(57)【要約】脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症などの神経系疾患の治療のためのフマル酸エステルの静脈内投与のための方法及び組成物が本明細書にて開示される。本明細書にて提供されるのは、神経系疾患の治療を必要とするヒト患者の神経系疾患を治療する方法であって、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される、少なくとも１つのフマル酸エステルを含む医薬組成物を、当該患者に静脈内投与することを含む、方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経系疾患の治療を必要とするヒト患者の神経系疾患を治療する方法であって、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される、少なくとも１つのフマル酸エステルを含む医薬組成物を、前記患者に静脈内投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つのフマル酸エステルが、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記フマル酸エステルがフマル酸ジメチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量が、１〜１０００ミリグラムの範囲である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量が、１０〜７５０ミリグラムの範囲である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量が、４８〜２４０ミリグラムの範囲である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記静脈内投与ステップで治療上有効な量のフマル酸ジメチルが投与され、前記量が４８０ミリグラム未満である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記方法が前記投与ステップから本質的になる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つのフマル酸エステルが、前記治療のために前記患者に投与される唯一の活性物質である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、前記少なくとも１つのフマル酸エステルである、請求項１及び２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、フマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、前記群から選択される１つのフマル酸エステルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、フマル酸ジメチルと、場合により、前記投与前に前記医薬組成物中のフマル酸ジメチルからの分解によって生成される１つ以上の化合物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、フマル酸ジメチルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記医薬組成物が、前記少なくとも１つのフマル酸エステルから本質的になる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、フマル酸ジメチルから本質的になる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記投与が毎日実施される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記投与が週１回実施される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記投与が隔週に実施される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記投与が月１回実施される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも２週の期間にわたって繰り返される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも１ヶ月の期間にわたって繰り返される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも６ヶ月の期間にわたって繰り返される、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも１年の期間にわたって繰り返される、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記投与が、前記患者への前記静脈内投与と、前記フマル酸エステルを前記患者に経口投与する１つ以上のステップとを交互に行う治療レジメンの一部である、請求項１〜７及び９〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記フマル酸エステルがフマル酸ジメチルであり、経口投与されるフマル酸ジメチルの量が１日４８０ｍｇである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記患者が、前記フマル酸エステルに対する既知の過敏症を有していない、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者が、フマル酸エステルと、任意の免疫抑制薬もしくは免疫調節薬またはナタリズマブにより同時に治療されない、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者が、フマル酸エステルと、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を引き起こす既知のリスクを有する任意の薬剤により同時に治療されない、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記患者が、免疫系機能の低下につながる、特定された医学的全身状態を有していない、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記医薬組成物が、滅菌した等張液である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患が脳卒中である、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記少なくとも１つのフマル酸エステルが、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記フマル酸エステルがフマル酸ジメチルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量が、１〜１０００ミリグラムの範囲である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量が、１０〜７５０ミリグラムの範囲である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量が、４８〜２４０ミリグラムの範囲である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記静脈内投与ステップで治療上有効な量のフマル酸ジメチルが投与され、前記量が４８０ミリグラム未満である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記方法が前記投与ステップから本質的になる、請求項３２〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記少なくとも１つのフマル酸エステルが、前記治療のために前記患者に投与される唯一の活性物質である、請求項３２〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、前記少なくとも１つのフマル酸エステルである、請求項３２及び３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、フマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチルである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、前記群から選択される１つのフマル酸エステルである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、フマル酸ジメチルと、場合により、前記投与前に前記医薬組成物中のフマル酸ジメチルからの分解によって生成される１つ以上の化合物である、請求項３２〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、フマル酸ジメチルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記医薬組成物が、前記少なくとも１つのフマル酸エステルから本質的になる、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記医薬組成物が、フマル酸ジメチルから本質的になる、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記投与が毎日実施される、請求項３２〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記投与が週１回実施される、請求項３２〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記投与が隔週に実施される、請求項３２〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記投与が月１回実施される、請求項３２〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも２週の期間にわたって繰り返される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも１ヶ月の期間にわたって繰り返される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも６ヶ月の期間にわたって繰り返される、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも１年の期間にわたって繰り返される、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記投与が、前記患者への前記静脈内投与と、前記フマル酸エステルを前記患者に経口投与する１つ以上のステップとを交互に行う治療レジメンの一部である、請求項３２〜３８及び４０〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記フマル酸エステルがフマル酸ジメチルであり、経口投与されるフマル酸ジメチルの量が１日４８０ｍｇである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記患者が、前記フマル酸エステルに対する既知の過敏症を有していない、請求項３２〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記患者が、フマル酸エステルと、任意の免疫抑制薬もしくは免疫調節薬またはナタリズマブにより同時に治療されない、請求項３２〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記患者が、フマル酸エステルと、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を引き起こす既知のリスクを有する任意の薬剤により同時に治療されない、請求項３２〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記患者が、免疫系機能の低下につながる、特定された医学的全身状態を有していない、請求項３２〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記医薬組成物が、滅菌した等張液である、請求項３２〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記疾患または障害が筋萎縮性側索硬化症である、請求項１に記載の方法。
【請求項６４】
前記少なくとも１つのフマル酸エステルが、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記フマル酸エステルがフマル酸ジメチルである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量が、１〜１０００ミリグラムの範囲である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量が、１０〜７５０ミリグラムの範囲である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量が、４８〜２４０ミリグラムの範囲である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記静脈内投与ステップで治療上有効な量のフマル酸ジメチルが投与され、前記量が４８０ミリグラム未満である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
前記方法が前記投与ステップから本質的になる、請求項６３〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記少なくとも１つのフマル酸エステルが、前記治療のために前記患者に投与される唯一の活性物質である、請求項６３〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、前記少なくとも１つのフマル酸エステルである、請求項６３及び６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、フマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチルである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、前記群から選択される１つのフマル酸エステルである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、フマル酸ジメチルと、場合により、前記投与前に前記医薬組成物中のフマル酸ジメチルからの分解によって生成される１つ以上の化合物である、請求項６３〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、フマル酸ジメチルである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７７】
前記医薬組成物が、前記少なくとも１つのフマル酸エステルから本質的になる、請求項６３〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記医薬組成物が、フマル酸ジメチルから本質的になる、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記投与が毎日実施される、請求項６３〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記投与が週１回実施される、請求項６３〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記投与が隔週に実施される、請求項６３〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記投与が月１回実施される、請求項６３〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも２週の期間にわたって繰り返される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８４】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも１ヶ月の期間にわたって繰り返される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８５】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも６ヶ月の期間にわたって繰り返される、請求項７９〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも１年の期間にわたって繰り返される、請求項７９〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記投与が、前記患者への前記静脈内投与と、前記フマル酸エステルを前記患者に経口投与する１つ以上のステップとを交互に行う治療レジメンの一部である、請求項６３〜６９及び７１〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記フマル酸エステルがフマル酸ジメチルであり、経口投与されるフマル酸ジメチルの量が１日４８０ｍｇである、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記患者が、前記フマル酸エステルに対する既知の過敏症を有していない、請求項６３〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記患者が、フマル酸エステルと、任意の免疫抑制薬もしくは免疫調節薬またはナタリズマブにより同時に治療されない、請求項６３〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記患者が、フマル酸エステルと、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を引き起こす既知のリスクを有する任意の薬剤により同時に治療されない、請求項６３〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記患者が、免疫系機能の低下につながる、特定された医学的全身状態を有していない、請求項６３〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記医薬組成物が、滅菌した等張液である、請求項６３〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記疾患がハンチントン病である、請求項１に記載の方法。
【請求項９５】
前記少なくとも１つのフマル酸エステルが、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記フマル酸エステルがフマル酸ジメチルである、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量が、１〜１０００ミリグラムの範囲である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量が、１０〜７５０ミリグラムの範囲である、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量が、４８〜２４０ミリグラムの範囲である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
前記静脈内投与ステップで治療上有効な量のフマル酸ジメチルが投与され、前記量が４８０ミリグラム未満である、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０１】
前記方法が前記投与ステップから本質的になる、請求項９４〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記少なくとも１つのフマル酸エステルが、前記治療のために前記患者に投与される唯一の活性物質である、請求項９４〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、前記少なくとも１つのフマル酸エステルである、請求項９４及び９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、フマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチルである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、前記群から選択される１つのフマル酸エステルである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０６】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、フマル酸ジメチルと、場合により、前記投与前に前記医薬組成物中のフマル酸ジメチルからの分解によって生成される１つ以上の化合物である、請求項９４〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、フマル酸ジメチルである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０８】
前記医薬組成物が、前記少なくとも１つのフマル酸エステルから本質的になる、請求項９４〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記医薬組成物が、フマル酸ジメチルから本質的になる、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記投与が毎日実施される、請求項９４〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記投与が週１回実施される、請求項９４〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
前記投与が隔週に実施される、請求項９４〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記投与が月１回実施される、請求項９４〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも２週の期間にわたって繰り返される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１５】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも１ヶ月の期間にわたって繰り返される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１６】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも６ヶ月の期間にわたって繰り返される、請求項１１０〜１１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１７】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも１年の期間にわたって繰り返される、請求項１１０〜１１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１８】
前記投与が、前記患者への前記静脈内投与と、前記フマル酸エステルを前記患者に経口投与する１つ以上のステップとを交互に行う治療レジメンの一部である、請求項９４〜１００及び１０２〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１９】
前記フマル酸エステルがフマル酸ジメチルであり、経口投与されるフマル酸ジメチルの量が１日４８０ｍｇである、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記患者が、前記フマル酸エステルに対する既知の過敏症を有していない、請求項９４〜１１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２１】
前記患者が、フマル酸エステルと、任意の免疫抑制薬もしくは免疫調節薬またはナタリズマブにより同時に治療されない、請求項９４〜１１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２２】
前記患者が、フマル酸エステルと、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を引き起こす既知のリスクを有する任意の薬剤により同時に治療されない、請求項９４〜１１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
前記患者が、免疫系機能の低下につながる、特定された医学的全身状態を有していない、請求項９４〜１１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２４】
前記医薬組成物が、滅菌した等張液である、請求項９４〜１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２５】
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２６】
前記少なくとも１つのフマル酸エステルが、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記フマル酸エステルがフマル酸ジメチルである、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量が、１〜１０００ミリグラムの範囲である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
前記静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量が、１０〜７５０ミリグラムの範囲である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量が、４８〜２４０ミリグラムの範囲である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３１】
前記静脈内投与ステップで治療上有効な量のフマル酸ジメチルが投与され、前記量が４８０ミリグラム未満である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３２】
前記方法が前記投与ステップから本質的になる、請求項１２５〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３３】
前記少なくとも１つのフマル酸エステルが、前記治療のために前記患者に投与される唯一の活性物質である、請求項１２５〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３４】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、前記少なくとも１つのフマル酸エステルである、請求項１２５及び１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、フマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチルである、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、前記群から選択される１つのフマル酸エステルである、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３７】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、フマル酸ジメチルと、場合により、前記投与前に前記医薬組成物中のフマル酸ジメチルからの分解によって生成される１つ以上の化合物である、請求項１２５〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、フマル酸ジメチルである、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３９】
前記医薬組成物が、前記少なくとも１つのフマル酸エステルから本質的になる、請求項１２５〜１３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４０】
前記医薬組成物が、フマル酸ジメチルから本質的になる、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
前記投与が毎日実施される、請求項１２５〜１４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４２】
前記投与が週１回実施される、請求項１２５〜１４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４３】
前記投与が隔週に実施される、請求項１２５〜１４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４４】
前記投与が月１回実施される、請求項１２５〜１４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４５】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも２週の期間にわたって繰り返される、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４６】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも１ヶ月の期間にわたって繰り返される、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４７】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも６ヶ月の期間にわたって繰り返される、請求項１４１〜１４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４８】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも１年の期間にわたって繰り返される、請求項１４１〜１４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４９】
前記投与が、前記患者への前記静脈内投与と、前記フマル酸エステルを前記患者に経口投与する１つ以上のステップとを交互に行う治療レジメンの一部である、請求項１２５〜１３１及び１３３〜１４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５０】
前記フマル酸エステルがフマル酸ジメチルであり、経口投与されるフマル酸ジメチルの量が１日４８０ｍｇである、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
前記患者が、前記フマル酸エステルに対する既知の過敏症を有していない、請求項１２５〜１５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５２】
前記患者が、フマル酸エステルと、任意の免疫抑制薬もしくは免疫調節薬またはナタリズマブにより同時に治療されない、請求項１２５〜１５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５３】
前記患者が、フマル酸エステルと、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を引き起こす既知のリスクを有する任意の薬剤により同時に治療されない、請求項１２５〜１５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５４】
前記患者が、免疫系機能の低下につながる、特定された医学的全身状態を有していない、請求項１２５〜１５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５５】
前記医薬組成物が、滅菌した等張液である、請求項１２５〜１５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５６】
前記疾患がパーキンソン病である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５７】
前記少なくとも１つのフマル酸エステルが、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１５８】
前記フマル酸エステルがフマル酸ジメチルである、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
前記静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量が、１〜１０００ミリグラムの範囲である、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
前記静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量が、１０〜７５０ミリグラムの範囲である、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
前記静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量が、４８〜２４０ミリグラムの範囲である、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６２】
前記静脈内投与ステップで治療上有効な量のフマル酸ジメチルが投与され、前記量が４８０ミリグラム未満である、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６３】
前記方法が前記投与ステップから本質的になる、請求項１５６〜１６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６４】
前記少なくとも１つのフマル酸エステルが、前記治療のために前記患者に投与される唯一の活性物質である、請求項１５６〜１６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６５】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、前記少なくとも１つのフマル酸エステルである、請求項１５６及び１５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６６】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、フマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチルである、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６７】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、前記群から選択される１つのフマル酸エステルである、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６８】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、フマル酸ジメチルと、場合により、前記投与前に前記医薬組成物中のフマル酸ジメチルからの分解によって生成される１つ以上の化合物である、請求項１５６〜１６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６９】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、フマル酸ジメチルである、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１７０】
前記医薬組成物が、前記少なくとも１つのフマル酸エステルから本質的になる、請求項１５６〜１６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７１】
前記医薬組成物が、フマル酸ジメチルから本質的になる、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
前記投与が毎日実施される、請求項１５６〜１７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７３】
前記投与が週１回実施される、請求項１５６〜１７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７４】
前記投与が隔週に実施される、請求項１５６〜１７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７５】
前記投与が月１回実施される、請求項１５６〜１７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７６】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも２週の期間にわたって繰り返される、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７７】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも１ヶ月の期間にわたって繰り返される、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７８】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも６ヶ月の期間にわたって繰り返される、請求項１７２〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７９】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも１年の期間にわたって繰り返される、請求項１７２〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８０】
前記投与が、前記患者への前記静脈内投与と、前記フマル酸エステルを前記患者に経口投与する１つ以上のステップとを交互に行う治療レジメンの一部である、請求項１５６〜１６２及び１６４〜１７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８１】
前記フマル酸エステルがフマル酸ジメチルであり、経口投与されるフマル酸ジメチルの量が１日４８０ｍｇである、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８２】
前記患者が、前記フマル酸エステルに対する既知の過敏症を有していない、請求項１５６〜１８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８３】
前記患者が、フマル酸エステルと、任意の免疫抑制薬もしくは免疫調節薬またはナタリズマブにより同時に治療されない、請求項１５６〜１８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８４】
前記患者が、フマル酸エステルと、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を引き起こす既知のリスクを有する任意の薬剤により同時に治療されない、請求項１５６〜１８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８５】
前記患者が、免疫系機能の低下につながる、特定された医学的全身状態を有していない、請求項１５６〜１８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８６】
前記医薬組成物が、滅菌した等張液である、請求項１５６〜１８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８７】
前記疾患が多発性硬化症である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８８】
前記多発性硬化症が、進行型の多発性硬化症である、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１８９】
前記進行型の多発性硬化症が、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰ−ＭＳ）または二次性進行型多発性硬化症（ＳＰ−ＭＳ）である、請求項１８８に記載の方法。
【請求項１９０】
前記多発性硬化症が、再発型の多発性硬化症である、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１９１】
前記再発型の多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲ−ＭＳ）である、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９２】
前記少なくとも１つのフマル酸エステルが、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１９３】
前記フマル酸エステルがフマル酸ジメチルである、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９４】
前記静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量が、１〜１０００ミリグラムの範囲である、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９５】
前記静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量が、１０〜７５０ミリグラムの範囲である、請求項１９４に記載の方法。
【請求項１９６】
前記静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量が、４８〜２４０ミリグラムの範囲である、請求項１９４に記載の方法。
【請求項１９７】
前記静脈内投与ステップで治療上有効な量のフマル酸ジメチルが投与され、前記量が４８０ミリグラム未満である、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９８】
前記方法が前記投与ステップから本質的になる、請求項１８７〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９９】
前記少なくとも１つのフマル酸エステルが、前記治療のために前記患者に投与される唯一の活性物質である、請求項１８７〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２００】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、前記少なくとも１つのフマル酸エステルである、請求項１８７及び１９２に記載の方法。
【請求項２０１】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、フマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチルである、請求項２００に記載の方法。
【請求項２０２】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、前記群から選択される１つのフマル酸エステルである、請求項２００に記載の方法。
【請求項２０３】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、フマル酸ジメチルと、場合により、前記投与前に前記医薬組成物中のフマル酸ジメチルからの分解によって生成される１つ以上の化合物である、請求項１８７〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０４】
前記医薬組成物中の唯一の活性物質が、フマル酸ジメチルである、請求項２００に記載の方法。
【請求項２０５】
前記医薬組成物が、前記少なくとも１つのフマル酸エステルから本質的になる、請求項１８７〜１９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０６】
前記医薬組成物が、フマル酸ジメチルから本質的になる、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２０７】
前記投与が毎日実施される、請求項１８７〜２０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０８】
前記投与が週１回実施される、請求項１８７〜２０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０９】
前記投与が隔週に実施される、請求項１８７〜２０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１０】
前記投与が月１回実施される、請求項１８７〜２０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１１】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも２週の期間にわたって繰り返される、請求項２０７に記載の方法。
【請求項２１２】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも１ヶ月の期間にわたって繰り返される、請求項２０７に記載の方法。
【請求項２１３】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも６ヶ月の期間にわたって繰り返される、請求項２０７〜２１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１４】
前記静脈内投与ステップが、少なくとも１年の期間にわたって繰り返される、請求項２０７〜２１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１５】
前記投与が、前記患者への前記静脈内投与と、前記フマル酸エステルを前記患者に経口投与する１つ以上のステップとを交互に行う治療レジメンの一部である、請求項１８７〜１９７及び１９９〜２１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１６】
前記フマル酸エステルがフマル酸ジメチルであり、経口投与されるフマル酸ジメチルの量が１日４８０ｍｇである、請求項２１５に記載の方法。
【請求項２１７】
前記患者が、前記フマル酸エステルに対する既知の過敏症を有していない、請求項１８７〜２１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１８】
前記患者が、フマル酸エステルと、任意の免疫抑制薬もしくは免疫調節薬またはナタリズマブにより同時に治療されない、請求項１８７〜２１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１９】
前記患者が、フマル酸エステルと、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を引き起こす既知のリスクを有する任意の薬剤により同時に治療されない、請求項１８７〜２１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２０】
前記患者が、免疫系機能の低下につながる、特定された医学的全身状態を有していない、請求項１８７〜２１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２１】
前記医薬組成物が、滅菌した等張液である、請求項１８７〜２２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２２】
医薬組成物であって、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される、少なくとも１つのフマル酸エステルを含み、前記医薬組成物はナノ懸濁液である、前記医薬組成物。
【請求項２２３】
前記少なくとも１つのフマル酸エステルが、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される、請求項２２２に記載の医薬組成物。
【請求項２２４】
前記フマル酸エステルがフマル酸ジメチルである、請求項２２３に記載の医薬組成物。
【請求項２２５】
前記フマル酸ジメチルの濃度が約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌである、請求項２２４に記載の医薬組成物。
【請求項２２６】
前記フマル酸ジメチルの濃度が約１５０ｍｇ／ｍｌである、請求項２２５に記載の医薬組成物。
【請求項２２７】
前記医薬組成物が、小分子安定剤、高分子安定剤及び緩衝液から選択される１つ以上の賦形剤を更に含む、請求項２２２〜２２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２８】
前記小分子安定剤がドデシル硫酸ナトリウムである、請求項２２７に記載の医薬組成物。
【請求項２２９】
前記高分子安定剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項２２７または２２８に記載の医薬組成物。
【請求項２３０】
前記緩衝液がリン酸緩衝液である、請求項２２７〜２２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３１】
前記組成物のｐＨが約４〜約７の範囲である、請求項２２７〜２３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３２】
前記組成物のｐＨが約５．０である、請求項２３１に記載の医薬組成物。
【請求項２３３】
前記フマル酸エステルが約１００ｎｍ〜約２５０ｎｍの平均粒径（Ｄ５０）を有する、請求項２２２〜２３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３４】
前記Ｄ５０が約１８０ｎｍである、請求項２３３に記載の医薬組成物。
【請求項２３５】
前記フマル酸エステルがフマル酸ジメチルであり、前記医薬組成物がドデシル硫酸ナトリウム、ＨＰＭＣ及びリン酸緩衝液を更に含み、前記医薬組成物のｐＨが約５．０であり、前記Ｄ５０が約１８０ｎｍである、請求項２２２に記載の医薬組成物。
【請求項２３６】
医薬組成物であって、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される、少なくとも１つのフマル酸エステルを含み、前記医薬組成物は水溶液であり、前記水溶液はシクロデキストリンを含み、前記シクロデキストリンはαシクロデキストリンまたは置換されたβシクロデキストリンである、前記医薬組成物。
【請求項２３７】
前記少なくとも１つのフマル酸エステルが、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される、請求項２３６に記載の医薬組成物。
【請求項２３８】
前記フマル酸エステルがフマル酸ジメチルである、請求項２３７に記載の医薬組成物。
【請求項２３９】
前記フマル酸ジメチルの濃度が約１ｍｇ／ｍｌ〜約１６ｍｇ／ｍｌである、請求項２３８に記載の医薬組成物。
【請求項２４０】
前記フマル酸ジメチルの濃度が約２ｍｇ／ｍｌ〜約４ｍｇ／ｍｌである、請求項２３９に記載の医薬組成物。
【請求項２４１】
前記シクロデキストリンが置換されたβシクロデキストリンである、請求項２３６〜２４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４２】
前記置換されたβシクロデキストリンが約５％（ｗ／ｖ）〜約４０％（ｗ／ｖ）存在する、請求項２４１に記載の医薬組成物。
【請求項２４３】
前記置換されたβシクロデキストリンが約２０％（ｗ／ｖ）存在する、請求項２４１に記載の医薬組成物。
【請求項２４４】
前記置換されたβシクロデキストリンが、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルβシクロデキストリンである、請求項２４１〜２４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４５】
前記置換されたβシクロデキストリンがスルホブチルエーテルβシクロデキストリンである、請求項２４４に記載の医薬組成物。
【請求項２４６】
前記医薬組成物が、式ＸＸ：
【化６１】
2018508559.tif 000093
（式中、Ｒは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｎａから選択され、ただし、Ｒは、Ｒが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｎａであることが６または７回であることを除き、Ｈである）の１つ以上のスルホブチルエーテルβシクロデキストリンを含む、請求項２４５に記載の医薬組成物。
【請求項２４７】
前記医薬組成物がＣＡＰＴＩＳＯＬを含む、請求項２４５に記載の医薬組成物。
【請求項２４８】
前記フマル酸エステルがフマル酸ジメチルであり、前記水溶液が２０％（ｗ／ｖ）のＣＡＰＴＩＳＯＬを含み、前記ＤＭＦの濃度が約２ｍｇ／ｍｌ〜約４ｍｇ／ｍｌである、請求項２３６に記載の医薬組成物。
【請求項２４９】
前記医薬組成物がナノ懸濁液である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５０】
前記医薬組成物がナノ懸濁液である、請求項３２〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５１】
前記医薬組成物がナノ懸濁液である、請求項６３〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５２】
前記医薬組成物がナノ懸濁液である、請求項９４〜１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５３】
前記医薬組成物がナノ懸濁液である、請求項１２５〜１５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５４】
前記医薬組成物がナノ懸濁液である、請求項１５６〜１８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５５】
前記医薬組成物がナノ懸濁液である、請求項１８７〜２００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５６】
前記医薬組成物が水溶液であり、前記水溶液はシクロデキストリンを含み、前記シクロデキストリンはαシクロデキストリンまたは置換されたβシクロデキストリンである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５７】
前記医薬組成物が水溶液であり、前記水溶液はシクロデキストリンを含み、前記シクロデキストリンはαシクロデキストリンまたは置換されたβシクロデキストリンである、請求項３２〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５８】
前記医薬組成物が水溶液であり、前記水溶液はシクロデキストリンを含み、前記シクロデキストリンはαシクロデキストリンまたは置換されたβシクロデキストリンである、請求項６３〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５９】
前記医薬組成物が水溶液であり、前記水溶液はシクロデキストリンを含み、前記シクロデキストリンはαシクロデキストリンまたは置換されたβシクロデキストリンである、請求項９４〜１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６０】
前記医薬組成物が水溶液であり、前記水溶液はシクロデキストリンを含み、前記シクロデキストリンはαシクロデキストリンまたは置換されたβシクロデキストリンである、請求項１２５〜１５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６１】
前記医薬組成物が水溶液であり、前記水溶液はシクロデキストリンを含み、前記シクロデキストリンはαシクロデキストリンまたは置換されたβシクロデキストリンである、請求項１５６〜１８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６２】
前記医薬組成物が水溶液であり、前記水溶液はシクロデキストリンを含み、前記シクロデキストリンはαシクロデキストリンまたは置換されたβシクロデキストリンである、請求項１８７〜２００のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年３月２０日出願の米国仮特許出願第６２／１３６，４３１号の利益を主張するものであり、その全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症などの神経系疾患の治療のためのフマル酸エステルの静脈内投与のための方法及び組成物が本明細書にて開示される。
【背景技術】
【０００３】
神経系疾患は、一般に、中枢神経系、すなわち、脳及び脊髄のニューロンを冒すものである。これらの疾患の安全かつ有効な化合物による治療が望まれている。
【０００４】
脳卒中
【０００５】
脳卒中は、米国における死因で第４位である。脳卒中は、血管中の凝塊が脳への血流を遮断すること（虚血性脳卒中）または血管が破裂して脳への血流が妨げられること（出血性脳卒中）によって生じ得る。脳卒中の第３のタイプは、口語で「ミニ脳卒中」と呼ばれている一過性脳虚血発作であり、一時的な凝血塊によって引き起こされる。虚血性脳卒中は、ヒトに生じる脳卒中の大部分を占める。
【０００６】
脳への血流が妨げられると、ブドウ糖及び酸素の欠乏により、影響を受けた領域で細胞死が生じる。脳卒中からの回復は部分的であることが多く、生存者は長期または永続的な運動機能障害、感覚機能障害及び認知機能障害を患う。多くの場合、脳卒中生存者は、永続的な神経損傷及び感覚運動機能障害を患い、脳卒中生存者のおよそ１５〜３０％が永続的に身体障害となる（Ｒｏｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０１２；１２５：２２−ｅ２２０）。
【０００７】
今日まで、虚血性脳卒中の直接的な薬物治療技術は、脳卒中後の急性期（すなわち、損傷の発生時から損傷後約６時間まで）に投与される薬物に限定されている。現時点で、出血性脳卒中の治療に対する薬物は知られていない。
【０００８】
現在、脳卒中の急性期中に採用される組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）及び他の外科的方法以外で脳卒中の治療に関して米国で承認された治療法はない。利用可能な治療後、患者にはある程度の機能不全が残ることが多い。患者は、失われた感覚運動機能を回復するために理学療法を受けなければならないが、リハビリテーションにおける成功の度合いは様々である（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，Ａｎｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，２（８）：８０）。
【０００９】
脳卒中の治療のために現在研究されているほとんどの薬物は、急性の細胞死、炎症及びアポトーシスの低減に焦点を当てているため、虚血性事象後から数時間以内に送達されなければならない（Ｐｒａｋａｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９２：３２４−３３４）。
【００１０】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
【００１１】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、成人発症の神経変性疾患である。ＡＬＳは、致死的であり、疾患経過が短く、ほとんどの場合で診断から約５年以内に死亡する（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｌａｎｃｅｔ  ３６９：２０３１−４１）。疾患の発症は、通常、４０歳〜７０歳の間に生じる。ＡＬＳ  ＣＡＲＥデータベースによれば、データベースのＡＬＳ患者の６０％が男性であり、データベースのＡＬＳ患者の９３％が白人である。
【００１２】
ＡＬＳは、運動皮質、脊髄及び脳幹の上位及び下位運動ニューロンの進行性変性を特徴とする。これにより、筋肉運動の制御及び開始ができなくなる。横隔膜と肋間筋が最終的に機能しなくなるので、呼吸不全によって死亡することが多い。
【００１３】
ＡＬＳの病因は、よくわかっていない。この疾患は、患者の約９０％を冒している散発性、またはＡＬＳ患者の約１０％を冒している家族性の２つの形態のうちの１つとして発症することが知られており、後者は特定の遺伝子変異と関連付けられている。今日まで、ＡＬＳは、Ｃ９ＯＲＦ７２、スーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）、ＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ−４３）、及びＦｕｓｅｄ  ｉｎ  Ｓａｒｃｏｍａ（ＦＵＳ）遺伝子の変異と関連付けられてきた（Ｂａｌｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｎｅｕｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．３１：４）。この疾患の孤発性及び家族性の各形態は、同様の臨床症状を呈する。
【００１４】
現時点で、ＡＬＳの治療法は知られておらず、疾患の進行を遅らせる試みは最小限しか成功していない。
【００１５】
ハンチントン病
【００１６】
ハンチントン病は、遺伝子変異によって引き起こされる遺伝性神経変性疾患である。この疾患の患者は、ハンチンチンタンパク質をコードするＨＴＴ遺伝子に異常な数のＣＡＧトリヌクレオチド反復を有する（Ｃａｂｏｕｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４：１２７）、及びＡ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｏｖｅｃｋｙ  ａｎｄ  Ｔｒａｐａｔａ（ｅｄｓ．），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ（２０１１），ｐａｇｅ  １６。
【００１７】
ハンチントン病は、米国で１０，０００人に約１人発生する。現時点で、約３０，０００人がハンチントン病に罹患しており、更に２００，０００人がこの疾患を発症するリスクがある（Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｈｅｒｓｃｈ＆Ｌｏｖｅｃｋｙ，Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｆａｍｉｌｉｅｓ，（２００９）Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｏｃ’ｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ、ウェブサイト：ｈｄｓａ．ｏｒｇ／ｉｍａｇｅｓ／ｃｏｎｔｅｎｔ／１／４／１４７６５．ｐｄｆ）。疾患の発症は、約３０歳または４０歳で始まる。一部の患者は、２０代で症状を呈し始め（若年性ハンチントン病）、これも同様に疾患の早い進行を伴う。
【００１８】
現時点で、ハンチントン病を治癒できる治療及び疾患の発症を予防できる治療はないが、薬物治療が運動障害及び精神障害の症状の助けになり得る。治療選択肢には、ドーパミン枯渇剤（例えば、レセルピン、テトラベナジン）及びドーパミン受容体アンタゴニスト（例えば、神経遮断薬）が含まれるが、これらの薬物は、特に長期使用の場合、有害作用のリスクが高くなる（Ｋｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｇｌｏｂａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４（１）：０６−１２）。神経遮断薬は、動作緩慢及び強剛などの疾患の他の特徴を悪化させ、更なる機能低下をもたらすことが示されている（Ｋｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｇｌｏｂａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４（１）：０６−１２）。
【００１９】
一部の研究では、バルプロ酸及びクロナゼパムが舞踏病の治療に有効である可能性が示唆されているが、他の研究の結果は、あまり決定的ではない（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４  Ｊ．Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．７（１）：１−６）。ドーパミン枯渇剤のテトラベナジンは、ハンチントン病に伴う不随意痙動及びねじり動作を抑制するために、ＦＤＡによって承認された。テトラベナジンは、舞踏病の治療において、レセルピンよりも有効であり、低血圧を引き起こす可能性が低いと考えられているが、この薬物の重大な副作用には、うつ病または他の精神医学的状態の悪化または誘発がある（Ｘｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）の薬物ラベル、ウェブサイト：ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２００８／０２１８９４ｌｂｌ．ｐｄｆから入手可能）。
【００２０】
アルツハイマー病
【００２１】
アルツハイマー病は、増加の一途をたどっている神経変性の形態であり、６５歳を超える人々における認知症の全症例の約５０％〜６０％を占めている。アルツハイマー病は、現在、世界中で推定１５００万人の人々が罹患しており、その罹患率は、人口における高齢者の相対的増加により、今後２０〜３０年にわたって増加するものと考えられる。進行の速度は様々であり得るが、診断後の平均余命は、約７年である。診断後１４年を超えて生存する個人は、３％に満たない。高次精神機能に関連する脳領域中の錐体ニューロンの死滅及び神経シナプスの消失は、全体的かつ進行性の認知機能障害を特徴とする典型的な症状をもたらす（Ｆｒａｎｃｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６６：１３７−４７）。アルツハイマー病は、世界で老年期及び初老期の両認知症の最も一般的な形態であり、記憶、知的機能の喪失及び言語障害の増大を示す、容赦なく進行する認知症として臨床的に認識されている（Ｍｅｒｒｉｔｔ，１９７９，Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．４８４−４８９  Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）。この疾患自体は、通常、世界的に男女両方が等しく罹患し、緩慢で潜行性の進行を有する。アルツハイマー病は、軽度の不適切な挙動、無批判的発言、易刺激性、誇張傾向、多幸感及び仕事におけるパフォーマンスの低下から始まり、業務上の判断の低下、病識の欠如、うつ状態及び近時記憶の喪失により進行し、重症の失見当識及び混乱、歩行失行、全身硬直及び失禁に至る（Ｇｉｌｒｏｙ＆Ｍｅｙｅｒ，１９７９，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｐｐ．１７５−１７９  ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）。
【００２２】
アルツハイマー病の原因はわかっていない。家族内発生、家系分析、一卵性及び二卵性双生児研究ならびに当該疾患とダウン症候群との関連に基づくと、アルツハイマー病の発症には遺伝的関与があるとみられる（総論については、Ｂａｒａｉｔｓｅｒ，１９９０，Ｔｈｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．８５−８８参照）。脳内のアルミニウム、組織中のマンガンの濃度上昇などの更なる因子もまた、アルツハイマー病の発症の一因である可能性がある（Ｃｒａｐｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９７６，Ｂｒａｉｎ，９９：６７−８０，Ｂａｎｔａ＆Ｍａｒｋｅｓｂｅｒｇ，１９７７，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２７：２１３−２１６）。また、微小管関連タンパク質のタウ複合体をコードするｍＲＮＡの転写スプライシングに不具合が生じること（総論については、Ｋｏｓｉｋ，１９９０，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２：１０１−１０４参照）及び／またはこれらのタンパク質に不適切なリン酸化が存在すること（Ｇｒｕｎｄｋｅ−Ｉｇｂａｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８３：４９１３−４９１７；Ｗｏｌｏｚｉｎ＆Ｄａｖｉｅｓ，１９８７，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２２：５２１−５２６；Ｈｙｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２３：３７１−３７９；Ｂａｎｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，４７７：９０−９９）がアルツハイマー病の発症の一因である可能性があることも示唆されている。加えて、アセチルコリンの合成に関与する酵素の減少は、コリン作動性系の機能不全のアルツハイマー病であるという考えにつながっている（Ｄａｎｅｓ＆Ｍｏｌｏｎｅｙ，１９７６，Ｌａｎｃｅｔ，ｉｉ：１４０３−１４）。
【００２３】
現在、アルツハイマー病に関して立証された治療法はなく、疾患進行の予防に一様に有効である薬剤もない。ほとんどの治療薬は、アルツハイマー病の症状をマネジメントすることに重点を置いており、現在の治療は、抗精神薬ならびに神経遮断薬及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を含んでいる。これらの薬物の副作用及び好ましくない投薬要件のために、アルツハイマー病及びその症状を治療することができる新しい方法及び化合物が非常に望まれている。
【００２４】
パーキンソン病
【００２５】
パーキンソン病は、運動系障害の一種であり、ドーパミン産生ニューロンの損失に起因する。パーキンソン病は、振戦（例えば、手、腕、下肢、顎及び顔のふるえ）、強剛（例えば、四肢及び胴のこわばり、動作緩慢（例えば、動作の遅さ）及び姿勢反射障害（例えば、バランス及び協調運動の障害）を含む、４つの主要症状を特徴とし得る。パーキンソン病が進行にするにつれて、患者は、歩行、会話または他の単純なタスクの遂行が困難になることがある。パーキンソン病は、通常、５０歳を超えた人が罹患する。一部の人々において、パーキンソン病の初期症状は軽微であり、徐々に生じ得る。他の人々において、疾患は、より急速に進行し得る。パーキンソン病が進行し、症状が重くなるにつれて、ふるえまたは振戦などの症状が日常活動を害し始めるおそれがある。パーキンソン病の症状は、うつ状態及び他の感情変化などの行動症状も含み得る。加えて、パーキンソン病患者は、嚥下、咀嚼及び発話に困難を経験することがある。更に、パーキンソン病の症状には、排尿障害または便秘、皮膚障害及び睡眠障害が挙げられるが、これらに限定されない。Ｗｈａｔ  ｉｓ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ？，ＮＩＮＤＳ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｐａｇｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ（ｎｉｎｄｓ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）を参照されたい。
【００２６】
パーキンソン病の治療法は現時点で存在しないが、現在の治療により１つ以上の症状が軽減する。現在の治療には、カルビドパ、抗コリン作用薬、ブロモクリプチン、プラミペキソール及びロピニロールと組み合わせたレボドパが含まれ得る。アマンタジンなどの抗ウイルス薬もパーキンソン病を治療するために使用されている。レボドパは、パーキンソン病患者のパーキンソン病のいくつかの症状を緩和するのに役立ち得るが、全ての症状がこの薬物に等しく反応するわけではない。動作緩慢及び強剛などのいくつかの症状は良好に反応するが、振戦などの他の症状はごくわずかしか軽減しないことがある。Ｗｈａｔ  ｉｓ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ？，ＮＩＮＤＳ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｐａｇｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ（ｎｉｎｄｓ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）を参照されたい。
【００２７】
場合により、現在の薬物療法に反応しないパーキンソン病患者は、手術で治療される。手術は、脳深部刺激療法（ＤＢＳ）を伴い得る。ＤＢＳでは、脳内に電極を埋め込み、外部からプログラム可能なパルス発生器と呼ばれる小型の電気装置に接続する。ＤＢＳは、正確に動作させるために、刺激装置の慎重なプログラミングを必要とする。Ｗｈａｔ  ｉｓ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ？，ＮＩＮＤＳ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｐａｇｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ（ｎｉｎｄｓ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）を参照されたい。
【００２８】
多発性硬化症
【００２９】
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）抗原を標的にする自己免疫活性を伴う自己免疫疾患である。この疾患は、ＣＮＳの一部の炎症を特徴とし、これにより、神経軸索を包むミエリン鞘の損失（脱髄）、軸索損失、ならびにニューロン、希突起膠細胞及びグリア細胞の最終的な死滅につながる。ＭＳ及び現在の治療に関する包括的総論については、例えば、ＭｃＡｌｐｉｎｅ’ｓ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ｂｙ  Ａｌａｓｔａｉｒ  Ｃｏｍｐｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２００６を参照されたい。
【００３０】
世界中で２１０万を超える人々がＭＳに罹患しており、そのうちの約４００，０００人が米国在住である（例えば、Ｈａｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｐｒｅｆｅｒ  Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ，２０１４，８：４１５−４２２参照）。ＭＳは、若年成人におけるＣＮＳの最も一般的な疾患の１つである。ＭＳは、慢性の進行性機能障害性疾患であり、一般に、青年期後のある時期にその犠牲者を襲い、その診断は２０〜４０歳の間になされるが、より早い時期に発症する場合もある。男性よりも女性のほうがこの疾患に罹りやすく、ＭＳ自体は極めて変化しやすく、患者ごとに症状及び重症度が異なる（例えば、Ｒｕｇｇｉｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅｒ．Ｃｌｉｎ．Ｒｉｓｋ  Ｍａｎａｇ．，２０１４，１０：２２９−２３９参照）。この疾患は、直接的に遺伝性ではないが、遺伝的感受性がその発症に関与している。ＭＳは、種類が異なる臨床的、病理学的及び免疫学的表現型を有する複雑な疾患である。
【００３１】
ＭＳには主要な臨床型が４つある。１）完全に回復するか、または回復時に後遺症及び欠陥が残る、明確に定義された再発を特徴とし、疾患再発から再発までの期間には疾患進行がないことを特徴とする、再発寛解型ＭＳ（ＲＲ−ＭＳ）、２）初期の寛解再発経過後、断続的な再発、軽度寛解及び安定期を伴うか、または伴わない進行が続くことを特徴とする、二次性進行型ＭＳ（ＳＰ−ＭＳ）、３）断続的な安定期及び一時的に軽微な改善が認められる発症からの疾患進行を特徴とする、一次性進行型ＭＳ（ＰＰ−ＭＳ）、４）明確な急性再発を伴い、完全な回復を伴うか、または伴わない進行型疾患の発症を特徴とし、再発から再発までの期間には進行が継続することを特徴とする、進行性再発型ＭＳ（ＰＲ−ＭＳ）。
【００３２】
臨床的に、この病気は、ほとんどの場合、再発寛解型疾患として、また、それほどではないが、神経障害の一定した進行として現れる。再発寛解型ＭＳ（ＲＲ−ＭＳ）は、局所性または多発性神経機能障害の周期的発作の形態で現れる。発作は、長年にわたって、見かけ上無作為に発生し、寛解し、再発し得る。寛解は不完全であることが多く、発作が続くにつれて、永続的な神経障害の増加とともに段階的な下方への進行が結果として生じる。ＲＲ−ＭＳの通常経過は、繰り返される再発を特徴とし、患者の大部分で、最終的に疾患進行の発生を伴う。その後の疾患の経過は予測不可能であるが、再発寛解型疾患のほとんどの患者は、二次性進行型疾患を最終的に発症する。再発寛解期には、再発は、臨床的に不活性な時期と交互に起こり、各エピソード間の神経障害の存在に応じて、後遺症が残る場合もあり、残らない場合もある。再発寛解期中の再発から再発までの期間は、臨床的に安定である。他方、進行型ＭＳの患者は、上記のように、発症から、または各エピソード期間後のいずれかで障害の一定の増加を呈するが、この意味は、新たな再発の更なる発生を排除するものではない。
【００３３】
ＭＳの病態は、ある程度、白質における局所炎症性脱髄損傷の形成を反映するものであり、これらの損傷は、急性及び再発型疾患の患者の特徴である。進行型疾患の患者では、脳がより包括的な意味で影響を受け、正常に見える白質中に拡散性であるが広範囲（主に軸索）に損傷があり、灰白質、特に皮質にも大規模な脱髄を伴う。
【００３４】
ＭＳの治療には、ＦＵＭＡＤＥＲＭ（登録商標）中に存在するもののようなフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）と組み合わせたフマル酸エステルの塩が提案されている（例えば、Ｓｃｈｉｍｒｉｇｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００６，１３（６）：６０４−６１０；Ｄｒｕｇｓ  Ｒ＆Ｄ，２００５，６（４）：２２９−３０；米国特許第６，４３６，９９２号参照）。ＦＵＭＡＤＥＲＭ（登録商標）は、フマル酸ジメチル、フマル酸水素エチルのカルシウム塩、フマル酸水素エチルのマグネシウム塩及びフマル酸水素エチルの亜鉛塩を含有する（例えば、Ｓｃｈｉｍｒｉｇｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００６，１３（６）：６０４−６１０参照）。
【００３５】
ＭＳの治療法は現時点で存在しないが、この疾患の患者には使用可能な治療選択肢がある。現在使用可能な治療は、典型的に、経時的に疾患の進行を遅らせ、生活の質を改善し、ＭＳの症状の数及び重症度を軽減することに焦点を当てている。再発型ＭＳ患者の場合、一般的な初期治療にはインターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）及びグラチラマー酢酸塩が含まれている（例えば、Ｆｏｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１２，３６７（１２）：１０８７−１０９７；Ｅｒｒａｔｕｍ  ｉｎ：Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１２，３６７（１７）：１６７３参照）。更なる治療にはナタリズマブが含まれている。過去数年において、フィンゴリモド、テリフルノミド及び徐放性ＤＭＦが経口治療薬として開発され、治療に対する適合改善が期待されている（例えば、Ｃｒｅｅ  Ｂ．Ａ．，Ｎｅｕｒｏｈｏｓｐｉｔａｌｉｓｔ，２０１４，４（２）：６３−６５参照）。
【００３６】
経口使用のためのフマル酸ジメチル徐放性カプセル剤であるＴＥＣＦＩＤＥＲＡ（登録商標）は、再発型の多発性硬化症を有する対象の治療に対し、米国食品医薬品局によって２０１３年に承認された。ＴＥＣＦＩＤＥＲＡ（登録商標）は、フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）を含有している。
【００３７】
結論として、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症などの神経系疾患の治療分野において、新しい治療法及びより有効な治療レジメンを開発する必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００３８】
【非特許文献１】Ｒｏｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０１２；１２５：２２−ｅ２２０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３９】
本明細書にて提供されるのは、神経系疾患の治療を必要とするヒト患者の神経系疾患を治療する方法であって、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される、少なくとも１つのフマル酸エステルを含む医薬組成物を、当該患者に静脈内投与することを含む、方法である。
【００４０】
一実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される。
【００４１】
一実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸ジメチルである。
【００４２】
一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、１〜１０００ミリグラムの範囲である。
【００４３】
一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、１０〜７５０ミリグラムの範囲である。
【００４４】
一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、４８〜２４０ミリグラムの範囲である。
【００４５】
一実施形態において、治療上有効な量のフマル酸ジメチルが前述の静脈内投与ステップで投与され、当該量は４８０ミリグラム未満である。
【００４６】
一実施形態において、方法は、前述の投与ステップから本質的になる。
【００４７】
一実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、当該治療のために患者に投与される唯一の活性物質である。
【００４８】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、少なくとも１つのフマル酸エステルである。
【００４９】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチルである。
【００５０】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、前述の群から選択される１つのフマル酸エステルである。
【００５１】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチルと、場合により、前述の投与前に当該医薬組成物中のフマル酸ジメチルからの分解によって生成される１つ以上の化合物である。
【００５２】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチルである。
【００５３】
一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つのフマル酸エステルから本質的になる。
【００５４】
一実施形態において、医薬組成物は、フマル酸ジメチルから本質的になる。
【００５５】
一実施形態において、前述の投与は、毎日実施される。
【００５６】
一実施形態において、前述の投与は、週１回実施される。
【００５７】
一実施形態において、前述の投与は、隔週で実施される。
【００５８】
一実施形態において、前述の投与は、月１回実施される。
【００５９】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも２週の期間にわたって繰り返される。
【００６０】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも１ヶ月の期間にわたって繰り返される。
【００６１】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも６ヶ月の期間にわたって繰り返される。
【００６２】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも１年の期間にわたって繰り返される。
【００６３】
一実施形態において、前述の投与は、患者への当該静脈内投与と、フマル酸エステルを患者に経口投与する１つ以上のステップとを交互に行う治療レジメンの一部である。
【００６４】
一実施形態において、フマル酸エステルはフマル酸ジメチルであり、経口投与されるフマル酸ジメチルの量は１日４８０ｍｇである。
【００６５】
一実施形態において、患者は、フマル酸エステルに対する既知の過敏症を有していない。
【００６６】
一実施形態において、患者は、フマル酸エステルと、任意の免疫抑制薬もしくは免疫調節薬またはナタリズマブにより同時に治療されない。
【００６７】
一実施形態において、患者は、フマル酸エステルと、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を引き起こす既知のリスクを有する任意の薬剤により同時に治療されない。
【００６８】
一実施形態において、患者は、免疫系機能の低下につながる、特定された医学的全身状態を有していない。
【００６９】
一実施形態において、医薬組成物は、滅菌した等張液である。
【００７０】
一実施形態において、疾患は脳卒中である。
【００７１】
一実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される。
【００７２】
一実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸ジメチルである。
【００７３】
一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、１〜１０００ミリグラムの範囲である。
【００７４】
一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、１０〜７５０ミリグラムの範囲である。
【００７５】
一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、４８〜２４０ミリグラムの範囲である。
【００７６】
一実施形態において、治療上有効な量のフマル酸ジメチルが前述の静脈内投与ステップで投与され、当該量は４８０ミリグラム未満である。
【００７７】
一実施形態において、方法は、前述の投与ステップから本質的になる。
【００７８】
一実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、当該治療のために患者に投与される唯一の活性物質である。
【００７９】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、少なくとも１つのフマル酸エステルである。
【００８０】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチルである。
【００８１】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、前述の群から選択される１つのフマル酸エステルである。
【００８２】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチルと、場合により、前述の投与前に当該医薬組成物中のフマル酸ジメチルからの分解によって生成される１つ以上の化合物である。
【００８３】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチルである。
【００８４】
一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つのフマル酸エステルから本質的になる。
【００８５】
一実施形態において、医薬組成物は、フマル酸ジメチルから本質的になる。
【００８６】
一実施形態において、前述の投与は、毎日実施される。
【００８７】
一実施形態において、前述の投与は、週１回実施される。
【００８８】
一実施形態において、前述の投与は、隔週で実施される。
【００８９】
一実施形態において、前述の投与は、月１回実施される。
【００９０】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも２週の期間にわたって繰り返される。
【００９１】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも１ヶ月の期間にわたって繰り返される。
【００９２】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも６ヶ月の期間にわたって繰り返される。
【００９３】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも１年の期間にわたって繰り返される。
【００９４】
一実施形態において、前述の投与は、患者への当該静脈内投与と、フマル酸エステルを患者に経口投与する１つ以上のステップとを交互に行う治療レジメンの一部である。
【００９５】
一実施形態において、フマル酸エステルはフマル酸ジメチルであり、経口投与されるフマル酸ジメチルの量は１日４８０ｍｇである。
【００９６】
一実施形態において、患者は、フマル酸エステルに対する既知の過敏症を有していない。
【００９７】
一実施形態において、患者は、フマル酸エステルと、任意の免疫抑制薬もしくは免疫調節薬またはナタリズマブにより同時に治療されない。
【００９８】
一実施形態において、患者は、フマル酸エステルと、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を引き起こす既知のリスクを有する任意の薬剤により同時に治療されない。
【００９９】
一実施形態において、患者は、免疫系機能の低下につながる、特定された医学的全身状態を有していない。
【０１００】
一実施形態において、医薬組成物は、滅菌した等張液である。
【０１０１】
一実施形態において、疾患または障害は、筋萎縮性側索硬化症である。
【０１０２】
一実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される。
【０１０３】
一実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸ジメチルである。
【０１０４】
一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、１〜１０００ミリグラムの範囲である。
【０１０５】
一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、１０〜７５０ミリグラムの範囲である。
【０１０６】
一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、４８〜２４０ミリグラムの範囲である。
【０１０７】
一実施形態において、治療上有効な量のフマル酸ジメチルが前述の静脈内投与ステップで投与され、当該量は４８０ミリグラム未満である。
【０１０８】
一実施形態において、方法は、前述の投与ステップから本質的になる。
【０１０９】
一実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、当該治療のために患者に投与される唯一の活性物質である。
【０１１０】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、少なくとも１つのフマル酸エステルである。
【０１１１】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチルである。
【０１１２】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、前述の群から選択される１つのフマル酸エステルである。
【０１１３】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチルと、場合により、前述の投与前に当該医薬組成物中のフマル酸ジメチルからの分解によって生成される１つ以上の化合物である。
【０１１４】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチルである。
【０１１５】
一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つのフマル酸エステルから本質的になる。
【０１１６】
一実施形態において、医薬組成物は、フマル酸ジメチルから本質的になる。
【０１１７】
一実施形態において、前述の投与は、毎日実施される。
【０１１８】
一実施形態において、前述の投与は、週１回実施される。
【０１１９】
一実施形態において、前述の投与は、隔週で実施される。
【０１２０】
一実施形態において、前述の投与は、月１回実施される。
【０１２１】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも２週の期間にわたって繰り返される。
【０１２２】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも１ヶ月の期間にわたって繰り返される。
【０１２３】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも６ヶ月の期間にわたって繰り返される。
【０１２４】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも１年の期間にわたって繰り返される。
【０１２５】
一実施形態において、前述の投与は、患者への当該静脈内投与と、フマル酸エステルを患者に経口投与する１つ以上のステップとを交互に行う治療レジメンの一部である。
【０１２６】
一実施形態において、フマル酸エステルはフマル酸ジメチルであり、経口投与されるフマル酸ジメチルの量は１日４８０ｍｇである。
【０１２７】
一実施形態において、患者は、フマル酸エステルに対する既知の過敏症を有していない。
【０１２８】
一実施形態において、患者は、フマル酸エステルと、任意の免疫抑制薬もしくは免疫調節薬またはナタリズマブにより同時に治療されない。
【０１２９】
一実施形態において、患者は、フマル酸エステルと、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を引き起こす既知のリスクを有する任意の薬剤により同時に治療されない。
【０１３０】
一実施形態において、患者は、免疫系機能の低下につながる、特定された医学的全身状態を有していない。
【０１３１】
一実施形態において、医薬組成物は、滅菌した等張液である。
【０１３２】
一実施形態において、疾患はハンチントン病である。
【０１３３】
一実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される。
【０１３４】
一実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸ジメチルである。
【０１３５】
一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、１〜１０００ミリグラムの範囲である。
【０１３６】
一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、１０〜７５０ミリグラムの範囲である。
【０１３７】
一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、４８〜２４０ミリグラムの範囲である。
【０１３８】
一実施形態において、治療上有効な量のフマル酸ジメチルが前述の静脈内投与ステップで投与され、当該量は４８０ミリグラム未満である。
【０１３９】
一実施形態において、方法は、前述の投与ステップから本質的になる。
【０１４０】
一実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、当該治療のために患者に投与される唯一の活性物質である。
【０１４１】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、少なくとも１つのフマル酸エステルである。
【０１４２】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチルである。
【０１４３】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、前述の群から選択される１つのフマル酸エステルである。
【０１４４】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチルと、場合により、前述の投与前に当該医薬組成物中のフマル酸ジメチルからの分解によって生成される１つ以上の化合物である。
【０１４５】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチルである。
【０１４６】
一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つのフマル酸エステルから本質的になる。
【０１４７】
一実施形態において、医薬組成物は、フマル酸ジメチルから本質的になる。
【０１４８】
一実施形態において、前述の投与は、毎日実施される。
【０１４９】
一実施形態において、前述の投与は、週１回実施される。
【０１５０】
一実施形態において、前述の投与は、隔週で実施される。
【０１５１】
一実施形態において、前述の投与は、月１回実施される。
【０１５２】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも２週の期間にわたって繰り返される。
【０１５３】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも１ヶ月の期間にわたって繰り返される。
【０１５４】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも６ヶ月の期間にわたって繰り返される。
【０１５５】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも１年の期間にわたって繰り返される。
【０１５６】
一実施形態において、前述の投与は、患者への当該静脈内投与と、フマル酸エステルを患者に経口投与する１つ以上のステップとを交互に行う治療レジメンの一部である。
【０１５７】
一実施形態において、フマル酸エステルはフマル酸ジメチルであり、経口投与されるフマル酸ジメチルの量は１日４８０ｍｇである。
【０１５８】
一実施形態において、患者は、フマル酸エステルに対する既知の過敏症を有していない。
【０１５９】
一実施形態において、患者は、フマル酸エステルと、任意の免疫抑制薬もしくは免疫調節薬またはナタリズマブにより同時に治療されない。
【０１６０】
一実施形態において、患者は、フマル酸エステルと、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を引き起こす既知のリスクを有する任意の薬剤により同時に治療されない。
【０１６１】
一実施形態において、患者は、免疫系機能の低下につながる、特定された医学的全身状態を有していない。
【０１６２】
一実施形態において、医薬組成物は、滅菌した等張液である。
【０１６３】
一実施形態において、疾患はアルツハイマー病である。
【０１６４】
一実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される。
【０１６５】
一実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸ジメチルである。
【０１６６】
一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、１〜１０００ミリグラムの範囲である。
【０１６７】
一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、１０〜７５０ミリグラムの範囲である。
【０１６８】
一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、４８〜２４０ミリグラムの範囲である。
【０１６９】
一実施形態において、治療上有効な量のフマル酸ジメチルが前述の静脈内投与ステップで投与され、当該量は４８０ミリグラム未満である。
【０１７０】
一実施形態において、方法は、前述の投与ステップから本質的になる。
【０１７１】
一実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、当該治療のために患者に投与される唯一の活性物質である。
【０１７２】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、少なくとも１つのフマル酸エステルである。
【０１７３】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチルである。
【０１７４】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、前述の群から選択される１つのフマル酸エステルである。
【０１７５】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチルと、場合により、前述の投与前に当該医薬組成物中のフマル酸ジメチルからの分解によって生成される１つ以上の化合物である。
【０１７６】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチルである。
【０１７７】
一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つのフマル酸エステルから本質的になる。
【０１７８】
一実施形態において、医薬組成物は、フマル酸ジメチルから本質的になる。
【０１７９】
一実施形態において、前述の投与は、毎日実施される。
【０１８０】
一実施形態において、前述の投与は、週１回実施される。
【０１８１】
一実施形態において、前述の投与は、隔週で実施される。
【０１８２】
一実施形態において、前述の投与は、月１回実施される。
【０１８３】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも２週の期間にわたって繰り返される。
【０１８４】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも１ヶ月の期間にわたって繰り返される。
【０１８５】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも６ヶ月の期間にわたって繰り返される。
【０１８６】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも１年の期間にわたって繰り返される。
【０１８７】
一実施形態において、前述の投与は、患者への当該静脈内投与と、フマル酸エステルを患者に経口投与する１つ以上のステップとを交互に行う治療レジメンの一部である。
【０１８８】
一実施形態において、フマル酸エステルはフマル酸ジメチルであり、経口投与されるフマル酸ジメチルの量は１日４８０ｍｇである。
【０１８９】
一実施形態において、患者は、フマル酸エステルに対する既知の過敏症を有していない。
【０１９０】
一実施形態において、患者は、フマル酸エステルと、任意の免疫抑制薬もしくは免疫調節薬またはナタリズマブにより同時に治療されない。
【０１９１】
一実施形態において、患者は、フマル酸エステルと、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を引き起こす既知のリスクを有する任意の薬剤により同時に治療されない。
【０１９２】
一実施形態において、患者は、免疫系機能の低下につながる、特定された医学的全身状態を有していない。
【０１９３】
一実施形態において、医薬組成物は、滅菌した等張液である。
【０１９４】
一実施形態において、疾患はパーキンソン病である。
【０１９５】
一実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される。
【０１９６】
一実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸ジメチルである。
【０１９７】
一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、１〜１０００ミリグラムの範囲である。
【０１９８】
一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、１０〜７５０ミリグラムの範囲である。
【０１９９】
一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、４８〜２４０ミリグラムの範囲である。
【０２００】
一実施形態において、治療上有効な量のフマル酸ジメチルが前述の静脈内投与ステップで投与され、当該量は４８０ミリグラム未満である。
【０２０１】
一実施形態において、方法は、前述の投与ステップから本質的になる。
【０２０２】
一実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、当該治療のために患者に投与される唯一の活性物質である。
【０２０３】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、少なくとも１つのフマル酸エステルである。
【０２０４】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチルである。
【０２０５】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、前述の群から選択される１つのフマル酸エステルである。
【０２０６】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチルと、場合により、前述の投与前に当該医薬組成物中のフマル酸ジメチルからの分解によって生成される１つ以上の化合物である。
【０２０７】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチルである。
【０２０８】
一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つのフマル酸エステルから本質的になる。
【０２０９】
一実施形態において、医薬組成物は、フマル酸ジメチルから本質的になる。
【０２１０】
一実施形態において、前述の投与は、毎日実施される。
【０２１１】
一実施形態において、前述の投与は、週１回実施される。
【０２１２】
一実施形態において、前述の投与は、隔週で実施される。
【０２１３】
一実施形態において、前述の投与は、月１回実施される。
【０２１４】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも２週の期間にわたって繰り返される。
【０２１５】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも１ヶ月の期間にわたって繰り返される。
【０２１６】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも６ヶ月の期間にわたって繰り返される。
【０２１７】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも１年の期間にわたって繰り返される。
【０２１８】
一実施形態において、前述の投与は、患者への当該静脈内投与と、フマル酸エステルを患者に経口投与する１つ以上のステップとを交互に行う治療レジメンの一部である。
【０２１９】
一実施形態において、フマル酸エステルはフマル酸ジメチルであり、経口投与されるフマル酸ジメチルの量は１日４８０ｍｇである。
【０２２０】
一実施形態において、患者は、フマル酸エステルに対する既知の過敏症を有していない。
【０２２１】
一実施形態において、患者は、フマル酸エステルと、任意の免疫抑制薬もしくは免疫調節薬またはナタリズマブにより同時に治療されない。
【０２２２】
一実施形態において、患者は、フマル酸エステルと、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を引き起こす既知のリスクを有する任意の薬剤により同時に治療されない。
【０２２３】
一実施形態において、患者は、免疫系機能の低下につながる、特定された医学的全身状態を有していない。
【０２２４】
一実施形態において、医薬組成物は、滅菌した等張液である。
【０２２５】
一実施形態において、疾患は多発性硬化症である。
【０２２６】
一実施形態において、多発性硬化症は、進行型の多発性硬化症である。
【０２２７】
一実施形態において、進行型の多発性硬化症は、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰ−ＭＳ）または二次性進行型多発性硬化症（ＳＰ−ＭＳ）である。
【０２２８】
一実施形態において、多発性硬化症は、再発型の多発性硬化症である。
【０２２９】
一実施形態において、再発型の多発性硬化症は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲ−ＭＳ）である。
【０２３０】
一実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される。
【０２３１】
一実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸ジメチルである。
【０２３２】
一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、１〜１０００ミリグラムの範囲である。
【０２３３】
一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、１０〜７５０ミリグラムの範囲である。
【０２３４】
一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、４８〜２４０ミリグラムの範囲である。
【０２３５】
一実施形態において、治療上有効な量のフマル酸ジメチルが前述の静脈内投与ステップで投与され、当該量は４８０ミリグラム未満である。
【０２３６】
一実施形態において、方法は、前述の投与ステップから本質的になる。
【０２３７】
一実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、当該治療のために患者に投与される唯一の活性物質である。
【０２３８】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、少なくとも１つのフマル酸エステルである。
【０２３９】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチルである。
【０２４０】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、前述の群から選択される１つのフマル酸エステルである。
【０２４１】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチルと、場合により、前述の投与前に当該医薬組成物中のフマル酸ジメチルからの分解によって生成される１つ以上の化合物である。
【０２４２】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチルである。
【０２４３】
一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つのフマル酸エステルから本質的になる。
【０２４４】
一実施形態において、医薬組成物は、フマル酸ジメチルから本質的になる。
【０２４５】
一実施形態において、前述の投与は、毎日実施される。
【０２４６】
一実施形態において、前述の投与は、週１回実施される。
【０２４７】
一実施形態において、前述の投与は、隔週で実施される。
【０２４８】
一実施形態において、前述の投与は、月１回実施される。
【０２４９】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも２週の期間にわたって繰り返される。
【０２５０】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも１ヶ月の期間にわたって繰り返される。
【０２５１】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも６ヶ月の期間にわたって繰り返される。
【０２５２】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも１年の期間にわたって繰り返される。
【０２５３】
一実施形態において、前述の投与は、患者への当該静脈内投与と、フマル酸エステルを患者に経口投与する１つ以上のステップとを交互に行う治療レジメンの一部である。
【０２５４】
一実施形態において、フマル酸エステルはフマル酸ジメチルであり、経口投与されるフマル酸ジメチルの量は１日４８０ｍｇである。
【０２５５】
一実施形態において、患者は、フマル酸エステルに対する既知の過敏症を有していない。
【０２５６】
一実施形態において、患者は、フマル酸エステルと、任意の免疫抑制薬もしくは免疫調節薬またはナタリズマブにより同時に治療されない。
【０２５７】
一実施形態において、患者は、フマル酸エステルと、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を引き起こす既知のリスクを有する任意の薬剤により同時に治療されない。
【０２５８】
一実施形態において、患者は、免疫系機能の低下につながる、特定された医学的全身状態を有していない。
【０２５９】
一実施形態において、医薬組成物は、滅菌した等張液である。
【０２６０】
本明細書にて提供されるのは、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される、少なくとも１つのフマル酸エステルを含む医薬組成物であり、当該医薬組成物はナノ懸濁液である。
【０２６１】
一実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される。
【０２６２】
一実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸ジメチルである。
【０２６３】
一実施形態において、フマル酸ジメチルの濃度は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌである。
【０２６４】
一実施形態において、フマル酸ジメチルの濃度は、約１５０ｍｇ／ｍｌである。
【０２６５】
一実施形態において、医薬組成物は、小分子安定剤、高分子安定剤及び緩衝液から選択される１つ以上の賦形剤を更に含む。
【０２６６】
一実施形態において、小分子安定剤は、ドデシル硫酸ナトリウムである。
【０２６７】
一実施形態において、高分子安定剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【０２６８】
一実施形態において、緩衝液は、リン酸緩衝液である。
【０２６９】
一実施形態において、組成物のｐＨは、約４〜約７の範囲である。
【０２７０】
一実施形態において、組成物のｐＨは、約５．０である。
【０２７１】
一実施形態において、フマル酸エステルは、約１００ｎｍ〜約２５０ｎｍの平均粒径（Ｄ５０）を有する。
【０２７２】
一実施形態において、Ｄ５０は、約１８０ｎｍである。
【０２７３】
一実施形態において、フマル酸エステルはフマル酸ジメチルであり、医薬組成物はドデシル硫酸ナトリウム、ＨＰＭＣ及びリン酸緩衝液を更に含み、医薬組成物のｐＨは約５．０であり、Ｄ５０は約１８０ｎｍである。
【０２７４】
本明細書にて提供されるのは、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される、少なくとも１つのフマル酸エステルを含む医薬組成物であり、当該医薬組成物は水溶液であり、当該水溶液はシクロデキストリンを含み、当該シクロデキストリンはαシクロデキストリンまたは置換されたβシクロデキストリンである。
【０２７５】
一実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される。
【０２７６】
一実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸ジメチルである。
【０２７７】
一実施形態において、フマル酸ジメチルの濃度は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１６ｍｇ／ｍｌである。
【０２７８】
一実施形態において、フマル酸ジメチルの濃度は、約２ｍｇ／ｍｌ〜約４ｍｇ／ｍｌである。
【０２７９】
一実施形態において、シクロデキストリンは、置換されたβシクロデキストリンである。
【０２８０】
一実施形態において、置換されたβシクロデキストリンは、約５％（ｗ／ｖ）〜約４０％（ｗ／ｖ）存在する。
【０２８１】
一実施形態において、置換されたβシクロデキストリンは、約２０％（ｗ／ｖ）存在する。
【０２８２】
一実施形態において、置換されたβシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルβシクロデキストリンである。
【０２８３】
一実施形態において、置換されたβシクロデキストリンは、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンである。
【０２８４】
一実施形態において、医薬組成物は、式ＸＸ：
【化１】
2018508559.tif 000002
の１つ以上のスルホブチルエーテルβシクロデキストリンを含み、
式中、Ｒは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｎａから選択され、ただし、Ｒは、Ｒが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｎａであることが６または７回であることを除き、Ｈである。
【０２８５】
一実施形態において、医薬組成物は、ＣＡＰＴＩＳＯＬを含む。
【０２８６】
一実施形態において、フマル酸エステルはフマル酸ジメチルであり、水溶液は２０％（ｗ／ｖ）のＣＡＰＴＩＳＯＬを含み、ＤＭＦの濃度は約２ｍｇ／ｍｌ〜約４ｍｇ／ｍｌである。
【０２８７】
一実施形態において、医薬組成物は、ナノ懸濁液である。
【０２８８】
一実施形態において、医薬組成物は水溶液であり、当該水溶液はシクロデキストリンを含み、当該シクロデキストリンはαシクロデキストリンまたは置換されたβシクロデキストリンである。
【０２８９】
３．１  用語
本明細書及び特許請求の範囲を明確かつ一貫して理解するために、以下の定義を提供する。
【０２９０】
「アルカンジイル」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、１〜６個の炭素原子を有する、二価の線状または分枝状アルキル鎖を指す。アルカンジイル基の代表的な例には、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−、−（ＣＨ２）５、−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＣＨ３（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＣＨ３（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２−及び−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９１】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２〜６個の炭素と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを有する、一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素を指す。アルケニル基の代表的な例には、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９２】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、一価の完全に飽和した分枝または非分枝の炭化水素部分を指す。一実施形態において、アルキルは、１〜２０個の炭素原子、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルまたはｎ−デシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９３】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２〜６個の炭素と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを有する、一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素を指す。アルキニル基の代表的な例には、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９４】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、環内に５〜１４個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式芳香族炭化水素基を指す。一実施形態において、アリールは、６〜１０個の炭素原子を有する、単環式及び二環式芳香族炭化水素基を指す。アリール基の代表的な例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル及びアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９５】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子に結合している水素原子のうちの１つがアリール基により置き換えられている非環式のアルキル基を指す。アリールアルキル基の代表的な例には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジルまたは２−ナフトフェニルエタン−１−イルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アリールアルキル基はＣ７〜３０アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分はＣ１〜１０であり、アリール部分はＣ６〜２０である。特定の実施形態において、アリールアルキル基はＣ６〜１８アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分はＣ１〜８であり、アリール部分はＣ６〜１０である。特定の実施形態において、アリールアルキル基は、Ｃ７〜１２アリールアルキルである。
【０２９６】
「アルキルリンカー」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６直鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基及びＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６分枝状飽和脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態において、Ｃ１〜６アルキルリンカーは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキルリンカー基である。アルキルリンカーの代表的な例には、１〜６個の炭素原子を有する部分、例えば、メチル（−ＣＨ２−）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−プロピル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ブチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ペンチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）またはｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられるが、これらに限定されない。「置換されたアルキルリンカー」という用語は、炭化水素主鎖の１つ以上の炭素上にある１つ以上の水素原子を置き換える置換基アルキルリンカーを指す。かかる置換基は、当該置換基が結合する炭素原子のｓｐ３混成を変更しないものであり、「置換された」という用語の定義において以下に記載される置換基を含む。
【０２９７】
本明細書で使用される「炭素環」という用語は、特定の炭素数を有する任意の安定な単環式、二環式または三環式の環を指し、環のいずれかが飽和であっても不飽和であってもよい。一実施形態において、Ｃ３〜１４炭素環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有する単環式、二環式、三環式またはスピロ環式（単環式または多環式）の環を含むことが意図される。炭素環の代表的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル（ａｄａｍａｎｔｌｙ）、テトラヒドロナフチル、オクタヒドロペンタレン、オクタヒドロ−１Ｈ−インデン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［４．５］デカ−１，６−ジエン及びジスピロ［２．２．４．２］ドデカンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、隣接していない炭素原子に連結して三環式環を形成する架橋は、Ｃ１またはＣ２架橋である。環が架橋される場合、環に関して列挙された置換基が架橋上にも存在し得る。
【０２９８】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和または部分不飽和の環状アルキル基を指す。シクロアルキル基の代表的な例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３〜１５シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルである。
【０２９９】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子に結合している水素原子のうちの１つがシクロアルキル基により置き換えられている非環式のアルキル基を指す。特定の実施形態において、シクロアルキルアルキル基はＣ４〜３０シクロアルキルアルキルであり、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分はＣ１〜１０であり、シクロアルキル部分はＣ３〜２０である。別の実施形態において、シクロアルキルアルキル基はＣ３〜２０シクロアルキルアルキルであり、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分はＣ１〜８であり、シクロアルキル部分はＣ３〜１２である。特定の一実施形態において、シクロアルキルアルキル基は、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキルである。
【０３００】
「重水素濃縮係数」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物の所与の試料における重水素の同位体存在度と天然存在度との間の比を指す。
【０３０１】
「重水素取り込みパーセンテージ」という用語は、本明細書で使用される場合、重水素化及び非重水素化を含む分子の総量のうち、化合物の所与の試料の特定の位置に重水素を有する分子のパーセンテージを指す。
【０３０２】
「重水素化メチル」及び「重水素化エチル」という用語は、本明細書で使用される場合、それぞれ少なくとも１個の重水素原子を含有するメチル基及びエチル基を指す。重水素化メチルの例には、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈ及び−ＣＤ３が挙げられる。重水素化エチルの例には、−ＣＨＤＣＨ３、−ＣＤ２ＣＨ３、−ＣＨＤＣＤＨ２、−ＣＨ２ＣＤ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０３】
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【０３０４】
単独または別の置換基の一部としての「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子（及び特定の付随する水素原子）のうちの１つ以上が独立してヘテロ原子基により置き換えられているアルキル基を指す。ヘテロ原子基の例には、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ’、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ’−、−ＰＲ’−、−Ｐ（Ｏ）２−、−ＰＯＲ’−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−及び−Ｓｎ（Ｒ’）２−（式中、各Ｒ’は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アリール、置換されたＣ６〜１２アリール、Ｃ７〜１８アリールアルキル、置換されたＣ７〜１８アリールアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換されたＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換されたＣ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１２ヘテロアリール、置換されたＣ６〜１２ヘテロアリール、Ｃ７〜１８ヘテロアリールアルキルまたは置換されたＣ７〜１８ヘテロアリールアルキルである）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、Ｃ１〜６ヘテロアルキルは、例えば、炭素原子（及び特定の付随する水素原子）のうちの少なくとも１つがヘテロ原子により置き換えられているＣ１〜６アルキル基を意味する。特定の一実施形態において、Ｃ１〜６ヘテロアルキルは、例えば、５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する基、４個の炭素原子及び２個のヘテロ原子を有する基などを含む。一実施形態において、各Ｒ’は、独立して、水素またはＣ１〜３アルキルである。別の実施形態において、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−ＳＯ２−である。具体的な一実施形態において、ヘテロ原子基は、−Ｏ−である。
【０３０５】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、５〜１４員の単環式、二環式または三環式環系を指し、Ｎ及びＳは種々の酸化状態に場合により酸化され得、環系の少なくとも１つの環は芳香族である。一実施形態において、ヘテロアリールは、単環式であり、５または６環員を有する。単環式ヘテロアリール基の代表的な例には、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル及びテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、ヘテロアリールは、二環式であり、８〜１０環員を有する。二環式ヘテロアリール基の代表的な例には、インドリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル  インダゾリル、インドリニル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾアミダゾリル（ｂｅｎｚａｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、キノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン及び６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンが挙げられる。
【０３０６】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子に結合している水素原子のうちの１つがヘテロアリール基により置き換えられている非環式のアルキル基を指す。特定の実施形態において、ヘテロアリールアルキル基はＣ７〜１２ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキル基のアルキル部分はＣ１〜２であり、ヘテロアリール部分はＣ６〜１０である。
【０３０７】
「複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含有する任意の環構造（飽和または部分不飽和）を指す。複素環の例には、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン及びテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０８】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１つ以上の炭素原子（及び特定の付随する水素原子）が独立して１つ以上のヘテロ原子により置き換えられている飽和または不飽和の環状アルキル基を指すか、あるいは１つ以上の炭素原子（及び特定の付随する水素原子）が独立して１つ以上のヘテロ原子により置き換えられ、これにより環系は少なくとも１つの芳香環も含有しない親芳香環系を指す。炭素原子（複数可）を置き換えるヘテロ原子の代表的な例には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ及びＳｉが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基の代表的な例には、エポキシド、アジリン、チウラン（ｔｈｉｕｒａｎｅｓ）、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン及びキヌクリジンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ５〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜８ヘテロシクロアルキルである。具体的な一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキルである。
【０３０９】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子に結合している水素原子のうちの１つがヘテロシクロアルキル基により置き換えられている非環式のアルキル基を指す。特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルアルキル基はＣ７〜１２ヘテロシクロアルキルアルキルであり、例えば、ヘテロシクロアルキルアルキル基のアルキル部分はＣ１〜２であり、ヘテロシクロアルキル部分はＣ６〜１０である。
【０３１０】
「アイソトポログ」という用語は、本明細書で使用される場合、同位体濃縮されたフマル酸エステルを指す。
【０３１１】
「同位体濃縮された」という用語は、本明細書で使用される場合、その原子の天然同位体組成とは異なる同位体組成を有する原子を指す。一実施形態において、「同位体濃縮された」フマル酸エステルは、その原子の天然同位体組成とは異なる同位体組成を有する少なくとも１つの原子を含有する。
【０３１２】
「同位体組成」という用語は、本明細書で使用される場合、所与の原子に存在する各同位体の量を指す。
【０３１３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、無機酸及び無機塩基ならびに有機酸及び有機塩基を含む、薬学的に許容される無毒性の酸または塩基から調製される塩を指す。本明細書にて提供されるフマル酸エステルの好適な薬学的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作製される金属塩、またはリシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作製される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な無毒性の酸には、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸（ｅｔｈｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）、ギ酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な無毒性の酸には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。他のものも当該技術分野においてよく知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９５）を参照されたい。
【０３１４】
本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、フマル酸エステルの他の立体異性体を実質的に含まない、フマル酸エステルの１つの立体異性体を指す。例えば、１つのキラル中心を有する「立体異性体的に純粋な」フマル酸エステルは、そのフマル酸エステルの逆のエナンチオマーを実質的に含まない。２つのキラル中心を有する「立体異性体的に純粋な」フマル酸エステルは、そのフマル酸エステルの他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な「立体異性体的に純粋な」フマル酸エステルは、約８０重量％超の当該フマル酸エステルの１つの立体異性体及び約２０重量％未満の当該フマル酸エステルの他の立体異性体、約９０重量％超の当該フマル酸エステルの１つの立体異性体及び約１０重量％未満の当該フマル酸エステルの他の立体異性体、約９５重量％超の当該フマル酸エステルの１つの立体異性体及び約５重量％未満の当該フマル酸エステルの他の立体異性体、または約９７重量％超の当該フマル酸エステルの１つの立体異性体及び約３重量％未満の当該フマル酸エステルの他の立体異性体を含む。フマル酸エステルは、キラル中心を有し得、ラセミ体、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー及びこれらの混合物として生じ得る。そのような異性体形態は全て、その混合物を含め、本明細書にて開示される実施形態に含まれる。そのようなフマル酸エステルの立体異性体的に純粋な形態の使用、及びこれらの形態の混合物の使用は、本明細書にて開示される実施形態によって包含される。例えば、特定のフマル酸エステルのエナンチオマーを等量または不等量含む混合物を、本明細書にて開示される方法及び組成物にて使用することができる。これらの異性体は、不斉合成することもできるし、キラルカラムまたはキラル分割剤などの標準的な技術を使用して分割することもできる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照されたい。
【０３１５】
「置換された」という用語は、本明細書で使用される場合、１つ以上の水素原子が独立して同一または異なる置換基（複数可）により置き換えられている基を指す。特定の実施形態において、各置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−ＮＯ２、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｒ”、−ＯＲ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＣＯＯＲ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ”または−ＮＲ２”であり、式中、各Ｒ”は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、各置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ベンジル、−Ｒ”、−ＯＲ”または−ＮＲ２”であり、式中、各Ｒ”は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、各置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−ＮＯ２、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２”、−Ｒ”、−ＯＲ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＣＯＯＲ”または−ＮＲ２”であり、式中、各Ｒ”は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、各置換基は、独立して、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル及び−ＮＨ２である。
【０３１６】
基の炭素原子の数は、本明細書において、「Ｃｘ〜ｘｘ」という接頭辞によって特定され、ここで、ｘ及びｘｘは整数である。例えば、「Ｃ１〜４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、「Ｃ６〜１０アリール」は、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基である。
【図面の簡単な説明】
【０３１７】
【図１】ＰＥＴ撮影（図１Ａ）及びＭＲ撮影（図１Ｂ）したマウスの矢状面、冠状面及び横断面、ならびに（１１Ｃ）−ＤＭＦを０．５ｍｇ／ｋｇで経口投与したマウスのＰＥＴ及びＭＲ撮影（図１Ｃ）の統合画像を示す。
【図２】ＰＥＴ撮影（図２Ａ）及びＭＲ撮影（図２Ｂ）したマウスの矢状面、冠状面及び横断面、ならびに（１１Ｃ）−ＤＭＦを２００ｍｇ／ｋｇで経口投与したマウスのＰＥＴ及びＭＲ撮影（図２Ｃ）の統合画像を示す。
【図３】ＰＥＴ撮影（図３Ａ）及びＭＲ撮影（図３Ｂ）したマウスの矢状面、冠状面及び横断面、ならびに（１１Ｃ）−ＤＭＦを０．５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与したマウスのＰＥＴ及びＭＲ撮影（図３Ｃ）の統合画像を示す。
【図４】（１１Ｃ）−ＤＭＦを０．５ｍｇ／ｋｇの濃度で投与（静脈内）したマウスのＰＥＴイメージングから得た各種マウス組織の定量シグナルを示す。
【図５】（１１Ｃ）−ＤＭＦを０．５ｍｇ／ｋｇの濃度で投与（経口）したマウスのＰＥＴイメージングから得た各種マウス組織の定量シグナルを示す。
【図６】（１１Ｃ）−ＤＭＦを２００ｍｇ／ｋｇの濃度で投与（経口）したマウスのＰＥＴイメージングから得た各種マウス組織の定量シグナルを示す。
【図７】（１１Ｃ）−ＤＭＦを０．５ｍｇ／ｋｇの濃度で投与（静脈内）したマウスのＰＥＴイメージングから得た種々の脳領域の定量シグナルを示す。
【図８】（１１Ｃ）−ＤＭＦを０．５ｍｇ／ｋｇの濃度で投与（経口）したマウスのＰＥＴイメージングから得た種々の脳領域の定量シグナルを示す。
【図９】（１１Ｃ）−ＤＭＦを２００ｍｇ／ｋｇの濃度で投与（経口）したマウスのＰＥＴイメージングから得た種々の脳領域の定量シグナルを示す。
【図１０】（１１Ｃ）−ＤＭＦを０．５ｍｇ／ｋｇの濃度で投与（静脈内）したマウスのＰＥＴイメージング結果の時間経過を示す。グレースケール：０〜１２％の％ＩＤ／ｇ。
【図１１】（１１Ｃ）−ＤＭＦを０．５ｍｇ／ｋｇの濃度で投与（経口）したマウスのＰＥＴイメージング結果の時間経過を示す。グレースケール：０〜１２％の％ＩＤ／ｇ。
【図１２】（１１Ｃ）−ＤＭＦを２００ｍｇ／ｋｇの濃度で投与（経口）したマウスのＰＥＴイメージング結果の時間経過を示す。グレースケール：０〜１２％の％ＩＤ／ｇ。
【図１３】（１４Ｃ）ＤＭＦを０．５ｍｇ／ｋｇの濃度で静脈内投与したマウスの結果について、投与後１０分（図１３Ａ及びＢ）または６０分（図１３Ｃ及びＤ）のいずれかで観察した矢状面で示す。
【図１４】（１４Ｃ）ＤＭＦを０．５ｍｇ／ｋｇの濃度で経口投与したマウスの結果について、投与後１０分（図１４Ａ及びＢ）または６０分（図１４Ｃ及びＤ）のいずれかで観察した矢状面で示す。
【図１５−１】ＭＭＦ曝露の箱ひげ図を示す。ＤＭＦ投与後１０分及び２時間の血漿（図１５Ａ）、空腸（図１５Ｂ）、前脳（図１５Ｃ）、小脳（図１５Ｄ）、腎臓（図１５Ｅ）及び脾臓（図１５Ｆ）。黒色のバーはＰＯ投与（１００ｍｇ／ｋｇ）を表し、灰色のバーはＩＶ投与（３０ｍｇ／ｋｇ）を表す。図１５Ｇは、各種組織におけるＩＶ及びＰＯ投与した後の組織の血漿に対する比（組織［ＭＭＦ］／血漿［ＭＭＦ］＊１００）を示す。箱ひげ図に関して：箱は第１及び第３四分位点を表し、中央値は箱内の横線であり、バーは最小値及び最大値を表す。ｎ＝５。統計比較は、マン・ホイットニーＵ検定で実施した（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
【図１５−２】ＭＭＦ曝露の箱ひげ図を示す。ＤＭＦ投与後１０分及び２時間の血漿（図１５Ａ）、空腸（図１５Ｂ）、前脳（図１５Ｃ）、小脳（図１５Ｄ）、腎臓（図１５Ｅ）及び脾臓（図１５Ｆ）。黒色のバーはＰＯ投与（１００ｍｇ／ｋｇ）を表し、灰色のバーはＩＶ投与（３０ｍｇ／ｋｇ）を表す。図１５Ｇは、各種組織におけるＩＶ及びＰＯ投与した後の組織の血漿に対する比（組織［ＭＭＦ］／血漿［ＭＭＦ］＊１００）を示す。箱ひげ図に関して：箱は第１及び第３四分位点を表し、中央値は箱内の横線であり、バーは最小値及び最大値を表す。ｎ＝５。統計比較は、マン・ホイットニーＵ検定で実施した（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
【図１５−３】ＭＭＦ曝露の箱ひげ図を示す。ＤＭＦ投与後１０分及び２時間の血漿（図１５Ａ）、空腸（図１５Ｂ）、前脳（図１５Ｃ）、小脳（図１５Ｄ）、腎臓（図１５Ｅ）及び脾臓（図１５Ｆ）。黒色のバーはＰＯ投与（１００ｍｇ／ｋｇ）を表し、灰色のバーはＩＶ投与（３０ｍｇ／ｋｇ）を表す。図１５Ｇは、各種組織におけるＩＶ及びＰＯ投与した後の組織の血漿に対する比（組織［ＭＭＦ］／血漿［ＭＭＦ］＊１００）を示す。箱ひげ図に関して：箱は第１及び第３四分位点を表し、中央値は箱内の横線であり、バーは最小値及び最大値を表す。ｎ＝５。統計比較は、マン・ホイットニーＵ検定で実施した（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
【図１５−４】ＭＭＦ曝露の箱ひげ図を示す。ＤＭＦ投与後１０分及び２時間の血漿（図１５Ａ）、空腸（図１５Ｂ）、前脳（図１５Ｃ）、小脳（図１５Ｄ）、腎臓（図１５Ｅ）及び脾臓（図１５Ｆ）。黒色のバーはＰＯ投与（１００ｍｇ／ｋｇ）を表し、灰色のバーはＩＶ投与（３０ｍｇ／ｋｇ）を表す。図１５Ｇは、各種組織におけるＩＶ及びＰＯ投与した後の組織の血漿に対する比（組織［ＭＭＦ］／血漿［ＭＭＦ］＊１００）を示す。箱ひげ図に関して：箱は第１及び第３四分位点を表し、中央値は箱内の横線であり、バーは最小値及び最大値を表す。ｎ＝５。統計比較は、マン・ホイットニーＵ検定で実施した（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
【図１６−１】ＤＭＦのＩＶ投与及びＰＯ投与後２時間及び６時間の前脳における転写変化を示す。ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図１６Ａ）；酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図１６Ｂ）；アルド−ケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図１６Ｃ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図１６Ｄ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図１６Ｅ）；チオレドキシン還元酵素１（Ｔｘｎｒｄ１）（図１６Ｆ）。バーは、ビヒクル対照に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表す（ｎ＝５）。斜線を引いたバーはビヒクル対照、黒色のバーは２時間の時点、灰色のバーは６時間の時点を表す。エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較とともに使用して実施し、同じ投薬レジメンでビヒクルまたはＤＭＦの投与を受けた動物間の差を評価した（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
【図１６−２】ＤＭＦのＩＶ投与及びＰＯ投与後２時間及び６時間の前脳における転写変化を示す。ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図１６Ａ）；酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図１６Ｂ）；アルド−ケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図１６Ｃ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図１６Ｄ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図１６Ｅ）；チオレドキシン還元酵素１（Ｔｘｎｒｄ１）（図１６Ｆ）。バーは、ビヒクル対照に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表す（ｎ＝５）。斜線を引いたバーはビヒクル対照、黒色のバーは２時間の時点、灰色のバーは６時間の時点を表す。エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較とともに使用して実施し、同じ投薬レジメンでビヒクルまたはＤＭＦの投与を受けた動物間の差を評価した（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
【図１６−３】ＤＭＦのＩＶ投与及びＰＯ投与後２時間及び６時間の前脳における転写変化を示す。ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図１６Ａ）；酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図１６Ｂ）；アルド−ケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図１６Ｃ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図１６Ｄ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図１６Ｅ）；チオレドキシン還元酵素１（Ｔｘｎｒｄ１）（図１６Ｆ）。バーは、ビヒクル対照に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表す（ｎ＝５）。斜線を引いたバーはビヒクル対照、黒色のバーは２時間の時点、灰色のバーは６時間の時点を表す。エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較とともに使用して実施し、同じ投薬レジメンでビヒクルまたはＤＭＦの投与を受けた動物間の差を評価した（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
【図１７−１】ＤＭＦのＩＶ投与及びＰＯ投与後２時間及び６時間の小脳における転写変化を示す。ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図１７Ａ）；酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図１７Ｂ）；アルド−ケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図１７Ｃ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図１７Ｄ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図１７Ｅ）；チオレドキシン還元酵素１（Ｔｘｎｒｄ１）（図１７Ｆ）。バーは、ビヒクル対照に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表す（ｎ＝５）。斜線を引いたバーはビヒクル対照、黒色のバーは２時間の時点、灰色のバーは６時間の時点を表す。エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較とともに使用して実施し、同じ投薬レジメンでビヒクルまたはＤＭＦの投与を受けた動物間の差を評価した（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
【図１７−２】ＤＭＦのＩＶ投与及びＰＯ投与後２時間及び６時間の小脳における転写変化を示す。ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図１７Ａ）；酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図１７Ｂ）；アルド−ケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図１７Ｃ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図１７Ｄ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図１７Ｅ）；チオレドキシン還元酵素１（Ｔｘｎｒｄ１）（図１７Ｆ）。バーは、ビヒクル対照に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表す（ｎ＝５）。斜線を引いたバーはビヒクル対照、黒色のバーは２時間の時点、灰色のバーは６時間の時点を表す。エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較とともに使用して実施し、同じ投薬レジメンでビヒクルまたはＤＭＦの投与を受けた動物間の差を評価した（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
【図１７−３】ＤＭＦのＩＶ投与及びＰＯ投与後２時間及び６時間の小脳における転写変化を示す。ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図１７Ａ）；酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図１７Ｂ）；アルド−ケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図１７Ｃ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図１７Ｄ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図１７Ｅ）；チオレドキシン還元酵素１（Ｔｘｎｒｄ１）（図１７Ｆ）。バーは、ビヒクル対照に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表す（ｎ＝５）。斜線を引いたバーはビヒクル対照、黒色のバーは２時間の時点、灰色のバーは６時間の時点を表す。エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較とともに使用して実施し、同じ投薬レジメンでビヒクルまたはＤＭＦの投与を受けた動物間の差を評価した（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
【図１８−１】ＤＭＦのＩＶ投与及びＰＯ投与後２時間及び６時間の腎臓における転写変化を示す。ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図１８Ａ）；酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図１８Ｂ）；アルド−ケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図１８Ｃ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図１８Ｄ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図１８Ｅ）；チオレドキシン還元酵素１（Ｔｘｎｒｄ１）（図１８Ｆ）。バーは、ビヒクル対照に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表す（ｎ＝５）。斜線を引いたバーはビヒクル対照、黒色のバーは２時間の時点、灰色のバーは６時間の時点を表す。エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較とともに使用して実施し、同じ投薬レジメンでビヒクルまたはＤＭＦの投与を受けた動物間の差を評価した（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
【図１８−２】ＤＭＦのＩＶ投与及びＰＯ投与後２時間及び６時間の腎臓における転写変化を示す。ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図１８Ａ）；酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図１８Ｂ）；アルド−ケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図１８Ｃ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図１８Ｄ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図１８Ｅ）；チオレドキシン還元酵素１（Ｔｘｎｒｄ１）（図１８Ｆ）。バーは、ビヒクル対照に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表す（ｎ＝５）。斜線を引いたバーはビヒクル対照、黒色のバーは２時間の時点、灰色のバーは６時間の時点を表す。エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較とともに使用して実施し、同じ投薬レジメンでビヒクルまたはＤＭＦの投与を受けた動物間の差を評価した（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
【図１８−３】ＤＭＦのＩＶ投与及びＰＯ投与後２時間及び６時間の腎臓における転写変化を示す。ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図１８Ａ）；酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図１８Ｂ）；アルド−ケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図１８Ｃ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図１８Ｄ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図１８Ｅ）；チオレドキシン還元酵素１（Ｔｘｎｒｄ１）（図１８Ｆ）。バーは、ビヒクル対照に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表す（ｎ＝５）。斜線を引いたバーはビヒクル対照、黒色のバーは２時間の時点、灰色のバーは６時間の時点を表す。エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較とともに使用して実施し、同じ投薬レジメンでビヒクルまたはＤＭＦの投与を受けた動物間の差を評価した（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
【図１９−１】ＤＭＦのＩＶ投与及びＰＯ投与後２時間及び６時間の脾臓における転写変化を示す。ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図１９Ａ）；酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図１９Ｂ）；アルド−ケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図１９Ｃ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図１９Ｄ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図１９Ｅ）；チオレドキシン還元酵素１（Ｔｘｎｒｄ１）（図１９Ｆ）。バーは、ビヒクル対照に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表す（ｎ＝５）。斜線を引いたバーはビヒクル対照、黒色のバーは２時間の時点、灰色のバーは６時間の時点を表す。エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較とともに使用して実施し、同じ投薬レジメンでビヒクルまたはＤＭＦの投与を受けた動物間の差を評価した（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
【図１９−２】ＤＭＦのＩＶ投与及びＰＯ投与後２時間及び６時間の脾臓における転写変化を示す。ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図１９Ａ）；酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図１９Ｂ）；アルド−ケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図１９Ｃ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図１９Ｄ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図１９Ｅ）；チオレドキシン還元酵素１（Ｔｘｎｒｄ１）（図１９Ｆ）。バーは、ビヒクル対照に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表す（ｎ＝５）。斜線を引いたバーはビヒクル対照、黒色のバーは２時間の時点、灰色のバーは６時間の時点を表す。エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較とともに使用して実施し、同じ投薬レジメンでビヒクルまたはＤＭＦの投与を受けた動物間の差を評価した（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
【図１９−３】ＤＭＦのＩＶ投与及びＰＯ投与後２時間及び６時間の脾臓における転写変化を示す。ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図１９Ａ）；酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図１９Ｂ）；アルド−ケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図１９Ｃ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図１９Ｄ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図１９Ｅ）；チオレドキシン還元酵素１（Ｔｘｎｒｄ１）（図１９Ｆ）。バーは、ビヒクル対照に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表す（ｎ＝５）。斜線を引いたバーはビヒクル対照、黒色のバーは２時間の時点、灰色のバーは６時間の時点を表す。エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較とともに使用して実施し、同じ投薬レジメンでビヒクルまたはＤＭＦの投与を受けた動物間の差を評価した（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
【図２０−１】ＤＭＦのＩＶ投与及びＰＯ投与後２時間及び６時間の空腸における転写変化を示す。ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図２０Ａ）；酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図２０Ｂ）；アルド−ケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図２０Ｃ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図２０Ｄ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図２０Ｅ）；チオレドキシン還元酵素１（Ｔｘｎｒｄ１）（図２０Ｆ）。バーは、ビヒクル対照に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表す（ｎ＝５）。斜線を引いたバーはビヒクル対照、黒色のバーは２時間の時点、灰色のバーは６時間の時点を表す。エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較とともに使用して実施し、同じ投薬レジメンでビヒクルまたはＤＭＦの投与を受けた動物間の差を評価した（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
【図２０−２】ＤＭＦのＩＶ投与及びＰＯ投与後２時間及び６時間の空腸における転写変化を示す。ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図２０Ａ）；酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図２０Ｂ）；アルド−ケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図２０Ｃ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図２０Ｄ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図２０Ｅ）；チオレドキシン還元酵素１（Ｔｘｎｒｄ１）（図２０Ｆ）。バーは、ビヒクル対照に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表す（ｎ＝５）。斜線を引いたバーはビヒクル対照、黒色のバーは２時間の時点、灰色のバーは６時間の時点を表す。エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較とともに使用して実施し、同じ投薬レジメンでビヒクルまたはＤＭＦの投与を受けた動物間の差を評価した（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
【図２０−３】ＤＭＦのＩＶ投与及びＰＯ投与後２時間及び６時間の空腸における転写変化を示す。ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図２０Ａ）；酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図２０Ｂ）；アルド−ケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図２０Ｃ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図２０Ｄ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図２０Ｅ）；チオレドキシン還元酵素１（Ｔｘｎｒｄ１）（図２０Ｆ）。バーは、ビヒクル対照に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表す（ｎ＝５）。斜線を引いたバーはビヒクル対照、黒色のバーは２時間の時点、灰色のバーは６時間の時点を表す。エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較とともに使用して実施し、同じ投薬レジメンでビヒクルまたはＤＭＦの投与を受けた動物間の差を評価した（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１）。
【図２１−１】ＰＯ（１００ｍｇ／ｋｇ、黒丸）及びＩＶ（３０ｍｇ／ｋｇ、灰色四角）投与したＤＭＦを比較する、２時間または６時間での薬力学的応答における正規化した倍数変化（平均±標準偏差、ｎ＝５、Ｙ軸）に対してグラフ化した１０分でのＭＭＦ曝露（平均±標準偏差、ｎ＝５、Ｘ軸）の分析を示す。図２１Ａ〜Ｃ：２時間でのＯｓｇｉｎ１（図２１Ａ）、６時間でのＡｋｒ１ｂ８（図２１Ｂ）及び６時間でのＨｍｏｘ１（図２１Ｃ）の前脳における曝露−薬力学的関係。図２１Ｄ〜Ｆ：６時間でのＮｑｏ１（図２１Ｄ）、２時間でのＨｍｏｘ１（図２１Ｅ）及び６時間でのＴｘｎｒｄ１（図２１Ｆ）の腎臓における曝露−薬力学的関係。図２１Ｇ〜Ｉ：６時間でのＮｑｏ１（図２１Ｇ）、２時間でのＯｓｇｉｎ１（図２１Ｈ）及び２時間でのＡｋｒ１ｂ８（図２１Ｉ）の脾臓における曝露−薬力学的関係。
【図２１−２】ＰＯ（１００ｍｇ／ｋｇ、黒丸）及びＩＶ（３０ｍｇ／ｋｇ、灰色四角）投与したＤＭＦを比較する、２時間または６時間での薬力学的応答における正規化した倍数変化（平均±標準偏差、ｎ＝５、Ｙ軸）に対してグラフ化した１０分でのＭＭＦ曝露（平均±標準偏差、ｎ＝５、Ｘ軸）の分析を示す。図２１Ａ〜Ｃ：２時間でのＯｓｇｉｎ１（図２１Ａ）、６時間でのＡｋｒ１ｂ８（図２１Ｂ）及び６時間でのＨｍｏｘ１（図２１Ｃ）の前脳における曝露−薬力学的関係。図２１Ｄ〜Ｆ：６時間でのＮｑｏ１（図２１Ｄ）、２時間でのＨｍｏｘ１（図２１Ｅ）及び６時間でのＴｘｎｒｄ１（図２１Ｆ）の腎臓における曝露−薬力学的関係。図２１Ｇ〜Ｉ：６時間でのＮｑｏ１（図２１Ｇ）、２時間でのＯｓｇｉｎ１（図２１Ｈ）及び２時間でのＡｋｒ１ｂ８（図２１Ｉ）の脾臓における曝露−薬力学的関係。
【図２１−３】ＰＯ（１００ｍｇ／ｋｇ、黒丸）及びＩＶ（３０ｍｇ／ｋｇ、灰色四角）投与したＤＭＦを比較する、２時間または６時間での薬力学的応答における正規化した倍数変化（平均±標準偏差、ｎ＝５、Ｙ軸）に対してグラフ化した１０分でのＭＭＦ曝露（平均±標準偏差、ｎ＝５、Ｘ軸）の分析を示す。図２１Ａ〜Ｃ：２時間でのＯｓｇｉｎ１（図２１Ａ）、６時間でのＡｋｒ１ｂ８（図２１Ｂ）及び６時間でのＨｍｏｘ１（図２１Ｃ）の前脳における曝露−薬力学的関係。図２１Ｄ〜Ｆ：６時間でのＮｑｏ１（図２１Ｄ）、２時間でのＨｍｏｘ１（図２１Ｅ）及び６時間でのＴｘｎｒｄ１（図２１Ｆ）の腎臓における曝露−薬力学的関係。図２１Ｇ〜Ｉ：６時間でのＮｑｏ１（図２１Ｇ）、２時間でのＯｓｇｉｎ１（図２１Ｈ）及び２時間でのＡｋｒ１ｂ８（図２１Ｉ）の脾臓における曝露−薬力学的関係。
【図２２−１】ビヒクルまたはＤＭＦのＰＯ（１００ｍｇ／ｋｇ、黒色のバー）またはＩＶ（１７．５ｍｇ／ｋｇ、白抜きのバーまたは３０ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー）の投与から１０分後に血漿（図２２Ａ）、脳（図２２Ｂ）、空腸（図２２Ｃ）及び腎臓（図２２Ｄ）で測定したＭＭＦ濃度を示す。バーは平均値（ｎ＝４）を表し、エラーバーは標準偏差を示す。ＤＭＦのＰＯ投与またはＩＶ投与から１０分後の脳（図２２Ｅ）、腎臓（図２２Ｆ）及び空腸（図２２Ｇ）におけるＭＭＦの組織浸透評価。バーは（組織［ＭＭＦ］／血漿［ＭＭＦ］＊１００）の平均値を表し、エラーバーは標準偏差を示す（ｎ＝４）。統計比較は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）をテューキーの多重比較検定とともに使用して実施し、投与経路間及びＩＶ投与量間の変化を評価した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１。
【図２２−２】ビヒクルまたはＤＭＦのＰＯ（１００ｍｇ／ｋｇ、黒色のバー）またはＩＶ（１７．５ｍｇ／ｋｇ、白抜きのバーまたは３０ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー）の投与から１０分後に血漿（図２２Ａ）、脳（図２２Ｂ）、空腸（図２２Ｃ）及び腎臓（図２２Ｄ）で測定したＭＭＦ濃度を示す。バーは平均値（ｎ＝４）を表し、エラーバーは標準偏差を示す。ＤＭＦのＰＯ投与またはＩＶ投与から１０分後の脳（図２２Ｅ）、腎臓（図２２Ｆ）及び空腸（図２２Ｇ）におけるＭＭＦの組織浸透評価。バーは（組織［ＭＭＦ］／血漿［ＭＭＦ］＊１００）の平均値を表し、エラーバーは標準偏差を示す（ｎ＝４）。統計比較は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）をテューキーの多重比較検定とともに使用して実施し、投与経路間及びＩＶ投与量間の変化を評価した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１。
【図２２−３】ビヒクルまたはＤＭＦのＰＯ（１００ｍｇ／ｋｇ、黒色のバー）またはＩＶ（１７．５ｍｇ／ｋｇ、白抜きのバーまたは３０ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー）の投与から１０分後に血漿（図２２Ａ）、脳（図２２Ｂ）、空腸（図２２Ｃ）及び腎臓（図２２Ｄ）で測定したＭＭＦ濃度を示す。バーは平均値（ｎ＝４）を表し、エラーバーは標準偏差を示す。ＤＭＦのＰＯ投与またはＩＶ投与から１０分後の脳（図２２Ｅ）、腎臓（図２２Ｆ）及び空腸（図２２Ｇ）におけるＭＭＦの組織浸透評価。バーは（組織［ＭＭＦ］／血漿［ＭＭＦ］＊１００）の平均値を表し、エラーバーは標準偏差を示す（ｎ＝４）。統計比較は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）をテューキーの多重比較検定とともに使用して実施し、投与経路間及びＩＶ投与量間の変化を評価した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１。
【図２３−１】強制経口投与（ＰＯ、１００ｍｇ／ｋｇ、黒色のバー）または静脈内注入（ＩＶ、１７．５ｍｇ／ｋｇ、白抜きのバーまたは３０ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー）によるＤＭＦ投与後２時間の脳における特定遺伝子（アルドケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図２３Ａ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図２３Ｂ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図２３Ｃ）；ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図２３Ｄ）；及び酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図２３Ｅ）のビヒクル対照に対する転写レベルの倍数変化を示す。斜線を引いたバーは、ビヒクル対照のレベルを表す。バーは、ビヒクル対照に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表し（ｎ＝４）、エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、スチューデントのｔ検定を使用してＰＯ群について実施した。ＩＶ群は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較検定とともに使用して分析し、ビヒクル、ＤＭＦ１７．５ｍｇ／ｋｇ及びＤＭＦ３０ｍｇ／ｋｇ群間の差を評価した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１。
【図２３−２】強制経口投与（ＰＯ、１００ｍｇ／ｋｇ、黒色のバー）または静脈内注入（ＩＶ、１７．５ｍｇ／ｋｇ、白抜きのバーまたは３０ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー）によるＤＭＦ投与後２時間の脳における特定遺伝子（アルドケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図２３Ａ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図２３Ｂ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図２３Ｃ）；ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図２３Ｄ）；及び酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図２３Ｅ）のビヒクル対照に対する転写レベルの倍数変化を示す。斜線を引いたバーは、ビヒクル対照のレベルを表す。バーは、ビヒクル対照に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表し（ｎ＝４）、エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、スチューデントのｔ検定を使用してＰＯ群について実施した。ＩＶ群は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較検定とともに使用して分析し、ビヒクル、ＤＭＦ１７．５ｍｇ／ｋｇ及びＤＭＦ３０ｍｇ／ｋｇ群間の差を評価した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１。
【図２４−１】強制経口投与（ＰＯ、１００ｍｇ／ｋｇ、黒色のバー）または静脈内注入（ＩＶ、１７．５ｍｇ／ｋｇ、白抜きのバーまたは３０ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー）によるＤＭＦ投与後２時間の腎臓における特定遺伝子（アルドケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図２４Ａ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図２４Ｂ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図２４Ｃ）；ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図２４Ｄ）；及び酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図２４Ｅ）のビヒクル対照に対する転写レベルの倍数変化を示す。斜線を引いたバーは、ビヒクル対照のレベルを表す。バーは、ビヒクル対照に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表し（ｎ＝４）、エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、スチューデントのｔ検定を使用してＰＯ群について実施した。ＩＶ群は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較検定とともに使用して分析し、ビヒクル、ＤＭＦ１７．５ｍｇ／ｋｇ及びＤＭＦ３０ｍｇ／ｋｇ群間の差を評価した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１。
【図２４−２】強制経口投与（ＰＯ、１００ｍｇ／ｋｇ、黒色のバー）または静脈内注入（ＩＶ、１７．５ｍｇ／ｋｇ、白抜きのバーまたは３０ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー）によるＤＭＦ投与後２時間の腎臓における特定遺伝子（アルドケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図２４Ａ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図２４Ｂ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図２４Ｃ）；ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図２４Ｄ）；及び酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図２４Ｅ）のビヒクル対照に対する転写レベルの倍数変化を示す。斜線を引いたバーは、ビヒクル対照のレベルを表す。バーは、ビヒクル対照に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表し（ｎ＝４）、エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、スチューデントのｔ検定を使用してＰＯ群について実施した。ＩＶ群は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較検定とともに使用して分析し、ビヒクル、ＤＭＦ１７．５ｍｇ／ｋｇ及びＤＭＦ３０ｍｇ／ｋｇ群間の差を評価した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１。
【図２５−１】強制経口投与（ＰＯ、１００ｍｇ／ｋｇ、黒色のバー）または静脈内注入（ＩＶ、１７．５ｍｇ／ｋｇ、白抜きのバーまたは３０ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー）によるＤＭＦ投与後２時間の空腸における特定遺伝子（アルドケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図２５Ａ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図２５Ｂ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図２５Ｃ）；ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図２５Ｄ）；及び酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図２５Ｅ）のビヒクル対照に対する転写レベルの倍数変化を示す。斜線を引いたバーは、ビヒクル対照のレベルを表す。バーは、ビヒクル対照に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表し（ｎ＝４）、エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、スチューデントのｔ検定を使用してＰＯ群について実施した。ＩＶ群は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較検定とともに使用して分析し、ビヒクル、ＤＭＦ１７．５ｍｇ／ｋｇ及びＤＭＦ３０ｍｇ／ｋｇ群間の差を評価した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１。
【図２５−２】強制経口投与（ＰＯ、１００ｍｇ／ｋｇ、黒色のバー）または静脈内注入（ＩＶ、１７．５ｍｇ／ｋｇ、白抜きのバーまたは３０ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー）によるＤＭＦ投与後２時間の空腸における特定遺伝子（アルドケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図２５Ａ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図２５Ｂ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図２５Ｃ）；ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図２５Ｄ）；及び酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図２５Ｅ）のビヒクル対照に対する転写レベルの倍数変化を示す。斜線を引いたバーは、ビヒクル対照のレベルを表す。バーは、ビヒクル対照に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表し（ｎ＝４）、エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、スチューデントのｔ検定を使用してＰＯ群について実施した。ＩＶ群は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較検定とともに使用して分析し、ビヒクル、ＤＭＦ１７．５ｍｇ／ｋｇ及びＤＭＦ３０ｍｇ／ｋｇ群間の差を評価した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１。
【図２６−１】脳（図２６Ａ、Ｂ）、腎臓（図２６Ｃ、Ｄ）及び空腸（図２６Ｅ、Ｆ）について示された薬力学的転写変化に対してグラフ化したＤＭＦのＰＯ（１００ｍｇ／ｋｇ、黒丸）及びＩＶ（１７．５ｍｇ／ｋｇ、白抜きの灰色四角または３０ｍｇ／ｋｇ、白抜きの灰色三角）の１０分での平均組織ＭＭＦ曝露（±標準偏差、ｘ軸）の評価を示す。Ｏｓｇｉｎ１（図２６Ａ）、Ａｋｒ１ｂ８（図２６Ｂ、Ｅ）、Ｈｍｏｘ１（図２６Ｃ、Ｆ）及びＮｑｏ１（図２６Ｄ）について２時間で測定した平均倍数変化は、Ｙ軸上に±標準偏差でグラフ化している。Ｙ＝１の点線は、ビヒクル対照で観察された基準の遺伝子発現レベルを表す。
【図２６−２】脳（図２６Ａ、Ｂ）、腎臓（図２６Ｃ、Ｄ）及び空腸（図２６Ｅ、Ｆ）について示された薬力学的転写変化に対してグラフ化したＤＭＦのＰＯ（１００ｍｇ／ｋｇ、黒丸）及びＩＶ（１７．５ｍｇ／ｋｇ、白抜きの灰色四角または３０ｍｇ／ｋｇ、白抜きの灰色三角）の１０分での平均組織ＭＭＦ曝露（±標準偏差、ｘ軸）の評価を示す。Ｏｓｇｉｎ１（図２６Ａ）、Ａｋｒ１ｂ８（図２６Ｂ、Ｅ）、Ｈｍｏｘ１（図２６Ｃ、Ｆ）及びＮｑｏ１（図２６Ｄ）について２時間で測定した平均倍数変化は、Ｙ軸上に±標準偏差でグラフ化している。Ｙ＝１の点線は、ビヒクル対照で観察された基準の遺伝子発現レベルを表す。
【図２６−３】脳（図２６Ａ、Ｂ）、腎臓（図２６Ｃ、Ｄ）及び空腸（図２６Ｅ、Ｆ）について示された薬力学的転写変化に対してグラフ化したＤＭＦのＰＯ（１００ｍｇ／ｋｇ、黒丸）及びＩＶ（１７．５ｍｇ／ｋｇ、白抜きの灰色四角または３０ｍｇ／ｋｇ、白抜きの灰色三角）の１０分での平均組織ＭＭＦ曝露（±標準偏差、ｘ軸）の評価を示す。Ｏｓｇｉｎ１（図２６Ａ）、Ａｋｒ１ｂ８（図２６Ｂ、Ｅ）、Ｈｍｏｘ１（図２６Ｃ、Ｆ）及びＮｑｏ１（図２６Ｄ）について２時間で測定した平均倍数変化は、Ｙ軸上に±標準偏差でグラフ化している。Ｙ＝１の点線は、ビヒクル対照で観察された基準の遺伝子発現レベルを表す。
【図２７−１】ＤＭＦ（３０ｍｇ／ｋｇ、黒色のバー）またはＭＭＦ（２７ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー）のＩＶ投与から１０分後に血漿（図２７Ａ）、脳（図２７Ｂ）、腎臓（図２７Ｃ）、空腸（図２７Ｄ）及び脾臓（図２７Ｅ）で測定したＭＭＦ濃度を示す。バーは平均値（ｎ＝４）を表し、エラーバーは標準偏差を示す。図２７Ｆは、ＤＭＦまたはＭＭＦのＩＶ投与から１０分後の脳、腎臓、空腸及び脾臓におけるＭＭＦ組織浸透評価を示す。バーは、（組織［ＭＭＦ］／血漿［ＭＭＦ］＊１００）の平均値を表す（ｎ＝４）。エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、個々の組織について、ｔ検定を使用して実施して、ＤＭＦをＭＭＦ  ＩＶ投与と比較した。＊：ｐ＜０．０５。
【図２７−２】ＤＭＦ（３０ｍｇ／ｋｇ、黒色のバー）またはＭＭＦ（２７ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー）のＩＶ投与から１０分後に血漿（図２７Ａ）、脳（図２７Ｂ）、腎臓（図２７Ｃ）、空腸（図２７Ｄ）及び脾臓（図２７Ｅ）で測定したＭＭＦ濃度を示す。バーは平均値（ｎ＝４）を表し、エラーバーは標準偏差を示す。図２７Ｆは、ＤＭＦまたはＭＭＦのＩＶ投与から１０分後の脳、腎臓、空腸及び脾臓におけるＭＭＦ組織浸透評価を示す。バーは、（組織［ＭＭＦ］／血漿［ＭＭＦ］＊１００）の平均値を表す（ｎ＝４）。エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、個々の組織について、ｔ検定を使用して実施して、ＤＭＦをＭＭＦ  ＩＶ投与と比較した。＊：ｐ＜０．０５。
【図２７−３】ＤＭＦ（３０ｍｇ／ｋｇ、黒色のバー）またはＭＭＦ（２７ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー）のＩＶ投与から１０分後に血漿（図２７Ａ）、脳（図２７Ｂ）、腎臓（図２７Ｃ）、空腸（図２７Ｄ）及び脾臓（図２７Ｅ）で測定したＭＭＦ濃度を示す。バーは平均値（ｎ＝４）を表し、エラーバーは標準偏差を示す。図２７Ｆは、ＤＭＦまたはＭＭＦのＩＶ投与から１０分後の脳、腎臓、空腸及び脾臓におけるＭＭＦ組織浸透評価を示す。バーは、（組織［ＭＭＦ］／血漿［ＭＭＦ］＊１００）の平均値を表す（ｎ＝４）。エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、個々の組織について、ｔ検定を使用して実施して、ＤＭＦをＭＭＦ  ＩＶ投与と比較した。＊：ｐ＜０．０５。
【図２８−１】ＤＭＦ、ＭＭＦまたはビヒクル（それぞれ、３０ｍｇ／ｋｇ、黒色のバーまたは２７ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー、ビヒクルは斜線を引いたバー）のＩＶ投与後２時間または６時間の脳における特定遺伝子（アルドケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図２８Ａ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図２８Ｂ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図２８Ｃ）；ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図２８Ｄ）；及び酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図２８Ｅ））のビヒクル対照に対する転写レベルの倍数変化を示す。バーは、時間点が一致するビヒクル対照（斜線を引いたバー）に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表し（ｎ＝４）、エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較検定とともに使用して実施し、ビヒクル、ＤＭＦまたはＭＭＦの投与を受けた動物間の変化を評価した。２時間及び６時間の時点を別々に分析した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１。
【図２８−２】ＤＭＦ、ＭＭＦまたはビヒクル（それぞれ、３０ｍｇ／ｋｇ、黒色のバーまたは２７ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー、ビヒクルは斜線を引いたバー）のＩＶ投与後２時間または６時間の脳における特定遺伝子（アルドケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図２８Ａ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図２８Ｂ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図２８Ｃ）；ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図２８Ｄ）；及び酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図２８Ｅ））のビヒクル対照に対する転写レベルの倍数変化を示す。バーは、時間点が一致するビヒクル対照（斜線を引いたバー）に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表し（ｎ＝４）、エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較検定とともに使用して実施し、ビヒクル、ＤＭＦまたはＭＭＦの投与を受けた動物間の変化を評価した。２時間及び６時間の時点を別々に分析した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１。
【図２９−１】ＤＭＦ、ＭＭＦまたはビヒクル（それぞれ、３０ｍｇ／ｋｇ、黒色のバーまたは２７ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー、ビヒクルは斜線を引いたバー）のＩＶ投与後２時間または６時間の腎臓における特定遺伝子（アルドケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図２９Ａ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図２９Ｂ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図２９Ｃ）；ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図２９Ｄ）；及び酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図２９Ｅ））のビヒクル対照に対する転写レベルの倍数変化を示す。バーは、時間点が一致するビヒクル対照（斜線を引いたバー）に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表し（ｎ＝４）、エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較検定とともに使用して実施し、ビヒクル、ＤＭＦまたはＭＭＦの投与を受けた動物間の変化を評価した。２時間及び６時間の時点を別々に分析した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１。
【図２９−２】ＤＭＦ、ＭＭＦまたはビヒクル（それぞれ、３０ｍｇ／ｋｇ、黒色のバーまたは２７ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー、ビヒクルは斜線を引いたバー）のＩＶ投与後２時間または６時間の腎臓における特定遺伝子（アルドケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図２９Ａ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図２９Ｂ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図２９Ｃ）；ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図２９Ｄ）；及び酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図２９Ｅ））のビヒクル対照に対する転写レベルの倍数変化を示す。バーは、時間点が一致するビヒクル対照（斜線を引いたバー）に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表し（ｎ＝４）、エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較検定とともに使用して実施し、ビヒクル、ＤＭＦまたはＭＭＦの投与を受けた動物間の変化を評価した。２時間及び６時間の時点を別々に分析した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１。
【図３０−１】ＤＭＦ、ＭＭＦまたはビヒクル（それぞれ、３０ｍｇ／ｋｇ、黒色のバーまたは２７ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー、ビヒクルは斜線を引いたバー）のＩＶ投与後２時間または６時間の空腸における特定遺伝子（アルドケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図３０Ａ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図３０Ｂ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図３０Ｃ）；ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図３０Ｄ）；及び酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図３０Ｅ））のビヒクル対照に対する転写レベルの倍数変化を示す。バーは、時間点が一致するビヒクル対照（斜線を引いたバー）に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表し（ｎ＝４）、エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較検定とともに使用して実施し、ビヒクル、ＤＭＦまたはＭＭＦの投与を受けた動物間の変化を評価した。２時間及び６時間の時点を別々に分析した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１。
【図３０−２】ＤＭＦ、ＭＭＦまたはビヒクル（それぞれ、３０ｍｇ／ｋｇ、黒色のバーまたは２７ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー、ビヒクルは斜線を引いたバー）のＩＶ投与後２時間または６時間の空腸における特定遺伝子（アルドケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図３０Ａ）；グルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図３０Ｂ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図３０Ｃ）；ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図３０Ｄ）；及び酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図３０Ｅ））のビヒクル対照に対する転写レベルの倍数変化を示す。バーは、時間点が一致するビヒクル対照（斜線を引いたバー）に対する指定遺伝子の倍数変化の平均決定を表し（ｎ＝４）、エラーバーは、標準偏差を示す。統計比較は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較検定とともに使用して実施し、ビヒクル、ＤＭＦまたはＭＭＦの投与を受けた動物間の変化を評価した。２時間及び６時間の時点を別々に分析した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１。
【図３１−１】脳（図３１Ａ、Ｂ）、腎臓（図３１Ｃ、Ｄ、Ｅ）及び空腸（図３１Ｆ、Ｇ、Ｈ）について示された薬力学的転写変化に対してグラフ化したＩＶ  ＤＭＦ（３０ｍｇ／ｋｇ、黒丸）及びＩＶ  ＭＭＦ（２７ｍｇ／ｋｇ、灰色四角）の１０分での組織ＭＭＦ曝露（平均±標準偏差、ｎ＝４、Ｘ軸）の評価を示す。Ｏｓｇｉｎ１（図３１Ａ、Ｅ）、Ａｋｒ１ｂ８（図３１Ｆ）、Ｈｍｏｘ１（図３１Ｃ）及びＮｑｏ１（図３１Ｂ、Ｄ、Ｇ）（ｎ＝４）について２時間で測定した平均倍数変化は、Ｙ軸上に±標準偏差でグラフ化している。Ｙ＝１の点線は、ビヒクル対照で観察された基準の遺伝子発現を表す。
【図３１−２】脳（図３１Ａ、Ｂ）、腎臓（図３１Ｃ、Ｄ、Ｅ）及び空腸（図３１Ｆ、Ｇ、Ｈ）について示された薬力学的転写変化に対してグラフ化したＩＶ  ＤＭＦ（３０ｍｇ／ｋｇ、黒丸）及びＩＶ  ＭＭＦ（２７ｍｇ／ｋｇ、灰色四角）の１０分での組織ＭＭＦ曝露（平均±標準偏差、ｎ＝４、Ｘ軸）の評価を示す。Ｏｓｇｉｎ１（図３１Ａ、Ｅ）、Ａｋｒ１ｂ８（図３１Ｆ）、Ｈｍｏｘ１（図３１Ｃ）及びＮｑｏ１（図３１Ｂ、Ｄ、Ｇ）（ｎ＝４）について２時間で測定した平均倍数変化は、Ｙ軸上に±標準偏差でグラフ化している。Ｙ＝１の点線は、ビヒクル対照で観察された基準の遺伝子発現を表す。
【図３１−３】脳（図３１Ａ、Ｂ）、腎臓（図３１Ｃ、Ｄ、Ｅ）及び空腸（図３１Ｆ、Ｇ、Ｈ）について示された薬力学的転写変化に対してグラフ化したＩＶ  ＤＭＦ（３０ｍｇ／ｋｇ、黒丸）及びＩＶ  ＭＭＦ（２７ｍｇ／ｋｇ、灰色四角）の１０分での組織ＭＭＦ曝露（平均±標準偏差、ｎ＝４、Ｘ軸）の評価を示す。Ｏｓｇｉｎ１（図３１Ａ、Ｅ）、Ａｋｒ１ｂ８（図３１Ｆ）、Ｈｍｏｘ１（図３１Ｃ）及びＮｑｏ１（図３１Ｂ、Ｄ、Ｇ）（ｎ＝４）について２時間で測定した平均倍数変化は、Ｙ軸上に±標準偏差でグラフ化している。Ｙ＝１の点線は、ビヒクル対照で観察された基準の遺伝子発現を表す。
【図３２−１】ＤＭＦ（３０ｍｇ／ｋｇ、黒色のバー）、ＭＭＦ（２７ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー）またはビヒクル（２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ、白抜きのバー）のＩＶ投与後１０分、２時間及び６時間（Ｈｒ）の白血球数の分析を示す。白血球（図３２Ａ）、好中球（図３２Ｂ）、リンパ球（図３２Ｃ）、単球（図３２Ｄ）、好酸球（図３２Ｅ）及び好塩基球（図３２Ｆ）。バーは平均細胞数を表し、エラーバーは標準偏差を示す（各群ｎ＝４）。
【図３２−２】ＤＭＦ（３０ｍｇ／ｋｇ、黒色のバー）、ＭＭＦ（２７ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー）またはビヒクル（２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ、白抜きのバー）のＩＶ投与後１０分、２時間及び６時間（Ｈｒ）の白血球数の分析を示す。白血球（図３２Ａ）、好中球（図３２Ｂ）、リンパ球（図３２Ｃ）、単球（図３２Ｄ）、好酸球（図３２Ｅ）及び好塩基球（図３２Ｆ）。バーは平均細胞数を表し、エラーバーは標準偏差を示す（各群ｎ＝４）。
【図３２−３】ＤＭＦ（３０ｍｇ／ｋｇ、黒色のバー）、ＭＭＦ（２７ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー）またはビヒクル（２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ、白抜きのバー）のＩＶ投与後１０分、２時間及び６時間（Ｈｒ）の白血球数の分析を示す。白血球（図３２Ａ）、好中球（図３２Ｂ）、リンパ球（図３２Ｃ）、単球（図３２Ｄ）、好酸球（図３２Ｅ）及び好塩基球（図３２Ｆ）。バーは平均細胞数を表し、エラーバーは標準偏差を示す（各群ｎ＝４）。
【図３３−１】ＤＭＦ（３０ｍｇ／ｋｇ、黒色のバー）、ＭＭＦ（２７ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー）またはビヒクル（２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ、白抜きのバー）のＩＶ投与後１０分、２時間（Ｈｒ）及び６時間の赤血球及び血小板の分析を示す。赤血球（図３３Ａ）、ヘモグロビン量（図３３Ｂ）、ヘマトクリット（図３３Ｃ）、平均赤血球容積（図３３Ｄ）及び血小板（図３３Ｅ）。バーは平均細胞数及び平均値を表し、エラーバーは標準偏差を示す（各群ｎ＝４）。
【図３３−２】ＤＭＦ（３０ｍｇ／ｋｇ、黒色のバー）、ＭＭＦ（２７ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー）またはビヒクル（２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ、白抜きのバー）のＩＶ投与後１０分、２時間（Ｈｒ）及び６時間の赤血球及び血小板の分析を示す。赤血球（図３３Ａ）、ヘモグロビン量（図３３Ｂ）、ヘマトクリット（図３３Ｃ）、平均赤血球容積（図３３Ｄ）及び血小板（図３３Ｅ）。バーは平均細胞数及び平均値を表し、エラーバーは標準偏差を示す（各群ｎ＝４）。
【図３３−３】ＤＭＦ（３０ｍｇ／ｋｇ、黒色のバー）、ＭＭＦ（２７ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー）またはビヒクル（２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ、白抜きのバー）のＩＶ投与後１０分、２時間（Ｈｒ）及び６時間の赤血球及び血小板の分析を示す。赤血球（図３３Ａ）、ヘモグロビン量（図３３Ｂ）、ヘマトクリット（図３３Ｃ）、平均赤血球容積（図３３Ｄ）及び血小板（図３３Ｅ）。バーは平均細胞数及び平均値を表し、エラーバーは標準偏差を示す（各群ｎ＝４）。
【図３４−１】ＤＭＦ３０ｍｇ／ｋｇまたはビヒクルの最終（５回目）ＩＶ投与後２時間の各種組織における特定遺伝子（アルドケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図３４Ａ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図３４Ｂ）；ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図３４Ｃ）；酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図３４Ｄ）；及びグルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図３４Ｅ））のビヒクル対照に対する転写レベルの倍数変化を示す。灰色のバーは、時間点が一致するビヒクル対照（黒色のバー）に対する指定遺伝子のＤＭＦ誘導倍数変化の平均決定を表し（ビヒクル  ｎ＝４、ＤＭＦ  ｎ＝５）、エラーバーは、標準偏差を示す。スチューデントのｔ検定を利用して、各組織でビヒクルとＤＭＦを比較した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１。
【図３４−２】ＤＭＦ３０ｍｇ／ｋｇまたはビヒクルの最終（５回目）ＩＶ投与後２時間の各種組織における特定遺伝子（アルドケト還元酵素ファミリー１メンバーｂ８（Ａｋｒ１ｂ８）（図３４Ａ）；ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｍｏｘ１）（図３４Ｂ）；ＮＡＤＰ（Ｈ）デヒドロゲナーゼキノン１（Ｎｑｏ１）（図３４Ｃ）；酸化ストレス誘導性成長阻害因子１（Ｏｓｇｉｎ１）（図３４Ｄ）；及びグルタミン酸−システインリガーゼ触媒サブユニット（Ｇｃｌｃ）（図３４Ｅ））のビヒクル対照に対する転写レベルの倍数変化を示す。灰色のバーは、時間点が一致するビヒクル対照（黒色のバー）に対する指定遺伝子のＤＭＦ誘導倍数変化の平均決定を表し（ビヒクル  ｎ＝４、ＤＭＦ  ｎ＝５）、エラーバーは、標準偏差を示す。スチューデントのｔ検定を利用して、各組織でビヒクルとＤＭＦを比較した。＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１。
【図３５】ＤＭＦ（３０ｍｇ／ｋｇ、灰色のバー）またはビヒクル（２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ、黒色のバー）の最終（５回目）ＩＶ投与後１０分の白血球数の分析を示す。バーは平均細胞数を表し、エラーバーは標準偏差を示す（ビヒクル  ｎ＝４、ＤＭＦ  ｎ＝５）。統計比較は、スチューデントのｔ検定を使用して実施し、指定の各細胞種について、ビヒクルとＤＭＦを比較した。＊：ｐ＜０．０５。
【図３６】経口投与したＤＭＦ（毎日１００ｍｇ／ｋｇ）のＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウスのロータロッド能力に対する影響を示す。
【図３７】ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウスのビヒクル群及びＤＭＦ群において、経口投与したＤＭＦ（ｐ．ｏ．毎日１００ｍｇ／ｋｇ）の運動ニューロン症状の発症（図３７Ａ）及び生存（図３７Ｂ）に対する影響を示す。
【図３８】ビヒクル群及びＤＭＦ群における体重増加から体重減少への移行を示すブレークポイント分析を示す。
【図３９】マロン酸誘発線条体病変モデルにおける実験１（図３９Ａ）及び実験２（図３９Ｂ）について、ビヒクルと比較したＤＭＦ（ｐ．ｏ．）の効果を示す。
【図４０】アポモルヒネ（１．０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）投与後のラットの回転行動に対するＤＭＦ（ｐ．ｏ．）の影響を示す。
【図４１】免疫蛍光法で染色した損傷ラット脳切片の代表画像を示す（アストロサイト：図４１Ａ、Ｂ；ニューロン：図４１Ｃ、Ｄ）。ビヒクル（図４１Ａ、Ｃ）及びＤＭＦ（ｐ．ｏ．、１００ｍｇ／ｋｇ）（図４１Ｂ、Ｄ）。
【図４２】マロン酸モデルにおけるＤＭＦ（ｍｇ／ｋｇ）の最終経口投与後３０分の血漿、脳及び脳脊髄液（ＣＳＦ）のＭＭＦ曝露を示す。
【図４３】第１日（図４３Ａ；ｔ＝３．８２９分（ＭＭＦ）及びｔ＝７．１９６分（ＤＭＦ）及び第７日（図４３Ｂ；ｔ＝３．８１９分（ＭＭＦ）；ｔ＝７．１６３分（ＤＭＦ））でのナノ懸濁液のＨＰＬＣを示す。
【図４４】第１日（図４４Ａ）及び第７日（図４４Ｂ）でのナノ懸濁液の粒径分布を示す。
【発明を実施するための形態】
【０３１８】
本明細書にて提供されるのは、神経系疾患の治療を必要とするヒト患者の神経系疾患を治療する方法であって、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される、少なくとも１つのフマル酸エステルを含む医薬組成物を、当該患者に静脈内投与することを含む、方法である。
【０３１９】
一実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される。一実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸ジメチルである。
【０３２０】
一実施形態において、方法は、前述の投与ステップから本質的になる。
【０３２１】
一実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、当該治療のために患者に投与される唯一の活性物質である。
【０３２２】
一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、少なくとも１つのフマル酸エステルである。一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチルである。一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、前述の群から選択される１つのフマル酸エステルである。一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチルと、場合により、前述の投与前に当該医薬組成物中のフマル酸ジメチルからの分解によって生成される１つ以上の化合物である。一実施形態において、医薬組成物中の唯一の活性物質は、フマル酸ジメチルである。一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つのフマル酸エステルから本質的になる。一実施形態において、医薬組成物は、フマル酸ジメチルから本質的になる。
【０３２３】
一実施形態において、前述の投与は、患者への当該静脈内投与と、フマル酸エステルを患者に経口投与する１つ以上のステップとを交互に行う治療レジメンの一部である。
【０３２４】
本明細書にて開示される種々の態様、実施形態及び選択肢の全ては、任意及び全てのバリエーションで組み合わせることができる。提供される組成物及び方法は、例示的なものであり、特許請求される実施形態の範囲を限定するものではない。
【０３２５】
５．１  本明細書にて提供される方法で使用するためのフマル酸エステル
本明細書にて開示される方法及び組成物で使用するための活性物質（すなわち、薬物）は、少なくとも１つのフマル酸エステルである。そのようなフマル酸エステルは、フマル酸ジアルキル（例えば、フマル酸ジメチル）、フマル酸モノアルキル（例えば、フマル酸モノメチル）、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキル（例えば、フマル酸ジメチルとフマル酸モノメチル）の組み合わせ、フマル酸モノアルキル（例えば、モノメチル）のプロドラッグ、前述のいずれかの重水素化形態、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの組み合わせであり得る。一実施形態において、本明細書にて記載される方法、組成物及び製品で使用されるフマル酸エステルは、フマル酸ジメチルである。具体的な一実施形態において、フマル酸エステルは、（ｉ）フマル酸モノアルキルもしくはそのプロドラッグ、または（ｉｉ）フマル酸ジアルキルである。一実施形態において、フマル酸モノアルキルは、フマル酸モノメチル（「ＭＭＦ」）である。別の実施形態において、フマル酸ジアルキルは、フマル酸ジメチル（「ＤＭＦ」）である。
【０３２６】
５．１．１  フマル酸モノアルキル及びフマル酸ジアルキル
特に、本明細書にて提供されるのは、本明細書にて提供される方法で使用するためのフマル酸モノアルキル及びフマル酸ジアルキルまたはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【０３２７】
一実施形態において、フマル酸エステルは、式（Ｉ）：
【化２】
2018508559.tif 000003
のフマル酸モノアルキルまたはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルである。
【０３２８】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、メチル（フマル酸モノメチル、「ＭＭＦ」）である。
【０３２９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている方法、例えば、米国特許第４，９５９，３８９号に開示されている方法を使用して、調製することができる。
【０３３０】
別の実施形態において、フマル酸エステルは、式（ＩＩ）：
【化３】
2018508559.tif 000004
のフマル酸ジアルキルまたはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、式中、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキルである。
【０３３１】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、各Ｒ２は、メチル（フマル酸ジメチル、「ＤＭＦ」）である。
【０３３２】
一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、当業者に知られている方法、例えば、米国特許第４，９５９，３８９号に開示されている方法を使用して、調製することができる。
【０３３３】
一実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルである。
【０３３４】
一実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸ジメチルである。
【０３３５】
５．１．２  フマル酸モノアルキルのプロドラッグ
本明細書にて更に提供されるのは、本明細書にて提供される方法で使用するためのフマル酸モノアルキルのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【０３３６】
特に、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示のプロドラッグであり、例えば、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2018508559.tif 000005
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体であり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換されたＣ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、置換されたＣ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ７〜１２アリールアルキルまたは置換されたＣ７〜１２アリールアルキルであるか、あるいはＲ６及びＲ７は、それらが結合している窒素とともに、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換されたＣ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ５〜１０ヘテロシクロアルキル及び置換されたＣ５〜１０ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し、
ここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−ＮＯ２、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８または−ＮＲ８２であり、式中、各Ｒ８は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０３３７】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３がエチルである場合、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０３３８】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、各置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｒ８、−ＯＲ８、または−ＮＲ８２であり、式中、各Ｒ８は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、各置換基は、独立して、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨである。
【０３３９】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、各置換基は、独立して、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキルまたは−ＣＯＯＲ８であり、式中、Ｒ８は、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０３４０】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、メチルである。
【０３４１】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、エチルである。
【０３４２】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３〜６アルキルである。
【０３４３】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３４４】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３４５】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素である。
【０３４６】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５の一方は水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方はＣ１〜４アルキルである。
【０３４７】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５の一方は水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３４８】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５の一方は水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方はメチルである。
【０３４９】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【０３５０】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０３５１】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、メチルまたはエチルである。
【０３５２】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素であり、特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７はそれぞれメチルであり、特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７はそれぞれエチルである。
【０３５３】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はＣ１〜４アルキル、置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、各置換基は、独立して、＝Ｏ、−ＯＲ８、−ＣＯＯＲ８または−ＮＲ８２であり、式中、各Ｒ８は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０３５４】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はＣ１〜４アルキル、ベンジル、２−メトキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシプロピル、１，３，４−チアジアゾリル、メトキシ、−ＣＯＯＣＨ３、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、２−（メチルエトキシ）エチル、２−エトキシエチル、（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル、（エトキシカルボニル）メチル、（メチルエチル）オキシカルボニルメチルまたはエトキシカルボニルメチルである。
【０３５５】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素とともに、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキル環、置換されたＣ５〜６ヘテロシクロアルキル環、Ｃ５〜６ヘテロアリール環及び置換されたＣ５〜６ヘテロアリール環から選択される環を形成する。式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素とともに、Ｃ５ヘテロシクロアルキル環、置換されたＣ５ヘテロシクロアルキル環、Ｃ５ヘテロアリール環及び置換されたＣ５ヘテロアリール環から選択される環を形成する。式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素とともに、Ｃ６ヘテロシクロアルキル環、置換されたＣ６ヘテロシクロアルキル環、Ｃ６ヘテロアリール環及び置換されたＣ６ヘテロアリール環から選択される環を形成する。式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素とともに、ピペラジン環、１，３−オキサゾリジニル環、ピロリジン環及びモルホリン環から選択される環を形成する。
【０３５６】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素とともに、Ｃ５〜１０ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０３５７】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５の一方は水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素、Ｃ１〜６アルキルまたはベンジルである。
【０３５８】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４及びＲ５の一方は水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素、Ｃ１〜６アルキルまたはベンジルである。
【０３５９】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５の一方は水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方は水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６及びＲ７のそれぞれはＣ１〜６アルキルである。
【０３６０】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４及びＲ５の一方は水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方は水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６及びＲ７のそれぞれはＣ１〜６アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５はメチルであり、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは水素であり、Ｒ６及びＲ７のそれぞれはＣ１〜６アルキルである。
【０３６１】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４及びＲ５の一方は水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方は水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はＣ１〜４アルキルまたは置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、置換基は、＝Ｏ、−ＯＲ８、−ＣＯＯＲ８または−ＮＲ８２であり、式中、各Ｒ８は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４及びＲ５の一方は水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方はメチルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はＣ１〜４アルキルまたは置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、置換基は、＝Ｏ、−ＯＲ８、−ＣＯＯＲ８または−ＮＲ８２であり、式中、各Ｒ８は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは水素であり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はＣ１〜４アルキルまたは置換されたＣ１〜４アルキルであり、ここで、置換基は、＝Ｏ、−ＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１または−ＮＲ１１２であり、式中、各Ｒ１１は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０３６２】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素とともに、Ｃ５〜１０ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０３６３】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４及びＲ５の一方は水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方は水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素とともに、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキル環、置換されたＣ５〜６ヘテロシクロアルキル環、Ｃ５〜６ヘテロアリール環及び置換されたＣ５〜６ヘテロアリール環から選択される環を形成する。式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４及びＲ５の一方は水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方はメチルであり、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素とともに、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキル環、置換されたＣ５〜６ヘテロシクロアルキル環、Ｃ５〜６ヘテロアリール環及び置換されたＣ５〜６ヘテロアリール環から選択される環を形成する。式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは水素であり、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素とともに、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキル環、置換されたＣ５〜６ヘテロシクロアルキル環、Ｃ５〜６ヘテロアリール環及び置換されたＣ５〜６ヘテロアリール環から選択される環を形成する。
【０３６４】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５の一方は水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方は水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素とともに、モルホリン、ピペラジン及びＮ−置換されたピペラジンから選択される環を形成する。
【０３６５】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４及びＲ５の一方は水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方は水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素とともに、モルホリン、ピペラジン及びＮ−置換されたピペラジンから選択される環を形成する。
【０３６６】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、メチルではない。
【０３６７】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は水素であり、特定の実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０３６８】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換されたＣ６〜１０アリール、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、置換されたＣ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ７〜１２アリールアルキル、置換されたＣ７〜１２アリールアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換されたＣ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロアリール、置換されたＣ６〜１０ヘテロアリール、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換されたＣ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ７〜１２ヘテロアリールアルキル、置換されたＣ７〜１２ヘテロアリールアルキルであるか、あるいはＲ６及びＲ７は、それらが結合している窒素とともに、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換されたＣ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ５〜１０ヘテロシクロアルキル及び置換されたＣ５〜１０ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成する。
【０３６９】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
メチル［Ｎ−ベンジルカルバモイル］メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
メチル  ２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
（Ｎ−ブチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル］メチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
２−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝酢酸；
４−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝ブタン酸；
メチル（Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル）メチル（２Ｅ）ブタ−２エン−１，４−ジオエート；
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
ビス−（２−メトキシエチルアミノ）カルバモイル］メチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
［Ｎ−（メトキシカルボニル）カルバモイル］メチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２エン−１，４−ジオエート；
４−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝ブタン酸，ナトリウム塩；
メチル  ２−オキソ−２−ピペラジニルエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
メチル  ２−オキソ−２−（２−オキソ（１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル（２Ｅ）ブタ−２エン−１，４−ジオエート；
｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝メチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２エン−１，４ジオエート；
メチル  ２−（４−メチルピペラジニル）−２−オキソエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
メチル  ｛Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］カルバモイル｝メチル（２Ｅ）ブタ−２エン−１，４−ジオエート；
２−（４−アセチルピペラジニル）−２−オキソエチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２エン−１，４−ジオエート；
｛Ｎ，Ｎ−ビス［２−（メチルエトキシ）エチル］カルバモイル｝メチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
メチル  ２−（４−ベンジルピペラジニル）−２−オキソエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−エトキシエチル）カルバモイル］メチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
２−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］ピロリジニル｝−２−オキソエチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２エン−１，４−ジオエート；
１−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］アセチル｝（２Ｓ）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｎ−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
｛Ｎ−（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝メチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
メチル  １−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）カルバモイル］エチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
２−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシｌ］−Ｎ−メチルアセチルアミノ｝酢酸；
（Ｎ−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝カルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
（２Ｅ）ブタ−メチル−Ｎ−｛［（メチルエチル）オキシカルボニル］メチル｝カルバモイル）メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−ベンジルカルバモイル｝メチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−ベンジルカルバモイル｝エチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
（１Ｓ）−１−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）カルバモイル］エチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；もしくは
（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体である。
【０３７０】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
【化５−１】
2018508559.tif 000006
【化５−２】
2018508559.tif 000007
【化５−３】
2018508559.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体である。
【０３７１】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
メチル［Ｎ−ベンジルカルバモイル］メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、メチル  ２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
（Ｎ−ブチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル］メチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
２−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝酢酸；
｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝ブタン酸；
メチル（Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル）メチル（２Ｅ）ブタ−２エン−１，４−ジオエート；
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
ビス−（２−メトキシエチルアミノ）カルバモイル］メチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
［Ｎ−（メトキシカルボニル）カルバモイル］メチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２エン−１，４−ジオエート；
メチル  ２−オキソ−２−ピペラジニルエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
メチル  ２−オキソ−２−（２−オキソ（１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル（２Ｅ）ブタ−２エン−１，４−ジオエート；
｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝メチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２エン−１，４−ジオエート；
（Ｎ−［（メトキシカルボニル）エチル］カルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；もしくは
２−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝プロパン酸、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体である。
【０３７２】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
【化６−１】
2018508559.tif 000009
【化６−２】
2018508559.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体である。
【０３７３】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
【化７】
2018508559.tif 000011
である。ＵＳ２０１４−０１７９７７８Ａ１も参照されたい。
【０３７４】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
【化８】
2018508559.tif 000012
である。
【０３７５】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
【化９】
2018508559.tif 000013
である。
【０３７６】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
【化１０】
2018508559.tif 000014
である。
【０３７７】
段落［００４１１］及び［００４１３］において列挙された化合物［訳者注：ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２３０２１では段落［００４１１］及び［００４１３］にあり、本明細書では段落［０３６８］及び［０３７０］に該当］は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４−Ｄ  Ｄｒａｗ  Ｐｒｏ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０１ｃ（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して命名されている。
【０３７８】
一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、当業者に知られている方法、例えば、米国特許第８，１４８，４１４Ｂ２号に開示されている方法を使用して、調製することができる。
【０３７９】
一実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示のプロドラッグであり、例えば、式（ＩＶ）：
【化１１】
2018508559.tif 000015
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体であり、式中、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキル、置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換されたＣ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、置換されたＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜８アリール、置換されたＣ６〜８アリールまたは−ＯＲ１３であり、式中、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル、置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、置換されたＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールまたは置換されたＣ６〜１０アリールであり、
ここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−ＮＯ２、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４２、−Ｒ１４、−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１４または−ＮＲ１４２であり、式中、各Ｒ１４は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０３８０】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、各置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｒ１４、−ＯＲ１４または−ＮＲ１４２であり、式中、各Ｒ１４は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０３８１】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、各置換基は、独立して、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル及び−ＣＯＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０３８２】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ９はＣ１〜６アルキルであり、特定の実施形態において、Ｒ９はＣ１〜３アルキルであり、特定の実施形態において、Ｒ９はメチルまたはエチルである。
【０３８３】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ９は、メチルである。
【０３８４】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ９は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３８５】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３８６】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１の一方は水素であり、Ｒ１０及びＲ１１の他方はＣ１〜６アルキルである。式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１の一方は水素であり、Ｒ１０及びＲ１１の他方はＣ１〜４アルキルである。
【０３８７】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１の一方は水素であり、Ｒ１０及びＲ１１の他方はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、水素である。
【０３８８】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１０及びＲ１１の一方は水素であり、Ｒ１０及びＲ１１の他方はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ９はＣ１〜６アルキルである。
【０３８９】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１２は、−ＯＲ１３である。
【０３９０】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１〜４アルキル、シクロヘキシルまたはフェニルである。
【０３９１】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１２はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり、Ｒ１０及びＲ１１の一方は水素であり、Ｒ１０及びＲ１１の他方はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【０３９２】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１２は、置換されたＣ１〜２アルキルであり、ここで、各置換基は、独立して、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２または−ＮＨ２である。
【０３９３】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１２は、エトキシ、メチルエトキシ、イソプロピル、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２）−ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２）−ＣＯＯＨである。
【０３９４】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ９はメチルまたはエチルであり、Ｒ１０及びＲ１１の一方は水素であり、Ｒ１０及びＲ１１の他方は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり、Ｒ１２はＣ１〜３アルキル、置換されたＣ１〜２アルキルであり、ここで、各置換基は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２または−ＯＲ１３であり、式中、Ｒ１３は、Ｃ１〜３アルキル、シクロヘキシル、フェニルまたはシクロヘキシルである。
【０３９５】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、エトキシカルボニルオキシエチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；メチル（メチルエトキシカルボニルオキシ）エチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、もしくは（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、またはその立体異性体である。
【０３９６】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
【化１２】
2018508559.tif 000016
またはその立体異性体である。
【０３９７】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
メチル（２−メチルプロパノイルオキシ）エチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
メチル  フェニルカルボニルオキシエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
シクロヘキシルカルボニルオキシブチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］エチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；もしくは
メチル  ２−メチル−１−フェニルカルボニルオキシプロピル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、またはその立体異性体である。
【０３９８】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
【化１３】
2018508559.tif 000017
またはその立体異性体である。
【０３９９】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、エトキシカルボニルオキシエチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
メチル（メチルエトキシカルボニルオキシ）エチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
メチル（２−メチルプロパノイルオキシ）エチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
メチル  フェニルカルボニルオキシエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
シクロヘキシルカルボニルオキシブチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］エチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート；
（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル  メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、
メチル  ２−メチル−１−フェニルカルボニルオキシプロピル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオエート、またはその立体異性体である。
【０４００】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（３Ｓ）−３−アミノプロパン酸，２，２，２−トリフルオロ酢酸、
３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸，２，２，２−トリフルオロ酢酸、
３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（３Ｓ）−３−（２−アミノアセチルアミノ）プロパン酸，２，２，２−トリフルオロ酢酸、もしくは
３−｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２エノイルオキシ］エトキシカルボニルオキシ｝（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸，クロリド、またはその立体異性体である。
【０４０１】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
【化１４】
2018508559.tif 000018
またはその立体異性体である。
【０４０２】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
【化１５−１】
2018508559.tif 000019
【化１５−２】
2018508559.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【０４０３】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
【化１６】
2018508559.tif 000021
またはその立体異性体である。
【０４０４】
段落［００４３７］、［００４３９］、［００４４１］及び［００４４２］において列挙された化合物［訳者注：ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２３０２１では段落［００４３７］、［００４３９］、［００４４１］及び［００４４２］にあり、本明細書では段落［０３９４］、［０３９６］、［０３９８］、［０３９９］に該当］は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４−Ｄ  Ｄｒａｗ  Ｐｒｏ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０１ｃ（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して命名されている。
【０４０５】
一実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、当業者に知られている方法、例えば、米国特許第８，１４８，４１４Ｂ２号に開示されている方法を使用して、調製することができる。
【０４０６】
一実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、米国特許出願公開第２０１４／００５７９１８号に開示のプロドラッグであり、例えば、式（Ｖ）：
【化１７】
2018508559.tif 000022
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキルであり、
ｍは、２〜６の整数である。
【０４０７】
式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１５は、メチルである。
【０４０８】
式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１５は、エチルである。
【０４０９】
式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１５は、Ｃ３〜６アルキルである。
【０４１０】
式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１５は、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０４１１】
式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０４１２】
式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
メチル  （２−モルホリノエチル）フマレート、
メチル  （３−モルホリノプロピル）フマレート、
メチル  （４−モルホリノブチル）フマレート、
メチル  （５−モルホリノペンチル）フマレート、もしくは
メチル  （６−モルホリノヘキシル）フマレート、
またはその薬学的に許容される塩である。
【０４１３】
式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
【化１８−１】
2018508559.tif 000023
【化１８−２】
2018508559.tif 000024
またはその薬学的に許容される塩である。
【０４１４】
段落［００４５４］において列挙された化合物［訳者注：ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２３０２１では段落［００４５４］にあり、本明細書では段落［０４１１］に該当］は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４−Ｄ  Ｄｒａｗ  Ｐｒｏ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０１ｃ（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して命名されている。
【０４１５】
一実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、当業者に知られている方法、例えば、米国特許出願公開第２０１４／００５７９１８号に開示されている方法を使用して、調製することができる。
【０４１６】
一実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示のプロドラッグであり、例えば、式（ＶＩ）：
【化１９】
2018508559.tif 000025
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、式中、
Ｒ１６は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ５〜１４アリール、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキルまたは−Ｏ−Ｃ５〜１４アリールであり、
Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９のそれぞれは、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ５〜１４アリール、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｏ−Ｃ５〜１４アリールまたは
【化２０】
2018508559.tif 000026
であり、
式中、Ｒ２０は、Ｃ１〜６アルキルであり、これらのそれぞれは、任意に置換されてよく、
ｎ、ｐ及びｑのそれぞれは、独立して、０〜４であり、
ただし、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９の少なくとも１つは、
【化２１】
2018508559.tif 000027
である。
【０４１７】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２０は、任意に置換されたＣ１〜６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２０は、任意に置換されたメチル、エチルまたはイソプロピルである。式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２０は、メチルである。
【０４１８】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１６は、Ｃ１〜１０アルキルである。式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１６は、任意に置換されたＣ１〜６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１６は、任意に置換されたメチル、エチルまたはイソプロピルである。式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１６は、任意に置換されたＣ５〜１５アリールである。式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１６は、任意に置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールである。
【０４１９】
一実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示のプロドラッグであり、例えば、式（ＶＩ’）：
【化２２】
2018508559.tif 000028
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、式中、
Ｒ１６は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキルまたは−Ｏ−Ｃ６〜１０アリールであり、
Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９のそれぞれは、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｏ−Ｃ６〜１０アリールまたは
【化２３】
2018508559.tif 000029
であり、
式中、Ｒ２０は、Ｃ１〜６アルキルであり、これらのそれぞれは、任意に置換されてよく、
ｎ、ｐ及びｑのそれぞれは、独立して、０〜４であり、
ただし、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９の少なくとも１つは、
【化２４】
2018508559.tif 000030
である。
【０４２０】
式（ＶＩ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２０は、メチルである。
【０４２１】
式（ＶＩ）または式（ＶＩ’）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、（ジメチルシランジイル）ジメチル  ジフマレート、メチル  （（トリメトキシシリル）メチル）  フマレート、メチル  （（トリヒドロキシシリル）メチル）  フマレート、もしくはトリメチル  （メチルシラントリイル）  トリフマレート；またはその薬学的に許容される塩である。
【０４２２】
式（ＶＩ）または式（ＶＩ’）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
【化２５】
2018508559.tif 000031
またはその薬学的に許容される塩である。
【０４２３】
一実施形態において、式（ＶＩ）及び式（ＶＩ’）の化合物は、当業者に知られている方法、例えば、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示されている方法を使用して、調製することができる。
【０４２４】
一実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示のプロドラッグであり、例えば、式（ＶＩＩ）：
【化２６】
2018508559.tif 000032
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、式中、
Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２２及びＲ２３のそれぞれは、独立して、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ５〜１４アリールであり、
これらのそれぞれは、任意に置換されてよい。
【０４２５】
式（ＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２１は、任意に置換されたＣ１〜６アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２１は、任意に置換されたメチル、エチルまたはイソプロピルである。式（ＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２１は、メチルである。
【０４２６】
式（ＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２２及びＲ２３のそれぞれは、独立して、任意に置換されたＣ１〜１０アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２２及びＲ２３のそれぞれは、独立して、任意に置換されたＣ１〜６アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２２及びＲ２３のそれぞれは、独立して、任意に置換されたメチル、エチルまたはイソプロピルである。式（ＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２２及びＲ２３のそれぞれは、独立して、任意に置換されたＣ５〜１４アリールである。式（ＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２２及びＲ２３のそれぞれは、独立して、任意に置換されたＣ５〜１０アリールである。
【０４２７】
一実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示のプロドラッグであり、例えば、式（ＶＩＩ’）：
【化２７】
2018508559.tif 000033
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、式中、
Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２２及びＲ２３のそれぞれは、独立して、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ６〜１０アリールである。
【０４２８】
一実施形態において、式（ＶＩＩ）及び式（ＶＩＩ’）の化合物は、当業者に知られている方法、例えば、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示されている方法を使用して、調製することができる。
【０４２９】
一実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示のプロドラッグであり、例えば、式（ＶＩＩＩ）：
【化２８】
2018508559.tif 000034
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、式中、
Ｒ２４は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７のそれぞれは、独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ５〜１４アリール、−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキルまたは−Ｏ−Ｃ５〜１４アリールであり、
これらのそれぞれは、任意に置換されてよく、
ｓは、１または２である。
【０４３０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２４は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２４は、任意に置換されたメチル、エチルまたはイソプロピルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２４は、メチルである。
【０４３１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７のそれぞれは、ヒドロキシルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７のそれぞれは、独立して、任意に置換されたＣ１〜１０アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７のそれぞれは、独立して、任意に置換されたＣ１〜６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７のそれぞれは、独立して、任意に置換されたメチル、エチルまたはイソプロピルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７のそれぞれは、独立して、任意に置換されたＣ５〜１４アリールである。式（ＶＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７のそれぞれは、独立して、任意に置換されたＣ５〜１０アリールである。
【０４３２】
一実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示のプロドラッグであり、例えば、式（ＶＩＩＩ’）：
【化２９】
2018508559.tif 000035
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、式中、
Ｒ２４は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７のそれぞれは、独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ６〜１０アリール、−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキルまたは−Ｏ−Ｃ６〜１０アリールであり、
ｓは、１または２である。
【０４３３】
一実施形態において、式（ＶＩＩＩ）及び式（ＶＩＩＩ’）の化合物は、当業者に知られている方法、例えば、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示されている方法を使用して、調製することができる。
【０４３４】
一実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示のプロドラッグであり、例えば、式（ＩＸ）：
【化３０】
2018508559.tif 000036
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、式中、
Ｒ２８のそれぞれは、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２９は、Ｃ１〜１０アルキルであり、
これらのそれぞれは、任意に置換されてよい。
【０４３５】
式（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２８のそれぞれは、独立して、任意に置換されたＣ１〜６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２８のそれぞれは、独立して、任意に置換されたメチル、エチルまたはイソプロピルである。式（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２８のそれぞれは、メチルである。
【０４３６】
式（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２９は、任意に置換されたＣ１〜６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２９は、任意に置換されたメチル、エチルまたはイソプロピルである。
【０４３７】
一実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示のプロドラッグであり、例えば、式（ＩＸ’）：
【化３１】
2018508559.tif 000037
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、式中、
Ｒ２８は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２９は、Ｃ１〜１０アルキルである。
【０４３８】
一実施形態において、式（ＩＸ）及び式（ＩＸ’）の化合物は、当業者に知られている方法、例えば、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示されている方法を使用して、調製することができる。
【０４３９】
一実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、米国特許第８，６６９，２８１Ｂ１号に開示のプロドラッグであり、例えば、式（Ｘ）：
【化３２】
2018508559.tif 000038
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体であり、式中、
Ｒ３０は、置換されていないＣ１〜６アルキルであり、
Ｌａは、置換されたもしくは置換されていないＣ１〜６アルキルリンカー、置換されたもしくは置換されていないＣ３〜１０炭素環、置換されたもしくは置換されていないＣ６〜１０アリール、１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていない複素環、または１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールであり、
Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立して、水素、置換されたもしくは置換されていないＣ１〜６アルキル、置換されたもしくは置換されていないＣ２〜６アルケニル、置換されたもしくは置換されていないＣ２〜６アルキニル、置換されたもしくは置換されていないＣ６〜１０アリール、置換されたもしくは置換されていないＣ３〜１０炭素環、１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていない複素環、または１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールであるか、
あるいはＲ３１及びＲ３２は、それらが結合している窒素原子とともに、１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていないヘテロアリール、または１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていない複素環を形成する。
【０４４０】
式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３０は、メチルである。式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３０は、エチルである。
【０４４１】
式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｌａは、置換されたまたは置換されていないＣ１〜６アルキルリンカーである。式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｌａは、置換されたまたは置換されていないＣ１〜３アルキルリンカーである。式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｌａは、置換されたまたは置換されていないＣ２アルキルリンカーである。式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｌａは、メチル置換されたまたは置換されていないＣ２アルキルリンカーである。式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｌａは、ジメチル置換されたまたは置換されていないＣ２アルキルリンカーである。式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｌａは、メチルまたはジメチル置換されたＣ２アルキルリンカーである。式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｌａは、置換されていないＣ２アルキルリンカーである。
【０４４２】
式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３１は、置換されたまたは置換されていないＣ１〜６アルキルである。式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３１は、置換されていないＣ１〜６アルキルである。式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３１は、置換されていないＣ１〜３アルキルである。式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３１は、置換されていないＣ１〜２アルキルである。
【０４４３】
式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ置換されたＣ１〜６アルキルであり、式中、Ｒａは、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルである。式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３１は、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｂ置換されたＣ１〜６アルキルであり、式中、Ｒｂは、置換されていないＣ１〜６アルキルである。
【０４４４】
式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３２は、水素である。式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３２は、置換されたまたは置換されていないＣ１〜６アルキルである。式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３２は、置換されていないＣ１〜６アルキルである。
【０４４５】
式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３１及びＲ３２は、それらが結合している窒素原子とともに、１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていないヘテロアリール、または１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていない複素環を形成する。
【０４４６】
式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３１及びＲ３２は、それらが結合している窒素原子とともに、１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていない複素環を形成する。
【０４４７】
式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３１及びＲ３２は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されたまたは置換されていないピロリジニル環、イミダゾリジニル環、ピラゾリジニル環、オキサゾリジニル環、イソオキサゾリジニル環、トリアゾリジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成する。
【０４４８】
式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３１及びＲ３２は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されたまたは置換されていないピペリジニル環を形成する。
【０４４９】
式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３１及びＲ３２は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていないピペリジニル環を形成する。
【０４５０】
式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３１及びＲ３２は、それらが結合している窒素原子とともに、ハロゲン置換されたピペリジニル環を形成する。式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３１及びＲ３２は、それらが結合している窒素原子とともに、４−ハロゲン置換されたピペリジニル環を形成する。
【０４５１】
式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３１及びＲ３２は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていないモルホリニル環を形成する。
【０４５２】
式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３１及びＲ３２は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていないピロリジニル環を形成する。
【０４５３】
式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３１及びＲ３２は、それらが結合している窒素原子とともに、１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールを形成する。
【０４５４】
式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３１は、置換されたまたは置換されていないＣ６〜１０アリールである。式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３１は、置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリールである。式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３１は、置換されていないフェニルである。式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３１は、置換されていないベンジルである。
【０４５５】
一実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、当業者に知られている方法、例えば、米国特許第８，６６９，２８１Ｂ１号に開示されている方法を使用して、調製することができる。
【０４５６】
一実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、米国特許第８，６６９，２８１Ｂ１号に開示のプロドラッグであり、例えば、式（Ｘ’）：
【化３３】
2018508559.tif 000039
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体であり、式中、
Ｒ３３は、置換されていないＣ１〜６アルキルであり、
Ｌａ’は、置換されたもしくは置換されていないＣ１〜６アルキルリンカー、置換されたもしくは置換されていないＣ３〜１０炭素環、置換されたもしくは置換されていないＣ６〜１０アリール、１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていない複素環、または１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールであり、
Ｒ３４は、水素、置換されたもしくは置換されていないＣ１〜６アルキル、置換されたもしくは置換されていないＣ２〜６アルケニル、置換されたもしくは置換されていないＣ２〜６アルキニル、置換されたもしくは置換されていないＣ６〜１０アリール、置換されたもしくは置換されていないＣ３〜１０炭素環、１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていない複素環、または１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールである。
【０４５７】
式（Ｘ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３３は、メチルである。式（Ｘ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３３は、エチルである。
【０４５８】
式（Ｘ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｌａ’は、置換されたまたは置換されていないＣ１〜６アルキルリンカーである。式（Ｘ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｌａ’は、置換されたまたは置換されていないＣ１〜３アルキルリンカーである。
【０４５９】
式（Ｘ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｌａ’は、置換されたまたは置換されていないＣ２アルキルリンカーである。式（Ｘ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｌａ’は、メチル置換されたまたは置換されていないＣ２アルキルリンカーである。式（Ｘ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｌａ’は、ジメチル置換されたまたは置換されていないＣ２アルキルリンカーである。式（Ｘ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｌａ’は、メチルまたはジメチル置換されたＣ２アルキルリンカーである。式（Ｘ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｌａ’は、置換されていないＣ２アルキルリンカーである。
【０４６０】
式（Ｘ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３４は、置換されたまたは置換されていないＣ１〜６アルキルである。式（Ｘ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３４は、置換されていないＣ１〜６アルキルである。式（Ｘ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３４は、メチルである。式（Ｘ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３４は、置換されていないＣ１〜３アルキルである。式（Ｘ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３４は、置換されていないＣ１〜２アルキルである。
【０４６１】
式（Ｘ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３４は、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’置換されたＣ１〜６アルキルであり、式中、Ｒａ’は、Ｈまたは置換されていないＣ１〜６アルキルである。式（Ｘ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３４は、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｂ’置換されたＣ１〜６アルキルであり、式中、Ｒｂは、置換されていないＣ１〜６アルキルである。
【０４６２】
一実施形態において、式（Ｘ’）の化合物は、当業者に知られている方法、例えば、米国特許第８，６６９，２８１Ｂ１号に開示されている方法を使用して、調製することができる。
【０４６３】
一実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、米国特許第８，６６９，２８１Ｂ１号に開示のプロドラッグであり、例えば、式（Ｘ”）：
【化３４】
2018508559.tif 000040
の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性体であり、式中、
Ａ−は、薬学的に許容されるアニオンであり、
Ｒ３５は、置換されていないＣ１〜６アルキルであり、
Ｌａ”は、置換されたもしくは置換されていないＣ１〜６アルキルリンカー、置換されたもしくは置換されていないＣ３〜１０炭素環、置換されたもしくは置換されていないＣ６〜１０アリール、１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていない複素環、または１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールであり、
Ｒ３６及びＲ３７は、それぞれ独立して、水素、置換されたもしくは置換されていないＣ１〜６アルキル、置換されたもしくは置換されていないＣ２〜６アルケニル、置換されたもしくは置換されていないＣ２〜Ｃ６アルキニル、置換されたもしくは置換されていないＣ６〜１０アリール、置換されたもしくは置換されていないＣ３〜１０炭素環、１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていない複素環、または１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールであるか、
あるいはＲ３６及びＲ３７は、それらが結合している窒素原子とともに、１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていないヘテロアリール、または１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていない複素環を形成し、
Ｒ３８は、置換されたまたは置換されていないＣ１〜６アルキルである。
【０４６４】
式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３５は、メチルである。式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３５は、エチルである。
【０４６５】
式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｌａ”は、置換されたまたは置換されていないＣ１〜６アルキルリンカーである。式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｌａ”は、置換されたまたは置換されていないＣ１〜３アルキルリンカーである。
【０４６６】
式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｌａ”は、置換されたまたは置換されていないＣ２アルキルリンカーである。式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｌａ”は、メチル置換されたまたは置換されていないＣ２アルキルリンカーである。式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｌａ”は、ジメチル置換されたまたは置換されていないＣ２アルキルリンカーである。式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｌａ”は、メチルまたはジメチル置換されたＣ２アルキルリンカーである。式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｌａ”は、置換されていないＣ２アルキルリンカーである。
【０４６７】
式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３６は、置換されたまたは置換されていないＣ１〜６アルキルである。式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３６は、置換されていないＣ１〜６アルキルである。式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３６は、置換されていないＣ１〜３アルキルである。式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３６は、置換されていないＣ１〜２アルキルである。
【０４６８】
式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３６は、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ”置換されたＣ１〜６アルキルであり、式中、Ｒａ”は、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルである。式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３６は、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｂ”置換されたＣ１〜６アルキルであり、式中、Ｒｂ”は、置換されていないＣ１〜６アルキルである。
【０４６９】
式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３６及びＲ３７は、それらが結合している窒素原子とともに、１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていないヘテロアリール、または１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていない複素環を形成する。
【０４７０】
式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３６及びＲ３７は、それらが結合している窒素原子とともに、１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていない複素環を形成する。
【０４７１】
式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３６及びＲ３７は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されたまたは置換されていないピロリジニル環、イミダゾリジニル環、ピラゾリジニル環、オキサゾリジニル環、イソオキサゾリジニル環、トリアゾリジニル環、テトラヒドロフラニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成する。
【０４７２】
式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３６及びＲ３７は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されたまたは置換されていないピペリジニル環を形成する。式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３６及びＲ３７は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていないピペリジニル環を形成する。式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３６及びＲ３７は、それらが結合している窒素原子とともに、ハロゲン置換されたピペリジニル環を形成する。式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３６及びＲ３７は、それらが結合している窒素原子とともに、４−ハロゲン置換されたピペリジニル環を形成する。
【０４７３】
式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３６及びＲ３７は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていないモルホリニル環を形成する。
【０４７４】
式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３６及びＲ３７は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていないピロリジニル環を形成する。
【０４７５】
式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３６及びＲ３７は、それらが結合している窒素原子とともに、１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールを形成する。
【０４７６】
式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３６は、置換されたまたは置換されていないＣ６〜１０アリールである。式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３６は、置換されていないＣ６〜１０アリールである。式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３６は、置換されていないフェニルである。式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３６は、置換されていないベンジルである。
【０４７７】
式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３７は、水素である。
【０４７８】
式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３７は、置換されたまたは置換されていないＣ１〜６アルキルである。式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３７は、置換されていないＣ１〜６アルキルである。
【０４７９】
式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３８は、置換されていないＣ１〜６アルキルである。式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３８は、置換されていないＣ１〜３アルキルである。式（Ｘ”）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３８は、メチルである。
【０４８０】
一実施形態において、式（Ｘ”）の化合物は、当業者に知られている方法、例えば、米国特許第８，６６９，２８１Ｂ１号に開示されている方法を使用して、調製することができる。
【０４８１】
一実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、米国特許第８，６６９，２８１Ｂ１号に開示のプロドラッグであり、例えば、式（ＸＩ）：
【化３５】
2018508559.tif 000041
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体であり、式中、
Ｒ３９は、置換されていないＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４０及びＲ４１は、それぞれ独立して、水素、置換されたもしくは置換されていないＣ１〜６アルキル、置換されたもしくは置換されていないＣ２〜６アルケニル、置換されたもしくは置換されていないＣ２〜６アルキニル、置換されたもしくは置換されていないＣ６〜１０アリール、置換されたもしくは置換されていないＣ３〜１０炭素環、１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていない複素環、または１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールであり、
Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４及びＲ４５は、それぞれ独立して、水素、置換されたもしくは置換されていないＣ１〜６アルキル、置換されたもしくは置換されていないＣ２〜６アルケニル、置換されたもしくは置換されていないＣ２〜６アルキニルまたはＣ（Ｏ）ＯＲｂであり、Ｒｂは、Ｈまたは置換されたもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０４８２】
式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３９は、メチルである。式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３９は、エチルである。
【０４８３】
式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４０は、置換されたまたは置換されていないＣ１〜６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４０は、置換されていないＣ１〜６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４０は、置換されていないＣ１〜３アルキルである。式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４０は、置換されていないＣ１〜２アルキルである。
【０４８４】
式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ置換されたＣ１〜６アルキルであり、式中、Ｒｂは、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４０は、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｂ置換されたＣ１〜６アルキルであり、式中、Ｒｂは、置換されていないＣ１〜６アルキルである。
【０４８５】
式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４０は、置換されたまたは置換されていないＣ６〜１０アリールである。式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４０は、置換されていないＣ６〜１０アリールである。式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４０は、置換されていないフェニルである。式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４０は、置換されていないベンジルである。
【０４８６】
式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４１は、水素である。
【０４８７】
式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４１は、置換されたまたは置換されていないＣ１〜６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４１は、置換されていないＣ１〜６アルキルである。
【０４８８】
式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４及びＲ４５は、それぞれ水素である。
【０４８９】
式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４２は、置換されたまたは置換されていないＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４３、Ｒ４４及びＲ４５は、それぞれ水素である。式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４２は、置換されていないＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４３、Ｒ４４及びＲ４５は、それぞれ水素である。
【０４９０】
式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４４は、置換されたまたは置換されていないＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４５は、それぞれ水素である。式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４４は、置換されていないＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４５は、それぞれ水素である。
【０４９１】
式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４２及びＲ４４は、それぞれ独立して、置換されたまたは置換されていないＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４３及びＲ４５は、それぞれ水素である。式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４２及びＲ４４は、それぞれ独立して、置換されていないＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４３及びＲ４５は、それぞれ水素である。
【０４９２】
式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４２及びＲ４３は、それぞれ独立して、置換されたまたは置換されていないＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４４及びＲ４５は、それぞれ水素である。式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４２及びＲ４３は、それぞれ独立して、置換されていないＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４４及びＲ４５は、それぞれ水素である。
【０４９３】
式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４４及びＲ４５は、それぞれ独立して、置換されたまたは置換されていないＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４２及びＲ４３は、それぞれ水素である。式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４４及びＲ４５は、それぞれ独立して、置換されていないＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４２及びＲ４３は、それぞれ水素である。
【０４９４】
一実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、当業者に知られている方法、例えば、米国特許第８，６６９，２８１Ｂ１号に開示されている方法を使用して、調製することができる。
【０４９５】
一実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、米国特許第８，６６９，２８１Ｂ１号に開示のプロドラッグであり、例えば、式（ＸＩＩ）：
【化３６】
2018508559.tif 000042
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体であり、式中、
Ｒ４６は、置換されていないＣ１〜６アルキルであり、
【化３７】
2018508559.tif 000043
は、
【化３８】
2018508559.tif 000044
であり、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２であり、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
ｔは、０、１、２または３であり、
ｙは、１または２であり、
ｗは、０、１、２または３であり、
ｖは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、
Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９及びＲ５０は、それぞれ独立して、水素、置換されたもしくは置換されていないＣ１〜６アルキル、置換されたもしくは置換されていないＣ２〜６アルケニル、置換されたもしくは置換されていないＣ２〜６アルキニルまたはＣ（Ｏ）ＯＲ５２であり、
Ｒ５２は、水素または置換されたもしくは置換されていないＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ５１は、独立して、水素、ハロゲン、置換されたもしくは置換されていないＣ１〜６アルキル、置換されたもしくは置換されていないＣ２〜６アルケニル、置換されたもしくは置換されていないＣ２〜６アルキニル、置換されたもしくは置換されていないＣ３〜１０炭素環、１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていない複素環、または１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールであるか、
あるいは同じ炭素原子に結合している２つのＲ５１は、それらが結合している炭素原子とともに、カルボニル、置換されたもしくは置換されていないＣ３〜１０炭素環、１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていない複素環、または１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールを形成するか、
あるいは異なる原子に結合している２つのＲ５１は、それらが結合している原子とともに、置換されたもしくは置換されていないＣ３〜Ｃ１０炭素環、１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていない複素環、または１つもしくは２つの５員環もしくは６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールを形成する。
【０４９６】
式（ＸＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４６は、メチルである。式（ＸＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４６は、エチルである。
【０４９７】
式（ＸＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、
【化３９】
2018508559.tif 000045
は、
【化４０】
2018508559.tif 000046
である。
【０４９８】
式（ＸＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、
【化４１】
2018508559.tif 000047
は、
【化４２】
2018508559.tif 000048
である。
【０４９９】
式（ＸＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、
【化４３】
2018508559.tif 000049
は、
【化４４】
2018508559.tif 000050
である。
【０５００】
式（ＸＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、
【化４５】
2018508559.tif 000051
は、
【化４６】
2018508559.tif 000052
である。
【０５０１】
式（ＸＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４７は、置換されたまたは置換されていないＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４８、Ｒ４９及びＲ５０は、それぞれ水素である。式（ＸＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４７は、置換されていないＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４８、Ｒ４９及びＲ５０は、それぞれ水素である。
【０５０２】
式（ＸＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４９は、置換されたまたは置換されていないＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４７、Ｒ４８及びＲ５０は、それぞれ水素である。式（ＸＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４９は、置換されていないＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４７、Ｒ４８及びＲ５０は、それぞれ水素である。
【０５０３】
式（ＸＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４７及びＲ４９は、それぞれ独立して、置換されたまたは置換されていないＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４８及びＲ４９は、それぞれ水素である。式（ＸＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４７及びＲ４９は、それぞれ独立して、置換されていないＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４８及びＲ５０は、それぞれ水素である。
【０５０４】
式（ＸＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４７及びＲ４８は、それぞれ独立して、置換されたまたは置換されていないＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４９及びＲ５０は、それぞれ水素である。式（ＸＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４７及びＲ４８は、それぞれ独立して、置換されていないＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４９及びＲ５０は、それぞれ水素である。
【０５０５】
式（ＸＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４９及びＲ５０は、それぞれ独立して、置換されたまたは置換されていないＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４７及びＲ４８は、それぞれ水素である。式（ＸＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４９及びＲ５０は、それぞれ独立して、置換されていないＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４７及びＲ４８は、それぞれ水素である。
【０５０６】
一実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物は、当業者に知られている方法、例えば、米国特許第８，６６９，２８１Ｂ１号に開示されている方法を使用して、調製することができる。
【０５０７】
式（Ｘ）、（Ｘ’）、（Ｘ”）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
【化４７−１】
2018508559.tif 000053
【化４７−２】
2018508559.tif 000054
である。
【０５０８】
（ＸＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
【化４８】
2018508559.tif 000055
である。
【０５０９】
一実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１４／０９６４２５に開示のプロドラッグであり、例えば、式（ＸＩＩＩ）：
【化４９】
2018508559.tif 000056
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、式中、
Ｌは、１〜６個の炭素原子を有するアルカンジイル基であり、
Ａは、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ５３であり、
Ｒ５３は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである。
【０５１０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｌは、２、３もしくは４個の炭素原子、２もしくは４個の炭素原子、または２個の炭素原子を有するアルカンジイル基である。式（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ａは、ＳＯまたはＳＯ２である。式（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｓｅｃ−ペンチルまたはヘキシルである。式（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。式（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５３は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３もしくはＣ４もしくはＣ５シクロアルキルである。式（ＸＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５３は、メチルまたはイソプロピルである。
【０５１１】
一実施形態において、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、当業者に知られている方法、例えば、ＷＯ２０１４／０９６４２５に開示されている方法を使用して、調製することができる。
【０５１２】
一実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１４／０９６４２５に開示のプロドラッグであり、例えば、式（ＸＩＶ）：
【化５０】
2018508559.tif 000057
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０５１３】
一実施形態において、式（ＸＩＶ）の化合物は、当業者に知られている方法、例えば、ＷＯ２０１４／０９６４２５に開示されている方法を使用して、調製することができる。
【０５１４】
一実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１４／０９６４２５に開示のプロドラッグであり、例えば、式（ＸＶ）の化合物である。
【化５１】
2018508559.tif 000058
【０５１５】
一実施形態において、式（ＸＶ）の化合物は、当業者に知られている方法、例えば、ＷＯ２０１４／０９６４２５に開示されている方法を使用して、調製することができる。
【０５１６】
一実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１４／０９６４２５に開示のプロドラッグであり、例えば、式（ＸＶＩ）：
【化５２】
2018508559.tif 000059
の化合物またはその立体異性体であり、式中、
Ｒ５４及びＲ５５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ５６及びＲ５７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
ｃ及びｄは、それぞれ独立して、０〜３の整数である。
【０５１７】
式（ＸＶＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５４及びＲ５５は、それぞれ独立して、水素、メチルまたはエチルである。式（ＸＶＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５４及びＲ５５は、それぞれ独立して、水素またはメチルである。式（ＸＶＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５４及びＲ５５は両方とも水素であるか、あるいはＲ５４は水素であり、Ｒ５５はメチルである。式（ＸＶＩ）の化合物の特定の実施形態において、ｃ及びｄは、それぞれ独立して、０または１である。式（ＸＶＩ）の化合物の特定の実施形態において、ｃ及びｄは、両方とも０である。式（ＸＶＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５６及びＲ５７は、それぞれ独立して、Ｃ１〜５アルキルまたはＣ１〜４アルキルである。式（ＸＶＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５６及びＲ５７は、ｔｅｒｔ−ブチルである。式（ＸＶＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５６及びＲ５７は、同一である。
【０５１８】
一実施形態において、式（ＸＶＩ）の化合物は、当業者に知られている方法、例えば、ＷＯ２０１４／０９６４２５に開示されている方法を使用して、調製することができる。
【０５１９】
一実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１４／０９６４２５に開示のプロドラッグであり、例えば、式（ＸＶＩＩ）：
【化５３】
2018508559.tif 000060
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体であり、式中、
Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６１及びＲ６２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ６０は、水素、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、アミノ、ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、カルボキサミド、カルボン酸、ヒドロキシ、イミダゾール、インドール、メルカプト、メチルチオ、フェニル、ヒドロキシフェニルのうちの１つ以上で任意に置換され、Ｒ６１及びＲ６２のうちの１つは、Ｒ６０とともに、５員または６員のヘテロ脂肪族環に任意に属し、
ｆ及びｇは、それぞれ独立して、０〜３の整数であり、ただし、ｆ及びｇは、両方とも０ではない。
【０５２０】
式（ＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６１及びＲ６２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜２アルキルである。式（ＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６１及びＲ６２は、水素である。式（ＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６１は水素であり、Ｒ６２はメチルである。式（ＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、ｆ及びｇのうちの少なくとも１つは、０である。式（ＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、ｇは、０である。
【０５２１】
式（ＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６０は、置換されたＣ１〜６アルキルであり、ここで、置換基は、次のもの：ハロゲン、ニトロ、ニトリル、ウレア、フェニル、アルデヒド、サルフェート、アミノ、ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、カルボキサミド、カルボン酸、ヒドロキシ、イミダゾール、インドール、メルカプト、メチルチオ、フェニル及びヒドロキシフェニルのうちの１つ以上である。特定の実施形態において、置換基は、次のもの：アミノ、ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、カルボキサミド、カルボン酸、ヒドロキシ、イミダゾール、インドール、メルカプト、メチルチオ、フェニル及びヒドロキシフェニルのうちの１つ以上である。式（ＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６０は、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５である。式（ＸＶＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、式ＸＶＩＩ’の化合物である。
【化５４】
2018508559.tif 000061
【０５２２】
一実施形態において、式（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩ’）の化合物は、当業者に知られている方法、例えば、ＷＯ２０１４／０９６４２５に開示されている方法を使用して、調製することができる。
【０５２３】
一実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１４／０９６４２５に開示のプロドラッグであり、例えば、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化５５】
2018508559.tif 000062
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、式中、
Ｒ６３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、５員もしくは６員のアリールまたはヘテロアリールであり、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アミン及びカルボキサミドのうちの１つ以上により任意に置換される。
【０５２４】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６３は、水素、Ｃ１〜２アルキル、ハロゲン、シアノ、アミノまたはヒドロキシである。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６３は、水素、ヒドロキシルまたはメチルである。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６３は、メチルである。
【０５２５】
一実施形態において、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、当業者に知られている方法、例えば、ＷＯ２０１４／０９６４２５に開示されている方法を使用して、調製することができる。
【０５２６】
式（ＸＩＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
【化５６−１】
2018508559.tif 000063
【化５６−２】
2018508559.tif 000064
である。
【０５２７】
５．１．３  重水素化フマル酸エステル
一実施形態において、重水素化フマル酸エステルは、米国特許出願公開第２０１４−０１７９７７９Ａ１号に開示の化合物、例えば、式（ＸＩＸ）：
【化５７】
2018508559.tif 000065
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体であり、式中、
Ｒ６４及びＲ６７は、それぞれ独立して、水素、重水素、重水素化メチル、重水素化エチル、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環、または窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、
Ｒ６５及びＲ６６は、それぞれ独立して、水素または重水素であり、ただし、式（ＸＩＸ）の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含有し、Ｒ６４及びＲ６７は、同時に水素または重水素ではない。
【０５２８】
特に、フマル酸エステルのアイソトポログは、米国特許出願公開第２０１４−０１７９７７９Ａ１号に開示の化合物、例えば、式（ＸＩＸ’）：
【化５８】
2018508559.tif 000066
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、式中、
Ｒ６４及びＲ６７は、それぞれ独立して、水素、重水素、重水素化メチル、重水素化エチルまたはＣ１〜６脂肪族であり、
Ｒ６５及びＲ６６は、それぞれ独立して、水素または重水素であり、ただし、式（ＸＩＸ’）の化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含有し、Ｒ６４及びＲ６７は、同時に水素または重水素ではない。
【０５２９】
式（ＸＩＸ）または式（ＸＩＸ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６４は、水素または−ＣＨ３である。式（ＸＩＸ）または式（ＸＩＸ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６４は、−ＣＤ３である。式（ＸＩＸ）または式（ＸＩＸ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６４は、−ＣＤ２ＣＤ３である。
【０５３０】
式（ＸＩＸ）または式（ＸＩＸ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６７は、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２または−ＣＤ３である。式（ＸＩＸ）または式（ＸＩＸ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６７は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２または−ＣＤ３である。
【０５３１】
式（ＸＩＸ）または式（ＸＩＸ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６４は水素または−ＣＨ３であり、Ｒ６７は−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２または−ＣＤ３である。
【０５３２】
式（ＸＩＸ）または式（ＸＩＸ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６４は−ＣＤ３であり、Ｒ６７は−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２または−ＣＤ３である。
【０５３３】
式（ＸＩＸ）または式（ＸＩＸ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６５及びＲ６６のうちの少なくとも１つは、重水素である。式（ＸＩＸ）または式（ＸＩＸ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６５及びＲ６６の両方は、重水素である。
【０５３４】
式（ＸＩＸ）または式（ＸＩＸ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６５及びＲ６６のうちの少なくとも１つは重水素であり、Ｒ６７は水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２または−ＣＤ３である。式（ＸＩＸ）または式（ＸＩＸ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６５及びＲ６６の両方は重水素であり、Ｒ６７は水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２または−ＣＤ３である。
【０５３５】
式（ＸＩＸ）または式（ＸＩＸ’）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６４は−ＣＤ２ＣＤ３であり、Ｒ６７はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２または−ＣＤ３である。
【０５３６】
式（ＸＩＸ）または式（ＸＩＸ’）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、（２Ｈ６）ジメチル  フマル酸エステル、（２Ｈ３）メチル  フマル酸エステル、（２Ｈ３）ジメチル  フマル酸エステル、ジメチル  フマル（２，３−２Ｈ２）酸エステル、メチル  フマル（２，３−２Ｈ２）酸エステル、エチル  フマル（２，３−２Ｈ２）酸エステル、（２Ｈ３）メチル  フマル（２，３−２Ｈ２）酸エステル、（２Ｈ６）ジメチル  フマル（２，３−２Ｈ２）酸エステル、メチル  （２−モルホリノ−２−オキソエチル）  フマル（２，３−２Ｈ２）酸エステル、メチル  （４−モルホリノ−１−ブチル）  フマル（２，３−２Ｈ２）酸エステル、２−（ベンゾイルオキシ）エチル  メチル  フマル（２，３−２Ｈ２）酸エステル、２−（ベンゾイルオキシ）エチル  （２Ｈ３）メチル  フマル酸エステル、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）オキシ）エチル  メチル  フマル（２，３−２Ｈ２）酸エステル、もしくは（Ｓ）−２−（（２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）オキシ）エチル  （２Ｈ３）メチル  フマル酸エステル、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【０５３７】
式（ＸＩＸ）または式（ＸＩＸ’）の化合物の特定の実施形態において、化合物は、
【化５９】
2018508559.tif 000067
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【０５３８】
一実施形態において、式（ＸＩＸ）及び（ＸＩＸ’）の化合物は、当業者に知られている方法、例えば、米国特許出願公開第２０１４−０１７９７７９Ａ１号に開示されている方法を使用して、調製することができる。
【０５３９】
重水素化フマル酸エステルは、本明細書にて提供される方法、例えば、神経系疾患を治療する方法または神経系疾患に伴う機能障害を治療する方法のための活性物質として有用である。
【０５４０】
一実施形態において、フマル酸エステルの特定の位置が重水素を有すると指定される場合、当該位置の重水素の存在度が重水素の天然存在度である０．０１５％よりも実質的に大きいものと理解される。重水素を有すると指定された位置は、当該化合物中の重水素として指定された各原子において、典型的に、少なくとも３３４０の最小重水素濃縮係数（５０．１％の重水素取り込み）を有する。
【０５４１】
他の実施形態において、本明細書にて提供されるフマル酸エステルは、指定された各重水素原子に関して、少なくとも３５００（指定された各重水素原子で５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の同位体濃縮係数を有する。
【０５４２】
５．１．４  塩
特定の態様において、本明細書に記載されるフマル酸エステルの範囲内には、上述したフマル酸エステルの無毒性の薬学的に許容される塩が含まれる（ここで、フマル酸エステルは、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、前述のいずれかの重水素化形態、または前述のいずれかの互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの組み合わせである）。酸付加塩は、フマル酸エステルの溶液を、薬学的に許容される無毒性の酸の溶液と混合することによって形成され、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩である。許容される塩基性塩には、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩及びジエタノールアミン塩が含まれる。
【０５４３】
５．２  本明細書にて提供される方法に従って治療される神経系疾患及び機能障害
本明細書にて提供されるのは、神経系疾患の治療を必要とするヒト患者の神経系疾患を治療する方法であって、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される、少なくとも１つのフマル酸エステルを含む医薬組成物を、当該患者に静脈内投与することを含む、方法である。
【０５４４】
本明細書にて提供されるのは、神経系疾患、例えば、神経系疾患に伴う機能障害を治療する方法であり、当該方法は、治療を必要とする患者に、本明細書にて開示される少なくとも１つのフマル酸エステルを静脈内投与することを含む。一実施形態において、神経系疾患は、Ｎｒｆ２／ＡＲＥ経路を上方制御することによって治療され得る疾患である。具体的な一実施形態において、神経系疾患は、脳卒中である。具体的な一実施形態において、神経系疾患は、筋萎縮性側索硬化症である。具体的な一実施形態において、神経系疾患は、ハンチントン病である。具体的な一実施形態において、神経系疾患は、アルツハイマー病である。具体的な一実施形態において、神経系疾患は、パーキンソン病である。具体的な一実施形態において、神経系疾患は、多発性硬化症である。
【０５４５】
一実施形態において、神経系疾患は、白質に関する疾患である。別の実施形態において、神経系疾患は、脱髄に関する疾患である。具体的な一実施形態において、疾患は、多発性硬化症ではない。
【０５４６】
具体的な実施形態において、「治療すること」及び「治療」という用語は、疾患もしくは障害の１つ以上の症状もしくは機能障害を改善、寛解、治癒もしくは軽減すること、疾患もしくは障害の寛解を維持すること、または疾患もしくは障害の進行を阻害することを含み得る。
【０５４７】
一態様において、治療上有効な量の本明細書に開示のフマル酸エステルが、それを必要とする患者に静脈内投与される。別の具体的な実施形態において、患者は、疾患、例えば、疾患に伴う機能障害を治療するのに十分な量及び時間にわたって、フマル酸エステルまたはフマル酸エステルを含む組成物の静脈内投与を受ける。
【０５４８】
具体的な一実施形態において、患者は、ヒトである。
【０５４９】
特定の実施形態において、フマル酸エステルの静脈内投与は、当該フマル酸エステルの経口投与よりも、神経系疾患の治療に有効である。特定の実施形態において、フマル酸エステルの静脈内投与は、フマル酸エステルの経口投与よりもフマル酸エステルまたはその生体内変換産物（例えば、それぞれフマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチル）を脳に到達させるのに有効であり、すなわち、静脈内投与時には、経口投与と比較して、より多くの脳内量が達成される。一実施形態において、生体内変換産物は、例えば、第２の化合物に結合したフマル酸エステルであり、ここで、第２の化合物は、例えば、グルタチオン、システインまたはタンパク質である。具体的な実施形態において、フマル酸エステルは、経口及び静脈内の両方で投与される。具体的な一実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸ジメチルである。
【０５５０】
一実施形態において、本明細書にて提供される方法に従った治療は、患者の神経系疾患に伴う機能障害を改善すること、その持続期間を短縮させること、改善を維持することまたは進行を阻害することである。これは、少なくとも２週、１ヶ月、１年もしくは２年またはそれ以上の期間にわたった、当該技術分野において知られている、神経系疾患に伴う機能障害を評価するために使用することができる１つ以上の方法における測定値の改善によって証明することができる。
【０５５１】
特定の実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、少なくとも１日、２日、５日、１週、２週、１ヶ月、１年もしくは２年またはそれ以上の間、繰り返し患者に投与される。
【０５５２】
具体的な実施形態において、神経系疾患に伴う機能障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法によって評価される。他の具体的な実施形態において、本明細書に記載される方法は、神経系疾患に伴う機能障害を投与ステップの前及び／または後に評価することを更に含み、ここで、機能障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法によって評価される。一実施形態において、本明細書にて記載される方法は、本明細書にて記載されるフマル酸エステルの反復投与後、当該機能障害のレベルを評価することを更に含む。
【０５５３】
具体的な一実施形態において、神経系疾患の治療、例えば、神経系疾患に伴う機能障害の改善は、少なくとも２週、１ヶ月、１年、２年の治療期間中の１つ以上の時点で、本明細書にて記載される方法に従って評価される。
【０５５４】
別の具体的な実施形態において、ある量のフマル酸エステルを投与することによって患者を治療することは、神経系疾患によって損なわれた機能を修復もしくは回復もしくは改善すること、または神経系疾患に伴う機能障害を排除することに有効である。
【０５５５】
特定の実施形態において、ある量のフマル酸エステルを投与することによって患者を治療することは、神経系疾患に伴う機能障害の進行を阻害すること、またはその発症を阻害することに有効である。
【０５５６】
一実施形態において、フマル酸エステルは、治療上有効な量で患者に投与される。特定の一実施形態において、治療上有効な量でのフマル酸エステルの投与は、以下に記載される方法などの当該技術分野において知られている方法によって評価したとき、未治療の患者と比較して、患者の神経系疾患に伴う機能障害を少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％または５０％改善する。これらの方法は、患者または患者群が特定のタスクを実施する能力に対して値を割り当てる客観的及び主観的評価を含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書にて提供される方法に従った治療は、対照値と比較して統計的に有意である、神経系疾患に伴う機能障害の改善をもたらす。一実施形態において、対照値は、治療開始前に特定のタスクを実施して評価した患者または患者群の機能障害のベースラインであり得る。一実施形態において、対照値は、特定のタスクを実施して評価したプラセボ投与患者の値であり得る。特定の実施形態において、神経系疾患に伴う機能障害の改善の統計的有意性は、当該技術分野において知られている方法によって決定される。
【０５５７】
５．２．１  脳卒中
本明細書にて提供されるのは、脳卒中、例えば、脳卒中に伴う１つ以上の機能障害を治療する方法であり、当該方法は、治療を必要とする患者に、本明細書にて開示される少なくとも１つのフマル酸エステルを静脈内投与することを含む。
【０５５８】
一態様において、治療上有効な量の本明細書に開示のフマル酸エステルが、治療を必要とする患者に静脈内投与される。別の具体的な実施形態において、患者は、脳卒中、例えば、脳卒中に伴う機能障害を治療するのに十分な量及び時間にわたって、フマル酸エステルまたはフマル酸エステルを含む組成物の静脈内投与を受ける。
【０５５９】
具体的な一実施形態において、患者は、ヒトである。
【０５６０】
特定の実施形態において、フマル酸エステルの静脈内投与は、当該フマル酸エステルの経口投与よりも、脳卒中の治療に有効である。特定の実施形態において、フマル酸エステルの静脈内投与は、フマル酸エステルの経口投与よりもフマル酸エステルまたはその生体内変換産物（例えば、それぞれフマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチル）を脳に到達させるのに有効であり、すなわち、静脈内投与時には、経口投与と比較して、より多くの脳内量が達成される。具体的な実施形態において、フマル酸エステルは、経口及び静脈内の両方で投与される。具体的な一実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸ジメチルである。
【０５６１】
一実施形態において、本明細書にて提供される方法に従った治療は、患者の脳卒中に伴う機能障害を改善すること、その持続期間を短縮させること、改善を維持することまたは進行を阻害することである。これは、少なくとも２週、１ヶ月、１年もしくは２年またはそれ以上の期間にわたった、当該技術分野において知られている、脳卒中に伴う機能障害を評価するために使用することができる１つ以上の方法における測定値の改善によって証明することができる。
【０５６２】
特定の実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、少なくとも１日、２日、５日、１週、２週、１ヶ月、１年もしくは２年またはそれ以上の間、繰り返し患者に投与される。
【０５６３】
特定の実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、脳卒中が発生したときから少なくとも１時間、３時間、５時間、１２時間、１日、２日、５日、１週間、２週間、または１ヶ月以内に患者に投与される。
【０５６４】
具体的な実施形態において、脳卒中に伴う機能障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法によって評価される。他の具体的な実施形態において、本明細書に記載される方法は、脳卒中に伴う機能障害を投与ステップの前及び／または後に評価することを更に含み、ここで、機能障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法によって評価される。一実施形態において、本明細書にて記載される方法は、本明細書にて記載されるフマル酸エステルの反復投与後、当該機能障害のレベルを評価することを更に含む。
【０５６５】
具体的な一実施形態において、脳卒中の治療、例えば、脳卒中に伴う機能障害の改善は、少なくとも２週、１ヶ月、１年、２年の治療期間中の１つ以上の時点で、本明細書にて記載される方法に従って評価される。
【０５６６】
別の具体的な実施形態において、ある量のフマル酸エステルを投与することによって患者を治療することは、脳卒中によって損なわれた機能を修復もしくは回復もしくは改善すること、または脳卒中に伴う機能障害を排除することに有効である。
【０５６７】
特定の実施形態において、ある量のフマル酸エステルを投与することによって患者を治療することは、脳卒中に伴う機能障害の進行を阻害すること、またはその発症を阻害することに有効である。
【０５６８】
一実施形態において、フマル酸エステルは、治療上有効な量で患者に投与される。特定の一実施形態において、治療上有効な量でのフマル酸エステルの投与は、以下に記載される方法などの当該技術分野において知られている方法によって評価したとき、未治療の患者と比較して、患者の脳卒中に伴う機能障害を少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％または５０％改善する。これらの方法は、患者または患者群が特定のタスクを実施する能力に対して値を割り当てる客観的及び主観的評価を含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書にて提供される方法に従った治療は、対照値と比較して統計的に有意である、神経系疾患に伴う機能障害の改善をもたらす。一実施形態において、対照値は、治療開始前に特定のタスクを実施して評価した患者または患者群の機能障害のベースラインであり得る。一実施形態において、対照値は、特定のタスクを実施して評価したプラセボ投与患者の値であり得る。特定の実施形態において、神経系疾患に伴う機能障害の改善の統計的有意性は、当該技術分野において知られている方法によって決定される。
【０５６９】
具体的な実施形態において、本明細書にて提供されるのは、脳卒中に伴う機能障害の改善のために脳卒中を治療する方法であり、ここで、機能障害は、感覚運動機能障害、上肢痙縮、歩行（ｗａｌｋｉｎｇ）障害、全体的な身体制御機能障害、固有受容感覚、反射神経の機能低下、巧緻性の低下、四肢麻痺、持久力の低下、握力の低下、手指巧緻性の低下、微細な手協調運動の損失、反射亢進、筋力低下、筋緊張障害、歩行（ｇａｉｔ）障害、可動域障害、発話障害、運動失調、虚弱または疲労、振戦、四肢機能及び可動性の低下、協調運動もしくはバランス機能障害、咀嚼もしくは嚥下機能障害、視覚機能の機能障害、手機能の機能障害、顔面麻痺または上肢及び下肢運動機能の機能障害である。
【０５７０】
以下に開示される脳卒中に伴う機能障害を評価するための方法は、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｏｕｔｃｏｍｅ  Ｍｅａｓｕｒｅ，ＳｔｒｏｋＥＤＧＥ  Ｔａｓｋｆｏｒｃｅ（２０１１），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  Ｓｅｃｔｉｏｎにおいて考察されている。
【０５７１】
５．２．１．１．  視覚機能の機能障害
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、視覚機能の機能障害である。具体的な一実施形態において、視覚機能の機能障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０５７２】
一実施形態において、ヒト患者の脳卒中に伴う視機能障害は、コントラスト感度検査によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０５７３】
５．２．１．２．  顔面麻痺
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、顔面麻痺である。具体的な一実施形態において、顔面麻痺は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０５７４】
５．２．１．３．  固有受容感覚
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、固有受容感覚である。具体的な一実施形態において、固有受容感覚は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０５７５】
５．２．１．４．  全体的な身体制御機能障害
【０５７６】
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、全体的な身体制御における機能障害である。具体的な一実施形態において、全体的な身体制御における機能障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０５７７】
一実施形態において、ヒト患者の脳卒中に伴う全体的な身体制御における機能障害は、機能的自立度評価法（ＦＩＭ（商標））によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０５７８】
一実施形態において、脳卒中に伴う全体的な身体制御における機能障害の改善は、１３の運動タスク及び５の認知タスクを含み、全介助（または完全依存）から完全自立を範囲とする７段階の順序尺度で順位付けをする、ＦＩＭ（商標）を実施することによって評価される。
【０５７９】
５．２．１．５．  協調運動またはバランス機能障害
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、協調運動またはバランス機能障害である。具体的な一実施形態において、協調運動またはバランス機能障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０５８０】
一実施形態において、ヒト患者の脳卒中に伴うバランス機能障害は、ベルグバランススケールによって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０５８１】
５．２．１．６．  歩行（ｇａｉｔ）障害
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、歩行障害である。具体的な一実施形態において、歩行障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０５８２】
一実施形態において、ヒト患者の脳卒中に伴う歩行障害は、１０メートル歩行時間テストによって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０５８３】
一実施形態において、脳卒中に伴う歩行障害の改善は、対象に介助なしで１０メートル（３２．８フィート）歩いてもらい、患者が中間の６メートル（１９．７フィート）を歩くのにかかる時間を測定することによって評価される。時間測定は、加速及び減速を考慮して、患者が２メートル地点に達したときから始め、患者のつま先が８メートルの地点に達したときに停止する。スコアは、１秒あたりのメーター単位で表される。歩行速度のスナップショットを提供する１０メートル歩行の時間測定は、患者の歩行能力の正確な測定を提供する科学的に信頼性の高い正当なテストと考えられている。
【０５８４】
５．２．１．７．  持久力の低下
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、持久力の低下である。具体的な一実施形態において、持久力の低下は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０５８５】
一実施形態において、ヒト患者の脳卒中に伴う持久力の低下は、６分間歩行テストによって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。一実施形態において、脳卒中に伴う持久力の低下の改善は、治療前及び治療後の６分間歩行距離を比較することによって評価される。
【０５８６】
５．２．１．８．  運動失調
【０５８７】
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、運動失調である。具体的な一実施形態において、運動失調は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０５８８】
一実施形態において、ヒト患者の脳卒中に伴う運動失調は、指鼻試験によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。別の実施形態において、ヒト患者の脳卒中に伴う運動失調は、踵膝試験によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０５８９】
５．２．１．９．  歩行（Ｗａｌｋｉｎｇ）障害
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、歩行障害である。具体的な一実施形態において、歩行障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０５９０】
一実施形態において、ヒト患者の脳卒中に伴う歩行障害は、２５フィート歩行時間によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。一実施形態において、脳卒中に伴う歩行障害の改善は、２５フィートの歩行を完了するのにかかる時間を測定することによって評価される。２５フィート歩行時間は、歩行障害を評価するための周知の方法である。この方法は、明確に印を付けた２５フィート行程の一端の方に患者に向いてもらい、できるだけ速く、ただし安全に２５フィート歩くように患者に指示することからなる。時間は、始めの指示から開始し、患者が２５フィートマークに到達したときまでを算出する。タスクは、患者に同じ距離を戻るように歩いてもらうことによって、直ちに再度行われる。テストスコアは、完了した２回の試験の平均である。
【０５９１】
５．２．１．１０．  巧緻性の低下
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、巧緻性の低下である。具体的な一実施形態において、巧緻性の低下は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０５９２】
５．２．１．１１．  手機能の機能障害
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、手機能の機能障害である。具体的な一実施形態において、手機能の機能障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０５９３】
一実施形態において、ヒト患者の脳卒中に伴う手機能の機能障害は、Ｊｅｂｓｅｎ−Ｔａｙｌｏｒ手機能試験によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。一実施形態において、脳卒中に伴う手機能の機能障害の改善は、Ｊｅｂｓｅｎ−Ｔａｙｌｏｒ試験の７つのタスクのそれぞれの治療前と治療後の完了時間を比較することによって評価される。
【０５９４】
Ｊｅｂｓｅｎ−Ｔａｙｌｏｒ手機能試験は、永続的な手機能障害を有する成人の片側の手機能に関して一般に使用されている試験である。この試験は、対象が次の各タスクを完了するのにかかった時間量を測定するものである。（１）２４文字の文章を書く（複写する）、（２）３”×５”のカードをめくる（ページめくりの模擬）、（３）一般的な小さな物体（例えば、ペーパークリップ、ボトルのキャップ及び硬貨）を拾い上げる、（４）ティースプーンと５粒のインゲン豆を用いた摂食の模擬、（５）チェッカーを積み重ねる、（６）大きな軽い物体（例えば、空き缶）を持ち上げる、（７）大きな重い物体（満杯の缶の重さは１パウンドであり得る）を持ち上げる。利き手でない手を最初に試験し、次いで、利き手を試験する。
【０５９５】
５．２．１．１２．反射神経の機能低下
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、反射神経の機能低下である。具体的な一実施形態において、反射神経の機能低下は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０５９６】
５．２．１．１３．  握力の低下
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、握力の低下である。具体的な一実施形態において、握力の低下は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０５９７】
一実施形態において、ヒト患者の脳卒中に伴う握力の低下は、握力試験によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。一実施形態において、脳卒中に伴う握力の低下の改善は、治療前及び治療後に握力計を使用することによって評価される。握力試験は、握力を特定し、一連の治療からもたらされ得る変化を検出する、簡単で信頼性の高い正当な手段である。手それぞれの握力は、握力計を使用して測定される。
【０５９８】
一実施形態において、ヒト患者の脳卒中に伴う握力の低下は、ピンチ試験によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。一実施形態において、脳卒中に伴う握力の低下の改善は、治療前及び治療後のピンチ力を比較することによって評価される。ピンチ試験は、握力を特定し、一連の治療からもたらされ得る変化を検出する、簡単で信頼性の高い正当な手段である。手それぞれの握力は、握力計を使用して測定される。この試験は、３つの成分：指尖つまみ、鍵つまみ及び指腹つまみを含む。ピンチ力は、ピンチゲージを使用して測定される。
【０５９９】
５．２．１．１４．  反射亢進
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、反射亢進である。具体的な一実施形態において、反射亢進は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０６００】
５．２．１．１５．  手指巧緻性の低下
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、手指巧緻性の低下である。具体的な一実施形態において、手指巧緻性の低下は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０６０１】
一実施形態において、ヒト患者の脳卒中に伴う手指巧緻性の低下は、ボックス＆ブロックテストによって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。一実施形態において、脳卒中に伴う手指巧緻性の低下の改善は、１分間に仕切りの一方の側から他方の側に１つずつ動かしたブロックの数について、治療前と治療後とで比較することによって評価される。ボックス＆ブロックテストは、手指巧緻性の標準的試験であり、対象が１分間にボックスの一方の区間からボックスの中央の仕切りを越えて他方の区間にブロックを何個移動できるかを測定する。対象は、一度にブロックを１つのみ移動するように指示される。
【０６０２】
５．２．１．１６．  微細な手協調運動の損失
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、微細な手協調運動の損失である。具体的な一実施形態において、微細な手協調運動の損失は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０６０３】
５．２．１．１７．  筋緊張障害
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、筋緊張障害である。具体的な一実施形態において、筋緊張障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０６０４】
５．２．１．１８．  可動域障害
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、可動域障害である。具体的な一実施形態において、可動域障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０６０５】
５．２．１．１９．  虚弱または疲労
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、虚弱または疲労である。具体的な一実施形態において、虚弱または疲労は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０６０６】
５．２．１．２０．  筋力低下
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、筋力低下である。具体的な一実施形態において、筋力低下は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０６０７】
一実施形態において、ヒト患者の脳卒中に伴う筋力低下は、５回立ち座りテストによって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。一実施形態において、脳卒中に伴う筋力の改善は、治療前と治療後の５回立ち座りテストの完了時間を比較することによって評価される。５回立ち座りテストは、機能的下肢筋力の尺度を提供する。患者は、両腕を胸の前で交差させ、椅子を背にした状態で着座する。患者は、椅子の背もたれに触れないようにできるだけ早く立ち座りを５回行うように指示される。
【０６０８】
５．２．１．２１．  上肢痙縮
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、上肢痙縮である。具体的な一実施形態において、上肢痙縮は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０６０９】
一実施形態において、ヒト患者の脳卒中に伴う上肢痙縮は、機能障害評価スケールによって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０６１０】
一実施形態において、ヒト患者の脳卒中に伴う上肢痙縮は、改訂版アシュワーススケールによって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。一実施形態において、脳卒中に伴う上肢痙縮の改善は、上肢をその全可動域にわたって動かしたときに、検査担当者が感じる抵抗または緊張の量の主観的評価について、治療前と治療後とで比較することによって評価される。改訂版アシュワーススケールは、痙縮を評価するために一般的に広く使用されている方法であり、受動的な軟組織の引き伸ばしにおける抵抗を評価する。
【０６１１】
５．２．１．２２．  振戦
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、振戦である。具体的な一実施形態において、振戦は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０６１２】
５．２．１．２３．  四肢機能及び可動性の低下
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、四肢機能及び可動性の低下である。具体的な一実施形態において、四肢機能及び可動性の低下は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０６１３】
一実施形態において、ヒト患者の脳卒中に伴う四肢機能及び可動性の低下は、ウルフ運動機能試験によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。一実施形態において、脳卒中に伴う四肢機能及び可動性の低下の改善は、治療前及び治療後にウルフ運動機能試験を行うことによって評価される。ウルフ運動機能試験は、時間測定・機能タスクによって上肢運動能力を定量化するものであり、１７の項目またはタスクからなる。タスクは、複雑性の順に並べられ、近位関節から遠位関節の関与へと進行する。所要時間と、運動及び機能の質とについて評価される。各タスクの時間の測定中、過剰な所要時間は、通常、１２０秒に短縮される。所要時間評価の合計スコアは、全てのタスクを通じて記録された時間の中央値である。
【０６１４】
５．２．１．２４．  四肢麻痺
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、四肢麻痺である。具体的な一実施形態において、四肢麻痺は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０６１５】
５．２．１．２５．  発話障害（例えば、構音障害（Ｄｙｓｔｈａｒｉａ）、失行症または発声障害）
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、発話障害である。具体的な一実施形態において、発話障害は、構音障害、失行症または発声障害である。特定の実施形態において、発話障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０６１６】
５．２．１．２６．  咀嚼または嚥下機能障害
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、咀嚼または嚥下機能障害である。具体的な一実施形態において、咀嚼または嚥下機能障害は、嚥下障害である。具体的な一実施形態において、咀嚼または嚥下機能障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０６１７】
一実施形態において、ヒト患者の脳卒中に伴う咀嚼または嚥下機能障害は、造影剤を使用するＸ線、例えばバリウムＸ線によって（フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の投与前及び／または投与後に）評価することができる。一実施形態において、脳卒中に伴う咀嚼または嚥下機能障害の改善は、治療前及び治療後にバリウムＸ線を行うことによって評価される。バリウムＸ線は、当該技術分野においてよく知られた方法である。患者は、食道を覆うバリウム溶液を飲み込み、医師が食道の形状変化を観察し、筋活動の評価を行う。
【０６１８】
一実施形態において、ヒト患者の脳卒中に伴う嚥下機能障害は、嚥下動態検査によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。一実施形態において、脳卒中に伴う嚥下機能障害の改善は、治療前及び治療後の嚥下動態検査によって評価される。嚥下動態検査は、当該技術分野においてよく確立された方法である。患者は、バリウムがコーティングされた様々な硬さの食物を嚥下する。この試験は、これらの食品が口を通って喉を下に向かって移動する際の画像を提供する。
【０６１９】
一実施形態において、ヒト患者の脳卒中に伴う嚥下機能障害は、食道筋検査（内圧検査）によって（投与前及び／または投与後に）評価することができる。一実施形態において、脳卒中に伴う嚥下機能障害の改善は、治療前及び治療後に食道筋検査を行うことによって評価される。内圧検査は、当該技術分野において知られている方法である。小さな管を患者の食道に挿入し、これを圧力記録計に接続して、患者が嚥下する際の食道の筋収縮を測定する。
【０６２０】
５．２．１．２７．  上肢及び下肢運動機能障害
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される脳卒中に伴う機能障害は、上肢及び下肢運動機能障害である。具体的な一実施形態において、上肢及び下肢運動機能障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０６２１】
一実施形態において、ヒト患者の脳卒中に伴う上肢及び下肢運動機能障害は、Ｆｕｇｌ−Ｍｅｙｅｒ評価法によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０６２２】
５．２．１．２８．  感覚運動機能障害を評価するための他の種々の試験
他の実施形態において、本明細書にて記載されるまたは当該技術分野において知られている運動機能障害を含む脳卒中に伴う機能障害は、限定するものではないが、２分歩行テスト、６スポットステップテスト、下肢機能についての徒手筋力検査、下肢機能徒手筋力検査（ＬＥＭＭＴ）、アシュワーススコア、９穴ペグ試験、微細な指運動、上肢機能のための指の急速な交互運動、または感覚機能のための機能系スコアリングを使用して評価することができる。具体的な実施形態において、歩行を測定するために２分歩行テストを使用することができ、下肢筋力の強さを判定するためにＬＥＭＭＴを使用することができ、かつ／または痙縮を評価するために改訂版アシュワーススケールを使用することができる。歩行、例えば、ストライド長及び速度を測定するために、ＧＡＩＴＲｉｔｅ（商標）技術（例えば、２６フィートのＧＡＩＴＲｉｔｅ（商標））を使用することができる。ステップ長などの歩行及びバランスのパラメータを測定するには、ＮｅｕｒｏＣｏｍ  ＳＭＡＲＴ  Ｂａｌａｎｃｅ  Ｍａｓｔｅｌ（登録商標）を使用することができる。歩行の測定には、Ｓｔｅｐ  Ｗａｔｃｈ（登録商標）加速度計を使用することができる。他の周知の上肢機能評価法には、限定するものではないが、動作尺度自己報告評価法、徒手筋力計及び上肢指数（ＵＥＩ）が挙げられる。運動機能を測定するために使用することができる他の評価法には、ケラ協調運動試験、姿勢安定性試験、ショルダータグ試験（Ｓｈｏｕｌｄｅｒ  Ｔｕｇ  Ｔｅｓｔ）、膝伸筋の等尺性最大筋力、筋持久力試験、受動的下肢伸展拳上、ＴＥＭＰ  Ａ（高齢者向け上肢動作試験）、腕・肩・手障害（ＤＡＳＨ）質問票、及び手指操作機能測定法−３６（ＭＡＭ−３６）が挙げられるが、これらに限定されない。かかる評価法は、本明細書にて開示される方法に従った患者へのフマル酸エステルの投与前及び投与後に実施することができる。
【０６２３】
５．２．２  筋萎縮性側索硬化症
本明細書にて提供されるのは、筋萎縮性側索硬化症（「ＡＬＳ」）またはルーゲーリッグ病、例えば、ＡＬＳに伴う１つ以上の機能障害を治療する方法であり、当該方法は、治療を必要とする患者に、本明細書にて開示される少なくとも１つのフマル酸エステルを静脈内投与することを含む。
【０６２４】
一態様において、治療上有効な量の本明細書に開示のフマル酸エステルが、治療を必要とする患者に静脈内投与される。別の具体的な実施形態において、患者は、ＡＬＳ、例えば、ＡＬＳに伴う機能障害を治療するのに十分な量及び時間にわたって、フマル酸エステルまたはフマル酸エステルを含む組成物の静脈内投与を受ける。
【０６２５】
具体的な一実施形態において、患者は、ヒトである。
【０６２６】
特定の実施形態において、フマル酸エステルの静脈内投与は、当該フマル酸エステルの経口投与よりも、ＡＬＳの治療に有効である。特定の実施形態において、フマル酸エステルの静脈内投与は、フマル酸エステルの経口投与よりもフマル酸エステルまたはその生体内変換産物（例えば、それぞれフマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチル）を脳に到達させるのに有効であり、すなわち、静脈内投与時には、経口投与と比較して、より多くの脳内量が達成される。具体的な実施形態において、フマル酸エステルは、経口及び静脈内の両方で投与される。具体的な一実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸ジメチルである。
【０６２７】
一実施形態において、本明細書にて提供される方法に従った治療は、患者のＡＬＳに伴う機能障害を改善すること、その持続期間を短縮させること、改善を維持することまたは進行を阻害することである。これは、少なくとも２週、１ヶ月、１年もしくは２年またはそれ以上の期間にわたった、当該技術分野において知られている、ＡＬＳに伴う機能障害を評価するために使用することができる１つ以上の方法における測定値の改善によって証明することができる。
【０６２８】
特定の実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、少なくとも２週、１ヶ月、１年もしくは２年またはそれ以上の間、繰り返し患者に投与される。
【０６２９】
具体的な実施形態において、ＡＬＳに伴う機能障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法によって評価される。他の具体的な実施形態において、本明細書に記載される方法は、ＡＬＳに伴う機能障害を投与ステップの前及び／または後に評価することを更に含み、ここで、機能障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法によって評価される。一実施形態において、本明細書にて記載される方法は、本明細書にて記載されるフマル酸エステルの反復投与後、当該機能障害のレベルを評価することを更に含む。
【０６３０】
具体的な一実施形態において、ＡＬＳの治療、例えば、ＡＬＳに伴う機能障害の改善は、少なくとも２週、１ヶ月、１年、２年の治療期間中の１つ以上の時点で、本明細書にて記載される方法に従って評価される。
【０６３１】
別の具体的な実施形態において、ある量のフマル酸エステルを投与することによって患者を治療することは、ＡＬＳによって損なわれた機能を修復もしくは回復もしくは改善すること、またはＡＬＳに伴う機能障害を排除することに有効である。
【０６３２】
特定の実施形態において、ある量のフマル酸エステルを投与することによって患者を治療することは、ＡＬＳに伴う機能障害の進行を阻害すること、またはその発症を阻害することに有効である。
【０６３３】
一実施形態において、フマル酸エステルは、治療上有効な量で患者に投与される。特定の一実施形態において、治療上有効な量でのフマル酸エステルの投与は、以下に記載される方法などの当該技術分野において知られている方法によって評価したとき、未治療の患者と比較して、患者のＡＬＳに伴う機能障害を少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％または５０％改善する。これらの方法は、患者または患者群が特定のタスクを実施する能力に対して値を割り当てる客観的及び主観的評価を含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書にて提供される方法に従った治療は、対照値と比較して統計的に有意である、神経系疾患に伴う機能障害の改善をもたらす。一実施形態において、対照値は、治療開始前に特定のタスクを実施して評価した患者または患者群の機能障害のベースラインであり得る。一実施形態において、対照値は、特定のタスクを実施して評価したプラセボ投与患者の値であり得る。特定の実施形態において、神経系疾患に伴う機能障害の改善の統計的有意性は、当該技術分野において知られている方法によって決定される。
【０６３４】
具体的な実施形態において、本明細書にて提供されるのは、ＡＬＳに伴う機能障害の改善のためにＡＬＳを治療する方法であり、ここで、機能障害は、感覚運動機能障害、上肢痙縮、歩行（ｗａｌｋｉｎｇ）障害、全体的な身体制御機能障害、固有受容感覚、反射神経の機能低下、巧緻性の低下、四肢麻痺、持久力の低下、握力の低下、手指巧緻性の低下、微細な手協調運動の損失、反射亢進、筋力低下、筋緊張障害、歩行（ｇａｉｔ）障害、可動域障害、発話障害、運動失調、虚弱または疲労、振戦、四肢機能及び可動性の低下、協調運動もしくはバランス機能障害、咀嚼もしくは嚥下機能障害、視覚機能の機能障害、手機能の機能障害、顔面麻痺または上肢もしくは下肢運動機能の機能障害である。
【０６３５】
５．２．２．１．  下位運動ニューロン機能障害
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療されるＡＬＳに伴う機能障害は、下位運動ニューロン機能障害、例えば、筋力低下、筋肉消耗及び線維束性攣縮または筋収縮などである。
【０６３６】
５．２．２．２．  上位運動ニューロン機能障害
別の実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療されるＡＬＳに伴う機能障害は、上位運動ニューロン機能障害、例えば、下肢、顔または顎の痙縮；重度の歩行機能障害；いずれかの患肢の重感、疲労、こわばり、協調運動障害；活発化したまたは過剰な反射神経などの反射神経の機能低下である。
【０６３７】
５．２．２．３．  延髄性ＡＬＳ機能障害
別の実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療されるＡＬＳに伴う機能障害は、脳幹における運動ニューロンの変性（延髄性ＡＬＳ）によって生じるものであり、例えば、大声ではっきりと話す能力の障害（構音障害）、または完全に話すことができなくなる障害である。他の延髄性ＡＬＳ機能障害には、鼻声の性質、発声筋障害による発話困難、及び呼吸調節の低下が含まれる（Ｗｉｊｅｓｅｋｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｏｒｐｈａｎｅｔ  Ｊ  Ｒａｒｅ  Ｄｉｓ．（２）４：３）。
【０６３８】
別の実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療されるＡＬＳに伴う機能障害は、咀嚼及び嚥下困難（嚥下障害）、または小さな刺激による強制笑いもしくは強制泣きである。
【０６３９】
５．２．２．４．  脊髄性ＡＬＳ機能障害
別の実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療されるＡＬＳに伴う機能障害は、脊髄の運動ニューロンが冒された場合（脊髄性ＡＬＳ）に生じるものである。そのような機能障害は、歩いているときまたは走っているときに、ぎこちなさが生じてよろめいたり（または最終的には歩くこともしくは立つことができなくなる）、物体を持ち上げるのが困難になり、手指巧緻性が低下し、日常生活動作ができなくなることであり得る（Ｗｉｊｅｓｅｋｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｏｒｐｈａｎｅｔ  Ｊ  Ｒａｒｅ  Ｄｉｓ．（２）４：３）。
【０６４０】
５．２．２．５．  ＡＬＳに伴う機能障害に関する試験
本明細書に記載の方法に従って治療されるＡＬＳに伴う症状及び機能障害は、後述する以下の方法または当該技術分野において知られている方法の１つ以上を使用して評価することができる。
【０６４１】
ＴＵＦＴＳ定量的神経筋試験（ＴＱＮＥ）
【０６４２】
特定の一実施形態において、ヒト患者のＡＬＳに伴う筋力及び筋機能の障害は、ＴＵＦＴＳ定量的神経筋試験（ＴＱＮＥ）によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０６４３】
ＴＱＮＥは、ＡＬＳにおいて、力及び機能を測定するための標準化試験である。この試験は、ひずみゲージ式引張計を使用して腕の８箇所の筋肉群の最大容量等尺性収縮（ＭＶＩＣ）の測定を伴う。この測定法は、ＡＬＳの臨床試験の標準法である（Ｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  Ｍａｙ；４６（５）：１４４２−４）。
【０６４４】
ＡＬＳ機能評価スケール（ＡＬＳＦＲＳ）
【０６４５】
特定の一実施形態において、ヒト患者のＡＬＳに伴う筋力及び筋機能の障害は、ＡＬＳ機能評価スケール（ＡＬＳＦＲＳ）によって（フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の投与前及び／または投与後に）評価することができる。ＡＬＳＦＲＳは、患者の種々の機能的活動の能力評価を決定するために使用される順序評価尺度である（Ｃｅｄａｒｂａｕｍ  ｅｔ  ａｌ．１９９９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６９：１３−２１）。
【０６４６】
努力肺活量（ＦＶＣ）
【０６４７】
特定の一実施形態において、ヒト患者のＡＬＳに伴う呼吸障害は、努力肺活量（ＦＶＣ）を測定することによって（フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０６４８】
ＦＶＣは、肺に入れるまたは肺から出すことができる空気の全量の尺度であり、肺活量計へ息を吐き出すように患者に指示することによって測定される。ＦＶＣは、簡単に実施することができ、呼吸状態の重要な指標である（Ｃｚａｐｌｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，ａｎｄ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ７７．３：３９０−３９２）。
【０６４９】
他の評価方法
【０６５０】
他の実施形態において、本明細書にて記載されるまたは当該技術分野において知られている運動機能障害を含むＡＬＳに伴う機能障害は、限定するものではないが、２５フィート歩行時間テスト、６分歩行テスト、２分歩行テスト、６スポットステップテスト、下肢機能についての徒手筋力検査、下肢機能徒手筋力検査（ＬＥＭＭＴ）、アシュワーススコア、改訂版アシュワーススケール、９穴ペグ試験、微細な指運動、上肢機能のための指の急速な交互運動、または感覚機能のための機能系スコアリングを使用して評価することができる。特に、歩行を測定するために２５フィート歩行時間、６分歩行テスト及び／もしくは２分歩行テストを使用することができ、下肢筋力の強さを判定するためにＬＥＭＭＴを使用することができ、かつ／または痙縮を評価するために改訂版アシュワーススケールを使用することができる。歩行、例えば、ストライド長及び速度を測定するために、ＧＡＩＴＲｉｔｅ（商標）技術（例えば、２６フィートのＧＡＩＴＲｉｔｅ（商標））を使用することができる。ステップ長などの歩行及びバランスのパラメータを測定するには、ＮｅｕｒｏＣｏｍ  ＳＭＡＲＴ  Ｂａｌａｎｃｅ  Ｍａｓｔｅｌ（登録商標）を使用することができる。歩行の測定には、Ｓｔｅｐ  Ｗａｔｃｈ（登録商標）加速度計を使用することができる。他の周知の上肢機能評価法には、限定するものではないが、動作尺度自己報告評価法、徒手筋力計及び上肢指数（ＵＥＩ）が挙げられる。運動機能を測定するために使用することができる他の評価法には、ベルグバランステスト、ケラ協調運動試験、姿勢安定性試験、ショルダータグ試験（Ｓｈｏｕｌｄｅｒ  Ｔｕｇ  Ｔｅｓｔ）、膝伸筋の等尺性最大筋力、筋持久力試験、受動的下肢伸展拳上、ＴＥＭＰ−Ａ（高齢者向け上肢動作試験）、腕・肩・手障害（ＤＡＳＨ）質問票、タイムドアップアンドゴーテスト、及び手指操作機能測定法−３６（ＭＡＭ−３６）が挙げられるが、これらに限定されない。かかる評価法は、本明細書にて開示される方法に従った患者へのフマル酸エステルの投与前及び投与後に実施することができる。
【０６５１】
５．２．３  ハンチントン病
本明細書にて提供されるのは、ハンチントン病、例えば、ハンチントン病に伴う１つ以上の機能障害を治療する方法であり、当該方法は、治療を必要とする患者に、本明細書にて開示される少なくとも１つのフマル酸エステルを静脈内投与することを含む。
【０６５２】
一態様において、治療上有効な量の本明細書に開示のフマル酸エステルが、治療を必要とする患者に静脈内投与される。別の具体的な実施形態において、患者は、ハンチントン病、例えば、ハンチントン病に伴う機能障害を治療するのに十分な量及び時間にわたって、フマル酸エステルまたはフマル酸エステルを含む組成物の静脈内投与を受ける。
【０６５３】
具体的な一実施形態において、患者は、ヒトである。
【０６５４】
特定の実施形態において、フマル酸エステルの静脈内投与は、当該フマル酸エステルの経口投与よりも、ハンチントン病の治療に有効である。特定の実施形態において、フマル酸エステルの静脈内投与は、フマル酸エステルの経口投与よりもフマル酸エステルまたはその生体内変換産物（例えば、それぞれフマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチル）を脳に到達させるのに有効であり、すなわち、静脈内投与時には、経口投与と比較して、より多くの脳内量が達成される。具体的な実施形態において、フマル酸エステルは、経口及び静脈内の両方で投与される。具体的な一実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸ジメチルである。
【０６５５】
一実施形態において、本明細書にて提供される方法に従った治療は、患者のハンチントン病に伴う機能障害を改善すること、その持続期間を短縮させること、改善を維持することまたは進行を阻害することである。これは、少なくとも２週、１ヶ月、１年もしくは２年またはそれ以上の期間にわたった、当該技術分野において知られている、ハンチントン病に伴う機能障害を評価するために使用することができる１つ以上の方法における測定値の改善によって証明することができる。
【０６５６】
特定の実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、少なくとも２週、１ヶ月、１年もしくは２年またはそれ以上の間、繰り返し患者に投与される。
【０６５７】
具体的な実施形態において、ハンチントン病に伴う機能障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法によって評価される。他の具体的な実施形態において、本明細書に記載される方法は、ハンチントン病に伴う機能障害を投与ステップの前及び／または後に評価することを更に含み、ここで、機能障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法によって評価される。一実施形態において、本明細書にて記載される方法は、本明細書にて記載されるフマル酸エステルの反復投与後、当該機能障害のレベルを評価することを更に含む。
【０６５８】
具体的な一実施形態において、ハンチントン病の治療、例えば、ハンチントン病に伴う機能障害の改善は、少なくとも２週、１ヶ月、１年、２年の治療期間中の１つ以上の時点で、本明細書にて記載される方法に従って評価される。
【０６５９】
別の具体的な実施形態において、ある量のフマル酸エステルを投与することによって患者を治療することは、ハンチントン病によって損なわれた機能を修復もしくは回復もしくは改善すること、またはハンチントン病に伴う機能障害を排除することに有効である。
【０６６０】
特定の実施形態において、ある量のフマル酸エステルを投与することによって患者を治療することは、ハンチントン病に伴う機能障害の進行を阻害すること、またはその発症を阻害することに有効である。
【０６６１】
一実施形態において、フマル酸エステルは、治療上有効な量で患者に投与される。特定の一実施形態において、治療上有効な量でのフマル酸エステルの投与は、以下に記載される方法などの当該技術分野において知られている方法によって評価したとき、未治療の患者と比較して、患者のハンチントン病に伴う機能障害を少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％または５０％改善する。これらの方法は、患者または患者群が特定のタスクを実施する能力に対して値を割り当てる客観的及び主観的評価を含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書にて提供される方法に従った治療は、対照値と比較して統計的に有意である、神経系疾患に伴う機能障害の改善をもたらす。一実施形態において、対照値は、治療開始前に特定のタスクを実施して評価した患者または患者群の機能障害のベースラインであり得る。一実施形態において、対照値は、特定のタスクを実施して評価したプラセボ投与患者の値であり得る。特定の実施形態において、神経系疾患に伴う機能障害の改善の統計的有意性は、当該技術分野において知られている方法によって決定される。
【０６６２】
一実施形態において、ハンチントン病の重症度またはハンチントン病に伴う１つ以上の機能障害の重症度は、ハンチントン病統一評価尺度（ＵＨＤＲＳ）を使用して評価される。ＵＨＤＲＳは、ハンチントン病の臨床的特徴及び経過の評価を提供するために、ハンチントン研究グループ（「ＨＳＧ」）によって開発された方法である。ＵＨＤＲＳは、比較臨床試験における主要アウトカム指標として使用されている。ＵＨＤＲＳの要素は、
１．運動評価
２．認知評価
３．行動評価
４．自立性尺度
５．機能評価
６．総機能的能力（ＴＦＣ）である。
【０６６３】
Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ（Ｋｉｅｂｕｒｔｚ  Ｋ，ｐｒｉｍａｒｙ  ａｕｔｈｏｒ）．Ｔｈｅ  Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ．Ｍｏｖ．Ｄｉｓ．１９９６；１１：１３６−１４２を参照されたい。ＵＨＤＲＳの運動セクションは、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ刊行物の付録である：Ｖｏｌｕｍｅ  １１，Ｉｓｓｕｅｓ  １−３，Ｔｈｅ  Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ．Ｍｏｖ．Ｄｉｓ．１９９６；１１：１３６−１４２，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ  Ｔａｐｅ。
【０６６４】
具体的な実施形態において、本明細書にて提供されるのは、ハンチントン病に伴う機能障害の改善のためにハンチントン病を治療する方法であり、当該機能障害は、運動機能障害、認知機能障害または精神機能障害、またはＡ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｏｖｅｃｋｙ  ａｎｄ  Ｔｒａｐａｔａ（ｅｄｓ．），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ（２０１１）に記載されている機能障害である。
【０６６５】
５．２．３．１．  運動機能障害
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療されるハンチントン病に伴う機能障害は、運動機能障害である。特定の一実施形態において、運動機能障害は、不随意運動（舞踏運動）の出現及び／または随意運動の機能障害であり、次のもの：手指巧緻性の低下、手協調運動の低下、不明瞭な発話、嚥下困難、バランス障害及び転倒のうちの１つ以上をもたらし得る。
【０６６６】
一実施形態において、運動機能障害は、Ａ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｏｖｅｃｋｙ  ａｎｄ  Ｔｒａｐａｔａ（ｅｄｓ．），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ（２０１１），ｐｐ．３９−５０に記載されている機能障害である。
【０６６７】
一実施形態において、運動機能障害は、ジストニアであり、例えば、ひねりの性質を伴うことが多い筋収縮の反復性異常パターンを特徴とする。具体的な実施形態において、ジストニアは、例えば、次のもの：歩行時のジストニア腕挙上、体幹の傾斜、ブラキシズム、ならびに歩行時の足の挙上及び内転のうちの１つ以上を含み得る。
【０６６８】
一実施形態において、運動機能障害は、動作緩慢であり、これは自動的または随意的な運動が遅くなることを意味する。一実施形態において、動作緩慢は、例えば、次のもの：顔の表現力の喪失、腕の振りの欠如、指のタッピング及び迅速な交互運動の困難、ならびに歩行の遅さのうちの１つ以上を含み得る。
【０６６９】
一実施形態において、運動機能障害は、チック（正常動作の一部を模倣する、突発性で短時間の断続的な運動、身振りまたは発声）、ミオクローヌス（突発性で短期間のショック様不随意運動）、振戦（休止時、姿勢時または随意運動時に存在するリズミカルな振動運動）、または強剛（筋緊張の増加及び受動的可動域の減少）である。
【０６７０】
一実施形態において、運動機能障害は、衝動性眼球運動の開始及び速度の遅れ、指及び手指巧緻性における困難、指のタッピング及び手の迅速な交互運動の遅延などの随意運動制御の低下である。
【０６７１】
一実施形態において、運動機能障害は、運動維持困難、すなわち、随意運動筋肉収縮を維持できないことであり、例えば、「乳搾りの握り動作」または運転時のアクセルペダルへの不均等な加圧によって証明されるものである。特定の一実施形態において、運動維持困難は、最大持続閉瞼または挺舌を評価することによって判定できる。
【０６７２】
一実施形態において、運動機能障害は、歩行障害である。特定の一実施形態において、歩行がより遅く、開脚状態になる。
【０６７３】
一実施形態において、運動機能障害は、構音障害（不明瞭な発話または遅い発話）である。別の実施形態において、運動機能障害は、嚥下障害（嚥下困難）である。別の実施形態において、運動機能障害は、膀胱及び腸の失禁である。特定の実施形態において、運動機能障害は、てんかん発作によって引き起こされる。
【０６７４】
具体的な一実施形態において、運動機能障害は、以下に記載されるまたは当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して、フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の投与前及び／または投与後に評価することができる。
【０６７５】
一実施形態において、舞踏運動の重症度は、ハンチントン病統一評価尺度（ＵＨＤＲＳ）を使用して評価される。Ａ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｏｖｅｃｋｙ  ａｎｄ  Ｔｒａｐａｔａ（ｅｄｓ．），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ（２０１１），ｐｐ．４０−４１．ＵＨＤＲＳは、運動障害を評価するための下位尺度を含む。７つの身体領域の１つについて、舞踏運動を評価する。舞踏運動合計スコアは、各身体領域のスコアの合計であり、０〜２８の範囲であり得る。
【０６７６】
５．２．３．２．  認知機能障害
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療されるハンチントン病に伴う機能障害は、認知機能障害である。特定の一実施形態において、認知機能障害は、精神的処理の速度及び柔軟性の低下、ならびに認知欠損の蓄積である。
【０６７７】
一実施形態において、認知機能障害は、Ａ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｏｖｅｃｋｙ  ａｎｄ  Ｔｒａｐａｔａ（ｅｄｓ．），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ（２０１１），ｐｐ．５１−６２に記載されている機能障害である。
【０６７８】
一実施形態において、認知機能障害は、記憶機能障害である。患者は、例えば、処理速度の低下及び情報整理能力の低下により、新たな情報を学習し、以前に学習した情報を引き出すことが困難になる。
【０６７９】
一実施形態において、認知機能障害は、情報を認知する能力における機能障害である。特定の実施形態において、この機能障害は、次の機能障害：感情認識（例えば、顔の表情でどの感情が伝達されているかを正確に識別する能力）の障害、時間認知障害（例えば、時間見当の困難）、嗅覚識別障害（例えば、匂いを検知することはできるが、匂いを識別できない）、空間認知障害（例えば、体と壁、角または机との位置関係の判断が低下することにより、事故または転倒につながる）、及び無自覚（例えば、自分自身の動作及び感情の無自覚、自分自身の障害及び挙動の認識不能）の機能障害のうちの１つ以上を特徴とする。
【０６８０】
一実施形態において、認知機能障害は、実行効率の低下である。実行プロセスは、ハンチントン病において、全般的かつ著しく影響を受ける。実行機能は、脳の主要な認知プロセスを制御する基本的能力が関与する。特定の実施形態において、これらの基本的能力には、認知処理速度、注意（例えば、一度の２つのことを行う能力）、計画及び構成（例えば、順序立て及び優先順位付け）、開始（例えば、作業、会話または行動を開始するまたはスタートさせる能力）、固執（例えば、患者が特定の思考または行動に固定され得る）、衝動制御（例えば、患者は、衝動制御における困難、ならびに易刺激性、感情の爆発、思考の伴わない行為及び不適切な静的行動などの問題行動を経験することがある）、及び認知に影響を与える他の制御的プロセスが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６８１】
一実施形態において、認知機能障害は、コミュニケーション障害であり、例えば、明瞭に話すこと（明瞭度）、会話を始めること（開始）及び構成すること（例えば、どの情報が出入りしているのか）における障害である。
【０６８２】
具体的な一実施形態において、認知機能障害は、以下に記載されるまたは当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して、フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の投与前及び／または投与後に評価することができる。
【０６８３】
一実施形態において、認知機能障害は、ハンチントン病統一評価尺度（ＵＨＤＲＳ）を使用して評価される。Ａ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｏｖｅｃｋｙ  ａｎｄ  Ｔｒａｐａｔａ（ｅｄｓ．），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ（２０１１），ｐｐ．６１−６２．認知を評価するには、ＵＨＤＲＳは、次の３つのタスクを使用する。
１）記号数字モダリティテスト：このテストでは、患者は、９０秒以内にできるだけ迅速に記号と数字をできるだけ多く一致させることが求められる。
２）ストループ色文字テスト：このテストでは、患者は、囲みの色を言い、文字を読み、文字のインクの色を言うことが求められる。各タスクには４５秒間与えられ、スコアは正しく読み上げられた項目の数である。
３）言語流暢性テスト：このテストでは、患者は、６０秒以内に指定された文字で始まる単語をできるだけ多く声に出して言うことが求められる。
【０６８４】
５．２．３．３．  精神機能障害
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療されるハンチントン病に伴う機能障害は、精神機能障害である。特定の一実施形態において、精神機能障害は、うつ病、躁病、強迫性障害、精神病、前頭葉症候群または実行機能障害症候群である。具体的な一実施形態において、前頭葉症候群または実行機能障害症候群は、次のもの：無関心、易刺激性、衝撃性及び強迫性のうちの１つ以上を特徴とする。当該症候群は、患者の結婚生活、社会生活及び経済的福祉に重大な帰結をもたらし得る。
【０６８５】
一実施形態において、精神機能障害は、Ａ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｏｖｅｃｋｙ  ａｎｄ  Ｔｒａｐａｔａ（ｅｄｓ．），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ（２０１１），ｐｐ．６３−８２に記載されている機能障害である。
【０６８６】
一実施形態において、精神機能障害は、大うつ病、躁病、強迫性障害、妄想性障害または精神病性障害である。別の実施形態において、精神機能障害は、器質性人格症候群（例えば、無関心、易刺激性、脱抑制、固執、おどけ、強迫性及び判断力低下を含み得る、行動及び人格変化）であり、これは、前頭葉症候群または実行機能障害症候群としても知られている。更に別の実施形態において、精神機能障害は、せん妄、興奮または性的障害である。
【０６８７】
５．２．４  アルツハイマー病
本明細書にて提供されるのは、アルツハイマー病、例えば、アルツハイマー病に伴う１つ以上の機能障害を治療する方法であり、当該方法は、治療を必要とする患者に、本明細書にて開示される少なくとも１つのフマル酸エステルを静脈内投与することを含む。
【０６８８】
一態様において、治療上有効な量の本明細書に開示のフマル酸エステルが、治療を必要とする患者に静脈内投与される。別の具体的な実施形態において、患者は、アルツハイマー病、例えば、アルツハイマー病に伴う機能障害を治療するのに十分な量及び時間にわたって、フマル酸エステルまたはフマル酸エステルを含む組成物の静脈内投与を受ける。
【０６８９】
具体的な一実施形態において、患者は、ヒトである。
【０６９０】
特定の実施形態において、フマル酸エステルの静脈内投与は、当該フマル酸エステルの経口投与よりも、アルツハイマー病の治療に有効である。特定の実施形態において、フマル酸エステルの静脈内投与は、フマル酸エステルの経口投与よりもフマル酸エステルまたはその生体内変換産物（例えば、それぞれフマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチル）を脳に到達させるのに有効であり、すなわち、静脈内投与時には、経口投与と比較して、より多くの脳内量が達成される。具体的な実施形態において、フマル酸エステルは、経口及び静脈内の両方で投与される。具体的な一実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸ジメチルである。
【０６９１】
一実施形態において、本明細書にて提供される方法に従った治療は、患者のアルツハイマー病に伴う機能障害を改善すること、その持続期間を短縮させること、改善を維持することまたは進行を阻害することである。これは、少なくとも２週、１ヶ月、１年もしくは２年またはそれ以上の期間にわたった、当該技術分野において知られている、アルツハイマー病に伴う機能障害を評価するために使用することができる１つ以上の方法における測定値の改善によって証明することができる。
【０６９２】
特定の実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、少なくとも２週、１ヶ月、１年もしくは２年またはそれ以上の間、繰り返し患者に投与される。
【０６９３】
具体的な実施形態において、アルツハイマー病に伴う機能障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法によって評価される。他の具体的な実施形態において、本明細書に記載される方法は、アルツハイマー病に伴う機能障害を投与ステップの前及び／または後に評価することを更に含み、ここで、機能障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法によって評価される。一実施形態において、本明細書にて記載される方法は、本明細書にて記載されるフマル酸エステルの反復投与後、当該機能障害のレベルを評価することを更に含む。
【０６９４】
具体的な一実施形態において、アルツハイマー病の治療、例えば、アルツハイマー病に伴う機能障害の改善は、少なくとも２週、１ヶ月、１年、２年の治療期間中の１つ以上の時点で、本明細書にて記載される方法に従って評価される。
【０６９５】
別の具体的な実施形態において、ある量のフマル酸エステルを投与することによって患者を治療することは、アルツハイマー病によって損なわれた機能を修復もしくは回復もしくは改善すること、またはアルツハイマー病に伴う機能障害を排除することに有効である。
【０６９６】
特定の実施形態において、ある量のフマル酸エステルを投与することによって患者を治療することは、アルツハイマー病に伴う機能障害の進行を阻害すること、またはその発症を阻害することに有効である。
【０６９７】
一実施形態において、フマル酸エステルは、治療上有効な量で患者に投与される。特定の一実施形態において、治療上有効な量でのフマル酸エステルの投与は、以下に記載される方法などの当該技術分野において知られている方法によって評価したとき、未治療の患者と比較して、患者のアルツハイマー病に伴う機能障害を少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％または５０％改善する。これらの方法は、患者または患者群が特定のタスクを実施する能力に対して値を割り当てる客観的及び主観的評価を含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書にて提供される方法に従った治療は、対照値と比較して統計的に有意である、神経系疾患に伴う機能障害の改善をもたらす。一実施形態において、対照値は、治療開始前に特定のタスクを実施して評価した患者または患者群の機能障害のベースラインであり得る。一実施形態において、対照値は、特定のタスクを実施して評価したプラセボ投与患者の値であり得る。特定の実施形態において、神経系疾患に伴う機能障害の改善の統計的有意性は、当該技術分野において知られている方法によって決定される。
【０６９８】
具体的な実施形態において、本明細書にて提供されるのは、アルツハイマー病に伴う機能障害の改善のためにアルツハイマー病を治療する方法である。機能障害は、認知機能障害、機能的能力の機能障害、行動の変化、全般的な健康状態の障害、生活の質の低下または以下に記載されるもしくは当該技術分野において知られているアルツハイマー病に伴う任意の機能障害であり得、あるいは以下に記載されるアルツハイマー病に伴う機能障害の評価方法で評価され得る。
【０６９９】
５．２．４．１．  アルツハイマー病に伴う機能障害
一実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療されるアルツハイマー病に伴う機能障害は、認知機能障害、機能的能力の機能障害、行動の変化、全般的な健康状態の障害または生活の質の低下である。いくつかの実施形態において、認知機能障害は、記憶障害または思考障害である。いくつかの実施形態において、記憶障害は、即時想起、短期記憶または長期記憶における記憶の問題であり得る。いくつかの実施形態において、思考障害は、言語の表現もしくは理解、感覚を通じた身近な物体の識別における機能障害、協調運動、歩行もしくは筋機能、または実行機能（例えば、計画、順序付けまたは判断）の低下であり得る。
【０７００】
具体的な一実施形態において、機能障害は、以下に記載されるまたは当該技術分野において知られている１つ以上の方法を使用して、フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩）の投与前及び／または投与後に評価される。Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｆａｃｔ  Ｓｈｅｅｔ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．１１−６４２３，Ｊｕｌｙ  ２０１１  ａｎｄ  Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｗｈａｔ  ｙｏｕ  ｎｅｅｄ  ｔｏ  ｋｎｏｗ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．１１−５４４１，Ｊｕｎｅ  ２０１１．
【０７０１】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う機能障害は、認知機能評価法のうちの１つ（アルツハイマー病評価尺度のサブセクション（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）、ブレスト情報記憶集中力試験（ＢＩＭＣ）、ブレスト見当識記憶集中力法、精神状態小テスト（ＳＴＭＳ）、臨床認知症評価尺度（ＣＤＲ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ））、機能評価（機能的活動質問票（ＦＡＱ）、手段的日常生活動作能力（ＩＡＤＬ）、身体的自己管理尺度（ＰＳＭＳ）及び進行性認知症尺度（ＰＤＳ）など）、及び包括的評価（臨床全般変化印象度（ＣＧＩＣ）、臨床面接による印象度（ＣＩＢＩ）、及び全般的認知症尺度（ＧＤＳ）など）、及び介護者による評価（アルツハイマー病行動病理学評価尺度（ＢＥＨＡＶＥ−ＡＤ）及び神経精神症状評価（ＮＰＩ）など）によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価される。Ｒｏｂｅｒｔ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｃａｌｅｓ：ｉｓ  ｔｈｅｒｅ  ａ  ｎｅｅｄ  ｆｏｒ  ａ  ｎｅｗ  ｍｕｌｔｉ−ｄｏｍａｉｎ  ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ？，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．２０１０  Ａｕｇ  ２６；２（４）：２４、Ａｄｅｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｄａｌｙ，Ｉｎｉｔｉａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ．２００５  Ｍａｙ  １；７１（９）：１７４５−５０及びＢｏｕｓｔａｎｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｎｏ．２０，２００３．
【０７０２】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う機能障害は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ下位尺度試験によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価される。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ下位尺度は、正常な思考プロセスを持つ人と思考障害を持つ人とを判別するために使用することができる。また、個体の思考能力の低下の程度を評価することもできる。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ下位尺度は、対象の思考プロセスにおける段階的改善または低下を判定することができる。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ下位尺度は、１１の領域を含み、これには、治療前及び治療後における、単語再生、手指及び物品呼称、口頭命令に従うこと、構成行為（描画能力）、観念運動（思考プロセス）、見当識、単語再認、テスト教示の再生能力、口頭言語能力、理解ならびに喚語困難が含まれる。単語再生の項目では、対象に対して、示された１０個の単語のリストから可能な限り多くの単語を思い出す機会が３回与えられる。手指及び物品呼称では、いくつかの実際の物体、例えば花、鉛筆及び櫛などを対象に示し、対象にそれらを呼称させる。次いで、対象に対して、手の各指の名称、例えば小指、親指などを言うように求める。口頭命令に従うことでは、対象は、「こぶしを作ってください」及び「カードの上に鉛筆を置いてください」などの多段階であることもあるが簡単な一連の指示に従うように求められる。構成行為（描画能力）では、タスクは、人に対して、４つの異なる形状を徐々により困難な形状（重なり合う矩形など）にして見せ、それぞれを描くように求めることを伴う。観念運動（思考プロセス）では、試験担当者が対象に対して、その対象が手紙を書いたというふりをしてもらい、その手紙を折りたたみ、それを封筒に入れ、封筒に封をし、住所を書き、どこに切手を貼るか示すように求める。見当識では、姓名、曜日、日付、月、年、季節、時刻及び場所について尋ねることによって対象の見当識が評価される。単語再認では、対象は、１２個の単語のリストを読み、覚えるように求められる。対象には、これらの単語が他のいくつかの単語とともに提示され、各単語を先に見たかものであるかどうかについて尋ねられる。テスト教示の再生能力では、個体がリマインダなしで、または限られた量のリマインダで教示を思い出す能力が評価される。口頭言語能力については、対象が言語を使用して自身を理解してもらう能力が試験全体を通して評価される。理解については、試験過程における対象の単語及び言語理解能力が試験担当者によって評価される。喚語困難については、試験全体を通して、試験担当者が対象の自発話における喚語能力を評価する。Ｄｏｒａｉｓｗａｍｙ  ＰＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｍｏｒｙ，ｌａｎｇｕａｇｅ，ａｎｄ  ｐｒａｘｉｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｎｏｒｍｓ  ｆｏｒ  ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌ．１９９７；３３（１）：１２３−８；Ｗｈａｔ  ｉｓ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｃａｌｅ（ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ．ａｂｏｕｔ．ｃｏｍ）。
【０７０３】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う機能障害は、ブレスト情報記憶集中力試験（ＢＩＭＣ）によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価される。ブレスト情報記憶集中力（ＢＩＭＣ）法は、主に、見当識、記憶及び集中力（順唱及び逆唱、ならびに年月を逆順で言う）を評価する。誤りを数え、合計は０〜２８になり得る。１０以上の誤りは、認知機能障害であることを示す。Ａｄｅｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｄａｌｙ，Ｉｎｉｔｉａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ．２００５  Ｍａｙ  １；７１（９）：１７４５−５０．
【０７０４】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う機能障害は、ブレスト見当識記憶集中力法によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価される。ブレスト見当識記憶集中力法は、ＢＩＭＣの縮小版であり、時間に対する見当識、短いフレーズの想起、逆唱及び月を逆順で言うことを評価する６つの質問がある。誤りの加重スコアが計算される。ＢＩＭＣと同様に、１０以上の誤りをなすことは、認知機能障害であることを示す。Ａｄｅｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｄａｌｙ，Ｉｎｉｔｉａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ．２００５  Ｍａｙ  １；７１（９）：１７４５−５０．
【０７０５】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う機能障害は、精神状態小テスト（ＳＴＭＳ）によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価される。精神状態小テスト（ＳＴＭＳ）は、見当識、注意、想起、計算、抽象的思考、時計描画及び模写を評価する。ＳＴＭＳの合計スコアは３８であり、２９以下のスコアは、認知機能障害であることを示す。Ａｄｅｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｄａｌｙ，Ｉｎｉｔｉａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ．２００５  Ｍａｙ  １；７１（９）：１７４５−５０，Ｂａｒｃｌａｙ  Ｌ，Ｓｈｏｒｔ  Ｔｅｓｔ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｈｅｌｐｆｕｌ  ｉｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ｍｅｄｓｃａｐｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｎｅｗｓ，２００３（ｍｅｄｓｃａｐｅ．ｃｏｍ）、Ｋｏｋｍｅｎ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  Ｓｈｏｒｔ  Ｔｅｓｔ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｕｓ：Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｒｅｓｕｌｔｓ，Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒｏｃ，１９８７  Ａｐｒ；６２（４）：２８１−８、及びＴａｎｇ−Ｗａｉ  ＤＦ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｈｏｒｔ  ｔｅｓｔ  ｏｆ  ｍｅｎｔａｌ  ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｉｎｉ−ｍｅｎｔａｌ  ｓｔａｔｅ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００３  Ｄｅｃ；６０（１２）：１７７７−８１。
【０７０６】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う機能障害は、臨床認知症評価尺度（ＣＤＲ）によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価される。ＣＤＲは、アルツハイマー病及び関連認知症：記憶、見当識、判断力と問題解決、社会適応、家庭と趣味及び介護状況に適応可能な認知及び機能遂行の６つの分野を記述するために使用される５段階尺度である。各評価を行うために必要な情報は、患者及び信頼のおける情報提供者または縁者（例えば、家族）の半構造化面接を通じて取得される。ＣＤＲ表は、臨床医師が面接データ及び臨床的判断に基づいて適切な評価を行えるようにする記述的アンカーを提供する。各分野に対する評価に加えて、アルゴリズムを使用して全ＣＤＲスコアを算出することもできる。このスコアは、患者の機能障害／認知症レベルの特徴付け及び追跡に有用である。
０＝正常
０．５＝極めて軽微な認知症
１＝軽度認知症
２＝中等度認知症
３＝高度認知症
【０７０７】
Ｂｅｒｇ  Ｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｒａｔｉｎｇ（ＣＤＲ）．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌ．１９８８；２４：６３７−６３９．
【０７０８】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う機能障害は、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）によって（フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の投与前及び／または投与後に）評価される。北米で最も一般的に使用されているメンタルステート検査がミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）である。ＭＭＳＥは、記憶、場所及び時間に対する見当識、呼称、読字、模写（視空間見当識）、書字ならびに３段階命令に従う能力を含む、多数の認知機能分野を評価する。５〜１０分で実施することができ、スコアは０〜３０点である。２４点に満たないスコアは認知機能障害を意味するが、教育レベルに応じて検査を調整することができる。ＭＭＳＥは、より具体的であるが、高等教育を受けた個体では感度が低い（すなわち、偽陰性がより多くなり、偽陽性がより少なくなる）。Ａｄｅｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｄａｌｙ，Ｉｎｉｔｉａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ．２００５  Ｍａｙ  １；７１（９）：１７４５−５０及びＦｏｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ”  ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｇｒａｄｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｓｔａｔｅ  ｏｆ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２（３）；１８９−１９８。
【０７０９】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う機能障害は、機能的活動質問票（ＦＡＱ）によって（フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の投与前及び／または投与後に）評価される。機能的活動質問票（ＦＡＱ）は、認知症によって損なわれ得る機能的活動（例えば、買い物、料理、請求書の支払いを行う能力）を評価する。ＦＡＱは、患者を知っていて、観察している家族または友人が回答する。「情報提供者」は、依存、介助を要する、または困難ではあるが自力で行えるで、１０個の活動における患者の遂行について評価するように求められる。スコアは、０〜３０の範囲であり、カットオフである９（すなわち、３以上の活動において依存）は機能障害を意味する。この情報は、臨床的背景において有用であり得るが、患者の認知機能を更に評価する必要がある。Ａｄｅｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｄａｌｙ，Ｉｎｉｔｉａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ．２００５  Ｍａｙ  １；７１（９）：１７４５−５０．
【０７１０】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う機能障害は、手段的日常生活動作能力（ＩＡＤＬ）によって（フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の投与前及び／または投与後に）評価される。ロートン手段的日常生活動作能力（ＩＡＤＬ）尺度は、人が起きて着衣し整容するときに行う動作を実行する能力を評価する。これらの動作能力には、限定するものではないが、食事の支度、運転、電話またはコンピュータの使用、買い物、金銭管理及び服薬管理が含まれる。ＩＡＤＬは、８つの分野を評価するが、１０〜１５分で実施することができる。この尺度は、機能低下の早期警告を提供し得、または更なる評価の必要性を示すことができる。Ｗｉｅｎｅｒ  ＪＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｄａｉｌｙ  ｌｉｖｉｎｇ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ  ａｃｒｏｓｓ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｕｒｖｅｙｓ，Ｊ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．１９９０  Ｎｏｖ；４５（６）：Ｓ２２９−３７及びＲｏｂｅｒｔ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｃａｌｅｓ：ｉｓ  ｔｈｅｒｅ  ａ  ｎｅｅｄ  ｆｏｒ  ａ  ｎｅｗ  ｍｕｌｔｉ−ｄｏｍａｉｎ  ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ？，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．２０１０  Ａｕｇ  ２６；２（４）：２４。
【０７１１】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う機能障害は、身体的自己管理尺度（ＰＳＭＳ）によって（フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の投与前及び／または投与後に）評価される。身体的自己管理尺度は、現在、地域または施設にいる高齢者の障害を判断し、治療の計画及び評価の際に使用するために開発された。尺度項目は、特に、観察可能な行動を対象にしている。ＰＳＭＳのフォーマットは、まずＡＤＬをベースにした６項目があり、次いでＩＡＤＬ尺度をベースにした８項目がある。回答に対する５段階尺度は、完全自立から完全依存の範囲である。試験に推奨される年齢は６０歳以上である。ＰＳＭＳには、媒介者評価版と自己実施版がある。Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｓｅｌｆ−Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  Ｓｃａｌｅ（ＰＳＭＳ）．Ｏｒｉｇｉｎａｌ  ｏｂｓｅｒｖｅｒ−ｒａｔｅｄ  ｖｅｒｓｉｏｎ；Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｕｌｌ．１９８８；２４（４）：７９３−４；Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｓｅｌｆ−Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  Ｓｃａｌｅ（ＰＳＭＳ）．Ｓｅｌｆ−ｒａｔｅｄ  ｖｅｒｓｉｏｎ．Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｃｅｎｔｅｒ．Ｍｕｌｔｉｌｅｖｅｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＭＡＩ）．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌ．１９８８；２４（４）：７９５−７．
【０７１２】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う機能障害は、進行性認知症尺度（ＰＤＳ）によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価される。進行性認知症尺度（ＰＤＳ）は、生活の質に関する２７の要素を含み、１１の領域における基本的なＡＤＬ及びＩＡＤＬを達成する患者の能力について介護者が評価する自己実施尺度である。各項目は、１００ｍｍの二極性視覚的アナログスケールを使用して評価され、次いで、０〜１００の範囲の合計スコアを各項目の平均から導く。ＤｅＪｏｎｇ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｑｕａｌｉｔｙ−ｏｆ−ｌｉｆｅ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｌｉｎ  Ｔｈｅｒ．１９８９；１１：５４５−５４．
【０７１３】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う機能障害は、臨床全般印象度（ＣＧＩ）によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価される。臨床全般印象度評価尺度は、精神障害患者の治療研究における症状の重症度、治療応答及び治療有効性に関して一般的に使用されている評価基準である。臨床全般印象度−重症度尺度（ＣＧＩ−Ｓ）は、７段階尺度であり、臨床医が、評価時における患者の疾患の重症度を、同じ診断を有する患者に対する当該臨床医の過去の経験と比較して評価することを要する。全般的な臨床経験を考慮して、患者は、評価時点における精神疾患の重症度について、１：正常であり病気ではない、２：精神疾患の境界線、３：軽度の疾患、４：中程度の疾患、５：著しい疾患、６：重度の疾患、または７：極度の疾患で評価される。臨床全般印象度−改善尺度（ＣＧＩ−Ｉ）は、７段階尺度であり、介入開始時のベースライン状態に対して患者の疾患がどの程度改善したかまたは悪化したかを臨床医が評価することを要し、１：非常に改善、２：かなり改善、３：最小限の改善、４：変化なし、５：最小限の悪化、６：かなり悪化、または７：極めて悪化で評価される。臨床全般印象度−有効性指標は、４点×４点の評価尺度であり、１：変化なしまたは悪化、２：最小、３：中程度、４：顕著で評価される治療法の治療効果に、副作用なし、患者の機能を著しく妨げない副作用、患者の機能を著しく妨げる副作用及び治療効果が上回る副作用を乗じて評価する。Ｒｏｂｅｒｔ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｃａｌｅｓ：ｉｓ  ｔｈｅｒｅ  ａ  ｎｅｅｄ  ｆｏｒ  ａ  ｎｅｗ  ｍｕｌｔｉ−ｄｏｍａｉｎ  ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ？，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．２０１０  Ａｕｇ  ２６；２（４）：２４．
【０７１４】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う機能障害は、臨床面接による印象度（ＣＩＢＩ）によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価される。ＣＩＢＩは、ＡＤＣＳ全般変化印象度法を部分的にベースにした半構造化面接であり、全般、精神／認知状態、行動及び日常生活活動の４つの主要カテゴリーを特定する。これらの４つの各カテゴリーは、以下の表１に示すように、各分野に更に分けられる。
【０７１５】
【表１】
2018508559.tif 000068
【０７１６】
各分野は、詳細な質問の使用によって評価される。全ての分野に関して、いくつかの推奨される詳細な質問が提供される。面接者は、必要に応じて、面接の包括性を高めるために、更なる詳細な質問を選択することが推奨される。Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ  Ｂａｓｅｄ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ，ｍｏｒｅｔｈａｎｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ．ｃｏｍ．ａｕ及びＫｎｏｐｍａｎ  ＤＳ，Ｋｎａｐｐ  ＭＪ，Ｇｒａｃｏｎ  ＳＩ，Ｄａｖｉｓ  ＣＳ：Ｔｈｅ  Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ−Ｂａｓｅｄ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＣＩＢＩ）：Ａ  ｃｌｉｎｉｃｉａｎ’ｓ  ｇｌｏｂａｌ  ｃｈａｎｇｅ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９４，４４：２３１５−２３２１。
【０７１７】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う機能障害は、全般的認知症尺度（ＧＤＳ）によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価される。全般的認知症尺度（ＧＤＳ）は、アルツハイマー病などの原発性変性性認知症に罹患した人の認知機能段階に関する概要を介護者に提供し、７つの種々の段階に分けられる。段階１〜３は、認知症の前段階であり、段階４〜７は、認知症の段階である。段階５から、個体は、介助なしでは生存できない。ＧＤＳでは、各段階に番号（１〜７）が付され、短いタイトル（すなわち、健忘性、初期錯乱などが記載されており、その後にその段階に関する特徴の短いリストが続く。介護者は、個体の行動特性を観察し、それをＧＤＳと比較することによって、その個体が疾患過程にどこにいるのかの大まかな見当を得ることができる。Ｔｈｅ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ，ｗｗｗ．ｆｈｃａ．ｏｒｇ及びＲｅｉｓｂｅｒｇ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｇｌｏｂａｌ  ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ  ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９８２，１３９：１１３６−１１３９。
【０７１８】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う機能障害は、アルツハイマー病行動病理学評価尺度（ＢＥＨＡＶＥ−ＡＤ）によって（フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の投与前及び／または投与後に）評価される。ＢＥＨＡＶＥ−ＡＤは、アルツハイマー病の患者を評価するために使用される神経学的試験法であり、非認知症状の全体的評価を提供する。臨床薬の有効性をベンチマークするために使用することができる。Ｒｏｂｅｒｔ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｃａｌｅｓ：ｉｓ  ｔｈｅｒｅ  ａ  ｎｅｅｄ  ｆｏｒ  ａ  ｎｅｗ  ｍｕｌｔｉ−ｄｏｍａｉｎ  ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ？，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．２０１０  Ａｕｇ  ２６；２（４）：２４、Ａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｅｍｐｉｒｉｃａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ（Ｅ−ＢＥＨＡＶＥ−ＡＤ）Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ，Ｉｎｔ．Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ．１９９６  Ｓｕｍｍｅｒ；８（２）：２４７−６６及びＲｅｉｓｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ（ＢＥＨＡＶＥ−ＡＤ）ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ，Ｉｎｔ．Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ．，１９９６；８  Ｓｕｐｐｌ．３：３０１−８；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ３５１−４。
【０７１９】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う機能障害は、神経精神症状評価（ＮＰＩ）によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価される。神経精神症状評価（ＮＰＩ）は、認知症患者に生じる１０の行動障害：妄想、幻覚、不快、不安、興奮／攻撃性、多幸、脱抑制、易刺激性／不安定性、無関心及び異常運動行動を評価する。ＮＰＩは、実施時間を最小限に抑えるスクリーニング方針を用いており、これらの行動分野のみについて、スクリーニングの質問に対する肯定的な回答により試験及び評価する。各行動の頻度と重症度の両方が判定される。ＮＰＩの各項目は、頻度尺度が１〜４点、重症度尺度が１〜３点で評価される。次いで、重症度スコアに頻度スコアを乗じることによって、１０〜１２０点の範囲となる合計スコアを出す。ＮＰＩに関する情報は、患者の行動に詳しい介護者から得る。Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ＪＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ：ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．１９９４  Ｄｅｃ；４４（１２）：２３０８−１４及びＢｏｕｓｔａｎｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｐｐｅｎｄｉｘ  Ｃ．Ｄｅｔａｉｌｅｄ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｓｃａｌｅｓ  Ｕｓｅｄ，Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｎｏ．２０，２００３。
【０７２０】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う機能障害は、アルツハイマー病機能変化評価尺度（ＡＤＦＡＣＳ）によって（フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の投与前及び／または投与後に）評価される。ＡＤＦＡＣＳは、基本的なＡＤＬ及びＩＡＤＬの両方をベースにした１６項目の機能評価法である。訓練を受けた臨床医または研究助手が患者と介護者の両方から直接情報を得る。基本的なＡＤＬ項目のそれぞれは、０（機能障害なし）〜４（重度の機能障害）の尺度で評価し、各ＩＡＤＬ項目は、０（機能障害なし）〜３（重度の機能障害）の範囲の尺度で評価する。１６項目の尺度の合計スコアは、０〜５４の範囲である。Ｂｏｕｓｔａｎｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｐｐｅｎｄｉｘ  Ｃ．Ｄｅｔａｉｌｅｄ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｓｃａｌｅｓ  Ｕｓｅｄ，Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｎｏ．２０，２００３．
【０７２１】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う機能障害は、Ｇｏｔｔｆｒｉｅｓ−Ｂｒａｎｅ−Ｓｔｅｅｎ尺度（ＧＢＳ）によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価される。Ｇｏｔｔｆｒｉｅｓ−Ｂｒａｎｅ−Ｓｔｅｅｎ（ＧＢＳ）尺度は、患者と介護者の両方との臨床医による半構造化面接に基づいて、認知症の症状を評価するための２７項目の包括的尺度である。ＧＢＳは、４つの領域：知的機能障害（見当識、記憶、集中力［１２項目］）、セルフケア運動機能（６項目）、感情反応（３項目）及び行動症状（６項目）を評価する。この尺度では、２７項目のそれぞれに対して０〜６の７点評価システムが使用され、合計スコアは０〜１６２点の範囲であり、スコアの増加は臨床的悪化を表す。Ｂｏｕｓｔａｎｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｐｐｅｎｄｉｘ  Ｃ．Ｄｅｔａｉｌｅｄ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｓｃａｌｅｓ  Ｕｓｅｄ，Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｎｏ．２０，２００３、Ｇｏｔｔｆｒｉｅｓ  ＣＧ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｎｅｗ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，Ａｒｃｈ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌ  Ｇｅｒｉａｔｒ  １９８２，１：３１１−３３０、及びＢｒａｎｅ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｇｏｔｔｆｒｉｅｓ−Ｂｒａｎｅ−Ｓｔｅｅｎ  ｓｃａｌｅ：ｖａｌｉｄｉｔｙ，ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎｔｉ−ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｄｒｕｇ  ｔｒｉａｌｓ，Ｄｅｍｅｎｔ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｃｏｇｎ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００１，１２：１−１４。
【０７２２】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う機能障害は、認知症における日常生活能力低下面接尺度（ＩＤＤＤ）によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価される。この尺度は、地域社会に住む患者の基本的なＡＤＬ（１６項目）及びＩＡＤＬ（１７項目）における機能障害を評価する。介護者は、各項目について患者の機能障害の重症度を７点尺度で評価する。１〜２点は機能障害なしまたは軽微な機能障害を示し、３〜４点は軽度の機能障害を示し、５〜６点は中程度の機能障害を示し、７点は重度の機能障害を示す。合計スコアの範囲は、３３〜２３１点である。Ｂｏｕｓｔａｎｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｐｐｅｎｄｉｘ  Ｃ．Ｄｅｔａｉｌｅｄ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｓｃａｌｅｓ  Ｕｓｅｄ，Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｎｏ．２０，２００３、Ｋａｔｚ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｉｌｌｎｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｇｅｄ．Ｔｈｅ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｆ  ＡＤＬ：ａ  ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐｓｙｃｈｏｓｏｃｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ＪＡＭＡ  １９６３，１８５：９１４−９１９、Ｌａｗｔｏｎ  ＭＰ  ａｎｄ  Ｂｒｏｄｙ  ＥＭ：Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｌｄｅｒ  ｐｅｏｐｌｅ：ｓｅｌｆ−ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｄａｉｌｙ  ｌｉｖｉｎｇ，Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｉｓｔ  １９６９，９：１７９−１８６、及びＲｏｂｅｒｔ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｃａｌｅｓ：ｉｓ  ｔｈｅｒｅ  ａ  ｎｅｅｄ  ｆｏｒ  ａ  ｎｅｗ  ｍｕｌｔｉ−ｄｏｍａｉｎ  ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ？，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．２０１０  Ａｕｇ  ２６；２（４）：２４。
【０７２３】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う機能障害は、認知症における資源活用質問票尺度（ＲＵＤ）によって（フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の投与前及び／または投与後に）評価される。ＲＵＤ尺度は介護者によって記入され、社会福祉サービスの利用、入院の頻度及び期間、医療従事者との予定外の接触、介護者及び患者の両方による併用薬の使用、介護者が患者の介助に費やす時間量及び業務からはずれる時間量、ならびに患者による試験薬の使用に関するデータを収集する。Ｂｏｕｓｔａｎｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｐｐｅｎｄｉｘ  Ｃ．Ｄｅｔａｉｌｅｄ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｓｃａｌｅｓ  Ｕｓｅｄ，Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｎｏ．２０，２００３．
【０７２４】
一実施形態において、ヒト患者のアルツハイマー病に伴う機能的能力の機能障害は、機能評価を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価される。いくつかの実施形態において、ヒト患者のアルツハイマー病に伴う機能的能力の機能障害は、機能評価質問票（ＦＡＱ）によって（投与前及び／または投与後に）評価される。いくつかの実施形態において、ヒト患者のアルツハイマー病に伴う機能的能力の機能障害は、手段的日常生活動作能力（ＩＡＤＬ）試験によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価される。いくつかの実施形態において、ヒト患者のアルツハイマー病に伴う機能的能力の機能障害は、身体的自己管理尺度（ＰＳＭＳ）試験によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価される。いくつかの実施形態において、ヒト患者のアルツハイマー病に伴う機能的能力の機能障害は、進行性認知症尺度（ＰＤＳ）試験によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価される。
【０７２５】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う認知機能障害は、認知評価によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価される。いくつかの実施形態において、ヒト患者のアルツハイマー病に伴う認知機能障害は、アルツハイマー病評価尺度認知サブセクション（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価される。いくつかの実施形態において、ヒト患者のアルツハイマー病に伴う認知機能障害は、ブレスト情報記憶集中力試験（ＢＩＭＣ）によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価される。いくつかの実施形態において、ヒト患者のアルツハイマー病に伴う認知機能障害は、臨床認知症評価尺度（ＣＤＲ）によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価される。いくつかの実施形態において、ヒト患者のアルツハイマー病に伴う認知機能障害は、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）によって（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価される。
【０７２６】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う認知機能障害は、アルツハイマー病評価尺度−認知機能（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）下位尺度を使用して（フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の投与前及び／または投与後に）評価することができる。アルツハイマー病評価尺度−認知機能（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）下位尺度は、思考プロセスの評価に役立ち、正常な思考プロセスと思考機能の低下とを見分ける。特に、思考プロセスの低下の程度を決定するのに有用であり、その回答及びスコアに基づいて、認知症のどの段階にいるのかを評価するのに役立ち得る。
【０７２７】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う認知機能障害における改善は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ下位尺度によって評価される。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ下位尺度は、治療前及び治療後における単語再生、手指及び物品呼称、口頭命令に従うこと、構成行為（描画能力）、観念運動（思考プロセス）、見当識、単語再認、テスト教示の再生能力、口頭言語能力、理解ならびに喚語困難を含む、１１の領域にわたる対象の認知能力及び記憶を評価する。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ下位尺度の各セクションの点を加算して合計スコアとする。思考の機能障害が大きいほど、スコアが大きくなる。Ｄｏｒａｉｓｗａｍｙ  ＰＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｍｏｒｙ，ｌａｎｇｕａｇｅ，ａｎｄ  ｐｒａｘｉｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｎｏｒｍｓ  ｆｏｒ  ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌ．１９９７；３３（１）：１２３−８；Ｗｈａｔ  ｉｓ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｃａｌｅ（ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ．ａｂｏｕｔ．ｃｏｍ）。
【０７２８】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う認知機能障害は、認知機能スクリーニングテスト（ＣＡＳＩ）を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができ、または分析可能である。
【０７２９】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う認知機能障害における改善は、ＣＡＳＩによって評価される。ＣＡＳＩは、注意、集中力、見当識、短期記憶、長期記憶、言語能力、視覚構成、リスト作成の流暢さ、抽象的思考及び判断に関する定量的評価を提供する。Ｔｅｎｇ  ＥＬ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ａｂｉｌｉｔｉｅｓ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＣＡＳＩ）：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｃｒｏｓｓ−ｃｕｌｔｕｒａｌ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ｉｎｔ．Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ．１９９４；６：４５−５８．
【０７３０】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う認知機能障害は、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０７３１】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う認知機能障害における改善は、ＭＭＳＥによって評価される。ＭＭＳＥは、精神状態を体系的かつ徹底的に評価するために使用することができるツールである。ＭＭＳＥは、認知機能障害患者とそうでない人とを区別するスクリーニング法として有効である。加えて、この方法を繰り返し使用する場合には、介入による利益を得ることができる認知状態の変化を測定することができる。ＭＭＳＥは、認知機能の５つの領域：見当識、記銘、注意と計算、想起及び言語をテストする１１の質問の方法である。合計スコアは０〜３０の範囲であり、スコアが高いほど認知状態が良好であることを示す。いくつかの実施形態において、２３以下のスコアは認知機能障害であることを示す。Ｆｏｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ”  ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｇｒａｄｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｓｔａｔｅ  ｏｆ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２（３）；１８９−１９８．
【０７３２】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う認知機能障害は、コンピュータ化記憶バッテリテスト（ＣＭＢＴ）を使用して（フマル酸エステルの投与前及び／または投与後に）評価することができる。
【０７３３】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う認知機能障害における改善は、ＣＭＢＴによって評価される。コンピュータ化記憶バッテリテスト（ＣＭＢＴ）には、顔認識、姓名の完全な取得及び名前と顔の関連想起遅延の下位尺度などの認知機能のいくつかのテストが含まれる。これは、日常生活の重要な認知タスクをシミュレートする記憶評価臨床バッテリのコンピュータ化版である。Ｓａｎｃｈｅｓ  ｄｅ  Ｏｌｉｖｅｉｒａ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕｓｅ  ｏｆ  ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  ｔｅｓｔｓ  ｔｏ  ａｓｓｅｓｓ  ｔｈｅ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ，Ｄｅｍｅｎｔ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ，２０１４  Ｊｕｎｅ；８（２）：１０７−１１１及びＳｅｌｔｚｅｒ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ−ｓｔａｇｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ，Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００４  Ｄｅｃ；６１（１２）：１８５２−６。
【０７３４】
一実施形態において、アルツハイマー病に伴う認知機能障害は、臨床認知症評価尺度−ボックス合計（ＣＤＲ−ＳＯＢ）を使用して（フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の投与前及び／または投与後に）評価することができる。Ｏ’Ｂｒｙａｎｔ  ＳＥ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔａｇｉｎｇ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ  Ｓｕｍ  ｏｆ  Ｂｏｘｅｓ  Ｓｃｏｒｅｓ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，６５（８）：１０９１−１０９５．
【０７３５】
５．２．５  パーキンソン病
本明細書にて提供されるのは、パーキンソン病、例えば、パーキンソン病に伴う１つ以上の機能障害を治療する方法であり、当該方法は、治療を必要とする患者に、本明細書にて開示される少なくとも１つのフマル酸エステルを静脈内投与することを含む。
【０７３６】
一態様において、治療上有効な量の本明細書に開示のフマル酸エステルが、治療を必要とする患者に静脈内投与される。別の具体的な実施形態において、患者は、パーキンソン病、例えば、パーキンソン病に伴う機能障害を治療するのに十分な量及び時間にわたって、フマル酸エステルまたはフマル酸エステルを含む組成物の静脈内投与を受ける。
【０７３７】
具体的な一実施形態において、患者は、ヒトである。
【０７３８】
特定の実施形態において、フマル酸エステルの静脈内投与は、当該フマル酸エステルの経口投与よりも、パーキンソン病の治療に有効である。特定の実施形態において、フマル酸エステルの静脈内投与は、フマル酸エステルの経口投与よりもフマル酸エステルまたはその生体内変換産物（例えば、それぞれフマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチル）を脳に到達させるのに有効であり、すなわち、静脈内投与時には、経口投与と比較して、より多くの脳内量が達成される。具体的な実施形態において、フマル酸エステルは、経口及び静脈内の両方で投与される。具体的な一実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸ジメチルである。
【０７３９】
一実施形態において、本明細書にて提供される方法に従った治療は、患者のパーキンソン病に伴う機能障害を改善すること、その持続期間を短縮させること、改善を維持することまたは進行を阻害することである。これは、少なくとも２週、１ヶ月、１年もしくは２年またはそれ以上の期間にわたった、当該技術分野において知られている、パーキンソン病に伴う機能障害を評価するために使用することができる１つ以上の方法における測定値の改善によって証明することができる。
【０７４０】
特定の実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、少なくとも２週、１ヶ月、１年もしくは２年またはそれ以上の間、繰り返し患者に投与される。
【０７４１】
具体的な実施形態において、パーキンソン病に伴う機能障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法によって評価される。他の具体的な実施形態において、本明細書に記載される方法は、パーキンソン病に伴う機能障害を投与ステップの前及び／または後に評価することを更に含み、ここで、機能障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法によって評価される。一実施形態において、本明細書にて記載される方法は、本明細書にて記載されるフマル酸エステルの反復投与後、当該機能障害のレベルを評価することを更に含む。
【０７４２】
具体的な一実施形態において、パーキンソン病の治療、例えば、パーキンソン病に伴う機能障害の改善は、少なくとも２週、１ヶ月、１年、２年の治療期間中の１つ以上の時点で、本明細書にて記載される方法に従って評価される。
【０７４３】
別の具体的な実施形態において、ある量のフマル酸エステルを投与することによって患者を治療することは、パーキンソン病によって損なわれた機能を修復もしくは回復もしくは改善すること、またはパーキンソン病に伴う機能障害を排除することに有効である。
【０７４４】
特定の実施形態において、ある量のフマル酸エステルを投与することによって患者を治療することは、パーキンソン病に伴う機能障害の進行を阻害すること、またはその発症を阻害することに有効である。
【０７４５】
一実施形態において、フマル酸エステルは、治療上有効な量で患者に投与される。特定の一実施形態において、治療上有効な量でのフマル酸エステルの投与は、以下に記載される方法などの当該技術分野において知られている方法によって評価したとき、未治療の患者と比較して、患者のパーキンソン病に伴う機能障害を少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％または５０％改善する。これらの方法は、患者または患者群が特定のタスクを実施する能力に対して値を割り当てる客観的及び主観的評価を含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書にて提供される方法に従った治療は、対照値と比較して統計的に有意である、神経系疾患に伴う機能障害の改善をもたらす。一実施形態において、対照値は、治療開始前に特定のタスクを実施して評価した患者または患者群の機能障害のベースラインであり得る。一実施形態において、対照値は、特定のタスクを実施して評価したプラセボ投与患者の値であり得る。特定の実施形態において、神経系疾患に伴う機能障害の改善の統計的有意性は、当該技術分野において知られている方法によって決定される。
【０７４６】
具体的な実施形態において、本明細書にて提供されるのは、パーキンソン病に伴う機能障害の改善のためにパーキンソン病を治療する方法であり、機能障害は、安静時振戦、動作緩慢、強剛、姿勢反射障害、すくみ足、小字、仮面様表情、望まない加速、前傾姿勢、前傾傾向、ジストニア、微細な運動巧緻性及び運動協調性の低下、粗大運動協調性の低下、動きの乏しさ（腕振りの減少、静坐不能、発話困難（筋制御の欠如による声の弱さまたは不明瞭な発話など）、嚥下困難、性的不全、痙攣、流涎、嗅覚の喪失、便秘、ＲＥＭ行動障害（睡眠障害）、気分障害、起立性低血圧（起立した際の血圧低下）、不眠症、便秘、膀胱障害、性的障害、過剰な唾液、体重の減少もしくは増加、視覚もしくは歯科の問題、疲労もしくはエネルギー喪失、うつ状態、怖れもしくは不安、皮膚障害、認知問題、例えば、記憶困難、思考力衰退、混乱もしくは認知症、または当該技術分野において知られているもしくは以下に記載されるパーキンソン病に伴う任意の他の機能障害である。
【０７４７】
５．２．５．１．  パーキンソン病に伴う機能障害
本明細書にて開示される方法は、パーキンソン病に罹患している患者の治療を提供する。特に、当該方法は、パーキンソン病患者におけるパーキンソン病に伴う１つ以上の機能障害の治療を提供する。パーキンソン病機能障害は、運動症状及び非運動症状を含む。パーキンソン病の運動症状は、一次性運動症状と二次性運動症状とに分けることができる。いくつかの実施形態において、本明細書にて開示される方法は、パーキンソン病に伴う一次性運動症状のための治療を提供する。具体的な実施形態において、一次性運動症状は、安静時振戦、動作緩慢、強剛または姿勢反射障害であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書にて開示される方法は、パーキンソン病に伴う二次性運動症状のための治療を提供する。具体的な実施形態において、二次性運動症状は、すくみ足、小字、仮面様表情または望まない加速であり得る。いくつかの実施形態において、二次性運動症状は、前傾姿勢、前傾傾向、ジストニア、微細な運動巧緻性及び運動協調性の低下、粗大運動協調性の低下、動きの乏しさ（腕振りの減少、静坐不能、発話困難（筋制御の欠如による声の弱さまたは不明瞭な発話など）、嚥下困難、性的不全、痙攣または流涎である。いくつかの実施形態において、本明細書にて開示される方法は、パーキンソン病に伴う非運動症状のための治療を提供する。いくつかの実施形態において、非運動は、嗅覚の喪失、便秘、ＲＥＭ行動障害（睡眠障害）、気分障害、起立性低血圧（起立した際の血圧低下）、不眠症、便秘、膀胱障害、性的障害、過剰な唾液、体重の減少または増加、視覚または歯科の問題、疲労またはエネルギー喪失、うつ状態、怖れまたは不安、皮膚障害、認知問題、例えば、記憶困難、思考力衰退、混乱または認知症である。いくつかの実施形態において、パーキンソン病に伴う機能障害は、非運動機能障害、振戦、運動緩徐（動きの遅さ）、強剛、姿勢反射障害、バランス障害、歩行障害（すくみ足など）、発話障害、嚥下機能障害、音声障害または歩行時の急速な足の引きずりである。パーキンソン病に伴う機能障害は、以下に記載されるものまたは当該技術分野において知られているもののいずれであってもよい。
【０７４８】
いくつかの実施形態において、機能障害は、全般的ウィルソン病評価尺度、全般的ジストニア尺度、改訂版動作緩慢評価尺度、運動症状スケール（ＮＭＳＳ）＋（ＮＭＳＱを含む）、本態性振戦の生活の質についての質問票、心因性運動障害評価尺度、ラッシュジスキネジア評価尺度、ビデオによるラッシュチック評価尺度、ＵＦＭＧシドナム舞踏病評価尺度（ＵＳＣＲＳ）、ジスキネジア統一スケール（ＵＤｙｓＲＳ）、ジストニア統一スケール（ＵＤＲＳ）、多系統萎縮症統一スケール（ＵＭＳＡＲＳ）、パーキンソン病統一スケール（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）、３Ｄ歩行解析、タイムドアップアンドゴーテスト（ＴＵＧ）、２５フィート歩行時間テスト（Ｔ２５ＦＷ）及び／またはすくみ足に関する質問票（ＦＯＧＱ）のいずれいかを使用して評価することができる。Ｎａｉｓｍｉｔｈ  ＳＬ  ａｎｄ  Ｌｅｗｉｓ  ＳＪ，“ＤＡＳＨ”  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｒｅｄ  ｆｌａｇｓ  ｆｏｒ  ｅａｒｌｙ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１１  Ｍａｒ；１８（３）：３５２−５、Ｍｏｒｒｉｓ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｇａｉｔ  ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃｓ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａ  ｃｅｎｔｒａｌｌｙ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｍｐｌｉｔｕｄｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ，Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ．２００５  Ｊａｎ；２０（１）：４０−５０、Ｂｏｎｎｅｔ  ＡＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｏｎｍｏｔｏｒ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ２０１２：Ｒｅｌｅｖａｎｔ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ  Ｄｉｓ．２０１２；２０１２：１９８３１６、Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｎｏｎ−ｍｏｔｏｒ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ  ａｎｄ  ＮＭＳ  Ｓｃａｌｅ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１３  Ａｐｒ  ２２、及びＭＤＳ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅｓ（ｍｏｖｅｍｅｎｔｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ｏｒｇ）。
【０７４９】
いくつかの実施形態において、機能障害は、ＵＰＤＲＳを使用して評価される。現在のＵＰＤＲＳは、４つの下位尺度を含む。下位尺度１は、精神機能、行動及び気分を扱う。下位尺度２は、日常生活活動を評価する。下位尺度３は、ＰＤの運動症状に関する臨床医の評価である。下位尺度４は、治療の合併症を扱う。下位尺度１、２及び４のデータは、患者及び介護者から引き出されるが、下位尺度３のデータは試験ベースである。ＵＰＤＲＳ下位尺度２及び３については、トレーニングテープがあり、これを見直すことにより当該手段の信頼性を改善することができる。一方、他の下位尺度の信頼性は、試験担当者のスキルに加えて患者の報告に依存するが、日常生活活動要素の下位尺度２にはトレーニングテープがある。ＵＰＤＲＳ合計スコア及びＵＰＤＲＳ下位尺度スコアは、間隔尺度ではない。これは、これらの尺度上の値と値の間には定量化された等しい距離がないことを意味する。例えば、４というスコアは２よりも大きいが、必ずしも重症度の程度が２倍であることを示すものではない。評価の各部は、正確な間隔変化ではなく、順序尺度である。Ｐｅｒｌｍｕｔｔｅｒ  ＪＳ，Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ，Ｃｕｒｒ  Ｐｒｏｔｏｃ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００９  Ｏｃｔ；Ｃｈａｐｔｅｒ  １０、Ｇｏｅｔｚ  ＣＧ，ＬｅＷｉｔｔ  ＰＡ，Ｗｅｉｄｅｎｍａｎ  Ｍ．Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｔｏｏｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＵＰＤＲＳ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｄａｉｌｙ  ｌｉｖｉｎｇ  ｓｃａｌｅ：Ｎｅｗｌｙ  ａｖａｉｌａｂｌｅ  ｔｅａｃｈｉｎｇ  ｐｒｏｇｒａｍ．Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００３；１８：１４５５−１４５８、Ｌｏｕｉｓ  ＥＤ，Ｌｙｎｃｈ  Ｔ，Ｍａｒｄｅｒ  Ｋ，Ｆａｈｎ  Ｓ．Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｃｏｍｐｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ  ｓｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ．Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．１９９６；１１：１８５−１９２、Ｇｏｅｔｚ  ＣＧ，Ｓｔｅｂｂｉｎｓ  ＧＴ．Ａｓｓｕｒｉｎｇ  ｉｎｔｅｒｒａｔｅｒ  ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＵＰＤＲＳ  ｍｏｔｏｒ  ｓｅｃｔｉｏｎ：Ｕｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＵＰＤＲＳ  ｔｅａｃｈｉｎｇ  ｔａｐｅ．Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００４；１９：１４５３−１４５６、及びＧｏｅｔｚ  ＣＧ，Ｓｔｅｂｂｉｎｓ  ＧＴ，Ｃｈｍｕｒａ  ＴＡ，Ｆａｈｎ  Ｓ，Ｋｌａｗａｎｓ  ＨＬ，Ｍａｒｓｄｅｎ  ＣＤ．Ｔｅａｃｈｉｎｇ  ｔａｐｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｏｔｏｒ  ｓｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ．Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．１９９５；１０：２６３−２６６。
【０７５０】
いくつかの実施形態において、本明細書にて記載される方法に従って治療される運動機能障害または全般的運動機能障害は、歩行（ｗａｌｋｉｎｇ）機能障害である。歩行機能障害には、歩行速度の低下、歩行時の望まない加速、歩行周期変動における障害及び両下肢支持変動における障害が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書にて記載される方法に従って治療される全般的運動機能障害または歩行機能障害は、全般的ウィルソン病評価尺度、全般的ジストニア尺度、改訂版動作緩慢評価尺度、運動症状スケール（ＮＭＳＳ）＋（ＮＭＳＱを含む）、本態性振戦の生活の質についての質問票、心因性運動障害評価尺度、ラッシュジスキネジア評価尺度、ビデオによるラッシュチック評価尺度、ＵＦＭＧシドナム舞踏病評価尺度（ＵＳＣＲＳ）、ジスキネジア統一スケール（ＵＤｙｓＲＳ）、ジストニア統一スケール（ＵＤＲＳ）、多系統萎縮症統一スケール（ＵＭＳＡＲＳ）、パーキンソン病統一スケール（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）、３Ｄ歩行解析、タイムドアップアンドゴーテスト（ＴＵＧ）、２５フィート歩行時間テスト（Ｔ２５ＦＷ）及び／またはすくみ足に関する質問票（ＦＯＧＱ）を使用して（フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の投与前及び／または投与後に）評価される。
【０７５１】
いくつかの実施形態において、本明細書にて記載される方法に従って治療される運動機能障害または全般的運動機能障害は、歩行（ｇａｉｔ）機能障害である。特定の実施形態において、本明細書にて記載される方法に従って治療される機能障害は、ＰＤ患者の異常歩容または異常歩行である。いくつかの実施形態において、本明細書にて記載される方法に従って治療される歩行機能障害は、全般的ウィルソン病評価尺度、全般的ジストニア尺度、改訂版動作緩慢評価尺度、運動症状スケール（ＮＭＳＳ）＋（ＮＭＳＱを含む）、本態性振戦の生活の質についての質問票、心因性運動障害評価尺度、ラッシュジスキネジア評価尺度、ビデオによるラッシュチック評価尺度、ＵＦＭＧシドナム舞踏病評価尺度（ＵＳＣＲＳ）、ジスキネジア統一スケール（ＵＤｙｓＲＳ）、ジストニア統一スケール（ＵＤＲＳ）、多系統萎縮症統一スケール（ＵＭＳＡＲＳ）、パーキンソン病統一スケール（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）、３Ｄ歩行解析、タイムドアップアンドゴーテスト（ＴＵＧ）、２５フィート歩行時間テスト（Ｔ２５ＦＷ）及び／またはすくみ足に関する質問票（ＦＯＧＱ）を使用して（フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の投与前及び／または投与後に）評価される。
【０７５２】
いくつかの実施形態において、パーキンソン病に伴う運動機能障害は、ジスキネジア、ジストニア及び／または運動症状の変動である。一般に、運動症状の変動は、レボドパなどの薬物の長期使用に伴う、運動症状の制御における揺れまたはばらつきである。一実施形態において、本明細書にて記載される方法に従って治療される運動機能障害は、ジスキネジア及び／またはジストニアである。いくつかの実施形態において、本明細書にて記載される方法に従って治療される運動機能障害（例えば、ジスキネジア、ジストニアまたは変動）は、全般的ウィルソン病評価尺度、全般的ジストニア尺度、改訂版動作緩慢評価尺度、運動症状スケール（ＮＭＳＳ）＋（ＮＭＳＱを含む）、本態性振戦の生活の質についての質問票、心因性運動障害評価尺度、ラッシュジスキネジア評価尺度、ビデオによるラッシュチック評価尺度、ＵＦＭＧシドナム舞踏病評価尺度（ＵＳＣＲＳ）、ジスキネジア統一スケール（ＵＤｙｓＲＳ）、ジストニア統一スケール（ＵＤＲＳ）、多系統萎縮症統一スケール（ＵＭＳＡＲＳ）、パーキンソン病統一スケール（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）、３Ｄ歩行解析、タイムドアップアンドゴーテスト（ＴＵＧ）、２５フィート歩行時間テスト（Ｔ２５ＦＷ）及び／またはすくみ足に関する質問票（ＦＯＧＱ）を使用して（フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の投与前及び／または投与後に）評価される。
【０７５３】
いくつかの実施形態において、パーキンソン病に伴う運動機能障害は、視機能障害（例えば、目の問題または目の障害）である。いくつかの実施形態において、パーキンソン病に伴う視機能障害には、複視、不随意的な閉瞼、視空間見当識の低下、幻覚及び錯覚、緑内障、涙の過剰分泌、疲れ目及び色覚及びコントラスト感度が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書にて記載される方法に従って治療される視機能障害（例えば、目の問題または目の障害）は、ＰＤ視覚質問票を使用して（フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の投与前及び／または投与後に）評価される。ＰＤ視覚質問票は、３つのセクション：視覚及び視空間症状、視覚を介する日常生活活動の遂行、ならびに運動症状を含む。Ａｍｉｃｋ  ＭＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｅｂ−Ｂａｓｅｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｖｉｓｕａｌ  ａｎｄ  Ｖｉｓｕｏｓｐａｔｉａｌ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ  Ｄｉｓ．２０１２；２０１２：５６４８１２．
【０７５４】
いくつかの実施形態において、パーキンソン病に伴う運動機能障害は、むずむず脚症候群である。いくつかの実施形態において、本明細書にて記載される方法に従って治療される運動機能障害（例えば、むずむず症候群）は、ＩＲＬＳ重症度スケール（ＩＲＬＳ）、臨床全般印象度（ＣＧＩ）尺度、患者の全般的印象度（ＰＧＩ）、睡眠質問票フォームＡ、ＲＬＳの生活の質（ＱｏＬ）、症状悪化の重症度スケール（ＡＳＲＳ）、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）及び治療アウトカム研究睡眠スケール（ＭＯＳ）を使用して（フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の投与前及び／または投与後に）評価される。Ａ．ＩＲＬＳは、ＲＬＳに関する１０の質問による評価からなり、０〜４までの形式で、０は「全くない」または「ない」であり、４は「とても重い」または「とても頻繁」である。ＲＬＳの重症度は、１〜１０が軽度、１１〜２０が中程度、２１〜３０が重度、３１〜４０が極めて重度である。ＣＧＩは、３セクション：（１）疾患の重症度、（２）全般的改善（ＣＧＩＩ）または変化（ＣＧＩＣ）及び（３）有効性指標がある。全てではないにしても、ほとんどの研究で、ＣＧＩ−Ｉ（または−Ｃ）尺度では、「かなり改善」（２）または「非常に改善」（１）の調査者評価スコアを有する患者の割合が示されている（この７点評価の全般的改善尺度全体における「応答」と定義、１＝非常に改善及び７＝極めて悪化とする非疾患特異的アウトカム指標）。Ａｕｒｏｒａ  ＲＮ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｅｓｔｌｅｓｓ  Ｌｅｇｓ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｌｉｍｂ  Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ−Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅ  ｆｏｒ  ２０１２：Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ａｎ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ−  Ｂａｓｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  Ｍｅｔａ−Ａｎａｌｙｓｅｓ：ａｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ，Ｓｌｅｅｐ，２０１２  Ａｕｇ  １；３５（８）：１０３９−６２．
【０７５５】
いくつかの実施形態において、パーキンソン病に伴う運動機能障害は、すくみ、例えばすくみ足である。すくみは、一時的に不随意的に運動開始または運動継続ができなくなることであり、数秒のみ、または場合によっては数分継続する。これは、突然、特に歩行時に起こり、足があたかも地面に張りついたかのようになる。また、会話、書字または目の開閉も影響を受けることがある。いくつかの実施形態において、本明細書にて記載される方法に従って治療される運動機能障害（例えば、すくみ）は、パーキンソン病統一スケール（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）、３Ｄ歩行解析、２５フィート歩行時間テスト（Ｔ２５ＦＷ）及び／またはすくみ足に関する質問票（ＦＯＧＱ）を使用して（フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の投与前及び／または投与後に）評価される。
【０７５６】
いくつかの実施形態において、パーキンソン病に伴う運動機能障害は、転倒増加である。パーキンソン病の一部の人では、歩行が損なわれることが認められ、歩くのが遅くなったり、足を引きずったり、すくみ足を経験する場合がある。これらの全てによりバランスが損なわれる可能性があり、症状が進むにつれて、ますます転倒がよく起こるようになる。転倒は、典型的に、最初の症状の発症から５〜１０年の間に始まる。いくつかの実施形態において、本明細書にて記載される方法に従って治療される運動機能障害（例えば、転倒）は、ティネッティ、ベルグバランススケール（ＢＢＳ）、タイムドアップアンドゴー（ＴＵＧ）、機能的歩行評価（ＦＧＡ）及び／またはバランス評価テスト（ＢＥＳＴｅｓｔ）を含むバランス評価を使用して（フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の投与前及び／または投与後に）評価される。Ｄｕｎｃａｎ  ＲＰ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｃｕｒａｃｙ  ｏｆ  ｆａｌｌ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｓｉｘ−ｍｏｎｔｈ  ａｎｄ  １２−ｍｏｎｔｈ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｅｓ，Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ  Ｄｉｓ，２０１２；２０１２：２３７６７３．
【０７５７】
いくつかの実施形態において、パーキンソン病に伴う機能障害は、認知機能障害である。いくつかの実施形態において、本明細書にて記載される方法に従って治療される認知機能障害は、パーキンソン病のアウトカム尺度−認知機能（ＳＣＯＰＡ−ＣＯＧ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）及び／またはケンブリッジ認知試験（ＣＡＭＣＯＧ）を使用して（フマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の投与前及び／または投与後に）評価される。ＳＣＯＰＡ−ＣＯＧは、１０項目からなり、最大スコアが４３で、スコアが高いほど良好なパフォーマンスを示す。Ｍａｒｉｎｕｓ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００３  Ｎｏｖ  １１；６１（９）：１２２２−８．
【０７５８】
５．２．６  多発性硬化症
本明細書にて提供されるのは、多発性硬化症を治療する方法であり、当該方法は、治療を必要とする患者に、本明細書にて開示される少なくとも１つのフマル酸エステルを静脈内投与することを含む。具体的な一実施形態において、多発性硬化症は、進行型の多発性硬化症である。具体的な一実施形態において、進行型の多発性硬化症は、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰ−ＭＳ）である。別の具体的な実施形態において、進行型の多発性硬化症は、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰ−ＭＳ）である。別の具体的な実施形態において、多発性硬化症は、再発型の多発性硬化症である。具体的な一実施形態において、再発型の多発性硬化症は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲ−ＭＳ）である。
【０７５９】
一態様において、治療上有効な量の本明細書に開示のフマル酸エステルが、治療を必要とする患者に静脈内投与される。別の具体的な実施形態において、患者は、多発性硬化症、例えば、多発性硬化症に伴う機能障害を治療するのに十分な量及び時間にわたって、フマル酸エステルまたはフマル酸エステルを含む組成物の静脈内投与を受ける。
【０７６０】
具体的な一実施形態において、患者は、ヒトである。
【０７６１】
特定の実施形態において、フマル酸エステルの静脈内投与は、当該フマル酸エステルの経口投与よりも、多発性硬化症の治療に有効である。特定の実施形態において、フマル酸エステルの静脈内投与は、フマル酸エステルの経口投与よりもフマル酸エステルまたはその生体内変換産物（例えば、それぞれフマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチル）を脳に到達させるのに有効であり、すなわち、静脈内投与時には、経口投与と比較して、より多くの脳内量が達成される。具体的な実施形態において、フマル酸エステルは、経口及び静脈内の両方で投与される。具体的な一実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸ジメチルである。
【０７６２】
一実施形態において、本明細書にて提供される方法に従った治療は、患者の多発性硬化症に伴う機能障害を改善すること、その持続期間を短縮させること、改善を維持することまたは進行を阻害することである。これは、少なくとも１週、２週、１ヶ月、１年もしくは２年またはそれ以上の期間にわたった、当該技術分野において知られている、多発性硬化症に伴う機能障害を評価するために使用することができる１つ以上の方法における測定値の改善によって証明することができる。
【０７６３】
特定の実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、少なくとも１週、２週、１ヶ月、１年もしくは２年またはそれ以上の間、繰り返し患者に投与される。
【０７６４】
具体的な実施形態において、多発性硬化症に伴う機能障害またはその重症度は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法によって評価される。他の具体的な実施形態において、本明細書に記載される方法は、多発性硬化症に伴う機能障害を投与ステップの前及び／または後に評価することを更に含み、ここで、機能障害は、当該技術分野において知られている１つ以上の方法によって評価される。一実施形態において、本明細書にて記載される方法は、本明細書にて記載されるフマル酸エステルの反復投与後、当該機能障害または重症度のレベルを評価することを更に含む。
【０７６５】
特定の実施形態において、ある量のフマル酸エステルを投与することによって患者を治療することは、多発性硬化症に伴う１つ以上の機能障害の進行を阻害すること、またはその発症を阻害することに有効である。
【０７６６】
具体的な実施形態において、本明細書にて提供されるのは、多発性硬化症を治療して、次のエンドポイント：（ａ）対象における再発頻度の低下、（ｂ）対象における再発確率の低下、（ｃ）対象における年間再発率の低下、（ｄ）対象における障害進行リスクの低下、（ｅ）対象における新たなＴ２病変数または新たに拡大しているＴ２病変数の低下、（ｆ）対象における新たな非強調Ｔｌ低信号病変数の低下、あるいは（ｇ）対象におけるＧｄ＋病変数の低下のうちの１つ以上を達成する方法である。ここで、（ａ）〜（ｇ）の変化は、プラセボ投与対象または未治療対象に対するものである。
【０７６７】
一実施形態において、フマル酸エステルは、治療上有効な量で患者に投与される。特定の一実施形態において、治療上有効な量でのフマル酸エステルの投与は、当該技術分野において知られている任意の方法によって評価したとき、未治療またはプラセボ処置患者と比較して、患者の多発性硬化症に関連するエンドポイントを少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％または５０％改善する。
【０７６８】
５．３  患者集団
本明細書にて提供されるのは、神経系疾患の治療を必要とするヒト患者の神経系疾患を治療する方法であって、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される、少なくとも１つのフマル酸エステルを含む医薬組成物を、当該患者に静脈内投与することを含む、方法である。
【０７６９】
一実施形態において、患者は、フマル酸エステルに対する既知の過敏症を有していない。一実施形態において、患者は、フマル酸エステルと、任意の免疫抑制薬もしくは免疫調節薬またはナタリズマブにより同時に治療されない。一実施形態において、患者は、フマル酸エステルと、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を引き起こす既知のリスクを有する任意の薬剤により同時に治療されない。一実施形態において、患者は、免疫系機能の低下につながる、特定された医学的全身状態を有していない。
【０７７０】
本明細書で使用される場合、「患者」及び「対象」という用語は、区別なく使用され得る。本明細書に記載されるフマル酸エステルは、それを必要とする対象、神経系疾患を有する対象に投与される。具体的な一実施形態において、当該対象は、医師によって神経系疾患であると診断されている。
【０７７１】
具体的な一実施形態において、ヒト患者は、成人である。一実施形態において、ヒト患者は、１８〜５５歳である。具体的な一実施形態において、ヒト患者は、女性である。更に別の具体的な実施形態において、ヒト患者は、男性である。
【０７７２】
一実施形態において、患者は、妊娠していない。別の実施形態において、患者は、授乳中の母親ではない。一実施形態において、患者が妊娠している場合、本明細書にて提供される方法は、当該患者に、妊娠中にフマル酸エステルへの曝露を受けた女性の妊娠結果を観察する妊娠登録への登録を推奨するステップを更に含む。
【０７７３】
一実施形態において、患者は、本明細書に記載される方法において投与されるフマル酸ジメチルなどのフマル酸エステルに対する過敏症を有していない。更なる実施形態において、患者は、フマル酸ジメチルなどのフマル酸エステルに対する過敏症を有しないか、またはフマル酸エステルに対する既知の過敏症を有している。特定の実施形態において、本明細書にて提供される方法は、フマル酸エステルを静脈内投与するステップの後に、当該フマル酸エステルに対するアレルギー反応の発生に関して当該患者を観察するステップを更に含む。具体的な実施形態において、アレルギー反応は、例えば、蕁麻疹、血管浮腫及び／または呼吸困難の発症である。
【０７７４】
一実施形態において、患者は、１つ以上のフマル酸エステル（例えば、フマル酸ジメチル）と、任意の免疫抑制薬または抗新生物薬との両方により同時に治療されない。特定の実施形態において、患者は、フマル酸エステル（例えば、フマル酸ジメチル）と、任意の免疫抑制薬もしくは免疫調節薬またはナタリズマブにより同時に治療されない。特定の実施形態において、患者は、本明細書に記載されるフマル酸エステル（例えば、フマル酸ジメチル）と、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を引き起こす既知のリスクを有する任意の薬剤により同時に治療されない。
【０７７５】
一実施形態において、患者は、本明細書にて開示される方法に従った治療法の開始前に、フマル酸エステル、例えば、フマル酸ジメチルによる治療を受けたことがない。別の実施形態において、患者は、本明細書にて開示される方法に従った治療法の開始前の１、２、３、４、６、８、１０もしくは１２ヶ月または１、２、３、５、１０、２０、３０、４０もしくは５０年に、フマル酸エステル、例えば、フマル酸ジメチルによる治療を受けていない。
【０７７６】
一実施形態において、患者は、本明細書にて開示される方法に従った治療法の開始前に、任意の免疫抑制薬または抗新生物薬による治療を受けたことがない。更なる実施形態において、患者は、本明細書にて開示される方法に従った治療法の開始前の１、２、３、４、６、８、１０もしくは１２ヶ月または１、２、３、５、１０、２０、３０、４０、５０年に、任意の免疫抑制薬または抗新生物薬による治療を受けていない。別の実施形態において、患者は、本明細書にて開示される方法に従った治療法の開始前に、任意の免疫抑制薬もしくは免疫調節薬またはナタリズマブによる治療を受けたことがない。更に別の実施形態において、患者は、本明細書にて開示される方法に従った治療法の開始前の１、２、３、４、６、８、１０もしくは１２ヶ月または１、２、３、５、１０、２０、３０、４０もしくは５０年に、任意の免疫抑制薬もしくは免疫調節薬またはナタリズマブによる治療を受けていない。別の実施形態において、患者は、本明細書にて開示される方法に従った治療法の開始前に、ＰＭＬを引き起こす既知のリスクを有する任意の薬剤による治療を受けたことがない。更に別の実施形態において、患者は、本明細書にて開示される方法に従った治療法の開始前の１、２、３、４、６、８、１０もしくは１２ヶ月または１、２、３、５、１０、２０、３０、４０もしくは５０年に、ＰＭＬを引き起こす既知のリスクを有する任意の薬剤による治療を受けていない。
【０７７７】
一実施形態において、免疫抑制薬または抗新生物薬は、クロラムブシル、メルファラン、６−メルカプトプリン、チオテパ、イホスファミド（ｉｆｏｄｆａｍｉｄｅ）、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロミド、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、ダウノルビシン（ｄａｕｎａｒｕｂｉｃｉｎｅ）、イダルビシン、エピルビシン、イリノテカン、メトトレキサート、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、シタラビン、ブスルファン、アモナフィド（ａｍｏｎｉｆｉｄｅ）、５−フルオロウラシル、トポテカン、マスタージェン、ブレオマイシン、ロムスチン、セムスチン、マイトマイシンＣ、ムタマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メトトレキサート、トリメトレキサート、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、フルオロデオキシウリジン（ｆｌｕｒｏｒｏｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、カペシタビン、フトラフル、５−エチニルウラシル、６−チオグアニン、クラドリビン、ペントスタチン、テニポシド、ミトキサントロン、ロソキサントロン、アクチノマイシンＤ、ビンデシン、ドセタキセル、アミホスチン、インターフェロンα、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｅｆｅｎ）、メドロキシプロゲステロン（ｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、メゲストロール、ラロキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｚｏｌｅ）、フルタミド、ビカルタミド、レチノイン酸、三酸化ヒ素、リツキシマブ、ＣＡＭＰ  ＡＴＨ−１、マイロターグ、ミコフェノール酸、タクロリムス、グルココルチコイド、スルファサラジン、グラチラマー、フマル酸エステル、ラキニモド、ＦＴＹ−７２０、インターフェロンτ、ダクリズマブ、インフリキシマブ、ＩＬｌＯ、抗ＩＬ２受容体抗体、抗ＩＬ−１２抗体、抗ＩＬ６受容体抗体、ＣＤＰ−５７１、アダリムマブ、エタネルセプト（ｅｎｔａｎｅｒａｃｅｐｔ）、レフルノミド、抗インターフェロンγ抗体、アバタセプト、フルダラビン、シクロホスファミド、アザチオプリン、シクロスポリン、静脈内免疫グロブリン、５−ＡＳＡ（メサラジン）、及びβ−インターフェロンのうちの１つ以上から選択される。
【０７７８】
一実施形態において、免疫抑制薬または免疫調節薬は、カルシニューリン阻害薬、コルチコステロイド、細胞増殖抑制薬、ニトロソ尿素、タンパク質合成阻害薬、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、ミトラマイシン、ａｔｇｕｍ及びサイモグロブリンなどのポリクローナル抗体、ムロモナブ−ＣＤ３及びバシリキシマブなどのモノクローナル抗体、シクロスポリン、シロリムス、ラパマイシン、γ−インターフェロン、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質、ＴＮＦ−α結合タンパク質、エタネルセプ、ミコフェノール酸、フィンゴリモドならびにミリオシンのうちの１つ以上から選択される。
【０７７９】
一実施形態において、本明細書にて記載される方法に従って治療される患者は、免疫系機能の低下につながる、特定された医学的全身状態を有していない。
【０７８０】
一実施形態において、患者は、患者の生涯または神経系疾患の診断を受けてから免疫抑制療法または免疫調節療法を受けていない。
【０７８１】
一実施形態において、本明細書にて記載される方法に従って治療される患者は、多発性硬化症ではない。
【０７８２】
５．３．１  脳卒中
一実施形態において、本明細書にて提供される方法は、投与ステップの前に、脳卒中の患者を選択、特定または診断するステップを更に含む。
【０７８３】
５．３．２  筋萎縮性側索硬化症（「ＡＬＳ」）
一実施形態において、本明細書にて提供される方法は、投与ステップの前に、ＡＬＳの患者を選択、特定または診断するステップを更に含む。
【０７８４】
一実施形態において、患者は、家族性ＡＬＳと診断される。別の実施形態において、当該患者は、孤発性ＡＬＳと診断される。
【０７８５】
５．３．３  ハンチントン病
一実施形態において、本明細書にて提供される方法は、投与ステップの前に、ハンチントン病の患者を選択、特定または診断するステップを更に含む。
【０７８６】
一実施形態において、患者は、若年発症性ハンチントン病と診断される。小児期に発症するハンチントン病は、いくらか異なる特徴を有する。舞踏病は、あまり認められない特徴であり、全くない場合もある。初期症状は、通常、注意欠陥、行動障害、落第、ジストニア、動作緩慢、また場合により振戦を含む。痙攣は、成人ではめったに認められないが、この若年性形態では生じ得る。若年発症性ＨＤは、より急速な経過をたどる傾向があり、生存は１５年未満である。Ａ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｏｖｅｃｋｙ  ａｎｄ  Ｔｒａｐａｔａ（ｅｄｓ．），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ（２０１１），ｐａｇｅ  １０．
【０７８７】
一実施形態において、患者は、早期、中期または後期のハンチントン病である。
【０７８８】
早期のハンチントン病の場合、患者は、概ね機能的であり、例えば、仕事、運転、金銭管理及び自立した生活を継続することができる。機能障害は、限定するものではないが、軽度の不随意運動、協調運動の軽微な喪失、複雑な問題の思考困難、若干のうつ状態、易刺激性及び脱抑制のうちの１つ以上を含み得る。
【０７８９】
中期のハンチントン病の場合、患者は、例えば、次のもの：仕事、運転、自身の財政管理及び自身の家事のうちの１つ以上を行う能力を損なうが、例えば、次のもの：食事、着衣及び介助下での個人衛生の対応のうちの１つ以上を行うことができる。一実施形態において、舞踏病が顕著であり得、患者は、例えば、随意運動タスクに大きな困難を有する。患者は、例えば、次のもの：嚥下、バランス、転倒及び体重減少のうちの１つ以上に問題があり得る。具体的な実施形態において、個体は情報の順序付け、整理または優先付けができなくなるので、患者は問題解決がより難しくなる。
【０７９０】
後期のハンチントン病の場合、患者は、日常生活活動に介助が必要である。一実施形態において、後期のハンチントン病の患者は、非言語的になり、寝たきりになることが多いが、いくらかの理解は保持し得る。特定の実施形態において、舞踏病は、重度であり得る。いくつかの実施形態において、後期の機能障害は、例えば、次のもの：強剛、ジストニア及び動作緩慢のうちの１つ以上である。別の実施形態において、精神症状が後期のハンチントン病で発生する場合があるが、患者が経験し得る意思疎通上の困難のために、認識及び治療するのが難しい。Ａ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｏｖｅｃｋｙ  ａｎｄ  Ｔｒａｐａｔａ（ｅｄｓ．），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ（２０１１），ｐａｇｅ  ７．
【０７９１】
一実施形態において、患者は、総機能的能力評価尺度の合計スコアが１１〜１３（第Ｉ期）、７〜１０（第ＩＩ期）、３〜６（第ＩＩＩ期）、１〜２（第ＩＶ期）、または０（第Ｖ期）である。Ａ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｏｖｅｃｋｙ  ａｎｄ  Ｔｒａｐａｔａ（ｅｄｓ．），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ（２０１１），ｐａｇｅ  ８；Ｓｈｏｕｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｓ  ａ  ｐｒｏｔｏｔｙｐｅ，ｉｎ  Ｍｕｎｓａｔ（ｅｄ）：Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｅｆｉｃｉｔ．Ｂｏｓｔｏｎ：Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ，１９８９，ｐｐ  ２７１−２８３；Ｔｈｅ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．１１，ｐｐ．１３６−１４２（１９９６）．
【０７９２】
一実施形態において、患者は、ハンチンチンタンパク質をコードする遺伝子に４０を超えるＣＡＧリピートがあると特定されている。別の実施形態において、患者は、３６〜３９のＣＡＧリピートがあると特定されている。特定の実施形態において、ＣＡＧのリピート数は、遺伝子検査法などの当該技術分野において知られている任意の方法を使用して特定される。
【０７９３】
一実施形態において、患者は、ハンチントン病の家族歴を有していない。別の実施形態において、患者は、ハンチントン病の家族歴について知らない。
【０７９４】
５．３．４  アルツハイマー病
具体的な実施形態において、本明細書にて提供される方法は、投与ステップの前に、アルツハイマー病の患者を選択、特定または診断するステップを更に含む。
【０７９５】
一実施形態において、本明細書にて提供される方法に従って治療される患者は、アルツハイマー病に罹患している。一実施形態において、本明細書にて提供される方法に従って治療される患者は、症状の発症後に実施した神経画像（コンピュータ断層撮影［ＣＴ］またはＭＲＩ）がアルツハイマー病の診断と一致している。
【０７９６】
一実施形態において、本明細書にて提供される方法に従って治療される患者は、スクリーニング時に、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）で１６〜２６（端点を含む）と定義される軽度〜中程度の重症度の認知症である。
【０７９７】
一実施形態において、本明細書にて提供される方法に従って治療される患者は、スクリーニング前の少なくとも３ヶ月間、規制当局から承認を受けたアルツハイマー病の薬剤（複数可）を継続して服用したことがある。
【０７９８】
一実施形態において、本明細書にて提供される方法に従って治療される患者は、精神活性薬（例えば、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）及びほとんどの三環系薬以外の抗うつ薬、抗精神病薬、不安緩解薬、抗痙攣薬、気分安定剤など）の投与を受けたことがある。一実施形態において、本明細書にて提供される方法に従って治療される患者は、少なくとも６週間、精神活性薬を継続して服用したことがある。
【０７９９】
一実施形態において、本明細書にて提供される方法に従って治療される患者は、段階１のアルツハイマー病である。段階１の患者は、典型的に、機能障害を有していない（例えば、通常の機能）。当該患者は、いずれの記憶障害も経験しない。いくつかの実施形態において、医療専門家との面接は、認知症の症状に関するいかなる証拠も示さない。アルツハイマー協会（ａｌｚ．ｏｒｇ）を参照されたい。
【０８００】
一実施形態において、本明細書にて提供される方法に従って治療される患者は、段階２のアルツハイマー病である。段階２の患者は、典型的に、非常に軽度の認知機能低下を有する（加齢に伴う正常な変化またはアルツハイマー病の最初期の徴候であり得る）。当該患者は、例えば、慣れていた言葉または日常的な物の位置を忘れるなど、記憶が低下していると感じることがある。しかし、健康診断において、または友人、家族もしくは同僚によって認知症の症状が認められることはない。アルツハイマー協会（ａｌｚ．ｏｒｇ）を参照されたい。
【０８０１】
一実施形態において、本明細書にて提供される方法に従って治療される患者は、段階３のアルツハイマー病である。段階３の患者は、典型的に、軽度の認知機能低下を有する（初期アルツハイマー病は、これらの症状を有する個体の一部で診断可能であり、必ずしも全ての個体で可能ではない）。友人、家族または同僚が困難に気付き始める。医師は、詳細な医学的面接を通じて、記憶または集中力の問題を認めることができる。段階３に一般的な困難には、正確な言葉または名前を思い出すのに著しい問題がある、新しく知り合った人の名前を覚えるのが難しくなる、社会的環境または職場における任務遂行が著しく困難になる、読んだばかりの物を忘れる、価値のある物品をなくすまたは置き忘れる、計画立てまたは整理に伴う問題が増加することが含まれる。アルツハイマー協会（ａｌｚ．ｏｒｇ）を参照されたい。
【０８０２】
一実施形態において、本明細書にて提供される方法に従って治療される患者は、段階４のアルツハイマー病である。段階４の患者は、典型的に、中等度の認知機能低下を有する（軽度または初期段階のアルツハイマー病）。この段階では、注意深い医学的面接によりいくつかの分野における明確な症状が認められ得る：最近の出来事を忘れる、難解な暗算（例えば、１００から７ずつ引いていく）を行う能力が低下する、複雑なタスクの実施、例えばゲストの夕食の計画、支払いまたは財務管理を行うのが難しくなる、自身の生い立ちを忘れる、特に社交的な状況または精神的に困難な状況で不機嫌または引っ込み思案になる。アルツハイマー協会（ａｌｚ．ｏｒｇ）を参照されたい。
【０８０３】
一実施形態において、本明細書にて提供される方法に従って治療される患者は、段階５のアルツハイマー病である。段階５の患者は、典型的に、やや重度の認知機能低下を有する（中等度または中期段階のアルツハイマー病）。記憶及び思考の欠落が目立ち、個体は日常活動にサポートが必要となり始める。この段階では、アルツハイマー病患者は、自分の住所または電話番号または自分が卒業した高校もしくは大学を思い出せない、自分がいる場所または日時について混乱する、難解でない暗算（例えば、４０から４ずつまたは２０から２ずつ引いていく）が困難になる、季節または状況に適した服装を選ぶのに助けがいる、自身及び家族についての重要な詳細はまだ覚えている、食事またはトイレの使用に手助けをまだ必要としないことがある。アルツハイマー協会（ａｌｚ．ｏｒｇ）を参照されたい。
【０８０４】
一実施形態において、本明細書にて提供される方法に従って治療される患者は、段階６のアルツハイマー病である。段階６の患者は、典型的に、重度の認知機能低下を有する（やや重度または中期段階のアルツハイマー病）。記憶が悪化し続け、人格変化が生じる場合があり、個体は、日常活動に大幅な手助けを必要とする。この時点では、個体は、最近の経験及び周囲環境についての認識を失う、自分の名前は思い出せるが、自分の生い立ちには困難がある、知り合いと知らない人の顔を見分けることができるが、配偶者または介護者の名前を思い出すのが困難である、適切な着衣に手助けが必要であり、監督なしでは、日中用の洋服の上に寝巻きを重ねたり、靴を誤った側に履くことがある、睡眠パターンに大きな変化が生じる、例えば、日中に寝たり夜眠れなくなる、細かなトイレ処理に手助けが必要である（例えば、トイレを流す、拭き取り、ティッシュの適切な廃棄）、排尿または排便管理問題の頻度が増加する、大きな人格変化、ならびに疑心及び妄想（介護者を詐欺者だと信じ込むなど）または手を揉むもしくはティッシュをちぎるなどの強迫的・反復的行動を含む行動変化がある、徘徊したり、道に迷うようになることがある。アルツハイマー協会（ａｌｚ．ｏｒｇ）を参照されたい。
【０８０５】
一実施形態において、本明細書にて提供される方法に従って治療される患者は、段階７のアルツハイマー病である。段階７の患者は、典型的に、非常に重度な認知機能低下を有する（重度または後期段階のアルツハイマー病）。この疾患の最終段階において、個体は、環境に反応したり、会話をしたり、最終的には体の動きを制御する能力を失う。単語または文章を口にする場合がある。この段階では、個体は、食事またはトイレの使用を含めたほぼ全般にわたっての日常介護の助けが必要である。また、微笑んだり、手助けなしに座ったり、頭を正面に向けて保つことができなくなる場合もある。異常な反射反応が異常になり、筋肉が硬直し、嚥下に障害が出る。アルツハイマー協会（ａｌｚ．ｏｒｇ）を参照されたい。
【０８０６】
５．３．５  パーキンソン病
具体的な実施形態において、本明細書にて提供される方法は、投与ステップの前に、パーキンソン病、特に、特発性パーキンソン病の患者を選択、特定または診断するステップを更に含む。
【０８０７】
ホーン・ヤール分類は、パーキンソン病の症状進行の程度及び障害の相対的程度を広く記載するために一般的に使用されているシステムである。もともとは、Ｍｅｌｖｉｎ  ＹａｈｒとＭａｒｇａｒｅｔ  Ｈｏｅｈｎが１９６７年にＮｅｕｒｏｌｏｇｙジャーナルで発表したものであり、１〜５のステージを含んでいた。それ以降、ステージ０が追加され、ステージ１．５及び２．５が提案され、広く使用されている。
ステージ０−疾患の徴候なし
ステージ１−片側のみの症状（一側性）
ステージ１．５−一側性症状があり、また頸部及び脊椎に影響あり
ステージ２−両側の症状（両側性）だが平衡障害なし
ステージ２．５−軽度な両側性の症状があり「プル」テストを行うとき回復を示す（医師が患者の後ろに立ち、後方に引いたときにバランスを維持するように求める）
ステージ３−平衡障害。軽度から中等度の疾患。身体的には独立。
ステージ４−重度の障害だが歩行または起立は介助なしで可能。
ステージ５−介助なしでは車椅子または寝たきりを強いられる。
【０８０８】
一実施形態において、本明細書にて開示される方法に従って治療される患者は、ホーン・ヤール分類がステージ１である。一実施形態において、本明細書にて開示される方法に従って治療される患者は、ホーン・ヤール分類がステージ１．５である。一実施形態において、本明細書にて開示される方法に従って治療される患者は、ホーン・ヤール分類がステージ２である。一実施形態において、本明細書にて開示される方法に従って治療される患者は、ホーン・ヤール分類がステージ２．５である。一実施形態において、本明細書にて開示される方法に従って治療される患者は、ホーン・ヤール分類がステージ３である。一実施形態において、本明細書にて開示される方法に従って治療される患者は、ホーン・ヤール分類がステージ４である。一実施形態において、本明細書にて開示される方法に従って治療される患者は、ホーン・ヤール分類がステージ５である。
【０８０９】
５．３．６  多発性硬化症
一実施形態において、本明細書にて提供される方法は、投与ステップの前に、多発性硬化症の患者を選択、特定または診断するステップを更に含む。いくつかの実施形態において、多発性硬化症の形態は、再発寛解型、二次性進行型、一次性進行型または進行性再発型多発性硬化症である。一実施形態において、多発性硬化症の患者は、再発型ＭＳの患者である。具体的な一実施形態において、患者は、再発寛解型ＭＳ（ＲＲ−ＭＳ）である。別の実施形態において、多発性硬化症の患者は、進行型ＭＳの患者である。具体的な一実施形態において、患者は、二次性進行型ＭＳ（ＳＰ−ＭＳ）である。別の具体的な実施形態において、患者は、一次性進行型ＭＳ（ＳＰ−ＭＳ）である。更に別の具体的な実施形態において、患者は、進行性再発型ＭＳ（ＰＲ−ＭＳ）である。
【０８１０】
５．４  投薬レジメン
本開示は、本明細書に記載される治療方法において使用するための投薬レジメンを提供する。
【０８１１】
本明細書にて提供されるのは、神経系疾患の治療を必要とするヒト患者の神経系疾患を治療する方法であって、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される、少なくとも１つのフマル酸エステルを含む医薬組成物を、当該患者に静脈内投与することを含む、方法である。
【０８１２】
一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、１〜１０００ミリグラムの範囲である。一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、１０〜７５０ミリグラムの範囲である。一実施形態において、前述の静脈内投与ステップで投与されるフマル酸ジメチルの量は、４８〜２４０ミリグラムの範囲である。一実施形態において、治療上有効な量のフマル酸ジメチルが前述の静脈内投与ステップで投与され、当該量は４８０ミリグラム未満である。
【０８１３】
一実施形態において、前述の投与は、毎日実施される。一実施形態において、前述の投与は、週１回実施される。一実施形態において、前述の投与は、隔週に実施される。一実施形態において、前述の投与は、月１回実施される。
【０８１４】
一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも２週の期間にわたって繰り返される。一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも１ヶ月の期間にわたって繰り返される。一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも６ヶ月の期間にわたって繰り返される。一実施形態において、静脈内投与ステップは、少なくとも１年の期間にわたって繰り返される。
【０８１５】
一実施形態において、前述の投与は、患者への当該静脈内投与と、フマル酸エステルを患者に経口投与する１つ以上のステップとを交互に行う治療レジメンの一部である。一実施形態において、フマル酸エステルはフマル酸ジメチルであり、経口投与されるフマル酸ジメチルの量は１日４８０ｍｇである。
【０８１６】
フマル酸エステルは、規定の頻度及び投薬量で、それを必要とする対象に投与することができる。本明細書に記載されるフマル酸エステル及び医薬組成物の当該量は、１日１回、または１日あたり２、３、４、５もしくは６回の投与回数に分けた投与で静脈内投与され得る。具体的な一実施形態において、当該フマル酸エステルは、毎日、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごとまたは７日ごとの投与回数で静脈内投与される。別の具体的な実施形態において、当該フマル酸エステルは、２週ごと、３週ごと、４週ごとまたは５週ごとに静脈内投与される。別の具体的な実施形態において、当該フマル酸エステルは、毎月、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、５ヶ月ごとまたは６ヶ月ごとに静脈内投与される。具体的な実施形態において、当該投与は、等しい用量である。別の具体的な実施形態において、当該投与は、等しい用量ではない（例えば、対象は、後続の治療中に増加する特定の用量で治療される）。一実施形態において、フマル酸エステルは、治療期間中、１回のみ投与される。
【０８１７】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるフマル酸エステルまたはフマル酸エステルを含む組成物による対象の治療は、少なくとも１週の期間にわたって繰り返される。別の具体的な実施形態において、当該治療は、少なくとも１ヶ月の期間にわたって繰り返される。別の具体的な実施形態において、当該治療は、少なくとも２ヶ月の期間にわたって繰り返される。別の具体的な実施形態において、当該治療は、少なくとも６ヶ月の期間にわたって繰り返される。別の具体的な実施形態において、当該治療は、少なくとも１年の期間にわたって繰り返される。
【０８１８】
特定の一態様において、本明細書に記載される少なくとも１つのフマル酸エステルまたは当該フマル酸エステルを含む組成物は、それを必要とする対象に、静脈内投与を含む複数の投与経路を介して投与されるか、あるいは、少なくとも１つのフマル酸エステルは、他の剤（すなわち、薬物）と組み合わせて投与され得る（セクション５．６参照）。
【０８１９】
単一剤形を提供するために使用されるフマル酸エステルの量は、投与の具体的な方法により変化し得る。ただし、任意の特定の対象に対する具体的な用量及び治療レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療医師の判断及び治療される特定疾患の重症度を含む、種々の要因によって異なることが理解されるべきである。また、活性フマル酸エステルの量も、フマル酸エステルと同時投与される治療薬または予防薬（ある場合）によって異なり得る。
【０８２０】
具体的な一実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸ジメチルである。
【０８２１】
具体的な一実施形態において、本明細書に記載されるフマル酸エステルまたは組成物は、投薬レジメンを通じて、一定速度で静脈内投与される。別の具体的な実施形態において、フマル酸エステルまたはフマル酸エステルを含む組成物は、投薬レジメン中、異なる速度で静脈内投与される（例えば、初回用量は固定速度であり、その後の投薬中には速度が増減される）。別の実施形態において、本明細書に記載されるフマル酸エステルまたはフマル酸エステルを含む組成物は、約１０〜４０ｍＬ／ｋｇ体重／時の速度または約２０〜３０ｍＬ／ｋｇ体重／時の速度で投与される。
【０８２２】
具体的な実施形態において、本明細書に記載されるフマル酸エステルまたは組成物は、１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、７ｍＬ、８ｍＬ、９ｍＬ、または１０ｍＬの総量で患者に静脈内投与される。別の具体的な実施形態において、当該フマル酸エステルまたは組成物は、１０ｍＬ、２０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬ、６０ｍＬ、７０ｍＬ、８０ｍＬ、９０ｍＬ、または１００ｍＬの総量で患者に静脈内投与される。更に別の具体的な実施形態において、フマル酸エステルまたはフマル酸エステルを含む組成物は、１００ｍＬ、２００ｍＬ、３００ｍＬ、４００ｍＬ、５００ｍＬ、６００ｍＬ、７００ｍＬ、８００ｍＬ、９００ｍＬ、または１０００ｍＬの総量で患者に静脈内送達される。
【０８２３】
いくつかの実施形態において、フマル酸エステルは、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約４８ｍｇ〜約２４０ｍｇの範囲の量で静脈内投与される。特定の一実施形態において、当該フマル酸エステルまたは組成物は、４８０ｍｇ未満または約１６０ｍｇ以下の量で静脈内投与される。特定の一実施形態において、当該フマル酸エステルまたは組成物は、約１，１２０ｍｇ以下を週に１回、２，２４０ｍｇ以下を２週に１回、または４，８００ｍｇ以下を１ヶ月に１回である量で静脈内投与される。
【０８２４】
本明細書に記載される化合物及び医薬組成物の量はまた、当業者が認識するように、投与経路、賦形剤の使用、及び他の治療薬（すなわち、薬物）の使用を含む、他の治療法との併用の可能性に応じて変わり得る。
【０８２５】
いくつかの実施形態において、フマル酸エステルは、毎日投与される経口量のフマル酸エステル（例えば、５．００ｍｍｏｌ／日、４．１６ｍｍｏｌ／日、３．３３ｍｍｏｌ／日、２５０ｍｍｏｌ／日、１．６７ｍｍｏｌ／日、または０．８３３ｍｍｏｌ／日）と組み合わせて、毎日（例えば、１．１１ｍｍｏｌ以下の用量で）、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、フマル酸エステルは、毎日投与される経口量のフマル酸エステル（例えば、５．００ｍｍｏｌ／日、４．１６ｍｍｏｌ／日、３．３３ｍｍｏｌ／日、２５０ｍｍｏｌ／日、１．６７ｍｍｏｌ／日、または０．８３３ｍｍｏｌ／日）と組み合わせて、隔日（例えば、２．２２ｍｍｏｌ以下の用量で）、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、フマル酸エステルは、毎日投与される経口量のフマル酸エステル（例えば、５．００ｍｍｏｌ／日、４．１６ｍｍｏｌ／日、３．３３ｍｍｏｌ／日、２５０ｍｍｏｌ／日、１．６７ｍｍｏｌ／日、または０．８３３ｍｍｏｌ／日）と組み合わせて、週３回（例えば、２．５９ｍｍｏｌ以下の用量で）、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、フマル酸エステルは、毎日投与される経口量のフマル酸エステル（例えば、５．００ｍｍｏｌ／日、４．１６ｍｍｏｌ／日、３．３３ｍｍｏｌ／日、２５０ｍｍｏｌ／日、１．６７ｍｍｏｌ／日、または０．８３３ｍｍｏｌ／日）と組み合わせて、週２回（例えば、３．８９ｍｍｏｌ以下の用量で）、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、フマル酸エステルは、毎日投与される経口量のフマル酸エステル（例えば、５．００ｍｍｏｌ／日、４．１６ｍｍｏｌ／日、３．３３ｍｍｏｌ／日、２５０ｍｍｏｌ／日、１．６７ｍｍｏｌ／日、または０．８３３ｍｍｏｌ／日）と組み合わせて、週１回（例えば、７．７７ｍｍｏｌ以下の用量で）、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、フマル酸エステルは、毎日投与される経口量のフマル酸エステル（例えば、５．００ｍｍｏｌ／日、４．１６ｍｍｏｌ／日、３．３３ｍｍｏｌ／日、２５０ｍｍｏｌ／日、１．６７ｍｍｏｌ／日、または０．８３３ｍｍｏｌ／日）と組み合わせて、隔週１回（例えば、１５．５４ｍｍｏｌ以下の用量で）、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、フマル酸エステルは、毎日投与される経口量のフマル酸エステル（例えば、５．００ｍｍｏｌ／日、４．１６ｍｍｏｌ／日、３．３３ｍｍｏｌ／日、２５０ｍｍｏｌ／日、１．６７ｍｍｏｌ／日、または０．８３３ｍｍｏｌ／日）と組み合わせて、３週に１回（例えば、２３．３１ｍｍｏｌ以下の用量で）、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、フマル酸エステルは、毎日投与される経口量のフマル酸エステル（例えば、５．００ｍｍｏｌ／日、４．１６ｍｍｏｌ／日、３．３３ｍｍｏｌ／日、２５０ｍｍｏｌ／日、１．６７ｍｍｏｌ／日、または０．８３３ｍｍｏｌ／日）と組み合わせて、４週に１回（例えば、３１．０８ｍｍｏｌ以下の用量で）、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、フマル酸エステルは、毎日投与される経口量のフマル酸エステル（例えば、５．００ｍｍｏｌ／日、４．１６ｍｍｏｌ／日、３．３３ｍｍｏｌ／日、２５０ｍｍｏｌ／日、１．６７ｍｍｏｌ／日、または０．８３３ｍｍｏｌ／日）と組み合わせて、１ヶ月に１回（例えば、３３．３０ｍｍｏｌ以下の用量で）、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、フマル酸エステルは、毎日投与される経口量のフマル酸エステル（例えば、５．００ｍｍｏｌ／日、４．１６ｍｍｏｌ／日、３．３３ｍｍｏｌ／日、２５０ｍｍｏｌ／日、１．６７ｍｍｏｌ／日、または０．８３３ｍｍｏｌ／日）と組み合わせて、隔月に１回（例えば、６６．６１ｍｍｏｌ以下の用量で）、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、フマル酸エステルは、毎日投与される経口量のフマル酸エステル（例えば、５．００ｍｍｏｌ／日、４．１６ｍｍｏｌ／日、３．３３ｍｍｏｌ／日、２５０ｍｍｏｌ／日、１．６７ｍｍｏｌ／日、または０．８３３ｍｍｏｌ／日）と組み合わせて、３ヶ月に１回（例えば、９９．９１ｍｍｏｌ以下の用量で）、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、フマル酸エステルは、毎日投与される経口量のフマル酸エステル（例えば、５．００ｍｍｏｌ／日、４．１６ｍｍｏｌ／日、３．３３ｍｍｏｌ／日、２５０ｍｍｏｌ／日、１．６７ｍｍｏｌ／日、または０．８３３ｍｍｏｌ／日）と組み合わせて、４ヶ月に１回（例えば、１３３．２１ｍｍｏｌ以下の用量で）、静脈内投与される。
【０８２６】
いくつかの実施形態において、フマル酸ジメチルは、毎日投与される経口量のフマル酸ジメチル（例えば、７２０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、または１２０ｍｇ／日）と組み合わせて、毎日（例えば、１６０ｍｇ以下の用量で）、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、フマル酸ジメチルは、毎日投与される経口量のフマル酸ジメチル（例えば、７２０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、または１２０ｍｇ／日）と組み合わせて、隔日（例えば、３２０ｍｇ以下の用量で）、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、フマル酸ジメチルは、毎日投与される経口量のフマル酸ジメチル（例えば、７２０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、または１２０ｍｇ／日）と組み合わせて、週３回（例えば、３７４ｍｇ以下の用量で）、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、フマル酸ジメチルは、毎日投与される経口量のフマル酸ジメチル（例えば、７２０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、または１２０ｍｇ／日）と組み合わせて、週２回（例えば、５６０ｍｇ以下の用量で）、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、フマル酸ジメチルは、毎日投与される経口量のフマル酸ジメチル（例えば、７２０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、または１２０ｍｇ／日）と組み合わせて、週１回（例えば、１，１２０ｍｇ以下の用量で）、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、フマル酸ジメチルは、毎日投与される経口量のフマル酸ジメチル（例えば、７２０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、または１２０ｍｇ／日）と組み合わせて、隔週１回（例えば、２，２４０ｍｇ以下の用量で）、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、フマル酸ジメチルは、毎日投与される経口量のフマル酸ジメチル（例えば、７２０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、または１２０ｍｇ／日）と組み合わせて、３週に１回（例えば、３，３６０ｍｇ以下の用量で）、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、フマル酸ジメチルは、毎日投与される経口量のフマル酸ジメチル（例えば、７２０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、または１２０ｍｇ／日）と組み合わせて、４週に１回（例えば、４，４８０ｍｇ以下の用量で）、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、フマル酸ジメチルは、毎日投与される経口量のフマル酸ジメチル（例えば、７２０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、または１２０ｍｇ／日）と組み合わせて、月１回（例えば、４，８００ｍｇ以下の用量で）、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、フマル酸ジメチルは、毎日投与される経口量のフマル酸ジメチル（例えば、７２０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、または１２０ｍｇ／日）と組み合わせて、隔月１回（例えば、９，６００ｍｇ以下の用量で）、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、フマル酸ジメチルは、毎日投与される経口量のフマル酸ジメチル（例えば、７２０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、または１２０ｍｇ／日）と組み合わせて、３ヶ月に１回（例えば、１４，４００ｍｇ以下の用量で）、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、フマル酸ジメチルは、毎日投与される経口量のフマル酸ジメチル（例えば、７２０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、または１２０ｍｇ／日）と組み合わせて、４ヶ月に１回（例えば、１９，２００ｍｇ以下の用量で）、静脈内投与される。
【０８２７】
本明細書に記載されるフマル酸エステルまたはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体の静脈内投与は、同量の同じフマル酸エステルの経口投与と比較して、対象の循環系中の当該フマル酸エステルの濃度をより高くすることができる。そのため、本明細書に記載されるフマル酸エステル（例えば、フマル酸ジメチル）の静脈内投与は、同じ臨床効果を達成するために、経口投与よりも少ない用量で投与されることが期待される。具体的な一実施形態において、本明細書に記載されるフマル酸エステルの静脈内投与は、有用な臨床学的または薬力学的効果を達成するために、経口投与のフマル酸エステルよりも少なくとも１／２倍、少なくとも１／１０倍、少なくとも１／２０倍、少なくとも１／３０倍、少なくとも１／４０倍、少なくとも１／５０倍、少なくとも１／１００倍、少なくとも１／２００倍、少なくとも１／３００倍、少なくとも１／４００倍または少なくとも１／５００倍の用量で投与される。具体的な実施形態において、臨床学的または薬力学的効果は、患者の血液中または血漿中のフマル酸エステル（例えば、フマル酸ジメチルまたはフマル酸モノメチル）の濃度によって決定される。別の実施形態において、臨床学的または薬力学的効果は、患者の１つ以上の組織（例えば、脳）中のフマル酸エステル（例えば、フマル酸ジメチルまたはフマル酸モノメチル）の濃度または量によって決定される。更に別の実施形態において、臨床学的または薬力学的効果は、本明細書に記載される神経系疾患、例えば、神経系疾患に伴う機能障害（セクション５．２参照）の治療である。
【０８２８】
５．５  医薬組成物
本明細書に記載される少なくとも１つのフマル酸エステルは、それを必要とする対象への静脈内投与のための薬学的に許容される組成物に製剤化することができる。静脈内投与に適した製剤は、よく知られている。好ましい実施形態において当該フマル酸エステルは、ＩＶ投与またはＩＶ点滴としても知られる静脈内投与向けの溶液として製剤化される。
【０８２９】
具体的な一実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つのフマル酸エステルから本質的になる。別の具体的な実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸ジメチルである。別の具体的な実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸モノメチルまたはそのプロドラッグである。別の実施形態において、医薬組成物中の唯一の薬物は、フマル酸ジメチルと、場合により、当該医薬組成物中のフマル酸ジメチルからの分解によって生成される１つ以上の化合物である。別の具体的な実施形態において、エクスビボ分解によって生成される当該更なる化合物は、フマル酸モノメチルである。
【０８３０】
本明細書に記載される少なくとも１つのフマル酸エステルは、静脈内投与に適した組成物に製剤化される。静脈内注入用製剤に適した組成物は、当該技術分野において知られており、溶液（例えば、水溶液）を含む。具体的な実施形態において、本明細書に記載される静脈内注入用組成物は、増量液を含み、これには、通常生理食塩水、乳酸リンゲル液、ハルトマン液、ブドウ糖、ヒドロキシエチルデンプン、ゲロフシンなどが挙げられるが、これらに限定されない。別の具体的な実施形態において、本明細書に記載される組成物は、１つ以上の緩衝剤を含有し、これには、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸、ホウ酸、Ｓｏｒｅｎｓｏｎリン酸緩衝液及び前述の緩衝剤の全ての薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な一実施形態において、当該組成物は、本明細書に記載されるフマル酸エステル（例えば、フマル酸ジメチル）を含み、滅菌溶液として製剤化される。特定の実施形態において、当該溶液は、血液に対して等張性である。別の具体的な実施形態において、当該フマル酸エステルは、フマル酸ジメチル、フマル酸モノメチルもしくはそのプロドラッグまたはこれらの重水素化形態である。
【０８３１】
静脈内投与に適した医薬組成物は、以下のセクション５．５．１及び５．５．２にも記載される。
【０８３２】
本明細書に記載される医薬組成物は、薬学的に許容される任意の静脈内送達形態で、それを必要とする対象に投与することができる。具体的な一実施形態において、当該組成物（例えば、溶液）は、注射器によって送達される。別の具体的な実施形態において、当該組成物（例えば、溶液）は、輸液バッグによって送達される。別の具体的な実施形態において、当該組成物（例えば、溶液）は、皮下注射針、末梢静脈カニューレ、中心静脈カテーテル、末梢挿入ライン、トンネルラインまたは埋込ポートを使用して送達される。
【０８３３】
一実施形態において、医薬組成物は、ＦＵＭＡＤＥＲＭ（登録商標）中のフマル酸エステルとは異なるフマル酸エステルを含有する。ＦＵＭＡＤＥＲＭ（登録商標）は、フマル酸ジメチル、フマル酸水素エチルのカルシウム塩、フマル酸水素エチルのマグネシウム塩及びフマル酸水素エチルの亜鉛塩の組み合わせを含む。
【０８３４】
具体的な一実施形態において、医薬組成物は、フマル酸エステルを含み、当該フマル酸エステルは、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、または前述のいずれかの重水素化形態、または前述のいずれかの互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの組み合わせであり、ただし、フマル酸塩は医薬組成物中に存在しない。
【０８３５】
具体的な一実施形態において、医薬組成物は、フマル酸エステルを含み、当該フマル酸エステルは、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、または前述のいずれかの重水素化形態、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの組み合わせであり、ただし、フマル酸水素エチル塩は医薬組成物中に存在しない。
【０８３６】
具体的な一実施形態において、医薬組成物は、フマル酸エステルを含み、当該フマル酸エステルは、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、または前述のいずれかの重水素化形態、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの組み合わせであり、ただし、フマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物中に存在しない。
【０８３７】
具体的な一実施形態において、医薬組成物は、フマル酸エステルを含み、当該フマル酸エステルは、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、または前述のいずれかの重水素化形態、または前述のいずれかの互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの組み合わせであり、ただし、フマル酸塩は医薬組成物中に存在しない。
【０８３８】
具体的な一実施形態において、医薬組成物は、フマル酸エステルを含み、当該フマル酸エステルは、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、または前述のいずれかの重水素化形態、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの組み合わせであり、ただし、フマル酸水素エチル塩は医薬組成物中に存在しない。
【０８３９】
具体的な一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つのフマル酸エステルを含み、当該フマル酸エステルは、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、または前述のいずれかの重水素化形態、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前述のいずれかの組み合わせであり、ただし、フマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物中に存在しない。
【０８４０】
具体的な一実施形態において、本明細書にて記載される少なくとも１つのフマル酸エステルは、単剤療法として投与され、したがって、１つ以上の活性医薬品（すなわち、薬物）と組み合わせて投与されない。特定の一実施形態において、本明細書に記載される少なくとも１つのフマル酸エステルは、次の活性医薬品：アンジオテンシン変換酵素阻害薬（例えば、ＷＯ２０１３／０２２８８２Ａ１に記載の阻害薬）；アミノアダマンタン誘導体ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン、リマンタジン及びアマンタジン（例えば、ＵＳ２００８／００８９８６１参照）；多発性硬化症の薬物であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γアゴニスト（例えば、ＵＳ２０１３／０１５８０７７Ａ１に記載のアゴニスト）；グラチラマー酢酸塩または関連共重合体（例えば、ＷＯ２０１１／１００５８９Ａ１に記載のもの）；インターフェロン−β（例えば、ＷＯ２０１１／１００５８９Ａ１参照）；プロスタグランジン調節因子などのフラッシングを低減または排除する薬物、食物繊維、マスト細胞活性化及び炎症性生化学物質の分泌に対する阻害物質を含む組成物、無機塩、または例えば、ＷＯ２００７／０４２０３５Ａ１に記載の薬物；グアナベンズまたはグアナベンズ誘導体（例えば、ＷＯ２０１４／１３８２９８Ａ１に開示されているグアナベンズまたはグアナベンズ誘導体）；Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ（ＳＡＭＤＣ）阻害薬、ポリアミンアナログ、またはポリアミン生合成阻害薬（例えば、ＷＯ２０１４／１１０１５４Ａ１に開示されている薬物）；ＶＬＡ４結合抗体（例えば、ＥＰ２７８３７０１Ａ２に開示されている抗体）；及びアンジオポエチン−２（ＡＮＧ−２）阻害薬（例えば、ＥＰ２３０７４５６Ｂ１に記載の阻害薬）のうちの１つ以上またはその全てと組み合わせて投与されない。
【０８４１】
５．５．１  ナノ懸濁液
本明細書にて提供されるのは、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される、少なくとも１つのフマル酸エステルを含む医薬組成物であり、当該医薬組成物はナノ懸濁液である。一実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される。
【０８４２】
一実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸ジメチルである。
【０８４３】
一実施形態において、フマル酸ジメチルの濃度は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌである。一実施形態において、フマル酸ジメチルの濃度は、約１５０ｍｇ／ｍｌである。
【０８４４】
一実施形態において、医薬組成物は、小分子安定剤、高分子安定剤及び緩衝液から選択される１つ以上の賦形剤を更に含む。
【０８４５】
一実施形態において、小分子安定剤は、ドデシル硫酸ナトリウムである。一実施形態において、高分子安定剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。一実施形態において、緩衝液は、リン酸緩衝液である。
【０８４６】
一実施形態において、組成物のｐＨは、約４〜約７の範囲である。一実施形態において、組成物のｐＨは、約５．０である。
【０８４７】
一実施形態において、フマル酸エステルは、約１００ｎｍ〜約２５０ｎｍの平均粒径（Ｄ５０）を有する。一実施形態において、Ｄ５０は、約１８０ｎｍである。
【０８４８】
一実施形態において、フマル酸エステルはフマル酸ジメチルであり、医薬組成物はドデシル硫酸ナトリウム、ＨＰＭＣ及びリン酸緩衝液を更に含み、医薬組成物のｐＨは約５．０であり、Ｄ５０は約１８０ｎｍである。
【０８４９】
本セクションにて提供される医薬組成物は、本明細書にて提供される方法のいずれにも使用することができる。
【０８５０】
５．５．２  シクロデキストリンを含む製剤
本明細書にて提供されるのは、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される、少なくとも１つのフマル酸エステルを含む医薬組成物であり、当該医薬組成物は水溶液であり、当該水溶液はシクロデキストリンを含み、当該シクロデキストリンはαシクロデキストリンまたは置換されたβシクロデキストリンである。一実施形態において、少なくとも１つのフマル酸エステルは、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、前述のいずれかの重水素化形態、及び前述のいずれかの薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体からなる群から選択される。
【０８５１】
一実施形態において、フマル酸エステルは、フマル酸ジメチルである。一実施形態において、フマル酸ジメチルの濃度は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１６ｍｇ／ｍｌである。一実施形態において、フマル酸ジメチルの濃度は、約２ｍｇ／ｍｌ〜約４ｍｇ／ｍｌである。
【０８５２】
一実施形態において、シクロデキストリンは、置換されたβシクロデキストリンである。
【０８５３】
一実施形態において、置換されたβシクロデキストリンは、約５％（ｗ／ｖ）〜約４０％（ｗ／ｖ）存在する。一実施形態において、置換されたβシクロデキストリンは、約２０％（ｗ／ｖ）存在する。
【０８５４】
一実施形態において、置換されたβシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルβシクロデキストリンである。一実施形態において、置換されたβシクロデキストリンは、スルホブチルエーテルβシクロデキストリンである。
【０８５５】
一実施形態において、医薬組成物は、式ＸＸ：
【化６０】
2018508559.tif 000069
の１つ以上のスルホブチルエーテルβシクロデキストリンを含み、
式中、Ｒは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｎａから選択され、ただし、Ｒは、Ｒが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｎａであることが６または７回であることを除き、Ｈである。一実施形態において、医薬組成物は、ＣＡＰＴＩＳＯＬを含む。
【０８５６】
一実施形態において、フマル酸エステルはフマル酸ジメチルであり、水溶液は２０％（ｗ／ｖ）のＣＡＰＴＩＳＯＬを含み、ＤＭＦの濃度は約２ｍｇ／ｍｌ〜約４ｍｇ／ｍｌである。
【０８５７】
本セクションにて提供される医薬組成物は、本明細書にて提供される方法のいずれにも使用することができる。
【０８５８】
５．６  併用治療
具体的な実施形態において、本明細書に記載される少なくとも１つのフマル酸エステルは、患者が罹患している神経系疾患の治療に適応する１つ以上の更なる化合物と組み合わせて投与される。更なる化合物（複数可）は、少なくとも１つのフマル酸エステルと同じ組成物中にあってもよいし、異なる組成物中にあってもよく、静脈内または異なる投与経路（例えば、経口）によって送達され得る。具体的な一実施形態において、当該１つ以上の更なる化合物は、本明細書に記載されるフマル酸エステルに続いて、その前に、その後に、またはそれと同時に投与される。具体的な一実施形態において、本明細書に記載されるフマル酸エステル（例えば、フマル酸ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｆｕｍａｔｅ））が静脈内と経口の両方で投与される場合、経口フマル酸エステルの組成物及び投薬レジメンについては、当該技術分野において知られているものを使用することができる（例えば、ＴＥＣＦＩＤＥＲＡ（登録商標）２０１３年３月の添付文書；ＷＯ２００８／０９７５９６；ＷＯ２０１０／１２６６０５参照）。
【実施例】
【０８５９】
６．１  実施例１：放射性標識フマル酸ジメチルの静脈内及び経口投与
本実施例は、放射性標識ＤＭＦのマウスへの経口及び静脈内投与、ならびにその結果として生じる組織分布のイメージングによる評価について記載する。
【０８６０】
６．１．１  （１１Ｃ）フマル酸ジメチルの作製方法
ここで、（１１Ｃ）フマル酸ジメチルを作製するための例示的方法を以下に提供する。
【０８６１】
フマル酸及び塩化鉄（ＩＩ）を塩化チオニル中に溶解し、２４時間還流した。分別蒸留を使用して二塩化フマロイルを精製した。未反応の塩化チオニルを７４℃で蒸留すると、反応混合物の４５％を占めた。あらゆる揮発性副生成物を８０℃〜１５０℃で蒸留した。生成物の二塩化フマロイルを１５８℃で蒸留し、刺激性の黄色液体として回収した。二塩化フマロイルは、反応混合物の約４５〜５０％を占めた。未反応のフマル酸及び塩化鉄（ＩＩ）が反応容器中に残った。二塩化フマロイルをアルゴンでフラッシュし、−２０℃で保存した。この二塩化フマロイルは、不活性雰囲気下で保存した場合、最大７日間、安定かつ反応性であることが判明した。
【０８６２】
１１Ｃ−二酸化炭素を水素化リチウムアルミニウム（１０μｍｏｌ）中にトラップして１１Ｃ−メタノールを生成させ、これを二塩化フマロイル（１ｍｇ）と室温で５〜１０分間反応させた。反応混合物を１０μＬの水及び１００μＬのメタノールでクエンチして、１１Ｃ−フマル酸ジメチル（収率５〜１０％、減衰補正）を得た。反応混合物を１００μＬの水でクエンチして、１１Ｃ−フマル酸モノメチル（収率１〜３％、減衰補正）を得た。水を使用して放射性標識生成物を５０ｍＬに希釈し、Ｃ−１８  Ｓｅｐ−ｐａｋ（１０ｍＬのエタノール及び１０ｍＬの水ですすぐことによって前処理）に通した。Ｓｅｐ−ｐａｋを１０ｍＬの水ですすいだ。放射性標識生成物を０．１〜０．５ｍＬのエタノールで溶出し、滅菌生理食塩水（０．９％）に加えて、滅菌生理食塩水（０．９％）中１０％エタノールの最終製剤を得た。経口投与用に、４００ｍｇ／ｋｇの非放射性薬物を０．２ｍＬの０．８％メトセル中に溶解させた。放射性標識した薬物は、例えば、上記のように合成し、混合物に加え、強制経口投与により投与した。
【０８６３】
６．１．２  （１４Ｃ）フマル酸ジメチル
実施例１で使用した［２，３−１４Ｃ］ＤＭＦは、ＶｉＴｒａｘ  Ｃｏ．（Ｐｌａｃｅｎｔｉａ，ＣＡ，ＵＳＡ）（ロット＃１５５−０３８−０００、比放射能５４ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）から入手した。
【０８６４】
６．１．３  経口投与と比較したフマル酸ジメチルの静脈内投与の結果
インビボで異なる経路によって投与されたＤＭＦの局在及び保持を特定するために、マウスに同位体標識ＤＭＦを経口または尾静脈注射のいずれかで投与した。投与後のＤＭＦの局在を追跡するために、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）にはｍｉｃｒｏＰＥＴ  Ｆｏｃｕｓ  ２２０（商標）（Ｓｉｅｍｅｎｓ）を、磁気共鳴画像（ＭＲ）にはＢｉｏＳｐｉｎ  ７Ｔ（Ｂｒｕｋｅｒ）を使用して、動物を撮影した。ＰＥＴ実験から得られた画像を、ｉｎｖｉＣＲＯソフトウェアを使用して解析した。
【０８６５】
雄のナイーブＣＤ１マウスに同位体標識（１１Ｃ）フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）（セクション６．１．１参照）を０．５ｍｇ／ｋｇ（Ｎ＝２）もしくは２００ｍｇ／ｋｇ（Ｎ＝３）のいずれかで経口（ＰＯ）投与するか、または０．５ｍｇ／ｋｇ（Ｎ＝３）で静脈内（ＩＶ）投与し、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または磁気共鳴（ＭＲ）によって撮影した。画像取得中には、全ての動物に麻酔をかけた。処置したマウスを、（１１Ｃ）ＤＭＦ投与後９０分までの種々の時点で撮影した。（１１Ｃ）ＤＭＦを０．５ｍｇ／ｋｇまたは２００ｍｇ／ｋｇのいずれかでＰＯで処置したマウスは、主に消化管及び腎臓で陽性シグナルを示した（それぞれ図１及び２）。反対に、（１１Ｃ）ＤＭＦをＩＶ投与した動物は、脳及び心臓を含む、身体の種々の組織全体にわたって陽性シグナルを示した（図３）。これらの結果は、インビボにおいて、経口送達された組成物がかなり高い濃度（すなわち、０．５ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ投与対２００ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ投与）である場合でも、静脈内送達されたＤＭＦが、経口投与のＤＭＦと比較して、種々の組織に局在することを示している。示されたシグナルは、（１１Ｃ）ＤＭＦまたはその任意の生体内変換産物に由来し得る。
【０８６６】
処置した動物の３群から得たイメージングデータを、ｉｎｖｉＣＲＯ画像解析ソフトウェアを使用して組織の種類に従って定量した。脳、心臓、肝臓、腎臓、肩甲骨筋及び全身の関心領域（ＲＯＩ）は、一定量の楕円形を各領域に適合させることによって画定した。肩甲骨筋ＲＯＩは、手描きであり、マウスの全筋肉を表すものではなく、それぞれのＲＯＩの小さな領域のみから構成されている。０．５ｍｇ／ｋｇをＩＶで処置した動物では、（１１Ｃ）ＤＭＦ  ０．５ｍｇ／ｋｇ（図５）または２００ｍｇ／ｋｇ（図６）のいずれかで処置したＰＯ処置動物と比較して、シグナルがほとんどの組織でより高かった（図４）。
【０８６７】
とりわけ、ＩＶ処置動物（図７）の脳におけるシグナルは、濃度が低いまたは高いＰＯ処置動物の脳（図８及び９）よりもかなり大きかった。脳の様々な領域からのシグナルを定量的に調べるために、延髄、小脳、中脳、脳橋、大脳皮質、海馬、視床、視床下部、線条体、淡蒼球、嗅覚野、脳梁、白質及び脳室のＲＯＩを、所有の１４領域マウス脳アトラスを各動物の脳領域に適合させることによって得た。実際に、これらの脳の特定領域からのシグナルを定量すると、ＰＯ処置動物ではいずれの領域においてもシグナルはほとんど検出されなかった（図８及び９）。一方、ＩＶ処置動物は、観察期間を通して、脳の全ての領域において高レベルのシグナルを示した（図７）。これらの結果は、驚くべきことに、ＤＭＦを経口投与する場合よりも、ＤＭＦをＩＶ投与するほうが、脳内のＤＭＦ濃度がより高くなることを示している。
【０８６８】
脳内のＩＶ  ＤＭＦの局在について観察された効果を確認するために、（１１Ｃ）ＤＭＦで処置したマウスを（１４Ｃ）ＤＭＦで処置したマウスと比較した（セクション６．１．２参照）。図１０に示すように、（１１Ｃ）ＤＭＦ  ０．５ｍｇ／ｋｇをＩＶで処置した動物からのシグナルは、早くも投与後３０秒で、脳を含む多数の組織に局在した。（１１Ｃ）ＤＭＦ  ０．５ｍｇ／ｋｇのＰＯ（図１１）または（１１Ｃ）ＤＭＦ  ２００ｍｇ／ｋｇのＰＯ（図１２）での処置動物は、処置期間にわたって、ほぼ消化管にのみ限定されたシグナルを示した。同様に、（１４Ｃ）ＤＭＦ  ０．５ｍｇ／ｋｇをＩＶで処置した動物（図１３）は、矢状面からみたとき、投与後１０分（図１３Ａ、Ｂ）及び６０分（図１３Ｃ、Ｄ）の両方で腎臓及び脳にシグナルを示したのに対し、（１４Ｃ）ＤＭＦ  ０．５ｍｇ／ｋｇをＰＯで処置した動物（図１４）は、（１４Ｃ）ＤＭＦ投与後１０分（図１４Ａ及びＢ）及び６０分（図１４Ｃ及びＤ）での脳のシグナルが少なかった。これらの結果は、静脈内投与した（１４Ｃ）ＤＭＦが、驚くべきことに、（１４Ｃ）ＤＭＦが処置動物の脳にほとんど存在しない経口投与の（１４Ｃ）ＤＭＦと比較して、脳及び他の組織に速やかに蓄積することを示している。
【０８６９】
処置マウスの脳の特定領域への（１１Ｃ）ＤＭＦの局在を調べることにより、当該特定領域が他の領域よりも高いシグナルを発することが示された（図７）。とりわけ、神経系疾患との関連が知られている多くの領域が（１１Ｃ）ＤＭＦの静脈内処置後に強いシグナルを発した。例えば、線条体（ハンチントン病、脳卒中）、皮質及び海馬（アルツハイマー病、脳卒中）、黒質及び脳幹（パーキンソン病、脳卒中）、大脳皮質（脳卒中）及び脊髄（ＡＬＳ、脳卒中）及び小脳（脳卒中）の全てが、（１１Ｃ）ＤＭＦの静脈内処置後に、嗅覚野と比較して強いシグナルを発した（図７）。０．５ｍｇ／ｋｇまたは２００ｍｇ／ｋｇのいずれかでの（１１Ｃ）ＤＭＦの経口投与は、主に、脳全体にわたって極めて低レベルのシグナルを示したことから、これらの結果は、驚くべきことに、ＤＭＦの静脈内投与が、特定の神経系疾患に関与する特定の神経構造に特に局在し得ることを示している。
【０８７０】
６．２  実施例２：経口及び静脈内投与したフマル酸ジメチルの薬物動態学及び薬力学の特徴付け
本実施例は、ラット及びマウスにおける典型的なＮｒｆ２応答遺伝子の薬力学的応答をＤＭＦの経口及び静脈内投与と比較する。
【０８７１】
６．２．１  スプラーグドーリーラットに経口及び静脈内投与したＤＭＦ
略語一覧
【０８７２】
【表２】
2018508559.tif 000070
【０８７３】
序文
【０８７４】
実施例１に記載するマウスＰＥＴ及びＱＷＢＡ試験は、１１Ｃまたは１４Ｃ標識ＤＭＦのＩＶ投与が、放射能のＣＮＳへの迅速的かつ選択的な分配をもたらしたのに対し、ＰＯ投与は、胃腸管（ＧＩ）に主に限定された、より末梢性の分布を生じたことを示している。これらのイメージングデータは、放射能の解剖学的位置を特徴付けることができるが、画像化されているものの分子的特性は不明であり、ＤＭＦ自体、ＭＭＦまたは任意数の種々のＤＭＦ複合体もしくは代謝産物であり得る。
【０８７５】
観察されたイメージング結果が、ＤＭＦのＩＶ送達後の意味のある生物学的効果（例えば、Ｎｒｆ２活性化）と相関するかどうかを判断するために、連続５日間の１日１回投与（ＩＶまたはＰＯ）を行ったスプラーグドーリーラットの血漿、ＣＮＳ（前脳及び小脳）ならびに末梢組織の空腸（Ｇｅｊｕｎｕｍ）、腎臓及び脾臓）における薬物動態及び薬力学的転写効果を評価した。各組織をｑＲＴ−ＰＣＲによって分析し、ＤＭＦ／ＭＭＦ処置に応答することがこれまでに特徴付けられている６つの推定Ｎｒｆ２標的遺伝子における転写変化を評価した。Ｓｃａｎｎｅｖｉｎ  ＲＨ，Ｃｈｏｌｌａｔｅ  Ｓ，Ｊｕｎｇ  ＭＹ，Ｓｈａｃｋｅｔｔ  Ｍ，Ｐａｔｅｌ  Ｈ，Ｂｉｓｔａ  Ｐ，Ｚｅｎｇ  Ｗ，ＲｙａｎＳ，Ｙａｍａｍｏｔｏ  Ｍ，Ｌｕｋａｓｈｅｖ  Ｍ，Ｒｈｏｄｅｓ  ＫＪ．Ｆｕｍａｒａｔｅｓ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ（ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ２）−ｌｉｋｅ  ２  ｐａｔｈｗａｙ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃａｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２０１２  Ａｐｒ；３４１（１）：２７４−８４．この試験は、以下に更に記載する野生型マウスで実施した試験（セクション６．２．２参照）を補完し、またＩＶ投与パラダイムを利用する更なる薬物動態、薬力学及び有効性の研究を可能にするために行った。
【０８７６】
概要
【０８７７】
実施例１に記載するインビボでの陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）及び定量全身オートラジオグラフィー（ＱＷＢＡ）の試験は、フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）の静脈内（ＩＶ）送達が、ＤＭＦ由来放射能の中枢神経系（ＣＮＳ）への選択的分布をもたらしたのに対し、経口（ＰＯ、経口投与）は、胃腸管に主に局在した分布になったことを示した。ＩＶ投与での特異な体内分布の生物学的効果を評価するために、スプラーグドーリーラットにＩＶ注入を介して投与したＤＭＦとＰＯを介して投与したＤＭＦとを比較して、脳及び末梢における薬物動態及び薬力学を評価した。
【０８７８】
ＤＭＦをＩＶ（３０ｍｇ／ｋｇ）投与すると、投与後１０分で評価したとき、試験組織（前脳、小脳、腎臓、脾臓、空腸）において、一次ＤＭＦ代謝産物のフマル酸モノメチル（ＭＭＦ）の広い分布が生じた。ＤＭＦをＰＯ（１００ｍｇ／ｋｇ）投与した場合、同じ組織で類似の広範なＭＭＦ分布が観察された。興味深いことに、ＩＶでの投与用量のほうが低いにもかかわらず、脳において、ＭＭＦの絶対レベルは、ＰＯ投与と比較して有意に高かった。これにより、ＩＶの場合、ＰＯ投与と比較して、脳：血漿の比が有意に高くなった。他の組織は、この優先的分布を示さなかった。
【０８７９】
全ての試験組織において、投与後２時間及び６時間で定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ−ＰＣＲ）によって評価したとき、遺伝子発現の有意な調節があった。個々の試験遺伝子について、応答の時間的側面（２時間対６時間）に差があり、また組織から組織への応答に差があった。
【０８８０】
曝露（１０分で測定）と薬力学的応答（２時間または６時間）との間の関係を評価すると、全ての試験組織において正の相関があるという証拠が示された。このように、ＤＭＦを３０ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与すると、ＤＭＦ  １００ｍｇ／ｋｇのＰＯと比較して、より低い末梢曝露及び末梢での薬力学的応答が生じた。脳では逆のことが生じ、ＤＭＦのＩＶは、ＤＭＦのＰＯと比較して、絶対ＭＭＦ曝露及び薬力学的転写応答の両方がより高かった。
【０８８１】
材料及び方法
【０８８２】
動物に関わる全ての手順は、アメリカ国立衛生研究所によって採択された実験動物の管理と使用に関するガイドラインに定められている標準法に従って実施した。全ての動物プロトコルは、Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ  Ｉｎｃ．動物実験委員会の承認を受けたものであり、Ｂｉｏｇｅｎは、国際実験動物管理公認協会による認証を受けている。８〜１２週齢の雄のスプラーグドーリーラットをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から購入し、実験期間中、標準的な水及び食餌を自由に与えた。ラットは、試験開始前に少なくとも５日間、Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃの飼育室内で馴化した。
【０８８３】
化合物処方及び動物手順
【０８８４】
静脈内注入用製剤及び送達：
【０８８５】
ＩＶ投与については全て１０ｍＬ／ｋｇの体積を利用した。
【０８８６】
ビヒクル：２０％（ｗ／ｖ）Ｃａｐｔｉｓｏｌ水溶液。２００ｇのＣａｐｔｉｓｏｌを８００ｍＬの脱イオン化したＨ２Ｏ（ｄＨ２Ｏ）に加えて、１Ｌのビヒクルを作製した。
【０８８７】
ＤＭＦ（３０．０ｍｇ／ｋｇ）：供給元；Ｃｉｌａｇ  ロット１１２ＪＳ４１８４；０６−Ｄｅｃ−２０１３。ＤＭＦをビヒクル中に３．０ｍｇ／ｍＬで溶解した。最初に、攪拌プレート上にて材料をビヒクル溶液中で攪拌し、次いで、室温の水浴中で５分間、超音波処理した。
【０８８８】
経口用製剤及び送達：
【０８８９】
ＰＯ投与については全て１０ｍＬ／ｋｇの体積を利用した。
【０８９０】
ビヒクル：０．８％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ；ビヒクル）Ｅ４Ｍグレード水溶液。８ｇのＨＰＭＣ粉末をｄＨ２Ｏに加え、１Ｌのビヒクル溶液を作製した。具体的には、加温したｄＨ２Ｏ（８５〜９０℃）５００ｍＬを８ｇのＨＰＭＣに加え、澄明な無色溶液が得られるまで、フラット型金属ホモジナイザーで攪拌した。溶液を室温まで放冷し、次いで、ｄＨ２Ｏの残りの体積を加えて最終体積１Ｌにした。もう一度、均一になるまで、フラット型金属ホモジナイザーで溶液を攪拌した。
【０８９１】
ＤＭＦ（１００ｍｇ／ｋｇ）：供給元；Ｃｉｌａｇ  ロット１１２ＪＳ４１８４；０６−Ｄｅｃ−２０１３。攪拌棒による攪拌によって、０．８％ＨＰＭＣ中にＤＭＦを１０ｍｇ／ｍＬで懸濁させ、続いて、室温の水浴中で５分間、超音波処理した。懸濁液を実験期間中４℃で攪拌した。
【０８９２】
実験設計、投薬レジメン及び組織採取
【０８９３】
ＤＭＦのＩＶ及びＰＯ投与の効果を評価及び比較するために、以下に記載するように、ＤＭＦをＩＶ尾静脈注入（ｎ＝１５）または強制経口投与（ｎ＝１５）することによって、連続５日間、１日１回ラットに投与した。
【０８９４】
Ａ、Ｅ＆Ｉ群：ＰＯ  ＤＭＦ  １００ｍｇ／ｋｇ（合計数＝１５、１群あたり５匹）
【０８９５】
Ｂ、Ｆ＆Ｊ群：ＩＶ  ＤＭＦ  ３０ｍｇ／ｋｇ（合計数＝１５、１群あたり５匹）
【０８９６】
Ｃ＆Ｇ群：ＰＯビヒクル、０．８％ＨＰＭＣ（合計数＝１０、１群あたり５匹）
【０８９７】
Ｄ＆Ｈ群：ＩＶビヒクル、２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌのみ（合計数＝１０、１群あたり５匹）
【０８９８】
５日目の実験タイムライン：
【数１】
2018508559.tif 000071
【０８９９】
【表３】
2018508559.tif 000072
【０９００】
タイムラインに示すように、試験の５日目に３つの時点：投与後１０分、２時間及び６時間を評価した。各時点で、各群から５匹の動物を屠殺した。２時間及び６時間の時点で、Ｅ、Ｆ、Ｉ及びＪ群の各動物からの組織試料を分割し、組織の半分をＭＭＦ曝露のために処理し、半分をｑＲＴ−ＰＣＲのために処理した。ビヒクル群（Ｃ、Ｄ、Ｇ、及びＨ）は、ＭＭＦ測定のための処理を行わず、ｑＲＴ−ＰＣＲにのみ使用したことに留意されたい。
【０９０１】
ＭＭＦ曝露評価：
【０９０２】
１０分、２時間及び６時間に、動物（Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｊ群）のコホートから血漿及び組織（前脳、小脳、空腸、腎臓及び脾臓）を採取して、試料中のＭＭＦの濃度を測定した。ＭＭＦは、ＧＬＰではないが検証済みＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイを使用して定量した。統計比較は、ノンパラメトリックなマン・ホイットニーＵ検定を使用して実施した。
【０９０３】
薬力学的転写変化の評価：
【０９０４】
投与後２時間及び６時間に、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦ群と、Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＪ群のそれぞれの動物コホートを屠殺し、組織（前脳、小脳、空腸、腎臓及び脾臓）を、典型的なＮｒｆ２応答遺伝子の発現に関するｑＲＴ−ＰＣＲによるＲＮＡ分析のために採取した。
【０９０５】
血漿及び組織中のＭＭＦの定量化
【０９０６】
先に述べたように、投与後１０分、２時間及び６時間にスプラーグドーリーラットを屠殺し、末梢血漿及び組織試料を採取し、血漿、脳、小脳、空腸及び腎臓におけるＭＭＦ曝露を以下のように決定した。組織は、解剖後、ドライアイス上で急速凍結した。採血直前に、２５０ｍｇ／ｍＬの水中フッ化ナトリウム（ＮａＦ）のストック混合物４μＬを、ヘパリンリチウム管中に採取した１００μＬの血液にそれぞれ加えた。ＮａＦストック混合物は、使用日に調製し、攪拌プレート上で連続的に攪拌することによって均一な懸濁液に保持した。全血を管に加え、次いで、試料を数回逆さにし、濡れた氷（２℃〜８℃）上で保存した。全ての試料を採取から３０分以内に４℃、１５００×ｇ（４２００ＲＰＭ）で１５分間遠心分離にかけた。次いで、予め冷却した管に血漿を移し、ドライアイス上で直ちに凍結させ、分析まで凍結状態（−８０℃以下）に維持した。
【０９０７】
血漿または組織ホモジネート試料のいずれかのアリコート（５０μＬ）を、フマル酸メチルエチルまたは−４Ｃ１３−ＭＭＦを内部標準として含有するアセトニトリルでのタンパク質沈殿による抽出にかけた。組織試料については、均質化溶液（１２．５ｍｇ／ｍＬのＮａＦを含む「ブランク」血漿）のアリコートを組織試料に加えた。組織試料をタンパク質沈殿前にＦａｓｔ  Ｐｒｅｐ組織ホモジナイザーで６．５ｍ／ｓにて６０秒間ホモジナイズした。血漿、前脳、小脳、空腸、脾臓及び腎臓試料中のＭＭＦの濃度は、それぞれのマトリックスで、適格なＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイを使用して決定した。データの収集及び統合は、ターボイオンスプレーインターフェースを備えるＡＰＩ  ５５００トリプル四重極質量分析計（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ（ＦｏｓｔｅｒＣｉｔｙ，ＣＡ））及びＡｎａｌｙｓｔソフトウェア（バージョン１．６．１）を使用して実施した。ＭＭＦのその内部標準に対するピーク面積比を使用して、１／ｘ２の重み付けをした二次回帰を用いて、標準曲線を構築した。定量下限値（ＬＬＯＱ）は、４つ全てのアッセイで１０ｎｇ／ｍＬであった。アッセイの性能は、標準及び品質管理試料の精度及び正確さによってモニターした。
【０９０８】
ＲＮＡ抽出及びｑＲＴ−ＰＣＴ
【０９０９】
組織ＲＮＡ抽出：
【０９１０】
ＲＮＡを調製するために、凍結組織を、２ｍＬのＲＮＡｓｅフリー９６ウェルブロック中に、１．５ｍＬのＱＩＡｚｏｌ溶解試薬（ＱＩＡｇｅｎ）及び３．２ｍｍのステンレス鋼製ビーズ（ＢｉｏＳｐｅｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｂａｒｔｌｅｓｖｉｌｌｅ，ＯＫ））とともに入れた。Ｍｉｎｉ−Ｂｅａｄｂｅａｔｅｒ（Ｂｉｏｓｐｅｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）で、４５秒、４サイクルで組織を破壊した。ＲＮＡをクロロホルムで抽出し、水相を等量の７０％エタノールと混合した。抽出したＲＮＡをＲＮｅａｓｙ  ９６プレートに入れ、製造者のプロトコル（ＲＮｅａｓｙ  ９６  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ、ＱＩＡｇｅｎ（Ｈｉｌｄｅｎ  Ｇｅｒｍａｎｙ））に従った遠心法によって精製した。
【０９１１】
ｑＲＴ−ＰＣＲ：
【０９１２】
試料を製造者のプロトコル（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ））に従ってｃＤＮＡに逆転写し、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって分析した。ラット標的遺伝子プライマー及び６−ＦＡＭ（商標）色素標識ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＭＧＢ（商標）プローブ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用した。１００ｎｇのｃＤＮＡ、９００ｎＭの各プライマー及び２５０ｎＭのＴａｑＭａｎプローブを含有する反応物を、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ  １２ｋフレックスシステム（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で、９５℃で１０分のサイクルに１回かけ、続いて、９５℃で１０秒及び６０℃で１分を４０サイクル行った。全ての試料をｎ＝３で測定し、正規化遺伝子としてＧａｐｄｈを用いた。Ｌｉｆｅ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＴａｑｍａｎプライマー／プローブセットは、Ａｋｒ１ｂ８（Ｒｎ００７５６５１３＿ｍ１）；Ｇｃｌｃ（Ｒｎ００６８９０４６＿ｍ１）；Ｈｍｏｘ１（Ｒｎ０１５３６９３３＿ｍ１）；Ｎｑｏ１（Ｒｎ００５６６５２８＿ｍ１）；Ｔｘｎｒｄ１（Ｒｎ０１５０３７９８＿ｍ１）；Ｏｓｇｉｎ１（Ｒｎ００５９３３０３＿ｍ１）及びＧａｐｄｈ（Ｒｎ０１７７５７６３＿ｇ１）を含んだ。最終分析は比較ＣＴ法を使用して実施して倍数変化を算出し、試料を各時点でビヒクル対照に対して正規化した。全てのグラフにおいて、平均倍数変化（±標準偏差）を示す。統計比較は、ＡＮＯＶＡをテューキーの多重比較検定とともに使用して実施して、所与の投与経路での２時間または６時間におけるビヒクル処置ラットとＤＭＦ処置ラットとの間の差を評価した。
【０９１３】
結果
【０９１４】
血漿及び組織の曝露
【０９１５】
図１５に示すように、投与後１０分で、ＤＭＦをＰＯ（１００ｍｇ／ｋｇ；２０８６０±８７７７ｎｇ／ｍＬ、１５６．８±６６μＭ）またはＩＶ（３０ｍｇ／ｋｇ；１２８８０±４４５６ｎｇ／ｍＬ、９６．８±３３．５μＭ）により投与した動物の血漿中において、ＭＭＦの強い曝露があった。ＩＶ投与後の平均血漿ＭＭＦレベルは、ＰＯ投与により達成されたレベルよりも３８％低かったが、この差に有意性はなかった（図１５Ａ）。２時間で、血漿ＭＭＦレベルは、ＤＭＦをＰＯ（２２４８±９９７ｎｇ／ｍＬ、１６．９±７．５μＭ）及びＩＶ（７．８±２．７ｎｇ／ｍＬ、０．１±０．０μＭ）投与した動物で実質的に減少し、この時点で、ＰＯ投与後のレベルは、ＩＶ投与した動物のレベルよりも有意に高かった。６時間の時点で、ＤＭＦのＰＯ投与後の血漿中ＭＭＦレベルは、動物５匹のうち３匹で検出可能であり（３０±３１ｎｇ／ｍＬ、０．２±０．２μＭ）、残りのラット２匹のレベルは、定量レベルを下回った。６時間の時点で、ＭＭＦは、ＤＭＦをＩＶ投与したラットからの血漿試料において検出されなかった。
【０９１６】
前脳（図１５Ｃ）では、投与後１０分で、ＭＭＦレベルが、ＰＯ投与動物（８６２±３９１ｎｇ／ｍＬ、６．５±２．９μＭ）と比較して、ＩＶ投与動物で有意に高かった（１９８４±５６４ｎｇ／ｍＬ、１４．９±４．２μＭ）。同様の結果が小脳（図１５Ｄ）でも観察され、ＤＭＦのＩＶ投与は、ＤＭＦのＰＯ投与（１２０６±６４４ｎｇ／ｍＬ、９．１±４．８μＭ）と比較して有意に高いＭＭＦレベル（２７４０±１１９５ｎｇ／ｍＬ、２０．６±９．０μＭ）を達成した。しかしながら、２時間までで、ＩＶ投与動物の脳ＭＭＦレベルは定量レベルを下回ったのに対し、ＰＯ投与動物は依然として測定可能なＭＭＦレベルを有した（前脳：２１１±１０３ｎｇ／ｍＬ、１．６±０．８μＭ；小脳：２４３±１１８ｎｇ／ｍＬ、１．８±０．９μＭ）。本文中に示されている曝露は全て、平均値±標準偏差（ｎ＝５）である。投与後６時間で、ＭＭＦは、前脳または小脳において検出されなかった。
【０９１７】
１０分での空腸、腎臓及び脾臓では、ＰＯとＩＶのＤＭＦ投与経路を比較すると、中央ＭＭＦレベルに数値的な差があったが、これらの差に有意性はなかった（図１５Ｂ、Ｅ、Ｆ）。ＤＭＦのＰＯ投与後２時間では、腎臓、空腸及び脾臓におけるＭＭＦレベルは、著しく減少したが、検出可能であった。一方、ＩＶでのＤＭＦ投与後２時間では、ＭＭＦはいずれの組織でも検出されなかった。ＩＶまたはＰＯでのＤＭＦ投与後６時間では、いずれの組織でもＭＭＦは検出されなかった。
【０９１８】
組織の血漿ＭＭＦ曝露に対する比を比較すると、ＰＯ投与とＩＶ投与との間に差が観察され、また組織間でも差が認められた。前脳及び小脳において、ＰＯ投与ラットでは、ＩＶ投与ラットと比較して、ＭＭＦの有意に低い透過が観察された（図１５Ｇ、それぞれｐ＜０．００５及びｐ＜０．０００１）。腎臓において、ＩＶ投与をＰＯ投与と比較すると、中央値比は数値的に高かったが、この差に有意性はなかった。空腸、腎臓及び脾臓の組織透過比に有意差はなかったが、これらの試料はかなりのばらつきを示したことに留意すべきである（空腸比データは示さず）。
【０９１９】
ＣＮＳ及び末梢組織における薬力学的効果
【０９２０】
２時間及び６時間の時点におけるＮｒｆ２依存性転写変化を評価すると、ＤＭＦをＩＶ（３０ｍｇ／ｋｇ）で処置した動物と比較して、ＤＭＦをＰＯ（１００ｍｇ／ｋｇ）で処置した動物間で定性的応答に差があることが明らかになった。更に、２つの投与群内では、採取した組織間で差があった。前脳において、ＩＶのＤＭＦ投与は、投与後２時間及び６時間の両方で、Ｎｑｏ１、Ｏｓｇｉｎ１、Ａｋｒ１ｂ８及びＨｍｏｘ１の有意な調節をもたらした（図１６）。ＤＭＦのＰＯ投与は、２時間及び６時間のＯｓｇｉｎ１と、２時間のみのＡｋｒ１ｂ８という２つの遺伝子のみの調節をもたらした。小脳における転写応答は、前脳に類似した（図１７）。ＩＶでのＤＭＦ投与後、投与後２時間及び６時間の両方で、Ｎｑｏ１、Ｏｓｇｉｎ１、Ａｋｒ１ｂ８及びＨｍｏｘ１に関する有意な調節が観察された。Ｇｃｌｃ及びＴｘｎｒｄ１の転写応答にも小脳で有意な増加があったが、これは６時間のより遅い時点でのみであった。ＤＭＦのＰＯ投与は、２時間及び６時間のＯｓｇｉｎ１と、２時間のＡｋｒ１ｂ８と、６時間の時点のＨｍｏｘ１という小脳組織中の３つの遺伝子の有意な調節をもたらした。
【０９２１】
腎臓において、ＤＭＦのＩＶ投与は、２時間及び６時間でＮｑｏ１及びＴｘｎｒｄ１の有意な調節をもたらし、また２時間のみでＨｍｏｘ１の有意な調節をもたらした（図１８）。ＤＭＦのＰＯ投与後、ビヒクル対照を基準として、２時間及び６時間の両方の時点で、Ｎｑｏ１、Ｈｍｏｘ１及びＴｘｎｒｄ１に有意な変化があった。Ｏｓｇｉｎ１は、２時間の時点でのみ有意に調節された。
【０９２２】
脾臓における転写変化は、腎臓で観察された変化に類似しており、ＤＭＦのＰＯ投与後２時間及び６時間の両方で、Ｎｑｏ１、Ｏｓｇｉｎ１、Ａｋｒ１ｂ８、Ｇｃｌｃ及びＴｘｎｒｄ１に有意な増加があった（図１９）。ＤＭＦのＩＶ投与後では、脾臓において、Ｏｓｇｉｎ１の有意な転写増加が２時間及び６時間の両時点で認められ、Ａｋｒ１ｂ８及びＴｘｎｒｄ１の有意な変化は２時間の時点でのみ観察された。Ｎｑｏ１の有意な変化についても、ＤＭＦのＩＶ投与後６時間で認められた。いずれの投与パラダイムの後でも、脾臓におけるＨｍｏｘ１発現には、変化は観察されなかった。
【０９２３】
空腸での発現レベル変化は、他の末梢組織と定性的に類似した。ＤＭＦのＩＶ投与後、６時間でＮｑｏ１及びＨｍｏｘ１に有意な増加が観察され、また２時間でＯｓｇｉｎ１発現に有意な増加が観察された（図２０）。ＤＭＦのＰＯ投与は、投与後２時間及び６時間の両方で、Ｏｓｇｉｎ１、Ａｋｒ１ｂ８及びＴｘｎｒｄ１の有意な増加をもたらした。Ｎｑｏ１発現はＤＭＦのＰＯ投与後６時間の時点でのみ増加したが、Ｇｃｌｃ及びＨｍｏｘ１の有意な増加は２時間の時点で観察された。
【０９２４】
曝露−薬力学的応答関係
【０９２５】
曝露と薬力学的応答との間の潜在的関係を評価するために、遺伝子発現の倍数変化に対して、いくつかの組織における絶対ＭＭＦ曝露をグラフ化した。このアプローチには固有の制限がある。すなわち、ＭＭＦの半減期が短く、薬力学的応答を起こすには時間が必要であるため、これらの２つの特性は、同じ動物で測定することができない。この分析のために、１０分での単一時点の曝露を、投与後２時間または６時間の動物の個別コホートで測定した薬力学的応答と比較した。
【０９２６】
ほとんどの評価組織（前脳、腎臓及び脾臓）に関して、ＭＭＦ曝露と薬力学的応答に明らかな正の相関があった（図２１Ａ〜Ｉ）。したがって、ラットの脳において、ＤＭＦのＩＶ投与がより高い曝露をもたらした場合、ＤＭＦのＰＯ投与後の動物に認められた転写応答と比較して、より大きな転写応答があった。末梢では、逆のことが観察された。ＤＭＦをＰＯ投与した動物は、ＤＭＦをＩＶ投与したラットと比較して、より高い曝露及び転写変化を有した。１つの例外は脾臓であり、Ｎｑｏ１発現に対する効果であった（図２１Ｇ）。Ｎｑｏ１発現では、ＰＯ投与後のより高いＭＭＦ曝露は、より大きな転写応答をもたらさなかった。最後に、空腸で測定された曝露には非常にばらつきがあるため（図１５Ｂ）、これらのデータは、曝露：応答関係について評価しなかった。
【０９２７】
結論
【０９２８】
いくつかの神経変性疾患は、中心的な病理学的要素として炎症及び酸化ストレスを有する。経口ＤＭＦは、前臨床及び臨床試験にてＮｒｆ２経路を活性化することが示されていることから、ＭＳ治療において少なくとも部分的に治療効果を媒介し得る（Ｌｉｎｋｅｒ  ＲＡ，Ｌｅｅ  ＤＨ，Ｒｙａｎ  Ｓ，ｖａｎ  Ｄａｍ  ＡＭ，Ｃｏｎｒａｄ  Ｒ，Ｂｉｓｔａ  Ｐ，Ｚｅｎｇ  Ｗ，Ｈｒｏｎｏｗｓｋｙ  Ｘ，Ｂｕｋｏ  Ａ，Ｃｈｏｌｌａｔｅ  Ｓ，Ｅｌｌｒｉｃｈｍａｎｎ  Ｇ，Ｂｒｕｃｋ  Ｗ，Ｄａｗｓｏｎ  Ｋ，Ｇｏｅｌｚ  Ｓ，Ｗｉｅｓｅ  Ｓ，Ｓｃａｎｎｅｖｉｎ  ＲＨ，Ｌｕｋａｓｈｅｖ  Ｍ，Ｇｏｌｄ  Ｒ．Ｆｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒｓ  ｅｘｅｒｔ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｒｆ２  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｂｒａｉｎ．２０１１  Ｍａｒ；１３４（Ｐｔ  ３）：６７８−９２；Ｓｃａｎｎｅｖｉｎ  ＲＨ，Ｃｈｏｌｌａｔｅ  Ｓ，Ｊｕｎｇ  ＭＹ，Ｓｈａｃｋｅｔｔ  Ｍ，Ｐａｔｅｌ  Ｈ，Ｂｉｓｔａ  Ｐ，Ｚｅｎｇ  Ｗ，Ｒｙａｎ  Ｓ，Ｙａｍａｍｏｔｏ  Ｍ，Ｌｕｋａｓｈｅｖ  Ｍ，Ｒｈｏｄｅｓ  ＫＪ．Ｆｕｍａｒａｔｅｓ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ（ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ２）−ｌｉｋｅ  ２  ｐａｔｈｗａｙ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２０１２  Ａｐｒ；３４１（１）：２７４−８４；Ｌ．Ａｍａｒａｖａｄｉ，Ｓ．Ｇｏｐａｌ，Ｒ．Ｇｏｌｄ，Ｒ．Ｊ．Ｆｏｘ，Ａ．Ｍｉｋｕｌｓｋｉｓ，Ｍ．Ｌｕｋａｓｈｅｖ，Ｊ．Ｋｏｎｇ，Ｍ．Ｓｔｅｐｈａｎ，Ｋ．Ｔ．Ｄａｗｓｏｎ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＢＧ−１２  ｏｎ  ａ  ｍａｒｋｅｒ  ｏｆ  Ｎｒｆ２  ｐａｔｈｗａｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｐｈａｓｅ  ３  ＤＥＦＩＮＥ  ａｎｄ  ＣＯＮＦＩＲＭ  ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｔｈｕｒｓｄａｙ，Ｏｃｔｏｂｅｒ  １１，２０１２，１５：３０−１７：００．ＥＣＴＲＩＭＳ  ２０１２，Ｌｙｏｎ  Ｆｒａｎｃｅ）。前臨床的証拠は、神経変性モデルにおいて、ＭＭＦ曝露（末梢及びＣＮＳ）の増加がより高い有効性をもたらすことを示したが、ヒトの投与量は、現行製剤の経口投与に伴う用量制限忍容性があるため、実質的に現在のレベルを越えて増加させることはできない。したがって、既存の末梢曝露に関連するプロファイルを維持しつつ、相対ＣＮＳ曝露を選択的に増加させる機構が存在するのであれば、それは、毒性の酸化ストレス及び炎症性ストレスに対するＣＮＳの細胞抵抗性を増大させることによって、神経変性疾患における効力の向上を促進する可能性がある。
【０９２９】
実施例１に示すラットのイメージングデータは、ＩＶ投与されたＤＭＦにより、ＤＭＦまたはＤＭＦ生体内変換産物がＣＮＳへ選択的に分配されたのに対し、経口送達では、消化管により限定された分布が生じたことを示している。上記の試験から得られた結果は、ＤＭＦをＩＶ投与すると、生物学的に活性なＭＭＦの脳への相対的分配がより大きくなり、これは、ＰＯ投与と比較してより低いＤＭＦ総投与量、したがって、より低い血漿及び末梢曝露レベルで、ＣＮＳにおける薬力学的応答の増加が達成されたことに相当することを裏付けている。
【０９３０】
ＤＭＦのＩＶ投与の初期安全性についても調査したところ、尾静脈注射を介した１日１回の反復投与の５日後において、尾部には処置に関連する組織病理学的所見はなかった（データ示さず）。
【０９３１】
６．２．２  Ｃ５７ＢＬ／６マウスに経口及び静脈内投与したＤＭＦ
略語一覧
【０９３２】
【表４】
2018508559.tif 000073
【０９３３】
序文
【０９３４】
実施例１のマウスにおけるＰＥＴ及びＱＷＢＡ試験は、１１Ｃまたは１４Ｃ標識ＤＭＦの静脈内（ＩＶ）投与が、放射能のＣＮＳへの迅速的かつ選択的な分配を生じたのに対し、ＰＯ投与は、消化管（ＧＩ）に主に限定された、より末梢性の分布を生じたことを示している。これらのイメージングデータは、放射能の解剖学的位置を特徴付けることができるが、放射性種の分子的特性は不明であり、ＤＭＦ、ＭＭＦまたは他のフマル酸エステルの複合体もしくは代謝産物であり得る。観察されたイメージング結果が、ＤＭＦのＩＶ送達後の意味のある生物学的効果（例えば、Ｎｒｆ２活性化）と相関するかどうかを判断するために、血漿、ＣＮＳ及び末梢組織における薬物動態及び薬力学的転写効果を評価した。
【０９３５】
いくつかの神経変性疾患では、ＣＮＳにおける過剰な酸化ストレスが病理学的因子として特定されており、この毒性ストレスを中和する治療戦略が、多数の疾患において有用性を有する可能性がある。ＤＭＦのＩＶ送達により、ＣＮＳにおけるＮｒｆ２関連転写応答及び後続の生存促進経路を、経口投与により達成され得るものを越えて向上させることが可能であれば、ＩＶ投与経路は、ＣＮＳ関連疾患において大きな利益を提供し得る。
【０９３６】
概要
【０９３７】
実施例１に記載するインビボでの陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）及び定量全身オートラジオグラフィー（ＱＷＢＡ）の試験は、フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）の静脈内（ＩＶ）送達が、ＤＭＦ由来放射能の中枢神経系（ＣＮＳ）への選択的分布をもたらしたのに対し、経口（ＰＯ、経口投与）は、胃腸管内に主に局在した分布になったことを示している。ＩＶ投与での特異な体内分布の潜在的な生物学的効果を評価するために、マウスにＩＶ投与したＤＭＦとＰＯ投与したＤＭＦとを比較して、血漿、脳及び末梢組織における薬物動態及び薬力学的特性を評価した。
【０９３８】
ＰＯ及びＩＶの両投与経路で、血漿、脳及び末梢組織において、強いフマル酸モノメチル（ＭＭＦ、生物学的に活性であるＤＭＦの一次代謝産物）曝露がもたらされた。より高い投与量のＤＭＦ  ＰＯ（１００ｍｇ／ｋｇ）は、ＩＶ投与したＤＭＦ（１７．５または３０ｍｇ／ｋｇ）と比較して、ＭＭＦの血漿及び組織濃度が有意に高かった。２つのＩＶ投与に絞って比較すると、曝露用量応答が血漿、腎臓、空腸及び脾臓で明らかになったが、脳ではなかった。組織透過を比較すると、ＭＭＦの脳対血漿比は、ＰＯと比較してＩＶ投与で有意に向上した。これは、イメージング試験の所見と一致した。
【０９３９】
脳及び末梢組織で有意な薬力学的転写効果がＰＯ及びＩＶの両経路によるＤＭＦの投与後に観察された。ＩＶ後の脳における絶対ＭＭＦレベルがＰＯによるＤＭＦ投与と比較してより低いにもかかわらず、転写応答は同様の程度であったことから、脳における薬力学的応答は、ＭＭＦレベルに単純に相関しないことが示唆される。末梢組織では、ＭＭＦ曝露と転写応答との間に正の相関があった。
【０９４０】
ＩＶによるＤＭＦ投与の効果をＩＶによるＭＭＦ投与と比較すると、ＭＭＦの脳対血漿比は、ＩＶによるＭＭＦ投与と比較してＩＶによるＤＭＦ後のほうが有意に高く、更に、ＩＶによるＤＭＦ投与のみが脳における薬力学的応答に有意な増加をもたらした。末梢組織では、ＤＭＦとＭＭＦの両方が有意な転写薬力学的変化をもたらした。
【０９４１】
薬力学的変化の持続性についても評価したところ、１日１回のＩＶによるＤＭＦ投与の連続５日後の応答は、単回投与後に観察された応答と同様であった。また、投与の連続５日後の尾切片でパイロット組織病理学を実施したが、明らかな異変は特定されなかった（データ示さず）。
【０９４２】
循環細胞集団における変化を評価するために、単回ＩＶ投与及び５日の１日１回のＩＶ反復投与後の血球プロファイルを評価した。単回投与後にいくつかのパラメータに対する有意な効果が観察されたが、ビヒクル単独の効果もＤＭＦ投与群と同様であった。５日の１日１回のＩＶによるＤＭＦ投与後では、ビヒクル投与マウスとは有意に異なる、リンパ球及び単球の減少があった。
【０９４３】
要約すると、ＤＭＦは、ＩＶ注入を介して投与すると、脳に有意な薬力学的効果をもたらした。これらの転写変化は、ＰＯ投与後に誘導された効果と類似していたが、ＰＯ投与は、総レベルで３．３倍高く、腎臓及び空腸などの末梢組織において、相対曝露及び薬力学的効果がより高かった。多発性硬化症（ＭＳ）に対して現在使用されているものと同様のＤＭＦ／ＭＭＦの最大安全全身曝露を想定した場合、同様の全身曝露がＩＶ注入によって達成できれば、脳における曝露及び転写効果が向上する可能性があり、これは、神経変性疾患に更なる利益を付与し得る。
【０９４４】
材料及び方法
【０９４５】
動物に関わる全ての手順は、アメリカ国立衛生研究所によって採択された実験動物の管理と使用に関するガイドラインに定められている標準法に従って実施した。全ての動物プロトコルは、国際実験動物管理公認協会による認証を受けている、Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ  Ｉｎｃ．動物実験委員会の承認を受けたものである。１１〜１３週齢の雌のＣ５７ＢＬ／６マウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から購入し、実験期間中、標準的な水及び食餌を自由に与えた。全てのマウスは、試験開始前に少なくとも１週間、Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃの飼育室内で馴化した。
【０９４６】
化合物処方及び動物手順
【０９４７】
静脈内注入用製剤及び送達：
【０９４８】
ビヒクル：２０％  Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）：１Ｌの各ビヒクルは、脱イオン水（ｄＨ２Ｏ）中に２００グラム（ｇ）のＣａｐｔｉｓｏｌを用いて作製した。投与量は、尾静脈に１０ｍＬ／ｋｇであった。
【０９４９】
ＤＭＦ（１７．５ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ）：ＤＭＦ（Ｃｉｌａｇ  ロット  Ｉ１２ＪＳ４１８４；０６−Ｄｅｃ−２０１３）を１．７５ｍｇ／ｍＬまたは３ｍｇ／ｍＬで攪拌棒による攪拌によって溶解し、続いて、室温の水浴中で５〜１０分間、超音波処理した。溶液を実験期間中室温で攪拌棒により攪拌した。投与量は、尾静脈に１０ｍＬ／ｋｇであった。
【０９５０】
ＭＭＦ（２７．０８ｍｇ／ｋｇ）：ＭＭＦ（Ｓｉｇｍａ  ６５１４１９）を２．７０８ｍｇ／ｍＬで攪拌棒による攪拌によって溶解し、続いて、室温の水浴中で５分間、超音波処理した。溶液を実験期間中室温で攪拌棒により攪拌した。ＭＭＦの用量は、２つの群間で等量の「フマル酸エステル」が送達されることを保証するために、ＤＭＦと比較してより低い分子量を補償するように調整した。投与量は、尾静脈に１０ｍＬ／ｋｇであった。
【０９５１】
経口用製剤及び送達：
【０９５２】
ビヒクル：０．８％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）Ｅ４Ｍグレード：８ｇのＨＰＭＣ粉末を各１リットルのｄＨ２Ｏに加えた。最初に、加温したｄＨ２Ｏ（８５〜９０℃）５００ｍＬを８ｇのＨＰＭＣに加え、澄明な無色溶液が得られるまで、フラット型金属ホモジナイザーで攪拌した。溶液を室温まで放冷し、次いで、１Ｌの最終体積が得られるまで、ｄＨ２Ｏ（室温）を加えた。もう一度、均一になるまで、フラット型金属ホモジナイザーで溶液を攪拌した。投与量は、１０ｍＬ／ｋｇであった。
【０９５３】
ＤＭＦ（１００ｍｇ／ｋｇ）：攪拌棒による攪拌によって、０．８％ＨＰＭＣ中にＤＭＦ（Ｃｉｌａｇ  ロット  Ｉ１２ＪＳ４１８４；０６−Ｄｅｃ−２０１３）を１０ｍｇ／ｍＬで懸濁させ、続いて、室温の水浴中で５〜１０分間、超音波処理した。懸濁液を実験期間中４℃で攪拌棒により攪拌した。投与量は、１０ｍＬ／ｋｇであった。
【０９５４】
血漿及び組織中のＭＭＦの定量化
【０９５５】
血漿または組織ホモジネート試料のいずれかのアリコート（２５μＬ）を、４Ｃ１３−ＭＭＦを内部標準として含有するアセトニトリルでのタンパク質沈殿による抽出にかけた。組織試料については、均質化溶液（１２．５ｍｇ／ｍＬのＮａＦを含む血漿）のアリコートを組織試料に加えた。組織試料をタンパク質沈殿前にＦａｓｔ  Ｐｒｅｐ組織ホモジナイザーで６．５ｍ／ｓにて６０秒間ホモジナイズした。血漿、脳、空腸及び腎臓試料中のＭＭＦの濃度は、それぞれのマトリックスで、適格なＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイを使用して決定した。データの収集及び統合は、ターボイオンスプレーインターフェースを備えるＡＰＩ  ５５００トリプル四重極質量分析計（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ（ＦｏｓｔｅｒＣｉｔｙ，ＣＡ））及びＡｎａｌｙｓｔソフトウェア（バージョン１．６．１）を使用して実施した。ＭＭＦのその内部標準に対するピーク面積比を使用して、１／ｘ２の重み付けをした二次回帰を用いて、標準曲線を構築した。定量下限値（ＬＬＯＱ）は、３つの組織アッセイと血漿アッセイのそれぞれで１ｎｇ／ｍＬ及び１０ｎｇ／ｍＬであった。アッセイの性能は、標準及び品質管理試料の精度及び正確さによってモニターした。
【０９５６】
ＲＮＡ抽出及び定量的ＰＣＲ
【０９５７】
組織ＲＮＡ抽出：
【０９５８】
ＲＮＡを調製するために、凍結組織を、２ｍＬのＲＮＡｓｅフリー９６ウェルブロック中に、１．５ｍＬのＱＩＡｚｏｌ溶解試薬（ＱＩＡｇｅｎ）及び３．２ｍｍのステンレス鋼製ビーズ（ＢｉｏＳｐｅｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｂａｒｔｌｅｓｖｉｌｌｅ，ＯＫ））とともに入れた。Ｍｉｎｉ−Ｂｅａｄｂｅａｔｅｒ（Ｂｉｏｓｐｅｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）で、４５秒、４サイクルで組織を破壊した。ＲＮＡをクロロホルムで抽出し、水相を等量の７０％エタノールと混合した。抽出したＲＮＡをＲＮｅａｓｙ  ９６プレートに入れ、製造者のプロトコル（ＲＮｅａｓｙ  ９６  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ、ＱＩＡｇｅｎ（ＨｉｌｄｅｎＧｅｒｍａｎｙ））に従った遠心法によって精製した。
【０９５９】
定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ−ＰＣＲ）：
【０９６０】
Ｈｉｇｈ  Ｃａｐａｃｉｔｙ  ｃＤＮＡ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ））を製造者のプロトコルに従って使用して試料をｃＤＮＡに逆転写し、ｑＲＴ−ＰＣＲによって分析した。マウス標的遺伝子プライマー及び６−ＦＡＭ（商標）色素標識ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＭＧＢ（商標）プローブ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用した。１００ｎｇのｃＤＮＡ、９００ｎＭの各プライマー及び２５０ｎＭのＴａｑＭａｎプローブを含有する反応物を、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ  １２ｋフレックスシステム（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で、９５℃で１０分のサイクルに１回かけ、続いて、９５℃で１０秒及び６０℃で１分を４０サイクル行った。全ての試料をｎ＝３で測定し、正規化遺伝子としてＧａｐｄｈを用いた。Ｌｉｆｅ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＴａｑｍａｎプライマー／プローブセットは、Ａｋｒ１ｂ８（Ｍｍ００４８４３１４＿ｍ１）；Ｇａｐｄｈ（Ｍｍ０３３０２２４９＿ｇ１）；Ｇｃｌｃ（Ｍｍ００８０２６５５＿ｍ１）；Ｈｍｏｘ１（Ｍｍ００５１６００５＿ｍ１）；Ｎｑｏ１（Ｍｍ０１２５３５６１＿ｍ１）及びＯｓｇｉｎ１（Ｍｍ００６６０９４７＿ｍ１）を含んだ。比較ＣＴ法を使用して倍数変化を算出し、試料を、時間を一致させたビヒクル対照に対して正規化した。
【０９６１】
全血球計算（ＣＢＣ）
【０９６２】
投与後の指定時点で全血試料（２５０μＬ）をＥＤＴＡ管中に採取し、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓでの分画検査を含むＣＢＣ分析まで４℃で維持した（採取時から２４〜３６時間以内に分析）。
【０９６３】
ＤＭＦのＩＶ複数回投与の認容性に関する尾部組織病理学
【０９６４】
注射部位反応の可能性を調べるために、試験終了時（５日目）にＤＭＦ群及びビヒクル群からマウスの尾を採取した。組織試料を１０％中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ）中に保存し、次いで、パラフィンブロックへの加工、スライド調製ならびにヘマトキシリン及びエオシン染色のためにＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙに移した。染色スライドの組織病理学評価は、Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃの比較病理部門が実施した（本明細書にてデータ示さず）。
【０９６５】
結果
【０９６６】
ＤＭＦの静脈内投与後の薬物動態及び薬力学（試験１）
【０９６７】
ＤＭＦのＩＶ投与の効果を評価するために、ＤＭＦを２０％  Ｃａｐｔｉｓｏｌで調剤し、これをマウスに尾静脈注射により注入し、ＤＭＦをＰＯ投与により投与したマウスと比較した。ＭＭＦ曝露レベルを投与後１０分及び２時間で評価し、薬力学的転写応答を投与後２時間で分析した。ＰＯ用量は、複数のマウスモデルにおいて１００ｍｇ／ｋｇが有効用量であることが示されている従前の試験に基づいて選択し、ＩＶ分の高用量（３０ｍｇ／ｋｇ）は、ビヒクルでのＤＭＦの溶解度を与える最大可能用量に基づいて選択した。ＩＶ低用量には、ＤＭＦ  ＩＶ（１７．５ｍｇ／ｋｇ）を選択した。
【０９６８】
群１：ＩＶビヒクル（合計数＝８、１時点あたり４匹）
【０９６９】
群２：ＩＶ  ＤＭＦ  １７．５ｍｇ／ｋｇ（合計数＝８、１時点あたり４匹）
【０９７０】
群３：ＩＶ  ＤＭＦ  ３０ｍｇ／ｋｇ（合計数＝８、１時点あたり４匹）
【０９７１】
群４：ＰＯビヒクル（合計数＝８、１時点あたり４匹）
【０９７２】
群５：ＰＯ  ＤＭＦ  １００ｍｇ／ｋｇ（合計数＝８、１時点あたり４匹）
【０９７３】
【数２】
2018508559.tif 000074
【０９７４】
【表５】
2018508559.tif 000075
【０９７５】
１０分の時点で、各群の動物４匹を屠殺し、ＭＭＦ曝露を決定するために血漿及び組織（脳、空腸及び腎臓）を採取した。投与後２時間で、残りの動物４匹を屠殺し、血漿及び組織を採取した。２時間の時点の組織試料を分割し、各試料の半分をＭＭＦ曝露分析に使用し、半分をＮｒｆ２標的遺伝子の発現を評価するためのＲＮＡ抽出及びｑＲＴ−ＰＣＲに使用した。
【０９７６】
投与後１０分で、ＤＭＦ  １００ｍｇ／ｋｇのＰＯ投与後では血漿中にてＭＭＦの強い曝露が測定されたが（６４７２５±１６１４７ｎｇ／ｍＬ；４９８±１２４μＭ）、ＤＭＦ  １７．５ｍｇ／ｋｇ（６９１０±１４５９ｎｇ／ｍＬ；５３±１１μＭ）または３０ｍｇ／ｋｇ（１４２７５±１９９４ｎｇ／ｍＬ；１１０±１５μＭ）のＩＶ投与後のＭＭＦの血漿レベルは、有意に低かった（図２２Ａ）。脳、腎臓及び空腸においても、ＭＭＦレベルは、ＤＭＦ  ＩＶ（１７．５）と比較してＰＯ投与で有意に高かった（図２２Ｂ、Ｃ、Ｄ）。ＭＭＦレベルはまた、脳及び空腸において、ＤＭＦ  ＩＶ（３０ｍｇ／ｋｇ）と比較してＤＭＦ  ＰＯ群で有意に高かったが、腎臓では有意に高くなかった。血漿または任意の組織において、ＤＭＦ  ＩＶ群間での有意差はなかった。２時間で、ＤＭＦをＩＶ投与したマウスの血漿中でＭＭＦは検出されず、ＤＭＦをＰＯ投与したマウスの血漿ＭＭＦレベルは著しく減少した（３０７±４３１ｎｇ／ｍｌ；２±３μＭ）。２時間で検出可能なＭＭＦはいずれの組織にもなかった。
【０９７７】
血漿、空腸及び腎臓において、ＭＭＦレベルは、ＩＶ  ３０ｍｇ／ｋｇ群と比較してＩＶ  １７．５群で平均４３％低かったが、上述したように、血漿群を含む、事前に定めたＡＮＯＶＡ多重比較分析に基づくと、これらの差に有意性はなかった。２つのＩＶ用量群のみを直接比較する代替的な事後分析（ｔ検定）では、これらの差が有意であることが明らかになった（ｐ＜０．０５）。これは、２つの用量レベルにおける差と一致することから、ＩＶ投与後にこれらの組織において曝露用量応答があることが示された。しかしながら、２つのＤＭＦ  ＩＶ投与群間の脳中のＭＭＦレベルには有意差がなく、互いに１０％以内であった。これは、脳へのＭＭＦ輸送に対して飽和機構が存在することを示している可能性があるが、本分析が単一時点での単一のＤＭＦ代謝産物ＭＭＦのみを測定しており、他のＤＭＦ由来フマル酸エステル種がＩＶ用量レベル間で異なる濃度で存在し得、異なる薬物動態を有する可能性があることに留意するのが重要である。
【０９７８】
組織の血漿ＭＭＦ曝露に対する比を比較すると、ＰＯ投与とＩＶ投与との間、用量間に差が観察され、また組織間でも差が認められた。脳において、１７．５ｍｇ／ｋｇでのＩＶ投与では、ＰＯ投与と比較して有意に高い透過が観察された（１８．７±７．４対５．９±１．５；それぞれｐ＜０．０１）（図２２Ｅ）。しかしながら、３０ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与（８．１±１．９）の比は、ＰＯ投与と比べて有意差のあるものではなかった。腎臓において、当該比は、ＰＯ（１６．３±８．５）と比較して、両方のＩＶ用量（１７．５ｍｇ／ｋｇ、３２．０±４．３及び３０ｍｇ／ｋｇ、４２．７±１１．４）でより高く、ＩＶ高用量で有意差があった（ｐ＜０．０５）（図２２Ｆ）。空腸では、投与群間で組織透過比に有意差はなかった（図２２Ｇ）。
【０９７９】
２時間時点での薬力学的変化を評価すると、ＤＭＦのＰＯ投与経路とＩＶ投与経路との間の応答の差、また組織間の応答の差が明らかになった。ＰＯ投与の脳では、ビヒクル対照を基準として、Ａｋｒ１ｂ８（１．２±０．１）、Ｎｑｏ１（１．１±０．１）及びＯｓｇｉｎ１（３．６±０．８）の３つの遺伝子が有意に調節されたことが示された（図２３Ａ〜Ｅ、以下の表７）。１７．５ｍｇ／ｋｇでのＩＶ投与後では、Ａｋｒ１ｂ８（１．４±０．１）、Ｇｃｌｃ（１．１±０．１）、Ｎｑｏ１（１．２±０．１）及びＯｓｇｉｎ１（３．１±０．６）の有意な調節が観察され、３０ｍｇ／ｋｇでのＩＶ投与後では、Ａｋｒ１ｂ８（１．３±０．１）、Ｈｍｏｘ１（１．３±０．１）、Ｎｑｏ１（１．２±０．１）及びＯｓｇｉｎ１（５．０±０．７）の有意な調節が観察された。用量応答が２つの遺伝子で観察され、Ｈｍｏｘ１及びＯｓｇｉｎ１について、ＤＭＦ  ＩＶ投与１７．５ｍｇ／ｋｇと３０ｍｇ／ｋｇとの間に有意差（ｐ＜０．０１）が認められた（図２３Ｃ、Ｅ）。
【０９８０】
腎臓では、ビヒクル対照を基準として、ＤＭＦのＰＯ投与後に、Ｇｃｌｃ（１．７±０．４）、Ｈｍｏｘ１（７．１±１．８）、Ｎｑｏ１（１．８±０．３）及びＯｓｇｉｎ１（３．８±０．９）に有意な増加があった（図２５Ａ〜Ｅ、以下の表７）。ＩＶ投与後に腎臓で誘導された変化はあまり大きくなく、ＤＭＦ  ３０ｍｇ／ｋｇ投与後のＡｋｒ１ｂ８（１．６±０．２）及びＧｃｌｃ（１．４±０．３）でのみ有意な増加があり、ＤＭＦ  １７．５ｍｇ／ｋｇによりＮｑｏ１（１．６±０．４）及びＯｓｇｉｎ１（１．９±０．４）の発現に有意な増加があった。
【０９８１】
空腸では、ビヒクル対照を基準として、ＰＯ投与後に、Ａｋｒ１ｂ８（５．７±２．８）、Ｈｍｏｘ１（２．９±０．６）及びＮｑｏ１（２．１±０．４）の全てが有意に増加した（図２５Ａ〜Ｅ、以下の表７）。３０ｍｇ／ｋｇでのＤＭＦのＩＶ投与後、Ｎｑｏ１（１．３±０．２）は、ビヒクルと比較して、またＤＭＦ  １７．５ｍｇ／ｋｇでのＩＶと比較して、有意に増加した。空腸において、ＤＭＦ  １７．５ｍｇ／ｋｇでのＩＶでは遺伝子発現に有意な変化は観察されなかった。
【０９８２】
ＤＭＦのＰＯ投与経路とＩＶ投与経路のＭＭＦ曝露を薬力学的応答と比較すると、いくつかの傾向が観察された。これらの曝露薬力学関係は、ＤＭＦ／ＭＭＦの薬物動態が迅速なために短い時点（２時間未満）を要し、また転写レベルの調節を観察するにはより長い時点（２時間以上）を要することから、同じ動物における測定ではないことに留意されたい。したがって、１セットの動物からの１０分における平均曝露を利用して別のコホートの２時間における転写倍数変化と比較し、比を算出した。脳では、Ｏｓｇｉｎ１及びＡｋｒ１ｂ８に明らかな曝露応答関係はなかった（図２６Ａ、Ｂ）。脳のＭＭＦ曝露は、ＤＭＦのＰＯ投与と比較してＩＶ投与後に有意に低下したにもかかわらず、同程度の薬力学的応答が観察された。更に、ＤＭＦのＩＶ  １７．５ｍｇ／ｋｇと３０ｍｇ／ｋｇとの間で脳のＭＭＦ曝露は類似していたが、転写応答には差があり、Ｏｓｇｉｎ１は、１７．５ｍｇ／ｋｇと比較して３０ｍｇ／ｋｇで有意に高い倍数変化があった。これらのデータは、他の生物学的に活性であるＤＭＦ由来フマル酸エステル種がＭＭＦに加えて脳に存在するが、ＭＭＦ特異的ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイでは測定できなったことを示している可能性がある。あるいは、種々のフマル酸エステル種の血液脳関門の輸送及び代謝に関係し得る、単一時点での曝露分析で捕捉されない、より複雑な用量応答関係が生じている可能性がある。
【０９８３】
腎臓及び空腸におけるＨｍｏｘ１応答と、空腸におけるＡｋｒ１ｂ８応答は、曝露依存性転写応答を示した（図２７Ｃ、Ｅ、Ｆ）。一方、腎臓におけるＮｑｏ１応答は、曝露で有意差があったにもかかわらず、同様であったことから、この遺伝子には最大誘導プラトーがあり、ＩＶ低用量ですでに達成されていることが示唆され得る（図２６Ｄ）。
【０９８４】
ＤＭＦ及びＭＭＦの静脈内投与後の薬物動態及び薬力学（試験２）
【０９８５】
上記の試験１から得た知見を確認及び拡大するために、第２の試験を実施して、ＩＶ投与後のＤＭＦ（３０ｍｇ／ｋｇ）の曝露及び薬力学的特性を評価した。比較物質として、ＭＭＦ（２７．０８ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ  ＤＭＦに相当する「フマル酸エステル」）も本試験に含めた。ＭＭＦ曝露レベルを投与後１０分及び２時間で評価し、薬力学的転写応答を投与後２時間及び６時間で分析した。分画検査を含む全血球計算（ＣＢＣ）を投与後１０分、２時間及び６時間で実施した。
【０９８６】
群１：ＩＶビヒクル（合計数＝１２、１時点あたり４匹）
【０９８７】
群２：ＩＶ  ＤＭＦ  ３０ｍｇ／ｋｇ（合計数＝１２、１時点あたり４匹）
【０９８８】
群３：ＩＶ  ＭＭＦ  ２７．０８ｍｇ／ｋｇ（合計数＝１２、１時点あたり４匹）
【０９８９】
【数３】
2018508559.tif 000076
【０９９０】
【表６】
2018508559.tif 000077
【０９９１】
投与後１０分に、各群の動物４匹を屠殺し、ＭＭＦ曝露レベルを定量するために血漿及び組織（脳、腎臓、空腸及び脾臓）を採取し、またＣＢＣを実施するために全血を採取した。投与後２時間に、各群の別の４匹の動物を屠殺し、血漿、全血及び組織を採取した。２時間の時点の組織試料を分け、各試料の半分をＭＭＦ曝露分析に使用し、半分をＮｒｆ２標的遺伝子の発現を評価するためのＲＮＡ抽出／ｑＲＴ−ＰＣＲに使用した。投与後６時間に、各群の最後の４匹の動物を屠殺し、全血及び組織を採取した。
【０９９２】
投与後１０分で、ＤＭＦのＩＶ投与後の血漿ＭＭＦ曝露（１１７６８±２２６１ｎｇ／ｍＬ；９０．５±１７．４μＭ）は、ＭＭＦのＩＶ投与後のＭＭＦの血漿レベル（１３０５０±６８５０ｎｇ／ｍＬ；１００．４±５２．７μＭ）と有意差がなかった（図２７Ａ）。腎臓、空腸及び脾臓において、ＩＶのＤＭＦ投与とＭＭＦ投与との間のＭＭＦレベルに有意差は認められなかった（図２７Ｃ、Ｄ、Ｅ）。ＩＶ投与によりＭＭＦを投与した動物の脳ＭＭＦレベルにはＤＭＦを投与した動物と比較して３１％の差があったが、この差に有意性はなかった（図２７Ｂ）。２時間で、ＩＶ投与によってＤＭＦまたはＭＭＦを投与したマウスからの血漿またはいずれの組織にも検出可能なＭＭＦはなかった。
【０９９３】
組織対血漿ＭＭＦ曝露の比を比較すると、ＩＶによるＤＭＦ投与（１３．１±１．８）ではＭＭＦ投与（７．２±３）と比較して有意に高い脳透過（ｐ＜０．０５）が観察された（図２７Ｆ）。腎臓、空腸または脾臓では、ＤＭＦ投与とＭＭＦ投与との間で組織透過比に有意差はなかった。
【０９９４】
２時間及び６時間の時点での薬力学的変化を評価すると、ＩＶによるＤＭＦ投与とＭＭＦ投与との間の応答の差が明らかになった。脳では、ＤＭＦ投与後２時間で、Ｏｓｇｉｎ１のみが有意に調節されたことが示された（２．７±０．９）（図２８Ｅ）。投与後６時間で、ＤＭＦをＩＶ投与した動物では、ビヒクル対照を基準として、Ｈｍｏｘ１（１．２±０．１）、Ｎｑｏ１（１．６±０．２）及びＯｓｇｉｎ１（１．５±０．２）が有意に増加した（図２８Ｃ、Ｄ、Ｅ、以下の表７）。ＤＭＦを３０ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与した場合の先に特定されたＡｋｒ１ｂ８発現の有意な増加（図２３Ａ）は、ここでは繰り返されなかったが（図２８Ａ）、小程度（試験１では１．５倍未満）の有意な変化の検出は、対照群及び処置群の両群の個々のデータセットのばらつきに依存している。ビヒクル対照を基準として、ＭＭＦのＩＶ投与後、いずれの遺伝子の転写にも有意な増加はなかった。Ｈｍｏｘ１、Ｎｑｏ１及びＯｓｇｉｎ１の遺伝子は、６時間の時点で、ＭＭＦのＩＶ投与と比較してＤＭＦによって全て有意に増加した（図２８Ｃ、Ｄ、Ｅ、以下の表７）。
【０９９５】
腎臓では、ＭＭＦのＩＶ投与の投与後２時間で、ビヒクル対照を基準として、Ｇｃｌｃ（１．９±０．７）、Ｎｑｏ１（１．６±０．４）及びＯｓｇｉｎ１（２．４±０．８）の全ての転写レベルに有意な増加があった（図２９Ｂ、Ｄ、Ｅ、以下の表１）。２時間の時点で、ＤＭＦ投与には有意な変化は観察されなかった。ＩＶ注入によるＭＭＦ投与後６時間で、ビヒクル対照を基準として、Ａｋｒ１ｂ８（１．５±０．１）、Ｇｃｌｃ（２．３±０．６）、Ｎｑｏ１（２．３±０．３）及びＯｓｇｉｎ１（１．４±０．０）に有意な増加があった（図２９Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、以下の表１）。ＤＭＦのＩＶ投与後６時間で、ビヒクル対照を基準として、腎臓のＡｋｒ１ｂ８（１．３±０．１）、Ｎｑｏ１（２．５±０．１）及びＯｓｇｉｎ１（１．４±０．１）に有意な増加があった（図２９Ａ、Ｄ、Ｅ、以下の表１）。
【０９９６】
ＩＶ投与後２時間で、空腸では、ビヒクル対照を基準として、ＭＭＦ及びＤＭＦのそれぞれで、Ａｋｒ１ｂ８（２．４±０．７、２．０±０．３）、Ｎｑｏ１（１．５±０．２、１．５±０．３）及びＯｓｇｉｎ１（１．６±０．１、１．３±０．１）の発現に有意な増加が観察された（図３０Ａ、Ｄ、Ｅ、以下の表１）。これらの変化のうち、ＭＭＦをＤＭＦと比較すると、Ｏｓｇｉｎ１における変化のみが有意であった（ｐ＜０．０５）。ＩＶ投与によるＭＭＦの投与後６時間で、ビヒクル対照を基準として、Ｇｃｌｃ（１．５±０．１）、Ｎｑｏ１（１．７±０．１）及びＯｓｇｉｎ１（１．２±０．１）に有意な増加があった（図３０Ｂ、Ｄ、Ｅ、以下の表１）。ＩＶ注入によるＤＭＦ投与後６時間で、ビヒクル対照を基準として、Ａｋｒ１ｂ８（３．８±１．５）、Ｇｃｌｃ（１．３±０．１）及びＮｑｏ１（１．９±０．３）に有意な増加があった（図３０Ａ、Ｂ、Ｄ、以下の表１）。ＩＶによるＤＭＦ投与後とＭＭＦ投与後の発現レベルを比較すると、投与後２時間で、Ｇｃｌｃ、Ｈｍｏｘ１及びＯｓｇｉｎ１に有意差があった。投与後６時間では、Ｇｃｌｃのみに、ＤＭＦを投与した動物とＭＭＦを投与した動物との間で有意差があった。
【０９９７】
ＩＶによるＤＭＦ投与とＭＭＦ投与の曝露を薬力学的応答と比較する際には、繰り返しになるが、化合物の短い薬物動態と、薬力学的転写応答を起こすのに必要な長い時間との間に時間的隔たりがあるため、これらの「ＰＫ／ＰＤ」関係は、同じ動物から得たものではないことに留意されたい。比は、１０分での平均曝露と２時間または６時間での転写倍数変化とを利用して算出した。脳では、ＤＭＦとＭＭＦのＩＶ投与を比較すると、２時間でのＯｓｇｉｎ１及び６時間でのＮｑｏ１に明らかな曝露応答関係があった。（図３１Ａ、Ｂ）。両方の場合で、ＤＭＦのＩＶは、ＭＭＦのＩＶと比較して、ＭＭＦ曝露がより高く、正規化した転写の倍数変化もより高かった。腎臓において、ＭＭＦのＩＶ投与は、６時間でのＨｍｏｘ１及び２時間でのＯｓｇｉｎ１で、ＤＭＦのＩＶと比較して、曝露がより高く、正規化した倍数変化もより大きくなった（図３１Ｃ、Ｅ）。腎臓における６時間でのＮｑｏ１ならびに空腸における６時間でのＮｑｏ１及び２時間でのＯｓｇｉｎ１では、ＤＭＦのＩＶ投与と比較してＭＭＦのＩＶ投与後のほうがＭＭＦ曝露が高かったにもかかわらず、類似した転写応答が観察され（図３１Ｄ、Ｇ、Ｈ）、６時間でのＡｋｒ１ｂ８の場合、ＭＭＦのＩＶ投与のほうが、正規化した倍数変化がより低かった（図３１Ｆ）。
【０９９８】
【表７】
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【０９９９】
表１は、指定組織の指定遺伝子について、時間を一致させたビヒクル対照を基準とした倍数変化の要約表である。各値は、平均倍数変化±標準偏差を示す（ｎ＝４）。ビヒクルに対して有意であった変化は、灰色の強調表示で太字で示す（テューキーの多重比較検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ）。
【１０００】
試験２の一部として実施したＤＭＦまたはＭＭＦの静脈内投与後における血液パラメータのパイロット解析
【１００１】
静脈内注入によるＤＭＦ  ３０ｍｇ／ｋｇまたはＭＭＦ  ２７．０８ｍｇ／ｋｇの投与後、血液細胞集団に何らかの有害な影響があるかどうかを判断するために、投与後１０分、２時間及び６時間で採取した１群あたり４匹のマウスからの全血を、分画検査を含む全血球計算（ＣＢＣ）のためにＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓに送った。１群４匹の動物のみから何らかの有意な結論を出すことは困難であるが、２時間の時点で、白血球に全般的な減少がみられた（図３２Ａ）。好中球、リンパ球、単球、好酸球及び好塩基球に関する細胞数のこの減少は、ビヒクル対照群でも同様の減少が観察されたので、ＤＭＦ処置またはＭＭＦ処置と特異的に一致するものではなかった（図３２Ｂ〜Ｆ）。これは、ＤＭＦまたはＭＭＦ投与とは関係のない、ビヒクルに関連する現象を示唆している。６時間の時点で一部の細胞集団（リンパ球、単球及び好酸球）にある程度の回復がみられたが、他の細胞集団（好中球及び好塩基球）は、１０分の時点と比較して非常に低いままであった。赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、平均赤血球容積または血小板に対する影響はなかった（図３３Ａ〜Ｅ）。血液細胞分画に関する統計解析は、全体的にばらつきがあり、本パイロット試験における試料の反復数が少ないため、完了しなかった。
【１００２】
ＷＢＣ計算を伴うＤＭＦ複数回静脈内投与（試験３）
【１００３】
ＤＭＦのＩＶ複数回投与の効果及び忍容性を判断するために、試験３を実施して、５回の１日１回のＩＶ投与後のＤＭＦ（３０ｍｇ／ｋｇ）の薬力学的特性を評価し、尾の注射部位近傍における組織病理学的変化の発生を調べた。分画検査を含むＣＢＣを最終投与後１０分に顔面静脈採血によって実施し、最終投与後２時間に同じ動物から得た組織で薬力学的Ｎｒｆ２転写応答を分析した。パイロット毒性試験において、尾領域に対する組織病理学も実施した。
【１００４】
群１：ＩＶビヒクル（ｎ＝４）
【１００５】
群２：ＩＶ  ＤＭＦ  ３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝５）
【数４】
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【表８】
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【１００６】
この複数回投与試験からの薬力学的データは、単回投与応答と一致し、脳における転写応答の明らかな増加があった。最終投与後２時間の脳では、ＤＭＦ  ３０ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後、Ｏｓｇｉｎ１（ビヒクル対照を基準とした正規化倍数変化２．５±０．６）及びＨｍｏｘ１（１．７±０．２）に増加があった。（図３４Ｂ、Ｄ）。空腸では、Ａｋｒ１ｂ８（３．３±０．７５）で増加がみられた（図３４Ａ）。他の転写は、ＤＭＦの複数日にわたるＩＶ投与後に分析した組織において、概ね影響を受けなかった（図３４Ａ〜Ｅ）。
【１００７】
組織学分析のためにマウスの尾切片を採取した。連続５日間の１日１回のＤＭＦ  ３０ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与は、軽度から中程度の好中球及び好酸球による血管周囲の混合性炎症性浸潤、急性出血及び偶発的血栓症からなるビヒクル対照マウスで観察された変化と同様の変化となった（データ示さず）。ビヒクル対照マウス及びＤＭＦ処置マウスの両方における同様の変化は、手順及び／またはビヒクルに関連する応答と一致した。
【１００８】
ＤＭＦ  ３０ｍｇ／ｋｇまたはビヒクルのＩＶ複数回投与後、血液細胞集団に何らかの有害な影響があるかどうかを判断するために、最終投与（５回目）後１０分に全血を採取し、分画検査を含む全血球計算（ＣＢＣ）のためにＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓに送った。１群４〜５匹の動物のみから何らかの有意な結論を出すことは困難であるが、ＤＭＦ処置の最終投与後２時間で、白血球に全般的な減少がみられた（図３５）。具体的には、リンパ球（３８％）及び単球（６０％）の有意な減少がＤＭＦ処置により観察された。上述した試験２と一致して、本試験において、赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、平均赤血球容積または血小板に対する影響はなかった。
【１００９】
結論
【１０１０】
いくつかの神経変性疾患は、中心的な病理学的要素として炎症及び酸化ストレスを有する。経口ＤＭＦは、前臨床及び臨床試験にてＮｒｆ２経路を活性化することが示されていることから、ＭＳ治療において少なくとも部分的に治療効果を媒介し得る（Ｌｉｎｋｅｒ  ＲＡ，Ｌｅｅ  ＤＨ，Ｒｙａｎ  Ｓ，ｖａｎ  Ｄａｍ  ＡＭ，Ｃｏｎｒａｄ  Ｒ，Ｂｉｓｔａ  Ｐ，Ｚｅｎｇ  Ｗ，Ｈｒｏｎｏｗｓｋｙ  Ｘ，Ｂｕｋｏ  Ａ，Ｃｈｏｌｌａｔｅ  Ｓ，Ｅｌｌｒｉｃｈｍａｎｎ  Ｇ，Ｂｒｕｃｋ  Ｗ，Ｄａｗｓｏｎ  Ｋ，Ｇｏｅｌｚ  Ｓ，Ｗｉｅｓｅ  Ｓ，Ｓｃａｎｎｅｖｉｎ  ＲＨ，Ｌｕｋａｓｈｅｖ  Ｍ，Ｇｏｌｄ  Ｒ．Ｆｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒｓ  ｅｘｅｒｔ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｒｆ２  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｂｒａｉｎ．２０１１  Ｍａｒ；１３４（Ｐｔ  ３）：６７８−９２；Ｓｃａｎｎｅｖｉｎ  ＲＨ，Ｃｈｏｌｌａｔｅ  Ｓ，Ｊｕｎｇ  ＭＹ，Ｓｈａｃｋｅｔｔ  Ｍ，Ｐａｔｅｌ  Ｈ，Ｂｉｓｔａ  Ｐ，Ｚｅｎｇ  Ｗ，Ｒｙａｎ  Ｓ，Ｙａｍａｍｏｔｏ  Ｍ，Ｌｕｋａｓｈｅｖ  Ｍ，Ｒｈｏｄｅｓ  ＫＪ．Ｆｕｍａｒａｔｅｓ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ（ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ２）−ｌｉｋｅ  ２  ｐａｔｈｗａｙ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１２  Ａｐｒ；３４１（１）：２７４−８４；Ｌ．Ａｍａｒａｖａｄｉ，Ｓ．Ｇｏｐａｌ，Ｒ．Ｇｏｌｄ，Ｒ．Ｊ．Ｆｏｘ，Ａ．Ｍｉｋｕｌｓｋｉｓ，Ｍ．Ｌｕｋａｓｈｅｖ，Ｊ．Ｋｏｎｇ，Ｍ．Ｓｔｅｐｈａｎ，Ｋ．Ｔ．Ｄａｗｓｏｎ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＢＧ−１２  ｏｎ  ａ  ｍａｒｋｅｒ  ｏｆ  Ｎｒｆ２  ｐａｔｈｗａｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｐｈａｓｅ  ３  ＤＥＦＩＮＥ  ａｎｄ  ＣＯＮＦＩＲＭ  ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｔｈｕｒｓｄａｙ，Ｏｃｔｏｂｅｒ  １１，２０１２，１５：３０−１７：００．ＥＣＴＲＩＭＳ  ２０１２，Ｌｙｏｎ  Ｆｒａｎｃｅ）。前臨床的証拠は、神経変性モデルにおいて、ＭＭＦ曝露（末梢及びＣＮＳ）の増加がより高い有効性をもたらすことを示したが、ヒトの投与量は、現行製剤の経口投与に伴う用量制限忍容性があるため、実質的に現在のレベルを越えて増加させることはできない。したがって、既存の末梢曝露に関連するプロファイルを維持しつつ、相対ＣＮＳ曝露を選択的に増加させる機構が存在するのであれば、それは、毒性の酸化ストレス及び炎症性ストレスに対するＣＮＳの細胞抵抗性を増大させることによって、神経変性疾患における効力の向上を促進する可能性がある。
【１０１１】
実施例１に示すイメージングデータは、ＩＶ投与されたＤＭＦにより、ＤＭＦまたはＤＭＦ誘導化合物がＣＮＳへ選択的に分配
されたのに対し、経口送達では、消化管により限定された分布が生じたことを示している。本報告に記載する試験から得られた結果は、ＰＯによるＤＭＦ投与と比較して、ＩＶによるＤＭＦのほうが生物学的に活性なＭＭＦの脳への相対的分配がより大きくなり、全体として、より低いＤＭＦ総用量及び対応する血漿曝露でＣＮＳ薬力学的応答が達成されたことを裏付けている。曝露応答関係は、全ての遺伝子及び用量に関して若干不明瞭であり、体内分布、薬物動態及び全てのＤＭＦ誘導代謝産物の同定を特徴付けることを目的とした今後の研究により、これらの関係へのより深い洞察が得られる可能性があるであろう。
【１０１２】
結果の概要
【１０１３】
試験１：ＤＭＦのＰＯ（１００ｍｇ／ｋｇ）またはＩＶ（１７．５ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ）単回投与
・１０分での血漿曝露は、総投与量に対して比較的線形であった。
・血漿及び組織中のＭＭＦレベルは、ＤＭＦのＩＶ投与と比較して、ＤＭＦのＰＯ投与後の血漿、脳、腎臓及び空腸で有意に高かった。２つのＩＶ投与の事後分析により、血漿、腎臓及び空腸における有意な曝露用量応答が明らかになった。ＤＭＦのＩＶ投与では、１７．５ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの用量で同様のＭＭＦ曝露となったことから、ＭＭＦ脳曝露の用量応答はなかった。
・血漿対脳比を比較すると、ＤＭＦのＩＶ（１７．５ｍｇ／ｋｇ）は、１００ｍｇ／ｋｇのＰＯによって生じた比のほぼ２倍であった。ＤＭＦ  ＩＶ（３０ｍｇ／ｋｇ）の脳透過比は、ＰＯと同様であった。腎臓において、ＤＭＦのＩＶ（１７．５ｍｇ／ｋｇ）比はＰＯと異ならなかったが、ＤＭＦのＩＶ（３０ｍｇ／ｋｇ）はＰＯよりも有意に高かった。空腸では、組織透過比のいずれにも差はなかった。
・２時間での脳において、ＤＭＦのＩＶは、Ａｋｒ１ｂ８、Ｇｃｌｃ、Ｈｍｏｘ１、Ｎｑｏ１及びＯｓｇｉｎ１について、ｍＲＮＡの有意な変化を誘導した。ＤＭＦ  １７．５ｍｇ／ｋｇと３０ｍｇ／ｋｇとの間にはＯｓｇｉｎ１及びＨｍｏｘ１の誘導に用量応答があったが、Ａｋｒ１ｂ８、Ｇｃｌｃ及びＮｑｏ１にはなかった。ＰＯ投与は、Ａｋｒ１ｂ８、Ｎｑｏ１及びＯｓｇｉｎ１の発現に有意な変化を誘導した。
・２時間での腎臓において、ＩＶ投与されたＤＭＦは、３０ｍｇ／ｋｇでＡｋｒ１ｂ８及びＧｃｌｃに、また１７．５ｍｇ／ｋｇでＮｑｏ１及びＯｓｇｉｎ１に有意な変化を誘導した。ＤＭＦのＰＯは、Ｇｃｌｃ、Ｈｍｏｘ１、Ｎｑｏ１及びＯｓｇｉｎ１の発現に有意な変化を誘導した。
・２時間での空腸において、ＰＯ投与されたＤＭＦは、Ａｋｒ１ｂ８、Ｈｍｏｘ１及びＮｑｏ１に有意な変化を誘導した。ＩＶ投与されたＤＭＦは、３０ｍｇ／ｋｇでＡｋｒ１ｂ８及びＮｑｏ１に有意な変化を誘導した。１７．５ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与されたＤＭＦでは、有意な遺伝子調節は観察されなかった。
・脳では明らかな曝露：薬力学関係はなく、高い絶対組織ＭＭＦ曝露は高いＰＤ応答と相関しなかった。末梢組織では、ＰＯ投与による高い曝露は、ＰＤのより大きい誘導と概ね相関した。
【１０１４】
試験２：ＤＭＦ  ＩＶ（３０ｍｇ／ｋｇ）またはＭＭＦ  ＩＶ（２７．０８ｍｇ／ｋｇ）単回投与
・１０分でのＭＭＦの絶対曝露は、全ての組織で、ＤＭＦのＩＶ群とＭＭＦのＩＶ群との間で類似していた。しかしながら、脳浸透比は、ＭＭＦ  ＩＶと比較してＤＭＦ  ＩＶのほうが有意に高かった。ＤＭＦ  ＩＶの組織浸透比がＭＭＦのＩＶと比較して高いことは、腎臓、空腸または脾臓では観察されなかった。
・脳において、ＤＭＦ  ＩＶは、投与後２時間でＯｓｇｉｎ１に、また投与後６時間でＮｑｏ１、Ｈｍｏｘｌ及びＯｓｇｉｎ１に有意な増加を誘導した。ＭＭＦ  ＩＶは、いかなる有意な応答も誘導しなかった。Ｈｍｏｘ１、Ｎｑｏ１及びＯｓｇｉｎ１に対する応答は、６時間の時点で、ＤＭＦとＭＭＦのＩＶ投与間で有意差があった。
・腎臓において、ＩＶ注入によって投与されたＤＭＦ及びＭＭＦは、Ａｋｒ１ｂ８（６時間）、Ｎｑｏ１（６時間）及びＯｓｇｉｎ１（６時間）に同様の有意な増加をもたらした。ＩＶ投与されたＭＭＦは、Ｇｃｌｃ（２時間及び６時間）及びＮｑｏ１（２時間）及びＯｓｇｉｎ１（２時間）に更なる有意な増加を誘導した。
・空腸において、ＩＶ注入によって投与されたＤＭＦ及びＭＭＦは、Ａｋｒ１ｂ８（６時間）、Ｇｃｌｃ（６時間）、Ｎｑｏ１（２時間及び６時間）及びＯｓｇｉｎ１（２時間）に有意な増加をもたらした。ＩＶ注入によって投与されたＭＭＦは、６時間で、Ｏｓｇｉｎ１に更なる有意な増加をもたらした。
・腎臓及び空腸において、ＤＭＦ  ＩＶまたはＭＭＦ  ＩＶには明らかな曝露：薬力学関係はなかった。脳における曝露：薬力学関係については、ＤＭＦ  ＩＶではＭＭＦ  ＩＶと比較してＭＭＦ脳曝露がより高く、それに応じて薬力学的効果がより大きかったことから、ある程度の証拠があった。
・血液細胞プロファイルのパイロット解析により、ビヒクルを含む３群全てで実質的な処置効果が明らかになった。ビヒクル群とＤＭＦまたはＭＭＦには一貫した差はなかった。
【１０１５】
試験３：連続５日間にわたる１日１回のＤＭＦのＩＶ（３０ｍｇ／ｋｇ）投与
・連続５日間にわたる１日１回のＤＭＦのＩＶ投与後、投与後２時間の脳のＨｍｏｘ１、Ｏｓｇｉｎ１及びＧｃｌｃレベルには、単回投与後の応答と同様の有意な増加が観察された。腎臓及び空腸のＡｋｒ１ｂ８、Ｎｑｏ１及びＯｓｇｉｎ１レベルでも有意な増加が観察された。
・５日目の最終投与後における尾部のパイロット組織病理学分析は、いかなる処置関連所見も示さなかった（本明細書にてデータ示さず）。
・５回目のＤＭＦ  ＩＶ投与の１０分後、ビヒクル対照を基準として、リンパ球及び単球数に有意な減少があったが、他の細胞集団は変化しなかった。
【１０１６】
６．３  実施例３：神経系疾患の動物モデル
上の実施例１及び２に示すように、ＤＭＦは、静脈内に投与した場合、驚くべきことに、ＤＭＦを経口投与した場合と比較して、末梢組織よりも脳に蓄積し、脳内の量のほうがより大きくなる。これらのデータに基づくと、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病及びパーキンソン病などの神経系疾患の治療に必要な中枢神経系に対する効果に関して、静脈内投与されたＤＭＦは、経口投与されたＤＭＦとは対照的に、インビボでより強力な効果を有するであろうと予想され得る。したがって、ＤＭＦを神経系疾患の動物モデルに投与した場合、静脈内投与されたＤＭＦは、同一用量で経口投与されたＤＭＦと比較して、より顕著な薬力学的効果を示すか、または静脈内投与されたＤＭＦは、より高用量で経口投与されたＤＭＦと比較して、より低用量で同様の薬力学的効果を示すことが期待され得る。
【１０１７】
６．３．１  神経系疾患におけるＤＭＦの治療有効性を評価するための動物モデル
６．３．１．１．  脳卒中
本試験の主要目的は、虚血性及び出血性脳卒中のマウス及び／またはラットモデルに対する、静脈内送達されたフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）の影響を評価することである。動物は、脳卒中の誘導前に、ＤＭＦまたはプラセボのＩＶによる前処置が施される。また、脳卒中後のＩＶによるＤＭＦ処置とプラセボ処置とを対比して評価する。Ｄｉｎｇ  Ｙ，Ｃｈｅｎ  Ｍ，Ｗａｎｇ  Ｍ，Ｌｉ  Ｙ，Ｗｅｎ  Ａ．Ｐｏｓｔｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  １１−Ｋｅｔｏ−β−Ｂｏｓｗｅｌｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｉｓｃｈｅｍｉａ−Ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  Ｉｎｊｕｒｙ：Ｎｒｆ２／ＨＯ−１  Ｐａｔｈｗａｙ  ａｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０１４  Ｏｃｔ．２８  ［ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ］；Ａｓｈａｂｉ  Ｇ，Ｋｈａｌａｊ  Ｌ，Ｋｈｏｄａｇｈｏｌｉ  Ｆ，Ｇｏｕｄａｒｚｖａｎｄ  Ｍ，Ｓａｒｋａｋｉ  Ａ．Ｐｒｅ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  Ｎｒｆ２  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＭＰＫ  ａｆｔｅｒ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｇｌｏｂａｌ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ．Ｍｅｔａｂ．Ｂｒａｉｎ．Ｄｉｓ．２０１４  Ｎｏｖ．２１  ［ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ］；ａｎｄ  Ｚｈａｏ  Ｘ，Ｓｕｎ  Ｇ，Ｔｉｎｇ  ＳＭ，Ｓｏｎｇ  Ｓ，Ｚｈａｎｇ  Ｊ，Ｅｄｗａｒｄｓ  ＮＪ，Ａｒｏｎｏｗｓｋｉ  Ｊ．Ｃｌｅａｎｉｎｇ  ｕｐ  ａｆｔｅｒ  ＩＣＨ：ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｎｒｆ２  ｉｎ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｍｉｃｒｏｇｌｉａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｅｍａｔｏｍａ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１４  Ｏｃｔ．１８  ［ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ］．
【１０１８】
虚血性脳卒中の大部分は中大脳動脈（ＭＣＡ）領域で発生することから、多くの動物脳卒中モデルがこの動脈に焦点を当てている。中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）の管腔内モノフィラメントモデルは、外科用フィラメントを外頸動脈に挿入し、その先端がＭＣＡ起始部を閉塞するまで内頸動脈（ＩＣＡ）中を前進させることを伴い、これにより血流が中断され、その結果ＭＣＡ領域に脳梗塞が形成される。ＭＣＡＯ技法は、永久性または一過性閉塞をモデル化するために使用される。一過性ＭＣＡＯの場合、縫合糸を一定間隔（３０分、１時間または２時間）後に取り外し、再灌流を実施する。永久性ＭＣＡＯの場合、フィラメントをその場所に留置する（２４時間）。脳梗塞の形成の程度を評価するには、切除した脳切片を２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）で染色する。ＴＴＣ染色の画像解析を使用して薬物効果を定量的に決定する。梗塞薬物処置の前後両方で治療効果を評価する。Ｃｈｉａｎｇ  Ｔ１，Ｍｅｓｓｉｎｇ  ＲＯ，Ｃｈｏｕ  ＷＨ．Ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍｉｄｄｌｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ．Ｊ．Ｖｉｓ．Ｅｘｐ．２０１１  Ｆｅｂ  １３；（４８）．ｐｉｉ：２７６１．
【１０１９】
６．３．１．２．  筋萎縮性側索硬化症
本試験の主要目的は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のマウスモデルに対する、静脈内送達されたフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）の影響を評価することである。ＡＬＳは、上位及び下位運動ニューロンの消失を特徴とする遅発性神経変性疾患である。ＳＯＤ１の変異は、遺伝的に引き継がれる形態のＡＬＳを引き起こす（Ｒｏｓｅｎ，Ｄ．Ｒ．，Ｓｉｄｄｉｑｕｅ，Ｔ．，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｄ．，Ｆｉｇｌｅｗｉｃｚ，Ｄ．Ａ．，Ｓａｐｐ，Ｐ．，Ｈｅｎｔａｔｉ，Ａ．，Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，Ｄ．，Ｇｏｔｏ，Ｊ．，Ｏ’Ｒｅｇａｎ，Ｊ．Ｐ．，Ｄｅｎｇ，Ｈ．Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９３）．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｃｕ／Ｚｎ  ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｄｉｓｍｕｔａｓｅ  ｇｅｎｅ  ａｒｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｎａｔｕｒｅ  ３６２，５９−６２．）。マウスにおけるＳＯＤ１−Ｇ９３Ａの発現は、運動ニューロン消失、麻痺及び早期死亡を含む、ヒト疾患に類似した疾患表現型をもたらす（Ｇｕｒｎｅｙ，Ｍ．Ｅ．，Ｐｕ，Ｈ．，Ｃｈｉｕ，Ａ．Ｙ．，Ｄａｌ  Ｃａｎｔｏ，Ｍ．Ｃ．，Ｐｏｌｃｈｏｗ，Ｃ．Ｙ．，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｄ．Ｄ．，Ｃａｌｉｅｎｄｏ，Ｊ．，Ｈｅｎｔａｔｉ，Ａ．，Ｋｗｏｎ，Ｙ．Ｗ．，Ｄｅｎｇ，Ｈ．Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）．Ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｎ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｔｈａｔ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ａ  ｈｕｍａｎ  Ｃｕ，Ｚｎ  ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｄｉｓｍｕｔａｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６４，１７７２−  １７７５）。現時点で、ＡＬＳの治療薬に承認されているのは１種類の薬物のみであり、患者に提供される生存利益はあまり大きくない。
【１０２０】
動物
【１０２１】
雌のＳＯＤ１−Ｇ９３ＡマウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入する。全てのマウスは、導入遺伝子陽性である。１６匹のマウスを投与群に使用する。投与は、５０〜５５日目に開始する。
【１０２２】
導入遺伝子の確認及びマウスの群分け
【１０２３】
各ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウスが保持する導入遺伝子のコピー数は可変である。コピー数は、疾患の発症及び進行に影響を及ぼすため、定量的ＰＣＲによってコピー数を測定する。群は、コピー数に関して釣り合いが取れるようにする。更に、同腹仔を各群に分散させる。
【１０２４】
投与
【１０２５】
マウスには、１日１回、ビヒクルまたはＤＭＦを経口または静脈内のいずれかで投与する。
【１０２６】
運動疾患発症の監視
【１０２７】
ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａにおける疾患の発症及び進行は、３つのアプローチによって監視する。全てのアプローチを盲検的に実施する。体重を毎日記録する。足の振戦またはテールリフト時の後肢屈曲の減少によって定義される疾患の発症について、マウスを毎日検査する。マウスはまた、１２、１４及び１６週に加速度式ロータロッド試験で評価する。本試験では、まず、マウスを２ｒｐｍで回転するロッドに３００秒間、１日１回、２日間馴化させる。実際の試験では、マウスを２ｒｐｍから４０ｒｐｍに加速するロッド上に９０秒にわたって置く。最大速度に達したら、試験を更に３０秒間継続する。マウスを１日３回試験し、最も長い時間を記録する。２０秒間ロッド上に留まることができないマウスは、更なる試験から除外される。
【１０２８】
エンドポイントの定義
【１０２９】
マウスは、１５秒以内にいずれかの側から元の状態に戻らない場合、苦痛を軽減した安楽死のエンドポイント基準に達したものと判断する。
【１０３０】
統計解析
【１０３１】
ロータロッド及び体重について、各値を二元配置ＡＮＯＶＡによって比較する。体重は、更にブレークポイント分析によって評価する。ブレークポイント分析は、一連の線形回帰フィッティングを実施することによって、曲線の変曲点を特定する。残余誤差を最小にした上昇傾斜及び下降傾斜に対する曲線あてはめの交点をブレークポイントとして定義する。各マウスについて、ブレークポイントを決定する。次いで、２つの群をスチューデントのｔ検定によって比較する。発症及び生存の差を、マンテル・コックスログランク検定を使用して検定する。同腹仔状態を組み込んだコックス比例ハザード検定による更なる検定を実施する。
【１０３２】
静脈内投与されたＤＭＦは、経口投与されたＤＭＦよりも有効的であることが予想される。
【１０３３】
６．３．１．３．  ハンチントン病
【１０３４】
Ａ．ハンチントン病のトランスジェニックマウスモデルにおける神経保護作用
Ｎ１７１−８２Ｑ系統のトランスジェニックＨＤマウス及び非トランスジェニックの同腹仔を１０週齢からＤＭＦの経口投与、ＤＭＦの静脈内投与またはビヒクルで処置する。３０ｍｇ  ＤＭＦ／ｋｇのＩＶ用量を投与し、１００ｍｇ  ＤＭＦ／ｋｇの経口用量を投与する。回転するロッド（「ロータロッド」）上にマウスを置く。マウスがロータロッドから落下するまでの時間の長さを運動協調性の尺度として記録する。マウスが歩行した総距離も全体的な自発運動の尺度として記録する。ＤＭＦを静脈内したＮ１７１−８２ＱトランスジェニックＨＤマウスは、ビヒクル投与またはＤＭＦ経口投与マウスと比較して、より長い時間ロータロッド上に留まり、より多く歩行することが予測される。
【１０３５】
Ｂ．ハンチントン病のマロン酸モデル
【１０３６】
エネルギー生成経路に関与する酵素に対する一連の可逆的及び不可逆的な阻害物質を使用して、パーキンソン病及びハンチントン病などの神経変性疾患の動物モデルが作製されている。特に、ハンチントン病のモデルを作製するには、細胞エネルギーホメオスタシスに影響を与える酵素であるコハク酸デヒドロゲナーゼの阻害物質が使用されている。Ｋｕｍａｒ  Ｐ，Ｋａｌｏｎｉａ  Ｈ，Ｋｕｍａｒ  Ａ．Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｔｏ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｐ．２０１０  Ｊａｎ−Ｆｅｂ；６２（１）：１−１４．
【１０３７】
ラットにブピバカイン（２ｍｇ／ｋｇ）、ブレビタル（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）及びイソフルラン麻酔下で麻酔をかけ、脳定位固定フレーム内に配置し、線条体内注射の準備を行う。マロン酸の単回注射は、ＡＰ：ブレグマから＋７．０ｍｍ、外側：正中線から２．８ｍｍ、ＤＶ：ブレグマの頭蓋骨表面から−５．５ｍｍの脳定位座標に相当する左線条体の単一部位に注射する。
【１０３８】
マロン酸（生理食塩水中）は、シリンジポンプを使用して、２．０μｌ中２．０μｍｏｌの用量で４分かけて注射する。注射針を注入後更に１．０分間その場に留置し、注入液の針管への逆流を最小にするためにゆっくり引き抜く。ラットを麻酔から覚めるまでヒーティングパッド上で保温する（Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎａｍｙｒｅ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｍａｌｏｎａｔｅ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９５），６４（１）：４３０−４４３６）。
【１０３９】
マロン酸の脳定位注射の２４時間前に、全ての雄のスプラーグドーリーラットにＤＭＦを投与し、その後、合計６回（実験１）または７回（実験２）のＤＭＦの投与試験が終了するまで、ラットに毎日経口または静脈内投与する。最終投与から３０分後、全ての動物をＣＯ２により屠殺し、その脳を速やかに取り出し、ＰＢＳ中２０％スクロースに少なくとも１時間保存し、次いで、ＰＢＳ中３０％スクロースに一晩移す。翌日、全ての脳をＯＣＴ中に包理し、−８０℃で保存する。処置群には、ビヒクル経口  ３０ｍｇ／ｋｇ、経口  １００ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｖ．  １５ｍｇ／ｋｇ及びＩ．Ｖ．  ３０ｍｇ／ｋｇを投与する。
【１０４０】
脳定位マロン酸注射から４日後、アポモルヒネ（１．０ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射によって投与し、同側の回転運動を６０分間１５分間隔で判定する。
【１０４１】
シトクロム酸化酵素の組織化学及び病変サイズの分析
【１０４２】
インキュベーション媒体は、５００ｍｌの０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中２００ｍｇのシトクロムＣ及び２００ｍｇの３，３’−ジアミノベンジジンテトラヒドロクロリド（ＤＡＢ）からなる。スライドを３７℃で９０分間インキュベートし、ＰＢＳ（２〜５分）で２回洗浄し、次いで、４％中性緩衝パラホルムアルデヒドに２０分間移す。切片をＰＢＳ（２〜５分）で２回、次いで蒸留水（２〜５分）で２回すすぎ、脱水し、キシレンで透徹し、カバースリップをのせる。各切片の病変面積をＯｐｅｎ−Ｌａｂ  Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して定量する。線条体全体にわたって切片を採取し、各ラットに対して合計２０の２５μｍ切片を分析する。面積測定値を合計し、断面距離（２００μｍ）を掛けて、各対象の病変体積を決定する。
【１０４３】
免疫蛍光顕微鏡法
【１０４４】
免疫蛍光法によって分析する組織を得るために、動物に麻酔をかけ、４％パラホルムアルデヒドで経心灌流する。脳を取り出し、４℃で一晩、後固定する。次いで、組織をＰＢＳ中３０％スクロースに移す。２５μＭの連続凍結切片を冠状面で切り出し、ゼラチン被覆スライドガラス上で空気乾燥させる。全ての組織切片をＰＢＳ中で洗浄し、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００／ＰＢＳ溶液中、５％正常ヤギ血清により室温で４５分間ブロックする。次いで、切片を、ブロッキング溶液中、ニューロンについてはモノクローナル抗ＮｅｕＮ（１：５００；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ））とともに、アストロサイトについてはポリクローナル抗グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）（１：６００）とともに、４℃で一晩インキュベートする。二次抗体のインキュベーションを室温で１時間行う。全ての免疫蛍光イメージは、Ｏｐｅｎｌａｂ及びＳｐｅｃｔｒｕｍソフトウェアで取得する。
【１０４５】
統計解析
【１０４６】
病変体積のデータは、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって分析し、続いてテューキーの検定を行って、処置群とビヒクル群間の差を評価する。
【１０４７】
ＭＭＦ曝露の薬物動態分析
【１０４８】
組織試料のホモジナイゼーション：
【１０４９】
試験用及びブランク用脳試料をＴｉｓｓｕｅ  Ｔｕｂｅ（ＴＴ１）（Ｃｏｖａｒｉｓ，Ｉｎｃから購入）に移し、ホウケイ酸ガラス管を取り付け、ドライアイス上に最低１５分間置く。Ｃｒｙｏｐｒｅｐ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｃｏｖａｒｉｓ  Ｉｎｃ．）を使用して試料を粉砕し、ガラス管に移してからホモジナイズする。組織各１部（すなわち、１００ｍｇ）に対し、１５ｍｇ／ｍＬのＮａＦを含む２部（すなわち、２００ｕＬ）の水を各ガラス管に加える。Ｃｏｖａｒｉｓ  Ｅ２１０を使用して、組織を４℃で１試料につき約３分間ホモジナイズする。Ｃｏｖａｒｉｓの設定は、次のとおりとする。デューティサイクル２０％、強度１０及びサイクル／バースト１０００。ホモジナイズした後、先に加えた水の体積と等量である１部（すなわち、１００ｕＬ）のアセトニトリルを各ガラス管に加える。このホモジネートを更に１試料につき３０秒間Ｅ２１０によりホモジナイズする。ホモジナイズした組織は、同日に抽出するまで氷上に保存する（ホモジナイゼーション希釈係数＝４）。残りの試料を−８０℃で保存する。
【１０５０】
試料調製：
【１０５１】
試験用血漿試料を氷上に維持する。試料が室温に曝される総時間は、１抽出あたり４．５時間未満である。事前に決めたレイアウトに従って、試料のアリコート５０μＬ（試験試料、ブランク対照、校正標準またはＱＣ試料）を９６ウェルプレートに手動で移す。５０：５０のアセトニトリル：水のアリコート５ｕＬをブランク試料及び試験試料のウェルにのみ加える。２００μＬの１００％アセトニトリルを添加する二重ブランクを除いて、２００μＬの内部標準スパイク溶液を各チューブに添加する。次いで、プレートを約６０秒間ボルテックスし、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。体積１５０μＬの上清を新しい９６ウェル注入プレートに移し、上清を窒素下で蒸発乾固させる。乾燥させた抽出物を１５０ｕＬの１０％アセトニトリル、０．１％ギ酸水溶液で再構成する。プレートを２分間ボルテックスし、注入用オートサンプラー上にロードし、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってＭＭＦの濃度を決定する。
【１０５２】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイ：
【１０５３】
Ｌｅａｐ  ＣＴＣ  ＰＡＬ冷却オートサンプラー及びＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、３μｍ）を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００バイナリポンプを使用して試料を分析する。分析中に使用する移動相は、移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液、移動相Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリルである。流量は４００〜５００μＬ／分、注入量は約３０μＬとする。検出器は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ４０００トリプル四重極質量分析計である。機器はネガティブモードのＴＩＳ源を備え、分析種はＭＲＭモードでモニタリングする。Ｑ１及びＱ３はそれぞれユニット／低分解能で操作し、ＭＭＦ及びＭＥＦ（内部標準）のＭＳ／ＭＳトランジション質量は１２８．８→７０．９及び１４２．８→７０．９である。未知試料の濃度を標準に対して算出する。
【１０５４】
経口投与されたＤＭＦよりも静脈内投与されたＤＭＦのほうが、ハンチントン病の動物モデルにおいて有効的であることが予想される。
【１０５５】
６．３．１．４．  アルツハイマー病
Ｓｗｅｄｉｓｈ  ＡＤ変異遺伝子ｈＡＰＰＫ６７０Ｎ、Ｍ６７１Ｌ（Ｔｇ２５７６；Ｈｓｉａｏ，Ｌｅａｒｎｉｎｇ＆Ｍｅｍｏｒｙ  ２００１，８，３０１−３０８）を発現するヘテロ接合型トランスジェニックマウスをアルツハイマー病の動物モデルとして使用する。動物は、１２時間：１２時間の明暗サイクルで、食餌及び水を自由摂取にした標準的条件下で飼育する。９ヶ月齢に入ったら、マウスを３つの群に分ける。動物の最初の２群には、６週にわたってＤＭＦを経口または静脈内のいずれかで投与する。残りの対照には、６週にわたってビヒクルを静脈内投与する。
【１０５６】
全ての実験群にて行動試験を２週にわたって（１）空間逆転学習、（２）自発運動、（３）恐怖条件付け及び（４）ショック感受性の同じ順序で実施する。
【１０５７】
空間学習パラダイム及び逆転学習の獲得は、Ｂａｒｄｇｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ  ２００３，６０，１３１−１４２に記載されているような水Ｔ迷路を使用して、ＤＭＦ投与の最初の５日間に試験する。１〜３日目にマウスを水Ｔ迷路に馴化させ、課題獲得を４日目に始める。４日目に、迷路の１つの選択アームにある逃避台を見つけるように、正しい選択を連続した試行（ｔｒａｉｌｓ）で６〜８回行えるようになるまでマウスを訓練する。逆転学習フェーズは、５日目に実施する。逆転学習フェーズ中、４日目の逃避台とは反対の位置の選択アームにある逃避台を見つけるように、マウスを訓練する。課題獲得中には、同一のパフォーマンス基準及び試行間隔を使用する。
【１０５８】
空間逆転学習パラダイムの結果が移動能力に影響されないことを判定するために、粗大移動運動を評価する。２日の休息期間の後、８日目に、動作に反応する検出器グリッドを備えたチャンバ内で、垂直運動及び微細運動を除く水平方向の移動運動を評価する。水平次元で同時に生じる検出器の遮断及び遮断解除を伴う運動数を１時間にわたって測定する。
【１０５９】
９日目から恐怖条件付けパラダイムを使用して、文脈及び手がかり記憶に関する動物の能力を試験する。試験は、グリッド床の下に置かれた、ミント抽出物などの芳香性溶液に浸した一片の脱脂綿を収容したチャンバ内で行う。９日目に、８０ｄｂ、２８００Ｈｚの音ショック−フットショックの順序で５分の試験を３回実施して動物を訓練する。１０日目に、音及びフットショックに曝すことなく各マウスをチャンバ内に戻し、８分間１０秒ごとにフリージング挙動の有無を記録することによって文脈記憶を試験する。フリージングは、呼吸以外の移動、嗅ぐ動作または常同行動などの動きがないことと定義される。
【１０６０】
１１日目に、代替的文脈及び聴覚的手がかりに対する動物の反応を試験する。ココナツ抽出物をカップ中に入れ、８０ｄＢの音を与えるが、フットショックは送らない。こうして、試験の最初の２分間に、代替的文脈に対するフリージングの有無を決定する。次いで、試験の残り８分間、音を連続的に与え、音に対するフリージングの有無を決定する。
【１０６１】
１２日目に、条件付け刺激、すなわち、フットショックに対する感受性を評価するために動物を試験する。
【１０６２】
行動試験の最終日の後、動物に麻酔をかけ、脳を取り出し、一晩後固定し、海馬を切断する。切片を染色してβアミロイド斑を画像化する。
【１０６３】
適切な統計法を使用してデータを分析する。ＤＭＦを静脈内投与で処置した動物は、プラセボ動物またはＤＭＦを経口投与した動物と比較して、学習及び記憶機能の改善が期待される。
【１０６４】
６．３．１．５．  パーキンソン病
静脈内（ＩＶ）投与したＤＭＦの効果を評価するために、ＤＭＦをＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）で調剤し、これをラットまたはマウスに尾静脈注入により注射し、ＤＭＦを強制経口投与（ＰＯ）により投与したラットまたはマウスと比較する。ＰＯにより投与されるＤＭＦ（１００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（ＨＰＭＣ）とともに、１７．５ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの２つのＩＶ用量のＤＭＦとビヒクルのみの対照とを試験する。
群１：ＩＶビヒクル
群２：ＩＶ  ＤＭＦ  １７．５ｍｇ／ｋｇ
群３：ＩＶ  ＤＭＦ  ３０ｍｇ／ｋｇ
群４：ＰＯビヒクルのみ
群５：ＰＯ  ＤＭＦ  １００ｍｇ／ｋｇ
【１０６５】
Ａ．ＭＰＴＰ誘発性神経毒性
【１０６６】
ＭＰＴＰまたは１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンは、ヒト及び実験動物の両方でパーキンソン病様症候群を引き起こす神経毒である。ＭＰＴＰ神経毒性の機構に関する研究により、ＭＰＴＰに対するモノアミン酸化酵素の作用によって形成される主要な代謝産物のＭＰＰ＋の生成が関与していることが示されている。モノアミン酸化酵素の阻害物質は、マウス及び霊長類の両方でＭＰＴＰの神経毒性を阻害する。ドーパミン作動性ニューロンに対するＭＰＰ＋の毒作用の特異性は、シナプスドーパミントランスポーターによるＭＰＰ＋の取り込みに起因するものと思われる。このトランスポーターの遮断物質は、ＭＰＰ＋神経毒性を防ぐ。ＭＰＰ＋は、ミトコンドリア複合体Ｉ活性の比較的特異的な阻害物質であり、ロテノン（ｒｅｔｅｎｏｎｅ）結合部位で複合体Ｉに結合し、酸化的リン酸化を害することが示されている。インビボ試験により、ＭＰＴＰがマウスの線条体のＡＴＰ濃度を枯渇させることが示されている。ラットの線条体内にＭＰＰ＋を投与すると、ＡＴＰの著しい枯渇だけでなく、注射部位の線条体に限定された乳酸濃度の上昇が生じることが実証されている。ＡＴＰ産生を改善する化合物がマウスのＭＰＴＰ毒性を防ぐ。Ｔｉｅｕ  Ｋ１，Ｐｅｒｉｅｒ  Ｃ，Ｃａｓｐｅｒｓｅｎ  Ｃ，Ｔｅｉｓｍａｎｎ  Ｐ，Ｗｕ  ＤＣ，Ｙａｎ  ＳＤ，Ｎａｉｎｉ  Ａ，Ｖｉｌａ  Ｍ，Ｊａｃｋｓｏｎ−Ｌｅｗｉｓ  Ｖ，Ｒａｍａｓａｍｙ  Ｒ，Ｐｒｚｅｄｂｏｒｓｋｉ  Ｓ．Ｄ−ｂｅｔａ−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅ  ｒｅｓｃｕｅｓ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｉｔｉｇａｔｅｓ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００３  Ｓｅｐ；１１２（６）：８９２−９０１．
【１０６７】
マウスまたはラットなどの動物に、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）で処置する前に、３週間、ＤＭＦを経口または静脈内投与する。ＭＰＴＰは、屠殺前の１週間、適切な用量、投与間隔及び投与様式で投与する。対照群には、通常生理食塩水またはＭＰＴＰ塩酸塩のみのいずれかを投与する。屠殺後、２つの線条体を迅速に切断し、冷却した０．１Ｍ過塩素酸に入れる。その後、組織を超音波処理し、タンパク質含量について蛍光計を使用してアリコートを分析する。ドーパミン、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）及びホモバニリン酸（ＨＶＡ）も定量する。ドーパミン及び代謝産物の濃度は、ｎｍｏｌ／ｍｇタンパク質で表す。
【１０６８】
ＭＰＴＰ、ＨＶＡ及び／またはドーパミン枯渇によって誘導されるＤＯＰＡＣ枯渇を防ぐ化合物は、神経保護性であり、したがって、パーキンソン病の治療に有用であり得る。
【１０６９】
Ｂ．ハロペリドール誘発性自発運動抑制
【１０７０】
ハロペリドールなどのドーパミンアンタゴニストの行動抑制作用を齧歯類において逆転させる化合物の能力は、潜在的な抗パーキンソン病効果を有する薬物をスクリーニングする有効な方法と考えられる（Ｍａｎｄｈａｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３２８，１３５−１４１）。したがって、マウスの自発運動におけるハロペリドール誘発性障害を阻害する本開示の化合物の能力を使用して、インビボ及び潜在的な抗パーキンソン病効力の両方を評価することができる。
【１０７１】
実験に使用されるマウスを制御環境に収容し、馴化させてから実験に使用する。試験の１時間半（１．５時間）前に、ベースラインの自発運動を少なくとも５０％低減させる用量である０．２ｍｇ／ｋｇのハロペリドールをマウスに投与する。試験の５〜６０分前に経口または静脈内のいずれかでＤＭＦを投与する。次いで、これらの動物を、穴のあいた平らな蓋を有する清潔で透明なポリカーボネート製ケージ内に個別に置く。水平方向の自発運動は、ビーム遮断を集計するコンピュータに接続された３×６アレイのフォトセルを搭載するフレーム内にケージを置くことによって決定する。マウスを１時間自由に探索させ、この期間中のビーム遮断数を自発運動の指標とする。ＤＭＦを静脈内投与したマウスから得たデータを、ＤＭＦの投与を受けていない対照動物のデータ及びＤＭＦを経口投与した対照動物と比較し、統計的有意差について評価する。
【１０７２】
静脈内投与されたＤＭＦは、経口投与されたＤＭＦよりも自発運動を改善することが予想される。
【１０７３】
Ｃ．６−ヒドロキシドーパミン動物モデル
【１０７４】
パーキンソン病にみられる神経化学的欠損は、黒質線条体ニューロンの細胞体または軸索線維のいずれかを含有する脳領域にドーパミン作動性神経毒６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）を局所注射することによって再現することができる。脳の一方の側のみで黒質線条体経路の片側を損傷させることによって、運動阻害における行動非対称性が観察される。片側に病変のある動物は、なお動くことができ、自己管理が可能であるが、病変側にある残りのドーパミン感受性ニューロンは、刺激に対して過敏になる。これは、アポモルヒネなどのドーパミンアゴニストの全身投与後に、動物が病変側と反対側の方向に顕著な回転を示すという観察によって実証される。６−ＯＨＤＡ損傷ラットにおいて反対側への回転を誘導する化合物の能力は、パーキンソン病の治療における薬物の薬効を予測するための感受性モデルであることが示されている。
【１０７５】
雄のスプラーグドーリーラットを制御環境に収容し、馴化させてから実験に使用する。手術の１５分前に、非ドパミンニューロンへの損傷を防ぐために、ノルアドレナリン取り込みデシプラミン阻害薬（２５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射を動物に行う。次いで、動物を麻酔チャンバ内に入れ、酸素及びイソフルランの混合物を使用して麻酔をかける。意識がなくなったら、動物を脳定位固定フレームに移し、そこでは麻酔状態をマスクにより維持する。頭頂部を剃毛し、ヨウ素液を使用して滅菌する。乾燥したら、頭皮の正中線に沿って長さ２ｃｍの切開を行い、皮膚を後方に折り返し、クリップで留め、頭蓋骨を露出させる。次いで、注射部位の上の頭蓋骨に小さな穴をドリルで開ける。黒質線条体経路を損傷させるために、注射用カニューレを、ブレグマから前後−３．２ｍｍ、左右−１．５ｍｍ及び硬膜の下７．２ｍｍの深さの右内側前脳束の上の位置までゆっくり下げる。カニューレを下げてから２分後、６−ＯＨＤＡを０．５μＬ／分の速度で４分かけて注入し、８μｇの最終用量を与える。カニューレは、拡散を促進するために更に５分間その場に留置してから、ゆっくり引き抜く。次いで、皮膚を縫合して閉じ、脳定位固定フレームから動物を取り出し、収容ケージに戻す。行動試験前の２週間で、ラットを手術から回復させる。
【１０７６】
ステンレス鋼製ボウル（直径４５ｃｍ×高さ１５ｃｍ）を有し、ボウルの縁に沿って高さ２９ｃｍまで延びている透明なプレキシグラスカバーで囲まれた、ロータメータシステムを使用して回転行動を測定する。回転を評価するために、ボウルの上方に位置する光学ロータメータに接続されたばねコードに取り付けられたクロスジャケット中にラットを配置し、左右への動きを部分的（４５°）または完全（３６０°）回転のいずれかとして評価する。
【１０７７】
試験化合物の投与中のストレスを軽減するために、最初に、４日間連続して１５分間ラットを装置に馴化させる。試験日に、ＤＭＦを経口または静脈内のいずれかでラットに投与する。試験直前に、閾値以下の用量のアポモルヒネを皮下注射し、次いで、ハーネス中に配置し、回転数を１時間記録する。この１時間の試験期間中の完全な反対側の回転総数が抗パーキンソン病薬物の効力の指標となる。
【１０７８】
静脈内投与されたＤＭＦは、経口投与されたＤＭＦよりも有効的であることが予想される。
【１０７９】
６．３．２  筋萎縮性側索硬化症及びハンチントン病の動物モデルにおけるフマル酸ジメチルの有効性
以下の実験は、経口投与した際の神経系疾患の動物モデルにおけるＤＭＦの有効性を示す。
【１０８０】
６．３．２．１．  筋萎縮性側索硬化症
概要
【１０８１】
本試験の主要目的は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のマウスモデルに対する、経口投与されたフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）の有効性を評価することであった。ＤＭＦは、Ｎｒｆ２抗酸化応答経路を活性化することが示されている。Ｎｒｆ２経路の遺伝子活性化は、ＡＬＳマウスモデルの疾患進行を遅らせることが示されている。
【１０８２】
ＡＬＳの１つの遺伝子的原因は、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ１）遺伝子の変異である。特定の変異ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａを発現するマウスは、麻痺及び早期罹患に至る、年齢に依存した運動ニューロン消失を生じる。ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウスは、ＡＬＳに広く使用されているモデルである。
【１０８３】
ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウスに約５０日目からビヒクルまたは１００ｍｇ／ｋｇ／日のＤＭＦのいずれかを強制経口投与によって投与した。８５日、１００日及び１１５日目に運動能力をロータロッドによって評価した。臨床観察及び体重によって健康をモニタリングした。ロータロッド能力は、３つの時点のいずれにおいても、ビヒクル投与群とＤＭＦ投与群との間で有意差はなかった。体重は、ＤＭＦの影響を若干受けた。ピーク体重の日付に変化はなかったが、ブレークポイント分析は、体重増加と体重減少との間の変曲点に有意な変化を示した。ＤＭＦは、これらのマウスにおいて、疾患発症または生存に有意な影響を与えなかった。
【１０８４】
材料及び方法
【１０８５】
動物
【１０８６】
３２匹の雌のＳＯＤ１−Ｇ９３ＡマウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（系統２７２６）から購入した。全てのマウスが導入遺伝子陽性であった。１６匹のマウスを投与群に使用した。投与は、５０〜５５日目に開始した。手順は全て、ＮＩＨ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓに従って実施され、Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ動物実験委員会（ＩＡＣＵＣプロトコル番号０４０８−２０１１）の承認を受けたものである。
【１０８７】
導入遺伝子の確認及びマウスの群分け
【１０８８】
各ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウスが保持する導入遺伝子のコピー数は可変である。コピー数は、疾患の発症及び進行に影響を及ぼすため、定量的ＰＣＲによってコピー数を測定した。群は、コピー数に関して釣り合いが取れるようにした。更に、同腹仔を各群に分散させた。
【１０８９】
試験物及び用量
【１０９０】
フマル酸ジメチルを０．８％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中に１０ｍｇ／ｍｌで懸濁させた。マウスにビヒクルまたはＤＭＦのいずれかを１日１回投与した。投与量は１０ｍｌ／ｋｇであり、強制経口投与により導入した。
【１０９１】
運動疾患発症の監視
【１０９２】
ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａにおける疾患の発症及び進行は、３つのアプローチによって監視した。全てのアプローチを盲検的に実施した。体重を毎日記録した。足の振戦またはテールリフト時の後肢屈曲の減少によって定義される疾患の発症について、マウスを毎日検査した。マウスはまた、１２、１４及び１６週に加速度式ロータロッド試験で評価した。本試験では、まず、マウスを２ｒｐｍで回転するロッドに３００秒間、１日１回、２日間馴化させた。実際の試験では、マウスを２ｒｐｍから４０ｒｐｍに加速するロッド上に９０秒にわたって置いた。最大速度に達したら、試験を更に３０秒間継続する。マウスを１日３回試験し、最も長い時間を記録した。２０秒間ロッド上に留まることができなかったマウスは、更なる試験から除外した。
【１０９３】
エンドポイントの定義
【１０９４】
マウスは、１５秒以内にいずれかの側から元の状態に戻らない場合、その時点で、苦痛を軽減した安楽死のエンドポイント基準に達したものと判断した。
【１０９５】
統計解析
【１０９６】
ロータロッド及び体重について、各値を二元配置ＡＮＯＶＡによって比較した。体重は、更にブレークポイント分析によって評価した。ブレークポイント分析は、一連の線形回帰フィッティングを実施することによって、曲線の変曲点を特定する。残余誤差を最小にした上昇傾斜及び下降傾斜に対する曲線あてはめの交点をブレークポイントとして定義する。各マウスについて、ブレークポイントを決定した。次いで、２つの群をスチューデントのｔ検定によって比較した。発症及び生存の差を、マンテル・コックスログランク検定を使用して検定した。同腹仔状態を組み込んだコックス比例ハザード検定による更なる検定を実施した。
【１０９７】
結果
【１０９８】
ＤＭＦ（ｐ．ｏ．、毎日１００ｍｇ／ｋｇ）によるＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウスの処置は、ロータロッド能力を変化させなかった。ビヒクルとＤＭＦの両群の能力は、１４週〜１６週の間に減少し、疾患発症と一致した（図３６）。ＤＭＦ（ｐ．ｏ．毎日１００ｍｇ／ｋｇ）は、開脚によって評価したとき、発症を有意に変化させなかった（図３７Ａ）。ＤＭＦ（ｐ．ｏ．毎日１００ｍｇ／ｋｇ）は、ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウスの生存を延長しなかった（図３７Ｂ）。コックス比例ハザード分析によって同腹仔を考慮してもいかなる化合物効果も示されなかったが、同腹仔マッチングは、生存に対して有意な寄与因子であることがわかった（Ｐ＜０．００１）。ブレークポイント分析は、体重増加から体重減少への移行が有意に遅れたことを示している（ｐ＜０．０５）（図３８）。体重減少は、筋肉量の減少を反映している。
【１０９９】
結論として、試験した用量レベル及び投与頻度でのＤＭＦは、ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウスの運動能力も改善せず、生存も延長しなかった。ＤＭＦは、体重減少を遅らせたが、その利益は取るに足りないものであった。上述のとおり、この動物モデルにおいて、経口投与されるＤＭＦよりも静脈内投与されるＤＭＦのほうが有効的であることが予想された。
【１１００】
参考文献：
【１１０１】
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【１１０６】
Ｖａｒｇａｓ，Ｍ．Ｒ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｄ．Ａ．，Ｓｉｒｋｉｓ，Ｄ．Ｗ．，Ｍｅｓｓｉｎｇ，Ａ．，ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ａ．（２００８）．Ｎｒｆ２  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ：ｔｈｅ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２８，１３５７４−１３５８１．
【１１０７】
６．３．２．２．  ハンチントン病
概要
【１１０８】
本試験の主要目的は、ハンチントンの動物モデルであるラットのマロン酸誘発線条体病変に対する、フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）の潜在的な神経保護作用を評価することであった。ＤＭＦは、Ｎｒｆ２抗酸化応答経路を活性化することが示されており、多発性硬化症の治療に対して現在臨床試験中である経口製剤ＢＧ−１２の有効成分である。
【１１０９】
２つの別個の実験を実施した。これを本明細書にて報告する。第１の実験は、マロン酸の線条体内投与によって生成された線条体病変サイズに対する、２つの用量のＤＭＦ（３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ）の神経保護作用を調査した。第２の実験は、線条体病変サイズに対するＤＭＦの神経保護作用の用量応答相関関係を発展させ、マロン酸誘発線条体病変動物における機能回復を探索するために実施した。この第２の実験は、４つの処置群：ビヒクル、ＤＭＦ  ５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇを含み、強制経口投与により１日１回投与した。
【１１１０】
イソフルラン麻酔下における左線条体へのマロン酸の単回脳定位注射の２４時間前に、全ての雄のスプラーグドーリーラットに初回用量のＤＭＦを投与し、その後、合計４回（実験１）または５回（実験２）のＤＭＦの投与試験が終了するまで、ラットに毎日経口投与した。マロン酸注射から３日後の最終投与の３０分後、全ての動物を屠殺し、その脳を速やかに取り出し、２０％スクロースに少なくとも１時間保存し、次いで、３０％スクロースに一晩移し、翌日、全ての脳をＯＣＴ中に包理し、−８０℃で保存した。シトクロムＣ酸化酵素に対する組織化学的方法によって線条体病変体積を決定した。第２の実験では、アポモルヒネの投与で動物を刺激して回転行動を誘発することによって、機能回復も測定した。マロン酸注射から４日後のＤＭＦの最終投与の３０分後、動物を屠殺した。
【１１１１】
ＤＭＦを７５ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇのいずれかで投与した動物は、マロン酸誘発病変の体積がそれぞれ４４％及び６１％有意に減少した。更に、１００ｍｇ／ｋｇのＤＭＦで処置した動物では、回転行動にも４１％の有意な減少が認められた。また、マロン酸損傷動物のニューロン特異的免疫染色によって明らかなように、ＤＭＦで処置した動物には著しいニューロン保護があった。これらの結果は、本化合物がラット線条体のマロン酸誘発病変のサイズを減少させ、神経及び行動機能を維持することができたことから、ＤＭＦによるインビボ神経保護を示唆するものである。
【１１１２】
材料及び方法
【１１１３】
動物：
【１１１４】
実験開始時に２７５〜３００グラムの体重である雄の成体スプラーグドーリーラット４５匹（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ））を使用した。実験＃１に２１匹のラット（３つの処置に対して１群あたりラット７匹）及び実験＃２に５６匹のラット（４つの処置に対して１群あたりラット１４匹）。手順は全て、ＮＩＨ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓに従って実施され、Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ動物実験委員会（ＩＡＣＵＣプロトコル番号０３４９−２０１０）の承認を受けたものである。
【１１１５】
齧歯類におけるマロン酸誘発線条体病変：
【１１１６】
ラットにブピバカイン（２ｍｇ／ｋｇ）、ブレビタル（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）及びイソフルラン麻酔下で麻酔をかけ、脳定位固定フレーム内に配置し、線条体内注射の準備を行った。マロン酸の単回注射は、ＡＰ：ブレグマから＋７．０ｍｍ、外側：正中線から２．８ｍｍ、ＤＶ：ブレグマの頭蓋骨表面から−５．５ｍｍの脳定位座標に相当する左線条体の単一部位に注射した。マロン酸（生理食塩水中）は、シリンジポンプを使用して、２．０μｌ中２．０μｍｏｌの用量で４分かけて注射した。注射針を注入後更に１．０分間その場に留置し、注入液の針管への逆流を最小にするためにゆっくり引き抜いた。ラットを麻酔から覚めるまでヒーティングパッド上で保温した（Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎａｍｙｒｅ，１９９５）。
【１１１７】
マロン酸の脳定位注射の２４時間前に、全ての雄のスプラーグドーリーラットにＤＭＦを投与し、その後、合計６回（実験１）または７回（実験２）のＤＭＦの投与試験が終了するまで、ラットに毎日経口投与した。マロン酸注射から３日（実験１）または４日（実験２）後の最終投与の３０分後、全ての動物をＣＯ２により屠殺し、その脳を速やかに取り出し、ＰＢＳ中２０％スクロースに少なくとも１時間保存し、次いで、ＰＢＳ中３０％スクロースに一晩移した。翌日、全ての脳をＯＣＴ中に包理し、−８０℃で保存した。第１の実験は、３つの処置群：ビヒクル、３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇを含み、第２の実験は４つの処置群：ビヒクル、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇを含んだ。
【１１１８】
アポモルヒネによって誘導された回転行動
【１１１９】
脳定位マロン酸注射から４日後、アポモルヒネ（１．０ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射によって投与し、同側の回転運動を６０分間１５分間隔で判定した。
【１１２０】
シトクロム酸化酵素の組織化学及び病変サイズの分析：
【１１２１】
インキュベーション媒体は、５００ｍｌの０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中２００ｍｇのシトクロムＣ及び２００ｍｇの３，３’−ジアミノベンジジンテトラヒドロクロリド（ＤＡＢ）からなった。スライドを３７℃で９０分間インキュベートし、ＰＢＳ（２〜５分）で２回洗浄し、次いで、４％中性緩衝パラホルムアルデヒドに２０分間移した。切片をＰＢＳ（２〜５分）で２回、次いで蒸留水（２〜５分）で２回すすぎ、脱水し、キシレンで透徹し、カバースリップをのせた。
【１１２２】
各切片の病変面積をＯｐｅｎ−Ｌａｂ  Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して定量した。線条体全体にわたって切片を採取し、各ラットに対して合計２０の２５μｍ切片を分析した。面積測定値を合計し、断面距離（２００μｍ）を掛けて、各対象の病変体積を決定した。
【１１２３】
免疫蛍光顕微鏡法
【１１２４】
免疫蛍光法によって分析する組織を得るために、動物に麻酔をかけ、４％パラホルムアルデヒドで経心灌流した。脳を取り出し、４℃で一晩、後固定した。次いで、組織をＰＢＳ中３０％スクロースに移した。２５μＭの連続凍結切片を冠状面で切り出し、ゼラチン被覆スライドガラス上で空気乾燥させた。全ての組織切片をＰＢＳ中で洗浄し、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００／ＰＢＳ溶液中、５％正常ヤギ血清により室温で４５分間ブロックした。次いで、切片を、ブロッキング溶液中、ニューロンについてはモノクローナル抗ＮｅｕＮ（１：５００；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ））とともに、アストロサイトについてはポリクローナル抗グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）（１：６００）とともに、４℃で一晩インキュベートした。二次抗体のインキュベーションを室温で１時間行った。全ての免疫蛍光イメージは、Ｏｐｅｎｌａｂ及びＳｐｅｃｔｒｕｍソフトウェアで取得した。
【１１２５】
試験物、対照及び組織化学用品：
【１１２６】
ＤＭＦ（実験＃１：ロット１６２９３−３３；実験＃２：ロット１６２７５−１５）及びビヒクル製剤（０．８％ヒプロメロース）。マロン酸二ナトリウム一水和物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット１０８ｋ５３１４）。アポモルヒネ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、バッチ＃０９６ｋ１４１４、Ｍ．Ｗ．＝３１２．８）。マロン酸を除き、試験物は全て、１．０ｍｌ／ｋｇ体重の体積で注射するように配合した。組織学については、３、３’−ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット＃Ｓ８８５０５、Ｍ．Ｗ．＝２１４．２７）、ウシ心臓由来シトクロムＣ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット＃０７０ｍ７００１ｖ、Ｍ．Ｗ．＝１２，３２７基準）。
【１１２７】
統計分析：
【１１２８】
病変体積のデータは、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって分析し、続いてテューキーの検定を行って、処置群とビヒクル群間の差を評価した。
【１１２９】
ＭＭＦ曝露の薬物動態分析：
【１１３０】
組織試料のホモジナイゼーション
【１１３１】
試験用及びブランク用脳試料をＴｉｓｓｕｅ  Ｔｕｂｅ（ＴＴ１）（Ｃｏｖａｒｉｓ，Ｉｎｃから購入）に移し、ホウケイ酸ガラス管を取り付け、ドライアイス上に最低１５分間置いた。Ｃｒｙｏｐｒｅｐ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｃｏｖａｒｉｓ  Ｉｎｃ．）を使用して試料を粉砕し、ガラス管に移してからホモジナイズした。組織各１部（すなわち、１００ｍｇ）に対し、１５ｍｇ／ｍＬのＮａＦを含む２部（すなわち、２００μＬ）の水を各ガラス管に加えた。Ｃｏｖａｒｉｓ  Ｅ２１０を使用して、組織を４℃で１試料につき約３分間ホモジナイズした。Ｃｏｖａｒｉｓの設定は、次のとおりとした。デューティサイクル２０％、強度１０及びサイクル／バースト１０００。ホモジナイズした後、先に加えた水の体積と等量である１部（すなわち、１００ｕＬ）のアセトニトリルを各ガラス管に加えた。このホモジネートを更に１試料につき３０秒間Ｅ２１０によりホモジナイズした。ホモジナイズした組織は、同日に抽出する前まで氷上に保存した（ホモジナイゼーション希釈係数＝４）。残りの試料を−８０℃で保存した。
【１１３２】
試料調製
【１１３３】
試験用血漿試料を氷上に維持した。試料が室温に曝される総時間は、１抽出あたり４．５時間未満であった。事前に決めたレイアウトに従って、試料のアリコート５０μＬ（試験試料、ブランク対照、校正標準またはＱＣ試料）を９６ウェルプレートに手動で移した。５０：５０のアセトニトリル：水のアリコート５μＬをブランク試料及び試験試料のウェルにのみ加えた。２００μＬの１００％アセトニトリルを添加する二重ブランクを除いて、２００μＬの内部標準スパイク溶液を各チューブに添加した。次いで、プレートを約６０秒間ボルテックスし、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。体積１５０μＬの上清を新しい９６ウェル注入プレートに移し、上清を窒素下で蒸発乾固させた。乾燥させた抽出物を１５０μＬの１０％アセトニトリル、０．１％ギ酸水溶液で再構成した。プレートを２分間ボルテックスし、注入用オートサンプラー上にロードし、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってＢＩＯ−０２２８１７の濃度を決定した。
【１１３４】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイ
【１１３５】
Ｌｅａｐ  ＣＴＣ  ＰＡＬ冷却オートサンプラーを備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００バイナリポンプからなるＨＰＬＣシステムを使用した。Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、３μｍ）を使用した。分析中に使用する移動相は、移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液、移動相Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリルであった。流量は４００〜５００μＬ／分、注入量は約３０μＬであった。検出器は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ４０００トリプル四重極質量分析計であった。機器はネガティブモードのＴＩＳ源を備え、分析種はＭＲＭモードでモニタリングした。Ｑ１及びＱ３はそれぞれユニット／低分解能で操作し、ＢＩＯ−０２２８１７及びＭＥＦ（ＩＳ）のＭＳ／ＭＳトランジション質量は１２８．８→７０．９及び１４２．８→７０．９であった。未知試料の濃度を標準に対して算出した。
【１１３６】
結果
【１１３７】
実験１は、１００ｍｇ／ｋｇのＤＭＦによる処置がマロン酸誘発病変体積を５５％減少させたことを示す（図３９Ａ）。図３９Ａの値は対照に対する平均％を表し、エラーバーはＳＥＭを示す。１群あたりｎ＝７。実験２は、７５ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇのＤＭＦによる処置がマロン酸誘発病変体積をそれぞれ４４％及び６１％減少させたことを示す（図３９Ｂ）。図３９Ｂの値は対照に対する平均％を表し、エラーバーはＳＥＭを示す。
【１１３８】
実験２は、１００ｍｇ／ｋｇのＤＭＦによる処置が、ビヒクル処置群に対して、アポモルヒネ誘発回転行動の４１％の有意な減少をもたらすことを示す（図４０）。図４０の棒は６０分間にわたる平均回転数を表し、エラーバーはＳＥＭを示す。
【１１３９】
図４１は、免疫蛍光法で染色した損傷ラット脳切片の代表画像を示す。注射領域の近傍では、ＤＭＦ  １００ｍｇ／ｋｇで処置した動物（図４１Ｂ、Ｄ）と比較して、ビヒクルを投与した動物（図４１Ａ、Ｃ）で、生存ニューロン数の増加があった。病変境界近くのアストロサイトは、ビヒクル及びＤＭＦの両処置動物で生存しているようである。画像は倍率１０ｘである。
【１１４０】
ＤＭＦの最終投与から３０分後、全ての動物から血漿、脳脊髄液（ＣＳＦ）及び脳組織（小脳）を採取し、各区画のフマル酸モノメチル（ＭＭＦ、ＤＭＦの一次代謝産物）のレベルを決定した（図４２）。各群の全ての動物のＭＭＦ平均値をｎｇ／ｍｌ単位で示す。エラーバーは、標準偏差を示す。各群は、先に記載したように、１４匹または１５匹の動物とした。図４２は、ＭＭＦの濃度が、全てのＤＭＦ投与量で、脳及びＣＳＦの両方と比較して血漿中で著しく高いことを示す。
【１１４１】
結論として、２つの実験は、１００ｍｇ／ｋｇのＤＭＦによる処置により、マロン酸誘発病変体積が少なくとも５５％有意に減少したことを示した。第２の試験において動物数を増やすと、ＤＭＦ  ７５ｍｇ／ｋｇ処置による、病変体積の４４％の有意な減少が明らかになった。更に、１００ｍｇ／ｋｇのＤＭＦで処置した動物で回転行動が４１％有意に減少したことから、処置による行動／運動機能の維持が示唆される。ＤＭＦ  １００ｍｇ／ｋｇで処置したマロン酸損傷動物は、免疫蛍光顕微鏡検査にニューロン特異性抗体（ＮｅｕＮ）を使用することで、マロン酸注射部位の近傍領域におけるニューロンの保存が明らかになったことから、顕著な神経保護が示された。ＤＭＦを投与した動物は、ＭＭＦの血漿、ＣＳＦ及び脳中濃度が用量依存的に増加した。これは、当該化合物が標的組織、すなわち、脳に到達していることを示している。
【１１４２】
上述のとおり、この動物モデルにおいて、経口投与されるＤＭＦよりも静脈内投与されるＤＭＦのほうが有効的であることが予想される。
【１１４３】
参考文献
【１１４４】
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【１１４７】
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【１１４８】
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【１１４９】
６．４  実施例４：ＤＭＦ静脈内投与用製剤
６．４．１  ＤＭＦのナノ懸濁液
概要
【１１５０】
ＤＭＦ、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の混合物をｐＨ５．０のリン酸緩衝液中で一晩粉砕することによって、ＤＭＦのナノ懸濁液（１５０ｍｇ／ｍｌ、Ｄ５０  １８０ｎｍ前後）を作製した。ナノ懸濁液の周囲温度での化学的及び物理的安定性について、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、顕微鏡検査及び粒径分布（ＰＳＤ）を使用して試験した。得られた結果は、ナノ懸濁液が周囲温度で化学的にも物理的にも７日まで安定であることを示した。ナノ懸濁液は、例えば、５ｍｇ／ｍｌを越えるＤＭＦを必要とするＩＶ製剤に好適である。
【１１５１】
ＤＭＦナノ懸濁液の調製
【１１５２】
ナノ懸濁液を以下のとおり調製した。
【１１５３】
１．５ｇのＤＭＦ、１００ｍｇのＨＰＭＣ  Ｅ６（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ロット番号ＶＬ３１０１２Ｎ２２）及び２０ｍｇのＳＤＳ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ロット番号０９０２１７）を５０ｍｌのＣｏｒｎｉｎｇ  ４３０２９０遠心管に加えた。５．０ｍｌのｐＨ５．０リン酸緩衝液（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ロット番号１００４９８）を管に加えた。更に、ＺｒＯ２ビーズ（約１０ｍｌ）も管に加えた。試料をＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃのマルチチューブボルテックスミキサーで２５００ｒｐｍで６０分間ボルテックスし、粒径を光学顕微鏡画像により確認した。追加のｐＨ５のリン酸緩衝液５．０ｍｌを加え、試料を更に一晩粉砕した。試料の温度は、一晩の粉砕により、約６０℃であった。顕微鏡画像及びＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００により粒径を決定した。
【１１５４】
粒径
【１１５５】
Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｈｙｄｒｏ  ２０００Ｓ粒径分析器（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｅｎｇｌａｎｄ））を用いたレーザー回折技術によって粒径分析を実施した。粒径は、周囲温度で４時間、事前にＤＭＦを飽和させた０．２％Ｔｅｅｐｏｌ  ６１０Ｓ（Ａｌｄｒｉｃｈ）水溶液中に分散した化合物を用いて決定した。
【１１５６】
安定性
【１１５７】
懸濁液を室温で保存し、試料を１日目及び７日目に採取した。化学的安定性についてはＨＰＬＣ法を使用し、物理的安定性についてはＰＳＤ及び顕微鏡画像（データ示さず）を使用して、試料の安定性を調べた。
【１１５８】
化学的安定性：
【１１５９】
ＤＭＦナノ懸濁液の化学的安定性について、
【１１６０】
表９及び図４３に示す。結果は、ナノ懸濁液が７日まで化学的に安定であることを示した。
【１１６１】
【表９】
2018508559.tif 000081
【１１６２】
物理的安定性：
【１１６３】
試料を周囲温度で７日まで保存した場合、ＰＳＤ（図４４Ａ（１日目）（１５０ｍｇ／ｍｌ、Ｄ５０約１８０ｎｍ）及び図４４Ｂ（７日目）（Ｄ５０約１７５ｎｍ）と顕微鏡画像（データ示さず）の両方から、ナノ懸濁液に粒径変化は観察されなかった。したがって、ナノ懸濁液は、少なくとも７日間、物理的に安定であった。
【１１６４】
６．４．２  溶液でのＤＭＦの製剤化
概要
【１１６５】
周囲温度における、種々の賦形剤を含有する水または不含の水へのＤＭＦの溶解度を調べた。これを表１０にまとめる。
【１１６６】
【表１０】
2018508559.tif 000082
【１１６７】
シクロデキストリンビヒクル（溶液４〜８）へのＤＭＦの溶解度は、シクロデキストリンの割合が増大するにつれて増加することがわかった。更に、ＤＭＦの水への溶解度は、試験温度とともに増加することがわかった（２０℃で２．７ｍｇ／ｍｌ）。３７℃で、水、模擬胃液（ＳＧＦ）及び模擬腸液（ＳＩＦ）中のＤＭＦの水溶解度は、それぞれ２．８４ｍｇ／ｍｌ、２．９５ｍｇ／ｍｌ及び３．１１ｍｇ／ｍｌであった。ＤＭＦの溶解度は、ｐＨ４のクエン酸緩衝液における３．３２ｍｇ／ｍｌからｐＨ８のホウ酸緩衝液における４．０２ｍｇ／ｍｌまで様々である。
【１１６８】
水性媒体中におけるＤＭＦの安定性は、ｐＨ依存性であった。３７℃において、溶液中のＤＭＦは弱酸性条件で安定であり、ｐＨ４前後で最大の安定性であった。溶液中のＤＭＦの安定性は、３７℃で、溶液のｐＨが７を上回ると、急速に減少した。観察された主なＤＭＦの分解生成物は、フマル酸水素メチル及びフマル酸であった。
【１１６９】
２０％  Ｃａｐｔｉｓｏｌ溶液中のＤＭＦは、溶液を周囲温度で保存した場合、０．２ｍｇ／ｍｌで２日まで、４．０ｍｇ／ｍｌで７日まで安定であった。２０％  Ｃａｐｔｉｓｏｌを含むＩＶ製剤は、例えば、４ｍｇ／ｍｌ未満のＤＭＦを必要とするＩＶ製剤に好適である。生理食塩水及びＤ５Ｗ製剤は、例えば、２ｍｇ／ｍｌ未満を必要とするＩＶ製剤に有用である。特定の実施形態において、このような生理食塩水及びＤ５Ｗ製剤は、新たに調製される。
【１１７０】
水への溶解度
【１１７１】
ＤＭＦの水への２４時間平衡溶解度は、沈殿平衡法を使用して２０、３５及び５０℃で決定した。水１ｍＬ中の約２０ｍｇのＤＭＦの懸濁液を測定温度で２４時間攪拌した。次いで、試料を測定温度で０．２μｍのフィルターユニットに通して濾過し、濾液の濃度をＨＰＬＣの使用により決定した。平衡状態の固体は、ＦＴ−ラマン法によって出発物質と同じ形態であることが確認された。ＤＭＦの溶解度は、試験温度とともに増加することがわかった（表１１）。
【１１７２】
【表１１】
2018508559.tif 000083
【１１７３】
３７℃における水性媒体への溶解度
【１１７４】
ＤＭＦの水性媒体への溶解度は、水、模擬胃液（ＳＧＦ、ペプシン不含）、模擬腸液（ＳＩＦ、パンクレアチン不含）またはｐＨ２、４、６、８及び１０の緩衝液で飽和溶液を調製することによって、３７℃で決定した。調製液をＩｓｏｔｅｍｐ  Ｏｖｅｎ中、３７℃で２４時間回転させた後、０．２μｍのフィルターに通して濾過し、溶液中のＤＭＦの量をＨＰＬＣにより決定した。３７℃で、水、ＳＧＦ及びＳＩＦ中のＤＭＦの水溶解度は、それぞれ２．８４ｍｇ／ｍｌ、２．９５ｍｇ／ｍｌ及び３．１１ｍｇ／ｍｌであった。ＤＭＦの溶解度は、ｐＨ４のクエン酸緩衝液（ｂｕｔｔｅｒ）における３．３２ｍｇ／ｍｌからｐＨ８のホウ酸緩衝液における４．０２ｍｇ／ｍｌまで様々であった（表１２）。
【１１７５】
【表１２】
2018508559.tif 000084
【１１７６】
水溶液中の溶液安定性
【１１７７】
ＤＭＦストック水溶液を濃度０．４ｍｇ／ｍｌで調製した。ストック溶液と個々の試験媒体を等量で混合することによって得た濃度０．２ｍｇ／ｍｌの溶液を使用して、溶液安定性試験を実施した。溶液は、水、ＳＩＦ、ＳＧＦ、ｐＨ２、４、６及び１０の水性緩衝液で試験した。３７℃または周囲温度で保存した試料を既定の時点で取り出し、ＨＰＬＣによって分析した。
【１１７８】
実験結果は、水性媒体中におけるＤＭＦの安定性がｐＨ依存性であることを示した。３７℃において、溶液中のＤＭＦは弱酸性条件で安定であり、ｐＨ４前後で最大の安定性であった（表１３）。溶液中のＤＭＦの安定性は、３７℃で、溶液のｐＨが７を上回ると、急速に減少した。ｐＨ１０のホウ酸緩衝溶液では、初期濃度以前に分解されたＤＭＦの半分以上をＨＰＬＣによって決定することができた。ＤＭＦから観察された主な分解物は、フマル酸水素メチル及びフマル酸であった。
【１１７９】
【表１３】
2018508559.tif 000085
【１１８０】
前臨床試験のためのＤＭＦ  ＩＶ製剤開発
【１１８１】
約５ｍｇ／ｍｌの目的濃度での前臨床試験に適したＤＭＦ  ＩＶ製剤を以下の手順に従って開発した。
【１１８２】
１．ＩＶ製剤の形態に適するいくつかの純粋な溶媒（ＤＭＳＯ、エタノール、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌｍ）及びＰＥＧ４００）へのＤＭＦの溶解度を試験する（表１４）。結果を表１５に示す。
【１１８３】
２．様々な動物種における賦形剤の典型的な最大使用レベルに基づいて、５ｍｇ／ｍｌの透明溶液を得られるかどうかについて試験する（表１４）。例えば、２％  ＤＭＳＯ（０．１ｍｌ／ｋｇ／５ｍｌ／ｋｇ＊１００％＝２．０％）、１０％  ＰＥＧ４００（１ｍｌ／ｋｇ／５ｍｌ／ｋｇ＊５０％＝１０％）及び２０％  Ｃａｐｔｉｓｏｌ（スルホブチルエーテルシクロデキストリン）（５ｍｌ／ｋｇ／５ｍｌ／ｋｇ＊２０％＝２０％）を、５ｍｌ／ｋｇの用量を仮定した齧歯類用ＩＶ製剤に使用できる。
【１１８４】
３．ＰＥＧ４００がＤＭＦの最良の溶解性をもたらすので、種々の賦形剤を含む１０％  ＰＥＧ４００へのＤＭＦの溶解度を試験する。この試験は、ＰＥＧ４００ストック溶液を作製し、その溶液を種々のビヒクルで希釈することによって実施した（表１６）。結果は、大部分の賦形剤を含む１０％  ＰＥＧ４００を使用しても３．０ｍｇ／ｍｌの透明溶液さえ得ることができなかったが、２０％  Ｃａｐｔｉｓｏｌ及び１５％  ＨＰｂＣＤはいずれも２．８ｍｇ／ｍｌで透明溶液を生成したので、より良い選択肢であり得ることを示した。
【１１８５】
４．１５％  ＨＰｂＣＤ及び２０％  ＣａｐｔｉｓｏｌへのＤＭＦの溶解度を試験する。結果は、２０％  Ｃａｐｔｉｓｏｌを使用することによって約５ｍｇ／ｍｌのＤＭＦ透明溶液が達成できたことを示した（表１７）。
【１１８６】
【表１４】
2018508559.tif 000086
【１１８７】
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【１１８８】
【表１５】
2018508559.tif 000087
【１１８９】
【表１６】
2018508559.tif 000088
【１１９０】
【表１７】
2018508559.tif 000089
【１１９１】
ＨＰｂＣＤ、Ｃａｐｔｉｓｏｌ、生理食塩水及びＤ５Ｗ中におけるＤＭＦの溶解度試験
【１１９２】
ＤＭＦの溶解度に対するシクロデキストリンの割合の影響を調査するために、５％  ＨＰｂＣＤ、４０％  ＨＰｂＣＤ、５％  Ｃａｐｔｉｓｏｌ及び４０％  ＣａｐｔｉｓｏｌへのＤＭＦの溶解度を試験した。また、低濃度のＤＭＦ  ＩＶ製剤の可能性のために、Ｄ５Ｗ（５％デキストロース水溶液）及び生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ溶液）へのＤＭＦの溶解度についても試験した。
【１１９３】
これらの媒体へのＤＭＦの溶解度は、飽和溶液を調製することによって、周囲温度で決定した。調製液を周囲温度で２４時間回転させた後、０．４５μｍのフィルターに通して濾過し、溶液中のＤＭＦの量をＨＰＬＣにより決定した。
【１１９４】
【表１８】
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【１１９５】
２０％  Ｃａｐｔｉｓｏｌ中におけるＤＭＦの安定性及び溶解度試験
【１１９６】
上記の情報に基づいて、更なる調査に２０％  Ｃａｐｔｉｓｏｌを選択した。
【１１９７】
２０％  Ｃａｐｔｉｓｏｌで飽和溶液を調製することによって、２０％  ＣａｐｔｉｓｏｌへのＤＭＦの溶解度を室温で決定した。調製液を５０℃で５〜１０分間加熱した後、室温まで冷却した。この時点で沈殿が生じたため、試料を０．２μｍのフィルターに通して濾過し、溶液中のＤＭＦの量をＨＰＬＣにより決定した。
【１１９８】
２０％  ＣａｐｔｉｓｏｌへのＤＭＦの溶解度は、４．１１ｍｇ／ｍｌであった。
【１１９９】
ＤＭＦ  ０．２ｍｇ／ｍｌ及び４．０ｍｇ／ｍｌの２０％  Ｃａｐｔｉｓｏｌ溶液の安定性を試験した。周囲温度で保存した試料を既定の時点（０日、２日、７日）で取り出し、ＨＰＬＣによって分析した。
【１２００】
結果は、ＤＭＦの２０％  Ｃａｐｔｉｓｏｌ溶液が、溶液を周囲温度で保存した場合、０．２ｍｇ／ｍｌで２日まで、４．０ｍｇ／ｍｌで７日まで安定であったことを示した。
【１２０１】
【表１９】
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【１２０２】
静脈内投与用ＤＭＦ溶液を調製するための例示的プロトコル
【１２０３】
静脈内投与に適したＤＭＦ溶液を調製するための例示的プロトコルを以下に示す。
【表２０】
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注意：臨床試験用新薬−ヒトに使用しないこと。連邦法により治験使用に制限される。前臨床試験用途のみ。資格のある治験責任医師のみが使用すること。
取扱い：治験用新薬。ＭＳＤＳに従って化合物を取り扱うこと。
使用上の注意：
・冷凍しない
・保管中は試料に直射日光を当てない
・試料は２２℃±５℃で保存する
・２０％  ＣａｐｔｉｓｏｌへのＤＭＦの溶解度が周囲温度で４．１ｍｇ／ｍｌであるため、３．５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液が推奨される。
ＤＭＦ  ＩＶ製剤（液剤）調製
・所望の濃度の１Ｌの溶液を作製するために、校正したビーカーに適量のＤＭＦを入れる。
・ビヒクルを加えて、１Ｌの体積にする。
・磁気攪拌子を入れ、溶液が得られるまで中速で５０℃で攪拌する（約５〜１０分）。
・周囲温度まで冷却する。
・Ｎａｌｇｅｎｅ  Ｒａｐｉｄ−Ｆｌｏｗフィルター（０．２μｍ  ａＰＥＳメンブレン、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）または同等のフィルターで溶液を濾過する。
ビヒクル調製
２０％（ｗ／ｗ）Ｃａｐｔｉｓｏｌビヒクル：
・校正したビーカーに２００ｇのＣａｐｔｉｓｏｌを入れる。
・８００ｇの脱イオン水を加える。
・磁気攪拌プレート上で無色透明の溶液が得られるまで５００〜６００ｒｐｍで攪拌する。
材料
・容器／被包：
・溶液保存：Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄの環境保全アンバー広口瓶（０２−９１２−００５）（または同等品）
投与指示
１）保管場所から製剤を取り出す。
２）適切な試験物濃度及び投与計画については、プロトコルを参照のこと。各動物には、静脈内注射により適切な用量レベルが与えられるものとする。
３）残留製剤を保管場所に戻す。
【１２０４】
参照による援用
特許、特許出願及び公開物などの種々の参考文献を本明細書において引用したが、これらの開示について、その全体を参照により本明細書に援用する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５−１】
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【図１５−２】
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【図１５−３】
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【図１５−４】
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【図１６−１】
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【図１６−２】
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【図１６−３】
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【図１７−１】
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【図１７−２】
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【図１７−３】
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【図１８−１】
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【図１８−２】
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【図１８−３】
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【図１９−１】
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【図１９−２】
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【図１９−３】
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【図２０−１】
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【図２０−２】
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【図２０−３】
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【図２１−１】
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【図２１−２】
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【図２１−３】
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【図２２−１】
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【図２２−２】
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【図２２−３】
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【図２３−１】
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【図２３−２】
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【図２４−１】
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【図２４−２】
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【図２５−１】
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【図２５−２】
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【図２６−１】
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【図２６−２】
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【図２６−３】
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【図２７−１】
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【図２７−２】
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【図２７−３】
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【図２８−１】
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【図２８−２】
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【図２９−１】
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【図２９−２】
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【図３０−１】
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【図３０−２】
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【図３１−１】
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【図３１−２】
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【図３１−３】
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【図３２−１】
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【図３２−２】
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【図３２−３】
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【図３３−１】
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【図３３−２】
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【図３３−３】
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【図３４−１】
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【図３４−２】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【国際調査報告】
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