(57)【要約】  トゥレット症候群の診断及び治療を行うための方法及び治療を包含し、診断及び治療は、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）ネットワーク遺伝子の遺伝子変化の評価に基づくものであり得、治療は、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーター、例えば、ファソラセタムでの治療である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるトゥレット症候群（ＴＳ）を治療する方法であって、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）の非選択的アクチベーターの有効量を対象に投与することによってＴＳを治療することを含む方法。
【請求項２】
前記対象が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
対象におけるＴＳを治療する方法であって、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）の非選択的アクチベーターの有効量を、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有する対象に投与することによってＴＳを治療することを含む方法。
【請求項４】
対象におけるＴＳを治療する方法であって、対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有するかどうかを判定する遺伝子スクリーニングからの結果を得ること、及び前記結果が、前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有することを示す場合、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターの有効量を投与することにより前記対象を治療することを含む方法。
【請求項５】
前記遺伝子変化が、コピー数バリエーション（ＣＮＶ）又は一塩基バリエーション（ＳＮＶ）である、請求項２から４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記遺伝子変化が、ＣＮＶである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＣＮＶが、重複又は欠失である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ｍＧｌｕＲの前記非選択的アクチベーターが、ファソラセタムである、請求項１から７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
ファソラセタムが、ファソラセタム一水和物（ＮＳ−１０５又はＮＦＣ−１）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ファソラセタムが、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ又は４００ｍｇの用量で投与され、前記用量が、１日１回、２回又は３回投与される、請求項８又は請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ファソラセタムが、５０−４００ｍｇ、１００−４００ｍｇ、又は２００−４００ｍｇの用量で投与され、前記用量が、１日１回、２回又は３回投与される、請求項８又は請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
ファソラセタムが、２００−４００ｍｇ、例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ又は４００ｍｇの用量で投与され、前記用量が１日２回投与される、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有する、請求項１から１２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶが、
ａ．前記対象から核酸含有試料を得ること、及び少なくとも５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０若しくは全てのＴｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すこと、又は
ｂ．少なくとも５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０若しくは全てのＴｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶについてスクリーニングした遺伝子検査の結果を記載したレポートを得ること
により判定される、請求項５から１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶが、
ａ．前記対象からの核酸含有試料を得ること、及び少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも１７５若しくは全てのＴｉｅｒ２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すこと、又は
ｂ．少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも１７５若しくは全てのＴｉｅｒ２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶについてスクリーニングした遺伝子検査の結果を記載したレポートを得ること
により判定される、請求項５から１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶが、
ａ．前記対象からの核酸試料を得ること、及び少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００若しくは全てのＴｉｅｒ３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すこと、又は
ｂ．少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００若しくは全てのＴｉｅｒ３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶについてスクリーニングした遺伝子検査の結果を記載したレポートを得ること
により判定される、請求項５から１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記スクリーニングが、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７又はＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶを評価しない、請求項５から１６の何れか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象が、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７又はＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶを有さない、請求項１から１７の何れか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＴＳが、持続性（慢性）運動性チック障害、持続性（慢性）音声性チック障害又は暫定的チック障害のうちの一又は複数である、請求項１から１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象が、小児対象である、請求項１から１９の何れか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記小児患者が、青年である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記小児対象が、年齢が５歳から１７歳の間、５歳から８歳の間、８歳から１７歳の間、８歳から１２歳の間、又は１２歳から１７歳の間である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象が成人である、請求項１から１９の何れか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ｍＧｌｕＲの前記非選択的アクチベーターが、別の薬物療法又は非薬物療法と組み合わせて投与される、請求項１から２３の何れか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記非薬物療法が、脳刺激、例えば、迷走神経刺激、反復経頭蓋磁気刺激、磁気痙攣療法、又は脳深部刺激を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記アクチベーターが、抗精神病剤と組み合わせて投与される、請求項２４又は２５に記載の方法。
【請求項２７】
チック症状が、対象において前記アクチベーターでの少なくとも１週間、例えば、少なくとも２週間、例えば、少なくとも３週間、例えば、少なくとも４週間の治療後に低減される、請求項１から２６の何れか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記チック症状が、動きの頻度及び／又は程度を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
不注意、多動性及び／又は衝動性の症状が、対象において前記アクチベーターでの少なくとも１週間、例えば、少なくとも２週間、例えば、少なくとも３週間、例えば、少なくとも４週間の治療後に低減される、請求項１から２８の何れか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象が、強迫性障害（ＯＣＤ）も有する、請求項１から２０の何れか一項に記載の方法。
【請求項３１】
強迫性障害（ＯＣＤ）の症状が、前記対象において前記アクチベーターでの少なくとも１週間、例えば、少なくとも２週間、例えば、少なくとも３週間、例えば、少なくとも４週間の治療後に低減される、請求項１から３０の何れか一項に記載の方法。
【請求項３２】
対象においてＴＳを診断するための方法であって、
ａ．核酸を含む試料を対象から単離すること、
ｂ．前記試料を少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化の有無について分析すること、及び
ｃ．前記対象が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有する場合、ＴＳと診断すること
を含む方法。
【請求項３３】
対象においてＴＳを診断するための方法であって、
ａ．前記対象を少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化の有無についてスクリーニングした遺伝子検査の結果を得ること、 
及び
ｂ．前記結果が、前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有することを示す場合、ＴＳと診断すること
を含む方法。
【請求項３４】
対象を、ＴＳを有すると同定するための方法であって、患者から試料を得ること、前記試料から核酸を任意選択的に単離すること、前記核酸を任意選択的に増幅すること、及び少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワークの遺伝子変化、例えば、ＣＮＶの有無について前記試料中の前記核酸を分析することを含み、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶが検出された場合、前記対象がＴＳを有すると同定される、方法。
【請求項３５】
対象においてＴＳを診断するための方法であって、一又は複数のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子についての遺伝子情報を分析すること、前記対象の情報を、ＴＳを有さないコントロール対象と任意選択的に比較すること、及び前記遺伝子情報が、前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有することを示唆する場合、ＴＳと診断することを含む方法。
【請求項３６】
対象におけるＴＳの診断を確証する方法であって、
ａ．ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を検出すること又は分析することを含まない方法によりＴＳと診断された対象からの核酸を含む試料を得ること、
ｂ．前記試料中の前記核酸を任意選択的に増幅すること、及び
ｃ．前記対象が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有するかどうかを判定し、前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有する場合、ＴＳの診断を確証すること
を含む方法。
【請求項３７】
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化の有無についての前記分析が、マイクロアレイ、全ゲノム配列決定、エクソーム配列決定、標的配列決定、ＦＩＳＨ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、ゲノムマッピング、又は次世代配列決定、サンガー配列決定、ＰＣＲ若しくはＴａｑＭａｎ技術を使用する他の方法の使用又は方法を含む、請求項３２から３６の何れか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象が、少なくとも２のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有する、請求項３２から３７の何れか一項に記載の方法。
【請求項３９】
少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すことによりｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを検出することを含む、請求項３２から３８の何れか一項に記載の方法。
【請求項４０】
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶが、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０又は全てのＴｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すことにより判定される、請求項３２から３９の何れか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶが、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも１７５又は全てのＴｉｅｒ２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すことにより判定される、請求項３２から４０の何れか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶが、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００又は全てのＴｉｅｒ３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すことにより判定される、請求項３２から４１の何れか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＴＳが、持続性（慢性）運動性チック障害、持続性（慢性）音声性チック障害又は暫定的チック障害のうちの一又は複数である、請求項３２から４２の何れか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記対象が、小児対象である、請求項３２から４３の何れか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記小児対象が、年齢が５歳から１７歳の間、５歳から８歳の間、８歳から１７歳の間、８歳から１２歳の間、１２歳から１７歳の間である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記対象が、青年である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記対象が、成人対象である、請求項３２から４３の何れか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記対象が、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８のうちの一又は複数の遺伝子変化又はＣＮＶについて評価されない、請求項３２から４７の何れか一項に記載の方法。
【請求項４９】
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化の有無を判定するための前記方法が、マイクロアレイ、全ゲノム配列決定、エクソーム配列決定、標的配列決定、ＦＩＳＨ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、ゲノムマッピング、又は次世代配列決定、サンガー配列決定、ＰＣＲ若しくはＴａｑＭａｎ技術を使用する他の方法の使用又は方法を含む、請求項３２から４７の何れか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記対象が、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶについて評価されない、請求項３２から４９の何れか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記対象が、ＴＳ及び統合失調症を有する、請求項１から５０の何れか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記対象が、ＴＳ及びＡＤＨＤを有する、請求項１から５１の何れか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記対象が、ＴＳ及び強迫性障害（ＯＣＤ）を有する、請求項１から５２の何れか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記対象が、ＡＤＨＤ、統合失調症、素行障害、不安障害、自閉症、気分障害、恐怖症、ＯＣＤ又はうつ病のうちの一又は複数を有さない、請求項１から５２の何れか一項に記載の方法。
【請求項５５】
ＴＳ及び／又はＯＣＤを治療するための医薬の調製におけるｍＧｌｕＲアクチベーターの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願とのクロスリファレンス
本願は、２０１５年９月８日に各々出願した米国特許仮出願第６２／２１５６２８号、同第６２／２１５６３３号、同第６２／２１５６３６号及び同第６２／２１５６７３号という４米国特許仮出願の優先権を主張するものであり、前記米国特許仮出願の各々は、その全内容が本明細書に参照により援用される。
【０００２】
本願は、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）の非選択的アクチベーターでのトゥレット症候群の治療に、並びに一又は複数のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子に、例えば、コピー数バリエーション（ＣＮＶ）などの遺伝子変化を有する対象におけるトゥレット症候群の診断及び治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
トゥレット症候群（ＴＳ）は、不随意発声又は反復される無目的な動きであるチックを特徴とする、神経障害である。２００，０００に上るアメリカ人が最重症型のＴＳを有し、１００中１ものアメリカ人が、慢性運動性又は音声性チックを含み得る、より軽度でより単純なＴＳ症状を示すと推定されている。ＮＩＨ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｔｕｒｅｔｔｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（２０１２）を参照されたい。ＴＳの有病率は、年齢が６−１７歳のＵＳ児童において０．３％であると推定されているが、これは、その有病率の低い見積もりであり得るという提言がある。Ｃｏｈｅｎ  Ｓ等、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｂｉｏｂｅｈａｖ  Ｒｅｖ．３７（６）：９９７−１００７（２０１３）を参照されたい。
【０００４】
ＴＳの症状の発症は、通常、３から９歳の間であり、女性より男性のほうがおおよそ３−４倍多く罹患する。多くの患者について、ＴＳは、症状のピークは１０代にある、慢性の生涯にわたる疾患である。ＴＳの単純性チックは、まばたきをすること、頭を上下に振ること、又は繰り返しブツブツ言うことを含むことがあり、その一方で、複雑性チックは、いくつかの筋肉群が関わるものであり、飛び跳ねること、ねじること、又は言葉若しくは言い回しを声に出すことを含み得る。チックは、身体障害性であり得、例えば、自分自身をたたくこと、汗をかくこと又は他者の言葉若しくは言い回しを繰り返すことを伴うものであり得る。ＴＳ患者の１０％−１５％は、成人期まで続く進行性又は身体障害性疾患過程を有すると推定されている。ＮＩＨ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｔｏｕｒｅｔｔｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（２０１２）を参照されたい。
【０００５】
チックに加えて、ＴＳ患者は、他の神経行動症状、例えば、多動性及び衝動性（例えば、注意欠陥多動性障害［ＡＤＨＤ］）、読書及び学業に関する困難、強迫思考、並びに反復行動を経験することが多い。ＴＳ患者の９０％は併存神経精神障害に罹患していると推定されており、ＡＤＨＤ及び強迫性障害（ＯＣＤ）が最もよく見られる（Cohen 2013）。
【０００６】
ＴＳとＡＤＨＤの両方に罹患している個体は、学術的及び社会的障害に罹るリスクがかなり高い。
【０００７】
ＴＳの診断は、患者の病歴及び長期間のチックの存在に基づき得る。小児及び青年の場合、運動性及び音声性チックの数、頻度、強度、複雑性及び干渉を評価する臨床医のチック重症度評点としてイェール全般的チック重症度尺度が使用され得る。Ｓｔｏｒｃｈ等、Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．１７（４）：４８６−４９１を参照されたい。ＴＳ患者におけるＯＣＤの高い発生率のため、ＴＳを有する小児及び青年における強迫症状の重症度の評価には小児版エール・ブラウン強迫尺度が使用され得る。Ｓｃａｈｉｌｌ等、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｃｈｉｌｄ  Ａｄｏｌｅｓｃ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．３６（６）：８４４−８５２（１９９７）を参照されたい。
【０００８】
ＴＳ患者全てに役立つ薬物は現在ない。精神遮断薬（すなわち、抗精神病薬）は、一部の患者におけるチックの治療には有効であったが、これらの薬物は、有意な副作用を伴い、これらの薬物は、チック症状を完全に除去しない。加えて、ＴＳに随伴する神経行動障害、例えば、ＡＤＨＤの治療は、ＡＤＨＤを治療するために使用される一部の薬物がＴＳ患者において禁忌である（リタリンの処方情報（２０１３）を参照されたい）ので、複雑であり得る。したがって、チック及び神経行動障害を含む、一連のＴＳの症状を治療するための新規治療が必要とされている。
【発明の概要】
【０００９】
本明細書の通り、本発明者らは、トゥレット症候群（ＴＳ）と診断された９０を超える患者の遺伝子型を研究し、これらの患者が、歴史的コントロール患者より有意に高頻度で一又は複数の代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）ネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有すること見いだした。ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化の頻度は、このＴＳ集団でのほうが、他の神経心理学的障害を有さないコントロール集団での頻度より実質的に高かった。
【００１０】
したがって、対象におけるＴＳを治療する方法であって、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）の非選択的アクチベーターの有効量を対象に投与することによってＴＳを治療することを含む方法を本明細書において提供する。一部の実施態様では、対象は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、コピー数バリエーション（ＣＮＶ）を有する。一部の実施態様では、治療されることになる対象は、トゥレット症候群の診断についてのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第５版（ＤＳＭ−Ｖ）における基準を満たすことを含む、当技術分野において公知の任意のＴＳ診断方法によりＴＳと診断されていた。一部の実施態様では、対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有することが判明した場合、ＴＳの診断が下される。一部の実施態様では、対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有することが判明した場合、並びに対象が、運動性チック、音声性チック、運動性・音声性チックを含むがこれらに限定されない、ＴＳの少なくとも１の症状を有することが判明した場合、ＴＳの診断が下される。
【００１１】
ＴＳを治療する方法であって、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）の非選択的アクチベーターの有効量を、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有する対象に投与することによってＴＳを治療することを含む方法も提供する。対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有する一部の実施態様では、ＣＮＶは、重複又は欠失である。
【００１２】
一部の実施態様では、本発明は、運動性及び／又は音声性チックを有する対象を      方法であって、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）の非選択的アクチベーターの有効量を投与することによってＴＳを治療することを含む方法を含む。一部の実施態様では、対象は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化も有する。
【００１３】
対象におけるＴＳを治療する方法であって、対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有するかどうかを判定する遺伝子スクリーニングからの結果を得ること、及び前記結果が、前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有することを示した場合、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターの有効量を投与することにより前記対象を治療することを含む方法も提供する。
【００１４】
上記方法の一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターは、ファソラセタム、例えば、ファソラセタム一水和物（ＮＳ−１０５又はＮＦＣ−１）である。一部の実施態様では、ファソラセタムは、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、又は４００ｍｇの用量で投与され、前記用量は、１日１回、２回又は３回投与される。一部の実施態様では、ファソラセタムは、５０−４００ｍｇ、１００−４００ｍｇ、又は２００−４００ｍｇの用量で投与され、１日１回、２回又は３回投与される。一部の実施態様では、ファソラセタムは、２００−４００ｍｇ、例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ又は４００ｍｇの用量で投与され、１日２回投与される。
【００１５】
一部の実施態様では、方法は、スクリーニングの結果を考慮して、対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有するかどうかを判定することを含む。上記方法の一部の実施態様では、対象は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有する。一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶは、対象から核酸含有試料を得ること、及び少なくとも５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０又は全てのＴｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すことにより判定される。一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶは、対象から核酸含有試料を得ること、及び少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも１７５又は全てのＴｉｅｒ２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すことにより判定される。一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶは、対象から核酸試料を得ること、及び少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００又は全てのＴｉｅｒ３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すことにより判定される。一部の実施態様では、スクリーニングは、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７又はＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶを評価しない。ある特定の態様では、対象は、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７又はＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶを有さない。
【００１６】
上記方法の一部の実施態様では、ＴＳは、持続性（慢性）運動性チック障害、持続性（慢性）音声性チック障害又は暫定的チック障害のうちの一又は複数である。一部の実施態様では、方法は、対象におけるチックの頻度及び／又は重症度を低下させる。一部の実施態様では、方法は、他の行動症状、例えば、不注意、多動性及び／又は衝動性を低減させる。一部の実施態様では、方法は、例えば、投与中又は投与後に対象におけるチックの症状、例えば、チックの頻度、タイプ（例えば、音声性若しくは運動性）及び／又は重症度、並びに不注意、多動性及び／又は衝動性を評価して、対象におけるこれらの症状のうちの一又は複数が低減されたかどうかを判定することも含む。一部の方法では、そのような評価をエール・ブラウン小児強迫尺度及び／又はトゥレット症候群臨床評価尺度に基づいて行うことができる。一部の実施態様では、方法は、投与中又は投与後の対象の重症度又は改善についての臨床全般印象を得ることをさらに含む。一部の実施態様では、方法は、対象の臨床全般改善（ＣＧＩ）スコアを改善することができる。
【００１７】
一部の実施態様では、対象は、小児又は青年対象、例えば、年齢が５歳から１７歳の間、５歳から８歳の間、８歳から１７歳の間、８歳から１２歳の間、１２歳から１８歳、１３歳から１８歳、又は１２歳から１７歳の間の小児又は青年対象である。他の実施態様では、対象は、成人である。
【００１８】
上記方法の一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターは、別の薬物、例えば抗精神病剤、又は非薬物療法と組み合わせて投与される。非薬物療法は、脳刺激、例えば、迷走神経刺激、反復経頭蓋磁気刺激、磁気痙攣療法、又は脳深部刺激を含み得る。
【００１９】
一部の実施態様では、ＴＳ対象におけるチック症状、例えば、チックの頻度又は運動系のチックについての運動の程度、又は言語系のチックの強度が、対象において低減される。一部の実施態様では、不注意、多動性及び／又は衝動性の症状が対象において低減される。
【００２０】
対象においてＴＳを診断するための方法であって、対象から核酸含有試料を単離すること、少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化の有無について前記試料を分析すること、及び前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有した場合、ＴＳを診断することを含む方法も本明細書で提供する。対象においてＴＳを診断するための方法であって、対象から核酸含有試料を単離すること、前記試料から核酸を単離すること、少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化の有無について前記核酸を分析すること、及び前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有した場合、ＴＳを診断することを含む方法も提供する。対象を、ＴＳを有すると同定するための方法であって、患者から試料を得ること、前記試料から核酸を任意選択的に単離すること、前記核酸を任意選択的に増幅すること、及び少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワークの遺伝子変化、例えば、ＣＮＶの有無について前記試料中の前記核酸を分析することを含み、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶが検出された場合、前記対象がＴＳを有すると同定される、方法も提供する。加えて、対象においてＴＳを診断するための方法であって、約一又は複数のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子についての遺伝子情報を分析すること、前記対象の情報を、ＴＳを有さないコントロール対象と比較すること、及び前記遺伝子情報が、前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有することを示唆した場合、ＴＳを診断することを含む方法を提供する。
【００２１】
対象におけるＴＳの診断を確証する方法であって、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を検出すること又は分析することを含まない方法によりＴＳと診断された対象から核酸含有試料を得ること、前記試料中の核酸を任意選択的に増幅すること、及び前記対象が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有するかどうかを判定すること、及び前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有した場合、ＴＳの診断を確証することを含む方法も、本明細書において提供する。
【００２２】
上記方法の何れにおいても、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化の有無についての分析は、マイクロアレイ、全ゲノム配列決定、エクソーム配列決定、標的配列決定、ＦＩＳＨ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、ゲノムマッピング、又は次世代配列決定、サンガー配列決定、ＰＣＲ若しくはＴａｑＭａｎ技術を使用する他の方法を含み得る。
【００２３】
一部の実施態様では、対象は、１、２、又はそれを超えるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有する。一部の実施態様では、方法は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに試料を付すことによりｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを検出することを含む。一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶは、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０又は全てのＴｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに試料を付すことにより判定される。一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶは、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも１７５又は全てのＴｉｅｒ２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに試料を付すことにより判定される。一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶは、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００又は全てのＴｉｅｒ３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに試料を付すことにより判定される。
【００２４】
上記方法の一部の実施態様では、ＴＳは、持続性（慢性）運動性チック障害、持続性（慢性）音声性チック障害又は暫定的チック障害のうちの一又は複数である。一部の実施態様では、対象は、小児又は青年対象、例えば、年齢が５歳から１７歳の間、５歳から８歳の間、８歳から１７歳の間、８歳から１２歳の間、１２歳から１８歳、１３歳から１８歳、又は１２歳から１７歳の間の対象である。他の実施態様では、対象は、成人対象である。
【００２５】
一部の実施態様では、少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子遺伝子変化の有無を判定するためのスクリーニング方法は、マイクロアレイ、全ゲノム配列決定、エクソーム配列決定、標的配列決定、ＦＩＳＨ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、ゲノムマッピング、又は次世代配列決定、サンガー配列決定、ＰＣＲ若しくはＴａｑＭａｎ技術を使用する他の方法を含む。
【００２６】
一部の実施態様では、対象は、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８のうちの一又は複数の遺伝子変化又はＣＮＶについて評価されない。一部の実施態様では、対象は、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶを有さない。一部の実施態様では、対象は、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８の何れについてもＣＮＶを有さない。
【００２７】
この「発明の概要」の上述の段落に記載の方法及び実施態様の何れにおいても、対象は、ＴＳ、並びに一又は複数の併存状態、例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、素行障害、不安障害、自閉症、気分障害、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、併存運動障害、又はうつ病を有し得る。他の場合、対象は、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、不安障害、恐怖症、自閉症、気分障害、統合失調症及びうつ病のうちの一又は複数を有さない。さらに他の場合、対象は、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、不安障害、恐怖症、自閉症、気分障害、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、併存運動障害及びうつ病の何れも有さない。
【００２８】
一実施態様では、ｍＧｌｕＲ関連障害を診断するための方法であって、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化が検出された場合、対象がｍＧｌｕＲ関連障害と診断される、方法を提供する。
【００２９】
さらなる目的及び利点は、一部は、後続の説明で述べることとし、一部は、その説明から明らかとなり、又は実施により学ぶことができる。それらの目的及び利点は、添付の特許請求の範囲において特に指し示す要素及び組合せによって実現及び達成されることになる。
【００３０】
上述の概要及び下記の詳細な説明の両方が例示的及び説明的なものに過ぎず、本特許請求の範囲を制限するものではないことは、理解されるはずである。
【００３１】
本明細書に援用され、本明細書の一部を構成する添付の図面は、１（いくつかの）実施態様をその説明と共に例証するものであり、本明細書に記載の原理を説明するのに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】Ｔｉｅｒ１遺伝子セットに含まれるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を示す図である。これらの遺伝子は、生体分子相互作用ネットワークをハイスループットデータと統合するための（Shannon P (2003) Genome Research 13:2498-2504に記載の）ソフトウェアであるＣｙｔｏｓｃａｐｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｏｍｅに基づき、ｍＧｌｕＲ遺伝子（ＧＲＭ１−８）とのタンパク質間相互作用度２を有する。Ｔｉｅｒ１遺伝子セットは７６の遺伝子を含む。Ｔｉｅｒ１内の各遺伝子についての正確な座位は、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅバージョン１８（ｈｇ１８）とＨｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅバージョン１９（ｈｇ１９）の両方に収載されている。加えて、ｈｇ１９には正確な遺伝子座位＋５００キロベース（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前から５００キロベース後までの範囲）が収載されている。最初の一塩基多型（ＳｔａｒｔＳＮＰ）（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前に位置するＳＮＰ）及びＥｎｄＳＮＰ（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース後に位置するＳＮＰ）も収載されている。ｍＧｌｕＲの遺伝子自体は「ＧＲＭ」と記されている。拡張領域（すなわち、５００ｋｇ上流及び下流）は、調節エレメントを担持することが多く、ＣＮＶによる影響を受けた場合、遺伝子発現に対して同じ影響を及ぼし、その遺伝子配列自体に存在するＣＮＶとして機能し得る。
【図２】Ｔｉｅｒ２遺伝子セットに含まれるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を示す図である。これらの遺伝子は、Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｏｍに基づき、ｍＧｌｕＲ遺伝子（ＧＲＭ１−８）とのタンパク質間相互作用度２を有するが、Ｔｉｅｒ１からの遺伝子を含まない。Ｔｉｅｒ２遺伝子セットは１９７の遺伝子を含む。Ｔｉｅｒ２の各遺伝子についての正確な座位は、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅバージョン１８（ｈｇ１８）とＨｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅバージョン１９（ｈｇ１９）の両方に収載されている。加えて、ｈｇ１９には正確な遺伝子座位＋５００キロベース（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前から５００キロベース後までの範囲）が収載されている。最初の一塩基多型（ＳｔａｒｔＳＮＰ）（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前に位置するＳＮＰ）及びＥｎｄＳＮＰ（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース後に位置するＳＮＰ）もｈｇ１９に収載されている。
【図３】Ｔｉｅｒ３遺伝子セット内の遺伝子を示す図である。Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｏｍに基づき、ｍＧｌｕＲ遺伝子とのタンパク質間相互作用度２で検索して片割れの遺伝子がある遺伝子を含む。Ｔｉｅｒ１及び２に含まれる遺伝子は、Ｔｉｅｒ３から除外される。Ｔｉｅｒ３遺伝子セットは５９９の遺伝子を含む。Ｔｉｅｒ３の各遺伝子についての正確な座位は、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅバージョン１８（ｈｇ１８）とＨｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅバージョン１９（ｈｇ１９）の両方に収載されている。加えて、ｈｇ１９には正確な遺伝子座位＋５００キロベース（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前から５００キロベース後までの範囲）が収載されている。ＳｔａｒｔＳＮＰ（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前に位置するＳＮＰ）及びＥｎｄＳＮＰ（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース後に位置するＳＮＰ）もｈｇ１９に収載されている。
【図４】完全に遺伝子型が同定された９５のＴＳ患者からの試料中のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含むコピー数バリエーション（ＣＮＶ）コールの数を示す図である。数名の患者は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含む１を超えるＣＮＶコールを有したことに留意されたい。
【図５】Ｔｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ１＋２、又はＴｉｅｒ１＋２＋３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子セット内にＣＮＶを有した、完全に遺伝子型が同定されたＴＳ患者の百分率を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
Ｉ．定義
この小節に含まれている定義に加えて、用語のさらなる定義が本文書全体にわたって散在する。
【００３４】
本発明において、別途文脈による明らかな指示がない限り、「ａ」又は「ａｎ」は、「少なくとも１」又は「一又は複数」等を意味する。「又は」という用語は、別途指示がない限り、「及び／又は」を意味する。しかし、多項従属請求項の場合、「又は」という用語の使用は、１を超える先行請求項に戻って専ら択一的に該請求項を参照する。
【００３５】
「ｍＧｌｕＲ」又は代謝型グルタメート受容体は、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ５、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８という名の、神経組織において発現される８のグルタメート受容体のうちの１を指す。それらの遺伝子は、ＧＲＭ１からＧＭＲＭ８と略記される。ｍＧｌｕＲタンパク質は、Ｇタンパク質共役型受容体である。それらは、典型的に３サブグループに分類され、ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５を含むグループＩ受容体は、緩徐興奮性受容体として分類される。グループＩＩは、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３を含む。グループＩＩＩは、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８を含む。グループＩＩ及びＩＩＩは、緩徐抑制性受容体として分類される。ｍＧｌｕＲは、イオンチャネル結合型グルタメート受容体であって高速興奮性受容体として分類されるイオンチャネル型ＧｌｕＲ又はｉＧｌｕＲとは区別される。
【００３６】
「ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子」は、本発明では、ｍＧｌｕＲｍ遺伝子ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８のみならず、本明細書の図１−３に収載されている他の遺伝子の各々並びに図１−３に収載されている遺伝子を調節するＤＮＡの領域も含む。加えて、「ｍＧｌｕＲネットワークタンパク質」は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子によりコードされるタンパク質である。
【００３７】
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は、Ｔｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ２及びＴｉｅｒ３という３サブセットに分類される。（図１−３を参照されたい）。図１に示されているＴｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は、いくつかのＧＲＭ遺伝子自体はもちろん多数の他の遺伝子も含む７６の遺伝子を含む。図２に示されているＴｉｅｒ２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は１９７の遺伝子を含み、Ｔｉｅｒ１遺伝子を含まない。
【００３８】
Ｔｉｅｒ１及び２は共に「一次ｍＧｌｕＲネットワーク」に含まれる。ｍＧｌｕＲ遺伝子の「一次ネットワーク」は、合計２７６の遺伝子で、遺伝子４−Ｓｅｐ、ＬＯＣ６４２３９３及びＬＯＣ６５３０９８も含む。４−Ｓｅｐ、ＬＯＣ６４２３９３及びＬＯＣ６５３０９８遺伝子の評価は、現在の技術では困難である。それ故、それらはＴｉｅｒ１及びＴｉｅｒ２に含まれないが、本発明の遺伝子の一次ネットワークにはそれらを含める。Ｔｉｅｒ１及び２遺伝子は、Ｔｉｅｒ１遺伝子の変化が、精神障害に罹患している対象についての以前のジェノタイピング研究で立証されている点で異なる。
【００３９】
図３に示されているＴｉｅｒ３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は、Ｃｙｔｏｓｃａｐｅソフトウェア（Shannon P等 (2003) Genome Research 13:2498- 2504）により提供されるマージされたヒトインタラクトームに基づきｍＧｌｕＲネットワークの末端部にある５９９の遺伝子を含み、Ｔｉｅｒ１及びＴｉｅｒ２遺伝子を含まない。したがって、Ｔｉｅｒ３遺伝子は、「末端ｍＧｌｕＲネットワーク」の一部である。Ｔｉｅｒ３遺伝子に加えて、遺伝子ＬＯＣ２８５１４７、ＬＯＣ１４７００４及びＬＯＣ９３４４４は、「末端ｍＧｌｕＲネットワーク」に含まれるが、これらの遺伝子の遺伝子変化の評価が技術的に困難であるため、それらを本研究では評価しておらず、Ｔｉｅｒ３に含めない。
【００４０】
本明細書で使用される「遺伝子変化」は、遺伝子のＤＮＡの、又は遺伝子を調節するＤＮＡの、任意の変化を意味する。遺伝子変化は、例えば、変化していないＤＮＡから産生された遺伝子産物と比較して機能的に変化した遺伝子産物をもたらし得る。機能的変化は、例えば、異なる発現レベル（アップレギュレーション又はダウンレギュレーション）であってもよく、又は一若しくは複数の生物活性の喪失若しくは変化であってもよい。遺伝子変化は、これらに限定されないが、コピー数バリエーション（ＣＮＶ）、本明細書では一塩基多型（ＳＮＰ）とも呼ばれる一塩基バリアント（ＳＮＶ）、フレームシフト突然変異、又は任意の他の塩基対置換、挿入及び欠失若しくは重複を含む。
【００４１】
「コピー数バリエーション」又は「ＣＮＶ」は、参照ゲノムと比較した場合のＤＮＡセグメントの重複又は欠失であり、前記ＤＮＡセグメントは、遺伝子（単数）、遺伝子（複数）、遺伝子のセグメント、又は遺伝子を調節するＤＮＡ領域を包含する。一部の実施態様では、ＣＮＶは、正常な二倍体状態からの変化に基づいて判定される。一部の実施態様では、ＣＮＶは、１キロベース（ｋｂ）以上であるＤＮＡ断片に関わるコピー数変化を表す。本明細書に記載のＣＮＶは、転位因子（例えば、６ｋｂ  ＫｐｎＩリピート）の挿入／欠失から生じるバリアントを含まない。したがって、ＣＮＶという用語は、大規模コピー数バリエーション（ＬＣＶ；Iafrate等、2004）、コピー数多型（ＣＮＰ；Sebat等、2004）、及び中間サイズのバリアント（ＩＳＶ；Tuzun等、2005）等の用語を包含するが、レトロトランスポゾン挿入は包含しない。
【００４２】
「ＣＮＶ欠失」又は「欠失ＣＮＶ」又は同様の用語は、遺伝子、遺伝子を調節するＤＮＡセグメント、又は遺伝子セグメントが欠失されている、ＣＮＶを指す。「ＣＮＶ重複」又は「重複ＣＮＶ」又は同様の用語は、遺伝子、遺伝子を調節するＤＮＡセグメント、又は遺伝子セグメントが、正常な参照ゲノムにおいて見いだされる単一コピーと比較して少なくとも２コピー、ことによると２を超えるコピー中に存在する、ＣＮＶを指す。
【００４３】
「試料」は、本明細書に記載の通り、例えば一又は複数のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子タンパク質のＣＮＶの存在について、検査され得る対象からの試料を指す。試料は、細胞を含むこともあり、体液、例えば、血液、血清、血漿、脳脊髄液、尿、唾液、涙、胸膜液等を含むこともある。
【００４４】
トゥレット症候群は、１年より長い間症状が持続している、複数の運動性チックと一又は複数の音声性チックの両方の存在を特徴とする障害として、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第５版（ＤＳＭ−５、２０１３）に記載されている。チックとは、突発的、急速、反復性、非律動的運動動作又は発声である。典型的に、症状は、年齢が１８歳未満に表れる。本明細書で使用される用語「トゥレット症候群」は、「持続性（慢性）運動性チック障害」、「持続性（慢性）音声性チック障害」、「暫定的チック障害」及び「チック障害」の各々を含む。トゥレット症候群患者は、少なくとも１年間存在している、運動性チック症状と音声性チック症状の両方を有することがある。しかし、「チック障害」の患者は、運動性チックのみ又は音声性チックのみを有することがある。「持続性（慢性）運動性チック障害」の患者は、運動性チックのみを有することがある。「持続性（慢性）音声性チック障害」の患者は、音声性チックのみを有することがある。「暫定的チック障害」の患者は、１年未満しか症状を有さないこともある。
【００４５】
ＴＳの患者は、不注意、多動性、不安、気分及び睡眠障害も有し得る。現在、ＴＳは、Ｓｔｏｒｃｈ  ２００５に記載されているように、イェール全般的チック重症度尺度等の、一又は複数の評価尺度を使用して診断することができる。
【００４６】
「対象」及び「患者」という用語は、ヒトを指すために同義で使用される。
【００４７】
「小児対象」又は「小児患者」という用語は、１８歳未満のヒトを指すために同義で使用される。「成人患者」又は「成人対象」は、１８歳以上のヒトを指す。「青年患者」又は「青年対象」は、典型的には約１２から１８歳、例えば、１２から１７歳、又は１３から１８歳の対象である。
【００４８】
ＩＩ．トゥレット症候群を診断する方法
一部の実施態様では、本発明は、対象においてＴＳを診断する方法であって、前記対象の遺伝子情報を分析して、前記対象が少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝的バリエーションを有するかどうかを判定すること、及び遺伝的バリエーションが見つかった場合、前記対象を、ＴＳを有するとを診断することを含む方法を含む。一部の実施態様では、対象は、ＴＳを有するが、ＡＤＨＤ、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、素行障害、不安障害、恐怖症、自閉症、気分障害、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りのコントロール困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、別の運動障害、発達障害、及びうつ病を有さない。一部の実施態様では、対象は、ＴＳを有し、ＡＤＨＤ、素行障害、不安障害、恐怖症、自閉症、気分障害、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、別の運動障害、発達障害及びうつ病のうちの一又は複数も有する。一部の実施態様では、対象は、ＴＳとＡＤＨＤの両方を有する。
【００４９】
本明細書における「発達障害」は、例えば、国際疾病分類第９版（世界保健機関）のコード２９９．８０、２９９．９０、３１５．２、３１５．３９、３１５．４、３１５．５、３１５．８及び３１５．９に分類されるものであって、学習、協調運動及び会話等の行動に影響を与え得るものを含む。「自傷性皮膚症」は、皮膚むしり症又は皮膚むしりとも呼ばれ、損傷を生じさせるほど過剰に自分自身の皮膚をむしることを伴う障害であり、正常な皮膚はもちろん、現実の又は仮想の皮膚欠損創、例えば、ほくろ、そばかす又はざ創をむしることも含む。
【００５０】
他の実施態様では、本発明は、対象におけるＴＳの診断を確証することを包含する。本明細書で使用される「ＴＳの診断を確証すること」は、既にＴＳと診断された対象を診断することを意味する。一部の実施態様では、ＴＳの診断を確証する方法は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を分析することを含まない方法によりＴＳを有すると診断された対象の遺伝子情報を分析して、前記対象が、少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝的バリエーションを有するかどうかを判定すること、及び少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝的バリエーションが見つかった場合、ＴＳの診断を確証することを含む。一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子バリエーションの存在についてのスクリーニングは、対象における診断を確証するために行われる２以上の検査又は評価のうちの１である。一部の実施態様では、対象は、ＴＳを有するが、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、不安障害、恐怖症、自閉症、気分障害、及びうつ病を有さない。一部の実施態様では、対象は、ＴＳを有し、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、不安障害、自閉症、気分障害、恐怖症及びうつ病の一又は複数も有する。一部の実施態様では、対象は、ＴＳとＡＤＨＤの両方を有する。
【００５１】
別の実施態様では、本発明は、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、不安障害、自閉症、気分障害、恐怖症及びうつ病を有さない対象におけるＴＳの診断を確証することを含み、これは、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を分析することを含まない方法によりＴＳを有すると診断された対象の遺伝子情報を分析して、前記対象が、少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝的バリエーションを有するかどうかを判定すること、及び少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝的バリエーションが見つかった場合、ＴＳの診断を確証することを含む。
【００５２】
一実施態様では、ＴＳは、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１のＣＮＶ、ＳＮＶ、フレームシフト突然変異又は任意の他の塩基対置換、挿入、欠失若しくは重複が検出された場合、診断及び／又は確証される。他の実施態様では、ＴＳは、Ｔｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１のＣＮＶ、ＳＮＶ、フレームシフト突然変異又は任意の他の塩基対置換、挿入若しくは欠失が検出された場合、診断及び／又は確証される。別の実施態様では、ＴＳは、Ｔｉｅｒ２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１のＣＮＶ、ＳＮＶ、フレームシフト突然変異又は任意の他の塩基対置換、挿入若しくは欠失が検出された場合、診断及び／又は確証される。さらに他の実施態様では、ＴＳは、Ｔｉｅｒ３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１のＣＮＶ、ＳＮＶ、フレームシフト突然変異又は任意の他の塩基対置換、挿入若しくは欠失が検出された場合、診断及び／又は確証される。
【００５３】
ＴＳの診断又は診断又は確証は、Ｔｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ２及び／又はＴｉｅｒ３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を見つけることに基づき得る、又は見つけることで確証され得る。遺伝子変化は、ＣＮＶであり得る。ＣＮＶは、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子をコードし、それを制御／調節するＤＮＡの一部又は全てを含有するＤＮＡ領域の重複又は欠失であり得る。別の実施態様では、ＴＳの診断又は診断の確証は、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、不安障害、自閉症、気分障害、恐怖症、及びうつ病を有さない患者において行われる。一部の実施態様では、ＴＳの診断又は診断の確証は、ＴＳと、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、不安障害、自閉症、気分障害、自閉症、気分障害、恐怖症及びうつ病のうちの一又は複数とを有する患者において行われる。
【００５４】
一部の実施態様では、ＴＳの診断又は診断の確証は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のコピー数が正常な二倍体状態を逸脱していることを見つけることに基づく。一部の実施態様では、ＴＳの診断又は診断の確証は、ＣＮＶ欠失を示す０又は１のコピー数に基づく。一部の実施態様では、ＴＳの診断又は診断の確証は、ＣＮＶ重複を示す３以上のコピー数に基づく。別の実施態様では、ＴＳの診断又は診断の確証は、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、不安障害、自閉症、気分障害、恐怖症、及びうつ病を有さない患者において、０若しくは１のコピー数の存在により、又は３以上のコピー数により、又は二倍体状態からの任意の逸脱により行われる。
【００５５】
一実施態様では、より重症度の高い型のＴＳの診断は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも２のＣＮＶが検出された場合、下される。一実施態様では、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、不安障害、自閉症、気分障害、恐怖症及びうつ病を有さない患者における、より重症度の高い型のＴＳは、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも２のＣＮＶが検出された場合、診断される。
【００５６】
一実施態様では、ＴＳを診断する及び／又は不安障害を確証する方法は、対象から核酸含有試料を得ること；前記核酸を任意選択的に増幅すること；前記核酸試料を任意選択的に標識すること；ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の一又は複数の核酸を含み、該核酸がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＳＮＶを任意選択的に含むものである固体支持体に、前記核酸を塗布すること；一切の非結合核酸試料を除去すること；及び固体支持体上の核酸に結合した一切の核酸を検出することを含み、結合した核酸が検出された場合、前記患者は、ＴＳを有すると診断又は確証される。一実施態様では、方法は、一切の結合核酸を標準又はコントロールと比較すること、及び分析により被検試料が前記コントロール又は標準と異なることが判明した場合、ＴＳを診断する又はＴＳを確証することをさらに含む。この方法の別の実施態様では、ＴＳの患者は、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、不安障害、自閉症、気分障害、自閉症、気分障害、恐怖症及びうつ病を有さない。別の実施態様では、ＴＳ患者は、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、不安障害、自閉症、気分障害、恐怖症又はうつ病のうちの一又は複数も有する。
【００５７】
本発明の各診断、確証及び治療方法では、障害は、ＴＳ、持続性（慢性）音声性チック障害、持続性（慢性）運動性チック障害、又は暫定的チック障害であり得る。本発明の各診断、確証及び治療方法では、対象は、ＴＳを有するが、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、不安障害、自閉症、気分障害、恐怖症及びうつ病の何れも有さない。本発明の他の診断、確証及び治療方法では、対象は、ＴＳ及び一又は複数のさらなる障害、例えば、ＡＤＨＤ、素行障害、不安障害、自閉症、気分障害、恐怖症又はうつ病を有する。一部の方法では、対象は、ＴＳとＡＤＨＤの両方を有する。
【００５８】
ＩＩＩ．トゥレット症候群を治療するための方法及び使用
対象におけるＴＳを治療する方法であって、非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターの有効量を投与することを含む方法が、ここに包含される。本明細書で使用される「治療」という用語は、対象における疾患又は障害のための治療のいかなる投与又は適用を含み、疾患を抑制すること、その発症を阻止すること、疾患の症状を軽減すること、又は疾患若しくは疾患の症状の発生若しくは再発を防止することを含む。
【００５９】
ｍＧｌｕＲタンパク質は、典型的に３サブグループに分類され、ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５を含むグループＩ受容体は、緩徐興奮性受容体として分類される。グループＩＩは、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３を含む。グループＩＩＩは、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８を含む。グループＩＩ及びＩＩＩは、緩徐抑制性受容体として分類される。
【００６０】
ｍＧｌｕＲは、イオンチャネル結合型グルタメート受容体であって高速興奮性受容体として分類されるイオンチャネル型ＧｌｕＲ又はｉＧｌｕＲとは区別される。
【００６１】
「ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーター」は、グループＩ、ＩＩ及びＩＩＩカテゴリーのうちの１を超えるカテゴリーからのｍＧｌｕＲを活性化する分子を指す。したがって、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターは、ｍＧｌｕＲネットワークに対する全般的刺激を提供し得る。これは、例えばｍＧｌｕＲ５等の、単一のｍＧｌｕＲを専ら有意に活性化することができる特異的ｍＧｌｕＲアクチベーターとは対照的である。非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターは、例えば、非選択的ｍＧｌｕＲアゴニストを含む。
【００６２】
一部の実施態様では、非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターは、ファソラセタムである。ファソラセタムは、インビトロ研究でグループＩ  ｍＧｌｕＲとグループＩＩ／ＩＩＩ  ｍＧｌｕＲの両方を刺激することができる向知性（すなわち、認知促進）薬である。（Hirouchi M等 (2000) European Journal of Pharmacology 387:9-17を参照されたい）。ファソラセタムは、グループＩ  ｍＧｌｕＲの活性化によってアデニル酸シクラーゼ活性を刺激することができる一方で、グループＩＩ及びＩＩＩ  ｍＧｌｕＲを刺激することによりアデニル酸シクラーゼ活性を阻害することもできる。（Oka M等 (1997) Brain Research 754:121-130）。ファソラセタムは、生物学的利用率が高く（７９％−９７％）、５−６．５時間の半減期を有することが以前のヒト研究で認められている（Malykh AG等(2010) Drugs 70(3):287-312を参照されたい）。ファソラセタムは、５炭素オキソピロリドン環を共有する化学物質のラセタムファミリーのメンバーである。
【００６３】
ファソラセタムの構造は、
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である。
【００６４】
本明細書で使用される「ファソラセタム」という用語は、薬学的に許容される水和物及び任意の固体、非晶質又は結晶質形態のファソラセタム分子を包含する。例えば、本明細書におけるファソラセタムという用語は、ファソラセタム一水和物であるＮＦＣ−１等の形態を含む。ＮＦＣ−１に加えて、ファソラセタムは、Ｃ−ＮＳ−１０５、ＮＳ１０５及びＬＡＭ−１０５としても公知である。
【００６５】
ＮＦＣ−１は、認知症関連認知障害の第Ｉ−ＩＩＩ相臨床治験で以前に研究されているが、第ＩＩＩ相治験で認知症に関して十分な有効性を示さなかった。これらの治験は、ＮＦＣ−１がそれらの適応症のための一般に安全であり且つ良好な耐容性を示すものであることを実証した。第ＩＩＩ相データは、ＮＦＣ−１が脳梗塞患者及び脳血管疾患を有する成人認知症患者における精神症状に対して有益な効果を示すことを示した。
【００６６】
治療実施態様の各々の方法では、代謝型グルタメート受容体陽性アロステリックモジュレーター、代謝型グルタメート受容体陰性アロステリックモジュレーター、又はタキキニン−３／ニューロキニン−３受容体（ＴＡＣＲ−３／ＮＫ３Ｒ）アンタゴニストは、単独で、又はｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターと組み合わせて、例えば、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の変化を有する対象に投与され得る。一部の実施態様では、治療剤は、ＡＤＸ６３３６５、ＡＤＸ５０９３８、ＡＤＸ７１１４９、ＡＭＮ０８２、１−（ヘテロ）アリール−３−アミノ−ピロリジン誘導体、ＬＹ３４１４９５、ＡＤＸ４８６２１、ＧＳＫ１１４４８１４又はＳＢ２２３４１２を含む。
【００６７】
少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有する対象にファソラセタムを投与することを含む、ＴＳを治療する方法も、ここに包含される。一部の実施態様では、この対象は、ＴＳを有するが、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、不安障害、自閉症、気分障害、恐怖症、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、別の運動障害、発達障害及びうつ病を有さず、その一方で、他の実施態様では、対象は、ＴＳ、並びにＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、不安障害、自閉症、気分障害、恐怖症、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、別の運動障害、発達障害又はうつ病のうちの少なくとも１を有する。一部の実施態様では、対象は、ＴＳとＡＤＨＤの両方を有する。
【００６８】
一部の実施態様では、治療方法は、少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有すると対象を同定又は診断すること、及び同定又は診断された対象にファソラセタム等の非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターを投与することを含む。一部の実施態様では、対象は、ＴＳを有するが、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、不安障害、自閉症、気分障害、恐怖症及びうつ病を有さない。他の実施態様では、対象は、ＴＳを有し、一又は複数の神経心理学的障害、例えば、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、不安障害、自閉症、気分障害、恐怖症及びうつ病も有する。
【００６９】
本発明の各治療方法実施態様では、障害は、ＴＳ、持続性（慢性）音声性チック障害、持続性（慢性）運動性チック障害、又は暫定的チック障害であり得る。各治療方法において、非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーター、例えば、ファソラセタムは、対象のチックにおける運動の頻度若しくは程度を緩和することができ、並びに／又はＴＳ若しくはチック障害の患者に見られることがある不注意、多動性、不安、気分及び睡眠障害の症状を改善することができる。例えば、これらの症状は、アクチベーターでの１週間の治療後、例えば、２週間の治療後、３週間の治療後、又は４週間の治療後に緩和され得る。
【００７０】
一部の実施態様では、対象は、不安の併存症状を有し、場合によっては、方法は、不安症状を低減させる。一部の実施態様では、対象は、ＯＣＤを有し、場合によっては、方法は、ＯＣＤ症状を低減させる。場合によっては、対象は、過剰な皮膚むしり等の自傷性皮膚症の併存症状を有し、方法は、それらの症状を低減させる。一部の実施態様では、対象は、一又は複数の併存発達障害を有し、場合によっては、方法は、発達障害に関係する症状の重症度を低下させる。
【００７１】
一部の実施態様では、対象は、アクチベーターでの少なくとも１、２、３又は４週間の治療後に症状に関する以下の変化のうちの一又は複数を有し得る：（ａ）対象は、怒り制御の症状を有し、それらの怒り制御症状が低減される；（ｂ）対象は、破壊行動の症状を有し、それらの破壊行動症状が低減される；（ｃ）対象のＣＧＩ−Ｉが、少なくとも１又は少なくとも２低下される；（ｄ）１、２、３又は４週間の治療後の対象のＣＧＩ−Ｉスコアは１又は２である；（ｅ）１、２、３又は４週間の治療後の対象のＣＧＩ−Ｓスコアは１である；（ｆ）対象は、ＡＤＨＤを有し、対象のＡＤＨＤ評価尺度スコアが、少なくとも２５％、例えば、少なくとも３０％、少なくとも３５％又は少なくとも４０％低下される；（ｇ）対象は、不注意の症状を有し、それらの不注意症状が低減される；（ｈ）対象は、多動性の症状を有し、それらの多動性症状が低減される；（ｉ）対象は、衝動性の症状を有し、それらの衝動性症状が低減される；（ｊ）対象は、ＯＤＤの症状、例えば、怒り及び易怒性、口論及び反抗的態度、及び／又は執念深さを有し、それらのＯＤＤ症状が低減される；（ｋ）対象は、素行障害の症状を有し、それらの素行障害症状が低減される；（ｌ）対象は、不安の症状を有し、それらの不安症状が低減される；（ｍ）対象は、ＯＣＤの症状を有し、それらのＯＣＤ症状が低減される；（ｎ）対象は、自閉症の症状を有し、それらの自閉症症状が低減される；並びに（ｏ）対象は、トゥレット症候群以外の運動障害の症状を有し、それらの運動障害症状が低減される。
【００７２】
一実施態様では、ファソラセタム等の非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターは、ＴＳを有する対象であって、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有すると確証された対象に投与される。遺伝子変化は、Ｔｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のものであってもよい。遺伝子変化は、Ｔｉｅｒ２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のものであってもよい。遺伝子変化は、Ｔｉｅｒ３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のものであってもよい。遺伝子変化は、１を超える遺伝子変化であってもよく、１を超える変化は、Ｔｉｅｒ１、２若しくは３のうちの１のものであってもよく、又はＴｉｅｒの任意の組合せのものであってもよい。
【００７３】
一部の実施態様は、ＴＳを治療する方法であって、対象のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子についての遺伝子情報を得ること、及び前記対象が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有した場合、ファソラセタム等の非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターを投与することを含む方法を含む。他の実施態様は、ＴＳを治療する方法であって、対象のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子についての遺伝子情報を得ること、及び前記対象が、Ｔｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有した場合、ファソラセタム等の非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターを投与することを含む方法を包含する。
【００７４】
他の実施態様は、ＴＳを治療する方法であって、対象のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子についての遺伝子情報を得ること、及び前記対象が、Ｔｉｅｒ２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有した場合、ファソラセタム等の非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターを投与することを含む方法を含む。
【００７５】
さらに他の実施態様は、ＴＳを治療する方法であって、対象のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子についての遺伝子情報を得ること、及び前記対象が、Ｔｉｅｒ３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも３の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有した場合、ファソラセタム等の非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターを投与することを含む方法を包含する。
【００７６】
何れか１のＴｉｅｒの、又は３のＴｉｅｒのうちの何れかについての組合せの、１を超えるＣＮＶを有する対象を、ファソラセタム等の非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターを投与することにより治療することができる。
【００７７】
一部の実施態様では、ＴＳを有するが、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、不安障害、自閉症、気分障害、恐怖症、統合失調症、怒りの制御困難、破壊行動、症状、強迫性障害（ＯＣＤ）、自傷性皮膚症、発達障害、ＴＳ以外の別の運動障害、及びうつ病を有さない対象を、治療することができる。本発明の他の治療方法実施態様では、対象は、ＴＳに加えて、一又は複数の神経心理学的障害、例えば、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、不安障害、自閉症、気分障害、恐怖症、統合失調症、怒りの制御困難、破壊行動、症状、強迫性障害（ＯＣＤ）、自傷性皮膚症、発達障害、ＴＳ以外の別の運動障害、及びうつ病を有する。
【００７８】
ＩＶ．遺伝子変化の有無を判定するための方法
血液、尿、血清、胃洗浄液、中枢神経系液、任意の細胞型（例えば、脳細胞、白血球、単核細胞）又は体組織を含むがこれらに限定されない、任意の生物学的試料を使用して、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子変化の有無を判定することができる。ＤＮＡを抽出することができる任意の生物学的試料を使用して、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子変化の有無を判定することができる。試料は、新たに採取したてのものであってもよく、又は任意の使用／目的のために以前に採取され、遺伝子変化について検査するときまで保存されたものであってもよい。異なる目的で以前に精製されたＤＮＡも使用することができる。
【００７９】
遺伝子変化を判定するための様々な方法が公知であり、それらは以下のものを含む。
【００８０】
Ａ．一塩基バリアント（ＳＮＶ）／一塩基多型（ＳＮＰ）ジェノタイピング
患者が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有するかどうかの判定は、ＳＮＰ／ＳＮＶジェノタイピングにより行うことができる。「一塩基バリアント（ＳＮＶ）」は、本明細書では「一塩基多型（ＳＮＰ）」とも呼ばれ、ＤＮＡ中の単一塩基がその位置の通常の塩基と異なる変化を指す。ヒトゲノムの何百万ものＳＮＶの目録が作成されている。一部のＳＮＶは、ゲノムの通常のバリエーションであるが、他のものは、疾患に関連している。特定のＳＮＶは、病状又は易罹患性に関連し得るが、ＳＮＶの配列決定情報を使用して個体の特有の遺伝子構造を決定する、高密度ＳＮＶジェノタイピングに取り組むこともでる。
【００８１】
ＳＮＶジェノタイピングでは、相補的ＤＮＡプローブをＳＮＶ部位にハイブリダイズさせることにより、ＳＮＶを判定することができる。広範なプラットフォームをＳＮＶジェノタイピングツールと共に使用して、様々な試料スループット、多重化能力及び化学的性質に対応することができる。高密度ＳＮＶアレイでは、標的ＤＮＡをチップ上で処理するときに同時に多くのＳＮＶを照合することができるように、何十万ものプローブが小型チップ上に配列される。試料中の標的ＤＮＡのアレイ上のプローブ（又は冗長プローブ）へのハイブリダイゼーションの量を決定することにより、特異的ＳＮＶ対立遺伝子を決定することができる。ＳＮＶジェノタイピングのためのアレイの使用は、ＳＮＶの大規模照合を可能にする。
【００８２】
ＣＮＶを分析する場合、ＳＮＶを分析した後、コンピュータプログラムを使用して、ＣＮＶデータに到達するようにＳＮＶデータを操作することができる。その場合、ＰｅｎｎＣＮＶ又は同様のプログラムを使用して、ゲノム全体にわたってシグナルパターンを検出し、コピー数変化に関する連続した遺伝子マーカーを同定することができる。（Wang K等(June 2008) Cold Spring Harb Protocを参照されたい）。ＰｅｎｎＣＮＶは、ＣＮＶのキロベース分解能検出を可能にする（Wang K等(Nov 2007) Genome Res.17(11):1665-74を参照されたい）。
【００８３】
ＣＮＶ分析では、ＳＮＶジェノタイピングデータを正常な二倍体ＤＮＡの挙動と比較する。ソフトウェアは、ＳＮＶジェノタイピングデータを使用して、シグナル強度データ及びＳＮＶ対立遺伝子比の分布を決定し、次いでこれらのデータを使用して、ＣＮＶを示すＤＮＡの正常な二倍体状態からの逸脱がいつあるのかを決定する。これは、ＳＮＶの２対立遺伝子についての全シグナル強度の正規化された測度であるｌｏｇ  Ｒ比（ＬＲＲ）を使用することにより一部は行われる（Wang 2008）。ソフトウェアが０を下回る傾向を示す強度（ＬＲＲ）を有する、近接するＳＮＶの領域を検出した場合、これは、ＣＮＶ欠失を示す。ソフトウェアが０を上回る傾向を示す強度（ＬＲＲ）を有する近接するＳＮＶの領域を検出した場合、これは、ＣＮＶ重複を示す。二倍体ＤＮＡの挙動と比較してＬＲＲの変化が認められなかった場合、配列は、ＣＮＶが存在しない正常な二倍体状態である。ソフトウェアは、ＣＮＶ欠失若しくは重複と同様に、対立遺伝子を失った又は獲得した場合に変化する２対立遺伝子の対立遺伝子強度比の正規化された測度である、Ｂ対立遺伝子頻度（ＢＡＦ）も使用する。例えば、ＣＮＶ欠失は、ＬＲＲ値の減少と、ＢＡＦ値中のヘテロ接合体の欠如との両方により示される。対照的に、ＣＮＶ重複は、ＬＲＲ値の増加と、ヘテロ接合遺伝子型ＢＡＦクラスターの異なる２クラスターへの分割との両方により示される。ソフトウェアは、全ゲノムＳＮＶデータについてＣＮＶ欠失及び重複を検出するためのＬＲＲ及びＢＡＦの計算を自動化する。強度データと遺伝子型データの同時分析により、正常な二倍体状態が正確に定義され、ＣＮＶが判定される。
【００８４】
Ｉｌｌｕｍｉｎａ、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ及びＡｇｉｌｅｎｔからのもの等のアレイプラットフォームをＳＮＶジェノタイピングにおいて使用することができる。カスタムアレイを設計することもでき、本明細書に記載のデータに基づいて使用することもできる。
【００８５】
Ｂ．比較ゲノムハイブリダイゼーション
比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）は、ＣＮＶ等の遺伝子変化を評価するために使用することができる別の方法である。ＣＧＨは、競合的蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を使用して参照試料との比較でＣＮＶ等の遺伝子変化を分析する分子細胞遺伝学的方法である。患者及び参照供給源からＤＮＡを単離し、ＤＮＡの変性後に蛍光分子（すなわち、フルオロフォア）で独立して標識する。得られた試料へのフルオロフォアのハイブリダイゼーションを各染色体の長さに沿って比較して、２供給源間の染色体の差を同定する。色の不一致は、検査試料の特異的領域内の物質の獲得又は喪失を示し、色の一致は、特定の領域における検査試料と参照試料間のコピー数等の遺伝子変化に差がないことを示す。
【００８６】
Ｃ．比較ゲノムハイブリダイゼーション
全ゲノム配列決定、全エクソーム配列決定、又は標的配列決定を使用して、ＣＮＶ等の遺伝子変化を分析することもできる。全ゲノム配列決定（完全長ゲノム配列決定、完全ゲノム配列決定、又はゲノム全体配列決定としても公知）は、タンパク質をコードする又はコードしない遺伝子を含む、種の完全長ゲノムの配列決定を含む。対照的に、全エクソーム配列決定は、ゲノム内のタンパク質コード遺伝子（ゲノムのおおよそ１％）のみの配列決定である。標的配列決定は、ゲノムの選択された部分のみの配列決定を含む。
【００８７】
対象からの精製されたＤＮＡを用いて全ゲノム、全エクソーム又は標的配列決定を行うための広範な技法が当業者に公知であるであろう。同様の技法を異なるタイプの配列決定に使用することができるであろう。
【００８８】
全ゲノム配列決定に使用される技法としては、ナノポア技術、フルオロフォア技術、ＤＮＡナノボール技術、及びパイロシークエンシング（すなわち、合成による配列決定）が挙げられる。詳細には、次世代配列決定（ＮＧＳ）は、ＤＮＡの何百万もの小断片の並行した配列決定、続いて、前記断片からの配列決定データをつなぎ合わせるためのバイオインフォマティクス解析の使用を含む。
【００８９】
全エクソーム配列決定は、全ゲノム配列決定のような大量のＤＮＡの配列決定を行う必要がないので、広範な技法を使用することができる。全エクソーム配列決定のための方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応法、ＮＧＳ法、分子反転プローブ、マクロアレイを使用するハイブリッドキャプチャー、溶液中キャプチャー、及び古典的サンガー配列決定が挙げられる。標的配列決定は、全ゲノムではなく特定の遺伝子についての配列データを得ることを可能にするものであり、目的の遺伝子の配列決定用の材料を含有する特殊化マイクロアレイを含む、他のタイプの配列決定に使用される任意の技法を使用することができる。
【００９０】
Ｄ．遺伝子変化を判定するための他の方法
ゲノムマッピング技術を使用する、ＢｉｏＮａｎｏ又はＯｐＧｅｎからのもの等の、知的財産権を有する方法を使用して、ＣＮＶ等の遺伝子変化を評価することもできる。
【００９１】
標準的な分子生物学方法、例えば、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、液滴ＰＣＲ、及びＴａｑＭａｎプローブ（すなわち、定量的ＰＣＲの特異性を増大させるために設計された加水分解プローブ）を使用して、ＣＮＶ等の遺伝子変化を評価することができる。蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）プローブを使用して、ＣＮＶ等の遺伝子変化を評価してもよい。ＴＳ患者に存在するＣＮＶ等の遺伝子変化の分析は、ＣＮＶ等の遺伝子変化を判定するまさにその方法によって限定されるものではない。
【００９２】
Ｖ．ＣＮＶデータに基づいてＴＳを診断するための方法
一部の実施態様では、遺伝子変化は、ＳＮＶ又はＣＮＶである。ＴＳに関連するＳＮＶ又はＣＮＶは、図１−３に示されているようなＴｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ２若しくはＴｉｅｒ３に収載されている遺伝子等のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子、又はそのような遺伝子のセット若しくはパネルにおいて見つけられる。
【００９３】
一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子セットは、ＴＳの患者又はＴＳを有する疑いのある患者からの試料の分析に使用される。一部の実施態様では、これらの遺伝子セット又はパネル内のＣＮＶ重複又は欠失の存在が判定される。一部の実施態様では、図１に示されているＴｉｅｒ１遺伝子のＣＮＶが判定される。一部の実施態様では、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、又は全７６のＴｉｅｒ１遺伝子のパネルがＣＮＶの存在について評価される。任意のそのような遺伝子パネル内の、個々の特定のＴｉｅｒ１遺伝子が分析セットから除外されることもある。例えば、任意の又は全てのＧＲＭ１−８がパネルから除外されることもある。
【００９４】
一部の実施態様では、図２に示されているようなＴｉｅｒ２遺伝子を、ＣＮＶ等の遺伝子変化の存在について分析する。Ｔｉｅｒ２遺伝子は、ｍＧｌｕＲと密接に関連しているが、Ｔｉｅｒ１の中に含まれない。
【００９５】
一部の実施態様では、Ｔｉｅｒ２遺伝子は、Ｔｉｅｒ１遺伝子と一緒に評価される。一部の実施態様では、少なくとも１００のＴｉｅｒ２遺伝子が評価されるが、一部の実施態様では、少なくとも１５０又は１９７のＴｉｅｒ２遺伝子が評価される。一部の実施態様では、個々の特定のＴｉｅｒ２遺伝子が評価用の遺伝子セットから除外されることがある。
【００９６】
一部の実施態様では、図３に示されているような５９９のＴｉｅｒ３遺伝子が、ＣＮＶ等の遺伝子変化の存在について評価される。一部の実施態様では、Ｔｉｅｒ３遺伝子は、Ｔｉｅｒ１及び／又はＴｉｅｒ２遺伝子と一緒に評価される。一部の実施態様では、少なくとも１００のＴｉｅｒ３遺伝子が評価されるが、一部の実施態様では、少なくとも１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５９９のＴｉｅｒ３遺伝子が評価される。一部の実施態様では、個々の特定のＴｉｅｒ３遺伝子が評価用の遺伝子セットから除外されることがある。
【００９７】
ＶＩ．投与方法及び併用療法
一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲシグナル伝達を調節する薬剤は、ファソラセタム又はファソラセタム一水和物（Ｃ−ＮＳ−１０５、ＮＦＣ１、ＮＳ１０５又はＬＡＭ−１０５としても公知）である。
【００９８】
Ａ．投薬
一部の実施態様では、ファソラセタムをファソラセタム一水和物（ＮＦＣ−１）として投与することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムを口経由で（すなわち、経口）投与することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムをカプセルとして投与することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムカプセルは、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５又は２００ｍｇのファソラセタム一水和物を含有し得る。一部の実施態様では、ファソラセタムを１日１回又は１日２回投与することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムの１日用量は、１日１回５０ｍｇ、１日１回１００ｍｇ、１日１回２００ｍｇ、１日１回４００ｍｇ、１日２回５０ｍｇ、１日２回１００ｍｇ、１日２回２００ｍｇ、又は１日２回４００ｍｇであり得る。一部の実施態様では、一連の用量漸増を使用してファソラセタム投薬を調整することができる。一部の実施態様では、薬物レベル又は臨床応答に関する薬物動態データが、投薬の変化を判定するために使用される。一部の実施態様では、ファソラセタムの用量漸増は使用されない。一部の実施態様では、対象は、用量漸増プロトコールなしで臨床的に効果的であると予想されるファソラセタム用量で治療される。
【００９９】
Ｂ．併用療法
一部の実施態様では、ファソラセタムは、ＴＳの治療用の他の薬剤と組み合わせて使用される。ファソラセタムと組み合わせて使用される他の薬剤は、ハロペリドール、クロルプロマジン、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、メルペロン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、ジプラシドン、又はゾテピンを含む精神病剤であり得る。
【０１００】
一部の実施態様では、ファソラセタムを、非薬理学的治療、例えば、心理療法又は脳刺激療法と組み合わせて使用することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムは脳刺激と組み合わせて使用され、そのような脳刺激は、迷走神経刺激、反復経頭蓋磁気刺激、磁気痙攣療法、脳深部刺激、又は電気、磁石若しくは留置剤による脳機能の調節を含む任意の他の療法であり得る。
【０１０１】
ＶＩＩ．製造品
一部の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の方法及び治療において使用することができる製造品を含む。一実施態様では、製造物は、図１−３に収載されているｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子（すなわち、Ｔｉｅｒ１−３）の一部又は全ての遺伝子変化の検出に使用するための固体支持体又はマイクロアレイである。（異なるｍＧｌｕＲネットワーク関連ＳＮＰについての開始及び終止位置を提供する、本明細書の表１−３も参照されたい。この情報は、マイクロアレイの作成に有用であり得る）。一部の実施態様では、複数のＴｉｅｒに含まれる遺伝子が同じ固体支持体又はマイクロアレイ内で評価される。一部の実施態様では、ある特定のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は除外される。一部の実施態様では、ＧＲＭ遺伝子が除外される。
【０１０２】
したがって、例えば、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子をアッセイして前記遺伝子のうちの一又は複数にＣＮＶ等の遺伝子変化があるかどうかを判定する一部の実施態様では、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０又は全てのＴｉｅｒ１遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するための適切なプローブを含有する固体支持体又はマイクロアレイ、例えば、チップが使用される。ある特定の実施態様では、検出可能な標識は、天然に存在しない。一部の実施態様では、固体支持体又はマイクロアレイは、少なくとも１０、２０、３０、５０、１００、１５０又は全てのＴｉｅｒ２遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するための適切なプローブも含み得る。一部の実施態様では、それは、少なくとも１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００又は全てのＴｉｅｒ３遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するための適切なプローブをさらに含み得る。例えば、そのような固体支持体、マイクロアレイ又はチップは、ＡＤＨＤ又は２２ｑ欠失及び／若しくは重複患者を治療する方法の一部としてＴｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ１＋２、又はＴｉｅｒ１＋２＋３  ｍＧｌｕＲ遺伝子ネットワークの遺伝子変化、例えば、ＣＮＶ又はＳＮＶの存在を判定するために使用することができる。
【０１０３】
一部の実施態様では、製造物は、Ｔｉｅｒ１、２及び／又は３からの目的のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のためのプローブセットである。一部の実施態様では、プローブは標識される。同様に、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０又は全てのＴｉｅｒ１遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するためのプローブセットを製造することができる。一部の実施態様では、少なくとも１０、２０、３０、５０、１００、１５０又は全てのＴｉｅｒ２遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するためのプローブを製造することができる。一部の実施態様では、プローブは、少なくとも１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００又は全てのＴｉｅｒ３遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するためのものをさらに含み得る。これらの様々なプローブセットは、ＡＤＨＤ又は２２ｑ欠失及び／若しくは重複患者を治療する方法の一部としてＴｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ１＋２、又はＴｉｅｒ１＋２＋３  ｍＧｌｕＲ遺伝子ネットワークの遺伝子変化、例えば、ＣＮＶ又はＳＮＶの存在を判定する方法において使用することができる。
【実施例】
【０１０４】
実施例１．ＴＳの患者からの試料におけるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含むＣＮＶコールの濃縮
以前に、ＡＤＨＤ患者に豊富に存在するコピー数バリエーションについての大規模ゲノム関連性研究（Elia等, Nature Genetics, 44(1): 78-84 (2012)に記載の通り）が行われた。Ｅｌｉａの研究は、約２，４９３のＡＤＨＤ患者及び約９，２２２のコントロールを含み、彼らの全てが、ヨーロッパ系の者であり、年齢が６歳から１８歳の間であった。この研究では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含むＣＮＶの比率がコントロール群では１．２％であり、この比率がＡＤＨＤ患者では１１．３％に上昇したと述べられている。
【０１０５】
研究により、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）をコードする特定のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子（すなわち、ＧＲＭ１、ＧＲＭ５、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８）に影響を及ぼす、稀な、繰り返し発生するＣＮＶが、健常コントロールと比較して有意に高い頻度でＡＤＨＤ患者において見つかることが明らかになった。この大きい効果量（＞１５のオッズ比を有する）は、これらの突然変異が、ＡＤＨＤに対するそれらの効果の浸透性が非常に高いものである可能性が高いことを示唆する。コントロールでは見つからなかった、ＧＲＭ２及びＧＲＭ６欠失を有する単独症例も、認められた。ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のシグナル伝達経路における遺伝子を評価したとき、コントロールと比較してＡＤＨＤ症例においてＣＮＶの有意な濃縮がこのネットワーク内に存在することが判明した。
【０１０６】
本発明者らは、Ｃｙｔｏｓｃａｐｅソフトウェアにより提供されるマージされたヒトインタラクトームに基づき合計２７９のｍＧｌｕＲ一次ネットワーク遺伝子を同定した。ｍＧｌｕＲ経路のネットワーク分析により、ヨーロッパ系の対象からのおおよそ１，０００症例及び４，０００コントロールの集団に関して、症例におけるｍＧｌｕＲシグナル伝達に関与する遺伝子又はそれらの相互作用因子には、コントロール発生率に対して補正して合わせてＡＤＨＤ症例の〜２０％に影響を及ぼす、ＣＮＶの有意な濃縮がある（Ｐ＝４．３８ｘ１０−１０）ことが判明した。これらのデータは、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子が、相互作用遺伝子の高度に連結されたモジュールを協働させる重要なハブとして役立ち得るものであり、その多くに、ＣＮＶがあり得、シナプス及びニューロンの生物学的機能が濃縮されていることを示唆している。それ故、グルタミン酸作動性神経伝達に関与する遺伝子に影響を及ぼす、複数の非依存的ＡＤＨＤコホートにおいて過剰発現される、いくつかの稀な、反復性のＣＮＶを同定した。
【０１０７】
ＴＳは、ＡＤＨＤを有する児童に併存する頻度が高い。具体的には、小児ＴＳ患者の約３分の２は、ＡＤＨＤも有する。加えて、ＡＤＨＤ患者の１０％ほどもがチックを有し得る。それ故、本発明者らは、ｍＧｌｕＲ遺伝子変化が、ＴＳを有する児童にも濃縮されているかどうかを調査した。
【０１０８】
本研究用の試料は、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  ｏｆ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｏａ（ＣＨＯＰ）で治療を受けた小児及び青年の電子健康記録からの診断についてのＩＣＰ−９コードに基づいて選択した。全ての９５の対象は、ＴＳの診断を入力した小児精神科医が評価した。全ての対象は、トゥレット症候群の診断基準を満たすのに十分な期間の反復性チックを有した。この研究における、ある特定の患者は、統合失調症とＴＳの両方の診断を受けていた。
【０１０９】
一塩基バリアント（ＳＮＶ）／一塩基多型（ＳＮＰ）遺伝子型データを使用してＣＮＶを判定した。ＳＮＶジェノタイピングは、多数のＳＮＶマーカーを使用して高密度ＳＮＶジェノタイピングデータを生じさせることにより個体の遺伝子指紋をもたらす（Wang K等(Nov 2007) Genome Res.17(11):1665-74を参照されたい）。ＨｕｍａｎＨａｐ５５０  Ｇｅｎｔｙｐｉｎｇ  ＢｅａｄＣｈｉｐ（商標）（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）又はＨｕｍａｎ６１０−Ｑｕａｄ  ｖ１．０  ＢｅａｄＣｈｉｐ（商標）（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）をこの研究において使用した。両方のチップについて、同じ５２０のＳＮＶを分析した。したがって、これら２チップからのデータは、交換可能である。標準的な製造プロトコールを全てのジェノタイピングアッセイに使用した。Ｉｌｌｕｍｉｎａリーダーを全ての実験に使用した。
【０１１０】
完全に遺伝子型が同定された各患者試料からのＳＮＶジェノタイピングデータをＰｅｎｎＣＮＶソフトウェアで分析して、シグナル強度データ及びＳＮＶ対立遺伝子比の分布を決定した。次いで、これらのデータを使用して、（以前にWang 2008に記載されたような）強度及び遺伝子型データの同時分析によりＣＮＶを判定した。この分析を使用すると、近接ＳＮＶ喪失の領域を示すデータは、ＣＮＶ欠失のコールをもたらす。近接ＳＮＶ獲得の領域を示すデータは、ＣＮＶ重複のコールをもたらす。単一個体が、複数のＣＮＶ欠失／重複を有することもあり、又はＣＮＶを一切有さないこともある。
【０１１１】
前に論じたように、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の３のＴｉｅｒを開発した。図１−３は、３の遺伝子セットに含まれる遺伝子−図１におけるＴｉｅｒ１（７６の遺伝子）、図２におけるＴｉｅｒ２（１９７の遺伝子）、及び図３におけるＴｉｅｒ３（５９９の遺伝子）−を示す。これらの遺伝子セットは非包括的であったので、単一の遺伝子は、単一のＴｉｅｒにしか含まれていないことに留意されたい。
【０１１２】
図４は、ＴＳ患者についての各ｍＧｌｕＲ遺伝子ＴｉｅｒにおけるＣＮＶコール数に関するデータを示す。ＣＮＶは、重複又は欠失のどちらかである。データは、ＴＳ患者からの試料におけるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の各遺伝子セットに比較的多数のＣＮＶコールが見られたことを示す。
【０１１３】
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の各遺伝子セットにおけるＣＮＶコール（重複又は欠失のどちらか）を有した患者の百分率を図５に示す。ＴＳを有する遺伝子型が同定された９５の児童のうちの２０（〜２１％）は、ＡＤＨＤにおいて最も有意であることが判明し、本発明者らがＴｉｅｒ１と名付けたＴｉｅｒ１遺伝子（全てがｍＧｌｕＲ一次ネットワークの遺伝子である）における突然変異を有した。合計２８の児童、又は〜２９％が、評価した全ｍＧｌｕＲ一次ネットワーク遺伝子（Ｔｉｅｒ１＋２）の中に突然変異を有した。児童の約５２％は、一次又は二次（Ｔｉｅｒ１＋２＋３）ｍＧｌｕＲネットワークの何れかにおける突然変異を有した。これは、ＴＳ患者の５０％以下は、この経路が破壊された可能性があり、これらの突然変異の結果を好転させる治療に応答性であり得ることを示唆している。
【０１１４】
これらのデータは、以前に報告されたコントロール集団におけるＣＮＶコールの頻度と比較して、実質的に高い百分率のＴＳ患者が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子セットの各々の中にＣＮＶコールを有したことも示す。ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有する患者のコントロール頻度は１．２％であると以前に推定されており（Eliaを参照されたい）、これは、ＴＳ患者におけるＣＮＶの中のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の濃縮の特異性を裏付ける。
【０１１５】
図４−５に示されているように、ＴＳ患者にはｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の有意な濃縮があった。したがって、ｍＧｌｕＲ遺伝子ネットワークの調節に焦点を当てた診断及び治療は、ＴＳ患者において特に役立ち得る。
【０１１６】
実施例２．ＴＳ患者の試料からのＣＮＶの中に含まれるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の分析
次に、本発明者らは、９５の完全に遺伝子型が同定されたＴＳ患者からのジェノタイピングデータを分析して、ＣＮＶに関連する遺伝子を同定した。
【０１１７】
表１は、Ｔｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子が患者の試料におけるＣＮＶの中に又は付近に位置した、ＴＳ患者からの代表的ＣＮＶのデータを示すものである。ＣＮＶは、ＣＮＶの外側だがその付近に位置する遺伝子の転写に影響を与える構造変化をもたらし得る。したがって、ＣＮＶの５００，０００塩基対以内に位置するＴｉｅｒのうちの１のＴｉｅｒの中のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を分析に含めた。ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子が、収載されているＣＮＶの中に含まれている場合、これには、０という「遺伝子からの距離」の値が記されている。ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子が、ＣＮＶの中にではないがＣＮＶに極近接して含まれている場合、これには、０より大きい「遺伝子からの距離」の値が与えられている。
【０１１８】
表１には、ＣＮＶが位置する染色体がＨｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅバージョン１９（ｈｇ１９）に関するその開始及び終止位置と共に収載されている。ＣＮＶの中に位置するＳＮＶ（ＳＮＰ）の数は、「Ｎｕｍ  ＳＮＰ」と記され、ＣＮＶの長さは、塩基対で記されている。ＣＮＶのＳｔａｒｔＳＮＰ及びＥｎｄＳＮＰも与えられている。
【０１１９】
「状態、ＣＮ」という列は、ＣＮＶの結果として得られるコピー数を示す。通常、ヒトＤＮＡ（すなわち、ＣＮＶを有さないもの）は、二倍体であるはずであり、２の「状態、ＣＮ」を有することになる。「状態、ＣＮ」が０又は１であるＣＮＶは、コピー数欠失を示す。対照的に、「状態、ＣＮ」が３以上であるＣＮＶは、コピー数重複を示す。
【０１２０】
信頼値は、ＣＮＶのコールが正しい、相対信頼度を示す。この分析に含めた全てのＣＮＶは、ＣＮＶコールが正しい、高い尤度を示す、正の信頼値を有した。１５以上の値が殆どのＣＮＶに見られ、この値は、ｑＰＣＲ及びＴａｑｍａｎジェノタイピング検証に基づきＣＮＶコールに対する極めて高い信頼度と考えられる。
【０１２１】
表１中の「ｍＧｌｕＲ遺伝子」列は、収載されているＣＮＶの中に含まれるＴｉｅｒ１内の特異的ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を収載するものである。表１は、所与のＴｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含むＣＮＶの全てを示すようにソートされている。一部のＴｉｅｒ１遺伝子は、この研究における異なる患者からの複数のＣＮＶに表示され、その結果、それらの特定のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子について複数の行がもたらされることもある。一部のＴｉｅｒ１遺伝子がこの特定の患者集団からのＣＮＶに表示されていないこともある。
【０１２２】
表２は、Ｔｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含んだ特異的ＣＮＶからのデータを示す。表２の構成は、表１のものに準じる。「ｍＧｌｕＲ遺伝子」列は、収載されているＣＮＶの中に含まれるＴｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２内の特異的ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を収載するものである。表２は、所与のＴｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含んだＣＮＶの全てを示すようにソートされている。一部のＴｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２遺伝子は、この研究における異なる患者からの複数のＣＮＶに表示され、その結果、それらの特定の遺伝子について複数の行がもたらされることもある。一部のＴｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２遺伝子がこの特定の患者集団からのＣＮＶに表示されていないこともある。
【０１２３】
表３は、Ｔｉｅｒ１、２又は３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含んだ特異的ＣＮＶからのデータを示す。表３の構成は、表１及び２のものに準じる。「ｍＧｌｕＲ遺伝子」列は、収載されているＣＮＶの中に含まれたＴｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ２又はＴｉｅｒ３内の特異的ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を収載するものである。表３は、所与のＴｉｅｒ１、２又は３  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含んだ全てのＣＮＶを示すようにソートされている。一部のＴｉｅｒ１、２又は３遺伝子は、この研究における異なる患者からの複数のＣＮＶに表示され、その結果、それらの特定のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子について複数の行がもたらされることもある。一部のＴｉｅｒ１、２又は３遺伝子がこの特定の患者集団からのＣＮＶに表示されていないこともある。
【０１２４】
総合して、表１−３中のデータは、各Ｔｉｅｒ内に含まれた多種多様なｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子が、ＴＳ患者からのＣＮＶ中に存在することを示す。ＴＳを有するより大きい患者コホートの遺伝子型を同定した場合、Ｔｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ２及びＴｉｅｒ３内の全ての遺伝子は、ＴＳ患者においてＣＮＶの濃縮を示すことになる。
【０１２５】
実施例３．ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有するＡＤＨＤ患者のファソラセタム一水和物（ＮＦＣ−１）での治療及びチック症候群に対する影響
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化も有する、以前にＡＤＨＤと診断された年齢が１２歳から１７歳の間の青年対象において、非盲検第Ｉｂ相臨床治験を行って、ＮＦＣ−１（ファソラセタム一水和物）の安全性、薬物動態及び有効性を調査した。
【０１２６】
この研究には、任意の出自又は人種の、その年齢が５から９５パーセンタイル以内の体重の、他の点では良好な医学的健康状態であると判断された、年齢が１２歳から１７歳の間である、３０のＡＤＨＤ対象を組み入れた。対象の遺伝子型を同定し、彼らが、遺伝子の機能を破壊する可能性のある、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１のコピー数バリエーション（欠失又は重複）の形態の少なくとも１の遺伝子変化を有した場合、彼らを治験に組み入れた。３０の対象のうちの１７は、ｔｉｅｒ１  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有するが、７の対象は、ｔｉｅｒ２遺伝子のＣＮＶを有し、６はｔｉｅｒ３遺伝子のＣＮＶを有する。登録時に、反復性チックを有する２の対象を含む数名の治験対象が、併存症表現型の証拠を示した。
【０１２７】
除外基準は、治験責任医師の見解として、研究の結果を混乱させる可能性がある又は研究の完了を妨げる可能性がある、臨床的に有意な精神的若しくは肉体的何れかの疾患に罹患している対象；妊娠中又は授乳中である対象；薬物乱用の履歴がある、違法薬物についての検査で陽性を示す対象；アルコール飲料を飲む対象；又は別の点で彼らのコンプライアンス若しくは適合性に関して治験責任医師に懸念を持たせる対象を含んだ。
【０１２８】
ファソラセタム一水和物を有効成分として含む５０ｍｇ又は２００ｍｇの何れかのＮＦＣ−１カプセル、及びマイクロセルロースを含むプラセボカプセルを研究に使用した。治験の計画は、電話スクリーニング（１日）、登録期（１から２日）、現在ＡＤＨＤ薬で治療中の対象についてのウォッシュアウト期（１−１４日）、薬物動態（ＰＫ）評価（２日）、その後、用量漸増期（３５日）、そして最終投与のおおよそ４週間後の追跡調査期来院、最大１２７日間であった。全てのＡＤＨＤ薬を研究前のウォッシュアウト期の間に中止した。刺激薬のウォッシュアウト期間は、２−３日であり、アトモキセチン又はノルアドレナリンアゴニストのウォッシュアウト期間は、１０−１２日であった。新たなＡＤＨＤ薬を研究中に開始しなかった。
【０１２９】
初期ウォッシュアウト期間、そしてＰＫ評価及び初期安全性評価の後、治験の用量漸増期が５週間にわたって続く。第１週目の間、全ての対象にプラセボカプセルを１日２回投与した。１週間のプラセボ治療後、患者に１週間の５０ｍｇ  ｂｉｄ  ＮＦＣ−１を開始させた。ファソラセタムの以前の用量レベルからの安全性及び応答性データが適切であった場合には、対象の用量を次のより高い用量（１００、２００又は４００ｍｇ）に上昇させた。５０ｍｇ  ｂｉｄ用量への耐容性及び薬物への応答を示した対象は、治験の残りの３週間の間、そのレベルを維持することになった。
【０１３０】
耐容性を示したが、５０ｍｇ  ｂｉｄ用量への応答欠如又は部分的応答を示した対象は、後続の週の間、次のより高い１００ｍｇ用量に上昇させることになった。１００ｍｇで耐容性を示したが、応答の欠如又は部分的応答を示した対象は、後続の週、２００ｍｇ用量に上昇させることになったが、１００ｍｇで耐容性と応答の両方を示した対象は、治験の残りの間、１００ｍｇ  ｂｉｄを保つことになった。同様に、耐容性と応答の両方を示した、２００ｍｇ用量に上昇させた対象は、治験の最終週の間２００ｍｇを保つことになったが、耐容性を示したが応答の欠如又は部分的応答を示した対象は、最終週の間、４００ｍｇ用量に変えさせた。３０の治験対象のうち、３は、１００ｍｇの最大容量を摂取し、９は、２００ｍｇの最大容量を摂取し、残りの１８は、４００ｍｇの最大容量を摂取した。
【０１３１】
この研究は、チック又はＴＳを測定することを特に目的としたものではなかったが、反復性チックの病歴のある２個体は、ＮＦＣ−１での治療中にチックを示さなかった。
【０１３２】
実施例４．ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有するＡＤＨＤ患者のファソラセタム一水和物（ＮＦＣ−１）での治療及び強迫性症状に対する影響
実施例２に記載の非盲検第Ｉｂ相臨床治験で試験した３０のＡＤＨＤ対象のうちの８は、強迫性障害（ＯＣＤ）の症状を有した。チックの対象のうちの１は、ＯＣＤの症状も有した。８全ての対象において、ＯＣＤ症状がＮＦＣ−１での治療中に改善した。
【０１３３】
ＯＤＣの１対象は、出血性潰瘍につながる耳ひっかき行動（すなわち、自傷性皮膚症）の病歴も有した。出血性潰瘍は、ＮＦＣ−１での治療中に治癒した。これは、対象の自傷性皮膚症症状がＮＦＣ−１治療中に低減されたことを意味する。
【０１３４】
実施例５．ｍＧｌｕＲネットワークＣＮＶに関連する表現型の研究
年齢が６−１７歳である合計１，０００のＡＤＨＤ患者を治験に登録させて、Ｔｉｅｒ１又は２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶに関連し得る表現型を考察した。研究実施施設がＤＮＡ試料用の唾液を採取した。次いで、各ＤＮＡ試料をＤＮＡ抽出、遺伝子配列決定、及びＤＮＡのバイオバンキングに付した。
【０１３５】
遺伝子配列決定結果を病歴と共に使用して、遺伝子型（遺伝子配列決定に基づいて）及び表現型（臨床医と対象の親／後見人により行われた問診に基づいて）評価した。対象は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第５版（ＤＳＭ−Ｖ）により定義された通りのＡＤＨＤ有した。
【０１３６】
単独の臨床医が、親又は患者の法的後見人に、可能性のある行動又は健康表現型に関する一連の質問をした。個々の表現型各々について、親／後見人に「これは現在の懸念事項ですか」と尋ね、ハイ又はイイエの答えを収集した。臨床医は、ハイ又はイイエの返答の頻度を判定して、表現型データを生成した。
【０１３７】
この研究により、親の現在の懸念事項としての怒りの制御についての有病率は、Ｔｉｅｒ１又は２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有するＡＤＨＤ対象では５８．９％であったが、そのようなｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有さないＡＤＨＤ対象では４７．４％に過ぎなかった。この差は、統計的に有意であった（１．５９のオッズ比、Ｐ＝０．００３）。１より大きいこのオッズ比は、現在の怒りの制御という懸念事項についての、Ｔｉｅｒ１又は２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有するＡＤＨＤ対象の、そのようなＣＮＶを有さない対象に対する高い有病率を含意する。
【０１３８】
患者にとっての現在の懸念事項としての破壊行動の有病率は、Ｔｉｅｒ１又は２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有するＡＤＨＤ対象では５７．１％であり、そのようなｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有さないＡＤＨＤ対象では４３．９％であった。この差も統計的に有意であった（１．７０のオッズ比、Ｐ＜０．００１）。この差は、親の現在の破壊行動という懸念事項についての、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子突然変異も有するＡＤＨＤ対象の、突然変異を有さない対象に対する高い有病率を示す。
【０１３９】
実施例６：併存障害を有するＡＤＨＤ対象におけるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のコピー数バリエーション
ＡＤＨＤであることが判明している２７０７の小児対象（平均年齢が１０−１０．５歳）からの試料の遺伝子型を、５５０／６１０  Ｉｌｌｕｍｉｎａチップを用いて同定して、それらがＴｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２遺伝子の一又は複数のＣＮＶを有するかどうかを判定した。２７０７の対象は、アフリカ系アメリカ人又は白人（それぞれ、１０６３及び１４８３）の７５９の女性及び１７７８の男性を含んだ。２７０７の対象のうちの４３０（１６．９％）は、ｍＧｌｕＲ  Ｔｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２遺伝子の、少なくとも１のＣＮＶを有した。
【０１４０】
２７０７の対象の記録を点検して、世界保健機関国際疾病分類第９版（ＩＣＤ−９）に従って彼らが併存症と診断されるかどうかも判定した。２７０７の対象のうち、１９０２（約７０％）は併存症を有したが、８０５は有さなかった。併存症を有するこれらの１９０２の対象のうち、約３０％は、１を超える併存症を有し、約２０％は、２以上を有したが、わずかな百分率は、より多数の共存症を有した。
【０１４１】
各々１００を超える対象に存在した最も有病率の高い共存症を表４に収載する。この表は、共存症をＩＣＤ−９コードにより収載し、２７０７の対象の中での症例数（「Ｎ」と題する列）及び共存する状態又は障害各々についての名称を提供するものである。
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【０１４２】
表４中の共存症は、以下の少数の異なる群にクラスター化する傾向がある：不安、うつ病又は気分に関係する障害；有病率の高い発達障害；有病率の低い発達障害；並びに自閉症及び関連障害。
【０１４３】
次いで、表現型データ及び共存症データを組み合わせて、Ｔｉｅｒ１又は２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有する対象のうちの何名が共存症も有するのか判定した。そのようなＣＮＶを有する対象のうちの３１６（ＣＮＶ陽性対象の約１８％又は全対象の１２％）が少なくとも１の共存症も有する一方で、Ｔｉｅｒ１又は２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有さない対象のうちの１１４（ＣＮＶ陰性対象の約１５％又は全対象の４％）が少なくとも１共存症も有することが判明した。この差は、０．１１８のＰ値を示した。したがって、併存症は、全体的に見て、ＣＮＶ陰性対象よりＣＮＶ陽性対象のほうによく見られる傾向があった。白人と同定された対象のみを考えた場合、ｍＧｌｕＲ  ＣＮＶとＡＤＨＤ併存症には非常に有意な相関関係があった。具体的には、１４８３の対象のうちの２１８は、Ｔｉｅｒ１又は２  ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１のＣＮＶを有し、これらの２１８の対象のうち、１６９は併存症も有したが、４９は有さなかった。この差は、０．００４のＰ値を示した。
【０１４４】
上記明細書は、当業者が実施態様を実施できるようにするのに十分なものであると考えられる。上文の説明及び実施例は、ある特定の実施態様を詳述し、本発明者らが企図する最良の形態を説明するものである。しかし、本文中に出現し得る前述の事項がいかに詳述されていようとも、実施態様を多くの方法で実施することができ、添付の特許請求の範囲及びその任意の均等物に従って実施態様を解釈すべきであることは、理解されるであろう。
【０１４５】
本明細書で使用される約という用語は、例えば、明確に示されているか否かを問わず、整数、分数及び百分率を含む、数値を指す。約という用語は、当業者が、列挙されている値と等価である（例えば、同じ機能又は結果を有する）と考えるであろう数値範囲（例えば、列挙されている範囲の＋／−５−１０％）を、一般に指す。少なくとも及び約等の用語が数値又は範囲のリストの前にある場合、これらの用語は、そのリストに与えられている値又は範囲の全てを修飾する。場合によっては、約という用語は、最近有効数字に丸められた数値を含み得る。
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【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図２−５】
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【図２−６】
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【図２−７】
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【図２−８】
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【図２−９】
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【図２−１０】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図３−４】
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【図３−５】
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【図３−６】
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【図３−７】
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【図３−８】
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【図３−９】
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【図３−１０】
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【図３−１１】
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【図３−１２】
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【図３−１３】
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【図３−１４】
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【図３−１５】
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【図３−１６】
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【図３−１７】
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【図３−１８】
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【図３−１９】
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【図３−２０】
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【図３−２１】
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【図３−２２】
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【図３−２３】
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【図３−２４】
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【図３−２５】
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【図３−２６】
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【図３−２７】
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【図３−２８】
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【図３−２９】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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