(57)【要約】  本発明は、電位開口型カルシウムチャネル遮断薬としてのピラゾリル置換テトラヒドロピラニルスルホンに関し、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関し、疼痛、ならびにさらなる疾患及び／または障害の治療及び／または予防に使用するためのこれらの化合物にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2018530569.tif 000045
式中、
Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜６−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜６−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｌ’−Ｒ３ａを表し、
式中、Ｌ’が、結合またはＣＨ２であり、
Ｒ３ａが、置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
前記置換Ｃ１〜６−アルキルが、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換され、
前記Ｃ３〜６−シクロアルキル及び前記３〜７員ヘテロシクリルが、非置換であるか、またはＯＨ、ＯＣＨ３、＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基により置換され、
前記３〜７員ヘテロシクリルが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｓ（＝Ｏ）、及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、
Ｒ４が、Ｌ−Ｒ５を表し、
式中、Ｌが、結合、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）２であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
前記３〜７員ヘテロシクリルは、それが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｓ（＝Ｏ）、及びＳ（＝Ｏ）２から選択される１個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有することを特徴とし、
前記Ｃ１〜６−アルキルが、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つもしくは２つもしくは３つもしくは４つの置換基により置換され、
前記Ｃ３〜６−シクロアルキルまたは前記３〜７員ヘテロシクリルが、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つもしくは２つもしくは３つもしくは４つの置換基により置換され、
Ａｒ１が、アリールまたはヘテロアリールを表し、前記アリールまたは前記ヘテロアリールが、ゼロまたは１つまたは２つまたは３つの置換基Ｒ７により置換され、
各Ｒ７が独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、Ｃ（Ｏ）−Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）−Ｈ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ（Ｈ）−Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｎ（Ｈ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−（３〜７員ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−アリール、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−（３〜７員ヘテロシクリル）、Ｓ（Ｏ）２−アリール、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１３）−Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１３）−（３〜７員ヘテロシクリル）、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１３）−アリール、及びＳ（Ｏ）（ＮＲ１３）−ヘテロアリールからなる群から選択され、式中、Ｒ１３が、ＨまたはＣ１〜６−アルキルを表すが、
但し、一般式（Ｉ）の前記化合物が、１−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールではないことを条件とし、
任意に、単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物、ならびに／またはその生理学的に許容される塩及び／もしくは生理学的に許容される溶媒和物の形態である、前記化合物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）の前記化合物が、一般式（ＩＩ）に従う化合物であることを特徴とし、
【化２】
2018530569.tif 000046
式中、Ａｒ１、Ｒ３、及びＲ４が、請求項１に定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１が、ゼロまたは１つまたは２つまたは３つの置換基Ｒ７により置換されるフェニルまたはピリジニルを表すことを特徴とし、
各Ｒ７が独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル、及びＯ−（３〜７員ヘテロシクリル）からなる群から選択される、先行請求項の１項以上に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１が、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−ジフルオロメチル−フェニル、３−フルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−フルオロメトキシ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−シアノフェニル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、３−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、または３−シアノ−ピリジン−２−イルからなる群から選択されることを特徴とする、先行請求項の１項以上に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）２ＮＨ２（（１−アミノ−シクロプロプ−１−イル）メチル）、オキセタニル、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ２）２Ｏ（（オキセタン−３−イル）−メチル）、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）２Ｏ（（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−メチル）、及び１，１−ジオキソ−チエタニルからなる群から選択されることを特徴とする、先行請求項の１項以上に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）２ＮＨ２（（１−アミノ−シクロプロプ−１−イル）メチル）、３−オキセタニル、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）２Ｏ（（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−メチル）、及び１，１−ジオキソ−チエタン−３−イルからなる群から選択されることを特徴とする、先行請求項の１項以上に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが、結合であり、
Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２  Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルからなる群から選択され、
前記シクロプロピル、前記シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、または前記オキセタニルが、非置換であるか、またはＯＨ、ＯＣＨ３、もしくはＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されるか、
あるいは、
Ｌが、ＣＨ２であり、
Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２  Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルからなる群から選択され、
前記シクロプロピル、前記シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、または前記オキセタニルが、非置換であるか、またはＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、もしくはＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されるか、
あるいは、
Ｌが、Ｃ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ５が、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２  Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルからなる群から選択され、
前記シクロプロピル、前記シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、または前記オキセタニルが、非置換であるか、またはＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、もしくはＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されるか、
あるいは、
Ｌが、Ｏであり、
Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２  ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２  Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルからなる群から選択され、
前記シクロプロピル、前記シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、または前記オキセタニルが、非置換であるか、またはＣＨ３、ＯＣＨ３、もしくはＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されるか、
あるいは、
Ｌが、Ｓ（＝Ｏ）２であり、
Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２  ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルからなる群から選択され、
前記シクロプロピル、前記シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、または前記オキセタニルが、非置換であるか、またはＣＨ３、ＯＣＨ３、もしくはＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されることを特徴とする、先行請求項の１項以上に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、
ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｏ−ｃ−プロピル（シクロプロピル−オキシ）、ＣＨ２ＯＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｓ（＝Ｏ）２−オキセタン−３−イル）、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、Ｃ（ＣＨ２）２（ＣＨ３）（１−メチル−シクロプロプ−１−イル）、Ｃ（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３（１−メチルスルホニル−シクロプロプ−１−イル）、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）２Ｏ（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）、及びシクロブチルからなる群から選択されることを特徴とする、先行請求項の１項以上に記載の化合物。
【請求項９】
一般式（Ｉ）の前記化合物が、一般式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩＩｊ）、（ＩＩＩｋ）、（ＩＩＩｍ）、（ＩＩＩｎ）、（ＩＩＩｎ−１）、（ＩＩＩｎ−２）、（ＩＩＩｏ）、（ＩＩＩｐ）、（ＩＩＩｑ）、（ＩＩＩｒ）、（ＩＩＩｓ）、（ＩＩＩｔ）、（ＩＩＩｕ）、（ＩＩＩｖ）、（ＩＩＩｗ）、（ＩＩＩｘ）、（ＩＩＩｙ）、（ＩＩＩｙ−１）、及び（ＩＩＩｚ）に従う化合物から選択されることを特徴とし、
【化３】
2018530569.tif 000047
2018530569.tif 000048
2018530569.tif 000049
式中、Ｒ４が、請求項７または８に定義されるが、但し、一般式（Ｉ）の前記化合物が一般式（ＩＩＩａ）に従う化合物から選択される場合、Ｒ４がＣＦ３ではないことを条件とする、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）の前記化合物が、１つのジアステレオマーであることを特徴とする、先行請求項の１項以上に記載の化合物。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）の前記化合物が、１つの鏡像異性体であることを特徴とする、先行請求項の１項以上に記載の化合物。
【請求項１２】
【表１】
2018530569.tif 000050
2018530569.tif 000051
からなる群から選択され、任意に、単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物、及び／またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の形態である、先行請求項の１項以上に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２の１項以上に記載の少なくとも１つの化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
疼痛、脳卒中、気分障害、癲癇、統合失調症、及び神経変性障害からなる群から選択される１つ以上の障害の治療及び／または予防に使用するための、請求項１〜１２の１項以上に記載の化合物。
【請求項１５】
急性疼痛及び／または慢性疼痛及び／または内臓痛及び／または頭痛及び／または炎症性疼痛及び／または混合性疼痛からなる群から選択される疼痛の治療及び／または予防に使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電位開口型Ｃａチャネル（ＣａＶ）遮断薬としてのピラゾリル置換テトラヒドロピラニルスルホンに関し、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関し、疼痛、ならびにさらなる疾患及び／または障害の治療及び／または予防に使用するためのこれらの化合物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、生体細胞の膜に孔を形成し、かつイオンがそれらの電気化学的勾配で下降する流れを制御するタンパク質である。それらは、興奮性細胞及び非興奮性細胞の両方における幅広い範囲の細胞機能の調節に関与し、多様な疾患の治療に魅力的な治療標的を提供する。
【０００３】
体性感覚の文脈において、電位開口型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）の多様なスーパーファミリーに属するＣａＶ２．２チャネルである、特異的な細胞原形質膜カルシウムチャネルは、脊髄の侵害受容プロセシングにおいて重要な役割を果たすことが示された。
【０００４】
髄腔内に送達された選択的ＣａＶ２．２チャネルアンタゴニストジコノチド（ＳＮＸ−１１１、Ｐｒｉａｌｔ（商標））である、ω−（オメガ）−コノトキシンペプチドを由来とする合成ペプチドの臨床的有効性により、疼痛プロセシングにおけるＣａＶ２．２の重大な役割が明確に示された（Ｍｉｌｊａｎｉｃｈ，２００４，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１（２３），ｐ．３０２９−４０、Ｓｔａａｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，ＪＡＭＡ，２９１（１），ｐ．６３−７０）。脊髄内の感覚神経のシナプス前終末内のイオンチャネルに到達するために、ジコノチドの髄腔内投与が必要とされる。ジコノチドの一般的な副作用には、記憶障害、めまい、眼振、会話障害、神経過敏、嗜眠、及び歩行異常が含まれ（Ｒａｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｐａｉｎ  Ｐｒａｃｔ．，９，ｐ．３２７−３７）、これは、ジコノチドによる脳内のＣａＶ２．２チャネルの阻害が起因とされている。
【０００５】
したがって、所望の品質を示し、侵害受容シグナル伝達経路においてＣａＶ２．２カルシウムチャネルを効果的に遮断する経口的に利用可能なＣａＶ２．２カルシウムチャネル遮断薬の開発に対する要求が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、小分子ＣａＶ２．２チャネル遮断薬を記載する。スルホンアミド系ＣａＶ２．２チャネルモジュレートロス（ｍｏｄｕｌａｔｒｏｓ）は、ＷＯ２００７／１２５３９８により既知である。
【０００７】
したがって、好ましくは先行技術の化合物を上回る利点を有する新規の化合物を提供することが本発明の目的であった。本化合物は、薬学的組成物中、好ましくは、ＣａＶ２．２カルシウムチャネルにより少なくとも部分的に媒介される障害または疾患の治療及び／または予防に使用するための薬学的組成物中の薬理活性成分として特に好適であるべきである。
【０００８】
この目的は、本明細書に記載される主題により達成される。
【０００９】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって、
【００１０】
【化１】
2018530569.tif 000002
式中、
Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜６−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜６−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｌ’−Ｒ３ａを表し、
式中、Ｌ’が、結合またはＣＨ２であり、
Ｒ３ａが、置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
該置換Ｃ１〜６−アルキルが、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換され、
該Ｃ３〜６−シクロアルキル及び該３〜７員ヘテロシクリルが、非置換であるか、またはＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基により置換され、
該３〜７員ヘテロシクリルが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｓ（＝Ｏ）、及びＳ（＝Ｏ）２から選択される１個または２個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、
Ｒ４が、Ｌ−Ｒ５を表し、
式中、Ｌが、結合、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）２であり、
Ｒ５が、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
該３〜７員ヘテロシクリルは、それが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｓ（＝Ｏ）、及びＳ（＝Ｏ）２から選択される１個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有することを特徴とし、
該Ｃ１〜６−アルキルが、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つもしくは２つもしくは３つもしくは４つの置換基により置換され、
該Ｃ３〜６−シクロアルキルまたは該３〜７員ヘテロシクリルが、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つもしくは２つもしくは３つもしくは４つの置換基により置換され、
Ａｒ１が、アリールまたはヘテロアリールを表し、該アリールまたは該ヘテロアリールが、ゼロまたは１つまたは２つまたは３つの置換基Ｒ７により置換され、
各Ｒ７が独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、Ｃ（Ｏ）−Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）−Ｈ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ１〜６−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ１３）−（３〜７員ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｒ１３）−アリール、Ｎ（Ｒ１３）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２−（３〜７員ヘテロシクリル）、Ｓ（Ｏ）２−アリール、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−（３〜７員ヘテロシクリル）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−アリール、及びＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−ヘテロアリールからなる群から選択され、式中、Ｒ１３が、ＨまたはＣ１〜６−アルキルを表すが、
但し、一般式（Ｉ）の化合物が、１−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール［Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｒ４＝ＣＦ３、Ａｒ１＝３−トリフルオロメチル−フェニル］ではないことを条件とし、
任意に、個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、
遊離化合物、ならびに／またはその生理学的に許容される塩及び／もしくは生理学的に許容される溶媒和物の形態である、化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
「単一の立体異性体」という用語は好ましくは、本発明の意味では、個々の鏡像異性体またはジアステレオマーを意味する。「立体異性体の混合物」という用語は、本発明の意味では、任意の混合比での鏡像異性体及び／またはジアステレオマーのラセミ体及び混合物を意味する。
【００１２】
一般式（Ｉ）に従う化合物は、炭素原子がＲ１を持ち、炭素原子がＲ２を持つ、少なくとも２つのステレオジェニックな炭素原子を有する。
【００１３】
式（Ｉ）に従う化合物は、それらの相対的構造配向に従って立体化学的に区別され得る。残基Ｒ１及びＲ２が同じ相対的配向を有する化合物、例えば、両方ともに上向き（「太線くさび」）または両方ともに下向き（「破線くさび」）である化合物は、本発明の範囲内で、「シス」ジアステレオマーと称される（スキーム１）。残基Ｒ１及びＲ２が区別された相対的配向を有する化合物、例えば、Ｒ１が上向き（「太線くさび」）及びＲ２が下向き（「破線くさび」）またはその逆である化合物は、本発明の範囲内で、「トランス」ジアステレオマーと称される（スキーム２）。
【００１４】
ジアステレオ異性体は、それらの物理的及び化学的特性に関して異なる。ジアステレオマー比（ｄｒ）を決定するための方法は、当業者に周知されており、ＮＭＲ法が含まれるが、これに限定されない。
【００１５】
ジアステレオマー的に純粋な化合物または本発明によるジアステレオマーは、９０：１０超、特に９２：８超、好ましくは９５：５超、より好ましくは９８：２超、及びさらにより好ましくは９９：１超のジアステレオマー比を有する立体異性体を指す。
【００１６】
両方のジアステレオマーに関して、２つの鏡像異性体が可能である。鏡像異性体的に純粋な化合物または本発明による鏡像異性体は、９０％超のｅｅ、特に９２％超のｅｅ、好ましくは９５％超のｅｅ、より好ましくは９８％超のｅｅ、及びさらにより好ましくは９８％超のｅｅの鏡像異性体過剰率を有する立体異性体を指す。ラセミ混合物またはラセミ体は、２つの対応する鏡像異性体の等しい割合の混合物を指す。
【００１７】
鏡像異性体過剰率を決定するための方法は、当業者に周知されており、光回転散乱、円偏光二色性、キラル補助剤（「シフト試薬」）、またはキラルＨＰＬＣ（キラル固定相を使用する高速液体クロマトグラフィー）、キラルＧＬＣ（キラル固定相相を使用するガス−液体クロマトグラフィー）、もしくはキラルＳＦＣ（キラル固定相を使用する超臨界流体クロマトグラフィー）による分離を使用するＮＭＲ法が含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
絶対立体化学構造の決定は、当業者に周知されており、Ｘ線回折法が含まれるが、これに限定されない。
【００１９】
本発明の化合物のステレオジェニック情報は、以下に詳述されるようにようにそれらの相対化学構造に従って記載される。
１）シスラセミ化合物（シス−ｒａｃ）は、スキーム１に描写されるような２つの鏡像異性体のラセミ混合物を指す。
【００２０】
【化２】
2018530569.tif 000003
２）トランスラセミ化合物（トランス−ｒａｃ）は、スキーム２に描写されるような２つの鏡像異性体のラセミ混合物を指す。
【００２１】
【化３】
2018530569.tif 000004
３）シス鏡像異性体１化合物（シス−ＥＮ１）は、スキーム３に描写されるような一方の単一の鏡像異性体を指す。
【００２２】
【化４】
2018530569.tif 000005
４）シス鏡像異性体２化合物（シス−ＥＮ２）は、スキーム３に描写されるようなシス−ＥＮ１ではない他方の単一の鏡像異性体を指す。
【００２３】
【化５】
2018530569.tif 000006
５）トランス鏡像異性体１化合物（トランス−ＥＮ１）は、スキーム４に描写されるような一方の単一の鏡像異性体を指す。
【００２４】
【化６】
2018530569.tif 000007
６）トランス鏡像異性体２化合物（トランス−ＥＮ２）は、スキーム４に描写されるようなトランス−ＥＮ１ではない他方の単一の鏡像異性体を指す。
【００２５】
【化７】
2018530569.tif 000008
【００２６】
「生理学的に許容される塩」という用語は好ましくは、本発明の意味では、本発明による少なくとも１つの化合物の塩、及び少なくとも１つの生理学的に許容される酸または塩基を含む。
【００２７】
「生理学的に許容される溶媒和物」という用語は好ましくは、本発明の意味では、本発明による１つの化合物の付加物、及び／または異なる分子当量の１つ以上の溶媒を有する本発明による少なくとも１つの化合物の生理学的に許容される塩を含む。
【００２８】
本発明は、本発明の化合物の全ての好適な同位体変化も含み、ここで、本化合物の少なくとも１つの無作為的または特定の原子が、それぞれの元素の１つ以上のある特定の同位体により部分的または完全に置き換えられ、この元素に対して自然発生する同位体分布と異なる。好ましい同位体は、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、及び１４Ｃである。本発明の化合物の同位体変化は、当業者に既知の従来の手順により調製され得る。
【００２９】
「Ｃ１〜６−アルキル」という用語は、本発明の意味では、非環式飽和脂肪族炭化水素残基を含み、それぞれ分岐または未分岐であり得、かつ１〜６個の炭素原子、すなわち、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含有する。好ましいＣ１〜６−アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びｎ−へキシルからなる群から選択される。
【００３０】
「Ｃ１〜６−アルキル」という用語に関して、「一置換の」、または二置換もしくは三置換などの「多置換の」という用語は、本発明の意味では、対応する基に対して、単一の置換、または少なくとも１つの置換基による各々が互いに独立した１つ以上の水素原子の複数の置換、例えば、二置換もしくは三置換を指す。二置換または三置換基などの多置換基に関する二置換または三置換などの「多置換の」という用語は、ＣＦ３もしくはＣＨ２ＣＦ３の場合のような、または多様な点における、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ２の場合のような、異なる原子上または同じ原子上のこれらの基の多置換、例えば、同じ炭素原子上の三置換を含む。複数の置換は、同じ置換基を使用してか、または異なる置換基を使用して行われ得る。
【００３１】
「Ｃ３〜６−シクロアルキル」という用語は、本発明の目的に関して、それぞれ３、４、５、または６個の炭素原子を含有する環式脂肪族炭化水素を意味し、ここで、各々の場合において炭化水素は、飽和または不飽和であり得る（が、芳香族ではない）。シクロアルキル基は、任意の所望され、かつ可能性のあるシクロアルキル基の環員によりそれぞれの上位の一般構造に結合され得る。Ｃ３〜６−シクロアルキルは、さらなる飽和、（部分的に）不飽和、（ヘテロ）環式、芳香族、またはヘテロ芳香族環系、すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール残基で凝縮もされ得る。さらに、Ｃ３〜６−シクロアルキルは、例えば、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、またはビシクロ［２．２．２］オクチルの場合において単純橋かけまたは多重橋かけされ得る。好ましいＣ３〜６−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、頑固に、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、
【００３２】
【化８】
2018530569.tif 000009
からなる群から選択される。特に好ましいＣ３〜６−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニル、特にシクロプロピルなどのＣ３〜６−シクロアルキル基である。
【００３３】
「３〜７員ヘテロシクリル」という用語は、本発明の目的に関して、３〜７、すなわち、それぞれ３、４、５、６、または７環員を有するヘテロシクロ脂肪族飽和または不飽和である（が、芳香族ではない）残基を意味し、それらの各々の場合において、少なくとも１つ、適切な場合は、２個または３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ、ＮＨ、及びＮ（ＣＨ３）などのＮ（Ｃ１〜６−アルキル）からなる群から各々が互いに独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基により置き換えられる。シクロアルキル基は、さらなる飽和または部分的に）不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系でも凝縮され得る。ヘテロシクリル基は、別途示されない限り、任意の所望され、かつ可能性のあるヘテロシクロ脂肪族残基の環員により上位の一般構造に結合され得る。
【００３４】
「アリール」という用語は、本発明の目的に関して、フェニル及びナフチルを含む、６〜１４、すなわち、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４環員を有する芳香族炭化水素、好ましくは６〜１０、すなわち、６、７、８、９、または１０環員を有する芳香族炭化水素を意味する。各アリール残基は、非置換、または一置換、または多置換され得る。アリールは、任意の所望され、かつ可能性のあるアリール残基の環員により上位の一般構造に結合され得る。アリール残基はまた、さらなる飽和または（部分的に）不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系で凝縮され得、次に、非置換、または一置換もしくは多置換され得る。凝縮されたアリール残基の例は、ベンゾジオキソラニル及びベンゾジオキサニルである。好ましくは、アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニル、及びアントラセニルからなる群から選択され、それらの各々は、それぞれ、非置換、または一置換、または多置換され得る。特に好ましいアリールは、非置換、または一置換、または多置換フェニルである。
【００３５】
「ヘテロアリール」という用語は、本発明の目的に関して、少なくとも１個、適切な場合、２、３、４、または５個のヘテロ原子も含有する５−、６−、８−、９−、または１０員環式芳香族残基を表し、ここで、ヘテロ原子は、群Ｓ、Ｎ、及びＯから各々が互いに独立して選択され、ヘテロアリール残基は、非置換、または一置換、または多置換され得、ヘテロアリール上の置換の場合において、置換基は、同じでも、異なってもよく、任意の所望され、かつ可能性のあるヘテロアリールの位置にあり得る。上位の一般構造への結合は、別途示されない限り、任意の所望され、かつ可能性のあるヘテロアリール残基の環員により行われ得る。ヘテロアリールは、最大１０環員を有する二環式または多環式系の一部分でもあり得、ここで、環系は、さらなる飽和または（部分的に）不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系で形成され得、次に、非置換、または一置換、または多置換され得る。ヘテロアリール残基は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フリル（フラニル）、イミダゾリル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソキサゾイル（ｉｓｏｘａｚｏｙｌ）、イソチアゾリル、インドリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、プリニル、フェナジニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、及びトリアジニルからなる群から選択されることが好ましい。
【００３６】
本発明の範囲内において、式で使用される記号
【００３７】
【化９】
2018530569.tif 000010
は、対応する残基のそれぞれの上位の一般構造へのリンクを意味する。
【００３８】
本発明の第１の態様の一実施形態において、一般式（Ｉ）に従う化合物は、Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２を表すことを特徴とする。好ましくは、Ｒ２は、Ｈを表す。
【００３９】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）に従う化合物は、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２を表すことを特徴とする。好ましくは、Ｒ１は、ＣＨ３を表す。
【００４０】
本発明の第１の態様の別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に従う化合物は、Ｒ１が、ＣＨ３を表し、Ｒ２が、Ｈを表すことを特徴とし、よって、本化合物が、一般式（ＩＩ）により表され、
【００４１】
【化１０】
2018530569.tif 000011
式中、Ａｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に定義される。
【００４２】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、本発明による化合物は、１つのジアステレオマーである。好ましくは、本発明による化合物は、シス−ジアステレオマーである。さらに好ましくは、本発明による化合物は、トランス−ジアステレオマーである。
【００４３】
よって、本発明の第１の態様の１つの好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、１つのジアステレオマーであることを特徴とする。
【００４４】
シス−ジアステレオマーまたはトランス−ジアステレオマーは、単一の鏡像異性体の形態、または鏡像異性体混合物、好ましくはラセミ体の形態であり得る。
【００４５】
本発明の第１の態様のなお別の実施形態において、本発明による化合物は、たった１つの鏡像異性体形態である。好ましくは、本発明による化合物は、シス−ジアステレオマーのラセミ体（シス−ｒａｃ）またはシス−ジアステレオマーの単一の鏡像異性体（シス−ＥＮ１またはシス−ＥＮ２）である。さらに好ましくは、本発明による化合物は、トランス−ジアステレオマーのラセミ体（トランス−ｒａｃ）またはトランス−ジアステレオマーの単一の鏡像異性体（トランス−ＥＮ１またはトランス−ＥＮ２）である。
【００４６】
よって、本発明の第１の態様の１つの好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、１つの鏡像異性体であることを特徴とする。
【００４７】
本発明の第１の態様の１つの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、鏡像異性体であることを特徴とし、室温及び５８９ｎｍ（Ｎａ−Ｄライン）の波長で、ジクロロメタンまたはメタノール中で正の旋光を呈する。
【００４８】
本発明の第１の態様の別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、鏡像異性体であることを特徴とし、室温及び５８９ｎｍ（Ｎａ−Ｄライン）の波長で、ジクロロメタンまたはメタノール中で負の旋光を呈する。
【００４９】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）に従う化合物は、Ａｒ１が、ゼロまたは１つまたは２つまたは３つの置換基Ｒ７により置換されたフェニルまたはピリジニルを表すことを特徴とする。
【００５０】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）に従う化合物は、Ａｒ１が、ゼロ、１つ、または２つの置換基Ｒ７により置換されたフェニルまたはピリジニルを表すことを特徴とし、ここで、各Ｒ７は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル、及びＯ−（３〜７員ヘテロシクリル）からなる群から選択される。
【００５１】
好ましくは、Ｒ７は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、Ｃ３〜６−シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｏ−Ｃ３〜６−シクロアルキル、及びＯ−（３〜７員ヘテロシクリル）からなる群から選択される。
【００５２】
本発明の第１の態様のなお別の実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う化合物は、Ａｒ１が、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−ジフルオロメチル−フェニル、３−フルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−フルオロメトキシ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−シアノフェニル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、３−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、または３−シアノ−ピリジン−２−イルからなる群から選択されることを特徴とする。本発明による特に好ましい化合物は、Ａｒ１が、３−トリフルオロメチル−フェニルを表すことを特徴とする。
【００５３】
本発明の第１の態様のなお別の実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う化合物は、
Ｒ３が、Ｌ’−Ｒ３ａを表し、
式中、Ｌ’が、結合またはＣＨ２であり、
Ｒ３ａが、置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択されることを特徴とし、
該置換Ｃ１〜６−アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換され、
該Ｃ３〜６−シクロアルキル及び該３〜７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基により置換され、
該３〜７員ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｓ（＝Ｏ）、及びＳ（＝Ｏ）２から選択される１個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有する。
【００５４】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う化合物は、Ｌ’が、結合またはＣＨ２であることを特徴とする。好ましくは、Ｌ’は、結合である。好ましくは、Ｌ’は、ＣＨ２である。
【００５５】
本発明の第１の態様のなお別の実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う化合物は、
Ｌ’が、結合であり、
Ｒ３ａが、置換Ｃ１〜６−アルキルであることを特徴とし、
該Ｃ１〜６−アルキルは、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、及びＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３からなる群から選択される１つの置換基により置換される。
【００５６】
本発明の第１の態様のなお別の実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う化合物は、
Ｒ３ａが、Ｃ３〜６−シクロアルキルであることを特徴とし、
該Ｃ３〜６−シクロアルキルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２により置換される１つもしくは２つもしくは３つもしくは４つの置換基からなる群から独立して選択される。
【００５７】
好ましくは、Ｒ３ａは、Ｃ３〜６−シクロアルキルであり、
該Ｃ３〜６−シクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
該シクロプロピルまたは該シクロブチルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つもしくは２つもしくは３つもしくは４つの置換基により置換される。
【００５８】
より好ましくは、
Ｌ’は、ＣＨ２であり、
Ｒ３ａは、
【００５９】
【化１１】
2018530569.tif 000012
2018530569.tif 000013
【００６０】
本発明の第１の態様のなお別の実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う化合物は、
Ｒ３ａが、３〜７員ヘテロシクリルであることを特徴とし、
該３〜７員ヘテロシクリルが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｓ（＝Ｏ）、及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有することを特徴とし、
該３〜７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つもしくは２つもしくは３つもしくは４つの置換基により置換される。
【００６１】
好ましくは、Ｒ３ａは、３〜７員ヘテロシクリルであり、
該３〜７員ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−チエタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、またはモルフォリニルからなる群から選択され、
該３〜７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つもしくは２つもしくは３つもしくは４つの置換基により置換される。
【００６２】
好ましくは、
Ｌ’は、結合またはＣＨ２であり、Ｒ３ａは、
【００６３】
【化１２】
2018530569.tif 000014
2018530569.tif 000015
からなる群から選択されるか、または
Ｌ’は、ＣＨ２であり、Ｒ３ａは、
【００６４】
【化１３】
2018530569.tif 000016
からなる群から選択される。
【００６５】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う化合物は、
Ｒ３が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）２ＮＨ２（（１−アミノ−シクロプロプ−１−イル）メチル）、オキセタニル、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ２）２Ｏ（（オキセタン−３−イル）−メチル）、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）２Ｏ（（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−メチル）、及び１，１−ジオキソ−チエタニルからなる群から選択されることを特徴とする。
【００６６】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う化合物は、
Ｒ３が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）２ＮＨ２（（１−アミノ−シクロプロプ−１−イル）メチル）、３−オキセタニル、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）２Ｏ（（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−メチル）、及び１，１−ジオキソ−チエタン−３−イルからなる群から選択されることを特徴とする。
【００６７】
本発明の第１の態様のなお別の実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う化合物は、Ｒ４が、Ｌ−Ｒ５を表すことを特徴とし、式中、Ｌは、結合、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）２である。好ましくは、Ｌは、結合、またはＣＨ２、またはＳＯ２である。
【００６８】
本発明の第１の態様のなお別の実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う化合物は、
Ｒ５が、Ｃ１〜６−アルキルであることを特徴とし、
該Ｃ１〜６−アルキルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つもしくは２つもしくは３つもしくは４つの置換基により置換される。
【００６９】
本発明の第１の態様のなお別の実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う化合物は、
Ｒ５が、Ｃ３〜６−シクロアルキルであることを特徴とし、
該Ｃ３〜６−シクロアルキルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つもしくは２つもしくは３つもしくは４つの置換基により置換される。
【００７０】
好ましくは、Ｒ５は、Ｃ３〜６−シクロアルキルであり、
該Ｃ３〜６−シクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
該シクロプロピルまたは該シクロブチルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つもしくは２つもしくは３つもしくは４つの置換基により置換される。
【００７１】
本発明の第１の態様のなお別の実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う化合物は、
Ｒ５が、３〜７員ヘテロシクリルであることを特徴とし、
該３〜７員ヘテロシクリルは、それが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｓ（＝Ｏ）、及びＳ（＝Ｏ）２から選択される１個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有することを特徴とし、
該３〜７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つもしくは２つもしくは３つもしくは４つの置換基により置換される。
【００７２】
好ましくは、Ｒ５は、３〜７員ヘテロシクリルであり、
該３〜７員ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、またはモルフォリニルからなる群から選択され、
該３〜７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される１つもしくは２つもしくは３つもしくは４つの置換基により置換される。
【００７３】
本発明の第１の態様のなお別の実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う化合物は、
Ｌが、結合であり、
Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルからなる群から選択され、
該シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルが、非置換であるか、またはＯＨ、ＯＣＨ３、もしくはＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されるか、
あるいは、
Ｌが、ＣＨ２であり、
Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルからなる群から選択され、
該シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルが、非置換であるか、またはＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、もしくはＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されるか、
あるいは、
Ｌが、Ｃ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ５が、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＦＨ２、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２（ｃ−プロピル）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルからなる群から選択され、
該シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルが、非置換であるか、またはＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、もしくはＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されるか、
あるいは、
Ｌが、Ｏであり、
Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルからなる群から選択され、
該シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルが、非置換であるか、またはＣＨ３、ＯＣＨ３、もしくはＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されるか、
あるいは、
Ｌが、Ｓ（＝Ｏ）２であり、
Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２  ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルからなる群から選択され、
該シクロプロピル、シクロブイチル（ｃｙｃｌｏｂｕｙｔｙｌ）、またはオキセタニルが、非置換であるか、またはＣＨ３、ＯＣＨ３、もしくはＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されることを特徴とする。
【００７４】
本発明の第１の態様のなお別の実施形態において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う化合物は、
Ｒ４が、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｏ−ｃ−プロピル（シクロプロプ−１−イル−オキシ）、ＣＨ２ＯＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨＦ２、Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｓ（＝Ｏ）２−オキセタン−３−イル）、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、Ｃ（ＣＨ２）２（ＣＨ３）（１−メチル−シクロプロプ−１−イル）、Ｃ（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３（１−メチルスルホニル−シクロプロプ−１−イル）、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）２Ｏ（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）、シクロブチルからなる群から選択されることを特徴とする。
【００７５】
本発明の第１の態様のなお別の実施形態は、一般式（Ｉ）の化合物が、一般式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩＩｊ）、（ＩＩＩｋ）、（ＩＩＩｍ）、（ＩＩＩｎ）、（ＩＩＩｎ−１）、（ＩＩＩｎ−２）、（ＩＩＩｏ）、（ＩＩＩｐ）、（ＩＩＩｑ）、（ＩＩＩｒ）、（ＩＩＩｓ）、（ＩＩＩｔ）、（ＩＩＩｕ）、（ＩＩＩｖ）、（ＩＩＩｗ）、（ＩＩＩｘ）、（ＩＩＩｙ）、（ＩＩＩｙ−１）、及び（ＩＩＩｚ）に従う化合物から選択されることを特徴とし、
【００７６】
【化１４】
2018530569.tif 000017
2018530569.tif 000018
2018530569.tif 000019
式中、Ｒ４が、上記の通りに定義されるが、
但し、一般式（Ｉ）の化合物が一般式（ＩＩＩａ）に従う化合物から選択される場合、Ｒ４がＣＦ３ではないことを条件とし、
任意に、単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、
遊離化合物、ならびに／またはその生理学的に許容される塩及び／もしくは生理学的に許容される溶媒和物の形態である。
【００７７】
本発明による特に好ましい化合物は、
【００７８】
【表１】
2018530569.tif 000020
2018530569.tif 000021
からなる群から選択され、単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物及び／またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の形態である。
【００７９】
本発明の範囲内において、前述された化合物が、単一の立体異性体または立体異性体の任意の混合物の形態であり得ることが理解される。
【００８０】
例えば、所与の化合物５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１７）は、
【００８１】
【化１５】
2018530569.tif 000022
シス−ｒａｃ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール、
【００８２】
【化１６】
2018530569.tif 000023
［（２Ｒ，４Ｓ）及び（２Ｓ，４Ｒ）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール、
ならびに
トランス−ｒａｃ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール、
【００８３】
【化１７】
2018530569.tif 000024
［（２Ｓ，４Ｓ）及び（２Ｒ，４Ｒ）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール、ならびに各個々の立体異性体またはその任意の他の混合物を表す。
【００８４】
さらに、ＨＥＫ２９３細胞を用いたＣａＶ２．２チャネルのための蛍光アッセイにおいて少なくとも５０％の阻害を引き起こす、３μＭの濃度で存在する本発明による化合物が好ましい場合があり、このアッセイにおいて、ヒトＣａＶ２．２チャネルは、３μＭより少ない、好ましくは１０００ｎＭ未満、特に好ましくは３００ｎＭ未満、最も特に好ましくは１００ｎＭ未満、さらにより好ましくは７５ｎＭ未満、さらに好ましくは５０ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で安定して発現された。
【００８５】
このプロセスでは、Ｃａ２＋の流入は、本明細書に後述されるように、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて、蛍光画像化プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＵＳＡ）でＣａ２＋感受性染料（種類、Ｆｌｕｏ−４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ，Ｌｅｉｄｅｎ，ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて定量化される。
【００８６】
本発明はさらに、ＣａＶ２．２カルシウムチャネル調節のため、好ましくはＣａＶ２．２カルシウムチャネル遮断で使用するための本発明による化合物に関する。したがって、本発明はさらに、ＣａＶ２．２チャネルにより少なくとも部分的に、少なくとも部分的に媒介される障害及び／または疾患の治療及び／または予防に使用するための本発明による化合物に関する。「ＣａＶ２．２チャネルにより少なくとも部分的に媒介される障害及び／または疾患」という用語は、疾患状態の各々または全てを含むことが意図される。
【００８７】
本発明の別の態様において、本発明は、したがって、本発明による少なくとも１つの化合物、及び任意に１つ以上の好適な薬学的に適合する補助剤、ならびに／または適切な場合、１つ以上のさらなる薬理学的に活性な化合物を含有する薬学的組成物も提供する。
【００８８】
本発明による薬学的組成物は、液体、半固形、または固形薬学的形態、例えば、注入液、ドロップ、ジュース、シロップ、スプレー、懸濁液、錠剤、貼付剤、カプセル、膏薬、坐薬、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、乳剤、エアロゾルの形態で、または多粒子形態、例えば、ペレットもしくは顆粒の形態として見出され得、適切な場合、圧下して錠剤にされるか、カプセルに注入されるか、または液体中で懸濁され、その量が投与され得る。
【００８９】
適切な場合、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体、もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの１つの形態で、または任意の所望の混合比での立体異性体、特に鏡像異性体、もしくはジアステレオマーの混合物の形態で、または適切な場合、対応する塩の形態で、またはそれぞれ対応する溶媒和物の形態である本発明による少なくとも１つの化合物に加えて、本発明による薬学的組成物は従来、例えば、賦形剤、充填剤、溶媒、希釈剤、界面活性物質、染料、防腐剤、爆破剤、スリップ添加剤、潤滑剤、芳香剤、及び結合剤からなる群から選択され得るさらなる生理学的に適合する薬学的補助剤を含有する。
【００９０】
使用される生理学的に適合する補助剤及びその量の選択は、薬学的組成物が、経口的に、皮下的に、非経口的に、静脈内に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、鼻腔内に、口腔に、直腸内に、または局所的に、例えば、皮膚、粘膜、及び目の感染症に適用されるかどうかに応じる。錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、ドロップ、ジュース、及びシロップの形態の調製物は好ましくは、経口適用に好適であり、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物、及びスプレーは好ましくは、非経口、局所的、及び吸入適用に好適である。溶解形態で、または膏薬中で持続される、適切な場合添加されている皮膚浸透を促進する薬剤である、本発明による薬学的組成物中で使用される本発明による化合物は、好適な経皮適用調製物である。経口的または経皮的に適用可能な調製物形態は、本発明によるそれぞれの化合物を遅延様式でも放出し得る。
【００９１】
本発明による薬学的組成物は、当技術分野で既知の従来の手段、デバイス、方法、及び工程を用いて調製される。上述の一般式Ｉの本発明によるそれぞれの化合物の患者に投与される量は、変化し得、例えば、患者の体重または年齢及び適用の種類、適応症、ならびに障害の重症度に応じる。患者の体重１ｋｇにつき、従来０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０．０５〜５０ｍｇの本発明による少なくとも１つのかかる化合物が適用される。
【００９２】
ＣａＶ２．２チャネルは、ヒトなどの哺乳動物における多様な疾患または障害に関与すると考えられている。これらには、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛、混合性疼痛）、脳卒中（頭部外傷を起因とする神経傷害）、癲癇、気分障害、統合失調症、神経変性障害が含まれる。
【００９３】
本発明の別の実施形態は、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛、及び混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中（頭部外傷を起因とする神経傷害）；気分障害；癲癇；統合失調症；ならびに神経変性障害からなる群から選択される１つ以上の障害の治療及び／または予防に使用するための本発明による少なくとも１つの化合物である。
【００９４】
本発明の別の実施形態は、疼痛、特に急性疼痛及び／または慢性疼痛及び／または内臓痛及び／または頭痛及び／または炎症性疼痛及び／または混合性疼痛の治療及び／または予防に使用するための本発明による少なくとも１つの化合物である。本発明による急性疼痛には、侵害受容性疼痛、及び術後（ｐｏｓｔ−ｏｐｅｒａｔｉｖｅ）または術後（ｐｏｓｔ−ｓｕｒｇｉｃａｌ）疼痛が含まれることがある。本発明による慢性疼痛には、帯状疱疹後神経痛、外傷性神経損傷、神経圧迫または神経絞扼、小径線維神経障害、糖尿病性神経障害、神経障害性癌疼痛、腰椎術後疼痛症候群、三叉神経痛、幻想肢痛などの末梢性神経障害性疼痛；神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節炎疼痛及び関連神経痛、ならびに癌、化学療法、ＨＩＶ、及びＨＩＶ治療により誘発される神経障害に関連付けられる疼痛；多発性硬化症に関連する疼痛、パーキンソン病に関連する疼痛、脳卒中後疼痛、外傷性脊髄損傷後疼痛、及び認知症における疼痛などの中枢神経障害性疼痛；骨関節炎疼痛及び線維筋痛症候群などの筋骨格疼痛が含まれることがある。骨関節炎疼痛を治療すると、根源の慢性疼痛が低減されるため関節可動性も改善するであろう。よって、骨関節炎疼痛の治療のための少なくとも１つの化合物は本質的に、骨関節炎を患う患者における関節可動性も改善するであろう。本発明による内臓痛には、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、クローン病、及び慢性骨盤痛症候群が含まれることがある。本発明による炎症性疼痛には、リウマチ性関節炎及び子宮内膜症が含まれることがある。本発明による頭痛には、偏頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛症候群、顔面痛、及び他の疾患により引き起こされる頭痛が含まれることがある。本発明による混合性疼痛には、下背部痛、首と肩の疼痛、口腔内灼熱症候群、及び複合性局所疼痛症候群が含まれることがある。
【００９５】
本発明の別の実施形態において、本発明による少なくとも１つの化合物は、気分障害の治療及び／または予防で使用するのに特に好適である。本発明による気分障害には、不安障害、社会不安障害、パニック障害、限局性恐怖症、例えば、特定の動物恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、中毒（オピオイドを含む薬剤、さらにコカイン、オピオイド、アルコール、及びニコチンなどの薬物の依存、離脱、及び／または再発を含む）、全般性不安障害、単一エピソードまたは反復性大うつ病障害、ならびに気分変調性障害または双極性障害、例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、及び循環病が含まれることがある。
【００９６】
本発明の別の実施形態において、本発明による少なくとも１つの化合物は、癲癇の治療及び／または予防で使用するのに特に好適である。本発明による癲癇には、側頭葉癲癇などの部分発作、欠神発作全般発作、及び強直／間代性発作が含まれることがある。
【００９７】
本発明のなお別の実施形態において、本発明による少なくとも１つの化合物は、神経変性障害の治療及び／または予防で使用するのに特に好適である。本発明による神経変性障害には、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、神経障害、ハンチントン病、老人性難聴、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）が含まれることがある。
【００９８】
特に好ましくは、本発明による少なくとも１つの化合物は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛、及び混合性疼痛かなる群から選択される疼痛；偏頭痛；うつ病；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知欠損状態、特に好ましくは記憶障害；薬剤依存；薬剤の誤用；薬剤依存における離脱症状；薬剤に対する耐性の発達、好ましくは天然または合成オピオイドに対する耐性の発達；薬物依存；薬物の誤用；薬物依存における離脱症状；アルコール依存；アルコールの誤用；ならびにアルコール依存における離脱症状からなる群から選択される１つ以上の障害及び／または疾患の治療及び／または予防で使用するのに好適である。
【００９９】
本発明の別の実施形態は、したがって、特に、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛、及び混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中；気分障害；癲癇；統合失調症；ならびに神経変性障害からなる群から選択される１つ以上の障害または疾患の治療及び／または予防のための薬学的組成物の調製のための本発明による少なくとも１つの化合物の使用に関する。
【０１００】
本発明の別の態様は、哺乳動物における障害及び／または疾患、好ましくは、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛、及び混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中；気分障害；癲癇；統合失調症；ならびに神経変性障害からなる群から選択される障害及び／または疾患の治療及び／または予防の方法であり、それは、有効量の本発明による少なくとも１つの化合物を哺乳動物に投与することを含む。
【０１０１】
本発明の第１の態様の全ての好ましい実施形態は、他の態様及び実施形態に対しても同様に好ましい。
【０１０２】
疼痛に対する有効性は、例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｏｒ  Ｃｈｕｎｇ  ｍｏｄｅｌ（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｘｉｅ，Ｙ．Ｋ．，Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ，  Ｐａｉｎ  １９８８，３３（１），８７−１０７、Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．，Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，Ｐａｉｎ  １９９２，５０（３），３５５−３６３）に、テイルフリック実験により（例えば、Ｄ’Ａｍｏｕｒ  ｕｎｄ  Ｓｍｉｔｈ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２，７４−７９（１９４１）に従う）またはホルマリン試験により（例えば、Ｄ．Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  １９７７，４，１６１−１７４に従う）示され得る。
【実施例】
【０１０３】
本発明による化合物は、以下に記載される様式で調製され得る。以下の実施例は、本発明をさらに例示するが、その範囲を制限すると解釈されるべきではない。
【０１０４】
明確に記載されていない全ての開始材料は、市販されている（例えば、Ａｃｒｏｓ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｐｏｌｌｏ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｆｌｕｋａ、ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｒｏｖａｔｈｉｎ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｏａｋｗｏｏｄなどの供給業者の詳細は、例えば、それぞれ、ＭＤＬ，Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ，ＵＳのＳｙｍｙｘ（登録商標）Ａｖａｉｌａｂｌｅ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓデータベースまたはＡＣＳ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ，ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースで見ることができる）か、またはそれらの合成は、既に専門文献に詳細に記載されている（実験ガイドラインは、例えば、それぞれ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）データベースまたはＡＣＳ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ，ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースで見ることができる）か、もしくは当業者に既知の従来の方法を使用して調製され得る。
【０１０５】
反応は、必要な場合、不活性大気（大半がＮ２）下で行われた。用いられた試薬の当量数及び溶媒の量、ならびに反応温度及び時間は、同様の方法により行われる異なる反応間でわずかに変化させることができる。検査及び精製方法は、各化合物の特徴特性に従って適合され、同様の方法に対してわずかに変化させることができる。調製された化合物の収率を最適化しない。
【０１０６】
全ての中間生成物及び代表的な化合物を、１Ｈ−ＮＭＲ分光法の手段により分析的に特徴付けた。加えて、質量分析試験（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ）を、全ての代表的な化合物及び選択した中間生成物に関して行った。
【０１０７】
表示「当量」（「当量（ｅｑ．）」または「当量（ｅｑ）」または「当量（ｅｑｕｉｖ．）」）は、モル当量を意味し、「室温（ＲＴ）」または「室温（ｒｔ）」は、室温Ｔ（２３±７℃）を意味し、「Ｍ」は、ｍｏｌ／ｌである濃度の表示であり、「水溶液（ａｑ．）」は、水溶液（ａｑ．）を意味し、「飽和（ｓａｔ．）」は、飽和（ｓａｔ．）を意味し、「溶液（ｓｏｌ．）」は、溶液（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を意味し、「濃縮（ｃｏｎｃ．）」は、濃縮されていることを意味し、「無水物（ａｎｈｙｄｒ．）」は、無水物（ａｎｈｙｄｒ．）を意味する。溶媒の混合比は通常、体積／体積比で記述される。
【０１０８】
さらなる略語：
ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥｔＯＡｃ＝エチルアセテート、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｈ＝時間（複数可）、ＩＰＡ＝イソ−プロパノール、ＫＯｔ−Ｂｕ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド（Ｌｉｔｈｉｕｍ  ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｄｅ）、ｍ−ＣＰＢＡ＝３−クロロペルオキシ安息香酸、ｍｉｎ＝分（複数可）、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＭＳ＝メタンスルホニル、ＭＯＭ＝メトキシメチルアセタール、ＮＯＥ＝核オーバーハウザー効果、ＮＯＥＳＹ＝核オーバーハウザー効果分光法、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２＝［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＰＥ＝石油エーテル、ＰＭＢ＝パラ−メトキシベンジル、ＲＭ＝反応混合物、ＳＥＭ＝［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアセタール、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１０９】
器具：
１Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル（ＮＯＥＳＹを含む）を、Ａｇｉｌｅｎｔ  ３００ＭＨｚもしくは４００ＭＨｚ、またはＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚもしくは５００ＭＨｚ分光計で記録した。
分析ＳＦＣをＴｈａｒ  ＳＦＣ分析で行ったか、またはＨＰＬＣを、Ｇ１３１５Ｂ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  ２６９５分離モジュール検出器２９９６＆Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズで行った。
分取ＳＦＣを、ＴＨＡＲ−ＳＦＣ８０もしくは２００、またはＷａｔｅｒｓ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ１００ｑで行った。
ＬＣＭＳ分析を、以下の器具で行った。
１）器具−１  Ａｇｉｌｅｎｔ−１２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ６１５０四重極型ｌｃｍｓ源：ＥＳＩ（Ａｇｉｌｅｎｔジェット噴霧源）
２）器具−２  Ａｇｉｌｅｎｔ−１２００シリーズ６１３０四重極型ｌｃｍｓ源：複数モード（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）
【０１１０】
シス／トランス割り当て
カラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣを使用したメチル化ステップの後に、シスラセミ［シス−ｒａｃ］及びトランスラセミ［トランス−ｒａｃ］化合物をほとんど分離した。シスラセミ［シス−ｒａｃ］対トランスラセミ［トランス−ｒａｃ］の割り当てをＮＯＥ研究により行った。シスラセミ［シス−ｒａｃ］異性体の形成は概して、トランスラセミ［トランス−ｒａｃ］異性体の形成よりも好都合である。
【０１１１】
位置化学の割り当て
Ｎ−アルキル化ピラゾール化合物の位置化学を、ＮＯＥ研究により割り当てた。
【０１１２】
実施例化合物の合成
２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−エタノール（実施例２）
【０１１３】
【化１８】
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ステップ１：エチル１−（２−メトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中のエチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（８ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（１５．９ｇ、１１５．３８ｍｍｏｌ、３当量）及びブロモエチルメチルエーテルを添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると粗生成物が提供され、それをフラッシュクロマトグラフィーにかけると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、０：１００→４：９６）、表題化合物（７．０ｇ、６８％）がもたらされた。
【０１１４】
ステップ２：（１−（２−メトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．９９ｇ、７８．９４ｍｍｏｌ、３当量）を、０℃でＴＨＦ（５０ｍｌ）中のエチル１−（２−メトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（７．０ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍｌ）を用いてクエンチし、シーライトのベッドに通して濾過した。濾過液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると表題化合物（７．０ｇ）がもたらされた。
【０１１５】
ステップ３：１−（２−メトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
１，２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）中の（１−（２−メトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（７．０ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温でＭｎＯ２（８．１５ｇ、９３．７５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物をシーライトに通して濾過した。濾過液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、０：１００→１８：８２）表題化合物（２つのステップにわたって２．２ｇ、３７％）をもたらした。
【０１１６】
ステップ４：２−（１−（２−メトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の１−（２−メトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（２．２ｇ、９．９０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で３−ブテン−１−オール（１．２ｍｌ、１４．８６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びメタンスルホン酸（６．４ｍｌ、９９．０９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍｌ）でクエンチし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ約１０の塩基性にした。水性層をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると表題化合物（３．５ｇ）がもたらされた。
【０１１７】
ステップ５：１−（２−メトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の２−（１−（２−メトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（２．５ｍｌ、１８．８１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．８９ｇ、２８．２２ｍｍｏｌ、３当量）、続いて３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（３．５ｇ、９．４０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱し、６時間、次いで、室温で１０時間撹拌した。反応の完了後、混合物を氷冷水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、水（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して粗生成物を提供し、それを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、０：１００→１：４）表題化合物（２つのステップにわたって３．４ｇ、７５％）をもたらした。
【０１１８】
ステップ６：１−（２−メトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
水（３０ｍｌ）中のオキソン（６．８９ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ、３当量）を、室温でＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の１−（２−メトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応の完了後、メタノールを減圧蒸留し、残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機物を水（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を提供し、それをフラッシュクロマトグラフィーにかけると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、０：１００→３５：６５）、表題化合物（２．０ｇ、５５％）がもたらされた。
【０１１９】
ステップ７：［シス−ｒａｃ］１−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
−７８℃に冷却したＴＨＦ（４０ｍｌ）中の１−（２−メトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の１Ｍの溶液、８．２ｍｌ、８．２３ｍｍｏｌ、２当量）を滴加し、反応混合物を３０分間撹拌した後に、ヨウ化メチル（０．３８ｍｌ、６．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を提供し、それをフラッシュクロマトグラフィーにかけると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、０：１００→１：４）、表題シス及びトランスラセミ体がもたらされた。
［シス−ｒａｃ］１−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール：１．１ｇ（５３％）、ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１：１、Ｒｆ：０．５２
［トランス−ｒａｃ］１−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール：８０ｍｇ、ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１：１、Ｒｆ：０．５２
【０１２０】
ステップ８：［シス−ｒａｃ］２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−エタノール（実施例２）
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＢＣｌ３（ＤＣＭ中の１Ｍ、６．６ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、それを氷水でクエンチし、ＤＣＭ（３×８０ｍｌ）で抽出した。有機物を水（８０ｍｌ）及びブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を提供し、それをフラッシュクロマトグラフィーにかけると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、０：１００→６０：４０）、表題化合物（７００ｍｇ、６６％）がもたらされた。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、２：１、Ｒｆ：０．３１。ＮＯＥ：ＯＣＨ陽子を照射すると、ＮＯＥがＳＣＣＨ３ならびにＮＣＨ２と共に観察された。
［シス−ｒａｃ］２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−エタノールを、キラル分取ＳＦＣ精製にかけて１８０ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例２及び１６０ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例２を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例２−分析ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪＨ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、１ｍｌ／分、ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ、７：３、保持時間７．２５６分；ｍ／ｚ＝４８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［シス−ＥＮ２］実施例２−分析ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪＨ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、１ｍｌ／分、ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ、７：３、保持時間１０．３７９分；ｍ／ｚ＝４８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２１】
［トランス−ｒａｃ］２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−エタノール（実施例２）
対応する［トランスｒａｃ］異性体を、［トランス−ｒａｃ］１−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（８０ｍｇ、ステップ７を参照されたい）から開始して、ステップ８と同様に調製した。
［トランス−ｒａｃ］実施例２−ｍ／ｚ＝４８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、２：１、Ｒｆ：０．３５
１−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例２３）及び２−［３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−エタノール（実施例４）
【０１２２】
【化１９】
2018530569.tif 000026
【０１２３】
ステップ１：３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の３，４，５−トリブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２５ｇ、８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、−７８℃で３０分にわたってｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、８２．０ｍｌ、２０５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応混合物をこの温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を−７８℃のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（２：３、１５０ｍｌ）の滴加によりクエンチし、さらに２時間撹拌して、それを徐々に室温に温めた。次いで、溶媒を減圧除去した。残渣をジエチルエーテル（６００ｍｌ）で希釈し、希釈ＨＣｌ（０．５Ｎ、６０ｍｌ）及びブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して表題化合物（１８ｇ）をもたらした。
【０１２４】
ステップ２：３，５−ジブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール（３６ｇ、１６１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（６６ｇ、４７８ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて１−ブロモ−２−メトキシエタン（３３ｇ、２３９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次いで、混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を冷水（５００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１ｌ）で希釈し、水（３×５００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して表題化合物（３５ｇ）をもたらした。
【０１２５】
ステップ３：３−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の３，５−ジブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール（２５ｇ、８８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液を、−７８℃でｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、８９ｍｌ、１７７ｍｍｏｌ、２当量）を用いて処理した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（２１ｍｌ、２６６．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を徐々に室温にし、５時間撹拌した。反応混合物を水溶液のＮＨ４Ｃｌ（３００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５００ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して表題化合物（２２．５ｇ）をもたらした。
【０１２６】
ステップ４：２−（３−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（３００ｍｌ）中の３−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（２２．５ｇ、９６．５６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液を、０℃でＭｓＯＨ（６０ｍｌ、９６５．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を用いて処理した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ブタ−３−エン−１−オール（８ｍｌ、９６．５６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して表題化合物（１９ｇ）をもたらした。
【０１２７】
ステップ５：３−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の２−（３−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（１２．８ｇ、７１．９ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１２ｇ、８６．３８ｍｍｏｌ、３当量）を用いて処理し、室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１１ｇ、２８．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。得られた反応混合物を５０℃に加熱し、６時間撹拌し、次いで、室温にし、さらに１０時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３００ｍｌ）及びブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、２０：８０→４０：６０）、表題化合物（１０ｇ）がもたらされた。
【０１２８】
ステップ６：３−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中の３−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温でオキソン（３３ｇ、１０７．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）で塩基性にし、ＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１×３００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して表題化合物（１１ｇ）をもたらした。
【０１２９】
ステップ７：［シス−ｒａｃ］３−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の３−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液を−７８℃に冷却し、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の１Ｍ、４４．３ｍｌ、４４．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（３．５７ｍｌ、５５．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３００ｍｌ）及びブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、３０：７０→５０：５０）、表題化合物（７つのステップの全体的な収率、３ｇ、８．５％）がもたらされた。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１：１、Ｒｆ：０．３１。
【０１３０】
ステップ８：［シス−ｒａｃ］１−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール
トルエン（２０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］＿３−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ、１．１７６ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びナトリウムチオメトキシド（０．０５５ｇ、０．７８４ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液を、１０分間脱気した。次いで、キサントホス（０．０２２ｇ、０．０３９２ｍｍｏｌ、０．１当量）、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２５ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．０７当量）、及び混合物を、５分間再度脱気した。得られた混合物を１１０℃に加熱し、アルゴン下で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２０ｍｌ及びブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、３０：７０→５０：５０）、表題化合物（０．０８ｇ、４２％）がもたらされた。別のバッチにおいて、［シス−ｒａｃ］３−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ）を、表題化合物に形質転換した（１ｇ、３５％）。
【０１３１】
ステップ９：［シス−ｒａｃ］１−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例２３）
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温でオキソン（３．２１１ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で塩基性にし、ＤＣＭ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して表題化合物（０．７８ｇ、７３％）をもたらした。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１：１、Ｒｆ：０．２５、ｍ／ｚ＝５１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３２】
ステップ１０：［シス−ｒａｃ］２−［３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−エタノール（実施例４）
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．７８ｇ，１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（４．５ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ、３．０当量）中の１ＭのＢＣｌ３を０℃で添加し、混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応を氷水（３０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍｌで抽出した。合わせた有機層を水（６０ｍｌ）、ブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して残渣をもたらし、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、９０：１０→１００：００）、表題化合物（０．４ｇ、５２％）がもたらされた。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、７：３、Ｒｆ：０．３５
［シス−ｒａｃ］２−［３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−エタノール＿を、キラル分取ＳＦＣ精製にかけて９０ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例４及び１００ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例４を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例４−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）３０．２２℃、３ｇ／分、１００バール、２０％ＭｅＯＨ、保持時間２．３３分；ｍ／ｚ＝４９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［シス−ＥＮ２］実施例４−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）３０．２２℃、３ｇ／分、１００バール、２０％ＭｅＯＨ、保持時間３．５７分；ｍ／ｚ＝４９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３３】
３−（ジフルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例５）
【０１３４】
【化２０】
2018530569.tif 000027
ステップ１：３，５−ジブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２５ｇ、１１１．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃でＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＮａＨ（６０％、５．８９ｇ、２４５ｍｍｏｌ、２．２当量）の懸濁液に添加した。混合物を１時間撹拌した後に、クロロメチルメチルエーテル（１３．５７ｍｌ、１６７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に温め、１２時間撹拌した。混合物を冷水（５００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して表題化合物（１５ｇ、５１％）をもたらした。
【０１３５】
ステップ２：３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の３，５−ジブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１５ｇ、５６．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液を、−７８℃でｉＰｒＭｇＣｌ（１．０Ｍ、６７．２ｍｌ、６７．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて処理した。混合物を３０分間撹拌した後に、ＤＭＦ（３０．９ｍｌ、３９７ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加し、徐々に室温に温め、１４時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５０ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して表題化合物（１６．０ｇ）をもたらした。
【０１３６】
ステップ３：２−（３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート及び２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（１６．０ｇ、粗製物、５８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液を、０℃でＭｓＯＨ（３６．４ｍｌ、５８５．１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を用いて処理した。混合物を１０分間撹拌し、ブタ−３−エン−１−オール（４．８ｍｌ、５８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５０ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して表題化合物（１８ｇ）をもたらした。
【０１３７】
ステップ４：３−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール及び３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１７．３ｇ、９７．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を、Ｋ２ＣＯ３（２０．１９ｇ、１４６．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を用いて処理し、室温で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の２−（３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート及び２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（１８ｇ、４８．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。得られた反応混合物を５０℃に加熱し、６時間撹拌し、次いで、室温にし、さらに１０時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、２０：８０→３０：７０）、表題化合物（３つのステップにわたって、９ｇ、２ｇ）がもたらされた。
注：ステップ１に記載される方法を用いて、３−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、６０％）に変換した。
【０１３８】
ステップ５：３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
水（５０ｍｌ）中のオキソン（２７．２ｇ、８８．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を、室温でＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、混合物を１８時間撹拌した。反応の完了後、ＭｅＯＨを減圧蒸留した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）の添加により残渣をアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２×１５０ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１０：９０→３０：７０）、表題化合物（６．５ｇ、７６％）がもたらされた。
【０１３９】
ステップ６：３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６．５ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を−７８℃に冷却し、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の１Ｍ、２６．９ｍｌ、２６．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加した。混合物を３０分間撹拌し、ＭｅＩ（２．０ｍｌ、３３．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた反応混合物を室温にし、１８時間撹拌した。次いで、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣を精製フラッシュクロマトグラフィーすると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１５：８５→３０：７０）、表題シスラセミ体及びトランスラセミ体がもたらされた。
［シス−ｒａｃ］３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール：３．５ｇ（５２％）、ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１：１、Ｒｆ：０．５０
［トランス−ｒａｃ］３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール：１．５ｇ、ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１：１、Ｒｆ：０．６０。
【０１４０】
ステップ７：［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ（１５０ｍｌ＆２０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、カリウムビニルトリフルオロボレート（３．７ｇ、２８．２２ｍｍｏｌ、４．０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（６．８９ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液を、アルゴンで２０分間脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２．ＤＣＭ（５７５ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を１０分間脱気した。得られた反応混合物を１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水（１５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、３０：７０→６０：４０）、表題化合物（２．５ｇ、８０％）がもたらされた。
【０１４１】
ステップ８：［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
オゾンガスを、−２０〜０℃で３０分間、アセトン−Ｈ２Ｏ（６０ｍｌ＆４ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾール（２．５ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液により発泡させた。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して表題化合物（１．５ｇ）をもたらした。
【０１４２】
ステップ９：［シス−ｒａｃ］３−（ジフルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例５）
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１．５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液を−７８℃に冷却し、ＤＡＳＴ（１．７ｍｌ、１３．４ｍｍｌ、４．０当量）を用いて処理した。得られた反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍｌ）及びブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、３０：７０→６０：４０）、表題化合物（２つのステップにわたって７００ｍｇ、３０％）がもたらされた。
【０１４３】
［トランス−ｒａｃ］３−（ジフルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例５）
対応する［トランスｒａｃ］１−メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾール異性体を、［トランスｒａｃ］３−ブロモ−１−（メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、ステップ６を参照されたい）から開始して、ステップ７と同様に調製した。
実施例５の対応する［トランスｒａｃ］異性体を、［トランスｒａｃ］１−メトキシメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾール（ステップ７を参照されたい）から開始して、ステップ８＆９と同様に調製した。
【０１４４】
３−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−プロパン−１−オール（実施例９）
【０１４５】
【化２１】
2018530569.tif 000028
ステップ１：１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）プロパン
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の３−ブロモプロパン−１−オール（２．０ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１０．２ｍｌ、５７．５５ｍｍｏｌ、４当量）及びクロロメチルメチルエーテル（５．５ｍｌ、７１．９４ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、及びブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して表題化合物（１．８ｇ、６９％）をもたらした。
【０１４６】
ステップ２：１−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）−３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール及び１−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール［ステップ５の生成物、実施例１９］（１．５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ、３当量）及び１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）プロパン（１．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、冷水（８０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、２０：８０→５０：５０）、１−（３−メトキシメトキシ）プロピル）−３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと１−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、５４％）との混合物をもたらした。
【０１４７】
ステップ３：１−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール及び１−（３−メトキシメトキシ）プロピル）−３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
−７８℃に冷却したＴＨＦ（４０ｍｌ）中の１−（３−メトキシメトキシ）プロピル）−３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと１−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１当量）との混合物の溶液に、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の１Ｍの溶液、４．０ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（０．３ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍｌ）及び水（４５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（６０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、１−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールと１−（３−メトキシメトキシ）プロピル）−３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ）との混合物をもたらした。
【０１４８】
ステップ４：［シス−ｒａｃ］３−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−プロパン−１−オール（実施例９）及び３−（３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の１−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールと１−（３−メトキシメトキシ）プロピル）−３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１当量）との混合物の混合物の溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｍ、２５ｍｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に温め、２時間撹拌した。反応の完了後、それを０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡＣ（３×４０ｍｌ）で抽出した。有機物を水（６０ｍｌ）及びブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、２０：８０→８０：２０）、［シス−ｒａｃ］３−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−プロパン−１−オール（実施例９）（１１０ｍｇ、１２％）がもたらされた。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ｐｅｔ−エーテル、３：２、Ｒｆ：０．２５．ＮＯＥ：ＯＣＨ陽子を照射すると、ＮＯＥがＳＣＣＨ３ならびにＮＣＨ２と共に観察された。
３−（３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール（９０ｍｇ、１０％）も得られた。
［シス−ｒａｃ］３−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−プロパン−１−オールを、キラル分取ＳＦＣ精製にかけて３５ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例９及び３５ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例９を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例９−分析ＳＦＣ：Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）３０℃、３ｇ／分、１００バール、１５％ＩＰＡ、保持時間２．８９分；ｍ／ｚ＝５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［シス−ＥＮ２］実施例９−分析ＳＦＣ：Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）３０℃、３ｇ／分、１００バール、１５％ＩＰＡ、保持時間５．５３分；ｍ／ｚ＝５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４９】
１−（３−メトキシプロピル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１０）
【０１５０】
【化２２】
2018530569.tif 000029
ステップ１：エチル１−（３−メトキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中のエチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２．０ｇ、９．６１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（４．０ｇ、２８．８４５ｍｍｏｌ、３当量）及び１−ブロモ３−メトキシプロパン（３．０ｇ、１９．２３０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、冷水（４０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×４０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、０：１００→４：９６）、表題化合物（２．０ｇ、７４％）がもたらされた。
【０１５１】
ステップ２：（１−（３−メトキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、２１．５０５ｍｌ、２１．５０５ｍｍｏｌ、３当量）を、０℃でＴＨＦ（５０ｍｌ）中のエチル１−（３−メトキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２．０ｇ、７．１６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）で慎重にクエンチし、シーライトに通して濾過した。濾過液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）及びブライン（７０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して表題化合物（１．７ｇ）をもたらした。
【０１５２】
ステップ３：１−（３−メトキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
１，２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）中の（１−（３−メトキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１．７ｇ、７．１７２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温でＭｎＯ２（１．８７ｇ、２１．５１８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応の完了後、混合物をシーライトに通して濾過し、濾過液を減圧濃縮して表題化合物（２つのステップにわたって１．０ｇ、６１％）をもたらした。
【０１５３】
ステップ４：２−（１−（３−メトキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の１−（３−メトキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（１．０ｇ、４．２３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でメタンスルホン酸（４．０ｍｌ、４２．３７ｍｍｏｌ、１０当量）、続いて３−ブテン−１−オール（０．４５ｍｌ、６．３５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、ｐＨ約１０になるまで冷たい飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍｌ）及びブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると表題化合物がもたらされた。
【０１５４】
ステップ５：１−（３−メトキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１．０ｍｌ、７．１２２ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１７ｇ、８．５４７ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−（１−（３−メトキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（１．１ｇ、２．８４９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱し、６時間、次いで、室温で１０時間撹拌した。反応の完了後、混合物を冷水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３５ｍｌ）で抽出し、水（６０ｍｌ）及びブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、５：９５→２０：８０）、表題化合物（２つのステップにわたって７００ｍｇ、３５％）がもたらされた。
【０１５５】
ステップ６：［シス−ｒａｃ］１−（３−メトキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
水（１５ｍｌ）中のオキソン（２．３ｇ、７．４７ｍｍｏｌ、５当量）を、室温でＭｅＯＨ（４５ｍｌ）中の１−（３−メトキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．７ｇ、１．４９５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加し、１６時間撹拌した。反応の完了後、ＭｅＯＨを減圧蒸留し、残渣を水（３０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で（ｐＨ約８〜９になるまで）希釈した。次いで、それをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機物を水（６０ｍｌ）及びブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を提供し、それをフラッシュクロマトグラフィーにかけると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１０：９０→３５：６５）、表題化合物（０．５ｇ、６６％）がもたらされた。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１：１、Ｒｆ：０．３７
【０１５６】
ステップ７：［シス−ｒａｃ］１−（３−メトキシプロピル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１０）
−７８℃に冷却したＴＨＦ（６０ｍｌ）中の１−（３−メトキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（．５ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の１Ｍの溶液、２．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加し、混合物を３０分間撹拌した後に、ヨウ化メチル（０．１６ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（６０ｍｌ）及びブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、２０：８０→４０：６０）、表題化合物（０．３０ｇ、５８％）がもたらされた。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１：１、Ｒｆ：０．５７；ｍ／ｚ＝５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；、１３Ｃ  ＮＭＲ＆２Ｄ  ＮＭＲ実験により確認された位置化学
【０１５７】
２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−アセトアミド（実施例１１）
【０１５８】
【化２３】
2018530569.tif 000030
ステップ１：［シス−ｒａｃ］２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−アセトアミド（実施例１１）
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール［ステップ８の生成物、実施例１９］（２７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、３当量）及び２−ブロモアセトアミド（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈した。有機物を水（２×５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を３０％Ｅｔ２Ｏ−ペンタンで粉砕した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、５９％）をもたらした。ＴＬＣシステム：８０％ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、Ｒｆ：０．３１．ＮＯＥ：ＯＣＨ陽子を照射すると、ＮＯＥがＳＣＣＨ３ならびにＮＣＨ２と共に観察された。
［シス−ｒａｃ］２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−アセトアミドを、キラル分取ＳＦＣ精製にかけて３８ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例１１及び３９ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例１１を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例１１−分析ＳＦＣ：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）３０．２℃、３ｇ／分、１００バール、２０％ＩＰＡ、保持時間５．４５分；ｍ／ｚ＝５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［シス−ＥＮ２］実施例１１−分析ＳＦＣ：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）２９．９℃、３ｇ／分、１００バール、２０％ＩＰＡ、保持時間６．５２分；ｍ／ｚ＝５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５９】
［１−［［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−メチル］−シクロプロピル］−アミン（実施例１５）
【０１６０】
【化２４】
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ステップ１：（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）カルバメート（８００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．８ｍｌ、１２．８３ｍｍｏｌ、３当量）及びＭｓＣｌ（０．５ｍｌ、６．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して表題化合物（９５０ｍｇ、８４％）をもたらした。
【０１６１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロプロピル）カルバメート
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール［ステップ８の生成物、実施例１９］（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の１Ｍ、２．２ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ、２当量）及び（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（５９９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈した。有機物を水（５×５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ中の３９％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物（３３０ｍｇ、４７％）をもたらした。
【０１６２】
ステップ３：［シス−ｒａｃ］［１−［［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−メチル］−シクロプロピル］−アミン（実施例１５）
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロプロピル）カルバメート（３３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３を使用して混合物をｐＨ約９に調整した。生成物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ中の７２％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物（３６ｍｇ）をもたらした。ＴＬＣシステム：８０％ＥｔＯＡｃ−ＰＥ  Ｒｆ：０．２９。ＮＯＥ：ＯＣＨ陽子を照射すると、ＮＯＥがＳＣＣＨ３ならびにＮＣＨ２と共に観察された。
【０１６３】
５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１７）
【０１６４】
【化２５】
2018530569.tif 000032
ステップ１：［シス−ｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１７）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール［ステップ８の生成物、実施例１９］（３００ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４４２ｍｇ、１．３５７ｍｍｏｌ、２当量）及び３−ヨードオキセタン（１５０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機物を水（３×１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して粗生成物を提供し、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ中の３０％ＥｔＯＡｃ）表題化合物（１７０ｍｇ、５０％）をもたらした。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ  １：１、Ｒｆ：０．３６
［シス−ｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１−（オキセタン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールを、キラル分取ＳＦＣ精製にかけて３７ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例１７及び３１ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例１７を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例１７−分析ＳＦＣ：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）３０℃、３ｇ／分、１００バール、１０％ＩＰＡ、保持時間７．９分；ｍ／ｚ＝４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［シス−ＥＮ２］実施例１７−分析ＳＦＣ：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）２９．９℃、３ｇ／分、１００バール、１０％ＩＰＡ、保持時間９．２３分；ｍ／ｚ＝４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６５】
１−（２−メチルスルホニル−エチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１９）
【０１６６】
【化２６】
2018530569.tif 000033
ステップ１：（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のエチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２ｇ、９．６１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．０９ｇ、２８．８４６ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で１０分間少しずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４（５０ｍｌ）でクエンチし、溶媒のほとんどを減圧除去した。残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥させ、濃縮して表題化合物（１．５ｇ、９４％）をもたらした。
【０１６７】
ステップ２：３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
ＤＭＥ（１７ｍｌ）中の（３−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１．５ｇ、９．０３６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でＭｎＯ２を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間維持した。反応混合物をシーライトに通して濾過した。濾過液をＤＭＥ（３×１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で希釈した。有機物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧蒸留した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、０：１００→１５：８５）、表題化合物（１．２ｇ、８１％）がもたらされた。
【０１６８】
ステップ３：２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
メタンスルホン酸（４．７ｍｌ、７３．１７０ｍｍｏｌ、１０当量）を、０℃でＤＣＭ（４０ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（１．２ｇ、７．３１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。ブタ−３−エン−１−オール（０．９５ｍｌ、１０．９７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機物を水（１００ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧蒸留して表題化合物（２．２ｇ）をもたらした。
【０１６９】
ステップ４：３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の３−メルカプトフェノール（１．９ｍｌ、１４．０１２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．９ｇ、１４．０１２ｍｍｏｌ、２当量）及び２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（２．２ｇ、７．００６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を冷水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機物を水（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ（１５：８５）、表題化合物（２つのステップにわたって１．８ｇ、３４％）をもたらした。
【０１７０】
ステップ５：３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
水（１５ｍｌ）中のオキソン（５．５ｇ、９．０９０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を、室温でＭｅＯＨ（２２ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．８ｇ、４．５４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧蒸留し、残渣をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機物を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を提供し、それを、フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、０：１００→３０：７０）で精製して表題化合物（１．６ｇ、８２％）をもたらした。
【０１７１】
ステップ６：３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．６ｇ、３．７３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で１０分にわたって６０％のＮａＨ（４５０ｍｇ、１１．２１４ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＳＥＭ−Ｃｌ（０．６ｍｌ、３．７３８ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、０：１００→１０：９０）、表題化合物（１．２ｇ、５７％）がもたらされた。
【０１７２】
ステップ７：［シス−ｒａｃ］５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、２．１５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を−７８℃に冷却し、ＫＯｔＢｕ（ＴＨ中の１Ｍ、４．３ｍｌ、４．３０１ｍｍｏｌ、２当量）を滴加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（０．３ｍｌ、５．３７６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、得られた反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、０：１００→１０：９０）、表題化合物（１ｇ、８１％）がもたらされた。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、３：７、Ｒｆ：０．５５。
【０１７３】
ステップ８：［シス−ｒａｃ］５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＣＭ（８ｍｌ）／ＴＦＡ（８ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、１．７４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で５分にわたって添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ−８）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、０：１００→２０：８０）、表題化合物（３００ｍｇ、３８％）をもたらした。
【０１７４】
ステップ９：［シス−ｒａｃ］１−（２−メチルスルホニル−エチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１９）
ＭｅＣＮ（３５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ、０．６７８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、２．０３６１ｍｍｏｌ、３当量）及び１−ブロモ−２−（メチルスルホニル）エタン（１５２ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を８０℃に６時間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機物を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を提供し、それを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、０：１００→４０：６０）表題化合物をもたらした。（３００ｍｇ、８０％）。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、６：４、Ｒｆ：０．３０。
［シス−ｒａｃ］１−（２−メチルスルホニル−エチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールを、キラル分取ＳＦＣ精製にかけて５２ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例１９及び５５ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例１９を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例１９−分析ＳＦＣ：Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）２９．８℃、３ｇ／分、１００バール、２０％ＩＰＡ、保持時間２．４９分；ｍ／ｚ＝５４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［シス−ＥＮ２］実施例１９−分析ＳＦＣ：Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）２９．９℃、３ｇ／分、１００バール、２０％ＩＰＡ、保持時間４．９３３分；ｍ／ｚ＝５４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７５】
実施例６及び２４、１３、１８、ならびに２０
これらの化合物を、以下に詳述される通りに実施例１９のステップ８の生成物から得た：
一般的なスキーム：
【０１７６】
【化２７】
2018530569.tif 000034
【０１７７】
【表２】
2018530569.tif 000035
【０１７８】
実施例６及び実施例２４の合成を以下の通りに行った。
ステップ１：［シス−ｒａｃ］エチル２−メチル−２−（５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエイト及び［シス−ｒａｃ］エチル２−メチル−３−（５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエイト
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール［ステップ８、実施例１９］（０．９ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１当量）及びＣＳ２ＣＯ３（１．３２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、一部のエチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエイト（１．１８ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、２時間後、追加部分のエチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエイトを添加し、２４時間加熱し続けた。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出し、水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を提供し、それを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ＰＥ中の１５〜３０％ＥｔＯＡｃの溶離液）、混合物として表題化合物（０．３ｇ）をもたらした。
【０１７９】
ステップ２：［シス−ｒａｃ］２−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−プロパン−１−オール（実施例６）及び［シス−ｒａｃ］２−メチル−３−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−プロパン−１−オール（実施例２４）
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の前述のステップからの生成物の混合物（０．３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１Ｍ、１．６１ｍｌ、１．６１８ｍｍｏｌ、３当量）を−３０℃で１０分にわたって少しずつ添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４（５ｍｌ）でクエンチし、溶媒のほとんどを減圧除去した。残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を提供し、カラムクロマトグラフィーにかけると（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ＰＥ中の２５〜３０％ＥｔＯＡｃの溶離液）、［シス−ｒａｃ］２−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−プロパン−１−オール（実施例６）（２つのステップにわたって１４５ｍｇ、１４％）［ＮＯＥ：ＯＣＨ陽子を照射すると、ＮＯＥがＳＣＣＨ３ならびにＮＣ（ＣＨ３）２と共に観察された］及び［シス−ｒａｃ］２−メチル−３−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−プロパン−１−オール（実施例２４）（分取ＨＰＬＣ精製後、２５ｍｇ）がもたらされた。
［シス−ｒａｃ］２−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−プロパン−１−オールを、キラル分取ＳＦＣ精製にかけて４５ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例６及び４６ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例６を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例６−分析ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ（８５：１５）、１ｍｌ／分、保持時間６．３０９分；ｍ／ｚ＝５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［シス−ＥＮ２］実施例６−分析ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ（８５：１５）、１ｍｌ／分、保持時間８．９２４分；ｍ／ｚ＝５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
実施例１３の合成を以下の通りに行った。
２，２−ジメチル−３−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−プロピオンアミド（実施例１３）：
【０１８１】
【化２８】
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１−ブロモ−２−イソシアノ−２−メチルプロパンの調製
イソブチロニトリル（２７．０ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を−７８℃でＬＤＡ溶液（２９２ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ）に添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物に、−７８℃で１，２−ジブロモメタン（２０２ｇ、１１７０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を−７０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。次いで、それを、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧蒸留して粗生成物を提供し、それを、高真空蒸留（８０℃／０．１ｍｍ  Ｈｇ）により精製して３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパンニトリル（７ｇ）を提供した。
【０１８２】
ステップ１：［シス−ｒａｃ］２，２−ジメチル−３−（５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［シス−ｒａｃ］５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール［ステップ８、実施例１９］（０．４０ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．５９０ｇ、１．８０９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温で３−ブロモ２，２−ジメチルプロパンニトリル（０．２９３ｇ、１．８０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×３０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ＰＥ中の３０％ＥｔＯＡｃ）、［シス−ｒａｃ］２，２−ジメチル−３−（５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（０．２１ｇ）をもたらした。ＴＬＣシステム：５０％ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、Ｒｆ：０．３。
【０１８３】
ステップ２：［シス−ｒａｃ］２，２−ジメチル−３−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−プロピオンアミド（実施例１３）：
ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の２，２−ジメチル−３−（５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（０．２１ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（０．０６７ｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（３０％水溶液）（０．５ｍｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過して表題化合物（０．１２ｇ、５４％）をもたらした。ＴＬＣシステム：８０％ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、Ｒｆ：０．３。
［シス−ｒａｃ］２，２−ジメチル−３−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−プロピオンアミドを、キラル分取ＳＦＣ精製にかけて２０ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例１３及び２０ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例１３を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例１３−分析ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ（７０：３０）、１ｍｌ／分、保持時間５．６４９分；ｍ／ｚ＝５４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９７−７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．７６（ｔ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７８−４．７６（ｄ，１Ｈ），４．５４−４．５１（ｄ，１Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）。
［シス−ＥＮ２］実施例１３−分析ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ（７０：３０）、１ｍｌ／分、保持時間９．９２３分；ｍ／ｚ＝５４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９７−７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．７６（ｔ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７８−４．７６（ｄ，１Ｈ），４．５４−４．５１（ｄ，１Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）。
【０１８４】
実施例１８の合成を以下の通りに行った。
ステップ１：［シス−ｒａｃ］５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（メチルチオ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール及び［シス−ｒａｃ］３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（メチルチオ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
アセトニトリル（３５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール［ステップ８、実施例１９］（３００ｍｇ、０．６７８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、２．０３６１ｍｍｏｌ、３当量）及び（クロロメチル）（メチル）スルファン（７８ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を８０℃に６時間加熱した。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗化合物を提供し、それを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、０：１００→１５：７５）表題化合物の混合物（２５０ｍｇ、７３％）をもたらした。
【０１８５】
ステップ２：［シス−ｒａｃ］１−（メチルスルホニル−メチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１８）及び３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（メチルスルホニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
水（５ｍｌ）中のオキソン（６１１ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を、室温でＭｅＯＨ（１４ｍｌ）中の前述のステップからの生成物の混合物（２５０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧蒸留し、残渣をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機物をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗化合物を提供し、それを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、０：１００→３０：７０）、［シス−ｒａｃ］１−（メチルスルホニル−メチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１８）（６５ｍｇ、２４％）をもたらした。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、４：６、Ｒｆ：０．６５。３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（（メチルスルホニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（５２ｍｇ、１９％）も得られた。
［シス−ｒａｃ］実施例１８−ｍ／ｚ＝５３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
実施例２０の合成を以下の通りに行った。
ステップ１：［シス−ｒａｃ］３−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−チエタン−１，１−ジオキシド（実施例２０）
アセトニトリル（２５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール［ステップ８、実施例１９］（３００ｍｇ、０．６７８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、２．０３６１ｍｍｏｌ、３当量）及び３−ブロモチエタン１，１−ジオキシド（１５０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を８０℃に６時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機物を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を提供し、それを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、０：１００→４０：６０）表題化合物（２００ｍｇ、５４％）をもたらした。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、６：４、Ｒｆ：０．５５。
［シス−ｒａｃ］３−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−チエタン−１，１−ジオキシドを、キラル分取ＳＦＣ精製にかけて５０ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例２０及び６０ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例２０を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例２０−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）３０．１℃、３ｇ／分、１００バール、１０％ＭｅＯＨ、保持時間４．１８分；ｍ／ｚ＝５４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［シス−ＥＮ２］実施例２０−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）３０．１℃、３ｇ／分、１００バール、１０％ＭｅＯＨ、保持時間６．３２分；ｍ／ｚ＝５４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８７】
さらに、実施例２０は、理論では、照射しながら（μλ）Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中で該生成物をｔ−ＢｕＯＫ及び３−ブロモチエタン１，１−ジオキシドと反応させることにより実施例１９のステップ８の生成物からも合成され得るであろう。
【０１８８】
実施例２１、２５、２６、２８、及び２９の合成を本明細書の以下で記載されるように行った。
１−（メトキシメチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例２１）：
【０１８９】
【化２９】
2018530569.tif 000037
実施例２１は、上述されるのと同様の手順により得ることができる。
【０１９０】
実施例２１の合成を以下の通りに行った。
ステップ１：エチル１−（メトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のエチル３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２．０ｇ、９．６１５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（３．９ｇ、２８．８４５ｍｍｏｌ、３当量）及びＭＯＭ−Ｃｌ（１．５ｍｌ、１９．２３０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、冷水（６０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍｌ）、ブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、０：１００→４：９６）、表題化合物（２．０ｇ、８２％）をもたらした。
【０１９１】
ステップ２：（１−（メトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、２３．８０ｍｌ、２３．８０ｍｍｏｌ、３当量）を、０℃でＴＨＦ（４０ｍｌ）中のエチル１−（メトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２．０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４５ｍｌ）で慎重にクエンチし、シーライトのベッドに通して濾過した。濾過液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（７０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して表題化合物（１．４０ｇ、８４％）をもたらした。
【０１９２】
ステップ３：１−（メトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）中の（１−（メトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１．４０ｇ、６．６０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温でＭｎＯ２（１．７２ｇ、１９．８１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、混合物をシーライトベッドに通して濾過し、減圧濃縮して表題化合物（１．２ｇ）をもたらした。
【０１９３】
ステップ４：２−（１−（メトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の１−（メトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（１．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で３−ブテン−１−オール（０．６ｍｌ、７．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びメタンスルホン酸（１．５ｍｌ、２３．８０９ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を冷たい飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ約１０にクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、表題化合物（１．２ｇ）がもたらされた。
【０１９４】
ステップ５：１−（メトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（０．８ｍｌ、５．５８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−（１−（メトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（１．０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱し、６時間撹拌した。撹拌を室温で１０時間継続した。反応の完了後、混合物を冷水（４０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、水（４５ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、５：９５→２０：８０）、表題化合物（３つのステップにわたって０．８ｇ、２８％）がもたらされた。
【０１９５】
ステップ６：１−（メトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
水（１０ｍｌ）中のオキソン（１．６７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、３当量）を、室温でメタノール（１５ｍｌ）中の１−（メトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８ｇ、１．８１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加し、混合物を１６時間撹拌した。反応の完了後、メタノールを減圧蒸留し、残渣を水（４０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で（ｐＨ約８〜９に）希釈した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、水（４０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗化合物を提供し、それをフラッシュクロマトグラフィーにかけると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１０：９０→３５：６５）、表題化合物（６５０ｍｇ、７６％）がもたらされた。
【０１９６】
ステップ７：［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例２１）：
−７８℃でＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１−（メトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．６５０ｇ、１．３７７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２．７５ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加した。反応混合物を３０分間撹拌した後に、ヨウ化メチル（０．３ｍｌ、３．４４ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、２０：８０→４０：６０）、表題化合物（０．１７０ｇ、２５％）がもたらされた。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、１：１、Ｒｆ：０．４０。
［シス−ｒａｃ］１−（メトキシメチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールを、キラル分取ＳＦＣ精製にかけて３８ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例２１及び３８ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例２１を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例２１−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）２９．８℃、３ｇ／分、１００バール、１０％ＭｅＯＨ、保持時間１．７７分；ｍ／ｚ＝４８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［シス−ＥＮ２］実施例２１−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）３０．６℃、３ｇ／分、１００バール、１０％ＭｅＯＨ、保持時間２．６１分；ｍ／ｚ＝４８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
２−［３−（ジフルオロ−メチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−エタノール（実施例２５）：
【０１９８】
【化３０】
2018530569.tif 000038
ステップ１：３−（（４−メトキシベンジル）チオ）−１−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール［ステップ７、実施例４＆２３］（２ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（４．５３ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ、７当量）の溶液に、ＰＭＢ−ＳＨ（０．８ｍｌ、５．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物をアルゴンガスで１５分間脱気し、キサントホス（１５８ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、０．０７当量）、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（２５１ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、０．０７当量）を添加し、それをアルゴンガスで１５分間再度脱気した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間、アルゴン下で撹拌した。混合物をシーライトベッドに通して濾過し、濾過液を濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物（１．６ｇ、７０％）をもたらした。
【０１９９】
ステップ２：３−（（ジフルオロメチル）チオ）−１−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
アニソール（１．６ｍｌ）中の３−（（４−メトキシベンジル）チオ）−１−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１当量）とＴＦＡ（４ｍｌ）との混合物を、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後に、残渣を０℃に冷却し、固体のＫ２ＣＯ３で（ｐＨ約１０に）クエンチした。その後、ＤＭＦ（５ｍｌ）を添加した後に、反応混合物をフレオンガス条件下の１００℃で８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）及び濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物（０．５ｇ）をもたらした。
【０２００】
ステップ３：３−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）中の３−（（ジフルオロメチル）チオ）−１−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（０．５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。次いで、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応進捗をＴＬＣにより監視した。反応混合物をシーライトに通し、有機層を２０ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水性層をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。次いで、有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物をもたらし、それを、カラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ＰＥ中の２５〜３５％ＥｔＯＡｃ）表題化合物（３つのステップにわたって０．３５ｇ、２３％）をもたらした。
【０２０１】
ステップ４：［シス−ｒａｃ］２−［３−（ジフルオロ−メチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−エタノール（実施例２５）
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−（２−メトキシエチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１．８３ｍｌ、１．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）中の１ＭのＢＣｌ３を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷たいメタノール（２０ｍｌ）でクエンチし、減圧濃縮した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して粗生成物をもたらし、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、６０：４０→８０：２０）、表題化合物（０．１ｇ、４２％）がもたらされた。ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、６：４、Ｒｆ：０．３５。
［シス−ｒａｃ］２−［３−（ジフルオロ−メチルスルホニル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−エタノールを、キラル分取ＳＦＣ精製にかけて４８ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例２５及び４９ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例２５を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例２５−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）２９．９℃、３ｇ／分、１００バール、１０％ＭｅＯＨ、保持時間４．１６分；ｍ／ｚ＝５３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［シス−ＥＮ２］実施例２５−分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）３０．１℃、３ｇ／分、１００バール、１０％ＭｅＯＨ、保持時間６．２３分；ｍ／ｚ＝５３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
２−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−プロピオンアミド（実施例２６）：
【０２０３】
【化３１】
2018530569.tif 000039
ステップ１：［シス−ｒａｃ］２−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−プロピオンアミド（実施例２６）及び［シス−ｒａｃ］２−メチル−２−（３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール［ステップ８、実施例１９］（０．４０ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＣＳ２ＣＯ３（８８３ｍｇ、２．７１４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２−メチルプロピオンアミド（３００ｍｇ、１．８０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×２０ｍｌ）及びブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧濃縮して粗生成物を提供した。これをＲＰ分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１６０ｍｇ）をもたらした。ＴＬＣシステム：５０％ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、Ｒｆ：０．３。［シス−ｒａｃ］２−メチル−２−（３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（２０ｍｇ）も得られた［ＮＯＥ：ＯＣＨ陽子を照射すると、ＮＯＥがＳＣＣＨ３と共に観察されたが、ＮＣ（ＣＨ３）２は観察されなかった］。
［シス−ｒａｃ］２−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−プロピオンアミドを、キラル分取ＳＦＣ精製にかけて４８ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例２６及び４０ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例２６を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例２６−分析ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ（８５：１５）、１ｍｌ／分、保持時間５．８０２分；ｍ／ｚ＝５２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．７６（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．２５−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．５３（ｍ  １Ｈ），４．０６−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，７Ｈ），１．４８−１．４３（ｍ，４Ｈ）。
［シス−ＥＮ２］実施例２６−分析ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ（８５：１５）、１ｍｌ／分、保持時間７．７５６分；ｍ／ｚ＝５２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．７６（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．２６−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．５３（ｍ  １Ｈ），４．０６−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，７Ｈ），１．４８−１．４３（ｍ，４Ｈ）。ＮＯＥ：ＯＣＨ陽子を照射すると、ＮＯＥがＳＣＣＨ３ならびにＮＣ（ＣＨ３）２と共に観察された。
【０２０４】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−アセトアミド（実施例２８）：
【０２０５】
【化３２】
2018530569.tif 000040
ステップ１：［シス−ｒａｃ］Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−アセトアミド（実施例２８）及び［シス−ｒａｃ］Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール［ステップ８、実施例１９］（０．４０ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（０．３７４ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．３０ｇ、１．８０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水（２×２０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機物を濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ−Ｃ１８、Ｈ２Ｏ中の重炭酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（０：６０→１１：６０）、流量：２５ｍｌ／分）により精製して、［シス−ｒａｃ］Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−アセトアミド（実施例２８）（１６０ｍｇ）をもたらした。ＴＬＣシステム：５０％ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、Ｒｆ：０．３。［シス−ｒａｃ］Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（２０ｍｇ）も得られた。
［シス−ｒａｃ］Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−アセトアミドを、キラル分取ＳＦＣ精製にかけて５５ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例２８及び５０ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例２８を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例２８−分析ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ（７０：３０）、１ｍｌ／分、保持時間５．４３７分；ｍ／ｚ＝５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
［シス−ＥＮ２］実施例２８−分析ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ（７０：３０）、１ｍｌ／分、保持時間６．４６７分；ｍ／ｚ＝５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０６】
Ｎ−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−アセトアミド（実施例２９）：
【０２０７】
【化３３】
2018530569.tif 000041
ステップ１：［シス−ｒａｃ］Ｎ−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−アセトアミド（実施例２９）及び［シス−ｒａｃ］Ｎ−メチル−２−（３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の［シス−ｒａｃ］５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール［ステップ８、実施例１９］（０．４０ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（０．３７４ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．２７５ｇ、１．８０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水（２×２０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。それを濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ−Ｃ１８、Ｈ２Ｏ中の重炭酸アンモニウム：ＭｅＣＮ（０：５０→１２：５０）、流量：２５ｍｌ／分）により精製して、［シス−ｒａｃ］Ｎ−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−アセトアミド（実施例２９）（１４０ｍｇ）をもたらした。ＴＬＣシステム：５０％ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、Ｒｆ：０．３。［シス−ｒａｃ］Ｎ−メチル−２−（３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（１５ｍｇ）も得られた。
［シス−ｒａｃ］Ｎ−メチル−２−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−アセトアミドを、キラル分取ＳＦＣ精製にかけて６０ｍｇの［シス−ＥＮ１］実施例２９及び４８ｍｇの［シス−ＥＮ２］実施例２９を提供した。
［シス−ＥＮ１］実施例２９−分析ＳＦＣ：Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）２９．９℃、３ｇ／分、１００バール、１０％ＥｔＯＨ、保持時間３．６６分；ｍ／ｚ＝５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９８−７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．７７（ｔ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９５−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７９（ｄ，３Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，４Ｈ）。
［シス−ＥＮ２］実施例２９−分析ＳＦＣ：Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ）３０．２℃、３ｇ／分、１００バール、１０％ＥｔＯＨ、保持時間４．８１分；ｍ／ｚ＝５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９８−７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．７７（ｔ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９５−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７９（ｄ，３Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，４Ｈ）。
【０２０８】
予言的実施例：実施例１、８、１２、１４、及び２２
以下の化合物は、当業者に既知である従来のアルキル化手順により実施例１９のステップ８の生成物から得ることができる。
【０２０９】
【表３】
2018530569.tif 000042
【０２１０】
予言的実施例７及び１６（ステップ１〜７を行い、ステップ８〜１４は予言的である）：２−メチル−２−［３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−プロパン−１−オール（実施例７）及び［１−［［３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−メチル］−シクロプロピル］−アミン（実施例１６）：
【０２１１】
【化３４】
2018530569.tif 000043
ステップ１：３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の３，４，５−トリブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２５ｇ、８１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、６５．６ｍｌ、１６４ｍｍｏｌ、２．０当量）を３０分にわたって添加し、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（２：３、１２５ｍｌ）の滴加によりクエンチし、それを徐々に室温に温めながらさらに１．５時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をジエチルエーテル（６００ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、６０ｍｌ）及びブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して表題生成物（１６ｇ、８６％）をもたらした。
【０２１２】
ステップ２：１−ベンジル−３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の３，５ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１６ｇ、１１１．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で６０％のＮａＨ（７．１ｇ、１７６．９９ｍｍｏｌ、２．５当量）及びベンジルブロミドを添加した。次いで、混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。反応混合物を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して表題生成物（１４ｇ）をもたらした。
【０２１３】
ステップ３：１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の１−ベンジル−３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２０ｇ、６３．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液を、−７８℃でｉＰｒＭｇＣｌ（１．０Ｍ、７６．４３ｍｌ、７６．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（３５ｍｌ、４４５．８３ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加し、反応混合物を徐々に室温にし、４．５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して表題化合物（１６ｇ、９５％）をもたらした。
【０２１４】
ステップ４：２−（１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（１０ｇ、３７．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液を、０℃でＭｓＯＨ（２４ｍｌ、３７７．３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を用いて処理し、１０分間撹拌し、ブタ−３−エン−１−オール（２．９ｍｌ、３７．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して表題化合物（８ｇ、３６％）をもたらした。
【０２１５】
ステップ５：１−ベンジル−３−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１２ｇ、５７．９４ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１３ｇ、９６．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を用いて処理し、室温で２０分間撹拌した後に、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−（１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（２０ｇ、４８．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。得られた反応混合物を５０℃に加熱し、６時間撹拌し、次いで、室温にし、さらに１０時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＰＥ中の２０％ＥｔＯＡｃ）、表題生成物（２０ｇ）がもたらされた。
【０２１６】
ステップ６：１−ベンジル−３−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
水（１５ｍｌ）中のオキソン（７．３ｇ、３０２．２ｍｍｏｌ、２．５当量）を、室温でＭｅＯＨ（４８ｍｌ）中の１−ベンジル−３−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４．８ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、１８時間撹拌した。反応の完了後、メタノールを減圧蒸留した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）の添加により、残渣をアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１５０ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＰＥ中の１８％ＥｔＯＡｃ）、表題生成物（３．２ｇ、６３％）がもたらされた。
【０２１７】
ステップ７：１−ベンジル−３−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１−ベンジル−３−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、１８．９０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を−７８℃に冷却し、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の１Ｍ、２６．９ｍｌ、２６．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（２．０ｍｌ、３３．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、ＰＥ中の２５〜３０％ＥｔＯＡｃ）、表題シス及びトランスラセミ体がもたらされた。
［シス−ｒａｃ］１−ベンジル−３−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール：６ｇ（５８％）、ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、４：６、Ｒｆ：０．２４
［トランス−ｒａｃ］１−ベンジル−３−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール：１．３２ｇ、ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、４：６、Ｒｆ：０．３２。
【０２１８】
ステップ８は、実施例４のステップ８と同様に行われ得る。
【０２１９】
ステップ９は、実施例４のステップ９と同様に行われ得る。
【０２２０】
ステップ１０：ベンジル基は、ＴＦＡ（８０℃、１００ＰＳＩ）中の炭素上の５％のパラジウムの存在下で、または酢酸（１２０℃）中のＨＢｒの存在下で水素化により除去され得る。
【０２２１】
ステップ１１＆１２：実施例１６は、実施例１５と同様に２つのステップにわたって得ることができる。
【０２２２】
ステップ１３＆１４：実施例７は、実施例６と同様に２つのステップにわたって得ることができる。
【０２２３】
２．アッセイの説明及び生物学データ：
２．１チャネル開口を誘発するためのカリウム脱分極を使用するＣａＶ２．２チャネルのための蛍光アッセイ
ヒトＣａＶ２．２チャネルを、電位開口型カルシウムチャネルのアルファ２−デルタ及びベータサブユニットと一緒にＨＥＫ２９３細胞内で安定して発現させた。加えて、内向き整流性カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．３）を、これらの細胞内で安定して発現させて、細胞外カリウムイオンの濃縮により細胞膜電位の制御を増強する。細胞外カリウム濃度の上昇により、膜電位の脱分極がもたらされ、よって、ＣａＶ２．２チャネルの電位依存性状態を調節する。調製に関して、細胞を、黒いポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｏａｔ  ４６４０）内で、ウェル１つ当たり３０．０００細胞の細胞密度で１００μＬの培地［５００ｍＬのＤＭＥＭ／Ｆ−１２プラスＧｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ３１３３１−０９３）、プラス５．５ｍＬのＭＥＭ  ＮＥＡＡ１００ｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １１１４０−０３５）、プラス５０ｍＬの補体除去ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １０２７０−１０６）、プラス２００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １０１３１−０２７）、プラス５０μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １０６８７−０１０）、プラス２μｇ／ｍＬのブラストサイジン（抗ｂｌ５ｂ、Ｉｎｖｉｖｏ−Ｇｅｎ）、プラス０．２μｇ／ｍＬのピューロマイシン（Ａ  １１１３８−０３）］中に播種した。プレートを３７℃（５％のＣＯ２）で２０〜２３時間インキュベートした。実験の当日、培地を廃棄し、細胞を、２μＭのフルオ４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｆ−１４２０１）、０．０１％のプルロニック酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｐ−６８６６）、及び２．５ｍＭのプロベネシド（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｐ３６４００）を含有する１００μＬの塩基性アッセイ緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＫＣｌ、１４９ｍＭのＮａＣｌ、０．８ｍＭのＣａＣｌ２、１．７ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコース、０．１％のＢＳＡ．  ｐＨ７．４）の添加によりフルオ４と共に入れた。細胞を暗闇の中、２５℃で６０分間インキュベートした。次いで、緩衝液を含有する染料を廃棄し、１００μＬの塩基性（１ｍＭのＫＣｌ）または代替的な（３０ｍＭのＫＣｌ）アッセイ緩衝液を添加した。代替的なアッセイ緩衝液は、改変濃度のＫＣｌ（３０ｍＭ）及びＮａＣｌ（１２０ｍＭ）を含有し、不活性化チャネル状態を促進するために使用された。その後、試験化合物を含むか、または含まない２５μＬの塩基性または代替的なアッセイ緩衝液を添加し、細胞を暗闇の中、２５℃で１５分間再度インキュベートした。蛍光強度を、４８０ｎｍの励起及び５３５ｎｍの放射でＦＬＩＰＲ３器具（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）で測定した。蛍光を３０秒間継続して読み取った後、２１０ｍＭのＫＣｌ（ＮａＣｌは除去）を含有する５０μＬの塩基性アッセイ緩衝液を脱分極のために添加した。ピーク蛍光シグナル強度を決定し、ベースラインに正規化されたピークシグナルの振幅を使用して、試験化合物によるチャネル阻害を測定した。
【０２２４】
以下の表は、本発明による例示した化合物の阻害活性を要約する。
【０２２５】
【表４】
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【０２２６】
２．２カルシウムチャネル活性の電気生理学的評価
ヒトＣａｖ２．２を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を使用して、パッチクランプ記録を行った。細胞をＴ１５０フラスコ内に播種し、加湿したインキュベーター内の３７℃及び５％のＣＯ２下で、およそ５０〜６０％の培養密度に成長させた。細胞を３０℃で４８時間維持し、その後、記録した。実験の当日、細胞を、リン酸緩衝生理食塩水で２５％に希釈されたＴｒｙｐＬＥ細胞剥離溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて採取し、５０％の細胞培養培地、５０％のＮａＣｌ系細胞外生理食塩水（１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）内で最大数時間維持し、その後、実験した。
【０２２７】
パッチライナープラナアレイ技術（Ｎａｎｉｏｎ）を使用して、室温（２１〜２３℃）での電流を記録した。パッチライナーは、完全に統合された流体素子と非同期的に動作する複数のウェルの全細胞自動化パッチクランプデバイスである。静電容量及び直列抵抗補正を自動化し、液界電位の訂正を用いなかった。漏出はオンラインで減じた。全細胞パッチクランプ記録を、１４５ｍＭのＴＥＡ−Ｃｌ、１０ｍＭのＢａＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコースからなる細胞外生理食塩水を使用して得た。ｐＨをＮａＯＨで７．３５に調整し、モル浸透圧濃度をショ糖で３１０ｍＯｓｍに調整した。細胞内溶液は、５０ｍＭのＣｓＣｌ、６０ｍＭのＣｓＦ、１０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＢＡＰＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳから構成された。実験の前に、５ｍＭのＭｇＡＴＰ及び０．３ｍＭのＮａＧＴＰを添加し、ｐＨをＣｓＯＨで７．２に調整し、モル浸透圧濃度をショ糖で２９０ｍＯｓｍに調整した。
【０２２８】
電位パルスプロトコルを利用して化合物阻害を評価した。細胞を−６０ｍＶの保持電位で保持し、１０ｍｓの試験パルスを使用してチャネルを１０秒毎に＋３０ｍＶ活性化まで活性化した（０．１Ｈｚ）。増加濃度の化合物を個々の細胞に、各試験濃度で５分適用した。化合物を１０ｍＭの保存溶液としてのＤＭＳＯ中で調製し、その後、１：３の段階希釈を行った。細胞外溶液中の１：１０００の最終希釈は、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度をもたらした。各細胞に関して、電流感度をジメチルスルホキシド溶媒対照に正規化して、濃度感度曲線を生成した。細胞当たり複数回用量が達成されると、データに対するヒルの等式の適合度からＩＣ５０値を計算した。使用したヒルの等式の形式は、以下の通りであった：相対電流＝（１００／（１＋（ＩＣ５０／ｃｏｎｃ）＾Ｓｌｏｐｅ））。前に例示した選択された化合物を、これらの条件下で試験した。複数の化合物は、強力な阻害剤（ＩＣ５０＜５μＭ）またはさらに非常に強力な阻害剤（ＩＣ５０＜２μＭ）であった。
【国際調査報告】
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