(57)【要約】  本発明は、大環状化戦略によりハリコンドリンマクロライドを合成する方法を提供する。本発明の大環状化戦略は、非大環状化中間体を炭素−炭素結合形成反応（例えば、オレフィン化反応（例えば、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化）、触媒的閉環オレフィンメタセシス、または野崎−檜山−岸反応）させて、大環状マクロライドをもたらすことを含む。本発明はまた、ハリコンドリンマクロライドの合成およびその調製方法における中間体として有用な化合物を提供する。【選択図】図１
2018516885.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体を調製する方法であって、前記方法は非大環状中間体において大環状化反応を行うことを含み、前記大環状化反応は、ハリコンドリンマクロライドの構造におけるＣ．２−Ｃ．３、Ｃ．３−Ｃ．４、Ｃ．１２−Ｃ．１３、Ｃ．１５−Ｃ．１６、Ｃ．１９−Ｃ．２０、またはＣ．２６−Ｃ．２７結合の形成により前記大環状中間生成物を生成する、方法。
【請求項２】
前記大環状化反応を行うことは、前記非大環状中間体を有機塩基およびルイス酸と接触させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記非大環状中間体は、式（ＩＡ）の化合物
【化１】
2018516885.tif 000225
またはその塩またはその互変異性体であって、
ここで
各Ｒは、独立して置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアリールであり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化２】
2018516885.tif 000226
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化３】
2018516885.tif 000227
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式（ＩＢ）の化合物
【化４】
2018516885.tif 000228
またはその塩またはその互変異性体である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
各Ｒは置換されてもよいアルキルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
Ｐ５はヒドロキシル保護基である、請求項３から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
R3およびR4は、合わさって結合を形成し、そしてR5はHである、請求項３から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記有機塩基はＤＢＵまたはトリエチルアミンである、請求項２から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ルイス酸は、ＬｉまたはＺｎの塩である、請求項２から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記大環状化反応を行うことは、前記非大環状中間体をオレフィンメタセシス触媒と接触させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記非大環状中間体は、式（ＩＩＡ）の化合物
【化５】
2018516885.tif 000229
またはその塩またはその互変異性体であり、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化６】
2018516885.tif 000230
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化７】
2018516885.tif 000231
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式（ＩＢ）の化合物
【化８】
2018516885.tif 000232
またはその塩またはその互変異性体である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記非大環状中間体は、式（ＩＩＩＡ）の化合物
【化９】
2018516885.tif 000233
またはその塩またはその互変異性体であり、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１０】
2018516885.tif 000234
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１１】
2018516885.tif 000235
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
P5は、Hまたはヒドロキシル保護基であり；そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式（ＩＩＩＢ）の化合物
【化１２】
2018516885.tif 000236
またはその塩またはその互変異性体である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｐ５はヒドロキシル保護基である、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記非大環状中間体は、式（ＩＶＡ）の化合物
【化１３】
2018516885.tif 000237
またはその塩であり、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１４】
2018516885.tif 000238
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１５】
2018516885.tif 000239
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
（ｉ）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４はアルキルエーテルであり、そしてＲ５はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し；
あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨであり；
Ｐ４およびＰ５の各々は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ６はＨであり、そしてＰ６はＨもしくはヒドロキシル保護基であり；またはＲ６およびＰ６は合わさって二重結合を形成し；そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式（ＩＶＢ）の化合物
【化１６】
2018516885.tif 000240
またはその塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
Ｐ４およびＰ５の少なくとも１つはＨである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記非大環状中間体は、式（ＶＡ）の化合物
【化１７】
2018516885.tif 000241
またはその塩またはその互変異性体であり、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１８】
2018516885.tif 000242
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１９】
2018516885.tif 000243
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
（ａ１）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４はアルキルエーテルであり、そしてＲ５はＨであり；
（ａ２）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し；
あるいは
（ａ３）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨであり；
（ｂ１）Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｒ６はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
あるいは
（ｂ２）Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ６はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８は合わさって二重結合を形成し
または
（ｉｉ）Ｒ６およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
（ｃ１）Ｒ９はＨであり、そしてＰ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
あるいは
（ｃ２）Ｒ９およびＰ４は合わさって二重結合を形成し；
Ｒ１０はＨまたは−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、ここでＸ１はＯ、−Ｃ（Ｒ１１）２−、またはＮＰ６であり、そしてここで各Ｒ１１は独立してＨまたは−ＣＯＯＲ１２であり、Ｐ６はＮ−保護基であり、そしてＲ１２はアルキルであり；
各Ｐ５は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式（ＶＢ）の化合物
【化２０】
2018516885.tif 000244
またはその塩またはその互変異性体である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ９はＨであり、そしてＰ４はＨである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１０は−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、そしてＸ１はＯである、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ６およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨである、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
各Ｐ５は独立してヒドロキシル保護基である、請求項１５から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも１つのＰ５はＨである、請求項１５から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨである、請求項１５から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記オレフィンメタセシス触媒は、ルテニウム−カルベン錯体である、請求項１０から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記大環状化反応を行うことは、前記非大環状中間体をＣｒ（ＩＩ）塩およびＮｉ（ＩＩ）塩と接触させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記非大環状中間体は、式（ＶＩＡ）の化合物
【化２１】
2018516885.tif 000245
またはその塩またはその互変異性体であり、
ここで
Ｙはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり；
ｂは（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり；またはｂは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはＯＲ６であり、ここでＲ６はヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化２２】
2018516885.tif 000246
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化２３】
2018516885.tif 000247
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり；またはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
ハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式（ＩＶＢ）の化合物
【化２４】
2018516885.tif 000248
またはその塩またはその互変異性体であり、
ここで
ｂは（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、ｃは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり；
または
ｂは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示し、ｃは（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはＯＲ６であり、ここでＲ６はヒドロキシル保護基である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｙはブロミドである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨである、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する、請求項２６から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｚはスルホナートである、請求項２６から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
ＺはＯＲ６であり、ここでＲ６はヒドロキシル保護基である、請求項２６から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
Ｚは、エステル、カーボナートまたはカルバマートである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記非大環状中間体は、式（ＶＩＩＡ）の化合物
【化２５】
2018516885.tif 000249
またはその塩であり、
ここで
Ｙはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化２６】
2018516885.tif 000250
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化２７】
2018516885.tif 000251
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
（ａ１）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルまたは−（ＣＨ（ＯＲ８））−を形成し、ここでＲ８はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
あるいは
（ａ２）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、Ｒ５はＨであり、そして
各Ｐ４は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルもしくは−（ＣＨ（ＯＲ８））−を形成し；
または
Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；
（ｂ１）Ｚはクロリド、ブロミドまたはヨージドであり、そしてＲ６およびＲ７は合わさって結合を形成し；
あるいは
（ｂ２）ＺおよびＲ７は合わさって二重結合を形成し、そしてＲ６はヒドロキシル保護基であり；
ならびに
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式（ＶＩＩＢ）の化合物
【化２８】
2018516885.tif 000252
またはその塩であり、
ここでＰ５およびＲ６の各々は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
Zはヨージドである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｙはトリフルオロメタンスルホナートである、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１は、それが付く炭素と一緒になって、−（ＣＨ（ＯＲ８））−を形成し、ここでＲ８はＨまたはヒドロキシル保護基である、請求項３３から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
Ｐ３、Ｐ４、およびＲ６の少なくとも１つはヒドロキシル保護基である、請求項３３から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
Ｚはクロリド、ブロミドまたはヨージドであり、そしてＲ６およびＲ７は合わさって結合を形成する、請求項３３から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
【化２９】
2018516885.tif 000253
またはその塩を調製する方法であって、
ここで
Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化３０】
2018516885.tif 000254
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化３１】
2018516885.tif 000255
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
前記方法は、
（Ａ）式（ＩＡ）の化合物から式（ＩＢ）の化合物を生成すること、式（ＩＡ）の化合物は以下の構造
【化３２】
2018516885.tif 000256
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
各Ｒは、独立して置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアリールであり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
式（ＩＢ）の化合物は、以下の構造
【化３３】
2018516885.tif 000257
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ならびに
（Ｂ）化合物（ＩＢ）からハリコンドリンマクロライドを生成することを含む、方法。
【請求項４０】
前記式（ＩＢ）の化合物を生成することは、式（ＩＡ）の化合物を有機塩基およびルイス酸と反応させることを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＢ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させることを含む、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４２】
各Ｒは置換されてもよいアルキルである、請求項３９から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
【化３４】
2018516885.tif 000258
またはその塩を調製する方法であって、
ここで
Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化３５】
2018516885.tif 000259
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化３６】
2018516885.tif 000260
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
前記方法は、
（Ａ）式（ＩＩＡ）の化合物から式（ＩＢ）の化合物を生成すること、式（ＩＩＡ）の化合物は以下の構造
【化３７】
2018516885.tif 000261
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
式（ＩＢ）の化合物は以下の構造
【化３８】
2018516885.tif 000262
またはその塩またはその互変異性体を有し；
ならびに
（Ｂ）化合物（ＩＢ）からハリコンドリンマクロライドを生成することを含む、方法。
【請求項４４】
前記式（ＩＢ）の化合物を生成することは、式（ＩＩＡ）の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させることを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＢ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させることを含む、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４６】
【化３９】
2018516885.tif 000263
またはその塩を調製する方法であって、
ここで
Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化４０】
2018516885.tif 000264
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化４１】
2018516885.tif 000265
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
前記方法は、
（Ａ）式（ＩＩＩＡ）の化合物から式（ＩＩＩＢ）の化合物を生成すること、式（ＩＩＩＡ）の化合物は以下の構造
【化４２】
2018516885.tif 000266
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
式（ＩＩＩＢ）の化合物は以下の構造
【化４３】
2018516885.tif 000267
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ならびに
（Ｂ）式（ＩＩＩＢ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することを含む、方法。
【請求項４７】
前記式（ＩＩＩＢ）の化合物を生成することは、式（ＩＩＩＡ）の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させることを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＩＩＢ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させることを含む、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する、請求項３９から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
Ｐ５はヒドロキシル保護基である、請求項３９から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
【化４４】
2018516885.tif 000268
またはその塩を調製する方法であって、
ここで
Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化４５】
2018516885.tif 000269
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化４６】
2018516885.tif 000270
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
前記方法は、
（Ａ）式（ＩＶＡ）の化合物から式（ＩＶＢ）の化合物を生成すること、式（ＩＶＡ）の化合物は以下の構造
【化４７】
2018516885.tif 000271
またはその塩を有しており、
ここで
（ｉ）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４はアルキルエーテルであり、そしてＲ５はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し；
あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨであり；
Ｐ４およびＰ５の各々は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ６はＨであり、そしてＰ６はＨもしくはヒドロキシル保護基であり；またはＲ６およびＰ６は合わさって二重結合を形成し；そして
式（ＩＶＢ）の化合物は以下の構造
【化４８】
2018516885.tif 000272
またはその塩を有し、
ならびに
（Ｂ）式（ＩＶＢ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することを含む、方法。
【請求項５２】
前記式（ＩＶＢ）の化合物を生成することは、式（ＩＶＡ）の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させることを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記式（ＩＶＢ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＶＢ）の化合物をブレンステッド酸と反応させることを含む、請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＶＣ）の化合物を生成すること、式（ＩＶＣ）の化合物は以下の構造
【化４９】
2018516885.tif 000273
またはその塩を有し、
ここでＡ１およびＡ２は各々ＨまたはＯＰ’’であり、そしてここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ならびに式（ＩＶＣ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することをを含む、請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記式（ＩＶＣ）の化合物を生成することは、式（ＩＶＢ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させることを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記式（ＩＶＣ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＶＣ）の化合物をブレンステッド酸と反応させることを含む、請求項５４または５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ｐ４およびＰ５の少なくとも１つがＨである、請求項５２から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
【化５０】
2018516885.tif 000274
またはその塩を調製する方法であって、
ここで
Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化５１】
2018516885.tif 000275
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化５２】
2018516885.tif 000276
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
前記方法は、
（Ａ）式（ＶＡ）の化合物から式（ＶＢ）の化合物を生成すること、式（ＶＡ）の化合物は以下の構造
【化５３】
2018516885.tif 000277
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
（ａ１）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４はアルキルエーテルであり、そしてＲ５はＨであり；
（ａ２）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し；
あるいは
（ａ３）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨであり；
（ｂ１）Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｒ６はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
あるいは
（ｂ２）Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ６はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８は合わさって二重結合を形成し
または
（ｉｉ）Ｒ６およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
（ｃ１）Ｒ９はＨであり、そしてＰ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
あるいは
（ｃ２）Ｒ９およびＰ４は合わさって二重結合を形成し；
Ｒ１０はＨまたは−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、ここでＸ１はＯ、−Ｃ（Ｒ１１）２−、またはＮＰ６であり、そしてここで各Ｒ１１は独立してＨまたは−ＣＯＯＲ１２であり、Ｐ６はＮ−保護基であり、そしてＲ１２はアルキルであり；
各Ｐ５は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における前記大環状中間体は、式（ＶＢ）の化合物
【化５４】
2018516885.tif 000278
またはその塩またはその互変異性体であり、
（Ｂ）式（ＶＢ）の化合物から式（ＶＣ）の化合物を生成すること、式（ＶＣ）の化合物は以下の構造
【化５５】
2018516885.tif 000279
またはその塩を有し、
ここでＡ１およびＡ２の各々は独立してＨまたはＯＰ’’であり、
（Ｃ）式（ＶＣ）の化合物から式（ＩＶＣ）の化合物を生成すること、式（ＩＶＣ）の化合物は以下の構造
【化５６】
2018516885.tif 000280
またはその塩を有し、
ここでＡ１およびＡ２の各々は独立してＨまたはＯＰ’’であり、ならびに
（Ｄ）式（ＩＶＣ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することを含む、方法。
【請求項５９】
前記式（ＶＢ）の化合物を生成することは、式（ＶＡ）の化合物をオレフィンメタセシス触媒と接触させることを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
Ｐ４はＨであり、Ｒ９はＨであり、そして前記（ＶＣ）の化合物を生成することは、式（ＶＢ）の化合物を酸化して、式（ＶＢａ）の化合物
【化５７】
2018516885.tif 000281
またはその塩を生成すること、
ならびに式（ＶＢａ）の化合物を１，４−還元剤と反応させて式（ＶＣ）の化合物を生成することを含む、請求項５８または５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記式（ＩＶＣ）の化合物を生成することは、式（ＶＣ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と接触させることを含む、請求項５８から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＶＣ）の化合物をブレンステッド酸と接触させることを含む、請求項５８から６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
【化５８】
2018516885.tif 000282
またはその塩を調製する方法であって、
ここで
Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化５９】
2018516885.tif 000283
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化６０】
2018516885.tif 000284
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
前記方法は、
（Ａ）式（ＶＩＡ）の化合物から式（ＶＩＢ）の化合物を生成すること、式（ＶＩＡ）の化合物は以下の構造
【化６１】
2018516885.tif 000285
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
Ｙはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり；
ｂは（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり；またはｂは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはＯＲ６であり、ここでＲ６はヒドロキシル保護基であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
そして各Ｐ４は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり；またはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；
式（ＶＩＢ）の化合物は以下の構造
【化６２】
2018516885.tif 000286
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
ｂは（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、ｃは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり；
または
ｂは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示し、ｃは（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはＯＲ６であり、ここでＲ６はヒドロキシル保護基であり；
（Ｂ）式（ＶＩＢ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することを含む、方法。
【請求項６４】
前記式（ＶＩＢ）の化合物を生成することは、式（ＶＩＡ）の化合物をＣｒ（ＩＩ）塩およびＮｉ（ＩＩ）塩と反応させることを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＶＩＢ）の化合物の求核閉環のステップを含む、請求項６３または６４に記載の方法。
【請求項６６】
Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する、請求項６３から６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨである、請求項３９から６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
【化６３】
2018516885.tif 000287
またはその塩を調製する方法であって、
ここで
Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化６４】
2018516885.tif 000288
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化６５】
2018516885.tif 000289
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
前記方法は、
（Ａ）式（ＶＩＩＡ）の化合物から式（ＶＩＩＢ）の化合物を生成すること、式（ＶＩＩＡ）の化合物は以下の構造
【化６６】
2018516885.tif 000290
またはその塩を有しており、
ここで
Ｙはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり；
（ａ１）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルまたは−（ＣＨ（ＯＲ８））−を形成し；
あるいは
（ａ２）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、Ｒ５はＨであり、そして
各Ｐ４は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルもしくは−（ＣＨ（ＯＲ８））−を形成し；
または
Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；
（ｂ１）Ｚはクロリド、ブロミドまたはヨージドであり、そしてＲ６およびＲ７は合わさって結合を形成し；
あるいは
（ｂ２）ＺおよびＲ７は合わさって二重結合を形成し、そしてＲ６はヒドロキシル保護基であり；
そして
ここでＲ８はＨまたはヒドロキシル保護基であり、
式（ＶＩＩＢ）の化合物は、以下の構造
【化６７】
2018516885.tif 000291
またはその塩を有し、
ここでＰ５およびＲ６の各々は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、
（Ｂ）式（ＶＩＩＢ）の化合物から式（ＶＩＩＣ）の化合物を生成すること、式（ＶＩＩＣ）の化合物は以下の構造
【化６８】
2018516885.tif 000292
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここでＡ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
（Ｃ）式（ＶＩＩＣ）の化合物から式（ＶＩＩＤ）の化合物を生成すること、式（ＶＩＩＤ）の化合物は以下の構造
【化６９】
2018516885.tif 000293
またはその塩を有し、
ここでＡ１およびＡ２の各々は独立してＨまたはＯＰ’’であり；
ならびに
（Ｄ）式（ＶＩＩＤ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することを含む、方法。
【請求項６９】
前記式（ＶＩＩＢ）の化合物を生成することは、式（ＶＩＩＡ）の化合物をＣｒ（ＩＩ）塩およびＮｉ（ＩＩ）塩と反応させることを含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記式（ＶＩＩＣ）の化合物を生成することは、式（ＶＩＩＢ）の化合物の求核閉環のステップを含む、請求項６８または６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記式（ＶＩＩＤ）の化合物を生成することは、式（ＶＩＩＣ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させることを含む、請求項６８から７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＶＩＩＤ）の化合物をブレンステッド酸と反応させることを含む、請求項６８から７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
Ｚはヨージドである、請求項６８から７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
Ｙはトリフルオロメタンスルホナートである、請求項６８から７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成する、請求項６８から７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして
Ｘ１は、それが付く炭素と一緒になって、−（ＣＨ（ＯＲ８））−を形成し、
ここでＲ８はＨまたはヒドロキシル保護基である、請求項６８から７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
Ｐ５はＨである、請求項６８から７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
Ｚはクロリド、ブロミドまたはヨージドであり、そしてＲ６およびＲ７は合わさって結合を形成する、請求項６８から７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
ａは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示す、請求項３から７、１１から２３、および２６から７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
ＤおよびＤ’の１つのみは、置換されてもよいアルキルまたはＯＰ１である、請求項３から７、１１から２３、および２６から７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
ＤおよびＤ’の１つのみは、ＯＰ１であり、ここでＰ１は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル保護基である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
Ａは式（１）の基である、請求項３から７、１１から２３、および２６から８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−である、請求項３から７、１１から２３、および２６から８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
Ｒ１およびＰ１は合わさって結合を形成する、請求項３から７、１１から２３、および２６から８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
ＧはＯである、請求項３から７、１１から２３、および２６から８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
Ｅは置換されてもよいアルキルである、請求項３から７、１１から２３、および２６から８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
ｋは１である、請求項３から７、１１から２３、および２６から８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ３である、請求項３から７、１１から２３、および２６から８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
Ｐ２およびＰ３の少なくとも１つはヒドロキシル保護基である、請求項３から７、１１から２３、および２６から８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
Ａ１はＨである、請求項３から７、１１から２３、および２６から８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
ハリコンドリンマクロライドの合成における中間体を調製する方法であって、前記方法は、式（ＶＩＩＩＡ）の化合物を式（ＶＩＩＩＢ）の化合物およびＲ４ＯＨと接触させることによるａｌｌｅｎｅ−Ｐｒｉｎｓ反応を行うことを含み、
ここでＲ４は置換されてもよいアシルであり；
ここで式（ＶＩＩＩＡ）の化合物は以下の構造
【化７０】
2018516885.tif 000294
またはその塩を有し
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化７１】
2018516885.tif 000295
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化７２】
2018516885.tif 000296
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
ＸはＯであり、またはＸは、それが付く炭素原子と一緒になって、−（Ｃ（ＯＰＺ）２）−を形成し、ここで各ＰＺは、独立して、置換されてもよいアルキルもしくは置換されてもよいアリールであり、またはＰＺの両方が合わさって置換されてもよいアルキレンまたは置換されてもよいアリーレンを形成し；そして
Ｐ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ここで式（ＶＩＩＩＢ）の化合物は以下の構造を有し：
【化７３】
2018516885.tif 000297
ここで
【化７４】
2018516885.tif 000298
Ｐ５はＨまたはヒドロキシル保護基であり；各Ｐ６は独立してヒドロキシル保護基であり、またはＰ６基の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成し；そしてＲ５はＨまたは−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、ここでＸ１は、Ｏ、−ＣＨ２−、またはＮＰ７であり、ここでＰ７はスルホニルであり；
そしてここで前記中間体は、式（ＶＩＩＩＣ）の化合物
【化７５】
2018516885.tif 000299
またはその塩である、方法。
【請求項９２】
前記Ｐｒｉｎｓ反応を行うことは、式（ＶＩＩＩＡ）の化合物をルイス酸と反応させることを含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
ｋは１である、請求項９１または９２に記載の方法。
【請求項９４】
式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物、
【化７６】
2018516885.tif 000300
またはその塩またはその互変異性体、
ここで
各Ｒは、独立して置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアリールであり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化７７】
2018516885.tif 000301
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化７８】
2018516885.tif 000302
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基である。
【請求項９５】
式（ＩＩＡ）、式（ＩＩＩＡ）または式（ＩＩＩＢ）の化合物
【化７９】
2018516885.tif 000303
またはその塩またはその互変異性体、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化８０】
2018516885.tif 000304
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化８１】
2018516885.tif 000305
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基である。
【請求項９６】
式（ＩＶＡ）、式（ＩＶＢ）または式（ＩＶＣ）の化合物
【化８２】
2018516885.tif 000306
またはその塩、
ここで
Ａ１およびＡ２の各々はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化８３】
2018516885.tif 000307
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化８４】
2018516885.tif 000308
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
（ｉ）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４はアルキルエーテルであり、そしてＲ５はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し；
あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨであり；
Ｐ４およびＰ５の各々は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
Ｒ６はＨであり、そしてＰ６はＨもしくはヒドロキシル保護基であり；またはＲ６およびＰ６は合わさって二重結合を形成する。
【請求項９７】
式（ＶＡ）、式（ＶＢ）または式（ＶＣ）の化合物
【化８５】
2018516885.tif 000309
またはその塩またはその互変異性体、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化８６】
2018516885.tif 000310
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化８７】
2018516885.tif 000311
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ａ２は、ＨまたはＯＰ’’であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
（ａ１）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４はアルキルエーテルであり、そしてＲ５はＨであり；
（ａ２）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し；
あるいは
（ａ３）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨであり；
（ｂ１）Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｒ６はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
あるいは
（ｂ２）Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ６はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８は合わさって二重結合を形成し
または
（ｉｉ）Ｒ６およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
（ｃ１）Ｒ９はＨであり、そしてＰ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
あるいは
（ｃ２）Ｒ９およびＰ４は合わさって二重結合を形成し；
Ｒ１０はＨまたは−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、ここでＸ１はＯ、−Ｃ（Ｒ１１）２−、またはＮＰ６であり、そしてここで各Ｒ１１は独立してＨまたは−ＣＯＯＲ１２であり、Ｐ６はＮ−保護基であり、そしてＲ１２はアルキルであり；
各Ｐ５は独立してＨまたはヒドロキシル保護基である。
【請求項９８】
式（ＶＩＡ）の化合物
【化８８】
2018516885.tif 000312
またはその塩またはその互変異性体、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化８９】
2018516885.tif 000313
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化９０】
2018516885.tif 000314
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ｙはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり；
ｂは（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり；またはｂは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはＯＲ６であり、ここでＲ６はヒドロキシル保護基であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する。
【請求項９９】
式（ＶＩＢ）の化合物
【化９１】
2018516885.tif 000315
またはその塩またはその互変異性体、
ここで
ｂは（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、ｃは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり；
または
ｂは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示し、ｃは（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはＯＲ６であり、ここでＲ６はヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化９２】
2018516885.tif 000316
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化９３】
2018516885.tif 000317
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する。
【請求項１００】
式（ＶＩＩＡ）または式（ＶＩＩＢ）の化合物
【化９４】
2018516885.tif 000318
またはその塩、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化９５】
2018516885.tif 000319
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化９６】
2018516885.tif 000320
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
（ａ１）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルまたは−（ＣＨ（ＯＲ８））−を形成し；
あるいは
（ａ２）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、Ｒ５はＨであり、そして
各Ｐ４は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルもしくは−（ＣＨ（ＯＲ８））−を形成し；
または
Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；
（ｂ１）Ｚはクロリド、ブロミドまたはヨージドであり、そしてＲ６およびＲ７は合わさって結合を形成し；
（ｂ２）ＺおよびＲ７は合わさって二重結合を形成し、そしてＲ６はヒドロキシル保護基であり；
あるいは
（ｂ３）ＺおよびＲ７が存在しない場合、Ｒ６はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；
ここでＲ８はＨまたはヒドロキシル保護基である。
【請求項１０１】
式（ＶＩＩＣ）の化合物
【化９７】
2018516885.tif 000321
またはその塩またはその互変異性体、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化９８】
2018516885.tif 000322
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化９９】
2018516885.tif 000323
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
各Ｐ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１はそれが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹはＨまたはヒドロキシル保護基であり；あるいは、Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’である。
【請求項１０２】
式（ＶＩＩＩＣ）の化合物
【化１００】
2018516885.tif 000324
またはその塩、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１０１】
2018516885.tif 000325
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１０２】
2018516885.tif 000326
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ｐ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
【化１０３】
2018516885.tif 000327
ここでＰ５はＨまたはヒドロキシル保護基であり；各Ｐ６は独立してヒドロキシル保護基であり、またはＰ６基の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成し；そしてＲ５はＨまたは−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、ここでＸ１は、Ｏ、−ＣＨ２−、またはＮＰ７であり、ここでＰ７はスルホニルである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に活性なマクロライド化合物の合成において有用な中間体およびマクロライド化合物の合成方法に関する。ハリコンドリンＢは、強力な抗がん剤であり、当初、海洋性海綿動物Halichondria okadaiから単離され、続いてAxinellasp.、Phakellia carteri、およびLissodendoryx sp.において見出されている。ハリコンドリンＢの全合成は、１９９２年に発表されている(Aicher, T. D. et al., J. Am. Chem. Soc. 114:3162-3164)。さらなる合成および構造活性相関研究は、米国特許第5,338,865号および同第5,436,238号、ならびにTowle et al., Annual Meeting of the American Association for CancerResearch, April 6-10, 2002, 5721 およびWang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.,10:1029-1032, 2000に開示されている。特定のハリコンドリンＢ類縁体および中間体の合成のための方法および中間体は、国際公開WO2005/118565号、WO2009/046308号、WO2009/064029号、およびWO2009/124237号；米国特許第6,214,865号；Austad et al., Synlett 24(3):333-337, 2013；Austad et al., Synlett. 24(3):327-332, 2013；ならびにChase et al., Synlett 24(3):323-326, 2013に記載されている。ハリコンドリンＢおよびその類縁体（例えば、マクロライド類縁体）の新規な合成方法が望まれている。
【発明の概要】
【０００２】
一般に、本発明は、ハリコンドリンマクロライドの合成における中間体の大環状化方法を提供する。本発明はまた、本明細書に記載の大環状化反応において使用することができる中間体を提供する。
【０００３】
第１の態様において、本発明は、ハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体を調製する方法を提供し、当該方法は非大環状中間体における大環状化反応を行うことを含み、大環状化反応は、ハリコンドリンマクロライドの構造におけるＣ．２−Ｃ．３、Ｃ．３−Ｃ．４、Ｃ．１２−Ｃ．１３、Ｃ．１５−Ｃ．１６、Ｃ．１９−Ｃ．２０、またはＣ．２６−Ｃ．２７結合を形成することにより大環状中間体を生成する。
【０００４】
第１の態様のいくつかの実施形態において、大環状化反応を行うことは、非大環状中間体（例えば、式（ＩＡ）の化合物）を、有機塩基（例えば、ＤＢＵまたはトリエチルアミン）およびルイス酸（例えば、ＬｉまたはＺｎの塩）と接触させることを含む。非大環状中間体は、式（ＩＡ）の化合物；
【化１】
2018516885.tif 000003
またはその塩またはその互変異性体でありえ、
ここで
各Ｒは、独立して置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアリールであり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化２】
2018516885.tif 000004
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化３】
2018516885.tif 000005
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
ハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体は、式（ＩＢ）の化合物；
【化４】
2018516885.tif 000006
またはその塩またはその互変異性体である。
【０００５】
式（ＩＡ）または（ＩＢ）において、各Ｒは置換されてもよいＣ１−６アルキルでありえる。式（ＩＡ）または（ＩＢ）において、Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成することがありえる。式（ＩＡ）または（ＩＢ）において、Ｘ１は、それが付く炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ（ＯＰＹ））−でありえ、ここでＰＹはＨまたはヒドロキシル保護基である。式（ＩＡ）または（ＩＢ）において、Ｐ５は、ヒドロキシル保護基でありえる。式（ＩＡ）または（ＩＢ）において、Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成することがありえ、そしてＲ５はＨでありえる。
【０００６】
第１の態様の特定の実施形態では、大環状化反応を行うことは、非大環状中間体（例えば、式（ＩＩＡ）、式（ＩＩＩＡ）、式（ＩＶＡ）、または式（ＶＡ）の化合物）をオレフィンメタセシス触媒（例えば、ルテニウム−カルベン錯体）と接触させることを含む。
【０００７】
非大環状中間体は、式（ＩＩＡ）の化合物
【化５】
2018516885.tif 000007
またはその塩またはその互変異性体でありえ、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化６】
2018516885.tif 000008
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化７】
2018516885.tif 000009
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体は、式（ＩＢ）の化合物
【化８】
2018516885.tif 000010
またはその塩またはその互変異性体である。
【０００８】
非大環状中間体は、式（ＩＩＩＡ）の化合物
【化９】
2018516885.tif 000011
またはその塩またはその互変異性体でありえ、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１０】
2018516885.tif 000012
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１１】
2018516885.tif 000013
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体は、式（ＩＩＩＢ）の化合物
【化１２】
2018516885.tif 000014
またはその塩またはその互変異性体である。
【０００９】
式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）において、Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成することがありえる。式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）において、Ｐ５は、ヒドロキシル保護基でありえる。式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）において、Ｘ１は、それが付く炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ（ＯＰＹ））−でありえ、ここでＰＹはＨである。式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）において、Ｘ１はオキソでありえる。
【００１０】
非大環状中間体は、式（ＩＶＡ）の化合物
【化１３】
2018516885.tif 000015
またはその塩であり、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１４】
2018516885.tif 000016
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１５】
2018516885.tif 000017
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
（ｉ）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４はアルキルエーテルであり、そしてＲ５はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し；
あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨであり；
Ｐ４およびＰ５の各々は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ６はＨであり、そしてＰ６はＨもしくはヒドロキシル保護基であり；またはＲ６およびＰ６は合わさって二重結合を形成し；そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体は、式（ＩＶＢ）の化合物
【化１６】
2018516885.tif 000018
またはその塩である。
【００１１】
式（ＩＶＡ）または（ＩＶＢ）において、Ｐ４およびＰ５の少なくとも１つはＨでありえる。式（ＩＶＡ）または（ＩＶＢ）において、Ｒ６およびＰ６は合わさって二重結合を形成することがありえる。
【００１２】
非大環状中間体は、式（ＶＡ）の化合物
【化１７】
2018516885.tif 000019
またはその塩またはその互変異性体でありえ、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１８】
2018516885.tif 000020
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１９】
2018516885.tif 000021
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
（ａ１）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４はアルキルエーテルであり、そしてＲ５はＨであり；
（ａ２）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し；
あるいは
（ａ３）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨであり；
（ｂ１）Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｒ６はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
あるいは
（ｂ２）Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ６はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８は合わさって二重結合を形成し
または
（ｉｉ）Ｒ６およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
（ｃ１）Ｒ９はＨであり、そしてＰ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
あるいは
（ｃ２）Ｒ９およびＰ４は合わさって二重結合を形成し；
Ｒ１０はＨまたは−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、ここでＸ１はＯ、−Ｃ（Ｒ１１）２−、またはＮＰ６であり、そしてここで各Ｒ１１は独立してＨまたは−ＣＯＯＲ１２であり、Ｐ６はＮ−保護基であり、そしてＲ１２はアルキルであり；
各Ｐ５は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体は、式（ＶＢ）の化合物
【化２０】
2018516885.tif 000022
またはその塩またはその互変異性体である。
【００１３】
式（ＶＡ）または（ＶＢ）において、Ｒ９はＨでありえ、そしてＰ４はＨでありえる。式（ＶＡ）または（ＶＢ）において、Ｒ１０は−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２でありえ、そしてＸ１はＯでありえる。式（ＶＡ）または（ＶＢ）において、Ｒ６およびＲ７は合わさって結合を形成することがありえ、そしてＲ８はＨでありえる。式（ＶＡ）または（ＶＢ）において、各Ｐ５は独立してヒドロキシル保護基でありえる。式（ＶＡ）または（ＶＢ）において、少なくとも１つのＰ５はＨでありえる。式（ＶＡ）または（ＶＢ）において、Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成することがありえ、そしてＲ５はＨでありえる。
【００１４】
第１の態様のある実施形態において、大環状化反応を行うことは、非大環状中間体（例えば、式（ＶＩＡ）または（ＶＩＩＡ）の化合物）をＣｒ（ＩＩ）塩およびＮｉ（ＩＩ）塩と接触させることを含む。
【００１５】
非大環状中間体は、式（ＶＩＡ）の化合物
【化２１】
2018516885.tif 000023
またはその塩またはその互変異性体でありえ、
ここで
Ｙはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり；
ｂは（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり；またはｂは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはＯＲ６であり、ここでＲ６はヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化２２】
2018516885.tif 000024
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化２３】
2018516885.tif 000025
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり；またはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
ハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体は、式（ＩＶＢ）の化合物
【化２４】
2018516885.tif 000026
またはその塩またはそのその互変異性体であり、
ここで
ｂは（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、ｃは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり；
または
ｂは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示し、ｃは（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはＯＲ６であり、ここでＲ６はヒドロキシル保護基である。
【００１６】
式（ＶＩＡ）または（ＶＩＢ）において、Ｙはブロミドでありえる。式（ＶＩＡ）または（ＶＩＢ）において、Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成することがありえ、Ｒ５はＨでありえる。式（ＶＩＡ）または（ＶＩＢ）において、Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成することがありえる。式（ＶＩＡ）または（ＶＩＢ）において、Ｚはスルホナートでありえる。式（ＶＩＡ）または（ＶＩＢ）において、ＺはＯＲ６でありえ、ここでＲ６はヒドロキシル保護基である。式（ＶＩＡ）または（ＶＩＢ）において、Ｚは、エステル、カーボナート、またはカルバマートでありえる。
【００１７】
非大環状中間体は、式（ＶＩＩＡ）の化合物
【化２５】
2018516885.tif 000027
またはその塩でありえ、
ここで
Ｙはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化２６】
2018516885.tif 000028
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化２７】
2018516885.tif 000029
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
（ａ１）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルまたは−（ＣＨ（ＯＲ８））−を形成し、ここでＲ８はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
あるいは
（ａ２）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、Ｒ５はＨであり、そして
各Ｐ４は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルもしくは−（ＣＨ（ＯＲ８））−を形成し；
または
Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；
（ｂ１）Ｚはクロリド、ブロミドまたはヨージドであり、そしてＲ６およびＲ７は合わさって結合を形成し；
あるいは
（ｂ２）ＺおよびＲ７は合わさって二重結合を形成し、そしてＲ６はヒドロキシル保護基であり；
そして
ハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体は、式（ＶＩＩＢ）の化合物
【化２８】
2018516885.tif 000030
またはその塩であり、
ここでＰ５およびＲ６の各々は独立してＨまたはヒドロキシル保護基である。
【００１８】
式（ＶＩＩＡ）において、Ｚはヨージドでありえる。式（ＶＩＩＡ）または（ＶＩＩＢ）において、Ｙはトリフルオロメタンスルホナートでありえる。式（ＶＩＩＡ）または（ＶＩＩＢ）において、Ｒ３は、Ｈまたはヒドロキシル保護基でありえ、Ｒ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成することがありえ、各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基でありえ、そしてＸ１は、それが付く炭素と一緒になって、−（ＣＨ（ＯＲ８））−を形成することがありえ、ここでＲ８はＨまたはヒドロキシル保護基である。式（ＶＩＩＡ）または（ＶＩＩＢ）において、Ｐ３、Ｐ４、およびＲ６はヒドロキシル保護基でありえる。式（ＶＩＩＡ）において、Ｚは、クロリド、ブロミド、またはヨージドでありえ、そしてＲ６およびＲ７は合わさって結合を形成する。
【００１９】
第２の態様において、本発明は、
【化２９】
2018516885.tif 000031
またはその塩を調製する方法を提供し、
ここで
Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化３０】
2018516885.tif 000032
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化３１】
2018516885.tif 000033
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
当該方法は、
（Ａ）式（ＩＡ）の化合物から式（ＩＢ）の化合物を生成すること、式（ＩＡ）の化合物は以下の構造
【化３２】
2018516885.tif 000034
またはその塩またはその互変異性体を有し
ここで
各Ｒは、独立して置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアリールであり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
式（ＩＢ）の化合物は、以下の構造
【化３３】
2018516885.tif 000035
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ならびに
（Ｂ）化合物（ＩＢ）からハリコンドリンマクロライドを生成すること、を含む。
【００２０】
第２の態様のいくつかの実施形態では、式（ＩＢ）の化合物を生成することは、式（ＩＡ）の化合物を有機塩およびルイス酸と反応させることを含む。第２の態様のある実施形態では、ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＢ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させることを含む。第２の態様の特定の実施形態では、各Ｒは置換されてもよいアルキルである。
【００２１】
第３の態様において、本発明は、
【化３４】
2018516885.tif 000036
またはその塩を調製する方法を提供し、
ここで
Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化３５】
2018516885.tif 000037
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化３６】
2018516885.tif 000038
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
当該方法は、
（Ａ）式（ＩＩＡ）の化合物から式（ＩＢ）の化合物を生成すること、式（ＩＩＡ）の化合物は以下の構造：
【化３７】
2018516885.tif 000039
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
式（ＩＢ）の化合物は、以下の構造：
【化３８】
2018516885.tif 000040
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ならびに
（Ｂ）化合物（ＩＢ）からハリコンドリンマクロライドを生成すること、を含む。
【００２２】
第３の態様のいくつかの実施形態では、式（ＩＢ）の化合物を生成することは、式（ＩＩＡ）の化合物をオレフィンメタセシス触媒（例えば、ルテニウム−カルベン錯体）と反応させることを含む。第３の態様のいくつかの実施形態では、ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＢ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させることを含む。
【００２３】
第４の態様において、本発明は、
【化３９】
2018516885.tif 000041
またはその塩を調製する方法を提供し、
ここで
Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化４０】
2018516885.tif 000042
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化４１】
2018516885.tif 000043
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
当該方法は、
（Ａ）式（ＩＩＩＡ）の化合物から式（ＩＩＩＢ）の化合物を生成すること、式（ＩＩＩＡ）の化合物は、以下の構造：
【化４２】
2018516885.tif 000044
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；そして
式（ＩＩＩＢ）の化合物は、以下の構造：
【化４３】
2018516885.tif 000045
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ならびに
（Ｂ）式（ＩＩＩＢ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成すること、を含む。
【００２４】
第４の態様のいくつかの実施形態では、式（ＩＩＩＢ）の化合物を生成することは、式（ＩＩＩＡ）の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させることを含む。第４の態様のある実施形態では、ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＩＩＢ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させることを含む。第４の態様の特定の実施形態では、Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する。第４の態様のさらなる実施形態では、Ｐ５はヒドロキシル保護基である。
【００２５】
第５の態様において、本発明は、
【化４４】
2018516885.tif 000046
またはその塩を調製する方法を提供し、
ここで
Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化４５】
2018516885.tif 000047
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化４６】
2018516885.tif 000048
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
当該方法は、
（Ａ）式（ＩＶＡ）の化合物から式（ＩＶＢ）の化合物を生成すること、式（ＩＶＡ）の化合物は以下の構造：
【化４７】
2018516885.tif 000049
またはその塩を有し、
ここで
（ｉ）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４はアルキルエーテルであり、そしてＲ５はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し；
あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨであり；
Ｐ４およびＰ５の各々は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ６はＨであり、そしてＰ６はＨもしくはヒドロキシル保護基であり；またはＲ６およびＰ６は合わさって二重結合を形成し；そして
式（ＩＶＢ）の化合物は以下の構造：
【化４８】
2018516885.tif 000050
またはその塩を有し、
ならびに
（Ｂ）式（ＩＶＢ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成すること、を含む。
【００２６】
第５の態様のいくつかの実施形態において、式（ＩＶＢ）の化合物を生成することは、式（ＩＶＡ）の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させることを含む。第５の態様のある実施形態において、式（ＩＶＢ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＶＢ）の化合物をブレンステッド酸と反応させることを含む。第５の態様の他の実施形態において、ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＶＣ）の化合物を生成すること、式（ＩＶＣ）の化合物は以下の構造：
【化４９】
2018516885.tif 000051
またはその塩を有し、
ならびに、式（ＩＶＣ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することを含む。
【００２７】
第５の態様のさらに他の実施形態では、式（ＩＶＣ）の化合物を生成することは、式（ＩＶＢ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させることを含む。第５の態様のさらに他の実施形態では、式（ＩＶＣ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＩＶＣ）の化合物をブレンステッド酸と反応させることを含む。第５の態様の特定の実施形態では、Ｐ４およびＰ５の少なくとも１つがＨである。
【００２８】
第６の態様において、本発明は、
【化５０】
2018516885.tif 000052
またはその塩を調製する方法を提供し、
ここで
Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化５１】
2018516885.tif 000053
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化５２】
2018516885.tif 000054
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
当該方法は、
（Ａ）式（ＶＡ）の化合物から式（ＶＢ）の化合物を生成すること、式（ＶＡ）の化合物は以下の構造：
【化５３】
2018516885.tif 000055
またはその塩またはその互変異性体を有しており、
ここで
（ａ１）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４はアルキルエーテルであり、そしてＲ５はＨであり；
（ａ２）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し；
あるいは
（ａ３）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨであり；
（ｂ１）Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｒ６はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
あるいは
（ｂ２）Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ６はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８は合わさって二重結合を形成し
または
（ｉｉ）Ｒ６およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
（ｃ１）Ｒ９はＨであり、そしてＰ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
あるいは
（ｃ２）Ｒ９およびＰ４は合わさって二重結合を形成し；
Ｒ１０はＨまたは−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、ここでＸ１はＯ、−Ｃ（Ｒ１１）２−、またはＮＰ６であり、そしてここで各Ｒ１１は独立してＨまたは−ＣＯＯＲ１２であり、Ｐ６はＮ−保護基であり、そしてＲ１２はアルキルであり；
各Ｐ５は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
ここでハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体は、式（ＶＢ）の化合物
【化５４】
2018516885.tif 000056
またはその塩またはその互変異性体であり；
（Ｂ）式（ＶＢ）の化合物から式（ＶＣ）の化合物を生成すること、式（ＶＣ）の化合物は以下の構造：
【化５５】
2018516885.tif 000057
またはその塩を有し、
ここでＡ１およびＡ２の各々は独立してＨまたはＯＰ’’であり；
（Ｃ）式（ＶＣ）の化合物から式（ＩＶＣ）の化合物を生成すること、式（ＩＶＣ）の化合物は以下の構造：
【化５６】
2018516885.tif 000058
またはその塩を有し、
ここでＡ１およびＡ２の各々は独立してＨまたはＯＰ’’であり；ならびに
（Ｄ）式（ＩＶＣ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成すること、を含む。
【００２９】
第６の態様のいくつかの実施形態では、式（ＶＢ）の化合物を生成することは、式（ＶＡ）の化合物をオレフィンメタセシス触媒と接触させることを含む。第６の態様のある実施形態では、Ｐ４はＨであり、Ｒ９はＨであり、そして式（ＶＣ）の化合物を生成することは、式（ＶＢ）の化合物を酸化して式（ＶＢａ）の化合物：
【化５７】
2018516885.tif 000059
またはその塩を生成することを含み、
ここでＡ１およびＡ２の各々は独立してＨまたはＯＰ’’であり、
ならびに、式（ＶＢａ）の化合物を１，４−還元剤と反応させて式（ＶＣ）の化合物を生成すること、を含む。
【００３０】
第６の態様の特定の実施形態では、式（ＩＶＣ）の化合物を生成することは、式（ＶＣ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と接触させることを含む。第６の態様のさらなる実施形態では、ハリコンドリンマクロライドの生成は、式（ＩＶＣ）の化合物をブレンステッド酸と接触させることを含む。
【００３１】
第７の態様において、本発明は、
【化５８】
2018516885.tif 000060
またはその塩を調製する方法を提供し、
ここで
Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化５９】
2018516885.tif 000061
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化６０】
2018516885.tif 000062
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
当該方法は、
（Ａ）式（ＶＩＡ）の化合物から式（ＶＩＢ）の化合物を生成すること、式（ＶＩＡ）の化合物は以下の構造：
【化６１】
2018516885.tif 000063
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
Ｙはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり；
ｂは（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり；またはｂは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはＯＲ６であり、ここでＲ６はヒドロキシル保護基であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり；またはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；
式（ＶＩＢ）の化合物は以下の構造：
【化６２】
2018516885.tif 000064
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
ｂは（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、ｃは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり；
または
ｂは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示し、ｃは（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはＯＲ６であり、ここでＲ６はヒドロキシル保護基であり；
（Ｂ）式（ＶＩＢ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成すること、を含む。
【００３２】
第７の態様のいくつかの実施形態では、式（ＶＩＢ）の化合物を生成することは、式（ＶＩＡ）の化合物をＣｒ（ＩＩ）塩およびＮｉ（ＩＩ）塩と反応させることを含む。第７の態様の特定の実施形態では、ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＶＩＢ）の化合物の求核閉環のステップを含む。第７の態様のある実施形態では、Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する。第７の態様のさらなる実施形態では、Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨである。
【００３３】
第８の態様において、本発明は、
【化６３】
2018516885.tif 000065
またはその塩を調製する方法を提供し、
ここで
Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化６４】
2018516885.tif 000066
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化６５】
2018516885.tif 000067
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
当該方法は、
（Ａ）式（ＶＩＩＡ）の化合物から式（ＶＩＩＢ）の化合物を生成すること、式（ＶＩＩＡ）の化合物は以下の構造：
【化６６】
2018516885.tif 000068
またはその塩を有しており、
ここで
Ｙはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり；
（ａ１）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルまたは−（ＣＨ（ＯＲ８））−を形成し；
あるいは
（ａ２）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、Ｒ５はＨであり、そして
各Ｐ４は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルもしくは−（ＣＨ（ＯＲ８））−を形成し；
または
Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；
（ｂ１）Ｚはクロリド、ブロミドまたはヨージドであり、そしてＲ６およびＲ７は合わさって結合を形成し；
あるいは
（ｂ２）ＺおよびＲ７は合わさって二重結合を形成し、そしてＲ６はヒドロキシル保護基であり；
そして
ここでＲ８はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
そして
式（ＶＩＩＢ）の化合物は、以下の構造：
【化６７】
2018516885.tif 000069
またはその塩を有しており、
ここでＰ５およびＲ６の各々は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、
（Ｂ）式（ＶＩＩＢ）の化合物から式（ＶＩＩＣ）の化合物を生成すること、式（ＶＩＩＣ）の化合物は、以下の構造：
【化６８】
2018516885.tif 000070
またはその塩またはその互変異性体を有しており、
ここで
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
（Ｃ）式（ＶＩＩＣ）の化合物から式（ＶＩＩＤ）の化合物を生成すること、式（ＶＩＩＤ）の化合物は以下の構造：
【化６９】
2018516885.tif 000071
またはその塩を有し、
ここでＡ１およびＡ２の各々は独立してＨまたはＯＰ’’であり、
ならびに
（Ｄ）式（ＶＩＩＤ）の化合物からハリコンドリンマクロライドを生成すること、を含む。
【００３４】
第８の態様のいくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＢ）の化合物を生成することは、式（ＶＩＩＡ）の化合物をＣｒ（ＩＩ）塩およびＮｉ（ＩＩ）塩と反応させることを含む。第８の態様のある実施形態では、式（ＶＩＩＣ）の化合物を生成することは、式（ＶＩＩＢ）の化合物の求核閉環のステップを含む。第８の態様の特定の実施形態では、式（ＶＩＩＤ）の化合物を生成することは、式（ＶＩＩＣ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させることを含む。第８の態様のさらなる実施形態では、ハリコンドリンマクロライドを生成することは、式（ＶＩＩＤ）の化合物をブレンステッド酸と反応させることを含む。第８の態様の他の実施形態では、Ｚはヨージドである。第８の態様のさらに他の実施形態では、Ｙはトリフルオロメタンスルホナートである。第８の態様のさらに別の実施形態では、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成する。第８の態様のいくつかの実施形態では、各Ｐ４は独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１は、それが付く炭素と一緒になって、−（ＣＨ（ＯＲ８））−を形成し、ここでＲ８はＨまたはヒドロキシル保護基である。第８の態様の特定の実施形態では、Ｐ５はＨである。第８の態様のある実施形態では、Ｚは、クロリド、ブロミド、またはヨージドであり、そしてＲ６およびＲ７は合わさって結合を形成する。
【００３５】
任意の態様のいくつかの実施形態では、ａは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示す。任意の態様の特定の実施形態において、ＤおよびＤ’の１つのみは、置換されてもよいアルキルまたはＯＰ１である。任意の態様の特定の実施形態では、ＤおよびＤ’の１つのみはＯＰ１であり、ここでＰ１は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル保護基である。任意の態様のさらなる実施形態において、Ａは式（１）の基である。任意の態様のある実施形態において、Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−である。任意の態様の他の実施形態において、Ｒ１およびＰ１は合わさって結合を形成する。任意の態様のさらに他の実施形態において、ＧはＯである。任意の態様のさらに他の実施形態において、Ｅは置換されてもよいアルキルである。任意の態様のいくつかの実施形態において、ｋは１である。任意の態様のある実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ３である。任意の態様の特定の実施形態において、Ｐ２およびＰ３の少なくとも１つは、ヒドロキシル保護基である。任意の態様のある実施形態において、Ａ１はＨである。任意の態様のいくつかの実施形態において、Ａ２はＨである。
【００３６】
第９の態様において、本発明は、ハリコンドリンマクロライドの合成における中間体を調製する方法を提供する。当該方法は、式（ＶＩＩＩＡ）の化合物を、式（ＶＩＩＩＢ）の化合物およびＲ４ＯＨと接触させることによりａｌｌｅｎｅ−Ｐｒｉｎｓ反応を行うことを含み、
ここでＲ４は置換されてもよいアシルであり；
式（ＶＩＩＩＡ）の化合物は以下の構造：
【化７０】
2018516885.tif 000072
またはその塩を有し、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化７１】
2018516885.tif 000073
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化７２】
2018516885.tif 000074
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
ＸはＯであり、またはＸは、それが付く炭素原子と一緒になって、−（Ｃ（ＯＰＺ）２）−を形成し、ここで各ＰＺは、独立して、置換されてもよいアルキルもしくは置換されてもよいアリールであり、またはＰＺの両方が合わさって置換されてもよいアルキレンまたは置換されてもよいアリーレンを形成し；そして
Ｐ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ここで式（ＶＩＩＩＢ）の化合物は以下の構造を有し：
【化７３】
2018516885.tif 000075
ここで
【化７４】
2018516885.tif 000076
ここでＰ５はＨまたはヒドロキシル保護基であり；各Ｐ６は独立してヒドロキシル保護基であり、またはＰ６基の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成し；そしてＲ５はＨまたは−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、ここでＸ１は、Ｏ、−ＣＨ２−、またはＮＰ７であり、ここでＰ７はスルホニルであり；
そしてここで中間体は、式（ＶＩＩＩＣ）の化合物；
【化７５】
2018516885.tif 000077
またはその塩であり、
ここでａは、（Ｒ）−ステレオジェン中心または（Ｓ）−ステレオジェン中心を示す。
【００３７】
第９の態様のいくつかの実施形態において、Ｐｒｉｎｓ反応を行うことは、式（ＶＩＩＩＡ）の化合物をルイス酸と反応させることを含む。第９の態様のある実施形態において、ｋは１である。
【００３８】
第１０の態様において、本発明は、式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物
【化７６】
2018516885.tif 000078
またはその塩またはその互変異性体を提供し、
ここで
各Ｒは、独立して置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアリールであり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化７７】
2018516885.tif 000079
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化７８】
2018516885.tif 000080
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基である。
【００３９】
第１１の態様において、本発明は、式（ＩＩＡ）、式（ＩＩＩＡ）、または式（ＩＩＩＢ）の化合物
【化７９】
2018516885.tif 000081
またはその塩またはその互変異性体を提供し、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化８０】
2018516885.tif 000082
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化８１】
2018516885.tif 000083
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基である。
【００４０】
第１２の態様において、本発明は、式（ＩＶＡ）、式（ＩＶＢ）、または式（ＩＶＣ）の化合物
【化８２】
2018516885.tif 000084
またはその塩を提供し、
ここで
Ａ１およびＡ２の各々はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化８３】
2018516885.tif 000085
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化８４】
2018516885.tif 000086
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
（ｉ）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４はアルキルエーテルであり、そしてＲ５はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し；
あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨであり；
Ｐ４およびＰ５の各々は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
Ｒ６はＨであり、そしてＰ６はＨもしくはヒドロキシル保護基であり；またはＲ６およびＰ６は合わさって二重結合を形成する。
【００４１】
第１３の態様において、本発明は、式（ＶＡ）、式（ＶＢ）または式（ＶＣ）の化合物：
【化８５】
2018516885.tif 000087
またはその塩またはその互変異性体を提供し、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化８６】
2018516885.tif 000088
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化８７】
2018516885.tif 000089
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
（ａ１）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４はアルキルエーテルであり、そしてＲ５はＨであり；
（ａ２）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し；
あるいは
（ａ３）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨであり；
（ｂ１）Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｒ６はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
あるいは
（ｂ２）Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ６はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８は合わさって二重結合を形成し
または
（ｉｉ）Ｒ６およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
（ｃ１）Ｒ９はＨであり、そしてＰ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
あるいは
（ｃ２）Ｒ９およびＰ４は合わさって二重結合を形成し；
Ｒ１０はＨまたは−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、ここでＸ１はＯ、−Ｃ（Ｒ１１）２−、またはＮＰ６であり、そしてここで各Ｒ１１は独立してＨまたは−ＣＯＯＲ１２であり、Ｐ６はＮ−保護基であり、そしてＲ１２はアルキルであり；
各Ｐ５は独立してＨまたはヒドロキシル保護基である。
【００４２】
第１４の態様において、本発明は、式（ＶＩＡ）の化合物：
【化８８】
2018516885.tif 000090
またはその塩またはその互変異性体を提供し、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化８９】
2018516885.tif 000091
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化９０】
2018516885.tif 000092
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ｙはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり；
ｂは（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり；またはｂは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはＯＲ６であり、ここでＲ６はヒドロキシル保護基であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する。
【００４３】
第１５の態様において、本発明は、式（ＶＩＢ）の化合物：
【化９１】
2018516885.tif 000093
またはその塩またはその互変異性体を提供し、
ここで
ｂは（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、ｃは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり；
または
ｂは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示し、ｃは（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはＯＲ６であり、ここでＲ６はヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化９２】
2018516885.tif 000094
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化９３】
2018516885.tif 000095
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する。
【００４４】
第１６の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＡ）または式（ＶＩＩＢ）の化合物：
【化９４】
2018516885.tif 000096
またはその塩を提供し、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化９５】
2018516885.tif 000097
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化９６】
2018516885.tif 000098
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
（ａ１）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルまたは−（ＣＨ（ＯＲ８））−を形成し；
あるいは
（ａ２）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、Ｒ５はＨであり、そして
各Ｐ４は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルもしくは−（ＣＨ（ＯＲ８））−を形成し；
または
Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；
（ｂ１）Ｚはクロリド、ブロミドまたはヨージドであり、そしてＲ６およびＲ７は合わさって結合を形成し；
（ｂ２）ＺおよびＲ７は合わさって二重結合を形成し、そしてＲ６はヒドロキシル保護基であり；
あるいは、
（ｂ３）ＺおよびＲ７が存在しない場合、Ｒ６はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；
ここでＲ８はＨまたはヒドロキシル保護基である。
【００４５】
第１７の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＣ）の化合物：
【化９７】
2018516885.tif 000099
またはその塩またはその互変異性体を提供し、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化９８】
2018516885.tif 000100
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化９９】
2018516885.tif 000101
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
各Ｐ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１はそれが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹはＨまたはヒドロキシル保護基であり；あるいは、Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’である。
【００４６】
第１８の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩＣ）の化合物：
【化１００】
2018516885.tif 000102
またはその塩を提供し、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１０１】
2018516885.tif 000103
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１０２】
2018516885.tif 000104
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ｐ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
【化１０３】
2018516885.tif 000105
ここでＰ５はＨまたはヒドロキシル保護基であり；各Ｐ６は独立してヒドロキシル保護基であり、またはＰ６基の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成し；そしてＲ５はＨまたは−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、ここでＸ１は、Ｏ、−ＣＨ２−、またはＮＰ７であり、ここでＰ７はスルホニルである。
【００４７】
本発明はまた、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＣａ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＢａ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、（ＶＩＩＤ）、（ＶＩＩＥ）、（ＶＩＩＦ）、（ＶＩＩＧ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）、（ＶＩＩＩＣ）、または（ＶＩＩＩＤ）の化合物を特徴とする。
【００４８】
上記態様の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、および／または（ＶＩＩＣ）のある実施態様において、各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして、Ｘ１はオキソであり、あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する（例えば、各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソである）。
【００４９】
上記態様の式（ＶＩＩＩＡ）の特定の実施形態において、ＸはＯであり、またはＸは、それが付く炭素と一緒になって、アセタール（例えば、環状アセタール）を形成する。
【００５０】
定義
本発明において有用な化合物は、同位体標識化合物でありえる。有用な同位体には、水素、炭素、窒素、および酸素が含まれる（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、および１７Ｏ）。同位体標識化合物は、非同位体標識試薬の代わりに容易に利用できる同位体標識試薬を用いて化合物を合成することによって調製することができる。
【００５１】
以下の化学定義のいずれも、原子記号に続く数字は、特定の化学部分に存在するその元素の原子の総数を示す。理解されるように、本明細書に記載の水素原子または置換基などの他の原子は、原子の原子価を満たすように、必要に応じて存在しうる。例えば、非置換Ｃ２アルキル基は、式−ＣＨ２ＣＨ３を有する。本明細書で定義される基と共に使用される場合、炭素原子の数への言及は、アセタールおよびケタール基における二価の炭素を含むが、アシル基、エステル基、カーボナート基またはカルバマート基のカルボニル炭素を含まない。ヘテロアリール基における酸素、窒素または硫黄原子の数への言及は、複素環の一部を形成する原子のみを含む。
【００５２】
「アセタール」は、−Ｏ−（ＣＨＲ）−Ｏ−を意味し、ここでＲはＨ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリールアルキル、または、ハリコンドリンマクロライドの合成における中間体内の炭素原子鎖への結合である。
【００５３】
「アシル」は−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、またはアリールアルキルである。例示的なアシル基において、ＲはＨ、Ｃ１−１２アルキル（例えば、Ｃ１−８、Ｃ１−６、Ｃ１−４、Ｃ２−７、Ｃ３−１２、またはＣ３−６アルキル）、Ｃ２−１２アルケニル（例えば、Ｃ２−８、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ３−１２、またはＣ３−６アルケニル）、Ｃ６−２０アリール（例えば、Ｃ６−１５、Ｃ６−１０、Ｃ８−２０、またはＣ８−１５アリール）、単環式Ｃ１−６ヘテロアリール（例えば、単環式Ｃ１−４またはＣ２−６ヘテロアリール）、Ｃ４−１９ヘテロアリール（例えば、Ｃ４−１０ヘテロアリール）、（Ｃ６−１５）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ４−１９）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルである。本明細書に記載されるように、アシル基に存在する任意のヘテロアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有する。アシル基は、非置換または置換でありえる（例えば、置換されてもよいアシル）。置換されてもよいアシル基において、置換基ＲはＨ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいアリールアルキルである。いくつかの実施形態において、アシルは、Ｃ２−１０アシルである。
【００５４】
「アシル化剤」は、アミンまたはヒドロキシル基と反応して、それぞれアミドまたはエステルを生成する化合物を意味する。アシル化剤は、式Ｒ−ＬＧを有し、ここでＲはアシルであり、そしてＬＧは、ハロゲン、カーボナート、または−ＯＲ’であり、ここでＲ’はアシルである。
【００５５】
「アルコキシド」は、アニオン性化合物ＲＯ−を意味し、ここでＲはアルキルである。アルコキシドのための対イオンは、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、またはテトラアルキルアンモニウムカチオンでありえる。アルコキシドは、アルキルと同様にして任意にて置換されうる。
【００５６】
「アルコキシ」は、−ＯＲを意味し、ここでＲは、アルキルである。アルコキシはアルキルと同様にして任意にて置換されうる。
【００５７】
「アルコキシアルキル」は、−ＯＲを意味し、ここでＲはアルコキシにより置換されたアルキルである。アルコキシアルキルの各部分は、アルキルと同様にして任意にて置換されうる。
【００５８】
「アルコキシアリール」は、−Ｒ’（Ｒ’’）ｎを意味し、ここでｎは１または２であり、本明細書にて定義されるように、Ｒ’はアリーレンであり、そしてはＲ’’アルコキシである。Ｒ’はアリールと同様にしてさらに任意にて置換されうる。Ｒ’’はアルキルと同様にして任意にて置換されうる。
【００５９】
「アルコキシアリールアルキル」は、−Ｒ’（Ｒ’’（Ｒ’’’）ｎ）を意味し、ここでｎは１から３の整数であり、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ’’はアリーレンであり、そしてＲ’’’はアルコキシである。Ｒ’はアルキルと同様にして任意にて置換されうる。Ｒ’’はアリールと同様にしてさらに任意にて置換されうる。Ｒ’’’はアルキルと同様にして任意にて置換されうる。
【００６０】
「アルキル」は、特に指定しない限り、直鎖または分岐鎖の飽和の環状（すなわち、シクロアルキル）または非環状の１から１２個の炭素の炭化水素を意味する。いくつかの実施形態において、アルキルは、Ｃ１−６アルキルである。例示的なアルキル基は、Ｃ１−８、Ｃ１−６、Ｃ１−４、Ｃ２−７、Ｃ３−１２、およびＣ３−６アルキルである。具体的な例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１−ブチル、２−ブチルなどが挙げられる。アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、オキソ、アルキルチオ、アルキレンジチオ、アルキルアミノ、［アルケニル］アルキルアミノ、［アリール］アルキルアミノ、［アリールアルキル］アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル、スルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシルおよびアジドからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で任意にて置換されうる。
【００６１】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲを意味し、ここでＲはアルキルである。「［アルケニル］アルキルアミノ」は、−ＮＲＲ’を意味し、ここでＲはアルキルであり、そしてＲ’はアルケニルを意味する。「［アリール］アルキルアミノ」は、−ＮＲＲ’を意味し、ここでＲはアルキルであり、そしてＲ’はアリールである。「［アリールアルキル］アルキルアミノ」は、−ＮＲＲ’を意味し、ここでＲはアルキルであり、そしてＲ’はアリールアルキルである。「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲ２を意味し、ここで各Ｒは独立して選択されるアルキルである。
【００６２】
「アルキルアリール」は、−Ｒ’（Ｒ’’）ｎを意味し、ここでｎは１から３の整数であり、Ｒ’はアリーレンであり、そしてＲ’’はアルキルである。アルキルアリールは、Ｒ’およびＲ’’基の各々が定義されているのと同様にして、任意にて置換されうる。
【００６３】
「アルキレン」は、多価アルキル基を意味する。アルキレン基は、アルキル基と同様にして任意にて置換されうる。例えばＣ１アルキレン基は、−ＣＨ２−である。
【００６４】
「アルキレンジチオ」は、−Ｓ−アルキレン−Ｓ−を意味する。アルキレンジチオは、アルキレン基と同様にして任意にて置換されうる。
【００６５】
「アルキルハロアリール」は、−Ｒ’（Ｒ’’）ｎ−Ｒ’’’を意味し、ここでｎは１から５の整数であり、そして本明細書にて定義したように、Ｒ’はアリーレンであり、Ｒ’’はハロゲンであり、そしてＲ’’’はアルキレンである。Ｒ’は、アリールと同様にしてさらに任意にて置換されうる。Ｒ’’’は、アルキルと同様にしてさらに任意にて置換されうる。
【００６６】
「アルキルチオ」は、−ＳＲを意味し、ここでＲはアルキルである。アルキルチオは、アルキル基と同様にして任意にて置換されうる。
【００６７】
「アルケニル」は、特に指定しない限り、２から１２個の炭素で１以上の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖の環状または非環状の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態において、アルケニルは、Ｃ２−６アルケニルである。例示的なアルケニル基として、Ｃ２−８、Ｃ２−７、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ３−１２、およびＣ３−６アルケニルが挙げられる。具体的な例として、エテニル（すなわち、ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（すなわち、アリル）、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル（すなわち、クロチル）などが挙げられる。アルケニル基は、アルキル基と同様にして任意にて置換されうる。アルケニル基はまた、本明細書における任意の文脈にて、アリール基で置換されうる。
【００６８】
「アミド」は、−ＮＨＲを意味し、ここでＲはアシルである。アミドはアシルと同様にして任意にて置換されうる。
【００６９】
「アミナール」は、−Ｏ−ＣＲ２−ＮＲ’−を意味し、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいアリールアルキルであり、あるいはＲ基の両方が共に置換されてもよいアルキレンであり、Ｒ’がＨまたはＮ−保護基である。特にＲ’は、Ｎ−保護基（例えば、Ｂｏｃ）でありえる。
【００７０】
「アミノ」は、−ＮＲ２を意味し、ここでＮおよびＲ２は合わさってアジドを形成し、または各Ｒは独立してＨもしくはＮ−保護基であり、または両方のＲは合わさってＮ−保護基を形成する。アミノは、各ＲはＨであるとき、マスキングされないことがありえ、または、少なくとも１つのＲがＨではないとき、マスキングされることがありえる。したがってマスキングされてもよいアミノは、マスキングされた、またはマスキングされないアミノでありえる。
【００７１】
「アミノアルキル」は、−Ｒ’（Ｒ’’）ｎを意味し、ここでｎは１または２であり、本明細書に定義されているように、Ｒ’はアルキレンであり、そしてＲ’’はアミノである。Ｒ’は、アルキル基と同様にして、任意にて置換されうる。
【００７２】
「アリール」は、１以上の芳香族環を有する単環式または多環式の環系を意味し、ここで環系は炭素環である。例示的なアリール基としては、Ｃ６−２０、Ｃ６−１５、Ｃ６−１０、Ｃ８−２０、およびＣ８−１５アリールが挙げられる。好ましいアリール基はＣ６−１０アリール基である。炭素環式アリール基の具体例には、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシルおよびフルオレニルが挙げられる。アリール基は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキレンジチオ、アルキルアミノ、［アルケニル］アルキルアミノ、［アリール］アルキルアミノ、［アリールアルキル］アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル、スルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、およびアジドからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意にて置換されうる。
【００７３】
「アリールアルキル」は、−Ｒ’Ｒ’’を意味し、ここでＲ’はアルキレンであり、そしてＲ’’はアリールである。アリールアルキルは、Ｒ’およびＲ’’基の各々について定義されているのと同様にして任意にて置換されうる。
【００７４】
「アリールアルキルオキシ」は、−ＯＲを意味し、ここでＲはアリールアルキルである。アリールアルキルオキシは、アリールアルキルについて定義されているのと同様にして任意にて置換されうる。
【００７５】
「アリーレン」は、多価アリール基を意味する。アリーレン基は、アリール基と同様にして任意にて置換されうる。例えばＣ６アリーレン基は、フェニレンである。
【００７６】
「アリールオキシ」は、−ＯＲを意味し、ここでＲはアリールである。アリールオキシはアリールと同様にして任意にて置換されうる。
【００７７】
「アジド」は、−Ｎ３を意味する。
【００７８】
「ボロナート」は、−ＯＢＲＯ−を意味し、ここでＲはアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルケニル、アルコキシ、または２，６−ジアセタミドフェニルである。ボロナートは、Ｒが置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、置換アリールアルキル、または置換アルコキシであるとき、置換されうる。あるいは、ボロナートは、Ｒが非置換アルキル、非置換アルケニル、アリール、非置換アリールアルキル、非置換アルコキシ、または２，６−ジアセタミドフェニルであるとき、非置換でありえる。
【００７９】
「カルバマート」は、ヒドロキシル保護基であるとき、式−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２を有する基を意味し、またはアミン保護基であるとき、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＯＲを有する基を意味し、ここでＲおよびＲ’の各々は独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいアリールアルキルである。
【００８０】
「カーボナート」は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲを意味し、ここでＲは、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいアリールアルキルである。
【００８１】
「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００８２】
「カルボキシル」は、遊離酸、イオン化または塩形態の−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
【００８３】
「カルボン酸」は、Ｒ−ＯＨを意味し、ここでＲは置換されてもよいアシルである。
【００８４】
「無水カルボン酸」は、Ｒ−Ｏ−Ｒを意味し、ここで各Ｒは独立して置換されてもよいアシルである。
【００８５】
「環状カーボナート」は、環の一部である−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００８６】
「ジカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−を意味する。ジカルボニル−ジオキソは、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＯＯ−である。
【００８７】
「エステル」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒを意味し、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｒは、置換されてもよいアシル基である。
【００８８】
「エーテル」は、−ＯＲを意味し、ここでＲは、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、シリル、または２−テトラヒドロピラニルである。エーテルは、各Ｒ基について定義したように任意にて置換されうる。
【００８９】
「ハリコンドリンマクロライド」は、チャート１に示されるように、炭素１−３０の構造を含むラクトンを意味し、ここで炭素２９および３０は、５員環または６員環の部分を形成する。
【００９０】
「ハロアルキル」は、−Ｒ’（Ｒ’’）ｎを意味し、ここでｎは１から５の整数であり、本明細書に定義されているように、Ｒ’はアルキレンであり、そしてＲ’’はハロゲンである。Ｒ’は、アルキルと同様にしてさらに任意にて置換されうる。
【００９１】
「ハロアリール」は、−Ｒ’（Ｒ’’）ｎを意味し、ここでｎは１から５の整数であり、本明細書にて定義されているように、Ｒ’はアリーレンであり、そしてＲ’’はハロゲンである。Ｒ’は、アリールと同様にしてさらに任意にて置換されうる。
【００９２】
「ハロアリールアルキル」は、−Ｒ’（Ｒ’’（Ｒ’’’）ｎ）を意味し、ここでｎは１から５の整数であり、本明細書にて定義されているように、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ’’はアリーレンであり、そしてＲ’’’はハロゲンである。Ｒ’は、アルキルと同様にしてさらに任意にて置換されうる。Ｒ’’は、アリールと同様にしてさらに任意にて置換されうる。
【００９３】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはイオドを意味する。
【００９４】
「複素環式ラジカル」は、特に指定がない限り、窒素、酸素および硫黄を含む群から独立して選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、５員環、６員環、または７員環を意味する。５員環はゼロから１個の二重結合を有し、そして６員環および７員環はゼロから２個の二重結合を有する。ある複素環基は、１から９個の炭素原子を含む。他のそのような基は１２個までの炭素原子を含むことがありえる。用語「ヘテロシクリル」はまた、１以上の炭素および／またはヘテロ原子が、短環式環、例えばキヌクリジニル基の２つの非隣接員を架橋する架橋多環式構造を有する複素環化合物を表す。用語「ヘテロシクリル」は、上記複素環のいずれかが、１、２または３個の炭素環、例えばアリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または他の単環式複素環、例えばインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどに結合している、二環式、三環式、および四環式基を含む。縮合ヘテロシクリルの例としては、トロパンおよび１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロインドリジンが挙げられる。複素環としては、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソインダゾイル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、プリニル、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾール）、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルなどが挙げられる。さらに他の例示的なヘテロシクリルとしては、２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−オキサゾリル；２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾリル；２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾリル（例えば、２，３，４，５−テトラヒドロ−２−フェニル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾリル）；２，３，４，５−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾリル（例えば、２，３，４，５−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−５−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾリル）；２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−１，３，４−オキサジアゾリル（例えば、２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾリル）；４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−トリアゾリル（例えば、４，５−ジヒドロ−３−メチル−４−アミノ５−オキソ−１Ｈ−トリアゾリル）；１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリジニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３，３−ジエチルピリジニル）；２，６−ジオキソ−ピペリジニル（例えば、２，６−ジオキソ−３−エチル−３−フェニルピペリジニル）；１，６−ジヒドロ−６−オキソピリジミニル；１，６−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル（例えば、２−（メチルチオ）−１，６−ジヒドロ−４−オキソ−５−メチルピリミジン−１−イル）；１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−エチルピリミジニル）；１，６−ジヒドロ−６−オキソ−ピリダジニル（例えば、１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−エチルピリダジニル）；１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１，２，４−トリアジニル（例えば、１，６−ジヒドロ−５−イソプロピル−６−オキソ−１，２，４−トリアジニル）；２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル（例えば、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリルおよび２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３，３’−スピロプロパン−１Ｈ−インドール−１−イル）；１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソ−インドリル；１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソ−インドリル；１Ｈ−ベンゾピラゾリル（例えば、１−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンゾピラゾリル）；２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル（例えば、３−エチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル）；２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズオキサゾリル（例えば、５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズオキサゾリル）；２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズオキサゾリル；２−オキソ−２Ｈ−ベンゾピラニル；１，４−ベンゾジオキサニル；１，３−ベンゾジオキサニル；２，３−ジヒドロ−３−オキソ，４Ｈ−１，３−ベンゾチアジニル；３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル（例えば、２−メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル）；１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３Ｈ−キナゾリル（例えば、１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３Ｈ−キナゾリル）；１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７Ｈ−プリニル（例えば、１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７Ｈ−プリニル）；１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−１Ｈ−プリニル（例えば、１，２，３，６−テトラヒドロ−３，７−ジメチル−２，６−ジオキソ−１Ｈ−プリニル）；２−オキソベンズ［ｃ，ｄ］インドリル；１，１−ジオキソ−２Ｈ−ナフス［１，８−ｃ，ｄ］イソチアゾリル；ならびに１，８−ナフチレンジカルボキサミドが挙げられる。複素環基はまた、下記式の基を含み、
【化１０４】
2018516885.tif 000106
ここで
Ｆ’は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−および−Ｏ−からなる群から選択され、そしてＧ’は、−Ｃ（Ｏ）−および−（Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’’））ｖ−からなる群から選択され、ここでＲ’およびＲ’’は、水素、１から４個の炭素原子のアルキルからなる群から独立して選択され、そしてｖは１から３であり、そして１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルなどの基を含む。本明細書に記載のヘテロシクリル基のいずれかは、（１）アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチルなど）；（２）アルキル（例えば、アルコキシアルキレン、アルキルスルフィニルアルキレン、アミノアルキレン、アジドアルキレン、アシルアルキレン、ハロアルキレン（例えば、ペルフルオロアルキル）、ヒドロキシアルキレン、ニトロアルキレンまたはチオアルコキシアルキレン）；（３）アルケニル；（４）アルキニル；（５）アルコキシ（例えば、ペルフルオロアルコキシ）；（６）アルキルスルフィニル；（７）アリール；（８）アミノ；（９）アリール−アルキレン；（１０）アジド；（１１）シクロアルキル；（１２）シクロアルキル−アルキレン；（１３）シクロアルケニル；（１４）シクロアルケニル−アルキレン；（１５）ハロ；（１６）ヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリール）；（１７）（ヘテロシクリル）オキシ；（１８）（ヘテロシクリル）アザ；（１９）ヒドロキシ；（２０）オキソ；（２１）ニトロ；（２２）スルフィド；（２３）チオアルコキシ；（２４）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ、ここでｑは０から４の整数であり、そしてＲＡは（ａ）アルキル、（ｂ）アリール、（ｃ）水素および（ｄ）アリール−アルキレンからなる群から選択され；（２５）−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢＲＣ、ここでｑは０から４の整数であり、そしてここでＲＢおよびＲＣは、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール、および（ｄ）アリール−アルキレンからなる群から独立して選択され；（２６）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ、ここでｑは０から４の整数であり、そしてここでＲＤは（ａ）アルキル、（ｂ）アリール、および（ｃ）アリール−アルキレンからなる群から選択され；（２７）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥＲＦ、ここでｑは０から４の整数であり、そしてここでＲＥおよびＲＦの各々は、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール、および（ｄ）アリール−アルキレンからなる群から独立して選択され；（２８）チオール；（２９）アリールオキシ；（３０）シクロアルコキシ；（３１）アリールアルコキシ；（３１）ヘテロシクリル−アルキレン（例えば、ヘテロアリール−アルキレン）；（３２）シリル；（３３）シアノ；ならびに（３４）−Ｓ（Ｏ）ＲＨ、ここでＲＨは、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリールおよび（ｄ）アリール−アルキレンからなる群から選択される；からなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意にて置換されうる。いくつかの実施形態において、これらの基の各々は、本明細書に記載のようにさらに置換されうる。例えば、アリール−Ｃ１−アルキレンまたはヘテロシクリル−Ｃ１−アルキレンのアルキレン基は、オキソ基でさらに置換され、それぞれのアリーロイルおよび（ヘテロシクリル）オイル置換基をもたらしうる。加えて、ヘテロシクリル基が本発明のバイオリバーシブル基にあるとき、本明細書に定義されているように、接合部分、親水性官能基、または補助部分に結合しているエステル、チオエステル、またはジスルフィド基で置換されうる。
【００９５】
本明細書で使用する「複素環式ラジカルアルキル」は、複素環式ラジカルで置換されたアルキル基を表す。複素環式ラジカルおよびアルキル部分は、本明細書に記載の個々の基として置換されうる。
【００９６】
「ヒドロキシアルキル」は、−Ｒ’（Ｒ’’）ｎを意味し、ここでｎは１または２であり、本明細書で定義されているように、Ｒ’はアルキレンであり、そしてＲ’’はヒドロキシルである。Ｒ’はアルキルと同様にしてさらに任意にて置換されうる。
【００９７】
「ヒドロキシアリール」は、−Ｒ’（Ｒ’’）ｎを意味し、ここでｎは１または２であり、本明細書に定義されているように、Ｒ’はアリーレンであり、そしてＲ’’はヒドロキシルである。Ｒ’は、アリールと同様にしてさらに任意にて置換されうる。
【００９８】
「ヒドロキシル」は、−ＯＨを意味する。
【００９９】
「ヒドロキシル保護基」は、それが付いた酸素原子を反応または結合から保護することができる任意の基を意味する。ヒドロキシル保護基は、例えばWuts、Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis、Wiley-Interscience、第４版、2006年などに記載されているように、当該技術分野で公知である。例示的な保護基（それらが付いている酸素原子を有する）は、エステル、カーボナート、カルバマート、スルホナートおよびエーテルからなる群から独立して選択される。例示的なエステルヒドロキシル保護基において、アシル基のＲは、Ｃ１−１２アルキル（例えば、Ｃ１−８、Ｃ１−６、Ｃ１−４、Ｃ２−７、Ｃ３−１２、およびＣ３−６アルキル）、Ｃ２−１２アルケニル（例えば、Ｃ２−８、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ３−１２、およびＣ３−６アルケニル）、炭素環Ｃ６−２０アリール（例えば、Ｃ６−１５、Ｃ６−１０、Ｃ８−２０、およびＣ８−１５アリール）、単環式Ｃ１−６ヘテロアリール（例えば、Ｃ１−４およびＣ２−６ヘテロアリール）、Ｃ４−１９ヘテロアリール（例えば、Ｃ４−１０ヘテロアリール）、（Ｃ６−１５）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ４−１９）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ１−６）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルである。エステルに用いられるアシル基の具体例としては、ホルミル、ベンゾイルホルミル、アセチル（例えば、非置換またはクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、トリフェニルメトキシアセチル、およびｐ−クロロフェノキシアセチル）、３−フェニルプロピオニル、４−オキソペンタノイル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノイル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、ビニルピバロイル、クロトノイル、４−メトキシ−クロトノイル、ナフトイル（例えば、１−または２−ナフトイル）、およびベンゾイル（例えば、非置換または置換の、例えば、ｐ−メトキシベンゾイル、フタロイル（トリエチルアミンおよびカリウムのような塩を含む）、ｐ−ブロモベンゾイル、および２，４，６−トリメチルベンゾイル）が挙げられる。本明細書で定義するように、エステル基に存在する任意のヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有する。例示的なカーボナートヒドロキシル保護基において、Ｒは、Ｃ１−１２アルキル（例えば、Ｃ１−８、Ｃ１−６、Ｃ１−４、Ｃ２−７、Ｃ３−１２、およびＣ３−６アルキル）、Ｃ２−１２アルケニル（例えば、Ｃ２−８、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ３−１２、およびＣ３−６アルケニル）、炭素環Ｃ６−２０アリール（例えば、Ｃ６−１５、Ｃ６−１０、Ｃ８−２０、およびＣ８−１５アリール）、単環式Ｃ１−６ヘテロアリール（例えば、Ｃ１−４およびＣ２−６ヘテロアリール）、Ｃ４−１９ヘテロアリール（例えば、Ｃ４−１０ヘテロアリール）、（Ｃ６−１５）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ４−１９）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ１−６）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルである。具体的な例として、メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、ｔ−ブチル、ｐ−ニトロベンジルおよ���ベンジルカーボナートが挙げられる。本明細書で定義するように、カーボナート基に存在するヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有する。例示的なカルバマートヒドロキシル保護基において、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル（例えば、Ｃ１−８、Ｃ１−６、Ｃ１−４、Ｃ２−７、Ｃ３−１２、およびＣ３−６アルキル）、Ｃ２−１２アルケニル（例えば、Ｃ２−８、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ３−１２、およびＣ３−６アルケニル）、炭素環Ｃ６−２０アリール（例えば、Ｃ６−１５、Ｃ６−１０、Ｃ８−２０、およびＣ８−１５アリール）、単環式Ｃ１−６ヘテロアリール（例えば、Ｃ１−４およびＣ２−６ヘテロアリール）、Ｃ４−１９ヘテロアリール（例えば、Ｃ４−１０ヘテロアリール）、（Ｃ６−１５）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ４−１９）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ１−６）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルである。具体的な例としては、Ｎ−フェニルおよびＮ−メチル−Ｎ−（ｏ−ニトロフェニル）カルバマートが挙げられる。本明細書で定義するように、カルバマート基に存在する任意のヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有する。例示的なエーテルヒドロキシル保護基としては、Ｃ１−１２アルキル（例えば、Ｃ１−８、Ｃ１−６、Ｃ１−４、Ｃ２−７、Ｃ３−１２、およびＣ３−６アルキル）、Ｃ２−１２アルケニル（例えば、Ｃ２−８、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ３−１２、およびＣ３−６アルケニル）、（Ｃ６−１５）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ４−１９）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルチオ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、およびシリル（例えば、トリ（Ｃ１−６アルキル）シリル、トリ（Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−６ヘテロアリール）シリル、ジ（Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−６ヘテロアリール）（Ｃ１−６アルキル）シリル、および（Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−６ヘテロアリール）ジ（Ｃ１−６アルキル）シリル）が挙げられる。アルキルエーテルの具体的な例としては、メチルおよびｔ−ブチルが挙げられ、そしてアルケニルエーテルの例は、アリルである。エーテルヒドロキシル保護基は、カルボキシル基（例えば、Ｃ１−１２アルキル（例えば、Ｃ１−８、Ｃ１−６、Ｃ１−４、Ｃ２−７、Ｃ３−１２、およびＣ３−６アルキル）、（Ｃ６−１５）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルチオ（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル）を保護するために使用することができる。エーテルヒドロキシル保護基として使用することができるアルコキシアルキルおよびアルキルチオアルキルの例として、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２−メトキシエトキシ）メチルおよびβ−（トリメチルシリル）エトキシメチルが挙げられる。エーテルヒドロキシル保護基として使用できる��リールアルキル基の例としては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ナフチルメチル、ならびに２−および４−ピコリルエーテルが挙げられる。シリルエーテルの具体例としては、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）およびトリフェニルシリル（ＴＰＳ）エーテルが挙げられる。アリールアルキルオキシアルキルエーテルの例は、ベンジルオキシメチルエーテルである。本明細書で定義するように、エーテル基に存在する任意のヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有する。ビシナルまたは１，３−ジオールは、アセタール（例えば、Ｃ１−６アルキレンを含む）、ケタール（例えば、Ｃ３−６アルキレンまたはＣ３−６シクロアルキルを含む）、環状シリレン、環状カーボナート、および環状ボロナートなどのジオール保護基により（例えば、「環状保護ジオール」を生成して）保護されうる。アセタールおよびケタール基の例としては、メチレン−ジオキソ、エチリデン−ジオキソ、ベンジリデン−ジオキソ、イソプロピリデン−ジオキソ、シクロヘキシリデン−ジオキソおよびシクロペンチリデン−ジオキソが挙げられる。環状シリレンの例は、ジ−ｔ−ブチルシリレンである。別のジオール保護基は、１，１，３，３−テトライソプロピルシロキサンジイルである。環状ボロナートの例としては、メチル、エチル、フェニル、および２，６−ジアセトアミドフェニルボロナートが挙げられる。保護基は、当該技術分野で知られているように置換されることがありえ、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはピリジニルのようなアリールおよびアリールアルキル基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシルまたはハロゲンで置換されることがありえる。アルキル基、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、およびｓｅｃ−ブチル、ならびにアルケニル基、例えばビニルおよびアリルなどもまた、オキソ、アリールスルホニル、ハロゲン、およびトリアルキルシリル基で置換されることがありえる。好ましい保護基は、ＴＢＳおよびＰｉｖである。オルソゴナルである保護基は、当該技術分野で知られているように、異なる条件下で除去される。
【０１００】
「イミド」は、−ＮＲ２を意味し、ここで各Ｒは独立して置換されてもよいアシルである。
【０１０１】
「ケタール」は、−Ｏ−ＣＲ２−Ｏ−を意味し、ここで各Ｒは、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリールアルキル、またはハリコンドリンマクロライドの合成における中間体内の炭素原子鎖への結合であり、あるいは両方のＲ基は共に置換されてもよいアルキレンである。
【０１０２】
「大環状化」は、非大環状化合物を、ｎが１６以上であるｎ員環を少なくとも１つ含む化合物に変換する反応を意味する。
【０１０３】
「ＭＮＢＡ」は、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物を意味する。
【０１０４】
「エノール化できない」とは、単独で、またはそれが付く基と合わせて、脱プロトン化／再プロトン化順序によりエノールを形成することができない基を意味する。例えば、「エノール化できないアルキル」は、第４級炭素原子（すなわち、水素原子に結合していない炭素原子）を介してスルホン基またはカルボニル基に結合することができる。
【０１０５】
「非大環状」は、環を含まないか、またはｍが１５以下であるｍ員環を１つ以上含む化合物を意味する。
【０１０６】
「Ｎ−保護基」は、分子中の窒素原子が、化学合成（例えば、酸化反応またはある求核および求電子置換）における１以上の望ましくない反応に関与することを防ぐ基を意味する。一般的に使用されているＮ−保護基は、Wuts、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley-Interscience、第4版、2006年に開示されている。例示的なＮ−保護基としては、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイルおよび４−ブロモベンゾイル）；スルホニル含有基（例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、およびｐ−ニトロベンゼンスルホニル）；カルバマート形成基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、およびフェニルチオカルボニル）、アリールアルキル（例えば、トリフェニルメチル）；シリル基（例えば、トリメチルシリル）；ならびにイミン形成基（例えば、ジフェニルメチレン）が挙げられる。好ましいＮ−保護基は、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【０１０７】
「オキソ」または（Ｏ）は、＝Ｏを意味する。
【０１０８】
「薬学的に許容される塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適し、そして妥当なベネフィット／リスク比に見合った健全な医学的判断の範囲内の塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Berge et al., J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19、1977年およびPharmaceutical Salts: Properties, Selection, andUse, (P.H. StahlおよびC.G. Wermuth編)、Wiley-VCH、2008年に開示されている。代表的な酸付加塩としては、アセタート、アジペート、アルギナート、アスコルベート、アスパルタート、ベンゼンスルホナート、ベンゾエート、ビスルファート、ボラート、ブチラート、カンフォラート、カンファースルホナート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシルサルファート、エタンスルホナート、フマラート、グルコヘプトナート、グリセロホスファート、ヘミサルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシ−エタンスルホナート、ラクトビオナート、ラクタート、ラウラート、ラウリルサルファート、マラート、マレアート、マロナート、メタンスルホナート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オレアート、オキサラート、パルミタート、パモアート、ペクチナート、ペルサルファート、３−フェニルプロピオナート、ホスファート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、ステアラート、スクシナート、サルファート、タートラート、チオシアナート、トルエンスルホナート、ウンデカノアート、バレラートの塩などが挙げられる。好ましい塩はメシル酸塩である。
【０１０９】
「シリル」は、−ＳｉＲ３を意味し、ここで各Ｒは、独立してアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルである。シリル基の例としては、トリ（Ｃ１−６アルキル）シリル、トリ（Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−６ヘテロアリール）シリル、ジ（Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−６ヘテロアリール）（Ｃ１−６アルキル）シリル、および（Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−６ヘテロアリール）ジ（Ｃ１−６アルキル）シリルが挙げられる。シリル基が２つ以上のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキル基を含む場合、これらの基は独立して選択されることが理解されよう。本明細書で定義するように、シリル基に存在する任意のヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有する。シリルは、各Ｒ基について定義したのと同様にして、任意にて置換されうる。
【０１１０】
「シリレン」は、−ＳｉＲ２−を意味し、ここで各Ｒは独立してアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキルまたはアルコキシである。「ジアルキルシリレン」は、シリレンを意味し、ここで各Ｒはアルキルである。シリレンは、各Ｒ基について定義したのと同様にして、任意にて置換されうる。シリレン−ジオキソは、式−Ｏ−ＳｉＲ２−Ｏ−を有する基である。
【０１１１】
「強塩基」とはブレンステッド塩基を意味し、その共役酸は１３以上のｐＫａを有する。強塩基の非限定的な例としては、アルキルアルカリ金属（例えば、ブチルリチウムまたはシュロサー塩基）、グリニャール試薬（例えば、アルキルマグネシウムハライド）、アルコキシド（例えば、ｔ−ブトキシドなどの第３級アルコキシド）、アミド（例えば、ジイソプロピルアミド、テトラメチルピペリジド、またはビス（トリメチルシリル）アミド）、およびホスファゼン塩基（例えば、Ｓｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒ塩基）が挙げられる。
【０１１２】
「スルホンアミド」は、−ＮＲを意味し、ここでＲはスルホニルである。
【０１１３】
「スルホナート」は、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒを意味し、ここでＲは、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいアリールアルキルである。例示的なスルホナートにおいて、Ｒは、Ｃ１−１２アルキル（例えば、Ｃ１−８、Ｃ１−６、Ｃ１−４、Ｃ２−７、Ｃ３−１２、またはＣ３−６アルキル）、Ｃ２−１２アルケニル（例えば、Ｃ２−８、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ３−１２、またはＣ３−６アルケニル）、炭素環Ｃ６−２０アリール（例えば、Ｃ６−１５、Ｃ６−１０、Ｃ８−２０、またはＣ８−１５アリール）、単環式Ｃ１−６ヘテロアリール（例えば、Ｃ１−４およびＣ２−６ヘテロアリール）、Ｃ４−１９ヘテロアリール（例えば、Ｃ４−１０ヘテロアリール）、（Ｃ６−１５）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ４−１９）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ１−６）ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルである。本明細書で定義するように、スルホナート基に存在するヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有する。
【０１１４】
「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒを意味し、ここでＲは、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリールアルキル、またはシリルである。スルホニルに好ましいＲ基は、スルホナート基について上述したものと同一である。
【０１１５】
「チオアセタール」は、−Ｓ−（ＣＨＲ）−Ｓ−を意味し、ここでＲは、Ｈ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいアリールアルキルである。
【０１１６】
「チオケタール」は、−Ｓ−（ＣＲ２）−Ｓ−を意味し、ここで各Ｒは、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいアリールアルキルである。
【０１１７】
「トリフラート」は、トリフルオロメタンスルホナートを意味する。
【０１１８】
本明細書に記載のｐＫａ値は、別段の記載がない限り、室温での水中の共役ブレンステッド酸のｐＫａ値を指す。
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
【図１】図１は、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化によるＣ．２−Ｃ．３結合形成大環状化を含むハリコンドリンマクロライドの調製を示すスキームである。
【０１２０】
【図２】図２は、閉環オレフィンメタセシスによるＣ．２−Ｃ．３結合形成大環状化を含むハリコンドリンマクロライドの調製を示すスキームである。
【０１２１】
【図３】図３は、閉環オレフィンメタセシスによるＣ．３−Ｃ．４結合形成大環状化を含むハリコンドリンマクロライドの調製を示すスキームである。
【０１２２】
【図４】図４は、閉環オレフィンメタセシスによるＣ．１２−Ｃ．１３結合形成大環状化を含むハリコンドリンマクロライドの調製を示すスキームである。
【０１２３】
【図５】図５は、閉環オレフィンメタセシスによるＣ．１５−Ｃ．１６結合形成大環状化を含むハリコンドリンマクロライドの調製を示すスキームである。
【０１２４】
【図６】図６は、野崎−檜山−岸反応によるＣ．１９−Ｃ．２０結合形成大環状化を含むハリコンドリンマクロライドの調製を示すスキームである。
【０１２５】
【図７】図７は、野崎−檜山−岸反応によるＣ．２６−Ｃ．２７結合形成大環状化を含むハリコンドリンマクロライドの調製を示すスキームである。
【発明を実施するための形態】
【０１２６】
詳細な説明
本発明は、大環状化によるハリコンドリンマクロライド（チャート１参照）を合成する方法を提供する。好ましくは、ハリコンドリンマクロライドはハリコンドリンＢマクロライドである。本発明の大環状化は、非大環状中間体を炭素−炭素結合形成反応（例えば、オレフィン化反応（例えば、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化）、触媒的閉環オレフィンメタセシス、または野崎−檜山−岸反応）に供して、大環状中間体（例えば、式（ＩＢ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶＢ）、（ＶＢ）、（ＶＩＢ）または（ＶＩＩＢ）の化合物）を得ることを含む。炭素−炭素結合形成反応は、ハリコンドリンマクロライドの構造におけるＣ．２−Ｃ．３、Ｃ．３−Ｃ．４、Ｃ．１２−Ｃ．１３、Ｃ．１５−Ｃ．１６、Ｃ．１９−Ｃ．２０、またはＣ．２６−Ｃ．２７結合を提供する。ハリコンドリンマクロライドの炭素原子ナンバリングスキームをチャート１に示す。
【化１０５】
2018516885.tif 000107
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１０６】
2018516885.tif 000108
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１０７】
2018516885.tif 000109
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ａ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２である。
【０１２７】
ハリコンドリンマクロライドのいくつかの実施形態において、ＣおよびＤ’は同一ではなく、そしてａは、（Ｓ）−ステレオジェン中心を示す。ハリコンドリンマクロライドのある実施態様において、ＤおよびＤ’の１つは置換されてもよいアルキルまたはＯＰ１であり、ＤおよびＤ’のその他はＨであり、そしてＧはＯである。ハリコンドリンマクロライドの特定の実施形態では、ＤおよびＤ’の１つのみは、ＯＰ１であり、ここでＰ１は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル保護基である。ハリコンドリンマクロライドの一実施形態において、ｋは１であり、Ｅは置換されてもよいアルキル（例えば、Ｍｅ）であり；そしてＤは式（１）の基であり；さらなる実施態様において、Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−であり、そしてＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、Ｐ２およびＰ３の各々はＨであり、そしてｎは１または２（例えばｎは２）である。
【０１２８】
本発明はまた、本明細書に記載されるような、ハリコンドリンおよびハリコンドリンの構造におけるマクロライドの類縁体の合成における中間体ならびにその調製方法を提供する。
【０１２９】
Ｃ．２−Ｃ．３結合形成大環状化
本発明の大環状化反応は、ハリコンドリンマクロライドにＣ．２−Ｃ．３結合を提供する炭素−炭素結合形成反応（例えば、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化）でありえる。ハリコンドリンマクロライドを調製するために使用することができるＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化を含む一般的な合成順序を図１に示す。図１に示すように、ハリコンドリンマクロライドの合成における非大環状中間体は、式（ＩＡ）の化合物：
【化１０８】
2018516885.tif 000110
またはその塩またはその互変異性体でありえ、
ここで
各Ｒは、独立して置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアリールであり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１０９】
2018516885.tif 000111
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１１０】
2018516885.tif 000112
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基である。
【０１３０】
式（ＩＡ）の化合物のある実施形態において、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソである。式（ＩＡ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨである。
【０１３１】
ハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体は、式（ＩＡ）の化合物を有機塩基およびルイス酸と反応させることにより生成することができる、式（ＩＢ）の化合物でありえる。式（ＩＢ）の化合物は以下の構造：
【化１１１】
2018516885.tif 000113
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここですべての変数は、式（ＩＡ）の化合物にて定義したとおりである。
【０１３２】
式（ＩＡ）の化合物を式（ＩＢ）の化合物に変換するために使用することができる反応条件には、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、例えばＭａｓａｍｕｎｅ−Ｒｏｕｓｈ条件またはＨｅｌｑｕｉｓｔプロトコルとして、当該技術分野で公知の反応条件が含まれる。特に、式（ＩＡ）の化合物は、有機塩基（例えば、その共役酸が１１±２のｐＫａを有する有機塩基）およびルイス酸（例えば、Ｌｉ、Ｍｇ、またはＺｎの塩）を含む。Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応において使用することができる有機塩基の非限定的な例としては、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基）、ＤＢＵおよびＤＢＮが挙げられる。Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応において使用することができるルイス酸の非限定的な例としては、ＬｉＣｌ、Ｚｎ（ＯＴｆ）２、およびＭｇＣｌ２が挙げられる。
【０１３３】
例えばＰ５がヒドロキシル保護基である、式（ＩＢ）の化合物は、式（ＩＢ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤（例えば、ヒドロキシル保護基がシリル基である場合、フッ化物源）と反応させることによってハリコンドリンマクロライドに変換することができる。
【０１３４】
式（ＩＢ）の化合物において、各Ｐ４がＨであり、そしてＸ１がオキソである場合、合成はさらに、式（ＩＢ）の化合物のヒドロキシル保護基除去剤（例えば、Ｐ４をヒドロキシル保護基からＨに変換する）との反応の後に、ブレンステッド酸（例えば、ｐＫａが５±３であるブレンステッド酸）との反応を含むことができる。
【０１３５】
式（ＩＢ）の化合物において、Ｘ１がオキソであり、Ｒ３がヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５が合わさって二重結合を形成する場合、ヒドロキシル保護基除去剤による処理は、Ｒ３およびＲ４が合わさって結合を形成し、そしてＲ５がＨである、式（ＩＢ）化合物を提供することができる。
【０１３６】
Ｘ１がそれが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹがＨである、式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物は、ヒドロキシル基をカルボニル基（例えばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンまたはジメチルスルホニウム化合物）に酸化することができる酸化剤で処理され、Ｘ１がオキソである式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物を得ることができる。
【０１３７】
式（ＩＢ）のある化合物の調製はさらに、Ａ１がＨでありそしてＲ４およびＲ５が合わさって二重結合を形成する式（ＩＢ）の化合物を、Ｒ４およびＡ１が合わさってオキソを形成する式（ＩＢ）へ変換することを含むことができる。非限定的な例において、Ｒ４およびＲ５が合わさって二重結合を形成する式（ＩＢ）の化合物におけるエノンは、求核性過酸化物剤、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いてＣ．１２−Ｃ．１３エポキシドに変換されることができ、そして、当該技術分野で公知の方法を用いて、例えば、二座ホスフィン配位子およびＰｄ（０）源と反応させることにより（例えば、Muzart, J., Eur. J. Org. Chem., 4717-4741, 2011を参照）、Ａ１およびＲ４が合わさってオキソを形成する式（ＩＢ）の化合物に変換されることができる。このようにして、Ａ１がＯＰ’’である式（ＩＢ）の化合物を調製することができる。他の変換としては、Ｒ５がＯＰ’’である式（ＶＩＢ）の化合物を生成するα−酸素化を含むことができる。
【０１３８】
本明細書に記載されるように、当業者は、式（ＩＢ）の化合物をハリコンドリンマクロライドに変換するためのヒドロキシル保護基除去剤およびブレンステッド酸を含む反応の順序を決めることができる。
【０１３９】
Ｃ．２−Ｃ．３結合形成大環状化
本発明の大環状化反応は、ハリコンドリンマクロライド中にＣ．２−Ｃ．３結合を提供する炭素−炭素結合形成反応（例えば、触媒的閉環オレフィンメタセシス（ＲＣＭ））でありえる。ハリコンドリンマクロライドの調製に使用できるＲＣＭを含む一般的な合成順序を図２に示す。図２に示すように、ハリコンドリンマクロライドの合成における非大環状中間体は、式（ＩＩＡ）の化合物：
【化１１２】
2018516885.tif 000114
またはその塩またはその互変異性体でありえ、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１１３】
2018516885.tif 000115
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１１４】
2018516885.tif 000116
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基である。
【０１４０】
式（ＩＩＡ）の化合物のある実施形態において、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソである。式（ＩＩＡ）の特定の実施形態において、Ｘ１は、それが付く炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹはＨである。式（ＩＩＡ）のいくつかの実施形態において、Ｘ１はオキソである。式（ＩＩＡ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨである。
【０１４１】
ハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体は、式（ＩＩＡ）の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させることによって生成することができる式（ＩＢ）の化合物でありえる。式（ＩＢ）の化合物は以下の構造：
【化１１５】
2018516885.tif 000117
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここですべての変数は、式（ＩＩＡ）の化合物にて定義したとおりである。
【０１４２】
式（ＩＩＡ）の化合物を式（ＩＢ）の化合物に変換するために使用することができる触媒は、当該技術分野において公知の触媒でありえる。オレフィンメタセシス触媒としては、Ｒｕ−カルベン錯体（例えば、ＧｒｕｂｂｓおよびＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒）が挙げられる。この反応で使用することができるオレフィンメタセシスに適格な触媒は、当該技術分野において知られている（例えば、第２世代Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ型触媒、例えば、Ｒｕ−ベンジリデン部分が電子吸引基および／または電子供与基を含むように修飾されたもの）。
【０１４３】
Ｘ１がそれに付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹがＨである式（ＩＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物は、ヒドロキシルをカルボニル基に酸化することができる酸化剤（例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンまたはジメチルスルホニウム化合物）で処理して、Ｘ１がオキソである式（ＩＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物を得ることができる。
【０１４４】
ハリコンドリンマクロライドは、本明細書に記載の式（ＩＢ）の化合物から調製することができる。
【０１４５】
Ｃ．３−Ｃ．４結合形成大環状化
本発明の大環状化反応は、ハリコンドリンマクロライド中にＣ．３−Ｃ．４結合を提供する炭素−炭素結合形成反応（例えば、触媒的閉環オレフィンメタセシス（ＲＣＭ））でありえる。ハリコンドリンマクロライドの調製に使用できるＲＣＭを含む一般的な合成順序を図３に示す。図３に示すように、ハリコンドリンマクロライドの合成における非大環状中間体は、式（ＩＩＩＡ）の化合物：
【化１１６】
2018516885.tif 000118
またはその塩またはその互変異性体でありえ、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１１７】
2018516885.tif 000119
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１１８】
2018516885.tif 000120
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基である。
【０１４６】
式（ＩＩＩＡ）の化合物のある実施形態において、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソである。式（ＩＩＩＡ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨである。式（ＩＩＩＡ）の特定の実施形態において、Ｘ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹはＨである。式（ＩＩＩＡ）のいくつかの実施形態において、Ｘ１はオキソである。
【０１４７】
ハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体は、式（ＩＩＩＡ）の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させることによって生成することができる、式（ＩＩＩＢ）の化合物でありえる。式（ＩＩＩＢ）の化合物は以下の構造：
【化１１９】
2018516885.tif 000121
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここですべての変数は、式（ＩＩＩＡ）の化合物にて定義したとおりである。
【０１４８】
式（ＩＩＩＡ）の化合物を式（ＩＩＩＢ）の化合物に変換するために使用することができる触媒は、当該技術分野で公知の触媒でありえる。オレフィンメタセシス触媒としては、Ｒｕ−カルベン錯体（例えば、ＧｒｕｂｂｓおよびＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒）が挙げられる。この反応で使用することができるオレフィンメタセシスに適格な触媒は、当該技術分野において知られている（例えば、第２世代Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ型触媒、例えば、Ｒｕ−ベンジリデン部分が電子吸引基および／または電子供与基を含むように修飾されたもの）。
【０１４９】
ハリコンドリンマクロライドは式（ＩＩＩＢ）の化合物から調製することができ、式（ＩＢ）の化合物を含む合成について記載したように、塩基性（例えば、フッ化物源などのヒドロキシル保護基除去剤によって媒介される異性化）または酸性（例えば、ブレンステッド酸によって媒介される異性化）条件に曝されて、Ｃ．３−Ｃ．４二重結合が異性化を受けて本明細書に記載の式（ＩＢ）の化合物を得ることができる
【０１５０】
Ｘ１がそれが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹがＨである式（ＩＩＩＡ）または式（ＩＩＩＢ）の化合物は、ヒドロキシルをカルボニル基に酸化することができる酸化剤で処理して、Ｘ１がオキソである式（ＩＩＩＡ）または式（ＩＩＩＢ）の化合物を得ることができる。
【０１５１】
ハリコンドリンマクロライドの調製はさらに、Ａ１がＨでありそしてＲ４およびＲ５が合わさって二重結合を形成する式（ＩＩＩＢ）の化合物の、Ｒ４およびＡ１が合わさってオキソを形成する式（ＶＩＢ）の化合物への変換を含むことができる。非限定的な例において、Ｒ４およびＲ５が合わさって二重結合を形成する式（ＩＩＩＢ）の化合物のエノンは、求核性過酸化物剤、例えば、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いてＣ．１２−Ｃ．１３エポキシドに変換することができ、そして当該技術分野で公知の方法を用いて、例えば二座ホスフィン配位子およびＰｄ（０）源と反応させることにより、次にＡ１およびＲ４が合わさってオキソを形成する式（ＩＩＩＢ）の化合物に変換することができる（例えば、Muzart, J., Eur. J. Org. Chem., 4717-4741, 2011参照）。このようにして、Ａ１がＯＰ’’であるハリコンドリンマクロライドを調製することができる。他の変換としては、Ｒ５がＯＰ’’であるハリコンドリンマクロライドを生成するα−酸素化を含むことができる。
【０１５２】
Ｃ．１２−Ｃ．１３結合形成大環状化
本発明の大環状化反応は、ハリコンドリンマクロライド中にＣ．１２−Ｃ．１３結合を提供する炭素−炭素結合形成反応（例えば、触媒的閉環オレフィンメタセシス（ＲＣＭ））でありえる。ハリコンドリンマクロライドを調製するために使用することができるＲＣＭを含む一般的な合成順序を図４に示す。図４に示すように、ハリコンドリンマクロライドの合成における非大環状中間体は、式（ＩＶＡ）の化合物：
【化１２０】
2018516885.tif 000122
またはその塩でありえ、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１２１】
2018516885.tif 000123
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１２２】
2018516885.tif 000124
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
（ｉ）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４はアルキルエーテルであり、そしてＲ５はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し；
あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨであり；
Ｐ４およびＰ５の各々は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
Ｒ６はＨであり、そしてＰ６はＨもしくはヒドロキシル保護基であり；またはＲ６およびＰ６は合わさって二重結合を形成する。
【０１５３】
式（ＩＶＡ）の化合物のある実施形態では、Ｐ５はＨである。式（ＩＶＡ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｐ６はＨまたはヒドロキシル保護基である。他の実施形態では、Ｒ６およびＰ６が合わさって二重結合を形成する。
【０１５４】
ハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体は、式（ＩＶＡ）の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させることによって生成することができる、式（ＩＶＢ）の化合物でありえる。式（ＩＶＢ）の化合物は以下の構造：
【化１２３】
2018516885.tif 000125
またはその塩を有し、
ここですべての変数は、式（ＩＶＡ）の化合物にて定義したとおりである。
【０１５５】
式（ＩＶＡ）の化合物を式（ＩＶＢ）の化合物に変換するために使用することができる触媒は、当該技術分野において公知の触媒でありえる。オレフィンメタセシス触媒としては、Ｒｕ−カルベン錯体（例えば、ＧｒｕｂｂｓおよびＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒）が挙げられる。この反応で使用することができるオレフィンメタセシスに適格な触媒は、当該技術分野において知られている（例えば、第２世代Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ型触媒、例えば、Ｒｕ−ベンジリデン部分が電子吸引基および／または電子供与基を含むように修飾されたもの）。
【０１５６】
式（ＩＶＢ）の化合物（例えば、Ｒ６およびＰ６が合わさって二重結合を形成する式（ＩＶＢ）の化合物）は、ブレンステッド酸との反応によってハリコンドリンマクロライドに変換することができる（Ｐ４およびＰ５の各々が独立してＨまたはブレンステッド酸によって脱保護され得るヒドロキシル保護基である場合）。あるいは、少なくとも１つのＰ４またはＰ５が、ブレンステッド酸によって脱保護することができないヒドロキシル保護基である場合、式（ＩＶＢ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させて、少なくとも１つのヒドロキシル保護基の除去を行うことができ、ただし反応の生成物は式（ＩＶＣ）の化合物：
【化１２４】
2018516885.tif 000126
またはその塩であり、
ここでＡ１およびＡ２の各々はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
そして残りの変数は、式（ＩＶＡ）の化合物にて定義したとおりである。
【０１５７】
式（ＩＶＣ）の化合物を得るための式（ＩＶＢ）の化合物の変換の非限定的な例において、Ｐ４およびＰ５の少なくとも１つはシリルであり、ヒドロキシル保護基除去剤はフッ化物源である。
【０１５８】
次いで、式（ＩＶＣ）の化合物を、ブレンステッド酸との反応によってハリコンドリンマクロライドに変換することができる。
【０１５９】
式（ＩＶＢ）または（ＩＶＣ）の化合物において、Ｒ３がヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５が結合して二重結合を形成する場合、ヒドロキシル保護基除去剤による処理により、Ｒ３およびＲ４が合わさって結合を形成しそしてＲ５がＨである式（ＩＶＢ）または式（ＩＶＣ）の化合物を得ることができる。
【０１６０】
式（ＩＶＢ）の化合物からの式（ＩＶＣ）の化合物の調製は、式（ＩＶＢ）の化合物中のＰ６をＨに変換するためのヒドロキシル保護基除去剤との反応、およびヒドロキシル基をカルボニルに変換することができる（例えば、アリルアルコールを酸化してエノンにすることができる）酸化剤を用いた後続反応をさらに含むことができる。非限定的な例において、酸化により形成された式（ＩＶＢ）の化合物中のエノンを、求核過酸化物剤、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いて、Ｃ．１２−Ｃ．１３エポキシドに変換することができ、そして当該技術分野で公知の方法を用いて、例えば、二座ホスフィン配位子およびＰｄ（０）源と反応させることにより、次にＡ１およびＲ４が合わさってオキソを形成する式（ＩＶＢ）の化合物に変換することができる（例えば、Muzart, J., Eur. J.Org. Chem., 4717-4741, 2011参照）。したがって、Ａ１がＯＰ’’である式（ＩＶＣ）の化合物を調製することができる。他の変換としては、Ａ２がＯＰ’’である式（ＩＶＣ）の化合物を生成するα−酸素化を含むことができる。
【０１６１】
本明細書に記載されているように、当業者は、式（ＩＶＣ）の化合物の単離を伴うまたは伴わずに、式（ＩＶＢ）の化合物をハリコンドリンマクロライドに変換するための上記反応を含む反応の順序を決めることができる。
【０１６２】
Ｃ．１５−Ｃ．１６結合形成大環状化
本発明の大環状化反応は、ハリコンドリンマクロライド中にＣ．１５−Ｃ．１６結合を提供する炭素−炭素結合形成反応（例えば触媒的閉環オレフィンメタセシス（ＲＣＭ））でありえる。ハリコンドリンマクロライドを調製するために使用できるＲＣＭを含む一般的な合成順序を図５に示す。図５に示すように、ハリコンドリンマクロライドの合成における非大環状中間体は、式（ＶＡ）の化合物：
【化１２５】
2018516885.tif 000127
またはその塩またはその互変異性体でありえ、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１２６】
2018516885.tif 000128
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１２７】
2018516885.tif 000129
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
（ａ１）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４はアルキルエーテルであり、そしてＲ５はＨであり；
（ａ２）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し；
あるいは
（ａ３）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨであり；
（ｂ１）Ａ１およびＲ７は合わさってオキソを形成し、Ｒ６はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ８はＨであり；
あるいは
（ｂ２）Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ６はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８は合わさって二重結合を形成し
または
（ｉｉ）Ｒ６およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨもしくはＯＰ’’であり；
（ｃ１）Ｒ９はＨであり、そしてＰ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
あるいは
（ｃ２）Ｒ９およびＰ４は合わさって二重結合を形成し；
Ｒ１０はＨまたは−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、ここでＸ１はＯ、−Ｃ（Ｒ１１）２−、またはＮＰ６であり、そしてここで各Ｒ１１は独立してＨまたは−ＣＯＯＲ１２であり、Ｐ６はＮ−保護基であり、そしてＲ１２はアルキルであり；そして
各Ｐ５は独立してＨまたはヒドロキシル保護基である。
【０１６３】
式（ＶＡ）の化合物のある実施形態において、Ｒ６およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨである。式（ＶＡ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨである。式（ＶＡ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｐ５は独立してヒドロキシル保護基である。式（ＶＡ）の化合物のさらなる実施形態において、Ｒ９はＨであり、そしてＰ４はヒドロキシル保護基である。他の実施形態において、Ａ１はＨである。
【０１６４】
ハリコンドリンマクロライドの合成における大環状中間体は、式（ＶＡ）の化合物をオレフィンメタセシス触媒と反応させることによって生成することができる、式（ＶＢ）の化合物でありえる。式（ＶＢ）の化合物は以下の構造：
【化１２８】
2018516885.tif 000130
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここですべての変数は、式（ＶＡ）の化合物にて定義したとおりである。
【０１６５】
式（ＶＡ）の化合物を式（ＶＢ）の化合物に変換するために使用することができる触媒は、当該技術分野で公知の触媒でありえる。オレフィンメタセシス触媒としては、Ｒｕ−カルベン錯体（例えば、ＧｒｕｂｂｓおよびＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒）が挙げられる。この反応で使用することができるオレフィンメタセシスに適格な触媒は、当該技術分野において知られている（例えば、第２世代Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ型触媒、例えば、Ｒｕ−ベンジリデン部分が電子吸引基および／または電子供与基を含むように修飾されたもの）。
【０１６６】
式（ＶＢ）の化合物は、ヒドロキシル保護基除去剤、および任意にて、アルコールをカルボニル基に変換することができる（例えば、アリルアルコールをエノンに変換することができる）酸化剤（例えば、式（ＶＢ）の化合物においてＲ９がＨである場合）と反応させて、式（ＶＢａ）の化合物：
【化１２９】
2018516885.tif 000131
またはその塩を得ることができ、
ここでＡ２はＨまたはＯＰ’’であり、そして残りの変数は、式（ＶＡ）の化合物にて定義したとおりである。
【０１６７】
式（ＶＢａ）の化合物を１，４−還元剤と反応させて式（ＶＣ）の化合物：
【化１３０】
2018516885.tif 000132
またはその塩を得ることができ、
ここですべての変数は、式（ＶＢａ）の化合物にて定義したとおりである。
【０１６８】
１，４−還元剤は、単離することができ（例えば、Ｓｔｒｙｋｅｒ試薬）、またはその場で（例えば、銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）塩および水素化物源から）調製することができる水素化銅（Ｉ）を含む。水素化物源（例えば、水素化ホウ素塩、ボラン、ＰＭＨＳ、またはヒドロシラン（例えば、Ｐｈ２ＳｉＨ２））の化学量論的または超化学量論的量と組み合わせた触媒量の銅塩（銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）塩のいずれか）。式（ＶＢ）の化合物から式（ＶＣ）の化合物への反応順序で使用することができる反応条件の非限定的な例は、例えばBaker et al., Org. Lett., 10:289-292, 2008に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。他の金属、例えばＲｕ、ＰｄおよびＩｒ化合物を１，４−還元を触媒するために使用することができる。
【０１６９】
あるいは、式（ＶＢ）の化合物でＲ９およびＰ４が合わさって二重結合を形成する場合、式（ＶＢ）の化合物とヒドロキシル保護基除去剤との反応により、式（ＶＣ）の化合物を直接得ることができる。
【０１７０】
式（ＶＣ）の化合物がＰ５としてヒドロキシル保護基を含む場合、これらのヒドロキシル保護基をヒドロキシル保護基除去剤で除去して、式（ＩＶＣ）の化合物：
【化１３１】
2018516885.tif 000133
またはその塩を得ることができ、
ここですべての変数は、式（ＶＢａ）の化合物にて定義したとおりである。
【０１７１】
ハリコンドリンマクロライドは、本明細書に記載の式（ＩＶＣ）の化合物から調製することができる。
【０１７２】
Ｃ．１９−Ｃ．２０結合形成大環状化
本発明の大環状化反応は、ハリコンドリンマクロライド中にＣ．１９−Ｃ．２０結合を提供する炭素−炭素結合形成反応（例えば、野崎−檜山−岸反応（ＮＨＫ））でありえる。ハリコンドリンマクロライドを調製するために使用できるＮＨＫを含む一般的な合成順序を図６に示す。図６に示すように、ハリコンドリンマクロライドの合成における非大環状中間体は、式（ＶＩＡ）の化合物：
【化１３２】
2018516885.tif 000134
またはその塩またはその互変異性体でありえ、
ここで
ｂは（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり；またはｂは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはＯＲ６であり、ここでＲ６はヒドロキシル保護基であり；
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１３３】
2018516885.tif 000135
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１３４】
2018516885.tif 000136
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ｙはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し；
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
そして
各Ｐ４は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり；またはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する。
【０１７３】
式（ＶＩＡ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨである。式（ＶＩＡ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する。
【０１７４】
ハリコンドリンマクロライドの合成における中間体は、式（ＶＩＡ）の化合物を野崎−檜山−岸反応条件に付すことにより（例えば、Ｃｒ（ＩＩ）塩およびＮｉ（ＩＩ）塩と反応させることにより）生成することができる、式（ＶＩＢ）の化合物でありえる。式（ＶＩＢ）の化合物は以下の構造：
【化１３５】
2018516885.tif 000137
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
ｂは（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、ｃは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり；
または
ｂは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示し、ｃは（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはＯＲ６であり、ここでＲ６はヒドロキシル保護基であり；
そして残りの変数は、式（ＶＩＡ）の化合物にて定義したとおりである。
【０１７５】
式（ＶＩＡ）の化合物から式（ＶＩＢ）の化合物を調製するために使用され得る野崎−檜山−岸反応条件は、当該技術分野で公知のものでありえる。式（ＶＩＡ）の化合物における野崎−檜山−岸反応は、式（ＶＩＡ）の化合物をＣｒ（ＩＩ）塩およびＮｉ（ＩＩ）塩と反応させることを含むことができる。補助配位子は、金属塩と組み合わせて使用することができる。非限定的な例において、置換１，１０−フェナントロリンをＮｉ（ＩＩ）塩と組み合わせて使用することができる。反応を立体選択的にするために、キラル補助配位子を使用することができる。非限定的な例において、キラルＮ−（ジヒドロオキサゾリル−フェニル）−スルホンアミドをＣｒ（ＩＩ）塩とともに使用して、野崎−檜山−岸反応の過程でビニル求核試薬が加えられるカルボニル炭素の立体化学を制御することができる。
【０１７６】
式（ＶＩＢ）の化合物の求核閉環ステップを用いて、式（ＶＩＢ）の化合物をハリコンドリンマクロライドに変換することができる。
【０１７７】
特に、式（ＶＩＢ）の化合物（式中、Ｚはスルホナート、クロリド、ブロミドまたはヨージドであり；ｂは（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、そしてｃは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示す）は、例えば、野崎−檜山−岸反応混合物から単離することにより（例えば、塩基での処理によって）、または野崎−檜山−岸反応の生成物を含む混合物をシリカゲルと接触させることによって、ハリコンドリンマクロライドに直接変換することができる。さらに、例えばＰ４の各々がヒドロキシル保護基であり、任意にてブレンステッド酸との後続反応により、Ｐ４基およびＸ１の両方が、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する化合物を生成するとき、式（ＶＩＢ）の化合物は、（求核閉環ステップの前または後に）ヒドロキシル保護基除去剤と反応させることができる。
【０１７８】
あるいは、式（ＶＩＢ）の化合物において、ｂが（Ｓ）−ステレオジェン中心を示し、ｃが（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、ＺがＯＲ６であり、ここでＲ６がヒドロキシル保護基であるとき、式（ＶＩＢ）の化合物の求核閉環のステップは、ｃで示される炭素原子に付いたヒドロキシル基が脱離基（例えば、スルホニル求電子剤、例えばスルホニルクロリドまたはスルホニル無水物との反応によるスルホナート）に変換された後に行うことができる。これらの実施形態において、求核閉環のステップは、例えば、まずヒドロキシルの脱離基への変換後の式（ＶＩＢ）の化合物を、ヒドロキシル保護基除去剤と反応させてＲ６をＨに変換し、次に生成物を塩基と反応させることにより行うことができる。
【０１７９】
式（ＶＩＢ）の特定の化合物の調製は、Ａ１がＨでありそしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成する式（ＶＩＢ）の化合物の、Ｒ４およびＡ１が合わさってオキソを形成する式（ＶＩＢ）の化合物への変換をさらに含むことができる。非限定的な例において、Ｒ４およびＲ５が合わさって二重結合を形成する式（ＶＩＢ）の化合物のエノンは、求核過酸化物剤、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いてＣ．１２−Ｃ．１３エポキシドに変換することができ、そして当該技術分野で公知の方法を用いて、例えば、二座ホスフィン配位子およびＰｄ（０）源と反応させることにより、Ａ１およびＲ４が合わさってオキソを形成する式（ＶＩＢ）の化合物に変換することができる（例えば、Muzart, J., Eur. J. Org. Chem., 4717-4741, 2011参照）。このようにして、Ａ１がＯＰ’’である式（ＶＩＢ）の化合物を調製することができる。他の変換は、Ｒ５がＯＰ’’である式（ＶＩＢ）の化合物を生成するα−酸素化を含むことができる。
【０１８０】
当業者であれば、保護されていないヒドロキシル基が求核閉環ステップにおいて反応することを意図していない場合には、いずれの保護されていないヒドロキシル基もヒドロキシル保護基で保護され得ることがわかるであろう。
【０１８１】
Ｃ．２６−Ｃ．２７結合形成大環状化
本発明の大環状化反応は、ハリコンドリンマクロライド中にＣ．２６−Ｃ．２７結合を提供する炭素−炭素結合形成反応（例えば、野崎−檜山−岸反応（ＮＨＫ））でありえる。ハリコンドリンマクロライドを調製するために使用できるＮＨＫを含む一般的な合成順序を図７に示す。図７に示すように、ハリコンドリンマクロライドの合成における非大環状中間体は、式（ＶＩＩＡ）の化合物でありえる：
【化１３６】
2018516885.tif 000138
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１３７】
2018516885.tif 000139
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１３８】
2018516885.tif 000140
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ｙはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり；そして
（ａ１）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルまたは−（ＣＨ（ＯＲ８））−を形成し、ここでＲ８はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
あるいは
（ａ２）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、Ｒ５はＨであり、そして
各Ｐ４は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルもしくは−（ＣＨ（ＯＲ８））−を形成し；
または
Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；
（ｂ１）Ｚはクロリド、ブロミドまたはヨージドであり、そしてＲ６およびＲ７は合わさって結合を形成し；
あるいは
（ｂ２）ＺおよびＲ７は合わさって二重結合を形成し、そしてＲ６はＨまたはヒドロキシル保護基である。
【０１８２】
式（ＶＩＩＡ）の化合物の特定の実施形態において、ＺおよびＲ７は合わさって二重結合を形成し、そしてＲ６はヒドロキシル保護基である。式（ＶＩＩＡ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして、Ｘ１は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルまたは−（ＣＨ（ＯＲ８））−を形成する。式（ＶＩＩＡ）の化合物のある実施形態において、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成する。
【０１８３】
ハリコンドリンマクロライドの合成における中間体は、式（ＶＩＩＢ）の化合物でありえる。式（ＶＩＩＡ）の化合物を野崎−檜山−岸反応条件に付すことにより（例えば、Ｃｒ（ＩＩ）塩およびＮｉ（ＩＩ）塩と反応させることにより）生成することができる。式（ＶＩＩＢ）の化合物は以下の構造：
【化１３９】
2018516885.tif 000141
またはその塩を有し、
ここでＰ５およびＲ６の各々は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして残りの変数は、式（ＶＩＩＡ）の化合物にて定義したとおりである。
【０１８４】
式（ＶＩＩＡ）の化合物から式（ＶＩＩＢ）の化合物を調製するために使用され得る野崎−檜山−岸反応条件は、当該技術分野で公知のものでありえる。式（ＶＩＩＡ）の化合物における野崎−檜山−岸反応条件は、式（ＶＩＩＡ）の化合物をＣｒ（ＩＩ）塩およびＮｉ（ＩＩ）塩と反応させることを含むことができる。補助配位子は、金属塩と組み合わせて使用することができる。非限定的な例において、置換１，１０−フェナントロリンをＮｉ（ＩＩ）塩と組み合わせて使用することができる。反応を立体選択的にするために、キラル補助配位子を使用することができる。非限定的な例において、野崎−檜山−岸反応の過程でビニル求核試薬が加えられるカルボニル炭素の立体化学を制御するために、キラルＮ−（ジヒドロオキサゾリル−フェニル）−スルホンアミドをＣｒ（ＩＩ）塩と共に使用することができる。
【０１８５】
式（ＶＩＩＢ）の化合物の求核閉環ステップを介して、式（ＶＩＩＢ）の化合物を式（ＶＩＩＣ）の化合物に変換することができ、ここで式（ＶＩＩＣ）の化合物は以下の構造：
【化１４０】
2018516885.tif 000142
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで各Ｐ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
そして残りの変数は、式（ＶＩＩＡ）の化合物にて定義したとおりである。
【０１８６】
式（ＶＩＩＢ）の化合物の求核閉環ステップは、ＮＨＫ反応によって生成したヒドロキシル基が、脱離基（例えば、スルホニル求電子剤、例えば、スルホニルクロリドまたはスルホニル無水物などとの反応によるスルホナート）に変換された後に行うことができる。これらの実施形態において、求核閉環のステップは、Ｒ６がＨである式（ＶＩＢ）の化合物を、ヒドロキシルの脱離基への変換後に、強塩基（例えば、アルコキシド）と反応させることにより行うことができる。
【０１８７】
式（ＶＩＩＣ）の化合物の調製は、式（ＶＩＩＢ）の化合物においてＺおよびＲ７が合わさって二重結合を形成し、そしてＲ６がヒドロキシル保護基である場合、求核閉環ステップの前に、Ｖａｓｅｌｌａ断片化（Vasellafragmentation）を含むことができる。
【０１８８】
式（ＶＩＩＣ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させて式（ＶＩＩＤ）の化合物：
【化１４１】
2018516885.tif 000143
またはその塩を得ることができ、
ここでＡ１およびＡ２の各々は、独立してＨまたはＯＰ’’であり、そして残りの変数は、式（ＶＩＩＣ）の化合物にて定義したとおりである。
【０１８９】
式（ＶＩＩＤ）の化合物は、ブレンステッド酸（例えばピリジニウム塩、例えばピリジニウムｐ−トルエンスルホナート）と反応させることによってハリコンドリンマクロライドに変換することができる。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＡ）の化合物からのハリコンドリンマクロライドの調製は、酸化反応（例えば、Ｘ１が−（ＣＨ（ＯＲ８））−であり、そしてＲ８がＨである式（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）または（ＶＩＩＣ）の化合物を、アルコールをカルボニル基に酸化することができる酸化剤と接触させること）をさらに含むことができる。
【０１９１】
式（ＶＩＩＢ）の化合物からの式（ＶＩＩＤ）の化合物の調製は、Ｒ４およびＲ５が合わさって二重結合を形成する式（ＶＩＩＢ）の化合物を、Ｒ４およびＡ１が合わさってオキソを形成する式（ＶＩＩＣ）の化合物へ変換することをさらに含むことができる。非限定的な例において、Ｒ４およびＲ５が合わさって二重結合を形成する式（ＶＩＩＢ）の化合物におけるエノンは、求核性過酸化物剤、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いてＣ．１２−Ｃ．１３エポキシドに変換することができ、そして次に当該技術分野で公知の方法を用いて、例えば、二座ホスフィン配位子およびＰｄ（０）源と反応させることにより、Ａ１およびＲ４が合わさってオキソを形成する式（ＶＩＩＣ）の化合物に変換することができる（例えば、Muzart, J., Eur. J.Org. Chem., 4717-4741, 2011参照）。このようにして、Ａ１がＯＰ’’である式（ＶＩＩＤ）の化合物を調製することができる。他の変換は、Ａ２がＯＰ’’である式（ＶＩＩＤ）の化合物を生成するためのα−酸素化を含むことができる。
【０１９２】
当業者であれば、保護されていないヒドロキシル基が求核閉環ステップにおいて反応することを意図していない場合には、いずれの保護されていないヒドロキシル基もヒドロキシル保護基で保護され得ることがわかるであろう。
【０１９３】
非大環状中間体の合成
式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＡ）および（ＶＩＩＡ）の化合物は、例えば、各々が参照によりその全体が本明細書に取り込まれる、米国特許第5,338,865号および第5,436,238号；国際特許出願番号PCT/US2014/063960；ならびにTowle et al., Annual Meeting of the American Association for CancerResearch, April 6-10, 2002, 5721；Wanget al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10:1029-1032, 2000；Aicheret al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992；Uedaet al., J. Am. Chem. Soc., 136:5171-5176：およびYamamoto et al., J. Am. Chem. Soc., 134:893-896,2012に記載の方法および中間体を用いて調製することができる。
【０１９４】
化合物（ＩＡ）
式（ＩＡ）の化合物は、上記の参照により取り込まれる文献に記載の方法を用いて調製することができる。特に、式（ＩＡ）の化合物は、例えば、エステル化反応条件（例えば、椎名エステル化反応条件（例えばＭＮＢＡを使用）または山口エステル化反応条件、例えば、Aicher et al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992に記載の反応条件）を使用して、ＰＸがＨである化合物（ＩＣ）および化合物（ＩＤ）から調製することができる。
【０１９５】
式（ＩＣ）の化合物は以下の構造を有する：
【化１４２】
2018516885.tif 000144
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１４３】
2018516885.tif 000145
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１４４】
2018516885.tif 000146
ここで各Ｐ’は、独立してヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ＰＸはＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
Ｒ６はＯＰ’’であり、そしてＲ７はＨであり、またはＲ６およびＲ７は合わさって二重結合を形成し；
各Ｐ４は独立してヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、ヒドロキシル保護基であり；そして
ここで各Ｐ’’は独立してＨまたはヒドロキシル保護基である。
【０１９６】
Ｘ１がオキソである式（ＩＣ）の化合物は、ヒドロキシルをカルボニル基に酸化することができる酸化剤（例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）を、Ｘ１がそれが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹがＨである式（ＩＣ）の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１９７】
式（ＩＤ）の化合物は以下の構造を有する：（ＲＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＨ、ここで各Ｒは、独立して置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアリールである。
【０１９８】
式（ＩＣ）の化合物および式（ＩＤ）の化合物からの式（ＩＡ）の化合物の調製は、式（ＩＣ）の化合物においてＲ６およびＲ７が合わさって二重結合を形成する場合には、エステル化反応後に式（ＩＡ）の化合物にアルデヒド基を与えるためのヒドロホウ素化／酸化反応を含むことができる。あるいは、式（ＩＣ）の化合物および式（ＩＤ）の化合物からの式（ＩＡ）の化合物の調製は、式（ＩＣ）の化合物において、Ｒ６がＯＰであり、Ｒ７がＨである場合には、エステル化生成物をヒドロキシル保護基除去剤と反応させ、そして生成物をヒドロキシル基をカルボニルに変換する酸化剤と反応させて、式（ＩＡ）の化合物にアルデヒド基を与えることを含むことができる。
【０１９９】
式（ＩＣ）の化合物は、本明細書に記載されているように、例えば、野崎−檜山−岸反応条件を使用して、式（ＩＥ）の化合物および式（ＩＦ）の化合物から調製することができる。次のエステル化反応に使用されるヒドロキシル基は、ヒドロキシル保護基除去剤を用いて脱保護することができる。具体的には、ＰＸがＨである式（ＩＣ）の化合物の調製は、ＰＸがヒドロキシル保護基である式（ＩＣ）の化合物をヒドロキシル保護基除去剤で処理することをさらに含むことができる。
【０２００】
式（ＩＥ）の化合物は以下の構造を有する：
【化１４５】
2018516885.tif 000147
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１４６】
2018516885.tif 000148
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１４７】
2018516885.tif 000149
各Ｐ’は、独立してヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ＰＸはヒドロキシル保護基であり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；そして
Ｘ１はオキソである。
【０２０１】
式（ＩＦ）の化合物は以下の構造を有する：
【化１４８】
2018516885.tif 000150
ここで
Ｒ３、Ｐ４およびＰ５の各々は、独立して、ヒドロキシル保護基であり；
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はヒドロキシル保護基であり；
Ｒ６はＯＰ５であり、そしてＲ７はＨであり、またはＲ６およびＲ７は合わさって二重結合を形成し；
そして
Ｙはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホナートまたはトリアルキルシランである。
【０２０２】
Ｘ１がオキソである式（ＩＥ）の化合物は、本明細書に記載されているように、野崎−檜山−岸反応条件下で式（ＩＦ）の化合物と反応させることができる。
【０２０３】
式（ＩＥ）の化合物は、例えば式（ＶＩＩＩＤ）の化合物から得ることができる。
【０２０４】
式（ＩＦ）の化合物は、当該技術分野で公知の方法、例えばWO2015/066729に記載の方法を用いて調製することができる。
【０２０５】
化合物（ＩＡ）の調製は、本明細書に記載の方法を用いて、保護されたヒドロキシル基を脱保護する反応または保護されていないヒドロキシル基を保護する反応をさらに含むことができる。
【０２０６】
化合物（ＩＩＡ）
式（ＩＩＡ）の化合物は、上記の参照により取り込まれる文献に記載の方法を用いて調製することができる。特に、式（ＩＩＩＡ）の化合物は、例えば、エステル化反応条件（例えば、椎名エステル化反応条件（例えばＭＮＢＡを使用）または山口エステル化反応条件、例えば、Aicher et al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992に記載の反応条件）を使用して、アクリル酸、式（ＩＩＢ）の化合物から調製することができる。
【０２０７】
式（ＩＩＢ）の化合物は以下の構造を有する：
【化１４９】
2018516885.tif 000151
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１５０】
2018516885.tif 000152
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１５１】
2018516885.tif 000153
ここで各Ｐ’は、独立してヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ＰＸはＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ａ１およびＲ４は合わさってオキソを形成し、Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ５はＨであり；
あるいは
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そして：
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨもしくはＯＰ’’であり；
各Ｐ４は独立してヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；そして
Ｐ５は、ヒドロキシル保護基である。
【０２０８】
Ｘ１がオキソである式（ＩＩＢ）の化合物は、ヒドロキシルをカルボニル基に酸化することができる酸化剤（例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンまたはジメチルスルホニウム化合物）を、Ｘ１がそれが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹがＨである式（ＩＩＢ）の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０２０９】
ＰＸがＨである式（ＩＩＢ）の化合物は、ヒドロキシル保護基除去剤を、ＰＸがヒドロキシル保護基である式（ＩＩＢ）の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０２１０】
非限定的な例において、式（ＩＩＢ）の化合物は、式（ＩＥ）の化合物および式（ＩＩＣ）の化合物から（例えば、式（ＩＩＣａ）の化合物を介して）調製することができる。
【０２１１】
式（ＩＩＢ）の化合物の調製は、続くオレフィン化（例えば、末端アルケンをもたらすＷｉｔｔｉｇ反応（例えば、Ｐｈ３ＰＣＨ２を用いる））を伴うヒドロホウ素化／酸化反応をさらに含むことができる。例えば、式（ＩＩＣ）の化合物をヒドロホウ素化／酸化順序に付してアルデヒドを生成し、Ｐｈ３ＰＣＨ２での処理にて、式（ＩＩＣａ）の化合物を生成することができる。
【０２１２】
式（ＩＩＣ）の化合物は以下の構造を有する：
【化１５２】
2018516885.tif 000154
ここで
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３、Ｐ４およびＰ５の各々は、独立して、ヒドロキシル保護基であり；そして
Ｙは、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホナートである。
【０２１３】
式（ＩＩＣａ）の化合物は以下の構造を有する：
【化１５３】
2018516885.tif 000155
ここですべての変数は、式（ＩＩＣ）にて定義した通りである。
【０２１４】
Ｘ１がオキソである式（ＩＥ）の化合物は、本明細書に記載されるように、野崎−檜山−岸反応条件下で式（ＩＩＣ）の化合物と反応させることができる。
【０２１５】
式（ＩＩＣ）の化合物は、当該技術分野で公知の方法、例えばWO2015/066729に記載されている方法を用いて調製することができる。
【０２１６】
化合物（ＩＩＡ）の調製はまた、本明細書に記載の方法を使用して、保護されたヒドロキシル基を脱保護する反応または保護されていないヒドロキシル基を保護する反応を含むことができる。
【０２１７】
化合物（ＩＩＩＡ）
式（ＩＩＩＡ）の化合物は、上記の参照により取り込まれる文献に記載されている方法を用いて調製することができる。特に、式（ＩＩＩＡ）の化合物は、例えば、エステル化反応条件（例えば、椎名エステル化反応条件（例えばＭＮＢＡを使用）または山口エステル化反応条件、例えば、Aicher et al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992に記載の反応条件）を使用して、ブト−３−エン酸、Ｒ６およびＲ７が合わさって二重結合を形成する式（ＩＣ）の化合物から調製することができる。化合物（ＩＩＩＡ）の調製はまた、本明細書に記載の方法を用いて、保護されたヒドロキシル基を脱保護する反応または保護されていないヒドロキシル基を保護する反応を含むことができる。
【０２１８】
化合物（ＩＶＡ）
式（ＩＶＡ）の化合物は、上記の参照により取り込まれる文献に記載の方法を用いて調製することができる。特に、式（ＩＶＡ）の化合物は、例えば、エステル化反応条件（例えば、椎名エステル化反応条件（例えばＭＮＢＡを使用）または山口エステル化反応条件、例えば、Aicher et al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992に記載の反応条件）を使用して、式（ＩＶＤ）の化合物および式（ＩＶＥ）の化合物から調製することができる。
【０２１９】
式（ＩＶＤ）の化合物は以下の構造を有する：
【化１５４】
2018516885.tif 000156
ここで
（ｉ）Ｒ３はヒドロキシル保護基であり、Ｒ４はアルキルエーテルであり、そしてＲ５はＨであり；
（ｉｉ）Ｒ３はヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し；
または
（ｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨであり；
Ｐ４およびＰ５の各々は、独立して、ヒドロキシル保護基である。
【０２２０】
式（ＩＶＥ）の化合物は以下の構造を有する：
【化１５５】
2018516885.tif 000157
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１５６】
2018516885.tif 000158
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１およびＰ１は合わさって結合を形成し、またはＲ１はＨであり、そしてＰ１はアルキルであり；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１５７】
2018516885.tif 000159
ここで各Ｐ’は、独立してヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；そして
Ｒ６はＨであり、そしてＰ６はＨもしくはヒドロキシル保護基であり；またはＲ６およびＰ６は合わさって二重結合を形成する。
【０２２１】
化合物（ＩＶＥ）は、当該技術分野で公知の方法を用いて、または本明細書に記載のａｌｌｅｎｅ−Ｐｒｉｎｓ法を用いて調製することができる。特に、ａｌｌｅｎｅ−Ｐｒｉｎｓ反応およびアリル還元後に、Ｒ３が
【化１５８】
2018516885.tif 000160
である基質は、アルコールをカルボニルに酸化することができる酸化剤との反応およびカルボニルへのビニルの付加を含む反応順序に供されることができる。
【０２２２】
化合物（ＩＶＡ）の調製はまた、本明細書に記載の方法を用いて、保護されたヒドロキシル基を脱保護する反応または保護されていないヒドロキシル基を保護する反応を含むことができる。
【０２２３】
化合物（ＶＡ）
式（ＶＡ）の化合物は、上記の参照により取り込まれる文献に記載の方法を用いて調製することができる。特に、式（ＶＡ）の化合物は、例えば、エステル化反応条件（例えば、椎名エステル化反応条件（例えばＭＮＢＡを使用）または山口エステル化反応条件、例えば、Aicher et al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992に記載の反応条件）を使用して、式（ＶＥ）の化合物およびＰＸがＨである式（ＶＤ）の化合物から調製することができる。
【０２２４】
式（ＶＥ）の化合物は以下の構造を有する：
【化１５９】
2018516885.tif 000161
ここで
（ａ１）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４はアルキルエーテルであり、そしてＲ５はＨであり；
（ａ２）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し；
あるいは
（ａ３）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨであり；
（ｂ１）Ｒ６はヒドロキシル保護基であり、そしてＲ７およびＲ８は合わさって二重結合を形成し；
あるいは
（ｂ２）Ｒ６およびＲ７は合わさって結合を形成し、そしてＲ８はＨであり：
（ｃ１）Ｒ９はＨであり、そしてＰ４はヒドロキシル保護基であり；
あるいは
（ｃ２）Ｒ９およびＰ４は合わさって二重結合を形成し；
各Ｐ５は独立してヒドロキシル保護基であり；そして
Ａ１はＨまたはＯＰ’’であり、ここでＰ’’はヒドロキシル保護基である。
【０２２５】
式（ＶＤ）の化合物は以下の構造を有する：
【化１６０】
2018516885.tif 000162
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１６１】
2018516885.tif 000163
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；またはＲ１はＨであり、そしてＰ１はヒドロキシル保護基もしくはアルキルであり；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１６２】
2018516885.tif 000164
ここで各Ｐ’は、独立してヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ＰＸはＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；そして
Ｒ１０はＨまたは−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、ここでＸ１はＯ、−Ｃ（Ｒ１１）２−、またはＮＰ６であり、ここで各Ｒ１１は、独立して、Ｈまたは−ＣＯＯＲ１２であり、Ｐ６はＮ−保護基であり、そしてＲ１２はアルキルである。
【０２２６】
ＰＸがＨである式（ＶＤ）の化合物は、ヒドロキシル保護基除去剤を、ＰＸがヒドロキシル保護基である式（ＶＤ）の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０２２７】
式（ＶＤ）の化合物は、当該技術分野で公知の方法を用いて、または本明細書に記載のａｌｌｅｎｅ−Ｐｒｉｎｓ法を用いて調製することができる。例えば、R１０が−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である式（ＶＤ）の化合物は、式（ＶＦ）の化合物から調製することができる：
【化１６３】
2018516885.tif 000165
ここでＲＧは−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲＨであり、ここでＲＨはＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてすべての残りの変数は式（ＶＤ）の化合物にて定義されたとおりである。
【０２２８】
このようにして、非限定的な例において、ＲＧが−ＣＨＯである式（ＶＦ）の化合物は、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応条件（例えば、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯＯＲＨを用いる）に供されて、ＲＧが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲＨである式（ＶＦ）の化合物を生成することができる。後者の化合物は、１，２−還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬ）で処理した後、アリルハライド（例えば、アリルブロミド）でクエンチして、式（ＶＤ）の化合物を得ることができる。
【０２２９】
式（ＶＦ）の化合物は、式（ＶＩＩＩＤ）の化合物から調製することができる。非限定的な例において、Ｒ３が−ＣＨ２−ＯＰ５であり、Ｐ５がヒドロキシル保護基である式（ＶＩＩＩＤ）の化合物は、ヒドロキシル保護基除去剤（例えば、Ｐ５がＰｉｖの場合、ヒドロキシル保護基除去剤はＤＩＢＡＬでありえる）、続いてヒドロキシルをカルボニル基に酸化することができる酸化剤（例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）で処理され、ＲＧが−ＣＨＯである式（ＶＦ）の化合物を得ることができる。
【０２３０】
化合物（ＶＡ）の調製はまた、本明細書に記載の方法を用いて、保護されたヒドロキシル基を脱保護する反応または保護されていないヒドロキシル基を保護する反応を含むことができる。
【０２３１】
化合物（ＶＩＡ）
式（ＶＩＡ）の化合物は、上記の参照により取り込まれる文献に記載の方法を用いて調製することができる。特に、式（ＶＩＡ）の化合物は、例えば、エステル化反応条件（例えば、椎名エステル化反応条件（例えばＭＮＢＡを使用）または山口エステル化反応条件、例えば、Aicher et al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992に記載の反応条件）を使用して、式（ＶＩＣ）の化合物および式（ＶＩＤ）の化合物から調製することができる。
【０２３２】
式（ＶＩＣ）の化合物は以下の構造：
【化１６４】
2018516885.tif 000166
またはその互変異性体を有し、
ここで
ｂは（Ｒ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはスルホナート、クロリド、ブロミドもしくはヨージドであり；またはｂは（Ｓ）−ステレオジェン中心を示し、そしてＺはＯＲ６であり、ここでＲ６はヒドロキシル保護基であり；
Ｙはヨージド、ブロミド、またはトリフルオロメタンスルホナートであり；
（ｉ）Ｒ３はＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、
または
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、そしてＲ５はＨであり；
各Ｐ４は独立してヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１はオキソであり、またはＸ１は、それが付く炭素原子と一緒になって−（ＣＨ（ＯＰＹ））−であり、ここでＰＹは、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；あるいはＰ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成する。
【０２３３】
式（ＶＩＤ）の化合物は以下の構造を有する：
【化１６５】
2018516885.tif 000167
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１６６】
2018516885.tif 000168
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；またはＲ１は存在しないか、もしくはＨであり、そしてＰ１は存在しないか、ヒドロキシル保護基もしくはアルキルであり；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１６７】
2018516885.tif 000169
ここで各Ｐ’は、独立してヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；そして
Ｐ５はヒドロキシル保護基である。
【０２３４】
式（ＶＩＣ）の化合物は、WO2015/066729に記載の方法を用いて調製することができる。
【０２３５】
化合物（ＶＩＡ）の調製はまた、本明細書に記載の方法を用いて、保護されたヒドロキシル基を脱保護する反応または保護されていないヒドロキシル基を保護する反応を含むことができる。
【０２３６】
化合物（ＶＩＩＡ）
式（ＶＩＩＡ）の化合物は、上記の参照により取り込まれる文献に記載の方法を用いて調製することができる。特に、式（ＶＩＩＡ）の化合物は、式（ＶＩＩＥ）の化合物：
【化１６８】
2018516885.tif 000170
またはその塩またはその互変異性体から調製することができ、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１６９】
2018516885.tif 000171
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１７０】
2018516885.tif 000172
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ｙはヨージド、ブロミドまたはトリフルオロメタンスルホナートであり；
Ｐ５はＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
（ａ１）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルまたは−（ＣＨ（ＯＲ８））−を形成し、ここでＲ８はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
あるいは
（ａ２）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、Ｒ５はＨであり、そして
各Ｐ４は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルもしくは−（ＣＨ（ＯＲ８））−を形成し；
または
Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；
（ｂ１）Ｚはクロリド、ブロミドまたはヨージドであり、そしてＲ６およびＲ７は合わさって結合を形成し；
あるいは
（ｂ２）ＺおよびＲ７は合わさって二重結合を形成し、そしてＲ６はＨまたはヒドロキシル保護基である。
【０２３７】
式（ＶＩＩＡ）の化合物の調製は、例えば、ヒドロキシルをカルボニル基に酸化することができる酸化剤と反応させることにより、式（ＶＩＩＥ）の化合物（例えば、Ｐ５がＨまたはヒドロキシル保護基である式（ＶＩＩＥ）の化合物）を酸化することを含むことができる。酸化剤を含有する混合物はまた、ヒドロキシル保護基除去剤として作用することができる。
【０２３８】
式（ＶＩＩＥ）の化合物は、式（ＶＩＩＦ）の化合物を式（ＶＩＩＧ）の化合物と反応させることによって形成することができる。式（ＶＩＩＦ）の化合物は以下の構造：
【化１７１】
2018516885.tif 000173
またはその塩またはその互変異性体を有し、
ここで
Ｙはヨージド、ブロミドまたはトリフルオロメタンスルホナートであり；そして
（ａ１）Ｒ３はＨまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ４およびＲ５は合わさって二重結合を形成し、各Ｐ４は独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルまたは−（ＣＨ（ＯＲ８））−を形成し、ここでＲ８はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
あるいは
（ａ２）Ｒ３およびＲ４は合わさって結合を形成し、Ｒ５はＨであり、そして
各Ｐ４は独立してＨもしくはヒドロキシル保護基であり、そしてＸ１は、それが付く炭素と一緒になって、カルボニルもしくは−（ＣＨ（ＯＲ８））−を形成し；
または
Ｐ４基およびＸ１の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタールを形成し；
（ｂ１）Ｚはクロリド、ブロミドまたはヨージドであり、そしてＲ６およびＲ７は合わさって結合を形成し；
あるいは
（ｂ２）ＺおよびＲ７は合わさって二重結合を形成し、そしてＲ６はＨまたはヒドロキシル保護基である。
【０２３９】
式（ＶＩＩＧ）の化合物は以下の構造：
【化１７２】
2018516885.tif 000174
またはその塩を有し、
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１７３】
2018516885.tif 000175
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１７４】
2018516885.tif 000176
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；そして
Ｐ５はＨまたはヒドロキシル保護基である。
【０２４０】
ハリコンドリンのフラグメント（例えば、Ｃ．１４−Ｃ．３８フラグメント）の調製におけるＡｌｌｅｎｅ−Ｐｒｉｎｓ反応
本発明はさらに、ハリコンドリンマクロライドまたはその塩の合成における中間体でありえる、ハリコンドリンマクロライドのフラグメント（例えば、Ｃ．２０−Ｃ．３５、Ｃ．２０−Ｃ．３８、Ｃ．１６−Ｃ．３５、Ｃ．１６−Ｃ．３８、Ｃ．１４−Ｃ３５、およびＣ．１４−Ｃ．３８フラグメント）を調製する方法を特徴とする。ハリコンドリンのＣ．１４−Ｃ．３５、Ｃ．１４−Ｃ．３８、Ｃ．１６−Ｃ．３５、Ｃ．１６−Ｃ．３８、Ｃ．２０−Ｃ．３５、およびＣ．２０−Ｃ．３８フラグメントの現在の合成と比較した当該方法の利点は、Ｃ．２３脱離基を使用しない非金属媒介アセンブリを含む。さらに、当該方法は、キラル配位子の必要性をなくす。当該方法は、式（ＶＩＩＩＡ）の化合物、式（ＶＩＩＩＢ）の化合物、およびＲ４ＯＨにおいてａｌｌｅｎｅ−Ｐｒｉｎｓ反応を行って、ハリコンドリンマクロライドの合成において中間体を得ることを含み、
ここでＲ４は置換されてもよいアシルであり；
ここで式（ＶＩＩＩＡ）の化合物は以下の構造：
【化１７５】
2018516885.tif 000177
またはその塩を有し、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１７６】
2018516885.tif 000178
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１７７】
2018516885.tif 000179
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
ＸはＯであり、またはＸは、それが付く炭素原子と一緒になって、−（Ｃ（ＯＰＺ）２）−を形成し、ここで各ＰＺは、独立して、置換されてもよいアルキルもしくは置換されてもよいアリールであり、またはＰＺの両方が合わさって置換されてもよいアルキレンまたは置換されてもよいアリーレンを形成し；そして
Ｐ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ここで式（ＶＩＩＩＢ）の化合物は以下の構造を有し：
【化１７８】
2018516885.tif 000180
ここで
【化１７９】
2018516885.tif 000181
ここでＰ５はＨまたはヒドロキシル保護基であり；各Ｐ６は独立してヒドロキシル保護基であり、またはＰ６基の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成し；そしてＲ５はＨまたは−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、ここでＸ１は、Ｏ、−ＣＨ２−、またはＮＰ７であり、ここでＰ７はスルホニルであり；
そしてここで中間体は、式（ＶＩＩＩＣ）の化合物；
【化１８０】
2018516885.tif 000182
またはその塩であり、
ここでａは、（Ｒ）−ステレオジェン中心または（Ｓ）−ステレオジェン中心を示す。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、ａは、（Ｓ）−ステレオジェン中心を示す。ある実施形態において、ＤおよびＤ’の１つのみは、置換されてもよいアルキルまたはＯＰ１である。他の実施形態において、ＤおよびＤ’の１つのみは、ＯＰ１であり、ここでＰ１は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル保護基である。さらに他の実施形態において、Ａは式（１）の基である。さらに他の実施形態において、Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−である。特定の実施形態において、Ｒ１およびＰ１は合わさって結合を形成する。ある実施形態において、ＧはＯである。さらなる実施形態において、Ｅは、置換されてもよいアルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、ｋは１である。特定の実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯＰ３（例えば、ｎは１または２）である。さらなる実施形態において、Ｐ２およびＰ３の少なくとも１つは、ヒドロキシル保護基である。
【０２４２】
ａｌｌｅｎｅ−Ｐｒｉｎｓ反応を使用した式（ＶＩＩＩＣ）の化合物を調製するために使用することができる反応条件は、Ｐｒｉｎｓ反応として当該技術分野で公知の反応条件であり、そして式（ＶＩＩＩＡ）の化合物、式（ＶＩＩＩＢ）の化合物、およびＲ４ＯＨをルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素またはその溶媒和物）と反応させることを含むことができる。
【０２４３】
式（ＶＩＩＩＣ）の化合物をアリル還元条件に付して、式（ＶＩＩＩＤ）の化合物：
【化１８１】
2018516885.tif 000183
またはその塩を得ることができ、
ここで
ＤおよびＤ’の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、またはＯＰ１であり、ただしＤおよびＤ’の１つのみがＯＰ１であり、ここでＰ１はＨ、アルキル、またはヒドロキシル保護基であり；Ａは式（１）の基またはＣ１−６飽和もしくはＣ２−６不飽和の炭化水素骨格であり、当該骨格は、非置換、またはシアノ、ハロ、アジド、オキソ、およびＱ１からなる群から独立して選択される１から１０個の置換基を有し、式（１）の基は以下の構造を有し：
【化１８２】
2018516885.tif 000184
ここで
Ｌは−（ＣＨ（ＯＰ２））−、−（Ｃ（ＯＨ）（ＯＰ２））−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１はＨであり、またはＲ１およびＰ１は合わさって結合を形成し；
Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＰ３であり、そしてＰ２およびＰ３の各々は、独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、もしくはヒドロキシル保護基であり、またはＰ２およびＰ３は、各々が付く原子と一緒になって、合わさってケタール、環状カーボナート、ジカルボニル−ジオキソもしくはシリレン−ジオキソを形成し；あるいはＲ２およびＰ２は合わさって、置換されてもよいエチレンまたは下記からなる群から選択される構造を形成し：
【化１８３】
2018516885.tif 000185
ここで各Ｐ’は、独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｅは、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアルコキシであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲＮであり、ここでＲＮは、Ｈ、Ｎ−保護基、または置換されてもよいアルキルであり；
各Ｑ１は、独立してＯＲＡ、ＳＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＯＳＯ２ＲＡ、ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）（ＣＯ）ＲＡ、ＮＲＡ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、ＮＲＢ（ＣＯ）ＯＲＡ、（ＣＯ）ＯＲＡ、Ｏ（ＣＯ）ＲＡ、（ＣＯ）ＮＲＢＲＡ、またはＯ（ＣＯ）ＮＲＢＲＡであり、ここでＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリールアルキル、アルキルハロアリール、（アルコキシアリール）アルキル、複素環式ラジカル、または複素環式ラジカル−アルキルであり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１、または２であり；
そして
Ｐ４はＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして
【化１８４】
2018516885.tif 000186
ここでＰ５はＨまたはヒドロキシル保護基であり；各Ｐ６は独立してヒドロキシル保護基であり、またはＰ６基の両方は、各々が付く原子と一緒になって、合わさって環状保護ジオールを形成し；そしてＲ５はＨまたは−ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、ここでＸ１は、Ｏ、−ＣＨ２−、またはＮＰ７であり、ここでＰ７はスルホニルである。
【０２４４】
式（ＶＩＩＩＢ）の化合物の調製は、国際特許出願番号PCT/US2014/063960に詳細に記載されており、その調製の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２４５】
化合物
本発明はまた、ハリコンドリンマクロライドの合成に用いることができる化合物、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＣａ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（ＩＶＣ）、（ＩＶＤ）、（ＩＶＥ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＢａ）、（ＶＣ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、（ＶＩＩＤ）、（ＶＩＩＥ）、（ＶＩＩＦ）、（ＶＩＩＧ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）、（ＶＩＩＩＣ）、または（ＶＩＩＩＤ）の化合物を提供する。
【０２４６】
アルコールをカルボニル基に変換することができる酸化剤
アルコールをカルボニル基に変換することができる酸化剤は、当該技術分野において知られている。非限定的なこれらの酸化剤としては、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＴＥＭＰＯ（ブリーチまたはＢＡＩＢの存在下）、ジメチルスルホニウム化合物（例えば、ジメチルクロロスルホニウムクロライド）、過剰のケトン（例えば、アセトン）を有するアルミニウムトリアルコキシド、および触媒性テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ）（Ｎ−メチルモルホリンオキシドの存在下）が挙げられる。ジメチルスルホニウム化合物は、Ｐａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化、またはＰｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ酸化として知られている条件下でその場で調製することができる。アルコールのカルボニル基（例えば、ケトン）への酸化反応は、アルミニウムトリアルコキシドおよび過剰のケトン（例えば、アセトン）を用いて、Ｏｐｐｅｎａｕｅｒ酸化として当該技術分野で公知の条件下で行うことができる。アリルおよびベンジルアルコールはまた、ＭｎＯ２で酸化することができる。
【０２４７】
還元剤
本発明の方法において使用することができる還元剤は、当該技術分野で公知の還元剤である。還元剤は、電子移動還元剤、金属水素化物、またはメタロイド水素化物でありえる。電子移動還元剤の非限定的な例としては、酸化状態（０）のアルカリ金属、酸化状態（０）のアルカリ土類金属、アルカリヒ化物（alkali arenides）、ランタニド（ＩＩ）塩（例えば、ＳｍＩ２）、Ｚｎ（０）、Ｆｅ（０）、およびＭｎ（０）が挙げられる。金属水素化物およびメタロイド水素化物の非限定的な例には、水素化ホウ素化合物（例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＬｉＢ（Ｅｔ）３Ｈ、セレクトリド（例えば、Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）、およびボラン（例えば、９−ＢＢＮおよびアルピンボラン））、アルミニウムヒドリド化合物（例えば、ＬｉＡｌＨ４、Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）、およびアラン（例えば、ＤＩＢＡＬ））、ヒドロシラン（例えば、ＰＭＨＳおよびＰｈ２ＳｉＨ２）、ヒドロスタンナン（例えば、Ｂｕ３ＳｎＨ）、銅ヒドリド錯体（例えば、Ｓｔｒｙｋｅｒ試薬）、パラジウムヒドリド錯体、白金ヒドリド錯体、イリジウムヒドリド錯体、ロジウムヒドリド錯体、ならびにルテニウムヒドリド錯体が挙げられる。還元剤はその場で形成することができ、例えば、銅ヒドリド錯体は、銅塩と、例えば、水素化ホウ素化合物またはヒドロシランとの反応によって形成することができる。したがって、いくつかの還元試薬（例えば、水素化ホウ素化合物、ヒドロシランおよびヒドロスタンタン）は、触媒量の金属塩（例えば、Ｃｕ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｉｒ、Ｒｈ、またはＲｕ塩）と組み合わせて、使用することができる。あるいは、触媒還元剤は、金属水素化物の介在なしにカルボニル含有化合物の移動水素化を受けるアルコールと組み合わせた金属塩（例えば、アルミニウムイソプロポキシドまたはルテニウム錯体）でありえる。移動水素化反応の非限定的な例には、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ−Ｐｏｎｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ還元（例えば、アルミニウムイソプロポキシド／イソプロパノールを使用）およびＲｕ触媒移動水素化（例えば、Hashiguchi et al., J. Am. Chem.Soc., 117:7562-7563, 1995）が挙げられる。
【０２４８】
基質がα，β−不飽和カルボニル化合物（例えば、α，β−エノン）である場合、還元剤は、１，２−還元剤または１，４−還元剤でありえる。例えば、α，β−不飽和カルボニル化合物と１，２−還元剤との反応は、例えば、アリルアルコール（または、出発化合物がエナミドであればアリルアミン）をもたらすことができ、一方で、α，β−不飽和カルボニル化合物と１，４−還元剤との反応は、α，β−飽和化合物をもたらすことができ、そして反応混合物の処理後にカルボニル基をそのままにすることができる。１，２−還元剤の非限定的な例としては、金属水素化物およびメタロイド水素化物、例えば、水素化アルミニウム化合物、水素化ホウ素化合物（例えば、ＮａＢＨ４でのＣｅＣｌ３）およびルテニウムヒドリド錯体が挙げられる。１，４−還元剤の非限定的な例には、水素化ホウ素化合物、ヒドロスタンナン、銅ヒドリド錯体（例えば、Ｓｔｒｙｋｅｒ試薬）、パラジウムヒドリド錯体、白金ヒドリド錯体、イリジウムヒドリド錯体、ロジウムヒドリド錯体およびルテニウムヒドリド錯体が挙げられる。
【０２４９】
アリル脱離基を有する化合物（例えば、カルボキシラート、ハライドまたはスルホナート）は、アリル還元剤で処理して、脱離基を水素原子で置換することができる。アリル還元剤の非限定的な例は、ギ酸塩（例えば、トリアルキルアンモニウムホルマート）と組み合わせたパラジウム塩である。
【０２５０】
ヒドロキシル保護基およびヒドロキシル保護基除去剤
ヒドロキシル保護基は、本明細書で定義される通りでありえる。特に、ヒドロキシル保護基は、アシル、スルホニル、アリールアルキル（例えば、ベンジルまたはｐ−メトキシベンジル）、アリール（例えば、ｐ−メトキシフェニル）、または置換されてもよいシリル（例えば、ＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＢＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＤＰＳ、ＤＭＰＳ、またはＴＰＳ）でありえる。ヒドロキシル保護基、ヒドロキシル保護剤、およびヒドロキシル保護反応条件は、化合物中のあるヒドロキシル基を選択的に保護し、他のヒドロキシル基を保護しないままにするように選択されうる。化合物のためのヒドロキシル保護基の選択は、いくつかのヒドロキシル保護基が適切なヒドロキシル保護基除去剤を使用して他のものの存在下で除去され得るので、続く脱保護戦略を容易にすることができる。シリルヒドロキシル保護基の選択を含むこれらの戦略のいくつかは、例えば、Silicon-BasedBlocking Agents, Gelest, Inc., 2011に記載されている。
【０２５１】
ヒドロキシル保護基除去剤は、保護されたヒドロキシル基を有する化合物と反応して、脱保護されたヒドロキシル基を有する化合物をもたらすことができる薬剤である。ヒドロキシル保護基除去剤および脱保護反応条件は、当該技術分野で公知のものでありえる。非限定的な例では、シリルエーテルとしてマスキングされたヒドロキシルは、フッ化物源（例えば、ＫＦまたはＴＢＡＦのようなフッ化物塩）との反応によって脱マスキングされることができる。あるいは、ＴＭＳまたはＴＥＳエーテルとして保護されたヒドロキシルは、ブレンステッド酸（例えば、カルボン酸）との反応によって脱保護されることができる。別の非限定的な例において、エステルとして保護されたヒドロキシルは、Ｃ１−６アルコキシド（例えば、アルカリＣ１−６アルコキシドまたはアルカリ土類Ｃ１−６アルコキシド）との反応によって脱保護されることができる。さらに別の非制限的な例において、アリールアルキルエーテル（例えば、１−アリールアルキ−１−イルエーテル）として保護されたヒドロキシルは、例えば、Ｐｄ／ＣおよびＨ２、またはＮａ／ＮＨ３を用いた還元反応を用いて脱保護されることができる。あるいは、アルコキシ−アリールアルキルエーテル（例えば、ＭＰＭエーテル）として保護されたヒドロキシルは、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）との反応によって脱保護されることができる。さらに別の非限定的な例において、アルコキシアルキルエーテル（例えば、１−アルコキシアルキ−１−イル）またはＴＨＰエーテルとして保護されたヒドロキシルは、ブレンステッド酸との反応によって脱保護されることができる。アセタールまたはケタール（例えば、２−アルキル−１，３−ジオキソラン、２，２−ジアルキル−１，３−ジオキソラン、２−アルキル−１，３−ジオキサンまたは２，２−ジアルキル−１，３−ジオキソラン）などの環状保護ジオールは、ブレンステッド酸（例えば、カルボン酸）との反応によって脱保護されることができる。
【０２５２】
ジヒドロキシル化および酸化炭素−炭素結合開裂
ジヒドロキシル化反応は、オレフィンからジオールを生成する。反応条件は、当該技術分野で公知のものでありえる。ジヒドロキシル化反応は、直接的（例えば、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓジヒドロキシル化、Ｕｐｊｏｈｎジヒドロキシル化、もしくはＭｉｌａｓジヒドロキシル化）、または間接的（例えば、エポキシ化／加水分解、ジボリル化／酸化、もしくはカルボキシル化／加水分解（例えば、ウッドワード反応またはプレボスト反応）を介して）であってよい。直接ジヒドロキシル化反応は、オスミウム錯体（例えば、ＯｓＯ４またはオスメート塩）を用いて行うことができる。触媒量のオスミウム錯体は、追加の酸化剤（例えば、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドまたは過酸化水素）と組み合わせてジヒドロキシル化反応に使用することができる。ジヒドロキシル化反応は、キラル配位子（例えば、オスメートとキラル配位子との混合物であるＡＤ−混合物中）を含むことにより、立体選択的にすることができる。
【０２５３】
酸化剤としてオスミウム錯体および過ヨウ素酸塩を用いてジヒドロキシル化反応を行う場合、オレフィンの炭素−炭素二重結合を切断して２つのカルボニル基をもたらすことができる。オレフィンの２つのカルボニル基への変換は、本明細書において開裂反応と称される。開裂反応条件は、当該技術分野で公知のものでありえる。開裂反応条件の非限定的な例は、オゾン分解反応条件またはオスミウム錯体（例えば、ＯｓＯ４またはオスメート塩）および過ヨウ素酸塩との反応でありえる。ビシナルジオールは、過ヨウ素酸ナトリウムまたは過マンガン酸カリウムによって開裂されることができる。
【０２５４】
エピマー化
エピマー化反応を使用して、望ましくない立体化学的同一性を有するステレオジェン中心を反転させることができる。例えば、エピマー化により、Ｒステレオジェン中心はＳステレオジェン中心に変換することができ、その逆も可能である。１つの水素原子および１つのヒドロキシル基に結合したステレオジェンｓｐ３−炭素のエピマー化は、ヒドロキシル基のカルボニル基への酸化およびそれに続く１，２−還元反応を含む反応順序によって達成することができる。１，２−還元反応は、ジアステレオ選択的に所望の立体化学的同一性を提供することができ、またはキラル触媒、キラル補助剤、またはキラル還元剤を用いて反応を実施することができる。キラル還元剤の非限定的な例としては、アルピンボランおよびプラピンボランが挙げられる。キラル触媒を含む１，２−還元反応の非限定的な例は、Ｃｏｒｅｙ−Ｂａｋｓｈｉ−Ｓｈｉｂａｔａ還元、野依水素化、および野依水素移動である。酸化／還元反応順序は、動的速度論的光学分割を用いてその場で行うことができる。動的速度論的光学分割は、還元／酸化平衡から所望の立体異性体を除去するヒドロキシル保護剤との反応をさらに含むことができる。非限定的な例において、キラル２級アルコールの動的速度論的光学分割は、リパーゼ酵素によって触媒されるイソプロペニルアセテートを用いたエナンチオ選択的エステル化と組み合わせたη５−Ｐｈ５ＣｐＲｕ（ＣＯ）２Ｈを用いた還元／酸化平衡を含むことができる（例えば、CandidaAntarcticaからのリパーゼＢ、例えば、Martin-Matute et al., J. Am. Chem. Soc.,127:8817-8825, 2005を参照）。
【０２５５】
エピマー化はまた、ピラン環の炭素２が望ましくない立体化学的同一性を示すテトラヒドロピラン−２−イル−アセトアルデヒド部分を含む化合物で実施することもできる。この化合物をＬ−プロリンと接触させることにより、２つの立体異性体の間の平衡が得られる。他の非平衡ステレオジェン中心が化合物中に存在する場合、最も安定な立体異性体は、最も安定な立体異性体と平衡状態にある他の立体異性体よりも多量に存在することになる。
【０２５６】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものである。それらは決して発明を限定することを意図するものではない。
【０２５７】
実施例
実施例１−Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化によるＣ．２−Ｃ．３大環状化
ハリコンドリンマクロライド３は、以下の順序に従って調製することができる。
【化１８５】
2018516885.tif 000187
化合物１は、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化（例えば、Ｍａｓａｍｕｎｅ条件下またはＨｅｌｑｕｉｓｔプロトコルに従って）を介して化合物２に変換することができる。化合物２は、全体的脱保護（例えば、ＴＢＡＦのようなフッ化物源によるシリル基の除去）後に化合物３に変換することができる。
【０２５８】
実施例２−閉環オレフィンメタセシスによるＣ．２−Ｃ．３大環状化
ハリコンドリンマクロライド３は、以下の順序に従って調製された。
【化１８６】
2018516885.tif 000188
【０２５９】
閉環オレフィンメタセシス
【化１８７】
2018516885.tif 000189
化合物４（０．０４７ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をトルエン（５７．０ｍＬ）および１，４−ベンゾキノン（１ｍｇ、１０μｍｏｌ）に溶解し、そしてＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（３ｍｇ、５．３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に加温した。完了（２時間）後、ＤＭＳＯ（９．５１μＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を室温で１６時間撹拌した。濃縮後、得られた緑色残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｕｌｔｒａカートリッジ、１０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、シス不純物を有する２つのＲＣＭ付加物、５−シスおよび５−トランスを得た（合計１９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、４１％、３：１のシス／トランス比）。
5-cis: 1H NMR (400MHz, BENZENE-d6) δ = 7.97 - 7.88 (m, 2H),7.80 (dd, J=2.9, 6.4 Hz, 2H), 7.76 - 7.66 (m, 4H), 7.28 - 7.17 (m, 12H), 6.66 -6.55 (m, 1H), 6.04 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=3.7, 6.8 Hz, 1H), 5.02 (s,1H), 4.92 (t, J=1.0 Hz, 1H), 4.89 (br. s., 1H), 4.87 (s, 1H), 4.77 - 4.73 (m,1H), 4.77 - 4.73 (m, 1H), 4.75 (s, 1H),4.65 (br. s., 1H), 4.47(br. s., 1H), 4.20 (dd, J=3.7, 6.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 4.03 - 3.89(m, 3H), 3.80 - 3.66 (m, 3H), 3.43 (d, J=9.4 Hz, 4H), 3.33 (d, J=3.5 Hz, 1H),3.22 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.63 - 2.44(m, 1H), 2.31 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.25 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.57 (m, 1H), 1.52- 1.23 (m, 1H), 1.21 (s, 1H), 1.15 - 1.13 (m, 1H), 1.08 (s, 1H), 1.15 (s, 1H),0.99 - 0.97 (m, 1H), 0.93 (s, 1H), 0.85 - 0.85 (m, 1H), 0.85 (s, 1H),0.92 (s,1H), 0.81 (br. s., 1H), 0.39 (s, 1H), 0.32 - 0.30 (m, 1H), 0.30 (s, 1H), 0.30 -0.29 (m, 1H), 0.30 (s, 1H),1.21 (s, 9H), 1.14 (s, 9H), 1.13 - 1.12 (m, 3H),1.08 (s, 9H), 0.98 (s, 9H), 0.97 - 0.95 (m, J=2.0 Hz, 3H),0.93 (s, 9H), 0.85(s, 9H), 0.30 (s, 3H), 0.30 (s, 3H), 0.18 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.13 (s, 3H),0.11 (s, 3H), 0.01 (s, 3H), -0.11 (s, 3H)
【０２６０】
化合物３
【化１８８】
2018516885.tif 000190
化合物５−シスおよび５−トランスの混合物（０．０１９ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．３０４ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）に溶解した。イミダゾール塩酸塩（５．７６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（０．１１０ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応をＬＣＭＳでモニターした。完了時に、水（５ｍＬ）を添加した。ヘプタンで抽出して親油性不純物を除去した。次いで、水層をトルエン（５ｍＬ）、続いてトルエン／ＴＨＦ（３：１ｖ／ｖ、４×８ｍＬ）で抽出した。水層にブラインを加えて、３回目の抽出後の回収を支援した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２×６ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。無色の残渣を３０℃でアセトニトリル／水（３：１、ｖ／ｖ）と共沸させて、薄黄褐色固体として化合物６（２７ｍｇ、３１０％質量回収）を得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ＣＩ）：計算７９０、実測、Ｎａイオン８１３（M + 1 + 22(Na)）。粗成物６をＤＣＭ（０．０８７ｍＬ、１．３５２ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてＰＰＴＳ（０．０２８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。２時間で、生成物は７７３のM+1によって決定されるように形成する。
【０２６１】
残渣（８．７０ｍｇ、１１．００μｍｏｌ）を周囲温度でジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、そしてＰＰＴＳ（１８ｍｇ、７２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いてＳｉＯ２プラグ（０．７５ｃｍ×２ｃｍ）で濾過し、濃縮後に５．５ｍｇの残渣を得た。この構造は、真正標準物質とのＬＣＭＳ比較によって確認された。
【表１】
2018516885.tif 000191
化合物３標準、RT 1.90分、ES+(M+1) 773
測定、RT 1.90分、ES+ (M+1) 773
【０２６２】
化合物４は、以下の順序に従って調製した。
【化１８９】
2018516885.tif 000192
【０２６３】
（６Ｓ，Ｅ）−６−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ブト−３−エン−１−イル）−３，４，５−トリス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−メチルオクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）ヘクス−４−エン−３−オール
【化１９０】
2018516885.tif 000193
化合物８（０．２００ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）および化合物７（０．１７５ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＮ２スパージされたＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。別のフラスコにおいて、配位子（０．２５５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および塩化クロム（ＩＩ）（０．１０６ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）をＮ２スパージされたＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に３０℃で懸濁させた。トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却する前に当該緑色溶液を３０分間撹拌し、その時点でＮｉ−ＤＭＰ錯体（８．００ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。化合物７および化合物８の溶液を加え、反応物を室温に温めた。完了時に、反応物を０℃に冷却し、エチレンジアミン（０．１５８ｍｌ、２．３４５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。水（２ｍＬ）を添加し、続いて１０分後にヘプタン（１０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相をＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた抽出物をＨＣｌ（１Ｎ）、水およびブラインで連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾液を濃縮して淡緑色の固体を得た。ヘプタン分解により、Ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ（４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）に直接装填される溶液を得て、そして化合物９（２１７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、７６％、（推定、３：１の比のジアステレオマー））を得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２６４】
（Ｓ，Ｅ）−６−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ブト−３−エン−１−イル）−３，４，５−トリス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−メチルオクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）ヘクス−４−エン−３−オン
【化１９１】
2018516885.tif 000194
化合物９（０．２１７ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．１７０ｍＬ）に溶解し、水（０．１０７μＬ）、続いてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．０６１ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加した。完了したら、重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した後、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、２４６ｍｇの粗生成物を白色泡状物として得た。当該物質を、Ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ（４ｇ、９：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃでコンディショニングし、１：１ ヘプタン／ＤＣＭを装填し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９：１、ｖ／ｖ）の単一の３０ｍＬ画分で溶出）を使用して精製した。濃縮後、１５（２１１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、９７％）を白色のクランチー泡状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = d = 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.79 (dd, J=2.9, 6.4 Hz, 2H), 7.77 - 7.70 (m,4H), 7.34 - 7.16 (m, 14H), 6.78 (d, J=1.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.96- 5.81 (m, 1H), 5.88 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.39 - 5.30 (m, 1H), 5.35 (dd, J=4.1,6.8 Hz, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 4.96 (d, J=10.9 Hz, 1H),5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.79 - 4.76 (m, 1H),4.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.25 -4.19 (m, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.96 (dd, J=5.1, 9.4Hz, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 1H), 3.61 - 3.41 (m, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 3H), 3.20 -3.10 (m, 2H), 2.85 - 2.57 (m, 1H), 2.55 - 2.30 (m, 2H), 2.28 - 1.89 (m, 7H),1.89 - 1.76 (m, 4H), 1.76 - 1.28 (m, 3H), 1.18 (s, 7H), 1.24 - 1.16 (m, 6H),1.15 (s, 10H), 1.09 (s, 9H), 0.97 (s, 11H), 0.96 (br. s., 4H), 0.93 (s, 9H),0.91 (s, 9H), 0.85 (t, J=6.8 Hz, 4H), 0.33 (br. s., 3H), 0.32 (br. s., 3H),0.19 - 0.17 (m, 3H), 0.14 (br. s., 3H), 0.14 - 0.13 (m, 3H), 0.12 (s, 6H), 0.07- 0.05 (m, 3H), 0.07 - 0.05 (m, 3H), 0.01 - -0.03 (m, 1H), -0.01 (s, 3H).
【０２６５】
（Ｓ，Ｅ）−６−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ブト−３−エン−１−イル）−３，４，５−トリス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）ヘクス−４−エン−３−オン
【化１９２】
2018516885.tif 000195
化合物１０（０．２１１ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．２２ｍＬ）に溶解し、ｔ−ＢｕＯＨ（０．０４２ｍＬ）およびｐＨ７リン酸緩衝液（０．４２２ｍＬ）を添加した。ＤＤＱ（５３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。完了したら、重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、溶液を１０分間撹拌した後、ヘプタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｕｌｔｒａカートリッジ、１０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１６（１３９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、７０％）を得た。1H NMR (400MHz,BENZENE-d6) δ = 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.84 - 7.67 (m, 7H), 7.34 -7.14 (m, 11H), 6.62 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.96 - 5.82 (m, 1H), 5.35 (dd, J=4.3,7.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J=10.2 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H),4.89 (s, 3H), 4.86 (s, 3H), 4.75 (s, 3H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 4.25 - 4.18(m,1H), 4.16 (s, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m,1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 3H), 3.52 - 3.42 (m, 4H), 3.33 - 3.26(m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 3H), 2.54 -2.00 (m, 11H), 1.98-1.20 (m, 11H), 1.12 (s, 9H), 1.28 - 1.11 (m, 60H), 1.10 (s,9H), 0.98 (s, 9H), 0.93- 0.91 (m, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.83 (s,9H), 0.33 (br. s., 3H), 0.32 (br. s., 3H), 0.18 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.14(br. s., 3H), 0.12 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), -0.01 (s, 3H)
【０２６６】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−２−（（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ，Ｅ）−６−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ブト−３−エン−１−イル）−３，４，５−トリス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−オキソヘクス−４−エン−１−イル）−３−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−４−メチル−３−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−メチルオクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−３−イルアクリラート
【化１９３】
2018516885.tif 000196
化合物１１（０．０８２ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８２０μＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）、続いて塩化アクリロイル（４μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。追加の０．０５ｍＬのＴＥＡおよび６μＬの塩化アクリロイルを添加した。反応が完了したら、飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を加え、反応混合物をヘプタン（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｕｌｔｒａカートリッジ、１０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物４（４８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、５７％）ならびに化合物１６および化合物１７の混合物（３５ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, BENZENE-d6) δ = 7.95 - 7.86 (m, 3H), 7.79 (dd, J=3.1, 6.6 Hz, 3H), 7.73 - 7.66 (m, 7H),7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 7H), 6.66 - 6.57 (m, 1H), 6.34 (dd, J=1.6,17.6 Hz, 1H), 5.99 (dd, J=10.2, 17.2 Hz, 1H), 5.94 - 5.80 (m, 1H), 5.35 (dd,J=4.1, 7.2 Hz, 1H), 5.31 - 5.25 (m, 1H), 5.15 - 4.92 (m, 1H), 4.91 - 4.83 (m,3H), 4.77 (s, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 4.34 (t, J=1.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.19 (m,1H), 4.16 (s, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 4H), 3.89 (dt, J=4.7, 9.4 Hz, 1H), 3.80 (t,J=8.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.66 (br. s., 2H), 3.60 - 3.49 (m, 1H),3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.29 (d, J=1.0 Hz, 1H), 2.95 (t, J=1.6 Hz, 1H), 2.86 -2.61 (m, 2H), 2.56 - 2.33 (m,  3H),2.31 - 1.34 (m, 15H), 2.30-2.00 (m, 2H),1.12 (s, 9H), 1.09 (s, 9H), 1.06 (d,J=1.0 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.95 (d, J=1.0 Hz, 3H), 0.93 (s, 97H), 0.91 (s,9H), 0.85 (s, 9H), 0.32 (br. s., 3H), 0.18 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.13 (br. s.,3H), 0.12 (s, 3H), 0.07 - 0.05 (m, 3H), 0.06 (s, 3H), -0.01 (s, 3H)
【０２６７】
化合物８は、次の順序で示すように調製した。
【化１９４】
2018516885.tif 000197
【０２６８】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（Ｓ，Ｅ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（トリメチルシリル）アリル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルベンゾアート
【化１９５】
2018516885.tif 000198
化合物１５（１．１６０ｇ、１．５４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（５．０ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。完了したら、溶液を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）、続いて過ホウ酸ナトリウム四水和物（１．４２９ｇ、９．２８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をヘプタン／ＭＴＢＥ（１：１（ｖ／ｖ））で２回抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、続いて水で洗浄し、それから硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた溶液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、０．８２０ｇ（１．１３ｍｍｏｌ、７３％）の化合物８Ａを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.09 (br. s., 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.13(m, 2H), 5.96 (br. s., 1H), 5.21 (br. s., 1H), 4.47 (br. s., 1H), 4.11 (br. s.,2H), 4.01 - 3.91 (m, 3H), 3.65 (br. s., 3H), 3.30 (br. s., 1H), 0.96 (s, 9H), 0.89(s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.16 - 0.08 (m, 27 H).
【０２６９】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−アセトキシプロピル）−４，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（Ｓ，Ｅ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（トリメチルシリル）アリル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルベンゾアート
【化１９６】
2018516885.tif 000199
化合物８Ａ（０．８７０ｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．７０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１ｍＬ、７．１７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１４ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、続いてＡｃ２Ｏ（０．２１４ｍＬ、２．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。完了したら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水、次いでブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶液を濃縮して化合物８Ｂ（０．８９５ｇ、１．１０６ｍｍｏｌ、９８％）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.43 -7.34 (m, 2H), 6.49 - 6.44 (m, 1H), 5.97 - 5.89 (m, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 1H),4.46 - 4.33 (m, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 3H), 3.96 - 3.89 (m, 2H), 3.20 (s, 3H),3.00 - 2.97 (m, 1H), 2.35 - 2.33 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m,1H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.18 - 0.08(m, 9H), 0.07 (s, 6H), 0.04 (s, 6H), -0.05 - -0.11 (m, 23)
【０２７０】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−アセトキシプロピル）−４，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（Ｓ，Ｅ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヨードアリル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルベンゾアート
【化１９７】
2018516885.tif 000200
化合物８Ｂ（０．８９５ｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）をトルエン（５．３７ｍｌ）およびアセトニトリル（１０．７４ｍｌ、２０５．６３３ｍｍｏｌ）に溶解した。ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．０１７ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０℃に加温した。ＮＩＳ（１．９９０ｇ、８．８４６ｍｍｏｌ）を添加した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）でのチオ硫酸ナトリウム（２ｇ）の溶液に注いだ。ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を加え、混合物を４５分間撹拌した。ＭＴＢＥ層を減圧にて除去し、水層をＭＴＢＥ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ抽出物を１０％（ｗ／ｖ）チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて水で洗浄し、それからブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成８Ｃ（８５７ｇ、０．９９３ｍｍｏｌ、９０％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 8.06 (br. s., 2H), 7.53 (br. s., 1H), 7.40 (br.s., 2H), 6.73 (br. s., 1H), 6.38 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.20 (br. s., 1H), 5.01(br. s., 1H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H),4.17 - 3.98 (m, 3H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.34 - 3.19 (m, 1H), 2.72 (s, 1H),2.33 (s, 1H), 2.14 - 1.88 (m, 3H), 1.88 - 1.50 (m, 4H), 1.37 - 1.17 (m, 2H),0.94 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.87 (s, 10H), 0.05 (s, 18H)
【０２７１】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（Ｓ，Ｅ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヨードアリル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
【化１９８】
2018516885.tif 000201
化合物８Ｃ（０．８１４ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）をトルエン（８．１４ｍＬ）に溶解し、そして−１０℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（４．７２ｍｌ、４．７１６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、メタノール（０．１９１ｍＬ、４．７１６ｍｍｏｌ）、続いてＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ、２０ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、ＭＴＢＥで３回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた溶液を減圧で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｕｌｔｒａカートリッジ、２５ｇ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製して化合物８Ｄ（６０１ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
【０２７２】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（Ｓ，Ｅ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヨードアリル）−２−（３−（（トリエチルシリル）オキシ）プロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
【化１９９】
2018516885.tif 000202
ステップ１．ＤＣＭ（６．０１ｍＬ）における化合物８Ｄ（０．６０１ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。２，４−ルチジン（０．２９１ｍＬ、２．５１５ｍｍｏｌ）、続いてクロロトリエチルシラン（０．１４８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。完了したら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機層を濃縮して、粗生成ＴＥＳ−エーテル（０．６９７ｇ）を得た。
ステップ２．ＴＥＳ−エーテル（０．６９７ｇ）をＤＣＭ（６．９７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。２，４−ジメチルピリジン（０．３８８ｍＬ、３．３５４ｍｍｏｌ）、続いてｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．２３１ｍＬ、１．００６ｍｍｏｌ）を添加した。完了してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ＨＣｌ（０．１Ｎ）、水、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥後、濾液を濃縮して無色の油状物とし、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｎａｐ ２５カートリッジ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物８Ｅ（０．６５０ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、８２％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 6.80 - 6.57 (m, 1H), 6.26 (dd, J=0.8, 14.5 Hz, 1H), 4.58 - 4.25 (m, 1H),3.92 - 3.66 (m, 3H), 3.64-3.55 (m, 3H), 3.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 1.68 - 1.55 (m,1H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.49 - 1.33 (m, 2H), 1.00 - 0.83 (m, 36H), 0.60 (q,J=8.2 Hz, 6H), 0.13 - -0.03 (m, 33H)
【０２７３】
（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヨードアリル）−６−（３−（（トリエチルシリル）オキシ）プロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル）トリス（オキシ））トリス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン）
【化２００】
2018516885.tif 000203
ステップ１（Ｓｗｅｒｎ酸化）：ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．１９ｍＬ、１．６８５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、０．３５７ｍＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）に−７８℃で添加した。１０分後、ＤＣＭ（１ｍＬ、１ｍＬすすぎ液を伴う）中の化合物８Ｅ（０．１６９ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下した。溶液を−４０℃に加温し、３０分間撹拌した。溶液を−７８℃に冷却し、トリエチルアミン（０．２９９ｍＬ、２．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に加温し、ＨＣｌ（０．１Ｎ）を加えた。混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ-４で乾燥させた。濃縮して、アルデヒド（１７１ｍｇ、１３４％質量回収）を淡黄色の油状物として得、これをステップ２で直接使用した。
ステップ２（Ｗｉｔｔｉｇ反応）：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．２５５ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。ブチルリチウム（シクロヘキサン中２Ｍ、０．３４９ｍｌ、０．６９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を３０分間撹拌した。アルデヒドをＴＨＦ（１．６ｍＬ）に溶解し、イリド混合物に加えた。完了してから、ＨＣｌ（０．１Ｎ）を添加し、混合物をヘプタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水、続いて重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾液を濃縮して、粗化合物８Ｆ（０．１５５ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、１２２％質量回収、ＰＰｈ３でコンタミ）を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 6.70 (q, J=6.3 Hz, 1H), 6.38 - 6.22 (m, 1H), 5.88- 5.71 (m, 1H), 5.13 - 4.96 (m, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 -3.62 (m, 2H), 3.06 - 3.01 (m, 1H), 2.21 - 2.01 (m, 1H), 2.20 - 2.00 (m, 1H),1.82 - 1.63 (m, 1H), 1.45 - 1.20 (m, 1H) , 0.92 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.88 (s,9H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.04(s, 3H) 
【０２７４】
（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ブト−３−エン−１−イル）−６−（（Ｓ，Ｅ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヨードアリル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル）トリス（オキシ））トリス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン）
【化２０１】
2018516885.tif 000204
化合物８Ｆ（０．１２７ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２７０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。２，４−ジメチルピリジン（０．０５７ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、次いでｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．０４９ｍｌ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、追加の２，４−ジメチルピリジン（０．４ｍＬ）およびｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．１ｍＬ）を添加した。完了したら、重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応物を１５分間撹拌した。生成物をヘプタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ＨＣｌ（１Ｎ、２×１０ｍＬ）、および水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾液を濃縮して淡黄色の油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｕｌｔｒａカートリッジ、１０ｇ、Ｈ／ＥｔＯＡｃ）で精製して化合物８（１４１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３つのステップ（Ｓｗｅｒｎ、Ｗｉｔｔｉｇ、ＴＢＳ−保護）で９５％）を得た。
【０２７５】
実施例３−閉環オレフィンメタセシスによるＣ．３−Ｃ．４大環状化
ハリコンドリンマクロライド３は、以下の順序に従って調製することができる。
【化２０２】
2018516885.tif 000205
【０２７６】
化合物１２は、以下の順序に従って調製することができる。
【化２０３】
2018516885.tif 000206
【０２７７】
実施例４−閉環オレフィンメタセシスによるＣ．１２−Ｃ．１３大環状化
ハリコンドリンマクロライド３は、以下の順序に従って調製することができる。
【化２０４】
2018516885.tif 000207
【０２７８】
化合物２１は、触媒的閉環オレフィンメタセシス（例えば、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒の触媒量）を介して化合物２２に変換することができる。化合物２２は、全体的脱保護（例えば、ＴＢＡＦなどのフッ化物源によるシリル基の除去）の後、化合物３に変換することができる。
【０２７９】
実施例５−閉環オレフィンメタセシスによるＣ．１５−Ｃ．１６大環状化
ハリコンドリンマクロライド３は、以下の順序に従って調製することができる。
【化２０５】
2018516885.tif 000208
【０２８０】
２−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（２−（（トリエチルシリル）オキシ）ブト−３−エン−１−イル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）酢酸
【化２０６】
2018516885.tif 000209
２−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（２−（（トリエチルシリル）オキシ）ブト−３−エン−１−イル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）エタノール（化合物２３、７０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（１．１８７ｍｇ、７．５９７μｍｏｌ）を周囲温度でトルエン（２ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、ｐＨ７リン酸緩衝液（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（４２．９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液および４％漂白剤（水中の次亜塩素酸ナトリウム溶液）（０．０１２ｍＬ、７．５９７μｍｏｌ）をゆっくりと添加した。一晩攪拌した後、反応混合物を重亜硫酸ナトリウム（６３．２ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＭＴＢＥ（各回１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を３０％ＮａＣｌ水溶液（２．０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、減圧で濃縮し、ｎ−ヘプタン中の酢酸エチルの２５−６６％勾配を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、５４ｍｇの目的生成物を白色の泡状固体として得た。1H NMR (1:1 diastereomeric mixture, 400 MHz, CDCl3)δ ppm 0.50 - 0.66 (m, 6 H) 0.86 - 1.01 (m, 9 H) 1.05 - 1.17 (m, 18 H) 1.30 -1.45 (m, 3 H) 1.55- 1.65 (m, 1.5H) 1.68- 1.79 (m, 1.5H) 1.87 - 1.99 (m, 1 H)2.09 - 2.25 (m, 1.5 H) 2.38 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=9.4, 4.3 Hz, 0.5 H)3.11 (dd, J=9.6, 6.4 Hz, 0.5 H) 3.34 (t, J=4.9 Hz, 0.5 H) 3.46-3.54 (m, 1 H)3.58 (t, J=4.7 Hz, 0.5 H) 3.62 - 3.78 (m, 2 H) 3.88 (t, J=6.3 Hz, 0.5 H) 3.95 -4.09 (m, 1 H) 4.16 - 4.25 (m, 2 H) 4.26-4.42 (m, 1.5 H) 4.95 - 5.18 (m, 2 H)5.71 (m, J=6.3 Hz, 1 H) 7.27 - 7.45 (m, 12 H) 7.64 - 7.77 (m, 8 H)
【０２８１】
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）メチルピバラート
【化２０７】
2018516885.tif 000210
２−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−メチルオクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）アセトアルデヒド（化合物２５；３４０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）および（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ−５，６−ジエン−１−イル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）メチルピバラート（化合物２６；１９７ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）における溶液を−３７℃に冷却した。メトキシ酢酸（０．５３３ｍＬ、６．９４６ｍｍｏｌ）およびＢＦ３．ＯＥｔ２（０．１３２ｍＬ、１．０４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を−２０℃から−３５℃の間で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で処理し、ＭＴＢＥ（それぞれ３０．３ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、３０％ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、減圧で濃縮し、ｎ−ヘプタン中の酢酸エチルの２０−５０％勾配を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、０．３６７ｇの目的生成物と副生成物との混合物を得て、ＭＰＭ脱保護を受けた化合物２５およびＴＥＳ脱保護を受けた化合物２６と同定された。さらに精製することなく、混合物をＴＨＦ（７．５ｍＬ）に溶解した。別の反応器で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０３４ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ギ酸（０．１２３ｍＬ、３．２０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４４７ｍＬ、３．２０４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を上記で調製した基質溶液に添加した。６０から６５℃で２０時間撹拌した後、反応混合物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および３０％ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。残渣を、溶離液としてｎ−ヘプタン中の酢酸エチルの２０−１００％勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９８ｍｇの目的生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 (s, 9 H) 1.05 (s, 9 H) 1.10 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.13 (d, J=7.8 Hz,3 H) 1.20 (s, 9 H) 1.28 - 1.37 (m, 1 H) 1.45 - 1.73 (m, 8 H) 1.77 - 1.85 (m, 1H) 1.91 - 2.15 (m, 5 H) 2.24 - 2.33 (m, 1 H) 2.37 - 2.47 (m, 1 H) 2.63 - 2.74(m, 1 H) 3.22 (t, J=2.5 Hz, 1 H) 3.29 - 3.38 (m, 1 H) 3.49 (d, J=8.2 Hz, 1 H)3.55 - 3.64 (m, 2 H) 3.68 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 3.72 - 3.82 (m, 3 H) 3.91 (t,J=5.9 Hz, 1 H) 4.01 (dd, J=11.7, 4.7 Hz, 1 H) 4.05 - 4.10 (m, 1 H) 4.13 (dd,J=11.7, 4.7 Hz, 1 H) 4.22 - 4.34 (m, 1 H) 4.41 - 4.52 (m, 1 H) 4.77 - 4.84 (m,2 H) 4.90 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.28 - 7.44 (m, 12 H) 7.60(dq, J=8.1, 1.5 Hz, 4 H) 7.66 - 7.69 (m, 2 H) 7.75 - 7.78 (m, 2 H)
【０２８２】
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−ｙｌ）エチル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）メチルピバラート
【化２０８】
2018516885.tif 000211
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）メチルピバラート（化合物２７：９８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（３１．５ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）およびクロロトリエチルシラン（０．０４７ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）にて周囲温度で処理した。１５時間後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２７％（ｗ／ｖ））（１０ｍＬ）で停止した。得られた混合物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を３０％ＮａＣｌ水溶液（５．０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、減圧で濃縮し、ｎ−ヘプタン中の酢酸エチルの１０−５０％勾配を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、９４ｍｇの目的生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.65 (q, J=7.8 Hz, 6 H) 0.97 (t, J=7.8 Hz, 9 H) 1.02 (s, 9 H) 1.04 (s,9 H) 1.06 - 1.10 (m, 6 H) 1.20 (s, 9 H) 1.44 - 1.52 (m, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 4H) 1.71 - 1.84 (m, 3 H) 1.85 - 2.01 (m, 2 H) 2.07 - 2.23 (m, 2 H) 2.35 - 2.45(m, 1 H) 2.63 - 2.75 (m, 1 H) 3.18 - 3.28 (m, 2 H) 3.43 - 3.51 (m, 2 H) 3.57 -3.61 (m, 2 H) 3.64 - 3.72 (m, 1 H) 3.74 - 3.85 (m, 3 H) 4.01 (dd, J=11.7, 4.7Hz, 1 H) 4.12 (dd, J=11.3, 5.1 Hz, 1 H) 4.23 - 4.31 (m, 1 H) 4.39 - 4.47 (m, 1H) 4.78 (s, 1 H) 4.84 (br. s., 1 H) 4.86 (br. s., 1 H) 4.97 (s, 1 H) 7.29 -7.44 (m, 12 H) 7.61 - 7.71 (m, 8 H)
【０２８３】
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）メタノール
【化２０９】
2018516885.tif 000212
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）メチルピバラート（化合物２８；９４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）は、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。この温度で、トルエン中のＤＩＢＡＬ（１．０Ｍ、０．２４ｍＬ）を入れた。−６５℃から−７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびロッシェル塩溶液（５．０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を周囲温度に温め、ＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を３０％ＮａＣｌ水溶液（５．０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、減圧で濃縮して目的生成物（８６ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.65 (q, J=8.1 Hz, 6 H) 0.97 (t, J=7.8 Hz, 9 H) 1.02 (s, 9 H) 1.04 (s,9 H) 1.06 - 1.10 (m, 6 H) 1.45 - 1.52 (m, 2 H) 1.58 - 1.69 (m, 4 H) 1.72 - 1.83(m, 3 H) 1.83 - 1.98 (m, 3 H) 2.09 - 2.25 (m, 2 H) 2.37 - 2.46 (m, 1 H) 2.56 -2.65 (m, 1 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 3.43 - 3.53 (m, 3 H) 3.55 - 3.64 (m, 3 H)3.65 - 3.72 (m, 1 H) 3.74 - 3.85 (m, 1 H) 4.10 - 4.21 (m, 1 H) 4.37 - 4.44 (m,1 H) 4.78 (s, 1 H) 4.84 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 4.86 (s, 1 H) 4.97 (d, J=2.3 Hz, 1H) 7.30 - 7.42 (m, 12 H) 7.61 - 7.71 (m, 8 H)
【０２８４】
（Ｅ）−エチル ３−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）アクリラート
【化２１０】
2018516885.tif 000213
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（化合物３５；８６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）での周囲温度の溶液に、重炭酸ナトリウム（２６．６ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５０．３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応混合物をＭＴＢＥ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍｌ）および水（５．０ｍｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で２回および３０％ＮａＣｌ水溶液（５．０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、続いて減圧で濃縮して、油状の目的生成物（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド、８０ｍｇ）が得られた。さらに精製することなく、粗生成物をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。別の反応フラスコで、エチル２−（ジエトキシホスホリル）アセタート（７３．７μＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（１３．２６ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２０分後、得られた溶液を出発物質反応器に加えた。３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２７％（ｗ／ｖ））（８．０ｍＬ）、水（２．８ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を周囲温度まで温めた。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（１２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３０％ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、減圧で濃縮し、溶離液としてｎ−ヘプタン中の酢酸エチルの２０−５０％勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、７１ｍｇの目的生成物（化合物２９）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.65 (q, J=8.1 Hz, 6 H) 0.97 (t, J=8.2 Hz, 9 H) 1.02 (s, 9 H) 1.04 (s,9 H) 1.06 - 1.10 (m, 6 H) 1.45 - 1.52 (m, 2 H) 1.57 - 1.70 (m, 5 H) 1.72 - 1.83(m, 3 H) 1.83 - 1.98 (m, 2 H) 2.08 - 2.23 (m, 2 H) 2.38 - 2.47 (m, 1 H) 2.76 -2.86 (m, 1 H) 3.18 - 3.28 (m, 2 H) 3.43 - 3.51 (m, 2 H) 3.56 - 3.62 (m, 2 H)3.64 - 3.71 (m, 1 H) 3.73 - 3.85 (m, 3 H) 4.19 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 4.40 - 4.47(m, 1 H) 4.60 - 4.69 (m, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 4.86 (s, 2 H) 4.98 (d, J=2.0 Hz, 1H) 6.00 (dd, J=15.6, 1.6 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=15.6, 5.1 Hz, 1 H) 7.30 - 7.42(m, 12 H) 7.61 - 7.71 (m, 8 H)
【０２８５】
（Ｅ）−３−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オール
【化２１１】
2018516885.tif 000214
（Ｅ）−エチル３−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）アクリラート（化合物２９；７１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）での−７８℃の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエンでの溶液（１．０Ｍ、０．２４６ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を添加した。−６５から−７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびロッシェル塩溶液（５．０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を周囲温度に温め、ＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を３０％ＮａＣｌ水溶液（５．０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、減圧で濃縮して目的生成物（化合物３６、６８ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.65 (q, J=8.1 Hz, 6 H) 0.97 (t, J=8.2 Hz, 9 H) 1.02 (s, 9 H) 1.04 (s,9 H) 1.06 - 1.10 (m, 6 H) 1.45 - 1.52 (m, 2 H) 1.57 - 1.70 (m, 4 H) 1.72 - 1.83(m, 3 H) 1.84 - 1.98 (m, 2 H) 2.08 - 2.22 (m, 2 H) 2.34 - 2.42 (m, 1 H) 2.68 -2.76 (m, 1 H) 3.20- 3.28 (m, 2 H) 3.43 - 3.50 (m, 2 H) 3.56 - 3.62 (m, 2 H)3.64 - 3.71 (m, 1 H) 3.73 - 3.85 (m, 3 H) 4.14 (br s, 2 H) 4.40 - 4.43 (m, 1 H)4.49 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 4.83 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 4.86 (s, 1 H)4.97 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 5.70-5.76 (m, 1 H) 5.83-5.89 (m, 1 H) 7.30 - 7.43 (m,12 H) 7.61 - 7.72 (m, 8 H)
【０２８６】
（（（２Ｒ，３Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−６−（（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｅ）−３−（アリルオキシ）プロプ−１−エン−１−イル）−３−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−４−メチル−３−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−８−メチル−７−（（トリエチルシリル）オキシ）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−３−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン
【化２１２】
2018516885.tif 000215
（Ｅ）−３−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル）メチル）−４−メチル−５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−４−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オール（化合物３６、６８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）での０℃の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、６．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを周囲温度で２０分間撹拌した。次いで、臭化アリル（０．０３２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２７％（ｗ／ｖ））（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３０％ＮａＣｌ水溶液（３．０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、減圧で濃縮して、７１ｍｇの目的生成物を得た。さらに精製することなく、粗生成物（（（（２Ｒ，３Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−６−（（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｅ）−３−（アリルオキシ）プロプ−１−エン−１−イル）−３−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−４−メチル−３−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−８−メチル−７−（（トリエチルシリル）オキシ）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−３−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン）（７２ｍｇ）を、酢酸（４．０ｍＬ）に溶解し、周囲温度で水（１．０ｍＬ）で処理した。５時間後、反応混合物を減圧で濃縮した。得られた残渣を、溶離液としてｎ−ヘプタン中の酢酸エチルの２０−３３％勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５４ｍｇの目的生成物（化合物３０）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 (s, 9 H) 1.04 - 1.06 (m, 9 H) 1.08 - 1.15 (m, 6 H) 1.45 - 1.76(m, 11 H) 1.80 (br. s., 1 H) 1.91 - 2.15 (m, 5 H) 2.24 - 2.34 (m, 1 H) 2.36 -2.45 (m, 1 H) 2.67 - 2.76 (m, 1 H) 3.22 (br. s., 1 H) 3.33 (br. s., 1 H) 3.49(d, J=7.8 Hz, 1 H) 3.55 - 3.65 (m, 2 H) 3.68 (br. s., 1 H) 3.72 - 3.83 (m, 3 H)3.91 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 3.95 - 3.99 (m, 4 H) 4.07 (q, J=5.6 Hz, 1 H) 4.41 -4.53 (m, 2 H) 4.81 (br. s., 1 H) 4.81 - 4.84 (m, 1 H) 4.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H)4.98 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 5.18 (d, J=10.2 Hz, 1 H) 5.27 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1 H)5.73 (dd, J=16.0, 5.1 Hz, 1 H) 5.79 (dd, J=15.2, 5.1 Hz, 1 H) 5.85 - 5.97 (m, 1H) 7.30 - 7.43 (m, 12 H) 7.57 - 7.79 (m, 8 H)
【０２８７】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−２−（（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｅ）−３−（アリルオキシ）プロプ−１−エン−１−イル）−３−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−４−メチル−３−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−メチルオクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−３−イル２−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（２−（（トリエチルシリル）オキシ）ブト−３−エン−１−イル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）アセタート
【化２１３】
2018516885.tif 000216
２−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（２−（（トリエチルシリル）オキシ）ブト−３−エン−１−イル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）酢酸（化合物２４、６６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）での周囲温度の溶液に、ＴＥＡ（０．０２２ｍＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（２６．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３．１７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、得られた溶液を、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−２−（（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｅ）−３−（アリルオキシ）プロプ−１−エン−１−イル）−３−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−４−メチル−３−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−メチルオクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−３−オール（化合物３０、５４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）での溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５．０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を３０分間撹拌し、ＭＴＢＥ（各１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を３０％ＮａＣｌ水溶液（５．０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、減圧で濃縮し、溶離液としてｎ−ヘプタン中の酢酸エチルの１０−３３％勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、８７ｍｇの目的生成物（化合物３１）を得た。1H NMR (1:1 diastereomeric mixture, 400 MHz, CDCl3)δ ppm 0.46 - 0.62 (m, 6 H) 0.83 - 0.98 (m, 12 H) 1.00 (s, 9 H) 1.06 (s, 9 H)1.07 - 1.15 (m, 6 H) 1.25 - 2.04 (m, 19 H) 2.08-2.24 (m., 2.5 H) 2.32 - 2.44(m, 1.5 H) 2.66 - 2.76 (m, 1 H) 2.86 - 2.96 (m, 1 H) 3.22 - 3.28 (m, 1 H) 3.37- 3.42 (m, 0.5 H) 3.46 - 3.71 (m, 6.5 H) 3.73 - 3.86 (m, 4 H) 3.93 - 4.00 (m, 4H) 4.05 - 4.23 (m., 3 H) 4.27 - 4.34 (m, 1 H) 4.40 - 4.46 (m, 1 H) 4.49 (q,J=6.4 Hz, 1 H) 4.58 - 4.68 (m, 1 H) 4.70 (s, 1 H) 4.76 (s, 1 H) 4.84 (br. s., 1H) 4.90 - 5.14 (m, 2 H) 4.95 - 4.97 (m, 1 H) 5.17 (d, J=10.6 Hz, 1 H) 5.27 (dd,J=17.4, 1.8 Hz, 1 H) 5.59 - 5.70 (m, 1 H) 5.73 (dd, J=15.6, 5.1 Hz, 1 H) 5.80(dd, J=15.6, 5.1 Hz, 1 H) 5.84 - 5.97 (m, 1 H) 7.27 - 7.43 (m, 24 H) 7.55 -7.79 (m, 16H)
【０２８８】
化合物３１は、以下の順序に従って化合物３に変換することができる：
【化２１４】
2018516885.tif 000217
【０２８９】
閉環オレフィンメタセシス
【化２１５】
2018516885.tif 000218
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−２−（（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｅ）−３−（アリルオキシ）プロプ−１−エン−１−イル）−３−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−４−メチル−３−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−メチルオクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−３−イル２−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（２−（（トリエチルシリル）オキシ）ブト−３−エン−１−イル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）アセタート（化合物３１、８７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のトルエン（６１ｍＬ）での８０℃の溶液に、キノン（４．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（５．５９ｍｇ、８．８９１μｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）での溶液を添加した。８０℃で８時間撹拌した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＭＳＯ（０．０６３ｍＬ、０．８８９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を一晩撹拌し、減圧濃縮した。溶離液としてｎ−ヘプタン中の酢酸エチルの２０−３３％勾配を用いた残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、目的生成物（化合物３３ａ）および化合物３２ａの７１ｍｇの混合物を得た：MS m/z 1908.0および1936.0 [M+Na]+。この混合物を周囲温度でＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、酢酸（３．２ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）を添加した。周囲温度で３時間撹拌した後、得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を、ｎ−ヘプタン中の酢酸エチルの１０−３３％勾配を溶離剤として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３３および化合物３２の混合物４６ｍｇを得た。混合物をジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解し、還流下（４５℃の油浴）でＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（２．９１ｍｇ、４．６３μｍｏｌ）で１５時間処理した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。溶離液としてｎ−ヘプタン中の酢酸エチルの１５−３３％勾配を使用して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１５ｍｇの目的生成物（化合物３３）を得た。1H NMR (major isomer, 400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.10 (m, 42 H) 1.25-2.27 (m, 19 H) 2.32-2.42 (m, J=7.4 Hz, 3 H)2.45 - 2.51 (m, 1 H) 2.55 (dd, J=14.9, 3.1 Hz, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 1 H) 2.85(t, J=9.0 Hz, 1 H) 3.17 - 3.27 (m, 1 H) 3.33 - 3.55 (m, 4 H) 3.59 - 3.81 (m, 11H) 3.87 - 3.95 (m, 1 H) 4.15 (dd, J=8.6, 3.9 Hz, 1 H) 4.29 - 4.39 (m, 2 H) 4.41- 4.48 (m, 1 H) 4.49 - 4.55 (m, 1 H) 4.58 - 4.67 (m, 2 H) 4.76 (s, 1 H) 4.83(s, 1 H) 4.92 (br. s., 2 H) 5.77 (ddd, J=15.6, 7.6, 1.4 Hz, 1 H) 6.31 (dd,J=15.4, 4.5 Hz, 1 H) 7.30 - 7.43 (m, 24 H) 7.58 - 7.77 (m, 16 H)
【０２９０】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−メチル−２−（（（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−メチル−３−メチレン−６−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−３−メチレン−５−ビニルテトラヒドロフラン−２−イル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピラン−３−ｙｌ２−（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，９ａＲ）−３，９−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（２−ヒドロキシブト−３−エン−１−イル）デカヒドロフロ［３，２−ｂ］ピラノ［２，３−ｅ］ピラン−７−イル）アセタート
1H NMR (compound 32, 400 MHz,CDCl3) δ ppm1.00-1.11 (m, 42 H) 1.25 - 2.03 (m, 19 H) 2.12 - 2.22 (m, 2 H) 2.33 - 2.42 (m,2 H) 2.72 (ddd, J=15.3, 6.7, 1.8 Hz, 1 H) 2.95 (dd, J=9.8, 4.3 Hz, 1 H) 3.24(dd, J=5.7, 3.7 Hz, 1 H) 3.47 - 3.56 (m, 3 H) 3.59 - 3.69 (m, 5 H) 3.72 - 3.80(m, 3 H) 3.81 - 3.88 (m, 1 H) 3.99 - 4.08 (m, 1 H) 4.10 - 4.20 (m, 2 H) 4.25(dd, J=6.3, 4.3 Hz, 1 H) 4.41 - 4.50 (m, 2 H) 4.67 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 4.72 (s,1 H) 4.78 (s, 1 H) 4.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 5.04 (d,J=10.2 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=10.2 Hz, 1 H) 5.16 (d, J=16.8 Hz, 1 H) 5.23 (d,J=17.2 Hz, 1 H) 5.72 (ddd, J=16.9, 10.6, 6.1 Hz, 1 H) 5.84 (ddd, J=17.0, 10.4,6.3 Hz, 1 H) 7.27 - 7.45 (m, 24 H) 7.56 - 7.78 (m, 16 H)
【０２９１】
化合物３７
【化２１６】
2018516885.tif 000219
化合物３３（２５．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を周囲温度でジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解した。重炭酸ナトリウム（１２．３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１８．６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＭＴＢＥ（１０．０ｍｌ）、水（２．０ｍｌ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で３０分にわたって撹拌した。有機層を分離し、３０％ＮａＣｌ水溶液（３．０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、減圧で濃縮し、ｎ−ヘプタン中の酢酸エチルの１０−３３％勾配を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、１７ｍｇの目的生成物（化合物３７）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 - 1.17 (m, 42 H) 1.28 - 2.25 (m, 20 H) 2.49 (dd, J=16.0, 7.0 Hz,1 H) 2.56 (dd, J=15.0, 10.0 Hz, 1 H) 2.72 (dd, J=15.2, 3.5 Hz, 1 H) 2.75 - 2.82(m, 1 H) 2.98 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 3.19 - 3.25 (m, 1 H) 3.36 (d, J=12.5 Hz, 1 H)3.42 (t, J=4.3 Hz, 1 H) 3.48 - 3.57 (m, 4 H) 3.60 - 3.70 (m, 5 H) 3.71 - 3.82(m, 3 H) 3.90 (td, J=10.4, 3.9 Hz, 1 H) 4.01 (ddd, J=10.6, 7.4, 3.1 Hz, 1 H)4.08 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1 H) 4.24 - 4.35 (m, 2 H) 4.55 - 4.59 (m, 1 H) 4.62(t, J=7.4 Hz, 1 H) 4.66 - 4.73 (m, 1 H) 4.76 (s, 1 H) 4.85 (s, 1 H) 4.91 (s, 1H) 5.00 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=16.2, 5.7 Hz, 1H) 7.28 - 7.43 (m, 24 H) 7.57 - 7.77 (m, 16 H)
【０２９２】
化合物３４
【化２１７】
2018516885.tif 000220
化合物３７（４．０ｍｇ、２．３μｍｏｌ）を、周囲温度で脱酸素トルエン（０．６ｍＬ）に溶解した。脱酸素化（窒素で４０分間パージ）した水（２．４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、続いてヒドリド（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）ヘキサマー（９．０ｍｇ、４．６μｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、反応混合物を空気で処理した。銅含有分解生成物が沈殿した。減圧で濃縮し、続いて溶離液としてｎ−ヘプタン中の酢酸エチルの１０−３３％勾配を使用したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３．０ｍｇの目的生成物（化合物３４）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.14 (m, 42 H) 1.28 - 2.40 (m, 22 H) 2.55 - 2.77 (m, 4 H) 2.81- 2.90 (m, 1 H) 2.91 (t, J=9.2 Hz, 1 H) 3.06 (t, J=11.7 Hz, 1 H) 3.20 (dd,J=6.3, 3.9 Hz, 1 H) 3.39 - 3.47 (m, 2 H) 3.50 - 3.57 (m, 2 H) 3.62 - 3.69 (m, 3H) 3.72 (dd, J=6.1, 4.5 Hz, 1 H) 3.75 - 3.85 (m, 3 H) 3.94 - 4.02 (m, 1 H) 4.09(dd, J=8.4, 3.7 Hz, 2 H) 4.26 - 4.32 (m, 1 H) 4.33 - 4.39 (m, 1 H) 4.43 - 4.48(m, 1 H) 4.64 (t, J=7.0 Hz, 1 H) 4.77 (s, 1 H) 4.84 (s, 1 H) 4.86 (s, 1 H) 4.93(s, 1 H) 7.28 - 7.44 (m, 24 H) 7.57 - 7.77 (m, 16 H)
【０２９３】
化合物３
【化２１８】
2018516885.tif 000221
バイアル中の化合物３４（３．０ｍｇ、１．７２μｍｏｌ）に、周囲温度でＴＨＦ（０．６ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．２１ｍＬ）を添加した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５２μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール塩酸塩（２．７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、得られた混合物を周囲温度で３日間撹拌した。３０％ＮａＣｌ水溶液（２．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＴＨＦ（５．０ｍＬ）とトルエン（５．０ｍＬ）の混合物で２回抽出した。合わせた有機層を窒素流で濃縮した。残渣を周囲温度でジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、ＰＰＴＳ（１８ｍｇ、７２μｍｏｌ）を添加した。全ての出発物質が消費され（２時間）、反応混合物を、溶離剤として酢酸エチル中のメタノールの０−１０％勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．９ｍｇの目的生成物（化合物３）を得た。その構造は報告されたスペクトルとの１Ｈ  ＮＭＲ比較によって確認された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.18 (d, J=7.8 Hz, 3 H) 1.27 - 2.40 (m, 25 H)2.41 (dd, J=16.8, 2.7 Hz, 1 H) 2.53 (dd, J=17.2, 10.2 Hz, 1 H) 2.76 - 2.86 (m,1 H) 2.90 (dd, J=9.8, 2.3 Hz, 1 H) 3.29 (s, 1 H) 3.52 - 3.57 (m, 2 H) 3.64 (d,J=10.9 Hz, 1 H) 3.69 - 3.89 (m, 5 H) 4.04 (dd, J=6.3, 4.3 Hz, 1 H) 4.10 - 4.15(m, 1 H) 4.18 (dd, J=6.4, 4.5 Hz, 1 H) 4.21 - 4.28 (m, 1 H) 4.36 (d, J=11.7 Hz,1 H) 4.38 - 4.44 (m, 2 H) 4.50 (t, J=2.3 Hz, 1 H) 4.58 - 4.62 (m, 1 H) 4.68 (t,J=4.5 Hz, 1 H) 4.80 (br. s., 2 H) 4.98 (br. s., 1 H) 5.08 (s, 1 H)
【０２９４】
実施例６−野崎−檜山−岸反応によるＣ．１９−Ｃ．２０大環状化
ハリコンドリンマクロライド３は、以下の順序に従って調製することができる。
【化２１９】
2018516885.tif 000222
化合物３８は、（例えば、Ｃｒ（ＩＩ）塩およびＮｉ（ＩＩ）塩を用いて）野崎−檜山−岸反応を介して化合物３９に変換することができる。化合物３９は求核閉環置換反応により化合物４０を得ることができる。全体的脱保護（例えば、ＴＢＡＦなどのフッ化物源によるシリル基の除去）の後、化合物４０を化合物３に変換することができる。
【０２９５】
実施例７−野崎−檜山−岸反応によるＣ．２６−Ｃ．２７大環状化
ハリコンドリンマクロライド３は、以下の順序に従って調製することができる。
【化２２０】
2018516885.tif 000223
化合物４１は、野崎−檜山−岸反応（例えば、Ｃｒ（ＩＩ）およびＮｉ（ＩＩ）塩を用いて）を介し、続いてクロロトリエチルシランによる形成されたヒドロキシルのシリル化により、化合物４２に変換することができる。化合物４２は、Ｖａｓｅｌｌａ断片化条件を受けさせて４３を得ることができる。ＭＰＭ−基のＤＤＱ脱保護および酸化マンガン（ＩＩ）による得られたアリルアルコールの選択的酸化は、４４をもたらすことができる。残存するヒドロキシル基をメタンスルホニルクロリドと反応させて化合物４５を得ることができる。テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を用いた４５の全体的脱シリル化は、メシラートの求核置換および脱保護されたアルコールのエノンへの共役付加によって化合物４６を形成することができる。化合物４６をブレンステッド酸（例えばＰＰＴ）と反応させて化合物３を得ることができる。
【０２９６】
実施例８−Ａｌｌｅｎｅ−Ｐｒｉｎｓ反応によるＣ．１４−Ｃ．３８ハリコンドリン中間体
ハリコンドリンＣ．１４−Ｃ．３８中間体５３は、以下の順序に従って調製することができる。
【化２２１】
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化合物４７（Aicher et al.Tetrahedron Letters, 33:1549-1552, 1992）は、３ステップのプロセスで４８に変換することができる［（１）アルデヒドへのジイソブチルアルミニウムヒドリド還元、（２）酸触媒アセトニド脱保護およびジメチルアセタール形成、ならびに（３）ベンゾイル化］。４８と４９との間のＡｌｌｅｎｅ−Ｐｒｉｎｓ反応は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートおよびメトキシ酢酸で処理して５０を得ることによって達成することができる。メトキシアセタートのアリル還元は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）とギ酸とトリエチルアミンとを用いて５１をもたらすことにより達成することができる。ベンゾエート基の脱保護は、マグネシウムメトキシドで処理して５２を得ることによって達成することができる。最後に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドによる５２の処理により、公知のＣ．１４−Ｃ．３８ハリコンドリン中間体５３を得ることができる（Aicher et al. J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992）。
【０２９７】
他の他の実施形態
本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本発明の記載された組成物および方法の様々な改変および変形は、当業者に明らかであろう。本発明を特定の実施形態に関連して説明してきたが、特許請求される本発明はそのような特定の実施形態に不当に限定されるべきではないことが理解されよう。実際、当業者に明らかな本発明を実施するための記載された態様の様々な改変は、本発明の範囲内であることが意図されている。
他の実施形態は特許請求の範囲に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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