(57)【要約】  本開示は、生体アミン輸送体、すなわち、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）、及びノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）のアミン再取り込み機能を阻害する、縮合二環式ヘテロ環の特定のアミン誘導体に関する。本開示の化合物は、完全または部分的な最大効力を備えたドーパミン（ＤＡ）、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）、及びノルエピネフリン（ＮＥ）の再取り込みの強力阻害剤である。３つの生体アミンすべての再取り込み阻害において部分的な最大効力を備えた該化合物は、本明細書では部分的三重取り込み阻害剤（ＰＴＲＩ）と呼ばれる。本開示の化合物は、うつ病、疼痛、ならびに薬物乱用及び薬物乱用の再発、ならびにコカイン、メタンフェタミン、ニコチン、及びアルコール等の物質依存症の治療に有用である。本要約は、特定の技術分野での検索の目的のための選別手段を意図とし、本発明を限定することを意図しない。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2018509378.tif 000046
であって、式中、
ｎは０、１、または２であり；
ｍは０、１、または２であり；
Ｒ1は置換フェニルであり；
Ｒ2はＨまたは低級アルキル基であり；
Ａｒはフェニルまたはヘテロ環基であり；
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ3及びＲ4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである、
式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
【請求項２】
式（Ｉ）
2018509378.tif 000047
であって、式中、
ｎは０、１、または２であり；
ｍは０、１、または２であり；
Ｒ1は１つ以上の置換基を含むフェニル基であり；
Ｒ2はＨまたは低級アルキル基であり；
Ａｒは：
（ａ）フェニルもしくは置換フェニル；または
（ｂ）各々が任意に置換される、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリルから選択されるヘテロアリールであり；
Ｒ3は：
（ａ）Ｈ、アルキル、もしくはシクロアルキル；
（ｂ）フェニルもしくは置換フェニル；または
（ｃ）各々が任意に置換される、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリルから選択されるヘテロアリール；
（ｄ）各々が任意に置換される、ベンジル、フェネチルから選択されるアラルキル；
（ｅ）ヘテロアリールアルキル、例えば、各々が任意に置換される、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、２−フラニメチル（２−ｆｕｒａｎｙｍｅｔｈｙｌ）、３−フラニルメチル、２−ピロリルメチル、３−ピロリルメチル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルエチル、４−ピリジルエチル、２−チエニルエチル、３−チエニルエチル、２−フラニエチル（２−ｆｕｒａｎｙｅｔｈｙｌ）、３−フラニルエチル、２−ピロリルエチル、３−ピロリルエチル、及びヘテロアリールが２つ以上のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり、ジアルキルアミノは、窒素ヘテロ環であるジアルキルアミン、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、及びアゾカンを含み、これらの環は、さらなる置換基または基、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、及びカルバモイルを含んでもよく、それらはまた、１つ以上のオキソ、チオキソ、イミノ、メチレン、またはさらなる原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、及びＴｅを有してもよく、また、縮合二環式または多環式の、飽和または不飽和系の一部であってもよく；
Ｒ3及びＲ4は一緒になって３〜９個の原子からなる炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ5は：
（ａ）Ｈ、低級アルキル、もしくはアリール基；
（ｂ）ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；
（ｃ）ヒドロキシル、アルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノである、
式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
【請求項３】
前記フェニル、アリール、及びヘテロアリール環における置換基が、個々に、Ｈ、ヒドロキシル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、未置換もしくはヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、未置換もしくはヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、未置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、未置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アルコキシ、未置換もしくは置換アリール、または未置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）
2018509378.tif 000048
を有し、式中、Ｒは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表す、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）
2018509378.tif 000049
を有し、式中、Ｒは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表す、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
【請求項６】
式（ＩＶ）
2018509378.tif 000050
を有し、式中、Ｒは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表す、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
【請求項７】
式（Ｖ）
2018509378.tif 000051
を有し、Ｒは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表し、Ｒ6は、Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、低級アルキル、またはアルコキシ基である、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
【請求項８】
2018509378.tif 000052
から選択される式で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
2018509378.tif 000053
から選択される式で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
2018509378.tif 000054
で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
2018509378.tif 000055
で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式：
2018509378.tif 000056
で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
2018509378.tif 000057
で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（３）；
Ｎ−（４−（４−（（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（４）；
２−（（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−イル）アミノ）−１，１−ジフェニルエタノール（５）；
Ｎ−（４−（４−（（２−シクロへキシル−２−フェニルエチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（６）；
Ｎ−（２−シクロへキシル−２−フェニルエチル）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−アミン（７）；
Ｎ−（４−（４−（（２−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１０）；
２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（１１）；
２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フェニル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（１４）；
Ｎ−（４−（４−（（２−フェニル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１５）；
２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（１６）；
２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノ−２−フェニルエチル）キナゾリン−４−アミン（１８）；
Ｎ−（４−（４−（（２−モルホリノ−２−フェニルエチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１９）；
２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルエチル）キナゾリン−４−アミン（２２）；
２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（２４）；
Ｎ−（４−（４−（（２−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２５）；
２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジフェニルプロピル）キナゾリン−４−アミン（２６）；
（５−（２−（（２−（４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル）キナゾリン−４−イル）アミノ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノール（２８）；
Ｎ−（３−メチル−４−（４−（（２−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２９）；
２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（３１）；
Ｎ−（２，２−ジ（ピリジン−４−イル）エチル）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−アミン（３４）；
Ｎ−（４−（４−（（２，２−ジ（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（３５）；
２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルプロピル）キナゾリン−４−アミン（３８）；
Ｎ−（４−（４−（（２，２−ジフェニルプロピル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（３９）；
２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）キナゾリン−４−アミン（４０）；
２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（３−メチル−２−フェニルブチル）キナゾリン−４−アミン（４４）；
Ｎ−（４−（４−（（３−メチル−２−フェニルブチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（４５）；
２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フェノキシ−２−フェニルエチル）キナゾリン−４−アミン（４８）；
Ｎ−（４−（４−（（２−フェノキシ−２−フェニルエチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（４９）
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
【請求項１５】
2018509378.tif 000058
から選択される表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、及びそれらの混合物、ならびに医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
うつ病、疼痛、または、物質に対する依存症に罹患した患者を治療する方法であって、有効量の請求項１６に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法
【請求項１８】
うつ病、疼痛、または、物質に対する依存症に罹患した患者を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物もしくは組成物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、及びそれらの混合物のうちの少なくとも１つの有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
前記物質が、コカイン、メタンフェタミン、ニコチン、及びアルコールからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１２月５日に出願された米国仮出願第６２／０８７，９９８号の利益を主張する。該仮出願は、参照することによりその全体が完全に本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府資金による研究開発の記載
本発明は、国立衛生研究所国立薬物乱用研究所による認可番号ＤＡ０２９９６２の下、政府支援によりなされた。政府は、本発明に特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
ドーパミン、セロトニン、及びノルエピネフリンは、ヒトの脳における３つの重要な神経伝達物質である。これら神経伝達物質の細胞外濃度は、膜結合性輸送体であるドーパミン輸送体（ＤＡＴ）、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）、及びノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）による、該神経伝達物質の神経間隙からの再取り込みによって調節される。
【０００４】
モノアミン神経伝達機能の機能不全は、うつ病等の多くのＣＮＳ（中枢神経系）疾患に関与している（例えば、Ｃｈａｒｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  ５９，  １１−１４  （１９９８）；  Ｄｅｌｇａｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  ６１  （Ｓｕｐｐｌ  ６），  ７−１１  （２０００）；  Ｒｅｓｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｐｒｅｓｓ．  Ａｎｘｉｅｔｙ，  １２  （Ｓｕｐｐｌ  １），  ２−１９  （２０００）；  Ｈｉｒｓｃｈｆｅｌｄ，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  ６１  （Ｓｕｐｐｌ  ６），  ４−６  （２０００）；  Ｐｒｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ  ２０，  １１０７−１１３０  （２０１１）参照）。選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）及びデュアルセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）は、抗うつ薬として広く用いられている。該ＳＳＲＩ及びＳＮＲＩは、しかしながら、作用の発現が遅く、症状の改善まで治療に数週間かかり、また、一部の阻害剤は、不眠症や性的不全等の副作用を引き起こす。さらに、かなりの数の患者が現在入手可能な抗うつ薬に反応しない。
【０００５】
内因性ＤＡ、５−ＨＴ、及びＮＥのレベルの減少は、脊髄及び脊柱レベルの両方で急性及び慢性疼痛における役割を果たすことが示唆されている（Ｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ  １００，  １−６  （２００２））。これら神経伝達物質の再取り込み阻害剤は、従って、これら神経伝達物質のシナプス前の取り込みを防止し、下行性疼痛抑制経路の持続的活性化につなげることによって痛みを和らげることができる（Ｚｈｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ５５０，  ３５−４８  （１９９１））。薬理学的研究で、ＤＡ、５−ＨＴ、及びＮＥの再取り込みを同時に阻害する薬物は、単一または二重の薬物より広い範囲の鎮痛をもたらしうることが示唆されている（Ｈａｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  ４，  ２８５−３４２  （２０１１）参照）。実際、三重再取り込み阻害剤ｂａｃｉｆａｃｉｄｉｎｅを用いた研究は、これが、急性、持続性、及び慢性疼痛モデルにおいて、抗アロディニア及び抗知覚過敏活性を備えた抗侵害受容剤として有効であることを示しており（Ｂａｓｉｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ３２１，  １２０８−１２２５  （２００７））、疼痛治療のための臨床試験で評価されている。
【０００６】
以前の研究（Ａｎａｎｔｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １２，  ２２２５−２２２８  （２００２）；  Ｒｏｔｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎａｐｓｅ，  ４３，  ２６８−２７４  （２００２）；  Ｐａｒｉｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ３２６，  ２８６−２９５  （２００８）；  Ｒｏｔｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ３２９，  ７１８−７２８  （２００９）；  Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎａｐｓｅ，  ６５，  １２５１  （２０１１））におけるドーパミン輸送体の弱い部分的阻害剤の特定にもかかわらず、ドーパミン、セロトニン、及びノルエピネフリンの再取り込み阻害剤として効果的に機能しうる該化合物は、分かりにくいままである。従って、３つの神経伝達物質すべてに対して選択性の再取り込み阻害剤に対する必要性が依然として存在する。該３つの輸送体間の阻害能の有利なバランスに加えて、アロステリックまたは他の機構によって該再取り込みの阻害に最大下の効力を有する化合物は、神経伝達物質の状態に応じて該神経伝達物質のレベルを正常化するそれらの能力のために、完全に有効な阻害剤に対して治療上の利点を提供しうる。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的（複数可）によれば、本明細書に具体化され広く記載される通り、本発明は、一態様において、ドーパミン、セロトニン、及びノルエピネフリンの再取り込み阻害剤ならびにその製造及び使用方法に関する。
【０００８】
本開示は、新たな三重再取り込み阻害剤の合成及び薬理学的プロファイルに関する。式（Ｉ）：
2018509378.tif 000002
（Ｉ）
で表され、式中、ｎは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２であり；Ｒ1は置換フェニルであり；Ｒ2はＨまたは低級アルキル基であり；Ａｒはフェニルまたはヘテロ環基であり；Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ4は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；Ｒ3及びＲ4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成し；Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物を開示する。
【０００９】
また、医薬的に許容される担体ならびに上記開示された式Ｉの化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、及びそれらの混合物のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物を開示する。
【００１０】
また、うつ病、疼痛、または、コカイン、メタンフェタミン、ニコチン、及びアルコール等の物質に対する依存症に罹患した患者の治療方法であって、上記開示された式Ｉの化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、またはそれらの混合物のうちの少なくとも１つの有効量を当該患者に投与することを含む方法を開示する。
【００１１】
また、ドーパミン輸送体、セロトニン輸送体、及びノルエピネフリン輸送体等のモノアミン輸送体に対するモノアミン輸送体リガンドの結合の阻害方法を開示する。
【００１２】
また、ドーパミン輸送体、セロトニン輸送体、及びノルエピネフリン輸送体等の少なくとも１つのモノアミン輸送体活性の阻害方法を開示する。
【００１３】
また、式Ｉの化合物の調製方法を開示する。例えば、該方法は、２，４−ジクロロキナゾリンをアミンと反応させ、続いてヘテロ環式化合物とカップリングさせることを含みうる。
【００１４】
本開示のさらなる他の目的及び利点は、単に最良の形態の例として好適な実施形態のみが示され説明されている以下の詳細な説明から当業者には容易に明らかになろう。理解されるように、本開示は他の及び異なる実施形態が可能であり、そのいくつかの詳細は、本開示から逸脱することなく、種々の明白な点で修正することができる。従って、該説明は本質的に例示であって、限定ではないと見なされるべきである。
【００１５】
本明細書に組み込まれかつ本明細書の一部を構成する添付の図面は、いくつかの態様を例示し、該説明とともに本発明の原理を説明する役割を果たす。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１Ａ】１成分モデルに適合させたときの、化合物１８が部分的に［3Ｈ］ＤＡの取り込みを阻害し、化合物３６が完全に［3Ｈ］ＤＡの取り込みを阻害することを示す代表的なデータを示す。
【図１Ｂ】２成分モデルに適合させたときの、化合物１８が部分的に［3Ｈ］ＤＡの取り込みを阻害し、化合物３６が完全に［3Ｈ］ＤＡの取り込みを阻害することを示す代表的なデータを示す。
【図２Ａ】化合物５１による［3Ｈ］ＤＡの取り込みに対する［3Ｈ］ＷＩＮ３５４２８の結合の阻害を比較する代表的なデータを示す。
【図２Ｂ】本明細書の下記表６に示す化合物についてのＤＡＴ結合Ｅmaxに対するＤＡＴ取り込みＥmaxの代表的な相関プロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明のさらなる利点は、一部分において以下の説明に記載され、一部分においては該説明から明らかであり、または、本発明の実施によって知ることができる。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において具体的に指摘される要素及び組合せによって実現ならびに達成されるであろう。上記の一般的な説明及び以下の詳細な説明の両方は例示及び説明のために過ぎず、請求される本発明を限定するものではないことを理解されたい。
【００１８】
詳細な説明
本発明は、以下の発明の詳細な説明及びそこに含まれる実施例を参照することによってより容易に理解することができる。
【００１９】
本発明の化合物、組成物、製品、システム、装置、及び／または方法を開示ならびに説明する前に、特に断りのない限りそれらが特定の合成方法に限定されず、または特に断りのない限りそれらが特定の試薬に限定されず、それ自体は当然異なる場合があることを理解されたい。また、本明細書で用いられる用語は、単に特定の態様を説明する目的のためであり、限定することを意図しないことを理解されたい。本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法及び材料が本発明の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法及び材料を以下に記載する。
【００２０】
本発明の態様は特定の法定分類、例えば、システムの法定分類に記載及び請求されうるものの、これは単に便宜のためであって、当業者であれば本発明の各態様が任意の法定分類に記載及び請求されうるということが理解されよう。特に明記しない限り、本明細書に記載の任意の方法または態様は、その段階が特定の順序で実行されることが必要であると解釈されることを意図するものでは決してない。従って、方法の請求項が、当該段階が特定の順序に限定されることを当該請求項または説明で特に述べていない場合、いかなる態様においても順序が推測されることを意図するものでは決してない。これは、段階や工程の配列に関する論理の問題、文法構成や句読点から導かれる単純な意味、または本明細書に記載の態様の数や種類を含む、解釈に関する任意の可能な非明示的基準について成り立つ。
【００２１】
本出願を通して、種々の刊行物が参照される。これら刊行物の開示は、参照することによって全体として本出願に組み込まれ、本出願が関連する最先端の技術をさらに十分に説明する。開示の参考文献はまた、当該参考文献が依拠される文中に論じられるそれらに含まれる材料について、参照することによって個々にかつ具体的に本明細書に組み込まれる。本発明が、先行発明によってかかる刊行物に先行する権利がないという承認として解釈されるべきものは本明細書にはない。さらに、本明細書で提供される刊行日は、実際の刊行日と異なる場合があり、独立した確認が必要な場合がある。
【００２２】
Ａ．定義
以下の記載は、本開示を説明するために用いられる各種用語の定義である。これらの定義は、個々にまたはより大きな群の一部として、具体的な例において特に限定しない限り、本明細書を通してそれらが使用される限り当該用語に対して適用される。
【００２３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。従って、例えば、「ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ（官能基）」、「ａｎ  ａｌｋｙｌ（アルキル）」、または「ａ  ｒｅｓｉｄｕｅ（残基）」への言及は、２つ以上のかかる官能基、アルキル、または残基の混合物等を含む。
【００２４】
範囲は、本明細書において、「約」１つの特定値から、及び／または「約」別の特定値までとして表示されうる。かかる範囲が表示される場合、別の態様は、該１つの特定値から、及び／または該別の特定値までを含む。同様に、先行詞「約」の使用によって値が近似値として表現される場合、該特定値は別の態様を形成することが理解されよう。さらに、該範囲の各々の終点は、他方の終点に関連して、及び他方の終点とは独立しての両方で重要であることが理解されよう。また、本明細書で開示される多くの値があり、各値はまた、本明細書では、該値自体に加えて、「約」該特定値として開示されることが理解される。例えば、「１０」の値が開示される場合、「約１０」もまた開示される。また、２つの特定の単位間の各単位もまた開示されることが理解される。例えば、１０及び１５が開示される場合、１１、１２、１３、及び１４もまた開示される。
【００２５】
本明細書及び結びの特許請求の範囲において、組成物中の特定の要素または成分の重量部への言及は、当該組成物または重量部が表示される製品中の該要素もしくは成分と、任意の他の要素もしくは成分の間の重量関係を示す。従って、成分Ｘを２重量部及び成分Ｙを５重量部含む配合物において、Ｘ及びＹは、重量比２：５で存在し、該配合物にさらなる成分が含まれているかどうかにかかわらず、かかる比で存在する。
【００２６】
成分の重量パーセント（ｗｔ．％）は、そうでないと特に述べられていない限り、該成分が含まれる処方または組成物の合計重量に基づく。
【００２７】
本明細書で用いられる「ｏｐｔｉｏｎａｌ（任意的）」または「ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ（任意に）」という用語は、続いて記載される事象または状況が、生じても生じなくてもよいこと、ならびに、当該記述が当該事象または状況が生じる例及びそれが生じない例を含むことを意味する。
【００２８】
本明細書で用いられる「ｓｕｂｊｅｃｔ（対象）」という用語は、脊椎動物、例えば、哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類でありうる。従って、本明細書に開示の方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、またはげっ歯類でありうる。該用語は特定の年齢や性別を示さない。従って、雌雄を問わず、成体及び新生対象、ならびに胎児を含めることが意図される。一態様において、該対象は哺乳類である。患者とは、疾患または障害に罹った対象を指す。「ｐａｔｉｅｎｔ（患者）」という用語は、ヒト及び家畜対象を含む。開示の方法のいくつかの態様において、該対象は、当該投与段階に先立って１つ以上の障害の治療の必要があると診断されている。様々な態様において、該１つ以上の障害はＣＮＳ障害である。
【００２９】
本明細書で用いられる「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」という用語は、疾患、病態、または障害を治癒、改善、安定化、または予防する目的での患者の医学的管理を指す。この用語は、積極的治療、すなわち、疾患、病態、または障害の、特に改善に向けた治療を含み、また、原因治療、すなわち、関連する疾患、病態、または障害の原因の除去に向けた治療も含む。さらに、この用語は、姑息的治療、すなわち、疾患、病態、または障害の治癒ではなく症状の軽減のために設計される治療；予防的治療、すなわち、関連する疾患、病態、または障害の進行を最小限にすることまたは部分的もしくは完全に抑制することに向けた治療；及び補助的治療、すなわち、関連する疾患、病態、または障害の改善に向けた別の特異的療法を補うために採用される治療を含む。様々な態様において、該用語は、哺乳類（例えば、ヒト）を含む対象の任意の治療を含むとともに、（ｉ）疾患に罹患しやすい素因を有する可能性があるが、まだそれに罹患していると診断されていない対象において当該疾患の発病を予防すること；（ｉｉ）該疾患の抑制、すなわち、その進行を停止すること；または（ｉｉｉ）該疾患の軽減、すなわち、該疾患の退行をもたらすことを含む。一態様において、該対象は霊長類等の哺乳類であり、さらなる態様において、該対象はヒトである。「対象」という用語はまた、飼いならされた動物（例えば、ネコ、イヌ等）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等）、及び実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ミバエ等）を含む。
【００３０】
本明細書で用いられる「ｐｒｅｖｅｎｔ（予防する）」または［ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ（予防する）」という用語は、とりわけ事前の活動によって、何かの発生を防止すること、回避すること、取り除くこと、未然に防ぐこと、停止すること、または妨害することを指す。本明細書で、ｒｅｄｕｃｅ（減らす）、ｉｎｈｉｂｉｔ（抑制する、阻害する）、またはｐｒｅｖｅｎｔ（予防する）が用いられる場合、特に断りのない限り、他の２つの単語の使用もまた明示されることが理解される。
【００３１】
本明細書で用いられる「ｄｉａｇｎｏｓｅｄ（診断された）」という用語は、当業者、例えば、医師によって検診に供され、本明細書に開示の化合物、組成物、または方法によって診断または治療されうる疾患に罹患していることが認められたことを意味する。開示の方法のいくつかの態様において、当該対象は、当該投与段階に先立ってＣＮＳ障害の治療の必要があると診断されている。本明細書で用いられる「障害の治療の必要があると特定される」という表現または同様のものは、該障害の治療の必要性に基づいた対象の選択を指す。該特定は、一態様において、該診断を行う者とは異なる者によって実施されうることが企図される。さらなる態様において、該投与は、その後投与を行う者によって実施されうることもまた企図される。
【００３２】
本明細書で用いられる「ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ（投与する）」及び「ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（投与）」という用語は、対象に医薬品を供給する任意の方法を指す。かかる方法は当業者には周知であり、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、点眼投与、耳内投与、脳内投与、直腸内投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、及び皮下投与等の注射を含む非経口投与が挙げられるが、これらに限定されない。投与は連続的または断続的でありうる。様々な態様において、製剤は治療的に投与されうる；すなわち、既存の疾患または状態を治療するために投与されうる。さらなる様々な態様において、製剤は予防的に投与されうる；すなわち、疾患または状態の予防のために投与されうる。
【００３３】
「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療する）」という用語は、該疾患、障害、または状態を軽減すること、すなわち、該疾患、障害、及び／または状態の退行を引き起こすことを指す。「ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ（予防する）」という用語は、疾患、障害、または状態の、該疾患、障害、及び／または状態に罹患しやすい素因を有する可能性があるが、まだそれに罹患していると診断されていないヒトまたは動物での発生を予防すること；及び／または該疾患、障害、または状態を抑制すること、すなわち、その進行を停止することを指す。
【００３４】
本明細書で用いられる「ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ（接触する）」という用語は、開示の化合物ならびに細胞、標的受容体、または他の生物学的実体を、該化合物が当該標的（例えば、受容体、細胞等）の活性に、直接；すなわち、該標的自体と相互に作用することによって、または間接的に；すなわち、該標的の活性が依存している別の分子、補助因子、因子、またはタンパク質と相互に作用することによって、影響を与えることができるような方法で一緒にすることを指す。
【００３５】
本明細書で用いられる「ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ（有効量）」及び「ａｍｏｕｎｔ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ（有効な量）」という用語は、所望の結果を達成するのに十分な量、または望ましくない状態に効果を生じるのに十分な量を指す。例えば、「ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ（治療有効量）」とは、所望の治療結果を達成するのに十分な量、または望ましくない症状に効果を生じるのに十分な量であるが、有害な副作用を引き起こすには一般に足りない量を指す。任意の特定の患者についての特異的な治療有効用量レベルは、治療される障害及び該障害の重症度；使用される特定の組成物；当該患者の年齢、体重、全身状態、性別、及び食事；投与の時間；投与経路；使用される特定の化合物の排出速度；治療期間；使用される特定の化合物と併用で、または同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。例えば、化合物の投与量を、所望の治療効果を達成するために必要とされる投与量より低いレベルで始め、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増やすことは、当業者が備えている技術の十分範囲内である。必要に応じて、有効１日用量は、投与のために複数の投与量に分けることができる。その結果として、単回投与組成物は、かかる量、または該１日用量を構成するためのその約数を含むことができる。該用量は、何らかの禁忌の場合には、個々の医師によって調整されうる。用量は変化させることができ、１つ以上の１日用量投与で、１日または数日投与することができる。所定のクラスの医薬品についての適切な用量への指針は文献に見出すことができる。さらなる様々な態様において、製剤は、「ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ（予防有効量）」；すなわち、疾患または状態の予防に有効な量で投与されうる。
【００３６】
本明細書で用いられる「ＩＣ50」とは、生物学的過程、または、タンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボ核タンパク質等を含む過程の成分の５０％阻害に必要とされる物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことを意図する。一態様において、ＩＣ50は、本明細書の他の箇所でさらに定義されるインビボでの５０％阻害に必要とされる物質の濃度を指すことができる。さらなる態様において、ＩＣ50は、物質の半数（５０％）阻害濃度（ＩＣ）を指す。
【００３７】
「アリール」という用語は、環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、及びジフェニル基を指し、これらの各々は置換されてもよい。該アリール基用の典型的な置換の一部としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、アルカノイル、スルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノ（アルキル、アルカノイル、シクロアルキル、アリール、及びアロイル基等の基を有していてもよい）、モルホリニルカルボニルアルケニル、モルホリニルカルボニルアルキル、ピロリル、プラゾリル（ｐｒａｚｏｌｙｌ）、ジヒドロピラゾリル、イミアゾリル（ｉｍｉａｚｏｌｙｌ）、トリアゾリル、ピリジル、オキソ基を有していてもよいピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アミジノ、グアニジノ、またはヘテオ環（ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｉｃ）基が挙げられる。
【００３８】
「アルキル」という用語は、炭素原子数１〜６、さらにより典型的には炭素原子数１〜４の直鎖または分岐鎖未置換炭化水素基を指す。
【００３９】
適切なアルキル基の例としては、メチル、エチル、及びプロピルが挙げられる。分岐アルキル基の例としては、イソプロピル及びｔ−ブチルが挙げられる。
【００４０】
アルコキシ基は典型的には１〜６個の炭素原子を含む。適切なアルコキシ基は、典型的には１〜６個の炭素原子を含み、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシが挙げられる。
【００４１】
「アルケニル」という用語は、典型的には３〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖未置換炭化水素基を指す。
【００４２】
「アラルキル」またはアルキルアリールという用語は、アルキル基を介して直接結合されたアリール基、例えば、ベンジルまたはフェネチルを指す。
【００４３】
「シクロアルキル」という用語は、典型的には３〜９個の炭素原子を含む環状炭化水素の環系を指し、典型例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、及びシクロへプチルである。
【００４４】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル置換環状炭化水素の環系を指し、該環状炭化水素は典型的には３〜６個の炭素原子を含み、典型例はシクロプロピルアルキルである。
【００４５】
「ヘテロアリール」という用語は、１つ以上のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環を指す。ヘテロアリール基の例は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、及び５−イミダゾリルであって、これらの各々は、任意に置換されてもよい。
【００４６】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基を介して直接結合されたヘテロアリール基を指す。
【００４７】
「ヘテロシクロ」という用語は、任意に置換される飽和もしくは不飽和の芳香族または非芳香族環状基、例えば、３〜７員の単環式の環を指す。該ヘテロ環基のヘテロ原子を含む各環は、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択される１、２、または３つのヘテロ原子を有してよく、該窒素及びイオウのヘテロ原子はまた、任意に酸化されてもよく、該窒素のヘテロ原子はまた、任意に四級化されてもよい。Ｎ−ヘテロシクロ基の例は、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル及びイミダゾリジニル、１，２，３−トリアゾール、ならびに１，２，４−トリアゾールである。Ｏ−ヘテロ環基の例は、フラニル及びピラニルである。Ｓ−ヘテロ環基の例は、チオピラン及びチオフェンである。ＮとＯをともに含むヘテロ環基の例は、モルホリニル、オキサゾール、及びイソオキサゾールである。ＮとＳをともに含むヘテロ環基の例は、チオモルホリン、チアゾール、及びイソチアゾールである。
【００４８】
ハロ基の例は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、及びＩである。ハロアルキル基の例はトリフルオロメチルである。
【００４９】
本明細書に記載の化合物は、それらの天然の同位体存在度及び非天然存在度の両方の原子を含みうる。従って、本開示の化合物は、特に断りのない限り、当該分子の種々の可能な原子におけるすべての光学異性体及び立体異性体に関することが理解される。本開示の化合物は、１つ以上の原子が天然に通常見られる原子質量または原子番号とは異なる原子質量または原子番号を有する原子で置換されるという事実を別にすれば、記載のものと同一である、同位体標識された、または同位体置換された化合物でありうる。本発明の化合物に組み込まれうる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌが挙げられる。化合物はさらに、それらのプロドラッグを含み、上記同位体及び／または他の原子の他の同位体を含む当該化合物または当該プロドラッグの医薬的に許容される塩は、本発明の範囲内である。特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば、3Ｈ及び14Ｃ等の放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、3Ｈ、及び炭素１４、すなわち、14Ｃ同位体は、それらの調製の容易さ及び可検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Ｈ等の重同位体による置換は、より高い代謝安定性がもたらす特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の延長または必要用量の低減をもたらすことができ、それ故状況次第で好まれる場合がある。同位体標識された本発明の化合物及びそのプロドラッグは、一般には、以下の手順を、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で置換して行うことによって調製することができる。従って、様々な態様において、該重水素化形態は、二重水素及び／または三重水素を含む重水素を含む。
【００５０】
本明細書で用いられる「ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ（誘導体）」という用語は、親化合物（例えば、本明細書に開示の化合物）の構造に由来する構造を有する化合物を指し、その構造は本明細書に開示のものと十分に類似しており、その類似性に基づいて、当業者によって、請求の化合物と同じもしくは類似の活性及び効用を呈することが期待され、または、前駆体として、請求の化合物と同じもしくは類似の活性及び効用を誘導することが期待される。例示的な誘導体としては、親化合物の塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩、及びＮ−オキシドが挙げられる。
【００５１】
本発明に記載の化合物は、溶媒和物として存在することができる。「溶媒和物」とは、溶媒と溶質の相互作用によって形成される化合物を指し、水和物を含む。溶媒和物は通常、結晶性固体の付加物で、化学量論的または非化学量論的割合のいずれかで該結晶構造中に溶媒分子を含む。一部の例では、該溶媒和物を調製するために用いられる該溶媒は、水溶液であり、該溶媒和物はひいてはしばしば水和物と呼ばれる。該化合物は水和物として存在することができ、これは、例えば、溶媒から、または水溶液からの結晶化によって得ることができる。これに関連して、１つ、２つ、３つ、もしくはあらゆる任意数の溶媒和物または水分子は、本発明の化合物と結合して溶媒和物及び水和物を形成することができる。反対の記述がない限り、本発明はすべてのかかる可能な溶媒和物を含む。
【００５２】
「共結晶」という用語は、非共有結合性相互作用を介してそれらの安定性を得る２つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の１つ以上の成分は、当該結晶格子中で安定な骨格を提供する。場合によっては、当該ゲスト分子は、該結晶格子中に無水物または溶媒和物として組み込まれる。例えば、Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，  Ｏ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １８８９−１８９６参照。共結晶の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸とベンゼンスルホン酸が挙げられる。
【００５３】
化学物質は、多形形態または多形変異と呼ばれる異なる秩序状態で存在する固体を形成することが知られている。多形物質の該異なる変異は、それらの物理的性質が著しく異なる場合がある。本発明の化合物は、特定の変異が準安定であることが可能な、異なる多形形態で存在することができる。反対の記述がない限り、本発明はすべてのかかる可能な多形形態を含む。
【００５４】
「医薬的に許容される塩」とは、本開示の化合物の誘導体を指し、ここでは該親化合物はその酸または塩基塩を作ることによって変性される。本開示の化合物は、多種多様の有機及び無機酸と酸付加塩を形成し、薬化学でしばしば使用される生理学的に許容される塩を含む。かかる塩もまた、本開示の一部である。かかる塩を形成するために使用される典型的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が挙げられる。脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルコニック（ａｌｋｏｎｉｃ）酸、ヒドキシアルカン酸、ヒドロキシアルカン二酸（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋａｎｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ）、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等の有機酸由来の塩もまた使用されうる。かかる医薬的に許容される塩としては従って、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，４−ジオエート、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が挙げられる。
【００５５】
本明細書に開示の特定の材料、化合物、組成物、及び成分は、商業的に入手可能であるか、または、当業者に一般に知られている技術を用いて容易に合成できる。例えば、本開示の化合物及び組成物を調製するのに用いられる出発物質及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ニュージャージー州モリスプレーンズ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ペンシルベニア州ピッツバーグ）、もしくはＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）等の商業的供給元から入手可能であるか、または、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；  Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）；  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）；及びＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）等の参考文献に記載の手順に従って、当業者に知られる方法によって調製されるかのどちらかである。
【００５６】
本明細書に開示の組成物は、特定の機能を有することが理解される。本開示の機能を果たすための特定の構造的要件を本明細書に開示するとともに、本開示の構造に関連する同じ機能を果たすことができる種々の構造があること、及びこれらの構造は通常同じ結果を得るであろうことが理解される。
【００５７】
Ｂ．化合物
本開示の化合物は、式（Ｉ）で表される。
2018509378.tif 000003
（Ｉ）
式中、ｎは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２であり；Ｒ1は置換フェニルであり；Ｒ2はＨまたは低級アルキル基であり；Ａｒはフェニルまたはヘテロ環基であり；Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ4は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；Ｒ3及びＲ4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成し；Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。
【００５８】
本発明の１つの実施形態では、ｎは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２であり；Ｒ1は１つ以上の置換基を含むフェニル基であり；Ｒ2は、Ｈまたは低級アルキル基であり；Ａｒは：（ａ）フェニルもしくは置換フェニル；または（ｂ）各々が任意に置換される、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリルから選択されるヘテロアリールであり；Ｒ3は：（ａ）Ｈ、アルキル、もしくはシクロアルキル；（ｂ）フェニルもしくは置換フェニル；または（ｃ）各々が任意に置換される、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリルから選択されるヘテロアリール；（ｄ）各々が任意に置換される、ベンジル、フェネチルから選択されるアラルキル；（ｅ）ヘテロアリールアルキル、例えば、各々が任意に置換される、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、２−フラニメチル（２−ｆｕｒａｎｙｍｅｔｈｙｌ）、３−フラニルメチル、２−ピロリルメチル、３−ピロリルメチル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルエチル、４−ピリジルエチル、２−チエニルエチル、３−チエニルエチル、２−フラニエチル（２−ｆｕｒａｎｙｅｔｈｙｌ）、３−フラニルエチル、２−ピロリルエチル、３−ピロリルエチル、及びヘテロアリールが２つ以上のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキルであり；Ｒ4は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、または、窒素ヘテロ環であるジアルキルアミン、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、及びアゾカンを含むジアルキルアミノである。これらの環は、さらなる置換基または基、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、及びカルバモイルを含んでもよい。それらはまた、１つ以上のオキソ、チオキソ、イミノ、メチレン、またはさらなる原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、及びＴｅを有してよく、また、縮合二環式または多環式の、飽和または不飽和系の一部であってもよい。Ｒ3及びＲ4は一緒になって３〜９個の原子からなる炭素環又はヘテロ環を形成し；Ｒ5は：（ａ）Ｈ、低級アルキル、もしくはアリール基；（ｂ）ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；または（ｃ��ヒドロキシル、アルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノである。
【００５９】
該フェニル、アリール、及びヘテロアリール環において好ましい置換基としては：Ｈ、ヒドロキシル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、未置換もしくはヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、未置換もしくはヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、未置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、未置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アルコキシ、未置換もしくは置換アリール、または未置換もしくは置換ヘテロアリールが挙げられる。
【００６０】
本開示の好ましい化合物は、以下の式で表される。
【００６１】
式（ＩＩ）：
2018509378.tif 000004
（ＩＩ）
を有し、式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａｒ、ｎ、及びｍは、上記で定義される通りであり、Ｒは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表す化合物；その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
【００６２】
式（ＩＩＩ）：
2018509378.tif 000005
（ＩＩＩ）
を有し、式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａｒ、及びｎ、ならびにＲは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表す化合物；その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
【００６３】
式（ＩＶ）：
2018509378.tif 000006
（ＩＶ）
を有し、式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＡｒは、上記で定義される通りであり、Ｒは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表す化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
【００６４】
式（Ｖ）：
2018509378.tif 000007
（Ｖ）
を有し、式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＡｒは、上記で定義される通りであり、Ｒは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表し、Ｒ6は、Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、低級アルキル、またはアルコキシ基である化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
【００６５】
一態様において、ｎは０、１、及び２から選択される。さらなる態様において、ｎは０及び１から選択される。さらに別の態様において、ｎは１及び２から選択される。さらに別の態様において、ｎは０である。さらに別の態様において、ｎは１である。さらに別の態様において、ｎは２である。
【００６６】
一態様において、ｍは０、１、及び２から選択される。さらなる態様において、ｍは０及び１から選択される。さらに別の態様において、ｍは１及び２から選択される。さらに別の態様において、ｍは０である。さらに別の態様において、ｍは１である。さらに別の態様において、ｍは２である。
【００６７】
１．構造
適切な置換基を本明細書の以下に記載する。
【００６８】
ａ．Ｒ1基
一態様において、Ｒ1は置換フェニルである。
【００６９】
さらなる態様において、Ｒ1は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリールオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（ＣＨ3）ＳＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）−ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される１、２、または３つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、Ｒ1は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリールオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（ＣＨ3）ＳＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）−ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される１つまたは２つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、Ｒ1は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリールオキシ、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（ＣＨ3）ＳＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）−ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換されたフェニルである。
【００７０】
さらなる態様において、Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される１、２、または３つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される１つまたは２つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換されたフェニルである。
【００７１】
さらなる態様において、Ｒ1は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、未置換または置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、未置換または未置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから選択される基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、Ｒ1は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ５−Ｃ６アリール、及びＣ３−Ｃ５ヘテロアリールから選択される基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、Ｒ1は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ５−Ｃ６アリール、及びＣ３−Ｃ５ヘテロアリールから選択される基で置換されたフェニルである。
【００７２】
さらなる態様において、Ｒ1は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、未置換または置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、未置換または未置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから独立して選択される１、２、または３つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、Ｒ1は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ５−Ｃ６アリール、及びＣ３−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１、２、または３つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、Ｒ1は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ５−Ｃ６アリール、及びＣ３−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１、２、または３つの基で置換されたフェニルである。
【００７３】
さらなる態様において、Ｒ1は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、未置換または置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、未置換または未置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは２つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、Ｒ1は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、未置換または置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、未置換または未置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから選択される基で一置換されたフェニルである。
【００７４】
ｂ．Ｒ2基
一態様において、Ｒ2は水素及び低級アルキル基から選択される。さらなる態様において、Ｒ2は水素及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択される。さらに別の態様において、Ｒ2は水素である。
【００７５】
さらなる態様において、Ｒ2はＣ１−Ｃ４アルキル基である。さらに別の態様において、Ｒ2はｎ−プロピル、ｉ−プロピル、エチル、及びメチルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ2はエチル及びメチルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ2はエチルである。さらに別の態様において、Ｒ2はメチルである。
【００７６】
さらなる態様において、Ｒ2はｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、エチル、メチル、及び水素から選択される。さらに別の態様において、Ｒ2はｎ−プロピル、ｉ−プロピル、エチル、メチル、及び水素から選択される。さらに別の態様において、Ｒ2はエチル、メチル、及び水素から選択される。さらに別の態様において、Ｒ2はエチル及び水素から選択される。さらに別の態様において、Ｒ2はメチル及び水素から選択される。
【００７７】
ｃ．Ｒ3基
一態様において、Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルから選択されるか、またはＲ3及びＲ4が一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成する。
【００７８】
さらなる態様において、Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ５−Ｃ６アリール）、Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール）から選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ５−Ｃ６アリール）、Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール、及び（Ｃ１−Ｃ２）（Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール）から選択される。
【００７９】
さらなる態様において、Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及びＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及びＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、及びモルホリニルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、水素、メチル、シクロプロピル、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、及びモルホリニルから選択される。
【００８０】
さらなる態様において、Ｒ3は、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、及びシクロブチルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、水素、メチル、及びシクロプロピルから選択される。
【００８１】
さらなる態様において、Ｒ3は、水素及びアルキルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、水素、メチル、及びエチルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、水素及びエチルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、水素及びメチルから選択される。
【００８２】
さらなる態様において、Ｒ3は、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、シクロプロピル、シクロブチル、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、及びモルホリニルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、シクロプロピル、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、及びモルホリニルから選択される。
【００８３】
さらなる態様において、Ｒ3はシクロアルキルである。さらに別の態様において、Ｒ3は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。さらに別の態様において、Ｒ3は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロへキシルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロへキシルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、シクロプロピル及びシクロへキシルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3はシクロへキシルである。
【００８４】
さらなる態様において、Ｒ3はヘテロシクロアルキルである。さらに別の態様において、Ｒ3はＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。さらに別の態様において、Ｒ3は、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、及びモルホリニルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、及びモルホリニルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、及びモルホリニルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3はモルホリニルである。
【００８５】
さらなる態様において、Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換される。さらに別の態様において、Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２つの基で置換される。さらに別の態様において、Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１つの基で置換される。さらに別の態様において、Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基で一置換される。さらに別の態様において、Ｒ1は未置換である。
【００８６】
さらなる態様において、Ｒ3は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、Ｃ５−Ｃ６アリール、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ５−Ｃ６アリール）、Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール）から選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、Ｃ５−Ｃ６アリール、（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ５−Ｃ６アリール）、Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール、及び（Ｃ１−Ｃ２）（Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール）から選択される。
【００８７】
さらなる態様において、Ｒ3は、アリール及びアラルキルから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換される。さらに別の態様において、Ｒ3は、Ｃ５−Ｃ６アリール及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ５−Ｃ６アリール）から選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換される。
【００８８】
さらなる態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換されたアリールである。さらに別の態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２つの基で置換されたアリールである。さらに別の態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１つの基で置換されたアリールである。さらに別の態様において、Ｒ3は未置換のアリールである。
【００８９】
さらなる態様において、Ｒ3は、フェニル及び未置換のフェニルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、Ｒ3は未置換のフェニルである。
【００９０】
さらなる態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換されたアラルキルである。さらに別の態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２つの基で置換されたアラルキルである。さらに別の態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１つの基で置換されたアラルキルである。さらに別の態様において、Ｒ3は未置換のアラルキルである。
【００９１】
さらなる態様において、Ｒ3は、ベンジル及びフェネチルから選択されるアラルキルであり、各々は任意に置換される。
【００９２】
さらなる態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換されたベンジルである。さらに別の態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２つの基で置換されたベンジルである。さらに別の態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１つの基で置換されたベンジルである。さらに別の態様において、Ｒ3は未置換のベンジルである。
【００９３】
さらなる態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換されたフェネチルである。さらに別の態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２つの基で置換されたフェネチルである。さらに別の態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１つの基で置換されたフェネチルである。さらに別の態様において、Ｒ3は未置換のフェネチルである。
【００９４】
さらなる態様において、Ｒ3は、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換される。さらに別の態様において、Ｒ3は、Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール及び（Ｃ１−４）（Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール）から選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換される。
【００９５】
さらなる態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換されたヘテロアリールである。さらに別の態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２つの基で置換されたヘテロアリールである。さらに別の態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１つの基で置換されたヘテロアリールである。さらに別の態様において、Ｒ3は未置換のヘテロアリールである。
【００９６】
さらなる態様において、Ｒ3は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリルから選択され、任意に置換される。さらに別の態様において、Ｒ3は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリルから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換される。さらに別の態様において、Ｒ3は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリルから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２つの基で置換される。さらに別の態様において、Ｒ3は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリルから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１つの基で置換される。さらに別の態様において、Ｒ3は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリルから選択され、未置換である。
【００９７】
さらなる態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換されたピリジニルである。さらに別の態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２つの基で置換されたピリジニルである。さらに別の態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１つの基で置換されたピリジニルである。さらに別の態様において、Ｒ3は未置換のピリジニルである。
【００９８】
さらなる態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換されたピロリルである。さらに別の態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２つの基で置換されたピロリルである。さらに別の態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１つの基で置換されたピロリルである。さらに別の態様において、Ｒ3は未置換のピロリルである。
【００９９】
さらなる態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換されたヘテロアリールアルキルである。さらに別の態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２つの基で置換されたヘテロアリールアルキルである。さらに別の態様において、Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１つの基で置換されたヘテロアリールアルキルである。さらに別の態様において、Ｒ3は未置換のヘテロアリールアルキルである。
【０１００】
さらなる態様において、Ｒ3はヘテロアリールアルキルであり、該ヘテロアリールは２つ以上のヘテロ原子を含み、任意に置換される。
【０１０１】
さらなる態様において、Ｒ3は、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、２−フラニメチル（２−ｆｕｒａｎｙｍｅｔｈｙｌ）、３−フラニルメチル、２−ピロリルメチル、３−ピロリルメチル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルエチル、４−ピリジルエチル、２−チエニルエチル、３−チエニルエチル、２−フラニエチル（２−ｆｕｒａｎｙｅｔｈｙｌ）、３−フラニルエチル、２−ピロリルエチル、３−ピロリルエチルから選択され、任意に置換される。さらに別の態様において、Ｒ3は、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、２−フラニメチル（２−ｆｕｒａｎｙｍｅｔｈｙｌ）、３−フラニルメチル、２−ピロリルメチル、３−ピロリルメチル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルエチル、４−ピリジルエチル、２−チエニルエチル、３−チエニルエチル、２−フラニエチル（２−ｆｕｒａｎｙｅｔｈｙｌ）、３−フラニルエチル、２−ピロリルエチル、３−ピロリルエチルから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換される。さらに別の態様において、Ｒ3は、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、２−フラニメチル（２−ｆｕｒａｎｙｍｅｔｈｙｌ）、３−フラニルメチル、２−ピロリルメチル、３−ピロリルメチル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルエチル、４−ピリジルエチル、２−チエニルエチル、３−チエニルエチル、２−フラニエチル（２−ｆｕｒａｎｙｅｔｈｙｌ）、３−フラニルエチル、２−ピロリルエチル、３−ピロリルエチルから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２つの基で置換される。さらに別の態様において、Ｒ3は、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、２−フラニメチル（２−ｆｕｒａｎｙｍｅｔｈｙｌ）、３−フラニルメチル、２−ピロリルメチル、３−ピロリルメチル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルエチル、４−ピリジルエチル、２−チエニルエチル、３−チエニルエチル、２−フラニエチル（２−ｆｕｒａｎｙｅｔｈｙｌ）、３−フラニルエチル、２−ピロリルエチル、３−ピロリルエチルから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１つの基で置換される。さらに別の態様において、Ｒ3は、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、２−フラニメチル（２−ｆｕｒａｎｙｍｅｔｈｙｌ）、３−フラニルメチル、２−���ロリルメチル、３−ピロリルメチル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルエチル、４−ピリジルエチル、２−チエニルエチル、３−チエニルエチル、２−フラニエチル（２−ｆｕｒａｎｙｅｔｈｙｌ）、３−フラニルエチル、２−ピロリルエチル、３−ピロリルエチルから選択され、未置換である。
【０１０２】
さらなる態様において、Ｒ3及びＲ4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成する。さらに別の態様において、Ｒ3及びＲ4の各々は一緒になってＣ３−Ｃ６炭素環またはＣ２−Ｃ５ヘテロ環を構成する。
【０１０３】
さらなる態様において、Ｒ3及びＲ4の各々は一緒になってＣ３−Ｃ６炭素環を構成する。さらに別の態様において、Ｒ3及びＲ4の各々は一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択されるＣ３−Ｃ６炭素環を構成する。さらに別の態様において、Ｒ3及びＲ4の各々は一緒になって、シクロプロピル及びシクロブチルから選択されるＣ３−Ｃ６炭素環を構成する。さらに別の態様において、Ｒ3及びＲ4の各々は一緒になってシクロプロピルを構成する。さらに別の態様において、Ｒ3及びＲ4の各々は一緒になってシクロブチルを構成する。さらに別の態様において、Ｒ3及びＲ4の各々は一緒になってシクロペンチルを構成する。さらに別の態様において、Ｒ3及びＲ4の各々は一緒になってシクロへキシルを構成する。
【０１０４】
さらに別の態様において、Ｒ3及びＲ4の各々は一緒になってＣ２−Ｃ５炭素環を構成する。さらに別の態様において、Ｒ3及びＲ4の各々は一緒になって、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、及びピペリジニルから選択されるＣ２−Ｃ５炭素環を構成する。さらに別の態様において、Ｒ3及びＲ4の各々は一緒になって、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、及びピロリジニルから選択されるＣ２−Ｃ５炭素環を構成する。さらに別の態様において、Ｒ3及びＲ4の各々は一緒になって、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、及びアゼチジニルから選択されるＣ２−Ｃ５炭素環を構成する。さらに別の態様において、Ｒ3及びＲ4の各々は一緒になって、オキシラニル、チイラニル、及びアジリジニルから選択されるＣ２−Ｃ５炭素環を構成する。
【０１０５】
さらなる態様において、Ｒ3及びＲ4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成するとともに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換される。さらに別の態様において、Ｒ3及びＲ4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成するとともに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２つの基で置換される。さらに別の態様において、Ｒ3及びＲ4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成するとともに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１つの基で置換される。さらに別の態様において、Ｒ3及びＲ4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成し、未置換である。
【０１０６】
さらなる態様において、Ｒ3は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、未置換または置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、未置換または未置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから選択される基で置換される。さらに別の態様において、Ｒ3は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ５−Ｃ６アリール、及びＣ３−Ｃ５ヘテロアリールから選択される基で置換される。さらに別の態様において、Ｒ3は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ５−Ｃ６アリール、及びＣ３−Ｃ５ヘテロアリールから選択される基で置換される。
【０１０７】
さらなる態様において、Ｒ3は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、未置換または置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、未置換または未置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換される。さらに別の態様において、Ｒ3は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ５−Ｃ６アリール、及びＣ３−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換される。さらに別の態様において、Ｒ3は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ５−Ｃ６アリール、及びＣ３−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換される。
【０１０８】
さらなる態様において、Ｒ3は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、未置換または置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、未置換または未置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから独立して選択される０、１、または２つの基で置換される。さらに別の態様において、Ｒ3は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、未置換または置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、未置換または未置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから選択される０または１つの基で置換される。さらに別の態様において、Ｒ3は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、未置換または置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、未置換または未置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから選択される基で一置換される。
【０１０９】
ｄ．Ｒ4基
一態様において、Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択されるか、または、Ｒ3及びＲ4が一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成する。
【０１１０】
さらなる態様において、Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ５−Ｃ６アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ８）（Ｃ１−Ｃ８）ジアルキルアミノから選択される。さらに別の態様において、Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ５−Ｃ６アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。
【０１１１】
さらなる態様において、Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ８）（Ｃ１−Ｃ８）ジアルキルアミノから選択される。さらに別の態様において、Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。さらに別の態様において、Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ3）2）2、及び−Ｎ（（ＣＨ2）2ＣＨ3）2から選択される。さらに別の態様において、Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）から選択される。さらに別の態様において、Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、−ＮＨＣＨ3、及び−Ｎ（ＣＨ3）2から選択される。
【０１１２】
さらなる態様において、Ｒ4はジアルキルアミノであり、該ジアルキルアミノは含窒素ヘテロ環である。さらに別の態様において、該含窒素ヘテロ環は、さらに１つ以上のオキソ、チオキソ、イミノ、またはメチレン基を含む。さらに別の態様において、該含窒素ヘテロ環はさらに、酸素、窒素、イオウ、リン、セレン、及びテルルから選択される少なくとも１つの原子を含む。含窒素ヘテロ環の例としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、及びアゾカンが挙げられるが、これらに限定されない。さらに別の態様において、該含窒素ヘテロ環は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボイル（ａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｙｌ）、及びカルバモイルから選択される基で任意に置換される。
【０１１３】
さらなる態様において、Ｒ4はアリールオキシ及びヘテロアリールオキシから選択される。さらに別の態様において、Ｒ4はヘテロアリールオキシである。さらに別の態様において、Ｒ4はアリールオキシである。さらに別の態様において、Ｒ4はベンジルオキシである。
【０１１４】
さらなる態様において、Ｒ4は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換される。さらに別の態様において、Ｒ4は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２つの基で置換される。さらに別の態様において、Ｒ4は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１つの基で置換される。さらに別の態様において、Ｒ4は未置換である。
【０１１５】
ｅ．Ｒ5基
一態様において、Ｒ5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アリール、アルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Ｒ5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される。さらに別の態様において、Ｒ5は水素である。
【０１１６】
さらなる態様において、Ｒ5は、水素、低級アルキル、及びアリールから選択される。さらに別の態様において、Ｒ5は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びアリールから選択される。さらに別の態様において、Ｒ5は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、及びフェニルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ5は、水素、メチル、エチル、及びフェニルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ5は、水素、メチル、及びフェニルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ5は、水素及びフェニルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ5は、水素及びメチルから選択される。
【０１１７】
さらなる態様において、Ｒ5はハロゲンである。さらに別の態様において、Ｒ5は、ブロモ、クロロ、及びフルオロから選択される。さらに別の態様において、Ｒ5は、クロロ及びフルオロから選択される。さらに別の態様において、Ｒ5はヨードである。さらに別の態様において、Ｒ5はブロモである。さらに別の態様において、Ｒ5はクロロである。さらに別の態様において、Ｒ5はフルオロである。
【０１１８】
さらなる態様において、Ｒ5は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される。さらに別の態様において、Ｒ5は、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される。さらに別の態様において、Ｒ5は、ヒドロキシル、アミノ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、−ＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ3）2）2、及び−Ｎ（（ＣＨ2）2ＣＨ3）2から選択される。さらに別の態様において、Ｒ5は、ヒドロキシル、アミノ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｏ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）から選択される。さらに別の態様において、Ｒ5は、ヒドロキシル、アミノ、メトキシ、−ＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、及び−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）から選択される。
【０１１９】
ｆ.Ｒ6基
一態様において、Ｒ6は、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、低級アルキル、及びアルコキシから選択される。さらに別の態様において、Ｒ6は水素である。
【０１２０】
さらなる態様において、Ｒ6は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される。さらに別の態様において、Ｒ6は、水素、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ3、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、及びｉ−プロポキシから選択される。さらに別の態様において、Ｒ6は、水素、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ3、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択される。さらに別の態様において、Ｒ6は、水素、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ3、メチル、及びメトキシから選択される。
【０１２１】
さらなる態様において、Ｒ6は、水素及び−ＣＦ3から選択される。さらに別の態様において、Ｒ6は−ＣＦ3である。
【０１２２】
さらなる態様において、Ｒ6は、水素及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される。さらに別の態様において、Ｒ6は、水素、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、及びｉ−プロポキシから選択される。さらに別の態様において、Ｒ6は、水素、メトキシ、及びエトキシから選択される。さらに別の態様において、Ｒ6は、水素及びエトキシから選択される。さらに別の態様において、Ｒ6は、水素及びメトキシから選択される。さらに別の態様において、Ｒ6はメトキシである。
【０１２３】
さらなる態様において、Ｒ6は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ6は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ6は、水素、メチル、及びエチルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ6は、水素及びエチルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ6は、水素及びメチルから選択される。さらに別の態様において、Ｒ6はメチルである。
【０１２４】
さらなる態様において、Ｒ6は、水素及びハロゲンから選択される。さらに別の態様において、Ｒ6は、水素、−Ｂｒ、−Ｃｌ、及び−Ｆから選択される。さらに別の態様において、Ｒ6は、水素、−Ｃｌ、及び−Ｆから選択される。さらに別の態様において、Ｒ6は、水素及び−Ｃｌから選択される。さらに別の態様において、Ｒ6は、水素及び−Ｆから選択される。
【０１２５】
ｇ．Ｒ基
一態様において、Ｒは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、及びスルホニルアミノから選択される。さらなる態様において、Ｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及び−Ｎ（ＣＨ3）ＳＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される。
【０１２６】
さらなる態様において、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルである。さらに別の態様において、Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。さらに別の態様において、Ｒは、メチル及びエチルから選択される。さらに別の態様において、Ｒはエチルである。さらに別の態様において、Ｒはメチルである。
【０１２７】
さらなる態様において、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノである。さらに別の態様において、Ｒは、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ3）2）2、及び−Ｎ（（ＣＨ2）2ＣＨ3）2から選択される。さらに別の態様において、Ｒは、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）から選択される。さらに別の態様において、Ｒは、−Ｎ（ＣＨ3）2及び−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2から選択される。さらに別の態様において、Ｒは−Ｎ（ＣＨ3）2である。
【０１２８】
さらなる態様において、Ｒは、−ＮＨＳＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）及び−Ｎ（ＣＨ3）ＳＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される。さらに別の態様において、Ｒは、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＳＯ2（ＣＨ2）2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）ＳＯ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）ＳＯ2ＣＨ（ＣＨ3）2、及び−Ｎ（ＣＨ3）ＳＯ2（ＣＨ2）2ＣＨ3から選択される。さらに別の態様において、Ｒは、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）ＳＯ2ＣＨ3、及び−Ｎ（ＣＨ3）ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3から選択される。さらに別の態様において、Ｒは、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3及び−Ｎ（ＣＨ3）ＳＯ2ＣＨ3から選択される。さらに別の態様において、Ｒは−Ｎ（ＣＨ3）ＳＯ2ＣＨ3である。さらに別の態様において、Ｒは−ＮＨＳＯ2ＣＨ3である。
【０１２９】
ｈ．Ａｒ基
一態様において、Ａｒは、フェニル及びヘテロ環から選択される。
【０１３０】
さらなる態様において、Ａｒはフェニルまたは置換フェニルである。さらに別の態様において、Ａｒは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、Ａｒは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、Ａｒは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、Ａｒは、未置換のフェニルである。
【０１３１】
さらなる態様において、Ａｒはヘテロ環であり、任意に置換される。さらに別の態様において、Ａｒは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換されたヘテロ環である。さらに別の態様において、Ａｒは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２つの基で置換されたヘテロ環である。さらに別の態様において、Ａｒは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１つの基で置換されたヘテロ環である。さらに別の態様において、Ａｒは未置換のヘテロ環である。
【０１３２】
さらなる態様において、Ａｒはヘテロアリールであり、任意に置換される。さらに別の態様において、Ａｒは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換されたヘテロアリールである。さらに別の態様において、Ａｒは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２つの基で置換されたヘテロアリールである。さらに別の態様において、Ａｒは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１つの基で置換されたヘテロアリールである。さらに別の態様において、Ａｒは未置換のヘテロアリールである。
【０１３３】
さらなる態様において、Ａｒは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、及び５−イミダゾリルから選択され、任意に置換される。さらに別の態様において、Ａｒは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、及び５−イミダゾリルから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換される。さらに別の態様において、Ａｒは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、及び５−イミダゾリルから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２つの基で置換される。さらに別の態様において、Ａｒは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、及び５−イミダゾリルから選択され、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１つの基で置換される。さらに別の態様において、Ａｒは、Ａｒは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、及び５−イミダゾリルから選択され、未置換である。
【０１３４】
さらなる態様において、Ａｒは、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、未置換または置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、未置換または未置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから選択される基で置換される。さらに別の態様において、Ａｒは、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ５−Ｃ６アリール、及びＣ３−Ｃ５ヘテロアリールから選択される基で置換される。さらに別の態様において、Ａｒは、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ５−Ｃ６アリール、及びＣ３−Ｃ５ヘテロアリールから選択される基で置換される。
【０１３５】
さらなる態様において、Ａｒは、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、未置換または置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、未置換または未置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換される。さらに別の態様において、Ａｒは、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ５−Ｃ６アリール、及びＣ３−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換される。さらに別の態様において、Ａｒは、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ５−Ｃ６アリール、及びＣ３−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される０、１、２、または３つの基で置換される。
【０１３６】
さらなる態様において、Ａｒは、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、未置換または置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、未置換または未置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから独立して選択される０、１、または２つの基で置換される。さらに別の態様において、Ａｒは、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、未置換または置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、未置換または未置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから選択される０または１つの基で置換される。さらに別の態様において、Ａｒは、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、未置換またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、未置換または置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、未置換または未置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから選択される基で一置換される。
【０１３７】
２．例示化合物
本開示の代表的な化合物を表１に示す。
【表１】
2018509378.tif 000008
2018509378.tif 000009
2018509378.tif 000010
2018509378.tif 000011
2018509378.tif 000012
2018509378.tif 000013
2018509378.tif 000014
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2018509378.tif 000021
【０１３８】
Ｃ．化合物の製造方法
本開示の化合物は、容易に入手可能な出発物質または既知の中間体を用いて様々な方法によって調製することができる。以下に示す合成スキームは、本発明の化合物の調製のための例示的な合成経路を与える。該合成スキームは、本発明の化合物を合成することができる方法の一部の単なる例示であって、これらの合成反応スキームに対する様々な変更は、本発明の範囲内で当業者には明らかであろう。スキーム１は、本明細書に記載の化合物に対する一般的な合成法を示す。スキーム１において、Ｘ及びＹは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メルカプト、スルホキソ、スルホニル、アルコキシ、アリールオキシ、スルホニルオキシ基等の脱離基であり；Ｒ1Ｑは、有機ボラン、有機亜鉛、または有機金属化合物であり、Ｑは、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＲ’）2、ＺｎＸ、または他の適切な物質である。他の置換基は、式（Ｉ）で定義される通りである。
スキーム１
2018509378.tif 000022
【０１３９】
出発物質として用いられるキナゾリン（ａａ）は、商業的に入手可能であるか、または文献に記載の方法を用いて容易に調製できるかのどちらかである。これらの出発物質は、穏和な反応条件下で適切なアミンと反応させて４位の脱離基を選択的に置換し、４−アミノキナゾリン中間体（ｂｂ）を得る。これらの中間体（ｂｂ）をさらに、通常は適切なパラジウム錯体触媒の存在下、有機ボラン、有機亜鉛、または有機金属試薬と反応させて化合物（ｃｃ）を得る。
【０１４０】
本発明の化合物の製造に関する具体的な詳細は、実施例の節に記載する。
【０１４１】
Ｄ．ドーパミン神経伝達、セロトニン神経伝達、及び／またはノルエピネフリン神経伝達の機能不全に関連する疾患の治療方法
本開示の化合物は、うつ病等の、ドーパミン神経伝達、セロトニン神経伝達、及び／またはノルエピネフリン神経伝達の機能不全に関連する疾患または状態の治療に有用である。
【０１４２】
本開示の化合物はまた、神経因性疼痛、炎症性疼痛、火傷による疼痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、虚血性傷害、腸膀胱炎、がん性疼痛、ウイルス、寄生虫、もしくは細菌感染症、骨折及びスポーツ外傷等の外傷後損傷、ならびに、過敏性腸症候群等の腸疾患に関連する疼痛を含むがこれらに限定されない多種多様な原因に由来する疼痛状態の治療に有用である。
【０１４３】
本開示の化合物はまた、コカイン、メタンフェタミン、ニコチン、及びアルコール等の物質に対する依存症の治療に有用である。
【０１４４】
本開示に従う例示的な実施形態は以下の通りである。
【０１４５】
実施形態１．式（Ｉ）：
2018509378.tif 000023
（Ｉ）
式中、ｎは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２であり；Ｒ1は置換フェニルであり；Ｒ2はＨまたは低級アルキル基であり；Ａｒはフェニルまたはヘテロ環基であり；Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ4は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；Ｒ3及びＲ4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成し；Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
【０１４６】
実施形態２．式（Ｉ）：
2018509378.tif 000024
（Ｉ）
式中、ｎは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２であり；Ｒ1は１つ以上の置換基を含むフェニル基であり；Ｒ2はＨまたは低級アルキル基であり；Ａｒは：（ａ）フェニルもしくは置換フェニル；または（ｂ）各々が任意に置換される、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリルから選択されるヘテロアリールであり；Ｒ3は：（ａ）Ｈ、アルキル、もしくはシクロアルキル；（ｂ）フェニルもしくは置換フェニル；または（ｃ）各々が任意に置換される、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリルから選択されるヘテロアリール；（ｄ）各々が任意に置換される、ベンジル、フェネチルから選択されるアラルキル；（ｅ）ヘテロアリールアルキル、例えば、各々が任意に置換される、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、２−フラニメチル（２−ｆｕｒａｎｙｍｅｔｈｙｌ）、３−フラニルメチル、２−ピロリルメチル、３−ピロリルメチル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルエチル、４−ピリジルエチル、２−チエニルエチル、３−チエニルエチル、２−フラニエチル（２−ｆｕｒａｎｙｅｔｈｙｌ）、３−フラニルエチル、２−ピロリルエチル、３−ピロリルエチル、及びヘテロアリールが２つ以上のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキルであり；Ｒ4は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、または、窒素ヘテロ環であるジアルキルアミン、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、及びアゾカンを含むジアルキルアミノである。これらの環は、さらなる置換基または基、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、及びカルバモイルを含んでもよい。それらはまた、１つ以上のオキソ、チオキソ、イミノ、メチレン、またはさらなる原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、及びＴｅを有してもよく、また、縮合二環式または多環式の、飽和または不飽和系の一部であってもよい。Ｒ3及びＲ4は一緒になって３〜９個の原子からなる炭素環またはヘテロ環を形成し；Ｒ5は：（ａ）Ｈ、低級アルキル、もしくはアリール基；（ｂ）ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；または（ｃ）ヒドロキシル、アル��キシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノである、実施形態１に記載の化合物；その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
【０１４７】
実施形態３．前記フェニル、アリール、及びヘテロアリール環における前記置換基が、個々に、Ｈ、ヒドロキシル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、未置換もしくはヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、未置換もしくはヒドロキシル置換Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、未置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、未置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アルコキシ、未置換もしくは置換アリール、または未置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される、実施形態２に記載の化合物。
【０１４８】
実施形態４．式（ＩＩ）：
2018509378.tif 000025
（ＩＩ）
を有し、式中、Ｒは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表す実施形態１に記載の化合物；その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
【０１４９】
実施形態５．式（ＩＩＩ）：
2018509378.tif 000026
（ＩＩＩ）
を有し、式中、Ｒは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表す実施形態１に記載の化合物；その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
【０１５０】
実施形態６．式（ＩＶ）：
2018509378.tif 000027
（ＩＶ）
を有し、式中、Ｒは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表す実施形態１に記載の化合物；その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
【０１５１】
実施形態７．式（Ｖ）：
2018509378.tif 000028
（Ｖ）
を有し、Ｒは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表し、Ｒ6は、Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、低級アルキル、またはアルコキシ基である実施形態１に記載の化合物；その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
【０１５２】
実施形態８．２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（３）；Ｎ−（４−（４−（（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（４）；２−（（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−イル）アミノ）−１，１−ジフェニルエタノール（５）；Ｎ−（４−（４−（（２−シクロへキシル−２−フェニルエチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（６）；Ｎ−（２−シクロへキシル−２−フェニルエチル）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−アミン（７）；Ｎ−（４−（４−（（２−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１０）；２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（１１）；２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フェニル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（１４）；Ｎ−（４−（４−（（２−フェニル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１５）；２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（１６）；２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノ−２−フェニルエチル）キナゾリン−４−アミン（１８）；Ｎ−（４−（４−（（２−モルホリノ−２−フェニルエチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１９）；２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルエチル）キナゾリン−４−アミン（２２）；２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（２４）；Ｎ−（４−（４−（（２−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２５）；２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジフェニルプロピル）キナゾリン−４−アミン（２６）；（５−（２−（（２−（４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル）キナゾリン−４−イル）アミノ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノール（２８）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−（（２−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２９）；２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（３１）；Ｎ−（２，２−ジ（ピリジン−４−イル）エチル）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−アミン（３４）；Ｎ−（４−（４−（（２，２−ジ（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（３５）；２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルプロピル）キナゾリン−４−アミン（３８）；Ｎ−（４−（４−（（２，２−ジフェニルプロピル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（３９）；２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）キナゾリン−４−アミン（４０）；２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（３−メチル−２−フェニルブチル）キナゾリン−４−アミン（４４）；Ｎ−（４−（４−（（３−メチル−２−フェニルブチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（４５）；２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フェノキシ−２−フェニルエチル）キナゾリン−４−アミン（４８）；Ｎ−（４−（４−（（２−フェノキシ−２−フェニルエチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（４９）からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物；その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
【０１５３】
実施形態９．実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、及びそれらの混合物、ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【０１５４】
実施形態１０．うつ病、疼痛、または、物質に対する依存症に罹患した患者の治療方法であって、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物もしくは組成物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、及びそれらの混合物の少なくとも１つ、及び／または実施形態９に記載の医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【０１５５】
実施形態１１．前記物質がコカイン、メタンフェタミン、ニコチン、及びアルコールからなる群から選択される、実施形態１０に記載の方法。
【０１５６】
実施形態１２．実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物の調製方法。
【０１５７】
Ｅ．投与及び医薬組成物
本開示を踏まえて、本開示の化合物は、単独で、または適切な関連において使用することができるとともに、医薬的に許容される担体及び他の医薬的に活性な化合物と組み合わせて使用することもできる。該活性薬剤は、該医薬組成物に任意の適切な量で存在してよい。
【０１５８】
本明細書に記載の医薬的に許容される担体、例えば、媒体、アジュバント、賦形剤、または希釈剤は、当業者には周知である。通常、該医薬的に許容される担体は、該活性化合物に対して化学的に不活性で、使用条件下で有害な副作用や毒性はない。該医薬的に許容される担体は、ポリマー及びポリマーマトリックスを含むことができる。
【０１５９】
担体の選択は、一つには、該組成物の投与に使用される具体的な方法によって決定される。従って、本発明の医薬組成物の適切な処方は多種多様である。経口、エアロゾル、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、直腸、及び膣内投与用の以下の処方は、単なる例示であり、決して限定するものではない。
【０１６０】
経口投与に適する処方は、（ａ）溶液、例えば、水、生理食塩水、もしくはオレンジジュース等の希釈剤に溶解された有効量の該化合物；（ｂ）各々が所定量の該活性成分を固体もしくは顆粒として含む、カプセル剤、サシェ剤、錠剤、ロゼンジ、及びトローチ剤；（ｃ）粉末；（ｄ）適切な液体中の懸濁液；ならびに（ｅ）適切な乳剤で構成することができる。液剤は、医薬的に許容される界面活性剤、懸濁剤、または乳化剤の添加の有無にかかわらず、希釈剤、例えば、水、シクロデキストリン、ジメチルスルホキシド、ならびにアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、及びポリエチレングリコール等のポリエチレンアルコールを含んでよい。カプセル型は、例えば、界面活性剤、滑沢剤、及び不活性充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、及びコーンスターチを含む、通常の硬質または軟質殻のゼラチン型でありうる。錠剤型は、以下の１つ以上を含むことができる：ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、香味剤、及び薬理学的に適合性の担体。ロゼンジ型は、フレーバー、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカント中に該活性成分を含むことができ、同じように、トローチ剤は、活性成分を不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシア中に含み、乳剤、及びゲルは、当技術分野で知られるもの等の担体を該活性成分に加えて含むことができる。
【０１６１】
該化合物は単独で、または他の適切な成分と組み合わせて、吸入によって投与されるエアロゾル処方にすることができる。これらのエアロゾル処方は、加圧された許容される噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、及び窒素中に入れることができる。それらはまた、非加圧製剤用、例えば、ネブライザーまたはアトマイザーでの調剤として処方してもよい。
【０１６２】
非経口投与に適した処方としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び該処方を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる水性及び非水性の等張滅菌注射液、ならびに、懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び防腐剤を含むことができる水性及び非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。該化合物は、医薬的に許容される界面活性剤、例えば、石鹸もしくは洗剤、懸濁剤、例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤、ならびに他の医薬アジュバントの添加の有無にかかわらず、医薬担体中、生理学的に許容される希釈剤、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連する糖溶液、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、もしくはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えば、プロピレングリコールもしくはポリ（エチレングリコール）４００等のポリエチレングリコール、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール等のグリセロールケタール、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリド等の滅菌液または滅菌混合液中で投与することができる。
【０１６３】
非経口処方に使用することができる油としては、石油、動物油、植物油、または合成油が挙げられる。油の具体例としては、落花生油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリン、および鉱油が挙げられる。非経口処方に適した脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは適切な脂肪酸エステルの例である。非経口処方に適した石鹸としては、脂肪酸のアルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、適切な洗剤としては、（ａ）例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、及びアルキルピリジニウムハライド等のカチオン洗剤、（ｂ）例えば、アルキル、アリール、及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリドスルフェート、ならびにスルホスクシネート等のアニオン洗剤、（ｃ）例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー等のノニオン洗剤、（ｄ）例えば、アルキルβ−アミノプロピオネート、及び２−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩等の両性洗剤、ならびに（ｅ）それらの混合物が挙げられる。
【０１６４】
該非経口処方は通常、溶液中に約０．５重量％〜約２５重量％の該活性成分を含む。適切な防腐剤及び緩衝剤をかかる処方に使用することができる。注射部位の刺激を最小限にまたは排除するため、かかる組成物は、親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）約１２〜約１７を有する１つ以上のノニオン界面活性剤を含んでよい。かかる処方における界面活性剤量は、約５重量％〜約１５重量％に及ぶ。適切な界面活性剤としては、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート及びエチレンオキシドと、プロピレンオキシドのプロピレングリコールとの縮合によって形成される疎水性基剤との高分子量付加物が挙げられる。
【０１６５】
医薬的に許容される賦形剤もまた、当業者には周知である。賦形剤の選択は、一つには、具体的な化合物によって、及び当該組成物の投与に使用される具体的な方法によって決定される。従って、本開示の医薬組成物の適切な処方は多種多様である。以下の方法及び賦形剤は、単なる例示であり、決して限定するものではない。該医薬的に許容される賦形剤は、好ましくは当該活性成分の作用を妨害せず、かつ有害な副作用を引き起こさない。適切な担体及び賦形剤としては、溶媒、例えば、水、アルコール、及びプロピレングリコール、固体吸収剤及び希釈剤、界面活性剤、懸濁剤、錠剤化結合剤、滑沢剤、フレーバー、ならびに着色剤が挙げられる。
【０１６６】
該処方は、単位用量中に、または複数回投与の密閉容器、例えば、アンプル及びバイアル中に含まれてもよく、使用の直前に注射用の滅菌液体賦形剤、例えば、水の添加のみ必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時注射液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製されうる。注射用組成物のための効果的な医薬担体の要件は当業者に周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，  Ｊ．Ｂ．  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ，  Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ，  Ｅｄｓ．，  ２３８−２５０  （１９８２）及びＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ，  Ｔｏｉｓｓｅｌ，  ４th  ｅｄ．，  ６２２−６３０  （１９８６）参照。
【０１６７】
局所投与に適した処方は、フレーバー、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカント中に該活性成分を含むロゼンジ；不活性基剤中、例えば、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシア中に該活性成分を含むトローチ剤；ならびに適切な液体担体中に該活性成分を含むマウスウォッシュ；同様に、該活性成分に加えて当技術分野で知られるもの等の担体を含むクリーム、乳剤、及びゲルが挙げられる。
【０１６８】
さらに、直腸投与に適した処方は、乳化基剤または水溶性基剤等の各種基剤と混合することによって、坐剤として提供されうる。膣内投与に適した処方は、該活性成分に加えて当技術分野で妥当であると知られるもの等の担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー処方で提供されうる。
【０１６９】
当業者には、動物に対して本開示の化合物を体外から投与する適切な方法が利用可能であり、かつ、２つ以上の経路を用いて特定の化合物を投与することができるものの、特定の経路が別の経路よりも迅速かつより効果的な反応をもたらすことができるということが理解されよう。
【０１７０】
これらの適用に関して、本方法は、生体アミンの再取り込み阻害剤での治療が可能な疾患の治療に有効な化合物の治療有効量の、動物、特に哺乳類、より具体的にはヒトへの投与を含む。本発明の中で、動物、特にヒトに投与される用量は、合理的な期間にわたって該動物での治療反応に影響を与えるのに十分であるべきである。当業者には、投与量が該動物の状態、該動物の体重、及び当該重症度を含む様々な要因に依存することが認識されよう。
【０１７１】
通常の治療で投与される本開示の化合物の合計量は、好ましくは、１日用量あたり、マウスについては体重の約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、ヒトについては、体重の約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは体重の約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇである。この合計量は、通常、１日当たり約１回〜１日当たり約３回、約２４ヶ月の期間、好ましくは１日当たり２回、約１２ヶ月の期間、一連のより少ない用量で投与されるが、必ずしもそうではない。
【０１７２】
用量のサイズもまた、投与の経路、時期、及び頻度、ならびに該化合物の投与に伴いうる有害な副作用の存在、性質、及び程度ならびに所望の生理学的効果によって決定される。当業者には、様々な疾患または病態、特に慢性疾患または病態には、複数回投与を含む長期にわたる治療が必要な場合があることが理解されよう。
【実施例】
【０１７３】
Ｆ．実施例
以下の調製及び実施例は、当業者が本開示をより明確に理解し実施することを可能にするために提供する。これらは本開示の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単に例示的及び代表的なものと見なされるべきである。
【０１７４】
１．一般的な実験方法
以下に記載の化合物の調製、精製、及び特徴づけの実施例において、融点は、オープンキャピラリーチューブで、Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ融点測定装置またはＭＰＡ１００  ＯｐｔｉＭｅｌｔ自動融点測定装置を用いて測定した。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ３００ＮＢ分光計で３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚにて記録した。化学シフトは、テトラメチルシランからの１００万分の１ダウンフィールドで表す。質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ  ６２１０分光計を用い、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モードで記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦ０．２５ｍｍプレートで行った。カラムクロマトグラフィー精製は、Ｉｓｃｏ−Ｔｅｌｅｄｙｎｅ精製システムを用いて行った。精製試料は、真空中、Ｐ2Ｏ5上、７８℃で一夜乾燥した。ＨＰＬＣは、ダイオードアレイＵＶ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００ＬＣを用いて行い、Ｂｏｎｄｃｌｏｎｅ  １０μ  Ｃ１８カラムにて、溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ、１．０ｍＬ／分；溶媒Ｂ１０〜９０％の３０分の直線勾配を用いて複数の波長で測定した。ＬＣ−ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシリーズを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ  ６２１０分光計を用いて行った。
【０１７５】
２．化学実験
ｉ．Ｎ−（２−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−フェニルエチル）−２−（ｐ−トリル）キナゾリン−４−アミン（１）の合成
４−クロロ−２−ｐ−トリルキナゾリン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）及び２−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−フェニルエタナミン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で４時間攪拌した後、この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し（３×５ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過した。この濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０−８０％）を溶離液として用いて精製し、７４ｍｇ（４２％）の所望の生成物を得た。Ｍｐ ７７ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．３０ （シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ， １：１）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．４６−８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．２８ （ｍ， １０Ｈ）， ７．２７−７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ７．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．８， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ28Ｈ23ＣｌＮ4 ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４５１．１６８４， 実測値： ４５１．１６８０． ＨＰＬＣ： ９９％ （ｔR ＝ １４．０分）．
【０１７６】
ｊ．Ｎ−（４−（４−（（２−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２）の合成
２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（９７．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の攪拌ジオキサン：水（６ｍＬ：１ｍＬ）溶液に、（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸（１１８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（７６．０２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴンでパージし、室温で１５分間攪拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．３３５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１５時間加熱還流した。この反応混合物をその後室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。この有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（０−７０％）を溶離液として用いて精製し、９８ｍｇ（７３％）の所望の生成物を得た。Ｍｐ １１４ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．４５ （シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ， １：１）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９−８．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６−７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２６−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ７．６， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ28Ｈ25Ｎ5Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４９６．１８０２，実測値： ４９６．１８１２． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ６．０８分）．
【０１７７】
ｋ．２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（３）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−５−アミン及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率５６％。Ｍｐ １７７ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．２５ （シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ， １：１）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．９， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１−８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４−７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９−７．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８４−６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５−４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ６Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ29Ｈ27Ｎ5 ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４４６．２３３９，実測値： ４４６．２３５６． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ６．５７分）．
【０１７８】
ｌ．Ｎ−（４−（４−（（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（４）の合成
この化合物は、２−（（２−クロロキナゾリン−５−イル）アミノ）−１，１−ジフェニルエタノール及び（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率５１％。Ｍｐ ２４４ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．４０ （シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ， １：１）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７−８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４−８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２２−７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ29Ｈ26Ｎ5Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ５１１．１７９８，実測値： ５１１．１８０１． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ６．３０分）．
【０１７９】
ｍ．２−（（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−イル）アミノ）−１，１−ジフェニルエタノール（５）の合成
この化合物は、２−（（２−クロロキナゾリン−５−イル）アミノ）−１，１−ジフェニルエタノール及び（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率７８％。Ｍｐ ２３８ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．３５ （シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ， １：１）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．３９−８．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８−６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ６Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ30Ｈ28Ｎ4Ｏ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４６１．２３３６，実測値： ４６１．２３４８． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ６．７８分）．
【０１８０】
ｎ．Ｎ−（４−（４−（（２−シクロへキシル−２−フェニルエチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（６）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−シクロへキシル−２−フェニルエチル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率７３％。Ｍｐ １０６ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．３０ （シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ， １：１）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８−８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７−７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５−３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２−１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１４−０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｑ， Ｊ ＝ １２．２， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ５０１．２３１９，実測値： ５０１．２３０３． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ５．９１分）．
【０１８１】
ｏ．Ｎ−（２−シクロへキシル−２−フェニルエチル）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−アミン（７）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−シクロへキシル−２−フェニルエチル）キナゾリン−４−アミン及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率２６％。Ｍｐ ２０７ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．３０ （シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ， １：１）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．３９−８．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７−７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３−６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．２， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．８， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ６Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１３−１．００ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ30Ｈ34Ｎ4 ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４５１．２８５６，実測値： ４５１．２８４５． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ６．２２分）．
【０１８２】
ｐ．Ｎ−（４−（４−（（２−フェニル−２−（ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（８）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリミジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率５１％。Ｍｐ ２２１ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．４５ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９：１）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．９， ０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４８−８．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３−８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．３， ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４−７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ７．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．９， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ27Ｈ24Ｎ6Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４９７．１７５４，実測値： ４９７．１７４７． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ６．０３分）．
【０１８３】
ｑ．２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリミジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（９）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリミジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率３２％。Ｍｐ ２１５ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．４５ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９：１）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．９， ０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４０−８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７−８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．９， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．１， ５．６， ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２５−７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４−６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ３０．６， １２．９， ７．４， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ６Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ28Ｈ26Ｎ6 ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４４７．２２９２，実測値： ４４７．２２９１． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ６．５３分）．
【０１８４】
ｒ．Ｎ−（４−（４−（（２−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１０）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率７３％。Ｍｐ １３０ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．４０ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９：１）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １０．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９−８．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６−７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３７−７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２６−７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２−４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ28Ｈ25Ｎ5Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４９６．１８０２，実測値： ４９６．１７９８． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ５．５７分）．
【０１８５】
ｓ．２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（１１）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率５７％。Ｍｐ １０３ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．４０ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９：１）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．５０−８．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４０−８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３３−８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４−７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４−６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ２０．１， １３．１， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ６Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ29Ｈ27Ｎ5 ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４４６．２３３９，実測値： ４４６．２３３７． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ６．１５分）．
【０１８６】
ｔ．Ｎ−（４−（４−（（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルエチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１２）の合成
この化合物は、Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルエチル）−２−クロロキナゾリン−４−アミン及び（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率５８％。Ｍｐ １３６ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．３５ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９：１）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１７−８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｑ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．２７ （ｍ， ９Ｈ）， ６．８９ （ｑ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９−４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ26Ｈ24Ｎ6Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４８５．１７５４，実測値： ４８５．１７５０． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ５．１４分）．
【０１８７】
ｕ．Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルエチル）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−アミン（１３）の合成
この化合物は、Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルエチル）−２−クロロキナゾリン−４−アミン及び（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率５８％。Ｍｐ ２２２ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．３５ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９：１）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．４７−８．４０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０−８．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．３１ （ｍ， ７Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４−６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６−４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ６Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ27Ｈ26Ｎ6 ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４３５．２２９２，実測値： ４３５．２２８０． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ５．６０分）．
【０１８８】
ｖ．２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フェニル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（１４）の合成
２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（０．０９４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の攪拌ジオキサン：水（２ｍＬ：２ｍＬ）溶液に、（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸（０．０９１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（７６．０２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴンでパージし、室温で１５分間攪拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．３３５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、この混合物をマイクロ波加熱下、１２０℃で３〜５時間還流した。この反応混合物をその後室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。この有機層を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（０−１００％）を溶離液として用いて精製し、所望の生成物を得た。収率８９％。Ｍｐ １８３−１８５ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．１８ （ヘキサン−ＥｔＯＡｃ， ７：３）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ −７．４ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８−６．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３−４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ６Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ28Ｈ27Ｎ5 ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋Ｈ+］に対する計算値： ４３４．２３３９，実測値： ４３４．２３５５． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ６．７２分）．
【０１８９】
ｗ．Ｎ−（４−（４−（（２−フェニル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１５）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から、化合物１４の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率６９％。Ｍｐ ８２−８４ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．１６ （ヘキサン−ＥｔＯＡｃ， ６：４）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９−７．４５ （ｍ， ９Ｈ）， ６．７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２３−６．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９−４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ27Ｈ25Ｎ5Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４８４．１８０１，実測値： ４８４．１７８４． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ６．２１分）．
【０１９０】
ｘ．２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（１６）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸から、化合物１４の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率５３％。Ｍｐ １９１−１９３ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．３３ （シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ， １：２）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９−７．６２ （ｍ， ２Ｈ），  ７．３６−７．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．２８ （ｍ， ２Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ29Ｈ33Ｎ5 ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４５２．２８０８，実測値： ４５２．２８０９． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ５．５５分）．
【０１９１】
ｙ．Ｎ−（４−（４−（（２−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１７）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から、化合物１４の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率５０％。Ｍｐ １８９−１９１ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．３３ （シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ， ２：３）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １０．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１５−８．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８−７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．７， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７−７．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８−３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７−２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１−１．２４ （ｍ， ２Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ28Ｈ31Ｎ5Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ５０２．２２７１，実測値： ５０２．２２７０． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ５．１５分）．
【０１９２】
ｚ．２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノ−２−フェニルエチル）キナゾリン−４−アミン（１８）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−フェニルエチル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸から、化合物１４の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率５３％。Ｍｐ ９６−９８ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．５ （ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ， ９．６：０．４）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６−７．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ），４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３−３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３，５４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．００ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４７ （ｍ， ４Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ28Ｈ31Ｎ5Ｏ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４５４．２６０１，実測値： ４５４．２５９３． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ５．８分）．
【０１９３】
ａａ．Ｎ−（４−（４−（（２−モルホリノ−２−フェニルエチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１９）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−フェニルエチル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から、化合物１４の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率４５％。Ｍｐ １２７−１２９ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．５ （ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ， ９．６：０．４）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６−８．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４−８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８−７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８−７．２１ （ｍ， ７Ｈ）， ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８−３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０−２．４６ （ｍ， ４Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ27Ｈ29Ｎ5Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ５０４．２０６３，実測値： ５０４．２０６４． ＨＰＬＣ： ９６％ （ｔR ＝ ５．３２分）．
【０１９４】
ｂｂ．Ｎ−（４−（４−（（２−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２０）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から、化合物１４の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率６３％。Ｍｐ １０４−１０６ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．１６ （ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ， ９．６：０．４）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７−８．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１−８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４−７．１４ （ｍ， ８Ｈ）， ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９−３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８−２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ27Ｈ29Ｎ5Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４８８．２１１４，実測値： ４８８．２１１１． ＨＰＬＣ： ９７％ （ｔR ＝ ５．１６分）．
【０１９５】
ｃｃ．２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（２１）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸から、化合物１４の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率６６％。Ｍｐ ７５−７７ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．４６ （ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ， ９．６：０．４）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．３８−８．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４−７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３−６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８−４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６−３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６６−２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９−２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｍ， ４Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ28Ｈ31Ｎ5Ｏ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４３８．２６５２，実測値： ４３８．２６４７． ＨＰＬＣ： ９７％ （ｔR ＝ ５．５８分）．
【０１９６】
ｄｄ．２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルエチル）キナゾリン−４−アミン（２２）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルエチル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸から、化合物１４の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率７６％。Ｍｐ １５０−１５２ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．１８ （ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ， ９：１）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．３７−８．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６−７．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８３−６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ７．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．４， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３４ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ29Ｈ34Ｎ6 ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４６７．２９１７，実測値： ４６７．２９０４． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ５．７８分）．
【０１９７】
ｅｅ．Ｎ−（４−（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルエチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２３）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルエチル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から、化合物１４の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率７４％。Ｍｐ １４２−１４４ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．１４ （ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ， ９：１）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８−７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．２５ （ｍ， ８Ｈ）， ４．２７−３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３−２．２９ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ28Ｈ32Ｎ6Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ５１７．２３８０，実測値： ５１７．２３８８． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ５．２９分）．
【０１９８】
ｆｆ．２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（２４）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸から、化合物１４の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率５８％。Ｍｐ ８３−８５ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．２ （ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ， ９．５：０．５）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．６４−８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３−８．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５−７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９−７．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８４−６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ６Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ29Ｈ27Ｎ5 ＋ Ｈ+ ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値： ４４６．２３３９，実測値： ４４６．２３４４． ＨＰＬＣ： ９８％ （ｔR ＝ ６．３６分）．
【０１９９】
ｇｇ．Ｎ−（４−（４−（（２−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２５）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から、化合物１４の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率６０％。Ｍｐ １０５−１０７ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．１４ （ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ， ９．５：０．５）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５−８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９−８．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７−７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．１８ （ｍ， １０Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ28Ｈ25Ｎ5Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値： ４９６．１８０１，実測値： ４９６．１８０５． ＨＰＬＣ： ９３％ （ｔR ＝ ５．７５分）．
【０２００】
ｈｈ．２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジフェニルプロピル）キナゾリン−４−アミン（２６）の合成
この化合物は、２−クロロ−２，３−ジフェニルプロピル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸から、化合物１４の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率６８％。Ｍｐ ２０９−２１１ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．１７ （ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃ， ４：１）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．３３−８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１８−８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７．０７ （ｍ， １１Ｈ）， ６．８３−６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９−３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９９−２．９５ （ｍ， １Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ31Ｈ30Ｎ4 ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４５９．２５４３ 実測値： ４５９．２５４４． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ７．０７分）．
【０２０１】
ｉｉ．Ｎ−（４−（４−（（２，３−ジフェニルプロピル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２７）の合成
この化合物は、２−クロロ−２，３−ジフェニルプロピル）キナゾリン−４−アミン及び４−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸から、化合物１４の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率６３％。Ｍｐ １１５−１１７ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．２２ （ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃ， ４：１）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １０．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３４−８．３２ （ｍ， ２Ｈ），  ８．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０−８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３１−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．０２ （ｍ， １３Ｈ）， ４．０２−３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１−２．９６ （ｍ， １Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ30Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ５０９．２００５ 実測値： ５０９．２００８． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ６．６３分）．
【０２０２】
ｊｊ．（５−（２−（（２−（４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル）キナゾリン−４−イル）アミノ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノール（２８）の合成
ｉ．ステップ１
２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミンを（４−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸と、Ｂ法を用いて反応させ、２−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−フェニル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミンを得た。
【０２０３】
ｉｉ．ステップ２
上記中間体（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３０．２ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１．７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌した。この溶媒を減圧下で除去し、この粗生成物をクロマトグラフィーに供し（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１０−５０％）、２２ｍｇ（４８％）の表題化合物を得た。収率３２％。Ｍｐ １２１−１２３ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．１６ （ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃ， ４：１）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ６．７０−６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１−４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２０４】
ｋｋ．Ｎ−（３−メチル−４−（４−（（２−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２９）の合成
ｉ．ステップ１
２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エチル））キナゾリン−４−アミンを（２−メチル−４−アミノ）フェニルボロン酸と、化合物１４の調製に関する記載の手順に従って反応させ、２−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エチル）キナゾリン−４−アミンを得た。
【０２０５】
ｉｉ．ステップ２
上記中間体（０．１０８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の冷ピリジン（４ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間攪拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃと水の間で分配し、このＥｔＯＡｃ抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物をショートカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を得た。収率５０％。Ｍｐ １１８−１２０ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．３ （ＥｔＯＡｃ）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ９．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４８−８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．２７ （ｍ， ７Ｈ）， ７．２７−７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３−４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ29Ｈ27Ｎ5Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］+に対する計算値： ５１０．１９５８ 実測値： ５１０．１９５９． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ５．５３分）．
【０２０６】
ｌｌ．Ｎ−（４−（４−（（２−（ピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（３０）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率４３％。Ｍｐ １６４−１６６ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．２８ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９２．５：７．５）． Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １０．７４ （ｓ， １Ｈ）， １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７−７．９９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．９２−７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６０−７．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７９−６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７−５．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ26Ｈ24Ｎ6Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値： ４８５．１７５４，実測値： ４８５．１７５８． ＨＰＬＣ： ９９％ （ｔR ＝ ５．７分）．
【０２０７】
ｍｍ．２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（３１）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン及び（４（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率２７％。Ｍｐ １８８−９０ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．２７ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９２．５：７．５）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １０．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０−８．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， ７．７， １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３８−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４−６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２．５， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７−４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ27Ｈ26Ｎ6 ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４３５．２２９２，実測値： ４３５．２２９４． ＨＰＬＣ： ９８％ （ｔR ＝ ６．０分）．
【０２０８】
ｎｎ．Ｎ−（４−（４−（（２−（ピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（３２）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率４３％。Ｍｐ １８０−４ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．３９ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９２．５：７．５）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １０．６８ （ｓ， １Ｈ）， １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９−８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１−８．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３７−８．３２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．８， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８−５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ８．０， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ26Ｈ24Ｎ6 Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４８５．１７５４，実測値： ４８５．１７５８． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ５．７分）．
【０２０９】
ｏｏ．２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（３３）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン及び（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率４７％。Ｍｐ １２５−１２７ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．４４ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９２．５：７．５）， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １０．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ４．９， １．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３−８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３−７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３−６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， ２．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８−５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０−４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４−４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１−２．８８ （ｍ， ６Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ27Ｈ26Ｎ6 ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋Ｈ+］に対する計算値： ４３５．２２８８，実測値： ４３５．２２８９． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ６．３分）．
【０２１０】
ｐｐ．Ｎ−（２，２−ジ（ピリジン−４−イル）エチル）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−アミン（３４）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジ（ピリジン−４−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率５４％。Ｍｐ ２００−２０３ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．３７ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９２．５：７．５）， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．５５−８．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ８．３６−８．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０６−８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４−４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ６Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ28Ｈ26Ｎ6 ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋Ｈ+］に対する計算値： ４４７．２２９２，実測値： ４４７．２２９５． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝５．８分）．
【０２１１】
ｑｑ．Ｎ−（４−（４−（（２，２−ジ（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（３５）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジ（ピリジン−４−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率４７％。Ｍｐ ２１８−２２０ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．２７ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９２．５：７．５）， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １０．０１−１０．２２ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．５４−８．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ８．４７−８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．００−４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ27Ｈ24Ｎ6 Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４９７．１４５４，実測値： ４９．１７５３． ＨＰＬＣ： ９９％ （ｔR ＝５．５分）．
【０２１２】
ｒｒ．２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−フェネチルキナゾリン−４−アミン（３６）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−フェネチルキナゾリン−４−アミン及び（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率４２％。Ｍｐ １５０−１５２ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．２７ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９２．５：７．５）， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．４０−８．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５−７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４−６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０−３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１−３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ24Ｈ24Ｎ4 ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ＋］に対する計算値： ３６９．２０７３，実測値： ３６９．２０７１． ＨＰＬＣ： ９９％ （ｔR ＝６．７分）．
【０２１３】
ｓｓ．Ｎ−（４−（４−（フェネチルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（３７）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−フェネチルキナゾリン−４−アミン及び（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率３２％。Ｍｐ ２３２−２３６ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．３７ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９２．５：７．５）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８−８．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６−７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３５−３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ５Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４１９．１５３６，実測値： ４１９．１５４０． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝６．２分）．
【０２１４】
ｔｔ．２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルプロピル）キナゾリン−４−アミン（３８）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフェニルプロピル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率２１％。Ｍｐ １６０−１６２ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．８１ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９０：１０）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．３５−８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０−７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．２２ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２１−７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ６Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ31Ｈ30Ｎ4 ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４５９．２５４３，実測値： ４５９．２５４６． ＨＰＬＣ： ９９％ （ｔR ＝７．３分）．
【０２１５】
ｕｕ．Ｎ−（４−（４−（（２，２−ジフェニルプロピル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（３９）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフェニルプロピル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率１７％。Ｍｐ １６０−１６３ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．６２ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９０：１０）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４−８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６−８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．２０ （ｍ， １１Ｈ）， ７．１９−７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ30Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋Ｈ+］に対する計算値： ５０９．２００３，実測値： ５０９．２００４． ＨＰＬＣ： ９９％ （ｔR ＝７．１分）．
【０２１６】
ｖｖ．２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）キナゾリン−４−アミン（４０）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率１６％。Ｍｐ ２１３−２１４ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．６３ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９０：１０）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９−８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５−７．５５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４５−７．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．１， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ６Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ30Ｈ28Ｎ4 ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋Ｈ+］に対する計算値： ４４５．２０２６，実測値： ４４５．２０２８． ＨＰＬＣ： ９９％ （ｔR ＝６．９分）．
【０２１７】
ｗｗ．Ｎ−（４−（４−（（１，２−ジフェニルエチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（４１）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率４４％。Ｍｐ １７９−１８２ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．５７ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９０：１０）， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６−８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７−８．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．０４ （ｍ， １０Ｈ）， ５．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ29Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４９５．１８４９，実測値： ４９５．１８４４． ＨＰＬＣ： ９９％ （ｔR ＝６．５分）．
【０２１８】
ｘｘ．Ｎ−（４−（４−（（１，３−ジフェニルプロピル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（４２）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジフェニルプロピル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率６５％。Ｍｐ １００−１０２ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．５６ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９０：１０）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０−８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３８−８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３−７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１−７．０８ （ｍ， １１Ｈ）， ５．９１−５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ９．２， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ30Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋Ｈ+］に対する計算値： ５０９．２００５，実測値： ５０９．２００６． ＨＰＬＣ： ９８％ （ｔR ＝６．６分）．
【０２１９】
ｙｙ．２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（１，３−ジフェニルプロピル）キナゾリン−４−アミン（４３）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジフェニルプロピル）キナゾリン−４−アミン及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率４１％。Ｍｐ １９２−１９４ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．６５ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９０：１０）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．４６−８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２８−８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６−７．４９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．１３ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８０−６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ９．５， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ９．２， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．３， ９．３， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ９．６， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ31Ｈ30Ｎ4 ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋Ｈ+］に対する計算値： ４５９．２５４３，実測値： ４５９．２５３９． ＨＰＬＣ： ９９％ （ｔR ＝７．７分）．
【０２２０】
ｚｚ．２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（３−メチル−２−フェニルブチル）キナゾリン−４−アミン（４４）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（３−メチル−２−フェニルブチル）キナゾリン−４−アミン及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率５０％。Ｍｐ １８６−１８８ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．７６ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９０：１０）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．３９−８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５−７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８３−６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．２， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ８．３， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０４ （ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ27Ｈ30Ｎ4 ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４１１．２５４３，実測値： ４１１．２５３９． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝７．０分）．
【０２２１】
ａａａ．Ｎ−（４−（４−（（３−メチル−２−フェニルブチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（４５）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（３−メチル−２−フェニルブチル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率４４％。Ｍｐ １０７−１０８ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．６２ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９０：１０）， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １０．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９−８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１５−８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４−７．１１ （ｍ， ８Ｈ）， ４．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ８．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１１−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．３， ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４６１．２００５，実測値： ４６１．２００２． ＨＰＬＣ： ９９．％ （ｔR ＝６．５分）．
【０２２２】
ｂｂｂ．（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−イル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（４６）の合成
この化合物は、（１Ｒ）−２−（（（２−クロロキナゾリン−４−イル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド及び（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率１６％。Ｍｐ ８８−８９ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．５８ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９０：１０）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．４０−８．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８２−６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， １２．０， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１−２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．１２−０．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ31Ｈ35Ｎ5Ｏ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋Ｈ+］に対する計算値： ４９４．２９１４，実測値：４９４．２９１９． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝６．９分）．
【０２２３】
ｃｃｃ．Ｎ−（４−（４−（（２，２−ジ（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（４７）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジ（ピリジン−４−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン及び（２−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率３２％。Ｍｐ ２１２−２１４ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．７２ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９０：１０）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６−８．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ８．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ４．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ28Ｈ26Ｎ6Ｏ2Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値 ５１１．１９１０，実測値： ５１１．１９０５． ＨＰＬＣ： ９８％ （ｔR ＝４．５分）．
【０２２４】
ｄｄｄ．２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（２−フェノキシ−２−フェニルエチル）キナゾリン−４−アミン（４８）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−フェノキシ−２−フェニルエチル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸から、化合物２の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率５３％。Ｍｐ １９０−１９２ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．８２ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９０：１０）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０−８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５−８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２−７．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９４−６．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０−４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４−３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ６Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ30Ｈ28Ｎ4Ｏ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋ Ｈ+］に対する計算値： ４６１．２３３５，実測値： ４６１．２３４６． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR ＝ ６．９分）．
【０２２５】
ｅｅｅ．Ｎ−（４−（４−（（２−フェノキシ−２−フェニルエチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（４９）の合成
この化合物は、２−クロロ−Ｎ−（２−フェノキシ−２−フェニルエチル）キナゾリン−４−アミン及び（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸から、Ｂ法を用いて調製した。収率３３％。Ｍｐ １１４−１１６ ℃． ＴＬＣ Ｒf ０．６６ （ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ， ９０：１０）． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８−８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３３−８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６−７．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２１−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４−６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７−３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）． ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ29Ｈ26Ｎ4Ｏ3Ｓ ＋ Ｈ+ ［Ｍ ＋Ｈ+］に対する計算値： ５１１．１７９８，実測値：５１１．１７９５． ＨＰＬＣ： １００％ （ｔR = ６．４分）．
【０２２６】
３．ドーパミンの再取り込み阻害アッセイ
ドーパミン輸送体に対する取り込み阻害アッセイを、ラット脳シナプトソームにて、若干の改良を加えて他で記載の通りに行った（Ｒｏｔｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎａｐｓｅ  ３９，  ３２−４１  （２００１））。新たに除去した尾状核を１０％の氷冷スクロースに、手動Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザーの１２往復でホモジナイズし、続いて１０００×ｇで１０分間遠心分離した。これらの上清を氷上にとり、直ちに使用した。輸送体活性を５ｎＭの［3Ｈ］ドーパミンを用いて評価した。このアッセイ用緩衝液は、１５４．４ｍＭのＮａＣｌ、２．９ｍＭのＫＣｌ、１．１ｍＭのＣａＣｌ2、０．８３ｍＭのＭｇＣｌ2、５ｍＭのグルコース、１ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸、及び５０μＭのパージリンを含むクレブス・リン酸緩衝液であった。ＤＡＴに対する取り込みアッセイの選択性は、１００ｎＭのシタロプラム及び１００ｎＭのデシプラミンをＳＥＲＴ及びＮＥＴの遮断薬としてこのスクロース溶液及びアッセイ用緩衝液に含めることで最適化した。取り込み阻害アッセイは、２５℃で行い、１００μｌの組織を、試験薬物及び［3Ｈ］ドーパミンを含む９００μＬのアッセイ用緩衝液に加えることによって開始した。試験薬物は、１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを含むアッセイ用緩衝液に溶解した。非特異的取り込みは、１０μＭのインダトラリンの存在下でインキュベートすることによって測定した。これらの反応は、１５分後、２５℃に維持した洗浄用緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４／１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）に予め浸漬したＧＦ／Ｂフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ）上、セルハーベスター（ＢＲＡＮＤＥＬ）を用いた急速真空濾過により停止した。フィルターは６ｍＬの洗浄用緩衝液ですすぎ、残留したトリチウムを、０．６ｍＬの液体シンチレーションカクテル（Ｃｙｔｏｓｃｉｎｔ，ＩＣＮ）中で一夜抽出後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で定量化した。３つの実験のデータをプールし、用量−反応曲線方程式に当てはめ（Ｋａｌｅｉｄａｇｒａｐｈを用いて）、Ｅmax及びＥＣ50値を得た。このドーパミン取り込み阻害効力及びこれら化合物の有効性を表２に示す。表２の化合物番号は、表１及び実施例中で与えられたそれぞれの化合物番号に対応する。
【表２】
2018509378.tif 000029
2018509378.tif 000030
【０２２７】
４．セロトニンの再取り込み阻害アッセイ
セロトニン輸送体に対する取り込み阻害アッセイを、ラット脳シナプトソームにて、若干の改良を加えて他で記載の通りに行った（Ｒｏｔｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎａｐｓｅ  ３９，  ３２−４１  （２００１））。新たに取り出した、小脳と尾状核を除いた全脳を、１０％の氷冷スクロースに、手動Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザーの１２往復でホモジナイズし、続いて１０００×ｇで１０分間遠心分離した。これらの上清を氷上にとり、直ちに使用した。ＳＥＲＴでの輸送体活性を５ｎＭの［3Ｈ］セロトニンを用いて評価した。このアッセイ用緩衝液は、１５４．４ｍＭのＮａＣｌ、２．９ｍＭのＫＣｌ、１．１ｍＭのＣａＣｌ2、０．８３ｍＭのＭｇＣｌ2、５ｍＭのグルコース、１ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸、及び５０μＭのパージリンを含むクレブス・リン酸緩衝液であった。このスクロース溶液及びアッセイ用緩衝液は、５０ｎＭのＧＢＲ１２９３５及び１００ｎＭのノミフェンシンを含んで、それぞれＤＡＴ及びＮＥＴによる［3Ｈ］セロトニンの取り込みを防止した。取り込み阻害アッセイは、２５℃で行い、１００μＬの組織を、試験薬物及び［3Ｈ］セロトニンを含む９００μＬのアッセイ用緩衝液に加えることによって開始した。試験薬物は、１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを含むアッセイ用緩衝液に溶解した。非特異的取り込みは、１０μＭのインダトラリンの存在下でインキュベートすることによって測定した。これらの反応は、３０分後、２５℃に維持した洗浄用緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４／１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）に予め浸漬したＧＦ／Ｂフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ）上、セルハーベスター（ＢＲＡＮＤＥＬ）を用いた急速真空濾過により停止した。フィルターは６ｍＬの洗浄用緩衝液ですすぎ、残留したトリチウムを、０．６ｍＬの液体シンチレーションカクテル（Ｃｙｔｏｓｃｉｎｔ，ＩＣＮ）中で一夜抽出後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で定量化した。３つの実験のデータをプールし、用量−反応曲線方程式に当てはめ（Ｋａｌｅｉｄａｇｒａｐｈを用いて）、Ｅmax及びＥＣ50値を得た。このセロトニン取り込み阻害効力及びこれら化合物の有効性を表３に示す。表３の化合物番号は、表１及び実施例中で与えられたそれぞれの化合物番号に対応する。
【表３】
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【０２２８】
５．ノルエピネフリンの再取り込み阻害アッセイ
ノルエピネフリン輸送体に対する取り込み阻害アッセイを、ラット脳シナプトソームにて、若干の改良を加えて他で記載の通りに行った（Ｒｏｔｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎａｐｓｅ  ３９，  ３２−４１  （２００１））。新たに取り出した、小脳と尾状核を除いた全脳を、１０％の氷冷スクロースに、手動Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザーの１２往復でホモジナイズし、続いて１０００×ｇで１０分間遠心分離した。これらの上清を氷上にとり、直ちに使用した。ＮＥＴでの輸送体活性を１０ｎＭの［3Ｈ］ノルエピネフリンを用いて評価した。このアッセイ用緩衝液は、１５４．４ｍＭのＮａＣｌ、２．９ｍＭのＫＣｌ、１．１ｍＭのＣａＣｌ2、０．８３ｍＭのＭｇＣｌ2、５ｍＭのグルコース、１ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸、及び５０μＭのパージリンを含むクレブス・リン酸緩衝液であった。このスクロース溶液及びアッセイ用緩衝液は、５０ｎＭのＧＢＲ１２９３５を含んで、ＤＡＴによる［3Ｈ］ノルエピネフリンの取り込みを防止した。取り込み阻害アッセイは、３７℃で行い、１００μＬの組織を、試験薬物及び［3Ｈ］ノルエピネフリンを含む９００μＬのアッセイ用緩衝液に加えることによって開始した。試験薬物は、１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを含むアッセイ用緩衝液に溶解した。非特異的取り込みは、１０μＭのインダトラリンの存在下でインキュベートすることによって測定した。これらの反応は、１０分後、２５℃に維持した洗浄用緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４／１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）に予め浸漬したＧＦ／Ｂフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ）上、セルハーベスター（ＢＲＡＮＤＥＬ）を用いた急速真空濾過により停止した。フィルターは６ｍＬの洗浄用緩衝液ですすぎ、残留したトリチウムを、０．６ｍＬの液体シンチレーションカクテル（Ｃｙｔｏｓｃｉｎｔ，ＩＣＮ）中で一夜抽出後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で定量化した。３つの実験のデータをプールし、用量−反応曲線方程式に当てはめ（Ｋａｌｅｉｄａｇｒａｐｈを用いて）、Ｅmax及びＥＣ50値を得た。このノルエピネフリン取り込み阻害効力及びこれら化合物の有効性を表４に示す。表４の化合物番号は、表１及び実施例中で与えられたそれぞれの化合物番号に対応する。
【表４】
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【０２２９】
６．ドーパミン輸送体媒介放出アッセイ
ドーパミン輸送体媒介放出アッセイを、若干の改良を加えて先に記載の通りに行った（Ｒｏｔｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ３０７，  １３８−１４５  （２００３））。シナプトソームは、スクロース溶液が１μＭのレセルピンを含んで基質の小胞への取り込みを遮断したこと以外は取り込み阻害アッセイに関する記載の通りにラット尾状核組織から調製した。シナプトソーム調製物は、９ｎＭの［3Ｈ］１−メチル−４−フェニルピリジニウム（［3Ｈ］ＭＰＰ+）（６０分、２５℃）とともに、基質の小胞への取り込みを遮断する１μＭのレセルピンならびにＳＥＲＴ及びＮＥＴによる［3Ｈ］ＭＰＰ+の取り込みを遮断する１００ｎＭのシタロプラム及び１００ｎＭのデシプラミンを含むクレブス・リン酸取り込みアッセイ用緩衝液中で定常状態までインキュベートした。その後、［3Ｈ］ＭＰＰ+をあらかじめロードされた８５０μＬのシナプトソームを、１５０μＬの試験化合物を１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含むアッセイ用緩衝液中に含むポリスチレン製試験管に加えた。２５℃で３０分後、この放出反応は、取り込み阻害アッセイに関する記載の通り急速真空濾過によって終了させた。非特異的な値は、１０μＭのチラミンの存在下でのインキュベートによって測定した。残存トリチウムは、取り込み阻害アッセイに関する記載の通りに定量化した。ＤＡＴ媒介［3Ｈ］ＭＰＰ+放出への化合物の影響は、１００ｎＭのＤ−アンフェタミンの非存在下及び存在下で測定した。ＤＡＴ取り込み阻害に対する対応するＥＣ50より約２５倍高い遮断濃度を用いて、これら化合物のＤ−アンフェタミンで誘導されるＤＡＴ媒介［3Ｈ］ＭＰＰ+放出をシフトさせる能力を次に測定した。用量−反応曲線は、８種の濃度の試験薬物を用いて作成した。以下は、これら放出の用量−反応曲線を計算する際に使用されるパラメータの定義である：全結合（ＴＢ）＝すべての薬物の非存在下でのｃｐｍ；非特異的結合（ＮＳ）＝１０μＭのチラミン存在下でのｃｐｍ；最大放出（ＭＲ）＝ＴＢ−ＮＳ；特異的放出（ＳＲ）＝（薬物の存在下でのｃｐｍ）−ＮＳ；最大放出％＝１００−ＳＲ／ＭＲ＊１００．
【０２３０】
最大放出％で表される３つの実験のデータを、次に、Ｅmax及びＥＣ50の最良適合推定のため、ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈのバージョン３．６．４またはＭＬＡＢ−ＰＣを用いて、用量−反応曲線方程式：Ｙ＝Ｅmax×（［Ｄ］／（［Ｄ］＋ＥＣ50）に当てはめた（Ｎｉｇｈｔｉｎｇａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ３１４，  ９０６−９１５  （２００５））。一部の例では、用量反応曲線は、２成分方程式：Ｙ＝Ｅmax1×（［Ｄ］／（［Ｄ］＋ＥＣ50−１）＋Ｅmax2×（［Ｄ］／（［Ｄ］＋ＥＣ50−２）に当てはめた。１部位対２部位適合の統計的有意性は、Ｆ検定の結果に基づいた。「シフト」実験では、基質の用量−反応曲線は、試験薬物の非存在下及び存在下で作成した。見かけのＫe値は、式：［試験薬物］／（ＥＣ50-2／ＥＣ50-1−１）に従って計算した。式中、ＥＣ50-2は、試験薬物の存在下でのＥＣ50値であり、ＥＣ50-1は、この取り込み阻害剤の非存在下でのこの値である。選択された化合物のＤ−アンフェタミンで誘導されるドーパミン輸送体媒介［3Ｈ］ＭＰＰ+放出に対する影響を表５に示す。表５の化合物番号は、表１及び実施例中で与えられたそれぞれの化合物番号に対応する。
【表５】
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【０２３１】
本明細書に記載のこれら実施例及び実施形態は、例示の目的のみのためであり、その観点から、様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲内ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきであることが理解される。本明細書で引用されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、参照することによってその全体がすべての目的のため本明細書に組み込まれる。
【０２３２】
７．スクリーニング方法
すべての試験化合物を本明細書に記載の通りに合成した。次に、［3Ｈ］ＤＡ取り込みアッセイで各化合物（１〜２０，０００ｎＭ）について８点の用量−反応曲線を作成した。３つの実験のデータをプールし、用量−反応曲線方程式に当てはめ（ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈを用いて；Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ペンシルベニア州レディング）、Ｅmax及びIＣ50値を得た。化合物は、それらがＩＣ50≦２０ｎＭ（高効力）及びＥmax≦７０％（部分的効果）を有する場合に限り、さらなる評価用に選択した。完全に有効な［3Ｈ］ＤＡ取り込み阻害剤の特性を示した化合物はそれ以上調べなかった。有力な部分的阻害剤のサブセットは、次に［3Ｈ］ＮＥ及び［3Ｈ］５−ＨＴの取り込み阻害アッセイでの用量−反応効果について調べた。さらに、これらの同じ化合物を、１００ｎＭのｄ−アンフェタミンの非存在下及び存在下での［3Ｈ］ＭＰＰ+のＤＡＴ媒介放出を改変するそれらの能力について調べた。選択された化合物はまた、ラット尾状核ＤＡＴへの［3Ｈ］ＷＩＮ３５４２８の結合を阻害するそれらの能力についても調べた。
【０２３３】
８．動物モデルでの化合物試験
本発明の化合物の抗うつ効果は、強制水泳試験（ＦＳＴ）（Ｐｏｒｓｏｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ２６６，  ７３０−７３２  （１９９７））を用いて、また、マウス尾懸垂試験モデル（ＴＳＴ）（Ｓｔｅｒｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ８５，  ３６７−３７０  （１９８５））によって評価することができる。
【０２３４】
９．化合物の最初のスクリーニング
化合物はまず［3Ｈ］ＤＡ取り込み阻害アッセイで評価した。いくつかの薬剤が完全に有効な［3Ｈ］ＤＡ取り込み阻害剤として作用した（例えば、表６及び図１Ａの化合物３６参照）。広い範囲の薬剤はまた、用量−反応曲線を１成分方程式に当てはめた場合に部分的阻害剤として作用した（例えばＳＲＩ−２９９８６参照）。しかしながら、目視検査では、ＳＲＩ−２９９８６の用量−反応曲線が１成分方程式によってうまく説明される一方、化合物１８の用量−反応曲線はそうではないことが明らかである。同じ３つの用量−反応曲線を２成分方程式に当てはめると、化合物１８については適合度の極めて大きな改善につながるが、他の２つの薬剤についてはそうではない（図１Ｂ、表７）。理論に拘束されることを望むものではないが、これらのデータは、化合物の最初の組が３群の［3Ｈ］ＤＡ取り込み阻害剤：（１）明らかな完全に有効な１成分薬剤；（２）明らかな完全に有効な薬剤；及び（３）部分的に有効な薬剤に分類されたこと示している。さらなる試験を従って部分的に有効な薬剤に集中させた。興味深いことに、予備実験によって、これら明らかな完全に有効な１成分薬剤の一部もアロステリックモジュレータとして作用しうることが示唆されている（データは示さず）。
【表６】
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【０２３５】
【表７】
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*１成分適合に対してＰ＜０．００１（Ｆ検定）。
【０２３６】
１０．ＤＡＴ＜ＳＥＲＴ、及びＮＥＴの取り込み阻害ならびにＤＡＴの結合に対する試験薬剤の評価
調べた薬剤のすべて（表８参照）は、ＤＡＴ、ＳＥＲＴ、及びＮＥＴの取り込みの部分的阻害剤であったが、一般にその効力はＮＥＴ及びＤＡＴよりＳＥＲＴで低かった。ＢＡＴの取り込み阻害についてはこれら試験薬剤の多くが同様のＩＣ50値を有したが、一般に効力の順序は、ＤＡＴ＞ＳＥＲＴ＞ＮＥＴであった。このデータセットの別の目立った側面は、ほとんどの化合物が、［3Ｈ］ＤＡの取り込みの遮断より、ＤＡＴへの［3Ｈ］ＷＩＮ３５４２８の結合の阻害が約３桁低いことであった。これは、図２Ａに２つの化合物について示す。ＳＲＩ−２９５７４はＤＡＴの取り込みを部分的に阻害した（ＩＣ50＝２．３±０．４ｎＭ）が、ＤＡＴの結合の阻害においては不活性であった。対照的に、化合物５１はＤＡＴの取り込みを部分的に阻害した（ＩＣ50＝７．１±２．２ｎＭ）が、完全な効力かつ、ＤＡＴの取り込み阻害に対するＩＣ50より１５５倍弱いＩＣ50値（１１００±１０ｎＭ）で、ＤＡＴの結合も阻害した。全体として、これら２６化合物のうちの５つのみが完全に有効なＤＡＴの結合阻害剤であり、ほとんどの場合は、これら薬剤はＤＡＴの取り込み阻害よりＤＡＴの結合阻害のほうがずっと低かった。対照的に、原型的なＤＡＴ遮断薬であるＧＢＲ１２９３５及びコカインは、両方のアッセイで同様の効力及び有効性を示した。ＤＡＴの取り込み及び結合アッセイで観察されたＥmax値間には有意な相関はなかった（図２Ｂ）。
【表８】
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【０２３７】
１１．ＤＡＴ媒介［3Ｈ］ＭＰＰ+放出に対する試験薬剤の影響
最初の組の放出実験は、１００ｎＭのｄ−アンフェタミンの非存在下及び存在下でのＤＡＴ媒介［3Ｈ］ＭＰＰ+放出に対する試験薬剤の影響を測定した。全体として、濃度＜１μＭでは、どの薬剤も１００ｎＭのｄ−アンフェタミンの非存在下及び存在下でのＤＡＴ媒介［3Ｈ］ＭＰＰ+放出を改変しなかった（データは示さず）。ＤＡＴの取り込み阻害についての対応するＩＣ50より約２５倍高い遮断濃度を用いたこれら薬剤のｄ−アンフェタミンで誘導されるＤＡＴ媒介［3Ｈ］ＭＰＰ+放出をシフトさせる能力を次に測定した。このように調べた２３薬剤（表９参照）のうちで、ＳＲＩ−２９５７４だけがＥＣ50を増加させＥmaxを低下させた。ＤＡＴ取り込みの拮抗阻害剤であるＧＢＲ１２９３５は、Ｅmax値を変更することなくｄ−アンフェタミンの放出曲線を右側に平行にシフトさせた。
【表９】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【国際調査報告】
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