(57)【要約】  本発明は、ｐ７０Ｓ６キナーゼの活性を阻害または調節する、式（１）の化合物またはその塩、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供する2018529728.tif 000133［式中、  ＹおよびＺの一方はＲ３であり、他方はＡｒ２であり、  Ｑ１は、置換されていてもよいＣ１−８アルキレン基であり、Ｃ１−８アルキレン基の炭素原子は、シクロプロパン−１，１−ジイル基またはシクロブタン−１，１−ジイル基で置換されていてもよく、該置換を有するアルキレン基の炭素原子の総数８を超えず、  Ｑ２は、結合または置換されていてもよいＣ１−８アルキレン基であり、  Ｒ１は、水素、ＮＲｘＲｙおよび基Ｃｙ１から選択され、  ＲｘおよびＲｙは、それぞれ水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルまたはヒドロキシ−Ｃ１−４ヒドロカルビルから選択されるか、またはＮＲｘＲｙは、置換されていてもよい４〜７員複素環を形成し、  Ｃｙ１は、任意に置換されたＣ−結合３〜７員の単環式の非芳香族炭素環式基または複素環式基であり、  Ｒ２およびＲ４は、それぞれ水素、フッ素、塩素、置換されていてもよいＣ１−２アルキルおよび置換されていてもよいＣ１−２アルコキシから選択され、  Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、置換されていてもよいＣ１−２アルキルおよび置換されていてもよいＣ１−２アルコキシから選択され、  Ａｒ１は、置換されていてもよい単環式の５または６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、かつ、  Ａｒ２は、置換されていてもよい８〜１１員二環式ヘテロアリール基である］。  前記化合物は、医薬において、例えば、癌、神経発達疾患および神経変性疾患から選択される疾患または状態の治療において有用である。
2018529728.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物：
【化１】
2018529728.tif 000129
またはその塩、互変異性体もしくはＮ−オキシド
［式中、
ＹおよびＺの一方はＲ３であり、他方はＡｒ２であり、
Ｑ１は、ヒドロキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキレン基であって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Ｑ２が結合している窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、Ｃ１−８アルキレン基の炭素原子は、シクロプロパン−１，１−ジイル基またはシクロブタン−１，１−ジイル基で置換されていてもよく、該置換を有するアルキレン基の炭素原子の総数が８超えず、
Ｑ２は、結合、またはヒドロキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキレン基であって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Ｑ２が結合している窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、
Ｒ１は、水素、ＮＲｘＲｙおよび基Ｃｙ１から選択され、
ＲｘおよびＲｙは、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルまたはヒドロキシ−Ｃ１−４ヒドロカルビルから選択されるか、またはＮＲｘＲｙは、合計１または２個のヘテロ原子環員を含み、そのうちの一方はＮであり、他方はＮ、ＯおよびＳならびにＳの酸化型から選択される４〜７員複素環を形成し、複素環は、Ｃ１−４ヒドロカルビル、オキソ、アミノ、モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、フッ素およびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、アミノ、モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよび存在する場合にはヒドロキシ置換基と、ＮＲｘＲｙ基の窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が直列に存在し、
Ｃｙ１は、Ｎ、ＯおよびＳならびにＳの酸化型から選択される０、１または２個のヘテロ原子環員を含み、Ｃ１−３ヒドロカルビル、フッ素、オキソおよびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ−結合３〜７員の単環式非芳香族の炭素環式基または複素環式基であり、
Ｒ２およびＲ４は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、フッ素、塩素、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシから選択され、各Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、２個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシから選択され、各Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、２個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ａｒ１は、単環式の５または６員のアリール環、またはＯ、ＮおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子環員を含むヘテロアリール環であり、アリールまたはヘテロアリールは、同じであるかまたは異なり、かつハロゲン、シアノおよび基Ｒａ−Ｒｂから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、
Ｒｂは、
・水素、
・３〜７個の環員を含み、そのうちの０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、１個以上の置換基Ｒ６で置換されていてもよい炭素環式基または複素環式基、
・ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ならびに、３〜７個の環員を含み、そのうちの０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、１個以上の置換基Ｒ６で置換されていてもよい炭素環式基および複素環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい非環式Ｃ１−８炭化水素基であって、１または２個であってすべてではない炭素原子がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３で置換されていてもよい非環式Ｃ１−８炭化水素基
であり、
Ｒ６は、炭素環式基または複素環式基からならないか、または含有しないことを除いて、置換基Ｒ５から選択され、
Ｘ３は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、かつ、
Ｘ４は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、かつ、
Ｒｃは、水素またはＣ１−４ヒドロカルビルであり、
Ａｒ２は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を含む８〜１１員二環式ヘテロアリールであって、オキソ、フッ素、塩素、臭素、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、（Ｒｃ）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲｃ−、ＲＣ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒｃ）２ＮＳＯ２−、ならびに、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子環員を含み、非置換であるか、またはＣ１−４ヒドロカルビル、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよびジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選択される１個以上の置換基Ｒ８で置換されている５員および６員の単環式基であって、ヒドロカルビル部位が存在する場合には、ヒドロカルビル部分は、フッ素、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−ジ−Ｃ１−２アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノで置換されていてもよい５員および６員の単環式基から選択される１、２または３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよい８〜１１員二環式ヘテロアリールであり、
ヒドロカルビル基からなるか、またはヒドロカルビル基を含む各置換基において、ヒドロカルビル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにそれらの組み合わせから選択される］。
【請求項２】
式（１）を有する請求項１に記載の化合物
【化２】
2018529728.tif 000130
またはその塩、互変異性体もしくはＮ−オキシド
［式中、
ＹおよびＺの一方はＲ３であり、他方はＡｒ２であり、
Ｑ１は、ヒドロキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキレン基であって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Ｑ２が結合している窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、
Ｑ２は、結合、またはヒドロキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキレン基であって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Ｑ２が結合している窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、
Ｒ１は、水素、ＮＲｘＲｙおよび基Ｃｙ１から選択され、
ＲｘおよびＲｙは、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルまたはヒドロキシ−Ｃ１−４ヒドロカルビルから選択されるか、またはＮＲｘＲｙは、合計１または２個のヘテロ原子環員を含み、そのうちの一方はＮであり、他方はＮ、ＯおよびＳならびにＳの酸化型から選択される４〜７員複素環を形成し、複素環は、Ｃ１−４ヒドロカルビル、オキソ、アミノ、モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、フッ素およびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、アミノ、モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよび存在する場合にはヒドロキシ置換基と、ＮＲｘＲｙ基の窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が直列に存在し、
Ｃｙ１は、Ｎ、ＯおよびＳならびにＳの酸化型から選択される０、１または２個のヘテロ原子環員を含み、Ｃ１−３ヒドロカルビル、フッ素、オキソおよびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ−結合３〜７員の単環式非芳香族の炭素環式基または複素環式基であり、
Ｒ２およびＲ４は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、フッ素、塩素、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシから選択され、各Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、２個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシから選択され、各Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、２個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ａｒ１は、単環式の５または６員のアリール環、またはＯ、ＮおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子環員を含むヘテロアリール環であり、アリールまたはヘテロアリールは、同じであるかまたは異なり、かつハロゲン、シアノおよび基Ｒａ−Ｒｂから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、
Ｒｂは、
・水素、
・３〜７個の環員を含み、そのうちの０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、１個以上の置換基Ｒ６で置換されていてもよい炭素環式基または複素環式基、
・ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ならびに、３〜７個の環員を含み、そのうちの０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、１個以上の置換基Ｒ６で置換されていてもよい炭素環式基および複素環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい非環式Ｃ１−８炭化水素基であり、１または２個であってすべてではない炭素原子がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３で置換されていてもよい非環式Ｃ１−８炭化水素基
であり、
Ｒ６は、炭素環式基または複素環式基からならないか、または含有しないことを除いて、置換基Ｒ５から選択され、
Ｘ３は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、かつ、
Ｘ４は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、かつ、
Ｒｃは、水素またはＣ１−４ヒドロカルビルであり、
Ａｒ２は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を含む８〜１１員二環式ヘテロアリールであって、オキソ、フッ素、塩素、臭素、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、（Ｒｃ）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲｃ−、ＲＣ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒｃ）２ＮＳＯ２−、ならびに、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子環員を含み、非置換であるか、またはＣ１−４ヒドロカルビル、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよびジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選択される１個以上の置換基Ｒ８で置換されている５員および６員の単環式基であって、ヒドロカルビル部位が存在する場合には、ヒドロカルビル部分は、フッ素、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−ジ−Ｃ１−２アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノで置換されていてもよい５員および６員の単環式基から選択される１、２または３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよい８〜１１員二環式ヘテロアリールであり、
ヒドロカルビル基からなるか、またはヒドロカルビル基を含む各置換基において、ヒドロカルビル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにそれらの組み合わせから選択される］。
【請求項３】
ＹがＡｒ２であり、ＺがＲ３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑ１が、ヒドロキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Ｑ２が結合している窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑ１が、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）およびＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑ２が、結合またはＣ１−３アルキレンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、
・水素、
・基Ｃｙ１であって、窒素である第１の環員を含み、かつ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される第２の環員を含んでいてもよい４〜７員飽和複素環式基から選択され、複素環式基が、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、フッ素およびヒドロキシルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい基Ｃｙ１、
・ＮＲｘＲｙであって、ＲｘおよびＲｙが同じであるか、または異なり、それぞれが水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびヒドロキシ−Ｃ２−４アルキルから選択されるＮＲｘＲｙ
から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ１が、フェニル、フリル、チエニルおよびピリジルから選択される単環式のアリールまたはヘテロアリール環であり、それぞれが同じであるかまたは異なり、かつ、請求項１で定義される通りである、１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ１が、同じであるかまたは異なり、かつ、請求項１で定義される通りである、１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されていてもよいフェニル環である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が水素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が水素である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が水素である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
式（３）の化合物
【化３】
2018529728.tif 000131
またはその塩、互変異性体もしくはＮ−オキシド
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２およびＡｒ１は、請求項１〜１３のいずれか一項に定義される通りである］。
【請求項１５】
式（４）の化合物
【化４】
2018529728.tif 000132
またはその塩、互変異性体もしくはＮ−オキシド
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１およびＱ２は、請求項１〜１３のいずれか一項に定義される通りである］。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
医薬における使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物であって、
・トリプルネガティブ乳癌の治療、
・転移、例えば脳、骨、肺、肝臓、膵臓、腎臓、膀胱および胆嚢における転移、例えばトリプルネガティブ乳癌から生じる脳転移の予防または治療、
・神経膠腫および膠芽細胞腫の治療、
・神経発達障害（脆弱Ｘ症候群等）の治療、または、
・神経変性疾患の治療
における使用のための化合物。
【請求項１９】
本明細書で定義される実施形態１．０〜１．１１６、２．１〜２．５７、３．１、３．２、４．１および５．１〜５．５のいずれか１つの化合物、使用のための化合物、方法、使用または医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐ７０Ｓ６キナーゼの活性を阻害または調節する化合物、該化合物を含有する医薬組成物および該化合物の治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
酵素ｐ７０Ｓ６キナーゼ（ｐ７０Ｓ６Ｋ、ｐ７０Ｓ６Ｋ１、ｐＳ６Ｋ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６Ｋ１としても知られる）は、セリン−スレオニンキナーゼであり、ＡＧＣファミリーのメンバーである。これは、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ／ラパマイシン（ｍＴＯＲ）シグナル伝達経路の哺乳類標的の下流エフェクターであり、ｐ７０Ｓ６Ｋは、ＩＧＦ−Ｉ、ＥＧＦ、ＴＧＦ−αおよびＨＧＦ等の成長因子に応答してリン酸化および活性化される。
【０００３】
ｐ７０Ｓ６Ｋの活性化により、リボソームタンパク質Ｓ６（ＲＰＳ６）、ｅＩＦ４ＢおよびｅＥＦ２Ｋを含む、タンパク質翻訳に関与する多くのタンパク質が順番にリン酸化される。これによる正味の影響は、翻訳を促進して細胞内のタンパク質合成を増加させることである。高レベルのタンパク質合成が細胞増殖に必要である。ｐ７０Ｓ６Ｋは細胞の有糸分裂周期に必要な役割を有することも示されている（Lane et al., Nature, 1993, 363(6425): 170-2）。
【０００４】
キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋは、ヒト腫瘍細胞において恒常的に活性化され、腫瘍細胞の増殖をもたらすことが示されている。ｍＴＯＲ／ｐ７０Ｓ６Ｋ経路の阻害は、腫瘍細胞の増殖の減少および腫瘍細胞のアポトーシスの増加をもたらすことが示されている（Pene et al., (2002) Oncogene 21, 6587およびLe et al., (2003) Oncogene 22, 448）。したがって、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性の阻害は、癌の治療のための興味深いアプローチを提示する。
【０００５】
ｍＴＯＲ／ｐ７０Ｓ６Ｋ経路は、腎細胞癌において活性化され、ＣＣＩ−７７９によって阻害されることが示されている（Robb, V. A.; Karbowniczek, M.; Klein-Szanto, A. J.; Henske, E. P. J Urol 2007, 177, 346-52）。さらに、腫瘍が高レベルのリン酸化ｐ７０Ｓ６Ｋを発現する多形性膠腫細胞腫の患者は、ＣＣＩ−７７９による治療によって恩恵を得ることが判明している（Galanis et al., J. Clin. Oncol. 2005, 23, 5294-304）。
【０００６】
さらに、ｍＴＯＲ阻害剤ＣＣＩ−７７９の投与後の、疾患進行の時間と末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるｐ７０Ｓ６Ｋ活性の阻害との間の有意な直線的相関が、腎細胞癌患者についてPeralba et al. ［(2003) Clinical Cancer Research 9, 2887］により報告されている。これは、ｐ７０Ｓ６Ｋの活性がこの状況における疾患の原動力であり、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性が潜在的に臨床的なバイオマーカーとして使用され得ることを示唆する。
【０００７】
ｐ７０Ｓ６Ｋをコードする遺伝子ＲＰＳ６ＫＢ１は、染色体領域１７ｑ２３に局在しており、この領域は乳癌で増幅される（Cancer Res. (1999) 59: 1408-11 Localization of pS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer）。これは、ｐ７０Ｓ６Ｋタンパク質の過剰発現をもたらし、増幅と不良な予後との間の統計的に有意な相関が、乳癌患者において観察される（Detecting activation of ribosomal protein S6 kinase by complementary DNA and tissue microarray analysis. J. Natl. Cancer Inst. 2000; 92: 1252-9）。
【０００８】
さらに、Belletti et al.は、Ｓ６Ｋ１が手術後の乳癌の残存と再発を媒介することを発表した（Mol Oncol. 2014 May; 8(3): 766-80）。
【０００９】
Ｐ７０Ｓ６Ｋは、卵巣癌の遊走および浸潤において役割を果たす（(p70 S6 kinase in the control of actin cytoskeleton dynamics and directed migration of ovarian cancer cells, Oncogene (2011), 1-13）。さらに、ｐ７０Ｓ６Ｋが、高度に悪性なトリプルネガティブ乳癌細胞の浸潤、遊走および転移を促進する役割を果たすことが明らかにされている（Targeting p70S6K Prevented Lung Metastasis in a Breast Cancer Xenograft Model, Akar et al, Molecular Cancer Therapeutics (2010), 9 (5), 1180およびHung et al, S6K1 promotes invasiveness of breast cancer cells in a model of metastasis of triple-negative breast cancer, Am. J. Transl, Res. 2014 Jul 18; 6(4):361-76）。
【００１０】
さらに、リンパ脈管筋腫症（ＬＡＭ）は、リプレッサー複合体である結節性硬化症（ＴＳＣ）の突然変異不活性化に起因するＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ／ｐ７０Ｓ６Ｋ軸（axis）の過剰活性化に代表される疾患である。ＬＡＭ細胞も転移性であり、肺における転移を引き起こす。
【００１１】
ＬＡＭは、ほとんど例外なく女性のまれな破壊性肺疾患であり、ツベリン−ヌル（tuberin-null）細胞の転移と関連している（Taveira-DaSilva et al. (2006). Cancer Control, 2006; 13: 276-285）。転移性の病変は、肺、腎臓およびリンパ節を含む遠隔器官において発生し、重篤で衰弱性の疾患負担をもたらす。
【００１２】
ＬＡＭは、散発的に、または結節性硬化症（ＴＳＣ）、常染色体顕性遺伝性疾患の兆候として起こる（http://www.orpha.netのExpert review）。ＬＡＭおよびＴＳＣ障害は、ｍＴＯＲおよびＳ６Ｋ１の過剰活性化をもたらす腫瘍抑制因子ＴＳＣ１またはＴＳＣ２の突然変異を無効にすることを特徴とする。これは、次に、ＬＡＭ細胞の細胞成長および増殖を引き起こす（Holz et al. (2014), Cell Cycle 2014; 13: 371-382）。Ｓ６Ｋ１はまた、他の癌：乳癌（Akar et al. (2010), Mol Cancer Ther; 9(5)）および卵巣癌（Wong et al. (2011), Oncogene(2011) 30, 2420-2432）における転移を促進することも知られている。Ｓ６Ｋ１に対するＬＡＭ細胞の依存、および転移過程におけるＳ６Ｋ１の想定される役割のために、Ｓ６Ｋ１阻害剤はＬＡＭに対する疾患修飾特性を有することが予想される。
【００１３】
散発性ＬＡＭは１２５，０００人の出生のうち約１人の罹患率を有するのに対し、ＴＳＣから生じる肺ＬＡＭは１５，０００人の出生のうち約１人の罹患率を有する（インターネット希少疾患データベースhttp://www.orpha.netの数字）。ＬＡＭに対する認可された治療法は存在しないため、ＬＡＭは現在、希少疾患として分類されている。
【００１４】
ｐ７０Ｓ６Ｋが翻訳を促進することを考慮すると、ｐ７０Ｓ６Ｋは、過剰なタンパク質合成に依存する疾患の病理において重要な役割を果たすことが知られている（例えば、Fragile X Syndrome, Genetic Removal of p70 S6 Kinase 1 Corrects Molecular, Synaptic, and Behavioral Phenotypes in Fragile X Syndrome Mice. Klann et al, Neuron, Volume 76, Issue 2, p325-337, 18 October 2012）。さらに、ｐ７０Ｓ６Ｋは、癌の病理において、例えば膵臓癌におけるｃ−Ｍｙｃ等の発癌性タンパク質の合成に関与する（The mTORC1/S6K1 Pathway Regulates Glutamine Metabolism through the eIF4B Dependent Control of c-Myc Translation, Blenis et al, Current Biology, Volume 24, Issue 19, p2274-2280, 6 October 2014）。これらの疾患の治療のためには、過剰なタンパク質合成を補正するために経口で生体利用可能なｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤を使用することが有利であろう。
【００１５】
Ｐ７０Ｓ６Ｋは、脳の多数の癌の病理に関与している。そのような疾患としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
・体のいずれかにおける癌から生じる脳転移、例えば、トリプル−ネガティブ乳癌等の乳癌から生じる脳転移（Distant metastasis in triple-negative breast cancer. Neoplasma 2013; 60: 290-294）
・転移性乳癌からの脳転移（中枢神経系または脳転移は、従来より転移性乳癌患者の１０〜１６％で発生し、不良な予後に関連している。Breast Dis. 2006-2007; 26:139-47を参照）
・神経膠腫および膠芽細胞腫（S6K1 Plays a Key Role in Glial Transformation, Cancer Research (2008), 68(16), 6516-6523）
【００１６】
さらに、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤は、ｐ７０Ｓ６Ｋシグナル伝達に依存する以下の癌の治療に特に有用であり得る。
・膀胱癌
・乳癌
・直腸癌（ＣＲＣ）
・びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）
・胆嚢癌
・神経膠腫および膠芽細胞腫
・頭頸部癌
・肝細胞癌
・ヒト嗅神経芽細胞腫
・白血病
・リンパ腫
・鼻咽喉癌
・神経内分泌癌
・非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）
・小細胞肺癌
・卵巣癌
・膵臓癌
・褐色細胞腫
・腎細胞癌（ＲＣＣ）
・扁平上皮癌
・転移、例えば骨転移および肺転移
【００１７】
Ｐ７０Ｓ６Ｋはまた、多くの神経発達疾患の病理において重要な役割を果たす（多くはThe Autistic Neuron: Troubled Translation?. Bear et al, Cell 135, October 31, 2008を参照）。特に、これらの疾患は、Ｐ７０Ｓ６Ｋによって促進される過剰なタンパク質合成によって引き起こされる。そのような疾患としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
・脆弱性Ｘ症候群、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性の過剰レベルによって引き起こされるまれな神経発達疾患
・自閉症および自閉症スペクトラム障害
・脆弱性Ｘ随伴振戦／運動失調症候群（ＦＸＴＡＳ）
・アングルマン症候群
・結節性硬化症
・ＰＴＥＮ過誤腫症候群
・ＭＥＣＰ２重複症候群
・神経線維腫症
・アルツハイマー病（（１）Oddo et al, Reducing Ribosomal Protein S6 Kinase 1 Expression Improves Spatial Memory and Synaptic Plasticity in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease, The Journal of Neuroscience, October 14, 2015, 35(41):14042-14056および（２）Genetic reduction of mammalian target of rapamycin ameliorates Alzheimer's disease-like cognitive and pathological deficits by restoring hippocampal gene expression signature, Journal of Neuroscience (2014), 34(23), 7988-7998を参照）
・ダウン症候群（mTOR Hyperactivation in Down Syndrome Hippocampus Appears Early During Development, Journal of Neuropathology & Experimental Neurology (2014), 73(7), 671-683）
【００１８】
ＰＴＥＮ過誤腫症候群
ＰＴＥＮ過誤腫症候群（ＰＨＴＳ）は、腫瘍抑制因子ＰＴＥＮにおける生殖系列突然変異に関連する４つの主要な臨床的に異なる症候群を包含する。これらの対立遺伝子疾患、カウデン（Cowden）症候群、バナヤン−ライリー−ルバルカバ（Bannayan-Riley-Ruvalcaba）症候群、プロテウス（Proteus）症候群およびプロテウス様（Proteus-like）症候群は、過誤腫（甲状腺、乳房および子宮内膜の良性および悪性腫瘍）の形成につながる無秩序な細胞増殖と関連している（Genetics in Medicine (2009) 11, 687-694）。ＰＴＥＮが存在しないことにより、リン酸化されたＡｋｔの下方制御が失われ、これにより問題の細胞の未確認の生存、成長および増殖が可能になる。Ｓ６Ｋ１はＡｋｔの重要なエフェクターであるため、Ｓ６Ｋ１阻害剤は癌の増殖を制御するのに有用である可能性がある。ＰＨＴＳの罹患率は現在のところ不明である。
【００１９】
神経線維腫症１型
神経線維腫症１型は、皮膚の色の変化（色素沈着）、ならびに皮膚、脳および身体の他の部分の神経に沿った腫瘍の成長を特徴とする疾患である。この疾患の兆候および症状は、罹患した人々によって大きく異なる。神経線維腫症１型に罹患した大部分の成人は、皮膚の上または皮膚の真下に位置する非癌性（良性）腫瘍である神経線維腫を発症する。これらの腫瘍はまた、脊髄の近くの神経または身体の他の場所の神経においても起こり得る。神経線維腫症１型の人々の中には、神経に沿って増殖する癌性腫瘍が発生するものもある。通常、青年期または成人期に発症するこれらの腫瘍は、悪性末梢神経鞘腫瘍と呼ばれる。神経線維腫症１型に罹患した人々は、脳腫瘍および造血組織の癌（白血病）を含む他の癌を発症するリスクも高くなる。
【００２０】
神経線維腫症１型は、世界中で３，０００〜４，０００人のうちの１人に発生し、現在は手術が主な治療の選択肢であり、標的療法が存在しないため、希少疾患として分類される（http://ghr.nlm.nih.gov/condition/neurofibromatosis-type-1）。
【００２１】
ＮＦ１遺伝子の突然変異は、神経線維腫症１型を引き起こす。ＮＦ１遺伝子は、ニューロフィブロミンタンパク質を産生する命令を提供する。このタンパク質は、神経細胞および神経周囲の特殊化した細胞（乏突起膠細胞およびシュワン細胞）を含む多くの細胞で産生される。ニューロフィブロミンは、腫瘍抑制因子として作用する。ＮＦ１遺伝子の突然変異は、細胞の成長および分裂を調節することができない非機能性型のニューロフィブロミンの産生をもたらす。結果として、神経線維腫等の腫瘍は、身体全体の神経に沿って形成することができる。Ｓ６Ｋ１阻害剤は、ニューロフィブロミンタンパク質および腫瘍の成長に必須の他のタンパク質の産生を抑制することによって、突然変異したＮＦ１遺伝子を発現する細胞の増殖を制御することができる。
【００２２】
神経疾患におけるＰ７０Ｓ６の役割
Ｐ７０Ｓ６Ｋはまた、多くの神経発達疾患の病理において重要な役割を果たしている（多くは、The Autistic Neuron: Troubled Translation?. Bear et al, Cell 135, October 31, 2008を参照）。特に、これらの疾患は、Ｐ７０Ｓ６Ｋによって促進される過剰なタンパク質合成によって引き起こされる。
【００２３】
長時間のシナプス可塑性や長期記憶の形成等の脳の神経的過程には正確な翻訳制御（タンパク質合成）が絶対に必要であることはよく知られている。さらに、翻訳制御の改変は、発達障害、神経精神障害および神経変性疾患を含むヒト神経障害の一般的な病態生理学的特徴である。さらに、翻訳制御機構は、脳に侵入する小分子による改変を受けやすいことが知られている（Klann and Santini, Dysregulated mTORC1-dependent translational control: from brain disorders to psychoactive drugs, Front. Behav. Neurosci., 08 November 2011, doi: 10.3389/fnbeh.2011.00076）。
【００２４】
Ｓ６Ｋ１は、タンパク質産生を促進する様々な基質（ｅＩＦ４Ｂ、ＰＤＣＤ４、ＳＫＡＲ、ｅＥＦ２Ｋ、ＲＰＳ６−検討のためにMa and Blenis, Nature Reviews Molecular Cell Biology 10, 307-318 (May 2009), doi:10.1038/nrm2672を参照）の翻訳開始ならびにリン酸化および活性化における役割を介して、タンパク質生合成のマスターレギュレーターとしてよく知られている。
【００２５】
以下の障害は、観察された病理に関連するタンパク質翻訳の調節における根本的な異常によって典型化される。したがって、過剰なタンパク質翻訳を減少させることによって作用するＳ６Ｋ１阻害剤は、このような障害における治療としての有用性を有し得る。
【００２６】
特定の障害をサブグループに分類することが可能である：（１）神経発達障害、（２）神経変性疾患。各サブクラス内で、障害は共通のテーマによって関連付けられる。
【００２７】
１．神経発達障害
神経発達障害は、生後２０年間の脳の異常な発達によって引き起こされる疾患として定義される。単一遺伝子突然変異によって特徴付けられるこれらの障害のサブグループを定義することが可能である。これらの障害のいくつかにおける共通の分子異常は、機能喪失突然変異および／またはｍＴＯＲＣ１シグナル伝達経路を通常抑制するタンパク質をコードする遺伝子の欠失である。これらの障害を以下に列挙する。
【００２８】
脆弱性Ｘ症候群
脆弱性Ｘ症候群（ＦＸＳ）は、学習障害および認知障害を含む広範な発達上の問題を引き起こす遺伝的症状である。この症状はＸ染色体を介して遺伝しているため、通常、男性は女性よりもこの症状により深刻な影響を受ける。罹患した人は、通常、２歳までの発語および言語の発達が遅れる。ＦＸＳの男性のほとんどは軽度から中程度の知的障害を有するのに対し、罹患した女性の約３分の１は知的障害を有する。ＦＸＳの子供はまた、そわそわする行為または衝動行為等の不安行動および過度の行動を起こすことがある。これらの子供には、注意を維持する能力が欠けていたり、特定の課題に集中するのが難しい等の注意欠陥障害（ＡＤＤ）があり得る。ＦＸＳ患者の約３分の１は、コミュニケーションや社会的交流に影響を及ぼす自閉症スペクトラム障害の特徴を有する。ＦＸＳに罹患した男性の約１５％、女性の約５％で発作が起こる。ＦＸＳに罹患したほとんどの男性および約半数の女性は、年齢とともに顕在化する特徴的な身体的特徴を有する。これらの特徴としては、細長い顔、大きな耳、目立つ顎と額、異常に柔軟な指、平らな足、および男性では、思春期後の拡大した精巣（巨精巣症）が挙げられる。ＦＸＳは、弾性では約４，０００人に１人、女性では約８，０００人に１人発生する。
【００２９】
Ｆｍｒ１遺伝子の突然変異はＦＸＳを引き起こす。Ｆｍｒ１遺伝子は、脆弱性Ｘ精神遅滞１タンパク質、またはＦＭＲＰと呼ばれるタンパク質を産生するための指示を提供する。このタンパク質は、他のタンパク質の産生を調節するのを助け、神経細胞間の特殊な結合であるシナプスの発達において役割を果たす。シナプスは、神経インパルスを中継するために重要である。
【００３０】
ほとんど全てのＦＸＳ症例は、Ｆｍｒ１遺伝子中のＣＧＧトリプレット反復として知られるＤＮＡセグメントにおける突然変異によって引き起こされる。通常、このＤＮＡセグメントは５〜４４回（より一般的には２９または３０回）の範囲で繰り返される。しかしながら、ＦＸＳに罹患した人では、ＣＧＧセグメントは２００回以上繰り返される。異常に拡大したＣＧＧセグメントは、Ｆｍｒ１遺伝子を停止させ（サイレンシング）、遺伝子がＦＭＲＰを産生するのを妨げる。
【００３１】
ＦＭＲＰはタンパク質翻訳のリプレッサーである。ＦＭＲＰが喪失または不足しているＦＸＳ患者の場合、翻訳が抑制されず、通常ＦＭＲＰによって制御される様々なタンパク質の過剰産生が導かれる。これらのタンパク質の多くは、ニューロンで発現し、シナプス可塑性（記憶形成、学習、情報記憶能力）を制御する。これらのタンパク質の産生の制御の欠如により、ＦＸＳ患者において観察される神経病理学的状態がもたらされる。Klann et al.は、Ｓ６Ｋ１がこれらのタンパク質の過剰翻訳において中心的役割を果たし、Ｓ６Ｋ１の遺伝的ノックアウトによりＦＸＳのマウスモデルにおける表現型の是正がもたらされることを発表した（Genetic Removal of p70 S6 Kinase 1 Corrects Molecular, Synaptic, and Behavioral Phenotypes in Fragile X Syndrome Mice. Neuron 76, 325-337, 2012）。本明細書中に記載されるＳ６Ｋ１阻害剤はまた、ニューロンにおけるタンパク質合成を低減する能力を有し、ＦＸＳのマウスモデルにおける異常な表現型の是正をもたらすことが判明している。
【００３２】
さらに、Tassone et al.（Genes, Brain and Behavior (2012), doi: 10.1111/j.1601-183X.2012.00768.x）は、ヒトＦＸＳ患者の血液から単離されたリンパ球が、より高いレベルのリン酸化（活性化）ｐ７０Ｓ６Ｋ、およびより高いレベルの、Ｓ６Ｋ１の直接的な基質であるリン酸化ＲＰＳ６を示すことを発表した。これにより、ｐ７０Ｓ６ＫがヒトＦＸＳ患者においてより高度に活性化されていることが確認され、疾患を是正するためにｐ７０Ｓ６Ｋ活性を阻害するという概念が支持された。さらに、これにより、臨床におけるｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤の薬力学効果を評価するために可能性のある臨床バイオマーカーが示された。
【００３３】
脆弱性Ｘ随伴振戦／運動失調症候群（ＦＸＴＡＳ）
脆弱性Ｘ随伴振戦／運動失調症候群（ＦＸＴＡＳ）は、成人発症の進行性企図振戦および歩行運動失調によって特徴付けられるまれな神経変性障害である。これはＸ連鎖遺伝障害であり、そのため、この疾患は主に男性に影響を及ぼす（Orphanet rare disease database, http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=EN）。
【００３４】
罹患率は、１０万人のうち１〜９人と推定されている。男性の振戦および／または運動失調症の発症年齢は約６０歳である。臨床症状は、企図振戦、進行性小脳性歩行運動失調、前頭実行機能不全（frontal executive dysfunction）、認知低下、末梢神経障害および自律神経障害を含む主要な症状を伴って変動する。他の兆候としては、軽度のパーキンソン病および認知症へと進行し得る精神医学的徴候（うつ病、不安および興奮）が挙げられる。罹患した女性は、一般に男性よりも兆候が重度ではないが、原発性卵巣不全、慢性筋肉痛および甲状腺機能低下症のリスクが高い。ＦＸＴＡＳは、Ｆｍｒ１遺伝子の置換範囲内のＣＧＧトリヌクレオチド反復伸長（５５〜２００反復）によって引き起こされる。根底にある病理学的メカニズムを標的とするＦＸＴＡＳのための特別な治療法は存在せず、したがって、ＦＸＴＡＳは希少疾患として分類される。ＣＧＧトリヌクレオチド反復の拡大は、しばしば、タンパク質翻訳のリプレッサーであるＦＭＲＰタンパク質のレベルを低下させる。これにより、Ｓ６Ｋ１阻害剤の使用によって妨げられ得る過剰なタンパク質翻訳が導かれる。
【００３５】
自閉症および自閉症スペクトラム障害
自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）および自閉症は、複雑な脳発達障害群に関する用語である。この障害は、社会的交流、言語コミュニケーションおよび非言語コミュニケーション、ならびに反復的行動の困難性によって特徴付けられる。The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5)と題された２０１３年の出版物においては、すべての自閉症障害をまとめてＡＳＤという一つの包括的な診断としました。以前は、自閉症、小児期の崩壊性障害、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）およびアスペルガー症候群を含む異なるサブタイプとして認識されていた。米国疾病管理予防センター（ＣＤＣ）は、アメリカ人の子供６８人に約１人が自閉症スペクトラムであると割り出している。研究によると、自閉症は男の子より女子よりも４倍から５倍一般的である。少年４２人に約１人、および少女１８９人に約１人が、米国において自閉症と診断されている。全体的としては、ＡＳＤは、米国では３００万人を超え、世界中で数千万人が罹患している（Autism Speaksのウェブサイト、http://www.autismspeaks.org/）。さらに、自閉症に関する政府の統計によると、罹患率は増加していると言われている。脆弱性Ｘ症候群（ＦＸＳ）は、知的障害の最も一般的な遺伝的原因であり、世界中で最も一般的な自閉症の原因である（Penagarikano et al (2007). The pathophysiology of Fragile X Syndrome. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 8, 109-129）。ＦＸＳと自閉症との因果関係は、ＦＸＳの治療において有効性を示すＳ６Ｋ１阻害剤が、自閉症およびＡＳＤの治療にも有用であり得ることを示唆する。
【００３６】
アンジェルマン症候群
アンジェルマン症候群（ＡＳ）は、通常、乳児で診断され、発達遅延、重度の知的障害、発語不全、幸福な態度での盛んな行動、運動障害およびてんかんを特徴とする神経原性障害である。ＡＳは、第１５染色体の種々の異常によって引き起こされ得るＵＢＥ３Ａ遺伝子発現の不全によって引き起こされる（Dan, B., Angelman syndrome: Current understanding and research prospects. Epilepsia, 2009. 50(11): p. 2331-2339）。正確には分かっていないが、小児および若年成人におけるＡＳの罹患率は、１／１０，０００〜１／２０，０００であり、ＡＳは希少疾患として定義されている。Ｅ３ユビキチンリガーゼＵＢＥ３Ａの突然変異がＡＳにおいて同定されており、この障害においてユビキチン依存性タンパク質代謝回転が障害され、シナプスタンパク質のレベルが上昇し得ることを示唆している（Jiang and Beaudet, 2004）。さらに、Ｓ６Ｋ１阻害が、アンジェルマン症候群のマウスモデルにおいて海馬のシナプス可塑性および学習を改善し得ることが開示されている（Cellular and Molecular Life Sciences pp 1-12）。Ｓ６Ｋ１キナーゼ阻害剤は、シナプスタンパク質の翻訳レベルを低下させることによってその効果を発揮するであろう。
【００３７】
結節性硬化症
結節性硬化症は、身体の多くの部分における多数の非癌性（良性）腫瘍の成長を特徴とする遺伝的障害である。これらの腫瘍は、皮膚、脳、腎臓および他の器官に発生することがあり、場合によっては重大な健康上の問題を引き起こす。結節性硬化症は発達上の問題を引き起こし、症状の兆候および症状は人によって異なる。
【００３８】
結節性硬化症は、しばしば脳に影響を与え、発作、活動過剰および攻撃等の行動障害、知的障害または学習障害を引き起こす。罹患した子供の一部は、上述のように、コミュニケーションおよび社会的交流に影響する発達障害である自閉症に特有の特徴を有する。良性脳腫瘍はまた、結節性硬化症を有する人々においても発症し得る；これらの腫瘍は、重篤または生命を脅かす合併症を引き起こす可能性がある。結節性硬化症は、６，０００人に約１人発生する（http://ghr.nlm.nih.gov/condition/tuberous-sclerosis-complex）。
【００３９】
ＴＳＣ１またはＴＳＣ２遺伝子の突然変異は、結節性硬化症を引き起こす可能性がある。ＴＳＣ１およびＴＳＣ２遺伝子は、それぞれタンパク質であるハマルチンおよびツベリンを産生するための指示を提供する。これらのタンパク質は、ＰＩ３Ｋ経路のシグナル伝達ネットワークに関与し、腫瘍抑制因子として作用し、Ｒｈｅｂ−ＧＴＰを介したｍＴＯＲの活性化を阻害する。ＴＳＣ１またはＴＳＣ２が突然変異した場合、腫瘍サプレッサー機能の喪失がもたらされ、ｍＴＯＲの過剰活性化がもたらされる。
【００４０】
重要なことに、ｍＴＯＲＣ１阻害剤であるラパマイシンは、ＴＳＣ２ヘテロ接合のノックアウトマウスにおける学習障害および記憶障害の改善に効果的であることが示されており（Ehninger et al., 2008b）、制御されないｍＴＯＲＣ１シグナル伝達が、行動異常に関与する中心的な分子機構であることが示唆されている。
【００４１】
ｍＴＯＲの機能的エフェクターの１つはＳ６Ｋ１であり；したがって、Ｓ６Ｋ１の機能を阻害することは、この疾患における改善効果を有し得る
【００４２】
ＭＥＣＰ２重複症候群
ＭＥＣＰ２重複症候群は、Ｘ連鎖パターンで遺伝し、ほぼ独占的に男性において生じる遺伝的状態である。中程度から重度の知的障害によって特徴づけられる。この状態にあるほとんどの人は、幼児期の弱い筋緊張、摂食困難、発語不良または不全、および治療や筋肉の硬さ（痙性）では改善しない発作を有する。ＭＥＣＰ２重複症候群の人は、座ったり歩いたり等の運動能力の発達が遅れる。ＭＥＣＰ２重複症候群の多くの人は、再発性呼吸器感染症を有する。これらの呼吸器感染症は、罹患者の死亡原因の大部分を占めており、２５歳までに半分近くが死亡する。ＭＥＣＰ２重複症候群の罹患率は不明であるが、約１２０人の罹患した人が科学文献において報告されている。ＭＥＣＰ２重複症候群は、脳におけるＭｅＣＰ２タンパク質の過剰産生を導くＭＥＣＰ２遺伝子の重複に起因して生じる。ＭｅＣＰ２は、他の遺伝子の発現調節因子である。ＭｅＣＰ２は正常な脳機能にとって重要であるが、過剰である場合には標的遺伝子の異常調節につながる可能性がある（http://ghr.nlm.nih.gov/condition/mecp2-duplication-syrome）。Ｓ６Ｋ１阻害剤は、翻訳の全体的な減少を介してＭｅＣＰ２タンパク質の産生を減少させる可能性があり、この疾患における治療的介入としての有用性を有し得る。
【００４３】
ダウン症候群
ダウン症候群（ＤＳ）またはダウンズ症候群は、トリソミー２１としても知られており、第２１染色体の全部または一部の３つ目のコピーの存在によって引き起こされる遺伝的障害である（Patterson, D (Jul 2009). “Molecular genetic analysis of Down syndrome.” Human Genetics 126 (1): 195-214）。典型的には、身体的な成長遅延、特有の顔面の特徴、および軽度から中程度の知的障害と関連している。ＤＳは、ヒトにおける最も一般的な染色体異常であり、毎年生まれる新生児１０００人当たり約１人で発生する（Weijerman, ME; de Winter, JP (Dec 2010). “Clinical practice. The care of children with Down syndrome”. European journal of pediatrics 169 (12): 1445-52）。
【００４４】
最近の出版物では、ｍＴＯＲの過剰活性化が、発生の初期段階におけるＤＳにおいて役割を果たすことが同定された。対照（非ＤＳ）海馬では、リン酸化Ｓ６は出生前にのみ検出され、出生の２ヶ月後には検出されなくなった。逆に、ＤＳ患者では、リン酸化Ｓ６およびリン酸化Ｓ６キナーゼが出生前に検出され、出生後の発達を通じて持続した。これは、対照と比較して、ＤＳ海馬におけるリン酸化Ｓ６タンパク質（ＲＰＳ６）、リン酸化ｐ７０Ｓ６Ｋ、リン酸化真核開始因子４Ｅ結合タンパク質１、およびリン酸化ｍＴＯＲの発現増加と関連していた（J Neuropathol Exp Neurol. 2014 Jul;73(7):671-83）。さらに、ラパマイシンまたは他のラパログ（Rapalogs）等のｍＴＯＲ阻害剤は、ＤＳに関連する認知障害の治療に有用であることが示唆されている（CNS Neurol Disord Drug Targets. 2014 Feb;13(1):34-40）。Ｓ６Ｋ１がＳ６タンパク質のリン酸化および活性化を制御するので、Ｓ６Ｋ１阻害剤は、ＤＳ患者において過剰に活性化されたｍＴＯＲシグナル伝達を妨げる治療上有用であり得る。
【００４５】
２．神経変性疾患
アルツハイマー病
アルツハイマー病（ＡＤ）の臨床症状としては、漸進的な記憶喪失およびそれに続く認知症、ならびに老人斑および神経原線維変化の神経病理学的蓄積が挙げられる。ＡＤは、認知症の６０〜７０％を占めている（Burns, A; Lliffe, S (5 February 2009). “Alzheimer's disease.” BMJ (Clinical research ed.) 338: b158）。これは、２０１０年現在、破壊的かつ比較的広範囲にわたる疾患であり、世界中で２１００万人から３５００万人のＡＤ患者が存在する（“Survival in dementia and predictors of mortality: a review.” International journal of geriatric psychiatry 28 (11): 1109-24）。
【００４６】
分子レベルでは、ＡＤは、（１）ヒトの脳における細胞外アミロイドプラークの形態でのアミロイドβ−ペプチド（Ａβ）の漸進的蓄積、および（２）タウ高リン酸化に関連する。最近の発表によると、病気の発症におけるＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路が示唆されている。例えば、広く使用されているＡＤの動物モデルであるＴｇ２５７６マウスにおけるｍＴＯＲタンパク質の遺伝子ノックアウトは、動物におけるアミロイド−β沈着を抑制し、記憶障害回復することが分かった（J. Neurosci. 2014 Jun 4;34(23):7988-98）。さらに、ヒトＡＤ患者由来の死後の脳組織の試験により、ＡＤの初期段階においてｍＴＯＲシグナル伝達および自食作用の変化が起こり、Ａβ（１−４２）レベルの有意な増加およびＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路の過活性化がもたらされることが強調された（J. Neurochem. 2015 Jan 27）。これらの試料において、ｍＴＯＲ下流標的であるＳ６Ｋ１の発現レベルが上昇し、Ｓ６Ｋ１阻害剤による治療的介入がアミロイドβタンパク質の合成を制御し、ｍＴＯＲからのシグナル伝達を弱めることが可能であることが示唆された。さらに、リン酸化されたｍＴＯＲおよびＳ６Ｋ１のレベルの上昇は、ＡＤのモデルであるＡＰＰ／ＰＳ１二重トランスジェニックマウスにおけるＡＤにおいて影響を受けた皮質等の脳領域のいくつかにおいても見出された（Lafay-Chebassier et al., 2005）。
【００４７】
さらに、Oddo et al（Reducing Ribosomal Protein S6 Kinase 1 Expression Improves Spatial Memory and Synaptic Plasticity in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease, The Journal of Neuroscience, October 14, 2015, 35(41):14042-14056）は、以下の結論を支持するものである（１）Ｓ６Ｋ１活性が、ＡＤ患者の脳において上方制御されること、（２）ＡＤのマウスモデルにおいて、脳におけるＳ６Ｋ１活性も対照より高くなること、（３）ＡＤモデルマウスにおけるＳ６Ｋ１の遺伝的低下（ハプロ欠損（haplodeficiency）を介する）（１）シナプス可塑性および空間記憶障害の改善、および（２）ＡＤの重要な神経病理学的特徴であるアミロイド−Ｂ（ＡＢ）の蓄積およびリン酸化タウ／総タウレベルの低下。この検証は、小分子Ｓ６Ｋ１阻害剤を介したＳ６Ｋ１活性の制御が、ＡＤにおける有効な治療アプローチであり得るという仮説に信憑性を与える。
【００４８】
ハンチントン病
ハンチントン病は、制御されていない動き、感情的な問題および思考能力（認知）の喪失を引き起こす、遺伝性の進行性脳疾患であり、この疾患には２つの形態がある：（１）通常は３０代または４０代に現れるこの疾患の最も一般的な形態である成人発症性ハンチントン病、および（２）一般的ではなく小児期または青年期に発症する若年発症性ハンチントン病。いずれの形態も、罹患者において進行性であり、兆候および症状が現れた後、通常１０〜１５年しか生存しない。ハンチントン病は、ヨーロッパ人１０万人あたり、推定３〜７人において見られる。
【００４９】
ハンチントン病は、異常に長い型のハンチントン（Ｈｔｔ）タンパク質の生成をもたらすＨＴＴ遺伝子の突然変異によって引き起こされる。伸長したタンパク質は、結合してニューロンに蓄積する、より小さな有毒な断片に切断され、これらの細胞の正常な機能を破壊する。脳の特定の領域におけるニューロンの機能不全および最終的な死は、ハンチントン病の兆候および症状の原因となる。最近の発表によれば、Ｈｔｔ突然変異がｍＴＯＲＣ１活性を増強することによってＨＤの発症に寄与することが示されている（Sci. Signal., 28 October 2014, Vol. 7, Issue 349, p. ra103）。
【００５０】
ｍＴＯＲシグナル伝達の機能的エフェクターの１つはＳ６Ｋ１であり、したがって、Ｓ６Ｋ１の機能を阻害することは、疾患の改善効果を有し得る。さらに、Ｓ６Ｋ１を阻害することにより、全タンパク質翻訳の減弱を介してハンチントンタンパク質の産生が制限され得る。
【００５１】
パーキンソン病
パーキンソン病（ＰＤ）は、黒質のドーパミン含有細胞の死に起因する進行性の神経変性状態である。ＰＤに罹患した人々は、古くよりパーキンソニズムに関連する症状および兆候、すなわち動作緩慢、硬直および静止時振戦を示す。ＰＤは、一般的で慢性的な進行性の神経学的状態であり、人口１０万人あたり１００〜１８０人（英国の一般集団６０００人あたり６〜１１人）が罹患していると推定され、年間発生率は１０万人あたり４〜２０人である。年齢とともに罹患率が上昇し、男性におけるＰＤの罹患率および発生率がより高い（https://www.nice.org.uk/guidance/cg035/chapter/introduction）。
【００５２】
従来、ＰＤは非遺伝性疾患とみなされているが、現在では、少なくとも５％の人々が、いくつかの特定の遺伝子の１つの突然変異により生じる疾患の形態を有することが知られている。特定の遺伝子の突然変異は、ＰＤを引き起こすことが決定的に示されている。これらの遺伝子は、α−シヌクレイン（ＳＮＣＡ）、パーキン（ＰＲＫＮ）、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２またはダルダリン）、ＰＴＥＮ誘導性推定キナーゼ１（ＰＩＮＫ１）、ＤＪ−１およびＡＴＰ１３Ａ２をコードする（Lesage S, Brice A; Brice (April 2009). “Parkinson's disease: from monogenic forms to genetic susceptibility factors.” Hum. Mol. Genet. 18 (R1): R48-59）。
【００５３】
ＰＤにおける神経変性のメカニズムに関する最近の研究によれば、ドーパミン作動性ニューロンの生存機構におけるｍＴＯＲＣ１シグナル伝達経路の関与が実証されている。in vivoおよびin vitro研究によれば、６−ＯＨＤＡおよびＭＰＴＰ等のＰＤ毒素による治療によって誘導される変性が、ＲＴＰ８０１ストレス応答遺伝子によってコードされるタンパク質であるＲＴＰ８０１の上方制御をもたらし、ｍＴＯＲキナーゼ活性を減少させることが示されている。ＲＴＰ８０１からｍＴＯＲＣ１への高レベルの阻害と神経変性とを結びつける分子メカニズムに、ＴＳＣ２およびＡｋｔが関与することが示唆されている（Deyoung et al., 2008; Malagelada et al., 2008）。ＴＳＣ２を阻害するか、または構成的に活性な形態のＡｋｔの発現を増加させる遺伝子操作により、ＰＤ毒素から保護し、ＲＴＰ８０１の増加を防止した（Malagelada et al., 2008）。しかしながら、ラパマイシンは、培養細胞およびＭＰＴＰマウスモデル（ＰＤのマウスモデル）の両方において、神経保護剤として報告されている。ラパマイシンは、Ｓ６Ｋ１のｍＴＯＲＣ１依存性活性化の阻害、およびそれに続くＰＩ３ＫおよびＡｋｔの活性化に関与する足場タンパク質であるホスホ−ＩＲＳ−１（phospho-IRS-1）の減少を介して、Ａｋｔ活性を増強し得ることが示唆された（Shah et al., 2004）。したがって、Ｓ６Ｋ１（ｍＴＯＲの主要なエフェクター）の阻害剤は、ＩＲＳ−１において同じ負のフィードバックループを解除し、ＰＤ患者のニューロンにおけるＡｋｔの活性化および生存の増加をもたらす場合もあり得る。したがって、Ｓ６Ｋ１阻害剤は、ＰＤ患者に投与された場合に治療効果を奏し得る。
【００５４】
上記の全ての疾患の治療のためには、効果を得るために十分な濃度が脳へ浸透することを可能にする特性を有する経口投与可能なＰ７０Ｓ６Ｋ阻害剤を使用することが有利であろう。
【００５５】
したがって、ｐ７０Ｓ６キナーゼを阻害する能力を有する化合物を開発することが有益であろう。
【発明の概要】
【００５６】
本発明は、ｐ７０Ｓ６キナーゼの阻害剤としての新規なアリールアルキルアミノ置換キナゾリン類を提供する。
【００５７】
本発明の第１の実施形態（実施形態１．０）では、式（１）の化合物またはその塩、互変異性体もしくはＮ−オキシドが提供される：
【化１】
2018529728.tif 000003
［式中、
ＹおよびＺの一方はＲ３であり、他方はＡｒ２であり、
Ｑ１は、ヒドロキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキレン基であって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Ｑ２が結合している窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、Ｃ１−８アルキレン基の炭素原子は、シクロプロパン−１，１−ジイル基またはシクロブタン−１，１−ジイル基で置換されていてもよく、該置換を有するアルキレン基の炭素原子の総数が８超えず、
Ｑ２は、結合、またはヒドロキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキレン基であって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Ｑ２が結合している窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、
Ｒ１は、水素、ＮＲｘＲｙおよび基Ｃｙ１から選択され、
ＲｘおよびＲｙは、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルまたはヒドロキシ−Ｃ１−４ヒドロカルビルから選択されるか、またはＮＲｘＲｙは、合計１または２個のヘテロ原子環員を含み、そのうちの一方はＮであり、他方はＮ、ＯおよびＳならびにＳの酸化型から選択される４〜７員複素環を形成し、複素環は、Ｃ１−４ヒドロカルビル、オキソ、アミノ、モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、フッ素およびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、アミノ、モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよび存在する場合にはヒドロキシ置換基と、ＮＲｘＲｙ基の窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が直列に存在し、
Ｃｙ１は、Ｎ、ＯおよびＳならびにＳの酸化型から選択される０、１または２個のヘテロ原子環員を含み、Ｃ１−３ヒドロカルビル、フッ素、オキソおよびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ−結合３〜７員の単環式非芳香族の炭素環式基または複素環式基であり、
Ｒ２およびＲ４は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、フッ素、塩素、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシから選択され、各Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、２個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシから選択され、各Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、２個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ａｒ１は、単環式の５または６員のアリール環、またはＯ、ＮおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子環員を含むヘテロアリール環であり、アリールまたはヘテロアリールは、同じであるかまたは異なり、かつハロゲン、シアノおよび基Ｒａ−Ｒｂから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、
Ｒｂは、
・水素、
・３〜７個の環員を含み、そのうちの０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、１個以上の置換基Ｒ６で置換されていてもよい炭素環式または複素環式基、
・ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ならびに、３〜７個の環員を含み、そのうちの０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、１個以上の置換基Ｒ６で置換されていてもよい炭素環式基および複素環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい非環式Ｃ１−８炭化水素基であって、１または２個であってすべてではない炭素原子がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３で置換されていてもよい非環式Ｃ１−８炭化水素基
であり、
Ｒ６は、炭素環式または複素環式基からならないか、または含有しないことを除いて、置換基Ｒ５から選択され、
Ｘ３は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、かつ、
Ｘ４は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、かつ、
Ｒｃは、水素またはＣ１−４ヒドロカルビルであり、
Ａｒ２は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を含む８〜１１員二環式ヘテロアリールであって、オキソ、フッ素、塩素、臭素、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、（Ｒｃ）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲｃ−、ＲＣ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒｃ）２ＮＳＯ２−、ならびに、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子環員を含み、非置換であるか、またはＣ１−４ヒドロカルビル、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよびジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選択される１個以上の置換基Ｒ８で置換されている５員および６員の単環式基であって、ヒドロカルビル部位が存在する場合には、ヒドロカルビル部分は、フッ素、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−ジ−Ｃ１−２アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノで置換されていてもよい５員および６員の単環式基から選択される１、２または３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよい８〜１１員二環式ヘテロアリールであり、
ヒドロカルビル基からなるか、またはヒドロカルビル基を含む各置換基において、ヒドロカルビル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにそれらの組み合わせから選択される］。
【００５８】
本発明の別の実施形態（実施形態１．１）では、式（１）の化合物またはその塩、互変異性体もしくはＮ−オキシドが提供される：
【化２】
2018529728.tif 000004
［式中、
ＹおよびＺの一方はＲ３であり、他方はＡｒ２であり、
Ｑ１は、ヒドロキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキレン基であって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Ｑ２が結合している窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、
Ｑ２は、結合、またはヒドロキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキレン基であって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Ｑ２が結合している窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、
Ｒ１は、水素、ＮＲｘＲｙおよび基Ｃｙ１から選択され、
ＲｘおよびＲｙは、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルまたはヒドロキシ−Ｃ１−４ヒドロカルビルから選択されるか、またはＮＲｘＲｙは、合計１または２個のヘテロ原子環員を含み、そのうちの一方はＮであり、他方はＮ、ＯおよびＳならびにＳの酸化型から選択される４〜７員複素環を形成し、ヘテロ環は、Ｃ１−４ヒドロカルビル、オキソ、アミノ、モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、フッ素およびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、アミノ、モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよび存在する場合にはヒドロキシ置換基と、ＮＲｘＲｙ基の窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が直列に存在し、
Ｃｙ１は、Ｎ、ＯおよびＳならびにＳの酸化型から選択される０、１または２個のヘテロ原子環員を含み、Ｃ１−３ヒドロカルビル、フッ素、オキソおよびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ−結合３〜７員の単環式非芳香族の炭素環式基または複素環式基であり、
Ｒ２およびＲ４は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、フッ素、塩素、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシから選択され、各Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、２個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシから選択され、各Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、２個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ａｒ１は、単環式の５または６員のアリール環、またはＯ、ＮおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子環員を含むヘテロアリール環であり、アリールまたはヘテロアリールは、同じであるかまたは異なり、かつハロゲン、シアノおよび基Ｒａ−Ｒｂから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、
Ｒｂは、
・水素、
・３〜７個の環員を含み、そのうちの０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、１個以上の置換基Ｒ６で置換されていてもよい炭素環式または複素環式基、
・ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ならびに、３〜７個の環員を含み、そのうちの０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、１個以上の置換基Ｒ６で置換されていてもよい炭素環式基および複素環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい非環式Ｃ１−８炭化水素基であって、１または２個であってすべてではない炭素原子がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３で置換されていてもよい非環式Ｃ１−８炭化水素基
であり、
Ｒ６は、炭素環式または複素環式基からならないか、または含有しないことを除いて、置換基Ｒ５から選択され、
Ｘ３は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、かつ、
Ｘ４は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、かつ、
Ｒｃは、水素またはＣ１−４ヒドロカルビルであり、
Ａｒ２は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を含む８〜１１員二環式ヘテロアリールであって、オキソ、フッ素、塩素、臭素、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、（Ｒｃ）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲｃ−、ＲＣ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒｃ）２ＮＳＯ２−、ならびに、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子環員を含み、非置換であるか、またはＣ１−４ヒドロカルビル、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよびジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選択される１個以上の置換基Ｒ８で置換されている５員および６員の単環式基であって、ヒドロカルビル部位が存在する場合には、ヒドロカルビル部分は、フッ素、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−ジ−Ｃ１−２アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノで置換されていてもよい５員および６員の単環式基から選択される１、２または３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよい８〜１１員二環式ヘテロアリールであり、
ヒドロカルビル基からなるか、またはヒドロカルビル基を含む各置換基において、ヒドロカルビル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにそれらの組み合わせから選択される］。
【００５９】
式（１）の特定の好ましい化合物は、下記の実施形態１．２〜１．９２で定義される通りである。
【００６０】
１．２  ＹがＡｒ２であり、ＺがＲ３である、実施形態１．０または１．１に記載の化合物。
【００６１】
１．３  ＹがＲ３であり、ＺがＡｒ２である、実施形態１．０または１．１に記載の化合物。
【００６２】
１．４  式（２）を有する実施形態１．０または１．１に記載の化合物またはその塩、互変異性体もしくはＮ−オキシド：
【化３】
2018529728.tif 000005
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｑ１およびＱ２はすべて実施形態１．０または１．１で定義した通りである］。
【００６３】
１．４Ａ  Ｑ１が、ヒドロキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基であって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Ｑ２が結合している窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、Ｃ１−６アルキレン基の炭素原子は、シクロプロパン−１，１−ジイル基またはシクロブタン−１，１−ジイル基で置換されていてもよく、該置換を有するアルキレン基の炭素原子の総数が６を超えない、実施形態１．０に記載の化合物。
【００６４】
１．４Ｂ  Ｑ１が、ヒドロキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキレン基であって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Ｑ２が結合している窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、Ｃ１−５アルキレン基の炭素原子は、シクロプロパン−１，１−ジイル基またはシクロブタン−１，１−ジイル基で置換されていてもよく、該置換を有するアルキレン基の炭素原子の総数が５を超えない、実施形態１．４Ａに記載の化合物。
【００６５】
１．４Ｃ  Ｑ１が、ヒドロキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基であって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Ｑ２が結合している窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、Ｃ１−４アルキレン基の炭素原子は、シクロプロパン−１，１−ジイル基またはシクロブタン−１，１−ジイル基で置換されていてもよく、該置換を有するアルキレン基の炭素原子の総数が４を超えない、実施形態１．４Ｂに記載の化合物。
【００６６】
１．４Ｄ  Ｑ１がシクロプロパン−１，１−ジイルである、実施形態１．４Ｃに記載の化合物。
【００６７】
１．４Ｅ  Ｑ１がシクロブタン−１，１−ジイルである、実施形態１．４Ｃに記載の化合物。
【００６８】
１．５  Ｑ１が、ヒドロキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Ｑ２が結合している窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在する、実施形態１．０〜１．４に記載の化合物。
【００６９】
１．６  Ｑ１が、ヒドロキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Ｑ２が結合している窒素原子との間に少なくとも２つの炭素原子が存在する、実施形態１．５に記載の化合物。
【００７０】
１．７  Ｃ１−４アルキレンが１個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、ヒドロキシ置換基と、Ｑ２が結合している窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在する、実施形態１．６に記載の化合物。
【００７１】
１．８  Ｑ１が、式−（ＣＲｆＲｇ）ｐ−の基であり、ｐが１〜８であり、各Ｒｆが独立して水素およびメチルから選択され、各Ｒｇが独立して水素、Ｃ１−４アルキルおよびヒドロキシル−Ｃ１−４アルキルから選択され、１個以下のＲｇはメチルより大きくてもよく、−（ＣＲｆＲｇ）ｐ−中の炭素原子の総数が８を超えない、実施形態１．０〜１．４のいずれかに記載の化合物。。
【００７２】
１．９  −（ＣＲｆＲｇ）ｐ−中の炭素原子の総数が１〜６の範囲である、実施形態１．８に記載の化合物。
【００７３】
１．１０  −（ＣＲｆＲｇ）ｐ−中の炭素原子の総数が１〜４の範囲である、実施形態１．９に記載の化合物。
【００７４】
１．１１  ｐが１または２である、実施形態１．８〜１．１０のいずれかに記載の化合物。
【００７５】
１．１２  ｐが１である、実施形態１．１１に記載の化合物。
【００７６】
１．１３  Ｒｆが水素であり、Ｒｇが水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびヒドロキシメチルから選択される、実施形態１．８〜１．１２のいずれかに記載の化合物。
【００７７】
１．１３  Ｒｆが水素であり、Ｒｇが水素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルから選択される、実施形態１．８〜１．１２のいずれかに記載の化合物。
【００７８】
１．１４  Ｑ１がＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）およびＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）から選択される、実施形態１．１３に記載の化合物。
【００７９】
１．１４Ａ  Ｑ１がＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）およびＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）から選択される、実施形態１．１３Ａに記載の化合物。
【００８０】
１．１５  Ｑ１がＣＨ（ＣＨ３）である、実施形態１．１３に記載の化合物。
【００８１】
１．１６  −Ｎ（Ｑ２−Ｒ１）−Ｑ１−Ａｒ１部分が下記式を有する、実施形態１．０〜１．４のいずれかに記載の化合物：
【化４】
2018529728.tif 000006
［式中、Ｒ９は水素、またはヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルである］。
【００８２】
１．１７  −（Ｑ２−Ｒ１）Ｎ−Ｑ１−Ａｒ１部分が下記式を有する、実施形態１．０〜１．４のいずれかに記載の化合物：
【化５】
2018529728.tif 000007
［式中、Ｒ９は水素、またはヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルである］。
【００８３】
１．１８  Ｒ９が水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシメチルである、実施形態１．１６または１．１７に記載の化合物。
【００８４】
１．１８Ａ  Ｒ９が水素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである、実施形態１．１６または１．１７に記載の化合物。
【００８５】
１．１９  Ｒ９が水素、メチルまたはヒドロキシメチルである、実施形態１．１８に記載の化合物。
【００８６】
１．１９Ａ  Ｒ９が水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである、実施形態１．１８Ａに記載の化合物。
【００８７】
１．２０  Ｒ９が水素である、実施形態１．１８に記載の化合物。
【００８８】
１．２１  Ｒ９がメチルである、実施形態１．１８に記載の化合物。
【００８９】
１．２２  Ｒ９がヒドロキシメチルである、実施形態１．１８に記載の化合物。
【００９０】
１．２２Ａ  Ｒ９がヒドロキシエチルである、実施形態１．１８に記載の化合物。
【００９１】
１．２３  Ｑ２が結合またはＣ１−６アルキレンである、実施形態１．０〜１．２２のいずれかに記載の化合物。
【００９２】
１．２４  Ｑ２が結合またはＣ１−３アルキレンである、実施形態１．２３に記載の化合物。
【００９３】
１．２５  Ｑ２が結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選択される、実施形態１．２４に記載の化合物。
【００９４】
１．２６  Ｑ２が結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である、実施形態１．２５に記載の化合物。
【００９５】
１．２７  Ｑ２が結合である、実施形態１．２６に記載の化合物。
【００９６】
１．２８  Ｑ２がＣＨ２である、実施形態１．２６に記載の化合物。
【００９７】
１．２９  Ｒ１が水素および基Ｃｙ１から選択される、実施形態１．０〜１．２８のいずれかに記載の化合物。
【００９８】
１．３０  Ｒ１が水素である、実施形態１．２９に記載の化合物。
【００９９】
１．３１  Ｒ１が基Ｃｙ１である、実施形態１．２９に記載の化合物。
【０１００】
１．３２  Ｃｙ１が、Ｃ３−７シクロアルキル基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含むＣ−結合４〜７員非芳香族複素環式基から選択され、シクロアルキル基および複素環式基が、Ｃ１−３ヒドロカルビル、フッ素、オキソおよびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、実施形態１．０〜１．２９および１．３１のいずれかに記載の化合物。。
【０１０１】
１．３３  Ｃｙ１が、Ｃ３−６シクロアルキル基、ならびにＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含むＣ−結合４〜６員非芳香族複素環式基から選択され、シクロアルキル基および複素環式基が、Ｃ１−３ヒドロカルビル、フッ素、オキソおよびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、実施形態１．３２に記載の化合物。
【０１０２】
１．３４  Ｃｙ１が、Ｃ３−６シクロアルキル基、ならびにＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子環員を含むＣ−結合４〜６員飽和非芳香族複素環式基から選択され、シクロアルキル基および複素環式基が、飽和Ｃ１−３ヒドロカルビル、フッ素、オキソおよびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、実施形態１．３３に記載の化合物。
【０１０３】
１．３５  Ｃｙ１が、Ｃ３−６シクロアルキル基、およびＯから選択される１個のヘテロ原子環員を含むＣ−結合４〜６員飽和非芳香族複素環式基から選択され、シクロアルキル基および複素環式基が、Ｃ１−３アルキル、フッ素、オキソおよびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、実施形態１．３３に記載の化合物。
【０１０４】
１．３６  Ｃｙ１が、Ｃ３−６シクロアルキル基、およびＯから選択される１個のヘテロ原子環員を含むＣ−結合４〜６員飽和非芳香族複素環式基から選択され、シクロアルキル基および複素環式基が非置換であるか、またはメチル、フッ素、オキソおよびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されている、実施形態１．３３に記載の化合物。
【０１０５】
１．３７  Ｃｙ１がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランから選択される、実施形態１．３３に記載の化合物。
【０１０６】
１．３８  Ｃｙ１がテトラヒドロピランである、実施形態１．３３に記載の化合物。
【０１０７】
１．３９  Ｃｙ１が、窒素である第１の環員を含み、かつＮ、ＯおよびＳから選択される第２の環員を任意に含むＣ−結合４〜７員の非芳香族複素環式基から選択され、複素環式基が、Ｃ１−３ヒドロカルビル、フッ素、オキソおよびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、実施形態１．３２に記載の化合物。
【０１０８】
１．４０  Ｃｙ１が、窒素である第１の環員を含み、かつＮ、ＯおよびＳから選択される第２の環員を任意に含むＣ−結合４〜７員飽和複素環式基から選択され、複素環式基が、Ｃ１−３ヒドロカルビル、フッ素、オキソおよびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、実施形態１．３９に記載の化合物。
【０１０９】
１．４１  Ｃｙ１が、窒素である第１の環員を含み、かつＮ、ＯおよびＳから選択される第２の環員を任意に含むＣ−結合４〜７員飽和複素環式基から選択され、複素環式基が、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、フッ素およびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、実施形態１．４０に記載の化合物。
【０１１０】
１．４２  Ｃｙ１がＣ−結合のアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモモルホリンおよびチオモルホリンから選択され、それぞれが、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、フッ素およびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、実施形態１．４１に記載の化合物。
【０１１１】
１．４３  Ｃｙ１がＣ−結合モルホリンである、実施形態１．４１に記載の化合物。
【０１１２】
１．４４  Ｒ１がＮＲｘＲｙである、実施形態１．０〜１．２８のいずれかに記載の化合物。
【０１１３】
１．４５  ＲｘおよびＲｙが同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルまたはヒドロキシ−Ｃ１−４ヒドロカルビルから選択される、実施形態１．０〜１．２８および１．４４のいずれかに記載の化合物。
【０１１４】
１．４６  ＲｘおよびＲｙが同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルまたは飽和ヒドロキシ−Ｃ１−４ヒドロカルビルから選択される、実施形態１．４５に記載の化合物。
【０１１５】
１．４７  ＲｘおよびＲｙが同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびヒドロキシ−Ｃ２−４アルキルから選択される、実施形態１．４６に記載の化合物。
【０１１６】
１．４８  ＲｘおよびＲｙが同じであるかまたは異なり、それぞれ水素およびＣ１−４アルキルから選択される、実施形態１．４７に記載の化合物。
【０１１７】
１．４９  ＲｘおよびＲｙが同じであるかまたは異なり、それぞれ水素およびＣ１−３アルキルから選択される、実施形態１．４８に記載の化合物。
【０１１８】
１．５０  ＮＲｘＲｙがアミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される、実施形態１．４９に記載の化合物。
【０１１９】
１．５１  ＮＲｘＲｙがジメチルアミノである、実施形態１．４９に記載の化合物。
【０１２０】
１．５２  ＮＲｘＲｙが、合計１または２個のヘテロ原子環員を含み、そのうちの一方がＮであり、他方がＮ、ＯおよびＳならびにＳの酸化型から選択される４〜７員複素環を形成し、複素環が、Ｃ１−４ヒドロカルビル、オキソ、アミノ、モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、フッ素およびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、アミノ、モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよび存在する場合にはヒドロキシ置換基と、ＮＲｘＲｙ基の窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が直列に存在する、実施形態１．０〜１．２８および１．４４のいずれかに記載の化合物。
【０１２１】
１．５３  ＮＲｘＲｙが、合計１または２個のヘテロ原子環員を含み、そのうちの一方がＮであり、他方がＮ、ＯおよびＳから選択される４〜７員非芳香族複素環を形成し、複素環が、Ｃ１−４ヒドロカルビル、オキソ、アミノ、飽和モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、飽和ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、フッ素およびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、アミノ、飽和モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、飽和ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよび存在する場合にはヒドロキシ置換基と、ＮＲｘＲｙ基の窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が直列に存在する、実施形態１．５２に記載の化合物。
【０１２２】
１．５４  ＮＲｘＲｙが、合計１または２個のヘテロ原子環員を含み、そのうちの一方がＮであり、他方がＮ、ＯおよびＳから選択される飽和４〜７員複素環を形成し、複素環が、Ｃ１−４アルキル、フッ素、オキソ、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、実施形態１．５３に記載の化合物。
【０１２３】
１．５５  ＮＲｘＲｙが、合計１または２個のヘテロ原子環員を含み、そのうちの一方がＮであり、他方がＮ、ＯおよびＳから選択される飽和４〜７員複素環を形成し、複素環が、Ｃ１−３アルキル、フッ素、オキソ、アミノ、モノ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−２アルキルアミノおよびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、実施形態１．５４に記載の化合物。
【０１２４】
１．５６  ＮＲｘＲｙが、合計１または２個のヘテロ原子環員を含み、そのうちの一方がＮであり、他方がＮ、ＯおよびＳから選択される飽和４〜７員複素環を形成し、複素環が、メチル、フッ素、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、実施形態１．５５に記載の化合物。
【０１２５】
１．５７  ＮＲｘＲｙが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモモルホリンおよびチオモルホリンから選択される複素環を形成し、それぞれＣ１−３アルキル、フッ素およびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、実施形態１．５５に記載の化合物。
【０１２６】
１．５７  ＮＲｘＲｙが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモモルホリンおよびチオモルホリンから選択される複素環を形成し、それぞれＣ１−３アルキル、フッ素およびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、実施形態１．５５に記載の化合物。
【０１２７】
１．５７Ａ  Ｒ１が下記から選択される、実施形態１．０〜１．２８のいずれかに記載の化合物：
・水素；
・窒素である第１の環員を含み、かつＮ、ＯおよびＳから選択される第２の環員を任意に含み、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、フッ素およびヒドロキシルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４〜７員飽和複素環基から選択されるＣｙ１；および
・ＲｘおよびＲｙが同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびヒドロキシ−Ｃ２−４アルキルから選択されるＮＲｘＲｙ。
【０１２８】
１．５８  Ｒ２が水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される、実施形態１．０〜１．５７Ａのいずれかに記載の化合物。
【０１２９】
Ｒ２が水素である、実施形態１．５８に記載の化合物。
【０１３０】
１．６０  Ｒ３が水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される、実施形態１．０〜１．５９のいずれかに記載の化合物。
【０１３１】
１．６１  Ｒ３が水素である、実施形態１．６０に記載の化合物。
【０１３２】
１．６２  Ｒ４が水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される、実施形態１．０〜１．６１のいずれかに記載の化合物。
【０１３３】
１．６３  Ｒ４が水素である、実施形態１．６２に記載の化合物。
【０１３４】
１．６４  Ａｒ１が、フェニル、フリル、チエニル、ピリジルおよびピリミジニルから選択される単環式アリール環またはヘテロアリール環であり、それぞれが同じであるかまたは異なり、かつ実施形態１．１で定義される通りである、１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されていてもよい、実施形態１．０〜１．６３のいずれかに記載の化合物。
【０１３５】
１．６５  Ａｒ１が、フェニル、フリル、チエニルおよびピリジルから選択される単環式アリール環またはヘテロアリール環であり、それぞれ同じであるかまたは異なり、かつ実施形態１．１で定義される通りである、１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されていてもよい、実施形態１．６４に記載の化合物。
【０１３６】
１．６６  Ａｒ１が、同じであるかまたは異なり、かつ実施形態１．１で定義される通りである、１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されていてもよいフェニル環である、実施形態１．６５に記載の化合物。
【０１３７】
１．６７  Ａｒ１が非置換であるか、または、同じであるかまたは異なり、かつフッ素、塩素、臭素、シアノおよびＲａ−Ｒｂ基から選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されており；
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが：
・水素；
・３〜７個の環員を含み、そのうちの０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、１個以上の置換基Ｒ６で置換されていてもよい炭素環式基または複素環式基；および
・ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；３〜７個の環員を含み、そのうちの０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、１個以上の置換基Ｒ６で置換されていてもよい炭素環式基および複素環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい非環式Ｃ１−８炭化水素基であって、１または２個であってすべてではない炭素原子がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｃで置換されていてもよい非環式Ｃ１−８炭化水素基
であり、
Ｒ６が、炭素環式基または複素環式基からならないか、または含有しないことを除いて、置換基Ｒ５から選択され、かつ、
Ｒｃが水素またはＣ１−４ヒドロカルビルである、実施形態１．０〜１．６６のいずれかに記載の化合物。
【０１３８】
１．６８  Ａｒ１が非置換であるか、または、同じであるかまたは異なり、かつフッ素、塩素、臭素、シアノおよび基Ｒａ−Ｒｂから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されており；
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが：
・水素；
・３〜６個の環員を含み、そのうちの０、１または２個がＯ、Ｎ、ＳおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子環員であり、１個以上の置換基Ｒ６で置換されていてもよい非芳香族の炭素環式基または複素環式基；および
・ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；３〜６個の環員を含み、そのうちの０、１または２個がＯ、Ｎ、ＳおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子環員であり、１個以上の置換基Ｒ６で置換されていてもよい非芳香族の炭素環式基および複素環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい非環式Ｃ１−８炭化水素基であって、１または２個であってすべてではない炭素原子がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｃで置換されていてもよい非環式Ｃ１−８炭化水素基
であり、
Ｒ６が、炭素環式基または複素環式基からならないか、または含有しないことを除いて、置換基Ｒ５から選択され、かつ、
Ｒｃが水素またはＣ１−４ヒドロカルビルである、実施形態１．６７に記載の化合物。
【０１３９】
１．６９  Ａｒ１が非置換であるか、または、同じであるかまたは異なり、かつフッ素、塩素、臭素、シアノおよび基Ｒａ−Ｒｂから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されており；
Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂが：
・水素；
・３〜６個の環員を含み、そのうちの０、１または２個がＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員であり、１個以上の置換基Ｒ６で置換されていてもよい非芳香族の炭素環式基または複素環式基；および
・ヒドロキシ；オキソ；フッ素；シアノ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−２アルキルアミノ；３〜６個の環員を含み、そのうちの０、１または２個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、１個以上の置換基Ｒ６で置換されていてもよい非芳香族の炭素環式基および複素環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい飽和非環式Ｃ１−８炭化水素基であって、１または２個であってすべてではない炭素原子がＯまたはＮＲｃで置換されていてもよい飽和非環式Ｃ１−８炭化水素基
であり、
Ｒ６が、炭素環式基または複素環式基からならないか、または含有しないことを除いて、置換基Ｒ５から選択され；かつ、
Ｒｃが水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルである、実施形態１．６８に記載の化合物。
【０１４０】
１．７０  Ａｒ１が非置換であるか、または基Ｌ１−Ｃｙ２；フッ素；塩素；臭素；Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３アルコキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメチル；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；アミノ；モノ−Ｃ１−３アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ；Ｃ１−３アルカノイル；Ｃ１−３アルカノイルアミノ；カルバモイル；モノ−Ｃ１−３アルキルカルバモイル；ジ−Ｃ１−３アルキルカルバモイル；基Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＯＲ１０；および基Ｏｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されており；Ｒ１０が水素またはＣ１−３アルキルであり；Ｒ１１が水素またはＣ１−３アルキルであり；Ｒ１２が水素またはＣ１−３アルキルであり；ｋが２、３または４であり；ｍが０または１であり；かつｎが１、２、３または４であり、ｍが１である場合、ｎは２、３または４であり；Ｌ１が結合であるか、またはＣ１−４アルキレン、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−および−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−から選択されるリンカー基であり；ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１、２または３であり、ｐおよびｑの合計は４を超えず；かつ、Ｃｙ２が、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子環員を含み、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビル、Ｃ１−４ヒドロカルビル−Ｃ（＝Ｏ）、オキソ、アミノ、モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよびフッ素から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい３〜７環員の非芳香族の炭素環式基または複素環式環である、実施形態１．０〜１．６６に記載の化合物。
【０１４１】
１．７０Ａ  Ａｒ１が非置換であるか、または基Ｌ１−Ｃｙ２；フッ素；塩素；臭素；Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３アルコキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメチル；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；アミノ；モノ−Ｃ１−３アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ；Ｃ１−３アルカノイル；Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ；Ｃ１−３アルカノイルアミノ；カルバモイル；モノ−Ｃ１−３アルキルカルバモイル；ジ−Ｃ１−３アルキルカルバモイル；基Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＯＲ１０；および基Ｏｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１ＮＲ１２から選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されており；Ｒ１０が水素またはＣ１−３アルキルであり；Ｒ１１が水素またはＣ１−３アルキルであり；Ｒ１２が水素またはＣ１−３アルキルであり；ｋが２、３または４であり；ｍが０または１であり；かつｎが１、２、３または４であり、ｍが１である場合、ｎは２、３または４であり；Ｌ１が結合であるか、またはＣ１−４アルキレン、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−および−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−から選択されるリンカー基であり；ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１、２または３であり、ｐおよびｑの合計は４を超えず；かつ、Ｃｙ２が、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子環員を含み、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビル、Ｃ１−４ヒドロカルビル−Ｃ（＝Ｏ）、オキソ、アミノ、モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよびフッ素から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい３〜７環員の非芳香族の炭素環式基または複素環式環である、実施形態１．０〜１．６６に記載の化合物。
【０１４２】
１．７１  Ａｒ１が非置換であるか、または基Ｌ１−Ｃｙ２；フッ素；塩素；臭素；Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３アルコキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメチル；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；アミノ；モノ−Ｃ１−３アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ；Ｃ１−３アルカノイル；Ｃ１−３アルカノイルアミノ；カルバモイル；モノ−Ｃ１−３アルキルカルバモイル；ジ−Ｃ１−３アルキルカルバモイル；基Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＯＲ１０；および基Ｏｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されており；Ｒ１０が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ１１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ１２が水素、メチルまたはエチルであり；ｋが２または３であり；ｍが０または１であり；ｎが１、２または３であり、ｍが１である場合、ｎは２または３であり；Ｌ１が結合であるか、またはＣ１−４アルキレン、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−および−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−から選択されるリンカー基であり；ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１または２であり；かつ、Ｃｙ２が、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含み、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、Ｃ１−４アルカノイル、シクロプロピルカルボニル、オキソおよびフッ素から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい３〜６環員の非芳香族の炭素環式環または５もしくは６環員の複素環式環である、実施形態１．７０に記載の化合物。
【０１４３】
１．７１Ａ  Ａｒ１が非置換であるか、または基Ｌ１−Ｃｙ２；フッ素；塩素；臭素；Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３アルコキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメチル；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；アミノ；モノ−Ｃ１−３アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ；Ｃ１−３アルカノイル；Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ；Ｃ１−３アルカノイルアミノ；カルバモイル；モノ−Ｃ１−３アルキルカルバモイル；ジ−Ｃ１−３アルキルカルバモイル；基Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＯＲ１０；および基Ｏｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されており；Ｒ１０が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ１１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ１２が水素、メチルまたはエチルであり；ｋが２または３であり；ｍが０または１であり；ｎが１、２または３であり、ｍが１である場合、ｎは２または３であり；Ｌ１が結合であるか、またはＣ１−４アルキレン、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−および−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−から選択されるリンカー基であり；ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１または２であり；かつ、Ｃｙ２が、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含み、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、Ｃ１−４アルカノイル、シクロプロピルカルボニル、オキソおよびフッ素から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい３〜６環員の非芳香族の炭素環式環または５もしくは６環員の複素環式環である、実施形態１．７０Ａに記載の化合物。
【０１４４】
１．７２  Ａｒ１が非置換であるか、または基Ｌ１−Ｃｙ２；フッ素；塩素；臭素；Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３アルコキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメチル；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；アミノ；モノ−Ｃ１−２アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−２アルキルアミノ；Ｃ１−３アルカノイル；Ｃ２−３アルカノイルアミノ；カルバモイル；モノ−Ｃ１−３アルキルカルバモイル；ジ−Ｃ１−３アルキルカルバモイル；基Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＯＲ１０；および基Ｏｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２から選択されるから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されており；Ｒ１０が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ１１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ１２が水素、メチルまたはエチルであり；ｋが２または３であり；ｍが０または１であり；ｎが１、２または３であり、ｍが１である場合、ｎは２または３であり；Ｌ１が結合であるか、またはＣ１−４アルキレン、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−および−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−から選択されるリンカー基であり；ｐおよびｑはそれぞれ独立して０または１であり；かつ、Ｃｙ２が、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、Ｃ１−４アルカノイル、シクロプロピルカルボニル、オキソおよびフッ素から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される非芳香族の複素環式環である、実施形態１．７１に記載の化合物。
【０１４５】
１．７２Ａ  Ａｒ１が非置換であるか、または基Ｌ１−Ｃｙ２；フッ素；塩素；臭素；Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３アルコキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメチル；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；アミノ；モノ−Ｃ１−２アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−２アルキルアミノ；Ｃ１−３アルカノイル；Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ；Ｃ２−３アルカノイルアミノ；カルバモイル；モノ−Ｃ１−３アルキルカルバモイル；ジ−Ｃ１−３アルキルカルバモイル；基Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＯＲ１０；および基Ｏｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されており；Ｒ１０が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ１１が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ１２が水素、メチルまたはエチルであり；ｋが２または３であり；ｍが０または１であり；ｎが１、２または３であり、ｍが１である場合、ｎは２または３であり；Ｌ１が結合であるか、またはＣ１−４アルキレン、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−および−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−から選択されるリンカー基であり；ｐおよびｑはそれぞれ独立して０または１であり；かつ、Ｃｙ２が、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、Ｃ１−４アルカノイル、シクロプロピルカルボニル、オキソおよびフッ素から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される非芳香族の複素環式環である、実施形態１．７１Ａに記載の化合物。
【０１４６】
１．７３  Ａｒ１が非置換であるか、または基Ｌ１−Ｃｙ２；フッ素；塩素；臭素；Ｃ１−２アルキル；Ｃ１−２アルコキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメチル；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ；アミノ；モノ−Ｃ１−２アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−２アルキルアミノ；アセチル；アセチルアミノ；カルバモイル；モノ−Ｃ１−２アルキルカルバモイル；ジ−Ｃ１−２アルキルカルバモイル；ジメチルアミノエトキシから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されており；Ｌ１が結合、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）から選択され；かつ、Ｃｙ２が、ヒドロキシ、メチルおよびオキソから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびテトラヒドロピランから選択される、実施形態１．７２に記載の化合物。。
【０１４７】
１．７３Ａ  Ａｒ１が非置換であるか、または基Ｌ１−Ｃｙ２；フッ素；塩素；臭素；Ｃ１−２アルキル；Ｃ１−２アルコキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメチル；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ；アミノ；モノ−Ｃ１−２アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−２アルキルアミノ；アセチル；アセチルアミノ；カルバモイル；モノ−Ｃ１−２アルキルカルバモイル；ジ−Ｃ１−２アルキルカルバモイル；ジメチルアミノエトキシから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されており；Ｌ１が結合、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）およびＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）から選択され；かつ、Ｃｙ２が、ヒドロキシ、メチルおよびオキソから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびテトラヒドロピランから選択される、実施形態１．７２Ａに記載の化合物。
【０１４８】
１．７４  Ａｒ１が非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニルおよびジメチルアミノエトキシから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されている、実施形態１．７３に記載の化合物。
【０１４９】
１．７４Ａ  Ａｒ１が非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルスルホニルアミノ、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニルおよびジメチルアミノエトキシから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されている、実施形態１．７３Ａに記載の化合物。
【０１５０】
１．７５  Ａｒ１が非置換であるか、またはＬ１−Ｃｙ２、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびジメチルアミノエトキシから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されており；Ｌ１が結合、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨおよびＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）から選択され；かつ、Ｃｙ２が、メチルおよびオキソから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびテトラヒドロピランから選択される、実施形態１．０〜１．６６のいずれかに記載の化合物。
【０１５１】
１．７５Ａ  Ａｒ１が非置換であるか、またはＬ１−Ｃｙ２、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニルアミノおよびジメチルアミノエトキシから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されており；Ｌ１が結合、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨおよびＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）から選択され；かつ、Ｃｙ２が、メチルおよびオキソから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびテトラヒドロピランから選択される、実施形態１．０〜１．６６のいずれかに記載の化合物。
【０１５２】
１．７６  Ａｒ１が非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されている、実施形態１．７５に記載の化合物。
【０１５３】
１．７６Ａ  Ａｒ１が非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、メチルスルホニルアミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されている、実施形態１．７５Ａに記載の化合物。
【０１５４】
１．７７  Ａｒ１が非置換であるか、またはフッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されている、実施形態１．７６に記載の化合物。
【０１５５】
１．７７Ａ  Ａｒ１が非置換であるか、またはフッ素、塩素、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、メチルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されている、実施形態１．７６Ａに記載の化合物。
【０１５６】
１．７８  Ａｒ１が非置換であるか、またはフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されている、実施形態１．７７に記載の化合物。
【０１５７】
１．７８Ａ  Ａｒ１が非置換であるか、またはフッ素、塩素、メチルスルホニルアミノ、メチルおよびメトキシから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されている、実施形態１．７７Ａに記載の化合物。
【０１５８】
１．７９  Ａｒ１が非置換であるか、またはフッ素、塩素およびメトキシから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されている、実施形態１．７８に記載の化合物。
【０１５９】
１．８０  Ａｒ１が非置換であるか、または１もしくは２個の置換基Ｒ５で置換されている、実施形態１．０〜１．７９のいずれかに記載の化合物。
【０１６０】
１．８１  Ａｒ１が非置換であるか、または１個の置換基Ｒ５で置換されている、実施形態１．８０に記載の化合物。
【０１６１】
１．８２  Ａｒ１が非置換である、実施形態１．８１に記載の化合物。
【０１６２】
１．８３  Ａｒ１が１個の置換基Ｒ５で置換されている、実施形態１．８１に記載の化合物。
【０１６３】
１．８４  Ａｒ１が、非置換のフェニル環であるか、または１もしくは２個の置換基Ｒ５で置換され、少なくとも１個の置換基Ｒ５がメタ位またはパラ位に存在するフェニル環である、実施形態１．８０に記載の化合物。
【０１６４】
１．８５  Ａｒ１が、フェニル環のメタ位に存在する１個の置換基Ｒ５で置換されているフェニル環である、実施形態１．８４に記載の化合物。
【０１６５】
１．８６  Ａｒ１が、フェニル環のパラ位に存在する１個の置換基Ｒ５で置換されているフェニル環である、実施形態１．８４に記載の化合物。
【０１６６】
１．８７  Ａｒ１が、非置換のフェニル環であるか、または３−クロロ、４−クロロ、３−フルオロ、４−フルオロ、３−メトキシ、４−メトキシ、３−メチルおよび４−メチルから選択される１個の置換基Ｒ５で置換されているフェニル環である、実施形態１．８４に記載の化合物。
【０１６７】
１．８８  Ａｒ１が、非置換のフェニル環であるか、または３−クロロ、３−フルオロ、４−フルオロおよび３−メトキシから選択される１個の置換基Ｒ５で置換されているフェニル環である、実施形態１．８７に記載の化合物。
【０１６８】
１．８９  Ａｒ１が２個の置換基Ｒ５で置換されているフェニル環である、実施形態１．８４に記載の化合物。
【０１６９】
１．９０  Ａｒ１が２つの置換基Ｒ５で置換されたフェニル環であり、一方の置換基がフェニル環のパラ位に存在し、かつ、他方の置換基がフェニル環のメタ置換基に存在する、実施形態１．８９に記載の化合物。
【０１７０】
１．９１  Ａｒ１が３，４−ジフルオロフェニルである、実施形態１．９０に記載の化合物。
【０１７１】
１．９１Ａ  Ａｒ１が非置換フェニルである、実施形態１．８２に記載の化合物。
【０１７２】
１．９１Ｂ  Ａｒ１が非置換フェニルであるか、またはフッ素、塩素、メトキシ、メチルスルホニルアミノおよびヒドロキシルから選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである、実施形態１．６６に記載の化合物。
【０１７３】
１．９１Ｃ  Ａｒ１が非置換フェニルであるか、またはフッ素、塩素、メトキシおよびメチルスルホニルアミノから選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである、実施形態１．６６に記載の化合物。
【０１７４】
１．９１Ｄ  Ａｒ１が非置換フェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニルおよび４−ヒドロキシフェニルから選択される、実施形態１．６６に記載の化合物。
【０１７５】
１．９１Ｅ  Ａｒ１が非置換フェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニルおよび４−ヒドロキシフェニルから選択される、実施形態１．６６に記載の化合物。
【０１７６】
１．９２  Ａｒ２が、５．６縮合複素芳香族環および６．６縮合複素芳香環から選択され、それぞれＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を含有み、かつ、実施形態１．１で定義される１、２または３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよい、実施形態１．０〜１．９１のいずれかに記載の化合物。
【０１７７】
１．９３  ５．６縮合複素芳香族環および６．６縮合複素芳香族環が、それぞれ１、２、３または４個の窒素ヘテロ原子環員を含む、実施形態１．９２に記載の化合物。
【０１７８】
１．９４  Ａｒ２が５．６縮合複素芳香族環から選択され、それぞれ実施形態１．１で定義される１、２または３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよい、実施形態１．９２または１．９３に記載の化合物。
【０１７９】
１．９５  Ａｒ２がピリミド−イミダゾール、ピリド−イミダゾール、ピリミド−ピロール、ピリド−ピロール、ベンゾ−イミダゾール、ベンゾ−ピロール、ピリミド−ピラゾール、ピリド−ピラゾールおよびベンゾ−ピラゾール基から選択され、それぞれ実施形態１．１で定義される１、２または３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよい、実施形態１．９４に記載の化合物。
【０１８０】
１．９５Ａ  Ａｒ２がピリミド−ピロール、ピリド−ピロール、ピリミド−ピラゾール、ピリド−ピラゾール基およびピリミドイミダゾール基から選択され、それぞれ実施形態１．１で定義される１、２または３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよい、実施形態１．９５に記載の化合物。
【０１８１】
１．９６  Ａｒ２がピリミド−ピロール、ピリド−ピロール、ピリミド−ピラゾールおよびピリド−ピラゾール基から選択され、それぞれ実施形態１．１で定義される１、２または３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよい、実施形態１．９５に記載の化合物。
【０１８２】
１．９７  Ａｒ２が、実施形態１．１で定義される１、２または３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよいピリミドピラゾール基である、実施形態１．９６に記載の化合物。
【０１８３】
１．９８  Ａｒ２が非置換であるか、またはオキソ、フッ素；塩素；臭素；１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル；１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシ；ヒドロキシ；シアノ；ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子環員を含み、非置換であるか、またはＣ１−４ヒドロカルビル、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよびジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選択される１または２個の置換基Ｒ８で置換されている５員および６員の単環式基から選択されるＲ７で置換されている、実施形態１．０〜１．９７に記載の化合物。
【０１８４】
１．９９  Ａｒ２が非置換であるか、またはオキソ、フッ素；塩素；臭素；１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；ヒドロキシ；シアノ；ならびに非置換であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される１個以上の置換基Ｒ８で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、フラン、オキサゾールおよびイソオキサゾールから選択される５員および６員の単環式基から選択される１または２個の置換基Ｒ７で置換されている、実施形態１．９８に記載の化合物。
【０１８５】
１．１００  Ａｒ２が非置換であるか、またはオキソ、フッ素；塩素；臭素；１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の置換基Ｒ７で置換されている、実施形態１．９９に記載の化合物。。
【０１８６】
１．１０１  Ａｒ２が非置換であるか、またはオキソ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１または２個の置換基Ｒ７で置換されている、実施形態１．１００に記載の化合物。
【０１８７】
１．１０２  Ａｒ２が非置換であるか、または一置換されている、実施形態１．０〜１．１０１のいずれかに記載の化合物。
【０１８８】
１．１０３  Ａｒ２が非置換であるか、またはメチルおよびアミノから選択される１個の置換基Ｒ７で一置換されている、実施形態１．１０２に記載の化合物。
【０１８９】
１．１０３Ａ  Ａｒ２が非置換であるか、またはメチルおよびシアノから選択される１個の置換基Ｒ７で一置換されている、実施形態１．１０２に記載の化合物。
【０１９０】
１．１０４  Ａｒ２が非置換であるか、またはメチルである１個の置換基Ｒ７で置換されている、実施形態１．１０３に記載の化合物。
【０１９１】
１．１０５  Ａｒ２が非置換である、実施形態１．１０４に記載の化合物。
【０１９２】
１．１０６  Ａｒ２が：
【化６】
2018529728.tif 000008
［式中、＊はキナゾリン環への結合点を示す］
である、実施形態１．０〜１．１０５のいずれかに記載の化合物。
【０１９３】
１．１０７  式（３）の化合物またはその塩、互変異性体もしくはＮ−オキシド：
【化７】
2018529728.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２およびＡｒ１は、実施形態１．０〜１．１０６のいずれかにおいて定義される通りである］。
【０１９４】
１．１０８  式（４）の化合物またはその塩、互変異性体もしくはＮ−オキシド：
【化８】
2018529728.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１およびＱ２は、実施形態１．０〜１．１０６のいずれかにおいて定義される通りであり、ｘは０、１または２である］。
【０１９５】
１．１０９  Ｑ１がＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）であり、Ｑ２が結合またはＣＨ２であり、かつＲ１が水素である、実施形態１．１０８に記載の化合物。
【０１９６】
１．１１０  ｘが０または１である、実施形態１．１０８または実施形態１．１０９に記載の化合物。
【０１９７】
１．１１１  本明細書の実施例１〜４３の表題化合物から選択される化合物。
【０１９８】
１．１１２  塩の形態である、実施形態１．０〜１．１１１のいずれかに記載の化合物。
【０１９９】
１．１１３  塩が酸付加塩である、実施形態１．１１２に記載の化合物。
【０２００】
１．１１４  塩が薬学的に許容可能な塩である、実施形態１．１１２または実施形態１．１１３に記載の化合物。
【０２０１】
１．１１５  溶媒和物の形態である、実施形態１．０〜１．１１４のいずれかに記載の化合物。
【０２０２】
１．１１６  溶媒和物が水和物である、実施形態１．１１５に記載の化合物。
【０２０３】
定義
本明細書で使用される「炭素環式」基および「複素環式」基の用語は、文脈がそうでないことを示さない限り、芳香環系および非芳香環系の両方を包含するものとする。したがって、例えば、「炭素環式基および複素環式基」という用語は、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和および完全飽和炭素環系および複素環系を包含する。
【０２０４】
炭素環式基または複素環式基は、アリール基またはヘテロアリール基であり得る。アリール基またはヘテロアリール基は、本明細書で定義される単環式基または二環式基であり得る。本明細書で使用される「アリール」という用語は、芳香族性を有する炭素環式基を意味し、「ヘテロアリール」という用語は、芳香族性を有する複素環式基を意味するために本明細書で使用される。文脈が許す限り、「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、両方の環が芳香族であるかまたは一方の環が非芳香族であり、他方の環が芳香族である二環式環系を包含し得る。１つの芳香族基および１つの非芳香族基を含むこのような二環式系では、基には、芳香族環または非芳香族環が結合していてもよい。
【０２０５】
「Ｃ−結合」という用語（例えば、「Ｃ−結合４〜７員単環式非芳香族または炭素環式または複素環式基」におけるような）は、本明細書で定義される基であって、結合点が炭素原子によって介される基をいう。
【０２０６】
式（１）において、Ａｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子環員を含む単環式の５または６員アリール環またはヘテロアリール環である。このような環の例としては、限定されないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびフェニル基が挙げられる。
【０２０７】
アリール環またはヘテロアリール環Ａｒ１は、３〜７員の炭素環式基または複素環式基からなるか、または含む置換基で置換され得る。炭素環式基または複素環式基は、上記定義のアリール基またはヘテロアリール基であり得るか、または非芳香族基であり得る。
【０２０８】
「非芳香族基」という用語は、芳香族性のない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環式環系および複素環式環系を意味する。「不飽和」および「部分飽和」という用語は、環構造が複数の原子価結合を共有する原子を含む環を意味し、例えば、環は少なくとも１つの多重結合、例えばＣ＝Ｃ、Ｎ＝Ｃ結合を含む。「飽和」という用語は、環原子間に多重結合が存在しない環を意味する。飽和炭素環式基としては、シクロアルキル基であるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。部分飽和炭素環式基としては、シクロアルケニル基であるシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。非芳香族複素環式基としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、ピラゾリン、ピラゾリジンが挙げられる。
【０２０９】
式（１）において、Ａｒ２は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を含む二環式の８〜１１員ヘテロアリール基である。二環式のヘテロアリール基は、例えば、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したベンゼン環；１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したピリジン環；１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したピリミジン環；１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したピロール環；１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したピラゾール環；１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したイミダゾール環；１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したオキサゾール環；１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したイソオキサゾール環；１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したチアゾール環；１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したイソチアゾール環；１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したチオフェン環；１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したフラン環；１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したシクロヘキシル環；１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したシクロペンチル環から選択される基である。
【０２１０】
その他の５員環に縮合した５員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えばアデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えばピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン（例えばピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられる。２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されないが、キノリン、イソキノラン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【０２１１】
本明細書で使用される「ヒドロカルビル」という用語は、特に記載がない限り、全炭素骨格を有し、炭素原子および水素原子からなる脂肪族、脂環式および芳香族基を意味する。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、および炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基が挙げられる。このような基は、非置換であってもよく、言及される場合には、本明細書で定義されるように１個以上の置換基で置換されていてもよい。特定の場合には、本明細書で定義されるように、ヒドロカルビル基の炭素原子のうちのすべてではない１個以上が別の原子または原子団で置換されていてもよい。
【０２１２】
本明細書で使用される「アルキレン」という用語（例えばＣ１−４直鎖または分枝鎖アルキレンにおけるような）は、アルカンジイル基、すなわち、二価飽和非環式の直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。直鎖アルキレン基の例としては、メチレン（ＣＨ２）、エチレン（ＣＨ２ＣＨ２）およびプロピレン（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）が挙げられる。分枝鎖アルキレン基の例としては、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２およびＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２が挙げられる。
【０２１３】
塩
実施形態１．０〜１．１１１に記載された本発明の化合物は、塩の形態で提供することができる。
【０２１４】
上記塩（および実施形態１．１１２、１．１１３および１．１１４において定義されたもの）は、典型的には酸付加塩である。
【０２１５】
塩は、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載される方法等の従来の化学的方法により親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、化合物の遊離塩基形態と酸とを、水中もしくは有機溶媒中、またはその２種の混合物中で反応させることにより調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が使用される。
【０２１６】
酸付加塩（実施形態１．１１３で定義されているような）は、無機および有機の両方の多種多様な酸を用いて形成することができる。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えばＬ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えばＤ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えばＬ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸、ならびにアシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂が挙げられる。
【０２１７】
本発明の化合物の塩形態は、典型的には薬学的に許容可能な塩であり、薬学的に許容可能な塩の例は、Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts,” J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19に記載されている。しかしながら、薬学的に許容されない塩も中間体として調製され得、次いで、薬学的に許容可能な塩に変換され得る。このような薬学的に許容されない塩の形態は、例えば本発明の化合物の精製または分離において有用であり得、それらも本発明の一部を形成する。
【０２１８】
Ｎ−オキシド
実施形態１．０〜１．１１６の多くの化合物がＮ−オキシドを形成し得る。ある化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、１個または複数の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成し得る。Ｎ−オキシドの特定の例は、第３級アミンまたは窒素含有複素環の窒素原子のＮ−オキシドである。
【０２１９】
Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えばペルオキシカルボン酸）等の酸化剤により対応するアミンを処理することによって形成することができ、例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pagesを参照されたい。より詳細には、Ｎ−オキシドは、アミン化合物とｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）とを、例えば、ジクロロメタン等の不活性溶媒中で反応させるL. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の手法によって調製することができる。
【０２２０】
Ｎ−オキシドを形成するための条件のさらなる例は、本出願人の先の出願ＷＯ２００８／１３９１５２に開示されている。
【０２２１】
幾何異性体および互変異性体
本発明の化合物は、多数の異なる幾何異性体および互変異性体の形態で存在してもよく、実施形態１．０〜１．１１６で定義される式（１）の化合物についての言及は、そのような形態のすべてを含む。誤解を避けるために、化合物がいくつかの幾何異性体または互変異性体の１つとして存在し、そのうちの１つのみが具体的に記載または示されている場合であっても、他のすべては式（１）またはそのサブグループ、サブセット、好適な例および例に包含される。
【０２２２】
光学異性体
式の化合物が１つ以上のキラル中心を含み、２つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、化合物についての言及は、文脈が必要としない限り、個々の光学異性体または２つ以上の光学異性体の混合物（例えばラセミ混合物）のいずれかとして、そのすべての光学異性体（例えばエナンチオマー、エピマーおよびジアステレオ異性体）を包含する。
【０２２３】
光学異性体は、それらの光学活性（すなわち、＋および−異性体またはｄおよびｌ異性体として）によって特徴付けられ、同定され得るか、または、Cahn, Ingold and Prelog, see Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114およびCahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415によって開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて、絶対立体化学に基づいて特徴づけられ得る。
【０２２４】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体（chiral support）上でのクロマトグラフィー）を含む多くの技術によって分離することができ、そのような技術は当業者に周知である。
【０２２５】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィーの代わりに、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸および（−）−カンファースルホン酸等のキラル酸とジアステレオ異性体塩を形成させ、優先晶出によりジアステレオ異性体を分離し、次いで塩を解離させて遊離塩基の個々のエナンチオマーを得ることにより分離することができる。
【０２２６】
本発明の化合物が２つ以上の光学異性体でとして存在する場合、１対のエナンチオマー中の１つのエナンチオマーは、例えば生物学的活性の点で他のエナンチオマーよりも有利であり得る。したがって、特定の状況では、対のエナンチオマーの１つのみ、または複数のジアステレオ異性体のうちの１つのみを治療剤として使用することが望ましい場合がある。したがって、本発明は、１つ以上のキラル中心を有する化合物を含む組成物を提供し、少なくとも５５％（例えば少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）の式（１）の化合物が、単一の光学異性体（例えばエナンチオマーまたはジアステレオ異性体）として存在する。１つの一般的な実施形態において、式（１）の化合物の全量の９９％以上（例えば実質的にすべて）は、単一の光学異性体（例えばエナンチオマーまたはジアステレオ異性体）として存在し得る。
【０２２７】
同位体
実施形態１．０〜１．１１６のいずれか１つで定義される本発明の化合物は、１つ以上の同位体置換を含むことができ、特定の要素についての言及は、その範囲内にその要素のすべての同位体を包含する。例えば、水素への言及は、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を包含する。同様に、炭素および酸素についての言及は、その範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃならびに１６Ｏおよび１８Ｏを含む。
【０２２８】
同位体は、放射性または非放射性であり得る。本発明の一つの実施形態では、化合物は放射性同位体を含まない。そのような化合物は治療的使用に好ましい。しかしながら、別の実施形態では、化合物は１つ以上の放射性同位体を含み得る。そのような放射性同位体を含む化合物は、診断の文脈において有用であり得る。
【０２２９】
溶媒和物
実施形態１．０〜１．１１６のいずれか１つで定義される式（１）の化合物は、溶媒和物を形成し得る。
【０２３０】
好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体状態構造（例えば結晶構造）を非毒性の薬学的に許容可能な溶媒（以下、溶媒和溶媒と称する）の分子に組み込むことよって形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例としては、水、アルコール（例えばエタノール、イソプロパノールおよびブタノール）およびジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、溶媒和溶媒を含む溶媒または溶媒混合物で本発明の化合物を再結晶化することによって調製することができる。任意の所定の場合に溶媒和物が形成されたかどうかは、化合物の結晶を、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線結晶構造解析等の公知の標準的な技術を用いて分析することによって決定することができる。
【０２３１】
溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的溶媒和物であり得る。
【０２３２】
特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例としては半水化物、一水和物および二水和物が挙げられる。
【０２３３】
溶媒和物ならびにそれらの調製よび特性決定に使用される方法のより詳細な議論については、Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3を参照されたい。
【０２３４】
プロドラッグ
実施形態１．０〜１．１１６のいずれか１つで定義される式（１）の化合物は、プロドラッグの形態で提供され得る。
【０２３５】
「プロドラッグ」は、例えば、実施形態１．０〜１．１１６のいずれか１つで定義されるような、式（１）の生物学的に活性な化合物にin vivoで変換される任意の化合物を意味する。
【０２３６】
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば生理学的に許容可能な代謝的に不安定なエステル）である。代謝の間、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂して活性薬物を生じる。このようなエステルは、例えば親化合物中に存在する任意のヒドロキシル基のエステル化によって、好適には、親化合物中に存在する他の反応性基を保護した後、必要に応じて脱保護して形成することができる。
【０２３７】
また、いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物、またはさらなる化学反応により活性化合物を産生する化合物（例えばＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴ等）を生じる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他のグリコシド結合体であってもよく、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０２３８】
複合体と包接体
式（１）またはそのサブグループ、サブセット、好適な例および例は、化合物の錯体（例えばシクロデキストリン等の化合物との包接錯体もしくは包接化合物、または金属との錯体）である。
【０２３９】
生物学的活性
実施形態１．０〜１．１１６のいずれか１つで定義される式（１）の化合物は、ｐ７０Ｓ６キナーゼの阻害剤としての活性を有する。そのようなものとして、それらは、ｐ７０Ｓ６キナーゼまたはその変異型が積極的に関与する病態および状態を予防または治療するのに有用であり得る。
【０２４０】
例えば、実施形態１．０〜１．１１６の化合物は、癌等の広範な増殖性疾患の治療に有用であると考えられる。
【０２４１】
したがって、さらなる実施形態（実施形態２．１〜２．９）において、本発明は以下を提供する。
【０２４２】
２．１  医薬または治療における使用のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の式（１）の化合物。
【０２４３】
２．２  ｐ７０Ｓ６キナーゼまたはその変異型によって媒介される病態および状態の予防または治療における使用のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の式（１）の化合物。
【０２４４】
２．３  ｐ７０Ｓ６キナーゼの異常な発現（例えば過剰発現またはｐ７０Ｓ６キナーゼの変異型の発現）を特徴とする病態および状態の予防または治療における使用のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の式（１）の化合物。
【０２４５】
２．４  抗癌剤としての使用のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の式（１）の化合物。
【０２４６】
２．５  癌の治療のための医薬の製造のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の式（１）の化合物の使用。
【０２４７】
２．６  癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の式（１）の化合物の治療上有効量を、任意に他の抗癌剤または放射線療法と併用して投与することを含む方法。
【０２４８】
２．７  癌等の増殖性疾患の治療における放射線療法または化学療法の治療効果の増強における使用のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の式（１）の化合物。
【０２４９】
２．８  癌等の増殖性疾患の治療における放射線療法または化学療法の治療効果を増強するための医薬の製造のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の式（１）の化合物の使用。
【０２５０】
２．９  癌等の増殖性疾患の予防または治療のための方法であって、放射線療法または化学療法と組み合わせて、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の式（１）の化合物を患者に投与することを含む方法。
【０２５１】
実施形態２．４〜２．９に記載の増殖性疾患（例えば癌）の例としては、限定されないが、癌、例えば膀胱、乳房、結腸、腎臓、表皮、肝臓、肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸、甲状腺、前立腺、消化器系または皮膚の癌、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛状細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫等の造血器腫瘍；骨髄細胞系列の造血器腫瘍、例えば急性または慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病；甲状腺濾胞癌；間葉由来の腫瘍、例えば線維肉腫または横紋筋肉腫；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫；メラノーマ；セミノーマ；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
【０２５２】
実施形態１．０〜１．１１６の化合物が特に活性であるべき癌の１つの特定のサブセットは、Ｐ７０Ｓ６の過剰発現またはＰ７０Ｓ６の発現の増大またはＰ７０Ｓ６の変異型の存在または活性化した（リン酸化された）ｐ７０Ｓ６Ｋのレベルの増大によって特徴付けられる癌である。
【０２５３】
Ｐ７０Ｓ６キナーゼを阻害する本発明の化合物の能力は、以下の実施例の節に記載されるプロトコルによって決定することができる。
【０２５４】
実施形態１．０〜１．１１６の化合物が特に活性であることが証明されるべき癌のさらなる特定の例は、
・乳癌（過剰発現が予後不良および転移と関連している（Mol. Can. Ther, 2010, 9, 1180を参照））、特にトリプルネガティブ乳癌
・びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Expert Opin Ther Targets. 2009 Sep;13(9):1085-93を参照）
・多形性膠芽細胞腫（Ｐ７０Ｓ６Ｋのレベルの増大に関連する（J Clin Oncol. 2005 Aug 10;23(23):5294-304を参照））
・ヒト結腸直腸癌（ｍｔｏｒ経路およびｐ７０Ｓ６Ｋが高度に活性化されている（Ann. Surg. Oncol. 2009 Sep;16(9):2617-28. Epub 2009 Jun 11を参照））
である。
【０２５５】
実施形態１．０〜１．１１６の化合物が特に活性であることが示されるべき癌の別のサブセットとしては、
・乳がん；
・多形性膠芽細胞腫；
・結腸腺癌；
・非小細胞肺癌；
・小細胞肺癌；
・シスプラチン耐性小細胞肺癌；
・卵巣癌；
・白血病；
・膵臓癌；
・前立腺癌；
・乳腺癌；
・腎細胞癌；
・多発性骨髄腫；
・カポジ肉腫；
・ホジキンリンパ腫；
・リンパ脈管筋腫症；および
・非ホジキンリンパ腫または肉腫
が挙げられる。
【０２５６】
実施形態１．０〜１．１１６の化合物が特に活性であることが示されるべき癌のさらなるサブセットには、
・トリプルネガティブ乳癌からの脳転移；および
・神経膠腫および神経膠芽細胞腫
等の脳の癌が含まれる。
【０２５７】
トリプルネガティブ乳癌
乳癌の大部分は、エストロゲンおよび／またはプロゲステロンへの暴露によって癌細胞の増殖が刺激されるホルモン陽性乳癌である。そのような癌に罹患している患者は、典型的には、体内のエストロゲンの形成を阻害または低減するか、またはエストロゲンが細胞に結合し増殖を刺激するのを阻害する治療剤により治療される。そのような治療剤の例としては、タモキシフェンおよびトレミフェン等の選択的エストロゲン−受容体応答調節剤（ＳＥＲＭ）；アナストロゾール、エキセメスタンおよびレトロゾール等のアロマターゼ阻害剤；フルベストラント等のエストロゲン受容体下方調節剤（ＥＲＤ）；ならびにゴセレリン、ロイプロリドおよびトリプトレリン等の黄体形成ホルモン放出ホルモン剤（ＬＨＲＨ）が挙げられる。ホルモン陽性の癌細胞に対するプロゲステロンの刺激は、エストロゲン受容体活性の影響を受け、したがって、エストロゲン暴露が減少する場合、プロゲステロン感受性も影響を受けることが多い。
【０２５８】
乳癌の約４分の１は、ヒト表皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）の過剰発現を特徴とするＨＥＲ２陽性乳癌である。ＨＥＲ２陽性の癌は、典型的には、受容体を標的として増殖および複製を遅らせる治療剤（例えばハーセプチン）により治療される。
【０２５９】
しかしながら、エストロゲン陽性またはプロゲステロン陽性でなく、ＨＥＲ２をＨＥＲ２陽性であると特徴付けるレベルまで過剰発現しない乳癌もある。そのような形態の乳癌は、一般にトリプルネガティブ乳癌と呼ばれる。トリプルネガティブ乳癌に罹患した患者は、ホルモン陽性またはＨＥＲ２陽性のいずれかの患者よりも治療の選択肢が少ないため、一般に、エストロゲン陽性、プロゲステロン陽性およびＨＥＲ２陽性の癌よりも治療が困難である。トリプルネガティブ乳癌は、脳に拡大する（転移する）可能性が高いと認識されている。脳転移を有する患者は、典型的には、標準的な治療法では治癒不可能であると考えられている。
【０２６０】
本明細書の実施形態１．０〜１．１１６で定義される式（１）の化合物は、トリプルネガティブ乳癌の治療およびトリプルネガティブ乳癌から生じる脳転移の治療に使用することができる。該化合物は、他の形態の癌に起因する脳転移の治療にも使用することができる。
【０２６１】
さらに、本明細書の実施形態１．０〜１．１１６で定義される式（１）の化合物は、一般に、転移の予防または治療、例えば脳、肺、肝臓、膵臓、腎臓、膀胱および胆嚢における転移の予防または治療において使用することができる。
【０２６２】
したがって、さらなる実施形態２．１０〜２．１８において、本発明は以下を提供する。
【０２６３】
２．１０  トリプルネガティブ乳癌の治療における使用のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物。
【０２６４】
２．１１  転移、例えば脳、骨、肺、肝臓、膵臓、腎臓、膀胱および胆嚢における転移、例えばトリプルネガティブ乳癌から生じる脳転移の予防または治療における使用のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物。
【０２６５】
２．１２  非脳癌から生じる脳転移の治療における使用のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物。
【０２６６】
２．１３  トリプルネガティブ乳癌の治療のための医薬の製造のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【０２６７】
２．１４  転移、例えば脳、骨、肺、肝臓、膵臓、腎臓、膀胱および胆嚢における転移、例えばトリプルネガティブ乳癌から生じる脳転移の予防または治療のための医薬の製造のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物の使用。。
【０２６８】
２．１５  非脳癌から生じる脳転移の治療のための医薬の製造のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【０２６９】
２．１６  対象（例えばヒト対象）におけるトリプルネガティブ乳癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態１．０〜１．１１１６のいずれかに記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む方法。
【０２７０】
２．１７  対象（例えばヒト対象）における転移、例えば脳、骨、肺、肝臓、膵臓、腎臓、膀胱および胆嚢における転移（例えばトリプルネガティブ乳癌から生じる脳転移）を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む方法。
【０２７１】
２．１８  対象（例えばヒト対象）における非脳癌から生じる脳転移を治療する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法。
【０２７２】
神経膠腫
本明細書の実施形態１．０〜１．１１６で定義される式（１）の化合物は、Ｓ６Ｋ１（神経膠形質転換において役割を有することが知られている）の阻害剤としての能力、およびその作用部位、すなわち脳に到達する能力を理由として、神経膠腫の治療に有用であると考えられる。
【０２７３】
神経膠腫は、脳の膠細胞に由来する原発性脳腫瘍の一般的なタイプであり、すべての原発性脳腫瘍および中枢神経系腫瘍の約３０％、およびすべての悪性脳腫瘍の約８０％を占める。神経膠腫は、典型的には、脳内で通常見出される３つの異なるタイプの細胞、すなわち星状膠細胞、乏突起膠細胞および上衣細胞から生じる。主なタイプの神経膠腫としては、上衣細胞腫（上衣細胞に関連する）、星状細胞腫（星状膠細胞に関連する）、乏突起膠細胞腫（乏突起膠細胞に関連する）、脳幹神経膠腫（脳幹において発生する）、視神経膠腫（視神経においてまたは視神経の周辺において発生する）および混合性神経膠腫（異なるタイプの神経膠からの細胞を含む）が挙げられる。
【０２７４】
上衣細胞腫は、通常は脳の脳室の内層または脊髄における上衣細胞から発生する神経膠腫の一種である。小児においては、小脳の近傍で最も一般的に見られる。上衣細胞腫はまれであり、原発性脳腫瘍の約２〜３％を占めるに過ぎない。しかしながら、小児においては脳腫瘍の約８〜１０％を占め、１０歳未満の小児において最も頻繁に生じる。
【０２７５】
星状細胞腫は、大脳の星状膠細胞（星状細胞）に由来する。星状細胞腫は、通常は脳および脊髄の外に拡大することはなく、通常は他の臓器に影響を及ぼさないが、最も一般的な神経膠腫であり、脳の大部分および場合によっては脊髄において発生する可能性がある。２つの広い種類の星状細胞腫、すなわち、診断画像にしばしば明確に示される狭い浸潤領域を有するもの（ほとんどが侵襲性腫瘍；例えば毛様細胞性星状細胞腫、上衣下巨細胞性星状細胞腫、多形性黄色星状膠細胞腫）；および広範な浸潤領域を有するもの（例えば高悪性度星状細胞腫、未分化星状細胞腫、神経膠芽細胞腫）が一般に知られている。多形性神経膠芽細胞腫は、悪性星状細胞腫であり、成人において最も一般的な原発性脳腫瘍である。
【０２７６】
乏突起膠細胞腫は、脳の支持組織細胞である乏突起膠細胞から発生する神経膠腫の一種であり、通常は大脳において見られる。原発性脳腫瘍の約４％が乏突起膠細胞腫であり、若年および中年の成人において最も一般的である。発作は、頭痛、衰弱、または行動もしくは眠気の変化と同様に、これらの神経膠腫の非常に一般的な症状である。
【０２７７】
脳幹神経膠腫は、その名の通り、脳幹において見られる腫瘍である。大部分の脳幹腫瘍は、遠い位置に存在するため、およびこの領域が制御する繊細で複雑な機能のため外科的に除去することができない。脳幹神経膠腫は、ほとんどの場合は子供において、典型的には就学年齢の子供において発生する。
【０２７８】
混合性神経膠腫は、２種類以上の膠細胞からなる悪性神経膠腫である。このタイプの神経膠腫は、乏突起膠細胞腫とも呼ばれる。混合性神経膠腫は、しばしば大脳において見出されるが、脳の他の部分に転移し得る。混合性神経膠腫のうち原発性脳腫瘍は約１％に過ぎず、成人男性において最も一般的に見られる。
【０２７９】
視神経膠腫は、視交叉において見られる悪性神経膠腫（脳腫瘍）の一種である。視神経膠腫はしばしば視神経を取り囲み、神経線維腫症に罹患した人々において頻繁に見られる。視神経膠腫に罹患した人は、典型的には視力を喪失し、また、ホルモン制御を担う構造体が位置する脳の基底部に腫瘍がしばしば見られるため、ホルモン障害に苦しむこともある。視神経膠腫は、通常、周囲の脳構造の感受性のために治療が困難である。
【０２８０】
神経膠腫は、それらが由来する膠細胞のタイプまたはそれらが発症する脳の領域に従って分類されることに加えて、腫瘍の成長潜在性および攻撃性の尺度である「悪性度」に従って分類することもできる。
【０２８１】
したがって、神経膠腫は、「低悪性度」または「高悪性度」の神経膠腫と呼ばれることが最も多く、悪性度は腫瘍の病理学的評価によって決定される。腫瘍は、世界保健機関（ＷＨＯ）の評価システムに従ってさらに格付けすることができ、腫瘍がＩ（ほとんど進行していない疾患−最良の予後）からＩＶ（最も進行した疾患−最悪の予後）まで段階的に評価される。
【０２８２】
神経膠腫はまた、テントが脳の大脳（上部）領域と小脳（下部）領域とを分離するテント膜の上または下に位置するかどうかによって分類することもできる。テント下神経膠腫（小脳中のテントの下に位置する腫瘍）は大部分が小児（７０％）において見られるのに対して、テント上神経膠腫（すなわち、大脳中のテントの上に位置する腫瘍）は大部分が成人（７０％）において見られる。
【０２８３】
神経膠腫のさらなるクラスは、脳幹の橋において見られる腫瘍からなる。脳幹は３つの部分（橋、中脳および髄質）を有し；橋は呼吸等の重要な機能を制御し、脳橋の神経膠腫の手術を非常に危険なものにする。
【０２８４】
したがって、さらなる実施形態２．１９〜２．３４において、本発明は以下を提供する。
【０２８５】
２．１９  神経膠腫および神経膠芽細胞腫の治療において使用するための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物。
【０２８６】
２．２０  神経膠腫が上衣細胞腫である、実施形態２．１９に記載の使用のための化合物。
【０２８７】
２．２１  神経膠腫が星状細胞腫である、実施形態２．１９に記載の使用のための化合物。
【０２８８】
２．２２  神経膠腫が神経膠芽細胞腫である、実施形態２．１９に記載の使用のための化合物。
【０２８９】
２．２３  神経膠腫が多形性神経膠芽細胞腫である、実施形態２．１９に記載の使用のための化合物。
【０２９０】
２．２４  神経膠腫が乏突起膠細胞腫である、実施形態２．１９に記載の使用のための化合物。
【０２９１】
２．２５  神経膠腫が脳幹神経膠腫である、実施形態２．１９に記載の使用のための化合物。
【０２９２】
２．２６  神経膠腫が視神経膠腫である、実施形態２．１９に記載の使用のための化合物。
【０２９３】
２．２７  神経膠腫が混合性神経膠腫である、実施形態２．１９に記載の使用のための化合物。
【０２９４】
２．２８  神経膠腫が低悪性度の神経膠腫である、実施形態２．１９に記載の使用のための化合物。
【０２９５】
２．２９  神経膠腫が高悪性度の神経膠腫である、実施形態２．１９に記載の使用のための化合物。
【０２９６】
２．３０  神経膠腫がテント上神経膠腫である、実施形態２．１９に記載の使用のための化合物。
【０２９７】
２．３１  神経膠腫がテント下神経膠腫である、実施形態２．１９に記載の使用のための化合物。
【０２９８】
２．３２  神経膠腫が脳橋神経膠腫である、実施形態２．１９に記載の使用のための化合物。
【０２９９】
２．３３  実施形態２．１９〜２．３２のいずれかに記載の神経膠腫の治療のための医薬の製造のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【０３００】
２．３４  実施形態２．１９〜２．３２のいずれかに記載の神経膠腫を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、実施形態２．１９〜２．３２の化合物の治療上有効量を投与することを含む方法。
【０３０１】
神経発達疾患および神経変性疾患
上記のように、Ｐ７０Ｓ６Ｋはまた、多くの神経発達疾患および神経変性障害および疾患の病理において重要な役割を果たし、Ｐ７０Ｓ６Ｋの阻害がそのような疾患の多くを治療する手段を提供することが想定される。したがって、さらなる実施形態２．３５〜２．４８において、本発明は以下を提供する。
【０３０２】
２．３５  神経発達障害の治療における使用のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物。
【０３０３】
２．３６  神経発達障害が脆弱Ｘ症候群である、実施形態２．３５に記載の使用のための化合物。
【０３０４】
２．３７  神経発達障害が自閉症または自閉症スペクトラム障害である、実施形態２．３５に記載の使用のための化合物。
【０３０５】
２．３８  神経発達障害が脆弱性Ｘ随伴振戦／運動失調症候群（ＦＸＴＡＳ）である、実施形態２．３５に記載の使用のための化合物。
【０３０６】
２．３９  神経発達障害がアングルマン症候群である、実施形態２．３５に記載の使用のための化合物。
【０３０７】
２．４０  神経発達障害が結節性硬化症である、実施形態２．３５に記載の使用のための化合物。
【０３０８】
２．４１  神経発達障害がＭＥＣＰ２重複症候群である、実施形態２．３５に記載の使用のための化合物。
【０３０９】
２．４２  神経発達障害がダウン症候群である、実施形態２．３５に記載の使用のための化合物。
【０３１０】
２．４３  神経変性疾患の治療における使用のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物。
【０３１１】
２．４４  神経変性疾患がアルツハイマー病である、実施形態２．４３に記載の使用のための化合物。
【０３１２】
２．４５  神経変性疾患がハンチントン病である、実施形態２．４３に記載の使用のための化合物。
【０３１３】
２．４６  神経変性疾患がパーキンソン病である、実施形態２．４３に記載の使用のための化合物。
【０３１４】
２．４７  脳障害、例えば実施形態２．３５〜２．４６のいずれかに記載の脳障害の治療のための医薬の製造のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の式（１）の化合物の使用。
【０３１５】
２．４８  対象（例えばヒト等の哺乳動物対象）における脳障害（例えば実施形態２．３５〜２．４６のいずれかに記載の脳障害）を治療するための方法であって、対象に、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の式（１）、（２）、（３）または（４）の化合物の治療上有効量を投与することを含む方法。
【０３１６】
脆弱Ｘ症候群は、通常、小児期に最初に発症する。言語能力の遅れが一般的であり、子供に医療上の注意を喚起する最初の症状（２、３歳前後）がしばしばおこる。したがって、さらなる実施形態において、本発明は以下を提供する。
【０３１７】
２．４８Ａ  ２０歳未満、例えば１５歳未満、または１２歳未満、または１０歳未満、好ましくは８歳未満、およびより好ましくは５歳未満の患者における脆弱Ｘ症候群の治療に使用するための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物。
【０３１８】
２．４８Ｂ  脆弱Ｘ症候群を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物を投与することを含み、患者が２０歳未満、例えば１５歳未満、または１２歳未満、または１０歳未満、好ましくは８歳未満、およびより好ましくは５歳未満である方法。
【０３１９】
２．４８Ｃ  ２０歳未満、例えば１５歳未満、または１２歳未満、または１０歳未満、好ましくは８歳未満、およびより好ましくは５歳未満の患者における脆弱Ｘ症候群の治療または予防のための医薬の製造のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【０３２０】
Ｓ６Ｋ１が関与している可能性がある他の疾患および状態
上記のように、Ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤は、ＰＴＥＮ過誤腫症候群、神経線維腫症１型およびリンパ脈管筋腫症（ＬＡＭ）の治療にも有用であり得る。したがって、さらなる実施形態（実施形態２．４９〜２．５２）において、本発明は以下を提供する。
【０３２１】
２．４９  ＰＴＥＮ過誤腫症候群である状態の治療における使用のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物。
【０３２２】
２．５０  神経線維腫症１型である状態の治療における使用のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物。
【０３２３】
２．５１  リンパ脈管筋腫症である状態の治療における使用のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物。
【０３２４】
２．５２  実施形態２．４９〜２．５１のいずれかに記載の状態の治療のための医薬の製造のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【０３２５】
２．５３  対象（例えばヒト等の哺乳動物対象）における実施形態２．４９〜２．５１のいずれかに記載の状態を治療する方法であって、対象に、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の式（１）、（２）、（３）または（４）の化合物の治療上有効量を投与することを含む方法。
【０３２６】
生物学的特性の決定
細胞増殖を阻害するための実施形態１．０〜１．１１６の化合物の能力は、以下の実施例の節に記載されるプロトコルを用いて決定することもできる。
【０３２７】
実施形態１．０〜１．１１６の化合物の１つの利点は、それらが選択的キナーゼ阻害剤であることである。
【０３２８】
実施形態１．０〜１．１１６の好ましい化合物は、ｐ７０Ｓ６キナーゼに対して、５μＭ未満、または１μＭ未満、および好ましくは０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する化合物である。
【０３２９】
例えば、実施形態１．０〜１．１１６の化合物は、Ａｋｔ２キナーゼに対する活性と比較して、ｐ７０Ｓ６キナーゼの選択的阻害剤である。実施形態１．０〜１．１１６の好ましい化合物は、Ａｋｔ２キナーゼに対する場合と比較して、ｐ７０Ｓ６キナーゼに対する場合に少なくとも５倍活性が高く、実施形態１．０〜１．１１６のより好ましい化合物は、Ａｋｔ２キナーゼに対する場合と比較して、ｐ７０Ｓ６キナーゼに対する場合に少なくとも１０倍または少なくとも２０倍活性が高いものである。実施形態１．０〜１．１１６の特に好ましい化合物は、Ａｋｔ２キナーゼに対する場合と比較して、ｐ７０Ｓ６キナーゼに対する場合に少なくとも１００倍活性が高いものである。
【０３３０】
さらに、実施形態１．０〜１．１１６の化合物は、オーロラキナーゼに対する活性と比較して、ｐ７０Ｓ６キナーゼの選択的阻害剤である。実施形態１．０〜１．１１６の好ましい化合物は、オーロラＡおよび／またはＢキナーゼに対する場合と比較して、ｐ７０Ｓ６キナーゼに対する場合に少なくとも５倍活性が高く、実施形態１．０〜１．１１６のより好ましい化合物は、オーロラＡおよび／またはＢキナーゼに対する場合と比較して、ｐ７０Ｓ６キナーゼに対する場合に少なくとも１０倍活性が高いものである。
【０３３１】
オーロラＡおよび／またはオーロラＢキナーゼおよび／またはＡｋｔキナーゼに対する場合と比較して、ｐ７０Ｓ６キナーゼに対してより大きな選択性を有する実施形態１．０〜１．１１６の化合物は、オーロラキナーゼおよびＡｋｔキナーゼの阻害に起因する副作用に関して改善された副作用プロファイルを示すと予想される。例えば、オーロラキナーゼの阻害の場合、好中球減少症は臨床において周知の副作用である。
【０３３２】
したがって、さらなる実施形態（実施形態２．５４〜２．５７）においては、本発明は以下を提供する。
【０３３３】
２．５４  ｐ７０Ｓ６キナーゼに対するＩＣ５０が５μＭ未満である、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物。
【０３３４】
２．５５  ｐ７０Ｓ６キナーゼに対するＩＣ５０が１μＭ未満である、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物。
【０３３５】
２．５６  ｐ７０Ｓ６キナーゼに対するＩＣ５０が０．１μＭ未満である、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物。
【０３３６】
２．５７  実施形態２．１〜２．５２のいずれかに記載の治療、処置、方法または使用における使用のための、実施形態２．５４〜２．５６のいずれかに記載の化合物。
【０３３７】
実施形態１．０〜１．１１６において定義される多くの化合物は良好な脳浸透を有し、したがってｐ７０Ｓ６キナーゼの阻害が治療的に有効である脳障害の治療に有用である。
【０３３８】
実施形態１．０〜１．１１６の化合物の脳浸透能は、小分子の脳浸透を評価する業界における標準の手段であるin vivoカセットマウスモデルを用いて測定することができる（例えば、“In vitro permeability analysis, pharmacokinetic and brain distribution study in mice of imperatorin, isoimperatorin and cnidilin in Radix Angelicae Dahuricae”, Fitoterapia, Volume 85, March 2013, Pages 144-153を参照のこと）。
【０３３９】
本発明の化合物の調製方法
本発明はまた、式（１）の化合物の調製方法を提供する。
【０３４０】
したがって、別の実施形態（実施形態３．１）では、本発明は、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される化合物を調製する方法であって、ＹがＲ３であり、ＺがＡｒ２である方法を提供し、該方法は、
（ａ）式（８）の化合物またはその保護形態：
【化９】
2018529728.tif 000011
［式中、Ｈａｌは臭素等のハロゲンである］
と、式Ａｒ２−Ｂｏｒ［式中、Ｂｏｒはボロン酸またはボロン酸残基である］のボロン酸またはボロネート試薬とを、パラジウム触媒の存在下で反応させ；その後、存在する任意の保護基を任意に除去する工程；または、
（ｂ）式（９）の化合物またはその保護形態：
【化１０】
2018529728.tif 000012
と、式ＬＧ−Ｑ２−Ｒ１［式中、ＬＧはハロゲン等の脱離基である］の化合物とを反応させ；その後、存在する任意の保護基を任意に除去する工程を含む。
【０３４１】
別の実施形態（実施形態３．２）では、本発明は、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される化合物を調製する方法であって、ＹがＡｒ２であり、ＺがＲ３である方法を提供し、該方法は、
（ａ）式（１０）の化合物またはその保護形態：
【化１１】
2018529728.tif 000013
［式中、Ｈａｌは臭素等のハロゲンである］
と、式Ａｒ２−Ｂｏｒ［式中、Ｂｏｒはボロン酸またはボロン酸残基である］のボロン酸またはボロネート試薬とを、パラジウム触媒の存在下で反応させ；その後、存在する任意の保護基を任意に除去する工程；または、
（ｂ）式（１１）の化合物またはその保護形態：
【化１２】
2018529728.tif 000014
と、式ＬＧ−Ｑ２−Ｒ１［式中、ＬＧはハロゲン等の脱離基である］の化合物とを反応させ；その後、存在する任意の保護基を任意に除去する工程を含む。
【０３４２】
上記実施形態３．１および３．２における反応（ａ）は、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒および塩基（例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の炭酸塩）の存在下、鈴木カップリング条件下で行われる。反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジオキサン等の極性溶媒中で行うことができ、反応混合物は、典型的には、例えば１００℃を超える温度まで加熱される。
【０３４３】
上記実施形態３．１および３．２における反応（ｂ）は、典型的には、室温で、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、水素化アルカリ金属（例えば水素化ナトリウム）等の非求核塩基の存在下で行われる。
【０３４４】
式（１）の化合物の製造のための例示的な反応スキームを以下に示す。
【化１３】
2018529728.tif 000015
【０３４５】
スキーム１において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である場合、出発物質は、市販されている６−ブロモ−２−クロロ−キナゾリン（１２）である。６−ブロモ−２−クロロ−キナゾリン（１２）を、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒中で、典型的には室温で、または必要に応じて穏やかに加熱して、アリール−またはヘテロアリールアルキルアミンＨ２Ｎ−Ｑ１−Ａｒ１と反応させて、中間体化合物（１３）を得る。化合物（１３）を、約０℃の低下させた温度で、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムと反応させ、ＬＧ１が好適な脱離基（例えばハロゲン、メタンスルホネートまたはトシレート）である式（１４）の化合物を、得られた反応混合物に添加する。次いで、反応混合物を約５０℃の穏やかな温度に加熱して、ブロモ中間体（１５）を得る。
【０３４６】
あるいは、ブロモ中間体（１５）は、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒中で、典型的には室温または必要に応じて穏やかに加温して、アミンＮＨ（Ｑ１Ａｒ１）（Ｑ２Ｒ１）と反応させることにより、６−ブロモ−２−クロロ−キナゾリン出発物質（１２）から直接合成することができる。
【０３４７】
次いで、ブロモ中間体（１５）は、ジオキサン等の極性溶媒中、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの存在下、任意にヨウ化カリウムの存在下、鈴木反応条件下でヘテロアリールボロネート（１６）と反応させて、式（１）の化合物またはその保護誘導体を得る。ヘテロアリール基Ａｒ２は、ボロン酸化合物（１６）中に保護された形で存在していてもよい。例えば、Ａｒ２がＮＨ基を含む場合、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基等の保護基が窒素原子に結合して、水素原子に置き換わっていてもよい。ボロン酸化合物（１６）と中間体（１５）との反応後、式（１）の化合物を得るために脱保護工程が必要となることがある。Ｂｏｃ保護基の場合、塩酸等の酸による処理によって除去することができる。
【０３４８】
式Ａｒ２−Ｂｏｒのホウ酸塩およびボロン酸は、商業的に広く入手可能であるか、または例えば、N. Miyaura and A. Suzukiによる総説Chem. Rev. 1995, 95, 2457に記載されているようにして調製することができる。したがって、ホウ酸塩は、対応するブロモ化合物とブチルリチウム等のアルキルリチウムとを反応させ、次いでホウ酸エステルと反応させることによって調製することができる。得られたボロン酸エステル誘導体は、所望により加水分解して対応するボロン酸を得ることができる。
【０３４９】
Ｑ２が結合であり、Ｒ１が環式基Ｃｙ１である式（１）の化合物は、スキーム２に示す一連の反応によって調製することができる。
【化１４】
2018529728.tif 000016
【０３５０】
スキーム２において、６−ブロモ−２−クロロ−キナゾリン（１２）は、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒中、典型的には室温で、または必要に応じて穏やかに加熱して、カルボシクリルまたはヘテロシクリルアミンＣｙ１−ＮＨ２と反応させて、中間体化合物（１７）を得、次いで、これを標準的なアルキル化条件下で、ＬＧ１が好適な脱離基（例えばハロゲン、メタンスルホネートまたはトシレート）である化合物（１８）で処理して中間体ブロモ化合物（１９）を得る。次いで、上記のスズキ反応条件下でブロモ化合物（１９）とヘテロアリールボロネート（１６）とを反応させて、Ｑ２が結合であり、Ｒ１が環式基Ｃｙ１である式（１）の化合物に対応する式（２０）の化合物を得る。あるいは、ブロモ化合物（１９）とビスボランピナコールエステルとを反応させてボロネート（１９ａ）を得、これを鈴木カップリング条件下でヘテロアリールブロミドＡｒ２−Ｂｒと反応させて化合物（２０）を得る。
【０３５１】
スズキ反応において使用するのに好適な試薬Ａｒ２−Ｂｏｒを単離することができない場合、スズキ反応の反応性は、以下のスキーム３に示すように逆転させることができる。
【化１５】
2018529728.tif 000017
【０３５２】
スキーム３では、ブロミド（１５）は、酢酸カリウムの存在下、ジクロロメタンと錯体を形成した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒を用いて、ビスピナコレートジボランとカップリングさせることによりボロン酸エステルに変換する。ＤＭＳＯ等の極性溶媒が好ましく、反応混合物を８０℃に加熱して、窒素またはアルゴン雰囲気下で反応を起こさせる。次いで、得られたボロン酸エステルを、既に本明細書に記載されているスズキ反応条件下で、ハロゲン置換芳香族基またはヘテロ芳香族基と反応させる。
【０３５３】
ＺがＡｒ２であり、ＹがＲ３である式（１）の化合物は、出発物質として７−ブロモ−２−クロロ−キナゾリン位置異性体を用いて、本明細書に記載のように調製することができる。
【０３５４】
一旦形成されると、式（１）の１つの化合物またはその保護誘導体は、当業者に周知の方法によって、別の式（１）の化合物に変換することができる。１つの官能基を別の官能基に変換するための合成手順の例は、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th edition, 119, Wiley Interscience, New York; Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2)およびOrganic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8)等の標準的なテキストに記載されている。
【０３５５】
上記の多くの反応において、分子上の望ましくない位置で反応が起こるのを防ぐために、１つ以上の基を保護することが必要な場合がある。保護基の例、および官能基の保護および脱保護の方法は、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)に見ることができる。
【０３５６】
前述の方法によって製造された化合物は、当業者に周知の様々な方法のいずれかによって単離および精製することができ、そのような方法の例としては、再結晶法ならびにカラムクロマトグラフィー（例えばフラッシュクロマトグラフィー）およびＨＰＬＣ等のクロマトグラフィー技術が挙げられる。
【０３５７】
医薬製剤
活性化合物を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物（例えば製剤）として投与することが好ましい。
【０３５８】
したがって、本発明の別の実施形態（実施形態４．１）では、薬学的に許容可能な賦形剤と共に、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される少なくとも１つの式（１）の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０３５９】
薬学的に許容可能な賦形剤は、例えば担体（例えば固体、液体または半固体の担体）、希釈剤もしくは充填剤、造粒剤、被覆剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、防腐剤、抗酸化剤、緩衝剤、懸濁化剤、増粘剤、香味剤、甘味料、味覚マスキング剤、または医薬組成物中で慣用的に使用される任意の他の賦形剤であり得る。種々のタイプの医薬組成物のための賦形剤の例は、以下でより詳細に説明される。
【０３６０】
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、眼部、耳内、直腸、膣内または経皮の投与に適したいずれの形態であってもよい。組成物が非経口投与を意図したものである場合、それらは、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下への投与のため、または注射、注入もしくは他の送達手段による標的器官または組織への直接送達のために製剤化することができる。送達は、ボーラス注射、短期注入または長期間注入によって行うことができ、受動的送達または好適な注入ポンプの利用によって行うことができる。
【０３６１】
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、共溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン錯体形成剤、乳化剤（エマルジョン製剤の形成および安定化のため）、リリポソームを形成するためのポソーム成分、ポリマーゲルを形成するためのゲル化可能ポリマー（gellable polymer）、凍結乾燥防止剤、およびとりわけ可溶化形態の有効成分を安定化させ、製剤を、意図される受容者の血液と等張にするための薬剤の組み合わせを含む、水性および非水性の滅菌注射液が挙げられる。非経口投与のための医薬製剤はまた、懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性の滅菌懸濁液の形態を取ることもできる（R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230）。
【０３６２】
イオン化可能な薬剤分子は、薬剤のｐＫａが製剤のｐＨ値から十分に離れている場合、ｐＨ調整によって所望の濃度に可溶化することができる。許容される範囲は、静脈内および筋肉内投与の場合、ｐＨ２〜１２であるが、皮下の場合はｐＨ２．７〜９．０である。溶液のｐＨは、薬物の塩形態、塩酸もしくは水酸化ナトリウム等の強酸／強塩基によって、または、限定されないが、グリシン、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（ＴＲＩＳ）もしくは炭酸塩から形成される緩衝溶液を含む緩衝溶液によって調製される。
【０３６３】
水溶液と水溶性有機溶媒／界面活性剤（すなわち共溶媒）との組み合わせは、しばしば注射用製剤において使用される。注射用製剤において使用される水溶性有機溶媒および界面活性剤としては、限定されないが、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ；Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ６０およびポリソルベート８０が挙げられる。
【０３６４】
プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、エタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ６０およびポリソルベート８０は、市販されている注射用製剤に使用される完全に有機の水混和性の溶媒および界面活性剤であり、互いに組み合わせて使用することができる。得られた有機製剤は、通常、静脈内ボーラスまたは静脈内注入の前に少なくとも２倍に希釈される。
【０３６５】
あるいは、水溶性の増大は、シクロデキストリンとの分子錯体形成によって達成することができる。
【０３６６】
製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用の直前に滅菌液体担体、例えば注射用水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。
【０３６７】
医薬製剤は、式（１）の化合物またはその酸付加塩を凍結乾燥することによって調製することができる。凍結乾燥とは、組成物をフリーズドライする工程を指す。したがって、フリーズドライおよび凍結乾燥は、本明細書では同義語として使用される。典型的なプロセスは、化合物を可溶化することであり、得られた製剤は清澄化され、滅菌濾過され、凍結乾燥に適した容器（例えばバイアル）に無菌的に移される。バイアルの場合、それらは部分的に栓ストッパーで栓をされる。製剤を冷却して凍結させ、標準的な条件下で凍結乾燥し、次いで気密に蓋をして安定な乾燥凍結乾燥製剤を形成することができる。組成物は、典型的には、残留水分含量が低く、例えば凍結乾燥物の重量に対して５％未満、例えば１重量％未満である。
【０３６８】
凍結乾燥製剤は、他の賦形剤、例えば増粘剤、分散剤、緩衝剤、抗酸化剤、防腐剤および張度調整剤を含んでいてもよい。典型的な緩衝液としては、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩およびグリシンが挙げられる。酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオ尿素、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソールおよびエチレンジアミン四酢酸塩が挙げられる。防腐剤としては、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、塩化ベンザルコニウムならびに塩化セチルピリジニウムが挙げられる。前述の緩衝液、ならびにデキストロースおよび塩化ナトリウムは、必要に応じて張度調整に使用することができる。
【０３６９】
充填剤は、一般に、凍結乾燥技術において、プロセスを容易にするため、および／または凍結乾燥したケーキ（cake）にかさを付与し、および／または機械的完全性を提供するために使用される。充填剤とは、化合物またはその塩と共凍結乾燥された場合に、物理的に安定な凍結乾燥ケーキ、より最適なフリーズドライプロセスおよび迅速かつ完全な再構成を提供する、自由に水溶性の固体粒状希釈剤を意味する。充填剤はまた、溶液を等張性にするために利用されてもよい。
【０３７０】
水溶性充填剤は、凍結乾燥のために典型的に使用される薬学的に許容可能な不活性固体材料のいずれかであり得る。そのような充填剤としては、例えば、グルコース、マルトース、スクロースおよびラクトース等の糖；ソルビトールまたはマンニトール等のポリアルコール；グリシン等のアミノ酸；ポリビニルピロリジン等のポリマー；およびデキストラン等の多糖類が挙げられる。
【０３７１】
活性化合物の重量に対する充填剤の重量の比は、典型的には約１〜約５の範囲、例えば約１〜約３の範囲、例えば約１〜２の範囲である。
【０３７２】
あるいは、それらは、適切なバイアル中で濃縮および密封され得る溶液形態で提供され得る。投与形態の滅菌は、製剤プロセスの適切な段階における、バイアルおよびその内容物の濾過またはオートクレーブ処理によるものであり得る。供給された製剤は、送達前のさらなる希釈または調製、例えば好適な滅菌注入パックへの希釈が必要な場合がある。
【０３７３】
即時注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０３７４】
本発明の１つの好ましい実施形態では、医薬組成物は、ｉ．ｖ．投与、例えば注射または注入による投与に適した形態である。
【０３７５】
別の好ましい実施形態では、医薬組成物は、皮下（ｓ．ｃ．）投与に適した形態である。
【０３７６】
経口投与に適した医薬製剤の形態としては、錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠剤、ウエハーまたはパッチおよび頬部パッチが挙げられる。
【０３７７】
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、周知の技術に従って製剤化され、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USAを参照されたい。
【０３７８】
したがって、錠剤組成物は、糖または糖アルコール等の不活性希釈剤または担体、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の糖非含有希釈剤、またはメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロースもしくはその誘導体、およびコーンスターチ等のデンプンと共に単位用量の活性化合物を含み得る。錠剤は、結合剤およびポリビニルピロリドン等の造粒剤、崩壊剤（例えば架橋カルボキシメチルセルロース等の膨潤性架橋ポリマー）、潤滑剤（例えばステアリン酸塩）、防腐剤（例えばパラベン）、抗酸化剤（例えばＢＨＴ）、緩衝剤（例えばリン酸塩またはクエン酸塩緩衝剤）、およびクエン酸塩／重炭酸塩混合物等の発泡剤等の標準的な成分も含み得る。そのような賦形剤は周知であり、ここで詳細に議論する必要はない。
【０３７９】
カプセル製剤は、硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンの種類のものであり得、固体、半固体または液体の形態で活性成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成または植物由来の等価物から形成することができる。
【０３８０】
固体剤形（例えば：錠剤、カプセル剤等）は、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよいが、典型的にはコーティング、例えば保護フィルムコーティング（例えばワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを有する。コーティング（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）タイプのポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で活性成分を放出するように設計することができる。したがって、コーティングは、胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解するように選択することができ、それによって胃または回腸または十二指腸内で化合物を選択的に放出することができる。
【０３８１】
コーティングの代わりに、またはコーティングに加えて、薬物は、放出調節剤、例えば胃腸管内の様々な酸性度またはアルカリ性度の条件下で化合物を選択的に放出するように適合した放出遅延剤を含む固体マトリックス中に存在し得る。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、剤形が胃腸管を通過する際に実質的に連続的に侵食される侵食性ポリマー（例えば無水マレイン酸ポリマー）の形態をとり得る。さらなる代替として、活性化合物は、化合物の放出の浸透圧制御を提供する送達系において製剤化され得る。浸透圧放出および他の遅延放出または持続放出製剤は、当業者に周知の方法に従って調製することができる。
【０３８２】
実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される式（１）の化合物またはそのプロドラッグは、担体とともに製剤化され、ナノ粒子の形態で投与され得る。ナノ粒子は細胞に直接浸透する可能性を提供する。ナノ粒子薬物送達システムは、“Nanoparticle Technology for Drug Delivery”, edited by Ram B Gupta and Uday B. Kompella, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573, published 13th March 2006に記載されている。薬物送達のためのナノ粒子は、J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172, and in Sinha et al., Mol. Cancer Ther. August 1, (2006) 5, 1909に記載されている。
【０３８３】
医薬製剤は、単一のパッケージ、通常はブリスターパック中に全ての治療単位を含む「患者用パック」で患者に提供され得る。患者用パックは、通常、患者の処方薬に欠けている、患者用パックに含まれている添付文書に常にアクセスできるという点で、薬剤師がバルク供給から患者への医薬品供給を分割する伝統的な処方よりも有利である。添付文書を含めることにより、患者が医師の指示に従うことを改善することが示されている。
【０３８４】
局所的な使用のための組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴およびインサート（例えば眼内挿入物）が挙げられる。このような組成物は、公知の方法に従って製剤化することができる。
【０３８５】
非経口投与のための組成物は、典型的には、滅菌水性または油性溶液または微細懸濁液として提供されるか、または注射用滅菌水で即時調製するための微細に分割された滅菌粉末形態で提供され得る。
【０３８６】
直腸または膣内投与のための製剤の例としては、例えば、活性化合物を含む加工された成形可能なまたはワックス状の材料から形成され得るペッサリーおよび坐剤が挙げられる。
【０３８７】
吸入による投与のための組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体または粉末スプレーの形態をとることができ、粉末吸入装置またはエアロゾル投与装置を用いて標準的な形態で投与することができる。このような装置は周知である。吸入による投与の場合、粉末製剤は、典型的には、ラクトース等の不活性固体粉末希釈剤と共に活性化合物を含む。
【０３８８】
実施形態１．０〜１．１１６の化合物は、一般に、単位用量で提供され、したがって、典型的には、所望のレベルの生物学的活性を提供するのに十分な化合物を含む。例えば、製剤は、１ｎｇ〜２ｇの活性成分、例えば、１ｎｇ〜２ｍｇの活性成分を含む。この範囲内において、化合物の特定の部分範囲は、０．１ｍｇ〜２ｇの活性成分（より通常は１０ｍｇ〜１ｇ、例えば５０ｍｇ〜５００ｍｇ）、または１μｇ〜２０ｍｇ（例えば１μｇ〜１０ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜２ｍｇの活性成分）である。
【０３８９】
経口組成物の場合、単位用量は１ｍｇ〜２ｇ、より典型的には１０ｍｇ〜１ｇ、例えば５０ｍｇ〜１ｇ、例えば１ｍｇ〜１ｇ、例えば１００ｍｇ〜１ｇの活性化合物を含む。
【０３９０】
活性化合物は、所望の治療効果を達成するのに十分な量で、それを必要とする患者（例えばヒトまたは動物の患者）に投与される。
【０３９１】
治療方法
実施形態１．０〜１．１１６の化合物は、単独の化学療法剤として、またはより一般的には広範囲の増殖性疾患状態または症状の予防または治療における化学療法剤または放射線療法との併用療法として有用であると考えられる。このような疾患状態および症状の例は上記に記載されている。
【０３９２】
実施形態１．０〜１．１１６の化合物と同時投与することができる化学療法剤の特定の例としては以下のものが挙げられる。
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・代謝拮抗物質
・チューブリンターゲッティング剤
・ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
・ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ−Biochemical Pharmacology 78 2009 460-468を参照）
・ｍＴＯＲ阻害剤（例えばエベロリムス）
・ＰＩ３Ｋ経路阻害剤（例えばＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１）
・Ａｋｔ阻害剤
・アルキル化剤（例えばテモゾロミド、シクロホスファミド）
・モノクローナル抗体（例えばＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ５２またはＣＤ２０を標的とする抗体）
・抗ホルモン剤
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド
・低酸素状態誘発性ＤＮＡ損傷剤（例えばチラパザミン）
・アロマターゼ阻害剤
・抗Ｈｅｒ２抗体（例えばhttp://www.wipo.int/pctdb/en/wo.jsp?wo=2007056118を参照）
・血管新生阻害剤
・ＨＤＡＣ阻害剤
・ＭＥＫ阻害剤
・Ｂ−Ｒａｆ阻害剤
・ＥＲＫ阻害剤
・ＨＥＲ２小分子阻害剤（例えばラパチニブ）
・Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシン−キナーゼ阻害剤（例えばイマチニブ）
・ＣＤＫ４／６阻害剤、例えばイブランス
・ＶＥＧＦＲ阻害剤
・ＩＧＦＲ−１阻害剤
・ヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤
【０３９３】
実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される化合物と同時投与され得る化学療法剤のさらなる例としては以下のものが挙げられる。
・ＴｏｒＣ１阻害剤
・ＰＩ３Ｋ経路阻害剤（例えばＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１）
・ＥＧＦＲ阻害剤（例えばゲフィチニブ−参照：Everolimus restores gefitinib sensitivity in resistant non-small cell lung cancer cell lines, Biochemical Pharmacology 78 2009 460-468）
・タキサン（例えばパクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル）
・プラチナ製剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）
・アントラサイクリン（例えばドキソルビシン）
・Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤、例えばＡＢＴ２６３（ナビトクラックス）、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−超大型（Ｂｃｌ−ｘＬ）阻害剤
【０３９４】
１つの特定の組み合わせは、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物と共に、ゲフィチニブもしくはエルロチニブ等のＥＧＦＲ阻害剤、またはエベロリムス等のｍＴＯＲ阻害剤を含む。
【０３９５】
化合物は、放射線療法と併せて投与することもできる。
【０３９６】
化合物は、有益な治療効果を維持するために長期にわたって投与されてもよく、または短期間のみ投与されてもよい。あるいは、それらは規則的または連続的な様式で投与することができる。
【０３９７】
本発明の化合物は、有効量、すなわち所望の治療効果をもたらすのに有効な量で投与される。例えば、「有効量」は、癌に罹患している対象に投与される場合、腫瘍増殖を遅らせ、疾患の症状を改善し、かつ／または寿命を延ばす化合物の量であり得る。
【０３９８】
対象に投与される本発明のＰ７０Ｓ６阻害剤化合物の量は、疾患または症状のタイプおよび重篤度、ならびに全体的な健康状態、年齢、性別、体重および薬物耐性等の対象の特徴に依存する。当業者は、これらおよび他の要因に応じて適切な用量を決定することができるであろう。
【０３９９】
化合物は、一般に、そのような投与を必要とする対象、例えばヒトまたは動物の患者、好ましくはヒトに投与される。
【０４００】
実施形態１．０〜１．１１６のいずれかの化合物の典型的な１日の用量は、必要に応じてより高いまたはより低い用量を投与することができるが、１００ｐｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、より典型的には５ｎｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、より通常には１０ｎｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、１０ｎｇ〜１０ｍｇ、より典型的には１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、例えば１μｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。化合物は、毎日、または、例えば２日、もしくは３日、もしくは４日、もしくは５日、もしくは６日、もしくは７日、もしくは１０日、もしくは１４日、もしくは２１日、もしくは２８日ごとに投与することができる。
【０４０１】
１つの特定の投与スケジュールでは、患者は、１日１時間、最大で１０日間、具体的には１週間に５日間化合物を注入され、かつ、治療は２〜４週間の所望の間隔で、具体的には３週間ごとに反復される。
【０４０２】
より具体的には、患者は１日１時間、５日間にわたって化合物を注入され、かつ、治療は３週間ごとに反復される。
【０４０３】
別の特定の投与スケジュールでは、患者は、３０分〜１時間にわたって注入され、続いて可変的な時間、例えば１〜５時間、例えば３時間にわたって維持注入が行われる。
【０４０４】
さらなる特定の投与スケジュールでは、患者は、１２時間〜５日間にわたって連続的に注入され、具体的には、２４時間〜７２時間にわたって連続的に注入される。
【０４０５】
しかしながら、最終的には、投与される化合物の量および使用される組成物のタイプは、治療される疾患または生理学的状態の性質に見合ったものであり、医師の裁量に委ねられる。
【０４０６】
診断方法
実施形態１．０〜１．１１６のいずれかの化合物の投与に先立って、患者をスクリーニングして、患者が罹患しているかまたは罹患している可能性のある疾患または症状が、ｐ７０Ｓ６キナーゼに対する活性を有する化合物による治療に感受性があるものであるかどうかが判定され得る。
【０４０７】
例えば、患者から採取された生物学的試料を分析して、患者が罹患しているかまたは罹患している可能性のある症状または疾患が、ｐ７０Ｓ６キナーゼの上方制御、または正常なｐ７０Ｓ６キナーゼ活性への経路の増感、またはリン酸化されたｐ７０Ｓ６キナーゼの過剰発現をもたらす遺伝的異常または異常なタンパク質発現を特徴するものであるかどうかを決定することができる。上方制御という用語は、遺伝子増幅（すなわち複数の遺伝子コピー）および転写効果による発現の増加、ならびに突然変異による活性化を含む過活性および活性化を含む、発現の増大または過剰発現を含む。したがって、患者は、ｐ７０Ｓ６キナーゼの上方制御のマーカー特徴を検出するための診断試験に供されてもよい。診断という用語はスクリーニングを含む。マーカーとして、我々は、例えば、ｐ７０Ｓ６の突然変異を同定するためのＤＮＡ組成の測定を含む遺伝マーカーを含む。マーカーという用語は、酵素活性、酵素レベル、酵素状態（例えばリン酸化されているか否か）および上記タンパク質のｍＲＮＡレベルを含む、ｐ７０Ｓ６の上方制御に特徴的なマーカーを含む。
【０４０８】
ｐ７０Ｓ６キナーゼの上方制御を伴う腫瘍は、ｐ７０Ｓ６阻害剤に対して特に感受性であり得る。腫瘍は、ｐ７０Ｓ６の上方制御について優先的にスクリーニングされ得る。したがって、患者は、ｐ７０Ｓ６の上方制御のマーカー特徴を検出するための診断試験に供されてもよい。診断試験は、典型的には、腫瘍生検試料、血液試料（脱落した腫瘍細胞の分離および濃縮）、糞便生検、喀痰、染色体分析、胸膜液、腹水から選択される生物学的試料に対して行われる。
【０４０９】
タンパク質の突然変異および上方制御の同定および分析の方法は、当業者に公知である。スクリーニング法としては、限定されないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）またはin-situハイブリダイゼーション等の標準的な方法が挙げられる。
【０４１０】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作製し、続いてＰＣＲによってｃＤＮＡを増幅することにより、腫瘍中のｍＲＮＡのレベルが評価される。ＰＣＲ増幅、プライマーの選択、および増幅のための条件は、当業者に公知である。核酸操作およびＰＣＲは、例えば、Ausubel, F.M. et al., eds.  Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc.またはInnis, M.A. et-al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diegoに記載されているような標準的な方法によって行われる。核酸技術を含む反応および操作は、Sambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressにも記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販のキット（例えばRoche Molecular Biochemicals）、または米国特許第４，６６６，８２８号、同第４，６８３，２０２号、同第４，８０１，５３１号、同第５，１９２，６５９号、同第５，２７２，０５７号、同第５，８８２，８６４号および同第６，２１８，５２９号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる方法を用いることができる。
【０４１１】
ｍＲＮＡ発現を評価するためのin-situハイブリダイゼーション技術の例は、蛍光in-situハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）であろう（Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152: 649を参照）。
【０４１２】
一般に、in situハイブリダイゼーションは、以下の主要な工程を含む：（１）分析されるべき組織の固定；（２）標的核酸の接近可能性を高め、非特異的結合を低減するための試料のプレハイブリダイゼーション処理；（３）核酸の混合物の生物学的構造または組織中の核酸へのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションにおいて結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後洗浄、および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。そのような用途に使用されるプローブは、典型的には、例えば、放射性同位元素または蛍光レポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェントな条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションをするのに十分長く、例えば約５０、１００または２００ヌクレオチド〜約１０００またはそれ以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons IncおよびFluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John  M. S.  Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicineに記載されている。
【０４１３】
あるいは、ｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物は、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いた固相イムノアッセイ、ウェスタンブロッティング、２次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、および特定のタンパク質を検出するための当該分野で公知の他の方法によって評価され得る。検出方法としては、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者は、ｐ７０Ｓ６キナーゼの上方制御の検出のためのこのような周知技術の全てが、本発明において適用可能であり得ることを認識するであろう。
【０４１４】
したがって、本発明の別の実施形態（実施形態５．１）では、ｐ７０Ｓ６キナーゼによって媒介される疾患状態または症状を診断および治療する方法であって、（ｉ）患者が罹患しているか、または罹患している可能性がある疾患または症状が、ｐ７０Ｓ６キナーゼに対する活性を有する化合物による治療に感受性があるものであるかどうかを決定するために患者をスクリーニングすること；および（ｉｉ）その結果、患者が罹患している疾患または症状が感受性であることが示唆される場合に、その後、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される化合物を患者に投与することを含む方法が提供される。
【０４１５】
別の実施形態（実施形態５．２）では、スクリーニングされ、ｐ７０Ｓ６に対する活性を有する化合物による治療に感受性の疾患または状態に罹患しているか、または罹患する危険性があると判定された患者の疾患状態または症状の治療または予防のための医薬の製造のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される化合物の使用が提供される。
【０４１６】
さらなる実施形態（実施形態５．３）では、スクリーニングされ、ｐ７０Ｓ６に対する活性を有する化合物による治療に感受性の疾患または状態に罹患しているか、または罹患する危険性があると判定された患者の疾患状態または状態の治療または予防において使用するための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される化合物が提供される。
【０４１７】
本発明の別の実施形態（実施形態５．４）では、ｐ７０Ｓ６キナーゼの上方制御またはｐ７０Ｓ６の変異型の存在を特徴とする疾患状態または状態を診断および治療する方法が提供され、（ｉ）患者が罹患しているか、または罹患している可能性がある疾患または症状が、ｐ７０Ｓ６キナーゼに対する活性を有する化合物による治療に感受性があるものであるかどうかを決定するために患者をスクリーニングすること；および（ｉｉ）その結果、患者が罹患している疾患または症状が感受性であることが示唆される場合に、その後、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される化合物を患者に投与することを含む方法が提供される。
【０４１８】
さらなる実施形態（実施形態５．５）では、ｐ７０Ｓ６キナーゼの上方制御またはｐ７０Ｓ６の変異型の存在を特徴とする疾患状態または症状を治療する方法が提供され、該方法は、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される化合物の治療上有効量を、スクリーニングされ、ｐ７０Ｓ６に対する活性を有する化合物による治療に感受性の疾患または症状に罹患しているか、または罹患している危険性があると判定された患者に対して投与することを含む方法。
【０４１９】
別の実施形態（実施形態５．６）では、スクリーニングされ、ｐ７０Ｓ６に対する活性を有する化合物による治療に感受性の疾患、障害状態に罹患しているか、または罹患する危険性があると判定された患者の、実施形態２．１〜２．４３のいずれかに定義される疾患、障害状態の治療または予防のための医薬の製造のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される化合物の使用が提供される。
【０４２０】
さらなる実施形態（実施形態５．７）では、スクリーニングされ、ｐ７０Ｓ６に対する活性を有する化合物による治療に感受性の実施形態２．１〜２．４３のいずれかに定義される疾患、障害状態に罹患しているか、または罹患する危険性があると判定された患者の疾患または脳障害の治療または予防における使用のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される化合物が提供される。
【０４２１】
トリプルネガティブ乳癌は、癌がエストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）またはＨＥＲ２の遺伝子を発現しないことを特徴とする。ＥＲおよびＰＲの存在は、標準的な免疫組織化学染色法（例えば、Narod et al, Triple-Negative Breast Cancer: Clinical Features and Patterns of Recurrence, Clin Cancer Res August 1, 2007 13; 4429）によって決定することができる。あるいは、市販のＰＣＲアッセイによる定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＱＲＴ−ＰＣＲ）等の方法によってこれらのタンパク質の遺伝子発現を評価することが可能である（Jozefczuk et al, Quantitative real-time PCR-based analysis of gene expression, Methods Enzymol. 2011;500:99-109）。
【０４２２】
ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現は、各腫瘍の代表的なパラフィン切片中のＣＢ１１モノクローナル抗体を用いて、免疫組織化学アッセイのためのペルオキシダーゼ−抗ペルオキシダーゼ技術により評価することができる。腫瘍は、強力な完全な膜染色が腫瘍細胞の少なくとも１０％で観察される場合にＨＥＲ２陽性を示すと定義される（Narod et al, Clin Cancer Res August 1, 2007 13; 4429）。
【０４２３】
したがって、本発明の別の実施形態（実施形態５．８）では、実施形態２．１０〜２．１８のいずれかに定義される癌を診断および治療する方法であって、（ｉ）患者が罹患しているか、または罹患している可能性のある癌が、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体および／またはＨＥＲ２を発現しない癌であるかどうかを決定するために患者をスクリーニングすること；および（ｉｉ）その結果、患者が罹患している癌が感受性であることが示唆される場合に、その後、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される化合物を患者に投与することを含む方法が提供される。
【０４２４】
別の実施形態（実施形態５．９）では、スクリーニングされ、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体および／またはＨＥＲ２を発現しない癌に罹患しているか、または罹患する危険性があると判定された患者の、実施形態２．１０〜２．１８のいずれかに定義される癌の治療または予防のための医薬の製造のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される化合物の使用が提供される。
【０４２５】
さらなる実施形態（実施形態５．１０）では、スクリーニングされ、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体および／またはＨＥＲ２を発現しない癌に罹患しているか、または罹患の危険性があると判定された患者の、実施形態２．１０〜２．１８のいずれかに記載の癌の治療または予防における使用のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される化合物が提供される。
【０４２６】
脆弱Ｘ症候群は、脆弱Ｘ精神遅滞１遺伝子（ＦＭＲ１）の変異の結果として生じる。ＦＸＳに罹患していない個体では、ＦＭＲ１遺伝子が５〜４４倍、より一般的には２９または３０倍のＣＧＧコドンの反復を含むのに対して、ＦＸＳに罹患した個体では、４５を超える、より一般的には５５を超える、ある場合には２００を超えるＣＧＧコドンの反復を含む。この突然変異は、脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質ＦＭＲＰの発現を欠損させ、通常、ＦＭＲＰによって制御されるタンパク質のアレイの過剰産生をもたらす。ＦＸＳは遺伝病であるため、ＦＸＳの診断は、対象となる患者の血液または皮膚試料の遺伝子検査を行うことにより容易に達成することができる。ＦＸＳ患者はＦＭＲ１のｍＲＮＡを発現しないか、または、罹患していない個体よりも極めて低いレベルのＦＭＲ１  ｍＲＮＡを発現する。ＦＭＲ１のｍＲＮＡ発現のレベルは、リアルタイムＰＣＲを用いて定量することができ、そのためのアッセイは市販されている。さらに、ＣＧＧ反復のサイズは、ゲノムＤＮＡを塩析および、それに続くＰＣＲによって単離することによって決定することができる。例えば、このデータを得るために、実験室手法に関するKumari et al. (HUMAN MUTATION, Vol. 35, No. 12, 1485-1494, 2014)を参照されたい。したがって、患者におけるＦＸＳの同定を可能にするバイオマーカーとしては、ＦＭＲ１のｍＲＮＡレベルおよび患者のゲノムＤＮＡ中の過剰なＣＧＧ反復の存在が挙げられる。
【０４２７】
したがって、本発明の別の実施形態（実施形態５．１１）では、脆弱Ｘ症候群を診断および治療する方法であって、（ｉ）脆弱Ｘ症候群を示す１つ以上のバイオマーカーについて患者をスクリーニングすること；および（ｉｉ）そのようなバイオマーカーが検出される場合、その後、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される化合物を患者に投与することを含む方法が提供される。
【０４２８】
別の実施形態（実施形態５．１２）では、スクリーニングされ、脆弱Ｘ症候群を示す１つ以上のバイオマーカーを有することが判明した患者の脆弱Ｘ症候群の治療または予防のための医薬の製造のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物の使用が提供される。
【０４２９】
さらなる実施形態（実施形態５．１３）では、スクリーニングされ、脆弱Ｘ症候群を示す１つ以上のバイオマーカーを有することが判明した患者の脆弱Ｘ症候群の治療または予防における使用のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される化合物が提供される。
【０４３０】
本発明の別の実施形態（実施形態５．１４）では、脆弱Ｘ症候群を診断および治療する方法であって、（ｉ）脆弱Ｘ症候群を示すＦＭＲ１のｍＲＮＡレベルを有するかどうかを決定するために患者をスクリーニングすること；および（ｉｉ）そのようなＦＭＲ１のｍＲＮＡをレベル有することが示される場合、その後、実施例１．０〜１．１１６のいずれかに定義される化合物を患者に投与することを含む方法が提供される。
【０４３１】
別の実施形態（実施形態５．１５）では、スクリーニングされ、脆弱Ｘ症候群を示すＦＭＲ１のｍＲＮＡレベルを有すると判定された患者の脆弱Ｘ症候群の治療または予防のための医薬の製造のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに記載の化合物の使用が提供される。
【０４３２】
さらなる実施形態（実施形態５．１６）では、スクリーニングされ、脆弱Ｘ症候群を示すＦＭＲ１のｍＲＮＡレベルを有すると判定された患者の脆弱Ｘ症候群の治療または予防における使用のための、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される化合物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０４３３】
【図１】図１は、本明細書の実施例４４に記載されたトリプルネガティブ乳癌のin vivoモデルから得られた結果を示し、特に、１００ｍｇ／ｋｇの実施例１またはビヒクルで処置した場合の、腫瘍移植後の日数に対する腫瘍のないマウスのパーセンテージを示す。
【図２】図２は、本明細書の実施例４４に記載されたトリプルネガティブ乳癌のin vivoモデルにおいて、１００ｍｇ／ｋｇの実施例１またはビヒクルで処置した場合の腫瘍移植後の日数に対する腫瘍容積を示す。
【図３】図３は、実施例４４の対象マウスの肝臓の重量を示す。
【図４】図４は、実施例４４の対象マウスの腫瘍重量を示す。
【実施例】
【０４３４】
実施例１〜４３
以下の表１の実施例１〜４３の化合物は、本発明の例示である。
【表１】
2018529728.tif 000018
2018529728.tif 000019
2018529728.tif 000020
2018529728.tif 000021
2018529728.tif 000022
2018529728.tif 000023
【０４３５】
分析データ
１ＨＮＭＲスペクトルを装置Ｂｒｕｋｅ  Ｒ４００で記録した。
【０４３６】
ＬＣＭＳ法：
ＬＣＭＳ分析は以下の方法により行った。
【０４３７】
ＬＣＭＳ法１
【表２】
2018529728.tif 000024
【０４３８】
溶出勾配：
【表３】
2018529728.tif 000025
【０４３９】
ＬＣＭＳ法２
ＬＣ−ＭＳは、陽性／陰性エレクトロスプレーイオン化を用いたシングルＱｄａ−質量検出器を備えた装置Waters Acquity H Classを用いて行った。使用したカラムは以下の通りであった：Waters Acquity BEH C18（５０×２．１ｍｍ）１．７ミクロン。カラム流速：０．５５ｍＬ／分。使用した溶媒系：以下の勾配に従って、水中の移動相（Ａ）５ｍＭ酢酸アンモニウム＋０．１％ギ酸（ＦＡ）および（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％ＦＡ：
【表４】
2018529728.tif 000026
【０４４０】
ＬＣＭＳ法３
【表５】
2018529728.tif 000027
【０４４１】
溶出勾配：
【表６】
2018529728.tif 000028
【０４４２】
ＬＣＭＳ法４
【表７】
2018529728.tif 000029
【０４４３】
溶出勾配：
【表８】
2018529728.tif 000030
【０４４４】
ＬＣＭＳ法５
【表９】
2018529728.tif 000031
【０４４５】
溶出勾配：
【表１０】
2018529728.tif 000032
【０４４６】
ＬＣＭＳ法６
【表１１】
2018529728.tif 000033
【０４４７】
溶出勾配：
【表１２】
2018529728.tif 000034
【０４４８】
キラルＨＰＬＣ法：
キラルＨＰＬＣ分析は、以下の方法により行った。
【０４４９】
キラルＨＰＬＣ法１
キラルＨＰＬＣは、Waters Super-critical液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）治験責任医師分析用ＨＰＬＣ装置とＰＤＡ検出器とを用いて行った。流速：４．０ｍｌ／分。注入量：１０μＬ。使用した分析カラム：Chiralpak IB（２５０＊４．６ｍｍ）５ミクロン粒度。使用した溶媒系：以下の勾配に従った移動相（Ａ）液体二酸化炭素（Ｂ）１００％メタノール：
【表１３】
2018529728.tif 000035
【０４５０】
キラルＨＰＬＣ法２
【表１４】
2018529728.tif 000036
【０４５１】
アイソクラティック溶出を使用した。
【表１５】
2018529728.tif 000037
【０４５２】
キラルＨＰＬＣ法３
キラルＨＰＬＣは、Waters Super-critical液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）治験責任医師分析用ＨＰＬＣ装置とＰＤＡ検出器とを用いて行った。流速：４．０ｍｌ／分。注入量：３５μＬ。使用した分析カラム：Chiralpak IB（２５０＊４．６ｍｍ）５ミクロン粒度。使用した溶媒系：以下の勾配に従った移動相（Ａ）液体二酸化炭素（Ｂ）１００％メタノール：
【表１６】
2018529728.tif 000038
【０４５３】
キラルＨＰＬＣ法４
キラルＨＰＬＣは、Waters Super-critical液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）治験責任医師分析用ＨＰＬＣ装置とＰＤＡ検出器とを用いて行った。流速：４．０ｍｌ／分。注入量：２０μＬ。使用した分析カラム：Chiralpak IB（２５０＊４．６ｍｍ）５ミクロン粒度。使用した溶媒系：以下の勾配に従った移動相（Ａ）液体二酸化炭素（Ｂ）５０：５０イソプロパノール：アセトニトリル：
【表１７】
2018529728.tif 000039
【０４５４】
キラルＨＰＬＣ法５
【表１８】
2018529728.tif 000040
【０４５５】
アイソクラティック溶出を使用した。
【表１９】
2018529728.tif 000041
【０４５６】
キラルＨＰＬＣ法６
【表２０】
2018529728.tif 000042
【０４５７】
アイソクラティック溶出を使用した。
【表２１】
2018529728.tif 000043
【０４５８】
キラルＨＰＬＣ法７
【表２２】
2018529728.tif 000044
【０４５９】
アイソクラティック溶出を使用した。
【表２３】
2018529728.tif 000045
【０４６０】
キラルＨＰＬＣ法８
【表２４】
2018529728.tif 000046
【０４６１】
溶出勾配：
【表２５】
2018529728.tif 000047
【０４６２】
キラルＨＰＬＣ法９
【表２６】
2018529728.tif 000048
【０４６３】
溶出勾配：
【表２７】
2018529728.tif 000049
【０４６４】
キラルＨＰＬＣ法１０
【表２８】
2018529728.tif 000050
【０４６５】
溶出勾配：
【表２９】
2018529728.tif 000051
【０４６６】
キラルＨＰＬＣ法１１
溶媒Ｂとしてエタノールを使用したことを除いて、キラル法１０と同じ方法を使用した。
【０４６７】
キラルＨＰＬＣ法１２
【表３０】
2018529728.tif 000052
【０４６８】
アイソクラティック溶出を使用した。
【表３１】
2018529728.tif 000053
【０４６９】
分取ＨＰＬＣ法：
分取ＨＰＬＣ法１
精製は、５ミクロンの粒子サイズおよび流速１５ｍＬ／分のX Bridge C18（２５０ｍｍ長さ×１９ｍｍ内径）カラムを使用したWaters PHP-01分取ＨＰＬＣシステムを用いて行った。使用した溶媒系：以下の勾配に従った移動相（Ａ）１００％水中の０．１％アンモニアおよび（Ｂ）１００％アセトニトリル：
【表３２】
2018529728.tif 000054
【０４７０】
分取ＨＰＬＣ法２
精製は、５ミクロンの粒子サイズおよび流速３０ｍＬ／分のX Bridge C18（２５０ｍｍ長さ×３０ｍｍ内径）カラムを使用したWaters PHP-01分取ＨＰＬＣシステムを用いて行った。使用した溶媒系：移管勾配に従った移動相（Ａ）１００％水中の０．１％アンモニアおよび（Ｂ）１００％アセトニトリル：
【表３３】
2018529728.tif 000055
【０４７１】
分取ＨＰＬＣ法３
【表３４】
2018529728.tif 000056
【０４７２】
溶出勾配：
【表３５】
2018529728.tif 000057
【０４７３】
分取ＨＰＬＣ法４
【表３６】
2018529728.tif 000058
【０４７４】
溶出勾配：
【表３７】
2018529728.tif 000059
【０４７５】
分取ＨＰＬＣ法５
【表３８】
2018529728.tif 000060
【０４７６】
溶出勾配：
【表３９】
2018529728.tif 000061
【０４７７】
分取ＨＰＬＣ法６
以下の溶出勾配を使用した以外は、分取ＨＰＬＣ法５と同じ方法を使用した：
【表４０】
2018529728.tif 000062
【０４７８】
分取ＨＰＬＣ法７
以下の溶出勾配を使用した以外は、分取ＨＰＬＣ法５と同じ方法を使用した：
【表４１】
2018529728.tif 000063
【０４７９】
合成スキームＡ
Ｉｎｔ  Ａは市販されており、文献（Jain, Rama et al, PCT International Application WO2009153313）に記載された方法により合成することもできる。
【化１６】
2018529728.tif 000064
［式中、Ｘ＝ＣＨまたはＮであり、Ｒ＝ＴＨＰ等の保護基である］
【０４８０】
化合物４は、遊離塩基または塩形態、使用する単離方法に応じて、例えば一塩酸塩として単離することができる。
【０４８１】
合成スキームＢ
【化１７】
2018529728.tif 000065
［式中、Ｘ＝ＣＨまたはＮであり、Ｒ＝ＴＨＰ等の保護基である］
【０４８２】
化合物５は、遊離塩基または塩形態、使用する単離方法に応じて、例えば一塩酸塩として単離することができる。
【０４８３】
合成スキームＣ
【化１８】
2018529728.tif 000066
［式中、Ｘ＝ＣＨまたはＮであり、Ｒ＝ＴＨＰ等の保護基である］
【０４８４】
化合物５は、遊離塩基または塩形態、使用する単離方法に応じて、例えば一塩酸塩として単離することができる。
【０４８５】
中間体の合成：
中間体Ａ：６−ブロモ−２−クロロ−キナゾリン
【化１９】
2018529728.tif 000067
ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−キナゾリン−２−オール（２ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液を１１０℃で５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をゆっくりと氷に注ぎ、固体沈殿物を得た。固体を濾過し、水、次いでヘキサンで洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、表題の生成物（１．５ｇ、６９％）を得た。
【０４８６】
６−ブロモ−キナゾリン−２−オールは市販されており、文献（Jain, Rama et al, PCT Int. Appl., 2009153313）に記載された方法により合成することもできる。
【０４８７】
中間体Ｂ：４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化２０】
2018529728.tif 000068
【０４８８】
工程１：４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化２１】
2018529728.tif 000069
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（５．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温でＰＯＣｌ３（６１．２ｍＬ、１００．６７ｇ、６５７ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．２ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１１０℃で４時間還流した。４時間後、ＰＯＣｌ３を４０℃、真空下で留去して、黒っぽい赤色の粘性物質を得た。粘性物質を氷冷水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を２５ｍＬまで濃縮した。生成物を次の工程のための粗製物として使用した。
【０４８９】
工程２：４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
無水酢酸エチル（２０ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびＤ−１０−カンファースルホン酸（０．３２４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジヒドロピラン（６ｍＬ、５．５３ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完了した後、ＴＬＣで判断して、反応混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題の生成物（１．９２ｇ、６２％）を得た。
【０４９０】
中間体Ｃ：Ｎ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン
【化２２】
2018529728.tif 000070
メタノール（２０ｍＬ）中のベンズアルデヒド（１．０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．８３ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１．１３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を室温、窒素下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．９９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温、窒素下で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物に２０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌを加え、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。水層を分離し、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭ（７×３０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題の生成物（１．０ｇ、６０％）を得た。
【０４９１】
中間体Ｄ：（Ｒ）−３−アミノメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３】
2018529728.tif 000071
【０４９２】
工程１：（Ｒ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４】
2018529728.tif 000072
ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチルモルホリン（１．５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、フタルイミド（１．２１ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．４３ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物に、ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（４．１８ｇ、０．０２０７ｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層をブライン（１×３０ｍＬ）および水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の１６％酢酸エチルで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、油状物質（４．３ｇ、＞１００％）を得た。
【０４９３】
工程２：（Ｒ）−３−アミノメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５】
2018529728.tif 000073
エタノール（２６ｍＬ）およびトルエン（２６ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でヒドラジン水和物（水中９９％、１．１９ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間還流し、減圧下で濃縮し、残留物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、クロロホルム中の４％メタノールで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、表題の生成物（１．６３ｇ、６１％）を得た。
【０４９４】
中間体Ｅ：（Ｓ）−３−アミノメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６】
2018529728.tif 000074
中間体Ｅを、中間体Ｄについて記載したのと同じ方法により、（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチルモルホリンから調製した。
【０４９５】
中間体Ｆ：６−クロロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【化２７】
2018529728.tif 000075
中間体Ｆは市販されている（ＣＡＳ番号：７３０６−６８−５）。
【０４９６】
中間体Ｇ：４−クロロ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化２８】
2018529728.tif 000076
酢酸エチル（２１ｍＬ）中の４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でＤ−１０カンファースルホン酸（０．０７ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロピラン（１．２４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した後、ヘキサン中の８％酢酸エチルで溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の生成物（０．５９ｇ、７９％）を得た。
【０４９７】
中間体Ｈ：Ｎ−｛３−［（６−ブロモ−キナゾリン−２−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【化２９】
2018529728.tif 000077
【０４９８】
工程１：（６−ブロモ−キナゾリン−２−イル）−（３−ニトロ−ベンジル）−アミン
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロ−キナゾリン（０．６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で３−ニトロベンジルアミン塩酸塩（０．５６ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２８ｇ、１．７３ｍＬ、９．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）、次いで水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の１８％酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の生成物（０．９７ｇ、＞１００％）を得た。
【０４９９】
工程２：（３−アミノ−ベンジル）−（６−ブロモ−キナゾリン−２−イル）−アミン
メタノール（１０ｍＬ）中の（６−ブロモ−キナゾリン−２−イル）−（３−ニトロ−ベンジル）−アミン（０．９７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で氷酢酸（０．３０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および鉄粉（１００メッシュ）（０．３０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）、次いで水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを次の工程でそのまま使用した。
【０５００】
工程３：Ｎ−｛３−［（６−ブロモ−キナゾリン−２−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の（３−アミノ−ベンジル）−（６−ブロモ−キナゾリン−２−イル）−アミン（０．８５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で２，６−ルチジン（０．３０ｇ、０．３３ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．２９ｇ、０．１９６ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）、次いで水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の生成物（０．６ｇ、５７％）を得た。
【０５０１】
中間体Ｉ：Ｎ−｛３−［（Ｒ）−１−（６−ブロモ−キナゾリン−２−イルアミノ）−エチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【化３０】
2018529728.tif 000078
工程１において３−ニトロベンジルアミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）−１−（３−ニトロフェニル）エチルアミン塩酸塩（０．７０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を使用した以外は中間体Ｈについて記載したのと同じ方法により、表題の化合物を調製した。最終工程の収量：０．７ｇ（５７％）。
【０５０２】
合成スキームＡを、以下の実施例１を参照して説明する。
【０５０３】
実施例１
（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
【化３１】
2018529728.tif 000079
【０５０４】
工程１：（６−ブロモ−キナゾリン−２−イル）−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロ−キナゾリン（１０ｇ、４１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（６．０ｇ、４９．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１．４ｇ、２８．８４ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷水に注ぎ、固体沈殿物を得た。固体を減圧下で回収し、冷水（３×１００ｍＬ）で洗浄して表題の生成物を得、これを精製することなく次の工程で使用した（１３．２ｇ、９８％）。
【０５０５】
工程２：（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
１，４−ジオキサン（１４９ｍＬ）中の（６−ブロモ−キナゾリン−２−イル）−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン（１３．２ｇ、４０．２２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下、室温でビス（ピナコラト）ジボラン（１７．４ｇ、６８．５２ｍｍｏｌ）、続いて酢酸カリウム（１１．８ｇ、１２０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に窒素ガスを３０分間吹き込んだ。次いで、反応混合物に、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１．６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）、続いて水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、次いでヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題の生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した（１９．９ｇ、＞１００％）。
【０５０６】
工程３：（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−｛６−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キナゾリン−２−イル｝−アミン
ＴＨＦ：水の混合物（２６７ｍＬ、４：１の比）中の（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン（１９．９ｇ、６７．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で中間体Ｂ（１９．４ｇ、８１．２８ｍｍｏｌ）、次いでＣｓ２ＣＯ３（８８．３ｇ、２７１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に窒素ガスを４５分間吹き込み、次いで反応混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．８４ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、ヘキサン中の４５％酢酸エチルで溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の生成物（１５ｇ、４９％）を得た。
【０５０７】
工程４：（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
メタノール（３６ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）の混合物中の（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−｛６−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キナゾリン−２−イル｝−アミン（１５．０ｇ、３３．２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下、室温で１，４−ジオキサン（４１．５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。反応混合物をさらに室温で３時間撹拌した。
【０５０８】
反応混合物を減圧下で濾過し、濾過固体を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）、次いでヘキサン（３×５０ｍＬ）で洗浄してＨＣｌ塩を得た。固体を水（１００ｍＬ）に加え、得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ８．３に塩基性化した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濾過した。固体をブフナー漏斗上の水に再懸濁し、得られたスラリーを１０分間撹拌し、次いで減圧下で濾過した。水処理によるスラリー化をさらに７回繰り返した。得られた濾過固体を減圧下で乾燥し、表題の生成物（９．０ｇ、７４％）を得た。
【０５０９】
必要に応じて、最終的な塩基化手順を省略することにより、表題の化合物をＨＣｌ塩として保持することが可能である。
【０５１０】
実施例２
（（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
表題の化合物を、下記以外は実施例１について記載したのと同じ方法により、中間体Ａ（０．４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）から調製した：（ａ）工程１において（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミンの代わりに（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミンを使用し、（ｂ）工程４において下記方法を用いる：Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）キナゾリン−２−アミン（０．１２ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、室温でジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。室温で４時間撹拌した後、形成された固体沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、表題の生成物を一塩酸塩（０．０５０ｇ、４６％）として得た。
【０５１１】
実施例３
（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
表題の化合物を、下記以外は実施例１について記載したのと同じ方法により、中間体Ａ（０．４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）から調製した：（ａ）工程１において（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミンの代わりに（Ｒ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミンを使用し、（ｂ）工程４において実施例３に記載された方法により化合物を一塩酸塩（０．０４０ｇ、６８％）として単離した。
【０５１２】
実施例４
（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
表題の化合物を、下記以外は実施例１について記載したのと同じ方法により、中間体Ａ（０．３５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）から調製した：（ａ）工程１において（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミンの代わりに（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミンを使用し、（ｂ）工程４において減圧下で反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、表題の生成物（０．０２０ｇ、２２％）を得た。
【０５１３】
実施例５
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例１について記載したのと同じ方法により、中間体Ａ（０．４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）から調製した：（ａ）工程１において（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミンの代わりに（Ｓ）−２−フェニルグリシノールを使用し、（ｂ）工程４において減圧下で反応混合物を濃縮した、粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、遊離塩基を得た。１０℃の酢酸エチル（１ｍｌ）中の遊離塩基の溶液に、ジオキサン（０．０５ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、続いて室温で３０分間撹拌した。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで粉砕して、表題の生成物を一塩酸塩（０．０５０ｇ、３７％）として得た。
【０５１４】
実施例６
（４−フルオロベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−メチルアミン
表題の生成物を、下記以外は実施例１について記載したのと同じ方法により、中間体Ａ（０．４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）から調製した：（ａ）工程１において（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミンの代わりにＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミンを使用し、（ｂ）工程４において減圧下で反応混合物を濃縮し、生成物をメタノールおよび酢酸エチルで粉砕して、表題の生成物を一塩酸塩（０．０８０ｇ、５９％）として得た。
【０５１５】
実施例７
ベンジル−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−メチルアミン
表題の生成物を、下記以外は実施例１について記載したのと同じ方法により、中間体Ａ（０．６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）から調製した：（ａ）工程１において（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミンの代わりにＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンを使用し、（ｂ）工程４において実施例６の方法を適用した。表題の生成物を一塩酸塩（０．０８０ｇ、６０％）として単離した。
【０５１６】
実施例８
（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−メチルアミン
表題の生成物を、中間体Ａから、スキームＢおよび下記の方法により調製した。
【化３２】
2018529728.tif 000080
【０５１７】
工程１：（６−ブロモ−キナゾリン−２−イル）−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン
実施例１の工程１に記載したのと同様。
【０５１８】
工程２：（６−ブロモ−キナゾリン−２−イル）−メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％）（０．０８２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下、０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中の（６−ブロモ−キナゾリン−２−イル）−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン（０．４５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．２３３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の５〜８％酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の生成物（０．４５ｇ、９６％）を得た。
【０５１９】
工程３：メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
（６−ブロモ−キナゾリン−２−イル）−メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン（０．４５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程２の条件に付して、表題の生成物（０．２５ｇ、４９％）を得た。
【０５２０】
工程４：メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−｛６−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キナゾリン−２−イル｝−アミン
メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程３の条件に付して、表題の生成物（０．１ｇ、３４％）を得た。
【０５２１】
工程５：（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−メチルアミン
メタノール（３ｍＬ）中のメチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−｛６−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キナゾリン−２−イル｝−アミン（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応中、固体が沈殿し；固体を減圧下で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥して、表題の生成物（０．０８０ｇ、９１％）を得た。
【０５２２】
化合物は一塩酸塩として単離された。
【０５２３】
実施例９
（４−フルオロベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例１について記載したのと同じ方法により、中間体Ａ（１．２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）から調製した：（ａ）工程１において（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミンの代わりに４−フルオロベンジルアミンを使用し、（ｂ）工程４においてジオキサン（６．０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理し、３時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮し、水に注ぎ、得られた反応混合物を飽和重炭酸塩水溶液を用いてｐＨ８まで塩基性化した。得られた懸濁液を減圧下で濾過して、表題の生成物を得た。最終工程の収量：０．１０５ｇ（４８％）。
【０５２４】
実施例１０
（３−フルオロベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例１について記載したのと同じ方法により、中間体Ａ（１．０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）から調製した：（ａ）工程１において（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミンの代わりに３−フルオロベンジルアミンを使用し、（ｂ）工程４において実施例９に記載の単離方法を使用したが、さらに濾過生成物を室温で１５分間酢酸エチル（５ｍＬ）に懸濁し、続いて減圧下で濾過した。最終工程の収量：０．１１２ｇ（３４％）。
【０５２５】
実施例１１
（３−クロロベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例１について記載したのと同じ方法により、中間体Ａ（０．６０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）から調製した：（ａ）工程１において（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミンの代わりに３−クロロベンジルアミンを使用し、（ｂ）工程４において実施例９に記載の単離方法を使用したが、さらに濾過生成物を、分取ＨＰＬＣ法１を用いた分取ＨＰＬＣ精製によりさらに精製した。最終工程の収量：０．０３６ｇ（１７％）。
【０５２６】
実施例１２
（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［７−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例１について記載したのと同じ方法により調製した：（ａ）Ｉｎｔ  Ａの合成において、６−ブロモ−キナゾリン−２−オールの代わりに７−ブロモ−キナゾリン−２−オール（１．２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を使用し、（ｂ）工程４において、反応時間を１時間とした。実施例９に記載の単離方法を使用したが、濾過固体を、クロロホルム中の３％メタノールで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー、それに続く分取ＨＰＬＣ法２を用いた分取ＨＰＬＣ精製によりさらに精製した。最終工程の収量：０．０２２ｇ（１７％）。
【０５２７】
７−ブロモ−キナゾリン−２−オールは、Ｓｃｉｆｉｎｄｅｒデータベースの入手可能性によって示されるように、様々な商業的供給元から購入することができ、または国際特許出願ＷＯ２００７１１７６０７に記載された経路を介して調製することができる。
【０５２８】
実施例１３
（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例１について記載したのと同じ方法により、（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］アミン（０．３ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）から調製した：（ａ）工程３において、中間体Ｂの代わりに４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを使用した。さらに、工程３において、ＤＭＦ：水の溶媒混合物（４：１、５ｍＬ）を使用し、マイクロ波反応器中で１３０℃で加熱した。工程４は、ＨＣｌ塩形成工程であった：酢酸エチル（０．８ｍＬ）中の（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン（０．０８ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０℃でジオキサン（０．０８ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、反応混合物を同温度で４０分間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで粉砕して、表題の生成物を一塩酸塩（０．０７０ｇ、８０％）として得た。
【０５２９】
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンは、様々な商業的供給元から購入することができる。
【０５３０】
実施例１４
（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例１について記載したのと同じ方法により、（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミンから調製した：（ａ）工程３において中間体Ｂの代わりに４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用し、（ｂ）実施例１３に記載される方法によるＨＣＬ塩の形成工程を含む。化合物を一塩酸塩（０．０５５ｇ、８３％）として単離した。
【０５３１】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、様々な商業的供給元から購入することができる。
【０５３２】
実施例１５
（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例１について記載したのと同じ方法により、（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン（０．２０ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）から調製した：（ａ）工程３において中間体Ｂの代わりに４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用し、炭酸セシウムの代わりに炭酸カリウムを使用し、溶媒としてＴＨＦ：水ではなくジオキサン：水（４：１）を使用し、（ｂ）実施例１３に記載される方法によるＨＣＬ塩の形成工程を含む。化合物を一塩酸塩（０．０７０ｇ、８０％）として単離した。
【０５３３】
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンは、様々な商業的供給元から購入することができる。
【０５３４】
実施例１６
Ｎ−ベンジル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−エタン−１，２−ジアミン
表題の化合物は、工程１においてＮ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（中間体Ｃ）を用いた実施例１の方法に従って合成スキームＡにより調製することができる。工程４において、以下の方法を行った。
【０５３５】
工程４
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ−ベンジル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−｛６−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］キナゾリン−２−イル｝−エタン−１，２−ジアミン（０．４０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下、室温で１，４−ジオキサン（０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温でさらに４時間撹拌した。１，４−ジオキサン（０．２５ｍＬ、１．０ｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌのさらなるアリコートを加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを水に加えた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、クロロホルム中の２．５％メタノールで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粗黄色固体を得、これをさらにジエチルエーテルを用いて粉砕した。粉砕物から回収した固体（０．０８６ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．０６ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（１ｍＬ）で粉砕して表題の生成物を一塩酸塩（０．０６７ｇ、全収率１９％）として得た。
【０５３６】
実施例１７
ベンジル−（Ｒ）−１−モルホリン−３−イルメチル−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
合成スキームＣに従って表題の化合物を調製した。
【０５３７】
工程１：（ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（（６−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート）
ＤＭＳＯ（１４ｍＬ）中のＩｎｔ  Ａ（１．４ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＩｎｔ  Ｄ（１．５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０ｇ、４．０４ｍＬ、２３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層をブライン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の生成物（１．５８ｇ、６５％）を得た。
【０５３８】
工程２：（ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（ベンジル（６−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート）
乾燥ＤＭＦ（２２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．７４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下、０℃でＤＭＦ（２２ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（（６−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート）（１．５８ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温にし、臭化ベンジル（１．９２ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、合わせ、次いでブライン（５０ｍＬ）、続いて水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の生成物（１．８ｇ、９４％）を得た。
【０５３９】
工程３：（ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（ベンジル（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート）
（ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（ベンジル（６−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート）（１．８ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程２について記載されたのと同じ条件に付して、表題の生成物を得た。収量：２．３ｇ（＞１００％）。
【０５４０】
工程４：（ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（ベンジル（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート）
（ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（ベンジル（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート）（２．３０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程３について記載されたのと同じ条件に付して、表題の生成物（１．２ｇ、４６％）を得た。
【０５４１】
工程５：（（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（モルホリン−３−イルメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）キナゾリン−２−アミン）
（ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（ベンジル（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート）（１．２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程４について記載したのと同じ条件に付し、以下のように精製した：反応完了後、反応混合物を減圧下で濾過し、得られた濾過固体を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）およびヘキサン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。固体をさらにアセトン中で粉砕し、次いで減圧下で濾過して表題の生成物を一塩酸塩（０．４８ｇ、５２％）として得た。
【０５４２】
実施例１８
ベンジル−（Ｓ）−１−モルホリン−３−イルメチル−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
表題の化合物を、下記以外は実施例１７と同じ方法により、上記合成スキームＣによりＩｎｔ  Ａ（１．３ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）から調製した：（ａ）工程１において、（Ｒ）−３−アミノメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに中間体Ｅ、（Ｓ）−３−アミノメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｄと類似の手順で調製）を使用し、（ｂ）工程５においてアセトン粉砕を省略した。化合物を一塩酸塩として単離した。最終工程の収量：０．６３ｇ（６７％）。
【０５４３】
実施例１９
［（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
【０５４４】
工程１：（（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）キナゾリン−２−アミン）
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の中間体Ａ（０．５ｇ、２．０５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミン（０．３９ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０８ｇ、１．４６ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を得た。固体を減圧下で濾別し、冷水で洗浄して表題の生成物（０．７ｇ、９４％）を得た。
【０５４５】
工程２：（（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−オン２−アミン）
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の（（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）キナゾリン−２−アミン）（０．７０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ））の撹拌溶液に、窒素下、室温でビス（ピナコラト）ジボラン（０．８４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、続いて酢酸カリウム（０．５７ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素を３０分間吹き込むことによってパージした。反応混合物に、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０８ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）、次いで水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中７％酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の生成物（０．９４ｇ、１００％）を得た。
【０５４６】
工程３：（Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）キナゾリン−２−アミン）
ＴＨＦ：水（１２．５ｍＬ、４：１）の混合物中の（（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン）（０．９４ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下、室温で中間体Ｂ（０．６５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ２ＣＯ３（２．９７ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素ガスを４５分間吹き込むことによりパージし、得られた混合物に、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２６ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。得られた反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）、次いで水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の４５％酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の生成物（０．６ｇ、５４％）を得た。
【０５４７】
工程４：（（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）キナゾリン−２−アミン）
メタノール（１．４ｍＬ）および１，４−ジオキサン（６ｍＬ）の混合物中の（Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）キナゾリン−２−アミン）（０．６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下、室温で１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し、その時点で沈殿物が形成され、これを減圧下で濾別し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）、続いてヘキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、固体を水（１０ｍＬ）に加え、得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて３０分間撹拌しながらｐＨ８まで塩基性化した。反応混合物を減圧下で濾過し、水で洗浄して、表題の生成物（０．２７ｇ、５４％）を得た。
【０５４８】
実施例２０
（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（９Ｈ−プリン−６−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例１９について記載されたのと同じ方法により、中間体Ａ（１０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）から調製した：（ａ）工程１において、（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンの代わりに（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミンを使用し、（ｂ）工程３において中間体Ｂの代わりに中間体Ｆ、６−クロロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンを使用した。最終工程の収量：０．２６ｇ（４６％）。
【０５４９】
実施例２１
ベンジル−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
表題の生成物を、工程１において（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した以外は、実施例１９について記載されたのと同じ方法により、中間体Ａ（０．５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）から調製した。最終工程の収量：０．２ｇ（４０％）。
【０５５０】
実施例２２
［６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例１９について記載されたのと同じ方法により、中間体Ａ（１０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）から調製した：（ａ）工程１において、（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンの代わりに（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミンを使用し、（ｂ）工程３において中間体Ｂの代わりに中間体Ｇ、４−クロロ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｄ］ピリミジンを使用し、（ｃ）工程４において、分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ法３を使用）を最終工程として使用して表題の生成物を精製するために使用した。最終工程の収量：０．１２ｇ（２４％）。
【０５５１】
実施例２３
（３−メトキシ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
表題の生成物を、工程１において（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンの代わりに３−メトキシベンジルアミンを使用した以外は、実施例１９について記載されたのと同じ方法により、中間体Ａ（０．５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）から調製した。最終工程の収量：０．２７ｇ（５９％）。
【０５５２】
実施例２４
２−フルオロベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
表題の生成物を、工程１において（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンの代わりに２−フルオロベンジルアミンを使用した以外は、実施例１９について記載されたのと同じ方法により、中間体Ａ（０．４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）から調製した。最終工程の収量：０．１７ｇ（４６％）。
【０５５３】
実施例２５
（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
表題の生成物を、工程１において（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンの代わりに３，４−ジフルオロベンジルアミンを使用したこと以外は、実施例１９について記載されたのと同じ方法により、中間体Ａ（０．５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）から調製した。最終工程の収量：０．３４ｇ（７８％）。
【０５５４】
実施例２６
Ｎ−（３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
中間体Ｈ（０．６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を実施例１９の工程２〜４の条件に付し、続いて分取ＨＰＬＣ法４により精製して表題の生成物（０．０５ｇ、１１％）を得た。
【０５５５】
実施例２７
［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
表題の生成物を、工程１において（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンの代わりに（Ｒ）−（＋）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミンを使用したこと以外は、実施例１９について記載されたのと同じ方法により、中間体Ａから調製した。最終工程の収量：０．４ｇ（５９％）。
【０５５６】
実施例２８
［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例１９について記載されたのと同じ方法により、中間体Ａ（０．５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）から調製した：（ａ）工程１において、（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンの代わりに（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルアミンを使用し、（ｂ）工程４において最後にアセトン粉砕を適用した。最終工程の収量：０．３ｇ（４２％）。
【０５５７】
実施例２９
（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
表題の生成物を、下記以外は実施例１９について記載されたのと同じ方法により、中間体Ａ（２．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）から調製した：（ａ）工程１において、（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンの代わりに（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンを使用し、（ｂ）工程４において最後に酢酸エチル粉砕を適用した。最終工程の収量：０．５６ｇ（４７％）。
【０５５８】
実施例３０
Ｎ−（３−｛（Ｒ）−１−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
中間体Ｉ（１．０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、実施例１９の工程２〜４の条件に付して、表題の生成物を得た。最終工程の収量：０．２２ｇ（３９％）。
【０５５９】
実施例３１
（Ｒ）−３−フェニル−３−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オール
表題の生成物を、工程１において（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンの代わりに（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールを使用したこと以外は、実施例１９について記載されたのと同じ方法により、中間体Ａ（０．５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）から調製した。最終工程の収量：０．１４ｇ（３８％）。
【０５６０】
実施例３２
［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
表題の生成物を、工程１において（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンの代わりに（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩を使用したこと以外は、実施例１９について記載されたのと同じ方法により、中間体Ａ（０．５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）から調製した。最終工程の収量：０．２０５ｇ（５６％）。
【０５６１】
実施例３３
［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
表題の化合物を、工程１において（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンの代わりに（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩を使用したこと以外は、実施例１９について記載されたのと同じ方法により、中間体Ａ（０．５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）から調製した。最終工程の収量：０．２３５ｇ（４７％）。
【０５６２】
実施例３４
４−［２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
表題の生成物を、下記以外は実施例１９について記載されたのと同じ方法により、中間体Ａ（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）から調製した：（ａ）工程１において、（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンの代わりに（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミンを使用し；（ｂ）工程３を以下のように行い、（ｃ）工程４を省略した。４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルは市販されている。最終工程の収量：０．１４２ｇ（１９％）。
【０５６３】
工程３：４−［２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（０．３５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン（０．７５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液（５．９ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素ガスで３０分間パージし、次いで反応混合物に、室温でジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０７ｇ、０．０９９７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗表題生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の生成物を得、次いで、方法５による分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。
【０５６４】
実施例３５
２−｛（Ｒ）−１−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール
表題の生成物を、下記以外は実施例１９について記載されたのと同じ方法により、中間体Ａ（０．８ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）から調製した；（１）工程１において、（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンの代わりに２−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−フェノールを使用し；かつ（２）工程４において、反応混合物を直ちに濾過せず、まず飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ８まで塩基性化した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して粗表題生成物を得、これをクロロホルム中の４％メタノールで溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して表題の生成物を得、それを方法６による分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。最終工程：０．０３２ｇ（１２％）。
【０５６５】
実施例３６
３−｛（Ｒ）−１−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール
表題の化合物を、工程１において（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンの代わりに３−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−フェノールを使用したこと以外は、実施例１９について記載されたのと同じ方法により、中間体Ａ（０．８ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）から調製した。最終工程の収量：０．１２６ｇ（１６％）。
【０５６６】
実施例３７
４−｛（Ｒ）−１−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール
表題の化合物を、下記以外は実施例１９について記載されたのと同じ方法により、中間体Ａ（０．８ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）から調製した：（１）工程１において、（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンの代わりに４−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−フェノールを使用し、（２）工程４において、反応混合物を直ちに濾過せず、まず飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ８まで塩基性化し、減圧下で濃縮した。次いで、単離された固体を、方法６による分取ＨＰＬＣにより精製して表題の生成物を得た。最終工程の収量：０．１ｇ（２０％）。
【０５６７】
実施例３８
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−２−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−エタノール
表題の化合物を、工程１において（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−エタノールを使用したこと以外は、実施例１９について記載されているのと同じ方法により、中間体Ａ（０．６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）から調製した。
【０５６８】
実施例３９
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−２−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−エタノール
表題の化合物を、工程１において（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−フェニル）−エタノールを使用したこと以外は、実施例１９について記載されたのと同じ方法により、中間体Ａ（０．８ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）から調製した。
【０５６９】
実施例４０
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−エタノール
表題の化合物を、工程１において（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノールを使用したこと以外は、実施例１９について記載されたのと同じ方法を用いて、中間体Ａ（０．８ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）から調製した。
【０５７０】
実施例４１
（Ｒ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オール
表題の化合物を、工程１において（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンの代わりに（Ｒ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オールを使用したこと以外は、実施例１９について記載されたのと同じ方法で、中間体Ａ（０．８ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）から調製した。最終工程の収量：０．１４４ｇ（３４％）。
【０５７１】
実施例４２
（Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−３−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オール
表題の化合物を、工程１において（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンの代わりに（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オールを使用したこと以外は、実施例１９について記載されたのと同じ方法で、中間体Ａ（０．８ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）から調製した。最終工程の収量：０．１ｇ（２４％）。
【０５７２】
実施例４３
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オール
表題の化合物を、下記以外は実施例１９について記載されたのと同じ方法により、中間体Ａ（０．６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）から調製した：（１）工程１において、（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンの代わりに（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オールを使用し；かつ（２）工程４において、反応混合物を減圧下で濃縮し、水に加え、得られた反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ８まで塩基性化した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濾過し、水（３×３０ｍＬ）、続いてヘキサン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。
【０５７３】
粗物質を、方法７により分取ＨＰＬＣにより精製した。最終段階の収量：０．２０３ｇ（３１％）。
【０５７４】
【表４２】
2018529728.tif 000081
2018529728.tif 000082
2018529728.tif 000083
2018529728.tif 000084
2018529728.tif 000085
2018529728.tif 000086
2018529728.tif 000087
2018529728.tif 000088
2018529728.tif 000089
2018529728.tif 000090
2018529728.tif 000091
2018529728.tif 000092
2018529728.tif 000093
2018529728.tif 000094
2018529728.tif 000095
2018529728.tif 000096
2018529728.tif 000097
2018529728.tif 000098
2018529728.tif 000099
2018529728.tif 000100
2018529728.tif 000101
2018529728.tif 000102
2018529728.tif 000103
2018529728.tif 000104
2018529728.tif 000105
2018529728.tif 000106
2018529728.tif 000107
2018529728.tif 000108
2018529728.tif 000109
2018529728.tif 000110
2018529728.tif 000111
2018529728.tif 000112
2018529728.tif 000113
2018529728.tif 000114
2018529728.tif 000115
2018529728.tif 000116
2018529728.tif 000117
2018529728.tif 000118
2018529728.tif 000119
2018529728.tif 000120
2018529728.tif 000121
2018529728.tif 000122
【０５７５】
実施例４４
生物学的活性
（ａ）ｐ７０Ｓ６阻害活性の測定
Ｐ７０Ｓ６キナーゼを阻害する本発明の化合物の能力は、以下のプロトコルを用いて決定することができる。
バッファー組成：
２０ｍＭ  ＭＯＰＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、５％グリセロール、０．１％β−メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ
方法：
ｐ７０Ｓ６Ｋ（ｈ）キナーゼアッセイ
【０５７６】
２５μＬの最終反応容量で、８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００μＭ  ＫＫＲＮＲＴＬＴＶ、１０ｍＭ酢酸Ｍｇおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的活性  約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮））でｐ７０Ｓ６Ｋ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）をインキュベートする。反応は、ＭｇＡＴＰ混合物の添加によって開始される。室温で４０分間インキュベートした後、３％リン酸溶液５μＬを添加して反応を停止させる。次に、１０μＬの反応混合物をＰ３０フィルターマット上にスポットし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を行う。
【０５７７】
（ｂ）in vivoカセットマウスモデルにおける脳および血漿濃度の評価
in vivoカセットマウスモデルにおいて本発明の化合物を評価し、経口投与後の脳および血漿濃度を決定する。これは、小分子の脳への浸透を評価するための業界における標準的かつ認識された手法である（近年の文献では、in vitro permeability analysis, pharmacokinetic and brain distribution study in mice of imperatorin, isoimperatorin and cnidilin in Radix Angelicae Dahuricae, Fitoterapia, Volume 85, March 2013 , Pages 144-153を参照のこと）。脳におけるより高い濃度（および脳：血漿濃度のより高い比率）が脳内でより多くの暴露をもたらすことも知られており、これは脳が作用部位である場合には明らかに有利である。
【０５７８】
実験方法：
単一のカセット研究のために、雄ＣＤ−１マウスを使用した（時間点当たりｎ＝３、３時間点：１．０時間、３．０時間および８．０時間）。
カセット当たり５つの化合物を経口（PO）で投与した（用量レベル２．５ｍｇ／ｋｇ／化合物、投与濃度０．２５ｍｇ／ｍｌ、投与量１０．０ｍｌ／ｋｇ）。
化合物を可溶化するために使用される製剤：１０％ＤＭＳＯ／９０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（２０％ｗ／ｖ水溶液）
【０５７９】
サンプリングを終了し、血漿および脳マトリックスが生成された。血漿試料を調製するために、アセトニトリルを用いてタンパク質を沈殿させた。脳試料を調製するために、アセトニトリルを用いて均質化およびタンパク質沈殿を行った。エレクトロスプレーイオン化を用いてＨＰＬＣ−ＴＯＦ  ＭＳを用いてサンプルを分析した。
【０５８０】
試験化合物について観察された脳および血漿における濃度、ならびに脳−血漿比を以下の表に示す。
【表４３】
2018529728.tif 000123
2018529728.tif 000124
【０５８１】
要約すると、本発明の化合物は、ｐ７０Ｓ６Ｋ１の強力な阻害を示す。試験した化合物は、血漿を超える脳濃度を有するマウスにおいて、経口投与後に、良好な脳および血漿濃度を示し、高い脳：血漿比をもたらす。一般に、脳：血漿比が＞０．５である場合は、脳の疾患の治療に有利であると考えられている。
【０５８２】
（ｃ）トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）のin vivoモデルにおける反作用腫瘍の開始および転移における化合物の有効性の評価
Ｓ６Ｋ１は、抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ２およびＧｌｉ１のリン酸化および活性化を介した宿主における癌細胞の生存の促進において主にＳ６Ｋ１の活性を介して、手術後のＴＮＢＣ癌の再発において重要な役割を果たすことが知られている（Belletti 2014）。さらに、Ｓ６Ｋ１はＴＮＢＣ細胞の転移を促進する（Akar 2010, Hung 2014）。
【０５８３】
腫瘍の開始および転移のin vivoモデルにおけるＳ６Ｋ１の阻害剤の有効性を試験するために、以下の実験を確立した：
計２２匹の雌胸腺欠損ヌードマウス（Ｈｓｄ：ＡｔｈｙｍｉｃＮｕｄｅ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）をＨａｒｌａｎ（ＵＫ）から購入し、試験開始前に７日間馴化させた。動物をＩＶＣケージ（１ケージあたり５匹）に入れ、個々のマウスを耳パンチにより識別した。すべての動物には、標準的な認可された市販の食餌および浄化した水を試験中に自由に摂取させた。保持室は、標準的な条件、すなわち２０〜２４℃、４０〜７０％の湿度および１２時間の明／暗サイクルで維持した。
【０５８４】
−１日目に、以下の表に示すように動物をランダムに処置群に割り当て、薬物治療を開始した。０日目に、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（１×１０６マトリゲル）を第２乳腺脂肪体に移植した。
【０５８５】
投与経路は経口（PO）であり、製剤は以下の通りであった：１０％ＤＭＳＯ／９０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（２０％ｗ／ｖ水溶液）。
【表４４】
2018529728.tif 000125
【０５８６】
実験中、以下の結果測定を評価した：
（１）腫瘍（潜伏）の触診までの時間（２）腫瘍容積（３）転移の指標としての腫瘍および肺の重量（４）肺における転移性小結節の視覚的外観。
【０５８７】
結果：
（１）腫瘍の触診までの時間
実施例１の化合物は、腫瘍の出現（触診）までの時間を遅延させ、また、対照と比較して発生率を低下させた（図１参照）。
（２）腫瘍体積
実施例１は、対照と比較して腫瘍の容積の有意な減少を誘発した（図２参照）。
肝臓および腫瘍の重量を２１日目に測定した。実施例１の化合物による処置をした場合には、ビヒクル処置群と比較して肝臓重量が低下し、処置群について転移病変の減少が示唆された（図３参照）。さらに、処置動物の腫瘍の重量は有意に低かった（図４参照）。
（３）肺における転移性結節の視覚的外観
剖検では、ビヒクル群および処置群の動物の肺を、転移性小結節の存在について検査した：
【表４５】
2018529728.tif 000126
【０５８８】
これは、実施例１が、ＴＮＢＣ原発性腫瘍からの自発的転移として生じるマウスの肺における転移負荷を低減するのに有効であることを示す。
【０５８９】
要約すると、これは、Ｓ６Ｋ１阻害剤である実施例１が（ａ）腫瘍の開始を阻害すること、（ｂ）存在する腫瘍の増殖を制限すること、および（ｃ）原発性腫瘍から生じる肺への転移を阻害することに有効であることを示す。
【０５９０】
（ｄ）聴原発作アッセイにおける化合物の評価、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）のin vivoモデル
発作は、ＦＸＳおよび自閉症と併せて、これらの障害を有する小児において４分の１まで発生する（Berry-Kravis E (2002) Epilepsy in fragile X syndrome. Dev. Med. Child Neurol. 44(11):724-728）。聴原発作（ＡＧＳ）と呼ばれる音誘導性の発作に対する感受性の増大は、ＷＴマウスでは起こらない、ＦＸＳマウス（Ｆｍｒ１  ＫＯ）において堅牢（robust）で信頼性の高い表現型である。聴原発作アッセイ（ＡＧＳ）は、ＦＸＳ十分に実証されたマウスモデルである（Audiogenic seizures susceptibility in transgenic mice with fragile X syndrome, Epilepsia. 2000 Jan;41(1):19-23）。そのようなモデルでは、聴原発作に対するマウスの感受性に対する影響を観察するために化合物を投与することが可能である。以下のＡＧＳ実験を設定して本出願の化合物の有効性を試験した。
【０５９１】
以下の実験設計を使用した：
【表４６】
2018529728.tif 000127
【０５９２】
使用したＦＸＳマウス株：ＦＶＢバックグラウンド
使用したビヒクル：１０％ＤＭＳＯ／９０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（２０％ｗ／ｖ水溶液）
【０５９３】
７日間連続投与した後、動物をＡＧＳで評価した。
方法：
実験チャンバーは、２５×２５×４７ｃｍの寸法のプラスチックケージで構成され、ケージの屋根にドアベル（Electrical bell Heath Zenith, model 172C‐A）を取り付けた。
【０５９４】
マウスを飼育室から１匹ずつ取り出して実験チャンバーに移し、新しい環境（ベース騒音〜６５ｄＢ）で３０秒間探索（explore）させ、その後６０秒間ベルを鳴らした（１２４ｄＢ）。
【０５９５】
得られた運動応答は、Jobe et al. (1973)によって最初に記載されたものを修正した尺度を用いて分類された：反応なし（ＮＲ：一時停止または連続探索）、暴れる（ＷＲ）、発作（Ｓ）または呼吸停止および／または死亡（ＲＡ）。運動応答率は、群当たりの刺激に応答する動物のパーセンテージとして定義される。
【０５９６】
【表４７】
2018529728.tif 000128
【０５９７】
このデータは、聴原発作の発症率および応答の重症度が両方とも実施例１の投与によって低減されることを示す。
【０５９８】
実施例４５
薬学的処方
（ｉ）錠剤製剤
実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される式（１）の化合物を含む錠剤組成物は、化合物５０ｍｇと、希釈剤としての乳糖（ＢＰ）１９７ｍｇおよび潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを混合し、圧縮して既知の方法で錠剤を形成することができる。
【０５９９】
（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される式（１）の化合物１００ｍｇと１００ｍｇの乳糖とを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬質ゼラチンカプセルに充填することによって調製される。
【０６００】
（ｉｉｉ）注射製剤Ｉ
注射投与用の非経口組成物は、実施例１．０〜１．１１６のいずれかに定義される式（１）の化合物を、１０重量％のプロピレングリコールを含む水に１．５重量％の活性化合物の濃度になるように溶解することによって調製することができる。次いで、この溶液を濾過滅菌し、アンプルに充填し、密封する。
【０６０１】
（ｉｖ）注射製剤ＩＩ
注射用の非経口組成物は、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される式（１）の化合物（２ｍｇ／ｍｌ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を水に溶解し、溶液を滅菌濾過し、密封可能な１ｍｌのバイアルまたはアンプルに充填することによって調製される。
【０６０２】
（ｖ）注射製剤ＩＩＩ
注射または注入によるｉ．ｖ．送達のための製剤は、実施形態１．０〜１．１１１６のいずれかに定義される式（１）の化合物（例えば塩の形態）を２０ｍｇ／ｍｌの水に溶解することによって調製することができる。次いで、バイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
【０６０３】
（ｖｉ）注射剤ＩＶ
注射または注入によるｉ．ｖ．送達のための製剤は、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される式（１）の化合物を、緩衝液（例えば０．２Ｍ酢酸塩  ｐＨ４．６）を含む水に、２０ｍｇ／ｍｌで溶解することにより調製することができる。次いで、バイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
【０６０４】
（ｖｉｉ）皮下注射製剤
皮下投与用組成物は、実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される式（１）の化合物と、薬学的グレードのコーン油とを混合して５ｍｇ／ｍｌの濃度とすることによって調製される。組成物を滅菌し、適切な容器に充填する。
【０６０５】
（ｖｉｉｉ）凍結乾燥製剤
実施形態１．０〜１．１１６のいずれかに定義される式（１）の製剤化合物のアリコートを５０ｍｌのバイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥の間、組成物を、（−４５℃）でのワンステップ凍結プロトコルを用いて凍結する。アニーリングのために温度を−１０℃に上昇させ、次いで−４５℃で凍結させ、その後＋２５℃で約３４００分間一次乾燥させた、温度が５０℃になったら昇温工程により二次乾燥させる。一次および二次乾燥中の圧力は８０ミリトールに設定する。
【０６０６】
等価物
前述の実施例は、本発明を例示するために提示されるものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本発明の原理から逸脱することなく、上述され、実施例において説明されたの本発明の特定の実施形態に対して数多くの改変および変更を行うことができることは容易に明らかであろう。そのような改変および変更のすべては、本出願によって包含されることが意図される。
【図１】
2018529728.tif 000134
【図２】
2018529728.tif 000135
【図３】
2018529728.tif 000136
【図４】
2018529728.tif 000137
【国際調査報告】
2018529728.tif 000138
2018529728.tif 000139