(57)【要約】増殖障害ならびにキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ（ＨＥＲを含む）、Ａｌｋ、ＰＤＧＦＲ、ＢＬＫ、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＴＫ、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＥＣおよびＴＸＫであるがこれらに限定されない）および／またはそれぞれの経路の調節不全に関係する他の疾患の処置において有用なある特定のピロロピリミジン誘導体を作製する方法、前記化合物の塩、多形および非晶質形態、前記化合物を調製するための合成中間体、ならびに前記化合物を含む薬学的組成物、ならびにそのような組成物を作製するための方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
【化５７】
2018530610.tif 000080
（式中、
Ｘ１は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはニトロであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたは−ＮＲ２２Ｒ２３であり；
ここで、該アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換され；そして
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか；またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素と一体となって、３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｑは、ＣＲ９またはＮであり；
ここで、Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
−ＮＲ１８Ｒ１９は、
（ａ）
【化５８】
2018530610.tif 000081
（ここで、Ｒ１０は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、非置換メチルであるか、あるいは非置換のまたはヒドロキシ、メトキシもしくはハロで置換されたＣ２−４アルキルであり；
ｍは、１または２である）であるか；または
（ｂ）Ｒ１９およびＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ１−６アルキルで必要に応じて置換される５または６員のヘテロアリール環を形成し、ここで、該アルキルは、非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシル、ハロもしくはＮ結合型ヘテロシクロアルキルで置換され；Ｒ１８は、水素またはＣ１−６アルキルであり、ここで、該アルキルは、非置換であるか、もしくはアミノで置換されるか、またはＲ１８は、該ヘテロアリール環の結合価を満たすために存在しない）
もしくは化合物１：
【化５９】
2018530610.tif 000082
または式（Ｉ）の化合物もしくは化合物１の薬学的に許容され得る塩；および
（ｂ）該化合物の二量体またはその薬学的に許容され得る塩の形成を減少させるまたは排除する吸着剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
化合物１を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
化合物１の薬学的に許容され得る塩を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
化合物１の前記薬学的に許容され得る塩が、マレイン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩および臭化水素酸塩からなる群より選択される、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記マレイン酸塩が、多形形態Ｉを有する、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記マレイン酸塩多形形態Ｉが、約１％（ｖ／ｖ）〜約９０％（ｖ／ｖ）のエタノールまたは約１００％（ｖ／ｖ）の酢酸エチルを含む水溶液からの結晶化によって形成される、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記マレイン酸塩多形形態Ｉが、約５０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含む水溶液からの結晶化によって形成される、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記マレイン酸塩が、多形形態ＩＩを有する、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記マレイン酸塩多形形態ＩＩが、約１００％（ｖ／ｖ）のメタノールまたはエタノールからの結晶化によって形成される、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記マレイン酸塩が、多形形態ＩＩＩを有する、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記マレイン酸塩多形形態ＩＩＩが、約１００％（ｖ／ｖ）のテトラヒドロフランからの結晶化によって形成される、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記マレイン酸塩が、非晶質形態を有する、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記マレイン酸塩非晶質形態が、約１００％（ｖ／ｖ）のアセトンまたはアセトニトリルのからの乾燥または結晶化によって形成される、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記塩酸塩が、多形形態ＩＶを有する、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記塩酸塩多形形態ＩＶが、約０％（ｖ／ｖ）〜約６０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含む水溶液からの結晶化によって形成される、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記フマル酸塩が、多形形態Ｖを有する、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記フマル酸塩多形形態Ｖが、約０％（ｖ／ｖ）〜約６０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含む水溶液からの結晶化によって形成される、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記リンゴ酸塩が、多形形態ＶＩを有する、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記リンゴ酸塩多形形態ＶＩが、約０％（ｖ／ｖ）〜約６０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含む水溶液からの結晶化によって形成される、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記硫酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩または臭化水素酸塩が、非晶質形態を有する、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記吸着剤が、化合物１の二量体またはその薬学的に許容され得る塩の形成を減少させる、請求項１〜２０のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記吸着剤が、化合物１の二量体またはその薬学的に許容され得る塩の形成を排除する、請求項１〜２０のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記吸着剤が、アカシア、アルギン酸、クロスカルメロース、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、マンニトール、マルトース、フルクトース、プラスドン、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、スクロース、ラクトース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリエチレングリコールからなる群より選択される、請求項１〜２２のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記ケイ化微結晶性セルロースが、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０  ＬＤ、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ  ＨＤ９０またはＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０  ＬＭである、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
約１％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）または約１５％（ｗ／ｗ）〜約８５％（ｗ／ｗ）または約３５％（ｗ／ｗ）〜約７５％（ｗ／ｗ）の前記吸着剤を含む、請求項１〜２４のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
少なくとも２種類の異なる吸着剤を含む、請求項１〜２５のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
少なくとも２種類の異なるケイ化微結晶性セルロースを含む、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０およびＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を含む、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
約１％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）のＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０および約３０％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）のＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を含む、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
薬学的に許容され得る添加物をさらに含む、請求項１〜２９のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記薬学的に許容され得る添加物が、式Ｉの化合物もしくは化合物１の二量体またはその薬学的に許容され得る塩の形成を増強しない、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記薬学的に許容され得る添加物が、希釈剤、結合剤、ビヒクル、キャリア、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、膨張剤、可溶化剤、ウィッキング剤、冷却剤、保存剤、安定剤、甘味料、矯味矯臭薬およびポリマーからなる群より選択される、請求項３０または３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記崩壊剤が、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンまたはそれらの混合物である、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびその薬学的に許容され得るアルカリ金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、マクロゴール６０００、ベヘン酸グリセリル、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ、シロイド、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、タルクまたはそれらの混合物である、請求項３２または３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
崩壊剤および滑沢剤をさらに含む、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記吸着剤が、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０およびＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０である、請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
約１％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）のＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０および約３０％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）のＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を含む、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記崩壊剤が、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムである、請求項３５〜３７のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）または約５％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、請求項３５〜３９のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）のフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
経口剤形、例えば、固体経口剤形に製剤化されている、請求項１〜４１のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
前記経口剤形が、経口用散剤、顆粒剤、ペレット剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤または舐剤である、請求項４２に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
前記錠剤が、チュアブル錠、分散錠またはトローチ剤である、請求項４３に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
単回用量または複数回用量を含むように製剤化されている、請求項１〜４４のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
約１０日間または約１ヶ月間または約２ヶ月間または約３ヶ月間または約６ヶ月間または約１２ヶ月間または約１８ヶ月間または約２４ヶ月間にわたる安定性試験の後、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の化合物１の二量体またはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項１〜４５のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
前記安定性試験が、周囲温度もしくは約２５℃の温度もしくは約２５℃を超える温度もしくは約５０℃の温度もしくは約６０℃もしくは約５０℃〜約７０℃において、かつ／または約５０％もしくは約６０％もしくは約７０％もしくは約７０％超の相対湿度条件下において、かつ／または光線、例えば、可視光線の曝露下において、行われる、請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
請求項１〜４７のいずれかに記載の薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
１）化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を前記吸着剤と合わせて、第１の混合物を形成する工程；および
２）該第１の混合物を剤形に製剤化する工程
を含む、プロセス。
【請求項４９】
化合物１またはその薬学的に許容され得る塩および前記吸着剤が、単一の工程で合わせられて、前記第１の混合物を形成する、請求項４８に記載のプロセス。
【請求項５０】
化合物１またはその薬学的に許容され得る塩および前記吸着剤が、複数の工程で合わせられて、前記第１の混合物を形成する、請求項４８に記載のプロセス。
【請求項５１】
化合物１またはその薬学的に許容され得る塩が、単一の吸着剤と合わせられて、前記第１の混合物を形成する、請求項４８〜５０のいずれかに記載のプロセス。
【請求項５２】
化合物１またはその薬学的に許容され得る塩が、複数の吸着剤と合わせられて、前記第１の混合物を形成する、請求項４８〜５０のいずれかに記載のプロセス。
【請求項５３】
前記複数の吸着剤が、少なくとも２種類の異なるケイ化微結晶性セルロースを含む、請求項５２に記載のプロセス。
【請求項５４】
前記少なくとも２種類の異なるケイ化微結晶性セルロースが、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０およびＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を含む、請求項５３に記載のプロセス。
【請求項５５】
化合物１またはその薬学的に許容され得る塩が、複数の異なる吸着剤と連続的に合わせられる、請求項５０に記載のプロセス。
【請求項５６】
前記複数の異なる吸着剤が、少なくとも２種類の異なるケイ化微結晶性セルロースを含む、請求項５５に記載のプロセス。
【請求項５７】
前記少なくとも２種類の異なるケイ化微結晶性セルロースが、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０およびＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を含む、請求項５６に記載のプロセス。
【請求項５８】
化合物１またはその薬学的に許容され得る塩が、第１の工程においてＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０と合わせられ、次いで、第２の工程においてＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０と合わせられる、請求項５７に記載のプロセス。
【請求項５９】
化合物１またはその薬学的に許容され得る塩および前記吸着剤（単数または複数）が、１つまたはそれを超えるブレンド工程において合わせられて、第１の混合物を形成する、請求項４８〜５８のいずれかに記載のプロセス。
【請求項６０】
前記第１の混合物が、薬学的に許容され得る添加物の存在下において剤形に製剤化される、請求項４８〜５９のいずれかに記載のプロセス。
【請求項６１】
前記薬学的に許容され得る添加物が、崩壊剤および／または滑沢剤を含む、請求項６０に記載のプロセス。
【請求項６２】
前記薬学的に許容され得る添加物が、崩壊剤および滑沢剤を含む、請求項６０に記載のプロセス。
【請求項６３】
前記崩壊剤が、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムであり、前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、請求項６２に記載のプロセス。
【請求項６４】
前記第１の混合物が、経口剤形、例えば、固体経口剤形に製剤化される、請求項４８〜６３のいずれかに記載のプロセス。
【請求項６５】
乾式ブレンドプロセス、ローラー圧縮プロセスまたは直接圧縮プロセスを含む、請求項４８〜６４のいずれかに記載のプロセス。
【請求項６６】
前記乾式ブレンドプロセスが、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を第１の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０と合わせて、プレ混合物を形成するプレブレンド工程、および該プレ混合物および第２の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を合わせて、第１の混合物を形成する再ブレンド工程、および該第１の混合物を崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウムおよび滑沢剤、例えば、フマル酸ステアリルナトリウムとともにカプセルに詰める工程を含む、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項６７】
前記ローラー圧縮プロセスが、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を第１の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０と合わせて、プレ混合物を形成するプレブレンドローラー圧縮工程、ならびに該プレ混合物および第２の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を合わせて、第１の混合物を形成する再ブレンド工程、ならびに該第１の混合物を崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウムおよび滑沢剤、例えば、フマル酸ステアリルナトリウムとともにカプセルに詰める工程を含む、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項６８】
前記ローラー圧縮プロセスが、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を第１の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０と合わせて、プレ混合物を形成するプレブレンドローラー圧縮工程、ならびに該プレ混合物および第２の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を合わせて、第１の混合物を形成する再ブレンド工程、ならびに該第１の混合物を崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウムおよび滑沢剤、例えば、フマル酸ステアリルナトリウムと混合することにより、錠剤を形成する工程を含む、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項６９】
前記直接圧縮プロセスが、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を第１の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０と合わせて、プレ混合物を形成するプレブレンド工程、ならびに該プレ混合物および第２の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を合わせて、第１の混合物を形成する再ブレンド工程、ならびに該第１の混合物を崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウムおよび滑沢剤、例えば、フマル酸ステアリルナトリウムと混合することにより、錠剤を形成する工程を含む、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項７０】
請求項４８〜６９のいずれかに記載のプロセスによって調製される、薬学的組成物。
【請求項７１】
本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物もしくは化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法。
【請求項７２】
本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物もしくは化合物１またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７３】
本明細書中に記載されるような化合物１の薬学的に許容され得る塩の多形または非晶質形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
増殖障害ならびにキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ（ＨＥＲを含む）、Ａｌｋ、ＰＤＧＦＲ、ＢＬＫ、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＴＫ、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＥＣおよびＴＸＫであるがこれらに限定されない）および／またはそれぞれの経路の調節不全に関係する他の疾患の処置に有用なある特定のピロロピリミジン化合物を調製するための方法が、本明細書中に記載される。前記ピロロピリミジン化合物のある特定の塩の形態および物理的形態、前記ピロロピリミジン化合物を含む安定化された薬学的組成物およびそのような組成物を調製するためのプロセス、ならびに前記ピロロピリミジン化合物の調製において有用な中間体も本明細書中に記載される。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
ある特定のピロロピリミジン化合物は、タンパク質キナーゼの調節因子であるので、がんおよび慢性炎症を含む、タンパク質キナーゼによって媒介される疾患において有用である。目的の特定のキナーゼは、上皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ；ＥｒｂＢ−１；ヒトにおけるＨＥＲ１）である。このキナーゼは、密接に関係する４つのレセプター型チロシンキナーゼ：ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ−１）、ＨＥＲ２／ｃ−ｎｅｕ（ＥｒｂＢ−２）、Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ−３）およびＨｅｒ４（ＥｒｂＢ−４）のサブファミリーであるＥｒｂＢファミリーのレセプターのメンバーである。ＥＧＦＲは、報告によれば、ほとんどの固形腫瘍タイプ（例えば、肺がん、乳がんおよび脳腫瘍）において調節解除されている。ＥＧＦＲの門番役であるＴ７９０Ｍという変異が存在することに起因して、公知の治療に対して耐性が発生する。ある特定のピロロピリミジン化合物は、野生型ＥＧＦＲと比べて、Ｔ７９０Ｍによって変異したＥＧＦＲ阻害剤の選択的な阻害を示す。野生型タンパク質よりも、変異したＥＧＦＲを実質的に標的化するより効率的なＥＧＦＲ阻害剤を開発することが望ましい。低分子医薬品にとって有用な標的である他のタンパク質キナーゼとしては、Ｂリンパ系チロシンキナーゼ（ＢＬＫ）、ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）、Ｘ染色体上の骨髄キナーゼ（ＢＭＸ／ＥＴＫ）、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）、ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）、肝細胞癌において発現されるチロシンキナーゼ（ＴＥＣ）、休止リンパ球キナーゼ（ＲＬＫとしても知られるＴＸＫ）、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）およびＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）が挙げられる。そのような化合物は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１４／０２５４８６に記載されている。
【０００３】
そのようなピロロピリミジンキナーゼ阻害剤を作製する効率的な方法が、臨床試験および商業的使用を可能にするために必要とされている。そのような方法、およびそのような化合物を調製するために有用な中間体が、本明細書中に記載される。前記化合物のある特定の塩の形態および多形も記載される。
【０００４】
Ｎ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドおよびそれらの薬学的に許容され得る塩を含む、ある特定のピロロピリミジン化合物が、腫瘍およびキナーゼ（例えば、本明細書中に記載されるもの（ＥＧＦＲ（ＨＥＲを含む）、ＡｌｋおよびＰＤＧＦＲ経路を含むがこれらに限定されない）の調節不全に関係する関連疾患の処置において有用である。例えば、米国特許第８，６８５，９９８（Ｂ２）号を参照のこと。
一般に、薬物の安定性は、薬学的組成物の設計、製造および貯蔵において考慮すべき重要な事柄である。安定性を欠く薬物生成物は、望ましくない副作用を引き起こし得るかまたは場合によっては原薬自体の有効性およびバイオアベイラビリティを低下させ得る分解産物を形成し得、そのせいで、医師は、一貫した有効な用量を処方することが困難になる。ゆえに、活性な治療薬、例えば、本明細書中に記載されるもの（Ｎ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドおよびその薬学的に許容され得る塩を含む）を含み、迅速な放出特性、優れた安定性、広範な適応性および医薬的意義を有する、薬学的組成物が必要とされている。そのような薬学的組成物が本明細書中に記載される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１４／０２５４８６号
【特許文献２】米国特許第８，６８５，９９８（Ｂ２）号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要旨
本発明は、ある特定のピロロピリミジン誘導体を調製する方法およびそれらの調製において有用な中間体に関する。前記化合物のある特定の塩の形態、多形および非晶質形態も本明細書中に記載される。
【０００７】
本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018530610.tif 000002
（式中、
Ｘ１は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはニトロであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたは−ＮＲ２２Ｒ２３であり；
ここで、そのアルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換され；そして
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか；またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素と一体となって、３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｑは、ＣＲ９またはＮであり；
ここで、Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
−ＮＲ１８Ｒ１９は、
（ａ）
【化２】
2018530610.tif 000003
（ここで、Ｒ１０は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、非置換メチルであるか、あるいは非置換のまたはヒドロキシ、メトキシもしくはハロで置換されたＣ２−４アルキルであり；
ｍは、１または２である）であるか；または
（ｂ）Ｒ１９およびＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ１−６アルキルで必要に応じて置換される５または６員のヘテロアリール環を形成し、ここで、そのアルキルは、非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシル、ハロもしくはＮ結合型ヘテロシクロアルキルで置換され；Ｒ１８は、水素またはＣ１−６アルキルであり、ここで、そのアルキルは、非置換であるか、またはアミノで置換されるか、またはＲ１８は、そのヘテロアリール環の結合価を満たすために存在しない）
またはその薬学的に許容され得る塩を作製する方法を提供する。
【０００８】
本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を作製する方法に関し、その方法は、以下の工程：
（ａ）式（Ｘ）の化合物：
【化３】
2018530610.tif 000004
（式中、ＬＧ１およびＬＧ２は、それぞれ脱離基であり；Ｒ４およびＲ５は、それぞれ式（Ｉ）に対して定義されたとおりである）をピバル酸クロロメチルと反応させて、式（ＸＩ）の化合物
【化４】
2018530610.tif 000005
を形成する工程；
（ｂ）式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物：
【化５】
2018530610.tif 000006
（式中、Ｘ１、ｎおよびＲ３は、それぞれ式（Ｉ）に対して定義されたとおりである）
と反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化６】
2018530610.tif 000007
を形成する工程；
（ｃ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）の化合物：
【化７】
2018530610.tif 000008
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１８、Ｒ１９およびＱは、それぞれ式（Ｉ）に対して定義されたとおりである）とカップリングして、式（ＸＶ）の化合物：
【化８】
2018530610.tif 000009
を形成する工程；
（ｄ）式（ＸＶ）の化合物を脱保護して、式（ＸＶＩ）の化合物：
【化９】
2018530610.tif 000010
を形成する工程；
（ｅ）式（ＸＶＩ）の化合物を還元して、式（ＸＶＩＩ）の化合物：
【化１０】
2018530610.tif 000011
を形成する工程；および
（ｆ）式（ＸＶＩＩ）の化合物を塩化アクリロイルと反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成する工程
のうちの１つまたはそれを超える工程を含む。
【０００９】
本明細書中に記載される方法は、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容され得る酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩を形成する工程をさらに含み得る。
【００１０】
記載される方法における合成中間体として有用な、式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物またはそれらの塩も企図される。
【００１１】
本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の薬学的に許容され得る塩の形態およびそのような塩の多形または非晶質形態も企図される。
【００１２】
化合物１：
【化１１】
2018530610.tif 000012
（化学名：Ｎ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド）またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物も企図される。
【００１３】
別の態様において、そのような薬学的組成物を作製する方法およびそのような薬学的組成物を剤形、例えば、固体経口製剤に製造する方法が記載される。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態、特徴および利点は、以下の詳細な説明から、および本発明の実施を通じて、明らかになる。
【００１５】
簡潔さのために、本明細書において引用される刊行物（特許を含む）の開示が、参照により本明細書中に援用される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、１：１エタノール／Ｈ２Ｏから得られた多形形態Ｉのマレイン酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００１７】
【図２】図２は、１：１エタノール／Ｈ２Ｏから得られた多形形態Ｉのマレイン酸塩の示差走査熱量測定曲線である。
【００１８】
【図３】図３は、１：１エタノール／Ｈ２Ｏから得られた多形形態Ｉのマレイン酸塩の熱重量分析を示している。
【００１９】
【図４】図４は、３：７エタノール／Ｈ２Ｏから得られた多形形態Ｉのマレイン酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００２０】
【図５】図５は、１：１９エタノール／Ｈ２Ｏから得られた多形形態Ｉのマレイン酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００２１】
【図６】図６は、１：１９エタノール／Ｈ２Ｏから得られた多形形態Ｉのマレイン酸塩の示差走査熱量測定曲線である。
【００２２】
【図７】図７は、１：１９エタノール／Ｈ２Ｏから得られた多形形態Ｉのマレイン酸塩の熱重量分析を示している。
【００２３】
【図８】図８は、エタノールから得られた多形形態ＩＩのマレイン酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００２４】
【図９】図９は、メタノールから得られた多形形態ＩＩのマレイン酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００２５】
【図１０】図１０は、メタノールから得られた多形形態ＩＩのマレイン酸塩の示差走査熱量測定曲線である。
【００２６】
【図１１】図１１は、メタノールから得られた多形形態ＩＩのマレイン酸塩の熱重量分析を示している。
【００２７】
【図１２】図１２は、テトラヒドロフランから得られた多形形態ＩＩＩのマレイン酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００２８】
【図１３】図１３は、テトラヒドロフランから得られた多形形態ＩＩＩのマレイン酸塩の示差走査熱量測定曲線である。
【００２９】
【図１４】図１４は、テトラヒドロフランから得られた多形形態ＩＩＩのマレイン酸塩の熱重量分析を示している。
【００３０】
【図１５】図１５は、アセトンから得られた非晶質形態のマレイン酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００３１】
【図１６】図１６は、アセトンから得られた非晶質形態のマレイン酸塩の示差走査熱量測定曲線である。
【００３２】
【図１７】図１７は、アセトンから得られた非晶質形態のマレイン酸塩の熱重量分析を示している。
【００３３】
【図１８】図１８は、アセトニトリルから得られた非晶質形態のマレイン酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００３４】
【図１９】図１９は、アセトニトリルから得られた非晶質形態のマレイン酸塩の示差走査熱量測定曲線である。
【００３５】
【図２０】図２０は、アセトニトリルから得られた非晶質形態のマレイン酸塩の熱重量分析を示している。
【００３６】
【図２１】図２１は、酢酸エチルから得られた多形形態Ｉのマレイン酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００３７】
【図２２】図２２は、水から得られた多形形態ＩＶの塩酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００３８】
【図２３】図２３は、水から得られた多形形態ＩＶの塩酸塩の示差走査熱量測定曲線である。
【００３９】
【図２４】図２４は、水から得られた多形形態ＩＶの塩酸塩の熱重量分析を示している。
【００４０】
【図２５】図２５は、３：１エタノール／水から得られた多形形態ＩＶの塩酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００４１】
【図２６】図２６は、３：１エタノール／水から得られた多形形態ＩＶの塩酸塩の示差走査熱量測定曲線である。
【００４２】
【図２７】図２７は、３：１エタノール／水から得られた多形形態ＩＶの塩酸塩の熱重量分析を示している。
【００４３】
【図２８】図２８は、１：１エタノール／水から得られた多形形態ＩＶの塩酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００４４】
【図２９】図２９は、１：１エタノール／水から得られた多形形態ＩＶの塩酸塩の示差走査熱量測定曲線である。
【００４５】
【図３０】図３０は、１：１エタノール／水から得られた多形形態ＩＶの塩酸塩の熱重量分析を示している。
【００４６】
【図３１】図３１は、５：７エタノール／水から得られた多形形態ＩＶの塩酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００４７】
【図３２】図３２は、５：７エタノール／水から得られた多形形態ＩＶの塩酸塩の示差走査熱量測定曲線である。
【００４８】
【図３３】図３３は、５：７エタノール／水から得られた多形形態ＩＶの塩酸塩の熱重量分析を示している。
【００４９】
【図３４】図３４は、３：２エタノール／水から得られた多形形態ＩＶの塩酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００５０】
【図３５】図３５は、３：２エタノール／水から得られた多形形態ＩＶの塩酸塩の示差走査熱量測定曲線である。
【００５１】
【図３６】図３６は、３：２エタノール／水から得られた多形形態ＩＶの塩酸塩の熱重量分析を示している。
【００５２】
【図３７】図３７は、７：３エタノール／水から得られた多形形態ＩＶの塩酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００５３】
【図３８】図３８は、７：３エタノール／水から得られた多形形態ＩＶの塩酸塩の示差走査熱量測定曲線である。
【００５４】
【図３９】図３９は、７：３エタノール／水から得られた多形形態ＩＶの塩酸塩の熱重量分析を示している。
【００５５】
【図４０】図４０は、１：１９エタノール／水から得られた多形形態Ｖのフマル酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００５６】
【図４１】図４１は、１：１９エタノール／水から得られた多形形態Ｖのフマル酸塩の示差走査熱量測定曲線である。
【００５７】
【図４２】図４２は、１：１９エタノール／水から得られた多形形態Ｖのフマル酸塩の熱重量分析を示している。
【００５８】
【図４３】図４３は、１：９エタノール／水から得られた多形形態ＶＩのリンゴ酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００５９】
【図４４】図４４は、１：９エタノール／水から得られた多形形態ＶＩのリンゴ酸塩の示差走査熱量測定曲線である。
【００６０】
【図４５】図４５は、１：９エタノール／水から得られた多形形態ＶＩのリンゴ酸塩の熱重量分析を示している。
【００６１】
【図４６】図４６は、水から得られた非晶質形態の硫酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００６２】
【図４７】図４７は、水から得られた非晶質形態の硫酸塩の示差走査熱量測定曲線である。
【００６３】
【図４８】図４８は、水から得られた非晶質形態の硫酸塩の熱重量分析を示している。
【００６４】
【図４９】図４９は、エタノール／酢酸エチル／水から得られた非晶質形態のメシル酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００６５】
【図５０】図５０は、水／酢酸エチルから得られた非晶質形態のトシル酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００６６】
【図５１】図５１は、水から得られた非晶質形態の臭化水素酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【００６７】
【図５２】図５２は、水から得られた非晶質形態の臭化水素酸塩の示差走査熱量測定曲線である。
【００６８】
【図５３】図５３は、水から得られた非晶質形態の臭化水素酸塩の熱重量分析を示している。
【００６９】
【図５４】図５４は、１：３エタノール／水から得られた多形形態ＶＩＩの臭化水素酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
詳細な説明
本発明は、薬学的組成物においておよび増殖障害を処置する方法において有用なある特定のピロロピリミジン誘導体を作製する方法に関する。本明細書中に記載されるような化合物は、抗腫瘍活性、抗がん活性、抗炎症活性、抗感染活性および抗増殖活性を示す。これらの化合物の生物学的活性は、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１４／０２５４８６に記載されている。
【００７１】
本発明をさらに説明する前に、本発明は、記載される特定の実施形態に限定されず、したがって当然のことながら変化し得ることが理解されるべきである。本発明の範囲は、添付の請求項によってのみ限定されるので、本明細書中で使用される専門用語が、単に特定の実施形態を説明する目的のものであって、限定すると意図されていないことも理解されるべきである。
【００７２】
本明細書中および添付の請求項で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。請求項は、任意の自由選択の要素を排除するように立案され得ることにさらに注意する。したがって、この陳述は、「単独で」、「のみ」などのような排他的な専門用語を請求項の要素の列挙と関連して使用すること、または「消極的な」限定を使用することに対する根拠として働くと意図されている。
【００７３】
本明細書中で使用されるとき、用語「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「〜を含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」および「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、それらの非限定的なオープンな意味で使用される。
【００７４】
より簡潔な記載を提供するために、本明細書中に与えられる量的な表現のいくつかは、用語「約」で修飾されていない。用語「約」が、明示的に使用されるか使用されないかに関係なく、本明細書中に与えられるすべての数量は、所与の実際の値のことを指すと意味されると理解され、そしてそのような所与の値に対する実験および／または測定の条件に起因して、同値および近似値を含む、当該分野の通常の技術に基づいて合理的に推測され得るそのような所与の値の近似値のことを指すとも意味される。収率がパーセンテージとして与えられるときはいつでも、そのような収率は、特定の化学量論的条件下で得ることができる当該実体の最大量を基準にしたときの、その収率が与えられる実体の質量のことを指す。パーセンテージとして与えられる濃度は、そうではないと示されない限り、質量比のことを指す。
【００７５】
別段定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者が通常理解する意味と同じ意味を有する。本明細書中に記載されるものと類似または等価ないずれの方法および材料も、本発明の実施または試験において用いることができるが、好ましい方法および材料がここに記載される。本明細書中で言及されるすべての刊行物が、それらの刊行物が引用される方法および／または材料を開示および説明するために、参照により本明細書中に援用される。
【００７６】
別段述べられる場合を除いて、本実施形態の方法および手法は、通常、当該分野で周知の従来の方法に従って、ならびに本明細書全体を通じて引用されるおよび論じられる様々な一般的な参考文献およびより具体的な参考文献に記載されているように、行われる。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２００２；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１を参照のこと。
【００７７】
主題の化合物を命名するために本明細書中で使用される命名法は、本明細書中の実施例において例証される。この命名法は、一般に、商業的に入手可能なＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ，Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆ．）を用いて導かれる。
【００７８】
明確にするために別個の実施形態の文脈で記載されている本発明のある特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることが認識される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴は、別々にまたは任意の好適な部分組み合わせでも提供され得る。変数によって表される化学基に関係する実施形態のすべての組み合わせが、本発明によって明確に包含され、そして各組み合わせおよびすべての組み合わせが個々にかつ明示的に開示されたかのように、そのような組み合わせが、安定した化合物である化合物（すなわち、単離され得る化合物、特徴付けられ得る化合物、および生物学的活性について試験され得る化合物）を包含する程度まで本明細書中に開示される。さらに、そのような変数を説明している実施形態に列挙される化学基の部分組み合わせのすべても、本発明によって明確に包含され、そしてそのような化学基の各部分組み合わせおよびすべての部分組み合わせが個々にかつ明示的に本明細書中に開示されたかのように、本明細書中に開示される。
化学用語
【００７９】
用語「アルキル」とは、鎖の中に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基のことを指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ならびに当該分野の通常の技術および本明細書中に提供される教示に鑑みて前述の例のいずれか１つと等価であると見なされ得る基が挙げられる。
【００８０】
用語「アルコキシ」とは、酸素原子に結合した上で定義されたようなアルキル基のことを指す。アルコキシ基は、酸素原子を介して親構造に接続される。
【００８１】
用語「アミノ」とは、−ＮＨ２基またはモノアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基のことを指す。
【００８２】
用語「シクロアルキル」とは、炭素環１つあたり３〜１２個の環原子を有する、飽和または部分飽和の、単環式、縮合多環式、架橋多環式またはスピロ多環式の炭素環のことを指す。シクロアルキル基の例証的な例としては、適切に結合される部分の形態での、以下の実体が挙げられる：
【化１２】
2018530610.tif 000013
【００８３】
用語「ヘテロアリール」とは、複素環１つあたり３〜１２個の環原子を有する、単環式、縮合二環式または縮合多環式の芳香族複素環（炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される最大４個のヘテロ原子から選択される環原子を有する環構造）のことを指す。ヘテロアリール基の例証的な例としては、適切に結合される部分の形態での、以下の実体が挙げられる：
【化１３】
2018530610.tif 000014
【００８４】
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。用語「ハロアルキル」は、１つまたはそれを超えるハロゲン原子で置換された上で定義されたようなアルキルを意味する。用語「ハロアルコキシ」は、１つまたはそれを超えるハロゲン原子で置換された上で定義されたようなアルコキシを意味する。
【００８５】
用語「アシル」とは、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−のことを指し、ここで、Ｒは、カルボニル官能基を介して親構造に結合される、１〜１０個の炭素原子（Ｃ１−１０）の直鎖、分枝鎖もしくは環状の配置またはそれらの組み合わせである。そのようなＲ基は、飽和または不飽和であり得、脂肪族または芳香族であり得る。
【００８６】
用語「シアノ」とは、基−ＣＮのことを指す。
【００８７】
用語「ニトロ」とは、基−ＮＯ２のことを指す。
【００８８】
用語「ヒドロキシル」とは、基−ＯＨのことを指す。
【００８９】
当業者は、上記で列挙または例証された種が網羅的でないこと、およびこれらの定義された用語の範囲内のさらなる種も選択され得ることを認識する。
【００９０】
用語「置換される」は、特定の基または部分が、１つまたはそれを超える置換基を有することを意味する。用語「非置換」は、特定の基が置換基を有しないことを意味する。用語「必要に応じて置換される」は、特定の基が、非置換であるか、または１つもしくはそれを超える置換基によって置換されることを意味する。用語「置換される」が、構造系を説明するために使用される場合、その置換は、その系上の結合価が許容する任意の位置で生じると意味される。
【００９１】
本明細書中に描かれるいずれの式も、その構造式ならびにある特定のバリエーションまたは形態の化合物を表すと意図されている。例えば、本明細書中に与えられる式は、ラセミ型、あるいは１つまたはそれを超える鏡像異性体、ジアステレオ異性体もしくは幾何異性体またはそれらの混合物を含むと意図されている。さらに、本明細書中に与えられるいずれの式も、そのような化合物の水和物、溶媒和物もしくは多形またはそれらの混合物のことも指すと意図されている。
【００９２】
本明細書中に与えられるいずれの式も、上記化合物の未標識の形態ならびに同位体標識された形態を表すとも意図されている。同位体標識された化合物は、１つまたはそれを超える原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いては、本明細書中に与えられる式によって描かれる構造を有する。それらの実施形態の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが挙げられる。そのような同位体標識された化合物は、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬物組織分布アッセイもしくは基質組織分布アッセイを含む検出もしくはイメージング技術［例えば、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）］、または患者の放射線処置において有用である。特に、１８Ｆまたは１１Ｃで標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究にとって特に好ましい場合がある。さらに、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より高い代謝的安定性、例えば、インビボ半減期の延長または必要用量の減少に起因する、ある特定の治療的利点をもたらし得る。それらの実施形態の同位体標識された化合物およびそれらのプロドラッグは、通常、容易に入手可能な同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって、下記に記載されるスキームまたは実施例および調製法に開示されている手順を行うことによって調製され得る。
【００９３】
名称「Ｃｉ−ｊ」（ｊ＞ｉである）は、本明細書中のあるクラスの置換基に適用されるとき、ｉおよびｊを含むｉ〜ｊの数の炭素メンバーの各１つおよびすべてのものが、独立して実現される実施形態のことを指すと意味される。例として、Ｃ１−３という用語は、１つの炭素メンバー（Ｃ１）を有する実施形態、２つの炭素メンバー（Ｃ２）を有する実施形態および３つの炭素メンバー（Ｃ３）を有する実施形態のことを独立して指す。
【００９４】
本明細書中で言及されるいずれの二置換基（ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）も、１つより多い結合の可能性が許容されるとき、そのような様々な可能性を包含すると意味される。例えば、二置換基−Ａ−Ｂ−（ここで、Ａ≠Ｂである）に対する言及は、Ａが第１の置換メンバーに結合し、Ｂが第２の置換メンバーに結合するような二置換基のことを指し、それはまた、Ａが第２の置換メンバーに結合し、Ｂが第１の置換メンバーに結合するような二置換基のことも指す。
【００９５】
「薬学的に許容され得る塩」は、無毒性であるか、生物学的に容認できるか、またはその他の点で被験体への投与に生物学的に適している、本明細書中に表される化合物の遊離酸または遊離塩基の塩を意味すると意図されている。Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９を広く参照のこと。好ましい薬学的に許容され得る塩は、薬理学的に有効であって、過度の毒性、刺激作用またはアレルギー反応なしで被験体の組織と接触するのに適した塩である。本明細書中に記載される化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、両方のタイプの官能基、または各タイプのうちの１つより多いものを有し得るので、いくつかの無機塩基または有機塩基ならびに無機酸および有機酸と反応することにより、薬学的に許容され得る塩を形成する。
【００９６】
薬学的に許容され得る塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩およびマンデル酸塩が挙げられる。
【００９７】
塩基性窒素を含む本明細書中に記載される化合物の場合、薬学的に許容され得る塩は、当該分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など）または有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸）、アルファ−ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸または酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸または桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸））または任意の適合性の酸混合物（例えば、本明細書中に例として与えられるもの）、ならびにこの科学技術の通常の技術レベルに鑑みて等価物または許容され得る代用物とみなされる他の任意の酸およびその混合物で遊離塩基を処理することによって調製され得る。ある特定の実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、ＨＣｌ塩、マレイン酸塩、ＨＢｒ塩、ヒドロキシブタン二酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩またはメタンスルホン酸塩である。
代表的な実施形態
式（Ｉ）
【００９８】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｏ、ＮＨまたはＳである。他の実施形態において、Ｘ１は、Ｏである。他の実施形態において、Ｘ１は、ＮＨである。他の実施形態において、Ｘ１は、Ｓである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１は、メチルまたはエチルである。ある特定の場合において、Ｒ２は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ２は、メチルまたはエチルである。ある特定の場合において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素である。
【０１００】
式（Ｉ）において、ｎは、０、１、２、３または４である。ある特定の場合において、ｎは、ゼロである。ある特定の場合において、ｎは、１である。ある特定の場合において、ｎは、２である。ある特定の場合において、ｎは、３である。ある特定の場合において、ｎは、４である。
【０１０１】
式（Ｉ）において、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはニトロである。ある特定の場合において、Ｒ３は、ハロである。ある特定の場合において、Ｒ３は、ヒドロキシルである。ある特定の場合において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルコキシである。ある特定の場合において、Ｒ３は、シアノである。ある特定の場合において、Ｒ３は、ニトロである。
【０１０２】
式（Ｉ）において、Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたは−ＮＲ２２Ｒ２３であり；ここで、そのアルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換され；Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか；またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素と一体となって、３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成する。ある特定の場合において、Ｒ４は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、Ｃ３−７シクロアルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、−ＮＲ２２Ｒ２３である。
【０１０３】
ある特定の場合において、Ｒ４は、非置換Ｃ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、ヒドロキシルで置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、ヒドロキシルで置換されたＣ１−３アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、アミノで置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、−ＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、−ＮＨ２で置換されたＣ１−３アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたＣ１−３アルキルである。
【０１０４】
ある特定の場合において、Ｒ４は、非置換Ｃ３−７シクロアルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、非置換Ｃ３シクロアルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、非置換Ｃ４シクロアルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、非置換Ｃ５−６シクロアルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、非置換Ｃ７シクロアルキルである。
【０１０５】
ある特定の場合において、Ｒ４は、−ＮＲ２２Ｒ２３であり、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか；またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素と一体となって、３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成する。ある特定の場合において、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ水素である。ある特定の場合において、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれＣ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれＣ１−３アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれメチルである。
【０１０６】
ある特定の場合において、Ｒ２２およびＲ２３は、Ｒ４が
【化１４】
2018530610.tif 000015
（ここで、ｗは１〜８の数字である）であるように、それらが結合している窒素と一体となって、３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成する。ある特定の場合において、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素と一体となって、３、４、５または６員環を形成する。
【０１０７】
式（Ｉ）において、Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ５は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ５は、メチルである。ある特定の場合において、Ｒ５は、エチルである。ある特定の場合において、Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ５は、Ｃ４−６アルキルである。
【０１０８】
式（Ｉ）において、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロである。ある特定の場合において、Ｒ６は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ６は、ハロである。ある特定の場合において、Ｒ６は、フルオロである。ある特定の場合において、Ｒ６は、クロロである。ある特定の場合において、Ｒ６は、ブロモである。ある特定の場合において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ６は、Ｃ１−６ハロアルキルである。ある特定の場合において、Ｒ６は、Ｃ２−６アルコキシである。ある特定の場合において、Ｒ６は、Ｃ１−６ハロアルコキシである。ある特定の場合において、Ｒ６は、ヒドロキシルである。ある特定の場合において、Ｒ６は、シアノである。ある特定の場合において、Ｒ６は、ニトロである。ある特定の場合において、Ｒ７は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ７は、ハロである。ある特定の場合において、Ｒ７は、フルオロである。ある特定の場合において、Ｒ７は、クロロである。ある特定の場合において、Ｒ７は、ブロモである。ある特定の場合において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ７は、Ｃ１−６ハロアルキルである。ある特定の場合において、Ｒ７は、Ｃ２−６アルコキシである。ある特定の場合において、Ｒ７は、Ｃ１−６ハロアルコキシである。ある特定の場合において、Ｒ７は、ヒドロキシルである。ある特定の場合において、Ｒ７は、シアノである。ある特定の場合において、Ｒ７は、ニトロである。
【０１０９】
式（Ｉ）において、Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロである。ある特定の場合において、Ｒ８は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ８は、ハロである。ある特定の場合において、Ｒ８は、フルオロである。ある特定の場合において、Ｒ８は、クロロである。ある特定の場合において、Ｒ８は、ブロモである。ある特定の場合において、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ８は、Ｃ１−６ハロアルキルである。ある特定の場合において、Ｒ８は、Ｃ１−６アルコキシである。ある特定の場合において、Ｒ８は、Ｃ１−６ハロアルコキシである。ある特定の場合において、Ｒ８は、ヒドロキシルである。ある特定の場合において、Ｒ８は、シアノである。ある特定の場合において、Ｒ８は、ニトロである。
【０１１０】
式（Ｉ）において、Ｒ１１は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。ある特定の場合において、Ｒ１１は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１１は、メチルである。ある特定の場合において、Ｒ１１は、エチルである。ある特定の場合において、Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１１は、Ｃ４−６アルキルである。
【０１１１】
式（Ｉ）において、Ｒ１２は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。ある特定の場合において、Ｒ１２は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１２は、メチルである。ある特定の場合において、Ｒ１２は、エチルである。ある特定の場合において、Ｒ１２は、Ｃ１−３アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１２は、Ｃ４−６アルキルである。
【０１１２】
式（Ｉ）において、Ｑは、ＣＲ９またはＮである。ある特定の場合において、Ｑは、ＣＲ９である。ある特定の場合において、Ｑは、Ｎである。
【０１１３】
式（Ｉ）において、Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロである。ある特定の場合において、Ｒ９は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ９は、ハロである。ある特定の場合において、Ｒ９は、フルオロである。ある特定の場合において、Ｒ９は、クロロである。ある特定の場合において、Ｒ９は、ブロモである。ある特定の場合において、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ９は、Ｃ１−６ハロアルキルである。ある特定の場合において、Ｒ９は、Ｃ１−６アルコキシである。ある特定の場合において、Ｒ９は、Ｃ１−６ハロアルコキシである。ある特定の場合において、Ｒ９は、ヒドロキシルである。ある特定の場合において、Ｒ９は、シアノである。ある特定の場合において、Ｒ９は、ニトロである。ある特定の場合において、Ｒ９は、水素またはフルオロである。
【０１１４】
式（Ｉ）において、−ＮＲ１８Ｒ１９は、
（ａ）
【化１５】
2018530610.tif 000016
（ここで、Ｒ１０は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、非置換メチルであるか、あるいは非置換のまたはヒドロキシ、メトキシもしくはハロで置換されたＣ２−４アルキルであり；
ｍは、１または２である）であるか；または
（ｂ）Ｒ１９およびＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ１−６アルキルで必要に応じて置換される５または６員のヘテロアリール環を形成し、ここで、そのアルキルは、非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシル、ハロもしくはＮ結合型ヘテロシクロアルキルで置換され；Ｒ１８は、水素またはＣ１−６アルキルであり、ここで、そのアルキルは、非置換であるかもしくはアミノで置換されるか、またはＲ１８は、そのヘテロアリール環の結合価を満たすために存在しない。
【０１１５】
ある特定の場合において、−ＮＲ１８Ｒ１９は、
【化１６】
2018530610.tif 000017
である。ある特定の場合において、−ＮＲ１８Ｒ１９は、
【化１７】
2018530610.tif 000018
である。ある特定の場合において、−ＮＲ１８Ｒ１９は、
【化１８】
2018530610.tif 000019
である。
【０１１６】
式（Ｉ）において、Ｒ１０は、水素またはＣ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１０は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１０は、メチルである。ある特定の場合において、Ｒ１０は、エチルである。ある特定の場合において、Ｒ１０は、Ｃ１−３アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１０は、Ｃ４−６アルキルである。
【０１１７】
ある特定の場合において、Ｒ１５は、メチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはフルオロエチルである。他の実施形態において、Ｒ１５は、フルオロエチルである。いくつかの実施形態において、ｍは、１である。他の実施形態において、ｍは、２である。
【０１１８】
式（Ｉ）において、−ＮＲ１８Ｒ１９は、以下のとおり定義される：Ｒ１９およびＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ１−６アルキルで必要に応じて置換される５または６員のヘテロアリール環を形成し、ここで、そのアルキルは、非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシル、ハロもしくはＮ結合型ヘテロシクロアルキルで置換されるか、あるいは、そのアルキルは、アミノで置換され；Ｒ１８は、水素またはＣ１−６アルキルであり、ここで、そのアルキルは、非置換であるか、もしくはアミノで置換されるか、またはＲ１８は、そのヘテロアリール環の結合価を満たすために存在しない。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、ジメチルアミノメチルまたはピペリジニルメチルで置換される。他の実施形態において、Ｒ９およびＲ１９は、一体となって、必要に応じて置換されるピロールまたはピリジンを形成する。いくつかの場合において、Ｒ１８は、ジメチルアミノエチルである。
【０１１９】
ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素であり、Ｒ９は、ハロである。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素であり、Ｒ９は、フルオロである。
【０１２０】
ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素であり、Ｒ１０は、メチルである。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、水素であり；Ｒ９は、ハロであり；Ｒ１０は、メチルである。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、水素であり；Ｒ９は、フルオロであり；Ｒ１０は、メチルである。
【０１２１】
ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素であり、Ｒ１３は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素であり；Ｒ９は、ハロであり；Ｒ１３は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素であり；Ｒ９は、フルオロであり；Ｒ１３は、水素である。
【０１２２】
ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素であり、Ｒ１３は、−ＣＨ２ＯＨである。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素であり；Ｒ９は、ハロであり；Ｒ１３は、−ＣＨ２ＯＨである。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素であり；Ｒ９は、フルオロであり；Ｒ１３は、−ＣＨ２ＯＨである。
【０１２３】
ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素であり、Ｒ１３は、−（ＣＨ２）ｍＦであり、ここで、ｍは、１〜３の数字である。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素であり；Ｒ９は、ハロであり；Ｒ１３は、−（ＣＨ２）ｍＦであり、ここで、ｍは、１〜３の数字である。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素であり；Ｒ９は、フルオロであり；Ｒ１３は、−（ＣＨ２）ｍＦであり、ここで、ｍは、１〜３の数字である。
式（ＩＩ）
【０１２４】
本開示は、式（ＩＩ）の化合物：
【化１９】
2018530610.tif 000020
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｑは、ＣＲ９またはＮであり；
ここで、Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−６アルキルである）
またはその薬学的に許容され得る塩を作製する方法に関する。
【０１２５】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素である。他の実施形態において、Ｒ８は、ハロ、メチル、メトキシまたはシアノである。なおも他の実施形態において、Ｒ８は、ハロである。なおも他の実施形態において、Ｒ８は、フルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。他の実施形態において、Ｒ１０は、メチルである。
式（ＩＩＩ）
【０１２６】
本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２０】
2018530610.tif 000021
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルである）
またはその薬学的に許容され得る塩を作製する方法を提供する。
【０１２７】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素である。他の実施形態において、Ｒ８は、ハロ、メチル、メトキシまたはシアノである。なおも他の実施形態において、Ｒ８は、ハロである。なおも他の実施形態において、Ｒ８は、フルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。他の実施形態において、Ｒ１０は、メチルである。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、メトキシであってもよい。他の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、メトキシであってもよいが、但し、Ｒ１０がメチルであるときは、Ｒ６もＲ７もメトキシではない。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、メトキシである。他の実施形態において、Ｒ７は、メトキシである。ある特定の場合において、Ｒ７は、水素またはメトキシである。
【０１２９】
式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の他の実施形態において、
【化２１】
2018530610.tif 000022
基は、
【化２２】
2018530610.tif 000023
（ここで、ｍおよびＲ１５は、本明細書中で定義されるとおりである）で置き換えられる。
【０１３０】
ある特定の実施形態において、本開示は、表１における化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される化合物を作製する方法に関する。
【表１−１】
2018530610.tif 000024
【表１−２】
2018530610.tif 000025
【表１−３】
2018530610.tif 000026
【表１−４】
2018530610.tif 000027
【表１−５】
2018530610.tif 000028
化学的実施形態
【０１３１】
工程（ａ）のいくつかの実施形態において、ＬＧ１およびＬＧ２は、それぞれ脱離基である。いくつかの実施形態において、ＬＧ１およびＬＧ２は、それぞれ独立して、ハロまたはトリフルオロスルホネート（トリフレート）である。いくつかの実施形態において、ＬＧ１およびＬＧ２は、同じ脱離基である；他の実施形態において、それらは、異なる脱離基である。いくつかの実施形態において、ＬＧ１およびＬＧ２は、それぞれハロであるか、またはそれぞれ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであるか、またはそれぞれＣｌである。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、本明細書中に記載される様々な順列のいずれかにおいて定義されるとおりである。
【０１３３】
工程（ａ）のいくつかの実施形態において、反応は、ピバル酸クロロメチルおよびイオン性塩基（ｉｏｎｉｃ  ｂａｓｅ）（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨまたはＫＯＨ）またはアミン塩基（例えば、トリアルキルアミン、例えば、Ｅｔ３ＮまたはｉＰｒ２ＮＥｔ）の存在下において行われる。いくつかの実施形態において、反応は、イオン性塩基の存在下において行われる。いくつかの実施形態において、イオン性塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態において、工程（ａ）のための溶媒は、極性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦまたは水）またはその混合物である。いくつかの実施形態において、その溶媒は、ＴＨＦと水との混合物である。
【０１３４】
工程（ｂ）のいくつかの実施形態において、Ｘ１、ｎおよびＲ３は、それぞれ、本明細書中に記載される様々な順列のいずれかにおいて定義されるとおりである。工程（ｂ）のいくつかの実施形態において、反応は、イオン性塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨまたはＫＯＨ）またはアミン塩基（例えば、トリアルキルアミン、例えば、Ｅｔ３ＮまたはｉＰｒ２ＮＥｔ）の存在下において行われる。いくつかの実施形態において、反応は、イオン性塩基の存在下において行われる。いくつかの実施形態において、イオン性塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態において、工程（ｂ）のための溶媒は、極性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦまたは水）またはその混合物である。いくつかの実施形態において、溶媒は、ＤＭＦである。
【０１３５】
工程（ｃ）のいくつかの実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１８、Ｒ１９およびＱは、それぞれ、本明細書中に記載される様々な順列のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、カップリングは、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング反応または芳香族求核置換である。他の実施形態において、カップリングは、パラジウム触媒の存在下および必要に応じて別個のホスフィン配位子試薬の存在下において行われる。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、パラジウム（０）触媒である。他の実施形態において、パラジウム触媒は、パラジウム（ＩＩ）触媒である。他の実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（Ｐ（ｏ−トリル）３）２またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２である。いくつかの実施形態において、ホスフィン配位子は、ＰＰｈ３、トリアルキルホスフィン、ｄｐｐｆ、Ｐ（ｏ−トリル）３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、ＢＩＮＡＰ、ジアルキルビアリールホスフィン、ＸＰｈｏｓ、ＸａｎｔＰｈｏｓまたはＳｐａｎＰｈｏｓなどである。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３である。いくつかの実施形態において、カップリングは、塩基（例えば、水酸化物、カーボネート、アルコキシド、シリルアミドまたはホスフェート塩基）の存在下において行われる。いくつかの実施形態において、塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯｔＢｕまたはＫＯＨである。他の実施形態において、塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。工程（ｃ）のいくつかの実施形態において、カップリングは、極性溶媒（例えば、ｔ−ＢｕＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＦまたは水）またはその混合物中で行われる。他の実施形態において、溶媒は、ｔ−ＢｕＯＨである。
【０１３６】
工程（ｄ）のいくつかの実施形態において、脱保護は、アルコール溶媒中の水酸化物塩基水溶液の存在下において行われる。いくつかの実施形態において、水酸化物塩基は、ＮａＯＨ水溶液またはＫＯＨ水溶液である。いくつかの実施形態において、塩基は、ＮａＯＨ水溶液であり、溶媒は、メタノールである。
【０１３７】
工程（ｅ）のいくつかの実施形態において、還元工程は、水素ガス（大気圧または大気圧より高い）およびパラジウム、白金、鉄またはニッケル触媒を用いた接触水素化である。いくつかの実施形態において、金属触媒は、Ｐｄ／Ｃである。いくつかの実施形態において、水素ガスの圧力は、約１ＭＰａである。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、工程（ｄ）および（ｅ）は、単一の工程（ｄ／ｅ）にまとめられ、それにより、式（ＸＶ）の化合物が、１工程で脱保護および還元されることにより、式（ＸＶＩＩ）の化合物が形成される。この場合、反応は、ヒドラジン水和物およびメタノールの存在下において行われる。
【０１３９】
工程（ｆ）のいくつかの実施形態において、反応は、アミン塩基またはイオン性塩基の存在下において行われる。いくつかの実施形態において、塩基は、アミン塩基である。他の実施形態において、塩基は、ｉＰｒ２ＮＥｔである。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容され得る酸との反応によって、薬学的に許容され得る塩に変換される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、マレイン酸で処理される。他の実施形態において、酸は、マレイン酸、ＨＣｌまたはＨＢｒである。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、式（ＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を作製するため、または式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を作製するために用いられる。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、上記作製方法は、工程（ｆ）を含む。他の実施形態において、上記方法は、工程（ｅ）および（ｆ）を含む。他の実施形態において、上記方法は、工程（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）を含む。他の実施形態において、上記方法は、工程（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）を含む。他の実施形態において、上記方法は、工程（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）を含む。他の実施形態において、上記方法は、工程（ａ）〜（ｆ）を含む。他の実施形態において、上記方法は、工程（ｄ）および（ｅ）の代わりに工程（ｄ／ｅ）を含む。
【０１４３】
式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物：
【化２３】
2018530610.tif 000029
のいくつかの実施形態において、ＬＧ１およびＬＧ２は、それぞれ脱離基であり；Ｒ４およびＲ５は、それぞれ式（Ｉ）に対して定義されたとおりである。いくつかの実施形態において、ＬＧ１およびＬＧ２は、それぞれ独立して、ハロまたはトリフルオロスルホネート（トリフレート）である。いくつかの実施形態において、ＬＧ１およびＬＧ２は、同じ脱離基である；他の実施形態において、それらは、異なる脱離基である。いくつかの実施形態において、ＬＧ１およびＬＧ２は、それぞれハロであるか、またはそれぞれＣｌ、ＢｒもしくはＩであるか、またはそれぞれＣｌである。
【０１４４】
式（Ｘ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）：
【化２４】
2018530610.tif 000030
のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたは−ＮＲ２２Ｒ２３であり；ここで、そのアルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換され；ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか；またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素と一体となって、３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成する。ある特定の場合において、Ｒ４は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、Ｃ３−７シクロアルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、−ＮＲ２２Ｒ２３である。ある特定の場合において、Ｒ４は、非置換Ｃ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、ヒドロキシルで置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、ヒドロキシルで置換されたＣ１−３アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、アミノで置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、−ＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたＣ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、−ＮＨ２で置換されたＣ１−３アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたＣ１−３アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、非置換Ｃ３−７シクロアルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、非置換Ｃ３シクロアルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、非置換Ｃ４シクロアルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、非置換Ｃ５−６シクロアルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、非置換Ｃ７シクロアルキルである。ある特定の場合において、Ｒ４は、−ＮＲ２２Ｒ２３であり、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか；またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素と一体となって、３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成する。ある特定の場合において、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ水素である。ある特定の場合において、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれＣ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれＣ１−３アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれメチルである。ある特定の場合において、Ｒ２２およびＲ２３は、Ｒ４が
【化２５】
2018530610.tif 000031
（ここで、ｗは１〜８の数字である）であるように、それらが結合している窒素と一体となって、３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成する。ある特定の場合において、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素と一体となって、３、４、５または６員環を形成する。
【０１４５】
式（Ｘ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ５は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ５は、メチルである。ある特定の場合において、Ｒ５は、エチルである。ある特定の場合において、Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ５は、Ｃ４−６アルキルである。
【０１４６】
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）：
【化２６】
2018530610.tif 000032
【化２７】
2018530610.tif 000033
のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはニトロである。ある特定の場合において、Ｒ３は、ハロである。ある特定の場合において、Ｒ３は、ヒドロキシルである。ある特定の場合において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルコキシである。ある特定の場合において、Ｒ３は、シアノである。ある特定の場合において、Ｒ３は、ニトロである。いくつかの実施形態において、ｎは、０、１、２、３または４である。ある特定の場合において、ｎは、ゼロである。ある特定の場合において、ｎは、１である。ある特定の場合において、ｎは、２である。ある特定の場合において、ｎは、３である。ある特定の場合において、ｎは、４である。ある特定の場合において、Ｘ１は、Ｏ、ＮＨまたはＳである。他の実施形態において、Ｘ１は、Ｏである。他の実施形態において、Ｘ１は、ＮＨである。他の実施形態において、Ｘ１は、Ｓである。
【０１４７】
式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）：
【化２８】
2018530610.tif 000034
【化２９】
2018530610.tif 000035
のいくつかの実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１８、Ｒ１９およびＱは、それぞれ式（Ｉ）に対して定義されたとおりである。
【０１４８】
式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物のある特定の場合において、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロである。ある特定の場合において、Ｒ６は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ６は、ハロである。ある特定の場合において、Ｒ６は、フルオロである。ある特定の場合において、Ｒ６は、クロロである。ある特定の場合において、Ｒ６は、ブロモである。ある特定の場合において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ６は、Ｃ１−６ハロアルキルである。ある特定の場合において、Ｒ６は、Ｃ２−６アルコキシである。ある特定の場合において、Ｒ６は、Ｃ１−６ハロアルコキシである。ある特定の場合において、Ｒ６は、ヒドロキシルである。ある特定の場合において、Ｒ６は、シアノである。ある特定の場合において、Ｒ６は、ニトロである。ある特定の場合において、Ｒ７は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ７は、ハロである。ある特定の場合において、Ｒ７は、フルオロである。ある特定の場合において、Ｒ７は、クロロである。ある特定の場合において、Ｒ７は、ブロモである。ある特定の場合において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ７は、Ｃ１−６ハロアルキルである。ある特定の場合において、Ｒ７は、Ｃ２−６アルコキシである。ある特定の場合において、Ｒ７は、Ｃ１−６ハロアルコキシである。ある特定の場合において、Ｒ７は、ヒドロキシルである。ある特定の場合において、Ｒ７は、シアノである。ある特定の場合において、Ｒ７は、ニトロである。
【０１４９】
式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物のある特定の場合において、Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロである。ある特定の場合において、Ｒ８は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ８は、ハロである。ある特定の場合において、Ｒ８は、フルオロである。ある特定の場合において、Ｒ８は、クロロである。ある特定の場合において、Ｒ８は、ブロモである。ある特定の場合において、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ８は、Ｃ１−６ハロアルキルである。ある特定の場合において、Ｒ８は、Ｃ１−６アルコキシである。ある特定の場合において、Ｒ８は、Ｃ１−６ハロアルコキシである。ある特定の場合において、Ｒ８は、ヒドロキシルである。ある特定の場合において、Ｒ８は、シアノである。ある特定の場合において、Ｒ８は、ニトロである。
【０１５０】
式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物のある特定の場合において、Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１２は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１２は、メチルである。ある特定の場合において、Ｒ１２は、エチルである。ある特定の場合において、Ｒ１２は、Ｃ１−３アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１２は、Ｃ４−６アルキルである。
【０１５１】
式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物のある特定の場合において、Ｑは、ＣＲ９またはＮである。ある特定の場合において、Ｑは、ＣＲ９である。ある特定の場合において、Ｑは、Ｎである。
【０１５２】
式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物のある特定の場合において、Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロである。ある特定の場合において、Ｒ９は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ９は、ハロである。ある特定の場合において、Ｒ９は、フルオロである。ある特定の場合において、Ｒ９は、クロロである。ある特定の場合において、Ｒ９は、ブロモである。ある特定の場合において、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ９は、Ｃ１−６ハロアルキルである。ある特定の場合において、Ｒ９は、Ｃ１−６アルコキシである。ある特定の場合において、Ｒ９は、Ｃ１−６ハロアルコキシである。ある特定の場合において、Ｒ９は、ヒドロキシルである。ある特定の場合において、Ｒ９は、シアノである。ある特定の場合において、Ｒ９は、ニトロである。ある特定の場合において、Ｒ９は、水素またはフルオロである。
【０１５３】
式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物のある特定の場合において、−ＮＲ１８Ｒ１９は、
（ａ）
【化３０】
2018530610.tif 000036
（ここで、Ｒ１０は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、非置換メチルであるか、あるいは非置換のまたはヒドロキシ、メトキシもしくはハロで置換されたＣ２−４アルキルであり；
ｍは、１または２である）であるか；または
（ｂ）Ｒ１９およびＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ１−６アルキルで必要に応じて置換される５または６員のヘテロアリール環を形成し、ここで、そのアルキルは、非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシル、ハロもしくはＮ結合型ヘテロシクロアルキルで置換され；Ｒ１８は、水素またはＣ１−６アルキルであり、ここで、そのアルキルは、非置換であるかもしくはアミノで置換されるか、またはＲ１８は、そのヘテロアリール環の結合価を満たすために存在しない。
【０１５４】
式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物のある特定の場合において、−ＮＲ１８Ｒ１９は、
【化３１】
2018530610.tif 000037
である。ある特定の場合において、−ＮＲ１８Ｒ１９は、
【化３２】
2018530610.tif 000038
である。ある特定の場合において、−ＮＲ１８Ｒ１９は、
【化３３】
2018530610.tif 000039
である。
【０１５５】
式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物のある特定の場合において、Ｒ１０は、水素またはＣ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１０は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１０は、メチルである。ある特定の場合において、Ｒ１０は、エチルである。ある特定の場合において、Ｒ１０は、Ｃ１−３アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１０は、Ｃ４−６アルキルである。
【０１５６】
式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物のある特定の場合において、Ｒ１５は、メチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはフルオロエチルである。他の実施形態において、Ｒ１５は、フルオロエチルである。いくつかの実施形態において、ｍは、１である。他の実施形態において、ｍは、２である。
【０１５７】
式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物のある特定の場合において、−ＮＲ１８Ｒ１９は、以下のとおり定義される：Ｒ１９およびＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ１−６アルキルで必要に応じて置換される５または６員のヘテロアリール環を形成し、ここで、そのアルキルは、非置換であるか、またはアミノ、ヒドロキシル、ハロもしくはＮ結合型ヘテロシクロアルキルで置換されるか、あるいは、そのアルキルは、アミノで置換され；Ｒ１８は、水素またはＣ１−６アルキルであり、ここで、そのアルキルは、非置換であるかまたはアミノで置換されるか、またはＲ１８は、そのヘテロアリール環の結合価を満たすために存在しない。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、ジメチルアミノメチルまたはピペリジニルメチルで置換されている。他の実施形態において、Ｒ９およびＲ１９は、一体となって、必要に応じて置換されるピロールまたはピリジンを形成する。いくつかの場合では、Ｒ１８は、ジメチルアミノエチルである。
【０１５８】
本明細書中に記載される中間体のある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素であり、Ｒ９は、ハロである。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素であり、Ｒ９は、フルオロである。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素であり、Ｒ１０は、メチルである。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、水素であり；Ｒ９は、ハロであり；Ｒ１０は、メチルである。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、水素であり；Ｒ９は、フルオロであり；Ｒ１０は、メチルである。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素であり、Ｒ１３は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素であり；Ｒ９は、ハロであり；Ｒ１３は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素であり；Ｒ９は、フルオロであり；Ｒ１３は、水素である。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素であり、Ｒ１３は、−ＣＨ２ＯＨである。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素であり；Ｒ９は、ハロであり；Ｒ１３は、−ＣＨ２ＯＨである。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素であり；Ｒ９は、フルオロであり；Ｒ１３は、−ＣＨ２ＯＨである。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素であり、Ｒ１３は、−（ＣＨ２）ｍＦであり、ここで、ｍは、１〜３の数字である。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素であり；Ｒ９は、ハロであり；Ｒ１３は、−（ＣＨ２）ｍＦであり、ここで、ｍは、１〜３の数字である。ある特定の場合において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素であり；Ｒ９は、フルオロであり；Ｒ１３は、−（ＣＨ２）ｍＦであり、ここで、ｍは、１〜３の数字である。
【０１５９】
本開示は、式（ＩＩ）の化合物：
【化３４】
2018530610.tif 000040
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｑは、ＣＲ９またはＮであり；
ここで、Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−６アルキルである）
またはその薬学的に許容され得る塩を作製する方法に関する。
【０１６０】
式（ＩＩ）の化合物を作製する方法は、工程（ａ）〜（ｆ）のうちの１つまたはそれを超える工程を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、ＱおよびＲ１０はそれぞれ、式（ＩＩ）または本明細書中に記載される式（ＩＩ）の実施形態と一致して定義される。前記方法はさらに必要に応じて、式（ＩＩ）の化合物を本明細書中に記載されるようなその薬学的に許容され得る塩に変換する工程を含む。
式（ＩＩＩ）
【０１６１】
本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３５】
2018530610.tif 000041
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノまたはニトロであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルである）
またはその薬学的に許容され得る塩を作製する方法を提供する。
【０１６２】
式（ＩＩＩ）の化合物を作製する方法は、工程（ａ）〜（ｆ）のうちの１つまたはそれを超える工程を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、ＱおよびＲ１０はそれぞれ、式（ＩＩＩ）または本明細書中に記載される式（ＩＩＩ）の実施形態と一致して定義される。前記方法はさらに必要に応じて、式（ＩＩＩ）の化合物を本明細書中に記載されるようなその薬学的に許容され得る塩に変換する工程を含む。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、表１に示された化合物またはその薬学的に許容され得る塩を作製する方法である。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、以下の構造の化合物：
【化３６】
2018530610.tif 000042
またはその薬学的に許容され得る塩を、本明細書中に記載されるような工程（ａ）〜（ｆ）のうちの１つまたはそれを超える工程を用いて作製する方法である。
【０１６５】
ある特定の実施形態において、本開示は、Ｎ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド：
【化３７】
2018530610.tif 000043
またはその薬学的に許容され得る塩を作製する方法に関する。ある特定の実施形態において、Ｎ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドのマレイン酸塩を作製する方法である。ある特定の実施形態において、Ｎ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの塩酸塩を作製する方法である。前記方法は、以下の工程：
（ａ）式（Ｘ−１）の化合物：
【化３８】
2018530610.tif 000044
（式中、ＬＧ１およびＬＧ２は、それぞれ本明細書中で定義されるような脱離基であるか；またはＬＧ１およびＬＧ２は、それぞれクロロである）をピバル酸クロロメチルと反応させて、式（ＸＩ−１）の化合物：
【化３９】
2018530610.tif 000045
を形成する工程；
（ｂ）式（ＸＩ−１）の化合物を式（ＸＩＩ−１）の化合物：
【化４０】
2018530610.tif 000046
と反応させて、式（ＸＩＩＩ−１）の化合物：
【化４１】
2018530610.tif 000047
を形成する工程；
（ｃ）式（ＸＩＩＩ−１）の化合物を式（ＸＩＶ−１）の化合物：
【化４２】
2018530610.tif 000048
とカップリングして、式（ＸＶ−１）の化合物：
【化４３】
2018530610.tif 000049
を形成する工程；
（ｄ）式（ＸＶ−１）の化合物を脱保護して、式（ＸＶＩ−１）の化合物：
【化４４】
2018530610.tif 000050
を形成する工程；
（ｅ）式（ＸＶＩ−１）の化合物を還元して、式（ＸＶＩＩ−１）の化合物：
【化４５】
2018530610.tif 000051
を形成する工程；および
（ｆ）式（ＸＶＩＩ−１）の化合物を塩化アクリロイルと反応させて、Ｎ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドを形成する工程
のうちの１つまたはそれを超える工程を含む。いくつかの実施形態において、反応は、約−１０℃〜約１００℃の温度で行われる。
【０１６６】
他の実施形態において、上記作製方法は、Ｎ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドを薬学的に許容され得る酸で処理して、薬学的に許容され得る塩を形成する工程を含む。いくつかの実施形態において、その酸は、マレイン酸、ＨＣｌまたはＨＢｒである。他の実施形態において、その酸は、マレイン酸である。他の実施形態において、その酸は、ＨＣｌである。いくつかの実施形態において、その塩は、マレイン酸塩、ＨＣｌ塩またはＨＢｒ塩である。他の実施形態において、その塩は、トシル酸塩、メシル酸塩、フマル酸塩またはリンゴ酸塩である。
【０１６７】
本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩あるいは化合物１またはその薬学的に許容され得る塩のある特定の多形または非晶質形態も企図する。いくつかの実施形態において、化合物１の薬学的に許容され得る塩の多形または非晶質形態である。いくつかの実施形態において、その塩は、マレイン酸塩、ＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩、硫酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、メシル酸塩またはトシル酸塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、必要に応じて溶媒和物である。いくつかの実施形態において、化合物１の薬学的に許容され得る塩の結晶多形である。いくつかの実施形態において、その多形は、形態Ｉ（マレイン酸塩）であるか、または形態ＩＩ（マレイン酸塩）であるか、または形態ＩＩＩ（マレイン酸塩）であるか、または形態ＩＶ（ＨＣｌ塩）であるか、または形態Ｖ（フマル酸塩）であるか、または形態ＶＩ（リンゴ酸塩）であるか、または形態ＶＩＩ（ＨＢｒ塩）であり、各々が、本明細書中で論じられる特徴を有する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、非晶質形態である。いくつかの実施形態において、非晶質形態は、化合物１のマレイン酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩またはＨＢｒ塩である。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、化合物１のマレイン酸塩は、形態Ｉである。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、２２．１４、２１．９０、１２．４０、２５．５２、２６．１２、１４．１０、１１．６０、２６．５２および１７．００からなる群より選択される２θ値（実験の誤差範囲内）に１つまたはそれを超えるピークを含むＸＲＰＤスペクトルを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、図１または図４または図５または図２１におけるＸＲＰＤスペクトルに示されるピークの誤差範囲内における１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個またはそれを超えるピークを特徴とする。その誤差範囲は、±０．２  ２θ、±０．１  ２θ、±０．０５  ２θまたは別の好適な範囲であり得る。いくつかの実施形態において、形態Ｉの化合物１のマレイン酸塩は、酢酸エチルまたはエタノール／水の混合物から結晶化される。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、エタノール／水から結晶化される。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、１：１〜１：１９（ｖ／ｖ）の比のエタノール／水から結晶化される。いくつかの実施形態において、エタノール／水の比は、１：１であるか、または３：７であるか、または１：１９である。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、化合物１のマレイン酸塩は、結晶多形形態ＩＩである。いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、図８または図９におけるＸＲＰＤスペクトルに示される位置の２θ値（実験の誤差範囲内）に１つまたはそれを超えるピークを含むＸＲＰＤスペクトルを特徴とする。その誤差範囲は、±０．２  ２θ、±０．１  ２θ、±０．０５  ２θまたは別の好適な範囲であり得る。いくつかの実施形態において、形態ＩＩの化合物１のマレイン酸塩は、メタノールまたはエタノールから結晶化される。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、化合物１のマレイン酸塩は、結晶多形形態ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、形態ＩＩＩは、図１２におけるＸＲＰＤスペクトルに示される位置の２θ値（実験の誤差範囲内）に１つまたはそれを超えるピークを含むＸＲＰＤスペクトルを特徴とする。その誤差範囲は、±０．２  ２θ、±０．１  ２θ、±０．０５  ２θまたは別の好適な範囲であり得る。いくつかの実施形態において、形態ＩＩＩの化合物１のマレイン酸塩は、テトラヒドロフランから結晶化される。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、化合物１のマレイン酸塩は、非晶質形態である。いくつかの実施形態において、その非晶質形態は、アセトンまたはアセトニトリルからの結晶化によって調製される。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、化合物１の塩酸塩は、結晶形態ＩＶである。いくつかの実施形態において、形態ＩＶは、図２２または図２５または図２８または図３１または図３４または図３７におけるＸＲＰＤスペクトルに示される位置の２θ値（実験の誤差範囲内）に１つまたはそれを超えるピークを含むＸＲＰＤスペクトルを特徴とする。その誤差範囲は、±０．２  ２θ、±０．１  ２θ、±０．０５  ２θまたは別の好適な範囲であり得る。いくつかの実施形態において、形態ＩＶの化合物１の塩酸塩は、水またはエタノール／水の混合物から結晶化される。いくつかの実施形態において、形態ＩＶは、３：１〜５：７（ｖ／ｖ）の比のエタノール／水の混合物から結晶化される。他の実施形態において、エタノール／水の比は、３：１、１：１、５：７、３：２または７：３である。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、化合物１のフマル酸塩は、結晶形態Ｖである。いくつかの実施形態において、形態Ｖは、図４０におけるＸＲＰＤスペクトルに示される位置の２θ値（実験の誤差範囲内）に１つまたはそれを超えるピークを含むＸＲＰＤスペクトルを特徴とする。その誤差範囲は、±０．２  ２θ、±０．１  ２θ、±０．０５  ２θまたは別の好適な範囲であり得る。いくつかの実施形態において、形態Ｖは、エタノール／水の混合物、必要に応じて５％エタノール水溶液から結晶化される。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、化合物１のリンゴ酸塩は、結晶形態ＶＩである。いくつかの実施形態において、形態ＶＩは、図４３におけるＸＲＰＤスペクトルに示される位置の２θ値（実験の誤差範囲内）に１つまたはそれを超えるピークを含むＸＲＰＤスペクトルを特徴とする。その誤差範囲は、±０．２  ２θ、±０．１  ２θ、±０．０５  ２θまたは別の好適な範囲であり得る。いくつかの実施形態において、形態ＶＩは、エタノール／水の混合物、必要に応じて１０％エタノール水溶液から結晶化される。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、化合物１の臭化水素酸塩は、結晶形態ＶＩＩである。いくつかの実施形態において、形態ＶＩＩは、図５４におけるＸＲＰＤスペクトルに示される位置の２θ値（実験の誤差範囲内）に１つまたはそれを超えるピークを含むＸＲＰＤスペクトルを特徴とする。その誤差範囲は、±０．２  ２θ、±０．１  ２θ、±０．０５  ２θまたは別の好適な範囲であり得る。いくつかの実施形態において、形態ＶＩＩは、エタノール／水の混合物から結晶化される。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、化合物１の薬学的に許容され得る塩は、非晶質形態である。いくつかの実施形態において、非晶質形態は、水からの結晶化によって必要に応じて調製される硫酸塩、エタノールからの結晶化によって必要に応じて調製されるメシル酸塩、エタノール／水の混合物からの結晶化によって必要に応じて調製されるトシル酸塩または水からの結晶化によって必要に応じて調製される臭化水素酸塩である。
薬学的組成物
【０１７７】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）の薬理学的活性とは別に、活性物質には、固体経口剤形（経口用散剤、顆粒剤、ペレット剤、錠剤、カプセル剤、チュアブル錠、分散錠、トローチ剤または舐剤を含む）の調製に関連する種々の物理的特徴または物理化学的特徴がある。適切な製剤の特徴（例えば、正確なアッセイ、含有量および質量の均一性、薬物生成物の化学的安定性および物理的安定性ならびに適切な溶解速度）を達成するために、薬物生成物中間体の特徴も、頑健な製造プロセスを支持しなければならない。
【０１７８】
ゆえに、いくつかの態様において、どのようにして好適かつ妥当な製剤の特徴を達成するかは、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または化合物１もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む安定化された薬学的組成物に対する作製プロセスおよび製造プロセスに依存する。
【０１７９】
いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、いくつかの場合、式（Ｉ）の化合物または化合物１の分解は、その化合物の二量体化に関わる経路を通じて生じると考えられる。例えば、式Ｉの化合物の２分子が、酸性条件下において（例えば、酸との塩形成中または塩形成後に）縮合することにより、二量体が形成され得る。いくつかの実施形態において、１分子上のアミノ基は、第２の分子のアクリルアミド基と反応する。いくつかの実施形態において、１分子の−ＮＲ１０またはＮ−Ｒ１５アミノ基は、第２の分子におけるアクリルアミド基と反応して、β−アミノ置換アミド基を形成する。いくつかの実施形態において、化合物１は、二量体化する。いくつかの実施形態において、化合物１の二量体は、下に示されるような二量体１という構造を有し得る：
【化４６】
2018530610.tif 000052
この化合物またはその塩が製剤化プロセス中に二量体化する状況では、その二量体は、使用される酸に対して適切な１つまたはそれを超える酸対イオン、例えば、マレイン酸イオン（ジカルボン酸イオンとして、１分子）、２つの臭化物対イオン、２つのメシル酸対イオンなどを有し得る。いくつかの実施形態において、下に示されるような二量体が形成し得る。
【化４７】
2018530610.tif 000053
【０１８０】
望まれない二量体化は、原薬が、熱、空気、水分、ストレス、圧縮、または製造プロセス中の他の相互作用もしくは事象に曝されることによって、促進され得る。この二量体化は、原薬の粒径に影響し得るので、得られる薬物生成物の溶解度、安定性およびバイオアベイラビリティにも影響し得る。
【０１８１】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）の二量体ベースの分解を減少させる試みは、ＷＯ２００４／０４５６２４Ａ１（ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１４５０４）および中国特許出願公開番号ＣＮ１０４３０６３４８Ａ（出願番号ＣＮ２０１４１５１４０６７）において報告されている。ＷＯ２００４／０４５６２４Ａ１には、コーティングプロセスを使用することによって、ＡＰＩに対する二量体形成を制御する物理的な方法が記載されているが、そのコーティングプロセスは、製造プロセスのコストおよび複雑さを高める。ＣＮ１０４３０６３４８Ａには、様々な化学添加物（ブチル化ヒドロキシアニソール、ＢＨＡ）を加えることによって二量体形成を減少させることが記載されている。しかしながら、そのような化学物質の使用は、その薬物生成物の他の構成要素との望まれない相互作用、または規制認可の考慮すべき事柄に起因して、制限され得る。
【０１８２】
ゆえに、限られた化学物質または賦形剤の添加を必要としない、安定化された薬学的組成物およびその製造プロセスが必要とされている。より複雑な製造プロセスに頼らずに、安定化された薬学的組成物を好適な薬学的剤形、例えば、固体経口製剤に作製するための製造プロセスも必要とされている。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくは化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を含む安定化された薬学的組成物を作製する方法であり、その方法は、好適な吸着剤を治療薬とプレブレンドする工程、次いで、固体経口製剤、例えば、カプセル剤または錠剤の製造中に製造賦形剤を再ブレンドする工程を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、驚いたことに、剤形に製剤化する前に、式（Ｉ）の化合物もしくは化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を好適な吸着剤と合わせることによって、その化合物の二量体化の割合が低下することが発見されている。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、吸着剤（単数または複数）は、保護されない条件下において分解産物（例えば、二量体、例えば、二量体１の構造を有する二量体）の形成をもたらす物理的ストレスおよび環境ストレスから、式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を保護することができると考えられる。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、ブレンド剤として１つまたはそれを超える好適な吸着剤を使用することによって、式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の二量体、例えば、二量体１の構造を有する二量体などの分解産物の形成が有意に減少することが実証される。実際に、式（Ｉ）の化合物もしくは化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の二量体、例えば、二量体１の構造を有する二量体は、製剤が完成した際、または薬学的組成物が最初に製剤化された日付から少なくとも３ヶ月もしくは少なくとも６ヶ月もしくは少なくとも１２ヶ月もしくは少なくとも１８ヶ月もしくは少なくとも２４ヶ月もしくは少なくとも３６ヶ月の時点の貯蔵において、式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の総重量の２．０％または１．０％未満または０．７５％未満または０．５％未満または０．２５％未満のいずれか１つより低いレベルにまで減少され得るかまたはそのレベルで維持され得ることが実証される。いくつかの実施形態において、二量体または他の不純物は、当業者に公知のＨＰＬＣ法によって検出される。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約１０日間または約１ヶ月間または約２ヶ月間または約３ヶ月間または約６ヶ月間または約１２ヶ月間または約１８ヶ月間または約２４ヶ月間にわたる安定性試験の後、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の化合物１の二量体またはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態において、安定性試験は、周囲温度、または約２５℃より高いもしくは約２５℃に等しい温度、または約２５℃または約５０℃または約６０℃の温度または約５０℃〜約７０℃の温度において、かつ／あるいは約５０％または約６０％または約７０％または約７０％超の相対湿度条件下、かつ／あるいは光線、例えば、可視光線への曝露下で行われる。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、吸着剤を含まない実質的に同じ製剤と比べて、貯蔵の際または安定性試験条件下において、式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその薬学的に許容され得る塩（活性な作用物質）の改善された安定性を示す。いくつかの実施形態において、その貯蔵時間および安定性試験の条件は、本明細書中に記載されるものである。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、本発明は、薬学的組成物を作製する方法にも関する。そのような方法は、まず、式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を好適な吸着剤とプレブレンドまたは再ブレンドする工程を含み得る。本方法は、剤形に製剤化する前に、まず、式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を好適な吸着剤とプレブレンドする工程も含み得る。
【０１８９】
「吸着剤」は、軽微な吸着機能を発揮し、別途結合剤または充填剤として働く、医薬品有効成分である。
【０１９０】
任意の好適な吸着剤（単数または複数）を使用することができる。特定の実施形態において、吸着剤は、多孔性の固体粉末である。いくつかの実施形態において、活性成分は、吸着剤の孔に吸着され得る。例示的な吸着剤としては、アカシア、ベントナイト、アルギン酸、セルロース誘導体、クロスカルメロース、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、マンニトール、マルトース、フルクトース、プラスドン、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、スクロース、ラクトース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリエチレングリコール（特に、噴霧乾燥製剤において）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、吸着剤（単数または複数）は、噴霧乾燥プロセスにおいて使用するのに適した賦形剤である。ある特定の実施形態において、吸着剤（単数または複数）は、ケイ化微結晶性セルロースである。いくつかの実施形態において、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）は、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０ＬＤ、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ  ＨＤ９０またはＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０ＬＭである。他の実施形態において、ケイ化微結晶性セルロースは、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０またはＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０である。いくつかの実施形態において、ＳＭＣＣは、微結晶性セルロースとコロイド状二酸化ケイ素とのブレンド物である。いくつかの実施形態において、ＳＭＣＣは、約１０〜１００μｍまたは約３０〜９０μｍまたは約４５〜８０μｍの粒径範囲を有する。いくつかの実施形態において、ＳＭＣＣは、レーザー回折によって、約５０μｍまたは約６０μｍまたは約６５μｍまたは約７０μｍの平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、ＳＭＣＣは、レーザー回折によって、１２５μｍの平均粒径を有するか、または約７０〜約２００μｍまたは約８０〜約１８０μｍまたは約９０〜１６０μｍの範囲を有する。いくつかの実施形態において、ＳＭＣＣは、約０．２０〜約０．５０ｇ／ｍＬまたは約０．２０〜０．３０ｇ／ｍＬまたは約０．２５〜約０．３７ｇ／ｍＬまたは約０．３８〜約０．５０ｇ／ｍＬまたは約０．２７〜約０．３９ｇ／ｍＬの嵩密度を有する。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約１％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）または約１５％（ｗ／ｗ）〜約８５％（ｗ／ｗ）または約３５％（ｗ／ｗ）〜約７５％（ｗ／ｗ）の吸着剤を含む。他の実施形態において、薬学的組成物は、少なくとも２種類の異なる吸着剤を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、少なくとも２種類の異なるケイ化微結晶性セルロースを含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約１％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）のＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０および約３０％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）のＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を含む。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、任意の好適なタイプの単位剤形の中に薬学的に許容され得る添加物（単数または複数）も含み得る。したがって、いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容され得る添加物をさらに含む。好適な添加物としては、希釈剤、結合剤、ビヒクル、キャリア、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨張剤、可溶化剤、ウィッキング剤、冷却剤、保存剤、安定剤、甘味料、矯味矯臭薬およびポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。任意の薬学的に許容され得る添加物が、本開示によって企図されるが、式（Ｉ）の化合物もしくは化合物１またはその薬学的に許容され得る塩のコーティングされた粒子とともに配合するために選択される添加物は、本開示の安定性の目標を覆すべきでないことが理解されるべきである。いくつかの薬学的に許容され得る添加物は、式（Ｉ）の化合物もしくは化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の分解を引き起こす可能性があったとしても、そのような添加物が、ブレンド剤と合わせられたとき、または貯蔵の際、またはインビボにおいて、二量体形成を増加させない（さらなる添加物を含まない製剤と比べて）限り、そのような添加物は、本明細書中に記載される薬学的組成物に適している可能性がある。
【０１９３】
崩壊剤の例としては、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（例えば、ＶＩＶＡＳＯＬ（登録商標））、クロスポビドンおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）または約５％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム（例えば、ＶＩＶＡＳＯＬ（登録商標））を含む。
【０１９４】
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはその薬学的に許容され得るアルカリ金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール６０００）（特に、型との摩擦を減少させるために、顆粒剤またはフレーク製剤において）、ベヘン酸グリセリル、タルク、コロイド状二酸化ケイ素またはヒュームド二酸化ケイ素およびシリカ誘導体（例えば、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）製品など）、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、タルクならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。滑沢剤の一部は、顆粒化の他の構成要素とともにブレンドされ、顆粒化される内部固体滑沢剤として使用され得る。滑沢剤の別の一部は、圧縮またはカプセル封入の直前に最終的なブレンド材料に加えられ得、最終的な製剤において、顆粒剤の外側をコーティングする。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、崩壊剤および滑沢剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【０１９５】
本明細書中に記載されるような経口用の薬学的組成物は、一般に、個別化された用量または複数単位の用量の形態（例えば、それぞれ、錠剤、カプレット、散剤、懸濁用錠（suspension  tablet）、チュアブル錠、速溶錠、カプセル剤、例えば、一重殻または二重殻ゼラチンカプセル剤、錠剤で満たされたカプセル剤、発泡散剤、発泡錠剤、ペレット剤、顆粒剤、液剤、溶液または懸濁液）であり得る。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、経口剤形または固体経口剤形として製剤化される。いくつかの実施形態において、経口剤形は、経口用散剤、顆粒剤、ペレット剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤または舐剤である。いくつかの実施形態において、錠剤は、チュアブル錠、分散錠またはトローチ剤である。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、単回用量または複数回用量を含むように製剤化される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物の各剤形（例えば、各錠剤または各カプセル剤）は、２５ｍｇまたは５０ｍｇまたは１００ｍｇまたは１５０ｍｇまたは２００ｍｇの遊離塩基当量の式Ｉの化合物または化合物１を含む。いくつかの実施形態において、活性成分（例えば、式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその薬学的に許容され得る塩）は、約１５〜約４０％（ｗ／ｗ）または約２５〜約３５％（ｗ／ｗ）または約２５％（ｗ／ｗ）または約３０％（ｗ／ｗ）または約３５％（ｗ／ｗ）の濃度で薬学的組成物中に存在する。塩の形態の場合、その濃度は、その塩の形態の遊離塩基当量として述べられる。
【０１９６】
改善された安定性、バイオアベイラビリティおよび貯蔵寿命を有する薬学的組成物を作製する方法も企図される。ここに記載されるプロセスに従って薬学的組成物を作製する以下の例示的な方法は、任意の好適な薬物とともに使用され得る。詳細には、本明細書中に記載される方法は、環境に曝露されたときまたは製造プロセス中の物理的ストレスに曝露されたとき分解しやすい任意の好適な薬物を含む薬学的組成物を作製することに関する。
【０１９７】
本明細書中に記載される薬学的組成物は、まず、原薬を好適な吸着剤と合わせた後、カプセル剤または錠剤に加工されることによって、作製され得る。原薬を吸着剤と合わせることは、任意の好適な方法によって、例えば、薬物と吸着剤とを共に、ブレンドすること、混合すること、粉砕または共粉砕すること、圧縮すること、顆粒化すること、溶解すること、または沈殿させることによって、達成され得る。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、合わせられた薬物と吸着剤は、乾式ブレンド、直接圧縮製剤化およびローラー圧縮製剤化を含むがこれらに限定されないプロセスによる剤形の調製において使用するために適している。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、（ａ）式（Ｉ）の化合物または化合物１：
【化４８】
2018530610.tif 000054
またはその薬学的に許容され得る塩；および（ｂ）化合物１の二量体またはその薬学的に許容され得る塩の形成を減少させるかまたは排除する吸着剤を含む薬学的組成物である。いくつかの実施形態において、二量体形成の減少または排除は、貯蔵の際または安定性試験の際のものであり、他の実施形態において、その減少または排除は、例えば、薬学的組成物の投与後の、インビボにおけるものである。いくつかの実施形態において、その減少または排除は、同じ条件下の、吸着剤を含まない実質的に同じ製剤と比べたときのものである。
【０２００】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、化合物１を含む。他の実施形態において、薬学的組成物は、化合物１の薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態において、その薬学的に許容され得る塩は、マレイン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩および臭化水素酸塩からなる群より選択される。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、マレイン酸塩は、多形形態Ｉを有する。いくつかの実施形態において、そのマレイン酸塩多形形態Ｉは、約１％（ｖ／ｖ）〜約９０％（ｖ／ｖ）のエタノールまたは約１００％（ｖ／ｖ）の酢酸エチルを含む水溶液からの結晶化によって形成される。いくつかの実施形態において、そのマレイン酸塩多形形態Ｉは、約５０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含む水溶液からの結晶化によって形成される。いくつかの実施形態において、マレイン酸塩は、多形形態ＩＩを有する。いくつかの実施形態において、そのマレイン酸塩多形形態ＩＩは、約１００％（ｖ／ｖ）のメタノールまたはエタノールからの結晶化によって形成される。いくつかの実施形態において、マレイン酸塩は、多形形態ＩＩＩを有する。いくつかの実施形態において、そのマレイン酸塩多形形態ＩＩＩは、約１００％（ｖ／ｖ）テトラヒドロフランからの結晶化によって形成される。いくつかの実施形態において、マレイン酸塩は、非晶質形態を有する。いくつかの実施形態において、そのマレイン酸塩非晶質形態は、約１００％（ｖ／ｖ）のアセトンまたはアセトニトリルからの乾燥または結晶化によって調製される。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、化合物１の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩である。いくつかの実施形態において、その塩酸塩は、多形形態ＩＶを有する。いくつかの実施形態において、その塩酸塩多形形態ＩＶは、約０％（ｖ／ｖ）〜約６０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含む水溶液からの結晶化によって形成される。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、化合物Ｉの薬学的に許容され得る塩は、フマル酸塩である。いくつかの実施形態において、そのフマル酸塩は、多形形態Ｖを有する。いくつかの実施形態において、そのフマル酸塩多形形態Ｖは、約０％（ｖ／ｖ）〜約６０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含む水溶液からの結晶化によって形成される。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、化合物Ｉの薬学的に許容され得る塩は、リンゴ酸塩である。いくつかの実施形態において、そのリンゴ酸塩は、多形形態ＶＩを有する。いくつかの実施形態において、そのリンゴ酸塩多形形態ＶＩは、約０％（ｖ／ｖ）〜約６０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含む水溶液からの結晶化によって形成される。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、化合物１の薬学的に許容され得る塩は、硫酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩または臭化水素酸塩である。いくつかの実施形態において、その硫酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩または臭化水素酸塩は、非晶質形態である。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、吸着剤は、化合物１の二量体またはその薬学的に許容され得る塩の形成を減少させる。いくつかの実施形態において、薬学的組成物中の二量体のレベルは、検出方法の定量限界未満である。他の実施形態において、二量体の形成は、薬学的組成物中に検出されない。
【０２０７】
本明細書中で論じられるような薬学的組成物を調製するためのプロセスも本明細書中に記載され、ここで、前記方法は、１）式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を吸着剤と合わせて、第１の混合物を形成する工程；および２）その第１の混合物を剤形に製剤化する工程を含む。いくつかの実施形態において、その化合物またはその薬学的に許容され得る塩および吸着剤は、単一の工程で合わせられて、第１の混合物を形成する。いくつかの実施形態において、その化合物または塩および吸着剤は、複数の工程で合わせられて、第１の混合物を形成する。いくつかの実施形態において、吸着剤は、単一の吸着剤である。いくつかの実施形態において、吸着剤は、複数の吸着剤である。いくつかの実施形態において、複数の吸着剤は、少なくとも２種類の異なるケイ化微結晶性セルロースを含む。いくつかの実施形態において、その少なくとも２種類の異なるケイ化微結晶性セルロースは、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０およびＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を含む。いくつかの実施形態において、上記化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、複数の異なる吸着剤と、連続的に、いくつかの場合では１つまたはそれを超えるブレンド工程において、合わせられる。いくつかの実施形態において、その化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、第１の工程においてＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０と合わせられ、次いで、第２の工程においてＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０と合わせられる。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、上記プロセスは、薬学的に許容され得る添加物の存在下において第１の混合物を剤形に製剤化する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、その添加物は、崩壊剤および／または滑沢剤を含む。いくつかの実施形態において、その添加物は、崩壊剤および滑沢剤を含む。いくつかの実施形態において、その崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム（例えば、ＶＩＶＡＳＯＬ（登録商標））であり、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、第１の混合物は、経口剤形、例えば、固体経口剤形に製剤化される。いくつかの実施形態において、製剤化工程は、乾式ブレンドプロセス、ローラー圧縮プロセスまたは直接圧縮プロセスを含む。いくつかの実施形態において、乾式ブレンドプロセスは、式Ｉの化合物もしくは化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を第１の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０と合わせて、プレ混合物を形成するプレブレンド工程、ならびにそのプレ混合物および第２の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を合わせて、第１の混合物を形成する再ブレンド工程、ならびに第１の混合物を崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム（ＶＩＶＡＳＯＬ（登録商標））および滑沢剤、例えば、フマル酸ステアリルナトリウムとともにカプセルに詰める工程を含む。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、ローラー圧縮プロセスは、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を第１の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０と合わせて、プレ混合物を形成するプレブレンドローラー圧縮工程、ならびにそのプレ混合物および第２の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を合わせて、第１の混合物を形成する再ブレンド工程、ならびに第１の混合物を崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム（ＶＩＶＡＳＯＬ（登録商標））および滑沢剤、例えば、フマル酸ステアリルナトリウムとともにカプセルに詰める工程を含む。いくつかの実施形態において、ローラー圧縮プロセスは、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を第１の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０と合わせて、プレ混合物を形成するプレブレンドローラー圧縮工程、ならびにそのプレ混合物および第２の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を合わせて、第１の混合物を形成する再ブレンド工程、ならびにその第１の混合物を崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム（ＶＩＶＡＳＯＬ（登録商標））および滑沢剤、例えば、フマル酸ステアリルナトリウムと混合することにより、錠剤を形成する工程を含む。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、直接圧縮プロセスは、化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を第１の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０と合わせて、プレ混合物を形成するプレブレンド工程、ならびにそのプレ混合物および第２の微結晶性セルロース、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０を合わせて、第１の混合物を形成する再ブレンド工程、ならびにその第１の混合物を崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム（ＶＩＶＡＳＯＬ（登録商標））および滑沢剤、例えば、フマル酸ステアリルナトリウムと混合することにより、錠剤を形成する工程を含む。
【０２１２】
ある特定の場合において、薬学的組成物を調製するためのプロセスは、式（Ｉ）の化合物もしくは化合物１またはその薬学的に許容され得る塩を調製するための本明細書中に記載されるような１つまたはそれを超える工程をさらに含む。実施形態は、本明細書中に記載される他のプロセス；および本明細書中に記載されるプロセスのいずれかによって調製される生成物に関する。
【実施例】
【０２１３】
例示的な化学的実体、薬学的組成物、ならびにそのような化合物および組成物を作製する方法が、以下の具体的な例に言及することによって説明される。当業者は、化学合成の場合、所望の生成物を得るために、適宜保護ありまたはなしの反応スキームを通じて最終的に所望の置換基が保持されるように、出発物質が適切に選択され得ることを認識する。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを通じて保有され得、適宜所望の置換基で置き換えられ得る好適な基を用いることが必要であるかまたは望ましい場合がある。さらに、当業者は、下記の実施例に示される変換が、特定のペンダント基の官能性と適合する任意の順序で行われ得ることを認識する。一般的なスキームに示される各反応は、好ましくは、約０℃から使用される有機溶媒の還流温度までの温度で行われる。下記に提供される実施例に記載される反応のいくつかが、約−１０℃〜約１００℃の温度において行われる。薬学的組成物の例に関して、当業者は、以下の実施例のバリエーションが適切であり得ることを認識する。
【０２１４】
本明細書中に記載される実施例は、本発明の代表的な実施形態を例証するためにだけ提供される。したがって、本発明は、本明細書中で論じられるこれらのまたは他の任意の実施例に記載される特定の条件または詳細に限定されないこと、およびそのような実施例は、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでないことが理解されるべきである。本明細書全体にわたって、任意のおよびすべての参考文献は、それらの全体が明確に参照により本明細書中に援用される。
【０２１５】
以下の略語が、本明細書および実施例において使用されている：ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＥＡ＝ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルアルコール；およびＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０２１６】
商業的供給源から入手したすべての溶媒および試薬を、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲと１３Ｃスペクトルの両方を、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ５００ＭＨｚ分光計において行った。質量スペクトル（ＭＳ）は、移動相として０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）／アセトニトリルを使用して、ＬＣ−ＭＳ  ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０ＥＸにおいて得た。
【０２１７】
実施例３〜７の化合物は、以下のスキームに示されているようにも合成した：
【化４９】
2018530610.tif 000055
【０２１８】
以下の実施例は、本発明を例証するために提供されているのであって、本発明を限定するために提供されるのではない。
実施例１．（２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレートの合成
【化５０】
2018530610.tif 000056
【０２１９】
５００Ｌの反応容器に、２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３１．５ｋｇ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；２８０ｋｇ）、ピバル酸クロロメチル（ＰＯＭＣｌ；２７．５ｋｇ）、Ｋ２ＣＯ３（７０ｋｇ）および水（３０ｋｇ）を連続的に加えた。反応温度を３５±５℃で維持しつつ、その混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液中に化合物２ｂが検出されなくなるまで（薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって）、残渣をＴＨＦで洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチル（３００ｋｇ）に再溶解し、中性ｐＨに達するまで水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次の工程のために直接使用した。LC-MS:    m/z  302.1  [M+H]+.
実施例２．（２−クロロ−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレートの合成
【化５１】
2018530610.tif 000057
実施例１の生成物を、ＤＭＦ（３００ｋｇ）、３−ニトロフェノール（２４ｋｇ）およびＫ２ＣＯ３（７０ｋｇ）と合わせた。反応温度を３５±５℃で維持しつつ、その混合物を４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶出する濾液中に生成物が検出されなくなるまで（ＴＬＣによって）、回収した固体を酢酸エチルで洗浄した。その濾液のおよそ３分の１を酢酸エチル（１８０ｋｇ）および水（３００ｋｇ）で希釈した。その混合物を２時間撹拌し、水層を分離した。上層を水（３×３００ｋｇ）で洗浄したところ、ｐＨ中性溶液が得られた。水層を合わせ、ＴＬＣによって水層中に生成物が検出されなくなるまで、酢酸エチルで抽出した。すべての有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を約４００Ｌの体積まで減圧下で濃縮し、それを活性炭で脱色し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５ｋｇ）および石油エーテル（１５０ｋｇ）に再溶解し、還流温度で撹拌した。得られた透明の溶液を室温まで放冷した。沈殿物を回収し、乾燥させることにより、表題化合物を得た。残りの２つの部分の濾液に対して同じ手順を行った。それらの３つの部分の生成物を合わせて、石油エーテル（３００ｋｇ）に懸濁した。その懸濁液を３時間にわたって激しく還流撹拌し、次いで、室温まで放冷した。得られた固体を回収し、乾燥させることにより、表題化合物（２工程で４２．５ｋｇ，６３％）を白色固体として得た。LC-MS:    m/z  405.2  [M+H]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  8.17-8.14  (m,  1H),  8.14-8.13  (m,  1H),  7.63-7.62  (m,  2H),  7.37  (d,  J  =  3.7  Hz,  1H),  6.62  (d,  J  =  3.7  Hz,  1H),  6.18  (s,  2H),  1.17  (s,  9H).    13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ  178.4,  161.6,  154.6,  152.7,  152.5,  149.1,  130.3,  128.6,  128.2,  120.8,  117.4,  104.8,  100.3,  65.9,  39.0,  27.0  (*3).
実施例３．（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレートの合成
【化５２】
2018530610.tif 000058
【０２２０】
５００Ｌのガラスライニング反応容器を、窒素ガスを含む不活性雰囲気下に置き、次いで、それにｔ−ブタノール（１４７ｋｇ）を真空下で投入した。撹拌を開始し、その反応容器を４０±５℃に加熱し、窒素ガスを再度投入した。その反応容器に、（２−クロロ−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（１９．１０ｋｇ）、無水Ｋ２ＣＯ３（３２．０２ｋｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３；０．８８ｋｇ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ；０．９０ｋｇ）および３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（９．７０ｋｇ）を加えた。得られた混合物を８５±５℃で６時間加熱した。その混合物を６０±５℃に冷却し、次いで、５０℃において珪藻土のパッド（４．９ｋｇ）で濾過した。その反応容器を酢酸エチル（３６ｋｇ）で洗浄した。その珪藻土パッドを、酢酸エチルを用いて５０℃で３０分間スラリー化し（２回）、次いで、濾過した。
【０２２１】
上記手順を繰り返し、濾液をすべて合わせて、３５１ｋｇの酢酸エチル溶液を得た（アッセイ量５０．３６ｋｇの表題化合物）。その酢酸エチル溶液を濃縮して乾固した。酢酸エチル（２８１ｋｇ）を加え、その混合物を３０分間撹拌することにより、残渣を溶解した。次いで、シリカゲル（３７ｋｇ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。その混合物を濾過し、得られた濾液を１０００Ｌのガラスライニング反応容器に投入した。その溶液を精製水（１２５ｋｇ×２）で洗浄し、次いで、ブライン（１２５ｋｇ）で洗浄した。有機層を、４５±５℃、約０．０２ＭＰａ未満の真空圧力において濃縮して乾固した。エタノール（１２４ｋｇ）をその残渣に加え、得られた混合物を８５±５℃で１時間加熱した。ヘプタン（７０ｋｇ）を加え、得られた混合物を８５±５℃で加熱し、１時間撹拌した。その混合物を２０℃／ｈの速度で５±５℃に冷却し、次いで、５時間撹拌した。得られた沈殿物を遠心分離した。固体をヘプタン（２０ｋｇ）で洗浄し、５０±５℃、約０．０２ＭＰａ未満の圧力において１６時間乾燥させることにより、表題化合物（４６．４６ｋｇ，８６．４％、９９．２１％ＨＰＬＣ純度）を橙色固体として得た。LC-MS:    m/z  578.5  [M+H]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD)  δ  8.17-8.14  (m,  2H),  7.69-7.64  (m,  2H),  7.41  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  7.13  (d,  J  =  3.7  Hz,  1H),  7.00  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.77  (t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  6.49  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  6.10  (s,  2H),  2.97  (s,  4H),  2.59  (s,  4H),  2.32  (s,  3H),  1.14  (s,  9H);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD)  δ  179.32,  163.26,  157.81,  156.67,  155.88,  154.79,  150.34,  138.03  (d,  J  =  10  Hz),  134.50  (d,  J  =  10  Hz),  131.60,  129.92,  126.31,  121.34,  120.12  (d,  J  =  3.75  Hz),  119.02,  115.29,  107.96  (d,  J  =  26.25  Hz),  100.72,  100.39,  67.88,  56.05  (*2),  51.69  (d,  J  =  2.5  Hz,  *2),  46.12,  39.84,  27.32  (*3).
実施例３Ａ．（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレートの代替合成
【０２２２】
５Ｌの丸底フラスコに、ｔ−ＢｕＯＨ（２．５Ｌ）、（２−クロロ−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（３００ｇ，０．７４ｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１５４ｇ，０．７４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３６０ｒｐｍの速度で５〜１０分間撹拌した。次いで、炭酸カリウム（２２０ｇ，１．５９ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４ｇ，０．０１５３ｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１４ｇ，０．０２９４ｍｏｌ）およびさらなる部分のｔ−ＢｕＯＨ（０．５Ｌ）を加えた。そのフラスコを油浴（１１０〜１２０℃）内に置き、反応混合物を、Ｎ２下、３２０ｒｐｍの速度で還流撹拌した。３〜３．５時間撹拌した後、その混合物を４０〜５０℃まで放冷し、珪藻土で濾過し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。
【０２２３】
その粗材料を酢酸エチル（２．５Ｌ）に再溶解し、シリカゲル（３００ｇ）を加えた（脱色のために）。その混合物を１５〜３０分間撹拌した後、その混合物を濾過し、酢酸エチル（２Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を水（１Ｌ×２）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮することにより、第２の粗生成物を得て、次いで、それを撹拌しながら熱ＥｔＯＨ（１Ｌ，約７５℃）に再溶解した。その溶液を室温まで放冷した。得られた結晶を回収し、ｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、４５℃で４時間乾燥させることにより、表題化合物を薄茶色固体として得た（２８０ｇ，ＨＰＬＣで９６．２６％純度，６５％収率）。mp:  99.5-101.5  °C;  [M+H]+:  m/z  578.5;（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレートに対する１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルデータは、実施例３において報告されたものと一致する。
実施例４．Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成
【化５３】
2018530610.tif 000059
【０２２４】
真空下の２０００Ｌのガラスライニング反応容器に、メタノール（７３４ｋｇ）を加えた。撹拌を開始し、その反応容器に、（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（４６．４６ｋｇ）を投入した。反応混合物を１０±５℃に冷却し、１時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（２．５Ｍ，６６．４ｋｇ（６０ｋｇの精製水に溶解された６．４０ｋｇのＮａＯＨ））をその反応容器に７５分間にわたって滴下して添加した。得られた混合物を１５±５℃に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を１０±５℃に冷却し、精製水（３７２ｋｇ）を６０分間にわたって加えた。得られた混合物を５±５℃で３時間撹拌した。得られた沈殿物を遠心分離し、ケークを精製水（４８ｋｇ）で洗浄した。その湿ケーク（８８．３０ｋｇ）および精製水（３７２ｋｇ）を３時間撹拌し、次いで、プレス濾過によって濾過し、精製水（４７ｋｇ）で洗浄した。その湿ケーク（１００．８０ｋｇ）および酢酸エチル（２５０ｋｇ）を合わせ、７５±５℃に加熱し、１時間撹拌した。得られた混合物を３０分間静置させた。上層の有機層を２０℃／ｈの速度で１０±５℃に冷却しながら、水層を分離し、１０時間撹拌した。得られた沈殿物を遠心分離することにより、２８．６ｋｇの第１の湿ケークを得た（ＨＰＬＣで９８．７％純度（出発物質の１．１％））。母液を４５±５℃、０．０２ＭＰａ未満の真空圧力において約５５〜９０Ｌまで濃縮し、７５±５℃に加熱し、１時間撹拌した。その溶液を２０℃／ｈの速度で１０±５℃に冷却し、５時間撹拌した。得られた固体を遠心分離によって回収することにより、第２の湿ケークを得た（４．９４ｋｇ（ＨＰＬＣで９５．７％純度（出発物質の２．９％））。それらの生成物の２つの湿ケーク部分を合わせ、５０±５℃、０．０２ＭＰａ未満の真空下で１６時間乾燥させることにより、表題化合物（２８．３８ｋｇ，７６．１％）を黄色固体として得た。LC-MS:  m/z  464.1  [M+H]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  9.77  (s,  1H),  8.22-8.10  (m,  2H),  7.66-7.55  (m,  2H),  7.41  (dd,  J  =  14.8,  2.4  Hz,  1H),  6.96  (s,  1H),  6.88-6.82  (m,  2H),  6.77  (t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  6.46  (dd,  J  =  3.5,  1.9  Hz,  1H),  3.05  (s,  4H),  2.63  (s,  4H),  2.37  (s,  3H).    13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ  161.93  (s),  156.52  (s),  155.41  (s),  154.92  (s),  154.57  (s),  153.28  (s),  148.87  (s),  135.13  (d,  J  =  11.0  Hz),  134.56  (d,  J  =  9.7  Hz),  130.04  (s),  128.60  (s),  121.10  (s),  120.29  (s),  119.01  (d,  J  =  4.1  Hz),  117.84  (s),  114.57  (s),  107.77  (d,  J  =  25.9  Hz),  99.38  (d,  J  =  4.4  Hz),  55.13  (s,  *2),  50.74  (s,  *2),  46.05  (s).
実施例４Ａ．Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの代替合成
【０２２５】
熱水（７５℃）を用いて加熱された５０Ｌのジャケット付き反応容器に、（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（１．５ｋｇ，２．６ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３０Ｌ）を投入した。その混合物を、その（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレートが完全に溶解するまで還流加熱し、次いで、約６５℃でさらに３０分間撹拌した。この時点において、熱水をジャケットから除去し、冷アルコール（−１０〜−１５℃）で置き換えることにより、その反応容器を冷却した。その反応容器内の温度が、１０〜１８℃に達したら、ＮａＯＨ溶液（２．５Ｍ，２．１Ｌ）を、約１時間にわたってその反応物に滴下して添加した。添加中、温度を２０℃未満で維持した。添加が完了した後、反応混合物を１５〜２０℃でさらに約５時間撹拌した。この時点において、インプロセスＨＰＬＣ解析は、（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレートが完全に消費され、部分的に脱保護された中間体（ＭＷ＝４６３．５＋３０）が反応混合物中に存在する（１０％未満）ことを示した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、その反応容器に６０分間にわたって水（１２Ｌ）を滴下して添加した。水の添加中、温度を２０℃未満で維持した。水の添加後、反応混合物をさらに１５分間撹拌した。得られた沈殿物（粗生成物）を回収し、水（２Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。その粗材料を酢酸エチル（３０Ｌ）に再溶解した。得られた溶液を水（１０Ｌ×３）およびブライン（１０Ｌ×１）で洗浄した。有機層を珪藻土のパッドに通すことにより、残留する不溶性材料を除去した。残りの溶液の体積がおよそ５Ｌになるまで、濾液を減圧下、３８〜４２℃で濃縮した。残りの溶液を０〜５℃まで放冷し、一晩撹拌した。沈殿物を回収し、真空下で乾燥させることにより、表題化合物（９６８ｇ，ＨＰＬＣで８９．９８％純度，８０％収率）を淡黄色粉末として得た。mp:  132.5-134.5oC;  [M+H]+:  m/z  464.1;Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンに対する１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルデータは、実施例４において報告されたものと一致する。
実施例５．４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成
【化５４】
2018530610.tif 000060
【０２２６】
５００Ｌの圧力反応容器を０．９ＭＰａのＮ２で３０分間加圧した。その反応容器内の雰囲気を０．２ＭＰａのＮ２と交換した（５×）。その反応容器に、ＴＨＦ（２０４ｋｇ）、Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２８．３８ｋｇ）およびＰｄ／Ｃ（１．４２ｋｇ）を連続的に投入した。その反応容器の雰囲気を０．２ＭＰａのＮ２と交換し（５×）、次いで、Ｎ２で０．９ＭＰａまで３０分間加圧した。その反応容器を０．２ＭＰａのＨ２雰囲気下に置き（５×）、次いで、Ｈ２で約０．８〜１．０ＭＰａに加圧した。反応混合物を約９０〜１００℃に加熱し、約０．８〜１．０ＭＰａの圧力下で６時間撹拌した。反応混合物を珪藻土のパッド（６．０ｋｇ）で濾過した。その反応容器および濾過ケークを酢酸エチル（１４ｋｇ＋５６ｋｇ）で洗浄した。濾液を合わせ、真空下（０．０２ＭＰａ）において約４０〜５０℃で約３０〜５０Ｌという残留体積まで濃縮した。その溶液を酢酸エチル（２２６ｋｇ）で希釈し、３０分間撹拌した。その溶液を約２０％ＮａＣｌ水溶液（１４１ｋｇ×２）で洗浄した。有機相を回収し、珪藻土のパッド（６．０ｋｇ）で濾過し、酢酸エチル（１４ｋｇ＋５６ｋｇ）で洗浄した。濾液を合わせ、真空下（０．０２ＭＰａ）において約４０〜５０℃で約３０〜５０Ｌという残留体積まで濃縮した。次いで、蒸留および置換の操作を、ＴＨＦ（７０ｋｇ×２）を用いて行うことにより、約３０〜５０Ｌの体積を有する残留ＴＨＦ溶液中において、ＫＦ解析による８００ｐｐｍのＨ２Ｏ（＜２０００ｐｐｍ）および４．５％の酢酸エチル（＜１０．０％）という溶媒残留（ＲＯＳ）が達成された。その溶液をＴＨＦ（１１２ｋｇ）で希釈し、得られた溶液（１６７ｋｇ，９８．３％純度，外部の標準的なアッセイによる１２．９％濃度の表題化合物，８１．１３％アッセイ収率，約２１．５４ｋｇの表題化合物）を次の工程で直接使用した。LC-MS:  m/z  434.4  [M+H]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD)  δ  7.66  (d,  J  =  15.3  Hz,  1H),  7.14  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.09  (dd,  J  =  9  Hz,  1.5  Hz,  1H),  6.92  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  6.83  (t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  6.63  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.57  (s,  1H),  6.51  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.20  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  2.99  (s,  4H),  2.58  (s,  4H),  2.31  (s,  3H).    13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD)  δ  164.18,  158.03,  156.53  (d,  J  =  18  Hz),  156.10,  155.69,  150.64,  138.59  (d,  J  =  11.1  Hz),  134.17  (d,  J  =  9.6  Hz),  130.94,  122.03,  120.31(d,  J  =  4.1  Hz),  115.12  (d,  J  =  2.8  Hz),  113.42,  112.12,  109.82,  107.831  (d,  J  =  26.3  Hz),  100.32,  100.00,  56.031(*2),  51.61(d,  J  =  2.6  Hz,  *2),  46.10.
実施例５Ａ．４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの代替合成
【０２２７】
Ｐｄ／Ｃ（１０％の活性炭担持，２２．５８ｇ，０．０２１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．８Ｌ）およびＮ−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４４７．７７ｇ，０．９７ｍｏｌ）を高圧水素化反応容器に投入した。その反応容器内の空気を窒素流によって除去した。次いで、その反応容器に水素を投入して、窒素を置換した（４回繰り返した）。１ＭＰａの水素圧力を付加し、温度は９０〜１００℃に設定した。それ以上の水素が消費されなくなるまで、反応物をおよそ５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土のパッドで濾過して触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した（０．２Ｌ×３）。合わせた有機層を減圧下、３８℃未満の温度で濃縮することにより、粗生成物を得た。その粗生成物を酢酸エチル（５Ｌ）に再溶解し、水で洗浄した（２Ｌ×２）。有機層を珪藻土のパッドに通して不溶性物質を除去し、酢酸エチルで洗浄した（０．５Ｌ×２）。残りの溶液がおよそ１．５Ｌになるまで、有機溶媒を減圧下（３８℃未満の温度）で濃縮した。残りの溶液を室温まで放冷した。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させることにより、表題化合物（３６０ｇ，ＨＰＬＣで９７．９％純度，８６％収率）をオフホワイト色の粉末として得た。mp:  213.5-215.5oC;  [M+H]+:  m/z  434.4;４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンに対する１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルデータは、実施例５において報告されたものと一致する。
実施例６．Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの合成
【化５５】
2018530610.tif 000061
【０２２８】
実施例５からのＴＨＦ中の４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの溶液（１６６ｋｇ（２１．４ｋｇの出発物質））を真空下で撹拌し、次いで、ＴＨＦ（７２ｋｇ）およびＤＩＥＡ（１０．８ｋｇ）で処理した。反応混合物を５±５℃に冷却した。塩化アクリロイル（６．７０ｋｇ）をＴＨＦ（１８ｋｇ）で希釈し、その混合物に５±℃において１．５時間にわたって滴下して添加した。３時間後、その反応混合物を１０±５℃に加温し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｋｇ）を１０±５℃で２時間にわたって加えた。次いで、得られた混合物を２０±５℃に加温し、さらに３時間撹拌した。上層のＴＨＦ層を分離し、真空下、４５±５℃において約４０〜６０Ｌまで濃縮した。次いで、蒸留および置換の操作を、酢酸エチル（５５ｋｇ）を用いて行うことにより、残留酢酸エチル溶液（約４０〜６０Ｌ）が得られた。水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｋｇ）。酢酸エチル層を、残留酢酸エチル溶液と合わせ、酢酸エチル（２１０ｋｇ）でさらに希釈し、０．５時間撹拌した。その溶液を２０％ブラインで洗浄し（１１０ｋｇ×３）、真空下、４５±５℃で約４０〜６０Ｌの体積まで濃縮した。次いで、蒸留および置換の操作を、ＥｔＯＨ（４４ｋｇ×２）を用いて２回行うことにより、残留ＥｔＯＨ溶液を得た（約４０〜６０Ｌ）。得られた溶液を４０±５℃のＥｔＯＨ（８８ｋｇ）で希釈し、４０±５℃の精製水（１５４ｋｇ）で２時間にわたってゆっくり処理し、次いで、２時間撹拌した。その混合物を１５±５℃に冷却し、さらに５時間撹拌した。得られた沈殿物を遠心分離し、湿ケークを１：１ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２２ｋｇ）で洗浄し、次いで、再度遠心分離することにより、表題化合物（２２．４ｋｇ）を薄黄色固体として得た。
【０２２９】
その粗材料を酢酸エチル（７５ｋｇ）およびＥｔＯＨ（２２ｋｇ）に溶解し、得られた溶液をシリカゲルカラム（８８ｋｇ，２００〜３００メッシュ）に加えた。表題化合物を４：１酢酸エチル／ＥｔＯＨ（３９６ｋｇ／８８ｋｇ）で溶出した。画分を回収し、真空下、４５±５℃で約４０〜５０Ｌまで濃縮した。次いで、蒸留および置換の操作を、ＥｔＯＨ（４４ｋｇ）を用いて行うことにより、約４０〜６０Ｌの残留エタノール溶液を得た。その溶液をＥｔＯＨ（１０７ｋｇ）で希釈し、４０±５℃に加熱した。精製水（３９．６ｋｇ）を１時間にわたって加え、得られた混合物を２時間撹拌した。白色固体が沈殿し始め、その懸濁液を１５±５℃に冷却し、５時間撹拌した。その混合物を遠心分離し、湿ケークをＨ２Ｏ：ＥｔＯＨ（８．８ｋｇ：１３．２ｋｇ）で洗浄した。その湿ケークを真空下、５０±５℃で１６時間乾燥させることにより、表題化合物（１２．２４ｋｇ，９９．３９％純度，５０．８％アッセイ収率）を白色固体として得た。LC-MS:  m/z  488.6  [M+H]+.    1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD)  δ  7.69  (t,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.62-7.55  (m,  2H),  7.41  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.06  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.01-6.99  (m,  2H),  6.80  (t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  6.44  (dd,  J  =  17.0,  9.9  Hz,  1H),  6.39-6.32  (m,  2H),  5.77  (dd,  J  =  9.9,  1.9  Hz,  1H),  2.99  (s,  4H),  2.59  (s,  4H),  2.32  (s,  3H).    13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD)  δ  164.74,  162.50,  156.58,  155.17  (d,  J  =  3.9  Hz),  154.7,  153.6,  139.7,  137.15  (d,  J  =  11.1  Hz),  132.79  (d,  J  =  9.8  Hz),  131.00,  129.41,  126.71,  120.97,  118.79  (d,  J  =  3.9  Hz),  117.52,  116.51,  113.77  (t,  J  =  2.8  Hz),  106.65,  106.44,  98.97,  98.34,  54.64  (*2),  50.36  (d,  J  =  2.5  Hz,  *2),  44.72.
実施例６Ａ．Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの代替合成
【０２３０】
反応容器（３０Ｌ）に、４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１１９９ｇ，２．７７ｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６８５ｇ，５．３０ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１３Ｌ）を投入した。その反応容器内の温度が約−３℃に達したら、ＴＨＦ（１Ｌ）中の塩化アクリロイル（４６６．５ｇ，５．１５ｍｏｌ）の溶液をその反応容器に１時間にわたって滴下して添加した。添加中、温度を−５〜０℃で維持した。さらに３０分間撹拌した後、ＮａＯＨ溶液（１Ｍ，７．５Ｌ）をゆっくり加えることにより、その反応物をクエンチした（温度は−５〜０℃で維持した）。その溶液の最終的なｐＨ値は、およそ９〜１０であった。得られた混合物をさらに３〜４時間撹拌した。上層のＴＨＦ層を分離し、減圧下、＜４０℃で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５Ｌ）に再溶解した。下層の水層を酢酸エチル（５Ｌ）で抽出した。残渣／酢酸エチル溶液をその酢酸エチル層と合わせ、すべてを水で洗浄し（５Ｌ×３）、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た（約１６８０ｇ）。その粗材料を３５〜４０℃のＥｔＯＨ（１８Ｌ）に再溶解し、撹拌しながら水（１２Ｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで放冷し、一晩（１６時間）撹拌した。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させることにより、第２の粗生成物（１０１０ｇ）を得た。この粗生成物（１０１０ｇ）をさらに精製するために、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相として４：１酢酸エチル／ＥｔＯＨ）およびＥｔＯＨ／水（４：１）からの２回の再結晶化を行うことにより、表題化合物（７２７ｇ，ＨＰＬＣで９９．２％、５４％収率）をオフホワイト色の粉末として得た。mp:  122.0-123.5oC;  [M+H]+:  m/z  488.6;Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドに対する１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルデータは、実施例６において報告されたものと一致する。
実施例７．Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドマレイン酸塩二水和物の合成
【化５６】
2018530610.tif 000062
【０２３１】
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１２．２０ｋｇ）を、精製水（１８０ｋｇ）およびエタノール（７．５４ｋｇ）を含む反応容器に加えた。その混合物を４０±５℃に加熱した。精製されたＨ２Ｏ（５３．１ｋｇ）およびＥｔＯＨ（２．２６ｋｇ）中のマレイン酸（３．１４ｋｇ）の溶液をその反応容器に加えた。得られた混合物を４０±５℃で１時間撹拌し、次いで、２０℃／ｈの速度で２５±５℃に冷却し、さらに５時間撹拌した。得られた沈殿物を遠心分離し、ケークを上記Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ溶液の残りで洗浄した。その湿ケーク（１６．９２ｋｇ）を真空下、３０±５℃で４８時間乾燥させることにより、表題化合物を得た（１４．３０ｋｇ，８９．３％）。LC-MS:  m/z  488.6  [M+H]+.    1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.39  (s,  1H),  10.44  (s,  1H),  9.02  (s,  1H),  7.62  (s,  1H),  7.53  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  15.4  Hz,  1H),  7.42  (t,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.11-7.05  (m,  2H),  6.97  (ddd,  J  =  8.1,  2.3,  0.7  Hz,  1H),  6.82  (t,  J  =  9.4  Hz,  1H),  6.38  (dd,  J  =  16.9,  10.2  Hz,  1H),  6.26  (ddd,  J  =  18.5,  10.2,  1.7  Hz,  2H),  6.14  (s,  2H),  5.76  (dd,  J  =  10.2,  1.5  Hz,  1H),  3.30  (br,  4H),  3.11  (br,  4H),  2.80  (s,  3H).    13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6)  δ  168.68  (*2),  164.50,  162,36,  156.18,  155.36,  154.97,  154.25,  153.34,  140.30,  137.90  (d,  J  =  11.1  Hz),  136.25  (*2),  131.50,  131.42  (d,  J  =  9.8  Hz),  130.53,  128.52,  122.80,  120.03,  117.70,  116.92,  114.43,  113.47,  106.65  (d,  J  =  26.5  Hz),  98.93  (d,  J  =  23.6  Hz),  53.38  (*2),  48.15  (*2),  42.88.
実施例７Ａ．Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドマレイン酸塩二水和物の代替合成
【０２３２】
３０Ｌの反応容器において、数バッチのＮ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドを合わせたもの（１４８１ｇ，約９９．２％ＨＰＬＣ純度）を３６℃のＥｔＯＨ（１５Ｌ）に溶解した。水（２Ｌ）をこの温度で滴下して添加した。その混合物を室温まで放冷し、一晩撹拌した。得られた結晶を回収し、少量のＥｔＯＨで洗浄し、真空下、２５℃で一晩乾燥させることにより、Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの遊離塩基（１２５５ｇ，９９．６１％ＨＰＬＣ純度）をオフホワイト色の粉末として得て、それを塩形成工程において使用した。
【０２３３】
反応容器（５０Ｌ）に、４０℃の５％ＥｔＯＨ（２０Ｌ）を投入した。Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの遊離塩基（１２５５ｇ，２．５７ｍｏｌ，９９．６１％ＨＰＬＣ純度）を撹拌しながら加えた。得られた懸濁液を、スラリーが形成されるまで４０℃で激しく撹拌した。５％ＥｔＯＨ（２Ｌ）中のマレイン酸（３２５ｇ，２．８ｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたって滴下して添加した。添加が完了した後、透明の均一な溶液が得られた。その溶液を室温まで放冷し、一晩撹拌した。得られた結晶を回収し、５％ＥｔＯＨ（０．５Ｌ×３）で洗浄し、真空下、２５℃で４８時間乾燥させることにより、表題化合物を淡黄色粉末として得た（１４２０ｇ，９９．６７％ＨＰＬＣ純度、８６．４％収率）。mp:  171.1-173.2oC;  [M+H]+:  m/z  488.6;Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドマレイン酸塩二水和物に対する１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルデータは、実施例７において報告されたものと一致する。
【０２３４】
これらの合成例に示されていないさらなる例示的な化合物は、前述のスキームおよび実施例に記載されたものと類似の方法を用いて、適切な出発物質から調製される。
実施例８．Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドマレイン酸塩の合成
【０２３５】
実施例８−１（エタノール／水（１：１））。４０℃のエタノール（５ｍＬ）中のＮ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、水（５ｍＬ）中のマレイン酸（２６２ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その溶液を撹拌しながら室温に冷却した。得られた結晶を回収し、乾燥させることにより、多形形態Ｉとして定義される表題化合物（１ｇ，７６．３％収率）を得た。元素分析：Ｎ：１４．９０％；Ｃ：５６．５４％；Ｈ：５．３４％。この材料に対するＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡトレースをそれぞれ図１、２および３に示す。
【０２３６】
実施例８−２（エタノール／水（３：７））。４０℃のエタノール（４．５ｍＬ）および水（８．５ｍＬ）中のＮ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、１Ｍマレイン酸水溶液（２ｍＬ）で処理した。その溶液を撹拌しながら室温に冷却した。得られた結晶を回収し、乾燥させることにより、多形形態Ｉとして定義される表題化合物（０．９ｇ，６８．７％収率）を得た。この材料に対するＸＲＰＤトレースを図４に示す。
【０２３７】
実施例８−３（エタノール／水（１：１９））。４０℃の５％エタノール（２０Ｌ）中のＮ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１２５５ｇ，２．５７ｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、５％エタノール（２Ｌ）中のマレイン酸（３２５ｇ，２．８ｍｏｌ）の溶液で１５分間にわたってゆっくり処理した。その溶液を室温に冷却し、一晩撹拌した。得られた結晶を回収し、５％エタノール（０．５Ｌ×３）で洗浄し、真空下、２５℃で４８時間乾燥させることにより、多形形態Ｉとして定義される表題化合物（１４２０ｇ，８６．４％収率）を得た。元素分析：Ｎ：１４．９０％；Ｃ：５６．５４％；Ｈ：５．３４％。形態Ｉに対するＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡトレースをそれぞれ図５、６および７に示す。元素分析：Ｎ：１４．９５％；Ｃ：５６．５４％；Ｈ：５．４０％。この材料に対するＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡトレースをそれぞれ図５、６および７に示す。
【０２３８】
実施例８−４（エタノール）。４０℃のエタノール（９ｍＬ）中のＮ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、マレイン酸（２６２ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を撹拌しながら室温に冷却した。得られた結晶を回収し、乾燥させることにより、多形形態ＩＩ（存在し得るエタノール溶媒和物）として定義される表題化合物（０．８ｇ，６１．０％収率）を得た。元素分析：Ｎ：１５．０９％；Ｃ：５９．０８％；Ｈ：５．４８％。この材料に対するＸＲＰＤトレースを図８に示す。
【０２３９】
実施例８−５（メタノール）。４０℃のメタノール（９ｍＬ）中のＮ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、マレイン酸（２６２ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を撹拌しながら室温に冷却した。得られた結晶を回収し、乾燥させることにより、多形形態ＩＩ（存在し得るメタノール溶媒和物）として定義される表題化合物（０．８ｇ，６１．０％収率）を得た。元素分析：Ｎ：１４．９０％；Ｃ：５７．７６％；Ｈ：５．３７％。この材料に対するＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡトレースをそれぞれ図９、１０および１１に示す。
【０２４０】
実施例８−６（テトラヒドロフラン）。４０℃のＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、マレイン酸（２６２ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を室温に冷却し、一晩撹拌した。得られた結晶を回収し、乾燥させることにより、多形形態ＩＩＩとして定義される表題化合物（０．７ｇ，５３．４％収率）を得た。元素分析：Ｎ：１４．６４％；Ｃ：５９．０２％；Ｈ：５．２９％。この材料に対するＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡトレースをそれぞれ図１２、１３および１４に示す。
【０２４１】
実施例８−７（アセトン）。４０℃のアセトン（２５ｍＬ）中のＮ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、アセトン（５ｍＬ）中のマレイン酸（２６２ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その溶液を室温に冷却し、一晩撹拌した。次いで、その混合物を撹拌しながら６時間、空気に曝露した。得られた結晶を回収し、乾燥させることにより、非晶質形態として定義される表題化合物（０．７ｇ，５３．４％収率）を得た。元素分析：Ｎ：１４．９７％；Ｃ：５８．３７％；Ｈ：５．０９％。この材料に対するＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡトレースをそれぞれ図１５、１６および１７に示す。
【０２４２】
実施例８−８（アセトニトリル）。４０℃のアセトニトリル（２５ｍＬ）中のＮ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、アセトニトリル（５ｍＬ）中のマレイン酸（２６２ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その溶液を室温に冷却し、一晩撹拌した。得られた結晶を回収し、乾燥させることにより、非晶質形態として定義される表題化合物（１ｇ，７６．３％収率）を得た。元素分析：Ｎ：１５．７１％；Ｃ：５９．０３％；Ｈ：５．０６％。この材料に対するＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡトレースをそれぞれ図１８、１９および２０に示す。
【０２４３】
実施例８−９（酢酸エチル）。Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドマレイン酸塩（０．５ｇ）のサンプルを、撹拌しながら４０℃の酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。その溶液を室温に冷却し、撹拌せずに一晩静置した。得られた結晶を回収し、乾燥させることにより、多形形態Ｉとして定義される表題化合物（約５０ｍｇ，１０％収率）を得た。この材料に対するＸＲＰＤトレースを図２１に示す。
実施例９．Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド塩酸塩の合成
【０２４４】
実施例９−１（水）。水（２５ｍＬ）中のＮ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（５ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ，２５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、出発物質が溶解するまで約４０〜５０℃で撹拌した。その溶液を撹拌しながら室温に冷却した。得られた結晶を回収し、乾燥させることにより、多形形態ＩＶとして定義される表題化合物（６ｇ，９５．２％収率）を得た。元素分析：Ｎ：１７．４９％；Ｃ：５７．５１％；Ｈ：５．３２％。この材料に対するＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡトレースをそれぞれ図２２、２３および２４に示す。
【０２４５】
実施例９−２（エタノール／水（３：１））。実施例９−１において得られた塩（１．０ｇ）に、エタノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を、それが透明かつ均一になるまで、還流温度で撹拌した。次いで、その溶液を、撹拌しながら室温まで放冷した。得られた結晶を回収し、乾燥させることにより、表題化合物（１ｇ，１００％収率）を多形形態ＩＶとして定義される固体の形態で得た。元素分析：Ｎ：１７．７６％；Ｃ：５７．７５％；Ｈ：５．３７％。この材料に対するＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡトレースをそれぞれ図２５、２６および２７に示す。
【０２４６】
実施例９−３（エタノール／水（１：１））。多形形態ＩＶとしての上記ＨＣｌ塩（１．０ｇ）に、５０％エタノール水溶液（１０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を、それが透明かつ均一になるまで、還流温度で撹拌した。次いで、その溶液を、撹拌しながら室温に冷却した。得られた結晶を回収し、乾燥させることにより、表題化合物（０．６１ｇ，６１％収率）を多形形態ＩＶとして定義される固体の形態で得た。元素分析：Ｎ：１７．６９％；Ｃ：５７．８７％；Ｈ：５．４０％。この材料に対するＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡトレースをそれぞれ図２８、２９および３０に示す。
【０２４７】
実施例９−４（エタノール／水（５：７））。上記ＨＣｌ塩（１．０ｇ）に、エタノール（７．５ｍＬ）および水（１０．５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を、それが透明かつ均一になるまで、還流温度で撹拌した。次いで、その溶液を、撹拌しながら室温に冷却した。得られた結晶を回収し、乾燥させることにより、表題化合物（０．６ｇ，６０％収率）を多形形態ＩＶとして定義される固体の形態で得た。元素分析：Ｎ：１７．７９％；Ｃ：５７．９２％；Ｈ：５．４０％。この材料に対するＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡトレースをそれぞれ図３１、３２および３３に示す。
【０２４８】
実施例９−５（エタノール／水（３：２））。上記ＨＣｌ塩（１．０ｇ）に、エタノール（６ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を、それが透明かつ均一になるまで、還流温度で撹拌した。次いで、その溶液を、撹拌しながら室温に冷却した。得られた結晶を回収し、乾燥させることにより、表題化合物（０．６４ｇ，６４％収率）を多形形態ＩＶとして定義される固体の形態で得た。元素分析：Ｎ：１７．６６％；Ｃ：５７．７７％；Ｈ：５．４２％。この材料に対するＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡトレースをそれぞれ図３４、３５および３６に示す。
【０２４９】
実施例９−６（エタノール／水（７：３））。上記ＨＣｌ塩（１．０ｇ）に、７０％エタノール水溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を、それが透明かつ均一になるまで、還流温度で撹拌した。次いで、その溶液を、撹拌しながら室温に冷却した。得られた結晶を回収し、乾燥させることにより、表題化合物（０．７ｇ，７０％収率）を多形形態ＩＶとして定義される固体の形態で得た。元素分析：Ｎ：１７．７８％；Ｃ：５７．７６％；Ｈ：５．４０％。この材料に対するＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡトレースをそれぞれ図３７、３８および３９に示す。
実施例１０．Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドフマル酸塩の合成
【０２５０】
４０℃の５％エタノール水溶液（６０ｍＬ）中のＮ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（５ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、５％エタノール水溶液（１５ｍＬ）中のフマル酸（１．５ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。結晶が形成し、それを回収し、乾燥させることにより、多形形態Ｖとして定義される表題化合物（５．４ｇ，８７．２％収率）を得た。元素分析：Ｎ：１５．３１％；Ｃ：５７．５９％；Ｈ：５．３８％。この材料に対するＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡトレースをそれぞれ図４０、４１および４２に示す。
実施例１１．Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドリンゴ酸塩の合成
【０２５１】
４０℃の１０％エタノール水溶液（２０ｍＬ）中のＮ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（２ｇ，４．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、１０％エタノール水溶液（５ｍＬ）中のＤＬ−リンゴ酸（６６０ｍｇ，４．９３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その溶液を撹拌しながら室温に冷却した。結晶が形成し、それを回収し、乾燥させることにより、多形形態ＶＩとして定義される表題化合物（１．４ｇ，５５％収率）を得た。元素分析：Ｎ：１５．１７％；Ｃ：５７．２８％；Ｈ：５．０９％。この材料に対するＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡトレースをそれぞれ図４３、４４および４５に示す。
実施例１２．Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド硫酸塩の合成
【０２５２】
室温の水（１０ｍＬ）中のＮ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（２ｇ，４．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）で処理した。結晶が形成し、それを回収し、乾燥させることにより、非晶質形態として定義される表題化合物（１．７ｇ，７０．８％収率）を得た。元素分析：Ｎ：１５．７６％；Ｃ：５１．１５％；Ｈ：５．４１％。この材料に対するＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡトレースをそれぞれ図４６、４７および４８に示す。
実施例１３．Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドメシル酸塩の合成
【０２５３】
５０℃のエタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１．３ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、メタンスルホン酸（５６３ｍｇ，５．８６ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を、結晶の形成なしで−１０Ｃに冷却した。その混合物を濃縮し、残渣をエタノール（５ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解し、還流温度で撹拌した。その溶液を３５℃に冷却したところ、結晶が出現した。得られた結晶を回収し、乾燥させることにより、表題化合物（１．２ｇ，６６．３％収率）を非晶質形態として定義される固体の形態で得た。この材料に対するＸＲＰＤトレースを図４９に示す。
実施例１４．Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドトシル酸塩の合成
【０２５４】
６０℃のエタノール（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（２．０ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、ｐ−トルエンスルホン酸（１．７ｇ，９．８８ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、得られた溶液を還流温度で撹拌した。その溶液を０℃に冷却したところ、結晶が出現した。得られた結晶を回収し、乾燥させることにより、表題化合物（２．２ｇ，８１．５％収率）を非晶質形態として定義される固体の形態で得た。この材料に対するＸＲＰＤトレースを図５０に示す。
実施例１５．Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド臭化水素酸塩の合成
【０２５５】
実施例１５−１（水）。室温の水（１０ｍＬ）中のＮ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（２．０ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、１Ｍ  ＨＢｒ（１０ｍＬ）で処理した。得られた結晶を回収し、乾燥させることにより、表題化合物（１．８ｇ，６７．７％収率）を非晶質形態として定義される固体の形態で得た。元素分析：Ｎ：１４．９２％；Ｃ：４８．２６％；Ｈ：５．０２％。この材料に対するＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡトレースをそれぞれ図５１、５２および５３に示す。
【０２５６】
実施例１５−２（エタノール／水（１：３））。上記の非晶質ＨＢｒ塩の形態（１ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら５０℃のエタノール（２ｍＬ）に溶解した。次いで、水（６ｍＬ）を加えた。その溶液を撹拌しながら一晩、室温に冷却した。得られた結晶を回収し、乾燥させることにより、表題化合物（０．７ｇ，７０％収率）を多形形態ＶＩＩとして定義される固体の形態で得た。この材料に対するＸＲＰＤトレースを図５４に示す。
製剤化実施例Ａ：乾式ブレンドプロセスによるカプセル剤の製造（Ｒｘ１）
【０２５７】
化合物１のマレイン酸塩を含むカプセル剤を、下記に記載されるような乾式ブレンドプロセスによって調製した。これらのカプセル剤の最終的な組成を表Ａ１に示す。このプロセスの流れ図をチャートＡに示し、そのプロセスを下記で詳細に説明する。
【表Ａ１】
2018530610.tif 000063
【０２５８】
チャートＡ：化合物１のマレイン酸塩を含むカプセル剤を乾式ブレンドプロセスによって製造するための流れ図
【化Ａ】
2018530610.tif 000064
【０２５９】
組成物Ｒｘ１の調製。結晶形態ＩのＮ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドマレイン酸塩（１３．１２ｇ；Ｄ（ｖ，０．９）≦１９μｍ）および吸着剤Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０（８．８４ｇ）を、プレブレンドプロセスにおいて混合し、得られた混合物を、再ブレンドプロセスによってＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０（２８．７４ｇ）と混合することにより、組成物Ａ１を得た。組成物Ａ１、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標）クロスカルメロースナトリウム（１．０４ｇ）およびフマル酸ステアリルナトリウム（０．２６ｇ）を混合し、最終的なブレンドに供することにより、最終的な粉末が形成され、次いで、それを中空ゼラチンカプセルに詰めることにより、組成物Ｒｘ１を調製した。この最終的な粉末に対する特徴付けデータを表Ａ２に示し、組成物Ｒｘ１に対する溶解研究および安定性研究の結果を表Ａ３に報告する。
【表Ａ２】
2018530610.tif 000065
【表Ａ３】
2018530610.tif 000066
製剤化実施例Ｂ．ローラー圧縮プロセスによるカプセル剤の製造（Ｒｘ２）
【０２６０】
化合物１のマレイン酸塩を含むカプセル剤をローラー圧縮プロセスによって調製した。これらのカプセル剤の最終的な組成を表Ｂ１に示す。このプロセスの流れ図をチャートＢに示し、そのプロセスを下記で詳細に説明する。
【表Ｂ１】
2018530610.tif 000067
【０２６１】
チャートＢ：化合物１のマレイン酸塩を含むカプセル剤をローラー圧縮プロセスによって製造するための流れ図
【化Ｂ】
2018530610.tif 000068
【０２６２】
組成物Ｒｘ２の調製。結晶形態ＩのＮ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドマレイン酸塩（３２．８０ｇ；Ｄ（ｖ，０．９）≦３７μｍ）および吸着剤Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０（２１．９０ｇ）をプレブレンド／ローラー圧縮プロセスにおいて混合し、得られた混合物を、再ブレンドプロセスによってＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０（８９．３０ｇ）と混合することにより、組成物Ｂ１を得た。組成物Ｂ１、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標）クロスカルメロースナトリウム（３．００ｇ）およびフマル酸ステアリルナトリウム（３．００ｇ）を混合し、最終的なブレンドに供することにより、最終的な粉末が形成され、次いで、それを中空ゼラチンカプセルに詰めることにより、組成物Ｒｘ２を調製した。この最終的な粉末の特徴付けデータを表Ｂ２に示し、組成物Ｒｘ２の溶解研究および安定性研究の結果を表Ｂ３に報告する。
【表Ｂ２】
2018530610.tif 000069
【表Ｂ３】
2018530610.tif 000070
製剤化実施例Ｃ．直接圧縮による錠剤の製造（Ｒｘ３）
【０２６３】
化合物１のマレイン酸塩を含む錠剤を直接圧縮によって調製した。これらの錠剤の最終的な組成を表Ｃ１に示す。このプロセスの流れ図をチャートＣに示し、そのプロセスを下記で詳細に説明する。
【表Ｃ１】
2018530610.tif 000071
【０２６４】
チャートＣ：化合物１のマレイン酸塩を含む錠剤を直接圧縮プロセスによって製造するための流れ図
【化Ｃ】
2018530610.tif 000072
【０２６５】
組成物Ｒｘ３の調製。結晶形態ＩのＮ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドマレイン酸塩（２１．９０ｇ；Ｄ（ｖ，０．９）≦１５０μｍ）および吸着剤Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０（２１．９０ｇ）をプレブレンドプロセスにおいて混合し、得られた混合物を、再ブレンドプロセスによってＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０（８９．３０ｇ）と混合することにより、組成物Ｃ１を得た。組成物Ｃ１、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標）クロスカルメロースナトリウム（３．００ｇ）およびフマル酸ステアリルナトリウム（３．００ｇ）を混合し、最終的なブレンドに供することにより、最終的な粉末が形成され、次いで、それを組成物Ｒｘ３の錠剤に直接圧縮した。この最終的な粉末の特徴付けを表Ｃ２に示し、組成物Ｒｘ３の溶解研究および安定性研究の結果を表Ｃ３に報告する。
【表Ｃ２】
2018530610.tif 000073
【表Ｃ３】
2018530610.tif 000074
製剤化実施例Ｄ．ローラー圧縮プロセスによる錠剤の製造（Ｒｘ４）
【０２６６】
化合物１のマレイン酸塩を含む錠剤をローラー圧縮プロセスによって調製した。これらの錠剤の最終的な組成を表Ｄ１に示す。このプロセスの流れ図をチャートＤに示し、そのプロセスを下記で詳細に説明する。
【表Ｄ１】
2018530610.tif 000075
【０２６７】
図Ｄ：化合物１のマレイン酸塩を含む錠剤をローラー圧縮プロセスによって製造するための流れ図
【化Ｄ】
2018530610.tif 000076
【０２６８】
組成物Ｒｘ４の調製。結晶形態ＩのＮ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドマレイン酸塩（１４．５８ｇ；Ｄ（ｖ，０．９）≦８５μｍ）および吸着剤Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０（９．７４ｇ）を、プレブレンド／ローラー圧縮プロセスにおいて混合し、得られた混合物を、再ブレンドプロセスによってＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０（４０．２ｇ）と混合することにより、組成物Ｄ１を得た。組成物Ｄ１、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標）クロスカルメロースナトリウム（１．４ｇ）およびフマル酸ステアリルナトリウム（０．７ｇ）を混合し、次いで、最終的なブレンドプロセスに供することにより、最終的な粉末が形成され、それを、錠剤（組成物Ｒｘ４）を製造するために使用した。最終的な粉末の特徴付けを表Ｄ２に示し、組成物Ｒｘ４の溶解研究および安定性研究の結果を表Ｄ３に報告する。
【表Ｄ２】
2018530610.tif 000077
【表Ｄ３】
2018530610.tif 000078
【０２６９】
薬学的組成物Ｒｘ１〜Ｒｘ４は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇまたは２００ｍｇの遊離塩基当量の式Ｉの化合物または化合物１を用いて調製され得、残りの成分の量は、それらがＲｘ１〜Ｒｘ４において同じ割合で存在するようにしかるべく調整される。他の実施形態において、それらの成分は、同じであるが、その割合は、低い二量体形成を維持するために必要に応じて調整される。
製剤化実施例Ｅ：安定性試験
【０２７０】
１８ヶ月間にわたる２５±２℃、６０％（±５％）の相対湿度での長期の安定性試験において、組成物Ｒｘ１〜Ｒｘ４を調べた。安定性試験は、本明細書中に記載される方法を用いて製造された固体経口製剤が、限定的な二量体形成を示すことを示した（表Ｅ）。
【表Ｅ】
2018530610.tif 000079
【図１】
2018530610.tif 000083
【図２】
2018530610.tif 000084
【図３】
2018530610.tif 000085
【図４】
2018530610.tif 000086
【図５】
2018530610.tif 000087
【図６】
2018530610.tif 000088
【図７】
2018530610.tif 000089
【図８】
2018530610.tif 000090
【図９】
2018530610.tif 000091
【図１０】
2018530610.tif 000092
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【国際調査報告】
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