(57)【要約】化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物2018501261.tif 000022（式中、Ｒ、Ｒ０、Ｒ１〜Ｒ８、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｙ１、およびＥは本明細書に記載されている通りである）、このような化合物を含有する医薬組成物、および疾患または状態、例えば、がんを処置するまたは予防する方法が開示される。本発明は、例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害する方法であって、Ｒａｓ阻害量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグをｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで投与することを含み、前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体は、単独で、あるいは前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法を提供する。
2018501261.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１６】
2018501261.tif 000020
（式中、
ＲおよびＲ０は、独立して、水素またはヒドロキシルであり；ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの３つは水素であり、１つはハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つは水素であり、２つはアルコキシであり；
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合を形成し；Ｒ７は、水素であり；Ｒ８は、アルキルであり；
ＹおよびＹ’は一緒になって、酸素であり；
Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基によって占有されていてもよく；Ｒ”は、水素であり；
Ｅは、置換アリールである）；あるいは
その薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
【請求項２】
Ｅが、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基によって占有されていてもよい、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化１７】
2018501261.tif 000021
（式中、
ＲおよびＲ０は、独立して、水素またはヒドロキシルであり；ｎは、０、１、または２であり；
ＹおよびＹ’は一緒になって、酸素であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの３つは水素であり、１つはハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つは水素であり、２つはアルコキシであり；
Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、アルキルであり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの少なくとも１つは、独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から選択され、またはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちのいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成し；
Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中Ｒ”は、水素であり；Ｒ’は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基で占有されていてもよい）、
を有する、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
【請求項４】
Ｒ’が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換または非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたフェニルまたはビフェニルであるか、あるいはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基によって占有されていてもよく；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの少なくとも１つは、独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ（ｃｙｃｎｏ）、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から選択され、または、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちのいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成する、請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
【請求項５】
Ｒ’が、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、およびアルコキシのうちの１つまたは複数で置換されたフェニルであり；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの１つまたは複数が独立して、ハロゲン、アルキル、ホルミルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換または非置換の基から選択される、請求項３または４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
【請求項６】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３６）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３７）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３８）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３９）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４０）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４１）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４３）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４６）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４７）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４８）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４９）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（７−メチルナフタレン−２−イル）アセトアミド（０５０）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルエチルカルバメート（０５１）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルメタンスルホネート（０５２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０５３）、および
（Ｚ）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５９）から選択される、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＥ異性体。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＺもしくはＥ異性体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＺもしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ヒトまたは非ヒト哺乳動物Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害する方法であって、Ｒａｓ阻害量の少なくとも１種の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグをｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで投与することを含み、前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体は、単独で、あるいは前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法。
【請求項１０】
１つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害することによって処置可能な疾患または状態を有するヒトまたは非ヒト哺乳動物患者を治療的または予防的に処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量または予防有効量の少なくとも１種の請求項１から６のいずれか一項に記載のｒａｓ阻害性化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投与することを含み、前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体は、単独で、あるいは前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法。
【請求項１１】
ヒトまたは非ヒト哺乳動物Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害する方法であって、Ｒａｓ阻害量の
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３６）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３７）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３８）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３９）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４０）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４１）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４３）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４４）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４５）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４６）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４７）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４８）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４９）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（７−メチルナフタレン−２−イル）アセトアミド（０５０）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルエチルカルバメート（０５１）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルメタンスルホネート（０５２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０５３）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（０５４）、
（Ｚ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５５）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５６）、
（Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５７）、
（Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５８）、および
（Ｚ）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５９）から選択される少なくとも１種の化合物、あるいは
その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＥ異性体をｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで投与することを含み、
前記化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはそのＥ異性体は、単独で、または前記化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法。
【請求項１２】
１つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害することによって処置可能な疾患または状態を有するヒトまたは非ヒト哺乳動物患者を治療的または予防的に処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量または予防有効量の
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３６）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３７）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３８）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３９）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４０）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４１）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４３）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４４）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４５）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４６）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４７）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４８）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４９）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（７−メチルナフタレン−２−イル）アセトアミド（０５０）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルエチルカルバメート（０５１）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルメタンスルホネート（０５２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０５３）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（０５４）、
（Ｚ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５５）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５６）、
（Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５７）、
（Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５８）、および
（Ｚ）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５９）から選択される少なくとも１種のｒａｓ阻害性化合物、あるいは
その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＥ異性体を投与することを含み、
前記化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはそのＥ異性体は、単独で、または前記化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法。
【請求項１３】
前記Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスが、腫瘍細胞の成長、増殖、生存、転移、薬物耐性、および放射線耐性から選択される、請求項９から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスが、がんである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記がんが、膵臓がん、肺がん、直腸結腸がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、頭頸部がん、内分泌性がん、子宮がん、乳がん、肉腫がん、胃がん、肝臓がん、食道がん、中枢神経系がん、脳がん、肝臓がん、生殖細胞系がん、リンパ腫、および白血病から選択される、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記がんが、膵臓がん、直腸結腸がん、および肺がんから選択される、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記がんが、薬物耐性または放射線耐性である、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が、異常、変異型、もしくは過活性ｒａｓ遺伝子もしくはＲａｓタンパク質、または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスについての前記患者の組織、血液、または腫瘍のアッセイを利用することによって予め選択される、請求項９から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者の組織、血液、または腫瘍が、異常、変異型、もしくは過活性ｒａｓ遺伝子もしくはＲａｓタンパク質、または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスを含有する、請求項９から１８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦援助研究および開発に関する陳述
本発明は、ＮＩＨ／ＮＣＩ補助金番号ＣＡ１５５６３８およびＣＡ１４８８１７のもとの一部支援により行われた。したがって、米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００２】
がんは、先進国世界における主な死亡原因であり、１００万人を超える人々ががんと診断され、米国だけでも年間５００，０００人超が死亡している。全体的には、少なくとも３人に１人が一生の間にある形態のがんを発症すると予測されている。２００種超の異なる組織病理学的種類のがんが存在し、このうちの４種（乳房、肺、結腸直腸、および前立腺）が米国におけるすべての新規症例の半分超を占める（Ｊｅｍａｌら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．、５３巻、５〜２６頁（２００３年））。
【０００３】
これらの腫瘍の多くが、Ｒａｓタンパク質を活性化する突然変異から生じており、このＲａｓタンパク質は、腫瘍形成に関連する成長および他のプロセスを調節する非常に重要な細胞のシグナル伝達経路を制御している。名称「Ｒａｓ」は「ラット肉腫」の略語であり、Ｒａｓタンパク質ファミリーの最初のメンバーがどのように発見されたかを反映している。名称「ｒａｓ」はまた、これらのタンパク質をコードしている遺伝子ファミリーを指すためにも使用される。
【０００４】
Ｒａｓ駆動性のがんは、任意の利用可能な処置に対して依然として最も困難な疾患のままである。新規治療的および予防的戦略がこのようながんに対して緊急に必要とされる（Ｓｔｅｐｈｅｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、２５巻、２７２〜２８１頁（２０１４年））。世界中の創薬プログラムは、長年の間Ｒａｓ選択的薬物を探究してきたが、これまでに利用可能なものはない（Ｓｐｉｅｇｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、１０巻、６１３〜６２２頁（２０１４年））。患者の腫瘍において、異常なまたは変異型Ｒａｓおよび／またはＲａｓ媒介性病理プロセスを選択的に標的とする新規薬物は、正常なＲａｓ機能を有する細胞および組織に対して毒性を最小限に抑えながら、このような患者の極めて効果的な処置を可能にする（Ｓｔｅｐｈｅｎら、上記を参照；Ｓｐｉｅｇｅｌら、上記を参照）。
【０００５】
Ｒａｓタンパク質は、正常な細胞成長、ならびに細胞の増殖、生存および侵襲性、腫瘍血管新生および転移を含む悪性形質転換のいくつかの局面の主要な調節因子である（Ｄｏｗｎｗａｒｄ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ、３巻、１１〜２２頁（２００３年））。Ｒａｓタンパク質は、ｒａｓ遺伝子自体の、またはＲａｓ経路構成要素の上流もしくは下流における突然変異により、あるいはＲａｓシグナル伝達における他の変化により、大部分のヒト腫瘍において異常に活性がある。したがって、Ｒａｓ媒介性経路を阻害するターゲット療法は、活性化したまたは変異型Ｒａｓを有する腫瘍細胞の成長、増殖、生存および拡散を阻害すると予想される。一部のこのような新規実験的治療剤は、ヒト治験では穏やかな活性しか示さなかったにもかかわらず、臨床前研究において有望な活性を示した。
【０００６】
ｒａｓ遺伝子における遺伝子突然変異は、３０年超前にヒトがんにおいて最初に特定された。このような突然変異は、無制御な細胞成長および腫瘍発育につながるシグナル伝達経路をオンにする、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、またはＫ−Ｒａｓを含む３種の主要なＲａｓタンパク質アイソフォームの１種または複数種の活性化をもたらす。ｒａｓ遺伝子突然変異の活性化は、すべてのヒトがんのほぼ３分の１において新規に生じ、特に膵臓、結腸直腸、および肺腫瘍においてまん延する。Ｒａｓ突然変異はまた、化学療法および／または放射線照射、ならびにターゲット療法、例えば、受容体チロシンキナーゼ阻害剤などへの耐性ができた腫瘍に発生する（Ｇｙｓｉｎら、Ｇｅｎｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ、２巻、３５９〜３７２頁（２０１１年））。ｒａｓ突然変異は他の腫瘍タイプ、例えば、乳がんでは比較的に低頻度であるが、Ｒａｓは、Ｒａｓを介してシグナルを送るある特定の成長因子受容体により病理学的に活性化され得る。
【０００７】
ｒａｓ遺伝子の突然変異は長年の間公知であるにもかかわらず、活性化したＲａｓにより駆動される腫瘍の成長を選択的に抑制することが公知である、米国食品医薬品局認可済みの利用可能ながん治療剤は現在存在しない。実際に、Ｒａｓは、細胞内に比較的大量に存在すること、およびその基質、ＧＴＰに対する高親和性により「創薬が困難である」と記載されている（ＴａｋａｓｈｉｍａおよびＦａｌｌｅｒ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、１７巻、５０７〜５３１頁（２０１３年））。
【０００８】
がんにおけるその役割に加えて、活性化したＲａｓは、総合的に「ＲＡＳ病」と呼ばれる様々な他の疾患において重要である。１種のこのような疾患、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、すなわち、非常にまん延している常染色体の主要な遺伝性疾患は、ニューロフィブロミン、Ｒａｓ  ＧＡＰにおける突然変異（タンパク質を不活化する）により引き起こされ、第２のＮＦ１対立遺伝子の損失という比較的一般的な事象において、Ｒａｓ過活性をもたらす。このような突然変異は、１：３０００で生児出生に影響することが報告されている。ＮＦ１に関連する最も悲惨な症状は、末梢神経系の前駆体神経細胞およびシュワン細胞に起因する多くの良性腫瘍（神経線維腫）を含む。これらの腫瘍は、体内のこれらの位置に応じて、例えば、聴力損失または失明、ならびに目に見える部位上の外観を損なう塊などによる、深刻な問題を引き起こす可能性がある。あまり一般的ではないが、中枢神経系グリア細胞腫が発生した場合、または叢状神経線維腫が形質転換した場合、極めて重篤な合併症が生じることもあり、転移性の末梢神経鞘腫瘍の発生をもたらす（ＴｉｄｙｍａｎおよびＲａｕｅｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．、１９巻、２３０〜２３６頁（２００９年））。過活性Ｈ−Ｒａｓに起因する別の稀な発育疾患はコステロ症候群である。この状態は、一連の発育異常ならびに様々な良性および悪性新生物に罹患しやすい患者を作る（ＴｉｄｙｍａｎおよびＲａｕｅｎ、上記を参照）。
【０００９】
ｒａｓ突然変異を活性化することから生じる疾患を処置するためのいくつかのアプローチが企てられてきた。Ｒａｓタンパク質の完全な熟成は脂質修飾を必要とするため、ファルネシルトランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤を用いて、この酵素的プロセスを標的とする試みが行われてきたが、成功は限られたものであり、有意な毒性を伴った。カスケード式経路のＲａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋキナーゼ構成要素の阻害剤を用いて、Ｒａｓシグナル伝達のダウンストリーム構成要素に標的を合わせることは、医薬品研究の極めて活発な領域ではあるが、経路内の複雑なフィードバック系に起因する問題およびパラドックスも伴う（ＴａｋａｓｈｉｍａおよびＦａｌｌｅｒ、上記を参照）。
【００１０】
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路内の構成要素を標的とする阻害剤はまた、単剤としては成功していないが、おそらくＲａｓ依存性腫瘍成長および生存を遮断するためのＲａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋ経路阻害剤に相乗作用を与えることもある。同様に、いくつかの他の分子標的がＲＮＡｉスクリーニングから特定されており、これによって、Ｒａｓ駆動性腫瘍の成長を阻害する新規の機会が得られることもある。このような他の潜在的標的として、ＣＤＫ４、サイクリンＤ１、Ｔｉａｍ１、Ｍｙｃ、ＳＴＫ３３、およびＴＢＫ、ならびに有糸分裂に関与しているいくつかの遺伝子が挙げられる（ＴａｋａｓｈｉｍａおよびＦａｌｌｅｒ、上記を参照）。
【００１１】
非ステロイド性抗炎症剤、スリンダク（図１）は、ｒａｓ突然変異を有する、培養された腫瘍細胞の増殖を選択的に阻害することが報告されている（Ｈｅｒｒｍａｎｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１７巻、１７６９〜１７７６頁（１９９８年））。スリンダクおよび関連するＮＳＡＩＤ、インドメタシンの大規模な化学修飾は、抗がん活性を改善しながらシクロオキシゲナーゼ−阻害活性を除去することを目標にしている（Ｇｕｒｐｉｎａｒら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、１２巻、６６３〜６７４頁（２０１３年）；Ｒｏｍｅｉｒｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４４巻、１９５９〜１９７１頁（２００９年）；Ｃｈｅｎｎａｍａｎｅｎｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５６巻、１７〜２９頁（２０１２年））。極めて強力な抗増殖性誘導体の例がスリンダクのヒドロキシ置換インデン誘導体、ＯＳＩＰ−４８７７０３（図１）であり、これは、微小管脱重合を引き起こすことによって、有糸分裂における結腸がん細胞を抑止することが報告されている（Ｘｉａｏら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、５巻、６０〜６７頁（２００６年））。ＯＳＩＰ−４８７７０３はまた、ヒトＳＷ４８０結腸がん細胞の成長を阻害し、アポトーシスを誘発することが報告された。これらの有糸分裂の抑止および微小管破壊の特性は、ピリジン（ＣＰ４６１）およびトリメトキシ（ＣＰ２４８）置換された変異体を含めた、いくつかの追加の関連化合物により共有されていた（図１）（Ｌｉｍら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、９巻、４９７２〜４９８２頁（２００３年）；Ｙｏｏｎら、Ｍｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、１巻、３９３〜４０４頁（２００２年））。しかし、Ｒａｓ機能を有するこれらの化合物の抗腫瘍特性の関連付けは報告されておらず（図１）、むしろこのような特性は、微小管サブユニット、チューブリンへの直接的結合に起因し、これによって、有糸分裂の抑止を引き起こし、細胞分裂を遮断する。さらに他の報告は、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼの阻害によりアポトーシスを誘発するこれらの能力について記載している（Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６０巻、３３３８〜３３４２頁（２０００年））。
【００１２】
他の研究者らは、スリンダクスルフィド（図１）は、おそらく、非共有結合によりｒａｓ遺伝子生成物ｐ２１に直接結合して、その主要エフェクター、ｃ−Ｒａｆ−１キナーゼ上で活性化したＲａｓの効果を低減させることによりＲａｓ誘発性悪性形質転換を阻害することができることを報告した（Ｈｅｒｒｍａｎｎら、上記を参照）。スリンダクスルフィドはまた、他の変換経路ではなく、Ｒａｓの強制発現によるラットまたはマウス線維芽細胞による悪性形質転換のマーカーであるフォーカス形成を阻害することができる（Ｇａｌａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ、１７５巻、８９〜９４頁（２００２年）；Ｈｅｒｒｍａｎｎら、上記を参照）。スリンダクスルフィドはまたＲａｓに直接結合し、ヌクレオチド交換を妨げることが報告された。いくつかのグループは、スリンダクが、Ｒａｓのダウンストリームシグナル伝達キナーゼｃ−Ｒａｆへの結合を妨害し、ダウンストリームシグナル伝達または転写の活性化を遮断するとさらに報告した（Ｈｅｒｒｍａｎｎら、上記を参照；Ｐａｎら、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ、２０巻、１１３４〜１１４１頁（２００８年））。
【００１３】
上述の知見は、化学修飾を介してスリンダクスルフィドのＲａｓ阻害活性を改善する努力につながった（Ｋａｒａｇｕｎｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１２巻、７０９〜７１３頁（２００２年））。腫瘍細胞増殖のより強力な阻害剤であるいくつかの誘導体が特定され、４種の関連する化合物（図２）は、親細胞株と比較してＲａｓトランスフェクトＭＤＣＫ細胞株に対する選択性を示した。これらの化合物のうちの３種はまたＲａｓ−Ｒａｆ相互作用を強力に破砕した。しかし、これらはＥｒｋリン酸化を確かに阻害し、Ｈ−ＲａｓのＧ−ドメインに弱く結合したものの、４種のうちのいずれもが、変異型Ｋ−Ｒａｓ担持ＳＷ−４８０細胞株に対してより強力ではなかった（Ｗａｌｄｍａｎｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、４３巻、４５４〜４５８頁（２００４年））。
【００１４】
スリンダクスルフィドに加えて、スリンダクの非ＣＯＸ阻害性スルホン代謝物は、変異型Ｒａｓを有する腫瘍細胞に対して選択的効果を有することが報告されてきた。例えば、Ｃａｃｏ−２結腸腫瘍細胞に活性化したＫ−Ｒａｓ癌遺伝子をトランスフェクトすることにより、スリンダクスルフィドまたはスルホンのいずれかで処置した細胞は、非トランスフェクト細胞よりも早期にアポトーシスを経験した。（Ｌａｗｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  Ｐｒｅｖ．、９巻、１１５５〜６２頁（２０００年））。他の研究者らは、スリンダクスルホンは、ラットにおける乳房の腫瘍形成を阻害することができ、その効果は、変異型Ｈ−Ｒａｓ遺伝子型を有する腫瘍に対してより大きかったと報告した（Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５７巻、２６７〜２７１頁（１９９７年））。しかし、他の研究者らは、スリンダクまたはスリンダクスルホンのいずれかによるラットにおける結腸腫瘍形成の阻害は、Ｋ−Ｒａｓ突然変異に関わりなく生じると報告している（ｄｅ  Ｊｏｎｇら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ．Ｇａｓｔｒｏ  ａｎｄ  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓ．、２７８巻、２６６〜２７２頁（２０００年））。また他の研究者らは、Ｋ−Ｒａｓ癌遺伝子は、ラット腸細胞においてスリンダク誘発性アポトーシスへの耐性を増加させると報告している（Ａｒｂｅｒら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１１３巻、１８９２〜１９００頁（１９９７年））。よって、スリンダクおよびその代謝物の抗がん活性に対するＲａｓ突然変異の影響は、議論の余地があり、未解決であり、抗がん有効性または選択性を改善するために利用されていない。
【００１５】
活性化したＲａｓを発現する細胞に対して選択的毒性を有するある特定の他の化合物が記載されている。発がん性Ｈ−Ｒａｓを発現する細胞に対して合成的に致死性である化合物を特定するために、３００，０００超の化合物のハイスループットな表現型スクリーニングが、ＮＩＨ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒのプログラムにおいて行われた。リード化合物、ＭＬ２１０（図３）は、変異型Ｒａｓを発現する細胞の成長を、７１ｎＭのＩＣ５０で阻害し、発がん性Ｒａｓを欠いている細胞に対して４倍の選択性を有した。ＭＬ２１０の特定の分子標的は未知ではあるが、化合物は反応性基を排除し、薬理学的特性を改善するよう化学的に最適化された（ＭＬ２１０、１２／１２／２０１１  ｕｐｄａｔｅ、Ｐｒｏｂｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｆｒｏｍ  ＮＩＨ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｏｏｋｓ／ＮＢＫ９８９１９／）。
【００１６】
別のハイスループットなスクリーニングは、非アポトーシス、Ｍｅｋ依存性、酸化的細胞死を誘発する２つの化合物、ＲＳＬ３およびＲＳＬ５（図３）を特定した（ＹａｎｇおよびＳｔｏｃｋｗｅｌｌ、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、１５巻、２３４〜２４５頁（２００８年））。以前に特定されたＲａｓ合成致死性化合物、エラスチン（図３）のようにＲＳＬ５は、電圧依存性アニオンチャンネル（ＶＤＡＣ）に結合する（Ｄｏｌｍａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、３巻、２８５〜２９６頁（２００３年））。また別の小分子スクリーニングは、Ｋ−Ｒａｓ変異型細胞株に対して選択的に活性のある化合物オンクラシンを特定した（Ｇｕｏら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６８巻、７４０３〜７４０８頁（２００８年））。１つの類似体、ＮＳＣ−７４３３８０（図３）は極めて強力であり、Ｋ−Ｒａｓ駆動性腎臓がんの臨床前モデルにおいて抗腫瘍活性を示した（Ｇｕｏら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ、６巻、ｅ２８４８７頁（２０１１年））。安定性、薬物動態、および安全性を改善するためのプロドラッグアプローチが、オンクラシン誘導体について最近記載されている（Ｗｕら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２２巻、５２３４〜５２４０頁（２０１４年））。発がん性Ｋ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｄ）を発現するマウス由来の胚性線維芽細胞を使用した合成致死性スクリーニングは、酸化ストレスに関与している機序を介して非アポトーシス細胞死を誘発させる化合物、ランペリゾン（ｌａｎｐｅｒｉｓｏｎｅ）（図３）を特定した（Ｓｈａｗら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１０８巻、８７７３〜８７７８頁（２０１１年））。合成致死性アプローチとは対照的に、結晶学的研究とペアを組んだ断片ベースのスクリーニングアプローチを使用して、比較的稀なＧ１２Ｃｒａｓ遺伝子突然変異を有する肺腫瘍細胞において、Ｋ−Ｒａｓに不可逆的に結合し、阻害する化合物が特定されている（Ｏｓｔｒｅｍら、Ｎａｔｕｒｅ、５０３巻、５４８〜５５１頁（２０１３年））。このシリーズの化合物は共有結合の相互作用を介してＲａｓを強力に阻害する一方で、この突然変異の頻度が低いことから、このような化合物の有用性は限られる可能性がある。最後に、発がん性Ｒａｓを標的とする新規研究戦略が記載されており（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５７巻、５４３５〜５４４８頁（２０１４年））、これは、ＰＤＥδプレニル結合部位を標的とするベンゾイミダゾール阻害剤の構造誘導設計および動力学的分析を含む。
【００１７】
ＷＯ９７／４７３０３、ＷＯ２０１４／０４７５９２および米国特許出願刊行物第２００３／０００９０３３号および第２００３／０１９４７５０号および米国特許第６，０６３，８１８号、第６，０７１，９３４号、第５，９６５，６１９号、第５，４０１，７７４号、第６，５３８，０２９号および第６，１２１，３２１号、およびＵＫ特許ＧＢ１３７００２８は、ある特定の抗がん性化合物を開示している。しかし、これらの文献は、その化合物が任意のＲａｓ特異的活性を有することを開示していないし、選択的Ｒａｓ誘導性の使用方法に対するいかなるベースも開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第９７／４７３０３号
【特許文献２】国際公開第２０１４／０４７５９２号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００３／０００９０３３号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００３／０１９４７５０号明細書
【特許文献５】米国特許第６，０６３，８１８号明細書
【特許文献６】米国特許第６，０７１，９３４号明細書
【特許文献７】米国特許第５，９６５，６１９号明細書
【特許文献８】米国特許第５，４０１，７７４号明細書
【特許文献９】米国特許第６，５３８，０２９号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，１２１，３２１号明細書
【特許文献１１】英国特許第１３７００２８号明細書
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｊｅｍａｌら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．、５３巻、５〜２６頁（２００３年）
【非特許文献２】Ｓｔｅｐｈｅｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、２５巻、２７２〜２８１頁（２０１４年）
【非特許文献３】Ｓｐｉｅｇｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、１０巻、６１３〜６２２頁（２０１４年）
【非特許文献４】Ｄｏｗｎｗａｒｄ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ、３巻、１１〜２２頁（２００３年）
【非特許文献５】Ｇｙｓｉｎら、Ｇｅｎｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ、２巻、３５９〜３７２頁（２０１１年）
【非特許文献６】ＴａｋａｓｈｉｍａおよびＦａｌｌｅｒ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、１７巻、５０７〜５３１頁（２０１３年）
【非特許文献７】ＴｉｄｙｍａｎおよびＲａｕｅｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．、１９巻、２３０〜２３６頁（２００９年）
【非特許文献８】Ｈｅｒｒｍａｎｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１７巻、１７６９〜１７７６頁（１９９８年）
【非特許文献９】Ｇｕｒｐｉｎａｒら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、１２巻、６６３〜６７４頁（２０１３年）
【非特許文献１０】Ｒｏｍｅｉｒｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４４巻、１９５９〜１９７１頁（２００９年）
【非特許文献１１】Ｃｈｅｎｎａｍａｎｅｎｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５６巻、１７〜２９頁（２０１２年）
【非特許文献１２】Ｘｉａｏら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、５巻、６０〜６７頁（２００６年）
【非特許文献１３】Ｌｉｍら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、９巻、４９７２〜４９８２頁（２００３年）
【非特許文献１４】Ｙｏｏｎら、Ｍｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、１巻、３９３〜４０４頁（２００２年）
【非特許文献１５】Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６０巻、３３３８〜３３４２頁（２０００年）
【非特許文献１６】Ｇａｌａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ、１７５巻、８９〜９４頁（２００２年）
【非特許文献１７】Ｐａｎら、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ、２０巻、１１３４〜１１４１頁（２００８年）
【非特許文献１８】Ｋａｒａｇｕｎｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１２巻、７０９〜７１３頁（２００２年）
【非特許文献１９】Ｗａｌｄｍａｎｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、４３巻、４５４〜４５８頁（２００４年）
【非特許文献２０】Ｌａｗｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  Ｐｒｅｖ．、９巻、１１５５〜６２頁（２０００年）
【非特許文献２１】Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５７巻、２６７〜２７１頁（１９９７年）
【非特許文献２２】ｄｅ  Ｊｏｎｇら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ．Ｇａｓｔｒｏ  ａｎｄ  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓ．、２７８巻、２６６〜２７２頁（２０００年）
【非特許文献２３】Ａｒｂｅｒら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１１３巻、１８９２〜１９００頁（１９９７年）
【非特許文献２４】ＹａｎｇおよびＳｔｏｃｋｗｅｌｌ、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、１５巻、２３４〜２４５頁（２００８年）
【非特許文献２５】Ｄｏｌｍａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、３巻、２８５〜２９６頁（２００３年）
【非特許文献２６】Ｇｕｏら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６８巻、７４０３〜７４０８頁（２００８年）
【非特許文献２７】Ｇｕｏら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ、６巻、ｅ２８４８７頁（２０１１年）
【非特許文献２８】Ｗｕら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２２巻、５２３４〜５２４０頁（２０１４年）
【非特許文献２９】Ｓｈａｗら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１０８巻、８７７３〜８７７８頁（２０１１年）
【非特許文献３０】Ｏｓｔｒｅｍら、Ｎａｔｕｒｅ、５０３巻、５４８〜５５１頁（２０１３年）
【非特許文献３１】Ｚｉｍｍｅｒｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５７巻、５４３５〜５４４８頁（２０１４年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
上の記載は、がんを処置または予防するのに適切である化合物に対して未だ対処されていない必要性が存在することを示している。Ｒａｓ依存性疾患または望ましくない状態を阻害する化合物に対して未だ対処されていない必要性がさらに存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2018501261.tif 000003
【００２２】
（式中、
【００２３】
ＲおよびＲ０は、独立して、水素またはヒドロキシルであり；ｎは、０、１、または２であり；
【００２４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの３つは、水素であり、１つは、ハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つは、水素であり、２つはアルコキシであり；
【００２５】
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合を形成し；Ｒ７は、水素であり；Ｒ８は、アルキルであり；
【００２６】
ＹおよびＹ’は一緒になって、酸素であり、
【００２７】
Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基によって占有されていてもよく；Ｒ”は、水素であり；
【００２８】
Ｅは、置換アリールである）；あるいは
【００２９】
その薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体を提供する。
【００３０】
本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2018501261.tif 000004
【００３１】
（式中、
【００３２】
ＲおよびＲ０は、独立して、水素またはヒドロキシルであり；ｎは、０、１、または２であり；
【００３３】
ＹおよびＹ’は一緒になって、酸素であり；
【００３４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの３つは、水素であり、１つは、ハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つは、水素であり、２つはアルコキシであり；
【００３５】
Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、アルキルであり；
【００３６】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの少なくとも１つは、独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から選択され、またはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちのいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成し；
【００３７】
Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中Ｒ”は、水素であり；Ｒ’は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであり、あるいはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基で占有されていてもよい）、
【００３８】
あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体
をさらに提供する。
【００３９】
本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害する方法であって、Ｒａｓ阻害量（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ａｍｏｕｎｔ）の少なくとも１種の式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグ：
【化３】
2018501261.tif 000005
【００４０】
（式中、
【００４１】
ＲおよびＲ０は、独立して、水素またはヒドロキシルであり；ｎは、０、１、または２であり；
【００４２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの３つは、水素であり、１つは、ハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つは、水素であり、２つはアルコキシであり；
【００４３】
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合を形成し；Ｒ７は、水素であり；Ｒ８は、アルキルであり；
【００４４】
ＹおよびＹ’は一緒になって、酸素であり；
【００４５】
Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基によって占有されていてもよく；Ｒ”は、水素であり；
【００４６】
Ｅは、置換アリールである）；
をｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで投与をすることを含み、
【００４７】
式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体は、単独で、あるいは前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法も提供する。
【００４８】
本発明は、１つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害することによって処置可能な疾患または状態を有するヒトまたは非ヒト哺乳動物患者を治療的または予防的に処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量または予防有効量の少なくとも１種の式Ｉのｒａｓ阻害性化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグ：
【化４】
2018501261.tif 000006
【００４９】
（式中、
【００５０】
ＲおよびＲ０は、独立して、水素またはヒドロキシルであり；ｎは、０、１、または２であり；
【００５１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの３つは、水素であり、１つは、ハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つは、水素であり、２つはアルコキシであり；
【００５２】
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合を形成し；Ｒ７は、水素であり；Ｒ８は、アルキルであり；
【００５３】
ＹおよびＹ’は一緒になって、酸素であり；
【００５４】
Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基によって占有されていてもよく；Ｒ”は、水素であり；
【００５５】
Ｅは、置換アリールである）；
を投与することを含み、
【００５６】
式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体は、単独で、あるいは前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法をさらに提供する。
【００５７】
ヒトまたは非ヒト哺乳動物Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害する方法であって、Ｒａｓ阻害量の：
【００５８】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３６）、
【００５９】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３７）、
【００６０】
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３８）、
【００６１】
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３９）、
【００６２】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４０）、
【００６３】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４１）、
【００６４】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４２）、
【００６５】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４３）、
【００６６】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４４）、
【００６７】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４５）、
【００６８】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４６）、
【００６９】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４７）、
【００７０】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４８）、
【００７１】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４９）、
【００７２】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（７−メチルナフタレン−２−イル）アセトアミド（０５０）、
【００７３】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルエチルカルバメート（０５１）、
【００７４】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルメタンスルホネート（０５２）、
【００７５】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０５３）、
【００７６】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（０５４）、
【００７７】
（Ｚ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５５）、
【００７８】
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５６）、
【００７９】
（Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５７）、
【００８０】
（Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５８）、および
【００８１】
（Ｚ）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５９）から選択される少なくとも１種の化合物、あるいは
【００８２】
その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＥ異性体をｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで投与することを含み、
【００８３】
前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはそのＥ異性体は、単独で、あるいは前記化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、またはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法。
【００８４】
本発明は、１つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害することによって処置可能な疾患または状態を有するヒトまたは非ヒト哺乳動物患者を治療的または予防的に処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量または予防有効量の：
【００８５】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３６）、
【００８６】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３７）、
【００８７】
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３８）、
【００８８】
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３９）、
【００８９】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４０）、
【００９０】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４１）、
【００９１】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４２）、
【００９２】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４３）、
【００９３】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４４）、
【００９４】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４５）、
【００９５】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４６）、
【００９６】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４７）、
【００９７】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４８）、
【００９８】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４９）、
【００９９】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（７−メチルナフタレン−２−イル）アセトアミド（０５０）、
【０１００】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルエチルカルバメート（０５１）、
【０１０１】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルメタンスルホネート（０５２）、
【０１０２】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０５３）、
【０１０３】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（０５４）、
【０１０４】
（Ｚ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５５）、
【０１０５】
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５６）、
【０１０６】
（Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５７）、
【０１０７】
（Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５８）、および
【０１０８】
（Ｚ）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５９）から選択される少なくとも１種のｒａｓ阻害性化合物、あるいは
【０１０９】
その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＥ異性体を投与することを含み、
【０１１０】
前記化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはそのＥ異性体は、単独で、または前記化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法をさらに提供する。
【０１１１】
本発明の化合物は、がんを処置または防止するのに適している。
【０１１２】
本発明は、上述した化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】図１は、抗がん活性を有することが報告されているスリンダクおよびそのある特定の誘導体の、化学構造を示す。
【０１１４】
【図２】図２は、Ｒａｓを阻害することが報告された、ある特定の他のスリンダク誘導体の化学構造を示す。
【０１１５】
【図３】図３は、合成致死スクリーニングによって同定された選択的Ｒａｓ阻害性化合物の化学構造を示す。
【０１１６】
【図４】図４は、結腸直腸がん細胞株パネルにおけるＲａｓ活性化の相対レベルを示す、ウェスタンブロットと対にしたＲａｓ結合ドメイン（Ｒａｓ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｄｏｍａｉｎ）（ＲＢＤ）プルダウンアッセイの結果を示す。
【０１１７】
【図５Ａ】図５Ａ〜５Ｅは、野生型Ｒａｓを発現するヒトＨＴ−２９結腸腫瘍細胞と比較して、変異型Ｒａｓを発現するヒトＨＣＴ−１１６およびＳＷ−４８０結腸腫瘍細胞に対する例示的なＲａｓ阻害性化合物０５４（図５Ａ）、０５８（図５Ｂ）、０５７（図５Ｃ）、０５５（図５Ｄ）、および０５６（図５Ｅ）のＲａｓ選択的腫瘍細胞成長阻害活性を示す。
【図５Ｂ】図５Ａ〜５Ｅは、野生型Ｒａｓを発現するヒトＨＴ−２９結腸腫瘍細胞と比較して、変異型Ｒａｓを発現するヒトＨＣＴ−１１６およびＳＷ−４８０結腸腫瘍細胞に対する例示的なＲａｓ阻害性化合物０５４（図５Ａ）、０５８（図５Ｂ）、０５７（図５Ｃ）、０５５（図５Ｄ）、および０５６（図５Ｅ）のＲａｓ選択的腫瘍細胞成長阻害活性を示す。
【図５Ｃ】図５Ａ〜５Ｅは、野生型Ｒａｓを発現するヒトＨＴ−２９結腸腫瘍細胞と比較して、変異型Ｒａｓを発現するヒトＨＣＴ−１１６およびＳＷ−４８０結腸腫瘍細胞に対する例示的なＲａｓ阻害性化合物０５４（図５Ａ）、０５８（図５Ｂ）、０５７（図５Ｃ）、０５５（図５Ｄ）、および０５６（図５Ｅ）のＲａｓ選択的腫瘍細胞成長阻害活性を示す。
【図５Ｄ】図５Ａ〜５Ｅは、野生型Ｒａｓを発現するヒトＨＴ−２９結腸腫瘍細胞と比較して、変異型Ｒａｓを発現するヒトＨＣＴ−１１６およびＳＷ−４８０結腸腫瘍細胞に対する例示的なＲａｓ阻害性化合物０５４（図５Ａ）、０５８（図５Ｂ）、０５７（図５Ｃ）、０５５（図５Ｄ）、および０５６（図５Ｅ）のＲａｓ選択的腫瘍細胞成長阻害活性を示す。
【図５Ｅ】図５Ａ〜５Ｅは、野生型Ｒａｓを発現するヒトＨＴ−２９結腸腫瘍細胞と比較して、変異型Ｒａｓを発現するヒトＨＣＴ−１１６およびＳＷ−４８０結腸腫瘍細胞に対する例示的なＲａｓ阻害性化合物０５４（図５Ａ）、０５８（図５Ｂ）、０５７（図５Ｃ）、０５５（図５Ｄ）、および０５６（図５Ｅ）のＲａｓ選択的腫瘍細胞成長阻害活性を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１１８】
一実施形態によれば、本発明は、式Ｉの化合物：
【化５】
2018501261.tif 000007
【０１１９】
（式中、
【０１２０】
ＲおよびＲ０は、独立して、水素またはヒドロキシルであり；ｎは、０、１、または２であり；
【０１２１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの３つは、水素であり、１つは、ハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つは、水素であり、２つは、アルコキシであり；
【０１２２】
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合を形成し；Ｒ７は、水素であり；Ｒ８は、アルキルであり；
【０１２３】
ＹおよびＹ’は一緒になって、酸素であり；
【０１２４】
Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基によって占有されていてもよく；Ｒ”は、水素であり；
【０１２５】
Ｅは、置換アリールである）；あるいは
【０１２６】
その薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体を提供する。
【０１２７】
一態様では、ＲおよびＲ０が水素であり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの３つが水素であり、１つがハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つが水素であり、２つがアルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がアルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって、酸素であり、ＸがＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ”が水素であり、Ｒ’が置換アリールであるとき、Ｅは、置換アリールであることができない。例えば、ＲおよびＲ０が水素であり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの３つが水素であり、１つがハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つが水素であり、２つがアルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がアルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって、酸素であり、ＸがＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ”が水素であり、Ｒ’が、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびスルホンアミドのうちのいずれかで置換されたアリールであるとき、Ｅは、２つの置換基がヒドロキシルおよびアルコキシから等しく選択される置換アリールであることができない。
【０１２８】
一実施形態では、Ｅは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基によって占有されていてもよい。
【０１２９】
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化６】
2018501261.tif 000008
【０１３０】
（式中、
【０１３１】
ＲおよびＲ０は、独立して、水素またはヒドロキシルであり；ｎは、０、１、または２であり；
【０１３２】
ＹおよびＹ’は一緒になって、酸素であり；
【０１３３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの３つは、水素であり、１つは、ハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つは、水素であり、２つはアルコキシであり；
【０１３４】
Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、アルキルであり；
【０１３５】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの少なくとも１つは、独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から選択され、またはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちのいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成し；
【０１３６】
Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中Ｒ”は、水素であり；Ｒ’は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基で占有されていてもよい）；
【０１３７】
あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体を有する。
【０１３８】
一態様では、ＲおよびＲ０が水素であり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの３つが水素であり、１つがハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つが水素であり、２つがアルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がアルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって、酸素であり、ＸがＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ”が水素であり、Ｒ’が置換アリールであるとき、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちのそれぞれは、水素でなければならない。例えば、ＲおよびＲ０が水素であり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの３つが水素であり、１つがハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つが水素であり、２つがアルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がアルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって、酸素であり、ＸがＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ”が水素であり、Ｒ’が、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびスルホンアミドのうちのいずれかで置換されたアリールであるとき、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちのどの２つも、ヒドロキシルおよびアルコキシから等しく選択され得ない。
【０１３９】
諸実施形態のいずれかにおいて、Ｒ’は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換または非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたフェニルまたはビフェニルであるか、あるいはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基によって占有されていてもよく；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの少なくとも１つは、独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から選択され、または、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちのいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成する。
【０１４０】
特定の実施形態では、Ｒ’は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、およびアルコキシのうちの１つまたは複数で置換されたフェニルであり；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの１つまたは複数は独立して、ハロゲン、アルキル、ホルミルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換または非置換の基から選択される。
【０１４１】
本発明の実施形態による化合物の例としては、
【０１４２】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３６）、
【０１４３】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３７）、
【０１４４】
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３８）、
【０１４５】
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３９）、
【０１４６】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４０）、
【０１４７】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４１）、
【０１４８】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４２）、
【０１４９】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４３）、
【０１５０】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４６）、
【０１５１】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４７）、
【０１５２】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４８）、
【０１５３】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４９）、
【０１５４】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（７−メチルナフタレン−２−イル）アセトアミド（０５０）、
【０１５５】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルエチルカルバメート（０５１）、
【０１５６】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルメタンスルホネート（０５２）、
【０１５７】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０５３）、および
【０１５８】
（Ｚ）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５９）、あるいは
【０１５９】
その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＥ異性体がある。
【０１６０】
上記化合物の構造式は、以下の通りである。
【化７】
2018501261.tif 000009
【化８】
2018501261.tif 000010
【０１６１】
本発明は、上述した化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＺもしくはＥ異性体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
【０１６２】
一実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＺもしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤をさらに含む。
【０１６３】
本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害する方法であって、Ｒａｓ阻害量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグ：
【化９】
2018501261.tif 000011
【０１６４】
（式中、
【０１６５】
ＲおよびＲ０は、独立して、水素またはヒドロキシルであり；ｎは、０、１、または２であり；
【０１６６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの３つは、水素であり、１つは、ハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つは、水素であり、２つはアルコキシであり；
【０１６７】
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合を形成し；Ｒ７は、水素であり；Ｒ８は、アルキルであり；
【０１６８】
ＹおよびＹ’は一緒になって、酸素であり；
【０１６９】
Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基で占有されていてもよく、Ｒ”は、水素であり；
【０１７０】
Ｅは、置換アリールである）；
をｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで投与することを含み、
【０１７１】
式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体は、単独で、あるいは前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法をさらに提供する。
【０１７２】
本発明は、１つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害することによって処置可能な疾患または状態を有するヒトまたは非ヒト哺乳動物患者を治療的または予防的に処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量または予防有効量の少なくとも１種の式Ｉのｒａｓ阻害性化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグ：
【化１０】
2018501261.tif 000012
【０１７３】
（式中、：
【０１７４】
ＲおよびＲ０は、独立して、水素またはヒドロキシルであり；ｎは、０、１、または２であり；
【０１７５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの３つは、水素であり、１つは、ハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つは、水素であり、２つはアルコキシであり；
【０１７６】
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合を形成し；Ｒ７は、水素であり；Ｒ８は、アルキルであり；
【０１７７】
ＹおよびＹ’は一緒になって、酸素であり；
【０１７８】
Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基で占有されていてもよく、Ｒ”は、水素であり；
【０１７９】
Ｅは、置換アリールである）；
を投与することを含み、
【０１８０】
式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体は、単独で、あるいは前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法をさらに提供する。
【０１８１】
上記方法のいずれかにおいて、化合物のＥは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基によって占有されていてもよい。
【０１８２】
上記方法の一態様では、ＲおよびＲ０が水素であり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの３つが水素であり、１つがハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つが水素であり、２つがアルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がアルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって、酸素であり、ＸがＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ”が水素であり、Ｒ’が置換アリールであるとき、Ｅは、置換アリールであることができない。例えば、ＲおよびＲ０が水素であり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの３つが水素であり、１つがハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つが水素であり、２つがアルコキシであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がアルキルであり、ＹおよびＹ’が一緒になって、酸素であり、ＸがＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ”が水素であり、Ｒ’が、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびスルホンアミドのうちのいずれかで置換されたアリールであるとき、Ｅは、２つの置換基がヒドロキシルおよびアルコキシから等しく選択される置換アリールであることができない。
【０１８３】
本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害する方法であって、Ｒａｓ阻害量の：
【０１８４】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３６）、
【０１８５】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３７）、
【０１８６】
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３８）、
【０１８７】
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３９）、
【０１８８】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４０）、
【０１８９】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４１）、
【０１９０】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４２）、
【０１９１】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４３）、
【０１９２】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４４）、
【０１９３】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４５）、
【０１９４】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４６）、
【０１９５】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４７）、
【０１９６】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４８）、
【０１９７】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４９）、
【０１９８】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（７−メチルナフタレン−２−イル）アセトアミド（０５０）、
【０１９９】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルエチルカルバメート（０５１）、
【０２００】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルメタンスルホネート（０５２）、
【０２０１】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０５３）、
【０２０２】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（０５４）、
【０２０３】
（Ｚ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５５）、
【０２０４】
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５６）、
【０２０５】
（Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５７）、
【０２０６】
（Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５８）、および
【０２０７】
（Ｚ）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５９）から選択される少なくとも１種の化合物、あるいは
【０２０８】
その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＥ異性体をｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで投与することを含み、
【０２０９】
前記化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはそのＥ異性体は、単独で、または前記化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法をさらに提供する。
【０２１０】
本発明は、１つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害することによって処置可能な疾患または状態を有するヒトまたは非ヒト哺乳動物患者を治療的または予防的に処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量または予防有効量の：
【０２１１】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３６）、
【０２１２】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３７）、
【０２１３】
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３８）、
【０２１４】
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３９）、
【０２１５】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４０）、
【０２１６】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４１）、
【０２１７】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４２）、
【０２１８】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４３）、
【０２１９】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４４）、
【０２２０】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４５）、
【０２２１】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４６）、
【０２２２】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４７）、
【０２２３】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４８）、
【０２２４】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４９）、
【０２２５】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（７−メチルナフタレン−２−イル）アセトアミド（０５０）、
【０２２６】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルエチルカルバメート（０５１）、
【０２２７】
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルメタンスルホネート（０５２）、
【０２２８】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０５３）、
【０２２９】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（０５４）、
【０２３０】
（Ｚ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５５）、
【０２３１】
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５６）、
【０２３２】
（Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５７）、
【０２３３】
（Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５８）、および
【０２３４】
（Ｚ）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５９）から選択される少なくとも１種のｒａｓ阻害性化合物、あるいは
【０２３５】
その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＥ異性体を投与することを含み、
【０２３６】
前記化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはそのＥ異性体は、単独で、または前記化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法をさらに提供する。
【０２３７】
上記方法の実施形態のいずれかにおいて、Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスは、腫瘍細胞の成長、増殖、生存、転移、薬物耐性、および放射線耐性から選択される。
【０２３８】
本方法の一実施形態では、Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスは、がん、例えば、膵臓がん、肺がん、結腸直腸がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、頭頸部がん、内分泌性がん、子宮がん、乳がん、肉腫がん、胃がん、肝臓がん、食道がん、中枢神経系がん、脳がん、肝臓がん、生殖細胞がん（ｇｅｒｍｌｉｎｅ  ｃａｎｃｅｒ）、リンパ腫、および白血病から選択される、特に、膵臓がん、結腸直腸がん、および肺がんから選択されるがんである。
【０２３９】
諸実施形態のいずれかにおいて、がんは、薬物耐性または放射線耐性である。
【０２４０】
諸実施形態のいずれかにおいて、患者は、異常、変異型、もしくは過活性ｒａｓ遺伝子もしくはＲａｓタンパク質、または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスについての前記患者の組織、血液、または腫瘍のアッセイを利用することによって予め選択される。
【０２４１】
諸実施形態のいずれかにおいて、患者の組織、血液、または腫瘍は、異常、変異型、もしくは過活性ｒａｓ遺伝子もしくはＲａｓタンパク質、または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスを含有する。
【０２４２】
本発明は、がんを有するヒトまたは非ヒト哺乳動物患者を治療的または予防的に処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量または予防有効量の式ＩもしくはＩＩによる少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはそのＺもしくはＥ異性体を投与することを含み、化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、あるいはそのＺまたはＥ異性体は、単独で、あるいは上記化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法をさらに提供する。
【０２４３】
本発明は、１つまたは複数の新生物形成またはがん形成プロセスを阻害することによって処置可能な疾患または状態を有するヒトまたは非ヒト哺乳動物患者を治療的または予防的に処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量または予防有効量の式ＩもしくはＩＩによる少なくとも１種の新生物形成もしくはがん形成プロセス阻害性化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはそのＺもしくはＥ異性体を投与することを含み、前記化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、あるいはそのＺまたはＥ異性体は、単独で、あるいは上記化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法をさらに提供する。
【０２４４】
一実施形態では、新生物形成またはがん形成プロセスは、腫瘍細胞の成長、増殖、生存、転移、薬物耐性、および放射線耐性から選択されるＲａｓ媒介性生物学的プロセスである。
【０２４５】
一実施形態では、がんは、１つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害することによって処置可能である。
【０２４６】
一実施形態では、Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスは、がん、例えば、膵臓がん、肺がん、結腸直腸がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、頭頸部がん、内分泌性がん、子宮がん、乳がん、肉腫がん、胃がん、肝臓がん、食道がん、中枢神経系がん、脳がん、肝臓がん、生殖細胞がん、リンパ腫、および白血病から選択される、特に、膵臓がん、結腸直腸がん、および肺がんから選択されるがんである。
【０２４７】
諸実施形態のいずれかにおいて、がんは、薬物耐性または放射線耐性である。
【０２４８】
本発明は、上述した化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
【０２４９】
一実施形態によれば、医薬組成物は、式Ｉ〜ＩＩの化合物以外の少なくとも１種の追加の治療剤をさらに含み得る。
【０２５０】
一実施形態では、本発明は、がんを有するヒトまたは非ヒト哺乳動物患者を治療的または予防的に処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量または予防有効量の式ＩまたはＩＩの少なくとも１種の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０２５１】
一実施形態では、がんは、膵臓がん、肺がん、結腸直腸がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、頭頸部がん、内分泌性がん、子宮がん、乳がん、肉腫がん、胃がん、肝臓がん、食道がん、中枢神経系がん、脳がん、肝臓がん、生殖細胞がん、リンパ腫、および白血病、好ましくは膵臓がん、結腸直腸がん、または肺がんから選択される。一実施形態では、がんは、薬物耐性または放射線耐性である。
【０２５２】
上記方法の好ましい実施形態では、新生物形成またはがん形成プロセスは、腫瘍細胞の成長、増殖、生存、転移、薬物耐性および放射線耐性から選択される。
【０２５３】
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓ阻害性化合物を含む。Ｒａｓ阻害性化合物は、Ｒａｓ阻害アッセイにより、式Ｉ〜ＩＩの１つまたは複数の化合物から特定することができる。選択的Ｒａｓ阻害のいくつかの代表的アッセイは、本明細書で以下に続く実施例において例示されている。本明細書で使用される場合、選択的「Ｒａｓ阻害」という用語は、例えば、正常または非異常なＲａｓおよびＲａｓ媒介性プロセスを有する細胞または組織におけるこれらのプロセスに対して、加速されたまたは異常な細胞成長、増殖、生存、および侵襲性などの異常なＲａｓ媒介性細胞プロセスの選択的、優先的または特異的阻害を意味する。実験的に、選択的Ｒａｓ阻害は、例えば、「正常」または「野生型」Ｒａｓ（分子）を有する細胞の成長を阻害する所与の化合物の効力（例えば、ＩＣ５０）の、変異および／または活性化したＲａｓを有する細胞の成長を阻害する所与の化合物の効力（分母）に対する比（分子／分母）を決定することによって示すことができる。このように実験的に決定される比に対して本明細書で使用されている用語は「選択性」または「選択指数」であり、これは、数値的比を決定するために使用されたそれぞれの細胞型を示すことによってさらに表され得る（例えば、ＨＴ−２９／Ａ５４９；Ｃａｃｏ−２／ＳＷ−４８０；ＨＴ−２９／ＳＷ−４８０；ＨＴ−２９／ＣＣＴ−１１６）。所与の化合物に対して、１を超える、好ましくは１０を超える、より好ましくは１００を超える、さらにより好ましくは１０００を超える「選択性」値または「選択指数」は、前記化合物が、過活性のＲａｓおよび／またはＲａｓ媒介性細胞機能、例えば、がん細胞成長、増殖、転移、薬物または放射線照射に対する耐性、および同様なものなどを誘発または促進し得るものなどを選択的に阻害することを示す。
【０２５４】
本発明の別の好ましい実施形態では、Ｒａｓ阻害の上述のアッセイは、１つまたは複数の同系の細胞株対を利用し、両方の株は、株の一方（「変異型株」）が１つまたは複数の変異または過活性ｒａｓ遺伝子、Ｒａｓタンパク質および／または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスを含有し、他方の株（「正常株」）はこのような突然変異または異常な機能がないことを除いて、同じ遺伝的バックグランドを共有している。
【０２５５】
本発明のさらに好ましい実施形態では、同系の細胞株を利用した上述のアッセイは、Ｒａｓ阻害性の特異性指数（ＲＩＳＩ）の決定および計算を可能にする。このようなＲＩＳＩを決定するための１つの実験的アプローチは、例えば、正常な株に対して特定された効果、例えば、特定された期間内での５０％成長阻害などをもたらす化合物の濃度を、変異型株に対して特定された同じ効果（例えば、特定された同じ期間内での５０％成長阻害）をもたらす同じ化合物の濃度で割った比を決定することを含み得る。
【０２５６】
上述のアプローチでは、５０％成長阻害値は、特定された濃度範囲、例えば１０ｎＭ〜１０，０００ｎＭにわたり複数の濃度で正常細胞株と変異型細胞株の両方に対して化合物を試験することによって得ることができるのに対して、ＲＩＳＩ値を決定するための代替の、より最新式のアプローチは、所与の期間内で、化合物の特定された単一濃度、例えば、１０ｎＭ〜１０，０００ｎＭの範囲内の濃度範囲内で選択された２５０ｎＭによる変異型（分子）に対するパーセント成長阻害の、正常細胞株（分母）に対する比を測定することを含むことができる。５０％成長阻害値を決定するための濃度範囲を使用して決定したＲＩＳＩはより正確である可能性もあるが、このアプローチは一般的には、予備的またはスクリーニングＲＩＳＩを得るための、個々の化合物またはその混合物の群のより大きなスケールまたは予備的スクリーニングに対してより適切となり得る。いずれかのアプローチにより所与の化合物に対して得たＲＩＳＩ値は、１未満であるか、１と等しいか、または１を超える可能性があるが、１を超えるＲＩＳＩ値は、前記化合物がＲａｓまたはＲａｓ媒介性細胞機能を選択的に阻害することを示している。
【０２５７】
本発明の極めて好ましい実施形態では、利用したＲａｓ阻害アッセイは、式Ｉ〜ＩＩの１つまたは複数の化合物から、１を超える、好ましくは１０を超える、より好ましくは１００を超える、さらにより好ましくは１０００を超えるＲＩＳＩを有する化合物を特定することを可能にする。
【０２５８】
本発明はまた、式Ｉ〜ＩＩの１つまたは複数のＲａｓ阻害性化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグからのＲａｓ阻害活性の治療有効量を、単独で、あるいは少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物をさらに提供する。治療有効量は、Ｒａｓを阻害するおよび／または疾患プロセスを阻害する有効量、例えば、式Ｉ〜ＩＩの化合物の抗がん性有効量などにより提供される量であることができる。
【０２５９】
加えて、本発明は、例えば、腫瘍細胞成長、増殖、生存、侵入および転移など、ならびに化学療法、他の分子標的治療剤、および放射線照射に対する耐性を含むＲａｓ媒介性生物学的プロセスの阻害により処置可能な状態を治療的または予防的に処置する方法、ならびに過活性もしくは変異型Ｒａｓを宿すがんを治療的または予防的に処置する方法を提供する。これらの方法は、式Ｉ〜ＩＩの少なくとも１つのＲａｓ阻害性化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグからのＲａｓ阻害活性の治療または予防有効量を投与することを含む。
【０２６０】
例えば、１つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスの阻害により処置可能な疾患または状態は、がん、神経線維腫症、またはコステロ症候群である。一実施形態では、Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスは、腫瘍細胞の成長、増殖、生存、転移、薬物耐性および放射線耐性から選択される。
【０２６１】
一実施形態では、がんは、膵臓がん、肺がん、結腸直腸がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、頭頸部がん、内分泌性がん、子宮がん、乳がん、肉腫がん、胃がん、肝臓がん、食道がん、中枢神経系がん、脳がん、肝臓がん、生殖細胞がん、リンパ腫、および白血病、特に、膵臓がん、結腸直腸がん、および肺がんから選択される。一実施形態によれば、がんは、薬物耐性または放射線耐性である。
【０２６２】
上記方法の一実施形態では、患者は、異常な、変異型または過活性ｒａｓ遺伝子もしくはＲａｓタンパク質、または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスに対する、患者の組織、血液または腫瘍のアッセイを利用することにより予め選択される。
【０２６３】
一実施形態では、患者の組織、血液または腫瘍は、異常な、変異型または過活性ｒａｓ遺伝子またはＲａｓタンパク質、または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスを含有する。
【０２６４】
本発明における化合物はまた薬学的に許容される塩の形態であってよく、これらとして、例えば、１つまたは複数の酸性置換基の塩（例えば、カルボキシル塩、スルホン酸塩および同様のもの）および１つまたは複数の塩基性置換基の塩（例えば、アミンの塩および同様のもの）を挙げることができる。酸性置換基の適切な塩として、例えば、金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩および同様のもの）およびアンモニウム塩（例えば、ＮＨ４＋塩、アルキルアンモニウム塩、第四級アンモニウム塩および同様のもの）が挙げられる。塩基性置換基の適切な塩として、例えば、酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、カルボン酸塩（例えば、酢酸塩）、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、メシル酸塩）、リン酸塩、第四級アンモニウム塩および同様のものが挙げられる。
【０２６５】
本発明の化合物はまた、プロドラッグとして提供されてもよく、これは典型的には、正常な代謝プロセス、例えば、エステルまたはアミド形態の薬物の加水分解などを介して、体内で活性薬物へと変換されるまで、不活性であるかまたは完全な活性がない薬物誘導体または薬物前駆体化合物である。プロドラッグは、例えば、そのプロドラッグ形態で、有毒性があまりなく、および／または親薬物よりも良い吸収、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）特徴、ならびに同様のものを有することができることから、親薬物の代わりに選択され、使用され得る。プロドラッグはまた、その意図する標的ではない細胞またはプロセスとどのように選択的に相互作用するかを改善するために使用してもよい。このアプローチは、例えば、特にがん処置において、深刻で意図していないおよび望ましくない副作用を特に起こす傾向があり得る、有害作用を予防または低減するために利用することもできる。
【０２６６】
「プロドラッグ」という用語は、化合物の誘導体を表し、この誘導体は、温血動物、例えばヒトなどに投与された場合、化合物（薬物）に変換される。例えば、本発明の誘導体化合物の酵素的および／または化学的な加水分解的切断は、証明された薬物形態が放出され、切離し部分が非毒性のままであるか、または非毒性代謝物が生成されるよう代謝されるような方式で生じる。例えば、カルボン酸基は、例えば、メチル基またはエチル基でエステル化して、エステルを生成することができる。エステルが対象に投与された場合、エステルは、酵素的または非酵素的に、還元により、酸化により、または加水分解により切断されて、アニオン性基を曝露する。アニオン性基は、部分（例えば、アシルオキシメチルエステル）を用いてエステル化することができ、これが切断されて中間体化合物を曝露し、続いてこの中間体化合物が分解されて活性化合物を生成する。
【０２６７】
プロドラッグは、化合物の単離および精製中にその場で、または適切な誘導体化剤を用いて精製された化合物を別々に反応させることによって調製することができる。例えば、ヒドロキシ基は、触媒の存在下で、カルボン酸を用いた処理を介してエステルに変換することができる。切断可能なアルコールプロドラッグ部分の例として、置換もしくは非置換の、分枝または非分枝のアルキルエステル部分、例えば、エチルエステル、アルケニルエステル、ジ−アルキルアミノアルキルエステル、例えば、ジメチルアミノエチルエステル、アシルアミノアルキルエステル、アシルオキシアルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル、例えば、フェニルエステル、アリール−アルキルエステル、例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換アリールで任意選択で置換されているベンジルエステル、およびアリール−アルキルエステル、アミド、アルキルアミド、ジ−アルキルアミド、およびヒドロキシアミドが挙げられる。
【０２６８】
本明細書での開示を知ることにより、本発明の化合物は、プロドラッグの形態であることができ、このようなプロドラッグは、当業者に周知の試薬および合成変換を使用して調製することができることも理解されている。特定のプロドラッグの有効性は、当業者に周知である１種または複数種の分析法（例えば、薬物動態、バイオアッセイ、ｉｎ  ｖｉｖｏでの効能の研究、および同様のもの）を使用して決定することができる。
【０２６９】
より具体的には、式Ｉ〜ＩＩの化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されている例示的な手順などの慣例的な化学手順を使用して調製することができる。例えば、Ｅ基のいずれかを、式Ｑ−Ｕ−の基を有する環、例えば、
【化１１】
2018501261.tif 000013
（式中、Ｕは、酸素、硫黄、窒素、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２、およびＮＨＣＨ２からなる群から選択され；Ｑは、ＰＥＧ−ＣＯ、ＨＣＯ、アセチル、アミノ酸、置換安息香酸、およびリン酸からなる群から選択される）上で置換することができる。
【０２７０】
適切なプロドラッグとして、これらに限定されないが、式Ｉの化合物に対して以下に例示されているもの、具体的には、化合物０３７の例示的なプロドラッグ誘導体として例示されているものを挙げることができる：
【化１２】
2018501261.tif 000014
【０２７１】
（式中、Ｕは、酸素、硫黄、窒素、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２およびＮＨＣＨ２からなる群から選択され、Ｑは、ＰＥＧ−ＣＯ、ＨＣＯ、アセチル、アミノ酸、置換安息香酸およびリン酸からなる群から選択される）。
【０２７２】
化合物０４４、０５８、および０４２のプロドラッグの例は、以下に例示されている。
【化１３】
2018501261.tif 000015
【０２７３】
本明細書で使用される場合、本明細書に記載されている置換基のいずれかの「アルキル」部分、例えば、これらに限定されないが、アルキル、アルキルアミノ、アルキルメルカプト、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキレニル、アリールシクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニルアルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキレンジオキシ、カルボシクロアルキル、およびフェニルアルキルは、１〜２０個の炭素原子、例えば、１〜約１０個の炭素原子、または１〜約８個の炭素原子、または、好ましくは、低級アルキル、すなわち、１〜６個の炭素原子を含有することができる、直鎖または分枝鎖の飽和アルキルを意味する。
【０２７４】
アルキルの例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、ドデカニル、オクタデシルおよび同様のものが挙げられる。アルキル置換基は、非置換であるか、または、例えば、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アシル、メルカプト、およびシアノからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていることができる。
【０２７５】
「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルを意味する。特に明記しない限り、アルケニルは、２〜約１０個の炭素原子、例えば、２〜約８個の炭素原子、または好ましくは、２〜約６個の炭素原子を含有することができる。アルケニルの例として、ビニル、アリル、１，４−ブタジエニル、およびイソプロペニル置換基および同様のものが挙げられる。
【０２７６】
「アルキニル」という用語は１つまたは複数の三重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキニルを意味する。特に明記しない限り、アルキニルは、２〜約１０個の炭素原子、例えば、２〜約８個の炭素原子、または好ましくは、２〜約６個の炭素原子を含有することができる。アルキニルの例として、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、ブチニルおよび同様のものが挙げられる。アルケニルまたはアルキニル置換基は、非置換であるか、または、例えば、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アシル、アルキル、およびシアノからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていることができる。
【０２７７】
「アリール」という用語は、当技術分野において一般的に理解されているような芳香族炭素環式基を意味し、単環式および多環式の芳香族、例えば、フェニルおよびナフチル環などを含む。好ましくは、アリールは、１つまたは複数の６員環、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよび同様のものを含む。典型的には、アリールは、その環骨格内に６個またはそれ超の炭素原子を含む（例えば、環を構成している６〜約１０個の炭素原子）。他に特定されていない限り、「アリール」それ自体は、非置換アリール基を指し、置換アリール基は網羅していない。置換アリールは、例えば、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アシル、およびアルキル、ならびにシアノからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアリールであることができる。アリールアルキル、ベンジル、またはヘテロアリール基は、本発明による「アリール」であると考えられていないことに注目されたい。
【０２７８】
用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏｒａｒｙｌ）を含む。本発明に従い、「ヘテロアリール」という用語は、このうちの少なくとも１個の原子がＯ、Ｓ、またはＮであり、残りの原子が炭素である、５〜１０個の環原子を有する環状芳香族基を指す。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
【０２７９】
構造内の原子の数の範囲が示されている場合（例えば、Ｃ１〜１２、Ｃ１〜８、Ｃ１〜６、またはＣ１〜４アルキル、アルキルアミノなど）にはいつでも、示された範囲内に含まれる任意の部分範囲または個々の数の炭素原子もまた使用することができることが具体的に想定されている。したがって、例えば、本明細書で参照されている任意の化学基（例えば、アルキル、アルキルアミノなど）に関して使用される場合、１〜８個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ８）、１〜６個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ６）、１〜４個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ４）、１〜３個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）、または２〜８個の炭素原子（例えば、Ｃ２〜Ｃ８）という範囲の列挙は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、および／または１２個の炭素原子、必要に応じて、ならびにその任意の部分範囲（例えば、必要に応じて、１〜２個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜５個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜９個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜１１個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、２〜３個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、２〜５個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜７個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜９個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜１１個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、３〜４個の炭素原子、３〜５個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、３〜７個の炭素原子、３〜８個の炭素原子、３〜９個の炭素原子、３〜１０個の炭素原子、３〜１１個の炭素原子、３〜１２個の炭素原子、４〜５個の炭素原子、４〜６個の炭素原子、４〜７個の炭素原子、４〜８個の炭素原子、４〜９個の炭素原子、４〜１０個の炭素原子、４〜１１個の炭素原子、および／または４〜１２個の炭素原子など）を包含し、具体的に記載している。
【０２８０】
本発明の開示を踏まえると、本発明で使用される化合物は、当業者に公知の方法によって、例えば、所与の化合物を構造的に修飾することによって、または当技術分野で周知である慣例的な合成的変換を使用する利用可能な前駆体からの直接合成によって得ることができることが察知されるであろう。例えば、式Ｉの化合物は、スキームＩに表された一般的な手法によって合成することができる：
【化１４】
2018501261.tif 000016
【０２８１】
式ＩＩの化合物は、スキームＩＩに表された一般的な手法によって合成することができる：
【化１５】
2018501261.tif 000017
【０２８２】
これらの一般的合成アプローチを使用した特異的な例証が、本明細書で以下に続く例において提供される。さらに、当技術分野において熟練し、本発明の開示を知る者は、式ＩもしくはＩＩの化合物のいずれも、最終生成物中に存在することが望まれる異なる置換基で修飾することができる適切な前駆体を使用して合成することができ、かつ／またはスキームＩおよびＩＩによる合成の最終生成物を望まれる異なる置換基で修飾することができることを察知するであろう。式ＩおよびＩＩの化合物の前駆体、中間体または最後から２番目の生成物の所望の置換基の配置、除去および／または相互変換は、以下に簡潔に概説されているように、当業者に周知の所定の方法で達成することができる：
【０２８３】
例えば、１つまたは複数のヒドロキシル基は、直接的酸化によりオキソ誘導体へ変換することができ、この酸化は、例えばＳｗｅｒｎ酸化などの任意の公知の方法を使用して、または金属酸化剤、例えば、酸化クロム（例えば、三酸化クロム）、酸化マンガン（例えば、二酸化マンガンまたは過マンガン酸塩）または同様のものとの反応により達成することができる。第１級アルコールは、例えば、Ｓｗｅｒｎ酸化を介してアルデヒドへ酸化することができ、またはこれらは、例えば、金属酸化剤との反応により、カルボン酸（例えば、−ＣＯ２Ｈ）へと酸化することができる。同様に、チオール（例えば、−ＳＲ、−ＳＨおよび同様のもの）は、適当な酸化剤との反応により酸化した硫黄誘導体（例えば、−ＳＯ２Ｒまたは同様のもの）に変換することができる。
【０２８４】
１つまたは複数のヒドロキシル基は、例えば、適当なエステル化剤、例えば、無水物（例えば、（Ｒ（ＣＯ））２Ｏ）または酸塩化物（例えば、Ｒ（ＣＯ）Ｃｌ）または同様のものとの反応によりエステル（例えば、−ＣＯ２Ｒ）に変換することができる。１つまたは複数のヒドロキシル基は、適当なスルホン化剤、例えば、塩化スルホニル（例えば、ＲＳＯ２Ｃｌ）（式中、Ｒは、例えば本明細書に記載されている有機置換基などの任意の適切な置換基を含む）または同様のものとの反応によりスルホン酸塩（例えば、−ＳＯ２Ｒ）に変換することができる。エステル誘導体はまた、例えば、１つまたは複数のカルボン酸置換基（例えば、−ＣＯ２Ｈ）を、アルキル化剤、例えば、ジアゾアルカン（例えば、ジアゾメタン）、ヨウ化アルキルまたはヨウ化アリールまたは同様のものと反応させることによって得ることができる。１つまたは複数のアミドは、例えば、カルボン酸の活性化（例えば、酸塩化物への変換により、またはカルボジイミド試薬との反応による）を含む適当なアミド形成条件下で１つまたは複数のカルボン酸とアミンとを反応させ、これに続いて、活性化した種と適切なアミンとをカップリングさせることにより得ることができる。
【０２８５】
１つまたは複数のヒドロキシル基は、適切な活性化剤（例えば、ホスフィンまたは同様のもの）の存在下で、ハロゲン化剤、例えば、Ｎ−ハロスクシンアミド、例えば、Ｎ−ヨードスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミド、Ｎ−クロロスクシンアミドまたは同様のものを使用して、ハロゲンに変換することができる。１つまたは複数のヒドロキシル基はまた、適切な塩基の存在下で、１つまたは複数のヒドロキシルを、例えば、アルキル化剤と反応させることによりエーテルに変換することもできる。適切なアルキル化剤として、例えば、スルホン酸アルキルもしくはスルホン酸アリール、ハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化アリールまたは同様のものを挙げることができる。１つまたは複数の適切に活性化したヒドロキシル、例えば、スルホン酸エステル、および／または１つまたは複数の適切に活性化したハロゲン化物は、求核試薬との置換により対応するシアノ、ハロ、またはアミノ誘導体に変換することができ、この求核試薬として、例えば、チオール、シアノ、ハロゲン化物イオン、またはアミン（例えば、Ｈ２ＮＲ、式中、Ｒは所望の置換基である）または同様のものを挙げることができる。
【０２８６】
アミンは、当技術分野で公知の様々な方法により、例えば、１つまたは複数のアミド基の加水分解により得ることができる。アミンはまた、例えば、還元的アミノ化条件または同様のものの適当な条件下で、１つまたは複数の適切なオキソ基（例えば、アルデヒドまたはケトン）を、１つまたは複数の適切なアミンと反応させることにより得ることができる。次に１つまたは複数のアミンを、いくつかの他の有用な誘導体、例えば、アミド、スルホンアミドおよび同様のものに変換することができる。
【０２８７】
式ＩまたはＩＩの化合物のある特定の化学修飾は、所望する場合、新規もしくは修飾された生物学的特性、例えば、Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害するための新規もしくは改善された効力および／または選択性、疾患プロセス、例えば、これらに限定されないが、腫瘍細胞成長、増殖、生存、侵入および転移などに対する改善された効能、ならびに化学療法、他の分子標的治療剤、および放射線照射に対する耐性、ならびに増強した経口バイオアベイラビリティー、特定の宿主哺乳動物におけるより低い毒性、所与の宿主哺乳動物におけるより有利な薬物動態および／または組織分布ならびに同様のものを有する有用な新規変異体を得るために導入することができる。したがって、本発明は、１つまたは複数の周知の化学反応を所与の化合物に適用させて、例えば、１つまたは複数のフェノール系ヒドロキシル基が代わりにエステル、スルホン酸エステルまたはエーテル基で置き換えられていてもよい；１つまたは複数のメチルエーテル基が代わりにフェノール系ヒドロキシル基で置き換えられていてもよい；１つまたは複数のフェノール系ヒドロキシル基が代わりに芳香族炭化水素置換基で置き換えられていてもよい；第２級アミン部位が代わりにアミド、スルホンアミド、第三級アミン、またはアルキル第四級アンモニウム塩で置き換えられていてもよい；第三級アミン部位が代わりに第２級アミンで置き換えられていてもよい；および１つまたは複数の芳香族水素置換基が代わりにハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオールまたはシアノ置換基で置き換えられていてもよい誘導体を得ることによって、式Ｉ〜ＩＩの有用な新規化合物を得るための方法を利用している。
【０２８８】
特定の反応物質の化学量論的量に応じて、式ＩまたはＩＩの化合物は、それぞれの使用可能な位置の１つ、いくつか、またはすべてにおいて置換されていてもよい。例えば、このような化合物がある特定の量のＣＨ３ＣＯＣｌと反応した場合、酢酸塩置換基は、例えば、エーテルまたはアミノ位置を含み得る使用可能な位置の１つ、いくつか、またはすべてにおいて導入することができる。
【０２８９】
他の例として、これらに限定されないが、以下を挙げることができる：（１）式ＩおよびＩＩの化合物の１つまたは複数のフェノール系ヒドロキシル位置でのエステル、スルホン酸エステル、およびエーテル置換基への変換；例えば、エステルまたはスルホン酸エステルの調製のため、所与の化合物を、無水ピリジンまたはトリエチルアミン中で酸ハロゲン化物（例えば、ＲＣＯＸまたはＲＳＯ２Ｘ、式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲはＣ１〜Ｃ６脂肪族または芳香族基である）と反応させることができる；代わりに、所与の化合物をトリエチルアミン中で酸（ＲＣＯ２ＨまたはＲＳＯ３Ｈ）（式中、Ｒは脂肪族または芳香族基である）およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させて、エステルまたはスルホン酸エステルを調製することができる；エーテルの調製のため、所与の化合物を、無水炭酸カリウムと共に無水アセトン中で、有機ハロゲン化物（例えば、ＲＸまたはＲＣＨ２Ｘ、式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲはＣ１〜Ｃ６脂肪族または芳香族基である）と反応させる；（２）式ＩまたはＩＩの化合物または誘導体において、エーテルメチル基を除去して、フェノール系ヒドロキシル官能基を得る、および／またはその部分をエステル、スルホン酸エステル、もしくは他のエーテルに変換する：例えば、メチルエーテル置換基の加水分解的切断およびフェノール系ヒドロキシル部分への変換のため、所与の化合物をＣＨ２Ｃｌ２中でＢＢｒ３またはＢＸ３・（ＣＨ３）２Ｓ（式中、ＸはＦ、ＣｌまたはＢｒである）と反応させる；生成したフェノールは、前述のようなエステル、スルホン酸エステルまたはエーテルに変換することができる；（３）式ＩまたはＩＩの化合物のアミン部位でのアミドまたはスルホンアミド誘導体の調製：例えば、アミドまたはスルホンアミド誘導体の調製のため、（１）において上に記載されている同じ一般的手順を適用する；どちらの場合にも（手順（１）または（３））、適当な官能基保護戦略（選択された基の遮断／遮断の解除）を適用しなければならないこともある；（４）式ＩまたはＩＩの化合物のおける第２級アミン官能基の第３級アミンへの変換：例えば、第３級アミンの調製のため、所与の化合物をアルデヒドと反応させ、次いで、生成した生成物をＮａＢＨ４で還元させる；代わりに、アルキルアンモニウム塩の調製のため、所与の化合物を無水非プロトン性溶媒中でハロゲン化アルキル（ＲＸ、式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲはＣ１〜Ｃ６脂肪族基である）と反応させる；（５）式ＩまたはＩＩの化合物において、第３級アミン官能基を第２級アミンに変換する；例えば、第２級アミンの調製のため、所与の化合物を臭化シアンと反応させて、シアナミド誘導体を得て、次いで、これをＬｉＡｌＨ４で処理する；（６）式ＩまたはＩＩの所与の化合物において、１つまたは複数のフェノール系ヒドロキシル基を芳香族水素置換基に変換する：例えば、所与の化合物をトリフル酸エステルに変換して（必要に応じて、任意のアミン置換基の適切な保護後）対応するデオキシ化合物を得る；（７）式ＩまたはＩＩの化合物上のアリール系上の１つまたは複数の水素置換基を、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオール、またはシアノ基で置換する：例えば、臭素置換された誘導体の調製のため、所与の化合物をＨ２Ｏ中でＢｒ２と反応させる；他の置換誘導体の調製のため、所与の化合物をＨＮＯ３／ＨＯＡｃで処理して、ニトロ置換（−ＮＯ２）誘導体を得る；次に、ニトロ誘導体をアミノ誘導体に還元することができ、アミノ誘導体は、周知のおよび実践されたジアゾニウム置換反応を介した、クロロ、ヨード、シアノ、チオールおよびヒドロキシル置換の起始点である。式ＩおよびＩＩで表される化合物およびその誘導体のファミリーの任意の所望のメンバーに到達するために利用することができる合成および誘導体化手順のより詳細な、具体的な例証は、本明細書で以下に続く実施例において提供される。
【０２９０】
式ＩまたはＩＩのある化合物は、１つまたは複数の不斉炭素を有することができ、したがってこのような化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマーとして存在することが可能であることが理解されている。特に明記しない限り、本発明は、任意のそのラセミ体を含む、このようなエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。所望する場合、別のエナンチオマーまたはジアステレオマーは適当なキラル出発物質から合成することができ、またはラセミ体は、当業者に周知の慣習的手順、例えば、キラルクロマトグラフィー、ジアステレオマーまたはジアステレオマー塩の分別再結晶、および同様のものなどにより分離させることができる。ある化合物は、幾何異性体として、例えば、幾何異性体ＺおよびＥを有する、二重結合した置換基を有する化合物などとして存在することができ、本発明は、ある特定の異性体、例えば、Ｚ異性体（これが好ましい）を含むすべてのこのような異性体を含む。また、ある化合物は、制限された回転が存在する、および／または他の幾何異性体が可能である置換基を含有し得る。例えば、ある特定のオキシム置換基は、ｓｙｎまたはａｎｔｉ構成で存在し得る。本発明は、すべての可能な束縛回転異性体、および他の幾何異性体を含むすべてのこのような構成を含む。
【０２９１】
本発明において提供されるまたは使用されている化合物の化学構造の立証または確認は、これらに限定されないが、例えば、プロトンおよび／または炭素ＮＭＲ分光法、質量分析法、Ｘ線結晶構造解析、化学分解、および同様のものを含む、少なくとも１つまたは複数の周知のおよび確立した、コンバージェント方法を使用して実証することができることは当業者により理解されている。
【０２９２】
式ＩまたはＩＩの１つまたは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグは、組成物、例えば、医薬組成物の中に含めることができる。その点において、本発明は、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体の形態であってよい、式ＩまたはＩＩの少なくとも１つの化合物の有効量を含む組成物をさらに提供する。本発明の組成物は、好ましくは、式ＩまたはＩＩの少なくとも１つのＲａｓ阻害性化合物の治療または予防有効量を含む。治療または予防有効量は、本発明の化合物または組成物が投与される患者において治療的または予防的応答をもたらす量を含むことができる。治療または予防有効量は、例えば、Ｒａｓ阻害性および／または抗がん性有効量を含むことができる。
【０２９３】
本発明の組成物は、別のＲａｓ阻害性化合物であってもなくてもよく、抗がん性化合物であってよい、式ＩまたはＩＩの化合物以外の少なくとも１つの追加の化合物の治療または予防有効量をさらに含むことができる。追加の化合物が式ＩまたはＩＩの化合物以外のＲａｓ阻害性化合物である場合、それが組成物中にＲａｓ阻害量で存在するのが好ましい。追加の化合物が一般的抗がん性化合物である場合、それが組成物中に抗がん性有効量で存在するのが好ましい。
【０２９４】
本発明の組成物は、式ＩまたはＩＩの１つまたは複数の化合物を、適当な薬学的に許容される担体と組み合わせることによって生成することができ、適切な調製物に製剤化することができ、この調製物は、例えば、固体、半固体、液体または気体の形態の調製物、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射、吸入剤、およびエアゾール剤、およびこれらのそれぞれの投与経路に対して当技術分野で公知の他の製剤を含むことができる。医薬剤形において、式ＩまたはＩＩの化合物は、単独でまたは適当に合わせて、ならびに他の薬理学的活性のある化合物、例えば、本明細書に記載されているような他のＲａｓ阻害性化合物を含む他の化合物と組み合わせて使用することができる。
【０２９５】
任意の適切な薬理学的または生理学的に許容される担体を利用することができる。以下の方法および担体は単に例示的であり、決して限定的ではない。経口調製物の場合、式ＩまたはＩＩの化合物は、単独でまたは少なくとも１つの他の化合物の治療または予防有効量と組み合わせて投与することができる。活性成分は、所望する場合、錠剤、散剤、粒剤、カプセル剤または同様のものを作製するための適当な添加剤と組み合わせることができる。
【０２９６】
適切な添加剤として、例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンを挙げることができる。適切な添加剤としてまた、結合剤、例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシアもしくはゼラチン；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム；または滑沢剤、例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどを挙げることができる。所望する場合、他の添加剤、例えば、希釈液、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、および／または香味剤、ならびに同様のものを組成物の中に含めることができる。
【０２９７】
本発明により使用されるＲａｓ阻害性化合物は、水性または非水性の溶媒、例えば、植物油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸またはプロピレングリコールのエステル（所望する場合、従来の添加剤、例えば、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤、および防腐剤などと共に）中で溶解、懸濁、または乳化させることにより、注射または注入のための調製物に製剤化することができる。
【０２９８】
式ＩおよびＩＩの化合物はまた、吸入により投与されるエアゾール製剤の形態へと作製され得る。このようなエアゾール製剤は、加圧した許容される噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素、および同様のものなどの中に入れることができる。
【０２９９】
化合物は、様々な塩基、例えば、乳化基剤などまたは水溶性塩基と混和することによって、坐剤へと製剤化することができる。坐剤製剤は、直腸に投与することができ、体温で溶融するが、室温では固体である、ビヒクル、例えば、ココアバター、カルボワックス、およびポリエチレングリコールなどを含むことができる。
【０３００】
各投与量単位、例えば、小さじ１杯の量の錠剤、または坐剤が、式ＩまたはＩＩの化合物を含有する組成物の既定量を含有する経口または直腸投与用の単位剤形、例えば、シロップ剤、エリキシル剤、および懸濁剤などが提供され得る。同様に、注射または静脈内投与用の単位剤形は、滅菌水、正常な生理食塩水、または他の薬学的に許容される担体中の溶液として組成物を含むことができる。
【０３０１】
「単位剤形」という用語は、本明細書で使用される場合、各ユニットが、式ＩまたはＩＩの少なくとも１つの化合物の既定量（単独で、または所望する場合、別の治療剤または予防剤と共に）を含有する、ヒトおよび動物対象に対して適切な単位投薬量として物理的に別個の単位を指す。単位用量は、当業者に公知の方法により、例えば、薬学的に許容される担体と共同で所望の効果をもたらすのに十分な活性成分の量を計算することにより決定することができる。本発明により使用することができる単位剤形に対する仕様は、達成されるべき特定の効果および個々の宿主における化合物に伴う特定の薬力学に依存する。
【０３０２】
薬学的に許容される担体、例えば、ビヒクル、アジュバント、賦形剤、または希釈剤は、当業者には入手しやすく、通常市販されている。当業者は、使用されている組成物の厳密な製剤に対する適当な投与方法を容易に決定することができる。処置している状態の性質または重症度に取り組むための用量における任意の必要な調整は、普通の熟練した医師により容易に行うことができる。用量における調整はまた、他の因子、例えば、個々の患者の全体的な肉体的健康、性別年齢、以前の病歴、および同様のものなどに基づいて行うこともできる。
【０３０３】
式ＩおよびＩＩの化合物は、様々な治療的および予防的（疾患を予防する）用途、さらにある特定の非治療的または非予防的用途において利用することができる。これらの化合物の１つまたは複数は、例えば、診断用キット、バイオアッセイ、または同様のものにおいて対照として使用することができることが理解されている。好ましくは、本発明の方法は、例えば、がんの処置もしくは予防に向けて、またはＲａｓ媒介性生物学的プロセスの阻害により処置可能な状態（例えば、異常な状態または疾患）の処置または予防に向けて治療的または予防的に適用される。式ＩおよびＩＩの化合物は、単独で、または式ＩもしくはＩＩの化合物以外の少なくとも１つの追加の化合物の治療または予防有効量と組み合わせて投与することができる。
【０３０４】
したがって、本発明は、１つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスの阻害により処置可能な状態を治療的または予防的に処置する方法であって、患者に、式ＩまたはＩＩの少なくとも１つのＲａｓ阻害性化合物のＲａｓ阻害量を投与することを含む方法をさらに提供する。より具体的には、本発明は、Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスの１つまたは複数を阻害することによって処置可能な状態を治療的または予防的に処置する方法であって、式ＩまたはＩＩの少なくとも１つの化合物のＲａｓ阻害有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０３０５】
いくつかの状態は、本発明の方法に従い処置することができる。式ＩおよびＩＩの化合物、およびこれらの組成物は、これらに限定されないが、Ｒａｓモジュレートプロセス、例えば、腫瘍細胞成長、増殖、生存、侵入および転移など、ならびに化学療法、他の分子標的治療剤、および放射線照射に対する耐性などを含めた、生物学的現象を調節するために医学的に使用することができる。したがって、式ＩおよびＩＩの化合物は、Ｒａｓ媒介性細胞機能の阻害により制御することができる疾患および状態の処置において有用である。このような疾患として、例えば、過活性Ｒａｓ（例えば、変異型Ｒａｓを含む）が関係づけられる疾患、例えば、中でも、がんを主に含む疾患などが挙げられる。式ＩまたはＩＩの化合物は、がんを有する患者、特にがんが、式ＩまたはＩＩの化合物により阻害される、潜在的過活性、過剰発現するもしくは変異型Ｒａｓ媒介性病理プロセスを有する患者において効能的作用を有することが予想され得る。式ＩまたはＩＩの化合物のＲａｓ阻害量の投与により処置可能なもしくは予防可能であると予想される他の異常なＲａｓ媒介性疾患または状態として、例えば、神経線維腫症およびコステロ症候群が挙げられる。がんの場合、特に、式ＩまたはＩＩの化合物は、このような薬物および／または放射線療法に対する耐性を生み出すもしくは発現させるがん細胞の能力を阻害することによって、他の薬物および／または放射線療法に対するがんのより広範な感受性を促進することができ、がんの有効な化学療法および／または放射線療法の処置を可能にする。
【０３０６】
本発明の方法の一実施形態によれば、Ｒａｓ阻害有効量が使用されることが好ましい。その点で、Ｒａｓ阻害量は、腫瘍細胞の成長、増殖、生存、侵入および転移からなる群から選択される１つまたは複数の状態、ならびに化学療法、他の分子標的治療剤、および放射線照射に対する耐性を阻害するのに有効であることが好ましい。
【０３０７】
本発明の方法は、式ＩまたはＩＩの化合物以外の少なくとも１つの追加の化合物のＲａｓ阻害有効量を投与することをさらに含む。ある場合には、本発明の方法は、式ＩまたはＩＩの化合物と共に１つまたは複数の他のＲａｓ阻害性化合物を投与することによってより有効にすることができる。式ＩまたはＩＩの１つまたは複数のＲａｓ阻害性化合物はまた、式ＩまたはＩＩの化合物以外の抗がん剤と組み合わせて同時投与することによって、例えば、抗がん性化学療法耐性および／または放射線耐性のある腫瘍細胞を、化学療法感受性および／もしくは放射線感受性にする、ならびに／または抗がん剤に対するがん細胞耐性および／もしくは放射線照射処置に対するがん細胞の耐性の新規の発生を阻害することができる。
【０３０８】
本方法の一実施形態によれば、患者は予め選択され、これは、異常な、変異型または過活性ｒａｓ遺伝子またはＲａｓタンパク質、または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスについて、前記患者の組織、血液または腫瘍のアッセイを利用することによって行われる。
【０３０９】
本発明の方法に従い、式ＩまたはＩＩの１つまたは複数の化合物は、例えば、静脈内、皮下、動脈内、腹腔内、眼用、筋肉内、口腔内頬側、直腸、経膣、眼窩内、脳内、頭蓋内、脊髄内、脳室内、髄腔内、嚢内、包内、肺内、鼻腔内、経粘膜的、経皮的、または吸入を介したものを含めた、経口または非経口を含む、任意の適切な経路で投与することができる。例えば、式ＩまたはＩＩの１つまたは複数の化合物は、静脈内注射または注入に対して適切な液剤として投与することができ、または本明細書中に記載されているような任意の他の適切な組成物または製剤中で、錠剤、カプセル剤、または同様のものとして投与することができる。したがって、本発明の医薬組成物の多種多様な適切な製剤が存在する。製剤はまた局所的に適用され得る。
【０３１０】
Ｒａｓ「阻害有効量」は、本発明の組成物および方法の一実施形態に従い利用された場合、個々の患者において活性化合物のＲａｓ「阻害有効レベル」を達成するのに必要な用量を含む。Ｒａｓ阻害有効量は、例えば、個々の患者において、所望の医学的処置を引き起こすための、式ＩまたはＩＩの化合物のＲａｓ阻害に有効な血液または組織レベル、および／または細胞内標的阻害レベルを達成するために前記患者に投与されなければならない量と定義することができる。
【０３１１】
例としておよび本発明と限定することを意図することなく、疾患または障害を予防または処置する方法のための、本明細書に記載されている薬学的活性のある剤の用量は、実施形態では、１日当たり約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ（処置している対象の体重）、例えば、１日当たり約０．００１ｍｇ、０．００２ｍｇ、０．００５ｍｇ、０．０１０ｍｇ、０．０１５ｍｇ、０．０２０ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０５０ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、または１ｍｇ／ｋｇ（体重）であってよい。特定の実施形態では、本明細書に記載されている薬学的活性のある剤の用量は、１日当たり約１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（処置している対象の体重）、例えば、１日当たり約１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、０．０２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、または１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）であってよい。
【０３１２】
「処置する」、「予防する」、「回復させる」および「阻害する」という用語ならびにこれらの由来の単語は、本明細書で使用される場合、必ずしも１００％または完全な処置、予防、緩和、または阻害を意味するわけではない。むしろ、当業者が、潜在的メリットまたは治療効果があると認識する、異なる程度の処置、予防、緩和、および阻害が存在する。この点において、本発明の方法は、哺乳動物における障害の処置、予防、緩和、または阻害の任意のレベルの任意の量を提供することができる。例えば、その症状または状態を含む障害は、例えば、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％減少させることができる。さらに、本発明の方法により提供される処置、予防、緩和、または阻害は、障害、例えば、がんの１つまたは複数の状態または症状の処置、予防、緩和、または阻害を含むことができる。また、本明細書の目的のため、「処置」、「予防」、「緩和」、または「阻害」は、障害、またはその症状もしくは状態の開始を遅延させることを包含することができる。
【０３１３】
有効レベルが投与に対する好ましいエンドポイントとして使用された場合、実際の用量およびスケジュールは、例えば、薬物動態、薬物分布、代謝、および同様のものにおける個人差に応じて異なり得る。式ＩまたはＩＩの１つまたは複数の化合物が他の治療剤、例えば、１つまたは複数の追加の抗がん性化合物、またはこれらの組合せと組み合わせて使用される場合、有効レベルもまた異なり得る。さらに、有効レベルは、処置が所望されている特定の疾患（例えば、がんまたは神経線維腫症）または生物学的プロセス（例えば、腫瘍細胞成長、増殖、生存、侵入および転移、ならびに化学療法、他の分子標的治療剤、および放射線照射に対する耐性）に応じて異なり得る。同様に、有効レベルは、処置が特定の疾患、例えば、がんなどの治療または予防に対するものであるかどうかに応じて異なり得る。
【０３１４】
式ＩおよびＩＩの化合物は、ヒト固形腫瘍、および白血病などの非固形がん、およびある特定のリンパ腫を阻害または破壊する、幅広く効果的な抗がん剤であると予想できる。固形腫瘍として、特にｒａｓ遺伝子突然変異が極めてまん延している、例えば、膵臓がん、肺がんおよび結腸がんなどの腫瘍、ならびに多様な他の固形腫瘍、例えば、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、頭頸部がん、内分泌性腫瘍、子宮がん、乳がん、肉腫、胃がん、肝臓がん、食道がん、中枢神経系（例えば、脳）がん、肝臓がん、生殖細胞系列がん、および同様のものなどを挙げることができる。
【０３１５】
本発明の好ましい実施形態では、当業者に周知のアッセイ手順（市販のアッセイキットの使用を含む）を使用して、ｒａｓ遺伝子突然変異および／または異常なＲａｓタンパク質および／または異常なＲａｓ媒介性生物学的機能の存在について前記患者の血液、組織または腫瘍をアッセイすることにより、式ＩまたはＩＩのＲａｓ阻害性化合物に対して好ましい応答を有する可能性が最も高い患者を、前記化合物を用いた前記処置以前に予め選択することができる。
【０３１６】
したがって、本発明は、がんを治療的または予防的に処置する方法であって、それを必要とする患者に、式ＩまたはＩＩの少なくとも１つのＲａｓ阻害性化合物の抗がん性有効量を投与することを含む方法をさらに提供する。抗がん性有効量は、例えば、対象患者において、Ｒａｓ阻害の有効な血液または組織レベルおよび／または細胞内の標的阻害「有効レベル」をもたらすのに有効な、投与されるべき量を決定することによって決定することができる。有効レベルは、例えば、スクリーニングアッセイにおいて腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な血液および／または組織レベル（例えば、以下に続く実施例から得た１０−１２〜１０−６Ｍ）として選択することができる。同様に、有効レベルは、例えば、抗がん活性を臨床的に予測する任意のアッセイにおいて、ヒトがんの成長を有効に阻害する治療剤の濃度に対応する、患者における血液、組織または腫瘍レベルに基づいて決定することができる。さらに、有効レベルは、例えば、患者の血液または腫瘍組織（例えば、変異型または過活性ｒａｓ遺伝子および／またはＲａｓタンパク質および／または異常なＲａｓ媒介性生物学的な経路）におけるがんのある特定のマーカーががんを阻害する特定の化合物により阻害される濃度に基づき決定することができる。代わりに、有効レベルは、例えば、患者のがんの成長を遅らせるもしくは停止する、または患者のがんを退行もしくは消滅させる、または特定のがんに対する無症候性を患者に付与する、またはがん患者の状態の主観的感覚を改善するのに有効な濃度に基づき決定することができる。次いで、抗がん性有効レベルを使用して、所望の医学的な処置を引き起こすための、Ｒａｓ阻害に有効な血液、組織、腫瘍および／または細胞内レベルを達成するのに臨床的に必要とされるレベルを、概算する（例えば、外挿により）または正確に決定することさえもできる。Ｒａｓ媒介性プロセスを有効に阻害するのに臨床的に必要とされる治療有効量の決定はまた、本明細書中で論じたように、有効レベルに影響を及ぼすことができる他の変数を考慮することも必要であることを理解されたい。固定された有効量を投与に対する好ましいエンドポイントとして使用した場合、薬物投与に対する実際の用量および投薬計画は、例えば、薬物動態、薬物吸収、薬物体内動態および組織分布における個人差、薬物代謝、薬物排出、他の薬物が組み合わせて使用されているかどうか、または有効レベルに影響を及ぼす本明細書に記載されている他の因子を含む因子に応じて各患者に対して異なり得る。
【０３１７】
当業者であれば、および本発明の開示を知るおよび理解することで、個々の患者において所望の有効レベルを達成するために、適当な用量、スケジュール、または特定の製剤を投与する方法を容易に決定することができる。本明細書の開示を考慮すると、当業者はまた、式ＩおよびＩＩの化合物の有効レベルの適当な指標を容易に決定および使用することができる。例えば、有効レベルは、適当な患者の試料（例えば、血液および／または組織）の直接的分析（例えば、分析化学）または間接的分析（例えば、臨床化学指標を用いて）により決定することができる。有効レベルはまた、例えば、問題になっている化合物が抗腫瘍活性を有する場合、直接的または間接的観察、例えば、がん患者において、腫瘍の成長または拡散の収縮、遅延、または停止を観察することによって決定することができる。それを必要とする患者において、活性化合物を投与することおよび活性化合物に対する応答をモニタリングことに使用されるプロトコールについて記載している、技術に対する多くの参考文献が存在する。例えば、異なるタイプの抗がん剤の患者への投与に使用された薬物に適当なプロトコールが「Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ」、ＣｈａｂｎｅｒおよびＬｏｎｇｏ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０１１年）、およびその中の引用において記載されている。
【０３１８】
治療的にまたは予防的にがんを処置する本発明の方法は、式ＩまたはＩＩの化合物以外の少なくとも１つの追加の化合物の抗がん性有効量を投与することをさらに含む。例えば、式ＩまたはＩＩの１つまたは複数の化合物は、抗がん剤と同時投与することができ、および／または放射線療法と同時投与することができ、この場合有効レベルとは、抗がん剤に対するおよび／または放射線療法に対する耐性をそれぞれ生み出すがんの能力を阻害するまたは逆転するのに必要とされるレベルである。
【０３１９】
抗がん性化合物の例として、可逆的ＤＮＡ結合剤、ＤＮＡアルキル化剤、およびＤＮＡストランドブレーカーが挙げられる。適切な可逆的ＤＮＡ結合剤の例として、トポテカン（ｔｏｐｅｔｅｃａｎ）塩酸塩、イリノテカン（ＣＰＴ１１−カンプトスター）、ルビテカン、エキサテカン、ナリジクス酸、ＴＡＳ−１０３、エトポシド、アクリジン（例えば、アムサクリン、アミノアクリジン（ａｍｉｎｏｃｒｉｎｅ））、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン）、ベンゾフェノン（ｂｅｎｚｏｐｈｅｎａｉｎｓｅ）、ＸＲ  １１５７６／ＭＬＮ  ５７６、ベンゾピリドインドール、ミトキサントロン、ＡＱ４、エトポシド（Ｅｔｏｐｓｉｄｅ）、テニポシド、（エピポドフィロトキシン）、およびビスインターカレート剤、例えば、トリオスチンＡおよびエキノマイシンなどが挙げられる。
【０３２０】
適切なＤＮＡアルキル化剤の例として、硫黄カラシナ、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン）、クロラムブシル、メルファラン、エチレンイミン（例えば，トリエチレンメラミン、カルボコン、ジアジクオン）、メチルメタンスルホン酸、ブスルファン、ＣＣ−１０６５、デュオカルマイシン（例えば、デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＳＡ）、代謝により活性化したアルキル化剤、例えば、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、（２−クロロエチル）ニトロソ尿素）など、トリアジン抗腫瘍薬物、例えば、トリアゼノイミダゾール（例えば、ダカルバジン）、マイトマイシンＣ、レイナマイシン、および同様のものが挙げられる。
【０３２１】
適切なＤＮＡストランドブレーカーの例として、ドキソルビシンおよびダウノルビシン（これはまた可逆的ＤＮＡ結合剤でもある）、他のアントラサイクリン、ベロマイシン、チラパザミン、エンジイン抗腫瘍抗生剤、例えば、ネオカルジノスタチン、エスペラマイシン、カリケアミシン、ダイネミシンＡ、ケダルシジン（ｈｅｄａｒｃｉｄｉｎ）、Ｃ−１０２７、Ｎ１９９９Ａ２、エスペラマイシン、ジノスタチン、および同様のものが挙げられる。
【０３２２】
抗がん剤の例として、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧワクチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン硫酸塩、ボルテゾミブ、ブロモクリプチン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロロキンリン酸塩、クラドリビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン塩酸塩、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、デクスラゾキサン、ドセタキセル、塩酸ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシンリポソーム、エピルビシン塩酸塩、リン酸エストラムスチンナトリウム、エトポシド、エストレチネート（ｅｓｔｒｅｔｉｎａｔｅ）、エキセメスタン、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、塩酸イリノテカン三水和物、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミソール塩酸塩、ロムスチン、リンパ球免疫の抗胸腺細胞グロブリン（ウマ）、塩酸メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン塩酸塩、ニルタミド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、塩酸プロカルバジン、ストレプトゾシン、クエン酸タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、プロピオン酸テストステロン、チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｉｎｅ）、チオテパ、塩酸トポテカン、トレチノイン、ウラシルカラシナ、バルルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。
【０３２３】
適切な形態の放射線療法として、例えば、米国における商業ベースの使用に対して認可されたすべての形態の放射線療法、および式ＩまたはＩＩのＲａｓ阻害性化合物により制御することができる、放射線耐性に対して将来認可されるような形態が挙げられる。
【０３２４】
本発明の方法の一実施形態によれば、予防は、本明細書中に記載されているような阻害、例えば、がん細胞の成長もしくは増殖の阻害、または異常なＲａｓ媒介性細胞機能の阻害が挙げられる。阻害は、予防的に有効であるために１００％の阻害であってよいが、１００％の阻害である必要はなく、臨床的に望ましいメリットは、１００％未満の阻害で実現化することができる。
【０３２５】
本発明に従い使用した式ＩまたはＩＩの特定のＲａｓ阻害性化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイで評価されるようなＲａｓ媒介性細胞プロセスを阻害するための効力および／または選択性に基づき、ならびに／あるいは当業者に周知の他の薬理学的、毒物学的、薬学的または他の関連する検討材料に基づき選択することができる。様々な組織、細胞、細胞器官および他の調製物における式ＩおよびＩＩの化合物のＲａｓ阻害性ならびに他の生物学的活性および特性の特定のバイオアッセイ、定量化および比較、ならびに動物におけるｉｎ  ｖｉｖｏ試験に対する所定の方法は、文献（例えば、ＴｅｉｃｈｅｒおよびＡｎｄｒｅｗｓ編、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ、Ｈｕｍａｎａ（２００４年）、ならびに様々な著者およびその中の章を参照されたい）により十分に立証されている。本発明の使用可能性に関連のあるこれらおよび他の詳細のより具体的な例証は、以下に続く実施例において提供される。
【０３２６】
以下の例は本発明をさらに例示しているが、当然、その範囲を限定するものと決して解釈されるべきではない。
【実施例】
【０３２７】
（実施例１）
本実施例は、本発明の一実施形態による化合物：０５４、０５５、０５６、０５７、および０５８の合成を例示する。
【０３２８】
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（０５４）の合成は、以下の通りである。無水塩化メチレン６ｍＬ中の（Ｚ）−２−（１−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）酢酸（１２０ｍｇ）およびカルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、ピリジン２．０ｍＬ中の４−フルオロアニリン（１５０ｍｇ）を添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応を、ＫＯＨ（２０％）２ｍＬを添加することによってクエンチし、その後塩化メチレン５０ｍＬおよび水２５ｍＬを添加した。有機層を２％  ＨＣｌ（水性、２０ｍＬ）で洗浄し、次いで水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、アセトン／エチルエーテルから再結晶させて黄色固体として４６ｍｇの０５４を得た。
【０３２９】
（Ｚ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５５）の合成は、以下の通りである。無水塩化メチレン６ｍＬ中の（Ｚ）−２−（１−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）酢酸（１２０ｍｇ）およびカルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。ピリジン２．０ｍＬ中の４−クロロアニリン（１５０ｍｇ）を添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌し、その後ＫＯＨ（２０％）２ｍＬでクエンチした。塩化メチレン５０ｍＬおよび水２５ｍＬを添加し、有機層を２％  ＨＣｌ（水性、２０ｍＬ）で洗浄し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、アセトン／エチルエーテルから再結晶させて黄色固体として６５ｍｇの０５５を得た。
【０３３０】
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５６）の合成は、以下の通りである。無水塩化メチレン６ｍＬ中の（Ｚ）−２−（１−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）酢酸（１２０ｍｇ）およびカルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。ピリジン２．０ｍＬ中の３，４−ジクロロアニリン（１５０ｍｇ）を添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応を、ＫＯＨ（２０％）２ｍＬを添加し、その後塩化メチレン５０ｍＬおよび水２５ｍＬを添加することによってクエンチした。有機層を２％  ＨＣｌ（水性、２０ｍＬ）で洗浄し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、アセトン／エチルエーテルから再結晶させて黄色固体として７３ｍｇの０５６を得た。
【０３３１】
（Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５７）の合成は、以下の通りである。無水塩化メチレン６ｍＬ中の（Ｚ）−２−（１−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）酢酸（１２０ｍｇ）およびカルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ）の溶液を室温で３０分間撹拌し、その後ピリジン２．０ｍＬ中の４−ブロモアニリン（１５０ｍｇ）を添加し、５０℃で３時間撹拌した。反応を、ＫＯＨ（２０％）２ｍＬを添加することによってクエンチし、塩化メチレン５０ｍＬおよび水２５ｍＬを添加し、有機層を２％  ＨＣｌ（水性、２０ｍＬ）、次いで水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、アセトン／エチルエーテルから再結晶させて黄色固体として８６ｍｇの０５７を得た。
【０３３２】
（Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５８）の合成は、以下の通りである。無水塩化メチレン６ｍＬ中の（Ｚ）−２−（１−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）酢酸（１２０ｍｇ）およびカルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ）の溶液を室温で３０分間撹拌し、ピリジン２．０ｍＬ中の３−ブロモアニリン（１５０ｍｇ）を添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応を、ＫＯＨ（２０％）２ｍＬを添加することによってクエンチし、塩化メチレン５０ｍＬおよび水２５ｍＬを添加した。有機層を２％  ＨＣｌ（水性、２０ｍＬ）で洗浄し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、アセトン／エチルエーテルから再結晶させて黄色固体として８１ｍｇの０５８を得た。
（実施例２）
【０３３３】
表１は、本発明の例示的な化合物の構造を確認する１Ｈ−ＮＭＲデータを提示する。全てのスペクトルを、４００ＭＨｚで溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ６を使用して記録した。
【０３３４】
【表１】
2018501261.tif 000018
（実施例３）
【０３３５】
本実施例は、本発明で使用することができる細胞成長アッセイを例示する。細胞として、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から得られるＡ−５４９、ＨＴ−２９、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、Ｃｏｌｏ−２０５、Ｃａｃｏ２、ＨＣＴ−１１６、ＳＷ−４８０、およびＤＬＤ−１ヒトがん細胞を挙げることができる。ヒト腫瘍細胞を、５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）が補われたＲＰＭＩ−１６４０成長培地中で、標準的な方法を使用して培養する。正常ラット腎臓（ＮＲＫ）およびＫｉ−Ｒａｓ形質転換ＮＲＫ細胞（Ｋ−ＮＲＫ）をＡＴＣＣから得、供給元の推奨事項に従って培養する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  ＡＴＰ細胞成長アッセイ試薬をＰｒｏｍｅｇａから得、製造業者のプロトコールに従って使用する。ＥＧＦＲ、Ｒａｆ、およびＭＥＫの阻害剤を、Ｓｅｌｌｅｃｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから得る。細胞を、９６ウェルマイクロプレートにウェル当たり５，０００細胞の密度でまたは３８４ウェルプレートにウェル当たり１，２５０細胞の密度でプレーティングし、少なくとも４時間付着させる。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、この標準原液を成長培地中でさらに希釈して、細胞培養物に添加する。試験化合物の連続希釈物を、０．２％の最終濃度を超えない等量のＤＭＳＯを含有する成長培地中で調製する。各化合物濃度を、細胞株当たり少なくとも３つの個別の試料で試験する。３日間の処理期間の終わりに、製造業者のプロトコールに従ってＡＴＰ濃度のバイオルミネセンスアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ）を使用して、成長阻害を解析する。得られたルミネセンスを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐａｒａｄｉｇｍマイクロプレートリーダーのルミネセンスカートリッジを使用して測定する。各試料についての相対的な成長阻害は、ビヒクルで処理した対照試料に関して得られた値と比較することによって決定する。成長阻害値を、４パラメータロジスティックフィットを使用するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアでプロットして、ＩＣ５０値を得るが、これは化合物の成長阻害効力に該当するものである。
（実施例４）
【０３３６】
この実施例は、Ｒａｓ活性化状態を測定するために本発明の実施形態で使用することができるＲａｓ結合ドメインアッセイを例示する。細胞株におけるＲａｓの活性化状態を、活性Ｒａｓプルダウンおよび検出キット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してアッセイする。細胞株を、上述のように培養する。細胞を、非イオン性洗浄剤で破壊し、活性（ＧＴＰ結合）Ｒａｓを、セファロース結合ＧＳＴ−Ｒａｆ融合タンパク質による沈殿を介して、Ｒａｆに対するその親和性により単離する。次いで沈殿した活性Ｒａｓを、ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）に供し、ニトロセルロース膜に転写する（ウェスタンブロット）。検出は、抗Ｒａｓマウス一次抗体および抗マウス−ホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体を使用して実現する。全細胞溶解物の対になった試料を、全Ｒａｓタンパク質、ならびにゲルローディング対照、グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）の発現レベルに関してウェスタンブロットにより解析する。得られたウェスタンブロットのデジタル準拠方式化学ルミネセンス撮像を、Ｓｙｎｇｅｎｅ  Ｇ：Ｂｏｘを使用して行う。各細胞株からのＲａｓ帯の強度および対応するＧＡＰＤＨ帯の強度を、ＮＩＨ  ＩｍａｇｅＪを使用して定量し、「相対Ｒａｓ活性化」として表す。
（実施例５）
【０３３７】
この実施例は、種々の結腸直腸がん細胞におけるＲａｓ活性化のレベルを例示する。特に、ヒト結腸直腸がん細胞株のパネルは、活性化Ｒａｓを持つ細胞に関する化合物の選択性についてさらに記述されるように、選択した。パネル内の細胞株の３種は、ｒａｓ変異が内在していることが報告されている：ＨＣＴ−１１６、ＤＬＤ−１、およびＳＷ−４８０（ＳｔｏｎｅｍａｎおよびＭｏｒｒｉｓ、Ｃｌｉｎ  Ｍｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ、４８巻、Ｍ３２６〜３３２（１９９５年））。細胞株の３種は、野生型Ｒａｓ：ＨＴ−２９、Ｃａｃｏ−２、およびＣｏｌｏ−２０５を発現することが報告された（ＳｔｏｎｅｍａｎおよびＭｏｒｒｉｓ、前掲；Ｓｈｉｒａｓａｗａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０巻、８５〜８８頁（１９９３年））。細胞株内のＲａｓの活性化状態を、活性Ｒａｓプルダウンおよび検出キットを使用してアッセイした。Ｒａｓ帯とＧＡＰＤＨ帯との強度の比は、図４の各レーンの上方に提示される相対Ｒａｓ活性化として表した。この実験は、Ｒａｓ活性化のレベルがＨＣＴ−１１６＞ＤＬＤ−１≒ＳＷ−４８０＞Ｃａｃｏ２＞ＨＴ−２９＞Ｃｏｌｏ２０５であることを実証した。
（実施例６）
【０３３８】
この実施例は、本発明の例示的な化合物に関する選択性の値を決定するための、極めて多様なＲａｓ活性化状態を持つ、十分確立されたヒト結腸腫瘍細胞株の使用を例示する。よって、本実施例で使用した細胞株は、ＨＣＴ−１１６、変異型Ｒａｓを発現する高度Ｒａｓ駆動性株、ＳＷ−４８０、変異型Ｒａｓを発現する別の強Ｒａｓ駆動性株、およびＨＴ−２９、野生型、非変異型Ｒａｓを発現する非Ｒａｓ駆動性株であった。細胞を、９６ウェルプレートに５０００細胞／ウェルでプレーティングし、生存可能な細胞の数を、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  ＡＴＰルミネセンスアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定した。図５Ａ〜５Ｆは、それぞれ例示的な化合物０５４、０５８、０５７、０５５、および０５６に関するこれらの研究の結果を示す。前述の化合物のうちの最初の５つについての計算されたＨＴ−２９／ＨＣＴ−１１６選択性の値は、それぞれ、１４、１３、１８、１１、および５であった。前述の化合物についての計算されたＨＴ−２９／ＳＷ−４８０選択性の値は、それぞれ１６、１６、１９、１３、および５であった。これらの選択性の値は、活性化Ｒａｓを持つ細胞（ＨＣＴ−１１６またはＳＷ−４８０）の場合の効力に対して、活性化Ｒａｓが欠乏している細胞（ＨＣＴ−２９）の成長を阻害する、各化合物の効力（ＩＣ５０）の比であり、Ｒａｓ変異体含有細胞に関する選択性を実証する。
【０３３９】
この実施例は、ＨＴ−２９またはＳＷ−４８０などの個々の細胞株を用いる従来技術の研究（例えば、米国特許第６，０６３，８１８号および第６，１２１，３２１号）が、Ｒａｓ指向性医学的処置または予防に有用なＲａｓ選択的活性を持つ化合物を、明らかにできていなかったことをさらに示す。腫瘍細胞成長阻害の比較アッセイで、高活性または変異Ｒａｓを有する少なくとも１種または複数の細胞株（例えば、ＨＣＴ−１１６および／またはＳＷ−４８０）と同時に、正常な非変異型Ｒａｓを有する細胞株（例えば、ＨＴ−２９）を用いることは、Ｒａｓ選択性を実証するのに、および本発明で開示された新規な方法に必要なＲａｓ阻害性化合物の選択を可能にするのに必要である。
（実施例７）
【０３４０】
この実施例は、本発明の化合物ではない公知のＲａｓ経路阻害剤による非選択的成長阻害を例示する。特に、Ｒａｓシグナル伝達経路において活性な、市販されている化合物の成長阻害活性を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用して細胞株の同じパネルで試験した。細胞を３８４ウェルプレートに播き、付着させた。化合物の１０倍連続希釈物を試験した。各化合物濃度を、細胞株当たり少なくとも３つの個別の試料で試験した。以下の表２に示されるように、ＥＧＦ受容体阻害剤化合物の効力は、４μＭから２０μＭ超に及び、Ｒａｓ活性化に関する選択性のパターンはなかった。同様に、Ｃ−Ｒａｆ阻害剤、ＧＷ５０７４は、活性化Ｒａｓを発現する細胞株に関する選択性を示さなかった。試験したＢ−Ｒａｆ阻害剤は、一般に低マイクロモル濃度範囲で活性であるが、最低レベルの活性Ｒａｓを有するＣｏｌｏ−２０５細胞ではさらに著しく強力であった。ＭＥＫ阻害剤、セルメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）も、ＣＯＬＯ−２０５およびＨＴ−２９細胞株に対して最も強力であり、どちらかと言えば本発明の化合物と比較して不活性Ｒａｓに対して「可逆的」選択性を示した。
【０３４１】
【表２】
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【０３４２】
まとめると、これらのデータは、本発明の化合物の活性化Ｒａｓ選択的成長阻害活性を実証する。これは、活性化Ｒａｓが欠乏している細胞に関して選択性を示さないまたは選択性を示す、Ｒａｓシグナル伝達カスケード内でのタンパク質の、現行の臨床的に使用されている阻害剤とは対照的である。
【０３４３】
本明細書に引用される刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が参照により組み込まれることが個々におよび具体的に示されるかのように、かつその全体が本明細書に記述されるかのように、同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３４４】
本発明を記述する文脈において（特に、以下の特許請求の範囲の文脈において）、「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および「少なくとも１つ」および類似の指示対象用語の使用は、他に本明細書で指示しない限りまたは文脈によって明らかに否定されない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈される。１つまたは複数の項目のリストに続く「少なくとも１つ」という用語の使用（例えば、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」）は、他に本明細書で示さない限りまたは文脈によって明らかに否定されない限り、列挙された項目（ＡまたはＢ）から選択される１つの項目、あるいは列挙された項目のうちの２つまたはそれ超の任意の組合せ（ＡおよびＢ）を意味すると解釈される。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する」という用語は、他に記述しない限り、開放型用語と解釈される（即ち、「含むが限定されない」ことを意味する）。本明細書での値の範囲の列挙は、本明細書で他に指示しない限り、その範囲内に包含される各個別の値を個々に指す簡略的な方法として単に役立つものとし、個別の値のそれぞれは、本明細書に個々に列挙されたかのよう明細書に組み込まれる。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書に他に示さない限りまたは文脈によって明らかに否定されない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書で提供される、任意のおよび全ての実施例、または例示的な言語（例えば「など」）の使用は、他に請求しない限り、単に本発明をより良く照らすものとし、本発明の範囲に制限を課さない。明細書中の言語は、本発明の実施に不可欠であるような任意の非請求要素を示すと解釈すべきでない。
【０３４５】
本発明の好ましい実施形態は、本発明を実施するために本発明者らに公知の最良の形態も含めて本明細書に記載されている。それらの好ましい実施形態の変形例は、前述の記述を読むことによって当業者に明らかにすることができる。本発明者らは、当業者がそのような変形例を適宜用いることを期待し、本発明者らは、本発明に関し、本明細書に特に記載されている以外の手法で実施されることを意図する。したがって本発明は、適用可能な規則によって許可されるように、本明細書に添付される特許請求の範囲に列挙される対象の全ての修正例および均等物を含む。さらに、その全ての可能性ある変形例での上述の要素の任意の組合せは、他に本明細書で指示しない限りまたは文脈によって他に明らかに否定されない限り、本発明に包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【国際調査報告】
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