(57)【要約】本発明は、疾患においてユビキチン化−プロテアソーム系をブロックするための低細胞毒性を有する新たな化合物に関する。よって、これら化合物は、がん、神経変性疾患、炎症性障害、自己免疫障害および代謝障害が挙げられるが、これらに限定されない障害の処置において使用され得る。本発明は、障害の治療のための新薬標的の同定に関する。特に、本発明は、疾患におけるユビキチン化−プロテアソーム系をブロックするための低細胞毒性を有する新薬標的に関する。
2018529639.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１１１】
2018529639.tif 000129
を有する化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨもしくはＣＮであり；
各Ｒ２は、同じであるかまたは異なり、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ１−１０アルキル、ＯＨもしくはＣＮ、Ｃ６−１０アリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−７複素環式を表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨもしくはＣＮであり；
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨもしくはＣＮであるか、またはＹが−Ｃ−である場合、Ｒ４は、結合される炭素原子およびＲ５と一緒になって、Ｏ；ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する縮合二環式環を形成し；
Ｒ５は、非存在、ＯＨ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−７複素環式環であってＯ；ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−７複素環式環、またはＣ１０−１２縮合複素環式環であってＯ；ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ１０−１２縮合複素環式環であり、シクロアルキル、アリール、複素環式環および縮合複素環式環の各々は、置換されていないか、あるいは１〜３個の、ＯＨ；ハロゲン；ＮＨ２；ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ２−１０アルキニル；Ｃ１−１０アルキルオキシ；Ｃ５−１０ヘテロアリールであってＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、置換されていないか、またはＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２もしくはＮＯ２で置換されているＣ５−１０ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２−フェニルであって、ここで該フェニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくはＣ１−１０アルキルオキシで置換されている−Ｓ（Ｏ）２−フェニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）−フェニルであって、ここで該フェニルは、置換されていないかまたはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくはＣ１−１０アルキルオキシからなる群より選択される１〜５個の同じかもしくは異なる置換基で置換されている−Ｃ（Ｏ）−フェニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；ＮＨＳ（Ｏ）２フェニルであって、ここでフェニルは、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくはＣ１−１０アルキルオキシで必要に応じて置換されているＮＨＳ（Ｏ）２フェニル；Ｃ１−１０アルキレン−ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２−複素環式環；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール；−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール；複素環式環であって、置換されていないかまたはＣ１−１０アルキルで置換されている複素環式環で置換され；そして
ＲａおよびＲｂは、同じであるかまたは異なり、Ｈ；ＯＨ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アルキルオキシ；シクロアルキル；ヘテロシクリル；アルキレンアミノ；アルキレン−Ｎ−（アルキル）２；アリールであって、置換されていないかまたはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシもしくはヘテロアリールで置換されているアリール；ヘテロアリールであって、置換されていないかまたはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルキルオキシで置換されているヘテロアリール；アルキレン−ヘテロアリール；あるいは置換されていないかまたはアルキルで置換されているアルキレン−ヘテロシクリルを独立して表し；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−Ｃ−または−Ｎ−であり；
ｍは、０〜３の整数であり；そして
ｎは、０〜７の整数である、
化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
ｍは、０であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；ｎは、１〜４のうちの任意の整数であり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ４は、Ｈであり；そしてＲ５は、ＯＨ；Ｃ３−８シクロアルキル；フェニルであって、置換されていないかまたはＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキルピペラジニルから選択される１〜３個の同じかもしくは異なる置換基で置換されているフェニル；Ｃ１−６アルキルピペラジニル；Ｃ１−６アルキルピリジニル；Ｃ１−６アルキルピロリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピペラジニル；ピロリジニル；チアゾリル；ベンゾイミダゾリル；ピラゾリル；インダゾリル；ピラゾリル；キノリニル；インドリル；Ｃ１−４インドリル；インダゾリル；アザインドリル；アザインダゾリル；デアザプリニル；インダニル；モルホリノイルもしくはＣ１−４アルキルモルホリノイルであり、これらの各々は、置換されていないかまたはＯＨ、ＣＮ、ハロゲンもしくはＮＨ２から選択される１個、２個、もしくは３個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍは、０であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；ｎは、１〜２のうちの任意の整数であり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ４は、Ｈであり；そしてＲ５は、ＯＨ；Ｃ３−８シクロアルキル；ピリジニル；フェニルであって、１〜３個のＮＨ２、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮもしくはＣ１−４アルキルピペラジニルで置換されているフェニル；ピリミジニル（ｐｙｒｉｎｉｄｉｎｙｌ）、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；ピラジニル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；チアゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；ベンゾイミダゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；ピラゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；インダゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；チアゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；キノリニル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；インドリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；インダゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；アザインダゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；デアザプリニル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；インダニル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；またはモルホリノイル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍは、０であり；ｎは、０であり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ１は、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、ＨもしくはＣ１−４アルキルであり；そしてＲ５は、ピリジニル、ピラジニル、もしくはピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｍは、０であり；ｎは、０であり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、Ｈであり；そしてＲ５は、ピリジニル、ピラジニル、もしくはピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｍは、０であり；ｎは、０であり；Ｘは、Ｓ（Ｏ）２であり；Ｒ１は、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３は、Ｈであり；そしてＲ４は、結合される窒素原子およびＲ５と一緒になって、縮合二環式環を形成し、好ましくは、該縮合二環式環は、インドリルまたはアザインドリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｍは、０であり；ｎは、０であり；Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒ１は、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３は、Ｈであり；そしてＲ４は、結合される窒素原子およびＲ５と一緒になって、ピリジニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（３−エチニルフェニル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド；
２−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンジルアミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
２−（４−（３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンジルアミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−ニトロピリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−６−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−５−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−メチルキノリン−４−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ベンズアミド；
４−（（３−ブロモ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（（３−イソプロピル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
２−（（４−（（１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン；
２−（（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン；
２−（（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−３−イソプロピルナフタレン−１，４−ジオン；
２−クロロ−３−（（４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン；
２−ブロモ−３−（（４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン；および
２−クロロ−３−（（３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）−フェニル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン；
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミドであり、以下の式：
【化１１２】
2018529639.tif 000130
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
第２の治療剤をさらに含む、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記第２の治療剤は、有糸分裂インヒビター（例えば、タキサン（好ましくは、パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンカ・アルカロイド（好ましくは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン）およびベプシド）；アントラサイクリン系抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシンおよびミトキサントロン）；ヌクレオシドアナログ（例えば、ゲムシタビン）；ＥＧＦＲインヒビター（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）；葉酸代謝拮抗剤（例えば、トリメトプリム、ピリメタミンおよびペメトレキセド）；シスプラチン、カルボプラチンまたはＨＤＡＣインヒビターである、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記第２の治療剤は、コルチコステロイド、滑沢剤、角質溶解剤、ビタミンＤ３誘導体、ＰＵＶＡおよびアントラリン、β２−アゴニスト、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、生物製剤、非ステロイド系カルシニューリンインヒビター、ステロイド系抗炎症剤、５−アミノサリチル酸、ＤＭＡＲＤ、硫酸ヒドロキシクロロキン、炎症モジュレーター、Ｂ細胞活動に干渉する薬剤またはペニシラミンである、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
ＰＣＴＫ１、ＲＯＣＫ２、ＣＳＮＫ１Ｄ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ３、ＲＩＯＫ２および／またはＤＹＲＫ１Ｂを阻害するための方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を、細胞または被験体に投与する工程を包含する方法。
【請求項１５】
新生物疾患を処置するための方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を、細胞または被験体に投与する工程を包含する方法。
【請求項１６】
前記新生物疾患は、良性腫瘍またはがんである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記がんは、神経芽腫；肺がん；胆管がん；非小細胞肺癌；肝細胞癌；頭頚部扁平上皮癌；子宮頸部扁平上皮癌；リンパ腫；鼻咽頭癌；胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；結腸がん；子宮頚癌；胆嚢がん；前立腺がん；乳がん；精巣胚細胞腫瘍；結腸直腸がん；神経膠腫；甲状腺がん；基底細胞癌；消化管間質がん；肝芽腫；子宮内膜がん；卵巣がん；膵臓がん；腎細胞がん、カポジ肉腫、慢性白血病、肉腫、直腸がん、咽頭がん、黒色腫、結腸がん、膀胱がん、肥満細胞腫、乳癌、乳腺癌、咽頭扁平上皮癌、精巣がん、消化管がん、または胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）および尿路上皮がんからなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
炎症性障害または自己免疫障害を処置するための方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を、細胞または被験体に投与する工程を包含する方法。
【請求項１９】
前記炎症性障害または自己免疫障害は、再狭窄、炎症、関節リウマチ、炎症に起因する組織傷害、過剰増殖性疾患、重篤な乾癬もしくは乾癬性関節炎、筋消耗性疾患、慢性感染性疾患、異常免疫応答、不安定プラークが関わる状態、虚血状態に関連する傷害、およびウイルス感染もしくは増殖である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
神経変性疾患を処置するための方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を、細胞または被験体に投与する工程を包含する方法。
【請求項２１】
前記神経変性疾患は、ＡＬＳ、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはハンチントン病である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
代謝障害を処置するための方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を、細胞または被験体に投与する工程を包含する方法。
【請求項２３】
前記代謝障害は、糖尿病、高血圧症、コレステロール、上昇したトリグリセリドレベル、空腹時血糖値異常もしくはインスリン抵抗性である、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、障害の治療のための新薬標的の同定に関する。特に、本発明は、疾患におけるユビキチン化−プロテアソーム系をブロックするための低細胞毒性を有する新薬標的に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
がんは、身体中の細胞が制御不能に増殖する疾患である。現在のがん処置方法の大部分は、ヒト身体に重篤な全身毒性を生じる。放射線療法および化学療法はともに、宿主にとって有害な効果を有し、顕著な病的状態および死亡率を引き起こす。よって、がんを処置し、腫瘍増殖を防止するための非侵襲性のかつ非毒性の方法が当該分野で必要である。しかし、がんは、有効には治癒され得ない。従って、がんを有効に処置するが、低細胞毒性を有する化合物を開発することが必要である。
【０００３】
炎症は、哺乳動物を病原体の侵入から防御する機構である。しかし、一過性の炎症は、哺乳動物を感染から防御するために必要である一方で、制御されない炎症は、組織損傷を引き起こし、多くの病気の根底にある原因である。炎症は、代表的には、Ｔ細胞抗原レセプターへの抗原の結合によって開始される。Ｔ細胞による抗原結合は、カルシウムイオンチャネル（例えば、Ｃａ２＋放出により活性化されるＣａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ））を介して細胞へのカルシウム流入を開始する。カルシウムイオン流入は、翻って、これらの細胞の活性化およびサイトカイン生成によって特徴付けられる炎症応答をもたらすシグナル伝達カスケードを開始する。ＩＬ−２以外の炎症促進性サイトカインの過剰生成はまた、多くの自己免疫疾患に関わっている。従って、炎症性障害、アレルギー性障害および自己免疫障害の処置または防止のために現在使用されている薬物の欠点のうちの１もしくはこれより多くを克服する新薬が継続して必要である。
【０００４】
プロテアソームは、細胞が特定のタンパク質の濃度を調節しかつ誤って折りたたまれたタンパク質を分解する主要な機構の一部である。プロテアソームは、全ての真核生物細胞に共通する大きな環形状または円筒形状のマルチ成分複合体である。プロテアソームは、核およびサイトゾルの中に位置し、細胞内タンパク質を選択的に分解する大きなマルチサブユニットプロテアーゼ複合体である。プロテアソームは、細胞周期、増殖、およびアポトーシスに関与する多くのタンパク質の分解において主要な役割を果たす。それらは、疎水性、塩基性、および酸性のアミノ酸残基のカルボキシル側にあるペプチド結合の加水分解を含む、少なくとも３種の別個のエンドペプチダーゼ活性を有する。プロテアソームは、それらのタンパク質分解活性を介して、いくつかの重要な細胞機能（ＤＮＡ修復、細胞周期進行、シグナル伝達、転写、および抗原提示が挙げられる）に関わっている。
【０００５】
プロテアソーム阻害は、がん処置において重要な新しいストラテジーを表す。米国特許第７，４４２，８３０号、同第８，００３，８１９号および同第８，０５８，２６２号は、プロテアソームインヒビターとして有用なボロン酸およびボロン酸エステル化合物に関する。米国特許第８，３８９，５６４号は、がん、微生物疾患および／または炎症のような疾患または状態を処置および／または改善するために使用されるサリノスポラミドを提供する。ＷＯ  ２０１０／００５５３４は、プロテアソームのインヒビターとしての活性を有する化合物を提供する。
しかし、プロテアソームの新しいおよび／または改善されたインヒビターは、継続して必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７，４４２，８３０号明細書
【特許文献２】米国特許第８，００３，８１９号明細書
【特許文献３】米国特許第８，０５８，２６２号明細書
【特許文献４】米国特許第８，３８９，５６４号明細書
【特許文献５】国際公開第２０１０／００５５３４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明の一局面は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2018529639.tif 000003
を有する化合物、またはその互変異性体、立体異性体もしくはエナンチオマー、またその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩を提供することである。
【０００８】
本発明の別の局面は、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を提供することである。
【０００９】
さらなる局面は、式（Ｉ）の化合物を、細胞または被験体に投与する工程を包含する、ＩＴＣＨ  Ｅ３リガーゼを阻害するための方法を提供することである。
【００１０】
別のさらなる局面は、式（Ｉ）の化合物を、細胞または被験体に投与する工程を包含する、がんを処置するための方法を提供することである。
【００１１】
別のさらなる局面は、式（Ｉ）の化合物を、細胞または被験体に投与する工程を包含する、自己免疫障害を処置するための方法を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、本発明のＭＰＴ０Ｌ０５６がＩＴＣＨ自己ユビキチン化を効率的にブロックすることを示す。
【００１３】
【図２】図２は、ＭＰＴ０Ｌ０５６が０．５μｍおよび５μｍの濃度で、ＩＴＣＨのインビボでの自己ユビキチン化をブロックすることを示す。
【００１４】
【図３】図３は、ヒトＰＲＭＩ８２２６多発性骨髄腫異種移植片モデルにおけるＭＰＴ０Ｌ０５６の抗がん活性を示す。
【００１５】
【図４】図４は、ＭＰＴ０Ｌ０５６が動物の体重に有意に影響を及ぼさなかったことを示す。
【００１６】
【図５】図５は、ヒトＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳房腺癌（ｂｒｅａｓｔ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）異種移植片モデルにおけるＭＰＴ０Ｌ０５６の抗がん活性を示す。
【００１７】
【図６】図６は、ＭＰＴ０Ｌ０５６が動物の体重に有意に影響を及ぼさなかったことを示す。
【００１８】
【図７】図７は、ヒトＡ２７８０卵巣腺癌異種移植片モデルにおけるＭＰＴ０Ｌ０５６の抗がん活性を示す。
【００１９】
【図８】図８は、ＭＰＴ０Ｌ０５６が動物の体重に有意に影響を及ぼさなかったことを示す。
【００２０】
【図９】図９は、研究における個々の腫瘍増殖曲線を示す。
【００２１】
【図１０】図１０は、研究における個々の動物の体重変化を示す。
【００２２】
【図１１】図１１は、研究におけるマウスの個々のエンドポイントまでの時間を示す。
【００２３】
【図１２】図１２は、ＴＭＵ−ＨＣＴ−１１６−ｅ０００１研究におけるメジアン腫瘍増殖を示す。
【００２４】
【図１３】図１３は、マウスＲＡＷ２６４．７マクロファージ細胞におけるＩＬ−６生成に対するＭＰＴ０Ｌ０５６の効果を示す。
【００２５】
【図１４】図１４は、ヒトＲＡＦＬＳ細胞（関節リウマチ線維芽細胞様滑膜細胞）におけるＩＬ−６生成に対するＭＰＴ０Ｌ０５６の効果を示す。
【００２６】
【図１５】図１５は、ＭＰＴ０Ｌ０５６がアジュバント誘導性関節炎（ＡＩＡ）モデルにおいて関節炎の発生を阻害することを、マイクロＣＴスキャニングを使用して示す。
【００２７】
【図１６】図１６は、ＭＰＴ０Ｌ０５６が足の浮腫において有意な低減を示すことを示す。
【００２８】
【図１７】図１７は、ＡＩＡモデルにおける骨密度（ＢＭＤ）および骨塩量（ＢＭＣ）の喪失を防止するためのＭＰＴ０Ｌ０５６での処置を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明は、疾患におけるユビキチン化−プロテアソーム系をブロックするための低細胞毒性を有する新たな化合物に関する。よって、これらの化合物は、がん、炎症性障害および自己免疫障害が挙げられるが、これらに限定されない障害を処置するために使用され得る。
【００３０】
定義および用語
本明細書で具体的に定義されない用語は、開示および状況に鑑みて当業者によってこれらの用語に与えられる意味に従って理解されるものとする。しかし、本明細書で使用される場合、そうでないと特定されなければ、以下の用語は、以下の取り決めに従って示される意味を有する。
【００３１】
用語「１つの、ある（ａ）」および「１つの、ある（ａｎ）」とは、１もしくはこれより多いことを意味する。
【００３２】
用語「疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）」および「障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」は、本明細書では、交換可能に使用され得る。
【００３３】
用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、防止的な、すなわち、予防的な、または治療的な、すなわち、治癒的および／または緩和的な、処置をともに包含する。従って、用語「処置」および「処置する」は、上記の状態を、特に、明白な形態で既に発生させている患者の治療的処置を含む。治療的処置は、その特定の適応症の症状を軽減するために、対症療法であり得るか、あるいはその適応症の状態を逆転させるかもしくは部分的に逆転させるため、または上記疾患の進行を止めるかもしくは遅らせるための、原因処置であり得る。従って、本発明の化合物、組成物および方法は、例えば、ある期間にわたる治療的処置として、および長期治療のために、使用され得る。さらに、上記用語「処置」および「処置する」は、予防的処置、すなわち、本明細書上記で言及された状態を発生させるリスクにある患者の処置、従って、上記リスクを低減させる処置を包含する。
【００３４】
用語「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」とは、（ｉ）上記特定の疾患または状態を処置または防止する、（ｉｉ）上記特定の疾患または状態の１もしくはこれより多くの症状を和らげる、改善する、または除去する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書で記載される特定の疾患または状態の１もしくはこれより多くの症状の発生を防止するかまたは遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。
【００３５】
用語「置換され（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」とは、本明細書で使用される場合、指定される原子、ラジカルまたは部分の上のいずれか１個もしくはこれより多くの水素が、その原子の通常の原子価を超えない条件で、そしてその置換が、受容可能に安定な化合物を生じる条件で、示される基からの選択物で置き換えられることを意味する。
【００３６】
用語「薬学的に受容可能な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」とは、医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題もしくは合併症なしでヒトおよび動物の組織と接触した状態での使用に適しており、かつ妥当な利益／リスク比で釣り合っている、それらの化合物、物質、組成物、および／または剤形に言及するために本明細書で使用される。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔ）」とは、開示される化合物の誘導体であって、ここでその親化合物がその酸塩または塩基塩を作製することにより改変されるものに言及する。薬学的に受容可能な塩の例としては、アミン、ピリジン、ピリミジンおよびキナゾリンのような塩基性残基の無機酸塩もしくは有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩もしくは有機物塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」とは、空間中でのそれらの原子の配向においてのみ異なる個々の分子の全ての異性体に関する一般的用語である。それは、互いの鏡像（ジアステレオ異性体）でない、１より多くのキラル中心を有する化合物のエナンチオマーおよび異性体を包含する。
【００３９】
用語「キラル中心（ｃｈｉｒａｌ  ｃｅｎｔｅｒ）」とは、４種の異なる基が結合されている炭素原子をいう。
【００４０】
用語「エナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）」および「エナンチオマーの（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ）」とは、その鏡像に対して重ね合わせできず、従って、光学的に活性であり、ここでそのエナンチオマーが一方向に偏光面を回転させ、その鏡像化合物が反対方向に偏光面を回転させる分子をいう。
【００４１】
用語「ラセミ（ｒａｃｅｍｉｃ）」とは、光学的に不活性である、エナンチオマーの等重量部の混合物をいう。
【００４２】
用語「分割（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）」とは、ある分子の２つのエナンチオマー形態のうちの一方の分離または濃縮または枯渇をいう。
【００４３】
本明細書で使用される場合、ハロまたはハロゲンとは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル（ａｌｋｙｌ）」とは、特定の数の炭素原子を含む直線状または分枝状の炭化水素鎖をいう。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｃ１−Ｃ６  ａｌｋｙｌ）」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状のおよび分枝状の非環式炭化水素から選択される。代表的な直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、および−ｎ−ヘキシルが挙げられる。代表的な分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、および３，３−ジメチルブチルが挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」とは、特定の数の炭素原子および１もしくはこれより多くの二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖をいう。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル（Ｃ２−Ｃ６  ａｌｋｅｎｙｌ）」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖および分枝状の非環式炭化水素から選択される。代表的な直鎖および分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル基としては、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、および３−ヘキセニルが挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」とは、特定の数の炭素原子および１もしくはこれより多くの三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖をいう。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル（「Ｃ２−Ｃ６  ａｌｋｙｎｙｌ）」は、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖および分枝状の非環式炭化水素から選択される。代表的な直鎖および分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル基としては、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチリル、−２−ブチリル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、および−５−ヘキシニルが挙げられる。
【００４７】
ｎは整数１〜ｎであり、単独でまたは別のラジカルとの組み合わせのいずれでも、用語「Ｃ１−ｎ−アルキレン（Ｃ１−ｎ−ａｌｋｙｌｅｎｅ）」とは、１〜ｎ個の炭素原子を含む非環式の直鎖または分枝鎖の二価アルキルラジカルを示す。例えば、用語Ｃ１−４−アルキレン（Ｃ１−４−ａｌｋｙｌｅｎｅ）としては、−−（ＣＨ２）−−、−−（ＣＨ２−−ＣＨ２）−−、−−（ＣＨ（ＣＨ３））−−、−−（ＣＨ２−−ＣＨ２−−ＣＨ２）−−、−−（Ｃ（ＣＨ３）２）−−、−−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−−、−−（ＣＨ（ＣＨ３）−−ＣＨ２）−−、−−（ＣＨ２−−ＣＨ（ＣＨ３））−−、−−（ＣＨ２−−ＣＨ２−−ＣＨ２−−ＣＨ２）−−、−−（ＣＨ２−−ＣＨ２−−ＣＨ（ＣＨ３））−−、−−（ＣＨ（ＣＨ３）−−ＣＨ２−−ＣＨ２）−−、−−（ＣＨ２−−ＣＨ（ＣＨ３）−−ＣＨ２）−−、−−（ＣＨ２−−Ｃ（ＣＨ３）２）−−、−−（Ｃ  （ＣＨ３）２−−ＣＨ２）−−、−−（ＣＨ（ＣＨ３）−−ＣＨ（ＣＨ３））−−、−−（ＣＨ２−−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−−、−−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−−ＣＨ２）−−、−−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））−、−−（ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２）−−および−−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−−が挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」とは、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、および好ましくはＣ３−８シクロアルキルから選択される基をいう。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびシクロノニルが挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」とは、Ｏ、ＳおよびＮから各々選択される１〜４個のヘテロ原子を含む基であって、ここで各複素環式基は、その環系中に４〜１０個の原子を有し、そして上記基の環は、２個の隣接するＯ原子またはＳ原子を含まないものをいう。代表的なヘテロシクリル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、スルホラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロキナゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルが挙げられる。
【００５０】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）」とは、特定の数の炭素原子を含む直線状または分枝状のアルコキシ基をいう。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、および最大で６個の炭素原子を含む直線状または分枝状のアルコキシ基を意味する。本明細書で使用される場合の「アルコキシ」の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシ。結合点は、酸素原子上にあっても炭素原子上にあってもよい。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルチオ（ａｌｋｙｌｔｈｉｏ）」（アルキルスルファニルともいわれる）は、直鎖または分枝状のアルキル基（好ましくは１〜６個の炭素原子、例えば、１〜４個の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ））であって、アルキル基の中の任意の結合において硫黄原子を介して分子の残りに結合されるものをいう。Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオの例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、イソブチルチオおよびｔｅｒｔ−ブチルチオが挙げられる。Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオの例としては、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオに関して言及されるものとは別に、１−ペンチルチオ、２−ペンチルチオおよび３−ペンチルチオ、１−ヘキシルチオ、２−ヘキシルチオおよび３−ヘキシルチオ、ならびにこれらの位置異性体が挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシアルキル（ａｌｋｏｘｙａｌｋｙｌ）」とは、−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２基であって、ここでａｌｋ１は、アルキルまたはアルケニルであり、かつａｌｋ２は、アルキルまたはアルケニルであるものをいう。
【００５３】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルアミノ（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）」とは、−−ＮＲＲ’基であって、ここでＲはアルキルであり、Ｒ’は水素またはアルキルであるものをいう。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「アリール（ａｒｙｌ）」とは、Ｃ６−１４アリール、特に、Ｃ６−１０アリールから選択される基をいう。代表的なＣ６−１４アリール基としては、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニルおよびフルオレニル基が挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」とは、５〜１４個の環原子；環状アレイの中で共有される６個、１０個または１４個のπ電子を有し；かつ炭素原子ならびに１個、２個または３個の酸素、窒素および／または硫黄ヘテロ原子を含む基をいう。ヘテロアリール基の例としては、以下が挙げられる：インダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、モルホリニル、チアゼピニル、ジアゼピニル、チアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチオフェニル  オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリル、インダニル、アザインダゾリル、デアザプリニルおよびイソインドリル。
【００５６】
本明細書で使用される場合、用語「アミノ（ａｍｉｎｏ）」または「アミノ基（ａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）」とは、−−ＮＨ２をいう。
【００５７】
本明細書で使用される場合、用語「必要に応じて置換され（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」とは、置換されていないかまたは１個もしくはこれより多くの置換基で置換されている基をいう。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−−Ｏ−−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−−Ｏ−−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、および−−Ｏ−−Ｃ２−Ｃ５アルキニル基が、必要に応じて置換されていると言及される場合、それらは、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。置換されている場合、それらは、ハロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、（ハロ）２（Ｃ１−６）アルキル、（ハロ）３（Ｃ１−６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、アリール（Ｃ２−６）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキルカルボニルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、およびＣ１−６アルキルチオールからなる群より選択される基で置換され得る。好ましい必要に応じての置換基としては、ハロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、（ハロ）２（Ｃ１−６）アルキル、（ハロ）３（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびアミノが挙げられる。必要に応じての置換基の好ましい数は、１、２または３である。
【００５８】
本発明の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩
一局面において、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【化２】
2018529639.tif 000004
を有する化合物またはその互変異性体、立体異性体もしくはエナンチオマー、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨもしくはＣＮであり；
各Ｒ２は、同じであるかまたは異なり、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ１−１０アルキル、ＯＨもしくはＣＮ、Ｃ６−１０アリール、またはＣ５−７複素環式であってＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−７複素環式を表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨもしくはＣＮであり；
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨもしくはＣＮであるか、またはＹが−Ｃ−である場合、Ｒ４は、結合される炭素原子およびＲ５と一緒になって、Ｏ；ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−７複素環式環もしくはＯ；ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するヘテロ縮合二環式環を形成し；
Ｒ５は、非存在、ＯＨ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−７複素環式環であってＯ；ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−７複素環式環、またはＣ１０−１２縮合複素環式環であってＯ；ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ１０−１２縮合複素環式環であり、シクロアルキル、アリール、複素環式環および縮合複素環式環の各々は、置換されていないか、あるいは１〜３個の、ＯＨ；ハロゲン；ＮＨ２；ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ２−１０アルキニル；Ｃ１−１０アルキルオキシ；Ｃ５−１０ヘテロアリールであってＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、置換されていないかまたはＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２もしくはＮＯ２で置換されているＣ５−１０ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２−フェニルであって、ここで上記フェニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくはＣ１−１０アルキルオキシで置換されている−Ｓ（Ｏ）２−フェニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）−フェニルであって、ここでフェニルは置換されていないかまたはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくはＣ１−１０アルキルオキシからなる群より選択される１〜５個の同じかもしくは異なる置換基で置換されている−Ｃ（Ｏ）−フェニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；ＮＨＳ（Ｏ）２フェニルであって、ここでフェニルは、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくはＣ１−１０アルキルオキシで必要に応じて置換されているＮＨＳ（Ｏ）２フェニル；Ｃ１−１０アルキレン−ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２−複素環式環；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール；−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール；置換されていないかもしくはＣ１−１０アルキルで置換されている複素環式環で置換され；そして
ＲａおよびＲｂは、同じであるかまたは異なり、Ｈ；ＯＨ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アルキルオキシ；シクロアルキル；ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）；アルキレンアミノ；アルキレン−Ｎ−（アルキル）２；アリールであって、置換されていないかまたはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシもしくはヘテロアリールで置換されているアリール；ヘテロアリールであって、置換されていないかまたはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルキルオキシで置換されているヘテロアリール；アルキレン−ヘテロアリール；あるいは置換されていないかまたはアルキルで置換されているアルキレン−ヘテロシクリルを独立して表し；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−Ｃ−または−Ｎ−であり；
ｍは、０〜３の整数であり；そして
ｎは、０〜７の整数である、
化合物またはその互変異性体、立体異性体もしくはエナンチオマー、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００５９】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｍは、０であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；ｎは、１〜４のうちの任意の整数であり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｙは、−Ｎ−であり；Ｒ４は、Ｈであり；そしてＲ５は、ＯＨ；Ｃ３−８シクロアルキル；フェニルであって、置換されていないかまたはＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキルピペラジニルから選択される１〜３個の同じかまたは異なる置換基で置換されているフェニル；Ｃ１−６アルキルピペラジニル；Ｃ１−６アルキルピリジニル；Ｃ１−６アルキルピロリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピペラジニル；ピロリジニル；チアゾリル；ベンゾイミダゾリル；ピラゾリル；インダゾリル；ピラゾリル；キノリニル；インドリル；Ｃ１−４インドリル；インダゾリル；アザインドリル；アザインダゾリル；デアザプリニル；インダニル；モルホリノイル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｙｌ）もしくはＣ１−４アルキルモルホリノイルであり、これらの各々は、置換されていないかまたはＯＨ、ＣＮ、ハロゲンもしくはＮＨ２から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されている。
【００６０】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｍは、０であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；ｎは、１〜２のうちのいずれかの整数であり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｘは、−Ｃ（Ｏ）であり；Ｙは、−Ｎ−であり；Ｒ４は、Ｈであり；そしてＲ５は、ＯＨ；Ｃ３−８シクロアルキル；ピリジニル；フェニルであって、１〜３個のＮＨ２、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮもしくはＣ１−４アルキルピペラジニルによって置換されているフェニル；ピリミジニル（ｐｙｒｉｎｉｄｉｎｙｌ）、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；ピラジニル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；チアゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；ベンゾイミダゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；ピラゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；インダゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；チアゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；キノリニル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；インドリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；インダゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；アザインダゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；デアザプリニル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；インダニル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；またはモルホリノイル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキルである。
【００６１】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｍは、０であり；ｎは、０であり；Ｘは、−Ｃ（Ｏ）であり；Ｙは、−Ｎ−であり；Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、そしてＲ５は、ピリジニル、ピラジニル、もしくはピリミジニルである。
【００６２】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｍは、０であり；ｎは、０であり；Ｘは、−Ｃ（Ｏ）であり；Ｙは、−Ｎ−であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、Ｈであり；そしてＲ５は、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。
【００６３】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｍは、０であり；ｎは、０であり；Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｙは、−Ｃ−であり；Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３は、Ｈであり；そしてＲ４は、結合される炭素原子およびＲ５と一緒になって、Ｏから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−７複素環式環を形成する。好ましくは、縮合Ｃ５−７複素環式環は、ピリジニルである。
【００６４】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｍは、０であり；ｎは、０であり；Ｘは、Ｓ（Ｏ）２であり；Ｙは、−Ｎ−であり；Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３は、Ｈであり；そしてＲ４は、結合される窒素原子およびＲ５と一緒になって、縮合二環式環を形成する。好ましくは、上記縮合二環式環は、インドリルまたはアザインドリルである。
【００６５】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、上記化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【化３】
2018529639.tif 000005
ｍは、０であり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；そしてＲは、
【化４】
2018529639.tif 000006
である。
【化５−１】
2018529639.tif 000007
【化５−２】
2018529639.tif 000008
【化５−３】
2018529639.tif 000009
【化６】
2018529639.tif 000010
ｍは、０であり；Ｒ３は、Ｈであり；ｎは、０であり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；そしてＲは、
【化７】
2018529639.tif 000011
であり、ここでＲ５は、
【化８】
2018529639.tif 000012
である。
【化９】
2018529639.tif 000013
【化１０】
2018529639.tif 000014
ｍは、０であり；Ｒ３は、Ｈであり；ｎは、０であり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；そしてＲは、
【化１１】
2018529639.tif 000015
であり、ここでＲ４は、Ｈであり、Ｒ５は、
【化１２】
2018529639.tif 000016
である。
【化１３】
2018529639.tif 000017
【化１４】
2018529639.tif 000018
【化１５】
2018529639.tif 000019
【化１６】
2018529639.tif 000020
【化１７】
2018529639.tif 000021
【００６６】
本明細書で開示される発明はまた、開示される化合物のプロドラッグを包含する。プロドラッグは、式（Ｉ）の活性化合物をインビボで放出する任意の共有結合されたキャリアであると考えられる。プロドラッグの非限定的な例としては、式（Ｉ）の化合物のエステルが挙げられ、これらは、このような化合物と、無水コハク酸のような無水物とを反応させることによって調製され得る。
【００６７】
本明細書で開示される発明はまた、開示される化合物の薬学的に受容可能な塩を包含する。一実施形態において、本発明は、無機および有機の酸付加塩および塩基性塩を含む、開示される化合物の任意のおよび全ての非毒性の薬学的に受容可能な塩を含む。本発明の薬学的に受容可能な塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分もしくは酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、これら化合物の遊離酸もしくは遊離塩基の形態と、十分量の適切な塩基もしくは酸とを、水中あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、またはこれらの混合物のような有機性希釈剤中で反応させることによって調製され得る。例えば、このような塩としては、以下が挙げられる：酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ｃａ／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシレート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムチン酸塩、ナプシル酸、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩  塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカイン。さらなる薬学的に受容可能な塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属のカチオンと形成され得る（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ，  Ｂｉｒｇｅ，  Ｓ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  （１９７７），  ６６，  １−１９を参照のこと）。
【００６８】
本明細書で開示される発明はまた、開示される化合物の溶媒和物を包含する。溶媒和物のうちの１タイプは、水和物である。溶媒和物は、代表的には、その化合物の生理学的活性または毒性に有意に寄与しないので、薬理学的等価物として機能し得る。
【００６９】
本明細書で開示される発明はまた、開示される化合物の互変異性体および異性体を包含する。所定の化学式または名称は、互変異性体ならびに全ての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）ならびにこれらのラセミ混合物、ならびに別個のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこのような異性体およびエナンチオマーが存在する前述の形態のうちのいずれかの混合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩を含む塩およびその溶媒和物（例えば、その遊離化合物の溶媒和物を含む水和物またはその化合物の塩の溶媒和物のような）を包含するものとする。
【００７０】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、本開示に鑑みて、当業者に公知の方法を使用して調製され得る。例えば、本発明の好ましい化合物は、以下のスキームに示されるように調製され得る：
【００７１】
スキーム１
【化１８】
2018529639.tif 000022
＊試薬および条件
（ａ）４−アミノメチル安息香酸、ＴＥＡ、ＥｔＯＨ、還流
（ｂ）１に関しては、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＤＭＦ、ＮＨ２ＯＴＨＰ、室温、次いで、１０％  ＴＦＡ（水性）、ＭｅＯＨ、室温
（ｃ）２〜５、９〜４４に関しては、置換されたアミン、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温
【００７２】
スキーム２
【化１９】
2018529639.tif 000023
＊試薬および条件
（ａ）４−（アミノメチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、ＥｔＯＨ、還流
【００７３】
スキーム３
【化２０】
2018529639.tif 000024
＊試薬および条件
（ａ）ｉ．Ｂｏｃ２Ｏ、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、室温
ｉｉ．ピリジン、ＤＭＦ、塩化オキサリル、室温、次いで、置換されたアミン、ピリジン、室温
（ｂ）ＴＦＡ、室温、次いで９６、還流
【００７４】
スキーム４
【化２１】
2018529639.tif 000025
＊試薬および条件
（ａ）ｉ．４−ニトロベンゾイルクロリド、ｐｒｙ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、次いで、ヨウ化アルキル、ＮａＨ、ＤＭＦ、室温
ｉｉ．１０４〜１０５に関しては、１０％  Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２、室温
（ｂ）５１〜５３に関しては、置換された１，４−ナフトキノン（１，４−ｎａｐｈｔｈａｑｉｎｏｎｅ）、ＥｔＯＨ、還流
（ｃ）５６に関しては、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＥｔＯＨ、トルエン、Ｋ２ＣＯ３（水性）、イソプロピルボロン酸
【００７５】
スキーム５
【化２２】
2018529639.tif 000026
＊試薬および条件
（ａ）４−ニトロベンゾイルクロリド、ｐｙｒ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、次いで、１０％  Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２、室温
（ｂ）９６、ＥｔＯＨ、還流
【００７６】
スキーム６
【化２３】
2018529639.tif 000027
＊試薬および条件
（ａ）４−ニトロベンゾイルクロリド、ｐｙｒ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、次いで、１０％  Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２、室温
（ｂ）９６、ＥｔＯＨ、還流
【００７７】
スキーム７
【化２４】
2018529639.tif 000028
＊試薬および条件
（ａ）ＳＯＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２、４−ニトロアニリン、室温、次いで、１０％  Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２、室温
（ｂ）９６、ＥｔＯＨ、還流
【００７８】
スキーム８
【化２５】
2018529639.tif 000029
＊試薬および条件
（ａ）１１９に関しては、ＮａＨ、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ＤＭＦ、室温
（ｂ）１２０に関しては、ＮａＨ、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ＤＭＦ、室温、次いで、鉄粉、ＮＨ４Ｃｌ、ＩＰＡ、Ｈ２Ｏ、還流
（ｃ）６２に関しては、鉄粉、ＮＨ４Ｃｌ、ＩＰＡ、Ｈ２Ｏ、還流、次いで９６、ＥｔＯＨ、還流
（ｄ）６３に関しては、９６、ＥｔＯＨ、還流
（ｅ）６４に関しては、９８、ＥｔＯｈ、還流、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、トルエン、ＥｔＯＨ、Ｋ２ＣＯ３（水性）、イソプロピルボロン酸
【００７９】
スキーム９
【化２６】
2018529639.tif 000030
＊試薬および条件
（ａ）１２２に関しては、ＮａＨ、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ＤＭＦ、室温
（ｂ）１２３に関しては、３−ニトロベンゼンスルフィニルクロリド、ピリジン、５０℃
（ｃ）６５〜６６に関しては、１０％  Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ、室温、次いで、置換された１，４−ナフトキノン（１，４−ｎａｐｈｔｈｑｉｎｏｎｅ）、ＥｔＯＨ、還流
（ｄ）６７に関しては、鉄粉、ＮＨ４Ｃｌ、ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ、還流、次いで、９６、ＥｔＯＨ、還流
【００８０】
スキーム１０
【化２７】
2018529639.tif 000031
＊試薬および条件
（ａ）置換された塩化ベンジルまたは塩化スルホニル、トルエン、還流
（ｂ）鉄粉、ＮＨ４Ｃｌ、ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ、還流、次いで、９６、ＥｔＯＨ、還流
【００８１】
本発明の薬学的組成物および処置方法
本発明の化合物および組成物は、ＰＣＴＫ１、ＲＯＣＫ２、ＣＳＮＫ１Ｄ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ３、ＲＩＯＫ２およびＤＹＲＫ１Ｂを阻害し得る。これは、本発明の化合物が、新生物疾患、神経変性疾患、自己免疫および炎症性疾患、ならびに／または代謝障害の処置および／または防止において潜在的な標的であることを示唆する。
【００８２】
ＰＣＴＫ１は、プロテインキナーゼのセリン／スレオニンファミリーのｃｄｃ２／ｃｄｋｘサブファミリーに属する。Ｃｄｃ２  ｐ３４は、脊椎動物細胞においてＧ２からＭへの移行に必須である。その遺伝子生成物の潜在的役割は、神経突起伸長の制御である（Ｇｒａｅｓｅｒ  Ｒ，  Ｇａｎｎｏｎ  Ｊ，  Ｐｏｏｎ  ＲＹ，  Ｄｕｂｏｉｓ  Ｔ，  Ａｉｔｋｅｎ  Ａ，  Ｈｕｎｔ  Ｔ．  （２００２）  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＤＫ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＰＣＴＡＩＲＥ−１  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｎｅｕｒｉｔｅ  ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏ−２Ａ  ｃｅｌｌｓ．  Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｓｃｉ．，  １１５：  ３４７９−９０）。
【００８３】
ＲＯＣＫ２は、セリン／スレオニンキナーゼのＡＧＣ（ＰＫＡ／ＰＫＧ／ＰＫＣ）ファミリーに属する。それは、細胞骨格に対して作用することによって、細胞の形状および動きを調節することに主に関与する。近年の研究によって、ＲＯＣＫシグナル伝達が、糖尿病、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症）、肺高血圧症およびがんを含む多くの疾患において重要な役割を果たすことが示された（Ｔｏｅｎｇｅｓ  Ｌ，  Ｆｒａｎｋ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１２）  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ａｘｏｎａｌ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｂｒａｉｎ，  １３５  （１１）：  ３３５５−７０；  Ｌｉｎ  Ｙａｏ  ，  Ｓｕｒａｂｈｉ  Ｃｈａｎｄｒａ  ，  Ｈａｒｏｌｄｏ  Ａ．  Ｔｏｑｕｅ，  Ａｎｉｌ  Ｂｈａｔｔａ，  Ｍｏｄｅｓｔｏ  Ｒｏｊａｓ，  Ｒｕｔｈ  Ｂ．  Ｃａｌｄｗｅｌｌ，  Ｒ．  Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｃａｌｄｗｅｌｌ，  （２０１３）  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｇｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  （ＲＯＣＫ）  ｋｎｏｃｋｏｕｔ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ９７，  ５０９−５１９；  Ｆｅｒｒｅｒ，  Ｉｓｉｄｒｅ；  Ｍｏｈａｎ，  Ｐｏｏｊａ；  Ｃｈｅｎ，  Ｈｅｌｅｎ；  Ｃａｓｔｅｌｌｓａｇｕｅ，  Ｊｏａｎ；  Ｇｏｍｅｚ−Ｂａｌｄｏ，  Ｌａｉａ；  Ｃａｒｍｏｎａ，  Ｍａｒｇａ；  Ｇａｒｃｉａ，  Ｎａｄｉａ；  Ａｇｕｉｌａｒ，  Ｈｅｌｅｎａ；  Ｊｉａｎｇ，  Ｊｉｈｏｎｇ；  Ｓｋｏｗｒｏｎ，  Ｍａｒｇａｒｅｔｈａ；  Ｎｅｌｌｉｓｔ，  Ｍａｒｋ；  Ａｍｐｕｅｒｏ，  Ｉｓｒａｅｌ；  Ｒｕｓｓｉ，  Ａｎｔｏｎｉｏ；  Ｌａｚａｒｏ，  Ｃｏｎｘｉ；  Ｍａｘｗｅｌｌ，  Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ａ；  Ｐｕｊａｎａ，  Ｍｉｇｕｅｌ  Ａｎｇｅｌ．  （２０１４）．  Ｔｕｂｅｒｓ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｕｂｅｒｏｕｓ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ａｒｅ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＲＯＣＫ２  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  ２３３（３）：  ２４７−５７；およびＫｉｍ−Ａｎｎ  Ｓａａｌ，  Ｊａｎ  Ｃ．  Ｋｏｃｈ，  Ｌａｒｓ  Ｔａｔｅｎｈｏｒｓｔ，  Ｅｖａ  Ｍ．  Ｓｚｅｇｏ，  Ｖｉｎｉｃｉｕｓ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｒｉｂａｓ，  Ｕｗｅ  Ｍｉｃｈｅｌ，  Ｍａｔｈｉａｓ  Ｂａｅｈｒ，  Ｌａｒｓ  Ｔｏｅｎｇｅｓ，  Ｐａｕｌ  Ｌｉｎｇｏｒ．  （２０１５）  ＡＡＶ．ｓｈＲＮＡ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＲＯＣＫ２  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ��ｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  （７３）：１５０−１６２）。
【００８４】
ＣＳＮＫ１Ｄは、ＤＮＡ複製および修復を含む多様な細胞プロセスを調節する必須のセリン／スレオニン−プロテインキナーゼである。そのコードされるタンパク質はまた、アポトーシス、概日リズム、微小管ダイナミクス、染色体分離、および増殖に対するｐ５３媒介性の効果の調節に関与し得る。近年の研究によって、ＣＫ１δ遺伝子における変異と家族性片頭痛と睡眠相前進性（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｌｅｅｐ  ｐｈａｓｅ）との間の関連性もまた同定された。ＣＫ１δはまた、Ｔａｕをリン酸化し、その微小管への結合を妨げることが見出された。そして、ＣＫ１δはＡＤおよび他の認知症における変性に寄与し得る（Ｌｅｅ  Ｈ，  Ｃｈｅｎ  Ｒ，  Ｌｅｅ  Ｙ，  Ｙｏｏ  Ｓ，  Ｌｅｅ  Ｃ．  （２００９）  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ＣＫＩ  ａｎｄ  ＣＫＩ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｃｌｏｃｋ．  ＰＮＡＳ，  １０６  （５０）：  ２１３５９−６４；およびＢｉｓｗａｓ  Ａ，  Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ  Ｓ，  Ｄａｓ  Ｓ，  Ｓｈｉｅｌｄｓ  Ｄ，  Ｃｈｏｗ  ＣＷ，  Ｍａｉｔｒａ  Ｕ．  （２０１１）  Ｏｐｐｏｓｉｎｇ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｓｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  １  ａｎｄ  ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ  ｉｎ  ｎｕｃｌｅｏ−ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｓｈｕｔｔｌｉｎｇ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ｅＩＦ６．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２８６  （４）：  ３１２９−３８）。
【００８５】
ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）ファミリーに属し、ストレス刺激（例えば、サイトカイン、ＲＯＳ、ＵＶ照射、ヒートショック、および浸透圧ショック）に応答性であり、そして炎症応答に寄与する。それらはまた、Ｔ細胞分化および細胞アポトーシス経路において役割を果たす。ＪＮＫ１は、ユビキチンリガーゼＩｔｃｈのリン酸化および活性化によって、Ｊｕｎプロテインターンオーバーを調節することが見出された。ＪＮＫ１は、ＣＤ４ヘルパーＴ（ＴＨ）細胞を通常に活性化し、ＴＨ１およびＴＨ２エフェクター細胞へと分化させるために必要である。ＪＮＫ１／ＪＮＫ２は、全ての細胞および組織において見出される一方で、ＪＮＫ３は、脳において主に見出されるが、心臓および精巣においても見出される（Ｌｕｆｅｎ  Ｃｈａｎｇ，  Ｈｉｄｅａｋｉ  Ｋａｍａｔａ，  Ｇｉｏｖａｎｎｉ  Ｓｏｌｉｎａｓ，  Ｊｕｎ−Ｌｉ  Ｌｕｏ，  Ｓｈｉｎ  Ｍａｅｄａ，  Ｋ．  Ｖｅｎｕｐｒａｓａｄ，  Ｙｕｎ−Ｃａｉ  Ｌｉｕ，  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｋａｒｉｎ．  （２００６）  Ｔｈｅ  Ｅ３  Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  Ｌｉｇａｓｅ  Ｉｔｃｈ  Ｃｏｕｐｌｅｓ  ＪＮＫ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｔｏ  ＴＮＦα−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ｂｙ  Ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｃ−ＦＬＩＰＬ  Ｔｕｒｎｏｖｅｒ．  Ｃｅｌｌ，  １２４（３）：６０１−１３；  Ｂｏｄｅ  ＡＭ，  Ｄｏｎｇ  Ｚ．  （２００７）  Ｔｈｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｔｒａｒｉｅｔｙ  ｏｆ  ＪＮＫ．  Ｍｏｌ．  Ｃａｒｃｉｎｏｇ．  ４６  （８）：  ５９１−８；  Ｅｕｎ  Ｋｙｕｎｇ  Ｋｉｍ，  Ｅｕｉ−Ｊｕ  Ｃｈｏｉ．  （２０１０）  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ＭＡＰＫ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ．  １８０２：  ３９６−４０５）。
【００８６】
ＲＩＯＫ２は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、リボソーム生合成において重要な役割を果たす（Ｌｉｕ  Ｔ，  Ｄｅｎｇ  Ｍ，  Ｌｉ  Ｊ，  Ｔｏｎｇ  Ｘ，  Ｗｅｉ  Ｑ，  Ｙｅ  Ｘ．  （２０１１）  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｉｇｈｔ  ｏｐｅｎ  ｒｅａｄｉｎｇ  ｆｒａｍｅ  ２  （Ｒｉｏ２）  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｂｙ  ｐｏｌｏ−ｌｉｋｅ  ｋｉｎａｓｅ  １  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２８６（４２）：３６３５２−６０；およびＲｅａｄ  ＲＤ，  Ｆｅｎｔｏｎ  ＴＲ，  Ｇｏｍｅｚ  ＧＧ，  Ｗｙｋｏｓｋｙ  Ｊ，  Ｖａｎｄｅｎｂｅｒｇ  ＳＲ，  Ｂａｂｉｃ  Ｉ，  Ｉｗａｎａｍｉ  Ａ，  Ｙａｎｇ  Ｈ，  Ｃａｖｅｎｅｅ  ＷＫ，  Ｍｉｓｃｈｅｌ  ＰＳ，  Ｆｕｒｎａｒｉ  ＦＢ，  Ｔｈｏｍａｓ  ＪＢ．  （２０１３）  Ａ  ｋｉｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ＲＮＡｉ  ｓｃｒｅｅｎ  ｉｎ  Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  Ｇｌｉａ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｔｈａｔ  ｔｈｅ  ＲＩＯ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＴＯＲＣ２−Ａｋｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．  ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔ，  ９（２）：ｅ１００３２５３）。
【００８７】
ＤＹＲＫ１Ｂは、筋および精巣において主に見出され、核機能の調節に関与する。そのコードされたタンパク質は、細胞周期の調節に関与する。この遺伝子の発現は、腫瘍細胞において変化され得、この遺伝子における変異は、異常な肥満−メタボリックシンドローム３を引き起こすことが見出された（Ａｌｉ  Ｒ．  Ｋｅｒａｍａｔｉ，  Ｍ．Ｄ．，  Ｍｏｈｓｅｎ  Ｆａｔｈｚａｄｅｈ，  Ｐｈ．Ｄ．，  Ｇｗａｎｇ−Ｗｏｏｎｇ  Ｇｏ，  Ｐｈ．Ｄ．，  Ｒａｊｖｉｒ  Ｓｉｎｇｈ，  Ｐｈ．Ｄ．，  Ｍｕｒｉｍ  Ｃｈｏｉ，  Ｐｈ．Ｄ．，  Ｓａｅｅｄ  Ｆａｒａｍａｒｚｉ，  Ｍ．Ｄ．，  Ｓｈｒｉｋａｎｔ  Ｍａｎｅ，  Ｐｈ．Ｄ．，  Ｍｏｈａｍｍａｄ  Ｋａｓａｅｉ，  Ｍ．Ｄ．，  Ｋａｚｅｍ  Ｓａｒａｊｚａｄｅｈ−Ｆａｒｄ，  Ｍ．Ｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｈｗａ，  Ｍ．Ｄ．，  Ｐｈ．Ｄ．，  Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｋ．  Ｋｉｄｄ，  Ｐｈ．Ｄ．，  Ｍｏｈａｍｍａｄ  Ａ．  Ｂａｂａｅｅ  Ｂｉｇｉ，  Ｍ．Ｄ．，  Ｒｅｚａ  Ｍａｌｅｋｚａｄｅｈ，  Ｍ．Ｄ．，  Ａｄａｌｌａｔ  Ｈｏｓｓｅｉｎｉａｎ，  Ｍ．Ｄ．，  Ｍａｓｏｕｄ  Ｂａｂａｅｉ，  Ｍ．Ｄ．，  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｐ．  Ｌｉｆｔｏｎ，  Ｍ．Ｄ．，  Ｐｈ．Ｄ．，  ａｎｄ  Ａｒｙａ  Ｍａｎｉ，  Ｍ．Ｄ．  （２０１４）  Ａ  Ｆｏｒｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＤＹＲＫ１Ｂ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，  ３７０：１９０９−１９１９）。
【００８８】
よって、本発明の化合物は、新生物疾患、神経変性疾患、炎症性疾患および／または代謝障害の処置および／または防止における潜在的標的である。いくつかの実施形態において、新生物疾患としては、良性腫瘍およびがんが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、神経変性疾患としては、ＡＬＳ、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、自己免疫および炎症性疾患としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、真性糖尿病、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、関節炎、関節リウマチ、実験的自己免疫性関節炎、重症筋無力症、甲状腺炎、橋本病、原発性粘液水腫、甲状腺中毒症、悪性貧血、自己免疫性萎縮性胃炎、アジソン病、早発閉経、男性不妊症、若年性糖尿病、グッドパスチャー症候群、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、交感性眼炎、水晶体原性ぶどう膜炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性白血球減少症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｌｅｕｃｏｐｈｅｎｉａ）、原発性胆汁性肝硬変、活動性慢性Ｂ型肝炎（ａｃｔｉｖｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｈｂ．ｓｕｂ．ｓ−ｖｅ）、突発性肝硬変、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、強皮症、ウェジナー肉芽腫症、多発性筋炎／皮膚筋炎、円板状ＬＥ、全身性エリテマトーデス、クローン病、乾癬、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、特発性血小板減少性紫斑病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎（ＯＲｄ’ｓ  ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安側頭動脈炎（Ｔａｋａｙａｓｕ’ｓ，  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ａｒｔｅｒｉｔｉｓ）、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェジナー肉芽腫症、汎発性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経性筋強直、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、慢性外陰病変（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、炎症性皮膚疾患、アレルギー性接触皮膚炎、Ｈ．ｐｙｌｏｒｙ胃炎、慢性的な鼻の炎症性疾患、動脈硬化症および移植片対宿主病。いくつかの実施形態において、代謝障害としては、糖尿病、高血圧症、コレステロール、上昇したトリグリセリドレベル、空腹時血糖値異常およびインスリン抵抗性が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
本発明の化合物は、がん、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病、再狭窄、炎症、関節リウマチ、炎症性障害、炎症に起因する組織傷害、過剰増殖性疾患、重篤な乾癬もしくは乾癬性関節炎、筋消耗性疾患、慢性感染性疾患、異常免疫応答、不安定プラークが関わる状態、虚血状態に関連する傷害、ならびにウイルス感染および増殖を含む特定の障害を処置するために有効である量で、組成物に存在する。
【００９０】
本発明の化合物は、いかなる他の成分が存在することもなしに、原料化合物の形態で哺乳動物に投与され得る。上記化合物は、好ましくは、適切な薬学的に受容可能なキャリアと配合された化合物を含む薬学的組成物の一部として投与される。このようなキャリアは、薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤および補助剤から選択され得る。
【００９１】
本発明の範囲内の薬学的組成物は、本発明の化合物が薬学的に受容可能なキャリアと配合されている全ての組成物を含む。好ましい実施形態において、上記化合物は、その意図された治療目的を達成するために有効である量で組成物に存在する。個々のニーズは変動し得るものの、各化合物の有効量の至適範囲の決定は、当該分野の技術範囲内である。代表的には、上記化合物は、特定の障害を処置、防止または改善するために、哺乳動物、例えば、ヒトに、１日あたり、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約５〜約１００ｍｇの用量、または等価な量のその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物で経口投与され得る。哺乳動物に投与される本発明の化合物の有用な経口用量は、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約５〜約１００ｍｇ、または等価な量のその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。筋肉内注射に関しては、その用量は、代表的には、経口用量の約１／２である。
【００９２】
単位経口用量は、約５〜約１００ｍｇ、および好ましくは、約５〜約１００ｍｇの化合物を含み得る。上記単位用量は、１日に１回もしくはこれより多く、例えば、１もしくはこれより多くの錠剤またはカプセル剤（各々、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの化合物、または等価な量のその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む）として、投与され得る。
【００９３】
本発明の化合物は、１種もしくはこれより多くの第２の治療剤、特に、以前に示された状態および疾患の処置および／または防止に適した治療剤との組み合わせにおいて有用であり得る。
【００９４】
例えば、がんの処置において、上記第２の治療剤は、有糸分裂インヒビター（例えば、タキサン（好ましくは、パクリタキセルもしくはドセタキセル）、ビンカ・アルカロイド（好ましくは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンもしくはビノレルビン）またはベプシド）；アントラサイクリン系抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシンもしくはミトキサントロン）；ヌクレオシドアナログ（例えば、ゲムシタビン）；ＥＧＦＲインヒビター（例えば、ゲフィチニブもしくはエルロチニブ）；葉酸代謝拮抗剤（例えば、トリメトプリム、ピリメタミンもしくはペメトレキセド）；シスプラチンまたはカルボプラチンであり得る。上記第２の治療剤の例としては、タモキシフェン、タキソール、ビンブラスチン、エトポシド（ＶＰ−１６）、アドリアマイシン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、カンプトテシン、アクチノマイシン−Ｄ、マイトマイシンＣ、コンブレタスタチン（単数または複数）、より具体的には、ドセタキセル（タキソテール）、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、シクロホスファミド、ドキソルビシン、メトトレキサート、パクリタキセルおよびビンクリスチン、ならびにこれらの誘導体およびプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
さらに有用な第２の治療剤としては、ＤＮＡ複製、有糸分裂、染色体分離および／またはチューブリン活性に干渉する化合物が挙げられる。このような化合物としては、アドリアマイシン（ドキソルビシンとしても公知）、エトポシド、ベラパミル、ポドフィロトキシン（単数または複数）、コンブレタスタチン（単数または複数）などが挙げられる。ポリヌクレオチド前駆体の合成および忠実性を妨げる薬剤も、使用され得る。徹底的な試験を受けたかつ容易に入手可能な薬剤は、特に有用である。よって、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のような薬剤は、新生物組織によって優先的に使用されるので、この薬剤を、新生物細胞を標的化するために特に有用にする。
【００９６】
用語「血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）」とは、新しい血管、一般には、組織または器官における新しい血管の生成をいう。正常な生理学的条件下では、ヒトおよび動物は、特定の制限された状況でのみ血管新生を受ける。制御されない（持続性および／または調節されない）血管新生は、種々の疾患状態に関連し、腫瘍発生および転移の間に起こる。よって、抗血管新生薬剤もまた、第２の抗がん剤として使用され得る。他の第２の抗がん剤としては、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、エデルホシン、エストラムスチンおよびメルファラン）；代謝拮抗物質（例えば、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン、ＵＦＴ、テガフール、ウラシルおよびシタラビン）；抗腫瘍ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびエピルビシン；抗生物質（例えば、マイトマイシンおよびミトキサントロン）；トポイソメラーゼ（例えば、カンプトテシン、イリノテカン、エトポシド、トポテカン）；タキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンカ・アルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、シスプラチンおよびオクトレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
ヒストンデアセチラーゼインヒビター（ＨＤＡＣインヒビター）もまた、第２の治療剤として使用され得る。例としては、ヒドロキサム酸（またはヒドロキサメート）（例えば、トリコスタチンＡ）、環式テトラペプチド（例えば、トラポキシンＢ）、およびデプシペプチド、ベンズアミド、求電子性ケトン、および脂肪族酸化合物（例えば、フェニルブチレートおよびバルプロ酸）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
例えば、炎症処置において、上記第２の治療剤としては、コルチコステロイド、滑沢剤、角質溶解剤、ビタミンＤ３誘導体、ＰＵＶＡおよびアントラリン、β２−アゴニストおよびコルチコステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
例えば、自己免疫疾患の処置において、上記第２の治療剤としては、免疫抑制剤、ＮＳＡＩＤｓ、ＣＯＸ−２インヒビター、生物製剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、非ステロイド系カルシニューリンインヒビター、ステロイド系抗炎症剤、５−アミノサリチル酸、ＤＭＡＲＤｓ、硫酸ヒドロキシクロロキン、炎症モジュレーター、Ｂ細胞活動に干渉する薬剤、およびペニシラミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
薬学的に受容可能なキャリアおよび希釈剤は、当業者に知られている。液体溶液として製剤化される組成物に関しては、受容可能なキャリアおよび／または希釈剤としては、生理食塩水および滅菌水が挙げられ、抗酸化剤、緩衝物質、静菌剤および他の一般的な添加剤を必要に応じて含み得る。上記組成物はまた、本発明の化合物に加えて、希釈剤、分散剤および界面活性剤、結合剤、ならびに滑沢剤を含む丸剤、カプセル剤、粒剤、または錠剤として製剤化され得る。当業者は、本発明の化合物を適切な様式で、および受容された実務（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｇｅｎｎａｒｏ編，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．  １９９０に開示されるもの）に従って、さらに製剤化し得る。
【０１０１】
一局面において、本発明は、被験体においてユビキチン化−プロテアソーム系のブロックと関連する疾患を処置するための方法を提供し、上記方法は、有効量の本発明の化合物を上記被験体に投与する工程を包含する。上記疾患としては、上記で考察されるとおりのがんおよび関連状態が挙げられるが、これらに限定されない。よって、第１に、本発明は、被験体においてがんを処置するための方法を提供し、上記方法は、有効量の本発明の化合物を上記被験体に投与する工程を包含する。このような方法は、本発明の化合物を、その状態を処置するために十分な量で被験体に投与する工程を包含する。例えば、上記がんとしては、神経芽腫；肺がん；胆管がん；非小細胞肺癌；肝細胞癌；頭頚部扁平上皮癌；子宮頸部扁平上皮癌；リンパ腫；鼻咽頭癌；胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；結腸がん；子宮頚癌；胆嚢がん；前立腺がん；乳がん；精巣胚細胞腫瘍；結腸直腸がん；神経膠腫；甲状腺がん；基底細胞癌；消化管間質がん；肝芽腫；子宮内膜がん；卵巣がん；膵臓がん；腎細胞がん、カポジ肉腫、慢性白血病、肉腫、直腸がん、咽頭がん、黒色腫、結腸がん、膀胱がん、肥満細胞腫、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳腺癌（ｍａｍｍａｒｙ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、咽頭扁平上皮癌、精巣がん、消化管がん、または胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）および尿路上皮がんからなる群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
さらなる局面において、本発明は、上記で考察されるとおりの炎症性障害および自己免疫障害および関連状態を処置するための方法を提供する。このような方法は、本発明の化合物を、その状態を処置するために十分な量で被験体に投与する工程を包含する。好ましくは、上記障害は、再狭窄、炎症、関節リウマチ、炎症に起因する組織傷害、過剰増殖性疾患、重篤な乾癬もしくは乾癬性関節炎、筋消耗性疾患、慢性感染性疾患、異常免疫応答、不安定プラークが関わる状態、虚血状態に関連する傷害、およびウイルス感染もしくは増殖である。
【０１０３】
１日あたりに適用可能な一般式（Ｉ）の化合物の用量範囲は、患者の体重１ｋｇあたり、通常は５〜１００ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍｇである。各投与単位は、簡便には、５〜１００ｍｇの本発明に従う化合物を含み得る。
【０１０４】
実際の治療上有効な量または治療的投与量は、当然のことながら、当業者に公知の要因に依存する（例えば、患者の年齢および体重、投与経路および疾患の重篤度）。いずれにしても、組み合わせ物は、治療上有効な量が被験体特有の状態に基づいて送達されることを可能にする投与量および様式で、投与される。
【０１０５】
経口投与に関しては、本発明の適切な薬学的組成物としては、散剤、粒剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ、チュアブル錠（ｃｈｅｗ）、ゲルおよびカプセル剤、ならびに液体、シロップ剤、懸濁物、エリキシル剤、およびエマルジョンが挙げられる。これらの組成物はまた、抗酸化剤、香料（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、保存剤、懸濁剤、濃化剤および乳化剤、着色剤、矯味矯臭剤および他の薬学的に受容可能な添加剤を含み得る。経口投与のための製剤は、即時放出または改変された放出であるように製剤化され得、ここで改変された放出としては、遅延された放出、徐放、パルス状の放出（ｐｕｌｓｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、制御された放出、標的化された放出およびプログラムされた放出が挙げられる。
【０１０６】
非経口投与に関しては、本発明の化合物は、血流内へと、筋内へと、または内部器官内へと、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下または他の注射もしくは注入を介して、直接投与される。非経口製剤は、本発明の化合物に加えて、このような溶液中で一般に使用される緩衝物質、抗酸化剤、静菌剤、塩、炭水化物、および他の添加剤を含み得る水性注射溶液に調製され得る。非経口投与は、即時放出または改変された放出（例えば、注射されるかまたは埋め込まれるデポー）であり得る。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、局所に、皮膚（皮内）に、または経皮的に、皮膚または粘膜へと投与され得る。代表的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏、包帯、発泡物、皮膚パッチ、ウェハ、埋め込み物およびマイクロエマルジョンが挙げられる。本発明の化合物はまた、吸入または鼻内投与を介して、例えば、乾燥散剤、エアロゾルスプレーで、または滴剤として投与され得る。本発明の化合物のさらなる投与経路としては、腟内および直腸（坐剤、ペッサリーまたは浣腸によって）、ならびに眼および耳が挙げられる。
【０１０８】
生物学的アッセイ
ＩＴＣＨ自己ユビキチン化のブロック
【化２８】
2018529639.tif 000032
本発明のＭＰＴ０Ｌ０５６を、ＩＴＣＨ自己ユビキチン化のブロックを試験するために使用した。その結果は、本発明のＭＰＴ０Ｌ０５６がＩＴＣＨ自己ユビキチン化（Ｌｙｓ依存性）を効率的にブロックすることを示す（図１：インビトロアッセイおよび図２：インビボアッセイを参照のこと）［インビトロアッセイに関する参考文献：  Ｓｃｉａｌｐｉ  Ｆ，  Ｍａｌａｔｅｓｔａ  Ｍ，  Ｐｅｓｃｈｉａｒｏｌｉ  Ａ，  Ｒｏｓｓｉ  Ｍ，  Ｍｅｌｉｎｏ  Ｇ，  ａｎｄ  Ｂｅｒｎａｓｓｏｌａ  Ｆ．  Ｉｔｃｈ  ｓｅｌｆ−ｐｏｌｙｕｂｉｑｕｉｔｙｌａｔｉｏｎ  ｏｃｃｕｒｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｌｙｓｉｎｅ−６３  ｌｉｎｋａｇｅｓ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００８  Ｄｅｃ  １；  ７６（１１）：１５１５−２１。インビボアッセイに関する参考文献：  Ｃｈａｎｇ  Ｌ，  Ｋａｍａｔａ  Ｈ，  Ｓｏｌｉｎａｓ  Ｇ，  Ｌｕｏ  ＪＬ，  Ｍａｅｄａ  Ｓ，  Ｖｅｎｕｐｒａｓａｄ  Ｋ，  Ｌｉｕ  ＹＣ，  ａｎｄ  Ｋａｒｉｎ  Ｍ．  Ｔｈｅ  Ｅ３  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅ  ｉｔｃｈ  ｃｏｕｐｌｅｓ  ＪＮＫ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｔｏ  ＴＮＦａｌｐｈａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｂｙ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｃ−ＦＬＩＰ（Ｌ）  ｔｕｒｎｏｖｅｒ．  Ｃｅｌｌ．  ２００６  Ｆｅｂ  １０；１２４（３）：６０１−１３］。
【０１０９】
プロテインキナーゼアッセイ（Ｋｉｎｏｍｅアッセイ）
本発明の化合物を、プロテインキナーゼアッセイに供した。その結果は、ＰＣＴＫ１、ＲＯＣＫ２、ＣＳＮＫ１Ｄ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ３、ＲＩＯＫ２およびＤＹＲＫ１Ｂに対するＭＰＴ０Ｌ０５６のＫｄ値が、それぞれ、＞１０μＭ、５８０ｎＭ、２μＭ、４．２μＭ、４３０ｎＭ、６．６μＭおよび１．４μＭであることを示す。これは、本発明の化合物が、新生物疾患、神経変性疾患、自己免疫および炎症性疾患、ならびに／または代謝障害の処置および／または予防において潜在的な標的であることを示唆する。
【０１１０】
本発明のＭＰＴ０Ｌ０５６を、増殖阻害アッセイに供した。
【０１１１】
細胞を、９６ウェルプラスチックプレートに播種し、ＭＰＴ０Ｌ０５６に４８時間曝した。細胞生存性を、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミドアッセイを使用して評価した。増殖阻害を、ＤＭＳＯ処理コントロール細胞に対して薬物処理細胞における生存細胞のパーセンテージとして表した。
【表Ａ】
2018529639.tif 000033
【０１１２】
本発明の化合物を、増殖阻害アッセイに供した。
【表Ｂ】
2018529639.tif 000034
【０１１３】
雌性ヌードマウスにおけるヒトＲＰＭＩ８２２６多発性骨髄腫に対するＭＰＴ０Ｌ０５６の評価
ＭＰＴ０Ｌ０５６を、ＰＲＭＩ８２２６多発性骨髄腫細胞株（懸濁物中１．０×１０７  細胞）を移植した８週齢の雌性ヌードマウスに経口で与えた（１．０％  カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）および０．５％  Ｔｗｅｅｎ  ８０）。１日目の平均腫瘍サイズは、約８５ｍｍ３であり；研究を、コントロール群の平均腫瘍容積が４００ｍｍ３に達したときに終了した。腫瘍サイズ（ｍｍ３単位）を、以下のように計算した：
【数１】
2018529639.tif 000035
ここでｗ＝腫瘍の幅であり、ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ単位）である。腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍容積の１ｍｍ３に等しいと仮定して概算され得る。研究設計を、以下に示す（テキストテーブル１）。
【表１】
2018529639.tif 000036
【０１１４】
ＴＭＵ−ＲＰＭＩ８２２６−ｅ０００１研究を、表１中のプロトコルに従って行った。この４２日間の研究は、Ｄ１に平均容積約８５ｍｍ３の確立されたヒトＰＲＭＩ８２２６多発性骨髄腫を有するマウス（ｎ＝６）の５群を利用した。各処置群に関する腫瘍増殖曲線および動物の体重変化を、それぞれ、図１および図２に示す。図１は、４２日間にわたって毎日１回、５０ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇでのＭＰＴ０Ｌ０５６  ｐ．ｏ．を示す。スチューデントのｔ検定分析に基づけば、ＭＰＴ０Ｌ０５６  ５０ｍｇ／ｋｇ（Ｐ＜０．００１）および２５ｍｇ／ｋｇ（Ｐ＜０．００１）は、有意な抗腫瘍活性を生じた。６匹のマウスのうちの２匹が、両方の用量群において完全退縮（ＣＲ）を示した（図３）。さらに、陽性コントロールＳＡＨＡはまた、抗腫瘍活性を示し（Ｐ＜０．００１）、６匹のマウスのうちの１匹が、毎日１回、１００ｍｇ／ｋｇで完全退縮を示した（図３）。しかし、試験した全ての用量において、体重に有意な変化はなかった（図４）。ＭＰＴ０Ｌ０５６は、ヒトＲＰＭＩ８２２６多発性骨髄腫異種移植片モデルにおいて有意な体重減少なしで、有意な抗腫瘍活性を示した。
【０１１５】
雌性ヌードマウスにおけるヒトＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳がんに対するＭＰＴ０Ｌ０５６の評価
ＭＰＴ０Ｌ０５６を、ヒトＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳房細胞株（懸濁物中１．０×１０７  細胞）を移植した８週齢の雌性ヌードマウスに経口で与えた（１．０％  カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）および０．５％  Ｔｗｅｅｎ  ８０）。１日目の平均腫瘍サイズは、約２５０ｍｍ３であり；この研究を、コントロール群の平均腫瘍容積が２，０００ｍｍ３に達したときに終了した。腫瘍サイズ（ｍｍ３単位）を、以下のように計算した：
【数２】
2018529639.tif 000037
ここでｗ＝腫瘍の幅であり、ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ単位）である。腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍容積の１ｍｍ３に等しいと仮定して概算され得る。研究設計を、以下に示す（テキストテーブル２）。
【表２】
2018529639.tif 000038
【０１１６】
ＴＭＵ−ＭＤＡ−ＭＢ−２３１−ｅ０００２研究を、表２中のプロトコルに従って行った。この研究は、Ｄ１に平均容積約２５０ｍｍ３の確立されたヒトＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳房腺癌を有するマウス（ｎ＝７〜８）の５群を利用した。各処置群に関する腫瘍増殖曲線および動物の体重変化を、それぞれ、図５および図６に示す。図５は、１０日間にわたって毎日１回、１００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、および２５ｍｇ／ｋｇでのＭＰＴ０Ｌ０５６  ｐ．ｏ．を示す。スチューデントのｔ検定分析に基づけば、ＭＰＴ０Ｌ０５６  １００ｍｇ／ｋｇ（Ｐ＜０．０１）および５０ｍｇ／ｋｇ（Ｐ＜０．０１）は、有意な抗腫瘍活性を生じた。しかし、ＭＰＴ０Ｌ０５６は、２５ｍｇ／ｋｇで腫瘍増殖の遅れを有意に表さなかった（図５）。さらに、参照群であるボルテゾミブは、抗腫瘍活性を示さなかった（Ｐ＞０．０５）（図５）。しかし、試験した全ての用量で体重に有意な変化はなかった（図６）。
【０１１７】
雌性ヌードマウスにおけるヒトＡ２７８０卵巣がんに対するＭＰＴ０Ｌ０５６の評価
ＭＰＴ０Ｌ０５６を、ヒトＡ２７８０卵巣細胞株（懸濁物中１．０×１０７  細胞）を移植した８週齢の雌性ヌードマウスに経口で与えた（１．０％  カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）および０．５％  Ｔｗｅｅｎ  ８０）。１日目の平均腫瘍サイズは、約１５０ｍｍ３であり；この研究を、コントロール群の平均腫瘍容積が４，０００ｍｍ３に達したときに終了した。腫瘍サイズ（ｍｍ３単位）を、以下のように計算した：
【数３】
2018529639.tif 000039
ここでｗ＝腫瘍の幅であり、ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ単位）である。腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍容積の１ｍｍ３に等しいと仮定して概算され得る。研究設計を、以下に示す（テキストテーブル３）。
【表３】
2018529639.tif 000040
【０１１８】
ＴＭＵ−Ａ２７８０−ｅ０００１研究を、表３中のプロトコルに従って行った。この研究は、Ｄ１に平均容積約１５０ｍｍ３の確立されたヒト２７８０卵巣腺癌を有するマウス（ｎ＝５〜６）の５群を利用した。各処置群に関する腫瘍増殖曲線および動物の体重変化を、それぞれ、図７および図８に示す。図７は、終了するまで毎日１回、１００ｍｇ／ｋｇおよび２００ｍｇ／ｋｇでのＭＰＴ０Ｌ０５６  ｐ．ｏ．を示す。スチューデントのｔ検定分析に基づけば、ＭＰＴ０Ｌ０５６  ２００ｍｇ／ｋｇ（Ｐ＜０．０１）は有意な抗腫瘍活性を生じたが、５０ｍｇ／ｋｇ（Ｐ＞０．０５）は有意な抗腫瘍活性を生じなかった。さらに、参照群であるボルテゾミブ（Ｐ＜０．０５）および陽性コントロールであるシスプラチン（Ｐ＜０．０１）は、抗腫瘍活性を示した（図７）。しかし、しかし、試験した全ての用量で体重に有意な変化はなかった（図８）。
【０１１９】
ヌードマウスにおけるヒトＨＣＴ１１６結腸直腸腺癌に対するＭＰＴ０Ｌ０５６単独およびＨＤＡＣインヒビターであるＭＰＴ０Ｅ０２８との併用での評価
ＭＰＴ０Ｌ０５６を使用して、ＨＣＴ１１６ヒト結腸直腸腺癌に対する活性に関して評価した。ＭＰＴ０Ｌ０５６を、ＨＣＴ１１６結腸直腸がん細胞株（懸濁物中１．０×１０７  細胞）を移植した８週齢の雌性ヌードマウスに、５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ（Ｄ５Ｗで１．０％  カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）および０．５％  Ｔｗｅｅｎ  ８０）で、経口で与えた。１日目の平均腫瘍サイズは、約１６０ｍｍ３であり；この研究を、個々の腫瘍容積が約５９日間にわたって１，０００ｍｍ３に達したときに終了した。腫瘍サイズ（ｍｍ３単位）を、以下のように計算した：
【数４】
2018529639.tif 000041
ここでｗ＝腫瘍の幅であり、ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ単位）である。腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍容積の１ｍｍ３に等しいと仮定して概算され得る。しかし、ＭＰＴ０Ｅ０２８を、１．０％  ＣＭＣおよび０．５％  Ｔｗｅｅｎ  ８０中で経口投与（ｐ．ｏ．）し、スケジュール終了まで２５ｍｇ／ｋｇの用量を毎日与えた。さらに、ボルテゾミブを、Ｄ５Ｗで静脈内（ｉ．ｖ．）投与し、スケジュールされたレジメンが終了するまで、１週間に１ｍｇ／ｋｇの用量で与えた。研究設計を、以下に示す（テキストテーブル４）。
【表４】
2018529639.tif 000042
各動物を、腫瘍が所定のエンドポイントサイズ１，０００ｍｍ３に達したときに安楽死させた。各マウスに関するエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）を、以下の式によって計算した：
【数５】
2018529639.tif 000043
ここでＴＴＥは、日数単位で表され、エンドポイント容積は、ｍｍ３単位であり、ｂは切片であり、ｍは、対数変換した腫瘍増殖データセットの線形回帰によって得られる直線の傾きである。このデータセットは、研究エンドポイント容積を超えた初めての観察およびこのエンドポイント容積の達成直前の３回の連続した観察から構成される。その計算されたＴＴＥは、腫瘍サイズに起因して動物を安楽死させた日より通常は短い。エンドポイントに達しなかった動物を、その研究の最後に安楽死させ、最終日に等しいＴＴＥ値（５９日間）に割り当てた。処置関連（ＴＲ）原因または非処置関連転移（ＮＴＲｍ）原因で死亡したと分類した動物に、死亡日に等しいＴＴＥ値を割り当てた。非処置関連（ＮＴＲ）原因で死亡したと分類した動物を、ＴＴＥ計算から排除した。
【０１２０】
処置効能を、腫瘍増殖の遅れ（ＴＧＤ）（これは、コントロール群と比較した処置群のメジアンＴＴＥにおける増大：
ＴＧＤ＝Ｔ−Ｃ
（日数単位で表される）として、またはコントロール群のメジアンＴＴＥのパーセンテージ：
【数６】
2018529639.tif 000044
として定義され、ここで：
Ｔ＝処置群のメジアンＴＴＥ、
Ｃ＝コントロール群１のメジアンＴＴＥ
である））から決定した。
【０１２１】
処置効能をまた、最終日に研究に残っている動物の腫瘍容積から、および退縮応答の数から決定した。ＭＴＶ（ｎ）を、腫瘍がエンドポイント容積に到達しなかった、残っている動物の数（ｎ）におけるＤ５９でのメジアン腫瘍容積として定義する。
【０１２２】
処置は、動物において腫瘍の部分退縮（ＰＲ）または完全退縮（ＣＲ）を引き起こし得る。ＰＲは、腫瘍容積が、研究の経過の間の３連続測定にわたってそのＤ１容積のうちの５０％もしくはこれ未満であり、かつこれらの３回の測定のうちの１回もしくはこれより多くの間に５０ｍｍ３に等しいかまたはこれより大きいことを示す。ＣＲは、腫瘍容積が、研究の経過の間の３連続測定にわたって５０ｍｍ３未満であったことを示す。研究終了時にＣＲを有する動物を、腫瘍なし生存者（ＴＦＳ）としてさらに分類する。
【０１２３】
動物を、最初の５日間にわたって毎日秤量し、その後、研究完了時まで１週間に２回秤量した。上記マウスを、任意の有害な、薬物関連副作用の明白な徴候に関して頻繁に検査した。がん薬物のＭＴＤに関する受容可能な毒性を、試験の間の２０％もしくはこれ未満の群平均ＢＷ減少、および１０匹の動物の間で１匹より多くないＴＲ死として定義する。臨床徴候および／もしくは剖検から、または投与期間の間もしくは最終用量の１０日間以内に未知の原因から、処置副作用があるという証拠がある場合に、死亡をＴＲと分類する。死亡が処置副作用に関連したという証拠が存在しない場合に、死亡をＮＴＲと分類する。剖検をして、死亡が侵襲および／または転移による腫瘍播種から生じた可能性があることが示される場合に、死亡をＮＴＲｍと分類する。
【０１２４】
ログランク検定を使用して、いかなるＮＴＲ死も除いて、２群のＴＴＥ値の間の統計的有意差を決定した。統計分析およびグラフ分析を、Ｗｉｎｄｏｗｓ用Ｐｒｉｓｍ  ３．０３（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。両側統計分析を、Ｐ＝０．０５で行った。カプラン−マイアープロットは、時間に対して研究に残っている動物のパーセンテージを示す。カプラン−マイアープロットは、ログランク検定と同じデータセットを使用する。腫瘍増殖曲線は、時間の関数として対数スケールで群のメジアン腫瘍容積を示す。動物が腫瘍サイズまたはＴＲ死亡に起因して研究を終える場合、その動物に関して記録した最終腫瘍容積を、その後の時点でのメジアンを計算するために使用したデータとともに含める。従って、曲線によって示される最終メジアン腫瘍容積は、ＭＴＶ（これは、最終日に研究に残っている（エンドポイントに到達した腫瘍を有する全てを排除する）マウスのメジアン腫瘍容積である）とは異なり得る。１より多くのＴＲ死が群の中で起こる場合、腫瘍増殖曲線は、第２のＴＲ死の前に行われる最後の測定の時点で切り取られる。腫瘍増殖曲線はまた、群中の評価可能な動物のうちの５０％超の腫瘍が、エンドポイント容積まで増殖したときに切り取られる。
【０１２５】
５９日間の研究は、Ｄ１に平均容積約１６０ｍｍ３の確立されたＨＣＴ１１６ヒト結腸直腸腺癌細胞を有するマウス（ｎ＝７〜８）の８群を利用した。表５は、処置応答および統計結果をまとめる。ログランク分析からの完全な統計分析データを、表６に示す。各処置群に関する個々の腫瘍増殖曲線および個々の動物の体重変化を、それぞれ、図９および図１０に示す。図１１は、散布図において各処置群の個々のマウスのＴＴＥ値を示す。メジアン腫瘍増殖およびカプラン−マイアー生存曲線を、各群に関して、それぞれ、図１２の上側および下側のパネルに含める。
【０１２６】
コントロールマウスにおけるヒトＨＣＴ１１６結腸直腸腺癌の増殖
群１のマウスに、ビヒクルを与え、全ての処置群に関するコントロールとして供した。このコントロールマウスの全ての腫瘍を、１，０００ｍｍ３  エンドポイント容積へと増殖させた（図９）。群１のマウスに関するメジアンＴＴＥは、２２．７日間であった（表６）。
【０１２７】
ＭＰＴ０Ｅ０２８に対するヒトＨＣＴ１１６結腸直腸腺癌の応答
ＭＰＴ０Ｅ０２８（群２）（終了するまで毎日１回、２５ｍｇ／ｋｇでのｐ．ｏ．）は、１７．８日  Ｔ−Ｃおよび％ＴＧＤ  ７８に相当する、メジアンＴＴＥ  ４０．５日間を生じた。ログランク分析に基づけば、ＭＰＴ０Ｅ０２８は、有意な抗腫瘍活性を生じた（Ｐ＝０．０１９７、ログランク検定、表５および６）。メジアン腫瘍容積（ＭＴＶ）は、研究の終了時に３匹のマウスに関して４５４ｍｍ３であった。この研究では、２匹のＰＲマウスおよび２匹のＣＲマウスが存在した。しかし、研究の間に腫瘍なし生存者（ＴＦＳ）を示したマウスは１匹であった。
【０１２８】
ボルテゾミブに対するヒトＨＣＴ１１６結腸直腸腺癌の応答
ボルテゾミブ（群３）（終了するまで毎週１回、１．０ｍｇ／ｋｇでのｉ．ｖ．）は、１６．２日  Ｔ−Ｃおよび％ＴＧＤ  ７１に相当する、メジアンＴＴＥ  ３８．９日間を生じた。ログランク分析に基づけば、ボルテゾミブは、有意な抗腫瘍活性を生じた（Ｐ＝０．０３８９、ログランク検定、表５および６）。メジアン腫瘍容積（ＭＴＶ）は、研究の終了時に１匹のマウスに関して６８３ｍｍ３であった。この研究では、１匹のＰＲマウスおよび２匹のＣＲマウスが存在した。
【０１２９】
ＭＰＴ０Ｌ０５６に対するヒトＨＣＴ１１６結腸直腸腺癌の応答
ＭＰＴ０Ｌ０５６（群４および５）（エンドポイントまで毎日１回、１００ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇでのｐ．ｏ．）は、１００ｍｇ／ｋｇ処置群および５０ｍｇ／ｋｇ処置群に関して２５．８日および７．３日  Ｔ−Ｃ、ならびに％ＴＧＤ  １１４および３２に相当する、それぞれ、メジアンＴＴＥ  ４８．５日および３０．０日を生じた（群４および５）。ログランク分析に基づけば、１００ｍｇ／ｋｇでのＭＰＴ０Ｌ０５６は、有意な抗腫瘍活性を生じたが、５０ｍｇ／ｋｇ（Ｐ＝０．２０８７）は生じなかった（Ｐ＝０．００３３、ログランク検定、表３および４）。メジアン腫瘍容積（ＭＴＶ）は、研究の終了時に、１００ｍｇ／ｋｇ処置群の３匹のマウスに関しては１６０ｍｍ３であり、５０ｍｇ／ｋｇ処置群の１匹のマウスに関しては９７５ｍｍ３であった。１００ｍｇ／ｋｇ処置群では４匹のＰＲマウスおよび１匹のＣＲマウスが存在し、５０ｍｇ／ｋｇ処置群では、１匹のＰＲマウスおよび２匹のＣＲマウスが存在した。しかし、１００ｍｇ／ｋｇ処置研究の間に、腫瘍なし生存者（ＴＦＳ）を示したマウスは１匹であった。
【０１３０】
ボルテゾミブとＭＰＴ０Ｅ０２８との併用に対するヒトＨＣＴ１１６結腸直腸腺癌の応答
ボルテゾミブ（群６）（エンドポイントまで毎週１回、１．０ｍｇ／ｋｇでのｉ．ｖ．）を、ＭＰＴ０Ｅ０２８（エンドポイントまで毎日１回、２５ｍｇ／ｋｇでのｐ．ｏ．）と併用したところ、それぞれ、１５．７日  Ｔ−Ｃおよび％ＴＧＤ  ６９に相当する、メジアンＴＴＥ  ３８．４日を生じた。ログランク分析に基づけば、ＭＰＴ０Ｅ０２８と併用した１．０ｍｇ／ｋｇでのボルテゾミブは、抗腫瘍活性の有意な相乗効果を生じなかった（表５および６）。メジアン腫瘍容積（ＭＴＶ）は、研究の終了時に１匹のマウスに関して０ｍｍ３であった。この研究では、１匹のＰＲマウスおよび１匹のＣＲマウスが存在した。しかしまた、この研究の間に、腫瘍なし生存者（ＴＦＳ）を示したマウスは１匹であった。
【０１３１】
ＭＰＴ０Ｌ０５６とＭＰＴ０Ｅ０２８との併用に対するヒトＨＣＴ１１６結腸直腸腺癌の応答
ＭＰＴ０Ｌ０５６（群７および８）（エンドポイントまで毎日１回、１００ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇでのｐ．ｏ．）をＭＰＴ０Ｅ０２８（エンドポイントまで毎日１回、２５ｍｇ／ｋｇでのｐ．ｏ．）と併用したところ、１００ｍｇ／ｋｇ処置群および５０ｍｇ／ｋｇ処置群（群７および８）に関してそれぞれ、１１．３日および２２．６日  Ｔ−Ｃ、ならびに％ＴＧＤ  ５０および１００に相当する、メジアンＴＴＥ  ３４．０日および４５．３日を生じた。ログランク分析に基づけば、５０ｍｇ／ｋｇでのＭＰＴ０Ｌ０５６（Ｐ＝０．００９６）は、ＭＰＴ０Ｅ０２８と併用して、抗腫瘍活性の有意な相乗効果を生じたが、１００ｍｇ／ｋｇ（Ｐ＝０．４３４８）は生じなかった（表５および６）。しかし、５０ｍｇ／ｋｇ処置群では、１匹のＰＲマウスおよび３匹のＣＲマウスが存在した。
【表５】
2018529639.tif 000045
【表６】
2018529639.tif 000046
【０１３２】
マウスＲＡＷ２６４．７マクロファージ細胞におけるＩＬ−６生成に対するＭＰＴ０Ｌ０５６の効果
細胞培養。  ＲＡＷ２６４．７マウスマクロファージ細胞を、Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｈｓｉｎｃｈｕ，  Ｔａｉｗａｎ）から購入し、その細胞を、３７℃において５％  ＣＯ２／９５％  空気中で、それぞれ、９０％  Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２またはダルベッコ改変イーグル培地（ともに、１０％  熱非働化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ）および１％  ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｉｓｒａｅｌ）を含む）中で培養した。
【０１３３】
ＩＬ−６決定。  ＬＰＳ刺激細胞からのサイトカインＩＬ−６の生成に対するＭＰＴ０Ｌ０５６の効果を決定するために、ＲＡＷ  ２６４．７細胞（１×１０６）をプレートし、ＭＰＴ０Ｌ０５６の存在下または非存在下で１時間予備処理し、次いで、ＬＰＳ（２５ｎｇ／ｍＬ）で２４時間、３７℃において刺激した。上清を集め、サイトカインＩＬ−６の濃度を、ＥＬＩＳＡキットによって測定した。その結果を図１３に示す。図１３は、ＭＰＴ０Ｌ０５６がマウスＲＡＷ２６４．７マクロファージ細胞におけるＩＬ−６生成を阻害することを示す（ＩＣ５０値は、１．２１μＭである）。
【０１３４】
ヒトＲＡＦＬＳ細胞（関節リウマチ線維芽細胞様滑膜細胞）におけるＩＬ−６生成に対するＭＰＴ０Ｌ０５６の効果
細胞培養。  Ｃｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）のヒト関節リウマチ線維芽細胞様滑膜細胞（ＲＡＦＬＳ）を、同じ業者の滑膜細胞増殖培地中で増殖させた。
【０１３５】
ＩＬ−６決定。  ＲＡ−ＦＬＳ（２．５×１０４）を、種々の濃度のＭＰＴ０Ｌ０５６で２４時間処理し、次いで、その培地を集め、ＩＬ−６に関して市販のＥＬＩＳＡキットを使用してアッセイした。その結果を図１４に示す。図１４に示されるように、ＭＰＴ０Ｌ０５６は、ヒト関節リウマチ線維芽細胞様滑膜細胞細胞におけるＩＬ−６生成を阻害する（ＩＣ５０値は、７．２６μＭである）。
【０１３６】
ＭＰＴ０Ｌ０５６は、アジュバント誘導性関節炎（ＡＩＡ）モデルにおける関節炎の発生を阻害する
インビボアジュバント誘導性関節炎（ＡＩＡ）モデル。  ５週齢の雄性Ｌｅｗｉｓラットを、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｔａｉｐｅｉ，  Ｔａｉｗａｎ）から得た。完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）を、熱死滅Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ（Ｄｉｆｃｏ）を鉱油中、３ｍｇ／ｍＬで懸濁することによって調製した。ＣＦＡ誘導性関節炎を、１００μＬのＣＦＡエマルジョンを０日目に右後ろ足の基部に皮内注射することによって誘導した。ＭＰＴ０Ｌ０５６（２５ｍｇ／ｋｇ，  ｐｏ，  ｑｄ）、ボルテゾミブ（１ｍｇ／ｋｇ，  ｉｐ，  ｑｗｋ）、陽性コントロールであるインドメタシン（１ｍｇ／ｋｇ，  ｐｏ，  ｑｗｋ）、またはビヒクルを、２日目から２１日目まで強制給餌によって与えた。０日目、２日目、６日目、９日目、１３日目、１７日目、および２１日目に、それら動物を秤量し、両後ろ足容積を、デジタルプレチスモメーター（ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ）（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＆  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ，  Ｔａｉｐｅｉ，  Ｔａｉｗａｎ）を使用して測定した。２１日目に、後ろ足のマイクロコンピューター断層撮影法（マイクロＣＴ）を、インビボマイクロＣＴスキャナー（Ｓｋｙｓｃａｎ  １１７６，  Ｂｒｕｋｅｒ  Ｃｏｒｐ．，  Ｋｏｎｔｉｃｈ，  Ｂｅｌｇｉｕｍ）を、１８μｍ分解能および１８０ｏ  スキャニングにおいて、０．８ｏ／画像の回転ステップ、３００ｍｓｅｃ積分時間、７０ｋｅＶ  光子エネルギー、および３５０μＡ  電流で使用して、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  ＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＣｏｒｅ  Ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓ  Ｃｅｎｔｅｒによって行った。その結果を図１５および１６に示す。図１５に示されるように、ＭＰＴ０Ｌ０５６は、アジュバント誘導性関節炎における関節炎の発生を阻害する。図１６は、ＭＰＴ０Ｌ０５６が足の腫脹を有意に低減することを示す。
【０１３７】
ＡＩＡモデルにおける骨密度（ＢＭＤ）および骨塩量（ＢＭＣ）の減少を防止するためのＭＰＴ０Ｌ０５６での処置
三次元骨密度（ＢＭＤ）および骨容積（ＢＶ）の定量を、足根から踵骨の端までの１２ｍｍの範囲に及ぶ規定された骨領域において行った。骨塩量（ＢＭＣ）を、ＢＶおよびＢＭＤのかけ算によって記載した。その結果を図１７に示す。図１７は、ＭＰＴ０Ｌ０５６での処置が骨密度（ＢＭＤ）および骨塩量（ＢＭＣ）の減少を防止し得ることを示す。
【実施例】
【０１３８】
実施例１：４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸  （９７）
【化２９】
2018529639.tif 000047
２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（２，３−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−１，４−ｎａｐｈｔｈａｑｕｉｎｏｎｅ）（０．４９ｇ，  ２．１８ｍｍｏｌ）、４−アミノメチル安息香酸（０．３０ｇ，  １．９８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｍｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、一晩撹拌および還流した。その残渣を、吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、９７（０．３６ｇ，  ５３．２０％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０１  （ｄ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｔ，  Ｊ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１３９】
実施例２：４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド  （１）
【化３０】
2018529639.tif 000048
９７（０．３６ｇ，  １．０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．３０ｇ，  １．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１７ｇ，  １．２６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２８ｍｌ，  ２．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１５ｇ，  １．２６ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１，  Ｒｆ＝０．４５）、油状生成物を得た。その油状生成物を、次いで、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中に溶解し、１０％  ＴＦＡ（水性）（３ｍｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。Ｈ２Ｏをその反応物に添加して、沈殿物を生成した。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、１（０．２４ｇ，  ９８．９３％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ４．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１４０】
実施例３：４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド  （２）
【化３１】
2018529639.tif 000049
９７（０．２５ｇ，  ０．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．２１ｇ，  １．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１２ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１９ｍｌ，  １．７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．０ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、２−アミノピリジン（０．０８ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１，  Ｒｆ＝０．５０）、２（０．０４ｇ，  １３．１１％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．１５  （ｄ，  Ｊ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｂｒ，  １Ｈ）。
【０１４１】
実施例４：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド  （３）
【化３２】
2018529639.tif 000050
９７（０．２５ｇ，  ０．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．２１ｇ，  １．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１２ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１９ｍｌ，  １．７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．０ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、ｏ−フェニレンジアミン（０．０８ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１，  Ｒｆ＝０．５０）、３（０．０６ｇ，  １９．０３％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ４．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５７  （ｔ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｔ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．１０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．５９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１４２】
実施例５：４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド  （４）
【化３３】
2018529639.tif 000051
９７（０．１０ｇ，  ０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１１ｇ，  ０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍｌ，  ０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、３−アミノピリジン（０．０３ｇ，  ０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、１６時間、室温において撹拌した。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、４（０．０８ｇ，  ６６．０２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０３  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｑ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４−７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９５−７．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１３−８．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２７−８．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １０．４２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１４３】
実施例６：４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド  （５）
【化３４】
2018529639.tif 000052
９７（０．１０ｇ，  ０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１１ｇ，  ０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍｌ，  ０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、４−アミノピリジン（０．０３ｇ，  ０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、１６時間、室温において撹拌した。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、５（０．０８ｇ，  ６６．０２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０３  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３−７．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７９−７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９５−７．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０８−８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４３−８．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １０．５３  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１４４】
実施例７：４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド  （９）
【化３５】
2018529639.tif 000053
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、３−フルオロアニリン（０．１３ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．３０）、９（０．０４ｇ，  １０．４５％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１１  （ｂｒ，  １Ｈ），  １０．３７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１４５】
実施例８：４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド  （１０）
【化３６】
2018529639.tif 000054
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、４−フルオロアニリン（０．１３ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．３５）、１０（０．０２ｇ，  ５．２３％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０８  （ｂｒ，  １Ｈ），  １０．２４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１４６】
実施例９：４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド  （１１）
【化３７】
2018529639.tif 000055
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、アニリン（０．１２ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、１１（０．２８ｇ，  ７６．３３％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｂｒ，  １Ｈ），  １０．１８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１４７】
実施例１０：４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ベンズアミド  （１２）
【化３８】
2018529639.tif 000056
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、２−フルオロアニリン（０．１３ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．２５）、１２（０．０２ｇ，  ５．２３％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｂｒ，  １Ｈ），  １０．０５（ｓ，  １Ｈ）。
【０１４８】
実施例１１：４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド  （１３）
【化３９】
2018529639.tif 000057
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、２−アミノチアゾール（０．１３ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、１３（０．１５ｇ，  ４０．２１％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０３  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．５５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１４９】
実施例１２：Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド  （１４）
【化４０】
2018529639.tif 000058
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、２−アミノベンゾイミダゾール（０．１８ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、１４（０．２７ｇ，  ６７．１６％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０３  （ｄ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １２．２２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１５０】
実施例１３：４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド  （１５）
【化４１】
2018529639.tif 000059
９７（０．１５ｇ，  ０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．２５ｇ，  ０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ，  ０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、４−アミノフェノール（０．０７ｇ，  ０．６６ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．３０）、１５（０．０２ｇ，  １０．５０％）を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０１  （ｄ，  Ｊ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．２５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．９５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１５１】
実施例１４：４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（３−エチニルフェニル）ベンズアミド  （１６）
【化４２】
2018529639.tif 000060
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、３−エチニルアニリン（０．１５ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４，  Ｒｆ＝０．２５）、１６（０．１２ｇ，  ３０．９３％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ４．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｍ，  ８Ｈ），  ８．１１  （ｂｒ，  １Ｈ），  １０．２７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１５２】
実施例１５：４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンズアミド  （１７）
【化４３】
2018529639.tif 000061
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（０．３１ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．４５）、１７（０．０２ｇ，  ４．０５％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．０３  （ｄ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １０．０９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１５３】
実施例１６：Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド  （１８）
【化４４】
2018529639.tif 000062
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、５−アミノベンゾイミダゾール（０．１８ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、１８（０．２６ｇ，  ６４．６７％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０３  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９６−７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０９−８．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２０  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１５４】
実施例１７：２−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンジルアミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン  （１９）
【化４５】
2018529639.tif 000063
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、３−アミノピラゾール（０．１１ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、１９（０．１７ｇ，  ４７．４９％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．９９  （ｄ，  Ｊ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９−７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９２−７．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１５５】
実施例１８：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド  （２０）
【化４６】
2018529639.tif 000064
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、シクロプロピルアミン（０．０９ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、２０（０．１２ｇ，  ３５．８１％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．５２−０．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６３−０．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２−７．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８２  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１５６】
実施例１９：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド  （２１）
【化４７】
2018529639.tif 000065
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、シクロペンチルアミン（０．１３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、２１（０．２５ｇ，  ６９．４８％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．５０−１．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６６  （ｂｒ，  ２Ｈ），  １．８０−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１−７．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝  ７．８，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１５７】
実施例２０：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンズアミド  （２２）
【化４８】
2018529639.tif 000066
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、５−アミノベンゾインダゾール（０．１８ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、２２（０．２０ｇ，  ４９．７４％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０４  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５９−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９０−７．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２０  （ｓ，  １Ｈ），  １２．９９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１５８】
実施例２１：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド  （２３）
【化４９】
2018529639.tif 000067
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２  ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、２−アミノ−５−メチルチアゾール（０．１５ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、２３（０．３８ｇ，  ９８．６１％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．０３  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｔ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．２１  （ｂｒ，  １Ｈ）。
【０１５９】
実施例２２：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド  （２４）
【化５０】
2018529639.tif 000068
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、３−アミノ−５−メチルピラゾール（０．１３ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９，  Ｒｆ＝０．２０）、２４（０．０５ｇ，  １３．５０％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．１４  （ｄ，  Ｊ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ６．２９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１６０】
実施例２３：２−（４−（３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンジルアミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン  （２５）
【化５１】
2018529639.tif 000069
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、３−アミノ−５−メチルピラゾール（０．１３ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４，  Ｒｆ＝０．２５）、２５（０．０４ｇ，  １０．８０％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３−７．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１６１】
実施例２４：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−ニトロピリジン−４−イル）ベンズアミド  （２６）
【化５２】
2018529639.tif 000070
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、４−アミノ−３−ニトロピリジン（０．１８ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．２５）、２６（０．０６ｇ，  １４．７３％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０５  （ｄ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９６−８．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．１３  （ｔ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１６２】
実施例２６：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−６−イル）ベンズアミド  （２８）
【化５３】
2018529639.tif 000071
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、６−アミノキノリン（０．１９ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．２０）、２８（０．１１ｇ，  ２６．７２％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７２−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９４−８．００  （ｍ，  ６Ｈ），  ８．１２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８−８．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １０．５２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１６３】
実施例２７：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミド  （２９）
【化５４】
2018529639.tif 000072
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、８−アミノキノリン（０．１９ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、２９（０．１５ｇ，  ３６．４３％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０７  （ｄ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２−７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８１−７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６−８．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．１４  （ｔ，  Ｊ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４−８．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７０−８．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．９４−８．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １０．６２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１６４】
実施例２８：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンズアミド  （３０）
【化５５】
2018529639.tif 000073
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、３−アミノキノリン（０．１９ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．４３）、３０（０．１０ｇ，  ２４．２９％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２−７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９３−７．９９  （ｍ，  ６Ｈ），  ８．１１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．６６  （ｂｒ，  １Ｈ）。
【０１６５】
実施例２９：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−５−イル）ベンズアミド  （３１）
【化５６】
2018529639.tif 000074
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、５−アミノキノリン（０．１３ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．２０）、３１（０．１０ｇ，  ２４．２９％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４７−７．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３−７．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９２−８．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．４８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１６６】
実施例３０：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−メチルキノリン−４−イル）ベンズアミド  （３２）
【化５７】
2018529639.tif 000075
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、２−アミノチアゾール（０．１３ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１，  Ｒｆ＝０．１３）、３２（０．２２ｇ，  ５１．８７％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．０７  （ｄ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７０−７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８−７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１−７．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１３−８．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １０．５４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１６７】
実施例３１：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド  （３３）
【化５８】
2018529639.tif 000076
９７（０．２６ｇ，  ０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４３ｇ，  １．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍｌ，  １．１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、５−アミノインドール（０．１５ｇ，  １．１３ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３，  Ｒｆ＝０．３５）、３３（０．０３ｇ，  ８．６６％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０４  （ｄ，  Ｊ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１−７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９６−８．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０２  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０１  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１６８】
実施例３２：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド  （３４）
【化５９】
2018529639.tif 000077
９７（０．２６ｇ，  ０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４３ｇ，  １．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍｌ，  １．１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、５−アミノ２−メチルインドール（０．１７ｇ，  １．１３ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１，  Ｒｆ＝０．１３）、３４（０．０８ｇ，  ２２．４０％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３−７．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９５−８．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．９６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１６９】
実施例３３：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド  （３５）
【化６０】
2018529639.tif 000078
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、７−アミノインドール（０．１７ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１，  Ｒｆ＝０．１３）、３５（０．０２ｇ，  ４．９９％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｔ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６−７．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．１２  （ｂｒ，  １Ｈ），  １０．０５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１７０】
実施例３４：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）ベンズアミド  （３６）
【化６１】
2018529639.tif 000079
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、４−アミノインドール（０．１７ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１，  Ｒｆ＝０．４５）、３６（０．３０ｇ，  ７４．７８％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｔ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９３−７．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．１１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．９９  （ｓ，  １Ｈ），  １１．１０  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１７１】
実施例３５：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド  （３７）
【化６２】
2018529639.tif 000080
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、４−（４−エチルピペラジン−１−イル）アニリン（０．２７ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、３７（０．４０ｇ，  ８５．９２％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．０１  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｑ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ５．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｔ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７−７．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９５−７．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１７２】
実施例３６：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミド  （３８）
【化６３】
2018529639.tif 000081
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、６−アミノインダゾール（０．１８ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、３８（０．１３ｇ，  ３７．９４％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｔ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｔ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９７−７．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．１２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３２  （ｓ，  １Ｈ），  １２．９４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１７３】
実施例３７：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド  （３９）
【化６４】
2018529639.tif 000082
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、５−アミノ７−アザインドール（０．１８ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、３９（０．３１ｇ，  ７７．１０％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０５  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７６  （ｔ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｔ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３−８．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．１２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２３  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１７４】
実施例３８：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド  （４０）
【化６５】
2018529639.tif 000083
９７（０．２８ｇ，  ０．８２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４７ｇ，  １．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ，  １．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、５−アミノ７−アザインダゾール（０．１２ｇ，  ０．９０ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１，  Ｒｆ＝０．１８）、４０（０．０９ｇ，  ２３．９７％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１−７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９４−８．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  Ｊ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．４４  （ｓ，  １Ｈ），  １３．５９  （ｂｒ，  １Ｈ）。
【０１７５】
実施例３９：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド  （４１）
【化６６】
2018529639.tif 000084
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、６−アミノ−１−メチル−７−デアザプリン（０．２０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１，  Ｒｆ＝０．４５）、４１（０．０７ｇ，  １６．８６％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．０５  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７２−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１−７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９５−８．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．１２  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  １１．００  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１７６】
実施例４０：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ベンズアミド  （４２）
【化６７】
2018529639.tif 000085
９７（０．３０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ，  １．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、これに、次いで、４−アミノインダン（０．２４ｍｌ，  １．３２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を一晩撹拌した。その残渣を、吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、４２（０．３３ｇ，  ８２．０７％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．８９−１．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０２  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０５−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９−７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９５−７．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．８２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１７７】
実施例４８：４−（（（３−ブロモ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド  （６）
【化６８】
2018529639.tif 000086
２，３−ジブロモ−１，４−ナフトキノン（２，３−ｄｉｂｒｏｍｏ−１，４−ｎａｐｈｔｈａｑｕｉｎｏｎｅ）（０．３１ｇ，  ０．９７ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（０．２０ｇ，  ０．８８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍｌ）の混合物を一晩撹拌および還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．２０）、６（０．１３ｇ，  ３１．９５％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０５  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９７  （ｍ，  ５Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．６９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１７８】
実施例４９：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ピリミジン−４−イルカルバモイル）ベンジルカルバメート  （１００）
【化６９】
2018529639.tif 000087
４−（アミノメチル）安息香酸（５．０ｇ，  ３２．９５ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（６２．５ｍｌ）およびＴＨＦ（２５ｍｌ）中のその相当する水酸化ナトリウム（１．４５ｇ，  ３６．２５ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（７．９５ｇ，  ３６．２５ｍｍｏｌ）にゆっくりと０℃において添加した。その反応混合物を室温へと加温し、さらに１８時間撹拌を継続した。その溶液をエバポレートして、残渣を得た。その残渣に、ＤＭＦ（０．３６ｍＬ）、ピリジン（１８ｍＬ）、塩化オキサリル（６．２４ｍｌ）およびトルエン（１４４ｍｌ）を添加し、その混合物を室温において６時間撹拌した。その溶液を濾過し、トルエンで洗浄し、その濾液をエバポレートして、残渣を得た。その残渣に、ピリジン（１１２ｍＬ）、および４−アミノピリミジン（３．７４ｇ，  ３９．４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温において１６時間撹拌した。その溶液をエバポレートして残渣を得、これを、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝２：３）、１００（３．０３ｇ，  ２８．００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４１  （ｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０２  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３３−８．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  Ｊ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１７９】
実施例５０：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ベンジルカルバメート  （１０１）
【化７０】
2018529639.tif 000088
４−（アミノメチル）安息香酸（５．０ｇ，  ３２．９５ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（６２．５ｍｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）中のその相当する水酸化ナトリウム（１．４５ｇ，  ３６．２５ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（７．９５ｇ，  ３６．２５ｍｍｏｌ）にゆっくりと０℃において添加した。その反応混合物を室温へと加温し、さらに１８時間撹拌を継続した。その溶液をエバポレートして、残渣を得た。その残渣に、ＤＭＦ（０．３６ｍｌ）、ピリジン（１８ｍｌ）、塩化オキサリル（６．２４ｍｌ）およびトルエン（１４４ｍｌ）を添加し、その混合物を室温において６時間撹拌した。その溶液を濾過し、トルエンで洗浄し、その濾液をエバポレートして、残渣を得た。その残渣に、ピリジン（１１２ｍｌ）、および２−アミノピラジン（３．７４ｇ，  ３９．４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温において16時間撹拌した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝２：３）、１０１（３．９０ｇ，  ３６．０５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３７  （ｄ，  Ｊ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２３−８．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３４−８．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１８０】
実施例５１：４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンズアミド  （７）
【化７１】
2018529639.tif 000089
２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．２５ｇ，  １．１０ｍｍｏｌ）および１００（０．２８ｇ，  １．２３ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）の混合物を１６時間還流した。その反応混合物を、濾過し、洗浄した。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、７（０．０８ｇ，  １７．３６％）を赤色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０４  （ｄ，  Ｊ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２−７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９７−７．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  Ｊ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  １１．１８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１８１】
実施例５２：４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド  （８）
【化７２】
2018529639.tif 000090
２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（１．１９ｇ，  ５．２６ｍｍｏｌ）および１０１（１．５ｇ，  ６．５７ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を１６時間還流した。その反応混合物を濾過し、洗浄した。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、８（０．４８ｇ，  ２１．７９％）を赤色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０４  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４−７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５−８．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．１１  （ｔ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４−８．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ９．３９  （ｄ，  Ｊ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１８２】
実施例５３：４−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド  （１０３）
【化７３】
2018529639.tif 000091
２−アミノピリジン（０．５０ｇ，  ５．３１ｍｍｏｌ）、４−ニトロベンゾイルクロリド（１．０４ｇ，  ５．５８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物を、室温において一晩撹拌した。その反応を水でクエンチし、抽出をジクロロメタンで行った（３０ｍｌ×３）。その有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色生成物を得た。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１，  Ｒｆ＝０．７５）、淡黄色固体を得た。次いで、その淡黄色固体をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃを触媒として室温において添加し、その混合物をＨ２下で一晩撹拌した。その１０％  Ｐｄ／Ｃを、セライトを介して濾過し、その溶媒を濾液から除去して、油状生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、１０３（０．７０ｇ，  ６１．８２％）を黄色生成物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｍ，１Ｈ），  ７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６（ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｂｒ，  １Ｈ）。
【０１８３】
実施例５４：４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド  （１０４）
【化７４】
2018529639.tif 000092
２−アミノピリジン（０．５０ｇ，  ５．３１ｍｍｏｌ）、４−ニトロベンゾイルクロリド（１．０４ｇ，  ５．５８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物を室温において一晩撹拌した。その反応を水でクエンチし、抽出をジクロロメタンで行った（３０ｍｌ×３）。その有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色生成物を得た。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１，  Ｒｆ＝０．７５）、淡黄色固体を得た。次いで、その淡黄色固体をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、６０％  ＮａＨ（０．０７ｇ，  ３．０９ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．２６ｍｌ，  ４．１２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温において一晩撹拌した。水をその残渣に添加して、沈殿物を生成した。その反応物を濾過して、その沈殿物をさらに精製せずに得た。その生成物を、ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（０．１０ｇ，  １．８６ｍｍｏｌ）および鉄粉（０．１６ｇ，  ２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１時間撹拌および還流した。その鉄粉を、セライトを介して濾過し、その溶媒を濾液から除去して、油状生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、１０４（０．２１ｇ，  ４４．０７％）を白色生成物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４１  （ｔ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１８４】
実施例５５：４−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド  （１０５）
【化７５】
2018529639.tif 000093
２−アミノピリジン（０．５０ｇ，  ５．３１ｍｍｏｌ）、４−ニトロベンゾイルクロリド（１．０４ｇ，  ５．５８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物を、室温において一晩撹拌した。その反応を水でクエンチし、抽出をジクロロメタンで行った（３０ｍｌ×３）。その有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色生成物を得た。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１，  Ｒｆ＝０．７５）、淡黄色固体を得た。次いで、その淡黄色固体をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、６０％  ＮａＨ（０．０７ｇ，  ３．０９ｍｍｏｌ）を室温において添加し、その混合物を１０分間撹拌した。ヨウ化エチル（０．３３ｍｌ，  ４．１２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温において一晩撹拌した。水をその残渣に添加して、沈殿物を生成した。その反応物を濾過して、その沈殿物をさらに精製せずに得た。その生成物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃを触媒として添加し、その混合物をＨ２下で一晩撹拌した。その１０％  Ｐｄ／Ｃを、セライトを介して濾過し、その溶媒を濾液から除去して、油状生成物を得た。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：１，  Ｒｆ＝０．４０）、１０５（０．２１ｇ，  ４０．５９％）を黄色生成物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４９  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｑ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４３  （ｍ，１Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１８５】
実施例５６：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド  （５０）
【化７６】
2018529639.tif 000094
１０３（０．３０ｇ，  １．４１ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．３５ｇ，  １．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解し、その混合物を３日間撹拌および還流した。その残渣を、吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、５０（０．０３ｇ，  ５．２７％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８１  （ｔ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｔ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．４６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．６３  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１８６】
実施例５７：４−（（３−ブロモ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド  （５１）
【化７７】
2018529639.tif 000095
１０３（０．３５ｇ，  １．６４ｍｍｏｌ）および２，３−ジブロモ−１，４−ナフトキノン（０．５７ｇ，  １．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解し、その混合物を４日間撹拌および還流した。その残渣を吸引濾過によって濾過し、酢酸エチルによって洗浄して、赤色生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、５１（０．０３ｇ，  ４．０８％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．０７−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２（ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝  ４．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｂｒ，  １Ｈ）。
【０１８７】
実施例５８：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド  （５２）
【化７８】
2018529639.tif 000096
１０４（０．２４ｇ，  １．０６ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．２７ｇ，  １．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解し、その混合物を３日間撹拌および還流した。その残渣を、吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：１，  Ｒｆ＝０．５０）、５２（０．０８ｇ，  １８．０６％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｍ  ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．４２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１８８】
実施例５９：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド  （５３）
【化７９】
2018529639.tif 000097
１０５（０．２５ｇ，  ０．９２ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．２３ｇ，  １．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解し、その混合物を４日間撹拌および還流した。その残渣を、吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、５３（０．１８ｇ，  ４５．３０％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４１  （ｄ，  Ｊ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１８９】
実施例６０：４−（（３−イソプロピル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド  （５６）
【化８０】
2018529639.tif 000098
５１（０．２９ｇ，  ０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）およびトルエン（６．５ｍｌ）中に溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８ｇ，  ０．０７ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（水性）（１ｍｌ）およびイソプロピルボロン酸（０．０７ｇ，  ０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、セライトを介して濾過し、その溶媒を濾液から除去して、油状生成物を得た。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．３３）、５６（０．０３ｇ，  １１．２２％）を赤色生成物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２９  （ｄ，  Ｊ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．６９  （ｑｕｉ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１９０】
実施例６１：４−アミノ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド  （１０８）
【化８１】
2018529639.tif 000099
２−アミノピラジン（０．５０ｇ，  ５．２６ｍｍｏｌ）、４−ニトロベンゾイルクロリド（１．０２ｇ，  ５．５２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物を室温において一晩撹拌した。水を添加して、沈殿物を生成して、黄色生成物を得た。その生成物をＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（０．７８ｇ，  １４．６１ｍｍｏｌ）および鉄粉（０．５４ｇ，  ９．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１時間撹拌および還流した。その鉄粉を、セライトを介して濾過し、その溶媒を濾液から除去して、油状生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、１０８（０．３７ｇ，  ３３．１４％）を白色生成物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ＋ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．６０  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ９．４９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１９１】
実施例６２：４−アミノ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド  （１０９）
【化８２】
2018529639.tif 000100
２−アミノピリミジン（０．５０ｇ，  ５．２６ｍｍｏｌ）、４−ニトロベンゾイルクロリド（１．０２ｇ，  ５．５２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物を室温において一晩撹拌した。水を添加して、沈殿物を生成して、黄色生成物を得た。その生成物をＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（０．７８ｇ，  １４．６１ｍｍｏｌ）および鉄粉（０．５４ｇ，  ９．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１時間撹拌および還流した。その鉄粉を、セライトを介して濾過し、その溶媒を濾液から除去して、油状生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、１０９（１．０４ｇ，  ５０．８８％）を白色生成物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ＋ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．５８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｔ，  Ｊ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０１９２】
実施例６３：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド  （５４）
【化８３】
2018529639.tif 000101
１０８（０．１５ｇ，  ０．７０ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．１７ｇ，  ０．７７ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解した。その反応物を一晩撹拌および還流した。その残渣を吸引濾過によって濾過し、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメタノールによって洗浄して、赤色生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、５４（０．１６ｇ，  ５６．４６％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ９．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５３  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０１  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１９３】
実施例６４：４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド  （５５）
【化８４】
2018529639.tif 000102
１０９（０．３０ｇ，  １．４０ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．３５ｇ，  １．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解し、その混合物を３日間撹拌および還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：１，  Ｒｆ＝０．５５）、５５（０．１４ｇ，  ２４．７０％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ９．４０  （ｄ，  Ｊ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．５２  （ｂｒ，  １Ｈ），  １０．９８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１９４】
実施例６５：３−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド  （１１０）
【化８５】
2018529639.tif 000103
２−アミノピリジン（０．５０ｇ，  ５．３１ｍｍｏｌ）、３−ニトロベンゾイルクロリド（１．０４ｇ，  ５．５８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物を室温において一晩撹拌した。その反応を水でクエンチし、抽出を酢酸エチルで行った（３０ｍｌ×３）。その有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色生成物を得た。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１，  Ｒｆ＝０．６０）、淡黄色固体を得た。次いで、その淡黄色固体をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃを触媒として室温において添加し、その混合物をＨ２下で一晩撹拌した。その１０％  Ｐｄ／Ｃを、セライトを介して濾過し、その溶媒を濾液から除去して、油状生成物を得た。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１，  Ｒｆ＝０．３８）、１１０（０．２５ｇ，  ８３．３１％）を白色生成物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｂｒ，  １Ｈ）。
【０１９５】
実施例６６：３−アミノ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド  （１１１）
【化８６】
2018529639.tif 000104
２−アミノピリミジン（０．５０ｇ，  ５．２６ｍｍｏｌ）、３−ニトロベンゾイルクロリド（１．０２ｇ，  ５．５２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物を室温において一晩撹拌した。その反応を水でクエンチし、抽出をジクロロメタンで行った（３０ｍｌ×３）。その有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色生成物を得た。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：  １，  Ｒｆ＝０．４８）、淡黄色固体を得た。その生成物をＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（０．５４ｇ，  １０．０８ｍｍｏｌ）および鉄粉（０．８４ｇ，  １５．１２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１時間撹拌および還流した。その鉄粉を、セライトを介して濾過し、その溶媒を濾液から除去して、油状生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、１１１（０．９９ｇ，  ８７．６４％）を白色生成物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｔ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．６６  （ｄ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１９６】
実施例６７：３−アミノ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド  （１１２）
【化８７】
2018529639.tif 000105
２−アミノピラジン（０．５０ｇ，  ５．２６ｍｍｏｌ）、３−ニトロベンゾイルクロリド（１．０２ｇ，  ５．５２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物を室温において一晩撹拌した。水を添加して、沈殿物を生成した。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、淡黄色固体を得た。その生成物をＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（０．５３ｇ，  ９．８２ｍｍｏｌ）および鉄粉（０．８２ｇ，  １４．７３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１時間撹拌および還流した。その鉄粉を、セライトを介して濾過し、その溶媒を濾液から除去して、油状生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、１１２（１．０２ｇ，  ９０．６３％）を白色生成物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２６  （ｑ，  Ｊ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７０  （ｄ，  Ｊ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１９７】
実施例６８：３−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド  （５７）
【化８８】
2018529639.tif 000106
１１０（０．５９ｇ，  ２．７７ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．６９ｇ，  ３．０５ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解し、その混合物を２日間撹拌および還流した。その残渣を、吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、５７（０．６７ｇ，  ５９．９０％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｔ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１９８】
実施例６９：３−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド  （５８）
【化８９】
2018529639.tif 000107
１１１（０．３５ｇ，  １．６３ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．４１ｇ，  １．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解し、その混合物を３日間撹拌および還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝９：  １，  Ｒｆ＝０．４８）、５８（０．０４ｇ，  ７．０６％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．２４  （ｔ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ９．４２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．９０  （ｓ，  １Ｈ）。
【０１９９】
実施例７０：３−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド  （５９）
【化９０】
2018529639.tif 000108
１１２（０．２５ｇ，  １．１７ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．２９ｇ，  １．２９ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解し、その混合物を一晩撹拌および還流した。その残渣を吸引濾過によって濾過し、さらに精製せずに、５９（０．２４ｇ，  ５０．６７％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ９．３９  （ｄ，  Ｊ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．９９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０２００】
実施例７１：Ｎ−（４−アミノフェニル）ピコリンアミド  （１１５）
【化９１】
2018529639.tif 000109
ピコリン酸（０．５０ｇ，  ４．０６ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．８８ｍｌ，  １２．１８ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物を３時間撹拌および還流した。次いで、その反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中に溶解した４−ニトロアニリン（０．５６ｇ，  ４．０６ｍｍｏｌ）に添加し、その混合物を一晩撹拌および還流した。その反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出を行った（３０ｍｌ×３）。その有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色生成物を得た。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．４０）、淡黄色固体を得た。次いで、その淡黄色固体をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃを触媒として室温において添加し、その混合物をＨ２下で一晩撹拌した。その１０％  Ｐｄ／Ｃを、セライトを介して濾過し、その溶媒を濾液から除去して、黄色生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、１１５（０．３６ｇ，  ４１．６４％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ６．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｍ，２Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２０１】
実施例７２：Ｎ−（４−アミノフェニル）イソニコチンアミド  （１１６）
【化９２】
2018529639.tif 000110
イソニコチノイルクロリド（０．５０ｇ，  ２．８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８３ｇ，  ５．６２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物を一晩撹拌および還流した。次いで、４−ニトロアニリン（０．１９ｇ，  １．４１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温において一晩撹拌した。その反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出を行った（３０ｍｌ×３）。その有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色生成物を得た。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：１，  Ｒｆ＝０．２５）、淡黄色固体を得た。次いで、その淡黄色固体をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃを触媒として室温において添加し、その混合物をＨ２下で一晩撹拌した。その１０％  Ｐｄ／Ｃを、セライトを介して濾過し、その溶媒を濾液から除去して、黄色生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、１１６（０．１０ｇ，  ３５．２９％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ６．７４  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２０２】
実施例７３：Ｎ−（４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）フェニル）ピコリンアミド  （６０）
【化９３】
2018529639.tif 000111
１１０（０．１０ｇ，  ０．４７ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．１１ｇ，  ０．４９ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（２ｍｌ）中に、１５０℃において２分間、マイクロ波の下で溶解した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１，  Ｒｆ＝０．５０）、６０（０．０１ｇ，  ３．５４％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．１３  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｄ，  Ｊ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  １０．６５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０２０３】
実施例７４：Ｎ−（４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）フェニル）イソニコチンアミド  （６１）
【化９４】
2018529639.tif 000112
１１６（０．１０ｇ，  ０．４７ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．１１ｇ，  ０．４９ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（２ｍｌ）中に、１５０℃において２分間、マイクロ波の下で溶解した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：１，  Ｒｆ＝０．２５）、６１（０．０１ｇ，  ５．２７％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｔ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．７８  （ｄ，  Ｊ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ９．３２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５０  （ｓ，  １Ｈ）。
【０２０４】
実施例７５：１−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール  （１１９）
【化９５】
2018529639.tif 000113
インドール（０．７５ｇ，  ６．４０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解し、ＮａＨ（０．３８ｇ，  ９．６０ｍｍｏｌ）および４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．１３ｇ，  ９．６０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温において一晩撹拌した。水を添加して、沈殿物を生成した。その残渣を、さらなる精製なしで吸引濾過によって濾過して、白色固体を得て、１１９（０．７８ｇ，  ４０．３１％）を黄色生成物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．７２  （ｄ，  Ｊ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２０５】
実施例７６：４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）アニリン  （１２０）
【化９６】
2018529639.tif 000114
７−アザインドール（１．００ｇ，  ８．４６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解し、ＮａＨ（０．５１ｇ，  １２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．８１ｇ，  １２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温において一晩撹拌した。水を添加して、沈殿物を生成した。その残渣を吸引濾過によって濾過し、白色生成物を得た。その生成物をＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（７０ｍｌ）中に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（０．７５ｇ，  １４．１６ｍｍｏｌ）および鉄粉（１．１８ｇ，  ２１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１時間撹拌および還流した。その反応物を、セライトを通して濾過して鉄粉を除去し、その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４，  Ｒｆ＝０．０８）、１２０（１．１３ｇ，  ４８．８３％）を黄色生成物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２０６】
実施例７７：２−（（４−（（１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン  （６２）
【化９７】
2018529639.tif 000115
１１９の混合物を、ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）中に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（０．３２ｇ，  ５．９６ｍｍｏｌ）および鉄粉（０．５０ｇ，  ８．９４ｍｍｏｌ）添加し、その混合物を１時間撹拌および還流した。その反応物を、セライトを通して濾過して鉄粉を除去し、その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４，  Ｒｆ＝０．０８）、黄色生成物を得た。次いで、その残渣を、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解し、２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．７０ｇ，  ３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を３日間撹拌および還流した。その残渣を、吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４，  Ｒｆ＝０．１８）、６２（０．２０ｇ，  １５．４９％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｍ，１Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｍ，３Ｈ），  ７．７５  （ｍ，２Ｈ），  ７．８２  （ｍ，２Ｈ），  ７．９７  （ｍ，１Ｈ），  ８．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２０７】
実施例７８：２−（（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン  （６３）
【化９８】
2018529639.tif 000116
１２０（１．２０ｇ，  ４．３９ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（１．１０ｇ，  ４．８３ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解し、その混合物を４日間撹拌および還流した。その残渣を、吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。その残渣を、さらなる精製なしで濾過して、６３（０．６３ｇ，  ３０．９４％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．８１  （ｄ，  Ｊ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０３  （ｍ，  ５Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．５５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０２０８】
実施例７９：２−（（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−３−イソプロピルナフタレン−１，４−ジオン  （６４）
【化９９】
2018529639.tif 000117
１２０（０．３０ｇ，  １．１０ｍｍｏｌ）および２，３−ジブロモ−１，４−ナフトキノン（０．３８ｇ，  １．２１ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解し、その混合物を４日間撹拌および還流した。その残渣を、吸引濾過によって濾過して、赤色生成物を得た。次いで、その残渣をＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）およびトルエン（３ｍｌ）中に溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｇ，  ０．０２ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（水性）（０．３ｍｌ）およびイソプロピルボロン酸（０．０２ｇ，  ０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、セライトを介して濾過し、その溶媒を濾液から除去して、油状生成物を得た。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．５５）、６４（０．０３ｇ，  ５．７８％）を赤色生成物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２３  （ｄ，  Ｊ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．５６  （ｑｕｉ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２０９】
実施例８０：１−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  （１２２）
【化１００】
2018529639.tif 000118
７−アザインドリン（０．５０ｇ，  ４．１６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、ＮａＨ（０．２５ｇ，  ６．２４ｍｍｏｌ）を添加し、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．９２ｇ，  ４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温において０．５時間撹拌した。その反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出を行った（３０ｍｌ×３）。その有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色生成物を得た。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．２６）、１２２（０．２１ｇ，  １６．５３％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．０９  （ｔ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｔ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５−６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０−８．３５  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０２１０】
実施例８１：１−（（３−ニトロフェニル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  （１２３）
【化１０１】
2018529639.tif 000119
７−アザインドリン（０．２０ｇ，  １．６６ｍｍｏｌ）の混合物をピリジン（１．５ｍｌ）中に溶解し、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．５５ｇ，  ２．４９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を５０℃において一晩撹拌した。その反応を３Ｎ  ＨＣｌ（水性）でクエンチし、酢酸エチルで抽出を行った（３０ｍｌ×３）。その有機層を集め、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色生成物を得た。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．２６）、１２３（０．３０ｇ，  ５９．１９％）を橙色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ＋  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ２．９５  （ｔ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  Ｊ＝  ８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｔ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ）。
【０２１１】
実施例８２：２−クロロ−３−（（４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン  （６５）
【化１０２】
2018529639.tif 000120
１２２（０．２０ｇ，  ０．６６ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃを触媒として添加し、その混合物をＨ２下で１時間撹拌した。１０％  Ｐｄ／Ｃを濾過し、その溶媒を濾液から除去した。その残渣を、さらなる精製なしで濾過し、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解し、次いで、２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．１５ｇ，  ０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を２日間還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１，  Ｒｆ＝０．３３）、６５（０．０２ｇ，  ６．５０％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．０７  （ｔ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｔ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８２−６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８１−７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０８−８．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２１２】
実施例８３：２−ブロモ−３−（（４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン  （６６）
【化１０３】
2018529639.tif 000121
１２２（０．１４ｇ，  ０．４６ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃを触媒として添加し、その混合物をＨ２下で１時間撹拌した。その１０％  Ｐｄ／Ｃを濾過し、その溶媒を濾液から除去した。その残渣を、さらなる精製なしで濾過し、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解し、次いで、２，３−ジブロモ−１，４−ナフトキノン（０．１５ｇ，  ０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を２日間還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１，  Ｒｆ＝０．３３）、６６（０．０２ｇ，  ８．５２％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．０７  （ｔ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｔ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８３−６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６８−７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０−８．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２１３】
実施例８４：２−クロロ−３−（（３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）−フェニル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン  （６７）
【化１０４】
2018529639.tif 000122
１２３（０．５０ｇ，  １．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（１６．４ｍｌ）中に溶解し、鉄粉（０．２７ｇ，  ４．９２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．１８ｇ，  ３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を２時間撹拌および還流した。その残渣を、さらなる精製なしで酢酸エチルによって抽出して（３０ｍｌ×３）、生成物を得た。その生成物をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解し、次いで、２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．３７ｇ，  １．６４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を２日間還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１，  Ｒｆ＝０．３３）、６７（０．０３ｇ，  ３．９３％）を赤色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ３．０２  （ｔ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｔ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８０  （ｔ，  Ｊ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６−７．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２１４】
実施例８５：Ｎ−（３−ニトロベンジル）ピリジン−２−アミン  （１２４）
【化１０５】
2018529639.tif 000123
２−アミノピリジン（１．１ｇ，  １１．６６ｍｍｏｌ）および３−ニトロベンジルクロリド（１．０ｇ，  ５．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（３０ｍＬ）中に溶解した。その反応物をＮ２下で一晩撹拌および還流した。その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）および飽和ＮａＣｌ（水性）で洗浄し、次いで、後処理した。その生成物を、さらなる精製なしで濾過して、１２４（１．５０ｇ，  ５６．１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．６６  （ｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０−６．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９−８．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０２１５】
実施例８６：Ｎ−（４−ニトロベンジル）ピリジン−２−アミン  （１２５）
【化１０６】
2018529639.tif 000124
２−アミノピリジン（０．１８ｇ，  １．９１ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（３ｍｌ）中に溶解し、４−ニトロベンジルブロミド（０．２１ｇ，  ０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩撹拌および還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．２０）、１２５（０．１２ｇ，  ５４．５３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．６７  （ｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１−６．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０９−８．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２１６】
実施例８７：３−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド  （１２６）
【化１０７】
2018529639.tif 000125
２−アミノピリジン（０．１８ｇ，  １．９１ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（３ｍｌ）中に溶解し、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．４７ｇ，  ２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩撹拌および還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．２０）、１２６（０．２３ｇ，  ４３．１２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ６．８９  （ｔ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），７．３３  （ｄ，  Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｔ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ）。
【０２１７】
実施例８８：２−クロロ−３−（（３−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）フェニル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン  （６８）
【化１０８】
2018529639.tif 000126
１２４（０．４４ｇ，  １．９２ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．３２ｇ，  ５．７６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．２１ｇ，  ３．８４ｍｍｏｌ）の混合物をＩＰＡ（１５．２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３．８ｍｌ）中に溶解し、その混合物を２時間撹拌および還流した。その反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで抽出し、洗浄し、後処理した。その残渣に、エタノール（３ｍｌ）および２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．１９ｇ，  ０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩還流した。その溶液をエバポレートして残渣を得、これをシリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝２：３）、６８（０．０５ｇ，  １５．４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．５４  （ｄ，  Ｊ＝  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８−６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６−７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｔ，  Ｊ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９−８．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２１８】
実施例８９：２−クロロ−３−（（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）フェニル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン  （６９）
【化１０９】
2018529639.tif 000127
１２５（０．５０ｇ，  ２．１８ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．３７ｇ，  ６．５４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．２３ｇ，  ４．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＩＰＡ（１７．４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（４．４ｍｌ）中に溶解し、その混合物を２時間撹拌および還流した。その反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで抽出し、洗浄し、後処理した。その残渣に、エタノール（３ｍｌ）および２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．４９ｇ，  ２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝２：３）、６９（０．０５ｇ，  ５．８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．５４  （ｄ，  Ｊ＝  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９−６．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１１−８．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１８−８．２０  （ｄ，  Ｊ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２１９】
実施例９０：３−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド  （７０）
【化１１０】
2018529639.tif 000128
１２５（０．５０ｇ，  １．７９ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．３０ｇ，  ５．３７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１９ｇ，  ３．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＩＰＡ（１４．３ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３．６ｍｌ）中に溶解し、その混合物を２時間撹拌および還流した。その反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで抽出し、洗浄し、後処理した。その残渣に、エタノール（３ｍｌ）および２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（０．４１ｇ，  １．７９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩還流した。その残渣を、シリカゲルを通すフラッシュカラムによって精製して（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝２：３）、７０（０．１０ｇ，  １２．７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２−７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２−７．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００−８．０４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2018529639.tif 000138
【図９】
2018529639.tif 000139
【図１０】
2018529639.tif 000140
【図１１】
2018529639.tif 000141
【図１２】
2018529639.tif 000142
【図１３】
2018529639.tif 000143
【図１４】
2018529639.tif 000144
【図１５】
2018529639.tif 000145
【図１６】
2018529639.tif 000146
【図１７】
2018529639.tif 000147
【手続補正書】
【提出日】平成30年7月23日(2018.7.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１１１】
2018529639.tif 000148
を有する化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨもしくはＣＮであり；
各Ｒ２は、同じであるかまたは異なり、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ１−１０アルキル、ＯＨもしくはＣＮ、Ｃ６−１０アリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−７複素環式を表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨもしくはＣＮであり；
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨもしくはＣＮであるか、またはＹが−Ｃ−である場合、Ｒ４は、結合される炭素原子およびＲ５と一緒になって、Ｏ；ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する縮合二環式環を形成し；
Ｒ５は、非存在、ＯＨ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−７複素環式環であってＯ；ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−７複素環式環、またはＣ１０−１２縮合複素環式環であってＯ；ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ１０−１２縮合複素環式環であり、シクロアルキル、アリール、複素環式環および縮合複素環式環の各々は、置換されていないか、あるいは１〜３個の、ＯＨ；ハロゲン；ＮＨ２；ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ２−１０アルキニル；Ｃ１−１０アルキルオキシ；Ｃ５−１０ヘテロアリールであってＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、置換されていないか、またはＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２もしくはＮＯ２で置換されているＣ５−１０ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２−フェニルであって、ここで該フェニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくはＣ１−１０アルキルオキシで置換されている−Ｓ（Ｏ）２−フェニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）−フェニルであって、ここで該フェニルは、置換されていないかまたはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくはＣ１−１０アルキルオキシからなる群より選択される１〜５個の同じかもしくは異なる置換基で置換されている−Ｃ（Ｏ）−フェニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；ＮＨＳ（Ｏ）２フェニルであって、ここでフェニルは、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくはＣ１−１０アルキルオキシで必要に応じて置換されているＮＨＳ（Ｏ）２フェニル；Ｃ１−１０アルキレン−ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２−複素環式環；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール；−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール；複素環式環であって、置換されていないかまたはＣ１−１０アルキルで置換されている複素環式環で置換され；そして
ＲａおよびＲｂは、同じであるかまたは異なり、Ｈ；ＯＨ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アルキルオキシ；シクロアルキル；ヘテロシクリル；アルキレンアミノ；アルキレン−Ｎ−（アルキル）２；アリールであって、置換されていないかまたはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシもしくはヘテロアリールで置換されているアリール；ヘテロアリールであって、置換されていないかまたはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルキルオキシで置換されているヘテロアリール；アルキレン−ヘテロアリール；あるいは置換されていないかまたはアルキルで置換されているアルキレン−ヘテロシクリルを独立して表し；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−Ｃ−または−Ｎ−であり；
ｍは、０〜３の整数であり；そして
ｎは、０〜７の整数である、
化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
ｍは、０であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；ｎは、１〜４のうちの任意の整数であり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ４は、Ｈであり；そしてＲ５は、ＯＨ；Ｃ３−８シクロアルキル；フェニルであって、置換されていないかまたはＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキルピペラジニルから選択される１〜３個の同じかもしくは異なる置換基で置換されているフェニル；Ｃ１−６アルキルピペラジニル；Ｃ１−６アルキルピリジニル；Ｃ１−６アルキルピロリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピペラジニル；ピロリジニル；チアゾリル；ベンゾイミダゾリル；ピラゾリル；インダゾリル；ピラゾリル；キノリニル；インドリル；Ｃ１−４インドリル；インダゾリル；アザインドリル；アザインダゾリル；デアザプリニル；インダニル；モルホリノイルもしくはＣ１−４アルキルモルホリノイルであり、これらの各々は、置換されていないかまたはＯＨ、ＣＮ、ハロゲンもしくはＮＨ２から選択される１個、２個、もしくは３個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍは、０であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；ｎは、１〜２のうちの任意の整数であり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ４は、Ｈであり；そしてＲ５は、ＯＨ；Ｃ３−８シクロアルキル；ピリジニル；フェニルであって、１〜３個のＮＨ２、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮもしくはＣ１−４アルキルピペラジニルで置換されているフェニル；ピリミジニル（ｐｙｒｉｎｉｄｉｎｙｌ）、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；ピラジニル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；チアゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；ベンゾイミダゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；ピラゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；インダゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；チアゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；キノリニル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；インドリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；インダゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；アザインダゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；デアザプリニル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；インダニル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；またはモルホリノイル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍは、０であり；ｎは、０であり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ１は、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、ＨもしくはＣ１−４アルキルであり；そしてＲ５は、ピリジニル、ピラジニル、もしくはピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｍは、０であり；ｎは、０であり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、Ｈであり；そしてＲ５は、ピリジニル、ピラジニル、もしくはピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｍは、０であり；ｎは、０であり；Ｘは、Ｓ（Ｏ）２であり；Ｒ１は、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３は、Ｈであり；そしてＲ４は、結合される窒素原子およびＲ５と一緒になって、縮合二環式環を形成し、好ましくは、該縮合二環式環は、インドリルまたはアザインドリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｍは、０であり；ｎは、０であり；Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒ１は、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３は、Ｈであり；そしてＲ４は、結合される窒素原子およびＲ５と一緒になって、ピリジニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（３−エチニルフェニル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド；
２−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンジルアミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
２−（４−（３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンジルアミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−ニトロピリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−６−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−５−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−メチルキノリン−４−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド；４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ベンズアミド；
４−（（３−ブロモ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（（３−イソプロピル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
２−（（４−（（１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン；
２−（（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン；
２−（（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−３−イソプロピルナフタレン−１，４−ジオン；
２−クロロ−３−（（４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン；
２−ブロモ−３−（（４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン；および
２−クロロ−３−（（３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）−フェニル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン；
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミドであり、以下の式：
【化１１２】
2018529639.tif 000149
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
第２の治療剤をさらに含む、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記第２の治療剤は、有糸分裂インヒビター（例えば、タキサン（好ましくは、パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンカ・アルカロイド（好ましくは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン）およびベプシド）；アントラサイクリン系抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシンおよびミトキサントロン）；ヌクレオシドアナログ（例えば、ゲムシタビン）；ＥＧＦＲインヒビター（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）；葉酸代謝拮抗剤（例えば、トリメトプリム、ピリメタミンおよびペメトレキセド）；シスプラチン、カルボプラチンまたはＨＤＡＣインヒビターである、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記第２の治療剤は、コルチコステロイド、滑沢剤、角質溶解剤、ビタミンＤ３誘導体、ＰＵＶＡおよびアントラリン、β２−アゴニスト、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、生物製剤、非ステロイド系カルシニューリンインヒビター、ステロイド系抗炎症剤、５−アミノサリチル酸、ＤＭＡＲＤ、硫酸ヒドロキシクロロキン、炎症モジュレーター、Ｂ細胞活動に干渉する薬剤またはペニシラミンである、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
ＰＣＴＫ１、ＲＯＣＫ２、ＣＳＮＫ１Ｄ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ３、ＲＩＯＫ２および／またはＤＹＲＫ１Ｂを阻害するための組成物であって、請求項１に記載の化合物を含み、該組成物は、細胞または被験体に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１５】
新生物疾患を処置するための組成物であって、請求項１に記載の化合物を含み、該組成物は、細胞または被験体に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１６】
前記新生物疾患は、良性腫瘍またはがんである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記がんは、神経芽腫；肺がん；胆管がん；非小細胞肺癌；肝細胞癌；頭頚部扁平上皮癌；子宮頸部扁平上皮癌；リンパ腫；鼻咽頭癌；胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；結腸がん；子宮頚癌；胆嚢がん；前立腺がん；乳がん；精巣胚細胞腫瘍；結腸直腸がん；神経膠腫；甲状腺がん；基底細胞癌；消化管間質がん；肝芽腫；子宮内膜がん；卵巣がん；膵臓がん；腎細胞がん、カポジ肉腫、慢性白血病、肉腫、直腸がん、咽頭がん、黒色腫、結腸がん、膀胱がん、肥満細胞腫、乳癌、乳腺癌、咽頭扁平上皮癌、精巣がん、消化管がん、または胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）および尿路上皮がんからなる群より選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
炎症性障害または自己免疫障害を処置するための組成物であって、請求項１に記載の化合物を含み、該組成物は、細胞または被験体に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１９】
前記炎症性障害または自己免疫障害は、再狭窄、炎症、関節リウマチ、炎症に起因する組織傷害、過剰増殖性疾患、重篤な乾癬もしくは乾癬性関節炎、筋消耗性疾患、慢性感染性疾患、異常免疫応答、不安定プラークが関わる状態、虚血状態に関連する傷害、およびウイルス感染もしくは増殖である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
神経変性疾患を処置するための組成物であって、請求項１に記載の化合物を含み、該組成物は、細胞または被験体に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２１】
前記神経変性疾患は、ＡＬＳ、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはハンチントン病である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
代謝障害を処置するための組成物であって、請求項１に記載の化合物を含み、該組成物は、細胞または被験体に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２３】
前記代謝障害は、糖尿病、高血圧症、コレステロール、上昇したトリグリセリドレベル、空腹時血糖値異常もしくはインスリン抵抗性である、請求項２２に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
別のさらなる局面は、式（Ｉ）の化合物を、細胞または被験体に投与する工程を包含する、自己免疫障害を処置するための方法を提供することである。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
以下の式（Ｉ）：
【化１１１】
2018529639.tif 000150
を有する化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨもしくはＣＮであり；
各Ｒ２は、同じであるかまたは異なり、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ１−１０アルキル、ＯＨもしくはＣＮ、Ｃ６−１０アリールまたはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−７複素環式を表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨもしくはＣＮであり；
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨもしくはＣＮであるか、またはＹが−Ｃ−である場合、Ｒ４は、結合される炭素原子およびＲ５と一緒になって、Ｏ；ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する縮合二環式環を形成し；
Ｒ５は、非存在、ＯＨ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−７複素環式環であってＯ；ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−７複素環式環、またはＣ１０−１２縮合複素環式環であってＯ；ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ１０−１２縮合複素環式環であり、シクロアルキル、アリール、複素環式環および縮合複素環式環の各々は、置換されていないか、あるいは１〜３個の、ＯＨ；ハロゲン；ＮＨ２；ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ２−１０アルキニル；Ｃ１−１０アルキルオキシ；Ｃ５−１０ヘテロアリールであってＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、置換されていないか、またはＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２もしくはＮＯ２で置換されているＣ５−１０ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２−フェニルであって、ここで該フェニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくはＣ１−１０アルキルオキシで置換されている−Ｓ（Ｏ）２−フェニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）−フェニルであって、ここで該フェニルは、置換されていないかまたはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくはＣ１−１０アルキルオキシからなる群より選択される１〜５個の同じかもしくは異なる置換基で置換されている−Ｃ（Ｏ）−フェニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；ＮＨＳ（Ｏ）２フェニルであって、ここでフェニルは、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくはＣ１−１０アルキルオキシで必要に応じて置換されているＮＨＳ（Ｏ）２フェニル；Ｃ１−１０アルキレン−ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２−複素環式環；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール；−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール；複素環式環であって、置換されていないかまたはＣ１−１０アルキルで置換されている複素環式環で置換され；そして
ＲａおよびＲｂは、同じであるかまたは異なり、Ｈ；ＯＨ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アルキルオキシ；シクロアルキル；ヘテロシクリル；アルキレンアミノ；アルキレン−Ｎ−（アルキル）２；アリールであって、置換されていないかまたはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシもしくはヘテロアリールで置換されているアリール；ヘテロアリールであって、置換されていないかまたはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルキルオキシで置換されているヘテロアリール；アルキレン−ヘテロアリール；あるいは置換されていないかまたはアルキルで置換されているアルキレン−ヘテロシクリルを独立して表し；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−Ｃ−または−Ｎ−であり；
ｍは、０〜３の整数であり；そして
ｎは、０〜７の整数である、
化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
ｍは、０であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；ｎは、１〜４のうちの任意の整数であり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ４は、Ｈであり；そしてＲ５は、ＯＨ；Ｃ３−８シクロアルキル；フェニルであって、置換されていないかまたはＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキルピペラジニルから選択される１〜３個の同じかもしくは異なる置換基で置換されているフェニル；Ｃ１−６アルキルピペラジニル；Ｃ１−６アルキルピリジニル；Ｃ１−６アルキルピロリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピペラジニル；ピロリジニル；チアゾリル；ベンゾイミダゾリル；ピラゾリル；インダゾリル；ピラゾリル；キノリニル；インドリル；Ｃ１−４インドリル；インダゾリル；アザインドリル；アザインダゾリル；デアザプリニル；インダニル；モルホリノイルもしくはＣ１−４アルキルモルホリノイルであり、これらの各々は、置換されていないかまたはＯＨ、ＣＮ、ハロゲンもしくはＮＨ２から選択される１個、２個、もしくは３個の基で置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ｍは、０であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；ｎは、１〜２のうちの任意の整数であり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ４は、Ｈであり；そしてＲ５は、ＯＨ；Ｃ３−８シクロアルキル；ピリジニル；フェニルであって、１〜３個のＮＨ２、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮもしくはＣ１−４アルキルピペラジニルで置換されているフェニル；ピリミジニル（ｐｙｒｉｎｉｄｉｎｙｌ）、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；ピラジニル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；チアゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；ベンゾイミダゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；ピラゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；インダゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；チアゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；キノリニル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；インドリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；インダゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；アザインダゾリル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；デアザプリニル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；インダニル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキル；またはモルホリノイル、置換されていないかもしくは置換されているＮＯ２、ＮＨ２もしくはＣ１−４アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ｍは、０であり；ｎは、０であり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ１は、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、ＨもしくはＣ１−４アルキルであり；そしてＲ５は、ピリジニル、ピラジニル、もしくはピリミジニルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
ｍは、０であり；ｎは、０であり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ１は、ハロゲンであり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、Ｈであり；そしてＲ５は、ピリジニル、ピラジニル、もしくはピリミジニルである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
ｍは、０であり；ｎは、０であり；Ｘは、Ｓ（Ｏ）２であり；Ｒ１は、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３は、Ｈであり；そしてＲ４は、結合される窒素原子およびＲ５と一緒になって、縮合二環式環を形成し、好ましくは、該縮合二環式環は、インドリルまたはアザインドリルである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
ｍは、０であり；ｎは、０であり；Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒ１は、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３は、Ｈであり；そしてＲ４は、結合される窒素原子およびＲ５と一緒になって、ピリジニルを形成する、項目１に記載の化合物。
（項目８）
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（３−エチニルフェニル）ベンズアミド；
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド；
２−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンジルアミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
２−（４−（３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンジルアミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−ニトロピリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−６−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−５−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−メチルキノリン−４−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド；４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ベンズアミド；
４−（（３−ブロモ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（（３−イソプロピル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
２−（（４−（（１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン；
２−（（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン；
２−（（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）−３−イソプロピルナフタレン−１，４−ジオン；
２−クロロ−３−（（４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン；
２−ブロモ−３−（（４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン；および
２−クロロ−３−（（３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル）−フェニル）アミノ）ナフタレン−１，４−ジオン；
から選択される、項目１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体、またはその溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩。
（項目９）
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミドであり、以下の式：
【化１１２】
2018529639.tif 000151
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
項目１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目１１）
第２の治療剤をさらに含む、項目１０に記載の薬学的組成物。
（項目１２）
前記第２の治療剤は、有糸分裂インヒビター（例えば、タキサン（好ましくは、パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンカ・アルカロイド（好ましくは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン）およびベプシド）；アントラサイクリン系抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシンおよびミトキサントロン）；ヌクレオシドアナログ（例えば、ゲムシタビン）；ＥＧＦＲインヒビター（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）；葉酸代謝拮抗剤（例えば、トリメトプリム、ピリメタミンおよびペメトレキセド）；シスプラチン、カルボプラチンまたはＨＤＡＣインヒビターである、項目１１に記載の薬学的組成物。
（項目１３）
前記第２の治療剤は、コルチコステロイド、滑沢剤、角質溶解剤、ビタミンＤ３誘導体、ＰＵＶＡおよびアントラリン、β２−アゴニスト、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、生物製剤、非ステロイド系カルシニューリンインヒビター、ステロイド系抗炎症剤、５−アミノサリチル酸、ＤＭＡＲＤ、硫酸ヒドロキシクロロキン、炎症モジュレーター、Ｂ細胞活動に干渉する薬剤またはペニシラミンである、項目１１に記載の薬学的組成物。
（項目１４）
ＰＣＴＫ１、ＲＯＣＫ２、ＣＳＮＫ１Ｄ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ３、ＲＩＯＫ２および／またはＤＹＲＫ１Ｂを阻害するための方法であって、該方法は、有効量の項目１に記載の化合物を、細胞または被験体に投与する工程を包含する方法。
（項目１５）
新生物疾患を処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目１に記載の化合物を、細胞または被験体に投与する工程を包含する方法。
（項目１６）
前記新生物疾患は、良性腫瘍またはがんである、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記がんは、神経芽腫；肺がん；胆管がん；非小細胞肺癌；肝細胞癌；頭頚部扁平上皮癌；子宮頸部扁平上皮癌；リンパ腫；鼻咽頭癌；胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；結腸がん；子宮頚癌；胆嚢がん；前立腺がん；乳がん；精巣胚細胞腫瘍；結腸直腸がん；神経膠腫；甲状腺がん；基底細胞癌；消化管間質がん；肝芽腫；子宮内膜がん；卵巣がん；膵臓がん；腎細胞がん、カポジ肉腫、慢性白血病、肉腫、直腸がん、咽頭がん、黒色腫、結腸がん、膀胱がん、肥満細胞腫、乳癌、乳腺癌、咽頭扁平上皮癌、精巣がん、消化管がん、または胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）および尿路上皮がんからなる群より選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
炎症性障害または自己免疫障害を処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目１に記載の化合物を、細胞または被験体に投与する工程を包含する方法。
（項目１９）
前記炎症性障害または自己免疫障害は、再狭窄、炎症、関節リウマチ、炎症に起因する組織傷害、過剰増殖性疾患、重篤な乾癬もしくは乾癬性関節炎、筋消耗性疾患、慢性感染性疾患、異常免疫応答、不安定プラークが関わる状態、虚血状態に関連する傷害、およびウイルス感染もしくは増殖である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
神経変性疾患を処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目１に記載の化合物を、細胞または被験体に投与する工程を包含する方法。
（項目２１）
前記神経変性疾患は、ＡＬＳ、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはハンチントン病である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
代謝障害を処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目１に記載の化合物を、細胞または被験体に投与する工程を包含する方法。
（項目２３）
前記代謝障害は、糖尿病、高血圧症、コレステロール、上昇したトリグリセリドレベル、空腹時血糖値異常もしくはインスリン抵抗性である、項目２２に記載の方法。
【国際調査報告】
2018529639.tif 000152