(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物（ここで、すべての可変基は明細書において定義されるとおりである）およびかかる新規ないずれの化合物をも含む組成物を提供する。これらの化合物は、医薬として使用され得る、ＡＰＪアゴニストである。2018530591.tif 000158
2018530591.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018530591.tif 000139
［式中：
ａｌｋはＣ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）であり；
Ｂ環は、独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、および６員のヘテロアリールより選択され；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ２は、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）；Ｃ１−５アルケニル（０−３個のＲｅで置換）、アリール（０−３個のＲｅで置換）、ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）より選択される；ただし、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、そのメチレン単位は、ピリジン環と結合する単位を除き、Ｏ、ＮおよびＳと置き換えられてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲ６で置換）；−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲ６で置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ６で置換）より選択される；ただし、Ｒ３およびＲ４の両方がＨであることはなく；
あるいはまた、Ｒ３とＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、炭素原子と、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択される０〜４個のヘテロ原子とを含み、０−５個のＲ５で置換されるヘテロ環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５は、独立して、ＯＨ、ハロゲン、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロ環より選択され、その各々は０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ５ａは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロ環、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロ環より選択され、その各々は０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１２カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択されるか；あるいはＲａとＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｃは、独立して、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ３−６カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｄは、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｇで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｆ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（最適には、ハロゲンおよびＯＨで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（最適には、ハロゲンおよびＯＨで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択され；
ｎは、独立して、０、１、２、３、および４より選択され；および
ｐは、独立して、０、１、および２より選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2018530591.tif 000140
［式中：
Ｂ環は、独立して、
【化３】
2018530591.tif 000141
および６員のヘテロアリールより選択され；
Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ２は、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ１−５アルケニル（０−３個のＲｅで置換）、アリール（０−３個のＲｅで置換）、ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）より選択される；ただし、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、そのメチレン単位は、ピリジン環と結合する単位を除き、Ｏ、ＮおよびＳと置き換えられてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化４】
2018530591.tif 000142
より選択されるヘテロ環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５は、独立して、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環より選択され、その各々は０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ５ａは、独立して、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロ環、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１０炭素環より選択され、その各々は０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１２カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択されるか；あるいはＲａとＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｇで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（最適には、ハロゲンおよびＯＨで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（最適には、ハロゲンおよびＯＨで置換）より選択され；
ｎは、独立して、０、１、２、３、および４より選択され；および
ｐは、独立して、０、１、および２より選択される］
で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩａ）：
【化５】
2018530591.tif 000143
［式中：
Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ１−５アルケニル、アリール（０−３個のＲｅで置換）、ヘテロアリール（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化６】
2018530591.tif 000144
より選択されるヘテロ環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５は、独立して、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環より選択され、その各々は０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ５ａは、独立して、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロ環、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１０炭素環より選択され、その各々は０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１２カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択されるか；あるいはＲａとＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｃ１−６アルキル（所望により、ＦおよびＣｌで置換）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈより選択され；および
ｎは、独立して、０、１、２、３、および４より選択される］
で示される請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５が、独立して、
【化７】
2018530591.tif 000145
より選択され；
Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ６ａが、独立して、Ｈ、ＣＨ３、アリール（０−３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒａが、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｅが、独立して、Ｃ１−６アルキル（所望により、ＦおよびＣｌで置換）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈより選択され；および
ｎが、独立して、０、１、２、および３より選択される
ところの、請求項３に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって
【化８】
2018530591.tif 000146
より選択されるヘテロ環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５ａが、独立して、
【化９】
2018530591.tif 000147
より選択され；
Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ６ａが、独立して、Ｈ、ＣＨ３、アリール（０−３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｅが、独立して、Ｃ１−６アルキル（所望により、ＦおよびＣｌで置換）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈより選択され；および
ｎが、０、１、２、および３より選択される
ところの、請求項３に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ１ａが、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ１−２アルキルより選択され；
Ｒ２が、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ１−５アルケニル、フェニル（０−３個のＲｅで置換）、６員のヘテロアリール（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より選択され；
Ｒ３およびＲ４が、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化１０】
2018530591.tif 000148
より選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５が、独立して、ＯＨ、
【化１１】
2018530591.tif 000149
より選択され；
Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−アリール（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ６ａが、独立して、Ｈ、ＣＨ３、アリール（０−３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒａが、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｅが、独立して、Ｃ１−６アルキル（所望により、ＦおよびＣｌで置換）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈより選択され；および
ｎが、独立して、０、１、２、および３より選択される
ところの、請求項３に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、独立して、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびシクロプロピルより選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ１−５アルケニル、フェニル（０−３個のＲｅで置換）、６員のヘテロアリール（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より選択され；
Ｒ３が、独立して、ＨおよびＣ１−５アルキルより選択され；
Ｒ４が、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲ６で置換）より選択され；
Ｒ６が、独立して、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、フェニル（０−３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒａが、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｅが、独立して、Ｃ１−６アルキル（所望により、ＦおよびＣｌで置換）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈより選択され；および
ｎが、独立して、０、１、２、３、および４より選択される
ところの、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項８】
式（ＩＶ）：
【化１２】
2018530591.tif 000150
［式中：
Ｒ１は、独立して、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびシクロプロピルより選択され；
Ｒ２は、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ１−５アルケニル、フェニル（０−３個のＲｅで置換）、６員のヘテロアリール（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化１３】
2018530591.tif 000151
より選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５ａは、独立して、
【化１４】
2018530591.tif 000152
より選択され；
Ｒ５は、独立して、ＯＨ、
【化１５】
2018530591.tif 000153
より選択され；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−アリール（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ６ａは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、アリール（０−３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｃ１−６アルキル（所望により、ＦおよびＣｌで置換）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈより選択され；および
ｎは、独立して、０、１、２、および３より選択される
ところの、請求項３に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、独立して、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨ（ＣＨ３）２より選択され；
Ｒ２が、独立して、ＣＨ２（ＣＨ２）１−３ＣＨ３、およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より選択され；
Ｒ３およびＲ４が、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化１６】
2018530591.tif 000154
を形成し；
Ｒ５ａが
【化１７】
2018530591.tif 000155
であり；および
Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、およびＣＦ３より選択される
ところの、請求項８に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、独立して、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨ（ＣＨ３）２より選択され；
Ｒ２が、独立して、ＣＨ２（ＣＨ２）１−３ＣＨ３、およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より選択され；
Ｒ３およびＲ４が、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化１８】
2018530591.tif 000156
を形成し；
Ｒ５が、独立して、
【化１９】
2018530591.tif 000157
より選択され；
Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、およびＣＦ３より選択される
ところの、請求項８に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
具現化された実施例より選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
医薬的に許容される担体と、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
療法にて用いるための請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
心臓血管疾患の治療法であって、その必要とする患者に、治療的に効果的な量の請求項１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
心臓血管疾患が、冠動脈性心疾患、発作、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、駆出率が保たれた心不全、心筋症、心筋梗塞、左心室機能障害、心筋梗塞後の左心室機能障害、心臓肥大、心筋リモデリング、梗塞後または心臓手術後の心筋リモデリング、および心臓弁膜症であるところの、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１５年１０月１４日出願の米国仮出願番号６２／２４１,３６７、および２０１５年１２月２２日出願の米国仮出願番号６２／２７０,６５９の優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ＡＰＪアゴニストである、新規な２,４−ジヒドロキシ−ニコチンアミド、およびそのアナログ、それらの化合物を含有する組成物、およびそれらの使用方法、例えば、心不全、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心疾患および関連する病態の治療または予防のために用いる方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
心不全（ＨＦ）および関連性のある合併症は、合衆国だけで推定５,７００,０００人の患者がおり、先進国における健康上の大きな負担となっている（Roger, V.L.ら、Circulation, 125（1）: e2-e220（2012））。過去２０年間でかなりの進歩があったにも拘わらず、その予後は、診断した５年以内の生存率はわずかに約５０％と、未だに極めて悪いままである（Roger, V.L.ら、JAMA, 292（3）: 344-350（2004））。生存率が低いことに加えて、生活の質を損なうこと、および再入院は、新しい治療の選択肢を開発することに対して明らかに満たされていない医療ニーズがある。
【０００４】
ＨＦは、体内の器官の代謝要求を満たすように、心臓が血液および酸素を十分な供給量で送達出来ないことにより特徴付けられる臨床的症候群である。ＨＦに付随する主な徴候として、肺水腫による息切れ、疲労、運動に対する耐性の減少および下肢の浮腫が挙げられる。ＨＦの病因は、複数の危険因子および可能性のある原因が絡み合って、極めて複雑である。
【０００５】
ＨＦの病因の中で、その主な原因は、冠動脈疾患および心虚血であり、急性心筋梗塞、内因性心筋症、および管理不良の慢性高血圧である。ＨＦは、急性的に発症するか（心筋梗塞後の機能障害）、または長期間の不適応な心臓組織リモデリング、肥大および心機能障害により特徴付けられる（例えば、管理不良の長期に及ぶ高血圧による）慢性の症状としてのいずれかでありうる。心室機能不全の診断基準および型によれば、ＨＦは２つの大きな群、「駆出率の低下」したＨＦ（ＨＦｒＥＦ）あるいは「駆出率を保持」したＨＦ（ＨＦｐＥＦ）に分類される。両方共に同様の徴候および症候を伴うが、心室機能障害の型が異なる（Borlaug, B.A.ら、Eur. Heart J., 32（6）: 670-679（2011））。
【０００６】
ＡＰＪ受容体（ＡＰＬＮＲ）およびその内因性ペプチドリガンドのアペリンは、心血管機能の重要なモジュレーターとして、およびＨＦにおける治療的介入のための候補体として関係付けられた（参考文献として、Japp, A.G.ら、Biochem. Pharmacol., 75（10）: 1882-1892（2008）を参照のこと）。
【０００７】
前臨床疾患モデルおよびヒト心不全患者から由来の証拠を積み重ね、アペリンとＡＰＪの作用がＨＦのセッティングにおける有益なものとして関連付けられた。ApelinまたはＡＰＪ遺伝子を欠くマウスは筋細胞収縮性の障害を示した（Charo, D.N.ら、Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 297（5）: H1904-H1913（2009））。Apelinノックアウト（ＫＯ）マウスは、横大動脈狭窄（ＴＡＣ）のモデルにおいて、時間の経過と共に進行性心機能不全を発現させ、ＨＦに対してより感受的である（Kuba, K.ら、Circ. Res., 101（4）: e32-42（2007））。慢性的ＨＦにおける機能損傷は心臓に長期にわたって負担を強いた結果であり、最終的に、心臓の働きの減少に至る、心肥大、炎症の強化および間質性線維症により明らかにされる、不適応な心臓リモデリングと関連付けられる。
【０００８】
アペリンの急性投与は、標準条件下のげっ歯動物にて、また心不全のモデルにおいて心拍出量を増大させた（Berry, M.F.、Circulation, 110（11 Suppl. 1）: II187-II193（2004））。心拍出量の増大は、心筋収縮性が正に増加した、ならびに動脈および静脈床における末梢血管耐性が減少した結果である（Ashley, E.A.、Cardiovasc. Res., 65（1）: 73-82（2005））。血管耐性の減少は心臓における前負荷および後負荷の低下をもたらし、かくして仕事量のより少なくする（Cheng, X.ら、Eur. J. Pharmacol., 470（3）: 171-175（2003））。げっ歯動物の実験と同様に、アペリンの健康なヒト対象および心不全の患者への急性注入は、心拍出量の増大および末梢および冠状動脈の血管拡張応答の増大と同様の血液動態応答を示した（Japp, A.G.ら、Circulation, 121（16）: 1818-1827（2010））。
【０００９】
アペリンの変力作用に内在する作用機序は十分には理解されていないが、心拍数の増加を欠くため、臨床的に使用されるβ１−アドレナリン作用性アゴニスト（ドブタミン）と異なるのは明らかである。アペリンの血管拡張作用は、主に、内皮酸化窒素シンターゼ経路を介して媒介される（Tatemoto, K.、Regul. Pept., 99（2-3）: 87-92（2001））。アペリンは低酸素状態下で誘発され、血管形成を促進し、鬱血性再灌流モデルにおいて梗塞の大きさを制限することが明らかとされた（Simpkin, J.C.、Basic Res. Cardiol, 102（6）: 518-528（2007））。
【００１０】
アペリンの急性投与を評価する上記の実験に加えて、数種の実験は、明らかに、ＨＦの多数の慢性げっ歯動物モデル（アンジオテンシンＩＩモデル、ＴＡＣモデルおよびラットＤａｈｌ塩感受性モデルを含む）において、アペリンの長期投与の有益な効果を示した（Siddiquee, K.ら、J. Hypertens., 29（4）: 724-731（2011）；Scimia, M.C.ら、Nature, 488（7411）: 394-398（2012）；Koguchi, W.ら、Circ. J., 76（1）: 137-144（2012））。これらの実験において、長期に及ぶアペリン注入は、心臓肥大および心筋線維化を減少させ、心仕事量の改善と関連付けられた。
【００１１】
遺伝的証拠はまた、APJ遺伝子の多型性がＨＦのよりゆっくりとした進行と関連付けられることをはっきりさせた（Sarzani, R.ら、J. Card. Fail., 13（7）: 521-529（2007））。大事なことは、APJの発現およびアペリンがＨＦの進行をかなり弱め、あるいは変えることができる一方で、アペリンの心血管性血行力学的効果が、ＨＦを発症し、標準的なケア療法を受けている、患者において持続されることである（Japp, A.G.ら、Circulation, 121（16）: 1818-1827（2010））。
【００１２】
要約すれば、ＡＰＪ受容体の作用がＨＦにおいて心臓保護の役割を果たし、ＨＦ患者に利益をもたらす可能性があることを示す証拠が有意な量で存在する。アペリンは循環における半減期が極めて短く、そのことがその治療有用性を制限し、それ故に、内因性ＡＰＪアゴニストであるアペリンの有益な効果を維持または強化しながら、薬物動態およびシグナル伝達特性の改善されたＡＰＪ受容体アゴニストに対する要求がある。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、ＡＰＪアゴニストとして有用である、２,４−ジヒドロキシ−ニコチンアミド、およびそのアナログ（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を含む）を提供する。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を製造するための方法および中間体を提供する。
【００１５】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物とを含む、医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明の化合物は、心不全、冠動脈性疾患、心筋症、糖尿病および関連する症状（急性冠症候群、心筋虚血、高血圧、肺高血圧、冠攣縮性狭心症、脳血管痙攣、虚血／再灌流障害、狭心症、腎疾患、代謝症候群およびインスリン耐性症を含むが、これらに限定されない）などのＡＰＪに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防において使用されてもよい。
【００１７】
本発明の化合物は療法にて使用されてもよい。
【００１８】
本発明の化合物は、ＡＰＪに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防のための医薬の製造用に使用されてもよい。
【００１９】
本発明の化合物は、単独で、本発明の別の化合物と組み合わせて、あるいは1または複数の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
【００２０】
本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
Ｉ．発明の化合物
第１の態様において、本開示は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
2018530591.tif 000003
［式中：
ａｌｋはＣ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）であり；
Ｂ環は、独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、および６員のヘテロアリールより選択され；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ２は、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ１−５アルケニル（０−３個のＲｅで置換）、アリール（０−３個のＲｅで置換）、ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）より選択される；ただし、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、炭素原子とそれと結合する基は、ピリジン環と結合するものを除いて、Ｏ、ＮおよびＳと置き換えられてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲ６で置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲ６で置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ６で置換）より選択され；
あるいはまた、Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、炭素原子と、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択される１ないし４個のさらなるヘテロ原子とを含むヘテロ環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し、０−５個のＲ５で置換され；
Ｒ５は、各々独立して、ＯＨ、ハロゲン、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロ環より選択され、その各々は０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ５ａは、各々独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロ環より選択され、その各々は０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１２カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択されるか；あるいはＲａとＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｃは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより選択され；
Ｒｄは、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（最適にはハロゲンおよびＯＨで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、独立して、０、１、２、３、および４より選択され；および
ｐは、各々独立して、０、１、および２より選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物を提供する。
【００２２】
第２の態様において、本開示は、第１の態様の範囲内にあって、式（ＩＩ）：
【化２】
2018530591.tif 000004
［式中：
Ｂ環は、独立して、
【化３】
2018530591.tif 000005
および６員のヘテロアリールより選択され；
Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ２は、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ１−５アルケニル、アリール（０−３個のＲｅで置換）、ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキルより選択される；ただし、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、炭素原子とそれと結合する基は、ピリジン環と結合するものを除いて、Ｏ、ＮおよびＳと置き換えられてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化４】
2018530591.tif 000006
より選択されるヘテロ環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５は、各々独立して、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環より選択され、その各々は０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ５ａは、各々独立して、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロ環、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１０炭素環より選択され、その各々は０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１２カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択されるか；あるいはＲａとＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（最適にはハロゲンおよびＯＨで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択され；
ｎは、独立して、０、１、２、３、および４より選択され；および
ｐは、各々独立して、０、１、および２より選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和物を提供する。
【００２３】
第３の態様にて、本開示は、第１または第２の態様の範囲内にあって、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2018530591.tif 000007
［式中：
Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ１ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ１−２アルキルより選択され；
Ｒ２は、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）；Ｃ１−５アルケニル、アリール（０−３個のＲｅで置換）、ヘテロアリール（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化６】
2018530591.tif 000008
より選択されるヘテロ環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５は、各々独立して、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環より選択され、その各々は０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ５ａは、各々独立して、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロ環、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１０炭素環より選択され、その各々は０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１２カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択されるか；あるいはＲａとＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈより選択され；および
ｎは、独立して、０、１、２、３、および４より選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供する。
【００２４】
第４の態様にて、本開示は、第１、第２および第３の態様のいずれかの範囲内にあり、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物であって、ここで：
Ｒ５が、各々独立して、
【化７】
2018530591.tif 000009
より選択され；
Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ６ａが、独立して、Ｈ、ＣＨ３、アリール（０−３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒａが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｅが、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈより選択され；および
ｎが、独立して、０、１、２、および３より選択される
ところの、化合物等を提供する。
【００２５】
第５の態様にて、本開示は、第１、第２および第３の態様のいずれかの範囲内にあり、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物であって、ここで：
Ｒ３およびＲ４が、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって
【化８】
2018530591.tif 000010
より選択されるヘテロ環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５ａが、各々独立して、
【化９】
2018530591.tif 000011
より選択され；
Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ６ａが、独立して、Ｈ、ＣＨ３、アリール（０−３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｅが、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈより選択され；および
ｎが、独立して、０、１、２、および３より選択される
ところの、化合物等を提供する。
【００２６】
第６の態様にて、本開示は、第１、第２および第３の態様のいずれかの範囲内にあり、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ１ａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ１−２アルキルより選択され；
Ｒ２が、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ１−５アルケニル、フェニル（０−３個のＲｅで置換）、６員のヘテロアリール（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より選択され；
Ｒ３およびＲ４が、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって
【化１０】
2018530591.tif 000012
より選択されるヘテロ環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５が、各々独立して、ＯＨ、
【化１１】
2018530591.tif 000013
より選択され；
Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−アリール（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ６ａが、独立して、Ｈ、ＣＨ３、アリール（０−３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒａが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｅが、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈより選択され；および
ｎが、独立して、０、１、２、および３より選択される
ところの、化合物等を提供する。
【００２７】
第７の態様にて、本開示は、第１、第２および第３の態様の範囲内にある、化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１が、独立して、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびシクロプロピルより選択され；
Ｒ２が、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ１−５アルケニル、フェニル（０−３個のＲｅで置換）、６員のヘテロアリール（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、および−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より選択され；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲ６で置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲ６で置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ６で置換）より選択され；
Ｒ６が、独立して、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、フェニル（０−３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒａが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｂが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｅが、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈより選択され；および
ｎが、独立して、０、１、２、３、および４より選択される
ところの、化合物等を提供する。
【００２８】
第８の態様において、本発明は、例示としての実施例より選択される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を提供する。
【００２９】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、ここで：
ａｌｋがＣ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）であり；
Ｂ環が、独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、および６員のヘテロアリールより選択され；
Ｒ１が、独立して、ハロゲン、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ２が、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）；Ｃ１−５アルケニル（０−３個のＲｅで置換）、アリール（０−３個のＲｅで置換）、ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）より選択される；ただし、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、そのメチレン単位は、ピリジン環に結合する単位を除いて、Ｏ、ＮおよびＳによって置き換えられてもよく；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲ６で置換）；−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲ６で置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ６で置換）より選択される；ただし、Ｒ３とＲ４の両方がＨであることはなく；
あるいはまた、Ｒ３とＲ４が、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、炭素原子と、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、およびＳより選択される０ないし４個のヘテロ原子とを含むヘテロ環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し、０−５個のＲ５で置換され；
Ｒ５が、各々独立して、ＯＨ、ハロゲン、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロ環より選択され、その各々が０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ５ａが、各々独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロ環、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロ環より選択され、その各々が０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ６が、独立して、Ｈ、ハロゲン、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ７が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１２カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒａが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択されるか；あるいはＲａとＲａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｃが、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ３−６カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｄが、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｅが、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｇで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲｆ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより選択され；
Ｒｆが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（最適にはハロゲンおよびＯＨで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒｇが、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（最適にはハロゲンおよびＯＨで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択され；
ｎが、独立して、０、１、２、３、および４より選択され；および
ｐが、各々独立して、０、１、および２より選択される
ところの、化合物等を提供する。
【００３０】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、ここで：
Ｂ環が、独立して、
【化１２】
2018530591.tif 000014
および６員のヘテロアリールより選択され；
Ｒ１が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ２が、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ１−５アルケニル（０−３個のＲｅで置換）、アリール（０−３個のＲｅで置換）、ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）、およびＣ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）より選択される；ただし、Ｒ２がＣ１−５アルキルである場合、そのメチレン単位は、ピリジン環と結合する単位を除き、Ｏ、ＮおよびＳと置き換えられてもよく；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、ＨおよびＣ１−５アルキル（０−３個のＲ６で置換）より選択される；ただし、Ｒ３とＲ４の両方がＨであることはなく；
あるいはまた、Ｒ３とＲ４が、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって
【化１３】
2018530591.tif 000015
より選択されるヘテロ環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５が、各々独立して、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環より選択され、その各々は０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ５ａが、各々独立して、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロ環、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１０炭素環より選択され、その各々が０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ７が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１２カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒａが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択されるか；あるいはＲａとＲａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｅが、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｇで置換）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＲｆより選択され；
Ｒｆが、各々独立して、Ｈ、、Ｃ１−５アルキル（最適にはハロゲンおよびＯＨで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより選択され；
Ｒｇが、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（最適にはハロゲンおよびＯＨで置換）より選択され；
ｎが、独立して、０、１、２、３、および４より選択され；および
ｐが、各々独立して、０、１、および２より選択される
ところの、化合物等を提供する。
【００３１】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩａ）：
【化１４】
2018530591.tif 000016
［式中：
Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ２は、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ１−５アルケニル、アリール（０−３個のＲｅで置換）、ヘテロアリール（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４ＯＣ１−５アルキル、および−（ＣＨ２）１−３ＯＣ３−６シクロアルキルより選択され；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、およびＣ１−５アルキルより選択され；
Ｒ４は、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲ６で置換）より選択されるか；
あるいはまた、Ｒ３とＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって
【化１５】
2018530591.tif 000017
より選択されるヘテロ環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５は、各々独立して、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環より選択され、その各々が０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ５ａは、各々独立して、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＲ７Ｒ７）ｎ−ヘテロ環、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１０炭素環より選択され、その各々が０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１２カルボシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択されるか；あるいはＲａとＲａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換）を形成し；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈより選択され；および
ｎは、独立して、０、１、２、３、および４より選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供する。
【００３２】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩｂ）：
【化１６】
2018530591.tif 000018
［式中：
Ｒ１は−ＯＣＨ３であり；
Ｒ２は、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ１−５アルケニル、フェニル（０−３個のＲｅで置換）、６員のヘテロアリール（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より選択され；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、およびＣ１−５アルキルより選択され；
Ｒ４は、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲ６で置換）より選択されるか；
あるいはまた、Ｒ３とＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化１７】
2018530591.tif 000019
より選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５ａは、各々独立して、
【化１８】
2018530591.tif 000020
より選択され；
Ｒ５は、各々独立して、ＯＨ、
【化１９】
2018530591.tif 000021
より選択され；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−アリール（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ６ａは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、アリール（０−３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈより選択され；および
ｎは、独立して、０、１、２、および３より選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供する。
【００３３】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ３とＲ４が、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって
【化２０】
2018530591.tif 000022
より選択されるヘテロ環式環またはスピロヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５ａが、各々独立して、
【化２１】
2018530591.tif 000023
より選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ６ａが、独立して、Ｈ、ＣＨ３、アリール（０−３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｅが、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈより選択され；および
ｎが、独立して、０、１、２、および３より選択される
ところの、化合物等を提供する。
【００３４】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
【化２２】
2018530591.tif 000024
［式中：
Ｒ１は、独立して、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、およびシクロプロピルより選択され；
Ｒ２は、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ１−５アルケニル、フェニル（０−３個のＲｅで置換）、６員のヘテロアリール（０−３個のＲｅで置換）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化２３】
2018530591.tif 000025
より選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５ａは、各々独立して、
【化２４】
2018530591.tif 000026
より選択され；
Ｒ５は、各々独立して、ＯＨ、
【化２５】
2018530591.tif 000027
より選択され；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−アリール（０−３個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒ６ａは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、アリール（０−３個のＲｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル（０−５個のＲｅで置換）、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲｅで置換）より選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦおよびＣｌで置換）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈより選択され；および
ｎは、独立して、０、１、２、および３より選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供する。
【００３５】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物であって、ここで：
Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ（ＣＨ３）２より独立して選択され；
Ｒ２が、ＣＨ２（ＣＨ２）１−３ＣＨ３およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４が、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって
【化２６】
2018530591.tif 000028
を形成し；
Ｒ５ａが、
【化２７】
2018530591.tif 000029
であり；
Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３およびＣＦ３より独立して選択され；および
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルより独立して選択される
ところの、化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３６】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ１が、独立して、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ（ＣＨ３）２より選択され；
Ｒ２が、独立して、ＣＨ２（ＣＨ２）１−３ＣＨ３、およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より選択され；
Ｒ３およびＲ４が、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化２８】
2018530591.tif 000030
を形成し；
Ｒ５ａが、
【化２９】
2018530591.tif 000031
であり；
Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、およびＣＦ３より選択される
ところの、化合物等を提供する。
【００３７】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ１が、独立して、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨ（ＣＨ３）２より選択され；
Ｒ２が、独立して、ＣＨ２（ＣＨ２）１−３ＣＨ３、およびＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３より選択され；
Ｒ３およびＲ４が、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化３０】
2018530591.tif 000032
を形成し；
Ｒ５が、各々独立して、
【化３１】
2018530591.tif 000033
より選択され；
Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、アリール（０−３個のＲｅで置換）より選択され；および
Ｒｅが、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３より選択される
ところの、化合物等を提供する。
【００３８】
一の限定されない実施態様において、Ｂ環は
【化３２】
2018530591.tif 000034
であり；Ｒ１はＯＣ１−４アルキルであり；Ｒ２はＣ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換される）であり；ここでＣ１−５アルキルのメチレン単位が、ピリジン環と直に結合するメチレン単位を除いて、Ｏ、ＮおよびＳと置き換えられてもよく；Ｒ３とＲ４は、その両方が結合する窒素原子と一緒になって
【化３３】
2018530591.tif 000035
を形成し；Ｒ５は、各々独立して、
【化３４】
2018530591.tif 000036
より選択され；Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３およびＣＦ３より選択される。
【００３９】
もう一つ別の限定されない実施態様において、Ｂ環は
【化３５】
2018530591.tif 000037
であり；Ｒ１は、独立して、ＯＣ１−４アルキルより選択され；Ｒ１ａは、独立して、ＦおよびＣｌより選択され；Ｒ２は、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；ここでＣ１−５アルキルのメチレン単位は、ピリジン環と直に結合する単位を除き、Ｏ、ＮおよびＳと置き換えられてもよく；Ｒ３とＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化３６】
2018530591.tif 000038
を形成し；Ｒ５は、各々独立して、
【化３７】
2018530591.tif 000039
より選択され；およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、およびＣＦ３より選択される。
【００４０】
もう一つ別の限定されない実施態様において、Ｂ環は
【化３８】
2018530591.tif 000040
であり；Ｒ１は、独立して、ＯＣ１−４アルキルより選択され；Ｒ１ａは、独立して、ＦおよびＣｌより選択され；Ｒ２は、独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３より選択され；Ｒ３とＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化３９】
2018530591.tif 000041
を形成し；Ｒ５は、各々独立して、
【化４０】
2018530591.tif 000042
より選択され；およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、およびＣＦ３より選択される。
【００４１】
もう一つ別の限定されない実施態様において、Ｂ環は
【化４１】
2018530591.tif 000043
であり；Ｒ１は、独立して、ＯＣ１−４アルキルより選択され；Ｒ２は、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；ここで、Ｃ１−５アルキルのメチレン単位は、ピリジン環と直に結合する単位を除き、Ｏ、ＮおよびＳで置き換えられてもよく；Ｒ３とＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化４２】
2018530591.tif 000044
を形成し；Ｒ５は、各々独立して、
【化４３】
2018530591.tif 000045
より選択され；およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、およびＣＦ３より選択される。
【００４２】
もう一つ別の限定されない実施態様において、Ｂ環は
【化４４】
2018530591.tif 000046
であり；Ｒ１は、独立して、ＯＣ１−４アルキルより選択され；Ｒ２は、独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３より選択され；Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化４５】
2018530591.tif 000047
を形成し；Ｒ５は、各々独立して、
【化４６】
2018530591.tif 000048
より選択され；およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、およびＣＦ３より選択される。
【００４３】
もう一つ別の限定されない実施態様において、Ｂ環は
【化４７】
2018530591.tif 000049
であり；Ｒ１はＯＣ１−４アルキルであり；Ｒ２は、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；ここでＣ１−５アルキルのメチレン単位は、ピリジン環に直に結合する単位を除き、Ｏ、ＮおよびＳと置き換えられてもよく；Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化４８】
2018530591.tif 000050
を形成し；Ｒ５は、各々独立して、
【化４９】
2018530591.tif 000051
より選択され；およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、およびＣＦ３より選択される。
【００４４】
もう一つ別の限定されない実施態様において、Ｂ環は
【化５０】
2018530591.tif 000052
であり；Ｒ１はＯＣ１−４アルキルであり；Ｒ２は、独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３より選択され；Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化５１】
2018530591.tif 000053
を形成し；Ｒ５は、各々独立して、
【化５２】
2018530591.tif 000054
より選択され；およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、およびＣＦ３より選択される。
【００４５】
もう一つ別の限定されない実施態様において、Ｂ環は
【化５３】
2018530591.tif 000055
であり；Ｒ１はＯＣ１−４アルキルであり；Ｒ２は、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；ここで、Ｃ１−５アルキルのメチレン単位は、ピリジン環に直に結合する単位を除き、Ｏ、ＮおよびＳと置き換えられてもよく；Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化５４】
2018530591.tif 000056
を形成し；Ｒ５ａは
【化５５】
2018530591.tif 000057
であり；Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、およびＣＦ３より選択され；およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびフェニルより選択される。
【００４６】
もう一つ別の限定されない実施態様において、Ｂ環は
【化５６】
2018530591.tif 000058
であり；Ｒ１はＯＣ１−４アルキルであり；Ｒ２は、独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３より選択され；Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化５７】
2018530591.tif 000059
を形成し；Ｒ５ａは
【化５８】
2018530591.tif 000060
であり；Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、およびＣＦ３より選択され；およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびフェニルより選択される。
【００４７】
もう一つ別の限定されない実施態様において、Ｂ環は
【化５９】
2018530591.tif 000061
であり；Ｒ１はＯＣ１−４アルキルであり；Ｒ２は、独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３より選択され；Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化６０】
2018530591.tif 000062
を形成し；Ｒ５ａは
【化６１】
2018530591.tif 000063
であり；Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、およびＣＦ３より選択され；およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびフェニルより選択される。
【００４８】
もう一つ別の限定されない実施態様において、Ｂ環は
【化６２】
2018530591.tif 000064
であり；Ｒ１はＯＣ１−４アルキルであり；Ｒ２は、独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３より選択され；Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化６３】
2018530591.tif 000065
を形成し；Ｒ５ａは
【化６４】
2018530591.tif 000066
であり；Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３およびＣＦ３より選択される。
【００４９】
もう一つ別の限定されない実施態様において、Ｂ環は
【化６５】
2018530591.tif 000067
であり；Ｒ１はＯＣ１−４アルキルであり；Ｒ２は、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；ここで、Ｃ１−５アルキルのメチレン単位は、ピリジン環と直に結合する単位を除き、Ｏ、ＮおよびＳと置き換えられてもよく；Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化６６】
2018530591.tif 000068
を形成し；Ｒ５ａは、独立して、
【化６７】
2018530591.tif 000069
より選択され；およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、およびＣＦ３より選択される。
【００５０】
もう一つ別の限定されない実施態様において、Ｂ環は
【化６８】
2018530591.tif 000070
であり；Ｒ１はＯＣ１−４アルキルであり；Ｒ２は、独立して、Ｃ１−５アルキル（０−３個のＲｅで置換）より選択され；ここで、Ｃ１−５アルキルのメチレン単位は、ピリジン環と直に結合する単位を除き、Ｏ、ＮおよびＳと置き換えられてもよく；Ｒ３およびＲ４は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、
【化６９】
2018530591.tif 000071
を形成し；Ｒ５ａは、独立して、
【化７０】
2018530591.tif 000072
より選択され；Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、およびＣＦ３より選択され；およびＲ６ａは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、およびフェニルより選択される。
【００５１】
もう一つ別の限定されない実施態様において、Ｂ環は
【化７１】
2018530591.tif 000073
であり；Ｒ１はＯＣ１−４アルキルであり；Ｒ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルより選択され；ここで、Ｃ１−５アルキルのメチレン単位は、ピリジン環と直に結合する単位を除き、Ｏ、ＮおよびＳと置き換えられてもよく；Ｒ３はＨであり；Ｒ４はＣ１−３アルキル（１−３個のＲ６で置換）であり；Ｒ６は、独立して、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａおよび−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルより選択され；ＲａはＣ１−３アルキル（０−５個のＲｅで置換）であり；Ｒｅは−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｆであり；Ｒｆは、独立して、ＨおよびＣ１−５アルキルより選択され；ｎは、独立して、０、１および２より選択される。
【００５２】
もう一つ別の限定されない実施態様において、Ｂ環は
【化７２】
2018530591.tif 000074
であり；Ｒ１はＯＣ１−４アルキルであり；Ｒ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルより選択され；ここで、Ｃ１−５アルキルのメチレン単位は、ピリジン環と直に結合する単位を除き、Ｏ、ＮおよびＳと置き換えられてもよく；Ｒ３はＣ１−２アルキルであり；Ｒ４はＣ１−３アルキル（１−３個のＲ６で置換）であり；Ｒ６は、独立して、−ＯＲｂ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、アリールおよびヘテロアリールより選択され；Ｒｂは、独立して、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルより選択され；ｎは、独立して、０、１および２より選択される。
【００５３】
もう一つ別の態様において、本発明は、次の一覧：
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［４−（４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（１）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−２,４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド（２）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（３）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（４）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［４−（３−プロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（５）；
６−ブチル−３−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（６）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−｛４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボニル｝ピリジン−２,４−ジオール（７）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（８）；
６−ブチル−３−｛３−［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチル−１,３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル｝−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（９）；
メチル  Ｎ−（４−｛４−［６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−２,４−ジヒドロキシピリジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）カルバマート（１０）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボニル｝ピリジン−２,４−ジオール（１１）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（１２）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボニル｝ピリジン−２,４−ジオール（１３）；
３−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（１４）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−２,４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ピリジン−３−カルボキシアミド（１５）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（１６）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（１７）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（１８）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（１９）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−｛４−［３−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリジン−２,４−ジオール（２０）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［４−（ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（２１）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（２２）；
６−ブチル−３−［４−（２−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（２３）；
４−｛１−［６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−２,４−ジヒドロキシピリジン−３−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド（２４）；
５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）−３−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（２５）；
５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）−３−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（２６）；
６−ブチル−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−２,４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキシアミド（２７）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（２８）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（２９）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２,４−ジオール（３０）；
６−ブチル−３−｛４−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（３１）；
３−［４−（１,３−ベンズオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（３２）；
Ｎ−ベンジル−６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−２,４−ジヒドロキシ−Ｎ−プロピルピリジン−３−カルボキシアミド（３３）；
６−ブチル−３−［３−（３−クロロフェニル）アゼチジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（３４）；
６−ブチル−３−［３−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（３５）；
６−ブチル−３−［３−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（３７）；
６−ブチル−３−［３−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（３８）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（３９）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（４０）；
３−（４−ベンゾイルピペラジン−１−カルボニル）−６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（４１）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［４−（３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（４２）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−｛４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝ピリジン−２,４−ジオール（４３）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−｛４−［（２−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝ピリジン−２,４−ジオール（４４）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−｛４−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝ピリジン−２,４−ジオール（４５）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２,４−ジオール（４６）；
６−ブチル−３−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（４７）；
３−［４−（１,３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（４８）；
３−［４−（１,２−ベンゾチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（４９）；
１’−［６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−２,４−ジヒドロキシピリジン−３−カルボニル］−１,２−ジヒドロスピロ［３,１−ベンズオキサジン−４,４’−ピペリジン］−２−オン（５０）；
３−［４−（１,３−ベンズオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（５１）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［４−（１−フェニル−１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（５２）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［４−（１−フェニル−１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル）−１,４−ジアゼパン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（５３）；
３−［４−（１,３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（５４）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（５５）；
６−ブチル−３−［４−（３−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（５６）；
６−ブチル−３−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（５７）；
６−ブチル−３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（５８）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（５９）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［４−（３−フェニル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（６０）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（６１）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２,４−ジオール（６２）；
６−ブチル−３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボニル）−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（６３）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−（｛３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１,４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）ピリジン−２,４−ジオール（６４）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［４−（６−フルオロ−１,２−ベンズオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（６５）；
１−［６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−２,４−ジヒドロキシピリジン−３−カルボニル］−２’,３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４,４’−キノリン］−２’−オン（６６）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［４−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（６７）；
６−ブチル−３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（６８）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−｛４−［３−（ピリジン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリジン−２,４−ジオール（６９）；
６−（エトキシメチル）−５−（４−フルオロ−２,６−ジメトキシフェニル）−３−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール）（７０）；
６−ブチル−５−（３−フルオロ−２,６−ジメトキシフェニル）−３−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（７１）；
６−ブチル−３−［３−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（７２）；
（６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−２,４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン（７４）；
６−ブチル−３−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（７５）；
３−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）ピリジン−２,４−ジオール（７６）；
３−［３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）ピリジン−２,４−ジオール（７７）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（７８）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（７９）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（８０）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（８１）；
６−ブチル−３−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（８２）；
６−ブチル−３−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（８３）；
３−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）ピリジン−２,４−ジオール（８４）；
３−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）ピリジン−２,４−ジオール（８５）；
（５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−２,４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）メタノン（８６）；
（３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）（５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−２,４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）メタノン（８７）；
５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−｛４−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−６−（２−メトキシエチル）ピリジン−２,４−ジオール（８８）；
５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）−３−｛４−［（２−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝ピリジン−２,４−ジオール（８９）；
５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）−３−｛４−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝ピリジン−２,４−ジオール（９０）；
６−（エトキシメチル）−３−｛４−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（９１）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−（４−フェノキシピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２,４−ジオール（９２）；
６−ブチル−３−｛４−［（２,４−ジクロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（９３）；
６−ブチル−３−｛４−［（２,３−ジクロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（９４）；
Ｎ−（２−｛１−［６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−２,４−ジヒドロキシピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルホルムアミド｝エチル）ベンズアミド（９５）；
６−ブチル−５−（２,５−ジメトキシフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（９６）；
６−ブチル−５−（２,５−ジメトキシフェニル）−３−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（９７）；
Ｎ−｛１−［６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−２,４−ジヒドロキシピリジン−３−カルボニル］アゼチジン−３−イル｝ベンズアミド（９８）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−２,４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェノキシエチル）ピリジン−３−カルボキシアミド（９９）；
６−ブチル−３−｛４−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボニル｝−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（１００）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（１０１）；
６−ブチル−Ｎ−｛２−［（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−２,４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキシアミド（１０２）；
６−ブチル−３−｛４−［（２,３−ジクロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−５−（２,５−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（１０３）；
３−｛４−［（２,３−ジクロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）ピリジン−２,４−ジオール（１０４）；
６−ブチル−３−［４−（５−クロロピリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（１０５）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−｛４−［（２−メチルフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル｝ピリジン−２,４−ジオール（１０６）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２,４−ジオール（１０７）；
６−ブチル−３−｛４−［（２,３−ジフルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（１０８）；
６−ブチル−３−［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（１０９）；
６−ブチル−３−｛４−［（２,３−ジフルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−５−（２,５−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（１１０）；
６−ブチル−３−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（１１１）；
６−ブチル−３−｛４−［（２,３−ジクロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−５−（２,３−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（１１２）；
３−｛４−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボニル｝−６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（１１３）；
３−｛４−［（２,３−ジフルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）ピリジン−２,４−ジオール（１１４）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−｛３−［（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−カルボニル｝ピリジン−２,４−ジオール（１１５）；
６−ブチル−３−｛３−［（２,３−ジフルオロフェニル）メトキシ］アゼチジン−１−カルボニル｝−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（１１６）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２,４−ジヒドロキシ−Ｎ−プロピルピリジン−３−カルボキシアミド（１１７）；
Ｎ−｛１−［６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−２,４−ジヒドロキシピリジン−３−カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−２,３−ジフルオロベンゼン−１−スルホンアミド（１１８）；
６−ブチル−３−［４−（２,３−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（１１９）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−｛４−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝ピリジン−２,４−ジオール（１２０）；
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−｛４−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝ピリジン−２,４−ジオール（１２１）；
６−ブチル−３−｛４−［（２,５−ジフルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（１２２）；
６−ブチル−３−｛４−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（１２３）；
５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）−３−［３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（１２４）；
６−シクロペンチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（１２５）；
５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）−３−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（１２６）；
５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）−３−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（１２７）；
３−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（３−メトキシフェニル）−６−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）ピリジン−２,４−ジオール（１２８）；
３−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（３−メトキシフェニル）−６−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）ピリジン−２,４−ジオール（１２９）；
６−ブチル−３−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロピリジン−２−オン（１３０）；
３−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）−４−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロピリジン−２−オン（１３１）；
３−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）−４−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロピリジン−２−オン（１３２）；
３−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）−４−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロピリジン−２−オン（１３３）；
３−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）−４−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロピリジン−２−オン（１３４）；
６−ブチル−３−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロピリジン−２−オン（１３５）；
３−［（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル］−６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（１３６）；
３−［（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）ピリジン−２,４−ジオール（１３７）；
６−ブチル−５−（３−エチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−｛５−［（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）メチル］−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル｝−１,２−ジヒドロピリジン−２−オン（１３８）；
２−［３−（２−ブチル−５−｛４−［（２,３−ジフルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−４,６−ジヒドロキシピリジン−３−イル）フェニル］アセトニトリル（１３９）；
６−ブチル−３−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−［３−（プロパン−２−イル）フェニル］ピリジン−２,４−ジオール（１４０）；
６−ブチル−３−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−［３−（プロパン−２−イル）フェニル］ピリジン−２,４−ジオール（１４１）；
６−ブチル−３−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（１４２）；
６−ブチル−３−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（１４３）；
６−ブチル−３−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン−２,４−ジオール（１４４）；
３−｛２−ブチル−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−４,６−ジヒドロキシピリジン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンズアミド（１４５）；
３−｛２−ブチル−５−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−４,６−ジヒドロキシピリジン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンズアミド（１４６）；
６−ブチル−３−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン−２,４−ジオール（１４７）；
６−ブチル−３−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−５−［３−（プロパン−２−イル）フェニル］ピリジン−２,４−ジオール（１４８）；
５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−［（エチルアミノ）メチル］−３−［３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（１４９）；
５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−［（エチルアミノ）メチル］−３−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（１５０）；
５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−［（エチルアミノ）メチル］−３−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール（１５１）；
メチル（Ｓ）−（２−（６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド）−３−シクロヘキシルプロパノイル）（１５２）；
６−ブチル−３−［４−（２,３−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（１５３）；
６−ブチル−３−｛４−［（２,３−ジフルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−５−（２,３−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール（１５４）
より選択される化合物を提供する。
【００５４】
本発明はその精神または本質から逸脱することなく別の特定の形態に具現化され得る。本発明はまた、本明細書に記載される発明の別の態様のすべての組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさって本発明のさらなる実施態様を記載すると理解される。さらには、実施態様の任意の要素（個々の可変な定義を含む）は任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載するものとする。本発明はまた、式Ｉの化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩と、それ用の医薬的に許容れる担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【００５５】
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、本明細書に開示のＡＰＪ  ｈｃＡＭＰアッセイを用いて、ＥＣ５０値が＜１０μＭであり、好ましくはＲＣ５０値が＜５μＭであり、より好ましくはＲＣ５０値が＜１μＭであり、さらにより好ましくはＥＣ５０値が＜０.５μＭであり、さらにより好ましくはＥＣ５０値が＜０.１μＭであり、さらにより好ましくはＥＣ５０値が＜０.０１μＭである。
【００５６】
もう一つ別の態様において、本発明は、本願にて具現化される化合物のいずれかの下位群のリストより選択される化合物を提供する。
【００５７】
もう一つ別の態様において、本発明は、ＡＰＪ  ｈｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲がＡである、下位群より選択される化合物を提供する。
【００５８】
もう一つ別の態様において、本発明は、ＡＰＪ  ｈｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲がＢである、下位群より選択される化合物を提供する。
【００５９】
もう一つ別の態様において、本発明は、ＡＰＪ  ｈｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲がＣである、下位群より選択される化合物を提供する。
【００６０】
ＩＩ．  発明の他の実施態様
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００６１】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００６２】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００６３】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造する方法を提供する。
【００６４】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造するための中間体を提供する。
【００６５】
発明はさらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、β−アドレナリン作用性受容体遮断剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤、利尿剤、アルドステロンアンタゴニストおよびジギタリス化合物であるところの医薬組成物を提供する。
【００６６】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＰＪまたはアペリン活性に付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００６７】
本発明に従って予防、調節または治療され得る、ＡＰＪおよびアペリンの活性に付随する疾患または障害の例として、限定されるものではないが、心不全、例えば急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）、心房性細動、冠動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、代謝症候群、高血圧、肺高血圧、脳血管障害およびその後遺症、心臓血管障害、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、糖尿病の血管合併症および肥満が挙げられる。
【００６８】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、心不全、冠動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、代謝症候群、高血圧、肺高血圧、心房性細動、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、糖尿病の血管合併症、肥満の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００６９】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＤＨＦなどの心不全の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００７０】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、糖尿病および肥満の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００７１】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、高血圧の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００７２】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、肺高血圧の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００７３】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、急性冠動脈症候群および心虚血の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００７４】
もう一つ別の実施態様において、本発明は療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
【００７５】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防用の療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
【００７６】
もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防用の薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００７７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防方法であって、それを必要とする患者に、治療上の有効量の第１および第２治療剤を投与し、ここでその第１治療剤が本発明の化合物であるところの方法を提供する。好ましくは、第２治療剤は、例えば、β−アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、ドブタミン）などの変力剤より選択される。
【００７８】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法において同時に、別々に、または連続して用いるための、本発明の化合物と、さらなる治療剤との併用製剤を提供する。
【００７９】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防において同時に、別々に、または連続して用いるための、本発明の化合物と、さらなる治療剤との併用製剤を提供する。
【００８０】
所望であれば、本発明の化合物は、同じ剤形にて経口的に、別々の経口剤形にて投与されても、または注射により投与されてもよい、１または複数の他の型の心血管作動剤および／または１または複数の他の型の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。本発明のＡＰＪアゴニストと所望により組み合わせて利用されてもよい他の型の心血管作動剤は、さらなる薬理学的利益を産むのに、同じ剤形にて経口的に、別々の経口剤形にて投与されても、または注射により投与される、１、２、３種またはそれ以上の心血管作動剤であってもよい。
【００８１】
本発明の化合物は、１または複数の、好ましくは、１〜３種の以下の治療剤：抗高血圧剤、ＡＣＥ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン受容体遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレナリン作動性受容体遮断剤、利尿剤、ニトラートなどの血管弛緩剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗高インスリン血症剤、抗血栓剤、抗網膜症剤、抗神経病剤、抗腎障害剤、抗虚血剤、カルシウムチャネル遮断剤、抗肥満剤、抗高脂質血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤、脂質降下剤、食欲減退剤、記憶増強剤、抗認知症剤、認識促進剤、食欲抑制剤、心不全の治療剤、末梢動脈疾患の治療剤、悪性腫瘍の治療剤、および抗炎症剤より選択されるさらなる治療剤と組み合わせて利用されてもよい。
【００８２】
もう一つ別の実施態様において、医薬組成物の併用、併用方法または併用使用において用いられるさらなる治療剤は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の、心不全の治療における次の治療剤：ＡＣＥ阻害剤、β−遮断剤、利尿剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ニトラート、ジギタリス化合物、変力剤より選択される。
【００８３】
本発明はその精神および本質的特性から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の構成要素もそれ自体が独立した実施態様であると理解される。さらには、実施態様の任意の構成要素は任意の実施態様のありとあらゆる別の構成要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載することも意図される。
【００８４】
ＩＩＩ．  化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
【００８５】
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」または「Ｃ１−１２アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２アルキル基を含むものとし；「Ｃ４〜Ｃ１８アルキル」または「Ｃ４−１８アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７およびＣ１８アルキル基を含むものとする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を意味するものとする。
【００８６】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定数の炭素原子と、鎖に沿ったいずれか安定した位置にて存在し得る１または複数の、好ましくは１または２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例は、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルを包含する。
【００８７】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿ったいずれか安定した位置にて存在し得る１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を包含するものとする。
【００８８】
「炭化水素鎖」なる語が用いられる場合、それは、特記されない限り、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」を包含するものとする。
【００８９】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基をいう。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含するものとする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有するアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００９０】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「ハロアルキル」は特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例もまた、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする、「フルオロアルキル」を包含する。
【００９１】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
【００９２】
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。例えば、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」または「Ｃ３−６シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。「シクロアルケニル」なる語は環状アルケニル基をいう。Ｃ４−６シクロアルケニルはＣ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を包含するものとする。シクロアルケニル基の例として、限定されるものではないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００９３】
本明細書で用いられる場合、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環も、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。「炭素環」なる語が使用される場合、それは「アリール」を包含するものとする。架橋環は１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【００９４】
本明細書で用いられる場合、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
【００９５】
「アリール」基は、単環式または二環式芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、およびナフチルを包含する。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawleys Condensed Chemical Dictionary、第15版、J.Wiley & Sons, Inc., New York（2007）に記載されている。「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。
【００９６】
本明細書で用いられる場合、「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいう。
【００９７】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味するものとし；上記のヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環に縮合するいずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が用いられる場合、ヘテロアリールを包含するものとする。
【００９８】
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００９９】
５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【０１００】
５ないし６員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【０１０１】
本明細書で用いられる場合、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
【０１０２】
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子にて置換されてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
【０１０３】
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニルである。
【０１０４】
本明細書で用いられる場合、「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
【０１０５】
５ないし６員のヘテロアリールの例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
【０１０６】
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例は、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【０１０７】
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセタートおよびサルフェートなどの負に帯電した種類、あるいはナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋、ｎ＝０−４、およびｍ＝０−４）等などの正に帯電した種類を表すのに使用される。
【０１０８】
点線環が環構造内に使用される場合、これは環構造が飽和、部分飽和または不飽和であってもよいことを示す。
【０１０９】
本明細書にて使用される場合、「アミン保護基」なる語は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試剤、ヒドラジン還元剤、活性化剤、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環化剤に対して安定している、有機合成の分野においてアミン基を保護するのに公知ないずれの基も意味する。これらの基準に適合するかかるアミン保護基は、Wuts, P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, 第4版、Wiley（2007）およびThe Peptides：Analysis, Synthesis, Biology, 第3巻, Academic Press, New York（1981）（その内容は出典明示により本明細書に組み込まれる）に列挙されるものを包含する。アミン保護基の例として、限定されるものではないが、以下の：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型；（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバマート型；（３）tert-ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバマート型；（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバマート型；（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型；ならびに（８）トリフェニルメチル、メチル、およびベンジルなどのアルキル型；および２,２,２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、およびｔ−ブチルなどの置換アルキル型；およびトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型が挙げられる。
【０１１０】
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。本明細書で使用されるような環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
【０１１１】
本発明の化合物で窒素原子がある場合（例えば、アミン）には、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物とすることができる。かくして、特定される窒素原子はその特定される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
【０１１２】
任意の可変基が化合物の構成または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。
【０１１３】
置換基との結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残基に結合する、その原子を示すことなく列挙される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。
【０１１４】
置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１１５】
「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
【０１１６】
本明細書で用いられる場合に、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物を修飾することでその酸または塩基塩を製造する。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の非毒性の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の非毒性の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸など）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等など）から調製される塩を包含する。
【０１１７】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含む親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより調製することができる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧が、Allen, Jr., L.V.ら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, Pharmaceutical Press, London, UK（2012）に記載されており、その開示は引用することで本明細書に組み込まれるものとする。
【０１１８】
加えて、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard,H.、第5章, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」, Krosgaard-Larsen,P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard,H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard,H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；
ｅ）Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）；および
ｆ）Rautio, J.編、Prodrugs and Targeted Delivery（Methods and Principles in Medicinal Chemistry）, 第47巻, Wiley-VCH（2011）
【０１１９】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして供する、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
【０１２０】
プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（第2版, 再版（2006））；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, 第3版, Academic Press, San Diego, CA（2008）に記載されている。
【０１２１】
本発明は本発明の化合物に含まれる原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。重水素はその原子核内に１個の陽子と中性子を有し、通常の水素の質量の２倍である。重水素は「２Ｈ」または「Ｄ」などの記号で表されうる。本明細書中の「重水素化」なる語は、それだけで、あるいは化合物または基を修飾するのに使用され、炭素と結合する、１または複数の水素原子が重水素原子と置き換えられていることをいう。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。
【０１２２】
本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは、そうでなければ使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。かかる化合物は、種々の潜在的用途、例えば、可能性のある医薬用化合物と標的とするタンパク質または受容体との結合能の測定における標体および試剤としての用途、あるいはインビボまたはインビトロにて生物学的受容体に結合した本発明の化合物を画像化するための用途がある。
【０１２３】
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となるであろう。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相と分離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物を包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
【０１２４】
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ａｑ」は水性と、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、「Ｚ」および「ｅｅ」は当業者に周知の立体化学表示である。
【０１２５】
【表１】
2018530591.tif 000075
【表２】
2018530591.tif 000076
【０１２６】
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて、調製され得る。本発明の化合物は、下記の方法を合成有機化学の分野にて知られる合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者に理解されるようにそれに変形を加えることで合成され得る。好ましい方法は、下記の方法を包含するが、これに限定されない。反応は、利用される試薬および材料に適し、変換を行うのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。有機合成の分野における当業者であれば、分子上に存する官能基が提案されている変形と調和しなければならないことを理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、あるいは一の特定のプロセススキームを別のプロセススキームに優先して選択するとの、一の判断を求めることとなるであろう。
【０１２７】
本発明の新規な化合物はこのセクションに記載の反応および技法を用いて調製されてもよい。また、下記の合成方法の記載において、溶媒の選択、反応環境、反応温度、実験期間および後処理操作を含め、提案されるすべての反応条件は、当業者によって容易に理解されるような、その反応にとって標準的な条件であるように選択されると理解すべきである。反応条件に適合する置換基に対する制限は当業者に自明であり、その場合には別法を用いなければならない。
【０１２８】
合成
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載される典型的な方法、ならびに関連する刊行物に記載の当業者によって使用される操作により調製されてもよい。これらの反応についての典型的な試薬および操作は下記および実施例の記載より明らかである。下記の方法における保護および脱保護は当該分野にて周知の操作により実施されてもよい（例えば、Wuts, P.G.M.ら、有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）、第４版、Wiley（2007）を参照のこと）。有機合成および官能基変換の一般的方法は、Trost, B.M.ら編、Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY（1991）；Smith, M.B.ら、March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure. 第6版, Wiley & Sons, New York, NY（2007）；Katritzky, A.R.ら編、Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II、第2版, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY（2004）；Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers, Inc., New York, NY（1999）およびその中の参考文献にて認められる。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載されるように、調製され得る。
【０１３０】
スキーム１
【化７３】
2018530591.tif 000077
【０１３１】
工程１は、式：Ｇ１ａで示されるエステルを、酸：Ｒ２ＣＯ−ＬＧ（ここで、ＬＧは脱離基（ハロゲン等など）を表す）と縮合させることによる、式：Ｇ１ｂの化合物の調製を記載する。好ましい溶媒はエーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン等など）および極性非プロトン性溶媒（Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）である。好ましい塩基は金属アミド（リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびリチウムジイソプロピルアミド等など）ならびに金属水素化物（水素化ナトリウム等など）である。
【０１３２】
工程２は、式：Ｇ１ｂで示される化合物をアンモニアと縮合させることによる、式：Ｇ１ｃの化合物の調製を記載する。好ましいアンモニア供給源はアンモニア（気体）またはそのエン（酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム等など）である。好ましい溶媒はアルコール（メタノール、エタノール等など）である。
【０１３３】
工程３は、式：Ｇ１ｃの化合物をマロン酸エステル誘導体：ＲｂＯＣＯＣＨ２ＣＯ−ＬＧ（ここで、ＬＧは脱離基（ハロゲンまたはエトキシドなどのアルコキシド等など）を表す）と塩基の存在下で縮合させることによる、式：Ｇ１ｄで示されるピリジン化合物の調製を記載する。該プロセスは単一工程にて、あるいは段階的に行われ得る。２工程プロセスの第１工程について好ましい溶媒はハロゲン化溶媒（ＤＣＭ等など）、エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン等など）および水である。２工程プロセスの第１工程について好ましい塩基は第３アミン（ＴＥＡ、ＤＩＥＡ等など）およびアルカリ金属−炭酸塩、−重炭酸塩、−水酸化物（炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等）である。第２工程および単一工程プロセスについて好ましい溶媒はアルコール（ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨ等など）である。第２工程および単一工程プロセスについて好ましい塩基はアルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド等など）である。
【０１３４】
工程４は、式：Ｇ１ｄで示される対応するエステルとＮＨＲ３Ｒ４のアミンとからの式（Ｉ）の化合物の調製を記載する。好ましい反応条件はマイクロ波反応装置を用いて高温（１００℃ないし１６０℃など）で加熱することであり、好ましい溶媒はエタノールおよびＤＭＦである。別法として、式（Ｉ）の化合物は、式：Ｇ１ｄの対応するエステルと、ＮＨＲ３Ｒ４のアミンとから触媒を用いて調製され得る。好ましい触媒は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）およびジルコニウム（ＩＶ）tert−ブトキシド（Ｚｒ（ＯｔＢｕ）４）であり、好ましい溶媒はトルエンである。
【０１３５】
別法として、スキーム１で示される式：Ｇ１ｄの化合物はスキーム２に記載されるように調製され得る。
【０１３６】
スキーム２
【化７４】
2018530591.tif 000078
【０１３７】
工程１は、式：Ｇ２ｂで示される化合物（ＬＧは脱離基（ハロゲン、好ましくは臭素など）を表す）の、式：Ｇ２ａの化合物（ＷＯ２００７／１９７４７８に記載されるように調製）からの調製を記載する。脱離基を組み込むための好ましい試薬は臭素の供給源（臭素元素およびＮＢＳ等など）である。好ましい溶媒はハロゲン化溶媒（ＤＣＭ等など）である。
【０１３８】
工程２は、式Ｇ１ｄで示される化合物の、式：
【化７５】
2018530591.tif 000079
で示される有機金属試薬と、式：Ｇ２ｂで示される化合物とのカップリングによる調製を記載する。式：
【化７６】
2018530591.tif 000080
で示される有機金属試薬は、式：
【化７７】
2018530591.tif 000081
（式中、Ｒ＝Ｈまたはアルキル）で示されるアルキルボロン酸またはエステルを遷移金属触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＰｄ（ＯＡｃ）２等など）と反応させることにより生成されるのが好ましい。好ましい溶媒はエーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン等など）、非プロトン性溶媒（トルエン等など）および水である。好ましい塩基はアルカリ金属−炭酸塩、−重炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等）である。
【０１３９】
別法として、スキーム１における式：Ｇ１ｃの化合物はスキーム３に記載されるように調製され得る。
【０１４０】
スキーム３
【化７８】
2018530591.tif 000082
【０１４１】
工程１は、式：Ｇ３ｂで示される化合物の、式：Ｇ３ａのエステルの臭素化による調製を記載する。臭素の好ましい供給源は臭素元素およびＮＢＳ等である。好ましい溶媒エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン等など）である。好ましい塩基は金属アミド（リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびリチウムジイソプロピルアミド等）および金属水素化物（水素化ナトリウム等など）である。
【０１４２】
工程２は、式：Ｇ１ｃで示される化合物の、式：Ｇ３ｂの化合物を遷移金属の存在下でＲ２−ＣＮのニトリルと縮合させることによる調製を記載する。好ましい遷移金属は亜鉛であり、共触媒（酸化亜鉛、アルキルスルホン酸等）が使用され得る。エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン等など）および非プロトン性溶媒（トルエン等など）などの不活性溶媒が用いられ、好ましくは、該反応はニートな条件で行われる。
【０１４３】
ＩＶ．  生物学
ＡＰＪ受容体は１９９３年にオーファンＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）として見つかったものであり、その後で、その内因性リガンドとしてのアペリンペプチドを認識することが判明した。それはＧＰＣＲのクラスＡに属し、古典的７回膜貫通ドメイン構造を有し、アンジオテンシンＡＴ１受容体と最も大きな配列相同性を示した（参考文献として、Pitkin, S.L.ら、Pharmacol. Rev., 62（3）: 331-342（2010）を参照のこと）。ＡＰＪは多種多様な末梢組織およびＣＮＳにて発現され、相対的に胎盤、心筋、血管内皮細胞、平滑筋細胞、ならびに心筋細胞にて高発現能を有する（Kleinz, J.M.ら、Pharmacol. Ther., 107（2）: 198-211（2005））。アペリンペプチドはウシの胃抽出液にて最初に同定され、これまでＡＰＪ受容体の内因性リガンドおよびアゴニストとして知られるに過ぎない（Tatemoto, K.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 255: 471-476（1998））。アペリン遺伝子の組織発現はＡＰＪ発現パターンと酷似しており、「アペリン−ＡＰＪシステム」を参照して例示されることが多い、自己分泌または傍分泌マナーにて作用すると仮定された。アペリン遺伝子は７７個のアミノ酸の先駆体ペプチドをコードし、それは切断されて分泌される成熟ペプチドを形成し、さらなるタンパク質分解切断を受けてより短いＣ−末端フラグメントを形成する。アペリン−３６、−１７および−１３は主たる活性形態を表し、アペリン−１３のピログルタミン酸化形態が心臓組織中に存在する最も安定し、かつ最も豊富な形態である（Maguire, J.J.ら、Hypertension, 54（3）: 598-604（2009））。アペリンは循環中の半減期が極めて短く、５分未満であると推定される（Japp, A.G.ら、Circulation, 121（16）: 1818-1827（2010））。
【０１４４】
ＡＰＪ受容体の活性化は、Ｇｉタンパク質とのカップリングを示す、フォルスコリン刺激のサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）レベルを百日咳毒素感受的方法にて阻害することが知られている。ｃＡＭＰアッセイにおけるアペリンの結合親和性およびＥＣ５０値はナノモル以下の範囲にあると報告されている（参考文献として、Pitkin, S.L.ら、Pharmacol. Rev., 62（3）: 331-342（2010）を参照のこと）。ｃＡＭＰ阻害に加えて、ＡＰＪ受容体の活性化も、β−アレスチン動員、受容体内在化、および細胞外調節性キナーゼ（ＥＲＫ）の活性化をもたらす（参考文献として、Kleinz, J.M.ら、Pharmacol. Ther., 107（2）: 198-211（2005）を参照のこと）。これらのシグナル伝達機構のいずれがアペリンの下流にある生理的作用の調節に貢献するか今のところ明らかではない。ＡＰＪ受容体がＡＴ１受容体と相互作用することが明らかにされた。アペリンはＡＴ１と結合せず、アンジオテンシンＩＩはＡＰＪと結合しないが、アペリンのある生理学的作用が、少なくとも部分的に、アンジオテンシンＩＩの機能的拮抗作用およびＡＴ１受容体経路を介して媒介されると仮定された（Chun, A.J.ら、J. Clin. Invest., 118（10）: 3343-3354（2008））。
【０１４５】
以下に例として挙げられるが、それに限定されることを意図としない、１つまたは複数のカテゴリー：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態学的特徴；（ｂ）薬理学的特徴；（ｃ）必要な用量；（ｄ）薬物の血中濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体に活性である薬物の濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の易罹病性を低減する因子；（ｇ）他の生物学的標的に対する選択性を含む、有害な副作用の可能性を低減する因子；および（ｈ）改善された治療指数において、既知のＨＦ治療剤と比べて、有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すこともまた、望ましく、かつ好ましい
【０１４６】
本明細書中で用いられる「患者」なる語は全ての哺乳類種を包含する。
【０１４７】
本明細書にて使用される「対象」なる語は、ＡＰＪアゴニストを用いる治療より潜在的に利益を受け得る、ヒトまたはヒト以外のいずれの有機体をもいう。典型的な対象は、心不全およびその後遺症、狭心症、虚血、心虚血、心筋梗塞、再灌流傷害、血管新生再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満または内毒素血症、卒中、ならびにアテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、急性冠状動脈症候群、および／または脂質異常症を発症する危険因子のある年齢のヒトを包含する。
【０１４８】
本明細書中で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。
【０１４９】
本明細書中で用いられる「予防」は、治療上有効量の本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を患者に投与することにより疾患状態を発症する危険性を減少および／または最低限とするか、あるいはその再発の危険性を減少させる、疾患状態の予防的治療である。患者は、予防的治療のために、一般的集団と比べて、臨床的な疾患状態に罹患する危険性を増大させることが分かっている因子に基づいて選択されてもよい。予防的治療のために、その臨床的病態の症状は発症していてもいいし、未だ発症していなくてもよい。「予防」的治療は（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分類できる。一次予防は、未だ臨床的疾患状態を発症していない患者における疾患状態の危険性を減少または最小限とする治療と定義され、それに対して二次予防は、同じまたは類似の臨床的疾患状態の再発または２回目の出現の危険性を最小限とするか、減少させるものとして定義される。
【０１５０】
本明細書にて使用される「予防」は、臨床性疾患状態の発生確率を下げることを目的とした、哺乳類、特にヒトにおける無症候性疾患状態の予防的処置に及ぶ。患者は、一般的集団と比べて、臨床性疾患状態に罹患する危険性を増加させることが知られている因子に基づいて予防的治療のために選択される。
【０１５１】
「治療的に効果的な量」は、ＡＰＪを調整するために、および／または本明細書中で提示される障害を予防もしくは治療するために、単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含するものとする。併用に適用される場合、該語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで予防または治療効果をもたらす活性成分の合わせた量をいう。
【０１５２】
Ａ．  アッセイ方法
細胞内ｃＡＭＰ蓄積アッセイ
ヒトＡＰＪ受容体を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を用いて化合物の活性を評価した。培養した細胞を分離し、ｃＡＭＰ均一性時間分解蛍光測定（ＨＴＲＦ）アッセイ緩衝液（シスバイオ（Cisbio）；カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＪ）に再懸濁させた。該アッセイは、製造業者により提供されるアッセイプロトコルに従って、３８４ウェルアッセイプレート（パーキン−エルマー（Perkin-Elmer）；カタログ番号６００８２８９）にて行われた。化合物を０.２ｎＭ  ＩＢＭＸおよび２μＭのホルスコリンを含有するアッセイ緩衝液で連続希釈に付し、それを５０００個の細胞を含有する各ウェルに加え、室温で３０分間インキュベートした。その後で、ｃＡＭＰ  Ｄ２試剤を溶菌緩衝液において添加し、つづいてＥｕＫ抗体（シスバイオ；カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＪ）を加え、６０分間インキュベートした。蛍光発光割合を蛍光光度計を用いて測定した。細胞内ｃＡＭＰ濃度（ホルスコリン介在性ｃＡＭＰ産生の化合物刺激性阻害）を既知のｃＡＭＰ濃度を用いる標準曲線から補外法により計算した。データを可変スロープを有するＳ字型濃度応答曲線に適合させることによりＥＣ５０値を得た。各化合物についてホルスコリン誘発性ｃＡＭＰレベルの最大達成可能な阻害（Ｙｍａｘ）を、１００％であることが分かっているピログルタミン酸化アペリン−１３（（Ｐｙｒ１）アペリン−１３）ペプチドを用いて相対的阻害パーセントとして表した。
【０１５３】
下記に開示される実施例を上記のＡＰＪインビトロアッセイにて試験し、ヒトＡＰＪ環状ＡＭＰ（ｈｃＡＭＰ）活性を有することが判明した。各化合物のＥＣ５０値を実施例に記載の最後に示す。
【０１５４】
本発明の化合物はＡＰＪ受容体のアゴニストとしての活性を有し、かくしてＡＰＪ活性に付随する疾患の治療において用いることができる。従って、本発明の化合物は、限定されないが、心不全、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、代謝症候群およびその後遺症、高血圧、肺高血圧、脳血管障害、心房性細動、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、糖尿病の血管合併症および肥満を治療すること、防止すること、またはその進行を遅らせることを含め、種々の症状および障害を治療するのに哺乳類、好ましくはヒトに投与され得る。
【０１５５】
上記されるアッセイにより測定される本発明の代表的な化合物の生物学的活性を各実施例の最後に示す。ＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効力範囲は次のとおり：Ａ＝０.０１−１０ｎＭ；Ｂ＝１０.０１−１００ｎＭ；Ｃ＝１００.０１−３００ｎＭである。
【０１５６】
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、適切ないずれかの手段により、例えば、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、噴霧乾燥分散剤）、シロップ剤および乳剤などの、経口的手段；舌下的手段；頬側的手段；皮下、静脈内、筋肉内、胸骨下注射または注入技法（例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液等）によるなどの、非経口的手段；吸入噴霧によるなどの、鼻粘膜への投与を含む、経鼻的手段；クリームまたは軟膏の形態などの局所的手段；あるいは坐剤の形態などの経直腸的手段により投与され得る。それらは、それ単独で投与され得るが、通常、選択される投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
【０１５７】
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、哺乳類、特にヒトへの生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体であって、すなわち、希釈剤、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などのアジュバント、賦形剤またはベヒクルを含む、媒体を意味する。
【０１５８】
医薬的に許容される担体は、当業者の権限の範囲内にある数多くの因子に従って、製剤化される。これらは、限定されないが、製剤化される活性薬剤の型および性質；薬剤を含む組成物が投与されるべき対象；該組成物の意図される投与経路；および目標の治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Allen, Jr., L.V.ら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy（2巻）、第22版, Pharmaceutical Press（2012）において見受けられる。
【０１５９】
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望する効果といった、周知の因子に応じて変化するであろう。
【０１６０】
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、約０.００１から約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.０１から約１００ｍｇ／日、最も好ましくは約０.１から約２５０ｍｇ／日の範囲にある。静脈内投与では、最も好ましい用量は持続静注にわたって約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にあろう。本発明の化合物は、１日に付き単回投与されてもよく、あるいは、１日当たりの総用量を１日に２、３、または４回に分割した用量で投与されてもよい。
【０１６１】
該化合物は、典型的には、意図する投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤について、一般的な製剤学的基準に一致する、適宜選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）と混合して投与される。
【０１６２】
投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約２０００ミリグラムの活性成分を含んでもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該組成物の総重量の約０.１−９５重量％の量において配合されるであろう。
【０１６３】
経口投与用の典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。その混合物を６０メッシュのシーブに通し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに詰める。
【０１６４】
典型的な注射可能な製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌状態で入れ、無菌状態で凍結乾燥および密封することにより製造される。使用するには、そのバイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を生成する。
【０１６５】
本発明は、その範囲内に、活性成分として、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、または医薬的担体と組み合わせて含む、医薬組成物を包含する。所望により、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の他の治療剤、例えば、心不全の治療に使用される薬剤、または他の薬学的に活性な材料と組み合わせて使用され得る。
【０１６６】
本発明の化合物は、他のＡＰＪアゴニスト、あるいは上記の障害の治療において有用な１または複数の他の適切な治療剤（心不全の治療剤、抗高血圧剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、抗高インスリン血症剤、抗血栓症剤、抗レチノパシー剤、抗神経病剤、抗腎障害剤、抗鬱血剤、抗肥満剤、抗高脂血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤、脂質低下剤、食欲減退剤、記憶増強剤、抗認知症剤、認識促進剤、食欲抑制剤、末梢動脈疾患の治療剤を含む）と組み合わせて利用されてもよい。
【０１６７】
本発明の化合物は、心不全および冠動脈疾患を治療するための、１または複数の、好ましくは１ないし３種の次の治療剤：ＡＣＥ阻害剤、β−遮断剤、利尿剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ニトラート、ジギタリス化合物、変力剤、およびβ−受容体アゴニスト、抗高脂血症剤、血漿中のＨＤＬを増加させる剤、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤（ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤など）、ＬＸＲアゴニスト、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ニアシナミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸抑制剤（アニオン交換樹脂など）または第四級アミン（例えば、コレスチラミンまたはコレスチポール）、低密度リポタンパク質受容体誘発剤、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シポフィブラート、ゲムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化ビタミン、抗糖尿病剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、アスピリンおよびフィブリン酸誘導体より選択される、さらなる治療剤と組み合わせて利用されてもよい。
【０１６８】
本発明の化合物は、所望する標的療法に応じて、１または複数の、好ましくは１ないし３種の、次の抗糖尿剤を組み合わせて使用されてもよい。実験は第２薬剤をその治療レジメンに適用することにより糖尿病および高脂質血漿の制御がさらに改善され得ることを示す。抗糖尿剤の例として、限定されないが、スルホニル尿素（クロルプラミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリド、およびグリピジドなど）、ビグアニド（メトホルミンなど）、チアゾリジンジオン（シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、およびロシグリタゾンなど）および関連するインスリン感作剤、例えば、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ、およびＰＰＡＲγの選択的および非選択的活性化剤；デヒドロエピアンドステロン（ＤＨＥＡまたはその共役硫酸エステル、ＤＨＥＡ−ＳＯ４とも称される）；抗グルココルチコイド；ＴＮＦα阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（シタグリプチン、サキサグリプチンなど）、ＧＬＰ−１アゴニストまたはアナログ（エキセナチドなど）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースなど）、プラムリンチド（ヒトホルモンアミリンの合成アナログ）、他のインスリン分泌促進剤（レパグリニド、グリクイドンおよびナテグリニドなど）、インスリン、ならびに心不全およびアテローム性動脈硬化症を治療するのに上記される治療剤が挙げられる。
【０１６９】
本発明の化合物は、１または複数の、好ましくは１ないし３種の、次のフェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピン、マジンドール、フェンフルラミン、デキサフェンフルラミン、フェンチラミン、β３−アドレナリン作動性受容体アゴニスト剤；シブトラミン、胃腸リパーゼ阻害剤（オルリスタットなど）、およびレプチンより選択される抗肥満剤と組み合わせて使用されてもよい。肥満または肥満関連障害の治療に使用される別の薬剤は、神経ペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体、ドーパミンＤ２受容体調整剤、メラニン細胞刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子、ガラニン、およびガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を包含する。
【０１７０】
上記した他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて利用される場合に、例えば、the Physicians’ Desk Referenceに示されるそれらの量で、上記の特許文献にあるように、さもなければ当業者により決定される量で使用されてもよい。
【０１７１】
特に単一の投与単位で付与される場合、組み合わされた活性成分間で化学的に相互作用の起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療剤が単一の投与単位中で合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位にて組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（即ち、軽減される）ように処方される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。活性成分の一方を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の接触が最小となるだけでなく、これらの成分の一方は胃で放出されず、むしろ小腸で放出され、これらの成分の一方の胃腸管での放出を制御することが可能となる。活性成分の一方は、胃腸管内を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするようにも働く材料でコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチは、１の成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分も低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当該分野にて公知の別適切な材料などのポリマーでコーティングした、組み合わせの製剤を含む。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーとして機能する。
【０１７２】
本発明の組み合わせの成分間の接触を最小限にするためのこれらのならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。
【０１７３】
本発明の化合物は単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせて投与される」または「併用療法」により、本発明の化合物と、１つまたはそれ以上のさらなる治療薬とが治療される哺乳類に同時に投与されることを意味する。組み合わせで投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが目的の治療効果が得られるように十分に近接した時間で投与されてもよい。
【０１７４】
本発明の化合物は、ＡＰＪ受容体およびアペリン活性に関する試験またはアッセイにおいて、標準または参考となる化合物として、例えば、品質基準または管理として有用でもある。かかる化合物は、例えば、ＡＰＪおよびアペリン、または抗心不全活性の関与する薬学研究にて用いるための市販のキットにおいて供給されてもよい。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を、未知の活性の化合物と比較するために、一のアッセイにおいて対照として使用され得る。特に試験化合物が対照となる化合物の誘導体である場合に、このことは実験者に該アッセイが適切になされたことを確証させ、比較するための基準を提供するであろう。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明に係る化合物はその有効性を試験するのに使用され得る。
【０１７５】
本発明の化合物はまた、ＡＰＪおよびアペリンの関与する診断アッセイにおいて用いられてもよい。
【０１７６】
本発明は製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含するものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器と；（ｂ）第１の容器に入れられる医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む）と；（ｃ）該医薬組成物がＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害（上と同義）の治療および／または予防に用いることができる旨を記載した添付説明書とを含む。別の実施態様において、該添付説明書には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上と同義）、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器に入れられ、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に置かれる）を含んでいてもよい。第１および第２の容器に入れられるとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
【０１７７】
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
【０１７８】
第２の容器は、第１の容器、および適宜添付説明書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。添付説明書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器に物理的に付着しているか、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内に置くこともできる。あるいは、添付説明書は第２の容器の外に置かれる。第２の容器の外に置く場合、添付説明書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態とすることもできる。
【０１７９】
添付説明書は、第１の容器に入れられた医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。その記載された情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、添付説明書は、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。添付説明書は、人々がその内にまたはその上に記載された情報を読み取ることができる、いずれの材料で作られていてもよい。好ましくは、添付説明書は、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付けられる）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール）である。
【０１８０】
本発明の別の特徴は、発明を説明する目的で提供され、その限定を意図するものはない、以下の例示としての実施態様の記載から明らかとなろう。
【０１８１】
ＶＩ．  実施例
次の実施例は、例示として、本発明の範囲の一部および特定の実施態様として、提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。略語および化学記号は、特記されない限り、その一般的かつ慣用的意義を有する。別段の指示がない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示のスキームおよび別の方法を用いて、調製し、単離し、かつ特徴付けられるか、あるいはそれらを用いて調製されてもよい。
【０１８２】
当業者であれば、分子中のピリドンが、互変異性化して、次式（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同意義である）にて示されるように、そのケトおよびエノール形態となってもよいことを理解しうるため、この開示は、構造式がその一方だけを示すものであったとしても、可能性のあるあらゆる互変異性体に及ぶものとする。
【化７９】
2018530591.tif 000083
【０１８３】
分析ＬＣＭＳ方法の記載：
方法Ａ：カラム：ウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５  ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１８４】
方法Ｂ：カラム：ウォーターズ・アクイティ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１８５】
方法Ｃ：カラム：フェノメネックス（PHENOMENEX）（登録商標）ルナ（Luna）  ３μｍ  Ｃ１８（２.０ｘ３０ｍｍ）；移動相Ａ：１０：９０  ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０  ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１８６】
方法Ｄ：ウォーターズ・アクイティ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１分間にわたって２−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１８７】
方法Ｅ：カラム：フェノメネックス  ルナ  ３μ  Ｃ１８（２）、２.０ｘ３０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０  ＭｅＯＨ：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９０：１０  ＭｅＯＨ：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１８８】
実施例１
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［４−（４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール
【化８０】
2018530591.tif 000084
【０１８９】
化合物１ａ．２−（２,６−ジメトキシフェニル）酢酸エチル
１,３−ジメトキシベンゼン（３.３ｍＬ、２５ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ヘキサン中２.５Ｍ  ｎＢｕＬｉ（１０ｍＬ、２５ミリモル）を１０分間にわたって滴下して加え、次に該混合物を２時間攪拌した。粉砕したヨウ化銅（Ｉ）（２.３８ｇ、１２.５ミリモル）をゆっくりと添加し、ついで該反応混合物を１時間攪拌し、均質にした。該混合物を−７８℃に冷却し、次にブロモ酢酸エチル（２.８ｍＬ、２５ミリモル）を２０分間にわたって滴下して加えた。冷却浴を取り外し、該混合物を室温までの加温に供した。水を添加することで反応物をクエンチさせ、次にＥｔ２Ｏを加え、該反応物をセライトに通して濾過した。濾液を１.５Ｎ  Ｋ２ＨＰＯ４で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、０ないし１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、化合物１ａ（４.８ｇ、収率８６％）を明褐色の油として得、それを放置して固化させた。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）  Ｒｔ＝１.９０；ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２５.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.２３（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.１７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，６Ｈ）、３.７１（ｓ，２Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０１９０】
化合物１ｂ．２−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシヘプタ−２−エン酸エチル
化合物１ａ（１.５０ｇ、６.７ミリモル）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＴＨＦ中１.０Ｍ  ＬＨＭＤＳ（１６.７ｍＬ、１６.７ミリモル）を滴下して加え、該混合物を１０分間攪拌した。冷水浴を取り外し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。該混合物を−７８℃に冷却し、次に塩化バレリル（１.３４ｍＬ、１１.０ミリモル）を滴下して加え、該混合物を０℃までの加温に供し、１５分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加することで該混合物をクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、化合物１ｂの異性体の混合物（１.８０ｇ、収率８８％）を無色透明な油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝２.２１；ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０９.１（Ｍ＋Ｈ）；主異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １３.２２（ｓ，１Ｈ）、７.２６−７.２２（ｍ，１Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.１４（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，５Ｈ）、２.０５−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.５１−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.２２−１.１７（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.７７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
【０１９１】
化合物１ｃ．３−アミノ−２−（２,６−ジメトキシフェニル）ヘプタ−２−エン酸エチル
化合物１ｂ（１.８ｇ、５.９ミリモル）およびギ酸アンモニウム（１.ｇ、２９ミリモル）の無水エタノール（３５ｍＬ）中混合物に、モレキュラーシーブを加え、次に該混合物を還流温度で１０時間加熱した。該混合物を室温までの冷却に供し、ついで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶かし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、化合物１ｃ（１.２ｇ、収率６８％）を無色透明な油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝１.８４分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０８.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.２１（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，６Ｈ）、１.９８−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.４３−１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｄｔ，Ｊ＝１５.０、７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.０９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０１９２】
化合物１ｄ．６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−２,４−ジヒドロキシニコチン酸エチル
化合物１ｃ（１.２０ｇ、４.０ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＨＣＯ３（２４ｍＬ、２４ミリモル）の混合液中溶液に、塩化エチルマロニルのＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液（１.５ｍＬ、１２ミリモル）を滴下して加え、該混合物を１０分間攪拌した。その混合物をＤＣＭで希釈し、層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、次にエタノール中２.５Ｍナトリウムエトキシド（６.４ｍＬ、１６ミリモル）を加え、その混合物を２４時間攪拌し、沈殿物を生成した。該混合物を減圧下で蒸発乾固させ、次に飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、水性部をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、デカンテーションに付し、セライトに吸着させ減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、５〜７５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して化合物１ｄ（０.５２ｇ、収率３５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝１.９５分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７６.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.３３（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.３０（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，６Ｈ）、２.０９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.３７−１.２３（ｍ，５Ｈ）、１.１２−０.９９（ｍ，２Ｈ）、０.６５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０１９３】
実施例１．６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−［４−（４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール
化合物１ｄ（２５ｍｇ、０.０６７ミリモル）のエタノール（０.５ｍＬ）中懸濁液に、（４−メトキシフェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン・ＨＣｌ（２１ｍｇ、０.０８０ミリモル）を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下にて１５０℃で３時間加熱した。その混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１（２８ｍｇ、収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝１.７９分；ｍ／ｚ＝５５０.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.４２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｓ，６Ｈ）、３.５７（ｂｒｓ，８Ｈ）、２.１０−２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.０９−０.９９（ｍ，２Ｈ）、０.６５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲はＣである。
【０１９４】
次の化合物、実施例２〜７、１０〜３４、および４１〜６９は、実施例１について記載の一般的操作により調製された。
【０１９５】
表１
【表３】
2018530591.tif 000085
【表４】
2018530591.tif 000086
【表５】
2018530591.tif 000087
【表６】
2018530591.tif 000088
【表７】
2018530591.tif 000089
【０１９６】
【表８】
2018530591.tif 000090
【表９】
2018530591.tif 000091
【表１０】
2018530591.tif 000092
【表１１】
2018530591.tif 000093
【０１９７】
【表１２】
2018530591.tif 000094
【表１３】
2018530591.tif 000095
【表１４】
2018530591.tif 000096
【表１５】
2018530591.tif 000097
【表１６】
2018530591.tif 000098
【表１７】
2018530591.tif 000099
【０１９８】
実施例７０．６−（エトキシメチル）−５−（４−フルオロ−２,６−ジメトキシフェニル）−３−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール）
【化８１】
2018530591.tif 000100
【０１９９】
化合物７０ａ．４−フルオロ−２,６−ジメトキシベンズアルデヒド
１−フルオロ−３,５−ジメトキシベンゼン（３.００ｇ、１９.２ミリモル）のジクロロメタン（４５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ジクロロメタン中のＴｉＣｌ４の１.０Ｍ溶液（３８.４ｍＬ、３８.４ミリモル）を０℃で１５分間にわたってゆっくりと添加した。その混合物を−７８℃に冷却し、ジクロロ（メトキシ）メタン（２.２６ｍＬ、２５.０ミリモル）を滴下して処理した。該反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、０℃までの加温に供した。１時間後、該混合物を冷却したＨＣｌ希釈溶液に注ぎ、その水相を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機フラクションを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、０％〜３０％ＡＣＮ／ＤＣＭで溶出して精製し、化合物７０ａ（１.６０ｇ、４５％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１８４.９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １０.４２（ｓ，１Ｈ）、６.３４（ｓ，１Ｈ）、６.３１（ｓ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，６Ｈ）
【０２００】
化合物７０ｂ．（４−フルオロ−２,６−ジメトキシフェニル）メタノール
化合物７０ａ（２.５２ｇ、１３.７ミリモル）のエタノール（６０ｍＬ）中懸濁液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０.３５ｇ、９.１ミリモル）を添加した。氷浴を取り外し、攪拌を２０分間続けた。該混合物を０℃に冷却し、ついで塩化アンモニウム飽和溶液を添加してクエンチさせた。得られた懸濁液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水の混合液に再び溶かした。層を分離し、有機フラクションをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して化合物７０ｂ（２.３ｇ、９０％）を白色の固体として得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝１.３８分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ６.３３（ｓ，１Ｈ）、６.３１（ｓ，１Ｈ）、４.７４（ｍ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，６Ｈ）
【０２０１】
化合物７０ｃ．４−フルオロ−２,６−ジメトキシベンジル  メタンスルホナート
化合物７０ｂ（２.３ｇ、１３ミリモル）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（３.５ｍＬ、２５ミリモル）を添加した。該混合物を０℃に冷却し、塩化メシル（７.４ｍＬ、０.０９５モル）／ジクロロメタン（２５ｍＬ）で処理した。３０分後、該混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物７０ｃ（２.７ｇ、８２％）を得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝１.６４分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ６.２３（ｓ，１Ｈ）、６.２０（ｓ，１Ｈ）、４.６４（ｓ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，６Ｈ）
【０２０２】
化合物７０ｄ．２−（４−フルオロ−２,６−ジメトキシフェニル）アセトニトリル
化合物７０ｃ（２.７ｇ、１０ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、シアン化ナトリウム（１.０ｇ、２０ミリモル）を加え、該混合物を３０分間攪拌した。該混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、ヘキサン中３０％酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、０％〜５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して化合物７０ｄ（１.８ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝１.５７、ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９６.０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６.６７（ｓ，１Ｈ）、６.６４（ｓ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，６Ｈ）、３.６５（ｓ，２Ｈ）
【０２０３】
化合物７０ｅ．２−（４−フルオロ−２,６−ジメトキシフェニル）酢酸エチル
化合物７０ｄ（１.７５ｇ、８.９７ミリモル）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ気体を２時間にわたって通気した。該混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、４０℃で一夜加熱した。室温への冷却に供した後、該反応混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物７０ｅ（１.６ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝１.８６；ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４３.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６.５８（ｓ，１Ｈ）、６.５５（ｓ，１Ｈ）、４.０５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，６Ｈ）、３.４９（ｓ，２Ｈ）、１.１７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２０４】
実施例７０．１−（｛５−［６−（エトキシメチル）−５−（４−フルオロ−２,６−ジメトキシフェニル）−２,４−ジヒドロキシピリジン−３−イル］−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）−１,２−ジヒドロピリジン−２−オン
実施例７０は実施例１について記載される方法を用いて化合物７０ｅから調製された（１２％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝１.８６分、ｍ／ｚ＝４９７.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.３３（ｍ，５Ｈ）、６.３８（ｍ，２Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、３.８７−３.７７（ｍ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，６Ｈ）、３.７１−３.６４（ｍ，２Ｈ）、３.５４（ｍ，３Ｈ）、２.４４−２.２８（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲はＢである。
【０２０５】
実施例７１．６−ブチル−５−（３−フルオロ−２,６−ジメトキシフェニル）−３−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール
【化８２】
2018530591.tif 000101
【０２０６】
化合物７１ａ．６−ブチル−５−（３−フルオロ−２,６−ジメトキシフェニル）−２,４−ジヒドロキシニコチン酸エチル
化合物１ｄ（６５０ｍｇ、１.７３ミリモル）のＤＭＦ（７.５ｍＬ）中溶液に、０℃で１−クロロメチル−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）、Ｎ−クロロメチル−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアンモニウムビス（テトラフルオロボラート）（Ｆ−ＴＥＤＡ、６１３ｍｇ、１.７３ミリモル）をゆっくりと添加した。０℃で１分間攪拌した後、氷浴を取り外し、室温で１６時間攪拌を続けた。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水（３ｘ）で、ついでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ（３ｘ）でトリチュレートに付した。そのトリチュレートに付した物体を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、化合物７１ａ（１７０ｍｇ、２５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝１.７５；ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９４.１.０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.１０（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９−６.５４（ｍ，１Ｈ）、４.４１（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８２（ｍ，３Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.５２（ｔｄ，Ｊ＝７.５、２.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
【０２０７】
実施例７１．６−ブチル−５−（３−フルオロ−２,６−ジメトキシフェニル）−３−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール
実施例７１は実施例１について記載される方法を用いて化合物７１ａから調製された（１３％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝２.０４分、ｍ／ｚ＝４９５.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.３３（ｍ，５Ｈ）、６.３８（ｍ，２Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、３.８７−３.７７（ｍ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，６Ｈ）、３.７１−３.６４（ｍ，２Ｈ）、３.５４（ｍ，３Ｈ）、２.４４−２.２８（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲はＡである。
【０２０８】
実施例７２．６−ブチル−３−［３−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２,４−ジオール
【化８３】
2018530591.tif 000102
【０２０９】
実施例７２は実施例１について記載される一般的操作により化合物１ｄおよび３−（２−クロロフェニル）ピロリジンから調製された。キラルＳＦＣクロマトグラフィー（カラム：キラルパック（Chiralpak）ＯＤ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、カラム：キラルパック  ＯＤ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：３５％ＭｅＯＨ／６５％ＣＯ２、流れ条件：８５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃、検出器波長：２２０ｎｍ、注入量：１ｍＬのＭｅＯＨ：ＡＣＮ（１：１）中に約６.５ｍｇを０.５ｍＬ）を用いてラセミ体を分離した。２つのピークを単離した。実施例７２（収率４２％）はピーク２として規定された（ピーク２保持時間＝１３.６、キラル分析性ＨＰＬＣ：カラム：キラルパック  ＯＤ−Ｈ、４.６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：３５％ＭｅＯＨ／６５％ＣＯ２、流れ条件：２.０ｍＬ／分、１５０バール、４０℃、検出器波長：２２０ｎｍ、注入量：１ｍＬのＭｅＯＨに付き約１ｍｇを１０μＬ）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝２.０７分、ｍ／ｚ＝５１１.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.５０（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝１４.３、６.９Ｈｚ，３Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６９（ｂｒｓ，６Ｈ）、２.２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.０８（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.５０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.３８−１.２１（ｍ，２Ｈ）、１.０７（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.００−０.８４（ｍ，２Ｈ）、０.６５（ｂｒｓ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲はＡである。
【０２１０】
次の化合物、実施例８、９、３５、および３７〜４０は、実施例７２について記載される一般的操作により調製された。
【０２１１】
表２
【表１８】
2018530591.tif 000103
【表１９】
2018530591.tif 000104
【表２０】
2018530591.tif 000105
【０２１２】
実施例７４．（６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−２,４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
【化８４】
2018530591.tif 000106
【０２１３】
化合物７４ａ．３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチル
３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチル（１０６ｍｇ、０.３６０ミリモル）、２−ブロモ−５−クロロピリジン（７６ｍｇ、０.４０ミリモル）、炭酸セシウム（３５０ｍｇ、１.１０ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０.０２２ミリモル）のジオキサン（２.４ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中混合物を脱気処理に付し、９０℃で１４時間加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して７４ａ（５０ｍｇ、０.１８ミリモル、収率５０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６２−８.４１（ｍ，１Ｈ）、７.８２−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.４０−７.１６（ｍ，１Ｈ）、６.６０−６.３２（ｍ，１Ｈ）、４.６０−４.４９（ｍ，２Ｈ）、４.４１−４.２７（ｍ，２Ｈ）、１.５２−１.４５（ｍ，９Ｈ）
【０２１４】
化合物７４ｂ．３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
７４ａ（５３０ｍｇ、１.９０ミリモル）および５％Ｒｈ／Ｃ（３９０ｍｇ、０.１９０ミリモル）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中混合物を水素雰囲気下（バルーン）にて４時間攪拌した。該混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用い、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、つづいてキラルＳＦＣ分取性ＨＰＬＣ（カラム：キラルパック  ＩＣ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：１０％ＩＰＡ／０.１％ＤＥＡ／９０％ＣＯ２；流れ条件：８５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃；波長：２２０ｎｍ）に付して精製し、化合物７４ｂ（ピーク１として規定、１１０ｍｇ、収率２１％）を得た。ピーク１保持時間＝１１.８７分（キラルパック  ＩＣ、４.６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：１０％ＩＰＡ／０.１％ＤＥＡ／９０％ＣＯ２；流れ条件：２.０ｍＬ／分、１５０バール、４０℃；波長：２２０ｎｍ；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０.９６分、ｍ／ｚ＝２８３.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.５２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７−３.２９（ｍ，５Ｈ）、２.３４−２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.５０−１.４４（ｍ，９Ｈ）
【０２１５】
化合物７４ｃ．３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチル
化合物７４ｂ（１１０ｍｇ、０.３８ミリモル）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１.０ｍＬ、４.０ミリモル）を室温で５時間攪拌した。その混合物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿物を濾過で集め、化合物７４ｃ（８９ｍｇ、０.３５ミリモル、収率９１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）  Ｒｔ＝０.４７分、ｍ／ｚ＝１８３.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.７９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−６.９７（ｍ，１Ｈ）、６.８３−６.５６（ｍ，１Ｈ）、３.０１（ｓ，１Ｈ）、２.８３（ｓ，２Ｈ）、２.７７−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.５４（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.８５−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.１４（ｍ，１Ｈ）
【０２１６】
実施例７４.（６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−２,４−ジヒドロキシ
ピリジン−３−イル）（３−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン
実施例７４は実施例１について記載される方法を用いて化合物１ｄおよび化合物７４ｃより調製された（収率３５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）  Ｒｔ＝０.８９分、ｍ／ｚ＝５１２.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９２−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.５１−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、６.６９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６（ｂｒｓ，１０Ｈ）、２.８９（ｓ，１Ｈ）、２.３５−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.０８（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.３７−１.２２（ｍ，２Ｈ）、１.０８−０.９８（ｍ，２Ｈ）、０.６９−０.５０（ｍ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０効能範囲はＡである。
【０２１７】
次の化合物、実施例７５〜実施例８７は、実施例７４について記載される一般的操作により調製された。
表３
【表２１】
2018530591.tif 000107
【表２２】
2018530591.tif 000108
【表２３】
2018530591.tif 000109
【表２４】
2018530591.tif 000110
【表２５】
2018530591.tif 000111
【０２１８】
次の化合物、実施例８８〜実施例１２３、および実施例１５３−１５４は、実施例１について記載される一般的操作により調製された。
【０２１９】
表４
【表２６】
2018530591.tif 000112
【表２７】
2018530591.tif 000113
【表２８】
2018530591.tif 000114
【表２９】
2018530591.tif 000115
【表３０】
2018530591.tif 000116
【表３１】
2018530591.tif 000117
【表３２】
2018530591.tif 000118
【表３３】
2018530591.tif 000119
【表３４】
2018530591.tif 000120
【表３５】
2018530591.tif 000121
【０２２０】
次の化合物、実施例１２４〜実施例１２９は、実施例７４について記載される一般的操作により調製された。
【０２２１】
表５
【表３６】
2018530591.tif 000122
【表３７】
2018530591.tif 000123
【表３８】
2018530591.tif 000124
【０２２２】
実施例１３０．６−ブチル−３−［３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロピリジン−２−オン
【化８５】
2018530591.tif 000125
【０２２３】
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ、６.５ｍｇ、０.０４８ミリモル）およびジルコニウム（ＩＶ）tert−ブトキシド（０.０２ｍＬ、０.０５ミリモル）を化合物１ｄおよび５−クロロ−３−フルオロ−２−（ピロリジン−３−イル）ピリジン（化合物７４ｃの調製について記載される一般的反応経路を用い、キラル体の３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルから調製、異性体２、Ｒｔ＝８.２０、キラル分析性ＨＰＬＣ：ウェルコ（Whelko）（４.６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：１０％ＩＰＡ／９０％ＣＯ２；流れ条件：３.０ｍＬ／分、１４０バール、４０℃；波長：２２０ｎｍ）／トルエン（１.５ｍＬ）に添加した。反応混合物を１００℃で加熱した。１６時間後、反応混合物を冷却させ、１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、有機部を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取性ＬＣ／ＭＳに付して次の条件：カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮して実施例１３０（１３ｍｇ、収率３１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）  Ｒｔ＝０.９８、ｍ／ｚ＝５３０.０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.６７（ｓ，６Ｈ）、３.９３−３.７０（ｍ，２Ｈ）、３.６５−３.３８（ｍ，３Ｈ）、２.３５−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１８−１.９６（ｍ，３Ｈ）、１.３３−１.２４（ｍ，２Ｈ）、１.１４−０.９８（ｍ，２Ｈ）、０.６４（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトｃＡＭＰ効能範囲はＡである。
【０２２４】
次の化合物、実施例１３１〜実施例１３７は、実施例１３０について記載される一般的操作により調製された。
【０２２５】
表６
【表３９】
2018530591.tif 000126
【表４０】
2018530591.tif 000127
【表４１】
2018530591.tif 000128
【０２２６】
実施例１３８．６−ブチル−５−（３−エチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−｛５−［（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）メチル］−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル｝−１,２−ジヒドロピリジン−２−オン
【化８６】
2018530591.tif 000129
【０２２７】
化合物１３８ａ．５−ブロモ−６−ブチル−２,４−ジヒドロキシニコチン酸エチル
臭素（０.５５ｍＬ、１１ミリモル）を化合物１３８ａ（１.７ｇ、７.１ミリモル；ＷＯ  ２００７／１９７４７８の記載に従って調製）／ＤＣＭ（４０ｍＬ）に添加した。１５分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、０〜５％メタノール／ＤＣＭで溶出して精製し、化合物１３８ｂ（２.２ｇ、収率９９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）  Ｒｔ＝０.９０分、ｍ／ｚ＝３２０.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １４.２８（ｓ，１Ｈ）、１２.０９−１１.７５（ｍ，１Ｈ）、４.４５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.９５−２.７１（ｍ，２Ｈ）、１.８０−１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.５２−１.３７（ｍ，５Ｈ）、０.９８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０２２８】
化合物１３８ｂ．６−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（３−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）／ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物１３８ａ（１００ｍｇ、０.３１ミリモル）、（３−イソプロピルフェニル）ボロン酸（７７ｍｇ、０.４７ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１０ｍｇ、０.０９４ミリモル）に窒素をパージし、１００℃に加熱した。２時間後、反応混合物を濾過し、ＤＭＦ／メタノールで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナ（Phenomemenx Luna）ＡＸＩＡ  ５ミクロン  Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、１０分間にわたって３０〜１００％Ｂとし、５分間の保持時間、溶媒Ａ：９０％水／１０％メタノール／０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％メタノール／１０％水／０.１％ＴＦＡ、流速  ４０ｍＬ／分；検出器  ２５４）を用いて精製し、化合物１３８ｂ（２５ｍｇ、収率２２％）を単離した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）  Ｒｔ＝１.０５、ｍ／ｚ＝３８４.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.５０−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.１５−６.９６（ｍ，２Ｈ）、４.４８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.９７（ｄｔ，Ｊ＝１３.８、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.６２−１.５１（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.３４−１.２１（ｍ，８Ｈ）、０.８１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
【０２２９】
実施例１３８．６−ブチル−５−（３−エチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−｛５−［（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）メチル］−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル｝−１,２−ジヒドロピリジン−２−オン
実施例１３８は、実施例１について記載される方法を用い、化合物１３８ｂより調製された（８.５％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）  Ｒｔ＝２.２３、ｍ／ｚ＝５２４.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７.３５−７.１５（ｍ，５Ｈ）、７.０８−６.９２（ｍ，２Ｈ）、３.２６−３.０２（ｍ，２Ｈ）、２.９８−２.７６（ｍ，１Ｈ）、２.５３（ｍ，８Ｈ）、２.１９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.４７−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.２８−１.１４（ｍ，６Ｈ）、１.１３−１.０１（ｍ，２Ｈ）、０.６６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトｃＡＭＰ効能範囲はＡである。
【０２３０】
次の化合物、実施例１３９〜実施例１４７は、実施例１３８および７４について記載される一般的操作により調製された。
表７
【表４２】
2018530591.tif 000130
【表４３】
2018530591.tif 000131
【表４４】
2018530591.tif 000132
【表４５】
2018530591.tif 000133
【表４６】
2018530591.tif 000134
【０２３１】
実施例１４８．６−ブチル−３−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−５−［３−（プロパン−２−イル）フェニル］ピリジン−２,４−ジオール
【化８７】
2018530591.tif 000135
【０２３２】
化合物１４８ａ．（Ｒ）−（５−ブロモ−６−ブチル−２,４−ジヒドロキシピリジン−３−イル）（３−フェニルピロリジン−１−イル）メタノン
化合物１４８ａは、実施例１について記載される方法を用い、化合物１３８ｂより調製された（収率３５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）  Ｒｔ＝０.９７、ｍ／ｚ＝４２１.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.４５−７.２１（ｍ，５Ｈ）、４.１０−３.６４（ｍ，４Ｈ）、３.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.９１−２.７４（ｍ，２Ｈ）、２.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.１７−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.７１（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.４６（ｄｑ，Ｊ＝１４.８、７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.０６−０.８９（ｍ，３Ｈ）
【０２３３】
実施例１４８．６−ブチル−３−［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル］−５−［３−（プロパン−２−イル）フェニル］ピリジン−２,４−ジオール
実施例１４８は、実施例１３８について記載される方法を用い、化合物１４８ａより調製された（収率４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）  Ｒｔ＝２.３１、ｍ／ｚ＝４５９.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ７.４２−７.１８（ｍ，７Ｈ）、７.１０−６.９８（ｍ，２Ｈ）、３.８９−３.３２（ｍ，４Ｈ）、２.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２４（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.１１−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.２６−１.１４（ｍ，７Ｈ）、１.０８（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.６６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ヒトｃＡＭＰ効能範囲はＡである。
【０２３４】
実施例１４９．５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−［（エチルアミノ）メチル］−３−［３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール
【化８８】
2018530591.tif 000136
【０２３５】
化合物１４９ａ．（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−オキソエチル）（エチル）カルバミン酸tert−ブチル
カルボニルジイミダゾール（１７６ｍｇ、１.１０ミリモル）を２−（（tert−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）酢酸（２００ｍｇ、０.９８ミリモル）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）に室温にて添加した。１８時間後、反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、有機部を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物１４９ａを黄色の油として得た（２２０ｍｇ、収率８８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）  Ｒｔ＝１.５７分、ｍ／ｚ＝２５２.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.０９（ｍ，１Ｈ）、４.５４（ｓ，１Ｈ）、４.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４３−３.２８（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，５Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.２４−１.０８（ｍ，３Ｈ）
【０２３６】
化合物１４９ｂ．４−（（tert−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−２−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−オキソブタン酸エチル
【０２３７】
ＬｉＨＭＤＳ（１.０ｍＬ、１.０ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を−７８℃に冷却した化合物１ａ（１６０ｍｇ、０.７１ミリモル）／ＴＨＦ（１ｍＬ）に添加した。１０分後、該反応混合物を室温で攪拌させた。１時間後、該反応混合物を冷却して−７８℃に戻し、ジエチル亜鉛（２Ｍ溶液、０.５ｍＬ、１ミリモル）を添加した。反応混合物を４０分間にわたって−２０℃までの加温に供した。化合物１４９ａ（２１７ｍｇ、０.８５６ミリモル）／ＴＨＦ（０.５ｍＬ）を加え、２０分後に該反応混合物１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、化合物１４９ｂ（７０ｍｇ、収率２４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）  Ｒｔ＝２.０２分、ｍ／ｚ＝４１０.４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.３２−７.１０（ｍ，１Ｈ）、６.６５−６.４１（ｍ，２Ｈ）、５.０７−５.０６（ｍ，１Ｈ）、４.２２−３.９８（ｍ，２Ｈ）、３.９７−３.８４（ｍ，２Ｈ）、３.７７−３.５６（ｍ，６Ｈ）、３.３２−２.８８（ｍ，２Ｈ）、１.４５−１.３１（ｍ，９Ｈ）、１.２１−１.０１（ｍ，４Ｈ）、１.０１−０.７７（ｍ，３Ｈ）
【０２３８】
化合物１４９ｃ．６−（（（tert−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）メチル）−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−２,４−ジヒドロキシニコチン酸エチル
化合物１４９ｃは、実施例１について記載される一般的方法を用い、化合物１４９ｂより１７％の収率で調製されｒた。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）  Ｒｔ＝０.９５分、ｍ／ｚ＝４７７.３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.３９（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.４６（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.０６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.８９−３.６７（ｍ，６Ｈ）、３.０７（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.４９（ｓ，９Ｈ）、１.４７−１.４１（ｍ，３Ｈ）、０.９１（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２３９】
化合物１４９ｄ．（（３−（２,６−ジメトキシフェニル）−５−（３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル）−４,６−ジヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）（エチル）カルバミン酸tert−ブチル
化合物１４９ｄは、実施例１に記載される方法を用い、化合物１４９ｃおよび３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン（化合物７４ｃの調製について記載される一般的反応経路を用い、キラル体の３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルから調製、異性体２、Ｒｔ＝１０.７２、キラル分析性ＨＰＬＣ：ウェルコ（４.６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：１０％ＩＰＡ／９０％ＣＯ２；流れ条件：３.０ｍＬ／分、１４０バール、４０℃；波長：２２０ｎｍ）より調製された（収率８％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）  Ｒｔ＝１.９６分、ｍ／ｚ＝５９６.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.３７（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０６（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６−６.６１（ｍ，２Ｈ）、３.９０−３.８４（ｍ，２Ｈ）、３.６５（ｂｒｍ，３Ｈ）、２.８９−２.７３（ｍ，３Ｈ）、２.５１（ｂｒｓ，６Ｈ）、２.２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９８−１.８９（ｂｒｍ，２Ｈ）、１.３３−１.２６（ｂｒｍ，９Ｈ）、０.７５（ｂｒｓ，３Ｈ）
【０２４０】
実施例１４９．５−（２,６−ジメトキシフェニル）−６−［（エチルアミノ）メチル］−３−［３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル］ピリジン−２,４−ジオール
ＴＦＡ（０.１ｍＬ）を化合物１４９ｄ（１２ｍｇ、０.０２０ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍＬ）に室温で添加した。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＬＣ／ＭＳに付し、以下の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで３分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて精製し、実施例１４９（２.５ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）  Ｒｔ＝１.０９４分、ｍ／ｚ＝４９６.４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.４４−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.０７（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.６８（ｂｒｓ，６Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.５６−２.５３（ｍ，２Ｈ）、２.４０−２.１４（ｍ，３Ｈ）、２.１３−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.９０（ｂｒｓ，３Ｈ）、０.８５（ｂｒｓ，３Ｈ）；ヒトｃＡＭＰ効能範囲はＣである。
【０２４１】
次の化合物、実施例１５０〜実施例１５１は、実施例１４９および７４について記載の一般的操作により調製された。
表８
【表４７】
2018530591.tif 000137
【０２４２】
実施例１５２．（Ｓ）−（２−（６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド）−３−シクロヘキシルプロパノイル）グリシン酸メチル
【化８９】
2018530591.tif 000138
【０２４３】
化合物１５２ａ．（Ｓ）−２−（６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド）−３−シクロヘキシルプロパン酸メチル
化合物１ｄ（５０ｍｇ、０.１３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、（Ｓ）−メチル  ２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノアート（３０ｍｇ、０.１６ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.０３７ｍＬ、０.２７ミリモル）を添加した。その反応混合物を密封した反応容器中で１時間マイクロ波照射に付して１５０℃に加熱し、ついで室温までの冷却に供し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を０.１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル（１２ｇ）カラムに加え、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。化合物１５２ａ含有のフラクションを透明な液体として集め、減圧下で溶媒を除去し、化合物１５２ａを無色の油として得た（３０ｍｇ、収率４４％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）  保持時間＝２.５０分、ｍ／ｚ＝５１４.９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.６３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.５１−４.５５（ｍ，１Ｈ）、３.６６（ｓ，６Ｈ）、３.５２（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.５４−１.７６（ｍ，７Ｈ）、１.２８−１.３６（ｍ，３Ｈ）、１.０４−１.２４（ｍ，５Ｈ）、０.８６−１.０１（ｍ，２Ｈ）、０.６４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
【０２４４】
化合物１５２ｂ．（Ｓ）−２−（６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド）−３−シクロヘキシルプロパン酸
化合物１５２ａ（２５ｍｇ、０.０４９ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、水酸化リチウム・一水和物（６.１ｍｇ、０.１５ミリモル）／水（３ｍＬ）を添加した。該反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次に真空下で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。有機層を０.１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝４）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで５ｘ抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して化合物１５２ｂ（２３ｍｇ、収率９５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）  保持時間＝１.７２分、ｍ／ｚ＝５０１.０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.３８−４.４５（ｍ，１Ｈ）、３.６８（ｓ，６Ｈ）、２.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.５５−１.７９（ｍ，７Ｈ）、１.２８−１.４０（ｍ，３Ｈ）、１.０５−１.２３（ｍ，５Ｈ）、０.８６−１.０１（ｍ，２Ｈ）、０.６６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２４５】
実施例１５２．（Ｓ）−（２−（６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド）−３−シクロヘキシルプロパノイル）グリシン酸メチル
化合物１５２ｂ（３０ｍｇ、０.０６０ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＢＯＰ（２９ｍｇ、０.０６６ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.０２５ｍＬ、０.１８ミリモル）を添加した。１５分後、２−アミノ酢酸メチル・塩酸塩（９.０ｍｇ、０.０７２ミリモル）／ＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、該反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって４０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて精製した。化合物１５２含有のフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させた。その残渣を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、次の条件：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１９分間にわたって４０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いてさらに精製した。実施例１５２含有のフラクション（１６ｍｇ、５０％）を合わせ、遠心分離による蒸発に付して乾燥させた。ＬＣＭＳ（方法Ａ）  Ｒｔ＝２.１８分、ｍ／ｚ＝５７２.５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８３−３.８９（ｍ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，６Ｈ）、３.６３（ｓ，３Ｈ）、２.１４（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.７０−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.５１−１.７０（ｍ，５Ｈ）、１.２７−１.４０（ｍ，３Ｈ）、１.０５−１.２６（ｍ，５Ｈ）、０.８９−０.９７（ｍ，２Ｈ）、０.６４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトｃＡＭＰ効能範囲はＡである。
【国際調査報告】
2018530591.tif 000159
2018530591.tif 000160