(57)【要約】  本明細書で規定するとおりの式（Ｉ）の構造を有する化合物、薬学的に許容できるその塩が開示される。対応する医薬組成物、治療方法、合成方法、および中間体も開示される。【化１】2018516254.tif 000115
2018516254.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
実施形態（Ｉ）である式Ｉの化合物：
【化１】
2018516254.tif 000114
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ３）であり、Ａ３はＣ（Ｒ３）である、
Ａ１はＣ（Ｒ３）であり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣ（Ｒ３）である、
Ａ１はＣ（Ｒ３）であり、Ａ２はＣ（Ｒ３）であり、Ａ３はＮである、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣ（Ｒ３）である、または
Ａ１はＣ（Ｒ３）であり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＮであり、
Ｒ１は、
（ｉ）１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよい６〜１０員アリール、および
（ｉｉ）１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよい５〜１１員ヘテロアリールであって、（ａ）−Ｎ＝、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含み、（ｂ）式（Ｉ）のカルボニルに窒素を介して結合していない５〜１１員ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｗは、
（ｉ）−ＮＨＣＧ２−Ｒ２、
（ｉｉ）−ＮＨＣＧ２ＣＧ２−Ｒ２、
（ｉｉｉ）−ＯＣＧ２−Ｒ２、
（ｉｖ）−ＯＣＧ２ＣＧ２−Ｒ２
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
（ｉ）１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよいフェニル、
（ｉｉ）１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであって、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール、
（ｉｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＥで置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル、
（ｉｖ）１、２、３、４、５、または６つのＥで置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであって、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル、および
（ｖ）１、２、３、４、５、または６つのＥで置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであって、（ｉ）第１のヘテロシクリル環ヘテロ原子−Ｎ−を介してＷに結合しており、（ｉｉ）−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から独立に選択される第２の環ヘテロ原子を含んでもよい４〜７員ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨＦ２、および−ＳＣＦ３からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Ｅは、
（ｉ）−Ｈ、
（ｉｉ）−ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＯＨ、
（ｖ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖｉｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｉｘ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、
（ｘ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＯＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、
（ｘｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、
（ｘｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、
（ｘｉｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであって、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル、
（ｘｉｖ）−ＮＨ２、
（ｘｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｖｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
（ｘｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｘｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｉｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
（ｘｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｉｉｉ）−ＳＯ２ＮＨ２、
（ｘｘｉｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
（ｘｘｖｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および
（ｘｘｖｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Ｇは、
（ｉ）−Ｈ、
（ｉｉ）−ハロ、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖｉ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
（ｉｘ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、および
（ｘ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい４〜５員ヘテロシクリルであって、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、もしくは−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４〜５員ヘテロシクリル
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
または２つのジェミナルなＧが、これらが結合している炭素と一緒になって、１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレンもしくは１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい４〜５員ヘテロシクリレンを形成していてもよく、前記４〜５員ヘテロシクリレンは、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、もしくは−Ｓ−からなる群から独立に選択される１個のヘテロ原子を含み、
Ｊは、
（ｉ）−Ｈ、
（ｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、および
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのハロで置換されていてもよい−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Ｋは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨＦ２、−ＳＣＦ３  −ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＯＮＨ２からなる群から、出現する毎に独立に選択される］。
【請求項２】
Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、および−ＯＣＦ３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル、チオフェニル、１，４−ジオキソクロマニル、キノリニル、ピラゾリル、インダゾリル、ピリジニル、Ｎ−メチル−インダゾリル、およびＮ−メチル−ピラゾリルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｗが、−ＮＨＣＧ２−Ｒ２および−ＯＣＧ２−Ｒ２からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｇが、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、または２つのジェミナルなＧが、これらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン、たとえば、シクロプロピレンもしくはシクロブチレンを形成していてもよい、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
３−［（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；
３−［（２−｛［１−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；
３−（｛２−［（２−フェニルプロパン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
３−［（２−｛［（２−アミノピリミジン−５−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；
３−［（２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；
３−［（２−｛［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；
３−［（２−｛［１−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；
４−（１−｛［５−（３−シアノベンゾイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；
（−）−４−（１−｛［５−（３−シアノベンゾイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；
（＋）−４−（１−｛［５−（３−シアノベンゾイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；
｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
［３−（メチルスルホニル）フェニル］｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（３−メチルフェニル）｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（２−フルオロフェニル）｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
［３−（メチルスルホニル）フェニル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（３−メトキシフェニル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［３−（メチルスルホニル）フェニル］｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［３−（メチルスルホニル）フェニル］｛２−［（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（３，４−ジフルオロフェニル）｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
４−（｛［５−（３−メチルベンゾイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−５−イル］（３−クロロフェニル）メタノン；
（３−クロロフェニル）｛２−［（２−フェニルプロパン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
３−（｛［５−（３−クロロベンゾイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ベンゾニトリル；
３−｛［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル；
３−（｛２−［（４−クロロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
３−（｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
３−（｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
３−（｛２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
３−（｛２−［（２−クロロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
４−［（｛５−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ベンズアミド；
フェニル｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−５−イル］［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
（３−クロロフェニル）｛２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
｛２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝（３−メトキシフェニル）メタノン；
（３−メチルフェニル）｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（３−メチルフェニル）｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−５−イル］（３−メチルフェニル）メタノン；
（３，４−ジフルオロフェニル）｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
４−（｛［５−（３−メチルベンゾイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ベンゾニトリル；
４−（｛［５−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
（３，４−ジフルオロフェニル）｛２−［（２−フェニルプロパン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−５−イル］（３−メトキシフェニル）メタノン；
｛２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン−５−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ピリミジン−５−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
３−（｛［５−（３−クロロベンゾイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
４−（｛［５−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）安息香酸；
４−［（｛５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル；
｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
（４−クロロフェニル）｛２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝（４−メトキシフェニル）メタノン；
｛２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛２−［（４−クロロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
４−（｛［５−（４−メトキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
（４−メトキシフェニル）｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
３−［（｛５−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル；
（４−クロロフェニル）｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
３−（｛［５−（３−シアノベンゾイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ベンゾニトリル；
３−（｛２−［（１−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
｛２−［（１−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛２−［（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
４−（｛［５−（３−シアノベンゾイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
５−［（｛５−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−［（｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
（２−｛［１−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
３−［（２−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；
（２−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−５−イル］（４−メトキシフェニル）メタノン；
（４−メトキシフェニル）（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
４−［（｛５−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル；
３−（｛［５−（４−メトキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ベンゾニトリル；
４−（｛２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
４−（｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−５−イル］［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
４−［（｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル；
｛２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
［６−（ベンジルアミノ）ピリダジン−３−イル］（３−クロロフェニル）メタノン；
４−［（｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ベンズアミド；
｛６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリダジン−３−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
４−［（｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］安息香酸；
［６−（ベンジルアミノ）ピリダジン−３−イル］［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛６−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリダジン−３−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛６−［（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］ピリダジン−３−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−５−イル］［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
４−［（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル；
４−［（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ベンズアミド；
｛２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［３−（メチルスルホニル）フェニル］メタノン；
［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−５−イル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタノン；
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−５−イル］（フェニル）メタノン；
｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝（チオフェン−２−イル）メタノン；
｛２−［（２−フルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝（フェニル）メタノン；
（２−クロロフェニル）｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（２−メチルキノリン−６−イル）｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
５−（｛［５−（３−シアノベンゾイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛［（５−ベンゾイルピリミジン−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
５−｛［（５−ベンゾイルピリミジン−２−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（｛２−［（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
フェニル｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
フェニル｛２−［（２−フェニルプロパン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
フェニル｛２−［（１−フェニルシクロプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
３−（｛２−［（ピリダジン−４−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
３−｛［（５−ベンゾイルピリミジン−２−イル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
フェニル（２−｛［１−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
フェニル｛２−［（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
フェニル｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
３−（｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
３−（｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
３−（｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
｛２−［（２−フェニルプロパン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛２−［（ピリダジン−４−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
３−（｛［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルカルボニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ベンゾニトリル；
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル｛２−［（２−フェニルプロパン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
４−［（｛５−［３−（メチルスルホニル）ベンゾイル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ベンズアミド；
４−［（｛５−［３−（メチルスルホニル）ベンゾイル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル；
｛２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
３−（｛２−［（１−フェニルシクロブチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
３−フルオロ−５−（｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
４−フルオロ−３−（｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
２−メチル−５−（｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
３−［（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−（｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−５−（｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
３−（｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンズアミド；
（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
（４−メトキシフェニル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタノン；
（３−メトキシフェニル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
（３−メトキシフェニル）｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
３−クロロ−５−［（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；
３−［（２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンズアミド；
３−［（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］安息香酸；
３−［（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンズアミド；
｛３−［（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］フェニル｝酢酸；
３−［（２−｛［１−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；
５−（１−｛［５−（３−シアノベンゾイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝シクロプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（２−｛［１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；
（３−メトキシフェニル）（２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［２−（ベンジルオキシ）ピリミジン−５−イル］［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリミジン−５−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリミジン−５−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリミジン−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
４−（１−｛［５−（４−メトキシベンゾイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；
２−メトキシ−５−［（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；
３−［（２−｛［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；
３−（｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
３−［（２−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；および
（２−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
３−［（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；
３−［（２−｛［１−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；
３−［（２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；
｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
［３−（メチルスルホニル）フェニル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン；
［３−（メチルスルホニル）フェニル］｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
４−［（｛５−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ベンズアミド；
（２−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン；
３−（｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；および
３−（｛２−［（１−フェニルシクロブチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
バニン１酵素の阻害によって媒介されるまたは別な形でそれと関連する疾患または障害を治療する方法であって、その必要のある患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項９】
疾患または障害が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、結腸直腸がん、および胃炎からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に活性のある第２の薬剤の組合せ。
【請求項１１】
［３−（メチルスルホニル）フェニル］｛６−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メタノン；
３−［（６−｛［１−（ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）カルボニル］ベンゾニトリル；
｛６−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；および
３−（｛６−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
バニン１酵素の阻害によって媒介されるまたは別な形でそれと関連する疾患または障害を治療する方法であって、その必要のある患者に、治療有効量の請求項１１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の請求項１１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
疾患または障害が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、結腸直腸がん、および胃炎からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に活性のある第２の薬剤または薬学的に許容できるその塩の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヘテロ環化合物または薬学的に許容できるその塩、およびそれを含む医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量のこうした化合物またはその塩を対象に投与することにより対象を治療する方法に関する。一般に、こうした化合物は、バニン１酵素の阻害薬として作用する。
【背景技術】
【０００２】
バニン１は、腎臓、肝臓、および小腸において高レベルで発現される、細胞表面に会合したグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカー型タンパク質である。バニン１発現は、多数の細胞型において、種々の炎症および酸化ストレス条件下で上方調節される場合がある。可溶性のバニン１は、マウスおよびヒトの血清において見出され、バニン１が細胞表面を離れることもありうることが示唆される（Ｒｏｍｍｅｌａｅｒｅ  Ｓら、ＰＰＡＲａｌｐｈａ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｕｍ  Ｖａｎｉｎ−１  ｂｙ  ｌｉｖｅｒ、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２０１３年１１月１５日、５８７（２２）：３７４２〜８）。ヒトでは、３つのバニンファミリーメンバーが記載されており（バニン１、バニン２、およびバニン３）、これらは、ニトリラーゼスーパーファミリーのビオチニダーゼ部門のメンバーとして分類されている（Ｋａｓｋｏｗ  ＢＪら、Ｄｉｖｅｒｓｅ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｎｏｎ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ−ｔｈｅ  Ｖａｎｉｎ  ｐａｎｔｅｔｈｅｉｎａｓｅｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．２０１２年１月１３日、４１７（２）：６５３〜８）。
【０００３】
これまでに唯一知られているバニン１の基質は、パンテテインであり、バニン１は、ｉｎ  ｖｉｖｏで有力なパンテテイナーゼとして作用し、パントテン酸（ビタミンＢ５）とシステアミンを生じるその加水分解を触媒すると考えられている（Ｐｉｔａｒｉ  Ｇら、Ｐａｎｔｅｔｈｅｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｂｏｕｎｄ  ｖａｎｉｎ−１：  ｌａｃｋ  ｏｆ  ｆｒｅｅ  ｃｙｓｔｅａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｔｉｓｓｕｅｓ  ｏｆ  ｖａｎｉｎ−１  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２０００、４８３：１４９〜１５４）。これらの産物は、多様な生物学的過程に影響を与える。パントテン酸は、脂肪酸合成やピルビン酸の酸化などの多くの代謝過程に関与する補因子である補酵素Ａ（ＣｏＡ）の合成において必要な因子である。バニン１酵素反応の第２の産物であるアミノ−チオールシステアミンは、細胞のレドックス状態に影響を与える（Ｋａｓｋｏｗ  ＢＪら、Ｄｉｖｅｒｓｅ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｎｏｎ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ−ｔｈｅ  Ｖａｎｉｎ  ｐａｎｔｅｔｈｅｉｎａｓｅｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ、２０１２年１月１３日、４１７（２）：６５３〜８、およびＮｉｔｔｏ  Ｔ、Ｏｎｏｄｅｒａ  Ｋ、Ｔｈｅ  Ｌｉｎｋａｇｅ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｃｏｅｎｚｙｍｅ  Ａ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  Ｐａｎｔｅｔｈｅｉｎａｓｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２０１３：１２３：１〜８）。
【０００４】
バニン１欠損マウスは、発育障害も示さなければ、明らかな自発性の表現型も示さない。しかし、代謝負荷および／または酸化ストレス、および組織損傷の状況において、バニン１依存的な多様な表現型が明らかになった。バニン１欠損マウスは、γ線照射によって、またはパラコートの投与によって引き起こされる酸化的組織傷害に対して、グルタチオンレベルの有意な増大との相関が示されている耐性を示す（Ｂｅｒｒｕｙｅｒ  Ｃら、Ｖａｎｉｎ−１−／−ｍｉｃｅ  ｅｘｈｉｂｉｔ  ａ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、２００４、２４：７２１４〜７２２４）。バニン１欠損動物は、粘膜バリアの保全および炎症性浸潤物の減少が証明するとおり、ＤＳＳ（デキストラン硫酸）およびＴＮＢＳ（トリニトロベンゼンスルホン酸）大腸炎を始めとするＩＢＤの多数のマウスモデルからも護られる（Ｂｅｒｒｕｙｅｒ  Ｃら、Ｖａｎｉｎ−１  ｌｉｃｅｎｓｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｇｕｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｂｙ  ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．２００６、２０３：２８１７〜２８２７、およびら、Ｖａｎｉｎ−１−／−ｍｉｃｅ  ｓｈｏｗ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ＮＳＡＩＤ−ａｎｄ  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈｅｒ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｓｔｏｒｅｓ、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００４、１１３：５９１〜５９７）。ヒトでは、バニン１発現は、ＩＢＤ患者からの結腸粘膜で有意に増加しており、バニン１遺伝子の調節領域における機能多型は、炎症性腸疾患の易罹患性と関連している（Ｇｅｎｓｏｌｌｅｎ  Ｔら、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｒｅｇｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＶＮＮ１  ｇｅｎｅ  ａｒｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ、２０１３年１０月、１９（１１）：２３１５〜２５）。加えて、潰瘍性大腸炎の患者は、結腸直腸がんになるリスクが増大しており、バニン１ノックアウトマウスは、大腸炎関連がんモデルにおいて腫瘍発生率の劇的な低下を示す（Ｐｏｕｙｅｔ  Ｌら、Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｖａｎｉｎ−１  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ−ｄｒｉｖｅｎ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｏｄｅｌ、Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．２０１０年１月；１６（１）：９６〜１０４）。
【０００５】
バニン１は、肝臓糖新生の鍵となる活性化因子である（Ｃｈｅｎ  Ｓら、Ｖａｎｉｎ−１  ｉｓ  ａ  ｋｅｙ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２０１４年６月、６３（６）：２０７３〜８５、ｄｏｉ：１０．２３３７／ｄｂ１３−０７８８、２０１４年２月１８日電子出版）。バニン１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは平滑筋細胞の活性化、ｉｎ  ｖｉｖｏでは、頚動脈結紮に応じた新生内膜過形成の発現を調節する。ＶＮＮ１遺伝子における多型は、血圧およびＨＤＬレベルと関連付けられており、心血管疾患におけるバニン１の役割がさらに裏付けられる。Ｓｆ−１トランスジェニックマウスでは、バニン１欠損によって、マウスの副腎皮質新形成の発症が予防され、ある特定のがんにおけるバニン１の役割が示唆される。感染症という点では、バニン１欠損によって、Ｑ熱を引き起こす細菌であるコクシエラ菌（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ）に対して、肉芽腫形成および組織損傷が軽減される。乾癬性皮膚病変では、バニン１が、正常な個体と比べて高度に上方調節される。Ｖｎｎ−１遺伝子はまた、小児免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）の患者の全血において上方調節されており、ＶＮＮ１の過剰発現は、慢性ＩＴＰへの進行と関連付けられている。加えて、全身性エリテマトーデス、腎毒物誘発腎損傷、および２型糖尿病を始めとする多彩な腎障害の患者の尿中で、バニン１の上昇が検出されている（Ｒｏｍｍｅｌａｅｒｅ  Ｓら、ＰＰＡＲａｌｐｈａ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｕｍ  Ｖａｎｉｎ−１  ｂｙ  ｌｉｖｅｒ、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ、２０１３年１１月１５日、５８７（２２）：３７４２〜８）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
バニン１酵素の阻害薬として作用する、新規で強力な低分子化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、実施形態（１）である式Ｉの化合物：
【０００８】
【化１】
2018516254.tif 000003
または薬学的に許容できるその塩に関する［式中、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ３）であり、Ａ３はＣ（Ｒ３）である、
Ａ１はＣ（Ｒ３）であり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣ（Ｒ３）である、
Ａ１はＣ（Ｒ３）であり、Ａ２はＣ（Ｒ３）であり、Ａ３はＮである、
Ａ１はＮであり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣ（Ｒ３）である、または
Ａ１はＣ（Ｒ３）であり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＮであり、
Ｒ１は、
（ｉ）１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよい６〜１０員アリール、および
（ｉｉ）１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよい５〜１１員ヘテロアリールであって、（ａ）−Ｎ＝、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含み、（ｂ）式（Ｉ）のカルボニルに窒素を介して結合していない５〜１１員ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｗは、
（ｉ）−ＮＨＣＧ２−Ｒ２、
（ｉｉ）−ＮＨＣＧ２ＣＧ２−Ｒ２、
（ｉｉｉ）−ＯＣＧ２−Ｒ２、
（ｉｖ）−ＯＣＧ２ＣＧ２−Ｒ２
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
（ｉ）１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよいフェニル、
（ｉｉ）１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであって、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール、
（ｉｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＥで置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル、
（ｉｖ）１、２、３、４、５、または６つのＥで置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであって、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル、および
（ｖ）１、２、３、４、５、または６つのＥで置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであって、（ｉ）第１のヘテロシクリル環ヘテロ原子−Ｎ−を介してＷに結合しており、（ｉｉ）−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から独立に選択される第２の環ヘテロ原子を含んでもよい４〜７員ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨＦ２、および−ＳＣＦ３からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Ｅは、
（ｉ）−Ｈ、
（ｉｉ）−ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＯＨ、
（ｖ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖｉｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｉｘ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、
（ｘ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＯＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、
（ｘｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、
（ｘｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、
（ｘｉｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであって、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル、
（ｘｉｖ）−ＮＨ２、
（ｘｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｖｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
（ｘｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｘｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｉｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
（ｘｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｉｉｉ）−ＳＯ２ＮＨ２、
（ｘｘｉｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
（ｘｘｖｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および
（ｘｘｖｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Ｇは、
（ｉ）−Ｈ、
（ｉｉ）−ハロ、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖｉ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
（ｉｘ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、および
（ｘ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい４〜５員ヘテロシクリルであって、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、もしくは−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４〜５員ヘテロシクリル
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
または２つのジェミナルなＧが、これらが結合している炭素と一緒になって、１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレンもしくは１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい４〜５員ヘテロシクリレンを形成していてもよく、前記４〜５員ヘテロシクリレンは、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、もしくは−Ｓ−からなる群から独立に選択される１個のヘテロ原子を含み、
Ｊは、
（ｉ）−Ｈ、
（ｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、および
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのハロで置換されていてもよい−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Ｋは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨＦ２、−ＳＣＦ３  −ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＯＮＨ２からなる群から、出現する毎に独立に選択される］。
【０００９】
別の実施形態（３）では、本発明は、Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ３）であり、Ａ３がＣ（Ｒ３）である、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００１０】
別の実施形態（３．１）では、本発明は、Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＨであり、Ａ３がＣ（Ｒ３）である、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００１１】
別の実施形態（３．２）では、本発明は、Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ３）であり、Ａ３がＣＨである、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００１２】
別の実施形態（３．３）では、本発明は、Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＨであり、Ａ３がＣＨである、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００１３】
別の実施形態（４）では、本発明は、Ａ１がＣ（Ｒ３）であり、Ａ２がＮであり、Ａ３がＣ（Ｒ３）である、実施形態（１）に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００１４】
別の実施形態（４．１）では、本発明は、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＮであり、Ａ３がＣ（Ｒ３）である、実施形態（１）または実施形態（４）に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００１５】
別の実施形態（４．２）では、本発明は、Ａ１がＣ（Ｒ３）であり、Ａ２がＮであり、Ａ３がＣＨである、実施形態（１）、実施形態（４）、または実施形態（４．１）に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００１６】
別の実施形態（４．３）では、本発明は、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＮであり、Ａ３がＣＨである、実施形態（１）、実施形態（４）、実施形態（４．１）、または実施形態（４．２）に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００１７】
別の実施形態（５）では、本発明は、Ａ１がＣ（Ｒ３）であり、Ａ２がＣ（Ｒ３）であり、Ａ３がＮである、実施形態（１）に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００１８】
別の実施形態（５．１）では、本発明は、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣ（Ｒ３）であり、Ａ３がＮである、実施形態（１）または実施形態（５）に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００１９】
別の実施形態（５．２）では、本発明は、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＣＨであり、Ａ３がＮである、実施形態（１）、実施形態（５）、または実施形態（５．１）に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２０】
別の実施形態（６）では、本発明は、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、および−ＯＣＦ３である、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２１】
別の実施形態（６．１）では、本発明は、Ｒ３が−Ｈである、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２２】
別の実施形態（７）では、本発明は、Ｒ１が６〜１０員アリール、たとえば、フェニルであり、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２３】
別の実施形態（７．１）では、本発明は、Ｒ１がフェニルであり、フェニルは、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２４】
別の実施形態（８）では、本発明は、Ｒ１が、（ａ）−Ｎ＝、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含み、（ｂ）式（Ｉ）のカルボニルに窒素を介して結合していない５〜１１員ヘテロアリール、たとえば、チオフェニル、１，４−ジオキソクロマニル、キノリニル、ピラゾリル、インダゾリル、ピリジニル、Ｎ−メチル−インダゾリル、またはＮ−メチル−ピラゾリルであり、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２５】
別の実施形態（８．１）では、本発明は、Ｒ１が、ピロリル、フラニル、ピロリニル、チオフェニル、ピラゾリル、Ｎ−メチル−ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリミジニル、キノリニル、インダゾリル、Ｎ−メチル−インダゾリル、および１，４−ジオキソクロマニルからなる群から選択され、Ｒ１は、式（Ｉ）のカルボニルに窒素を介して結合しておらず、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２６】
別の実施形態（８．２）では、本発明は、Ｒ１が、チオフェニル、１，４−ジオキソクロマニル、キノリニル、ピラゾリル、インダゾリル、ピリジニル、Ｎ−メチル−インダゾリル、およびＮ−メチル−ピラゾリルからなる群から選択され、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよく、Ｒ１がキノリニル、ピラゾリル、インダゾリル、またはピリジニルであるとき、前記キノリニル、ピラゾリル、インダゾリル、またはピリジニルは、式（Ｉ）のカルボニルに窒素を介して結合していない、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２７】
別の実施形態（９）では、本発明は、Ｗが−ＮＨＣＧ２−Ｒ２である、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２８】
別の実施形態（９．１）では、本発明は、Ｗが−ＮＨＣＧ２ＣＧ２−Ｒ２である、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２９】
別の実施形態（９．２）では、本発明は、Ｗが−ＯＣＧ２−Ｒ２である、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３０】
別の実施形態（９．３）では、本発明は、Ｗが−ＯＣＧ２ＣＧ２−Ｒ２である、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３１】
別の実施形態（１０）では、本発明は、Ｇが、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルからなる群から、出現する毎に独立に選択され、または２つのジェミナルなＧが、これらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン、たとえば、シクロプロピレンもしくはシクロブチレンを形成していてもよく、Ｇは、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３２】
別の実施形態（１０．１）では、本発明は、Ｇが、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチルからなる群から、出現する毎に独立に選択され、または２つのジェミナルなＧが、これらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン、たとえば、シクロプロピレンもしくはシクロブチレンを形成していてもよく、Ｇは、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３３】
別の実施形態（１１）では、本発明は、Ｗが、−ＮＨＣＧ２−Ｒ２であり、Ｇが、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチルからなる群から、出現する毎に独立に選択され、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよく、または２つのジェミナルなＧが、これらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン、たとえば、シクロプロピレンもしくはシクロブチレンを形成していてもよく、−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレンは、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３４】
別の実施形態（１１．１）では、本発明は、Ｗが−ＮＨＣＧ２−Ｒ２であり、Ｇが、−Ｈ、−ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択され、２つのジェミナルなＧは、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピレンまたはシクロブチレンを形成していてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３５】
別の実施形態（１１．２）では、本発明は、Ｗが、−ＮＨＣＨ２−Ｒ２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）Ｈ−Ｒ２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２−Ｒ２、
【００３６】
【化２】
2018516254.tif 000004
からなる群から選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３７】
別の実施形態（１１．３）では、本発明は、Ｗが、−ＯＣＧ２−Ｒ２であり、Ｇが、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチルからなる群から、出現する毎に独立に選択され、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよく、または２つのジェミナルなＧが、これらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン、たとえば、シクロプロピレンもしくはシクロブチレンを形成していてもよく、−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレンは、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３８】
別の実施形態（１１．４）では、本発明は、Ｗが−ＯＣＧ２−Ｒ２であり、Ｇが、−Ｈ、−ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択され、２つのジェミナルなＧは、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピレンまたはシクロブチレンを形成していてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３９】
別の実施形態（１１．５）では、本発明は、Ｗが、−ＯＣＨ２−Ｒ２、−ＯＣ（ＣＨ３）Ｈ−Ｒ２、−ＯＣ（ＣＨ３）２−Ｒ２、
【００４０】
【化３】
2018516254.tif 000005
からなる群から選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００４１】
別の実施形態（１１．６）では、本発明は、Ｗが−ＯＣＨ２−Ｒ２である、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００４２】
別の実施形態（１２）では、本発明は、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００４３】
別の実施形態（１３）では、本発明は、Ｒ２が、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール、たとえば、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジニル、またはピリダジニルであり、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００４４】
別の実施形態（１３．１）では、本発明は、Ｒ２が、ピロリル、フラニル、ピロリニル、チオフェニル、ピラゾリル、Ｎ−メチル−ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００４５】
別の実施形態（１３．２）では、本発明は、Ｒ２が、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジニル、またはピリダジニルからなる群から選択され、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００４６】
別の実施形態（１３．３）では、本発明は、Ｒ２が、１、２、３、４、５、または６つのＥで置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、Ｒ２は、式（Ｉ）において規定したとおりのＥで置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００４７】
別の実施形態（１３．４）では、本発明は、Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、Ｒ２は、式（Ｉ）において規定したとおりのＥで置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００４８】
別の実施形態（１３．５）では、本発明は、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ２は、式（Ｉ）において規定したとおりのＥで置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００４９】
別の実施形態（１３．６）では、本発明は、Ｒ２が、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル、たとえば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、またはチオモルホリニルであり、Ｒ２がヘテロ原子−Ｎ（Ｊ）−を含むヘテロシクリルであるとき、Ｊは、式（Ｉ）のとおりに規定され、Ｒ２は、式（Ｉ）において規定したとおりのＥで置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００５０】
別の実施形態（１３．７）では、本発明は、Ｒ２が、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択され、Ｒ２がヘテロ原子−Ｎ（Ｊ）−を含むヘテロシクリルであるとき、Ｊは、式（Ｉ）のとおりに規定され、Ｒ２は、式（Ｉ）において規定したとおりのＥで置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００５１】
別の実施形態（１３．８）では、本発明は、Ｒ２が、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、ピロリジニルおよびピペリジニルは、環窒素において、式（Ｉ）において規定したとおりのＪで置換されており、Ｒ２は、式（Ｉ）において規定したとおりのＥで置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００５２】
別の実施形態（１３．９）では、本発明は、Ｒ２が、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、ピロリジニルおよびピペリジニルは、環Ｎにおいて、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であるＪで置換されて、たとえば、Ｎ−メチルピペリジニルまたはＮ−エチルピロリジニルを形成しており、Ｒ２は、式（Ｉ）において規定したとおりのＥでさらに置換されている、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００５３】
別の実施形態（１３．１０）では、本発明は、Ｒ２が、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−エチルピロリジニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、Ｒ２は、式（Ｉ）において規定したとおりのＥでさらに置換されている、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００５４】
別の実施形態（１３．１１）では、本発明は、Ｒ２が、１、２、３、４、５、または６つのＥで置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであって、（ｉ）第１のヘテロシクリル環ヘテロ原子−Ｎ−を介してＷに結合しており、（ｉｉ）−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から独立に選択される第２の環ヘテロ原子を含んでもよい４〜７員ヘテロシクリル、たとえば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリジニル、またはチオモルホリジニルであり、Ｒ２が、第２の環ヘテロ原子−Ｎ（Ｊ）−を含むヘテロシクリルであるとき、Ｊは、式（Ｉ）のとおりに規定され、Ｒ２は、式（Ｉ）において規定したとおりのＥで置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。別の実施形態（１４）では、本発明は、Ｅが、−Ｈ；−ハロ、たとえば−Ｆまたは−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯ２Ｈ；１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されて、たとえば−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈをなしていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば−ＣＨ３；１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されて、たとえば−ＯＣＦ３をなしていてもよい−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、たとえば−ＯＣＨ３；１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであって、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル、たとえば、Ｎ−メチルピペリジニル；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；およびＣ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、たとえば−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００５５】
別の実施形態（１４．１）では、本発明は、Ｅが、−Ｈ；−ハロ、たとえば−Ｆまたは−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯ２Ｈ；１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されて、たとえば−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈをなしていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば−ＣＨ３；１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されて、たとえば−ＯＣＦ３をなしていてもよい−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、たとえば−ＯＣＨ３；１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであって、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル、たとえば、Ｎ−メチルピペリジニル；−ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；およびＣ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、たとえば−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００５６】
別の実施形態（１４．２）では、本発明は、Ｅが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、Ｎ−メチルピペリジニル、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００５７】
別の実施形態（１５）では、本発明は、Ｒ１が、フェニル、チオフェニル、１，４−ジオキソクロマニル、キノリニル、ピラゾリル、インダゾリル、ピリジニル、Ｎ−メチル−インダゾリル、およびＮ−メチル−ピラゾリルからなる群から選択され、Ｒ１は、１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよく、Ｅは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、Ｎ−メチルピペリジニル、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００５８】
別の実施形態（１５．１）では、本発明は、Ｒ１が、フェニル、チオフェニル、１，４−ジオキソクロマニル、キノリニル、ピラゾリル、インダゾリル、ピリジニル、Ｎ−メチル−インダゾリル、およびＮ−メチル−ピラゾリルからなる群から選択され、Ｒ１は、１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよく、Ｅは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００５９】
別の実施形態（１５．２）では、本発明は、Ｒ１が、非置換フェニル；−Ｆ、−Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、およびＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１つのＥで置換されているフェニル；ならびに−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される２つのＥで置換されているフェニルからなる群から選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００６０】
別の実施形態（１５．３）では、本発明は、Ｒ１が、非置換チオフェニル；非置換１，４−ジオキソクロマニル；−ＣＨ３である１つのＥで置換されているキノリニル；Ｎ−メチル−ピラゾリル；Ｎ−メチル−インダゾリル、および−ＣＦ３である１つのＥで置換されているピリジニルからなる群から選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００６１】
別の実施形態（１６）では、本発明は、Ｒ２が、フェニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジニル、およびピリダジニルからなる群から選択され、Ｒ２は、１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよく、Ｅは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、Ｎ−メチルピペリジニル、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００６２】
別の実施形態（１６．１）では、本発明は、Ｒ２が、フェニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジニル、およびピリダジニルからなる群から選択され、Ｒ２は、１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよく、Ｅは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ−メチルピペリジニル、−ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００６３】
別の実施形態（１６．２）では、本発明は、Ｒ２が、非置換フェニル；−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ−メチルピペリジニル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１つのＥで置換されているフェニル；ならびに−Ｆおよび−Ｃｌからなる群から、出現する毎に独立に選択される２つのＥで置換されているフェニルからなる群から選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００６４】
別の実施形態（１６．３）では、本発明は、Ｒ２が、非置換ピラジニル；−ＣＮおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１つのＥで置換されているピラジニル；非置換ピリミジニル；−ＣＮからなる群から選択される１つのＥで置換されているピリミジニル；非置換ピリジニル；−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１つのＥで置換されているピリジニル；ならびに非置換ピリダジニルからなる群から選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００６５】
別の実施形態（１６．４）では、本発明は、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、Ｎ−メチルピペリジニル、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１つのＥで置換されているシクロヘキシルである、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００６６】
別の実施形態（１６．５）では、本発明は、Ｒ２が、−ＯＨである１つのＥで置換されているシクロヘキシルである、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００６７】
別の実施形態（１６．６）では、本発明は、Ｒ２が、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−エチルピロリジニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、Ｎ−メチルピペリジニル、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１つのＥで置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００６８】
別の実施形態（１６．７）では、本発明は、Ｒ２が、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−エチルピロリジニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００６９】
別の実施形態（１７）では、本発明は、Ｊが、−Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば−ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００７０】
別の実施形態（１８）では、本発明は、Ｋが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００７１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物に関する。
【００７２】
本発明はまた、患者において疾患または障害を治療する方法であって、その必要のある患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【００７３】
別の実施形態では、本発明はさらに、細胞においてバニン１酵素を阻害する方法であって、細胞を、治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【００７４】
別の実施形態では、本発明はさらに、バニン１酵素を阻害する方法であって、前記酵素を、治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は、バニン１酵素の阻害によって媒介されるまたは別な形でそれと関連する疾患または障害を治療する方法であって、その必要のある患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【００７６】
本発明はまた、実施形態（２０）である式（ＩＩ）の化合物：
【００７７】
【化４】
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または薬学的に許容できるその塩に関する［式中、
Ｒ１は、
（ｉ）１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよい６〜１０員アリール、および
（ｉｉ）１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであって、（ａ）−Ｎ＝、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含み、（ｂ）式（Ｉ）のカルボニルに窒素を介して結合していない５〜６員ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｗは、
（ｉ）−ＮＨＣＧ２−Ｒ２、
（ｉｉ）−ＮＨＣＧ２ＣＧ２−Ｒ２、
（ｉｉｉ）−ＯＣＧ２−Ｒ２、
（ｉｖ）−ＯＣＧ２ＣＧ２−Ｒ２
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
（ｉ）１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよいフェニル、
（ｉｉ）１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであって、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール、および
（ｉｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＥで置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨＦ２、および−ＳＣＦ３からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Ｅは、
（ｉ）−Ｈ、
（ｉｉ）−ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＯＨ、
（ｖ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖｉｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｉｘ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、
（ｘ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＯＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、
（ｘｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、
（ｘｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、
（ｘｉｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであって、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル、
（ｘｉｖ）−ＮＨ２、
（ｘｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｖｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
（ｘｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｘｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｉｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
（ｘｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｉｉｉ）−ＳＯ２ＮＨ２、
（ｘｘｉｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
（ｘｘｖｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および
（ｘｘｖｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Ｇは、
（ｉ）−Ｈ、
（ｉｉ）−ハロ、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖｉ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
（ｉｘ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、および
（ｘ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい４〜５員ヘテロシクリルであって、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、もしくは−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４〜５員ヘテロシクリル
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
または２つのジェミナルなＧが、これらが結合している炭素と一緒になって、１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレンもしくは１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい４〜５員ヘテロシクリレンを形成していてもよく、前記４〜５員ヘテロシクリレンは、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、もしくは−Ｓ−からなる群から独立に選択される１個のヘテロ原子を含み、
Ｊは、
（ｉ）−Ｈ、
（ｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、および
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのハロで置換されていてもよい−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Ｋは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨＦ２、−ＳＣＦ３  −ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＯＮＨ２からなる群から、出現する毎に独立に選択される］。
【００７８】
別の実施形態（２１）では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【００７９】
【化５】
2018516254.tif 000007
または薬学的に許容できるその塩を提供する［式中、
Ｒ１は、
（ｉ）１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよい６〜１０員アリール、および
（ｉｉ）１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであって、（ａ）−Ｎ＝、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含み、（ｂ）式（Ｉ）のカルボニルに窒素を介して結合していない５〜６員ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｗは、
（ｉ）−ＮＨＣＧ２−Ｒ２、
（ｉｉ）−ＮＨＣＧ２ＣＧ２−Ｒ２、
（ｉｉｉ）−ＯＣＧ２−Ｒ２、
（ｉｖ）−ＯＣＧ２ＣＧ２−Ｒ２
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
（ｉ）１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよいフェニル、
（ｉｉ）１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであって、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール、および
（ｉｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＥで置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨＦ２、および−ＳＣＦ３からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Ｅは、
（ｉ）−Ｈ、
（ｉｉ）−ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＯＨ、
（ｖ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖｉｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｉｘ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、
（ｘ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＯＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、
（ｘｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、
（ｘｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、
（ｘｉｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであって、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル、
（ｘｉｖ）−ＮＨ２、
（ｘｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｖｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
（ｘｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｘｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｉｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
（ｘｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｉｉｉ）−ＳＯ２ＮＨ２、
（ｘｘｉｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
（ｘｘｖｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および
（ｘｘｖｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Ｇは、
（ｉ）−Ｈ、
（ｉｉ）−ハロ、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖｉ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
（ｉｘ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、および
（ｘ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい４〜５員ヘテロシクリルであって、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、もしくは−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４〜５員ヘテロシクリル
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
または２つのジェミナルなＧが、これらが結合している炭素と一緒になって、１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレンもしくは１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい４〜５員ヘテロシクリレンを形成していてもよく、前記４〜５員ヘテロシクリレンは、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、もしくは−Ｓ−からなる群から独立に選択される１個のヘテロ原子を含み、
Ｊは、
（ｉ）−Ｈ、
（ｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、および
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのハロで置換されていてもよい−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Ｋは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨＦ２、−ＳＣＦ３  −ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＯＮＨ２からなる群から、出現する毎に独立に選択され
但し、Ｒ１がフェニルであるとき、Ｒ２もフェニルになることはなく、
また、Ｒ１がフェニルであり、Ｗが−ＯＣＧ２ＣＧ２−Ｒ２であるとき、Ｒ２がチオフェニルになることはない］。
【００８０】
別の実施形態（２２）では、本発明は、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、および−ＯＣＦ３である、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００８１】
別の実施形態（２２．１）では、本発明は、Ｒ３が−Ｈである、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００８２】
別の実施形態（２３）では、本発明は、Ｒ１が６〜１０員アリール、たとえば、フェニルであり、Ｒ１は、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００８３】
別の実施形態（２３．１）では、本発明は、Ｒ１がフェニルであり、フェニルは、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００８４】
別の実施形態（２４）では、本発明は、Ｒ１が、（ａ）−Ｎ＝、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含み、（ｂ）式（Ｉ）のカルボニルに窒素を介して結合していない、５〜６員ヘテロアリール、たとえば、チオフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはＮ−メチル−ピラゾリルであり、Ｒ１は、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、実施形態（２０）、実施形態（２１）、実施形態（２２）、または実施形態（２２．１）に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００８５】
別の実施形態（２４．２）では、本発明は、Ｒ１が、チオフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、およびＮ−メチル−ピラゾリルからなる群から選択され、Ｒ１は、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよく、Ｒ１がピラゾリル、またはピリジニルであるとき、前記ピラゾリル、またはピリジニルは、式（ＩＩ）のカルボニルに窒素を介して結合していない、実施形態（２０）、実施形態（２１）、実施形態（２２）、実施形態（２２．１）、または実施形態（２４）に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００８６】
別の実施形態（２５）では、本発明は、Ｗが−ＮＨＣＧ２−Ｒ２である、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００８７】
別の実施形態（２５．１）では、本発明は、Ｗが−ＮＨＣＧ２ＣＧ２−Ｒ２である、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００８８】
別の実施形態（２５．２）では、本発明は、Ｗが−ＯＣＧ２−Ｒ２である、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００８９】
別の実施形態（２５．３）では、本発明は、Ｗが−ＯＣＧ２ＣＧ２−Ｒ２である、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００９０】
別の実施形態（２６）では、本発明は、Ｇが、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルからなる群から、出現する毎に独立に選択され、または２つのジェミナルなＧが、これらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン、たとえば、シクロプロピレンもしくはシクロブチレンを形成していてもよく、Ｇは、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００９１】
別の実施形態（２６．１）では、本発明は、Ｇが、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチルからなる群から、出現する毎に独立に選択され、または２つのジェミナルなＧが、これらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン、たとえば、シクロプロピレンもしくはシクロブチレンを形成していてもよく、Ｇは、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００９２】
別の実施形態（２６．２）では、本発明は、Ｇが、−Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチルからなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００９３】
別の実施形態（２７）では、本発明は、Ｗが、−ＮＨＣＧ２−Ｒ２であり、Ｇが、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチルからなる群から、出現する毎に独立に選択され、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよく、または２つのジェミナルなＧが、これらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン、たとえば、シクロプロピレンもしくはシクロブチレンを形成していてもよく、−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレンは、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００９４】
別の実施形態（２７．１）では、本発明は、Ｗが−ＮＨＣＧ２−Ｒ２であり、Ｇが、−Ｈ、−ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択され、２つのジェミナルなＧは、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピレンまたはシクロブチレンを形成していてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００９５】
別の実施形態（２７．２）では、本発明は、Ｗが、−ＮＨＣＨ２−Ｒ２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）Ｈ−Ｒ２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２−Ｒ２、
【００９６】
【化６】
2018516254.tif 000008
からなる群から選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００９７】
別の実施形態（２７．３）では、本発明は、Ｗが、−ＮＨＣＨ２−Ｒ２および−ＮＨＣ（ＣＨ３）Ｈ−Ｒ２からなる群から選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００９８】
別の実施形態（２７．４）では、本発明は、Ｗが、−ＯＣＧ２−Ｒ２であり、Ｇが、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチルからなる群から、出現する毎に独立に選択され、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよく、または２つのジェミナルなＧが、これらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン、たとえば、シクロプロピレンもしくはシクロブチレンを形成していてもよく、−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレンは、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００９９】
別の実施形態（２７．５）では、本発明は、Ｗが−ＯＣＧ２−Ｒ２であり、Ｇが、−Ｈ、−ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択され、２つのジェミナルなＧは、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピレンまたはシクロブチレンを形成していてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１００】
別の実施形態（２７．６）では、本発明は、Ｗが、−ＯＣＨ２−Ｒ２、−ＯＣ（ＣＨ３）Ｈ−Ｒ２、−ＯＣ（ＣＨ３）２−Ｒ２、
【０１０１】
【化７】
2018516254.tif 000009
からなる群から選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１０２】
別の実施形態（２７．７）では、本発明は、Ｗが−ＯＣＨ２−Ｒ２である、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１０３】
別の実施形態（２８）では、本発明は、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２は、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１０４】
別の実施形態（２９）では、本発明は、Ｒ２が、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール、たとえば、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジニル、またはピリダジニルであり、Ｒ２は、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１０５】
別の実施形態（２９．１）では、本発明は、Ｒ２が、ピロリル、フラニル、ピロリニル、チオフェニル、ピラゾリル、Ｎ−メチル−ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され、Ｒ２は、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１０６】
別の実施形態（２９．２）では、本発明は、Ｒ２が、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジニル、またはピリダジニルからなる群から選択され、Ｒ２は、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１０７】
別の実施形態（２９．３）では、本発明は、Ｒ２がピリミジニルであり、ピリミジニルは、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１０８】
別の実施形態（２９．４）では、本発明は、Ｒ２が、１、２、３、４、５、または６つのＥで置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、Ｒ２は、式（ＩＩ）において規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１０９】
別の実施形態（２９．５）では、本発明は、Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、Ｒ２は、式（ＩＩ）において規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１１０】
別の実施形態（２９．６）では、本発明は、Ｒ２がシクロヘキシルであり、Ｒ２は、式（ＩＩ）において規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１１１】
別の実施形態（３０）では、本発明は、Ｅが、−Ｈ；−ハロ、たとえば−Ｆまたは−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯ２Ｈ；１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されて、たとえば−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈをなしていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば−ＣＨ３；１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されて、たとえば−ＯＣＦ３をなしていてもよい−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、たとえば−ＯＣＨ３；１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであって、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル、たとえば、Ｎ−メチルピペリジニル；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；およびＣ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、たとえば−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１１２】
別の実施形態（３０．１）では、本発明は、Ｅが、−Ｈ；−ハロ、たとえば−Ｆまたは−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯ２Ｈ；１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されて、たとえば−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈをなしていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば−ＣＨ３；１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されて、たとえば−ＯＣＦ３をなしていてもよい−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、たとえば−ＯＣＨ３；１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであって、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル、たとえば、Ｎ−メチルピペリジニル；−ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；およびＣ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、たとえば−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１１３】
別の実施形態（３０．２）では、本発明は、Ｅが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、Ｎ−メチルピペリジニル、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１１４】
別の実施形態（３０．３）では、本発明は、Ｅが、−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１１５】
別の実施形態（３１）では、本発明は、Ｒ１が、フェニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、およびＮ−メチル−ピラゾリルからなる群から選択され、Ｒ１は、１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよく、Ｅは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、Ｎ−メチルピペリジニル、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１１６】
別の実施形態（３１．１）では、本発明は、Ｒ１が、フェニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、およびＮ−メチル−ピラゾリルからなる群から選択され、Ｒ１は、１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよく、Ｅは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１１７】
別の実施形態（３１．２）では、本発明は、Ｒ１が、非置換フェニル；−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、およびＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１つのＥで置換されているフェニル；ならびに−Ｆ、−Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される２つのＥで置換されているフェニルからなる群から選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１１８】
別の実施形態（３１．３）では、本発明は、Ｒ１が、非置換フェニル；−ＣＮ、−ＣＦ３、およびＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１つのＥで置換されているフェニルからなる群から選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１１９】
別の実施形態（３１．４）では、本発明は、Ｒ１が、非置換チオフェニル；Ｎ−メチル−ピラゾリル；およびピリジニルからなる群から選択され、ピリジニルは、−ＣＦ３である１つのＥで置換されている、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１２０】
別の実施形態（３２）では、本発明は、Ｒ２が、フェニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジニル、およびピリダジニルからなる群から選択され、Ｒ２は、１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよく、Ｅは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、Ｎ−メチルピペリジニル、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１２１】
別の実施形態（３２．１）では、本発明は、Ｒ２が、フェニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジニル、およびピリダジニルからなる群から選択され、Ｒ２は、１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよく、Ｅは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ−メチルピペリジニル、−ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１２２】
別の実施形態（３２．２）では、本発明は、Ｒ２が、非置換フェニル；−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ−メチルピペリジニル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１つのＥで置換されているフェニル；ならびに−Ｆおよび−Ｃｌからなる群から、出現する毎に独立に選択される２つのＥで置換されているフェニルからなる群から選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１２３】
別の実施形態（３２．３）では、本発明は、Ｒ２が、非置換ピラジニル；−ＣＮおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１つのＥで置換されているピラジニル；非置換ピリミジニル；−ＣＮからなる群から選択される１つのＥで置換されているピリミジニル；非置換ピリジニル；−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１つのＥで置換されているピリジニル；ならびに非置換ピリダジニルからなる群から選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１２４】
別の実施形態（３２．４）では、本発明は、Ｒ２が非置換ピリミジニルである、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１２５】
別の実施形態（３２．５）では、本発明は、Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、Ｎ−メチルピペリジニル、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１つのＥで置換されているシクロヘキシルである、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１２６】
別の実施形態（３２．６）では、本発明は、Ｒ２が、−ＯＨである１つのＥで置換されているシクロヘキシルである、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１２７】
別の実施形態（３３）では、本発明は、Ｊが、−Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば−ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１２８】
別の実施形態（３４）では、本発明は、Ｋが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１２９】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１３０】
本発明はまた、患者において疾患または障害を治療する方法であって、その必要のある患者に、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明はさらに、細胞においてバニン１酵素を阻害する方法であって、細胞を、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【０１３２】
別の実施形態では、本発明はさらに、バニン１酵素を阻害する方法であって、前記酵素を、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【０１３３】
別の実施形態では、本発明は、バニン１酵素の阻害によって媒介されるまたは別な形でそれと関連する疾患または障害を治療する方法であって、その必要のある患者に、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１３４】
本発明はまた、実施形態（５０）である式ＩＩＩの化合物：
【０１３５】
【化８】
2018516254.tif 000010
または薬学的に許容できるその塩に関する［式中、
Ｒ１は、
（ｉ）１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよい６〜１０員アリール、および
（ｉｉ）１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであって、（ａ）−Ｎ＝、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含み、（ｂ）式（Ｉ）のカルボニルに窒素を介して結合していない５〜６員ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
（ｉ）１、２、３、４、５、または６つのＥで置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであって、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル、および
（ｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＥで置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであって、（ｉ）第１のヘテロシクリル環ヘテロ原子−Ｎ−を介して−ＮＨ−（ＣＧ２）ｎ−に結合しており、（ｉｉ）−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から独立に選択される第２の環ヘテロ原子を含んでもよい４〜７員ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
ｎは、１および２からなる群から選択され、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨＦ２、および−ＳＣＦ３からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Ｅは、
（ｉ）−Ｈ、
（ｉｉ）−ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＯＨ、
（ｖ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖｉｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｉｘ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、
（ｘ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＯＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、
（ｘｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、
（ｘｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、
（ｘｉｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであって、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル、
（ｘｉｖ）−ＮＨ２、
（ｘｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｖｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
（ｘｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｘｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｉｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
（ｘｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｉｉｉ）−ＳＯ２ＮＨ２、
（ｘｘｉｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｘｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
（ｘｘｖｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および
（ｘｘｖｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Ｇは、
（ｉ）−Ｈ、
（ｉｉ）−ハロ、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖｉ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｖｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
（ｉｘ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、および
（ｘ）１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい４〜５員ヘテロシクリルであって、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、もしくは−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４〜５員ヘテロシクリル
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
または２つのジェミナルなＧが、これらが結合している炭素と一緒になって、１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレンもしくは１、２、３、４、５、もしくは６つのＫで置換されていてもよい４〜５員ヘテロシクリレンを形成していてもよく、前記４〜５員ヘテロシクリレンは、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、もしくは−Ｓ−からなる群から独立に選択される１個のヘテロ原子を含み、
Ｊは、
（ｉ）−Ｈ、
（ｉｉ）１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、および
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのハロで置換されていてもよい−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Ｋは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨＦ２、−ＳＣＦ３  −ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＯＮＨ２からなる群から、出現する毎に独立に選択される］。
【０１３６】
別の実施形態（５１）では、本発明は、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、および−ＯＣＦ３である、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１３７】
別の実施形態（５１．１）では、本発明は、Ｒ３が−Ｈである、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１３８】
別の実施形態（５２）では、本発明は、Ｒ１が、６〜１０員アリール、たとえば、フェニルであり、Ｒ１は、式（ＩＩＩ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１３９】
別の実施形態（５２．１）では、本発明は、Ｒ１がフェニルであり、フェニルは、式（ＩＩＩ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１４０】
別の実施形態（５３）では、本発明は、Ｒ１が、（ａ）−Ｎ＝、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含み、（ｂ）式（ＩＩＩ）のカルボニルに窒素を介して結合していない、５〜６員ヘテロアリール、たとえば、チオフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはＮ−メチル−ピラゾリルであり、Ｒ１は、式（ＩＩＩ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１４１】
別の実施形態（５３．１）では、本発明は、Ｒ１が、チオフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、およびＮ−メチル−ピラゾリルからなる群から選択され、Ｒ１は、式（ＩＩ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよく、Ｒ１がピラゾリル、またはピリジニルであるとき、前記ピラゾリル、またはピリジニルは、式（ＩＩ）のカルボニルに窒素を介して結合していない、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１４２】
別の実施形態（５４）では、本発明は、ｎが１である、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１４３】
別の実施形態（５５）では、本発明は、ｎが２である、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１４４】
別の実施形態（５６）では、本発明は、Ｇが、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルからなる群から、出現する毎に独立に選択され、または２つのジェミナルなＧが、これらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン、たとえば、シクロプロピレンもしくはシクロブチレンを形成していてもよく、Ｇは、式（ＩＩＩ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１４５】
別の実施形態（５６．１）では、本発明は、Ｇが、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチルからなる群から、出現する毎に独立に選択され、または２つのジェミナルなＧが、これらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン、たとえば、シクロプロピレンもしくはシクロブチレンを形成していてもよく、Ｇは、式（ＩＩＩ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１４６】
別の実施形態（５７）では、本発明は、ｎが、１であり、Ｇが、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえばメチルからなる群から、出現する毎に独立に選択され、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、式（ＩＩＩ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよく、または２つのジェミナルなＧが、これらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレン、たとえば、シクロプロピレンもしくはシクロブチレンを形成していてもよく、−Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレンは、式（ＩＩＩ）の化合物について規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１４７】
別の実施形態（５７．１）では、本発明は、ｎが１であり、Ｇが、−Ｈ、−ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択され、２つのジェミナルなＧが、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピレンまたはシクロブチレンを形成することもあって、たとえば、−ＮＨＣＨ２−Ｒ２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）Ｈ−Ｒ２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２−Ｒ２、
【０１４８】
【化９】
2018516254.tif 000011
を形成している、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１４９】
別の実施形態（５８）では、本発明は、Ｒ２が、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル、たとえば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、またはチオモルホリニルであり、Ｒ２がヘテロ原子−Ｎ（Ｊ）−を含むヘテロシクリルであるとき、Ｊは、式（ＩＩＩ）のとおりに規定され、Ｒ２は、式（ＩＩＩ）において規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１５０】
別の実施形態（５８．１）では、本発明は、Ｒ２が、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択され、Ｒ２がヘテロ原子−Ｎ（Ｊ）−を含むヘテロシクリルであるとき、Ｊは、式（ＩＩＩ）のとおりに規定され、Ｒ２は、式（ＩＩＩ）において規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１５１】
別の実施形態（５８．２）では、本発明は、Ｒ２が、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、ピロリジニルおよびピペリジニルは、環窒素において、式（ＩＩＩ）において規定したとおりのＪで置換されており、Ｒ２は、式（ＩＩＩ）において規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１５２】
別の実施形態（５８．３）では、本発明は、Ｒ２が、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、ピロリジニルおよびピペリジニルは、環Ｎにおいて、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であるＪで置換されて、たとえば、Ｎ−メチルピペリジニルまたはＮ−エチルピロリジニルを形成しており、Ｒ２は、式（ＩＩＩ）において規定したとおりのＥでさらに置換されている、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１５３】
別の実施形態（５８．４）では、本発明は、Ｒ２が、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−エチルピロリジニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、Ｒ２は、式（ＩＩＩ）において規定したとおりのＥでさらに置換されている、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１５４】
別の実施形態（５９）では、本発明は、Ｒ２が、（ｉ）第１のヘテロシクリル環ヘテロ原子−Ｎ−を介して−ＮＨ−（ＣＧ２）ｎ−に結合しており、（ｉｉ）−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群から独立に選択される第２の環ヘテロ原子を含んでもよい４〜７員ヘテロシクリル、たとえば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリジニル、またはチオモルホリジニルであり、Ｒ２が、第２の環ヘテロ原子−Ｎ（Ｊ）−を含むヘテロシクリルであるとき、Ｊは、式（ＩＩＩ）のとおりに規定され、Ｒ２は、式（ＩＩＩ）において規定したとおりに置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１５５】
別の実施形態（６０）では、本発明は、Ｅが、−Ｈ；−ハロ、たとえば−Ｆまたは−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯ２Ｈ；１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されて、たとえば−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈをなしていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば−ＣＨ３；１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されて、たとえば−ＯＣＦ３をなしていてもよい−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、たとえば−ＯＣＨ３；１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであって、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル、たとえば、Ｎ−メチルピペリジニル；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；およびＣ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、たとえば−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１５６】
別の実施形態（６０．１）では、本発明は、Ｅが、−Ｈ；−ハロ、たとえば−Ｆまたは−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯ２Ｈ；１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されて、たとえば−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈをなしていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば−ＣＨ３；１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されて、たとえば−ＯＣＦ３をなしていてもよい−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、たとえば−ＯＣＨ３；１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであって、−Ｎ（Ｊ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−からなる群から、出現する毎に独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクリル、たとえば、Ｎ−メチルピペリジニル；−ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；およびＣ１〜Ｃ６アルキルが、１、２、３、４、５、または６つのＫで置換されていてもよい−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、たとえば−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１５７】
別の実施形態（６０．２）では、本発明は、Ｅが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、Ｎ−メチルピペリジニル、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１５８】
別の実施形態（６１）では、本発明は、Ｒ１が、フェニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、およびＮ−メチル−ピラゾリルからなる群から選択され、Ｒ１は、１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよく、Ｅは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、Ｎ−メチルピペリジニル、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１５９】
別の実施形態（６１．１）では、本発明は、Ｒ１が、フェニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、およびＮ−メチル−ピラゾリルからなる群から選択され、Ｒ１は、１、２、３、または４つのＥで置換されていてもよく、Ｅは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１６０】
別の実施形態（６１．２）では、本発明は、Ｒ１が、非置換フェニル；−Ｆ、−Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、およびＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１つのＥで置換されているフェニル；ならびに−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される２つのＥで置換されているフェニルからなる群から選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１６１】
別の実施形態（６１．３）では、本発明は、Ｒ１が、非置換チオフェニル；Ｎ−メチル−ピラゾリル；および−ＣＦ３である１つのＥで置換されているピリジニルからなる群から選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１６２】
別の実施形態（６２）では、本発明は、Ｒ２が、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−エチルピロリジニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、Ｎ−メチルピペリジニル、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１つのＥで置換されていてもよい、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１６３】
別の実施形態（６２．１）では、本発明は、Ｒ２が、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−エチルピロリジニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１６４】
別の実施形態（６３）では、本発明は、Ｊが、−Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば−ＣＨ３からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１６５】
別の実施形態（６４）では、本発明は、Ｋが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から、出現する毎に独立に選択される、前述のいずれかの実施形態に従う式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０１６６】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１６７】
本発明はまた、患者において疾患または障害を治療する方法であって、その必要のある患者に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１６８】
別の実施形態では、本発明はさらに、細胞においてバニン１酵素を阻害する方法であって、細胞を、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【０１６９】
別の実施形態では、本発明はさらに、バニン１酵素を阻害する方法であって、前記酵素を、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【０１７０】
別の実施形態では、本発明は、バニン１酵素の阻害によって媒介されるまたは別な形でそれと関連する疾患または障害を治療する方法であって、その必要のある患者に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０１７１】
【図１】４％デキストラン硫酸ナトリウムへの曝露後の炎症性腸疾患誘発大腸炎マウスモデルにおける、マウスの体重の百分率変化を、試験化合物で得られた結果を含めて示すグラフである。
【図２】４％デキストラン硫酸ナトリウムへの曝露後の炎症性腸疾患誘発大腸炎マウスモデルにおける、マウスの疾患活動指数を、試験化合物で得られた結果を含めて示すグラフである。疾患活動指数は、重量減少パーセント、便軟度、および潜在／肉眼出血スコアを組み合わせたものを反映する。
【図３】４％デキストラン硫酸ナトリウムへの曝露後の炎症性腸疾患誘発大腸炎マウスモデルにおける、マウスの結腸長さ（ｃｍ）を、試験化合物で得られた結果を含めて示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１７２】
本発明は、一般にバニン１酵素を阻害する、本発明の新規なヘテロ環化合物に関する。
【０１７３】
バニン活性を有することが報告されている化合物には、２０１４年４月３日に公開されたＷＯ２０１４／０４８５４７で開示されているものがある。
【０１７４】
バニン活性を有することが報告されている化合物を、米国仮出願６２／１６７９６２において以前に開示しており、この出願は、２０１５年５月２９日に出願され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７５】
本明細書全体を通して、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用するとき、文脈からそうでないことが明らかに規定されない限り、複数の言及を包含することを留意すべきである。したがって、たとえば、「ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ」への言及は、複数の化合物を包含する。
【０１７６】
別段定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が関係する当業者が一般に理解しているのと同じ意味を有する。以下の用語は、本明細書に記載の本発明の目的のために定義する。
【０１７７】
本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、「アルキル」は、単独で使用しようと置換基の一部として使用しようと、１個〜２０個の炭素原子、またはこの範囲のいずれかの数、たとえば、１個〜６個の炭素原子、１個〜４個の炭素原子、もしくは１個〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素鎖（すなわち、炭化水素から水素を除去して得られる置換基）を指す。示される炭素原子数（たとえば、Ｃ１−６）は、アルキル部分またはアルキルを含んだより大きい置換基のアルキル部分の炭素原子の数を独立して指すものとする。アルキル基の例としては、限定はしないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。アルキル基は、そのように示されている場合では、場合により置換されていてよい。Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２などのいくつものアルキル基を有する置換基では、アルキル基は、同じでも異なっていてもよい。
【０１７８】
本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、「アルコキシ」とは、式−Ｏアルキルの基を指し、「アルキル」は、本明細書で定義するとおりである。示される炭素原子数（たとえば、ＯＣ１〜Ｃ６）は、アルコキシ基のアルキル部分の炭素原子数、たとえば、限定はしないが、１個〜６個の炭素原子または１個〜３個の炭素原子を独立して指すものとする。アルコキシ基の例としては、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。アルコキシ基は、そのように示されている場合では、場合により置換されていてよい。
【０１７９】
本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、「アリール」とは、単独で使用しようと別の基の一部として使用しようと、完全不飽和または部分不飽和の炭素環式単環または縮合環系を指す。環が縮合している場合、環の１つは、完全不飽和または部分不飽和でなければならず、縮合している環は、完全飽和、部分的不飽和、または完全不飽和であってもよい。アリール基は、本明細書で定義するとおりに置換されていてもよい。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈインデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどの芳香族ラジカルを包含する。
【０１８０】
本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、「シクロアルキル」とは、単独で使用しようと別の基の一部として使用しようと、３個〜１４個の環炭素原子、たとえば、４個〜７個、３個〜７個、３個〜６個、または３個〜５個の環炭素原子を有する完全飽和の炭化水素環を指す。シクロアルキル基は、単環式（たとえば、シクロヘキシル）または（たとえば、縮合、架橋、および／またはスピロ環系を含んだ）多環式の場合があり、炭素原子は、環系の内部または外部にある。シクロアルキル基の適切ないずれの環位置も、規定した化学構造に共有結合性に連結することができる。シクロアルキル環は、そのように示されている場合では、場合により置換されていてよい。シクロアルキル基の例としては、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニルが挙げられる。用語「シクロアルキル」は、二環式炭化水素環である炭素環も包含し、その非限定的な例としては、ビシクロ−［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３−ジメチル［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが挙げられる。
【０１８１】
本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、用語「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、指定された数の炭素原子を有し、少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置き換えられている、分岐および直鎖両方の飽和脂肪族「アルキル」または「アルコキシ」基をそれぞれ包含するものとし、「アルキル」および「アルコキシ」は、本明細書で定義するとおりである。本明細書で使用するとき、用語「ハロゲン原子」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを指す。ハロアルキル基としては、アルキル基のすべての水素がハロゲンで置き換えられているペルハロアルキル基（たとえば、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３）が挙げられる。２個以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられているある特定の実施形態では、ハロゲン原子が同じ（たとえば、ＣＨＦ２、−ＣＦ３）または異なる（たとえば、ＣＦ２Ｃｌ）場合がある。ハロアルキルまたはハロアルコキシ基は、そのように示されている場合では、ハロゲンに加えて１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよい。ハロアルキル基の例としては、限定はしないが、フルオロメチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチル基が挙げられる。
【０１８２】
本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、用語「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクロアルキル」は、互換的に使用され、単独で使用しようと別の基の一部として使用しようと、本明細書では、１つまたは複数の環（たとえば、１、２、または３つの環）を備え、３〜１１個の環原子（たとえば、３〜６個の環原子、４〜７個の環原子、４〜５個の環原子）を有し、少なくとも１個の環原子、別法としては１〜５個の環原子、別法としては１〜４個の環原子、別法としては１〜３個の環原子、別法としては１個の環原子、別法としては２個の環原子が、別段示さない限り、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、および硫黄（Ｓ）からなる群から独立に選択されるヘテロ原子であり、ヘテロ原子を含む環は、完全飽和である、基を指すと定義される。典型的なヘテロシクリル基は、３〜１１個の環原子、別法としては４〜７個の環原子、別法としては４〜５個の環原子、別法としては３〜６個の環原子を有し、化学的に可能な場合では、そのうちの１〜５個、別法としては１〜４個、別法としては１〜３個、別法としては４個、別法としては３個、別法としては２個、別法としては１個の環原子が、別段示さない限り、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）からなる群から各事例において独立に選択されるヘテロ原子である。ヘテロシクリル置換基を有する基では、別段記載しない限り、その基に結合しているヘテロシクリル置換基の環原子は、ヘテロ原子の１つでもよいし、または環炭素原子でもよく、その環炭素原子は、ヘテロ原子と同じ環にあってもよいし、またはその環炭素は、ヘテロ原子と異なる環にあってもよい。ヘテロシクリル置換基は、そのように示されている場合では、１つまたは複数の基または置換基で場合によりさらに置換されていてもよく、その基または置換基は、ヘテロ原子に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよく、その環炭素原子は、少なくとも１つのヘテロ原子と同じ環にあってもよいし、またはその環炭素は、ヘテロ原子と異なる環にあってもよい。単環式ヘテロシクリル基の例としては、限定はしないが、オキセタニル、ジアジリニル、アジリジニル、ウラゾリル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル  オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、および１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンが挙げられる。
【０１８３】
本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、用語「ヘテロアリール」は、単独で使用しようと別の基の一部として使用しようと、本明細書では、５個〜１１個の環原子（たとえば、５個〜６個の環原子または５個〜１０個の環原子）を有し、少なくとも１つの環中の少なくとも１個の環原子、別法としては２個の環原子、別法としては３個の環原子、別法としては４個の環原子が、別段示さない限り窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、および硫黄（Ｓ）からなる群から各事例において独立に選択されるヘテロ原子であり、さらに、ヘテロ原子を含む環の少なくとも１つは、完全不飽和または部分不飽和である、単環または縮合環系であると定義される。縮合した２つ以上の環を含むヘテロアリール基において、追加の環は、１個または複数のヘテロ原子を有していてもよいし、炭素環（たとえば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン）であってもよいし、またはアリール（たとえば、ベンゾフラニル、ベンゾ−チオフェニル、インドリル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、クロマニル、１，４−ジオキソクロマニル）であってもよい。ヘテロアリール置換基を有する基では、別段示さない限り、その基に結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、少なくとも１個のヘテロ原子でもよいし、または環炭素原子でもよく、その環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあってもよいし、またはその環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環にあってもよい。ヘテロアリール基は、そのように示されている場合では、置換されていてもよい。ヘテロアリール置換基が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、ヘテロ原子に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよく、その環炭素原子は、ヘテロ原子と同じ環にあってもよいし、またはその環炭素原子は、ヘテロ原子と異なる環にあってもよい。単環式ヘテロアリール環の例としては、限定はしないが、１，２，３，４−テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、トリアジニル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、オキサゾリル、イソオキサゾリン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イルピリジニルが挙げられる。縮合した２つ以上の環を含んだヘテロアリール環の例としては、限定はしないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾイミダゾリル、アザ−インドリル、アザ−ベンゾイミダゾリル、フェナントリジニル、７Ｈ−プリニル、９Ｈ−プリニル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ−インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドリル、キノキサリニル、５−メチルキノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、およびイソキノリニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、ピリジルＮ−オキシド、およびピリジンＮ−オキシド環を含んだ基も包含する。
【０１８４】
本明細書で使用するとき、別段記載しない限り、用語「アミノ」とは、−ＮＨ２を指す。
【０１８５】
本明細書で使用するとき、別段記載しない限り、用語「アルキルアミノ」とは、−Ｎ（Ｈ）アルキルを指し、用語「アルキル」は、本明細書においてすでに定義している。アルキルアミノ置換基の例としては、限定はしないが、メチルアミノ、エチルアミノ、およびプロピルアミノが挙げられる。
【０１８６】
本明細書で使用するとき、別段記載しない限り、用語「ジアルキルアミノ」とは、−Ｎ（アルキル）２を指し、２つのアルキルは、同じでも異なっていてもよく、用語「アルキル」は、本明細書においてすでに定義している。ジアルキルアミノ置換基の例としては、限定はしないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、およびジプロピルアミノが挙げられる。
【０１８７】
本明細書で使用するとき、別段記載しない限り、用語「アミド」とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を指す。
【０１８８】
本明細書で使用するとき、別段記載しない限り、用語「ハロゲン」または「ハロゲン原子」とは、フッ素（−Ｆと表記する場合もある）、塩素（−Ｃｌと表記する場合もある）、臭素（−Ｂｒと表記する場合もある）、またはヨウ素（−Ｉと表記する場合もある）からなる群を指す。
【０１８９】
本明細書で使用するとき、別段記載しない限り、用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、互換的に使用され、本明細書で使用するとき、−ＯＨ基を意味する。本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、用語「ヒドロキシアルキル」および「ヒドロキシアルコキシ」は、指定された数の炭素原子を有し、少なくとも１個の水素が−ＯＨ基で置き換えられている、分岐および直鎖両方の飽和脂肪族「アルキル」または「アルコキシ」基をそれぞれ包含するものとし、「アルキル」および「アルコキシ」は、本明細書で定義するとおりである。ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシアルコキシ基は、そのように示されている場合では、−ＯＨに加えて１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてよい。ヒドロキシアルキル基の例としては、限定はしないが、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨが挙げられる。
【０１９０】
本明細書で使用するとき、別段記載しない限り、用語「オキソ」または「カルボニル」とは、＝Ｏを指す。
【０１９１】
本明細書で使用するとき、別段記載しない限り、用語「カルボキシ」とは、−ＣＯ２Ｈを指す。
【０１９２】
本明細書で使用するとき、別段記載しない限り、用語スルホニルとは、−ＳＯ２−を指す。
【０１９３】
本明細書で使用するとき、用語「置換されている」は、本明細書全体を通して使用される。用語「置換されている」は、非環式であろうと環式であろうと、１個または複数（たとえば、１〜１０個）の水素原子が、以下で定義するとおりの置換基で置き換えられている部分であると定義される。置換基には、単一部分の１個または２個の水素原子を１回で置き換えることができるもの、また近接する２つの炭素上の２個の水素原子を置き換えて前記置換基を形成しうるものが含まれる。たとえば、単一水素原子を置き換える置換基としては、限定はしないが、ハロゲン、ヒドロキシなどが挙げられる。２個の水素を置き換えるものとしては、限定はしないが、カルボニル、オキシミノなどが挙げられる。近接する炭素原子からの２個の水素原子を置き換える置換基としては、限定はしないが、エポキシなどが挙げられる。部分について「置換されている」と記載するとき、その部分のいずれかの数の水素原子が、上述のとおりに置き換えられていてよい。たとえば、ジフルオロメチルは、置換されているＣ１アルキルであり、トリフルオロメチルは、置換されているＣ１アルキルであり、４−ヒドロキシフェニルは、置換されているアリール環であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは、置換されているＣ８アルキルであり、３−グアニジノプロピルは、置換されているＣ３アルキルであり、２−カルボキシ−３−フルオロピリジニルは、置換されているヘテロアリールである。
【０１９４】
多部分置換基は、「−」によって指し示される原子を介して結合している。これを実例で説明すると、用語「−ＯＣ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基で置換されているＯＣ１〜Ｃ３アルキル基である。さらに、多部分置換基に付いているいずれかの炭素数接頭辞は、そのすぐ後にある部分にだけ適用される。実例で説明すると、用語「シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」は、アルキルとシクロアルキルの２つの部分を含んでいる。シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの（Ｃ１〜Ｃ４）接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含んでいることを意味し、（Ｃ１〜Ｃ４）接頭辞は、シクロアルキル部分について述べるものでない。
【０１９５】
一群の置換基について、置換基のリストの１つまたは複数で置換されていてもよいと一括して記載する場合、その群は、（１）置換不可能な置換基、（２）任意選択の置換基で置換されていない置換可能な置換基、および／または（３）任意選択の置換基の１つまたは複数で置換されている置換可能な置換基を含みうる。
【０１９６】
置換基について、特定の数までの非水素置換基で「ｍａｙ  ｂｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ（置換されていてもよい）」または「ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ（置換されていてもよい）」のように記載する場合、その置換基は、（１）置換されていない、または（２）その特定の数まで、もしくは置換基上の置換可能な位置の最大数までの、いずれか少ない方の非水素置換基で置換されている場合がある。したがって、たとえば、置換基について、１、２、または３つの置換基で置換されていてもよいヘテロアリールのように記載する場合、３つ未満の置換可能な位置を有するいずれかのヘテロアリールなら、ヘテロアリールが有する置換可能な位置と同数だけまでの非水素置換基で置換されていてもよいことになる。実例で説明すると、（置換可能な位置を１つだけ有する）テトラゾリルなら、１つまでの非水素置換基で置換されていてもよいことになる。
【０１９７】
本明細書における様々な場で、化合物の置換基は、群または範囲として開示される。具体的には、その記載は、そのような群および範囲のメンバーのありとあらゆる個々の準組合せを包含するものとする。たとえば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、具体的には、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５、およびＣ５〜Ｃ６アルキルを個々に開示するものとする。たとえば、用語「Ｃ１−３アルキル」は、具体的には、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、およびＣ２〜Ｃ３アルキルを個々に開示するものとする。
【０１９８】
本明細書で使用するとき、用語「本発明の化合物」とは、別段記載しない限り、式（Ｉ）の化合物、もしくは実施形態（１）、実施形態（３）、実施形態（３．１）、実施形態（３．２）、実施形態（３．３）、実施形態（４）、実施形態（４．１）、実施形態（４．２）、実施形態（４．３）、実施形態（５）、実施形態（５．１）、実施形態（５．２）、実施形態（６）、実施形態（６．１）、実施形態（７）、実施形態（７．１）、実施形態（８）、実施形態（８．１）、実施形態（８．２）、実施形態（９）、実施形態（９．１）、実施形態（９．２）、実施形態（９．３）、実施形態（１０）、実施形態（１０．１）、実施形態（１１）、実施形態（１１．１）、実施形態（１１．２）、実施形態（１１．３）、実施形態（１１．４）、実施形態（１１．５）、実施形態（１１．６）、実施形態（１２）、実施形態（１３）、実施形態（１３．１）、実施形態（１３．２）、実施形態（１３．３）、実施形態（１３．４）、実施形態（１３．５）、実施形態（１３．６）、実施形態（１３．７）、実施形態（１３．８）、実施形態（１３．９）、実施形態（１３．１０）、実施形態（１３．１１）、実施形態（１４）、実施形態（１４．１）、実施形態（１４．２）、実施形態（１５）、実施形態（１５．１）、実施形態（１５．２）、実施形態（１５．３）、実施形態（１６）、実施形態（１６．１）、実施形態（１６．２）、実施形態（１６．３）、実施形態（１６．４）、実施形態（１６．５）、実施形態（１６．６）、実施形態（１６．７）、実施形態（１７）、実施形態（１８）の化合物、式（ＩＩ）、実施形態（２０）、実施形態（２１）、実施形態（２２）、実施形態（２２．１）、実施形態（２３）、実施形態（２３．１）、実施形態（２４）、実施形態（２４．２）、実施形態（２５）、実施形態（２５．１）、実施形態（２５．２）、実施形態（２５．３）、実施形態（２６）、実施形態（２６．１）、実施形態（２６．２）、実施形態（２７）、実施形態（２７．１）、実施形態（２７．２）、実施形態（２７．３）、実施形態（２７．４）、実施形態（２７．５）、実施形態（２７．６）、実施形態（２７．７）、実施形態（２８）、実施形態（２９）、実施形態（２９．１）、実施形態（２９．２）、実施形態（２９．３）、実施形態（２９．４）、実施形態（２９．５）、実施形態（２９．６）、実施形態（３０）、実施形態（３０．１）、実施形態（３０．２）、実施形態（３０．３）、実施形態（３１）、実施形態（３１．１）、実施形態（３１．２）、実施形態（３１．３）、実施形態（３１．４）、実施形態（３２）、実施形態（３２．１）、実施形態（３２．２）、実施形態（３２．３）、実施形態（３２．４）、実施形態（３２．５）、実施形態（３２．６）、実施形態（３３）、実施形態（３４）の化合物、式（ＩＩＩ）、実施形態（５０）、実施形態（５１）、実施形態（５１．１）、実施形態（５２）、実施形態（５２．１）、実施形態（５３）、実施形態（５３．１）、実施形態（５４）、実施形態（５５）、実施形態（５６）、実施形態（５６．１）、実施形態（５７）、実施形態（５７．１）、実施形態（５８）、実施形態（５８．１）、実施形態（５８．２）、実施形態（５８．３）、実施形態（５８．４）、実施形態（５９）、実施形態（６０）、実施形態（６０．１）、実施形態（６０．２）、実施形態（６１）、実施形態（６１．１）、実施形態（６１．２）、実施形態（６１．３）、実施形態（６２）、実施形態（６２．１）、実施形態（６３）、実施形態（６４）の化合物、またはこうした化合物の薬学的に許容できる塩を意味する。
【０１９９】
本明細書で使用するとき、用語「式（Ｉ）の化合物」とは、別段記載しない限り、式（Ｉ）の化合物、もしくは実施形態（１）、実施形態（３）、実施形態（３．１）、実施形態（３．２）、実施形態（３．３）、実施形態（４）、実施形態（４．１）、実施形態（４．２）、実施形態（４．３）、実施形態（５）、実施形態（５．１）、実施形態（５．２）、実施形態（６）、実施形態（６．１）、実施形態（７）、実施形態（７．１）、実施形態（８）、実施形態（８．１）、実施形態（８．２）、実施形態（９）、実施形態（９．１）、実施形態（９．２）、実施形態（９．３）、実施形態（１０）、実施形態（１０．１）、実施形態（１１）、実施形態（１１．１）、実施形態（１１．２）、実施形態（１１．３）、実施形態（１１．４）、実施形態（１１．５）、実施形態（１１．６）、実施形態（１２）、実施形態（１３）、実施形態（１３．１）、実施形態（１３．２）、実施形態（１３．３）、実施形態（１３．４）、実施形態（１３．５）、実施形態（１３．６）、実施形態（１３．７）、実施形態（１３．８）、実施形態（１３．９）、実施形態（１３．１０）、実施形態（１３．１１）、実施形態（１４）、実施形態（１４．１）、実施形態（１４．２）、実施形態（１５）、実施形態（１５．１）、実施形態（１５．２）、実施形態（１５．３）、実施形態（１６）、実施形態（１６．１）、実施形態（１６．２）、実施形態（１６．３）、実施形態（１６．４）、実施形態（１６．５）、実施形態（１６．６）、実施形態（１６．７）、実施形態（１７）、実施形態（１８）の化合物、またはこうした化合物の薬学的に許容できる塩を意味する。
【０２００】
本明細書で使用するとき、用語「式（ＩＩ）の化合物」とは、別段記載しない限り、式（ＩＩ）、実施形態（２０）、実施形態（２１）、実施形態（２２）、実施形態（２２．１）、実施形態（２３）、実施形態（２３．１）、実施形態（２４）、実施形態（２４．２）、実施形態（２５）、実施形態（２５．１）、実施形態（２５．２）、実施形態（２５．３）、実施形態（２６）、実施形態（２６．１）、実施形態（２６．２）、実施形態（２７）、実施形態（２７．１）、実施形態（２７．２）、実施形態（２７．３）、実施形態（２７．４）、実施形態（２７．５）、実施形態（２７．６）、実施形態（２７．７）、実施形態（２８）、実施形態（２９）、実施形態（２９．１）、実施形態（２９．２）、実施形態（２９．３）、実施形態（２９．４）、実施形態（２９．５）、実施形態（２９．６）、実施形態（３０）、実施形態（３０．１）、実施形態（３０．２）、実施形態（３０．３）、実施形態（３１）、実施形態（３１．１）、実施形態（３１．２）、実施形態（３１．３）、実施形態（３１．４）、実施形態（３２）、実施形態（３２．１）、実施形態（３２．２）、実施形態（３２．３）、実施形態（３２．４）、実施形態（３２．５）、実施形態（３２．６）、実施形態（３３）、実施形態（３４）の化合物、またはこうした化合物の薬学的に許容できる塩を意味する。
【０２０１】
本明細書で使用するとき、用語「式（ＩＩＩ）の化合物」とは、別段記載しない限り、式（ＩＩＩ）、実施形態（５０）、実施形態（５１）、実施形態（５１．１）、実施形態（５２）、実施形態（５２．１）、実施形態（５３）、実施形態（５３．１）、実施形態（５４）、実施形態（５５）、実施形態（５６）、実施形態（５６．１）、実施形態（５７）、実施形態（５７．１）、実施形態（５８）、実施形態（５８．１）、実施形態（５８．２）、実施形態（５８．３）、実施形態（５８．４）、実施形態（５９）、実施形態（６０）、実施形態（６０．１）、実施形態（６０．２）、実施形態（６１）、実施形態（６１．１）、実施形態（６１．２）、実施形態（６１．３）、実施形態（６２）、実施形態（６２．１）、実施形態（６３）、実施形態（６４）の化合物、またはこうした化合物の薬学的に許容できる塩を意味する。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書で例示する実施例または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【０２０３】
本発明の化合物は、上で定義したとおりの化合物だけでなく、その異性体（光学、幾何、および互変異性の異性体を含める）、水和物、溶媒和物、錯体、塩（その溶媒和物および錯体を含める）  結晶質および非結晶質の形態、同形体、多形体、同位体標識された誘導体、代謝産物、およびプロドラッグ（そうしたプロドラッグの互変異性体型を含める）も含めて、本発明の化合物のすべての形態を包含する。
【０２０４】
本明細書に記載の化合物は、不斉原子（キラル中心とも呼ばれる）を含んでいる場合があり、化合物の一部は、１つまたは複数の不斉原子または中心を含んでいる場合もあり、したがって、光学異性体（鏡像異性体）およびジアステレオ異性体を生じさせることがある。本明細書で開示する本教示および化合物は、そうした鏡像異性体およびジアステレオ異性体に加えて、ラセミのＲおよびＳ立体異性体、鏡像異性体に関して純粋な分割されたＲおよびＳ立体異性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物、およびこれらの薬学的に許容できる塩を包含する。光学異性体は、限定はしないが、たとえば、キラルクロマトグラフィー、ジアステレオ異性体塩生成、動力学的分割、および不斉合成を始めとする、当業者に知られている標準の手順によって、純粋な形で取得することができる。本発明は、アルケニル部分（たとえば、アルケンおよびイミン）を含んだ本発明の化合物のシスおよびトランスまたはＥ／Ｚ異性体も包含する。また、本教示は、当業者に知られており、限定はしないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーを始めとする標準の分離手順によって純粋な形で取得することができる、考えられるすべての位置異性体およびその混合物も包含すると理解される。
【０２０５】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態の両方で存在しうる。本明細書で使用する用語「溶媒和物」とは、有機であろうと無機であろうと、水（「水和物」）を含めた１つまたは複数の溶媒分子と、化合物が物理的に会合していることを意味する。上で指摘したとおり、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在する場合がある。溶媒または水がしっかりと結合しているとき、その錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物や吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右される。このような場合では、非化学量論性が標準となる。
【０２０６】
本発明の化合物は、無機または有機酸から導かれる塩の形で使用してもよい。特定の化合物によって、化合物の塩は、種々の温度および湿度での薬学的安定性の向上や水または油への所望の溶解性などの、塩の物理的性質の１つまたは複数のおかげで、有利となる場合もある。一部の例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割において助剤として使用することもある。
【０２０７】
塩を（たとえば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは対照的に）患者に投与することにする場合では、塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語「薬学的に許容できる塩」とは、本発明の化合物（たとえば、式（Ｉ）の化合物）を、ヒトによる摂取に適すると一般に考えられている陰イオンをつくる酸または陽イオンをつくる塩基と合わせることにより調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物より水への溶解性が高いため、本発明の方法の製品として特に有用である。医薬への使用については、本発明の化合物は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。用語「薬学的に許容できる塩」に含まれる塩とは、遊離塩基を適切な有機または無機酸と反応させることにより一般に調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【０２０８】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容できる酸付加塩には、可能な場合、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、硫酸などの無機酸、および酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から導かれるものが含まれる。適切な有機酸には、一般に、限定はしないが、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロ環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸が含まれる。
【０２０９】
適切な有機酸の具体的な例としては、限定はしないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギネート、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタルスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【０２１０】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合では、適切な薬学的に許容できるその塩に、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウムまたはマグネシウム塩、および適切な有機配位子と形成される塩、たとえば、第四級アンモニウム塩を含めることができる。別の実施形態では、塩基塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩を始めとする非毒性の塩を形成する塩基から生成される。
【０２１１】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインなどの第二級、第三級、または第四級アミン塩から生成されるものでもよい。塩基性含窒素基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（たとえば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（すなわち、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（すなわち、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ハロゲン化アリールアルキル（すなわち、臭化ベンジルおよびフェネチル）他などの薬剤で四級化されていてもよい。
【０２１２】
一実施形態では、酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。
【０２１３】
本発明の範囲内には、錯体、たとえば、前述の溶媒和物とは対照的に薬物とホストが化学量論量または非化学量論量で存在する薬物−ホスト包接錯体である、クラスレートが含まれる。また、化学量論量でも非化学量論量でもよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、またはイオン化していなくてもよい。このような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【０２１４】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号が同じであるが原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられている、同位体標識された薬学的に許容できるすべての本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例としては、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。ある特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている式（Ｉ）の化合物は、薬物および／または基質組織分布調査において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、炭素１４、すなわち１４Ｃ、および１２５Ｉは、組み込みやすく、検出手段が手近にあることを考えると、この目的に特に有用である。ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じるある特定の治療上の利点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投薬必要量の減少をもたらす場合もあり、したがって、ある状況では好ましいこともある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）調査において基質受容体占有率を調べるのに有用となりうる。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、以前から用いられている標識されていない試薬に代えて、適切な同位体標識された試薬を使用して、当業者に知られている従来の技術によって、または付属の実施例および調製例に記載の方法と類似した方法によって調製することができる。
【０２１５】
本明細書で開示する化合物の「代謝産物」とは、化合物が代謝されるときに生成する、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝産物」とは、化合物が代謝されるときに生成する、化合物の生物学的に活性のある誘導体である。本明細書で使用する用語「代謝」とは、生物によって特定の物質が変化させられる（限定はしないが、加水分解反応、および酵素を触媒とする反応、たとえば酸化反応を含めた）過程の総体を指す。したがって、酵素は、化合物に、特異な構造上の変更をもたらしうる。たとえば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化および還元反応を触媒し、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性化グルクロン酸分子の、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への転移を触媒する。代謝についてのこれ以上の情報は、参照により本明細書に組み込まれるＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）から得ることができる。本明細書で開示する化合物の代謝産物は、化合物をホストに投与し、ホストからの組織サンプルを分析するか、または化合物を肝細胞と共にｉｎ  ｖｉｔｒｏでインキュベートし、得られる化合物を分析するかのいずれかによって確認することができる。どちらの方法も、当業界でよく知られている。一部の実施形態では、化合物の代謝産物は、酸化的過程によって生成し、対応する含ヒドロキシ化合物に相当する。一部の実施形態では、化合物は、薬理学的に活性のある代謝産物に代謝される。
【０２１６】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグとして調製することができよう。「プロドラッグ」とは、目標生理学系内で、親薬物に（たとえば、自発的または酵素的に）ｉｎ  ｖｉｖｏ変換される薬剤を指す。プロドラッグは、安定性、毒性、特異性の欠如、または限られた生体利用度と関連する問題を克服するように設計される。状況によっては、プロドラッグは、親薬物より投与しやすいこともある。たとえば、プロドラッグは、経口投与によって生体利用可能になりうるが、親薬物はそうでない。プロドラッグはまた、医薬組成物への溶解性が親薬物より向上している場合もある。限定なしでのプロドラッグの一例は、水溶性が移動性に不利益となる細胞膜を介した透過を容易にするためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで、水溶性が有益となる細胞内に入ったなら、代謝によって、活性存在物であるカルボン酸に加水分解される、本明細書に記載の化合物となる。プロドラッグのさらなる例には、ペプチドが代謝されて活性部分が現れる、短いペプチド（ポリアミノ酸）を酸基に結合させたものがあろう。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与後に、化学的に変換されて、生物学的、薬学的、または治療上活性のある形態の化合物になる。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、１または複数のステップまたは過程によって酵素的に代謝されて、生物学的、薬学的、または治療上活性のある形態の化合物になる。プロドラッグを生成するには、薬学的に活性のある化合物に、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与後に活性化合物が再生するような変更を加える。プロドラッグは、薬物の代謝安定性もしくは輸送特性を変更する、副作用もしくは毒性をマスキングする、薬物の味を改善する、または薬物の他の特性もしくは性質を変更するように設計することができる。当業者は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの薬力学的過程および薬物代謝の知識により、薬学的に活性のある化合物がわかれば、化合物のプロドラッグを設計することができる（たとえば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、３８８〜３９２頁；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２）、Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、サンディエゴ、３５２〜４０１頁；Ｓａｕｌｎｉｅｒら（１９９４）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４巻、１９８５頁を参照されたい）。プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物輸送を強化する改質剤として使用するために、可逆性の薬物誘導体として設計してもよい。たとえば、すべてその全体が本明細書に組み込まれる、Ｆｅｄｏｒａｋら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２６９：Ｇ２１０〜２１８（１９９５）；ＭｃＬｏｅｄら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、１０６：４０５〜４１３（１９９４）；Ｈｏｃｈｈａｕｓら、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．、６：２８３〜２８６（１９９２）；Ｊ．ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｉｎ��．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、３７、８７（１９８７）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、４７、１０３（１９８８）；Ｓｉｎｋｕｌａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４：１８１〜２１０（１９７５）；Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻；ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、アメリカ薬学会およびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７を参照されたい。
【０２１７】
一部の好ましいプロドラッグは、代謝条件下で切断可能な基を有する、化合物の変形または誘導体である。一般的なプロドラッグには、親酸の適切なアルコール（たとえば低級アルカノール）との反応または親アルコールの適切な酸との反応によって調製されるカルボン酸エステル（たとえば、エチルエステル）やリン酸エステル（たとえば、ヒドロキシル基のリン酸エステル）などのエステル；親酸化合物のアミンとの反応、または反応するとアシル化塩基誘導体を生成する塩基性基との反応によって調製されるアミド（たとえば、低級アルキルアミド）などの酸誘導体が含まれる。
【０２１８】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩のプロドラッグに関する。
【０２１９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物に関する。
【０２２０】
製剤の方法は、当業界でよく知られており、たとえば、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルヴァニア州イーストン、第２１版（２００５）で開示されている。
【０２２１】
本発明で使用する医薬組成物は、非発熱性の滅菌溶液もしくは懸濁液、コーティングカプセル剤、坐剤、凍結乾燥粉末、経皮パッチの形態、または当業界で知られている他の形態にすることができる。
【０２２２】
注射用製剤、たとえば、注射可能な水性または油脂性の滅菌懸濁液は、適切な分散または湿潤剤と懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤することができる。注射用滅菌製剤は、非経口用に許容される非毒性希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液、懸濁液、または乳濁液でもよい。
【０２２３】
加えて、滅菌固定油も、溶媒または懸濁媒として従来用いられている。この目的では、合成モノまたはジグリセリドを始めとする、いずれかの無刺激性固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製において使用できる。注射用製剤は、たとえば、細菌保持フィルターでの濾過によって、または滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる固体滅菌組成物の形の滅菌剤を使用前に混ぜることにより、滅菌することができる。
【０２２４】
皮下または筋肉内注射からゆっくりと吸収させるための、結晶質形態の本明細書に記載の組成物を含む製剤を、本明細書で提供する。加えて、化合物を油賦形剤に溶解または懸濁させることにより、非経口投与された薬物形態の吸収の遅延を実現することもできる。注射用デポー剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセル化マトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ  ｍａｔｒｉｃｅｓ）を形成することにより作製される。薬物のポリマーに対する比率、および用いる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射用デポー製剤は、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルションに薬物を閉じ込めることにより調製してもよい。
【０２２５】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物が、少なくとも１種の薬学的に許容できる不活性な添加剤または担体、たとえば、クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウム、および／またはａ）充填剤もしくは増量剤、たとえば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸、ｂ）結合剤、たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシア、ｃ）保水剤、たとえば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、たとえば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、たとえば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、たとえば、アセチルアルコールやモノステアリン酸グリセリル、ｈ）吸収剤、たとえば、カオリンやベントナイト粘土、およびｉ）滑沢剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤も含む場合がある。
【０２２６】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖や高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いることもできる。
【０２２７】
錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングや、医薬品製剤業界でよく知られている他のコーティングなどのコーティングおよび外皮を施して調製することができる。こうした剤形は、乳白剤を場合により含有してもよく、また活性成分だけを、または腸管のある特定の部分で優先的に、場合により遅延した形で放出する組成物の剤形にすることもできる。使用することができる埋め込み用組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０２２８】
本明細書に記載の化合物は、上記のとおりの１種または複数の添加剤を用いて、マイクロカプセル化形態にすることもできる。錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、徐放性コーティング、医薬品製剤業界でよく知られている他のコーティングなどのコーティングおよび外皮を施して調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物に、スクロース、ラクトース、デンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤が混合されていてもよい。このような剤形は、通常の慣行のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、たとえば、ステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースなどの、打錠用滑沢剤および他の打錠助剤も含んでよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤も含んでよい。こうした剤形は、乳白剤を場合により含有してもよく、また活性成分だけを、または腸管のある特定の部分で優先的に、場合により遅延した形で放出する組成物の剤形にすることもできる。使用することができる埋め込み用組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０２２９】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容できる乳濁液、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて、たとえば、水または他の溶媒、可溶化剤、乳化剤などの、当業界で一般に使用される不活性希釈剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、ＥｔＯＡｃ、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含有してもよい。経口組成物は、不活性希釈剤のほか、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味、香味、および着香剤などの佐剤
も含む場合がある。
【０２３０】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏、泥膏、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが含まれる。活性成分には、必要となることもあるので、滅菌条件下で、薬学的に許容できる担体および必要ないずれかの保存剤または緩衝剤が混合される。眼科用製剤、点耳剤なども、本発明の範囲内にあると考える。
【０２３１】
本発明の組成物は、液体エアロゾルまたは吸入用乾燥粉末として送達されるように製剤してもよい。液体エアロゾル製剤は、大抵、終末および呼吸細気管支に送達することができる粒径に噴霧することができる。
【０２３２】
本明細書で使用する語句「薬学的に許容できる担体」とは、対象薬剤をある臓器または身体部分から別の臓器または身体部分に運ぶまたは輸送することに関与する、液体または固体充填剤、希釈剤、添加剤、溶媒、カプセル化材料などの、薬学的に許容できる材料、組成物、または賦形剤を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合し、患者に有害でないという意味で、「許容できる」ものでなければならない。薬学的に許容できる担体となりうる材料のいくつかの例として、（１）糖、たとえば、ラクトース、グルコース、スクロース、（２）デンプン、たとえば、コーンスターチやバレイショデンプン、（３）セルロースおよびその誘導体、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、（４）粉末状トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）添加剤、たとえば、カカオ脂や坐剤ワックス、（９）油、たとえば、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油、（１０）グリコール、たとえば、プロピレングリコール、（１１）ポリオール、たとえば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、（１２）エステル、たとえば、オレイン酸エチルやラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、たとえば、水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、および（２１）医薬品製剤に用いられる他の適合性のある非毒性物質が挙げられる。生理学的に許容できる担体は、生物に著しい刺激を引き起こすべきでなく、投与された化合物の生物活性および性質を損なわない。
【０２３３】
「添加剤」とは、化合物の投与をさらに容易にするために薬理学的組成物に加えられる不活性物質を指す。添加剤の例としては、限定はしないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々のタイプの糖およびデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２３４】
本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、バニン１酵素を阻害しうる。したがって、このような化合物は、バニン１酵素の阻害によって媒介されるまたは別な形でそれと関連する疾患または障害の治療に有用となる場合もあり、方法は、その必要のある対象に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【０２３５】
本発明はまた、患者において疾患または障害を治療する方法であって、その必要のある患者に、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０２３６】
別の実施形態では、本発明はさらに、細胞においてバニン１酵素を阻害する方法であって、細胞を、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【０２３７】
別の実施形態では、本発明は、バニン１酵素の阻害によって媒介されるまたは別な形でそれと関連する疾患または障害を治療する方法であって、その必要のある患者に、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０２３８】
別の実施形態では、本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２３９】
別の実施形態では、本発明は、バニン１酵素の阻害によって媒介されるまたは別な形でそれと関連する疾患または障害の治療において使用するための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２４０】
別の実施形態では、本発明は、バニン１酵素の阻害によって媒介されるまたは別な形でそれと関連する疾患または障害を治療する医薬を製造するための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用に関する。
【０２４１】
さらに別の実施形態では、本発明は、バニン１酵素の阻害によって媒介されるまたは別な形でそれと関連する疾患または障害の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物に関する。
【０２４２】
さらに別の実施形態では、本発明は、バニン１酵素の阻害によって媒介されるまたは別な形でそれと関連する疾患または障害の治療において使用するための、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物に関する。
【０２４３】
別の実施形態では、本発明は、患者において、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、代謝性疾患、感染症を主体とする疾患、外傷または組織傷害を主体とする疾患、線維性疾患、遺伝性疾患、心血管疾患、血管疾患、心疾患、神経疾患、神経変性疾患、呼吸器疾患、肺疾患、気道疾患、腎疾患、皮膚および／または皮膚科疾患、肝臓疾患、胃腸疾患、口腔疾患、疼痛および感覚疾患、造血器疾患、関節疾患、筋肉疾患、ならびに骨疾患からなる群から選択される疾患または障害を治療する方法であって、その必要のある患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０２４４】
別の実施形態では、本発明は、患者において、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、代謝性疾患、感染症を主体とする疾患、外傷または組織傷害を主体とする疾患、線維性疾患、遺伝性疾患、心血管疾患、血管疾患、心疾患、神経疾患、神経変性疾患、呼吸器疾患、肺疾患、気道疾患、腎疾患、皮膚および／または皮膚科疾患、肝臓疾患、胃腸疾患、口腔疾患、疼痛および感覚疾患、造血器疾患、関節疾患、筋肉疾患、ならびに骨疾患からなる群から選択される疾患または障害を治療する方法であって、その必要のある患者に、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０２４５】
別の実施形態では、本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、代謝性疾患、感染症を主体とする疾患、外傷または組織傷害を主体とする疾患、線維性疾患、遺伝性疾患、心血管疾患、血管疾患、心疾患、神経疾患、神経変性疾患、呼吸器疾患、肺疾患、気道疾患、腎疾患、皮膚および／または皮膚科疾患、肝臓疾患、胃腸疾患、口腔疾患、疼痛および感覚疾患、造血器疾患、関節疾患、筋肉疾患、ならびに骨疾患からなる群から選択される疾患または障害の治療において使用するための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２４６】
別の実施形態では、本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、代謝性疾患、感染症を主体とする疾患、外傷または組織傷害を主体とする疾患、線維性疾患、遺伝性疾患、心血管疾患、血管疾患、心疾患、神経疾患、神経変性疾患、呼吸器疾患、肺疾患、気道疾患、腎疾患、皮膚および／または皮膚科疾患、肝臓疾患、胃腸疾患、口腔疾患、疼痛および感覚疾患、造血器疾患、関節疾患、筋肉疾患、ならびに骨疾患からなる群から選択される疾患または障害を治療する医薬を製造するための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用に関する。
【０２４７】
別の実施形態では、本発明は、患者において、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、結腸直腸がん、および胃炎からなる群から選択される疾患または障害を治療する方法であって、その必要のある患者に、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０２４８】
別の実施形態では、本発明は、患者において、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、結腸直腸がん、および胃炎からなる群から選択される疾患または障害を治療する方法であって、その必要のある患者に、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０２４９】
別の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、結腸直腸がん、および胃炎からなる群から選択される疾患または障害の治療において使用するための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０２５０】
別の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、結腸直腸がん、および胃炎からなる群から選択される疾患または障害を治療する医薬を製造するための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用に関する。
【０２５１】
本明細書で使用するとき、本明細書で使用する用語「治療する」および「治療」とは、患者が罹患していることが疑われる状態を部分的または完全に緩和、抑制、改善、および／または軽減することを指す。
【０２５２】
本明細書で使用するとき、用語「治療（上）有効」とは、所望の生物学的活性または効果を誘発する物質または量を指す。
【０２５３】
本明細書で使用する用語「治療有効量」とは、障害の１つまたは複数の症状の改善をもたらす、障害の進行を防ぐ、または障害を退行させるのに十分な治療薬の量を指す。たとえば、喘息に関しては、治療有効量は、ピーク気流を少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％増大させる治療薬の量を指すことが好ましい。がんの治療に関しては、治療有効量は、（１）腫瘍の大きさを縮小する、（２）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度緩慢にする、好ましくは阻止する）、（３）腫瘍成長もしくは腫瘍侵襲性をある程度阻害する（すなわち、ある程度緩慢にする、好ましくは阻止する）、および／または（４）がんと関連する１つまたは複数の徴候もしくは症状をある程度軽減する（もしくは好ましくは解消する）効果を有する量を指す。
【０２５４】
本明細書で使用する用語「異常な細胞成長」とは、別段示さない限り、正常な調節機序と無関係である細胞成長を指す（たとえば、接触阻害の喪失）。異常な細胞成長は、良性（がん性でない）である場合も、悪性（がん性）である場合もある。
【０２５５】
本明細書で使用するとき、「がん」とは、異常な細胞成長によって引き起こされる、悪性かつ／または侵襲性のいずれかの成長または腫瘍を指す。本明細書で使用するとき、「がん」とは、それをなす細胞のタイプにちなんで名付けられる固形腫瘍、または血液、骨髄、もしくはリンパ系のがんを指す。固形腫瘍の例としては、限定はしないが、肉腫および癌腫が挙げられる。血液のがんの例としては、限定はしないが、白血病、リンパ腫、および骨髄腫が挙げられる。用語「がん」は、限定はしないが、身体の特定の部位に端を発する原発がん、がんが始まった場所から身体の他の部分に広がってしまった転移がん、寛解後の元の原発がんからの再発、および以前に後のがんとは異なるタイプのがんであった病歴を有する者における新たな原発がんである二次原発がんを包含する。
【０２５６】
本明細書で使用するとき、指摘する場合を除き、用語「対象」または「患者」は、互換的に使用され、ヒト患者や非ヒト霊長類などの哺乳動物、ならびにウサギ、ラット、マウスなどの実験動物、および他の動物を指す。したがって、本明細書で使用する用語「対象」または「患者」は、本発明の化合物を投与することができるいずれかの哺乳動物患者または対象を意味する。本発明の典型的な実施形態では、本発明の方法に従う治療の対象患者を特定するために、一般に容認されたスクリーニング法を用いて、ターゲットとなるもしくは疑われる疾患もしくは状態と関連する危険因子を突き止め、または対象における既存の疾患もしくは状態の現状を見極める。こうしたスクリーニング法には、限定はしないが、たとえば、ターゲットとなるまたは疑われる疾患または状態と関連しうる危険因子を突き止めるための従来の精密検査が含まれる。これらおよび他の型通りの方法によって、臨床家は、本発明の方法および化合物を使用する療法が必要である患者を選択することが可能になる。
【０２５７】
本明細書で使用するとき、用語「バニン１酵素の阻害薬」とは、バニン１酵素に結合し、結果として生じる酵素活性を低減する化合物を指す。
【０２５８】
本明細書で使用するとき、本明細書で使用する用語「哺乳動物」とは、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ネズミ、または他の家畜もしくは実験室用哺乳動物を指す。当業者には、哺乳動物のある種において病状の重症度を軽減する療法は、別の種の哺乳動物での療法の効果を予見するものになりうると認識される。
【０２５９】
本明細書で使用するとき、本明細書で使用する用語「モジュレートする」とは、標的分子に応じて、活性または発現の低減または増大いずれかを指す。
【０２６０】
本明細書で使用するとき、本明細書で使用する用語「他の治療薬」とは、使用したことがある、現在使用している、または本発明に包含される疾患もしくは障害の治療に有用であることがわかっている、いずれかの治療薬を指す。
【０２６１】
「薬学的／治療有効量」とは、治療および／または予防効果をもたらしうる量を意味する。治療および／または予防効果を得るために本発明に従って投与される化合物の具体的な用量は、当然のことながら、たとえば、投与される具体的な化合物、投与経路、治療対象となる状態、および治療を受ける個体を始めとする、事例を取り巻く特定の状況によって決まる。（単一または分割用量で投与される）典型的な日用量は、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５０〜１００ｍｇ／体重ｋｇの投与量レベルの本発明の活性化合物を含有する。好ましい日用量は、一般に、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、理想的には約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇとなる。クリアランス速度、半減期、最大耐用量（ＭＴＤ）などの要素を求める必要がまだあるが、当業者は、標準の手順を使用してこれらを求めることができる。
【０２６２】
本明細書で使用するとき、用語「ＩＣ５０」とは、最大応答を測定する検定において、そうした応答の５０％の阻害を実現する、特定の試験化合物の量、濃度、または投与量を指す。値は、使用する検定に左右される。
【０２６３】
バニン１酵素の阻害薬は、全身もしくは組織の炎症、感染もしくは低酸素に対する炎症反応、細胞の活性化および増殖、脂質代謝、線維症に関係する様々な疾患または障害の治療、ならびにウイルス感染症の治療において使用することができる。
【０２６４】
疾患は、限定はしないが、次の部類：自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、代謝性疾患、感染症を主体とする疾患、外傷または組織傷害を主体とする疾患、線維性疾患、遺伝性疾患、心血管疾患、血管疾患、心疾患、神経疾患、神経変性疾患、呼吸器疾患、肺疾患、気道疾患、腎疾患、皮膚および／または皮膚科疾患、肝臓疾患、胃腸疾患、口腔疾患、疼痛および感覚疾患、造血器疾患、関節疾患、筋肉疾患、ならびに骨疾患の１つでもよい。
【０２６５】
具体的な自己免疫疾患としては、限定はしないが、リウマチ様関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス（および結果として生じる合併症）、シェーグレン症候群、多発性硬化症、喘息、糸球体腎炎、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎、ベーチェット病、ループス腎炎、強皮症、全身性強皮症、１型もしくは若年発症型糖尿病、汎発性脱毛症、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群、悪性貧血の萎縮性胃炎、自己免疫性脱毛症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性血小板減少症、水疱性類天疱瘡、シャガス病、セリアック病、慢性肝炎、コーガン症候群、皮膚筋炎、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本病（または橋本甲状腺炎）、溶血性貧血、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、膜性糸球体症、モルヘア、重症筋無力症、ナルコレプシー、天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、統合失調症、交感性眼炎、全身性硬化症、側頭動脈炎、甲状腺炎、血管炎、白斑、外陰部痛、ウェーグナー肉芽腫症、掌蹠角皮症、全身型若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、または本明細書において別部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０２６６】
具体的な炎症性疾患としては、限定はしないが、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、嚢胞性線維症、急性呼吸窮迫症候群、副鼻腔炎、鼻炎、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、歯周疾患、または本明細書において別部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０２６７】
具体的な疼痛状態としては、限定はしないが、炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢痛、熱傷による疼痛、偏頭痛もしくは群発頭痛、神経損傷、間質性膀胱炎、がん性疼痛、ウイルス、寄生生物、もしくは細菌感染症、外傷後傷害、過敏性大腸症候群と関連する疼痛、痛風、本明細書内に挙げる他の適応症のいずれかと関連する疼痛、または本明細書において別部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０２６８】
具体的な呼吸器、気道、および肺の状態としては、限定はしないが、喘息（慢性、遅発型、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、もしくは粉塵を包含しうる）、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、肺動脈高血圧、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、急性肺傷害、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、慢性の咳、気管支炎、再発性気道閉塞、肺気腫、もしくは気管支痙攣、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０２６９】
具体的な胃腸（ＧＩ）障害としては、限定はしないが、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆道疝痛および他の胆道障害、腎疝痛、下痢型ＩＢＳ、ＧＩ膨満と関連する疼痛、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０２７０】
具体的なアレルギー疾患としては、限定はしないが、アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性じんま疹、血管浮腫、アレルギー性喘息、食物、薬物、昆虫咬傷、花粉に対するアレルギー反応、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０２７１】
具体的な、感染症を主体とする疾患としては、限定はしないが、敗血症、敗血症性ショック、ウイルス性疾患、マラリア、ライム病、眼感染症、結膜炎、ウィップル病、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０２７２】
具体的な、外傷および組織傷害を主体とする状態としては、限定はしないが、腎糸球体損傷、（たとえば、心臓、腎臓、肺に対する）再潅流傷害、脊髄損傷、組織瘢痕化、組織癒着、組織修復、（たとえば、心臓、肺、骨髄、軟骨、角膜、腎臓、肢、肝臓、筋肉、筋芽細胞、膵臓、膵島、皮膚、神経、小腸、気管に対する）移植片拒絶、過敏症、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０２７３】
具体的な線維性疾患としては、限定はしないが、特発性肺線維症、肝臓線維症、腎線維症、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０２７４】
具体的な、関節、筋肉、および骨の障害としては、限定はしないが、骨関節炎、骨粗鬆症、リウマチ様関節炎、若年性関節炎、乾癬性関節炎、手のびらん性骨関節炎、関節線維症（ａｒｔｈｒｏｆｉｂｒｏｓｉｓ）／外傷性膝損傷、前十字膝靭帯披裂、再発性多発性軟骨炎、再発性多病巣性骨髄炎、マジード症候群、強直性脊椎炎、腰椎の痛風、抗シンテターゼ症候群（ａｎｔｉｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、特発性炎症性筋疾患、関節軟骨石灰化症、全身型若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、痛風、およびピロリン酸塩結晶関節炎、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０２７５】
具体的な皮膚／皮膚科疾患としては、限定はしないが、乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚狼瘡、にきび、皮膚筋炎、湿疹、そう痒症、強皮症、スイート症候群／好中球性皮膚症、好中球性脂肪組織炎、肢端皮膚炎（膿疱性乾癬の形態）、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０２７６】
具体的な腎疾患としては、限定はしないが、急性腎傷害（ＡＫＩ）（敗血症ＡＫＩ、冠動脈バイパス移植術ＡＫＩ、心臓手術ＡＫＩ、非心臓手術ＡＫＩ、移植手術ＡＫＩ  シスプラチンＡＫＩ、造影／イメージング剤誘発ＡＫＩ）、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、半月体性ＧＮ、ループス腎炎、ＨＩＶ関連腎症、膜性腎症、Ｃ３糸球体症、デンスデポジット病、ＡＮＣＡ血管炎、糖尿病性腎症、溶血性尿毒症症候群、非典型溶血性尿毒症症候群、ネフローゼ症候群、腎炎症候群、高血圧性腎硬化症、ＡｐｏＬ１腎症、巣状分節性糸球体硬化症、アルポート症候群、ファンコニー症候群、結晶腎症（ｃｒｙｓｔａｌ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、腎結石症、ネフローゼ症候群、腎移植片拒絶、アミロイドーシス、ＳＪＩＡにおける糸球体腎炎、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０２７７】
具体的な造血器疾患としては、限定はしないが、溶血性貧血、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０２７８】
具体的な肝臓疾患としては、限定はしないが、肝臓線維症、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０２７９】
具体的な口腔疾患としては、限定はしないが、歯肉炎、歯周疾患、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０２８０】
具体的な代謝性疾患としては、限定はしないが、２型糖尿病（および結果として生じる合併症）、痛風および高尿酸血症、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、肥満、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。
【０２８１】
本発明の化合物は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚、精巣、泌尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨、もしくは甲状腺の良性もしくは悪性腫瘍、固形腫瘍、癌腫、肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、消化器がん、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、頭頚部の腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新形成、上皮形質の新形成（ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ｏｆ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、くすぶり型低悪性度多発性骨髄腫、または血液系腫瘍（白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含める）、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症から選択される増殖性疾患の治療においても有用である。
【０２８２】
心血管の状態としては、限定はしないが、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、虚血性心疾患、初発もしくは再発心筋梗塞、続発性心筋梗塞、非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞、もしくはＳＴ部分上昇型心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、末梢閉塞性動脈疾患、アンギナ、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全（うっ血性心不全など）、拡張機能障害（左心室拡張機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害など）、収縮不全（駆出率の低下を伴う収縮期心不全など）、血管炎、ＡＮＣＡ血管炎、心筋梗塞後心臓リモデリング心房細動、不整脈（心室性）、虚血、肥大性心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈コンプライアンスの障害、心筋壊死性病変、血管損傷、左室肥大、駆出率の低下、心病変、血管壁肥厚、内皮肥厚、冠動脈の線維素様壊死、有害なリモデリング、卒中など、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症が挙げられる。また、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および（ａ）人工弁もしくは他の移植片、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス術、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓症を促進する人工的な表面に血液がさらされる他の処置の結果として生じる血栓症も挙げられる。血栓症には、（たとえば、バイパス術後の）閉塞、および（たとえば、経皮経管冠動脈形成術の最中または後の）再閉塞が含まれることが指摘される。
【０２８３】
２型糖尿病の心血管合併症は、炎症と関連付けられ、したがって、本発明の化合物を使用して、糖尿病、および大血管症、高血糖、メタボリック症候群、耐糖能障害、高尿酸血症、糖尿、白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、異脂肪血症、高血圧、高インスリン血症、インスリン抵抗性症候群などの糖尿病合併症、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症を治療してもよい。
【０２８４】
先天免疫、酸化ストレス、および炎症の、疾患との関連は、神経炎症および神経変性の状態において証明されている。したがって、本発明の化合物は、ヒトを含めた哺乳動物における神経炎症および神経変性の状態（すなわち、障害もしくは疾患）、たとえば、多発性硬化症、偏頭痛、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳損傷、卒中、脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、および脳低酸素虚血を含める）、認知障害（健忘、老年認知症、ＨＩＶと関連する認知症、アルツハイマー病と関連する認知症、ハンチントン病と関連する認知症、レビー小体型認知症、血管型認知症、薬物関連認知症、譫妄、および軽度認知障害を含める）、精神薄弱（ダウン症候群および脆弱Ｘ症候群を含める）、睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠症、睡眠時異常行動、および睡眠遮断を含める）、不安などの精神障害（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、および強迫性障害を含める）、虚偽性精神障害（急性幻覚性躁病を含める）、衝動制御障害（強迫的ギャンブル行為および間欠性爆発性障害を含める）、気分障害（双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、躁病、混合型の情動性状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、および産後うつ病を含める）、精神運動障害、精神病性障害（統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様、および妄想性障害を含める）、薬物依存（麻薬依存、アルコール中毒、アンフェタミン依存、コカイン嗜癖、ニコチン依存、および薬物禁断症候群を含める）、摂食障害（食欲不振症、過食症、むちゃ食い障害、多食症、および氷食症を含める）、小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、行為障害、および自閉症を含める）、筋萎縮性側索硬化症、慢性疲労症候群、または本明細書において別の疾患部門に挙げる適応症の治療における使用の必要が特に示される。
【０２８５】
一実施形態では、急性または慢性の自己免疫性および／または炎症性状態は、ＡＰＯ−Ａ１の調節を経由する脂質代謝の障害、たとえば、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病である。
【０２８６】
別の実施形態では、急性または慢性の自己免疫性および／または炎症性状態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺動脈高血圧、特発性肺線維症などの呼吸器障害である。
【０２８７】
別の実施形態では、急性または慢性の自己免疫性および／または炎症性状態は、リウマチ様関節炎、骨関節炎、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、強皮症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）などの全身性の炎症性障害である。
【０２８８】
別の実施形態では、急性または慢性の自己免疫性および／または炎症性状態は、多発性硬化症である。
【０２８９】
別の実施形態では、急性または慢性の自己免疫性および／または炎症性状態は、Ｉ型糖尿病である。
【０２９０】
ある特定の実施形態では、本発明は、疾患または障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症、認知症、ハンチントン病、関節炎、糖尿病、骨関節炎、白内障、黄斑変性、前立腺の問題、前立腺がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、膀胱がん、子宮がん、卵巣がん、リンパ腫、皮膚がん、胃がん、肝臓がん、消耗性疾患、中毒性肝炎、ウイルス性肝炎（Ａ、Ｂ、Ｃ）、慢性肝炎、硬変、喘息、肺気腫、肺炎、気管支炎（慢性および急性）、嚢胞性線維症、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、動脈硬化およびその結果、心不全、心臓発作、腎不全、高血圧、卒中、血行障害、心疾患、コレステロールおよびプラーク形成、再潅流傷害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、胃がん、膵炎、消化性潰瘍、腎不全、腎毒性、透析による酸化ストレス、限定はしないが、ＨＩＶおよびＡＩＤＳ、中毒性肝炎および硬変、ウイルス性肝炎（Ａ、Ｂ、およびＣ型）、ヘルペス、感冒を含めたウイルス感染症、細菌感染症、慢性疲労症候群、乾癬、湿疹、ＳＬＥ（狼瘡）、血管炎、多発性筋炎、菌状息肉腫、強皮症、類天疱瘡、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、集簇性ざ瘡、尋常性ざ瘡、ＵＶ照射皮膚損傷、緑内障、失聴、耳感染症、副鼻腔炎、歯周（歯肉）疾患、ならびに鼻、口、および喉（上気道）疾患からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれかに関する。
【０２９１】
ある特定の実施形態では、本発明は、疾患または障害が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、結腸直腸がん、および胃炎からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれかに関する。
【０２９２】
本明細書に記載の化合物は、所望されるとおりに薬学的に許容できる従来の非毒性担体、佐剤、および賦形剤を含有する投与量単位製剤にして、ヒトおよび他の動物に、経口、非経口、舌下、エアロゾル適用もしくは吸入スプレー、鼻腔内スプレー、乾燥粉末吸入、直腸、大槽内、膣内、腹腔内、頬側、くも膜下腔内、または局所投与することができる。本明細書で使用する非経口という用語は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、または注入技術を包含する。局所投与は、経皮パッチやイオン泳動デバイスなどの経皮的投与の使用も含みうる。
【０２９３】
本発明の化合物の有効量としては、一般に、バニン１活性を検出可能にモジュレートする、一実施形態では、バニン１酵素を阻害する、またはバニン１活性と関連する疾患の症状を緩和するのに十分ないずれかの量、一実施形態では、バニン１酵素の阻害と関連する量、またはバニン１活性がモジュレートされやすい量、一実施形態では、バニン１酵素が阻害されやすい量が挙げられる。
【０２９４】
単一剤形を製造するために担体材料と合わせることができる活性成分の量は、治療を受けるホストおよび特定の投与方式に応じて様々となる。しかし、特定のいずれかの対象のための具体的な用量レベルは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時期、投与経路、排泄速度、薬物併用、および療法の対象となる特定の疾患の重症度を含めた様々な要素に応じて決まると理解される。所与の状況のための治療有効量は、型通りの実験によって容易に決定することができ、通常の臨床家の技量および見識の範囲内である。
【０２９５】
ある特定の実施形態では、本発明は、バニン１酵素の阻害によって媒介されるまたは別な形でそれと関連する疾患または障害の治療が、追加治療薬の投与を含む、前述の実施形態のいずれかに関する。
【０２９６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に活性のある第２の成分または薬学的に許容できるその塩の組合せに関する。
【０２９７】
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に活性のある第２の成分または薬学的に許容できるその塩の組合せに関する。
【０２９８】
本明細書で使用するとき、用語「共投与」、「共投与する」、「の組合せ」、または「と組み合わせて」とは、以下のものを含めて、本発明の化合物と、薬学的に活性のある１種または複数の他の成分または薬学的に許容できるその塩の組合せを指す。
ａ．治療を必要とする患者への、本発明の化合物と薬学的に活性のある別の薬剤のそうした組合せの同時投与［この場合、こうした成分は、前記成分を前記患者に対して実質的に同時に放出する単一剤形に一緒に製剤される］、
b.治療を必要とする患者への、本発明の化合物と薬学的に活性のある別の薬剤のそうした組合せの実質的同時投与［この場合、こうした成分は、前記患者によって実質的に同時に摂取され、その後前記成分が前記患者に対して実質的に同時に放出される、別個の剤形に、互いから離れて製剤される］、
ｃ．治療を必要とする患者への、本発明の化合物と薬学的に活性のある別の薬剤のそうした組合せの順次投与［この場合、こうした成分は、前記患者によって、各投与の間に有意な時間間隔をおいて連続的に摂取され、その後前記成分が前記患者に対して実質的に異なる時期に放出される、別個の剤形に、互いから離れて製剤される］、
ｄ．治療を必要とする患者への、本発明の化合物と薬学的に活性のある別の薬剤のそうした組合せの順次投与［この場合、こうした成分は、前記成分を制御された用量で放出する単一剤形に一緒に製剤される］。
【０２９９】
特に、本発明の化合物は、次の治療薬と共に投与してもよいことが企図される。
【０３００】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（限定はしないが、非選択的ＣＯＸ１／２阻害薬、たとえば、ピロキシカム、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、メフェナム酸、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン（フェニルブタゾンなど）、サリチル酸エステル（アスピリンなど）；選択的ＣＯＸ２阻害薬、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、メロキシカムを含める）、
免疫調節および／または抗炎症薬（限定はしないが、メトトレキセート、レフルノミド、シクレソニド  クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、スルファサラジン、金チオリンゴ酸ナトリウム、シクロスポリン、アザチオプリン、クロモリン、ヒドロキシカルバミド、レチノイド、フマル酸エステル（フマル酸モノメチルおよびジメチルなど）、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、テリフルノミド、トシル酸スプラタスト、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、ラキニモド、ボクロスポリン、ＰＵＲ−１１８、ＡＭＧ３５７、ＡＭＧ８１１、ＢＣＴ１９７を含める）、
抗マラリア薬（限定はしないが、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）、メトトレキセート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、メサラミン（Ａｓａｃｏｌ）、およびスルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）を含める）、
抗生物質（限定はしないが、Ｆｌａｇｙｌまたはシプロフロキサシンを含める）、
抗ＴＮＦα薬（限定はしないが、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、およびエタネルセプトを含める）、
抗ＣＤ２０剤（限定はしないが、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、およびＰＦ−０５２８０５８６を含める）、
止痢薬、たとえば、ジフェノキシラート（Ｌｏｍｏｔｉｌ）やロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ）、
胆汁酸結合薬、たとえば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ）、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ）、
緩下薬、たとえば、マグネシア乳、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ）、Ｄｕｌｃｏｌａｘ、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ、Ｓｅｎｏｋｏｔ、および抗コリン薬または鎮痙薬、たとえば、ジサイクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ）、
Ｔリンパ球活性化阻害薬（限定はしないが、アバタセプトを含める）、
経口、吸入、注射、局所、直腸、眼内送達投与することができる糖質コルチコイド受容体モジュレーター（限定はしないが、ベタメタゾン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、フルオシノニド、デスオキシメタゾン、メチルプレドニゾロン、またはＰＦ−０４１７１３２７を含める）、
アミノサリチル酸誘導体（限定はしないが、スルファサラジンおよびメサラジンを含める）、
抗α４インテグリン薬（限定はしないが、ナタリズマブを含める）、
α１−またはα２−アドレナリン作動薬（限定はしないが、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリンもしくはナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、またはエチルノルエピネフリン塩酸塩を含める）、
β−アドレナリン作動薬（限定はしないが、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロールを含める）、
抗コリン薬（限定はしないが、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、アクリジニウム臭化物、グリコピロレート、ピレンゼピン、またはテレンゼピンを含める）、
吸入長時間作用性β作動薬、長時間作用性ムスカリン拮抗薬、および長時間作用性副腎皮質ステロイド（限定はしないが、次の参照文献：Ｙ．Ｍｕｓｈｔａｑ、Ｔｈｅ  ＣＯＰＤ  ｐｉｐｅｌｉｎｅ、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ、２０１４、１３（４）、２５３〜２５４、ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｒｄ４２５に含まれるものを含める）、
ロイコトリエン経路モジュレーター（限定はしないが、（ジロートンなどの）５−ＬＯ阻害薬、ＦＬＡＰ拮抗薬（ベリフラポン、フィボフラポンなど）、ＬＴＤ４拮抗薬（モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカストなど）を含める）、
Ｈ１受容体拮抗薬（限定はしないが、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、またはクロルフェニラミンを含める）、
ＰＤＥ４阻害薬（限定はしないが、アプレミラスト、ロフルミラスト、またはＡＮ２７２８を含める）、
ビタミンＤ受容体モジュレーター（限定はしないが、パリカルシトールを含める）、
Ｎｒｆ２経路活性化薬（限定はしないが、フマレート、スルフォラファン、およびバルドキソロンメチルを含める）、
ＲＡＲ関連オーファン受容体（ＲＯＲ）ファミリー、特にＲＯＲｇのモジュレーター、
ケモカイン受容体のモジュレーターおよび／または拮抗薬（限定はしないが、ＣＣＲ２拮抗薬（ＣＣＸ１４０、ＢＭＳ−７４１６７２、ＰＦ−４６３４８１７、ＣＣＸ−８７２、ＮＯＸ−Ｅ３６など）、ＣＣＲ２／５拮抗薬（ＰＦ−４６３４８１７など）、ＣＣＲ９（ベルシルノン（ｖｅｒｃｉｒｎｏｎ）、ＣＣＸ５０７など）、ＣＣＲ１モジュレーター、ＣＣＲ４モジュレーター、ＣＣＲ５モジュレーター、ＣＣＲ６モジュレーター、ＣＸＣＲ６モジュレーター、ＣＸＣＲ７モジュレーター、およびＣＸＣＲ２モジュレーター（ダニリキシン（ｄａｎｉｒｉｘｉｎ）、ＡＺＤ５０６９など）を含める）、
プロスタグランジン（限定はしないが、プロスタサイクリンを含める）、
ＰＤＥ５阻害薬（限定はしないが、シルデナフィル、ＰＦ−４８９７９１、バルデナフィル、およびタダラフィルを含める）、
エンドセリン受容体拮抗薬（限定はしないが、ボセンタン、アンブリセンタン、スパルセンタン（ｓｐａｒｓｅｎｔａｎ）、アトラセンタン、ジボテンタン、およびマシテンタンを含める）、
可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化薬（限定はしないが、リオシグアトを含める）、
インターフェロン（限定はしないが、インターフェロンβ１ａ  インターフェロンβ１ｂを含める）、
スフィンゴシン−１−リン酸受容体モジュレーター（限定はしないが、フィンゴリモド、ポネシモドを含める）、
補体経路の阻害薬（限定はしないが、Ｃ５ａＲ拮抗薬（ＣＣＸ１６８、ＰＭＸ−５３、ＮＮ８２１０など）、Ｃ５阻害薬（エクリズマブなど）、補体因子ＢおよびＤの阻害薬、ＭＡＳＰ２の阻害薬（ＯＭＳ−７２１など）、およびＡＲＣ−１９０５を含める）、
ヤヌスキナーゼの阻害薬（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２の１つまたは複数）（限定はしないが、デセルノチニブ（ｄｅｃｅｒｎｏｔｉｎｉｂ）、セルズラチニブ（ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）、ＪＴＥ−０５２、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ペフィシチニブ（Ｐｅｆｉｃｉｔｉｎｉｂ）、ＧＬＰＧ−０６３４、ＩＮＣＢ−４７９８６、ＩＮＣＢ−０３９１１０、ＰＦ−０４９６５８４２、ＸＬ−０１９、ＡＢＴ−４９４、Ｒ−３４８、ＧＳＫ−２５８６１８４、ＡＣ−４１０、ＢＭＳ−９１１５４３、およびＰＦ−０６２６３２７６を含める）、
他の抗炎症性または免疫調節性キナーゼの阻害薬（限定はしないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害薬、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬（ＰＦ−３７１５４５５、ＰＨ−７９７８０４、ＡＺＤ−７６２４、ＡＫＰ−００１、ＵＲ−１３８７０、ＦＸ−００５、セマピモド（ｓｅｍａｐｉｍｏｄ）、ペクスメチニブ（ｐｅｘｍｅｔｉｎｉｂ）、ＡＲＲＹ−７９７、ＲＶ−５６８、ジルマピモド（ｄｉｌｍａｐｉｍｏｄ）、ラリメチニブ（ｒａｌｉｍｅｔｉｎｉｂ）など）、ＰＩ３Ｋ阻害薬（ＧＳＫ−２１２６４５８、ピララリシブ（ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、ＧＳＫ−２２６９５５７など）、ＰＩ３Ｋｇおよび／またはＰＩ３Ｋｄ阻害薬（ＣＡＬ−１０１／ＧＳ−１１０１、ドゥベリシブ（ｄｕｖｅｌｉｓｉｂ）など）、ＪＮＫ阻害薬、ＥＲＫ１および／または２阻害薬、ＩＫＫｂ阻害薬、ＢＴＫ阻害薬、ＩＴＫ阻害薬、ＡＳＫ１阻害薬（ＧＳ−４９９７など）、ＰＫＣ阻害薬（ソトラスタウリンなど）、ＴｒｋＡ拮抗薬（ＣＴ−３２７など）、ＭＥＫ１阻害薬（Ｅ６２０１など）を含める）、
抗酸化薬（限定はしないが、ミエロペルオキシダーゼ阻害薬（ＡＺＤ−３２４１など）、ＮＯＸ４および他のＮＯＸ酵素（ＧＫＴ−１３７８３１など）、およびＮ−アセチルシステインを含める）、
ＩＬ５の阻害薬（限定はしないが、メポリズマブ、レスリズマブ、およびベンラリズマブ（ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）を含める）、
ＩＬ４の阻害薬（限定はしないが、パスコリズマブ（ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、アルトラキンセプト（ａｌｔｒａｋｉｎｃｅｐｔ）、およびピトラキンラを含める）、
ＩＬ１３の阻害薬（限定はしないが、トラロキヌマブ（ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、アンルキンズマブ（ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）、およびレブリキズマブを含める）、
抗ＩＬ６薬（限定はしないが、トシリズマブ、オロキズマブ（ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ）、シルツキシマブ、ＰＦ−４２３６９２１、およびシルクマブ（ｓｉｒｕｋｕｍａｂ）を含める）、
ＩＬ１７／ＩＬ１７Ｒの阻害薬／拮抗薬（限定はしないが、セクキヌマブ、ＲＧ−７６２４、ブロダルマブ、およびイキセキズマブを含める）、
ＩＬ１２および／またはＩＬ２３の拮抗薬（限定はしないが、チルドラキズマブ（ｔｉｌｄｒａｋｉｚｕｍａｂ）、グセルクマブ（ｇｕｓｅｌｋｕｍａｂ）、ＭＥＤＩ２０７０、およびＡＭＧ１３９を含める）、
ＩＬ３３の阻害薬（限定はしないが、ＡＭＧ２８２を含める）、
ＩＬ９の阻害薬（限定はしないが、ＭＥＤＩ−５２８を含める）、
ＧＭ−ＣＳＦの阻害薬（限定はしないが、ＭＴ２０３を含める）、
抗ＣＤ４薬（限定はしないが、トレガリズマブ（ｔｒｅｇａｌｉｚｕｍａｂ）およびリゲリモド（ｒｉｇｅｒｉｍｏｄ）を含める）、
ＣＲＴＨ２拮抗薬（限定はしないが、ＡＺＤ−１９８１を含める）、
ＳＬＥの患者で増加することの多いタンパク質であるＢリンパ球刺激因子（ＢＬＹＳ、ＢＡＦＦとしても知られる）の阻害薬（限定はしないが、ベリムマブ、タバルマブ（ｔａｂａｌｕｍａｂ）、ブリシビモド（ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ）、およびアタシセプトを含める）、
ＣＤ２２特異的モノクローナル抗体（限定はしないが、エピラツズマブを含める）、
インターフェロンαの阻害薬（限定はしないが、シファリムマブ（ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）およびロンタリズマブ（ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ）を含める）、
Ｉ型インターフェロン受容体の阻害薬（限定はしないが、ＭＥＤＩ−５４６を含める）、
ＦｃγＲＩＩＢ作動薬（限定はしないが、ＳＭ−１０１を含める）、
熱ショックタンパク質１０（Ｈｓｐ１０、シャペロニン１０またはＥＰＦとしても知られる）の改変および／または組換え版（限定はしないが、ＩＮＶ−１０３を含める）、
ＴＮＦスーパーファミリー受容体１２Ａ（ＴＷＥＡＫ受容体）の阻害薬（限定はしないが、ＢＩＩＢ−０２３、エナバツズマブ（ｅｎａｖａｔｕｚｕｍａｂ）、およびＲＧ−７２１２を含める）、
キサンチンオキシダーゼの阻害薬（限定はしないが、アロプリノール、ベンズブロマロン、フェブキソスタット、トピロキソスタット、チソプリン、およびイノシトールを含める）、
ＵＲＡＴ１の阻害薬（ＳＬＣ２２Ａ１２としても知られる）（限定はしないが、レシヌラド、ＲＤＥＡ３１７０、ＵＲ１１０２、およびレボトフィスパム（ｌｅｖｏｔｏｆｉｓｐａｍ）を含める）、
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の阻害薬（限定はしないが、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９（ＩＭＯ−８４００、ＩＭＯ−３１００、ＤＶ−１１７９など）の１つまたは複数、ＴＬＲ２および／またはＴＬＲ４（ＶＢ−２０１、ＯＰＮ−３０５など）を含める）、
ＴＬＲの作動薬（限定はしないが、ＴＬＲ７（ＧＳＫ２２４５０３５、ＡＺＤ８８４８など）、ＴＬＲ９（ＡＺＤ１４１９など）を含める）、
活性化薬ＳＩＲＴ１（限定はしないが、ＳＲＴ２１０４を含める）、
Ａ３受容体作動薬（限定はしないが、ＣＦ１０１を含める）、
乾癬の治療に使用する他の薬剤（限定はしないが、ＩＤＰ−１１８、ＬＡＳ４１００４、ＬＥＯ８０１８５、ＬＥＯ９０１００、ＰＨ−１０、ＷＢＩ−１００１、ＣＮＴ０１９５９、ＢＴ−０６１、ｃｉｍｚｉａ、ウステキヌマブ、ＭＫ−３２２２／ＳＣＨ９００２２２、ＡＣＴ−１２８８００、ＡＥＢ０７１、アリトレチノイン、ＡＳＰ０１５Ｋ、Ａｐｏ８０５Ｋ１、ＢＭＳ−５８２９４９、ＦＰ１８７、ｈｅｃｔｏｒｏｌ（ドキセルカルシフェロール）、ＬＥＯ２２８１１、Ｌｙ３００９１０４（ＩＮＣＢ２８０５０）、カルシポトリエンフォーム（ＳＴＦ１１５４６９）、トファシチニブ（ＣＰ−６９０，５５０）、Ｍ５１８１０１、およびＣｙｃｌｏＰｓｏｒｂ（商標）を含める）、
抗線維化剤（限定はしないが、ピルフェニドン、ＬＯＸＬ２の阻害薬（シムツズマブ（Ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）など）、ＦＴ−０１１、エピレギュリンおよび／またはＴＧＦβのモジュレーター（ＬＹ−３０１６８５９など）、ＴＧＦβのモジュレーター（ＬＹ−２３８２７７０、フレソリムマブ（ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）など）を含める）、
プロリルヒドロキシラーゼ阻害薬（限定はしないが、ＧＳＫ１２７８８６３、ＦＧ−２２１６、ＡＳＰ−１５１７／ＦＧ−４５９２、ＡＫＢ−６５４８、ＪＴＺ−９５１、ＢＡＹ−８５−３９３４、およびＤＳ−１０９３を含める）、
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の阻害薬（限定はしないが、ＧＳＫ３１９６１６５（ＭＯＲ１０３）、ＰＤ−０３６０３２４、およびマブリリムマブ（ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）を含める）、
ＭＡｄＣＡＭおよび／またはα４β７インテグリンの阻害薬（限定はしないが、ＰＦ−００５４７６５９およびＭＥＤＩ７１８３（アブリルマブ（ａｂｒｉｌｕｍａｂ））を含める）、
結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）の阻害薬（限定はしないが、ＰＦ−０６４７３８７１を含める）、カテプシンＣの阻害薬（限定はしないが、ＧＳＫ２７９３６６０を含める）、
可溶性エポキシドヒドロラーゼの阻害薬（限定はしないが、ＧＳＫ２２６９５５７を含める）、
ＴＮＦＲ１関連デスドメインタンパク質の阻害薬（限定はしないが、ＧＳＫ２８６２２７７を含める）、
抗ＣＤ１９薬（限定はしないが、ＭＥＤＩ−５５１およびＡＭＧ７２９を含める）、
抗Ｂ７ＲＰ１薬／ＩＣＯＳリガンドの阻害薬（限定はしないが、ＭＥＤＩ５８７２およびＡＭＧ−５５７を含める）、
胸腺間質性リンパ球新生因子の阻害薬（限定はしないが、ＡＭＧ１５７を含める）、
ＩＬ２の阻害薬（限定はしないが、ダクリズマブを含める）、
ロイシンリッチリピートニューロンタンパク質６Ａの阻害薬（限定はしないが、Ａｎｔｉ−Ｌｉｎｇｏ（Ｂｉｏｇｅｎ）を含める）、
インテグリンの阻害薬（限定はしないが、αＶ／β６（ＳＴＸ−１００）およびαＶ／β３（ＶＰＩ−２６９０Ｂ）を含める）、
抗ＣＤ４０Ｌ薬（限定はしないが、ＣＤＰ−７６５７を含める）、
ドーパミンＤ３受容体のモジュレーター（限定はしないが、ＡＢＴ−６１４を含める）、
ガレクチン３の阻害薬および／またはモジュレーター（限定はしないが、ＧＣＳ−１００およびＧＲ−ＭＤ−０２を含める）、
糖尿病性腎症の治療薬（限定はしないが、ＤＡ−９８０１およびＡＳＰ−８２３２を含める）、
急性腎傷害の治療薬（限定はしないが、ＴＨＲ−１８４、ＴＲＣ−１６０３３４、ＮＸ−００１、ＥＡ−２３０、ＡＢＴ−７１９、ＣＭＸ−２０４３、ＢＢ−３、およびＭＴＰ−１３１を含める）、
インフラマソームのモジュレーター（限定はしないが、ＮＬＲＰ３の阻害薬を含める）、
ブロモドメインのモジュレーター（限定はしないが、ＢＲＤ４を含める）、
ＧＰＲ４３のモジュレーター、ならびに
ＴＲＰチャネルの阻害薬（限定はしないが、ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＣ３、ＴＲＰＣ５、ＴＲＰＣ６、およびＴＲＰＣ６を含める）。
【０３０１】
付加的な治療薬として、抗凝血薬または凝血阻害薬、抗血小板薬または血小板阻害薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解または線維素溶解薬、抗不整脈薬、降圧薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型）、強心配糖体、利尿薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、有機硝酸エステルなどのＮＯ供与薬（ＮＯ  ｄｏｎａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ホスホジエステラーゼ阻害薬などのＮＯ促進薬（ＮＯ  ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、コレステロール／脂質低下薬および脂質プロファイル療法、抗糖尿病薬、抗うつ薬、抗炎症薬（ステロイド性および非ステロイド性）、抗骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法、経口避妊薬、抗肥満薬、抗不安薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍薬および胃食道逆流疾患薬、成長ホルモンおよび／または成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺模倣薬（甲状腺ホルモン受容体拮抗薬を含める）、抗感染薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、および抗真菌薬が挙げられる。
【０３０２】
ＩＣＵ環境で使用される薬剤は、たとえば、ドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、ニトログリセリン、ニトロプルシドなどである。
【０３０３】
血管炎の治療に有用な組合せ薬は、たとえば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブなどである。
【０３０４】
別の実施形態では、本発明は、第２の薬剤が、Ｘａ因子阻害薬、抗凝血薬、抗血小板薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解薬、および線維素溶解薬から選択される少なくとも１種の薬剤である、組合せを提供する。典型的なＸａ因子阻害薬として、アピキサバンおよびリバーロキサバンが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適する抗凝血薬の例としては、ヘパリン（たとえば、エノキサパリンやダルテパリンなどの、未分画および低分子量ヘパリン）が挙げられる。
【０３０５】
別の実施形態では、第２の薬剤は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート（ｍｅｆｅｎａｍａｔｅ）、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン（ｄｉｓｕｌｆａｔｏｈｉｒｕｄｉｎ）、組織プラスミノーゲン活性化薬、改変組織プラスミノーゲン活性化薬、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼから選択される、少なくとも１種の薬剤である。
【０３０６】
別の実施形態では、薬剤は、少なくとも１種の抗血小板薬である。特に好ましい抗血小板薬は、アスピリンおよびクロピドグレルである。本明細書で使用する抗血小板薬（または血小板阻害薬）という用語は、たとえば、血小板による凝集、付着、または顆粒からの分泌を阻害することにより、血小板機能を阻害する薬剤を意味する。薬剤には、限定はしないが、知られている種々の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、たとえば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、およびこれらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグが含まれる。ＮＳＡＩＤＳの中でも、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）、およびセレコキシブやピロキシカムなどのＣＯＸ−２阻害薬が好ましい。他の適切な血小板阻害薬としては、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬（たとえば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ）、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬（たとえば、イフェトロバン（ｉｆｅｔｒｏｂａｎ））、トロンボキサンＡ２合成酵素阻害薬、ＰＤＥ３阻害薬（たとえば、Ｐｌｅｔａｌ、ジピリダモール）、およびこれらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグが挙げられる。
【０３０７】
本明細書で使用する用語抗血小板薬（または血小板阻害薬）は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体拮抗薬、好ましくは、プリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２の拮抗薬も包含するものとし、Ｐ２Ｙ１２がなおより好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬としては、その薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含めて、チカグレロル、プラスグレル、チクロピジン、およびクロピドグレルが挙げられる。クロピドグレルが、なおより好ましい薬剤である。チクロピジンおよびクロピドグレルは、使用の際に胃腸管に優しいと知られていることからも、好ましい化合物である。
【０３０８】
本明細書で使用するトロンビン阻害薬（または抗トロンビン薬）という用語は、セリンプロテアーゼであるトロンビンの阻害薬を意味する。トロンビンを阻害することにより、トロンビンにより媒介される種々の過程、たとえば、トロンビンにより媒介される血小板活性化（すなわち、たとえば、血小板の凝集、および／またはプラスミノーゲン活性化因子インヒビター１および／もしくはセロトニンの顆粒からの分泌）および／またはフィブリン生成が妨害される。いくつかのトロンビン阻害薬が当業者に知られており、そうした阻害薬は、本化合物と組み合わせて使用することが企図される。そのような阻害薬としては、限定はしないが、その薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含めて、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、およびメラガトランが挙げられる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドとしては、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、たとえば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ末端α−アミノボロン酸誘導体、および対応するそのイソチオウロニウム類似体が挙げられる。本明細書で使用するヒルジンという用語は、本明細書ではヒルログと呼ぶ、ヒルジンの適切な誘導体または類似体、たとえば、ジスルファトヒルジンを包含する。
【０３０９】
本明細書で使用する血栓溶解薬（ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔもしくはｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ）または線維素溶解薬（ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔもしくはｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ）という用語は、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。このような薬剤としては、その薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含めて、組織プラスミノーゲン活性化剤（天然または組換え）およびその改変型、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、ＶＩＩａ因子阻害薬、ＰＡＩ−１阻害薬（すなわち、組織プラスミノーゲン活性化因子インヒビターの失活剤）、α２−抗プラスミン因子阻害薬、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化薬複合体が挙げられる。本明細書で使用するアニストレプラーゼという用語は、たとえば、その開示が参照により本明細書に組み込まれるＥＰ０２８，４８９に記載のとおりの、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化薬複合体を指す。本明細書で使用する用語ウロキナーゼは、二本鎖および一本鎖両方のウロキナーゼを意味するものとし、後者は、本明細書では、プロウロキナーゼとも呼ぶ。適切な抗不整脈薬の例としては、クラスＩ薬剤（プロパフェノンなど）、クラスＩＩ薬剤（メトプロロール、アテノロール、カルベジロール、プロプラノロールなど）、クラスＩＩＩ薬剤（ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリド、イブチリドなど）、クラスＩＶ薬剤（ジルチアゼムやベラパミルなど）、ＩＡｃｈ阻害薬などのＫ＋チャネル開口薬、およびＩＫｕｒ阻害薬（たとえば、ＷＯ０１／４０２３１で開示されているものなどの化合物）が挙げられる。
【０３１０】
本発明の化合物は、降圧薬と組み合わせて使用することができ、そのような降圧活性は、当業者によって、標準の検定（たとえば、血圧測定）に従ってすぐに見極められる。適切な降圧薬の例としては、αアドレナリン遮断薬、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（たとえば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン）、血管拡張薬（たとえば、ヒドララジン）、利尿薬（たとえば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸  チクリナフェン、クロルタリドン、トルセミド、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、スピロノラクトン）、レニン阻害薬、ＡＣＥ阻害薬（たとえば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、シラザプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体拮抗薬（たとえば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体拮抗薬（たとえば、シタクスセンタン、アトラセンタン、米国特許第５，６１２，３５９号および第６，０４３，２６５号で開示されている化合物）、ＥＴ／ＡＩＩ二重拮抗薬（たとえば、ＷＯ００／０１３８９で開示されている化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、バソペプチダーゼ阻害薬（ＮＥＰ−ＡＣＥ二重阻害薬）（たとえば、ゲモパトリラト（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ）や硝酸薬）が挙げられる。典型的な抗狭心症薬は、イバブラジンである。
【０３１１】
適切なカルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型またはＴ型）の例としては、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、およびミベフラジルが挙げられる。適切な強心配糖体の例としては、ジギタリスおよびウアバインが挙げられる。
【０３１２】
一実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数の利尿薬と共投与することができる。適切な利尿薬の例としては、（ａ）ループ利尿薬、たとえば、フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標）など）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸ（商標）など）、ブメタニド（ＢＵＭＥＸ（商標）など）、エタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮ（商標）など）、（ｂ）チアジド型利尿薬、たとえば、クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ（商標）、ＥＳＩＤＲＩＸ（商標）、ＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（商標）など）、ヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（商標）やＯＲＥＴＩＣ（商標）など）、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮ（商標）など）、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、インダパミド（ＬＯＺＯＬ（商標）など）、（ｃ）フタルイミジン型利尿薬、たとえば、クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ（商標）など）、メトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（商標）など）、（ｄ）キナゾリン型利尿薬、たとえば、キネタゾン、および（ｅ）カリウム保持性利尿薬、たとえば、トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭ（商標）など）、アミロライド（ＭＩＤＡＭＯＲ（商標）やＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（商標）など）が挙げられる。別の実施形態では、本発明の化合物は、ループ利尿薬と共投与することができる。さらに別の実施形態では、ループ利尿薬は、フロセミドおよびトルセミドから選択される。さらに別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、フロセミドと共投与することができる。さらに別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、場合により制御または変更された放出形態のトルセミドでもよい、トルセミドと共投与することができる。
【０３１３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、チアジド型利尿薬と共投与することができる。さらに別の実施形態では、チアジド型利尿薬は、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される。さらに別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、クロロチアジドと共投与することができる。さらに別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物を、ヒドロクロロチアジドと共投与することができる。別の実施形態では、本発明の１種または複数の化合物は、フタルイミジン型利尿薬と共投与することができる。さらに別の実施形態では、フタルイミジン型利尿薬は、クロルタリドンである。
【０３１４】
適切な組合せ鉱質コルチコイド受容体拮抗薬の例としては、スピロノラクトンとエプレレノンが挙げられる。適切な組合せホスホジエステラーゼ阻害薬の例としては、ＰＤＥ３阻害薬（シロスタゾールなど）とＰＤＥ５阻害薬（シルデナフィルなど）が挙げられる。
【０３１５】
本発明の化合物は、コレステロールをモジュレートする薬剤（コレステロール低下薬を含める）、たとえば、リパーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ遺伝子発現阻害薬、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、スクアレンシクラーゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ複合阻害薬、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化薬、ＡＣＡＴ阻害薬、胆汁酸捕捉薬、またはミポメルセンなどの薬剤と組み合わせて使用することができる。
【０３１６】
適切なコレステロール／脂質低下薬および脂質プロファイル療法の例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（たとえば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４（イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）またはニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎもしくはｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ）としても知られる）、ＺＤ−４５２２（ロスバスタチン、アタバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、またはビサスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ）としても知られる））、スクアレン合成酵素阻害薬、フィブラート、胆汁酸捕捉剤（ｑｕｅｓｔｒａｎなど）、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、およびコレステリルエステル転送タンパク質阻害薬が挙げられる。
【０３１７】
抗炎症薬には、ｓＰＬＡ２およびｌｐＰＬＡ２阻害薬（ダラプラディブなど）、５ＬＯ阻害薬（アトレルエトン（ａｔｒｅｌｕｅｔｏｎ））、ならびにＩＬ−１およびＩＬ−１ｒ拮抗薬（カナキヌマブなど）も含まれる。
【０３１８】
他のアテローム性動脈硬化症薬として、たとえば、ボコシズマブと呼ばれる、ＰＣＳＫ９の作用をモジュレートする薬剤が挙げられる。
【０３１９】
２型糖尿病の心血管合併症は、有害なレベルのＭＰＯと関連付けられ、したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病薬、特に、２型抗糖尿病薬と組み合わせて使用することができる。適切な抗糖尿病薬の例としては、（たとえば、インスリン、メトホルミン、ＤＰＰＩＶ阻害薬、ＧＬＰ−１作動薬、類似体および模倣薬、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２阻害薬）が挙げられる。適切な抗糖尿病薬としては、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬、たとえば、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５、およびＷＯ２００８０６５５０８に記載のもの、ジアシルグリセロールＯ−アシル基転移酵素１（ＤＧＡＴ−１）阻害薬、たとえば、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０に記載のもの、ＡＺＤ７６８７、ＬＣＱ９０８、ジアシルグリセロールＯ−アシル基転移酵素２（ＤＧＡＴ−２）阻害薬、モノアシルグリセロールＯ−アシル基転移酵素阻害薬、ＰＤＥ１０阻害薬、ＡＭＰＫ活性化薬、スルホニル尿素（たとえば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネーゼ（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害薬（たとえば、テンダミスタット、トレスタチン、ＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害薬（たとえば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害薬（たとえば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシンＱ、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ））、ＰＰＡＲγ作動薬（たとえば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ作動薬（たとえば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、ＳＢ−２１９９９４）、ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、たとえば作動薬（たとえば、エキセンディン３やエキセンディン４）、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬（たとえば、トロダスケミン（ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ）、ヒルチオサール（ｈｙｒｔｉｏｓａｌ）抽出物、Ｚｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）で開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害薬（たとえば、リスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬（たとえば、ＷＯ２００５１１６０１４にあるもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン、サクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害薬、Ａ２拮��薬、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬（ＧＫａ）、たとえば、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２に記載のもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、またはＧＫＭ−００１、インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（たとえば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、たとえば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、トホグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、およびＬＸ４２１１を含めて、Ｅ．Ｃ．Ｃｈａｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）に記載のもの、ならびにＷＯ２０１００２３５９４にあるもの、グルカゴン受容体モジュレーター、たとえば、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８、４３、１１９〜１３７に記載のもの、ＧＰＲ１１９モジュレーター、特に作動薬、たとえば、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９、４４、１４９〜１７０に記載のもの（たとえば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、ＰＳＮ８２１）、ＦＧＦ２１誘導体または類似体、たとえば、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９、１０（４）３５９〜３６４に記載のもの、ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも呼ばれる）受容体モジュレーター、特に作動薬、たとえば、Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６に記載のものやＩＮＴ７７７、ＧＰＲ４０作動薬、たとえば、限定はしないがＴＡＫ−８７５を含めて、Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５に記載のもの、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特に作動薬、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化薬、ならびにＳＧＬＴ１阻害薬、たとえば、ＧＳＫ１６１４２３５が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病薬のさらなる表示リストは、たとえば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行〜３０頁１９行で見ることができる。好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害薬（たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン）である。他の抗糖尿病薬として、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害薬またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害薬、アルドース還元酵素の阻害薬、鉱質コルチコイド受容体阻害薬��ＴＯＲＣ２の阻害薬、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害薬、ＰＫＣアイソフォーム（たとえば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害薬、脂肪酸合成酵素の阻害薬、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害薬、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、糖質コルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（たとえば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害薬またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害薬、ＩＬ１βを含めたＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＲＸＲαのモジュレーターを含めることもできる。加えて、適切な抗糖尿病薬は、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１で挙げられている機序を含む。
【０３２０】
当業者なら、本発明の化合物は、ＰＣＩ、ステント術、薬剤溶出性ステント、幹細胞療法、および植込み型ペースメーカー、除細動器、心臓再同期療法などの医療機器を始めとする、他の心血管または脳血管治療と連携して使用してもよいことを認めるところとなる。
【０３２１】
本発明の化合物は、哺乳動物において、神経炎症および神経変性薬と組み合わせて使用することができる。付加的な神経炎症および神経変性薬の例としては、抗うつ薬、抗精神病薬、抗疼痛薬、抗アルツハイマー病薬、および抗不安薬が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗うつ薬の具体的な部類の例として、ノルエピネフリン再取込み阻害薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１受容体拮抗薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、および非定型抗うつ薬が挙げられる。適切なノルエピネフリン再取込み阻害薬には、第三級アミン三環系薬および第二級アミン三環系薬が含まれる。適切な第三級アミン三環系薬および第二級アミン三環系薬の例としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、およびマプロチリンが挙げられる。適切なＳＳＲＩの例としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンが挙げられる。モノアミンオキシダーゼ阻害薬の例としては、イソカルボキサジド、フェネルジン、およびトラニルシクロプラミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒａｍｉｎｅ）が挙げられる。適切なモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬の例としては、モクロベミドが挙げられる。本発明において使用する適切なＳＮＲＩの例としては、ベンラファキシンが挙げられる。適切な非定型抗うつ薬の例としては、ブプロピオン、リチウム、トラゾドン、およびビロキサジンが挙げられる。抗アルツハイマー病薬の例としては、メマンチンなどのＮＭＤＡ受容体拮抗薬、およびドネペジルやガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害薬が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗不安薬の適切な部類の例として、ベンゾジアゼピン、セロトニン１Ａ受容体（５−ＨＴ１Ａ）作動薬、およびＣＲＦ拮抗薬が挙げられる。適切なベンゾジアゼピンとしては、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムが挙げられる。適切な５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬としては、ブスピロンおよびイプサピロンが挙げられる。適切なＣＲＦ拮抗薬としては、ベルセルホント（ｖｅｒｕｃｅｒｆｏｎｔ）が挙げられる。適切な非定型抗精神病薬としては、パリペリドン、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、およびクエチアピンが挙げられる。適切なニコチンアセチルコリン作動薬としては、ＣＰ−６０１９２７およびバレニクリンが挙げられる。抗疼痛薬としては、プレガバリン、ギャバペンチン、クロニジン、ネオスチグミン、バクロフェン、ミダゾラム、ケタミン、およびジコノチドが挙げられる。
【０３２２】
たとえば、特定の疾患または状態を治療する目的のために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明の化合物を含む２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてもよいことは、本発明の範囲内である。代表的なキットは、少なくとも１種の本発明の化合物と、指示を含む添付文書または他の表示とを含む。
【０３２３】
本発明の化合物は、市販品として入手可能な出発材料、文献で知られている化合物、または当業者に知られている標準の合成方法および手順を用いて容易に調整される中間体から、本明細書で概略を述べる手順に従って調製することができる。有機分子の調製および官能基変換および操作のための標準の合成方法および手順は、関係のある科学技術文献または当分野の標準教本から容易に入手することができる。典型的または好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）を示す場合において、別段記載しない限り、他の工程条件も使用してよいことは理解されよう。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒によって様々となりうる。当業者なら、本明細書に記載の化合物の生成を最適化する目的で、示した合成ステップの種類および順序を変化させてもよいことは認めるところとなる。
【０３２４】
本明細書に記載の工程は、当業界で知られている適切ないずれかの方法に従ってモニターすることができる。たとえば、生成物の生成は、核磁気共鳴分光法（たとえば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光側光法（たとえば、ＵＶ−可視）、質量分析などの分光手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィーによって、モニターすることができる。
【０３２５】
化合物の調製には、種々の化学基の保護および脱保護が伴う場合もある。保護基の化学は、たとえば、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２００７）で見ることができ、その開示全体を、すべての意図で参照により本明細書に組み込む。
【０３２６】
本明細書に記載の反応または工程は、適切な溶媒中で実施することができ、溶媒は、当業者の手で容易に選択することができる。適切な溶媒は通常、反応が実施される温度、すなわち、溶媒の凝固温度から溶媒の沸騰温度までの範囲となりうる温度において、反応物、中間体、および／または生成物と実質的に反応性でない。所与の反応は、１種の溶媒、または１種を超える溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップに適する溶媒を、特定の反応ステップに応じて選択することができる。
【０３２７】
こうした教示の化合物は、当業界で知られている方法によって調製することができる。こうした教示の化合物の調製において使用する試薬は、市販品として入手することができ、または文献に記載されている標準手順によって調製することができる。たとえば、本発明の化合物は、以下の合成スキームで説明する方法に従って調製することができる。
【０３２８】
【化１０】
2018516254.tif 000012
【０３２９】
スキーム１によれば、式ＸＶ化合物［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｇ、Ｒ１、およびＲ２は、上記のとおりに規定され、ｎは、１または２である］は、式Ｘ化合物［式中、Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、上記のとおりに規定され、ＸおよびＹは、ハロゲン化物、通常、Ｙはブロモ、Ｘはクロロである］から、グリニャール反応、得られるアルコールの酸化、および適切な式ＸＩＶ化合物［式中、ＧおよびＲ２は、上記のとおりに規定され、ｎは、１または２である］との芳香族求核置換反応によって調製することができる。
【０３３０】
式ＸＩおよびＸＩＶの化合物は、上述の方法ならびに当業界で知られている方法によって調製することができる。こうした教示の化合物の調製において使用する式ＸＩおよびＸＩＶの化合物は、市販品として入手することができ、または文献に記載されている標準手順によって調製することができる。たとえば、式ＸＩＶ化合物、たとえば１−（ピラジン−２−イル）シクロプロパンアミンは、２−フルオロピラジンから、実施例５についてのステップ１からステップ４に記載するとおりに調製した。
【０３３１】
すなわち、式ＸＩＩ化合物［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＲ１は、上記のとおりに規定され、Ｘは、ハロゲン化物、通常はクロロである］は、適切な式Ｘおよび式ＸＩ化合物［式中、Ｒ１は、上記のとおりに規定される］から、グリニャール反応によって調製することができる。
【０３３２】
たとえば、式Ｘ化合物は、式Ｘ化合物をテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒に溶かした約−７８℃〜約−２０℃の低い温度、通常は−３０℃の溶液に、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中にて、約−７８℃〜約−２０℃の低い温度、通常は−３０℃で、イソプロピルマグネシウムクロリドなどのアルキルマグネシウムハロゲン化物を約１０分〜約３０分間かけて加えることにより、グリニャール試薬に好都合に変換することができる。得られる混合物は通常、約−７８℃〜約−２０℃の低い温度、通常は−３０℃で約１時間〜約３０分間撹拌する。この混合物に、式ＸＩ化合物を、約−７８℃〜約−２０℃の低い温度、通常は−３０℃で約２時間〜約１時間かけて加えて、所望の式ＸＩＩ化合物を調製する。
【０３３３】
式ＸＩＩＩ化合物［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＲ１は、上記のとおりに規定され、Ｘは、ハロゲン化物、通常はクロロである］は、式ＸＩＩ化合物の酸化によって調製することができる。
【０３３４】
たとえば、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で、式ＸＩＩ化合物を、周囲温度において、デス−マーチンペルヨージナンなどの酸化試薬で約６時間〜約１時間、通常は１．５時間処理して、所望の式ＸＩＩＩ化合物を調製する。
【０３３５】
式ＸＶ化合物は、式ＸＩＩＩ化合物から、適切な式ＸＩＶ化合物との芳香族求核置換反応によって調製することができる。
【０３３６】
たとえば、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中にて、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、約１００℃〜約５０℃の温度、通常は６０℃で、約１８時間〜約４時間、式ＸＩＩＩ化合物を式ＸＩＶ化合物と合わせて、式ＸＶ化合物を調製する。
【０３３７】
スキーム１によれば、式ＸＶＩＩ化合物［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｇ、Ｒ１、およびＲ２は、上記のとおりに規定され、ｎは、１または２である］は、式ＸＩＩＩ化合物から、適切な式ＸＶＩ化合物［式中、ＧおよびＲ２は、上記のとおりに規定され、ｎは、１または２である］との芳香族求核置換反応によって調製することができる。
【０３３８】
たとえば、アセトニトリルなどの極性溶媒中にて、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、約６０℃〜約２５℃の温度、通常は２５℃で、約１８時間〜約２時間、式ＸＩＩＩ化合物を式ＸＶＩ化合物と合わせて、式ＸＶＩＩ化合物を調製する。
【０３３９】
【化１１】
2018516254.tif 000013
【０３４０】
別法として、スキーム２によれば、式ＸＶ化合物は、式Ｘ化合物から、適切な式ＸＩＶ化合物との芳香族求核置換反応、および適切な式ＸＩＸ化合物［式中、Ｒ１は、上記のとおりに規定される］とのカルボニル化鈴木−宮浦カップリングによって調製することができる。
【０３４１】
すなわち、式ＸＶＩＩＩ化合物［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｇ、およびＲ２は、上記のとおりに規定され、Ｙは、ハロゲン化物、通常はブロモであり、ｎは、１または２である］は、適切な式Ｘおよび式ＸＩＶ化合物から、芳香族求核置換反応によって調製することができる。
【０３４２】
たとえば、イソプロパノールなどの溶媒中にて、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、マイクロ波照射を行いながら、約１６０℃〜約１２０℃の高めの温度、通常は１６０℃で、約２時間〜約１時間、式Ｘ化合物を式ＸＩＶ化合物と合わせて、式ＸＶＩＩＩ化合物を調製する。
【０３４３】
式ＸＶ化合物は、適切な式ＸＩＸ化合物とのカルボニル化鈴木−宮浦カップリングによって調製することができる。カルボニル化鈴木−宮浦カップリングは、Ｂｊｅｒｇｌｕｎｄら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１４、１６、１８８８〜１８９１、およびＪａｆａｒｐｏｕｒら、Ｅｕｒ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１、２１２８〜２１３２によって、以前より記載されている。
【０３４４】
たとえば、等しい割合で合わせたアニソール−トルエンなどの溶媒中にて、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、式ＸＶＩＩＩ化合物をｃａｔａｃｘｉｕｍ  Ａなどのホスフィン配位子と合わせる。混合物を、アルゴンなどの不活性気体で約３０分〜約５分間脱気し、次いで、約１５分〜約５分間音波処理する。この過程を数回、通常は３回繰り返す。この混合物を、ヘキサカルボニルモリブデン、および二酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒をアニソールなどの溶媒に溶かした溶液の存在下で、式ＸＩＸ化合物と合わせる。混合物を、約１６０℃〜約１００℃の温度、通常は１２０℃で約２４時間〜約１２時間加熱して、式ＸＶ化合物を調製する。
【０３４５】
【化１２】
2018516254.tif 000014
【０３４６】
スキーム３によれば、式ＸＸＩＩＩ化合物［式中、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記のとおりに規定され、ｎは、１または２である］は、式ＸＸ化合物［式中、Ｒ３は、上記のとおりに規定され、ＸおよびＹは、ハロゲン化物、通常、Ｙはブロモ、Ｘはクロロである］から、グリニャール反応、得られるアルコールの酸化、および適切な式ＸＩＶ化合物［式中、ＧおよびＲ２は、上記のとおりに規定され、ｎは、１または２である］との芳香族求核置換反応によって調製することができる。
【０３４７】
すなわち、式ＸＸＩ化合物［式中、Ｒ１およびＲ３は、上記のとおりに規定され、Ｘは、ハロゲン化物、通常はクロロである］は、適切な式ＸＸおよび式ＸＩ化合物［式中、Ｒ１は、上記のとおりに規定される］から、グリニャール反応によって調製することができる。
【０３４８】
たとえば、式ＸＸ化合物は、式ＸＸ化合物をテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒に溶かした約−７８℃〜約−２０℃の低い温度、通常は−３０℃の溶液に、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中にて、約−７８℃〜約−２０℃の低い温度、通常は−３０℃で、イソプロピルマグネシウムクロリドなどのアルキルマグネシウムハロゲン化物を約１０分〜約３０分間かけて加えることにより、グリニャール試薬に好都合に変換することができる。得られる混合物は通常、約−７８℃〜約−２０℃の低い温度、通常は−３０℃で約１時間〜約３０分間撹拌する。この混合物に、式ＸＩ化合物を、約−７８℃〜約−２０℃の低い温度、通常は−３０℃で約２時間〜約１時間かけて加えて、所望の式ＸＸＩ化合物を調製する。
【０３４９】
式ＸＸＩＩ化合物［式中、Ｒ１およびＲ３は、上記のとおりに規定され、Ｘは、ハロゲン化物、通常はクロロである］は、式ＸＸＩ化合物の酸化によって調製することができる。
【０３５０】
たとえば、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で、式ＸＸＩ化合物を、周囲温度において、デス−マーチンペルヨージナンなどの酸化試薬で約６時間〜約１時間、通常は１．５時間処理して、所望の式ＸＸＩＩ化合物を調製する。
【０３５１】
式ＸＸＩＩＩ化合物は、式ＸＸＩＩ化合物から、適切な式ＸＩＶ化合物との芳香族求核置換反応によって調製することができる。
【０３５２】
たとえば、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中にて、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、約１００℃〜約５０℃の温度、通常は６０℃で、約１８時間〜約４時間、式ＸＸＩＩ化合物を式ＸＩＶ化合物と合わせて、式ＸＸＩＩＩ化合物を調製する。
【０３５３】
スキーム３によれば、式ＸＸＩＶ化合物［式中、Ｇ、Ｒ１、およびＲ３は、上記のとおりに規定され、ｎは、１または２である］は、式ＸＸＩＩ化合物から、適切な式ＸＶＩ化合物［式中、ＧおよびＲ２は、上記のとおりに規定され、ｎは、１または２である］との芳香族求核置換反応によって調製することができる。
【０３５４】
たとえば、アセトニトリルなどの極性溶媒中にて、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、約６０℃〜約２５℃の温度、通常は２５℃で、約１８時間〜約２時間、式ＸＸＩＩ化合物を式ＸＶＩ化合物と合わせて、式ＸＸＩＶ化合物を調製する。
【実施例】
【０３５５】
実施例および調製例
本説明において後述する非限定的な実施例および調製例において、また前述のスキームにおいて、以下の略語、定義、および分析手順が指しうるものは、次のとおりである。
ｂｒ．  −  ブロードピーク
℃  −  セルシウス度
ＣＤＣｌ３  −  重水素化クロロホル
ＣＤ３ＯＤ  −  重水素化メタノール
ｄ  −  二重線ピーク
ｄｄ  −  二重二重線ピーク
ＤＭＳＯ−ｄ６  −  過重水素化ジメチルスルホキシド
ｄｔ  −  二重三重線ピーク
ｇ  −  グラム
ＧＣ  −  ガスクロマトグラフィー
Ｈ（たとえば、１Ｈ、２Ｈ）  −  水素
ｈ  −  時間
ｈｒ  −  時間
ＬＣ  −  液体クロマトグラフィー
ｍ  −  多重線
Ｍ  −  モル濃度
ＭｅＯＨ−ｄ４  −  重水素化メタノール
ｍｇ  −  ミリグラム
ＭＨｚ  −  メガヘルツ
ｍｉｎ  −  分
ｍＬ  −  ミリリットル
ｍｍｏｌ  −  ミリモル
ｍｐ  −  融点
ＭＳ  −  質量スペクトル
Ｎ  −  規定度
ＮＭＲ  −  核磁気共鳴
ｐＨ  −  ヒドロニウムイオン濃度の負の対数
ｑ  −  四重線ピーク
Ｒｆ  −  保持係数
ｓ  −  一重線ピーク
ｔ  −  三重線ピーク
ｔｄ  −  三重二重線ピーク
ＴＬＣ  −  薄層クロマトグラフィー
ｕＬ  −  マイクロリットル
【０３５６】
別段示さない限り、以下の化学式および頭字語は、次に示す意味を有する。
ＡｃＯＨ  −  氷酢酸
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ  −  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  −  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ  −  ジフェニルホスホリルアジド
Ｅｔ３Ｎ  −  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
ＦＡ  −  ギ酸
Ｈ２  −  水素ガス
Ｈ２Ｏ２  −  過酸化水素
ＨＣｌ  −  塩酸
ＨＰＬＣ  −  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ  −  イソプロピルアルコール
ｉＰｒＭｇＣｌ  −  イソプロピルマグネシウムクロリド
ＭｅＣＮ  −  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  −  メタノール
Ｍｏ（ＣＯ）６  −  ヘキサカルボニルモリブデン
Ｋ２ＣＯ３  −  炭酸カリウム
ＫＨＭＤＳ  −  カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｎａ２ＳＯ４  −  硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３  −  チオ硫酸ナトリウム
ＮａＢｒ  −  臭化ナトリウム
ＮａＨ  −  水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  −  炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ  −  水酸化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ  −  塩化アンモニウム
ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ  −  塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物
ＮＭＰ  −  Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
Ｐｄ−Ｃ  −  パラジウム炭素
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  −  酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  −  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＯＣｌ３  −  オキシ塩化リン
ＳＯＣｌ２  −  塩化チオニル
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
【０３５７】
実験は、特に、酸素もしくは水分に敏感な試薬もしくは中間体を用いた場合では、一般に不活性雰囲気（窒素もしくはアルゴン）中で実施した。市販の溶媒および試薬は、一般に、適切な場合では無水溶媒を含めて、それ以上精製せずに使用した（一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）のＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）。生成物は、一般に、真空乾燥した後、さらなる反応に進め、または生物学的試験にかけた。１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、提案する構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークを示すための従来の略語、たとえば、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂｒ：ブロードを使用して、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率で示す。一般的な溶媒については、以下の略語、すなわち、ＣＤＣｌ３：ジュウテロクロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６：ジュウテロジメチルスルホキシド、およびＭｅＯＨ−ｄ４：ジュウテロメタノールを使用している。該当する場合において、互変異性体は、ＮＭＲデータ内に記録される場合もあり、一部の交換可能なプロトンは、認識できない場合もある。質量スペクトル、ＭＳ（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを使用して記録した。該当する場合において、また別段記載しない限り、提供するｍ／ｚデータは、１９Ｆ、３５Ｃｌ、７９Ｂｒ、および１２７Ｉ同位体についてのものである。
【０３５８】
一般に、反応後に薄層クロマトグラフィーおよび／または液体クロマトグラフィー−質量分析を行い、適宜、後処理にかけた。精製は、実験によって異なってよく、一般に、溶離液／勾配に使用する吸着剤、溶媒、および溶媒比が、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択されたことは、当業者の認めるところとなる。ＨＰＬＣ精製は、順固定相、逆固定相、キラル固定相、および超臨界溶離液の使用を含めた様々な手段で実施してよいことも、当業者の認めるところとなる。クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣ精製の条件の適切な選択は、当業者が見定めることとなる。
【０３５９】
ＨＰＬＣ方法：
方法１：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２．１×５０ｍｍ  ５ｕｍ、移動相：ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ）、１０〜８０％、波長：２２０ｎｍ、６分実施
【０３６０】
方法２：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ、３ｕｍ、移動相：ＭｅＣＮ／水（０．０５％ギ酸）、波長：２２０ｎｍ、８分実施
【０３６１】
方法３：カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ、１．８ｕｍ、移動相：ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ）、波長：２２０ｎｍ、９分実施
【０３６２】
方法４：カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ、移動相：ＭｅＣＮ／水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）
【０３６３】
方法５：カラム：Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ−２（４．６×２５０ｍｍ  ５ｕ）、順相、２２分実施
【０３６４】
方法ＳＰ３１２６：ＨＰＬＣカラム：ＲＥＳＴＥＫ  Ｃ１８（３０×２．１）３ｕ、温度５０℃、移動相Ａ：水中０．０５％のギ酸（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：９８％のＡ／２％のＢで０．７４分間保持、９８％のＡ／２％のＢから０．２５分で９０％のＡ／１０％のＢ、９０％のＡ／１０％のＢから１分で２％のＡ／９８％のＢ、９０％のＡ／１０％のＢから２％のＡ／９８％のＢで０．２５分間保持、２％のＡ／９８％のＢから０．６５分で９８％のＡ／２％のＢ、９８％のＡ／２％のＢで０．１分間保持。流量１．５ｍＬ／分。
【０３６５】
ＩＵＰＡＣまたはＡＣＤ  Ｌａｂｓのいずれかを命名パッケージとして使用しており、これらは、実施例および調製例全体を通して交換可能である。
【０３６６】
（実施例１）
３−［（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリルの調製
【０３６７】
ステップ１：
【０３６８】
【化１３】
2018516254.tif 000015
撹拌したメチル（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセテート（１、５ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、トリエチルアミン（８．６ｍＬ、６１．３９ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物をアルゴンで脱気した。次いで、反応混合物に５％Ｐｄ−Ｃを加え、これを、水素バルーンを使用する水素化に１６時間かけた。完了後（ＴＬＣによりモニター、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ０．３）、これをＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカ、１００％ヘキサンからヘキサン中３０％酢酸エチルへの勾配溶離）によって精製して、メチルピリミジン−５−イルアセテート（２）を淡黄色の液体として得た。収率：２．６ｇ（７５．５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.08 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.65 (s, 3H). LCMS [M+H]+: 153.0
【０３６９】
ステップ２：
【０３７０】
【化１４】
2018516254.tif 000016
撹拌したメチルピリミジン−５−イルアセテート（２、２．６ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、６０％ＮａＨ（１．４ｇ、３４．１６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られる混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、得られる混合物に、０℃で１，２−ジブロモエタン（４．４ｍＬ、５１．２６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、反応混合物を室温で２時間さらに撹拌した。完了後（ＴＬＣによりモニター、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ０．６）、残渣を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）とに分配した。有機部分を分離し、水性部分を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカ、１００％ヘキサンからヘキサン中２０％酢酸エチルへの勾配溶離）によって精製して、１．２ｇのメチル１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート（３）を淡黄色の液体として得た。収率：１．２ｇ（３９．４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.08 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.37 (m,
2H). LCMS [M+H]+: 179.2
【０３７１】
ステップ３：
【０３７２】
【化１５】
2018516254.tif 000017
撹拌したメチル１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート（３、１．２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ［１：１：１、３０ｍＬ］溶液に、０℃でＮａＯＨ（５４０ｍｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で２時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによりモニター、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．１）、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られる溶液を２Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和した。真空下で余分な水を蒸発させ、得られる半固体の塊に、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。得られるスラリーを３０分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られる塊をトルエン（２×２０ｍＬ）と共沸させて、１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（４）をオフホワイト色の個体として得た。この材料をこれ以上精製せずに次のステップに使用した。収率：９００ｍｇ（８１．４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.00 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 1.40 (m, 2H),
1.12 (m, 2H). LCMS [M+H]+: 163.0
【０３７３】
ステップ４：
【０３７４】
【化１６】
2018516254.tif 000018
撹拌した１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（４、９００ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１．３ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物にｔｅｒｔ−ブタノール（２．６ｍＬ、２６．８６ｍｍｏｌ）を加え、これを９０℃で３時間加熱した。完了後（ＴＬＣによりモニター、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ０．４）、反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）とに分配した。有機部分を分離し、水性部分を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカ、１００％ヘキサンからヘキサン中２０％酢酸エチルへの勾配溶離）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］カルバメート（５）を黄色の粘着性ゴム質として得た。収率：５５０ｍｇ（４２．６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.99 (br s, 1H), 8.54 (br s, 2H), 7.84 (s, 1H), 1.37 (s, 9H),
1.35-1.05 (m, 4H). LCMS [M+H]+: 236.1
【０３７５】
ステップ５：
【０３７６】
【化１７】
2018516254.tif 000019
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］カルバメート（５、５５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（１．８ｍＬ、２３．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られる混合物を室温で２時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによりモニター、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．１）、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、減圧下で濃縮して、１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロパンアミントリフルオロアセテート（６）をオフホワイト色の固体として得た。収率：２５０ｍｇ（４３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.17 (s, 1H), 8.93-8.84 (m, 5H), 1.37 (m,
4H). LCMS [M+H]+: 136.0
【０３７７】
ステップ６：
【０３７８】
【化１８】
2018516254.tif 000020
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（７、１９．３ｇ、１当量、０．１ｍｏｌ）を５００ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、窒素中にて−４０℃で冷却した。この溶液に、−３０℃で、ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（７５ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を１５分かけて加え、次いで−３０℃でもう３０分間撹拌した。得られる混合物に、３−ホルミルベンゾニトリル（１６．４ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃でさらに１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ）を加えて反応を失活させ、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（９５／５〜６０／４０の石油エーテル／酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して、８．０ｇの所望の３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］ベンゾニトリル（８）（収率：３２．６％）を得た。LCMS: [M+H]+: 245.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.60 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, 1H),
7.59 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 5.94 (d, 1H), 3.14 (d, 1H).
【０３７９】
ステップ７：
【０３８０】
【化１９】
2018516254.tif 000021
３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］ベンゾニトリル（８、２．０ｇ、８．１６３ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（６．９２ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣによって、化合物８が消費されたことが示された。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０重量％、１５ｍＬ）およびブラインで順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０／１〜２／１の石油エーテル／酢酸エチルを溶離液とする）によって精製して、３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル（９）を白色の固体として得た。収率：１．１ｇ（５５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.11 (s, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.34-8.18 (m,
2H), 7.83 (t, 1H). LCMS: [M+H]+: 243.9.
【０３８１】
ステップ８：
【０３８２】
【化２０】
2018516254.tif 000022
撹拌した３−（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−ベンゾニトリル（９、６．５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）および１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロパンアミントリフルオロアセテート（６、７．５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、室温でＤＩＥＡ（３３ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を滴下した。加えた後、反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、その後、反応が完了した。反応混合物を濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３／１〜１／１の石油エーテル／ＴＨＦを溶離液とする）によって精製して、純度８５％の標題化合物（７．２ｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、３−［（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリルをオフホワイト色の固体として得た。収率：淡黄色の固体として５ｇ（５４％）。
【０３８３】
分取ＨＰＬＣ条件：
原料をＴＨＦに溶解させた。
カラム：ＬＵＮＡ  ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ
移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．２５％ＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ
勾配：２５分で１５％〜４０％のＢ
流量：９０ｍＬ／分
検出波長：２２０ｎｍ／２５４ｎｍ
【０３８４】
所望の生成物は、次の段階的な精製によっても得られた。後処理後の粗生成物（８ｇ）を、ＤＣＭ：酢酸エチル（１００：０〜２：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。最初に酢酸エチル（１５０ｍＬ）、次いでＤＣＭ（５００ｍｌ）で順次摩砕することによりさらに精製すると、標題化合物が黄色の固体として得られた。収率：５．０ｇ（４９％）
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6)δ9.13
(br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.75-8.65 (m, 2H), 8.61 (s, 2H), 8.16 (br s, 1H),
8.10 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H).
LCMS [M+H]+: 343. HPLC: 98.30% (方法6, 保持時間 = 3.36分).
【０３８５】
（実施例２）
３−［（２−｛［１−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリルの調製
【０３８６】
【化２１】
2018516254.tif 000023
３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル（９）および市販品として入手可能な１−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン（１０）を使用し、実施例１ステップ８に記載の方法に従って、所望の生成物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×２１．２ｍｍ×８ｕｍ、移動相：水中２３％ＭｅＣＮ（アンモニア、ｐＨ＝１０）から水中３３％ＭｅＣＮ（アンモニア、ｐＨ＝１０）によって精製すると、３−［（２−｛［１−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリルがオフホワイト色の固体として得られた。収率：１０．２ｍｇ（７％）。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)δ8.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30-8.29 (d, 1H), 8.04
(s, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 1.40-1.38 (d,
4H). LCMS: [M+H]+:342, HPLC 98.79% (方法1, 保持時間 = 2.23分).
【０３８７】
（実施例３）
３−（｛２−［（２−フェニルプロパン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリルの調製
【０３８８】
【化２２】
2018516254.tif 000024
化合物９および市販品として入手可能な２−フェニルプロパン−２−アミン（１１）を使用し、実施例１ステップ８に記載の方法に従って、所望の生成物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：ｂｏｓｔｏｎ  ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ  ＯＤＳ−Ｈ  １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、移動相：水中４６％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＦＡ）から水中５６％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＦＡ）、波長：２２０ｎｍ）によって精製すると、３−（｛２−［（２−フェニルプロパン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ベンゾニトリルが白色の固体として得られた。収率：５０ｍｇ（２４％）。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)δ8.71 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (d, 1H),
7.98-7.96 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.18 (t,
1H), 1.81 (s, 6H). LCMS: [M+H]+:343.1, HPLC 98.91% (方法1, 保持時間 = 3.95分)
【０３８９】
（実施例４）
３−［（２−｛［（２−アミノピリミジン−５−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリルの調製
【０３９０】
ステップ１：
【０３９１】
【化２３】
2018516254.tif 000025
撹拌したブロモ酢酸（１３、５ｇ、３５．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１．１ｍＬ、１４３．９２ｍｍｏｌ）溶液に、反応温度を１５℃に保ちながら、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０７．９４ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。得られる混合物を室温でもう３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を９０℃で２時間、次いで１１０℃でさらに７時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、撹拌しながら、砕いた氷（５００ｇ）中に注いだ。次いで、反応混合物に、臭素（３．７ｍＬ、７１．９６ｍｍｏｌ）およびＮａＢｒ（１１．１ｇ、１０７．９４ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液を加え、撹拌を１０℃でもう１時間続けた。得られる橙色の沈殿を濾別し、冷水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。この粗固体の水（４５ｍＬ）懸濁液に、固体Ｎ２Ｓ２Ｏ５（６．８５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られる混合物を室温で１５分間撹拌した。淡黄色の溶液は、次いで、過剰な固体ＮａＯＨ（８．５ｇ、２１２．５ｍｍｏｌ）を２０℃で徐々に加えることにより、強アルカリ性になった。４５分撹拌した後、混合物を氷浴で冷却し、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２４ｍＬ、２８８ｍｍｏｌ）を加えた。濾過して少量の固体塩を除去した。有機部分を分離し、水性部分をＤＣＭ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、メタントリカルボアルデヒド（１４）を黄色がかった固体として得た。収率：２ｇ（５５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.49 (s, 1H), 9.01 (br s, 3H).
【０３９２】
ステップ２：
【０３９３】
【化２４】
2018516254.tif 000026
ナトリウム（１．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４５ｍＬ）に溶解させた。この新たに調製した溶液に、メタントリカルボアルデヒド（１４、４．８ｇ、４７．９６ｍｍｏｌ）およびグアニジン塩酸塩（５．５ｇ、５７．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を室温で１時間撹拌し、次いで２０時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１００ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと加えてｐＨ１に酸性化した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して酸性水溶液を中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−アミノピリミジン−５−カルバルデヒド（１５）を黄色がかった固体として得た。収率：２ｇ（３４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.71 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.77 (br s, 2H). GCMS [m/z]: 123.0
【０３９４】
ステップ３：
【０３９５】
【化２５】
2018516254.tif 000027
撹拌した２−アミノピリミジン−５−カルバルデヒド（１５、５００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られる溶液をゆっくりと室温に温め、３時間さらに撹拌した。完了後（ＴＬＣによりモニター、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ０．３）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応混合物を失活させ、得られる反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、短いシリカゲルカラム（１００〜２００メッシュ）に直接かけ、１００％ＤＣＭからＤＣＭ中７．５％ＭｅＯＨへの勾配溶離で溶離した。所望の生成物を含有する画分を濃度すると、（２−アミノピリミジン−５−イル）メタノール（１６）が淡黄色の固体として得られた。収率：３４０ｍｇ（６７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.16 (s, 2H), 6.50 (br s, 2H), 4.99 (t,
1H), 4.26 (d, 2H). GCMS [m/z]: 125.0
【０３９６】
ステップ４：
【０３９７】
【化２６】
2018516254.tif 000028
撹拌した（２−アミノピリミジン−５−イル）メタノール（１６、３４０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化チオニル（０．６ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液をゆっくりと室温に温め、１６時間撹拌した。化合物１６が完全に消費された後（ＴＬＣによりモニター、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ  ０．３）、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をアセトンで摩砕して、５−（クロロメチル）ピリミジン−２−アミン（１７）の塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た。収率：３４０ｍｇ（７０％）。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6)δ8.57
(s, 2H), 7.90 (br s, 3H), 4.71 (s, 2H).
【０３９８】
ステップ５：
【０３９９】
【化２７】
2018516254.tif 000029
封管において、アンモニアメタノール溶液（約７Ｍ、１０ｍＬ、７ｍｍｏｌ）に、５−（クロロメチル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（１７、３４０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を室温で４８時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによりモニター、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．２）、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテルおよびＤＣＭで摩砕して、５−（アミノメチル）ピリミジン−２−アミン（１８）の粗塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た。この材料をこれ以上精製せずに次のステップで使用した。収率：３００ｍｇ（９９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.32 (s, 2H), 7.37 (br s, 4H), 6.77 (br s, 2H), 3.80 (s, 2H).  GCMS [m/z]: 124.0
【０４００】
ステップ６：
【０４０１】
【化２８】
2018516254.tif 000030
３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル（９）および５−（アミノメチル）ピリミジン−２−アミン（１８）を使用し、実施例１ステップ８に記載の方法に従って、所望の生成物を調製した。分取ＴＬＣ調製品（ＴＬＣシリカゲル６０  Ｆ２５４、２０×２０ｃｍプレート、移動相：ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）によって精製すると、３−［（２−｛［（２−アミノピリミジン−５−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリルが淡黄色の固体として得られた。収率：１２ｍｇ（１７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.75-8.62 (m, 3H), 8.22 (s, 2H), 8.16 (s,
1H), 8.10 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 6.55 (br s, 2H), 4.37 (d, 2H).
LCMS [M-H]-: 332.0 HPLC: 94.28% (方法3, 保持時間 = 5.211分).
【０４０２】
（実施例５）
３−［（２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリルの調製
【０４０３】
ステップ１：
【０４０４】
【化２９】
2018516254.tif 000031
撹拌した２−フルオロピラジン（１９、４ｇ、４０．７８ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニトリル（２．７５ｇ、４０．９８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＫＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１Ｍ、４０．９８ｍＬ、４０．９８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる濃褐色の懸濁液をゆっくりと室温にし、さらに４時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによりモニター、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ０．３）、反応混合物を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）とに分配した。有機部分を分離し、水性部分を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカ、ヘキサン中１０％〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）によって精製して、１−（ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル（２０）を黄色の液体として得た。収率：６００ｍｇ（１０％）。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)δ8.86 (d, 1H), 8.45-8.55 (m, 2H), 1.75-1.90
(m, 4H). GCMS [m/z]: 145
【０４０５】
ステップ２：
【０４０６】
【化３０】
2018516254.tif 000032
撹拌した１−（ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル（２０、５９７ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液に、２０％ＮａＯＨ水溶液（４．７ｍＬ）を滴下し、得られる溶液を７５℃で２２時間加熱した。完了後（ＴＬＣによりモニター、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．１）、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液をゆっくりと加えて、反応液のｐＨをゆっくりと２〜３にした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ中１０％メタノール（１００ｍＬ）でスラリー化した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、１−（ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸（２１）を褐色の固体として得た。この材料をこれ以上精製せずに次のステップにそのまま使用した。収率：３７０ｍｇ（５５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.86 (br s, 1H), 8.47-8.55 (m, 2H),
1.50-1.65 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 2H). LCMS [M+H]+: 165.2
【０４０７】
ステップ３：
【０４０８】
【化３１】
2018516254.tif 000033
撹拌した１−（ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸（２１、４６０ｍｇ、２．８０２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４７ｍＬ、３．３６２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ（０．６５ｍＬ、３．０２６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、アリルアルコール（０．９ｍＬ、１３．７３ｍｍｏｌ）を加え、得られる反応混合物を９０℃で３時間加熱した。完了後（ＴＬＣによりモニター、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ０．５）、反応混合物を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水性部分を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカ、ヘキサン中２０％〜３０％酢酸エチルの勾配溶離）によって精製して、プロパ−２−エン−１−イル［１−（ピラジン−２−イル）シクロプロピル］カルバメート（２２）をゴム質の固体として得た。収率：２３０ｍｇ（３７％）。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)δ8.86 (br s, 1H), 8.45-8.50 (m, 1H),
8.30-8.35 (m, 1H), 5.90-6.05 (m, 1H), 5.34 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.57 (d, 2H),
1.50-1.65 (m, 2H), 1.25-1.40 (m, 2H). LCMS [M+H]+: 220.4
【０４０９】
ステップ４：
【０４１０】
【化３２】
2018516254.tif 000034
プロパ−２−エン−１−イル［１−（ピラジン−２−イル）シクロプロピル］カルバメート（２２、２３０ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．９ｍＬ、１０．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした撹拌、脱気した溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（７２ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）を加え、得られる黄色の反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによりモニター、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカ、１００％ＤＣＭからＤＣＭ中５％ＭｅＯＨへの勾配溶離）に続いて分取ＴＬＣ（ＴＬＣシリカゲル６０  Ｆ２５４、２０×２０ｃｍプレート、移動相：ＤＣＭ中１．５％ＭｅＯＨ）によって精製して、１−（ピラジン−２−イル）シクロプロパンアミン（２３）を淡黄色の液体として得た。収率：５０ｍｇ（３５％）。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)δ8.82 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.33 (d, 1H),
1.31-1.37 (m, 2H), 1.12-1.17 (q, 2H). LCMS [M+H]+: 136.0
【０４１１】
ステップ５：
【０４１２】
【化３３】
2018516254.tif 000035
３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル（９）および１−（ピラジン−２−イル）シクロプロパンアミン（２３）を使用し、実施例１ステップ８に記載の方法に従って、所望の生成物を調製した。分取ＴＬＣ調製品（ＴＬＣシリカゲル６０  Ｆ２５４、２０×２０ｃｍプレート、移動相：ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製すると、３−［（２−｛［１−（ピラジン−２−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリルがオフホワイト色の固体として得られた。収率：３０ｍｇ（４３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.16 (br s, 1H), 8.79-8.76 (m, 1H),
8.70-8.76 (m, 1H), 8.49-8.53 (m, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.09 (d,
1H), 8.02 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H). LCMS
[M+H]+: 343 HPLC: 99.70% (方法2, 保持時間 = 6.42分).
【０４１３】
（実施例６）
３−［（２−｛［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリルの調製
【０４１４】
ステップ１：
【０４１５】
【化３４】
2018516254.tif 000036
６−アミノピリジン−３−カルボニトリル（２４、５００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．９２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）、およびＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１．１１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次いで、得られる溶液をゆっくりと室温に温め、次いで１時間撹拌した。次いで、反応混合物にジ−エチレントリアミン（０．４５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによりモニター、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とに分配した。有機部分を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカ、１００％ＤＣＭからＤＣＭ中２％ＭｅＯＨへの勾配溶離）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］カルバメート（２５）をゴム質として得た。収率：１８０ｍｇ（１９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.75 (br s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.20 (t,
1H), 6.37 (d, 1H), 5.76 (br s, 2H), 3.89 (d, 2H), 1.37 (s, 9H), LCMS [M+H]+:
224.0
【０４１６】
ステップ２：
【０４１７】
【化３５】
2018516254.tif 000037
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］カルバメート（２５、１８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、得られる溶液をゆっくりと室温に温め、撹拌を２時間続けた。完了後（ＴＬＣによりモニター、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ  ０．１）、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を無水エーテルで摩砕して、５−（アミノメチル）ピリジン−２−アミン（２６）のトリフルオロ酢酸塩を褐色の粘着性固体として得た。収率：１２０ｍｇ（６３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.35 (br s, 2H), 8.18 (br s, 2H), 8.01 (br
s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.95 (d, 2H), LCMS [M+H]+:
124.0
【０４１８】
ステップ３：
【０４１９】
【化３６】
2018516254.tif 000038
３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル（９）および５−（アミノメチル）ピリジン−２−アミン（２６）を使用し、実施例１ステップ８に記載の方法に従って、所望の生成物を調製した。分取ＴＬＣ精製（ＴＬＣシリカゲル６０  Ｆ２５４、２０×２０ｃｍプレート、移動相：ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）によって精製すると、３−［（２−｛［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリルが淡黄色の固体として得られた。収率：１５ｍｇ（２２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.74-8.65 (m, 3H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (d,
1H), 8.02 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H),
5.82 (br s, 2H), 4.40 (d, 2H). LCMS [M-H]-: 329.4, HPLC: 96.18% (方法2, 保持時間 = 4.15分)
【０４２０】
（実施例７）
３−［（２−｛［１−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリルの調製
【０４２１】
【化３７】
2018516254.tif 000039
３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル（９）および市販品として入手可能な１−（ピリジン−３−イル）エタンアミン（２７）を使用し、実施例１ステップ８に記載の方法に従って、所望の生成物を調製した。分取ＴＬＣ精製（ＴＬＣシリカゲル６０  Ｆ２５４、２０×２０ｃｍプレート、移動相：ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）によって精製すると、３−［（２−｛［１−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリルが白色の固体として得られた。収率：８ｍｇ（１２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.89 (d, 1H), 8.70-8.60 (m, 3H), 8.43 (d,
1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.35
(dd, 1H), 5.36-5.23 (m, 1H), 1.52 (d, 3H). LCMS [M+H]: 330.0 HPLC: 99.71% (方法2, 保持時間 = 3.89分)
【０４２２】
（実施例８）
４−（１−｛［５−（３−シアノベンゾイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）ベンズアミドの調製
【０４２３】
ステップ１：
【０４２４】
【化３８】
2018516254.tif 000040
撹拌した４−（１−アミノエチル）ベンゾニトリル（２８、５００ｍｇ、３．４２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．９ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を５℃に冷却した後、Ｈ２Ｏ２水溶液（３０％、２．７ｍＬ、２３．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによりモニター、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ−０．１）、反応混合物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ中２０％ＩＰＡ（４０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ中２０％ＩＰＡ（４×４０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。そうして得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００およびＤＣＭ中５〜１２％ＭｅＯＨの勾配溶離を使用する）によって精製して、４−（１−アミノエチル）ベンズアミド（２９）をオフホワイト色の固体として得た。収率：４００ｍｇ（７１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.87 (br s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.41 (d,
2H), 7.24 (br s, 1H), 4.00 (q, 1H), 1.95 (br s, 2H), 1.23 (d, 3H). LCMS [M+H]+:
165  HPLC: 99.11% (方法3, 保持時間 = 2.22分).
【０４２５】
ステップ２：
【０４２６】
【化３９】
2018516254.tif 000041
３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］ベンゾニトリル（９）および４−（１−アミノエチル）ベンズアミド（２９）を使用し、実施例１ステップ８に記載の方法に従って、所望の生成物を調製した。分取ＴＬＣ精製（ＴＬＣシリカゲル６０  Ｆ２５４、２０×２０ｃｍプレート、移動相：ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）によって精製すると、４−（１−｛［５−（３−シアノベンゾイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）ベンズアミドが褐色の固体として得られた。収率：６５ｍｇ（４２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.89 (d, 1H), 8.71-8.62 (m, 2H), 8.14 (s,
1H), 8.08 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.73 (t, 1H),
7.45 (d, 2H), 7.28 (br s, 1H), 5.26-5.32 (m, 1H), 1.50 (d, 3H). LCMS [M+H]+:
372.4, HPLC: 99.77% (方法4, 保持時間
= 7.40分).
【０４２７】
（実施例９）
（−）−４−（１−｛［５−（３−シアノベンゾイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）ベンズアミド、および
（実施例１０）
（＋）−４−（１−｛［５−（３−シアノベンゾイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）ベンズアミド
分取キラルＨＰＬＣを使用して４−（１−｛［５−（３−シアノベンゾイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）ベンズアミド（５０ｍｇ）を分割して、２種の鏡像異性体ピーク１（実施例１０、１４ｍｇ、保持時間＝１４．３４分）およびピーク２（実施例９、１６ｍｇ、保持時間＝２７．８４分）を得た。
【０４２８】
分取ＨＰＬＣ分離条件の詳細を以下に示す。
キラルＨＰＬＣパラメータ−ＰＲＥＰ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  −  ＩＡ（２０×２５０ｍｍ）５μ
移動相：ＭｅＯＨ／ＤＥＡ  １００／０．１ｖ／ｖ
流量：１８．０ｍｌ／分
Ｕ．Ｖ波長：３１０ｎｍ
溶解性：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ
実施時間：５０分
【０４２９】
（−）−４−（１−｛［５−（３−シアノベンゾイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）ベンズアミド（実施例９、ピーク２）分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.89 (d, 1H), 8.71-8.62 (m, 2H), 8.14 (s,
1H), 8.08 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.73 (t, 1H),
7.45 (d, 2H), 7.28 (br s, 1H), 5.26-5.32 (m, 1H), 1.50 (d, 3H). LCMS [M+H]+:
372
HPLC = 99.40% (方法3,
保持時間 = 3.50分); 比旋光度: [-170°] 25℃で, (c =
0.2% MeOH溶液)
（＋）−４−（１−｛［５−（３−シアノベンゾイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）ベンズアミド（実施例１０、ピーク１）分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.89 (d, 1H), 8.71-8.62 (m, 2H), 8.14 (s,
1H), 8.08 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.73 (t, 1H),
7.45 (d, 2H), 7.28 (br s, 1H), 5.26-5.32 (m, 1H), 1.50 (d, 3H). LCMS [M+H]+:
372.4
HPLC = 99.31% (方法3,
保持時間 = 3.50分); 比旋光度: [+212°] 25℃で (c =
0.21% MeOH中)
【０４３０】
（実施例１１）
｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンの調製
【０４３１】
ステップ１：
【０４３２】
【化４０】
2018516254.tif 000042
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（７、１０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）および市販品として入手可能な３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６．９２ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１ステップ６に記載の方法に従って、（２−クロロピリミジン−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（３０）を調製した。カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル  ９０／１０〜６０／４０の石油エーテル／酢酸エチルを使用する勾配）によって精製すると、（２−クロロピリミジン−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（９．０ｇ、６０％）が淡黄色の液体として得られた。1HNMR (DMSO-d6)δ8.80 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.81-7.73 (m,
1H), 7.71-7.55 (m, 2H), 6.59 (br s, 1H), 6.01(s, 1H). LCMS
[M+H]+: 288.9.
【０４３３】
ステップ２：
【０４３４】
【化４１】
2018516254.tif 000043
（２−クロロピリミジン−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（３０、３．５ｇ）を用い、実施例１ステップ７に記載の方法に従って、（２−クロロピリミジン−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（３１）を調製した。カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル  ９０／１０〜５０／５０の石油エーテル／酢酸エチルを使用する勾配）によって精製すると、（２−クロロピリミジン−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンが白色の液体として得られた。収率：３．１ｇ（６３％）。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6)δ9.10
(s, 2H), 8.18 -8.13 (m, 3H), 7.85-7.83 (m, 1H).  LCMS [M+H]+:
286.8.
【０４３５】
ステップ３：
【０４３６】
【化４２】
2018516254.tif 000044
（２−クロロピリミジン−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（３１）および市販品として入手可能な１−（ピラジン−２−イル）メタンアミン（３２）を使用し、実施例１ステップ８に記載の方法に従って、所望の生成物を調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ  ＯＤＳ−Ｈ  １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、移動相：水中３３％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＦＡ）から水中５３％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＦＡ）、波長：２２０ｎｍ）によって精製すると、｛２−［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンが白色の固体として得られた。収率：３９ｍｇ（３２％）。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)δ8.76 (d, 2H), 8.68 (d, 1H), 8.60 (t, 1H),
8.52 (d, 1H), 8.05 -7.96 (m, 3H), 7.80 -7.73 (m, 1H), 4.89 (s, 2H). LCMS [M+H]+:
360.0. HPLC = 96.52% (方法1, 保持時間
= 3.04分).
【０４３７】
（実施例１２）
｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンの調製
【０４３８】
【化４３】
2018516254.tif 000045
（２−クロロピリミジン−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（３１）および市販品として入手可能な１−（ピリジン−３−イル）メタンアミン（３３）を使用し、実施例１ステップ８に記載の方法に従って、所望の生成物を調製した。分取ＨＰＬＣ［カラム：Ａｇｅｌｌａ  ｖｅｎｕｓｉｌ  ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ×５ｕｍ、移動相：水中２６％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＦＡ）から水中４８％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＦＡ）、波長：２２０ｎｍ］によって精製すると、｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンが淡黄色の固体として得られた。収率：２０１．４ｍｇ（４０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.87 (t, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.60 (s, 1H),
8.46 (d, 1H), 8.02-8.00 (m, 3H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 4.63 (d,
2H). LCMS [ M+H]+: 358.8.  HPLC = 97.07% (方法1, 保持時間 = 2.40分)
【０４３９】
（実施例１３）
［３−（メチルスルホニル）フェニル］｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノンの調製
【０４４０】
ステップ１：
【０４４１】
【化４４】
2018516254.tif 000046
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（７、５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）および市販品として入手可能な３−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（４．７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１ステップ６に記載の方法に従って、（２−クロロピリミジン−５−イル）［３−（メチルスルホニル）フェニル］メタノール（３４）を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＴＬＣ条件：２０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでＲｆ：０．２）を使用して精製すると、（２−クロロピリミジン−５−イル）［３−（メチルスルホニル）フェニル］メタノールがオフホワイト色の固体（２．５ｇ、３２％）として得られた。1HNMR (DMSO-d6)δ8.80 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.86-7.82 (m,
1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.03-6.02 (m, 1H), 3.2
(s, 3H). LCMS [M+H]+:  299. LCMS純度: 97%
【０４４２】
ステップ２：
【０４４３】
【化４５】
2018516254.tif 000047
（２−クロロピリミジン−５−イル）［３−（メチルスルホニル）フェニル］メタノール（３４）を使用し、実施例１ステップ６に記載の方法に従って、（２−クロロピリミジン−５−イル）［３−（メチルスルホニル）フェニル］メタノン（３５）を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＴＬＣ条件：２０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでＲｆ：０．８）によって精製すると、所望の（２−クロロピリミジン−５−イル）［３−（メチルスルホニル）フェニル］メタノンがオフホワイト色の固体として得られた。収率：１．５ｇ（６２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.10 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.30-8.26 (m,
1H), 8.22-8.18 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 3.32 (s, 3H); LCMS [M+H]+:
297.2
【０４４４】
ステップ３：
【０４４５】
【化４６】
2018516254.tif 000048
（２−クロロピリミジン−５−イル）［３−（メチルスルホニル）フェニル］メタノン（３５）および市販品として入手可能な１−（ピリジン−３−イル）メタンアミン（３３）を使用し、実施例１ステップ６に記載の方法に従って、所望の生成物を調製した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでＲｆ：０．１）によって精製すると、［３−（メチルスルホニル）フェニル］｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノンがオフホワイト色の固体として得られた。収率：２３ｍｇ（１８％）。1HNMR (DMSO-d6)δ8.88-8.83 (m, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.58-8.56
(m, 1H), 8.48-8.45 (m, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.85-7.82 (m,
1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.32 (s, 3H) . LCMS
[M+H]+:  368.9, HPLC 97.8% (方法7, 保持時間
= 1.353分)
【０４４６】
（実施例１４）
（３−メチルフェニル）｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノンの調製
【０４４７】
ステップ１：
【０４４８】
【化４７】
2018516254.tif 000049
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（７）および市販品として入手可能な３−メチルベンズアルデヒドを使用し、実施例１ステップ６に記載の方法に従って、（２−クロロピリミジン−５−イル）（３−メチルフェニル）メタノール（３６）を調製した。カラムクロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでＲｆ：０．６）によって精製すると、所望の（２−クロロピリミジン−５−イル）（３−メチルフェニル）メタノール（３６）がオフホワイト色の固体（２．８ｇ、４６％）として得られた。1HNMR (DMSO-d6)δ8.74 (s, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.08-7.03
(m, 1H), 6.30(s, 1H), 5.82 (s, 1H), 2.28 (s, 3H). LCMS
[M+H]+:  235; LCMS 96.06%
【０４４９】
ステップ２：
【０４５０】
【化４８】
2018516254.tif 000050
（２−クロロピリミジン−５−イル）（３−メチルフェニル）メタノール（３６）を使用し、実施例１ステップ７に記載の方法に従って、（２−クロロピリミジン−５−イル）（３−メチルフェニル）メタノン（３７）を調製した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでＲｆ：０．７６）によって精製すると、（２−クロロピリミジン−５−イル）（３−メチルフェニル）メタノン（３７）がオフホワイト色の固体として得られた。収率：２．１ｇ、（７５．８％）。1HNMR (DMSO-d6)δ9.04 (s, 2H), 7.71-7.63 (m, 2H),
7.59-7.55(m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H).  LCMS [M+H]+:  233,
LCMS 98.85 %
【０４５１】
ステップ３：
【０４５２】
【化４９】
2018516254.tif 000051
（２−クロロピリミジン−５−イル）（３−メチルフェニル）メタノン（３７）および市販品として入手可能な１−（ピリジン−３−イル）メタンアミン（３３）を使用し、実施例１ステップ８に記載の方法に従って、所望の生成物を調製した。
【０４５３】
分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｅｔｅｒｎｉｔｙ−５−Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、移動相：水中１５％ＭｅＣＮ（０．２２５％ギ酸）から水中３２％ＭｅＣＮ（０．２２５％ギ酸）、波長：２２０ｎｍ］によって精製すると、（３−メチルフェニル）｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（０．５モル当量のギ酸）がオフホワイト色の固体として得られた。収率：４０５ｍｇ（６２％）。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)δ8.74 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.56
(s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.45 (s,
3H). LCMS [M+H]+: 305. HPLC 98.00% (方法1, 保持時間 = 2.36分).
【０４５４】
（実施例１５）
（２−フルオロフェニル）｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノンの調製
【０４５５】
ステップ１：
【０４５６】
【化５０】
2018516254.tif 000052
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（７）および市販品として入手可能な２−フルオロベンズアルデヒドを使用し、実施例１ステップ６に記載の方法に従って、（２−クロロピリミジン−５−イル）（２−フルオロフェニル）メタノール（３８）を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサン）によって精製すると、（２−クロロピリミジン−５−イル）（２−フルオロフェニル）メタノール（３８）が得られた。収率：１．７ｇ（３４％）。
【０４５７】
ステップ２：
【０４５８】
【化５１】
2018516254.tif 000053
（２−クロロピリミジン−５−イル）（２−フルオロフェニル）メタノール（３８）を使用し、実施例１ステップ７に記載の方法に従って、（２−クロロピリミジン−５−イル）（２−フルオロフェニル）メタノン（３９）を調製した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製すると、（２−クロロピリミジン−５−イル）（２−フルオロフェニル）メタノン（３９）がオフホワイト色の固体として得られた。収率：５９１ｍｇ（３５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.09 (d, 2H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.48-7.43
(m, 2H).  LC-MS [M+H]+: 236.8. 
HPLC = 96.49% (方法1, 保持時間 = 2.32分).
【０４５９】
ステップ３：
【０４６０】
【化５２】
2018516254.tif 000054
（２−クロロピリミジン−５−イル）（２−フルオロフェニル）メタノン（３９）および市販品として入手可能な１−（ピリジン−３−イル）メタンアミン（３３）を使用し、実施例１ステップ８に記載の方法に従って、所望の生成物を調製した。分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｅｔｅｒｎｉｔｙ−５−Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、移動相：水中７％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から水中３７％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）、波長：２２０ｎｍ］によって精製すると、（２−フルオロフェニル）｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（１．００モル当量のＴＦＡ）がオフイエロー色の固体として得られた。収率：３２ｍｇ（１３％）。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6)δ8.94
(t, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.69-8.61 (m, 3H), 8.20 (d, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H),
7.68-7.66 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 4.72 (d, 2H). LCMS
[M+H]+: 308.9. HPLC = 98.67% (方法1, 保持時間 = 2.61分)
【０４６１】
（実施例１６）
（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンの調製
【０４６２】
【化５３】
2018516254.tif 000055
（２−クロロピリミジン−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（３１）および１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロパンアミン（６）を使用し、実施例１ステップ８に記載の方法に従って、所望の生成物を調製した。分取ＴＬＣ（ＴＬＣシリカゲル６０  Ｆ２５４、２０×２０ｃｍプレート、移動相：ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製すると、（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンがオフホワイト色の固体として得られた。収率：２１．６ｍｇ（１６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.13 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.74-8.67 (m,
2H), 8.62 (s, 2H), 8.03-8.00 (m, 3H), 7.78 (t, 1H), 1.53-1.48 (m, 2H),
1.38-1.33 (m, 2H). LCMS [M+H]+: 386.0, HPLC: 94.03% (方法2, 保持時間 = 3.828分).
【０４６３】
（実施例１７）
［３−（メチルスルホニル）フェニル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノンの調製
【０４６４】
【化５４】
2018516254.tif 000056
（２−クロロピリミジン−５−イル）［３−（メチルスルホニル）フェニル］メタノン（３５）および１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロパンアミン（６）を使用し、実施例１ステップ８に記載の方法に従って、所望の生成物を調製した。分取ＴＬＣ（ＴＬＣシリカゲル６０  Ｆ２５４、２０×２０ｃｍプレート、移動相：ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製すると、［３−（メチルスルホニル）フェニル］（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノンがオフホワイト色の固体として得られた。収率：２０ｍｇ（１５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.13 (s, 1H) 9.00 (s, 1H), 8.77-8.69 (m, 2H), 8.62 (s, 2H),
8.20-8.17 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.53-1.49 (m, 2H),
1.38-1.36 (m, 2H). LCMS [M+H]+: 396.2. HPLC:
95.84% (方法2, 保持時間 = 3.123分)
【０４６５】
（実施例１８）
（３−メトキシフェニル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノンの調製
【０４６６】
ステップ１：
【０４６７】
【化５５】
2018516254.tif 000057
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（７）および市販品として入手可能な３−メトキシベンズアルデヒドを使用し、実施例１ステップ６に記載の方法に従って、（２−クロロピリミジン−５−イル）（３−メトキシフェニル）メタノール（４０）を調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで生成物Ｒｆ０．４、１００〜２００メッシュシリカ、１００％ヘキサンからヘキサン中１５％酢酸エチルへの勾配溶離）によって精製すると、（２−クロロピリミジン−５−イル）（３−メトキシフェニル）メタノール（４０）が黄色の固体として得られた。収率：１．５ｇ（５８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.74 (s, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.00 (s, 1H),
6.97 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 3.74 (s, 3H). 
GCMS [M+H]: 251
【０４６８】
ステップ２：
【０４６９】
【化５６】
2018516254.tif 000058
（２−クロロピリミジン−５−イル）（３−メトキシフェニル）メタノール（４０）を用い、実施例１ステップ７に記載の方法に従って、所望の化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカ、１００％ヘキサンからヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃへの勾配溶離）によって精製すると、（２−クロロピリミジン−５−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（４１）がオフホワイト色の固体として得られた。収率：９００ｍｇ（６０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.05 (s, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.42 (d, 1H),
7.36 (s, 1H) 7.33 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H). LCMS [M+H]+: 248.8
【０４７０】
ステップ３：
【０４７１】
【化５７】
2018516254.tif 000059
（２−クロロピリミジン−５−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン（４１）および１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロパンアミン（６）を使用し、実施例１ステップ８に記載の方法に従って、所望の生成物を調製した。分取ＴＬＣ［ＴＬＣシリカゲル６０  Ｆ２５４、２０×２０ｃｍプレート、移動相：ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ］によって精製すると、（３−メトキシフェニル）（２−｛［１−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノンが淡黄色の固体として得られた。収率：２５ｍｇ（１９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.05 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.69-8.61 (m,
4H), 7.44 (t, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.51-1.45 (m, 2H),
1.39-1.33 (m, 2H).  LCMS [M+H]+: 348.2.  HPLC: 97.75% (方法2, 保持時間 = 3.478分)
【０４７２】
（実施例１９）
［３−（メチルスルホニル）フェニル］｛６−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メタノンの調製
【０４７３】
ステップ１：
【０４７４】
【化５８】
2018516254.tif 000060
撹拌した５−ブロモ−２−クロロピリジン（４２、２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および１−（ピリミジン−５−イル）メタンアミン（４３、１７０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ］のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に、粉末状Ｋ２ＣＯ３（５７４ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を、封管中にて１７０℃で１６時間加熱した。完了後（ＴＬＣによりモニター、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ０．２）、反応混合物を水（７０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水性部分を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００およびＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨの勾配溶離を使用する）によって精製すると、５−ブロモ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−アミン（４４）が淡黄色の固体として得られた。収率：９０ｍｇ（３３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.13 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.13 (d, 1H),
7.50 (dt, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.58 (d, 2H). LCMS [M-H]-:
265.2
【０４７５】
ステップ２：
【０４７６】
【化５９】
2018516254.tif 000061
５−ブロモ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−アミン（４４、２９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ  Ａ（４９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）をアニソール：トルエン（１：１、１０ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液を、アルゴンで５分間脱気し、次いで５分間音波処理した。この過程を３回繰返し、次いで、反応混合物に、［３−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（４５、２．２３ｍｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）６（４８９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２の脱気アニソール混合物（０．０２５Ｍ、２．７０ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を封管中にて１２０℃で１８時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによりモニター、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ約０．２）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（７０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＴＬＣシリカゲル６０  Ｆ２５４、２０×２０ｃｍプレート、移動相：ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）によって精製すると、［３−（メチルスルホニル）フェニル］｛６−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メタノンがオフホワイト色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.08 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.42 (d, 1H),
8.24 (t, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.14 -8.12 (m, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.87
(dd, 1H), 7.81(t, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.64(d, 2H), 3.29(s, 3H). LCMS [M+H]+: 369.2, HPLC: 98.42% (方法3, 保持時間 = 2.892分)
【０４７７】
（実施例２０）
［３−（メチルスルホニル）フェニル］｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノンの調製
【０４７８】
ステップ１：
【０４７９】
【化６０】
2018516254.tif 000062
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（７）および１−（ピリミジン−５−イル）メタンアミン（４３）を使用し、実施例１９ステップ１に記載の方法に従って、５−ブロモ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）ピリミジン−２−アミン（４６）を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3にMeOH-d4 2〜3滴)δ9.06 (s, 1H), 8.71
(s, 2H), 8.26 (s, 2H), 4.56 (s, 2H). LCMS [M-H]-: 264
【０４８０】
ステップ２：
【０４８１】
【化６１】
2018516254.tif 000063
［３−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（４５）および５−ブロモ−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）ピリミジン−２−アミン（４６）を使用し、実施例１９ステップ２に記載の方法に従って、所望の実施例を調製した。分取ＴＬＣ（ＴＬＣシリカゲル６０  Ｆ２５４、２０×２０ｃｍプレート、移動相：ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）によって精製すると、［３−（メチルスルホニル）フェニル］｛２−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノンがオフホワイト色の固体として得られた。収率：１０ｍｇ（６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.10 (s, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.73 (s, 2H), 8.23-8.18
(m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 4.65(d, 2H), 3.30 (s, 3H). LCMS [M+H]+: 370.0. HPLC: 98.64% (方法2, 保持時間 = 3.55分).
【０４８２】
（実施例２１）
［３−（メチルスルホニル）フェニル］｛２−［（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノンの調製
【０４８３】
【化６２】
2018516254.tif 000064
１−（ピリダジン−３−イル）メタンアミン（４７）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（７）、および［３−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（４５）を使用し、実施例１９ステップ１および２に記載の方法に従って、所望の実施例を調製した。分取ＴＬＣ（ＴＬＣシリカゲル６０  Ｆ２５４、２０×２０ｃｍプレート、移動相：ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）によって精製すると、［３−（メチルスルホニル）フェニル］｛２−［（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノンがオフホワイト色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)δ9.08 (d, 1H), 8.65-8.85 (m, 2H), 8.27 (s,
1H), 8.23-8.18(m, 1H), 8.08-8.05(m, 1H), 7.81(t, 1H), 7.76-7.73(m, 1H),
7.70-7.66(m, 1H), 5.00(s, 2H), 3.17(s, 3H).  LCMS
[M+H]+: 370.0. HPLC: 98.64% (方法5, 保持時間 = 13.025分).
【０４８４】
実施例２２〜１６１は、本明細書に記載した方法と同類の方法によって調製した。合成方法Ａは、スキーム１およびスキーム３に記載の方法を指す。合成方法Ｂは、スキーム２に記載の方法を指す。
【０４８５】
【表１−１】
2018516254.tif 000065
【０４８６】
【表１−２】
2018516254.tif 000066
【０４８７】
【表１−３】
2018516254.tif 000067
【０４８８】
【表１−４】
2018516254.tif 000068
【０４８９】
【表１−５】
2018516254.tif 000069
【０４９０】
【表１−６】
2018516254.tif 000070
【０４９１】
【表１−７】
2018516254.tif 000071
【０４９２】
【表１−８】
2018516254.tif 000072
【０４９３】
【表１−９】
2018516254.tif 000073
【０４９４】
【表１−１０】
2018516254.tif 000074
【０４９５】
【表１−１１】
2018516254.tif 000075
【０４９６】
【表１−１２】
2018516254.tif 000076
【０４９７】
【表１−１３】
2018516254.tif 000077
【０４９８】
【表１−１４】
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【０４９９】
【表１−１５】
2018516254.tif 000079
【０５００】
【表１−１６】
2018516254.tif 000080
【０５０１】
【表１−１７】
2018516254.tif 000081
【０５０２】
【表１−１８】
2018516254.tif 000082
【０５０３】
【表１−１９】
2018516254.tif 000083
【０５０４】
【表１−２０】
2018516254.tif 000084
【０５０５】
【表１−２１】
2018516254.tif 000085
【０５０６】
【表１−２２】
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【０５０７】
【表１−２３】
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【０５０８】
【表１−２４】
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【０５０９】
【表１−２５】
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【０５１０】
【表１−２６】
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【０５１１】
【表１−２７】
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【０５１２】
【表１−２８】
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【０５１３】
【表１−２９】
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【０５１４】
【表１−３０】
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【０５１５】
【表１−３１】
2018516254.tif 000095
【０５１６】
【表１−３２】
2018516254.tif 000096
【０５１７】
【表１−３３】
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【０５１８】
【表１−３４】
2018516254.tif 000098
【０５１９】
【表１−３５】
2018516254.tif 000099
【０５２０】
【表１−３６】
2018516254.tif 000100
【０５２１】
【表１−３７】
2018516254.tif 000101
【０５２２】
【表１−３８】
2018516254.tif 000102
【０５２３】
生物検定およびデータの概要
ヒトバニン１酵素検定１。本ｉｎ  ｖｉｔｒｏ検定では、蛍光標識されたバニン基質であるパンテテイン７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンのヒトバニン１による酵素的切断が測定される。
【０５２４】
【化６３】
2018516254.tif 000103
【０５２５】
バニン１タンパク質は、Ｎ末端においてミツバチメリチンシグナルペプチド、ＧＳＧリンカー配列、Ｈｉｓ６Ｘタグ、およびＦＬＡＧタグが先行する、ヒトバニン１の細胞外ドメインを発現する構築物（ＧｅｎＢａｎｋ  ＩＤ  ＮＭ＿００４６６６）から、社内で調製した。結果として生じるタンパク質を安定して発現するＣＨＯ細胞株から分泌された可溶性酵素を、条件培地から精製した。酵素精製は、Ｎｉ  ＮＴＡおよびサイズ排除クロマトグラフィーステップを順次行うことにより実施した。
【０５２６】
試験阻害薬は、ＤＭＳＯに可溶化して、３０ｍＭの保存濃度とした。検定当日に、検定時最終濃度の２００倍の化合物濃度で阻害薬をＤＭＳＯに希釈することにより、用量反応プレートを準備した。中間の諸濃度は、合計１１のデータポイントについて、ＤＭＳＯに段階的に４倍希釈することにより調製した。
【０５２７】
ヒトバニン１の作業溶液を調製するために、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ＝８．０、５０ｍＭのＫＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ−３５、および１．６ｍＭのシステアミンからなる検定緩衝液に酵素を希釈して３３．３ｐＭとした。検定を開始するために、化合物プレートから１００ｎＬを検定プレートに移した。次に、１５μＬのバニン１作業溶液を検定プレートに移した。阻害薬と酵素を室温で３０分間インキュベートした。次いで、検定緩衝液中に調製した２００μＭのパンテテイン７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン５μＬを加えて、酵素反応を開始した。検定における最終濃度は、ヒトバニン１を２５ｐＭ、基質を５０ｕＭとした。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％とした。検定プレートは、６０分間インキュベートした後、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌ  ２１０３において、検出に４０５ｎｍの励起波長および５１０ｎｍの発光波長を使用して読み取った。
【０５２８】
ヒトバニン１酵素検定２。本ｉｎ  ｖｉｔｒｏ検定では、蛍光標識されたバニン基質であるパンテテイン７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンのヒトバニン１による酵素的切断が測定される。
【０５２９】
【化６４】
2018516254.tif 000104
【０５３０】
バニン１タンパク質は、Ｎ末端においてミツバチメリチンシグナルペプチド、ＧＳＧリンカー配列、Ｈｉｓ６Ｘタグ、およびＦＬＡＧタグが先行する、ヒトバニン１の細胞外ドメインを発現する構築物（ＧｅｎＢａｎｋ  ＩＤ  ＮＭ＿００４６６６）から、社内で調製した。結果として生じるタンパク質を安定して発現するＣＨＯ細胞株から分泌された可溶性酵素を、条件培地から精製した。酵素精製は、Ｎｉ  ＮＴＡおよびサイズ排除クロマトグラフィーステップを順次行うことにより実施した。
【０５３１】
検定当日に、検定時最終濃度の１００倍の化合物濃度で阻害薬をＤＭＳＯに希釈することにより、用量反応プレートを準備した。合計１１のデータポイントについて、ＤＭＳＯに半対数系列で段階希釈することにより、段階的な濃度を調製した。次いで、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ＝８．０、５０ｍＭのＫＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ−３５、および１．５ｍＭのシステアミンからなる検定緩衝液に化合物を１０倍希釈することにより、１０％ＤＭＳＯ中の化合物を含有する中間化合物プレートを作製した。検定を開始するために、中間化合物プレートから３μＬを検定プレートに移した。
【０５３２】
酵素保存液を検定緩衝液に希釈して１．２５ｎＭとすることにより、ヒトバニン１の作業溶液を調製した。次に、２４μＬのバニン１作業溶液を検定プレートに移した。次いで、検定緩衝液中に調製した１００μＭのパンテテイン７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン３μＬを加えて、酵素反応を開始した。検定における最終濃度は、ヒトバニン１を１ｎＭ、基質を１０ｕＭとした。ＤＭＳＯの最終濃度は、１％とした。検定プレートは、４５分間インキュベートした後、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５において、検出に４０５ｎｍの励起波長および５０５ｎｍの発光波長を使用して読み取った。
【０５３３】
ヒトバニン１酵素検定３。本ｉｎ  ｖｉｔｒｏ検定では、蛍光標識されたバニン基質であるパンテテイン７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンのヒトバニン１による酵素的切断が測定される。
【０５３４】
【化６５】
2018516254.tif 000105
【０５３５】
バニン１タンパク質は、Ｎ末端においてミツバチメリチンシグナルペプチド、ＧＳＧリンカー配列、Ｈｉｓ６Ｘタグ、およびＦＬＡＧタグが先行する、ヒトバニン１の細胞外ドメインを発現する構築物（ＧｅｎＢａｎｋ  ＩＤ  ＮＭ＿００４６６６）から、社内で調製した。結果として生じるタンパク質を安定して発現するＣＨＯ細胞株から分泌された可溶性酵素を、条件培地から精製した。酵素精製は、Ｎｉ  ＮＴＡおよびサイズ排除クロマトグラフィーステップを順次行うことにより実施した。
【０５３６】
検定当日に、検定時最終濃度の１００倍の化合物濃度で阻害薬をＤＭＳＯに希釈することにより、用量反応プレートを準備した。合計１１のデータポイントについて、ＤＭＳＯに２倍系列で段階希釈することにより、段階的な濃度を調製した。次いで、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ＝８．０、５０ｍＭのＫＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ−３５、および１．５ｍＭのシステアミンからなる検定緩衝液に化合物を１０倍希釈することにより、１０％ＤＭＳＯ中の化合物を含有する中間化合物プレートを作製した。検定を開始するために、中間化合物プレートから３μＬを検定プレートに移した。
【０５３７】
酵素保存液を検定緩衝液に希釈して２．５ｎＭとすることにより、ヒトバニン１の作業溶液を調製した。次に、２４μＬのバニン１作業溶液を検定プレートに移した。次いで、５ｕＭの酢酸中に調製した１００μＭのパンテテイン７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン３μＬを加えて、酵素反応を開始した。検定における最終濃度は、ヒトバニン１を２ｎＭ、基質を１０ｕＭとした。ＤＭＳＯの最終濃度は、１％とした。検定プレートは、室温で１５分間インキュベートした後、Ｔｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅにおいて、検出に４０５ｎｍの励起波長および５０５ｎｍの発光波長を使用して読み取った。
【０５３８】
本発明のある特定の化合物の生物活性を、上述の検定の１つまたは複数において試験した。結果を表１に示す。
【０５３９】
【表２−１】
2018516254.tif 000106
【０５４０】
【表２−２】
2018516254.tif 000107
【０５４１】
【表２−３】
2018516254.tif 000108
【０５４２】
【表２−４】
2018516254.tif 000109
【０５４３】
【表２−５】
2018516254.tif 000110
【０５４４】
【表２−６】
2018516254.tif 000111
【０５４５】
誘発大腸炎マウスモデル
方法
ＩＢＤのＤＳＳ（デキストラン硫酸ナトリウム）誘発大腸炎マウスモデルにおいて、実施例１とスルファサラジンを評価した。健康な若い雌ＢＡＬＢ／Ｃマウスにおいて、飲用水中に４％のＤＳＳ、分子量３６，０００〜５０，０００（ｗｔ／ｖｏｌ）を制約なく７日間提供した後、もう７日間は水のみを提供することにより、実験的な大腸炎を誘発させた。研究開始時に、マウスは、７週齢〜８週齢の間であり、体重が１８〜２０ｇであった。マウスはすべて、Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、米国０４６０９メイン州バーハーバーから入手した。試験品である実施例１および賦形剤を、１日目から１日１回皮下（ｓｃ）投与し、１４日目まで継続した。陽性対照であるスルファサラジンは、５日目から１日１回経口（ｐｏ）投与し、１４日目まで継続した（表２）。投与前、およびその後は１４日間毎日、体重を記録した。５日目から１日おきにマウスの臨床評価を実施した。臨床評価は、体重、便軟度、および便中の血液の存在を含み、表３に従って得点をつけた。研究の終わりに、ＣＯ２窒息を使用してマウスを屠殺し、結腸盲腸接合部から肛門までの大腸を取り出し、洗浄し、ＰＢＳを使用してすべての糞便物質を清掃し、寸法をとり、秤量した。データは、平均±標準誤差（ＳＥＭ）として示す。データは、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ  ｐｏｓｔ−ｔｅｓｔを使用する二元配置分散分析（ｔｗｏ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）を使用して分析した。群は、ｐ＜０．０５で有意とみなした。
【０５４６】
結果
ＤＳＳの投与によって、賦形剤処置マウスでは、体重、疾患活動指数、および結腸長さの百分率変化に基づく、大腸炎の発症がもたらされた。体重増加の減少が６日目から１１日目まで観察され、次いで、回復し始めた。実施例１を５０ｍｇ／体重ｋｇで皮下投与すると、体重の減少、疾患活動指数（ＤＡＩ）、および結腸長さを含めた、調べたパラメータのすべてにおいて著しい改善が示された。
【０５４７】
【表３】
2018516254.tif 000112
【０５４８】
【表４】
2018516254.tif 000113
【０５４９】
結果から、実施例１の化合物が、スルファサラジンの１００ｍｇ／ｋｇでの経口投与と同様の大腸炎の改善を示したことが証明される（図１〜３）。
【０５５０】
当業者には、本教示の真意および本質的な特徴から逸脱することなく、本明細書に記載するものの変形形態、変更形態、および他の履行形態が見出されよう。したがって、本教示の範囲は、先の説明的な記述によってではなく、それよりも、以下の請求項によって規定され、請求項の均等性の意味および範囲内にあるすべての変更がその中に包含されるものとする。
【０５５１】
限定はしないが、特許、特許出願、書籍、技術文書、業界誌、および雑誌論文を含めて、本明細書において記載または参考文献として引用している、印刷された刊行物はそれぞれ、その全体が、すべての意図で参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2018516254.tif 000116
【図２】
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【図３】
2018516254.tif 000118
【国際調査報告】
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