(57)【要約】  本発明は、価値ある薬理学的特性を有する、特に、ＧＰＲ４０受容体に結合し、その活性を調節する特性を有する、一般式Ｉ［式中、基Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｎが請求項１に定義された通りである］化合物に関する。該化合物は、代謝性疾患、特に２型糖尿病などの、この受容体により影響を受け得る疾患の処置および予防に好適である。更に、本発明は、式Ｉの化合物の合成に有用な新規な中間体に関する。
2018526405.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩。
【化１】
2018526405.tif 000094
I
［式中、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、ＨＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯＯＣ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｏ2Ｎ−、ＨＲNＮ−、Ｃ1-4−アルキル−ＲNＮ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、ＨＯＯＣ−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリール
（アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれは、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、且つＣｌ、Ｃ1-3−アルキル、ＮＣ−、（ＲN）2Ｎ−、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
フェニルおよびヘテロアリール基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、ＨＦ2Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、（ＲN）2Ｎ−、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリル基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれは、
１個のＣＨ2基が、−ＮＲN−または−Ｏ−により置き換えられているシクロブチル基、
１個のＣＨ2基が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−により置き換えられているか、且つ／または１個のＣＨ基がＮにより置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基；
１個のＣＨ2基が、−ＮＲN−もしくは−Ｏ−により置き換えられており、第２のＣＨ2基が、−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−により置き換えられており、且つ／または１個のＣＨ基がＮにより置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基；および、
２個のＣＨ2が−ＮＲN−により、または１個のＣＨ2基が−ＮＲN−により、且つもう１つが−Ｏ−により置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−により置き換えられており、且つ／または１個のＣＨ基がＮにより置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリール基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれは、
＝Ｎ−、−ＮＲN−、−Ｏ−、および−Ｓ−から互いに独立して選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有するテトラゾリル環および５員環または６員環の芳香族複素環
（−ＨＣ＝Ｎ−単位を含有する芳香族複素基では、この基は−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−により置き換えられてもよい）
から選択され；
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリール環およびヘテロシクリル環では、前記ＮＨ基のそれぞれはＮＲNにより置き換えられている）
からなる群から選択され；
Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−
（任意のアルキル基およびシクロアルキル基またはＲ1を形成する基内の部分基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、ｍが２、３もしくは４である場合は、複数のＲ1は同一でも異なってもよい）
からなる群から選択され；
ｍは、１、２、３、および４から選択される整数であり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル、ＮＣ−、またはＣ1-4−アルキルオキシ
（任意のアルキル基またはＲ2を形成する基内の部分基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、ｎが２もしくは３である場合は、複数のＲ2は同一でも異なってもよい）
であり；
ｎは、１、２、および３から選択される整数であり；
ＲNは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−(Ｃ1-4−アルキル)−Ｈ2Ｃ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−
（アルキル基またはＲNを形成する基内の部分基のそれぞれは、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい）
からなる群から互いに独立して選択され、
上述の任意の定義において、特に明記されない限り、任意のアルキル基または部分基は、直鎖もしくは分岐であってもよい]
【請求項２】
Ｒが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、ＨＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯＯＣ−、ＨＲNＮ−、Ｃ1-4−アルキル−ＲNＮ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、ＨＯＯＣ−Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール
（アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれが、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、且つＣｌ、Ｈ3Ｃ−、ＮＣ−、ＲNＨＮ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立して選択される１個〜２個の基で置換されていてもよく；
ヘテロアリール基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、（ＲN）2Ｎ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリル基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれが、
１個のＣＨ2基が、−ＮＲN−または−Ｏ−により置き換えられているシクロブチル基、
１個のＣＨ2基が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−により置き換えられており、且つ／または１個のＣＨ基がＮにより置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基；
１個のＣＨ2基が、−ＮＲN−もしくは−Ｏ−により置き換えられており、第２のＣＨ2が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−により置き換えられており、且つ／または１個のＣＨ基がＮにより置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され；
ヘテロアリール基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれが、
＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立して選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含有するテトラゾリル環および５員環の芳香族複素環、ならびに１個または２個の＝Ｎ−原子を含有する６員環の芳香族複素環
（−ＨＣ＝Ｎ−単位は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−により置き換えられてもよい）
から選択され；
１つまたは複数のＮＨを含有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル基または部分基のそれぞれが、前記基がＮＲNにより置き換えられている）
からなる群から選択されるか、
またはそれらの塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、ＮＣ−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｈ3ＣＨＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯＯＣ−、Ｈ2Ｎ−、ＨＯ−；
１つまたは複数のＦで置換されていてもよく、またはＨＯ−で一置換されていてもよいＣ1-3−アルキル；
ＮＣ−で一置換されていてもよいシクロプロピル；
Ｃ1-4−アルキル、ＨＯＯＣ−、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、またはフェニルで一置換されていてもよいＨ3Ｃ−Ｏ−
（前記Ｃ1-4−アルキル基が、ＮＣ−、ＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−で一置換されていてもよく、前記オキセタニル（ｅｏｘｅｔａｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル基のそれぞれが、Ｈ3Ｃ−またはＨＯ−で一置換されていてもよい）；
シクロプロピル−Ｏ−、テトラヒドロフラニル−Ｏ−およびテトラヒドロピラニル−Ｏ−；ならびに
ピラゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジン−２−オニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリミジン−４−オニル、（前記ヘテロアリール基のそれぞれは、Ｈ3Ｃ−で一置換されていてもよく、前記ヘテロアリール基のＨ−Ｎ基のそれぞれは、Ｈ3Ｃ−Ｎまたは（Ｈ3Ｃ）2Ｃ（ＯＨ）−Ｈ2Ｃ−Ｎで置き換えられてもよい）
から選択されるヘテロアリール基
からなる群から選択されるか、
またはそれらの塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｈ2Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、およびＨ3Ｃ−Ｏ−であり；
Ｒ2は、ＨまたはＦであり；
ｍが、２であり、
ｎが、１である
化合物またはそれらの塩である、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、Ｈ3Ｃ−である化合物；またはそれらの塩である、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、ＮＣ−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｈ3ＣＨＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯＯＣ−、Ｈ2Ｎ−、ＨＯ−；
１つもしくは複数のＦで置換されていてもよく、またはＨＯ−で一置換されていてもよいＣ1-3−アルキル；
ＮＣ−で一置換されていてもよいシクロプロピル；
Ｃ1-4−アルキル、ＨＯＯＣ−、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、またはフェニルで一置換されていてもよいＨ3Ｃ−Ｏ−
（Ｈ3Ｃ−アルキル−Ｏ−に結合していてもよいＣ1-4−アルキル基は、ＮＣ−、ＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−で一置換されていてもよく、
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル基は、Ｈ3Ｃ−またはＨＯ−で一置換されていてもよい）；
シクロプロピル−Ｏ−、テトラヒドロフラニル−Ｏ−およびテトラヒドロピラニル−Ｏ−；
ピラゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジン−２−オニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリミジン−４−オニルから選択されるヘテロアリール基
（前記ヘテロアリール基のそれぞれは、Ｈ3Ｃ−で一置換されていてもよく、
前記ヘテロアリール基のＨ−Ｎ基のそれぞれは、Ｈ3Ｃ−Ｎまたは（Ｈ3Ｃ）2Ｃ（ＯＨ）−Ｈ2Ｃ−Ｎで置き換えられてもよい）
からなる群から選択され；
Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｈ2Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、およびＨ3Ｃ−Ｏ−であり；
ｍが、２であり；
Ｒ2が、ＨまたはＦであり；
ｎが、１である
化合物；またはそれらの塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｈ2Ｃ−、（Ｈ3Ｃ）2ＣＨ−、
【化２】
2018526405.tif 000095
Ｆ3Ｃ−、ＨＯＣＨ2−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯＯＣ−、Ｈ2Ｎ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、シクロプロピル−Ｏ−
【化３】
2018526405.tif 000096
（アステリスク（−*）は、結合部位／点を示す）；
からなる群から選択され；
Ｒ1が、Ｈ3Ｃ−であり；
ｍが、２であり；
Ｒ2は、Ｆであり；
ｎが、１である
化合物；またはそれらの塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉ．１、Ｉ．２、もしくはＩ．３で示される構造および立体化学を有するか、
【化４】
2018526405.tif 000097
またはそれらの塩である、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
以下の構造の１つを有するか、
【化５】
2018526405.tif 000098
2018526405.tif 000099
2018526405.tif 000100
2018526405.tif 000101
またはそれらの塩である、化合物。
【請求項１０】
請求項１から９までの１つまたは複数の項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１から９までの１つもしくは複数の項に記載の１種もしくは複数の化合物または１種もしくは複数の薬学的に許容されるそれらの塩を含み、１種もしくは複数の不活性の担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物。
【請求項１２】
それを必要とする患者において、ＧＰＲ４０の機能調節により影響され得る疾患または状態の処置のための、特に、糖尿病、より特定すると２型真性糖尿病、ならびにインスリン抵抗性、肥満、心疾患および脂質異常症を含む、該疾患に関連する状態などの代謝性疾患の予防および／または治療のための方法であって、請求項１から９までの１つもしくは複数の項に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項１３】
医薬としての使用のための、請求項１から９までの１つもしくは複数の項に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項１４】
ＧＰＲ４０の機能調節により影響され得る疾患または状態の処置における使用のための、特に、糖尿病、より特定すると２型真性糖尿病、ならびにインスリン抵抗性、肥満、心疾患および脂質異常症を含む、該疾患に関連する状態などの代謝性疾患の予防および／または治療における使用のための、請求項１から９までの１つもしくは複数の項に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項１５】
請求項１から９までの１つもしくは複数の項に記載の１種もしくは複数の化合物または１種もしくは複数の薬学的に許容されるそれらの塩および１種もしくは複数の付加的治療剤を含み、１種もしくは複数の不活性の担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物。
【請求項１６】
付加的治療剤が、抗糖尿病薬、過体重および／または肥満の処置用の薬剤ならびに高血圧症、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症の処置用の薬剤からなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｇタンパク質共役型受容体４０（ＧＰＲ４０、遊離脂肪酸受容体ＦＦＡＲ１としても知られる）のアゴニストである新規な［｛［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸、それらの調製方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにＧＰＲ４０の機能調節により影響され得る疾患の予防および／または処置のためのそれらの医療的使用に関する。特に、本発明の医薬組成物は、糖尿病、より特定すると２型真性糖尿病、ならびにインスリン抵抗性、肥満、心疾患および脂質異常症を含む、該疾患に関連する状態などの代謝性疾患の予防および／または治療に好適である。
【背景技術】
【０００２】
代謝性疾患は、代謝過程異常により起きる疾患であり、遺伝的酵素異常に起因する先天性であるか、または内分泌器官の疾患または肝臓もしくは膵臓などの代謝的に重要な器官の機能不全に起因する後天性のいずれかであり得る。
【０００３】
真性糖尿病は、複数の原因要素に由来する疾患の状態または過程であり、結果として生じる器官への損傷および代謝過程の機能障害に関連する慢性の高血糖症として定義される。糖尿病は、その病因に応じて、絶対的（インスリン分泌の欠如もしくは減少）かまたはインスリンの相対的欠如に起因するいずれかであるいくつかの形態の糖尿病に区分される。Ｉ型真性糖尿病（ＩＤＤＭ、インスリン依存の真性糖尿病）は、一般に２０歳未満の青年に起きる。Ｉ型真性糖尿病は、自己免疫性の病因であり、それに続く、インスリン合成の役割を担うランゲルハンス島のベータ細胞破壊を伴う膵島炎に至ると推定される。加えて、成人における潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ；Diabetes Care.8:1460-1467,2001）では、ベータ細胞が自己免疫攻撃に起因して破壊される。残存する膵島細胞により産生されるインスリン量は低すぎて、血中グルコースレベルの上昇（高血糖症）をもたらす。ＩＩ型真性糖尿病は、一般により高齢者に起きる。ＩＩ型真性糖尿病は、中でも、肝臓および骨格筋におけるインスリン耐性、またランゲルハンス島の欠損にも関連する。高血中グルコースレベル（および高血中脂質レベルもまた）は、順に、ベータ細胞機能の障害およびベータ細胞アポトーシスの増加に至る。
【０００４】
持続性または制御不十分の高血糖症は、広範囲の病態に関連する。糖尿病は、現在の一般的な抗糖尿病薬が、高血糖レベルおよび低血糖レベルの発生を完全に予防するのに十分なほど血糖レベルを制御することはないため、非常に能力を失わせる疾患である。範囲外の血糖レベルは毒性があり、例えば網膜症、腎臓病、神経障害および末梢血管疾患などの長期の合併症を起こす。糖尿病を有する人に実質的に危険性がある肥満、高血圧症、脳卒中、心疾患および高脂質血症などの多くの関連状態も存在する。
【０００５】
肥満は、心疾患、高血圧症、糖尿病、高脂質血症などのその後に続く疾患の危険性の増大および死亡率の増加に関連する。糖尿病（インスリン抵抗性）および肥満は、「メタボリックシンドローム」の一部であり、これは数々の疾患（シンドロームＸ、インスリン抵抗性症候群、または死の四重奏とも言われる）をつなげるものとして定義される。これらは、同一の患者に起こることが多く、ＩＩ型糖尿病および心疾患の発症の主要な危険因子である。ＩＩ型糖尿病、心疾患、および他のメタボリックシンドロームの発生を処置するために、脂質レベルおよびグルコースレベルの制御が必要とされることが示唆されている（例えば、Diabetes 48:1836-1841,1999;JAMA 288:2209-2716,2002を参照されたい）。
遊離脂肪酸受容体ＧＰＲ４０（ＦＦＡＲ、ＦＦＡＲ１、またはＦＦＡ１のいずれかとしても表される）は、細胞表面受容体およびＧタンパク質共役型受容体の遺伝子スーパーファミリーの一員であり、対応するタンパク質における推定される７つの膜貫通領域の存在予想に基づき、いわゆるオーファン受容体、すなわち、公知のリガンドを伴わない受容体として最初に同定された（Sawzdargo et al.(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.239:543-547）。ＧＰＲ４０は、いくつかの特定の細胞型：膵臓のβ細胞およびインスリン分泌細胞株において、同様に腸管内分泌細胞、味覚細胞において高発現であることが見出されており、免疫細胞、脾細胞において、ならびにヒトおよびサルの脳において発現することが報告されている。
【０００６】
一方、様々な鎖長の脂肪酸が、ＧＰＲ４０に対する内因性リガンドに相当すると考えられ、ＧＰＲ４０の活性化により、細胞内シグナル伝達Ｇタンパク質のＧｑファミリーの調節およびそれに付随するカルシウムレベルの上昇の誘発に主につながるが、ｃＡＭＰの細胞内レベルを調節するＧｓ−およびＧｉ−タンパク質の活性化もまた報告されている。ＧＰＲ４０は、特に長鎖ＦＦＡ、詳細にはオレエートにより、同様にＰＰＡＲ−ガンマアゴニストのロシグリタゾンにより活性化される。
【０００７】
ＧＰＲ４０の活性化因子として作用する脂肪酸が、インスリン分泌細胞において発現するＧＰＲ４０受容体を通して、血漿グルコース−誘発性のインスリン分泌の上昇を増強することが認識されている（Itoh et al.(2003)Nature 422:173-176;Briscoe et al.(2003)J.Biol.Chem.278:11303-11311;Kotarsky et al.(2003)Biochem.Biophys.Res.Commun.301:406-410）。最初の論争にもかかわらず、ＧＰＲ４０アゴニストの使用は、糖尿病の処置のためのインスリン放出の増加に適切であると思われる（例えば、Diabetes 2008,57,2211;J.Med.Chem.2007,50,2807を参照されたい）。典型的には、長期の糖尿病治療により、島の活性のゆっくりとした縮小に至り、その結果、長期間の処置後に、２型糖尿病患者は、その代わりに毎日のインスリン注入を用いた処置を必要とする。ＧＰＲ４０アゴニストは、島の機能を回復させるかまたは保持する可能性を有し得て、したがって、ＧＰＲ４０アゴニストは、２型糖尿病患者における島の機能の縮小および損失を遅延または予防し得るという点でも有益であり得る。
【０００８】
インクレチンＧＬＰ−１（グルカゴン様のペプチド−１）およびＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド；胃抑制ペプチドとしても知られる）は、インスリン分泌を刺激し、インビボでＤＰＰ−４により急速に不活性化されることが確証を得ている。これらのペプチジルホルモンは、小腸上皮に位置する内分泌細胞により分泌される。これらの内分泌細胞が、消化管腔におけるグルコース濃度の増加を感知すると、それらはインクレチン放出のトリガーとして作用する。インクレチンは、膵臓のベータ細胞への循環を通して運ばれ、食事の消化の結果として生じた血中グルコースの増加を予期して、より多くのインスリンをベータ細胞に分泌させる。ＣＣＫ、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＹＹ、およびおそらく他も含めて、腸管内分泌細胞からのインクレチン放出に対するＧＰＲ４０の調節的役割を示している更なる研究は、ＧＰＲ４０調節物質が、膵臓のベータ細胞からのインスリン放出の強化に、また、インスリン放出および他の放出に対する、例えばＧＬＰ−１およびおそらくはＧＩＰの相乗的効果により間接的に寄与し得て、インクレチンもまた、代謝性疾患に対するＧＰＲ４０調節の有益な寄与全般に寄与し得ることを示唆している。インクレチンの血漿レベルの上昇を通した、インスリン放出に対するＧＰＲ４０調節の間接的寄与は、ＤＰＰ−４阻害剤などのインクレチン分解に関与する酵素の阻害剤の同時投与により、更に増強され得る。
【０００９】
インスリン不均衡は、ＩＩ型真性糖尿病などの重篤な代謝性疾患状態に至る。インスリン分泌の調節におけるＧＰＲ４０の機能調節は、ＧＰＲ４０機能の調節を可能にする治療剤が、糖尿病などの障害ならびにインスリン抵抗性、肥満、心疾患および脂質異常症を含む該疾患に関連する状態の処置に有用であり得ることを示している。
【００１０】
本発明の目的
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物として以下に記載される新しい化合物、詳細にはＧタンパク質共役型受容体ＧＰＲ４０に関して活性であり、特にＧタンパク質共役型受容体ＧＰＲ４０のアゴニストである、新しい［｛［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸を提供することである。
【００１１】
本発明の更なる目的は、新しい化合物、詳細にはＧタンパク質共役型受容体ＧＰＲ４０に対するインビトロおよび／またはインビボの活性化効果を有し、且つ医薬としてそれらを使用するのに好適な薬理学的および薬物動態的特性を持つ、新しい［｛［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸を提供することである。
本発明の更なる目的は、効果的なＧＰＲ４０アゴニスト、詳細には代謝異常、例えば糖尿病、脂質異常症および／または肥満の処置に関して効果的なＧＰＲ４０アゴニストを提供することである。
本発明の更なる目的は、患者におけるＧタンパク質共役型受容体ＧＰＲ４０の活性化により仲介される、疾患または状態を処置するための方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、本発明に基づく少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の更なる目的は、本発明に基づく少なくとも１種の化合物と、１種または複数の付加的治療剤との組み合わせを提供することである。
本発明の更なる目的は、以上および以下の記載により且つ例により、当業者にとって明白となる。
【００１２】
ＧＰＲ４０調節物質は、例えば、ＷＯ２００４０４１２６６（ＥＰ１５５９４２２）、ＷＯ２００７０３３００２、ＷＯ２００９１５７４１８およびＷＯ２０１４０１９１８６に開示されている化合物が当技術分野で公知である。本発明の［｛［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸は、強化された効力、低い血漿タンパク結合、高い代謝的安定性および／または化学的安定性、高い選択性および認容性、強化された溶解度、ならびに安定な塩を形成する可能性などのいくつかの利点を提供し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
第１の態様では、本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2018526405.tif 000003
I
［式中、
Ｒは、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、ＨＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯＯＣ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｏ2Ｎ−、ＨＲNＮ−、Ｃ1-4−アルキル−ＲNＮ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、ＨＯＯＣ−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリール、
（アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれは、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、且つＣｌ、Ｃ1-3−アルキル、ＮＣ−、（ＲN）2Ｎ−、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
フェニルおよびヘテロアリール基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、ＨＦ2Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、（ＲN）2Ｎ−、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリル基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれは、
１個のＣＨ2基が、−ＮＲN−または−Ｏ−により置き換えられているシクロブチル基、
１個のＣＨ2基が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−により、且つ／または１個のＣＨ基がＮにより置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基；
１個のＣＨ2基が、−ＮＲN−もしくは−Ｏ−により置き換えられており、第２のＣＨ2基が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−により置き換えられており、且つ／または１個のＣＨ基がＮにより置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基；および、
２個のＣＨ2が−ＮＲN−により、または１個のＣＨ2基が−ＮＲN−により置き換えられており、且つもう１つは−Ｏ−により、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−により、且つ／または１個のＣＨ基がＮにより置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基；
から選択され、
ヘテロアリール基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれは、
＝Ｎ−、−ＮＲN−、−Ｏ−、および−Ｓ−から互いに独立して選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有するテトラゾリル環および５員環または６員環の芳香族複素環、
（−ＨＣ＝Ｎ−単位を含有する芳香族複素基では、この基は−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−により置き換えられてもよい）
から選択され、
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリール環およびヘテロシクリル環では、これらのそれぞれはＮＲNにより置き換えられている）
からなるＲ−Ｇ１群から選択され；
Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−
（任意のアルキル基およびシクロアルキル基またはＲ1を形成する基内の部分基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、ｍが２、３または４である場合は、複数のＲ1は同一でも異なってもよい）
からなるＲ1−Ｇ１群から選択され；
ｍは、１、２、３、および４から選択される整数であり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル、ＮＣ−、およびＣ1-4−アルキルオキシ
（任意のアルキル基またはＲ2を形成する基内の部分基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、ｎが２または３である場合は、複数のＲ2は同一でも異なってもよい）
からなるＲ2−Ｇ１群から選択され；
ｎは、１、２、および３から選択される整数であり；
ＲNは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−（Ｈ2Ｃ）−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−
（アルキル基またはＲNを形成する基内の部分基のそれぞれは、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい）
からなるＲN−Ｇ１群から互いに独立して選択され；
上述の任意の定義において、且つ特に明記されない限り、任意のアルキル基または部分基は、直鎖または分岐であってもよい]、
それらのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物および塩、特に無機もしくは有機の酸もしくは塩基との、生理学的に許容されるそれらの塩、またはそれらの組み合わせに関する。
定義内で使用されるエクステンション（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）−Ｇｎは、それぞれの置換基の部類ｎを定義することを意味する。例えば、Ｒ1−Ｇ１は、置換基Ｒ1の部類１を定義する。
【００１４】
「１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい」という表現は、それぞれの基または従属部分の炭素原子に結び付いた、０個または１個から連続的に全部までのＨ原子がＦ原子により置き換えられてもよく、好ましくは１〜５個のＨ原子、またはより好ましくは１〜３個のＨ原子がＦ原子により置き換えられてもよいことを意味する。
更なる態様では、本発明は、本発明に基づく一般式Ｉの１種もしくは複数の化合物または１種もしくは複数の薬学的に許容されるそれらの塩を含み、１種もしくは複数の不活性の担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
【００１５】
更なる態様では、本発明は、それを必要とする患者においてＧタンパク質共役型受容体ＧＰＲ４０の活性化により仲介され、疾患または状態を処置するための方法であって、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を患者に投与することを特徴とする方法に関する。
【００１６】
本発明の別の態様に基づいて、それを必要とする患者において、糖尿病、脂質異常症および／または肥満などの代謝性の疾患または障害を処置するための方法であって、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の治療上有効量を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様に基づいて、以上および以下に記載される治療法用の医薬製造のための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
本発明の別の態様に基づいて、以上および以下に記載される治療法に使用される、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００１７】
更なる態様では、本発明は、患者においてＧタンパク質共役型受容体ＧＰＲ４０の活性化により仲介される疾患または状態を処置するための方法であって、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の治療上有効量を、１種または複数の付加的治療剤の治療上有効量と組み合わせて、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
更なる態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役型受容体ＧＰＲ４０の活性化により仲介される、疾患または状態の処置のための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の、１種または複数の付加的治療剤と組み合わせた使用に関する。
更なる態様では、本発明は、一般式Ｉに基づく化合物または薬学的に許容されるそれらの塩および１種または複数の付加的治療剤を含み、１種または複数の不活性の担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、以上および以下に記載される規定および実施例部分から当業者にとって明白となる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
特に明記されない限り、基、残基、および置換基、詳細にはＲ、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、およびｎは、上述および以下のように定義される。残基、置換基、または基が１つの化合物に数回現れる場合は、それらは同一または異なる意味を有してもよい。本発明に基づく化合物の個々の基および置換基のいくつかの好ましい意味は、以下に与えられる。任意の且つそれぞれのこれらの定義は、互いに組み合わせられてもよい。
Ｒ：
Ｒ−Ｇ１：
Ｒ基は、以上に定義されたＲ−Ｇ１群から選択されることが好ましい。
【００１９】
Ｒ−Ｇ２：
別の実施形態では、Ｒ基は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、ＨＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯＯＣ−、ＨＲNＮ−、Ｃ1-4−アルキル−ＲNＮ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、ＨＯＯＣ−Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール、
（アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれは、１つもしくは複数のＦ原子で置換されていてもよく、且つＣｌ、Ｈ3Ｃ−、ＮＣ−、ＲNＨＮ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；
ヘテロアリール基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、（ＲN）2Ｎ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリル基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれは、
１個のＣＨ2基が、−ＮＲN−または−Ｏ−により置き換えられているシクロブチル基、
１個のＣＨ2基が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−により、且つ／または１個のＣＨ基がＮにより置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基；
１個のＣＨ2基が、−ＮＲN−もしくは−Ｏ−により置き換えられており、第２のＣＨ2が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−により置き換えられており、且つ／または１個のＣＨ基がＮにより置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基；
から選択され、
ヘテロアリール基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれは、
＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立して選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有するテトラゾリル環、５員環の芳香族複素環、ならびに１個または２個の＝Ｎ−原子を含有する６員環の芳香族複素環、
（−ＨＣ＝Ｎ−単位は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−により置き換えられてもよい）
から選択され；
１つまたは複数のＮＨを含有する上述のヘテロアリールおよびヘテロシクリル基または部分基のそれぞれでは、前記基はＮＲNにより置き換えられている）
からなるＲ−Ｇ２群から選択される。
【００２０】
Ｒ−Ｇ３：
別の実施形態では、Ｒ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯＯＣ−、Ｈ2Ｎ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ＨＯ−、Ｃ1-5−アルキル−Ｏ−、ＨＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−、ヘテロシクリル−ＣＨ2−Ｏ−、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール、
（アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれは、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、且つＣｌ、Ｈ3Ｃ−、ＮＣ−、ＲNＨＮ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される１個の基で置換されていてもよく；
ヘテロアリール基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、（ＲN）2Ｎ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリルまたはＲを形成する基内の部分基のそれぞれは、
１個のＣＨ2基が、−ＮＲN−または−Ｏ−により置き換えられているシクロブチル基、
１個のＣＨ2基が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−により、且つ／または１個のＣＨ基がＮにより置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基；
から選択され、
ヘテロアリール基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれは、＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立して選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有するテトラゾリル環、５員環の芳香族複素環、ならびに１個または２個の＝Ｎ−原子を含有する６員環の芳香族複素環、
（−ＨＣ＝Ｎ−単位は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−により置き換えられてもよい）
から選択され；
１つまたは複数のＮＨを含有する、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基またはＲ−Ｇ３で述べた部分基のそれぞれでは、前記基はＮＲNにより置き換えられている）
からなるＲ−Ｇ３群から選択される。
【００２１】
Ｒ−Ｇ４：
別の実施形態に基づいて、Ｒ基は、
Ｆ、Ｃｌ、ＮＣ−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｈ3ＣＨＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯＯＣ−、Ｈ2Ｎ−、ＨＯ−；
１つまたは複数のＦで置換されていてもよく、またはＨＯ−で一置換されていてもよいＣ1-3−アルキル；
ＮＣ−で一置換されていてもよいシクロプロピル；
Ｃ1-4−アルキル、ＨＯＯＣ−、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、またはフェニルで一置換されていてもよいＨ3Ｃ−Ｏ−、
（Ｈ3Ｃ−Ｏ−に結合していてもよいＣ1-4−アルキル基は、ＮＣ−、ＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−で一置換されていてもよく、
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル基は、Ｈ3Ｃ−またはＨＯ−で一置換されていてもよい）
シクロプロピル−Ｏ−、テトラヒドロフラニル−Ｏ−およびテトラヒドロピラニル−Ｏ−；ならびに
ピラゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジン−２−オニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリミジン−４−オニルから選択されるヘテロアリール基、
（前記ヘテロアリール基のそれぞれは、Ｈ3Ｃ−で一置換されていてもよく、
前記ヘテロアリール基のＨ−Ｎ基のそれぞれは、Ｈ3Ｃ−Ｎまたは（Ｈ3Ｃ）2Ｃ（ＯＨ）−Ｈ2Ｃ−Ｎで置き換えられてもよい）
からなるＲ−Ｇ４群から選択される。
【００２２】
Ｒ−Ｇ５：
別の実施形態では、Ｒ基は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｈ2Ｃ−、（Ｈ3Ｃ）2ＣＨ−、
【００２３】
【化２】
2018526405.tif 000004
、Ｆ3Ｃ−、ＨＯＣＨ2−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯＯＣ−、Ｈ2Ｎ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、シクロプロピル−Ｏ−、
【化３】
2018526405.tif 000005
（アステリスク、−＊は、結合部位を示す）
からなるＲ−Ｇ５群から選択される。
【００２４】
Ｒ−Ｇ６：
別の実施形態では、Ｒ基は、
【化４】
2018526405.tif 000006
からなるＲ−Ｇ６群から選択される。
【００２５】
Ｒ−Ｇ７：
別の実施形態では、Ｒ基は、
【化５】
2018526405.tif 000007
からなるＲ−Ｇ７群から選択される。
【００２６】
Ｒ1：
Ｒ1−Ｇ１：
Ｒ1基は、以上に定義されたＲ1−Ｇ１群から選択されることが好ましい。
【００２７】
Ｒ1−Ｇ２：
一実施形態に基づいて、Ｒ1基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、ＮＣ−、ＨＯ−、およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−、
（アルキル基またはＲ1−Ｇ２で述べた基内の部分基のそれぞれは、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい）
からなるＲ1−Ｇ２群から選択される。
Ｒ1−Ｇ３：
一実施形態に基づいて、Ｒ1基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｈ2Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、およびＨ3ＣＯ−からなるＲ1−Ｇ３群から選択される。
Ｒ1−Ｇ４：
一実施形態に基づいて、Ｒ1基は、Ｈ3Ｃ−からなるＲ1−Ｇ４群から選択される。
Ｒ2：
Ｒ2−Ｇ１：
Ｒ2基は、以上に定義されたＲ2−Ｇ１群から選択されることが好ましい。
【００２８】
Ｒ2−Ｇ２：
別の実施形態では、Ｒ2基は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、およびＨ3ＣＯ−
からなるＲ2−Ｇ２群から選択される。
Ｒ2−Ｇ３：
別の実施形態では、Ｒ2基は、ＨおよびＦからなるＲ2−Ｇ３群から選択される。
Ｒ2−Ｇ４：
別の実施形態では、Ｒ2基は、ＨからなるＲ2−Ｇ４群から選択される。
Ｒ2−Ｇ５：
別の実施形態では、Ｒ2基は、ＦからなるＲ2−Ｇ５群から選択される。
【００２９】
ＲN：
ＲN−Ｇ１：
ＲN基は、以上に定義されたＲN−Ｇ１群から選択されることが好ましい。
ＲN−Ｇ２：
別の実施形態では、ＲN基は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−Ｈ2Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなるＲN−Ｇ２群から選択される。
ＲN−Ｇ３：
別の実施形態では、ＲN基は、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−Ｃ3−アルキル−Ｈ2Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−からなるＲN−Ｇ３群から選択される。
ｍ：
ｍは、１、２、３、および４から選択される整数である。
ｍは、１および２から選択される整数であることが好ましい。
ｍは、２であることがより好ましい。
【００３０】
ｎ：
ｎは、１、２、および３から選択される整数である。
ｎは、１および２から選択される整数であることが好ましい。
ｎは、１であることがより好ましい。
式Ｉの化合物の以下の好ましい実施形態を、一般的な式Ｉ．１、Ｉ．２、およびＩ．３を使用して記載し、任意の互変異性体、溶媒和物、水和物およびそれらの塩、詳細には薬学的に許容されるそれらの塩を包含する。
【００３１】
【化６】
2018526405.tif 000008
【００３２】
本発明に基づく好ましい下位実施形態の例（Ｅ）を、以下の表１に明示し、各実施形態の各置換基群を以上に明示した定義に基づいて定義し、式Ｉ、Ｉ．１、Ｉ．２、およびＩ．３の全ての他の置換基を以上に明示した定義に基づいて定義する。例えば、Ｒ−の下の列およびＥ１の行中の記載事項−Ｇ１は、実施形態Ｅ１では置換基ＲがＲ−Ｇ１と指定された定義から選択されることを意味する。一般式に組み込まれた他の変化要素に対して、同一のことが類似して適用される。
【００３３】
【表１】
2018526405.tif 000009
【００３４】
別の実施形態は、これらの式Ｉの化合物であって、
Ｒが、
Ｆ、Ｃｌ、ＮＣ−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｈ3ＣＨＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯＯＣ−、Ｈ2Ｎ−、ＨＯ−；
１つまたは複数のＦで置換されていてもよく、またはＨＯ−で一置換されていてもよいＣ1-3−アルキル；
ＮＣ−で一置換されていてもよいシクロプロピル；
Ｃ1-4−アルキル、ＨＯＯＣ−、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、またはフェニルで一置換されていてもよいＨ3Ｃ−Ｏ−、
（Ｈ3Ｃ−アルキル−Ｏ−に結合していてもよいＣ1-4−アルキル基は、ＮＣ−、ＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−で一置換されていてもよく、
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル基は、Ｈ3Ｃ−またはＨＯ−で一置換されていてもよい）
シクロプロピル−Ｏ−、テトラヒドロフラニル−Ｏ−およびテトラヒドロピラニル−Ｏ−；
ピラゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジン−２−オニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリミジン−４−オニルから選択されるヘテロアリール基、
（前記ヘテロアリール基のそれぞれは、Ｈ3Ｃ−で一置換されていてもよく、
前記ヘテロアリール基のＨ−Ｎ基のそれぞれは、Ｈ3Ｃ−Ｎまたは（Ｈ3Ｃ）2Ｃ（ＯＨ）−Ｈ2Ｃ−Ｎで置き換えられてもよい）
からなるＲ−Ｇ４群から選択され；
Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｈ2Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、およびＨ3Ｃ−Ｏ−からなるＲ1−Ｇ３群から選択され；
ｍが、２であり；
Ｒ2が、ＨおよびＦからなるＲ2−Ｇ３群から選択され；
ｎが、１である、
化合物に関する。
【００３５】
別の実施形態は、これらの式Ｉの化合物であって、
Ｒが、
Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｈ2Ｃ−、（Ｈ3Ｃ）2ＣＨ−、
【００３６】
【化７】
2018526405.tif 000010
、Ｆ3Ｃ−、ＨＯＣＨ2−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯＯＣ−、Ｈ2Ｎ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、シクロプロピル−Ｏ−
【化８】
2018526405.tif 000011
（アステリスク（−＊）は、結合部位／点を示す）
からなるＲ−Ｇ５群から選択され；
Ｒ1が、Ｈ3Ｃ−からなるＲ1−Ｇ４群から選択され；
ｍが２であり；
Ｒ2が、ＦからなるＲ2−Ｇ５群から選択され；
ｎが、１である、
化合物に関する。
【００３７】
別の実施形態は、これらの式Ｉの化合物であって、
Ｒが、
【化９】
2018526405.tif 000012
であり；
Ｒ1が、Ｈ3Ｃ−であり；
ｍが、２であり；
Ｒ2が、ＨまたはＦであり；
ｎが、１である
化合物に関する。
【００３８】
更に別の実施形態は、これらの式Ｉの化合物であって、
Ｒが、
【００３９】
【化１０】
2018526405.tif 000013
であり；
Ｒ1が、Ｈ3Ｃ−であり；
ｍが、２であり；
Ｒ2は、ＨまたはＦであり；
ｎが、１である、
化合物に関する。
特に好ましい化合物は、それらの互変異性体および立体異性体、それらの塩、またはそれらの任意の溶媒和物または水和物も含めて、以下の実験の項に記載されている。
【００４０】
本発明に基づく化合物およびそれらの中間体は、当業者に公知であり且つ有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して、例えば「Comprehensive Organic Transformations,2nd edition」,Richard C.Larock,Wiley-VCH,009.、および「March’s Advanced Organic Chemistry,7th edition」,Michael B.Smith,John Wiley & Sons,2013に記載されている方法を使用して得ることができる。化合物は、以下により完全に説明され、詳細には実験の項に記載される調製方法に類似して得られることが好ましい。場合によっては、反応スキームを実行する際に採用される順序は変更され得る。当業者に公知であるが本明細書に詳述されないこれらの反応の変化型もまた、使用され得る。本発明に基づく化合物の一般的な調製プロセスは、以下のスキームを研究中の当業者には明白となるであろう。出発物質は、市販のものであるか、または文献もしくは本明細書に記載される方法により調製され得るか、または類似のもしくは同様の手法において調製され得る。反応を実行する前に、化合物中の任意の対応する官能基を従来の保護基を使用して保護し得る。これらの保護基は、当業者によく知られている方法および文献、例えば、「Protecting Groups,3rd Edition」,Philip J.Kocienski,Theime,2005または「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition」,Peter G.M.Wuts,Theadora W.Greene,John Wiley and Sons,2007に記載されている方法を使用して、反応順序内の好適な段階で再び開裂され得る。
【００４１】
本発明の化合物Ｉには、スキーム１に描かれるように保護されるかまたはマスクされた形態においてカルボン酸官能基を持つ前駆体ＩＩから到達することが好ましく；Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｎは、以上および以下に定義した意味を有する。カルボン酸に適した前駆体基は、例えば、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、シアノ、オレフィン、オキサゾール、またはチアゾールであり得る。全てのこれらの基は、有機化学文献に記載され且つ当業者に公知の異なる手法によりカルボン酸官能基に変換された。好ましい前駆体基は、Ｃ1-4−アルキルまたはカルボン酸ベンジルであり、そのそれぞれは、フッ素、メチル、および／またはメトキシにより付加的に一置換されるかまたは多置換され得る。これらのエステル基は、塩酸もしくは硫酸などの酸で、または水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物で加水分解され、カルボン酸官能基を生じて得て；加水分解は、水およびテトラヒドロフランなどの水性溶媒、１，４−ジオキサン、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールなど、またはジメチルスルホキシド中で、０〜１２０℃で実行されることが好ましい。ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸のような酸性条件下で、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、イソプロパノール、または酢酸エチルなどの溶媒中で開裂されることが好ましい。ベンジルエステルは、遷移金属、好ましくは炭素上のパラジウムの存在下で、水素を使用して有利に開裂される。芳香環上にメトキシなどの電子供与基を持つベンジルエステルはまた、酸化条件下で除去され得て；セル酸アンモニウムニトレート（ＣＡＮ）または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノキノン（ＤＤＱ）は、この手法に一般的に使用される２つの試薬である。
【００４２】
スキーム１：本発明の化合物に到達するためのカルボン酸官能基の遊離
【００４３】
【化１１】
2018526405.tif 000014
【００４４】
化合物ＩＩは、同様に、アミノインダンＩＩＩおよびカルボン酸前駆体基および脱離基で修飾されたアザ−ジヒドロベンゾフランＩＶから得ることができ（スキーム２）；スキーム２のＲ、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｍは、以上および以下に定義した意味を有する。ＩＶ中の脱離基ＬＧは、ピリジン環上の求核的置換反応を介してＩＩＩのＮＨ基で置き換えられ；適したＬＧは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩであり得る。反応は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、炭酸塩、例えばＬｉ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、およびＣｓ2ＣＯ3など、水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、およびＫＯＨなど、アルコレート、例えばＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、およびＫＯｔＢｕなど、ならびに酸化物、例えばＣａＯおよびＡｇ2Ｏなどの塩基の存在下で、通例、実行される。銀塩、例えばＡｇＮＯ3、ＡｇＯＳＯ2ＣＦ3、およびＡｇ2ＣＯなどの添加剤は、反応を進めるのに有益であり得る。好ましい溶媒は、２０〜２２０℃の温度で、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール、例えばエタノールもしくはイソプロパノールなど、水、またはこれらの混合物である。アミノインダンＩＩＩとピリジンＩＶとのカップリングは、遷移金属触媒により仲介されることが好ましい。この手順に適したアザ−ジヒドロベンゾフランＩＶは、ＬＧとしてＣｌ、Ｂｒ、またはＩを持ち、触媒は、Ｃｕ、Ｎｉ、およびＰｄ、好ましくはＰｄに由来し得る。触媒またはそれらの前駆体は、ホスフィン、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシル−ホスフィン、２−置換されていてもよいビフェニル−ジシクロヘキシル−ホスフィン、２−置換されていてもよいビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、もしくはトリフリルホスフィンなど、ホスフィット、１，３−二置換イミダゾールカルベン、１，３−二置換イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリル、またはニトリルなどの配位子を有する遷移金属錯体、炭素上のパラジウムもしくはパラジウムのナノ粒子などの遷移金属の元素形態、または別に加えられた配位子と組み合わせられ得る、フッ化物、塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフル酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などの遷移金属塩であり得る。反応は、アルコレート、例えばＬｉＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、およびＫＯｔＢｕなど、リチウムヘキサメチルジシラジド、Ｋ3ＰＯ4、Ｃｓ2ＣＯ3などの炭酸塩、またはナトリウム２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−フェノレートなどのフェノレートなどの塩基の存在下で、一般的に実行される。カップリング反応は、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ｔＢｕＯＨなどのアルコール、水、またはこれらの混合物中で、２０〜１８０℃の範囲の温度で実行されることが好ましい。クロロ−ピリ��ンＩＶ（ＬＧ＝Ｃｌ）を利用するために特に適した反応条件として、触媒前駆体としてクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）および塩基としてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１，４−ジオキサンまたはトルエン中で、６０〜１１０℃における条件が挙げられる。化合物ＩＶのアルキル−またはベンジルエステルの誘導体が利用される場合は、最初に形成された生成物ＩＩは、インサイチュで加水分解されカルボン酸Ｉになり得る。
【００４５】
スキーム２：前駆体ＩＩの調製
【００４６】
【化１２】
2018526405.tif 000015
【００４７】
中間体ＩＩＩは、同様に、インダノンＶＩから調製され得るインダノールＶから簡便に得られる（スキーム３）；スキーム３のＲ、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｍは、以上および以下に定義された意味を有する。
化合物ＶＩ中のケト基の還元は、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、または水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて達成され得る、有機合成における標準的な転換である。水素化ホウ素ナトリウムは水溶液またはアルコール溶液中で０〜６０℃で利用される一方、挙げられた他の還元剤は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、およびトルエンなどの不活性溶媒中で、−８０〜６０℃で使用されることが好ましい。ケト基の還元はまた、アルコールをエナンチオマーが豊富なまたは純粋な形態で提供する、立体選択的な様式で実行され得る。適したキラル還元剤は、エナンチオマー的に純粋な［１，３，２］オキサザボロールと組み合わせたボラン（コーリー−バクシ−シバタ反応もしくはコーリー−イツノ（Ｉｔｓｕｎｏ）反応）またはエナンチオマー的に純粋な遷移金属触媒の存在下におけるギ酸、ホルメート、水素、もしくはシランである。前者の手法のための典型的な反応条件は、例えばジクロロメタン、トルエン、メタノール、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物中で、０〜６０℃における、ボラン（例えば、硫化ジメチルとの錯体）および（Ｒ）−または（Ｓ）−３，３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールを含む。ルテニウム錯体、例えばクロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）−アミド｝−（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）などのキラル遷移金属触媒を使用すると、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、例えばギ酸を使用して、ジクロロメタン中で、−２０〜６０℃において、高エナンチオマー過剰を有するヒドロキシ化合物を得ることができる。化合物Ｖ中のＯＨ基をＮＨ2で置き換える前に、保護された、例えばフタルイミドとして、またはマスクされた、例えばアジドとして、アミノ誘導体を介した２−工程の手順を行ってもよい。フタルイミドは、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応の条件を利用して導入され得る。転換は、フタルイミド、ホスフィン、およびアゾジカルボン酸エステルまたはアミドを用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、またはこれらの混合物中で、−３０〜１００℃において通常は実行される。一般的に使用されるホスフィンは、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ−（４−クロロベンジル）、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ビス−（ジメチルアミド）、アゾジカルボン酸ジピペリジド、またはアゾジカルボン酸ジモルホリドと通常は組み合わせられる、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンである。アミノ基は、エタノール中でヒドラジン、ｎ−ブタノール中でエチレン−１，２−ジアミン、またはｎ−ブタノール中で１−ブチルアミンを使用して、フタルイミドから遊離され得る。
アジド基は、アジ化水素酸またはアジ化ホスホリル、および上述のミツノブ反応の条件またはそれらの変化型を利用して、ヒドロキシ前駆体Ｖから導入され得る。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセンなどの塩基と組み合わせたアジ化ホスホリルはまた、テトラヒドロフランまたはトルエン中で、−１０〜６０℃において、転換を達成し得る。アジドは、例えば水素を使用して、炭素上のパラジウムなどの遷移金属の存在下でアミノ官能基に転換される。
両方の手順により、異性体的に純粋な前駆体Ｖから出発した時、エナンチオマー的に純粋な形態のアミノインダンＩＩＩを得ることができる。
【００４８】
スキーム３：中間体ＩＩＩの調製
【００４９】
【化１３】
2018526405.tif 000016
【００５０】
タイプＩＶの化合物を、スキーム４に基づいて合成することができる。第１の工程は、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3またはＣｓ2ＣＯ3などの塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物のような溶媒中で、０〜８０℃における、臭化物ＶＩＩＩを用いたヒドロキシピリジンＶＩＩのアルキル化である。続いて、化合物ＩＸを、インサイチュで生み出された炭素アニオンまたはラジカルの二重結合への付加、ならびにそれに続くプロトンによる環状アニオンの、および水素化物源による環状ラジカルのトラップを介して、化合物ＩＶに転換することができる（工程２）。ｎＢｕＬｉ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ*ＬｉＣｌ、Ｍｇ、Ｍｇ*ＬｉＣｌ、Ｚｎ、およびＺｎ*ＬｉＣｌは、十分な求核性で二重結合に付加し、Ｃ−ＩまたはＣ−Ｂｒ結合をＣ−Ｍ結合（Ｍ＝Ｌｉ、ＭｇＩ、ＺｎＩなど）に変換するのに好ましい試薬である。リチウムおよびマグネシウム試薬を用いた反応は、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、またはこれらの混合物中で、−１００〜６０℃において、ＣｕＢｒｘＳＭｅ2、ＣｕＩまたはＣｕＣＮｘ２ＬｉＣｌなどの銅−触媒の存在下でもよく、実行されることが好ましい。Ｚｎは、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノン、またはこれらの混合物中で、０〜１００℃において使用されることが好ましい。ラジカル経路に利用されることが多い反応条件は、例えばアゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤の存在下で、トルエンまたはベンゼン中で、６０〜１２０℃における、例えば水素化トリブチルスズまたはトリス−（トリメチルシリル）−シランである（例えばJ.Org.Chem.1987,52,4072-8を参照されたい）。したがって、化合物ＩＶは、典型的にはラセミ体で得られる（ｒａｃ−ＩＶ）。次に、キラル相に関するカラムクロマトグラフィーにより、エナンチオマーが豊富なまたはエナンチオマーの純粋な形態の化合物ＩＶを得る。
【００５１】
スキーム４：中間体ＩＶの調製
【化１４】
2018526405.tif 000017
【００５２】
示された合成経路は、保護基の使用に依存し得る。例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはイミノなどの存在する潜在的反応性基は、反応後に再び開裂する従来の保護基により、反応中に保護され得る。それぞれの官能性およびそれらの除去に関して好適な保護基は、当業者に周知であり、有機合成の文献、例えば、「Protecting Groups,3rd Edition」,Philip J.Kocienski,Theime,2005または「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,4th Edition」,Peter G.M.Wuts,Theadora W.Greene,John Wiley and Sons,2007に記載されている。
一般式Ｉの化合物は、以下に述べるそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分割され得る。したがって、例えば、シス／トランス混合物は、そのシスおよびトランスの異性体に分割され得て、ラセミ化合物は、そのエナンチオマーに分離され得る。
【００５３】
シス／トランス混合物は、例えば、クロマトグラフィーにより、そのシスおよびトランスの異性体に分割され得る。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物は、本来知られている方法により、その鏡像異性体に分離され得て、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、異なる物理的−化学的特性を活用することにより、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別再結晶のように、本来知られている方法を使用して、そのジアステレオマーに分割され得る；それ以後得られた化合物がラセミ体である場合は、それらは以下に述べるエナンチオマーに分割され得る。
【００５４】
ラセミ体は、キラル相に関するカラムクロマトグラフィーにより、または光学活性溶媒からの結晶化により、またはエステルまたはアミドなどの塩または誘導体を形成する光学活性物質とラセミ化合物との反応により、分割されることが好ましい。塩は、塩基性化合物に関してエナンチオマー的に純粋な酸を用いて、且つ酸性化合物に関してエナンチオマー的に純粋な塩基を用いて形成され得る。ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体、またはアルコールなどを用いて形成される。このようにして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、異なる物理的−化学的特性、例えば溶解度における差異を活用することにより、達成され得て；遊離鏡像異性体は、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から、好適な薬剤の作用により放出され得る。このような目的に一般的に使用される光学活性の酸、同様に補助残基として適用できる光学活性のアルコールは、当業者に公知である。
【００５５】
上述のように、式Ｉの化合物は、塩、詳細には医薬的使用のために薬学的に許容される塩に変換され得る。本明細書で使用する時、「薬学的に許容される塩」とは、開示された化合物の誘導体を表し、親化合物がそれらの酸または塩基の塩を作製することにより改質される。
本発明に基づく化合物はまた、以下に続く実施例に記載される方法を使用して有利に得ることができ、この目的のために、これらは文献から当業者に公知の方法と組み合わせてもよい。
用語および定義
本明細書に特に定義されていない用語は、本開示および文脈を考慮して、当業者によりそれらの用語に与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書で使用されるように、それに反して明記されない限り、以下の用語は、示された意味を有し、以下の慣習に従う。
用語「本発明に基づく化合物」「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」などは、本発明に基づく式（Ｉ）の化合物を表し、それらの互変異性体、立体異性体およびそれらの混合物ならびにそれらの塩、詳細には薬学的に許容されるそれらの塩、ならびにそのような互変異性体、立体異性体およびそれらの塩の溶媒和物および水和物を含む、そのような化合物の溶媒和物および水和物を含む。
【００５６】
用語「処置」および「処置すること」は、予防に寄与する、すなわち予防的な、または治療的、すなわち治癒上のおよび／または緩和的な処置の両方を包含する。したがって、用語「処置」および「処置すること」は、前記状態、詳細には顕在化した形態を既に発症した患者の治療的処置を含む。治療的処置は、特定の徴候の症状を軽減するための対症的処置、または徴候の状態を逆行させるかもしくは部分的に逆行させるための、または疾患の進行を停止させるかもしくは遅くするための原因処置であり得る。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば、ある期間にわたり、同様に慢性的治療のための治療的処置として使用され得る。加えて、用語「処置」および「処置すること」は、予防的処置、すなわち、上述の状態を発症するリスクがある患者の処置、したがって前記リスクを低減する処置を含む。
本発明が、処置を必要とする患者に言及する時、本発明は、主に哺乳動物における、詳細にはヒトにおける処置に関する。
【００５７】
用語「治療上有効量」とは、本明細書に記載される、（ｉ）特定の疾患もしくは状態を処置するかもしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱する、軽快する、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を予防するかもしくは遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。
用語「調節された」または「調節している」、または「調節する」は、本明細書で使用する時、特に明記されない限り、１種または複数の本発明の化合物を用いた、Ｇタンパク質共役型受容体ＧＰＲ４０の活性化を表す。
【００５８】
用語「仲介された」または「仲介している」または「仲介する」は、本明細書で使用する時、特に明記されない限り、本明細書に記載される、（ｉ）特定の疾患もしくは状態の予防を含む処置、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の減弱、軽快、もしくは除去、または（ｉｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症の予防もしくは遅延を表す。
用語「置換されていている」は、本明細書で使用する時、指定された原子、ラジカルまたは部分の任意の１つまたは複数の水素が、原子の正常な結合価を超過しないとする条件で、明記した群から選択されたもので置き換えられており、且つその置換が許容可能に安定した化合物をもたらすことを意味する。
【００５９】
以下に定義される基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数は、例えば、Ｃ1-6−アルキルが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味するように、基に先行して明記されることが多い。一般に、２個以上の部分基を含む基に関して、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」がＣ1-3−アルキル−基に結び付いているアリール基を意味するように、最後に名称を挙げた部分基がラジカル結合点であり、その後者が、該置換基が結合している核または基に結び付いている。
本発明の化合物が化学名および式としての形態で示された場合には、矛盾がある場合は、式を優先する。
アステリスクは、定義されたコア分子に結合する結合を示すために、部分式において使用され得る。
置換基の原子の番号付けは、該置換基が結合している核または基に最も近接している原子から開始する。
例えば、用語「３−カルボキシプロピル−基」は、以下の置換基を表し：
【化１５】
2018526405.tif 000018
カルボキシ基は、プロピル基の３番目の炭素原子に結合している。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基を表す：
【化１６】
2018526405.tif 000019
アステリスクは、定義されたコア分子に結合する結合を示すために、部分式において使用され得る。
【００６０】
基の定義では、用語「Ｘ、ＹおよびＺ基のそれぞれは、置換されていてもよい」などは、各Ｘ基、各Ｙ基および各Ｚ基が、それぞれ別々の基としてか、またはそれぞれ複合基の一部としてのいずれかが、定義されたように置換され得ることを表す。例えば、定義「Ｒexは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルまたはＣ1-3−アルキル−Ｏ−を表し、各アルキル基は、１つまたは複数のＬexで置換されていてもよい」などは、用語アルキルを含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−基のそれぞれにおいて、アルキル部分が定義されたようにＬexで置換され得ることを意味する。
【００６１】
特に別の記載がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲のあらゆる部分で、所与の化学式または化学名は、互変異性体ならびに全ての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）ならびにそれらのラセミ体、同様に別々のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマー混合物、またはそのような異性体およびエナンチオマーが存在する場合、前述の任意の形態の混合物、同様に薬学的に許容されるそれらの塩を含む塩、および遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば水和物などのそれらの溶媒和物を包含する。
【００６２】
語句「薬学的に許容される」は、適切な医薬的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症などを伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用することに好適であり、合理的な利益／危険比に相応である、これらの化合物、物質、組成物、および／または投与剤を表すために本明細書で利用される。
本明細書で使用する時、「薬学的に許容される塩」とは、開示された化合物の誘導体を表し、親化合物がそれらの酸または塩基の塩を作製することにより改質される。
例えば、本発明の化合物の精製または単離に有用である、上述のもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロアセテート塩）もまた、本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、一般にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００６３】
「Ｃ1-n−アルキル」という用語は、ｎが１〜ｎの整数であり、単独かまたは別のラジカルとの組み合わせのいずれかであり、１〜ｎ個のＣ原子を有する、非環式、飽和、分岐または直鎖の炭化水素ラジカルを表す。例えば、Ｃ1-5−アルキルという用語は、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−のラジカルを包含する。
【００６４】
「Ｃ1-n−アルキレン」という用語は、ｎが１〜ｎの整数であり、単独かまたは別のラジカルとの組み合わせのいずれかであり、１〜ｎ個の炭素原子を含有する、非環式、直鎖または分岐鎖の２価のアルキルラジカルを表す。例えば、Ｃ1-4−アルキレンという用語は、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−およびＣ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−を含む。
【００６５】
「Ｃ2-n−アルケニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有し、前記基のこれらの炭素原子のうち少なくとも２個が、二重結合で互いに結合している場合、「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義された基に関して使用される。例えば、Ｃ2-3−アルケニルという用語は、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2を含む。
「Ｃ2-n−アルキニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有し、前記基のこれらの炭素原子のうち少なくとも２個が、三重結合で互いに結合している場合、「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義された基に関して使用される。例えば、Ｃ2-3−アルキニルという用語は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨを含む。
「Ｃ3-n−シクロアルキル」という用語は、ｎが４〜ｎの整数であり、単独かまたは別のラジカルとの組み合わせのいずれかであり、３〜ｎ個のＣ原子を有する、環式、飽和、非分岐の炭化水素ラジカルを表す。環式基は、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であり得る。このようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどが挙げられる。
上述の用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用され得て、それぞれの場合に互いに独立して上述の意味の１つを有する。
【００６６】
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証され得る：
ＩＰＯｎｅアッセイシステムを使用したＩＰ1蓄積測定−ヒトＧＰＲ４０受容体を安定して発現する１３２１Ｎ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、ベルギー）を、アッセイの２４時間前に、白色３８４−ウェルプレートに、１０％ＦＣＳ、１％ピルビン酸Ｎａおよび４００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有する培地に播種する。ＩＰ1を、製造業者の説明（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、フランス）に基づいて評価する。手短に言えば、刺激緩衝液（１０ｍＭのヘペス、１ｍＭのＣａＣｌ2、０．５ｍＭのＭｇＣｌ2、４．２ｍＭのＫＣｌ、１４６ｍＭのＮａＣｌ、５．５ｍＭのグルコースおよび５０ｍＭのＬｉＣｌ、ｐＨ７．４）によって培地を置換することにより、アッセイを開始する。細胞を、１時間、３７℃、５％ＣＯ2で、ＬｉＣｌを含有する刺激緩衝液中に希釈した化合物の添加により刺激する。製造業者により提供されたＨＴＲＦ−複合体（ＩＰ１−ｄ２および抗−ＩＰ１クリプテートＴｂ）ならびに溶解緩衝液を添加することにより、アッセイを停止する。１時間、室温でのインキュベーション時間後、プレートを、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒを使用して測定する。次に、６６５／６１５ｎＭにおいて得られた蛍光比を使用し、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  ３．３  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  （Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．）を使用して、ＩＰ1基準曲線を使用する補間およびそれに続くＳ字形曲線適合により、可変ヒル勾配を考慮して、ｐＥＣ50値を算出する。
本発明に基づく化合物は、典型的には、約１ｎＭ〜約１０μＭの範囲、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ50値を有する。
本発明に基づく化合物に関するＥＣ50値を、以下の表に示す。化合物の番号は、実験の項における例の番号に対応する。
【表２】
2018526405.tif 000020
【００６７】
化学的安定性
分解速度論を使用して、消化管の酸性部分における化合物の化学的安定性をシミュレートする。本発明の化合物は、ＷＯ２０１３／１４４０９７およびＷＯ２０１３／１４４０９８に明確に開示された化合物の大部分と比較して、酸性の水性媒体中（約１．２のｐＨ値）で優れた化学的安定性を示す。したがって、ヒトの疾患を処置するための医薬品としての本発明の化合物の適用は、制限が少なく、手数もかからない。
【００６８】
本発明の化合物の約１．２のｐＨ値における化学的安定性は、以下のように決定される：
化合物を、ＨＰＬＣバイアル中で、アセトニトリル／０．１ＭのＨＣｌ水溶液の混合物（２：３；約１．２のｐＨ）か、またはアセトニトリル／ｐＨ７．４のＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液の混合物（２：３）のいずれかに溶解し、およそ０．２５ｍｇ／ｍｌの濃度を得る。次に、バイアルをＨＰＬＣオートサンプラーシステムに移し、３７℃の温度に維持した。第１の試料を取り、ＵＶ  ＤＡＤ検出器を備えた標準ＨＰＬＣシステムに直ちに注入した。更なる試料を、２、４、６、８および１０時間後に注入した。化合物の分解を、ＨＰＬＣ標準グラジエント法を使用して、各注入に関して化合物の回収率［％］を決定することにより測定する。したがって、第１の注入に関する主要ピークのピーク面積（ＡＵt0）を決定し、１００％として設定する。更なる注入に関しても、主要ピークのピーク面積（ＡＵtn、n=2、4、6、8、10）を決定し、（ＡＵt0）／（ＡＵtn、n=2、4、6、8、10）［％］という分数として表す。
上述のように決定された、２時間後の約１．２のｐＨ値における本発明に基づく化合物の回収率は、典型的には、９５％超、好ましくは９８％超である。
以下の表では、本発明に基づく化合物と、ＷＯ２０１３／１４４０９７およびＷＯ２０１３／１４４０９８の化合物の、２時間後の約１．２のｐＨ値における回収率を比較している。
【００６９】
【表３】
2018526405.tif 000021
表３〜６に列記したケースＷＯ２０１３／１４４０９７およびＷＯ２０１３／１４４０９８からの例の化学構造：
【００７０】
【化１７】
2018526405.tif 000022
【００７１】
溶解度
本発明の化合物の水溶解度を、緩衝液に溶解する量と、アセトニトリル／水（１／１）溶液中の量とを比較することにより決定する。１０ｍＭのＤＭＳＯ貯蔵液から開始して、アリコートを、それぞれアセトニトリル／水（１／１）または緩衝液で希釈する。２４時間の振盪後、溶液を濾過し、ＬＣ−ＵＶにより分析する。緩衝液に溶解した量を、アセトニトリル溶液中の量と比較する。
溶解度は、通例、２．５％のＤＭＳＯ濃度において、０．００１〜０．１２５ｍｇ／ｍＬ測定される。化合物の９０％超が緩衝液に溶解した場合、その値は「＞」と記される。
【００７２】
本発明の化合物は、低ｐＨ値（ｐＨ２．２、消化管の酸性部分に匹敵する）において、ＷＯ２０１３／１４４０９７に明確に開示された化合物の大部分と比較して、より高い溶解度を示す。したがって、それらの開発および適用は、より簡便で信頼性が高い。以下の表は、本発明の選択された化合物およびＷＯ２０１３／１４４０９７からの化合物に関するデータを示す（構造に関しては上の表３の下を参照されたい）。
【００７３】
【表４】
2018526405.tif 000023
【００７４】
ＣＹＰ−２Ｃ８の阻害
シトクロムＰ４５０  ２Ｃ８−イソ酵素に触媒されるアモジアキンの脱エチル化の、試験化合物による阻害を、３７℃でヒト肝ミクロソームを用いて評価する。全てのアッセイを、９６ウェルプレート中でロボットシステムで実行する。最終インキュベーション容量は、トリス緩衝液（０．１Ｍ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ヒト肝ミクロソーム（０．０５ｍｇ／ｍＬ）、アモジアキン（１μＭ）および５種類の異なる濃度の試験化合物または化合物なし（高対照）、繰り返し（例えば、１０〜５０μＭの最高濃度とその後の１：４希釈物シリアル（ｓｅｒｉａｌ））を含有する。短いプレインキュベーション期間に続いて、補因子（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）を用いて反応は開始され、インキュベーションを８℃に冷却し、続いて１体積のアセトニトリルの添加により停止する。内部標準溶液−安定な同位体ｄ５−デセチルアモジアキン−を、インキュベーションのクエンチ後に添加する。ピーク面積分析対象（＝形成された代謝物）および内部標準をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより決定する。これらのインキュベーションにおける分析対象の内部標準に対する得られたピーク面積比を、試験化合物を含有しない対照活性と比較する。各アッセイ操作内で、陽性対照阻害剤（モンテルカスト）のＩＣ50を決定する。実験的ＩＣ50値を、以下の式に基づいて、最小二乗回帰により算出する。
％対照活性＝（１００％対照活性／（１＋（Ｉ／ＩＣ50）Ｓ））−Ｂ
［式中、Ｉ＝阻害剤濃度；Ｓ＝勾配因子；Ｂ＝バックグラウンド活性（阻害曲線のより低いプラトー）］
【００７５】
反応の阻害が、試験化合物の最低濃度で既に＞５０％である場合は、ＩＣ50は、「＜試験を行った最低濃度」に割り当てられる（通例、＜０．４μＭ）。反応の阻害が、試験化合物の最高濃度で依然として＜５０％である場合は、ＩＣ50は、「＞試験を行った最高濃度」に割り当てられる（通例、＞５０μＭ）。
【００７６】
本発明の化合物は、ＷＯ２０１３／１４４０９７およびＷＯ２０１３／１４４０９８に明確に開示された化合物の大部分と比較して、シトクロムＰ４５０  ２Ｃ８−イソ酵素のより低い阻害を示す。したがって、望まれない副作用を起こすそれらの可能性は減少する。以下の表は、本発明の選択された化合物ならびにＷＯ２０１３／１４４０９７およびＷＯ２０１３／１４４０９８からの化合物に関するデータを示す（構造に関しては上の表３の下を参照されたい）。
【表５】
2018526405.tif 000024
【００７７】
ＣＹＰ−２Ｃ９の阻害
シトクロムＰ４５０  ２Ｃ９−イソ酵素に触媒されるジクロフェナクのヒドロキシル化の、試験化合物による阻害を、３７℃でヒト肝ミクロソームを用いて評価する。全てのアッセイを、９６ウェルプレート中でロボットシステムで実行する。最終インキュベーション容量は、トリス緩衝液（０．１Ｍ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ヒト肝ミクロソーム（０．１ｍｇ／ｍＬ）、ジクロフェナク（１μＭ）および５種類の異なる濃度の試験化合物または化合物なし（高対照）、繰り返し（例えば、１０〜５０μＭの最高濃度とその後の１：４希釈物シリアル）を含有する。短いプレインキュベーション期間に続いて、補因子（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）を用いて反応は開始され、インキュベーションを８°Ｃに冷却し、続いて１体積のアセトニトリルを添加することにより停止する。内部標準溶液−安定な同位体１３Ｃ６−ヒドロキシジクロフェナク−を、インキュベーションのクエンチ後に添加する。ピーク面積分析対象（＝形成された代謝物）および内部標準をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより決定する。これらのインキュベーションにおける分析対象の内部標準に対する得られたピーク面積比を、試験化合物を含有しない対照活性と比較する。各アッセイ操作内で、陽性対照阻害剤（スルファフェナゾール）のＩＣ５０を決定する。実験的ＩＣ５０値を、以下の式に基づいて、最小二乗回帰により算出する。
［式中、
％対照活性＝（１００％対照活性／（１＋（Ｉ／ＩＣ５０）Ｓ））−Ｂ
Ｉ＝阻害剤濃度
Ｓ＝勾配因子
Ｂ＝バックグラウンド活性（阻害曲線のより低いプラトー）］
【００７８】
反応の阻害が、試験化合物の最低濃度で既に＞５０％である場合は、ＩＣ５０は、「＜試験を行った最低濃度」に割り当てられる（通例、＜０．４μＭ）。反応の阻害が、試験化合物の最高濃度で依然として＜５０％である場合は、ＩＣ５０は、「＞試験を行った最高濃度」に割り当てられる（通例、＞５０μＭ）。
【００７９】
本発明の化合物は、ＷＯ２０１３／１４４０９７およびＷＯ２０１３／１４４０９８に明確に開示された化合物の大部分と比較して、シトクロムＰ４５０  ２Ｃ９−イソ酵素のより低い阻害を示す。したがって、望まれない副作用を起こすそれらの可能性は減少する。以下の表は、本発明の選択された化合物およびＷＯ２０１３／１４４０９７およびＷＯ２０１３／１４４０９８からの化合物に関するデータを示す。
【表６】
2018526405.tif 000025
【００８０】
Ｇタンパク質共役型受容体ＧＰＲ４０の活性、詳細にはアゴニスト活性を調節するそれらの能力を考慮して、本発明に基づく一般式Ｉの化合物は、対応するそれらの塩を含めて、Ｇタンパク質共役型受容体ＧＰＲ４０の活性化により影響を受け得るかまたは仲介される全てのこれらの疾患または状態の処置に理論的に好適である。
したがって、本発明は、医薬としての一般式Ｉの化合物に関する。
更に、本発明は、患者における、好ましくはヒトにおけるＧタンパク質共役型受容体ＧＰＲ４０の活性化により仲介される疾患または状態の処置および／または予防のための、本発明に基づく一般式Ｉの化合物または医薬組成物の使用に関する。
【００８１】
更なる別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるＧタンパク質共役型受容体ＧＰＲ４０の活性化により仲介される、疾患または状態を処置するための方法であって、本発明の化合物または医薬組成物の治療上有効量を、そのような処置を必要とする患者、好ましくはヒトに投与する工程を含む方法に関する。
【００８２】
Ｇタンパク質共役型受容体ＧＰＲ４０のアゴニストにより仲介される疾患および状態は、代謝性の疾患または状態を包含する。一態様に基づいて、本発明の化合物および医薬組成物は、真性糖尿病、詳細には２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病の合併症（例えば網膜症、腎障害または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝異常、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、異なる起源の脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧症、慢性心不全、浮腫ならびに高尿酸血症の処置に特に好適である。
【００８３】
本発明の化合物および医薬組成物はまた、例えば、膵臓のベータ細胞のアポトーシスまたは壊死などのベータ細胞変性の予防にも好適である。本発明の化合物および医薬組成物はまた、膵臓細胞の機能性の改善または復元、また膵臓のベータ細胞の数および大きさの増大にも好適である。
したがって、別の態様に基づいて、本発明は、患者における代謝性疾患の予防、遅延、進行の緩徐化および／または処置、詳細には血糖コントロールおよび／またはベータ細胞機能の改善における使用のための、本発明に基づく式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、２型糖尿病、過体重、肥満、糖尿病の合併症および関連する病態の予防、遅延、進行の緩徐化および／または処置における使用のための、本発明に基づく式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
【００８４】
加えて、本発明に基づく化合物および医薬組成物は、１つまたは複数の以下の治療的プロセスにおける使用に好適である：
−例えば１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂質血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎障害、アテローム性動脈硬化症、内皮障害などの代謝性疾患または骨関連の疾患（骨粗鬆症、関節リウマチもしくは変形性関節症など）の予防、遅延、進行の緩徐化または処置；
−血糖コントロールの改善ならびに／または空腹時血糖値、食後血糖値および／もしくはグリコヘモグロビンＨｂＡ１ｃの低減； 
−乱れた耐糖能、インスリン抵抗性および／またはメタボリックシンドロームの２型糖尿病への進行の予防、遅延、緩徐化または逆行；
−例えば網膜症、腎障害もしくは神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍もしくは大血管障害などの糖尿病の合併症から選択された状態もしくは疾患の予防、遅延、進行の緩徐化または処置；
−体重の低減または体重増加の予防または体重減少の援助；
−膵臓のベータ細胞の分解の予防または処置ならびに／または膵臓のベータ細胞の機能性の改善および／もしくは復元ならびに／または膵臓のインスリン分泌の機能性の復元；
−インスリン感受性の維持および／もしくは改善ならびに／または高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性の予防もしくは処置。
【００８５】
特に、本発明に基づく化合物および医薬組成物は、肥満、糖尿病（１型および２型糖尿病、好ましくは２型真性糖尿病を含む）ならびに／または糖尿病の合併症（例えば網膜症、腎障害もしくは神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍もしくは大血管障害など）の処置に好適である。
本発明に基づく化合物は、最も詳細には２型真性糖尿病の処置に好適である。
１日当たり適用可能な一般式Ｉの化合物の投与量範囲は、通例、患者の０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．０１〜８ｍｇ／ｋｇ体重である。各投薬量単位は、簡便に０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇを含有し得る。
【００８６】
実際の治療上有効量または治療的投薬量は、当然のことながら、患者の年齢および体重、投与経路および重症度などの当業者に公知の因子に依存する。いずれの場合も、化合物または組成物は、患者独自の状態に基づいて、送達される治療上有効量を可能にする投薬量および手法で投与される。
本発明に基づく化合物、組成物は、１種または複数の付加的な治療剤との任意の組み合わせを含めて、経口、経皮、吸入、非経口的または舌下の経路により投与され得る。可能な投与方法のうち、経口または静脈内投与が好ましい。
【００８７】
医薬組成物
式Ｉの化合物を投与するための好適な調製剤は、１種または複数の更なる治療剤との組み合わせでもよく、当業者に明白であり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、舐剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サッシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などを含む。経口製剤、特に、例えば錠剤またはカプセル剤などの固体が好ましい。薬学的活性化合物の含有量は、有利には、組成物全体の０．１〜９０質量％、例えば１〜７０質量％の範囲である。
【００８８】
好適な錠剤は、例えば、式Ｉに基づく１種または複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、助剤、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤などと混合することにより得ることができる。錠剤はまた、いくつかの層から構成されてもよい。所望の調製に好適な特定の賦形剤、担体および／または希釈剤は、専門知識に基づいて、当業者によく知られている。好ましいのは、所望される特定の製剤および投与方法に好適なものである。本発明に基づく調製剤または製剤は、例えば少なくとも１種の本発明に基づく式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるそのような化合物の塩、ならびに１種もしくは複数の賦形剤、担体および／もしくは希釈剤と、混合または組み合わせるなどの、当業者によく知られている、本来知られている方法を使用して調製され得る。
【００８９】
併用療法
本発明の化合物は、更に１種または複数の、好ましくは１種の付加的治療剤と組み合わせられてもよい。一実施形態に基づいて、付加的治療剤は、上述の疾患または状態、特に例えば真性糖尿病、肥満、糖尿病の合併症、高血圧症、高脂質血症などの代謝性疾患または状態に関連するものの処置に有用な治療剤の群から選択される。そのような組み合わせに好適な付加的治療剤として、特に、例えば、述べられた徴候の１つに関して、１種もしくは複数の活性物質の治療効果を増強するものおよび／または１種もしくは複数の活性物質の投薬量を低減することを可能にするものが挙げられる。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病薬、過体重および／または肥満の処置用の薬剤ならびに高血圧症、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症の処置用の薬剤からなる群から選択される１種または複数の付加的治療剤と組み合わせられてもよい。
【００９０】
抗糖尿病薬は、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマもしくはアルファ／ガンマ）アゴニストまたは調節物質、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２−阻害剤、インスリンおよびインスリン類似体、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体またはアミリンおよびアミリン類似体、シクロセット（ｃｙｃｌｏｓｅｔ）、１１β−ＨＳＤ阻害剤である。他の好適な組み合わせ相手は、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、例えば、グルコース−６−ホスファターゼ、またはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼなどの阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、およびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼまたはピルビン酸デヒドロキナーゼの阻害剤、アルファ２−アンタゴニスト、ＣＣＲ−２アンタゴニストまたはグルコキナーゼ活性化薬などの肝臓における無秩序なグルコース産生に影響を与える物質である。１種または複数の脂質低下剤もまた、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害薬、フィブラート系薬剤、ニコチン酸およびそれらの誘導体、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマもしくはアルファ／ガンマ）アゴニストまたは調節物質、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤または回腸型胆汁酸輸送の阻害剤などの胆汁酸−結合物質などのコレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、またはＣＥＴＰ阻害剤などのＨＤＬ−増加化合物またはＡＢＣ１制御剤なども組み合わせ相手として好適である。
過体重および／または肥満の処置用の治療剤は、例えば、カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２のアンタゴニスト、β３−アゴニスト、レプチンまたはレプチン模倣物、５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニストである。
【００９１】
高血圧症、慢性心不全および／またはアテローム性動脈硬化症の処置用の治療剤は、例えば、Ａ−ＩＩアンタゴニストまたはＡＣＥ阻害剤であり、ＥＣＥ阻害剤、利尿薬、β−遮断薬、Ｃａ−アンタゴニスト、中枢作用性の降圧薬、アルファ−２−アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤など、またはこれらの組み合わせが好適である。アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、高血圧症および糖尿病の合併症の処置または予防に使用されることが好ましく、ヒドロクロロチアジドなどの利尿薬と組み合わせられることが多い。
上述の組み合わせ相手の投薬量は、通例、通常推奨される最低投与量の１／５、通常推奨される投与量の１／１までである。
本発明の化合物および／または本発明の化合物を含む医薬組成物は、１種または複数の付加的治療剤と組み合わせてもよく、運動および／または食事制限と関連して投与されることが好ましい。
【００９２】
したがって、別の態様では、本発明は、１種または複数の以上および以下に記載された付加的治療剤と組み合わせた、Ｇタンパク質共役型受容体ＧＰＲ４０の活性化の影響を受け得るかまたはそれを介した、疾患または状態の、特に、以上および以下に記載された疾患または状態の処置のための、本発明に基づく化合物の使用に関する。
更なる別の態様では、本発明は、患者におけるＧタンパク質共役型受容体ＧＰＲ４０の活性化により仲介される、疾患または状態を処置するための方法であって、本発明の化合物の治療上有効量を、以上および以下に記載された１種または複数の付加的治療剤の治療上有効量と組み合わせて、そのような処置を必要とする患者、好ましくはヒトに投与する工程を含む方法に関する。
【００９３】
付加的治療剤と組み合わせた本発明に基づく化合物の使用は、同時にまたは時間をずらして行われてもよい。
本発明に基づく化合物および１種または複数の付加的治療剤は、両方とも１種の製剤、例えば錠剤もしくはカプセル剤中に共に、または２つの同一もしくは異なる製剤、例えば、いわゆるキットのパーツとして別々に存在してもよい。
結果的に、別の態様では、本発明は、本発明に基づく化合物ならびに以上および以下に記載された１種または複数の付加的治療剤を含み、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤をともに含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特色および利点は、本発明の本質を一例として例証している、以下のより詳細な実施例から明白となるであろう。
【実施例】
【００９４】
序文：
用語「周囲温度」および「室温」は互換的に使用され、約２０℃の温度を表す。
一般に、1Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルは、調製された化合物のために得られた。
生成物のキャラクタリゼーションに利用された分析的ＨＰＬＣパラメータ（ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＦＡはギ酸を表す）：
【表７】
2018526405.tif 000026
【００９５】
【表８】
2018526405.tif 000027
【００９６】
【表９】
2018526405.tif 000028
生成物のキャラクタリゼーションに利用される分析的キラルＨＰＬＣパラメータ
【００９７】
【表１０】
2018526405.tif 000029
【００９８】
【表１１】
2018526405.tif 000030
以下の例は、本発明を制限することなく例証することを意図する：
【００９９】
中間体１
メチル２−｛６−クロロ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセテート
【０１００】
【化１８】
2018526405.tif 000031
工程１：５−クロロ−２−ヨードピリジン−３−オール
水（２０ｍＬ）中の５−クロロ−ピリジン−３−オール（２．６ｇ）の混合物に、Ｎａ2ＣＯ3（水中の２０．５ｍＬの２Ｍ溶液）を添加し、Ｉ2（５．２ｇ）を数回に分けて添加する。混合物を１２時間、室温で撹拌し、塩酸（４Ｍ）でｐＨ値が３に到達するまで処理する。混合物を１０分間撹拌し、沈殿物を濾別し、水で洗浄して真空中で乾燥させ、標題化合物を得る。
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：メチル（２Ｅ）−４−［（５−クロロ−２−ヨードピリジン−３−イル）オキシ］ブタ−２−エノエート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヨードピリジン−３−オール（３．３４ｇ）とＫ2ＣＯ3（４．５ｇ）の混合物に、メチル（２Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノエート（２．３ｍＬ）を滴下添加する。混合物を１５分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、Ｈ3ＰＯ4（１Ｍ水溶液）およびブラインで続けて洗浄する。乾燥後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフにかけて（石油エーテル／酢酸エチル９０：１０→７０：３０）、標題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：メチル２−｛６−クロロ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセテート
メチル（２Ｅ）−４−［（５−クロロ−２−ヨードピリジン−３−イル）オキシ］ブタ−２−エノエート（３．９２ｇ）、トリス−（トリメチルシリル）−シラン（５．５２ｇ）およびアゾ−ビス−（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ、１８０ｍｇ）をトルエン（５２ｍＬ）に溶解し、９０℃まで１時間加熱する。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフにかけて（石油エーテル／酢酸エチル９０：１０→６０：４０）、標題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０１】
中間体２および３
メチル２−［（３Ｓ）−６−クロロ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］アセテートおよび
メチル２−［（３Ｒ）−６−クロロ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］アセテート
【０１０２】
【化１９】
2018526405.tif 000032
メチル２−｛６−クロロ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセテートを、キラル相に関するＳＦＣにより、エナンチオマーに分離する（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｋｐａｋ  ＩＣ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；溶離液：ｓｃＣＯ2／イソプロパノール９０：１０、６０ｍＬ／分、４０℃、背圧１５０バール）。
メチル２−［（３Ｓ）−６−クロロ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］アセテート：ＬＣ（方法１ａ）：ｔR＝１．３３分。
メチル２−［（３Ｒ）−６−クロロ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］アセテート：ＬＣ（方法１ａ）：ｔR＝１．７７分。
【０１０３】
中間体４
４−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル］−３，５−ジメチルフェノキシ｝−２−メチルブタン−２−オール
【化２０】
2018526405.tif 000033
工程１：
４−｛４−［（１Ｒ）−１−アジド−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル］−３，５−ジメチルフェノキシ｝−２−メチルブタン−２−オール
（１Ｓ）−７−フルオロ−４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１．５ｇ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、１．０ｍＬ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却する。ジフェニルホスホリルアジド（１．０ｍＬ）を滴下添加し、混合物を室温まで加温しながら、１２時間撹拌する。混合物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフにかけて（石油エーテル／酢酸エチル８０：２０→５０：５０）、標題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：
４−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル］−３，５−ジメチルフェノキシ｝−２−メチルブタン−２−オール
エタノール（１００ｍＬ）中の４−｛４−［（１Ｒ）−１−アジド−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル］−３，５−ジメチルフェノキシ｝−２−メチルブタン−２−オール（１．５５ｇ）および１０％の炭素上のパラジウム（０．５０ｇ）の混合物を水素雰囲気下（３バール）、室温で６時間振盪する。触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮する。残渣をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／アンモニア）により精製し、標題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０４】
以下の中間体を、対応するインダノール−誘導体から出発して、中間体４に関して記載された手順に類似して得ることができる：
【０１０５】
【化２１】
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【０１０６】
中間体６２
（１Ｒ）−４−［２，６−ジメチル−４−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン
【０１０７】
【化２２】
2018526405.tif 000049
工程１：
２−［（１Ｒ）−４−［２，６−ジメチル−４−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
アルゴン雰囲気下で、（１Ｓ）−４−［２，６−ジメチル−４−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（９３４ｍｇ）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（フタルイミド、５１５ｍｇ）およびＰＢｕ3（１ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却する。ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−アゾジカルボキシレート（９１０ｍｇ）を少しずつ添加し、混合物を室温まで加温しながら、３日間撹拌する。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と酢酸エチルとの間で分配する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフにかけて（石油エーテル／酢酸エチル７０：３０→５０：５０）、標題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：
（１Ｒ）−４−［２，６−ジメチル−４−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン
メタノール（１２ｍＬ）中の２−［（１Ｒ）−４−［２，６−ジメチル−４−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（８３８ｍｇ）およびヒドラジン水和物（１００μＬ）の混合物を、室温で２日間撹拌する。ヒドラジン水和物（１００μＬ）を添加し、混合物を室温で１日間撹拌する。次に、混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾別し、残渣を真空中で濃縮し、Ａｌ2Ｏ3でクロマトグラフにかけて（ジクロロメタン／メタノール９５：５→８０：２０）精製し、標題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０８】
以下の中間体を、対応するインダノール−誘導体から出発して、中間体６２に関して記載された手順に類似して得ることができる：
【０１０９】
【化２３】
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【０１１０】
中間体１２０
メチル２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテート
【０１１１】
【化２４】
2018526405.tif 000063
工程１：２−［（１Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（１Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（０．５ｇ）、フタルイミド（０．３５ｇ）およびトロフェニルホスフィン（０．６２ｇ）の溶液に、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−アゾジカルボキシレート（０．５４ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で滴下添加する。次に、混合物を６０℃まで１２時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフにかけて（石油エーテル／酢酸エチル９０：１０→５０：５０）、標題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：２−［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
２−［（１Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（３７０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（３００ｍｇ）および酢酸カリウム（１７０ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解する。混合物をアルゴンで５分間パージする。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃で４時間撹拌する。次に、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液およびブラインで続けて洗浄する。乾燥後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフにかけて（石油エーテル／酢酸エチル９０：１０→５０：５０）、標題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン
ヒドラジン水和物（２．５ｍＬ）を、メタノール（５０ｍＬ）中の２−［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１０ｇ）溶液に添加し、次に、混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、沈殿物を濾過により除去する。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を酸化アルミニウムでクロマトグラフにかけて（ジクロロメタン／メタノール９９：１→９０：１０）、標題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ−ＮＨ3］+。
工程４：メチル２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテート
超音波バイアルに撹拌子を装填し、（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（１ｇ）、メチル２−｛６−クロロ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセテート（１．０５ｇ）、ＮａＯｔＢｕ（９３０ｍｇ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を、アルゴンで１０分間パージする。クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）×Ｍｅ−Ｏ−ｔＢｕ（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１  メチル−ｔ−ブチルエーテル付加生成物、１５５ｍｇ）を添加し、バイアルを密封し、混合物を１００℃で５分間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１→７０：３０）、標題化合物を得る。
メチル２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテート：質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］+。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテート：質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１２】
（例１）
２−（６−｛［（１Ｒ）−７−フルオロ−４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸
【０１１３】
【化２５】
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超音波バイアルに撹拌子を装填し、４−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル］−３，５−ジメチルフェノキシ｝−２−メチルブタン−２−オール（１８５ｍｇ）、メチル２−｛６−クロロ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセテート（１４０ｍｇ）、ＮａＯｔＢｕ（３００ｍｇ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を、アルゴンで１０分間パージする。クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）×Ｍｅ−Ｏ−ｔＢｕ（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１  メチル−ｔ−ブチルエーテル付加生成物、４０ｍｇ）を添加し、バイアルを密封し、混合物を１００℃で３０分間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）により精製し、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１４】
（例２）
２−［（３Ｓ）−６−｛［（１Ｒ）−７−フルオロ−４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸
【０１１５】
【化２６】
2018526405.tif 000065
２−（６−｛［（１Ｒ）−７−フルオロ−４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸を、キラル相に関するＳＦＣにより、ジアステレオマーに分離する（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｉｎｃ．ＬＵＸ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ２、５μｍ、２５０ｍｍ×１０ｍｍ；溶離液：ｓｃＣＯ2／（エタノール２０ｍＭ  ＮＨ3）７０：３０、６０ｍＬ／分、４０℃、背圧１２０バール）。
２−［（３Ｓ）−６−｛［（１Ｒ）−７−フルオロ−４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸：ＬＣ（方法１ｂ）：ｔR＝３．７８分。
【０１１６】
あるいは、標題化合物を、４−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル］−３，５−ジメチルフェノキシ｝−２−メチルブタン−２−オールおよびメチル２−［（３Ｓ）−６−クロロ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］アセテートから、例１に記載されるものと類似の手順に従い調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１７】
（例３）
２−［（３Ｓ）−６−｛［（１Ｒ）−４−［２，６−ジメチル−４−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸
【０１１８】
【化２７】
2018526405.tif 000066
標題化合物を、（１Ｒ）−４−［２，６−ジメチル−４−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンおよびメチル２−［（３Ｓ）−６−クロロ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］アセテートから、例１に記載されるものと類似の手順に従い調製する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１９】
（例４）
２−［（３Ｓ）−６−｛［（１Ｒ）−４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２，６−ジメチルフェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸
【０１２０】
【化２８】
2018526405.tif 000067
標題化合物を、４−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル］−３，５−ジメチルフェノキシ｝−２−メチルブタン−２−オールおよびメチル２−［（３Ｓ）−６−クロロ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］アセテートから、例１に記載されるものと類似の手順に従い調製する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２１】
（例５）
２−［（３Ｓ）−６−｛［（１Ｒ）−４−［２，６−ジメチル−４−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸
【０１２２】
【化２９】
2018526405.tif 000068
標題化合物を、（１Ｒ）−４−［２，６−ジメチル−４−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンおよびメチル２−［（３Ｓ）−６−クロロ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］アセテートから、例１に記載されるものと類似の手順に従い調製する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２３】
以下の例を、メチル２−［（３Ｓ）−６−クロロ−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］アセテートおよび対応するインダニルアミン中間体から出発して、例１に記載された手順に類似して得ることができる：
【０１２４】
【化３０】
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【０１２５】
（例１１８）
２−（６−｛［（１Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸
【０１２６】
【化３１】
2018526405.tif 000078
超音波バイアルに撹拌子を装填し、メチル２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテート（４７ｍｇ）、１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−２−オール（４３ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（２０９μＬの１Ｍ水溶液）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を、アルゴンで１０分間パージする。ジクロロ［１，３−ビス（２，６ジ−３−ペンチルフェニル）−４，５−ジクロロ−イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔCl、８ｍｇ）を添加し、バイアルを密封し、混合物を１４０℃で２０分間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物をＮａＯＨ（４００μＬの４Ｍ水溶液）で１２時間処理する。次に、混合物をトリフルオロ酢酸の添加により酸性化し、クロマトグラフにかけて（逆相ＨＰＬＣ、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）、対応するカルボン酸をトリフルオロ酢酸塩として得る。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２７】
（例１１９）
２−（６−｛［（１Ｒ）−４−［２，６−ジメチル−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸
【０１２８】
【化３２】
2018526405.tif 000079
標題化合物を、メチル２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートおよび４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）オキサンから、例１１８に記載されるものと類似の手順に従い調製する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２９】
（例１２０）
２−（６−｛［（１Ｒ）−４−［２，６−ジメチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸
【０１３０】
【化３３】
2018526405.tif 000080
超音波バイアルに撹拌子を装填し、メチル２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテート（５５ｍｇ）、４−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（４６ｍｇ）、Ｋ3ＰＯ4（２０９μＬの１Ｍ水溶液）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を、アルゴンで１０分間パージする。１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（１．４ｍｇ）を添加し、バイアルを密封し、混合物を１２０℃で１０分間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物をＮａＯＨ（４００μＬの４Ｍ水溶液）で１２時間処理する。次に、混合物をトリフルオロ酢酸の添加により酸性化し、クロマトグラフにかけて（逆相ＨＰＬＣ、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）、対応するカルボン酸をトリフルオロ酢酸塩として得る。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３１】
（例１２１）
２−（６−｛［（１Ｒ）−４−［２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸
【０１３２】
【化３４】
2018526405.tif 000081
標題化合物を、メチル２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートおよび５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンから、例１２０に記載されるものと類似の手順に従い調製する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３３】
（例１２２）
２−（６−｛［（１Ｒ）−４−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］−２，６−ジメチルフェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸
【０１３４】
【化３５】
2018526405.tif 000082
標題化合物を、メチル２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートおよび１−［５−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−２−イル］−２−メチルプロパン−２−オールから、例１２０に記載されるものと類似の手順に従い調製する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３５】
（例１２３）
２−（６−｛［（１Ｒ）−４−［４−（２−シアノ−２，２−ジメチルエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸
【０１３６】
【化３６】
2018526405.tif 000083
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリルから、例１２０に記載されるものと類似の手順に従い調製する。混合物を１４０℃まで２０分間加熱する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３７】
（例１２４）
２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（２，６−ジエチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸
【０１３８】
【化３７】
2018526405.tif 000084
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートおよび２−ブロモ−１，３−ジエチルベンゼンから、例１１８に記載されるものと類似の手順に従い調製する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３９】
（例１２５）
２−（６−｛［（１Ｒ）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸
【０１４０】
【化３８】
2018526405.tif 000085
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートおよび１−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンから、例１１８に記載されるものと類似の手順に従い調製する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４１】
（例１２６）
２−（６−｛［（１Ｒ）−４−［４−（ジメチルカルバモイル）−２，６−ジメチルフェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸
【０１４２】
【化３９】
2018526405.tif 000086
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートおよび４−ブロモ−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチルベンズアミドから、例１１８に記載されるものと類似の手順に従い調製する。ＬＣ（方法２）：  ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４３】
（例１２７）
２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸
【０１４４】
【化４０】
2018526405.tif 000087
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートおよび２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−５−メトキシベンゼンから、例１１８に記載されるものと類似の手順に従い調製する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４５】
（例１２８）
２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸
【０１４６】
【化４１】
2018526405.tif 000088
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートおよび１，３−ジクロロ−２−ヨード−４−メチルベンゼンから、例１１８に記載されるものと類似の手順に従い調製する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４７】
（例１２９）
２−（６−｛［（１Ｒ）−４−［２−（プロパン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸
【０１４８】
【化４２】
2018526405.tif 000089
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートおよび１−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）ベンゼンから、例１１８に記載されるものと類似の手順に従い調製する。混合物を１２０℃まで２０分間加熱する。ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４９】
（例１３０）
２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（２，６−ジシアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸
【化４３】
2018526405.tif 000090
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートおよび２−ヨードベンゼン−１，３−ジカルボニトリルから、例１１８に記載されるものと類似の手順に従い調製する。混合物を１２０℃まで３０分間加熱する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５０】
（例１３１）
２−（６−｛［（１Ｒ）−４−［２−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸
【化４４】
2018526405.tif 000091
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートおよび１−（２−ブロモフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリルから、例１１８に記載されるものと類似の手順に従い調製する。混合物を１２０℃まで２０分間、且つ１４０℃まで２０分間加熱する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５１】
（例１３２）
２−（６−｛［（１Ｒ）−４−［２，６−ジメチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸
【化４５】
2018526405.tif 000092
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートおよび３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールから、例１１８に記載されるものと類似の手順に従い調製する。混合物を１２０℃まで４０分間加熱する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５２】
（例１３３）
２−（６−｛［（１Ｒ）−４−［２，６−ジメチル−４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸
【０１５３】
【化４６】
2018526405.tif 000093
超音波バイアルに撹拌子を装填し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−｛［（１Ｒ）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテート（５０ｍｇ）、６−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（５２ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１０２μＬの２Ｍ水溶液）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を、アルゴンで１０分間パージする。１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（７ｍｇ）を添加し、バイアルを密封し、混合物を９０℃で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで希釈し、濾過して、クロマトグラフにかけて（逆相ＨＰＬＣ、アセトニトリル／水／ＮＨ4ＯＨ）、ｔｅｒｔ．−ブチルエステル中間体を得て、これをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解する。塩酸（１，４−ジオキサン中の５００μＬの４Ｍ溶液）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をアセトニトリル中で懸濁させ、固体を濾過により単離し、標題化合物を塩酸塩として得る。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］+。
【国際調査報告】
2018526405.tif 000102
2018526405.tif 000103