(57)【要約】  本明細書中で開示されるものは、粒子径が調節されており、見かけの溶解度が向上しており、溶解速度が上昇している安定した複合体であって、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛の、特に癌関連急性痛、原発性月経困難症における処置に有用である、セレコキシブ、その塩またはその誘導体を活性化合物として含む複合体である。より具体的には、本複合体には、即時再分散性、急性痛緩和のためのより早い作用開始をもたらす見かけの溶解度および透過性向上ならびにＧＩ関連副作用の軽減がある。本明細書中に記載の複合体、医薬組成物を処方および製造する方法ならびに処置の使用および方法がさらに開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
セレコキシブ、その塩またはその誘導体から選択される活性化合物と；ポリエチレングリコールのモノ−、ジ−およびトリグリセリドならびにモノ−およびジエステルから構成されるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロクサマー（エチレンオキシドおよび酸化プロピレンブロックのコポリマー）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、エチレンオキシド／酸化プロピレン四官能性ブロックコポリマーおよびｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートから選択される少なくとも１つの錯化剤と、を含む安定した複合体であって；次の特性：
ａ．生理的に適切な媒体中で即時に再分散性であること；
ｂ．固形で、ならびにコロイド溶液および／または分散液中で安定であること；
ｃ．少なくとも１ｍｇ／ｍＬの水中での見かけの溶解度を有すること；
ｄ．ＦａＳＳＩＦまたはＦｅＳＳＩＦの生物学的に適切な媒体中で分散される場合に少なくとも０．５ｘ１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有し、少なくとも１カ月の時間にわたり低下しないこと；
ｅ．ｐＨ＝６．８の人工唾液中で分散される場合に少なくとも０．４ｘ１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有すること
のうち少なくとも１つを保持することを特徴とする、安定した複合体。
【請求項２】
請求項１に記載の複合体であって、前記錯化剤が、ポリエチレングリコールのモノ−、ジ−およびトリグリセリドならびにモノ−およびジエステルから構成されるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロクサマー（エチレンオキシドおよび酸化プロピレンブロックのコポリマー）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、エチレンオキシド／酸化プロピレン四官能性ブロックコポリマーおよびｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートから選択される、複合体。
【請求項３】
請求項１に記載の複合体であって、前記錯化剤が、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー、ポリビニルピロリドンおよびポロクサマーから選択される、複合体。
【請求項４】
請求項１に記載の複合体であって、錯化剤がポリビニルピロリドンである、複合体。
【請求項５】
請求項１に記載の複合体であって、錯化剤がビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーである、複合体。
【請求項６】
請求項１に記載の複合体であって、錯化剤がポロクサマーである、複合体。
【請求項７】
請求項１に記載の複合体であって、ラウリル硫酸ナトリウムおよびラクトースの群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、複合体。
【請求項８】
請求項７に記載の複合体であって、前記薬学的に許容可能な賦形剤がラウリル硫酸ナトリウムである、複合体。
【請求項９】
請求項１に記載の複合体であって、前記複合体の粒子径が１０ｎｍ〜５００ｎｍの間の範囲で調節される、複合体。
【請求項１０】
請求項９に記載の複合体であって、前記粒子径が１０ｎｍ〜２００ｎｍの間である、複合体。
【請求項１１】
請求項１に記載の複合体であって、１つ以上のさらなる活性薬剤をさらに含む、複合体。
【請求項１２】
請求項９に記載の複合体であって、前記さらなる活性薬剤が、癌の何らかのタイプの処置に有用な薬剤から選択される、複合体。
【請求項１３】
請求項１に記載の複合体であって、最新の経口処方物と比較した場合、より早いｔｍａｘおよび作用開始までの時間を示す、複合体。
【請求項１４】
請求項１に記載の複合体であって、ａ）〜ｅ）に記載の特性のうち少なくとも２つを保持する、複合体。
【請求項１５】
請求項１に記載の複合体であって、ａ）〜ｅ）に記載の特性のうち少なくとも３つを保持する、複合体。
【請求項１６】
請求項１に記載の複合体であって、固形でＸ線非晶質の特徴を示す、複合体。
【請求項１７】
請求項１に記載の複合体であって、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）と比較した場合、溶解速度が上昇している、複合体。
【請求項１８】
セレコキシブ、その塩またはその誘導体の群から選択される活性化合物と；ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレン−グリコールグラフトコポリマー；ポロクサマー；ポリビニルピロリドン；ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー；およびポリ（マレイン酸−コ−メチル−ビニル−エーテル）から選択される少なくとも１つの錯化剤と；ラウリル硫酸ナトリウムおよびラクトースから選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む安定した複合体であって；混合プロセスを介して得られる、複合体。
【請求項１９】
請求項１７に記載の複合体であって、前記錯化剤が、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー、ポリビニルピロリドンおよびポロクサマーから選択される、複合体。
【請求項２０】
請求項１７に記載の複合体であって、連続流混合プロセスを介して得られる、複合体。
【請求項２１】
請求項１または１７の何れかに記載の複合体であって、前記複合体の総重量に対して約１．０重量％〜約９５．０重量％の範囲の総量で；ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー、ポリビニルピロリドンおよびポロクサマーから選択される錯化剤；およびラウリル硫酸ナトリウムおよびラクトースから選択される薬学的に許容可能な賦形剤を含む、複合体。
【請求項２２】
請求項２０に記載の複合体であって、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー、ポリビニルピロリドンおよびポロクサマーから選択される前記錯化剤；およびラウリル硫酸ナトリウムおよびラクトースから選択される薬学的に許容可能な賦形剤が、前記複合体の総重量の５０重量％〜約９５重量％を構成する、複合体。
【請求項２３】
請求項１７に記載の複合体の調製のためのプロセスであって、薬学的に許容可能な溶媒中の、セレコキシブ、その塩またはその誘導体およびポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレン−グリコールグラフトコポリマー；ポロクサマー；ポリビニルピロリドン；ビニルピロリドンおよびビニル−アセテートのコポリマー；およびポリ（マレイン酸−コ−メチル−ビニル−エーテル）；ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートから選択される少なくとも１つの錯化剤を含む溶液を、ラウリル硫酸ナトリウムおよびラクトースから選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含有する水溶液と、混合するステップを含む、プロセス。
【請求項２４】
請求項２２に記載のプロセスであって、連続フロー機器（ｆｌｏｗ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）中で行われるプロセス。
【請求項２５】
請求項２３に記載のプロセスであって、前記連続フロー機器（ｆｌｏｗ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）がマイクロ流体フロー機器（ｆｌｏｗ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）である、プロセス。
【請求項２６】
請求項２２に記載のプロセスであって、前記薬学的に許容可能な溶媒が、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチル−スルホキシド、テトラヒドロフランおよびメチル−エチル−ケトンまたはそれらの組み合わせから選択される、プロセス。
【請求項２７】
請求項２５に記載のプロセスであって、前記薬学的に許容可能な溶媒が、メタノール、１−プロパノールおよび２−プロパノールから選択される、プロセス。
【請求項２８】
請求項２２に記載のプロセスであって、前記溶媒および前記水溶液が互いに混和性である、プロセス。
【請求項２９】
請求項２２に記載のプロセスであって、前記水溶液が、最終溶液の０．１〜９９．９重量％を構成する、プロセス。
【請求項３０】
薬学的に許容可能な担体と一緒に請求項１に記載の複合体を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１に記載の複合体を含む医薬組成物であって、経口、肺、直腸、結腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、眼、耳、局所的、頬側、鼻腔または局所投与に適切である、組成物。
【請求項３２】
請求項３０に記載の複合体を含む医薬組成物であって、経口投与に適切である、組成物。
【請求項３３】
請求項３１に記載の複合体を含む医薬組成物であって、液体分散性顆粒剤を含む、組成物。
【請求項３４】
請求項３２に記載の複合体を含む医薬組成物であって、前記顆粒剤が、サシェまたはバッカル粉末剤型の調製に適切である、組成物。
【請求項３５】
変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛の、特に癌関連急性痛、原発性月経困難症における処置のための医薬の製造における使用のための、請求項１に記載の複合体。
【請求項３６】
変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛の、特に癌関連急性痛、原発性月経困難症における処置のための、請求項１に記載の複合体の使用。
【請求項３７】
変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛の、特に癌関連急性痛、原発性月経困難症における処置の方法であって、請求項１に記載の複合体の治療的有効量の投与を含む、方法。
【請求項３８】
最新の経口処方物と比較した場合にｔｍａｘおよび作用開始までの時間を短縮するための方法であって、請求項３４に記載の医薬組成物の経口投与を含む、方法。
【請求項３９】
ａ）１０〜４０重量％のセレコキシブ、その塩またはその誘導体と；
ｂ）３５〜７０重量％のポリビニルピロリドンと；
ｃ）５〜５０重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、
を含む安定した複合体であって、
１０ｎｍ〜５００ｎｍの範囲に粒子径が調節されており；
製粉プロセス、高圧均質化プロセス、カプセル封入プロセスまたは固体分散プロセスを介して得られない、安定した複合体。
【請求項４０】
ａ）５〜３０重量％のセレコキシブ、その塩またはその誘導体と；
ｂ）４０〜８０重量％のビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーと；
ｃ）１〜３０重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、
を含む安定した複合体であって、
１０ｎｍ〜５００ｎｍの範囲に粒子径が調節されており；
製粉プロセス、高圧均質化プロセス、カプセル封入プロセスまたは固体分散プロセスを介して得られない、安定した複合体。
【請求項４１】
さらに本明細書中で開示されるものは、
ａ）５〜３０重量％のセレコキシブ、その塩またはその誘導体と；
ｂ）３０〜６５重量％のポロクサマーと；
ｃ）１５〜６０重量％のラクトースと、
を含む安定した複合体であって、
１０ｎｍ〜５００ｎｍの範囲に粒子径が調節されており；
製粉プロセス、高圧均質化プロセス、カプセル封入プロセスまたは固体分散プロセスを介して得られない、安定した複合体。
【請求項４２】
請求項３９、４０または４１の何れか一項に記載の複合体であって、前記粒子径が５０ｎｍ〜２００ｎｍの間である、複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、その開示が本明細書中でその全体として記載された場合と同様に、参照により本明細書に組み込まれる、２０１６年１１月１４日提出の米国特許出願第６２／４２１，７２３号明細書および２０１５年１２月１６日提出の出願番号ＨＵＰ１５００６１８号明細書の優先権を主張する。
【０００２】
変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛の、特に癌関連急性痛、原発性月経困難症における処置に有用である、セレコキシブ、その塩またはその誘導体を活性化合物として含む、粒子径が調節され、見かけの溶解度が向上し、溶解速度が上昇している安定した複合体が本明細書中で開示される。より具体的には、本複合体は、即時再分散性、見かけの溶解度および透過性向上を保持し、これにより急性痛緩和のためにより速い作用開始をもたらし、ＧＩ関連副作用が軽減されている。本明細書中に記載の複合体、医薬組成物を処方および製造する方法ならびに処置の使用および方法がさらに開示される。
【背景技術】
【０００３】
セレコキシブの化学名は、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドであり、ジアリール置換ピラゾールである。分子式はＣ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓであり、分子量は３８１．３８であり、化学構造は次のとおりである：
【化１】
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【０００４】
セレコキシブは白色粉末であり；水中で不溶性であり；メタノールおよびクロロホルム中で可溶性である。
【０００５】
ＣＥＬＥＢＲＥＸ経口カプセルは、クロスカルメロースナトリウム、食用インク、ゼラチン、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、ポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む不活性成分と一緒に、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは４００ｍｇの何れかのセレコキシブを含有する。
【０００６】
ＣＥＬＥＢＲＥＸは、動物モデルにおいて抗炎症、鎮痛および解熱活性を示す非ステロイド性抗炎症薬である。ＣＥＬＥＢＲＥＸの作用機序は、主にシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の阻害を介してプロスタグランジン合成の阻害によるものであると考えられ、ヒトにおける治療濃度では、ＣＥＬＥＢＲＥＸはシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）アイソザイムを阻害しない。動物結腸腫瘍モデルにおいて、ＣＥＬＥＢＲＥＸは、腫瘍の発生率および多発性を低下させる。
【０００７】
セレコキシブは経口投与からおよそ３時間後にピーク血漿レベルに到達する。空腹状態下で、ピーク血漿レベル（Ｃｍａｘ）および曲線下面積（ＡＵＣ）は両者とも、２００ｍｇＢＩＤまでおおよそ用量に比例し；より高い用量では、ＣｍａｘおよびＡＵＣは比例の場合の上昇に満たない。絶対的バイオアベイラビリティ研究は行われていない。複数回投与では、第５日に、または第５日の前に定常状態に到達する。
【０００８】
ＣＥＬＥＢＲＥＸカプセルが高脂肪食とともに摂取された場合、ピーク血漿レベルが約１〜２時間遅延し、１０％〜２０％の総吸収（ＡＵＣ）の上昇を伴った。空腹状態下では、２００ｍｇを上回る用量で、ＣｍａｘおよびＡＵＣは比例上昇未満であり、これは水性媒体中での薬物の溶解度が低いがゆえであると思われる。
【０００９】
アルミニウムおよびマグネシウム含有制酸薬とのＣＥＬＥＢＲＥＸの同時投与の結果、血漿セレコキシブ濃度が低下し、Ｃｍａｘが３７％、ＡＵＣが１０％低下した。食事のタイミングにかかわらず、１日２回、２００ｍｇ以下の用量でＣＥＬＥＢＲＥＸが投与され得る。吸収を向上させるためには、より高い用量（１日２回４００ｍｇ）を投与すべきである。
【００１０】
健康な成人ボランティアにおいて、セレコキシブの全体的な全身曝露（ＡＵＣ）は、無傷のカプセルで、またはアップルソース上に散布されたカプセル内容物としてセレコキシブを投与した場合、同等であった。アップルソース上のカプセル内容物の投与後、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘまたはｔ１／２において顕著な変化はなかった。
【００１１】
健康な対象において、セレコキシブは、臨床用量範囲内でタンパク質結合性が高い（〜９７％）。インビトロ研究から、セレコキシブが、主にアルブミンに結合し、それより少ない程度でα１−酸糖タンパク質に結合することが示される。定常状態での分布の見かけの体積（Ｖｓｓ／Ｆ）はおよそ４００Ｌであり、このことから、組織への広範な分布が示唆される。セレコキシブは赤血球細胞に選択的に結合しない。
【００１２】
セレコキシブ代謝には主にＣＹＰ２Ｃ９が介在する。３つの代謝産物、一級アルコール、対応するカルボン酸およびそのグルクロニド抱合体がヒト血漿中で同定されている。これらの代謝産物はＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤として不活性である。
【００１３】
セレコキシブは主に肝臓代謝により排除され、尿および糞便中で回収される未変化薬物は僅かしかない（＜３％）。放射性標識薬物の単回経口投与後、その用量のおよそ５７％が糞便中で排出され、２７％が尿中に排出された。尿および糞便の両方の中の主な代謝産物はカルボン酸代謝産物（用量の７３％）であり、グルクロニドのうち少量は尿中でも見られた。薬物の溶解度が低いことによって吸収過程が長くなり、それにより最終半減期（ｔ１／２）の決定がより変化し易くなると思われる。有効な半減期は、空腹状態下でおよそ１１時間である。見かけの血漿クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は約５００ｍＬ／ｍｉｎである。
【００１４】
セレコキシブを取り巻く主要な医学的関心は吸収が遅いことに関するものであり、セレコキシブの初回通過代謝の変動し易さによって、急性痛の処置のためのその有用性が制限される。現在の処方物の２００ｍｇの単回投与が行われる場合、経口投与から３時間後にピーク血漿レベルに到達するが、早くも１時間で疼痛緩和が開始され得る。高脂肪食とともに摂取した場合、ピーク血漿レベルは約１〜２時間遅延し、総吸収（ＡＵＣ）が１０％〜２０％増加する。これはこの時間を短縮する痛み止め薬なので、ピーク血漿濃度の遅延を排除することは有利であり得る。
【００１５】
先行する従来のセレコキシブ処方物および入手可能な薬物送達システムと関連する問題を克服するために、セレコキシブまたはその塩またはその誘導体および錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤の新規複合処方物を調製した。この複合処方物は、即時再分散性、見かけの溶解度の向上、即時溶解、透過性向上を特徴とし、これにより、現在利用可能な処方物と比較して、急性痛緩和の作用開始が速くなり、ＧＩ関連副作用が軽減される。
【００１６】
これらの問題を克服しようとするために様々なストラテジーが使用されており、例えば米国特許公開第２０１３０３３８１３１号明細書、国際公開第２００９１１４６９５号パンフレット、米国特許第７８７９３６０号明細書、米国特許公開第２００９００９８２００号明細書、国際公開第２００３０８００２７号パンフレット、米国特許公開第２０１５００１１５１４号明細書、米国特許第６９６４９７８号明細書、同第７２２０８６７号明細書、国際公開第２００１０４２２２１号パンフレット、同第２００１０９５８７７号パンフレット、同第２００１０９１７５０号パンフレット、同第２０１４０１８９３２号パンフレット、同第２００４０７８１６３号パンフレット、同第２００４０４７７５２号パンフレット、同第２００７０１０５５９号パンフレット、同第２０１３１３２４５７号パンフレットおよび同第２００１０４１７６０号パンフレットを参照のこと。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本明細書中で開示されるのは、セレコキシブ、その塩またはその誘導体から選択される活性化合物と；ポリエチレングリコールのモノ−、ジ−およびトリグリセリドおよびモノ−およびジエステルから構成されるポリエチレングリコールグリセリド（例えば；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば；Ｋｌｕｃｅｌｌ  ＥＦ、Ｋｌｕｃｅｌｌ  ＬＦ）、ポロクサマー（エチレンオキシドおよび酸化プロピレンブロックのコポリマー）（例えば；ポロクサマー４０７、ポロクサマー３３５、ポロクサマー１８８、ポロクサマー３３８）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（例えば；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）（例えば；ＰＥＯＸ５０、ＰＥＯＸ５００）、ポリビニルピロリドン（例えば；Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ−１２、ＰＶＰ  ４０、ＰＶＰ  Ｋ９０、ＰＶＰ  １０）、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）（ＰＭＡＭＶＥ）、（ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば；Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート（例えば；Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５）、エチレンオキシド／酸化プロピレン四官能性ブロックコポリマー（例えば；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  １１０７）およびｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）から選択される少なくとも１つの錯化剤と、を含む安定な複合体であり；前記の複合体は、それらが次の特性：
ａ）生理的に適切な媒体中で即時に再分散されること；
ｂ）固形で、およびコロイド溶液および／または分散液中で安定であること；
ｃ）水中で少なくとも１ｍｇ／ｍＬの見かけの溶解度を有すること；
ｄ）生物学的に適切な媒体、ＦａＳＳＩＦまたはＦｅＳＳＩＦ中で分散される場合、少なくとも０．５ｘ１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有し、これが少なくとも１カ月間低下しないこと；
ｅ）ｐＨ＝６．８の人工唾液中で分散される場合、少なくとも０．４ｘ１０−６ｃｍ／ｓのＰＡＭＰＡ透過性を有すること
のうち少なくとも１つを保持することを特徴とする。
【００１８】
一実施形態において、前記の複合処方物は、即時再分散性であり、見かけの溶解度および透過性が高く、これにより急性痛緩和に対する作用開始がより速くなり、現在入手可能な処方物と比較して、ピーク血漿濃度の遅延が排除され、ＧＩ関連の副作用が軽減される。
【００１９】
一実施形態において、前記の複合処方物は固形でＸ線非晶質特性を示す。
【００２０】
錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤の選択された組み合わせのみによって、物理化学的な特徴が改善され、生物学的性能が促進された安定した複合処方物が得られることが分かっている。
【００２１】
セレコキシブという表現は、一般にセレコキシブまたはその塩またはその誘導体に対して使用される。一実施形態において、前記の錯化剤は、ポリエチレングリコールのモノ−、ジ−およびトリグリセリドおよびモノ−およびジエステルから構成されるポリエチレングリコールグリセリド（例えば；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば；Ｋｌｕｃｅｌｌ  ＥＦ、Ｋｌｕｃｅｌｌ  ＬＦ）、ポロクサマー（エチレンオキシドおよび酸化プロピレンブロックのコポリマー）（例えば；ポロクサマー４０７、ポロクサマー３３５、ポロクサマー１８８、ポロクサマー３３８）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（例えば；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）（例えば；ＰＥＯＸ５０、ＰＥＯＸ５００）、ポリビニルピロリドン（例えば；Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ−１２、ＰＶＰ  ４０、ＰＶＰ  Ｋ９０、ＰＶＰ１０）、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）（ＰＭＡＭＶＥ）、（ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば；Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート（例えば；Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５）、エチレンオキシド／酸化プロピレン四官能性ブロックコポリマー（例えば；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  １１０７）およびｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）から選択される。
【００２２】
一実施形態において、前記の錯化剤はポリビニルピロリドンである。
【００２３】
一実施形態において、前記のポリビニルピロリドンはＰＶＰ−４０（平均分子量＝４０．０００）である。
【００２４】
一実施形態において、前記の錯化剤は、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーである。
【００２５】
一実施形態において、前記のビニルピロリドン（ＶＰ）およびビニルアセテート（ＶＡ）のコポリマーは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４（組成はＶＰ：ＶＡ＝６０：４０）である。
【００２６】
一実施形態において、前記の錯化剤はポロクサマーである。
【００２７】
一実施形態において、前記のポロクサマーはポロクサマー４０７である。
【００２８】
一実施形態において、前記の複合体は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ジオクチルソジウムスルホサクシネート（ＤＳＳ）、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡＣ）、デオキシコール酸ナトリウム（ＳＤＣ）、メグルミン、Ｄ−マンニトールおよびラクトースの群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。
【００２９】
一実施形態において、前記の薬学的に許容可能な賦形剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００３０】
一実施形態において、前記の薬学的に許容可能な賦形剤はラクトースである。
【００３１】
一実施形態において、前記の複合体の粒子径は、１０ｎｍ〜５００ｎｍの範囲に調節されている。
【００３２】
一実施形態において、前記の粒子径は１０ｎｍ〜２００ｎｍである。
【００３３】
一実施形態において、前記の複合体は、水中で少なくとも１ｍｇ／ｍＬの見かけの溶解度を有する。
【００３４】
一実施形態において、前記の複合体は、１つ以上のさらなる活性薬剤をさらに含む。
【００３５】
一実施形態において、前記のさらなる活性薬剤は、何らかのタイプの癌の処置に有用な薬剤から選択される。
【００３６】
一実施形態において、前記の複合体は、現在入手可能な処方物と比較して、急性痛緩和に対する作用開始がより早く、ＧＩ関連副作用が軽減されている。
【００３７】
一実施形態において、前記の複合体は、ａ）〜ｅ）に記載の特性のうち少なくとも２つを保持する。
【００３８】
一実施形態において、前記の複合体は、ａ）〜ｅ）に記載の特性のうち少なくとも３つを保持する。
【００３９】
一実施形態において、前記の複合体の溶解速度はＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）と比較して上昇している。
【００４０】
さらに本明細書中で開示されるのは、セレコキシブ、その塩またはその誘導体の群から選択される活性化合物と；ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレン−グリコールグラフトコポリマー；ポロクサマー；ポリビニルピロリドン；ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー；およびポリ（マレイン酸−コ−メチル−ビニル−エーテル）から選択される少なくとも１つの錯化剤と；ラウリル硫酸ナトリウムおよびラクトースから選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む安定した複合体であり；この複合体は混合プロセスを介して得られる。
【００４１】
一実施形態において、前記の錯化剤はポリビニルピロリドンである。
【００４２】
一実施形態において、前記のポリビニルピロリドンはＰＶＰ−４０（平均分子量＝４０．０００）である。
【００４３】
一実施形態において、前記の錯化剤は、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーである。
【００４４】
一実施形態において、前記のビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーはＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４（組成はＶＰ：ＶＡ＝６０：４０）である。
【００４５】
一実施形態において、前記の錯化剤はポロクサマーである。
【００４６】
一実施形態において、前記のポロクサマーはポロクサマー４０７である。
【００４７】
一実施形態において、前記の複合体は、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、塩化セチルピリジニウム、酢酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、メグルミン、Ｄ−マンニトールおよびラクトースからなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。
【００４８】
一実施形態において、この薬学的に許容可能な賦形剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００４９】
一実施形態において、前記の薬学的に許容可能な賦形剤はラクトースである。
【００５０】
一実施形態において、前記の複合体は連続流混合プロセスを介して得られる。
【００５１】
一実施形態において、複合体は、複合体の総重量に対して約１．０重量％〜約９５．０重量％の範囲の総量で、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびポロクサマーから選択される錯化剤と；ラウリル硫酸ナトリウムまたはラクトースから選択される薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む。
【００５２】
一実施形態において、複合体は、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびポロクサマーから選択される錯化剤と；ラウリル硫酸ナトリウムおよびラクトースから選択される薬学的に許容可能な賦形剤と、を含み；この錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤は一緒に、複合体の総重量に対して５０．０重量％〜約９５．０重量％を構成する。
【００５３】
さらに本明細書中で開示されるのは、セレコキシブ、その塩またはその誘導体および、ポリエチレングリコールのモノ−、ジ−およびトリグリセリドおよびモノ−およびジエステルから構成されるポリエチレングリコールグリセリド（例えば；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば；Ｋｌｕｃｅｌｌ  ＥＦ、Ｋｌｕｃｅｌｌ  ＬＦ）、ポロクサマー（エチレンオキシドおよび酸化プロピレンブロックのコポリマー）（例えば；ポロクサマー４０７、ポロクサマー３３５、ポロクサマー１８８、ポロクサマー３３８））、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（例えば；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）（例えば；ＰＥＯＸ５０、ＰＥＯＸ５００）、ポリビニルピロリドン（例えば；Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ−１２、ＰＶＰ  ４０、ＰＶＰ  Ｋ９０、ＰＶＰ  １０）、ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）（ＰＭＡＭＶＥ）、（ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば；Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート（例えば；Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５）、エチレンオキシド／酸化プロピレン四官能性ブロックコポリマー（例えば；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  １１０７）およびｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）から選択される少なくとも１つの錯化剤の溶液を、任意選択により、ラウリル硫酸ナトリウムおよびラクトースから選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含有する水溶液と混合するステップを含む、複合体の調製のためのプロセスである。
【００５４】
一実施形態において、前記のプロセスは連続フロー機器（ｆｌｏｗ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）中で行われる。
【００５５】
一実施形態において、前記の連続フロー機器（ｆｌｏｗ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）はマイクロ流体フロー機器（ｆｌｏｗ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）である。
【００５６】
一実施形態において、前記の薬学的に許容可能な溶媒は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチル−スルホキシド、テトラヒドロフラン、メチル−エチルケトンまたはそれらの組み合わせから選択される。
【００５７】
一実施形態において、前記の薬学的に許容可能な溶媒はメタノールである。
【００５８】
一実施形態において、前記の薬学的に許容可能な溶媒は２−プロパノールである。
【００５９】
一実施形態において、前記の薬学的に許容可能な溶媒は１−プロパノールである。
【００６０】
一実施形態において、前記の薬学的に許容可能な溶媒および前記の水溶液は互いに混和性である。
【００６１】
一実施形態において、前記の水溶液は、最終溶液の０．１〜９９．９重量％を構成する。
【００６２】
一実施形態において、前記の水溶液は、最終溶液の５０〜９０重量％を構成する。
【００６３】
一実施形態において、前記の水溶液は、最終溶液の５０〜８０重量％を構成する。
【００６４】
一実施形態において、前記の水溶液は、最終溶液の５０〜７０重量％を構成する。
【００６５】
一実施形態において、前記の水溶液は、最終溶液の５０〜６０重量％を構成する。
【００６６】
一実施形態において、前記の水溶液は、最終溶液の４５〜５５重量％を構成する。
【００６７】
一実施形態において、前記の水溶液は、最終溶液の５０重量％を構成する。
【００６８】
一実施形態において、前記の水溶液は、最終溶液の５〜４５重量％を構成する。
【００６９】
一実施形態において、前記の水溶液は、最終溶液の５〜３５重量％を構成する。
【００７０】
一実施形態において、前記の水溶液は、最終溶液の５〜２５重量％を構成する。
【００７１】
本明細書中で開示されるのは、薬学的に許容可能な担体と一緒に複合体を含む医薬組成物である。
【００７２】
一実施形態において、前記の組成物は、経口、肺、直腸、結腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、眼、耳、局所的、頬側、鼻腔または局所投与に適切である。
【００７３】
一実施形態において、前記の組成物は、頬側および経口投与に適切である。
【００７４】
一実施形態において、前記の複合体は、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛の、特に癌関連急性痛、原発性月経困難症における処置のための医薬の製造での使用のためのものである。
【００７５】
一実施形態において、前記の複合体は、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛の、特に癌関連急性痛、原発性月経困難症における処置のために使用される。
【００７６】
本明細書中で開示されるのは、治療的有効量の本明細書中に記載のような複合体または医薬組成物の投与を含む、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛の、特に癌関連急性痛、原発性月経困難症における処置の方法である。
【００７７】
一実施形態において、市販のＣｅｌｅｂｒｅｘと比較してセレコキシブの治療的有効投与量を減少させるための方法は、本明細書中で記載のような医薬組成物の経口投与を含む。
【００７８】
さらに本明細書中で開示されるのは、
ａ．１０〜４０重量％のセレコキシブ、その塩またはその誘導体と；
ｂ．３５〜７０重量％のポリビニルピロリドンと；
ｃ．５〜５０重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、
を含む安定した複合体であり、この複合体は粒子径が１０ｎｍ〜５００の範囲に調節されており；
前記の複合体は、製粉プロセス、高圧均質化プロセス、カプセル封入プロセスおよび固体分散プロセスを介して得られない。
【００７９】
一実施形態において、前記の複合体は、５６３、６２９、６４５、７４３、７６０、７９８、８５０、９００、９３４、９７６、１０６３、１１２９、１１６４、１１８７、１２０１、１２３５、１３７６、１４５０、１４７３、１４９９、１５２１、１５５８、１６００、１６１８、１６６８、２９２６および３０７６ｃｍ−１でシフトがあるラマンスペクトルを特徴とする。
【００８０】
一実施形態において、前記の複合体は、５４２、５６５、６１０、６２７、７４２、７５９、８０６、８３９、９２３、９７６、１０１７、１０８２、１０９７、１１３２、１１６１、１２１９、１２３５、１２７２、１２８７、１３７５、１４２３、１４３６、１４６２、１４９６、１６５６、２８５１、２９２０および２９５６ｃｍ−１でシフトがあるＡＴＲスペクトルを特徴とする。
【００８１】
一実施形態において、前記の粒子径は１０ｎｍ〜２００ｎｍである。
【００８２】
一実施形態において、前記のポリビニルピロリドンはＰＶＰ−４０（平均分子量＝４０．０００）である。
【００８３】
さらに本明細書中で開示されるのは、
ａ．５〜３０重量％のセレコキシブ、その塩またはその誘導体と；
ｂ．４０〜８０重量％のビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーと；
ｃ．１〜３０重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、
を含む安定した複合体であり、前記の複合体の粒子径は１０ｎｍ〜５００ｎｍの範囲に調節され；
前記の複合体は、製粉プロセス、高圧均質化プロセス、カプセル封入プロセスおよび固体分散プロセスを介して得られない。
【００８４】
一実施形態において、この粒子径は１０ｎｍ〜２００ｎｍである。
【００８５】
一実施形態において、この複合体は、６２８、６４３、７４１、７９８、８９６、９３２、９７７、１０６２、１０８４、１１２８、１１６４、１２０２、１２３３、１２９７、１３７５、１４５０、１４９７、１５２１、１５５５、１６００、１６１２、１６７６、１７３６、２９３７および３０７６ｃｍ−１でシフトがあるラマンスペクトルを特徴とする。
【００８６】
一実施形態において、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのこのコポリマーは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（組成はＶＰ：ＶＡ＝６０：４０）である。
【００８７】
さらに本明細書中で開示されるのは、
ａ．５〜３０重量％のセレコキシブ、その塩またはその誘導体と；
ｂ．３０〜６５重量％のポロクサマーと；
ｃ．１５〜６０重量％のラクトースと、
を含む安定した複合体であり、前記の複合体の粒子径は１０ｎｍ〜５００ｎｍの範囲に調節されており；
前記の複合体は、製粉プロセス、高圧均質化プロセス、カプセル封入プロセスおよび固体分散プロセスを介して得られない。
【００８８】
一実施形態において、前記の粒子径は１０ｎｍ〜２００ｎｍである。
【００８９】
一実施形態において、前記の複合体は、６２９、６４１、７４１、７９７、８４６、８５９、９７５、１０６２、１１６４、１２３６、１２７９、１３７６、１４４９、１４７２、１５２１、１５５６、１５９９、１６１２、２８８２および２９３４ｃｍ−１でシフトがあるラマンスペクトルを特徴とする。
【００９０】
一実施形態において、前記のポロクサマーはポロクサマー４０７である。
【００９１】
一実施形態において、前記の複合体は、インビボ試験に基づいて、摂食／空腹効果の低減を示す。
【００９２】
一実施形態において、前記の複合体は、経口投与および用量減少を可能にする、曝露の顕著な改善、より早期のｔｍａｘおよびより高いＣｍａｘを示す。
【００９３】
一実施形態において、前記の複合体は、既存の処方物と比較して作用開始がより早い。
【００９４】
一実施形態において、前記の複合体は、生理的に適切な媒体中で即時に再分散される。
【００９５】
一実施形態において、前記の複合体は、固形で、およびコロイド溶液および／または分散液中で安定している。
【００９６】
一実施形態において、前記の複合体の水中での見かけの溶解度は少なくとも１ｍｇ／ｍＬである。
【００９７】
一実施形態において、前記の複合体は、固形でＸ線非晶質特性を示す。
【００９８】
一実施形態において、前記の複合体のＰＡＭＰＡ透過性は、生物学的に適切な媒体であるＦａＳＳＩＦまたはＦｅＳＳＩＦ中で分散される場合、少なくとも１．５ｘ１０−６ｃｍ／ｓであり、これは少なくとも１カ月間低下しない。
【００９９】
一実施形態において、この複合体のＰＡＭＰＡ透過性は、ｐＨ＝６．８の人口唾液中で分散される場合、少なくとも１．４ｘ１０−６ｃｍ／ｓである。
【０１００】
セレコキシブ複合処方物の錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤は、薬学的に許容可能な非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、イオン性ポリマー、界面活性剤および他のタイプの賦形剤の群から選択される。錯化剤はそれ自体、または薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に、非共有二次相互作用を通じて活性医薬成分と複合体構造を形成させるための機能を有する。二次相互作用は、静電的相互作用、例えばイオン性相互作用、Ｈ−結合、双極子−双極子相互作用、双極子−誘導性双極子相互作用、ロンドン分散力、π−π相互作用および疎水性相互作用などを通じて形成し得る。錯化剤、薬学的に許容可能な賦形剤および活性成分は、非共有二次相互作用を通じてこのような複合体構造を形成可能である錯化剤、薬学的に許容可能な賦形剤および活性成分の群から選択される。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、本組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、補助物質、担体、活性薬剤またはそれらの組み合わせをさらに含み得る。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、何らかのタイプの癌の処置に有用な薬剤を含み得る。
【０１０２】
別の実施形態は、錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤とのセレコキシブの複合処方物であり、この中の錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤は、混合プロセスまたは連続流混合プロセスなどの結果、セレコキシブと会合または相互作用する。一実施形態において、複合セレコキシブ処方物の構造は、コアシェル型の粉砕粒子、沈殿カプセル封入粒子、ミセルおよび固体分散液とは異なる。
【０１０３】
本医薬組成物は、（ａ）経口、肺、直腸、結腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、眼、耳、局所的、頬側、鼻腔および局所投与からなる群から選択される投与のために；（ｂ）液体分散液、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、凍結乾燥処方物、錠剤、カプセルからなる群から選択される剤型に；（ｃ）制御放出処方物、即時溶解処方物、遅延放出処方物、徐放処方物、パルス放出処方物および即時放出および制御放出混合型処方物からなる群から選択される剤型に；または（ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の何らかの組み合わせに処方され得る。
【０１０４】
本組成物は、固体、液体、局所における経口投与（粉末、軟膏またはドロップ）または局所投与などのための様々なタイプの薬学的に許容可能な賦形剤を添加することによって処方され得る。
【０１０５】
一実施形態において、本剤型は固体剤型であるが、あらゆる薬学的に許容可能な剤型が利用され得る。
【０１０６】
経口投与のための固体剤型としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末（サシェ）および顆粒が挙げられるが限定されない。このような固体剤型において、セレコキシブの複合処方物は、次のもの：１つ以上の不活性賦形剤（または担体）：（ａ）充填剤または増量剤、例えばラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール，ソルビトール、デキストロース、デキストレート、デキストリン、エリスリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトール、デンプン、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムなど；（ｂ）甘味料、香味剤および香料、例えばサッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、タウマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸など；（ｃ）結合剤、例えばセルロース誘導体、アクリル酸誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、デンプン誘導体、デキストロース、デキストレート、デキストリン、マルトース、マルトデキストリンなど；（ｄ）崩壊剤、例えばクロスポビドン、発泡性組成物、クロスカルメロースナトリウムおよび他のセルロース誘導体、デンプングリコール酸ナトリウムおよび他のデンプン誘導体、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩および炭酸ナトリウムなど；（ｅ）溶解遅延剤、例えばアクリレート、セルロース誘導体、パラフィンなど；（ｆ）吸収加速剤、例えば四級アンモニウム化合物など；（ｇ）湿潤剤、例えばポリソルベート、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（ｈ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸およびその誘導体、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、中鎖トリグリセリドなど、またはそれらの混合物のうち少なくとも１つと混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤型は緩衝剤も含み得る。
【０１０７】
一実施形態において、剤型は、液体分散性顆粒、サシェ、口内分散性錠剤、経口溶解錠または咀嚼錠から選択される。
【０１０８】
一実施形態において、この液体分散性顆粒は、充填剤または増量剤、例えばラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、デキストレート、デキストリン、エリスリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトール、デンプン、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムなどからなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤と一緒にセレコキシブの複合処方物を含む。
【０１０９】
一実施形態において、この液体分散性顆粒は、甘味料、香味剤および香料、例えばサッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、タウマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸などからなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤と一緒にセレコキシブの複合処方物を含む。
【０１１０】
さらに本明細書中で開示されるのは、
ａ．２５〜９５％の安定したセレコキシブの複合処方物と；
ｂ．５〜７５％の充填剤または増量剤と；
ｃ．０．５〜２５％の結合剤と；
ｄ．０．１〜５％の甘味料、香味剤および香料と；
を含む液体分散性顆粒であり、前記の液体分散性顆粒は、液体中で１０分以内に分散し；前記の液体分散性顆粒は湿式または乾式プロセスにより得られる。
【０１１１】
一実施形態において、前記の分散時間は、０．１分〜１０分である。
【０１１２】
一実施形態において、前記の分散時間は、０．１分〜５分である。
【０１１３】
一実施形態において、前記の分散時間は、０．１分〜３分である。
【０１１４】
一実施形態において、前記の分散時間は、０．１分〜１分である。
【０１１５】
一実施形態において、前記の複合セレコキシブ処方物の液体分散性顆粒のＨａｕｓｎｅｒ比は１．２５未満である。
【０１１６】
一実施形態において、前記の複合セレコキシブ処方物の液体分散性顆粒のＨａｕｓｎｅｒ比は１．００〜１．１１である。
【０１１７】
一実施形態において、前記の複合セレコキシブ処方物の固体凝集体の粒子径（Ｄ（９０））は２０００マイクロメートル未満である。
【０１１８】
一実施形態において、前記の複合セレコキシブ処方物の固体凝集体の６０〜８０％は１６０〜８００マイクロメートルのサイズ範囲である。
【０１１９】
一実施形態において、前記の液体は、水、唾液、他の生理学的または生物学的に許容可能な流体または液体から選択される。
【０１２０】
一実施形態において，剤型は、液体分散性顆粒、サシェ、口内分散性錠剤、経口溶解錠剤または咀嚼錠から選択される。
【０１２１】
一実施形態において、この液体分散性顆粒、サシェ、口内分散性錠剤、経口溶解錠剤または咀嚼錠剤は、充填剤または増量剤、例えばラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール，ソルビトール、デキストロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストリン、エリスリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトールなどの群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤と一緒にセレコキシブの複合処方物を含む。
【０１２２】
一実施形態において、この液体分散性顆粒、サシェ、口内分散性錠剤、経口溶解錠剤または咀嚼錠剤顆粒は、甘味料、香味剤および香料、例えばサッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、タウマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸などの群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤と一緒にセレコキシブの複合処方物を含む。
【０１２３】
さらに本明細書中で開示されるのは、
ａ．２５〜９５％の安定したセレコキシブの複合体処方；
ｂ．０．５〜７５％の充填剤または増量剤、例えばラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール，ソルビトール、デキストロース、デキストレート、デキストリン、エリスリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトールなど；
ｃ．０．１〜５％の甘味料、香味剤および香料、例えばサッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、ソーマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸；
ｄ．０．１〜１５％のドクサートナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸アンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム塩化物、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエテレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｅｌｅｎｅ）アルキルフェニルエテルスム（ａｌｋｙｌｐｈｅｎｙｌｅｔｈｅｒｓｍ）ポロクサマー、ポリオキシエテレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｅｌｅｎｅ）脂肪酸グリセリド、ソルビタンエステル；
を含む、液体分散性顆粒、サシェ、口内分散性錠剤、経口溶解錠または咀嚼錠であり、この液体分散性顆粒、サシェ、口内分散性錠剤、経口溶解錠または咀嚼錠は、１０分以内に分散し；この液体分散性顆粒は湿式または乾式プロセスにより得られる。
【０１２４】
一実施形態において、前記の分散時間は０．１分〜３分である。
【０１２５】
一実施形態において、前記の分散時間は０．１分〜１分である。
【０１２６】
一実施形態において、前記の剤型は、液体分散性顆粒、サシェ、口内分散性錠剤、経口溶解錠または咀嚼錠から選択される。
【０１２７】
本明細書中で開示される複合セレコキシブ処方物は、（１）物理学的および化学的安定性、（２）即時再分散性、（３）治療時間枠でのコロイド溶液または分散液中での安定性、（４）従来のセレコキシブ処方物と比較した、見かけの溶解度および透過性の向上、（５）急性痛に対する作用開始までの時間の短縮、（６）経口バイオアベイラビリティ、（７）特にｔｍａｘおよび作用開始までの時間に関する摂食／空腹効果の低減および（８）良好な加工能を含むが限定されない改善を示す。
【０１２８】
本明細書中で開示される複合セレコキシブ処方物は、水、生物学的に適切な媒体、例えば；生理食塩水溶液、ｐＨ＝２．５のＨＣｌ溶液、ＦｅｓｓｉＦおよびＦａｓｓｉＦ媒体および胃腸液中でのセレコキシブの固体複合処方物の良好な／即時的な再分散性および治療時間枠でのコロイド溶液および／または分散液中での適切な安定性を示す。
【０１２９】
一実施形態において、複合セレコキシブ処方物は、見かけの溶解度およびＰＡＭＰＡ透過性が向上している。いくつかの実施形態において、複合セレコキシブ処方物の見かけの溶解度および透過性は、それぞれ少なくとも１ｍｇ／ｍＬおよび０．４ｘ１０−６ｃｍ／ｓである。
【０１３０】
別の実施形態において、この複合セレコキシブ処方物は、薬物動態性能が向上している。本複合セレコキシブ処方物は、現在の経口処方物と比較した場合、ｔｍａｘおよび作用開始までの時間の短縮を示す。
【０１３１】
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を形成する添付の図面は、単にある一定の非限定実施形態を例示するに過ぎない。これらは、当業者に対して具体的な様式を説明するためのものであることとする。
【図面の簡単な説明】
【０１３２】
【図１】図１は、超純水中での複合セレコキシブ処方物の再分散性を示す。
【図２】図２は、人口唾液中での複合セレコキシブ処方物の再分散性を示す。
【図３】図３は、選択された複合セレコキシブ処方物のＰＡＭＰＡ透過性を示す。
【図４】図４は、ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合セレコキシブ処方物の組成最適化を示す。
【図５】図５は、製造プロセス強化およびプロセスパラメータ最適化を示す。
【図６】図６は、溶液１と溶液２との比率の最適化を示す。
【図７】図７は、生成速度の最適化を示す。
【図８】図８は、異なる固形物からのセレコキシブの溶解を示す。
【図９】図９は、人工唾液（ｐＨ＝６．８）中での複合セレコキシブ処方物のＰＡＭＰＡ透過性を示す。
【図１０】図１０は、ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合セレコキシブ処方物のＰＡＭＰＡ透過性を示す。
【図１１】図１１は、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合セレコキシブ処方物のＰＡＭＰＡ透過性を示す。
【図１２】図１２は、ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合セレコキシブ処方物のＰＡＭＰＡ透過性を示す。
【図１３】図１３は、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合セレコキシブ処方物のＰＡＭＰＡ透過性を示す。
【図１４】図１４は、異なる時点でのビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合セレコキシブ処方物のＰＸＲＤディフラクトグラムを示す。
【図１５】図１５は、Ａ）ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合セレコキシブ処方物；Ｂ）ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合セレコキシブ処方物；Ｃ）ポロクサマーおよびラクトースを含有する複合セレコキシブ処方物のＳＥＭ画像を示す。
【図１６】図１６は、Ａ）非処方化結晶性セレコキシブ；Ｂ）ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合セレコキシブ処方物；Ｃ）ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有するプラセボ試料；Ｄ）ポリビニルピロリドン；Ｅ）ラウリル硫酸ナトリウムのラマンスペクトルを示す。
【図１７】図１７は、Ａ）非処方化結晶性セレコキシブ；Ｂ）ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合セレコキシブ処方物；Ｃ）ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合セレコキシブ処方物；Ｄ）ポロクサマーおよびラクトースを含有する複合セレコキシブ処方物のラマンスペクトルを示す。
【図１８】図１８は、Ａ）非処方化結晶性セレコキシブ；Ｂ）ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合セレコキシブ処方物；Ｃ）ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有するプラセボ試料；Ｄ）ポリビニルピロリドン；Ｅ）ラウリル硫酸ナトリウムのＡＴＲスペクトルを示す。
【図１９】図１９は、Ａ）ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合セレコキシブ処方物；Ｂ）ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合セレコキシブ処方物；Ｃ）ポロクサマーおよびラクトースを含有する複合セレコキシブ処方物の粉末ＸＲＤディフラクトグラムを示す。
【図２０】図２０は、ビーグル犬での複合セレコキシブ処方物のＰＫパラメータを示す。
【図２１】図２１は、空腹状態および食後のビーグル犬における複合セレコキシブ処方物のＰＫパラメータを示す。
【図２２】図２２は、空腹状態および食後の健康なボランティアにおける複合セレコキシブ処方物のＰＫパラメータを示す。
【実施例】
【０１３３】
次の例によって具体的な非限定実施形態をさらに示す。
【０１３４】
物質特性が向上した複合セレコキシブ処方物の選択
図１および図２で示されるように、即時再分散性を有する処方物を選択するために、いくつかの錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤およびそれらの組み合わせを試験した。
【０１３５】
再分散性の許容可能なレベルを示した例をさらなる分析のために選択した。
【０１３６】
最良のインビトロ性能を有する複合セレコキシブ処方物を選択するために、選択した処方物のＰＡＭＰＡ透過性を測定した（図３）。Ｓ．Ｂｅｎｄｅｌｓら（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，２３（２００６）ｐｐ２５２５）に基づく修飾を用いて、Ｍ．Ｋａｎｓｉら．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４１，（１９９８）ｐｐ１００７）により記載のようにＰＡＭＰＡ透過性測定を行った。ＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＵＳＡ）により支持される２０％ダイズレシチンを用いて９６ウェルプレートアッセイ中でドデカンから構成される人工膜を横切る透過性を測定した。レシーバ区画は、１％ドデシル硫酸ナトリウムを補給したリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．０）であった。室温でアッセイを行い；温置時間は、超純水中で４時間または人工唾液中でそれぞれ１０〜２０および３０分間であった。レシーバ区画中の濃度はＵＶ−ＶＩＳ分光光度法（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｇｅｎｅｓｙｓ  Ｓ１０）により決定した。
【０１３７】
物質の特徴が改善された複合セレコキシブ処方物を形成させるために、錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤として、それぞれ、ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを選択した。
【０１３８】
物質の特徴が改善された複合セレコキシブ処方物を形成させるために、錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤として、それぞれ、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを選択した。
【０１３９】
物質の特徴が改善された複合セレコキシブ処方物を形成させるために、錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤として、それぞれ、ポロクサマーＦ１２７およびラクトースを選択した。
【０１４０】
複合セレコキシブ処方物の組成最適化および製造
選択した錯化剤と薬学的に許容可能な賦形剤との比率を最適化した。異なる比率の錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤を使用することにより、セレコキシブの固体複合体を調製した。
【０１４１】
フロー機器（ｆｌｏｗ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）中での連続流混合によってセレコキシブ複合処方物の溶液混合物を調製した。２００ｍｇセレコキシブおよび４００ｍｇポリビニルピロリドン（ＰＶＰ４０）を１００ｍＬメタノール中で溶解させることによって、１００ｍＬ溶液１を調製した。１．２５〜２ｍＬ／ｍｉｎの流速で調製した溶液１をその機器に通過させた。一方、１００ｍＬ水中に３０〜５０ｍｇラウリル硫酸ナトリウムを含有する溶液２をその機器に５〜１０ｍＬ／ｍｉｎの流速で通過させ、そのときにセレコキシブが複合セレコキシブ処方物を形成させた。大気圧および周囲温度で複合セレコキシブ処方物の溶液混合物を連続的に生成させた。生成した溶液混合物をドライアイス上で凍結し、次いで、真空ポンプ付きの−１１０℃アイスコンデンサを備えた凍結乾燥機を使用してこれを凍結乾燥した。
【０１４２】
生成した溶液混合物の外観および再分散させた複合セレコキシブ処方物の安定性を監視した。再構成固体複合セレコキシブ処方物の物理学的外観および安定性に基づき、分析的研究のために最良の組成物を選択した（図４）。
【０１４３】
産生プロセスを工業的に実行可能にするために、出発溶液の濃度を上昇させることによってプロセス強化を行った。混合プロセスによって、複合セレコキシブ処方物の溶液混合物を調製した。生産条件を最適化するために、１．２５〜１０ｍｇ／ｍＬセレコキシブおよび２．５〜２０ｍｇ／ｍＬポリビニルピロリドン（ＰＶＰ４０）を含有するメタノール性溶液１を、異なる比率で０．２８１２〜１８ｍｇ／ｍＬラウリル硫酸ナトリウムを含有する水溶液２と混合した。大気圧および周囲温度で複合体セレコキシブの溶液混合物を生成させた。生成した溶液混合物をドライアイス上で凍結し、次いで、真空ポンプ付きの−１１０℃アイスコンデンサを備えた凍結乾燥機を使用してこれを凍結乾燥した。
【０１４４】
最適の製造条件を決定するために、異なる濃度および溶媒比率を試験した。生成の最適パラメータを決定するために、生成した溶媒混合物の安定性を使用した。図５は結果をまとめる。
【０１４５】
結果に基づき、出発濃度について、１０ｍｇ／ｍＬセレコキシブ、２０ｍｇ／ｍＬポリビニルピロリドンおよび１８ｍｇ／ｍＬラウリル硫酸ナトリウムを選択した。溶液の比率は２：１の比率で最適となることが分かった。
【０１４６】
固形粉末を得るために、ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含み、最適パラメータセットにより調製された複合セレコキシブ処方物の溶液混合物を噴霧乾燥した（Ｙａｍａｔｏ  ＤＬ−４１０／ＧＡＳ４１０）。噴霧乾燥プロセスを最適化した。最適生成パラメータは、Ｔｉｎｌｅｔ＝９５℃、乾燥気流＝０．８ｍ３／ｍｉｎ、溶液供給速度＝１８ｍＬ／ｍｉｎ、噴霧圧＝１ｂａｒ、Ｔｏｕｔ＝６３〜６４℃であることが分かった。噴霧乾燥処方物を造粒し、インビボのイヌＰＫ試験のために使用した。複合セレコキシブ処方物の溶液混合物を混合プロセスによって調製した。５ｍｇ／ｍＬセレコキシブおよび２０ｍｇ／ｍＬビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４）を含有する２−プロパノール性溶液を、１．２５ｍｇ／ｍＬラウリル硫酸ナトリウムを含有する水溶液２と混合した。大気圧および周囲温度で複合体セレコキシブの溶液混合物を生成させた。溶液の比率は１：４（２−プロパノール：水）であった。生成した溶液混合物をドライアイス上で凍結させ、次いで、真空ポンプ付きの−１１０℃アイスコンデンサを備えた凍結乾燥機を使用してこれを凍結乾燥した。
【０１４７】
最適製造条件を決定するために、異なる流速および濃度を試験した。生成の最適パラメータを決定するために、生成した溶媒混合物の外観および安定性を使用した。図６および図７は結果をまとめる。
【０１４８】
結果に基づいて、出発濃度として、１０ｍｇ／ｍＬセレコキシブ、４０ｍｇ／ｍＬビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよび２０ｍｇ／ｍＬラウリル硫酸ナトリウムを選択した。溶液１および溶液２の比率は、４０ｍＬ／ｍｉｎおよび２０ｍＬ／ｍｉｎ流速比で２：１の比で最適であることが分かった。
【０１４９】
最適パラメータセットにより調製された複合セレコキシブ処方物の溶液混合物を噴霧乾燥した（Ｙａｍａｔｏ  ＤＬ−４１０／ＧＡＳ４１０）。噴霧乾燥プロセスを最適化した。最適生成パラメータは、Ｔｉｎｌｅｔ＝９５℃、乾燥気流＝０．８ｍ３／ｍｉｎ、溶液供給速度＝１８ｍＬ／ｍｉｎ、噴霧圧＝１ｂａｒ、Ｔｏｕｔ＝６３〜６４℃であることが分かった。噴霧乾燥処方物を造粒し、インビボのイヌＰＫ試験のために使用した。
【０１５０】
固形粉末を得るために、最適パラメータセットにより調製されたビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む複合セレコキシブ処方物の溶液混合物を噴霧乾燥した（Ｐｒｏｃｅｐｔ  ４Ｍ−８Ｔｒｉｘ）。第Ｉ相ヒト臨床試験をサポートするために、ｃＧＭＰ条件下で生成プロセスを行った。最適生成パラメータは、Ｔｉｎｌｅｔ＝１３５℃、乾燥気流＝０．３ｍ３／ｍｉｎ、溶液供給速度＝３〜４ｇ／ｍｉｎ、噴霧圧＝１〜３ｂａｒ、噴霧流＝１９Ｌ／ｍｉｎ、Ｔｏｕｔ＝７０〜７２℃であることが分かり、ノズル径が０．８ｍｍであった。噴霧乾燥処方物を造粒し、第１相試験ヒト臨床試験のために使用した。複合セレコキシブ処方物の溶液混合物を混合プロセスによって調製した。２ｍｇ／ｍＬセレコキシブおよび６ｍｇ／ｍＬポロクサマー４０７（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７）を含有する１−プロパノール性溶液１を、１ｍｇ／ｍＬラクトースを含有する水溶液２と混合した。複合体セレコキシブの溶液混合物を大気圧および周囲温度で生成させた。溶液の比率は１：４（１−プロパノール：水）であった。生成した溶液混合物をドライアイス上で凍結させ、次いで、真空ポンプ付きの−１１０℃アイスコンデンサを備えた凍結乾燥機を使用してこれを凍結乾燥した。
【０１５１】
医薬開発
前記の複合セレコキシブ処方物を含む液体分散性顆粒剤は湿式または乾式プロセスにより得られ得る。
【０１５２】
前記の複合セレコキシブ処方物を含む液体分散性顆粒剤は乾式プロセスにより得た。固形複合セレコキシブ処方物から均一寸法の成形体および塊を調製した。適切なメッシュサイズで顆粒を形成させるために、物理的衝撃によって成形体を破砕した。その後、顆粒を薬学的に許容可能な賦形剤と混合した。
【０１５３】
この複合セレコキシブ処方物を含む液体分散性顆粒を乾式プロセスにより得た。固形セレコキシブ処方物を薬学的に許容可能な賦形剤と混合した。その後、このセレコキシブの複合処方物を含む粉末混合物から、均一寸法の成形体および塊を調製した。適切なメッシュサイズ内で顆粒を形成させるために、物理的衝撃によって成形体を破砕した。
【０１５４】
０．５トン負荷を使用して、ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む４０ｍｇ固形複合セレコキシブ処方物を圧縮することにより、頬側および経口投与のための液体分散性顆粒を調製した。成形体の高さは０．８〜１．０ｍｍが最適であることが分かった。顆粒を形成させるために、物理的衝撃によって成形体を破砕した。１６０〜８００マイクロメートル粒子径を達成するために適切なメッシュサイズで篩にかけることにより、顆粒の粒子径を調節した。
【０１５５】
３トン負荷を使用してビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む５００ｍｇ固形複合セレコキシブ処方物を圧縮することによって、経口投与のための液体分散性顆粒を調製した。成形体の高さは４〜６ｍｍが最適であることが分かった。顆粒を形成させるために、物理的衝撃によって成形体を破砕した。１６０〜８００マイクロメートル粒子径を達成するために適切なメッシュサイズで篩にかけることにより、顆粒の粒子径を調節した。
【０１５６】
２２ｍｍ径の平板な工具を使用して、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む１９００ｍｇ固形複合セレコキシブ処方物を圧縮することにより、噴霧乾燥粉末から経口投与のための液体分散性顆粒を調製し、３トン負荷で押した。成形体の高さは４．５〜５．５ｍｍが最適であることが分かった。顆粒を形成させるために、物理的衝撃によって成形体を破砕した。１５０〜８５０マイクロメートル粒子径を達成するために適切なメッシュサイズで篩にかけることにより、顆粒の粒子径を調節した。
【０１５７】
この複合セレコキシブ処方物を含む液体分散性顆粒を湿式プロセスによって得た。水または水性結合剤溶液によって、薬学的に許容可能な賦形剤を加湿した。顆粒を形成させるために、固形複合セレコキシブ処方物を予め加湿した賦形剤と混合した。乾燥ステップ後、物理的衝撃により顆粒の粒子径を調節した。
【０１５８】
この複合セレコキシブ処方物を含む液体分散性顆粒を湿式プロセスによって得た。顆粒を形成させるために、複合セレコキシブ処方物を含む溶媒混合物によって薬学的に許容可能な賦形剤を加湿した。乾燥ステップ後、物理的衝撃によって顆粒の粒子径を調節した。
【０１５９】
複合セレコキシブ処方物の見かけの溶解度の向上
ＵＶ−ＶＩＳ分光法によって室温でこの複合セレコキシブ処方物の見かけの溶解度を測定した。１〜５０ｍｇ／ｍＬセレコキシブ同等濃度範囲において超純水中で固形複合セレコキシブ処方物を分散させた。１００ｎｍ使い捨てシリンジフィルターにより、得られた溶液をろ過した。ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度法によってろ液中のセレコキシブ含量を測定し、見かけの溶解度を計算した。ろ液は、１００ｎｍ孔サイズフィルターを使用してろ過して除去できなかったセレコキシブ複合体粒子を含有し得る。
【０１６０】
超純水中で１；１０；２５および５０ｍｇ／ｍＬセレコキシブ同等処方物が分散された場合、前記のポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む複合セレコキシブ処方物の見かけの溶解度は、それぞれ、１．００９；１０．３３４；２５．１４８および４０．３６２ｍｇ／ｍＬであった。
【０１６１】
それぞれ超純水中で１；１０；２５および５０ｍｇ／ｍＬセレコキシブ同等処方物が分散された場合、前記のビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウム処方物を含む複合セレコキシブ処方物の見かけの溶解度は、１．０１５；９．６０５；２２．３５８および３４．１４２ｍｇ／ｍＬであった。
【０１６２】
複合セレコキシブ処方物の溶解度は１ｍｇ／ｍＬであった。
【０１６３】
複合セレコキシブ処方物の溶解プロファイル改善
精製水中で１ｍｇ／ｍＬ濃度で複合セレコキシブ処方物、セレコキシブ、錯化剤および賦形剤の物理的混合物、非処方化結晶性セレコキシブおよびＣｅｌｅｂｒｅｘ（市販処方物）を分散させることによって、比較溶解試験を行った。様々な時点での０．１ｍ孔サイズフィルターでのろ過後、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度法で溶解量を測定した。複合処方物からのセレコキシブの溶解は即時的であり、１０分以内に複合セレコキシブ処方物からセレコキシブの９０％超が溶解した。物理的混合物およびＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）からのセレコキシブの溶解は不完全であり、遅かった。
【０１６４】
比較インビトロＰＡＭＰＡアッセイ
複合セレコキシブ処方物のＰＡＭＰＡ透過性は人工唾液条件下で０．５ｘ１０−６ｃｍ／ｓを上回り、一方で非処方化化合物の場合は０．３ｘ１０−６ｃｍ／ｓであり、図９を参照のこと。
【０１６５】
水、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦ媒体中でのポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合セレコキシブ処方物のＰＡＭＰＡ透過性は、それぞれ、２．３ｘ１０−６ｃｍ／ｓ、１．９ｘ１０−６ｃｍ／ｓおよび１．７ｘ１０−６ｃｍ／ｓを上回った（図１０）。水、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦ媒体中でのビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合セレコキシブ処方物のＰＡＭＰＡ透過性は、それぞれ、２．１ｘ１０−６ｃｍ／ｓ、１．５ｘ１０−６ｃｍ／ｓおよび２．６ｘ１０−６ｃｍ／ｓを上回った（図１１）。
【０１６６】
固形の安定性
ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する固形複合セレコキシブ処方物のＰＡＭＰＡ透過性を使用して、本処方物の物理学的安定性を監視した。異なる条件で保管後、ＰＡＭＰＡ透過性を測定した。ＲＴまたは４０℃および７５％相対湿度で１カ月保管したところ、試験した何れの条件下でも測定したＰＡＭＰＡ透過性の顕著な低下は示されなかった（図１２）。
【０１６７】
ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する固形複合セレコキシブ処方物のＰＡＭＰＡ透過性を使用して、本処方物の安定性を監視した。異なる条件で保管後、ＰＡＭＰＡ透過性を測定した。ＲＴまたは４０°Ｃおよび７５％相対湿度で６カ月保管した後にＰＡＭＰＡ透過性を測定しところ、試験した何れの条件下でも測定したＰＡＭＰＡ透過性の顕著な低下は示されなかった（図１３）。
【０１６８】
ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する固形複合セレコキシブ処方物のＸＲＤディフラクトグラムを使用して、本処方物の安定性を監視した。異なる条件で保管後、ｐＸＲＤを測定した。ＲＴまたは４０℃および７５％相対湿度で６カ月保管したところ、試験した何れの条件下でも結晶化は示されなかった（図１４）。
【０１６９】
構造分析
ＦＥＩ  Ｑｕａｎｔａ  ３Ｄ走査型電子顕微鏡を使用して、複合セレコキシブの形態を調べた。複合セレコキシブ処方物は、２００ｎｍ未満のサイズ範囲の球形粒子を含む（図１５）。
【０１７０】
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  ｄｉａｍｏｎｄ  ＡＴＲユニットとともにＢｒｕｋｅｒ  Ｖｅｒｔｅｘ  ７０ＦＴ−ＩＲ分光計を使用することによって、構造分析を行った。選択される錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤の存在下でのセレコキシブの連続流混合の結果、セレコキシブの安定した複合体が得られた。
【０１７１】
一実施形態において、前記のポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合体またはその医薬組成物は、図１６で示されるラマンスペクトルおよび図１８で示されるＡＴＲスペクトルを特徴とする。
【０１７２】
一実施形態において、前記のビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合体またはその医薬組成物は、図１７で示されるラマンスペクトルおよび図１８で示されるＡＴＲスペクトルを特徴とする。
【０１７３】
一実施形態において、前記のポロクサマーおよびラクトースを含有する複合体またはその医薬組成物は、図１７で示されるラマンスペクトルおよび図１８で示されるＡＴＲスペクトルを特徴とする。
【０１７４】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析（Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＰＷ１０５０／１８７０  ＲＴＧ粉末−回折計）によって、複合セレコキシブ処方物の構造を調べた。この測定から、複合処方物中のセレコキシブはＸＲＤ非晶質であることが示された（図１９参照）。４３および４４  ２シータでの複合セレコキシブ処方物のディフラクトグラムにおける特徴的な反射は、試料ホルダーに原因があり得る。
【０１７５】
インビボ薬物動態学
大型動物におけるインビボＰＫ試験
空腹および高脂肪食後の摂食状態で５ｍｇ／ｋｇの用量でポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する顆粒化複合処方物を使用したビーグル犬試験を行った。顆粒剤として動物の舌下に、または再構成分散液として経口で、それぞれ、ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する顆粒化複合処方物を投与した。ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する顆粒化複合処方物を動物の舌下に投与した場合、セレコキシブの吸収は速く、１〜２時間でｔｍａｘ値となり、０．５時間以内にＣｍａｘの６５％に到達した（図２０）。ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウム処方物を含有する顆粒化複合処方物を経口投与した場合、セレコキシブの吸収は速く、０．５時間でｔｍａｘ値となり、０．２５時間以内にＣｍａｘの７０％に到達した（図２０）。
【０１７６】
空腹状態および高脂肪食後の摂食状態で、５ｍｇ／ｋｇの用量でビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する顆粒化複合処方物を使用したビーグル犬試験を行った。ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する顆粒化複合処方物を再構成分散液として経口投与した。空腹状態、高脂肪食後の両方で、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウム処方物を含有する顆粒化複合処方物を経口投与した場合、セレコキシブの吸収は速く、０．７５〜１時間でｔｍａｘ値となり、０．５時間以内にＣｍａｘの９０％に到達した（図２１）。
【０１７７】
第Ｉ相臨床試験
ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを使用してヒト第Ｉ相臨床試験を行った。再構成分散液として、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する顆粒化複合処方物を経口投与した。臨床方法は、１２名の健康な男性被験者において単一施設、非盲検、非無作為化、単回投与、固定順序クロスオーバー試験で行った。各対象に空腹状態で、または高脂肪食の朝食後に２００ｍｇセレコキシブ処方物を与えた。セレコキシブの吸収は速く、空腹状態および高脂肪朝食後、それぞれ、０．７５および２時間でｔｍａｘ値となった。摂食状態に関わらず、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウム処方物を含有する顆粒化複合処方物を経口投与した場合、投与後１２分以内に有効な血漿濃度（２５０ｎｇ／ｍＬ）に到達した（図２２）。
【０１７８】
前述の記載から、当業者は、本発明の必須の特徴を容易に確認し得、その精神および範囲から逸脱することなく、様々な使用および条件に適合させるために様々な変更および改変をなし得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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