(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、またはその塩、前記化合物を含んでなる組成物、その製造のための方法、ならびに療法における、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症（ＨＡＴ）およびリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症（ＶＬ）などの寄生虫病の治療におけるその使用。2018516265.tif 000047
2018516265.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018516265.tif 000045
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ５-Ｃ６ヘテロアリ-ル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、-ＯＣ３-Ｃ７シクロアルキルおよびＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択され；ここで、Ｃ３-Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ５-Ｃ６ヘテロアリ-ルおよび-ＯＣ３-Ｃ７シクロアルキルは、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ１-Ｃ３アルキルおよびハロから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｌ１は、-Ｃ（Ｏ）-および-Ｓ（Ｏ）ｎ-から選択されるリンカ-基であり、ここで、ｎは１〜２を表し；
Ｒ３は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ１２は、水素、ハロおよびメチルから選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ａｒ、Ｃｙ、Ｘ、ＮＲ５ａＲ５ｂおよび-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１５から選択され；
Ａｒは、フェニルおよびＣ５-Ｃ６ヘテロアリ-ルから選択され、それらはそれぞれハロおよび-Ｌ２-Ｒ７から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｌ２は、結合、-（ＣＨ２）ｍ-、-Ｏ（ＣＨ２）ｍ-、-Ｃ２-Ｃ４アルケニル-、-ＯＣ２-Ｃ４アルケニル-、-（ＣＨ２）ｐ-ＮＨ-（ＣＨ２）ｑ-、および-（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）-（ＣＨ２）ｑ-から選択されるリンカ-基であり；ここで、ｍは１〜４を表し、かつ、ｐおよびｑは独立に０〜４を表し；
Ｒ７は、水素；ヒドロキシ；ＮＲ８ａＲ８ｂ；１または２個のＣ１-Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル；Ｃ３-Ｃ７シクロアルキル；１個のＮＲ１４ａＲ１４ｂ基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシ；ハロ、メトキシおよびメチルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよいフェニルから選択され；
Ｃｙは、Ｃ３-Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５-Ｃ７シクロアルケニルおよびＣ５-Ｃ７ヘテロシクロアルケニルから選択され、それらはそれぞれＣ１-Ｃ３アルキル、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１１ａＲ１１ｂから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシから選択され、それらはそれぞれヒドロキシ、メトキシ、ハロ、ＮＲ１３ａＲ１３ｂおよびＣ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＣ１-Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、水素；ＡｒおよびＣｙから選択される１個の基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；-Ｃ（Ｏ）-Ｒ９；-Ｃ（Ｏ）-ＯＲ９および-ＳＯ２-Ｒ９から選択され；
Ｒ５ｂは、水素およびＣ１-Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素およびＣ１-Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ９は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびＣ５-Ｃ６ヘテロアリ-ルから選択され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素およびＣ１-Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１-Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、水素およびＣ１-Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、水素およびＣ１-Ｃ３アルキルから独立に選択され；かつ
Ｒ１５は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ＡｒおよびＣｙから選択される。］
の化合物、またはその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１がＣ４-Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５-Ｃ６ヘテロアリ-ル、およびＣ１-Ｃ６アルコキシから選択され、ここで、Ｃ４-Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５-Ｃ６ヘテロアリ-ルは、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ１-Ｃ３アルキルおよびハロから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ１が-Ｃ（Ｏ）-および-Ｓ（Ｏ）ｎ-から選択され、ここで、ｎは２を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素、ハロまたはシアノである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１２が水素、フルオロおよびメチルから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素、Ａｒ、Ｃｙ、Ｘ、ＮＲ５ａＲ５ｂおよび-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１５から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
【化２】
2018516265.tif 000046
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
（ａ）請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩と、（ｂ）薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１１】
（ａ）請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩と、（ｂ）少なくとも１種類の付加的治療薬とを含んでなる、組合せ。
【請求項１２】
療法において使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１３】
シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびリ-シュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１４】
シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびリ-シュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項１５】
シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびリ-シュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防の方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療上有効な量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１６】
前記リ-シュマニア症が内臓リ-シュマニア症である、請求項１３に記載の使用のための化合物。
【請求項１７】
前記リ-シュマニア症が内臓リ-シュマニア症である、請求項１４に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１５に記載の治療または予防の方法。
【請求項１９】
前記リ-シュマニア症が内臓リ-シュマニア症である、請求項１５または請求項１８に記載の治療または予防の方法。
【請求項２０】
前記寄生虫病がシャ-ガス病である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２１】
前記寄生虫病がシャ-ガス病である、請求項１４に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
前記寄生虫病がシャ-ガス病である、請求項１５または請求項１８に記載の治療または予防の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の属する技術分野
本発明は、イミダゾトリアジン化合物、それらの塩、それらを含んでなる組成物、それらの製造のための方法ならびにシャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症（ＨＡＴ）およびリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症（ＶＬ）などの寄生虫病の治療または予防におけるそれらの使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
リ-シュマニア症
リ-シュマニア症は、ヒトおよび動物において、雌のサシチョウバエ(phlebotomine sandflies)が咬むことで宿主に伝達されるいくつかのリ-シュマニア種に由来する寄生原虫により引き起こされる。
【０００３】
リ-シュマニア症には、３つの主要なヒト型、すなわち、内臓（しばしばカラアザ-ルとして知られ、この疾患の最も重大な形態である）、皮膚（最も多い）、および皮膚粘膜（最も外観を損なう）が存在する。ほとんどのリ-シュマニア症は、動物原性感染症（動物からヒトへ伝達され得る疾患）であり、保有宿主には哺乳動物の多くの種が含まれる。イヌは、内臓リ-シュマニア症の原因である小児リ-シュマニア(L. Infantum)の重要な保有種である。
【０００４】
動物もまた、この疾患の内臓、皮膚および皮膚粘膜形態に罹患し得る。
【０００５】
３億５千万人にこの疾患のリスクがあり（それらのほとんどが小児）、年間１３０万人の新症例および２万〜３万人の死亡が推計される(Leishmaniasis Worldwide and Global Estimates of Its Incidence. Alvar J. et al. (2012) PLoS ONE 7(5): e35671. doi:10.1371/journal.pone.0035671)。
【０００６】
現行治療には、有効性、安全性、薬剤耐性、安定性、コストおよび多くの場合に経口投与オプションが無いという点で重大な欠点がある(Structures, Targets and Recent Approaches in Anti-Leishmanial Drug Discovery and Development. Seifert K., Open Med Chem J. 2011; 5:31-39. doi: 10.2174/1874104501105010031)。現行治療の地理的な有効性の変動が見られ始めており、例えば、東アフリカにおけるリポソ-ムアムホテリシンＢの有効性は、同じ用量で、インド亜大陸で見られるものより低い((a) Berman JD, Badaro R, Thakur CP, Wasunna KM, Behbehani K, et al. (1998) Efficacy and safety of liposomal amphotericin B (AmBisome) for visceral leishmaniasis in endemic developing countries. Bull World Health Organ 76: 25-32. (b) Eltahir A. G. Khalil, Teklu Weldegebreal, Brima M. Younis et al. Safety and Efficacy of Single Dose versus Multiple Doses of AmBisome(登録商標) for Treatment of Visceral Leishmaniasis in Eastern Africa: A Randomised Trial. PLOS Neglected Tropical Diseases: published 16 Jan 2014 (info:doi/10.1371/journal.pntd.0002613)。有効率はまた、アフリカ内でも変動があることが分かっている(Hailu A, Musa A, Wasunna M, Balasegaram M, Yifru S, et al. (2010) Geographical Variation in the Response of Visceral Leishmaniasis to Paromomycin in East Africa: A Multicentre, Open-Label, Randomized Trial. PLoS Negl Trop Dis 4(10): e709. doi:10.1371/journal.pntd.0000709)。
【０００７】
従って、特定の地理的地域で、リ-シュマニア症の治療および潜在的駆除のための新規経口薬および併用療法に対する、現実にまだ満たされていない医学的必要があり、複数の新規経口薬の開発が必要である。
【０００８】
シャ-ガス病
シャ-ガス病は、有鞭毛寄生原虫クル-ズトリパノソ-マ(Trypanosoma cruzi)による人畜伝染病である。シャ-ガス病は、昆虫刺傷、別の皮膚損傷を介してまたは結膜もしくは口腔／消化管粘膜を含む粘膜を介して、吸血サシガメ(triatominae bug)の感染糞便によりヒトおよび他の哺乳動物に伝達され、時には、汚染食物によってアウトブレイクを生じる。輸血、妊娠および出産を介した、また、頻度は低いが臓器移植または研究室の事故を介した伝達もあり得る。
【０００９】
シャ-ガス病は、メキシコ、中米、および南米の多くに拡がる風土病であり、推計７〜８百万人が感染している。サシガメは粗末な住宅条件（例えば、土塀、茅葺きの屋根）の下、従って、流行国で繁栄し、農村部で暮らす人々に感染獲得の最大リスクがある。近年の、この疾患が流行する国々からの集団の移住が、シャ-ガス病の地理的分布を増大させており、従って、シャ-ガス病は現在、ＵＳＡおよびカナダならびにヨ-ロッパおよび西太平洋の多くの地域で重大な健康問題となりつつある。ラテンアメリカからの最も多い移住先はＵＳＡであり、３０万人超がクル-ズトリパノソ-マに感染している。スペインには２番目に多い感染移民がおり、推計患者数は６万７千人である。毎年およそ１万３千人が慢性感染の結果であるシャ-ガス誘発心臓病の合併症で死亡している。
【００１０】
シャ-ガス病は、それ自体２相を呈する。初期の急性相は感染後約２か月続く。急性相では、多数の寄生虫が血中を循環する。ほとんどの場合、症状は無いか軽度であるが、発熱、頭痛、リンパ腺の肥大、蒼白、筋肉疼痛、呼吸困難、腫脹および腹痛または胸痛を含み得る。この急性疾患の病徴は、感染がトリパノソ-マ薬で処置されなくても、感染者の約９０％で自然に消散する。これらの患者の約６０〜７０％は臨床上明らかな疾患を発症することはない。これらの患者は、血清におけるクル-ズトリパノソ-マ抗体が陽性、通常１２誘導心電図（ＥＣＧ）、ならびに胸部、食道および結腸の放射線検査が正常という特徴を示す不確定形態の慢性シャ-ガス病を有する。残りの３０〜４０％の患者はその後、確定形態の慢性疾患を発症する。確定形態を有する患者の最大３０％が心臓障害に罹患し、最大１０％が消化管障害（一般に、食道または結腸の肥大）、神経障害または混合交互型障害に罹患する可能性がある。感染は、進行性の心筋破壊により引き起こされる突然死または心不全をもたらし得る。
【００１１】
現在のところシャ-ガス病に対するワクチンは無い。化学療法オプションも限定されており、ベンズニダゾ-ルおよびニフルチモックスは、シャ-ガス病に対して有効性が証明された、利用可能な唯一のトリパノソ-マ薬である。両薬剤とも、感染後すぐの急性相の発症時に投与されればこの疾患の治癒にほぼ１００％の効果を示す。しかしながら、両薬剤の有効性は、長く感染するほど低下する。さらに、ベンズニダゾ-ルおよびニフルチモックスは、１つにはそれらの本質的な副作用（末梢神経毒性、消化系刺激作用および重大な皮膚状態）のために持続的に使用されない。
【００１２】
シャ-ガス病に対するより新規で、より安全で、より効果的な治療が切望される。
【００１３】
ヒトアフリカトリパノソ-マ症（ＨＡＴ）
ヒトアフリカトリパノソ-マ症（ＨＡＴ）は、アフリカ睡眠病とも呼ばれ、原虫ブル-ストリパノソ-マ(Trypanosoma brucei)により引き起こされ、感染したツェツェバエ（Glossina種）により、妊娠中に母から子へ伝達され、また、血液製剤を介して機械的に伝達される寄生虫病である。
【００１４】
寄生虫の亜種によって２形態の疾患が存在する：
・西および中央アフリカに見られるブル-ストリパノソ-マ・ガンビア(T.b. gambiense)は、睡眠病の報告例のおよそ９５％を占め、慢性感染を生じる。患者は口腔に感染を示し、または何年もこの疾患の主要な徴候もしくは症状が無いこともある。症状が出現した時には、患者はすでにステ-ジ２の疾患でる場合が多い。
・ブル-ストリパノソ-マ・ロ-デシア(T.b. rhodesiense)は、東および南アフリカに見られ、報告例のおよそ５％を占める。寄生虫のこの亜種は急性感染を生じる。ステ-ジ２の疾患の最初の徴候および症状は感染後数ヶ月または数週間で見られる。
【００１５】
この疾患は、明瞭に異なる２つのステ-ジを経て進行する。ステ-ジ１は、感染の初期の血液リンパ相であり、発熱、発疹、および疲労を含む非特異的症状を呈する。ステ-ジ１のＨＡＴを処置しないとステ-ジ２の疾患または神経相に至り、寄生虫が中枢神経系に侵入し、重篤な神経症状を生じ、ついには死に至る。この疾患にその名称を与える睡眠周期の障害は、この第２ステ-ジの重要な特徴である。
【００１６】
現在、睡眠病の治療には４つの薬物が登録されている。それらはブル-ストリパノソ-マの亜種およびこの疾患のステ-ジに応じて異なる有効性プロフィ-ルを示した。ステ-ジ１に対する現行の標準治療は、静脈内または筋肉内ペンタミジン（Ｔ．ｂ．ガンビア用）、または静脈内スラミン（Ｔ．ｂ．ロ-デシア用）である。ステ-ジ２では、第１選択治療は、静脈内メラルソプロ-ル、または静脈内メラルソプロ-ルと経口ニフルチモックスの組合せ、静脈内エフロルニチン単剤またはエフロルニチンとニフルチモックスの組合せである。総ての薬物が望ましくない、場合によっては重大な有害作用を受ける。
【００１７】
ＨＡＴに対するより安全で、より効果的な治療が切望されている。
【００１８】
ＷＯ２０１４／１５１７８４およびＵＳ２０１４／０２７５１１９は、リ-シュマニア症、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびシャ-ガス病などの寄生虫により引き起こされる疾患の病状および／または症候を治療、予防、阻害、改善、または根絶するために有用な特定のイミダゾピリミジン化合物を開示している。
【００１９】
ＷＯ２０１４／１５１６３０およびＵＳ２０１４／０２７５０１３は、リ-シュマニア症、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびシャ-ガス病などの寄生虫により引き起こされる疾患の病状および／または症候を治療、予防、阻害、改善、または根絶するために有用な特定の化合物を開示している。
【００２０】
ＷＯ２０１５／０９５４７７およびＵＳ２０１５／１７５６１３Ａ１は、リ-シュマニア症、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびシャ-ガス病などの寄生虫により引き起こされる疾患の病状および／または症候を治療、予防、阻害、改善、または根絶するために有用な特定のトリアゾロピリミジン化合物を開示している。
【発明の概要】
【００２１】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩を提供し、
【化１】
2018516265.tif 000003
式中、
Ｒ１は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ５-Ｃ６ヘテロアリ-ル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、-ＯＣ３-Ｃ７シクロアルキルおよびＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択され；ここで、Ｃ３-Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ５-Ｃ６ヘテロアリ-ルおよび-ＯＣ３-Ｃ７シクロアルキルは、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ１-Ｃ３アルキルおよびハロから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｌ１は、-Ｃ（Ｏ）-および-Ｓ（Ｏ）ｎ-から選択されるリンカ-基であり、ここで、ｎは１〜２を表し；
Ｒ３は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ１２は、水素、ハロおよびメチルから選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ａｒ、Ｃｙ、Ｘ、ＮＲ５ａＲ５ｂおよび-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１５から選択され；
Ａｒは、フェニルおよびＣ５-Ｃ６ヘテロアリ-ルから選択され、それらはそれぞれハロおよび-Ｌ２-Ｒ７から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｌ２は、結合、-（ＣＨ２）ｍ-、-Ｏ（ＣＨ２）ｍ-、-Ｃ２-Ｃ４アルケニル-、-ＯＣ２-Ｃ４アルケニル-、-（ＣＨ２）ｐ-ＮＨ-（ＣＨ２）ｑ-、および-（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）-（ＣＨ２）ｑ-から選択されるリンカ-基であり；ここで、ｍは１〜４を表し、かつ、ｐおよびｑは独立に０〜４を表し；
Ｒ７は、水素；ヒドロキシ；ＮＲ８ａＲ８ｂ；１または２個のＣ１-Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル；Ｃ３-Ｃ７シクロアルキル；１個のＮＲ１４ａＲ１４ｂ基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシ；ハロ、メトキシおよびメチルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよいフェニルから選択され；
Ｃｙは、Ｃ３-Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５-Ｃ７シクロアルケニルおよびＣ５-Ｃ７ヘテロシクロアルケニルから選択され、それらはそれぞれＣ１-Ｃ３アルキル、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１１ａＲ１１ｂから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシから選択され、それらはそれぞれヒドロキシ、メトキシ、ハロ、ＮＲ１３ａＲ１３ｂおよびＣ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＣ１-Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、水素；ＡｒおよびＣｙから選択される１個の基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；-Ｃ（Ｏ）-Ｒ９；-Ｃ（Ｏ）-ＯＲ９および-ＳＯ２-Ｒ９から選択され；
Ｒ５ｂは、水素およびＣ１-Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素およびＣ１-Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ９は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびＣ５-Ｃ６ヘテロアリ-ルから選択され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素およびＣ１-Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１-Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、水素およびＣ１-Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、水素およびＣ１-Ｃ３アルキルから独立に選択され；かつ
Ｒ１５は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ＡｒおよびＣｙから選択される。
【００２２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も対象とする。
【００２３】
本発明はまた、
【化２】
2018516265.tif 000004
である式（Ｉ）の化合物も対象とする。
【００２４】
本発明はさらに、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩と、（ｂ）薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物も対象とする。
【００２５】
本発明はまた、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩と、（ｂ）少なくとも１つの付加的治療薬とを含んでなる組合せも対象とする。
【００２６】
本発明はさらに、療法において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も対象とする。
【００２７】
本発明はまた、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびリ-シュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も対象とする。１つの実施形態では、前記リ-シュマニア症は内臓リ-シュマニア症である。別の実施形態では、前記寄生虫病はシャ-ガス病である。
【００２８】
本発明はさらに、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびリ-シュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用も対象とする。１つの実施形態では、前記リ-シュマニア症は内臓リ-シュマニア症である。別の実施形態では、前記寄生虫病はシャ-ガス病である。
【００２９】
さらに、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびリ-シュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。１つの実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。別の実施形態では、前記リ-シュマニア症は内臓リ-シュマニア症である。さらなる実施形態では、前記寄生虫病はシャ-ガス病である。
【００３０】
本発明はまた、式（ＩＡ）の化合物、またはその塩も提供し、
【化３】
2018516265.tif 000005
式中、
Ｒ１は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ５-Ｃ６ヘテロアリ-ル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、-ＯＣ３-Ｃ７シクロアルキルおよびＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択され；ここで、Ｃ３-Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ５-Ｃ６ヘテロアリ-ルおよび-ＯＣ３-Ｃ７シクロアルキルは、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ１-Ｃ３アルキルおよびハロから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｌ１は、-Ｃ（Ｏ）-および-Ｓ（Ｏ）ｎ-から選択されるリンカ-基であり；ここで、ｎは１〜２を表し；
Ｒ３は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ１２は、水素、ハロおよびメチルから選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ａｒ、Ｃｙ、ＸおよびＮＲ５ａＲ５ｂから選択され；
Ａｒは、フェニルおよびＣ５-Ｃ６ヘテロアリ-ルから選択され、それらはそれぞれＮＲ６ａＲ６ｂおよび-Ｌ２-Ｒ７から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｌ２は、結合、-（ＣＨ２）ｍ-、-Ｏ（ＣＨ２）ｍ-、-Ｃ２-Ｃ４アルケニル-および-ＯＣ２-Ｃ４アルケニル-から選択されるリンカ-基であり；ここで、ｍは１〜４を表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３-Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシおよびＮＲ８ａＲ８ｂから選択され；
Ｃｙは、Ｃ３-Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５-Ｃ７シクロアルケニルおよびＣ５-Ｃ７ヘテロシクロアルケニルから選択され、それらはそれぞれＣ１-Ｃ３アルキル、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１１ａＲ１１ｂから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシから選択され、それらはそれぞれヒドロキシ、メトキシおよびハロから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、水素、Ｃ１-Ｃ６アルキル、-Ｃ（Ｏ）-Ｒ９、-Ｃ（Ｏ）-ＯＲ９および-ＳＯ２-Ｒ９から選択され；
Ｒ５ｂは、水素およびＣ１-Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素およびＣ１-Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素およびＣ１-Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ９は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびＣ５-Ｃ６ヘテロアリ-ルから選択され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素およびＣ１-Ｃ３アルキルから独立に選択され；かつ
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１-Ｃ３アルキルから独立に選択される。
【００３１】
本発明はまた、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も対象とする。
【００３２】
本発明はまた、
【化４】
2018516265.tif 000006
である式（ＩＡ）の化合物も対象とする。
【００３３】
本発明はまた、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる医薬組成物にも関する。よって、本発明はさらに、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる医薬組成物も対象とする。
【００３４】
本発明はまた、（ａ）式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩と、（ｂ）少なくとも１つの付加的治療薬とを含んでなる組合せも対象とする。
【００３５】
本発明はさらに、療法において使用するための、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も対象とする。別の態様によれば、本発明は、療法（その療法はヒトまたは獣医学である）において使用するための、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療において使用するための、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩に関する。よって、本発明はまた、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびリ-シュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防において使用するための、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も対象とする。１つの実施形態では、前記リ-シュマニア症は内臓リ-シュマニア症である。別の実施形態では、前記寄生虫病はシャ-ガス病である。
【００３７】
別の態様において、本発明は、寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療または予防のための薬剤の製造における、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。よって、本発明はさらに、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびリ-シュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防のための薬剤の製造における、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用も対象とする。１つの実施形態では、前記リ-シュマニア症は内臓リ-シュマニア症である。別の実施形態では、前記寄生虫病はシャ-ガス病である。
【００３８】
さらに、本発明はまた、寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療または予防の方法にも関し、その方法は、それを必要とする哺乳動物に治療上有効な量の式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。１つの態様において、前記哺乳動物はヒトである。よって、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症およびリ-シュマニア症から選択される寄生虫病の治療または予防の方法が提供され、その方法は、それを必要とする哺乳動物に治療上有効な量の式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。１つの実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。別の実施形態では、前記リ-シュマニア症は内臓リ-シュマニア症である。さらなる実施形態では、前記寄生虫病はシャ-ガス病である。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
発明の詳細な説明
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩を対象とする。
【化５】
2018516265.tif 000007
【００４０】
第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を対象とする。
【００４１】
本明細書において「本発明の化合物」という場合には式（Ｉ）の化合物を意味すると理解されるべきである。
【００４２】
本発明の化合物は医薬組成物での使用が意図されるので、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より好適には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも８５％、特には少なくとも９８％純度（％は重量に対する重量である）で提供されることが容易に理解されるであろう。本発明の化合物の不純な調製物は、医薬組成物において使用されるより純粋度の高い形態を調製するために使用可能であり、化合物のこれらのより純度の低い調製物は、少なくとも１％、より好適には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含有するべきである。
【００４３】
１つの態様において、本発明は、遊離塩基の形態である式（Ｉ）の化合物に関する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の塩には、薬学上許容可能な塩および薬学上許容可能とは言えないが式（Ｉ）化合物のおよびそれらの薬学上許容可能な塩の調製に有用であり得る塩が含まれる。塩は特定の無機または有機酸または塩基から誘導することができる。
【００４５】
塩の例は薬学上許容可能な塩である。薬学上許容可能な塩には、酸付加塩が含まれる。好適な塩についての総説としては、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)を参照。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な酸付加塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸、硝酸、リン酸、もしくは硫酸などの無機酸、または例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸、酒石酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、２-ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸、ヘキサン酸もしくはアセチルサリチル酸などの有機酸が含まれる。
【００４７】
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、オルトリン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、または硫酸塩の形態である。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な無機塩基付加塩の例としては、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、および亜鉛などの塩が含まれる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の塩は、可能性のある総ての化学量論形態および非化学量論形態で存在し得る。
【００５０】
塩は、例えば、溶液からの沈澱とその後の濾過、または溶媒の蒸発によるなど、当技術分野で周知の技術を用いて形成され得る。
【００５１】
塩は、化合物の最終単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで、またはその遊離塩基形態の精製化合物をそれぞれ好適な酸または塩基と個別に反応させることにより調製され得る。塩は、溶液から沈澱させて濾取するか、または溶媒の蒸発により回収してもよい。
【００５２】
一般に、薬学上許容可能な酸付加塩は、場合により有機溶媒などの好適な溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を好適な酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはコハク酸）と反応させて塩を得ることにより形成させることができ、これを通常、例えば、結晶化および濾過により単離する。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ-オキシドとして調製されてもよい。
【００５４】
多くの有機化合物は、それらが反応される、またはそれらが沈澱もしくは結晶化される溶媒と複合体を形成し得ることが認識されるであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られる。高沸点を有する溶媒および／または水素結合を形成する傾向の大きい溶媒、例えば、水、エタノ-ル、イソ-プロピルアルコ-ル、およびＮ-メチルピロリジノンが溶媒和物を形成するために使用され得る。溶媒和したことの同定方法には、限定されるものではないが、ＮＭＲおよび微量分析が含まれる。よって、式（Ｉ）の化合物は、溶媒和物として存在し得る。本明細書で使用される場合、溶媒和物という用語は、遊離塩基化合物ならびにその任意の塩の両方の溶媒和物を包含する。
【００５５】
本発明の特定の化合物は、キラル原子を含有し、ゆえに、１以上の（少なくとも１つの）立体異性形で存在し得る。本発明は、個々の立体異性体としてであれまたはそれらの混合物としてであれ、光学異性体を含め、本発明の化合物の立体異性体の総てを包含する。いずれの立体異性体も、１０重量％未満、例えば、５重量％未満、または０．５重量％未満の他の任意の立体異性体を含有してよい。例えば、いずれの光学異性体も、１０重量％未満、例えば５重量％未満、または０．５重量％未満のその対掌体を含有してよい。特に断りのない限り（例えば、絶対立体化学が示されていない場合）、少なくとも１つの立体中心を有し、従って、鏡像異性体を形成し得る本発明の化合物については、当該化合物は、鏡像異性体の混合物、例えば、鏡像異性体の１：１混合物、すなわち、鏡像異性体のラセミ混合物を含有し得る。この鏡像異性体の混合物は、キラルＨＰＬＣなどの従来技術を用いて分離することができる。絶対立体化学が示されている、またはそうでなければ単一の鏡像異性体として記載されている本発明の化合物の異性体については、本発明の化合物の前記異性体は、１つの実施形態では、少なくとも８０％ｅ．ｅ．を有する。別の実施形態では、本発明の化合物の前記異性体は、少なくとも９０％ｅ．ｅ．、例えば、少なくとも９５％  ｅ．ｅ．を有する。別の実施形態では、本発明の化合物の前記異性体は、少なくとも９８％ｅ．ｅ、例えば、少なくとも９９％ｅ．ｅ．に相当する。
【００５６】
本発明の化合物は、結晶形態または非晶質形態であり得る。さらに、本発明の化合物の結晶形態のいくつかは多形体として存在することがあり、それらは総て本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の最も熱力学的に安定な１または複数の多形形態は特に注目される。本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は結晶性である。
【００５７】
本発明の化合物の多形形態は、限定されるものではないが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、赤外線分光法（ＩＲ）、ラマン分光法、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）を含む従来の分析技術のいくつかを用いて特性決定および識別を行うことができる。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、同位体変種の形態で存在し得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の同位体変種は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号であるは自然界に通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子で置換されたものと定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の特定の同位体変種、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。トリチウム、すなわち、３Ｈおよび炭素-１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、調製の容易さおよび検出能に関して特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどの同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減による特定の治療的利点をもたらし得るので、いくつかの状況では好ましい場合がある。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的塩の同位体変種は、一般に、例示的方法または好適な試薬の適当な同位体変種を用いる以下の実施例に記載される調製法によるなどの従来の手順により調製することができる。
【００５９】
以上から、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は溶媒和物、水和物、異性体および多形形態として存在し得ることが認識されるであろう。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、それ自体必ずしも薬理活性を持たないが、投与され、その後に体内で代謝されて薬理学的に活性な式（Ｉ）の化合物を形成し得ることが当業者には認識されるであろう。このような誘導体は本明細書では「プロドラッグ」と呼ばれる。よって、式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグの形態で存在してもよい。好適な誘導体の例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538およびTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316および“Design of Prodrugs”, H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1に記載されている。
【００６１】
用語および定義
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１-Ｃ６アルキル」は、少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基（アルキル）を意味する。Ｃ１-Ｃ６アルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが含まれる。
【００６２】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１-Ｃ３アルキル」は、少なくとも１個、多くて３個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルキルを意味する。Ｃ１-Ｃ３アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ-プロピルおよびイソプロピルが含まれる。
【００６３】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ２-Ｃ６アルケニル」は、少なくとも２個、多くて６個の炭素原子を含有し、その炭化水素基は１以上の不飽和位置を有し、それらはそれぞれ二重結合として存在する、直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素基を意味する。Ｃ２-Ｃ６アルケニルの例としては、限定されるものではないが、エテニル（-ＣＨ＝ＣＨ-）、プロペニル（-ＣＨ２-ＣＨ＝ＣＨ-）、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、１-プロペニル、２-ブテニルおよび２-メチル-２-ブテニルが含まれる。
【００６４】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「-Ｃ２-Ｃ４アルケニル-」は、少なくとも２個、多くて４個の炭素原子を含有し、その炭化水素基は１以上の不飽和位置を有し、それらはそれぞれ二重結合として存在する、直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素基であるＣ２-Ｃ４アルケンの二価ラジカル（リンカ-基として働く）を意味する。-Ｃ２-Ｃ４アルケニル-の例としては、限定されるものではないが、-エテニル-、-プロペニル-および-イソプロペニル-が含まれる。
【００６５】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「-ＯＣ２-Ｃ４アルケニル-」は、Ｏ-Ｃ２-Ｃ４アルケンの二価ラジカル（リンカ-基として働く）（ここで、Ｃ２-Ｃ４アルケンは本明細書で定義される通りであり、それらのラジカルの一方は酸素原子上にあり、他方のラジカルは炭素原子の１つにある）を意味する。-ＯＣ２-Ｃ４アルケニル-の例としては、限定されるものではないが、-Ｏエテニル-、-Ｏプロペニル-または-Ｏイソプロペニル-が含まれる。
【００６６】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１-Ｃ６アルコキシ」は、少なくとも１つの、多くて６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐ＯＣ１-Ｃ６アルキル基を意味する。Ｃ１-Ｃ６アルコキシの例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシが含まれる。
【００６７】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ３-Ｃ７シクロアルキル」は、少なくとも３個、多くて７個の炭素原子を含有する非芳香族飽和炭素環を意味する。Ｃ３-Ｃ７シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００６８】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ５-Ｃ７シクロアルケニル」は、少なくとも５個、多くて７個の炭素原子を含有する非芳香族不飽和炭素環を意味する。Ｃ４-Ｃ７シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが含まれる。
【００６９】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「-ＯＣ３-Ｃ７シクロアルキル」は、酸素原子と結合され、その酸素原子は-ＯＣ３-Ｃ７シクロアルキル基に対して結合点を形成するラジカルを有する、本明細書で定義されるＣ３-Ｃ７シクロアルキル基を意味する。-ＯＣ３-Ｃ７シクロアルキル基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシが含まれる。
【００７０】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも４個、多くて７個の原子を含有し、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上、例えば、２個の環ヘテロ原子を含む飽和環を意味する。Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル  テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４-ジオキサニル、チオモルホリニル、１，４-オキサチアニル、１，４-ジチアニル、ジオキセパニル、アゼパニル、オキセパニルおよびジアゼパニルが含まれる。分子の残りの部分との結合点は、いずれの好適な炭素または窒素原子によるものでもよい。
【００７１】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ５-Ｃ７ヘテロシクロアルケニル」は、少なくとも５個、多くて７個の原子を含有し、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上、例えば、２個の環ヘテロ原子を含む非芳香族不飽和環を意味する。Ｃ５-Ｃ７ヘテロシクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジオキセピニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリルおよびジヒドロチオピラニルが含まれる。
【００７２】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ５-Ｃ６ヘテロアリ-ル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される５個または６個のヘテロ原子を含んでなる芳香環を意味する。Ｃ５-Ｃ６ヘテロアリ-ル基の例としては、限定されるものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリルおよびイソキサゾリルが含まれる。
【００７３】
式（ＩＡ）に関して本明細書で使用される場合、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨ-ドを意味する。
【００７４】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１-Ｃ６アルキル」は、少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基（アルキル）を意味する。Ｃ１-Ｃ６アルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが含まれる。
【００７５】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１-Ｃ３アルキル」は、少なくとも１個、多くて３個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルキルを意味する。Ｃ１-Ｃ３アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ-プロピルおよびイソプロピルが含まれる。
【００７６】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ２-Ｃ６アルケニル」は、少なくとも２個、多くて６個の炭素原子を含有し、その炭化水素基は１以上（少なくとも１つ）の不飽和位置を有し、それらはそれぞれ二重結合として存在する、直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素基を意味する。Ｃ２-Ｃ６アルケニルの例としては、限定されるものではないが、エテニル（ＣＨ＝ＣＨ）、プロペニル（ＣＨ２-ＣＨ＝ＣＨ）、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、１-プロペニル、２-ブテニルおよび２-メチル-２-ブテニルが含まれる。
【００７７】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「-Ｃ２-Ｃ４アルケニル-」は、少なくとも２個、多くて４個の炭素原子を含有し、その炭化水素基は１以上（少なくとも１つ）の不飽和位置を有し、それらはそれぞれ二重結合として存在する、直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素基であるＣ２-Ｃ４アルケンの二価ラジカル（リンカ-基として働く）を意味する。-Ｃ２-Ｃ４アルケニル-の例としては、限定されるものではないが、-エテニル-、-プロペニル-および-イソプロペニル-が含まれる。
【００７８】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「-ＯＣ２-Ｃ４アルケニル-」は、Ｏ-Ｃ２-Ｃ４アルケンの二価ラジカル（リンカ-基として働く）（ここで、Ｃ２-Ｃ４アルケンは本明細書で定義される通りであり、それらのラジカルの一方は酸素原子上にあり、他方のラジカルは炭素原子の１つにある）を意味する。-ＯＣ２-Ｃ４アルケニル-の例としては、限定されるものではないが、-Ｏエテニル-、-Ｏプロペニル-または-Ｏイソプロペニル-が含まれる。
【００７９】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１-Ｃ６アルコキシ」は、少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐ＯＣ１-Ｃ６アルキル基を意味する。Ｃ１-Ｃ６アルコキシの例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシが含まれる。
【００８０】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ３-Ｃ７シクロアルキル」は、少なくとも３個、多くて７個の炭素原子を含有する非芳香族飽和炭素環を意味する。Ｃ３-Ｃ７シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００８１】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ５-Ｃ７シクロアルケニル」は、少なくとも５個、多くて７個の炭素原子を含有する非芳香族不飽和炭素環を意味する。Ｃ４-Ｃ７シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが含まれる。
【００８２】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「-ＯＣ３-Ｃ７シクロアルキル」は、酸素原子と結合され、その酸素原子は-ＯＣ３-Ｃ７シクロアルキル基に対して結合点を形成するラジカルを有する、本明細書で定義されるＣ３-Ｃ７シクロアルキル基を意味する。-ＯＣ３-Ｃ７シクロアルキル基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシが含まれる。
【００８３】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも４個、多くて７個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも１つが、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である飽和環を意味する。Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル  テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４-ジオキサニル、チオモルホリニル、１，４-オキサチアニル、１，４-ジチアニル、ジオキセパニル、アゼパニル、オキセパニルおよびジアゼパニルが含まれる。分子の残りの部分との結合点は、いずれの好適な炭素または窒素原子によるものでもよい。
【００８４】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ５-Ｃ７ヘテロシクロアルケニル」は、少なくとも５個、多くて７個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも１つが、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である非芳香族不飽和環を意味する。Ｃ５-Ｃ７ヘテロシクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジオキセピニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリルおよびジヒドロチオピラニルが含まれる。
【００８５】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「Ｃ５-Ｃ６ヘテロアリ-ル」は、５個または６個の環原子を含んでなり、その環原子の少なくとも１つが窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である芳香環を意味する。Ｃ５-Ｃ６ヘテロアリ-ル基の例としては、限定されるものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリルおよびイソキサゾリルが含まれる。
【００８６】
式（Ｉ）に関して本明細書で使用される場合、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨ-ドを意味する。
【００８７】
本明細書で使用される場合、用語「不飽和」は、１以上（少なくとも１つ）の二重結合を有することを意味する。
【００８８】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｒ１はＣ４-Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、Ｒ１はピロリジニルである。
【００８９】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｌ１は-Ｃ（Ｏ）-および-Ｓ（Ｏ）ｎ-から選択され、ここで、ｎは２を表す。別の態様では、Ｌ１は-Ｃ（Ｏ）-である。
【００９０】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｒ３は水素またはハロである。別の態様では、Ｒ３はハロである。別の態様では、Ｒ３はフルオロまたはクロロである。さらなる態様では、Ｒ３はフルオロである。
【００９１】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｒ４は水素である。
【００９２】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｒ１２は水素およびメチルから選択される。別の態様では、Ｒ１２は水素である。
【００９３】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｒ２は水素である。
【００９４】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｒ２はハロである。別の態様では、Ｒ２はフルオロまたはクロロである。
【００９５】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｒ２はＮＲ５ａＲ５ｂである。
【００９６】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｒ２はＡｒである。
【００９７】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ａｒは、フェニルおよびＣ５-Ｃ６ヘテロアリ-ルから選択され、それらはそれぞれＮＲ６ａＲ６ｂおよび-Ｌ２-Ｒ７から選択される１個の基で置換されていてもよい。
【００９８】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ａｒは、フェニルおよびＣ５-Ｃ６ヘテロアリ-ルから選択され、それらはそれぞれ、ＮＲ６ａＲ６ｂである１個の基で置換されていてもよい。
【００９９】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ａｒは、フェニルおよびＣ５-Ｃ６ヘテロアリ-ルから選択され、それらはそれぞれ、-Ｌ２-Ｒ７である１個の基で置換されていてもよい。
【０１００】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ａｒは、置換されていてもよいフェニルである。別の態様では、Ａｒは、非置換フェニルである。
【０１０１】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ａｒは、置換されていてもよいＣ５-Ｃ６ヘテロアリ-ルである。１つの態様では、Ａｒは、置換されていてもよいピリジルである。別の態様では、Ａｒは、置換されていてもよい２-ピリジルである。別の態様では、Ａｒは、置換されていてもよい３-ピリジルである。別の態様では、Ａｒは、置換されていてもよい４-ピリジルである。本発明の１つの態様では、Ａｒは、非置換Ｃ５-Ｃ６ヘテロアリ-ルである。
【０１０２】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｌ２は、結合、-（ＣＨ２）ｎ-および-Ｏ（ＣＨ２）ｎ-から選択され、ここで、ｎは１〜４を表す。別の態様では、Ｌ２は結合である。別の態様では、Ｌ２は-（ＣＨ２）ｎ-である。さらなる態様では、Ｌ２はＣ２-Ｃ４アルケニル-である。１つの態様において、ここで、ｎは１〜３を表す。
【０１０３】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｒ７は、水素、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル、およびＣ１-Ｃ６アルコキシから選択される。別の態様では、Ｒ７は水素である。別の態様では、Ｒ７はＣ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル、例えば、モルホリニルである。別の態様では、Ｒ７はＣ１-Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシである。
【０１０４】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｒ２はＣｙである。
【０１０５】
本発明の１つの態様では、Ｃｙは、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキルおよびＣ５-Ｃ７ヘテロシクロアルケニルから選択され、それらはそれぞれ１〜３個のＣ１-Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい。
【０１０６】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｃｙは、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル、およびＣ５-Ｃ７ヘテロシクロアルケニルから選択され、それらはそれぞれ１または２個のＣ１-Ｃ３アルキル基、例えば、１または２個のメチル基で置換されていてもよい。
【０１０７】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｃｙは、置換されていてもよいＣ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、Ｃｙは、非置換Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。１つの態様では、Ｃｙはモルホリニルである。
【０１０８】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｃｙは、置換されていてもよいＣ５-Ｃ７ヘテロシクロアルケニルである。別の態様では、Ｃｙは、非置換Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルケニルである。
【０１０９】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｒ２はＸである。
【０１１０】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｘは、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ２-Ｃ６アルケニルから選択され、それらはそれぞれ、ヒドロキシ、メトキシおよびハロから選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。別の態様では、Ｘは、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ２-Ｃ６アルケニルから選択され、それらはそれぞれ、ヒドロキシ、メトキシおよびハロから選択される１個の基で置換されていてもよい。
【０１１１】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｘは、置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキルである。別の態様では、Ｘは、１個のヒドロキシ基で置換されたＣ１-Ｃ６アルキルである。別の態様では、Ｘは、非置換Ｃ１-Ｃ６アルキルである。
【０１１２】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｘは、置換されていてもよいＣ２-Ｃ６アルケニルである。別の態様では、Ｘは、１個のヒドロキシ基で置換されたＣ２-Ｃ６アルケニルである。別の態様では、Ｘは、非置換Ｃ２-Ｃ６アルケニルである。
【０１１３】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｒ５ａは、水素およびＣ１-Ｃ６アルキルから選択される。
【０１１４】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｒ５ｂは水素である。
【０１１５】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、Ｃ１-Ｃ３アルキルから独立に選択される。別の態様では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは両方ともメチルである。
【０１１６】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｒ８ａおよびＲ８ｂはＣ１-Ｃ６アルキルから独立に選択される。
【０１１７】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｒ９はＣ１-Ｃ６アルキルである。
【０１１８】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは水素およびメチルから独立に選択される。
【０１１９】
式（ＩＡ）に関して、本発明の１つの態様では、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは水素およびメチルから独立に選択される。
【０１２０】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ４-Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５-Ｃ６ヘテロアリ-ル、およびＣ１-Ｃ６アルコキシから選択され、ここで、Ｃ４-Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５-Ｃ６ヘテロアリ-ルは、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ１-Ｃ３アルキルおよびハロから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。
【０１２１】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ１-Ｃ３アルキルおよびハロから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよいＣ４-Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、ピロリジニル、イソキサゾリル、ピラゾリルおよびアゼチジニルから選択され、それらはそれぞれ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ１-Ｃ３アルキルおよびハロから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ１は、ピロリジニル、イソキサゾリル、ピラゾリルおよびアゼチジニルから選択される。別の実施形態では、Ｒ１はピロリジニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、２個のメチル基で置換されていてもよいＣ４-Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。
【０１２２】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ１-Ｃ３アルキルおよびハロから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよいＣ５-Ｃ６ヘテロアリ-ルである。別の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ１-Ｃ３アルキルおよびハロから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよいフラニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１はフラニルである。
【０１２３】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ１はＣ１-Ｃ６アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ１は、エトキシおよびイソプロポキシから選択される。
【０１２４】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｌ１は、-Ｃ（Ｏ）-および-Ｓ（Ｏ）ｎ-から選択され、ここで、ｎは２を表す。別の実施形態では、Ｌ１は-Ｃ（Ｏ）-である。さらなる実施形態では、Ｌ１は-Ｓ（Ｏ）ｎ-を表し、ここで、ｎは２を表す。
【０１２５】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｌ１-Ｒ１は
【化６】
2018516265.tif 000008
である。
【０１２６】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ３は水素、ハロまたはシアノである。本発明の別の実施形態では、Ｒ３は水素またはハロである。別の実施形態では、Ｒ３はハロである。別の実施形態では、Ｒ３はフルオロまたはクロロである。さらなる実施形態では、Ｒ３はフルオロである。
【０１２７】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ４は水素である。
【０１２８】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ１２は水素、フルオロおよびメチルから選択される。別の実施形態では、Ｒ１２は水素である。別の実施形態では、Ｒ１２はフルオロである。
【０１２９】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ２は、水素、Ａｒ、Ｃｙ、Ｘ、ＮＲ５ａＲ５ｂおよび-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１５から選択される。
【０１３０】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０１３１】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ２はハロである。別の実施形態では、Ｒ２はフルオロまたはクロロである。
【０１３２】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ２はＮＲ５ａＲ５ｂである。
【０１３３】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ２はＡｒである。
【０１３４】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、ＡｒはフェニルおよびＣ５-Ｃ６ヘテロアリ-ルから選択され、それらはそれぞれ、-Ｌ２-Ｒ７である１個の基で置換されていてもよい。
【０１３５】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ａｒは、ハロおよび-Ｌ２-Ｒ７から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいフェニルである。本発明の別の実施形態では、Ａｒは、-Ｌ２-Ｒ７である１個の基で置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態では、Ａｒはフェニルである。
【０１３６】
本発明の１つの実施形態では、Ａｒは、ハロおよび-Ｌ２-Ｒ７から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいＣ５-Ｃ６ヘテロアリ-ルである。本発明の別の実施形態では、Ａｒは、-Ｌ２-Ｒ７である１個の基で置換されていてもよいＣ５-Ｃ６ヘテロアリ-ルである。１つの実施形態では、Ａｒは、ハロおよび-Ｌ２-Ｒ７から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいピリジルである。１つの実施形態では、Ａｒは、-Ｌ２-Ｒ７である１個の基で置換されていてもよいピリジルである。１つの実施形態では、Ａｒはピリジルである。別の実施形態では、Ａｒは、置換されていてもよい２-ピリジルである。別の態様では、Ａｒは、置換されていてもよい３-ピリジルである。別の実施形態では、Ａｒは、置換されていてもよい４-ピリジルである。
【０１３７】
本発明の１つの実施形態では、Ｌ２は、結合、-（ＣＨ２）ｍ-、-Ｏ（ＣＨ２）ｍ-および-（ＣＨ２）ｐ-ＮＨ-（ＣＨ２）ｑ-から選択され、ここで、ｍは１〜４を表し、ｐおよびｑは独立に０〜４を表す。１つの実施形態では、Ｌ２は結合である。別の実施形態では、Ｌ２は-（ＣＨ２）ｍ-である。さらなる実施形態では、Ｌ２は-（ＣＨ２）ｍ-であり、ｍは１または２を表す。１つの実施形態では、Ｌ２は-Ｏ（ＣＨ２）ｍ-である。別の実施形態では、Ｌ２は-Ｏ（ＣＨ２）ｍ-であり、ｍは２を表す。なおさらなる実施形態では、Ｌ２は-（ＣＨ２）ｐ-ＮＨ-（ＣＨ２）ｑ-である。別の実施形態では、Ｌ２は-（ＣＨ２）ｐ-ＮＨ-（ＣＨ２）ｑ-であり、ｐおよびｑは両方とも１である。
【０１３８】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ７は、水素；ヒドロキシ；ＮＲ８ａＲ８ｂ；１個のＣ１-Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル；および１個のＮＲ１４ａＲ１４ｂ基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシ、ならびにハロ、メトキシおよびメチルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよいフェニルから選択される。
【０１３９】
式（Ｉ）に関して、別の実施形態では、Ｒ７は水素である。
【０１４０】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ７はヒドロキシである。
【０１４１】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ７はＮＲ８ａＲ８ｂである。
【０１４２】
別の実施形態では、Ｒ７は、１または２個のＣ１-Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は、１または２個のＣ１-Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいモルホリニルまたはピペラジニルである。別の実施形態では、Ｒ７は、１個のメチル基で置換されたモルホリニルまたはピペラジニルである。さらなる実施形態では、Ｒ７は、モルホリニルまたはピペラジニルである。
【０１４３】
式（Ｉ）に関して、別の実施形態では、Ｒ７は、１個のＮＲ１４ａＲ１４ｂ基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ７は、１個のＮＲ１４ａＲ１４ｂ基で置換されていてもよいメトキシである。別の実施形態では、Ｒ７はメトキシである。
【０１４４】
式（Ｉ）に関して、別の実施形態では、Ｒ７は、ハロ、メトキシおよびメチルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態では、Ｒ７は、メトキシである１個の基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１４５】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ２はＣｙである。
【０１４６】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｃｙは、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキルおよびＣ５-Ｃ７ヘテロシクロアルケニルから選択され、それらはそれぞれ、Ｃ１-Ｃ３アルキル、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１１ａＲ１１ｂから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。本発明の１つの実施形態では、Ｃｙは、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキルおよびＣ５-Ｃ７ヘテロシクロアルケニルから選択され、それらはそれぞれ、１〜３個のＣ１-Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい。本発明の１つの実施形態では、Ｃｙは、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル、およびＣ５-Ｃ７ヘテロシクロアルケニルから選択され、それらはそれぞれ、１または２個のＣ１-Ｃ３アルキル基、例えば、１または２個のメチル基で置換されていてもよい。
【０１４７】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｃｙは、１〜３個のＣ１-Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、ＣｙはＣ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｃｙは、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサザペニルおよびテトラヒドロピラニルであり、それらはそれぞれ、１または２個のＣ１-Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｃｙは、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサザペニルおよびテトラヒドロピラニルであり、それらはそれぞれ、１または２個のメチル基で置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｃｙは、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサザペニルおよびテトラヒドロピラニルである。１つの実施形態では、Ｃｙはモルホリニルである。
【０１４８】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｃｙは、１〜３個のＣ１-Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいＣ５-Ｃ７ヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、ＣｙはＣ４-Ｃ７ヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、Ｃｙは、１〜３個のＣ１-Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいジヒドロピラニルである。別の実施形態では、Ｃｙは、１または２個のＣ１-Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいジヒドロピラニルである。別の実施形態では、Ｃｙはジヒドロピラニルである。
【０１４９】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ２はＸである。
【０１５０】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｘは、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ２-Ｃ６アルケニルから選択され、それらはそれぞれ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ、ＮＲ１３ａＲ１３ｂおよびＣ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＣ１-Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｘは、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ２-Ｃ６アルケニルから選択され、それらはそれぞれ、ヒドロキシ、メトキシおよびハロから選択される１個の基で置換されていてもよい。
【０１５１】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｘは、ヒドロキシ、メトキシおよびハロから選択される１個の基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｘは、１個のヒドロキシ基で置換されたＣ１-Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、ＸはＣ１-Ｃ６アルキルである。１つの実施形態では、Ｘは、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシから選択され、それらはそれぞれ、ヒドロキシ、メトキシおよびハロから選択される１個の基で置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｘは、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシから選択され、それらはそれぞれ、ヒドロキシで置換されていてもよい。１つの実施形態では、Ｘは、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシから選択される。
【０１５２】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、は、ヒドロキシ、メトキシおよびハロから選択される１個の基で置換されていてもよいＣ２-Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、Ｘは、１個のヒドロキシ基で置換されたＣ２-Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、ＸはＣ２-Ｃ６アルケニルである。別の実施形態では、Ｘは、イソプロペニルまたはイソブテニルであり、それらはそれぞれ、ヒドロキシ、メトキシおよびハロから選択される１個の基で置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｘは、イソプロペニルまたはイソブテニルであり、それらはそれぞれ、ヒドロキシで置換されていてもよい。さらなる実施形態では、Ｘは、イソプロペニルまたはイソブテニルである。
【０１５３】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ２は、モルホリニル、フェニル、ピロリジン-１-イル、ピペリジン-１-イル、２-メチルモルホリニル、（２Ｓ，６Ｒ）-２，６-ジメチルモルホリニル、イソプロピルアミノ、水素、１，４-オキサゼパム-４-イル、３，６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、イソプロピル、プロプ-１-エン-２-イル、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、４-（２-モルホリノエチル）フェニル、（４-（モルホリノメチル）フェニル、６-（ジメチルアミノ）ピリジン-３-イル、３-（モルホリノメチル）フェニル、２-（モルホリノメチル）フェニル、４-（２-メトキシエトキシ）フェニル、１-ヒドロキシエチル、３-ヒドロキシプロピル、２-モルホリノピリジン-４-イル、２-（２-メトキシエトキシ）フェニル、２-メトキシフェニル、ピリジン-２-イル、イソブチル、４-（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル、４-（（メチルアミノ）メチル）フェニル、３ｖ（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル、３-（（メチルアミノ）メチル）フェニル、３-（（（４-メトキシベンジル）アミノ）メチル）フェニル、アセチル、２-メチルプロプ-１-エン-１-イル、テトラヒドロフラン-２-カルボキサミド、（４-メトキシベンジル）アミノ、４-ヒドロキシフェニル、イソプロピルカルバメ-ト、メチルカルバメ-ト、ピペラジン-１-イル、４-メチルピペラジン-１-イル、シクロプロパンカルボキサミド、４-（（４-メチルピペラジン-１-イル）メチル）フェニルおよびテトラヒドロフラン-３-イルから選択される。
【０１５４】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ５ａは、水素およびＣ１-Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ５ａはＣ１-Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ５ａは、メチルおよびイソプロピルから選択される。
【０１５５】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ５ｂは水素である。
【０１５６】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素およびメチルから独立に選択される。１つの実施形態では、Ｒ８ａはメチルであり、Ｒ８ｂは水素である。別の実施形態では、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは両方ともメチルである。
【０１５７】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１-Ｃ６アルキルおよびＣ３-Ｃ７シクロアルキルから選択される。１つの実施形態では、Ｒ９はＣ１-Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は、メチルおよびイソプロピルから選択される。１つの実施形態では、Ｒ９はＣ３-Ｃ７シクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ９はシクロプロピルである。
【０１５８】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素およびメチルから独立に選択される。１つの実施形態では、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは両方ともメチルである。
【０１５９】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびメチルから独立に選択される。
【０１６０】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、水素およびメチルから独立に選択される。
【０１６１】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、水素およびメチルから独立に選択される。
【０１６２】
式（Ｉ）に関して、本発明の１つの実施形態では、Ｒ１５ａはＣ１-Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１５ａはメチルである。
【０１６３】
本発明の１つの態様では、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-フェニルイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（ピロリジン-１-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（ピペリジン-１-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
（＋，-）-Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（２-メチルモルホリノ）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（２-（（２Ｓ，６Ｒ）-２、６-ジメチルモルホリノ）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）-４-フルオロフェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（イソプロピルアミノ）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-スルホンアミド；
Ｎ-（３-（イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）フラン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（２-（１，４-オキサゼパム-４-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）-４-フルオロフェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（２-（３、６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）-４-フルオロフェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-イソプロピルイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（プロプ-１-エン-２-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（２-（６-（ジメチルアミノ）ピリジン-３-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）-４-フルオロフェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（４-（２-モルホリノエトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（４-（モルホリノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（３-（モルホリノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（２-（モルホリノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（４-（２-メトキシエトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（４-（２-モルホリノエチル）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
（＋，-）-Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（テトラヒドロフラン-３-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
（＋，-）-Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（１-ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（３-ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（２-モルホリノピリジン-４-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（３-メチル-６-モルホリノイミダゾ［１，２-ａ］ピリミジン-２-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（３-メチル-６-モルホリノイミダゾ［１，２-ａ］ピリミジン-２-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（２-（２-メトキシエトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（２-メトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-シアノ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）-Ｎ’，Ｎ’-ジメチルスルファミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）シクロペンタンスルホンアミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）-１、３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾ-ル-４-スルホンアミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（ピリジン-２-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-イソブチルイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（２-（４-（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）-４-フルオロフェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（４-（（メチルアミノ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（４-（２-モルホリノエチル）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド
Ｎ-（４-フルオロ-３-（７-フルオロ-２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（２-（３-（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）-４-フルオロフェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）アゼチジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-クロロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（３-（（メチルアミノ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（３-（（（４-メトキシベンジル）アミノ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（２-アセチルイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）-４-フルオロフェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（２-メチルプロプ-１-エン-１-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
（４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）カルバミン酸イソプロピル；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（テトラヒドロフラン-２-カルボキサミド）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（（４-メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（４-ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
（４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）カルバミン酸エチル；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）-３，５-ジメチルイソキサゾ-ル-４-スルホンアミド；
（６-（２-フルオロ-５-（ピロリジン-１-カルボキサミド）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-２-イル）カルバミン酸イソプロピル；
（６-（２-フルオロ-５-（ピロリジン-１-カルボキサミド）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-２-イル）カルバミン酸メチル；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（ピペラジン-１-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（４-メチルピペラジン-１-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（２-（シクロプロパンカルボキサミド）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）-４-フルオロフェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（４-（（４-メチルピペラジン-１-イル）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
またはそれらの塩から選択される。
【０１６４】
本発明の別の態様では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物は、
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-フェニルイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（ピロリジン-１-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（ピペリジン-１-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
（＋，-）-Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（２-メチルモルホリノ）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（２-（（２Ｓ，６Ｒ）-２、６-ジメチルモルホリノ）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）-４-フルオロフェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（イソプロピルアミノ）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-スルホンアミド；
Ｎ-（３-（イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）フラン-２-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（２-（１，４-オキサゼパム-４-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）-４-フルオロフェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（２-（３、６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）-４-フルオロフェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-イソプロピルイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（プロプ-１-エン-２-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（２-（６-（ジメチルアミノ）ピリジン-３-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）-４-フルオロフェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（４-（２-モルホリノエトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（４-（モルホリノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（３-（モルホリノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（２-（モルホリノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（４-（２-メトキシエトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（４-（２-モルホリノエチル）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（テトラヒドロフラン-３-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（１-ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（３-ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（２-モルホリノピリジン-４-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（３-メチル-６-モルホリノイミダゾ［１，２-ａ］ピリミジン-２-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（３-（３-メチル-６-モルホリノイミダゾ［１，２-ａ］ピリミジン-２-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（２-（２-メトキシエトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（２-メトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-シアノ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）-Ｎ’，Ｎ’-ジメチルスルファミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）シクロペンタンスルホンアミド；
Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）-１，３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾ-ル-４-スルホンアミド；
またはそれらの塩から選択される。
【０１６５】
化合物の調製
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、本発明のさらなる態様を構成する以下に記載の方法論により調製することができる。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物を合成するために使用可能な一般手順を反応スキ-ム１および２に要約し、実施例で示す。
【化７】
2018516265.tif 000009
【０１６７】
Ｌ１が-Ｃ（Ｏ）-であり、Ｒ１２がハロであり、かつ、Ｒ３およびＲ４が独立に水素またはハロである式（Ｉ）の化合物は、Ｌ１が-Ｃ（Ｏ）-であり、Ｒ１２が水素であり、かつ、Ｒ３およびＲ４が独立に水素またはハロである式（Ｉ）の化合物から、ハロゲン化反応、例えば、ＤＡＳＴなどの好適な試薬を用いたフッ素化により製造することができる。
【０１６８】
Ｌ１が-Ｃ（Ｏ）-であり、Ｒ１２が水素またはメチルであり、かつ、Ｒ３およびＲ４が独立に水素またはハロである式（Ｉ）の化合物は、エタノ-ルなどの好適な溶媒中、６０℃などの高温下で、例えば、３〜６日間、Ｒ１が式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｒ１２が水素またはメチルであり、かつ、Ｒ３およびＲ４が独立に水素またはハロである式３ａの化合物を、Ｒ２が式（Ｉ）に関して定義された通りである式７ａの化合物と反応させることにより得ることができる。
【０１６９】
式３ａの化合物は、Ｒ１が式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｒ１２が水素またはメチルであり、かつ、Ｒ３およびＲ４が独立に水素またはハロである式２ａの化合物の臭素化反応により得ることができる。化合物２ａを、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、例えば、２４時間、トリメチル（フェニル）アンモニウムトリブロミドなどの臭素化剤で処理すればよい。
【０１７０】
式２ａの化合物は、ＤＣＭ：ピリジン（ここで、ピリジンは補助および塩基の両方である）などの好適な溶媒中、またはＤＣＭもしくはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、ＤＭＡＰなどの塩基を用い、数日間、例えば、３日間の、Ｒ１２が水素またはメチルであり、かつ、Ｒ３およびＲ４が独立に水素またはハロである化合物１とＲ１が式（Ｉ）に関して定義された通りであるＲ１Ｃ（Ｏ）Ｃｌとの反応により得ることができる。
【０１７１】
Ｒ３がフルオロであり、かつ、Ｒ１２およびＲ４が水素である式１の化合物は、ＡＰＯＬＬＯから購入して利用可能である。式１の他の化合物は、市販されているか、または標準的な手順に従って製造される。
【０１７２】
Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｃｌは、市販されているか、または例えば市販されているＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＨから標準的な手順を用いて製造することができる。
【０１７３】
Ｒ２が水素である式７ａの化合物は、ＡＰＯＬＬＯから購入して利用可能である式４の化合物である。
【０１７４】
Ｒ２がハロである式７ａの化合物は、市販されているか、またはジオキサンなどの好適な溶媒中での化合物４のハロゲン化反応、例えば、Ｎ-ブロモスクシンイミドなどの好適な薬剤を用いた臭素化、Ｎ-クロロスクシンイミドなどの好適な薬剤を用いた塩素化により得ることができる。
【０１７５】
Ｒ２がＡｒ、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５-Ｃ７ヘテロシクロアルケニルである式７ａの化合物は、ハロがブロモである化合物７ａ（スキ-ム１に化合物５として示される）と、Ｒ２がＡｒ、Ｃ４-Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５-Ｃ７ヘテロシクロアルケニルであり、かつ、Ｙが水素またはボロン酸またはエステル、例えば、テトラフルオロホウ酸エステルであるＲ２-Ｙの反応により得ることができる。
【０１７６】
例えば、Ｒ２-Ｙがモルホリン、ピロリジンまたはピペリジン（Ｙは水素である）である場合、化合物５との反応は音波処理の手段により行うことができる。
【０１７７】
例えば、Ｒ２-ＹはＨＮＲ５ａＲ５ｂである場合、化合物５との反応は、ＴＨＦなどの溶媒中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム剤およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの好適な塩基および好適なリガンド、例えば、パラジウム（ｉｉ）フェネチルアミンクロリドの存在下でのカップリング反応を用いて行うことができる。
【０１７８】
例えば、Ｒ２-ＹはＸ-Ｈである場合、化合物５との反応は、酢酸パラジウムなどの好適なパラジウム薬剤の存在下でのカップリング反応の手段により行うことができる。
【０１７９】
Ｒ２がＡｒまたはＣｙである式７ａの化合物は、あるいは、高温（例えば８０℃）下、好適なカップリング試薬、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭまたは［１、１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ-パラジウム（ＩＩ）の存在下での、化合物５とＲ２-Ｚ（ここで、Ｒ２はＡｒまたはＣｙであり、かつ、Ｚは好適な脱離基であり、例えば、Ｒ２がＡｒである場合にＺは脱離基テトラメチル-ジオキサボロランであり得る）のカップリング反応により得ることができる。
【０１８０】
化合物Ｒ２-ＹおよびＲ２-Ｚは、例えばＡＬＤＲＩＣＨから購入できるか、または標準的な手順を用いて製造することができる。例えば、Ｚがボロランなどの脱離基である場合、Ｒ２-ＺはＲ２-Ｌｉを経て製造することができ、そしてこれは市販されているＲ２-ＢｒまたはＲ２-Ｃｌから製造することができる。
【０１８１】
上記で述べたように、化合物５は市販されている（例えば、ＥＮＡＭＩＮＥから）か、またはそれはジオキサンなどの好適な溶媒中、Ｎ-ブロモスクシンイミドなどの好適な臭素化剤を用いる化合物４の臭素化反応により得ることができる。
【０１８２】
化合物４は、ＡＰＯＬＬＯから購入して利用可能である。
【化８】
2018516265.tif 000010
【０１８３】
Ｒ１２がハロである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１２が水素である式（Ｉ）の化合物から、ハロゲン化反応、例えば、ＤＡＳＴなどの好適な試薬を用いたフッ素化により製造することができる。
【０１８４】
Ｒ１２が水素またはメチルである式（Ｉ）の化合物は、ＤＣＭ：ピリジン（ここで、ピリジンは補助および塩基の両方である）などの好適な溶媒中、またはＤＣＭもしくはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、ＤＭＡＰなどの塩基を用い、数日間、例えば、３日間、Ｒ１２が水素またはメチルであり、かつ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が式（Ｉ）に関して定義された通りである式１１ａの化合物を、Ｌ１が式（Ｉ）に関して定義された通りであるＲ１（Ｌ１）Ｃｌと反応させることにより得ることができる。
【０１８５】
Ｒ１（Ｌ１）Ｃｌは、市販されているか、または例えばＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＨから標準的な手順を用いて製造することができ、そしてこれは市販されているか、または標準的手順を用いて製造することができる。
【０１８６】
式１１ａの化合物は、Ｒ２がハロ以外であり、Ｒ１２が水素またはメチルであり、かつ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が式（Ｉ）に関して定義された通りである式１０ａの化合物の水素化により調製することができる。Ｒ２がハロ以外である（すなわち、Ｒ２は、水素、Ａｒ、Ｃｙ、ＸおよびＮＲ５ａＲ５ｂから選択される）式１０ａの化合物については、水素化は、好適な触媒、例えば、ラネ-ニッケル触媒またはパラジウム／活性炭などのパラジウム触媒の存在下、加圧下で水素ガスを用いて行うことができる。Ｒ２がハロである式１０ａの化合物については、水素化は、Ｆｅ／ＮＨ４Ｃｌなどの好適な触媒の存在下、水素ガスの存在下で行うことができる。
【０１８７】
式１０ａの化合物は、エタノ-ルまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、６０℃などの高温下、例えば、３〜６日間、Ｒ１２が水素またはメチルであり、かつ、Ｒ３およびＲ４が式（Ｉ）に関して定義された通りである式９ａの化合物を、Ｒ２がハロ以外である式７ａの化合物と反応させることにより得ることができる。
【０１８８】
式９ａの化合物は、Ｒ１２が水素またはメチルであり、かつ、Ｒ３およびＲ４が式（Ｉ）に関して定義された通りである式８ａの化合物の臭素化反応により得ることができる。式８ａの化合物は、ＴＨＦまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えば、２４時間、トリメチル（フェニル）アンモニウムトリブロミドまたはＮ-ブロモスクシンイミドなどの臭素化剤で処理することができる。
【０１８９】
式８ａの化合物は、市販されているか、または標準的手順を用いて製造することができる。例えば、Ｒ３がフルオロであり、かつ、Ｒ４およびＲ１２が水素である式８ａの化合物は、ＥＮＡＭＩＮＥから購入することができる。
【０１９０】
本明細書に記載の合成経路で使用可能な保護基の例およびそれらの除去のための手段は、T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 第4版, J. Wiley and Sons, 2006に見出すことができ、それはこのような手順に関連することから引用することにより本明細書の一部とされる。
【０１９１】
以上に記載される反応または方法のいずれについても、加熱および冷却の従来法、例えば、それぞれ温度調節式の油浴または温度調節式のホットブロック、および氷／塩浴またはドライアイス／アセトン浴が使用可能である。水性または非水性溶媒からのまたは水性または非水性溶媒中への抽出の従来法が使用可能である。無水硫酸マグネシウム、または無水硫酸ナトリウムを用いた振盪、または疎水性フリットを通すなどの、有機溶媒、溶液、または抽出液を乾燥させる従来法も使用可能である。精製の従来方法、例えば、結晶化およびクロマトグラフィ-、例えば、シリカクロマトグラフィ-または逆相クロマトグラフィ-も必要であれば使用可能である。結晶化は、酢酸エチル、メタノ-ル、エタノ-ル、またはブタノ-ル、またはそれらの水性混合物などの従来の溶媒を用いて行うことができる。具体的な反応時間、温度は一般に、反応モニタリング技術、例えば、薄層クロマトグラフィ-およびＬＣ-ＭＳにより決定され得ることが認識されるであろう。
【０１９２】
本発明の化合物の個々の異性形態は、ジアステレオ異性誘導体の分別結晶またはキラル高速液体クロマトグラフィ-（キラルＨＰＬＣ）などの従来の手順を用いて個々の異性体として調製することができる。
【０１９３】
化合物の絶対立体化学は、Ｘ線結晶学などの従来の方法を用いて決定され得る。
【０１９４】
使用方法
本明細書で治療という場合には確立された病態の治療を意味することが当業者には認識されるであろう。しかしながら、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、条件によっては、特定の疾患の予防においても有用であり得る。よって、１つの実施形態では、疾患の治療または予防が提供される。別の実施形態では、疾患の治療が提供される。  さらなる実施形態では、疾患の予防が提供される。
【０１９５】
よって、本発明のさらなる態様として、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【０１９６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が療法において使用される場合、それは有効治療薬として使用されることが認識されるであろう。
【０１９７】
よって、寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も提供される。さらに、シャ-ガス病の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も提供される。また、内臓リ-シュマニア症の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も提供される。さらに、シャ-ガス病の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も提供される。また、ヒトアフリカトリパノソ-マ症の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も提供される。さらに、寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供される。また、リ-シュマニア症の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供される。さらに、内臓リ-シュマニア症の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供される。また、シャ-ガス病の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供される。さらに、ヒトアフリカトリパノソ-マ症の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供される。さらに、寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とするヒト対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。また、リ-シュマニア症の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とするヒト被験体に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。さらに、内臓リ-シュマニア症の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とするヒト対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。また、シャ-ガス病の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とするヒト対象を治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。さらに、ヒトアフリカトリパノソ-マ症の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とするヒト対象を治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【０１９８】
よって、また、寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療または予防において使用するためのＮ-（４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド、またはその薬学上許容可能な塩も提供される。
【０１９９】
さらに、寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療または予防のための薬剤の製造における、Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド、またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供される。
【０２００】
さらに、寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療または予防の方法も提供され、その方法は、それを必要とするヒト対象に治療上有効な量のＮ-（４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【０２０１】
組成物および処方物
本発明の方法において使用するために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は原体として投与され得る可能性もあるが、有効成分を医薬処方物中に提供することが通常好ましく、例えば、ここで、薬剤は意図される投与経路および標準的な製薬実務に関して選択された少なくとも１種類の薬学上許容可能な担体との混合物の状態にある。
【０２０２】
用語「担体」は、有効化合物が一緒に投与される希釈剤、賦形剤、および／またはビヒクルを意味する。本発明の医薬組成物は、２種類以上の担体の組合せを含有し得る。このような医薬担体は、水、生理食塩水、デキストロ-ス水溶液、グリセロ-ル水溶液などの無菌の液体、および石油、動物、植物または合成起源のものを含む油類、例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、およびゴマ油などであり得る。水または生理食塩水ならびにデキストロ-スおよびグリセロ-ル水溶液は好ましくは、特に注射溶液のための担体として使用される。好適な医薬担体は、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, E.W. Martin, 第18版に記載されている。医薬担体の選択肢は意図される投与経路および標準的な製薬実務に関して選択することができる。本医薬組成物は、担体に加えて、任意の好適な結合剤、滑沢剤、沈殿防止剤、コ-ティング剤、および／または可溶化剤を含んでなってよい。
【０２０３】
「薬学上許容可能な」という句は、本明細書で使用される場合、一般に生理学的に忍容され、かつ、哺乳動物（例えばヒト）に投与された際に一般に不都合な反応を生じない塩、分子実体および組成物の他の成分を意味する。好適には、本明細書で使用される場合、「薬学上許容可能な」という用語は、哺乳動物、より詳しくはヒトにおける使用に関して連邦政府もしくは州政府の規制当局により承認されているか、または米国薬局方もしくは他の一般に認知されている教本、例えば、International Union of Pure and Applied Chemistry (lUPAC) Handbook of Pharmaceutical Salts, 2011年版に挙げられていることを意味する。
【０２０４】
「薬学上許容可能な賦形剤」は、一般に安全、非毒性で、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない医薬組成物を調製する上で有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒト医薬での使用に許容可能な賦形剤を含む。「薬学上許容可能な賦形剤」には、本出願で使用する場合、１種類および２種類以上の両方のこのような賦形剤が含まれる。
【０２０５】
本発明の化合物は、結核薬などの抗菌薬の処方または抗マラリヤ薬の処方との類似性により、ヒトまたは獣医学薬剤において使用するためのいずれの便利な方法で投与用に処方してもよい。
【０２０６】
本発明の化合物は、必ずしも必要ではないが通常は、患者の投与する前に医薬組成物として処方される。１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる医薬組成物を対象とする。別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を、少なくとも１種類の薬学上許容可能な担体とともに含んでなる医薬組成物を対象とする。担体は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
【０２０７】
本発明の化合物の治療上有効な量は、当技術分野で公知の方法により決定可能である。治療上有効な量は、対象の齢および健康状態、投与経路および使用する医薬処方物によって異なる。治療用量は一般に約１〜２０００ｍｇ／日の間、例えば、約５００〜２０００ｍｇ／日の間である。ヒトの処置に使用される一日用量は１〜２０００ｍｇの範囲であり、これは例えば、投与経路および対象の状態に応じて１日１回または２回で投与することができる。組成物が投与単位を含んでなる場合には、各単位は１ｍｇ〜２ｇの有効成分を含有する。投与形が錠剤である場合、その錠剤の総重量は好適には１０００ｍｇ以下である。
【０２０８】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる医薬組成物にも関する。
【０２０９】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる、寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療のための医薬組成物にも関する。
【０２１０】
本発明はなおさらに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を少なくとも１種類の薬学上許容可能な担体とともに含んでなる医薬組成物にも関する。
【０２１１】
本発明はなおさらに、ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、ｂ）薬学上許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物にも関する。
【０２１２】
本発明で使用するための医薬組成物は、経口、非経口、経皮、吸入、舌下、局所、インプラント、鼻腔、または腸内投与（またはその他の粘膜投与）される懸濁液、カプセル剤または錠剤の形態であってよく、それらは１種類以上（少なくとも１種類の）薬学上許容可能な担体または賦形剤を用いて従来の方法で処方され得ることが認識されるであろう。１つの態様において、本医薬組成物は経口投与用に処方される。
【０２１３】
本発明の医薬組成物には、ヒトを含む哺乳動物における経口使用に適合された形態にあるものが含まれる。
【０２１４】
本発明の医薬組成物には、経口使用に適合された形態にあるものが含まれ、ヒトを含む哺乳動物において寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療のために使用され得る。
【０２１５】
本発明の化合物は、即放、遅延放出、調節放出、持続放出、パルス放出または制御放出適用のために投与することができる。
【０２１６】
本組成物は、便利ないずれの経路による投与向けに処方してもよい。寄生虫病、例えば、シャ-ガス病、ヒトアフリカトリパノソ-マ症またはリ-シュマニア症、特に、内臓リ-シュマニア症の治療については、本組成物は、経口使用向けの錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トロ-チ剤、エアゾ-ルまたは液体製剤の形態であり得る。
【０２１７】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量剤形であってよく。結合剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビト-ル、トラガカントガム、またはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクト-ス、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビト-ルまたはグリシン；打錠滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコ-ルまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容可能な湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの従来の賦形剤を含有してよい。錠剤は、通常の製薬実務で周知の方法に従ってコ-ティングしてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシルの形態であってよく、または使用時に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供されてもよい。このような液体製剤は、沈殿防止剤、例えば、ソルビト-ル、メチルセルロ-ス、グルコ-スシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロ-ス、カルボキシメチルセルロ-ス、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアガム；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えば、扁桃油、油性エステル（例えば、グリセリン、プロピレングリコ-ル）、またはエチルアルコ-ル；保存剤、例えば、ｐ-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および所望により従来の香味または着色剤などの従来の添加剤を含有し得る。
【０２１８】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩は、本発明の組成物中の唯一の治療薬であってもよく、またはそれは１種類以上（少なくとも１種類）の付加的治療薬と組み合わせた処方物中に存在してもよい。
【０２１９】
よって、本発明は、さらなる態様において、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩と、（ｂ）少なくとも１種類の付加的治療薬とを含んでなる組合せを提供する。この組合せは場合により、少なくとも１種類の薬学上許容可能な担体をさらに含んでなる。本発明の１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を、少なくとも１種類の薬学上許容可能な担体および１種類以上（少なくとも１種類）の付加的治療薬とともに含んでなる医薬組成物が提供される。
【０２２０】
このような１種類以上（少なくとも１種類）の付加的治療薬の例は、限定されるものではないが、ミルテホシン、パロモマイシン、スチブグルコン酸ナトリウム(sodium stibugluconate)、アンチモン酸メグルミン、デオキシコ-ル酸アムホテリシンＢまたはリポソ-ムアムホテリシンＢを含む抗リ-シュマニア薬である。経口処置に関する本発明の１つの態様では、付加的治療薬はミルテホシンである。このような化学療法は、好ましい薬物組合せを用い、治療する医師の判断によって決定される。上述したものに加え、臨床試験から浮上する今後の抗リ-シュマニア治療薬も、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて１種類以上（少なくとも１種類）の付加的治療薬として使用可能である。
【０２２１】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、抗寄生虫薬、抗ＡＩＤＳもしくは抗ＨＩＶ薬、または抗ＴＢ薬などの１種類以上（少なくとも１種類）の付加的治療薬とともに含んでなる組合せを提供する。
【０２２２】
さらなる態様では、１種類以上（少なくとも１種類）の付加的治療薬は、例えば、哺乳動物における寄生虫病の治療に有用な薬剤、治療用ワクチン、抗ＴＢ薬またはＨＩＶ／ＡＩＤＳの治療のための薬剤である。
【０２２３】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、およびさらなる治療薬は、両薬剤を含む単一の医薬組成物で同時投与により併用してもよい。あるいは、その組合せは、それぞれ薬剤の１つを含む別個の医薬組成物で、例えば、最初に式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、次に他の薬剤が投与される、またその逆の逐次様式で個別に投与してもよい。このような逐次投与は、時間的に近接していても（例えば、同時）または時間的に離れていてもよい。例えば、最初の薬剤の投与の数分〜数十分後の他の薬剤の投与、および最初の薬剤の投与の数時間〜数日後の他の薬剤の投与は本発明の範囲内にあり、時間の経過は限定されない。例えば、一方の薬剤が１日１回投与され、他方の薬剤が１日２または３回投与されてもよく、または一方の薬剤が週に１回投与され、他方の薬剤が１日１回投与されてもよい。
【０２２４】
投与が逐次である場合、本発明の化合物または１種類以上（少なくとも１種類）の付加的治療薬のいずれを最初に投与してもよい。投与が同時である場合には、その組合せを同じ医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれで投与してもよい。同じ処方物中に合わせる場合には、化合物および薬剤は安定で、かつ、互いにまたその処方物中の他の成分と適合しなければならないことが認識されるであろう。個別に処方される場合には、それらは任意の便利な処方で、好都合には、当技術分野でこのような化合物に関して知られているような様式で提供され得る。
【０２２５】
治療計画では、その組合せの各薬剤の投与を１回以上（少なくとも１回）繰り返し得ることが認識されるであろう。
【０２２６】
さらに、これらの薬剤は同じまたは異なる投与形で投与してよく、例えば、一方の薬剤が局所投与され、他方の化合物が経口投与されてもよい。好適には、両薬剤は経口投与される。
【０２２７】
これらの組合せは、組合せキットとして提供され得る。用語「組合せキット」または「パ-ツのキット」は、本明細書で使用される場合、本発明による組合せを投与するために使用される１または複数の医薬組成物を意味する。この組合せの薬剤が同時に投与される場合、組合せキットは、錠剤などの単一の医薬組成物中、または別個の医薬組成物中に薬剤を含有し得る。薬剤が同時に投与されない場合には、組合せキットは、単一の包装中の別個の医薬組成物または別個の包装中の別個の医薬組成物のいずれかで各薬剤を含有する。組合せキットにはまた、用量および投与説明などの説明書を提供することができる。このような用量および投与説明は、例えば医薬品ラベルにより医師に提供される種類のものであり得、またはそれらは患者への説明などの医師により提供される種類のものであり得る。
【０２２８】
１つの態様において、１種類以上（少なくとも１種類）の付加的治療薬は、治療用ワクチンである。よって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩は、寄生虫感染に対するワクチンとともに投与され得る。リ-シュマニア症に対する既存の獣医学的ワクチンには、ＣａｎｉＬｅｉｓｈおよびＬｅｉｓｈｍｕｎｅが含まれる。
【０２２９】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩は、ｉ）寄生虫感染に対するワクチン接種が事前に行われた個体に投与してもよいし；ｉｉ）後に寄生虫感染に対するワクチン接種が行われる個体に投与してもよいし；またはｉｉｉ）同じ投与形で本発明の化合物とワクチンを一緒に投与するか、もしくは別個の投与形で本発明の化合物とワクチンを同時に投与することにより、寄生虫感染に対するワクチンと併用投与してもよい。
【０２３０】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩が１種類以上（少なくとも１種類）の付加的治療薬と併用される場合、前記化合物または薬剤の用量は、前記化合物または薬剤が単独で使用される場合とは異なり得る。適当な用量は当業者により容易に認識される。治療に使用するために要される本発明の化合物および１種類以上（少なくとも１種類）の付加的治療薬の量は治療される病態の性質ならびに患者の齢および状態によって異なり、最終的には担当の医師または獣医の裁量にあることが認識されるであろう。
【０２３１】
略語
本発明を記載するに当たり、化学元素は元素の周期表に従って識別される。本明細書で使用される略語および記号は、化学分野の熟練者によるそのような略語および記号の通常の使用に従う。本明細書では以下の略語を使用する。
ＡＩＤＳ        後天性免疫不全症候群
ａｐｐｒｏｘ．  およそ
ＣＤＣｌ３      重水素化クロロホルム
ＣＬＮＤ        化学発光窒素検出
ＣＯ２          二酸化炭素
ＤＡＰＩ        ４’，６-ジアミジノ-２-フェニルインド-ル
ＤＡＳＴ        三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ        ４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ        ダルベッコの改変イ-グル培地
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ-ｄ６  重水素化ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ        ジエチルエ-テル
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノ-ル
ＦＢＳ          ウシ胎仔血清
ｇ              グラム
ＧＦＰ          緑色蛍光タンパク質
ｈ              時間
Ｈ２Ｏ          水
ＨＣｌ          塩酸
ＨＥＰＥＳ      ４-（２-ヒドロキシエチル）-１-ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＩＶ        ヒト免疫不全ウイルス
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィ-
Ｈｚ          ヘルツ
Ｌ            リットル
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィ-／質量分析
Ｍ            モル
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭｅＯＨ      メタノ-ル
ｍｉｎ        分
ｍＬ          ミリリットル
ｍｍｏｌ      ミリモル
ｎＭ          ミリモル(Millimolar)
μＭ          マイクロモル
ＭＥＭ        ２-メトキシエトキシメチル
ＭＳ          質量スペクトル
Ｎ            規定濃度
ＮａＯＨ      水酸化ナトリウム
ＮＭＲ        核磁気共鳴法
ＰＢＳ        リン酸緩衝生理食塩水
ＰＢＳ-Ａ    ウシ血清アルブミン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ    ［１，１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの複合体
ＰＭＡ        １２-ミリスチン酸１３-酢酸ホルボ-ル
ＲＢ          丸底
ＲＰＭＩ      Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
ＲＴ／ｒｔ    室温
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＨＰ        テトラヒドロピラニル
ＴＨＰ-１    ヒト急性単球性白血病細胞株
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィ-
【実施例】
【０２３２】
本発明の化合物、組成物、および方法を調製および使用するための当業者への指針として以下の実施例で本発明を説明する。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者は、種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。他の製法と同様にして、または他の製法の一般法により実施される製法という場合には、時間、温度、後処理条件、試薬量の軽微な変更などの慣例のパラメ-タ-の変動を包含し得る。
【０２３３】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを記録し、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側へ１００万分の１（ｐｐｍ）で報告する。ＮＭＲデ-タの略語は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。質量スペクトルはエレクトロスプレ-（ＥＳ）イオン化技術を用いて取得した。温度は総てセ氏度で報告する。
【０２３４】
水素化金属（水素化ナトリウムを含む）および有機金属系試薬を含む反応は、特に断りのない限り、アルゴンまたは窒素で行われる。
【０２３５】
以下の中間体および実施例において、化合物の相対立体化学が特定された場合には、これは化合物の名称および構造の両方で示す。
【０２３６】
以下の中間体および実施例の特定のものでは、出発材料は他の中間体または実施例の番号を参照して特定される。これはいずれかの特定の中間体または実施から得られた実際の材料（または「バッチ」）が、本明細書に例示された次工程で必ず使用されたことを表すものではなく、関連のある化合物名を示す簡潔な手段として使用される。
【０２３７】
中間体および実施例の名称は、「ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖ１２」または「ＡＣＤ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  ６．０２」内の化合物命名プログラムを用いて得られたものである。
【０２３８】
中間体２  Ｎ-（３-アセチル-４-フルオロフェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド
【化９】
2018516265.tif 000011
【０２３９】
室温にて、ピリジン（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（４００ｍＬ）中、１-（５-アミノ-２-フルオロ-フェニル）エタノン（中間体１、例えばＡＰＯＬＬＯから購入）（１０．０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をピロリジン-１-カルボニルクロリド（ＡＬＤＲＩＣＨから購入）（１３．０８ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を、５０℃で１６〜７２時間、ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）が反応が完了したことを示すまで撹拌した。次に、この反応物を６０℃で真空濃縮し、残った暗色のシロップをＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して粉末を得、これを１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ２Ｏで摩砕し、室温で１２時間撹拌した後、濾取し、乾燥させ、Ｎ-（３-アセチル-４-フルオロ-フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド（１３．５５ｇ、５３．６ｍｍｏｌ、収率８２％）をかすかに紅藤色の粉末として得た。
１H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (1H, s), 7.94 (1H, dd, J = 6.7 Hz, 2.8 Hz), 7.85-7.81 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 10.9 Hz, 9.0 Hz), 3.38-3.34 (4H, m), 2.56 (3H, d, J = 4.6 Hz), 1.88-1.83 (4H, m)。
【０２４０】
中間体３  Ｎ-（３-（２-ブロモアセチル）-４-フルオロフェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド
【化１０】
2018516265.tif 000012
【０２４１】
Ｎ-（３-アセチル-４-フルオロ-フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド（中間体２）（１１．７ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、トリメチル（フェニル）アンモニウムトリブロミド（ＡＬＤＲＩＣＨから購入）（１７．５８ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。次に、この反応物を室温まで温め、一晩撹拌した後に真空濃縮した。残った固体をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶かし、水（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。次に、残った固体をまずＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（１：１）で、その後ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で摩砕し、濾取し、真空下で乾燥させ、Ｎ-［３-（２-ブロモアセチル）-４-フルオロ-フェニル］ピロリジン-１-カルボキサミド（１２．４７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、収率７３％）を得、これはおよそ５％のＮ-（３-アセチル-４-フルオロ-フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミドと５％のＮ-（３-（２，２-ジブロモアセチル）-４-フルオロフェニル）ピロリジン-１-カルボキサミドを含有していた。
１H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 6.6 Hz, 2.9 Hz), 7.90-7.85 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J = 10.9 Hz, 9.0 Hz), 4.78 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.39-3.33 (4H, m), 1.88-1.84 (4H, m)。
【０２４２】
中間体５  ６-ブロモ-１，２，４-トリアジン-３-アミン
中間体５  方法Ａ（米国特許出願公開第２０１１／０２１２９６７号、２０１１年９月１日からの改変）
【化１１】
2018516265.tif 000013
【０２４３】
１，２，４-トリアジン-３-アミン（中間体４、ＡＬＤＲＩＣＨから購入）（２２．４７ｇ、２３３．８ｍｍｏｌ）を室温でジオキサン（４００ｍＬ）に溶かした後、水（４００ｍＬ）を加えて溶液を得、これを０℃に冷却した。次に、この反応物を１-ブロモピロリジン-２、５-ジオン（Ｎ-ブロモスクシンイミド）（４２．４５ｇ、２３８．５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１０分間撹拌した後、室温まで温め、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまでＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）４時間撹拌した。次に、この反応混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、粉末Ｋ２ＣＯ３（３３ｇ）を加えた。得られた二相を分離した。水相を取っておき、有機相をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。得られたスラリ-を一晩撹拌しながら２５０ｍＬのＥｔ２Ｏで摩砕して自由流動性の粉末を得、これを濾取し、氷冷Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、６-ブロモ-１、２、４-トリアジン-３-アミン（１３．９ｇ、７７．５ｍｍｏｌ、収率３３％）を黄褐色粉末として得た。最初の水相からさらなる材料を回収した：最初は暗色の水層にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えてエマルションを得、これを粗い焼結物で濾過し、得られた二相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで徹底的に抽出し、総ての有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、さらに７．５ｇの生成物を得た（ＬＣＭＳによれば純度９０％）。
１H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (1H, s), 7.50 (2H, br m)。
【０２４４】
中間体５方法Ｂ
水（２００＋１００ｍＬ）中、１，２，４-トリアジン-３-アミン（中間体４、ＡＬＤＲＩＣＨから購入）（３．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の溶液を０〜５℃に冷却した。臭素（４ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を４５分かけて滴下した後、反応混合物を一晩室温で撹拌した。ＴＬＣ（５０％ＥｔＡｃＯ：ＥｔＯＨ（３：１）／シクロヘキサン）により総ての出発材料が消費された際に、この反応混合物に飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、次に、この混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えることによりｐＨ１２まで塩基性化した。この混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、６-ブロモ-１，２，４-トリアジン-３-アミン（淡黄色固体、２．５１ｇ）を得た。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (1H, s), 7.47 (2H, br m)。
【０２４５】
中間体６  ６-モルホリノ-１，２，４-トリアジン-３-アミン
【化１２】
2018516265.tif 000014
【０２４６】
６-ブロモ-１，２，４-トリアジン-３-アミン（中間体５）（４．５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を、撹拌子を備えた３本の２０ｍＬマイクロ波バイアルに等分して装填した後、それぞれにモルホリン（８．０ｍＬ）を加えた。完全な溶液の取得を保証するためにこれらの密閉バイアルに５分間６０℃で音波処理を施した後、１時間１２０℃に加熱し、その後、ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）は出発材料の完全な消費を示した。これらの反応物を合わせ、真空濃縮して褐色のガムを得、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、次いで、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）と、硬質のガムが得られるまで共沸させた。次に、これを１０ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、この溶液をＭｅＯＨ中７Ｎのアンモニア（５０ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌し、この溶液を真空濃縮して粘稠なガムを得た。クロマトグラフィ-（１００％ＥｔＯＡｃから１５％ＥｔＯＡｃ中７Ｍメタノ-ル性アンモニアへ）により精製し、６-モルホリノ-１，２，４-トリアジン-３-アミン（１．７５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、収率３８％）を灰白色粉末として得た。
１H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (1H, s), 6.39 (2H, br m), 3.72 (4H, m), 3.31 (4H, m)。
【０２４７】
中間体７  ６-フェニル-１，２，４-トリアジン-３-アミン
【化１３】
2018516265.tif 000015
【０２４８】
２５０ｍＬ  ＲＢフラスコにて、１，４-ジオキサン（１００ｍＬ）中、６-ブロモ-１，２，４-トリアジン-３-アミン（中間体５）（３．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）および４，４，５，５-テトラメチル-２-フェニル-１，３，２-ジオキサボロラン（ＭＡＹＢＲＩＤＧＥから購入）（５．２５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍＬ）中、炭酸カリウム（７．１ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を１０分間窒素流を通してバブリングすることにより脱酸素化合した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（６５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物に窒素風船下、還流冷却器を取り付け、９０℃に加熱した。４時間後、ＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、出発材料の完全な消費を伴った純粋な生成物の形成を示した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈し、焼結漏斗での濾過により界面の沈澱を除去し、二相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られたスラリ-を５：１  Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃで摩砕し、濾取し、氷冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥させた。濾液を０℃に冷却し、摩砕し、生成物のさらなるバッチを濾過により単離し、最初のバッチと合わせたところ、６-フェニル-１，２，４-トリアジン-３-アミンが黄褐色の自由流動性固体として得られた（２．０６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、収率６６％）。
１H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (1H, s), 8.01-7.98 (2H, m), 7.53-7.48 (2H, m), 7.44 (1H, m), 7.34 (2H, br s)。
【０２４９】
中間体９  ２-ブロモ-１-（２-フルオロ-５-ニトロフェニル）エタノン
【化１４】
2018516265.tif 000016
【０２５０】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、１-（２-フルオロ-５-ニトロ-フェニル）エタノン（中間体８、エナミンから購入）（５．５２ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、トリメチル（フェニル）アンモニウムトリブロミド（１０．３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過して固体を除去し、溶媒を真空で除去し、粗材料をクロマトグラフィ-に付した（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空で除去し、２-ブロモ-１-（２-フルオロ-５-ニトロ-フェニル）エタノン（６．５０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。出発材料／過臭素化材料に関するいくらかの不純物を含有していたが、次の工程で使用するためには十分純水であると見なされた。
１H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.83 (1H, m), 8.48 (1H, m), 7.41 (1H, m), 4.52 (2H, d, J = 4.8 Hz)
【０２５１】
中間体１０  ４-（６-（２-フルオロ-５-ニトロフェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-２-イル）モルホリン
【化１５】
2018516265.tif 000017
【０２５２】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、６-モルホリノ-１，２，４-トリアジン-３-アミン（中間体９）（２６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および２-ブロモ-１-（２-フルオロ-５-ニトロ-フェニル）エタノン（エナミンから購入、４７６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨ／ＥｔＯＡｃ間で分配し、有機液を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗材料をクロマトグラフィ-に付し（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、４-［６-（２-フルオロ-５-ニトロ-フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-２-イル］モルホリン（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。
１H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.27 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J = 9.1, 10.3 Hz), 3.78 (4H, m), 3.59 (4H, m)。
【０２５３】
中間体１１  ４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）アニリン
【化１６】
2018516265.tif 000018
【０２５４】
エタノ-ル（８ｍＬ）中、４-［６-（２-フルオロ-５-ニトロ-フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-２-イル］モルホリン（中間体１０）（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、鉄（１８２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、次いで、水（２ｍＬ）中、塩化アンモニウム（８７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、温ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去し、粗材料を水／ＥｔＯＡｃ間で分配した。有機液を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空で除去した。ＭｅＣＮを加え、生じた固体を回収し、ＭｅＣＮで洗浄し、真空乾燥させ、４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）アニリン（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
１H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.43 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.7, 11.1 Hz), 6.53 (1H, m), 5.09 (2H, s), 3.77 (4H, m), 3.55 (4H, m)。
【０２５５】
実施例１  Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド
【化１７】
2018516265.tif 000019
【０２５６】
乾燥ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中、６-モルホリノ-１，２，４-トリアジン-３-アミン（中間体６）（１．２６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を６０℃に温めて溶液を得、これを次に撹拌しながらＮ-［３-（２-ブロモアセチル）-４-フルオロ-フェニル］ピロリジン-１-カルボキサミド（中間体３）（純度９０％、非臭素化および二臭素化不純物を含有、２．３０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理して溶液を得た。この反応物を６０℃で７２時間撹拌し、この時までに総てのブロモケトンが消費されていた。この反応物を撹拌しながら一晩、室温まで放冷したところ沈澱が形成し、焼結漏斗での濾過により回収した。この灰白色固体を手早く氷冷ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させ、Ｎ-［４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル］ピロリジン-１-カルボキサミド（１．２８ｇ、３．１ｍｍｏｌ、収率４４％）を淡黄色結晶性固体として得た。
【０２５７】
濾液を真空濃縮した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィ-（１００％ＥｔＯＡｃから１０％ＥｔＯＡｃ中７Ｍメタノ-ル性アンモニアへ移行）および純粋な画分の回収により固体を得、その後、氷冷ＥｔＯＨからの摩砕および濾取によりさらに８５０ｍｇの生成物（純度およそ９０％）を得た。この材料を温ＥｔＯＨから再結晶させ、微細な結晶を濾過により単離し、高分解ＬＣＭＳにより＞９９％であることが示された。
【０２５８】
両生成物を合わせ、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に再溶解させ、ゆっくり真空濃縮した。沈澱を撹拌しながら冷却し、濾取し、総重量１．９１ｇ（収率６６％）を得た。
１H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (1H, s), 8.35 - 8.30 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.62 (1H, ddd, J = 8.9 Hz, 4.5 Hz, 2.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 10.9 Hz, 8.9 Hz), 3.77 (4H, m), 3.56 (4H, m), 3.39 (4H, m), 1.87 (4H, m)。
【０２５９】
実施例２  Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-フェニルイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド
【化１８】
2018516265.tif 000020
【０２６０】
ＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）中、６-フェニル-１，２，４-トリアジン-３-アミン（中間体７）（７７７ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のスラリ-を５０℃に加熱して溶液を形成し、これをＮ-［３-（２-ブロモアセチル）-４-フルオロ-フェニル］ピロリジン-１-カルボキサミド（中間体３）（１．４４ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。６０℃で３日間加熱した後、沈澱が形成した。冷却した反応物を焼結漏斗で濾過し、残渣を氷冷ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、Ｎ-［４-フルオロ-３-（２-フェニルイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル］ピロリジン-１-カルボキサミド（１．０９ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、収率６０％）を黄色粉末として得た。
１H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 2.8 Hz), 8.40 (1H, s), 8.18 - 8.15 (2H, m), 7.71 (1H, ddd, J = 8.9 Hz, 4.5 Hz, 2.8 Hz), 7.64 - 7.61 (3H, m), 7.26 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 9.0 Hz), 3.41 (4H, m), 1.88 (4H, m)。
【０２６１】
実施例３  Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（ピロリジン-１-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド
【化１９】
2018516265.tif 000021
【０２６２】
実施例３は、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、６-ピロリジン-１-イル-１，２，４-トリアジン-３-アミン（中間体６と同様の手順に従って順に製造）（２５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＮ-［３-（２-ブロモアセチル）-４-フルオロ-フェニル］ピロリジン-１-カルボキサミド（中間体３）（４９１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様の手順に従って調製し、Ｎ-［４-フルオロ-３-（２-ピロリジン-１-イルイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル］ピロリジン-１-カルボキサミド（２３４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率３７％）を黄色粉末として得た。
１H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (1H, s), 8.32 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 2.9 Hz), 8.30 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.62-7.57 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 9.1 Hz), 3.55-3.49 (4H, m), 3.42-3.37 (4H, m), 2.01-1.96 (4H, m), 1.89-1.84 (4H, m)。
【０２６３】
実施例４  Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（ピペリジン-１-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド
【化２０】
2018516265.tif 000022
【０２６４】
実施例４は、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、６-ピペリジン-１-イル-１，２，４-トリアジン-３-アミン（中間体６と同様の手順に従って順に製造）（１５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＮ-［３-（２-ブロモアセチル）-４-フルオロ-フェニル］ピロリジン-１-カルボキサミド（中間体３）（２７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様の手順に従って調製し、Ｎ-［４-フルオロ-３-（２-ピロリジン-１-イルイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル］ピペリジン-１-カルボキサミド（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１４％）を灰白色粉末として得た。
１H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (1H, s), 8.34-8.32 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.63-7.59 (1H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 3.58 (4H, m), 3.39 (4H, m), 1.87 (4H, m), 1.64 (6H, m)。
【０２６５】
実施例５  （＋，-）-Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（２-メチルモルホリノ）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド。（＋，-）はラセミ化合物を表す。
【化２１】
2018516265.tif 000023
【０２６６】
実施例５は、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、６-（２-メチルモルホリン-４-イル）-１，２，４-トリアジン-３-アミン（中間体６と同様の手順に従って順に製造）（２４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＮ-［３-（２-ブロモアセチル）-４-フルオロ-フェニル］ピロリジン-１-カルボキサミド（中間体３）（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様の手順に従って調製し、Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（２-メチルモルホリノ）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド（２０３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率３８％）を黄色粉末として得た。
１H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (1H, s), 8.34 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 2.7 Hz), 8.31 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.64-7.58 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 9.2 Hz), 4.1 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.03 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 3.5 Hz, 11.6 Hz), 3.71-3.60 (2H, m), 3.39 (4H, m), 3.02 (1H, td, J = 12.7 Hz, 3.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 10.6 Hz), 1.87 (4H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.2 Hz)。
【０２６７】
実施例６  Ｎ-（３-（２-（（２Ｓ，６Ｒ）-２、６-ジメチルモルホリノ）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）-４-フルオロフェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド（単一の鏡像異性体）
【化２２】
2018516265.tif 000024
【０２６８】
実施例６は、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、６-［（２Ｓ，６Ｒ）-２、６-ジメチルモルホリン-４-イル］-１，２，４-トリアジン-３-アミン（中間体６と同様の手順に従って順に製造）（１２８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＮ-［３-（２-ブロモアセチル）-４-フルオロ-フェニル］ピロリジン-１-カルボキサミド（中間体３）（２１１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様の手順に従って調製し、Ｎ-［３-［２-［（２Ｓ，６Ｒ）-２、６-ジメチルモルホリン-４-イル］イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル］-４-フルオロ-フェニル］ピロリジン-１-カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率４７％）を黄色粉末として得た。
１H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (1H, s), 8.33 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 2.8 Hz), 8.31 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.63-7.58 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 9.0 Hz), 4.14-4.09 (2H, m), 3.76-3.67 (2H, m), 3.40 (4H, m), 2.62 (2H, dd, J = 13.0 Hz, 10.7 Hz), 1.87 (4H, m), 1.18 (6H, d, J = 6.2 Hz)。
【０２６９】
実施例７  Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（イソプロピルアミノ）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド
【化２３】
2018516265.tif 000025
【０２７０】
実施例７は、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｎ６-イソプロピル-１，２，４-トリアジン-３、６-ジアミン（中間体６と同様の手順に従って順に製造）（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＮ-［３-（２-ブロモアセチル）-４-フルオロ-フェニル］ピロリジン-１-カルボキサミド（中間体３）（４０８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様の手順に従って調製し、Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-（イソプロピルアミノ）イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド（２０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、収率３８％）を桃色の粉末として得た。
１H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (1H, s), 8.28 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 2.6 Hz), 8.08 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.61-7.57 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.18-7.12 (1H, m), 3.87 (1H, hp, J = 6.7 Hz), 3.40-3.36 (4H, m), 1.89-1.84 (4H, m), 1.23 (6H, d, J = 6.7 Hz)。
【０２７１】
実施例８  Ｎ-（４-フルオロ-３-（イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド
【化２４】
2018516265.tif 000026
【０２７２】
実施例８は、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中、１，２，４-トリアジン-３、６-ジアミン（中間体６と同様の手順に従って順に製造）（５８．３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＮ-［３-（２-ブロモアセチル）-４-フルオロ-フェニル］ピロリジン-１-カルボキサミド（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様の手順に従って調製し、Ｎ-（４-フルオロ-３-（イミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-カルボキサミド（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率１０％）を白色粉末として得た。
１H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.57 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 2.8 Hz), 8.37 (1H, s), 7.72-7.68 (1H, m), 7.24 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 9.0 Hz), 3.42-3.38 (4H, m), 1.89-1.86 (4H, m)。
【０２７３】
実施例１０  Ｎ-（４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル）ピロリジン-１-スルホンアミド
【化２５】
2018516265.tif 000027
【０２７４】
ＤＣＭ（１ｍＬ）／ピリジン（１．５ｍｌ）中、４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）アニリン（中間体１１）（４０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（１．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、ピリジン（０．５ｍｌ）中、ピロリジン-１-スルホニルクロリド（２６ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉試験管内で、５０℃で４時間加熱した。さらにピロリジン-１-スルホニルクロリド（２６ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。この反応混合物を冷却し、さらなるＤＣＭ（５ｍｌ）を加え、水、１Ｍ  ＨＣｌ、およびブラインで洗浄した。有機層を相分離器により回収し、溶媒を真空で除去した。粗材料を分取ＬＣＭＳ（０〜９５％酸性）により精製し、Ｎ-［４-フルオロ-３-（２-モルホリノイミダゾ［１，２-ｂ］［１，２，４］トリアジン-６-イル）フェニル］ピロリジン-１-スルホンアミド（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率１６％）を得た。
１H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.91 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 2.8, 6.6 Hz), 7.30 - 7.19 (2H, m), 3.77 (4H, m), 3.57 (4H, m), 3.20 (4H, m), 1.74 (4H, m)。
【０２７５】
以下の実施例は、上記のものと類似の手順に従って製造した。
【０２７６】
【表１】
2018516265.tif 000028
2018516265.tif 000029
2018516265.tif 000030
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【０２７７】
以下の実施例は、上記のものと類似の手順に従って製造することができる。
【０２７８】
【表２】
2018516265.tif 000044
【０２７９】
生物活性
アッセイ１  マクロファ-ジ内ドノバンリ-シュマニア(Leishmania donovani)アッセイ
マクロファ-ジ内リ-シュマニアアッセイは、De Rycker et al. (Antimicrob Agents Chemother. 2013 Jul;57(7):2913-22. Comparison of a high-throughput high-content intracellular Leishmania donovani assay with an axenic amastigote assay. De Rycker M, Hallyburton I, Thomas J, Campbell L, Wyllie S, Joshi D, Cameron S, Gilbert IH, Wyatt PG, Frearson JA, Fairlamb AH, Gray DW.)に記載の方法を用いて行った。手順：３５０ｎｌの化合物を３８４ウェルの無菌の中間プレ-トに予め分注しておいた。シングルポイントスクリ-ニングの場合には、陽性対照（終濃度２μＭ）としてアムホテリシンＢを第２４列の総てのウェルに加え、ＤＭＳＯを第２３列に加えた。効力決定の場合には、最高濃度を５０μＭとして、１０点の１：３希釈曲線を作成し、各プレ-トにアムホテリシンＢの対照曲線を含んだ。対照は次の通りであった：第１１列および第１２列：ＤＭＳＯ、第２３列および第２４列：アムホテリシンＢ（終濃度２μＭ）。これらの中間プレ-トに、３５μｌのＴＨＰ-１培地を加え、完全な混合を保証するためにプレ-トを５分より長く振盪した。ＴＨＰ-１細胞（８，０００／ウェル、５０μｌ）を、２０ｎＭ  ＰＭＡの存在下、黒色透明底３８４ウェルプレ-ト（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に播種した。室温で２０分後、これらのプレ-トを加湿インキュベ-タ-内、３７℃、５％ＣＯ２下で７５時間インキュベ-トした。次に、細胞を、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＰＢＳ-Ａ）を添加した４５０μｌの無菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、総てのウェルに無鞭毛体を多重感染度５（４０，０００無鞭毛体／ウェル）に加えた。室温で４０分後、プレ-トをインキュベ-タ-に戻した。無鞭毛体をＴＨＰ-１マクロファ-ジの存在下で１６時間インキュベ-トした。次に、残留する細胞外無鞭毛体を、１ｍＬ  ＰＢＳ-Ａ／ウェルのオ-バ-フロ
-洗浄（洗浄バッファ-は、それが分注されるにつれウェルの上部から吸引される）により除去し、その後、Ｆｌｕｉｄｘ  Ｉｐｅｔｔｅ-ｐｒｏピペッティングステ-ションを用いて２５μｌの化合物前希釈液を加えた。各化合物の最終希釈は２００倍であった。プレ-トを９６時間インキュベ-トした後、洗浄し（２５０μｌ  ＰＢＳ-Ａ）、固定した（４％（ｖ／ｖ）ホルムアルデヒド-ＰＢＳ、３０分、室温）。固定後、これらのウェルを２５０μｌ  ＰＢＳで洗浄し、染色し（１０μｇ／ｍＬ  ＤＡＰＩ、ＰＢＳ＋０．１％（ｖ／ｖ）トリトンＸ-１００中、０．４μｇｍＬ-１  ＨＣＳ  Ｃｅｌｌｍａｓｋ  Ｄｅｅｐ  Ｒｅｄ、３０分、室温）、２５０μｌ  ＰＢＳで洗浄した。最後に、ＰＢＳ＋０．０５％（ｖ／ｖ）チメロサ-ルをこれらのウェルに加え、プレ-トを密閉し、ハイコンテント顕微鏡（ＧＥ  ＩＮ  Ｃｅｌｌ  ２０００）で、１０倍対物レンズを用いて画像を得た。画像解析は、ＧＥ  ＩＮ  Ｃｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  １０００ワ-クステ-ションで、「Ｍｕｌｔｉ  Ｔａｒｇｅｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ」モジュ-ルを用いて行った。セグメンテ-ションの設定は次の通りであった：核：最小面積：１４２．３８４μｍ２、感度：８１、方法：トップハット；細胞：特徴的面積：２５００μｍ２、感度：６０、方法：マルチスケ-ルトップハット；  オルガネラ（無鞭毛体）：顆粒サイズ１〜３、３スケ-ル、感度：９０、細胞全体の検出。各ウェルについて、ｉ）ＴＨＰ-１細胞総数（細胞傷害性の読み出し）およびｉｉ）細胞当たりの無鞭毛体の平均数（効力の読み出し）を、ｐＥＣ５０値を単位として計算した。
【０２８０】
マクロファ-ジ内ドノバンリ-シュマニアアッセイ（アッセイ１）の結果
総ての実施例（実施例２３および３１以外）をマクロファ-ジ内ドノバンリ-シュマニアアッセイで試験した。
【０２８１】
４．３（このアッセイの最小閾値）未満のｐＥＣ５０値を有することが判明した実施例１６、３２、３３、３４、３９、５２および５３以外の総ての供試実施例が、ドノバンリ-シュマニアに対して４．６〜６．７のｐＥＣ５０値を有することが判明した。実施例１は、ドノバンリ-シュマニアに対して６．２のｐＥＣ５０値を有することが判明した。
【０２８２】
５．４〜４．８のｐＥＣ５０値を示した実施例１８、１９、３８、４５、５０、５１および５９以外の総ての供試実施例が、４．４以下のｐＥＣ５０値でＴＨＰ-１細胞に対して細胞傷害性を示したことが判明した。実施例１は、４．３（このアッセイの最小閾値）未満のｐＥＣ５０値でＴＨＰ-１細胞に対して細胞傷害性を示した。
【０２８３】
アッセイ２  クル-ズトリパノソ-マ細胞内アッセイ
化合物を音響分注（ＬａｂＣｙｔｅ  ＥＣＨＯ）により黒色３８４ウェルアッセイプレ-ト（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に分注した。効力決定のため、最高濃度を５０μＭとして、１０点の１：３希釈曲線を作成した。Ｔ２２５組織培養フラスコにて、Ｖｅｒｏ細胞にクル-ズトリパノソ-マ錘鞭毛体を多重感染度５で一晩感染させた。次に、残留する遊離錘鞭毛体を無血清ＭＥＭ培地で洗い流し、感染したＶｅｒｏ細胞をトリプシン処理により採取した。次に、感染したＶｅｒｏ細胞を、供試化合物を含有する３８４ウェルプレ-トに、１％ＦＣＳを含むＭＥＭ培地中、４０００細胞／ウェルで播種した。５％ＣＯ２の存在下、３７℃で７２時間のインキュベ-ション後に、これらのプレ-トを、４％ホルムアルデヒドを用いて室温で２０分間固定し、５μｇ／ｍｌヘキスト３３３４２で染色した。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｅｒｅｔｔａハイコンテントイメ-ジングシステムにて、２０倍対物レンズを用いてこれらのプレ-トの画像を得た。画像はＣｏｌｕｍｂｕｓシステム（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて解析した。画像解析アルゴリズムはまずＶｅｒｏ核を識別し、次いで、細胞質の画定および細胞内無鞭毛体の識別を行う。このアルゴリズムは、Ｖｅｒｏ細胞当たりの寄生虫の平均数およびＶｅｒｏ細胞の総数を報告した。
【０２８４】
クル-ズトリパノソ-マ細胞内アッセイ（アッセイ２）の結果
実施例１〜６、８、１０および３４を、クル-ズトリパノソ-マ細胞内アッセイで試験した。
【０２８５】
実施例１〜６、および８は、クル-ズトリパノソ-マに対して６．６〜７．７のｐＥＣ５０値を有することが判明し；実施例１０は、４．７のｐＥＣ５０値を有することが判明し；実施例３４は、４．６のｐＥＣ５０値を有することが判明した。実施例１は、クル-ズトリパノソ-マに対して７．０のｐＥＣ５０値を有することが判明した。総ての供試実施例がＶＥＲＯ細胞に対して４．５以下のｐＥＣ５０で細胞傷害性を示した。実施例１は、ＶＥＲＯ細胞に対して４．３（このアッセイの最小閾値）未満のｐＥＣ５０で細胞傷害性を示した。
【０２８６】
アッセイ３  ブル-ストリパノソ-マ細胞増殖阻害アッセイ
トリパノソ-マ（T.b. brucei、ＢＳＦ４２７、ＶＳＧ１１８）の細胞増殖を阻害する化合物の能力の測定は、Raz et al. (Raz B.; Iten M.; Grether-Buhler Y.; Kaminski R.; Brun R. The Alamar Blue assay to determine drug sensitivity of African trypanosomes (T. b. rhodesiense and T. b. gambiense) in vitro. Acta Trop. 1997, 68, 139-147)により従前に記載されている細胞生存率アッセイの改変を用いて行った。化合物を最高濃度１０ｍＭでＤＭＳＯに溶かし、半対数ステップで連続希釈して最終アッセイ濃度範囲を５０μＭ〜０．５ｎＭとした。各濃度（最終２００倍）の化合物を１μＬ容量で透明な９６ウェル組織培養プレ-トに加えた。次に、適切な増殖培地（T. bruceiには、０．２ｍＭ  ２-メルカプトエタノ-ルを０．０５６ｍＭチオ-ルグリセロ-ルに置き換えた、Hurumi et al. (Hirumi H.; Hirumi K. Continuous cultivation of Trypanosoma brucei blood stream forms in a medium containing a low concentration of serum-protein without feeder cell-layers. J. Parasitol. 1989, 75, 985-989.)により記載されているようなＨＭＩ-９の改変物であるＨＭＩ-９Ｔ、ＭＲＣ５には、１０％ＦＢＳを含むＭＥＭ）中、２０００細胞／ウェルをプレ-トの第１〜１１列に１９９μＬ容量で加えた。第１２列には、２００μＬの培地を加えて無細胞対照とした。次に、プレ-トを３７℃、５％ＣＯ２大気中で６９時間インキュベ-トした後、２０μＬの５００μＭレザスリン(rezasurin)溶液を加え、さらに４時間インキュベ-ションを行った。その後、プレ-トをＢｉｏＴｅｋ  ｆｌｘ８００蛍光プレ-トリ-ダ-で読み取り、阻害率％を最大および最小アッセイ対照と比較した。濃度効果曲線は、ＸＬＦｉｔ  ４．２を用いる非線形回帰を用いて当てはめ、ＥＣ５０値を計算した。
【０２８７】
ブル-ストリパノソ-マ細胞増殖阻害アッセイ（アッセイ３）の結果
実施例１〜４、８〜１８、２０〜２２、２６〜３２、３９、４２、４８、５２および５３をブル-ストリパノソ-マ細胞増殖阻害アッセイで試験した。
【０２８８】
４．７以下のｐＥＣ５０値を有することが判明した実施例１０、１６、３２、３９、５３以外の総ての供試実施例が６．２以上のｐＥＣ５０値を有することが判明した。実施例１は、  ブル-ストリパノソ-マに対して８．０（このアッセイの最大閾値）を超えるｐＥＣ５０値を有することが判明した。
【０２８９】
アッセイ４  溶解度アッセイ-化学発光窒素検出（ＣＬＮＤ）
Ｉ．化合物
化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯ保存液を調製した。
【０２９０】
溶媒およびバッファ-
ＨＰＬＣ級の有機溶媒を使用した。超純水（Ｍｉｌｌｉ-Ｑ級）を使用した。バッファ-は超純水で調製し、０．４５μカメオフィルタ-を用いて濾過した。
【０２９１】
バッファ-水溶液：
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４は、Ｓｉｇｍａドライパウダ-パックス、Ｐ-３８１３から調製した。それぞれのものを脱イオン水で１リットルに希釈した。溶液を使用する前にｐＨを確認した。
【０２９２】
ＩＩ．手順
ａ）ＤＭＳＯ濃度を測定した。ＤＭＳＯブランクおよびオンダンセトロンおよびカフェイン標準をプレ-トに加えた（第１２列、ブランクとしてＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤ、ならびに標準としてＥ、Ｆ、Ｇ、およびＨ）。プレ-トをホイルで覆った。ＵＶおよびＣＬＮＤ検出器のベ-スラインが安定を見せたところで、ＣＬＮＤをゼロに合わせた。
ｂ）ＤＭＳＯ濃度の測定が完了したところで、各親プレ-トから、５μｌの１０ｍＭ  ＤＭＳＯ保存液をｐＨ７．４  ＰＢＳで１００Ｌに希釈することにより、濾過プレ-トを調製した。
ｃ）これらのプレ-トを調製した後、それらにプレ-ト蓋をし、室温で１時間インキュベ-トした。
ｄ）ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ（ＭＳＳＬＢＰＣ１０）濾過プレ-トを用いてサンプルをＮＵＮＣ  Ｖウェルプレ-トへ濾過した。濾過プレ-トを取り外し、ＮＵＮＣプレ-トをパワ-シ-ルプレ-トシ-ルで封止した。
ｅ）ＨＰＬＣ／ＣＬＮＤ機を設定し、平衡化した。移動相（ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ  １：１、流速：０．２ｍｌ／分、感度ｚ１０、Ｇａｉｎ  Ｈｉｇｈ）。サンプルを流した。
ｆ）アッセイ曲線の当てはめを線形回帰により行い、溶解度値をμＭで報告した。
【０２９３】
溶解度アッセイ（ＣＬＮＤ）（アッセイ４）の結果
実施例１〜６、１２〜２５、２７〜３０、３５〜３８、４０〜４９および５４〜５８を、溶解度アッセイ（ＣＬＮＤ）で試験した。
【０２９４】
実施例１、１３、１５、２４、２５、２７、２８、４０〜４２、４４、４６、５６および５７は、このアッセイで４１６μＭ〜１００μＭの平均溶解度値を有することが判明した。実施例２〜６、１２、１４、２０、２１、２９、３０、３５〜３８、４３、４５、４７〜４９、５４、５５および５８は、このアッセイで８３μＭ〜１０μＭの平均溶解度値を有することが判明した。実施例１６〜１９および２２は、このアッセイで６．０μＭ〜１．０μＭの平均溶解度値を有することが判明した。実施例１は、このアッセイで１００．８μＭの平均溶解度値を有することが判明した。
【０２９５】
アッセイ５  ドノバンリ-シュマニア細胞内アッセイ
化合物を音響分注（ＬａｂＣｙｔｅ  ＥＣＨＯ）により黒色３８４ウェルアッセイプレ-ト（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に分注した。効力決定のため、最高濃度を５０μＭとして、１１点の１：３希釈曲線を作成した。ＴＨＰ-１ヒト単球細胞をＴ２２５組織培養フラスコに分注し、３０ｎＭのＰＭＡを用いて分化させ、２４時間後に、同じＴ２２５組織培養フラスコにて一晩、緑色蛍光タンパク質（ｅＧＦＰ）無鞭毛体を発現するドノバンリ-シュマニアを用い、多重感染度１０でそれらに感染させた。次に、残留する遊離無鞭毛体をＰＢＳで洗い流し、感染したＴＨＰ-１細胞をトリプシン処理により採取した。次に、感染した細胞を、供試化合物を含有する３８４ウェルプレ-トに、２％ＦＢＳおよび２５ｍＭ重炭酸ナトリウムを含むＲＰＭＩ培地中、３０００細胞／ウェルで播種した。５％ＣＯ２の存在下、３７℃で９６時間のインキュベ-ション後に、これらのプレ-トを、４％ホルムアルデヒドで３０分間固定し、ＰＢＳで洗浄し、０．１ｍｇ／ｍｌのＤＡＰＩで３０分間染色し、ＰＢＳで洗浄した。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｅｒｅｔｔａハイコンテントイメ-ジングシステムにて、２０倍エア対物レンズを用い、２種類の暴露（一方はＤＡＰＩ染色、他方はｅＧＦＰ）でこれらのプレ-トの画像を得た。画像はＡｃａｐｅｌｌａビルディングブロックシステム（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて解析した。画像解析アルゴリズムはまずＴＨＰ-１核を識別し、次いで、細胞質の画定および細胞内無鞭毛体の識別を行う。このアルゴリズムは、ＴＨＰ-１細胞当たりの寄生虫の平均数、感染ＴＨＰ-１細胞のパ-センテ-ジおよびＴＨＰ-１細胞の総数を報告した。
【０２９６】
ドノバンリ-シュマニア細胞内アッセイ（アッセイ５）の結果
実施例１〜６、１２〜２５、２７〜３０、３５〜４９および５８を、マクロファ-ジ内ドノバンリ-シュマニアアッセイで試験した。
【０２９７】
総ての供試実施例がドノバンリ-シュマニアに対して５．８〜７．２のｐＥＣ５０値を有することが判明した。実施例１は、ドノバンリ-シュマニアに対して６．８のｐＥＣ５０値を有することが判明した。
【０２９８】
５．６〜５．０の間のｐＥＣ５０値を示した実施例３７、３８、４１、４４、４５および４８以外の総ての供試実施例が、４．７以下のｐＥＣ５０値でＴＨＰ-１細胞に対する細胞傷害性を示すことが判明した。実施例１は、４．３（このアッセイの最小閾値）未満のｐＥＣ５０値でＴＨＰ-１細胞に対する細胞傷害性を示した。
【０２９９】
アッセイ６  クル-ズトリパノソ-マ細胞内アッセイ
化合物を音響分注（ＬａｂＣｙｔｅ  ＥＣＨＯ）により黒色３８４ウェルアッセイプレ-ト（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に分注した。効力決定のため、最高濃度を５０μＭとして、１１点の１：３希釈曲線を作成した。Ｈ９Ｃ２ラット心筋細胞をＴ２２５組織培養フラスコに分注し、４時間後に、同じＴ２２５組織培養フラスコにて１８時間、それらにクル-ズトリパノソ-マの錘鞭毛体を多重感染度１で感染させた。次に、残留する遊離錘鞭毛体をＰＢＳで洗い流し、感染したＨ９Ｃ２細胞をトリプシン処理により採取した。次に、感染したＨ９Ｃ２細胞を、供試化合物を含有する３８４ウェルプレ-トに、２％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトモシン(Streptomocin)、２ｍＭ  Ｌ-グルタミン、１ｍＭピルビン酸Ｎａおよび２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＤＭＥＭ中、２５００細胞／ウェルで播種した。５％ＣＯ２の存在下、３７℃で７２時間のインキュベ-ション後に、これらのプレ-トを、室温で３時間、４％ホルムアルデヒドおよび２μＭ  Ｄｒａｑ５で固定および染色した。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｅｒｅｔｔａハイコンテントイメ-ジングシステムにて、２０倍エア対物レンズを用い、これらのプレ-トの画像を得た。画像はＡｃａｐｅｌｌａビルディングブロックシステム（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて解析した。画像解析アルゴリズムはまずＨ９Ｃ２核を識別し、次いで、細胞質の画定および細胞内無鞭毛体の識別を行う。このアルゴリズムは、Ｈ９Ｃ２細胞当たりの寄生虫の平均数、感染Ｈ９Ｃ２細胞のパ-センテ-ジおよびＨ９Ｃ２細胞の総数を報告した。
【０３００】
クル-ズトリパノソ-マ細胞内アッセイ（アッセイ６）の結果
実施例１〜６、１０〜２５および２７〜５８をクル-ズトリパノソ-マ細胞内アッセイで試験した。
【０３０１】
実施例１〜６、１１〜２５、２７〜３０、３５〜５２および５４〜５８は、クル-ズトリパノソ-マに対して６．２〜８．３のｐＥＣ５０値を有することが判明した。実施例１０、３２〜３４および５３は、クル-ズトリパノソ-マに対して４．４〜５．０のｐＥＣ５０値を有することが判明した。実施例１は、クル-ズトリパノソ-マに対して７．４のｐＥＣ５０値を有することが判明した。
【０３０２】
６．１〜５．５のｐＥＣ５０でＨ９ｃ２細胞に対する細胞傷害性を示した実施例３３、３８および４５以外の総ての供試実施例が４．９以下のｐＥＣ５０でＨ９ｃ２細胞に対する細胞傷害性を示した。実施例１は、４．３（このアッセイの最小閾値）未満のｐＥＣ５０でＨ９ｃ２細胞に対する細胞傷害性を示した。
【０３０３】
本明細書および特許請求の範囲が一部をなす本出願は、いずれの後続出願に関しても優先権の基礎として使用され得る。このような後続出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載のいずれの特徴または特徴の組合せも対象とし得る。それらは生成物、組成物、方法、または使用請求項の形をとり得、限定されるものではないが例として以下の特許請求の範囲を含み得る。
【国際調査報告】
2018516265.tif 000048
2018516265.tif 000049
2018516265.tif 000050