(57)【要約】  本発明は、種々の皮膚疾患を治療するための組成物及び方法を提供する。本組成物は、発泡性組成物として配合され、コルチコステロイドハロベタゾールを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
発泡性医薬組成物であって、
（ａ）ハロベタゾール又はその医薬的に許容される塩、エステル及び溶媒和物と、
（ｂ）脂肪族アルコールと、
（ｃ）１つ以上の脂肪族アルコール、非イオン性界面活性剤、又はこれらの組み合わせを含む、少なくとも１つの泡構築剤と、
（ｄ）ポリオールと、
（ｅ）水と、
を含み、前記組成物がバッファーを含まない、組成物。
【請求項２】
前記ハロベタゾールがプロピオン酸ハロベタゾールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記脂肪族アルコールが、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール若しくはブチルアルコール、又はこれらの組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記脂肪族アルコールがエチルアルコールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記脂肪族アルコールが、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記脂肪族アルコールが、セチルアルコールとステアリルアルコールとの混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ポリオールが、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ポリオールがプロピレングリコールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１つの泡構築剤が、エトキシル化アルコールを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記エトキシル化アルコールが、ポリオキシル２０セトステアリルエーテルである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの泡構築剤が、セチルアルコール、ステアリルアルコール、及びエトキシル化アルコールの１以上の組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの泡構築剤が、Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  Ｗａｘ，ＮＦである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
更に缶防錆剤を含み、前記缶防錆剤が、約０．００５％（ｗ／ｗ）未満の安息香酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
更に缶防錆剤を含み、前記缶防錆剤が、約０．００１％（ｗ／ｗ）未満の安息香酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
更に缶防錆剤を含み、前記缶防錆剤が、約０．０００５％（ｗ／ｗ）未満の安息香酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物は、ｐＨが約４．０〜６．３又は約５．０〜５．５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
適切な小型缶に詰められ、更に、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、オクタフルオロシクロブタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１−ジフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−へプタフルオロプロパン、及びこれらの２以上の混合物から選択される噴射剤を含み、小型缶に噴射剤と共に投入されると、透明な単一相溶液を生成する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記噴射剤のレベルが、最適な品質の泡を与え、従来の固い（ムース状の）特徴と熱に不安定な（すぐに壊れる）特徴を作り出す、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記噴射剤が、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、又はこれらの任意の組み合わせを含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
１以上の更なる治療薬剤、着色剤、防腐剤、粘度制御剤、及び香料からなる群から選択される１以上の選択肢を更に含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、約２４ヶ月、２７ヶ月、３０ヶ月、３３ヶ月、３６ヶ月、３９ヶ月、４２ヶ月、４５ヶ月、４８ヶ月より長い許容範囲の貯蔵寿命を有する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、約３６ヶ月より長い許容範囲の貯蔵寿命を有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記貯蔵寿命が、
（ａ）ハロベタゾール又はその医薬的に許容される塩、エステル及び溶媒和物についてのアッセイの線形回帰の９５％片側下限信頼区間、
（ｂ）ハロベタゾール又はその医薬的に許容される塩、エステル及び溶媒和物の分解生成物の線形回帰の９５％片側上限信頼区間、
（ｃ）前記組成物のｐＨ安定性
によるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）の長期間保存条件で決定される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
貯蔵に安定な発泡性組成物であって、重量基準で、
（ａ）０．０２〜０．１０％のハロベタゾール又はその医薬的に許容される塩、エステル及び溶媒和物と、
（ｂ）４０〜６０％のエチルアルコールと、
（ｃ）０．１〜５．０％のＥｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  Ｗａｘ，ＮＦと、
（ｄ）０．０５〜１．０％のセトステアリルアルコールと、
（ｅ）０．０５〜１．０％のポリオキシル２０セトステアリルエーテルと、
（ｆ）１〜１０％のプロピレングリコールと、
（ｇ）３０〜４０％の水と、
（ｈ）０．００１％未満の缶防錆剤としての安息香酸を含み、
前記組成物は、ｐＨが約４．０〜６．３である、組成物。
【請求項２５】
３．２５〜５．７５％（ｗ／ｗ）のプロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、及びこれらの組み合わせを更に含む適切な小型缶の中に存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記噴射剤が３．５〜４％（ｗ／ｗ）含まれる、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、約２４ヶ月、２７ヶ月、３０ヶ月、３３ヶ月、３６ヶ月、３９ヶ月、４２ヶ月、４５ヶ月、４８ヶ月より長い許容範囲の貯蔵寿命を有する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、約３６ヶ月より長い許容範囲の貯蔵寿命を有する、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記貯蔵寿命が、
（ａ）ハロベタゾール又はその医薬的に許容される塩、エステル及び溶媒和物についてのアッセイの線形回帰の９５％片側下限信頼区間、
（ｂ）ハロベタゾール又はその医薬的に許容される塩、エステル及び溶媒和物の分解生成物の線形回帰の９５％片側上限信頼区間、
（ｃ）前記組成物のｐＨ安定性
によるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）の長期間保存条件で決定される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
皮膚の疾患、状態若しくは障害を有するか、又はこれらを有するリスクがある被験体を治療するための方法であって、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の組成物を、それを必要とする被験体に局所的に投与することによって、前記皮膚の疾患、状態、又は障害を治療することを含む、方法。
【請求項３１】
前記皮膚の疾患、状態、又は障害が、コルチコステロイド反応性皮膚病である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記コルチコステロイド反応性皮膚病が、アレルギー性接触皮膚炎、湿疹、乾皮性湿疹、円板状湿疹、乳児湿疹及びおむつ皮膚炎、尋常性乾癬、掌蹠乾癬等を含む乾癬、脂漏性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、神経皮膚炎、慢性単純性苔癬、扁平苔癬、亜急性皮膚エリテマトーデス、蕁麻疹、円板状エリテマトーデス、慢性肥大型扁平苔癬、環状肉芽腫、ケロイド瘢痕、昆虫及びクモの噛み傷に対する反応、バラ色粃糠疹、紅斑及び掻痒からなる炎症性疾患からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記被験体がヒトである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物が、１日に１回又は１日に２回を数週間、２週間に１回、又は月に１回投与する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記投与が、治療した投与部位で経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を減少させない、請求項３０〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記投与が、治療した投与部位で皮膚水和度を上昇させない、請求項３０〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記投与が、治療した投与部位で経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を減少させず、治療した投与部位で皮膚水和度を上昇させない、請求項３０〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願のデータ）
本出願は、米国特許法第１１９（ｅ）条に基づく、２０１５年１２月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／２６７，７４９号の優先権の利益を請求し、その内容全体が、全体として本明細書に参考として組み込まれる。
【０００２】
本発明は、皮膚状態を治療するための局所調製物に関し、より具体的には、コルチコステロイド、即ち、プロピオン酸ハロベタゾール及び関連する種を含む発泡性組成物、並びに皮膚病の治療において本組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
コルチコステロイドは、よく知られた抗炎症性化合物であり、アレルギー性接触皮膚炎、湿疹、乾皮性湿疹、円板状湿疹、乳児湿疹及びおむつ皮膚炎、尋常性乾癬、掌蹠乾癬等を含む乾癬、脂漏性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、神経皮膚炎、慢性単純性苔癬、扁平苔癬、亜急性皮膚エリテマトーデス、蕁麻疹、円板状エリテマトーデス、慢性肥大型扁平苔癬、環状肉芽腫、ケロイド瘢痕、昆虫及びクモの噛み傷に対する反応、バラ色粃糠疹、紅斑及び掻痒等の炎症性疾患の治療において、明確に利用される。これらの活性物質を含有する製剤は、従来から、軟膏、ゲル、クリーム、スプレー、及びローションの形態で皮膚部位に塗布される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
活性物質の送達を改善し、製剤の安定性を改善し、患者の簡便さを高め、治療される皮膚領域への製品の分布を改善した、皮膚部位に対して非常に有効なコルチコステロイドを標的とした改善製剤のためのコルチコステロイドを用いた治療を、それを必要とする皮膚障害の治療が必要とされている。本発明は、これらの必要に対処し、ハロベタゾール、即ち、プロピオン酸ハロベタゾールの特定の送達において非常に効果的な、改善した発泡性組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書に提示する発泡性組成物は、製造を複雑化してしまう従来のバッファー系を利用しない。しかし、他の治療選択肢と比較して、安定なｐＨ、ハロベタゾールの安定性の向上、治療における有効性の向上を示す。
【０００６】
本発明の組成物は、一般的にもっと強力であると考えられる他の適切なコルチコステロイド（例えば、プロピオン酸クロベタゾール（Ｏｌｕｘ（登録商標）Ｆｏａｍ）を含む相当する発泡性組成物よりも優れた臨床有効性を示す。これに加え、本発明の組成物が安定であり、非常に良好な長期間貯蔵安定性を示すことがわかっている。
【０００７】
本明細書で以下に更に説明されるように、本発明の組成物は、感知できるほどに経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を減少させず、高レベルの臨床有効性を達成する。皮膚コンダクタンス試験も、本発明の組成物が、感知できるほどに皮膚水和度を上昇させないことを示している。本発明の組成物は、相乗的に相互作用し、皮膚水和度を上昇させないか、又は経皮水分蒸散量を減少させずに、本明細書に記載する向上した結果を生じる成分の特定の組み合わせを含む。
【０００８】
このように、本発明は、３６ヶ月より長い保存に安定であり、皮膚の疾患及び障害、例えば、コルチコステロイド反応性皮膚病を治療するための保存に安定な発泡性組成物を提供する。本組成物は、（ａ）ハロベタゾール又はその医薬的に許容される塩、エステル及び溶媒和物と、（ｂ）脂肪族アルコールと、（ｃ）少なくとも１つの泡構築剤（１以上の脂肪族アルコール、１つ以上の非イオン性界面活性剤、又はこれらの組み合わせを含む）と、（ｄ）ポリオールと、（ｆ）水と、を含み、本組成物は、バッファーを含まない。複数の実施形態では、本組成物は、更に、安息香酸を缶防錆剤として含んでいてもよい。
【０００９】
一実施形態では、本発明は、安定であり、（ａ）ハロベタゾール又はその医薬的に許容される塩、エステル及び溶媒和物；（ｂ）脂肪族アルコール；（ｃ）１以上の脂肪族アルコール、１以上の非イオン性界面活性剤、又はこれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの泡構築剤；（ｄ）ポリオール；（ｆ）水；並びに（ｇ）場合により、組成物が金属容器又は缶に保存される場合、缶防錆剤としての安息香酸から本質的になる治療に有効な組成物である。本組成物は、バッファーを含まない。本組成物は、ハロベタゾールに加えて、第２の治療薬剤を含んでいなくてもよい。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、（ａ）ハロベタゾール又はその医薬的に許容される塩、エステル及び溶媒和物；（ｂ）脂肪族アルコール；（ｃ）１以上の脂肪族アルコール、１以上の非イオン性界面活性剤、又はこれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの泡構築剤；（ｄ）ポリオール；（ｆ）水；並びに（ｇ）場合により、組成物が金属容器又は缶に保存される場合、缶防錆剤としての安息香酸からなる安定な組成物である。本組成物は、バッファーを含まない。本組成物は、ハロベタゾールに加えて、第２の治療薬剤を含んでいなくてもよい。
【００１１】
別の態様では、本発明は、皮膚疾患若しくは皮膚障害を有するか、又はこれらの疾患若しくは障害を有するリスクがある被験体を治療するための方法を提供する。本方法は、本発明の発泡性組成物を、それを必要とする被験体に局所的に投与することによって、皮膚障害又は皮膚疾患を治療することを含む。複数の実施形態では、皮膚障害又は皮膚疾患は、コルチコステロイド反応性皮膚病、例えば、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、アトピー性湿疹、乳児湿疹、円板状湿疹、単純苔癬、扁平苔癬、皮膚炎症、汗疹、バラ色粃糠疹、紅斑、及び掻痒である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明の一実施形態における本発明の組成物の投与に関連する臨床データを示すグラフ表示である。
【図２】本発明の一実施形態における本発明の組成物の投与に関連する臨床データを示すグラフ表示である。
【図３】活性成分のアッセイに基づき、本発明の一実施形態における本発明の組成物の予想貯蔵寿命に関連する安定性データを示すグラフ表示である。
【図４】活性成分の分解生成物のアッセイに基づき、本発明の一実施形態における本発明の組成物の予想貯蔵寿命に関連する安定性データを示すグラフ表示である。
【図５】本発明の一実施形態における本発明の組成物のｐＨに関連する安定性データを示すグラフ表示である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の組成物及び方法を更に記載する前に、本発明は、記載される特定の組成物、方法、及び実験条件に限定されず、このような組成物、方法、及び条件が変動してもよいことが理解されるべきである。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用する専門用語は、特定の実施形態を記述するためだけの目的であり、限定することを意図していないことも理解すべきである。
【００１４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」といった単数形は、本文中で明らかに他の意味であると示されていない限り、複数個の対象物を含む。従って、例えば、「その方法（ｔｈｅ  ｍｅｔｈｏｄ）」との言及は、本開示等を読めば当業者には明らかになるであろう、１以上の方法及び／又は本明細書に記載する種類の工程を含む。
【００１５】
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載するものと同様であるか、又は等価な任意の方法及び材料を、本発明の実施又は試験に使用することができるが、ここには、好ましい方法及び材料を記載する。
【００１６】
（組成物）
本発明は、皮膚の疾患及び障害、例えば、コルチコステロイド反応性皮膚病を治療するための保存に安定な発泡性組成物を提供する。本組成物は、（ａ）ハロベタゾール又はその医薬的に許容される塩、エステル、及び溶媒和物と、（ｂ）脂肪族アルコールと、（ｃ）１以上の泡構築剤（１以上の脂肪族アルコール、１以上の非イオン性界面活性剤、又はこれらの組み合わせを含む）と、（ｄ）ポリオールと、（ｆ）水とを含み、本組成物は、バッファーを含まない。
【００１７】
本発明の組成物は、泡として治療部位に塗布するために、治療部位に（泡生成後）、又は第２の部位に、例えば、手に（泡生成後）塗布される。塗布したら、本組成物は、初期は、ムース状の泡の形態であり、低い塗布剪断力下、皮膚温度で破壊され、治療部位でハロベタゾールを飽和させるように設計されている。ここに記載する系は、表皮を介するハロベタゾールの浸透を向上させる。本組成物は、従来の固い（ムース状の）泡と、熱に不安定な（すぐに壊れる）泡との間の理想的な特徴を示し、緩衝化することなく達成される。ハロベタゾールの改善した安定化は、少量の缶防錆剤である安息香酸を添加することによって達成されることがわかっている。
【００１８】
脂肪族アルコールは、好ましくは、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、及びブチルアルコール、並びにこれらの２以上の混合物から選択されてもよい。一実施形態では、脂肪族アルコールは、エチルアルコールである。複数の実施形態では、脂肪族アルコール、例えば、エチルアルコールは、組成物中に約４０〜７０％、４５〜６５％、５０〜６０％、又は５５〜６０％（ｗ／ｗ）で、あるいは約４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、又は６５％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。
【００１９】
本発明の組成物は、更に、１以上の泡構築剤、例えば、１以上の脂肪族アルコールを含む。本発明の組成物に含まれる１以上の脂肪族アルコールは、６〜２２個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の炭素骨格を有する。本発明の複数の実施形態では、１以上の脂肪族アルコールは、１０〜１８個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の炭素骨格を有する。種々の実施形態では、脂肪族アルコールは、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。更に他の脂肪族アルコールは、当業者には明らかであろう。一実施形態では、セチルアルコールとステアリルアルコールの混合物（例えば、セトステアリルアルコール）が好ましい。
【００２０】
複数の実施形態では、脂肪族アルコール、例えば、セトステアリルアルコールは、組成物中に、約０．０５〜１．０％、０．０６〜０．９５％、０．０７〜０．９％、０．０８〜０．７５％、０．０９〜０．７％、０．１〜０．６５％、０．１５〜０．６％、０．２〜０．５％、０．２〜０．４％、又は０．２〜０．３％（ｗ／ｗ）で、あるいは約０．１５％、０．１６％、０．１７％、０．１８％、０．１９％、０．２％、０．２１％、０．２２％、０．２３％、０．２４％、０．２５％、０．２６％、０．２７％、０．２８％、０．２９％、０．３％、０．３１％、０．３２％、０．３３％、０．３４％、０．３５％、又は０．３６％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。
【００２１】
本発明の組成物は、更に、１以上の泡構築剤、例えば、１以上の非イオン性界面活性剤を含む。本発明の組成物に使用され得る非イオン性界面活性剤としては、一般的に、エトキシル化アルコールが挙げられる。本発明の組成物に使用可能な非イオン性界面活性剤としては、グリセリルステアレート、ＰＥＧ１００−ステアレート、ポリオキシル−２０−セトステアリルエーテル、グリセリルモノオレエート、グリセリルパルミトステアレート、ポリオキシル−２０−ステアレート、ポリオキシル−４０−ステアレート、ポリオキシル−６０−ステアレート、ポリオキシル−８０−ステアレート、ポリオキシル−２０−オレエート、ポリオキシル−４０−オレエート、ポリオキシル−６０−オレエート、ポリオキシル−８０−オレエート、ポリオキシル−２０−パルミテート、ポリオキシル−４０−パルミテート、ポリオキシル−６０−パルミテート、ポリオキシル−８０−パルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ラウレス−２、ラウレス−４、ラウレス−６、及びラウレス−８が挙げられる。更に他の非イオン性界面活性剤は、当業者には明らかであろう。好ましい実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシル−２０−セトステアリルエーテルである。複数の実施形態では、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシル−２０−セトステアリルエーテルは、組成物中に、約０．０５〜１．０％、０．０６〜０．９５％、０．０７〜０．９％、０．０８〜０．７５％、０．０９〜０．７％、０．１〜０．６５％、０．１５〜０．６％、０．２〜０．５％、０．２〜０．４％、又は０．２〜０．３％（ｗ／ｗ）で、あるいは約０．１５％、０．１６％、０．１７％、０．１８％、０．１９％、０．２％、０．２１％、０．２２％、０．２３％、０．２４％、０．２５％、０．２６％、０．２７％、０．２８％、０．２９％、０．３％、０．３１％、０．３２％、０．３３％、０．３４％、０．３５％、又は０．３６％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。
【００２２】
本発明の組成物は、更に、１以上の脂肪族アルコールと１以上の非イオン性界面活性剤との組み合わせを含む、１以上の泡構築剤を含む。脂肪族アルコール構成成分は、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。非イオン性構成成分は、グリセリルステアレート、ＰＥＧ１００−ステアレート、ポリオキシル−２０−セトステアリルエーテル、グリセリルモノオレエート、グリセリルパルミトステアレート、ポリオキシル−２０−ステアレート、ポリオキシル−４０−ステアレート、ポリオキシル−６０−ステアレート、ポリオキシル−８０−ステアレート、ポリオキシル−２０−オレエート、ポリオキシル−４０−オレエート、ポリオキシル−６０−オレエート、ポリオキシル−８０−オレエート、ポリオキシル−２０−パルミテート、ポリオキシル−４０−パルミテート、ポリオキシル−６０−パルミテート、ポリオキシル−８０−パルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ラウレス−２、ラウレス−４、ラウレス−６、及びラウレス−８からなる群から選択される。更に他の脂肪族アルコール及び他の非イオン性界面活性剤は、当業者には明らかであろう。好ましい実施形態では、脂肪族アルコールと非イオン性界面活性剤との組み合わせは、セチルアルコール、ステアリルアルコール、及びポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、例えば、Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  Ｗａｘ，ＮＦのうち１つ以上を含む。
【００２３】
複数の実施形態では、泡構築剤は、組成物中に、約０．１〜４．０％、０．１〜３．５％、０．１〜３．０％、０．１〜２．５％、０．１〜２．０％、０．５〜２．０％、１．０〜２．０％、１．５〜２．０％、又は１．６〜１．９％（ｗ／ｗ）で、あるいは約１．０５％、１．１％、１．１５％、１．２％、１．２５％、１．３％、１．３５％、１．４％、１．４５％、１．５％、１．５５％、１．６％、１．６５％、１．７％、１．７５％、１．８％、１．８５％、１．９％、１．９５％、又は２．０％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。
【００２４】
複数の実施形態では、Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  Ｗａｘ，ＮＦは、組成物中に、約０．１〜４．０％、０．１〜３．５％、０．１〜３．０％、０．１〜２．５％、０．１〜２．０％、０．５〜２．０％、１．０〜２．０％、１．０〜１．５％、又は１．０〜１．１％（ｗ／ｗ）で、あるいは約０．７５％、０．８％、０．８５％、０．９％、０．９５％、１．０％、１．０５％、１．１％、１．１５％、１．２％、１．２５％、１．３％、１．３５％、１．４％、１．４５％、１．５％、１．５５％、１．６％、１．６５％、又は１．７０％、１．７５％、１．８％、１．８５％、１．９％、１．９５％、又は２．０％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。
【００２５】
組成物のポリオール構成成分は、コルチコステロイドのための溶解度向上剤として機能してもよく、従来の保湿特性を有していてもよい。このようなポリオールは、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール等の材料を含んでいてもよく、これらのポリオール材料を、単独で、又は本発明の調製物と組み合わせて使用してもよい。好ましい実施形態では、ポリオールは、プロピレングリコールである。複数の実施形態では、ポリオール溶解度向上剤は、組成物中に、約１〜１０％、２〜８％、３〜７％、又は４〜６％（ｗ／ｗ）で、あるいは約１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、８．０％、８．５％、９．０％、９．５％、又は１０．０％（ｗ／ｗ）の量で、あるいは約４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．１％、５．２％、５．５％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、又は７．０％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。
【００２６】
本発明の組成物は、噴射気体の圧力に耐えることができ、加圧下で泡として組成物を分注するための適切なバルブとアクチュエータを備える容器（例えば、缶としても知られる）に含まれ、容器から分注されてもよい。容器が、組成物の作用で腐食を受けると思われるアルミニウム又はスズ等の材料から作られる場合、内部ライニングが破損する場合には、組成物は、添加剤として単一の防錆剤を含んでいてもよい。適切な防錆剤としては、有機酸、例えば、限定されないが、ソルビン酸、安息香酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、及び炭酸が挙げられる。複数の実施形態では、缶防錆剤は、組成物中に、約０．００１５％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％（ｗ／ｗ）より少なく含まれる。
【００２７】
使用される噴射剤は、従来のエアロゾル噴射剤から選択されてもよい。従って、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、オクタフルオロシクロブタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１−ジフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−へプタフルオロプロパン、及びこれらの２以上の混合物から噴射剤を選択してもよい。噴射剤のレベルは、最適な品質の泡を与え、従来の固い（ムース状の）特徴と熱に不安定な（すぐに壊れる）特徴を作り出すように調整すべきである。複数の実施形態では、噴射剤は、組成物中に、約２．７５〜６．２５％、３〜６％、又は３．２５〜５．７５％（ｗ／ｗ）で、あるいは約２．７５％、３％、３．２５％、３．５％、３．７５％、４％、４．２５％、４．５％、４．７５％、５％、５．２５％、５．５％、５．７５％、６％、又は６．２５％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。
【００２８】
本発明の組成物は、更に、水性構成成分、例えば、水を含む。複数の実施形態では、水は、組成物中に、約２５〜４５％、３０〜４０％、又は３５〜４０％（ｗ／ｗ）で、あるいは約２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、又は４５％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。
【００２９】
本発明の具体的な実施形態では、上の成分が、特定の比率で存在する。多くの製剤が、このような製剤のための組成範囲を列挙する以下の表Ｉ〜ＶＩに示される本発明に従って調製されてもよい。
【００３０】
【表１】
2018538327.tif 000002
【００３１】
【表２】
2018538327.tif 000003
【００３２】
【表３】
2018538327.tif 000004
【００３３】
【表４】
2018538327.tif 000005
【００３４】
【表５】
2018538327.tif 000006
【００３５】
【表６】
2018538327.tif 000007
【００３６】
表Ｉ〜ＶＩに示す比率に基づく調製物は、更に、ハロベタゾール材料を含み、防腐剤、香料、着色剤、粘度制御剤等の補助成分も含んでいてもよい。ハロベタゾールは、好ましくは、約０．０１〜１．０％（ｗ／ｗ）の量で、より好ましくは、約０．０５〜０．２％（ｗ／ｗ）の量で存在する。好ましい実施形態では、ハロベタゾールは、プロピオン酸ハロベタゾールである。
【００３７】
典型的な泡製剤とは異なり、本発明の組成物は、バッファー系を含まない。このように、本組成物は、従来のバッファーを含まない。調製中に、添加される微量の缶防錆剤は、製造時に生成物を一般的な範囲で約４．０〜６．３、好ましくは約５．０〜５．５のｐＨに維持するのに役立つ。複数の実施形態では、好ましい缶防錆剤は、約０．００１５％、約０．００１％、又は約０．０００５％（ｗ／ｗ）より少ない安息香酸である。
【００３８】
缶（即ち、容器）から分注したら、本発明の組成物は、固いムース状の泡を生じ、この泡は、塗布部位に対して軽く剪断力を加えつつ塗布するまで、皮膚表面で、熱に安定なまま維持されることがわかっている。約３２〜３７℃での泡の熱安定性は、少なくとも６００秒間まで示されている。約２０〜２５℃での泡の熱安定性は、少なくとも１２００秒間まで示されている。予想されないことだが、皮膚温度では、固くムース状のままであるが、泡は、剪断力を加えている間は、従来の熱に不安定な（すぐに壊れる）泡のように挙動し、治療部位で容易に使用し、塗布することができる。
【００３９】
本発明の組成物は、保存条件下で非常に良好な安定性を示すことがわかっている。当該技術分野で知られているように、プロピオン酸ハロベタゾールは、保存条件下で分解することがあり、それによって生成する分解生成物又は不純物の一部としては、以下のものが挙げられる。ジフロラゾン  １７−プロピオネート；ジフロラゾン  ２１−プロピオネート；ジフロラゾン  １７−プロピオネート、２１−メシレート；ジフロラゾン  １７−プロピオネート、２１−アセテート；ハロベタゾールΔ１６類似体；及びハロベタゾールスピロ類似体。
【００４０】
ハロベタゾール材料の分解生成物（例えば、プロピオン酸ハロベタゾールの分解生成物）の量は、ハロベタゾール材料の分解量と直接的に関係がある。
【００４１】
本発明の組成物は、４０℃で６ヶ月間保存した後のハロベタゾール材料の分解生成物の量が、製造時に含まれるハロベタゾール材料の合計量の５％未満であり、２５℃で２４ヶ月間保存した後のハロベタゾール材料の分解生成物の量が、製造時に含まれるハロベタゾール材料の合計量の２％未満であるように、貯蔵に安定である。
【００４２】
本発明の組成物の貯蔵安定性は、製剤のｐＨ安定性、ハロベタゾール材料（例えば、プロピオン酸ハロベタゾール）の量のアッセイ、及び／又はハロベタゾール材料の１以上の分解生成物の量のアッセイによって示すことができる。
【００４３】
一実施形態では、本発明の組成物は、約３６ヶ月より長く、約３９ヶ月より長く、約４２ヶ月より長く、約４５ヶ月より長く、約４８ヶ月より長く、又はもっと長い許容範囲の貯蔵寿命を示す。例えば、複数の実施形態では、本発明の貯蔵寿命は、標準的な分析技術、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（ＩＣＨ）Ｑ１Ａ（Ｒ２）ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ｄｒｕｇｓ／ｇｕｉｄａｎｃｅｃｏｍｐｌｉａｎｃｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ｕｃｍ０７３３６９．ｐｄｆのＷｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂから入手可能、特に使用すべき分析技術の教示についてその全体が本明細書に参考として組み込まれる）に記載される技術を用い、３６ヶ月より長いと予想することができる。このガイダンスによれば、通常は、ほとんど分解せず、ほとんど変動を示さないデータについて、正式な統計分析を行う必要はない。時間と共に変化することが予想される分析データのための推奨アプローチは、平均に対して９５％片側信頼区間を適用し、信頼区間が合格基準と交差する時間を決定することである。
【００４４】
種々の実施形態では、本発明の組成物は安定であり、少なくとも６ヶ月間の許容範囲の貯蔵寿命を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１年の許容範囲の貯蔵寿命を有する。いくつかの実施形態では、本組成物は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（ＩＣＨ）Ｑ１Ａ（Ｒ２）ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ、Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓにおいて上に記載した（更に、本明細書の実施例４に使用した）分析方法によって決定される通り、周囲温度で少なくとも１５ヶ月、１８ヶ月、２１ヶ月、２４ヶ月、２７ヶ月、３０ヶ月、３３ヶ月、３６ヶ月、３９ヶ月、４２ヶ月、４５ヶ月、４８ヶ月、又はもっと長い許容範囲の貯蔵寿命を有する。
【００４５】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、４０℃で少なくとも１５ヶ月、１８ヶ月、２１ヶ月、２４ヶ月、２７ヶ月、３０ヶ月、３３ヶ月、３６ヶ月、３９ヶ月、４２ヶ月、４５ヶ月、又は４８ヶ月保存した後のハロベタゾール材料の分解生成物の量が、製造時に含まれるハロベタゾール材料の合計量の約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％より小さいような、保存に安定である。
【００４６】
（調製及び缶詰製造）
本発明の別の態様は、上述の発泡性医薬担体組成物を製造するための方法であって、脂肪族アルコール、１以上の泡構築剤、例えば、脂肪族アルコール及び非イオン性界面活性剤、ポリオール及び水を混合し、少なくとも４５℃、より好ましくは少なくとも６５℃の温度まで加熱することを含む方法である。本発明の更に別の実施形態によれば、担体組成物は、缶防錆剤を含む。本発明の特徴によれば、ハロベタゾールは、６０℃より低い温度で、より好ましくは５０℃より低い温度で担体に添加される。製造方法において、もっと低い温度でハロベタゾールを加えることによって、ハロベタゾールの分解速度は、顕著に減少し、従って、分解生成物の量が減少する。
【００４７】
本発明の更に別の特徴によれば、発泡性組成物は、３５℃より高い温度で、最も好ましくは４２℃より高い温度で小型缶に詰められる。本発明の一実施形態によれば、小型缶は、内部破裂抵抗圧力が少なくとも２７０ＰＳＩＧである金属から作られ、より好ましくは、スズ又はアルミニウムから作られ、分解及び腐食を防ぐためにライニングされる。本発明の別の特徴は、エアロゾルバルブであり、より好ましくは、反転型分注バルブである。本発明の更に別の特徴は、制御された速度で好ましい化粧品の特徴を有する泡を分注することができる、アクチュエータとバルブの組み合わせである。
【００４８】
本発明の別の態様は、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、オクタフルオロシクロブタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１−ジフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−へプタフルオロプロパン、及びこれらの２以上の混合物から選択されるエアロゾル噴射剤であり、小型缶に噴射剤と共に投入されると、透明な単一相溶液を生成する。
【００４９】
（治療方法）
別の態様では、本発明は、皮膚疾患若しくは皮膚障害を有するか、又はこれらの疾患若しくは障害を有するリスクがある被験体を治療するための方法を提供する。本方法は、本発明の発泡性組成物を、それを必要とする被験体に局所的に投与することによって、皮膚障害又は皮膚疾患を治療することを含む。
【００５０】
本発明の方法及び局所発泡性組成物を用いて治療される特定のコルチコステロイド反応性皮膚病としては、限定されないが、炎症性疾患、例えば、アレルギー性接触皮膚炎、湿疹、乾皮性湿疹、円板状湿疹、乳児湿疹及びおむつ皮膚炎、尋常性乾癬、掌蹠乾癬等を含む乾癬、脂漏性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、神経皮膚炎、慢性単純性苔癬、扁平苔癬、亜急性皮膚エリテマトーデス、蕁麻疹、円板状エリテマトーデス、慢性肥大型扁平苔癬、環状肉芽腫、ケロイド瘢痕、昆虫及びクモの噛み傷に対する反応、バラ色粃糠疹、紅斑及び掻痒が挙げられる。
【００５１】
本発明の方法及び組成物を、コルチコステロイド反応性皮膚病の徴候及び／又は症状の予防及び軽減に使用することができる。患者におけるコルチコステロイド反応性皮膚病の治療に言及するために使用される「治療する」及び「治療」といった用語は、患者におけるコルチコステロイド反応性皮膚病を予防し、抑制し、又は軽減すること、例えば、コルチコステロイド反応性皮膚病の進行を遅らせること、及び／又はコルチコステロイド反応性皮膚病の徴候又は症状を減らすか、あるいは軽減することを含む。
【００５２】
本発明の局所泡組成物の治療有効量は、治療される患者におけるコルチコステロイド反応性皮膚病に対して有益な効果を有する量である。例えば、本発明の組成物の治療有効量は、コルチコステロイド反応性皮膚病を治療される患者において、炎症、痂皮形成、落屑、紅斑、硬結、皮膚の肥厚及び／又はかゆみを検出可能なほど減少させるのに有効である。
【００５３】
患者は、よく知られた医学的な診断技術を用い、コルチコステロイド反応性皮膚病を有するか、又はコルチコステロイド反応性皮膚病を有するリスクがあると特定される。
【００５４】
「患者」又は「被験体」との用語は、コルチコステロイド反応性皮膚病を治療することが必要な個体を指す。ヒト患者が、本明細書で具体的に言及されているが、この用語は、ヒトに限定されず、哺乳動物及び他の動物を包含し、例えば、限定されないが、獣医学的実施においてみられるコルチコステロイド反応性皮膚病の治療が必要な非ヒト霊長類、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、げっ歯類、ブタ、ヒツジ、ヤギ、及び鶏、並びに他の動物が挙げられる。
【００５５】
本発明の組成物は、急性期に投与されてもよく、又は数週間にわたって投与されてもよい。例えば、本明細書に記載される組成物は、１日に少なくとも１回又は２回、局所的に投与されてもよい。投与は、例えば、コルチコステロイド反応性皮膚病の治療のために、あるいは炎症性疾患の再発又は再燃を防ぐための数日間又は数週間にわたる複数の短期間の一連の治療として、数ヶ月間又は数年間にわたって局所的に投与される複数投薬量を含んでいてもよい。
【００５６】
本発明の組成物の治療有効量は、使用される特定の製剤、治療されるコルチコステロイド反応性皮膚病の重症度、患者の種類、患者の年齢及び性別、治療される患者の全身的な身体的特徴に応じて変わるだろう。当業者は、これらの観点及び医学的実施に典型的な他の考慮事項の観点で、治療有効量を決定することができる。一般的に、局所的に適用される治療有効量が、疾患又は状態に関与する体表面の面積によって決定され、１日に２回投与される場合には、０．５ｇｍ〜３．５ｇｍの範囲であってもよいことが想定される。更に、投薬量は、治療が急性期のものであるか、又は継続的であるかによって調整されてもよい。
【００５７】
本発明の治療方法は、場合により、適切な界面活性剤を含有する組成物で洗浄することによる、治療される領域の調製を含んでいてもよい。本製品を、皮膚保湿剤と組み合わせて使用することもできる。
【実施例】
【００５８】
以下の実施例は、本発明の実施形態を更に説明するために与えられるが、本発明の範囲を限定することを意図していない。これらは、使用可能な典型例であるが、当業者に知られている他の手順、方法論、又は技術を代わりに使用してもよい。
【００５９】
（実施例１）
（発泡性プロピオン酸ハロベタゾール組成物）
上の表ＶＩの製剤を利用し、本発明に従って組成物を調製した。表ＶＩに列挙されるのは、本明細書で上の表Ｉに示す範囲に基づく具体的な組成物である。
【００６０】
この手順において、発泡性医薬担体は、エチルアルコールを混合し、加熱し、安息香酸、プロピレングリコール、ポリオキシル−２０−セトステアリルエーテル、セトステアリルアルコールを添加し、ワックスを乳化し、均一になるまで混合することによって調製される。次いで、担体を冷却し、プロピオン酸ハロベタゾールを添加し、均一になるまで混合する。明らかに、この手順の改変及び変形は、当業者には容易に明らかであろう。
【００６１】
（実施例２）
（皮膚水和度及び経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ））
本発明の組成物の特性及び利点を評価するために、一連の試験を行った。上に示した手順によって調製する、表ＶＩに従う製剤を含む調製物を利用し、これらの試験を行った。第１の試験において、皮膚表面の水和の変化を測定する能力を更に高めるために、Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓプローブ［ユニット２２８３、プローブＡ］を取り付けたＩＢＳ  Ｓｋｉｃｏｎ−２００  Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｍｅｔｅｒの使用によって、皮膚水和度を決定した。
【００６２】
このデータは、剃った皮膚に塗布されたとき、本発明の組成物が、皮膚水和度を上昇させず、閉塞部分であるとはみなされないことを確認している。実際に、本組成物は、剃った皮膚に塗布されるとき、皮膚水和度を減少させた（即ち、脱水した）。
【００６３】
本発明の組成物で処理した皮膚の経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を測定する更なる試験を行った。コンピューター制御された蒸発計を、Ｃｏｒｔｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ハドシュン、デンマーク）によって製造されたＴＥＷＬプローブ［ユニットＲＧ１−０９−０４８、プローブ７１５及び７１６］を備える最近較正されたｃｙｂｅｒＤＥＲＭ  ＲＧ１  Ｅｖａｐｏｒｉｍｅｔｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｒｏｏｍａｌｌ、ＰＡ）を用いて測定した。
【００６４】
このデータは、剃った皮膚に塗布したとき、本発明の組成物が、ＴＥＷＬを減少させなかったことを確認している。
【００６５】
皮膚水和度の上昇は、典型的には、活性医薬成分（即ち、ハロベタゾール）の浸透の増加、その結果としての有効性の増加と関係がある。同様に、ＴＥＷＬの減少は、水和度の上昇、活性医薬成分（即ち、ハロベタゾール）の浸透の上昇、その結果としての有効性の増加と関係がある。
【００６６】
予想されないことだが、試験した組成物は、ＴＥＷＬが減少せず、皮膚水和度の上昇もなかったため、閉塞物として作用するようには思われない。
【００６７】
（実施例３）
（臨床有効性）
更なる実験試験は、尋常性乾癬を有する被験体の治療において、上述の表ＶＩの製剤を含む本発明の組成物の臨床有効性を評価した。
【００６８】
（結果）
上述の製剤を含む本発明の組成物で治療した乾癬被験体の５２％、ハロベタゾールを含まない同一の組成物（コントロール賦形剤）で治療した被験体の０．０％が、「治療の成功」を達成した。
【００６９】
定義：
全体的な疾患重症度（ＯＤＳ）：毎回の診療時に、乾癬の３つの個々の臨床徴候（落屑、紅斑、及び局面の隆起）を考慮した、治療領域における被験体の乾癬の全体的な重症度を、０＝病変なしから４＝重度／極めて重度までの範囲の５点スケールを用いて評価した。この試験に登録するために、被験体は、少なくとも中程度のＯＤＳスコア（３以上）を有していなければならなかった。
【００７０】
【数１】
2018538327.tif 000008
【００７１】
尋常性乾癬の臨床徴候：毎回の診療時に、治療領域における尋常性乾癬の３つの鍵となる特徴（落屑、紅斑、及び局面の隆起）のそれぞれの平均重症度を、０＝病変なしから４＝重度／極めて重度までの範囲の５点スケールを用いて評価した。
【００７２】
【数２】
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【００７３】
掻痒：毎回の診療時に、掻痒の重症度を、以下のスケールに従って、０＝なしから５＝重度までの６点スケールでスコアリングした。
【００７４】
【数３】
2018538327.tif 000010
【００７５】
この試験に登録するために、被験体は、少なくとも中程度のＯＤＳスコア（少なくとも３）を有していなければならなかった。全てのＩＴＴ被験体は、中程度のＯＤＳを有する各治療群の少なくとも８５％（ＨＢＰ：８７％、つまり２０／２３；ＶＥＨ：８５％、つまり１７／２０）の要求を満足し、残りの被験体は、重度な／非常に重度なＯＤＳを有している。
【００７６】
この試験では、「治療の成功」は、全体的な疾患重症度（ＯＤＳ）並びに乾癬の臨床徴候及び症状についてスコア０又は１によって示される。更に、「改善した」との用語は、全体的な疾患重症度（ＯＤＳ）並びに乾癬の臨床徴候及び症状について、ベースラインと比較して、重症度スコアの少なくとも２グレードの減少を指す。注：乾癬の臨床徴候及び症状のスコアの二分法は、８日目又は１５日目の対応する徴候スコアが１より大きくない限り、ベースラインスコアが０又は１の被験体を除外する。
【００７７】
図１に示されるように、ＯＤＳスコアは、賦形剤群の被験体の大部分（１８／２０；９０％）について、１５日目に変化しないままであり（変化＝０）、残りの被験体は、最大でも１グレードの向上を経験している。ＨＢＰ被験体の２１．７％（５／２３）のみが、１５日目にＯＤＳスコアに変化がなく、残りの被験体は、スコアが１〜３グレード減少した。
【００７８】
クリームの方が閉塞性が高いことがわかっているため、ハロベタゾールクリームは、ハロベタゾール泡よりも有効であると予測された。しかし、表ＶＩに示す組成物についての有効性の結果は、ＦＤＡによるＵｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）Ｃｒｅａｍ（プロピオン酸ハロベタゾール）の承認を裏付ける試験で得られた結果よりもかなり良好であった。
【００７９】
実際に、表ＶＩに示す組成物についての「治療の成功」の結果は、ハロベタゾール、フルオシノニド、及び最も強力なステロイドであると考えられるプロピオン酸クロベタゾールを含有するＣｌａｓｓ１の局所ステロイド製品の全ての他の形態について公開されているものと同等又はそれより大きいと決定された（表ＶＩＩを参照）。
【００８０】
【表７】
2018538327.tif 000011
【００８１】
＊＊注：試験４及び５は、治療４週間後に集めた結果を示す。残りの全ては、わずか治療２週間後に集めた結果を示す。
【００８２】
ＢＩＤ＝１日に２回；ＩＴＴ＝治療集団を意図する；ＰＰ＝プロトコル集団あたり；ＱＤ＝１日に１回。
【００８３】
数年間にわたって、ＦＤＡが、臨床的な「成功」を規定するパラメータを変化させ、「治療の成功」についての有効性の標準を徐々に高めていったことを注記しておくべきである。本発明のプロピオン酸ハロベタゾール泡組成物を用いて得られた結果は、予想できないほど強力であった。「治療の成功」の表ＶＩＩの最初の２行に示されるＵｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）Ｃｒｅａｍの結果は、ＮＤＡ承認の基礎としてＦＤＡによって記入された。本発明のプロピオン酸ハロベタゾール泡組成物を用いて達成された結果が、Ｕｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）Ｃｒｅａｍの使用によって達成される結果よりも優れており、Ｃｌａｓｓ１の他の局所コルチコステロイドと同等に良好であるか、それよりも優れていることも注記すべきである。
【００８４】
プロピオン酸クロベタゾールは、一般的に、プロピオン酸ハロベタゾールより強力なステロイド分子であると考えられる。表ＶＩＩに示されるように、Ｏｌｕｘ（登録商標）Ｅ  ＦｏａｍのＦＤＡ承認の基礎として提供される臨床試験の結果が、Ｏｌｕｘ（登録商標）Ｅ  Ｆｏａｍで治療された被験体の１６％及びＴｅｍｏｖａｔｅ（登録商標）Ｏｉｎｔｍｅｎｔ（０．０５％プロピオン酸クロベタゾール）を摂取したコントロール被験体の３１％が「治療の成功」を達成したことを報告した。予想されないことだが、泡製剤に、Ｏｌｕｘ（登録商標）Ｅ  Ｆｏａｍと類似するプロピオン酸ハロベタゾールを含むと（プロピオン酸クロベタゾールとは対称的に）、Ｏｌｕｘ（登録商標）Ｅ  Ｆｏａｍで治療された患者の１６％と比較して、治療されたこれらの患者の５２．２％が「治療の成功」をもたらした。
【００８５】
表ＶＩに示した組成物について５２％の「治療の成功」率は、もっと強力な分子（即ち、プロピオン酸クロベタゾール）を含有する同様のＯｌｕｘ（登録商標）Ｅ  Ｆｏａｍ製剤では、わずか１６％の率しか達成されなかったため、予想されないものである。これらの結果は、実際に、予想されないプロピオン酸ハロベタゾール及びプロピオン酸クロベタゾールの相対的な効能を与える。クロベタゾールよりも強力ではないと考えられるハロベタゾール（即ち、表ＶＩの製剤）を含む同じ組成物が、Ｏｌｕｘ（登録商標）Ｅ  Ｆｏａｍよりも効果的ではないと予想されるだろう。これらの結果は、予想されない有益な治療効果が本発明の組成物の使用によって達成されたことを示す。
【００８６】
（実施例４）
（製剤安定性）
上の表ＶＩの製剤を利用し、本発明に従って組成物を調製した。この組成物を、噴射剤を投入した小型缶に詰めた。プロピオン酸ハロベタゾール含有量及び関連する分解生成物について、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって小型缶の内容物を分析した。小型缶の内容物のｐＨも測定した。更なる小型缶を、ＩＣＨ長期間保存条件である２５±２℃、相対湿度６０％±５％に静置した。新しいサンプルを、保存して１ヶ月後、３ヶ月後、６ヶ月後、９ヶ月後、１２ヶ月後、及び１８ヶ月後に分析した。
【００８７】
このアッセイの結果を、月単位での貯蔵期間に対してプロットした。このアッセイデータについて、線形回帰を決定した。線形回帰のために、９５％片側下限信頼区間を決定した。得られた予想貯蔵寿命は、予想されないことだが、図３に示されるように、３６ヶ月より長かった。
【００８８】
この分解物の結果を、月単位での貯蔵期間に対してプロットした。この分解物データについて、線形回帰を決定した。線形回帰のために、９５％片側上限信頼区間を決定した。得られた予想貯蔵寿命は、予想されないことだが、図４に示されるように、３６ヶ月より長かった。
【００８９】
予想できないことだが、緩衝化されていない製剤についてのｐＨデータを用いて、顕著な変化及び傾向は観察されなかった。従って、貯蔵寿命を予想するために、ｐＨデータに対し、正式な統計分析は行わなかった。ｐＨデータを図５に示す。
【００９０】
本発明を上の実施例を参照しつつ記載してきたが、改変及び変形は、本発明の精神及び範囲内に包含されることが理解されるだろう。従って、本発明は、以下の特許請求の範囲のみによって限定される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年8月15日(2018.8.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
発泡性医薬組成物であって、
（ａ）ハロベタゾール又はその医薬的に許容される塩、エステル及び溶媒和物と、
（ｂ）脂肪族アルコールと、
（ｃ）１つ以上の脂肪族アルコール、非イオン性界面活性剤、又はこれらの組み合わせを含む、少なくとも１つの泡構築剤と、
（ｄ）ポリオールと、
（ｅ）水と、
を含み、前記組成物がバッファーを含まない、組成物。
【請求項２】
前記ハロベタゾールがプロピオン酸ハロベタゾールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記脂肪族アルコールが、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール若しくはブチルアルコール、又はこれらの組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記脂肪族アルコールが、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ポリオールが、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つの泡構築剤が、エトキシル化アルコールを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記エトキシル化アルコールが、ポリオキシル２０セトステアリルエーテルである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１つの泡構築剤が、セチルアルコール、ステアリルアルコール、及びエトキシル化アルコールの１以上の組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１つの泡構築剤が、Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  Ｗａｘ，ＮＦである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
更に缶防錆剤を含み、前記缶防錆剤が、約０．００５％（ｗ／ｗ）未満の安息香酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物は、ｐＨが約４．０〜６．３又は約５．０〜５．５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
適切な小型缶に詰められ、更に、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、オクタフルオロシクロブタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１−ジフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−へプタフルオロプロパン、及びこれらの２以上の混合物から選択される噴射剤を含み、小型缶に噴射剤と共に投入されると、透明な単一相溶液を生成する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記噴射剤のレベルが、最適な品質の泡を与え、従来の固い（ムース状の）特徴と熱に不安定な（すぐに壊れる）特徴を作り出す、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記噴射剤が、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、又はこれらの任意の組み合わせを含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
１以上の更なる治療薬剤、着色剤、防腐剤、粘度制御剤、及び香料からなる群から選択される１以上の選択肢を更に含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、約２４ヶ月、２７ヶ月、３０ヶ月、３３ヶ月、３６ヶ月、３９ヶ月、４２ヶ月、４５ヶ月、４８ヶ月より長い許容範囲の貯蔵寿命を有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記貯蔵寿命が、
（ａ）ハロベタゾール又はその医薬的に許容される塩、エステル及び溶媒和物についてのアッセイの線形回帰の９５％片側下限信頼区間、
（ｂ）ハロベタゾール又はその医薬的に許容される塩、エステル及び溶媒和物の分解生成物の線形回帰の９５％片側上限信頼区間、
（ｃ）前記組成物のｐＨ安定性
によるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）の長期間保存条件で決定される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
貯蔵に安定な発泡性組成物であって、重量基準で、
（ａ）０．０２〜０．１０％のハロベタゾール又はその医薬的に許容される塩、エステル及び溶媒和物と、
（ｂ）４０〜６０％のエチルアルコールと、
（ｃ）０．１〜５．０％のＥｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  Ｗａｘ，ＮＦと、
（ｄ）０．０５〜１．０％のセトステアリルアルコールと、
（ｅ）０．０５〜１．０％のポリオキシル２０セトステアリルエーテルと、
（ｆ）１〜１０％のプロピレングリコールと、
（ｇ）３０〜４０％の水と、
（ｈ）０．００１％未満の缶防錆剤としての安息香酸を含み、
前記組成物は、ｐＨが約４．０〜６．３である、組成物。
【請求項１９】
３．２５〜５．７５％（ｗ／ｗ）のプロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、及びこれらの組み合わせを更に含む適切な小型缶の中に存在する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記噴射剤が３．５〜４％（ｗ／ｗ）含まれる、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、約２４ヶ月、２７ヶ月、３０ヶ月、３３ヶ月、３６ヶ月、３９ヶ月、４２ヶ月、４５ヶ月、４８ヶ月より長い許容範囲の貯蔵寿命を有する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
前記貯蔵寿命が、
（ａ）ハロベタゾール又はその医薬的に許容される塩、エステル及び溶媒和物についてのアッセイの線形回帰の９５％片側下限信頼区間、
（ｂ）ハロベタゾール又はその医薬的に許容される塩、エステル及び溶媒和物の分解生成物の線形回帰の９５％片側上限信頼区間、
（ｃ）前記組成物のｐＨ安定性
によるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）の長期間保存条件で決定される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
皮膚の疾患、状態若しくは障害を有するか、又はこれらを有するリスクがある被験体を治療するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物であって、それを必要とする被験体に前記組成物を局所的に投与することによって、前記皮膚の疾患、状態、又は障害を治療する、組成物。
【請求項２４】
前記皮膚の疾患、状態、又は障害が、コルチコステロイド反応性皮膚病である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記投与が、治療した投与部位で経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を減少させず、治療した投与部位で皮膚水和度を上昇させない、請求項２３に記載の組成物。
【国際調査報告】
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