(57)【要約】  本発明は、α７−ｎＡＣｈＲのアゴニスト又はパーシャルアゴニストとして好適な新規アミノベンゾイソオキサゾール化合物、及びその医薬組成物、並びにこれらの化合物及び組成物の調製方法、並びに認知機能を維持し、治療し及び／又は改善する方法におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。特に、それらを必要としている患者、例えば、それらから利益を受け得る認知障害の患者及び／又は認知機能の向上を望む患者に化合物又は組成物を投与する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）：
【化１】
2018516973.tif 000140
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、ハロゲンラジカル、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表し；ここで、前記非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、前記非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、前記分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、前記−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、前記−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は前記−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの前記アルキル部分は、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで前記アリールラジカル又は前記ヘテロアリールラジカルは、−Ｄ、ハロゲンラジカル、−ＣＮ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、−Ｈ；非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表すか；或いは、前記Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）部分は、Ｒ５とＲ６が共にＣ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し；ここで、前記（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１つの環原子を含み、但し、前記少なくとも１つの環原子が窒素である場合、前記窒素が、独立に、−Ｈ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、−（ＣＯ）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキル、−（ＳＯ２）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−（ＳＯ２）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルにより置換されていることを条件とし、さらに、但し、前記少なくとも１つの環原子が硫黄である場合、前記硫黄が、独立に、０〜２つの＝Ｏにより置換されていてよいことを条件とし；ここで、前記Ｃ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は前記（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルの前記アルキル部分は、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、又は分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ
ｍは、独立に、１〜６の整数を表す）；
により表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、又はハロゲンラジカルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、又は−Ｃｌを表す、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、又は−Ｆを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、又はハロゲンラジカルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、又は−Ｃｌを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、独立に、−Ｆを表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表し；ここで、前記非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、前記非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、前記分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、前記−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、前記−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は前記−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの前記アルキル部分が、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、＝Ｏ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、前記アリールラジカル又は前記ヘテロアリールラジカルが、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＣＨ３、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表し；ここで、前記非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、前記非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、前記分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、又は前記−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの前記アルキル部分が、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、＝Ｏ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、前記アリールラジカル又は前記ヘテロアリールラジカルが、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニルラジカル、又はＮ−ピラゾールラジカル、又はオキサジアゾールラジカルを表し；ここで、前記フェニルラジカル、前記Ｎ−ピラゾールラジカル、又は前記オキサジアゾールラジカルが、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニルラジカル、Ｎ−ピラゾールラジカル、又はオキサジアゾールラジカルを表し；ここで、前記フェニルラジカル、前記Ｎ−ピラゾールラジカル、又は前記オキサジアゾールラジカルが、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨ２ＣＦ３を含む５つまでのラジカル置換基により置換されていてよい、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、又は−ＯＣＦ３を表す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３を表す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、独立に、−Ｃｌ、−ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３を表す、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表し；ここで、前記非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、前記非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、前記分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、前記−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、前記−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は前記−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの前記アルキル部分が、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、＝Ｏ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＯＣＦ３、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、アリールラジカル又は前記ヘテロアリールラジカルが、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＯＣＦ３、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキルを表し；ここで、前記非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、前記分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、前記Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、前記非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、又は前記分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキルの前記アルキル部分が、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、＝Ｏ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＯＣＦ３、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、又は−ＯＣＦ３を表す、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＦ３を表す、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１及びＲ２が、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表す、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２及びＲ４が、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表す、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１及びＲ４が、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表す、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４が、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表す、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、独立に、−Ｃｌを表す、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が、独立に、−ＣＨ３を表す、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、独立に、−ＯＣＨ３を表す、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４が、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表す、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が、独立に、−Ｆを表す、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が、独立に、−Ｃｌを表す、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４が、独立に、−ＣＨ３を表す、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４が、独立に、−ＯＣＨ３を表す、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４が、独立に、−ＣＦ３を表す、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５が、独立に、−Ｈ；非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル；分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表す、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ６が、独立に、−Ｈ；非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル；分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表す、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
前記Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）部分が、Ｒ５とＲ６が共にＣ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し；ここで、前記（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルが、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１つの環原子を含み、但し、前記少なくとも１つの環原子が窒素である場合、前記窒素が、独立に、−Ｈ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、−（ＣＯ）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキル、−（ＳＯ２）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−（ＳＯ２）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルにより置換されていることを条件とし、さらに、但し、前記少なくとも１つの環原子が硫黄である場合、前記硫黄が、独立に、０〜２つの＝Ｏにより置換されていてよいことを条件とし；ここで、前記Ｃ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は前記（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルの前記アルキル部分が、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、又は分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
前記Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）部分が、Ｒ５とＲ６が共にＣ２〜Ｃ２−アルキルジラジカルを表す環を形成する、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
ｍが、独立に、１〜４の整数を表す、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
ｍが、独立に、１〜２の整数を表す、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
式（Ｉａ）により表される、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
式（Ｉｂ）により表される、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
前記薬学的に許容できる塩である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマーである、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
単一のエナンチオマーである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
単一のジアステレオマーである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
下記からなる群から選択される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物：
Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−シクロプロピル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６，７−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
４−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
３−（キヌクリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボニトリル；
６−（メチルスルホニル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
５，６−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
４−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６，７−ジフルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
４−フルオロ−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
４，６−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−クロロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−イソプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−エトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−３−（キヌクリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルボニトリル；
７−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−エトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６，７−ジメチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
６−ブロモ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
並びにその単一のエナンチオマー及び薬学的に許容できる塩。
【請求項４７】
下記からなる群から選択される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物：
６−シクロプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−エチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−シクロブチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
５−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−メトキシ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−５，７−ジフルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−イソプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−シクロプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−エトキシ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−エトキシ−６−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
５−フルオロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
５，６−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
５，７−ジフルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−５−フルオロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−５−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
５，７−ジフルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６，７−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−エトキシ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
５，７−ジフルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
並びにその単一のエナンチオマー及び薬学的に許容できる塩。
【請求項４８】
下記からなる群から選択される、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物：
（Ｒ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−シクロプロピル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−シクロプロピル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−３−（キヌクリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（キヌクリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボニトリル；
（Ｒ）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５，６−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−５，６−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６，７−ジフルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６，７−ジフルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−４−フルオロ−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−４−フルオロ−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−クロロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−クロロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−イソプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−イソプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−エトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−エトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−３−（キヌクリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルボニトリル；
（Ｓ）−６−クロロ−３−（キヌクリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルボニトリル；
（Ｒ）−７−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−エトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−エトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６，７−ジメチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６，７−ジメチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
並びにその薬学的に許容できる塩。
【請求項４９】
下記からなる群から選択される、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物：
（Ｒ）−６−シクロプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−シクロプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−エチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−エチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−シクロブチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロブチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−５−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メトキシ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−メトキシ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−５，７−ジフルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−５，７−ジフルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−イソプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−イソプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−シクロプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−エトキシ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−エトキシ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−エトキシ−６−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−エトキシ−６−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５−フルオロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−５−フルオロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５，６−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−５，６−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５，７−ジフルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−５，７−ジフルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−５−フルオロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−５−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５，７−ジフルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−５，７−ジフルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６，７−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６，７−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−エトキシ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−エトキシ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５，７−ジフルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
（Ｓ）−５，７−ジフルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
並びにその薬学的に許容できる塩。
【請求項５０】
下記からなる群から選択される、請求項１〜４６又は４８のいずれか一項に記載の化合物：
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
（Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
並びにその薬学的に許容できる塩。
【請求項５１】
下記からなる群から選択される、請求項１〜４６又は４８のいずれか一項に記載の化合物：
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
（Ｒ）−６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
並びにその薬学的に許容できる塩。
【請求項５２】
下記からなる群から選択される、請求項１〜４６又は４８のいずれか一項に記載の化合物：
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
（Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
並びにその薬学的に許容できる塩。
【請求項５３】
ｉ）請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩；及び
ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤
を含む医薬組成物。
【請求項５４】
それを必要としている患者を治療する方法であって、請求項５３に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項５５】
治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項５６】
それを必要としている患者の認知を改善する方法であって、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項５７】
それを必要としている患者の認知を改善する方法であって、
ｉ）請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩；及び
ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤
を含む医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項５８】
それを必要としている患者の認知疾患及び／又は認知障害に関連する１つ以上の症状を治療又は改善する方法であって、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項５９】
それを必要としている患者の認知疾患及び／又は認知障害に関連する１つ以上の症状を治療又は改善する方法であって、
ｉ）請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩；及び
ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤
を含む医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項６０】
前記患者が認知障害に罹患しているか、認知障害に関連する認知欠損に罹患しているか、又は認知障害に関連する１つ以上の症状に罹患している、請求項５４〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記認知障害が、限定的認知障害（ＬＣＩ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、又は認知症を伴う統合失調症を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記認知障害が限定的認知障害（ＬＣＩ）である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記認知障害が軽度認知障害（ＭＣＩ）である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記認知障害がアルツハイマー病である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
前記認知障害がアルツハイマー型認知症である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
前記認知障害が統合失調症である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
前記認知障害が、統合失調症様障害、統合失調感情障害、又は妄想性障害である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６８】
前記認知障害が統合失調症の陽性症状を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６９】
前記認知障害が統合失調症の陰性症状を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項７０】
前記認知障害が認知症を伴う統合失調症である、請求項６０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１５年６月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／１７３，７１７号明細書の優先権の利益を主張する。前記関連出願は、全体として、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト又はパーシャルアゴニストとして好適な新規アミノベンゾイソオキサゾール化合物、及びその医薬組成物、並びにこれらの化合物及び組成物の調製方法、並びに認知機能を維持し、治療し及び／又は改善する方法におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。特に、それらを必要としている患者、例えば、それらから利益を受け得る認知障害の患者及び／又は認知機能の向上を望む患者に化合物又は組成物を投与する方法。
【背景技術】
【０００３】
北米における認知疾患、例えば認知症の有病率は人口の約６〜１０％であり、これらの症例のかなりの割合をアルツハイマー病が占めている。世界中で多様な病型の認知疾患が高齢化社会の医学的及び社会的問題として確実に深刻化しつつある。一部には、主な病理学的特徴は、神経細胞内の神経原線維変化、アミロイドβプラークの形成、及び／又は主にコリン作動性の、且つ後期にはまたセロトニン作動性、ノルアドレナリン作動性、及びその他のニューロンの神経変性と、それによってもたらされるアセチルコリン及び他の神経伝達物質の欠損に関係し得ると考えられている。一部の理論は、アセチルコリンシグナル伝達の欠損が徐々に広がることが、認知疾患の初期の臨床症状に関与し得ることを示唆している。そのため、一部には、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬など、コリン作動性機能を改善する化合物が、認知疾患患者の認知障害を軽減し得ると考えられている。最も広く用いられているアセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、塩酸ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））である。
【０００４】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、体内で産生されるメッセンジャーアセチルコリンによって活性化される大型のイオンチャネルファミリーを形成している（Ｇａｌｚｉ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｇｅｕｘ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５，３４，５６３−５８２）。機能性ｎＡＣｈＲは５つのサブユニットからなり、これらのサブユニットは異なることも（α１〜９及びβ１〜４、γ、δ、εサブユニットの特定の組み合わせ）、又は同一であることもある（α７〜９）。これが、筋肉、神経系及び他の器官における分布が異なるサブタイプの多様性の形成につながっている（ＭｃＧｅｈｅｅ  ａｎｄ  Ｒｏｌｅ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９５，５７，５２１−５４６）。ｎＡＣｈＲの活性化は、細胞へのカチオンの流入及び神経細胞又は筋細胞の刺激を引き起こす。個々のｎＡＣｈＲサブタイプを選択的に活性化させると、この刺激が対応するサブタイプを有する細胞型に限定され、ひいては、例えば筋肉におけるｎＡＣｈＲの刺激など、望ましくない副作用を回避することが可能である。ニコチンによる臨床実験及び様々な動物モデルにおける実験は、中枢ニコチン性アセチルコリン受容体が学習及び記憶過程に関与することを示している（例えば、Ｒｅｚｖａｎｉ  ａｎｄ  Ｌｅｖｉｎ，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００１，４９，２５８−２６７）。α７サブタイプのニコチン性アセチルコリン受容体（α７  ｎＡＣｈＲ）は、海馬及び大脳皮質など、脳のうち学習及び記憶に重要な領域で特に高い濃度を有する（Ｓｅｇｕｅｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９３，１３，５９６−６０４）。α７  ｎＡＣｈＲはカルシウムイオン透過性が特に高く、神経伝達を調節し、軸索の成長に影響を与え、このようにして神経可塑性を調節する（Ｂｒｏｉｄｅ  ａｎｄ  Ｌｅｓｌｉｅ，Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１９９９，２０，１−１６）。
【０００５】
国際公開第２００３／０５５８７８号パンフレットは、認知の改善に有用であると言われるα７  ｎＡＣｈＲの種々のアゴニストを記載している。国際公開第２００３／０５５８７８号パンフレットは、ある種のα７  ｎＡＣｈＲアゴニストが、特に、軽度認知障害、加齢に伴う学習及び記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、アルツハイマー病、統合失調症及び他の特定の認知障害などの状況／疾患／症候群で例えば起こるような認知障害後の、知覚、集中力、学習又は記憶の改善に有用であることを示唆している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）：
【化１】
2018516973.tif 000002
（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、ハロゲンラジカル、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表し；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキルのアルキル部分は、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、アリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−Ｄ、ハロゲンラジカル、−ＣＮ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、−Ｈ；非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表すか；或いは、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）部分は、Ｒ５とＲ６が共にＣ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し；ここで、（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１つの環原子を含むが、但し、少なくとも１つの環原子が窒素である場合、窒素が、独立に、−Ｈ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、−（ＣＯ）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキル、−（ＳＯ２）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−（ＳＯ２）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルにより置換されていることを条件とし、さらに、但し、少なくとも１つの環原子が硫黄である場合、硫黄が、独立に、０〜２つの＝Ｏにより置換されていてよいことを条件とし；ここで、Ｃ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は前記（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルのアルキル部分は、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、又は分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ
ｍは、独立に、１〜６の整数を表す）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０００７】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）：
【化２】
2018516973.tif 000003
により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物に関する。
【０００８】
本発明の一態様は、式（Ｉｂ）：
【化３】
2018516973.tif 000004
により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物に関する。
【０００９】
本発明のある態様は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物の単一の立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１０】
本発明のある態様は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物の単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマー、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１１】
本発明のある態様は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と；少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明のある態様は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を、それを必要としている患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む方法に関する。
【００１３】
本発明の別の態様は、それを必要としている患者を治療する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。
【００１４】
本発明の別の態様は、それを必要としている患者の少なくとも１つの認知機能を維持し、治療し、治癒し、及び／又は改善する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。
【００１５】
本発明の別の態様は、それを必要としている患者の少なくとも１つの認知機能を維持し、治療し、治癒し、及び／又は改善する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。
【００１６】
本発明の別の態様は、認知障害を有すると診断された患者を治療する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物の有効用量を患者に投与するステップを含む。
【００１７】
本発明の別の態様は、それを必要としている患者を治療する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を患者、例えば、認知障害、限定的認知障害、軽度認知障害、アルツハイマー病、及び／又は統合失調症を有すると診断された患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含み；そのようにして患者はそれから利益を受け得る。
【００１８】
本発明の別の態様は、認知障害に関連する１つ以上の症状を治療する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含み；ここで患者は認知障害に罹患しているか、又は認知障害を有するとの診断を受けている。
【００１９】
本発明の別の態様は、それを必要としている患者の認知を改善する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。
【００２０】
本発明の別の態様は、統合失調症又はアルツハイマー病、例えば、軽度アルツハイマー病、中等度アルツハイマー病、重度アルツハイマー病、又は軽度から中等度のアルツハイマー病のいずれかに関連する認知障害など、認知障害に罹患している患者の認知を改善する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。
【００２１】
本発明の別の態様は、認知障害、例えば、アルツハイマー病、アルツハイマー型の認知症、ＭＣＩ、ＬＣＩ、又は統合失調症に罹患しているか、それを有すると診断されているか、又はそれに関連する１つ以上の症状に罹患している患者を治療する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。例えば、認知障害に罹患しているか、それを有すると診断されているか、又はそれに関連する１つ以上の症状に罹患している患者を治療する方法は、前記患者に以下のうちの少なくとも１つを提供し得る：（ｉ）認知障害に関連する１つ以上の症状を治療し、その進行を最小限に抑え、その悪化を予防し、又はその悪化（ｄｅｔｉｏｒａｒａｔｉｏｎ）を減速させる；（ｉｉ）認知障害を治療する；（ｉｉｉ）前記認知障害のある患者の認知を改善する；（ｉｖ）認知障害に関連する１つ以上の行動症状を改善する；（ｖ）認知機能促進効果を提供する；（ｖｉ）以下のうちの少なくとも１つにおける認知機能促進効果を提供する：視覚運動、学習、遅延記憶、又は実行機能、又は（ｖｉｉ）前記認知障害のある患者の臨床機能に正の効果を及ぼす。
【００２２】
本発明の別の態様は、認知障害、例えば、アルツハイマー病、アルツハイマー型の認知症、ＭＣＩ、ＬＣＩ、又は統合失調症に罹患しているか、又はそれを有すると診断されている、ＡＣｈＥＩによって以前治療を受けたことがあるか、又は現在治療を受けている患者を治療する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含み；ここでこの方法は以前又は現在ＡＣｈＥＩで治療されている患者の認知障害に関連する１つ以上の症状を改善する。
【００２３】
本発明の別の態様は、認知障害に罹患しているか、又はそれを有すると診断された患者を治療する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含み；ここでこの方法は、前記認知障害のある患者の認知に正の効果を及ぼすか、又は臨床機能に正の効果を及ぼし、及び前記患者はＡＣｈＥＩによって以前治療を受けたことがあるか、又は現在治療を受けている。
【００２４】
本発明の別の態様は、推定認知疾患を有すると診断された患者の認知を改善する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物の有効用量を患者に投与するステップを含む。
【００２５】
本発明の別の態様は、認知疾患（ｃｏｇｎｉｔｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）患者の１つ以上の症状を改善又は実質的に改善する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物の有効用量を患者に投与するステップを含む。
【００２６】
本発明の別の態様は、認知疾患（ｃｏｇｎｉｔｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）患者の少なくとも１つの症状の悪化を減速させる方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。
【００２７】
本発明の別の態様は、認知疾患に罹患している患者の認知疾患に関連する１つ以上の症状を治療する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物の有効用量を患者に投与するステップを含む。
【００２８】
別の態様は、認知疾患に罹患している患者の１つ以上の認知疾患の進行速度を最小限に抑え、又は実質的に停止させる方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物の有効用量を患者に投与するステップを含む。
【００２９】
本発明の別の態様は、認知疾患に罹患している患者の１つ以上の認知疾患の進行を実質的に食い止め又は好転させる方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物の有効用量を患者に投与するステップを含む。
【００３０】
本発明の別の態様は、認知症を治療する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を、それを必要としている患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効量と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物の有効用量を患者に投与するステップを含み；ここで前記有効量は有効用量で投与される。
【００３１】
本発明の別の態様は、認知症を治療する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を、それを必要としている患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物の有効用量を患者に投与するステップを含む。
【００３２】
本発明の別の態様は、認知症を治療する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を、それを必要としている患者に投与するステップを含み、ここで式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物の形態で投与される。
【００３３】
本発明の別の態様は、認知症を治療する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を、それを必要としている患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物の有効用量を患者に投与するステップを含み；ここで医薬組成物は錠剤の形態である。
【００３４】
本発明の別の態様は、認知疾患を有し且つアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の投与を受けている患者を治療する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を、それを必要としている患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物の有効用量を患者に投与するステップを含み；ここで治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬の投与を中止した後に、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩で治療することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明の一実施形態は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）：
【化４】
2018516973.tif 000005
（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、ハロゲンラジカル、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表し；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキルのアルキル部分は、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ、ここで、アリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−Ｄ、ハロゲンラジカル、−ＣＮ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、−Ｈ；非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表すか；或いは、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）部分は、Ｒ５とＲ６が共にＣ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し；ここで、（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１つの環原子を含み、但し、少なくとも１つの環原子が窒素である場合、窒素が、独立に、−Ｈ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、−（ＣＯ）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキル、−（ＳＯ２）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−（ＳＯ２）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルにより置換されていることを条件とし、さらに、但し、少なくとも１つの環原子が硫黄である場合、硫黄が、独立に、０〜２つの＝Ｏにより置換されていてよいことを条件とし；ここで、Ｃ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は前記（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルのアルキル部分は、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、又は分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく；且つ
ｍは、独立に、１〜６の整数を表す）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３６】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、ハロゲンラジカル、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表すＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４を含み得るが；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、又は−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキルのアルキル部分は、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば、４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により、独立に置換されていてよく；且つ、ここで、アリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−Ｄ、ハロゲンラジカル、−ＣＮ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ４−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば、４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により、独立に置換されていてよく；ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立に、−Ｈ、−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３などの非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、−ＣＨ（ＣＨ３）２などの分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、又はシクロプロピルラジカルなどのＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表し得るか、或いは、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）部分は、Ｒ５とＲ６が共にＣ２〜Ｃ５−アルキルジラジカルなどのＣ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル、又は（３〜５員）−ヘテロアルキルジラジカルなどの（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し；且つ、ｍは、独立に、１〜６の整数、例えば、１〜２、２〜３、又は３〜４などの１〜４の整数を表し得る。
【００３７】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３−アルキル、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、又は−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＣＨ３を表すＲ１及びＲ２を含み得るが；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、又は分岐若しくは環式−ＯＣ３−アルキルのアルキル部分は、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ５、＝Ｏ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、又は−ＯＣＦ３を含む５つまでのラジカル置換基、例えば、４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により、独立に置換されていてよく；且つ、Ｒ５は、独立に、−Ｈ、−ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ３を表し得る。
【００３８】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、又は−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ３を表すＲ１及びＲ２を含み得る。
【００３９】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、又はハロゲンラジカル、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、若しくは−Ｂｒを表すＲ１及びＲ２を含み得る。例えば、特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、又は−Ｆなど、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、又は−Ｃｌを表し得る。特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表し得る。特定の実施形態において、Ｒ１は、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表し得るが、Ｒ２は、独立に、−Ｆなど、−Ｆ又は−Ｃｌを表し得る。特定の実施形態において、Ｒ１は、独立に、−Ｆなど、−Ｆ又は−Ｃｌを表し得るが、Ｒ２は、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表し得る。
【００４０】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表すＲ３を含み得るが；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキルのアルキル部分は、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、＝Ｏ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば、４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により、独立に置換されていてよく；且つ、ここで、アリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば、４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により、独立に置換されていてよく；ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立に、−Ｈ、−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３などの非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、−ＣＨ（ＣＨ３）２などの分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、又はシクロプロピルラジカルなどのＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表し得るか、或いは、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）部分は、Ｒ５とＲ６が共にＣ２〜Ｃ５−アルキルジラジカルなどのＣ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル、又は（３〜５員）−ヘテロアルキルジラジカルなどの（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し；且つ、ｍは、独立に、１〜６の整数、例えば、１〜２、２〜３、又は３〜４などの１〜４の整数を表し得る。
【００４１】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２ＣＨ３、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表すＲ３を含み得るが；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキルのアルキル部分は、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、＝Ｏ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば、４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により、独立に置換されていてよく；且つ、ここで、アリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば、４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により、独立に置換されていてよく；ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立に、−Ｈ、−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３などの非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、−ＣＨ（ＣＨ３）２などの分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、又はシクロプロピルラジカルなどのＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表し得るか、或いは、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）部分は、Ｒ５とＲ６が共にＣ２〜Ｃ５−アルキルジラジカルなどのＣ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル、又は（３〜５員）−ヘテロアルキルジラジカルなどの（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し；且つ、ｍは、独立に、１〜６の整数、例えば、１〜２、２〜３、又は３〜４などの１〜４の整数を表し得る。
【００４２】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニルラジカル、又はＮ−ピラゾールラジカル、フランラジカル、チオフェンラジカル、イミダゾールラジカル、オキサゾールラジカル、チアゾールラジカル、ピリジルラジカル、ピラジンラジカル、ピリミジンラジカル、若しくはオキサジアゾールラジカルなどのヘテロアリールラジカルを表すＲ３を含み得るが；ここで、フェニルラジカル、又はＮ−ピラゾールラジカル、フランラジカル、チオフェンラジカル、イミダゾールラジカル、オキサゾールラジカル、チアゾールラジカル、ピリジルラジカル、ピラジンラジカル、ピリミジンラジカル、若しくはオキサジアゾールラジカルなどのヘテロアリールラジカルは、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルなどのを含む５つまでのラジカル置換基、例えば、４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により、独立に置換されていてよく；ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立に、−Ｈ、−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３などの非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、−ＣＨ（ＣＨ３）２などの分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、又はシクロプロピルラジカルなどのＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表し得るか、或いは、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）部分は、Ｒ５とＲ６が共にＣ２〜Ｃ５−アルキルジラジカルなどのＣ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル、又は（３〜５員）−ヘテロアルキルジラジカルなどの（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し；且つ、ｍは、独立に、１〜６の整数、例えば、１〜２、２〜３、又は３〜４などの１〜４の整数を表し得る。
【００４３】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニルラジカル、又はＮ−ピラゾールラジカル、フランラジカル、チオフェンラジカル、イミダゾールラジカル、オキサゾールラジカル、チアゾールラジカル、ピリジルラジカル、ピラジンラジカル、ピリミジンラジカル、若しくはオキサジアゾールラジカルなどのヘテロアリールラジカルを表すＲ３を含み得るが；ここで、フェニルラジカル、又はＮ−ピラゾールラジカル、フランラジカル、チオフェンラジカル、イミダゾールラジカル、オキサゾールラジカル、チアゾールラジカル、ピリジルラジカル、ピラジンラジカル、ピリミジンラジカル、若しくはオキサジアゾールラジカルなどのヘテロアリールラジカルは、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨ２ＣＦ３を含む５つまでのラジカル置換基、例えば、４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により置換されていてよい。例えば、特定の実施形態において、Ｒ３は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、又は−ＯＣＦ３を表し得る。特定の実施形態において、Ｒ３は、独立に、−Ｃｌ、−ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３を表し得るなど、Ｒ３は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３を表し得る。
【００４４】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表すＲ４を含み得るが；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキルのアルキル部分は、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、＝Ｏ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＯＣＦ３非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば、４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により、独立に置換されていてよく；且つ、ここで、アリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＯＣＦ３、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば、４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により、独立に置換されていてよく；ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立に、−Ｈ、−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３などの非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、−ＣＨ（ＣＨ３）２などの分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、又はシクロプロピルラジカルなどのＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表し得るか、或いは、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）部分は、Ｒ５とＲ６が共にＣ２〜Ｃ５−アルキルジラジカルなどのＣ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル、又は（３〜５員）−ヘテロアルキルジラジカルなどの（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し；且つ、ｍは、独立に、１〜６の整数、例えば、１〜２、２〜３、又は３〜４などの１〜４の整数を表し得る。
【００４５】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３を表すＲ４を含み得るが；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、又は分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキルのアルキル部分は、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、＝Ｏ、−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＮＲ５（ＣＯ）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｍＲ５、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＯＣＦ３、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカル、又は−ＯＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば、４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により、独立に置換されていてよく；ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立に、−Ｈ、−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３などの非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、−ＣＨ（ＣＨ３）２などの分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル、又はシクロプロピルラジカルなどのＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表し得るか、或いは、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）部分は、Ｒ５とＲ６が共にＣ２〜Ｃ５−アルキルジラジカルなどのＣ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル、又は（３〜５員）−ヘテロアルキルジラジカルなどの（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し；且つ、ｍは、独立に、１〜６の整数、例えば、１〜２、２〜３、又は３〜４などの１〜４の整数を表し得る。
【００４６】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨ２ＣＦ３を表すＲ４を含み得る。例えば、特定の実施形態において、Ｒ４は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＦ３を表し得るなど、Ｒ４は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、又は−ＯＣＦ３を表し得る。
【００４７】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表すＲ１及びＲ２、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表すＲ２及びＲ４、独立に、−Ｈ又は−Ｄを表すＲ１及びＲ４、又は独立に、−Ｈ若しくは−Ｄを表すＲ１、Ｒ２、及びＲ４；並びに、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、例えば、−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３若しくは−ＯＣＨ２ＣＨ３などの非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２若しくは−Ｏ−シクロプロピルなどの分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニルラジカル、又はＮ−ピラゾールラジカル、フランラジカル、チオフェンラジカル、イミダゾールラジカル、オキサゾールラジカル、チアゾールラジカル、ピリジルラジカル、ピラジンラジカル、ピリミジンラジカル、若しくはオキサジアゾールラジカルなどのヘテロアリールラジカルを表すＲ３を含み得るが；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、又は分岐若しくは環式−ＯＣ３〜Ｃ４−アルキルのアルキル部分は、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、＝Ｏ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨ２ＣＦ３を含む５つまでのラジカル置換基、例えば、４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により、独立に置換されていてよく；ここで、フェニルラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨ２ＣＦ３を含む５つまでのラジカル置換基、例えば、４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により、独立に置換されていてよい。
【００４８】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、又はハロゲンラジカル、例えば−Ｈ、−Ｄ、又は−Ｆなどの−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、又は−Ｃｌを表すＲ１；独立に、−Ｈ、−Ｄ、又はハロゲンラジカル、例えば−Ｈ、−Ｄ、又は−Ｆなどの−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、又は−Ｃｌを表すＲ２；独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、例えば、−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３若しくは−ＯＣＨ２ＣＨ３などの非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニルラジカル、又はＮ−ピラゾールラジカル若しくはオキサジアゾールラジカルなどのヘテロアリールラジカルを表すＲ３；及び、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、例えば、−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３若しくは−ＯＣＨ２ＣＨ３などの非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３を表すＲ４を含み得るが；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、又は−Ｏ−シクロプロピルのアルキル部分は、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、＝Ｏ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨ２ＣＦ３を含む５つまでのラジカル置換基、例えば、４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により、独立に置換されていてよく；ここで、フェニルラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨ２ＣＦ３を含む５つまでのラジカル置換基、例えば、４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により、独立に置換されていてよい。
【００４９】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、又はハロゲンラジカル、例えば−Ｈ、−Ｄ、又は−Ｆなどの−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、又は−Ｃｌを表すＲ１；独立に、−Ｈ、−Ｄ、又はハロゲンラジカル、例えば−Ｈ、−Ｄ、又は−Ｆなどの−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、又は−Ｃｌを表すＲ２；独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、例えば、−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３若しくは−ＯＣＨ２ＣＨ３などの非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、又は−ＳＯ２ＣＨ３を表すＲ３；及び、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、例えば、−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３若しくは−ＯＣＨ２ＣＨ３などの非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３を表すＲ４を含み得るが；ここで、非分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキルラジカル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、非分岐−ＯＣ１〜Ｃ３−アルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、又は−Ｏ−シクロプロピルのアルキル部分は、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、＝Ｏ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨ２ＣＦ３を含む５つまでのラジカル置換基、例えば、４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により、独立に置換されていてよい。
【００５０】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、又はハロゲンラジカル、例えば−Ｈ、−Ｄ、又は−Ｆなどの−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、又は−Ｃｌを表すＲ１；独立に、−Ｈ、−Ｄ、又はハロゲンラジカル、例えば−Ｈ、−Ｄ、又は−Ｆなどの−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、又は−Ｃｌを表すＲ２；独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、又は−Ｏ−シクロプロピル、又は−ＯＣＦ３を表すＲ３；及び、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、又は−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＦ３を表すＲ４を含み得る。
【００５１】
例えば、特定の実施形態において、Ｒ１は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、又は−Ｆなどの−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、又は−Ｃｌを表すことがあり；Ｒ２は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、又は−Ｆなどの−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、又は−Ｃｌを表すことがあり；Ｒ３は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、若しくは−ＯＣＨ３など、又は−Ｃｌ、−ＣＨ３、若しくは−ＯＣＨ３など、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、又は−Ｏ−シクロプロピル、又は−ＯＣＦ３を表すことがあり；且つ、Ｒ４は、独立に、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＦ３など、−Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、又は−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＣＦ３を表すことがある。
【００５２】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１つは、独立に、−Ｈを表さない。例えば、特定の実施形態において、Ｒ１は、独立に、−Ｈを表し、且つ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１つは、独立に、−Ｈを表さない；Ｒ２は、独立に、−Ｈを表し、且つ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１つは、独立に、−Ｈを表さない；Ｒ３は、独立に、−Ｈを表し、且つ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうちの少なくとも１つは、独立に、−Ｈを表さない；或いは、Ｒ４は、独立に、−Ｈを表し、且つ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つは、独立に、−Ｈを表さない。
【００５３】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−Ｈ；−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ３などの非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、−ＣＨ（ＣＨ３）２などの分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカル；又はシクロプロピルラジカル若しくはシクロブチルラジカルなどのＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルラジカルを表すＲ５、Ｒ６、又はＲ５とＲ６の両方を含み得る。例えば、Ｒ５及びＲ６は、独立に、−Ｈ、−ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ３を表すなど、独立に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルラジカル、又はシクロブチルラジカルを表し得る。
【００５４】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物は、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）部分が、Ｒ５とＲ６が共にＣ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成するＮ（Ｒ５）（Ｒ６）部分を含み得るが；ここで、（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１つの環原子を含み、但し、少なくとも１つの環原子が窒素である場合、窒素が、独立に、−Ｈ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、−（ＣＯ）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキル、−（ＳＯ２）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−（ＳＯ２）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルにより置換されていることを条件とし、さらに、但し、少なくとも１つの環原子が硫黄である場合、硫黄が、独立に、０〜２つの＝Ｏにより置換されていてよいことを条件とし；ここで、Ｃ２〜Ｃ６−アルキルジラジカル又は前記（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルのアルキル部分は、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、又は分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば、４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により、独立に置換されていてよい。
【００５５】
特定の実施形態において、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）部分は、Ｒ５とＲ６が共にＣ２〜Ｃ５−アルキルジラジカル又はＣ３〜Ｃ４−アルキルジラジカルなどのＣ２〜Ｃ６−アルキルジラジカルを表す環を形成することがあり；ここで、Ｃ２〜Ｃ５−アルキルジラジカル又はＣ３〜Ｃ４−アルキルジラジカルなどのＣ２〜Ｃ６−アルキルジラジカルは、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、又は分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば、４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により、独立に置換されていてよい。例えば、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）部分は、Ｒ５とＲ６が共にＣ２−アルキルジラジカルなど、Ｃ２−アルキルジラジカル、Ｃ３−アルキルジラジカル、Ｃ４−アルキルジラジカル、又はＣ５−アルキルジラジカルを表す環を形成し得る。
【００５６】
特定の実施形態において、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）部分は、例えば、Ｒ５とＲ６が共に（４〜５員）−ヘテロアルキルジラジカルなどの（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成することがあり；ここで、（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１つの環原子を含み、但し、少なくとも１つの環原子が窒素である場合、窒素は、独立に、−Ｈ；−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、若しくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などの非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、−ＣＨ（ＣＨ３）２などの分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル；Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル；−（ＣＯ）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；−（ＣＯ）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキル；−（ＳＯ２）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；又は−（ＳＯ２）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルにより置換されていることを条件とし；さらに、但し、少なくとも１つの環原子が硫黄である場合、硫黄が、独立に、０〜２つの＝Ｏにより置換されていてよいことを条件とし；ここで、前記（３〜６員）−ヘテロアルキルジラジカルのアルキル部分は、−Ｄ、ハロゲンラジカル、＝Ｏ、非分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、又は分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキルラジカルを含む５つまでのラジカル置換基、例えば、４つまでのラジカル置換基又は３つまでのラジカル置換基により、独立に置換されていてよい。例えば、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）部分は、Ｒ５とＲ６が共に（４〜５員）−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成することがあり、ここで、（４〜５員）−ヘテロアルキルジラジカルは、酸素又は窒素からなる群から選択される少なくとも１つの環原子を含むが、但し、少なくとも１つの環原子が窒素である場合、窒素が、独立に、−Ｈ；−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルラジカル、−（ＣＯ）ＣＨ３、−（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＳＯ２）ＣＨ３、又は−（ＳＯ２）ＣＨ２ＣＨ３により置換されていることを条件とする。
【００５７】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物は、化合物のエナンチオマーのラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、単一のエナンチオマー、若しくは単一のジアステレオマー、又はその薬学的に許容できる塩を含み得る。特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物は、アミノベンゾイソオキサゾール環系内に含まれる互変異性体又はアミノベンゾイソオキサゾール環系上に置換されている１つ以上の置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔｓ）から生じる互変異性体など、互変異性体の混合物、実質的に単一の互変異性体形態、又は単一の互変異性体形態を含むことがあり、例えば、互変異性体は、アミノベンゾイソオキサゾール環系又はヒドロキシル基により置換されているヘテロアリール環炭素に隣接するヘテロアリール環窒素を含むアミノベンゾイソオキサゾール環系上に置換されている１つ以上の置換基内に含まれ得る。
【００５８】
本発明の化合物を説明するために本明細書で使用される上記及び下記の化学名及び構造線図（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｄｉａｇｒａｍｓ）は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）バージョン１２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．から利用可能）を使用して生成された。
【００５９】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物の具体例は、集合的又は個別に、以下に列記される化合物、並びにその単一のエナンチオマー及び薬学的に許容できる塩を含み得る：
Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−シクロプロピル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６，７−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
４−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
３−（キヌクリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボニトリル；
６−（メチルスルホニル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
５，６−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
４−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６，７−ジフルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
４−フルオロ−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
４，６−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−クロロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−イソプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−エトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−３−（キヌクリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルボニトリル；
７−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−エトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６，７−ジメチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
６−ブロモ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン。
【００６０】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物の具体例は、集合的又は個別に、以下に列記される化合物、並びにその単一のエナンチオマー及び薬学的に許容できる塩を含み得る：
６−シクロプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−エチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−シクロブチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
５−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−メトキシ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−５，７−ジフルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−イソプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−シクロプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−エトキシ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
７−エトキシ−６−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
５−フルオロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
５，６−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
５，７−ジフルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−５−フルオロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−５−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
５，７−ジフルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６，７−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
６−クロロ−７−エトキシ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
５，７−ジフルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン。
【００６１】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物の具体例は、集合的又は個別に、以下に列記される単一のエナンチオマー、及びその薬学的に許容できる塩を含み得る：
（Ｒ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−シクロプロピル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−シクロプロピル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−３−（キヌクリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（キヌクリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボニトリル；
（Ｒ）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５，６−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−５，６−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６，７−ジフルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６，７−ジフルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−４−フルオロ−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−４−フルオロ−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−クロロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−クロロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−イソプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−イソプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−エトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−エトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−３−（キヌクリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルボニトリル；
（Ｓ）−６−クロロ−３−（キヌクリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルボニトリル；
（Ｒ）−７−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−エトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−エトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６，７−ジメチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６，７−ジメチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン。
【００６２】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物の具体例は、集合的又は個別に、以下に列記される単一のエナンチオマー、及びその薬学的に許容できる塩を含み得る：
（Ｒ）−６−シクロプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−シクロプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−エチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−エチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−シクロブチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロブチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−５−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メトキシ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−メトキシ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−５，７−ジフルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−５，７−ジフルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−イソプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−イソプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−シクロプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−エトキシ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−エトキシ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−エトキシ−６−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−７−エトキシ−６−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５−フルオロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−５−フルオロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５，６−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−５，６−ジフルオロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５，７−ジフルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−５，７−ジフルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−５−フルオロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−５−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５，７−ジフルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−５，７−ジフルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６，７−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６，７−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−エトキシ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−７−エトキシ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５，７−ジフルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
（Ｓ）−５，７−ジフルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン。
【００６３】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物の具体例は、集合的又は個別に、以下に列記される単一のエナンチオマー、及びその薬学的に許容できる塩を含み得る：
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
（Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン。
【００６４】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物の具体例は、集合的又は個別に、以下に列記される単一のエナンチオマー、及びその薬学的に許容できる塩を含み得る：
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６，７−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−７−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
（Ｒ）−６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン。
【００６５】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）により表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物の具体例は、集合的又は個別に、以下に列記される単一のエナンチオマー、及びその薬学的に許容できる塩を含み得る：
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；及び
（Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン。
【００６６】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）により表される本発明のアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、５−ＨＴ３セロトニン受容体（［３Ｈ］ＢＲＬ  ４３６９４競合結合（Ｋｉ）による）に対してよりもα７  ｎＡＣｈＲ（α７  ｎＡＣｈＲ結合アッセイ（Ｋｉ）による）に対して、より強力であり得る。例えば、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）により表される本発明のアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、それぞれα７  ｎＡＣｈＲ結合アッセイ及び［３Ｈ］ＢＲＬ  ４３６９４競合結合試験により決定される通り、α７  ｎＡＣｈＲに対して５−ＨＴ３セロトニン受容体に対してよりも、少なくとも２倍強力、少なくとも３倍強力、少なくとも４倍強力、少なくとも５倍強力、少なくとも６倍強力、少なくとも７倍強力、少なくとも８倍強力、少なくとも９倍強力、少なくとも１０倍強力、少なくとも１５倍強力、少なくとも２０倍強力、又は少なくとも２５倍強力など、それぞれα７  ｎＡＣｈＲ結合アッセイ及び［３Ｈ］ＢＲＬ  ４３６９４競合結合試験により決定される通り、α７  ｎＡＣｈＲに対して５−ＨＴ３セロトニン受容体に対してよりも、少なくとも１．５倍強力であり得る。
【００６７】
本明細書で使用されるとき、用語「治療している」（又は「治療する」又は「治療」）は、特記されない限り、疾患に関連する症状及び／又は疾患を改善し、修正し、低下させ、妨げ、阻止し、抑え、最小限にし、遅延させ、終わらせ、止め、治癒し、及び／又は好転させることを包含する一般に受け入れられている意味を含む。治療には療法的投与及び予防的投与の両方が含まれ得る。例えば、認知障害を有すると診断された患者における認知障害の治療には、限定はされないが、認知障害を治癒すること、認知障害に関連する１つ以上の症状の悪化を阻止すること；認知障害に罹患している患者の認知を改善すること、認知障害の進行を遅延させること及び／又は認知障害を修正することが含まれ得る。
【００６８】
本明細書で使用されるとき、用語「有効用量」（又は「用量」）は、特記されない限り、治療上許容可能な用量、治療上許容可能な量、治療上有効な用量、治療上有効な量、薬学的に許容可能な用量、薬学的に許容可能な量、薬学的に有効な用量、又は薬学的に有効な量を含むものと理解される。
【００６９】
本明細書で使用されるとき、用語「認知障害」は、特記されない限り、以下のうちの少なくとも１つを含む：限定的認知障害（ＬＣＩ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（又はアルツハイマー型認知症）又は特定のステージのアルツハイマー病、例えば、プレアルツハイマー病、初期アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病、中等度アルツハイマー病、重度アルツハイマー病、プレアルツハイマー病から軽度アルツハイマー病、軽度から中等度のアルツハイマー病、中等度から重度のアルツハイマー病、統合失調症（例えば、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、又は認知症を伴う統合失調症。
【００７０】
アルツハイマー病には、特記されない限り、治療目的で患者の認知障害の型又は程度を特徴付けるために用いられる副診断的分類の任意のものが含まれ得る。アルツハイマー病患者の認知障害の程度を特徴付けるために一般に参照される診断尺度としては、３段階アルツハイマー病モデルが挙げられる。この３段階は、軽度の段階（「初期アルツハイマー病」又は「軽度アルツハイマー病」又は「初期段階アルツハイマー病」又は「軽度アルツハイマー型認知症」とも称される）、中等度の段階（「中期アルツハイマー病」又は「中等度アルツハイマー病」又は「中期段階アルツハイマー病」又は「中等度アルツハイマー型認知症」とも称される）、及び重度の段階（後期アルツハイマー病」又は「重度アルツハイマー病」又は「後期段階アルツハイマー病」又は「重度アルツハイマー型認知症」とも称される）からなる。軽度段階のアルツハイマー病の点まで進行していない状態の患者については、プレアルツハイマー病を有すると診断され得る。また、治療目的で、プレアルツハイマー病から軽度段階のアルツハイマー病、軽度から中等度のアルツハイマー病、又は中等度から重度のアルツハイマー病など、段階をひとまとめにして特徴付けることも珍しくない。アルツハイマー病を有する患者の認知障害の程度を特徴付ける際に用いられる別の有用な診断尺度は、７段階アルツハイマー病モデルである（時に「７段階包括的悪化尺度（Ｇｌｏｂａｌ  Ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ）」又は「ライスバーグ尺度（Ｒｅｉｓｂｅｒｇ  Ｓｃａｌｅ）」としても知られる）。この診断尺度は、アルツハイマー病に関連する認知障害の進行を以下のとおり分類する：段階１−アルツハイマー病なし（概して、機能障害が存在しないこと、機能障害がないこと、又は正常な機能によって特徴付けられる）、段階２−プレアルツハイマー病（概して、最小限の機能障害、正常な物忘れ、又は最軽度の認知低下によって特徴付けられる）、段階３−初期段階アルツハイマー病（概して、認識可能な認知低下、初期の錯乱性／軽度認知障害、又は軽度の認知低下によって特徴付けられる）、段階４−初期段階／軽度アルツハイマー病（後期錯乱性／軽度アルツハイマー病とも称され、概して中等度の認知低下によって特徴付けられる）、段階５−中期段階／中等度アルツハイマー病（初期認知症／中等度アルツハイマー病とも称され、概して中重度の認知低下によって特徴付けられる）、段階６−中等度の認知症／中重度アルツハイマー病（中期段階／中等度から後期／重度アルツハイマー病とも称され、概して重度の認知低下によって特徴付けられる）、及び段階７−後期／重度アルツハイマー病（重度認知症又は老衰（ｆａｉｌｕｒｅ−ｔｏ−ｔｈｒｉｖｅ）とも称され、概して極めて重度の認知低下によって特徴付けられる）。また、治療目的で、プレアルツハイマー病から軽度段階のアルツハイマー病、軽度から中等度のアルツハイマー病、又は中等度から重度のアルツハイマー病など、段階をひとまとめにして特徴付けることも珍しくない。本明細書で使用されるとき、特記されない限り、アルツハイマー病には、上記に挙げた診断上の分類又は疾患の特徴付けの全てが含まれる。また、医師の診断に例えば身体生検又は他の確定的分析が含まれない場合、医師が上述のアルツハイマー病状態の任意の１つ以上を推定、例えば、推定軽度から中等度のアルツハイマー病又は推定重度アルツハイマー病として分類することも珍しくない。
【００７１】
軽度認知障害（ＭＣＩ）は、正常な老化とアルツハイマー病発症との間の中間的な段階と見なされることもある。例えば、ＭＣＩは激しい物忘れによって特徴付けられ得るが、アルツハイマー病のより衰弱性の高い症状の幾つか又は多くを欠いていることがある。治療に好適な軽度認知障害を有するとして患者を特徴付け得る別の一連の基準には、以下に該当する患者が含まれる：１）情報提供者によって裏付けられた記憶愁訴、２）年齢及び教育についての客観的記憶障害、３）正常な一般的認知機能、４）日常生活活動が損なわれていない、及び５）患者が認知症の基準を満たさない。一般に、軽度認知障害を有すると特徴付けられる患者は、臨床的認知欠損はまだ有しないこともある。軽度認知障害はまた、それが患者の年齢に比してより根強い厄介な記憶喪失の問題を伴う点で老年認知症とは区別され得る。臨床診断尺度上、軽度認知障害は、重症度が増す順にみて、アルツハイマー病の前にくる。
【００７２】
限定的認知障害（ＬＣＩ）は、臨床診断尺度上軽度認知障害に先行する、患者が認知、学習又は記憶の領域でそれらの個人の潜在力を実現する能力を妨げ又は低下させる任意の慢性的又は一時的な認知、学習又は記憶障害を含む認知障害（即ち、症状又は病態）を表す。例えば、ＬＣＩには、注意力及び集中力に関連する記憶（例えば、学習の正確さ及び速さ並びに情報の再生）、作業記憶（例えば、意志決定及び問題解決で用いられる）、認知、注意力、知的機敏性、及び知的明晰性の軽度の機能障害が含まれ得る。
【００７３】
用語「立体異性体」は、所与の原子連結性に関して２つ以上の空間的原子配置で存在することが可能な分子を指す（例えば、エナンチオマー、メソ化合物、及びジアステレオマー）。本明細書で使用されるとき、用語「立体異性体」は、エナンチオマー及びジアステレオマーの一方又は両方を意味する。
【００７４】
式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表される本発明のアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の不斉中心を含有し得る。従って、本発明の化合物は、個々の立体異性体又は２つ以上の立体異性体の混合物のいずれとしても存在し得る。本発明の化合物は、混合物（例えばラセミ混合物）、及びまた、別の可能性のある立体異性体を実質的に含まない個別のそれぞれの立体異性体も、両方ともに含むことになる。用語「他の立体異性体を実質的に含まない」は、本明細書で使用されるとき、２５％未満の他の立体異性体、１０％未満の他の立体異性体、５％未満の他の立体異性体、２％未満の他の立体異性体、又は「Ｘ」％未満の他の立体異性体（ここでＸは、０〜１００の数（端点を含む）である）が存在することを意味する。
【００７５】
式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表される本発明のアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の互変異性型を含有し得る。従って、本発明の化合物は、個々の互変異性体又は互変異性型の混合物のいずれとしても存在し得る。本発明の化合物は、混合物（例えば互変異性型の混合物）、及びまた、別の可能性のある互変異性体を実質的に含まない個別のそれぞれの互変異性体も、両方ともに含むことになる。
【００７６】
式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表される本発明のアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の幾何異性体を含有し得る。従って、本発明の化合物は、幾何異性体又は幾何異性体の混合物のいずれとしても存在し得る。本発明の化合物は、混合物（例えば幾何異性体の混合物）、及びまた、別の可能性のある幾何異性体を実質的に含まない個別のそれぞれの幾何異性体も、両方ともに含むことになる。
【００７７】
用語「ハロアルキル」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉから独立して選択される１〜５個のハロゲン置換基を有するアルキル基（ａｌｋｙ  ｇｒｏｕｐ）を指す。例えば、ハロアルキルは、−ＣＦ３基、−ＣＣｌ３基、−ＣＨ２ＣＦ３基、又は−ＣＦ２ＣＦ３基を表し得る。
【００７８】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される少なくとも１個以上のヘテロ環原子、例えば、２、３、４、又は５個のヘテロ環原子を含む芳香環系を指す。好適なヘテロアリール基としては、単環、例えば、チエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピドリダジニル（ｐｙｄｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、トリアジニル、オキサジアゾリル、及びフラザニルを挙げることができる。好適なヘテロアリール基としては、縮合環系、例えば、６−６縮合環系、６−５縮合環系、又は５−６縮合環系、例えば、ベンゾチエニル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンズオキサゾリル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、イソインドリル、プリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトリジニル（ｎａｐｈｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、及びフロピリジニルを挙げることができる。
【００７９】
好適な「ヘテロシクロアルキル」基には、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１つの環原子から独立に選択される、２又は３つのヘテロ環原子など少なくとも１つ以上のヘテロ環原子を有するものがあるが、但し、少なくとも１つの環原子が窒素である場合、窒素が、独立に、−Ｈ、非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル、分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルラジカル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルラジカル、−（ＣＯ）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−（ＣＯ）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキル、−（ＳＯ２）−非分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は−（ＳＯ２）−分岐Ｃ３〜Ｃ４−アルキルにより置換されていることを条件とし、さらに、但し、少なくとも１つの環原子が硫黄である場合、硫黄が、独立に、０〜２つの＝Ｏにより置換されていてよいことを条件とする。好適なヘテロシクロアルキル基としては、例えば、テトラヒドロフラノ、テトラヒドロピラノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、アゼチジノノ、オキシインドロ、オキセタノ、ジヒドロイミダゾロ、及びピロリジノノを挙げることができる。
【００８０】
本発明に係る、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物の薬学的に許容可能な塩は、無機酸又は有機酸を有する酸付加塩であり得る。これらの塩の具体的な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸などの鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、イセチオン酸、グルクロン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸又はエタンスルホン酸などの有機酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸；又はアスパラギン酸又はグルタミン酸などの酸性アミノ酸を有する酸付加塩が挙げられる。
【００８１】
特定の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含み得る。
【００８２】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、ヒト及び／又は動物における疾患の治療及び／又は予防用医薬としての使用に好適である。
【００８３】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を、それを必要としている患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む方法に関する。
【００８４】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、リガンド、詳細にはα７−ｎＡＣｈＲアゴニストとして作用する。
【００８５】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含む、それを必要としている患者を治療する方法。特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む、それを必要としている患者を治療する方法。例えば、患者は認知障害に罹患していてもよく、又は限定的認知障害（ＬＣＩ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、又は認知症を伴う統合失調症など、認知障害に関連する１つ以上の症状に罹患している。
【００８６】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、それらの薬理学的特性のため、単独で、又は他の活性成分と組み合わせて、認知障害、例えばアルツハイマー病又は統合失調症の治療及び／又は予防に用いることができる。それらのα７−ｎＡＣｈＲアゴニストとしての選択的な効果のため、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、特に、認知の改善、認知機能促進効果の提供、知覚の改善、集中力の改善、学習又は記憶の改善、認知の１つ以上の側面、例えば、特に、軽度認知障害、加齢に伴う学習及び記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後脳症候群、一般的集中力障害、学習及び記憶障害を有する小児の集中力障害、注意欠陥多動障害、アルツハイマー病、レビー小体認知症、前頭葉の変性に伴う認知症、例えば、ピック症候群、パーキンソン病、パーキンソン病のドーパミン作動薬療法に関連するジスキネジー、進行性核麻痺、皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、統合失調症（例えば、妄想型、解体型、緊張型、及び鑑別不能型）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、認知症を伴う統合失調症、コルサコフ精神病、うつ病、不安、気分及び情動障害、外傷性脳損傷、禁煙及び依存薬物の休止に関連する離脱症状、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、加齢黄斑変性症、緑内障、緑内障に関連する神経変性などの状況／疾患／症候群で例えば起こるもののような認知障害後の又は認知障害に関連した、実行機能、記憶（例えば、作業記憶）、社会的認知、視覚学習、言語学習及び処理速度のうちの１つ以上の改善、睡眠障害（例えば、ナルコレプシー、日中の過剰な眠気、夜間不眠及び／又は脱力発作）の治療（改善、予防又は進行の遅延を含む）、疲労の進行の治療（改善、予防又は遅延を含む）、又は全身麻酔からの覚醒を促進するための使用に好適である。
【００８７】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、単独で、又は他の活性成分と組み合わせて、急性痛及び／又は慢性痛（分類については、“Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ，Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｔｅｒｍｓ”，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｓｋｅｙ  ａｎｄ  Ｂｅｇｄｕｋ，ｅｄｉｔｏｒｓ；ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓｅａｔｔｌｅ，１９９４を参照のこと）の予防及び治療、特に、癌誘発疼痛、及び例えば糖尿病性ニューロパチーに関連するような慢性神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛、末梢神経損傷、中枢性疼痛（例えば脳虚血の結果としての）及び三叉神経痛、並びに他の慢性痛、例えば、腰痛、背部痛又はリウマチ痛の治療に用いることができる。加えて、これらの活性成分はまた、任意の由来の一次急性痛及びそれによって起こる二次痛状態に対する療法、及び以前急性であったものが慢性になった疼痛状態に対する療法にも好適である。
【００８８】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を、それを必要としている患者、例えば、認知障害に罹患しているか、若しくはそれを有すると診断されたか、又は認知障害に関連する１つ以上の症状を有する患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む方法に関する。例えば、この方法は、認知障害に関連する１つ以上の症状及び／又は認知障害を治療及び／又は改善し得る。
【００８９】
本発明の特定の実施形態は、認知障害に関連する１つ以上の認知症状の改善、１つ以上の行動症状の改善、又は両方の方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を、それを必要としている患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。
【００９０】
本発明の特定の実施形態において、本方法は、認知疾患又は認知症に罹患しているか、又はそれを有すると診断された患者において認知機能促進効果を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を、それを必要としている患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含み；ここで本方法は、以下、即ち、視覚運動、学習、遅延記憶、又は実行機能のうちの少なくとも１つを提供し；例えば前記患者において注意力を除く認知機能促進効果を提供し；例えば以下、即ち、視覚運動、学習、遅延記憶、又は実行機能のうちの少なくとも１つの認知機能促進効果を提供する。
【００９１】
本発明の特定の実施形態は、認知疾患を有する患者を治療する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物の１日用量を患者に投与するステップを含む。
【００９２】
本発明の特定の実施形態において、本方法は、統合失調症、例えば、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、又は認知症を伴う統合失調症に罹患しているか、又はそれを有すると診断された患者において認知機能促進効果を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を、それを必要としている患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を、それを必要としている患者に投与するステップを含み；ここで本方法は、以下、即ち、視覚運動、学習、遅延記憶、又は実行機能のうちの少なくとも１つを提供し；例えば前記患者において注意力を除く認知機能促進効果を提供し；例えば以下、即ち、視覚運動、学習、遅延記憶、又は実行機能のうちの少なくとも１つの認知機能促進効果を提供する。
【００９３】
本発明のある実施形態において、上記の実施形態のいずれか一つは、１日用量が初回１日用量であることを含む。
【００９４】
本発明の特定の実施形態において、それを必要としている患者の認知を改善する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。
【００９５】
本発明の特定の実施形態において、それを必要としている患者の認知疾患及び／又は認知障害に関連する１つ以上の症状を治療又は改善する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ；又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。
【００９６】
本発明のある実施形態において、本方法が、認知疾患に関連する症状を治療することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。
【００９７】
本発明のある実施形態において、本方法が、認知疾患に関連する症状を改善することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。
【００９８】
本発明のある実施形態において、本方法が、認知疾患の進行を予防することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。
【００９９】
本発明のある実施形態において、患者が、認知疾患を有すると診断されている、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１００】
本発明のある実施形態において、患者が、アルツハイマー病を有すると診断されている、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１０１】
本発明のある実施形態において、本方法が、アルツハイマー病に関連する症状を治療することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１０２】
本発明のある実施形態において、本方法が、アルツハイマー病に関連する症状を改善することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１０３】
本発明のある実施形態において、本方法が、アルツハイマー病を予防することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１０４】
本発明のある実施形態において、患者が、軽度から中等度のアルツハイマー病を有すると診断されている、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１０５】
本発明のある実施形態において、本方法が、統合失調症に関連する症状を治療することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１０６】
本発明のある実施形態において、本方法が、統合失調症に関連する症状を改善することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１０７】
本発明のある実施形態において、本方法が、統合失調症の進行を予防することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１０８】
本発明のある実施形態において、患者が、統合失調症を有すると診断されている、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１０９】
本発明のある実施形態において、本方法が、統合失調症の陽性症状に関連する症状を治療することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１１０】
本発明のある実施形態において、本方法が、統合失調症の陽性症状に関連する症状を改善することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１１１】
本発明のある実施形態において、本方法が、統合失調症の陽性症状の進行を予防することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１１２】
本発明のある実施形態において、本方法が、患者が統合失調症の陽性症状を有すると診断されていることを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１１３】
本発明のある実施形態において、本方法が、統合失調症の陰性症状に関連する症状を治療することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１１４】
本発明のある実施形態において、本方法が、統合失調症の陰性症状に関連する症状を改善することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１１５】
本発明のある実施形態において、本方法が、統合失調症の陰性症状の進行を予防することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１１６】
本発明のある実施形態において、本方法が、患者が統合失調症の陰性症状を有すると診断されていることを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１１７】
本発明のある実施形態において、本方法が、認知症を伴う統合失調症に関連する症状を治療することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１１８】
本発明のある実施形態において、本方法が、認知症を伴う統合失調症に関連する症状を改善することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１１９】
本発明のある実施形態において、本方法が、認知症を伴う統合失調症の進行を予防することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１２０】
本発明のある実施形態において、本方法が、患者が認知症を伴う統合失調症を有すると診断されていることを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１２１】
本発明のある実施形態において、本方法が、患者がアテローム性動脈硬化症、関節リウマチ及び炎症性腸疾患を含めた慢性炎症に関連する疾患を有すると診断されていることを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１２２】
本発明のある実施形態において、本医薬組成物が錠剤の形態である、上記の実施形態のいずれか一つ。
【０１２３】
医薬組成物
特定の実施形態において、本発明はまた、不活性で非毒性の薬学的に好適な賦形剤、補助剤及び担体に加えて、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表される１つ以上のアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含有するか、又は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表される１つ以上のアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩からなる医薬製剤、及びこれらの製剤の製造方法も含む。
【０１２４】
式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、固体又は液体形態で投与するように製剤化され得る。例えば、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、カプセル、錠剤、又は散剤形態で投与するように製剤化され得る。例えば、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、単独で、又は医薬組成物の一部として製剤化され、それを必要としている患者に対するカプセル又は錠剤によるなどの経口投与、静脈内投与、非経口投与、局所投与、又はパッチによるなどの経皮投与に好適であり得る。
【０１２５】
式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、例えば、担体、補助剤、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤などの存在下で医薬組成物として投与され、例えば、少なくとも、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、補助剤、賦形剤、希釈剤、又は当業者に周知の他の材料と共に含む医薬組成物（例えば製剤）として投与され得る。本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能」は、特記されない限り、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わない、適正なベネフィット／リスク比に見合った、ヒトによる摂取に好適である組み合わせ、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を包含する一般に受け入れられている意味を含む。
【０１２６】
好適な薬学的に許容可能な担体、補助剤、賦形剤、及び希釈剤としては、限定はされないが、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、ガム、アカシア、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、ウォーターシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油を挙げることができる。本発明の医薬組成物に使用し得る薬学的に許容可能な担体、補助剤及び媒体としては、限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。
【０１２７】
製剤は、更に、限定はされないが、薬学的に許容可能な潤滑剤、流動促進剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤、甘味剤、及び／又は香味剤を含み得る。本発明の医薬組成物は、当該技術分野において周知の手順を用いることによる患者への投与後に、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の急速放出、即時放出、持続放出、又は遅延放出をもたらすように製剤化され得る。
【０１２８】
本発明の別の実施形態は、医薬組成物の作製方法を更に含み、この方法は、少なくとも、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、緩衝剤、補助剤、安定剤、又は他の材料と共に混合するステップを含む。
【０１２９】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、これらの製剤中に、全混合物の０．１〜９９．５重量％、好ましくは０．５〜９５重量％の濃度で存在するべきである。式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩に加えて、本医薬調製物はまた、他の医薬品有効成分も含有し得る。
【０１３０】
特定の実施形態において、新規活性成分は、公知の方法によって、不活性で非毒性の薬学的に好適な賦形剤又は溶媒を使用して、錠剤、コート錠、丸薬、顆粒、エアロゾル、シロップ、エマルション、懸濁液及び溶液などの従来の製剤に変換することができる。このような場合、治療的に活性な化合物は、いずれの場合も、混合物全体の約０．５〜９０重量％の濃度、即ち規定の用量範囲に達するのに十分な量で存在しなければならない。
【０１３１】
特定の実施形態において、製剤は、例えば、活性成分を溶媒及び／又は賦形剤で増量することにより、適切な場合には乳化剤及び／又は分散剤を使用して製造され、例えば希釈剤として水が使用されるとき、適切な場合には補助溶媒として有機溶媒を使用することが可能である。
【０１３２】
特定の実施形態において、投与は従来の方法で、例えば、経口的、経皮的又は非経口的に、特に舌下又は静脈内に行われ得る。特定の実施形態において、投与はまた、例えばスプレーの助けを借りた口又は鼻からの吸入によるか、又は皮膚から局所的に行われてもよい。
【０１３３】
特定の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）によって表されるアミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、有効な結果を実現するため、経口投与で体重の約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇの量で投与され得る。
【実施例】
【０１３４】
分析機器モデル：
【０１３５】
【表１】
2018516973.tif 000006
【０１３６】
ＬＣＭＳ：
ＬＣＭＳ条件Ａ（「ＬＣＭＳ（Ａ）」）：機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０２０；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：１０−８０ＡＢ＿４ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：１０％〜８０％；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  ２．１×３０ｍｍ、３μｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１３７】
ＬＣＭＳ条件Ｂ（「ＬＣＭＳ（Ｂ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍｌ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：５−９５ＡＢ＿Ｒ＿２Ｗ；流量：１．５ｍＬ／分；勾配：５％〜９５％；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８ｅ  ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１３８】
ＬＣＭＳ条件Ｃ（「ＬＣＭＳ（Ｃ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼２ｍＬ  ＮＨ３Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：アセトニトリル；方法名：５−９５ＣＤ＿４．５ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：５％〜９５％；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８ｅ  ２５×２ｍｍ；カラム温度５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１３９】
ＬＣＭＳ条件Ｄ（「ＬＣＭＳ（Ｄ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：５−９５ＡＢ＿Ｒ＿４ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：５％〜９５％；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８ｅ  ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１４０】
ＬＣＭＳ条件Ｅ（「ＬＣＭＳ（Ｅ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍｌ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：５−９５ＡＢ＿Ｒ；流量：１．５ｍＬ／分；勾配：５％〜９５％；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８ｅ  ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１４１】
ＬＣＭＳ条件Ｆ（「ＬＣＭＳ（Ｆ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼２ｍｌ  ＮＨ３Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：アセトニトリル；方法名：５−９５ＣＤ＿２ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：５％〜９５％；カラム：ＸＢｒｉｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ−１８  ２．１×５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：３０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１４２】
ＬＣＭＳ条件Ｇ（「ＬＣＭＳ（Ｇ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼２ｍＬ  ＮＨ３Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：アセトニトリル；方法名：１０−８０ＣＤ＿４ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：１０％〜８０％；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ２．１×５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１４３】
ＬＣＭＳ条件Ｈ（「ＬＣＭＳ（Ｈ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：１０−８０ＡＢ＿４ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：１０％〜８０％；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ−１８、２．１×３０ｍｍ、３μｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１４４】
ＬＣＭＳ条件Ｉ（「ＬＣＭＳ（Ｉ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼２ｍＬ  ＮＨ３Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：アセトニトリル；方法名：０−６０ＣＤ＿４．５ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：０．８ｍｌ／分；勾配：０％〜６０％；カラム：ＸＢｒｉｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ−１８  ２．１×５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１４５】
ＬＣＭＳ条件Ｊ（「ＬＣＭＳ（Ｊ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼２ｍＬ  ＮＨ３Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：アセトニトリル；方法名：１０−８０ＣＤ＿２ＭＩＮ＿ＰＯＳ＿２Ｗ；流量：１．２ｍｌ／分；勾配：１０％〜８０％；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ２．１×５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１４６】
ＬＣＭＳ条件Ｋ（「ＬＣＭＳ（Ｋ）」）：機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０２０；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：０−３０ＡＢ＿２ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：０％〜３０％；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８Ｅ  ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１４７】
ＬＣＭＳ条件Ｌ（「ＬＣＭＳ（Ｌ）」）：機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０２０；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：０−３０ＡＢ＿４ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：０％〜３０％；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８Ｅ  ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１４８】
ＬＣＭＳ条件Ｍ（「ＬＣＭＳ（Ｍ）」）：機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０２０；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：０−６０ＡＢ＿２ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：０％〜６０％；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８Ｅ  ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１４９】
ＬＣＭＳ条件Ｎ（「ＬＣＭＳ（Ｎ）」）：機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０２０；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：０−６０ＡＢ＿４ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：０％〜６０％；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８Ｅ  ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１５０】
ＬＣＭＳ条件Ｏ（「ＬＣＭＳ（Ｏ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼２ｍＬ  ＮＨ３Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＡＮ；方法名：０−３０ＣＤ＿２ＭＩＮ＿ＰＯＳ＿２Ｗ；流量：１．０ｍＬ／分；勾配：０％〜３０％；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、５ｕｍ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１５１】
ＬＣＭＳ条件Ｐ（「ＬＣＭＳ（Ｐ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼２ｍＬ  ＮＨ３Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＡＮ；方法名：０−６０ＣＤ＿２ＭＩＮ＿ＰＯＳ＿２Ｗ；流量：１．０ｍＬ／分；勾配：０％〜６０％；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、５ｕｍ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１５２】
ＬＣＭＳ条件Ｑ（「ＬＣＭＳ（Ｑ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼２ｍＬ  ＮＨ３Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＡＮ；方法名：０−６０ＣＤ＿４ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：０％〜６０％；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、５ｕｍ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１５３】
ＬＣＭＳ条件Ｒ（「ＬＣＭＳ（Ｒ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：１０−８０ＡＢ＿２ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：１０％〜８０％；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１５４】
ＬＣＭＳ条件Ｓ（「ＬＣＭＳ（Ｓ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼２ｍＬ  ＮＨ３Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＡＮ；方法名：３０−９０ＣＤ＿４ＭＩＮ＿ＰＯＳ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：３０％−９０％；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、５ｕｍ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１５５】
ＬＣＭＳ条件Ｔ（「ＬＣＭＳ（Ｔ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：５−９５ＡＢ＿１５ＭＩＮ＿ＹＭＣ；流量：１．０ｍＬ／分；勾配：５％〜９５％；カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ５μｍ  １５０×４．６ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１５６】
ＬＣＭＳ条件Ｕ（「ＬＣＭＳ（Ｕ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：０−３０ＡＢ＿２ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：０％〜３０％；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８Ｅ  ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１５７】
ＬＣＭＳ条件Ｖ（「ＬＣＭＳ（Ｖ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：０−３０ＡＢ＿４ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：０％〜３０％；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８Ｅ  ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１５８】
ＬＣＭＳ条件Ｗ（「ＬＣＭＳ（Ｗ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：０−６０ＡＢ＿２ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：０％〜６０％；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８Ｅ  ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１５９】
ＬＣＭＳ条件Ｘ（「ＬＣＭＳ（Ｘ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：０−６０ＡＢ＿４ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：０％〜６０％；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８Ｅ  ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１６０】
ＬＣＭＳ条件Ｙ（「ＬＣＭＳ（Ｙ）」）：機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０２０；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍｌ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：５−９５ＡＢ＿Ｒ＿２Ｗ；流量：１．５ｍＬ／分；勾配：５％〜９５％；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８ｅ  ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１６１】
ＬＣＭＳ条件Ｚ（「ＬＣＭＳ（Ｚ）」）：機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０２０；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：５−９５ＡＢ＿Ｒ＿４ＭＩＮ＿２Ｗ；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：５％〜９５％；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８ｅ  ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１６２】
ＬＣＭＳ条件ＡＡ（「ＬＣＭＳ（ＡＡ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼２ｍＬ  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；方法名：１０−８０ＣＤ＿２ＭＩＮ＿ＮＥＧ；流量：１．２ｍＬ／分；勾配：１０％〜８０％；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１６３】
ＬＣＭＳ条件ＢＢ（「ＬＣＭＳ（ＢＢ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：０−６０ＡＢ＿Ｒ＿２Ｗ；流量：１．５ｍＬ／分；勾配：０％〜６０％；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８Ｅ  ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１６４】
ＬＣＭＳ条件ＣＣ（「ＬＣＭＳ（ＣＣ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：０−３０ＡＢ＿Ｒ＿２Ｗ；流量：１．５ｍＬ／分；勾配：０％〜３０％；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８Ｅ  ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１６５】
ＬＣＭＳ条件ＤＤ（「ＬＣＭＳ（ＤＤ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣＭＳ；移動相Ａ：４Ｌ  Ｈ２Ｏ＼１．５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：１０−８０ＡＢ＿Ｒ＿２Ｗ；流量：１．５ｍＬ／分；勾配：１０％〜８０％；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ＠Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８Ｅ  ２５×２ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１６６】
ＬＣＭＳ条件ＥＥ（「ＬＣＭＳ（ＥＥ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ；移動相Ａ：１Ｌ  Ｈ２Ｏ＼０．３７５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：ＷＵＸＩＡＢ００；流量：０．６〜１．０ｍＬ／分；勾配：０％〜８０％〜１００％；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ５  ＴＣ−Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１６７】
ＬＣＭＳ条件ＦＦ（「ＬＣＭＳ（ＦＦ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ；移動相Ａ：１Ｌ  Ｈ２Ｏ＼０．３７５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：ＷＵＸＩＡＢ０１；流量：０．８〜１．０ｍＬ／分；勾配：１％〜９０％〜１００％；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ５  ＴＣ−Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１６８】
ＬＣＭＳ条件ＧＧ（「ＬＣＭＳ（ＧＧ）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ；移動相Ａ：１Ｌ  Ｈ２Ｏ＼０．３７５ｍＬ  ＴＦＡ、移動相Ｂ：４Ｌ  ＡＣＮ＼０．７５ｍＬ  ＴＦＡ；方法名：ＷＵＸＩＡＢ１０；流量：０．８〜１．０ｍＬ／分；勾配：１０％−１００％；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ５  ＴＣ−Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ；カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１６９】
ＬＣＭＳ条件１（「ＬＣＭＳ（１）」）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎ．Ｐｕｍｐ：Ｇ１３１２Ａ、脱気装置；オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ、ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１５Ｂ、２１０ｎｍ、ＭＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  Ｇ１９５６Ｂ  ＥＳＩ、ポジティブ／ネガティブ１００−８００；ＭＳパラメーター：ソース：ＥＳＩ、キャピラリー電圧：３０００Ｖ、乾燥ガス流量：１２Ｌ／分、ネブライザー圧力６０ｐｓｉｇ、乾燥ガス温度：３５０℃、フラグメンター７０、ＭＳスキャン：ＭＳ範囲１００−８００（ポジティブ及びネガティブモード）、ＭＳへの流量０．４ｍＬ／分；移動相Ａ：９５％アセトニトリル＋５％水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム；移動相Ｂ：水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９．０）；流量：０．８ｍＬ／分；直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝３．５分９８％Ａ、ｔ＝６分９８％Ａ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ（Ｃ１８、５０×２．０ｍｍ、粒径：３μｍ）；カラム温度：２５℃；検出ＤＡＤ：波長２２０−３２０ｎｍ。
【０１７０】
ＬＣＭＳ条件２（「ＬＣＭＳ（２）」）：機器装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｂｉｎ．Ｐｕｍｐ：Ｇ１３１２Ｂ、脱気装置；オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ、ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１５Ｄ、２２０−３２０ｎｍ、ＭＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  Ｇ６１３０Ｂ  ＥＳＩ、ポジティブ／ネガティブ１００−８００、ＥＬＳＤ  Ａｌｌｔｅｃｈ  ３３００ガス流量１．５ｍＬ／分、ガス温度：４０℃；ＭＳパラメーター：ソース：ＥＳＩ、キャピラリー電圧：３０００Ｖ、乾燥ガス流量：１２Ｌ／分、ネブライザー圧力６０ｐｓｉｇ、乾燥ガス温度：３５０℃、フラグメンター７０、ＭＳスキャン：ＭＳ範囲１００−８００（ポジティブ及びネガティブモード）、ＭＳへの流量０．４ｍＬ／分．；移動相Ａ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：水中０．１％ギ酸；流量：１ｍＬ／分；直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１．６分９８％Ａ、ｔ＝３分９８％Ａ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ（Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ、粒径３．５μｍ）；カラム温度：３５℃；検出ＤＡＤ：波長２２０−３２０ｎｍ。
【０１７１】
ＧＣＭＳ：
ＧＣＭＳ条件  機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＧＣＭＳ−ＱＰ２０１０  Ｕｌｔｒａ；キャリアガス：Ｈｅ；カラム流量：１．５ｍＬ／分；インジェクター：２５０℃；スプリット比：１００：１；カラム：ＨＰ−５ＭＳ  １５ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５ｕｍ；ＦＩＬＭ  Ｆｒｏｍ：２５℃／分の速度で４０℃（３分間保持）〜２５０℃（３分間保持）。
【０１７２】
ｃＳＦＣ解析：
ｃＳＦＣ解析条件：流量：３ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ；及びカラム温度：３５℃を、以下に指定する条件の各々に用いた。
【０１７３】
ｃＳＦＣ解析条件Ａ（「ｃＳＦＣ解析（Ａ）」）：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−３  １００×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ；移動相：エタノール（０．０５％ジエチルアミン（「ＤＥＡ」）、ＣＯ２５％〜４０％。
【０１７４】
ｃＳＦＣ解析条件Ｂ（「ｃＳＦＣ解析（Ｂ）」）：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−３  １００×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ；移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、ＣＯ２５％〜４０％。
【０１７５】
ｃＳＦＣ解析条件Ｃ（「ｃＳＦＣ解析（Ｃ）」）：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−３  １００×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ；移動相：４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、ＣＯ２。
【０１７６】
ｃＳＦＣ解析条件Ｄ（「ｃＳＦＣ解析（Ｄ）」）：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−３  １００×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ；移動相：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、ＣＯ２５％〜４０％。
【０１７７】
ｃＳＦＣ解析条件Ｅ（「ｃＳＦＣ解析（Ｅ）」）：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−３  １００×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ；移動相：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、ＣＯ２５％〜４０％。
【０１７８】
ｃＳＦＣ解析条件Ｆ（「ｃＳＦＣ解析（Ｆ）」）：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−３  １００×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ；移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、ＣＯ２５％〜４０％。
【０１７９】
ｃＳＦＣ解析条件Ｇ（「ｃＳＦＣ解析（Ｇ）」）：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １００×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ；移動相：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、ＣＯ２５％〜４０％。
【０１８０】
ｃＳＦＣ解析条件Ｈ（「ｃＳＦＣ解析（Ｈ）」）：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １００×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ；移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）、ＣＯ２５％〜４０％。
【０１８１】
以下で調製した、最終化合物に関連する塩（即ち、塩複合体）の存在を指示している各最終化合物について、最終化合物に含まれる塩の具体的なモル当量は、特記されない限り、未決定であった。
【０１８２】
一般的手順Ａ１：Ｎ−ヒドロキシイミドイルクロリドの合成
【化５】
2018516973.tif 000007
ジクロロメタン（１．２〜２．５ｍＬ／ｍｍｏｌアルデヒド）中のアルデヒド（１当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３〜２当量）及びトリエチルアミン（２当量）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、オキシム中間体を得た。この中間体を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製するか、又はさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１８３】
オキシム中間体（１当量）の０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．２当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を３０℃で１時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシイミドイルクロリド中間体を与え、それを、さらに精製せずに、粗製のまま次の反応に使用した。
【０１８４】
一般的手順Ａ２：Ｎ−ヒドロキシイミドイルクロリドの合成
【化６】
2018516973.tif 000008
アルデヒドのエタノール／水（８／１、ｖ／ｖ）中の室温の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２当量）及び酢酸ナトリウム（３当量）を加えた。反応が完了したことをＴＬＣが示すまで、反応物を１〜２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水からトリチュレートし、濾過により回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させると、オキシム生成物を与え、それをそのまま次の工程に使用した。
【０１８５】
オキシムの室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１当量）を加えた。反応が完了したことをＴＬＣが示すまで、反応物を１時間以上撹拌した。溶液を酢酸エチル及び水で希釈し、セライトに通して濾過して、粒子を除いた。層を分離し、有機層を水及びブライン（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド生成物を与え、それをそのまま次の工程に使用した。
【０１８６】
実施例１Ａ：７−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（Ａ−１）
【化７】
2018516973.tif 000009
Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（３．６ｇ、４８ｍｍｏｌ）の室温の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（５．４ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、３−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに４．５時間続けた。完了すると、反応混合物を、ブライン（６０ｍＬ）と酢酸エチル（６０ｍＬ）の混合物に注いだ。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝３：１］により精製すると、化合物Ａ−１（３．９ｇ、収率７３％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．８２−７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ）．  
【０１８７】
実施例２Ａ：６−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（Ａ−２）
【化８】
2018516973.tif 000010
Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（３．１ｇ、４１ｍｍｏｌ）の室温の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（４．６ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、４−クロロ−２−ニトロベンゾニトリル（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに４．５時間続けた。完了すると、反応混合物を、ブライン（６０ｍＬ）と酢酸エチル（６０ｍＬ）の混合物に注いだ。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝３：１］により精製すると、化合物Ａ−２（３．１ｇ、収率６６％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．８４−７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ）．
【０１８８】
実施例３Ａ：５−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（Ａ−３）
【化９】
2018516973.tif 000011
Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（２．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）の室温の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（３．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに４．５時間続けた。完了すると、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水及びブライン（５×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１：１］により精製すると、化合物Ａ−３（１．５ｇ、収率３１％）を白色の固体として得た。
【０１８９】
実施例４Ａ：６−シクロプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（Ａ−４）
【化１０】
2018516973.tif 000012
窒素下の室温のトルエン（１０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）の混合物中の６−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（０．８１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸カリウム（１．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．１１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１００℃で６時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］により精製すると、化合物Ａ−４（０．５９ｇ、収率７２％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８４ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７５．１．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，，４００ＭＨｚ）：δ  ７．４０−７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７７（ｍ，２Ｈ）．
【０１９０】
実施例５Ａ：６−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（Ａ−５）
【化１１】
2018516973.tif 000013
Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（３．２ｇ、４２ｍｍｏｌ）の室温の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（６．６ｇ、５９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、４−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリル（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに１６時間継続した。完了すると、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１：１］により精製すると、化合物Ａ−５（２．０ｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６５．１，ｔＲ＝１．１６４ｍｉｎ．
【０１９１】
実施例６Ａ：３，４−ジクロロ−２−フルオロベンズアルデヒドオキシム（Ａ−６）
【化１２】
2018516973.tif 000014
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３，４−ジクロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９８ｇ、１４ｍｍｏｌ．）及びトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ．）の混合物を室温で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物Ａ−６（１．５ｇ、白色固体、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０８．０．ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ．
【０１９２】
実施例７Ａ：３，４−ジクロロ−２−フルオロベンゾニトリル（Ａ−７）
【化１３】
2018516973.tif 000015
化合物Ａ−６（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．９０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］により精製すると、化合物Ａ−７（０．８０ｇ、収率５８％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．８１−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ）．
【０１９３】
実施例８Ａ：６，７−ジクロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（Ａ−８）
【化１４】
2018516973.tif 000016
Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（１．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）の室温の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（２．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間撹拌した後、化合物Ａ−７を加え、撹拌をさらに１２時間継続した。完了すると、反応混合物をブラインに注ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。生じた固体を、ジクロロメタン／石油エーテルから再結晶化すると、化合物Ａ−８（１．０ｇ、収率５０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０３．１．ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ．
【０１９４】
実施例９Ａ：２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（Ａ−１０）
【化１５】
2018516973.tif 000017
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−１０を２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドから調製した：
【０１９５】
化合物Ａ−９（７９０ｍｇ、白色固体、収率７２％）を、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］により精製した。
【０１９６】
化合物Ａ−１０（０．３ｇ、白色固体、粗製）を、化合物Ａ−９（０．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］：Ｒｆ＝０．７。
【０１９７】
実施例１０Ａ：２，４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（Ａ−１２）
【化１６】
2018516973.tif 000018
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−１２を２，４−ジフルオロベンズアルデヒドから調製した：
【０１９８】
化合物Ａ−１１（２．０ｇ、白色固体、収率９０％）を、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５８．１，ｔＲ＝０．５９８ｍｉｎ．
【０１９９】
化合物Ａ−１２（１．４ｇ、白色固体、粗製）を、化合物Ａ−１１（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］：Ｒｆ＝０．６。
【０２００】
実施例１１Ａ：４−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（Ａ−１４）
【化１７】
2018516973.tif 000019
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−１４を３−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリルから調製した：
【０２０１】
化合物Ａ−１３（２．７ｇ、白色固体、収率８２％）を、３−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６５．１，ｔＲ＝０．５３８ｍｉｎ．
【０２０２】
化合物Ａ−１４（０．３０ｇ、白色固体、粗製）を化合物Ａ−１３（０．４０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］：Ｒｆ＝０．６。
【０２０３】
実施例１２Ａ：２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）ベンズイミドイルクロリド（Ａ−１６）
【化１８】
2018516973.tif 000020
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−１６を２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒドから調製した。
【０２０４】
化合物Ａ−１５（１．８ｇ、白色固体、収率８１％）を、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝８：１］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１８．１，ｔＲ＝０．７９８ｍｉｎ．
【０２０５】
化合物Ａ−１６（０．６ｇ、白色固体、粗製）を化合物Ａ−１５（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］：Ｒｆ＝０．５。
【０２０６】
実施例１３Ａ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−フルオロベンゼン（Ａ−１７）
【化１９】
2018516973.tif 000021
４０％フルオロホウ酸（４０ｍＬ）に、３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（５．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（４．１ｇ、５９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で０．５時間撹拌し、２５℃で２０分間撹拌し、固体が形成した。固体を濾過により回収し、４０％フルオロホウ酸（１０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）及びｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させ、４０℃で１２時間撹拌した。完了すると、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１：０］により精製すると、化合物Ａ−１７（４．０ｇ、収率７１％）を黄色の油として得た。
【０２０７】
実施例１４Ａ：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロベンズアルデヒド（Ａ−１８）
【化２０】
2018516973.tif 000022
化合物Ａ−１７（１．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）の−７０℃の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１２ｍＬ、ペンタン中１．３Ｎ、１５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７０℃で１時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６ｇ、４９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を−７０℃でさらに１時間継続した。完了すると、混合物を塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１］により精製すると、化合物Ａ−１８（２．０ｇ、収率９１％）を黄色の油として得た。
【０２０８】
実施例１５Ａ：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（Ａ−２０）
【化２１】
2018516973.tif 000023
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−２０を化合物Ａ−１８から調製した：
【０２０９】
化合物Ａ−１９（０．３５ｇ、白色固体、収率７３％）を、化合物Ａ−１８（０．４５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］により精製した。ＬＣＭＳ（ＤＤ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９６．２，ｔＲ＝０．８３５ｍｉｎ．
【０２１０】
化合物Ａ−２０（０．３０ｇ、白色固体、粗製）を、化合物Ａ−１９（０．３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から調製した。
【０２１１】
実施例１６Ａ：（４，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）メタノール（Ａ−２１）
【化２２】
2018516973.tif 000024
４、５−ジクロロ−２−フルオロ−安息香酸（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の０℃のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ、６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を、３０分かけて滴加した。反応が完了したことをＴＬＣ分析が示すまで、生じた溶液を３０℃で１４時間撹拌した。反応物をメタノール（１０ｍＬ）により注意深くクエンチし、次いで真空中で濃縮すると、化合物Ａ−２１（４．５０ｇ、収率８５％）を黄色の油として与え、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＤＤ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７６．９，ｔＲ＝０．８５９ｍｉｎ．
【０２１２】
実施例１７Ａ：４，５−ジクロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（Ａ−２２）
【化２３】
2018516973.tif 000025
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の化合物Ａ−２１（２．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）と二酸化マンガン（１２ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の混合物を、出発物質が消費されたことをＴＬＣ分析が示すまで、３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］により精製すると、化合物Ａ−２２（２．０ｇ、収率７３％）を白色の固体として得た。
【０２１３】
実施例１８Ａ：４，５−ジクロロ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（Ａ−２４）
【化２４】
2018516973.tif 000026
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−２４を化合物Ａ−２２から調製した：
【０２１４】
化合物Ａ−２３（３．０ｇ、白色固体、収率８０％）を、化合物Ａ−２２（３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］により精製した。ＬＣＭＳ（ＤＤ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０７．９，ｔＲ＝０．９３１ｍｉｎ．
【０２１５】
化合物Ａ−２４（０．３０ｇ、白色固体、粗製）を、化合物Ａ−２３（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）から調製した。
【０２１６】
実施例１９Ａ：２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドイルクロリド（Ａ−２６）
【化２５】
2018516973.tif 000027
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−２６を２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドから調製した：
【０２１７】
化合物Ａ−２５（０．９３ｇ、白色固体、粗製）を、ジクロロメタンの代りにトリエチルアミンなしにエタノール（１２ｍＬ）と水（２．４ｍＬ）の混合物を溶媒として使用して、２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）から調製した。反応時間は２．５時間であった。生成物を、さらに精製せずに直接次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＤＤ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２４．０，ｔＲ＝０．９５３ｍｉｎ．
【０２１８】
化合物Ａ−２６（０．６３ｇの黄色の油、粗製）を、化合物Ａ−２５（０．５５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＮ−クロロスクシンイミド（０．４０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）から調製した。反応時間は３時間であった。ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８３６ｍｉｎ，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５８．０．
【０２１９】
実施例２０Ａ：２，３−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（Ａ−２８）
【化２６】
2018516973.tif 000028
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−２８を２，３−ジフルオロベンズアルデヒドから調製した：
【０２２０】
化合物Ａ−２７（１．０ｇ、白色固体、収率９０％）を、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］により精製した。
【０２２１】
化合物Ａ−２８（１．２ｇ、白色固体、粗製）を、化合物Ａ−２７（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）から調製した。
【０２２２】
実施例２１Ａ：２，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（Ａ−３０）
【化２７】
2018516973.tif 000029
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−３０を２，５−ジフルオロベンズアルデヒドから調製した：
【０２２３】
化合物Ａ−２９（１．０ｇ、白色固体、粗製）を、２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）から１４時間の反応時間で調製し、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５８．０，ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ．
【０２２４】
化合物Ａ−３０（１．０ｇ、白色固体、粗製）を、化合物Ａ−２９（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）から１２時間の反応時間で調製した。［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］：Ｒｆ＝０．７。
【０２２５】
実施例２２Ａ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（Ａ−３２）
【化２８】
2018516973.tif 000030
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−３２を２，６−ジフルオロベンズアルデヒドから調製した：
【０２２６】
化合物Ａ−３１（１．１ｇ、白色固体、収率９９％）を、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５８．１，ｔＲ＝０．８３８ｍｉｎ．
【０２２７】
化合物Ａ−３２（０．６０ｇ、白色固体、粗製）を、化合物Ａ−３１（０．５０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）から調製した。反応時間は１６時間であった。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］：Ｒｆ＝０．４５。
【０２２８】
実施例２３Ａ：２，３−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルベンズイミドイルクロリド（Ａ−３４）
【化２９】
2018516973.tif 000031
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−３４を２，３−ジフルオロ−４−メチルベンズアルデヒドから調製した：
【０２２９】
化合物Ａ−３３（１．０ｇ、白色固体、収率９１％）を、２，３−ジフルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７２．１，ｔＲ＝１．２７９ｍｉｎ．
【０２３０】
化合物Ａ−３４（０．６０ｇ、白色固体、粗製）を、化合物Ａ−３３（０．５０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）から調製した。反応時間は１６時間であった。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］：Ｒｆ＝０．５。
【０２３１】
実施例２４Ａ：２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（Ａ−３６）
【化３０】
2018516973.tif 000032
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−３６を２，３，４−トリフルオロベンズアルデヒドから調製した：
【０２３２】
化合物Ａ−３５（０．８０ｇ、白色固体、収率７３％）を、２，３，４−トリフルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）から調製し（反応時間は１２時間であった）、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７６．１，ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ．
【０２３３】
化合物Ａ−３６（０．３５ｇ、白色固体、粗製）を、化合物Ａ−３５（０．４０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から１２時間の反応時間で調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝７：１］：Ｒｆ＝０．６。
【０２３４】
実施例２５Ａ：（２，５−ジフルオロ−４−メチルフェニル）メタノール（Ａ−３７）
【化３１】
2018516973.tif 000033
４，５−ジクロロ−２−フルオロ−安息香酸（２．７５ｇ、１６ｍｍｏｌ）の０℃のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ、４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴加した。生じた溶液を３０℃で２．５時間撹拌した。完了すると、反応物をメタノール（１０ｍＬ）で注意深くクエンチし、次いで真空中で濃縮すると、化合物Ａ−３７（２．０ｇ、粗製）を黄色固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５９．１，ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ．
【０２３５】
実施例２６Ａ：２，５−ジフルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（Ａ−３８）
【化３２】
2018516973.tif 000034
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物Ａ−３７（２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）と二酸化マンガン（１４ｇ、０．１６ｍｏｌ）の混合物を３０℃で４６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、化合物Ａ−３８（２．０ｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５７．１，ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ．
【０２３６】
実施例２７Ａ：２，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルベンズイミドイルクロリド（Ａ−４０）
【化３３】
2018516973.tif 000035
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−４０を化合物Ａ−３８から調製した。
【０２３７】
化合物Ａ−３９（２．３ｇ、粗製）を、化合物Ａ−３８（２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）から調製した。反応時間は１５時間であった。
【０２３８】
化合物Ａ−４０（１．２ｇ、白色固体、粗製）を、化合物Ａ−３９（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）から調製した。反応時間は１４時間であった。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝８：１］：Ｒｆ＝０．５。
【０２３９】
実施例２８Ａ：４−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（Ａ−４１）
【化３４】
2018516973.tif 000036
１−クロロ−３−フルオロ−２−メチルベンゼン（１０ｇ、６９ｍｍｏｌ）の−７８℃の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．１０ｍｏｌ、５０ｍＬ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２１ｍｏｌ、１５ｇ）を加え、撹拌を−７８℃で１．５時間継続した。完了すると、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、Ａ−４１（１２ｇ、粗製）を白色の固体として得た。
【０２４０】
実施例２９Ａ：４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルベンズイミドイルクロリド（Ａ−４３）
【化３５】
2018516973.tif 000037
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−４３を化合物Ａ−４１から調製した。
【０２４１】
化合物Ａ−４２（１．１ｇ粗製）を、化合物Ａ−４１（１２ｇ、７０ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  １１．６８（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
【０２４２】
化合物Ａ−４３（０．５２ｇ、白色固体、粗製）を、化合物Ａ−４２（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から調製した。反応時間は１４時間であった。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝８：１］：Ｒｆ＝０．５。
【０２４３】
実施例３０Ａ：４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシベンズイミドイルクロリド（Ａ−４５）
【化３６】
2018516973.tif 000038
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−４５を４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドから調製した：
【０２４４】
化合物Ａ−４４（０．４９ｇ、白色固体、粗製）を、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から１５時間の反応時間で調製した。
【０２４５】
化合物Ａ−４５（０．４７ｇ、白色固体、粗製）を、化合物Ａ−４４（０．４５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）から１６時間の反応時間で調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］：Ｒｆ＝０．７。
【０２４６】
実施例３１Ａ：４−クロロ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（Ａ−４６）
【化３７】
2018516973.tif 000039
−７０℃の１−クロロ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、３．８ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ）を滴加した。反応物を−７０℃で０．５時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、撹拌を−７０℃でさらに１時間継続した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］により精製すると、Ａ−４６（０．４０ｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２４７】
実施例３２Ａ：４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドイルクロリド（Ａ−４８）
【化３８】
2018516973.tif 000040
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−４８を化合物Ａ−４６から調製した：
【０２４８】
化合物Ａ−４７（０．４０ｇ、黄色固体、収率６２％）を、化合物Ａ−４６（０．６０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から１４時間の反応時間で調製し、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２４９】
化合物Ａ−４８（０．４０ｇ、白色固体、粗製）を、化合物Ａ−４７（０．３８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝８：１］．Ｒｆ＝０．６。
【０２５０】
実施例３３Ａ：（３−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンジオール（Ａ−４９）
【化３９】
2018516973.tif 000041
２−ブロモ−１−クロロ−３−フルオロベンゼン（６．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の−７０℃のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタン中２Ｍ、２２ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた溶液を−７０℃で０．５時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．２ｇ、５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、撹拌を−７０℃でさらに０．５時間継続した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．６］により反応が完了すると、反応物を０℃の飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）によりクエンチし、アセタートエチル（ａｃｅｔａｔｅ  ｅｔｈｙｌ）（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮すると、化合物Ａ−４９（４．０ｇ、収率５８％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．６４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），  ６．０２（ｓ，１Ｈ）．
【０２５１】
実施例３４Ａ：（３−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタノール（Ａ−５０）
【化４０】
2018516973.tif 000042
化合物Ａ−４９（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の０℃のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．６４ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を放置して室温に温め、反応が完了したことをＴＬＣが示すまで［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．４］、さらに１時間撹拌した。反応物を０℃で２Ｎ塩化水素酸（２ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、化合物Ａ−５０（２．０ｇ、粗製）を黄色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ）．
【０２５２】
実施例３５Ａ：（４−クロロ−３−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）メタノール（Ａ−５１）
【化４１】
2018516973.tif 000043
ジオキサン（８．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の化合物Ａ−５０（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸カリウム（５．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（１．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで濃縮し、シルカゲル（ｓｉｌｌｃａ  ｇｅｌ）クロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］により精製すると、化合物Ａ−５１（１．２ｇ、２工程で収率７２％）を黄色の油として得た。ＧＣＭＳ：ｔＲ＝９．１０３分、１９９．９、（ＥＩ）ｍ／ｚ（Ｍ）＋．
【０２５３】
実施例３６Ａ：４−クロロ−３−シクロプロピル−２−フルオロベンズアルデヒド（Ａ−５２）
【化４２】
2018516973.tif 000044
トルエン（４０ｍＬ）中の化合物Ａ−５１（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）と二酸化マンガン（１１ｇ、０．１２ｍｏｌ）の混合物を、出発物質が消費されたことをＴＬＣ分析が示すまで、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］により精製すると、化合物Ａ−５２（０．６ｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９９．０，ｔＲ＝０．８２７ｍｉｎ．
【０２５４】
実施例３７Ａ：４−クロロ−３−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（Ａ−５４）
【化４３】
2018516973.tif 000045
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−５４を化合物Ａ−５２から調製した：
【０２５５】
化合物Ａ−５３（０．４５ｇ、白色固体、２工程で収率９３％）を、化合物Ａ−５２（０．４５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６８（ｍ，２Ｈ）．
【０２５６】
化合物Ａ−５４（０．５０ｇ、無色の油、粗製）を、化合物Ａ−５３（０．４０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）から、１６時間の反応時間で調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］：Ｒｆ＝０．５。
【０２５７】
実施例３８Ａ：４−クロロ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（Ａ−５６）
【化４４】
2018516973.tif 000046
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−５６を４−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドから調製した：
【０２５８】
化合物Ａ−５５（０．５０ｇ、白色固体、収率９２％）を、４−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）から、１２時間の反応時間で調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６７８ｍｉｎ．，１９２．１ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，２Ｈ）．
【０２５９】
化合物Ａ−５６（０．８０ｇの無色の油、粗製）を、化合物Ａ−５５（０．８０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）から、１６時間の反応時間で調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］：Ｒｆ＝０．７０。
【０２６０】
実施例３９Ａ：２，４−ジクロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（Ａ−５７）
【化４５】
2018516973.tif 000047
１，３−ジクロロ−５−フルオロベンゼン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の−７０℃のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、１８ｍｍｏｌ．、９．１ｍＬ）を滴加した。反応物を−７０℃で０．５時間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、撹拌を−７０℃でさらに０．５時間継続した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、アセタートエチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１］により精製すると、Ａ−５７（１．５ｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），７．９３４（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２６１】
実施例４０Ａ：２，４−ジクロロ−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（Ａ−５９）
【化４６】
2018516973.tif 000048
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−５９を化合物Ａ−５７から調製した：
【０２６２】
化合物Ａ−５８（０．７５ｇ、白色固体、収率９０％）を、化合物Ａ−５７（０．７７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）から３時間の反応時間で調製し、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０７．９，ｔＲ＝０．６２８ｍｉｎ．
【０２６３】
化合物Ａ−５９（０．３５ｇ、白色固体、粗製）を、化合物Ａ−５８（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）から１２時間の反応時間で調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］：Ｒｆ＝０．８。
【０２６４】
実施例４１Ａ：２，３−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズイミドイルクロリド（Ａ−６１）
【化４７】
2018516973.tif 000049
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−６１を２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドから調製した：
【０２６５】
化合物Ａ−６０（０．５０ｇ、白色固体、収率９２％）を、２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（０．５０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝８：１］により精製した。
【０２６６】
化合物Ａ−６１（０．５０ｇ、白色固体、粗製）を、化合物Ａ−６０（０．４０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝３：１］：Ｒｆ＝０．５。
【０２６７】
実施例４２Ａ：３−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（Ａ−６２）
【化４８】
2018516973.tif 000050
２−クロロ−１−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼン（１．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の−７８℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、７．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を−７８℃で２．５時間継続した。完了すると、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物Ａ−６２（０．４０ｇ、収率２３％）を白色の固体として得た。
【０２６８】
実施例４３Ａ：３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズイミドイルクロリド（Ａ−６４）
【化４９】
2018516973.tif 000051
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−６４を化合物Ａ−６２から調製した：
【０２６９】
化合物Ａ−６３（０．４３ｇ、白色固体、粗製）を、化合物Ａ−６２（０．４０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）から１２時間の反応時間で調製した。
【０２７０】
化合物Ａ−６４（０．４５ｇ、白色固体、粗製）を、化合物Ａ−６３（０．４３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）から１５時間の反応時間で調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］：Ｒｆ＝０．７。
【０２７１】
実施例４４Ａ：３−クロロ−２−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（Ａ−６５）
【化５０】
2018516973.tif 000052
２−クロロ−１−フルオロ−３−メチル−ベンゼン（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の−７０℃のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｎ、３．３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７０℃で０．５時間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を−７０℃でさらに０．５時間継続した。完了すると、混合物を塩化アンモニウム（４０ｍＬ）溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、化合物Ａ−６５（１．２ｇ、収率８６％）を黄色固体として得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７３．０，ｔＲ＝０．５０８ｍｉｎ．
【０２７２】
実施例４５Ａ：３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルベンズイミドイルクロリド（Ａ−６７）
【化５１】
2018516973.tif 000053
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−６７を化合物Ａ−６５から調製した：
【０２７３】
化合物Ａ−６６（１．１ｇ、白色固体、収率８５％）を化合物Ａ−６５（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）から調製して、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝８：１］により精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２７４】
化合物Ａ−６７（０．６０ｇ、白色固体、粗製）を、化合物Ａ−６６（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝３：１］：Ｒｆ＝０．５。
【０２７５】
実施例４６Ａ：１−ブロモ−２−フルオロ−４−イソプロポキシベンゼン（Ａ−６８）
【化５２】
2018516973.tif 000054
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−フェノール（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（６．４ｇ、５２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２９ｇ、０．２１ｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１］により精製すると、化合物Ａ−６８（５．０ｇ、収率８２％）を無色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４２−７．３８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４６（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２７６】
実施例４７Ａ：２−フルオロ−４−イソプロポキシベンズアルデヒド（Ａ−６９）
【化５３】
2018516973.tif 000055
Ａ−６８（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の−７０℃のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７０℃で０．５時間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、撹拌を−７０℃でさらに０．５時間継続した。完了すると、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮すると、化合物Ａ−６９（１．０ｇ、収率８５％）を薄黄色固体として得た。
【０２７７】
実施例４８Ａ：２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドイルクロリド（Ａ−７１）
【化５４】
2018516973.tif 000056
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−７１を化合物Ａ−６９から調製した：
【０２７８】
化合物Ａ−７０（０．９０ｇ、薄黄色固体、収率８３％）を、化合物Ａ−６９（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）から１４時間の反応時間で調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１］により精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．６０（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５２（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３７（ｍ，６Ｈ）．
【０２７９】
化合物Ａ−７１（０．８０ｇ、黄色固体、粗製）を、化合物Ａ−７０（０．６０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）から１６時間の反応時間で調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］：Ｒｆ＝０．５。
【０２８０】
実施例４９Ａ：４−エトキシ−２−フルオロベンズアルデヒド（Ａ−７２）
【化５５】
2018516973.tif 000057
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）とヨードエタン（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（４．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、化合物Ａ−７２（３．４ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６９．２，ｔＲ＝０．６４９ｍｉｎ．
【０２８１】
実施例５０Ａ：４−エトキシ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（Ａ−７４）
【化５６】
2018516973.tif 000058
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−７４を化合物Ａ−７２から調製した：
【０２８２】
化合物Ａ−７３（１．０ｇ、白色固体、２工程で収率９２％）を、化合物Ａ−７２（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８４．２，ｔＲ＝０．７５７ｍｉｎ．
【０２８３】
化合物Ａ−７４（０．６０ｇ、白色固体、粗製）を、化合物Ａ−７３（０．５０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）から１６時間の反応時間で調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］：Ｒｆ＝０．７。
【０２８４】
実施例５１Ａ：６−クロロ−２−フルオロ−３−ホルミルベンゾニトリル（Ａ−７５）
【化５７】
2018516973.tif 000059
−７０℃の窒素下の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の混合物に、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタン中２．０Ｍ、２４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７０℃で０．５時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｇ、４８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７０℃でさらに０．５時間撹拌し、次いで０℃の飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１］により精製すると、化合物Ａ−７５（１．０ｇ、収率１７％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２８５】
実施例５２Ａ：４−クロロ−３−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（Ａ−７７）
【化５８】
2018516973.tif 000060
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−７７を化合物Ａ−７５から調製した：
【０２８６】
化合物Ａ−７６（０．３６ｇ、白色固体、収率３３％）を、化合物Ａ−７５（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、５バッチ）から、２時間の反応時間及び０℃で調製し、分取ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］により精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２８７】
化合物Ａ−７７（０．５０ｇの黄色の油、粗製）を、ジクロメタン（ｄｉｃｈｌｏｍｅｔｈａｎｅ）中で化合物Ａ−７６（０．３１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から調製し、２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］：Ｒｆ＝０．６１。
【０２８８】
実施例５３Ａ：３−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（Ａ−７９）
【化５９】
2018516973.tif 000061
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−７９を３−クロロ−２，４−ジフルオロベンズアルデヒドから調製した：
【０２８９】
化合物Ａ−７８（０．９０ｇ、白色固体、収率８３％）を、３−クロロ−２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２９０】
化合物Ａ−７９（０．８０ｇ、白色固体、粗製）を、化合物Ａ−７８（０．９０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）から１６時間の反応で調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝８：１］：Ｒｆ＝０．７５。
【０２９１】
実施例５４Ａ：２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（Ａ−８０）
【化６０】
2018516973.tif 000062
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００ｍＬ）中の２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１４ｇ、１．０ｍｏｌ）と、１Ｈ−ピラゾール（６．８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、２００℃で１０分間撹拌した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］は、出発物質が消費されたことを示し、２つの新スポットが形成した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５×１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ、機器：ＨＰＬＣ−Ｂ．カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ．条件：０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ）により精製し、凍結乾燥させると、化合物Ａ−８０（３．５ｇ、収率１８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｄ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９１．１，ｔＲ＝１．２７１ｍｉｎ．
【０２９２】
実施例５５Ａ：２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズイミドイルクロリド（Ａ−８２）
【化６１】
2018516973.tif 000063
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−８２を化合物Ａ−８０から調製した：
【０２９３】
化合物Ａ−８１（０．７５ｇ、白色固体、収率９０％）を、化合物Ａ−８０（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）から３時間の反応時間で調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｙ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０６．２，ｔＲ＝０．６６６ｍｉｎ．
【０２９４】
化合物Ａ−８２（０．４０ｇ、白色固体、粗製）を、化合物Ａ−８１（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から１２時間の反応時間で調製した。［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］：Ｒｆ＝０．６２。
【０２９５】
実施例５６Ａ：メチル４−ブロモ−３−フルオロベンゾアート（Ａ−８３）
【化６２】
2018516973.tif 000064
４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（３３ｇ、０．２８ｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮すると、化合物Ａ−８３（１１ｇ、粗製）を黄色固体として得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］：Ｒｆ＝０．８０。
【０２９６】
実施例５７Ａ：４−ブロモ−３−フルオロベンゾヒドラジド（Ａ−８４）
【化６３】
2018516973.tif 000065
メタノール（２００ｍＬ）中の化合物Ａ−８３（１１ｇ、粗製）と抱水ヒドラジン（２３ｇ、０．４６ｍｏｌ）の混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了すると、混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（６０ｍＬ）により希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、化合物Ａ−８４（５．０ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０２９７】
実施例５８Ａ：２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（Ａ−８５）
【化６４】
2018516973.tif 000066
化合物Ａ−８４（４．０ｇ、粗製）とオルト酢酸トリエチル（２．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１８時間撹拌した。完了すると、混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝３：１］により精製すると、化合物Ａ−８５（３．７ｇ、３工程で収率３９％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，３Ｈ）．
【０２９８】
実施例５９Ａ：２−（３−フルオロ−４−ビニルフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（Ａ−８６）
【化６５】
2018516973.tif 000067
テトラヒドロフラン（９．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の化合物Ａ−８５（３．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボラヌイド（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．３４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び塩化パラジウム（０．２３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０〜９０℃で１６時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝３：１］により精製すると、化合物Ａ−８６（２．３ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０５．１，ｔＲ＝０．７３０ｍｉｎ．
【０２９９】
実施例６０Ａ：２−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（Ａ−８７）
【化６６】
2018516973.tif 000068
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中の化合物Ａ−８６（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（２．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、四酸化オスミウム（１８ｍｇ、７２μｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で５時間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝３：１］により精製すると、化合物Ａ−８７（１．３ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０７．１，ｔＲ＝０．７０５ｍｉｎ．
【０３００】
実施例６１Ａ：２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズイミドイルクロリド（Ａ−８９）
【化６７】
2018516973.tif 000069
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−８９を化合物Ａ−８７から調製した：
【０３０１】
化合物Ａ−８８（０．５０ｇ、黄色固体、収率３４％）を、化合物Ａ−８７（１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝２：１］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２２．１，ｔＲ＝０．６５７ｍｉｎ．
【０３０２】
化合物Ａ−８９（０．６０ｇ、黄色固体、粗製）を化合物Ａ−８８（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝３：１］：Ｒｆ＝０．６０。
【０３０３】
実施例６２Ａ：２−フルオロ−３−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド（Ａ−９０）
【化６８】
2018516973.tif 000070
水（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（２．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシクロヘキシル−［３−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−クロロ−パラジウム（０．５１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了すると、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、化合物Ａ−９０（１．６０ｇ、粗製）を黄色固体として得て、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６９．２，ｔＲ＝０．６４０ｍｉｎ．
【０３０４】
実施例６３Ａ：２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−メチルベンズイミドイルクロリド（Ａ−９２）
【化６９】
2018516973.tif 000071
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−９２を化合物Ａ−９０から調製した：
【０３０５】
化合物Ａ−９１（０．７０ｇ、黄色固体、２工程で収率４０％）を、化合物Ａ−９０（１．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）から１２時間の反応時間で調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８４．２，ｔＲ＝０．６４１ｍｉｎ．
【０３０６】
化合物Ａ−９２（０．５０ｇ、黄色固体、粗製）を、化合物Ａ−９１（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から１２時間の反応時間で、及び溶媒としてのジクロロメタンから調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝３：１］：Ｒｆ＝０．７０。
【０３０７】
実施例６４Ａ：１−クロロ−２−エトキシ−３−フルオロベンゼン（Ａ−９３）
【化７０】
2018516973.tif 000072
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロ−フェノール（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、ヨードエタン（４．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応物を水（３０ｍＬ）により希釈し、メチルｔ−ブチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１］により精製すると、化合物Ａ−９３（１．５ｇ、収率６３％）を薄黄色の油として得た。
【０３０８】
実施例６５Ａ：１−クロロ−２−エトキシ−３−フルオロベンゼン（Ａ−９４）
【化７１】
2018516973.tif 000073
−７０℃の化合物Ａ−９３（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、４．３ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７０℃で０．５時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、撹拌を−７０℃でさらに０．５時間継続した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝８：１］により精製すると、化合物Ａ−９４（０．８０ｇ、収率６９％）を黄色固体として得た。
【０３０９】
実施例６６Ａ：４−クロロ−３−エトキシ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（Ａ−９６）
【化７２】
2018516973.tif 000074
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−９６を化合物Ａ−９４から調製した：
【０３１０】
化合物Ａ−９５（９０ｍｇ、黄色固体、収率８４％）を化合物Ａ−９４（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から調製し、反応物を２０℃で撹拌し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１］により精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．３３  （ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４７−１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３１１】
化合物Ａ−９６（０．６０ｇ、白色固体、粗製）を、化合物Ａ−９５（０．４５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）から調製し、反応物を２０℃で撹拌した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝８：１］：Ｒｆ＝０．５２。
【０３１２】
実施例６７Ａ：２−フルオロ−３，４−ジメチルベンズアルデヒド（Ａ−９７）
【化７３】
2018516973.tif 000075
窒素下の−７０℃の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中テトラメチルエチレンジアミン（２．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍペンタン溶液、１４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を滴加（ｄｒｏｐｗｓｉｅ）した。生じた黄色溶液を−７０℃で０．５時間撹拌した。次いで、１−フルオロ−２，３−ジメチル−ベンゼン（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）溶液を加え、赤茶色の混合物を−７０℃でさらに１時間撹拌した。完了すると、反応混合物を０℃の酢酸（２．０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、化合物Ａ−９７（１．５ｇ、収率６１％）を黄色の油として得た。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］：Ｒｆ＝０．６１。
【０３１３】
実施例６８Ａ：２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３，４−ジメチルベンズイミドイルクロリド（Ａ−９９）
【化７４】
2018516973.tif 000076
一般的手順Ａ１に従って、化合物Ａ−９９を化合物Ａ−９７から調製した：
【０３１４】
化合物Ａ−９８（１．５ｇ、黄色固体、収率９０％）を、化合物Ａ−９７（１．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）から１２時間の反応時間で調製し、シリカゲルクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜５：１］により精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．
【０３１５】
化合物Ａ−９９（１．９ｇ、黄色固体、粗製）を、ジクロロメタン及び１２時間の反応時間を利用して化合物Ａ−９８（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＬＣ［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１］：Ｒｆ＝０．４３。
【０３１６】
実施例６９Ａ：４−クロロ−２，３−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（化合物−Ａ−１０１）
【化７５】
2018516973.tif 000077
一般的手順Ａ２に従って、化合物Ａ−１０１を４−クロロ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒドから調製した：
【０３１７】
化合物Ａ−１００（０．５ｇ、収率９２％、（Ｅ）／（Ｚ）異性体の１１：１混合物）を、白色の固体として、４−クロロ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）から、９ｍＬのエタノール／水及び２時間の反応時間を利用して調製した。ＬＣＭＳ（２）：ｔＲ＝１．９１０ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９１．９．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ）δ  １１．９０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，１Ｈ）．
【０３１８】
化合物Ａ−１０１（９９ｍｇ、収率９５％）を、白色の固体として、１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び２時間の反応時間を利用して、化合物Ａ−１００（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９１（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ）．
【０３１９】
実施例７０Ａ：４−クロロ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（化合物−Ａ−１０３）
【化７６】
2018516973.tif 000078
一般的手順Ａ２に従って、化合物Ａ−１０３を４−クロロ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒドから調製した：
【０３２０】
化合物Ａ−１０２（０．５ｇ、収率９２％、（Ｅ）／（Ｚ）異性体の８：１混合物）を、白色の固体として、７ｍＬのエタノール／水及び２時間の反応時間を利用して、４−クロロ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ（２）：ｔＲ＝１．９０７ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９２．０．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ）δ  １１．８９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．５８（ｍ，２Ｈ）．
【０３２１】
化合物Ａ−１０３（９９ｍｇ、収率８４％）を、白色の固体として、１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び１６時間の反応時間を利用して、化合物Ａ−１０２（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８７（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．７４（ｍ，２Ｈ）．
【０３２２】
実施例７１Ａ：４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（化合物−Ａ−１０５）
【化７７】
2018516973.tif 000079
一般的手順Ａ２に従って、化合物Ａ−１０５を４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドから調製した：
【０３２３】
化合物Ａ−１０４（２．５ｇ、収率９３％、（Ｅ）／（Ｚ）異性体の９：１混合物）を、白色の固体として、４５ｍＬのエタノール／水及び２時間の反応時間を利用して、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ）δ  １１．６９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ）．
【０３２４】
化合物Ａ−１０５（２．３ｇ、収率８２％）を、白色の固体として、２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び３日間の反応時間を利用して、化合物Ａ−１０４（２．４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５２（ｍ，２Ｈ）．
【０３２５】
実施例７２Ａ：４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（化合物−Ａ−１０７）
【化７８】
2018516973.tif 000080
一般的手順Ａ２に従って、化合物Ａ−１０７を４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドから調製した：
【０３２６】
化合物Ａ−１０６（２．７ｇ、収率９６％）を、白色の固体として、４５ｍＬのエタノール／水及び１時間の反応時間を利用して、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ（２）：ｔＲ＝１．８５６ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７４．０．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３２７】
化合物Ａ−１０７（２．７ｇ、収率８４％）を、白色の固体として、２５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び１．５時間の反応時間を利用して、Ａ−１０６（２．７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７３（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，１Ｈ）．
【０３２８】
一般的手順Ｂ１：アミノ−ベンゾイソオキサゾールの合成及びキラル分離
【化７９】
2018516973.tif 000081
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（１当量）及びキヌクリジン−３−オン（１．１当量）の２５℃のトルエン（７ｍＬ／ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンのｍｍｏｌ）溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（９当量）を少しずつ加えた。生じた溶液を１００℃で１２時間撹拌した。完了すると、混合物を０℃に冷却し、エタノール（１ｍＬ／ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンのｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、それに続いて水素化ホウ素ナトリウム（３．７当量）少量ずつ加えた。反応物を２５℃で３時間撹拌し、次いで、飽和炭酸カリウム水溶液でクエンチすると、固体が形成した。混合物を濾過し、濾液をジクロロメタン（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。元の濾過から得たフィルターケーキをメタノールによりスラリー化し、混合物を濾過した。濾液を直接蒸発乾固させた。両バッチからの合わせた残渣を４Ｎ塩化水素酸（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で４時間撹拌した。飽和炭酸カリウム溶液を添加して混合物を塩基性化し、ジクロロメタン（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、ラセミのアミノベンゾイソオキサゾール生成物を得た。
【０３２９】
キラル分離：３〜５ｍＬのメタノール中のラセミのアミノベンゾイソオキサゾール生成物の溶液を、ｃＳＦＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ  ８０、カラム温度：２５℃、背圧：１００バール、及び波長：２２０ｎｍ）により分離した。回収されたフラクションの各セットを室温で濃縮した。残渣を０．２Ｍ塩化水素酸に溶解させ、凍結乾燥されると、アミノベンゾイソオキサゾール生成物の各エナンチオマーを得た。
【０３３０】
一般的手順Ｃ１：アミノベンゾイソオキサゾールの合成
【化８０】
2018516973.tif 000082
メタノール（７ｍＬ／イミドイルクロリド中間体のｍｍｏｌ）中のＮ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド中間体（１当量）を、アミンＡ−ＮＨ２（１．２〜２当量）及びトリエチルアミン（２当量）のメタノール（５〜１０ｍＬ／イミドイルクロリド中間体のｍｍｏｌ）溶液に、室温で３０分かけて滴加した。生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。完了すると、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｎ−ヒドロキシイミドアミド中間体を得た。
【０３３１】
適切な溶媒中のＮ−ヒドロキシイミドアミド中間体と塩基の混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したと判断されるまで加熱した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、アミノベンゾイソオキサゾール生成物を得た。
【０３３２】
一般的手順Ｃ２：アミノベンゾイソオキサゾールの合成
【化８１】
2018516973.tif 000083
アミンＡ−ＮＨ２（１当量）及びトリエチルアミン（１当量）の室温のメタノール（３〜５ｍＬ／アミンＡ−ＮＨ２のｍｍｏｌ）溶液に、−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（１当量）のメタノール（３〜５ｍＬ／Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリドのｍｍｏｌ）溶液を滴加した。混合物を１時間以上撹拌し、次いで濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−ヒドロキシイミドアミド中間体を得た。
【０３３３】
適切な溶媒中のＮ−ヒドロキシイミドアミド中間体と塩基の混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したと判断されるまで加熱した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、アミノベンゾイソオキサゾール生成物を得た。
【０３３４】
実施例１：Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（ｒａｃ−１）
【化８２】
2018516973.tif 000084
一般的手順Ｂ１に従って、ｒａｃ−１をベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（０．４０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ａ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）中４４−７４％アセトニトリル］により精製すると、ｒａｃ−１（７０ｍｇ、収率９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｔ＝１．１７９ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４４．２．
【０３３５】
キラル分離：
ｒａｃ−１（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ−１５０×４．６ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＣＯ２中のエタノール（０．０５％ＤＥＡ））により、一般的手順Ｂ１のキラル分離に従って分離すると：
【０３３６】
Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン−エナンチオマー１塩酸塩（化合物１−Ｐ１）（１１ｍｇ、収率４１％）を白色の固体として：ｃＳＦＣ分析（Ａ）ｔＲ＝５．５２１分、純度：１００．００％；ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．１１５ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４４．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．８８−７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，５Ｈ），２．５８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，１Ｈ）；及び
【０３３７】
Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン−エナンチオマー２塩酸塩（化合物１−Ｐ２）（１１ｍｇ、収率４１％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ａ）ｔＲ＝７．９２６分、純度：９８．８２％；ＬＣＭＳ（Ｊ）：ｔＲ＝１．１５０ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４４．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．９０−７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３３（ｍ，５Ｈ），２．５８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９６（ｍ，１Ｈ）．
【０３３８】
実施例２：７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（ｒａｃ−２）
【化８３】
2018516973.tif 000085
一般的手順Ｂ１に従って、ｒａｃ−２をＡ−１（０．３０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ａ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）中４０−７０％アセトニトリル］により精製すると、ｒａｃ−２（１７０ｍｇ、収率３４％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６１７ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７８．１．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．８１−７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｔｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ）．
【０３３９】
キラル分離：
ｒａｃ−２（１７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ−１５０×４．６ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＣＯ２中のエタノール（０．０５％ＤＥＡ））により、一般的手順Ｂ１のキラル分離に従って分離すると：
【０３４０】
７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン−エナンチオマー１塩酸塩（化合物２−Ｐ１）（４０ｍｇ、収率４７％）を白色の固体として：ｃＳＦＣ分析（Ａ）ｔＲ＝６．１１３分、純度：１００％；ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６３３ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７８．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．８０−７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，１Ｈ）；及び
【０３４１】
７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン−エナンチオマー２塩酸塩（化合物２−Ｐ２）（３５ｍｇ、収率４１％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ａ）ｔＲ＝７．３０４分、純度：１００．００％；ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６３６ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７８．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．８１−７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９６（ｍ，１Ｈ）．
【０３４２】
実施例３：
６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（ｒａｃ−３）の調製
【化８４】
2018516973.tif 000086
一般的手順Ｂ１に従って、ｒａｃ−３を、Ａ−２（０．３０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ［機器：ＰＲＥＰ−Ａ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）中の３０−５５％アセトニトリル］により精製すると、ｒａｃ−３（２１０ｍｇ、収率４３％）を灰白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６３１ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７８．１．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７９−７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ  １Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ）；  
【０３４３】
キラル分離：
ｒａｃ−３（１７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ−１５０×４．６ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＣＯ２中のエタノール（０．０５％ＤＥＡ））により、一般的手順Ｂ１のキラル分離に従って分離すると：
【０３４４】
６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン−エナンチオマー１塩酸塩（化合物３−Ｐ１）（５０ｍｇ、収率５９％）を白色の固体として：ｃＳＦＣ分析（Ａ）ｔＲ＝５．６１７分、純度：９９．３３％；ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８３ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７８．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．８５−７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，５Ｈ），２．５８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，１Ｈ）；及び
【０３４５】
６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン−エナンチオマー２塩酸塩（化合物３−Ｐ２）（３２ｍｇ、収率３８％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ａ）ｔＲ＝８．０６９分、純度：１００．００％；ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８１ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７８．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．８５−７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９７（ｍ，１Ｈ）．
【０３４６】
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（（Ｒ）−３）の調製
【化８５】
2018516973.tif 000087
一般的手順Ｃ２に従って、化合物（Ｒ）−３を化合物Ａ−１０７から調製した：
【０３４７】
化合物（Ｒ）−Ａ−１０７−１（１４４ｍｇ、収率６１％）を、白色の固体として、Ａ−１０７（１６５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）から、５ｍＬのメタノール及び１時間の反応時間を利用して調製した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝１：０〜１７：３］により精製した。ＬＣＭＳ（１）：ｔＲ＝２．９６５ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９８．１．
【０３４８】
化合物（Ｒ）−Ａ−１０７−１（１０１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔブトキシド（５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。溶液をＳＣＸカラムに載せ、メタノールにより溶離した。生成物を、メタノール中３．５Ｍアンモニアを使用してカラムから溶離し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール中の７ＭのＮＨ３＝１／０〜９／１］により精製した。生じた生成物を凍結乾燥させると：
【０３４９】
化合物（Ｒ）−３（２３ｍｇ、収率２４％）を白色の固体として：ｃＨＰＬＣ分析［ｃＨＰＬＣ分析条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、粒径：５μｍ；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃；移動相：ヘプタン中０．１％ジエチルアミン／エタノール＝８／２；検出：ＤＡＤ（２２０−３２０ｎｍ）］ｔＲ＝４．５０５分、純度：１００％；ＬＣＭＳ（１）：ｔＲ＝３．１３２ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７８．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ  ７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．３８（ｍ，１Ｈ）．
【０３５０】
実施例４：５−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（ｒａｃ−４）
【化８６】
2018516973.tif 000088
一般的手順Ｂ１に従って、ｒａｃ−４をＡ−３（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ａ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）中４４−７４％アセトニトリル］により精製すると、ｒａｃ−４（４５ｍｇ、収率１４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｊ）：ｔＲ＝１．３４６ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７８．１．
【０３５１】
キラル分離：
ｒａｃ−４（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ−１５０×４．６ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＣＯ２中のエタノール（０．０５％ＤＥＡ））により、一般的手順Ｂ１のキラル分離に従って分離すると：
【０３５２】
５−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン−エナンチオマー１塩酸塩（化合物４−Ｐ１）（１３ｍｇ、収率２９％）を白色の固体として：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝５．０５３分、純度：１００％；ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６１５ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７８．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，５Ｈ），２．５６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９６（ｍ，１Ｈ）；及び
【０３５３】
５−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン−エナンチオマー２塩酸塩（化合物４−Ｐ２）（１０ｍｇ、収率２２％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝６．４４５分、純度：９８．３％；ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６１６ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２７８．１；  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．９２−７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３６（ｍ，５Ｈ），２．５６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，１Ｈ）．
【０３５４】
実施例５：６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（ｒａｃ−５）
【化８７】
2018516973.tif 000089
一般的手順Ｂ１に従って、ｒａｃ−５を、６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（０．５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）から、第一工程に４当量の水素化ホウ素ナトリウム及び１６時間の反応時間を利用して調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ａ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）中４４−７４％アセトニトリル］により精製すると、ｒａｃ−５（０．７０ｇ、収率１４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｇ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５８．０，ｔＲ＝２．７４９ｍｉｎ．
【０３５５】
キラル分離：
ｒａｃ−５（０．１０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ−１５０×４．６ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＣＯ２中のエタノール（０．０５％ＤＥＡ））により、一般的手順Ｂ１のキラル分離に従って分離すると：
【０３５６】
６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン−エナンチオマー１塩酸塩（化合物５−Ｐ１）（４０ｍｇ、収率４０％）を白色の固体として：ｃＳＦＣ分析（Ｇ）ｔＲ＝２．６１分、純度：９６．９８％；ＬＣＭＳ（Ｊ）：ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５８；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．２７（ｍ，５Ｈ），２．５６−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３７−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ）；及び
【０３５７】
６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン−エナンチオマー２塩酸塩（化合物５−Ｐ２）（４５ｍｇ、収率４５％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｇ）ｔＲ＝３．０５分、純度：９６．９４％；ＬＣＭＳ（Ｊ）：ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５８；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．２７（ｍ，５Ｈ），２．５６−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３７−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，１Ｈ）．
【０３５８】
実施例６：６−シクロプロピル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（ｒａｃ−６）
【化８８】
2018516973.tif 000090
一般的手順Ｂ１に従って、ｒａｃ−６を、Ａ−４（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、１０当量のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを使用して調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｉ；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）中２５−５５％アセトニトリル］により精製すると、ｒａｃ−６（１５０ｍｇ、収率４０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｊ）：ｔＲ＝１．４２５ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７８．１．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７０−７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．７７（ｍ，２Ｈ）；  
【０３５９】
キラル分離：
ｒａｃ−６（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３−１００×４．６ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：ＣＯ２中のエタノール（０．０５％ＤＥＡ））により、一般的手順Ｂ１のキラル分離に従って分離すると：
【０３６０】
６−シクロプロピル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン−エナンチオマー１塩酸塩（化合物６−Ｐ１）（２１ｍｇ、収率６７％）を白色の固体として：ｃＳＦＣ分析（Ａ）ｔＲ＝１．０１０分、純度：９８．２４％；ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６４９ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８４．２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７３−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３３（ｍ，５Ｈ），２．５３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．７８（ｍ，２Ｈ）；及び
【０３６１】
６−シクロプロピル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン−エナンチオマー２塩酸塩（化合物６−Ｐ２）（２２ｍｇ、収率７３％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ａ）ｔＲ＝１．６３３分、純度：９５．２０％；ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６５２ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８４．２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７３−７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３３（ｍ，５Ｈ），２．５３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．７７（ｍ，２Ｈ）．
【０３６２】
実施例７：６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（ｒａｃ−７）
【化８９】
2018516973.tif 000091
一般的手順Ｂ１に従って、ｒａｃ−７を、化合物Ａ−５（０．５０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）から調製した。第１工程を１１０℃で４８時間実施し、第２工程を２５℃で１６時間実施した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｂ；カラム：ＹＭＣ−ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  １５０×３０ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）中１０−４０％アセトニトリル］により精製すると、ｒａｃ−７（０．６０ｇ、収率７０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｊ）：ｔＲ＝１．１３５ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７４．１．
【０３６３】
キラル分離：
ｒａｃ−７（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １００×４．６ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；移動相：ＣＯ２中の４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ））により、一般的手順Ｂ１のキラル分離に従って分離すると：
【０３６４】
６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン−エナンチオマー１塩酸塩（化合物７−Ｐ１）（４０ｍｇ、収率１３％）を白色の固体として：ｃＳＦＣ分析（Ｂ）ｔＲ＝２．４７９分、純度：９８．０９％；ＬＣＭＳ（Ｑ）：ｔＲ＝２．７７７ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７４．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７３−７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，１Ｈ）；及び
【０３６５】
６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン−エナンチオマー２塩酸塩（化合物７−Ｐ２）（４０ｍｇ、収率１３％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｂ）ｔＲ＝２．７７１分、純度：９７．７６％；ＬＣＭＳ（Ｑ）：ｔＲ＝２．７７０ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７４０．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７５−７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ）．
【０３６６】
実施例８：Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（ｒａｃ−８）
【化９０】
2018516973.tif 000092
一般的手順Ｂ１に従って、ｒａｃ−８を、６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（０．４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から、第１工程に４当量の水素化ホウ素ナトリウム及び１６時間の反応時間を利用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ａ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）中２８−５８％アセトニトリル］により精製すると、ｒａｃ−８（０．１５ｇ、収率２４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｇ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２．１，ｔＲ＝２．８４ｍｉｎ．
【０３６７】
キラル分離：
ｒａｃ−８（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ−１５０×４．６ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＣＯ２中のエタノール（０．０５％ＤＥＡ））により、一般的手順Ｂ１のキラル分離に従って分離すると：
【０３６８】
Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン−エナンチオマー１塩酸塩（化合物８−Ｐ１）（３５ｍｇ、収率３５％）を白色の固体として：ｃＳＦＣ分析（Ｇ）ｔＲ＝２．６６分、純度：９９．４２％；ＬＣＭＳ（Ｊ）：ｔＲ＝１．４２ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．０９−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，５Ｈ），２．５８−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，１Ｈ）；及び
【０３６９】
Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン−エナンチオマー２塩酸塩（化合物８−Ｐ２）（４５ｍｇ、収率４５％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｇ）ｔＲ＝３．７０分、純度：９９．３９％；ＬＣＭＳ（Ｊ）：ｔＲ＝１．４２ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０９−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，５Ｈ），２．５９−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，１Ｈ）．
【０３７０】
実施例９：６，７−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（ｒａｃ−９）
【化９１】
2018516973.tif 000093
一般的手順Ｂ１に従って、ｒａｃ−９を、Ａ−８（０．２６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から、第１工程に３当量の水素化ホウ素ナトリウム及び１０時間の反応時間を、第２工程に２時間の反応時間を利用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ａ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）中４４−７４％アセトニトリル］により精製すると、ｒａｃ−９（０．１０ｇ、収率４０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１．９．ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ．
【０３７１】
キラル分離：
ｒａｃ−９（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ−１５０×４．６ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＣＯ２中のエタノール（０．０５％ＤＥＡ））により、一般的手順Ｂ１のキラル分離に従って分離すると：
【０３７２】
６，７−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン−エナンチオマー１塩酸塩（化合物９−Ｐ１）（５０ｍｇ、収率５０％）を白色の固体として：ｃＳＦＣ分析（Ｇ）ｔＲ＝２．７０分、純度：９８．５３％；ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３７（ｍ，５Ｈ），２．５７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，１Ｈ）；及び
【０３７３】
６，７−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン−エナンチオマー２塩酸塩（化合物９−Ｐ２）（４０ｍｇ、収率４０％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｇ）ｔＲ＝３．４４分、純度：９９．７２％；ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，５Ｈ），２．５７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９７（ｍ，１Ｈ）．
【０３７４】
実施例１０：（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−１０）
【化９２】
2018516973.tif 000094
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−１０を化合物Ａ−１０から調製した：
【０３７５】
化合物（Ｒ）−Ａ−１０−１（０．１ｇ、白色固体、２工程で収率４２％）を、化合物Ａ−１０（０．３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ａ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）中２２−５２％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９８，ｔＲ＝０．８６６ｍｉｎ．
【０３７６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−１０−１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１８６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｃ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．０５％アンモニア−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）中３８−６８％アセトニトリル］により精製した。生じた固体を０．２Ｍ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３７７】
化合物（Ｒ）−１０（３０ｍｇ、収率２９％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析ｔＲ＝２．９７分、純度：９６．０１％；ＬＣＭＳ（ＥＥ）：ｔＲ＝２．５５ｍｉｎ．，２７８．１ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．５４−７．５３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３７（ｍ，５Ｈ），２．６３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９９（ｍ，１Ｈ）．
【０３７８】
実施例１１：（Ｒ）−６−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（ｈｙｄｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（（Ｒ）−１１）
【化９３】
2018516973.tif 000095
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−１１を化合物Ａ−１２から調製した：
【０３７９】
化合物（Ｒ）−Ａ−１２−１（０．１０ｇ、白色固体、２工程で収率３１％）を、化合物Ａ−１２（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から、メタノールの代りに溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ａ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）中１９−４９％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８２．１，ｔＲ＝２．３８７ｍｉｎ．
【０３８０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−１２−１（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｂ；カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）中１２−４２％アセトニトリル］により精製した。生じた固体を０．２Ｍ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３８１】
化合物（Ｒ）−１１（１０ｍｇ、収率１０％）を黄色固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ａ）ｔＲ＝４．７６分、純度：１００％；ＬＣＭＳ（Ｊ）：ｔＲ＝１．２５９ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６２．２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．８８−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ）．
【０３８２】
実施例１２：（Ｒ）−３−（キヌクリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボニトリル塩酸塩（（Ｒ）−１２）
【化９４】
2018516973.tif 000096
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−１２を化合物Ａ−１４から調製した：
【０３８３】
化合物（Ｒ）−Ａ−１４−１（０．１５ｇ、白色固体、２工程で収率４２％）を、化合物Ａ−１４（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ａ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）中１９−４９％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８９．２，ｔＲ＝０．９２８ｍｉｎ．
【０３８４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−１４−１（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｂ；カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＨＣｌ、ｖ／ｖ添加）中１７−７４％アセトニトリル］により精製した。生成物を凍結乾燥させると：
【０３８５】
化合物（Ｒ）−１２（３０ｍｇ、収率２３％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．１５分、純度：９９．４４％；ＬＣＭＳ（ＥＥ）：ｔＲ＝２．３９ｍｉｎ．，２６９．１ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３５（ｍ，５Ｈ），２．５８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９７（ｍ，１Ｈ）．
【０３８６】
実施例１３：
調製：（Ｒ）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−１３）
【化９５】
2018516973.tif 000097
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−１３を化合物Ａ−１６から調製した：
【０３８７】
化合物（Ｒ）−Ａ−１６−１（０．３５ｇ、薄黄色固体、２工程で収率４９％）を、化合物Ａ−１６（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）から、メタノールの代りにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを溶媒として使用して調製した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー［ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２．１，ｔＲ＝０．８９４ｍｉｎ．
【０３８８】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−１６−１（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｇ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  Ｃ１８  ２５０×８０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．２％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）中１−３１％アセトニトリル］により精製した。生成物を凍結乾燥させ、０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３８９】
化合物（Ｒ）−１３（１５ｍｇ、収率１４％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ａ）ｔＲ＝６．７９分、純度：１００％；ＬＣＭＳ（Ｗ）：ｔＲ＝０．７４０ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．１２−８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，５Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，１Ｈ）．
【０３９０】
調製：（Ｓ）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｓ）−１３）
【化９６】
2018516973.tif 000098
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｓ）−１３を化合物Ａ−１６から調製した：
【０３９１】
化合物（Ｓ）−Ａ−１６−１（０．１５ｇ、薄黄色固体、２工程で収率３６％）を、化合物Ａ−１６（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−キヌクリジン−３−アミン（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）から、メタノールの代りにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを溶媒として使用して調製した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２．１，ｔＲ＝０．８５２ｍｉｎ．
【０３９２】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の化合物（Ｓ）−Ａ−１６−１（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｇ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  Ｃ１８  ２５０×８０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．２％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）中１−３１％アセトニトリル］により精製した。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０３９３】
化合物（Ｓ）−１３（２５ｍｇ、収率９％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ａ）ｔＲ＝８．８０分、純度：１００％；ＬＣＭＳ（Ｗ）：ｔＲ＝０．７０８ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．１１−８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８９（ｍ，１Ｈ）．
【０３９４】
実施例１４：（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−１４）
【化９７】
2018516973.tif 000099
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−１４を化合物Ａ−２０から調製した：
【０３９５】
化合物（Ｒ）−Ａ−２０−１（６０ｍｇ、白色固体、２工程で収率１４％）を、化合物Ａ−２０（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｃ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％アンモニア、ｖ／ｖ添加）中２５−５５％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２０．２，ｔＲ＝１．３０１ｍｉｎ．
【０３９６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−２０−１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｂ；カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＨＣｌ、ｖ／ｖ添加）中１７−７４％アセトニトリル］により精製した。生成物を凍結乾燥させると：
【０３９７】
化合物（Ｒ）−１４（６．５ｍｇ、収率１４％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．６２分、純度：１００％；ＬＣＭＳ（ＥＥ）：ｔＲ＝２．９９ｍｉｎ．，３００．２ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７９−７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４０（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３６（ｍ，９Ｈ）．
【０３９８】
実施例１５：
調製：（Ｒ）−５，６−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−１５）
【化９８】
2018516973.tif 000100
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−１５を化合物Ａ−２４から調製した：
【０３９９】
化合物（Ｒ）−Ａ−２４−１（３０ｍｇ、白色固体、２工程で収率２２％）を、化合物Ａ−２４（０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（６２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｃ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％アンモニア、ｖ／ｖ添加）中２５−５５％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｘ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２．１，ｔＲ＝１．１７８ｍｉｎ．
【０４００】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−２４−１（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｂ；カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＨＣｌ、ｖ／ｖ添加）中１７−７４％アセトニトリル］により精製した。生成物を凍結乾燥させると：
【０４０１】
化合物（Ｒ）−１５（３０ｍｇ、収率４３％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析ｔＲ＝５．４７分、純度：１００％；ＬＣＭＳ（Ｘ）：ｔＲ＝０．１６ｍｉｎ．，３１２．０ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３１（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，１Ｈ）．
【０４０２】
調製：（Ｓ）−５，６−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｓ）−１５）
【化９９】
2018516973.tif 000101
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｓ）−１５を化合物Ａ−２４から調製した：
【０４０３】
化合物（Ｓ）−Ａ−２４−１（０．３０ｇ、白色固体、２工程で収率４４％）を、化合物Ａ−２４（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−キヌクリジン−３−アミン（０．２６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｃ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％アンモニア、ｖ／ｖ添加）中２５−５５％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２．１，ｔＲ＝１．１６６ｍｉｎ．
【０４０４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８．０ｍＬ）中の化合物（Ｓ）−Ａ−２４−１（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ａ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、粒径：４μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＨＣｌ、ｖ／ｖ添加）中２５−５５％アセトニトリル］により精製した。生成物を凍結乾燥させると：
【０４０５】
化合物（Ｓ）−１５（０．１２ｇ、収率６４％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝１．９７７分、純度：９９．１６％；ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８３ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．０６  （ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．２７（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９６（ｍ，１Ｈ）．
【０４０６】
実施例１６：（Ｒ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−１６）
【化１００】
2018516973.tif 000102
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−１６を化合物Ａ−２６から調製した：
【０４０７】
化合物（Ｒ）−Ａ−２６−１（０．２２ｇ、白色固体、３工程で収率３０％）を、化合物Ａ−２６（０．５５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．２６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）から、メタノールの代りにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを溶媒として使用して調製した。反応時間は１０時間であった。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｈ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）中２６−５６％アセトニトリル］により精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．３３（ｍ，１Ｈ）．  ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８．０，ｔＲ＝１．０５２ｍｉｎ．
【０４０８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２６ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−２６−１（０．２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２６０ｍＬ）により希釈し、ブライン（６×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、分取ＨＰＬＣにより２回［機器：ＧＸ−Ｄ；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ、ｖ／ｖ添加）中６−４２％アセトニトリル、及び機器：ＧＸ−Ｂ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、粒径：４μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）中２３−５３％アセトニトリル］精製し、０．２Ｍ塩化水素酸により処理し、凍結乾燥させると：
【０４０９】
化合物（Ｒ）−１６（３２ｍｇ、収率１７％）を黄色固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝１．６４分、純度：１００％；ＬＣＭＳ（ＥＥ）：ｔＲ＝２．８２０ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２８．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．２８（ｍ，５Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，１Ｈ）．
【０４１０】
実施例１７：（Ｒ）−７−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−１７）
【化１０１】
2018516973.tif 000103
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−１７を化合物Ａ−２８から調製した：
【０４１１】
化合物（Ｒ）−Ａ−２８−１（０．２０ｇ、白色固体、２工程で収率２７％）を、化合物Ａ−２８（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．４０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｃ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％アンモニア、ｖ／ｖ添加）中２０−５０％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８２．１，ｔＲ＝０．９９９ｍｉｎ．
【０４１２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−２８−１（０．２０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｂ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、粒径：４μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＨＣｌ、ｖ／ｖ添加）中１０−４０％アセトニトリル］により精製した。生成物を凍結乾燥させると：
【０４１３】
化合物（Ｒ）−１７（０．１０ｇ、収率４７％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．２２分、純度：９４％；ＬＣＭＳ（ＥＥ）：ｔＲ＝２．５０ｍｉｎ．，２６２．１ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．６９−７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３１（ｍ，５Ｈ），２．５８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９７（ｍ，１Ｈ）．
【０４１４】
実施例１８：（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−１８）及び（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｓ）−１８）
【化１０２】
2018516973.tif 000104
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−１８を化合物Ａ−３０から調製した：
【０４１５】
化合物（Ｒ）−Ａ−３０−１（０．２０ｇ、白色固体、３工程で収率２７％）を、化合物Ａ−３０（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．４０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｃ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％アンモニア、ｖ／ｖ添加）中２０−５０％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８２．２，ｔＲ＝０．９６４ｍｉｎ．
【０４１６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−３０−１（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．４４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｂ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、粒径：４μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＨＣｌ、ｖ／ｖ添加）中１２−４２％アセトニトリル］により精製した。生成物を凍結乾燥させると：
【０４１７】
化合物（Ｒ）−１８（０．１５ｇ、収率３７％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．０２７分、キラル純度：９０％；
【０４１８】
キラル精製：
３ｍＬのメタノール中のキラル純度９０％の（Ｒ）−１８（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ｃＳＦＣ（機器：ＳＦＣ  Ａ；カラム：ＡＹ−１０μｍ；移動相：ＣＯ２中５０％メタノール（０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ））により室温で精製した。主な生成物である化合物（Ｒ）−１８に加えて、より少ない生成物である化合物（Ｓ）−１８も回収した。回収されたフラクションの各セットを室温で濃縮し、凍結乾燥させた。生じた固体を０．２Ｍ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０４１９】
化合物（Ｒ）−１８（８０ｍｇ、収率５９％）を白色の固体として：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．０３８分、純度：１００％；ＬＣＭＳ（ＥＥ）：ｔＲ＝２．４６４ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６２．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．５９−７．５６  （ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），７．４７−７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．２９（ｍ，５Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，１Ｈ）；及び
【０４２０】
化合物（Ｓ）−１８（８．０ｍｇ、収率６％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．６７３分、純度：９７．２％；ＬＣＭＳ（ＥＥ）：ｔＲ＝２．４３８ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６２．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．６１−７．５８  （ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），７．４７−７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３０（ｍ，５Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９６（ｍ，１Ｈ）；
【０４２１】
ｃＳＦＣ分析条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＹ−３  １００×４．６ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：ＣＯ２中の５％から４０％へのエタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流量：３ｍＬ／分；背圧：１２０バール。
【０４２２】
実施例１９：（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−１９）
【化１０３】
2018516973.tif 000105
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−１９を化合物Ａ−３２から調製した：
【０４２３】
化合物（Ｒ）−Ａ−３２−１（０．６０ｇ、白色固体、粗製）を、化合物Ａ−３２（０．４０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．２６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）から調製した。反応時間は２時間であった。ＬＣＭＳ（Ｑ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８２．１，ｔＲ＝２．３１０ｍｉｎ．
【０４２４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−３２−１（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．４４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ａ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）中２９−５９％アセトニトリル］により精製した。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０４２５】
化合物（Ｒ）−１９（９０ｍｇ、収率２８％３工程で）を黄色固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．６７２分、純度：９７．２７％；ＬＣＭＳ（ＥＥ）：ｔＲ＝２．３８３ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６２．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．９８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，５Ｈ），２．６１−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ）．
【０４２６】
実施例２０：（Ｒ）−７−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−２０）
【化１０４】
2018516973.tif 000106
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−２０を化合物Ａ−３４から調製した：
【０４２７】
化合物（Ｒ）−Ａ−３４−１（０．１１ｇ、白色固体、２工程で収率２６％）を、化合物Ａ−３４（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｈ；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）中２０−５０％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６．１，ｔＲ＝１．１０８ｍｉｎ．
【０４２８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−３４−１（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｃ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）中３０−６０％アセトニトリル］により精製した。生じた生成物を凍結乾燥させ、０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０４２９】
化合物（Ｒ）−２０（３０ｍｇ、収率３６％）を黄色固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．３７７分、純度：９６．６８％；ＬＣＭＳ（ＥＥ）：ｔＲ＝２．６５９ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７６．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．５２−７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，１Ｈ）．
【０４３０】
実施例２１：（Ｒ）−６，７−ジフルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−２１）
【化１０５】
2018516973.tif 000107
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−２１を化合物Ａ−３６から調製した：
【０４３１】
化合物（Ｒ）−Ａ−３６−１（０．１１ｇ、白色固体、２工程で収率７７％）を、化合物Ａ−３６（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、３時間の反応時間で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｈ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．０５％アンモニア−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）中２０−５％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３００．１，ｔＲ＝１．１ｍｉｎ．
【０４３２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−３６−１（０．１１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｂ；カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＨＣｌ、ｖ／ｖ添加）中１７−７４％アセトニトリル］により精製した。生成物を凍結乾燥させると：
【０４３３】
化合物（Ｒ）−２１（３５ｍｇ、収率３４％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析ｔＲ＝１．８７分、純度：９７．５７％；ＬＣＭＳ（ＧＧ）：ｔＲ＝１．７４ｍｉｎ．，２８０．１ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．３６（ｍ，５Ｈ），２．５７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，１Ｈ）．
【０４３４】
実施例２２：（Ｒ）−５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−２２）
【化１０６】
2018516973.tif 000108
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−２２を化合物Ａ−４０から調製した：
【０４３５】
化合物（Ｒ）−Ａ−４０−１（０．１４ｇ、白色固体、４工程で収率１６％）を、化合物Ａ−４０（０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．３１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）から調製した。反応時間は０．５時間であった。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｃ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．０５％アンモニア−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）中２５−５５％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６．２，ｔＲ＝１．０９２ｍｉｎ．
【０４３６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−４０−１（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（０．１９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で０．５時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｂ；カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、粒径：４μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）中２５−５５％アセトニトリル］により精製した。生じた固体を０．２Ｍ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０４３７】
化合物（Ｒ）−２２（３５ｍｇ、収率３７％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝５．４７分、純度：９８．２８％；ＬＣＭＳ（ＦＦ）：ｔＲ＝２．０７ｍｉｎ．，２７６．１ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，１Ｈ）．
【０４３８】
実施例２３：（Ｒ）−６−クロロ−７−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−２３）
【化１０７】
2018516973.tif 000109
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−２３を化合物Ａ−４３から調製した：
【０４３９】
化合物（Ｒ）−Ａ−４３−１（０．１４ｇ、白色固体、４工程で収率２０％）を、化合物Ａ−４３（０．４５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．２９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から調製した。反応物を１８℃で２時間撹拌した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｃ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．０５％アンモニア−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）中２７−５８％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２．２，ｔＲ＝１．１７２ｍｉｎ．
【０４４０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−４３−１（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（０．１９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で０．５時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｉ；カラム：Ｗｅｌｃｈ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＡＱ−Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）中３０−６０％アセトニトリル］により精製した。生じた固体を０．２Ｍ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０４４１】
化合物（Ｒ）−２３（５５ｍｇ、収率６５％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．７４分、純度：１００．００％；ＬＣＭＳ（ＦＦ）：ｔＲ＝２．３０ｍｉｎ．，２９２．１ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ）．
【０４４２】
実施例２４：（Ｒ）−６−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−２４）
【化１０８】
2018516973.tif 000110
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−２４を化合物Ａ−４５から調製した：
【０４４３】
化合物（Ｒ）−Ａ−４５−１（０．１５ｇ、白色固体、３工程で収率２３％）を、化合物Ａ−４５（０．４５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から０．５時間の反応時間で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｈ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）中２０−５０％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２８．１，ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ．
【０４４４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−４５−１（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｂ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．０５％アンモニア−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）中３７−６７％アセトニトリル］により精製した。残渣固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０４４５】
化合物（Ｒ）−２４（４５ｍｇ、収率３３％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析ｔＲ＝２．５１分、純度：９７％；ＬＣＭＳ（ＦＦ）：ｔＲ＝２．２５ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０８．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１６（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３１（ｍ，５Ｈ），２．５７−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９４（ｍ，１Ｈ）．
【０４４６】
実施例２５：（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−２５）
【化１０９】
2018516973.tif 000111
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−２５を化合物Ａ−４８から調製した：
【０４４７】
化合物（Ｒ）−Ａ−４８−１（０．２０ｇ、白色固体、２工程で収率３９％）を、化合物Ａ−４８（０．３９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．２１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｃ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％アンモニア、ｖ／ｖ添加）中３０−６０％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６．２，ｔＲ＝１．２３９ｍｉｎ．
【０４４８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−４８−１（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ａ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、粒径：４μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＨＣｌ、ｖ／ｖ添加）中２５−５５％アセトニトリル］により精製した。生成物を凍結乾燥させると：
【０４４９】
化合物（Ｒ）−２５（６０ｍｇ、収率３８％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝１．９７７分、純度：１００％；ＬＣＭＳ（ＥＥ）：ｔＲ＝２．１５４ｍｉｎ．，３４６．１ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ７．６６−７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．１５（ｍ，５Ｈ），２．４０−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．８５（ｍ，４Ｈ）．
【０４５０】
実施例２６：（Ｒ）−６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（（Ｒ）−２６）
【化１１０】
2018516973.tif 000112
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−２６化合物をＡ−５４から調製した：
【０４５１】
化合物（Ｒ）−Ａ−５４−１（０．２５ｇ、白色固体、２工程で収率３６％）を、化合物Ａ−５４（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｈ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＮＨ３ＯＨ・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）中２７−５７％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８．１，ｔＲ＝１．１５９ｍｉｎ．
【０４５２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−５４−１（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で０．５時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｉ；カラム：Ｗｅｌｃｈ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＡＱ−Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ；粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）中２５−５５％アセトニトリル］により精製した。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０４５３】
化合物（Ｒ）−２６（８０ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝３．７２８分、純度：９９．５７％；ＬＣＭＳ（ＧＧ）：ｔＲ＝２．１５２ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１８．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，５Ｈ），２．６３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．９３（ｍ，２Ｈ）．
【０４５４】
実施例２７：（Ｒ）−４−フルオロ−６−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−２７）
【化１１１】
2018516973.tif 000113
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−２７を化合物Ａ−５６から調製した：
【０４５５】
化合物（Ｒ）−Ａ−５６−１（１．１ｇ、白色固体、２工程で収率９０％）を、化合物Ａ−５６（０．８０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）から調製した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１〜１０：１）により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：ｔＲ＝１．１４４ｍｉｎ．，３１６．０ｍ／ｚ（Ｍ＋１）．
【０４５６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−５６−１（０．３０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．３５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で１時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｂ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、粒径：４μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）中１７−４７％アセトニトリル］により精製した。生じた固体を０．２Ｍ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０４５７】
化合物（Ｒ）−２７（７０ｍｇ、収率１４％）を黄色固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝１．１分、純度：９８％；ＬＣＭＳ（ＥＥ）：ｔＲ＝２．１０１ｍｉｎ．，２９６．０ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３５（ｍ，５Ｈ），２．５９−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ）．
【０４５８】
実施例２８：（Ｒ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−２８）
【化１１２】
2018516973.tif 000114
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−２８を化合物Ａ−５９から調製した：
【０４５９】
化合物（Ｒ）−Ａ−５９−１（０．２０ｇ、白色固体、２工程で収率２７％）を、化合物Ａ−５９（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．２２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｃ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％アンモニア、ｖ／ｖ添加）中２２−５２％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２．１，ｔＲ＝１．１２５ｍｉｎ．
【０４６０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−５９−１（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で０．５時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ａ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＨＣｌ、ｖ／ｖ添加）中１６−４６％アセトニトリル］により精製した。生成物を凍結乾燥させると：
【０４６１】
化合物（Ｒ）−２８（０．１５ｇ、収率３７％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝３．２５分、純度：９９％；ＬＣＭＳ（ＥＥ）：ｔＲ＝２．７７６ｍｉｎ．，３１２．０ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．５７−７．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，５Ｈ），２．６２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，１Ｈ）．
【０４６２】
実施例２９：（Ｒ）−７−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−２９）
【化１１３】
2018516973.tif 000115
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−２９を化合物Ａ−６１から調製した：
【０４６３】
化合物（Ｒ）−Ａ−６１−１（０．１２ｇ、白色固体、２工程で収率１７％）を、化合物Ａ−６１（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．２６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｃ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％アンモニア、ｖ／ｖ添加）中２５−５５％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２．１，ｔＲ＝１．１６１ｍｉｎ．
【０４６４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−６１−１（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．１３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｂ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １００×２１．２ｍｍ、粒径：４μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）中１５−４５％アセトニトリル］により精製した。生じた固体を０．２Ｍ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０４６５】
化合物（Ｒ）−２９（１５ｍｇ、収率１６％）を黄色固体として得た：ｃＳＦＣ分析ｔＲ＝２．８３分、純度：１００．００％；ＬＣＭＳ（ＦＦ）：ｔＲ＝２．０８ｍｉｎ．，２９２．１ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．５９−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．２９（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９７（ｍ，１Ｈ）．
【０４６６】
実施例３０：（Ｒ）−７−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−３０）及び（Ｓ）−７−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｓ）−３０）
【化１１４】
2018516973.tif 000116
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−３０を化合物Ａ−６４から調製した：
【０４６７】
化合物（Ｒ）−Ａ−６４−１（０．３５ｇ、白色固体、３工程で収率５１％）を、化合物Ａ−６４（０．４５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｈ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．０５％アンモニア−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）中２０−５％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２８．１，ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ．
【０４６８】
化合物（Ｒ）−Ａ−６４−１（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液を１２０℃で１時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｂ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．０５％アンモニア−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）中３７−６７％アセトニトリル］により精製した。残渣を０．２Ｍ塩化水素酸に溶解させ、凍結乾燥させると：
【０４６９】
化合物（Ｒ）−３０（５０ｍｇ、収率２１％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝１．０４５分、キラル純度：８７％。
【０４７０】
３ｍＬのメタノール中のキラル純度８７％の（Ｒ）−３０（５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ｃＳＦＣ（機器：ＳＦＣ  Ａ；カラム：ＡＹ−１０μｍ；移動相：ＣＯ２中５０％メタノール（０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ））により室温で精製した。主な生成物である化合物（Ｒ）−３０に加え、より少ない生成物である化合物（Ｓ）−３０も回収した。回収されたフラクションの各セットを室温で濃縮し、凍結乾燥させた。生じた固体を０．２Ｍ塩化水素酸溶液に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０４７１】
化合物（Ｒ）−３０（３５ｍｇ、７０％）を白色の固体として、ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝１．０８５分、純度：１００．００％；ＬＣＭＳ（ＦＦ）：ｔＲ＝２．１５ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０８．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３０（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，１Ｈ）；及び
【０４７２】
化合物（Ｓ）−３０（４ｍｇ、収率１０％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．６５分、純度：９６．４４％；ＬＣＭＳ（ＦＦ）：ｔＲ＝２．１５ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０８．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．３７（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，１Ｈ）．
【０４７３】
実施例３１：（Ｒ）−７−クロロ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−３１）
【化１１５】
2018516973.tif 000117
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−３１を化合物Ａ−６７から調製した：
【０４７４】
化合物（Ｒ）−Ａ−６７−１（０．１０ｇ、白色固体、２工程で収率１５％）を、化合物Ａ−６７（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．２８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｃ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％アンモニア、ｖ／ｖ添加）中２５−５５％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２．１，ｔＲ＝１．１５２ｍｉｎ．
【０４７５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−６７−１（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｂ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １００×２１．２ｍｍ、粒径：４μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）中２０−５０％アセトニトリル］により精製した。生じた固体を０．２Ｍ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０４７６】
化合物（Ｒ）−３１（２０ｍｇ、収率２６％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析ｔＲ＝２．９０分、純度：９４．５１％；ＬＣＭＳ  （ＦＦ）：  ｔＲ＝２．３１  ｍｉｎ．，  ２９２．１  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）；  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，５Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９６（ｍ，１Ｈ）．
【０４７７】
実施例３２：（Ｒ）−６−イソプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−３２）及び（Ｓ）−６−イソプロポキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｓ）−３２）
【化１１６】
2018516973.tif 000118
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−３２を化合物Ａ−７１から調製した：
【０４７８】
化合物（Ｒ）−Ａ−７１−１（０．４０ｇ、白色固体、２工程で収率６８％）を、化合物Ａ−７１（０．４０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．２６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｃ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％アンモニア、ｖ／ｖ添加）中２２−５２％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２．２，ｔＲ＝１．１６６ｍｉｎ．
【０４７９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−７１−１（０．１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（０．３２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で１時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ａ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＨＣｌ、ｖ／ｖ添加）中１６−４６％アセトニトリル］により精製した。生成物を凍結乾燥させると：
【０４８０】
化合物（Ｒ）−３２（８０ｍｇ、収率５３％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．７６０分、キラル純度：９０％；
【０４８１】
キラル精製：
４ｍＬのメタノール中のキラル純度９０％の化合物（Ｒ）−３２（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ｃＳＦＣ（機器：ＳＦＣ  Ａ；カラム：ＡＹ−１０μｍ；移動相：ＣＯ２中５０％メタノール（０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ））により室温で精製した。主な生成物である化合物（Ｒ）−３２に加えて、より少ない生成物である化合物（Ｓ）−３２も回収した。回収されたフラクションの各セットを室温で濃縮し、凍結乾燥させた。生じた固体を０．２Ｍ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０４８２】
化合物（Ｒ）−３２（６０ｍｇ、収率６７％）を黄色固体として：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．６８４分、純度：１００％；ＬＣＭＳ（ＥＥ）：ｔＲ＝２．２６４ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２．２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７１−７．６９  （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），４．７４−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３０（ｍ，５Ｈ），２．５４−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；及び
【０４８３】
化合物（Ｓ）−３２（６．０ｍｇ、収率７％）を黄色固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝４．１３１分、純度：９７．１２％；ＬＣＭＳ（ＥＥ）：ｔＲ＝２．２８１ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２．１；  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７１−７．６９  （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），４．７４−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．２８（ｍ，５Ｈ），２．５４−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０４８４】
実施例３３：（Ｒ）−６−エトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（（Ｒ）−３３）及び（Ｓ）−６−エトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（（Ｓ）−３３）
【化１１７】
2018516973.tif 000119
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−３３を化合物Ａ−７４から調製した：
【０４８５】
化合物（Ｒ）−Ａ−７４−１（０．３０ｇ、白色固体、２工程で収率４２％）を、化合物Ａ−７４（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．２９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を基本（ｂａｓｅ）分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ａ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）中２４−５４％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０８．２，ｔＲ＝１．１１７ｍｉｎ．
【０４８６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−７４−１（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．２０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｂ；カラム：Ｗｅｌｃｈ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＡＱ−Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）中１７−４７％アセトニトリル］により精製した。生じた固体を０．２Ｍ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると、化合物（Ｒ）−３３（０．１２ｇ、８１％キラル純度）を得た。
【０４８７】
５ｍＬエタノール中のキラル純度８１％の化合物（Ｒ）−３３（０．１２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ−１５０×４．６ｍｍ、Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＣＯ２中のエタノール（０．０５％ＤＥＡ））により室温で精製した。主な生成物である化合物（Ｒ）−３３に加え、より少ない生成物である化合物（Ｓ）−３３も回収した。回収されたフラクションの各セットを室温で濃縮した。残渣を０．２Ｍ塩化水素酸に溶解させ、凍結乾燥させると：
【０４８８】
化合物（Ｒ）−３３（４０ｍｇ、収率３２％）を黄色固体として：ｃＳＦＣ分析（Ａ）ｔＲ＝２．７３分、純度：１００％；ＬＣＭＳ（ＧＧ）：ｔＲ＝１．９６９ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８８．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７０−７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８７（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；及び
【０４８９】
化合物（Ｓ）−３３（１０ｍｇ、収率８％）を黄色固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ａ）ｔＲ＝３．８６分、純度：１００％；ＬＣＭＳ（ＧＧ）：ｔＲ＝１．９３５ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８８．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７１−７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４９０】
実施例３４：（Ｒ）−６−クロロ−３−（キヌクリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−カルボニトリル塩酸塩（（Ｒ）−３４）
【化１１８】
2018516973.tif 000120
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−３４を化合物Ａ−７７から調製した：
【０４９１】
化合物（Ｒ）−Ａ−７７−１を下記の通り調製した：（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．２７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、４−クロロ−３−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド化合物Ａ−７７（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の室温のメタノール（５ｍＬ）溶液に滴加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｂ；カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｈｉｌｉｃ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｃ１８  １５０×１９ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）中１１−４１％アセトニトリル］により精製すると、化合物（Ｒ）−Ａ−７７−１（０．２０ｇ、２工程で収率２８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ）：ｔＲ＝０．５４０ｍｉｎ．，３２３．１ｍ／ｚ（Ｍ＋１）．
【０４９２】
化合物（Ｒ）−Ａ−７７−１（０．１８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液を１５０℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｅ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、粒径：４μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）中１２−４２％アセトニトリル］により精製した。生じた溶液を凍結乾燥させると：
【０４９３】
化合物（Ｒ）−３４（２０ｍｇ、収率１６％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．８分、純度：９７％；ＬＣＭＳ（ＧＧ）：ｔＲ＝１．９４２ｍｉｎ．，３０３．１ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，５Ｈ），２．５７−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９８（ｍ，１Ｈ）．
【０４９４】
実施例３５：（Ｒ）−７−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−３５）
【化１１９】
2018516973.tif 000121
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−３５を化合物Ａ−７９から調製した：
【０４９５】
化合物（Ｒ）−Ａ−７９−１（０．３０ｇ、白色固体、２工程で収率５４％）を、化合物Ａ−７９（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．２２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｈ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％アンモニア、ｖ／ｖ添加）中２４−５４％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１６．１，ｔＲ＝１．０８４ｍｉｎ．
【０４９６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−７９−１（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（０．２０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で０．５時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｉ；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ；粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）中１２−４２％アセトニトリル］により精製した。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０４９７】
化合物（Ｒ）−３５（７０ｍｇ、収率６６％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．３７５分、純度：９８．２４％；ＬＣＭＳ（ＦＦ）：ｔＲ＝２．３０６ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，１Ｈ）．
【０４９８】
実施例３６：（Ｒ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−３６）
【化１２０】
2018516973.tif 000122
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−３６を化合物Ａ−８２から調製した：
【０４９９】
化合物（Ｒ）−Ａ−８２−１（０．１５ｇ、白色固体、２工程で収率２７％）を、化合物Ａ−８２（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｃ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％アンモニア、ｖ／ｖ添加）中２２−５２％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３０．２，ｔＲ＝１．０４４ｍｉｎ．
【０５００】
化合物（Ｒ）−Ａ−８２−１（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．１９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液を１５０℃で１時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ａ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＨＣｌ、ｖ／ｖ添加）中１６−４６％アセトニトリル］により精製すると：
【０５０１】
化合物（Ｒ）−３６（５０ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝３．１５４分、純度：９５．４１％；ＬＣＭＳ（ＥＥ）：ｔＲ＝２．１７４ｍｉｎ．，３１０．１ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．４０−８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．３６（ｍ，５Ｈ），２．５７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，１Ｈ）．
【０５０２】
実施例３７：（Ｒ）−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−３７）
【化１２１】
2018516973.tif 000123
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−３７を化合物Ａ−８９から調製した：
【０５０３】
化合物（Ｒ）−Ａ−８９−１（０．７８ｇ、黄色固体、粗製）を、化合物Ａ−８９（０．５８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．２８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から調製した。粗製物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４６．２，ｔＲ＝０．９３１ｍｉｎ．
【０５０４】
化合物（Ｒ）−Ａ−８９−１（０．７８ｇ、粗製）及びリン酸カリウム（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を１５０℃で１時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｂ；カラム：Ｗｅｌｃｈ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＡＱ−Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）中１０−４０％アセトニトリル］により精製した。生じた固体を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０５０５】
化合物（Ｒ）−３７（０．１３ｇ、３工程で収率１６％）を黄色固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝３．１１分、純度：１００％；ＬＣＭＳ  （Ｘ）：  ｔＲ＝１．７８  ｍｉｎ．，  ３２６．１  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）；  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９７（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３３（ｍ，５Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，１Ｈ）．
【０５０６】
実施例３８：（Ｒ）−７−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−３８）
【化１２２】
2018516973.tif 000124
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−３８を化合物Ａ−９２から調製した：
【０５０７】
化合物（Ｒ）−Ａ−９２−１（０．１３ｇ、黄色固体、２工程で収率１３％）を、化合物Ａ−９２（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）から、４時間の反応時間で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｃ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．０５％アンモニア、ｖ／ｖ添加）中２１−５１％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０８．２，ｔＲ＝１．０９２ｍｉｎ．
【０５０８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−Ａ−９２−１（０．１３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で１時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｂ；カラム：Ｗｅｌｃｈ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＡＱ−Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、粒径：５μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖ添加）中２３−５３％アセトニトリル］により精製した。生じた溶液を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０５０９】
化合物（Ｒ）−３８（４０ｍｇ、収率３４％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．６４分、純度：９７．４９％；ＬＣＭＳ（Ｘ）：ｔＲ＝１．９０ｍｉｎ．，２８８．２ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．３９−７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．２９（ｍ，５Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ）．
【０５１０】
実施例３９：（Ｒ）−６−クロロ−７−エトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−３９）
【化１２３】
2018516973.tif 000125
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−３９を化合物Ａ−９６から調製した：
【０５１１】
化合物（Ｒ）−Ａ−９６−１（０．３０ｇ、白色固体、２工程で収率４４％）を、化合物Ａ−９６（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．３０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｈ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％アンモニア、ｖ／ｖ添加）中３０−６０％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｊ）：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２．１，ｔＲ＝１．２２３ｍｉｎ．
【０５１２】
化合物（Ｒ）−Ａ−９６−１（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．３７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．０ｍＬ）溶液を１５０℃で１時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ａ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、粒径：４μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．５％ＨＣｌ、ｖ／ｖ添加）中２５−５５％アセトニトリル］により精製すると：
【０５１３】
化合物（Ｒ）−３９（６０ｍｇ、収率２９％）を黄色固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．６００分、純度：９６．７０％；ＬＣＭＳ（ＥＥ）：ｔＲ＝２．１２ｍｉｎ．，３２２．１ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．５０−７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３１（ｍ，５Ｈ），２．５７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５１４】
実施例４０：（Ｒ）−６，７−ジメチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｒ）−４０）及び（Ｓ）−６，７−ジメチル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン塩酸塩（（Ｓ）−４０）
【化１２４】
2018516973.tif 000126
一般的手順Ｃ１に従って、化合物（Ｒ）−４０を化合物Ａ−９９から調製した：
【０５１５】
化合物（Ｒ）−Ａ−９９−１（０．６０ｇ、黄色固体、２工程で収率４８％）を、化合物Ａ−９９（１．９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（０．５０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）から、２時間の反応で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｂ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）中２５−４８％アセトニトリル］により精製した。ＬＣＭＳ（Ｍ）：ｔＲ＝０．５２９ｍｉｎ．，２９２．２ｍ／ｚ（Ｍ＋１）．
【０５１６】
化合物（Ｒ）−Ａ−９９−１（０．５８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．７６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液を１５０℃で６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｈ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ−ＡＣＮ、ｖ／ｖ添加）中３６−６６％アセトニトリル］により精製した。生じた溶液を凍結乾燥させると：
【０５１７】
化合物（Ｒ）−４０（２１０ｍｇ、収率４２％）を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．７分、キラル純度：７８％；
【０５１８】
４ｍＬのエタノール中のキラル純度７８％の化合物（Ｒ）−４０（２１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＳＦＣ（機器：ＳＦＣ  Ａ；カラム：ＡＤ−１０μｍ；移動相：ＣＯ２中５０％エタノール（０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ））により室温で撹拌した。主な生成物である化合物（Ｒ）−４０に加えて、より少ない生成物である化合物（Ｓ）−４０も回収した。回収されたフラクションの各セットを室温で濃縮し、凍結乾燥させた。
【０５１９】
生じた固体を、分取ＨＰＬＣ［機器：ＧＸ−Ｃ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ添加）中４６−７６％アセトニトリル］により再精製した。生じた固体を０．２Ｍ塩化水素酸溶液に溶解させ、再び凍結乾燥させると：
【０５２０】
化合物（Ｒ）−４０（１００ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．７８９分、純度：９９．８５％；ＬＣＭＳ（ＧＧ）：ｔＲ＝１．９７６ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７２．２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．５６−７．５４  （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，５Ｈ），２．５６−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３９（ｍ，７Ｈ），２．１４−１．９６（ｍ，３Ｈ）；及び
【０５２１】
化合物（Ｓ）−４０）（２０ｍｇ、収率９．５％）を黄色固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝３．７２６分、純度：９８．４８％；ＬＣＭＳ（ＧＧ）：ｔＲ＝１．９５３ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７２．２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．５６−７．５４  （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，５Ｈ），２．５３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３７（ｍ，７Ｈ），２．１１−１．９４（ｍ，３Ｈ）．
【０５２２】
実施例４１：
調製：（Ｒ）−６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（（Ｒ）−４１）
【化１２５】
2018516973.tif 000127
一般的手順Ｃ２に従って、化合物（Ｒ）−４１を化合物Ａ−１０１から調製した：
【０５２３】
化合物（Ｒ）−Ａ−１０１−１（８８ｍｇ、収率７０％）を、白色の固体として、Ａ−１０１（１６５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、５ｍＬのメタノール及び１時間の反応時間を利用して調製した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝１：０〜１７：３］により精製した。ＬＣＭＳ（１）：ｔＲ＝３．１６３ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１６．０．
【０５２４】
化合物（Ｒ）−Ａ−１０１−１（１０３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔブトキシド（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。追加のカリウムｔｅｒｔブトキシド（９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。溶液をＳＣＸカラムに載せ、メタノールで溶離した。生成物を、メタノール中７Ｍアンモニアを使用してカラムから溶離し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール中７ＭのＮＨ３＝９９：１〜９：１］により精製した。生じた生成物を水によりトリチュレートし、濾過により回収し、真空オーブン中で乾燥させると：
【０５２５】
化合物（Ｒ）−４１（３２ｍｇ、収率３２％）を白色の固体として得た：ｃＨＰＬＣ分析［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、粒径：５μｍ；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃；移動相：ヘプタン中０．１％ジエチルアミン／エタノール＝９／１；検出：ＤＡＤ（２２０−３２０ｎｍ）］ｔＲ＝６．１０５分、純度：１００％；ＬＣＭＳ（１）：ｔＲ＝３．２６９ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４２（ｍ，１Ｈ）．
【０５２６】
化合物（Ｒ）−４１の塩酸塩形態も、化合物（Ｒ）−４１の遊離塩基形態を０．２Ｎ塩化水素酸に溶解させて調製し、凍結乾燥させると：
【０５２７】
化合物（Ｒ）−４１−塩酸塩を白色の固体として得た：ｃＳＦＣ分析（Ｄ）ｔＲ＝２．３１分、純度：９８．３６％；ＬＣＭＳ（ＦＦ）：ｔＲ＝１．９８ｍｉｎ．，２９６．１ｍ／ｚ（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ７．６７−７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ  １Ｈ），７．３８−７．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ）．
【０５２８】
調製：（Ｓ）−６−クロロ−７−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（（Ｓ）−４１）
【化１２６】
2018516973.tif 000128
一般的手順Ｃ２に従って、化合物（Ｓ）−４１を化合物Ａ−１０１から調製した：
【０５２９】
化合物（Ｓ）−Ａ−１０１−１（１７１ｍｇ、収率７４％）を、白色の固体として、Ａ−１０１（１６５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−キヌクリジン−３−アミン（９２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）から、６ｍＬのメタノール及び１時間の反応時間を利用して調製した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール中７ＭのＮＨ３＝９９：１〜９：１］により精製した。ＬＣＭＳ（１）：ｔＲ＝２．８４７ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１６．０．
【０５３０】
化合物（Ｓ）−Ａ−１０１−１（１７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔブトキシド（７３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。追加のカリウムｔｅｒｔブトキシド（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１６時間撹拌した。溶液をＳＣＸカラムに載せ、メタノールで溶離した。生成物を、メタノール中７Ｍアンモニアを使用してカラムから溶離し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール中７ＭのＮＨ３＝９９／１〜９／１］により精製した。生じた生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＡＴ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  １００×２１．２ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相Ａ：９９％アセトニトリル＋１％水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９．０）、移動相Ｂ：水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９．０）］によりさらに精製し、凍結乾燥させると：
【０５３１】
化合物（Ｓ）−４１（４５ｍｇ、収率２８％）を白色の固体として得た：ｃＨＰＬＣ分析［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、粒径：５μｍ；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃；移動相：ヘプタン中０．１％ジエチルアミン／エタノール＝９／１；検出：ＤＡＤ（２２０−３２０ｎｍ）］ｔＲ＝１７．８７４分、純度：９８％；ＬＣＭＳ（１）：ｔＲ＝３．３０５ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，１Ｈ）．
【０５３２】
実施例４２：
調製：（Ｒ）−６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（（Ｒ）−４２）
【化１２７】
2018516973.tif 000129
一般的手順Ｃ２に従って、化合物（Ｒ）−４２を化合物Ａ−１０３から調製した：
【０５３３】
化合物（Ｒ）−Ａ−１０３−１（（８８ｍｇ、収率７０％）を、白色の固体として、Ａ−１０３（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から、４ｍＬのメタノール及び１時間の反応時間を利用して調製した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝１：０〜１７：３］により精製した。ＬＣＭＳ（１）：ｔＲ＝２．７８８ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１６．０．
【０５３４】
化合物（Ｒ）−Ａ−１０３−１（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔブトキシド（３３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。追加のカリウムｔｅｒｔブトキシド（７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。溶液をＳＣＸカラムに載せ、メタノールで溶離した。生成物を、メタノール中７Ｍアンモニアを使用してカラムから溶離し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール中７ＭのＮＨ３＝９９：１〜９：１］により精製した。生じた生成物を凍結乾燥させると：
【０５３５】
化合物（Ｒ）−４２（３０ｍｇ、収率４１％）を白色の固体として得た：ｃＨＰＬＣ分析［カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、粒径：５μｍ；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃；移動相：ヘプタン中０．１％ジエチルアミン／エタノール＝９／１；検出：ＤＡＤ（２２０−３２０ｎｍ）］ｔＲ＝５．９４９分、純度：９９％；ＬＣＭＳ（１）：ｔＲ＝３．２７５ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４２（ｍ，１Ｈ）．
【０５３６】
調製：（Ｓ）−６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（（Ｓ）−４２）
【化１２８】
2018516973.tif 000130
一般的手順Ｃ２に従って、化合物（Ｓ）−４２を化合物Ａ−１０３から調製した：
【０５３７】
化合物（Ｓ）−Ａ−１０３−１（１６７ｍｇ、収率３５％）を、白色の固体として、Ａ−１０３（１８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−キヌクリジン−３−アミン（１０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）から、６ｍＬのメタノール及び１時間の反応時間を利用して調製した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール中７ＭのＮＨ３＝９９：１〜９：１］により精製すると、（Ｓ）−Ａ−１０３−１（１６７ｍｇ、収率６５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（１）：ｔＲ＝２．８０６ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１６．０．
【０５３８】
化合物（Ｓ）−Ａ−１０３−１（１６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔブトキシド（７１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。追加のカリウムｔｅｒｔブトキシド（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１６時間撹拌した。溶液をＳＣＸカラムに載せ、メタノールで溶離した。生成物を、メタノール中７Ｍアンモニアを使用してカラムから溶離し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール中７ＭのＮＨ３＝９９／１〜９／１］により精製した。生じた生成物を凍結乾燥させると：
【０５３９】
化合物（Ｓ）−４２（６５ｍｇ、収率４２％）を白色の固体として得た：ｃＨＰＬＣ分析［カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、粒径：５μｍ；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃；移動相：ヘプタン中０．１％ジエチルアミン／エタノール＝９／１；検出：ＤＡＤ（２２０−３２０ｎｍ）］ｔＲ＝９．７５２分、純度：９８％；ＬＣＭＳ（１）：ｔＲ＝３．２４４ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．４０（ｍ，１Ｈ）．
【０５４０】
実施例４３：（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（（Ｒ）−４３）
【化１２９】
2018516973.tif 000131
一般的手順Ｃ２に従って、化合物（Ｒ）−４３を化合物Ａ−１０５から調製した：
【０５４１】
化合物（Ｒ）−Ａ−１０５−１：（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン（６３４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５３３ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）の室温のメタノール（１２ｍＬ）溶液に、化合物Ａ−１０５（１．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液を、４時間かけてシリンジポンプを使用して加えた。混合物をさらに１２時間撹拌し、次いで濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール中７ＭのＮＨ３＝９９：１〜９：１］により精製すると、（Ｒ）−Ａ−１０５−１（１．２ｇ、収率７０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（１）：ｔＲ＝２．７５３ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２．０／３４４．０．
【０５４２】
化合物（Ｒ）−Ａ−１０５−１（３２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔブトキシド（１３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。追加のカリウムｔｅｒｔブトキシド（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。追加のカリウムｔｅｒｔブトキシド（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。溶液をＳＣＸカラムに載せ、メタノールで溶離した。生成物を、メタノール中３．５Ｍアンモニアを使用してカラムから溶離し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール中７ＭのＮＨ３＝１／０〜９／１］により精製した。生じた生成物を分取ＨＰＬＣ［機器：ＡＴ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  １００×２１．２ｍｍ、粒径：１０μｍ；移動相Ａ：９９％アセトニトリル＋１％水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９．０）、移動相Ｂ：水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９．０）］によりさらに精製し、凍結乾燥させると：
【０５４３】
化合物（Ｒ）−４３（９１ｍｇ、収率２１％）を白色の固体として得た：ＬＣＭＳ（１）：ｔＲ＝３．２２２ｍｉｎ．，（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２．０／３２４．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，１Ｈ）．
【０５４４】
実施例４４：
ヒトα７  ｎＡＣｈＲ結合アッセイ
化合物が放射性リガンドの結合をヒトα７  ｎＡＣｈＲから移す能力を、これらのリガンドゲート型イオンチャネルに対する化合物の親和性の尺度として決定した。［１２５Ｉ］−αブンガロトキシン競合結合アッセイが契約下Ｃｅｒｅｐ  Ｐｏｉｔｉｅｒｓ，Ｆｒａｎｃｅによって既発表の方法に従い実施された（Ｓｈａｒｐｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００；２０（８）：２７８３−９１）。１７５ｃｍ２フラスコでコンフルエンシーに成長させた、ヒトα７ニコチン性アセチルコリン受容体を安定に発現するＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、ｍｍ単位で：（１５０  ＮａＣｌ、８  Ｋ２ＨＰＯ４、２  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４、３７℃）を含有する温ＰＢＳで短時間洗浄し、冷リン酸緩衝液中に剥がし取った。５００×ｇで３分間遠心することにより細胞を洗浄し、１０ｍＬの氷冷リン酸緩衝液に再懸濁した。この懸濁液をＵｌｔｒａｔｕｒａｘを使用して１０秒間ホモジナイズし、４５，０００×ｇで３０分間遠心した。ペレットをリン酸緩衝液（元のフラスコにつき０．５ｍＬ）に再懸濁した。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ膜（３０μｇタンパク質）を、０．０５ｎＭ［１２５Ｉ］−αＢｇｔ及び試験化合物の段階希釈物を含む５０ｍＭリン酸緩衝液中２ｍＬの総容積でインキュベートした。α−ブンガロトキシン（１μＭ）の存在下で非特異的結合を決定した。試料を３７℃で１２０分間インキュベートした。Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦＡ／Ｅろ紙（ＰＢＳ中０．３％ポリエチレンイミン中に一晩予浸した）でろ過することにより、反応を終了させた。各条件につきデュプリケートで計測した。シンチレーションカウンターを使用してフィルタの放射活性をカウントした。結果は、試験化合物の存在下で得られた対照特異的結合に対するパーセント阻害率として表した（ここで、阻害（％）＝１００−［（計測された特異的結合／対照の特異的結合）×１００］）。
【０５４５】
ヒルの式：
【数１】
2018516973.tif 000132
（式中、Ｙ＝特異的結合、Ａ＝曲線の左側漸近線、Ｄ＝曲線の右側漸近線、Ｃ＝化合物濃度、Ｃ５０＝ＩＣ５０、及びｎＨ＝傾き係数）を用いてレプリケート平均値で作成した競合曲線の非線形回帰分析によりＩＣ５０値（対照の特異的結合の最大半量阻害を生じさせる濃度）及びヒル係数（ｎＨ）を決定した。
【０５４６】
この分析は、Ｃｅｒｅｐで開発されたソフトウェア（Ｈｉｌｌソフトウェア）を用いて実施され、市販のソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（登録商標）４．０  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）（（著作権）１９９７  ｂｙ  ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．）によって生成されたデータと比較することによりバリデートされた。阻害定数（Ｋｉ）は、チェン・プルソフの式：
【数２】
2018516973.tif 000133
（式中、Ｌ＝アッセイにおける放射性リガンドの濃度、及びＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドの親和性）を用いて計算した。
【０５４７】
スキャッチャードプロットを用いてＫＤを決定する。結果は表２に提供する（ｈ−α７  Ｋｉ（μＭ）として報告する）。
【０５４８】
［３Ｈ］ＢＲＬ  ４３６９４競合結合（ｈ−５ＨＴ３  Ｋｉ（μＭ））
［３Ｈ］ＢＲＬ  ４３６９４競合結合アッセイが、Ｈｏｐｅ，Ａ．Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｈｕｍａｎ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｐｅ  Ａ（ｈ５−ＨＴ３Ｒ−ＡＳ）ｓｕｂｕｎｉｔ  ｓｔａｂｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ＨＥＫ  ２９３  ｃｅｌｌｓ，”Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９６）１１８：１２３７−１２４５に記載される方法に従い、契約下Ｃｅｒｅｐ  Ｐｏｉｔｉｅｒｓ、Ｆｒａｎｃｅによって実施された。
【０５４９】
端的には、ヒト５−ＨＴ３セロトニン受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、１７５ｃｍ２フラスコでコンフルエンスになるまで成長させた。培養培地を吸引した後、（ｍＭ単位で）：（１５０  ＮａＣｌ、８  Ｋ２ＨＰＯ４、２  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４、３７℃）を含有する氷冷ＰＢＳ中で機械的に撹拌することによって細胞を回収し、４，０００ｇで１０分間遠心し、続いて細胞ペレットとして−８０℃で保存した。このペレットを必要になったときに解凍し、氷冷ホモジナイゼーション緩衝液（トリス５０ｍＭ、ＥＧＴＡ  ５．０ｍＭ、フッ化フェニルメチルスルホニル０．１ｍＭ、ｐＨ７．６）に再懸濁してホモジナイズした。このホモジネートを４８，０００ｇ、４０℃で１０分間遠心した。得られたペレットを、（ｍＭ単位で）：ＮａＣｌ  １４０、ＫＣｌ  ２．８、ＣａＣｌ２  １．０；ＭｇＣｌ２、２．０；ＨＥＰＥＳ  １０（ｐＨ７．４）を含有する氷冷結合緩衝液に再懸濁し、上記のとおり遠心した。このペレットを氷冷結合緩衝液に再懸濁し、Ｌｏｗｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｆｏｌｉｎ  ｐｈｅｎｏｌ  ｒｅａｇｅｎｔ，”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９５３）１９３，２６５−２７５）の方法によってタンパク質濃度を決定した。膜ホモジネートを結合緩衝液中約６００ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度となるように調整した。アッセイチューブに、［３Ｈ］ＢＲＬ  ４３６９４及び試験化合物及び０．５ｍＬの膜ホモジネートを含有する総反応容積１ｍｌの等容積の結合緩衝液をロードした。膜ホモジネートを加えることにより結合を開始させ、室温で１２０分間進行させた。３ｍｌの氷冷結合緩衝液を加えることにより、結合した放射性リガンドと遊離している放射性リガンドとを分離し、予浸（０．１％（ｖ／ｖ）ポリエチレンイミン）したＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルタで直ちに真空ろ過した。結合緩衝液を更に２×３ｍＬ加えてフィルタを洗浄し、シンチレーションカウンターを使用して放射活性をカウントした。
【０５５０】
結果は、試験化合物の存在下で得られた対照特異的結合に対するパーセント阻害率（阻害（％）＝１００−［（計測された特異的結合／対照の特異的結合）×１００］）として表した。
【０５５１】
ヒルの式
【数３】
2018516973.tif 000134
（式中、Ｙ＝特異的結合、Ａ＝曲線の左側漸近線、Ｄ＝曲線の右側漸近線、Ｃ＝化合物濃度、Ｃ５０＝ＩＣ５０、及びｎＨ＝傾き係数）を用いてレプリケート平均値で作成した競合曲線の非線形回帰分析によりＩＣ５０値（対照の特異的結合の最大半量阻害を生じさせる濃度）及びヒル係数（ｎＨ）を決定した。この分析は、Ｃｅｒｅｐで開発されたソフトウェア（Ｈｉｌｌソフトウェア）を用いて実施され、市販のソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（登録商標）４．０  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）（（著作権）１９９７  ｂｙ  ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．）によって生成されたデータと比較することによりバリデートされた。
【０５５２】
阻害定数（Ｋｉ）は、チェン・プルソフの式
【数４】
2018516973.tif 000135
（式中、Ｌ＝アッセイにおける放射性リガンドの濃度、及びＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドの親和性）を用いて計算した。
【０５５３】
スキャッチャードプロットを用いてＫＤを決定する。結果は表２に提供する（ｈ−５ＨＴ３  Ｋｉ（μＭ）として報告する）。
【０５５４】
参考のために記すと、文献は、α７  ｎＡＣｈＲアゴニストＡＱＷ０５１が、Ｃｅｒｅｐにより与えられた上述のアッセイにおいて２５５ｎＭのＫｉを有すると報告した（文献：Ｋｉ＝２８ｎＭ；遺伝子組み換えにより発現されたヒトα７−ｎＡＣｈＲ及び［１２５Ｉ］α−ＢＴＸ放射性リガンドを使用する放射性リガンド結合アッセイ；Ｆｅｕｅｒｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１４，ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｐｈ．１３００１）。
【０５５５】
卵母細胞電気生理学的スクリーニング（１０μＭ卵母細胞での％ＡＣｈ）
卵母細胞電気生理学的スクリーニング試験が契約下ＨｉＱＳｃｒｅｅｎ  Ｇｅｎｅｖａ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄによって実施された。全ての実験は、ｃＤＮＡ発現方法を用いてアフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ）卵母細胞で一過性に発現させたヒトα７  ｎＡＣｈＲで行われた。標準的な２電極電圧固定構成（ＴＥＶＣ）を用いて、アセチルコリン又は他のアゴニストリガンドによって誘発される電流を記録した。標準的手順を用いてアフリカツメガエル（Ｘ．ｌａｅｖｉｓ）卵母細胞を調製し、注入した。簡潔に言えば、ジュネーヴ州の動物の権利に関する規則に従い深麻酔して延髄穿刺したアフリカツメガエル（Ｘ．ｌａｅｖｉｓ）の雌から卵巣を回収した。卵巣の小片を取って直ちに調製し、一方で残りの部分は、ｍＭ単位で：ＮａＣｌ  ８８、ＫＣｌ  １、ＮａＨＣＯ３  ２．４、ＨＥＰＥＳ  １０、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ  ０．８２、Ｃａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏ  ０．３３、ＣａＣｌ２・６Ｈ２Ｏ  ０．４１を含有するｐＨ７．４の、２０μｇ／ｍＬのカナマイシン、１００単位／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補足した滅菌バルト溶液中に４℃で置いた。解離後２日目、自動注入器を使用して、ヒトα７ニコチン性アセチルコリン受容体サブユニットをコードする遺伝子を含有する卵母細胞当たり２ｎｇのｃＤＮＡを卵母細胞に注入した（Ｈｏｇｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。全ての記録は１８℃で行い、細胞は、ｍＭ単位で：ＮａＣｌ  ８２．５、ＫＣｌ  ２．５、ＨＥＰＥＳ  ５、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ  ２．５を含有するＯＲ２培地、ｐＨ７．４で灌流した。細胞は−８０ｍＶに保持した。データは１０Ｈｚでフィルタリングし、１００Ｈｚで取得し、Ｍａｔｌａｂ（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ  Ｉｎｃ．）の下で動く専売のデータ収集及び分析ソフトウェアを用いて分析した。
【０５５６】
実験プロトコル及び分析
ベースライン膜貫通電流を決定した後、アセチルコリン（ＡＣｈ）を０．２ｍＭの濃度で５秒間適用して、対照ＡＣｈ誘発電流応答を決定した。ＯＲ２培地（ＡＣｈ不含）での９０秒間の洗浄時間後、次に、０．０１ｍＭで適用した試験化合物に細胞を３０秒間曝露した。化合物曝露の終了後、再びＯＲ２培地（ＡＣｈ又は試験化合物不含）で９０秒間回復させた後、直ちに同じ基準ＡＣｈ試験パルスを付与した。全てのデータはトリプリケートで測定した。試験化合物によって誘発された応答は、ＡＣｈによって誘発された応答のパーセンテージとして表した：
応答（％ＡＣｈ）＝１００×（Ｉｔｅｓｔ／ＩＡＣｈ）
（式中、Ｉｔｅｓｔは、０．０１ｍＭの試験化合物への曝露中に計測されたピーク内向き電流であり、ＩＡＣｈは、ＡＣｈの存在下で計測されたピーク内向き電流である）。
【０５５７】
結果は表２に提供する（１０μＭ卵母細胞での％ＡＣｈとして報告する）。
【０５５８】
【表２】
2018516973.tif 000136
【０５５９】
【表３】
2018516973.tif 000137
【０５６０】
【表４】
2018516973.tif 000138
【０５６１】
実施例４５：
新奇物体認識課題：
新奇物体認識（ＮＯＲ）課題は、ＣＮＳ障害のげっ歯類モデルにおける認知、特に認識記憶の評価に広く用いられている行動試験である。この試験は、げっ歯類が見慣れた物体と比較して新奇物体の探索により多くの時間を費やす自然の傾向に基づく。新奇物体を探索するという選択は、学習及び認識記憶の使用を反映する。この試験は、アルツハイマー病、他の神経変性疾患及び精神障害に対する候補治療剤の評価に広く用いられている。
【０５６２】
手順：
体重３５０〜４００グラムの雄ウィスターラット（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を逆明暗サイクルで飼育したとともに、暗期の間に試験する。試験は、赤色光下約２〜７ルクスと計測される低ルクス条件下で行った。動物を馴化し、試験前日に秤量した。馴化では、動物を円筒形のアリーナに置き、３分間探索させた。約２４時間後に、一組の同一の物体をアリーナの両側に置いて訓練（Ｔ１）を行った。３分間のセッションで動物に物体を探索させた。Ｔ１の開始前に、動物に指定の治療を投与し、化合物の薬物動態プロファイルに応じて１５〜６０分後に試験した。薬物又は媒体は、体重に基づき５ｍＬ／ｋｇで皮下投与した。Ｔ１の４８時間後に試験（Ｔ２）を行った。試験中、一方の見慣れた物体を新奇物体に置き換える。３分間のセッションで動物に両方の物体を探索させた。
【０５６３】
機器仕様：
動物は、Ｎｏｌｄｕｓ  Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ  ＸＴ（ＥｔｈｏＶｉｓｉｏｎ  ＸＴ  バージョン：８．５、Ｎｏｌｄｕｓ  Ｉｎｃ．Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）追跡ソフトウェアを使用して、分離帯として各物体につき周囲２センチメートル（ｃｍ）を用いて追跡した。試験アリーナは、高さ４０ｃｍの不透明で無光沢の黒色アクリル壁を有する直径８０ｃｍの円筒からなった。物体は、同程度の外形寸法（８ｃｍ高さ×８ｃｍ直径）のカスタム製作した形状（円錐及び弾丸形）であり、治療群間で釣り合いを取った。
【０５６４】
データ解析及び統計：
接触時間は、動物が物体の周囲２ｃｍの範囲内で費やした時間の長さ（秒）として定義した。総接触時間が≦５秒であった動物は全て、試験から除外した。統計的有意性はマン・ホイットニーＵ検定を用いて決定し、基準はｐ＜０．０５に設定した。
【０５６５】
結果：
雄ウィスターラット（ｎ＝４〜２０匹／群）の物体認識課題における自然忘却。Ｔ１の３０分前に皮下投与によって試験化合物を投与した。試験化合物は４８時間の保持間隔を用いた物体認識（平均値＋ＳＥＭ）を改善した。＊ｐ＜０．０５＝新奇物体（Ｎ）対見慣れた物体（Ｆ）。結果は表３に示す。
【０５６６】
【表５】
2018516973.tif 000139
【０５６７】
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許出願は、各個別の刊行物又は特許出願が参照によって援用されることが具体的且つ個別的に指示されたのと同等に本明細書において参照により援用される。
【０５６８】
本発明の好ましい実施形態が本明細書に図示及び記載されているが、当業者には、かかる実施形態が単に例として提供されるに過ぎないことは明らかであろう。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、それにはこの特許請求の範囲内にある方法及び構造並びにそれらの均等物が包含されることが意図される。
【国際調査報告】
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