(57)【要約】  本発明は、実質的に純粋なカンナビジオール、安定なカンナビノイド医薬製剤、およびそれらの使用方法に関するものである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
約０．１から約４０％のカンナビノイド；および約１０から約９５％の脂質を含む経口投与用の安定な医薬製剤。
【請求項２】
前記脂質が、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、アマニ油、アーモンド油、ピーナッツ油、クルミ油、カシューオイル、ヒマシ油、ヤシ油、パーム油、ダイズ油、カノーラ油、植物油、ぬか油、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、リノール酸、アラキジン酸およびアラキドン酸、中鎖グリセリド類、デカノイルグリセリド、オクタノイルグリセリド、トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリド、オレオイルポリオキシル−６グリセリド、リノレオイルポリオキシル−６グリセリド、ポリグリセリド−３ジオレエート、モノリノール酸グリセリド、カプリル酸モノグリセリド、オレイン酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記カンナビノイドが、カンナビノール、カンナビジオール、ドロナビノール（Δ−９−テトラヒドロカンナビノール）、Δ−８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−Δ９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、Δ−１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバロール、アマンダミド、ナビロン、酸、類縁体、およびそれらの合成誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記カンナビノイドがカンナビジオールである請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
前記カンナビジオールが、９８％より高い純度を有する実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオールである、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記製剤がアルコールを含まない、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
約１％から約１５％のエタノールをさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
前記エタノールが濃度約１％から約１０％である、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
約０．００１％から約１％の酸化防止剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
前記酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシルトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアミノ四酢酸（ＥＤＴＡ）、システイン塩酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、レシチン、没食子酸プロピル、硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
前記酸化防止剤がブチル化ヒドロキシルトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、ＥＤＴＡ、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
約５％から約４０％のカンナビジオール；および
約１０から約７４％の中鎖グリセリド
を含む経口投与用の安定な医薬製剤。
【請求項１３】
前記製剤がアルコールを含まない、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
約１％から約１５％のエタノールをさらに含む、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１５】
約０．１％から約１．０％のα−トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸アスコルビル、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される酸化防止剤をさらに含む、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１６】
前記カンナビジオールが濃度約２８％から約３２％であり；
前記中鎖トリグリセリドが濃度約６６％から約７４％である、
請求項１２に記載の製剤。
【請求項１７】
前記中鎖トリグリセリドがトリ（カプリル／カプリン酸）グリセリドである、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
濃度約３１．０９％のカンナビジオール；および
濃度約６８．４％のトリ（カプリル／カプリン酸）グリセリド
を含む経口投与用の安定な医薬製剤。
【請求項１９】
約０．２０％α−トコフェロール（ビタミンＥ）をさらに含む、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２０】
処置を必要とする患者に対して請求項１に記載の製剤を投与することを含む、疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害の症状の治療方法であって、当該疾患もしくは障害が、プラダ−ウィリ症候群、肥満、移植片対宿主病、笑い発作／視床下部過誤腫、新生児発作、ジストニアなどの運動障害、中枢性疼痛症候群、幻肢痛、多発性硬化症、外傷性脳損傷、放射線療法、急性および慢性移植片対宿主病、Ｔ細胞自己免疫障害、大腸炎、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ミオクローヌス発作、若年性ミオクローヌス癲癇、難治性癲癇、統合失調症、若年性癲癇、ウェスト症候群、幼児痙攣、難治性幼児痙攣、結節性硬化症、脳腫瘍、神経因性疼痛、大麻依存症、心的外傷後ストレス障害、不安、初期精神病、アルツハイマー病、自閉症、座瘡、パーキンソン病、社会不安障害、抑鬱、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、心臓の虚血性傷害、脳の虚血性傷害、慢性疼痛症候群、および関節リウマチからなる群から選択される方法。
【請求項２１】
前記患者が、摂食状態または絶食状態にある、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
処置を必要とする患者に対して請求項１に記載の製剤を投与することを含む、オピオイド類、コカイン、ヘロイン、アンフェタミン類またはニコチンからの離脱を支援する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、実質的に純粋なカンナビジオール、安定なカンナビノイド医薬製剤、およびそれらの使用方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイド類は、大麻の花によって産生される化学物質である。カンナビノイドは、ヒトでの内因性化合物を模倣するものである。
【０００３】
カンナビノイド類には、カンナビノール、カンナビジオール、ドロナビノール（Δ−９−テトラヒドロカンナビノール）、Δ−８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−Δ９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、Δ−１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバロール、アマンダミド、ナビロン、およびそれらの酸および類縁体などがある。現在では、多くのカンナビノイドを研究室で合成することが可能であり、それによりこれらの化合物の抽出のために大麻を育てる必要性がなくなっている。
【０００４】
一つのカンナビノイドであるカンナビジオール、すなわち（−）−トランス−２−ｐ−メンタ−１，８−ジエン−３−イル−５−ペンチルレゾルシノールは非精神活性薬であり、数多くの疾患および疾病を治療する上で有望である。合成カンナビジオールは天然カンナビジオールと同じ構造を有する。
【０００５】
【化１】
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【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
市販のカンナビジオールには、通常Δ−９−テトラヒドロカンナビノールが混入している。Δ−９−テトラヒドロカンナビノールは米国麻薬取締局によりスケジュールＩ薬物として規制されていることから、Δ−９−テトラヒドロカンナビノールが存在することは懸念材料となり得る。より高いスケジュール数を有することで、患者はカンナビジオール治療を受けやすくなるものと考えられる。さらに、Δ−９−テトラヒドロカンナビノールは幻覚剤であり、カンナビジオール投与を受ける患者はΔ−９−テトラヒドロカンナビノール汚染物のこの望ましくない副作用を回避することを希望する。従って、Δ−９−テトラヒドロカンナビノールを含有しない実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオールに対するニーズがある。
【０００７】
カンナビジオールを始めとするカンナビノイドは、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ミオクローヌス発作、若年性ミオクローヌス癲癇、難治性癲癇、統合失調症、若年性癲癇、ウェスト症候群、難治性幼児痙攣、幼児痙攣、結節性硬化症、脳腫瘍、神経因性疼痛、大麻依存症（ｃａｎｎａｂｉｓ  ｕｓｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、心的外傷後ストレス障害、不安症、初期精神病（ｅａｒｌｙ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）、アルツハイマー病、自閉症、ならびにオピオイド、コカイン、ヘロイン、アンフェタミン、およびニコチンからの禁断症状のような疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害の症状の治療に適し得る。
【０００８】
従って、新しい安定なカンナビノイド製剤に対するニーズがある。また、実質的に純粋なカンナビジオールに対するニーズもある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
１態様において、本発明は、約０．１から約４０％のカンナビノイドおよび約１０から約９５％の脂質を含む経口投与用の安定な医薬製剤に関するものである。
【００１０】
別の態様において、本発明は、約０．１から約４０％のカンナビノイドおよび約１０から約９５％の脂質を含む経口投与用の安定な医薬製剤であって、当該製剤がアルコールを含まない製剤に関するものである。
【００１１】
別の態様において、本発明は、約０．１から約４０％のカンナビノイド、約１０から約９５％の脂質、および約１％から約１５％のエタノールを含む経口投与用の安定な医薬製剤に関するものである。
【００１２】
別の態様において、本発明は、約０．１から約４０％のカンナビノイド、約１０から約９５％の脂質および約０．００１％から約１％の酸化防止剤を含む経口投与用の安定な医薬製剤に関するものである。
【００１３】
別の態様において、本発明は、約５から約４０％のカンナビジオールおよび約１０から約７４％中鎖グリセリドを含む経口投与用の安定な医薬製剤に関するものである。
【００１４】
別の態様において、本発明は、約０．１から約４０％のカンナビジオールおよび約１０から約７４％中鎖グリセリドを含む経口投与用の安定な医薬製剤であって、当該製剤がアルコールを含まない製剤に関するものである。
【００１５】
別の態様において、本発明は、約０．１から約４０％のカンナビジオール、約１０から約７４％トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリドおよび約１％から約１５％のエタノールを含む経口投与用の安定な医薬製剤に関するものである。
【００１６】
別の態様において、本発明は、約０．１から約４０％のカンナビジオール、約１０から約７４％中鎖グリセリドおよび約０．１％から約１．０％のα−トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸アスコルビルおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される酸化防止剤を含む経口投与用の安定な医薬製剤に関するものである。
【００１７】
別の態様において、本発明は、約２８％から約３２％のカンナビジオールおよび約６６％から約７４％中鎖グリセリドを含む経口投与用の安定な医薬製剤に関するものである。
【００１８】
別の態様において、本発明は、約３１．０９％を含む経口投与用の安定な医薬製剤に関するものである。
【００１９】
別の態様において、本発明は、約３１．０９％およびエタノールを含む経口投与用の安定な医薬製剤に関するものである。
【００２０】
別の態様において、本発明は、本発明の製剤を用いて、プラダ−ウィリ症候群、肥満、移植片対宿主病、笑い発作／視床下部過誤腫、新生児発作、運動障害、例えばジストニア、中枢性疼痛症候群、幻肢痛、多発性硬化症、外傷性脳損傷、放射線療法、急性および慢性移植片対宿主病、Ｔ細胞自己免疫障害、大腸炎、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ミオクローヌス発作、若年性ミオクローヌス癲癇、難治性癲癇、統合失調症、若年性癲癇、ウェスト症候群、幼児痙攣、難治性幼児痙攣、結節性硬化症、脳腫瘍、神経因性疼痛、大麻依存症、心的外傷後ストレス障害、不安、初期精神病、アルツハイマー病、自閉症、座瘡、パーキンソン病、社会不安障害、抑鬱、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および糖尿病性神経障害、心臓の虚血性傷害、脳の虚血性傷害、慢性疼痛症候群、関節リウマチからなる群から選択される疾患もしくは障害を治療もしくは予防、または疾患もしくは障害の症状を治療する方法に関するものである。
【００２１】
別の態様において、本発明の組成物は、摂食条件下または絶食条件下の患者に投与される。
【００２２】
別の態様において、本発明は、オピオイド、コカイン、ヘロイン、アンフェタミンおよびニコチンからの離脱を補助するための、ならびに鎮痛剤としての、または有害な感情的刺激の扱いを助けるための本発明の製剤の使用方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】実施例７に詳述する試験の結果を示し、神経因性疼痛の治療に対する実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオール製剤の投与の利点を説明する図である。
【図２】実施例８に詳細に記載の試験からの結果を示し、神経因性疼痛の治療に関してＴＨＣ製剤に勝る、実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオール製剤投与の利点を説明する図である。
【図３−１】実施例８に詳細に記載の試験からのさらなる結果を示し、神経因性疼痛の治療に関してＴＨＣ製剤に勝る、実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオール製剤の投与の用量依存的利点を説明する図である。
【図３−２】実施例８に詳細に記載の試験からのさらなる結果を示し、神経因性疼痛の治療に関してＴＨＣ製剤に勝る、実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオール製剤の投与の用量依存的利点を説明する図である。
【図３−３】実施例８に詳細に記載の試験からのさらなる結果を示し、神経因性疼痛の治療に関してＴＨＣ製剤に勝る、実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオール製剤の投与の用量依存的利点を説明する図である。
【図４】実施例８に詳細に記載の試験からのさらなる結果を示し、神経因性疼痛の治療に関しての実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオール製剤およびＴＨＣ製剤の投与の相乗的結果を説明する図である。
【図５】実施例９に詳細に記載の試験からの結果を示し、神経因性疼痛の治療に関しての実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオールのＴＨＣ製剤に対するより高い比率の投与の利点を説明する図である。
【図６】実施例１０に詳細に記載の試験からの結果を示し、神経因性疼痛の治療に関しての実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオール製剤の投与を利点を説明する図である。
【図７】実施例１４に詳述する試験の結果を示し、多形性膠芽腫の治療に対する実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオール製剤の投与の利点を説明する図である。
【図８】実施例１５に詳細に記載の試験からの結果を示し、多形性膠芽腫の治療に関しての実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオール製剤の投与の利点を説明する図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
前述の通り、本出願人は、アルコールを含む、または含まない安定な製剤を作った（実施例１および３参照）。アルコールを含有しない製剤は特に小児への投与に適している。さらに、アルコールを含まない製剤は特に薬物およびアルコール依存からの回復中の患者に適している。
【００２５】
さらに、本出願人は、安定な脂質製剤を作った（実施例５参照）。これらの製剤もまた保存時に予想外に安定であった（実施例６参照）。
【００２６】
さらに、本出願人は、予想外に、実質的に純粋なカンナビジオール製剤が、神経因性疼痛（実施例７から１０および図１から６参照）、癲癇（実施例１１から１３参照）、および多形性膠芽腫（実施例１４および１５および図７および８参照）の治療に特に適切であることを見出した。
【００２７】
アルコールを含まない製剤
１実施形態において、本発明は、約０．１から約５０％のカンナビノイド、約０．１から約４０％のポリエチレングリコール、約０．１から約５０％のプロピレングリコール、および約０．１から約２０％の水を含む経口投与用の安定な医薬製剤に関し、ここで本製剤はアルコールを含有せず、また本製剤は約５から約８のｐＨを有する。
【００２８】
好ましい実施形態において、製剤は約１から約４０％のカンナビノイドを含有する。より好ましい実施形態において、製剤は約５から約３５％、約２０から約３５％または約３０から３５％のカンナビノイドを含有する。
【００２９】
さらに別の実施形態において、製剤はカンナビノール、カンナビジオール、ドロナビノール（Δ−９−テトラヒドロカンナビノール）、Δ−８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−Δ−９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、Δ−１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、アマンダミド、ナビロン、これらの酸、類縁体および合成誘導体からなる群から選択されるカンナビノイドを含有する。好ましい実施形態において、カンナビノイドはカンナビジオールである。
【００３０】
好ましい実施形態において、製剤は約１から約４０％のカンナビジオールを含有する。より好ましい実施形態において、製剤は約５から約３５％、約２０から約３５％または約３０から３５％のカンナビジオールを含有する。
【００３１】
さらに別の実施形態において、製剤は実質的に純粋であり、人工的に合成された、９８％より高い純度を有するカンナビジオールを含有する。より好ましい実施形態において、カンナビジオールは９９％より高い純度である。さらにより好ましい実施形態において、カンナビジオールは９９．５％より高い純度である。最も好ましい実施形態において、カンナビジオール製剤は０．３％未満のΔ−９−テトラヒドロカンナビノールを含有する。
【００３２】
さらに別の実施形態において、製剤は約０．００１から約１％の酸化防止剤を含有する。好ましい実施形態において、製剤は約０．０１から約１％の酸化防止剤を含有する。より好ましい実施形態において、製剤は約０．０２から約０．５％の酸化防止剤を含有する。
【００３３】
適切な酸化防止剤には、ブチル化ヒドロキシルトルエン（「ＢＨＴ」）、ブチル化ヒドロキシルアニソール（「ＢＨＡ」）、アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアミノ四酢酸、システイン塩酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、レシチン、没食子酸プロピル、硫酸ナトリウム、モノチオグリセロールｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（「ＴＢＨＱ」）およびこれらの組合せがある。好ましい実施形態において、製剤はアルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル（ａｓｃｏｂｙｌ  ｐａｌｍｉｔａｔｅ）またはこれらの組合せを含有する。
【００３４】
別の実施形態において、製剤は約１から約４０％のポリエチレングリコールを含有する。好ましい実施形態において、製剤は約１から約３５％、約５から約３５％、約２０から約３０％、または約２５から約３０％のポリエチレングリコールを含有する。
【００３５】
好適なポリエチレングリコールには、平均分子量が２００から１０，０００の低分子量ポリエチレングリコールがある。使用することができる一つの好ましいポリエチレングリコールはポリエチレングリコール４００である。
【００３６】
別の実施形態において、製剤は約１から約４０％のポリエチレングリコール４００を含有する。好ましい実施形態において、製剤は約１から約３５％、約５から約３５％、約２０から約３０％、または約２５から約３０％のポリエチレングリコール４００を含有する。
【００３７】
別の実施形態において、製剤は約１から約５０％のプロピレングリコールを含有する。好ましい実施形態において、製剤は約１から約４０％、約５から約３５％、約２０から約３５％、または約３０から約３５％のプロピレングリコールを含有する。
【００３８】
さらなる実施形態において、製剤は水を含有する。製剤は０％の水を含有することができる。製剤が水を含有する場合、約１から約１５％の水、約１から約１０％の水、または約４から約８％の水を含むことができる。
【００３９】
製剤のｐＨは医薬として許容できる手段により変更することができる。好ましくは、製剤のｐＨは約５から約８である。より好ましい実施形態において、製剤のｐＨは約６から約７である。最も好ましい実施形態において、製剤のｐＨは約６．２から約６．７である。
【００４０】
また、本発明の製剤は、甘味剤、甘味増強剤、保存剤、ｐＨ調節剤、および香味剤も含有し得る。
【００４１】
適切な甘味剤には、ショ糖、アスパルテーム、サッカリン、ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、およびこれらの組合せなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
製剤が甘味剤を含有する場合、製剤は約０．００１から約１％の甘味剤を含有するのが好ましい。
【００４３】
製剤が甘味増強剤を含有する場合、製剤は約０．００１から約１％の甘味増強剤を含有するのが好ましい。
【００４４】
好適な甘味増強剤には、アンモニウム塩形態の粗製および精製グリチルリチン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（Ｒ）製品（Ｍａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能、ＭａｇｎａｓｗｅｅｔはＭａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である）はアンモニウム塩形態の粗製および精製グリチルリチン酸を使用している。グリチルリチン酸はまた純粋な誘導体としてナトリウムおよびカリウム塩形態でも入手可能である。
【００４５】
好適なｐＨ調節剤には、塩酸、アスコルビン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、フマル酸、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、およびこれらの組合せなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
好適な保存剤には、限定されることはないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、およびこれらの組合せがある。
【００４７】
好適な香味剤には、ラズベリー、ペパーミント油、グレープフレーバー（ｇｒａｐｅ  ｆｌａｖｏｒ）、メントール、スペアミント油、柑橘油、桂皮油、イチゴフレーバー、チェリーフレーバー（ｃｈｅｒｒｙ  ｆｌａｖｏｒ）、ラズベリーフレーバー（ｒａｓｐｂｅｒｒｙ  ｆｌａｖｏｒ）、オレンジ油、レモン油、レモンミントフレーバー（ｌｅｍｏｎ  ｍｉｎｔ  ｆｌａｖｏｒ）、フルーツポンチフレーバー（ｆｒｕｉｔ  ｐｕｎｃｈ  ｆｌａｖｏｒ）、およびこれらの組合せなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態において、製剤はイチゴフレーバーを含有する。
【００４８】
製剤が香味剤を含有する場合、製剤は約０．００１から約１％の香味剤を含有するのが好ましい。より好ましい実施形態において、製剤は約０．００５から約０．５％の香味剤を含有する。  
【００４９】
製剤は経口、口腔、舌下、吸入または静脈／筋肉投与に適している。好ましくは、製剤は経口投与される液体である。より好ましくは製剤は、経口投与される簡単な液剤である。
【００５０】
アルコールを含有する製剤
別の実施形態において、本発明は、約０．１から約４０％のカンナビノイド、約０．１から約２５％のポリエチレングリコール、約０．１から約４０％のプロピレングリコール、場合により約０．１から約５０％の水、および約０．１から約７０％のアルコールを含む経口投与用の安定な医薬製剤に関し、ここで本製剤は約５から約８のｐＨを有する。
【００５１】
好ましい実施形態において、製剤は約１から約３５％のカンナビノイドを含有する。より好ましい実施形態において、製剤は約１から約１５％、約５から約１２％または約７から約１１％のカンナビノイドを含有する。あるいは、製剤は約２０から約３５％または約３０から約３５％のカンナビノイドを含有し得る。
【００５２】
さらに別の実施形態において、製剤は、カンナビノール、カンナビジオール、ドロナビノール（Δ−９−テトラヒドロカンナビノール）、Δ−８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−Δ−９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、Δ−１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、アマンダミド、ナビロン、これらの酸、類縁体および合成誘導体からなる群から選択されるカンナビノイドを含有する。好ましい実施形態において、カンナビノイドはカンナビジオールである。
【００５３】
好ましい実施形態において、製剤は約１から約３５％のカンナビジオールを含有する。より好ましい実施形態において、製剤は約１から約１５％、約５から約１２％または約７から約１１％のカンナビジオールを含有する。あるいは、製剤は約２０から約３５％または約３０から約３５％のカンナビジオールを含有し得る。
【００５４】
さらに別の実施形態において、製剤は、９８％より高い純度を有する、実質的に純粋であり人工的に合成されたカンナビジオールを含有する。より好ましい実施形態において、カンナビジオールは９９％より高い純度である。さらにより好ましい実施形態において、カンナビジオールは９９．５％より高い純度である。最も好ましい実施形態において、カンナビジオール製剤は０．３％未満のΔ−９−テトラヒドロカンナビノールを含有する。
【００５５】
別の実施形態において、製剤は約０．００１から約１％の酸化防止剤を含有する。好ましい実施形態において、製剤は約０．０１から約１％の酸化防止剤を含有する。より好ましい実施形態において、製剤は約０．０２から約０．５％の酸化防止剤を含有する。
【００５６】
好適な酸化防止剤には、ブチル化ヒドロキシルトルエン（「ＢＨＴ」）、ブチル化ヒドロキシルアニソール（「ＢＨＡ」）、アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアミノ四酢酸、システイン塩酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、レシチン、没食子酸プロピル、硫酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（「ＴＢＨＱ」）およびこれらの組合せなどがある。好ましい実施形態において、製剤はアルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸アスコルビルまたはこれらの組合せを含有する。
【００５７】
別の実施形態において、製剤は約１から約２０％のプロピレングリコールを含有する。好ましい実施形態において、製剤は約１から約１５％または約５から約１０％のプロピレングリコールを含有する。
【００５８】
代わりの実施形態において、製剤は約２０から約５０％のプロピレングリコールを含有する。好ましい実施形態において、製剤は約３０から約４０％または約３５から約４０％のプロピレングリコールを含有する。
【００５９】
別の実施形態において、製剤は約１から約２０％のポリエチレングリコールを含有する。好ましい実施形態において、製剤は約１から約１０％または約１から約５％のポリエチレングリコールを含有する。
【００６０】
代わりの実施形態において、製剤は約１０から約３０％のポリエチレングリコールを含有する。好ましい代わりの実施形態において、製剤は約１５から約２５％のポリエチレングリコールを含有する。
【００６１】
好適なポリエチレングリコールには、２００から１０，０００の平均分子量を有する低分子量ポリエチレングリコールがある。使用することができる一つの好ましいポリエチレングリコールはポリエチレングリコール４００である。
【００６２】
別の実施形態において、製剤は約１から約２０％のポリエチレングリコール４００を含有する。好ましい実施形態において、製剤は約１から約１０％または約１から約５％のポリエチレングリコール４００を含有する。
【００６３】
代わりの実施形態において、製剤は約１から約５％のポリエチレングリコール４００を含有する。好ましい代わりの実施形態において、製剤は約１５から約２５％のポリエチレングリコール４００を含有する。
【００６４】
さらなる実施形態において、製剤は水を含有する。製剤は０％の水を含有することができる。製剤が水を含有する場合、約１から約４０％の水、約５から約４０％の水、約１０から約３５％の水または約２５から約３５％の水を含むことができる。
【００６５】
さらに別の実施形態において、製剤は約１から約６５％のアルコールを含有する。好ましい実施形態において、製剤は約１０から約６５％、約１５から約６０％、または約３０から５５％のアルコールを含有する。
【００６６】
代わりの実施形態において、製剤は約１から約２０％のアルコールを含有する。好ましい代わりの実施形態において、製剤は約１から約１０％または約３から約７％のアルコールを含有する。
【００６７】
製剤のｐＨは医薬として許容できる手段を用いて変更することができる。製剤のｐＨは約６から約７であるのが好ましい。より好ましい実施形態において、製剤のｐＨは約６．２から約６．７である。
【００６８】
本発明の製剤は甘味剤、甘味増強剤、ｐＨ調節剤、保存剤、および香味剤も含有し得る。
【００６９】
好適な甘味剤には、ショ糖、アスパルテーム、サッカリン、ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、およびこれらの組合せなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
製剤が甘味剤を含有する場合、製剤は約０．００１から約１％の甘味剤を含有するのが好ましい。
【００７１】
適切な甘味増強剤には、アンモニウム塩形態の粗製および精製グリチルリチン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（Ｒ）製品（Ｍａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能、ＭａｇｎａｓｗｅｅｔはＭａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である）はアンモニウム塩形態の粗製および精製グリチルリチン酸を使用している。グリチルリチン酸はまたナトリウムおよびカリウム塩形態で純粋な誘導体としても入手可能である。
【００７２】
製剤が甘味増強剤を含有する場合、製剤は約０．００１から約１％の甘味増強剤を含有するのが好ましい。
【００７３】
好適なｐＨ調節剤には、塩酸、アスコルビン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、フマル酸、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、およびこれらの組合せなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７４】
好適な保存剤には、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、およびこれらの組合せなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
好適な香味剤には、ラズベリー、ペパーミント油、グレープフレーバー、メントール、スペアミント油、柑橘油、桂皮油、イチゴフレーバー、チェリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジ油、レモン油、レモンミントフレーバー、フルーツポンチフレーバー、およびこれらの組合せなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態において、製剤はフルーツポンチフレーバー、ラズベリーフレーバー、グレープフレーバー、またはレモンミントフレーバーを含有する。
【００７６】
製剤が香味剤を含有する場合、製剤は約０．００１から約１％の香味剤を含有するのが好ましい。より好ましい実施形態において、製剤は約０．００５から約０．５％の香味剤を含有する。
【００７７】
製剤は経口、口腔、舌下、吸入または静脈／筋肉投与に適している。好ましくは、製剤は経口投与される液体である。より好ましくは製剤は、経口投与される簡単な液剤である。
【００７８】
脂質を含有する製剤
別の実施形態において、本発明は、約０．１から約４０％のカンナビノイドおよび約１０から約９５％の脂質を含む経口投与用の安定な医薬製剤に関する。
【００７９】
好ましい実施形態において、脂質は、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、アマニ油、アーモンド油、ピーナッツ油、クルミ油、カシューオイル、ヒマシ油、ヤシ油、パーム油、ダイズ油、カノーラ油、植物油、ぬか油、脂肪酸、例えばカプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、リノール酸、アラキジン酸およびアラキドン酸、中鎖グリセリド類、デカノイルグリセリド、オクタノイルグリセリド、トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、オレオイルポリオキシル−６グリセリド、リノレオイルポリオキシル−６グリセリド、ポリグリセリド−３ジオレエート、モノリノール酸グリセリド、カプリル酸モノグリセリド、オレイン酸、およびこれらの組合せからなる群から選択される。より好ましい実施形態において、脂質は、脂肪酸が炭素原子６から１２個の脂肪族尾部を有する中鎖トリグリセリドである。最も好ましい実施形態において、脂質は、トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリドである。
【００８０】
脂質に好適な商業的供給元としては、デカノイルおよびオクタノイルグリセリド（脂肪酸エステル）の専売混合物を含有するＭｉｇｌｙｏｌ（Ｒ）８１２Ｎ（トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリド）（ＭｉｇｌｙｏｌはＣｒｅｍｅｒ  Ｏｌｅｏ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．から入手可能であり、その登録商標である）、およびプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートの専売混合物を含有し、他にはデカン酸／オクタン酸／プロパン−１，２−ジオールとも称されるＭｉｇｌｙｏｌ（Ｒ）８４０（カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド）がある。
【００８１】
さらに別の実施形態において、製剤はカンナビノール、カンナビジオール、ドロナビノール（Δ−９−テトラヒドロカンナビノール）、Δ−８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−Δ−９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、Δ−１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、アマンダミド、ナビロン、これらの酸、類縁体および合成誘導体からなる群から選択されるカンナビノイドを含有する。好ましい実施形態において、カンナビノイドはカンナビジオールである。
【００８２】
さらに別の実施形態において、製剤は、９８％より高い純度を有する、実質的に純粋で人工的に合成されたカンナビジオールを含有する。より好ましい実施形態において、カンナビジオールは９９％より高い純度である。さらにより好ましい実施形態において、カンナビジオールは９９．５％より高い純度である。最も好ましい実施形態において、カンナビジオール製剤は０．３％未満のΔ−９−テトラヒドロカンナビノールを含有する。
【００８３】
好ましい実施形態において、製剤は約１から約３５％のカンナビジオールを含有する。より好ましい実施形態において、製剤は約１０から約３２％のカンナビジオールを含有する。最も好ましい実施形態において、製剤は約３１．０９％のカンナビジオールを含有する。
【００８４】
好ましい実施形態において、製剤は約２０から約９０％の脂質を含有する。より好ましい実施形態において、製剤は約５０から約９０％の脂質を含有する。最も好ましい実施形態において、製剤は約５０から約７４％の脂質を含有する。
【００８５】
さらに別の実施形態において、製剤はアルコールを含有する。製剤は０％のアルコールを含有することができる。製剤がアルコールを含有する場合、約０．１から約２０％のアルコールを含むことができる。好ましい実施形態において、製剤は約１から約１５％のアルコールを含有する。より好ましい実施形態において、製剤は約１から約１０％のアルコールを含有する。
【００８６】
別の実施形態において、製剤は酸化防止剤を含有する。製剤は０％の酸化防止剤を含有することができる。製剤が酸化防止剤を含有する場合、約０．０１から約１％の酸化防止剤を含むことができる。好ましい実施形態において、製剤は約０．０２から約０．５％の酸化防止剤を含有する。
【００８７】
好適な酸化防止剤には、ブチル化ヒドロキシルトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアミノ四酢酸、システイン塩酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、レシチン、没食子酸プロピル、硫酸ナトリウム、ＴＢＨＱおよびこれらの組合せがある。好ましい実施形態において、製剤はアルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸アスコルビルまたはこれらの組合せを含有する。
【００８８】
好適な甘味剤には、ショ糖、アスパルテーム、サッカリン、ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、およびこれらの組合せなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態において、甘味剤はサッカリンである。
【００８９】
製剤が甘味剤を含有する場合、製剤は約０．０１から約２％の甘味剤を含有するのが好ましい。より好ましい実施形態において、製剤は約０．０１から約０．８％の甘味剤を含有する。最も好ましい実施形態において、製剤は約０．０２から約０．０５％の甘味剤を含有する。
【００９０】
好適な甘味増強剤には、アンモニウム塩形態の粗製および精製グリチルリチン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（Ｒ）製品（Ｍａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能、ＭａｇｎａｓｗｅｅｔはＭａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である）はアンモニウム塩形態の粗製および精製グリチルリチン酸を使用している。グリチルリチン酸はまた、ナトリウムおよびカリウム塩で純粋な誘導体としても入手可能である。
【００９１】
製剤が甘味増強剤を含有する場合、製剤は約０．００１から約１％の甘味増強剤を含有するのが好ましい。
【００９２】
適切なｐＨ調節剤には、塩酸、アスコルビン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、フマル酸、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、およびこれらの組合せなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
好適な保存剤には、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、およびこれらの組合せなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
好適な香味剤には、ラズベリー、ペパーミント油、グレープフレーバー、メントール、スペアミント油、柑橘油、桂皮油、イチゴフレーバー、チェリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジ油、レモン油、レモンミントフレーバー、フルーツポンチフレーバー、およびこれらの組合せなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態において、香味剤はイチゴフレーバーである。
【００９５】
製剤が香味剤を含有する場合、製剤は約０．０１から約１％の香味剤を含有するのが好ましい。より好ましい実施形態において、製剤は約０．００５から約０．５％の香味剤を含有する。
【００９６】
製剤は経口、口腔、舌下、吸入または静脈／筋肉投与に適している。好ましくは、製剤は経口投与される液体である。
【００９７】
本発明の製剤（アルコールを含有する、アルコールを含まない、および脂質）および人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールの使用例
本発明の製剤は多くの疾患もしくは障害または疾患および障害の症状の治療に特に適している。さらに、人工的に合成され、実質的に純粋なカンナビジオールは疾患またはこれらの疾患の症状の治療により一層有効で好適である。
【００９８】
本発明の製剤は、摂食条件下で患者に投与することができる。本明細書で使用される場合、「摂食条件」は、本発明の製剤投与の前に食物を摂取し、投与前に消化管からその食物がなくなっていない患者を指す。
【００９９】
本発明の製剤によって治療または予防可能な疾患および障害またはそれら疾患もしくは障害の症状には、プラダ−ウィリ症候群、肥満、移植片対宿主病、笑い発作／視床下部過誤腫、新生児発作、ジストニアなどの運動障害、複合性局所疼痛症候群など（これに限定されるものではない）の中枢性疼痛症候群、幻肢痛、多発性硬化症、外傷性脳損傷、放射線療法、急性および慢性移植片対宿主病、Ｔ細胞自己免疫障害、大腸炎、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ミオクローヌス発作、若年性ミオクローヌス癲癇、難治性癲癇、統合失調症、若年性癲癇、ウェスト症候群、幼児痙攣、難治性幼児痙攣、結節性硬化症、脳腫瘍、神経因性疼痛、大麻依存症、心的外傷後ストレス障害、不安、初期精神病、アルツハイマー病、自閉症、座瘡、パーキンソン病、社会不安障害、抑鬱、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、心臓の虚血性傷害、脳の虚血性傷害、慢性疼痛症候群、関節リウマチ、オピオイド、ヘロイン、コカイン、アンフェタミン依存症などの乱用薬物関連の有害な感情刺激、吐き気および嗜癖障害に遭遇し、乱用薬物関連の依存症および再発の急性および長期治療を行っている患者などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
米国特許出願第６２／００４，４９５号で最初に説明されているように、本出願人は、予想外なことに、カンナビジオールを作るための新しい合成経路を作り出した。この新しい方法により、カンナビジオールを抽出するために大麻を栽培する必要性がなくなる。本出願人のカンナビジオールは高い純度レベルを有しており、Δ−９−テトラヒドロカンナビノールを始めとするスケジュールＩ薬物を実質的に含まない。
【０１０１】
本出願人は、ｐ−メンタジエノールとオリベトールをトルエンまたはジクロロメタンまたはヘキサン中でｐ−トルエンスルホン酸触媒と合わせてカンナビジオールを生成させることにより（下図参照）カンナビジオールを化学的に合成した。
【０１０２】
【化２】
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【０１０３】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、プラダ−ウィリ症候群の治療方法に関するものである。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、プラダ−ウィリ症候群の治療方法に関するものである。
【０１０５】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、治療方法に関するものである。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、肥満の治療方法に関するものである。
【０１０７】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、移植片対宿主病の治療方法に関するものである。
【０１０８】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、移植片対宿主病の治療方法に関するものである。
【０１０９】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、急性および慢性移植片対宿主病の予防もしくは治療方法に関するものである。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、急性および慢性移植片対宿主病の予防もしくは治療方法に関するものである。
【０１１１】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、笑い発作／視床下部過誤腫の治療方法に関するものである。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、笑い発作／視床下部過誤腫の治療方法に関するものである。
【０１１３】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、新生児発作の治療方法に関するものである。
【０１１４】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、新生児発作の治療方法に関するものである。
【０１１５】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む運動障害の治療方法に関するものであり、好ましくは当該運動障害はジストニアである。
【０１１６】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む運動障害の治療方法に関するものであり、好ましくは当該運動障害はジストニアである。
【０１１７】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む中枢性疼痛症候群の治療方法に関するものであり、好ましくは当該中枢性疼痛症候群は複合性局所疼痛症候群である。
【０１１８】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む中枢性疼痛症候群の治療方法に関するものであって、好ましくは当該中枢性疼痛症候群は複合性局所疼痛症候群である。
【０１１９】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、幻肢痛の治療方法に関するものである。
【０１２０】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、幻肢痛の治療方法に関するものである。
【０１２１】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、卒中後の神経保護を提供する方法に関するものである。
【０１２２】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、卒中後の神経保護を提供する方法に関するものである。
【０１２３】
１実施形態において、本発明は、外傷性脳損傷処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、外傷性脳損傷の治療方法に関するものである。
【０１２４】
別の実施形態において、本発明は、外傷性脳損傷処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、外傷性脳損傷の治療方法に関するものである。
【０１２５】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、放射線療法による脳損傷の治療方法に関するものである。
【０１２６】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、放射線療法による脳損傷の治療方法に関するものである。
【０１２７】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、外傷性脳損傷、脳振盪、脳梗塞、脳放射線照射もしくは脳脊髄炎後の神経修復の促進を提供する方法に関するものである。
【０１２８】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、外傷性脳損傷、脳振盪、脳梗塞、脳放射線照射もしくは脳脊髄炎後の神経修復の促進を提供する方法に関するものである。
【０１２９】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、心筋梗塞からの回復を提供する方法に関するものである。
【０１３０】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、心筋梗塞からの回復を提供する方法に関するものである。
【０１３１】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、放射線傷害からの回復を提供する方法に関するものであり、好ましくは肺、腸、腎臓および心臓に対する放射線傷害である。
【０１３２】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、放射線傷害からの回復を提供する方法に関するものであり、好ましくは肺、腸、腎臓および心臓に対する放射線傷害である。
【０１３３】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、脳腫瘍の治療方法に関するものである。
【０１３４】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、脳腫瘍の治療方法に関するものである。
【０１３５】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、Ｔ細胞自己免疫障害の治療方法に関するものである。
【０１３６】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、Ｔ細胞自己免疫障害の治療方法に関するものである。
【０１３７】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、大腸炎の治療方法に関するものである。
【０１３８】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、大腸炎の治療方法に関するものである。
【０１３９】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、神経膠腫の治療方法に関するものである。
【０１４０】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、神経膠腫の治療方法に関するものである。
【０１４１】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、多形性膠芽腫の治療方法に関するものである。
【０１４２】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、多形性膠芽腫の治療方法に関するものである。
【０１４３】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、ドラベ症候群の治療方法に関するものである。
【０１４４】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、ドラベ症候群の治療方法に関するものである。
【０１４５】
さらに別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、レノックス・ガストー症候群の治療方法に関するものである。
【０１４６】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、レノックス・ガストー症候群の治療方法に関するものである。
【０１４７】
さらに別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、ミオクローヌス発作の治療方法に関するものである。より好ましい実施形態において、アルコールを含まない製剤は、実質的に純粋なカンナビジオールを含む。
【０１４８】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、ミオクローヌス発作の治療方法に関するものである。
【０１４９】
さらに別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、若年性ミオクローヌス癲癇の治療方法に関するものである。好ましい実施形態において、本発明のアルコールを含まない製剤を、処置を必要とする若い患者に投与する。
【０１５０】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、若年性ミオクローヌス癲癇の治療方法に関するものである。
【０１５１】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、難治性癲癇の治療方法に関するものである。好ましい実施形態において、本発明のアルコールを含まない製剤を、処置を必要とする若い患者に投与する。
【０１５２】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、難治性癲癇の治療方法に関するものである。
【０１５３】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、若年性癲癇の治療方法に関するものである。好ましい実施形態において、本発明のアルコールを含まない製剤を、処置を必要とする若い患者に投与する。
【０１５４】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、若年性癲癇の治療方法に関するものである。
【０１５５】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、ウェスト症候群の治療方法に関するものである。好ましい実施形態において、本発明のアルコールを含まない製剤を、処置を必要とする若い患者に投与する。
【０１５６】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、ウェスト症候群の治療方法に関するものである。
【０１５７】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、幼児痙攣の治療方法に関するものである。好ましい実施形態において、本発明のアルコールを含まない製剤を、処置を必要とする若い患者に投与する。
【０１５８】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、幼児痙攣の治療方法に関するものである。
【０１５９】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、難治性幼児痙攣の治療方法に関するものである。好ましい実施形態において、本発明のアルコールを含まない製剤を、処置を必要とする若い患者に投与する。
【０１６０】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、難治性幼児痙攣の治療方法に関するものである。
【０１６１】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、結節性硬化症の治療方法に関するものである。好ましい実施形態において、本発明のアルコールを含まない製剤を、処置を必要とする若い患者に投与する。
【０１６２】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、結節性硬化症の治療方法に関するものである。
【０１６３】
さらなる実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む神経因性疼痛を治療する方法に関するものである。さらなる実施形態において、神経因性疼痛は、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、メトトレキサート、シタラビン、フルオロウラシル、イフォスアミド、シクロフォスアミド、プロカルバジン、エトポシド、カルムスチン、およびロムスチンのような神経毒性化学療法剤により引き起こされる。さらに別の実施形態において、神経因性疼痛はパクリタキセルにより引き起こされ、患者は乳がん、子宮頸がん、子宮内膜がんおよび／または卵巣がんの診断に起因してパクリタキセルを受容する。さらなる実施形態において、乳がん、子宮頸がん、子宮内膜がんおよび／または卵巣がんは白金抵抗性である。別の実施形態において、乳がん、子宮頸がん、子宮内膜がんおよび／または卵巣がんは再発性である。
【０１６４】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む神経因性疼痛を治療する方法に関するものである。さらなる実施形態において、神経因性疼痛はパクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、メトトレキサート、シタラビン、フルオロウラシル、イフォスアミド、シクロフォスアミド、プロカルバジン、エトポシド、カルムスチン、およびロムスチンのような神経毒性化学療法剤により引き起こされる。さらに別の実施形態において、神経因性疼痛はパクリタキセルにより引き起こされ、患者は乳がん、子宮頸がん、子宮内膜がんおよび／または卵巣がんの診断に起因してパクリタキセルを受容する。さらなる実施形態において、乳がん、子宮頸がん、子宮内膜がんおよび／または卵巣がんは白金抵抗性である。別の実施形態において、乳がん、子宮頸がん、子宮内膜がんおよび／または卵巣がんは再発性である。
【０１６５】
さらなる実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む、カンナビジオールを鎮痛剤として使用する方法に関するものである。
【０１６６】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含むカンナビジオールを鎮痛剤として使用する方法に関するものである。
【０１６７】
さらなる実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含むオピオイド依存離脱を治療する方法に関するものである。好ましい実施形態においては、本発明のアルコールを含まない製剤を、治療を必要とする患者に投与する。
【０１６８】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含むオピオイド依存離脱を治療する方法に関するものである。
【０１６９】
さらに別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含むコカイン依存離脱を治療する方法に関するものである。好ましい実施形態においては、本発明のアルコールを含まない製剤を、治療を必要とする患者に投与する。
【０１７０】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含むコカイン依存離脱を治療する方法に関するものである。
【０１７１】
さらなる実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含むヘロイン依存離脱を治療する方法に関するものである。好ましい実施形態においては、本発明のアルコールを含まない製剤を、治療を必要とする患者に投与する。
【０１７２】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含むヘロイン依存離脱を治療する方法に関するものである。
【０１７３】
さらなる実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含むニコチン依存離脱を治療する方法に関するものである。好ましい実施形態においては、本発明のアルコールを含まない製剤を、治療を必要とする患者に投与する。
【０１７４】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含むニコチン依存離脱を治療する方法に関するものである。
【０１７５】
さらなる実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含むアンフェタミン依存離脱を治療する方法に関するものである。好ましい実施形態においては、本発明のアルコールを含まない製剤を、治療を必要とする患者に投与する。
【０１７６】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含むアンフェタミン依存離脱を治療する方法に関するものである。
【０１７７】
別の実施形態において、本発明は、薬物依存性を治療する方法に関するものであり、治療は急性および長期から選択される。
【０１７８】
別の実施形態において、本発明は、薬物乱用関連の再発の治療方法に関するものである。
【０１７９】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含むアクネを治療する方法に関するものである。
【０１８０】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含むアクネを治療する方法に関するものである。
【０１８１】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含むパーキンソン病を治療する方法に関するものである。
【０１８２】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含むパーキンソン病を治療する方法に関するものである。
【０１８３】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む統合失調症を治療する方法に関するものである。
【０１８４】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む統合失調症を治療する方法に関するものである。
【０１８５】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む社交不安障害を治療する方法に関するものである。
【０１８６】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む社交不安障害を治療する方法に関するものである。
【０１８７】
さらなる実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含むうつ病を治療する方法に関するものである。
【０１８８】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含むうつ病を治療する方法に関するものである。
【０１８９】
さらなる実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む有害な感情刺激に直面する患者を治療する方法に関するものである。
【０１９０】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む有害な感情刺激に直面する患者を治療する方法に関するものである。
【０１９１】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む吐き気を治療する方法に関するものである。
【０１９２】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む吐き気を治療する方法に関するものである。
【０１９３】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む多発性硬化症を治療する方法に関するものである。
【０１９４】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む多発性硬化症を治療する方法に関するものである。
【０１９５】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む大麻依存症の症状を治療する方法に関するものである。好ましい実施形態においては、本発明のアルコールを含まない製剤を、治療を必要とする患者に投与する。
【０１９６】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む大麻依存症の症状を治療する方法に関するものである。
【０１９７】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む初期精神病の症状を治療する方法に関するものである。
【０１９８】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む初期精神病の症状を治療する方法に関するものである。
【０１９９】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含むアルツハイマー病の症状を治療する方法に関するものである。
【０２００】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含むアルツハイマー病の症状を治療する方法に関するものである。
【０２０１】
さらに別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む心的外傷後ストレス障害（「ＰＴＳＤ」）の症状を治療する方法に関するものである。
【０２０２】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む心的外傷後ストレス障害ＰＴＳＤの症状を治療する方法に関するものである。
【０２０３】
１実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む不安症の症状を治療する方法に関するものである。
【０２０４】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む不安症を治療する方法に関するものである。
【０２０５】
さらなる実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して本発明の製剤を投与することを含む自閉症の症状を治療する方法に関するものである。好ましい実施形態においては、本発明のアルコールを含まない製剤を、治療を必要とする患者に投与する。
【０２０６】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む自閉症の症状を治療する方法に関するものである。
【０２０７】
定義
本明細書で使用される場合、「患者」とは一人の患者を指し、患者の集団ではない。
【０２０８】
本明細書で使用される場合、「合成」とはカンナビジオールの化学的合成をいい、大麻植物材料から抽出されるカンナビジオールではない。
【０２０９】
本明細書で使用される場合、「実質的に純粋」とは、９８％より高い、好ましくは９８．５％より高い、より好ましくは９９．０％より高い、最も好ましくは９９．５％より高いカンナビジオールのクロマトグラフ純度を有する製造物をいう。
【０２１０】
本明細書で使用される場合、「Δ−９−テトラヒドロカンナビノールを実質的に含まない」とは、ＨＰＬＣで決定して０．３％未満のΔ−９−テトラヒドロカンナビノールを有するカンナビジオールの製造物をいう。好ましくは、製造物は０．２５％未満のΔ−９−テトラヒドロカンナビノール、より好ましくは０．２％、最も好ましくは０．１％未満のΔ−９−テトラヒドロカンナビノールを含有する。
【０２１１】
本明細書で使用される場合、各々の特定の値に「約」を付けて規定されている量、重量、などに関する全ての数値はプラスまたはマイナス１０％を意味する。例えば、「約１０重量％」という表現は「９重量％から１１重量％」と理解されたい。従って、特許請求の範囲に記載の値の１０％以内の量は特許請求の範囲内に包含される。
【０２１２】
本明細書で使用される場合、「液体」とは、流動性の流体医薬製剤を指す。この種の製剤は粉末でも固体でもない。
【０２１３】
本明細書中の全ての重量は製剤全体の重量％すなわち重量パーセントをいう。
【０２１４】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は治療を必要とする患者を治療するのに必要な量を意味する。
【０２１５】
本明細書で使用される場合、「医薬として許容できる」という用語は、経口剤形中の生物学的またはその他の意味で望ましくないことのない成分をいう。
【０２１６】
本明細書で使用される場合、「ｑｓ」は所望の容積または濃度に到達するのに充分な当該成分の量を意味する。
【０２１７】
開示されている実施形態は本明細書に開示されている本発明の概念の単なる代表的な実施形態であり、特許請求の範囲で明確にされない限り限定的に考えるべきではない。
【０２１８】
以下の実施例は、本発明を説明し、本発明の製剤の使い方を当業者に教示するためのものであって、いかなる意味でも限定することを意図したものではない。
【０２１９】
特許請求の範囲、本発明の全ての態様および実施形態、ならびにその全ての具体的な実施例はその均等物を包含するものである。
【実施例】
【０２２０】
実施例１．アルコールを含まない製剤
下記表１の製剤を以下のようにして調製した。全ての溶媒は製造に使用する前に窒素でパージする。ビタミンＥ、メチルパラベン、プロピルパラベンをプロピレングリコールに溶解した。ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）および香味剤をプロピレングリコール溶液に加え、十分に混合した。スクラロースおよびアスコルビン酸ナトリウムを水に溶解することにより水相を調製した。次に、溶液を合わせ、ｐＨ調節剤を用いてｐＨを調節した。カンナビノイドを賦形剤溶液に加え、溶解するまで混合した。
【０２２１】
人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールをカンナビノイドとして使用した。
【０２２２】
イチゴフレーバーを香味剤として使用した。
【０２２３】
【表１】
2018516281.tif 000005
【０２２４】
実施例２．アルコールを含まない製剤の安定性
表１に掲げた製剤を５５℃±２℃、４０℃±２℃および相対湿度７５％±５％、ならびに２５℃±２℃および相対湿度６０％±５％で安定性試験に付した。製剤の安定性は、指定の時点でその能力（アッセイ値）および不純物レベルを評価することにより分析した。アッセイおよび不純物は、紫外線検出器を備えた高性能クロマトグラフィーを用いて検出した。アッセイは２２８ｎｍで行い、初期濃度の％として示した。全ての不純物について、分析は２２８ｎｍで行い、面積％として表した。特定の不純物の量を、各々の製剤の面積の割合（％）として全不純物の量と共に表２から１３に掲げる。各々の不純物について相対保持時間（ＲＲＴ）を示す。
【０２２５】
【表２】
2018516281.tif 000006
【０２２６】
【表３】
2018516281.tif 000007
【０２２７】
【表４】
2018516281.tif 000008
【０２２８】
【表５】
2018516281.tif 000009
【０２２９】
【表６】
2018516281.tif 000010
【０２３０】
【表７】
2018516281.tif 000011
【０２３１】
【表８】
2018516281.tif 000012
【０２３２】
【表９】
2018516281.tif 000013
【０２３３】
【表１０】
2018516281.tif 000014
【０２３４】
【表１１】
2018516281.tif 000015
【０２３５】
【表１２】
2018516281.tif 000016
【０２３６】
【表１３】
2018516281.tif 000017
【０２３７】
対照製剤（＃ＡＦ１）は全不純物のレベルの有意な上昇およびアッセイ値の低下を示した。製剤（＃ＡＦ２）のｐＨを約６から約７の範囲に調節すると対照製剤と比較して製剤の安定性が増大した。これは、カンナビノイド製剤の安定性においてｐＨが果たす重大な役割を示している。本出願人は、安定性を至適とするためにｐＨは約６から約７にするべきであることを究明した。ｐＨの調節と共に酸化防止剤を添加すると、カンナビノイド製剤の安定性がさらに高まった。例えば、酸化防止剤およびｐＨ調節剤を含有する製剤＃ＡＦ３および＃ＡＦ４は、温度および湿度条件に関わりなく４週間優れた安定性を示した。
【０２３８】
実施例３．アルコール製剤
下記表１４および１５の製剤を次のようにして調製した。溶媒はいずれも、製造に使用する前に窒素でパージした。ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、メチルパラベン、プロピルパラベン、スクラロースをエタノールに溶解した。プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、グリセロール、香味剤、および水を溶液に加え、十分に混合した。次いで、妥当な場合は、ｐＨ調節剤を用いて溶液のｐＨを調節した。カンナビノイドを賦形剤溶液に加え、完全に溶解するまで混合した。
【０２３９】
人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールをカンナビノイドとして使用した。イチゴフレーバーを香味剤として使用した。
【０２４０】
【表１４】
2018516281.tif 000018
【０２４１】
【表１５】
2018516281.tif 000019
【０２４２】
実施例４．アルコールを含む製剤の安定性
表１４および表１５に掲げた製剤を、２５℃±２℃、相対湿度６０％±５％および４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％で安定性試験に付した。製剤の安定性は、指定の時点でその能力（アッセイ値）および不純物レベルを評価することにより分析した。アッセイおよび不純物は、紫外線検出器を備えた高性能クロマトグラフィーを用いて検出した。アッセイは２２８ｎｍで行い、初期濃度の％として示した。全ての不純物について、分析は２２８ｎｍで行い、面積％として表した。特定の不純物の量を各々の製剤の面積の割合（％）として全不純物の量と共に表１６から２２に掲げる。各々の不純物の相対保持時間（ＲＲＴ）も示す。
【０２４３】
【表１６】
2018516281.tif 000020
【０２４４】
【表１７】
2018516281.tif 000021
【０２４５】
【表１８】
2018516281.tif 000022
【０２４６】
【表１９】
2018516281.tif 000023
【０２４７】
【表２０】
2018516281.tif 000024
【０２４８】
【表２１】
2018516281.tif 000025
【０２４９】
【表２２】
2018516281.tif 000026
【０２５０】
【表２３】
2018516281.tif 000027
【０２５１】
対照製剤（＃Ａ５）は全不純物のレベルの有意な上昇およびアッセイ値の低下を示した。酸化防止剤のビタミンＥおよびパルミチン酸アスコルビルを添加すると（＃Ａ６参照）製剤の安定性が顕著に増大した。これらの結果は、カンナビノイド製剤を安定化する際の酸化防止剤の重大な役割を示している。酸化防止剤のビタミンＥとアスコルビン酸（またはその塩）は、アスコルビン酸（またはその塩）がビタミンＥを再生することによりその欠乏を強力に抑制するので優れた相乗作用を示す。酸化防止剤と共にｐＨ調節剤を添加してｐＨを６から７の範囲に調節すると、極めて安定な製剤（＃Ａ７および＃Ａ８）が得られた。安定性試験のデータは約６から約７のｐＨ範囲が重大であることを示している。製剤＃Ａ９および＃Ａ１０も４週後良好な安定性を示した。
【０２５２】
実施例５：脂質製剤
表２４の製剤を、全ての固体および液体賦形剤を脂質中で混合することによって作った。その後カンナビジオールを溶かした。人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールをカンナビノイド源として使用した。イチゴを香味料源として使用した。
【０２５３】
【表２４】
2018516281.tif 000028
【０２５４】
【表２５】
2018516281.tif 000029
【０２５５】
【表２６】
2018516281.tif 000030
2018516281.tif 000031
2018516281.tif 000032
【０２５６】
実施例６：脂質を含む製剤の安定性
製剤＃ＬＦ１を、２５℃±２℃、相対湿度６０％±５％および４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％で安定性試験に付した。製剤＃ＬＦ１０および＃ＬＦ１１を、５５℃±２℃および４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％で安定性試験に付した。製剤＃ＬＦ８、＃ＬＦ９および＃ＬＦ１２から＃ＬＦ１５を、３保存条件全てでの安定性試験に付した。製剤の安定性は指定の時点で能力（アッセイ値）および不純物レベルを評価することにより分析した。アッセイおよび不純物は紫外線検出器を備えた高性能クロマトグラフィーを用いて検出した。アッセイは２２８ｎｍで行い、初期濃度の％として示した。全ての不純物について、分析は２２８ｎｍで行い、面積％として表した。特定の不純物の量を各々の製剤の面積の割合（％）として全不純物の量と共に表２５に掲げる。各々の不純物の相対保持時間（ＲＲＴ）を示す。
【０２５７】
【表２７】
2018516281.tif 000033
【０２５８】
【表２８】
2018516281.tif 000034
【０２５９】
【表２９】
2018516281.tif 000035
【０２６０】
【表３０】
2018516281.tif 000036
【０２６１】
【表３１】
2018516281.tif 000037
【０２６２】
【表３２】
2018516281.tif 000038
【０２６３】
【表３３】
2018516281.tif 000039
【０２６４】
【表３４】
2018516281.tif 000040
【０２６５】
【表３５】
2018516281.tif 000041
【０２６６】
【表３６】
2018516281.tif 000042
【０２６７】
【表３７】
2018516281.tif 000043
【０２６８】
【表３８】
2018516281.tif 000044
【０２６９】
【表３９】
2018516281.tif 000045
【０２７０】
【表４０】
2018516281.tif 000046
【０２７１】
【表４１】
2018516281.tif 000047
【０２７２】
【表４２】
2018516281.tif 000048
【０２７３】
【表４３】
2018516281.tif 000049
【０２７４】
【表４４】
2018516281.tif 000050
【０２７５】
【表４５】
2018516281.tif 000051
【０２７６】
【表４６】
2018516281.tif 000052
【０２７７】
【表４７】
2018516281.tif 000053
【０２７８】
【表４８】
2018516281.tif 000054
【０２７９】
【表４９】
2018516281.tif 000055
【０２８０】
上記表２５に見られるように、ゴマ油を含む製剤＃ＬＦ１は、２５℃±２℃／６０％±５％相対湿度および４０℃±２℃／７５％±５％相対湿度の両方の保存条件で３ヶ月後良好な安定性を示した。さらに、製剤＃ＬＦ８とオリーブ油は、保存条件５５℃±２℃で４週間後、２５℃±２℃／６０％±５％相対湿度および４０℃±２℃／７５％±５％相対湿度で３ヶ月後に良好な安定性を示した。
【０２８１】
製剤＃ＬＦ９から＃ＬＦ１５はそれぞれ、トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリドおよび酸化防止剤としてのα−トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸アスコルビルもしくはこれらの組み合わせのうちの一つを含む。製剤＃ＬＦ１３から＃ＬＦ１５はそれぞれ、さらにエタノールを含む。製剤＃ＬＦ９から＃ＬＦ１５のそれぞれは、保存条件５５℃±２℃、４０℃±２℃／７５％±５％相対湿度および２５℃±２℃／６０％±５％相対湿度で４週間後に良好な安定性を示した。＃ＬＦ９から＃ＬＦ１２は、α−トコフェロール（ビタミンＥ）が４０℃±２℃／７５％±５％相対湿度で４週間後に驚くべきことに総不純物０．５％未満を達成する能力を有することを示している。＃ＬＦ１３から＃ＬＦ１５は、パルミチン酸アスコルビルが１％から５％のエタノールを含む製剤で３保存条件全てで４週間後に驚くべきことに総不純物０．２％未満を達成する能力を有することを示している。＃ＬＦ１４は、α−トコフェロール（ビタミンＥ）の添加によって、パルミチン酸アスコルビル使用からの驚くべき安定性は改善されないことを示している。
【０２８２】
実施例７．パクリタキセル誘発の神経因性疼痛試験
パクリタキセルは卵巣がん、乳がん、肺がんおよび頭頚部がんなどのいくつかの種類のがんに対して活性を有する抗腫瘍薬である。パクリタキセルは微小管集合を促進することによって作用し、結果として毒性の副作用として神経障害を起こす。末梢感覚神経障害はパクリタキセルの報告されている最も一般的な神経毒性副作用であるため、単独で、またはシスプラチンのような他の神経毒性抗腫瘍薬と併用して投与される場合に、高用量および累積用量のパクリタキセルによる治療には制限が設けられている。現在、この種の疼痛に対する極めて効果的な治療はない。従って、パクリタキセル誘発の神経障害の症状を緩和するための極めて効果的な治療に対するニーズがある。
【０２８３】
カンナビジオール、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール、およびカンナビジオール＋Δ−９−テトラヒドロカンナビノールの組合せの、化学療法誘発末梢神経障害によって引き起こされた神経因性疼痛を軽減する効果を測定するために、マウスを用いた試験を行った。マウスに投与したカンナビジオールは９８％より高い純度を有する実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオールであった。
【０２８４】
図１の詳細な説明は次の通り。Ｙ軸は、基底線感度のパーセントとして表した、機械的刺激に対する限界感度を示す。Ｘ軸は、腹腔内投与（「ＩＰ」）されたミリグラム／キログラム（「ｍｇ／ｋｇ」）での薬物の用量を表す。点線は生理食塩水対照の機械的刺激に対する離脱閾値レベルを表し、破線はパクリタキセルで処置された動物を表す。破線に沿った点は神経因性疼痛を示し、点線に沿った点は神経因性疼痛からの保護を示す。示されているデータは処置後２１日に測定された感度の平均＋ＳＥＭである。＊一元配置分散分析で求めた生理食塩水対照からのｐ＜０．０５。
【０２８５】
一緒に添加されたとき同様の明白な行動効果を生じる薬剤の特定の用量は相加効果レベルを生じるはずである。
【０２８６】
例：
１）１．２５ｍｇ／ｋｇのカンナビジオールが疼痛効果を１００％軽減し、１．２５ｍｇ／ｋｇのΔ−９−テトラヒドロカンナビノールが０％の効果を生じるのであれば、一緒に添加されるこれらの用量は（２．５ｍｇ／ｋｇのカンナビジオール＋２．５ｍｇ／ｋｇのΔ−９−テトラヒドロカンナビノールと同様に）十分に効果的なはずである。
【０２８７】
２）０．６２５ｍｇ／ｋｇのカンナビジオールおよび０．６２５のΔ−９−テトラヒドロカンナビノールが０％の効果を生じるのであれば、組み合わせたそれらの用量は効果がないはずである。
【０２８８】
本出願人は、（図１に示されているように）単独で投与したときのカンナビジオールは、Δ−９−テトラヒドロカンナビノールと比較して、化学療法誘発神経因性疼痛を軽減する上で最も効果的なレベルを提供することを見出した。Δ−９−テトラヒドロカンナビノールの存在は、その濃度に応じて、カンナビジオールの神経因性疼痛を軽減する能力を阻害する可能性がある。Δ−９−テトラヒドロカンナビノールがカンナビジオールの疼痛軽減活性を遮断する能力はまた、カンナビジオールの濃度によっても決まる。この試験は、実質的に純粋なカンナビジオール製剤が極めて望ましいことを示している。
【０２８９】
実施例８．別のパクリタキセル誘発の神経因性疼痛試験
方法
パクリタキセルは、基底線機械的感受性後第１日、第３日、第５日および第７日に投与し、カンナビノイド類は、各パクリタキセル注射の１５分前に投与した。次に、第９日、第１４日および第２１日に機械的感受性を再評価した。機械的感受性試験のために、マウスを、個々の透明プレキシガラスチャンバ内のワイヤメッシュ表面に乗せ、マウスの後足の平らな面を、その動物が刺激によって足を引き込むまで、厚さを徐々に大きくするフォン・フライフィラメント（０．１６から２．０ｇの力）に接触させる。フォン・フライヘアは、一連の微細な較正済みフィラメントであり、マウスの平坦面に対して、湾曲した「Ｃ」字形となるように６秒間押しつけられる。各処置群について、最終標本サイズは動物８匹であった。二元配置ＡＮＯＶＡを用いて、ＣＢＤおよびＴＨＣ処置の有意な効果を求めた。
【０２９０】
単一薬剤用量効果曲線を、基底線での機械的感受性のパーセントレベルとして示して、データを正規化する。用量等価性分析を用いて、単一薬剤用量応答曲線から誘導される予想相加値と比較して有意なＣＢＤ＋ＴＨＣの相乗効果を求めた。予想効果レベルおよび観察効果レベルを得るため、データを、パクリタキセル誘発機械的感受性を覆す上でのカンナビノイドの％最大可能効果（ＭＰＥ）に変換した。各動物についてこの値を求めるため、所定の試験日でのパクリタキセル対照群の平均感受性スコアをゼロに設定し、処置前の動物の基底線スコアを１００に設定する。例えば、動物が基底線で機械的感受性スコア１．０および第９日でスコア０．７５を有し、パクリタキセル群が第９日で平均スコア０．５を示す場合、その動物の％ＭＰＥスコアは５０％である。％ＭＰＥスコア０％は、その動物が、少なくともパクリタキセル対照群と同等の感受性を有することを示すものと考えられる。％ＭＰＥスコア１００％は、その動物が、試験日に、基底線での場合以下の感受性を有することを示しているものと考えられる。このデータ変換は、有効用量レベル（ＥＤ５０、ＥＤ２５など）を求める上で必要である。
【０２９１】
結果
ＣＢＤまたはＴＨＣによる前処置によって、各剤についてＰ＜０．０００１でパクリタキセル誘発機械的感受性が有意に減弱された。図２を参照する。ＣＢＤの方が高い効力でこの効果を生じ、ＣＢＤについての最小有効用量は１．２５ｍｇ／ｋｇＩＰであり、ＴＨＣについての最小有効用量は２．５ｍｇ／ｋｇＩＰであった。二元ＡＮＯＶＡでも、ＣＢＤおよびＴＨＣ用量応答曲線間に有意差があることが明らかになり、１．２５ｍｇ／ｋｇ用量のＣＢＤが１．２５ｍｇ／ｋｇ用量のＴＨＣと比較して有意に高い％基底線スコアを生じた。両方の薬剤とも有効であるように見えた。
【０２９２】
より広い範囲の用量にわたり、ＣＢＤおよびＴＨＣの両方が単調な用量効果を生じるのではなく、逆Ｕ字もしくはＮ字関数に従うことが明らかになる。各時間点でのＣＢＤおよびＴＨＣの両方について、曲線は、５．０ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇの間で反転するが、その処置はより高い用量で効力を再び取り戻す。図３、上段中央パネルおよび中段中央パネルを参照する。組み合わせ群において、データはよりＵ字形状であるように見えるが、より大きい用量組み合わせでその上昇が再度生じるか否かは不明である。図３下段中央パネルを参照する。
【０２９３】
用量等価性分析を用いて、単独での効果に基づくＣＢＤおよびＴＨＣの用量応答曲線の上行脚に対する組み合わせ効果を予測した。個々の用量効果式は、ＣＢＤについてはＥ＝７８．４７Ｄ２．５／Ｄ２．５＋０．４９７であり、ＴＨＣについてはＥ＝８０Ｄ３／Ｄ３＋３．４４である。用量等価性分析では、各ＣＢＤ用量について、効果等価用量のＴＨＣが確認される。各組み合わせで、この用量を実際のＴＨＣ用量に加えることで、合計が予想組み合わせの有効用量となる。例えば、０．３１ｍｇ／ｋｇＣＢＤおよび０．３１ｍｇ／ｋｇＴＨＣの相加効果を予測するためには、ＣＢＤについての決定された用量効果式を用いて、０．３１ｍｇ／ｋｇＣＢＤと等しい効果のＴＨＣ用量を確認する。ＣＢＤ０．３１ｍｇ／ｋｇは、％ＭＰＥ８．３％を生じる。このことから、％ＭＰＥ  ８．３を生じるＴＨＣ用量は、ＴＨＣについての決定された用量効果式を用いて計算される。％ＭＰＥを達成するのに必要なＴＨＣの用量は０．７ｍｇ／ｋｇであり、これは０．３１ｍｇ／ｋｇＣＢＤと等しい効果の用量を表す。その０．７ｍｇ／ｋｇを０．３１ｍｇ／ｋｇに加えて１．０１ｍｇ／ｋｇＴＨＣを得て、その効果レベルは０．３１ｍｇ／ｋｇＣＢＤ＋０．３１ｍｇ／ｋｇＴＨＣの予測効果レベルと等しいであろう。この予測効果レベルは、１３．６８％ＭＰＥであると決定される。実際の組み合わせ実験を行った際、０．３１ｍｇ／ｋｇＣＢＤ＋０．３１ｍｇ／ｋｇＴＨＣ（０．６２５ｍｇ／ｋｇ組み合わせとグラフで標識）は、実際にはＥＤ７８であった（７８％最大可能効果；図２下段パネル）。改良ｔ検定統計学を応用すると、予測組み合わせ用量応答曲線が、実測用量応答曲線と統計的に有意に異なっていることが確認され、それはＣＢＤ＋ＴＨＣ組み合わせの相乗効果を示すものであった。図４を参照する。
【０２９４】
実施例９．別のパクリタキセル誘発の神経因性疼痛試験
方法
１：１用量比外のＣＢＤ＋ＴＨＣ組み合わせの効力を調べるために試験を設計した６種類の別の組み合わせ：４：１、３：１、２：１、１：２、１：３、および１：４を調べた。各処置組み合わせの４種類の用量を、パクリタキセルで処置したマウスの群で調べた。各処置群について、最終標本サイズは動物８匹であった。
【０２９５】
結果
ＣＢＤ：ＴＨＣの４：１組み合わせはＣＢＤ単独と同様の効果を生じたが、２：１比および３：１比のＣＢＤ：ＴＨＣはＣＢＤ単独より強力であった。図５を参照する。二元ＡＮＯＶＡによって、処置および用量の全体的効果（ｐ＜０．０５）が明らかになったが、有意な相互作用はなかった。ＣＢＤよりＴＨＣが高い組み合わせは、ＴＨＣ単独と同様の効果を生じ、用量の有意な効果（ｐ＜０．０５）があったが、処置の効果はほとんどなく、有意な相互作用はなかった。
【０２９６】
実施例１０．オキサリプラチンまたはビンクリスチン誘発神経因性疼痛試験
方法
オキサリプラチンもしくはビンクリスチン誘発末梢神経障害予防でのＣＢＤの効力を調べるための試験を設計した。ＣＢＤおよび媒体の２種類の用量を、これらの第一選択化学療法剤のそれぞれに対して調べた。オキサリプラチンは、６ｍｇ／ｋｇの用量で１回投与した。ＣＢＤは、単回オキサリプラチン注射の１５分前に投与した。ビンクリスチンは、０．１ｍｇ／ｋｇの用量で７日間にわたり１日１回投与した。ＣＢＤは、各ビンクリスチン注射の１５分前に投与した。各治療群に関して、最終標本サイズは動物８匹であった。
【０２９７】
結果
ＣＢＤによる前処置によって、オキサリプラチン誘発機械的感受性は減弱されたが、ビンクリスチン誘発機械的感受性は減弱されなかった。図６を参照する。オキサリプラチンについての二元ＡＮＯＶＡによって、時間の有意な効果および処置の有意な効果が明らかになり（ｐ＜０．０５）、有意な相互作用はなかった。ビンクリスチンについての二元ＡＮＯＶＡによって時間の有意な効果が明らかになった（ｐ＜０．０５）が、処置の効果はほとんどなく、相互作用はなかった。
【０２９８】
実施例１１．抗痙攣試験
この試験は、最大電気ショック試験（「ＭＥＳ」）、最小間代性発作（「６Ｈｚ」）試験および毒性の評価（「ＴＯＸ」）を含む抗痙攣スクリーニングのための標準的なモデルに従って次のようにして行った。データは試験動物数（Ｆ）のうちの保護された動物の数（Ｎ）として記録した（下記表２６から２９参照）。試験は一回繰り返した。マウスおよびラットに投与したカンナビジオールは、９８％より高い純度を有する実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオールであった。カンナビジオールは０．５％メチルセルロースまたは１：１：１８の比のエタノール：ポリエトキシル化ヒマシ油：リン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」）に溶かした。
【０２９９】
最大電気ショック試験は全身性強直間代発作のモデルであり、脳の全神経回路が最大限に活性であるとき発作拡散を化合物の予防する能力の指標を提供するものである。これらの発作は極めて再現性であり、ヒトの発作と電気生理学的に一致している。最大電気ショック痙攣に基づく全ての試験で、麻酔薬（０．５％テトラカインＨＣｌ）を含有する電解質溶液でプライミング処理した角膜電極により６０Ｈｚの交流電流（マウスで５０ｍＡ、ラットで１５０）を０．２秒間供給した。容積０．０１ｍＬ／ｇの腹腔内注射により１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇのカンナビジオールを投与した後、各種間隔でマウスを試験した。動物は、発作の後肢強直性伸筋成分の消滅の際に最大電気ショック誘発発作から「保護された」と考えた。
【０３００】
最小運動障害試験を使用して化合物の望ましくない副作用または毒性を求めた。この試験中、動物の障害を受けた神経または筋肉機能の明白な兆候をモニタリングした。ローターロッド手順を用いて最小の筋肉または神経障害を明らかにした。対照マウスを６ｒｐｍの速度で回転するロッド上に乗せたとき、動物は長時間にわたってその平衡を維持することができる。動物が、この回転するロッドから６０秒の間に３回落ちたら毒性であると考えた。最小運動障害に加えて、動物は旋回またはジグザグ歩行、異常な体位および足開き、震え、活動亢進、探索行動の欠如、眠気、昏睡、強硬症、踏ん張り（ｐｌａｃｉｎｇ）応答の消失および筋緊張の変化を示した可能性がある。
【０３０１】
第３の試験は最小間代性発作（６Ｈｚ）試験であった。最大電気ショック試験と同様に、最小間代性発作（６Ｈｚ）試験は、電気誘発発作に対する化合物の有効性を評価するために使用されるが、より低い周波数（６Ｈｚ）およびより長い刺激持続時間（３秒）を使用する。カンナビジオールは腹腔内注射により前もってマウスに投与した。各種時点で、個々のマウス（１時点に付き４匹）に角膜電極を介して、９７％の動物に精神運動発作を引き起こすのに充分な電流を供給した（３２ｍＡ、３秒）。未処置のマウスは最小の間代期を特徴とする発作を示した後、部分発作を示すヒト患者の前兆に類似していると最初に説明された常同自動行動（ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｅｄ  ａｕｔｏｍａｔｉｓｔｉｃ  ｂｅｈａｖｉｏｒｓ）をとる。この行動を示さない動物は保護されたと考えられる。
【０３０２】
【表５０】
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【０３０３】
【表５１】
2018516281.tif 000057
【０３０４】
【表５２】
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【０３０５】
【表５３】
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【０３０６】
表４９から５２でわかるように、本出願人は、カンナビジオールがマウスおよびラットを癲癇から保護することを認めた。
【０３０７】
実施例１２．６Ｈｚ精神運動発作試験
この試験は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールが長期周波数（６Ｈｚ）刺激によって誘発される精神運動発作を遮断する能力を求めるために行った。これは、療法抵抗性部分発作の試験モデルである。
【０３０８】
成体雄ＣＦ１マウス（体重１８から２５ｇ）を１００ｍｇ／ｋｇの用量でカンナビジオールによって腹腔内前処置した。マウスに投与したカンナビジオールは、９８％より高い純度を有する実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオールであった。そのカンナビジオールは、０．５％メチルセルロースまたは１：１：１８比のエタノール：ポリエトキシル化ヒマシ油：ＰＢＳに溶かした。
【０３０９】
各処置群（ｎ＝マウス４匹／群）について、カンナビジオールによる処置後の五つの時間点（１／４、１／２、１、２、および４時間）のうちの一つでの抗痙攣効果を調べた。前処置後に、各マウスは、各眼球に０．５％塩酸テトラカイン１滴の点眼を行った。次に、そのマウスに対して、角膜電極によって送られる３秒間の低周波数（６Ｈｚ）刺激を行った。その低周波数長期刺激は、最初に３２ｍＡ強度で加えた。動物を手技で拘束し、刺激後に直ちに解放し、発作の発作機能活動について観察を行った。試験化合物が３２ｍＡスクリーニングで有効であった場合、刺激電流を４４ｍＡに上げた別のアッセイを、上記と同じプロトコールを用いて行った。さらに、前記特定の刺激強度でのピーク効果時間（ＴＰＥ）で、用量応答曲線を作成することができる。
【０３１０】
代表的には、６Ｈｚ刺激によって、最小間代期を特徴とする発作が生じ、次に触毛の攣縮および挙尾などの常同自動行動（ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｅｄ、ａｕｔｏｍａｔｉｓｔｉｃ  ｂｅｈａｖｉｏｒｓ）がある。そのような行動を示さない動物は保護されたと考えた。ｐ＜０．０５を統計的に有意として、マン・ホイットニーのＵ検定によってデータを解析した。
【０３１１】
各時間群に関して、結果を、経時的に試験動物数のうちの保護された動物の合計数として表す（すなわち、２／４は、被験マウス４匹中２匹が保護されたことを表す。）。
【０３１２】
【表５４】
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【０３１３】
【表５５】
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【０３１４】
【表５６】
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【０３１５】
【表５７】
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【０３１６】
表５３から５６で分かるように、両方の溶媒中のカンナビジオールとも、１００ｍｇ／ｋｇの範囲で動物の５０％における発作を阻害した（ＥＤ５０）。メチルセルロース溶媒に溶かしたカンナビジオールは１０３．７５ｍｇ／ｋｇ（９５％信頼区間５３．８９ｍｇ／ｋｇから１６３．８４ｍｇ／ｋｇ）のＥＤ５０を有していたが、１：１：１８エタノール：ポリエトキシル化ヒマシ油：ＰＢＳ溶媒（９５％信頼区間８７．８３ｍｇ／ｋｇから１５２．９６ｍｇ／ｋｇ）に溶かした場合は１２１．５２ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を示した。メチルセルロース溶媒中のカンナビジオールについての毒性データに基づくと、５０％の動物で毒性が認められる毒性用量中央値（「ＴＤ５０」）は、投与後０．５時間で５００ｍｇ／ｋｇを超えることがわかった。２４時間の時点での下痢および死亡１例が、調べた中で最も高い用量である５００ｍｇ／ｋｇで２４時間で報告された。
【０３１７】
ＴＤ５０は、１：１：１８エタノール：ポリエトキシル化ヒマシ油：ＰＢＳ溶媒に溶かしたカンナビジオールで２６２．３７ｍｇ／ｋｇ（９５％信頼区間２３２．６４から３０１．７８）であることが確認された。１：１：１８エタノール：ポリエトキシル化ヒマシ油：ＰＢＳ溶媒では、３００ｍｇ／ｋｇで２４時間および５００ｍｇ／ｋｇで６時間および２４時間の時点で死亡が報告された。
【０３１８】
これらの結果はさらに、カンナビジオールが癲癇および他の状態の治療に関してヒトにおいて有効である可能性が高いことを示している。さらに、人工的に合成されたカンナビジオールは、植物由来であってあまり純粋ではないカンナビジオールより毒性が低い可能性が高い。
【０３１９】
実施例１３．最大電気ショック発作および皮下メトラゾール
最大電気ショック発作（「ＭＥＳ」）試験および皮下メトラゾール（「ｓｃＭｅｔ」）試験は、治験抗発作薬の早期確認および高スループットスクリーニングのための二つの最も広く用いられる前臨床発作モデルであった。これらの試験は、ヒト全身性強直間代発作および全身性ミオクローヌス発作の治療に有用であり得る新たな抗発作薬を確認する上で極めて有効であった。ＭＥＳ試験は、脳における全ての神経回路が最大に活性となっている時の発作拡散を防止するＣＢＤの能力の指標を提供するものである。ｓ．ｃ．Ｍｅｔ試験は、動物の化学痙攣薬誘発発作閾値を上昇させることで、その動物が間代前脳発作を示すのを保護するＣＢＤの能力を検出するものである。
【０３２０】
ＭＥＳ試験の場合、６０Ｈｚの交流を、０．２秒間、角膜電極によって送る。閾値強直伸展発作を誘起するのに必要な５倍の電流強度、すなわちマウスで５０ｍＡおよびラットで１５０ｍＡで最大上発作が誘発される。角膜電極を眼球に当てて電気刺激を誘発する直前に、麻酔薬液、０．５％塩酸テトラカイン１滴を各動物の眼球に点眼する。動物を手動で拘束し、刺激直後に解放して、全体的発作を観察可能とする。後足強直伸筋成分の阻害を、ＭＥＳ試験のエンドポイントとした。
【０３２１】
ある用量のメトラゾール（マウスで８５ｍｇ／ｋｇ）が、９７％のマウスにおいて痙攣を誘発するであろう（ＣＤ９７）。ＣＤ９７用量のメトラゾールを、首の正中線の皮膚の緩い襞に注射する。メトラゾールについてのＣＤ９７は、マウスにおいて毎年確認される。それを、容量０．０１ｍＬ／ｇ体重で投与する。次に、動物を隔離ケージに入れてストレスを最小とし、次の３０分間にわたり、発作の有無について連続的にモニタリングする。前足および／または後足、顎または触毛の約３から５秒間の間代性痙攣のエピソードをエンドポイントとする。前足および／または後足クローヌス、顎噛み（ｃｈｏｍｐｉｎｇ）、または触毛攣縮を示さない動物は、保護されたと考える。
【０３２２】
全ての量的イン・ビボ抗発作／行動障害試験は、代表的には、すでに求めたＴＰＥで行う。少なくとも二つの点が１００％保護すなわち最小毒性と０％保護すなわち最小毒性の範囲で確立されるまで、少なくとも８匹の群を各種用量のカンナビジオールで調べた。次に、各試験において５０％の動物で所望のエンドポイントを生じるのに必要な薬剤の用量（ＥＤ５０またはＴＤ５０）、９５％信頼区間、回帰線の勾配および勾配の平均の標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ．）を、プロビット解析によって計算する。
【０３２３】
マウスに投与されたカンナビジオールは、純度が９８％より高い実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオールであった。そのカンナビジオールを、０．５％メチルセルロースまたは１：１：１８比のエタノール：ポリエトキシル化ヒマシ油：ＰＢＳに溶かした。最大電気ショック（ＭＥＳ）および皮下メトラゾール（「ｓｃＭＥＴ」）は、新たな抗癲癇薬の早期確認およびスクリーニングの最も広く使用される前臨床発作モデルである。
【０３２４】
【表５８】
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【０３２５】
【表５９】
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【０３２６】
【表６０】
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【０３２７】
【表６１】
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【０３２８】
メチルセルロース溶媒に溶かしたカンナビジオールについてのＭＥＳモデルにおけるＥＤ５０は、Ｕ字形用量応答（０．５時間で１／４保護、１時間で１／４、２時間で４／８および４時間で２／４）のために計算できなかった。しかしながら、１：１：１８エタノール：ポリエトキシル化ヒマシ油：ＰＢＳ溶媒に溶かしたカンナビジオールについてのＥＤ５０は、９２．２１ｍｇ／ｋｇ（７８．４ｍｇ／ｋｇから１０４．６３ｍｇ／ｋｇの９５％信頼区間）である。
【０３２９】
ＭＥＴモデルの場合、ＥＤ５０は、メチルセルロース溶媒に溶かしたカンナビジオールについては２４１．０３ｍｇ／ｋｇ（１８２．２３から３１１．８７の９５％信頼区間）であり、１：１：１８エタノール：ポリエトキシル化ヒマシ油：ＰＢＳ溶媒に溶かしたカンナビジオールについては１９８．５１ｍｇ／ｋｇ（１６７．７６ｍｇ／ｋｇから２３２．５８ｍｇ／ｋｇの９５％信頼区間）であった。メチルセルロース溶媒に溶かしたカンナビジオールについての毒性データに基づくと、ＴＤ５０は、調べた最高用量である５００ｍｇ／ｋｇを超えることが確認された。
【０３３０】
ミオクローヌス反射が、２００ｍｇ／ｋｇ用量では１時間で、３６０ｍｇ／ｋｇ用量では２時間で報告された。ＴＤ５０は、１：１：１８エタノール：ポリエトキシル化ヒマシ油：ＰＢＳ溶媒に溶かしたカンナビジオールでは２６６．７６ｍｇ／ｋｇ（２２２．２８ｍｇ／ｋｇから３１７．４２ｍｇ／ｋｇの９５％信頼区間）であることが確認された。
【０３３１】
これらの結果はさらに、カンナビジオールがヒトにおいて、癲癇および他の状態の治療に有効である可能性が高いことを示している。さらに、人工的に合成されたカンナビジオールは、植物由来であってあまり純粋ではないカンナビジオールより毒性が低い可能性は高いであろう。
【０３３２】
実施例１４．多形性膠芽腫試験
カンナビジオールまたはカンナビジオール＋Δ−９−テトラヒドロカンナビノール（カンナビジオール／Δ−９−テトラヒドロカンナビノール１：１）の全身投与が、多形性膠芽腫の進行を抑制して、Ｕ８７細胞を利用する多形性膠芽腫の同所性マウスモデルにおいて化学療法薬物であるテモゾロマイドの活性を増強することができる程度を測定する試験を行った。カンナビジオール＋Δ−９−テトラヒドロカンナビノールの組合せは、Ｕ８７血清由来の多形性膠芽腫細胞に由来する腫瘍を標的とするための最も効果的な処置であることがすでに示唆されている。
【０３３３】
この試験は次のように行った。ヒトＵ８７ルシフェラーゼ標識細胞を、１０％ウシ胎仔血清を含むロズウェルパーク記念研究所培地で増殖させた後、培養の指数増殖期にある時に０．１％トリプシン／エチレンジアミン四酢酸を用いてシャーレから回収し、血清を含まないロズウェルパーク記念研究所培地で２回洗浄した。頭蓋内モデルのために、ロズウェルパーク記念研究所培地中（４μＬ）の０．３×１０６のＵ８７細胞の頭蓋内注射により雌の無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスに腫瘍を生成させた。このモデルを使用すると、同一群の動物において薬物効力（イン・ビボイメージング）および生存率を評価することができる。生存率試験は実験用新生組織形成を含む米国国立衛生研究所のガイドラインおよび我々の承認された動物実験委員会プロトコルに従って行った。全ての群の動物は、猫背、持続的全身活動性低下、または体重の顕著な減少を含む有意な腫瘍負荷発達を示すいずれか一つの兆候を示したときに試験から外す。腫瘍が頭蓋内空間から出ることができた限られた場合では、外部腫瘍がキャリパーによる評価で５ｍｍより大きいと測定された場合に、マウスを屠殺した。さらに、腫瘍が＞５００×１０６の放射輝度になったマウスは症状が観察されなくても試験から外して、発作に関連した自然死が、大きい頭蓋内腫瘍の存在に起因して起こらないようにした。
【０３３４】
カンナビノイドを３％エタノール、３％界面活性剤および９４％生理食塩水の混合物に溶かし、テモゾロマイドを３０％ジメチルスルホキシドおよび７０％生理食塩水に溶かした。人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールをこの試験に使用した。処置は腫瘍細胞の注射後９日目に開始した。初回注射前の朝に、マウスを撮像して、初期腫瘍サイズを求めた後、初回注射開始前に腫瘍サイズ分布が等しくなるように動物群を組んだ。マウスを１日１回５日間テモゾロマイドで処置した。試験の第１週には週末にわたりマウスに注射したことを除き、試験の完了まで、マウスを１日１回、１週間に５日（月曜日から金曜日）、カンナビノイドで処置した。全てのマウスは腹腔内注射によって投与処置した。１群１２匹のマウス、全部で７２匹のマウスを使用した。処置ラットには、カンナビジオール（１５ｍｇ／ｋｇ）、カンナビジオール／Δ−９−テトラヒドロカンナビノール（１：１、１５ｍｇ／ｋｇずつ一緒に）、およびテモゾロマイド（２ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した。
【０３３５】
有意差は一元配置分散分析を用いて求めた。適当な場合は、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ−Ｄｕｎｎ事後解析を行った。群間の生存率を、ログランク（ｌｏｎｇ−ｒａｎｋ）マンテル・コックス検定を用いて比較した。Ｐ値＜０．０５が統計的有意性を定めた。
【０３３６】
図７の詳細な説明は次の通りである。Ｘ軸は処置後の日数を表し、Ｙ軸は生存率を表す。
【０３３７】
図７でわかるように、１５ｍｇ／ｋｇのカンナビジオール単独またはカンナビジオール／Δ−９−テトラヒドロカンナビノール（１：１）は、多形性膠芽腫の進行を抑制しなかったが、最適未満の用量のテモゾロマイドの抗腫瘍活性を増強し、生存率を有意に上昇させた。さらに、実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオールは腫瘍の２０％の完全な退縮を生じた。この効果は、１：１のカンナビジオール：Δ−９−テトラヒドロカンナビノールの処置後には観察されなかった。実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオールがこれらの効果を有するということは予想外のことであった。すなわち、以前には、１：１の比のカンナビジオール（大麻から抽出されたもので、実質的に純粋ではない）：Δ−９−テトラヒドロカンナビノールはカンナビジオール単独よりも良好な効果を生じると考えられていたからである。しかし、この試験もやはり、本出願人の実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオールの優位性を示すものである。
【０３３８】
実施例１５．別の多形性膠芽腫試験
ヒトＵ２５１ルシフェラーゼ標識細胞を、１０％ウシ胎仔血清を含むロズウェルパーク記念研究所培地で増殖させた後、培養の指数増殖期にある時に０．１％トリプシン／エチレンジアミン四酢酸を用いてシャーレから回収し、血清を含まないロズウェルパーク記念研究所培地で２回洗浄した。頭蓋内モデルのために、ロズウェルパーク記念研究所培地中（４μＬ）の０．３×１０６のＵ２５１細胞の頭蓋内注射により雌の無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスに腫瘍を生成させた。このモデルを使用すると、同一群の動物において薬物効力（イン・ビボ撮像）および生存率を評価することができる。生存率試験は実験用新生組織形成を含む米国国立衛生研究所のガイドラインおよび我々の承認された動物実験委員会プロトコルに従って行った。全ての群の動物は、猫背、持続的全身活動性低下、または体重の顕著な減少を含む有意な腫瘍負荷発達を示すいずれか一つの兆候を示したときに試験から外す。腫瘍が頭蓋内空間から出ることができた限られた場合では、外部腫瘍がキャリパーによる評価で５ｍｍより大きいと測定された場合に、マウスを屠殺した。さらに、腫瘍が＞５００×１０６の放射輝度になったマウスは症状が観察されなくても試験から外して、発作に関連した自然死が、大きい頭蓋内腫瘍の存在に起因して起こらないようにした。群当たりのマウス数は１２匹であり、合計でマウス７２匹であった。処置量は、カンナビジオール（１５ｍｇ／ｋｇ）；テモゾロマイド（１．５ｍｇ／ｋｇ腹腔内注射；およびカンナビジオール／テモゾロマイド（１０：１、一緒に１６．５ｍｇ／ｋｇで）であった。
【０３３９】
薬剤処置試験のため、カンナビノイドを２．５％のエタノール、２．５％Ｔｗｅｅｎ（Ｒ）８０および９５％生理食塩水の混合物に溶かし、テモゾロマイドを３０％ジメチルスルホキシドおよび７０％生理食塩水に溶かした。腫瘍細胞注射から９日後に処置を開始した。初回注射前の朝に、マウスを撮像して、初期腫瘍サイズを求めた後、初回注射開始前に腫瘍サイズ分布が等しくなるように動物群を組んだ。マウスを１日１回５日間テモゾロマイドで処置した。試験の第１週には週末にわたりマウスに注射したことを除き、試験の完了まで、マウスを１日１回、１週間に５日（月曜日から金曜日）、カンナビノイドで処置した。全てのマウスは腹腔内注射した。
【０３４０】
有意差は一元配置ＡＮＯＶＡを用いて求めた。適当な場合は、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ−Ｄｕｎｎ事後解析を行った。群間の生存率を、カプラン・マイヤー解析およびログランク（ｌｏｎｇ−ｒａｎｋ）マンテル・コックス検定またはゲーハン・ブレスロウ・ウィルコクソン（Ｇｅｈａｎ−Ｂｒｅｓｌｏｗ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）検定を用いて比較した。Ｐ値＜０．０５が統計的有意性を定めた。
【０３４１】
図８の詳細な説明は次の通りである。Ｘ軸は処置後の日数を表し、Ｙ軸は生存率を表す。
【０３４２】
媒体群における腫瘍のうちの一つが、経時的に完全に退行し、試験における異常値となった。媒体処理動物における腫瘍退行は希なケースであるが、起こり得る。試験開始時に、ＩＶＩＳ撮像による評価で腫瘍はわずかに増殖増加を示したから、それは設定データから除外できなかった。データは、比較のため異常値を含めて（図８Ａ）および含めずに（図８Ｂ）提供されている。媒体異常値が含まれている場合、テモゾロマイド単独では生存率を上昇させなかった（ｐ＝０．４８、図８Ａ、ｐ＜０．０５が有意と見なされる。）。カンナビジオール単独では生存率は上昇しなかった。しかしながら、テモゾロマイド＋１５ｍｇ／ｋｇのカンナビジオールの組み合わせはほとんど、ログランク・マンテル・コックス検定（ｐ＜０．０５が有意と見なされる。）を用いて、生存率を高める上での有意性（ｐ＝０．０９）に達した。この同じデータセットをゲーハン・ブレスロウ・ウィルコクソン検定で解析した場合、テモゾロマイド＋カンナビノイドの処置によって、生存率の有意な上昇が生じた。しかしながら、ゲーハン・ブレスロウ・ウィルコクソン検定は、ログランク・マンテル・コックス検定と比較して、厳密性が低い統計解析である。留意すべき点として、マウス１１匹中の２匹がテモゾロマイド＋カンナビノイド群でなお生存し、そのマウスのうちの１匹において、腫瘍のイン・ビボ撮像によれば腫瘍が完全に退行している。
【０３４３】
媒体異常値をデータセットから除外した場合、テモゾロマイドによる処置によって生存率が有意に上昇した（ｐ＜０．５、図８Ｂ）。しかしながら、テモゾロマイド＋１５ｍｇ／ｋｇのカンナビジオールの組み合わせは、生存率上昇で非常に有意性が高かった（ｐ＝０．００５）。従って、カンナビジオールによって、テモゾロマイドの抗腫瘍活性が高められた。
【０３４４】
実施例１６．処置抵抗性発作障害の小児被験者での連続投与カンナビドール（Ｃａｎｎａｂｉｄｏｌ）経口液剤の薬物動態試験
プロトコール
処置抵抗性発作を経験する小児被験者に対するカンナビジオール経口液剤の連続投与の効果を評価するために、１／２相非盲検連続増量投与試験を行うことになろう。その試験は、順次投与される３種類の用量（１０、２０、および４０ミリグラム／キログラム／日（「ｍｇ／ｋｇ／日」）のカンナビジオール経口液剤の薬物動態、安全性、耐容性および予備効力を評価するものとなる。具体的には、Ａ）次の基準：１．被験者および／または親／介護者がインフォームドコンセント文書（ＩＣＦ）および同意文書を完全に理解し、全ての試験手順を理解し、治験担当医師および試験コーディネータと十分に意思疎通を行うことができる；２．適用され得る法律、規則および地域の要件に従って被験者および／または親／介護者のインフォームドコンセントおよび／または同意（適用可能な場合）を提供し；３．同意の時点で年齢１歳から１７歳（両端含む）の男性もしくは女性であり；４．治験担当医師の見解で、そしてａ．３以上の抗癲癇薬（「ＡＥＤ」）の十分な試験およびｂ．１以上の先行する十分な治療経過と２以上のＡＥＤの組み合わせ（すなわち、同時）があっても連続発作と定義される治療抵抗性発作障害と診断される；５．確立されたＡＥＤ（第０日前の３０日以上にわたり、試験期間を通じて安定な投与）に残る意志があり、ａ．迷走神経刺激（ＶＮＳ）術とケトジェニックダイエットのいずれも、本試験に関してＡＥＤとは考えられない；６．治療期間中はケトジェニックダイエットを開始しない意志があるか、すでにそのダイエットを行っている場合は、試験中にそのダイエットに変化を加える意志がない；７．女性被験者が、ａ．初経前であるか、ｂ．スクリーニング来院時および第０日での尿妊娠検査陰性であって妊娠可能である場合に当試験に参加する資格がある。性的に活発である場合、被験者は、次の要件：ｉ．治験剤の初回用量投与前４週間以上、治療期間全体を通じて、そして完了または治験剤からの早期中断から４週間の性交からの完全な禁欲、および性的に活発となった場合に二重障壁法を用いることへの同意；ｉｉ．試験を通じて、および完了または治験剤からの早期中断から４週間にわたる許容される避妊法の使用のうちの一つを満足することに同意しなければならない。許容される避妊法は二重障壁法である（すなわち、コンドーム＋殺精子剤またはコンドーム＋ペッサリー）。；８．性的に活発な男性被験者は、試験を通じて、そして試験参加完了および治験剤からの早期中断から４週間にわたり、許容される避妊法を進んで使用しなければならない。許容される避妊法は、禁欲または二重障壁避妊である（すなわちコンドーム＋殺精子剤またはコンドーム＋ペッサリー）。；９．治験担当医師の見解で、親／介護者は、試験手順および来院予定、例えば静脈穿刺、試験施設での入院、試験施設での投与（外来患者の間は必要に応じて１日２回）、および追跡調査来院（適用可能な場合）に進んで従い、従うことができる。；１０．スクリーニング来院時に行われる理学検査および神経学的検査、病歴および臨床検査値（血液検査、化学検査および尿検査）に基づいて良好な全身健康状態（治験担当医師が確認する臨床的に関連のある異常がないものと定義）；および１１．≧９ｋｇの体重に適合する、；およびＢ）次の基準：１．被験者または親／介護者が試験期間中、全ての試験来院を妨害すると考えられる日常的責任を有する；２．現在、強いシトクロムＰ４５０３Ａ４（「ＣＹＰ３Ａ４」）阻害薬もしくは誘発剤または狭い治療指数を有するＣＹＰ３Ａ４感受性基質である薬剤を同時に服用している。；３．現在、他の承認されていない医薬を服用している。；４．現在、スクリーニング来院６ヶ月超にわたり投与を受けていた場合のフェルバメート服用；５．治験担当医師の見解で、臨床的に重要な、不安定な医学的異常、慢性疾患、または心血管系、消化管系、呼吸器系、肝臓系もしくは腎臓系の臨床的に重要な異常の病歴；６．薬剤の吸収、分布、代謝もしくは排泄を妨害し得る状態（例えば、吸収不良または消化管手術）の障害または病歴；７．治験担当医師の見解で臨床的に重要である異常な心電図（「ＥＣＧ」）の履歴または存在；８．適切な被験者において、若干の自殺意図はあるが具体的計画はない能動的自殺念慮に関するアンケートに対する肯定的回答、またはスクリーニング来院時のコロンビア自殺評価評価スケール（「Ｃ−ＳＳＲＳ」）評価での具体的計画および意図を有する能動的自殺念慮、Ｃ−ＳＳＲＳによる評価で自殺念慮について重大な所見を有する被験者は追跡調査評価に関して治験担当医師の診察を受けなければならない。；９．自殺未遂歴；１０．採血に困難を生じると考えられる静脈穿刺に対する耐容性の低さまたは静脈アクセスの低さの経歴；１１．現在またはスクリーニング来院前３０日もしくは治験剤の５半減期（ｔ１／２）（いずれか長い方）以内における、何らかの治験への参加；１２．スクリーニング来院前の３０日以内のカンナビノイド類（カンナビジオール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール［Δ９−ＴＨＣ］、大麻油、レルムオイル（Ｒｅａｌｍ  Ｏｉｌ）またはマリファナ）の摂取；１３．治験剤製剤中に含まれる物質に対するアレルギー反応歴があるか、感受性が知られているか疑われる。；１４．Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、またはヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染が分かっている。；１５．治験担当医師の見解で、被験者が他の何らかの形で、本試験への参加に適さない。；および１６．体重が＞９０ｋｇである。；を満足しない被験者２０名を、各用量コホートに登録する。
【０３４５】
各被験者は、一つの用量コホートのみに登録される。２歳未満の被験者への投与は、２歳から１２歳の被験者少なくとも２名に１０日間投与してからでなければならない。三つの予定用量コホートのそれぞれは、被験者２０名を含み、試験合計で被験者６０名である。すなわち、１歳から２歳未満：被験者５名；２歳から１２歳未満：６歳以下少なくとも３名を含む被験者９名；および１２歳から１７歳以下：１６歳以下の被験者少なくとも３名を含む被験者６名である。各被験者は、２８日までのスクリーニング期間および１０日間の治療期間を完了する。被験者は第１４日に追跡調査来院を行い、第１７日に追跡調査電話を受ける。第１日に、治験剤を、被験者の割り当て用量レベルコホートに従って、朝１回投与する。治験剤の夕方の用量は、第１日には投与しない。従って、被験者は、第１日には、半日用量のみ（合計５、１０または２０ミリグラム／キログラム「ｍｇ／ｋｇ」）の治験剤の投与を受ける。被験者には第２日から第３日には用量投与を受けず、入院状態および完全計画評価状態に留まる。被験者の割り当てコホートに応じて、第４日から第１０にかけて、被験者は１日２回投与を受ける（すなわち、１０、２０または４０ｍｇ／ｋｇ／日の完全１日用量）。投与は約１２時間間隔で行う。連続ＰＫ検体を採取する日（すなわち、第１日および第１０日）には、投与は絶食状態の被験者に対して行う。絶食時間は、１歳から２歳未満では１時間、２歳から１７歳では２時間などである。
【０３４６】
スクリーニング、治療および追跡調査期間中、被験者には、（１）強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤もしくは誘発剤、または狭い治療指数を有するＣＹＰ３Ａ４感受性基質である医薬；（２）カンナビノイド（カンナビジオール、Δ９−ＴＨＣ、大麻油、レルムオイル（Ｒｅａｌｍ  Ｏｉｌ）またはマリファナ）；コルチコトロピン類；全身ステロイド療法（喘息治療のための吸入薬を除く）；フェルバメート（６ヶ月未満の使用の場合）または（７）いずれか他の治験薬または治験機器による処置は行わない。被験者は、治療期間および追跡調査期間を通じて、確立された抗癲癇療法（すなわち、第０日より前の３０日以上にわたって投与が安定していたＡＥＤ）に留まることになる。
【０３４７】
要約すると、被験者年齢１歳から２歳未満の場合、薬物動態（「ＰＫ」）分析用の連続採血は、第１日投与後２時間、４時間、８時間および１２時間に行う。ＰＫ分析用の連続採血は、投与前、第１０日午前の投与後２時間、４時間、８時間および１２時間にも行う。被験者年齢２歳から６歳未満の場合、連続採血は、投与前、および第１日午前の投与後１時間、２時間、３時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２４時間（第２日）および４８時間（第３日）に行う。カンナビジオールおよびそれの７−ヒドロキシ（「ＯＨ」）代謝物についてのＰＫトラフ値用の血液検体は、第８日に評価する。採血は治験剤の午前投与前に行い、治験剤は第１１日には投与しない。ＰＫ分析用連続採血は、投与前、および第１０日午前の投与後１時間、２時間、３時間、４時間、８時間、１２時間および２４時間（第１１日）にも行う。被験者年齢６歳から１７歳以下の場合、ＰＫ分析用連続採血は、投与前および第１日午前投与後１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２４時間（第２日）、３６時間（第２日）、４８時間（第３日）、および７２時間（第４日）に行う。カンナビジオールおよびそれの７−ＯＨ代謝物についてのＰＫトラフ値用の血液検体は、第６日（１２歳以上のみ）、第８日および第９日に評価する。採血は治験剤の午前投与前に行い、治験剤は第１１日には投与しない。ＰＫ分析用連続採血は、投与前、および第１０日午前の投与後１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間（第１１日）にも行う。カンナビジオールおよびそれの７−ＯＨ代謝物の上記測定に加えて、クロバザムおよびノルクロバザムのレベルを、年齢２歳以上で、現在クロバザムを服用している被験者について第１日（基底線）、第８日および第１０日（投与前）に投与前に採取した検体から測定する。
【０３４８】
エンドポイント
試験のエンドポイントには、（１）治療期間中に起こる有害事象（「ＡＥ」）および重篤な有害事象（「ＳＡＥ」）（すなわち、治療中に発生した有害反応［「「ＴＥＡＥ」］）の発生率、種類および重度；（２）生命兆候における基底線からの変化；（３）ＥＣＧ所見における基底線からの変化；（４）臨床検査値（血液検査、化学検査、および尿検査）における基底線からの変化；（５）適宜に、カンナビジオール（親化合物）およびそれの７−ＯＨ代謝物についての血漿ＰＫ変数：（ａ）最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および用量正規化Ｃｍａｘ（Ｃｍａｘ／Ｄ）（ｂ）Ｃｍａｘまでの時間（ｔｍａｘ）；（ｃ）半減期（ｔ１／２）；（ｄ）排出速度；（ｅ）経口クリアランス（カンナビジオールのみ）；（ｆ）分布容積（カンナビジオールのみ）；（ｇ）第１日での０から１２時間までの血漿濃度−時間曲線下面積［ＡＵＣ（０−１２）］および用量正規化ＡＵＣ（０−１２）［ＡＵＣ（０−１２）／Ｄ］；（ｈ）第１日での時間０から最終定量可能濃度までの曲線下面積［ＡＵＣ（０−ｌａｓｔ）］：（ｉ）年齢２歳以上の試験被験者についての第１日での０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ［０−ｉｎｆ］）および用量正規化ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）［ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）／Ｄ］；（ｊ）第１日および第１０日でのＣｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、ＡＵＣ（０−１２）についての代謝物：親化合物比；（ｋ）第１０日でのＡＵＣ（０−１２）およびＡＵＣ（０−１２）／Ｄ；（ｌ）第１０日での最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）；（ｍ）第１０日での平均血漿濃度（Ｃａｖｇ）；（ｎ）第１０日でのＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−１２）についての蓄積比；（ｏ）時間直線性；（６）第１１日での臨床全般改善印象（「ＣＧＩ−Ｉ」）評価；および（７）スクリーニング来院から第１１日までの臨床全般重度印象（「ＣＧＩ−Ｓ」）評価における基底線からの変化などがあろう。
【０３４９】
安全性
被験者を、１日１回の生命兆候の測定および神経学的検査によって評価する。理学検査は、スクリーニング来院時、ならびに第０日、第１１日および第１４日に行う。１２誘導ＥＣＧは、スクリーニング来院時、ならびに第１日、第４日、第８日、第１１、および第１４日（臨床的に適応である場合）で行う。血液検査、化学検査、および尿検査は、スクリーニング来院時、ならびに第１日、第４日、第８日および第１１日で行う。血液検査、化学検査、および尿検査は、臨床的に適応である場合、第１４日にも行う。
【０３５０】
方法
血漿中のカンナビジオールおよびそれの７−ＯＨ代謝物についてのＰＫ濃度およびパラメータを、適宜に記述統計学および図示を用いて試験日、サンプリング時間（適切な場合）および用量別にまとめる。これらの結果は、適宜に年齢およびｍｇ／ｋｇ用量別にグラフ表示される。曝露の年齢および体重との関係を、適宜に回帰分析および／または推計分析を用いて評価する。カンナビジオールおよびそれの７−ＯＨ代謝物曝露の用量比例性を、適宜に、図式法を用い、統計的に検出力モデルアプローチを用いて調べる。カンナビジオールおよびそれの７−ＯＨ代謝物の蓄積を、曝露ＰＫパラメータについての適切な分散分析モデルを用いて評価する。時間直線性も評価する。予定の時間点で投与前に採取したトラフ濃度サンプルを、定常状態到達に関してグラフ的に評価する。さらに、定常状態に至るまでの時間を、段階的直線トレンド分析で評価する。クロバザムおよびノルクロバザムのレベルを、年齢２歳以上であって現在クロバザムを服用している被験者について第１日（基底線）、第８日、および第１０日（投与前）に投与前に採取したサンプルから測定し、時間点および治療別にまとめる。ＡＥ、臨床検査値評価、生命兆候、１２誘導ＥＣＧ、Ｃ−ＳＳＲＳならびに理学検査および神経学的検査などの全ての安全性評価を列記する。適切な場合、それらを年齢および用量コホート別に記述統計学を用いてまとめる。ＣＧＩ−Ｉ、ＣＧＩ−Ｓおよび発作日誌評価の結果を、適宜に記述統計学によってまとめる。
【０３５１】
結果
暫定結果を、下記の表６１に示している。コホート＃１に、７日間にわたり５ｍｇ／ｋｇのアルコール系製剤の単回投与と、次に５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ（１０ｍｇ／ｋｇ／日）の投与を行った。コホート＃２には、７日間にわたり１０ｍｇ／ｋｇの脂質系製剤の単回投与と、次に１０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ（２０ｍｇ／ｋｇ／日）の投与を行った。コホート＃１の場合、単回投与によって、平均Ｃｍａｘ  ５９．０２９ｎｇ／ｍＬ、平均Ｔｍａｘ  ３．０時間およびＡＵＣｉｎｆ  ２７６．９５ｈ＊ｎｇ／ｍＬとなった。コホート＃２の場合、単回投与によって、平均Ｃｍａｘ  １１０．５２２ｎｇ／ｍＬ、平均Ｔｍａｘ  ４．４５時間およびＡＵＣｉｎｆ  ８７９．２７３ｈ＊ｎｇ／ｍＬとなった。以上示したように、２倍投与および単回投与の脂質系製剤によって、ほぼ１時間半超以内に、アルコール系製剤の最大血漿濃度ほぼ２倍が達成された。
【０３５２】
連続ＢＩＤ投与では、アルコール系経口カンナビノイド製剤の投与によって、平均Ｃｍａｘ  １１９．６ｎｇ／ｍＬ、平均Ｔｍａｘ  ２．７５時間およびＡＵＣｔａｕ  ５８１．７４４ｈ＊ｎｇ／ｍＬとなり、脂質系経口カンナビノイド製剤によって、Ｃｍａｘ  ２１４．２８ｎｇ／ｍＬ、平均Ｔｍａｘ  ２．５５時間およびＡＵＣｔａｕ  １１３５．３４５ｈ＊ｎｇ／ｍＬとなった。以上示したように、７日間にわたる２倍投与およびＢＩＤ投与の脂質系製剤によって、１２分早く、アルコール系製剤の最大血漿濃度の２倍未満に達した。
【０３５３】
【表６２】
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【０３５４】
実施例１７．健常被験者での単回投与カンナビドール（Ｃａｎｎａｂｉｄｏｌ）経口液剤の薬物動態食物−効果試験
非盲検無作為化単回投与二期間二元交差食物−効果試験を、健常被験者について行う。この試験は、絶食状態もしくは摂食状態下で投与される２０ｍｇ／ｋｇ／日の単回投与の薬物動態および安全性を評価するものである。具体的には、各治療群に被験者２４名を登録した。この予備薬物動態分析のため、公称時間およびデフォルトλ−ｚ選択を用いた。全ての定量下限以下値をゼロに設定し、全ての被験者を分析に含めた。予備薬物動態分析は、本発明の経口カンナビジオール液剤とともに食物を摂取することが、薬物動態パラメータに良好な影響を与えることを示唆している。
【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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