢酸またはβ−ケト吉草酸エステルのα−シアノ酢酸エステルおよび元素状硫黄との
３成分反応を介した公知の方法によって得ることができる［「ゲヴァルト反応」；例えば
、Ｂ．  Ｐ．  ＭｃＫｉｂｂｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ
．  ４０，  ５４７１−５４７４（１９９９）およびそこで引用されている別の文献を参
照］。
【０１８３】
Ｒ２がジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである式（１）のチエノウラシル中
間体は、ベタイン化合物（６２）を介して図式２０に示した方法により有利な形で得るこ
ともできる。
【０１８４】
図式２０
【化６１】
2018509443.tif 000063
【０１８５】
［Ｒ２Ｆ＝ＣＨＦ２またはＣＦ３；Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｓ］。
【０１８６】
その方法はマロン酸エステル（５７）の尿素誘導体（５８）との塩基誘導縮合から開始
して、式（５９）のバルビツール酸誘導体を与える。その縮合は代表的には、溶媒として
の対象のアルコール中アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはカ
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用い、または不活性溶媒とし
てのテトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中アルカリ金属水素化物、
例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムを用いて行い、好ましくはエタノール中ナ
トリウムエトキシドを用いる。その反応は通常、＋２０℃から＋１００℃の温度範囲内で
行う。化合物（５９）の６−クロロピリミジンジオン（６０）への変換は、溶媒としての
水系アルコール、例えばメタノールまたはエタノール中、０℃から＋１００℃の温度範囲
内で過剰のオキシ塩化リンで処理することで行う。次のピリジニウムエノレートベタイン
（６２）への変換は、３−置換されたクロモン誘導体の合成について文献に記載の方法［
Ｉ．  Ｙｏｋｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ４２（８
），  １６９７−１６９９（１９９４）］と同様に、比較的大過剰のピリジン（約１０倍
）の存在下に６−クロロピリミジンジオン（６０）を無水物（６１）と反応させることに
よって行う。その反応は通常、０℃から＋４０℃の温度範囲内で行い、使用される不活性
溶媒は好ましくはアセトニトリルである。次のベタイン（６２）のメルカプト酢酸エステ
ル（６３）との縮合による式（４５ａ）のチエノウラシルの取得に好適な塩基は、特には
、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸
セシウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはアルカリ金属水素化物、例えば水
素化ナトリウムまたは水素化カリウムである。好ましくは、炭酸ナトリウムまたは炭酸カ
リウムを用いる［Ｋ．  Ｈｉｒｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．
Ｃｈｅｍ．  ２７（３），  ７１７−７２１（１９９０）も参照］。その反応は好まし
くは、アルコール系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはｔｅ
ｒｔ−ブタノール中、または不活性極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）またはＮ，Ｎ′−ジメチルプロ
ピレン尿素（ＤＭＰＵ）中、＋２０℃から＋１５０℃の温度範囲内で行い、その反応をマ
イクロ波照射下に行うことが有利であることが認められている。使用される溶媒は好まし
くはエタノールである。
【０１８７】
式（４５ａ）の化合物の式（３４）の化合物によるアルキル化は、図式１３ですでに記
載したアルキル化反応と同様にして行い、式（４６ａ）エチルエステルを得て、それを複
合金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウムによる最終還元で式（１ａ）のアル
コールに変換する。その還元は代表的には、エーテル系溶媒、例えばテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）中で行い、概して−４０℃から０℃の温度範囲内で行う。
【０１８８】
Ｒ２が水素である式（１）のチエノウラシル中間体は、図式２１に示した方法によって
得ることもできる。
【０１８９】
図式２１
【化６２】
2018509443.tif 000064
【０１９０】
［Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｓ］。
【０１９１】
この方法では、最初に、式（５９）のバルビツール酸誘導体（図式２０参照）をオキシ
塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物によって式（６４）の化合物に変
換し、次に後者を、塩基の存在下に、メルカプト酢酸エステル（６３）と濃縮させて、式
（４５ｂ）のチエノウラシルを得る。化合物（５９）の６−クロロ−５−ホルミルピリミ
ジンジオン（６４）への変換は、位置選択的ビルスマイヤー−ハーク反応を介して、大過
剰で使用され、同時に溶媒としても機能するオキシ塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドのプレフォーム混合物によって行う［例えば、Ｋ．  Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ
．，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ３５（４），  １３９７−１４０４（１
９８７）参照］。その反応は通常、＋２０℃から＋１２０℃の温度範囲内で行う。次の反
応（縮合による式（４５ｂ）のチエノウラシルの取得、アルキル化による式（４６ｂ）の
化合物の取得および還元による式（１ｂ）のアルコールの取得）は、図式２０ですでに記
載の条件と同様にして行う。
【０１９２】
上記で詳述した式（２）、（７）、（９）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）
、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（２３）、（２７）、（２９）、（３０）
、（３１）、（３４）、（４７）、（５２）、（５５）、（５７）、（５８）、（６１）
、（６３）、（６５）、（６８）、（７４）および（７６）の化合物は、市販されている
か、それ自体文献に記載されているか、それらは、当業者は熟知している文献法によって
他の市販化合物から製造することができる。多くの詳細な手順およびさらなる参考文献が
、実験の部、原料化合物および中間体の製造に関するセクションにもあり得る。
【０１９３】
本発明の化合物は、貴重な薬理特性を有し、ヒトおよび動物での疾患の予防および治療
に用いることができる。
【０１９４】
本発明の化合物は、アデノシンＡ２ｂ受容体の強力かつ選択的拮抗薬であることから、
障害および病理プロセス、特に炎症事象および／または組織または血管再構築の過程でＡ
２ｂ受容体が関与するものの治療および／または予防に特に好適である。
【０１９５】
本発明の文脈において、これらには、特には、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性間質性
肺炎、非特異的間質性肺炎、リンパ球様間質性肺炎、間質性肺疾患を伴う呼吸細気管支炎
、特発性器質化肺炎、剥離性間質性肺炎および分類不能特発性間質性肺炎を含む間質性特
発性肺炎の群などの障害、さらには肉芽腫性間質性肺疾患、病因既知の間質性肺疾患およ
び病因未知の他の間質性肺疾患、肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）および他の形態の肺高血圧（
ＰＨ）、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸
促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、α−１−抗トリプシン欠乏症（ＡＡＴ
Ｄ）、肺気腫（例えば喫煙によって引き起こされる肺気腫）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、腎
臓の炎症および線維障害、慢性腸障害（ＩＢＤ、クローン病、潰瘍性大腸炎）、腹膜炎、
腹膜線維症、リウマチ様障害、多発性硬化症、炎症性および線維性皮膚障害、鎌状赤血球
貧血ならびに炎症性および線維性眼球障害などがある。
【０１９６】
本発明の化合物はさらに、間欠的または持続的特徴を有する多様な重度の喘息障害（難
治性（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ）喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因
性喘息、薬物誘発性もしくは粉塵誘発性喘息）、各種形態の気管支炎（慢性気管支炎、感
染性気管支炎、好酸球性気管支炎）、気管支拡張症、肺炎、農夫肺および関連障害、咳お
よび風邪（慢性炎症性咳、医原性咳）、鼻粘膜の炎症（薬物関連鼻炎、血管運動神経性鼻
炎および季節性アレルギー性鼻炎、例えば花粉症など）およびポリープの治療および／ま
たは予防に用いることができる。
【０１９７】
さらに、本発明の化合物は、心臓血管疾患、例えば高血圧（高血圧症）、心不全、冠動
脈性心疾患、安定および不安定狭心症、腎性高血圧、末梢血管および心血管障害、不整脈
、心房性および心室性不整脈および伝導障害、例えば、房室ブロックＩからＩＩＩ度、上
室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室頻脈、トルサード・
ド・ポアンツ頻拍、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、
失神、房室結節リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠
症候群（ＡＣＳ）、自己免疫性心臓障害（心外膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋
症）、ボクサー心筋症、動脈瘤、ショック、例えば心原性ショック、敗血症ショックおよ
びアナフィラキシーショックの治療および／または予防に、さらには血栓塞栓障害および
虚血、例えば心筋虚血、心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、
炎症性心血管障害、冠動脈および末梢動脈の攣縮、浮腫形成、例えば、肺浮腫、脳浮腫、
腎性浮腫または心不全によって引き起こされる浮腫、末梢循環障害、再灌流損傷、動脈お
よび静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全、微小および大血管損傷（
血管炎）の治療および／または予防に、さらには例えば、血栓溶解療法、経皮的血管形成
術（ＰＴＡ）、経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭
窄の予防に用いることができる。
【０１９８】
本発明の文脈において、「心不全」という用語は、心不全の急性型と慢性型の両方、お
よびより具体的なまたは関連する型の疾患、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左
心不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性
心臓欠損、心臓弁欠損、心臓面欠損関連の心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈
弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖
不全、混合型心臓弁欠損、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心
筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害、拡張期心不全および収縮期
心不全を包含する。
【０１９９】
本発明の化合物は、腎障害、特に、腎機能不全および腎不全を治療および／または予防
するのにも好適である。本発明の文脈において、「腎機能不全」および「腎不全」という
用語は、その急性症状と慢性症状の両方、ならびに基礎腎臓障害または関連の腎臓障害、
例えば、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体
腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症疾患、例えば、原発性および先天性腎疾患、腎
炎、免疫学的腎障害、例えば、移植腎拒絶反応および免疫複合体誘発性腎障害、毒性物質
によって誘発される腎症、造影剤によって誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎
症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、
異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリ
ウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えば、グルタミルシンテターゼなどの腎
臓酵素の変化した活性、変化した尿浸透圧または尿量、増加した微量アルブミン尿、マク
ロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あ
るいは透析の必要性によって診断的に特性決定可能である）を包含する。本発明はまた、
腎機能不全、例えば、高血圧、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高
カリウム血症、高ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害を治療および／
または予防するための本発明の化合物の使用も包含する。
【０２００】
さらに、本発明の化合物は、泌尿器科障害、例えば、良性前立腺症候群（ＢＰＳ）、良
性前立腺肥大（ＢＰＨ）、良性前立腺腫脹（ＢＰＥ）、膀胱下尿道閉塞（ＢＯＯ）、下部
尿路症候群（ＬＵＴＳ）、神経性過活動膀胱（ＯＡＢ）、失禁、例えば、混合型尿失禁、
切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁または溢流性尿失禁（ＭＵＩ、ＵＵＩ、ＳＵＩ、ＯＵＩ
）、骨盤痛、さらには勃起不全および、男性および女性性機能障害の治療および／または
予防に好適である。
【０２０１】
さらに、本発明の化合物は、抗炎症作用を有するので、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不
全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（ＩＢＤ、クローン病、潰瘍性
大腸炎）、膵炎、腹膜炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎、卵管炎、外陰膣炎、リ
ウマチ様障害、中枢神経系の炎症障害、多発性硬化症、炎症性皮膚障害および炎症性眼球
障害の治療および／または予防のための抗炎症剤として使用することができる。
【０２０２】
さらに、本発明の化合物は、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に、肝臓の
線維性障害、ならびに皮膚科的線維症および線維性眼障害の治療および／または予防に好
適である。本発明の文脈において、「線維性障害」という用語は、特には肝線維症、肝硬
変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病から生じ
る線維性損傷、骨髄線維症、腹膜線維症および同様の線維性障害、強皮症、限局性強皮症
、ケロイド、肥厚性瘢痕、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障
害（例えば、サルコイドーシス）などの障害を含む。本発明の化合物は同様に、創傷治癒
の促進に、例えば緑内障手術の結果としての術後瘢痕の抑制に、そして加齢もしくは角化
皮膚について美容的に用いることができる。
【０２０３】
本発明の化合物は、溶血性貧血などの貧血、特には異常血色素症、例えば鎌状赤血球貧
血および地中海貧血症、巨赤芽球性貧血、鉄欠乏性貧血、急性血液喪失による貧血、置換
術貧血（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｎａｅｍｉａｓ）および再生不良性貧血の治療お
よび／または予防に用いることもできる。
【０２０４】
さらに、本発明による化合物は、例えば皮膚癌、脳腫瘍、頭部および頸部腫瘍、食道癌
、乳癌、骨髄腫瘍、白血病、脂肪肉腫、消化管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿管、前立腺お
よび生殖器官の癌、膀胱癌、さらにはリンパ球増殖系の悪性腫瘍、例えばホジキンおよび
非ホジキンリンパ腫の治療に好適である。
【０２０５】
さらに、本発明の化合物は、動脈硬化、脂質代謝障害および異脂肪血症（低リポタンパ
ク質血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、複合型脂質異常症、高コレステロール血症
、無βリポタンパク質血症、シトステロール血症）、黄色腫症、タンジアー病、脂肪症、
肥満、代謝障害（メタボリック・シンドローム、高血糖、インシュリン依存性糖尿病、非
インシュリン依存性糖尿病、妊娠性糖尿病、高インシュリン血症、インシュリン抵抗性、
耐糖能障害および糖尿病性続発症、例えば網膜症、腎症およびニューロパシー）、消化管
および腹部の障害（舌炎、歯肉炎、歯周炎、食道炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クロ
ーン病、結腸炎、直腸炎、肛門そう痒症、下痢、セリアック病、肝炎、肝線維症、肝硬変
、膵臓炎および胆嚢炎）、中枢神経系の障害および神経変性障害（脳卒中、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病、認知症、癲癇、鬱病、多発性硬化症）、免疫障害、甲状腺障害（
甲状腺機能亢進症）、皮膚障害（乾癬、アクネ、湿疹、神経皮膚炎、例えば、アバクリブ
ス皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ａｂａｃｒｉｂｕｓ）、日光過敏性皮膚炎、アレルギ
ー性皮膚炎、アンモニア皮膚炎、人工的皮膚炎、自家性皮膚炎（ａｕｔｏｇｅｎｉｃ  ｄ
ｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、アトピー性皮膚炎、熱性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｃａｌ
ｏｒｉｃａ）、火傷性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｃｏｍｂｕｓｔｉｏｎｉｓ）、凍
傷性皮膚炎、化粧品皮膚炎、痂皮性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｅｓｃｈａｒｏｔｉ
ｃａ）、剥脱性皮膚炎、壊疸性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｇａｎｇｒａｅｎｏｓｅ
）、うっ滞性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、苔癬様皮膚炎、線状皮膚炎、悪性皮膚炎（ｄｅｒｍ
ａｔｉｔｉｓ  ｍａｌｉｇｎａ）、薬剤発疹性皮膚炎（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｅｒｕｐｔ
ｉｏｎ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、手掌または足裏の皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｐ
ａｌｍａｒｉｓ  ａｎｄ  ｐｌａｎｔａｒｉｓ）、寄生虫性皮膚炎、光アレルギー性接触
皮膚炎、光毒性皮膚炎、膿疱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、日光皮膚炎、中毒性皮膚炎、メレ
ニー潰瘍、毒物皮膚炎、感染性皮膚炎、発熱性皮膚炎（ｐｙｒｏｇｅｎｉｃ  ｄｅｒｍａ
ｔｉｔｉｓ）および口囲皮膚炎などの各種形態の皮膚炎、ならびに角膜炎、水疱症、血管
炎、蜂巣炎、脂肪織炎、エリテマトーデス、紅斑症、リンパ腫、皮膚癌、スウィート症候
群、ウェーバー・クリスチャン症候群（Ｗｅｂｅｒ−Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ  ｓｙｎｄｒｏ
ｍｅ）、瘢痕形成、疣贅形成、凍瘡）、炎症性眼疾患（サルコイドーシス、眼瞼炎、結膜
炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、脈絡膜炎、眼球炎）、ウイルス性疾患（インフルエンザ、アデ
ノおよびコロナウイルス、例えば、ＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ、ＳＡＲＳに起因する）、
骨格の骨および関節ならびに骨格筋の障害（各種形態の関節炎、例えば、アルカプトン尿
性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｌｃａｐｔｏｎｕｒｉａ）、強直性関節炎（ａｒｔｈ
ｒｉｔｉｓ  ａｎｋｙｌｏｓａｎｓ）、赤痢型関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｄｙｓｅｎ
ｔｅｒｉｃａ）、滲出性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｅｘｓｕｄａｔｉｖａ）、真菌性
関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｆｕｎｇｏｓａ）、淋菌性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  
ｇｏｎｏｒｒｈｏｉｃａ）、破壊性関節炎、乾癬性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｐｓｏ
ｒｉａｔｉｃａ）、化膿性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｐｕｒｕｌｅｎｔａ）、リウマ
チ性関節炎、漿液性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｓｅｒｏｓａ）、梅毒性関節炎（ａｒ
ｔｈｒｉｔｉｓ  ｓｙｐｈｉｌｉｔｉｃａ）、結核性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｔｕ
ｂｅｒｃｕｌｏｓａ）、尿酸関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｕｒｉｃａ）、色素性絨毛結
節性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｖｉｌｌｏｎｏｄｕｌａｒｉｓ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓ
ａ）、非定型関節炎、血友病性関節炎、若年性慢性関節炎、関節リウマチおよび転移性関
節炎（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、そしてさらに、スティル症候群（
Ｓｔｉｌｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、フェルティー症候群、シェーグレン症候群、クラット
ン症候群（Ｃｌｕｔｔｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ポンセット症候群（Ｐｏｎｃｅｔ  ｓ
ｙｎｄｒｏｍｅ）、ポット症候群（Ｐｏｔｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）およびライター症候群
（Ｒｅｉｔｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、各種形態の関節症、例えば、変形性関節症（ａｒ
ｔｈｒｏｐａｔｈｉｅ  ｄｅｆｏｒｍａｎｓ）、神経障害性関節症（ａｒｔｈｒｏｐａｔ
ｈｉｅ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃａ）、更年期関節症（ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉｅ  ｏｖ
ａｒｉｐｒｉｖａ）、乾癬性関節症（ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉｅ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃａ
）および脊髄ろう性関節症（ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉｅ  ｔａｂｉｃａ）、全身性強皮症
、各種形態の炎症性ミオパチー、例えば、流行性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｅｐ
ｉｄｅｍｉｃａ）、線維性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｆｉｂｒｏｓａ）、ミオグ
ロビン尿性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｍｙｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉｃａ）、骨化性
ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ）、神経症性骨化性ミオパチー
（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ  ｎｅｕｒｏｔｉｃａ）、多発性進行性骨
化性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖａ
ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ）、化膿性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｐｕｒｕｌｅｎｔａ
）、リウマチ性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃａ）、旋毛虫性ミ
オパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｔｒｉｃｈｉｎｏｓａ）、熱帯性ミオパチー（ｍｙｏｐ
ａｔｈｉｅ  ｔｒｏｐｉｃａ）およびチフス性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｔｙｐ
ｈｏｓａ）、ならびにギュンター症候群およびミュンヒマイアー症候群（Ｍｕｅｎｃｈｍ
ｅｙｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、動脈の炎症性変化（各種形態の動脈炎、例えば、動脈
内膜炎、動脈中膜炎（ｍｅｓａｒｔｅｒｉｔｉｓ）、動脈周囲炎、汎動脈炎、リウマチ性
動脈炎、変形性動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｄｅｆｏｒｍａｎｓ）、側頭動脈炎（ａｒ
ｔｅｒｉｔｉｓ  ｔｅｍｐｏｒａｌｉｓ）、頭蓋動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｃｒａｎ
ｉａｌｉｓ）、巨細胞性動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ
ｉｓ）および肉芽腫性動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓａ）、な
らびに、ホートン症候群、チャーグ・ストラウス症候群および高安動脈炎）、マックル・
ウェルズ症候群、菊池病、多発性軟骨炎、強皮症（ｄｅｒｍａｔｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）
、ならびに炎症性または免疫性成分を有する他の障害、例えば、白内障、悪液質、骨粗鬆
症、痛風、失禁、ハンセン病、セザリー症候群および腫瘍随伴症候群の治療および／また
は予防に、臓器移植後の拒絶反応に、そして、創傷治癒および血管形成（特に慢性創傷の
場合）に使用することができる。
【０２０６】
特性プロファイルのため、本発明の化合物は、間質性肺疾患、特には特発性肺線維症（
ＩＰＦ）、さらには肺高血圧（ＰＨ）、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）、慢性閉塞性
肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、嚢胞性線維症（ＣＦ）、心筋梗塞、心不全および異常血色素
症、特に鎌状赤血球貧血の治療および／または予防に特に好適である。
【０２０７】
ヒトにおける上記の十分に特性決定された疾患は、他の哺乳動物でも同等の病因でも生
じ得るものであり、その場合も同様に、本発明の化合物によって治療することができる。
【０２０８】
本発明の文脈において、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、状態、
障害、傷害または健康問題の、またはこのような状態および／またはこのような状態の症
状の発達、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避ま
たは治癒を含む。ここでは、「療法」という用語は「治療」という用語と同義で用いられ
る。
【０２０９】
「防止」、「予防」または「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用さ
れ、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の罹患、経験、患いまたは保有、またはこの
ような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行の回避またはリスク低
下を指す。
【０２１０】
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全で
あってもよい。
【０２１１】
従って、本発明はさらに、障害、特別には上記の障害の治療および／または予防のため
の本発明の化合物の使用を提供する。
【０２１２】
本発明はさらに、障害、特には上記の障害の治療および／または予防のための医薬の製
造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０２１３】
本発明はさらに、障害、特には上記の障害の治療および／または予防のための、少なく
とも一つの本発明の化合物を含む医薬を提供する。
【０２１４】
本発明はさらに、障害、特には上記の障害の治療および／または予防方法での本発明の
化合物の使用を提供する。
【０２１５】
本発明はさらに、有効量の少なくとも一つの本発明の化合物を用いる、障害、特には上
記の障害の治療および／または予防方法を提供する。
【０２１６】
本発明の化合物は、単独で、または必要に応じて１以上の薬理活性物質と組み合わせて
使用することができるが、ただしこの組み合わせは望ましくなく許容できない副作用に至
らないものである。本発明はさらに、特に上記障害の治療および／または予防のための、
少なくとも一つの本発明の化合物と、１以上の別の有効成分とを含む医薬品を提供する。
これに関して好適な有効成分の組み合わせの例には、下記のものなどがある。
【０２１７】
・有機硝酸塩およびＮＯ供与体、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリ
ン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、ならび
に吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡ
ＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、
４および／または５の阻害剤、特にはＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデ
ナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロフェナフ
ィルまたはロデナフィル；
・可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）のＮＯ非依存性およびヘム非依存性活性化剤
、例えば特には、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８
、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載
の化合物；
・可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）のＮＯ依存性であるがヘム依存性刺激剤、例
えば特に、リオシグアト、ネロシグアト（ｎｅｌｏｃｉｇｕａｔ）およびベリシグアト、
およびＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１、ＷＯ０３
／０９５４５１、ＷＯ２０１１／１４７８０９、ＷＯ２０１２／００４２５８、ＷＯ２０
１２／０２８６４７およびＷＯ２０１２／０５９５４９に記載の化合物；
・プロスタサイクリン類縁体およびＩＰ受容体作動薬、例えばおよび好ましくは、イロ
プロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノールまたはセレキシパブ；
・エンドセリン受容体拮抗薬、例えばおよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（
ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）、アンブリセンタンまたはシタクスセンタン；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）を阻害する化合物、例えばおよび好ましくは、シ
ベレスタットまたはＤＸ−８９０（レルトラン）；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えばおよび好ましくは、キナーゼ阻害
剤の群からのもの、特にはチロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼ
阻害剤、例えばおよび好ましくは、ニンテダニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ
、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セジラニブ、アキシチニブ、テラチニブ
、イマチニブ、ブリバニブ、パゾパニブ、バタラニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラ
パチニブ、カネルチニブ、レスタウルチニブ、ペリチニブ、セマクサニブまたはタンデュ
チニブの群からのもの；
・細胞外基質の分解および変化を阻害する化合物、例としておよび好ましくは、マトリ
クスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害薬、特別にはストロメライシン、コラゲナーゼ
類、ゼラチナーゼ類およびアグリカナーゼ類（この文脈では特に、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−
３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１およびＭＭＰ−１３の阻害薬
）およびメタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）の阻害薬；
・セロトニンのその受容体への結合を遮断する化合物、例えばおよび好ましくは、５−
ＨＴ２Ｂ受容体の拮抗薬、例えばＰＲＸ−０８０６６；
・増殖因子、サイトカイン類およびケモカイン類の拮抗薬、例えばおよび好ましくは、
ＴＧＦ−β、ＣＴＧＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１
３およびインテグリン類の拮抗薬；
・Ｒｈｏキナーゼ阻害性化合物、例えばおよび好ましくは、ファスジル、Ｙ−２７６３
２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ
−２３０９５またはＢＡ−１０４９；
・可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓＥＨ）を阻害する化合物、例えばＮ，Ｎ′−ジシ
クロヘキシル尿素、１２−（３−アダマンタン−１−イルウレイド）ドデカン酸または１
−アダマンタン−１−イル−３−｛５−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］ペン
チル｝尿素；
・心臓のエネルギー代謝に影響する化合物、例えばおよび好ましくは、エトモキシル、
ジクロロ酢酸塩、ラノラジンまたはトリメタジジン；
・例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または気管支喘息の治療に使用される抗閉塞
剤、例えばおよび好ましくは、吸入もしくは全身投与されるβ−アドレナリン受容体（β
−模倣薬）の作動薬および吸入投与される抗ムスカリン様作動物質の群からのもの；
・抗炎症、免疫調節、免疫抑制性および／または細胞傷害薬、例えばおよび好ましくは
、全身投与もしくは吸入投与されるコルチコステロイド類、さらにはアセチルシステイン
、モンテルカスト、タイペルカスト、アザチオプリン、シクロホスファミド、ヒドロキシ
カルバミド、アジスロマイシン、ＩＦＮ−γ、ピルフェニドンまたはエタネルセプトの群
からのもの；
・抗線維症薬、例えばおよび好ましくは、ピルフェニドン、リゾホスファチジン酸受容
体１（ＬＰＡ−１）拮抗薬、スフィンゴシン−１−リン酸受容体３（Ｓ１Ｐ３）拮抗薬、
オートタキシン阻害剤、ＦＰ受容体拮抗薬、リシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）阻害剤、リシ
ルオキシダーゼ様−２阻害剤、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）、ＶＩＰ類縁体、αｖ
β６−インテグリン拮抗薬、インターフェロン類、ＫＣａ３．１遮断薬、ＣＴＧＦ阻害剤
、ＩＬ−４拮抗薬、ＩＬ−１３拮抗薬、ＴＧＦ−β拮抗薬、ＷＮＴシグナル伝達経路の阻
害剤またはＣＣＲ２拮抗薬；
・治療抗体および抗体−活性成分複合体、例えばおよび好ましくは、ベバシズマブ、セ
ツキシマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、ブレンツキシマブ・ベド
チンまたはアネツマブ・ラブタンシン；
・免疫療法抗体、例えばおよび好ましくは、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズ
マブ、ピリジズマブ、ＢＭＳ−９３５５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、
ＭＳＢ００１０７１８ＣまたはＡＭＰ−２２４；
・抗血栓剤、例えばおよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤および線維素溶解
促進物質の群からのもの；
・降圧性有効成分、例えばおよび好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＡ
ＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害
剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、さらには利尿薬
の群からのもの；
・脂質代謝調整剤、例えばおよび好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合
成阻害剤、例えばおよび好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレ
ン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡ
Ｒ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤
、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）拮抗薬の群
からのもの；および／または
・例えば肺その他の臓器における腫瘍の治療に用いられる化学療法薬。
【０２１８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、β−アドレナリン受容体作動
薬、例えばおよび好ましくは、アルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノー
ル、テルブタリン、フェノテロール、フォルモテロール、レプロテロール、サルブタモー
ルまたはサルメテロールと組み合わせて投与される。
【０２１９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、抗ムスカリン様作動物質、例
えばおよび好ましくは、臭化イプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄ
ｅ）、臭化チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）または臭化オキシ
トロピウム（ｏｘｉｔｒｏｐｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）と組み合わせて投与される。．
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、コルチコステロイド、例えば
および好ましくは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシ
ノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニドま
たはフルチカゾンと組み合わせて投与される。
【０２２０】
抗血栓薬は好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤および線維素溶解促進性物質の群
からの化合物を意味するものと理解される。
【０２２１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、血小板凝集阻害剤、例えばお
よび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組
み合わせて投与される。
【０２２２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、トロンビン阻害剤、例えばお
よび好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジンまたは
クレキサンと組み合わせて投与される。
【０２２３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬
、例えばおよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与され
る。
【０２２４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｘａ因子阻害剤、例えばおよ
び好ましくは、リバロキサバン、アピキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォン
ダパリナックス、イドラパリナックス、ＤＵ−１７６ｂ、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５
０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ
９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８
４２８と組み合わせて投与される。
【０２２５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量（Ｌ
ＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０２２６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ビタミンＫ拮抗薬、例えばお
よび好ましくはクマリンと組み合わせて投与される。
【０２２７】
降圧剤は好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害
剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α−受容体遮断薬、β−受容体遮断薬、鉱質コ
ルチコイド受容体拮抗薬および利尿剤の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０２２８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、カルシウム拮抗薬、例えばお
よび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合
わせて投与される。
【０２２９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、α−１−受容体遮断薬、例え
ばおよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与される。
【０２３０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、β−受容体遮断薬、例えばお
よび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプ
レノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール
、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソ
ロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロー
ル、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールま
たはブシンドロールと組み合わせて投与される。
【０２３１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗
薬、例えばおよび好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサル
タン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタンまたはアジルサルタンと組み合
わせて投与される。
【０２３２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＡＣＥ阻害剤、例えばおよび
好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホ
シノプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリルまたはトランドプリル
（ｔｒａｎｄｏｐｒｉｌ）と組み合わせて投与される。
【０２３３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、エンドセリン拮抗薬、例えば
および好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタ
ンと組み合わせて投与される。
【０２３４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、レニン阻害剤、例えばおよび
好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与さ
れる。
【０２３５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体拮抗
薬、例えばおよび好ましくは、スピロノラクトン、エプレレノンまたはフィネレノンと組
み合わせて投与される。
【０２３６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、利尿剤、例えばおよび好まし
くは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロルチアジド
（ｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｔｈｉ
ａｚｉｄｅ）、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメ
チアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、
ジクロルフェナミド、メタゾラミド、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、アミロ
ライドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与される。
【０２３７】
脂質代謝改変剤は好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール
合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、Ａ
ＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δ
作動薬、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リ
パーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）拮抗薬の群からの化合物を意味するものと理解
される。
【０２３８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばおよ
び好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰ
ワクチン（Ａｖａｎｔ）と組み合わせて投与される。
【０２３９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、甲状腺受容体作動薬、例えば
および好ましくは、Ｄ−チロキシン、３，５，３′−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、Ｃ
ＧＳ２３４２５またはアキシチロム（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与される。
【０２４０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スタチン類からのＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばおよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プ
ラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチ
ンと組み合わせて投与される。
【０２４１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スクアレン合成阻害剤、例え
ばおよび好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与さ
れる。
【０２４２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えばおよ
び好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはＳＭＰ−７９
７と組み合わせて投与される。
【０２４３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えばおよび
好ましくは、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−
１３０と組み合わせて投与される。
【０２４４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−γ作動薬、例えば
および好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
【０２４５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−δ作動薬、例えば
および好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与さ
れる。
【０２４６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、
例えばおよび好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投
与される。
【０２４７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばおよ
び好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与される。
【０２４８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例
えばおよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏ
ｌｖａｍ）、コレスタゲル（ＣｈｏｌｅｓｔａＧｅｌ）またはコレスチミドと組み合わせ
て投与される。
【０２４９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば
および好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えばＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９
２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わ
せて投与される。
【０２５０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）拮抗薬
、例えばおよび好ましくは、ゲンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）カルシウム（ＣＩ−１０
２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。
【０２５１】
特に好ましいものは、本発明の化合物とＰＤＥ５阻害剤、ｓＧＣ活性化剤、ｓＧＣ刺激
剤、プロスタサイクリン類縁体、ＩＰ受容体作動薬、エンドセリン拮抗薬、抗線維化剤、
抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤および／または細胞傷害剤および／またはシグナル伝
達カスケードを阻害する化合物からなる群から選択される１以上の別の有効成分との組み
合わせである。
【０２５２】
本発明は、さらに、少なくとも一つの本発明の化合物を、代表的には１以上の不活性で
無毒性の医薬として好適な賦形剤とともに含む医薬、および、上記の目的でのそれらの使
用を提供する。
【０２５３】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。これに関して、それら
は、好適な方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経
皮、結膜もしくは耳の経路で、またはインプラントもしくはステントとして投与可能であ
る。
【０２５４】
本発明の化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。
【０２５５】
経口投与に好適な投与形態は、先行技術に従って機能し、本発明の化合物を急速かつ／
または改変された形で放出し、本発明の化合物を結晶形および／または非晶質形および／
または溶解形で含有するものであり、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、本
発明の化合物の放出を制御する胃液耐性または難溶もしくは不溶のコーティングを有する
もの）、口腔内で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾
燥剤、カプセル剤（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、粒剤、ペレット
、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
【０２５６】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈、動脈、心臓内、脊髄内または腰椎
内）、または吸収（例えば、吸入、筋肉、皮下、皮内、経皮または腹腔内）を含むことが
できる。非経口投与に好適な投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥品または滅
菌粉剤形態の注射および注入用製剤などがある。
【０２５７】
他の投与経路については、好適な例は、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧
器、計量式エアロゾル）、点鼻薬、液剤もしくは噴霧剤、錠剤；舌、舌下または口腔投与
用のフィルム／オブラートもしくはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣用カプセル
剤、水系懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療
系（例えば、貼付剤）、ミルク剤、ペースト、泡剤、散布用粉剤（ｓｐｒｉｎｋｌｉｎｇ
ｐｏｗｄｅｒ）、インプラントまたはステントである。
【０２５８】
経口および非経口投与が好ましく、特には経口、静脈および肺内（吸入）投与が好まし
い。
【０２５９】
本発明の化合物は、上述の投与形態に変換できる。これは、不活性、無毒性、医薬とし
て好適な賦形剤と混合することにより、自体公知の方法で行うことができる。これらの賦
形剤には、担体（例えば微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポ
リエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿展剤（例えばドデシル硫酸ナト
リウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、
合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコ
ルビン酸）、着色料（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）および香味および／または臭気矯
正剤などがある。
【０２６０】
概して、非経口投与の場合、約０．００１から１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１か
ら０．５ｍｇ／ｋｇの量を投与して有効な結果を達成するのが有利であることが認められ
ている。経口投与の場合、用量は、約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．
０１から２０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．１から１０ｍｇ／ｋｇである。肺内投与
の場合、量は通常、吸入当たり約０．１から５０ｍｇである。
【０２６１】
そうではあっても、場合により、具体的には体重、投与経路、有効成分に対する個体の
応答、製剤の性質および投与を行う時間もしくは間隔に応じて、上述の量から逸脱するこ
とが必要な場合がある。従って、場合により、上述の最小量より少ない量で行うので十分
な場合があり、一方、他の場合には、上述の上限を超えなければならない。比較的大きい
量を投与する場合、これらを１日かけていくつかの個別用量に分けるのが望ましいことが
ある。
【０２６２】
下記の作業例は本発明を説明するものである。本発明はこれら実施例に限定されるもの
ではない。
【０２６３】
Ａ．実施例
略称および頭字語：
ａｂｓ．：純粋
Ａｃ：アセチル
ａｑ．：水系、水溶液
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ．：広い（ＮＭＲシグナルで）
Ｅｘ．：実施例
Ｂｕ：ブチル
ｃ：濃度
ｃａ．：約、大体
ｃａｔ．：触媒量の
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール
ＣＩ：化学イオン化（ＭＳで）
ｃｏｎｃ．：濃、濃厚溶液
ｄ：二重線（ＮＭＲで）
ｄ：日
ＤＡＤ：ダイオードアレイ検出器（ＨＰＬＣ）
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ：ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＣＩ：直接化学イオン化（ＭＳで）
ｄｄ：二重線の二重線（ＮＭＲで）
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｄｑ：四重線の二重栓（ＮＭＲで）
ｄｔ：三重線の二重線（ＮＭＲで）
ΔＴ：温度上昇、加熱（反応混合物の）
ｏｆ  ｔｈ．：理論値の（化学収率で）
ｅｅ：エナンチオマー過剰
ＥＩ：電子衝突電離（ＭＳで）
ｅｑ．：当量
ＥＳＩ：エレクトロスプレーオン化（ＭＳで）
Ｅｔ：エチル
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
ＧＣ／ＭＳ：ガスクロマトグラフィー結合質量分析
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高圧、高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ：イソプロピル
ｃｏｎｃ：濃（溶液の場合）
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー結合質量分析
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｌｉｔ．：文献（参考文献）
ｍ：多重線（ＮＭＲで）
Ｍｅ：メチル
ｍｉｎ：分
ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲルで；フラッシュクロマトグラフィ
ーとも称される）
ＭＳ：質量分析
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＭＭ：Ｎ−メチルホルホリン
ＮＭＯ：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル測定
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム／活性炭
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
Ｐｈ：フェニル
Ｐｒ：プロピル
ｑ：四重線（ＮＭＲで）
Ｑ−Ｐｈｏｓ：１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１′−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ホスフィノ）フェロセン
ｑｕａｎｔ．：定量的（化学収率で）
ｑｕｉｎ：五重線（ＮＭＲで）
Ｒｆ：保持指数（ＴＬＣで）
ＲＰ：逆相（ＨＰＬＣで）
ＲＴ：室温
Ｒｔ：保持時間（ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳで）
ｓ：一重線（ＮＭＲで）
ｓｅｐｔ：七重線（ＮＭＲで）
ｓｅｘｔ：六重線（ＮＭＲで）
ＳＦＣ：超臨界液体クロマトグラフィー
ｔ：三重線（ＮＭＲで）
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
Ｔｓ：パラ−トルエンスルホニル
ＵＶ：紫外線スペクトル測定
ｖ／ｖ：体積：体積比（溶液の）。
【０２６４】
ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳおよびＧＣ／ＭＳ法：
方法１（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅ
ｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；溶離
液Ａ：水１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ；溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋
９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％
Ａ；温度：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０２６５】
方法２（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅ
ｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；溶離
液Ａ：１リットル水＋０．２５ｍＬ９９％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリル＋
０．２５ｍＬ９９％ギ酸；勾配：０．０分９５％Ａ→６．０分５％Ａ→７．５分５％Ａ；
温度：５０℃；流量：０．３５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０２６６】
方法３（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラ
ム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ５０ｍｍ
×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％のギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリ
ル；勾配：０．０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量：０．８ｍ
Ｌ／分；温度：６０℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
【０２６７】
方法４（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ搭載Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔ
ｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ１．９μ  
５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋５０％ギ酸０．５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニト
リル１リットル＋５０％ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分９７％Ａ→０．５分９７％Ａ→
３．２分５％Ａ→４．０分５％Ａ；温度：５０℃；流量：０．３０ｍＬ／分；ＵＶ検出：
２１０ｎｍ。
【０２６８】
方法５（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０搭載Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ  Ｑｕａｄ  ６
１５０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ
５０ｍｍ×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．２５ｍＬ９９％ギ酸、溶離液Ｂ
：１リットルアセトニトリル＋０．２５ｍＬ９９％ギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→０．
３分９０％Ａ→１．７分５％Ａ→３．０分５％Ａ；流量：１．２０ｍＬ／分；温度：５０
℃；ＵＶ検出：２０５−３０５ｎｍ。
【０２６９】
方法６（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：ＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ搭載Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃ
ｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８  
１．７μｍ、５０ｍｍ×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．０１ｍｏｌギ酸アン
モニウム、溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリル；勾配：０．０分９５％Ａ→０．１分９
５％Ａ→２．０分１５％Ａ→２．５分１５％Ａ→２．５１分１０％Ａ→３．０分１０％Ａ
；流量：０．５ｍＬ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２７０】
方法７（ＧＣ−ＭＳ）：
装置：Ｔｈｅｒｍｏ  ＤＦＳ、Ｔｒａｃｅ  ＧＣ  Ｕｌｔｒａ；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ
ＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；一定流量のヘリウム：１．２０ｍ
Ｌ／分；オーブン：６０℃；注入口：２２０℃；勾配：６０℃、３０℃／分→３００℃（
３．３３分間保持）。
【０２７１】
方法８（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ；溶離液
：アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）；勾配：２０：８０→９５：５  ２０分以内
。
【０２７２】
方法９（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ；溶離液
：アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）；勾配：３０：７０→９５：５  ２０分以内
。
【０２７３】
方法１０（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ；溶離液
Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフル
オロ酢酸；勾配：０．０分７５％Ａ→５．０分７５％Ａ→７．０分６０％Ａ→１６分４５
％Ａ→１８分４５％Ａ。
【０２７４】
方法１１（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＣ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ；溶離液：
アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）；勾配：１５：８５→９５：５  ２０分以内。
【０２７５】
方法１２（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ−Ｐｕｒ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ；溶離
液：アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有）；勾配：１０：９０→１０
０：０  １２分以内。
【０２７６】
方法１３（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ−Ｐｕｒ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ；溶離
液：アセトニトリル／水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有）；勾配：３０：７０→１０
０：０  １８分以内。
【０２７７】
方法１４（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ；溶離液
：アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）；勾配：１０：９０→１００：０  １０分以
内。
【０２７８】
方法１５（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、２９０ｍｍ×１００ｍｍ；溶離
液Ａ：アセトニトリル、溶離液Ｂ：水；勾配：０−５分１０％Ａ、５−３０分１０％→５
５％Ａ、３０−３２分５５％Ａ、３２−３５．４分９０％Ａ。
【０２７９】
方法１６（分取ＨＰＬＣ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μｍ
Ｃ１８、１００ｍｍ×２１．２ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセト
ニトリル；勾配：０．０分２０％Ｂ→１分２０％Ｂ→１０分８０％Ｂ→１２分９５％Ｂ→
１８分９５％Ｂ→１８．１分２０％Ｂ→２０分２０％Ｂ；流量：２５ｍＬ／分；ＵＶ検出
：２１０ｎｍ。
【０２８０】
方法１７（ＬＣ／ＭＳ）：
装置ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＦＴ−ＭＳ；ＵＨＰＬＣ装置：Ｔｈ
ｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ
ＨＳＳＴ３  Ｃ１８  １．８μｍ、７５ｍｍ×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋
０．０１％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリル＋０．０１％ギ酸；勾配：０．０
分１０％Ｂ→２．５分９５％Ｂ→３．５分９５％Ｂ；温度：５０℃；流量：０．９０ｍＬ
／分；ＵＶ検出：２１０−３００ｎｍ。
【０２８１】
方法１８（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＣ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ；溶離液：
アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）；勾配：１０：９０→９５：５  
３０分以内。
【０２８２】
さらなる詳細：
下記の１Ｈ−ＮＭＲシグナルのカップリングパターンについての記載は、対象のシグナ
ルの見た目に基づいたものであり、必ずしも厳密な物理的に正確な解釈に相当するとは限
らない。概して、記載の化学シフトは、対象のシグナルの中心を指し、広い多重線の場合
、間隔が示される。
【０２８３】
融点および融点範囲が記載されている場合、それらは未補正である。
【０２８４】
反応生成物が磨砕、撹拌または再結晶によって得られた場合、クロマトグラフィーによ
って個々の母液から追加量の生成物を単離できる場合が非常に多かった。しかしながら、
このクロマトグラフィーの記述は、合計収率の大部分がこの段階でしか単離できなかった
のでない限り、下記においては省略している。
【０２８５】
以下において製造が明瞭に記載されていない全ての反応物または試薬は、一般に利用可
能な提供元から商業的に購入したものである。製造が同様に以下において記載されておら
ず、商業的に入手できなかったか、通常は使えない供給元から得た他の全ての反応物また
は試薬については、それらの製造が記載されている刊行文献を挙げてある。
【０２８６】
以下に記載の本発明の合成中間体および作業例の場合、相当する塩基もしくは酸の塩の
形態で記載された化合物は、個々の製造および／または精製工程によって得られる正確な
化学量論組成未知の塩である。従って、より詳細に記載されていない限り、名称および構
造式に対する付加語、例えば「塩酸塩」、「ギ酸塩」、「酢酸塩」、「トリフルオロ酢酸
塩」、「ナトリウム塩」または「ｘＨＣｌ」、「ｘＨＣＯＯＨ」、「ｘＣＨ３ＣＯＯＨ」
、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」は、そのような塩の場合の化学量論的意味で理解
されるべきものではなく、存在する塩形成成分に関する説明文字に過ぎない。
【０２８７】
出発化合物および中間体
実施例１Ａ
２−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル５−アミノ−３−メチルチオフェン−２，４−ジカル
ボキシレート
【化６３】
2018509443.tif 000065
【０２８８】
最初に、ｔｅｒｔ−ブチルアセトアセテート１０．０ｇ（６３．２ｍｍｏｌ）、エチル
シアノアセテート７．１５ｇ（６３．２ｍｍｏｌ）および硫黄２．２３ｇ（６９．５ｍｍ
ｏｌ）をエタノール１５ｍＬに入れ、昇温させて４５℃とした。ジエチルアミン７．５ｍ
Ｌ（７２．７ｍｍｏｌ）を、この混合物に滴下した。反応混合物を６５℃で８時間撹拌し
た。全ての揮発性構成成分をロータリーエバポレータで除去した。水約５００ｍＬを残留
物に加え、混合物を、各場合酢酸エチル約２００ｍＬで３回抽出した。合わせた有機抽出
液を飽和塩化ナトリウム溶液約２００ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。
濾過後、混合物を溶媒留去して乾固させた。得られた粗生成物を、ＭＰＬＣ（シリカゲル
約３００ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）によって精製した。生成物分画を合
わせ、溶媒留去し、残留物を高真空乾燥させた後、標題化合物９．７２ｇ（理論値の５２
％）を得た。
【０２８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：６．４４（ｂｒｓ、２Ｈ）
、４．３１（ｑ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｔ
、３Ｈ）。
【０２９０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０２９１】
実施例２Ａ
２−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル３−メチル−５−｛［（２−フェニルエチル）カルバ
モイル］アミノ｝チオフェン−２，４−ジカルボキシレート
【化６４】
2018509443.tif 000066
【０２９２】
２−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル５−アミノ−３−メチルチオフェン−２，４−ジカル
ボキシレート（実施例１Ａ）１０．０ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５００ｍ
Ｌに溶かし、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）１１．４ｇ（７０．１ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン１９．６ｍＬ（１４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を
室温で２日間撹拌し、その後、２−フェネチルアミン８．８ｍＬ（７０．１ｍｍｏｌ）を
加えた。室温でさらに２時間撹拌後、混合物をロータリーエバポレータで溶媒留去して乾
固させた。残留物を、ＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→１
０：１）によって精製した。生成物分画の溶媒留去および残留物の高真空乾燥後に、標題
化合物１４．４ｇ（理論値の９５％）を得た。
【０２９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．５４（ｓ、１Ｈ
）、８．１７（ｔ、１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ
、３Ｈ）、４．３０（ｑ、２Ｈ）、３．３６（ｑ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、２Ｈ）、２．
６２（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｔ、３Ｈ）。
【０２９４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４３分、ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０２９５】
実施例３Ａ
２−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル５−［（エチルカルバモイル）アミノ］−３−メチル
チオフェン−２，４−ジカルボキシレート
【化６５】
2018509443.tif 000067
【０２９６】
２−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル５−アミノ−３−メチルチオフェン−２，４−ジカル
ボキシレート（実施例１Ａ）６．０ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３００ｍＬ
に溶かし、ＣＤＩ  ６．８２ｇ（４２．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１１．７ｍ
Ｌ（８４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、その後、２Ｍエチ
ルアミンのＴＨＦ中溶液４２ｍＬ（８４．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに２時間撹
拌後、混合物をロータリーエバポレータで溶媒留去して乾固させた。残留物を、ＭＰＬＣ
（シリカゲル３４０ｇが充填されたＢｉｏｔａｇｅカートリッジ、シクロヘキサン／酢酸
エチル１０：１→５：１）によって精製した。生成物分画の溶媒留去および残留物の高真
空乾燥後に、標題化合物６．９８ｇ（理論値の９３％）を得た。
【０２９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．５２（ｂｒｓ、
１Ｈ）、８．０６（ｂｒｔ、１Ｈ）、４．３１（ｑ、２Ｈ）、３．１３（ｄｑ、２Ｈ）、
２．７７（ｔ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｔ、
３Ｈ）、１．０７（ｔ、３Ｈ）。
【０２９８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２６分、ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０２９９】
実施例４Ａ
２−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル５−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイ
ル］アミノ｝−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート
【化６６】
2018509443.tif 000068
【０３００】
２−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル５−アミノ−３−メチルチオフェン−２，４−ジカル
ボキシレート（実施例１Ａ）８．７８ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３００ｍ
Ｌに溶かし、ＣＤＩ  ９．９８ｇ（６１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１７．２
ｍＬ（１２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、その後、２，４−
ジメトキシベンジルアミン９．３ｍＬ（６１．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに２時
間撹拌後、混合物をジクロロメタン２００ｍＬで希釈し、各場合約２００ｍＬの水および
飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過
し、濾液を溶媒留去した。残留物をジクロロメタンに取り、不溶物は濾過によって除去し
た。濾液をシリカゲルに乗せ、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル２：１→１：１
を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。生成物分画を合わせ、溶媒留去し、
残留物を高真空乾燥させた後、標題化合物１２．８ｇ（理論値の８７％）を得た。
【０３０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．５６（ｓ、１Ｈ
）、８．３２（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ）、６．４９（
ｄｄ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、
３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｔ、
３Ｈ）。
【０３０２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４０分、ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０３０３】
実施例５Ａ
ジエチル５−［（エチルカルバモイル）アミノ］−３−メチルチオフェン−２，４−ジ
カルボキシレート
【化６７】
2018509443.tif 000069
【０３０４】
ジエチル２−アミノ−４−メチルチオフェン−２，５−ジカルボキシレート（市販）１
００ｍｇ（０．３７７ｍｍｏｌ）をピリジン０．４ｍＬに溶かした。エチルイソシアネー
ト０．１２２ｍＬ（１．５１ｍｍｏｌ）をその溶液に加え、混合物を８０℃で撹拌した。
２８時間後、混合物を冷却して室温とし、ピリジンを留去した。残留物をジクロロメタン
に取り、再度濃縮した。標題化合物（１３５ｍｇ、理論値の９８％）を褐色結晶として得
た。
【０３０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．５３（ｓ、１Ｈ
）、８．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、４．２２（ｑ、２Ｈ）、３．１
４（ｑｄ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ
）、１．０７（ｔ、３Ｈ）。
【０３０６】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２９分、ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
実施例６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−フェニルエチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化６８】
2018509443.tif 000070
【０３０８】
実施例２Ａからの化合物７．３４ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）をエタノール１４５ｍＬに溶
かし、２０％ナトリウムエトキシドのエタノール中溶液９．５ｍＬ（２５．４ｍｍｏｌ）
を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水約４００ｍＬに投入し、５Ｍ
酢酸を用いてｐＨを約５に調節した。この過程で、生成物が析出した。生成物を吸引濾過
し、水で中性となるまで洗浄し、高真空乾燥した。標題化合物５．８９ｇ（理論値の９１
％）を得た。
【０３０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．４４（ｓ、１Ｈ
）、７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、３Ｈ）、４．０１（ｍ
、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
【０３１０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２８分、ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０３１１】
実施例７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化６９】
2018509443.tif 000071
【０３１２】
実施例３Ａからの化合物６．９８ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）をエタノール１３０ｍＬに溶
かし、２０％ナトリウムエトキシドのエタノール中溶液１１ｍＬ（２９．４ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水約４００ｍＬに投入し、５Ｍ酢
酸を用いてｐＨを約５に調節した。この過程で、生成物が析出した。生成物を吸引濾過し
、水で中性となるまで洗浄し、高真空乾燥した。標題化合物５．８９ｇ（理論値の９７％
）を得た。
【０３１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．３９（ｓ、１Ｈ
）、３．８５（ｑ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．１１（
ｔ、３Ｈ）。
【０３１４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０３１５】
実施例８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレ
ート
【化７０】
2018509443.tif 000072
【０３１６】
実施例４Ａからの化合物１２．８ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）をエタノール２５０ｍＬに溶
かし、２０％ナトリウムエトキシドのエタノール中溶液１５ｍＬ（４０．２ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を室温で約１６時間撹拌した。混合物を水約１．５リットルに投入し
、酢酸を用いてｐＨを約５に調節した。この過程で、生成物が析出した。生成物を吸引濾
過し、水で中性となるまで洗浄し、高真空乾燥した。標題化合物１１．３ｇ（理論値の９
７％）を得た。
【０３１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．５０（ｓ、１Ｈ
）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、４．８９
（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、
１．５２（ｓ、９Ｈ）。
【０３１８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０３１９】
実施例９Ａ
エチル３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化７１】
2018509443.tif 000073
【０３２０】
実施例５Ａからの化合物４７０ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）をエタノール７．５ｍＬに溶
かし、ナトリウムエトキシド溶液（２１重量％エタノール中溶液）０．９４ｍＬを加えた
。混合物を室温で１時間撹拌し、次に１Ｍ塩酸２．８９ｍＬを加えた。エタノールを実質
的に除去しロータリーエバポレータで水を残留物に加え、および固体を濾過し、水で中性
となるまで洗浄し、吸引乾燥した。標題化合物３８６ｍｇ（理論値の９９％）を得た。
【０３２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．４０（ｂｒｓ、
１Ｈ）、４．２６（ｑ、２Ｈ）、３．８５（ｑ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．２
８（ｔ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）。
【０３２２】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例１０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−
（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−６−カルボキシレート
【化７２】
2018509443.tif 000074
【０３２４】
炭酸セシウム１．８５ｇ（５．６９ｍｍｏｌ）を実施例６Ａからの化合物２．０ｇ（５
．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１０分間撹拌した
。２−ブロモメチルメチルエーテル８６３ｍｇ（６．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加
熱して１００℃として３０分間経過させた。混合物を、ロータリーエバポレータで溶媒留
去して乾固させた。残留物を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液の順で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濾液を溶媒留去した。粗生
成物を、ＭＰＬＣ（シリカゲル８０ｇを充填したＰｕｒｉｆｌａｓｈカラム、シクロヘキ
サン／酢酸エチル１０：１）によって精製した。濾過、溶媒留去および残留物の高真空乾
燥によって、標題化合物２．２２ｇ（理論値の９６％）を得た。
【０３２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３２−７．２８（
ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、３Ｈ）、４．０９−４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．
６１（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｄｄ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３
Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）。
【０３２６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４０分、ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０３２７】
実施例１１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−ト
リフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−カルボキシレート
【化７３】
2018509443.tif 000075
【０３２８】
炭酸セシウム４．７２ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）を、実施例７Ａからの化合物３．０ｇ（
９．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌
した。３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパン２．５７ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を加熱して１００℃として５時間経過させた、混合物を、ロータリーエバ
ポレータで溶媒留去して乾固させた。残留物を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナト
リウム溶液の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濾液を溶
媒留去した。粗生成物を、ＭＰＬＣ（シリカゲル１２０ｇを充填したＰｕｒｉｆｌａｓｈ
カラム、シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）によって精製した。生成物分画を合わせ
、濃縮し、残留物を高真空乾燥した。標題化合物３．２４ｇ（理論値の７６％、純度９３
％）を得た。
【０３２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．１５（ｔ、２Ｈ）
、３．９０（ｑ、２Ｈ）、２．８４−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、１
．５３（ｓ、９Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。
【０３３０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３６分、ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０３３１】
実施例１２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキ
シレート
【化７４】
2018509443.tif 000076
【０３３２】
実施例１１Ａに記載の方法と同様にして、実施例７Ａからの化合物２．５０ｇ（８．０
５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム３．９４ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメ
チルエーテル１．６８ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物２．１３ｇ（理論値
の７１％）を得た。上記の方法から逸脱して、シリカゲル５０ｇを充填したＢｉｏｔａｇ
ｅカートリッジをこの場合ＭＰＬＣ精製に用い、生成物を、ペンタン６０ｍＬおよびジク
ロロメタン０．５ｍＬの混合物中で撹拌することで最終的に精製した。
【０３３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．０７（ｔ、２Ｈ）
、３．９０（ｑ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ
、３Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。
【０３３４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２１分、ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０３３５】
実施例１３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−（２−メトキシエチル）
−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］
ピリミジン−６−カルボキシレート
【化７５】
2018509443.tif 000077
【０３３６】
炭酸カリウム３．２４ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）を実施例８Ａからの化合物７．５０ｇ（
１５．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１０
分間撹拌した。次に、２−ブロモメチルメチルエーテル６．６３ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を約１８時間加熱還流した。冷却して室温とした後、水３００ｍＬを加え
たら、生成物が析出した。生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空乾燥した。標題化合
物６．２１ｇ（理論値の７３％、純度９０％）を得た。
【０３３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．７４（ｄ、１Ｈ）
、６．５７（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．０９（
ｔ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｔ、２Ｈ）、３
．２５（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）。
【０３３８】
実施例１４Ａ
エチル３−エチル−１−（３−フルオロプロピル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化７６】
2018509443.tif 000078
【０３３９】
炭酸カリウム４３３ｍｇ（３．１４ｍｍｏｌ）を実施例９Ａからの化合物３８５ｍｇ（
１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌し
た。次に、１−フルオロ−３−ヨードプロパン１．０６ｇ（５．６４ｍｍｏｌ）を加え、
混合物を５０℃で２０時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に除去し、残留物を半飽和塩化ナト
リウム溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エ
チルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。標題化
合物４６９ｍｇを得た。
【０３４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．６１（ｔ、１Ｈ）
、４．４９（ｔ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｑ
、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、３
Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。
【０３４１】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２９分、ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
実施例１５Ａ
１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−フェニルエ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン
酸
【化７７】
2018509443.tif 000079
【０３４３】
トリフルオロ酢酸７５ｍＬを実施例１０Ａからの化合物５．０ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（２２５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混
合物をロータリーエバポレータで濃縮乾固させた。残留物をジエチルエーテル中で撹拌し
、吸引濾過し、固体を高真空乾燥した。標題化合物４．１ｇ（理論値の９２％）を得た。
【０３４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．３７（ｂｒｓ、
１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、３Ｈ）、４．０９
−４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｄ
ｄ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）。
【０３４５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０３４６】
実施例１６Ａ
３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化７８】
2018509443.tif 000080
【０３４７】
トリフルオロ酢酸８０ｍＬを実施例１１Ａからの化合物６．８９ｇ（１６．９ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン（２４０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応
混合物をロータリーエバポレータで濃縮乾固させた。残留物をジエチルエーテル中で撹拌
し、吸引濾過し、固体を高真空乾燥した。標題化合物５．１３ｇ（理論値の８６％）を得
た。
【０３４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．４６（ｂｒｓ、
１Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ、２Ｈ
）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。
【０３４９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０３５０】
実施例１７Ａ
３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化７９】
2018509443.tif 000081
【０３５１】
実施例１６Ａに記載の方法と同様にして、実施例１２Ａからの化合物２．５０ｇ（６．
７８ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１．８２ｇ（理論値の８５％）を得た。この場合の
反応時間は１時間であった。
【０３５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．３２（ｂｒｓ、
１Ｈ）、４．０７（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２
５（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。
【０３５３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０３５４】
実施例１８Ａ
１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化８０】
2018509443.tif 000082
【０３５５】
実施例１３Ａからの化合物１３．５ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）をトルエン３５０ｍＬに溶
かし、固体三塩化アルミニウム２２．０ｇ（１６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合
物を６５℃で９０分間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を氷／水浴で冷却し、氷
約２００ｇを加えた。氷が融けたら、濃塩酸を加えることで混合物のｐＨを約１に調節し
た。この過程で、生成物が析出した。混合物を室温で３時間撹拌し、生成物を吸引濾過し
、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空乾燥した。標題化合物７．８２ｇ（理論値の７
６％、純度８６％）を得た。
【０３５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．２９（広い、１
Ｈ）、１１．５２（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、２Ｈ）、３．２
４（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）。
【０３５７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５２分、ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０３５８】
実施例１９Ａ
メチル１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−フェ
ニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カ
ルボキシレート
【化８１】
2018509443.tif 000083
【０３５９】
実施例１５Ａからの化合物３．３０ｇ（８．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１２５ｍ
Ｌに懸濁させ、オキサリルクロライド７．４ｍＬ（８５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、その間
にＤＭＦ  １滴を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮乾固させた。得られた残留物を再
度ジクロロメタン７５ｍＬに溶かし、メタノール８．６ｍＬ（２１２ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を室温で約１８時間撹拌した後、それを再度濃縮乾固させ、残留物を、シリ
カゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル
１００ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→１：１）。生成物分画を合わせ、濃縮し
、高真空乾燥した後、標題化合物３．３５ｇ（理論値の９７％）を得た。
【０３６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．３３−７．２８（ｍ、
４Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、２Ｈ
）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｔ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．９５（
ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）。
【０３６１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０３６２】
実施例２０Ａ
メチル１−（２−メトキシエチル）−３，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化８２】
2018509443.tif 000084
【０３６３】
炭酸セシウム１．２４６ｇ（３．８２５ｍｍｏｌ）を実施例１８Ａからの化合物４０２
ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２．３ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１０
分間撹拌した。次に、ヨードメタン４５２ｍｇ（３．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室
温で２２時間撹拌した。反応混合物を、水（７５ｍＬ）とジクロロメタン（７５ｍＬ）と
の間で分配した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで
脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでクロマトグラフィー精製し
た（ヘキサン／酢酸エチル溶離液）。標題化合物２４８ｍｇ（理論値の５９％）を得た。
【０３６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．０８（ｔ、２Ｈ）
、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ
、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）。
【０３６５】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
実施例２１Ａ
メチル３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロ
プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カル
ボキシレート
【化８３】
2018509443.tif 000085
【０３６７】
実施例１９Ａに記載の方法と同様にして、実施例１６Ａからの化合物１０．０ｇ（２８
．５ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１０．８ｇ（理論値の９９％、純度９６％）を得た
。この場合、生成物のクロマトグラフィー精製を省略することができた。
【０３６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．１６（ｔ、２Ｈ）
、３．９１（ｑ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２
．７９（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。
【０３６９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０３７０】
実施例２２Ａ
メチル３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１
，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化８４】
2018509443.tif 000086
【０３７１】
実施例１９Ａに記載の方法と同様にして、実施例１７Ａからの化合物２．０５ｇ（６．
５６ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物２．１１ｇ（理論値の９８％）を得た。この場合、
生成物のクロマトグラフィー精製を省略することができた。
【０３７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．０８（ｔ、２Ｈ）
、３．９０（ｑ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ
、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。
【０３７３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０３７４】
実施例２３Ａ
２−フェニルエチル１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３
−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−カルボキシレート
【化８５】
2018509443.tif 000087
【０３７５】
実施例２０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物５００ｍｇ（１．
５８３ｍｍｏｌ）およびフェネチルブロミド８７９ｍｇ（４．７４９ｍｍｏｌ）を用いて
、標題化合物４３２ｍｇ（理論値の５４％）を得た。
【０３７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３４−７．２７（
ｍ、６Ｈ）、７．２７−７．１９（ｍ、４Ｈ）、４．４５（ｔ、２Ｈ）、４．０９−４．
０２（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ
）、２．８８−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。
【０３７７】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６０分、ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
実施例２４Ａ
プロピル１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル
−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレー
ト
【化８６】
2018509443.tif 000088
【０３７９】
実施例２０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物４００ｍｇ（１．
２６６ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン５３８ｍｇ（３．１６６ｍｍｏｌ）を用いて
、標題化合物２７３ｍｇ（理論値の５７％）を得た。
【０３８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．２０（ｔ、２Ｈ）
、４．０８（ｔ、２Ｈ）、３．８５−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３
．２４（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、１．６９（６重線、２Ｈ）、１．５７（６
重線、２Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）。
【０３８１】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．４２分、ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
実施例２５Ａ
アリル３−アリル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１
，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化８７】
2018509443.tif 000089
【０３８３】
実施例２０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物５０３ｍｇ（１．
５９２ｍｍｏｌ）およびアリルブロミド４８１ｍｇ（３．９８１ｍｍｏｌ）を用いて、標
題化合物３５２ｍｇ（理論値の５９％）を得た。
【０３８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．０２（ｄｄｔ、１
Ｈ）、５．８５（ｄｄｔ、１Ｈ）、５．３８（ｄｑ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、１Ｈ）、
５．１４（ｄｄ、１Ｈ）、５．１２−５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄｔ、２Ｈ）、
４．４７（ｄ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、
３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）。
【０３８５】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３０分、ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
実施例２６Ａ
イソプロピル３−イソプロピル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボ
キシレート
【化８８】
2018509443.tif 000090
【０３８７】
実施例２０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物５００ｍｇ（１．
５８３ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン９４９ｍｇ（５．５３９ｍｍｏｌ）を用いて
、標題化合物２９３ｍｇ（理論値の４９％）を得た。この場合の反応時間は、温度５０℃
で２８時間であった。
【０３８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．１８−５．０３（
ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２
．７５（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ）。
【０３８９】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．４３分、ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
実施例２７Ａ
ｓｅｃ−ブチル３−ｓｅｃ−ブチル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，
４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カ
ルボキシレート（ジアステレオマー混合物）
【化８９】
2018509443.tif 000091
【０３９１】
実施例２０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物５００ｍｇ（１．
５８３ｍｍｏｌ）および２−ブロモブタン６８５ｍｇ（４．７４９ｍｍｏｌ）を用いて、
標題化合物３２５ｍｇ（理論値の４９％）を得た。この場合の反応時間は、温度７０℃で
１９時間であった。
【０３９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．００−４．８４（
ｍ、１Ｈ）、４．１３−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｔ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、
１Ｈ）、２．７６（ｓ、１Ｈ）、２．０７−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．６９
（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．３５（ｍ、３Ｈ）、１
．２７（ｄ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）、０．７６（ｔ、３Ｈ）。
【０３９３】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．５８分、ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
実施例２８Ａ
３−メチルブタ−２−エン−１−イル１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−３−
（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化９０】
2018509443.tif 000092
【０３９５】
実施例２０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物５００ｍｇ（１．
５８３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン７８６ｍｇ（４．７４９
ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物４０８ｍｇ（理論値の５８％）を得た。
【０３９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．４４−５．３６（
ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、
２Ｈ）、４．０７（ｔ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．７
５（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、６Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）
。
【０３９７】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６０分、ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
実施例２９Ａ
シクロプロピルメチル３−（シクロプロピルメチル）−１−（２−メトキシエチル）−
５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−カルボキシレート
【化９１】
2018509443.tif 000093
【０３９９】
実施例２０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物５０８ｍｇ（１．
６０８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルブロミド５４２ｍｇ（４．０２０ｍｍｏｌ
）を用いて、標題化合物３５７ｍｇ（理論値の５５％）を得た。
【０４００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．１３−４．０７（
ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｄ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２
．７８（ｓ、３Ｈ）、１．２７−１．１０（ｍ、２Ｈ）、０．６１−０．５４（ｍ、２Ｈ
）、０．４８−０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．３８−０．３１（ｍ、４Ｈ）。
【０４０１】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
実施例３０Ａ
２−フルオロエチル３−（２−フルオロエチル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メ
チル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ−［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−カルボキシレート
【化９２】
2018509443.tif 000094
【０４０３】
実施例２０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物５００ｍｇ（１．
５８３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン５０７ｍｇ（３．９５７ｍｍｏ
ｌ）を用いて、標題化合物３１７ｍｇ（理論値の５１％）を得た。この場合の反応時間は
、温度５０℃で１８時間であった。
【０４０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．７８（ｄｄ、１Ｈ
）、４．７０−４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．５８−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｄ
ｄ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、１Ｈ）、４．２１−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、
２Ｈ）、３．６６（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）。
【０４０５】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
実施例３１Ａ
３，３，３−トリフルオロプロピル１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４
−ジオキソ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化９３】
2018509443.tif 000095
【０４０７】
実施例２０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物５０１ｍｇ（１．
５８６ｍｍｏｌ）および１−ヨード−３−トリフルオロプロパン８８８ｍｇ（３．９６６
ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物４５５ｍｇ（理論値の５７％）を得た。この場合の反応
時間は、温度５０℃で４４時間であった。
【０４０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．４７（ｔ、２Ｈ）
、４．１４−４．０６（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２
．８６−２．７３（ｍ、５Ｈ）、２．６５−２．５４（ｍ、２Ｈ）。
【０４０９】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３９分、ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
実施例３２Ａ
３−フルオロプロピル３−（３−フルオロプロピル）−１−（２−メトキシエチル）−
５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ−［２，３−ｄ］
ピリミジン−６−カルボキシレート
【化９４】
2018509443.tif 000096
【０４１１】
実施例２０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物５０３ｍｇ（１．
５９４ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−１−ヨードプロパン８９８ｍｇ（４．７８２ｍｍ
ｏｌ）を用いて、標題化合物３１０ｍｇ（理論値の４５％）を得た。この場合の反応時間
は、４２時間であった。
【０４１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．６３（ｔ、１Ｈ）
、４．５５（ｔ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、１Ｈ）、４．３５（ｔ
、２Ｈ）、４．０８（ｔ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．
２４（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．１２（５重線、１Ｈ）、２．０５（５重
線、１Ｈ）、２．０２−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８８（ｍ、１Ｈ）。
【０４１３】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
実施例３３Ａ
２−メトキシエチル１，３−ビス（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシ
レート
【化９５】
2018509443.tif 000097
【０４１５】
実施例２０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物５００ｍｇ（１．
５８３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン５５０ｍｇ（３．９５７ｍｍｏ
ｌ）を用いて、標題化合物２９７ｍｇ（理論値の４７％）を得た。
【０４１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．３９−４．３４（
ｍ、２Ｈ）、４．１２−４．０２（ｍ、４Ｈ）、３．６９−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．
５４−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｄ、６Ｈ）、２．７７
（ｓ、３Ｈ）。
【０４１７】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
実施例３４Ａ
１−メトキシプロパン−２−イル１−（２−メトキシエチル）−３−（１−メトキシプ
ロパン−２−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）
【化９６】
2018509443.tif 000098
【０４１９】
実施例２０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物６４４ｍｇ（２．
０３８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−メトキシプロパン９８５ｍｇ（６．１１５ｍｍ
ｏｌ）を用いて、標題化合物３９１ｍｇ（理論値の４４％）を得た。この場合の反応時間
は、温度７０℃で９７時間であった。
【０４２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．２２−５．１２（
ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄｄ、１Ｈ）、３．６３（ｔ
、２Ｈ）、３．５７−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２
９（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）
、１．３４（ｄ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ）。
【０４２１】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２８分、ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
実施例３５Ａ
２−メトキシプロピル１−（２−メトキシエチル）−３−（２−メトキシプロピル）−
５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）
【化９７】
2018509443.tif 000099
【０４２３】
実施例２０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物５０５ｍｇ（１．
５９９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシプロパン７７３ｍｇ（４．７９７ｍｍ
ｏｌ）を用いて、標題化合物３８１ｍｇ（理論値の５３％）を得た。この場合の反応時間
は、温度８０℃で１９時間であった。
【０４２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．３２−４．２７（
ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄ、１Ｈ）、４．１２−４．０１（ｍ、３Ｈ）、３．７６（ｄ
ｄ、１Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、
３Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、３Ｈ）、１．０
６（ｄ、３Ｈ）。
【０４２５】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
実施例３６Ａ
エチル２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボキ
シレート
【化９８】
2018509443.tif 000100
【０４２７】
方法Ａ：
エチルイソシアネート９６ｍＬ（１．２１ｍｏｌ）を、エチル２−アミノ−４−メチル
チオフェン−３−カルボキシレート１５０ｇ（０．８１０ｍｏｌ）およびトリエチルアミ
ン１１３ｍＬ（０．８１０ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５リットル）中溶液に加えた。次に、
反応混合物を２日間加熱還流した。冷却して室温とした後、混合物を水約２リットルに投
入し、合計１．１リットルのジクロロメタンで４回抽出した。有機抽出液を無水硫酸ナト
リウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残留物を高真空乾燥した後、標題化合物２０
０ｇ（理論値の８９％、純度約９３％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用
いた。
【０４２８】
方法Ｂ：
エチル２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート４４０ｇ（２．３７
ｍｏｌ）のＴＨＦ（４．４リットル）中溶液に、室温で、トリエチルアミン１．３２リッ
トル（９．５０ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）７７０ｇ
（４．７５ｍｏｌ）を加えた。４日後、２ＭエチルアミンのＴＨＦ中溶液４．７５リット
ル（９．５０ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。２時間の反応時間後、混合物を水約２７リ
ットル中で撹拌した。沈殿した生成物を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、高真空乾燥した
。標題化合物５７８ｇ（理論値の９５％）を得た。
【０４２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．２８（ｓ、１Ｈ
）、７．８３（広い、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｑ、２Ｈ）、３．１３
（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、３Ｈ）、１．０６（ｔ、３Ｈ）。
【０４３０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０４３１】
実施例３７Ａ
エチル２−［（イソプロピルカルバモイル）アミノ］−４−メチルチオフェン−３−カ
ルボキシレート
【化９９】
2018509443.tif 000101
【０４３２】
エチル２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート１０．０ｇ（５４．
０ｍｍｏｌ）のピリジン（５５ｍＬ）中溶液に、イソプロピルイソシアネート１０．６ｍ
Ｌ（１０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で９５時間撹拌した。その後、混合
物をロータリーエバポレータで濃縮乾固させ、残留物を、ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅカー
トリッジ、シリカゲル３４０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）によって精製した
。生成物分画の濃縮および高真空乾燥後、標題化合物１４．３ｇ（理論値の９７％）を得
た。
【０４３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：１０．６１（ｂｒｓ、１Ｈ
）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、４．０８−
３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、
６Ｈ）。
【０４３４】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３４分、ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０４３５】
実施例３８Ａ
エチル２−［（イソブチルカルバモイル）アミノ］−４−メチルチオフェン−３−カル
ボキシレート
【化１００】
2018509443.tif 000102
【０４３６】
エチル２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート１０．０ｇ（５４．
０ｍｍｏｌ）のピリジン（５５ｍＬ）中溶液に、イソブチルイソシアネート１２．３ｍＬ
（１０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４３時間撹拌した。その後、混合物
をロータリーエバポレータで濃縮乾固させ、残留物を、ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅカート
リッジ、シリカゲル３４０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）によって精製した
。生成物分画の濃縮および高真空乾燥後、標題化合物１２．３５ｇ（理論値の８０％）を
得た。
【０４３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．３２（ｓ、１Ｈ
）、７．８７（ｂｒｔ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、２Ｈ）、２．９
３（ｔ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．７０（７重線、１Ｈ）、１．３１（ｔ、３
Ｈ）、０．８７（ｄ、６Ｈ）。
【０４３８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１４分、ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０４３９】
実施例３９Ａ
エチル４−メチル−２−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］アミ
ノ｝チオフェン−３−カルボキシレート
【化１０１】
2018509443.tif 000103
【０４４０】
エチル２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート１．５ｇ（７．８５
４ｍｍｏｌ）のピリジン（７．５ｍＬ）中溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルイソ
シアネート１．４７３ｇ（１１．７８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で３０
分間撹拌した。それをロータリーエバポレータで濃縮乾固させた。残留物をジクロロメタ
ンに溶かし、再度濃縮乾固させた。標題化合物２．８４ｇ（理論値の８９％、純度７７％
）を得た。
【０４４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．４８（ｓ、１Ｈ
）、８．５８（ｔ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、２Ｈ）、３．９６（
ｑｄ、２Ｈ）、２．２８（ｄ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、３Ｈ）。
【０４４２】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２６分、ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
実施例４０Ａ
エチル２−｛［（２，２−ジフルオロエチル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルチ
オフェン−３−カルボキシレート
【化１０２】
2018509443.tif 000104
【０４４４】
エチル２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート１．１９ｇ（６．２
７７ｍｍｏｌ）のピリジン（５．８ｍＬ）中溶液に、１，１−ジフルオロ−２−イソシア
ナトエタン１．４ｇ（９．４１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌
した。それをロータリーエバポレータで濃縮乾固させた。残留物をジクロロメタンに溶か
し、再度濃縮乾固させた。標題化合物２．０３ｇを得た。
【０４４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．４１（ｓ、１Ｈ
）、８．３０（ｔ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、６．２３−５．９２（ｍ、１Ｈ）、
４．２９（ｑ、２Ｈ）、３．５４（ｔｄｄ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、３Ｈ）、１．３１（
ｔ、３Ｈ）。
【０４４６】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
実施例４１Ａ
エチル２−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルチオフェ
ン−３−カルボキシレート
【化１０３】
2018509443.tif 000105
【０４４８】
エチル２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート２ｇ（１０．４７３
ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液に、１−イソシアナト−２−メトキシエタン２
．１２ｇ（２０．９４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。
それをロータリーエバポレータで濃縮乾固させた。残留物をジクロロメタンに溶かし、再
度濃縮乾固させた。そうして得られた取得物をヘキサンに懸濁させ、固体を吸引濾過し、
乾燥させた。標題化合物３．３２ｇを得た。
【０４４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．３０（ｓ、１Ｈ
）、８．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｑ、２Ｈ）、３．３
９−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．２３（ｍ、５Ｈ）、２．２６（ｄ、３Ｈ）、
１．３１（ｔ、３Ｈ）。
【０４５０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
実施例４２Ａ
３−エチル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン
【化１０４】
2018509443.tif 000106
【０４５２】
実施例３６Ａからの化合物６７ｇ（２６１ｍｍｏｌ）をエタノール１．６リットルに溶
かし、２１％ナトリウムエトキシドのエタノール中溶液１４１ｍＬ（３９２ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を室温で約１６時間撹拌した後、それを冷水約５００ｍＬに投入し、氷酢
酸を加えることでｐＨを約５に調節した。得られた沈殿を吸引濾過し、中性となるまで水
で洗浄し、乾燥させた。標題化合物５０ｇ（理論値の９１％）を得た。
【０４５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．１０（ｂｒｓ、
１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｑ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．１
１（ｔ、３Ｈ）。
【０４５４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６７分、ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０４５５】
実施例４３Ａ
３−イソプロピル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ
）−ジオン
【化１０５】
2018509443.tif 000107
【０４５６】
実施例３７Ａからの化合物７．８８ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）をエタノール８０ｍＬに溶
かし、２１％ナトリウムエトキシドのエタノール中溶液２２ｍＬ（５８．３ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した後、１Ｍ塩酸６７ｍＬ（６７ｍｍｏｌ）を室温
で加え、生成物が析出した。不均一混合物を最初に、ロータリーエバポレータで元の体積
の約半量まで濃縮した。冷却して室温とした後、生成物を吸引濾過し、水で中性となるま
で洗浄し、高真空乾燥した。標題化合物５．８７ｇ（理論値の８９％）を得た。
【０４５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１１．９５（ｂｒｓ、
１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、５．１０（７重線、１Ｈ）、２．３４（ｄ、３Ｈ）、１
．４０（ｄ、６Ｈ）。
【０４５８】
ＬＣ／ＭＳ（方法６、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４４分、ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０４５９】
実施例４４Ａ
３−イソブチル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ジオン
【化１０６】
2018509443.tif 000108
【０４６０】
実施例３８Ａからの化合物１２．３ｇ（４３．４ｍｍｏｌ）をエタノール１２０ｍＬに
溶かし、２１％ナトリウムエトキシドのエタノール中溶液３２．４ｍＬ（８６．８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を室温で約１６時間撹拌した後、１Ｍ塩酸９９．８ｍＬ（９９．８
ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた沈殿を吸引濾過し、中性となるまで水で洗浄し、乾
燥させた。標題化合物１０．１ｇ（理論値の９７％）を得た。
【０４６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．０９（ｓ、１Ｈ
）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．０４（
７重線、１Ｈ）、０．８５（ｄ、６Ｈ）。
【０４６２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８４分、ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０４６３】
実施例４５Ａ
５−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１０７】
2018509443.tif 000109
【０４６４】
実施例３９Ａからの化合物２．７８ｇ（８．３３ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍＬに溶
かし、２１％ナトリウムエトキシドのエタノール中溶液６．２２ｍＬ（１６．６６ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を室温で約１４時間撹拌した後、１Ｍ塩酸１９ｍＬを室温で加えた
。得られた沈殿を吸引濾過し、中性となるまで水で洗浄し、乾燥させた。標題化合物２．
１５ｇ（理論値の８９％）を得た。
【０４６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．４２（ｂｒｓ、
１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、４．６４（ｑ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、３Ｈ）。
【０４６６】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
実施例４６Ａ
３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２
，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１０８】
2018509443.tif 000110
【０４６８】
実施例４０Ａからの化合物２．３８ｇ（８ｍｍｏｌ）をエタノール２３ｍＬに溶かし、
２１％ナトリウムエトキシドのエタノール中溶液５．９７ｍＬ（１６．０１ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を室温で約１時間撹拌した後、１Ｍ塩酸１８．４ｍＬを室温で加えた。得
られた沈殿を吸引濾過し、中性となるまで水で洗浄し、乾燥させた。標題化合物１．８ｇ
（理論値の９１％）を得た。
【０４６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．３２（ｂｒｓ、
１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．３６−６．０３（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｔｄ、２
Ｈ）、２．３４（ｄ、３Ｈ）。
【０４７０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８９分、ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
実施例４７Ａ
３−（２−メトキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（
１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１０９】
2018509443.tif 000111
【０４７２】
実施例４１Ａからの化合物３．２６ｇ（１１．３８ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍＬに
溶かし、２１％ナトリウムエトキシドのエタノール中溶液８．５ｍＬ（２２．７６ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を室温で約２時間撹拌した後、１Ｍ塩酸２６．１ｍＬを室温で加え
た。得られた沈殿を吸引濾過し、中性となるまで水で洗浄し、乾燥させた。標題化合物２
．４４ｇ（理論値の８９％）を得た。
【０４７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．１４（ｂｒｓ、
１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、２Ｈ）、３．２
４（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｄ、３Ｈ）。
【０４７４】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７９分、ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
実施例４８Ａ
３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［
２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１１０】
2018509443.tif 000112
【０４７６】
オキシ塩化リン５８８ｍＬ（６．３１ｍｏｌ）を、実施例４２Ａからの化合物４４２ｇ
（２．１０ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６リットル（２１．０ｍｏｌ））中溶液に注意深く加
えた（強い発熱反応）。半量のオキシ塩化リンを加え終わった後、固体が沈殿し、追加の
ＤＭＦ  １リットルを加えることで溶液とした。次に、オキシ塩化リンの添加を続けた。
強い発熱反応（１１０℃まで温度上昇）が収まった後、混合物をさらに１５分間撹拌した
。反応混合物を注意深く氷水１０リットル中に撹拌投入した。１時間撹拌後、沈殿した生
成物を吸引濾過し、中性となるまで水で洗浄し、乾燥させた。標題化合物４３７ｇ（理論
値の８７％）を得た。
【０４７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．５８（広い、１
Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｑ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、１．１
２（ｔ、３Ｈ）。
【０４７８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６８分、ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０４７９】
実施例４９Ａ
３−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１１１】
2018509443.tif 000113
【０４８０】
オキシ塩化リン１１．４ｍＬ（１２３ｍｍｏｌ）を、実施例４３Ａからの化合物６．９
０ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８．４ｍＬ（３６９ｍｍｏｌ））中溶液に注意深
く加えた。強い発熱が収まった後、混合物を室温でさらに６０分間撹拌した。ＨＰＬＣ分
析によって反応物がまだ検出可能であったことから、反応混合物を加熱して９０℃として
さらに３０分間経過させた。次に、反応混合物を注意深く水３００ｍＬに室温で撹拌投入
し、生成物が析出した。不均一混合物を室温で約１８時間撹拌し、生成物を吸引濾過し、
水で中性となるまで洗浄し、乾燥させた。そうして得られた粗生成物をアセトニトリル３
０ｍＬとともに室温で撹拌した。固体を吸引濾過し、標題化合物の最初の分画を得た。撹
拌からの母液を濃縮して約１０ｍＬとし、次にペンタン３０ｍＬを加えた。これによって
、生成物の第２の分画が沈殿し、それを吸引濾過し、最初の分画と合わせた。標題化合物
合計７．２５ｇ（理論値の９３％）がそうして得られた。
【０４８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．４４（ｂｒｓ、
１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）、５．０７（７重線、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、
１．４０（ｄ、６Ｈ）。
【０４８２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０４８３】
実施例５０Ａ
３−イソブチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１１２】
2018509443.tif 000114
【０４８４】
オキシ塩化リン１．４ｍＬ（１５．１ｍｍｏｌ）を、実施例４４Ａからの化合物３００
ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ（１２．６ｍｏｌ））中溶液に注意深く加え
た。強い発熱が収まった後、混合物をさらに１５分間撹拌した。反応混合物を氷水１００
ｍＬに注意深く撹拌投入した。１時間撹拌後、沈殿した生成物を吸引濾過し、中性となる
まで水で洗浄し、乾燥させた。標題化合物３２３ｍｇ（理論値の９６％）を得た。
【０４８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．５８（広い、１
Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．０
３（７重線、１Ｈ）、０．８６（ｄ、６Ｈ）。
【０４８６】
ＬＣ／ＭＳ（方法２、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．１８分、ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０４８７】
実施例５１Ａ
５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１１３】
2018509443.tif 000115
【０４８８】
オキシ塩化リン１４．３３ｍＬ（１５３．７６ｍｍｏｌ）を、実施例４５Ａからの化合
物４．６７ｇ（１５．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４３ｍＬ）中溶液に氷浴で冷却しなが
ら、注意深く加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物を、ロータリ
ーエバポレータで実質的に濃縮した。残留物を氷水に加え、撹拌した。沈殿した生成物を
吸引濾過し、水で中性となるまで洗浄し、乾燥させた。標題化合物４．５２ｇ（理論値の
９９％）を得た。
【０４８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．９３（ｂｒｓ、
１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｑ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）。
【０４９０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
実施例５２Ａ
３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１１４】
2018509443.tif 000116
【０４９２】
オキシ塩化リン３．７６ｍＬ（４０．４ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却しながら、実施例４
６Ａからの化合物９９５ｍｇ（４．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３７．７ｍＬ）中溶液に注
意深く加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物をロータリーエバポ
レータで実質的に濃縮した。残留物を氷水に加え、撹拌した。沈殿した生成物を吸引濾過
し、水で中性となるまで洗浄し、乾燥させた。標題化合物１．０６ｇ（理論値の９５％）
を得た。
【０４９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．８４（ｂｒｓ、
１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）、６．３７−６．０４（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｔｄ、
２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）。
【０４９４】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８３分、ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
実施例５３Ａ
３−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１１５】
2018509443.tif 000117
【０４９６】
オキシ塩化リン１．９４ｍＬ（２０．８ｍｍｏｌ）を、実施例４７Ａからの化合物５０
０ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９．５ｍＬ）中溶液に氷浴で冷却しながら、注
意深く加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物をロータリーエバポ
レータで実質的に濃縮した。残留物を氷水に加え、撹拌した。沈殿した生成物を吸引濾過
し、水で中性となるまで洗浄し、乾燥させた。標題化合物５３０ｍｇ（理論値の９３％）
を得た。
【０４９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．６４（ｂｒｓ、
１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｔ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、２Ｈ）、３．
２４（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）。
【０４９８】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
実施例５４Ａ
３−エチル−５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−
ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１１６】
2018509443.tif 000118
【０５００】
実施例４２Ａからの化合物１．０ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム２．３２
ｇ（７．１３ｍｍｏｌ）を、室温で１０分間にわたり脱水ＤＭＦ  １２ｍＬ中で撹拌し、
それから１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン７００μＬ（７．１３ｍｍｏｌ）
を加えた。次に、反応混合物をマイクロ波オーブン（照射パワーの動的制御を行うＢｉｏ
ｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）で加熱して１２０℃として４時間経過させた。冷却して
室温とした後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。得られた残
留物を、ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ、シリカゲル１００ｇ、シクロヘキサン
／酢酸エチル３：１）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮し、高真空乾燥した
後、標題化合物５９２ｍｇ（理論値の４２％）を得た。
【０５０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．９１（ｓ、１Ｈ）
、４．８４（ｑ、２Ｈ）、３．９２（ｑ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｔ
、３Ｈ）。
【０５０２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ／ｎｅｇ）：Ｒｔ＝１．０１分、イオン化なし。
【０５０３】
実施例５５Ａ
３−エチル−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３
−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１１７】
2018509443.tif 000119
【０５０４】
実施例４２Ａからの化合物２．０ｇ（９．５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３．２９
ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）を、室温で１５分間にわたり脱水ＤＭＦ  ５０ｍＬ撹拌してから
、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン３．３ｍＬ（２８．５ｍｍｏｌ）を加
えた。室温で終夜撹拌後に変換はまだ不完全であったことから、追加の炭酸カリウム１．
３１ｇ（９．５１ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン１．
１ｍＬ（９．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。冷却して室温と
した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液の順で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。粗
生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ（シリカゲル３４０ｇ、溶離液：シクロヘキサン
／酢酸エチル２４：１→１０：１）を用いるクロマトグラフィーによって精製した。生成
物分画の濃縮および乾燥によって、標題化合物２．０６ｇ（理論値の７０％）を得た。
【０５０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．８８（ｓ、１Ｈ）
、４．１２（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、２．８４−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２
．３９（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。
【０５０６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０５０７】
実施例５６Ａ
３−エチル−５−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）チエノ［２，３−
ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１１８】
2018509443.tif 000120
【０５０８】
実施例５４Ａに記載の方法と同様にして、実施例４２Ａからの化合物１．０ｇ（４．７
６ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−４−ヨードブタン１．７０ｇ（７．１３
ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１．３５ｇ（理論値の９０％）を製造した。この場合、
マイクロ波での反応は１００℃で行い、反応時間は１時間であった。ＭＰＬＣ精製で用い
た溶離液勾配はシクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→１０：１であった。
【０５０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．８５（ｓ、１Ｈ）
、３．９８（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、２．４６−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２
．３９（ｓ、３Ｈ）、１．９１（５重線、２Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。
【０５１０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０５１１】
実施例５７Ａ
３−エチル−５−メチル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］チエノ［２，
３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１１９】
2018509443.tif 000121
【０５１２】
実施例４２Ａからの化合物１．０ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム２．３２
ｇ（７．１３ｍｍｏｌ）を、脱水ＤＭＦ  １２ｍＬ中室温で１０分間撹拌してから、１−
ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）エタン［市販；Ｌｉｔ．：  Ｐ．  Ｅ．  Ａｌｄ
ｒｉｃｈ，  Ｗ．  Ａ．  Ｓｈｅｐｐａｒｄ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９６４
，  ２９（１），  １１−１５］１．３８ｇ（７．１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応
混合物を、マイクロ波オーブン（照射パワーの動的制御を行うＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔ
ｉａｔｏｒ）で加熱して１００℃として１時間経過させた。冷却して室温とした後、混合
物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。得られた残留物を、ＭＰＬＣ（
Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ、シリカゲル１００ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル１０：
１）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮し、高真空乾燥した後、標題化合物１
．２１ｇ（理論値の７８％）を得た。
【０５１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．８５（ｓ、１Ｈ）
、４．４２（ｔ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、２．３９（ｓ
、３Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。
【０５１４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０５１５】
実施例５８Ａ
３−エチル−５−メチル−１−｛２−［（トリフルオロメチル）スルファニル］エチル
｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１２０】
2018509443.tif 000122
【０５１６】
実施例５７Ａに記載の方法と同様にして、実施例４２Ａからの化合物１．０ｇ（４．７
６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−［（トリフルオロメチル）スルファニル］エタン１
．４９ｇ（７．１３ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１．３６ｇ（理論値の８４％）を得
た。ここでは、ＭＰＬＣ精製を、シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→１０：１の溶離
液勾配によって行った。これによって、標題化合物の第１の純粋な分画（９３２ｍｇ）お
よび混合分画が得られ、後者からは次に、分取ＨＰＬＣ（方法９）によって純粋な標題化
合物の第２の分画（４２７ｍｇ）が得られた。
【０５１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．８６（ｓ、１Ｈ）
、４．１６（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、３．３７（ｔ、２Ｈ）、２．３９（ｓ
、３Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。
【０５１８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０５１９】
実施例５９Ａ
３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１２１】
2018509443.tif 000123
【０５２０】
実施例４２Ａからの化合物７．５ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１２．３
ｇ（８９．２ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ  ２００ｍＬ中にて室温で１５分間撹拌してから、
２−ブロモエチルメチルエーテル１０ｍＬ（１０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５
０℃で２時間撹拌した。その後、大半のＤＭＦをロータリーエバポレータで除去した。残
留物を酢酸エチル約８００ｍＬで希釈し、混合物を水（２回）および飽和塩化ナトリウム
溶液の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固
させた。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ（シリカゲル３４０ｇ、溶離液：シク
ロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１）を用いるクロマトグラフィーによって精製し
た。生成物分画を濃縮および乾燥させた後、標題化合物の第１のロット６．５１ｇを得た
。生成物含有混合分画（１．４ｇ）を濃縮し、次にペンタン／ジクロロメタン（２５：１
）２００ｍＬとともに撹拌することで第２のロット０．９１ｇを得た。そうして、合計７
．４２ｇ（理論値の７７％）標題化合物を得た。
【０５２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：６．４２（ｓ、１Ｈ）、４
．１２（ｔ、２Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３
Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）。
【０５２２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８７分、ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］＋
。
【０５２３】
実施例６０Ａ
３−エチル−５−メチル−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）チエノ［２，
３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化１２２】
2018509443.tif 000124
【０５２４】
実施例４２Ａからの化合物１．０ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム２．３２
ｇ（７．１３ｍｍｏｌ）を、室温で１０分間、脱水ＤＭＦ  １２ｍＬ中で撹拌してから、
ラセミ体２−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン１．１８ｍＬ（７．１３ｍｍｏｌ）を
加えた。次に、反応混合物をマイクロ波オーブン（照射パワーの動的制御を行うＢｉｏｔ
ａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）で加熱して１００℃として９０分間経過させた。冷却して
室温とした後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。得られた残
留物を最初に、ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ、シリカゲル１００ｇ、シクロヘ
キサン／酢酸エチル１０：１→８：１）によって精製した。これによって、Ｏ−およびＮ
−アルキル化生成物の混合物（１．２７ｇ）を得て、それを分取ＨＰＬＣ（方法８）によ
ってそれの成分に分離した。生成物分画を合わせ、濃縮し、高真空乾燥した後、標題化合
物１．０９ｇ（理論値の７８％）を得た。
【０５２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．８０（ｓ、１Ｈ）
、４．２７−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、１Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、
３．７８−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２
．０３−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６２
（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。
【０５２６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０５２７】
実施例６１Ａ
３−エチル−５−メチル−１−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１２３】
2018509443.tif 000125
【０５２８】
実施例５４Ａに記載の方法と同様にして、実施例４２Ａからの化合物１．０ｇ（４．７
６ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン６９６μＬ（７．１３ｍｍｏｌ）を用いて、標題
化合物１．０８ｇ（理論値の９５％）を製造した。この場合の反応時間は、１００℃で６
０分であり、ＭＰＬＣ精製を、シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→１０：１の溶離液
勾配によって行った。
【０５２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．８３（ｓ、１Ｈ）
、３．９１（ｑ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．７１（６
重線、２Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）。
【０５３０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０５３１】
実施例６２Ａ
３−イソプロピル−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［
２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１２４】
2018509443.tif 000126
【０５３２】
実施例４３Ａからの化合物５００ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１．９
０ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）を室温で１０分間、脱水ＤＭＦ  １０ｍＬ中で撹拌して、１，
１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン３９２μＬ（３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。
次に、反応混合物を、マイクロ波オーブン（照射パワーの動的制御を行うＢｉｏｔａｇｅ
Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）で最初に６０℃で１時間、次に１００℃で１時間加熱した。次に
、同量の炭酸セシウムおよび１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパンを再度加え
、１００℃までの加熱を６時間続けた。同量の炭酸セシウムおよび１，１，１−トリフル
オロ−３−ヨードプロパンを再度加え、１００℃でさらに３０分後、変換は完了した。冷
却して室温とした後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液の
順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。得ら
れた残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮し
、高真空乾燥した後、標題化合物５５３ｍｇ（理論値の７７％）を得た。
【０５３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．８５（ｄ、１Ｈ）
、５．１４（７重線、１Ｈ）、４．０９（ｔ、２Ｈ）、２．７６（ｑｔ、２Ｈ）、２．３
８（ｄ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）。
【０５３４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１４分、ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０５３５】
実施例６３Ａ
１−（２−フルオロエチル）−３−イソプロピル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１２５】
2018509443.tif 000127
【０５３６】
実施例５４Ａに記載の方法と同様にして、実施例４３Ａからの化合物５００ｍｇ（２．
２３ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−２−ヨードエタン２７７μＬ（３．３４ｍｍｏｌ）
を用いて、標題化合物４６２ｍｇ（理論値の７６％）を製造した。この場合の反応時間は
、６０℃で６０分であり、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製した。
【０５３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．８０（ｓ、１Ｈ）
、５．１４（７重線、１Ｈ）、４．８５−４．６１（ｄｔ、２Ｈ）、４．２８−４．０７
（ｄｔ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、６Ｈ）。
【０５３８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０５３９】
実施例６４Ａ
３−イソプロピル−５−メチル−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）チエノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化１２６】
2018509443.tif 000128
【０５４０】
実施例４３Ａからの化合物５００ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１．０
９ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）を、脱水ＤＭＦ  １０ｍＬ中、室温で１０分間撹拌してから、
２−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン３８０μＬ（３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。次
に、反応混合物をマイクロ波オーブン（照射パワーの動的制御を行うＢｉｏｔａｇｅ  Ｉ
ｎｉｔｉａｔｏｒ）で加熱して１００℃として２時間経過させた。冷却して室温とした後
、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。得られた残留物をアセト
ニトリル／水混合物中で撹拌した。不溶物を吸引濾過しおよび高真空乾燥し、それによっ
て、標題化合物の第１の分画が得られた（２２０ｍｇ）。濾液を、分取ＨＰＬＣ（方法８
）によって精製した。生成物分画を濃縮し、高真空乾燥した後、さらなる標題化合物分を
得た（２１３ｍｇ）。そうして、標題化合物合計４３３ｍｇ（理論値の５７％、純度９０
％）を得た。
【０５４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．７７（ｄ、１Ｈ）
、５．１５（７重線、１Ｈ）、４．２８−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、１Ｈ
）、３．８０−３．５６（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｄ、３Ｈ）、２．０６−１．７３（ｍ
、３Ｈ）、１．７１−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄｄ、６Ｈ）。
【０５４２】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３４分、ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０５４３】
実施例６５Ａ
３−イソプロピル−１，５−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ
，３Ｈ）−ジオン
【化１２７】
2018509443.tif 000129
【０５４４】
実施例５４Ａに記載の方法と同様にして、実施例４３Ａからの化合物５００ｍｇ（２．
２３ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル３１６μＬ（３．３４ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合
物４３９ｍｇ（理論値の８２％）を製造した。この場合の反応時間は１００℃で６０分で
あり、ＭＰＬＣ精製で用いた溶離液勾配は、シクロヘキサン／酢酸エチル１３：１→２：
１であった。
【０５４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．８０（ｄ、１Ｈ）
、５．１５（７重線、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｄ、３Ｈ）、１．４０
（ｄ、６Ｈ）。
【０５４６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０５４７】
実施例６６Ａ
３−イソブチル−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２
，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１２８】
2018509443.tif 000130
【０５４８】
炭酸カリウム３．２３ｇ（２３．３９ｍｍｏｌ）を、実施例４４Ａからの化合物２．２
３ｇ（９．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８２．６ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５
分間撹拌した。次に、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン６．４８ｇ（２８
．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７３時間撹拌した。次に、ＤＭＦを実質的に留
去し、残留物を半飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ
）との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで
脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマ
トグラフィー精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル３４０ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸
エチル）。このようにして、標題化合物２．６７ｇ（理論値の８４％）を得た。
【０５４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．８８（ｄ、１Ｈ）
、４．１３（ｔ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、２Ｈ）、２．８４−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２
．３８（ｄ、３Ｈ）、２．１１−１．９６（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｄ、６Ｈ）。
【０５５０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．４分、ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
実施例６７Ａ
１−（２−フルオロエチル）−３−イソブチル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１２９】
2018509443.tif 000131
【０５５２】
実施例５４Ａに記載の方法と同様にして、実施例４４Ａからの化合物５００ｍｇ（２．
１０ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−２−ヨードエタン２６１μＬ（３．１５ｍｍｏｌ）
を用いて、標題化合物４５８ｍｇ（理論値の７６％）を製造した。この場合の反応時間は
６０℃で６０分であり、生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製した。
【０５５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．８３（ｄ、１Ｈ）
、４．８２−４．６４（ｄｔ、２Ｈ）、４．２７−４．１４（ｄｔ、２Ｈ）、３．７２（
ｄ、２Ｈ）、２．３８（ｄ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｄ、６Ｈ）。
【０５５４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０５５５】
実施例６８Ａ
３−イソブチル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１３０】
2018509443.tif 000132
【０５５６】
炭酸カリウム３．２３ｇ（２３．３９ｍｍｏｌ）を、実施例４４Ａからの化合物２．２
３ｇ（９．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間
撹拌した。２−ブロモエチルメチルエーテル３．９ｇ（２８．０７ｍｍｏｌ）を加え、混
合物を５０℃で３時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物を半飽和塩化ナトリウ
ム溶液（３００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残
留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ
、シリカゲル３４０ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。このようにして、標題化合物
２．３７ｇ（理論値の８５％）を得た。
【０５５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．８１（ｄ、１Ｈ）
、４．０４（ｔ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）、３．２３（ｓ
、３Ｈ）、２．３７（ｄ、３Ｈ）、２．０３（二重５重線、１Ｈ）、０．８５（ｄ、６Ｈ
）。
【０５５８】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２４分、ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
実施例６９Ａ
３−イソブチル−５−メチル−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）チエノ［
２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化１３１】
2018509443.tif 000133
【０５６０】
実施例５４Ａに記載の方法と同様にして、実施例４４Ａからの化合物５００ｍｇ（２．
１０ｍｍｏｌ）およびラセミ体２−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン３５８μＬ（３
．１５ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物５１６ｍｇ（理論値の７６％）を製造した。この
場合の反応時間は１００℃で９０分であり、生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって
精製した。
【０５６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．８１（ｄ、１Ｈ）
、４．２８−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、１Ｈ）、３．７９−３．６９（ｍ
、４Ｈ）、３．６５−３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｄ、３Ｈ）、２．０９−１．７
６（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｄ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、３Ｈ）
。
【０５６２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０５６３】
実施例７０Ａ
３−イソブチル−１，５−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオン
【化１３２】
2018509443.tif 000134
【０５６４】
実施例５４Ａに記載の方法と同様にして、実施例４４Ａからの化合物５００ｍｇ（２．
１０ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル５９６μＬ（３．３０ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合
物１７２ｍｇ（理論値の３２％）を製造した。この場合の反応時間は６０℃で８時間であ
り、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製した。
【０５６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．８３（ｄ、１Ｈ）
、３．７１（ｄ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｄ、３Ｈ）、２．１３−１
．９６（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｄ、６Ｈ）。
【０５６６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０５６７】
実施例７１Ａ
１−（３−フルオロプロピル）−５−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル
）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１３３】
2018509443.tif 000135
【０５６８】
炭酸カリウム１．１９ｇ（８．６３ｍｍｏｌ）を、実施例４５Ａからの化合物１ｇ（３
．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した
。次に、１−フルオロ−３−ヨードプロパン１．９４ｇ（１０．３５ｍｍｏｌ）を加え、
混合物を５０℃で９６時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物を半飽和塩化ナト
リウム溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた
残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂｉｏｔａｇ
ｅ、シリカゲル１００ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物１．０５ｇ（理
論値の９４％）を得た。
【０５６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．９２（ｄ、１Ｈ）
、４．６９（ｑ、２Ｈ）、４．６０（ｔ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、１Ｈ）、４．０３（ｔ
、２Ｈ）、２．３９（ｄ、３Ｈ）、２．１７−２．０１（ｍ、２Ｈ）。
【０５７０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２分、ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７１】
実施例７２Ａ
１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１３４】
2018509443.tif 000136
【０５７２】
炭酸カリウム１．１９ｇ（８．６３ｍｍｏｌ）を、実施例４５Ａからの化合物１ｇ（３
．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した
。２−ブロモエチルメチルエーテル１．４３ｇ（８．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５
０℃で１７時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物を半飽和塩化ナトリウム溶液
（１００ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、
シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカ
ゲル１００ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物９４６ｍｇ（理論値の８５
％）を得た。
【０５７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．８９（ｄ、１Ｈ）
、４．７０（ｑ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ
、３Ｈ）、２．３８（ｄ、３Ｈ）。
【０５７４】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
実施例７３Ａ
３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル
）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデ
ヒド
【化１３５】
2018509443.tif 000137
【０５７６】
オキシ塩化リン２．２ｍＬ（２３．８ｍｍｏｌ）を、実施例５４Ａからの化合物５８１
ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ（１９．９ｍｍｏｌ））中溶液に加えた
。強い発熱が収まった後、混合物を撹拌し室温でさらに３０分間．次に、反応混合物を水
１００ｍＬに注意深く撹拌投入した。１時間撹拌後、沈殿した生成物を吸引濾過し、中性
となるまで水で洗浄し、乾燥させた。標題化合物６００ｍｇ（理論値の９４％）を得た。
【０５７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１２（ｓ、１Ｈ
）、４．９４（ｑ、２Ｈ）、３．９２（ｑ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．１５（
ｔ、３Ｈ）。
【０５７８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０５７９】
実施例７４Ａ
３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアル
デヒド
【化１３６】
2018509443.tif 000138
【０５８０】
方法Ａ：
実施例４８Ａからの化合物５．０ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１０．３
ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）を、室温で１５分間にわたりＤＭＦ  ５０ｍＬ中で撹拌してから
、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン３．７ｍＬ（３１．５ｍｍｏｌ）を加
えた。次に、反応混合物を６０℃の温度で約１８時間撹拌した。冷却して室温とした後、
混合物を酢酸エチル約２００ｍＬで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。粗生成
物を、ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ、シリカゲル８０ｇ、溶離液：シクロヘキ
サン／酢酸エチル３：１）によって精製した。生成物分画の濃縮および乾燥によって、標
題化合物４．８ｇを得た（理論値の６２％）。
【０５８１】
方法Ｂ：
オキシ塩化リン１２．６ｍＬ（１３５ｍｍｏｌ）を、実施例５５Ａからの化合物１３．
８ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５２ｍＬ（６７６ｍｍｏｌ））中溶液に急速に加え
た。強い発熱反応がほぼ収まった後、混合物を９０℃でさらに３０分間撹拌した。冷却し
て室温とした後、反応混合物を微温水３００ｍＬに注意深く撹拌投入した。約１８時間撹
拌後、沈殿した生成物を吸引濾過し、水で中性となるまで洗浄し、乾燥させた。標題化合
物１３．９ｇ（理論値の９２％）を得た。
【０５８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１１（ｓ、１Ｈ
）、４．１８（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、２．８６−２．７４（ｍ、２Ｈ）、
２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。
【０５８３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０５８４】
実施例７５Ａ
３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル
）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデ
ヒド
【化１３７】
2018509443.tif 000139
【０５８５】
実施例７３Ａに記載の方法と同様にして、実施例５６Ａからの化合物１．３２ｇ（４．
１４ｍｍｏｌ）、脱水ＤＭＦ３．２ｍＬ（４１．３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン４．
６ｍＬ（４９．６ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１．３８ｍｇ（理論値の９５％）を製
造した。
【０５８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、４．０２（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．４９−
２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．９１（５重線、２Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。
【０５８７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０５８８】
実施例７６Ａ
１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１
，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１３８】
2018509443.tif 000140
【０５８９】
炭酸カリウム６０１ｍｇ（４．３５ｍｍｏｌ）を、実施例４８Ａからの化合物３４９ｍ
ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹
拌した。次に、１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン１．１１ｇ（５．８ｍｍｏｌ）を
加え、混合物を８０℃で９０時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物を半飽和塩
化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得ら
れた残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂｉｏｔ
ａｇｅ、シリカゲル２５ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物２３５ｍｇ（
理論値の５４％）を得た。
【０５９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、６．５２−６．２２（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｔｄ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）
、２．７９（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。
【０５９１】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
実施例７７Ａ
３−エチル−１−（２−フルオロエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１３９】
2018509443.tif 000141
【０５９３】
実施例５４Ａに記載の方法と同様にして、実施例４８Ａからの化合物５００ｍｇ（２．
１０ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−２−ヨードエタン５４７ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）
を用いて、標題化合物２５８ｍｇ（理論値の４３％）を製造した。ここではマイクロ波で
の反応は６０℃で行い、反応時間は３時間であった。ＭＰＬＣ精製で用いた溶離液は、シ
クロヘキサン／酢酸エチル２：１であった。
【０５９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、４．７５（ｄｔ、２Ｈ）、４．２８（ｄｔ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、２．７
９（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）。
【０５９５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８０分、ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０５９６】
実施例７８Ａ
３−エチル−１−（３−フルオロプロピル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１４０】
2018509443.tif 000142
【０５９７】
炭酸カリウム６８３ｍｇ（４．９２ｍｍｏｌ）を、実施例４８Ａからの化合物４７１ｍ
ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹
拌した。次に、１−フルオロ−３−ヨードプロパン１．１１ｇ（５．９３ｍｍｏｌ）を加
え、混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物を半飽和塩
化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。水相を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。
標題化合物５４５ｍｇ（理論値の９０％）を得た。
【０５９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、４．６１（ｔ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、２Ｈ）、３．９０（
ｑ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０５（５重
線、１Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。
【０５９９】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６００】
実施例７９Ａ
３−エチル−１−（４−フルオロブチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１４１】
2018509443.tif 000143
【０６０１】
炭酸カリウム５４３ｍｇ（３．９３ｍｍｏｌ）を、実施例４８Ａからの化合物４４６ｍ
ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹
拌した。次に、１−ブロモ−４−フルオロブタン４９７ｍｇ（３．１４ｍｍｏｌ）を加え
、混合物を５０℃で２１時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物を半飽和塩化ナ
トリウム溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得ら
れた残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂｉｏｔ
ａｇｅ、シリカゲル１００ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物２１９ｍｇ
（理論値の４４％）を得た。
【０６０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、４．５３（ｔ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、２Ｈ）、３．９０（
ｑ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、１．８４−１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．７４−１．
６５（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。
【０６０３】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
実施例８０Ａ
３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−［２−（トリフルオロメチル）プロ
パ−２−エン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−カルボアルデヒド
【化１４２】
2018509443.tif 000144
【０６０５】
実施例５４Ａに記載の方法と同様にして、実施例４８Ａからの化合物５００ｍｇ（２．
１０ｍｍｏｌ）および２−ブロモメチル−３，３，３−トリフルオロプロペン５９５ｍｇ
（３．１５ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物２２０ｍｇ（理論値の３０％）を製造した。
ここではマイクロ波での反応は８０℃で行い、反応時間は２時間であった。ＭＰＬＣ精製
で用いた溶離液勾配はシクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→２：１であった。
【０６０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、３．９３（
ｑ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。
【０６０７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０６０８】
実施例８１Ａ
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−エチル−５−メチル−２
，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−
カルボアルデヒド（ラセミ体）
【化１４３】
2018509443.tif 000145
【０６０９】
実施例５４Ａに記載の方法と同様にして、実施例４８Ａからの化合物５００ｍｇ（２．
１０ｍｍｏｌ）および２−ブロモメチル−１，１−ジフルオロシクロプロパン５３８ｍｇ
（３．１５ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物４１５ｍｇ（理論値の６０％）を製造した。
この場合、マイクロ波での反応は１００℃で行い、反応時間は２時間であった。生成物を
、ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ、シリカゲル５０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エ
チル２：１）、次にペンタンとの撹拌によって精製した。
【０６１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、４．２０（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、１Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、２．
８０（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．６７（ｍ、１Ｈ）
、１．５４−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。
【０６１１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０６１２】
実施例８２Ａ
３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エ
チル］−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボア
ルデヒド
【化１４４】
2018509443.tif 000146
【０６１３】
オキシ塩化リン４ｍＬ（４３．４ｍｍｏｌ）を、実施例５７Ａからの化合物１．１６ｇ
（３．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８ｍＬ（３６．１ｍｍｏｌ））中溶液に加えた。強
い発熱が収まった後、混合物を、それ以上加熱せずにさらに３０分間撹拌した。次に、反
応混合物を氷冷水１００ｍＬに注意深く撹拌投入した。１時間撹拌後、沈殿した生成物を
吸引濾過し、中性となるまで水で洗浄し、乾燥させた。標題化合物１．２３ｇ（理論値の
９４％、純度９７％）を得た。
【０６１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、４．４２（ｔ、２Ｈ）、４．２８（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、２．８０（
ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。
【０６１５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０６１６】
実施例８３Ａ
３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−｛２−［（トリフルオロメチル）ス
ルファニル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−カルボアルデヒド
【化１４５】
2018509443.tif 000147
【０６１７】
実施例８２Ａに記載の方法と同様にして、実施例５８Ａからの化合物１．３２ｇ（３．
６１ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１．３９ｇ（理論値の９７％）を得た。
【０６１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、４．２１（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、３．３７（ｔ、２Ｈ）、２．８０（
ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。
【０６１９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０６２０】
実施例８４Ａ
３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１４６】
2018509443.tif 000148
【０６２１】
方法Ａ：
実施例４８Ａからの化合物２００ｇ（８３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２９０ｇ（
２．１０ｍｏｌ）を、室温で１５分間にわたりＤＭＦ  ６７０ｍＬおよびアセトニトリル
４リットルの混合物中で撹拌してから、２−ブロモエチルメチルエーテル２５１ｍＬ（２
．５２ｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を１００℃の温度で約１８時間撹拌した。冷
却して室温とした後、混合物を水で希釈し、で抽出しジクロロメタン．抽出液を無水硫酸
マグネシウムで脱水した後、混合物を濾過し、濾液を溶媒留去して乾固させた。粗生成物
をジエチルエーテル１リットル中で撹拌した。石油エーテル４００ｍＬを加えた後、混合
物をやや長く撹拌した。生成物を吸引濾過し、乾燥させた。標題化合物２０３ｇ（理論値
の８１％）を得た。
【０６２２】
方法Ｂ：
オキシ塩化リン３０．１ｍＬ（３２３ｍｍｏｌ）を、実施例５９Ａからの化合物７．２
２ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．７ｍＬ（２６９ｍｍｏｌ））中溶液に加えた
。強い発熱が収まった後、混合物をそれ以上加熱せずにさらに６０分間撹拌した。その後
、反応混合物を氷冷水３００ｍＬに注意深く撹拌投入した。１時間撹拌後、沈殿した生成
物を吸引濾過し、中性となるまで水で洗浄し、乾燥させた。標題化合物７．６２ｇ（理論
値の８８％、純度９３％）を得た。
【０６２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：１０．０８（ｓ、１Ｈ）、
４．１６（ｔ、２Ｈ）、４．０７（ｑ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、
３Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）。
【０６２４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８５分、ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０６２５】
実施例８５Ａ
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１４７】
2018509443.tif 000149
【０６２６】
炭酸カリウム４３７ｍｇ（３．１６ｍｍｏｌ）を、実施例４８Ａからの化合物３０１ｍ
ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹
拌した。２−ブロモエチルエチルエーテル６５３ｍｇ（３．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合
物を５０℃で６８時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物を半飽和塩化ナトリウ
ム溶液（７０ｍＬ）と酢酸エチル（７０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽
出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物
を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ、シ
リカゲル５０ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物２２４ｍｇ（理論値の５
６％）を得た。
【０６２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、４．０９（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、２Ｈ）、３．４４（
ｑ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）、１．０３（ｔ、３Ｈ）。
【０６２８】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１分、ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
実施例８６Ａ
３−エチル−１−（２−イソプロポキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１
，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１４８】
2018509443.tif 000150
【０６３０】
炭酸カリウム４１２ｍｇ（２．９８ｍｍｏｌ）を、実施例４８Ａからの化合物２８４ｍ
ｇ（１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．６ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分
間撹拌した。次に、２−（２−ブロモエトキシ）プロパン７０５ｍｇ（４．２２ｍｍｏｌ
）を加え、混合物を５０℃で３８時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物を半飽
和塩化ナトリウム溶液（７０ｍＬ）と酢酸エチル（７０ｍＬ）との間で分配した。水相を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。
得られた残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂｉ
ｏｔａｇｅ、シリカゲル２５ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物１６５ｍ
ｇ（理論値の４１％）を得た。
【０６３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、４．０６（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、２Ｈ）、３．５５（
７重線、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）、１．００（ｄ、６Ｈ）
。
【０６３２】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３３】
実施例８７Ａ
３−エチル−１−（２−メトキシプロピル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（ラセ
ミ体）
【化１４９】
2018509443.tif 000151
【０６３４】
実施例５４Ａに記載の方法と同様にして、実施例４８Ａからの化合物１．０ｇ（４．２
０ｍｍｏｌ）およびラセミ体２−メトキシプロピル４−メチルベンゼンスルホネート１．
５４ｍｇ（６．３０ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物３２７ｍｇ（理論値の２５％）を製
造した。ここではマイクロ波での反応は１１０℃で行い、反応時間は１２時間であった。
ＭＰＬＣ精製で用いた溶離液は、シクロヘキサン／酢酸エチル４：１であった。
【０６３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、４．０３（ｄｄ、１Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、３．８１（ｄｄ、１Ｈ）、３．７
８−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、１．１６（
ｄ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。
【０６３６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０６３７】
実施例８８Ａ
３−エチル−５−メチル−１−（オキセタン−２−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１
，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（
ラセミ体）
【化１５０】
2018509443.tif 000152
【０６３８】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例４８Ａからの化合物６４５ｍｇ（２．
４６ｍｍｏｌ）およびラセミ体２−（ブロモメチル）オキセタン１．４８ｇ（９．４８ｍ
ｍｏｌ）を用いて、標題化合物７５９ｍｇ（理論値の９２％）を製造した。その変換は、
この場合、８０℃で行った。
【０６３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、５．０６−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．５２−４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４
．１６（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．７４−２．６
６（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。
【０６４０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４１】
実施例８９Ａ
３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボア
ルデヒド（ラセミ体）
【化１５１】
2018509443.tif 000153
【０６４２】
方法Ａ：
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例４８Ａからの化合物４００ｍｇ（１．
６６ｍｍｏｌ）およびラセミ体２−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン１．４４ｇ（８
．３１ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物３５０ｍｇ（理論値の５３％）を製造した。その
変換は、この場合、８０℃で行った。
【０６４３】
方法Ｂ：
オキシ塩化リン４．１ｍＬ（４４．２ｍｍｏｌ）を、実施例６０Ａからの化合物１．０
８ｇ（３．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８ｍＬ（３６．８ｍｍｏｌ））中溶液に加えた
。強い発熱が収まった後、混合物をそれ以上加熱せずにさらに１５分間撹拌した。その後
、反応混合物を氷冷水１００ｍＬに注意深く撹拌投入した。１時間撹拌後、沈殿した生成
物を吸引濾過し、中性となるまで水で洗浄し、乾燥させた。標題化合物１．０８ｇ（理論
値の８３％、純度９２％）を得た。
【０６４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、４．２７−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄ、１Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）
、３．８０−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、
２．０５−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６
４（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。
【０６４５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８９分、ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０６４６】
実施例９０Ａ
３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−
カルボアルデヒド（ラセミ体）
【化１５２】
2018509443.tif 000154
【０６４７】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例４８Ａからの化合物７４０ｍｇ（２．
８６ｍｍｏｌ）およびラセミ体２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン２．０
８ｇ（１１．４３ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物５９０ｍｇ（理論値の６１％）を製造
した。この場合、その変換は７０℃で行い、反応時間は４３時間であった。
【０６４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０８（ｓ、１Ｈ
）、４．０５（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、３．８４−３．７４（ｍ、２Ｈ）
、３．７２−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｄｔ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、
１．７８（ｄ、１Ｈ）、１．６５（ｄ、１Ｈ）、１．５０−１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．
３６−１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。
【０６４９】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２１分、ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５０】
実施例９１Ａ
３−エチル−５−メチル−１−（オキセタン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１５３】
2018509443.tif 000155
【０６５１】
実施例５４Ａに記載の方法と同様にして、実施例４８Ａからの化合物５００ｍｇ（２．
１０ｍｍｏｌ）および３−（クロロメチル）オキセタン３３５ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）
を用いて、標題化合物８５ｍｇ（理論値の１３％）を製造した。ここではマイクロ波での
反応は６０℃で行い、反応時間は２時間であった。ＭＰＬＣ精製を、５０ｇシリカゲルカ
ートリッジおよび溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル２：１を用いて行った。
【０６５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、４．６１（ｄｄ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、２Ｈ）、３．８９
（ｑ、２Ｈ）、３．４５（７重線、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ
）。
【０６５３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７０分、ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０６５４】
実施例９２Ａ
３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボア
ルデヒド（ラセミ体）
【化１５４】
2018509443.tif 000156
【０６５５】
実施例４３Ａに記載の方法と同様にして、実施例４８Ａからの化合物５００ｍｇ（２．
１０ｍｍｏｌ）およびラセミ体３−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン５１９ｍｇ（３
．１５ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１８８ｍｇ（理論値の２７％）を製造した。この
場合、マイクロ波での反応は、最初は６０℃で（１時間）、次に８０℃で（５時間）、最
後に１００℃で（３時間）行った。生成物の精製は、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって行
った。
【０６５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、３．９５（ｄｄ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、３．８４−３．７８（ｍ、１Ｈ）
、３．６９−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｄｄ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、
２．７９−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．６
３（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。
【０６５７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７８分、ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０６５８】
実施例９３Ａ
３−エチル−１，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１５５】
2018509443.tif 000157
【０６５９】
実施例４８Ａからの化合物５００ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１．０
３ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）を、室温で８分間にわたり脱水ＤＭＦ  １０ｍＬ中で撹拌して
から、硫酸ジメチル３００μＬ（３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物をマイ
クロ波オーブン（照射パワーの動的制御を行うＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）で
加熱して６０℃として１時間経過させた。冷却して室温とした後、混合物を酢酸エチルで
希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水
後、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。得られた残留物をペンタンとともに撹拌した。吸
引濾過および高真空乾燥後に、標題化合物４６７ｍｇ（理論値の８８％）を得た。
【０６６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、１．１３（
ｔ、３Ｈ）。
【０６６１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０６６２】
実施例９４Ａ
１，３−ジエチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１５６】
2018509443.tif 000158
【０６６３】
実施例５４Ａに記載の方法と同様にして、実施例４８Ａからの化合物５００ｍｇ（２．
１０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン２５２μＬ（３．１５ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合
物４７６ｍｇ（理論値の８５％）を得た。ここではマイクロ波での反応は６０℃で６０分
間行い、ＭＰＬＣ精製は、シリカゲル５０ｇを充填したＢｉｏｔａｇｅカートリッジおよ
び溶離液としてのシクロヘキサン／酢酸エチル５：１を用いて行った。
【０６６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、３．９７（ｑ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、１．２６（
ｔ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。
【０６６５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８７分、ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０６６６】
実施例９５Ａ
３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１５７】
2018509443.tif 000159
【０６６７】
実施例８９Ａ（方法Ｂ）に記載の方法と同様にして、実施例６１Ａからの化合物１．０
４ｇ（４．１２ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１．０８ｇ（理論値の９３％）を得た。
【０６６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、３．９７−３．８４（ｍ、４Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、１．７２（６重線、２Ｈ
）、１．１３（ｔ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）。
【０６６９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０６７０】
実施例９６Ａ
１−ブチル−３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１５８】
2018509443.tif 000160
【０６７１】
実施例５４Ａに記載の方法と同様にして、実施例４８Ａからの化合物５００ｍｇ（２．
１０ｍｍｏｌ）および１−ヨードブタン３６２μＬ（３．１５ｍｍｏｌ）を用いて、標題
化合物３２７ｍｇ（理論値の５２％）を得た。ここではマイクロ波での反応は６０℃で６
０分間行い、ＭＰＬＣ精製は、シリカゲル５０ｇが充填されたＢｉｏｔａｇｅカートリッ
ジおよび溶離液としてのシクロヘキサン／酢酸エチル６：１を用いて行った。
【０６７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、３．９３（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、１．６７（
５重線、２Ｈ）、１．３６（６重線、２Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、３
Ｈ）。
【０６７３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０６７４】
実施例９７Ａ
３−エチル−５−メチル−１−（３−メチルブチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１５９】
2018509443.tif 000161
【０６７５】
実施例５４Ａに記載の方法と同様にして、実施例４８Ａからの化合物５００ｍｇ（２．
１０ｍｍｏｌ）および１−ヨード−３−メチルブタン４１４μＬ（３．１５ｍｍｏｌ）を
用いて、標題化合物３９８ｍｇ（理論値の５９％、純度９７％）を得た。ここではマイク
ロ波での反応は６０℃で６０分間行い、ＭＰＬＣ精製は、シリカゲル５０ｇが充填された
Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジおよび溶離液としてのシクロヘキサン／酢酸エチル１０：１
→５：１を用いて行った。
【０６７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、３．９３（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、１．７２−
１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）、０．
９５（ｄ、６Ｈ）。
【０６７７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０６７８】
実施例９８Ａ
１−（３，３−ジメチルブチル）−３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１６０】
2018509443.tif 000162
【０６７９】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例４８Ａからの化合物３００ｍｇ（１．
１２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン６３６ｍｇ（３．７７ｍｍｏ
ｌ）を用いて、標題化合物２７３ｍｇ（理論値の６７％）を製造した。その変換は、この
場合、８０℃で行った。
【０６８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、３．９６−３．８７（ｍ、４Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、１．６０−１．５３（ｍ
、２Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）、０．９８（ｓ、９Ｈ）。
【０６８１】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．４分、ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８２】
実施例９９Ａ
１−（シクロブチルメチル）−３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１６１】
2018509443.tif 000163
【０６８３】
実施例５４Ａに記載の方法と同様にして、実施例４８Ａからの化合物５００ｍｇ（２．
１０ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロブタン４６９ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）を
用いて、標題化合物３０８ｍｇ（理論値の４７％）を得た。この場合、マイクロ波での反
応は１００℃で２時間行い、ＭＰＬＣ精製はシリカゲル５０ｇが充填されたＢｉｏｔａｇ
ｅカートリッジおよび溶離液としてのシクロヘキサン／酢酸エチル２：１を用いて行った
。
【０６８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、４．００（ｄ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、２．８４−２．７３（ｍ、１Ｈ）、
２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ、４
Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。
【０６８５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０６８６】
実施例１００Ａ
（３−エチル−６−ホルミル−５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセトニトリル
【化１６２】
2018509443.tif 000164
【０６８７】
実施例５４Ａに記載の方法と同様にして、実施例４８Ａからの化合物９２０ｍｇ（３．
８６ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル１．３９ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）を用いて、
標題化合物５５０ｍｇ（理論値の５１％）を得た。ここではマイクロ波での反応は６０℃
で５０分間行い、ＭＰＬＣ精製はシリカゲル５０ｇが充填されたＢｉｏｔａｇｅカートリ
ッジおよび溶離液としてのシクロヘキサン／酢酸エチル２：１を用いて行った。
【０６８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１２（ｓ、１Ｈ
）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．１５（
ｔ、３Ｈ）。
【０６８９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０６９０】
実施例１０１Ａ
３−エチル−５−メチル−１−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−
イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ
］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１６３】
2018509443.tif 000165
【０６９１】
実施例５４Ａに記載の方法と同様にして、実施例４８Ａからの化合物５００ｍｇ（２．
１０ｍｍｏｌ）および３−（クロロメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾー
ル４１７ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物３８９ｍｇ（理論値の５５％）
を得た。この場合、マイクロ波での反応は１００℃で２時間行い、ＭＰＬＣ精製はシリカ
ゲル５０ｇが充填されたＢｉｏｔａｇｅカートリッジおよび溶離液としてのシクロヘキサ
ン／酢酸エチル３：１を用いて行った。
【０６９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｑ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．４４（
ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。
【０６９３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０６９４】
実施例１０２Ａ
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒ
ド
【化１６４】
2018509443.tif 000166
【０６９５】
実施例５４Ａに記載の方法と同様にして、実施例４８Ａからの化合物５００ｍｇ（２．
１０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン臭化水素酸塩７３３ｍ
ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物４５３ｍｇ（理論値の６９％）を得た。こ
の場合、マイクロ波での反応は１００℃で２時間行い、ＭＰＬＣ精製はシリカゲル５０ｇ
が充填されたＢｉｏｔａｇｅカートリッジおよび溶離液としてのシクロヘキサン／酢酸エ
チル１：１を用いて行った。
【０６９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、４．００（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．５８（
ｔ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。
【０６９７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．３９分、ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０６９８】
実施例１０３Ａ
３−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロ
プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カル
ボアルデヒド
【化１６５】
2018509443.tif 000167
【０６９９】
方法Ａ：
実施例４９Ａからの化合物１．８ｇ（７．１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム３．４９
ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を、室温で１０分間にわたりＤＭＦ  １５ｍＬ中で撹拌してから
、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン１．３ｍＬ（１０．７ｍｍｏｌ）を加
えた。次に、反応混合物をマイクロ波オーブン（照射パワーの動的制御を行うＢｉｏｔａ
ｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）において１００℃の温度で撹拌した。２時間後、追加の１，
１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン１６７μＬ（１．４３ｍｍｏｌ）を加え、加
熱を３０分間続けた。冷却して室温とした後、混合物を酢酸エチル約７５ｍＬで希釈し、
水および飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合
物を濾過し、濾液を溶媒留去して乾固させた。粗生成物を、ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅカ
ートリッジ、ＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉｌシリカゲル１００ｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸
エチル１：２）によって精製した。濃縮および乾燥後、Ｎ−およびＯ−アルキル化生成物
の混合物を得て、ペンタン３０ｍＬおよびジクロロメタン２ｍＬの混合物とともに撹拌す
ることで、その混合物から、Ｎ−アルキル化主生成物を固体で得ることができた。撹拌か
らの濃縮母液から、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって、追加のＮ−アルキル化生成物を得
た。生成物分画を濃縮し、撹拌からの固体とともに高真空乾燥した後、標題化合物１．８
６ｇ（理論値の７４％）を得た。
【０７００】
方法Ｂ：
オキシ塩化リン１．８ｍＬ（１９．０ｍｍｏｌ）を、実施例６２Ａからの化合物５０８
ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ（１５．９ｍｍｏｌ））中溶液に急速に
加えた。強い発熱が収まった後、混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。次に、反応混
合物を水１００ｍＬに注意深く撹拌投入した。１時間撹拌後、沈殿した生成物を吸引濾過
し、中性となるまで水で洗浄し、乾燥させた。標題化合物４９０ｍｇ（理論値の８８％）
を得た。
【０７０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、５．１１（７重線、１Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ）、２．８７−２．６９（ｍ、２Ｈ
）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、６Ｈ）。
【０７０２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０７０３】
実施例１０４Ａ
１−（２−フルオロエチル）−３−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１
，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１６６】
2018509443.tif 000168
【０７０４】
実施例８９Ａ（方法Ｂ）に記載の方法と同様にして、実施例６１Ａからの化合物４５０
ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物４２２ｍｇ（理論値の８５％）を得た。
【０７０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、５．１２（７重線、１Ｈ）、４．８６−４．６３（ｄｔ、２Ｈ）、４．３７−４．１
５（ｄｔ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、６Ｈ）。
【０７０６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０７０７】
実施例１０５Ａ
３−イソプロピル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１
，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１６７】
2018509443.tif 000169
【０７０８】
実施例５４Ａに記載の方法と同様にして、実施例４９Ａからの化合物１．８０ｇ（７．
１３ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル１．４９ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）
を用いて、標題化合物０．８６ｇ（理論値の３７％、純度９７％）を製造した。この場合
、マイクロ波での反応は１００℃で２時間行い、シクロヘキサン／酢酸エチル１：２をＭ
ＰＬＣ精製での溶離液として用いた。
【０７０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０８（ｓ、１Ｈ
）、５．１１（７重線、１Ｈ）、４．０７（ｔ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）、３．３
１（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、６Ｈ）。
【０７１０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０７１１】
実施例１０６Ａ
３−イソプロピル−５−メチル−１−（オキセタン−２−イルメチル）−２，４−ジオ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアル
デヒド（ラセミ体）
【化１６８】
2018509443.tif 000170
【０７１２】
実施例５４Ａに記載の方法と同様にして、実施例４９Ａからの化合物３．６０ｇ（１４
．３ｍｍｏｌ）およびラセミ体２−（クロロメチル）オキセタン３．０２ｇ（２０．０ｍ
ｍｏｌ）を用いて、標題化合物２．４０ｇ（理論値の５０％、純度９７％）を製造した。
この場合、マイクロ波での反応は１００℃で行い、シクロヘキサン／酢酸エチル１：２を
ＭＰＬＣ精製での溶離液として用いた。
【０７１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０８（ｓ、１Ｈ
）、５．１２（７重線、１Ｈ）、５．０５−４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．３９
（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．１６（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２
．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ、１Ｈ、ＤＭＳＯシグナルによって部分的
に不明瞭）、１．４１（ｄ、６Ｈ）。
【０７１４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８７分、ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０７１５】
実施例１０７Ａ
３−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−
イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カ
ルボアルデヒド（ラセミ体）
【化１６９】
2018509443.tif 000171
【０７１６】
実施例８９Ａ（方法Ｂ）に記載の方法と同様にして、実施例６４Ａからの化合物４３１
ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物３５８ｍｇ（理論値の７０％、純度９３
％）を得た。
【０７１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０８（ｓ、１Ｈ
）、５．１２（７重線、１Ｈ）、４．２８−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、１
Ｈ）、３．８０−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．５７（ｍ、１Ｈ）、２．７７（
ｓ、３Ｈ）、２．０９−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．
４１（ｄｄ、６Ｈ）。
【０７１８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０７１９】
実施例１０８Ａ
３−イソプロピル−５−メチル−１−（オキセタン−３−イルメチル）−２，４−ジオ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアル
デヒド
【化１７０】
2018509443.tif 000172
【０７２０】
実施例４９Ａからの化合物１１９ｍｇ（０．４７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム２３１ｍ
ｇ（０．７０９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム３９ｍｇ（０．２３６ｍｍｏｌ）を、室
温で１０分間にわたり脱水ＤＭＦ  ２．１ｍＬ中で撹拌してから、３−（クロロメチル）
オキセタン６５μＬ（０．７０９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を、マイクロ波
オーブン（照射パワーの動的制御を行うＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）で加熱し
て８０℃として１．５時間経過させた。冷却して室温とした後、混合物を酢酸エチルで希
釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後
、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。標題化合物１４９ｍｇ（理論値の９６％、純度９８
％）を得た。
【０７２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、５．１０（７重線、１Ｈ）、４．６１（ｄｄ、２Ｈ）、４．４４（ｔ、２Ｈ）、４．
２４（ｄ、２Ｈ）、３．４８−３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、１．４０
（ｄ、６Ｈ）。
【０７２２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８７分、ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０７２３】
実施例１０９Ａ
３−イソプロピル−１，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１７１】
2018509443.tif 000173
【０７２４】
実施例８９Ａ（方法Ｂ）に記載の方法と同様にして、実施例６５Ａからの化合物４５０
ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物４０８ｍｇ（理論値の８１％）を得た。
【０７２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０８（ｓ、１Ｈ
）、５．１３（７重線、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、１．４
１（ｄ、６Ｈ）。
【０７２６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０７２７】
実施例１１０Ａ
３−イソブチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプ
ロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボ
アルデヒド
【化１７２】
2018509443.tif 000174
【０７２８】
オキシ塩化リン１５．３７ｍＬ（１６４．９２ｍｍｏｌ）を、実施例６６Ａからの化合
物２．３９ｇ（７．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．６８ｍＬ）中溶液に氷浴で冷却しなが
ら注意深く加えた。発熱反応が収まった後、混合物を冷却して室温とした。その後、反応
混合物をロータリーエバポレータで実質的に濃縮した。残留物を氷水に加え、撹拌した。
沈殿した生成物を吸引濾過し、水で中性となるまで洗浄し、乾燥させた。標題化合物２．
５６ｇ（理論値の９９％）を得た。
【０７２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１１（ｓ、１Ｈ
）、４．１８（ｔ、２Ｈ）、３．７２（ｄ、２Ｈ）、２．８７−２．７２（ｍ、５Ｈ）、
２．０３（二重５重線、１Ｈ）、０．８６（ｄ、６Ｈ）。
【０７３０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３３分、ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３１】
実施例１１１Ａ
１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−イソブチル−５−メチル−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒ
ド
【化１７３】
2018509443.tif 000175
【０７３２】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例５０Ａからの化合物４５０ｍｇ（１．
６９ｍｍｏｌ）および１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン１．２９ｇ（６．７６ｍｍ
ｏｌ）を用いて、標題化合物１９０ｍｇ（理論値の３４％）を製造した。その変換は、こ
の場合８０℃で行い、反応時間は４０時間であった。
【０７３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１１（ｓ、１Ｈ
）、６．５２−６．２１（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｔｄ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、２Ｈ）
、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、６Ｈ）。
【０７３４】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３５】
実施例１１２Ａ
１−（２−フルオロエチル）−３−イソブチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１７４】
2018509443.tif 000176
【０７３６】
実施例８９Ａ（方法Ｂ）に記載の方法と同様にして、実施例６７Ａからの化合物４４３
ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物４６２ｍｇ（理論値の９４％）を得た。
【０７３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、４．８６−４．６３（ｄｔ、２Ｈ）、４．３６−４．１８（ｄｔ、２Ｈ）、３．７２
（ｄ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、６Ｈ）。
【０７３８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０７３９】
実施例１１３Ａ
１−（３−フルオロプロピル）−３−イソブチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１
，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１７５】
2018509443.tif 000177
【０７４０】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例５０Ａからの化合物４９０ｍｇ（１．
８４ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−３−ヨードプロパン１．０３ｇ（５．５２ｍｍｏｌ
）を用いて、標題化合物５７１ｍｇ（理論値の９１％）を製造した。この場合の反応時間
は、１７時間であった。
【０７４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、４．６０（ｔ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、２Ｈ）、３．７１（
ｄ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．１６−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．
９７（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｄ、６Ｈ）。
【０７４２】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４３】
実施例１１４Ａ
３−イソブチル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１７６】
2018509443.tif 000178
【０７４４】
オキシ塩化リン１７．０７ｍＬ（１８３．２１ｍｍｏｌ）を、実施例６８Ａからの化合
物２．３３ｇ（７．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．５３ｍＬ）中溶液に、氷浴で冷却しな
がら注意深く加えた。発熱反応が収まった後、混合物を冷却して室温とした。その後、反
応混合物をロータリーエバポレータで実質的に濃縮した。残留物を氷水に加え、撹拌した
。沈殿した生成物を吸引濾過し、水で中性となるまで洗浄し、乾燥させた。標題化合物２
．５１ｇ（理論値の９５％）を得た。
【０７４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、４．１０（ｔ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２３（
ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．０３（二重５重線、１Ｈ）、０．８６（ｄ、６
Ｈ）。
【０７４６】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４７】
実施例１１５Ａ
１−（２−エトキシエチル）−３−イソブチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１７７】
2018509443.tif 000179
【０７４８】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例５０Ａからの化合物４５０ｍｇ（１．
６９ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルエチルエーテル８６２ｍｇ（５．０７ｍｍｏｌ）
を用いて、標題化合物３６２ｍｇ（理論値の６３％）を製造した。この場合の反応時間は
、４０時間であった。
【０７４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、４．０９（ｔ、２Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｑ、２Ｈ）、
２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．０９−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｔ、３Ｈ）、０．
８６（ｄ、６Ｈ）。
【０７５０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２８分、ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５１】
実施例１１６Ａ
３−イソブチル−５−メチル−１−（オキセタン−２−イルメチル）−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデ
ヒド（ラセミ体）
【化１７８】
2018509443.tif 000180
【０７５２】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例５０Ａからの化合物８００ｍｇ（３ｍ
ｍｏｌ）およびラセミ体２−（ブロモメチル）オキセタン１．８４ｇ（１２．０１ｍｍｏ
ｌ）を用いて、標題化合物８４９ｍｇ（理論値の８４％）を製造した。その変換は、この
場合、８０℃で行い、反応時間は２１時間であった。
【０７５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、５．０６−４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．５１−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４
．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．６
５（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９７（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｄｄ、６Ｈ）。
【０７５４】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５５】
実施例１１７Ａ
３−イソブチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イ
ルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カル
ボアルデヒド（ラセミ体）
【化１７９】
2018509443.tif 000181
【０７５６】
実施例８９Ａ（方法Ｂ）に記載の方法と同様にして、実施例６９Ａからの化合物５０３
ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物５０６ｍｇ（理論値の９２％）を得た。
【０７５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、４．２８−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、１Ｈ）、３．８３−３．７０（
ｍ、４Ｈ）、３．６５−３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．０９−１．
７６（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、３Ｈ
）。
【０７５８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１４分、ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０７５９】
実施例１１８Ａ
３−イソブチル−５−メチル−１−（オキセタン−３−イルメチル）−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデ
ヒド
【化１８０】
2018509443.tif 000182
【０７６０】
実施例５０Ａからの化合物３１５ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム５７８
ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）を、室温で７分間にわたり脱水ＤＭＦ  １０ｍＬ中で撹拌して
から、３−（クロロメチル）オキセタン１８９ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。次に
、反応混合物を最初に、マイクロ波オーブン（照射パワーの動的制御を行うＢｉｏｔａｇ
ｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）で加熱して１００℃として２時間経過させた。その後、同量の
炭酸セシウムおよび３−（クロロメチル）オキセタンを再度加えた。１００℃でさらに８
時間後、混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液の順で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。得られた
残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮し、高
真空乾燥した後、標題化合物７５ｍｇ（理論値の１８％）を得た。
【０７６１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０７６２】
実施例１１９Ａ
３−イソブチル−１，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１８１】
2018509443.tif 000183
【０７６３】
実施例８９Ａ（方法Ｂ）に記載の方法と同様にして、実施例７０Ａからの化合物１６８
ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１７３ｍｇ（理論値の９２％）を得た。
【０７６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、３．７１（ｄ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．０４（
ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、６Ｈ）。
【０７６５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０７６６】
実施例１２０Ａ
５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（３
，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ
］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１８２】
2018509443.tif 000184
【０７６７】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例５１Ａからの化合物４５０ｍｇ（１．
５ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン１．０１ｇ（４．５
２ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物３８２ｍｇ（理論値の６５％）を製造した。この場合
の反応時間は、２１時間であった。
【０７６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１２（ｓ、１Ｈ
）、４．７２（ｑ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、２Ｈ）、２．８８−２．７３（ｍ、５Ｈ）。
【０７６９】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７０】
実施例１２１Ａ
１−（３−フルオロプロピル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２，２，２−
トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−カルボアルデヒド
【化１８３】
2018509443.tif 000185
【０７７１】
オキシ塩化リン２．８７ｍＬ（３０．８３ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却しながら、１ｇ（
３．０８ｍｍｏｌ）実施例７１Ａからの化合物のＤＭＦ（２８．７ｍＬ）中溶液に注意深
く加えた。混合物をマイクロ波装置において５０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合
物をロータリーエバポレータで実質的に濃縮した。残留物を氷水に加え、撹拌した。沈殿
した生成物を吸引濾過し、水で中性となるまで洗浄し、乾燥させた。標題化合物１．０２
ｇ（理論値の９４％）を得た。
【０７７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１１（ｓ、１Ｈ
）、４．７０（ｑ、２Ｈ）、４．６１（ｔ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、１Ｈ）、４．０８（
ｔ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．０２（ｍ、２Ｈ）。
【０７７３】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７４】
実施例１２２Ａ
１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−
６−カルボアルデヒド
【化１８４】
2018509443.tif 000186
【０７７５】
オキシ塩化リン１．５２ｍＬ（１６．２８ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却しながら、実施例
７２Ａからの化合物５２５ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．２ｍＬ）中溶液に
注意深く加えた。混合物をマイクロ波装置において５０℃で２時間撹拌した。その後、反
応混合物をロータリーエバポレータで実質的に濃縮した。残留物を氷水に加え、撹拌した
。沈殿した生成物を吸引濾過し、水で中性となるまで洗浄し、乾燥させた。標題化合物５
４０ｍｇ（理論値の９４％）を得た。
【０７７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、４．７０（ｑ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、２Ｈ）、３．２４（
ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）。
【０７７７】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７８】
実施例１２３Ａ
１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−
６−カルボアルデヒド
【化１８５】
2018509443.tif 000187
【０７７９】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例５１Ａからの化合物４００ｍｇ（１．
３７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−エトキシエタン６２８ｍｇ（４．１１ｍｍｏｌ）
を用いて、標題化合物２０１ｍｇ（理論値の４０％）を製造した。この場合の反応時間は
、７０時間であった。
【０７８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１１（ｓ、１Ｈ
）、４．７１（ｑ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、２Ｈ）、３．４４（
ｑ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｔ、３Ｈ）。
【０７８１】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１８分、ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８２】
実施例１２４Ａ
５−メチル−１−（オキセタン−２−イルメチル）−２，４−ジオキソ−３−（２，２
，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−６−カルボアルデヒド（ラセミ体）
【化１８６】
2018509443.tif 000188
【０７８３】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例５１Ａからの化合物１．２５ｇ（４．
１９ｍｍｏｌ）およびラセミ体２−（ブロモメチル）オキセタン３．２２ｇ（２０．９５
ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物６１３ｍｇ（理論値の３９％）を製造した。この場合、
その変換は７０℃で行い、反応時間は１１４時間であった。
【０７８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１１（ｓ、１Ｈ
）、５．０３（ｄｄｔ、１Ｈ）、４．７１（ｑ、２Ｈ）、４．５２−４．４１（ｍ、２Ｈ
）、４．３３−４．１８（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．７４−２．６５（ｍ
、１Ｈ）。
【０７８５】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８６】
実施例１２５Ａ
５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−３−
（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−
ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（ラセミ体）
【化１８７】
2018509443.tif 000189
【０７８７】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例５１Ａからの化合物１．２５ｇ（４．
１９ｍｍｏｌ）およびラセミ体２−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン３．８４ｇ（２
０．９６ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物６８９ｍｇ（理論値の４３％）を製造した。そ
の変換は、この場合、８０℃で行った。
【０７８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、４．７１（ｑ、２Ｈ）、４．２７−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｄｄ、１Ｈ）
、３．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｔｄ、１Ｈ）
、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．７６（ｍ、
２Ｈ）、１．７３−１．６３（ｍ、１Ｈ）。
【０７８９】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９０】
実施例１２６Ａ
５−メチル−１−（オキセタン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−３−（２，２
，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−６−カルボアルデヒド
【化１８８】
2018509443.tif 000190
【０７９１】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例５１Ａからの化合物４００ｍｇ（１．
３４ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）オキセタン８１０ｍｇ（５．３６ｍｍｏｌ）
を用いて、標題化合物１５６ｍｇ（理論値の３２％）を製造した。この場合の反応時間は
、７０時間であった。
【０７９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１１（ｓ、１Ｈ
）、４．６９（ｑ、２Ｈ）、４．６１（ｄｄ、２Ｈ）、４．４４（ｔ、２Ｈ）、４．３０
（ｄ、２Ｈ）、３．５１−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）。
【０７９３】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９４】
実施例１２７Ａ
１，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１
，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１８９】
2018509443.tif 000191
【０７９５】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例５１Ａからの化合物３５０ｍｇ（１．
１７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン５０５ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合
物４０１ｍｇを製造した。この場合の反応時間は、２４時間であった。
【０７９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、４．７０（ｑ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）。
【０７９７】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９８】
実施例１２８Ａ
３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，
３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−６−カルボアルデヒド
【化１９０】
2018509443.tif 000192
【０７９９】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例５２Ａからの化合物３５０ｍｇ（１．
２６ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン８５７ｍｇ（３．
８３ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物３１８ｍｇ（理論値の６７％）を製造した。この場
合の反応時間は、４５時間であった。
【０８００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１２（ｓ、１Ｈ
）、６．３８−６．０５（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｔｄ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、２Ｈ）
、２．８８−２．７３（ｍ、５Ｈ）。
【０８０１】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０２】
実施例１２９Ａ
３−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（３−フルオロプロピル）−５−メチル−２
，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−
カルボアルデヒド
【化１９１】
2018509443.tif 000193
【０８０３】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例５２Ａからの化合物５０１ｍｇ（１．
７９ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−３−ヨードプロパン１．０１ｇ（５．３７ｍｍｏｌ
）を用いて、標題化合物５２６ｍｇ（理論値の８６％）を製造した。この場合の反応時間
は、１６時間であった。
【０８０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１１（ｓ、１Ｈ
）、６．３７−６．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、１Ｈ）、
４．３０（ｔｄ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２
．０１（ｍ、２Ｈ）。
【０８０５】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０６】
実施例１３０Ａ
３−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，
４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カ
ルボアルデヒド
【化１９２】
2018509443.tif 000194
【０８０７】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例５２Ａからの化合物５２７ｍｇ（１．
９２ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル８２７ｍｇ（５．７７ｍｍｏｌ）
を用いて、標題化合物４６８ｍｇ（理論値の７２％）を製造した。この場合の反応時間は
、４０時間であった。
【０８０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、６．３８−６．０６（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｔｄ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、２Ｈ）
、３．６６（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）。
【０８０９】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０分、ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１０】
実施例１３１Ａ
３−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（２−エトキシエチル）−５−メチル−２，
４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カ
ルボアルデヒド
【化１９３】
2018509443.tif 000195
【０８１１】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例５２Ａからの化合物３５０ｍｇ（１．
２７ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルエチルエーテル６５１ｍｇ（３．８３ｍｍｏｌ）
を用いて、標題化合物１８９ｍｇ（理論値の４１％）を製造した。この場合の反応時間は
、１１６時間であった。
【０８１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、６．３８−６．０６（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｔｄ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、２Ｈ）
、３．６９（ｔ、２Ｈ）、３．４４（ｑ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｔ
、３Ｈ）。
【０８１３】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１４】
実施例１３２Ａ
３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−１−（オキセタン−２−イルメチル
）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−カルボアルデヒド（ラセミ体）
【化１９４】
2018509443.tif 000196
【０８１５】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例５２Ａからの化合物５４３ｍｇ（１．
９８ｍｍｏｌ）およびラセミ体２−（ブロモメチル）オキセタン１．１９ｇ（７．９２ｍ
ｍｏｌ）を用いて、標題化合物３３３ｍｇ（理論値の４７％）を製造した。その変換は、
この場合、８０℃で行い、反応時間は６２時間であった。
【０８１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、６．３８−６．０６（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｄｄｔ、１Ｈ）、４．５２−４．４１
（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．１７（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．７４−２
．６４（ｍ、１Ｈ）。
【０８１７】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１８】
実施例１３３Ａ
３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒ
ドロフラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−カルボアルデヒド（ラセミ体）
【化１９５】
2018509443.tif 000197
【０８１９】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例５２Ａからの化合物８００ｍｇ（２．
９２ｍｍｏｌ）およびラセミ体２−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン２．５３ｇ（１
４．５８ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物５２０ｍｇ（理論値の４９％）を製造した。こ
の場合、変換は７０℃で行った。
【０８２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、６．３９−６．０７（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．１９（ｍ、３Ｈ）、４．１５（ｄ
ｄ、１Ｈ）、３．８４−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｔｄ、１Ｈ）、２．７８（ｓ
、３Ｈ）、２．０７−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．８
６−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．６３（ｍ、１Ｈ）。
【０８２１】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２２】
実施例１３４Ａ
３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−１−（オキセタン−３−イルメチル
）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−カルボアルデヒド
【化１９６】
2018509443.tif 000198
【０８２３】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例５２Ａからの化合物３５０ｍｇ（１．
２７ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）オキセタン７７１ｍｇ（５．１ｍｍｏｌ）を
用いて、標題化合物１３３ｍｇ（理論値の２９％）を製造した。この場合の反応時間は、
２２時間であった。
【０８２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１１（ｓ、１Ｈ
）、６．３５−６．０３（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｄｄ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、２Ｈ）
、４．３４−４．２３（ｍ、４Ｈ）、３．５１−３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、
３Ｈ）。
【０８２５】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２６】
実施例１３５Ａ
３−（２，２−ジフルオロエチル）−１，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１９７】
2018509443.tif 000199
【０８２７】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例５２Ａからの化合物３５０ｍｇ（１．
２７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン５４９ｍｇ（３．８３ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合
物３５８ｍｇ（理論値の８８％）を製造した。この場合の反応時間は、１８時間であった
。
【０８２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、６．３７−６．０５（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｔｄ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）
、２．７９（ｓ、３Ｈ）。
【０８２９】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３０】
実施例１３６Ａ
１，３−ビス（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化１９８】
2018509443.tif 000200
【０８３１】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例５３Ａからの化合物４５０ｍｇ（１．
６６ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル６９２ｍｇ（４．９８ｍｍｏｌ）
を用いて、標題化合物３９１ｍｇ（理論値の７１％）を製造した。この場合の反応時間は
、１８時間であった。
【０８３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、４．１０（ｔ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．５１（
ｔ、２Ｈ）、３．２４（２ｓ、６Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）。
【０８３３】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３４】
実施例１３７Ａ
１−（２−エトキシエチル）−３−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボア
ルデヒド
【化１９９】
2018509443.tif 000201
【０８３５】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例５３Ａからの化合物４７５ｍｇ（１．
７７ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルエチルエーテル９０３ｍｇ（５．３１ｍｍｏｌ）
を用いて、標題化合物３８１ｍｇ（理論値の６１％）を製造した。この場合の反応時間は
、２４時間であった。
【０８３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、４．１２−４．０２（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｔ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、２Ｈ）、
３．４４（ｑ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｔ、
３Ｈ）。
【０８３７】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３８】
実施例１３８Ａ
６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−３−（２−フ
ェニルエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２００】
2018509443.tif 000202
【０８３９】
方法Ａ：
０℃で、１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ中溶液１３０μＬ（０．１２９ｍｍ
ｏｌ）を、実施例１５Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（
２ｍＬ）中溶液に滴下した。０℃で１時間後、反応は完了した。少量のメタノールを加え
ることで、過剰の水素化リチウムアルミニウムを破壊した。次に、十分量のＤＭＦを加え
て透明溶液を形成し、次にそれを、分取ＨＰＬＣ（方法８）によってそれの成分に分離し
た。生成物分画の濃縮および高真空乾燥後、標題化合物１２ｇ（理論値の１３％）を得た
。
【０８４０】
方法Ｂ：
０℃で、１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ中溶液２．５ｍＬ（２．４９ｍｍｏ
ｌ）を、１．０ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）実施例１９Ａからの化合物の脱水ＴＨＦ（３０ｍ
Ｌ）中溶液に滴下した。０℃で１０分後、水１ｍＬを加えることで過剰の水素化リチウム
アルミニウムを破壊した。次に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１０ｍＬを加えた。不溶物を
吸引濾過し、残留物をＴＨＦで十分に洗浄した。濾液を濃縮乾固させた。得られた残留物
を、ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ、シリカゲル１００ｇ、シクロヘキサン／酢
酸エチル２：１→１：１）によって精製した。生成物分画の濃縮および高真空乾燥後、標
題化合物５７２ｍｇ（理論値の６１％）を得た。
【０８４１】
方法Ｃ：
−４０℃で、１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ中溶液０．８４７ｍＬ（０．８
４７ｍｍｏｌ）を、実施例２３Ａからの化合物４３０ｍｇ（０．８４７ｍｍｏｌ）の脱水
ＴＨＦ（２３ｍＬ）中溶液に滴下した。−４０℃で３０分間撹拌後、１０％塩酸１ｍＬを
注意深く加えた。混合物を室温とし、飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬを加えた。水相
を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した
。得られた残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂ
ｉｏｔａｇｅ、シリカゲル２５ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物２３５
ｍｇ（理論値の７４％）を得た。
【０８４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３２−７．２７（
ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、３Ｈ）、５．５８（ｔ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、
２Ｈ）、４．０６（ｄｄ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、２Ｈ）、３．
２４（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｄｄ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。
【０８４３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０８４４】
実施例１３９Ａ
６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−３，５−ジメチルチエノ［
２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２０１】
2018509443.tif 000203
【０８４５】
−４０℃で、１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ中溶液０．７３ｍＬ（０．７３
ｍｍｏｌ）を、実施例２０Ａからの化合物２４０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ
（８．７ｍＬ）中溶液に滴下した。−４０℃で３０分間撹拌後、透明溶液となるまで１０
％塩酸を注意深く加えた。混合物を室温とし、飽和塩化ナトリウム溶液３０ｍＬを加えた
。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃
縮した。得られた残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製し
た（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル１０ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物
１２９ｍｇ（理論値の６１％）を得た。
【０８４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５６（ｔ、１Ｈ）
、４．５７（ｄ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ
、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
【０８４７】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７４分、ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４８】
実施例１４０Ａ
３−エチル−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオ
ロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２０２】
2018509443.tif 000204
【０８４９】
方法Ａ：
０℃で、１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ中溶液１．４ｍＬ（２．７５ｍｍｏ
ｌ）を、実施例２１Ａからの化合物１．０ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍ
Ｌ）中溶液に滴下した。０℃で１５分間後、水１ｍＬを加えることで過剰の水素化リチウ
ムアルミニウムを破壊した。次に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１０ｍＬを加えた。珪藻土
を加え、不溶物を吸引濾過し、残留物をＴＨＦで十分に洗浄した。濾液を濃縮乾固させた
。得られた残留物を、ＭＰＬＣ（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍカートリッジ、シリカゲル１２０ｇ
、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→１：１）によって精製した。この方法で得られた
生成物はまだ十分に純粋ではなかったことから、別の精製を分取ＨＰＬＣ（方法１０）に
よって行った。生成物分画の濃縮および高真空乾燥後、標題化合物３８５ｇ（理論値の４
１％）を得た。
【０８５０】
方法Ｂ：
−７８℃で、１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ中溶液３．４ｍＬ（３．４３ｍ
ｍｏｌ）を、３．８３ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）実施例７４Ａからの化合物の脱水ＴＨＦ（
１００ｍＬ）中溶液に滴下した。−７８℃１５分後、水２．５ｍＬを加えることで過剰の
水素化リチウムアルミニウムを破壊した。次に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１０ｍＬを加
えた。珪藻土を加え、混合物を室温とし、不溶物を吸引濾過し、残留物をＴＨＦで十分に
洗浄した。濾液を最初に、濃縮して乾固させ、酢酸エチル１００ｍＬに取り、水および飽
和塩化ナトリウム溶液の順で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮
した。室温で、得られた残留物をシクロヘキサンおよび酢酸エチル各１０ｍＬの混合物と
ともに撹拌した。吸引濾過および高真空下の固体乾燥によって、標題化合物３．１２ｇ（
理論値の７８％、純度９７％）を得た。
【０８５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．６１（ｔ、１Ｈ）
、４．５９（ｄ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、２．８３−２
．７１（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。
【０８５２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８０分、ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０８５３】
実施例１４１Ａ
３−エチル−１−（３−フルオロプロピル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２０３】
2018509443.tif 000205
【０８５４】
方法Ａ：
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例１４Ａからの化合物４６
５ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物２１０ｍｇ（理論値の５６％）を製造
した。
【０８５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．６４−５．５５（
ｍ、１Ｈ）、４．６２−４．５５（ｍ、３Ｈ）、４．４８（ｔ、１Ｈ）、４．００（ｔ、
２Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．０７（ｍ、１Ｈ
）、２．０７−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）。
【０８５６】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９０分、ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５７】
方法Ｂ：
−７８℃で、１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ中溶液０．５６ｍＬ（０．５６
ｍｍｏｌ）を、実施例７８Ａからの化合物５８０ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ
（２０ｍＬ）中溶液に滴下した。−７８℃で１２０分間撹拌後、水１ｍＬを加えることで
過剰の水素化リチウムアルミニウムを破壊した。次に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１．６
６ｍＬを加えた。珪藻土を加え、不溶物を吸引濾過し、残留物をＴＨＦで十分に洗浄した
。濾液を濃縮乾固させた。得られた残留物を酢酸エチル１００ｍＬに取った。この溶液を
水（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで
脱水し、濾過し、濃縮した。標題化合物５６９ｍｇ（理論値の９１％）を得た。
【０８５８】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５９】
実施例１４２Ａ
３−エチル−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１−［２−（トリフルオロメト
キシ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２０４】
2018509443.tif 000206
【０８６０】
室温で、水素化ホウ素ナトリウム１６ｍｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）を、実施例８２Ａか
らの化合物１００ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ）のエタノール（２．８ｍＬ）中溶液に加え
た。１時間後、１Ｍ塩酸約１ｍＬを注意深く加えた。次に、不溶物を吸引濾過し、濾液を
分取ＨＰＬＣ（方法１２）によって直接、それの成分に分離した。生成物分画の濃縮およ
び高真空乾燥後、標題化合物８２ｍｇ（理論値の８１％）を得た。
【０８６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．６０（ｔ、１Ｈ）
、４．５８（ｄ、２Ｈ）、４．４１（ｔ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｑ
、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。
【０８６２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０８６３】
実施例１４３Ａ
３−エチル−６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチルチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２０５】
2018509443.tif 000207
【０８６４】
方法Ａ：
実施例１３８Ａ（方法Ａ）に記載の方法と同様にして、実施例１７Ａからの化合物１０
０ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物２２ｍｇ（理論値の２３％）を得た
。この場合、分取ＨＰＬＣを方法１１によって行った。
【０８６５】
方法Ｂ：
実施例１３８Ａ（方法Ｂ）に記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物２．
０８ｇ（６．３７ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１．０４ｇ（理論値の５２％、純度９
５％）を得た。
【０８６６】
方法Ｃ：
−７８℃で、１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ中溶液１０．１ｍＬ（１０．１
ｍｍｏｌ）を、実施例８４Ａからの化合物１０．０ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ
（３００ｍＬ）中溶液に滴下した。−７８℃で２時間後、反応混合物を短時間（＜５分）
昇温させて約−３０℃とし、再度冷却して−７８℃とし、水５ｍＬを加えることで過剰の
水素化リチウムアルミニウムを破壊した。次に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液３０ｍＬを加
えた。珪藻土を加え、混合物を室温とし、不溶物を吸引濾過し、残留物をＴＨＦで十分に
洗浄した。濾液を最初に、濃縮して乾固させ、酢酸エチル４００ｍＬに取り、水および飽
和塩化ナトリウム溶液の順で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した
。得られた残留物の高真空乾燥によって、標題化合物９．８４ｇ（理論値の９４％、純度
９７％）を得た。
【０８６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５５（ｔ、１Ｈ）
、４．５７（ｄ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、３．６４（ｔ
、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。
【０８６８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６３分、ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０８６９】
実施例１４４Ａ
６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−３−プロピル
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２０６】
2018509443.tif 000208
【０８７０】
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例２４Ａからの化合物２６
０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物９７ｍｇ（理論値の４４％）を製造し
た。この場合、その変換は−４０℃で行った。
【０８７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５５（ｂｒｓ、１
Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、２Ｈ）、３．８６−３．７８（ｍ、２Ｈ）
、３．６４（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、１．５６（６重線、２Ｈ）、０．８６
（ｔ、３Ｈ）。
【０８７２】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７３】
実施例１４５Ａ
３−アリル−６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチルチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２０７】
2018509443.tif 000209
【０８７４】
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例２５Ａからの化合物３４
５ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１６９ｍｇ（理論値の５９％）を製造
した。この場合、その変換は−４０℃で行った。
【０８７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．８４（ｄｄｔ、１
Ｈ）、５．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１３−５．０２（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｄ、２
Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、２Ｈ）、３．２３
（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
【０８７６】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７７】
実施例１４６Ａ
６−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピル−１−（２−メトキシエチル）−５−メ
チルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２０８】
2018509443.tif 000210
【０８７８】
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例２６Ａからの化合物２８
０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１１３ｍｇ（理論値の４５％）を製造
した。この場合、その変換は−４０℃で行った。
【０８７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５５（ｔ、１Ｈ）
、５．１３（７重線、１Ｈ）、４．５６（ｄ、２Ｈ）、４．００（ｔ、２Ｈ）、３．６２
（ｔ、２Ｈ）、３．２６−３．２３（ｍ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ
、６Ｈ）。
【０８８０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８１】
実施例１４７Ａ
３−ｓｅｃ−ブチル−６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−５−
メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化２０９】
2018509443.tif 000211
【０８８２】
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例２７Ａからの化合物３２
０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１７２ｍｇ（理論値の６９％）を製造
した。この場合、その変換は−４０℃で行った。
【０８８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５６（ｔ、１Ｈ）
、４．９１（ｄ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、２Ｈ）、４．０８−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３
．６２（ｔ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．０９−１．９
７（ｍ、１Ｈ）、１．７３（二重５重線、１Ｈ）、１．３７（ｄ、３Ｈ）、０．７５（ｔ
、３Ｈ）。
【０８８４】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８５】
実施例１４８Ａ
６−（ヒドロキシメチル）−３−イソブチル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチ
ルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２１０】
2018509443.tif 000212
【０８８６】
水素化ホウ素ナトリウム６８．４ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）（エタノール２ｍＬに溶解
したもの）を、実施例１１４Ａからの化合物３９５ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
２ｍＬ）およびエタノール（３８ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で撹拌した。２２時
間後、酢酸を加えることで過剰の水素化ホウ素ナトリウムを破壊した。反応混合物をロー
タリーエバポレータで実質的に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取った。それを水で洗浄
し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲ
ルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル５０
ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物２８５ｍｇ（理論値の７２％）を得た
。
【０８８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５５（ｂｒｓ、１
Ｈ）、４．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、２Ｈ）、３．
６３（ｔ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０９−１．９８
（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｄ、６Ｈ）。
【０８８８】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８９】
実施例１４９Ａ
６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−３−（３−メ
チルブタ−２−エン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ
）−ジオン
【化２１１】
2018509443.tif 000213
【０８９０】
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例２８Ａからの化合物４０
５ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１９７ｍｇ（理論値の５９％）を製造
した。この場合、その変換は−４０℃で行った。
【０８９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５８（ｔ、１Ｈ）
、５．１５（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、２Ｈ）、４．０３
（ｔ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、
１．７５（ｄ、３Ｈ）、１．６６（ｄ、３Ｈ）。
【０８９２】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９３】
実施例１５０Ａ
３−（シクロプロピルメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシエチ
ル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２１２】
2018509443.tif 000214
【０８９４】
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例２９Ａからの化合物３５
０ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物７４ｍｇ（理論値の２６％）を製造し
た。この場合、その変換は−４０℃で行った。
【０８９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５６（ｔ、１Ｈ）
、４．５７（ｄ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、２Ｈ）、３．６５（ｔ
、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．２３−１．１１（ｍ、１
Ｈ）、０．４５−０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３６−０．３０（ｍ、２Ｈ）。
【０８９６】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９７】
実施例１５１Ａ
３−（２−フルオロエチル）−６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシエチル
）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２１３】
2018509443.tif 000215
【０８９８】
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例３０Ａからの化合物３０
５ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１６９ｍｇ（理論値の６６％）を製造
した。この場合、その変換は−４０℃で行った。
【０８９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５７（ｔ、１Ｈ）
、４．６６（ｔ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、２Ｈ）、４．５４（ｔ、１Ｈ）、４．２４（ｔ
、１Ｈ）、４．２０−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、２
Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
【０９００】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８１分、ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０１】
実施例１５２Ａ
６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−３−（３，３
，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ジオン
【化２１４】
2018509443.tif 000216
【０９０２】
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例３１Ａからの化合物４３
５ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物２１９ｍｇ（理論値の６８％）を製造
した。この場合、その変換は−４０℃で行った。
【０９０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．６０（ｓ、１Ｈ）
、４．５７（ｄ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、２Ｈ）、３．６４（ｔ
、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｄ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
【０９０４】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０５】
実施例１５３Ａ
６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ビス（２−メトキシエチル）−５−メチルチエノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２１５】
2018509443.tif 000217
【０９０６】
０℃で、１．２Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン中溶液合計０．９３６ｍ
Ｌ（１．１２ｍｍｏｌ）を、実施例３３Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）
の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で撹拌した。反応が完了し
たら、１０％塩酸３０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍＬを注意深く加えた。こ
の混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、
濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィーによって精製した。標題化合物４８ｍ
ｇ（理論値の５５％）を得た。
【０９０７】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８分、ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０８】
実施例１５４Ａ
６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−３−（１−メトキシプロパ
ン−２−イル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオン（ラセミ体）
【化２１６】
2018509443.tif 000218
【０９０９】
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例３４Ａからの化合物３８
５ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物２１８ｍｇ（理論値の６８％）を製造
した。この場合、その変換は最初に−４０℃で４５分間行い、次に反応が完了するまで撹
拌を室温で続けた。
【０９１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５７（ｔ、１Ｈ）
、５．１７（ｄ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、２Ｈ）、４．０５−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３
．９１（ｄｄ、１Ｈ）、３．６２（ｔ、２Ｈ）、３．５４（ｄｄ、１Ｈ）、３．２４（ｓ
、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ）。
【０９１１】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１２】
実施例１５５Ａ
６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−３−（２−メトキシプロピ
ル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラ
セミ体）
【化２１７】
2018509443.tif 000219
【０９１３】
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例３５Ａからの化合物３７
０ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物２０５ｍｇ（理論値の６７％）を製造
した。この場合、その変換は最初に−４０℃で３０分間行い、反応が完了するまで撹拌を
室温で続けた。
【０９１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５８（ｔ、１Ｈ）
、４．５７（ｄ、２Ｈ）、４．１１−３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｄｄ、１Ｈ）、
３．６８−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．
３２（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、３Ｈ）。
【０９１５】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１６】
実施例１５６Ａ
３−（３−フルオロプロピル）−６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシエチ
ル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２１８】
2018509443.tif 000220
【０９１７】
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例３２Ａからの化合物３０
５ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１６７ｍｇ（理論値の７１％）を製造し
た。この場合、その変換は最初に−４０℃で３０分間行い、次に反応が完了するまで撹拌
を室温で続けた。
【０９１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５８（ｔ、１Ｈ）
、４．６０−４．５１（ｍ、３Ｈ）、４．４２（ｔ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、２Ｈ）、３
．９８（ｔ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３
Ｈ）、２．０１−１．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０９１９】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８７分、ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２０】
実施例１５７Ａ
１−（２−フェニルエチル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
【化２１９】
2018509443.tif 000221
【０９２１】
２−フェネチル尿素［市販；文献、例えばＬ．  Ｄｅ  Ｌｕｃａ，  Ａ．  Ｐｏｒｃｈ
ｅｄｄｕ，  Ｇ．  Ｇｉａｃｏｍｅｌｌｉ，  Ｉ．  Ｍｕｒｇｉａ，  Ｓｙｎｌｅｔｔ  
２０１０（１６），  ２４３９−２４４２］２０．０ｇ（１２２ｍｍｏｌ）およびマロン
酸ジエチル１８．５ｍＬ（１２２ｍｍｏｌ）をエタノール７０ｍＬに溶かし、２０％強度
ナトリウムエトキシドのエタノール中溶液４５．５ｍＬ（１２２ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を１６時間加熱還流した。ほとんどの溶媒をロータリーエバポレータで除去し、水約
１００ｍＬを残留物に加えた。不溶物を濾過し、濾液を濃塩酸でｐＨ３から４の酸性とし
た。これによって生成物が沈殿し、それを吸引濾過し、最初に水で洗浄し、次にヘキサン
／ジエチルエーテル１：１で洗浄した。高真空乾燥後、標題化合物２０．９ｇ（理論値の
７２％）を得た。
【０９２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１１．３６（ｓ、１Ｈ
）、７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、３Ｈ）、３．８６（ｄ
ｄ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、２．７７（ｄｄ、２Ｈ）。
【０９２３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０９２４】
実施例１５８Ａ
１−エチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
【化２２０】
2018509443.tif 000222
【０９２５】
エチル尿素２５．０ｇ（２８４ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル４３ｍＬ（２８４ｍ
ｍｏｌ）をエタノール１５０ｍＬに溶かし、２０％ナトリウムエトキシドのエタノール中
溶液１０６ｍＬ（２８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間加熱還流すると、沈殿が生
成した。冷却して室温とした後、沈殿を分離し、ロータリーエバポレータで濾液からほと
んどの溶媒を除去した。水約５００ｍＬを残留物に加え、混合物を５Ｍ塩酸でｐＨ３から
４の酸性とした。水溶液を各回酢酸エチル約１００ｍＬで３回抽出した。合わせた有機抽
出液の無水硫酸マグネシウムでの脱水、濾過および溶媒留去によって、標題化合物の第１
の分画を得た（１４．１ｇ、理論値の３１％）。先に残った水相を濃縮して体積約２５０
ｍＬとし、５Ｍ塩酸でｐＨ１に調節し、固体塩化ナトリウムを飽和するまで加えた。混合
物をもう１回酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し
た。室温で、このようにして得られた生成物をジエチルエーテル２００ｍＬとともに撹拌
した。混合物を濾過し、残留物を高真空乾燥した。これによって、標題化合物の第２の分
画（６．０ｇ、理論値の１３％）を得た。そうして、標題化合物合計２０．１ｇ（理論値
の４５％）が得られた。
【０９２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１１．３０（ｓ、１Ｈ
）、３．７０（ｑ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、１．０６（ｔ、３Ｈ）。
【０９２７】
ＧＣ／ＭＳ（方法７、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝４．２８分、ｍ／ｚ＝１５６［Ｍ］＋。
【０９２８】
実施例１５９Ａ
６−クロロ−３−（２−フェニルエチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２２１】
2018509443.tif 000223
【０９２９】
実施例１５７Ａからの化合物３１．０ｇ（１３３ｍｍｏｌ）を水７ｍＬに懸濁させ、次
にオキシ塩化リン１１１ｍＬ（１．１９ｍｏｌ）を約４５分の期間をかけて滴下した。添
加終了後、反応混合物を最初に加熱して９０℃として１時間経過させた。これによって透
明溶液が形成された。その後、反応混合物を加熱して１５０℃としてさらに３０分経過さ
せた。冷却後、消費されなかったオキシ塩化リンの大半をロータリーエバポレータで除去
した。残った褐色油状物を、氷に注意深く注いだ。氷が融けた後、沈殿した粗生成物を吸
引濾過し、水で中性となるまで洗浄し、高真空乾燥し、ジクロロメタン中で撹拌すること
で精製した。さらなる吸引濾過および乾燥によって、標題化合物２０．４ｇ（理論値の６
１％）を得た。
【０９３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．３７（ｓ、１Ｈ
）、７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ、３Ｈ）、５．９０（ｓ
、約１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、２Ｈ）、２．７９（ｄｄ、２Ｈ）。
【０９３１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７７分、ｍ／ｚ＝２５１／２５３［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３２】
実施例１６０Ａ
６−クロロ−３−エチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２２２】
2018509443.tif 000224
【０９３３】
温度０℃で、オキシ塩化リン２８．８ｍＬ（３０９ｍｍｏｌ）を５０％エタノール水溶
液６．６ｍＬに注意深く加えた。次に、同様に０℃で、実施例１５８Ａからの化合物５．
４ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加終了後、反応混合物を最初に５０℃で
３０分間、次に１００℃で２時間加熱した。混合物を冷却して室温とした後、それを氷水
約１００ｍＬに投入した。沈殿固体を吸引濾過し、水で洗浄した。高真空乾燥後、標題化
合物２．７８ｇ（理論値の４６％）を得た。
【０９３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．３４（ｓ、１Ｈ
）、５．８９（ｓ、約１Ｈ）、３．７６（ｑ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、３Ｈ）。
【０９３５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．４２分、ｍ／ｚ＝１７５／１７７［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３６】
実施例１６１Ａ
１−［２，６−ジオキソ−１−（２−フェニルエチル）−４−（ピリジニウム−１−イ
ル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５（２Ｈ）−イリデン］２，２，２−トリフルオロ
エトキシド
【化２２３】
2018509443.tif 000225
【０９３７】
室温で、ピリジン１６．１ｍＬ（１９９ｍｍｏｌ）を、実施例１５９Ａからの化合物５
．０ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中懸濁液に加えた。無水トリ
フルオロ酢酸１１．３ｍＬ（７９．８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。添加終了後、混合
物を室温でさらに約４５分間撹拌した。次に、水約５００ｍＬを加え、混合物を、酢酸エ
チル約５００ｍＬで３回抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。
次に、抽出液中に微細に懸濁した固体を吸引濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄した。固体
を高真空乾燥し、標題化合物の第１の分画を得た（４．２２ｇ、理論値の５４％）。得ら
れた濾液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して残留容量約３０ｍＬとした
。沈殿固体を再度吸引濾過し、高真空乾燥して、標題化合物の第２の分画（２．６３ｇ、
理論値の３３％）を得た。標題化合物合計６．８５ｇ（理論値の８８％）がそうして得ら
れた。
【０９３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：９．２９（ｄ、２Ｈ）
、８．８１（ｔ、１Ｈ）、８．２７（ｔ、２Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７
．２６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｄｄ、２Ｈ）、２．８４（ｄｄ、２Ｈ）。
【０９３９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８５分、ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０９４０】
実施例１６２Ａ
１−［１−エチル−２，６−ジオキソ−４−（ピリジニウム−１−イル）−１，６−ジ
ヒドロピリミジン−５（２Ｈ）−イリデン］２，２，２−トリフルオロエトキシド
【化２２４】
2018509443.tif 000226
【０９４１】
室温で、ピリジン４．６ｍＬ（５７．３ｍｍｏｌ）を、実施例１６０Ａからの化合物１
．０ｇ（５．７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中懸濁液に加えた。無水トリ
フルオロ酢酸３．２ｍＬ（２２．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。添加終了後、混合物
の撹拌を室温で１時間続けた。水約１００ｍＬを加え、混合物を各回酢酸エチル約１００
ｍＬで２回抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、溶媒留去して乾
固させた。残った固体をジイソプロピルエーテル２５ｍＬおよび酢酸エチル５ｍＬの混合
物中にて４０℃で３０分間撹拌した。冷却して室温とした後、存在する固体を吸引濾過し
、少量のペンタンで洗浄した。高真空乾燥後、標題化合物１．５４ｇ（理論値の８６％）
を得た。
【０９４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：９．２８（ｄ、２Ｈ）
、８．８０（ｔ、１Ｈ）、８．２６（ｔ、２Ｈ）、３．８７（ｑ、２Ｈ）、１．１３（ｔ
、３Ｈ）。
【０９４３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５６分、ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０９４４】
実施例１６３Ａ
１−［１−エチル−２，６−ジオキソ−４−（ピリジニウム−１−イル）−１，６−ジ
ヒドロピリミジン−５（２Ｈ）−イリデン］２，２−ジフルオロエトキシド
【化２２５】
2018509443.tif 000227
【０９４５】
室温で、ピリジン３５ｍＬ（４３０ｍｍｏｌ）を、実施例１６０Ａからの化合物７．５
ｇ（４３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１１０ｍＬ）中懸濁液に加えた。無水ジフル
オロ酢酸２１．４ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。添加終了後、混合物を室
温でさらに１時間撹拌した。水約３００ｍＬを加え、混合物を各回酢酸エチル約１００ｍ
Ｌで４回抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで脱水し、次に濃縮して乾固させた。室温で、残った固体をジイソプロピルエーテル
５０ｍＬおよびジエチルエーテル５０ｍＬの混合物中で撹拌した。吸引濾過および高真空
乾燥後に、標題化合物６．３８ｇ（理論値の５０％）を得た。
【０９４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：９．２０（ｄ、２Ｈ）
、８．８０（ｔ、１Ｈ）、８．２５（ｔ、２Ｈ）、６．９７（ｔ、１Ｈ）、３．８９（ｑ
、２Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。
【０９４７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．４６分、ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０９４８】
実施例１６４Ａ
エチル２，４−ジオキソ−３−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）
−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレー
ト
【化２２６】
2018509443.tif 000228
【０９４９】
二つの反応容器間で分けたマイクロ波オーブン（照射パワーの動的制御を行うＢｉｏｔ
ａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）で、実施例１６１Ａからの化合物４．２１ｇ（１０．８ｍ
ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム２．５２ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）およびメルカプト酢酸エチル
２．４ｍＬ（２１．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２６ｍＬ）中混合物を加熱して１２０℃
として１時間経過させた。次に、その二つのバッチを合わせ、ロータリーエバポレータで
濃縮乾固させた。残留物を酢酸エチル約７００ｍＬに取り、混合物を半飽和塩化ナトリウ
ム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液各約３００ｍＬの順で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濾液を溶媒留去した。粗生成物を、ＭＰＬＣ（Ｐ
ｕｒｉｆｌａｓｈカートリッジ、シリカゲル１００ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル５：
１→１：１）によって精製した。生成物分画を合わせ、溶媒留去し、残留物を高真空乾燥
した後、標題化合物３．２ｇ（理論値の７１％）を得た。
【０９５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．６１（ｓ、１Ｈ
）、７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、３Ｈ）、４．３３（ｑ
、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）。
【０９５１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０９５２】
実施例１６５Ａ
エチル３−エチル−２，４−ジオキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２２７】
2018509443.tif 000229
【０９５３】
マイクロ波オーブン（照射パワーの動的制御を行うＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏ
ｒ）において、実施例１６２Ａからの化合物４．７５ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナト
リウム３．５４ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）およびメルカプト酢酸エチル３．３ｍＬ（３０．
３ｍｍｏｌ）のエタノール（３９ｍＬ）中混合物を加熱して１２０℃として１時間経過さ
せた。次に、混合物をロータリーエバポレータで溶媒留去して乾固させた。水約２００ｍ
Ｌを残留物に加え、混合物を酢酸でやや酸性とした（約ｐＨ４）。混合物を、ジクロロメ
タン各回約１００ｍＬで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次に濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、ＭＰＬＣ
（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈカートリッジ、シリカゲル２５ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル３
：１→１：１）によって精製した。生成物分画を合わせ、溶媒留去し、残留物を高真空乾
燥した後、標題化合物２．７８ｇ（理論値の５４％）を得た。
【０９５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：１１．３８（ｓ、１Ｈ）、
４．４０（ｑ、２Ｈ）、４．１０（ｑ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、
３Ｈ）。
【０９５５】
ＬＣ／ＭＳ（方法４、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．０６分、ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０９５６】
実施例１６６Ａ
エチル５−（ジフルオロメチル）−３−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２２８】
2018509443.tif 000230
【０９５７】
メルカプト酢酸エチル１．５ｍＬ（１３．８ｍｍｏｌ）を、２．０４ｇ（６．９２ｍｍ
ｏｌ）実施例１６３Ａからの化合物のエタノール（１５ｍＬ）中懸濁液に加え、混合物を
室温で５分間撹拌した。次に、炭酸ナトリウム１．６１ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）を加え、
混合物をマイクロ波オーブン（照射パワーの動的制御を行うＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉ
ａｔｏｒ）で加熱して１２０℃として１時間経過させた。そのような３バッチを合わせ、
ロータリーエバポレータで濃縮乾固させた。残留物を水約３００ｍＬに取り、酢酸を加え
ることで若干酸性とし、ジクロロメタン各約１００ｍＬで３回抽出した。有機抽出液を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。
残った固体について、シリカゲルカートリッジ（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ、シクロヘキサン／
酢酸エチル３：１→１：１）でのクロマトグラフィー精製を行った。生成物分画の溶媒留
去および残留物の高真空乾燥後に、標題化合物８９０ｍｇ（理論値の１２％）を得た。
【０９５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．５９（ｓ、１Ｈ
）、７．７１（ｔ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、３．８７（ｑ、２Ｈ）、１．３０（
ｔ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。
【０９５９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８７分、ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０９６０】
実施例１６７Ａ
エチル１−（２−メトキシエチル）−２，４−ジオキソ−３−（２−フェニルエチル）
−５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−カルボキシレート
【化２２９】
2018509443.tif 000231
【０９６１】
炭酸セシウム１．７８ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）を、実施例１６４Ａからの化合物３．１
５ｇ（７．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間
撹拌した。次に、２−ブロモエチルメチルエーテル２．１２ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を加
え、混合物を加熱して８０℃として５．５時間経過させた。冷却後、混合物をロータリー
エバポレータで濃縮乾固させた。得られた残留物を酢酸エチル４００ｍＬ中でスラリーと
し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後
、混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＢｉｏｔａｇｅカートリッジでのＭＰＬＣ（
シリカゲル１００ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→１：１）によって精製した。
生成物分画を合わせ、濃縮し、高真空乾燥した。これによって、標題化合物の第１のロッ
ト２．２８ｇ（理論値の６３％）を得た。さらに、Ｎ−およびＯ−アルキル化生成物から
構成された混合分画も得て、それを分取ＨＰＬＣ（方法８）によって分離し、標題化合物
の第２のロット０．５５ｇ（理論値の１４％）を得た。標題化合物合計２．８３ｇ（理論
値の７８％）がそうして得られた。
【０９６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３２−７．２８（
ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、３Ｈ）、４．３５（ｑ、２Ｈ）、４．１２−４．
０６（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ
）、１．３０（ｔ、３Ｈ）。
【０９６３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２４分、ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０９６４】
実施例１６８Ａ
エチル３−エチル−２，４−ジオキソ−５−（トリフルオロメチル）−１−（３，３，
３−トリフルオロ９プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−カルボキシレート
【化２３０】
2018509443.tif 000232
【０９６５】
炭酸セシウム１．３９ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）を、実施例１６５Ａからの化合物２．０
ｇ（５．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹
拌した。次に、３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパン２．６６ｇ（１１．９ｍ
ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で加熱した。１時間後、追加の３，３，３−トリフルオ
ロ−１−ヨードプロパン２．６６ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃での撹拌を１
６時間続けた。冷却して室温とした後、水約１６０ｍＬを加え、混合物を、ジエチルエー
テル各回約８０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濾液を溶媒留去した。粗生成
物を、ＰｕｒｉｆｌａｓｈカートリッジでのＭＰＬＣ（シリカゲル１００ｇ、シクロヘキ
サン／酢酸エチル７：１→１：１）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮し、残
留物を高真空乾燥した。標題化合物１．８６ｇ（理論値の７２％）を得た。
【０９６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：４．４１（ｑ、２Ｈ）、４
．２０（ｔ、２Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、２．７３−２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４
０（ｔ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）。
【０９６７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０９６８】
実施例１６９Ａ
エチル３−エチル−１−（３−フルオロプロピル）−２，４−ジオキソ−５−（トリフ
ルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−
カルボキシレート
【化２３１】
2018509443.tif 000233
【０９６９】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例１６５Ａからの化合物５００ｍｇ（１
．４８ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−３−ヨードプロパン８３８ｍｇ（４．４６ｍｍｏ
ｌ）を用いて、標題化合物５１９ｍｇ（理論値の８４％）を製造した。この場合、変換は
室温で行い、反応時間は２４時間であった。
【０９７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．６２（ｔ、１Ｈ）
、４．５０（ｔ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｑ
、２Ｈ）、２．１７−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、３
Ｈ）。
【０９７１】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２８分、ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７２】
実施例１７０Ａ
エチル５−（ジフルオロメチル）−３−エチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，４
，４，４−ペンタフルオロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ
］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２３２】
2018509443.tif 000234
【０９７３】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例１６６Ａからの化合物２９４ｍｇ（０
．９２ｍｍｏｌ）および１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタン７８３
ｍｇ（２．７７ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物２２３ｍｇ（理論値の４８％）を製造し
た。この場合の反応時間は、１７時間であった。
【０９７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．９１−７．５８（
ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．
９２（ｑ、２Ｈ）、２．８３−２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、３Ｈ）、１．１４
（ｔ、３Ｈ）。
【０９７５】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．４４分、ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７６】
実施例１７１Ａ
エチル３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−２，４−ジオキソ−５−（トリフル
オロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カ
ルボキシレート
【化２３３】
2018509443.tif 000235
【０９７７】
実施例１６８Ａに記載の方法と同様にして、実施例１６５Ａからの化合物１．７７ｇ（
５．２６ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル１ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ）
を用いて、標題化合物１．３４ｇ（理論値の６４％）を得た。その反応は８０℃で２時間
行い、ＭＰＬＣ精製で用いた溶離液は、シクロヘキサン／酢酸エチル５：１であった。最
終精製のため、生成物をもう１回、ペンタン／ジクロロメタン２０：１中で撹拌した。
【０９７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．３４（ｑ、２Ｈ）
、４．１１（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ
、３Ｈ）、１．３０（ｔ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。
【０９７９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０９８０】
実施例１７２Ａ
エチル５−（ジフルオロメチル）−３−エチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３
−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−カルボキシレート
【化２３４】
2018509443.tif 000236
【０９８１】
炭酸セシウム１．３５ｇ（４．１５ｍｍｏｌ）を、実施例１６６Ａからの化合物８８０
ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で２０分間
撹拌した、次に、３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパン９２９ｍｇ（４．１５
ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して８０℃として２時間経過させた。冷却して室温とし
た後、混合物を酢酸エチル約１００ｍＬで希釈し、順次、各場合で水約１００ｍＬで２回
、飽和塩化ナトリウム溶液約１００ｍＬで１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後
、混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法９）によって精製した。
生成物分画を合わせ、濃縮し、高真空乾燥した。標題化合物７５０ｍｇ（理論値の６３％
）を得た。
【０９８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．７４（ｔ、１Ｈ）
、４．３６（ｑ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、２Ｈ）、３．９２（ｑ、２Ｈ）、２．８８−２
．７６（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。
【０９８３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０９８４】
実施例１７３Ａ
エチル５−（ジフルオロメチル）−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−２，４
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カル
ボキシレート
【化２３５】
2018509443.tif 000237
【０９８５】
実施例８６Ａに記載の方法と同様にして、実施例１６６Ａからの化合物２ｇ（６．３１
ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル２．７１ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）を用
いて、標題化合物１．７２ｇ（理論値の５８％）を製造した。この場合の反応時間は、１
２時間であった。
【０９８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．８８−７．５８（
ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、２Ｈ）、３．９２（ｑ、２Ｈ）、３
．６６（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、３
Ｈ）。
【０９８７】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８８】
実施例１７４Ａ
６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−３−（２−フェニルエチル
）−５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ
）−ジオン
【化２３６】
2018509443.tif 000238
【０９８９】
０℃で、１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ中溶液５．６ｍＬ（５．６３ｍｍｏ
ｌ）を、実施例１６７Ａからの化合物２．６５ｇ（５．６３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５
５ｍＬ）中溶液に滴下した。０℃で１０分後、水１００μＬを加えることで過剰の水素化
リチウムアルミニウムを破壊した。次に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液３００μＬを加えた
。少量の珪藻土を加え、２分後、無水硫酸マグネシウムを加えた。次に、不溶物を吸引濾
過し、残留物をＴＨＦで十分に洗浄した。濾液を濃縮乾固させた。得られた残留物をペン
タン／酢酸エチルとともに撹拌した。固体の吸引濾過および高真空乾燥後、標題化合物の
第１のロットを得た（１．３５ｇ、理論値の５５％）。濾液を溶媒留去によって濃縮し、
残留物を、ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ、シリカゲル５０ｇ、シクロヘキサン
／酢酸エチル２：１）によって精製した。生成物分画を濃縮した後、残留物をペンタンと
ともに撹拌し、固体を吸引濾過し、高真空乾燥し、標題化合物の第２のロットを得た（０
．５６ｇ、理論値の２３％）。そうして、標題化合物の合計収量は１．９１ｇ（理論値の
７８％）であった。
【０９９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３２−７．２８（
ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、
２Ｈ）、４．１０−４．０５（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ
）、２．８４（ｍ、２Ｈ）。
【０９９１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０９９２】
実施例１７５Ａ
３−エチル−６−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１−（３，３
，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ジオン
【化２３７】
2018509443.tif 000239
【０９９３】
実施例１３８Ａ（方法Ｂ）に記載の方法と同様にして、実施例１６８Ａからの化合物６
０７ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物４５６ｍｇ（理論値の８２％）を得
た。この場合、ＭＰＬＣ精製はシリカゲル５０ｇが充填されたＢｉｏｔａｇｅカートリッ
ジおよび溶離液としてのシクロヘキサン／酢酸エチル３：１→１：１を用いて行った。
【０９９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：５．０６（ｍ、２Ｈ）、４
．２０（ｄｄ、２Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、２．７２−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．
５３（ｔ、１Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）。
【０９９５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０９９６】
実施例１７６Ａ
３−エチル−１−（３−フルオロプロピル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−（トリ
フルオロメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２３８】
2018509443.tif 000240
【０９９７】
実施例１３８Ａ（方法Ｂ）に記載の方法と同様にして、実施例１６９Ａからの化合物５
４０ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物３６０ｍｇ（理論値の７７％）を製
造した。
【０９９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．４８（ｓ、１Ｈ）
、４．８２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．６１（ｔ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、４．０５
（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、２．１８−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｔ
、３Ｈ）。
【０９９９】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０００】
実施例１７７Ａ
５−（ジフルオロメチル）−３−エチル−６−（ヒドロキシメチル）−１−（３，３，
４，４，４−ペンタフルオロブチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオン
【化２３９】
2018509443.tif 000241
【１００１】
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例１７０Ａからの化合物３
３７ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物２１８ｍｇ（理論値の６６％）を製
造した。
【１００２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．５９−７．２７（
ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２５−４．１７（
ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｑ、２Ｈ）、２．８１−２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、
３Ｈ）。
【１００３】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００４】
実施例１７８Ａ
３−エチル−６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−５−（トリフ
ルオロメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２４０】
2018509443.tif 000242
【１００５】
実施例１３８Ａ（方法Ｂ）に記載の方法と同様にして、実施例１７１Ａからの化合物６
００ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物４２０ｍｇ（理論値の７８％）を得
た。ここでは、ＭＰＬＣ精製を、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→１：１の溶離液勾
配によって行った。
【１００６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．０４（ｄｄ、２Ｈ
）、４．１４（ｔ、２Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、２Ｈ）、３．３５（
ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｔ、１Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）。
【１００７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８３分、ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１００８】
実施例１７９Ａ
５−（ジフルオロメチル）−３−エチル−６−（ヒドロキシメチル）−１−（３，３，
３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオン
【化２４１】
2018509443.tif 000243
【１００９】
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例１７２Ａからの化合物４
００ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物２９５ｍｇ（理論値の８２％）を製
造した。その変換は、−４０℃で行った。
【１０１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．６１−７．２６（
ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｔ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、２Ｈ）、３
．９１（ｑ、２Ｈ）、２．８６−２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。
【１０１１】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１２】
実施例１８０Ａ
５−（ジフルオロメチル）−３−エチル−６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メト
キシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２４２】
2018509443.tif 000244
【１０１３】
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例１７３Ａからの化合物１
．３２ｇ（３．５１ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１．０３ｇ（理論値の８６％）を製
造した。その変換は、−４０℃で行った。
【１０１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．５８−７．２７（
ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｔ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、２Ｈ）
、３．９１（ｑ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｔ
、３Ｈ）。
【１０１５】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１６】
実施例１８１Ａ
６−（クロロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−３−（２−フェニルエチル）−
５−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，２３Ｈ）
−ジオン
【化２４３】
2018509443.tif 000245
【１０１７】
実施例１７４Ａからの化合物１．３０ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）をクロロホルム１３ｍＬ
に溶かし、塩化チオニル４４３μＬ（６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイク
ロ波オーブン（照射パワーの動的制御を行うＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）で加
熱して８０℃として３０分経過させた。全ての揮発性構成成分をロータリーエバポレータ
で除去した。得られた残留物をトルエンに２回取り、各回再濃縮した。高真空乾燥後、標
題化合物１．３４ｇ（理論値の９９％）を得た。
【１０１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３３−７．２８（
ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、３Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．０９−４．
０４（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ
）。
【１０１９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝４４７／４４９［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２０】
実施例１８２Ａ
６−（クロロメチル）−３−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１−（３，３，３
−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン
【化２４４】
2018509443.tif 000246
【１０２１】
実施例１８１Ａに記載の方法と同様にして、実施例１７５Ａからの化合物５８０ｍｇ（
１．４８ｍｍｏｌ）および塩化チオニル２１７μＬ（２．９７ｍｍｏｌ）を用いて、標題
化合物５０５ｍｇ（理論値の８３％）を得た。さらに、この場合、生成物の精製をＭＰＬ
Ｃ（Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ、シリカゲル５０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配
１０：１→５：１）によって行った。
【１０２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：４．９０（ｓ、２Ｈ）、４
．１９（ｄｄ、２Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、２．７３−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．
２６（ｔ、３Ｈ）。
【１０２３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝４０９／４１１［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２４】
実施例１８３Ａ
６−（クロロメチル）−３−エチル−１−（３−フルオロプロピル）−５−（トリフル
オロメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２４５】
2018509443.tif 000247
【１０２５】
実施例１７６Ａからの化合物３５５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をクロロホルム３．５５ｍＬに
溶かし、塩化チオニル２４１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波装置にお
いて温度８０℃で３０分間撹拌した。冷却して室温とした溶液をロータリーエバポレータ
で濃縮した。残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（
Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル５０ｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル）。標題化合
物３４３ｍｇ（理論値の８９％）を得た。
【１０２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．１６（ｄ、１Ｈ）
、４．６２（ｔ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｑ
、２Ｈ）、２．１７−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。
【１０２７】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２４分、ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２８】
実施例１８４Ａ
６−（クロロメチル）−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオ
ロメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２４６】
2018509443.tif 000248
【１０２９】
実施例１８１Ａに記載の方法と同様にして、実施例１７８Ａからの化合物３７６ｍｇ（
１０．７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル２３４μＬ（３．２０ｍｍｏｌ）を用いて、標題
化合物３９５ｍｇ（理論値の９９％）を得た。
【１０３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．１４（ｓ、２Ｈ）
、４．０８（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ
、３Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。
【１０３１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝３７１／３７３［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３２】
実施例１８５Ａ
５−（ジフルオロメチル）−３−エチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリ
フルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン
−６−カルボアルデヒド
【化２４７】
2018509443.tif 000249
【１０３３】
実施例１７９Ａからの化合物１．４８ｇ（３．６５ｍｍｏｌ）をクロロホルム１２０ｍ
Ｌに溶かし、酸化マンガン（ＩＶ）３．５３ｇ（３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
室温で１６時間撹拌した。次に、それをセライトで吸引濾過し、濾液を濃縮乾固させた。
得られた残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂｉ
ｏｔａｇｅ、シリカゲル１００ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物１．３
１ｇ（理論値の８５％）を得た。
【１０３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１９（ｓ、１Ｈ
）、７．８５−７．５７（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、２Ｈ）、３．９３（ｑ、２Ｈ）、
２．８８−２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）。
【１０３５】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２５分、ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３６】
実施例１８６Ａ
５−（ジフルオロメチル）−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−２，４−ジオ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアル
デヒド
【化２４８】
2018509443.tif 000250
【１０３７】
実施例１８０Ａからの化合物１．０２ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）をクロロホルム５０ｍＬ
に溶かし、酸化マンガン（ＩＶ）２．９３ｇ（３０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
室温で２２時間撹拌した。次に、それをセライトで吸引濾過し、濾液を濃縮乾固させた。
標題化合物９９３ｍｇ（理論値の９７％）を得た。
【１０３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１８（ｓ、１Ｈ
）、７．８６−７．５４（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ）、３．９２（ｑ、２Ｈ）、
３．６７（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）。
【１０３９】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４０】
実施例１８７Ａ
６−ブロモ−３−エチル−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２４９】
2018509443.tif 000251
【１０４１】
実施例５５Ａからの化合物２．５０ｇ（８．１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍＬ
）中溶液に、０℃で約１５分の期間をかけて、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）合計
１．４８ｇ（８．１６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次に、冷却浴を外し、撹拌を室温で
続けた。約１６時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム
溶液の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濃縮した。得ら
れた残留物を、溶離液として５：１シクロヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルでの
吸引濾過によって精製した。生成物分画の濃縮および残留物の高真空下での乾燥によって
、標題化合物２．９２ｇ（理論値の９２％）を得た。
【１０４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．０９（ｔ、２Ｈ）
、３．９１（ｑ、２Ｈ）、２．８８−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１
．１２（ｔ、３Ｈ）。
【１０４３】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４８分、ｍ／ｚ＝３８５／３８７［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４４】
実施例１８８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−
トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−６−イル］アセテート
【化２５０】
2018509443.tif 000252
【１０４５】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛ブロミドの製造：脱水ジエチルエーテ
ル９７．５ｍＬ中の最初に入れた亜鉛末６．３６ｇ（９７．４ｍｍｏｌ）に室温で、クロ
ロトリメチルシラン２３５μＬ（１．８５ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、混合物を加
熱還流し、外部加熱源なく混合物の沸騰が残るようにｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート
１４．４ｍＬ（９７．４ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下が終了した後、還流下での加熱をさ
らに９０分続けた。冷却によって溶液を得て、それを次の段階で用いた。
【１０４６】
標題化合物を製造するためのカップリング反応：実施例１８７Ａからの化合物２．５０
ｇ（６．４９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に室温で、すでに調製した２−
ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛ブロミドの溶液２８ｍＬ（約２６．０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。次に、Ｑ−Ｐｈｏｓ  ３４６ｍｇ（０．４８７ｍｍｏｌ）およびトリス（
ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２９７ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）を加え、混合
物を６０℃で約１６時間撹拌した。冷却して室温とした後、水を加えおよび抽出を酢酸エ
チルで行った。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣ（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈカートリッジ、シ
リカゲル３４０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→７：１）によって精製した。
生成物分画の濃縮および高真空乾燥後、標題化合物１．９５ｇ（理論値の７１％）を得た
。
【１０４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．１１（ｔ、２Ｈ）
、３．９１（ｑ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、２．８５−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２
．３３（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。
【１０４８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２６分、ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１０４９】
実施例１８９Ａ
［３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロ
ピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］酢
酸
【化２５１】
2018509443.tif 000253
【１０５０】
実施例１８８Ａからの化合物１．７４ｇ（４．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００
ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸５０ｍＬを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した
後、全ての揮発性成分をロータリーエバポレータで除去した。残留物を、ペンタン２０ｍ
Ｌおよびジクロロメタン５ｍＬの混合物中室温で９０分間撹拌した。吸引濾過および固体
の高真空下での乾燥によって、標題化合物１．４６ｇ（理論値の９６％）を得た。
【１０５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．６８（ｂｒｓ、
１Ｈ）、４．１１（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、２．８
５−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。
【１０５２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１０５３】
実施例１９０Ａ
３−エチル−６−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−５−メチル−１−（３，３，３−
トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン
【化２５２】
2018509443.tif 000254
【１０５４】
実施例７４Ａからの化合物５００ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．２ｍＬ）中
溶液に、ヒドロキシルアミン溶液（５０％水溶液）２６１μＬ（４．２６ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物を室温で約１６時間撹拌した後、水２５ｍＬを加え、生成物が析出した
。生成物を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、高真空乾燥した。標題化合物４９５ｍｇ（理
論値の９９％）をＥ／Ｚ異性体混合物として得た（約９：１）。
【１０５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（主要異性体；４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．１
７（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、２Ｈ）、３．９２（ｑ、２Ｈ）
、２．８５−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。
【１０５６】
ＬＣ／ＭＳ（主要異性体；方法６、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．６２分、ｍ／ｚ＝３５
０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０５７】
実施例１９１Ａ
３−エチル−６−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−（２−メトキシエチル）−５
−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２５３】
2018509443.tif 000255
【１０５８】
実施例８４Ａからの化合物２．０ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液
に、ヒドロキシルアミン溶液（５０％水溶液）１．２ｍＬ（２０．２ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を室温で約１６時間撹拌した後、沈殿固体を吸引濾過し、少量の水で洗浄し
、高真空乾燥した。これによって、標題化合物の第１の分画１．４６ｇを得た。濾液をジ
クロロメタン約２０ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウ
ム溶液各１０ｍＬの順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濃
縮し、高真空乾燥した。これによって、標題化合物の第２の分画０．５０ｇを得た。この
ようにして、標題化合物合計１．９６ｇ（理論値の９０％、純度９６％）をＥ／Ｚ異性体
混合物として得た（約８：１）。
【１０５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（主要異性体；４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．１
０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）
、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｔ
、３Ｈ）。
【１０６０】
ＬＣ／ＭＳ（主要異性体；方法５、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝３１
２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６１】
実施例１９２Ａ
１−（２−フルオロエチル）−６−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−イソプロピ
ル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２５４】
2018509443.tif 000256
【１０６２】
実施例１９１Ａに記載の方法と同様にして、実施例１０４Ａからの化合物４２０ｍｇ（
１．４１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン溶液（５０％水溶液）２５９μＬ（４．２
２ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物４０４ｍｇ（理論値の９２％）をＥ／Ｚ異性体混合物
（約９：１）として得た。
【１０６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（主要異性体；４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．１
１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、５．１４（７重線、１Ｈ）、４．８４−４．６
４（ｄｔ、２Ｈ）、４．３０−４．１４（ｄｔ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．４
２（ｄ、６Ｈ）。
【１０６４】
ＬＣ／ＭＳ（主要異性体；方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝３１
４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６５】
実施例１９３Ａ
６−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−イソプロピル−５−メチル−１−（３，３
，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ジオン
【化２５５】
2018509443.tif 000257
【１０６６】
実施例１０３Ａからの化合物４８８ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．２ｍＬ）
中溶液にヒドロキシルアミン溶液（５０％水溶液）２５７μＬ（４．２０ｍｍｏｌ）を加
えた。室温で１時間撹拌後、混合物をジクロロメタン約１０ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液各約１０ｍＬの順で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濃縮し、高真空乾燥した。標題化合物４８６ｍｇ
（理論値の９５％）をＥ／Ｚ異性体混合物として得た（約６：１）。
【１０６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（主要異性体；４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．１
５（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、５．１４（７重線、１Ｈ）、４．１３（ｔ、２
Ｈ）、２．８６−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、６Ｈ）
。
【１０６８】
ＬＣ／ＭＳ（主要異性体；方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝３６
４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６９】
実施例１９４Ａ
６−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−イソプロピル−５−メチル−１−（オキセ
タン−２−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン（ラセミ体）
【化２５６】
2018509443.tif 000258
【１０７０】
実施例１９１Ａに記載の方法と同様にして、実施例１０６Ａからの化合物４００ｍｇ（
１．２４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン溶液（５０％水溶液）２２８μＬ（３．７
２ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物３９５ｍｇ（理論値の９５％）をＥ／Ｚ異性体混合物
として得た（約５：１）。
【１０７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（主要異性体；４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．０
６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、５．１５（７重線、１Ｈ）、５．０７−４．９
６（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．０７（ｍ、２Ｈ）、
２．７５−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ、１
Ｈ、ＤＭＳＯシグナルによって部分的に不明瞭）、１．４１（ｄ、６Ｈ）。
【１０７２】
ＬＣ／ＭＳ（主要異性体；方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８０分、ｍ／ｚ＝３３
８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７３】
実施例１９５Ａ
６−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−イソプロピル−５−メチル−１−（テトラ
ヒドロフラン−２−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ
）−ジオン（ラセミ体）
【化２５７】
2018509443.tif 000259
【１０７４】
実施例１９３Ａに記載の方法と同様にして、実施例１０７Ａからの化合物３３４ｍｇ（
０．９２５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン溶液（５０％水溶液）１７０μＬ（２．
７７ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物３２８ｍｇ（理論値の９８％、純度９７％）をＥ／
Ｚ異性体混合物として得た（約６：１）。この場合の反応時間は、３．５時間であった。
【１０７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（主要異性体；４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．０
５（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、５．１５（７重線、１Ｈ）、４．３１−４．１
５（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄ、１Ｈ）、３．８３−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６７
−３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．０８−１．７３（ｍ、３Ｈ）、１
．７２−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｄｄ、６Ｈ）。
【１０７６】
ＬＣ／ＭＳ（主要異性体；方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝３５
２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７７】
実施例１９６Ａ
６−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−イソプロピル−５−メチル−１−（オキセ
タン−３−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン
【化２５８】
2018509443.tif 000260
【１０７８】
実施例１９３Ａに記載の方法と同様にして、実施例１０８Ａからの化合物２９９ｍｇ（
０．８６３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン溶液（５０％水溶液）１５９μＬ（２．
５９ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物２９０ｍｇ（理論値の７９％、純度８０％）をＥ／
Ｚ異性体混合物として得た（約６：１）。この場合の反応時間は、約１６時間であった。
【１０７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（主要異性体；４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．１
２（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、５．１３（７重線、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、
２Ｈ）、４．４５（ｔ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、２Ｈ）、３．４８−３．４１（ｍ、１Ｈ
）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）。
【１０８０】
ＬＣ／ＭＳ（主要異性体；方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８１分、ｍ／ｚ＝３３
８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８１】
実施例１９７Ａ
６−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−イソプロピル−１，５−ジメチルチエノ［
２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２５９】
2018509443.tif 000261
【１０８２】
実施例１９１Ａに記載の方法と同様にして、実施例１０９Ａからの化合物４０７ｍｇ（
１．５３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン溶液（５０％水溶液）２８１μＬ（４．５
９ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物４０２ｍｇ（理論値の８６％、純度９１％）をＥ／Ｚ
異性体混合物として得た（約１３：１）。この場合の反応時間は、１時間であった。
【１０８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（主要異性体；４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．０
９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、５．１５（７重線、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３
Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、６Ｈ）。
【１０８４】
ＬＣ／ＭＳ（主要異性体；方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８４分、ｍ／ｚ＝２８
２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８５】
実施例１９８Ａ
６−（アジドメチル）−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチルチエノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２６０】
2018509443.tif 000262
【１０８６】
実施例１４３Ａからの化合物６００ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ９ｍＬに溶か
し、冷却して０℃とした。ジフェニルホスホリルアジド７６７ｍＬ（２．７３ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を０℃で５分間撹拌した。次に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデカ−７−エン３５６ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の撹拌を室温で
６７時間続けた。混合物を水（７５ｍＬ）と混合し、酢酸エチルで抽出した。水相を再度
酢酸エチルで抽出した。．合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した
。残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂｉｏｔａ
ｇｅ、シリカゲル２５ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物５４１ｍｇを得
た。
【１０８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．６７（ｓ、２Ｈ）
、４．０４（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ
、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。
【１０８８】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８９】
実施例１９９Ａ
６−（アミノメチル）−３−エチル−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプ
ロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
【化２６１】
2018509443.tif 000263
【１０９０】
実施例１９０Ａからの化合物４９５ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ
）中溶液に、濃塩酸２９５μＬ（３．５４ｍｍｏｌ）およびパラジウム／活性炭（１０％
）４５ｍｇを加えた。次に、室温にて水素圧１バールで２．５時間水素化を行った。その
後、少量の珪藻土による濾過による触媒の除去およびロータリーエバポレータでの濾液の
濃縮を行った。生成物の高真空下での乾燥によって、標題化合物５２６ｍｇ（理論値の８
９％、純度９０％）を得た。
【１０９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．２９（ｂｒｓ、３
Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、２Ｈ）、３．９２（ｑ、２Ｈ）、２．８８
−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。
【１０９２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５４分、ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ−
ＮＨ３］＋。
【１０９３】
実施例２００Ａ
６−（アミノメチル）−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチルチエノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２６２】
2018509443.tif 000264
【１０９４】
メタノール１５ｍＬに溶かした実施例１９１Ａからの化合物２６０ｍｇ（０．７１０ｍ
ｍｏｌ、純度８５％）を、塩化ニッケル（ＩＩ）・６水和物１６９ｍｇ（０．７１０ｍｍ
ｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム２７ｍｇ（０．７１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１
０ｍＬ）中溶液に加えた。次に、追加の固体水素化ホウ素ナトリウム１４６ｍｇ（３．９
１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、反応混合物の固体構成成分を、少量の珪
藻土での吸引濾過によって除去した。濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物
をアンモニア水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。高真空乾燥後、標題
化合物２１０ｍｇ（理論値の７９％、純度８０％）を得た。
【１０９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．０４（ｔ、２Ｈ）
、３．９０（ｑ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ
、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）。
【１０９６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．４５分、ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１０９７】
実施例２０１Ａ
６−（アミノメチル）−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチルチエノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
【化２６３】
2018509443.tif 000265
【１０９８】
実施例１９１Ａからの化合物１．４５ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１４５ｍ
Ｌ）中溶液に濃塩酸９７０μＬ（１１．６ｍｍｏｌ）およびパラジウム／活性炭（１０％
）１４５ｍｇを加えた。次に、室温で水素圧約１バールで４．５時間水素化を行った。そ
の後、少量の珪藻土による濾過による触媒の除去およびロータリーエバポレータでの濾液
の濃縮を行った。生成物を高真空乾燥した後、標題化合物１．５２ｇ（理論値の９７％）
を得た。
【１０９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．２５（ｂｒｓ、３
Ｈ）、４．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、３．
６６（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ
）。
【１１００】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５８分、ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１１０１】
実施例２０２Ａ
６−（アミノメチル）−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチルチエノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンホルメート
【化２６４】
2018509443.tif 000266
【１１０２】
実施例１９８Ａからの化合物５４０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８．３ｍＬ）
中溶液に、トリメチルホスフィン２７２ｍｇ（３．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温
で２時間撹拌した。次に、２５％アンモニア水溶液３．５６ｍＬを加え、撹拌を室温で３
時間続けた。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をトルエンと混合
し、再度濃縮した。取得物を、分取ＨＰＬＣ（方法１４）によって精製した。生成物分画
を合わせ、凍結乾燥して、標題化合物３５９ｍｇ（理論値の６５％）を得た。
【１１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．２６（ｓ、１Ｈ）
、４．０４（ｔ、２Ｈ）、３．９４−３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）、２
．３４（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）。
【１１０４】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５９分。
【１１０５】
実施例２０３Ａ
６−（アミノメチル）−１−（２−フルオロエチル）−３−イソプロピル−５−メチル
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
【化２６５】
2018509443.tif 000267
【１１０６】
実施例２０１Ａに記載の方法と同様にして、実施例１９２Ａからの化合物４０１ｍｇ（
１．２８ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物３７９ｍｇ（理論値の８３％、純度９４％）を
得た。この場合の反応時間は、４時間であった。溶媒留去によって濃縮した後に、生成物
を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１０：１）とともに撹拌することで精製した。
【１１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１６（ｂｒｓ、３
Ｈ）、５．１４（７重線、１Ｈ）、４．８８−４．６２（ｄｔ、２Ｈ）、４．２９−４．
１０（ｄｔ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、６
Ｈ）。
【１１０８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５３分、ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ−
ＮＨ３］＋。
【１１０９】
実施例２０４Ａ
６−（アミノメチル）−３−イソプロピル−５−メチル−１−（３，３，３−トリフル
オロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
【化２６６】
2018509443.tif 000268
【１１１０】
実施例２０１Ａに記載の方法と同様にして、実施例１９３Ａからの化合物４７３ｍｇ（
１．３０ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物４６９ｍｇ（理論値の９８％）を得た。溶媒留
去によって濃縮した後に、生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１０：１）とともに
撹拌することで精製した。
【１１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１４（ｂｒｓ、３
Ｈ）、５．１３（７重線、１Ｈ）、４．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、２Ｈ）、
２．８６−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、６Ｈ）。
【１１１２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５７分、ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ−
ＮＨ３］＋。
【１１１３】
実施例２０５Ａ
６−（アミノメチル）−３−イソプロピル−５−メチル−１−（オキセタン−２−イル
メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化２６７】
2018509443.tif 000269
【１１１４】
実施例２００Ａに記載の方法と同様にして、実施例１９４Ａからの化合物３７２ｍｇ（
１．１０ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物２９０ｍｇ（理論値の６９％、純度８５％）を
得た。
【１１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．１４（７重線、１
Ｈ）、５．０５−４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．１２（
ｄ、２Ｈ）、２．７５−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．４３（ｍ、１Ｈ、ＤＭＳ
Ｏシグナルによって部分的に不明瞭）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、６Ｈ）。
【１１１６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．４９分、ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ−
ＮＨ３］＋。
【１１１７】
実施例２０６Ａ
６−（アミノメチル）−３−イソプロピル−５−メチル−１−（テトラヒドロフラン−
２−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸
塩（ラセミ体）
【化２６８】
2018509443.tif 000270
【１１１８】
実施例２０１Ａに記載の方法と同様にして、実施例１９５Ａからの化合物３２０ｍｇ（
０．８８３ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物２６７ｍｇ（理論値の７１％、純度８８％）
を得た。この場合の反応時間は、５時間であった。溶媒留去によって濃縮した後に、生成
物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１０：１）とともに撹拌することで精製した。
【１１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１３（ｂｒｓ、３
Ｈ）、５．１４（７重線、１Ｈ）、４．２８−４．１５（ｍ、３Ｈ）、４．０９（ｄｄ、
１Ｈ）、３．８３−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４３
（ｓ、３Ｈ）、２．０６−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１
．７４−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｄ、６Ｈ）。
【１１２０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５９分、ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ−
ＮＨ３］＋。
【１１２１】
実施例２０７Ａ
６−（アミノメチル）−３−イソプロピル−５−メチル−１−（オキセタン−３−イル
メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２６９】
2018509443.tif 000271
【１１２２】
実施例２００Ａに記載の方法と同様にして、実施例１９６Ａからの化合物２７９ｍｇ（
０．６６３ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物２１６ｍｇ（理論値の７０％、純度７０％）
を得た。
【１１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．１２（７重線、１
Ｈ）、４．６８−４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．４９−４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．１８（
ｄ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）、３．４３（ｄｔ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、
１．３９（ｄ、６Ｈ）。
【１１２４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５０分、ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ−
ＮＨ３］＋。
【１１２５】
実施例２０８Ａ
６−（アミノメチル）−３−イソプロピル−１，５−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２７０】
2018509443.tif 000272
【１１２６】
実施例２００Ａに記載の方法と同様にして、実施例１９７Ａからの化合物２０ｍｇ（０
．０６６ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１６ｍｇ（理論値の９１％）を得た。
【１１２７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．４９分、ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ−
ＮＨ３］＋。
【１１２８】
実施例２０９Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−５−メチル−１−（２
，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ
）−ジオン
【化２７１】
2018509443.tif 000273
【１１２９】
実施例７３Ａからの化合物５７０ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍＬお
よびジクロロメタン４ｍＬの混合物に溶かした。次に、室温で、１，２−ジアミノエタン
４５７μＬ（６．８３ｍｍｏｌ）、酢酸３９１μＬ（６．８３ｍｍｏｌ）および、約２時
間かけて少量ずつ分布させる水素化ホウ素シアノナトリウム４２９ｍｇ（６．８３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した後、それを２Ｍ水酸化ナトリウム溶液
と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。そうして得ら
れた粗生成物から、高真空乾燥後に、標題化合物７３０ｍｇ（理論値の８３％、純度７１
％）を得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応に用いた。
【１１３０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．４１分、ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１１３１】
実施例２１０Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−５−メチル−１−（３
，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン
【化２７２】
2018509443.tif 000274
【１１３２】
実施例７４Ａからの化合物３３０ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）を、メタノール７．３６ｍ
Ｌおよびジクロロメタン３．１６ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノエタ
ン２４０μＬ（３．５９ｍｍｏｌ）および酢酸２０５μＬ（３．５９ｍｍｏｌ）を室温で
加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、水素化ホウ素シアノナトリウム２３７ｍｇ（３
．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した後、それを水（ｐＨ
約９）３０ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から、高
真空乾燥後に、標題化合物３６９ｍｇ（理論値の８３％、純度７７％）を得て、それ以上
精製せずに以降の反応に用いた。
【１１３３】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５７分、ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ８Ｎ２］
＋。
【１１３４】
実施例２１１Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−５−メチル−１−（４
，４，４−トリフルオロブチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ
）−ジオン
【化２７３】
2018509443.tif 000275
【１１３５】
実施例２０９Ａに記載の方法と同様にして、実施例７５Ａからの化合物２００ｍｇ（２
．３０ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物３１０ｍｇ（理論
値の９６％、純度７０％）を製造した。この場合の反応時間は、約１８時間であった。
【１１３６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５０分、ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１１３７】
実施例２１２Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１−（２，２−ジフルオロエチル）
−３−エチル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン
【化２７４】
2018509443.tif 000276
【１１３８】
実施例７６Ａからの化合物２３５ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を、メタノール１５．７４
ｍＬおよびジクロロメタン７．５ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノエタ
ン５２０μＬ（７．７４ｍｍｏｌ）および酢酸１７８μＬ（３．１１ｍｍｏｌ）を室温で
加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に水素化ホウ素シアノナトリウム２０６ｍｇ
（３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１１６時間撹拌した後、それを水
（ｐＨ９から１０）５０ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生
成物から、高真空乾燥後に、標題化合物３５３ｍｇ（純度８５％）を得て、それ以上精製
せずに以降の反応に用いた。
【１１３９】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５５分、ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１４０】
実施例２１３Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−１−（２−フルオロエ
チル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２７５】
2018509443.tif 000277
【１１４１】
実施例２０９Ａに記載の方法と同様にして、実施例７７Ａからの化合物２５２ｍｇ（０
．８８６ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物（理論値の８６
％、純度８６％）２９２ｍｇを製造した。この場合の反応時間は、２日であった。
【１１４２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．２６分、ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１１４３】
実施例２１４Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−１−（３−フルオロプ
ロピル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２７６】
2018509443.tif 000278
【１１４４】
実施例７８Ａからの化合物１５０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）を、メタノール４．０４ｍ
Ｌおよびジクロロメタン１．７３ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノエタ
ン１３２μＬ（１．９７ｍｍｏｌ）および酢酸１１３μＬ（１．９７ｍｍｏｌ）を室温で
加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に水素化ホウ素シアノナトリウム１３０ｍｇ
（１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、それを２Ｍ水
酸化ナトリウム溶液５ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成
物を、分取ＨＰＬＣ（方法１４）によって精製した。生成物分画を合わせ、凍結乾燥する
ことで、標題化合物１１６ｍｇ（理論値の６２％）を得た。
【１１４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ、δ／ｐｐｍ）：４．５９（ｔ
、１Ｈ）、４．４７（ｔ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、２Ｈ）、３．８９（ｑ、２Ｈ）、３．
８０（ｓ、２Ｈ）、２．８５−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．６７（ｍ、２Ｈ）
、２．３５（ｓ、２Ｈ）、２．１６−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｔ、３Ｈ）。
【１１４６】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５２分；ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋、２８３［Ｍ
＋Ｈ−Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１１４７】
実施例２１５Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−１−（４−フルオロブチ
ル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２７７】
2018509443.tif 000279
【１１４８】
実施例７９Ａからの化合物２１６ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）をメタノール１３．８６ｍ
Ｌおよびジクロロメタン６．６ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノエタン
４５８μＬ（６．８５ｍｍｏｌ）および酢酸１５７μＬ（２．７４ｍｍｏｌ）を室温で加
えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水素化ホウ素シアノナトリウム１８１ｍ
ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で９２時間撹拌した後、それを水
１００ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から、高真空
乾燥後に、標題化合物２５０ｍｇ（理論値の４７％、純度４６％）を得て、それ以上精製
せずに以降の反応に用いた。
【１１４９】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５９分、ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ８Ｎ２］
＋。
【１１５０】
実施例２１６Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−５−メチル−１−［２
−（トリフルオロメチル）プロパ−２−エン−１−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２７８】
2018509443.tif 000280
【１１５１】
実施例２０９Ａに記載の方法と同様にして、実施例８０Ａからの化合物２１５ｍｇ（０
．６２１ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物２４６ｍｇ（理
論値の８６％、純度８４％）を製造した。
【１１５２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．４３分、ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１１５３】
実施例２１７Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１−［（２，２−ジフルオロシクロ
プロピル）メチル］−３−エチル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２７９】
2018509443.tif 000281
【１１５４】
実施例２０９Ａに記載の方法と同様にして、実施例８１Ａからの化合物４０８ｍｇ（１
．２４ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物５４８ｍｇ（理論
値の９７％、純度８２％）を製造した。
【１１５５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．４２分、ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１１５６】
実施例２１８Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−５−メチル−１−［２
−（トリフルオロメトキシ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオン
【化２８０】
2018509443.tif 000282
【１１５７】
実施例２０９Ａに記載の方法と同様にして、実施例８２Ａからの化合物２００ｍｇ（０
．５７１ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物２８８ｍｇ（理
論値の９９％、純度７８％）を製造した。この場合の反応時間は、約１８時間であった。
【１１５８】
ＬＣ／ＭＳ（方法２、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１１５９】
実施例２１９Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−５−メチル−１−｛２
−［（トリフルオロメチル）スルファニル］エチル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２８１】
2018509443.tif 000283
【１１６０】
実施例２０９Ａに記載の方法と同様にして、実施例８３Ａからの化合物２００ｍｇ（０
．５４６ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物２７１ｍｇ（理
論値の９６％、純度８０％）を製造した。この場合の反応時間は、約１８時間であった。
【１１６１】
ＬＣ／ＭＳ（方法２、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１１６２】
実施例２２０Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−１−（２−メトキシエ
チル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２８２】
2018509443.tif 000284
【１１６３】
実施例８４Ａからの化合物４０．０ｇ（１３５ｍｍｏｌ）を、メタノール１１２０ｍＬ
およびジクロロメタン４４０ｍＬの混合物に溶かした。次に、室温で、１，２−ジアミノ
エタン５４．１ｍＬ（８１０ｍｍｏｌ）、酢酸３１ｍＬ（５４０ｍｍｏｌ）および約６時
間かけて少量ずつ分布させた水素化ホウ素シアノナトリウム３３．９ｇ（５４０ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を室温で６日間撹拌した後、それを２Ｍ水酸化ナトリウム溶液１
０００ｍＬと混合し、酢酸エチル合計２８００ｍＬで４回抽出した。有機抽出液を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポ
レータで濃縮した。そうして得られた粗生成物から、高真空乾燥後に、標題化合物４５．
９ｇ（理論値の６９％、純度６９％）を得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応に用
いた。
【１１６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．０４（ｔ、２Ｈ）
、３．９０（ｑ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ
、３Ｈ）、２．６９−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．３
４（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）。
【１１６５】
ＬＣ／ＭＳ（方法６、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ−
Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１１６６】
実施例２２１Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１−（２−エトキシエチル）−３−
エチル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２８３】
2018509443.tif 000285
【１１６７】
実施例２１０Ａに記載の方法と同様にして、実施例８５Ａからの化合物２１５ｍｇ（０
．６８６ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物２５５ｍｇ（理
論値の８２％、純度７９％）を製造した。この場合の反応時間は、約９２時間であった。
【１１６８】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５４分、ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ８Ｎ２］
＋。
【１１６９】
実施例２２２Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−１−（２−イソプロポ
キシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン
【化２８４】
2018509443.tif 000286
【１１７０】
実施例２１０Ａに記載の方法と同様にして、実施例８６Ａからの化合物１６９ｍｇ（０
．４９５ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物２０６ｍｇ（理
論値の７５％、純度６７％）を製造した。この場合の反応時間は、約６４時間であった。
【１１７１】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５９分、ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１７２】
実施例２２３Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−１−（２−メトキシプ
ロピル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（ラセミ体）
【化２８５】
2018509443.tif 000287
【１１７３】
実施例２０９Ａに記載の方法と同様にして、実施例８７Ａからの化合物３２５ｍｇ（１
．０５ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物４２５ｍｇ（理論
値の９８％、純度８６％）を製造した。
【１１７４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．３７分、ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ−
Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１１７５】
実施例２２４Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−５−メチル−１−（オ
キセタン−２−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオン（ラセミ体）
【化２８６】
2018509443.tif 000288
【１１７６】
実施例８８Ａからの化合物３７５ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を、メタノール１８．１５ｍ
Ｌおよびジクロロメタン７．８３ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノエタ
ン７４０μＬ（１１．０６ｍｍｏｌ）および酢酸２５３μＬ（４．４２ｍｍｏｌ）を室温
で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水素化ホウ素シアノナトリウム２９
３ｍｇ（４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で６５時間撹拌した後、それ
を水５０ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、分取Ｈ
ＰＬＣ（方法１４）によって精製した。生成物分画を合わせ、凍結乾燥することで、標題
化合物３３９ｍｇ（理論値の６４％、純度６３％）を得た。
【１１７７】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．４８分、ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ８Ｎ２］
＋。
【１１７８】
実施例２２５Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−５−メチル−１−（テ
トラヒドロフラン−２−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化２８７】
2018509443.tif 000289
【１１７９】
実施例８９Ａからの化合物１．３６ｇ（４．２０ｍｍｏｌ）をメタノール４０ｍＬおよ
びジクロロメタン１５ｍＬの混合物に溶かした。次に、室温で、１，２−ジアミノエタン
１．０１ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）、酢酸９６２μＬ（１６．８ｍｍｏｌ）および約４時間
かけて少量ずつ分布させた水素化ホウ素シアノナトリウム１．０６ｇ（１６．８ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した後、それを２Ｍ水酸化ナトリウム溶液と
混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。そうして得られ
た粗生成物から、高真空乾燥後に、標題化合物２．１２ｇ（理論値の７６％、純度７５％
）を得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応に用いた。
【１１８０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．３９分、ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１１８１】
実施例２２６Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−５−メチル−１−（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化２８８】
2018509443.tif 000290
【１１８２】
実施例２１０Ａに記載の方法と同様にして、実施例９０Ａからの化合物５８５ｍｇ（１
．７３９ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物６４２ｍｇ（理
論値の８４％、純度８７％）を製造した。
【１１８３】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５９分、ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１８４】
実施例２２７Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−５−メチル−１−（オ
キセタン−３−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオン
【化２８９】
2018509443.tif 000291
【１１８５】
実施例９１Ａからの化合物８２ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）を、メタノール２．３ｍＬ
およびジクロロメタン０．９ｍＬの混合物に溶かした。次に、室温で、１，２−ジアミノ
エタン７１μＬ（１．０６ｍｍｏｌ）、酢酸６１μＬ（１．０６ｍｍｏｌ）および約２時
間かけて少量ずつ分布させた水素化ホウ素シアノナトリウム６７ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を室温で約１８時間撹拌した後、それを２Ｍ水酸化ナトリウム溶
液と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。そうして得
られた粗生成物から、高真空乾燥後に、標題化合物１１０ｍｇ（理論値の９３％、純度８
０％）を得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応に用いた。
【１１８６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．２６分、ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１１８７】
実施例２２８Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−５−メチル−１−（テ
トラヒドロフラン−３−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化２９０】
2018509443.tif 000292
【１１８８】
実施例２０９Ａに記載の方法と同様にして、実施例９２Ａからの化合物１８２ｍｇ（０
．５６５ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物２１５ｍｇ（理
論値の９１％、純度８７％）を製造した。
【１１８９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．３３分、ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１１９０】
実施例２２９Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−１，５−ジメチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２９１】
2018509443.tif 000293
【１１９１】
実施例２０９Ａに記載の方法と同様にして、実施例９３Ａからの化合物３００ｍｇ（１
．１９ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物３８０ｍｇ（理論
値の８２％、純度７６％）を製造した。この場合の反応時間は、約１８時間であった。
【１１９２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．２１分、ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋Ｈ−
Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１１９３】
実施例２３０Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ジエチル−５−メチルチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２９２】
2018509443.tif 000294
【１１９４】
実施例２０９Ａに記載の方法と同様にして、実施例９４Ａからの化合物３００ｍｇ（１
．１３ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物３８０ｍｇ（理論
値の８８％、純度８１％）を製造した。この場合の反応時間は、約１８時間であった。
【１１９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：３．９２（ｑ、２Ｈ）
、３．９０（ｑ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、２．７２−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２
．６２−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）、１．１
２（ｔ、３Ｈ）。
【１１９６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．２６分、ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ−
Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１１９７】
実施例２３１Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−５−メチル−１−プロ
ピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２９３】
2018509443.tif 000295
【１１９８】
実施例２０９Ａに記載の方法と同様にして、実施例９５Ａからの化合物１９８ｍｇ（０
．７０６ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物２８７ｍｇ（理
論値の８８％、純度７０％）を製造した。
【１１９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：３．９６−３．７４（
ｍ、６Ｈ）、２．７８−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．
３５（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）、０．９１
（ｔ、３Ｈ）。
【１２００】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．４１分、ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１２０１】
実施例２３２Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１−ブチル−３−エチル−５−メチ
ルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２９４】
2018509443.tif 000296
【１２０２】
実施例２０９Ａに記載の方法と同様にして、実施例９６Ａからの化合物３００ｍｇ（１
．０２ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物３８８ｍｇ（理論
値の７３％、純度６５％）を製造した。
【１２０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：３．８９（ｍ、４Ｈ）
、３．８０（ｓ、２Ｈ）、２．７３−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５８（ｍ、
２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．７２−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．３０
（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。
【１２０４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５０分、ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１２０５】
実施例２３３Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−５−メチル−１−（３
−メチルブチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２９５】
2018509443.tif 000297
【１２０６】
実施例２０９Ａに記載の方法と同様にして、実施例９７Ａからの化合物３００ｍｇ（０
．９７３ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物３６８ｍｇ（理
論値の９６％、純度９０％）を製造した。この場合の反応時間は、約１８時間であった。
【１２０７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５６分、ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１２０８】
実施例２３４Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１−（３，３−ジメチルブチル）−
３−エチル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン
【化２９６】
2018509443.tif 000298
【１２０９】
実施例２１０Ａに記載の方法と同様にして、実施例９８Ａからの化合物２７２ｍｇ（０
．８４４ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物３７０ｍｇ（理
論値の８９％、純度７５％）を製造した。
【１２１０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７７分、ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２１１】
実施例２３５Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１−（シクロブチルメチル）−３−
エチル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２９７】
2018509443.tif 000299
【１２１２】
実施例２０９Ａに記載の方法と同様にして、実施例９９Ａからの化合物３００ｍｇ（０
．９７９ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物３５０ｍｇ（理
論値の９２％、純度９０％）を製造した。この場合の反応時間は、４日間であった。
【１２１３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．４４分、ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ−
Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１２１４】
実施例２３６Ａ
［６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−５−メチル−２，４
−ジオキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル］ア
セトニトリル
【化２９８】
2018509443.tif 000300
【１２１５】
実施例２０９Ａに記載の方法と同様にして、実施例１００Ａからの化合物３００ｍｇ（
１．０８ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物２８９ｍｇ（理
論値の８０％、純度８０％）を製造した。この場合の反応時間は、５日間であった。
【１２１６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．１７分、イオン化なし。
【１２１７】
実施例２３７Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−５−メチル−１−［（
４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チエノ［２，３−ｄ］
ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２９９】
2018509443.tif 000301
【１２１８】
実施例２０９Ａに記載の方法と同様にして、実施例１０１Ａからの化合物３８０ｍｇ（
１．３４ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物４９２ｍｇ（理
論値の９４％、純度８２％）を製造した。
【１２１９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．４２分、ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１２２０】
実施例２３８Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−３−エチル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ジオン
【化３００】
2018509443.tif 000302
【１２２１】
実施例２０９Ａに記載の方法と同様にして、実施例１０２Ａからの化合物４３４ｍｇ（
１．４０ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物６６５ｍｇ（理
論値の９９％、純度７３％）を製造した。この場合の反応時間は、５日間であった。
【１２２２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．１５分、イオン化なし。
【１２２３】
実施例２３９Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−イソブチル−５−メチル−１−
（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ
，３Ｈ）−ジオン
【化３０１】
2018509443.tif 000303
【１２２４】
実施例１１０Ａからの化合物６００ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）をメタノール１３．５９
ｍＬおよびジクロロメタン５．８４ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノエ
タン１．７７ｍＬ（２６．４９ｍｍｏｌ）および酢酸５６９μＬ（９．９３ｍｍｏｌ）を
室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水素化ホウ素シアノナトリウム
６５７ｍｇ（９．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した後、
それを水１００ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、
分取ＨＰＬＣ（方法１４）によって精製した。生成物分画を合わせ、凍結乾燥することで
、標題化合物２２８ｍｇ（理論値の３２％、純度９５％）を得た。
【１２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．５６−８．２４（
ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、２Ｈ）、３．８２（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．７１（ｄ、３Ｈ）
、２．８４−２．６４（ｍ、６Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．０３（二重５重線、１
Ｈ）、０．８４（ｄ、６Ｈ）。
【１２２６】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７４分、ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２２７】
実施例２４０Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１−（２−フルオロエチル）−３−
イソブチル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン
【化３０２】
2018509443.tif 000304
【１２２８】
実施例２０９Ａに記載の方法と同様にして、実施例１１２Ａからの化合物４６５ｍｇ（
１．４９ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物５２８ｍｇ（理
論値の７５％、純度７５％）を製造した。この場合の反応時間は、５日間であった。
【１２２９】
ＬＣ／ＭＳ（方法５、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５６分、ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ−
Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１２３０】
実施例２４１Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１−（３−フルオロプロピル）−３
−イソブチル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン
【化３０３】
2018509443.tif 000305
【１２３１】
実施例２１０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１１３Ａからの化合物３２０ｍｇ（
０．９４１ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物４４６ｍｇ（
理論値の７４％、純度５８％）を製造した。
【１２３２】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６４分、ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２３３】
実施例２４２Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−イソブチル−１−（２−メトキ
シエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン
【化３０４】
2018509443.tif 000306
【１２３４】
実施例１１４Ａからの化合物５００ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）を、メタノール３０．２
８ｍＬおよびジクロロメタン１４．４３ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミ
ノエタン９９９μＬ（１４．９５ｍｍｏｌ）および酢酸３４２μＬ（５．９８ｍｍｏｌ）
を室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水素化ホウ素シアノナトリウ
ム３９５ｍｇ（５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で８９時間撹拌した後
、それを水１００ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物か
ら、高真空乾燥後に、標題化合物５８０ｍｇ（理論値の７３％、純度７０％）を得て、そ
れ以上精製せずに以降の反応に用いた。
【１２３５】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６３分、ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２３６】
実施例２４３Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−イソブチル−５−メチル−１−
（オキセタン−２−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ
）−ジオン（ラセミ体）
【化３０５】
2018509443.tif 000307
【１２３７】
実施例１１６Ａからの化合物８４５ｍｇ（２．５１ｍｍｏｌ）を、メタノール５０．８
７ｍＬおよびジクロロメタン２４．２４ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミ
ノエタン１．６８ｍＬ（２５．１２ｍｍｏｌ）および酢酸５７５μＬ（１０．０４ｍｍｏ
ｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水素化ホウ素シアノナト
リウム６６４ｍｇ（１０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で６５時間撹拌
した後、それを水２５０ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生
成物から、高真空乾燥後に、標題化合物１．２２ｇ（純度８６％）を得て、それ以上精製
せずに以降の反応に用いた。
【１２３８】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６２分、ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２３９】
実施例２４４Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−イソブチル−５−メチル−１−
（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化３０６】
2018509443.tif 000308
【１２４０】
実施例１１７Ａからの化合物４９８ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）を、メタノール１３ｍＬ
およびジクロロメタン５ｍＬの混合物に溶かした。次に、室温で、１，２−ジアミノエタ
ン３８０μＬ（５．６８ｍｍｏｌ）、酢酸３２５μＬ（５．６８ｍｍｏｌ）および約４時
間かけて少量ずつ分布させた水素化ホウ素シアノナトリウム３５７ｍｇ（５．６８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した後、それを２Ｍ水酸化ナトリウム溶液
と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。そうして得ら
れた粗生成物から、高真空乾燥後に、標題化合物７１０ｍｇ（理論値の９８％、純度７９
％）を得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応に用いた。
【１２４１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５０分、ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１２４２】
実施例２４５Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−イソブチル−５−メチル−１−
（オキセタン−３−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ
）−ジオン
【化３０７】
2018509443.tif 000309
【１２４３】
実施例１１８Ａからの化合物７５ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）を、メタノール２ｍＬお
よびジクロロメタン０．８ｍＬの混合物に溶かした。次に、室温で、１，２−ジアミノエ
タン６０μＬ（０．８９２ｍｍｏｌ）、酢酸５１μＬ（０．８９２ｍｍｏｌ）および約２
時間かけて少量ずつ分布させた水素化ホウ素シアノナトリウム５６ｍｇ（０．８９２ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した後、それを２Ｍ水酸化ナトリウム溶
液と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。そうして得
られた粗生成物から、高真空乾燥後に、標題化合物８４ｍｇ（理論値の７０％、純度７０
％）を得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応に用いた。
【１２４４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．４７分、ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１２４５】
実施例２４６Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−イソブチル−１，５−ジメチル
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３０８】
2018509443.tif 000310
【１２４６】
実施例２０９Ａに記載の方法と同様にして、実施例１１９Ａからの化合物１７０ｍｇ（
０．６０６ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物１９５ｍｇ（
理論値の８０％、純度８０％）を製造した。この場合の反応時間は、５日間であった。
【１２４７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．４８分、ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ−
Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１２４８】
実施例２４７Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−５−メチル−３−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］
ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３０９】
2018509443.tif 000311
【１２４９】
実施例１２０Ａからの化合物３８０ｍｇ（０．９７９ｍｍｏｌ）を、メタノール１９．
８２ｍＬおよびジクロロメタン９．４４ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミ
ノエタン６５４μＬ（９．７８ｍｍｏｌ）および酢酸２２４μＬ（３．９１ｍｍｏｌ）を
室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水素化ホウ素シアノナトリウム
２５８ｍｇ（３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で８９時間撹拌した後、
それを水１００ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から
、高真空乾燥後に、標題化合物５２６ｍｇ（純度約８０％）を得て、それ以上精製せずに
以降の反応に用いた。
【１２５０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６８分、ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２５１】
実施例２４８Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１−（３−フルオロプロピル）−５
−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３１０】
2018509443.tif 000312
【１２５２】
実施例２１０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１２１Ａからの化合物４５０ｍｇ（
１．２７ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物５２１ｍｇ（理
論値の７４％、純度７２％）を製造した。
【１２５３】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６４分、ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２５４】
実施例２４９Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１−（２−メトキシエチル）−５−
メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２
，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３１１】
2018509443.tif 000313
【１２５５】
実施例１２２Ａからの化合物３８２ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）を、メタノール１８．１
１ｍＬおよびジクロロメタン７．７１ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノ
エタン７２９μＬ（１０．９ｍｍｏｌ）および酢酸２５０μＬ（１．０５ｍｍｏｌ）を室
温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水素化ホウ素シアノナトリウム２
８８ｍｇ（４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１１２時間撹拌した後、
それを水５０ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から、
高真空乾燥後に、標題化合物４０８ｍｇ（理論値の６２％、純度６６％）を得て、それ以
上精製せずに以降の反応に用いた。
【１２５６】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６０分、ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２５７】
実施例２５０Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１−（２−エトキシエチル）−５−
メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２
，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３１２】
2018509443.tif 000314
【１２５８】
実施例２１０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１２３Ａからの化合物１９８ｍｇ（
０．５３８ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物２２７ｍｇ（
理論値の６９％、純度６４％）を製造した。
【１２５９】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６４分、ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２６０】
実施例２５１Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−５−メチル−１−（オキセタン−２
−イルメチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化３１３】
2018509443.tif 000315
【１２６１】
実施例１２４Ａからの化合物６０５ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）を、メタノール３３．８
２ｍＬおよびジクロロメタン１６．１１ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミ
ノエタン１．１１ｍＬ（１６．６９ｍｍｏｌ）および酢酸３８２μＬ（６．６８ｍｍｏｌ
）を室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水素化ホウ素シアノナトリ
ウム４４２ｍｇ（６．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で８９時間撹拌した
後、それを水１００ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物
から、高真空乾燥後に、標題化合物８５５ｍｇ（純度約７５％）を得て、それ以上精製せ
ずに以降の反応に用いた。
【１２６２】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５５分、ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２６３】
実施例２５２Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−５−メチル−１−（テトラヒドロフ
ラン−２−イルメチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ
］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化３１４】
2018509443.tif 000316
【１２６４】
実施例１２５Ａからの化合物６８５ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）を、メタノール３６．８
６ｍＬおよびジクロロメタン１７．５６ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミ
ノエタン１．２１７ｍＬ（１８．２ｍｍｏｌ）および酢酸４１７μＬ（７．２８ｍｍｏｌ
）を室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水素化ホウ素シアノナトリ
ウム４８１ｍｇ（７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で６５時間撹拌した
後、それを水１００ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物
から、高真空乾燥後に、標題化合物８５５ｍｇ（理論値の９０％、純度８１％）を得て、
それ以上精製せずに以降の反応に用いた。
【１２６５】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６３分、ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２６６】
実施例２５３Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−５−メチル−１−（オキセタン−３
−イルメチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３１５】
2018509443.tif 000317
【１２６７】
実施例１２６Ａからの化合物２０９ｍｇ（０．５７７ｍｍｏｌ）を、メタノール１１．
６８ｍＬおよびジクロロメタン５．５６ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミ
ノエタン３８６μＬ（５．７６ｍｍｏｌ）および酢酸１３２μＬ（２．３１ｍｍｏｌ）を
室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水素化ホウ素シアノナトリウム
１５２ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で８９時間撹拌した後、
それを水１００ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から
、高真空乾燥後に、標題化合物２１８ｍｇ（理論値の３１％、純度３４％）を得て、それ
以上精製せずに以降の反応に用いた。
【１２６８】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５８分、ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２６９】
実施例２５４Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１，５−ジメチル−３−（２，２，
２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン
【化３１６】
2018509443.tif 000318
【１２７０】
実施例２１０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１２７Ａからの化合物４００ｍｇ（
１．２８ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物５０８ｍｇ（理
論値の４９％、純度４４％）を製造した。
【１２７１】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５３分、ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２７２】
実施例２５５Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−（２，２−ジフルオロエチル）
−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３１７】
2018509443.tif 000319
【１２７３】
実施例１２８Ａからの化合物３１５ｍｇ（０．８１５ｍｍｏｌ）を、メタノール１７．
２３ｍＬおよびジクロロメタン８．２１ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミ
ノエタン５６９μＬ（８．５ｍｍｏｌ）および酢酸１９５μＬ（３．４ｍｍｏｌ）を室温
で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水素化ホウ素シアノナトリウム２２
５ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で９０時間撹拌した後、それを
水１００ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から、高真
空乾燥後に、標題化合物４０２ｍｇ（理論値の８１％、純度７１％）を得て、それ以上精
製せずに以降の反応に用いた。
【１２７４】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６１分、ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２７５】
実施例２５６Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−（２，２−ジフルオロエチル）
−１−（３−フルオロプロピル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３１８】
2018509443.tif 000320
【１２７６】
実施例２１０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１２９Ａからの化合物３００ｍｇ（
０．８７９ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物３９５ｍｇ（
理論値の９９％、純度８４％）を製造した。
【１２７７】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５４分、ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２７８】
実施例２５７Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−（２，２−ジフルオロエチル）
−１−（２−メトキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（
１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３１９】
2018509443.tif 000321
【１２７９】
実施例１３０Ａからの化合物３００ｍｇ（０．８９４ｍｍｏｌ）を、メタノール１８．
１ｍＬおよびジクロロメタン８．６２ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノ
エタン５９７μＬ（８．９３ｍｍｏｌ）および酢酸２０５μＬ（３．５７ｍｍｏｌ）を室
温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水素化ホウ素シアノナトリウム２
３６ｍｇ（３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で６４時間撹拌した後、そ
れを水１００ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から、
高真空乾燥後に、標題化合物３５６ｍｇ（理論値の７６％、純度７２％）を得て、それ以
上精製せずに以降の反応に用いた。
【１２８０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．４８分、ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２８１】
実施例２５８Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−（２，２−ジフルオロエチル）
−１−（２−エトキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（
１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３２０】
2018509443.tif 000322
【１２８２】
実施例２１０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１３１Ａからの化合物１８５ｍｇ（
０．５１８ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物２４０ｍｇ（
理論値の８９％、純度７５％）を製造した。
【１２８３】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５８分、ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２８４】
実施例２５９Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−（２，２−ジフルオロエチル）
−５−メチル−１−（オキセタン−２−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化３２１】
2018509443.tif 000323
【１２８５】
実施例１３２Ａからの化合物３３０ｍｇ（０．９３９ｍｍｏｌ）を、メタノール１９ｍ
Ｌおよびジクロロメタン９ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノエタン６２
８μＬ（９．３９ｍｍｏｌ）および酢酸２１５μＬ（３．７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた
。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水素化ホウ素シアノナトリウム２４８ｍｇ（
３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で６０時間撹拌した後、それを水１０
０ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から、高真空乾燥
後に、標題化合物４４６ｍｇ（理論値の９６％、純度７９％）を得て、それ以上精製せず
に以降の反応に用いた。
【１２８６】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５１分、ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２８７】
実施例２６０Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−（２，２−ジフルオロエチル）
−５−メチル−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化３２２】
2018509443.tif 000324
【１２８８】
実施例１３３Ａからの化合物５１５ｍｇ（１．４３７ｍｍｏｌ）を、メタノール２９．
１ｍＬおよびジクロロメタン１３．８７ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミ
ノエタン９６１μＬ（１４．３７ｍｍｏｌ）および酢酸３２９μＬ（５．７４ｍｍｏｌ）
を室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水素化ホウ素シアノナトリウ
ム３８０ｍｇ（５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で６７時間撹拌した後
、それを水１００ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物か
ら、高真空乾燥後に、標題化合物６６７ｍｇ（理論値の７２％、純度６３％）を得て、そ
れ以上精製せずに以降の反応に用いた。
【１２８９】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５５分、ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２９０】
実施例２６１Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−（２，２−ジフルオロエチル）
−５−メチル−１−（オキセタン−３−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３２３】
2018509443.tif 000325
【１２９１】
実施例１３４Ａからの化合物１９７ｍｇ（０．５７１ｍｍｏｌ）を、メタノール１１．
５６ｍＬおよびジクロロメタン５．５１ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミ
ノエタン３８２μＬ（５．７１ｍｍｏｌ）および酢酸１３１μＬ（２．２８ｍｍｏｌ）を
室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水素化ホウ素シアノナトリウム
１５１ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で６３時間撹拌した後、
それを水１００ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から
、高真空乾燥後に、標題化合物１７１ｍｇ（理論値の５１％、純度６７％）を得て、それ
以上精製せずに以降の反応に用いた。
【１２９２】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５１分、ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２９３】
実施例２６２Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ビス（２−メトキシエチル）
−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３２４】
2018509443.tif 000326
【１２９４】
実施例１３６Ａからの化合物３５７ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）を、メタノール２１．９
３ｍＬおよびジクロロメタン１０．４５ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミ
ノエタン７２４μＬ（１０．８３ｍｍｏｌ）および酢酸２４８μＬ（４．３３ｍｍｏｌ）
を室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水素化ホウ素シアノナトリウ
ム２８６ｍｇ（４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１１２時間撹拌した
後、それを水１００ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物
から、高真空乾燥後に、標題化合物５９７ｍｇ（理論値の７３％、純度４９％）を得て、
それ以上精製せずに以降の反応に用いた。
【１２９５】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．４９分、ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２９６】
実施例２６３Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１−（２−エトキシエチル）−３−
（２−メトキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオン
【化３２５】
2018509443.tif 000327
【１２９７】
実施例２１０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１３６Ａからの化合物３５５ｍｇ（
１．０１ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物２８７ｍｇ（理
論値の４２％、純度５８％）を製造した。
【１２９８】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５４分、ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２９９】
実施例２６４Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−５−（ジフルオロメチル）−３−エ
チル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２
，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３２６】
2018509443.tif 000328
【１３００】
実施例２１０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８５Ａからの化合物３００ｍｇ（
０．８１ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物３７０ｍｇ（理
論値の２４％、純度２２％）を製造した。
【１３０１】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７４分、ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３０２】
実施例２６５Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−５−（ジフルオロメチル）−３−エ
チル−１−（２−メトキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン
【化３２７】
2018509443.tif 000329
【１３０３】
実施例２１０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８６Ａからの化合物３００ｍｇ（
０．８９４ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物３４５ｍｇ（
理論値の１５％、純度１５％）を製造した。
【１３０４】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６２分、ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３０５】
実施例２６６Ａ
６−｛［（２−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−３−エチル−１−（２−メトキシ
エチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（ラセミ体）
【化３２８】
2018509443.tif 000330
【１３０６】
実施例２１０Ａに記載の方法と同様にして、実施例８４Ａからの化合物３００ｍｇ（０
．８９４ｍｍｏｌ）およびラセミ体１，２−ジアミノプロパンを用いて、標題化合物４１
１ｍｇ（理論値の７９％、純度６９％）を製造した。
【１３０７】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５３分、ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３０８】
実施例２６７Ａ
６−｛［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−５−メチル−
１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（
１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３２９】
2018509443.tif 000331
【１３０９】
実施例７４Ａからの化合物１５０ｍｇ（０．４１３ｍｍｏｌ、純度９２％）をメタノー
ル１０ｍＬに溶かし、２，２−ジメトキシエタンアミン６５ｍｇ（０．６１９ｍｍｏｌ）
を加えた。次に、混合物を７０℃で４時間加熱した。冷却して室温とした後、水素化ホウ
素トリアセトキシナトリウム２７６ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌を続
けた。１８時間後、追加の２，２−ジメトキシエタンアミン６５ｍｇ（０．６１９ｍｍｏ
ｌ）および、３０分後に追加の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム２７６ｍｇ（１．
２４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１８時間および室温で３６時間撹拌した後、同量の２，
２−ジメトキシエタンアミンおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムを再度加えた
。最後に、反応混合物を３時間加熱還流した。冷却して室温とした後、混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗浄した
。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濾液を溶媒留去して乾固させた。得
られた残留物を分取ＨＰＬＣ（方法８）によってそれの成分に分離した。生成物分画の濃
縮および高真空乾燥後、標題化合物１１５ｍｇ（理論値の６２％、純度９５％）を得た。
【１３１０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６３分、ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１３１１】
実施例２６８Ａ
６−｛［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−１−（２−メ
トキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオン
【化３３０】
2018509443.tif 000332
【１３１２】
実施例８４Ａからの化合物３００ｍｇ（０．９２２ｍｍｏｌ、純度９１％）をジクロロ
メタン２１ｍＬに溶かし、２，２−ジメトキシエタンアミン１４５ｍｇ（１．３８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を１時間加熱還流した。冷却して室温とした後、水素化ホウ素トリ
アセトキシナトリウム５８６ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を室温で続けた。
１８時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化
ナトリウム溶液の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濾液
を溶媒留去して乾固させた。得られた残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチ
ル２：１と次にジクロロメタン／メタノール２０：１を用いるシリカゲルでのクロマトグ
ラフィーによって精製した。生成物分画の濃縮および高真空乾燥後、標題化合物３００ｍ
ｇ（理論値の７８％、純度９３％）を得た。
【１３１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．４１（ｔ、１Ｈ）
、４．０３（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｔ
、２Ｈ）、３．２６（ｓ、６Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｄ、２Ｈ）、２．
３３（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）。
【１３１４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５３分、ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ−
Ｃ４Ｈ１１ＮＯ２］＋。
【１３１５】
実施例２６９Ａ
６−｛［（１，１−ジメトキシプロパン−２−イル）アミノ］メチル｝−３−エチル−
５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化３３１】
2018509443.tif 000333
【１３１６】
実施例２６８Ａに記載の方法と同様にして、実施例７４Ａからの化合物２５０ｍｇ（０
．６８０ｍｍｏｌ、純度９１％）およびラセミ体２−アミノプロパナールジメチルアセタ
ール１６２ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物２１４ｍｇ（理論値の７１％
）を製造した。この場合、クロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ（ＳＮＡ
ＰＫＰ−Ｓｉｌ、シリカゲル５０ｇ）を搭載したＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎ
ｅシステムおよび溶離液としてのシクロヘキサン／酢酸エチル１：２を用いて行った。
【１３１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．１７−４．０７（
ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３
．３０（ｓ、３Ｈ）、２．８４−２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．１
１（ｔ、３Ｈ）、０．９７（ｄ、３Ｈ）。
【１３１８】
ＬＣ／ＭＳ（方法６、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．８８分、ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１３１９】
実施例２７０Ａ
６−｛［（１，１−ジメトキシプロパン−２−イル）アミノ］メチル｝−３−エチル−
１−（２−メトキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化３３２】
2018509443.tif 000334
【１３２０】
実施例２６８Ａに記載の方法と同様にして、実施例８４Ａからの化合物２５０ｍｇ（０
．８４４ｍｍｏｌ）およびラセミ体２−アミノプロパナールジメチルアセタール２０１ｍ
ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１５４ｍｇ（理論値の４５％）を製造した
。この場合、クロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ（ＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉ
ｌ、シリカゲル２５ｇ）を搭載したＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅシステムお
よび溶離液としてのシクロヘキサン／酢酸エチル１：２を用いて行った。
【１３２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．１３（ｄ、１Ｈ）
、４．０３（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｔ
、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．
７６−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）、０．９７
（ｄ、３Ｈ）。
【１３２２】
ＬＣ／ＭＳ（方法６、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．５８分、ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１３２３】
実施例２７１Ａ
３−エチル−５−メチル−６−（｛［（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル
）メチル］アミノ｝メチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，
３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３３３】
2018509443.tif 000335
【１３２４】
実施例２６８Ａに記載の方法と同様にして、実施例７４Ａからの化合物２５０ｍｇ（０
．７４８ｍｍｏｌ）および１７５ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）２−（アミノメチル）−２−
メチル−１，３−ジオキソランを用いて、標題化合物３４４ｍｇ（理論値の８５％、純度
８１％）を製造した。この場合、クロマトグラフィー精製は省略した。
【１３２５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６１分、ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１３２６】
実施例２７２Ａ
３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−６−（｛［（２−メチル−１
，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３３４】
2018509443.tif 000336
【１３２７】
実施例２６８Ａに記載の方法と同様にして、実施例８４Ａからの化合物２５０ｍｇ（０
．８４４ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン１
９７ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物３４０ｍｇ（理論値の８４％、純度
８３％）を製造した。この場合、クロマトグラフィー精製は省略した。
【１３２８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５１分、ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１３２９】
実施例２７３Ａ
１−（２，２−ジメトキシエチル）−１−｛［３−エチル−５−メチル−２，４−ジオ
キソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル｝尿素
【化３３５】
2018509443.tif 000337
【１３３０】
実施例２６７Ａからの化合物１５４ｍｇ（０．３６４ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ
）中溶液に、を加え、室温で、最初にシアン酸カリウム６８ｍｇ（０．８３６ｍｍｏｌ）
次に５３μＬ（０．６１８ｍｍｏｌ）過塩素酸（７０％水溶液）。１時間後、反応混合物
をと混合し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次に酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をの順
で洗浄し水および飽和塩化ナトリウム溶液、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃
縮した。得られた残留物を高真空乾燥した後、標題化合物１０３ｍｇ（理論値の４７％、
純度７８％）を得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応に用いた。
【１３３１】
ＬＣ／ＭＳ（方法２、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．４５分、ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１３３２】
実施例２７４Ａ
１−（２，２−ジメトキシエチル）−１−｛［３−エチル−１−（２−メトキシエチル
）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ
］ピリミジン−６−イル］メチル｝尿素
【化３３６】
2018509443.tif 000338
【１３３３】
実施例２７３Ａに記載の方法と同様にして、実施例２６８Ａからの化合物３００ｍｇ（
０．７２４ｍｍｏｌ、純度９３％）、シアン酸カリウム１３５ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）
および過塩素酸（７０％水溶液）１０６μＬ（１．２３ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物
２００ｍｇ（理論値の５４％、純度８４％）を製造した。この場合の反応時間は、２時間
であった。
【１３３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．０３（ｓ、２Ｈ）
、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｔ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｑ
、２Ｈ）、３．６２（ｔ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、６Ｈ、水シグナルによって部分的に不
明瞭）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｄ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．１
１（ｔ、３Ｈ）。
【１３３５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１３３６】
実施例２７５Ａ
１−（１，１−ジメトキシプロパン−２−イル）−１−｛［３−エチル−５−メチル−
２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル｝尿素（ラセミ体）
【化３３７】
2018509443.tif 000339
【１３３７】
実施例２７３Ａに記載の方法と同様にして、実施例２６９Ａからの化合物２０２ｍｇ（
０．４６２ｍｍｏｌ）、シアン酸カリウム８６ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）および過塩素酸
（７０％水溶液）６８μＬ（０．７８５ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物２２１ｍｇ（理
論値の６４％、純度６５％）を製造した。この場合の反応時間は、３時間であった。
【１３３８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１３３９】
実施例２７６Ａ
１−（１，１−ジメトキシプロパン−２−イル）−１−｛［３−エチル−１−（２−メ
トキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル｝尿素（ラセミ体）
【化３３８】
2018509443.tif 000340
【１３４０】
実施例２７３Ａに記載の方法と同様にして、実施例２７０Ａからの化合物１４５ｍｇ（
０．３６３ｍｍｏｌ）、シアン酸カリウム６８ｍｇ（０．８３５ｍｍｏｌ）および過塩素
酸（７０％水溶液）５３μＬ（０．６１７ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１６０ｍｇ（
理論値の５９％、純度６０％）を製造した。この場合の反応時間は、３時間であった。
【１３４１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７７分、ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１３４２】
実施例２７７Ａ
１−｛［３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオ
ロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イ
ル］メチル｝−１−［（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］尿素
【化３３９】
2018509443.tif 000341
【１３４３】
実施例２７３Ａに記載の方法と同様にして、実施例２７１Ａからの化合物３４４ｍｇ（
０．６４０ｍｍｏｌ、純度８１％）、シアン酸カリウム１１９ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）
および過塩素酸（７０％水溶液）９４μＬ（１．０９ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１
２４ｍｇ（理論値の３４％、純度８５％）を製造した。この場合の反応時間は２時間であ
り、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法８）によって反応混合物から単離した。
【１３４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．０１（ｓ、２Ｈ）
、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、２Ｈ）、３．９６−３．８１（ｍ、６Ｈ）、３
．２１（ｓ、２Ｈ）、２．８３−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．２
４（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）。
【１３４５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９０分、ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１３４６】
実施例２７８Ａ
１−｛［３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル｝−
１−［（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］尿素
【化３４０】
2018509443.tif 000342
【１３４７】
実施例２７３Ａに記載の方法と同様にして、実施例２７２Ａからの化合物３３９ｍｇ（
０．７０８ｍｍｏｌ、純度８３％）、シアン酸カリウム１３２ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）
および過塩素酸（７０％水溶液）１０４μＬ（１．０９ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物
１８２ｍｇ（理論値の５８％）を製造した。この場合の反応時間は２時間であり、生成物
を分取ＨＰＬＣ（方法８）によって反応混合物から単離した。
【１３４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．９９（ｓ、２Ｈ）
、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｔ、２Ｈ）、３．９５−３．８２（ｍ、６Ｈ）、３
．６２（ｔ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３
Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）。
【１３４９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８０分、ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１３５０】
実施例２７９Ａ
Ｎ−｛［３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオ
ロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イ
ル］メチル｝−２−ホルミルヒドラジンカルボキサミド
【化３４１】
2018509443.tif 000343
【１３５１】
酸塩化物の製造：実施例１８９Ａからの化合物２５０ｍｇ（０．６８６ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン（１２ｍＬ）中溶液に室温で、最初にオキサリルクロライド７８μＬ（０．
８９２ｍｍｏｌ）と次にＤＭＦ小滴を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、そ
れをロータリーエバポレータで濃縮乾固させた。残留物を高真空乾燥してから、次の段階
でさらに変換を行った。
【１３５２】
酸アジドの製造：前記で得られた酸塩化物をトルエン１２ｍＬに溶かし、アジ化ナトリ
ウム６７ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１８時間撹拌した。
この過程で、微細固体が沈殿し、それを濾過した。濾液をそのまま、次の段階でさらに変
換した。
【１３５３】
イソシアネートの製造：前記で得られた濾液（酸アジドの溶液）を１．５時間加熱還流
した。冷却して室温とした後、そうして得られたイソシアネートの溶液を、そのまま次の
段階でさらに変換した。
【１３５４】
尿素の製造：前記で得られたイソシアネートの溶液に、ホルミルヒドラジン４１ｍｇ（
０．６８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液およびトリエチルアミン１０５μＬ（０
．７５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１８時間撹拌した後、飽和塩化アン
モニウム水溶液２０ｍＬを加えた。酢酸エチル各回約２０ｍＬで抽出を４回行った。合わ
せた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾
過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法８）によってそれの成分に分離した。生成
物分画を合わせ、濃縮し、高真空乾燥した。標題化合物８３ｍｇ（理論値の２８％、純度
９８％）を得た。
【１３５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（主要回転異性体；５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：９．
６１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｂｒｓ、
１Ｈ）、４．３５−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ
）、２．８４−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）。
【１３５６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７２分、ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１３５７】
実施例２８０Ａ
エチル２−｛［（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルチ
オフェン−３−カルボキシレート
【化３４２】
2018509443.tif 000344
【１３５８】
エチル２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート２ｇ（１０．５ｍｍ
ｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液に、２，２−ジメチルプロピルイソシアネート２．
４２ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２１時間撹拌した。その後
、追加の２，２−ジメチルプロピルイソシアネート１．１８ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を加
え、混合物を５０℃でさらに２３時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで
濃縮乾固させた。残留物をジクロロメタンに溶かし、再度濃縮乾固させた。そうして得ら
れた取得物を、シリカゲルカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル３４０ｇ、溶離液
：ヘキサン／酢酸エチル）を用いてクロマトグラフィー精製した。標題化合物３．０７ｇ
（理論値の９８％）を得た。
【１３５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．３７（ｓ、１Ｈ
）、７．８４（ｔ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、２Ｈ）、２．９２（
ｄ、２Ｈ）、２．２６（ｄ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）。
【１３６０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３９分、ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１３６１】
実施例２８１Ａ
エチル２−｛［（２−フルオロ−２−メチルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−４−
メチルチオフェン−３−カルボキシレート
【化３４３】
2018509443.tif 000345
【１３６２】
エチル２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート５．４９ｇ（２８．
７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（Ｃ
ＤＩ）９．３２ｇ（５７．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１６ｍＬ（１１５ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を室温で４日間撹拌した。次に、２−フルオロ−２−メチルプロパン
アミン塩酸塩［ＷＯ２００６／０２９１１５−Ａ２、実施例４３、パートＡ／Ｂ］５．５
０ｇ（４３．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８ｍＬ（５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７
０ｍＬ）中溶液を、混合物に加えた。室温で３時間後は変換が不完全であったことから、
撹拌を続け５０℃で１時間。次に、反応混合物を室温で２日間、次に５０℃でさらに４時
間撹拌した。変換はまだ不完全であったことから、ピリジン５０ｍＬを加え、撹拌を５０
℃で１５時間続けた。冷却して室温とした後、沈殿固体を吸引濾過し、廃棄した。濾液を
水に撹拌投入した。沈殿固体を再度濾過し、同様に廃棄した。大半のＴＨＦをロータリー
エバポレータで濾液から除去した。残った水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水
および飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗浄した。溶媒留去による濃縮後、残留物を、フラ
ッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、シリカゲル１００ｇ、溶離液：シク
ロヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した後、標題化
合物３．８０ｇ（理論値の４３％）がそうして得られた。
【１３６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．３８（ｓ、１Ｈ
）、８．１３（ｔ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、４．３８−４．２０（ｍ、２Ｈ）、
３．３９−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．３７−１．２３（ｍ、９
Ｈ）。
【１３６４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１７、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．９７分、ｍ／ｚ＝３０３．１２［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３６５】
実施例２８２Ａ
エチル２−｛［（２−メトキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］アミノ｝−４−
メチルチオフェン−３−カルボキシレート
【化３４４】
2018509443.tif 000346
【１３６６】
エチル２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート１．１１ｇ（５．８
ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）中溶液に、１−イソシアナト−２−メトキシ−２−メチ
ルプロパン１．５ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で７２時間撹拌
した。混合物をロータリーエバポレータで濃縮乾固させた。残留物をジクロロメタンに溶
かし、再度濃縮乾固させた。そうして得られた取得物を、シリカゲルカートリッジ（Ｂｉ
ｏｔａｇｅ、シリカゲル３４０ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）を用いてクロマトグ
ラフィー精製した。標題化合物２．０３ｇを得た。
【１３６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．３７（ｓ、１Ｈ
）、７．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、２Ｈ）、３．１
５（ｄ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｄ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、３Ｈ）
、１．０８（ｓ、６Ｈ）。
【１３６８】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１３６９】
実施例２８３Ａ
３−（２，２−ジメチルプロピル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２
，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３４５】
2018509443.tif 000347
【１３７０】
実施例２８０Ａからの化合物１．５１ｇ（５．０７ｍｍｏｌ）を、エタノール１４ｍＬ
に溶かし、ナトリウムエトキシド溶液（２１重量％エタノール中溶液）３．８ｍＬを加え
た。混合物を４０℃で２７時間撹拌し、次に１Ｍ塩酸１１．７ｍＬを加えた。ロータリー
エバポレータで、エタノールを得られた懸濁液から実質的に除去した。水を残留物に加え
、固体を濾過し、水で中性となるまで洗浄し、吸引乾燥した。標題化合物１．２８ｇ（理
論値の９８％）を得た。
【１３７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．０５（ｂｒｓ、
１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｄ、３Ｈ）、０．８
９（ｓ、９Ｈ）。
【１３７２】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３７３】
実施例２８４Ａ
３−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３４６】
2018509443.tif 000348
【１３７４】
実施例２８１Ａからの化合物３．７０ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）をエタノール４０ｍＬに
溶かし、２１％ナトリウムエトキシドのエタノール中溶液９．１ｍＬ（２４．５ｍｍｏｌ
）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した後、１Ｍ塩酸２８．１ｍＬ（２８．１ｍｍ
ｏｌ）を加え、生成物が析出した。固体を吸引濾過し、水で中性となるまで洗浄し、高真
空乾燥した。標題化合物２．６０ｇ（理論値の８２％）を得た。
【１３７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．１３（ｓ、１Ｈ
）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、３Ｈ）、１．４１−
１．２３（ｍ、６Ｈ）。
【１３７６】
ＬＣ／ＭＳ（方法６、ＥＳＩｎｅｇ）：Ｒｔ＝１．３８分、ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ−Ｈ］
−．
実施例２８５Ａ
３−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３４７】
2018509443.tif 000349
【１３７７】
実施例２８２Ａからの化合物２．０３ｇ（６．４５ｍｍｏｌ）をエタノール１８ｍＬに
溶かし、ナトリウムエトキシド溶液（２１重量％エタノール中溶液）４．８ｍＬを加えた
。混合物を室温で８８時間撹拌し、次に１Ｍ塩酸１５ｍＬを加えた。得られた懸濁液から
、ロータリーエバポレータでエタノールを実質的に除去した。水を残留物に加え、固体を
濾過し、水で中性となるまで洗浄し、吸引乾燥した。標題化合物１．７ｇ（理論値の９８
％）を得た。
【１３７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．０７（ｂｒｓ、
１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３
４（ｄ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、６Ｈ）。
【１３７９】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１３８０】
実施例２８６Ａ
３−（２，２−ジメチルプロピル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化３４８】
2018509443.tif 000350
【１３８１】
オキシ塩化リン４．７ｍＬ（５０．２ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却しながら、実施例２８
３Ａからの化合物１．２６ｇ（５．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４７ｍＬ）中溶液に注意深
く加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物をロータリーエバポレー
タで実質的に濃縮した。残留物を氷水に加え、撹拌した。沈殿した生成物を吸引濾過し、
水で中性となるまで洗浄し、乾燥させた。標題化合物１．２ｇ（理論値の８５％）を得た
。
【１３８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．５５（ｂｒｓ、
１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、０．
９０（ｓ、９Ｈ）。
【１３８３】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１３８４】
実施例２８７Ａ
３−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化３４９】
2018509443.tif 000351
【１３８５】
オキシ塩化リン１１．１ｍＬ（１１９ｍｍｏｌ）を、実施例２８４Ａからの化合物２．
５５ｇ（９．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．７ｍＬ（９９．５ｍｍｏｌ））中溶液に注意
深く加えた。強い発熱が収まった後、混合物をさらに１５分間撹拌した。次に、反応混合
物を水３５０ｍＬに注意深く撹拌投入した。１時間撹拌後、沈殿した生成物を吸引濾過し
、中性となるまで水で洗浄し、乾燥させた。標題化合物２．６３ｇ（理論値の９０％、純
度９７％）を得た。
【１３８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．６２（ｓ、１Ｈ
）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、１．４０
−１．２３（ｍ、６Ｈ）。
【１３８７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１７、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．８４分、ｍ／ｚ＝２８５．０７［
Ｍ＋Ｈ］＋、２６５．０６［Ｍ−Ｆ］＋。
【１３８８】
実施例２８８Ａ
３−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化３５０】
2018509443.tif 000352
【１３８９】
オキシ塩化リン４．１ｍＬ（４４．０ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却しながら、実施例２８
５Ａからの化合物１．１８ｇ（４．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４１ｍＬ）中溶液に注意深
く加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物をロータリーエバポレー
タで実質的に濃縮した。残留物を氷水に加え、撹拌した。沈殿した生成物を吸引濾過し、
水で中性となるまで洗浄し、乾燥させた。標題化合物１．０６ｇ（理論値の７７％）を得
た。
【１３９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．５６（ｂｒｓ、
１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．
７５（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、６Ｈ）。
【１３９１】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８９分、ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１３９２】
実施例２８９Ａ
エチル（６−ホルミル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２
，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）アセテート
【化３５１】
2018509443.tif 000353
【１３９３】
エチル（５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−３（２Ｈ）−イル）アセテート［米国特許第６１４０３２５号、参考例２（２）
］４．５０ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２．９ｍＬ（１６８ｍｍｏｌ））中溶液
に、オキシ塩化リン１８．８ｍＬ（２０１ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。強い発熱が収ま
った後、混合物をさらに１５分間撹拌した。次に、反応混合物を水１００ｍＬに注意深く
撹拌投入した。１時間撹拌後、沈殿した生成物を吸引濾過し、中性となるまで水で洗浄し
、高真空乾燥した。標題化合物４．８８ｇ（理論値の９８％）を得た。
【１３９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．８６（ｂｒｓ、
１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、２．
７５（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）。
【１３９５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６８分、ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１３９６】
実施例２９０Ａ
１−［２−（シクロプロピルオキシ）エチル］−３−エチル−５−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボア
ルデヒド
【化３５２】
2018509443.tif 000354
【１３９７】
炭酸カリウム９４８ｍｇ（６．８５ｍｍｏｌ）を、実施例４８Ａからの化合物５６０ｍ
ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹
拌した。次に、シクロプロパン８２７ｍｇ（６．８６ｍｍｏｌ）（２−クロロエトキシ）
およびヨウ化ナトリウム８５ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１１５
時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物を半飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ
）と酢酸エチル（２５ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた
有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカ
ートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル１００ｇ
、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物３９０ｍｇ（理論値の５３％）を得た。
【１３９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、４．０８（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、２Ｈ）、２．７８（
ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）、０．４２−０．３６（ｍ、４Ｈ）。
【１３９９】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１４分、ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１４００】
実施例２９１Ａ
３−（２，２−ジメチルプロピル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，
３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−６−カルボアルデヒド
【化３５３】
2018509443.tif 000355
【１４０１】
炭酸カリウム５５４ｍｇ（４．０１ｍｍｏｌ）を実施例２８６Ａからの化合物４５０ｍ
ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌
した。次に、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン１．１１ｇ（４．８１ｍｍ
ｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２１時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物を
半飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。
水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮
した。得られた残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した
（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル１００ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物
４９１ｍｇ（理論値の８１％）を得た。
【１４０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１１（ｓ、１Ｈ
）、４．１７（ｔ、２Ｈ）、３．８１（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．８６−２．７１（ｍ、５Ｈ
）、０．９０（ｓ、９Ｈ）。
【１４０３】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４０分、ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１４０４】
実施例２９２Ａ
３−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（３−フルオロプロピル）−５−メチル−２
，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−
カルボアルデヒド
【化３５４】
2018509443.tif 000356
【１４０５】
炭酸カリウム５５４ｍｇ（４．０１ｍｍｏｌ）を、実施例２８６Ａからの化合物４５０
ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹
拌した。次に、１−フルオロ−３−ヨードプロパン９０５ｍｇ（４．８１ｍｍｏｌ）を加
え、混合物を５０℃で２１時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物を半飽和塩化
ナトリウム溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得ら
れた残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂｉｏｔ
ａｇｅ、シリカゲル１００ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物４２３ｍｇ
（理論値の７７％）を得た。
【１４０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、４．６０（ｔ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、２Ｈ）、３．８１（
ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．１１（５重線、１Ｈ）、２．０４（ｔ、１
Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）。
【１４０７】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３２分、ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１４０８】
実施例２９３Ａ
３−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，
４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カ
ルボアルデヒド
【化３５５】
2018509443.tif 000357
【１４０９】
炭酸カリウム５５５ｍｇ（４．０１ｍｍｏｌ）を、実施例２８６Ａからの化合物４５０
ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹
拌した。２−ブロモエチルメチルエーテル６６９ｍｇ（４．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合
物を５０℃で１６時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物を半飽和塩化ナトリウ
ム溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留
物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ、
シリカゲル５０ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物４１７ｍｇ（理論値の
７６％）を得た。
【１４１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、４．１０（ｔ、２Ｈ）、３．８１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）、３．３
３（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）。
【１４１１】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２９分、ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１４１２】
実施例２９４Ａ
３−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（
３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−
ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化３５６】
2018509443.tif 000358
【１４１３】
実施例２８７Ａからの化合物１．３０ｇ（４．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２２ｍＬに溶
かし、炭酸カリウム１．２６μＬ（９．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して６０
℃とし、この温度で、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン１．０２ｇ（４．
５７ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で２時間後、同量の１，１，１−トリフルオロ−３−ヨ
ードプロパンを再度加えた。６０℃でさらに３．５時間後、反応混合物を冷却して室温と
し、氷水約１００ｍＬに注いだ。この過程で、生成物が析出した。生成物を吸引濾過し、
水で洗浄し、高真空乾燥した。標題化合物１．６３ｇ（理論値の８８％、純度９４％）を
得た。
【１４１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１１（ｓ、１Ｈ
）、４．２４−４．０８（ｍ、４Ｈ）、２．９０−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ
、３Ｈ）、１．４２−１．２３（ｍ、６Ｈ）。
【１４１５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１７、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．８８分、ｍ／ｚ＝３８１．０９［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【１４１６】
実施例２９５Ａ
３−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチ
ル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−カルボアルデヒド
【化３５７】
2018509443.tif 000359
【１４１７】
実施例２９４Ａに記載の方法と同様にして、実施例２８７Ａからの化合物１．３０ｇ（
４．５７ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル合計１．２７ｇ（９．１４ｍ
ｍｏｌ）を用いて、標題化合物１．３６ｇ（理論値の８６％）を得た。
【１４１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、４．２１−４．０６（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、
２．７８（ｓ、３Ｈ）、１．４０−１．２６（ｍ、６Ｈ）。
【１４１９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１７、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．６３分、ｍ／ｚ＝３４３．１１［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【１４２０】
実施例２９６Ａ
３−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−ト
リフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−カルボアルデヒド
【化３５８】
2018509443.tif 000360
【１４２１】
炭酸カリウム３４１ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）を、実施例５３Ａからの化合物２８５ｍ
ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌
した。次に、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン６６４ｍｇ（２．９６ｍｍ
ｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１９時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物を
半飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した
。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃
縮した。得られた残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製し
た（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル５０ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物
２５４ｍｇ（理論値の６９％）を得た。
【１４２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１１（ｓ、１Ｈ
）、４．１８（ｔ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、２Ｈ）、３．５３−３．４８（ｍ、２Ｈ）、
３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．８４−２．７５（ｍ、５Ｈ）。
【１４２３】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１４２４】
実施例２９７Ａ
１−（３−フルオロプロピル）−３−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボ
アルデヒド
【化３５９】
2018509443.tif 000361
【１４２５】
炭酸カリウム３４１ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）を、実施例５３Ａからの化合物２８５ｍ
ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌
した。次に、１−フルオロ−３−ヨードプロパン５５７ｍｇ（２．９６ｍｍｏｌ）を加え
、混合物を５０℃で１９時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物を半飽和塩化ナ
トリウム溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エ
チルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られ
た残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂｉｏｔａ
ｇｅ、シリカゲル１００ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物１７５ｍｇ（
理論値の５２％）を得た。
【１４２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、４．６０（ｔ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、１Ｈ）、４．０９−４．０１（ｍ、４Ｈ）、
３．５３−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．
１５−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．００（ｍ、１Ｈ）。
【１４２７】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１４２８】
実施例２９８Ａ
３−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフ
ラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−６−カルボアルデヒド（ラセミ体）
【化３６０】
2018509443.tif 000362
【１４２９】
炭酸カリウム１．２９ｇ（９．３５ｍｍｏｌ）を、実施例５３Ａからの化合物９００ｍ
ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹
拌した。ラセミ体２−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン２．８６ｇ（１５．６ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を７０℃で９４時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物を半
飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。
水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮
した。得られた残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した
（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル３４０ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物
４４０ｍｇ（理論値の３９％）を得た。
【１４３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、４．２３（ｄｔｄ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、２Ｈ）、３．
８１−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｔｄ、１Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ、２Ｈ
）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．０６−１．９５（ｍ、１Ｈ）、
１．９５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．６２（ｍ、１Ｈ）。
【１４３１】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０分、ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
。
【１４３２】
実施例２９９Ａ
３−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（
３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−
ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化３６１】
2018509443.tif 000363
【１４３３】
炭酸カリウム４９８ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）を、実施例２８８Ａからの化合物４５０ｍ
ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹
拌した。次に、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン９６９ｍｇ（４．３２ｍ
ｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１８時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物
を半飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した
。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃
縮した。得られた残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製し
た（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル５０ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物
４６３ｍｇ（理論値の７９％）を得た。
【１４３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１１（ｓ、１Ｈ
）、４．１７（ｔ、２Ｈ）、４．００（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．８
６−２．７１（ｍ、５Ｈ）、１．０９（ｓ、６Ｈ）。
【１４３５】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ−
ＣＨ３ＯＨ］＋。
【１４３６】
実施例３００Ａ
１−（３−フルオロプロピル）−３−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−５−メ
チル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−６−カルボアルデヒド
【化３６２】
2018509443.tif 000364
【１４３７】
炭酸カリウム４９８ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）を、実施例２８８Ａからの化合物４５０ｍ
ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹
拌した。次に、１−フルオロ−３−ヨードプロパン８１４ｍｇ（４．３２ｍｍｏｌ）を加
え、混合物を５０℃で１８時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物を半飽和塩化
ナトリウム溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得ら
れた残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂｉｏｔ
ａｇｅ、シリカゲル５０ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物４５６ｍｇ（
理論値の８８％）を得た。
【１４３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、４．６０（ｔ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、２Ｈ）、３．９９（
ｂｒｓ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．１１（５重線、１
Ｈ）、２．０４（５重線、１Ｈ）、１．０９（ｓ、６Ｈ）。
【１４３９】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ−
ＣＨ３ＯＨ］＋。
【１４４０】
実施例３０１Ａ
１−（２−メトキシエチル）−３−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−５−メチ
ル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−カルボアルデヒド
【化３６３】
2018509443.tif 000365
【１４４１】
炭酸カリウム５２０ｍｇ（３．７６ｍｍｏｌ）を、実施例２８８Ａからの化合物４４６
ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹
拌した。２−ブロモエチルメチルエーテル６２８ｍｇ（４．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合
物を５０℃で１４時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物を半飽和塩化ナトリウ
ム溶液（７０ｍＬ）と酢酸エチル（７０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽
出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物
を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ、シ
リカゲル５０ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物３９５ｍｇ（理論値の７
１％）を得た。
【１４４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、４．１０（ｔ、２Ｈ）、４．００（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）、３．２
３（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、６Ｈ）
。
【１４４３】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１４４４】
実施例３０２Ａ
エチル［６−ホルミル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフル
オロプロピル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル
］アセテート
【化３６４】
2018509443.tif 000366
【１４４５】
実施例２８９Ａからの化合物１．０ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１．６
５ｇ（５．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  １７ｍＬ中、室温で１０分間撹拌してから、１，
１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン１．１３ｇ（５．０６ｍｍｏｌ）を加えた。
次に、反応混合物を、１００℃の温度で、マイクロ波オーブン（照射パワーの動的制御を
行うＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）で撹拌した。１．５時間後、混合物を冷却し
て室温とし、酢酸エチル約７５ｍＬで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濾液を溶媒留去して乾固させ
た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製した。生成物分画の濃縮および高
真空乾燥後、標題化合物９３８ｇ（理論値の７０％）を得た。
【１４４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１２（ｓ、１Ｈ
）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、２．８９−
２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）。
【１４４７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１４４８】
実施例３０３Ａ
エチル［６−ホルミル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ
−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］アセテート
【化３６５】
2018509443.tif 000367
【１４４９】
実施例３０２Ａに記載の方法と同様にして、実施例２８９Ａからの化合物１．０ｇ（３
．３７ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル７０４ｍｇ（５．０６ｍｍｏｌ
）を用いて、標題化合物５３０ｍｇ（理論値の４３％）を得た。その反応はこの場合、温
度８０℃でで行って、分取ＨＰＬＣ精製は方法９に従って行った。
【１４５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．２２−４．０８（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｔ、２Ｈ）、
３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）。
【１４５１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８７分、ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１４５２】
実施例３０４Ａ
３−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル
−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３６６】
2018509443.tif 000368
【１４５３】
実施例２９４Ａからの化合物４００ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を、脱水ＴＨＦ  ８．３
ｍＬに溶かし、１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ中溶液３１５μＬ（０．３１５
ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌した後、水２１１
μＬ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液９１４μＬおよび少量の珪藻土を加えた。次に、混合物
を昇温させて室温とし、次に濾過した。濾液を濃縮乾固させ、次に酢酸エチルに再度溶か
した。混合物を、水および飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗浄した。硫酸マグネシウムで
の脱水および濾過後、混合物を再度濃縮乾固させた。標題化合物４００ｍｇ（理論値の９
３％、純度９４％）を得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応に用いた。
【１４５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．６２（ｔ、１Ｈ）
、４．６０（ｄ、２Ｈ）、４．２１−４．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８７−２．６８（ｍ、
２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．３９−１．２３（ｍ、６Ｈ）。
【１４５５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１７、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．６４分、ｍ／ｚ＝３８３．１０［
Ｍ＋Ｈ］＋、３６５．０９［Ｍ−ＯＨ］＋、３６３．１０［Ｍ−Ｆ］＋。
【１４５６】
実施例３０５Ａ
３−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−
メトキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ジオン
【化３６７】
2018509443.tif 000369
【１４５７】
実施例３０４Ａに記載の方法と同様にして、実施例２９５Ａからの化合物３６０ｍｇ（
１．０１ｍｍｏｌ）および１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ中溶液３０３μＬ（
０．３０３ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１４２ｍｇ（理論値の４０％）を得た。この
場合、生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製した。
【１４５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５６（ｔ、１Ｈ）
、４．５７（ｄ、２Ｈ）、４．１５（ｄ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、２Ｈ）、３．６４（ｔ
、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．４０−１．２１（ｍ、６
Ｈ）。
【１４５９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１７、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３３分、ｍ／ｚ＝３４５．１３［
Ｍ＋Ｈ］＋、３２７．１２［Ｍ−ＯＨ］＋、３２５．１２［Ｍ−Ｆ］＋。
【１４６０】
実施例３０６Ａ
エチル［６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，
３−トリフルオロプロピル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（
２Ｈ）−イル］アセテート
【化３６８】
2018509443.tif 000370
【１４６１】
実施例３０２Ａからの化合物３００ｍｇ（０．７６５ｍｍｏｌ）を、エタノール７．６
ｍＬに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム４３ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
１時間後、水および１Ｍ塩酸各約１ｍＬを反応混合物に加えた。ロータリーエバポレータ
での濃縮後、残留物を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過し、再度濃縮した。残留物の高真空下
での乾燥によって、標題化合物２７９ｍｇ（理論値の９２％）を得た。
【１４６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．６６（ｔ、１Ｈ）
、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｄ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、２Ｈ）、４．１３（ｑ
、２Ｈ）、２．８５−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、３
Ｈ）。
【１４６３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８５分、ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］
＋、３７７［Ｍ−ＯＨ］＋。
【１４６４】
実施例３０７Ａ
エチル［６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，
４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］
アセテート
【化３６９】
2018509443.tif 000371
【１４６５】
実施例３０６Ａに記載の方法と同様にして、実施例３０３Ａからの化合物３００ｍｇ（
０．８４７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム４８ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を用
いて、標題化合物２６８ｍｇ（理論値の８８％）を得た。
【１４６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．６０（ｔ、１Ｈ）
、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｄ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、２Ｈ）、４．０７（ｔ
、２Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．
２０（ｔ、３Ｈ）。
【１４６７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７２分、ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］
＋、３３９［Ｍ−ＯＨ］＋。
【１４６８】
実施例３０８Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１−［２−（シクロプロピルオキシ
）エチル］−３−エチル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオン
【化３７０】
2018509443.tif 000372
【１４６９】
実施例２９０Ａからの化合物３８８ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を、メタノール２０ｍＬ
およびジクロロメタン８ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノエタン７８８
μＬ（１１．８ｍｍｏｌ）および酢酸２７０μＬ（４．７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
混合物を室温で３０分間撹拌し、次に水素化ホウ素シアノナトリウム３１２ｍｇ（４．７
２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１１１時間撹拌した後、それを水（ｐＨ約
９）５０ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から、高真
空乾燥後に、標題化合物３８５ｍｇ（理論値の６３％、純度７１％）を得て、それをそれ
以上精製せずに以降の反応に用いた。
【１４７０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５９分、ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ−
Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１４７１】
実施例３０９Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−イソプロピル−５−メチル−１
−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３７１】
2018509443.tif 000373
【１４７２】
実施例１０３Ａからの化合物３００ｍｇ（０．８６１ｍｍｏｌ）をメタノール７．５ｍ
Ｌおよびジクロロメタン３ｍＬの混合物に溶かし、１，２−ジアミノエタン３４５μＬ（
５．１７ｍｍｏｌ）および酢酸１９７μＬ（３．４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分
後、水素化ホウ素シアノナトリウム２１６ｍｇ（３．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物
を加熱して５０℃とした。５時間後、反応混合物を放冷して室温とし、撹拌を室温で２日
間続けた。その後変換がまだ不完全であったことから、追加の水素化ホウ素シアノナトリ
ウム１００ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度加熱して５０℃とした。２時
間後、混合物を冷却し戻して室温とした。混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液５０ｍＬと
混合し、酢酸エチルで十分に抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。そうして
得られた粗生成物から、高真空乾燥後に、標題化合物３６０ｍｇ（理論値の７６％、純度
７２％）を得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応に用いた。
【１４７３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．４９分、ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］
＋、３３３［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１４７４】
実施例３１０Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−イソプロピル−１−（２−メト
キシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン
【化３７２】
2018509443.tif 000374
【１４７５】
実施例１０５Ａからの化合物２７０ｍｇ（０．８７０ｍｍｏｌ）をメタノール７．５ｍ
Ｌおよびジクロロメタン３ｍＬの混合物に溶かし、１，２−ジアミノエタン３４９μＬ（
５．２２ｍｍｏｌ）および酢酸１９９μＬ（３．４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分
後、水素化ホウ素シアノナトリウム２１８ｍｇ（３．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物
を加熱して５０℃とした。５時間後、反応混合物を放冷して室温とし、撹拌を室温で２日
間続けた。その後変換がまだ不完全であったことから、追加の水素化ホウ素シアノナトリ
ウム１００ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度加熱して５０℃とした。２時
間後、混合物を冷却し戻して室温とした。混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液５０ｍＬと
混合し、酢酸エチルで十分に抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。そうして
得られた粗生成物から、高真空乾燥後に、標題化合物４６６ｍｇ（理論値の９０％、純度
６０％）を得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応に用いた。
【１４７６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．３９分、ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ−
Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１４７７】
実施例３１１Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−イソプロピル−５−メチル−１
−（オキセタン−２−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化３７３】
2018509443.tif 000375
【１４７８】
実施例３１０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１０６Ａからの化合物８３０ｍｇ（
２．５７ｍｍｏｌ）、１，２−ジアミノエタン１ｍＬ（１５．４ｍｍｏｌ）および水素化
ホウ素シアノナトリウム合計７４７ｍｇ（１１．９ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物８８
０ｍｇ（理論値の６５％、純度７０％）を得た。
【１４７９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．４９分、ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］
＋、３０７［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１４８０】
実施例３１２Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−イソプロピル−５−メチル−１
−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（
１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化３７４】
2018509443.tif 000376
【１４８１】
実施例１０７Ａからの化合物９００ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ）をメタノール２２ｍＬお
よびジクロロメタン９ｍＬの混合物に溶かし、１，２−ジアミノエタン１ｍＬ（１５．４
ｍｍｏｌ）および酢酸５８８μＬ（１０．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分後、水素
化ホウ素シアノナトリウム６４５ｍｇ（１０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱し
て６０℃とした。約１５時間後、反応混合物を放冷して室温とした。大半の溶媒をロータ
リーエバポレータで除去した。残留物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液５０ｍＬと混合し、酢
酸エチルで十分に抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。そうして得られた粗
生成物から、高真空乾燥後に、標題化合物９３７ｍｇ（理論値の５２％、純度５５％）を
得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応に用いた。
【１４８２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．４９分、ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］
＋、３２１［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１４８３】
実施例３１３Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１−（２，２−ジフルオロエチル）
−３−イソブチル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ジオン
【化３７５】
2018509443.tif 000377
【１４８４】
実施例１１１Ａからの化合物１８４ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を、メタノール１１ｍＬ
およびジクロロメタン５ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノエタン３７２
μＬ（５．５７ｍｍｏｌ）および酢酸１２７μＬ（２．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
混合物を室温で３０分間撹拌し、次に水素化ホウ素シアノナトリウム１４７ｍｇ（２．２
３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で９３時間撹拌した後、それを水（ｐＨ約９
）１００ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から、高真
空乾燥後に、標題化合物２７５ｍｇ（理論値の１００％、純度７６％）を得て、それをそ
れ以上精製せずに以降の反応に用いた。
【１４８５】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７２分、ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ−
Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１４８６】
実施例３１４Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１−（２−エトキシエチル）−３−
イソブチル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン
【化３７６】
2018509443.tif 000378
【１４８７】
実施例１１５Ａからの化合物３５７ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）をメタノール２１ｍＬお
よびジクロロメタン１０ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノエタン７０５
μＬ（１０．６ｍｍｏｌ）および酢酸２４１μＬ（４．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
混合物を室温で３０分間撹拌し、次に水素化ホウ素シアノナトリウム２７９ｍｇ（４．２
２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１４０時間撹拌した後、それを水（ｐＨ約
９）１００ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から、高
真空乾燥後に、標題化合物５８５ｍｇ（純度８３％）を得て、それをそれ以上精製せずに
以降の反応に用いた。
【１４８８】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７２分、ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ−
Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１４８９】
実施例３１５Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−（２，２−ジメチルプロピル）
−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３７７】
2018509443.tif 000379
【１４９０】
実施例２９１Ａからの化合物３８６ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）を、メタノール２１ｍＬ
およびジクロロメタン１０ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノエタン６８
６μＬ（１０．２ｍｍｏｌ）および酢酸２３５μＬ（４．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
混合物を室温で３０分間撹拌し、次に水素化ホウ素シアノナトリウム２７１ｍｇ（４．１
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で９３時間撹拌した後、それを水（ｐＨ約９）
１００ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から、高真空
乾燥後に、標題化合物６１０ｍｇ（純度８３％）を得て、それをそれ以上精製せずに以降
の反応に用いた。
【１４９１】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７５分、ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］
＋、３６１［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１４９２】
実施例３１６Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−（２，２−ジメチルプロピル）
−１−（３−フルオロプロピル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３７８】
2018509443.tif 000380
【１４９３】
実施例２９２Ａからの化合物３２１ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）をメタノール１６ｍＬお
よびジクロロメタン７ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノエタン６３０μ
Ｌ（９．４３ｍｍｏｌ）および酢酸２１６μＬ（３．７７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混
合物を室温で３０分間撹拌し、次に水素化ホウ素シアノナトリウム２４９ｍｇ（３．７７
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４２時間撹拌した後、それを水（ｐＨ約９）
１００ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から、高真空
乾燥後に、標題化合物３９６ｍｇ（理論値の８９％、純度８２％）を得て、それをそれ以
上精製せずに以降の反応に用いた。
【１４９４】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６９分、ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］
＋、３２５［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１４９５】
実施例３１７Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−（２，２−ジメチルプロピル）
−１−（２−メトキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（
１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３７９】
2018509443.tif 000381
【１４９６】
実施例２９３Ａからの化合物４１７ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を、メタノール２５ｍＬ
およびジクロロメタン１２ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノエタン８２
４μＬ（１２．３ｍｍｏｌ）および酢酸２８２μＬ（４．９３ｍｍｏｌ）を室温で加えた
。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に水素化ホウ素シアノナトリウム３２６ｍｇ（４．
９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で６６時間撹拌した後、それを水（ｐＨ約
９）１００ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から、高
真空乾燥後に、標題化合物６４５ｍｇ（純度８１％）を得て、それをそれ以上精製せずに
以降の反応に用いた。
【１４９７】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６５分、ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］
＋、３２３［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１４９８】
実施例３１８Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−（２，２−ジフルオロエチル）
−１，５−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３８０】
2018509443.tif 000382
【１４９９】
実施例１３５Ａからの化合物３５５ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を、メタノール１９ｍＬ
およびジクロロメタン８ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノエタン７４９
μＬ（１１．２ｍｍｏｌ）および酢酸２５７μＬ（４．４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
混合物を室温で３０分間撹拌し、次に水素化ホウ素シアノナトリウム２９６ｍｇ（４．４
８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１３２時間撹拌した後、それを水（ｐＨ約
９）５０ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から、高真
空乾燥後に、標題化合物３５０ｍｇ（理論値の６５％、純度７０％）を得て、それをそれ
以上精製せずに以降の反応に用いた。
【１５００】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．４６分、ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］
＋、２７３［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１５０１】
実施例３１９Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−（２−メトキシエチル）−５−
メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３８１】
2018509443.tif 000383
【１５０２】
実施例２９６Ａからの化合物２５０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）をメタノール１１ｍＬお
よびジクロロメタン５ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノエタン４５０μ
Ｌ（６．７２ｍｍｏｌ）および酢酸１５４μＬ（２．６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混
合物を室温で３０分間撹拌し、次に水素化ホウ素シアノナトリウム１７８ｍｇ（２．６９
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１１８時間撹拌した後、それを水（ｐＨ約９
）５０ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から、高真空
乾燥後に、標題化合物２７７ｍｇ（理論値の８１％、純度８１％）を得て、それをそれ以
上精製せずに以降の反応に用いた。
【１５０３】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５７分、ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］
＋、３４９［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１５０４】
実施例３２０Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１−（３−フルオロプロピル）−３
−（２−メトキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ
，３Ｈ）−ジオン
【化３８２】
2018509443.tif 000384
【１５０５】
実施例２９７Ａからの化合物１７５ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）をメタノール９ｍＬおよ
びジクロロメタン４ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノエタン３４９μＬ
（５．２２ｍｍｏｌ）および酢酸１２０μＬ（２．０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合
物を室温で３０分間撹拌し、次に水素化ホウ素シアノナトリウム１３８ｍｇ（２．０９ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で９２時間撹拌した後、それを水（ｐＨ約９）５
０ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から、高真空乾燥
後に、標題化合物１５０ｍｇ（理論値の４９％、純度６４％）を得て、それをそれ以上精
製せずに以降の反応に用いた。
【１５０６】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．４９分、ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］
＋、３１３［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１５０７】
実施例３２１Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−（２−メトキシエチル）−５−
メチル−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化３８３】
2018509443.tif 000385
【１５０８】
実施例２９８Ａからの化合物４４０ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬお
よびジクロロメタン９ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノエタン８１８μ
Ｌ（１２．２ｍｍｏｌ）および酢酸２８０μＬ（４．８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混
合物を室温で３０分間撹拌し、次に水素化ホウ素シアノナトリウム３２４ｍｇ（４．８９
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１１７時間撹拌した後、それを水（ｐＨ約９
）５０ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から、高真空
乾燥後に、標題化合物３０５ｍｇ（理論値の４１％、純度６６％）を得て、それをそれ以
上精製せずに以降の反応に用いた。
【１５０９】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５３分、ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］
＋、３３７［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１５１０】
実施例３２２Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−（２−メトキシ−２−メチルプ
ロピル）−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ
］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３８４】
2018509443.tif 000386
【１５１１】
実施例２９９Ａからの化合物４６３ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）をメタノール２４ｍＬお
よびジクロロメタン１１ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノエタン７８９
μＬ（１１．８ｍｍｏｌ）および酢酸２７０μＬ（４．７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
混合物を室温で３０分間撹拌し、次に水素化ホウ素シアノナトリウム３１２ｍｇ（４．７
２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で６９時間撹拌した後、それを水（ｐＨ約９
）１００ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から、高真
空乾燥後に、標題化合物６３０ｍｇ（理論値の９９％、純度８１％）を得て、それをそれ
以上精製せずに以降の反応に用いた。
【１５１２】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６４分、ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］
＋、３７７［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１５１３】
実施例３２３Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１−（３−フルオロプロピル）−３
−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３８５】
2018509443.tif 000387
【１５１４】
実施例３００Ａからの化合物４５６ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）をメタノール２６ｍＬお
よびジクロロメタン１２ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノエタン８５５
μＬ（１２．８ｍｍｏｌ）および酢酸２９３μＬ（５．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
混合物を室温で３０分間撹拌し、次に水素化ホウ素シアノナトリウム３３８ｍｇ（５．１
２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で６６時間撹拌した後、それを水（ｐＨ約９
）１００ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から、高真
空乾燥後に、標題化合物７３０ｍｇ（純度８５％）を得て、それをそれ以上精製せずに以
降の反応に用いた。
【１５１５】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５６分、ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］
＋、３４１［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１５１６】
実施例３２４Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１−（２−メトキシエチル）−３−
（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３８６】
2018509443.tif 000388
【１５１７】
実施例３０１Ａからの化合物３９０ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）をメタノール２１ｍＬお
よびジクロロメタン１０ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノエタン７０６
μＬ（１０．５６ｍｍｏｌ）および酢酸２４２μＬ（４．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた
。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に水素化ホウ素シアノナトリウム２７９ｍｇ（４．
２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で８７時間撹拌した後、それを水（ｐＨ約
９）１００ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から、高
真空乾燥後に、標題化合物３５５ｍｇ（理論値の６５％、純度７８％）を得て、それをそ
れ以上精製せずに以降の反応に用いた。
【１５１８】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５６分、ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］
＋、３３９［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ８Ｎ２］＋。
【１５１９】
実施例３２５Ａ
６−｛［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−５−メチル−
１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化３８７】
2018509443.tif 000389
【１５２０】
実施例８９Ａからの化合物１．０ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン７０ｍＬに
溶かし、２，２−ジメトキシエタンアミン３２６ｍｇ（３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を１時間加熱還流した。冷却して室温とした後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリ
ウム１．３１ｇ（６．２０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で続けた。約１８時間後に変換
がまだ不完全であったことから、追加の２，２−ジメトキシエタンアミン１６３ｍｇ（１
．５５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム６５７ｍｇ（３．１０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。室温でさらに２０時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムで脱水後、混合物を濾過し、濾液を溶媒留去して乾固させた。得られた残留物を、ク
ロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ、ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ
カートリッジ、シリカゲル５０ｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル５０：５０→０
：１００）によって精製した。生成物分画の濃縮および高真空乾燥後、標題化合物１．２
２ｇ（理論値の９４％）を得た。
【１５２１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１７、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ
−Ｃ４Ｈ１１ＮＯ２］＋。
【１５２２】
実施例３２６Ａ
６−｛［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］メチル｝−３−イソプロピル−５−メ
チル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２
，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３８８】
2018509443.tif 000390
【１５２３】
実施例１０３Ａからの化合物５００ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍ
Ｌに溶かし、２，２−ジメトキシエタンアミン２２３μＬ（２．１５ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を１時間加熱還流した。冷却して室温とした後、水素化ホウ素トリアセトキシナ
トリウム９６０ｍｇ（４．３１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で続けた。約１８時間後、
混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶
液の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濾液を溶媒留去し
て乾固させた。得られた残留物を、クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒ
ａ  Ｏｎｅ、ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌカートリッジ、シリカゲル５０ｇ、溶離液：シクロ
ヘキサン／酢酸エチル２：１）によって精製した。生成物分画の濃縮および高真空乾燥後
、標題化合物４３８ｍｇ（理論値の６８％）を得た。
【１５２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．１３（７重線、１
Ｈ）、４．４１（ｔ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．２６
（ｓ、６Ｈ）、２．８３−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｄ、２Ｈ）、２．３３（ｓ
、３Ｈ）、２．３０（広い、１Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）。
【１５２５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１７、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝３３３．０９［
Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ１１ＮＯ２］＋。
【１５２６】
実施例３２７Ａ
６−｛［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］メチル｝−３−イソプロピル−１−（
２−メトキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン
【化３８９】
2018509443.tif 000391
【１５２７】
実施例１０５Ａからの化合物５００ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍ
Ｌに溶かし、２，２−ジメトキシエタンアミン２６１μＬ（２．４２ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を１時間加熱還流した。冷却して室温とした後、水素化ホウ素トリアセトキシナ
トリウム１．０２ｇ（４．８３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で続けた。約１８時間後、
混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶
液の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濾液を溶媒留去し
て乾固させた。得られた残留物を、クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒ
ａ  Ｏｎｅ、ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌカートリッジ、シリカゲル５０ｇ、溶離液：シクロ
ヘキサン／酢酸エチル２：１）によって精製した。生成物分画の濃縮および高真空乾燥後
、標題化合物４６１ｍｇ（理論値の７０％）を得た。
【１５２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．１３（７重線、１
Ｈ）、４．４０（ｔ、１Ｈ）、４．００（ｔ、２Ｈ）、３．８１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．
６２（ｔ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、６Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｂｒｓ、
２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２４（広い、１Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）。
【１５２９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６０分、ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］
＋、２９５［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ１１ＮＯ２］＋。
【１５３０】
実施例３２８Ａ
６−｛［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］メチル｝−３−イソプロピル−５−メ
チル−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化３９０】
2018509443.tif 000392
【１５３１】
実施例３２７Ａに記載の方法と同様にして、実施例１０７Ａからの化合物９００ｍｇ（
２．６７ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシエタンアミン４３４μＬ（４．０１ｍｍｏｌ）
および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム１．７０ｇ（８．０３ｍｍｏｌ）を用いて
、標題化合物１．０１ｇ（理論値の８８％）を得た。この場合、クロマトグラフィーは、
次の条件下：Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ、ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌカート
リッジ、シリカゲル１００ｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル５０：５０→０：１
００で行った。
【１５３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．１４（７重線、１
Ｈ）、４．４０（ｔ、１Ｈ）、４．２７−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０７−３．９７（
ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．７８−３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、
６Ｈ）、２．６１（ｄ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．７４（ｍ、３Ｈ
）、１．７２−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）。
【１５３３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１７、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝３２１．１３［
Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ１１ＮＯ２］＋。
【１５３４】
実施例３２９Ａ
１−（２，２−ジメトキシエチル）−１−｛［３−エチル−５−メチル−２，４−ジオ
キソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル｝尿素（ラセミ体）
【化３９１】
2018509443.tif 000393
【１５３５】
実施例２７３Ａに記載の方法と同様にして、実施例３２５Ａからの化合物１．２０ｇ（
２．９２ｍｍｏｌ）、シアン酸カリウム５４４ｍｇ（６．７１ｍｍｏｌ）および過塩素酸
（７０％水溶液）４２８μＬ（４．９６ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物９１２ｍｇ（理
論値の６１％、純度９０％）を製造した。この場合の反応時間は３時間であり、単離され
た粗生成物をさらに室温で酢酸エチルとともに撹拌した。
【１５３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．０３（ｓ、２Ｈ）
、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｔ、１Ｈ）、４．２７−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４
．０１（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、３．７８−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．
６４−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、７Ｈ）、３．１６（ｔ、１Ｈ）、２．３９
（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．７１−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１
．１１（ｔ、３Ｈ）。
【１５３７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１７、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３５分、ｍ／ｚ＝４２３．１７［
Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３ＯＨ］＋、３０７．１１［Ｍ＋Ｈ−Ｃ５Ｈ１２Ｎ２Ｏ３］＋。
【１５３８】
実施例３３０Ａ
１−（２，２−ジメトキシエチル）−１−｛［３−イソプロピル−５−メチル−２，４
−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル｝尿素
【化３９２】
2018509443.tif 000394
【１５３９】
実施例３２６Ａからの化合物４２５ｍｇ（０．９７１ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍＬ
）中溶液に室温で、最初にシアン酸カリウム１８１ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）と次に過塩
素酸（７０％水溶液）１４２μＬ（１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。６日後、反応混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、次に酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水お
よび飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃
縮した。得られた残留物を高真空乾燥した後、標題化合物２９４ｍｇ（理論値の６２％）
を得た。
【１５４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．０４（ｓ、２Ｈ）
、５．１３（７重線、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、１Ｈ）、４．０６
（ｔ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、６Ｈ、水シグナルによって部分的に不明瞭）、３．１６（
ｄ、２Ｈ）、２．８４−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、
６Ｈ）。
【１５４１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１７、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．７７分、ｍ／ｚ＝４４９．１５［
Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３ＯＨ］＋、３３３．０９［Ｍ＋Ｈ−Ｃ５Ｈ１２Ｎ２Ｏ３］＋。
【１５４２】
実施例３３１Ａ
１−（２，２−ジメトキシエチル）−１−｛［３−イソプロピル−１−（２−メトキシ
エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，
３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル｝尿素
【化３９３】
2018509443.tif 000395
【１５４３】
実施例３２７Ａからの化合物４５０ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ
）中溶液に室温で、最初にシアン酸カリウム２１０ｍｇ（２．５９ｍｍｏｌ）と次に過塩
素酸（７０％水溶液）１６５μＬ（１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。６日後、反応混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、次に酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水お
よび飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃
縮した。得られた残留物を高真空乾燥した後、標題化合物５８０ｍｇ（理論値の７６％、
純度６６％）を得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応に用いた。
【１５４４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］
＋、４１１［Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３ＯＨ］＋、２９５［Ｍ＋Ｈ−Ｃ５Ｈ１２Ｎ２Ｏ３］＋。
【１５４５】
実施例３３２Ａ
１−（２，２−ジメトキシエチル）−１−｛［３−エチル−５−イソプロピル−２，４
−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル｝尿素（ラセミ体）
【化３９４】
2018509443.tif 000396
【１５４６】
実施例２７３Ａに記載の方法と同様にして、実施例３２８Ａからの化合物９８５ｍｇ（
２．３１ｍｍｏｌ）、シアン酸カリウム４３２ｍｇ（５．３２ｍｍｏｌ）および過塩素酸
（７０％水溶液）３３９μＬ（３．９３ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１．１５ｇ（理
論値の８１％、純度７７％）を製造し、それをそれ以上精製せずに以降の反応に用いた。
この場合の反応時間は、約１８時間であった。
【１５４７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８５分、ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］
＋、４３７［Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３ＯＨ］＋、３２１［Ｍ＋Ｈ−Ｃ５Ｈ１２Ｎ２Ｏ３］＋。
【１５４８】
実施例３３３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３
，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−イル］メチレン｝ヒドラジンカルボキシレート
【化３９５】
2018509443.tif 000397
【１５４９】
実施例７４Ａからの化合物１．０ｇ（２．９９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中
溶液に、最初にｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート３９５ｍｇ（２．９９ｍｍ
ｏｌ）を加え、次に濃塩酸５滴を加えた。反応混合物を室温で約１８時間撹拌した後、大
半のエタノールをロータリーエバポレータで除去した。残留物を水１５０ｍＬで希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで中和した。沈殿固体を吸引濾過し、少量の
水で洗浄し、高真空乾燥した。標題化合物１．２５ｇ（理論値の９３％）を得た。
【１５５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．８８（ｂｒｓ、
１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、２．８
８−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．１２（
ｔ、３Ｈ）。
【１５５１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１５５２】
実施例３３４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２
，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−
イル］メチレン｝ヒドラジンカルボキシレート
【化３９６】
2018509443.tif 000398
【１５５３】
実施例８４Ａからの化合物１．０ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中
溶液に、最初にｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート６６９ｍｇ（５．０６ｍｍ
ｏｌ）を加え、次に濃塩酸５滴を加えた。反応混合物を室温で約１８時間撹拌した後、大
半のエタノールをロータリーエバポレータで除去した。残留物を水１５０ｍＬで希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで中和した。沈殿固体を吸引濾過し、少量の
水で洗浄し、高真空乾燥した。標題化合物１．３４ｇ（理論値の９６％）を得た。
【１５５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．８５（広い、１
Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、３．６５
（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、
１．１２（ｔ、３Ｈ）。
【１５５５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．００分、ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１５５６】
実施例３３５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（テトラ
ヒドロフラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］
ピリミジン−６−イル］メチレン｝ヒドラジンカルボキシレート（ラセミ体）
【化３９７】
2018509443.tif 000399
【１５５７】
実施例８９Ａからの化合物１．１０ｇ（３．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）
中溶液に最初にｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート６７６ｍｇ（５．１２ｍｍ
ｏｌ）を加え、次に濃塩酸５滴を加えた。反応混合物を室温で約１８時間撹拌した後、大
半のエタノールをロータリーエバポレータで除去した。残留物を水１５０ｍＬで希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで中和した。沈殿固体を吸引濾過し、少量の
水で洗浄し、高真空乾燥した。標題化合物１．４９ｇ（理論値の９９％）を得た。
【１５５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．８５（広い、１
Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、４．２９−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｄｄ、１Ｈ
）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、３．８１−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．５７（ｍ
、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．０８−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．７２−１．５
９（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。
【１５５９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１７、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．９４分、ｍ／ｚ＝４３７．１８［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５６０】
実施例３３６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［３−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（
３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−
ｄ］ピリミジン−６−イル］メチレン｝ヒドラジンカルボキシレート
【化３９８】
2018509443.tif 000400
【１５６１】
実施例１０３Ａからの化合物１．０２ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ
）中溶液に最初にｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート５８０ｍｇ（４．３９ｍ
ｍｏｌ）を加え、次に濃塩酸５滴を加えた。反応混合物を室温で約１８時間撹拌した後、
大半のエタノールをロータリーエバポレータで除去した。残留物を水１５０ｍＬで希釈し
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで中和した。沈殿固体を吸引濾過し、少量
の水で洗浄し、高真空乾燥した。標題化合物１．２７ｇ（理論値の９３％）を得た。
【１５６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．８７（広い、１
Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、５．１２（７重線、１Ｈ）、４．１２（ｔ、２Ｈ）、２．
８９−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４０
（ｄ、６Ｈ）。
【１５６３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１７、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．２３分、ｍ／ｚ＝４６３．１６［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５６４】
実施例３３７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［３−イソプロピル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチ
ル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−イル］メチレン｝ヒドラジンカルボキシレート
【化３９９】
2018509443.tif 000401
【１５６５】
実施例３３３Ａに記載の方法と同様にして、実施例１０５Ａからの化合物６５０ｍｇ（
２．０９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート４１５ｍｇ（３
．１４ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物８２４ｍｇ（理論値の９２％）を得た。
【１５６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．８４（広い、１
Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、５．１２（７重線、１Ｈ）、４．０４（ｔ、２Ｈ）、３．
６４（ｔ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ
）、１．４０（ｄ、６Ｈ）。
【１５６７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１５６８】
実施例３３８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［３−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（
テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチレン｝ヒドラジンカルボキシレート（ラセミ体）
【化４００】
2018509443.tif 000402
【１５６９】
実施例３３３Ａに記載の方法と同様にして、実施例１０７Ａからの化合物９００ｍｇ（
２．６７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート５３０ｍｇ（４
．０１ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１．１７ｇ（理論値の８７％、純度９０％）を得
て、それをそれ以上精製せずに以降の反応に用いた。
【１５７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．８４（広い、１
Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、５．１３（７重線、１Ｈ）、４．２７−４．１７（ｍ、１
Ｈ）、４．０８（ｄｄ、１Ｈ）、３．８２−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．５８
（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．０８−１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．７１−１
．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）。
【１５７１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１５７２】
実施例３３９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３
，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−イル］メチル｝ヒドラジンカルボキシレート
【化４０１】
2018509443.tif 000403
【１５７３】
実施例３３３Ａからの化合物６．５０ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍ
Ｌ）中溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム４．５５ｇ（７２．５ｍｍｏｌ）および少
量のブロモクレゾールグリーンを加えた。次に、指示薬の色が丁度青色から黄色に変化す
るだけの酢酸を滴定によって加えた。次に、反応混合物を加熱して６５℃とした。１時間
後、３時間後および４時間後、追加の水素化ホウ素シアノナトリウム２．２８ｇ（３６．
２ｍｍｏｌ）を各場合で加えた。全反応時間を通じて、追加の酢酸を加えることで、指示
薬の色が丁度黄色に維持されるようにｐＨを定常的に調整した。合計８時間後、反応混合
物の揮発性構成成分をロータリーエバポレータで実質的に除去した。残留物を酢酸エチル
に取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。クロマトグラ
フィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ、ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌカートリッ
ジ、シリカゲル３４０ｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）によって生成物
を単離した。生成物分画を合わせ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液とともに振盪することで抽
出し、相分離後、再度濃縮した。高真空乾燥後、標題化合物５．２３ｇ（理論値の８０％
）を得た。
【１５７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．２５（ｂｒｓ、１
Ｈ）、５．０７（ｂｒｄ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、２Ｈ）、３．９９（ｄ、２Ｈ）、３．
９１（ｑ、２Ｈ）、２．８６−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．３９
（ｓ、９Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）。
【１５７５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１５７６】
実施例３４０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２
，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−
イル］メチル｝ヒドラジンカルボキシレート
【化４０２】
2018509443.tif 000404
【１５７７】
実施例３３４Ａからの化合物１．３４ｇ（３．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（３３ｍＬ
）中溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム１．０３ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）および少量
のブロモクレゾールグリーンを加えた。次に、指示薬の色が丁度青色から黄色に変わるだ
けの量の酢酸を滴定によって加えた。次に、反応混合物を加熱して６５℃とした。１時間
後、３時間後および４時間後、各場合追加の水素化ホウ素シアノナトリウム０．５２ｇ（
８．２ｍｍｏｌ）を加えた。全反応時間にかけて、追加の酢酸を加えることで、指示薬の
色が丁度黄色に維持されるようにｐＨを定常的に調整した。合計５時間後、反応混合物の
揮発性構成成分をロータリーエバポレータで実質的に除去した。残留物を酢酸エチルに取
り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄した
。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物をアセト
ニトリルとともに撹拌した。固体を吸引濾過し、高真空乾燥した。これによって、標題化
合物８１０ｍｇの第１の分画を得た。追加の生成物１６６ｍｇを、分取ＨＰＬＣ（方法８
）による撹拌から母液から得た。標題化合物合計９７６ｍｇ（理論値の７２％）がそうし
て得られた。
【１５７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．２５（ｂｒｓ、１
Ｈ）、４．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、２Ｈ）、３．
９０（ｑ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ
）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）。
【１５７９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］
＋、２８１［Ｍ＋Ｈ−Ｃ５Ｈ１２Ｎ２Ｏ２］＋。
【１５８０】
実施例３４１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（テトラ
ヒドロフラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］
ピリミジン−６−イル］メチル｝ヒドラジンカルボキシレート（ラセミ体）
【化４０３】
2018509443.tif 000405
【１５８１】
実施例３３５Ａからの化合物１．４０ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（３２ｍＬ
）中溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム１．０１ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）および少量
のブロモクレゾールグリーンを加えた。次に、指示薬の色が丁度青色から黄色に変わるだ
けの量の酢酸を滴定によって加えた。次に、反応混合物を加熱して６５℃とした。１時間
後、３時間後および４時間後、各場合追加の水素化ホウ素シアノナトリウム０．５０ｇ（
８．０ｍｍｏｌ）を加えた。全反応時間にかけて、追加の酢酸を加えることで、指示薬の
色が丁度黄色に維持されるようにｐＨを定常的に調整した。合計５時間後、反応混合物の
揮発性構成成分をロータリーエバポレータで実質的に除去した。残留物を酢酸エチルに取
り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄した
。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物をアセト
ニトリルとともに撹拌した。固体を吸引濾過し、高真空乾燥した。標題化合物９００ｍｇ
（理論値の６４％）を得た。
【１５８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．２６（ｂｒｓ、１
Ｈ）、４．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３１−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．８
５（ｍ、５Ｈ）、３．８３−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｑ、１Ｈ）、２．３３（
ｓ、３Ｈ）、２．０５−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．
３９（ｓ、９Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）。
【１５８３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ−
Ｃ５Ｈ１２Ｎ２Ｏ２］＋。
【１５８４】
実施例３４２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［３−エチル−５−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−（
３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−
ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル｝ヒドラジンカルボキシレート
【化４０４】
2018509443.tif 000406
【１５８５】
実施例３３６Ａからの化合物１．２４ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ
）中溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム８４２ｍｇ（１３．４ｍｍｏｌ）および少量
のブロモクレゾールグリーンを加えた。次に、指示薬の色が丁度青色から黄色に変わるだ
けの量の酢酸を滴定によって加えた。次に、反応混合物を加熱して６５℃とした。１時間
後、３時間後および４時間後、各場合追加の水素化ホウ素シアノナトリウム４２１ｍｇ（
６．７ｍｍｏｌ）を加えた。全反応時間にかけて、追加の酢酸を加えることで、指示薬の
色が丁度黄色に維持されるようにｐＨを定常的に調整した。合計５時間後、反応混合物の
揮発性構成成分をロータリーエバポレータで実質的に除去した。残留物を酢酸エチルに取
り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄した
。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。クロマトグラフィ
ー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ、ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌカートリッジ、
シリカゲル１００ｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）によって生成物を単
離した。生成物分画を合わせ、濃縮し、高真空乾燥した後、標題化合物１．０７ｇ（理論
値の８５％）を得た。
【１５８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．２４（ｂｒｓ、１
Ｈ）、５．１３（７重線、１Ｈ）、５．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、２Ｈ）、
３．９８（ｄ、２Ｈ）、２．８５−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．
４４−１．３４（ｍ、１５Ｈ）。
【１５８７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ−
Ｃ５Ｈ１２Ｎ２Ｏ２］＋。
【１５８８】
実施例３４３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［３−イソプロピル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチ
ル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−イル］メチル｝ヒドラジンカルボキシレート
【化４０５】
2018509443.tif 000407
【１５８９】
実施例３３７Ａからの化合物１．０８ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ
）中溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム６８７ｍｇ（１０．９ｍｍｏｌ）および少量
のブロモクレゾールグリーンを加えた。次に、指示薬の色が丁度青色から黄色に変わるだ
けの量の酢酸を滴定によって加えた。次に、反応混合物を加熱して６５℃とした。１時間
後、追加の水素化ホウ素シアノナトリウム３４３ｍｇ（５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。全
反応時間にかけて、追加の酢酸を加えることで、指示薬の色が丁度黄色に維持されるよう
にｐＨを定常的に調整した。合計４時間後、反応混合物の揮発性構成成分をロータリーエ
バポレータで実質的に除去した。残留物を酢酸エチルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水
後、混合物を濾過し、濃縮乾固させた。クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌ
ｅｒａ  Ｏｎｅ、ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌカートリッジ、シリカゲル１００ｇ、溶離液：
シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）によって生成物を単離した。生成物分画を合わせ、
濃縮し、高真空乾燥した後、標題化合物８００ｍｇ（理論値の８５％）を得た。
【１５９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．２４（ｂｒｓ、１
Ｈ）、５．１４（７重線、１Ｈ）、４．９７（ｂｒｄ、１Ｈ）、４．００（ｔ、２Ｈ）、
３．９６（ｄ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ、水シグナルによっ
て実質的に隠れている）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．４６−１．３４（ｍ、１５Ｈ）。
【１５９１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］
＋、２９５［Ｍ＋Ｈ−Ｃ５Ｈ１２Ｎ２Ｏ２］＋。
【１５９２】
実施例３４４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［３−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（
テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル｝ヒドラジンカルボキシレート（ラセミ体）
【化４０６】
2018509443.tif 000408
【１５９３】
実施例３４３Ａに記載の方法と同様にして、実施例３３８Ａからの化合物１．１５ｇ（
２．５５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素シアノナトリウム合計１．２０ｇ（１９．１ｍｍ
ｏｌ）を用いて、標題化合物８７６ｍｇ（理論値の７３％、純度９７％）を得た。この場
合の反応時間は、３時間であった。
【１５９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．２４（ｂｒｓ、１
Ｈ）、５．２３−５．０６（７重線、１Ｈ）、４．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３１−４
．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．８２−３．７４（ｍ、１Ｈ
）、３．７２−３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０６−１．７６（ｍ
、３Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３４（ｍ、１５Ｈ）。
【１５９５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１７、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．０３分、ｍ／ｚ＝４５３．２２［
Ｍ＋Ｈ］＋、３２１．１３［Ｍ＋Ｈ−Ｃ５Ｈ１２Ｎ２Ｏ２］＋。
【１５９６】
実施例３４５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−エトキシプロパ−２−エノイル）−２−｛［３−エチル−
５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，
３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル｝ヒドラジン
カルボキシレート
【化４０７】
2018509443.tif 000409
【１５９７】
実施例３３９Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３
ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５０μＬ（０．２８９ｍｍ
ｏｌ）および３−エトキシアクリロイルクロライド３５ｍｇ（０．２２２ｍｍｏｌ、含有
率８５％）を加えた。次に、冷却浴を外し、反応混合物を室温で約１８時間撹拌した。そ
の後、追加のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１１６μＬ（０．６６７ｍｍｏｌ）お
よび３−エトキシアクリロイルクロライド１０５ｍｇ（０．６６６ｍｍｏｌ、含有率８５
％）を加えた。室温でさらに３時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄
した。有機相の硫酸マグネシウムでの脱水を行い、次に濾過および濃縮を行った。分取Ｈ
ＰＬＣ（方法８）によって生成物を単離した。生成物分画の濃縮および高真空乾燥後、標
題化合物１０８ｍｇ（理論値の８８％）を得た。
【１５９８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｎｅｇ）：Ｒｔ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ−Ｈ］
−。
【１５９９】
実施例３４６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−エトキシプロパ−２−エノイル）−２−｛［３−エチル−
１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル｝ヒドラジンカルボキシレー
ト
【化４０８】
2018509443.tif 000410
【１６００】
実施例３４０Ａからの化合物３００ｍｇ（０．７２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８
ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６５μＬ（０．９４５ｍ
ｍｏｌ）および３−エトキシアクリロイルクロライド１３８ｍｇ（０．８７３ｍｍｏｌ、
含有率８５％）を加えた。次に、冷却浴を外し、反応混合物を室温で約１８時間撹拌した
。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相の硫酸マグネシウムでの
脱水を行い、次に濾過および濃縮を行った。分取ＨＰＬＣ（方法８）によって生成物を単
離した。生成物分画の濃縮および高真空乾燥後、標題化合物２７８ｍｇ（理論値の７３％
、純度９７％）を得た。
【１６０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：９．４８（ｂｒｓ、１
Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ）、５．０４−４．３４（ｍ、２Ｈ）
、４．０３（ｔ、２Ｈ）、３．９７−３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｔ、２Ｈ）、３
．２４（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｔ、３
Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）。
【１６０２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｎｅｇ）：Ｒｔ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ−Ｈ］
−。
【１６０３】
実施例３４７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（−３−エトキシプロパ−２−エノイル）−２−｛［３−エチル
−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル｝ヒドラ
ジンカルボキシレート（ラセミ体）
【化４０９】
2018509443.tif 000411
【１６０４】
実施例３４１Ａからの化合物５００ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２
ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２５８μＬ（１．４８ｍｍ
ｏｌ）および３−エトキシアクリロイルクロライド２１７ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ、含有
率８５％）を加えた。次に、冷却浴を外し、反応混合物を室温で約１８時間撹拌した。反
応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相の硫酸マグネシウムでの脱水
を行い、次に濾過および濃縮を行った。分取ＨＰＬＣ（方法８）によって生成物を単離し
た。生成物分画の濃縮および高真空乾燥後、標題化合物３７８ｍｇ（理論値の６１％）を
得た。
【１６０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：９．４８（ｂｒｓ、１
Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ）、５．０７−４．３２（ｍ、２Ｈ）
、４．２８−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．８３（ｍ、５Ｈ）、３．８１−３．
６７（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．０２
−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１
．２３（ｔ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）。
【１６０６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｎｅｇ）：Ｒｔ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ−Ｈ］
−。
【１６０７】
実施例３４８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−エトキシプロパ−２−エノイル）−２−｛［３−イソプロ
ピル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１
，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル｝ヒド
ラジンカルボキシレート
【化４１０】
2018509443.tif 000412
【１６０８】
実施例３４２Ａからの化合物３００ｍｇ（０．６４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７
ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１４６μＬ（０．８４０ｍ
ｍｏｌ）および３−エトキシアクリロイルクロライド１２３ｍｇ（０．７７５ｍｍｏｌ、
含有率８５％）を加えた。次に、冷却浴を外し、反応混合物を室温で約１８時間撹拌した
。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相の硫酸マグネシウムでの
脱水を行い、次に濾過および濃縮を行った。分取ＨＰＬＣ（方法８）によって生成物を単
離した。生成物分画の濃縮および高真空乾燥後、標題化合物２７８ｍｇ（理論値の７６％
）を得た。
【１６０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：９．４６（ｂｒｓ、１
Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ）、５．１３（７重線、１Ｈ）、５．
００−４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８３
−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．４３−１．３５（ｍ、１５Ｈ）、
１．２３（ｔ、３Ｈ）。
【１６１０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１７、ＥＳＩｎｅｇ）：Ｒｔ＝２．２３分、ｍ／ｚ＝５６１．２０［
Ｍ−Ｈ］−。
【１６１１】
実施例３４９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−エトキシプロパ−２−エノイル）−２−｛［３−イソプロ
ピル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル｝ヒドラジンカルボキ
シレート
【化４１１】
2018509443.tif 000413
【１６１２】
実施例３４８Ａに記載の方法と同様にして、実施例３４３Ａからの化合物３００ｍｇ（
０．７０３ｍｍｏｌ）および３−エトキシアクリロイルクロライド１３４ｍｇ（０．８４
４ｍｍｏｌ、含有率８５％）を用いて、標題化合物２９３ｍｇ（理論値の７９％）を得た
。
【１６１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：９．４６（ｂｒｓ、１
Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ）、５．１３（７重線、１Ｈ）、５．
０２−４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．６２
（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｍ、１５Ｈ）
、１．２３（ｔ、３Ｈ）。
【１６１４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｎｅｇ）：Ｒｔ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ−Ｈ］
−。
【１６１５】
実施例３５０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−エトキシプロパ−２−エノイル）−２−｛［３−イソプロ
ピル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル｝ヒ
ドラジンカルボキシレート（ラセミ体）
【化４１２】
2018509443.tif 000414
【１６１６】
実施例３４８Ａに記載の方法と同様にして、実施例３４４Ａからの化合物５００ｍｇ（
１．１１ｍｍｏｌ）および３−エトキシアクリロイルクロライド２１０ｍｇ（１．３３ｍ
ｍｏｌ、含有率８５％）を用いて、標題化合物５１４ｍｇ（理論値の８４％）を得た。
【１６１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：９．４６（ｂｒｓ、１
Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ）、５．１４（７重線、１Ｈ）、５．
０７−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．８６（
ｍ、３Ｈ）、３．８２−３．５３（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．
７５（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｍ、１５Ｈ）、１．２
３（ｔ、３Ｈ）。
【１６１８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｎｅｇ）：Ｒｔ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ−Ｈ］
−。
【１６１９】
実施例３５１Ａ
６−（ヒドラジノメチル）−３−イソプロピル−５−メチル−１−（３，３，３−トリ
フルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４１３】
2018509443.tif 000415
【１６２０】
実施例３４２Ａからの化合物１．５５ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍ
Ｌに溶かし、トリフルオロ酢酸１５ｍＬを０℃で加えた。反応混合物を最初に０℃で９０
分間、次に室温で６０分間撹拌した。次に、全揮発性構成成分を、室温でロータリーエバ
ポレータで除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製した。生成物分画
の濃縮および高真空乾燥後、標題化合物６４７ｍｇ（理論値の５１％、純度９６％）を得
た。
【１６２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．４６−７．３２（
ｍ、３Ｈ）、５．１４（７重線、１Ｈ）、４．１１（ｔ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）
、２．８６−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）。
【１６２２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６１分、ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ−
Ｎ２Ｈ４］＋。
【１６２３】
実施例３５２Ａ
６−（ヒドラジノメチル）−３−イソプロピル−１−（２−メトキシエチル）−５−メ
チルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４１４】
2018509443.tif 000416
【１６２４】
実施例３４３Ａからの化合物８００ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１６ｍ
Ｌに溶かし、トリフルオロ酢酸８ｍＬを０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌
した。次に、全揮発性構成成分を、室温でロータリーエバポレータで除去した。残留物を
、分取ＨＰＬＣ（方法８）によって精製した。生成物分画の濃縮および高真空乾燥後、標
題化合物２３５ｍｇ（理論値の３８％）を得た。
【１６２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：９．０９（広い、２Ｈ
）、５．８３（広い、１Ｈ）、５．１４（７重線、１Ｈ）、４．１０（広い、２Ｈ）、４
．０２（ｔ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３
Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）。
【１６２６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５０分、ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ−
Ｎ２Ｈ４］＋。
【１６２７】
実施例３５３Ａ
（｛［３−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフ
ルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６
−イル］メチル｝ヒドラゾノ）酢酸
【化４１５】
2018509443.tif 000417
【１６２８】
０℃で、グリオキサル酸１９０μＬ（１．７２ｍｍｏｌ）を、実施例３５１Ａからの化
合物６４７ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ、純度９７％）の水（１３ｍＬ）および１Ｍ塩酸２．
６ｍＬ（２．５８ｍｍｏｌ）中溶液に滴下した。反応混合物を１０から２０℃で１時間撹
拌した後、沈殿固体を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、高真空乾燥した。これによって、
標題化合物４９５ｍｇ（理論値の６８％）を得た。
【１６２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１１．９１（広い、１
Ｈ）、８．９７（ｔ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、５．１３（７重線、１Ｈ）、４．
５０（ｄ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、２Ｈ）、２．８６−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３９
（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）。
【１６３０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｎｅｇ）：Ｒｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ−Ｈ］
−。
【１６３１】
実施例３５４Ａ
（｛［３−イソプロピル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル
｝ヒドラゾノ）酢酸
【化４１６】
2018509443.tif 000418
【１６３２】
実施例３５３Ａに記載の方法と同様にして、実施例３５２Ａからの化合物２２０ｍｇ（
０．６７４ｍｍｏｌ）およびグリオキサル酸７４μＬ（０．６７４ｍｍｏｌ）を用いて、
標題化合物８９ｍｇ（理論値の３４％）を製造した。この場合、生成物を分取ＨＰＬＣ（
方法８）によってさらに精製した。
【１６３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１１．８２（広い、１
Ｈ）、８．９５（ｔ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、５．１３（７重線、１Ｈ）、４．
４７（ｄ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ
）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）。
【１６３４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｎｅｇ）：Ｒｔ＝０．７５分、ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ−Ｈ］
−。
【１６３５】
実施例３５５Ａ
エチル｛５−メチル−２，４−ジオキソ−６−［（２−オキソイミダゾリジン−１−イ
ル）メチル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，４−ジヒドロチエノ［
２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝アセテート
【化４１７】
2018509443.tif 000419
【１６３６】
イミダゾリジン−２−オン２１８ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液
に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁品）１０１ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）を加え、
次に混合物を加熱して６０℃として５分間経過させ、次に冷却し戻して室温とした（「溶
液１」）。別の反応容器中、実施例３０６Ａからの化合物２５０ｍｇ（０．６３４ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
２２１μＬ（１．２７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル４９μＬ（０．６６６ｍｍｏｌ）を
加えた。０℃で２０分間撹拌後、溶液１を少量ずつ加え、次に冷却浴を除去した。反応混
合物を室温で約１８時間撹拌した。全ての揮発性構成成分をロータリーエバポレータで除
去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法８）によってそれの成分に分離した。生成物分画の
濃縮および高真空乾燥後、標題化合物８７ｍｇ（理論値の２８％、純度９７％）を得た。
【１６３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．５５（ｓ、１Ｈ）
、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、２Ｈ）、４．１３（ｔ
、２Ｈ）、３．３０−３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．８７−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．３
９（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）。
【１６３８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８５分、ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１６３９】
実施例３５６Ａ
エチル［１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−［（２−
オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−３（２Ｈ）−イル］アセテート
【化４１８】
2018509443.tif 000420
【１６４０】
実施例３５５Ａに記載の方法と同様にして、実施例３０７Ａからの化合物２５０ｍｇ（
０．７０１ｍｍｏｌ）およびイミダゾリジン−２−オン２４２ｍｇ（２．８１ｍｍｏｌ）
を用いて、標題化合物１５８ｍｇ（理論値の５０％、純度９５％）を得た。
【１６４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．５４（ｓ、１Ｈ）
、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、２Ｈ）、４．０５（ｔ
、２Ｈ）、３．６３（ｔ、２Ｈ）、３．２９−３．１６（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｓ、３
Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）。
【１６４２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７２分、ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１６４３】
実施例３５７Ａ
プロパ−２−イン−１−イル１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオ
キソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２
，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化４１９】
2018509443.tif 000421
【１６４４】
実施例２０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物４５０ｍｇ（１．
４３ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロミド６３５ｍｇ（４．２７ｍｍｏｌ）を用いて、
標題化合物３２１ｍｇ（理論値の５９％）を得た。この場合の反応時間は、７４時間であ
った。
【１６４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．９３（ｄ、２Ｈ）
、４．６０（ｄ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、２Ｈ）、３．６９−３．６３（ｍ、３Ｈ）、３
．２４（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）。
【１６４６】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１６４７】
実施例３５８Ａ
ブタ−３−エン−１−イル３−（ブタ−３−エン−１−イル）−１−（２−メトキシエ
チル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化４２０】
2018509443.tif 000422
【１６４８】
実施例２０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物４５０ｍｇ（１．
４３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−ブテン５９４ｍｇ（４．２７ｍｍｏｌ）を用いて
、標題化合物３３５ｍｇ（理論値の６０％）を得た。この場合の反応時間は、１６時間で
あった。
【１６４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．９０−５．７３（
ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄｑ、１Ｈ）、５．１１−５．０７（ｍ、１Ｈ）、５．０６−４
．９７（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、２
Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．４４
（ｑ、２Ｈ）、２．３６−２．２７（ｍ、２Ｈ）。
【１６５０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１６５１】
実施例３５９Ａ
ブタ−２−イン−１−イル３−（ブタ−２−イン−１−イル）−１−（２−メトキシエ
チル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化４２１】
2018509443.tif 000423
【１６５２】
実施例２０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物４５０ｍｇ（１．
４３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−ブチン５７４ｍｇ（４．２７ｍｍｏｌ）を用いて
、標題化合物３１０ｍｇ（理論値の５７％）を得た。この場合の反応時間は、７４時間で
あった。
【１６５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．８９（ｑ、２Ｈ）
、４．５６（ｄ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ
、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｔ、３Ｈ）、１．７５（ｔ、３Ｈ）。
【１６５４】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３０分、ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１６５５】
実施例３６０Ａ
ブタ−３−イン−１−イル３−（ブタ−３−イン−１−イル）−１−（２−メトキシエ
チル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化４２２】
2018509443.tif 000424
【１６５６】
実施例２０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物４５０ｍｇ（１．
４３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−ブチン５８６ｍｇ（４．２７ｍｍｏｌ）を用いて
、標題化合物３０５ｍｇ（理論値の５０％）を得た。この場合の反応時間は、１１３時間
であった。
【１６５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．３１（ｔ、２Ｈ）
、４．０８（ｔ、２Ｈ）、４．００（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ
、３Ｈ）、２．９２（ｔ、１Ｈ）、２．８８（ｔ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．
６３（ｔｄ、２Ｈ）、２．４８−２．４３（ｍ、２Ｈ）。
【１６５８】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２４分、ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１６５９】
実施例３６１Ａ
３−メチルブタ−３−エン−１−イル１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−３−
（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化４２３】
2018509443.tif 000425
【１６６０】
実施例１８Ａからの化合物４５０ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶
液に、炭酸セシウム１．３９ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹
拌した。次に、４−ブロモ−２−メチルブタ−１−エン６７０ｍｇ（４．２７ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を室温で１１３時間撹拌した。反応混合物を、半飽和塩化ナトリウム水溶
液（７０ｍＬ）と酢酸エチル（７０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、
シリカゲルでクロマトグラフィー精製した（ヘキサン／酢酸エチル溶離液）。標題化合物
３００ｍｇ（理論値の４７％）を得た。
【１６６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．７９（ｄ、２Ｈ）
、４．７５−４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、２Ｈ）、４
．０１−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．７
５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、２Ｈ）、１．７５（ｄ、６Ｈ）
。
【１６６２】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１６６３】
実施例３６２Ａ
４−メチルペンタ−３−エン−１−イル１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−３
−（４−メチルペンタ−３−エン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化４２４】
2018509443.tif 000426
【１６６４】
実施例３６１Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物４５０ｍｇ（１
．４３ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−メチルペンタ−２−エン７１８ｍｇ（４．２７
ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物３１３ｍｇ（理論値の４９％）を得た。この場合の反応
時間は、１６時間であった。
【１６６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．１８−５．０９（
ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、２Ｈ）、３．８６−３．７８（ｍ、
２Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．３
７（ｑ、２Ｈ）、２．２３（ｑ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）
、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）。
【１６６６】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６９分、ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１６６７】
実施例３６３Ａ
３，４，４−トリフルオロブタ−３−エン−１−イル１−（２−メトキシエチル）−５
−メチル−２，４−ジオキソ−３−（３，４，４−トリフルオロブタ−３−エン−１−イ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシ
レート
【化４２５】
2018509443.tif 000427
【１６６８】
実施例３６１Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物４５０ｍｇ（１
．４３ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１，１，２−トリフルオロブタ−１−エン８２４ｍ
ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物４２７ｍｇ（理論値の５５％）を得た。こ
の場合の反応時間は、７４時間であった。
【１６６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．４２（ｔ、１Ｈ）
、４．１２−４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｔ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２
．８７−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．６６
（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．５９（ｍ、１Ｈ）。
【１６７０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１６７１】
実施例３６４Ａ
４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル−３−（４，４−ジフルオロブタ−３−
エン−１−イル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化４２６】
2018509443.tif 000428
【１６７２】
実施例１８Ａからの化合物４５０ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３．５ｍＬ）
中溶液に、炭酸セシウム１．３９ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分
間撹拌した。次に、４−ブロモ−１，１−ジフルオロブタ−１−エン７６９ｍｇ（４．２
７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（７５ｍＬ）
と酢酸エチル（７５ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでク
ロマトグラフィー精製した（ヘキサン／酢酸エチル溶離液）。標題化合物３５０ｍｇ（理
論値の５２％）を得た。
【１６７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．６５−４．４８（
ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、２Ｈ）、３
．６４（ｔ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．４
１−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｑ、２Ｈ）。
【１６７４】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．４７分、ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１６７５】
実施例３６５Ａ
（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル３−［（２，２−ジフルオロシクロプロ
ピル）メチル］−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（立体
異性体混合物）
【化４２７】
2018509443.tif 000429
【１６７６】
実施例３６１Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物５００ｍｇ（１
．５８ｍｍｏｌ）および２−ブロモメチル−１，１−ジフルオロシクロプロパン８１２ｍ
ｇ（４．７５ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物４３７ｍｇ（理論値の５５％）を得た。こ
の場合の反応時間は、温度８０℃で２０時間であった。
【１６７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．５０−４．４１（
ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．０２（ｍ、３Ｈ）、４．
０１−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．８２
−２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．２９−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．０１（ｍ、
１Ｈ）、１．８０−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４１
−１．３０（ｍ、１Ｈ）。
【１６７８】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３８分、ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１６７９】
実施例３６６Ａ
３−メトキシプロピル１−（２−メトキシエチル）−３−（３−メトキシプロピル）−
５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−カルボキシレート
【化４２８】
2018509443.tif 000430
【１６８０】
実施例３６１Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物４５０ｍｇ（１
．４３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−メトキシプロパン６５４ｍｇ（４．２７ｍｍｏ
ｌ）を用いて、標題化合物３１６ｍｇ（理論値の４８％）を得た。この場合の反応時間は
、１１３時間であった。
【１６８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．２８（ｔ、２Ｈ）
、４．０８（ｔ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．４３（ｔ
、２Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｄ、６Ｈ）、３．２０（ｓ、３
Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、１．９１（５重線、２Ｈ）、１．７８（５重線、２Ｈ）。
【１６８２】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１６８３】
実施例３６７Ａ
テトラヒドロフラン−２−イルメチル１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，
４−ジオキソ−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（立体異性体混合物）
【化４２９】
2018509443.tif 000431
【１６８４】
実施例３６１Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物５５０ｍｇ（１
．７４ｍｍｏｌ）およびラセミ体２−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン９０７ｍｇ（
５．２２ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物４３３ｍｇ（理論値の５２％）を得た。この場
合の反応時間は、温度８０℃で４０時間であった。
【１６８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．２９−４．２４（
ｍ、１Ｈ）、４．２１−３．９９（ｍ、６Ｈ）、３．８０−３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．
７１−３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．０３
−１．７５（ｍ、６Ｈ）、１．６８−１．５７（ｍ、２Ｈ）。
【１６８６】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２１分、ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１６８７】
実施例３６８Ａ
オキセタン−３−イルメチル１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−３−（オキセ
タン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２
，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化４３０】
2018509443.tif 000432
【１６８８】
実施例３６１Ａに記載の方法と同様にして、実施例１８Ａからの化合物４５０ｍｇ（１
．４３ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）オキセタン６４５ｍｇ（４．２７ｍｍｏｌ
）を用いて、標題化合物３４９ｍｇ（理論値の５５％）を得た。この場合の反応時間は、
２１時間であった。
【１６８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．６８（ｄｄ、１Ｈ
）、４．５８（ｄｄ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、１Ｈ）、４．４１（ｔｄ、２Ｈ）、４．１
７（ｄ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、１Ｈ）、３．６４（ｔ、１Ｈ）、３．４１−３．３５（
ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、
３Ｈ）。
【１６９０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１６９１】
実施例３６９Ａ
エチル２−｛［（２−エトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチルチオフェ
ン−３−カルボキシレート
【化４３１】
2018509443.tif 000433
【１６９２】
エチル２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート２．７９ｇ（１５．
１ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）中溶液に、１−エトキシ−２−イソシアナトエタン
２．６ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２１時間撹拌した。それ
をロータリーエバポレータで濃縮乾固させた。残留物をジクロロメタンに溶かし、再度濃
縮乾固させた。標題化合物４．６８ｇ（定量的）を得た。
【１６９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．３０（ｓ、１Ｈ
）、８．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、２Ｈ）、３．４
８−３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｑ、２Ｈ）、２．２６（ｄ、３Ｈ）、１．３１（
ｔ、３Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。
【１６９４】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１９分、ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１６９５】
実施例３７０Ａ
３−（２−エトキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（
１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４３２】
2018509443.tif 000434
【１６９６】
実施例３６９Ａからの化合物４．６８ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）をエタノール４２ｍＬに
溶かし、２１％ナトリウムエトキシドのエタノール中溶液１１．６ｍＬ（３１．２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を室温で約１時間撹拌した後、１Ｍ塩酸３５．８ｍＬを室温で加え
た。得られた沈殿を吸引濾過し、中性となるまで水で洗浄し、乾燥させた。標題化合物３
．８６ｇ（理論値の９７％）を得た。
【１６９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．１５（ｂｒｓ、
１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、２Ｈ）、３．４
４（ｑ、２Ｈ）、２．３４（ｄ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、３Ｈ）。
【１６９８】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１６９９】
実施例３７１Ａ
３−（２−エトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化４３３】
2018509443.tif 000435
【１７００】
実施例３７０Ａからの化合物２．８７ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０５ｍＬ）
中溶液に氷浴で冷却しながら、オキシ塩化リン１０．５ｍＬ（１１３ｍｍｏｌ）を注意深
く加えた。混合物を７０℃で９０分間撹拌した。次に、反応混合物をロータリーエバポレ
ータで実質的に濃縮した。残留物を氷水に加え、撹拌した。沈殿した生成物を吸引濾過し
、水で中性となるまで洗浄し、乾燥させた。標題化合物３．０８ｇ（理論値の９６％）を
得た。
【１７０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．６４（ｂｒｓ、
１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、２Ｈ）、３．
４４（ｑ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、３Ｈ）。
【１７０２】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８４分、ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７０３】
実施例３７２Ａ
３−エチル−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化４３４】
2018509443.tif 000436
【１７０４】
炭酸カリウム１．２ｇ（８．６８ｍｍｏｌ）を、実施例４８Ａからの化合物６９０ｍｇ
（２．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌
した。次に、２ＭブロモフルオロメタンのＤＭＦ中溶液４．３ｍＬ（８．６８ｍｍｏｌ）
およびヨウ化ナトリウム１０８ｍｇ（０．７２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２
１時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物を半飽和塩化ナトリウム水溶液（１０
０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。
合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリ
カゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル
５０ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物３３２ｍｇ（理論値の３９％）を
得た。
【１７０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１２（ｓ、１Ｈ
）、６．１０（ｄ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．１５（
ｔ、３Ｈ）。
【１７０６】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０分、ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７０７】
実施例３７３Ａ
１−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］−３−エチル−５−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボア
ルデヒド
【化４３５】
2018509443.tif 000437
【１７０８】
炭酸カリウム９３３ｍｇ（６．７５ｍｍｏｌ）を、実施例４８Ａからの化合物６５０ｍ
ｇ（２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌
した。次に、（２−ブロモエトキシ）シクロペンタン１．６６ｇ（８．２ｍｍｏｌ）を加
え、混合物を５０℃で２０時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物を半飽和塩化
ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）と酢酸エチル（７０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得ら
れた残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂｉｏｔ
ａｇｅ、シリカゲル１００ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物６４６ｍｇ
（理論値の６８％）を得た。
【１７０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、４．０６（ｔ、２Ｈ）、３．９４−３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、
２．７８（ｓ、３Ｈ）、１．６１−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３７（ｍ、７
Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。
【１７１０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３１分、ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７１１】
実施例３７４Ａ
３−エチル−５−メチル−１−［２−（メチルスルファニル）エチル］−２，４−ジオ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアル
デヒド
【化４３６】
2018509443.tif 000438
【１７１２】
炭酸カリウム７１８ｍｇ（５．１９ｍｍｏｌ）を、実施例４８Ａからの化合物５００ｍ
ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹
拌した。次に、１−ブロモ−２−（メチルスルファニル）エタン６４４ｍｇ（４．１６ｍ
ｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物
を半飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配
した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し
、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精
製した（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル３４０ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題
化合物３６０ｍｇ（理論値の５１％）を得た。
【１７１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、４．１２（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、２．８７−２．８１（ｍ、２Ｈ）、
２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。
【１７１４】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７１５】
実施例３７５Ａ
３−エチル−１−［２−（エチルスルファニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアル
デヒド
【化４３７】
2018509443.tif 000439
【１７１６】
炭酸カリウム１．０８ｇ（７．７９ｍｍｏｌ）を、実施例４８Ａからの化合物７５０ｍ
ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹
拌した。次に、１−ブロモ−２−（エチルスルファニル）エタン１．０５ｇ（６．２３ｍ
ｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物
を半飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配
した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し
、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精
製した（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル３４０ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題
化合物６６６ｍｇ（理論値の６３％）を得た。
【１７１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、４．１２−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、２．８９−２．８３（ｍ
、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｑ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、３Ｈ）、１．
１３（ｔ、３Ｈ）。
【１７１８】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７１９】
実施例３７６Ａ
３−エチル−５−メチル−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデ
ヒド
【化４３８】
2018509443.tif 000440
【１７２０】
実施例３７４Ａからの化合物３７５ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３７
ｍＬ）中溶液に０℃で、３−クロロ過安息香酸（含有率７０％）５９２ｍｇ（２．４０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、冷却浴を外し、混合物を室
温でさらに２時間撹拌した。次に、反応混合物に水５０ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム２
２０ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。有機相を除去し、水相をジクロロメタンで抽出
した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を
、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリ
カゲル１００ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物３５３ｍｇ（理論値の９
２％）を得た。
【１７２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１１（ｓ、１Ｈ
）、４．３７−４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、２Ｈ）、
３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。
【１７２２】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８４分、ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７２３】
実施例３７７Ａ
３−エチル−１−（３−メトキシプロピル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化４３９】
2018509443.tif 000441
【１７２４】
炭酸カリウム９２７ｍｇ（６．７１ｍｍｏｌ）を、実施例４８Ａからの化合物６３９ｍ
ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹
拌した。次に、１−ブロモ−３−メトキシプロパン１．２５ｇ（８．１５ｍｍｏｌ）を加
え、混合物を５０℃で１５時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物を半飽和塩化
ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）と酢酸エチル（７０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得ら
れた残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂｉｏｔ
ａｇｅ、シリカゲル１００ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物５２１ｍｇ
（理論値の６０％）を得た。
【１７２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、３．９９（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、２Ｈ）、３．２０（
ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、１．９７−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、
３Ｈ）。
【１７２６】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７２７】
実施例３７８Ａ
１−（フルオロメチル）−３−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化４４０】
2018509443.tif 000442
【１７２８】
炭酸カリウム１．３１ｇ（９．５１ｍｍｏｌ）を、実施例４９Ａからの化合物８００ｍ
ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３９ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹
拌した。次に、２ＭブロモフルオロメタンのＤＭＦ中溶液４．８ｍＬ（９．５１ｍｍｏｌ
）を加え、混合物を５０℃で４４時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物を半飽
和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。
水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮
した。得られた残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した
（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル１００ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物
４８８ｍｇ（理論値の５１％）を得た。
【１７２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１２（ｓ、１Ｈ
）、６．１６−５．９８（ｍ、２Ｈ）、５．１１（５重線、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ
）、１．４２（ｄ、６Ｈ）。
【１７３０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７３１】
実施例３７９Ａ
１−（３−フルオロプロピル）−３−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【化４４１】
2018509443.tif 000443
【１７３２】
炭酸カリウム１．０９ｇ（７．９３ｍｍｏｌ）を、実施例４９Ａからの化合物８００ｍ
ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹
拌した。次に、１−フルオロ−３−ヨードプロパン１．７９ｇ（９．５１ｍｍｏｌ）を加
え、混合物を５０℃で２０時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物を半飽和塩化
ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得
られた残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂｉｏ
ｔａｇｅ、シリカゲル１００ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物７９６ｍ
ｇ（理論値の７９％）を得た。
【１７３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、５．１１（７重線、１Ｈ）、４．６１（ｔ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、１Ｈ）、４．０
２（ｔ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０７−
１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）。
【１７３４】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７３５】
実施例３８０Ａ
３−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１−（オキセタン−２−イルメチル）−２
，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−
カルボアルデヒド（ラセミ体）
【化４４２】
2018509443.tif 000444
【１７３６】
密閉反応容器中、実施例５３Ａからの化合物３．０ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリ
ウム３．８６ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１８６ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）
およびラセミ体２−（ブロモメチル）オキセタン２．３６ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（１５ｍＬ）中混合物を加熱して８０℃として３６時間経過させた。冷却して室温とし
た後、反応混合物を水約７５ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水およ
び飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水後、混合物を濾
過し、濃縮した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルとともに撹拌し、それに少量
の酢酸エチルを加えた。固体を吸引濾過し、高真空乾燥した。これによって、標題化合物
の第１の分画を得た。撹拌からの母液を再度濃縮し、残留物を、ＭＰＬＣ（シリカゲル３
４０ｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル８８：１２→０：１００）によって精製し
た。生成物分画の濃縮によって、標題化合物の第２のロットを得て、それを第１のロット
と合わせた。標題化合物合計２．３３ｇ（理論値の６０％）がそうして得られた。
【１７３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、５．０９−４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．３１−４
．１４（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３
Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．７６−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．４６（
ｍ、１Ｈ）。
【１７３８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１７、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３１分、ｍ／ｚ＝３３９．１０［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７３９】
実施例３８１Ａ
３−（２−エトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−ト
リフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−カルボアルデヒド
【化４４３】
2018509443.tif 000445
【１７４０】
炭酸カリウム６３６ｍｇ（４．６ｍｍｏｌ）を、実施例３７１Ａからの化合物５２０ｍ
ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹
拌した。次に、１−ヨード−３，３，３−トリフルオロプロパン１．２４ｇ（５．５２ｍ
ｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１９時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物
を半飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配
した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し
、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精
製した（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル１００ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題
化合物５６０ｍｇ（理論値の８０％）を得た。
【１７４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１１（ｓ、１Ｈ
）、４．１８（ｔ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、２Ｈ）、３．４４（
ｑ、２Ｈ）、２．８５−２．７４（ｍ、５Ｈ）、１．０６（ｔ、３Ｈ）。
【１７４２】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１８分、ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７４３】
実施例３８２Ａ
３−（２−エトキシエチル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボア
ルデヒド
【化４４４】
2018509443.tif 000446
【１７４４】
炭酸カリウム６３６ｍｇ（４．６ｍｍｏｌ）を、実施例３７１Ａからの化合物５２０ｍ
ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹
拌した。次に、１−ブロモ−２−メトキシエタン７６８ｍｇ（５．５２ｍｍｏｌ）を加え
、混合物を５０℃で２５時間撹拌した。ＤＭＦを実質的に留去し、残留物を半飽和塩化ナ
トリウム水溶液（７０ｍＬ）と酢酸エチル（７０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エ
チルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られ
た残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製した（Ｂｉｏｔａ
ｇｅ、シリカゲル１００ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合物５８６ｍｇ（
理論値の７１％）を得た。
【１７４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ、１Ｈ
）、４．１０（ｔ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．５３（
ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｑ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、１
．０６（ｔ、３Ｈ）。
【１７４６】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７４７】
実施例３８３Ａ
３−エチル−１−（フルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチエノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４４５】
2018509443.tif 000447
【１７４８】
実施例１４３Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例３７２Ａからの化合物４
４４ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物４３２ｍｇ（理論値の９３％）を製
造した。この場合、その変換は−７８℃で２時間行った。
【１７４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．０３（ｄ、２Ｈ）
、５．６７（ｔ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ）、２．３３（ｓ
、３Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。
【１７５０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７５１】
実施例３８４Ａ
３−エチル−６−（ヒドロキシメチル）−１−（３−メトキシプロピル）−５−メチル
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４４６】
2018509443.tif 000448
【１７５２】
実施例１４３Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例３７７Ａからの化合物１
２１ｍｇ（０．３７８ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１０６ｍｇ（理論値の８７％）を
製造した。この場合、その変換は−７８℃で２時間行った。
【１７５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５８（ｔ、１Ｈ）
、４．５７（ｄ、２Ｈ）、３．９６−３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｔ、２Ｈ）、３
．２１（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．１
１（ｔ、３Ｈ）。
【１７５４】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８９分、ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７５５】
実施例３８５Ａ
６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−３−（プロパ
−２−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン
【化４４７】
2018509443.tif 000449
【１７５６】
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例３５７Ａからの化合物３
１２ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１６２ｍｇ（理論値の６４％）を製
造した。この場合、その変換は−４０℃で行った。
【１７５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．６２（ｔ、１Ｈ）
、４．６１−４．５６（ｍ、４Ｈ）、４．０６（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３
．２４（ｓ、３Ｈ）、３．１４−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。
【１７５８】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７５９】
実施例３８６Ａ
３−（ブタ−３−エン−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシ
エチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４４８】
2018509443.tif 000450
【１７６０】
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例３５８Ａからの化合物３
３０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１７８ｍｇ（理論値の６５％）を製
造した。この場合、その変換は−４０℃で行った。
【１７６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．７８（ｄｄｔ、１
Ｈ）、５．５７（ｔ、１Ｈ）、５．０６−４．９５（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｄ、２Ｈ）
、４．０４（ｔ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、２Ｈ）、３．２３（ｓ
、３Ｈ）、２．３６−２．２７（ｍ、５Ｈ）。
【１７６２】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０分、ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７６３】
実施例３８７Ａ
３−（ブタ−２−イン−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシ
エチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４４９】
2018509443.tif 000451
【１７６４】
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例３５９Ａからの化合物３
０５ｍｇ（０．６５２ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１２２ｍｇ（理論値の５８％）を
製造した。この場合、その変換は室温で行った。
【１７６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．６１（ｔ、１Ｈ）
、４．６０−４．５３（ｍ、４Ｈ）、４．０６（ｔ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）、３
．２４（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｔ、３Ｈ）。
【１７６６】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８９分、ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７６７】
実施例３８８Ａ
３−（ブタ−３−イン−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシ
エチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４５０】
2018509443.tif 000452
【１７６８】
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例３６０Ａからの化合物３
００ｍｇ（０．７０３ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１３４ｍｇ（理論値の５８％）を
製造した。この場合、その変換は室温で行った。
【１７６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５８（ｔ、１Ｈ）
、４．５７（ｄ、２Ｈ）、４．０６−４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｔ、２Ｈ）、３
．６３（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｔ、１Ｈ）、２．４８−２．４
３（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
【１７７０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７７１】
実施例３８９Ａ
６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−３−（３−メ
チルブタ−３−エン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ
）−ジオン
【化４５１】
2018509443.tif 000453
【１７７２】
−４０℃で、１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ中溶液６６６μＬ（０．６６６
ｍｍｏｌ）を実施例３６１Ａからの化合物２９５ｍｇ（０．６６６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨ
Ｆ（１８ｍＬ）中溶液に滴下した。添加完了したら、撹拌を室温で２時間続けた。次に、
１０％塩酸１ｍＬを注意深く加えた。飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬを混合物に加え
、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃
縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法１４）によって精製した。標題化合物１
５１ｍｇ（理論値の６５％）を得た。
【１７７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５７（ｔ、１Ｈ）
、４．７２（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、２Ｈ）、４．０３（ｔ
、２Ｈ）、４．０１−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３
Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｔ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。
【１７７４】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７７５】
実施例３９０Ａ
６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−３−（４−メ
チルペンタ−３−エン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン
【化４５２】
2018509443.tif 000454
【１７７６】
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例３６２Ａからの化合物３
１０ｍｇ（０．６９１ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１２５ｍｇ（理論値の４８％）を
製造した。この場合、その変換は室温で１時間行った。
【１７７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５７（ｔ、１Ｈ）
、５．１６−５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、２Ｈ）、３
．８６−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、２Ｈ）、３．２５−３．２２（ｍ、３Ｈ
）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、
１．５４（ｓ、３Ｈ）。
【１７７８】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７７９】
実施例３９１Ａ
６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−３−（３，４
，４−トリフルオロブタ−３−エン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４５３】
2018509443.tif 000455
【１７８０】
−４０℃で、１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ中溶液７３７μＬ（０．７３７
ｍｍｏｌ）を、実施例３６３Ａからの化合物４２４ｍｇ（０．７３７ｍｍｏｌ）の脱水Ｔ
ＨＦ（１７ｍＬ）中溶液に滴下した。添加完了したら、撹拌を室温で１時間続けた。次に
、１０％塩酸１ｍＬを注意深く加えた。飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬを混合物に加
え、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、
濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法１４）によって精製した。標題化合物
１９９ｍｇ（理論値の７０％）を得た。
【１７８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５９（ｔ、１Ｈ）
、４．５７（ｄ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、２Ｈ）、３．６３（ｔ
、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．７２−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．５
９（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
【１７８２】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７８３】
実施例３９２Ａ
３−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−
１−（２−メトキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４５４】
2018509443.tif 000456
【１７８４】
−４０℃で、１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ中溶液７３５μＬ（０．７３５
ｍｍｏｌ）を、実施例３６４Ａからの化合物３４５ｍｇ（０．７３５ｍｍｏｌ）の脱水Ｔ
ＨＦ（１７ｍＬ）中溶液に滴下した。添加完了したら、撹拌を室温で１時間続けた。次に
、１０％塩酸１ｍＬを注意深く加えた。飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬを混合物に加
え、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、
濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィー精製
した（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカゲル２５ｇ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。標題化合
物１３３ｍｇ（理論値の４９％）を得た。
【１７８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５８（ｔ、１Ｈ）
、４．６０−４．４４（ｍ、３Ｈ）、４．０４（ｔ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、２Ｈ）、３
．６３（ｔ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｑ、２
Ｈ）。
【１７８６】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７８７】
実施例３９３Ａ
３−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−６−（ヒドロキシメチル）−
１−（２−メトキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化４５５】
2018509443.tif 000457
【１７８８】
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例３６５Ａからの化合物４
３０ｍｇ（０．８７０ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１７１ｍｇ（理論値の５３％）を
製造した。この場合、その変換は室温で１時間行った。
【１７８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５９（ｔ、１Ｈ）
、４．５８（ｄ、２Ｈ）、４．１２−４．０２（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｄ、１Ｈ）、３
．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１６−２．０
２（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｔｄｄ、１Ｈ）、１．３９−１．２８（ｍ、１Ｈ）。
【１７９０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０分、ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７９１】
実施例３９４Ａ
６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−３−（３−メトキシプロピ
ル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４５６】
2018509443.tif 000458
【１７９２】
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例３６６Ａからの化合物３
１０ｍｇ（０．６７３ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１４６ｍｇ（理論値の６０％）を
製造した。この場合、その変換は室温で２時間行った。
【１７９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５７（ｔ、１Ｈ）
、４．５７（ｄ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、２Ｈ）、３．６３（ｔ
、２Ｈ）、３．３８−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３
Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）。
【１７９４】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８３分、ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７９５】
実施例３９５Ａ
６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−３−（テトラ
ヒドロフラン−２−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ
）−ジオン（ラセミ体）
【化４５７】
2018509443.tif 000459
【１７９６】
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例３６７Ａからの化合物４
３０ｍｇ（０．９１２ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物１７８ｍｇ（理論値の５４％）を
製造した。この場合、その変換は室温で２時間行った。
【１７９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５７（ｔ、１Ｈ）
、４．５７（ｄ、２Ｈ）、４．１８−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０９−３．９７（ｍ、
３Ｈ）、３．８０−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．２４
（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．６７−１
．５７（ｍ、１Ｈ）。
【１７９８】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８７分、ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１７９９】
実施例３９６Ａ
６−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−３−（オキセ
タン−３−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン
【化４５８】
2018509443.tif 000460
【１８００】
実施例１３８Ａ（方法Ｃ）に記載の方法と同様にして、実施例３６８Ａからの化合物３
４９ｍｇ（０．７８９ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物７６ｍｇ（理論値の２８％）を製
造した。この場合、その変換は室温で１時間行った。
【１８０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５８（ｔ、１Ｈ）
、４．６０−４．５５（ｍ、４Ｈ）、４．４０（ｔ、２Ｈ）、４．１６（ｄ、２Ｈ）、４
．０３（ｔ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、２Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２
３（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
【１８０２】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１８０３】
実施例３９７Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−１−（フルオロメチル
）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４５９】
2018509443.tif 000461
【１８０４】
実施例２１０Ａに記載の方法と同様にして、実施例３７２Ａからの化合物３３２ｍｇ（
１．１５ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物４４０ｍｇ（理
論値の９５％、純度７９％）を製造した。この場合の反応時間は、６６時間であった。
【１８０５】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．４８分、ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１８０６】
実施例３９８Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１−［２−（シクロペンチルオキシ
）エチル］−３−エチル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオン
【化４６０】
2018509443.tif 000462
【１８０７】
実施例２１０Ａに記載の方法と同様にして、実施例３７３Ａからの化合物３８０ｍｇ（
１．０８ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物５１０ｍｇ（理
論値の９７％、純度８２％）を製造した。この場合の反応時間は、８９時間であった。
【１８０８】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７０分、ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１８０９】
実施例３９９Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−１−［２−（エチルス
ルファニル）エチル］−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン
【化４６１】
2018509443.tif 000463
【１８１０】
実施例２１０Ａに記載の方法と同様にして、実施例３７５Ａからの化合物３００ｍｇ（
０．８９１ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物５１２ｍｇを
製造した。この場合の反応時間は、６５時間であった。
【１８１１】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６１分、ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ８Ｎ２］
＋。
【１８１２】
実施例４００Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−５−メチル−１−［２
−（メチルスルホニル）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ
）−ジオン
【化４６２】
2018509443.tif 000464
【１８１３】
実施例２１０Ａに記載の方法と同様にして、実施例３７６Ａからの化合物３４６ｍｇ（
１ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物４７０ｍｇ（理論値の
４２％、純度３５％）を製造した。この場合の反応時間は、９０時間であった。
【１８１４】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７３分、ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１８１５】
実施例４０１Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−エチル−１−（３−メトキシプ
ロピル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４６３】
2018509443.tif 000465
【１８１６】
実施例２１０Ａに記載の方法と同様にして、実施例３７７Ａからの化合物３６０ｍｇ（
１．１３ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物３１０ｍｇ（理
論値の６５％、純度８３％）を製造した。この場合の反応時間は、９３時間であった。
【１８１７】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５５分、ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１８１８】
実施例４０２Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−イソプロピル−１，５−ジメチ
ルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４６４】
2018509443.tif 000466
【１８１９】
実施例２１０Ａに記載の方法と同様にして、実施例１０９Ａからの化合物２６０ｍｇ（
０．９７６ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物２６６ｍｇ（
理論値の８３％、純度９５％）を製造した。この場合の反応時間は、９７時間であった。
【１８２０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５０分、ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ８Ｎ２］
＋。
【１８２１】
実施例４０３Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１−（フルオロメチル）−３−イソ
プロピル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４６５】
2018509443.tif 000467
【１８２２】
実施例２１０Ａに記載の方法と同様にして、実施例３７８Ａからの化合物１７０ｍｇ（
０．５６２ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンを用いて、標題化合物１１９ｍｇ（
理論値の５５％、純度８６％）を製造した。この場合の反応時間は、９７時間であった。
【１８２３】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５７分、ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ８Ｎ２］
＋。
【１８２４】
実施例４０４Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−１−（３−フルオロプロピル）−３
−イソプロピル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオン
【化４６６】
2018509443.tif 000468
【１８２５】
実施例３７９Ａからの化合物３４０ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）をメタノール１８ｍＬお
よびジクロロメタン８ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノエタン７２０μ
Ｌ（１０．８ｍｍｏｌ）および酢酸２４７μＬ（４．３１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混
合物を室温で３０分間撹拌し、次に水素化ホウ素シアノナトリウム２８５ｍｇ（４．３１
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４４時間撹拌した後、それを水（ｐＨ約９）
８０ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から、高真空乾
燥後に、標題化合物４０６ｍｇ（理論値の７０％、純度６７％）を得て、それをそれ以上
精製せずに以降の反応に用いた。
【１８２６】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６４分、ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１８２７】
実施例４０５Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−（２−メトキシエチル）−５−
メチル−１−（オキセタン−２−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化４６７】
2018509443.tif 000469
【１８２８】
実施例２４５Ａに記載の方法と同様にして、実施例３８０Ａからの化合物１．３０ｇ（
３．７６ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタン１．３６ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）を用
いて、標題化合物９５６ｍｇ（理論値の６６％）を製造した。この場合の反応時間は、約
１８時間であった。
【１８２９】
ＬＣ／ＭＳ（方法６、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１８３０】
実施例４０６Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−（２−エトキシエチル）−５−
メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４６８】
2018509443.tif 000470
【１８３１】
実施例３８１Ａからの化合物４３０ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）をメタノール１９ｍＬお
よびジクロロメタン８ｍＬの混合物に溶かした。次に、１，２−ジアミノエタン７６０μ
Ｌ（１１．４ｍｍｏｌ）および酢酸２６０μＬ（４．５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混
合物を室温で３０分間撹拌し、次に水素化ホウ素シアノナトリウム３０１ｍｇ（４．５４
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で７２時間撹拌した後、それを水（ｐＨ約９）
５０ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物から、高真空乾
燥後に、標題化合物４８６ｍｇ（理論値の９０％、純度８９％）を得て、それをそれ以上
精製せずに以降の反応に用いた。
【１８３２】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６２分、ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１８３３】
実施例４０７Ａ
６−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−３−（２−エトキシエチル）−１−
（２−メトキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオン㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㤰㐴⸳楴≦㈾㄰㔸㤰㐴⸳楴쉦゠〰㜴㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯醼볯ꆼ臣風볨꺁雦閳臣貐꟦ꮁ臣ꚁ胣龮雦设볯颼볯ꆼ臣覂臣隌郥ꦉ볯钼볯趽뷯袼戼㹲邼볯馼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯貼볯銈苣ꊂ菣躃苣뾂菣銂铧蒁臣膀꣦財賥袐觧醼볯閼뷯螽볯㲈牢ਾ郧隫胥꺁볯鎼볯膀듧ꚺ볯颼볯覼苣붣胩鞁臣芀臣꺁ꃥ袐臣趏뿥芙雩꾁胣鞼볯芙雩ꞁ臣ꎁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 겼볯込볯뎼볯릖돦鎼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯鎼裥膀뷯込뷯鶼볯颼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼볯ꆼ⼼㹵戼㹲 隼裢鮽볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼볯銼戼㹲貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼裢醼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣궃菣ꮃ볯膃苣躃볯銼볯㲌牢ਾ볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯貼볯袼볯ꢼ볯鎼볯覼裢뢂苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㤰㐴⸳楴≦㈾㄰㔸㤰㐴⸳楴쉦゠〰㜴㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯銼볯ꆼ臣覂臣隌郥ꦉ볯鞼볯趽뷯袼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯貼볯銈苣ꆃ菣궂戼㹲랂苣뾂菣ꊂ菣뎃볯馼볯趽뷯袼볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯閼뷯겼臣뚺臣鞁胣㲁牢ਾ볯芙雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀蛥뒍臣ꚁ껥ꦸ臣鞁臣貾胣뒰듧隌菣Ꚃ듧袃菣ꊂ苣袃苣랂菣袃菣Ꚃ菣鞼戼㹲鞼볯趽뷯袼볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣蒴볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣鶁臣㲮牢ਾ뻥覤迦貁臣ꂁ룤貮藥ꞁ臣ꎁ臣鎁臣讁苣膀뿨ꂊ臣銼볯銼裢뢂菣袃苣랂苣뾂菣ꊂ菣뎃볯钼뷯螽戼㹲袼볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣뒰듧隌菣Ꚃ듧袃菣ꊂ苣袃苣랂菣袃菣Ꚃ菣銼볯鞼뷯螽볯醼볯㲎牢ਾ볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀껥ꦸ臣閁苣ꮁ듧銼볯芙雩릒详貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸戼㹲袇臣膀ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶胣뒰臣袂臣붣鋥ꦡ賥誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶臣蚠臣鞴뗦鞁臣㲟牢ਾ胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰뻥膀럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣膀볯낼볯ꎼ볯ꊼ戼㹲覽뷯钽뷯螽뷯₅뎼볯ꆼ볯₰ꮼ볯銈볯覽뷯ꮂ菣袃菣莃苣궐볨꺁볯鎽뷯貽뷯銽뷯₁꾼뷯薽胣랂戼㹲ꪃ苣늂菣銼볯螽胣뚺鯩늶볯랂苣궃菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯骼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣龔裦㲐牢ਾ觧蚈铧銂郥辂臣膀뿦꺸臣膀ꯩ龜ꧧ뺹蟧鞁臣貾胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯鎼볯趽뷯袼郧隫胥꺁볯钼볯覼戼㹲銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵膀듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯邼볯醽胣銼볯覼戼㹲膀볯躼볯銼볯钽胣醼볯覼胣钼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽胣銼볯覼胣鎼볯鎼볯袼뷯㲓牢ਾ胣鎼볯覼胣銼볯颼볯銈볯躼볯邼볯趽胣銼볯覼胣銼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽胣鎼戼㹲ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽胣鎼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯궼볯袼雦閳볯鞼胣ꖼ볯ꦼ뷯辽뷯覼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯醼볯醼볯蚈胣趽볯骽볯钼볯颼볯醼볯뮼戼㹲궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤钼볯馼볯㲡甯㰾牢ਾ†볯銈뷯뮼볯銼볯銼裢뢂菣袃苣랂苣膃菣覼苣龃菣붼菣膃菣鶽裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣㲫牢ਾ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯膃苣躃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃戼㹲뢂菣銈볯貼볯袼볯ꢼ볯鎼볯覼裢뢂苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔸㤰㐴⸳楴≦㈾㄰㔸㤰㐴⸳楴쉦゠〰㜴㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯銼볯ꆼ臣覂臣隌郥ꦉ볯邼볯趽뷯袼볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯貼볯銈苣ꆃ菣궂戼㹲랂苣뾂菣ꊂ菣뎃볯銼볯趽뷯袼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂苣꾂菣궃菣뾂菣銼볯趽볯ꮁ뫦讁臣膀볯㲑牢ਾ駦鎖諥놆苩膵臣龁胣랆跥鞁臣꒮룦ꢁ臣龁뻥膀냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣ꪃ苣뮂菣궂苣誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼戼㹲鞼뷯螽볯钼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ듧醼볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣㲁牢ਾ럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶胣뒰臣袂臣붣鋥ꦡ賥誃菣ꪃ戼㹲Ꚃ菣뚺뛦꺁ꃩꞁ듦蒵臣龁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰뻥膀럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣㲂牢ਾ껦馕觧銂胣궼볯겼볯袼볯覽뷯钽뷯螽뷯₅뎼볯ꆼ볯₰ꮼ볯銈볯覽뷯ꮂ菣袃菣莃苣궐볨꺁볯鎽戼㹲辽뷯薽뷯膽†볯躽뷯膀苣ꪃ苣늂菣銼볯螽胣뚺鯩늶볯랂苣궃菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯骼볯覼戼㹲ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧蚈铧銂郥辂臣膀뿦꺸臣膀ꯩ龜ꧧ뺹蟧鞁臣貾胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯隼볯㲐牢ਾ뷯螽볯蚐ꯨꒀ臣鞼볯薼볯銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵膀듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯馼볯醽胣銼볯覼戼㹲膀볯躼볯醼볯钽胣醼볯覼胣钼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯鎽胣銼볯覼胣鎼볯隼볯袼뷯㲔牢ਾ胣銼볯覼胣鎼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼戼㹲鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 겼볯込볯뎼볯릖돦醼볯膀볯뎼볯邽뷯鎽볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯隼裥膀뷯込뷯鶼볯钼볯躼볯閼볯㲻牢ਾ볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯醼볯ꆼ⼼㹵戼㹲 隼裢鮽볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯蚃菣ꦃ戼㹲銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢鎼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣ꢂ菣뮼볯㲒牢ਾ볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯钼볯醼볯貼볯ꢼ볯銈苣ꪂ菣袼菣뮂菣鎽볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱〵㐹㌴琮晩㸢〲㠱〵㐹㌴琮晩ꃂ〰㐰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤銼볯颼볯ꮁ꣨覼臣릖돦ꢁ郥颧臣鞁臣膀껥붖뻤醼볯閼볯讁苣꺁賥袐觧隼볯邼뷯螽볯㲈牢ਾ볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣ꢂ苣뎃苣龃菣銼볯醼뷯螽볯銼볯鎼볯趽뷯辽戼㹲貽볯銂铧蒁臣膀꣦財賥袐觧隼볯颼뷯螽볯蚐ꯨꒀ臣颼볯薼볯銂ꏨꂀ臣龁胣鎁臣뒠郥膀苣궃菣㲞牢ਾ菣낂菣閃苣벃臣膀볯覽뷯钽뷯螽뷯₅ꦼ뷯辽뷯薽뷯膽†볯躽뷯랂苣蚃菣銂郦覼臣龁볯覽뷯钽戼㹲膽뷯薽苣벃菣ꪃ菣뢂볯뎼볯ꆼ볯₰ꮼ볯銈볯覽뷯膀苣ꪃ苣늂菣閼볯螽볯誁苣뎁뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ戼㹲꺁苣꾂菣颃苣떂菣込藩뢅苣膃菣醼볯醼苣ꢔ臣ꚁꇨꎁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢胣캁込뷯邽뷯覼볯钼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯㲉牢ਾ胣钼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼裢钼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼裢钼볯邼볯袼뷯膀戼㹲醼볯覼胣鎼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼裢鎼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼裢鎼볯閼볯㲖牢ਾ볯趽胣醼볯覼胣鎼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯蒽胣銼볯覼胣銼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀戼㹲銼볯邼볯銈볯躼볯馼볯趽胣鎼볯覼胣醼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯趽胣醼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯궼볯袼雦閳볯膀볯뎼볯邽뷯鎽볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯鎼裥膀뷯込뷯鶼볯隼볯뮼볯讼볯붼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤钼볯醼볯㲡甯㰾牢ਾ†볯銈뷯뮼볯銼볯銼裢뢂菣袃苣랂苣膃菣覼苣龃菣붼菣膃菣鶽裢鎼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣㲫牢ਾ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼볯鎼볯鎼裢袃菣閃菣ꪂ菣鞃菣钃菣覼菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ戼㹲龃苣뎃裢銼볯钼볯醼볯貼볯ꢼ볯銈苣ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱〵㐹㌴琮晩㸢〲㠱〵㐹㌴琮晩ꃂ〰㐰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤銼볯隼볯讁苣꺁賥袐觧閼볯邼뷯螽볯醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣銼볯銼裢뢂菣袃苣㲭牢ਾ苣ꢂ苣뎃苣龃菣銼볯隼뷯螽볯銼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣鎼볯趽볯ꮁ뫦讁臣膀戼㹲醼駦鎖諥놆苩膵臣龁胣랆跥鞁臣꒮룦ꢁ臣龁뻥膀냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣ꪃ苣뮂菣궂苣誃菣ꪃ苣ꂃ볯㲘牢ਾ볯銼뷯螽볯钼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯躼볯ꖗ雩릒详鞁臣芀곦ꮁ戼㹲膀럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶胣뒰臣袂臣붣鋥ꦡ賥誃菣㲈牢ਾ菣Ꚃ菣뚺뛦꺁ꃩꞁ듦蒵臣龁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰뻥膀럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦꺸臣龁戼㹲芀껦馕觧銂胣궼볯겼볯袼볯覽뷯钽뷯螽뷯₅뎼볯ꆼ볯₰ꮼ볯銈볯覽뷯ꮂ菣袃菣莃苣궐볨꺁볯㲩牢ਾ뷯辽뷯薽뷯膽†볯躽뷯膀苣ꪃ苣늂菣閼볯螽胣뚺鯩늶볯랂苣궃菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯骼볯㲑牢ਾ볯ꮁ苣ꎁ臣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