(57)【要約】  本発明は、膀胱癌のための膀胱内療法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
膀胱癌のための療法の方法における使用のための、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体を含む組成物であって、前記組成物が、膀胱癌を有する患者の膀胱に注入される、使用のための組成物。
【請求項２】
前記組成物が、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体または抗ＰＤ−ｌ抗体のいずれかを含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記組成物が、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および抗ＰＤ−ｌ抗体を含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記抗ＰＤ−Ｌｌ抗体が、ＭＰＤＬ３２８０Ａである、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記抗ＰＤ−ｌ抗体が、ペンブロリズマブまたはニボルマブである、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記組成物が、治療有効量の抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記組成物が、半固体組成物または液体組成物である、請求項１〜６のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項８】
前記組成物が、液体組成物、好ましくは液体担体中の抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体を含む組成物である、請求項１〜７のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記液体担体が、水または水溶液、好ましくは緩衝水溶液である、請求項８に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、水を含む液体組成物であり、前記組成物のｐＨが、４．５〜７．５の範囲内である、請求項７に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、カテーテルを通して前記膀胱に注入され、前記膀胱中に約２０分〜約３時間放置される、請求項１〜１０のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、ヘキシル５−ＡＬＡエステルまたはその薬学的に許容される塩をさらに含み、前記患者の膀胱への前記組成物の注入後、前記膀胱の内部が、光に曝露される、請求項１〜１１のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記組成物中のヘキシル５−ＡＬＡエステルの濃度が、前記組成物の総重量の０．１〜５重量％の範囲内またはＨＡＬの薬学的に許容される塩の当量濃度である、請求項１２に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、液体担体中、好ましくは水または水溶液中、最も好ましくは緩衝水溶液中での、凍結乾燥されたａ）抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体、ならびにｂ）凍結乾燥されたヘキシル５−ＡＬＡエステルまたはその薬学的に許容される塩の再構成により得られた液体組成物である、請求項１２および１３に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、カテーテルを通して前記膀胱に注入され、前記膀胱中に約２０分〜約３時間放置される、請求項１２〜１４のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
前記膀胱の内部が、白色光および／または青色光および／または赤色光に曝露される、請求項１２〜１５のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１７】
前記膀胱の内部が、白色光、続いて青色光に曝露される、請求項１６に記載の使用のための組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者のための術前補助療法の方法における使用のためのものである、請求項１〜１１に記載の使用のための組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者のための術前補助療法の方法における使用のためのものである、請求項１２〜１５に記載の使用のための組成物。
【請求項２０】
術前補助療法の前記方法および膀胱切除術の実施間の時間が、０〜６週間である、請求項１８および１９に記載の使用のための組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、経尿道的切除術（ＴＵＲ）を受ける膀胱癌患者のための補助療法の方法における使用のためのものである、請求項１〜１１に記載の使用のための組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、経尿道的切除術（ＴＵＲ）を受ける膀胱癌患者のための補助療法の方法における使用のためのものである、請求項１２〜１５に記載の使用のための組成物。
【請求項２３】
補助療法の前記方法および前記ＴＵＲの実施間の時間が、０〜６週間である、請求項２１および２２に記載の使用のための組成物。
【請求項２４】
補助療法の前記方法および前記ＴＵＲが、同時に実施される、請求項２２に記載の使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、膀胱癌のための膀胱内（すなわち、膀胱の内部）療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
膀胱癌は、毎年３３万件超の新たな症例および１年当たり１３万件超の死亡を伴う、世界中で９番目に多い一般的な癌の診断である。いずれかの時点において、２７０万人が膀胱癌歴を有する。
【０００３】
膀胱癌の診断は、最終的には膀胱の膀胱鏡検査（膀胱鏡検査法）および切除された組織の組織学的評価に依存する。一般に、膀胱鏡検査法は、可撓性の装置を使用して、診療室において最初に行われる。膀胱癌の初期診断では、症例の７０％は筋層非浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）、約３０％は筋層浸潤性膀胱癌（ＭＩＢＣ）と診断される。
【０００４】
膀胱鏡検査法中に膀胱腫瘍が検出された場合、患者は、経尿道的切除術（ＴＵＲ）、すなわち、膀胱が尿道経由で可視化され、腫瘍および病変が切除される手術を受けるであろう。ＮＭＩＢＣの場合、こうした切除術は、腫瘍を完全に除去するものであり、ＭＩＢＣの場合、こうした切除術は、対症療法的性質のものである。腫瘍の切除の他に、ＴＵＲはまた、病理医による切除された腫瘍／腫瘍生検の正確な組織学的診断を可能にするために実施される。
【０００５】
ＭＩＢＣを有する患者について、標準的な処置は、根治的膀胱切除術、すなわち、膀胱ならびに、男性では前立腺および精嚢であり、女性では子宮および付属器である、隣接する器官の除去である。これは、所属リンパ節の郭清も含む。膀胱切除術はまた、進行のリスクの高いＮＭＩＢＣを有する患者、すなわち、多発性再発性高悪性度腫瘍または高悪性度Ｔ１腫瘍または上皮内癌（ＣＩＳ）を併発する高悪性度腫瘍を有する患者において推奨されている。さらに、膀胱切除術は、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）免疫療法を受けたが、こうした処置が失敗した、ＮＭＩＢＣを有する患者において推奨されている。
【０００６】
ＭＩＢＣ処置のゴールドスタンダードであり、ある種のＮＭＩＢＣを有する患者において推奨されているが、根治的膀胱切除術は、約５０％の患者の５年生存しかもたらしていない。これらの不満足な結果を向上させるために、術前補助療法の使用が１９８０年代から研究されている。
【０００７】
現在では、術前補助放射線療法および術前補助化学療法が使用されている。術前補助放射線療法では、放射線療法後の癌のダウンステージングには約４〜６週間かかる。しかしながら、局所進行性膀胱癌を有する患者における９０日を超える手術の遅れが、膀胱外疾患の顕著な増加（８１対５２％）を引き起こすことを示した。術前補助放射線療法は、手術可能なＭＩＢＣのための術前補助放射線療法が生存を増加させることを支持するデータが存在しないので、ＭＩＢＣについての現行の欧州ガイドラインによって推奨されていない。
【０００８】
術前補助化学療法は、微小転移性疾患の負荷が低いと見込まれる場合、化学療法は最も早い時点で行われること、化学療法の忍容性は膀胱切除術後よりもその前のほうが良好であると予想されること、ならびに仮説上、微小転移性疾患を有する患者は術前補助療法に応答し、主にリンパ節の陰性および切除断端の陰性により確定される好ましい病理学的状態を明らかにし得ることを含む、多くの利点を有する。術前補助シスプラチン含有化学療法は、顕著に生存を増加させること（５年時生存における５％の確かな増加）を示した。しかしながら、上述のように、膀胱切除術の遅延は、化学療法に対して感受性ではない患者における転帰を悪化させ得、一般的には、術前貧血および神経障害が、膀胱切除術に先行して術前補助化学療法を受けている患者においてより多く見られる。ＭＩＢＣ状態についての現行の欧州ガイドラインは、「…術前補助化学療法は、患者選別、現在の手術手技の発達、および現在の化学療法の組み合わせに関してその限界がある」と記述する。よって、膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者、すなわち、多発再発性高悪性度腫瘍または高悪性度Ｔ１腫瘍または上皮内癌（ＣＩＳ）を併発する高悪性度腫瘍を含む、進行のリスクの高いＭＩＢＣまたはＮＭＩＢＣと診断された膀胱癌患者のための術前補助療法には改善の余地がある。
【０００９】
ＮＭＩＢＣを有する患者について、標準的な処置は、ＴＵＲによる腫瘍の切除である。患者の膀胱への、ＨＡＬまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の注入、およびその膀胱の内部を青色光に曝露することは、膀胱切除術および／またはＴＵＲ中の膀胱癌の可視化を向上させるのに使用され得る。標準的な手術として、膀胱切除術およびＴＵＲは、白色光を使用して行われる。しかしながら、白色光の使用は、存在するが目に見えない病変を捉え損なうので、こうした手術では、光力学的診断（ＰＤＤ）が使用されることが多い。ＰＤＤは、光増感剤またはその前駆体（すなわち、「光感作性薬剤」）の対象の領域への投与を伴う。光増感剤またはその前駆体は細胞中に取り込まれ、そこで光増感剤の前駆体は活性増感剤に変換される。対象の領域の適切な波長の光へ曝露後、光増感剤が励起され、その基底状態への緩和後、蛍光が発生する。
【００１０】
ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ヘキサアミノレブリネート、ＨＡＬ）およびその塩は、こうした光感作性薬剤である。ＨＡＬは、好ましくは、急速に増殖する細胞、例えば、腫瘍細胞に浸透し、そこで光増感剤および蛍光化合物であるポルフィリンに変換される。その後の青色光照射下で、ポルフィリンは赤色光を放出し、これにより腫瘍の特異的かつ正確な可視化を可能にする。米国およびカナダにおいてＣｙｓｖｉｅｗ（登録商標）として販売される、Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）（Ｐｈｏｔｏｃｕｒｅ  ＡＳＡ，Ｎｏｒｗａｙ）は、ＨＡＬを含む市販の承認薬であり、膀胱切除術およびＴＵＲ手術におけるＰＤＤに使用されている。
【００１１】
ＮＭＩＢＣを有する患者において、ＨＡＬ誘導型膀胱切除術およびＴＵＲは、乳頭状腫瘍および扁平上皮内癌（ＣＩＳ）の病変の両方の検出を向上させたが、その後者は、白色光単独で検出するのが難しい。ＮＭＩＢＣを有する患者における膀胱癌のＨＡＬ誘導型ＴＵＲは、こうした手術後の残留腫瘍の割合をさらに低減し、白色光ＴＵＲ単独と比較して、優れた無再発生存（ＲＦＳ）率および長いＲＦＳ期間をもたらした（Ｒｉｎｋ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ  ４（６４），２０１３，６２４参照）。ＮＭＩＢＣについての現行の欧州ガイドラインおよびいくつかの専門家グループの合意声明は、ＮＭＩＢＣの手術の様々な場面においてＨＡＬ誘導型ＴＵＲの使用を推奨し、初期ＴＵＲにおける全てのＮＭＩＢＣ患者に対してその使用を推奨する者もいる（Ｗｉｔｊｅｓ  ＪＡ，ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ  １（６６），２０１４，８６３参照）。
【００１２】
ＴａＴ１腫瘍はＨＡＬ誘導型ＴＵＲにより完全に切除することができ、ＨＡＬ誘導型ＴＵＲは再発率に好影響を及ぼすが、これらの腫瘍は、限られた症例数で再発し、筋層浸潤性膀胱癌に進行し得る。したがって、全ての患者において、補助療法、すなわち、補助化学療法または、補助化学療法および補助免疫療法を考慮する必要がある。療法の選択は、個々の患者にとって許容されるリスクに応じて異なるように考慮され得る。通常、患者は、ＴＵＲ直後に膀胱への化学療法で１回の注入を受けるであろう。さらなる補助膀胱内療法の必要性は、患者の予後に依存する。腫瘍再発のリスクの低い患者において、１回の迅速な化学療法での注入は、再発のリスクを低減し、標準的な処置として考慮される。すなわち、これらの患者において再発前にさらなる処置は行われない。しかしながら、他の患者については、再発および／または進行の可能性がかなり高いので、１回の迅速な化学療法での注入では処置は不完全なままである。１回の化学療法薬で有効性に優れるものはない。マイトマイシンＣ、エピルビシン、およびドキソルビシンは、全て有益な効果を示している。しかしながら、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）が選択薬となることが多い。
【００１３】
ＮＭＩＢＣの処置についてＥＡＵガイドラインに従い、ＴａＴ１腫瘍を有する患者のうち、中間または高再発リスクおよび、中間または高進行リスクの患者は、１回の迅速な化学療法注入に続いて、最低１年のカルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）免疫療法、またはさらなる化学療法注入が行われるべきである。膀胱のＣＩＳを有する患者は、少なくとも１年間の膀胱内へのＢＣＧ免疫療法が指示されている。
【００１４】
ＢＧＣでの免疫療法を最適化するには、ＢＣＧの毒性がより重要な問題となる。膀胱内化学療法と比較してより顕著なＢＣＧの副作用の結果は、ＢＣＧの使用について依然としてためらいを生じるものである。ＢＣＧによる敗血症での死亡ならびに高頻度のＢＣＧによる誘発性膀胱炎およびアレルギー反応は、その使用を危うくしている。加えて、ＢＣＧの処置の失敗は珍しくない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上記の観点から、膀胱癌治療のために新たなタイプの補助療法および術前補助療法の高いニーズがある。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
こうした新たな療法は、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体の使用を含む。抗ＰＤ−Ｌｌは、ＰＤ−Ｌ１と呼ばれるタンパク質に干渉するように設計された治験用モノクローナル抗体である。抗ＰＤ−Ｌｌは、癌細胞および腫瘍浸潤免疫細胞に発現したＰＤ−Ｌ１を標的化し、これがＴ細胞の表面上のＰＤ−１およびＢ７．１に結合するのを防止する。ＰＤ−Ｌ１を阻害することにより、抗ＰＤ−Ｌｌは、Ｔ細胞の活性化を可能にし、癌細胞、例えば、膀胱癌細胞を効果的に検出および攻撃するＴ細胞の能力を回復し得る。
【００１７】
別の新たな療法は、抗ＰＤ−ｌ抗体の使用、好ましくは抗ＰＤ−ｌ抗体を含む。抗ＰＤ−ｌは、多くの癌タイプ、例えば、膀胱癌において高レベルで存在するＰＤ−Ｌ１（プログラム死−配位子１）タンパク質に結合する治験用モノクローナル抗体である。抗ＰＤ−ｌ療法は、ＰＤ−１受容体との相互作用を競合的に遮断することにより、抗癌Ｔ細胞応答を回復すると考えられる。
【００１８】
よって、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および抗ＰＤ−１抗体は、免疫細胞（特にキラーＴ細胞）と癌細胞との間と同じメカニズムの相互作用を示す異なる成分を標的化するが、同様の治療効果を有する。抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、癌細胞に発現したＰＤ−Ｌ１（プログラム死配位子−１）を標的化するが、抗ＰＤ−１抗体は、このメカニズムの他の半分、キラーＴ細胞に発現したＰＤ−１（プログラム死受容体−１）を標的化する。
【００１９】
抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および抗ＰＤ−ｌ抗体のどちらも、主に非経口または静脈内投与のためのものである。こうした投与は、薬物が全身に分布することによる副作用を引き起こし得る。
【００２０】
我々はここで、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体が、膀胱癌を有する患者における膀胱内療法に使用されることを示す。
第１の態様では、本発明は、膀胱癌の患者における膀胱癌のための療法の方法であって、その患者の膀胱への、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体を含む組成物の注入を含む、方法を提供する。
【００２１】
代替の第１の態様では、本発明は、膀胱癌のための療法の方法における使用のための、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体を含む組成物であって、その組成物が、膀胱癌を有する患者の膀胱に注入される、使用のための組成物を提供する。
【００２２】
「抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体」という用語は、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体を含む、もしくは抗ＰＤ−ｌ抗体を含むか、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および抗ＰＤ−ｌ抗体の両方を含むかのいずれかである、本発明における使用のための組成物を意味する。
【００２３】
好ましい抗ＰＤ−Ｌｌ抗体は、Ｒｏｃｈｅによるもの、好ましくはＭＰＤＬ３２８０Ａである。その好ましい抗ＰＤ−Ｌｌ抗体は、ＷＯ２０１０／０７７６３４、ＷＯ２０１３／０１９９０６、およびＷＯ２０１３／１８１４５２に記載され、その全内容が本明細書に参照により組み込まれる。
【００２４】
好ましい抗ＰＤ−ｌ抗体は、Ｍｅｒｃｋによるもの、好ましくはペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）である。こうした好ましい抗ＰＤ−ｌ抗体は、ＷＯ２００８／１５６７１２、ＷＯ２００９／１１４３３５、およびＷＯ２０１３／０７９１７４に記載され、その全内容が本明細書に参照により組み込まれる。
【００２５】
他の好ましい抗ＰＤ−ｌ抗体は、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂによるもの、好ましくはニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）である。こうした好ましい抗ＰＤ−ｌ抗体は、ＷＯ２００４／００４７７１に記載され、その全内容が本明細書に参照により組み込まれる。
【００２６】
本発明の文脈における膀胱癌は、筋層浸潤性膀胱癌（ＭＩＢＣ）または筋層非浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）のいずれかである。
膀胱切除術が予定されている、すなわち、多発再発性高悪性度腫瘍または高悪性度Ｔ１腫瘍または上皮内癌（ＣＩＳ）を併発する高悪性度腫瘍を含む、進行のリスクの高いＭＩＢＣまたはＮＭＩＢＣのいずれかを有する患者について、本発明に従った療法は、術前補助療法である。「術前補助療法」という用語は、疾患のための主要な処置の前の／主要な処置に先行する治療薬の投与を意味する。本発明の文脈において、こうした患者のための主要な処置は膀胱切除術であり、疾患は、多発再発性高悪性度腫瘍または高悪性度Ｔ１腫瘍または上皮内癌（ＣＩＳ）を併発する高悪性度腫瘍を含む、進行のリスクの高いＭＩＢＣまたはＮＭＩＢＣである。
【００２７】
よって、１つの実施形態では、本発明は、膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者における膀胱癌のための術前補助療法の方法であって、その患者の膀胱への、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体を含む組成物の注入を含む、方法を提供する。
【００２８】
別の実施形態では、本発明は、膀胱癌のための術前補助療法の方法における使用のための、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体を含む組成物であって、前記組成物が、膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者の膀胱に注入される、使用のための組成物を提供する。
【００２９】
膀胱切除術が推奨されていないＮＭＩＢＣを有する、例えば、低い再発および進行リスクを有するＴａＴ１腫瘍、または中間もしくは高い再発リスクおよび中間進行リスクを有するＴａＴ１腫瘍、またはＣＩＳを有する患者において、本発明に従った療法は、補助療法である。「術前補助療法」という用語は、疾患のための主要な処置に加えた治療薬の投与を意味する。本発明の文脈において、こうした患者のための主要な処置は、ＴＵＲであり、疾患は、膀胱切除術が推奨されないＮＭＩＢＣである。
【００３０】
よって、さらなる実施形態では、本発明は、ＴＵＲを受ける膀胱癌患者における膀胱癌のための補助療法の方法であって、前記患者の膀胱への、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体を含む組成物の注入を含む、方法を提供する。
【００３１】
別のさらなる実施形態では、本発明は、膀胱癌のための補助療法の方法における使用のための、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体を含む組成物であって、前記組成物が、ＴＵＲを受ける膀胱癌患者の膀胱に注入される、使用のための組成物を提供する。
【００３２】
本発明に従った補助療法は、前記ＴＵＲに先行して、それと同時に、またはその後に実施することができる。
本発明における使用のための組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤を含んでもよい。本発明における使用のための組成物は、好ましくは半固体組成物または液体組成物である。「半固体」という用語は、固体でも液体でもない物理的状態を示す。半固体（または擬固体）は、いくつかの点で固体に類似し、例えば、半固体は、その自重を支持し、その形状を保持することができ、これに圧力を加えるものとの形状適合性を有し、または圧力下で流動する能力のような、液体のいくつかの特性も有する。半固体は、干渉されていないシステムに固体的特性を与えるには十分であるが、加圧下では容易に破壊および再編成される三次元構造により特徴づけられる。半固体は、固体と液体との中間の剛性および粘性を有する。好ましい半固体組成物は、フォーム、ゲル、およびローションであり、好ましくは低粘性ゲルおよびローションである。しかしながら、液体組成物、特に抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体の溶液または懸濁液である、すなわち、より好ましくは液体担体中の抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体を含む、液体組成物が好ましい。好ましい液体担体は、水または水溶液であり、最も好ましくは緩衝水溶液である。
【００３３】
本発明における使用のための組成物が、水を含む液体組成物である場合、前記組成物のｐＨは、好ましくは４．５〜７．５の範囲内である。
本発明における使用のための組成物は、好ましくは治療有効量の抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体を含む。こうした治療有効量は、膀胱への１回以上の注入で投与することができる。本発明の目的について、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体の治療有効量は、少なくとも主要な処置、すなわち、膀胱切除術またはＴＵＲと共に治療処置を完遂するのに十分な量である。他の術前補助または補助処置は、本発明の療法、例えば、術前補助放射線療法、（術前）補助化学療法、または（術前）補助免疫療法と共に実施され得る。
【００３４】
膀胱に注入される、本発明における使用のための組成物の量は、患者の膀胱容量および膀胱サイズに応じて変動し得る。一般に、約５０ｍｌ容量の組成物が注入される。
本発明における使用のための組成物は、カテーテルを通して好ましくは空の膀胱に注入され、膀胱中に約２０分〜約３時間、より好ましくは約３０分〜約２時間、最も好ましくは１時間以上放置される。
【００３５】
別の実施形態では、本発明の組成物は、ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容される塩をさらに含む。
上述のように、ＮＭＩＢＣを有する患者におけるＨＡＬ誘導型のＴＵＲは、白色光単独のＴＵＲと比較して、優れた無再発生存（ＲＦＳ）率および長いＲＦＳ期間をもたらした。また、ＭＩＢＣを有する患者におけるＨＡＬ誘導型のＴＵＲは、無再発生存期間に影響を及ぼすようである。膀胱切除術を受けた２６８人の継続患者において、患者が膀胱切除術に先行してＨＡＬ誘導型のＴＵＲを受けたか、またはＴＵＲが白色光単独で実施されたかが遡及的に調査された。Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ分析が使用され、無再発生存期間（ＲＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）が推定された。３年無再発生存率は、ＨＡＬ誘導型のＴＵＲの患者において６９．８％、および白色光単独のＴＵＲ患者において５８．２％であった。３年生存率は、ＨＡＬ誘導型のＴＵＲの患者において６５．０％、および５６．６％であった。これらの結果は、ＨＡＬ誘導型のＴＵＲが、ＭＩＢＣを有する患者における膀胱切除術後の無再発生存率の増加と関連付けられることを示す（Ｇ．Ｇａｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｕｒｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．８２，Ｉｓｓｕｅ  ３，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，Ｕｎｍｏｄｅｒａｔｅｄ  Ｐｏｓｔｅｒｓ，ＵＰ．０４６参照）。
【００３６】
よって、本発明に従った療法における別の実施形態では、ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容される塩をさらに含む組成物が使用され、前記患者の膀胱への前記組成物の注入後、前記膀胱の内部が、光に曝露される。
【００３７】
よって、第２の態様では、本発明は、膀胱癌患者における膀胱癌のための療法の方法であって、（ｉ）前記患者の膀胱への、ａ）抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体ならびにｂ）ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の注入と、（ｉｉ）その膀胱の内部の光への曝露とを含む、方法を提供する。
【００３８】
代替の第２の態様では、本発明は、膀胱癌のための療法の方法における使用のための、ａ）抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体ならびにｂ）ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、前記療法が、（ｉ）膀胱癌を有する患者の膀胱への、前記組成物の注入と、（ｉｉ）前記膀胱の内部の光への曝露とを含む、使用のための組成物を提供する。
【００３９】
「５−ＡＬＡ」という用語は、５−アミノレブリン酸、すなわち、５−アミノ−４−オキソ−ペンタン酸を示す。
「ヘキシル５−ＡＬＡエステル」（ＨＡＬ）という用語は、ｎ−ヘキシルアミノレブリネート、すなわち、ｎ−ヘキシル５−アミノ−４−オキソ−ペンタノエートを示す。
【００４０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、乾燥医薬製品における使用に適し、例えば、安全性、バイオアベイラビリティ、および忍容性に関連した要件を満たす塩を示す（例えば、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２参照）。
【００４１】
ヘキシル５−ＡＬＡエステルの合成は、当該技術分野において知られており、例えば、ＷＯ９６／２８４１２に記載されるように調製することができ、その全内容が本明細書に参照により組み込まれる。簡潔に、ヘキシル５−ＡＬＡエステルは、触媒、例えば、酸の存在下での５−ＡＬＡのヘキサノールとの反応により調製され得る。さらに、ヘキシル５−ＡＬＡエステル塩酸塩は、例えば、Ｈｅｘｖｉｘ（登録商標）（Ｐｈｏｔｏｃｕｒｅ  ＡＳＡおよびＩｐｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａ  ＳＡ）またはＣｙｓｖｉｅｗ（登録商標）（Ｐｈｏｔｏｃｕｒｅ  Ｉｎｃ．）の形態で市販されている。
【００４２】
本発明の実施形態における使用のためのヘキシル５−ＡＬＡエステルは、好ましくは薬学的に許容される塩の形態である。こうした塩は、好ましくは、薬学的に許容される有機または無機酸での酸付加塩である。適切な酸としては、例えば、塩酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、スルホン酸、およびスルホン酸誘導体が挙げられ、ＡＬＡエステルの塩および後者の酸は、Ｐｈｏｔｏｃｕｒｅ  ＡＳＡのＷＯ２００５／０９２８３８に記載され、その全内容が本明細書に参照により組み込まれる。好ましい酸は、塩酸、すなわちＨＣｌである。塩形成のための合成手順は、当該技術分野において従来的なものであり、例えば、ＷＯ２００５／０９２８３８に記載されている。
【００４３】
本発明における使用のための組成物中のＨＡＬの濃度は、好適には、組成物の総重量の０．１〜５重量％の範囲内またはＨＡＬの薬学的に許容される塩の相当濃度、好ましくは０．１５〜３．５％、最も好ましくは０．１７％である。最も好ましい実施形態では、ＨＡＬの塩酸塩が、組成物に０．２％の濃度で使用される。
【００４４】
好ましい実施形態では、本発明における使用のための、ａ）抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体ならびにｂ）ＨＡＬまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、液体組成物である。好ましい液体担体は、水または水溶液であり、最も好ましくは緩衝水溶液である。
【００４５】
好ましい実施形態では、液体担体は、水性リン酸塩緩衝液、好ましくは無水リン酸二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、および水を含むリン酸緩衝液である。本発明における使用のための、ａ）抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体ならびにｂ）ＨＡＬまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物が、水を含む組成物である場合、前記組成物は、４．５〜７．５の範囲内、より好ましくは５．７〜７．２の範囲内のｐＨを有する。
【００４６】
膀胱に注入される、ａ）抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体ならびにｂ）ＨＡＬまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の量は、患者の膀胱容量および膀胱サイズに応じて変動し得る。一般に、約５０ｍｌの体積の組成物が注入される。
【００４７】
本発明における使用のための、ａ）抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体ならびにｂ）ＨＡＬまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、カテーテルを通して好ましくは空の膀胱に注入され、膀胱中に約２０分〜約３時間、より好ましくは約３０分〜約２時間、最も好ましくは１時間以上放置される。患者が組成物を１時間保持することができない場合、膀胱への組成物の注入から膀胱の内部の光への曝露の開始まで、少なくとも１時間を経過させるべきである。
【００４８】
膀胱の内部を光に曝露するために、ヘキシル５−ＡＬＡエステルを励起するのに適したいずれかの波長の光が使用され得る。白色光、すなわち、約３５０〜７００ｎｍの波長を有する可視光および／または青色光、すなわち、約３６０ｎｍ〜約４５０ｎｍの波長および／または赤色光、すなわち、約６００〜６７０ｎｍの波長が好ましい。および／またはという用語は、例えば、膀胱の内部が、白色もしくは青色いずれかの光、または白色光および青色光であって、同時でなく、曝露されることを意味する。白色光および／または青色光が特に好ましく、白色光の後に青色光がより好ましい。
【００４９】
膀胱の内部を光に曝露するためには、膀胱の内部に白色光および青色光の両方の照射を可能にする認可された膀胱鏡光源が好ましい。こうした膀胱鏡は、例えば、Ｋａｒｌ  Ｓｔｏｒｚ（Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｄ−Ｌｉｇｈｔ  Ｃ（ＰＤＤ）Ｓｙｓｔｅｍ）、Ｏｌｙｍｐｕｓ、またはＲｉｃｈａｒｄ  Ｗｏｌｆから市販されている。赤色光の照射には、こうした装置を適切なフィルターで改造してもよい。こうした膀胱鏡光源は、硬性なものまたは柔軟なものであってもよい。
【００５０】
白色および青色光の使用で、膀胱内部の照射中に与えられる光線量は、変動し得るが、好ましくは０．０１〜１００Ｊ／ｃｍ２、より好ましくは０．０３〜４０Ｊ／ｃｍ2、最も好ましくは０．１〜３Ｊ／ｃｍ2である。４７〜８２ｍＷの範囲内の出力を有する膀胱鏡光源について、こうした光線量は、約１０〜３０分間（ヒト膀胱について３００ｃｍ2の表面積に基づいて計算される）で提供される。
【００５１】
本発明に従った療法の方法は、膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者のための術前補助療法として使用することができる。
よって、１つの実施形態では、本発明は、膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者における膀胱癌のための術前補助療法の方法であって、（ｉ）前記患者の膀胱への、ａ）抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体ならびにｂ）ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の注入と、（ｉｉ）前記膀胱の内部の光への曝露とを含む、方法を提供する。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、膀胱癌のための術前補助療法の方法における使用のための、ａ）抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体ならびにｂ）ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、前記療法が、（ｉ）膀胱切除術が予定されている膀胱癌を有する患者の膀胱への、前記組成物の注入と、（ｉｉ）前記膀胱の内部の光への曝露とを含む、使用のための組成物を提供する。
【００５３】
本発明の術前補助療法の方法、すなわち、膀胱への、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／もしくは抗ＰＤ−ｌ抗体またはａ）抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／もしくは抗ＰＤ−ｌ抗体ならびにｂ）ＨＡＬもしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物の注入、ならびに前記膀胱の内部の光への曝露と、膀胱切除術との間の時間は、変動し得るが、好ましくは０〜６週間、例えば、０〜１、２、３、４、５、または６週間、より好ましくは０〜３週間、例えば、１または２週間である。「０」は、膀胱切除術が、光照射が終了した直後に実施されることを意味する。これは患者が麻酔をかけられるのが１回のみであるという利点を有する。
【００５４】
前述のように、膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者は、多発性再発性高悪性度腫瘍または高悪性度Ｔ１腫瘍または上皮内癌（ＣＩＳ）を併発する高悪性度腫瘍を含む、進行のリスクの高いＭＩＢＣまたはＮＭＩＢＣと診断された患者である。
【００５５】
本発明の術前補助療法は、膀胱切除術に先行して１回または繰り返し実施、すなわち、２回以上、例えば、３、４、５、または６回、処置間の期間を、例えば、４日〜４週間、例えば、１、２、または３週間として、実施することができる。
【００５６】
本発明の術前補助療法は、術前補助放射線療法、例えば、シスプラチン、メトトレキサート、ビンブラスチン、バルルビシン、アドリアマイシン、マイトマイシンＣ、またはそれらの組み合わせでの術前補助化学療法（膀胱内注入または全身投与）、および例えば、ＢＣＧでの術前補助免疫療法（膀胱内注入または全身投与）を含む、他の術前補助療法に先行して、それと同時に、またはその後に実施することができる。
【００５７】
膀胱切除術後、患者は、例えば、シスプラチン、メトトレキサート、ビンブラスチン、アドリアマイシン、ゲムシタビン、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、またはそれらの組み合わせでの全身補助化学療法を受けることができる。あるいは、またはそれに加えて、患者は、例えば、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体での全身補助免疫療法を受けることができる。
【００５８】
本発明に従った療法の方法は、ＴＵＲを受ける膀胱癌患者、すなわち、ＮＭＩＢＣと診断された患者のための補助療法として使用することができる。
よって、さらなる実施形態では、本発明は、ＴＵＲを受ける膀胱癌患者における膀胱癌のための補助療法の方法であって、（ｉ）前記患者の膀胱への、ａ）抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体ならびにｂ）ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の注入と、（ｉｉ）前記膀胱の内部の光への曝露とを含む、方法を提供する。
【００５９】
別のさらなる実施形態では、本発明は、膀胱癌のための補助療法の方法における使用のための、ａ）抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体ならびにｂ）ヘキシル５−ＡＬＡエステル（ＨＡＬ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、前記療法が、（ｉ）ＴＵＲを受ける膀胱癌を有する患者の膀胱への、前記組成物の注入と、（ｉｉ）前記膀胱の内部の光への曝露とを含む、使用のための組成物を提供する。
【００６０】
前記ＴＵＲと、本発明の補助療法、すなわち、膀胱への、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／もしくは抗ＰＤ−ｌ抗体を含む組成物の注入との間の時間は、好ましくは０〜６週間、例えば、０〜１、２、３、４、５、または６週間、より好ましくは０〜３週間、例えば、１または２週間である。「０」は、本発明に従った補助療法が、そのＴＵＲの直後に実施されることを意味する。
【００６１】
本発明に従った補助療法が、ａ）抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体ならびにｂ）ＨＡＬまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の膀胱への注入と、前記膀胱の内部の光への曝露とを含む場合、ＨＡＬの使用が腫瘍の検出および正確な切除を可能にするので、ＴＵＲは前記療法と同時に実施することができる。
【００６２】
本発明の補助療法は、（術前）補助放射線療法、例えば、シスプラチン、メトトレキサート、ビンブラスチン、バルルビシン、アドリアマイシン、マイトマイシンＣ、またはそれらの組み合わせでの（術前）補助化学療法（膀胱内注入または全身投与）、ならびに例えば、ＢＣＧまたは抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／もしくは抗ＰＤ−ｌ抗体での（術前）補助免疫療法（膀胱内注入または全身投与）を含む、他の術前補助または補助療法に先行して、それと同時に、またはその後に実施することができる。
【実施例】
【００６３】
本発明の様々な実施形態は下記のとおりである：
実施形態１：膀胱癌患者における膀胱癌のための療法の方法であって、前記患者の膀胱への、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体を含む組成物の注入を含む、方法。
【００６４】
実施形態２：前記組成物が、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体または抗ＰＤ−ｌ抗体のいずれかを含む、実施形態１に従った方法。
【００６５】
実施形態３：前記組成物が、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および抗ＰＤ−ｌ抗体を含む、実施形態１に従った方法。
【００６６】
実施形態４：前記抗ＰＤ−Ｌｌ抗体が、ＭＰＤＬ３２８０Ａである、前述の実施形態のいずれかに従った方法。
【００６７】
実施形態５：前記抗ＰＤ−ｌ抗体が、ペンブロリズマブまたはニボルマブである、前述の実施形態のいずれかに従った方法。
【００６８】
実施形態６：組成物が、治療有効量の抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体を含む、前述の実施形態のいずれかに従った方法。
【００６９】
実施形態７：組成物が、半固体組成物または液体組成物である、前述の実施形態のいずれかに従った方法。
【００７０】
実施形態８：組成物が、液体組成物、好ましくは液体担体中の抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体を含む組成物である、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
【００７１】
実施形態９：液体担体が、水または水溶液、好ましくは緩衝水溶液である、実施形態８に従った方法。
【００７２】
実施形態１０：組成物が、水を含む液体組成物であり、前記組成物のｐＨが、４．５〜７．５の範囲内である、実施形態７に従った方法。
【００７３】
実施形態１１：組成物が、カテーテルを通して膀胱に注入され、膀胱中に約２０分〜約３時間放置される、前述の実施形態のいずれかに従った方法。
【００７４】
実施形態１２：組成物が、ヘキシル５−ＡＬＡエステルまたはその薬学的に許容される塩をさらに含み、前記患者の膀胱への前記組成物の注入後、その膀胱の内部が、光に曝露される、前述の実施形態のいずれかに従った方法。
【００７５】
実施形態１３：組成物中のヘキシル５−ＡＬＡエステルの濃度が、組成物の総重量の０．１〜５重量％の範囲内またはＨＡＬの薬学的に許容される塩の当量濃度である、実施形態１２に従った方法。
【００７６】
実施形態１４：組成物が、液体担体中、好ましくは水または水溶液中、最も好ましくは緩衝水溶液中での、凍結乾燥されたａ）抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体ならびにｂ）凍結乾燥されたヘキシル５−ＡＬＡエステルまたはその薬学的に許容される塩の再構成により得られた液体組成物である、実施形態１２および１３に従った方法。
【００７７】
実施形態１５：組成物が、カテーテルを通して膀胱に注入され、膀胱中に約２０分〜約３時間放置される、実施形態１２〜１４のいずれかに従った方法。
【００７８】
実施形態１６：膀胱の内部が、白色光および／または青色光および／または赤色光に曝露される、実施形態１２〜１５のいずれかに従った方法。
【００７９】
実施形態１７：膀胱の内部が、白色光、続いて青色光に曝露される、実施形態１６に従った方法。
【００８０】
実施形態１８：前記方法が、膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者のための術前補助療法である、実施形態１〜１１に従った方法。
【００８１】
実施形態１９：前記方法が、膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者のための術前補助療法である、実施形態１２〜１５に従った方法。
【００８２】
実施形態２０：術前補助療法の前記方法および膀胱切除術の実施間の時間が、０〜６週間である、実施形態１８および１９に従った方法。
【００８３】
実施形態２１：前記方法が、経尿道的切除術（ＴＵＲ）を受ける膀胱癌患者のための補助療法である、実施形態１〜１１に従った方法。
【００８４】
実施形態２２：前記方法が、経尿道的切除術（ＴＵＲ）を受ける膀胱癌患者のための補助療法である、実施形態１２〜１５に従った方法。
【００８５】
実施形態２３：補助療法の前記方法およびそのＴＵＲの実施間の時間が、０〜６週間である、実施形態２１および２２に従った方法。
【００８６】
実施形態２４：補助療法の前記方法およびそのＴＵＲが、同時に実施される、実施形態２２に従った方法。
【００８７】
実施形態１ａ：膀胱癌のための療法の方法における使用のための、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体を含む組成物であって、前記組成物が、膀胱癌を有する患者の膀胱に注入される、使用のための組成物。
【００８８】
実施形態２ａ：前記組成物が、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体または抗ＰＤ−ｌ抗体のいずれかを含む、実施形態１ａに従った使用のための組成物。
【００８９】
実施形態３ａ：前記組成物が、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および抗ＰＤ−ｌ抗体を含む、実施形態１ａに従った使用のための組成物。
【００９０】
実施形態４ａ：前記抗ＰＤ−Ｌｌ抗体が、ＭＰＤＬ３２８０Ａである、前述の実施形態のいずれかに従った使用のための組成物。
【００９１】
実施形態５ａ：前記抗ＰＤ−ｌ抗体が、ペンブロリズマブまたはニボルマブである、前述の実施形態のいずれかに従った使用のための組成物。
【００９２】
実施形態６ａ：組成物が、治療有効量の抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体を含む、前述の実施形態のいずれかに従った使用のための組成物。
【００９３】
実施形態７ａ：組成物が、半固体組成物または液体組成物である、前述の実施形態のいずれかに従った使用のための組成物。
【００９４】
実施形態８ａ：組成物が、液体組成物、好ましくは液体担体中の抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体を含む組成物である、前述の実施形態のいずれかに従った使用のための組成物。
【００９５】
実施形態９ａ：液体担体が、水または水溶液、好ましくは緩衝水溶液である、実施形態８ａに従った使用のための組成物。
【００９６】
実施形態１０ａ：組成物が、水を含む液体組成物であり、その組成物のｐＨが、４．５〜７．５の範囲内である、実施形態７ａに従った使用のための組成物。
【００９７】
実施形態１１ａ：組成物が、カテーテルを通して膀胱に注入され、膀胱中に約２０分〜約３時間放置される、前述の実施形態のいずれかに従った使用のための組成物。
【００９８】
実施形態１２ａ：組成物が、ヘキシル５−ＡＬＡエステルまたはその薬学的に許容される塩をさらに含み、前記患者の膀胱への前記組成物の注入後、前記膀胱の内部が、光に曝露される、前述の実施形態のいずれかに従った使用のための組成物。
【００９９】
実施形態１３ａ：組成物中のヘキシル５−ＡＬＡエステルの濃度が、組成物の総重量の０．１〜５重量％の範囲内またはＨＡＬの薬学的に許容される塩の当量濃度である、実施形態１２ａに従った使用のための組成物。
【０１００】
実施形態１４ａ：組成物が、液体担体中、好ましくは水または水溶液中、最も好ましくは緩衝水溶液中での、凍結乾燥されたａ）抗ＰＤ−Ｌｌ抗体および／または抗ＰＤ−ｌ抗体ならびにｂ）凍結乾燥されたヘキシル５−ＡＬＡエステルまたはその薬学的に許容される塩の再構成により得られた液体組成物である、実施形態１２ａおよび１３ａに従った使用のための組成物。
【０１０１】
実施形態１５ａ：組成物が、カテーテルを通して膀胱に注入され、膀胱中に約２０分〜約３時間放置される、実施形態１２ａ〜１４ａのいずれかに従った使用のための組成物。
【０１０２】
実施形態１６ａ：膀胱の内部が、白色光および／または青色光および／または赤色光に曝露される、実施形態１２ａ〜１５ａのいずれかに従った使用のための組成物。
【０１０３】
実施形態１７ａ：膀胱の内部が、白色光、続いて青色光に曝露される、実施形態１６ａに従った使用のための組成物。
【０１０４】
実施形態１８ａ：前記組成物が、膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者のための術前補助療法の方法における使用のためのものである、実施形態１ａ〜１１ａに従った使用のための組成物。
【０１０５】
実施形態１９ａ：前記組成物が、膀胱切除術が予定されている膀胱癌患者のための術前補助療法の方法における使用のためのものである、実施形態１２ａ〜１５ａに従った使用のための組成物。
【０１０６】
実施形態２０ａ：術前補助療法のその方法および膀胱切除術の実施間の時間が、０〜６週間である、実施形態１８ａおよび１９ａに従った使用のための組成物。
【０１０７】
実施形態２１ａ：前記組成物が、経尿道的切除術（ＴＵＲ）を受ける膀胱癌患者のための補助療法の方法における使用のためのものである、実施形態１ａ〜１１ａに従った使用のための組成物。
【０１０８】
実施形態２２ａ：前記組成物が、経尿道的切除術（ＴＵＲ）を受ける膀胱癌患者のための補助療法の方法における使用のためのものである、実施形態１２ａ〜１５ａに従った使用のための組成物。
【０１０９】
実施形態２３ａ：補助療法の前記方法および前記ＴＵＲの実施間の時間が、０〜６週間である、実施形態２１ａおよび２２ａに従った使用のための組成物。
【０１１０】
実施形態２４ａ：補助療法の前記方法および前記ＴＵＲが、同時に実施される、実施形態２２ａに従った使用のための組成物。
【国際調査報告】
2018538308.tif 000002
2018538308.tif 000003