(57)【要約】身体内の組織中の部位をマークするための磁気マーカ。一実施形態では、マーカは、磁性金属ガラスを含む。別の実施形態では、マーカは、９未満の異方性比を有する、非球状構成にある。さらに別の実施形態では、マーカは、６未満の異方性比を有する、非球状構成にある。さらに別の実施形態では、マーカは、３未満の異方性比を有する非球状構成にある。上記磁気マーカは、検出可能信号の強度を低減させずに、少量の材料を有し、磁気プローブに対して任意の方向からのより均一な応答を提供する。
2018526160.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
身体内の組織中の部位をマークするための送達デバイス内に保持される、パックされる磁気マーカであって、展開に先立って非球状構成を備え、５未満の展開後の最大磁気応答と最小磁気応答の比（磁化率の磁気異方性比）を有する、磁気マーカ。
【請求項２】
展開前の前記マーカのアスペクト比（長さ対直径）は、４を上回る、請求項１に記載の磁気マーカ。
【請求項３】
展開前の前記マーカの磁化率の磁気異方性比は、５を上回る、請求項１に記載の磁気マーカ。
【請求項４】
前記マーカは、磁化率のより高い磁気異方性を有するパック構成と、磁化率のより低い磁気異方性を有する展開／非パック構成との間で弾力により変形可能である、請求項１に記載の磁気マーカ。
【請求項５】
前記マーカは、より高い投影面積異方性比を有するパック構成と、より低い投影面積異方性比を有する展開／非パック構成との間で弾力により変形可能である、請求項１に記載の磁気マーカ。
【請求項６】
前記非球状構成は、円筒形、ケーブル、ビーズ、「ダンベル状」形態、およびヤーンのボールから成る群から選択される形状である、請求項１に記載の磁気マーカ。
【請求項７】
前記円筒形またはケーブルは、組織内への留置の際に屈曲する、請求項６に記載の磁気マーカ。
【請求項８】
前記非球状構成は、６未満の異方性比を有する、請求項１に記載の磁気マーカ。
【請求項９】
前記非球状構成は、３未満の磁化率の磁気異方性比を有する、請求項１に記載の磁気マーカ。
【請求項１０】
前記非球状構成は、小面を有する、請求項１に記載の磁気マーカ。
【請求項１１】
１つまたはそれを上回る磁性材料を含み、前記磁性材料は、好ましくは、＞０．０５、より好ましくは、＞１さらにより好ましくは、＞５ｍ３ｋｇ-１の磁気質量磁化率を有する、請求項１に記載の磁気マーカ。
【請求項１２】
１つまたはそれを上回る磁性材料から成り、前記磁性材料は、１００Ｏｅ未満の保磁力を有する、請求項１に記載の磁気マーカ。
【請求項１３】
身体内の組織中の部位をマークするための磁気マーカであって、前記部位内への留置の際に再構成する、可撓性非磁気構成要素によって連結される複数の磁気構成要素を備える、磁気マーカ。
【請求項１４】
身体内の組織中の部位をマークするための磁気マーカであって、第２の形状の非磁気マトリクス内に位置する第１の形状の１つまたはそれを上回る材料から作製される、磁気構成要素を備える、磁気マーカ。
【請求項１５】
身体内の組織中の部位をマークするための磁気マーカであって、磁性材料シース内の磁性材料コアを備える、磁気マーカ。
【請求項１６】
前記コアおよび前記シースのうちの１つは、１００Ｏｅ未満の保磁力を伴う、軟質磁性材料から成る、請求項１５に記載の磁気マーカ。
【請求項１７】
身体内の組織中の部位をマークするための磁気マーカであって、前記身体の中への前記マーカの留置に続いて、前記磁気マーカに自己組織化する、複数の磁気構成要素を備える、磁気マーカ。
【請求項１８】
前記磁気構成要素はそれぞれ、疎水性コーティング内に封入される、請求項１７に記載の磁気マーカ。
【請求項１９】
磁性金属ガラスを含む、身体内の組織中の部位をマークするための磁気マーカ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２０１５年６月４日に出願された米国仮特許出願番号第６２／１７０，７６８号からの優先権を主張しており、その内容は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、概して、医療検出のためのマーカの分野に関し、より具体的には、磁気医療マーカに関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
マンモグラフィスクリーニングプログラムの普及の増加に伴って、乳房温存治療を受けることができる、小触知不能（または、潜在的）病変のような乳癌の大部分が、検出される。触知不能乳癌の正確な局在化は、適正なエッジを伴って、完全腫瘍の外科手術的除去を可能にするために重要である。腫瘍が完全に切除されない場合、患者は、さらなる手術を受け、任意の残っている癌性組織を除去する必要がある。正確な局在化はまた、有害な審美的結果をもたらし得る、過剰な乳房組織の切除を回避することに役立つ。正確な局在化は、結腸直腸、前立腺、および肺等の他の癌ならびに当業者によって公知の他の状態によっても要求される。
【０００４】
外科手術の際の触知不能病変の局在化のため現在の至適標準は、ワイヤ誘導局在化（ＷＧＬ）である。本技法は、広く使用されているが、ＷＧＬは、いくつかの不利点を有する。第１に、２つの別個の手技を伴い、放射線科と外科との間の物流およびスケジュール上の困難を呈し得る。第２に、ガイドワイヤの位置付けは、後続外科手術における所望の審美的結果を達成するために最適ではない場合がある。第３に、フックワイヤは、マンモグラフィまたは患者を移動させる際、病変の部位から離れて遊走するか、もしくは変位され得る。第４に、ワイヤの挿入は、患者にとって痛みを伴い得、最後に、感染症のリスクは、外科手術が通常ワイヤ挿入と同日に行われる必要があることを意味する。
【０００５】
これらの不都合を克服するために、他の局在化技法が、開発されている。１つのそのような技法は、腫瘍の中に注入され、手持式ガンマプローブによって検出される、放射性トレーサを使用した放射線誘導潜在病変局在化（ＲＯＬＬ）である。これは、ＷＧＬの物流上の複雑性を除去するが、本技法は、特殊な取扱および廃棄手順を要求する、放射性物質材料の使用の欠点を導入する。
【０００６】
磁気マーカもまた使用されており、それらは、放射性物質材料をマーカとして使用することによって生じる不便性および物流上の課題を克服し、また、ガイドワイヤの欠点を回避する。しかしながら、磁気マーカは、ガイドワイヤと比較して、相対的に製造が複雑である。
【０００７】
ワイヤガイドおよび磁気マーカを含む、全ての公知のマーキングデバイスは、中空針またはカニューレを通して導入される。患者の不快感さを最小限にするために、この針は、典型的には、直径が小さい。針の小径は、マーカ断面を制約する。従来の生検針に関して、この直径は、概して、１４〜１８ゲージである。これは、針が、概して、０．８ｍｍ〜１．５ｍｍの内径を有するが、可能性として、ある針設計に関しては、１．８ｍｍの大きさになり得ることを意味する。減圧支援針が使用される場合、針サイズは、典型的には、１１ゲージであって、内径は、２．３〜２．５ｍｍである。したがって、磁気マーカは、典型的には、１．５ｍｍ未満の直径に制約される。実践では、これらのサイズ制約は、磁気応答、ひいては、マーカが磁気プローブを用いて局在化され得る容易性を限定する。したがって、より強力な磁気応答が、所望される。
【０００８】
磁気生検マーカに関する別の課題は、効果的磁気応答を達成するために、材料の体積が最大限にされる必要があることである。本体積要件は、典型的には、その直径を有意に上回る長さを有する、成形されたマーカをもたらす。そのようなマーカは、１ｍｍ〜１２ｍｍの領域内にあって、長さ対直径比は、５を上回る。本アスペクト比は、非均一磁気応答をもたらし、マーカ長軸がプローブと整列するときに、はるかに強力な信号が得られ、マーカ長軸がプローブを横切るとき、より微弱な信号が得られる。より均一な応答が、概して、所望される。
【０００９】
さらに、マーカは、概して、その位置に誘導され、超音波または定位Ｘ線撮像下で定位置にあることが確認される。これは、マーカがＸ線および超音波撮像下、好ましくは、同様に本目的のために使用され得る、ＭＲＩ下で明確に可視であることが望ましいことを意味する。
【００１０】
必要とされるのは、検出可能信号の強度を低減させずに、少量の材料を有し、磁気プローブに対して任意の方向からのより均一な応答を提供する、マーカである。
【００１１】
本発明は、本必要性に対処する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、外科手術用途のための磁気マーカに関する。特に、いったん展開されると、展開に先立ってその幾何学形状から予期されるであろうものより均一な磁気応答を伴う、磁気マーカに関する。
【００１３】
一側面では、マーカが、提供され、その形状は、より均一な磁気応答を与えるように選定される。
【００１４】
別の側面では、マーカが、提供され、その幾何学的構成は、いったん展開されると、より均一な磁気応答を与えるように変化する。
【００１５】
別の側面では、マーカが、提供され、その材料組成は、展開に先立ってその幾何学形状から予期されるであろうものより均一な磁気応答を与えるように選定される。
【００１６】
一側面では、マーカは、非球状構成にあって、９未満の磁化率の異方性比を有する。さらに別の実施形態では、マーカは、非球状構成にあって、６未満の磁化率の異方性比を有する。なおもさらに別の実施形態では、マーカは、非球状構成にあって、３未満の磁化率の異方性比を有する。一実施形態では、非球状マーカ構成は、円筒形、ケーブル、「ダンベル状」形態、ビーズおよびヤーンのボールから成る群から選択される形状である。別の実施形態では、円筒形は、組織内への留置の際に屈曲する。さらに別の実施形態では、非球状構成は、小面を有する。
【００１７】
一実施形態では、マーカは、身体内の組織中の部位をマークするための磁気マーカであって、部位内への留置の際に緻密化する、可撓性非磁気構成要素によって連結される複数の磁気構成要素を備える。別の実施形態では、身体内の組織中の部位をマークするための磁気マーカは、第２の形状の非磁気マトリクス内に位置する第１の形状の磁気構成要素を含む。さらに別の実施形態では、身体内の組織中の部位をマークするための磁気マーカは、磁性材料シース内の磁性材料コアを含む。なおも別の実施形態では、コアおよびシースのうちの１つは、軟質磁性材料である。
【００１８】
一実施形態では、身体内の組織中の部位をマークするための磁気マーカは、身体の中へのマーカの留置に続いて磁気マーカに自己組織化する、複数の磁気構成要素を含む。別の実施形態では、磁気構成要素はそれぞれ、超疎水性コーティング内に封入される。なおもさらに別の実施形態では、身体内の組織中の部位をマークするための磁気マーカは、磁性金属ガラスを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
本発明の構造および機能は、付随の図と併せて、本明細書における説明から最良に理解されることができる。図は、必ずしも、正確な縮尺ではなく、代わりに、概して、例証的原理に強調が置かれている。図は、全側面において例証的と見なされるべきであって、本発明を限定することを意図するものではなく、その範囲は、請求項によってのみ定義される。
【００２０】
【図１】図１（Ａ）および（Ｂ）図１（Ａ）および（Ｂ）は、それぞれ、軟質磁性材料および硬質磁性材料に関する磁化曲線である。
【００２１】
【図２Ａ】図２（Ａ）は、マーカの磁化率の異方性に及ぼすマーカ屈曲角度の影響のグラフである。
【００２２】
【図２Ｂ】図２（Ｂ）は、マーカの磁気異方性を測定するための試験配列の実施形態の略図である。
【００２３】
【図２Ｃ】図２（Ｃ）は、種々の夾角を伴う、５ｍｍ鉄（９９．５％）マーカから一定距離における信号であって、１８０度は、真っすぐな円筒であって、０度は、Ｕ形状である。
【００２４】
【図２Ｄ】図２（Ｄ）は、種々の夾角を伴う、７ｍｍマルチストランドステンレス鋼マーカからの一定距離における信号のグラフであって、１８０度は、真っすぐな円筒であって、０度は、Ｕ形状である。
【００２５】
【図３】図３（Ａ）は、「ひし形」または「ビーズ」の形態における本発明の実施形態の略図である。図３（Ｂ）および（Ｃ）は、成形された端部を伴う、磁気ビーズの断面である。
【００２６】
【図４】図４（Ａ）−（Ｄ）は、「ダンベル」形状の形態における本発明の実施形態の略図である。
【００２７】
【図５】図５（Ａ）および（Ｂ）は、ケーブル形態における本発明の実施形態の断面の略図である。
【００２８】
【図６】図６（Ａ）および６（Ｂ）は、「ヤーンのボール」の形状における本発明の実施形態の略図である。
【００２９】
【図７】図７は、「ちょうちん」の形状における本発明の実施形態の略図である。
【００３０】
【図８】図８（Ａ）−（Ｇ）は、ヒンジ付き連結部を伴う、本発明の実施形態の略図である。
【００３１】
【図９】図９は、増加された小面の数を伴う、本発明のマーカの実施形態の断面の略図の集合である。
【００３２】
【図１０】図１０は、コアおよびシースの形態における本発明の実施形態の断面の略図である。
【００３３】
【図１１】図１１は、シースおよび複数のコアを有する、本発明の実施形態の図面の略図である。
【００３４】
【図１２】図１２（Ａ）および（Ｂ）は、セグメント化されたマーカとしての本発明の実施形態の略図である。
【００３５】
【図１３】図１３（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）は、磁性材料の形状ならびにマーカの外部形状が異なる、本発明の実施形態の略図である。
【００３６】
【図１４】図１４（Ａ）−（Ｅ）は、種々の材料から作製される、ヒンジを伴う成形されたマーカの形態における本発明の実施形態の略図である。
【００３７】
【図１５】図１５は、自己組織化によって構築される、本発明の実施形態の略図である。
【００３８】
【図１６】図１６は、疎水性自己組織化によって構築される、本発明の実施形態の略図である。
【００３９】
【図１７】図１７（Ａ）および（Ｂ）は、自己組織化によって構築される、本発明の他の実施形態の略図である。
【００４０】
【図１８】図１８は、２つの相互係止Ｕ形状マーカの実施形態の略図である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
（好適な実施形態の説明）
磁気マーカを永久磁石として作製するための方法は、米国特許第６，１７３，７１５号に説明されている。永久磁石インプラントは、近傍における任意の磁性材料を誘引し、したがって、例えば、磁性材料から作製される外科手術用ツールが近傍にあるとき、望ましくなく、他のインプラントと相互作用するか、または組織内で移動し得るという短所を有する。
【００４２】
生体吸収性形態における超常磁性酸化鉄（ＳＰＩＯ）ナノ粒子から形成されるマーカを作製するための方法は、米国特許出願公開第２０１４／０３１４６７９号に説明されている。ＳＰＩＯ粒子は、そのような材料が残留磁気を有しておらず、それ自体で磁性ではないが、磁場の存在下にあるときのみ磁化されるため、恒久的磁気マーカに関して生じる懸念を回避する。これらのＳＰＩＯ磁気マーカの検出および局在化は、米国特許出願公開第２０１１／０１３３７３０号に開示されるように、交流磁場を発生させ、マーカを磁気的に励起し、マーカによって発生される磁場特徴を検出する、高感度磁力計（または磁化率計）を用いて行われることができる。
【００４３】
磁気生検マーカに関する別の課題は、効果的磁気応答を達成するために、材料の体積が最大限にされる必要があることである。これらの要件は、マーカが針を通して送達されなければならず、より小さい針ゲージ（直径）が患者にあまり痛みを伴わないため、直径を有意に上回る長さを有する典型的マーカをもたらす。そのようなマーカは、１ｍｍ〜１２ｍｍの領域内にあって、５を上回る長さ対直径比を伴う。実際は、これらのサイズ制約は、磁気応答、ひいては、マーカが磁気プローブを用いて局在化され得る容易性を限定する。したがって、より強力な応答が、所望される。
【００４４】
さらに、マーカは、概して、その位置に誘導され、超音波または定位Ｘ線撮像下で定位置にあることが確認される。これは、マーカが、Ｘ線および超音波撮像下、好ましくは、同様に本目的のために使用され得る、ＭＲＩ下で明確に可視であることが望ましいことを意味する。ＳＰＩＯ粒子は、Ｘ線撮像下では限定された可視性を有するが、エコー源性材料、例えば、ポリマーのマトリクス内でそれらを組み合わせることによって、超音波可視となることができる。磁気マーカは、ガイドワイヤおよび放射線アプローチの短所を克服するが、細い針を通して導入されることができ、強力な磁気応答を与え、Ｘ線および超音波撮像下で可視であって、単純に製造されることができる、磁気マーカの必要性が残っている。
【００４５】
マーカが磁気的に局在化可能であるための要件は、埋め込まれた材料からのある磁気応答と、本応答が材料から隔てた距離において測定可能であることを要求する。本応答は、磁化率パラメータに関連する。ＳＩ単位系では、磁化率は、印加された磁場に応答して材料中で誘発される磁化の程度を示し、以下によって定義される、無次元比例定数である。
【数１】
2018526160.tif 000003
式中、Ｍは、材料の磁化（単位体積あたりの磁気双極子モーメント）であって、１メートルあたりのアンペアで測定され、Ｈは、磁場強度であって、また、１メートルあたりのアンペアで測定され、χは、無次元の比例定数、磁化率である。厳密には、χは、常磁性または反磁性材料に関する唯一の定数であるが、しかしながら、磁気ヒステリシス効果が小さい軟質磁性または超常磁性材料では、材料を磁気的に飽和させるために要求される場よりはるかに小さい印加される場Ｈに関して、線形関係Ｍ＝χＨは、良好な近似である。
【００４６】
磁化率は、ファラデー天秤、グイ天秤、磁気共鳴方法、およびＳＱＵＩＤ磁力計を用いた帰納法を含む、ある範囲の公知の方法によって測定されることができる。磁化率はまた、均質場内のマーカをモデル化し、磁化率に対応するマーカによって生じる歪曲を測定することによる、ＡＮＳＹＳ  Ｍａｘｗｅｌｌ（ＡＮＳＹＳ  Ｉｎｃ．Ｃａｎｏｎｓｂｕｒｇ，  Ｐａ．）等のコンピュータベースの有限要素磁気モデル化パッケージを使用して計算されることができる。例えば、”Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ  Ｕｓｉｎｇ  ＡＮＳＹＳ”，  Ｋ．  Ｂａｒｔｕｓｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  Ｉｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，  Ｍａｒｒａｋｅｓｈ，  Ｍｏｒｏｃｃｏ，  Ｍａｒ．２０−２３，２０１１に説明される方法を参照されたい。
【００４７】
所与の材料に関して、材料の単位質量あたりの誘発される磁気応答である、磁気質量磁化率が、定義されることができる。磁気質量磁化率χρ＝ｋ／ρであって、式中、ρは、材料の密度であって、χρは、ｍ３／ｋｇの単位を有する。これは、正規化された磁化率であって、異なる材料の相対的磁化率が比較されることを可能にする。例えば、生検マーカのための標準的材料である、３１６ステンレス鋼の磁気質量磁化率は、約３．８０×１０-７〜１．２７×１０-６の範囲を有し、恒久的ネオジム磁石は、約６．６７×１０-６の値を有し、超常磁性酸化鉄（ＳＰＩＯ）系マーカは、マトリクス内の粒子の密度に応じて、約２．５×１０-５〜１．０×１０-３の値を有する一方、ＮｉＺｎ−フェライトは、約３×１０-３〜１．２２×１０-１の範囲を有する。したがって、ＮｉＺｎ−フェライトは、検出されるためにＳＰＩＯより少ない材料を要求し、ひいては、恒久的ネオジム磁性材料または３１６ステンレス鋼より少ない材料を要求する。
【００４８】
線形磁化率領域内で場Ｈを被る、体積Ｖの軟質磁性マーカに関して、マーカ上の総誘発モーメントは、ｍ＝ＭＶ＝χＶＨとなる。本モーメントは、マーカから隔てた距離において、均等点双極子モーメントに起因して近似され得る、その独自の磁場Ｈｍａｒｋｅｒをもたらし、すなわち、以下となる。
【数２】
2018526160.tif 000004
式中、ｒは、単位ベクトルである。本誘発される場Ｈｍａｒｋｅｒは、測定可能かつ磁気マーカを局在化可能にする。
【００４９】
しかしながら、所与のマーカが位置特定され得る容易性に影響を及ぼし得る、言い換えると、所与のｒにおいて誘発される場Ｈｍａｒｋｅｒの強度に影響を及ぼし得る、他の因子も存在する。これらのうちの１つは、「消磁」として知られる。これは、有限サイズの物体内で生じる現象であって、身体のある部分における磁化に起因して誘発される場が、同一身体の別の部分を消磁するように作用する。この影響は、最も単純幾何学形状以外、予測が非常に複雑であって、したがって、最も多くの場合、本明細書におけるように、物体が回転楕円体（例えば、球形、円筒形、または円板形）である特殊な場合に関して説明される。そのような場合、物体内の誘発される磁化は、均一であって、局所磁場は、一般に、以下のように書かれる。
【数３】
2018526160.tif 000005
式中、Ｈｄｅｍａｇは、「消磁場」であって、Ｎは、「消磁係数」であるが、より正確には、Ｈｄｅｍａｇは、以下のように、楕円のｘ、ｙ、ｚ主軸に沿って定義されるべきである。
【数４】
2018526160.tif 000006
【００５０】
ＳＩ単位系では、Ｎｘ＋Ｎｙ＋Ｎｚ＝１である。球形の場合、Ｎｘ＝Ｎｙ＝Ｎｚ＝1/3である。長ｚ−軸円筒形の場合、Ｎｘ＝Ｎｙ＝1/2およびＮｚ＝０である。薄ｘｙ−平面ディスクの場合、Ｎｘ＝Ｎｙ＝０およびＮｚ＝１である。所与の質量の所与の単一材料から作製されるマーカの場合、そのマーカの形状は、局在化され得る容易性に影響を及ぼし得る。
【００５１】
例えば、マーカが球形に作製される場合、印加される場に対するマーカの配向に関係なく、Ｈｌｏｃａｌ＝Ｈ-1/3Ｍを被る。誘発されるモーメントは、したがって、以下となる。
【数５】
2018526160.tif 000007
【００５２】
誘発される場Ｈｍａｒｋｅｒは、したがって、また、任意の所与のｒにおいて（１＋1/3χ）倍低減されるが、本低減は、磁化場Ｈに対するマーカの配向に関係なく、存在し得る。
【００５３】
対照的に、マーカが円筒形に作製される場合であって、Ｈが円筒形の長軸と垂直に指向される場合、Ｈｍａｒｋｅｒは、（１＋1/2χ）倍低減されるであろう一方、Ｈが長軸に沿って指向される場合、Ｈｍａｒｋｅｒは、全く減少されないであろう。この場合、比ξ＝（１＋1/2χ）／１は、円筒形がその信号強度に関するＨｍａｒｋｅｒの大きさに依存する任意の方法に対して存在するであろう、異方性局在化信号を表す。
【００５４】
有限長の円筒形の場合、本比は、以下のように近似され得る。
【数６】
2018526160.tif 000008
式中、Ｎ⊥＝Ｎｘ＝ＮｙおよびＮ||＝Ｎｚ＝１-２Ｎ⊥である。例えば、χが約１４０である、表２に列挙されるフェライトステンレス鋼サンプルの場合、アスペクト比７：１の円筒形に関する１０．３：１の測定されたξ比は、約０．４８のＮ⊥に対応する一方、アスペクト比３．７：１の円筒形内の同一材料は、約４．７：１の異方性比ξを呈し、約０．４４のＮ⊥に対応した。
【００５５】
したがって、磁気マーカに関して、磁気応答は、部分的に、その成分材料または複数の材料の質量磁化率に、かつ部分的に、マーカの形状に依存し、所与の形状に対して、応答は、マーカの配向に伴って変化することができる。磁気応答の異方性は、上記で概略されたような消磁係数を使用することによって計算されることができる。しかしながら、消磁係数は、実際の形状に関して計算することが非常に困難であるため、より実践的アプローチが、応答の異方性を定義するために必要とされる。所与のマーカに関する配向を伴う磁気応答における変化は、マーカの「有効磁化率」における変化と見なされ得る。マーカ材料の基本的な磁化率は、変化しないが、材料、形状、および配向の組み合わせに起因する磁気応答における変化は、磁化率が変動するかのように定義され得る。
【００５６】
したがって、任意の所与のマーカに関して、比は、最大（有効）磁化率対最小（有効）磁化率と定義されることができる。本比は、磁化率の異方性と称されることができ、マーカの異なる軸に沿って、または異なる方向から磁化率応答の均一性のインジケーションを与える。
磁化率の異方性＝最大磁化率／最小磁化率
【００５７】
磁化率は、無次元であるため、２つの無次元量の比である、磁化率の異方性もまた、無次元である。異方性が１である場合、磁化率は、任意の方向から同一である。異方性が高い場合、磁化率は、マーカの配向に対して非常に非均一である。
【００５８】
磁化率の異方性の概念は、当技術分野において説明され、いくつかの方法によって測定されることができる。例えば、試料がコイルの中に挿入され得る、等インピーダンスブリッジと、試料がフェライトリングの内側に配置される、平衡変圧器システムとの２つのタイプの指向性磁化率メータが、Ａ．  Ｋ．  Ｄｕｂｅｙ，”Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ａｎ  Ｏｒｏｇｅｎｉｃ  Ｂｅｌｔ，”Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｇｅｏｌｏｇｙに説明されている。３次元磁気異方性磁化率メータと呼ばれるさらなる方法が、米国特許第３，４９２，５６６号に説明されている。いずれの場合も、一貫した磁場が、サンプルに印加され、誘発される磁気応答における変動が、サンプル配向が変動されるにつれて測定される。さらにそのような方法は、図２（Ｃ）に示され、磁化率計プローブが、誘発される磁気応答を測定するために使用される。磁化率計システムを使用して、米国特許出願公開第２０１１／０１３３７３０号に説明されるものと同様に、種々の材料および種々の形態で生産されたマーカが、その最大ならびに最小信号が固定距離において測定された。結果は、表３に示される。
【００５９】
磁化率プローブまたはメータを使用して磁化率の異方性を測定することは、マーカの磁気応答の均一性を定義するために理想的アプローチである。しかしながら、磁化率の異方性のレベルを判定するための代替アプローチも、存在する。例えば、任意の方向におけるマーカの投影面積が、測定され、最大および最小投影面積が、判定されることができる。マーカ材料の所与の体積に関して、より小さい投影面積は、より大きな場の集束効果を示し、その逆も同様である。集束効果は、投影面積に反比例するため、応答の均一性は、したがって、全利用可能な視点または方向からのマーカの最小投影面積対最大投影面積の比によって定義されることができる。これは、磁気マーカの投影面積異方性比であって、有用近似を磁化率の異方性に提供する。球状マーカは、最小投影面積対最大投影面積の比＝１を有するであろう。直径ｄ＝０．７５および長さｌ＝７．５のロッド形状のマーカは、ｄ×ｌ／（ｐｉ×ｄ２／４）＝１２．７の比を有するであろう。
【００６０】
また、本投影面積の比は、マーカの形状因子と略等しく、これは、マーカの最大寸法対その最小寸法の比として定義され、これも、磁化率の異方性に対する近似として使用されることができることが分かる。これらの幾何学的方法は両方とも、マーカ内の磁気特性における変動を考慮しない。
【００６１】
用語「磁化率の異方性」または磁気異方性が、全体を通して使用される場合、用語「投影面積異方性」または「最大対最小寸法の比」は、磁気応答の均一性の代替相互交換可能尺度として理解される。
【００６２】
磁化率の異方性は、送達デバイス内にあるときの展開前と展開後の両方において、マーカに関して判定されることができる。マーカ構成が変化する場合、磁化率の異方性は、展開前および後で異なる値を有し得る。
【００６３】
実践的観点から、第ＷＯ２０１４／０１３２３５号に説明されるように磁気プローブを使用してマーカを検出する外科手術の間、高異方性は、望ましくない。一定距離における磁気信号は、プローブに対するマーカの配向に応じて変動し、いくつかの配向から接近するときはより近接して、その他からはより離れてマーカを現れさせ得る。埋め込まれたマーカに関する異方性を最小限にすることは、それをより直感的にすることによって、マーカを局在化する外科医の能力を改善し、病変の周囲の組織の安全エッジを除去する外科医の能力を向上させる。１の異方性比は、理想的であって、任意の方向からの均一応答を与える。しかしながら、実際は、これは、本明細書に概略されるような小針を通した送達の幾何学的制約内で達成することが困難である。７未満（すなわち、１〜７）、好ましくは、５未満、より好ましくは、３未満の異方性比が、望ましい。磁気応答は、距離に伴って指数関数的に低減するため、２未満の異方性比は、実践的使用のために理想に十分に近い。
【００６４】
理想的磁気マーカは、磁場の存在下で磁化され、場が除去されるときに、恒久的残留磁気（留保された磁化）を呈さない、言い換えると、理想的マーカは、軟磁性である、すなわち、軟質磁性材料から形成されるか、または軟磁性であるかのうように挙動する。軟磁性は、本明細書では、１，０００Ｏｅ未満もしくはそれと等しい、または好ましくは、１００Ｏｅ未満もしくはそれと等しい、またはより好ましくは、５０Ｏｅ未満もしくはそれと等しい磁気保磁力Ｈｃを有することが、種々の実施形態において所望されるものとして定義される。検出の際、マーカは、磁化され、図１に示される点線曲線に追従し、磁場が除去または反転されると、実線を介して戻る。交流磁場が印加されると、磁化駆動場（Ｈ）は、サイクル毎に１回ループの周囲で実線磁化曲線に沿って材料を押動させる。材料内で誘発される場（磁化Ｍと称される）は、磁化率計プローブ、例えば、米国特許出願公開第２０１１／０１３３７３０号のプローブによって検出される。理想的マーカ材料は、軟磁性であって、図１Ａにおけるものに類似する磁化曲線を有する。
【００６５】
永久磁石は、高残留磁気および高磁気保磁力の両方を有する、硬磁性である（図１（Ｂ））ことに留意されたい。それらは、外科手術用ツール等の他の強磁性物体を誘引する、またはそれによって誘引され得るため、かつ典型的には、非常に低磁化率を有するため、概して、本願における磁気マーカとして使用するために好適ではない。
【００６６】
磁気マーカを検出可能にするために埋め込まれることが要求される材料の量は、以下のように表され得る、材料の磁化率（χｖ）、より具体的には、磁気質量磁化率（χρ＝χｖ／ρ）に依存する。
【数７】
2018526160.tif 000009
式中、μｒは、比透磁性であって、ρは、材料密度である。
【００６７】
磁気マーカ内で使用される材料は、１００を上回る、好ましくは、５００を上回る比透磁性を有するべきである。高純度鉄等の特殊磁性材料または金属ガラス等の非晶質材料が使用されるとき、比透磁性は、１，０００を上回る、好ましくは、５，０００を上回る。マーカは、高磁気質量磁化率χρを有するべきである。鉄、鋼鉄、およびフェライト等の従来の磁性材料に関して、χρは、０．０５ｍ３ｋｇ-１を上回るまたはそれと等しい、好ましくは、０．１ｍ３ｋｇ-１を上回るまたはそれと等しい、より好ましくは、１ｍ３ｋｇ-１を上回るまたはそれと等しくあるべきである。高純度鉄等の特殊磁性材料または金属ガラス等の非晶質材料の使用は、さらにより高い磁気質量磁化率を可能にし、χρは、好ましくは、５ｍ３ｋｇ-１を上回り、より好ましくは、１０ｍ３ｋｇ-１を上回る。
【００６８】
材料磁気質量磁化率が十分に高い場合、説明される従来の針から展開されることが可能な球状マーカが、磁気的に局在化されことが可能となり、完全等方性信号を提供するであろう。表１は、いくつかの磁性材料に関する質量磁化率を示す。
【表１−１】
2018526160.tif 000010
【表１−２】
2018526160.tif 000011
【表１−３】
2018526160.tif 000012
【００６９】
これらの磁気マーカの検出および局在化は、米国特許出願公開第２０１１／０１３３７３０号に開示されるように、交流磁場を発生させ、マーカを磁気的に励起し、マーカによって発生される磁場特特性を検出する、高感度磁力計（または磁化率計）を用いて行われることができる。マーカはまた、ＭＲＩ、磁気粒子撮像、渦電流測定、ホール効果、または磁気断層撮影等の他の技法によっても検出され得る。
【００７０】
本発明の一側面では、マーカは、超常磁性粒子を含む。超常磁性粒子は、典型的には、デキストラン、カルボキシデキストラン、他の糖類、アルブミン、ＰＥＧ、または生体適合性ポリマー等の生体適合性コーティングによって取り囲まれる酸化鉄（磁鉄鉱および／または磁赤鉄鉱）コアを含有する。超常磁性挙動を呈するために、粒子の磁気コアは、典型的には、材料および構造に応じて、３〜２５ｎｍの範囲内の臨界直径を下回る必要がある。
【００７１】
酸化鉄は、その低毒性のため、超常磁性コアのために好ましい材料であるが、超常磁性コアを形成し得る、他の材料も、存在する。コアの材料は、磁気的に秩序化されることが可能なものであるべきである。これは、コバルト、鉄、またはニッケル等の金属；金属合金、希土類、および遷移金属合金、Ｍ型またはアルミニウム含有スピネルフェライト、バリウム、ビスマス、セリウム、クロム、コバルト、銅、ジスプロシウム、エルビウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ホルミウム、鉄、ランタン、ルテチウム、マンガン、モリブデン、ネオジム、ニッケル、ニオブ、パラジウム、白金、プラセオジム、プロメチウム、サマリウム、ストロンチウム、テルビウム、ツリウム、チタン、バナジウム、イッテルビウム、およびイットリウム、もしくそれらの混合物であってもよい。
【００７２】
コアはまた、鉄（ＩＩ）塩と別の金属塩との組み合わせを酸化させることによって形成され得る。有益な金属塩としては、アルミニウム、バリウム、ビスマス、セリウム、クロム、コバルト、銅、ジスプロシウム、エルビウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ホルミウム、鉄、ランタン、ルテチウム、マンガン、モリブデン、ネオジム、ニッケル、ニオブ、パラジウム、白金、プラセオジム、プロメチウム、サマリウム、ストロンチウム、テルビウム、ツリウム、チタン、バナジウム、イッテルビウム、およびイットリウムの塩が挙げられる。
【００７３】
本発明の別の側面では、マーカは、固体軟質磁性材料を備え、磁化率計プローブを用いて局在化されるとき、有意に増加される磁気応答を提供する。軟質磁性材料から生産されるマーカは、鉄、ニッケル、コバルト、およびそれらの合金、電気用鉄（ＦＭ、コンシューマー（ｃｏｎｓｕｍｅｔ）電気用鉄を含む）、シリコン−鉄（「Ａ」、「Ａ−ＦＭ」、「Ｂ」、「Ｂ−ＦＭ」、「Ｃ」バリアントを含む）、鉄−リン、ニッケル−鉄（例えば、ＨｙＲａ合金、ＨｙＭｕ合金、Ｈｉｐｅｒｎｏｍ、Ｐｅｒｍａｌｌｏｙ、Ｓｕｐｅｒａｌｌｏｙ、ＭｕＭｅｔａｌ）、Ｈｅｕｓｌｅｒ合金、Ｆｅｒｎｉｃｏ合金（鉄−ニッケル−コバルト系合金）、Ｃｕｎｉｆｅ合金（銅−ニッケル−鉄系合金）、Ａｌｃｏｍａｘ合金（鉄−ニッケル−アルミニウム−コバルト−銅系合金）、３００シリーズ（例えば、３０２、３０４、３１６）、４００シリーズ（例えば、４１０、４１６、４２０、４３０、４４０、４４６、４７０）からの種々のステンレス鋼、ならびに特殊ステンレス鋼合金（例えば、Ｃｈｒｏｍｅ−Ｃｏｒｅ（登録商標）シリーズ（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐ（Ｗｙｏｍｉｓｓｉｎｇ  ＰＡ）等のクロム−鉄合金）、マルテンサイト系ステンレス鋼）、ＭｎＺｎ−フェライト、ＮｉＺｎ−フェライト、ＭｇＺｎ−フェライト、Ｂａ−フェライト、ＭｎＭｇＺｎ−フェライト、およびＭｇＺｎＣｕ−フェライト等のフェライト等の種々の常磁性、強磁性、およびフェリ磁性材料を含むことができる。
【００７４】
本発明の好ましい側面では、マーカは、非常に高磁気質量磁化率を伴う金属ガラスを含み、有意に改良された磁気応答を提供する。金属ガラスは、非晶質金属またはバルク金属ガラスとしても知られ、Ｍｅｔｇｌａｓ  Ｉｎｃ．（Ｃｏｎｗａｙ，  ＳＣ）またはＮｅｏｍａｘ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ（Ｏｓａｋａ，  Ｊａｐａｎ）製等のＦｅまたはＣｏ系材料、および磁気炭素同素体（例えば、フラーレン、高配向性熱分解グラファイト、カーボンナノフォーム、ナノポーラスカーボン）を含む。金属ガラスの実施例として、限定ではないが、ＦＩＮＥＭＥＴ、ＮＡＮＯＰＥＲＭ、ＨＩＴＰＥＲＭ（全て、Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｍｅｔａｌｓ，  Ｔｏｋｙｏ，  Ｊａｐａｎ）、ＭＥＴＧＬＡＳ＃２６０５、ＭＥＴＧＬＡＳ＃２８２６、ＭＥＴＧＬＡＳ＃２６１５、ＭＥＴＧＬＡＳ＃２７１４Ａ、ＭＥＴＧＬＡＳ＃２６０５が挙げられる。
【００７５】
生体適合性を確実にするために、これらの材料は、生体適合性または不活性材料、例えば、Ｂｉｏｇｌａｓｓ、ダイヤモンドライクカーボン（ＤＬＣ）、金、ヒドロキシアパタイト、鉄、マグネシウム、ニチノール、パリレン、ホスホリルコリン（ＰＣ）ポリマー、ポリメタクリル酸ブチル（ＰＭＢＡ）およびポリエチレン酢酸ビニル（ＰＥＶＡ）、ポリエチレン、ＰＥＴ、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ＰＥＢＡＸ、ＰＥＥＫ、ＰＥＫＫ、白金、シリコーン、チタン、および同等物内にコーティングまたはそれらの中に含有されてもよい。
【００７６】
さらに、ばね鋼鉄等の成形材料またはニチノール等の形状記憶材料合金、ならびにＰＥＯ−ＰＥＴコブロックポリマーおよびＰＥＥＫ等の形状記憶ポリマーはまた、軟質磁性材料を取り囲むか、またはそれによって取り囲まれる場合、展開に応じて具体的形状を形成する付加的機能を提供し得る。
【００７７】
磁性材料はさらに、コラーゲン、ゼラチン、および他のセルロース系材料、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリグリコナート、ポリエステル系材料（これらのモノマー、すなわち、グリコリド、Ｌ−ラクチドおよびその異性体、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、およびトリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）のうちの１つまたはそれを上回るもののホモ重合または共重合によって形成される）等の生体適合性マトリクス内に保持され得る。これらは、ポリ（Ｌ−ラクチド）ポリ（ＤＬ−ラクチド）、ポリ（ＴＭＣ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（グリコリド−Ｌ−ラクチド）（ＰＧＬ）、もしくはポリ（ｐ−ジオキサノン）（ＰＤＳ）等のホモポリマー、またはＬ−ラクチド／ＤＬ−ラクチド、Ｌ−ラクチド／グリコリド、Ｌ−ラクチド／カプロラクトン、ＤＬ−ラクチド／グリコリド、ＤＬ−ラクチド／カプロラクトン、グリコリド／カプロラクトン、Ｌ−ラクチド／グリコリド／カプロラクトン、ＤＬ−ラクチド／グリコリド／カプロラクトン、ポリ（ジオキシノンｃｏ−トリムエチレンカーボネート−ｃｏ−グリコリド）Ｇｌｙｋｏｍｅｒ６３１（Ｂｉｏｓｙｎ（登録商標）として販売）等のコポリマー、またはこれらとＰＤＳのコポリマー、（ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエトキシエチルメタクリレート、ヒドロキシジエトキシエチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、メトキシジエトキシエチルメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、Ｎ-ビニル-２-ピロリドン、Ｎ-イソプロピルＡＡｍ、酢酸ビニル、アクリル酸、ＭＡＡ、Ｎ-（２-ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、エチレングリコール、ＰＥＧアクリレート、ＰＥＧメタクリレート、ＰＥＧジアクリレート、ＰＥＧジメタクリレートの１つまたはそれを上回るモノマーからの）ヒドロゲルを含んでもよい。
【００７８】
本発明の一側面では、埋め込まれたマーカは、単一軟質磁性材料から作製され、マーカは、磁気応答の異方性を低減させるように成形される。本異方性は、最大磁気応答対最小磁気応答の比として定義される。異方性は、軟質磁性材料がそれらを通して走る任意の磁場線を集束させるため、長く薄いアスペクト比を伴う形状で生じる。集束効果は、場線の方向における材料の量に依存する。したがって、その長軸が場と整列されるときの長く薄い形状は、その長軸が場線と垂直にあるときの材料を通してより多くの場線を集束させる。その結果、磁化率計によって測定される磁気応答は、短軸の方向より長軸の方向においてはるかに大きい。
【００７９】
【表２】
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【００８０】
形状を改変して、集束効果に影響を及ぼすことによって、異方性が、改変され得る。例えば、屈曲をマーカ内に生成することによって、所与の展開前寸法比に関する異方性比は、有意に低減され得る（表３）。１３０°夾角は、驚くことに、この比を６．７から４．５まで低減させ、Ｕ屈曲は、２．１までさらに低減させる。別の実施例では、９０°屈曲は、この比を１０．７から２．６まで低減させ、６０°夾角は、この比をさらに１．２８まで低減させる。再び、表２を参照すると、磁化率計システムを使用して、米国特許出願公開第２０１１／０１３３７３０号に説明されるものと同様に、種々の材料および種々の形態から生産されるマーカは、固定距離において測定されたその最大および最小信号を有していた。グラフは、角度が０°〜９０°、より好ましくは、０°〜４５°であるとき、均一信号に関して最適角度が存在することを示す。図１８は、異なる夾角を伴うマーカに関するマーカの主軸に対する感知角度に伴って信号がどのように変動するかを示す。
【表３−１】
2018526160.tif 000014
【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
2018526160.tif 000018
【００８１】
図２（Ａ）は、マーカ内の屈曲の夾角が低減されるにつれた異方性比における相対的変化のグラフである。測定は、図２（Ｂ）における試験配列を使用して行われた。グラフ（図２Ａ）は、角度が０°〜９０°、より好ましくは、０°〜４５°であるとき、均一信号に関する最適角度が存在することを示す。図２（Ｃ）は、異なる夾角を伴う鉄マーカに関するマーカの主軸に対する感知角度に伴ってどのように信号が変動するかを示す、グラフである。図２（Ｄ）は、異なる夾角を伴う鉄マーカに関するマーカの主軸に対する感知角度に伴ってどのように信号が変動するかを示す、グラフである。
【００８２】
いくつかの場合には、展開に先立ってより効率的に展開針の中にパックされ得るように、展開された後のみマーカが上記形状をとることが有利であり得る。弾性材料または弾性材料のセクションが、これを促進するために使用されてもよい。
【００８３】
そのような形状として、限定ではないが、以下が挙げられる：
【００８４】
−横軸（ビーズの長軸と垂直）においてより多くの磁性材料を提供することによって異方性を低減させる、「錠剤」または「ビーズ」形状（図３（Ａ））。そのようなマーカは、主軸から離れる方向に場を集束させるより狭いセクションを備える、成形された端部を含んでもよい（図３（Ｂ）および（Ｃ））。例えば、図３（Ｃ）のマーカの有限要素モデルおよびプローブ端部から２０ｍｍの距離にマーカを伴う米国特許出願公開第２０１１／０１３３７３０号に説明されるタイプのプローブは、２．５の磁化率の異方性比を与えた；
【００８５】
−同一材料のセグメントから構築される、図４（Ａ）−（Ｄ）に示されるような「ダンベルタイプ」設計。本設計は、同様に、横軸に沿ってより多くの磁性材料を提供する。種々の実施形態では、マーカは、約５〜１０ｍｍの長さであって、対向渦電流を低減させることに有用である。例えば、図４（Ｅ）のマーカの有限要素モデルおよびプローブ端部から２０ｍｍの距離にマーカを伴う米国特許出願公開第２０１１／０１３３７３０号に説明されるタイプのプローブは、２．６の磁化率の異方性比を与えた；
【００８６】
−捻転され得る、図５（Ａ）および（Ｂ）に示されるようなケーブルまたはマルチワイヤストランド。いくつかのストランド形態が図示されるが、３、４、５、６、７つ、またはそれを上回るストランドを伴う、１×４、１×５等の他のストランド形態も、等しく実行可能である。ストランドを使用することは、対向渦電流損失を低減させ、複数の小面を有することは、優れた超音波応答を提供する。ワイヤはまた、図示されるように中空であるか、またはストランド間に空隙を含み得る；
【００８７】
−鋭角および鈍角、Ｕ形状、Ｘ形状を含む、屈曲ワイヤまたは管（表３）；
【００８８】
−類似サイズの２つまたはそれを上回る小部片に分割される、単一長の円筒形マーカは、５未満の改良された異方性比を与える；
【００８９】
−より大きい直径中心セクションと、より小さい直径外側セクションとを伴う、円筒形マーカ（同様に改良された異方性比を与える）；
【００９０】
−２つの相互係止されたＵ形状要素から構成される、マーカ（図１８）。
【００９１】
本発明の一側面では、埋め込まれたマーカは、主に、軟質磁性材料から作製され、マーカは、展開に先立って長く薄いアスペクト比を有するが、展開後、磁化率の低異方性を伴う形状に構成を変化させる。展開に先立って、マーカは、５を上回る長さ対直径比または形状因子と、５を上回るか、またはさらに７もしくは９を上回る磁化率の磁気異方性比を有し得、そのような値は、展開に先立ったマーカの延在された長さから生じ、いったん展開されると磁気応答を最大限にするように、針内に含有されるマーカの体積を増加させるために有益である。展開後、磁化率の磁気異方性比は、５未満、好ましくは、３未満、理想的には、２またはそれ未満であって、より均一な磁気応答を提供する。
【００９２】
一側面では、マーカは、形状およびサイズにおいて、関連付けられた形状因子を伴う針または展開デバイス内へのパック化または展開前形状から、展開後形状および形状因子に弾性により、または弾性により変化するように、弾性により変形可能または弾力により変形可能である。弾性または弾力性は、例えば、弾性もしくは弾力性材料の使用から、または弾性、弾力性、もしくは展開可能構造から、またはそれらの組み合わせに由来し得る。好ましくは、磁気マーカは、より高い磁化率の異方性を有するパック構成と、より低い磁化率の異方性を有する展開／非パック構成との間で弾性により、または弾力により変形可能である。代替として、磁気マーカは、より高い投影面積異方性比を有するパック構成と、より低い投影面積異方性比を有する展開／非パック構成との間で弾性的または弾力により変形可能である。
【００９３】
好ましくは、マーカの展開または送達構成は、最も均一な検出信号を与えるために、５未満、より好ましくは、３未満、理想的には、２未満の磁化率の異方性を有する一方、送達デバイス内における展開に先立って、そのパック構成におけるマーカは、送達デバイスの制約された直径を前提として、マーカ内の材料の体積を最大限にするために、５を上回る、より好ましくは、７を上回る磁化率の異方性を有する。同様に、そのパック構成におけるマーカは、５を上回る、より好ましくは、７を上回る投影面積異方性比を有するが、展開／非パック構成では、５未満、より好ましくは、３未満、理想的には、２未満の投影面積異方性比を有する。本構成変化を達成するために、マーカは、ある程度の弾力性を要求し、それによって、マーカの１つの寸法（例えば、主軸と垂直な直径）は、そのパックされた値からその展開値に少なくとも、１．５倍の係数で変化する。好ましくは、展開寸法は、依然として、検出されるべき十分な材料を有しながら、展開に応じて、１または２に近い形状因子（最大寸法対最小寸法の比）を提供するために、２倍を上回って、より好ましくは、３倍を上回る係数でパックされた寸法より大きい。
【００９４】
そのパック構成における磁気マーカは、使用に先立って送達デバイス内にパックされる。送達デバイスは、マーカを皮膚を通して送達し、着目組織面積、例えば、癌性病変をマークすることが可能である必要がある。好適な送達デバイスは、典型的には、プランジャもしくはスタイレット等針の端部を通して、またはその針の側面からマーカを推進するための針および手段を備える、任意の針またはカニューレベースの送達システムを含む。針は、好ましくは、１４〜１８ゲージである。これは、針が、概して、０．８ｍｍ〜１．５ｍｍの内径を有するが、可能性として、ある針設計に関して１．８ｍｍの大きさであり得ることを意味する。好ましくは、これは、１．０〜１．５ｍｍの直径である。減圧支援針が使用される場合、針サイズは、典型的には、１１ゲージであって、２．３〜２．５ｍｍの内径を伴う。
【００９５】
そのパック構成と非パック構成との間の磁化率の異方性における所望の変化を達成する、マーカとして、限定ではないが、以下が挙げられる。
【００９６】
マーカの任意の所与の軸において磁性材料の実質的に均一量を提供することによって異方性を低減させる、「ヤーンのボール」タイプ形態（図６（Ａ）および（Ｂ））。複数の小面はまた、優れた超音波応答を提供する。ヤーンのボールは、好ましくは、上記に列挙された金属ガラスまたは軟質磁性材料等の大きな磁気応答を伴う材料から形成される。このボールは、例えば１０μｍ〜２５０μｍの直径および例えば５ｍｍ〜１５０ｍｍの長さの微細ワイヤと、ボールの形状を成す屈曲とから形成されてもよい。マーカは、弾性により変形可能または弾力により変形可能であってもよい。マーカは、展開針または送達デバイスの内側に嵌合するように圧縮され、送達に先立って、より円筒形形状をとるように制約されてもよい。展開に応じて、ボールは、その元のサイズに近づくように拡張し、実質的に球状形状をとる。表３は、本マーカが理想的１に近づく異方性比を達成し得ることを示す。
【００９７】
「ちょうちん」形態（図７）。展開に応じて、本マーカは、円筒形からより圧縮されたちょうちん構成に弾力性に再構成し、したがって、横軸における材料の量が円筒形のものから増加されるため、磁気応答の均一性を増加させる（異方性を低減させる）ように配列される。複数の小面はまた、優れた超音波応答を提供する。
【００９８】
展開に応じてある形状に変形する（塑性的に事前に応力がかけられるか、または材料における形状記憶の作用を通してのいずれかで）、図８（Ａ）−（Ｇ）に示されるように、ヒンジを用いて継合される複数の軟磁性要素を備える、マーカ。本実施形態におけるマーカのより長い長さは、展開針内のマーカの形状が直線状であるが、部位の中への注入に応じて、別の構成に折り畳まれるために可能となる。これは、マーカの任意の所与の軸における磁性材料の実質的に均な一量を提供することによって、異方性を低減させる。
【００９９】
有利には、複数の小面はまた、優れた超音波応答を提供する。均一応答を得るために、少なくとも３つの要素を有することが望ましく、より多くが、追加されてもよいが、複雑性のために、数は、好ましくは、２０未満、より好ましくは、１０未満である。ヒンジ付きおよび他の可撓性または弾力により変形可能形態は、プラスチックまたは形状記憶材料等の非磁性の可撓性または弾力により変形可能なリンクによって継合される、複数のより小さい磁気ユニットまたは構成要素を備えてもよい。これらの形態、例えば、マルチストランドケーブルから作製される屈曲ワイヤの組み合わせもまた、含まれる。表３に示されるように、複数のボール要素および展開前幾何学的長さ：直径比８を伴う、本種類のマーカは、２未満の磁化率の展開後磁気異方性を有することができる。
【０１００】
展開に応じて、要素がともに折り畳まれ、磁化率の低磁気異方性比を伴う非晶質領域を形成するように、それらの間の折り畳み可能リンクを用いて継合される複数の要素を備える、マーカ。リンクは、縫合糸または他のポリマー等のストリング状材料から形成されることができる。好ましくは、軟磁性要素は、展開後、その上に折り畳まれ得る、鎖状のリンクである。
【０１０１】
展開に応じて構造またはワイヤフレームを形成する、展開に先立ってばね状または弾力により変形可能なワイヤもしくは円筒形形状を備える、マーカ。そのような構造は、円筒形コイル、螺旋、円錐形コイル、球状コイル、ランダム「ヤーンのボール」、または四面体もしくはその一部等の多面体を含んでもよい。
【０１０２】
展開に先立って圧縮され、展開に応じて磁化率の低磁気異方性比を伴う形状に拡張する、弾力により変形可能なループ状または成形されたコイルばねを備える、マーカ。例えば、円形に成形されたコイルばねは、驚くほど、低磁気異方性比の磁化率を与える（表３）。好ましくは、円形直径対ばねコイル直径の比は、より均一な磁気応答を維持するために、５未満である。
【０１０３】
要素がいったん展開されると、新しい構成に跳開し、磁化率の低磁気異方性を与えるように、弾性または弾力により変形可能もしくはばね状材料から形成されるリンクによって接続される２つまたはそれを上回る要素を備える、マーカ。表４は、ばねフィラメントによって継合される軟質磁性材料から形成される２つの短円筒形要素を備える、１つのそのような実施形態を図示する。展開された針では、２つの要素は、フィラメントによって継合される軸方向に整合されるように制約される。フィラメントは、展開に応じて、２つの要素が相互を横断して跳ね返り、２未満の磁化率の低磁気異方性比を伴う四面体形状に近似するように付勢される。ばねフィラメントは、ばね鋼鉄、形状記憶材料、または他の弾性もしくは弾力により変形可能材料から形成されてもよい。好ましくは、円筒形要素の長さは、その直径の２〜５倍であって、コンパクト形状と組み合わせられると、良好な応答均一性を提供する。本概念のさらなる実施形態では、ばね状材料上の複数の要素は、針から展開され、ばね状材料は、展開に応じて、要素が、ある構造に形成されるように付勢される。例示的構造は、円筒形コイル、螺旋、円錐形コイル、球状コイル、ランダム「ヤーンのボール」、または四面体もしくはその一部を含んでもよい。これらの設計では、マーカの長さは、そのパック構成にあるとき、その直径の２〜５倍であり得るが、使用される材料の構造の弾性の程度に応じて、さらにより大きく、例えば、直径の最大１０倍またはそれを上回り、したがって、より多くの磁性材料が展開され、マーカの検出可能性を最大限にし得る。
【０１０４】
「ヤーンのボール」（図６）のストランド状または多面形態のさらなる利点は、超音波、ＩＲ、もしくは超広帯域レーダ等の反射撮像技法に対する優れた可視性である。これらの利点はまた、円筒形から、限定ではないが、三角形、五角形、十二角形、歯車断面（図９）等の小面または溝付き形態への、ヒンジ付き形態（図７）の非ヒンジセクションを含む、前述の他の形態の外部表面の修正によっても実現されることができる。類似の効果は、フェライト等の焼結材料からも超音波において観察されることができる。前述の形態のいずれかにおける軟質磁性材料の正しい選択は、可視性をＸ線撮像に提供することができる。相互係止されたＵ形状は、Ｕに対して類似空間をとるが、増加された信号および低減された異方性を伴う（図１８）。
【０１０５】
前述の特徴は、組み合わせられ、マーカに低減された異方性および改良された撮像を提供することができる。
【０１０６】
本発明のさらなる側面では、埋め込まれたマーカの磁化率の磁気異方性比は、その長さに沿ってマーカを形成する軟質磁性材料の磁気特性を変動させることによって改変される。
【０１０７】
本発明の別の側面では、磁化率の磁気異方性における低減は、２つまたはそれを上回る材料との焼結を介したフェライトの形成等の複合材料の使用を通して達成されることができ、少なくとも１つの材料は、より低い異方性応答を提供するように分布された軟質磁性材料である。複数の材料がマーカ内で使用される、類似形態も、前述のように生成されることができる。１つのそのような実施形態は、一定断面を伴う単一セグメント化マーカである。
【０１０８】
本発明の本側面の付加的利点は、軟磁性分布または形状が、外部形態および断面とは独立し得ることであって、これは、生成され得る超音波またはＸ線下における撮像可視性を改良する。低下された異方性を伴う複合磁気マーカのさらなる実施例は、折り畳み可能ステント状構造、具体的には、自己拡張式であるもの上に分布された軟磁性マーカを含む。
【０１０９】
加えて、ケーブルまたはマルチワイヤストランド（特に、捻転される場合）では、実施形態は、個々のワイヤが、異なる材料から形成される、または複合材料から形成される、中空バージョン、例えば、これらのうちの少なくとも１つまたはそれを上回るものが軟質磁性材料である、コアおよび被覆またはシース材料を含む。これの具体的実施例は、コアまたは被覆材料が、展開後形状を形成するために使用される、ニチノールまたは他の形状記憶材料（形状記憶ポリマーを含む）から作製される場合である（図１０）。これは、シース材料によって被覆される複数の材料から生産されるコアが、磁気マーカとして生産され、直接使用されるか、または続いて、ケーブルもしくはマルチストランド形態として使用されるかのいずれかである、ワイヤを生成することも等しく可能にする（図１１）。ワイヤまたはセグメント化マルチコアワイヤのうちの１つもまた、改良されたＸ線可視性を提供するために使用され得る。
【０１１０】
図１２（Ａ）および（Ｂ）は、セグメント化マーカの実施例である（注記：より多いまたはより少ないセグメントも可能性として考えられる）。セグメント化は、軸方向におけるセクション間の損失を増加させ、対向する渦電流効果を管理し、異方性を低減させる。
【０１１１】
図１３（Ａ）および（Ｂ）は、マーカの外部形状とは独立している形状に成形され得る、軟質磁性材料（濃灰色）の実施例を示す（注記：２つを上回る材料も構造内で使用され得る）。異方性は、より多くの磁性材料を横断軸に提供し、選択された材料の組み合わせを通して対向する渦電流を低減させることによって改良される。図１３（Ｃ）に示される一実施形態では、軟磁性コアは、十分な磁気応答が材料の非常に小さな球形からのみ得られ得るように、金属ガラス等の非常に高い磁気応答を伴う材料から形成される。コアは、生体適合性コーティングまたはカプセル、例えば、チタンシェルまたは生体適合性ポリマーコーティングを備える、保護層内に封入される。コアは、球状であるため、磁化率の磁気異方性比は、１に近づく。
【０１１２】
異なる磁気特性を伴う複数の材料内のプラスチック／事前に応力がかけられた／形状記憶のヒンジとともに成形されたマーカが、図１４（Ａ−Ｅ）に示される。これらの構成は、マーカの任意の所与の軸における実質的に均一な応答を提供することによって、異方性を低減させるために、応答の調整を改良する。複数の小面はまた、優れた超音波応答を提供する。
【０１１３】
本発明の別の側面では、長く薄いマーカが、いくつかのより小さいマーカに分割される。展開に先立ってともにパックされた複数のマーカは、同一全体寸法および材料を有し、そして材料の全体寸法に対して異方性を低下させるために使用されることができる。例えば、３×２ｍｍ長または２×３ｍｍ長もしくは６×１ｍｍ長のマーカ片は、同一外径の１×６ｍｍ長マーカと比較して、低下された異方性を有する。驚くことに、この異方性の低減は、セグメントが組み合わせられた寸法の個々のマーカと同じ形状において相互の背後に整列するときでも生じる。（表５）例えば、フェライトステンレス鋼における寸法５ｍｍの単一マーカは、６．７の異方性比を与える。同一材料における３ｍｍマーカの２つのマーカは、相対的配向に応じて、３．２〜４．６の異方性比を与える。
【表５】
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【０１１４】
これのさらなる具体的実施例では、軟質磁性材料から生産されるマーカまたは磁気粒子のセットが、少量の磁気を保持することができる。いったん患者の中に展開されると、これらの磁気粒子は、次いで、磁化率のより低い磁気異方性を保有する、関連付けられた磁気マーカに自己組織化することができる。小残留磁気を伴う複数の軟磁性マーカは、全方向に材料の実質的に均一な量で関連付けられた磁気マーカに自己組織化し、それによって、異方性を最小限にする（図１５）。この小さな残留磁気は、前述のように、磁力計（または磁化率計）の励起場の磁気励起によって克服されることができる。表６は、２つのタイプの磁気組成物によって組み立てられる粒子のパラメータを示す。
【表６】
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【０１１５】
これのさらなる実施例では、疎水性表面（ロータス効果、シリカナノコーティング、ＥｎＢｉｏ  ＣｏＢｌａｓｔ  ＰＴＦＥ、ヒドロキシアパタイト、カーボンナノチューブコーティング、ポリマーラテックスを伴う晶析炭化カルシウムおよび脂肪酸コーティング、酸化マンガンポリスチレンまたは酸化亜鉛ポリスチレンナノ複合体を介したナノテクスチャ化）または球形内に封入された軟磁性マーカまたは粒子は、展開に応じて、患者の中にともに引き合う（自己組織化する）。表面エネルギーを最小限にするために、本実施形態は、球形または楕円形システム等の緊密にパックされた形状を形成し、これは、細長であるように伸長形状において制約する、送達システム内の粒子に対して磁化率の改良された磁気異方性を有する。図１６は、表面エネルギーを最小限にするように、全方向に材料の実質的に均一な量で関連付けられた磁気マーカに自己組織化し、異方性を最小限にする、疎水性コーティングされたマーカまたは粒子を描写する。
【０１１６】
本発明の別の側面では、軟質磁性材料の小さなマイクロマーカまたはマイクロ粒子が、生体適合性マトリクス内に懸濁されることができる（図１７（Ａ）および（Ｂ））。図１０−１２に関して議論されるものと類似様式における、磁気粒子分布の制御は、磁化率の低下された磁気異方性ならびに外側形態からの独立を可能にする。これはまた、磁気マーカ間の設定された場所および配向を確実にするために使用されることができる。
【０１１７】
この場合のためのこれのさらなる実施例では、軟磁性粒子の懸濁を伴うゲルマトリクスを使用することによって、かつこれらの粒子を適切なサイズにすることによって、ゲルおよび粒子は、展開針を通して展開されることができる（図１７（Ｂ））。展開されるゲルおよび粒子の形状は、針のものと比較して少ない、注射部位（すなわち、病変の組織）によってのみ制約される。本ゲルはまた、注射に応じて固化し、その展開される場所から遊走する可能性を低くし、組織が除去されている場合、外科手術的に除去することをより容易にする。Ｘ線視覚化のための付加的放射線不透過性応答を提供するための金等の他の粒子の添加が、要求される場合、行われ得る。マーカ局在化に関して、異方性は、９未満またはそれと等しい、好ましくは、６未満またはそれと等しい、より好ましくは、３未満またはそれと等しくあるべきである。
【０１１８】
本発明は、粒子の送達の容易性に影響を及ぼさずに、容認可能な異方性を伴う磁気マーカを作製する種々の方法を提供する。
【０１１９】
本発明の別の側面では、例えば、乳房、肺、腸／結腸、直腸、前立腺、もしくは他の癌罹患器官、または腋窩内のリンパ節もしくは身体内の他の所属リンパ節内の腫瘍または良性病変の部位等の着目軟組織部位をマークするための方法が、提供される。本方法は、（ｉ）そのような磁気マーカを標的病変または部位の近傍の組織の中に挿入するステップと、（ｉｉ）磁化率計を使用して、そのようなマーカを検出するステップと、随意に、（ｉｉｉ）マーカの周囲の標的組織を外科手術的に切除するステップとを含む。好ましくは、磁化率計は、磁場をマーカの領域内に提供し、マーカ内で誘発される磁化を測定することによって、マーカを検出する。
【０１２０】
他に指示されていない限り、明細書および特許請求の範囲において使用される、長さ、幅、深度、または他の寸法等を表す全数字は、全事例において、示されるような正確な値と、「約」という用語によって修飾される値の両方を示すものとして理解されたい。したがって、それに反した指示がない限り、本明細書および付属の特許請求の範囲で説明される数値パラメータは近似値であり、それは、得られることが求められる所望の特性に応じて異なり得る。少なくとも、また特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは、少なくとも、報告された有効桁数に照らして、かつ通常の丸め手法を適用することによって、解釈されるべきである。任意の具体的値は、２０％変動し得る。
【０１２１】
本発明を説明する文脈において（特に、以下の特許請求の範囲の文脈において）使用される、用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および同様の指示物は、本明細書において他に指示がないか、文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むと解釈されるべきである。本明細書で述べられる全ての方法は、本明細書において他に指示がないか、文脈によって明らかに矛盾しない限り、または別様に文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で行われ得る。本明細書において提供される任意かつ全ての実施例、または例示的な言葉（例えば、「等」）の使用は、単に、本発明をより解りやすくすることを意図しており、任意の請求項の範囲に限定を加えるものではない。本明細書における用語は、本発明の実践に必須な任意の非特許請求要素を指していると解釈されるべきではない。
【０１２２】
本明細書において開示された代替的な要素または実施形態のグループ分けは、制限として解釈されるべきではない。各グループ構成要素は、個別に、もしくはグループの他の構成要素または本明細書に見られる他の要素との任意の組み合せで、参照され、また請求特許され得る。グループの１つまたはそれを上回る構成要素が、便宜上および／または特許性の理由から、グループに含まれ、もしくはグループから削除され得ることが予期される。任意のそのような包含または削除が生じるときには、本明細書は、修正されたグループを含むものとみなされ、従って、付属の特許請求の範囲において使用される全てのマーカッシュグループの書面による記載を満たす。
【０１２３】
ある実施形態が、本開示の精神を実施するために本発明者に公知の最良の形態を含め、本明細書に説明される。言うまでもなく、前述の説明を読めば、これらの記載された実施形態の変形形態が、当業者には明らかとなる。本発明者は、当業者がそのような変形例を適切に利用することを期待し、かつ本発明者は、本発明が本明細書に具体的に説明されるもの以外でも実践されることを意図する。したがって、請求項は、適用法によって許容される、請求項に列挙される手段の全ての修正形態および均等物を含む。また、その全ての可能な変形例における前述の要素の任意の組み合わせも、本明細書において他に指示されていないか、または文脈によって明らかに矛盾しない限り検討される。
【０１２４】
最後に、本明細書において開示された実施形態は、請求項の原理の例証であることを理解されたい。採用され得る他の修正形態も、請求項の範囲内である。したがって、限定としてではなく一例として、代替実施形態も、本明細書の教示に従って利用されてもよい。したがって、請求項は、図示および説明される実施形態に精密に限定されない。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６（Ａ）】
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【図６（Ｂ）】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2018526160.tif 000034
【図１１】
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【図１２（Ａ）】
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【図１２（Ｂ）】
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【図１３（Ａ）】
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【図１３（Ｂ）】
2018526160.tif 000039
【図１３（Ｃ）】
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【図１４（Ａ）】
2018526160.tif 000041
【図１４（Ｂ）】
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【図１４（Ｃ）】
2018526160.tif 000043
【図１４（Ｄ）】
2018526160.tif 000044
【図１４（Ｅ）】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７（Ａ）】
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【図１７（Ｂ）】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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2018526160.tif 000053
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