(57)【要約】本発明は、下記の式Iに従う新規な化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。2018516938.tif 000105【選択図】なし
2018516938.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iに従う化合物又はその医薬的に許容される塩
【化１】
2018516938.tif 000104
ここで、
−  A11〜A14はそれぞれ、N又はCR11、CR12、CR13、CR14であり、ただし、A11〜A14における4つの位置Aの2つ以下が同時にNであり得る；
−  A6、A7、A8、A9、A10はそれぞれ、N又はCR6、CR7、CR8、CR9、CR10であり、ただし、A6、A7、A8、A9、A10における5つの位置Aの少なくとも1つかつ2つ以下がNである；
−  R1は、C(2〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、(ジ)C(3〜6)シクロアルキルアミノ、又は(ジ)(C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル)アミノであり、アルキル基の全炭素原子任意的に、1以上のFで置換されていてもよく、及びシクロアルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のF又はメチルで置換されていてもよい；
−  R2及びR3は独立に、H、F、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシであり、又はR2及びR3が一緒になってカルボニルであり、全てのアルキル基は任意的に、存在するならば、1以上のFで置換されていてもよい；
−  R4は、H又はC(1〜6)アルキルであり；
−  R5は、H、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、C(1〜6)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール、C(1〜9)ヘテロアリールC(1〜3)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい；
−  R1を伴うスルホニル基は、R7、R8、又はR9の1つによって表され；
−  残りのR6〜R14は独立に、H、ハロゲン、アミノ、C(1〜3)アルコキシ、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ、又はC(1〜6)アルキルであり、全てのアルキル基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい；及び、
−  R15は、H、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール、C(1〜9)ヘテロアリールC(1〜3)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキル-C(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい；及び、
−  R16は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール、C(1〜9)ヘテロアリールC(1〜3)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキル-C(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルキル、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい。
【請求項２】
−  A11〜A14はそれぞれ、N又はCR11、CR12、CR13、CR14であり、ただし、A11〜A14における4つの位置Aの2つ以下が同時にNであり得る；
−  A6、A7、A9、A10はそれぞれ、N又はCR6、CR7、CR9、CR10であり、ただし、A6、A7、A9、A10における4つの位置Aの少なくとも1つかつ2つ以下がNである；
−  A8はCR8であり；
−  R1は、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、又は(ジ)C(3〜6)シクロアルキルアミノであり、アルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよく、及びシクロアルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のF又はメチルで置換されていてもよい；
−  R2及びR3は独立に、Hであり；
−  R4はHであり；
−  R5は、H、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、C(1〜6)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい；
−  R1を伴うスルホニル基は、R8によって表され；
−  残りのR6〜R14は独立に、H、ハロゲン、C(1〜3)アルコキシ、又はC(1〜6)アルキルであり、全てのアルキル基は任意的に、1以上のF又はヒドロキシで置換されていてもよい；及び、
−  R15は、C(1〜6)アルキル、又はC(3〜6)シクロアルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい；及び、
−  R16は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、C(6〜10)アリール、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキル-C(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルキル、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
−  A11〜A14はそれぞれ、CR11、CR12、CR13、CR14であり；
−  A6、A7、A9、A10はそれぞれ、N又はCR6、CR7、CR9、CR10であり、ただし、A6、A7、A9、A10における4つの位置Aの少なくとも1つかつ2つ以下がNである；
−  A8はCR8であり；
−  R1は、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキルであり、シクロアルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のF又はメチルで置換されていてもよい； 
−  R2及びR3は独立にHであり；
−  R4はHであり；
−  R5は、H、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、C(1〜6)アルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜3)アルキルであり；
−  R1を伴うスルホニル基は、R8によって表され；
−  残りのR6〜R14は独立に、H、ハロゲン、C(1〜3)アルコキシ、又はC(1〜6)アルキルであり、アルキル基の全炭素原子は任意的に、1つのヒドロキシで置換されていてもよい；
−  R15は、C(1〜6)アルキル又はC(3〜6)シクロアルキルであり、アルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい；及び、
−  R16は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、又はC(6〜10)アリールであり、アルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい、
請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
−  A11又はA14はNであり、残りの位置Aは、CR11又はCR14であり；
−  A12及びA13はそれぞれ、CR12及びCR13であり；
−  A6、A7、A9、A10はそれぞれ、N又はCR6、CR7、CR9、CR10であり、ただし、A6、A7、A9、A10における4つの位置Aの少なくとも1つかつ2つ以下がNである；
−  A8はCR8であり；
−  R1は、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキルであり；        
−  R2及びR3は独立にHであり；
−  R4はHであり；
−  R5はHであり；
−  R1を伴うスルホニル基は、R8によって表され；
−  残りのR6〜R14は独立に、Hであり；
−  R15はC(1〜6)アルキルであり、アルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい；及び、
−  R16はC(1〜6)アルキルであり、アルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい、
請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項５】
下記の群から選択される、請求項1に記載の化合物：
2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド；
2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド；
2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[3-メチル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド；
2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[3-フルオロ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド；
N-[3-クロロ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]-2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]アセトアミド；
2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[3-メトキシ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド；
2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[2-メチル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド；
2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[2-フルオロ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド；
2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[2-メトキシ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド；
2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[5-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]-2-ピリジル]アセトアミド；
2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)ブチル]フェニル]アセトアミド；
2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[1-ヒドロキシ-3-メチル-1-(トリフルオロメチル)ブチル]フェニル]アセトアミド；
2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[1-ヒドロキシ-4-メチル-1-(トリフルオロメチル)ペンチル]フェニル]アセトアミド；
N-[4-(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)フェニル]-2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]アセトアミド；
N-[4-[1-(シクロペンチルメチル)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル]フェニル]-2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]アセトアミド；
N-[4-[1-(シクロヘキシルメチル)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル]フェニル]-2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]アセトアミド；
2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-2-ピリジル]アセトアミド；
2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[ジシクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]フェニル]アセトアミド；
2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)フェニル]アセトアミド；
2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)プロピル]フェニル]アセトアミド(ラセミ体)；
(-)-2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド(左旋性エナンチオマー)；
(+)-2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド(右旋性エナンチオマー)；
2-[6-[(2-メチルシクロプロピル)メチルスルホニル]-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド；
2-[6-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチルスルホニル]-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド(ラセミ体)；
(+)-2-[6-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチルスルホニル]-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド(右旋性エナンチオマー)；
(-)-2-[6-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチルスルホニル]-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド(左旋性エナンチオマー)；
2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-4-メチル-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド；
2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-2-メチル-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド；
2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-5-メチル-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド；
2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(オキセタン-3-イルメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド；
2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メトキシエトキシ)-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド；
2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド；
2-[5-(シクロプロピルメチルスルホニル)-2-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド；
2-[5-(シクロプロピルメチルスルホニル)-2-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-イソプロポキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド；
2-[5-(シクロプロピルメチルスルホニル)-2-ピリジル]-N-[3-メチル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]；
2-[5-(シクロプロピルメチルスルホニル)-2-ピリジル]-N-[3-フルオロ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド；
2-[5-(シクロプロピルメチルスルホニル)-2-ピリジル]-N-[4-[ジシクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]フェニル]アセトアミド；
2-[5-(シクロプロピルメチルスルホニル)-2-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド；
2-[5-(シクロプロピルメチルスルホニル)ピリミジン-2-イル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド；
2-[5-(シクロプロピルメチルスルホニル)ピラジン-2-イル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド；
2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)ピラダジン-3-イル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド；
2-[2-(シクロプロピルメチルスルホニル)ピリミジン-5-イル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド。
【請求項６】
請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬品。
【請求項７】
治療での使用のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
RORγ媒介性の疾病又は症状の処置のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
請求項1〜5のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩と1以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの追加の治療的に活性な剤をさらに含む、請求項8に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、RORγのモジュレーター、それを含む医薬組成物、及び上記化合物をRORγ媒介性の疾病又は症状、特に自己免疫疾患及び炎症疾患、の処置に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γt(RORγt)は、TH17細胞の成長の主要な調節因子として作用するが、非TH17(non-TH17)  IL-17産生細胞、例えばγδ  T−細胞における重要な成分としても作用する。ROR遺伝子ファミリーは、核内ホルモン受容体スーパーファミリーの一部であり、3つのメンバー（RORα、RORβ、及びRORγ）から成る。各遺伝子は、第一にN−末端配列が異なる、種々のアイソフォームで発現される。RORγの2つのアイソフォーム、すなわちRORγ1及びRORγ2（RORγtとしても知られる）、が同定されている。用語RORγは、本明細書では、RORγ1及び／又はRORγ2の両方を記載するために使用される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、下記の式Iに従う新規な化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
【０００４】
【化１】
2018516938.tif 000003
【０００５】
ここで：
−  A11〜A14はそれぞれ、N又はCR11、CR12、CR13、CR14であり、ただし、A11〜A14における5つの位置Aの2つ以下が同時にNであり得る；
−  A6、A7、A8、A9、A10はそれぞれ、N又はCR6、CR7、CR8、CR9、CR10であり、ただし、A6、A7、A8、A9、A10における4つの位置Aの少なくとも1つかつ2つ以下がNである；
−  R1は、C(2〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、(ジ)C(3〜6)シクロアルキルアミノ、又は(ジ)(C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル)アミノであり、アルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよく、及びシクロアルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のF又はメチルで置換されていてもよい；
−  R2及びR3は独立に、H、F、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシであり、又はR2及びR3が一緒になってカルボニルであり、全てのアルキル基は任意的に、存在するならば、1以上のFで置換されていてもよい；
−  R4は、H又はC(1〜6)アルキルであり；
−  R5は、H、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、C(1〜6)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール、C(1〜9)ヘテロアリールC(1〜3)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキル-C(1〜3)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい；
−  R1を伴うスルホニル基は、R7、R8、又はR9の1つによって表され；
−  残りのR6〜R14は独立に、H、ハロゲン、アミノ、C(1〜3)アルコキシ、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ、又はC(1〜6)アルキルであり、全てのアルキル基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい；及び、
−  R15は、H、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール、C(1〜9)ヘテロアリールC(1〜3)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキル-C(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい；及び、
−  R16は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール、C(1〜9)ヘテロアリールC(1〜3)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキル-C(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルキル、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい。
【０００６】
本明細書において使用される場合に、語  C(1〜6)アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する分岐され又は分岐されていないアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシル、を意味する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲンで置換されていてもよい。
【０００７】
本明細書において使用される場合に、語  C(2〜6)アルキルは、2〜6個の炭素原子を有する分岐され又は分岐されていないアルキル基、例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシル、を意味する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲンで置換されていてもよい。
【０００８】
本明細書において使用される場合に、語  C(1〜4)アルキルは、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、すなわちメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、又はtert-ブチル、を意味する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲンで置換されていてもよい。
【０００９】
本明細書において使用される場合に、語  C(2〜4)アルキルは、2〜4個の炭素原子を有するアルキル基、すなわちエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、又はtert-ブチル、を意味する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲンで置換されていてもよい。
【００１０】
本明細書において使用される場合に、語  C(1〜3)アルキルは、1〜3個の炭素原子を有するアルキル基、すなわちメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピル、を意味する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲンで置換されていてもよい。
【００１１】
本明細書において使用される場合に、語  C(1〜2)アルキルは、1〜2個の炭素原子を有するアルキル基、すなわちメチル又はエチル、を意味する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲンで置換されていてもよい。
【００１２】
本明細書において使用される場合に、語  C(6〜10)アリールは、6〜10個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、例えばフェニル又はナフチル、を意味する。好ましい芳香族炭化水素基はフェニルである。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲンで置換されていてもよい。
【００１３】
本明細書において使用される場合に、語  C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキルは、C(1〜3)アルキル基に結合したC(6〜10)アリール基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００１４】
本明細書において使用される場合に、語  C(6)アリールは、6個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、すなわちフェニル、を意味する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲンで置換されていてもよい。
【００１５】
本明細書において使用される場合に、語  C(6)アリールC(1〜3)アルキルは、C(1〜3)アルキル基に結合したC(6)アリール基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００１６】
本明細書において使用される場合に、語  ヘテロ原子は、窒素原子、硫黄原子、又は酸素原子を云う。
【００１７】
本明細書において使用される場合に、語  C(1〜9)ヘテロアリールは、1〜9個の炭素原子及び1〜4個のヘテロ原子を有する芳香族基を意味し、それは可能ならば窒素原子を介して、又は炭素原子を介して結合され得る。例は、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、及びキノリルを含む。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲン又はメチルで置換されていてもよい。.
【００１８】
本明細書において使用される場合に、語  C(1〜9)ヘテロアリールC(1〜3)アルキルは、C(1〜3)アルキル基に結合されたC(1〜9)ヘテロアリール基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００１９】
本明細書において使用される場合に、語  C(3〜6)シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、を意味する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲン又はメチルで置換されていてもよい。
【００２０】
本明細書において使用される場合に、語  C(3〜5)シクロアルキルは、3〜5個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチル、を意味する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲン又はメチルで置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書において使用される場合に、語  C(3〜4)シクロアルキルは、3〜4個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素、すなわちシクロプロピル、又はシクロブチル、を意味する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲン又はメチルで置換されていてもよい。
【００２２】
本明細書において使用される場合に、語  C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキルは、C(1〜3)アルキル基に結合されたC(3〜6)シクロアルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。例は、シクロプロピルメチルである。
【００２３】
本明細書において使用される場合に、語  C(3〜5)シクロアルキルC(1〜3)アルキルは、C(1〜3)アルキル基に結合されたC(3〜5)シクロアルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００２４】
本明細書において使用される場合に、語  シクロプロピルメチルは、シクロプロピルで置換されたメチル基を意味する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲン又はメチルで置換されていてもよい。.
【００２５】
本明細書において使用される場合に、語  C(2〜5)ヘテロシクロアルキルは、2〜5個の炭素原子及び1〜3個のヘテロ原子を有する飽和環状炭化水素を意味し、それは可能ならば窒素原子を介して、又は炭素原子を介して結合され得る。例は、ピペラジニル、ピラゾリジリル、ピペリジニル、モルフォリニル、及びピロリジニルを含む。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲン又はメチルで置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書において使用される場合に、語  C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜3)アルキルは、C(1〜3)アルキル基に結合されたC(2〜5)ヘテロシクロアルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００２７】
本明細書において使用される場合に、語  アミノは、NH2基を云う。
【００２８】
本明細書において使用される場合に、語  (ジ)C(1〜6)アルキルアミノは、C(1〜6)アルキル基で一置換された又は二置換されたアミノ基を意味し、後者は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００２９】
2つのC(1〜6)アルキル基を含む(ジ)C(1〜6)アルキルアミノ基において、複数のC(1〜6)アルキル基のうちの一つは、先に定義されたC(3〜6)シクロアルキル基によって置換されることができることが理解されるべきである。
【００３０】
本明細書において使用される場合に、語  (ジ)C(1〜3)アルキルアミノは、C(1〜3)アルキル基で一置換された又は二置換されたアミノ基を意味し、後者は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００３１】
本明細書において使用される場合に、語  (ジ)C(1〜2)アルキルアミノは、C(1〜2)アルキル基で一置換された又は二置換されたアミノ基を意味し、後者は、先に定義されたのと同じ意味を有する。例は、ジメチルアミノである。例は、ジメチルアミノである。
【００３２】
本明細書において使用される場合に、語  (ジ)C(3〜6)シクロアルキルアミノは、C(3〜6)シクロアルキル基で一置換された又は二置換されたアミノ基を意味し、後者は、先に定義されたのと同じ意味を有する。例は、シクロプロピルアミノである。
【００３３】
本明細書において使用される場合に、語  (ジ)C(3〜4)シクロアルキルアミノは、C(3〜4)シクロアルキル基で一置換された又は二置換されたアミノ基を意味し、後者は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００３４】
語  シクロプロピルアミノは、シクロプロピルで置換されたアミノ基を意味する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲン又はメチルで置換されていてもよい。.
【００３５】
本明細書において使用される場合に、語  (ジ)(C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル)アミノは、先に定義されたC(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル基で一置換された又は二置換されたアミノ基を意味する。
【００３６】
2つのC(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル基を含む(ジ)(C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル)アミノ基において、複数のC(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル基のうちの一つは、両方とも先に定義されたC(1〜6)アルキル又はC(3〜6)シクロアルキル基によって置換されることができることが理解されるべきである。
【００３７】
語  C(1〜3)アルコキシは、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、該アルキル部分は分岐され又は分岐されていない。全ての炭素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
【００３８】
語  C(1〜2)アルコキシは、1〜2個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。好ましくはメトキシである。全ての炭素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
【００３９】
本明細書において使用される場合に、語  ハロゲンは、Cl又はFを意味する。
【００４０】
多官能基に関する上記定義において、結合点は最後の基にある。
【００４１】
置換基の定義において、上記置換基の「全てのアルキル基」が任意的に置換されていてもよいことが示されるとき、これはまた、アルコキシ基のアルキル部分を包含する。
【００４２】
語「置換された」は、指定された１又は複数の原子上の１以上の水素が、示された基から選択されるものによって置き換えられることを意味する。ただし、存在する状況下での上記指定された原子の通常の原子価は超えられず、また、上記置換は、安定な化合物を結果する。置換基及び／又は変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を結果する場合にのみ許される。「安定な化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度への単離及び有効な治療剤への調合に耐えるのに十分強い（ｒｏｂｕｓｔ）化合物又は構造として定義される。
【００４３】
語「任意的に置換されていてもよい」は、特定の基、ラジカル又は部分による任意的な置換を意味する。
【００４４】
語「医薬的に許容される塩」は、医学的判断の範囲内で、ヒト及びそれより下等の動物の組織のために、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わないで接触使用するのに適し、かつ妥当なベネフィト／リスク比に見合う塩を表わす。医薬的に許容される塩は、当該分野において周知である。上記塩は、本発明の化合物の最終の単離及び精製の間に得られ得、又は遊離塩基の官能性を、適する無機酸、例えば塩酸、リン酸又は硫酸と、あるいは有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などと反応させることにより別個に得られ得る。上記酸の官能性は、有機又は無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムと反応されることができる。
【００４５】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで：
−  A11〜A14はそれぞれ、N又はCR11、CR12、CR13、CR14であり、ただし、A11〜A14における4つの位置Aの2つ以下が同時にNであり得る；
−  A6、A7、A9、A10はそれぞれ、N又はCR6、CR7、CR9、CR10であり、ただし、A6、A7、A9、A10における4つの位置Aの少なくとも1つかつ2つ以下がNである；
−  A8はCR8であり；
−  R1は、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、又は(ジ)C(3〜6)シクロアルキルアミノであり、アルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよく、及びシクロアルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のF又はメチルで置換されていてもよい；
−  R2及びR3は独立に、Hであり；
−  R4はHであり；
−  R5は、H、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、C(1〜6)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい；
−  R1を伴うスルホニル基は、R8によって表され；
−  残りのR6〜R14は独立に、H、ハロゲン、C(1〜3)アルコキシ、又はC(1〜6)アルキルであり、全てのアルキル基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい；及び、
−  R15は、C(1〜6)アルキル、又はC(3〜6)シクロアルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい；及び、
−  R16は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、C(6〜10)アリール、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキル-C(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい。
【００４６】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで：
−  A11〜A14はそれぞれ、CR11、CR12、CR13、CR14であり；
−  A6、A7、A9、A10はそれぞれ、N又はCR6、CR7、CR9、CR10であり、ただし、A6、A7、A9、A10における4つの位置Aの少なくとも1つかつ2つ以下がNである；
−  A8はCR8であり；
−  R1は、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、又は(ジ)C(3〜6)シクロアルキルアミノであり、アルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよく、及びシクロアルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のF又はメチルで置換されていてもよい；
−  R2及びR3は独立にHであり；
−  R4はHであり；
−  R5は、H、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、C(1〜6)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい；
−  R1を伴うスルホニル基は、R8によって表され；
−  残りのR6〜R14は独立に、H、ハロゲン、C(1〜3)アルコキシ、又はC(1〜6)アルキルであり、全てのアルキル基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい；及び、
−  R15は、C(1〜6)アルキル、又はC(3〜6)シクロアルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい；
−  R16は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、C(6〜10)アリール、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキル-C(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい。
【００４７】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで：
−  A11又はA14はNであり、残りの位置Aは、CR11又はCR14であり；
−  A12及びA13はそれぞれ、CR12及びCR13であり；
−  A6、A7、A9、A10はそれぞれ、N又はCR6、CR7、CR9、CR10であり、ただし、A6、A7、A9、A10における4つの位置Aの少なくとも1つかつ2つ以下がNである；
−  A8はCR8であり；
−  R1は、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、又は(ジ)C(3〜6)シクロアルキルアミノであり、アルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよく、及びシクロアルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のF又はメチルで置換されていてもよい；
−  R2及びR3は独立にHであり；
−  R4はHであり；     
−  R5は、H、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、C(1〜6)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい；
−  R1を伴うスルホニル基は、R8によって表され；
−  残りのR6〜R14は独立に、H、ハロゲン、C(1〜3)アルコキシ、又はC(1〜6)アルキルであり、全てのアルキル基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい；及び、
−  R15は、C(1〜6)アルキル又はC(3〜6)シクロアルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい；及び、
−  R16は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、C(6〜10)アリール、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキル-C(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい。
【００４８】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで：
−  A11〜A14はそれぞれ、CR11、CR12、CR13、CR14であり；
−  A6、A7、A9、A10はそれぞれ、N又はCR6、CR7、CR9、CR10であり、ただし、A6、A7、A9、A10における4つの位置Aの少なくとも1つかつ2つ以下がNである；
−  A8はCR8であり；
−  R1は、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキルであり、シクロアルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のF又はメチルで置換されていてもよい； 
−  R2及びR3は独立にHであり；
−  R4はHであり；
−  R5は、H、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、C(1〜6)アルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜3)アルキルであり；
−  R1を伴うスルホニル基は、R8によって表され；
−  残りのR6〜R14は独立に、H、ハロゲン、C(1〜3)アルコキシ、又はC(1〜6)アルキルであり；
−  R15は、C(1〜6)アルキル又はC(3〜6)シクロアルキルであり、アルキル基の全炭素原子は任意的に、 1以上のFで置換されていてもよい；及び、
−  R16は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、又はC(6〜10)アリール、アルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
【００４９】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで：
−  A11〜A14はそれぞれ、CR11、CR12、CR13、CR14であり；
−  A6、A7、A9、A10はそれぞれ、N又はCR6、CR7、CR9、CR10であり、ただし、A6、A7、A9、A10における4つの位置Aの少なくとも1つかつ2つ以下がNである；
−  A8はCR8であり；
−  R1はシクロプロピルメチルであり、シクロアルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のF又はメチルで置換されていてもよい；
−  R2及びR3は独立にHであり；
−  R4はHであり；
−  R5は、H、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、メチル、イソプロピル、又はオキセタンイルメチルであり；
−  R1を伴うスルホニル基は、R8によって表され；
−  残りのR6-〜R14は独立に、H、Cl、F、メトキシ、メチル、又はヒドロキシメチルであり；
−  R15は、CF3又はシクロプロピルであり；及び、
−  R16は、メチル、エチル、CF3、プロピル、イソブチル、3-メチルブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、又はフェニルである。
【００５０】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで：
−  A11又はA14はNであり、残りの位置Aは、CR11又はCR14であり；
−  A12及びA13は独立に、CR12及びCR13であり；
−  A6、A7、A9、A10はそれぞれ、N又はCR6、CR7、CR9、CR10であり、ここで、A6、A7、A9、A10における4つの位置Aの少なくとも1つかつ2つ以下がNである；
−  A8はCR8であり；
−  R1はC(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキルであり；
−  R2及びR3は独立にHであり；
−  R4はHであり；
−  R5はHであり；
−  R1を伴うスルホニル基は、R8によって表され；
−  残りのR6〜R14はHであり；
−  R15はC(1〜6)アルキルであり、アルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい；及び、
−  R16はC(1〜6)アルキルであり、アルキル基のは任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
【００５１】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで：
−  A11又はA14はNであり、残りの位置Aは、CR11又はCR14であり；
−  A12及びA13はそれぞれ、CR12及びCR13であり；
−  A6、A7、A9、A10はそれぞれ、N又はCR6、CR7、CR9、CR10であり、ただし、A6、A7、A9、A10における4つの位置Aの少なくとも1つかつ2つ以下がNである；
−  A8はCR8であり；
−  R1は、シクロプロピルメチルであり；
−  R2及びR3は独立にHであり；
−  R4はHであり；
−  R5はHであり；
−  R1を伴うスルホニル基は、R8によって表され；
−  残りのR6〜R14はHであり；
−  R15は、CF3であり；及び、
−  R16は、メチル又はCF3である。.
【００５２】
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R1は、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル又は(ジ)C(3〜6)シクロアルキルアミノであり、アルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよく、及びシクロアルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のF又はメチルで置換されていてもよい。
【００５３】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R1はC(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキルであり、シクロアルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のF又はメチルで置換されていてもよい。
【００５４】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R1は、シクロプロピルメチル、(メチルシクロプロピル)メチル、(ジフルオロシクロプロピル)メチルである。
【００５５】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R1はシクロプロピルメチルである。
【００５６】
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R2及びR3は独立にHである。
【００５７】
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R4はHである。
【００５８】
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5は、H、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、C(1〜6)アルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜3)アルキルである。
【００５９】
他の実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関、ここで、R5は、H、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、メチル、イソプロピル、又はオキセタンイルメチルである。
【００６０】
他の実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5は、H又はC(1〜6)アルキルである。
【００６１】
他の実施態様において、式IにおいてR5は、Hである。
【００６２】
他の実施態様において、式IにおいてR5は、メチル又はイソプロピルである。
【００６３】
他の実施態様において、式IにおいてR5は、ヒドロキシエチルである。
【００６４】
他の実施態様において、式IにおいてR5は、メトキシエチルである。
【００６５】
他の実施態様において、式IにおいてR5は、オキセタンイルメチルである。
【００６６】
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R7、R8、R9基の1つは、それに結合されたR1を伴うスルホニル基であり、及びR6及びR10を含む他は独立に、H又はC(1〜6)アルキルである。
【００６７】
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R8基の1つは、それに結合されたR1を伴うスルホニル基であり、並びにR6、R7、R9、及びR10は独立に、H又はC(1〜6)アルキルである。
【００６８】
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R8の1つは、それに結合されたR1を伴うスルホニル基であり、並びにR6、R7、R9、及びR10は独立に、H又はメチルである。
【００６９】
他の実施態様において、スルホニル基はR8によって表され、すなわち該スルホニル基は、アリール環のパラ位で結合されている。
【００７０】
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R11〜R14は独立に、H、ハロゲン、C(1〜3)アルコキシ、又はC(1〜6)アルキルである。
【００７１】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R11〜R14は独立に、H、Cl、F、メトキシ、又はメチルである。
【００７２】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R11〜R14は独立に、Hである。
【００７３】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R11〜R14は独立に、Clである。
【００７４】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R11〜R14は独立に、Fである。
【００７５】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R11〜R14は独立に、メトキシである。
【００７６】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R11-R14は独立に、メチルである。
【００７７】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、A11〜A14は炭素原子である。
【００７８】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、A11又はA14は窒素であり、残りの位置Aは炭素である。
【００７９】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、A7又はA9はNであり、残りの位置Aは炭素である。
【００８０】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、A6又はA10はNであり、残りの位置Aは炭素である。
【００８１】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、A6及びA10はNであり、残りの位置Aは炭素である。
【００８２】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、A7及びA9はNであり、残りの位置Aは炭素である。
【００８３】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、A6及びA9又はA7及びA10はNであり、残りの位置Aは炭素である。
【００８４】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、A6及びA7又はA9及びA10はNであり、残りの位置Aは炭素である。
【００８５】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、A11又はA14及びA7又はA9はNであり、残りの位置Aは炭素である。
【００８６】
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15は、C(1〜6)アルキル又はC(3〜6)シクロアルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい；及び、
R16は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、C(6〜10)アリール、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、又はC(2〜5)ヘテロシクロアルキル-C(1〜3)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のF、C(1〜2)アルコキシ、又はシアノで置換されていてもよい。
【００８７】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、
R15は、C(1〜6)アルキル又はC(3〜6)シクロアルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい；及び、
R16は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、又はC(6〜10)アリールであり、全ての基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
【００８８】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、
R15は、CF3又はシクロプロピルであり；及び、
R16は、メチル、CF3、エチル、プロピル、イソブチル、3-メチルブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、又はフェニルである。
【００８９】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15及びR16の両方がCF3である。
【００９０】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15又はR16のいずれかがCF3である。
【００９１】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15はCF3であり、及びR16は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、又はC(6〜10)アリールであり、全ての基は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
【００９２】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15はCF3であり、及びR16は、メチル、CF3、エチル、プロピル、イソブチル、3-メチルブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、又はフェニルである。
【００９３】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15はCF3であり、及びR16はC(1〜6)アルキルであり、アルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
【００９４】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15はCF3であり、及びR16はメチル、CF3、エチル、プロピル、イソブチル、又は3-メチルブチルである。
【００９５】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15はCF3であり、及びR16はC(3〜6)シクロアルキルである。
【００９６】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15はCF3であり、及びR16は、シクロプロピル又はシクロペンチルである。
【００９７】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15はCF3であり、及びR16はC(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキルである。
【００９８】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15はCF3であり、及びR16は、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルである。
【００９９】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15はCF3であり、及びR16はC(6〜10)アリールである。
【０１００】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R15はCF3であり、及びR16はフェニルである。
【０１０１】
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5はHであり、R15はCF3であり、及びR16は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキル、又はC(6〜10)アリールであり、アルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
【０１０２】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5はHであり、R15はCF3であり、及びR16は、メチル、CF3、エチル、プロピル、イソブチル、3-メチルブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、又はフェニルである。
【０１０３】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5はHであり、R15はCF3であり、及びR16はC(1〜6)アルキルであり、アルキル基の全炭素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
【０１０４】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5はHであり、R15はCF3であり、及びR16はメチル、CF3、エチル、イソブチル、プロピル、又は3-メチルブチルである。
【０１０５】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5はHであり、R15はCF3であり、及びR16はC(3〜6)シクロアルキルである。
【０１０６】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5はHであり、R15はCF3であり、及びR16はシクロペンチルである。
【０１０７】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5はHであり、R15はCF3であり、及びR16はC(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキルである。
【０１０８】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5はHであり、R15はCF3であり、及びR16は、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルである。
【０１０９】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5はHであり、R15はCF3であり、及びR16はC(6〜10)アリールである。
【０１１０】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5はHであり、R15はCF3であり、及びR16はフェニルである。
【０１１１】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5はHであり、R15はシクロプロピルであり、及びR16はシクロプロピルである。
【０１１２】
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、R5は、メチル又はイソプロピルであり、R15はCFであり、及びR16はCF3である。
【０１１３】
本発明はまた、、上記で定義された本発明の種々の観点におけるA61〜A10、A111〜A14、R11〜R16及び全ての置換基のための全ての特定の定義が、式Iの化合物の定義における任意の組合せにおいて生じる化合物に関する。
【０１１４】
他の観点において、本発明は、5以上のpIC50を有する式Iの化合物に関する。さらに他の観点において、本発明は、6超のpIC50有する式Iに従う化合物に関する。さらに他の観点において、本発明は、7超のpIC50有する式Iに従う化合物に関する。
【０１１５】
さらに他の観点において、本発明は、実施例1〜39に記載されたように選択された式Iに従う化合物にある。
【０１１６】
本発明に従う化合物の中で、下記の化合物を特に言及しうる：
2018516938.tif 000004
2018516938.tif 000005
2018516938.tif 000006
2018516938.tif 000007
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2018516938.tif 000012
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【０１１７】
式Iの化合物は、塩を形成することができ、これも本発明の範囲内である。特に断らない限り、本明細書における式Iの化合物への参照は、その塩への参照を包含すると理解される。
【０１１８】
式Iの化合物は、不斉中心又はキラル中心を有してもよく、それ故に、種々の立体異性体で存在し得る。式Iの化合物の全ての立体異性体及びそれらの混合物、例えばラセミ混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。
【０１１９】
ジアステレオマー混合物は、物理化学的相違に基づいて、当業者に周知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶析、によって個々のジアステレオマーに分離されることができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラル補助剤、例えばキラルアルコール又はモッシャー酸クロリド）との反応によってジアステレオマー混合物に転化し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転化する（例えば、加水分解する）ことにより分離されることができる。エナンチオマーはまた、キラルHPLCカラムの使用によって分離されることができる。
【０１２０】
当業者は、所望のIC50値が、試験される化合物に依存することを認めるだろう。例えば、10-5M未満のIC50値を有する化合物は一般に、医薬選択のための候補として考慮される。好ましくは、この値は、10-6M未満である。しかしながら、より高いIC50値を有するが特定の受容体に対して選択的である化合物は、より好ましい候補ですらありうる。
【０１２１】
本発明の化合物は、RORγ活性を阻害する。RORγ活性の調節は、例えばTH17分裂条件下で培養されたマウス脾臓細胞又はヒト末梢血単核球（PBMCs：Peripheral  blood  mononuclear  cells）を使用して、例えば生物物理学的（天然）リガンド置換研究、生化学アルファースクリーン（AlphaScreen）又はFRETアッセイ、細胞GALレポーター遺伝子アッセイ、細胞性IL-17プロモーターレポーターアッセイ又は機能的(functional)IL-17  ELISAアッセイを使用して測定されることができる。
【０１２２】
そのようなアッセイにおいて、リガンドとRORγとの相互作用が、例えばコファクター誘導されるペプチドとRORγリガンド結合ドメインとのリガンド調節性相互作用を測定することにより、又はリガンド調節性RORγ媒介性転写の遺伝子産物を例えばルシフェラーゼレポーターアッセイ又はIL-17  ELISAアッセイを使用して測定することにより決定されることができる。
【０１２３】
本発明はまた、一般式Iを有する化合物又はその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される賦形剤及び任意的に他の治療剤との混合で含む医薬組成物に関する。該賦形剤は、上記組成物の他の成分と相容性であり且つその受取人に有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【０１２４】
本発明はさらに、1以上の他の薬物と組み合わせた式Iの化合物を包含する。
【０１２５】
組成物は、例えば経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、局所的な(topical)、鼻内、局所の(local)又は直腸投与のために適するものなどを包含し、何れも投与のための単位剤形である。
【０１２６】
経口投与について、活性成分は、分離した単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁物などとして提供されうる。
【０１２７】
非経口投与について、本発明の医薬組成物は、単一投与又はマルチ投与容器で、例えば密封されたバイアル及びアンプルにおける所定量の注射剤で提供されてもよく、及びまた、無菌の液体担体、例えば水、を使用前に添加することのみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥された）条件で貯蔵されうる。
【０１２８】
該活性剤は、そのような医薬的に許容される補助剤と混合されて、固体の投与単位、例えばピル、錠剤、に圧縮されてもよく、又はカプセル又は座薬に加工されてもよい。該活性剤は、医薬的に許容される液体によって、溶液、懸濁物、エマルジョンの形態の液体組成物、例えば注射剤、として、又は噴霧剤、例えば鼻スプレー、として適用されることができる。 
【０１２９】
固体の投与単位を作るために、慣用の添加剤、例えばフィラー、着色剤、ポリマー状結合剤など、の使用が意図される。一般に、活性化合物の機能を妨害しない任意の医薬的に許容される添加剤が使用されることができる。本発明の活性剤が一緒に固体組成物として投与され得るところの適する担体は、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、又はそれらの混合物を包含し、適する量で使用される。非経口投与について、水性懸濁物、等張食塩水及び無菌注射剤が使用されてもよく、医薬的に許容される分散剤及び／又は湿潤剤、例えばプロピレングリコール又はブチレングリコール、を含有する。
【０１３０】
本発明はさらに、上述した医薬組成物を、上記組成物に適する包装材料と組み合わせて含む。上記包装材料は、上記組成物を上述した用途のために使用するための説明書を含む。
【０１３１】
活性成分又はその医薬組成物の投与の正確な用量及び処方は、特定の化合物、投与方法、及び薬剤が投与されるべき個人の年齢及び症状によって変わりうる。
【０１３２】
一般に、非経口投与は、吸収により多く依存するところの他の投与法よりも低い用量を必要とする。しかしがら、ヒトのための用量は、好ましくは体重1kgにつき0.0001〜100mgである。所望の用量が、１つの用量として、又は一日にわたって適する間隔で投与される多数のサブ用量として提供されうる。
【０１３３】
本発明に従う化合物は、治療において使用されることができる。
【０１３４】
本発明の更なる観点は、本発明に従う化合物又はその医薬的に許容される塩を、RORγ媒介性疾患又はRORγ媒介性症状の処置のために使用する方法にある。 
【０１３５】
本発明に従う化合物は、医薬品として使用されることができる。
【０１３６】
本発明の他の観点は、一般式Iを有する化合物又はその医薬的に許容される塩を自己免疫疾患、特に、Th17の目印サイトカインを発現するTh17細胞及び非Th17細胞が重要な役割を果たすところの疾患の処置のために使用する方法にある。これらは、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病及び多発性硬化症を包含するが、これらに限定されない。
【０１３７】
他の観点において、一般式Iを有する化合物又はその医薬的に許容される塩が、Th17の目印サイトカインを発現するTh17細胞及び／又は非Th17細胞が重要な役割を果たすところの炎症性疾患、例えば、それらに限定されないが、呼吸器疾患、変形性関節症及び喘息、の処置に使用されることができる。また、一般式Iを有する化合物又はその医薬的に許容される塩が、Th17の目印サイトカインを発現するTh17細胞及び／又は非Th17細胞が重要な役割を果たすところの感染症、例えば、それに限定されないが、粘膜リーシュマニア症の処置、に使用されることができる。
【０１３８】
一般式Iを有する化合物又はその医薬的に許容される塩がまた、Th17の目印サイトカインを発現するTh17細胞及び／又は非Th17細胞が重要な役割を果たすところの他の疾患、例えば、それらに限定されないが、川崎病及び橋本甲状腺炎、の処置に使用されることができる。
【０１３９】
さらに他の観点において、本発明は、一般式Iを有する化合物を、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎、癌及び粘膜リーシュマニア症の処置に使用する方法にある。
【０１４０】
他の観点において、本発明に従う化合物は、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬及び関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎、癌及び粘膜リーシュマニア症を処置又は予防するための治療において使用されることができる。
【０１４１】
他の観点において、本発明に従う化合物は、乾癬を処置又は予防するために使用されることができる。
【０１４２】
さらに他の観点において、本発明に従う化合物は、炎症性腸疾患を処置するために使用されることができる。
【０１４３】
本発明は、下記の実施例によって説明される。
【０１４４】
実施例
【０１４５】
下記実施例に示されるように、幾つかの典型的な実施態様において、化合物が、下記の一般的手順に従って調製される。一般的方法は、本発明の幾つかの化合物の合成を示すが、下記一般的方法及び当業者に知られている他の方法が、本明細書に記載された全ての化合物ならびにこれらの化合物の各々のサブ群及び種に適用され得ることが理解されるだろう。
【０１４６】
一般的調製法
【０１４７】
本明細書に記載された化合物、例えば一般式Ｉの化合物、構築ブロックII、III、V及びV、が、下記の反応スキーム及び実施例又はそれらの変形に従って、容易に入手可能な出発物質、試薬及び慣用の合成手順を使用して、容易に調製されることができる。反応の多くがまた、マイクロ波条件下で、又は慣用の加熱を用いて、又は他の技術、例えば固相試薬／スカベンジャー又はフローケミストリー、を使用して行われることができる。例えば、水素化反応は、連続流化学装置、例えばハンガリーのブダペストにあるThalesNano  Nanotechnology  companyからのH-Cube  Pro（登録商標）、を用いて行うことができる。これらの反応において、当業者に知られている（しかし、より詳細には言及されない）変形を使用することも可能である。例えば、特定の酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒などが言及される場合には、他の適する酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒などが使用されてもよく、そして本発明の範囲に包含されることが理解される。さらに、本発明の化合物を調製する他の方法は、下記の反応スキーム及び実施例を考慮して、当業者に容易に明らかであろう。合成中間体及び最終生成物が潜在的に反応性の官能基、例えば所望の反応を妨害し得るアミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を有する場合には、上記中間体の保護された形態を使用することが有利であり得る。保護基の選択、導入及びその後の除去の方法は、当業者に周知である。上記一般的反応順序を使用して得られた化合物は、不十分な純度のものでありうる。上記化合物は、有機化合物の精製法のいずれか、例えば結晶化又はシリカゲルもしくはアルミナカラムクロマトグラフィーを使用して、種々の溶媒を適する比率で使用して精製されることができる。全てのあり得る立体異性体は、本発明の範囲内である。下記の記載において、可変のものは、特に断らない限り、上記で示された意味を有する。
【０１４８】
これらの実験の詳細において使用される略号が下記に記載され、及び追加の略号は、合成化学の分野の当業者に公知であるものが考慮されるべきである。
【０１４９】
本明細書で使用される略号は、以下の通りである。：HATU：2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；DMF：ジメチルホルムアミド；DiPEA：ジイソプロピルエチルアミン；DMAP：4-(ジメチルアミノ)ピリジン；CH2Cl2，DCM：ジクロロメタン；DCC：N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド；mCPBA：3-クロロペルオキシ安息香酸；TFA：トリフルオロ酢酸；TFAA：トリフルオロ酢酸無水物；THF：テトラヒドロフラン；DMSO：ジメチルスルホキシド；PTSA：p-トルエンスルホン酸；PyBOP：(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；EtOH：エタノール；DIAD：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；TLC：薄層クロマトグラフィー；Pd(dba)2：ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)；PPh3：トリフェニルホスフィン；NMP：N-メチル-2-ピロリジノン；EDCI：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩；n-BuLi：N-ブチルリチウム；TBAF：テトラ-N-ブチルアンモニムフルオリド；TMS：トリメチルシリル；NBS：N-ブロモコハク酸イミド；AIBN：2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)；DCE：ジクロロエタン；TMSCN：トリメチルシリルシアニド；EtOAc：酢酸エチル；CAN，CH3CN：アセトニトリル；RT：室温；MeOH：メタノール；Et3N，TEA：トリエチルアミン；NaIO4：過ヨウ素酸ナトリウム；K2CO3：炭酸カリウム；MgSO4：硫酸マグネシウム；NaBH3CN：シアノ水素化ホウ素ナトリウム；NaCl：塩化ナトリウム；NaHCO3：炭酸水素ナトリウム；Na2CO3：炭酸ナトリウム；Na2SO4：硫酸ナトリウム；Na2SO3：亜硫酸ナトリウム；NH4Cl：塩化アンモニム；NH4OAc：酢酸アンモニム；TMSCF3：トリフルオロメチルトリメチルシラン；CsF：フッ化セシウム；H2O：水；HCl：塩化水素；CuOSO2CF3：銅(I)トリフルオロメタンスルホネート；Cu2O：酸化銅(I)；NaOMe：ナトリウムメトキシド；NaOH：水酸化ナトリウム；NH4OH：水酸化アンモニム；SOCl2：塩化チオニル；Et2O：ジエチルエーテル；DBU：2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピン；KH2PO4：リン酸二水素カリウム；TES：トリエチルシリル；AlMe3：トリメチルアルミニウムハイドライド(alumane)；Pd(PtBu3)2：ビス(tri-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)；ZnF2：フッ化亜鉛；TES：トリエチルシリル。
【０１５０】
化学名は、Accelrys  Draw  4.1を用いて生成された、好ましいＩＵＰＡＣ名である。
【０１５１】
化学化合物が、化学構造及び化学名の両方を用いて参照され、そして上記構造と上記名前との間に曖昧さが存在するならば、該構造が支配的である。
【０１５２】
一般的手順
【式１】
【０１５３】
2018516938.tif 000014
【０１５４】
条件：i)  EDCI，DMAP，DCM
【０１５５】
スキーム1は、式Iの誘導体（ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R15、R16、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、及びA14は、式Iの化合物について定義された通りである）の調製の為の2つの代替方法を示す。
【０１５６】
本発明の化合物は例えば、カップリング試薬、例えばEDCI、HATU、DCC、又はPyBOPなど、を用いて、適切な塩基、例えばDiPEA又はDMAP、の存在下で、構築ブロックII(X1＝OH)のフェニル酢酸誘導体と構築ブロックIIIのアニリン誘導体との間のアミドカップリング反応によって得られることができる。該反応は通常、室温で行われるが、場合によってはマイクロ波照射下で60℃に加熱されることもできる。
【０１５７】
代替的には、構築ブロックIIのフェニル酢酸誘導体(X1＝OH)は、例えばSOCl2又は塩化オキサリルを用いて、構築ブロックIIの塩化アシル誘導体(X1＝Cl)に転化されることができる。構築ブロックIIの得られた塩化アシル誘導体(X1＝Cl)は、適切な塩基、例えばEt3Nなど、の存在下で、構築ブロックIIIのアニリン誘導体とカップリングされることができる。
【０１５８】
代替的には、R5＝CH2CH2OHである場合、R5中のヒドロキシル基がアセタール、例えばテトラヒドロピラン-2-イル基、として保護されている構築ブロックIIIは、上記の構築ブロックIIと縮合されて、続いて酸性条件下で保護基を脱保護することによって式Iの誘導体を提供する。
【式２】
【０１５９】
2018516938.tif 000015
【０１６０】
条件：i)  CuOSO2CF3，1,2-ジアミノシクロヘキサン，DMSO，125℃；ii)  R1SH，NaOMe，MeOH，85℃，密閉管；iii)  mCPBA，DCM，0℃→RT
【０１６１】
スキーム2は、式Iの誘導体（ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R15、R16、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、及びA14は、式Iの化合物について定義された通りである）を調製する2つの代替方法を示す。
【０１６２】
本発明の化合物は、例えば、適切なリガンド、例えばトランス-1,2-ジアミノシクロヘキサン、フェナントロリン、ジメチルイミダゾリジノンなど、の存在下で、銅(I)触媒、例えば銅(I)トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体、ヨウ化銅(I)など、を用いて、構築ブロックIVのヘテロアリールハライド誘導体(X2＝I、Br、又はCl)又はヨウ化アリール（X2＝I）誘導体と、構築ブロックVのスルフィン酸塩誘導体、例えばスルフィン酸ナトリウム、とのカップリングによって得られることができる。該反応は、該混合物を極性溶媒、例えばDMSO、DMFなど、中で、80〜140℃の温度で、マイクロ波又は慣用の加熱条件を用いて加熱することによって行われる。
【０１６３】
代替的には、構築ブロックIVの或るヘテロアリールクロライド誘導体(X2＝Cl)は、塩基、例えばナトリウムメトキシドなど、の存在下で、チオールR1SH（ここで、R1は、以前に記載された通りの意味を有する）で処理されることができ、対応するチオエーテル誘導体1を与え、それはmCPBAなどを用いての酸化に応じて、式Iを有する本発明の誘導体を提供することができる。
【０１６４】
代替的には、R5＝Hである場合、構築ブロックIVのヒドロキシル基が、シリルエーテル、例えばTESなど、として保護されることができる。引き続き、例えば、フッ化物源、例えばTBAF、での処置による脱保護は式Iの誘導体（ここで、R5＝H）を提供する。
【式３】
【０１６５】
2018516938.tif 000016
【０１６６】
条件(R2，R3＝H)：i)  アルキルハライド，K2CO3，CH3CN；ii)  mCPBA，DCM，0℃→RT；iii)  NBS，AIBN，DCE，70℃；iv)TMSCN，TBAF，CH3CN，還流：；v)  NaOH，還流：.
【０１６７】
スキーム3は、構築ブロックII（ここで、R2＝R3＝H、及びR1、A6、A7、A8、A9、A10は、式Iの化合物について定義された通りである）の調製の一般的方法を示す。
【０１６８】
チオール誘導体2は、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、の存在下でアルキル化され、対応するスルホン誘導体3を与えることができ、それは、ラジカル開始剤、例えばAIBN、の存在下でNBSでラジカル臭素化されると、ブロミド誘導体4を提供する。これらのブロミド誘導体は、それらをシアニド源、例えばシアン化カリウムなど、で処理することによって、対応するニトリル誘導体5に転化されることができる。TMSCNが使用される場合、イン・シチューで(in  situ)シアニド求核剤を生成する為に、フッ化物源、例えばTBAFなど、を添加することが必要とされる。ニトリル誘導体5の加水分解は、構築ブロックIIの対応するカルボン酸誘導体（ここで、R2及びR3はHである）を提供することができる。
【０１６９】
構築ブロックIIの幾つかは、市販されており、公知であり、又は当業者に公知の方法に従って調製される。
【式４】
【０１７０】
2018516938.tif 000017
【０１７１】
条件：i)  (R15，R16＝CF3，R5＝H)，ヘキサフルオロアセトン水和物；ii)  n-BuLi，ケトン；iii)  DIAD，PPh3，DMAP，R5OH；iv)  脱保護
【０１７２】
スキーム4は、構築ブロックIIIの(4-アミノフェニル)メタノール誘導体（ここで、R4、R5、R15、R16、A11、A12、A13、及びA14は、式Iの化合物について定義された通りである）の調製の為の2つの一般的な方法を示す。
【０１７３】
R15及びR16が両方ともCF3である場合、次に、密閉管中の溶媒としての1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロアセトン水和物においてアニリン誘導体6をマイクロ波において加熱することは、1つの工程で、構築ブロックIIIの2-(4-アミノフェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール誘導体(R5=H)を提供する。
【０１７４】
代替的には、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール部分が、適切な(N-保護された)ブロモアニリン誘導体7をN-ブチルリチウムで処理して、対応するリチウム化された中間体を形成することによって導入され、次にそれは1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロアセトンガスでの処置、続いて該アミン部分を所望の構築ブロックIIIの2-(4-アミノフェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール誘導体(R5＝H)に脱保護することによって転化されることができる。この方法はまた、例えば対応するケトンとしての乾燥ジシクロプロピルメタノン、乾燥2,2,2-トリフルオロ-1-フェニル-エタノンなど、を用いることによって他の第三級亜アルコールの導入の為に使用されることができる。
【０１７５】
構築ブロックIII(R5＝H)のアルコール誘導体は例えば、例えばDIAD、PPh3,、DMAP、及び適切なアルコールを用いて、ミツノブ(Mitsunobu)条件下で、構築ブロックIIIの対応するエーテル誘導体(R5＝例えば、アルキル、シクロアルキル)び転化されることができる。
【式５】
【０１７６】
2018516938.tif 000018
【０１７７】
条件：i)  TMSCF3，CsF，トルエン／DCM；ii)  NH4OH，Cu2O，NMP，80℃，マイクロ波；iii)  DIAD，PPh3，DMAP，R5OH
【０１７８】
スキーム5は、構築ブロックIIIの1-(4-アミノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタノール誘導体（ここで、R5、R16、A11、A12、A13、及びA14は、先に記載された通りの意味を有し、及びR15はCF3である）の調製の代替的な一般的方法を示す。
【０１７９】
アリール又はヘテロアリールハライド誘導体8(X＝I、Br、又はCl)は、フッ化セシウム又はTBAF触媒によるトリフルオロメチル化を介して、対応するTMS保護された1-(4-アミノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタノール誘導体9に転化されることができ、それは、例えばアンモニアの存在下でCu2Oを用いて、銅触媒によるアミノ化によって、対応する1-(4-アミノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタノール誘導体III(R5＝H)に転化されることができる。構築ブロックIIIのこれらのアルコール誘導体は、例えばDIAD、PPh3、DMAP、及び適切なアルコールを用いて、ミツノブ条件下で、構築ブロックIIIの対応するエーテル誘導体(R5＝例えば、アルキル、シクロアルキル)に転化されることができる。
【０１８０】
代替的には、構築ブロックIIIにおいて、R5がヒドロキシル基を含む場合、この基は、例えばアセタール、例えばテトラヒドロピラン-2-イル基、として保護されることができる。
【０１８１】
構築ブロックIIIの幾つかは、市販されており、公知であり、又は当業者に公知の方法に従って調製される。
【式６】
【０１８２】
2018516938.tif 000019
【０１８３】
条件：i)  EDCI，DMAP，DCM
【０１８４】
スキーム6は、構築ブロックIVの誘導体（ここで、X2は、Cl、Br、又はIであり、及びR2、R3、R4、R5、R15、R16、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、及びA14は、式Iの化合物について定義された通りである）の調製の2つの一般的方法を示す。
【０１８５】
構築ブロックIVは、適切な塩基、例えばDiPEA又はDMAP、の存在下、カップリング試薬、例えばEDCI、HATU、DCC、又はPyBOPなど、を用いて、カルボン酸誘導体10(X1＝OH)と構築ブロックIIIのアニリン誘導体との間のアミドカップリング反応によって調製されることができる。
【０１８６】
代替的には、カルボン酸誘導体10(X1＝OH)は、例えばSOCl2又は塩化オキサリルを用いて、10(X1＝Cl)の塩化アシル誘導体に転化されることができる。10(X1＝Cl)の得られた塩化アシル誘導体は、適切な塩基、例えばEt3Nなど、の存在下において、式Iの化合物について定義された通りである構築ブロックIIIのアニリン誘導体とカップリングされることができる。
【０１８７】
代替的には、エステル誘導体10(X1＝OMe)は、適切なルイス酸、例えばAlMe3など、の存在下で、構築ブロックIIIのアニリン誘導体と縮合されて、構築ブロックIVを提供することができる。
【０１８８】
代替的には、R5＝Hである場合、構築ブロックIIIは、シリルエーテル、例えばTESなど、として保護されることができる。結果として、結果として生じた構築ブロックIVはまた、保護されることができる。
【式７】
【０１８９】
2018516938.tif 000020
【０１９０】
条件：i)  Na2SO3，NaHCO3，H2O，50℃
【０１９１】
スキーム7は、構築ブロックV（ここで、R1は、先に記載された通りの意味を有する）の調製の一般的な反応スキームを示す。
【０１９２】
スルホニルクロライド誘導体11は、適切な塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、の存在下で、水中の亜硫酸ナトリウムでの処置によって、構築ブロックVのスルフィン酸ナトリウム誘導体に転化されることができる。
【０１９３】
構築ブロックVの幾つかは、市販されており、公知であり、又は当業者に公知の方法に従って調製される。
【式８】
【０１９４】
2018516938.tif 000021
【０１９５】
条件(R2，R3＝H)：i)  アルキルハライド，K2CO3，CH3CN，DMF；ii)  (CH3)3CSi(CH3)2OC(OCH3)=CH2，Pd(PtBu3)2，ZnF2，DMF，100℃，マイクロ波；iii)  mCPBA，DCM，0℃→RT；iv)  NaOH，THF，MeOH
【０１９６】
チオール誘導体12は、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、の存在下で、アルキル化されて、ハロゲンX3＝I，Br，Clで置換された対応するチオエーテル誘導体13を与えることができる。これらのハライド誘導体は、例えばPd(PtBu3)2及びZnF2により触媒されたtert-ブチル-(1-メトキシビニルオキシ)-ジメチルシランとのヘック(Heck)カップリングによって、引き続き該チオエーテルのスルホンへの酸化、そして該エステルの加水分解によって構築ブロックIIの対応するカルボン酸誘導体（ここで、R2及びR3はHである）に転化されることができる。
【０１９７】
構築ブロックIIの幾つかは、市販されており、公知であり、又は当業者に公知の方法に従って調製される。
【０１９８】
構築ブロックII-1
【０１９９】
II-1：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]酢酸
【０２００】
【化２】
2018516938.tif 000022
【０２０１】
i)  5-メチルピリジン-2-チオール(3g)及びK2CO3(6.59g)のACN(30mL)中での溶液に、(ブロモメチル)シクロプロパン(2.48mL)が添加された。RTで一晩撹拌後、該反応混合物が濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、DCM中に入れられ、水で洗われ、撥水性フィルター・カートリッジ上で濾過され、そして減圧下で濃縮されて、4.35gの2-(シクロプロピルメチルスルファニル)-5-メチル-ピリジンを得た。
【０２０２】
ii)  先の工程で得られた生成物(3.3g)のDCM(50mL)中での冷やされた(0℃)溶液に、mCPBA(9.94g)が少量ずつ添加された。RTで一晩撹拌後、DCM、引き続きK2CO3の飽和水性溶液が添加された。該混合物は、1時間撹拌され、有機相が分離され、水で2回洗われ、そして減圧下で濃縮されて、3.85gの2-(シクロプロピルメチルスルホニル)-5-メチル-ピリジンを得た。MS(ES+)  m/z  212.0  [M+H]+
【０２０３】
iii)  先の工程で得られた生成物(610mg)のDCE(10mL)中での溶液に、AIBN(50mg)、引き続きNBS(514mg)が添加された。該反応混合物が、7時間、70℃に加熱され、減圧下で濃縮された。水が残渣に添加され、そしてそれは、DCMで抽出された。該抽出物が、撥水性フィルター・カートリッジ上で濾過されて、減圧下で濃縮され、そしてヘプタン中の10％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、210mgの5-(ブロモメチル)-2-(シクロプロピルメチルスルホニル)ピリジンを得た。MS(ES+)  m/z  289.9  [M+H]+
【０２０４】
iv)  先の工程で得られた生成物(200mg)のACN(10mL)中での溶液に、THF(1mL)中の、TMSCN(102mg)とTBAFの1N溶液とが添加された。該反応混合物が、加熱して5分間還流されて、アンモニアの希釈された水性溶液中に注がれ、EtOAcで抽出され、そして減圧下で濃縮された。粗生成物が、ヘプタン中の20％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、90mgの2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]アセトニトリルを得た。MS(ES+)  m/z  237.0  [M+H]+
【０２０５】
v)  先の工程で得られた生成物(90mg)に、水性15％(w/w)のNaOH溶液(2.5mL)が添加された。該反応混合物は、30分間、還流された。RTに冷やされた後に、水及び水性の2N  HCl溶液(3mL)が添加され、そしてそれがエーテルで3回、次にEtOAcで2回抽出された。該抽出物が、減圧下で濃縮され、DCM中に入れられ、撥水性フィルター・カートリッジ上で濾過され、そして減圧下で濃縮され、70mgの期待された生成物を得た。MS(ES+)  m/z  256.0  [M+H]+
【０２０６】
構築ブロックII-2
【０２０７】
II-2：2-[6-[(2-メチルシクロプロピル)メチルスルホニル]-3-ピリジル]酢酸
【０２０８】
【化３】
2018516938.tif 000023
【０２０９】
i)  5-ブロモピリジン-2-チオール(600mg)及びK2CO3(881mg)のACN(10mL)中での懸濁液に、1-(ブロモメチル)-2-メチル-シクロプロパン(545mg)及びDMF(2mL)が滴下された。RTで2時間撹拌後、Et2O(100mL)が該反応混合物に添加され、そして有機相が、水(100mL)で、塩水(100mL)で洗われ、Na2SO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、790mgの5-ブロモ-2-[(2-メチルシクロプロピル)メチルスルファニル]ピリジンを得た。該粗生成物は、更なる精製無しに次の工程において使用された。MS(ES+)  m/z  258.1，260.1  [M+H]+
【０２１０】
ii)  先の工程で得られた生成物(790mg)の無水のDMF(5mL)中での、マイクロ波チューブ内に置かれた溶液に、tert-ブチル-(1-メトキシビニルオキシ)-ジメチルシラン(1.19g)及びフッ化亜鉛(160mg)が添加された。該反応混合物は脱ガスされ、そしてビス(tri-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(156mg)が添加された。該チューブが密閉にされ、そして45分間、マイクロ波照射下で100℃に加熱された。該反応混合物は、EtOAc(50mL)上に注がれ、そして有機相が水(2×50mL)、塩水(50mL)で洗われ、Na2SO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、シクロヘキサン中の0％〜30％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、520mgの2-[6-[(2-メチルシクロプロピル)メチルスルファニル]-3-ピリジル]酢酸メチルを得た。MS(ES+)  m/z  252.2  [M+H]+
【０２１１】
iii)  先の工程で得られた生成物(520mg)のDCM(10mL)中での冷やされた(0℃)溶液に、mCPBA(1.02g)少量ずつ添加された。RTで一晩撹拌後、NaHCO3(50mL)の飽和水性溶液が添加され、そして該混合物が15分間撹拌され、続いてDCM(80mL)及びNaHCO3の飽和水性溶液(50mL)が添加された。有機相が分離され、Na2SO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、シクロヘキサン中の0〜60％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、430mgの2-[6-[(2-メチルシクロプロピル)メチルスルホニル]-3-ピリジル]酢酸メチルを得た。MS(ES+)  m/z  284.0  [M+H]+
【０２１２】
iv)  NaOHの1N水性溶液(1.5mL)が、先の工程で得られた生成物(430mg)のTHF(8mL)及びMeOH(2mL)中での溶液に添加され、そして該混合物が、RTで、一晩撹拌された。水(20mL)及びDCM(50mL)が添加され、そして有機相が捨てられた。水性相が、1NのHClを用いて酸性化され、そしてDCM(3×50mL)で抽出された。合わせられた有機相がNa2SO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、350mgの期待された生成物を得た。MS(ES+)  m/z  270.1  [M+H]+
【０２１３】
化合物II-2について記載した手順と類似の手順に従って、下記の化合物が調製された。
【０２１４】
II-3：2-[6-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチルスルホニル]-3-ピリジル]酢酸
【０２１５】
【化４】
2018516938.tif 000024
【０２１６】
II-4：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-4-メチル-3-ピリジル]酢酸
【０２１７】
【化５】
2018516938.tif 000025
【０２１８】
II-5：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-2-メチル-3-ピリジル]酢酸
【０２１９】
【化６】
2018516938.tif 000026
【０２２０】
II-6：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-5-メチル-3-ピリジル]酢酸
【０２２１】
【化７】
2018516938.tif 000027
【０２２２】
構築ブロックIII-1〜III-8
【０２２３】
III-1：2-(4-アミノフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-ペンタン-2-オール
【０２２４】
【化８】
2018516938.tif 000028
【０２２５】
i)  1-(4-ブロモフェニル)ブタン-1-オン(1.0g)のトルエン及びDCM(2mL，9：10)の混合物中での溶液に、TMSCF3(0.65mL)が添加された。この懸濁液に、CsF(67mg)が添加された。数分後、発熱反応が始まり、そして該反応混合物は完了するまで更に30分間攪拌された。該反応混合物は、水の添加によってクエンチされた。有機相が、水、塩水で洗われ、MgSO4で乾燥され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、ヘプタン中の0％〜40％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、1.5gの[1-(4-ブロモフェニル)-1-(トリフルオロメチル)ブトキシ]-トリメチルシランを得た。
【０２２６】
ii)  先の工程で得られた生成物(1.5g)のNMP(4mL)中での溶液に、Cu2O(30mg)及び水性NH4OH溶液(4mL)が添加された。該反応混合物は、マイクロ波中、80℃で、15時間撹拌された。青色の反応混合物が水中に注がれ、そして生成物がEtOAcで抽出された。有機相が水、塩水で洗われ、そしてMgSO4で乾燥され、そして減圧下で濃縮されて、期待された化合物を得た。該粗生成物は、更なる精製無しに使用された。MS(ES+)  m/z  234.1  [M+H]+
【０２２７】
実施例III-1について記載した手順と類似の手順に従って、下記の化合物が調製された。.
【０２２８】
III-2：2-(4-アミノフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-ペンタン-2-オール
【０２２９】
【化９】
2018516938.tif 000029
【０２３０】
III-3：2-(4-アミノフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-5-メチル-ヘキサン-2-オール
【０２３１】
【化１０】
2018516938.tif 000030
【０２３２】
III-4：2-(4-アミノフェニル)-3-シクロペンチル-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オール
【０２３３】
【化１１】
2018516938.tif 000031
【０２３４】
III-5：2-(4-アミノフェニル)-3-シクロヘキシル-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オール
【０２３５】
【化１２】
2018516938.tif 000032
【０２３６】
III-6：1-(4-アミノフェニル)-1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロ-エタノール
【０２３７】
【化１３】
2018516938.tif 000033
【０２３８】
III-7：2-(6-アミノ-3-ピリジル)-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オール
【０２３９】
【化１４】
2018516938.tif 000034
【０２４０】
III-8：2-(4-アミノフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-ブタン-2-オール
【０２４１】
【化１５】
2018516938.tif 000035
【０２４２】
構築ブロックIII-9〜III-11
【０２４３】
III-9：4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(オキセタン-3-イルメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)エチル]アニリン
【０２４４】
【化１６】
2018516938.tif 000036
【０２４５】
2-(4-アミノフェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(500mg)及びオキセタン-3-イルメタノール(177mg)のTHF(5mL)中での-10℃に冷やされた溶液に、PPh3(1.01g)及び液滴DIAD(0.760mL)が連続的に添加された。該反応混合物は、RTで、一晩撹拌され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、ヘプタン中の20％〜40％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、389mgの4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(オキセタン-3-イルメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)エチル]アニリンを得た。MS(ES+)  m/z  330.1  [M+H]+
【０２４６】
化合物III-9について記載した手順と類似の手順に従って、下記の化合物が調製された。
【０２４７】
III-10：4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メトキシエトキシ)-1-(トリフルオロメチル)エチル]アニリン
【０２４８】
【化１７】
2018516938.tif 000037
【０２４９】
III-11：4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)-1-(トリフルオロメチル)エチル]アニリン
【０２５０】
【化１８】
2018516938.tif 000038
【０２５１】
構築ブロックIII-12
【０２５２】
III-12：(4-アミノフェニル)-ジシクロプロピル-メタノール
【０２５３】
【化１９】
2018516938.tif 000039
【０２５４】
i)  -78℃で、窒素雰囲気下、tert-ブチルN-(4-ブロモフェニル)カルバメート(20.1g)の乾燥THF(400mL)中での溶液に、n-BuLi(59.1mL，ヘキサン中2.5M)が滴下された。-78℃で2時間撹拌後、ジシクロプロピルmエタノン(9.28mL)が滴下され、そして該反応混合物は、RTで、一晩ゆっくりと温められた。引き続き、該反応混合物は、飽和水性NH4Cl溶液(200mL)の添加によってクエンチされた。該相は分離され、そして水性相がEtOAc(2×200mL)で抽出された。合わせられた有機抽出物が、塩水で洗われ、Na2SO4で乾燥され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、DCMを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、16.5gのtert-ブチルN-[4-[ジシクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]フェニル]カルバメートを得た。
【０２５５】
ii)  窒素雰囲気下で、先の工程で得られた生成物(16.5g)の乾燥THF(200mL)中での溶液に、THF(82mL)中のTBAFの1M溶液がRTで添加された。該反応混合物は、一晩、80℃で撹拌された。次の日、THF(103mL)中のTBAFの1M溶液が添加され、そして該反応混合物が、一晩、80℃で撹拌された。次の日、該反応混合物が体積の半分に濃縮され、THF(120mL)中のTBAFの1M溶液が添加され、そして該反応混合物が、一晩、80℃で撹拌された。RTに冷やされた後、該反応混合物は、水(900mL)及び飽和水性Na2CO3溶液(100mL)の混合物でクエンチされ、そしてEtOAc(3×300mL)で抽出された。合わせられた有機相が、塩水で洗われ、Na2SO4で乾燥され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、n-ヘプタン中の5％〜40％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、7.8gの期待された化合物を得た。MS(ES+)  m/z  186.1  [(M-18)+H]+
【０２５６】
1HNMR (500 MHz, CDCl3) ：δ7.40-7.34 (m, 2H), 6.67-6.62 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.39 (s, 1H), 1.26-1.11 (m,2H), 0.57-0.45 (m, 4H), 0.39-0.32 (m, 4H).
【０２５７】
構築ブロックIII-13
【０２５８】
III-13：1-(4-アミノフェニル)-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニル-エタノール塩酸塩
【０２５９】
【化２０】
2018516938.tif 000040
【０２６０】
i)  -78℃で、窒素雰囲気下、tert-ブチルN-(4-ブロモフェニル)カルバメート(1.0g)の乾燥THF(20mL)中での溶液に、n-BuLi(3.7mL，ヘキサン中2.5M)が滴下された。-78℃で2時間撹拌後、2,2,2-トリフルオロ-1-フェニル-エタノン(0.7g)が滴下され、そして該反応混合物は、RTで、一晩ゆっくりと温められた。該反応混合物は、飽和水性NH4Cl溶液(200mL)の添加によってクエンチされた。該相は分離され、そして水性相がEtOAc(2×200mL)で抽出された。合わせられた有機抽出物が、塩水で洗われ、Na2SO4で乾燥され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製され、384mgのtert-ブチルN-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)フェニル]カルバメートを得た。
【０２６１】
ii)  窒素雰囲気下で、先の工程で得られた生成物(379mg)のDCM(10mL)中での溶液に、塩化水素(1.29mL，ジオキサン中4N)が添加された。該反応混合物は、RTで、一晩撹拌された。次の日、塩化水素(1.29mL，ジオキサン中4N)が添加され、そして該反応混合物が、RTで、2日間撹拌された。次に、該反応混合物は、減圧下で濃縮され、そして固体がDCM中で懸濁され、そして減圧下で再び濃縮されて、293mgの期待された化合物を得た。MS(ES+)  m/z  268.0  [M+H]+
【０２６２】
構築ブロックIV-1〜IV-9
【０２６３】
IV-1：2-(5-ブロモ-2-ピリジル)-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０２６４】
【化２１】
2018516938.tif 000041
【０２６５】
i)  2-(5-ブロモピリジン-2-イル)酢酸(500mg)のDCM(4mL)中での溶液に、2-(4-アミノフェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-プロパン-2-オール(625mg)、EDCI(476mg)及びDMAP(57mg)が添加された。該反応混合物は、RTで、1時間撹拌され、水中に注がれ、撥水性フィルター・カートリッジ上で濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、n-ヘプタン中の10％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製され、続いてエーテル／ペンタンでで摩砕されて、820mgの期待された化合物を得た。MS(ES+)  m/z  456.9  [M+H]+
【０２６６】
化合物IV-1について記載した手順と類似の手順に従って、適切な構築ブロックIII又は任意の商業的に入手可能なものを用いて、下記の化合物が調製された。
【０２６７】
IV-2：2-(5-ブロモ-2-ピリジル)-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-イソプロポキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０２６８】
【化２２】
2018516938.tif 000042
【０２６９】
IV-3：2-(5-ブロモ-2-ピリジル)-N-[3-メチル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０２７０】
【化２３】
2018516938.tif 000043
【０２７１】
IV-4：2-(5-ブロモ-2-ピリジル)-N-[3-フルオロ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０２７２】
【化２４】
2018516938.tif 000044
【０２７３】
IV-5：2-(5-ブロモ-2-ピリジル)-N-[4-[ジシクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]フェニル]アセトアミド
【０２７４】
【化２５】
2018516938.tif 000045
【０２７５】
IV-6：2-(5-ブロモ-2-ピリジル)-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０２７６】
【化２６】
2018516938.tif 000046
【０２７７】
IV-7：2-(5-クロロピラジン-2-イル)-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０２７８】
【化２７】
2018516938.tif 000047
【０２７９】
IV-8：2-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０２８０】
【化２８】
2018516938.tif 000048
【０２８１】
IV-9：2-(6-クロロピラダジン-3-イル)-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-トリエチルシリルオキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０２８２】
【化２９】
2018516938.tif 000049
【０２８３】
i)  2-(4-アミノフェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-プロパン-2-オール(2g)のDMF(50mL)中での溶液に、クロロ(トリエチル)シラン(1.74g)及びDBU(1.84g)が滴下された。RTで2時間撹拌後、該反応混合物が、水及びEt2Oの添加によってクエンチされた。複数の相が分離され、そして水性相がEt2Oで2回抽出された。合わせられた有機抽出物は、減圧下で濃縮され、そして残渣がDCMに入れられ、水で洗われ、撥水性フィルター・カートリッジ上で濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、n-ヘプタン中の5％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、1.9gの4-[2,2,2-トリフルオロ-1-トリエチルシリルオキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]アニリンを得た。MS(ES+)  m/z  374.1  [M+H]+
【０２８４】
ii)  トリメチルアルミニウムハイドライド(2.49mL，トルエン中2M)が、先の工程で得られた生成物(1.86g)のトルエン(50mL)中での溶液に添加され、そして該反応混合物が、2-(6-クロロピラダジン-3-イル)酢酸エチル(500mg)を添加する前に、RTで、30分間撹拌された。該反応混合物は、2時間還流され、次にRTに冷やされ、そして一晩撹拌された。それは、水及びEtOAcの混合物上に注がれ、そしてKH2PO4の飽和水性溶液を添加することによってクエンチされた。有機相が回収され、水で洗われ、減圧下で濃縮され、そして残渣がDCM中に入れられ、水で洗われ、撥水性フィルター・カートリッジ上で濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、n-ヘプタン中の10％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、375mgの期待された生成物を得た。MS(ES+)  m/z  528.1  [M+H]+
【０２８５】
構築ブロックV-1
【０２８６】
V-1：シクロプロピルメタンスルフィン酸ナトリウム
【０２８７】
【化３０】
2018516938.tif 000050
【０２８８】
i)  Na2SO3(414mg)の水(1.3mL)中での溶液が、RTで、10分間撹拌された。結果として生じた混合物に、NaHCO3(547mg)が添加された。50℃で1時間撹拌後、シクロプロピルメタンスルホニルクロリド(430mg)が滴下された。該反応混合物が、50℃で、4時間撹拌された。水が、アルゴンをどっと流すことによって蒸発された。残渣が、高真空下で乾燥された。該残渣がMeOH(1.3mL)中に入れられ、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、380mgの期待された化合物を得た。MS(ES+)  m/z  120.9  [M+H]+
【０２８９】
実施例1〜27：
【０２９０】
1：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０２９１】
【化３１】
2018516938.tif 000051
【０２９２】
i)  酸II-1(55mg)のDCM(4mL)中での溶液に、2-(4-アミノフェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-プロパン-2-オール(59mg)、EDCI(44mg)、及びDMAP(5mg)が添加された。該反応混合物が、RTで、1時間撹拌された。DCM及び水が添加され、そして該混合物が撥水性フィルター・カートリッジ上で濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、n-ヘプタン中の10％〜50％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製され、続いてエーテル／ペンタンで摩砕されて、45mgの期待された化合物を得た。MS(ES+)  m/z  497.0  [M+H]+
【０２９３】
2018516938.tif 000052
【０２９４】
実施例1について記載した手順と類似の手順に従って、適切な構築ブロックII及びIII又は任意の商業的に入手可能なものを用いて、下記の化合物が調製された。
【０２９５】
2：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０２９６】
【化３２】
2018516938.tif 000053
【０２９７】
2018516938.tif 000054
【０２９８】
3：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[3-メチル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０２９９】
【化３３】
2018516938.tif 000055
【０３００】
4：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[3-フルオロ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０３０１】
【化３４】
2018516938.tif 000056
【０３０２】
5：N-[3-クロロ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]-2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]アセトアミド
【０３０３】
【化３５】
2018516938.tif 000057
【０３０４】
6：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[3-メトキシ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０３０５】
【化３６】
2018516938.tif 000058
【０３０６】
7：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[2-メチル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０３０７】
【化３７】
2018516938.tif 000059
【０３０８】
8：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[2-フルオロ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０３０９】
【化３８】
2018516938.tif 000060
【０３１０】
9：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[2-メトキシ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０３１１】
【化３９】
2018516938.tif 000061
【０３１２】
10：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[5-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]-2-ピリジル]アセトアミド
【０３１３】
【化４０】
2018516938.tif 000062
【０３１４】
11：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)ブチル]フェニル]アセトアミド
【０３１５】
【化４１】
2018516938.tif 000063
【０３１６】
12：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[1-ヒドロキシ-3-メチル-1-(トリフルオロメチル)ブチル]フェニル]アセトアミド
【０３１７】
【化４２】
2018516938.tif 000064
【０３１８】
13：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[1-ヒドロキシ-4-メチル-1-(トリフルオロメチル)ペンチル]フェニル]アセトアミド
【０３１９】
【化４３】
2018516938.tif 000065
【０３２０】
14：N-[4-(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)フェニル]-2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]アセトアミド
【０３２１】
【化４４】
2018516938.tif 000066
【０３２２】
15：N-[4-[1-(シクロペンチルメチル)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル]フェニル]-2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]アセトアミド
【０３２３】
【化４５】
2018516938.tif 000067
【０３２４】
16：N-[4-[1-(シクロヘキシルメチル)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル]フェニル]-2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]アセトアミド
【０３２５】
【化４６】
2018516938.tif 000068
【０３２６】
17：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-2-ピリジル]アセトアミド
【０３２７】
【化４７】
2018516938.tif 000069
【０３２８】
18：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[ジシクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]フェニル]アセトアミド
【０３２９】
【化４８】
2018516938.tif 000070
【０３３０】
19：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)フェニル]アセトアミド
【０３３１】
【化４９】
2018516938.tif 000071
【０３３２】
20：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)プロピル]フェニル]アセトアミド
【０３３３】
【化５０】
2018516938.tif 000072
【０３３４】
2018516938.tif 000073
【０３３５】
実施例20の2つのエナンチオマーが、カラムChiralpak  AD  20μm，76.5×350mm、及び移動相，EtOH：MeOH：TEA  60：40：0.1，300mL/／分，254nmでのUV検出を用いたキラルクロマトグラフィーによって分離された。
【０３３６】
225mgのラセミ体から開始して、濃縮後、104mgの(-)-2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)プロピル]フェニル]アセトアミド(溶出されるべき最初の異性体)及び116mgの(+)-2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)プロピル]フェニル]アセトアミドが得られた。
【０３３７】
(-)-20：(-)-2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)プロピル]フェニル]アセトアミド
旋光度：[a]D20＝-7.31°  (c＝0.2152，DMSO)
【０３３８】
(+)-20：(+)-2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)プロピル]フェニル]アセトアミド
旋光度：[a]D20＝+13.56°  (c＝0.2644，DMSO)
【０３３９】
21：2-[6-[(2-メチルシクロプロピル)メチルスルホニル]-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０３４０】
【化５１】
2018516938.tif 000074
【０３４１】
2018516938.tif 000075
【０３４２】
22：2-[6-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチルスルホニル]-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０３４３】
【化５２】
2018516938.tif 000076
【０３４４】
2018516938.tif 000077
【０３４５】
実施例22の2つのエナンチオマーが、カラムChiralpak  AD  10μm，30×250mm、及び移動相，CO2：EtOH：TEA  75：25：0.1，120mL／分，254nmでのUV検出，及び35℃のカラム温度を用いたキラルクロマトグラフィーによって分離された。
【０３４６】
340mgのラセミ体から開始して、116.5mgの(+)-2-[6-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチルスルホニル]-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド(溶出されるべき最初の異性体)及び119.5mgの(-)-2-[6-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチルスルホニル]-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミドが得られた。
【０３４７】
(+)-22：(+)-2-[6-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチルスルホニル]-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
旋光度：[a]D20＝+19.34°  (c＝0.3872，DMSO)
【０３４８】
(-)-22：(-)-2-[6-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチルスルホニル]-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
旋光度：[a]D20＝-10.14°  (c＝0.4406，DMSO)
【０３４９】
23：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-4-メチル-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０３５０】
【化５３】
2018516938.tif 000078
【０３５１】
24：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-2-メチル-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０３５２】
【化５４】
2018516938.tif 000079
【０３５３】
25：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-5-メチル-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０３５４】
【化５５】
2018516938.tif 000080
【０３５５】
26：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(オキセタン-3-イルメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０３５６】
【化５６】
2018516938.tif 000081
【０３５７】
2018516938.tif 000082
【０３５８】
27：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メトキシエトキシ)-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０３５９】
【化５７】
2018516938.tif 000083
【０３６０】
2018516938.tif 000084
【０３６１】
実施例28：
【０３６２】
28：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０３６３】
【化５８】
2018516938.tif 000085
【０３６４】
i)  実施例1について記載した手順と類似の手順に従って、適切な構築ブロックII-1(65mg)及びIII-11(99mg)を用いて、粗生成物が、EtOAc及びジイソプロピルエーテルで連続的に粉砕されて、65mgの2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)-3-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミドを得た。MS(ES+)  m/z  647.4  [M+Na]+
【０３６５】
ii)  先の工程で得られた生成物(55mg)のメタノール(3mL)中での溶液に、PTSA(18mg)が添加された。該反応混合物が、RTで、1.5時間撹拌され、そして次に減圧下で濃縮された。残渣が、n-ヘプタン中の60％〜80％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、40mgの期待された化合物を得た。MS(ES+)  m/z  541.1  [M+H]+
【０３６６】
2018516938.tif 000086
【０３６７】
実施例9〜35：
【０３６８】
29：2-[5-(シクロプロピルメチルスルホニル)-2-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０３６９】
【化５９】
2018516938.tif 000087
【０３７０】
i)  構築ブロックIV-1(250mg)のDMSO(3mL)中での溶液に、シクロプロピルメタンスルフィン酸ナトリウムV-1(113mg)、(+/-)-トランス-1,2-ジアミノシクロヘキサン(26μL)、及び銅(I)トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体(46mg)が添加された。結果として生じた混合物が、密閉管中、マイクロ波照射下で、45分間、125℃に加熱された。該反応混合物は、水／エーテルに注がれ、そしてエーテルで抽出された。該抽出物は、減圧下で濃縮され、DCM／水中に入れられ、撥水性フィルター・カートリッジ上で濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、n-ヘプタン中の5％〜100％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製され、続いてエーテル／ペンタンで摩砕されて、95mgの期待された化合物を得た。MS(ES+)  m/z  497.0  [M+H]+
【０３７１】
2018516938.tif 000088
【０３７２】
実施例29について記載した手順と類似の手順に従って、適切な構築ブロックIV及びV-1を用いて、下記の化合物が調製された。
【０３７３】
30：2-[5-(シクロプロピルメチルスルホニル)-2-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-イソプロポキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０３７４】
【化６０】
2018516938.tif 000089
【０３７５】
2018516938.tif 000090
【０３７６】
31：2-[5-(シクロプロピルメチルスルホニル)-2-ピリジル]-N-[3-メチル-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０３７７】
【化６１】
2018516938.tif 000091
【０３７８】
32：2-[5-(シクロプロピルメチルスルホニル)-2-ピリジル]-N-[3-フルオロ-4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０３７９】
【化６２】
2018516938.tif 000092
【０３８０】
33：2-[5-(シクロプロピルメチルスルホニル)-2-ピリジル]-N-[4-[ジシクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]フェニル]アセトアミド
【０３８１】
【化６３】
2018516938.tif 000093
【０３８２】
2018516938.tif 000094
【０３８３】
34：2-[5-(シクロプロピルメチルスルホニル)-2-ピリジル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０３８４】
【化６４】
2018516938.tif 000095
【０３８５】
35：2-[5-(シクロプロピルメチルスルホニル)ピリミジン-2-イル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０３８６】
【化６５】
2018516938.tif 000096
【０３８７】
2018516938.tif 000097
【０３８８】
実施例36：
【０３８９】
36：2-[5-(シクロプロピルメチルスルホニル)ピラジン-2-イル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０３９０】
【化６６】
2018516938.tif 000098
【０３９１】
i)  MeOH(5mL)に、ナトリウム(17mg)が添加された。結果として生じた混合物が、完全な溶解まで撹拌され、そしてシクロプロピルメタンチオール(64mg)が添加された。10分間撹拌後、構築ブロックIV-7(300mg)が添加された。結果として生じた混合物が、密閉管中、1時間、85℃に加熱され、次に、水／塩水中に注がれ、そしてエーテルで2回抽出された。該抽出物は、減圧下で濃縮され、DCM／水中に入れられ、撥水性フィルター・カートリッジで濾過され、そして減圧下で濃縮されて、330mgの2-[5-(シクロプロピルメチルスルホニル)ピラジン-2-イル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミドを得た。MS(ES+)  m/z  466.0  [M+H]+
【０３９２】
ii)  先の工程で得られた生成物(330mg)のDCM(20mL)中での冷やされた(0℃)溶液に、mCPBA(245mg)が少量ずつ添加された。RTで一晩撹拌後、追加のmCPBA(172mg)が添加された。該混合物は、減圧下で濃縮されて、n-ヘプタン中の5％〜100％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、160mgの期待された化合物を得た。MS(ES+)  m/z  498.0  [M+H]+
【０３９３】
2018516938.tif 000099
【０３９４】
実施例37：
【０３９５】
37：2-[6-(シクロプロピルメチルスルホニル)ピラダジン-3-イル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０３９６】
【化６７】
2018516938.tif 000100
【０３９７】
i)  MeOH(5mL)が、ナトリウム(16mg)に添加された。結果として生じた混合物が、完全な溶解まで撹拌されて、そしてシクロプロピルメタンチオール(62mg)が添加された。10分間撹拌後、構築ブロックIV-9(300mg)が添加された。結果として生じた混合物が、密閉管中、2時間、85℃に加熱され、次に、水／塩水中に注がれ、そしてエーテルで2回抽出された。該抽出物は、減圧下で濃縮され、DCM／水中に入れられ、撥水性フィルター・カートリッジで濾過され、そして減圧下で濃縮され、そしてn-ヘプタン中の30％〜40％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、130mgの2-[6-(シクロプロピルメチルスルファニル)ピラダジン-3-イル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミドを得た。MS(ES+)  m/z  466.1  [M+H]+
【０３９８】
ii)  先の工程で得られた生成物(130mg)のDCM(13mL)中での冷やされた(0℃)溶液に、mCPBA(138mg)が少量ずつ添加された。0℃で35分間撹拌後、DCM／水が、塩水に添加された。水性相が、分離され、そしてDCMで2回抽出された。合わせられた有機抽出物が、減圧下で濃縮され、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、15mgの期待された化合物を得た。MS(ES+)  m/z  498.1  [M+H]+
【０３９９】
2018516938.tif 000101
【０４００】
実施例38：
【０４０１】
38：2-[2-(シクロプロピルメチルスルホニル)ピリミジン-5-イル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミド
【０４０２】
【化６８】
2018516938.tif 000102
【０４０３】
i)  K2CO3(723mg)、ブロモメチルシクロプロパン(297mg)、及び1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン(56mg)が、5-ブロモ-1H-ピリミジン-2-チオン(400mg)のトルエン(30mL)中での溶液に添加された。該混合物は還流され、次に減圧下で濃縮された。残渣が、DCM中に入れられ、水で洗われ、撥水性フィルター・カートリッジ上で濾過され、そして濾過物が減圧下で濃縮された。残渣が、n-ヘプタン中の10％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、470mgの5-ブロモ-2-(シクロプロピルメチルスルファニル)ピリミジンを得た。MS(ES+)  m/z  244.9  [M+H]+
【０４０４】
ii)  先の工程で得られた生成物(470mg)の無水のDMF(4mL)、マイクロ波チューブ内に置かれた溶液に、tert-ブチル-(1-メトキシビニルオキシ)-ジメチルシラン(722mg)及びZnF2(99mg)が添加された。該反応混合物は脱ガスされ、そしてPd(PtBu3)2(98mg)が添加された。該チューブが密閉にされ、そして45分間、マイクロ波照射下で100℃に加熱された。該反応混合物は、水上に注がれ、そして水性相がイソプロピルエーテルで抽出された。合わせられた有機抽出物が減圧下で濃縮され、そして残渣がDCM中に入れられ、水で洗われ、撥水性フィルター・カートリッジで濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、n-ヘプタン中の5％〜20％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、170mgの2-[2-(シクロプロピルメチルスルファニル)ピリミジン-5-イル]酢酸メチルを得た。MS(ES+)  m/z  239.1  [M+H]+
【０４０５】
iii)  2NのNaOH(533μL)が、先の工程で得られた生成物(127mg)のTHF(4mL)及びMeOH(1mL)中での溶液に添加され、そして該混合物が、RTで、30分間撹拌された。水及びDCMが添加され、そして有機相が水で抽出され、次に捨てられた。水性相が2NのHCl(0.6mL)を用いて酸性化され、DCMで抽出され、撥水性フィルター・カートリッジ上で濾過され、そして減圧下で濃縮されて、115mgの2-[2-(シクロプロピルメチルスルファニル)ピリミジン-5-イル]酢酸を得た。MS(ES+)  m/z225.1  [M+H]+
【０４０６】
iv)  先の工程で得られた生成物(98mg)のDCM(30mL)中での溶液に、2-(4-アミノフェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-プロパン-2-オール(113mg)、EDCI(85mg)、及びDMAP(11mg)が添加された。該反応混合物が、RTで、１時間撹拌され、水及びDCMの混合物上に注がれ、撥水性フィルター・カートリッジ上で濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、n-ヘプタン中の10％〜20％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、160mgの2-[2-(シクロプロピルメチルスルファニル)ピリミジン-5-イル]-N-[4-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]アセトアミドを得た。MS(ES+)  m/z  466.1  [M+H]+
【０４０７】
v)  先の工程で得られた生成物(156mg)のDCM(30mL)及びTHF(1mL)中での冷やされた(0℃)溶液冷やされた溶液に、mCPBA(165mg)が少しずつ添加された。30分撹拌後、氷浴が除かれ、そして該混合物がさらに１時間30分撹拌された。mCPBA(40mg)が添加され、そして撹拌が1時間の間続けられた。NaHCO3(30mL)の飽和水性溶液が添加され、そして該混合物が20分間撹拌された。有機相が分離され、撥水性フィルター・カートリッジ上で濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、n-ヘプタン中の20％のEtOAcを溶離液として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製されて、続いてエーテル／ペンタン中でで摩砕されて、135mgの期待された化合物を得た。MS(ES+)  m/z  498.1  [M+H]+
【０４０８】
2018516938.tif 000103
【０４０９】
実施例39
【０４１０】
RORγ  GAL4レポーター遺伝子アッセイ
【０４１１】
実施例の阻害剤1〜38がRORγ  GAL4レポーター遺伝子アッセイにおいて、RORγ活性を阻害する能力について試験された。アッセイ手順及び結果が以下に記載される。
【０４１２】
RORγ  GAL4レポーター遺伝子アッセイの説明
【０４１３】
293FT細胞におけるRORγの阻害を決定するために、ルシフェラーゼ読み出しを使用するGAL4ワンハイブリッドレポーターシステムが確立された。発現ベクターpFN26A(Promega)及び標準組み換えDNAクローニング方法を使用して、RORγリガンド結合ドメイン(LBD：ligand-binding  domain)が酵母GAL4  DNA結合ドメイン(DBD：DNA  binding  domain)に融合され、そしてヒトサイトメガロウイルス(CMV：human  cytomegalovirus)最初期プロモーターの制御下に置かれた。アッセイにおける対照として役立つために、上記GAL4-DBDが単純ヘルペスウイルスタンパク質16(VP16：virus  protein  16)（構成型転写アクチベーター）に融合されるところの同様のベクターが生成された。
【０４１４】
化合物のRORγに対する阻害効果をモニターするために、転写レポーター構築物が使用された。pGL4.35ベクター(Promega)は、GAL4上流アクチベーター配列(UAS)の９コピーを含む。この配列は、例えば上述したGAL4-RORγ-LBD及びGAL4-VP16発現ベクターによって発現されるとき、GAL4  DNA結合ドメインを含む融合タンパク質の結合に応答してルシフェラーゼレポーター遺伝子luc2Pの転写を駆動する。GAL4融合タンパク質にルシフェラーゼレポーターの発現を駆動させるために、標準的なトランスフェクション技術を使用して、pGL4.35発現ベクター及び適切なGAL4融合タンパク質発現ベクターが293FT細胞においてバルクトランスフェクションされた。
【０４１５】
トランスフェクションの翌日、細胞が96ウェルプレートに播種され、試験化合物が添加され、そして上記プレートが一晩インキュベートされた。次いで、ルシフェラーゼ検出試薬及び蛍光読み取りを使用して、ホタルルシフェラーゼ活性が定量された。
【０４１６】
アッセイの詳細な説明
【０４１７】
293FT細胞(Invitrogen)が、GAL4融合タンパク質発現ベクター(上述)及び転写レポーター構築物(pGL4.35，Promega)でトランスフェクションされた。60μLのTransIT-293トランスフェクション試薬(Mirus  Bio)が1500μlのOpti-MEMI  Reduced  Serum  Medium(Invitrogen)に滴下され、そして室温(RT)で5〜20分間インキュベートされた。1500μLのこの試薬混合物が5μgのGAL4融合タンパク質発現ベクター及び5μgの転写レポーター構築物に添加され、そしてRTで、20分間インキュベートされた。
【０４１８】
293FT細胞をT75フラスコから採取するために、最初に培養培地が細胞から取り除かれた。次いで、該細胞がリン酸緩衝食塩水(PBS)(Lonza)で洗われ、その後、PBSが除去された。該細胞を解離するために、1mlのTrypLE  Express(Invitrogen)が上記フラスコに添加され、次いで該細胞が視覚的に分離し始めるまで、RTでインキュベートされた。該細胞が、5mLのアッセイ培地(DMEM培養培地(Lonza)、10％透析FBS(Invitrogen)及びPen／Strep(Lonza))中に集められて、単細胞懸濁物を達成した。10x106の細胞が沈降され、そして10mLのアッセイ培地中に再懸濁された。次いで、該細胞懸濁物がトランスフェクション混合管に添加された後、全体としてT75フラスコ(Greiner)に移され、次いで37℃及び5％CO2で、一晩(16〜24時間)インキュベートされた。
【０４１９】
化合物のスクリーニングのために、該細胞が採取され(上述)、そしてカウントされた。13x106の細胞が沈降され、上清が吸引され、該細胞が17.3mLのアッセイ培地に再懸濁されて、0.75x106細胞／mLの細胞懸濁物を得た。1ウェルにつき80μLの細胞懸濁物(60,000細胞)が、白色で平底の組織培養処理された96ウェルスクリーニングプレート(Greiner)に播種された。
【０４２０】
試験化合物が、10mMジメチルスルホキシド(DMSO)ストック溶液から出発して、DMSOでの逐次稀釈で500x最終試験濃度に稀釈された。次いで、これらの溶液が、アッセイ培地での２回の１０倍稀釈工程において、5x最終試験濃度に稀釈された。5x試験化合物溶液の最終DMSO濃度は1％であった。5x試験化合物溶液の20μLが、予め80μlの細胞懸濁物で播種された96ウエルプレートの各試験ウエルに添加されて、0.2％DMSOを有する最終試験濃度を結果した。
【０４２１】
上記プレートが、37℃及び5％CO2で、一晩(16〜24時間)インキュベートされた。
【０４２２】
ルシフェラーゼ読み取りのために、ルシフェラーゼ試薬(Britelite  Plus，Perkin  Elmer)がRTにされた。スクリーニングプレートの各試験ウェルに、100μLの2.5倍稀釈されたBritelite  Plus試薬が添加され、次いでRTで10分間インキュベートされた。ルシフェラーゼ蛍光信号がWallac  Victor  Microplate  Reader(Perkin  Elmer)を使用して測定された。
【０４２３】
試験化合物のための50％阻害濃度(IC50)値が、GraphPad  Prismソフトウエア(GraphPad  Software)を使用して、ルシフェラーゼ信号から計算された。
【０４２４】
式Iの全ての例示的な化合物(実施例1〜39)が、5超の平均pIC50値を有することが期待される。
【０４２５】
実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、19、20、(-)-20、(+)-20、(-)-22、23、24、26、27、28、29、30、33、34、35、37、及び38が、6以上の平均pIC50値を有することが分かった。
【０４２６】
実施例1、2、3、4、5、8、12、19、27、29、30及び34が、7以上の平均pIC50値を有することが分かった。
【国際調査報告】
2018516938.tif 000106
2018516938.tif 000107