(57)【要約】本発明は、以下の構造の化合物、該化合物を使用する方法、及び該化合物を含有する医薬組成物を提供する。加えて、本発明はアリール炭化水素受容体経路により媒介される疾患状態を治療及び／または予防するための方法を提供する。【選択図】なし
2018516971.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の異常な皮脂分泌または異常な皮脂腺機能に関連する皮膚状態を治療する方法であって、前記皮膚状態に冒された被験者の皮膚の領域に、医薬的に許容可能な担体及び前記皮膚状態を治療するために有効な量の化合物または該化合物の医薬的に許容可能な塩を含有する組成物を局所的かつ定期的に適用することを含み、前記化合物は下記の構造を有する方法：
【化１】
2018516971.tif 000055
ここで、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖のアルキル；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＮＯ２；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
隣接する置換基Ｕ、Ｖ及びＷ、またはＸ、Ｙ及びＺは、飽和または不飽和の５員または６員の炭素環または複素環を形成してよく、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｏ−Ｒｘ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり、
Ｒｘは、存在する場合には、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステルまたはチオエステルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、隣接する置換基Ｕ、Ｖ及びＷ、並びにＸ、Ｙ及びＺは、飽和または不飽和の５員または６員の炭素環または複素環を形成し得る方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ、ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである方法。
【請求項４】
請求項２に記載の方法であって、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ、ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである方法。
【請求項５】
請求項３に記載の方法であって、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；またはＣ（ＮＨ）ＮＲＲ１であり、
Ｒ及びＲ１の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ、ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法であって、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；またはＣ（ＮＨ）ＮＲＲ１であり、
Ｒ及びＲ１の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ、ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである方法。
【請求項７】
請求項５に記載の方法であって、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；またはＣ（ＮＨ）ＮＲＲ１であり、
Ｒ及びＲ１の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ、ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；または任意に置換されたアルキニルであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである方法。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか１項に記載の方法であって、Ｕ、Ｖ、及びＷの少なくとも一つはＨであり、且つＸ、Ｙ及びＺの少なくとも一つはＨである方法。
【請求項９】
請求項１、３、５および７の何れか１項に記載の方法であって、Ｕ、Ｖ、及びＷの少なくとも二つはＨであり、且つＸ、Ｙ及びＺの少なくとも二つはＨである方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、Ｕ、Ｖ、及びＷの各々がＨであるか、またはＸ、Ｙ及びＺの各々がＨである方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、Ｕ、Ｖ、及びＷの一つがＨであり、且つＸ、Ｙ及びＺの各々がＨである方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法であって、Ｘ、Ｙ及びＺの一つがＨであり、且つＵ、Ｖ、及びＷの各々がＨである方法。
【請求項１３】
請求項１０に記載の方法であって、Ｕ、Ｖ、及びＷの二つがＨであり、且つＸ、Ｙ及びＺの各々がＨである方法。
【請求項１４】
請求項１０に記載の方法であって、Ｘ、Ｙ及びＺの二つがＨであり、且つＵ、Ｖ、及びＷの各々がＨである方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れか1項に記載の方法であって、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも一つはＨ以外である方法。
【請求項１６】
請求項１〜１０の何れか1項に記載の方法であって、前記化合物は以下のうちの１つ、
【化２】
2018516971.tif 000056
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である方法。
【請求項１７】
請求項１〜１０の何れか1項に記載の方法であって、前記化合物は以下のうちの１つ、
【化３】
2018516971.tif 000057
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である。
【請求項１８】
請求項１〜１０の何れか1項に記載の方法であって、前記化合物は以下のうちの１つ、
【化４】
2018516971.tif 000058
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である方法。
【請求項１９】
請求項１〜１０の何れか1項に記載の方法であって、前記化合物は以下のうちの１つ、
【化５】
2018516971.tif 000059
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である方法。
【請求項２０】
請求項１〜１５の何れか1項に記載の方法であって、不斉中心が前記化合物中に存在し、該化合物はそれらのラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、単一エナンチオマー、エナンチオマージアステレオマー、メソ化合物、純粋なエピマーまたはエピマーの混合物である方法。
【請求項２１】
請求項１〜１５及び２０の何れか1項に記載の方法であって、化合物中に存在する１以上の二重結合は、そのシスまたはトランス、ＥまたはＺ、シス／トランス混合物、Ｅ／Ｚ混合物、Ｅ及びＺ幾何異性体の組合せ、Ｅ及びＺ幾何異性体の混合物または他の幾何異性体である方法。
【請求項２２】
請求項１〜２１の何れか1項に記載の方法であって、前記化合物は３を超えるＬｏｇＰにより測定される親油性を有する方法。
【請求項２３】
請求項１〜２２の何れか1項に記載の方法であって、前記医薬的に許容可能な担体は局所使用に適している方法。
【請求項２４】
請求項１〜２３の何れか1項に記載の方法であって、前記化合物は以下の特性：
ａ）ＡｈＲ受容体を活性化する能力、
ｂ）ＡｈＲによって調節される遺伝子を調節する能力、
ｃ）皮脂中の脂質の合成、
ｄ）脂質代謝に関与する１以上の酵素を調節する能力、
ｅ）０時間〜９６時間のヒト生体における短い半減期、及び
ｆ）皮脂機能亢進の認識された基準に対する測定可能な積極的効果
を有する方法。
【請求項２５】
請求項１〜２４の何れか1項に記載の方法であって、前記皮膚状態は、油性肌、油性髪、光沢のあるまたは脂っこい外観の皮膚、過脂漏症、ざ瘡、脂漏性皮膚炎、酒さ、皮脂過形成または皮脂癌である方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法であって、前記皮膚状態はざ瘡である方法。
【請求項２７】
請求項２５に記載の方法であって、前記皮膚状態は脂漏性皮膚炎である方法。
【請求項２８】
請求項２５に記載の方法であって、前記皮膚状態は酒さである方法。
【請求項２９】
請求項２５に記載の方法であって、前記皮膚状態は過脂漏症である方法。
【請求項３０】
請求項２５に記載の方法であって、前記皮膚状態は皮脂過形成である方法。
【請求項３１】
請求項２５に記載の方法であって、前記皮膚状態は皮脂癌である方法。
【請求項３２】
請求項１〜３１の何れか1項に記載の方法であって、前記化合物は、前記組成物中に約０．００５重量％〜約５重量％の濃度で存在する方法。
【請求項３３】
被験者において疾患状態を治療する方法であって、前記被験者に対して、医薬的に許容可能な担体及び前記疾患状態を治療するのに有効なある量の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含有する組成物を投与することを含む方法を提供し、前記化合物は下記の構造を有し、
【化６】
2018516971.tif 000060
ここで、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖のアルキル；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＮＯ２；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
隣接する置換基Ｕ、Ｖ及びＷ、またはＸ、Ｙ及びＺは、飽和または不飽和の５員または６員の炭素環または複素環を形成してよく、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｏ−Ｒｘ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり、
Ｒｘは、存在する場合には、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステルまたはチオエステルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
また、前記疾患状態は、疼痛、炎症、神経変性疾患、神経因性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、癌疼痛、幻影痛、複雑な局所疼痛症候群及び線維筋痛症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、腱炎、乾癬、汗腺炎（ときには反対型ざ瘡と呼ばれる）、ファーバー病、クローン病、鼻炎、皮膚アレルギー、喘息、多発性硬化症及び他の脱髄性疾患のような炎症成分を伴う自己免疫疾患、アルツハイマー病、外傷性脳傷害、異常な脂質代謝及び分泌を特徴とする状態及び疾患、代謝障害、食欲調節、または肥満である方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、疾患状態は乾癬である方法。
【請求項３５】
被験者において過剰な脂肪を治療する方法であって、過剰な脂肪の領域に、医薬的に許容可能な担体及び過剰な脂肪を治療するのに有効な量の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む組成物を投与することを含む方法を提供し、前記化合物は下記の構造を有し、
【化７】
2018516971.tif 000061
ここで、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖のアルキル；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＮＯ２；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
隣接する置換基Ｕ、Ｖ及びＷ、またはＸ、Ｙ及びＺは、飽和または不飽和の５員または６員の炭素環または複素環を形成してよく、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｏ−Ｒｘ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり、
Ｒｘは、存在する場合には、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステルまたはチオエステルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって、前記過剰な脂肪は、アイバッグとしても知られる過剰な眼瞼脂肪（上段及び下段のステアトブレフロンの何れかまたは両方を含むステアトブレフロン）である方法。
【請求項３７】
請求項３５に記載の方法であって、前記過剰な脂肪は眼を取り囲んでおり、またグレーブ（Ｇｒａｖｅ）の眼疾患と関連している方法。
【請求項３８】
請求項３５に記載の方法であって、前記過剰な脂肪は脂肪腫、脂肪肉腫または過剰なオトガイ下脂肪である方法。
【請求項３９】
請求項３８に記載の方法であって、前記過剰な脂肪は脂肪腫である方法。
【請求項４０】
請求項３８に記載の方法であって、前記過剰な脂肪は脂肪肉腫である方法。
【請求項４１】
請求項３８に記載の方法であって、前記過剰な脂肪は過剰なオトガイ下脂肪である方法。
【請求項４２】
請求項３３〜４１の何れか1項に記載の方法であって、隣接する置換基Ｕ、Ｖ及びＷ、並びにＸ、Ｙ及びＺは、飽和または不飽和の５員または６員炭素環または複素環を形成してよい方法。
【請求項４３】
請求項３３〜４１の何れか1項に記載の方法であって、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである方法。
【請求項４４】
請求項４２に記載の方法であって、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである方法。
【請求項４５】
請求項４３に記載の方法であって、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；またはＣ（ＮＨ）ＮＲＲ１であり、
Ｒ及びＲ１の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである方法。
【請求項４６】
請求項４４に記載の方法であって、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；またはＣ（ＮＨ）ＮＲＲ１であり、
Ｒ及びＲ１の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである方法。
【請求項４７】
請求項４５に記載の方法であって、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；またはＣ（ＮＨ）ＮＲＲ１であり、
Ｒ及びＲ１の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；または任意に置換されたアルキニルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである方法。
【請求項４８】
請求項３３〜４７の何れか１項に記載の方法であって、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも１つはＨであり、且つＸ、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＨである方法。
【請求項４９】
請求項３３〜４１、４３、４５及び４７の何れか１項に記載の方法であって、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２つはＨであり、且つＸ、Ｙ及びＺの少なくとも２つはＨである方法。
【請求項５０】
請求項４９に記載の方法であって、Ｕ、Ｖ、及びＷの各々がＨであるか、またはＸ、Ｙ及びＺの各々がＨである方法。
【請求項５１】
請求項５０に記載の方法であって、Ｕ、Ｖ、及びＷの一つがＨであり、且つＸ、Ｙ及びＺの各々がＨである方法。
【請求項５２】
請求項５０に記載の方法であって、Ｘ、Ｙ及びＺの一つがＨであり、且つＵ、Ｖ、及びＷの各々がＨである方法。
【請求項５３】
請求項５０に記載の方法であって、Ｕ、Ｖ、及びＷの二つがＨであり、且つＸ、Ｙ及びＺの各々がＨである方法。
【請求項５４】
請求項５０に記載の方法であって、Ｘ、Ｙ及びＺの二つがＨであり、且つＵ、Ｖ、及びＷの各々がＨである方法。
【請求項５５】
請求項３３〜５０の何れか1項に記載の方法であって、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも一つはＨ以外である方法。
【請求項５６】
請求項３３〜５０の何れか1項に記載の方法であって、
前記化合物は、以下のうちの１つ、
【化８】
2018516971.tif 000062
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である方法。
【請求項５７】
請求項３３〜５０の何れか1項に記載の方法であって、前記化合物は以下のうちの一つ、
【化９】
2018516971.tif 000063
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である方法。
【請求項５８】
請求項３３〜５０の何れか1項に記載の方法であって、前記化合物は以下のうちの一つ、
【化１０】
2018516971.tif 000064
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である方法。
【請求項５９】
請求項３３〜５０の何れか1項に記載の方法であって、前記化合物は以下のうちの一つ、
【化１１】
2018516971.tif 000065
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である方法。
【請求項６０】
請求項３３〜５５の何れか1項に記載の方法であって、不斉中心が前記化合物中に存在し、該化合物はそれらのラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、単一エナンチオマー、エナンチオマージアステレオマー、メソ化合物、純粋なエピマーまたはエピマーの混合物である方法。
【請求項６１】
請求項３３〜５５及び６０の何れか1項に記載の方法であって、化合物中に存在する１以上の二重結合は、そのシスまたはトランス、ＥまたはＺ、それらのシス／トランス混合物、Ｅ／Ｚ混合物、Ｅ及びＺ幾何異性体の組合せ、Ｅ及びＺ幾何異性体の混合物または他の幾何異性体である方法。
【請求項６２】
請求項３３〜６１の何れか1項に記載の方法であって、前記化合物は、前記組成物中に約０．００５重量％〜約５重量％の濃度で存在する方法。
【請求項６３】
医薬的に許容可能な担体、及び化合物または医薬的に許容可能なその塩を含み、前記化合物は下記の構造を有する医薬組成物：
【化１２】
2018516971.tif 000066
ここで、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖のアルキル；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＮＯ２；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
隣接する置換基Ｕ、Ｖ及びＷ、またはＸ、Ｙ及びＺは、飽和または不飽和の５員または６員の炭素環または複素環を形成してよく、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｏ−Ｒｘ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり、
Ｒｘは、存在する場合には、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステルまたはチオエステルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【請求項６４】
請求項６３に記載の医薬組成物であって、隣接する置換基Ｕ、Ｖ及びＷ、並びにＸ、Ｙ及びＺは、飽和または不飽和の５員または６員の炭素環または複素環を形成し得る医薬組成物。
【請求項６５】
請求項６３に記載の医薬組成物であって、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ、ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである医薬組成物。
【請求項６６】
請求項６４に記載の医薬組成物であって、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ、ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである医薬組成物。
【請求項６７】
請求項６４に記載の医薬組成物であって、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１またはＣ（ＮＨ）ＮＲＲ１であり、
Ｒ及びＲ１の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；または任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである医薬組成物。
【請求項６８】
請求項６６に記載の医薬組成物であって、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１またはＣ（ＮＨ）ＮＲＲ１であり、
Ｒ及びＲ１の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；または任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである医薬組成物。
【請求項６９】
請求項６７に記載の医薬組成物であって、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１またはＣ（ＮＨ）ＮＲＲ１であり、
Ｒ及びＲ１の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；または任意に置換されたアルキニルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである医薬組成物。
【請求項７０】
請求項６３〜６９の何れか１項に記載の医薬組成物であって、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも１つはＨであり、且つＸ、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＨである医薬組成物。
【請求項７１】
請求項６３、６５、６７及び６９の何れか１項に記載の医薬組成物であって、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２つはＨであるか、またはＸ、Ｙ及びＺの少なくとも２つはＨである医薬組成物。
【請求項７２】
請求項７１に記載の医薬組成物であって、Ｕ、Ｖ、及びＷの各々がＨであるか、またはＸ、Ｙ及びＺの各々がＨである医薬組成物。
【請求項７３】
請求項７２に記載の医薬組成物であって、Ｕ、Ｖ、及びＷの一つがＨであり、且つＸ、Ｙ及びＺの各々がＨである医薬組成物。
【請求項７４】
請求項７２に記載の医薬組成物であって、Ｘ、Ｙ及びＺの一つがＨであり、且つＵ、Ｖ、及びＷの各々がＨである医薬組成物。
【請求項７５】
請求項７２に記載の方医薬組成物であって、Ｕ、Ｖ、及びＷの二つがＨであり、且つＸ、Ｙ及びＺの各々がＨである医薬組成物。
【請求項７６】
請求項７２に記載の医薬組成物であって、Ｘ、Ｙ及びＺの二つがＨであり、且つＵ、Ｖ、及びＷの各々がＨである医薬組成物。
【請求項７７】
請求項６３〜７２の何れかに記載の医薬組成物であって、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも一つはＨ以外である医薬組成物。
【請求項７８】
請求項６３〜７２の何れかに記載の医薬組成物であって、
前記化合物は以下のうちの１つ、
【化１３】
2018516971.tif 000067
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である医薬組成物。
【請求項７９】
請求項６３〜７２の何れかに記載の医薬組成物であって、
前記化合物は以下のうちの１つ、
【化１４】
2018516971.tif 000068
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である医薬組成物。
【請求項８０】
請求項６３〜７２の何れかに記載の医薬組成物であって、
前記化合物は以下のうちの１つ、
【化１５】
2018516971.tif 000069
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である医薬組成物。
【請求項８１】
請求項６３〜７２の何れかに記載の医薬組成物であって、
前記化合物は以下のうちの１つ、
【化１６】
2018516971.tif 000070
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である医薬組成物。
【請求項８２】
請求項６３〜７７の何れか１項に記載の医薬組成物であって、不斉中心が前記化合物中に存在し、該化合物はそれらのラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、単一エナンチオマー、エナンチオマージアステレオマー、メソ化合物、純粋なエピマーまたはエピマーの混合物である医薬組成物。
【請求項８３】
請求項６３〜７７及び８２の何れか１項に記載の医薬組成物であって、化合物中に存在する１以上の二重結合は、そのシスまたはトランス、ＥまたはＺ、それらのシス／トランス混合物、Ｅ／Ｚ混合物、Ｅ及びＺ幾何異性体の組合せ、Ｅ及びＺ幾何異性体の混合物または他の幾何異性体である医薬組成物。
【請求項８４】
請求項６３〜８３の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記化合物は、前記組成物中に約０．００５重量％〜約５重量％の濃度で存在する医薬組成物。
【請求項８５】
請求項６３〜８４の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物は更に第２の治療剤を含む医薬組成物。
【請求項８６】
請求項６３〜８５の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記化合物は、ＬｏｇＰで測定したときに３を超える親油性を有する医薬組成物。
【請求項８７】
請求項６３〜８６の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩は局所使用に適している医薬組成物。
【請求項８８】
下記の構造Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩：
【化１７】
2018516971.tif 000071
ここで、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖のアルキル；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＮＯ２；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
隣接する置換基Ｕ、Ｖ及びＷ、またはＸ、Ｙ及びＺは、飽和または不飽和の５員または６員の炭素環または複素環を形成してよく、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｏ−Ｒｘ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり、
Ｒｘは、存在する場合には、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステルまたはチオエステルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【請求項８９】
請求項８８に記載の化合物であって、隣接する置換基Ｕ、Ｖ及びＷ、並びにＸ、Ｙ及びＺは、飽和または不飽和の５員または６員の炭素環または複素環を形成し得る化合物。
【請求項９０】
請求項８８に記載の化合物であって、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ、ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである化合物。
【請求項９１】
請求項８９に記載の化合物であって、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ、ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである化合物。
【請求項９２】
請求項９０に記載の化合物であって、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１であり、
Ｒ及びＲ１は、存在する場合には独立に、
Ｈ、ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである化合物。
【請求項９３】
請求項９１に記載の化合物であって、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１であり、
Ｒ及びＲ１の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ、ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである化合物。
【請求項９４】
請求項９２に記載の化合物であって、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１であり、
Ｒ及びＲ１の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ、ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；または任意に置換されたアルキニルであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである化合物。
【請求項９５】
請求項８８〜９４の何れか１項に記載の化合物であって、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも１つはＨであり、且つＸ、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＨである化合物。
【請求項９６】
請求項８８、９０、９２及び９４の何れか１項に記載の化合物であって、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２つはＨであるか、またはＸ、Ｙ及びＺの少なくとも２つはＨである化合物。
【請求項９７】
請求項９６に記載の化合物であって、Ｕ、Ｖ、及びＷの各々がＨであるか、またはＸ、Ｙ及びＺの各々がＨである化合物。
【請求項９８】
請求項９７に記載の化合物であって、Ｕ、Ｖ、及びＷの一つがＨであり、且つＸ、Ｙ及びＺの各々がＨである化合物。
【請求項９９】
請求項９７に記載の化合物であって、Ｘ、Ｙ及びＺの一つがＨであり、且つＵ、Ｖ、及びＷの各々がＨである化合物。
【請求項１００】
請求項９７に記載の化合物であって、Ｕ、Ｖ、及びＷの二つがＨであり、且つＸ、Ｙ及びＺの各々がＨである化合物。
【請求項１０１】
請求項９７に記載の化合物であって、Ｘ、Ｙ及びＺの二つがＨであり、且つＵ、Ｖ、及びＷの各々がＨである化合物。
【請求項１０２】
請求項８８〜１０１の何れかに記載の化合物であって、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも一つはＨ以外である化合物。
【請求項１０３】
請求項８８〜９７の何れか1項に記載の化合物であって、前記化合物は以下のうちの１つ、
【化１８】
2018516971.tif 000072
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である化合物。
【請求項１０４】
請求項８８〜９７の何れか1項に記載の化合物であって、前記化合物は以下のうちの１つ、
【化１９】
2018516971.tif 000073
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である化合物。
【請求項１０５】
請求項８８〜９７の何れか1項に記載の化合物であって、前記化合物は以下のうちの１つ、
【化２０】
2018516971.tif 000074
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である化合物。
【請求項１０６】
請求項８８〜９７の何れか1項に記載の化合物であって、前記化合物は以下のうちの１つ、
【化２１】
2018516971.tif 000075
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である化合物。
【請求項１０７】
請求項８８〜１０２の何れか1項に記載の化合物であって、不斉中心が該化合物中に存在し、該化合物はそれらのラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、単一エナンチオマー、エナンチオマージアステレオマー、メソ化合物、純粋なエピマー、またはエピマーの混合物である化合物。
【請求項１０８】
請求項８８〜１０２及び１０７の何れか1項に記載の化合物であって、該化合物中に存在する１以上の二重結合は、そのシスまたはトランス、ＥまたはＺ、シス／トランス混合物、Ｅ／Ｚ混合物、Ｅ及びＺ幾何異性体の組合せ、Ｅ及びＺ幾何異性体の混合物または他の幾何異性体である化合物。
【請求項１０９】
請求項８８〜１０８の何れか1項に記載の化合物であって、該化合物は３を超えるＬｏｇＰにより測定される親油性を有する化合物。
【請求項１１０】
請求項８８〜１０９の何れか1項に記載の化合物であって、該化合物またはその医薬的に雇用可能な塩は局所使用に適している化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願を通して、種々の刊行物が筆頭著者及び出版年により参照される。これら出版物の完全な引用は、請求の範囲の直前にある参考文献リストに記載されてる。本明細書に記載した発明の日付の時点における当該技術水準をより完全に説明するために、前記刊行物の開示の全体を本明細書の一部として援用する。
【０００２】
本発明は、構造Iを有する化合物、並びに脂質モジュレーター、アリール炭化水素受容体経路の活性化剤としての、及び疾患（複数可）、健康管理または美容上の問題の治療のための、このような化合物の医薬組成物及び使用に関する。
【化１】
2018516971.tif 000003
【０００３】
特に、本発明は、異常な皮脂分泌または異常な皮脂腺機能に関連する皮膚状態の治療及び／または予防に関する。より詳細には、本発明は、３−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１−オンよりも改善された医薬特性を有する、構造Ｉの化合物を含んだ局所使用のための医薬組成物に関する。そのような医薬組成物の局所適用は、限定されるものではないが、過剰な皮脂生成、ざ瘡、油性肌、油性髪、光沢のあるまたは脂っこい外観の皮膚、過脂漏症、脂漏性皮膚炎、酒さ、皮脂過形成及び皮脂癌腫を含む皮膚状態を効果的に治療する。これらの化合物及び組成物はまた、脂肪腫及びオトガイ下脂肪などの領域からの脂肪減少、並びにボディスカルピングのために有用であり得る。
【背景技術】
【０００４】
３−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１−オンは、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ／２０１３／１７１６９６に示されるように、脂質代謝に関与する複数の酵素の合成を調節する。特定の生化学的理論に束縛されることを望むものではないが、これらの効果の１つの可能な機構は、アリール−炭化水素受容体と呼ばれる転写因子の活性化であり、これは、脂質修飾酵素遺伝子のダウンレギュレーションまたは発現の減少をもたらす（ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ／２００９／０９３２０７も参照されたい）。しかし、３−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１−オンの構造は、インビボでの脂質合成及び／または脂質分泌を調節するために設計されておらず、任意の受容体もしくは標的での能力のために、または適切な医薬製剤における生物学的利用能、薬物動態学的特性もしくは溶解特性のために最適化されていない。
【０００５】
ざ瘡は最も一般的な皮膚疾患であり、生活の質への影響が高く、鬱病、不安、自尊心の喪失に関連している。全ての皮膚病のうち、ざ瘡は、皮膚の潰瘍及び創傷に次ぐ大きさの医療費を生じる。ざ瘡は、しばしば思春期の開始時に現れ、また特に女性では中高年齢まで持続するが（Ｚａｅｎｇｌｅｉｎ  （２０１２））、その有病率は１０歳代の中期から後期において最も高い。全人口での罹患率は１４％と推定されている（Ｔａｎ  （２００８））。皮膚のこの状態及び関連する状態のための幾つかの治療法が既に存在するが、有意な欠点がないものは存在しない。従って、例としては、ビタミンＡ誘導体、イソトレチノイン（１３−シス−レチン酸、アキュテン［登録商標］としても知られる）が、重度のざ瘡の治療において最も有効な薬物であり、皮脂腺の萎縮を誘導することによって作用し、結果として皮脂減少を伴う。しかしながら、局所投与は皮脂減少を引き起こさないので、有効性を最大限にするために、この物質は全身投与しなければならない。しかし、そのような全身投与は、望ましくない副作用を引き起こす。特に、経口イソトレチノインは、既知の重度の催奇形性物質であり、子宮暴露に起因した先天性欠損を引き起こす可能性がある。これは現在、米国においては、他のざ瘡治療が失敗し、且つ患者が複数の形態の避妊を用いる特別な処方プログラムの下でのみ利用可能である。従って、この薬は非常に効果的であるが、安全性の懸念、並びに全体的な利益ｖｓ．リスクの考慮によって、ざ瘡の初期段階での使用が妨げられ、重篤で且つ屡々醜い傷跡が生じた後にのみ使用されることが多い。
【０００６】
挫創の病因には、過剰な皮脂産生、濾胞表皮過増殖、炎症、及び細菌プロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）の存在を含む幾つかの要素が含まれる。研究により、皮脂排泄速度（ＳＥＲ）と未治療の座瘡重症度との間に強い相関が示されている。低いＳＥＲまたは正常なＳＥＲを有する人は、ざ瘡を起こさないか、または軽度の形態のざ瘡を有する一方、ＳＥＲが高い人々は座瘡の傾向が大きく、またＳＥＲが高いほど座瘡はより重篤である。加えて、全身投与された薬物により生じるＳＥＲの減少は、客観的なざ瘡改善措置と直接相関する（Ｊａｎｉｃｚｅｋ−Ｄｏｌｐｈｉｎ（２０１０））。３−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１−オンの局所塗布は皮脂の生成及び炎症を減少させることができ、その類似体は、ざ瘡の治療のための新規な薬物である。
【０００７】
挫創は、３−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１−オン類縁体の潜在的な治療的有用性の一例を表すに過ぎない。関連する皮膚の状態には、油性の皮膚、毛髪、光沢のあるまたは脂っこい外観の皮膚、座瘡、酒さ、脂漏症、脂漏性皮膚炎、皮脂過形成及び皮脂癌が含まれる。皮脂腺と同じ生化学的経路の幾つかの調節は、脂肪組織においても起こる可能性があるので、他の応用は、脂肪腫及び過剰オトガイ下脂肪等の状態における脂肪細胞の潜在的減少及び／または除去が関与する。前記類似体はボディスカルピングにも有用である。
【０００８】
従って、上記の状態に対する新しい薬剤、特に、全身投与に伴う欠点を回避することを可能にする局所使用のための医薬組成物を開発するため必要性が満たされないまま残されている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、被験者の異常な皮脂分泌または異常な皮脂腺機能に関連する皮膚状態を治療する方法であって、前記皮膚状態に冒された被験者の皮膚の領域に、医薬的に許容可能な担体及び前記皮膚状態を治療するために有効な量の化合物または該化合物の医薬的に許容可能な塩を含有する組成物を局所的かつ定期的に適用することを含み、前記化合物は下記の構造を有する方法を提供する：
【化２】
2018516971.tif 000004
【００１０】
ここで、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖のアルキル；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＮＯ２；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
隣接する置換基Ｕ、Ｖ及びＷ、またはＸ、Ｙ及びＺは、飽和または不飽和の５員または６員の炭素環または複素環を形成してよく、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｏ−Ｒｘ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり、
Ｒｘは、存在する場合には、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステルまたはチオエステルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【００１１】
本発明はまた、被験者において疾患状態を治療する方法であって、前記被験者に対して、医薬的に許容可能な担体及び前記疾患状態を治療するのに有効なある量の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含有する組成物を投与することを含む方法を提供し、前記化合物は下記の構造を有し、
【化３】
2018516971.tif 000005
【００１２】
ここで、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖のアルキル；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＮＯ２；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
隣接する置換基Ｕ、Ｖ及びＷ、またはＸ、Ｙ及びＺは、飽和または不飽和の５員または６員の炭素環または複素環を形成してよく、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｏ−Ｒｘ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり、
Ｒｘは、存在する場合には、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステルまたはチオエステルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
また、前記疾患状態は、疼痛、炎症、神経変性疾患、神経因性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、癌疼痛、幻影痛、複雑な局所疼痛症候群及び線維筋痛症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、腱炎、乾癬、汗腺炎（ときには反対型ざ瘡と呼ばれる）、ファーバー病、クローン病、鼻炎、皮膚アレルギー、喘息、多発性硬化症及び他の脱髄性疾患のような炎症成分を伴う自己免疫疾患、アルツハイマー病、外傷性脳傷害、異常な脂質代謝及び分泌を特徴とする状態及び疾患、代謝障害、食欲調節、または肥満である。
【００１３】
本発明は更に、被験者において過剰な脂肪を治療する方法であって、過剰な脂肪の領域に、医薬的に許容可能な担体及び過剰な脂肪を治療するのに有効な量の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む組成物を投与することを含む方法を提供し、前記化合物は下記の構造を有し、
【化４】
2018516971.tif 000006
【００１４】
ここで、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖のアルキル；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＮＯ２；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
隣接する置換基Ｕ、Ｖ及びＷ、またはＸ、Ｙ及びＺは、飽和または不飽和の５員または６員の炭素環または複素環を形成してよく、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｏ−Ｒｘ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり、
Ｒｘは、存在する場合には、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステルまたはチオエステルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【００１５】
本発明は更に、医薬的に許容可能な担体、及び化合物または医薬的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を提供し、前記化合物は下記の構造を有し、
【化５】
2018516971.tif 000007
【００１６】
ここで、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖のアルキル；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＮＯ２；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
隣接する置換基Ｕ、Ｖ及びＷ、またはＸ、Ｙ及びＺは、飽和または不飽和の５員または６員の炭素環または複素環を形成してよく、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｏ−Ｒｘ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり、
Ｒｘは、存在する場合には、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステルまたはチオエステルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【００１７】
本発明は更に、下記の構造Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供し、
【化６】
2018516971.tif 000008
【００１８】
ここで、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖のアルキル；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＮＯ２；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
隣接する置換基Ｕ、Ｖ及びＷ、またはＸ、Ｙ及びＺは、飽和または不飽和の５員または６員の炭素環または複素環を形成してよく、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｏ−Ｒｘ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり、
Ｒｘは、存在する場合には、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステルまたはチオエステルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、実施例８に記載するＥＲＯＤアッセイにおけるＣＹＰ１Ａ１対濃度の誘導倍率を測定するインビトロ（ＨｅｐＧ２細胞）の結果を示す。
【図２】図２は、賦形剤対照（上部スライド）または化合物Ｂ（下部スライド）の何れかに曝露した後に実施例１２に記載の方法に従って染色した、マウス耳スライスの組織病理を示す。皮脂腺及びその内容物が明瞭に視認可能で、測定することができる
【図３】図３は、化合物Ｂｖｓ．賦形剤対照を含むある範囲の化合物について、皮脂腺当たりの分化した皮脂細胞ｖｓ．未分化皮脂細胞の比を示す。図３は、図２に示したようなマウス耳スライスのデータに由来する。
【図４】図４は、化合物Ｂｖｓ．賦形剤対照を含むある範囲の化合物について、ｍｍ２当たりの皮脂腺の数を示す。図４は、図２に示したようなマウス耳スライスのデータに由来する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、被験者の異常な皮脂分泌または異常な皮脂腺機能に関連する皮膚状態を治療する方法であって、前記皮膚状態に冒された被験者の皮膚の領域に、医薬的に許容可能な担体及び前記皮膚状態を治療するために有効な量の化合物または該化合物の医薬的に許容可能な塩を含有する組成物を局所的かつ定期的に適用することを含み、前記化合物は下記の構造を有する方法を提供する：
【化７】
2018516971.tif 000009
【００２１】
ここで、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖のアルキル；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＮＯ２；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
隣接する置換基Ｕ、Ｖ及びＷ、またはＸ、Ｙ及びＺは、飽和または不飽和の５員または６員の炭素環または複素環を形成してよく、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｏ−Ｒｘ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり、
Ｒｘは、存在する場合には、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステルまたはチオエステルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【００２２】
幾つかの実施形態において、隣接する置換基Ｕ、Ｖ及びＷ、並びにＸ、Ｙ及びＺは、飽和または不飽和の５員または６員の炭素環または複素環を形成してよい。
【００２３】
更なる実施形態において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ、ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【００２４】
更なる実施形態において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；またはＣ（ＮＨ）ＮＲＲ１であり、
Ｒ及びＲ１の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ、ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【００２５】
他の実施形態において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１またはＣ（ＮＨ）ＮＲＲ１であり、
Ｒ及びＲ１の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；または任意に置換されたアルキニルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【００２６】
更なる実施形態において、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも１つはＨであり、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＨである。
【００２７】
他の実施形態において、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２つはＨであるか、またはＸ、Ｙ、及びＺの少なくとも２つはＨである。
【００２８】
更に他の実施形態において、Ｕ，Ｖ及びＷの各々がＨであるか、またはＸ、Ｙ及びＺの各々がＨである。
【００２９】
追加の実施形態において、Ｕ，Ｖ及びＷの１つがＨで、且つＸ、Ｙ及びＺの各々がＨであるか；Ｘ、Ｙ及びＺの１つがＨで、且つＵ，Ｖ及びＷの各々がＨであるか；Ｕ，Ｖ及びＷの２つがＨで、且つＸ、Ｙ及びＺの各々がＨであるか；またはＸ、Ｙ及びＺの２つがＨで、且つＵ，Ｖ及びＷの各々がＨである。
【００３０】
更なる実施形態において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＨ以外である。
【００３１】
一定の実施形態において、前記化合物は以下のうちの１つ、
【化８】
2018516971.tif 000010
【００３２】
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である。
【００３３】
一定の他の実施形態において、前記化合物は以下のうちの一つ、
【化９】
2018516971.tif 000011
【００３４】
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である。
【００３５】
一定の他の実施形態において、前記化合物は以下のうちの一つ、
【化１０】
2018516971.tif 000012
【００３６】
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である。
【００３７】
一定の他の実施形態において、前記化合物は以下のうちの一つ、
【化１１】
2018516971.tif 000013
【００３８】
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である。
【００３９】
幾つかの実施形態においては、不斉中心が前記化合物中に存在し、該化合物はそれらのラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、単一エナンチオマー、エナンチオマージアステレオマー、メソ化合物、純粋なエピマーまたはエピマーの混合物である。
【００４０】
他の実施形態において、化合物中に存在する１以上の二重結合は、そのシスまたはトランス、ＥまたはＺ、シス／トランス混合物、Ｅ／Ｚ混合物、Ｅ及びＺ幾何異性体の組合せ、Ｅ及びＺ幾何異性体の混合物または他の幾何異性体である。
【００４１】
更に他の実施形態において、前記化合物は３を超えるＬｏｇＰにより測定される親油性を有する。
【００４２】
更なる実施形態において、前記医薬的に許容可能な担体は局所使用に適している。
【００４３】
更なる実施形態において、前記医薬的に許容可能な担体は、病巣内での使用に適している。
【００４４】
幾つかの実施形態において、前記化合物は、以下の特性を有する：
ａ）ＡｈＲ受容体を活性化する能力、
ｂ）ＡｈＲによって調節される遺伝子を調節する能力、
ｃ）皮脂中の脂質の合成、
ｄ）脂質代謝に関与する１以上の酵素を調節する能力、
ｅ）０時間〜９６時間のヒト生体における短い半減期、及び
ｆ）皮脂機能亢進の認識された基準に対する測定可能な積極的効果。
【００４５】
別の実施形態において、前記化合物は、ＡＬＯＸ−１５のような抗炎症性遺伝子の発現をダウンレギュレートする能力を有する。別の実施形態において、前記化合物は、ＡＬＯＸ−１５のような抗炎症性遺伝子の発現をアップレギュレートする能力を有する。
【００４６】
幾つかの実施形態において、前記皮膚状態は、油性肌、油性髪、光沢のあるまたは脂っこい外観の皮膚、過脂漏症、ざ瘡、脂漏性皮膚炎、酒さ、皮脂過形成または皮脂癌である。
【００４７】
代替の実施形態において、前記皮膚状態は、ざ瘡、脂漏性皮膚炎、酒さ、過脂漏症、皮脂過形成または皮脂癌である。
【００４８】
幾つかの実施形態において、前記化合物は、前記組成物中に約０．００５重量％〜約５重量％の濃度で存在する。
【００４９】
本発明はまた、被験者において疾患状態を治療する方法であって、前記被験者に対して、医薬的に許容可能な担体及び前記疾患状態を治療するのに有効なある量の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含有する組成物を投与することを含む方法を提供し、前記化合物は下記の構造を有し、
【化１２】
2018516971.tif 000014
【００５０】
ここで、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖のアルキル；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＮＯ２；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
隣接する置換基Ｕ、Ｖ及びＷ、またはＸ、Ｙ及びＺは、飽和または不飽和の５員または６員の炭素環または複素環を形成してよく、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｏ−Ｒｘ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり、
Ｒｘは、存在する場合には、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステルまたはチオエステルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
また、前記疾患状態は、疼痛、炎症、神経変性疾患、神経因性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、癌疼痛、幻影痛、複雑な局所疼痛症候群及び線維筋痛症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、腱炎、乾癬、汗腺炎（ときには反対型ざ瘡と呼ばれる）、ファーバー病、クローン病、鼻炎、皮膚アレルギー、喘息、多発性硬化症及び他の脱髄性疾患のような炎症成分を伴う自己免疫疾患、アルツハイマー病、外傷性脳傷害、異常な脂質代謝及び分泌を特徴とする状態及び疾患、代謝障害、食欲調節、または肥満である。
【００５１】
一定の実施形態において、前記疾患状態は、炎症、乾癬または肥満である。特定の実施形態では、疾患状態は乾癬である。
【００５２】
特定の実施形態において、前記疾患状態は乾癬である。
【００５３】
本発明は更に、被験者において過剰な脂肪を治療する方法であって、過剰な脂肪の領域に、医薬的に許容可能な担体及び過剰な脂肪を治療するのに有効な量の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む組成物を投与することを含む方法を提供し、前記化合物は下記の構造を有し、
【化１３】
2018516971.tif 000015
【００５４】
ここで、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖のアルキル；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＮＯ２；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
隣接する置換基Ｕ、Ｖ及びＷ、またはＸ、Ｙ及びＺは、飽和または不飽和の５員または６員の炭素環または複素環を形成してよく、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｏ−Ｒｘ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり、
Ｒｘは、存在する場合には、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステルまたはチオエステルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【００５５】
一定の実施形態において、前記過剰な脂肪は、脂肪腫、脂肪肉腫または過剰なオトガイ下脂肪である。一定の実施形態において、前記過剰な脂肪は、異常な脂肪細胞または脂肪組織である。他の実施形態において、前記過剰な脂肪は、アイバッグとしても知られる過剰な眼瞼脂肪（上段及び下段のステアトブレフロンの何れかまたは両方を含むステアトブレフロン）である。更に他の実施形態において、前記過剰な脂肪は眼を取り囲んでおり、グレーブ（Ｇｒａｖｅ）の眼疾患と関連している。
【００５６】
幾つかの実施形態では、隣接する置換基Ｕ、Ｖ及びＷ、並びにＸ、Ｙ及びＺは、飽和または不飽和の５員または６員炭素環または複素環を形成してよい。
【００５７】
更なる実施形態において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【００５８】
更なる実施形態において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；またはＣ（ＮＨ）ＮＲＲ１であり、
Ｒ及びＲ１の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【００５９】
他の実施形態において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；またはＣ（ＮＨ）ＮＲＲ１であり、
Ｒ及びＲ１の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；または任意に置換されたアルキニルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【００６０】
更なる実施形態において、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも１つはＨであり、且つＸ、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＨである。
【００６１】
他の実施形態において、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２つはＨであり、またはＸ、Ｙ及びＺの少なくとも２つはＨである。
【００６２】
更に他の実施形態において、Ｕ、Ｖ及びＷの各々はＨであり、またはＸ、Ｙ及びＺの各々はＨである。
【００６３】
追加の実施形態において、Ｕ、Ｖ及びＷの１つがＨで、且つＸ、Ｙ及びＺの各々はＨであり；Ｘ、Ｙ及びＺの一方がＨで、且つＵ、Ｖ及びＷの各々はＨであり；Ｕ、Ｖ及びＷの２つがＨで、且つＸ、Ｙ及びＺの各々はＨであり；またはＸ、Ｙ及びＺの２つがＨで、且つＵ、Ｖ及びＷの各々はＨである。
【００６４】
更に別の実施形態において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＨ以外である。
【００６５】
一定の実施形態において、前記化合物は、以下のうちの１つ、
【化１４】
2018516971.tif 000016
【００６６】
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である。
【００６７】
一定の他の実施形態において、前記化合物は以下のうちの一つ、
【化１５】
2018516971.tif 000017
【００６８】
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である。
【００６９】
一定の他の実施形態において、前記化合物は以下のうちの一つ、
【化１６】
2018516971.tif 000018
【００７０】
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である。
【００７１】
一定の他の実施形態において、前記化合物は以下のうちの一つ、
【化１７】
2018516971.tif 000019
【００７２】
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である。
【００７３】
幾つかの実施形態においては、不斉中心が前記化合物中に存在し、該化合物はそれらのラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、単一エナンチオマー、エナンチオマージアステレオマー、メソ化合物、純粋なエピマーまたはエピマーの混合物である。
【００７４】
他の実施形態において、化合物中に存在する１以上の二重結合は、そのシスまたはトランス、ＥまたはＺ、それらのシス／トランス混合物、Ｅ／Ｚ混合物、Ｅ及びＺ幾何異性体の組合せ、Ｅ及びＺ幾何異性体の混合物または他の幾何異性体である。
【００７５】
幾つかの実施形態において、前記化合物は、前記組成物中に約０．００５重量％〜約５重量％の濃度で存在する。
【００７６】
本発明はまた、医薬的に許容可能な担体、及び化合物または医薬的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を提供し、前記化合物は下記の構造を有し、
【化１８】
2018516971.tif 000020
【００７７】
ここで、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖のアルキル；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＮＯ２；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
隣接する置換基Ｕ、Ｖ及びＷ、またはＸ、Ｙ及びＺは、飽和または不飽和の５員または６員の炭素環または複素環を形成してよく、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｏ−Ｒｘ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり、
Ｒｘは、存在する場合には、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステルまたはチオエステルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【００７８】
幾つかの実施形態において、隣接する置換基Ｕ、Ｖ及びＷ、並びにＸ、Ｙ及びＺは、飽和または不飽和の５員または６員の炭素環または複素環を形成してよい。
【００７９】
更なる実施形態において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ、ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【００８０】
更なる実施形態において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；またはＣ（ＮＨ）ＮＲＲ１であり、
Ｒ及びＲ１の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ、ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【００８１】
他の実施形態において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１またはＣ（ＮＨ）ＮＲＲ１であり、
Ｒ及びＲ１の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；または任意に置換されたアルキニルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【００８２】
更なる実施形態において、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも１つはＨであり、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＨである。
【００８３】
他の実施形態において、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２つはＨであるか、またはＸ、Ｙ、及びＺの少なくとも２つはＨである。
【００８４】
更に他の実施形態において、Ｕ，Ｖ及びＷの各々がＨであるか、またはＸ、Ｙ及びＺの各々がＨである。
【００８５】
追加の実施形態において、Ｕ，Ｖ及びＷの１つがＨで、且つＸ、Ｙ及びＺの各々がＨであるか；Ｘ、Ｙ及びＺの１つがＨで、且つＵ，Ｖ及びＷの各々がＨであるか；Ｕ，Ｖ及びＷの２つがＨで、且つＸ、Ｙ及びＺの各々がＨであるか；またはＸ、Ｙ及びＺの２つがＨで、且つＵ，Ｖ及びＷの各々がＨである。
【００８６】
更なる実施形態において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＨ以外である。
【００８７】
一定の実施形態において、前記化合物は以下のうちの１つ、
【化１９】
2018516971.tif 000021
【００８８】
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である。
【００８９】
一定の他の実施形態において、前記化合物は以下のうちの一つ、
【化２０】
2018516971.tif 000022
【００９０】
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である。
【００９１】
一定の他の実施形態において、前記化合物は以下のうちの一つ、
【化２１】
2018516971.tif 000023
【００９２】
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である。
【００９３】
一定の他の実施形態において、前記化合物は以下のうちの一つ、
【化２２】
2018516971.tif 000024
【００９４】
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である。
【００９５】
他の実施形態においては、不斉中心が前記化合物中に存在し、該化合物はそれらのラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、単一エナンチオマー、エナンチオマージアステレオマー、メソ化合物、純粋なエピマーまたはエピマーの混合物である。
【００９６】
更に他の実施形態において、化合物中に存在する１以上の二重結合は、そのシスまたはトランス、ＥまたはＺ、それらのシス／トランス混合物、Ｅ／Ｚ混合物、Ｅ及びＺ幾何異性体の組合せ、Ｅ及びＺ幾何異性体の混合物または他の幾何異性体である。
【００９７】
幾つかの実施形態において、前記化合物は、前記組成物中に約０．００５重量％〜約５重量％の濃度で存在する。
【００９８】
別の実施形態において、前記医薬組成物は更に第２の治療剤を含む。
【００９９】
幾つかの実施形態において、前記化合物は、ＬｏｇＰで測定したときに３を超える親油性を有する。
【０１００】
更なる実施形態において、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩は局所使用に適している。他の実施形態において、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、病巣内使用に適している。
【０１０１】
本発明は更に、下記の構造Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供し、
【化２３】
2018516971.tif 000025
【０１０２】
ここで、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖のアルキル；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＮＯ２；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
隣接する置換基Ｕ、Ｖ及びＷ、またはＸ、Ｙ及びＺは、飽和または不飽和の５員または６員の炭素環または複素環を形成してよく、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｏ−Ｒｘ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり、
Ｒｘは、存在する場合には、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステルまたはチオエステルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、隣接する置換基Ｕ、Ｖ及びＷ、並びにＸ、Ｙ及びＺは、飽和または不飽和の５員または６員の炭素環または複素環を形成してよい。
【０１０４】
更なる実施形態において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＳＯ３Ｈもしくはそのエステル；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＰＯ３Ｈ２またはそのホスフェート；ＰＯ２（ＯＣＨ３）Ｈもしくはそのホスホネート；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ１；Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯＨ；またはＣ（ＮＲ）ＮＲ１Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ、ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【０１０５】
更なる実施形態において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１；またはＣ（ＮＨ）ＮＲＲ１であり、
Ｒ及びＲ１の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ、ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；任意に置換されたアルキニル；任意に置換されたアリール；任意に置換されたアルキルアリール；任意に置換されたヘテロアリール；または任意に置換されたアルキルヘテロアリールであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【０１０６】
他の実施形態において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの各々は独立に、
Ｈ；ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２；ＣＦ３；Ｏ−アルキル；Ｏ−シクロアルキル；Ｏ−アルキルシクロアルキル；ＯＣＨ２Ｆ；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＨ）−Ｒ；Ｏ−（ＣＮＲ１）−Ｒ；ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル；ＮＨ２；ＮＨＣＨ（Ｏ）；ＮＲＣＨ（Ｏ）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１；Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１またはＣ（ＮＨ）ＮＲＲ１であり、
Ｒ及びＲ１の各々は、存在する場合には独立に、
Ｈ；ＯＨ；任意に置換されたアルキル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロシクロアルキル；任意に置換されたアルケニル；または任意に置換されたアルキニルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【０１０７】
更なる実施形態において、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも１つはＨであり、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＨである。
【０１０８】
他の実施形態において、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２つはＨであるか、またはＸ、Ｙ、及びＺの少なくとも２つはＨである。
【０１０９】
更に他の実施形態において、Ｕ，Ｖ及びＷの各々がＨであるか、またはＸ、Ｙ及びＺの各々がＨである。
【０１１０】
追加の実施形態において、Ｕ，Ｖ及びＷの１つがＨで、且つＸ、Ｙ及びＺの各々がＨであるか；Ｘ、Ｙ及びＺの１つがＨで、且つＵ，Ｖ及びＷの各々がＨであるか；Ｕ，Ｖ及びＷの２つがＨで、且つＸ、Ｙ及びＺの各々がＨであるか；またはＸ、Ｙ及びＺの２つがＨで、且つＵ，Ｖ及びＷの各々がＨである。
【０１１１】
更なる実施形態において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＨ以外である。
【０１１２】
一定の実施形態において、前記化合物は以下のうちの１つ、
【化２４】
2018516971.tif 000026
【０１１３】
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である。
【０１１４】
一定の他の実施形態において、前記化合物は以下のうちの一つ、
【化２５】
2018516971.tif 000027
【０１１５】
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である。
【０１１６】
一定の他の実施形態において、前記化合物は以下のうちの一つ、
【化２６】
2018516971.tif 000028
【０１１７】
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である。
【０１１８】
一定の他の実施形態において、前記化合物は以下のうちの一つ、
【化２７】
2018516971.tif 000029
【０１１９】
またはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形態である。
【０１２０】
幾つかの実施形態においては、不斉中心が前記化合物中に存在し、該化合物はそれらのラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、単一エナンチオマー、エナンチオマージアステレオマー、メソ化合物、純粋なエピマー、またはエピマーの混合物である。
【０１２１】
他の実施形態において、化合物中に存在する１以上の二重結合は、そのシスまたはトランス、ＥまたはＺ、シス／トランス混合物、Ｅ／Ｚ混合物、Ｅ及びＺ幾何異性体の組合せ、Ｅ及びＺ幾何異性体の混合物または他の幾何異性体である。
【０１２２】
更に他の実施形態において、前記化合物は３を超えるＬｏｇＰにより測定される親油性を有する。
【０１２３】
更なる実施形態において、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩は局所使用に適している。
【０１２４】
幾つかの実施形態において、構造Ｉを有する化合物は、３−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１−オンと比較して、１以上の相対的な薬物様特性の改善、例えばより大きな能力、溶解度の最適化、疎水性の最適化、半減期の最適化等を有する。
【０１２５】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、次の特性のうちの１つまたは幾つかを有し得る：
ａ）ＡｈＲ受容体を活性化する能力、
ｂ）ＡｈＲにより規制される遺伝子を調節する能力、
ｃ）０時間〜９６時間のヒト生物における短い半減期、
ｄ）皮脂過活動の認識された基準に対する測定可能な正の効果。
【０１２６】
更なる実施形態において、本発明の化合物は下記の特性のうちの1つまたは幾つかを有し得る。
【０１２７】
ａ）皮脂中の脂質の合成に関与する遺伝子の発現をダウンレギュレートする能力、
ｂ）０時間〜９６時間のヒト生物における短い半減期、
ｃ）皮脂過活動の認識された基準に対する測定可能な正の効果。
【０１２８】
もう一つの実施形態において、前記化合物は、ＡＬＯＸ−１５のような抗炎症性遺伝子の発現をダウンレギュレートする能力を有する。別の実施形態において、前記化合物は、ＡＬＯＸ−１５のような抗炎症性遺伝子の発現をアップレギュレートする能力を有する。
【０１２９】
本発明はまた、（ｉ）ＡｈＲ受容体を活性化し、（ｉｉ）ＡｈＲにより規制される遺伝子を調節し、（ｉｉｉ）皮脂中の脂質の合成に関与する遺伝子の発現をダウンレギュレーションし、及び／または（ｉｖ）脂質生成に関与する１つまたは幾つかの酵素を調節する方法であって、構造Ｉを有する化合物とＡｈＲ受容体とを接触させることを含む方法を提供する。更なる実施形態において、前記ＡｈＲ受容体は被験者に存在し、前記化合物は該被験者に投与される。
【０１３０】
更なる実施形態において、構造Ｉの化合物及びその医薬組成物は、アリール炭化水素受容体経路の活性化剤であり、皮脂及びコレステロールエステルの両方を有意に減少させる。他の実施形態において、本発明の化合物及びその医薬組成物は、アリール炭化水素受容体経路によって媒介される皮膚状態または疾患の治療に有用である。
【０１３１】
更なる実施形態において、本発明の医薬組成物は、治療的に有効な量の構造Ｉを有する化合物、またはその化合物の医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物と、医薬的に許容可能な担体を含有する。
【０１３２】
幾つかの実施形態において、異常な皮脂分泌または異常な皮脂腺機能に関連する前記皮膚状態は、エストロゲン欠乏に関連する。
【０１３３】
更に他の実施形態において、構造Ｉに包含される前記化合物及びその医薬組成物は、ヒト被験者の皮脂腺により産生及び／または分泌される皮脂の量を減少させるためにも有用である。
【０１３４】
幾つかの実施形態において、前記化合物は局所的に、例えば皮内注射によって、皮下もしくは病巣内に局部的に、または経口的に投与される。
【０１３５】
更なる実施形態において、構造Ｉの化合物は、脂肪減少（オトガイまたは他の領域）、ボディスカルピング、脂肪腫の治療、脂肪肉腫及びセルライトの減少に有用である。
【０１３６】
代替の実施形態において、本発明の化合物及び医薬組成物は、疾患を治療するために治療的有効量で投与することができ、前記疾患は、限定されるものではないが、例えば疼痛、炎症及び神経変性疾患、神経障害性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、癌疼痛、幻肢痛、複合局所疼痛症候群及び線維筋痛；リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、腱炎、乾癬、汗腺膿瘍（化膿性汗腺炎とも呼ばれる）、ファーバー病、クローン病、鼻炎、皮膚アレルギー、喘息、多発性硬化症及び他の脱髄疾患などの炎症成分を伴う自己免疫疾患；アルツハイマー病、外傷性脳損傷、異常なＡｒＨ受容体活性を特徴とする状態及び疾患、代謝障害、食欲調節及び肥満である。
【０１３７】
本発明は更に、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、ざ瘡、乾癬、尋常性座瘡（時にはアクネインベルサと呼ばれる）、掻痒、苔癬、乾癬性関節炎、瘢痕、皮膚の創傷治癒、日焼けまたは放射線療法に由来する種々の重症度（第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、４度熱傷）の火傷、強皮症、太陽角化症、扁平上皮癌、またはメラノーマを治療する方法を提供する。
【０１３８】
幾つかの実施形態において、前記化合物及び医薬組成物、並びにそれらを投与する方法は、炎症を治療するために有用である。
【０１３９】
本発明は更に、小売販売のために包装された治療上有効な量の構造Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、または前記化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物を、過剰な皮脂生成及び／または分泌に伴う状態を緩和するために前記化合物をどのように使用するかを消費者に助言する使用説明書と共に含む、工業製品またはキットを提供する。
【０１４０】
以下の部分は、構造Ｉの化合物、それらの組成物及び使用の更なる非限定的な詳細を提供する。この文書内の見出しは、読者の概観を迅速にするためにのみ利用されるものであり、如何なる意味においても、本発明または特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１４１】
＜定義＞
特許請求の範囲を含む本出願の全体を通して使用されるとき、以下の用語は、特記しない限り以下に定義する意味を有する。「構造Ｉの化合物」、「本発明の化合物」及び「化合物」の語句は、本願の全体を通して互換的に使用され、同義語として扱われるべきである。
【０１４２】
「医薬的に許容可能な」の語句は、指定された担体、媒介薬、希釈剤、賦形剤、溶媒和物、塩またはプロドラッグが、製剤を構成する他の成分と一般的、化学的及び／または物理的に適合し、且つそのレシピエントと生理学的に適合することを示す。
【０１４３】
本明細書で使用するとき、「治療する」、「治療すること」、「治療された」及び「治療」の用語は、防御的（例えば、予防的）、改善的、緩和的及び治療的な使用及び／または結果を含む。防御的または予防的の用語は、交換可能に使用され、特定の状態または疾患状態の１以上の兆候または症状の発症に先立つ処置を意味する。より詳細に言えば、これらの用語は、大部分が無症候性の患者、即ち、特定の状態または疾患状態の症状が容易に見えないかまたは検出されない患者の治療を言い、特定の状態または疾患状態の1以上の兆候または照応の発症における実質的な予防、抑制または遅延をもたらす。改善治療は、特定の状態または疾患状態の１以上の徴候または症状の重篤度を改善及び／または軽減するものである。
【０１４４】
本明細書中で使用するとき、「治療的」及び「治療的有効量」の語句は、それぞれ、（ａ）特定の疾患、状態または障害を治療し、（ｂ）特定の疾患、状態または障害に起因する１以上の徴候、症状または合併症を減弱、改善または排除し、（ｃ）特定の疾患、状態または障害に関連する１以上の徴候、症状または合併症の発症を予防または遅延させる化合物、組成物または医薬品の効果及び量を意味する。「治療的」及び「治療的有効量」の用語は、単独でまたは（ａ）〜（ｃ）の他の何れかと組み合わせて、上記の効果（ａ）〜（ｃ）の何れか１つを包含することが理解されるべきである。「哺乳動物」、「患者」及び「被験者」の用語は、例えばモルモット、マウス、ラット、アレチマウス、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー及びヒトのような温血動物を意味する。「治療有効量」は、組成物、化合物、治療法、治療経過、疾患、障害または状態、並びにその重症度及び治療すべき被験者の年齢、体重等に応じて変化するであろう。
【０１４５】
本明細書で使用する「皮脂腺」の用語は、哺乳類の皮膚及び毛髪を潤滑及び防水するために、皮脂と呼ばれる油性／蝋質の物質を分泌する皮膚の微視的な腺を指す。ヒトでは、手のひらや足裏を除く全ての皮膚部位に分布しているが、顔や頭皮に最も豊富に含まれている。眼瞼においては、マイボーム皮脂腺が、涙の中に特殊なタイプの皮脂を分泌する。
【０１４６】
本明細書で使用するとき、「皮膚」の用語は、身体の外側カバーを指称する。ヒトにおいて、それは外皮系の最大の器官である。皮膚は、外胚葉組織の多層を有し、その下にある筋肉、骨、靭帯及び内臓を保護する。ヒトの皮膚は、毛皮によって保護されていないことを除き、殆どの他の哺乳類の皮膚に似ている。ほぼ全ての人間の肌は毛包で覆われているが、毛が無いように見え得る。皮膚には２つの一般的なタイプ、即ち、毛深い皮膚及び無毛の皮膚がある。形容詞である皮膚性のは、「皮膚の」（ラテンのカチス、皮膚に由来する）を意味する。
【０１４７】
本明細書で使用する「座瘡」の用語は、面皰（黒頭及び白頭）、丘疹（ピンヘッド）、結節（大きな丘疹）、吹き出物、及びおそらくは瘢痕を伴う皮膚の領域を特徴とする、尋常性ざ瘡（一般的なヒト皮膚疾患）をいう。ざ瘡は、大部分は皮脂嚢の密度が最も高い皮膚を冒す：このような領域には、顔、胸の上部、及び背中が含まれる。重度のざ瘡は炎症性であるが、ざ瘡は非炎症性の形態で出現することもある。重度の挫創には、「結節性ざ瘡」と呼ばれる状態も含まれる。ざ瘡病変は、毛嚢脂腺単位、即ち、毛包及びそれに関連する皮脂腺からなる皮膚構造の変化、アンドロゲン刺激を必要とする変化によって引き起こされる。
【０１４８】
「脂漏性皮膚炎」の用語は、紅斑性パッチまたはプラークを覆う脂ぎったまたは薄片状の鱗屑を特徴とする慢性疾患を言う。この障害は、皮脂腺が存在する皮膚の領域に一般的に存在し、頭皮、顔、耳道、及び後耳領域を含む他の領域を含む。この障害は、中でも頭皮、顔、耳道、及び後耳領域を含む、皮脂腺が存在する皮膚の領域に一般的に存在する。この障害は、人生の最初の数週間で発症し、思春期前に解決するが、成人期にも起こり得る。それは、典型的には、低効力のステロイドまたは局所的な抗真菌剤、例えばケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）クリームまたはシチオピロックス（ｃｉｃｉｏｐｉｒｏｘ）クリームの短期療法で治療される。
【０１４９】
「酒さ」の用語は、頬、鼻、額、及び顎に生じる皮膚の赤みを帯びた状態を言う。酒さの患者は、紅斑領域、毛細血管拡張症、丘疹、及び／または膿疱を伴う。この状態は、ざ瘡とは異なって面皰形成を伴わないが、患部の皮膚に血管過敏性を伴うことがあり、特に鼻の皮脂過増殖を伴う可能性がある。以前、「酒さ」は「酒さ性ざ瘡」と呼ばれていた。
【０１５０】
本明細書で使用する「脂肪細胞」の用語は、エネルギーを脂肪として貯蔵するように特化された、脂肪組織を主に構成する細胞である脂質細胞及び脂肪の細胞としても知られる細胞を言う。二つの主なタイプの脂肪組織、即ち、それぞれ白脂肪及び褐色脂肪としても知られる白色脂肪組織（ＷＡＴ）及び褐色脂肪組織（ＢＡＴ）が存在し、２種類の脂肪細胞を含んでおり。ＷＡＴが優勢なタイプである。更に、成人期では毎年、脂肪細胞及び体重指数レベルの約１０％が毎年更新されている（Ｓｐａｌｄｉｎｇ（２００８））。最近、白または褐色脂肪細胞とは異なる遺伝子発現パターンをもったベージュ脂肪細胞の存在が記載されている。また、女性の乳房の乳管発達に関与すると思われるピンクの脂肪組織も研究されている。皮脂腺におけるのと同じ生化学的経路の幾つかの調節もまた、脂肪組織において生じる可能性があり、従って、更なる他の用途には、過剰なオトガイ下脂肪または他の身体領域における過剰な脂肪のような状態における脂肪細胞の可能な減少及び／または除去、並びにボディスカルピングが含まれる。
【０１５１】
本明細書で使用する「脂肪腫」は、脂肪の細胞（脂肪細胞）の増殖を伴う一般的な良性腫瘍を言う。「脂肪肉腫」は、脂肪細胞の高度に悪性で攻撃的な癌を指す。
【０１５２】
本明細書で使用する「ケラチン産生細胞」の用語は、皮膚の最外層である表皮において優勢な細胞型を指称するものであり、そこで見出される細胞の９０％を構成する。皮膚の基底層（基底細胞層）に見られるケラチン産生細胞は、「基底細胞」または「基底ケラチン産生細胞」と呼ばれることがある。
【０１５３】
本明細書で使用するとき、「肝細胞」の用語は、肝臓の腫瘍組織の細胞を言う。肝細胞は、肝臓の細胞質塊の７０〜８５％を構成する。これらの細胞は、タンパク質合成、タンパク質貯蔵、炭水化物の変換、コレステロールの合成、胆汁酸塩及びリン脂質、外因性物質及び内在性物質の解毒、修飾及び排泄に関与する。肝細胞はまた、胆汁の形成及び分泌をイニシエートする。
【０１５４】
本明細書で使用するとき、「皮脂細胞」の用語は、皮脂腺周囲の基底細胞層に由来する上皮細胞を指す。皮脂細胞の分化及び成熟には、脂質（皮脂）のユニークな混合物の増加量の蓄積が伴う。ヒト皮脂脂質の約２５％は、体内の他の細胞によっては合成されないワックスエステルである。脂質生合成に関して、脂腺細胞の分化は、脂肪細胞において観察されるのと同様の分化プログラムに従う可能性がある。次いで、これらの脂質を含んだ細胞は、中央排泄管に向かって移動する。最終的に、これら細胞は崩壊し、それらの脂質含量を放出する。皮膚表面の脂質の殆どは、皮脂腺分泌物に由来する。
【０１５５】
本明細書で使用するとき、「脂質モジュレーター」の用語は、トリアシルグリセリド／ワックス／脂肪酸の分泌を調節するか、または脂質代謝に関与する複数の酵素の合成を調節できる任意の分子、化合物または組成物を指す。
【０１５６】
本明細書中で使用するとき、「ＥＲＯＤ」の用語は、生体遺物を代謝する酵素シトクロムＰ−４５０１Ａ１（ＣＹＰ１Ａ１）の誘導をモニターするエトキシレゾルフィン−Ｏ−デエチラーゼ（ＥＲＯＤ）アッセイを指称する。
【０１５７】
本明細書中で使用するとき、「ＣＡＬＵＸ」の用語は、化学的に活性化されたルシフェラーゼ遺伝子発現（ＣＡＬＵＸ）を指し、これはＣｙｐｌＡ１の活性化を測定するためにも使用できる。
【０１５８】
本明細書で使用するとき、「ＣＹＰ１Ａ１」の用語は、チトクロムＰ４５０、ファミリー１、サブファミリーＡ、ポリペプチド１を言う。ＣＹＰ１Ａ１は、ヒトにおいてＣＹＰ１Ａ１遺伝子によりコードされるタンパク質である。このタンパク質は、酵素のシトクロムＰ４５０スーパーファミリーのメンバーである。ＣＹＰ１Ａ１は、フェーズＩ生体異物及び薬物の代謝に関与しており、ＡＨＨ（アリール炭化水素ヒドロキシラーゼ）としても知られる。
【０１５９】
本明細書で使用する「親油性」の用語は、脂肪、油、脂質、及びヘキサンまたはトルエンのような非極性溶媒に溶解する化合物の能力を言う。これらの非極性溶媒は、それ自身が親油性（「脂肪を愛する」または「脂肪が好む」と訳される）であり、似たものは似たものを溶かすという原理が一般に当てはまる。従って、親油性物質は他の親油性物質に溶解する傾向があり、親水性（水を愛する）物質は水及び他の親水性物質に溶解する傾向がある。親油性、疎水性及び非極性は、これらの用語がしばしば互換的に使用されるので、ロンドン分散力における関与への同じ傾向を記述することができる。しかし、「親油性」及び「疎水性」の用語は、疎水性であるが親油性ではないシリコーン及びフルオロカーボンで見られるように、同義語ではない。
【０１６０】
「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。一例として、炭化水素鎖は、１〜２０個の炭素、１〜１６個の炭素、１〜１４個の炭素、１〜１２個の炭素、１〜１０個の炭素、１〜８個の炭素、１〜６個の炭素、１〜４個の炭素を有する。「低級アルキル」は、例えば１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子等を有するアルキル基を指すことができる。一定の例において、直鎖アルキルは１〜６個の炭素原子、また分岐アルキルは３〜６個の炭素原子を有することができ、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（すべての異性体を含む）、ペンチル（すべての異性体を含む）等である。「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「ｉＰｒ」はイソプロピルを意味する。アルキルは、任意に酸素、ケイ素、硫黄で置換されてよく、または任意にＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されてよい。別の例において、アルキルは、任意に酸素、ケイ素、硫黄で置換され、または任意にＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１２の直鎖または分岐鎖のアルキルであってよい。
【０１６１】
「アルキレン」は二価のアルキルを意味し、ここでのアルキルは上記で定義した通りである。
【０１６２】
「アリール」は、例えば６〜２０または６〜１０個の環原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。アリールは、任意に置換されてよく、例えば置換フェニルまたは置換ナフチルである。
【０１６３】
「アルキルアリール」は（アルキレン）−Ｒ基を意味し、ここでのＲは上記で定義されたアリールである。アルキルアリールは、任意に置換されてよい。特定の例において、アルキルアリールは、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチルまたはアルキル置換ナフチルであってよい。
【０１６４】
「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。例えば、炭化水素鎖は、２〜２０個の炭素、２〜１６個の炭素、２〜１４個の炭素、２〜１２個の炭素、２〜１０個の炭素、２〜８個の炭素、２〜６個の炭素、２〜４個の炭素等を有するができる。「低級アルケニル」は、例えば２〜６個の炭素原子、２〜４個の炭素原子等を有するアルケニルを指称することができる。一定の例において、直鎖アルケニルは２〜６個の炭素原子を有し、分岐アルキルは３〜６の炭素原子を有することができ、例えばビニル基、アリル基、ブテン（全ての異性体を含む）、ペンテン（全ての異性体を含む）等である。アルケニルは、任意に置換されてよい。一定の例において、アルケニルは炭素−炭素二重結合を含むＣ２〜Ｃ１２の直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素であってよく、任意に酸素、ケイ素または硫黄で置換され、または任意にＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２またはＮＨ−アルキルで置換されてよい。
【０１６５】
「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。例えば、炭化水素鎖は、２〜２０個の炭素、２〜１６個の炭素、２〜１４個の炭素、２〜１２個の炭素、２〜１０個の炭素、２〜８個の炭素、２〜６個の炭素、２〜４個の炭素を有し得る。「低級アルキニル」は、例えば２〜６個の炭素原子、２〜４個の炭素原子等を有するアルキニルを指すことができる。一定の例において、直鎖アルキニルは２〜６個の炭素原子、また分岐アルキルは３〜６個の炭素原子を有することができ、例えば、アセチレン基、プロパルギル基、ブチン（全ての異性体を含む）、ペンチン（全ての異性体を含む）等である。アルキニルは、任意に置換されてよい。一定の例において、アルキニルは炭素−炭素三重結合を含むＣ２〜Ｃ１２の直鎖または分岐鎖の炭化水素であることができ、任意に酸素、ケイ素又は硫黄で置換され、または任意にＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ２またはＮＨ−アルキルで置換されてよい。
【０１６６】
「シクロアルキル」とは、飽和または部分的飽和の環状炭化水素基（または脂環式基）を意味する。例えば、シクロアルキルは、３〜２０個の炭素原子、３〜１６個の炭素原子、３〜１４個の炭素原子、３〜１２個の炭素原子、３〜１０個の炭素原子、３〜８個の炭素原子、３〜７個の炭素原子、３〜６個の炭素原子等を有することができ、ここで１または２個の炭素原子はオキソ基で置換されてよく、例えば、アダマンタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、インダニル等である。
【０１６７】
「アルキルシクロアルキル」は（アルキレン）−Ｒ基を意味し、ここでのＲは上記で定義したシクロアルキルであり、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチルまたはシクロヘキシルメチルである。別の例では、アルキルシクロアルキルは４〜１２個の炭素原子を有し、即ち、Ｃ４〜Ｃ１２アルキルシクロアルキルである。
【０１６８】
「Ｏ−アルキル」は、（酸素）−Ｒ基を意味し、ここで、Ｒは上記定義のアルキルである。例えば、Ｏ−アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖のアルキルに結合した酸素原子であってよい。
【０１６９】
「Ｏ−シクロアルキル」は、（酸素）−Ｒ基を意味し、ここでのＲは上記で定義したシクロアルキルである。例えば、Ｏ−シクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルに結合した酸素原子である。
【０１７０】
「Ｏ−アルキルシクロアルキル」は、（酸素）−Ｒラジカルを意味し、ここでのＲは上記定義したアルキルシクロアルキルである。例えば、Ｏ−シクロアルキルは、Ｃ４〜Ｃ８アルキルシクロアルキルに結合した酸素原子である。
【０１７１】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、１または２個の環原子がＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で、残りの環原子がＣである飽和または不飽和の単環式基を意味する。ヘテロシクリル及びヘテロシクロアルキルは、例えば、ヘテロ環がＯ、Ｓ、またはＮから選択される１または２個のヘテロ原始を備える場合を含み、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルを含む。ヘテロシクリル環は、任意に、本明細書で定義される（１個の）アリールまたはヘテロアリール環に任意に融合される。単環式のアリールまたはヘテロアリール環に縮合したヘテロシクリル環は、本出願において「二環式ヘテロシクリル」環とも呼ばれる。加えて、ヘテロシクリル環の中の１または２個の環炭素原子は、任意に−ＣＯ−基で置換されてよい。より具体的に言えば、ヘテロシクリルの用語には、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和である場合、それは１または２の環二重結合を含むことができる。ヘテロシクリル基が少なくとも１個の窒素原子を含む場合、本明細書ではヘテロシクロアミノとも呼ばれ、それはヘテロシクリル基のサブセットである。ヘテロシクリル基が飽和で、且つ上記のようにアリール環またはヘテロアリール環に融合していない場合、本明細書では飽和単環式ヘテロシクリルとも呼ばれる。
【０１７２】
「アルキルヘテロシクロアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基を意味し、ここでのＲは先に定義したヘテロシクリル環であり、例えばテトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチル等である。アルキルヘテロシクロアルキルは、例えば、複素環が、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原始をを含み、且つ３〜１１個の炭素原子を含む場合、即ち、Ｃ３〜Ｃ１１アルキルヘテロシクロアルキルを含み、またＮが複素環式環に存在する場合、該窒素原子はアミド、カルバメートまたは尿素の形態であり得る。
【０１７３】
「ヘテロアリール」は、１個以上、好ましくは１、２または３個の環原子がＮ、Ｏまたは５から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である単環式または二環式芳香族基を意味する。代表的な例には、ピロリル、チエニル（チオフェニル）、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル等が含まれる。ヘテロアリールは、任意に置換されてよい。
【０１７４】
「オキソ」または「カルボニル」は、それぞれ＝（Ｏ）基またはＣ＝Ｏ基を意味する。
【０１７５】
「置換された」の用語は、言及された基が、本明細書に記載の基から個々に且つ独立して選択される１つ以上の追加の基で置換されることを意味する。幾つかの実施形態において、任意の置換基は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、アルキル（直鎖、分岐及び／または不飽和アルキルを含む）、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−ＣＯＮＨ（（置換もしくは非置換のアルキル）または（置換もしくは非置換のフェニル））、−ＣＯＮ（Ｈまたはアルキル）２、−ＯＣＯＮ（置換もしくは非置換のアルキル）２、−ＮＨＣＯＮＨ（（置換もしくは非置換のアルキル）または（置換もしくは非置換のフェニル））、−ＮＨＣＯ−アルキル、Ｎ（置換もしくは非置換のアルキル）ＣＯ（置換もしくは非置換のアルキル）、−ＮＨＣＯＯ（置換もしくは非置換のアルキル）、−Ｃ（ＯＨ）（置換もしくは非置換のアルキル）２、及び−Ｃ（ＮＨ２）（置換もしくは非置換のアルキル）２から選択される。幾つかの実施形態においては、例えば、前記置換基はオキソ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ等から選択される。幾つかの実施形態において、置換された基は、１、２、または３個の前出の基で置換される。幾つかの実施形態において、置換された基は、１、２、または３個の前出の基で置換される幾つかの実施形態において、置換された基は、１、２、または３個の前出の基で置換される。更に、反対の記載がない限り、実践のみで示され、楔線または破線として示されない化学結合を伴う式は、各々の可能な異性体、例えば各エナンチオマー及びジアステレオマー、並びにラセミ混合物またはスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物のような異性体の混合物を想定している。
【０１７６】
本明細書に記載される化合物が１以上のキラル中心含む場合、このようなキラル中心の立体化学は、独立して、ＲまたはＳの立体配置、またはこれら２つの混合物であり得る。キラル中心は、更に、ＲもしくはＳ、またはＲ、Ｓ、またはｄ、Ｄ、またはｌ、Ｌまたはｄ、ｌ、またはＤ、Ｌとして更に指定することができる。それに対応して、本発明の化合物は、それらが光学活性形態で存在し得るならば、実際には、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で、または実質的に単離および精製された形態の別個のエナンチオマーの形態で、または任意の相対的割合でエナンチオマーを含む混合物として存在することができる。
【０１７７】
本明細書に記載の化合物が２以上のキラル中心を含むときは、ジアステレオマーが可能である。そのようなジアステレオマーは、純粋なジアステレオエナンチオマー、ジアステレオエナンチオマーの純粋なラセミ混合物、或いはは混合物のバランスにおけるエナンチオジアステレオマーの複雑な置換に起因してラセミ体であってもよく、またはそれ自体で光学活性を有していてもよいジアステレオマーの混合物として存在することができる。
【０１７８】
本発明の化合物が、例えば結合した置換基の周りに実際に幾何異性体の形態で存在できるならば、それらは実際には、異性体を任意の相対的割合で含む幾何異性体混合物の形態で、または幾つかの場合には、実質的に単離され且つ精製された形態の別個の幾何異性体の何れかの形態で存在することができる。
【０１７９】
本明細書に記載の化合物が１以上の孤立した、または線状に共役した二重結合を含む場合、そのような二重結合の周囲の幾何学的配置は、独立に、それらのシス／トランス、Ｅ／Ｚ混合物、またはＥもしくはＺ幾何異性体であることができる。
【０１８０】
本発明の化合物は、溶媒和されていない形態で、並びに水、エタノール等の医薬的に許容可能な溶媒を含む様々な溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的のためには、非溶媒和形態と均等であると考えられる。医薬的に許容可能な溶媒には、更に、Ｄ２Ｏ、ジメチルスルホキシド−ｄ６等の同位体置換溶媒が含まれると理解されるべきである。「溶媒和物」の用語は、本明細書では、本発明の化合物と、水を含む１以上の医薬的に許容可能な溶媒分子とを含む複合体を記載するために使用される。このように、化合物の全ての様式の水和物が、「溶媒和物」の用語に含まれる。本発明は、非溶媒和形態、溶媒和形態、並びに溶媒和形態の任意の比率の混合物を包含することが意図される。
【０１８１】
本発明の化合物及び／またはその塩及び／または溶媒和物は、非晶質固体として存在してもよく、または１以上の結晶状態、即ち多形体として存在してもよい。構造Ｉの化合物の多形体は本発明に包含されるものであり、例えば、異なる溶媒または異なる溶媒混合物；異なる温度での結晶化を使用する；及び多結晶化の際に非常に迅速な意思非常に遅い範囲に亘る種々の冷却モードを使用することによって調製することができる。多形体はまた、構造Ｉの化合物を加熱または溶融し、続いて徐々にまたは急速に冷却することによって得ることができる。多形体の存在は、固体ＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折または他の技術によって決定することができる。構造Ｉの化合物及びその塩、溶媒和物並びにプロドラッグの全てについてのこのような結晶及び非晶の形態が、本発明及び特許請求の範囲に包含されることが理解されるべきである。
【０１８２】
本発明はまた、構造Ｉの化合物の医薬的に許容可能な同位体補標識された全ての変種をも包含するものである。このような同位体標識された変種は、構造Ｉの化合物と同じ構造及び分子式を有するが、１個以上の原子が、天然に通常存在する原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子で置換された化合物である。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１３Ｎ、１５Ｎ、１７Ｏ、および１８Ｏのような水素、炭素、フッ素、窒素及び酸素の同位体が含まれる。
【０１８３】
例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体を組み込んだもののような、本発明の化合物の一定の同位体標識された変種は、薬物及び／または基質の組織分布研究において有用である。トリチウム、即ち３Ｈ、及び炭素１４、即ち１４Ｃは、調製及び検出の容易さのために特に好ましい。更に、重水素、即ち２Ｈ等のより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いことから生じる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または用量要件の減少をもたらすことができ、従って状況によっては好ましいことがある。本発明の構造Ｉの同位体標識された化合物及びそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬を、容易に入手可能な同位体標識された試薬に置き換えて、当該スキーム及び／または実施例に開示された手順を実施することによって調製することができる。
【０１８４】
構造Ｉの化合物は、プロドラッグとして投与することができる。プロドラッグの用語は、インビボで構造Ｉの化合物、またはその化合物の医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に変換される化合物を指す。この変換は、血液中での加水分解のような種々のメカニズムによって起こり得る。構造式Ｉの化合物のプロドラッグは、当該分野で既知の方法に従って、慣用の方法で形成することができる。プロドラッグの徹底的な議論は、Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ  ｉｎ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  （Ｓｔｅｌｌａ  （１９７５））、及びｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  （Ｒｏｃｈｅ  （１９８７））に記載されており、これらの両者を本明細書の一部として援用する。
【０１８５】
幾つかの実施形態において、本開示の化合物は塩として組成物中に存在する。幾つかの実施形態において、塩は、本開示の化合物を酸と反応させることによって得られる。幾つかの他の実施形態において、本開示の化合物を塩基と反応させることによって、医薬的に許容可能な塩が得られる。他の実施形態において、前記化合物は、本明細書に記載の組成物の製造において遊離酸または遊離塩基の形態として使用される。塩の種類には、限定されるものではないが、次のものが含まれる：（１）遊離塩基形態の前記化合物を、医薬的に許容可能な下記のものと反応させることによって形成される酸付加塩：無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸等；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボキシル酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸等；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンを、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウムまたはカルシウム）、またはアルミニウムイオン等の金属イオンで置換したときに形成される塩。幾つかの場合において、本明細書に記載の脂質調節化合物が有機塩基、例えば限定されるものではないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス｛ヒドロキシメチル）メチルアミンと反応される。他の場合において、本明細書に記載の化合物は、限定されるものではないが、アルギニン、リジン等のようなアミノ酸との塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が含まれるが、これらに限定されない。１つの特定の実施形態において、構造Ｉの化合物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、ホスフィン酸塩、シュウ酸塩、ヘミ−シュウ酸塩、マロン酸塩、ヘミマ−ロン酸塩、フマル酸塩、ヘミ−フマル酸塩、マレイン酸塩、ヘミ−マレイン酸塩、クエン酸塩、ヘミ−クエン酸塩、酒石酸塩、ヘミ−酒石酸塩、アスパラギン酸塩、またはグルタミン酸塩として調製される。
【０１８６】
一実施形態において、本開示の化合物は、成分Ａ、Ｂ及びＣを含む三成分塩形態として調製することができ、ここで、
Ａは天然または非天然のアミノ酸のプロトン付加された形態であり、
Ｂは酸のジアニオンであり、
Ｃは構造Ｉの化合物のプロトン付加された形態である。
【０１８７】
上記実施形態の一定の態様において、化学量論的量のＡ、Ｂ及びＣが含まれてよい：Ａは、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、リジン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、スレオニン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、ヒスチジン、メチオニン、プロリン、システインまたはシスチンから選択される天然アミノ酸のプロトン付加された形態であり；Ｂは、シュウ酸、マロン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等から選択される酸のジアニオンであり；Ｃは構造Ｉの化合物のプロトン化された形態である。
【０１８８】
前記実施形態の範囲内において、本明細書に記載の化合物には、医薬的に許容可能な塩、溶媒和物（水和物を含む）、非晶質相、部分的結晶質及び結晶形（全ての多形体を含む）、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ−オキシド、同位体ラベルされたえぴまー、純粋エピマー、エピマー混合物、エナンチオマー（単一エナンチオマー及びエナンチオマージアステレオマーを含むがこれらに限定されない）、メソ化合物、立体異性体、ラセミ混合物及びジアステレオ異性体混合物が含まれる。１以上の二重結合を有する本明細書に記載の化合物には、シス／トランス異性体、Ｅ／  Ｚ異性体及び幾何異性体が含まれる。
【０１８９】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物の部位は種々の代謝反応を受け易い。従って、代謝反応の場所に適切な置換基を組み込むことにより、該代謝経路が減少、最小化または排除される。特定の実施形態において、芳香環の代謝反応に対する感受性を低減または排除するための適切な基は、一例としてのみであるが、ハロゲン、重水素またはアルキル基である。そのような置換基の例は、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、８  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｓｅｔ（Ａｂｒａｈａｍ（２０１０））、及びＦｏｙｅ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｌｅｍｋｅ（２０１２））に見ることができる。
【０１９０】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物の部位は、種々の代謝反応を受け難い。従って、代謝反応が欠如している場所またはその近傍または遠方に適切な置換基を組み込むことは、代謝経路を調節、増強または最大化するであろうい。特定の実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を増強または最大化するための適切な基質（代謝ハンドル）は、一例としてのみであるが、フェノール基、メトキシ基またはカルボキシレート基である。このような置換基の例は、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、８  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｓｅｔ（Ａｂｒａｈａｍ（２０１０））及びＦｏｙｅの薬学原理原則（Ｌｅｍｋｅ（２０１２））に見ることができる。
【０１９１】
本明細書を通して、安定な部分及び化合物を提供するために、当業者は基及びその置換基を選択することができる。
【０１９２】
＜化合物の合成＞
一般に、構造Ｉの化合物は、特に本明細書に含まれる説明を考慮して、当業者の知識と組み合わせて、化学分野において既知の多くの方法を用いて調製することができる。種々の出発物質、中間体、及び試薬は、商業的供給源から購入してもよいし、文献の方法またはその適応に従って製造してもよい。他の試薬、化合物または方法を実際にまたは試験において使用することができるが、構造Ｉの化合物の一般的な製造方法を、以下の説明及び反応スキームによって説明する。スキーム、説明及び実施例において概説されたものを含む本明細書に開示された方法は、説明の目的のためのものであり、如何なる意味でも限定として解釈されるべきではない。種々の変更及び修正は、本開示の恩恵を受ける当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲において更に定義される本開示の精神及び範囲内にあるとみなされる。
【０１９３】
スキーム、調製物及び／または実施例を参照して、本発明の様々な態様の特定の実施形態が記載されるが、そのような実施形態は単なる例示であり、本開示の原理の応用を代表し得る多くの特定の実施形態のうちの少数を例示するに過ぎないことが理解されるべきである。本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発物質は、Ａｔｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（セントルイス、ミズーリ州）などの商業的供給源から得ることができ、または該出発物質は合成することができる。本明細書に記載の化合物及び異なる置換基を有する他の関連化合物は、例えば、それらの各々が全体として本明細書の一部として援用されるＭａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ、ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｓｍｉｔｈ有機合成におけるデザインと戦略（Ｈａｎｅｓｓｉａｎ（２０１３））、有機合成におけるＧｒｅｅｎｅの保護基（Ｗｕｔｓ（２００６））、有機合成のためのＦｉｅｓｅｒｓ試薬（Ｖｏｌ．１−２７）（Ｈｏ（２０１３））に記載されているような、当業者に既知の技術および材料を使用して合成することができる。
【０１９４】
本明細書中に開示される化合物の一般的な調製方法は、当該分野における既知の反応から誘導され得るものであり、これらの反応は、当業者によって認識されるように、本明細書に提供される式に見出される種々の部分を導入するための、適切な試薬及び条件の使用によって改変され得る。
【０１９５】
記載された中間生成物は、抽出、蒸発、または当該技術分野で既知の他の技術によって回収することができる。次いで、この粗製物質は任意に、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、再結晶、磨砕、蒸留、または当技術分野で既知の他の技術によって精製することができる。以下の議論では次の略語が用いられる：ＥｔＯＨ（エタノール）、ＮａＯＨ（ナトリウムエトキシド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＭＯＭ（メトキシメチル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、デス・マーチン（デス・マーチン・ペルヨージナン）及びＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）。
【０１９６】
当業者が理解するように、上記のような当該化合物の調製に有用な方法の幾つかは、特定の官能基の保護を必要とし、例えば、当該分子内の他の部位での反応において、このような官能基の干渉を防止すること、またはこのような官能基の完全性を保持することが必要とされ得る。そのような保護の必要性及びタイプは、当業者によって容易に決定され、例えば機能の性質及び選択された調製方法の条件に依存して変化する。護基を導入及び除去する方法は当業者に周知であり、ＧｒｅｅｎｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｕｔｓ（２００６））に記載されている。代替の試薬、出発物質、および本明細書に記載の手順を最適化または適合させるための方法もまた、当業者によって容易に決定されるであろう。
【０１９７】
スズキ反応（ハロゲン化アリールまたはトリフレートとボロン酸誘導体との間でのパラジウム触媒によるカップリング）及びその変形もまた、このクラスの化合物の合成のための様々な方法で使用することができる。以下のスキーム１は、ヨード化の前の重要な中間体の合成を示す。
【化２８】
2018516971.tif 000030
【０１９８】
スズキ反応のための準備における後続のヨード化は、スキーム2に示すように、ピペリジンを用いた最初の開環を含む２段階法において達成することができる。
【化２９】
2018516971.tif 000031
【０１９９】
上記のヨード化された中間体と適切な芳香族ボロン酸誘導体との間のスズキ反応は、スキーム３に示すように最終化合物を与える。
【化３０】
2018516971.tif 000032
【０２００】
スズキ反応に関する他の変形もまた、この分類の化合物の合成について想定される（Ｓｅｌｅｐｅ  （２０１３））。  
合成の他の方法もまた想定され、これには下記の刊行物に記載された方法の変形が含まれるが、これらに限定されない：（Ａｄｉｂ  （２００８）；  Ｂｉａｎｃｏ  （２００３）；  Ｂｏｈｍ  （１９９８）；Ｃｕｓｈｍａｎ（１９９１年）；Ｆｕｊｉｔａ  （２０１０）；  Ｊｕｖａｌｅ  （２０１３）；  Ｋｕｌｋａｒｎｉ  （２０１２）；  Ｌｉｕ  （２０１３））。
【０２０１】
スキーム１〜３のモジュラー合成は全て、自動合成プラットフォーム、集中ライブラリープラットフォーム、固相有機合成プラットフォーム、コンビナトリアルケミストリープラットフォーム、マイクロ波化学プラットフォーム、及びハイスループットに適した現代の合成有機化学変形に適合させることができる。
【０２０２】
表１、２、３及び４に、このセクションで概説した総合的な合成及び一般的方法を介して合成された特定の化合物を列挙する。
【表１−１】
2018516971.tif 000033
【表１−２】
2018516971.tif 000034
【表２−１】
2018516971.tif 000035
【表２−２】
2018516971.tif 000036
【表３−１】
2018516971.tif 000037
【表３−２】
2018516971.tif 000038
【表４−１】
2018516971.tif 000039
【表４−２】
2018516971.tif 000040
【０２０３】
＜活性を測定するための方法＞
好ましい物質は、好ましくは少なくとも１つのインビトロ試験に基づいて、脂質調節特性を有する化合物から選択される。従って、最良の候補を選択することは、例えば、ＣＡＬＵＸ（化学的に活性化されたルシフェラーゼ発現）またはＥＲＯＤ（エトキシ−レゾルフィン脱エチル酵素）試験（Ｈｅ（２０１１））により、十分なアゴニスト効果を示すことを含む（Ｂｅｈｎｉｓｃｈ（２００２））。
【０２０４】
皮脂腺のサイズが徐々に減少する効果は、活性物質の局所適用により動物において再現できる。例えばマウス、ラットまたはムスターを含むげっ歯類等の適切な動物の耳の皮膚は、豊富な皮脂腺及び組織を含むことが知られているので、試験部位として選択することができる。また、ＲＴ−ＰＣＲ及び関連技術を用い、続いてｍＲＮＡレベルを定量する方法、例えばチップ技術または次世代遺伝子シーケンシング技術を用いて、得られた前記酵素のｍＲＮＡレベルを追跡し、また脂質モジュレータのための可能な標的としての皮脂幹細胞のプロモーションを確実にする因子を追跡することも考えられる。
【０２０５】
また、局部的または全身的投与の後の物質のインビボでの半減期は適切に短いことを、ＨＰＬＣまたは質量スペクトル解析またはそれらの組み合わせを用い、治療された動物から採取された血液もしくは血症のサンプル中における前記物質またはその代謝産物の濃度を測定して決定することができる。
【０２０６】
加えて、所定の時間間隔内において、特定の細胞型に作用する物質を試験することができる。従って、本方法の一実施形態において、前記哺乳動物はマウスＣ５７／ＢＬ６株である。この遂行様式によれば、前記マウスの耳を局所的に処置し、次いで採取し、ＣＹＰ１Ａ１の発現を抗体を用いて免疫組織化学により研究する。
【０２０７】
＜製剤及び投与＞
本発明の化合物は、医薬、皮膚科、及び化粧用として意図され、医薬組成物として製剤化され、ヒト患者などの哺乳動物に対して、選択された投与経路に適合する様々な形態、即ち、局所的、病巣内、経口、または皮下に投与することができる。本発明は、選択された投与経路によって制限されないことを理解すべきである。前記化合物は、単独で、または１以上の他の治療剤と組み合わせて投与することができる。所望であれば、前記化合物は、賦形剤なしで直接投与することができる。しかし、典型的な実施形態では、本発明の化合物は、製医薬的に許容可能な担体と共に製剤として投与される。担体の選択は、特定の投与様式、溶解性及び安定性に対する担体の影響、及び剤形の性質等の因子に大きく依存する。
【０２０８】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物、及びそれらの調製方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物及び調製方法は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｇｅｎｎａｒｏ（１９９５））に見出すことができる。
【０２０９】
本発明の医薬組成物は、本発明の１以上の化合物を活性成分またはその医薬的に許容可能な塩として含み、医薬的に許容可能な担体及び場合により他の治療成分をも含み得る。該化組成物には、局所投与、病巣内投与、直腸投与、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、眼（眼科用）、肺（鼻または口腔吸入）、鼻内、関節内（即ち、ジョイント内）または経口投与に適した組成物を含まれるが、何れの場合においても、最も適切な経路は、治療される状態の性質及び重症度、並びに活性成分の性質に部分的に依存するであろう。一定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、局所、病巣内、非経口、肺、鼻、直腸もしくは経口投与、または更に、鼻、気管支及び／または肺用のエアロゾル／粉末；直腸及び／または結腸のための軟膏または坐剤；または関節への浸潤用の形成物のために適している。
【０２１０】
他の実施形態において、前記化合物は被験者に局所適用される。局所適用は、ざ瘡、酒さ、過剰な皮脂、油性の皮膚または毛髪、及び光沢のあるまたは脂っこい外観の皮膚の処置に特に適切である。一定の実施形態において、局所適用とは、化合物及び任意の担体を皮膚及び／または毛髪に直接適用することをいう。本発明による局所組成物は、溶液、ローション、膏薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲル、フォーム、ローラースティック、または皮膚科学において日常的に使用される他の製剤の形態であり得る。別の実施形態において、該組成物は、パッチ、包帯または創傷包帯である。
【０２１１】
他の実施形態において、前記化合物は病巣内に投与される。そのような病巣内投与は、真皮または皮下組織に与えられる注射の形態を取ることができる。病巣内投与はまた、薬剤の浸透を高めるために、マイクロ針を含むもの等の装置の使用によって促進され得る。
【０２１２】
更に他の実施形態において、前記化合物は経口投与される。経口投与の場合、前記化合物は、カプセル、丸薬、錠剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、懸濁液、またはエマルジョン等の固体または液体製剤に製剤化することができる。固体の単位剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、並びに乳糖、スクロース、及びコーンスターチ等の不活性充填剤を含有する通常のゼラチンタイプのカプセル剤であってよく、或いは、それらは徐放性製剤であることができる。
【０２１３】
幾つかの実施形態において、構造Ｉの化合物は、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸などの崩壊剤、及びテアリン酸またはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤と組み合わせて、ラクトース、スクロース、及びコーンスターチ等の従来の錠剤基剤を用いて錠剤化される。液体製剤は、前記活性成分を水性または非水性の医薬的に許容可能な溶媒に溶解することによって調製され、これはまた、当該技術分野で知られている懸濁剤、甘味剤、着香剤、及び防腐剤も含有し得る。
【０２１４】
別の実施形態において、前記化合物は非経口投与される。非経口投与の場合、前記化合物は、溶液または懸濁液の何れかとして投与することができる。溶液または懸濁液中での使用に適した医薬担体の例は、水、生理食塩水、デキストロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、または動物、植物または合成起源の油である。これら活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散液はまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中で調製することもできる。通常の保存及び使用条件下において、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含有する。注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。例えば関節内（ジョイント内）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内及び皮下経路などの非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および該製剤を血液レシピエントと等張にする溶質を含み得る水性及び非水性の等張滅菌注射液、並びに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、及び防腐剤を含むことができる水性及び非水性の無菌懸濁液が含まれる。
【０２１５】
他の実施形態において、本発明の組成物は、クレンジング用石鹸、ゲルまたはバーとしての使用に適した固形または半固形製剤であってよい。これらの組成物は、通常の方法に従って調製され、必要に応じて保湿剤、着色剤、香料などの更なる賦形剤を含有してもよい。
【０２１６】
幾つかの実施形態において、前記化合物は、皮膚または毛髪に直接投与するのに適した担体と共に処方される。前記化合物は、水性、アルコール性または水性アルコール性溶液の形態で、またはクリーム、ゲル、エマルジョンまたはムースの形態で、または加圧下で噴射剤をも含むエアロゾル組成物の形態で、毛髪に適用するために製剤化することができる。
【０２１７】
本発明による組成物は、ヘアケア組成物、特にシャンプー、ヘアセットローション、トリートメントローション、スタイリングクリームまたはゲル、染料組成物、脱毛防止用のローションまたはゲル等であってもよい。本発明による種々の組成物中の賦形剤の量は、考慮される分野において慣用的に使用される量である。
【０２１８】
幾つかの実施形態において、前記化合物は、パッチを含む経皮経路または皮膚経路によって投与される。経皮または皮膚送達経路に関して、薬物の経皮投与のための方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｇｅｎｎａｒｏ  ＡＲ  ｅｄ、２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、２０００：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  ＰＡ、ＵＳＡに開示されている。クリーム、オイル、スプレー、他の液体製剤、皮膚または肌パッチは、本発明の化合物の経皮送達のための好ましい手段である。パッチは、好ましくは前記化合物の吸収を増加させるために、ＤＭＳＯ等の吸収促進剤を提供する。経皮薬物送達のための他の方法は、米国特許第５，９６２，０１２号及び第６，２６１，５９５号に開示されており、その各々を全体的に本明細書の一部として援用する。
【０２１９】
好ましいパッチには、皮膚への薬物送達の速度を制御するパッチが含まれる。パッチは、それぞれリザーバシステムまたはモノリシックシステムを含む様々な投与システムを提供することができる。リザーバ設計は、例えば、皮膚に直接接触する接着層、薬物分子の拡散を制御する制御膜、薬物分子のリザーバ、及び耐水性バッキングの４つの層を有することができる。このような設計は、指定された期間にわたって均一な量の薬物を送達するが、送達速度は、異なるタイプの皮膚における飽和限界未満でなければならない。前記モノリシックな設計は、例えば、典型的には接着剤層、前記化合物を含有するポリマーマトリックス、及び耐水性バッキングの３つの層のみを有する。この設計は、飽和量の薬物を皮膚にもたらす。それにより、送達は皮膚によって制御される。パッチ内の薬物量が飽和レベル以下に低下すると、送達速度は低下する。
【０２２０】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び組成物は男性に投与される。他の実施形態において、本発明の化合物及び組成物は女性に投与される。特定の実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、妊娠可能年齢の女性に投与される。幾つかの他の実施形態において、前記化合物及び組成物は、妊娠している女性に投与される。特定の他の実施形態において、本発明の化合物及び組成物は小児に投与される。
【０２２１】
一定の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、１８歳未満の小児に投与される。更なる実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、１６歳未満の小児に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、１４歳未満、１２歳未満、または１０歳未満の小児に投与される。幾つかの実施形態において、当該方法は、前記化合物及び組成物を思春期前の子供に投与することを含む。
【０２２２】
本明細書に記載の化合物及び組成物の単位用量を提供するキットは、本発明の範囲内であると考えられる。本明細書に記載の化合物及び組成物の多くの単位用量を提供するキットもまた、本発明の範囲内であると考えられる。更に、本明細書に記載の化合物及び組成物の幾つかの単位用量を提供するキットも、本発明の範囲内であると考えられる。幾つかの実施形態において、本発明のキットは、本明細書に記載の化合物の医薬組成物の単位用量を含んでいる。一定の実施形態において、本発明のキットは、本明細書に記載の化合物の医薬組成物の多くの単位用量を含む。一定の他の実施形態において、本発明のキットは、本明細書に記載の医薬組成物の単位用量を含む。
【０２２３】
＜用量＞
本発明の化合物の用量及び投与計画は、治療技術において周知の方法及び実施に従って、最適な所望の応答を提供するように調整することができる。例えば、単一のボーラス用量を投与してもよく、または複数の分割用量を経時的に投与してもよい。投与量は、治療状況の緊急性によって指示されるときに、比例的に減少または増加させることもできる。適切な投与計画、投与される各用量の量及び／または投与間隔は、化合物、医薬組成物のタイプ、治療を必要とする被験者の特徴、及び治療される状態の重症度を含む多くの因子に依存する。
【０２２４】
化合物の用量は変化するであろうが、皮膚科学的投与のための一般的ガイドラインとして、化合物は皮膚科学的に許容される製剤中に、約０．０１〜５０ｗ／ｗ％、より典型的には約０．１〜１０ｗ／ｗ％である。幾つかの実施形態において、前記製剤は１日に１〜４回、患部領域に適用することができる。「皮膚科学的に許容される製剤」とは、皮膚または毛髪に適用することができ、薬剤が作用部位に拡散することを可能にするものである。幾つかの実施形態において、局所製剤のために有効な量は、疾患、障害または状態の重篤度、以前の療法、個体の健康状態及び薬物に対する応答性に依存する。一定の他の実施形態において、該用量は、製剤の０．００１重量％〜約６０重量％の範囲である。
【０２２５】
当業者はまた、最大許容用量、患者に検出可能な治療効果を提供する治療的有効量、及び各薬剤を投与して患者に検出可能な治療効果を提供するための時間的要件を容易に決定することを期待できる。従って、特定の用量及び投与計画が本明細書に例示されているが、これらの例は、本発明を実施する際に患者に提供され得る用量及び投与計画を決して制限するものではない。
【０２２６】
特定の患者についての最適な投薬量の決定は、当業者に周知である。局所投与に適した医薬的に許容可能な賦形剤の一定の非限定的例には、プロピレングリコーる：トランスクトール：エタノール（２０：２０：６０、ｖ／ｖ／ｖ）及びプロピレングリコール：エタノール（３０：７０、ｖ／ｖ）が含まれる。幾つかの実施形態において、構造Ｉの化合物は、約１．５％〜約２．０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する。
【０２２７】
一実施形態において、本発明の化合物は、約０．１〜１０００ｍｇ、１〜約１０００ｍｇ、１００〜約５００ｍｇまたは約１〜約１００ｍｇの用量で投与される。更なる実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり０．０５〜約１００ｍｇ、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇの用量で投与される。好ましい実施形態において、投与量は、約０．１ｍｇ〜約７０ｍｇ／日である。別の実施形態では、患者の投与計画を選択する際に、本発明の化合物は約２〜約７０ｍｇ／日の投与量で開始して投与され、状態が制御されているときには、投与量は約０．１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日にまで低減される。更なる実施形態において、例えば、成人の治療では、１日あたり約０．０５〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１００ｍｇの投薬量を使用することができる。正確な投薬量は、投与様式、含まれる本発明の化合物、望ましい療法、投与される形態、治療される被験者及び治療される被験者の体重、並びに担当の医師または獣医師の嗜好及び経験に依存する。
【０２２８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、１日１回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は１日２回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は１日３回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は１日４回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は１日５回投与される。
【０２２９】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物及び組成物は毎週投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は毎月投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は週２回投与される、他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は週３回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は週に４回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物を週に５回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、週に６回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、週に７回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、週に８回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、週に９回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は週に１０回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は週に１１回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は週に１２回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、週に１３回投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、週に１４回投与される。
【０２３０】
更なる実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、患者における脂質調節化合物の全身バイオアベイラビリティを最小限にするように投与される。幾つかの実施形態において、前記脂質調節化合物は平均の全身バイオアベイラビリティーを既に低下させている。他の実施形態では、平均の全身バイオアベイラビリティー低下は、即時的もしくは延長された放出製剤または等量の脂質調節化合物を有する従来の局所製剤と比較して、平均の全身バイオアベイラビリティが３０％未満、２５％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、２％未満、及び１％未満である。
【０２３１】
＜同時投与＞
本発明の更なる態様において、前記化合物は、所望の治療効果を増強または補完するために、または潜在的な副作用を最小限にするために、他の薬剤と同時投与される。そのような実施形態の非限定的な例を以下に記載する。アシル−ＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビターは、血清コレステロール上昇の治療について最初に評価された。その後、これらの化合物は皮脂の産生を減少させることが発見された（米国特許第６，１３３，３２６号）。このようないずれのＡＣＡＴ阻害剤も、皮脂生成を減少させて油性皮膚を軽減するために、構造Ｉの化合物（複数可）と同時投与することができる。
【０２３２】
皮脂の減少及び座瘡の治療のために、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−）阻害剤が開発されている。そのようなＳＣＤ−１阻害剤は何れも皮脂産生を減少させ、油性皮膚等を軽減するために、構造Ｉのキャンパス（群）と同時投与することができる。
【０２３３】
局所レチノイドは濾胞角化を正常化することによって座瘡を治療するために使用されるが、皮脂産生を効果的に減少させない。本発明の一実施形態では、構造Ｉの化合物を、皮脂生成を減少させ且つ座瘡または脂漏症を治療するために、レチノイドと共に同時投与する。同時投与に適した例示的なレチノイドとしては、エトレチネート、トレチノイン、レチノール、パルミチン酸レチニル、アダパレン、タザロテン、及びアリレチノイン（ａｌｉｒｅｔｉｎｏｉｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３４】
ベンゾイルペルオキシドは、何十年にもわたってアクネの治療の中心的存在であり、少なくとも部分的にはプロピオノバクテリウム・アクネ（Ｐｒｏｐｉｏｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）による皮膚のコロニー形成を減少させることによって作用する。本発明の一実施形態では、構造Ｉの化合物を過酸化ベンゾイルと一緒に投与して座瘡の治療を促進する。
【０２３５】
テトラサイクリン科のメンバー（ミノサイクリン及びドキシサイクリンを含む）、クリンダマイシン、エリスロマイシン及びダプソン等の抗生物質は、ざ瘡の治療に使用されてきた。該抗生物質は、微生物のプロピオンバクテリウム・アクネ（Ｐｒｏｐｉｏｎｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）を減少させ、または根絶させて、患者の座瘡を減少させる。構造式Ｉの化合物は、座瘡の治療に適した任意の抗生物質と同時投与することができる。
【０２３６】
エストロゲン及びプロゲステロンは、それぞれ皮脂産生を減少させることが示されている。これら化合物または該化合物の任意の合成アゴニストは、皮脂産生を減少させるために、構造Ｉの化合物（複数可）と同時投与することができる
抗アンドロゲンは、皮脂産生を減少させることが示されている。これらの化合物、または任意の合成抗アンドロゲンは、皮脂生成を減少させるために、構造Ｉの化合物（複数可）と同時投与され得る。
【０２３７】
本出願で使用される場合、用語「同時投与される」または「同時投与」は、構造Ｉの化合物が、典型的には異なる作用機序を有する第２の治療剤と共に投与されて、所望の結果を促進することを意味する。「同時投与」は投与経路によって制限されず、また同時投与、１日の間の異なる時間に投与すること、または異なる日に投与することを意味し得ることを理解されたい。該化合物は別々に投与することができ、または単一の製剤（すなわち、固定された組み合わせ）に組み合わせることができる。
【０２３８】
別の実施形態において、前記化合物及び任意の更なる治療剤を含有する医薬及び化粧品製剤は、通常、小売り用にパッケージングされる（即ち、製品またはキット）。そのような物品は、患者に製品の使用方法を指示するように、ラベル付け及び包装される。このような使用説明書には、治療すべき状態、治療期間、投薬スケジュールなどが含まれる。構造Ｉの化合物はまた、任意の不活性担体と混合されてよく、当該技術において知られているように、患者の血清、尿等の中の当該化合物の濃度を決定するために、実験室アッセイにおいて利用される。血清、尿などを含むが、これらに限定されない。この化合物は、研究ツールとして使用することもできる。
【０２３９】
本発明は、その特定の実施形態に関連して説明してきたが、更なる変更が可能であり、本願は一般に、本発明の原理に従って、本発明の変形、使用、または適用をカバーすることを意図しており、本発明が属する技術分野における既知のまたは慣習的な実務に入るような、本開示からのそのような逸脱を含むものであることが理解されるであろう。以下の実施例及び生物学的データは、本発明を更に説明するために提示されている。この開示は、如何なる意味でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０２４０】
前述の実施形態の全てについて、本明細書に開示された各実施形態は、他の開示された実施形態のそれぞれに適用可能であると考えられる。当業者であれば、以下の特定の実験の詳細は、その後に続く特許請求の範囲でより十分に記載される本発明の単なる例示であることを容易に理解するであろう。
【実験の詳細】
【０２４１】
本発明は、対応する実施例及び添付の図面を参照しながら、以下の幾つかの具体的な実験の説明を通して、当業者によって更に明確に理解されるであろう。
【０２４２】
実施例１：化合物の合成
ＮＭＲスペクトルは、１Ｈ−ＮＭＲについてはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚで、１３Ｃ−ＮＭＲについては１００ＭＨｚで記録した。ＬＣＭＳは、ＥＳ（＋）イオン化モードで作動するＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０１０（カラム：ｓｅｐａｘ  ＯＤＳ  ５０×２．０ｍｍ、５μｍ）またはＡｇｉｌｅｎｔ  １２００Ｈ  ＰＬＣ、１９５６ＭＳＤ（カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  ３０×３．０ｍｍ、２．２μｍ）を使用して、単一の四極子マススペクトル計で取得した。クロマトグラフィー精製は、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって行った。使用前に、無水溶媒を３Ａ分子篩カラムで前処理した。全ての市販の試薬は、特に明記しない限り受け取ったまま使用した。
【０２４３】
化合物Ｂ
中間体Ｂ２の調製のための一般的手順
【化３１】
2018516971.tif 000041
【０２４４】
キシレン（１００．００ｍＬ）中の中間体Ｂ１（１０．００ｇ、５３．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２５℃において、（ＭｅＯ）２ＣＨＮＭｅ２（３１．９９ｇ、２６８．５０ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を添加し、次いで該混合物を９５℃で１６時間攪拌した。。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル５：１）により、出発物質が消費されたことが示された。この混合物を濃縮し、黒色の油状物として粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル５０：１〜２０：１）で精製して、中間体Ｂ２を得た（６．００ｇ、２７．５２ｍｍｏｌ、収率５１．２５％、純度９０％）を黄色固体として得た。
【０２４５】
ＴＬＣ情報（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル３：１）
Ｒｆ（Ｂ１）＝０．３５
Ｒｆ（Ｂ２）＝０．４９
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１０．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４６】
中間体Ｂ４の製造手順
【化３２】
2018516971.tif 000042
【０２４７】
ＭｅＯＨ（２００．００ｍＬ）中の中間体Ｂ２（６．００ｇ、３０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２５℃でピペリジン（４４．２７ｇ、５１９．８８ｍｍｏｌ、１７．００当量）を添加し、次いで該混合物を６５℃で４時間攪拌した。この混合物を濃縮して、赤色油状物を得た。ジクロロメタン（２００ｍＬ）及びピリジン（４．８４ｇ、６１．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、次いでジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のＩ（３８．８１ｇ、１５２．９１ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を滴下して加えた。この混合物を２５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により、出発物質が消費されたことが示された。Ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５００ｍＬ）を添加し、２５℃で３０分間撹拌を続け、ジクロロメタン層を集め、濃縮して黒色油状物を得、これをクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル５０：１〜２０：１）により精製して、中間体Ｂ４（６．００ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ、収率５４．８２％、純度９０％）を黄色固体として得、これを１ＮＭＲによって確認した。
【０２４８】
ＴＬＣ情報（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル５：１）
Ｒｆ（Ｂ２）＝０．４５
Ｒｆ（Ｂ４）＝０．５０
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４９】
化合物Ｂの調製のための一般的手順
【化３３】
2018516971.tif 000043
【０２５０】
Ｈ２Ｏ（３０．００ｍＬ）及びジメトキシエタン（３０．００ｍＬ）中の、中間体Ｂ４（２．００ｇ，６．２１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、フェニルボロン酸（９０８．６２ｍｇ，７．４５ｍｍｏｌ，１．２０ｅｑ），Ｎａ２ＣＯ３（１．９７ｇ，１８．６３ｍｍｏｌ，３．００ｅｑ）及びＰｄ／Ｃ（４５０．００ｍｇ，６２１．００μｍｏｌ，０．１０ｅｑ）の混合物を、４０℃で１６時間、Ｎ２保護の下で攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル５：１）により、ＳＭが消費されたことが示された。粗生成物をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００：１〜５０：１）で精製して、化合物Ｂ（１．００ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、収率５９．１４％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳは１００％の純度を示した。
【０２５１】
ＴＬＣ情報（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）
Ｒｆ（Ｂ４）＝０．５０
Ｒｆ（化合物Ｂ）＝０．５５
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．２９６分
ＭＳ  ｃａｌ．：２７２．１、［Ｍ＋１］＋＝２７３．1、［ａ．移動相（溶媒Ａ：０．０３７５％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．０１８％ＴＦＡを含有するアセトニトリル）；勾配：０．００：９０％Ａ；０．４０：９０％Ａ；３．４０：０％Ａ；３．８５：０％Ａ；３．８６：９０％Ａ；４．５０：９０％Ａ；流量：０．８ｍＬ／分；カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＸＢＰ−Ｃ１８；カラム温度：５０℃］。
【０２５２】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．３２（ｍ，４Ｈ）。
【０２５３】
化合物Ｆ
化合物Ｆの調製のための一般的手順
【化３４】
2018516971.tif 000044
【０２５４】
ＤＭＥ（５０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０．０ｍＬ）中の中間体Ｂ４（３．５０ｇ、１０．８ミリモル、１．００当量）、２−メトキシフェニルボロン酸（１．８２ｇ、１１．９ミリモル、１．１０当量）及びＮａ２ＣＯ３の溶液に、Ｎ２下に６０℃において、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．００ｇ）を添加した。反応混合物を濾過し、濾液をＭｅＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を濃縮した。反応混合物を６０度で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。該混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄し、濾過し、濾液を濃縮した。化合物Ｆ（２．５０ｇ，収率８６％）が白色固体として得られた。
【０２５５】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｔ＝２．９６分，ＭＳ  ｃａｌ．：３０２．１，［Ｍ＋１］＋＝３０３．１，［ａ．移動相（溶媒Ａ：０．０３７５％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．０１８％ＴＦＡを含有するアセトニトリル）；勾配：０．００：９０％Ａ；０．４０：９０％Ａ；３．４０：０％Ａ；３．８５：０％Ａ；３．８６：９０％Ａ；４．５０：９０％Ａ；流量：０．８ｍＬ／分；カラム：ＶｅｎｕｓｉｌＸＢＰ−Ｃ１８；カラム温度：５０°Ｃ］。
【０２５６】
化合物Ｇ
化合物Ｇの調製のための一般的手順
【化３５】
2018516971.tif 000045
【０２５７】
ＤＭＥ（７５．０  ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７５．０  ｍＬ）中の、中間体Ｂ４（３．００ｇ、９．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−メトキシフェニルボロン酸（１．５６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）及びＮａ２ＣＯ３（２．９６ｇ、９．３１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．００ｇ）を６０℃においてＮ２下で加えた。反応物を６０℃で１６時間撹拌し、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。混合物を水（１５ｍＬ×３）で洗浄した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。化合物Ｇ（２．５０ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。
【０２５８】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．０７分，ＭＳ  ｃａｌ．：３０２．１，［Ｍ＋１］＋＝３０３．１，［ａ．移動相（溶媒Ａ：０．０３７５％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．０１８％ＴＦＡを含有するアセトニトリル）；勾配：０．００：９０％Ａ；０．４０：９０％Ａ；３．４０：０％Ａ；３．８５：０％Ａ；３．８６：９０％Ａ；４．５０：９０％Ａ；流量：０．８ｍＬ／分；カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＸＢＰ−Ｃ１８；カラム温度：５０°Ｃ］。
【０２５９】
化合物Ｈ
化合物Ｈの調製のための一般的手順
【化３６】
2018516971.tif 000046
【０２６０】
ピリジン．ＨＣｌ（１１．４ｇ、９９．２ｍｍｏｌ、２０．００当量）を、２５℃で化合物Ｇ（１，５０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）に加えた。反応物を２１０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で洗浄した。反応混合物を濾過し、ケーキを濃縮した。化合物Ｈ（１．２０ｇ、収率８１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で洗浄した。反応混合物を濾過し、ケーキを濃縮した。化合物Ｈ（１．２０ｇ、収率８１％）を白色固体として得た。
【０２６１】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（Ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｔ＝２．５６分，ＭＳ  ｃａｌ．：２８８．１，［Ｍ＋１］＋＝２８９．１，［ａ．移動相（溶媒Ａ：０．０３７５％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．０１８％ＴＦＡを含有するアセトニトリル）；勾配：０．００：９０％Ａ；０．４０：９０％Ａ；３．４０：０％Ａ；３．８５：０％Ａ；３．８６：９０％Ａ；４．５０：９０％Ａ；流量：０．８ｍＬ／分；カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＸＢＰ−Ｃ１８；カラム温度：５０°Ｃ］。
【０２６２】
化合物Ｉ
化合物Ｉの調製のための一般的手順
【化３７】
2018516971.tif 000047
【０２６３】
ＤＭＥ（１５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５．０ｍＬ）中の中間体Ｂ４（１．２０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−メトキシフェニルボロン酸（６８０．１７ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＮａ２ＣＯ３（１．１９ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ）を、２５℃においてＮ２下で反応させた。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル５：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。化合物Ｉ（１．００ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。
【０２６４】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｔ＝３．０７分，ＭＳ  ｃａｌ．：３０２．１，［Ｍ＋１］＋＝３０３．１，［ａ．移動相（溶媒Ａ：０．０３７５％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ  ；溶媒Ｂ：０．０１８％ＴＦＡを含有するアセトニトリル）；勾配：０．００：９０％Ａ；０．４０：９０％Ａ；３．４０：０％Ａ；３．８５：０％Ａ；３．８６：９０％Ａ；４．５０：９０％Ａ；流量：０．８ｍＬ／分；カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＸＢＰ−Ｃ１８；カラム温度：５０°Ｃ］。
【０２６５】
化合物Ｊ
化合物Ｊの調製のための一般的手順
【化３８】
2018516971.tif 000048
【０２６６】
ピリジン・ＨＣｌ（１１．４７ｇ、９９．２３ミリモル、２０．００当量）を、化合物Ｉ（１．５０ｇ、４．９６ミリモル、１．００当量）に２５℃で加えた。反応物を２１０℃で３時間攪拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、１０分間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル５：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間攪拌した。該混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で洗浄した。反応混合物を濾過し、ケーキを濃縮した。化合物Ｊ（１．２０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た。
【０２６７】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｔ＝２．５６分，ＭＳ  ｃａｌ．：２８８．１，［Ｍ＋１］＋＝２８９．１，［ａ．移動相（溶媒Ａ：０．０３７５％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．０１８％ＴＦＡを含有するアセトニトリル）；勾配：０．００：９０％Ａ；０．４０：９０％Ａ；３．４０：０％Ａ；３．８５：０％Ａ；３．８６：９０％Ａ；４．５０：９０％Ａ；流量：０．８ｍＬ／分；カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＸＢＰ−Ｃ１８；カラム温度:５０℃]。
【０２６８】
実施例２：ＨＥＰ・Ｇ２細胞における脂質調節化合物によるアリール炭化水素受容体の活性化
ＡｈＲ活性化は、レンチベクターｐｌｏｘ−ＸＲＥ・ＴＡＴＡ−Ｌｕｃで安定にトランスフェクトされたＨＥＰ・Ｇ２細胞（肝細胞のＨｅｐ・Ｇ２はヒト肝癌細胞株である）で測定される。Ｈｅｐ・Ｇ２細胞を、ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）＋１０％ウシ胎児血清＋ペニシリン＋ストレプトマイシンからなる増殖培地で培養する。ＤＯにおいて、Ｈｅｐ・Ｇ２細胞を約３０，０００細胞／ｃｍ２の割合で、１２ウェルプレートに播種する。２４時間後、培地を新しい培地と交換し、細胞にレンチベクターｐｏｘ−ＸＲＥ・ＴＡＴＡ−Ｌｕｃを形質導入する。４８時間後、細胞を継代培養し、培養液中に維持し、３−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１−オンとの反応性について試験する。試験はプロメガ社のルシフェラーゼレポーター試験システムキットを使用して行う。ＤＯにおいて、細胞を約６０％の集密度で播種し、次いでＤ１において、適切な培地を用いて種々の濃度に希釈した試験物質で処理する。Ｄ２において、細胞をＣＬＢ緩衝液で溶解し、溶解物を１０，０００ｇで５分間遠心分離することにより清澄化する。ルシフェラーゼ活性は、ｌｕｍｉｎｏｓｋａｎルミノメーター（Ｔｈｅｒｍｏ）を使用して、供給者が推奨するように２０マイクロリットルのライセート中で測定する。１〜１０μＭの３−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１−オンで２４時間処理した後、Ｈｅｐ・Ｇ２−ｐｌｏｘ−ＸＲＥ・ＴＡＴＡ−Ｌｕｃ細胞におい、てルシフェラーゼ活性の有意な誘導が観察される。９６ウェルまたは３８４ウェルの何れかのフォーマットに適合されたその後の実験において、化合物は、化合物当たり１μＭの標準濃度を使用し、且つ３−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１−オン対照セットウエルを有する「ヒットモード」で３回スクリーニングされた。こうして同定されたヒットは、３８４ウエルプレートにおける用量応答モード（用量範囲０．１ｎＭ〜１０μＭ）に再フォーマットされ、対照として３−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１−オン（用量範囲０．１ｎＭ〜１０μＭ）を用いて３回繰り返し行われた。データが処理され、ＥＣ５０は標準的なデータ監視ソフトウェアから計算することができる。
【０２６９】
実施例３：ヒト皮膚細胞におけるアリール炭化水素受容体の活性化
ＡｈＲ活性化はヒト皮膚細胞、例えば正常ヒトケラチン細胞（ＮＨＫ細胞）またはレンチベクターｐｏｘ−ＸＲＥ・ＴＡＴＡ−Ｌｕｃで安定にトランスフェクトされたＡ４３１類表皮細胞においても測定される。ＮＨＫ細胞を、特定のケラチン細胞ＳＦＭ培地（Ｇｉｂｃｏ）＋ペニシリン＋ストレプトマイシン中で培養する。ＤＯにおいて、ＮＨＫ細胞を約１５，０００細胞／ｃｍ２の割合で６ウェルプレートに播種する。２４時間後、培地を新鮮な培地と交換し、ケルトにレンチベクターｐｏｘ−ＸＲＥ・ＴＡＴＡ−Ｌｕｃを形質導入する。４８時間後、細胞を継代培養し、培養液中に維持し、３−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１−オンに対する反応性を試験する。試験は、プロメガ社のルシフェラーゼレポーター試験システムキットを用いて実施する。ＤＯにおいて、細胞を約６０％の周密度で播種し、次いで、Ｄ１において、適切な培地で種々の濃度に希釈した試験物質で処理する。Ｄ２において、細胞をＣＬＢバッファ中で溶解し、１０，０００ｇで５分間遠心分離することにより溶解物を清澄化する。ルシフェラーゼ活性は、ｌｕｍｉｎｏｓｋａｎルミノメーター（Ｔｈｅｒｍｏ）を使用して、供給者が推奨する２０マイクロリットルのライセート中で測定する。１〜１０μＭの３−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］−クロメン−１−オンで２４時間処理した後、ＮＨＫ−ｐｌｏｘ−ＸＲＥ・ＴＡＴＡ−Ｌｕｃ細胞において有意な誘導が観察される。９６ウェルまたは３８４ウェルの何れかのフォーマットに適合されたその後の実験において、化合物は、化合物当たり１μＭの標準濃度を使用し、且つ３−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１−オンを含んだ３−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１−オン対照セットウエルを有する「ヒットモード」で３回スクリーニングされた。こうして同定されたヒットは、再度３回、３８４ウエルプレートにおける用量応答モード（用量範囲０．１ｎＭ〜１０μＭ）において再フォーマットされた。データが処理され、ＥＣ５０は標準的なデータ監視ソフトウェアから計算することができる。
【０２７０】
実施例４：ヒト脂肪細胞から分泌されるトリグリセリドレベルの減少
ヒトＡｄｉｐｏＲｅｄ（商標）アッセイは、化合物が、無傷のヒト脂肪細胞において機能して、ヒト脂腺細胞からの皮脂の分泌と類似した方法でトリグリセリドの分泌を阻害する能力を迅速に検査することを可能にする。ヒト脂肪細胞を前脂肪細胞として受け取り、次いで３８４ウェルフォーマットで５日間分化させる。次いで、化合物を１μＭ濃度の標準濃度で６日間添加する。次に、分泌されたトリグリセリドに特異的に結合して、親油性環境において蛍光シグナルを生成するユニークな染料（ＡｄｉｐｏＲｅｄ（商標）、Ｌｏｎｚａ  Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，Ｉｎｃ．，ｗｗｗ．ｌｏｎｚａ．ｃｏｍ，文書番号ＡＡ−１０３８−７  ０４／１１、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ  ２１７９３−０１２７  ＵＳＡ）を使用して、トリグリセリドの生成を試験する。脂肪親和性ＡｄｉｐｏＲｅｄ（商標）は、脂肪滴の中に特異的に分配されてトリグリセリドに結合し、後者は５７２ｎｍでの蛍光を測定することによって簡単に定量される。非特異的細胞傷害性によるレベルでの二次的減少に対して、脂質合成の選択的阻害を区別するために、化合物はまた、テトラゾリウム色素ＭＴＴを用いた試験等の当該分野で周知の標準的方法を使用して、生存性についての細胞ベースでのアッセイで試験される。
【０２７１】
より特異的な細胞ベースのアッセイはまた、そのようなモジュレーターの存在下で正確な脂質プロファイルを評価するための質量分析法も用いるが、これは当業者によって十分に確立されている（Ｃａｍｅｒａ（２０１０））。
【０２７２】
実施例５：ヒト皮脂細胞から分泌されたトリグリセリドレベルの低減
ＳＺ−９５細胞またはＳＥＢ−１細胞の培養及び取り扱いのための本質的な方法論は、実施例４でヒト脂肪細胞について記載したものと同様である。脂質分泌の評価は、実施例４に記載の（商標）を用いて達成される。
【０２７３】
より特異的な細胞ベースのアッセイはまた、そのようなモジュレーターの存在下で正確な脂質プロファイルを評価するために質量分析法も用いるが、これは当業者によって十分に確立されている（Ｃａｍｅｒａ（２０１０））。全合成を測定するための他のアッセイは、Ｃ１４標識されたアセテートの脂質への変換を使用する。合成の阻害は、Ｃ１４取り込みの減少によって反映される。
【０２７４】
実施例６：ヒト肝細胞からの分泌されたトリグリセリドレベルの減少
ＨＥＰ−Ｇ２細胞の培養及び取り扱いのための本質的な方法論は、実施例２及び実施例８に記載されている。脂質分泌の評価は、実施例３に記載したようにして、ＡｄｉｐｏＲｅｄを用いて達成される。
【０２７５】
より特異的な細胞ベースのアッセイはまた、そのようなモジュレーターの存在下で正確な脂質プロファイルを評価するために質量分析法も用いるが、これは当業者によって十分に確立されている（Ｃａｍｅｒａ（２０１０））。
【０２７６】
実施例７：ヒトケラチン細胞から分泌されるトリグリセリドレベルの低減
ＮＨＫ細胞の培養及び取り扱いのための本質的な方法論は実施例３に記載されている。脂質分泌の評価は実施例４に記載のようにして、ＡｄｉｐｏＲｅｄを用いて達成される。
【０２７７】
より特異的な細胞ベースのアッセイはまた、そのようなモジュレーターの存在下で正確な脂質プロファイルを評価するための質量分析法も用いるが、これは当業者によって十分に確立されている（Ｃａｍｅｒａ（２０１０））。
【０２７８】
実施例８：ｍＲＮＡ（ＣＹＰ１Ａ１及びＳＣＤ−１・ｍＲＮＡアッセイ）により測定された、ＨＥＰ・Ｇ２細胞におけるＣＹＰ１Ａ１及び／またはＳＣＤ−１の誘導
ＨｅｐＧ２細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）、マナッサス、バージニア州）を、１０％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が補充されたイーグルの最小必須培地（ＡＴＣＣ）を用いて培養した。細胞を、実験（実施例２及び３と同様）に使用するまで連続的に培養した。細胞を、ウエル当たり３．８×１０５の播種密度で、６ウエルプレート（コーニング・コスター、ＮＹ、ＵＳＡ）にプレーティングした。細胞を、５％ＣＯ２雰囲気を有する３７℃の加湿インキュベーター中で２４時間付着させた。培地を、試験薬剤または賦形剤（０．１％ジメチルスルホキシド）を含有するもので置換し、細胞を更に２４時間インキュベートした。試験物質と共に２４時間インキュベーションした後、培地を除去し、Ｐｕｒｅｌｉｎｋ・ＲＮＡミニキット（ＴｈｅｒｍｏＦｌｓｃｈｅｒ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を用いてＲＮＡを調製した。核酸濃度は、Ｎａｎｏｄｒｏｐ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、２６０ｎｍでのＯＤを測定することにより決定され、またＲＮＡじゅんどはＯＤ２６０／２８０ｎｍ比を用いて評価された。１μｇのＲＮＡを、以下のパラメータを用いてｃＤＮＡ合成を行うと共に、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ（登録商標）ＶＩＬＯ（商標）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｃｈｅｒ）を使用して逆転写した：２５℃で１０分間、４２℃で２時間、８５℃で５分間（不活化）、続いて４℃の完了温度。得られたｃＤＮＡを、核酸を含まない分子生物学等級の水で、１００ｎｇ／μＬの濃度にまで２０倍希釈し、１μＬの希釈ｃＤＮＡ（１００ｎｇ）をＲＴ−ＰＣＲに用いた。各サンプル（１μＬ）を、ピペットで９６ウエルの光学反応プレート（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）に入れた。試薬混合物をＴａｑＭａｎ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して作製し、ＰＣＲプライマー及びＴａｑＭａｎプローブを含有する１９．０μＬの試薬混合物を各ウェルに添加した。ＰＣＲプライマー及びＴａｑＭａｎプローブ配列は、カスタマイズされた混合物として購入した（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｃｈｅｒ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）。以下のパラメータを用いて、ＡＢＩ・Ｐｒｉｓｍ・７９００（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）上でＲＴ−ＰＣＲを実施した：即ち、５０℃で２分（初期段階）、９５℃で１０分、及び９５℃１５秒の融解に続き６０℃で１分のアニール／伸長の４０サイクルである。結果は、担体レベルに比較した化合物処理された細胞または組織において、１８Ｓ・ｒＲＮＡ（ΔΔＣｔ）に対して正規化されたＣＹＰｌＡｌ・ｍＲＮＡレベルの倍数変化を計算することによって分析された。
【０２７９】
結果を以下の表５に示す。このアッセイにおいて、化合物Ｂを含む幾つかの化合物は、１０μＭにおいて、ＣＹＰ１Ａ１・ｍＲＮＡ・ｍＲＮＡの強力な誘導因子である。これらの結果を他のインビトロ及びインビボの結果と組み合わせると、３−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１−オン（化合物Ｄ）と比較して、異なる（改善された）プロファイルを備えたＡｈＲアゴニストが観察される。
【表５】
2018516971.tif 000049
【０２８０】
実施例９：７−エトキシレゾルフィンからレゾルフィンへの開裂により測定したＨＥＰＧ２細胞におけるＣＹＰ１Ａ１の誘導（ＥＲＯＤアッセイ）
ＨＥＰＧ２細胞及びＮＨ細胞の培養及び取り扱いのための本質的な方法論は、実施例２，３及び８に記載されている。ＨｅｐＧ２細胞を、９６ウェルのマイクロタイタープレートにおいて、１×１０４〜２．５×１０４細胞／μLで播種する。３日後、元の増殖培地を、賦形剤（典型的には１％エタノール）または１％エタノール中の試験薬剤を含有するウエル当たり２００μＬの培地で置き換え、次いで２４時間インキュベートする。培地の〜９５％を除去し、８μＭの７−エトキシレゾルフィン及び１０μＭのジクマロールを含む２００μＬのフェノールレッドフリー培地で置き換え、３７℃で１時間インキュベートする。次いで、１００μＬの培地を新鮮な９６ウエルの黒色プレートに移し、１３０μＬのメタノールを添加する。レゾルフィンの形成を、蛍光プレートリーダーを用いて蛍光光度法により定量する。蛍光を、λｅｘ５７０ｎｍおよびλｅｍ５９０ｎｍにおいて決定する。レゾルフィンの量を、１／２対数希釈での水中の０〜１μΜレゾルフィンを用いて作成した標準曲線から計算する。その後、残りの生存細胞（即ち、ＥＲＯＤをアッセイするために上清のみを採取するので、最初に存在する全ての細胞）をＭＴＴ細胞傷害アッセイに利用する。ＭＴＴを無血清培地中において５ｍｇ／ｍＬで作製し、次いでこれを細胞に添加して最終濃度１０％（０．５ｍｇ／ｍＬ・ＭＴＴ最終）とし、２時間インキュベートする。培地を慎重に除去し、次いでＭＴＴホルマザンを２００μＬのＤＭＳＯを加ええることにより可溶化し、続いてプレートシェーカー上で混合する。５５０ｎｍでの吸光度を分光測定し、６９０ｎｍでの背景吸光度を差し引く。０〜２００μＭ（０，２，５，１０，２０，５０，１００，２００μＭ）のＭＴＴホルマザン（ＤＭＳＯに溶解）を用いて作成した標準曲線を使用して最終的な実験値を計算し、それを（μｍｏｌレゾルフィン／ｍｏｌ・ＭＴＴホルマザン）として、または溶媒と比較した倍数誘導として表す。
【０２８１】
結果を以下の表６及び図１に示す。このアッセイにおいて、化合物Ｂ及び他の化合物は、１０μＭにおいて、ＨｅｐＧ２細胞におけるＣＹＰ１Ａ１酵素の強力な誘発物質である。これらの結果を他のインビトロ及びインビボ結果と組み合わせると、３−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１−オン（化合物Ｄ）と比較して異なる（改善された）プロファイルを持ったＡｈＲアゴニストが観察される。
【表６】
2018516971.tif 000050
【０２８２】
実施例１０：７−エトキシレゾルフィンのレゾルフィンへの切断により測定した、ヒト培養脂腺細胞におけるＣＹＰ１Ａ１の誘導（ＥＲＯＤアッセイ）
ヒト培養脂腺細胞の培養及び取り扱いのための本質的な方法論は、ＨＥＰＧ２細胞及びＮＨ細胞についての先の実施例に記載されている。細胞を、９６ウェルのマイクロタイタープレートにおいて、１×１０４〜２．５×１０４細胞／μLで播種する。３日後、元の増殖培地を、賦形剤（典型的には１％エタノール）または１％エタノール中の試験薬剤を含有するウエル当たり２００μＬの培地で置き換え、次いで２４時間インキュベートする。培地の〜９５％を除去し、８μＭの７−エトキシレゾルフィン及び１０μＭのジクマロールを含む２００μＬのフェノールレッドフリー培地で置き換え、３７℃で１時間インキュベートする。次いで、１００μＬの培地を新鮮な９６ウエルの黒色プレートに移し、１３０μＬのメタノールを添加する。レゾルフィンの形成を、蛍光プレートリーダーを用いて蛍光光度法により定量する。蛍光を、λｅｘ５７０ｎｍおよびλｅｍ５９０ｎｍにおいて決定する。レゾルフィンの量を、１／２対数希釈において、水中の０〜１μΜレゾルフィンを用いて作成した標準曲線から計算する。その後、残りの生存細胞（即ち、ＥＲＯＤをアッセイするために上清のみを採取するので、最初に存在する全ての細胞）をＭＴＴ細胞傷害アッセイに利用する。ＭＴＴを無血清培地中において５ｍｇ／ｍＬで作製し、次いでこれを細胞に添加して最終濃度１０％（０．５ｍｇ／ｍＬ・ＭＴＴ最終）とし、２時間インキュベートする。培地を慎重に除去し、次いでＭＴＴホルマザンを２００μＬのＤＭＳＯを加えることにより可溶化し、続いてプレートシェーカー上で混合する。５５０ｎｍでの吸光度を分光測定し、６９０ｎｍでの背景吸光度を差し引く。０〜２００μＭ（０，２，５，１０，２０，５０，１００，２００μＭ）のＭＴＴホルマザン（ＤＭＳＯに溶解）を用いて作成した標準曲線を使用して最終的な実験値を計算し、それを（μｍｏｌレゾルフィン／ｍｏｌ・ＭＴＴホルマザン）として、または溶媒と比較した倍数誘導として表す。
【０２８３】
結果を以下の表７に示す。このアッセイにおいて、幾つかの化合物は、１０μＭにおいて、ヒト脂腺細胞におけるＣＹＰ１Ａ１酵素の強力な誘発物質である。これらの結果を他のインビトロ及びインビボ結果と組み合わせると、３−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１−オン（化合物Ｄ）と比較して異なる（改善された）プロファイルを持ったＡｈＲアゴニストが観察される。
【表７】
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【０２８４】
実施例１１：インビボでの皮脂分泌の測定のための齧歯類耳アッセイ
齧歯類の耳モデル（例えば、Ｌｕｄｅｒｓｃｈｍｉｄｔ（１９７７））が検証され、これは化合物が皮脂腺機能及び皮脂分泌をインビボで調節できるかどうかを試験するための便利な動物モデルを表す。推定の脂質モジュレーターは、１〜４週間の間、１日2回、左右の両耳の腹面に局所的に投与することによってスクリーニングされる。屠殺するとき、試験化合物の脂質分析、組織学及び皮膚濃度を分析するために、耳組織の試料を採取する。脂質分析は、ＨＰＬＣ及び／またはＬＣ／ＭＳの何れかを用いて実施する。表皮脂質との混同を避けるために、皮脂腺の独特の生成物であるワックスエステルを、皮脂産生物の１つの代用物として分析する。コレステロールエステル及びトリグリセリドのような他の皮脂性脂質も測定される。組織学的分析には、皮脂腺のサイズ及び表面積の測定が含まれる。これらの動物モデルにおける良好な生物学的活性は、増加した薬物効力、皮膚浸透の改善、皮脂腺へのアクセスの向上による皮脂への分配の改善、または他の種々の要因の関数であり得る。
【０２８５】
実施例１２：酵素発現（ＣＹＰ１Ａ１を含む）を決定するためのマウスの耳アッセイ
治療的減少プロトコルにいて、３−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１−オンの有用な効果を再現するために、Ｃ５７／ＢＬ／６マウスの耳に局所的に投与されたときの試験化合物の活性を決定する。マウス（１群あたり３〜５匹の動物）を、本発明による種々の化合物で１日１回７日間処置する。試験化合物は、アセトン中で１％の最終濃度にまで可溶化されるか、または注記したように、溶解度の制限のためより低い濃度にまで可溶化される。溶液中の各化合物は、グループ内の各マウスの一方の耳に適用される。別のグループのマウスは、治療として賦形剤を受けた。試験化合物または賦形剤体の何れかで７日間治療した後、マウスを屠殺し、処置した耳を回収して凍結保存する。各耳の断片を切断し、その後の切片作製のために凍結し、またはホルマリン中に置く。免疫化学的手法（抗ＣＹＰ１Ａ１特異的抗体）を用いて、ＣＹＰ１Ａ１発現レベルを視覚化する。皮脂産生酵素のｍＲＮＡレベルもまた、ｐｃｒ技術を用い、別の耳組織片において測定される：ＲＮＡ抽出後、幾つかの主要な酵素（脂肪族デサチュラーゼ酵素２［ＦＡＤＳ２］、アシル−ＣｏＡワックスアルコールアシルトランスフェラーゼ［ＡＷＡＴ１］）のｍＲＮＡについてＲＴｑＰＣＲ反応を実施し、並びに皮脂性脂質の生成に関与する非常に長い鎖状脂肪酸タンパク質３［ＥＬＯＶ３］の伸長を行う。加えて、酵素ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１［ＳＣＤ−１］及びアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ［ＡＣＣ］のｍＲＮＡについて、任意にＲＴｑＰＣＲを行う。更なる耳の試料をウェスタンブロットに供する。発現された酵素またはｍＲＮＡのレベルを、賦形剤で処置した耳で検出されたレベルと比較する。
【０２８６】
実施例１３：皮脂腺罹患率の測定のためのマウス耳アッセイ
約４〜５週齢、体重２０〜３０ｇのＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｍｏｄｅｌｓ）を、水及び標準的な齧歯類用飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｍｏｄｅｌｓ、Ｓ．Ｌ．により供給されるＨａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ  ２０１４Ｃ）に自由にアクセスできる状態で、１２時間の明／暗サイクル標準実験室環境（Ｔ＝２０〜２４℃、相対湿度３０〜７０％、１時間当たり１５〜２０回の空気交換）で５日間順化させた。動物をイソフルランで麻酔し、２〜５匹のマウスの各耳の外面に、試験化合物（８０μｌ、ＤＭＳＯ中１％溶液：アセトン５０：５０）を、マイクロピペットチップを使用して皮膚適用により１日２回５日間投与した（少量の前記溶液を耳の内側にも適用した）。治療に対する反応、病気の徴候、及び行動の変化に関して、全ての動物を毎日モニターした。初回投与前及び屠殺直前に体重を記録した。５日目の最終投与の約１２〜１６時間後、ペントバルビタールナトリウム（２００ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射によりマウスを屠殺し、耳を採取した。各耳は２つの二分割片に分けられた。各動物について、中性リン酸緩衝４％ホルムアルデヒド溶液（４％ホルマリン）中で、１つの耳の二分割片を固定した。この耳のトリミングした部分を処理し、パラフィンワックス中に包埋し、室温で保存した。前記耳の残りの二分割片及び反対側の耳全体を−８０℃で凍結させた。ワックスマウントした耳片をミクロトームで切片にし、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した。皮脂腺はその構造によって視覚的に同定された。自動組織イメージング分析を用いて、1つの耳ごとの活性な皮脂腺の数、皮脂腺が占める切片の相対表面、及び／または切片の皮脂腺内の分化し成熟した皮脂細胞の数／平方ミリメートルを決定した。
【０２８７】
有意な活性を示す代表的な結果が図２，３及び４に示されており、これらには実施例１の化合物Ｂを実施例１３の方法における試験物として使用した場合に得られた結果を含が含まれている。図２の組織病理の定量化は、化合物Ｂの場合に、対照と比較して皮脂腺の数が明らかに減少し（図３）、分化した皮脂細胞の数が減少した（図４）ことを示している。
【０２８８】
実施例１４：男性における試験品の耐性及び効果
活性類似体の安定な０．５％製剤を定義する。
【０２８９】
製剤；エタノ−ル／ＰＥＧ４００（１：１）中の活性類似体０．５ｇ／１００ｍＬ
溶媒：エタノールＥＭＳＵＲＥ（登録商標）メルクカタログ番号１．００９８３、バッチＫ４２７５４１８３
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、Ｆｌｕｋａカタログ番号８１・１７０、バッチ２６０１５４・２８６またはＰＥＧ４００、Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号２０２３９８
安定性：調製後６ヶ月で分解生成物は観察されない。
【０２９０】
ヒトでの使用：この製剤は、激しい脂漏症に罹患しており、且つイソトレチノインでの治療には適さない数人の患者（幾人かは座瘡、幾人かは酒さ及び１人は脂漏性皮膚炎を伴う）において１日１回、顔面に適用される。
【０２９１】
副作用は認められない。特に、微小嚢胞の発症を示唆する臨床徴候はない。これは、ヒトにおいて、本明細書に記載の局所アナログの安全性の確認を提供する。従って、このヒトの忍容性は一番重要な元データになる。
【０２９２】
治療後の６人の個人で生成された皮脂の量を決定するためのセブテープ（Ｓｅｂｕｔａｐｅ；登録商標）（ＣＵＤｅｒｍ）パッチ試験の使用は、正常な皮脂生成範囲に対応するレベルを示した。
【参照文献】
【０２９３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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