(57)【要約】  本発明は、（３ＲＳ）−３−［（２ＳＲ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロジニウム  ブロマイドを、工業的規模での生産に適し更に高収率且つ高純度で得られ、効率良く且つ環境的にも優れて製造することができる方法に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリコピロニウムブロマイド又はグリコピロニウムの他の医薬的に許容し得る塩の製造方法であって、少なくとも次の工程：
ａ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートと５−ニトロイソフタル酸とを、有機溶媒／水の混合物中で接触させて、（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート−５−ニトロイソフタル酸塩（化合物ＩＩＩ）を生成させ、
2018501270.tif 000006
（但し、水に対する有機溶媒の比は、多くとも１０：１（Ｖ／Ｖ）であり、５−ニトロイソフタル酸の量は、１モルの１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートに対して少なくとも０．５モルである）、
ｂ）工程ａ）で得られた（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート−５−ニトロイソフタル酸塩をろ過することにより単離し、
ｃ）必要に応じて、工程ｂ）の（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート  ５−ニトロイソフタル酸塩を精製し、
ｄ）工程ｂ）又はｃ）の（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート  ５−ニトロイソフタル酸塩を塩基で処理して、（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン―３−イル―２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（化合物ＩＩ）を得、
e）工程ｄ）の（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートを臭化メチルと接触させてグリコピロニウムブロマイド（化合物Ｉ）を得、
ｆ）必要に応じて、工程ｅ）のグリコピロニウムブロマイドを精製し、
ｇ）必要に応じて、工程ｅ）又はｆ）で得られたグリコピロニウムブロマイドを他の医薬的に許容し得る塩又は共結晶に転化する、
工程を含むことを特徴とする、グリコピロニウムブロマイド又はグリコピロニウムの他の医薬的に許容し得る塩の製造方法。
【請求項２】
請求項１記載のグリコピロニウムブロマイドの製造方法において、工程ａ）における水と混合する有機溶媒は、極性溶媒であることを特徴とする、グリコピロニウムブロマイド又はグリコピロニウムの他の医薬的に許容し得る塩の製造方法。
【請求項３】
請求項１記載のグリコピロニウムブロマイドの製造方法において、工程ａ）における水と混合する有機溶媒は、メタノール、イソプロパノール及びアセトンからなる群より選ばれることを特徴とする、グリコピロニウムブロマイド又はグリコピロニウムの他の医薬的に許容し得る塩の製造方法。
【請求項４】
請求項３記載のグリコピロニウムブロマイドの製造方法において、工程ａ）における水と混合する有機溶媒は、アセトンであることを特徴とする、グリコピロニウムブロマイド又はグリコピロニウムの他の医薬的に許容し得る塩の製造方法。
【請求項５】
請求項１記載のグリコピロニウムブロマイドの製造方法において、水に対する有機溶媒の比は、多くとも７：１（Ｖ／Ｖ）であり、５−ニトロイソフタル酸の量は、１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート１モルに対して、少なくとも０．５モルであることを特徴とする、グリコピロニウムブロマイド又はグリコピロニウムの他の医薬的に許容し得る塩の製造方法。
【請求項６】
請求項５記載のグリコピロニウムブロマイドの製造方法において、水に対する有機溶媒の比は、５：１（Ｖ／Ｖ）であることを特徴とする、グリコピロニウムブロマイド又はグリコピロニウムの他の医薬的に許容し得る塩の製造方法。
【請求項７】
請求項６記載のグリコピロニウムブロマイドの製造方法において、水に対する有機溶媒の比は、４：１（Ｖ／Ｖ）であることを特徴とする、グリコピロニウムブロマイド又はグリコピロニウムの他の医薬的に許容し得る塩の製造方法。
【請求項８】
請求項１乃至７いずれかの項記載のグリコピロニウムブロマイドの製造方法において、工程ｃ）の（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート−５−ニトロイソフタル酸塩の精製は、０℃〜５０℃の温度範囲で実施することを特徴とする、グリコピロニウムブロマイド又はグリコピロニウムの他の医薬的に許容し得る塩の製造方法。
【請求項９】
請求項８記載のグリコピロニウムブロマイドの製造方法において、工程ｃ）の精製は、１５℃〜２５℃の温度範囲で実施することを特徴とする、グリコピロニウムブロマイド又はグリコピロニウムの他の医薬的に許容し得る塩の製造方法。
【請求項１０】
請求項１乃至９いずれかの項記載のグリコピロニウムブロマイドの製造方法において、工程ｄ）の塩基は、金属炭酸塩、金属水酸化物及びトリエチルアミンからなる群より選ばれることを特徴とする、グリコピロニウムブロマイド又はグリコピロニウムの他の医薬的に許容し得る塩の製造方法。
【請求項１１】
請求項１０記載のグリコピロニウムブロマイドの製造方法において、工程ｄ）の塩基は、炭酸カリウム又は水酸化カリウムであることを特徴とする、グリコピロニウムブロマイド又はグリコピロニウムの他の医薬的に許容し得る塩の製造方法。
【請求項１２】
請求項１１記載のグリコピロニウムブロマイドの製造方法において、工程ｄ）の塩基は、炭酸カリウムであることを特徴とする、グリコピロニウムブロマイド又はグリコピロニウムの他の医薬的に許容し得る塩の製造方法。
【請求項１３】
請求項１０乃至１２いずれかの項記載のグリコピロニウムブロマイドの製造方法において、工程ｄ）の塩基は、水溶液であることを特徴とする、グリコピロニウムブロマイド又はグリコピロニウムの他の医薬的に許容し得る塩の製造方法。
【請求項１４】
請求項１乃至１３いずれかの項記載のグリコピロニウムブロマイドの製造方法において、工程ｅ）中、エチルアセテートは、溶媒として用いられることを特徴とする、グリコピロニウムブロマイド又はグリコピロニウムの他の医薬的に許容し得る塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（３ＲＳ）−３−［（２ＳＲ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウム  ブロマイド、又は、グリコピロニウムの医薬的に許容し得る塩の効率的且つ環境的に優れた製造方法であって、工業的規模での製造に適し、高収率且つ高純度で得られる製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（３ＲＳ）−３−［（２ＳＲ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウム  ブロマイドは、グリコピロニウムブロマイド（化合物Ｉ）として知られており、ソーセイ  アールアンドディー（Ｓｏｓｅｉ  Ｒ＆Ｄ）がベクチュラ（Ｖｅｃｔｕｒａ）と共同して開発した、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及びぜんそく疾患処置用のＭ３アンタゴニストである。グリコピロニウムブロマイドは、第４級アンモニウム塩（イオン化合物）であり、ｐＨ１〜１４の範囲で完全にイオン化される。３Ｒ，２Ｓ及び３Ｓ，２Ｒ立体異性体のラセミ混合物である。溶液中には旋光性は見られない。下記に示すグリコピロニウムブロマイドは、シーブリ  ブリーザーラー（Ｓｅｅｂｒｉ  Ｂｒｅｅｚｈａｌｅｒ）（登録商標）の名称で商取引されている。
【０００３】
【化１】
2018501270.tif 000002
【０００４】
これまで、多くのグリコピロニウムブロマイドの合成方法が報告されている。グリコピロニウムブロマイドは、米国特許第２９５６０６２に、ロビンス社（Ｒｏｂｉｎｓ）により最初に開示され、これには、グリコピロニウムブロマイド、類似の分子及び、更にはこれらを含む医薬的組成物の製造についての合成アプローチについて記載されている。
【０００５】
フィンランド特許第１４９７１３にも、エリスログリコピロニウムブロマイドの製造方法が記載されている。この特許中においては、グリコピロニウムブロマイドのエナンチオマー形態は、トレオ−及びエリトロ−１−メチル−３−ピロリジニル  アルファ−シクロペンチルマンデレートの混合物から５−ニトロイソフタル酸塩中間体を製造することで、得られる。これらの塩は結晶化しており、適切な有機溶媒を用いてこれらを溶かすことにより、これらが異なる溶解度を有しているため分離することができる。しかしながら、最終生成物であるグリコピロニウムブロマイドを得るための５−ニトロイソフタル酸塩の得られた質は、吸入用としての医薬的な使用に関して許容できる質ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第２９５６０６２号公報
【特許文献２】フィンランド特許第１４９７１３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
これらの欠点は、最終的なグリコピロニウムブロマイド及びこれを含む医薬組成物のコストも上昇させる。かかる化合物の医薬的価値の点から、グリコピロリニウムブロマイドを、高収率で、効率的に且つ安全に製造できる方法を確立し、更に、かかる方法は、低エネルギーで且つ低コストで、工業的規模で適用することができることとすることが重要である。したがって、高化学的純度、高エナンチオマー純度を有し且つ高収率でグリコピロニウムブロマイドを提供することができ、工業的規模で容易に実施することができる、グリコピロニウムブロマイドの工業的に適した改良製造方法を開発する必要がある。
【０００８】
本発明は、グリコプロニウムブロマイドを、高収率、高純度及び工業的規模で、有効に製造する方法を提供する。更に、本発明は、複雑で実施困難な精製工程を必要とすることなくグルコピロニウムブロマイドを得ることが可能であって、更に医薬品規格に合致する、高化学的純度且つ高エナンチオマー純度の生成物を生成することが可能である。更に、本発明の方法は、環境にも優れた方法である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
従って、本発明は、グリコピロニウムブロマイド（化合物Ｉ）又は、グリコピロニウムの他の医薬的に許容し得る塩の製造方法を提供し、少なくとも次の工程を含む：
【００１０】
ａ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートと５−ニトロイソフタル酸とを、有機溶媒及び水の混合物中で接触させて、（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート−５−ニトロイソフタル酸塩（化合物ＩＩＩ）を生成させる；
【００１１】
【化２】
2018501270.tif 000003
【００１２】
但し、水に対する有機溶媒の比は、多くとも１０：１（Ｖ／Ｖ）であり、５−ニトロイソフタル酸の量は、１モルの１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートに対して少なくとも０．５モルである。
【００１３】
ｂ）工程ａ）で得られた（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート−５−ニトロイソフタル酸塩をろ過することにより単離する。
ｃ）必要に応じて、工程ｂ）の（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート  ５−ニトロイソフタル酸塩を、従来の公知の精製方法により精製する。
ｄ）工程ｂ）又はｃ）の（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート  ５−ニトロイソフタル酸塩を塩基で処理して、（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（化合物ＩＩ）を得る。
【００１４】
【化３】
2018501270.tif 000004
【００１５】
ｅ）工程ｄ）の（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートを臭化メチルと接触させてグリコピロニウムブロマイド（化合物Ｉ）を得る。
ｆ）必要に応じて、工程ｅ）のグリコピロニウムブロマイドを従来の公知の精製技術により精製する。
ｇ）必要に応じて、工程ｅ）又はｆ）で得られたグリコピロニウムブロマイドを他の医薬的に許容し得る塩又は共結晶に転化する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（定義）
本発明において、「有機溶媒」の語は、他の物質（すなわち、溶質）を少なくとも部分的に溶解することができる有機分子を表す。有機溶媒は室温で液体である。いくつかの例においては、有機溶媒は、２種又はそれ以上の有機溶媒を組み合わせることも可能である。
【００１７】
「極性溶媒」の語は、酸−塩基相互作用、水素結合、双極子−双極子作用を通じて、又は双極子誘起双極子作用により、自己間で、又は、他の化合物と相互作用する傾向にある溶媒を意味するものである。
【００１８】
「非極性溶媒」の語は、極性溶媒でない溶媒を意味するものである。非極性溶媒は、主として分散力により自己間で又は他の化合物と相互作用する。非極性溶媒は、主として双極子誘起双極子作用を通じて又は分散力により極性溶媒と相互作用する。
【００１９】
「非プロトン性溶媒」の語は、Ｈ＋を放出することができない任意の分子溶媒、即ち不安定水素を有さない化合物を意味する。
【００２０】
本発明において、「溶媒抽出」の語は、１つの成分に対して、より大きい親和力を有する溶媒を用いて、混合物の成分を分離するプロセスを表し、これにより、前記１つの成分を、前記溶媒と前記１つの成分の混和性よりも低い混和性を有する、少なくとも第２の成分から分離することができる。
【００２１】
「ろ過」の語は、固体粒子及び液体の混合物を含む供給物（フィード）から予め決定されたサイズより大きい固体粒子を除去する行為を表す。「ろ液」との表記は、ろ過プロセスにより固体粒子が除去されて固体粒子が少なくなった混合物を表す。かかる混合物は、上記予め決定されたサイズより小さいサイズの固体粒子を含むことができると理解される。「ろ過ケーキ」との表記は、ろ過エレメントの供給物側に残存した、残留固体物質を表す。
【００２２】
ここで用いる「精製」の語は、生成物から異質な要素を取り除いた状態にするプロセスを表し、これにより純度の高い生成物を得ることができる。「工業的精製」の語は、例えば、溶媒抽出、ろ過、スラリー化、洗浄、相分離、蒸発、遠心分離又は結晶化等のような工業的規模で実施することができる精製を表す。
【００２３】
（詳細な説明）
本発明は、高収率、高純度を有し且つ工業的な規模で適用することができる、グリコピロニウムブロマイド（化合物Ｉ）又はグリコピロニウムの他の医薬的に許容し得る塩を効率的に製造する方法であり、本発明の方法には、少なくとも次の工程が含まれる。
【００２４】
ａ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートを５−ニトロイソフタル酸と、有機溶媒／水の混合物中で接触させて、（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート−５−ニトロイソフタル酸塩（化合物ＩＩＩ）を生成する。
【００２５】
【化４】
2018501270.tif 000005
【００２６】
但し、水に対する有機溶媒の比は、多くとも１０：１（Ｖ／Ｖ）であり、５−ニトロイソフタル酸の量は、１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート１モルに対して、少なくとも０．５モルである。好ましくは、水に対する有機溶媒の比は、多くとも７：１（Ｖ／Ｖ）であり、より好ましくは、多くとも５：１（Ｖ／Ｖ）であり、更に好ましくは、多くとも４：１（Ｖ／Ｖ）であり、５−ニトロイソフタル酸の量は、１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート１モルに対して、少なくとも０．５モルである。
【００２７】
１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートを、有機溶媒及び水の混合物中で混合するが、必要に応じて加熱する。５−ニトロイソフタル酸を、該混合物に添加して、次いで還流温度まで加熱する。該混合物を冷却して、（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート−５−ニトロイソフタル酸塩を生成する。前記混合物を撹拌することでも、（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート−５−ニトロイソフタル酸塩を容易に形成することができる。
【００２８】
本発明に用いることができる適切な有機溶媒には、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、パラフィン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカヒドロ−ナフタレン、鉱油、原油等のような炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン及びｐ−キシレン等のような芳香族炭化水素溶媒；四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロフォルム等のようなハロゲン化炭化水素溶媒；ギ酸エチル、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、エチルマロネート等のようなエステル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルイソプロピルケトン等のようなケトン溶媒；ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のようなエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−オクタノール、ベンジルアルコール、フェノール、トリフルオロエタノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ｍ−クレゾール等のようなアルコール溶媒、ニトロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル又は、シリコーン油、ポリシロキサン、シクロシリコーン等のようなシリコーン溶剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の例において、有機溶媒は、極性有機溶媒であり、好ましくは、有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアセテート、ケトン及びこれらの混合物からなる群より選ばれる。より好ましい例においては、該有機溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン及びこれらの混合物からなる群より選ばれる。更に好ましくは、有機溶媒はアセトンである。特定の例においては、該有機溶媒は、２種又はそれ以上の有機溶媒を組み合わせて用いてもよい。
【００２９】
ｂ）工程ａ）で得られた（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート  ５−ニトロイソフタル酸塩をろ過することにより単離する。
（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート  ５−ニトロイソフタル酸塩を、ろ過により単離する。該ろ過は、０℃〜５０℃の温度範囲で実施する。好ましくは、該ろ過の温度範囲は、１０℃〜３０℃である。より好ましくは、１５℃〜２５℃で、（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート  ５−ニトロイソフタル酸塩の純度を上げることが可能となる。
【００３０】
ｃ）必要に応じて、工程ｂ）の（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート−５−ニトロイソフタル酸塩を、従来の公知の精製方法により精製し、ろ過により単離する。
工程ｂ）の（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート  ５−ニトロイソフタル酸を、有機溶媒及び水の混合物中で混合して、加熱して還流することにより、精製することができる。その後、該混合物を１５℃〜２５℃まで撹拌しながら冷却して、沈殿物を得る。当該沈殿物は、精製された（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート−５−ニトロイソフタル酸塩に相当する。
【００３１】
（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート−５−ニトロイソフタル酸塩をろ過により単離する。ろ過は、０℃〜５０℃の温度範囲で実施する。好ましくは、該ろ過は、１０℃〜３０℃の温度範囲で実施する。更に好ましくは、１５℃〜２５℃で、これにより（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート  ５−ニトロイソフタル酸塩の純度を上げることが可能となる。
【００３２】
（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート−５−ニトロイソフタル酸塩を、高純度且つ高収率で得られる。反応の収率は、ほぼ７０％であり、純度は常に極めて高く、ほぼ９９．９％であり、不純物又は所望しない（ＲＲ／ＳＳ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート  ５−ニトロイソフタル酸塩は１．５％以下である。
【００３３】
有利なことに、本方法は、低エネルギー且つ低コストで、更には工業的な規模で、再現製造が可能である。更に、生成物を、高収率で、エナンチオマー純度及び化学的純度を高くして得ることができる。更に、本発明の方法は、不純物又は所望しない（ＲＲ／ＳＳ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート  ５−ニトロイソフタル酸塩の割合を著しく低減する。
【００３４】
ｄ）工程ｂ）又はｃ）の（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート５−ニトロイソフタル酸塩を塩基で処理して、（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートを得る。
【００３５】
（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート  ５−ニトロイソフタル酸塩を有機溶媒及び塩基と混合して、（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートを得る。
【００３６】
本工程に用いることができる適切な有機溶媒には、トルエン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、キシレン、ｎ−ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シクロヘキサン、パンタン、１，４−ジオキサン、イソプロピルアセテート、エチルアセテートが含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、該有機溶媒は、イソプロピルアセテートである。
【００３７】
本工程に用いることができる適切な塩基は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等のような金属水酸化物；炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウム等のような金属炭酸塩；酢酸ナトリウム及び酢酸カリウム等のような金属酢酸塩；トリエチルアミン、ジクロロへキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン及び水性アンモニア等のようなアンモニア誘導体及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの中で、トリエチルアミン、金属水酸化物及び金属炭酸塩が好ましく、更に、水溶液であることが、より好ましい。更に好ましくは、金属炭酸塩である。最も好ましくは、炭酸カリウムである。
【００３８】
ｅ）工程ｄ）の１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートを臭化メチルと接触させてグリコピロニウムブロマイドを得る。
（ＲＳ／ＳＲ）１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートを臭化メチルと有機溶媒中で反応させて、（３ＲＳ）−３−［（２ＳＲ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウム  ブロマイド（グリコピロニウム  ブロマイド）を得た。好ましくは、該反応は、室温で実施する。グリコピロニウムブロマイドの調製における「室温」との語は、１５〜３０℃の温度を意味するものである。次いで、得られた生成物を、従来の単離技術により単離する。好ましくは、グリコピロニウムブロマイドは、ろ過により単離される。必要に応じて、得られたグリコピロニウムブロマイドを精製及び／又は乾燥する。
【００３９】
かかる工程に使用することができる適切な有機溶媒は、ギ酸エチル、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、ジエチルマロネート等のようなエステル溶媒：アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルイソプロピルケトン等のようなケトン溶媒；ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のようなエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−オクタノール、ベンジルアルコール、フェノール、トリフルオロエタノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ｍ−クレゾール等のようなアルコール溶媒、アセトニトリル及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。好適な例においては、該有機溶媒は、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、アセトニトリル、アセトン及びこれらの混合物から成る群より選ばれる。好ましくは、該有機溶媒は、エチルアセテートである。特定の例においては、有機溶媒は、２種又はそれ以上の有機溶媒を組み合わせて用いることができる。
【００４０】
有利なことに、本プロセスは、低エネルギー且つ低コストで、更には工業的規模での繰り返しの製造を容易に行うことができる。更に、生成物を、高収率で、高エナンチオマー純度且つ高化学的純度で得る。更に、本発明の方法は、不純物又は所望しない（ＲＲ／ＳＳ）３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジン−１−ニウム  ブロマイドの割合を、多くとも０．２％の値となるように著しく低減させる。
【００４１】
ｆ）必要に応じて、工程ｅ）のグリコピロニウム  ブロマイドを従来の公知の精製技術により精製する。
【００４２】
本プロセスは、グリコピロニウムブロマイドを、高エナンチオマー純度且つ高化学的純度で、更には高収率で得ることができ、工業的規模で容易に実施することが可能である。
【００４３】
ｇ）必要に応じて、工程ｅ）又はｆ）で得られたグリコピロニウムブロマイドを他の医薬的に許容し得る塩又は共結晶に転化する。
【００４４】
次に本発明を更に詳細に実施例を用いて説明する。これらの実施例は、特許請求の範囲に記載した本発明の範囲を何ら限定するものではない。特に表記しない限り、％は質量％を示すものである。
【実施例】
【００４５】
実施例１  （３ＲＳ）−３−［（２ＳＲ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウム  ブロマイドの調製
４：１のアセトン：水（３４Ｌ）の溶液に５−ニトロイソフタル酸（６．７ｋｇ）を溶解させた溶液を、４：１のアセトン：水（７７Ｌ）に１−メチルピロリジン−３−イル−２シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（９．７Ｋｇ、９８．６％  ＨＰＬＣ）を溶解させた溶液に、５０℃で添加した。この混合物を１．５時間かけて２０℃まで冷却し、１時間撹拌してろ過した。得られた湿潤固体（８．２Ｋｇ  乾燥、５０％  収率、９９．７％  ＨＰＬＣ，１２％のＲＲ／ＳＳ混合物を含む）を、５：１のアセトン／水（２２０Ｌ）を用いて再結晶化し、１５℃まで冷却して、ろ過する前に５時間撹拌した。得られた湿潤固体（５．７Ｋｇ  乾燥、７０％  収率、９９．８％  ＨＰＬＣ、５％のＲＲ／ＳＳ混合物を含む）を、５：１のアセトン/水（１７５Ｌ）中に懸濁させ、１時間加熱還流し、次いで、１５℃まで冷却して、２４時間撹拌した。ろ過した後、得られた固体を乾燥して、１−メチルピロリジン−３−イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート  ５−ニトロイソフタル酸塩（４．０Ｋｇ）を白色固体として得た。
【００４６】
収率：７０％
純度（ＨＰＬＣ）：９９．９％
不純物（ＲＲ／ＳＳ）１−メチルピロリジン−３−イル  ２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート  ５−ニトロイソフタル酸塩（ＨＰＬＣ）：１．５％
1Ｈ-ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）８．８４（１Ｈ，ｔ，ニトロイソフタル），８．７４（２Ｈ，ｄ，ニトロイソフタル），７．６０−７．５８（２Ｈ，ｍ，フェニル），７．３１−７．１８（３Ｈ，ｍ，フェニル），５．３１（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．１１−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ，ＲＳ／ＳＲ），２．３９−２．２７（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．６３−０．９３（９Ｈ，ｍ）。
【００４７】
得られた上記塩をイソプロピルアセテート（２４Ｌ）に懸濁させ、１５％炭酸カリウム水溶液（２４Ｌ）を添加して、１５分間撹拌した。相分離した後、有機相を蒸発させて、油状の残留物をエチルアセテート（１５Ｌ）に再溶解させた。純メチルブロミド（１０ｅｑ）を０℃で添加し、次いで、この混合物を２０℃で５時間撹拌して、懸濁液をろ過し、３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジン−１−ニウム  ブロマイド（２．０Ｋｇ）を白色固体で得た。
【００４８】
収率：６３％
純度（ＨＰＬＣ）：９９．５％
不純物  ＲＲ／ＳＳ（ＨＰＬＣ）：０．１１％
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ），δ（ｐｐｍ）７．７１−７．６７（２Ｈ，ｍ，フェニル），７．５５−７．４５（３Ｈ，ｍ，フェニル）５．５７（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ，−ＮＭｅ，ＲＳ／ＳＲ），３．０９（３Ｈ，Ｓ，−ＮＭｅ， ＲＳ／ＳＲ），２．８２−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．１４（１Ｈ，ｍ，ＲＳ／ＳＲ），１．８０−１．５６（７Ｈ，ｍ），１．３５−１．２７（１Ｈ，ｍ）。
【国際調査報告】
2018501270.tif 000007
2018501270.tif 000008