(57)【要約】本出願は、式(I)の新規なアゼチジンイミンに関する。式中、R1〜R6は、請求項１記載のとおりである。本発明のアゼチジンイミンは、抗生物質として、また、カルバペネマーゼ阻害剤として有効である。従って、さらに、本発明は、抗生物質治療におけるその使用およびその合成方法に関する。2018530533.tif 000102                  (I)
2018530533.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物：
【化１】
2018530533.tif 000096
(I)
R1は、水素、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメントからなる群から選ばれる化学構造を示し、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリールフラグメントは、下記によって置換されていてもよく
−１個または複数個のハロゲン原子、ヒドロキシル(OH)、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、アミノ-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸)-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/または単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよいC1-C6アルコキシおよび/または
−式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基；
R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメント(ここで、前記アリールまたはヘテロアリールフラグメントは、１個または複数個のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、COOH、-COO(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6 N3置換アルキル、C1-C6 NH2置換アルキル、C1-C6アルコール、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ、C1-C6アルキルオキシ基および/またはCOO(C1-C6アルキル)基(ここで、前記アルキルはNH2またはNHCOO(C1-C6)アルキルもしくはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールによって置換されている)によって置換されていてもよい単環C5-C6アリール基によって置換されていてもよい)からなる群から選ばれる化学構造を示し、；
R6は、単環あるいは多環C5-C12アリールフラグメント(ここで、前記アリールフラグメントは、１個または複数個のハロゲン原子、シアノ、ホルミル、ニトロ、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオフラグメントおよび/またはC1-C6アルキルオキシ基によって置換されていてもよい単環C5-C6アリール基によって置換されていてもよい)を示し；
但し、R3、R4およびR5の少なくとも２つは水素原子を示し、R6は置換または非置換-SO2-フェニル基(例えばトシル基)ではない。
【請求項２】
R6が、１個または複数個のハロゲン原子、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシによって置換されていてもよい単環あるいは多環C5-C12アリールフラグメントを示すことを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が、下記によって置換されていてもよい単環アリールフラグメントを示し
−１個または複数個(特に１〜３個)のOH、C1-C6アルキル、C1-C6チオアルキル、ハロゲン、アミノ-(C1-C10アルコキシ)、(カルボン酸)-(C1-C10アルコキシ)、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステル、ニトロおよび/または単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基および/または
−式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基、
好ましくは、R1が、１個または複数個のC1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、ハロゲン、アミノ-(C1-C10アルコキシ)、(カルボン酸)-(C1-C10アルコキシ)、(1,2ジオール)-(C2-C10アルコキシ)、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステルおよび/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよい単環アリールフラグメントを示す
ことを特徴とする、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
R2および/またはR3が、１個または複数個(特に１〜３個)のハロゲン原子、COOH、-COO(C1-C6アルキル)、C1-C6 N3置換アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコール、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、C1-C6アシル、ニトロ、シアノおよび/またはCOO(C1-C6アルキル)基(ここで、前記アルキルはNH2またはNHCOO(C1-C6)アルキルもしくはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールフラグメントによって置換されている)によって置換されていてもよい単環アリール、単環ヘテロアリールまたは多環アリールフラグメントを示すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
R3、R4およびR5が、水素原子を示すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
【化２】
2018530533.tif 000097
【化３】
2018530533.tif 000098
【化４】
2018530533.tif 000099
その溶媒和物または塩であることを特徴とする、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
下記工程を特徴とする、請求項１記載の明確に除外した化合物が含まれる請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の調製方法：
a．式(II)の化合物に
【化５】
2018530533.tif 000100
(II)
(式中、R4およびR6は、請求項１の除外した定義が含まれる請求項１〜６のいずれか１項記載のとおりであり、R7は、脱離基(例えばアミド、スルホニルまたはオキシ-カルボニル)を示し、
R6-N-R7は、R6およびR7が互いに直接結合した少なくとも１個の環を形成してもよく、前記環が、少なくとも１個の水素、酸素、窒素、ヒドロキシル、チオール、アミン、シアノ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C1-C6アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C6アルキルカルボニル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C1-C6ハロアルキル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメント(ここで、前記アリールまたはヘテロアリールフラグメントは、１個または複数個のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよい)によって置換された、C、N、O、S、BおよびPから選ばれる３〜12個の原子を含む)；
式(III)の化合物：
【化６】
2018530533.tif 000101
(III)
(式中、R1、R2およびR3は、請求項１〜５のいずれか１項記載のとおりである）
を塩基B1の存在下に、好ましくは、R1は電子供与性基でありかつ/またはR2および/またはR3は電子求引性基であり、好ましくはマイクロ波の下で添加し、
有利には、工程(a)が圧力下でおよび/または50℃より高い温度で、特に金属化合物(例えば銅)をその金属形態またはその酸化形態あるいは還元形態の１つであるとしても存在させずに実施される工程；
b．工程aにおいて得られた化合物に、求核付加によって、好ましくはR5-X(ここで、Xはハロゲン原子である)で塩基B2の存在下に請求項１〜５のいずれか１項記載のR5を付加してもよい工程；
c．請求項１〜５のいずれか１項記載の式(I)の化合物を回収する工程。
【請求項８】
好ましくは合成中間体としての、請求項７記載の式(II)の化合物またはその等価な炭化物。
【請求項９】
好ましくはNDM-1型、OXA-48型またはKPC型の酵素の、カルバペネマーゼ酵素の阻害剤として使用するための請求項１〜６のいずれか１項または請求項７記載の式(I)の化合物。
【請求項１０】
抗生物質と組合せて使用するための請求項１〜６のいずれか１項または請求項７記載の式(I)の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項または請求項７記載の式(I)の少なくとも１種の化合物および医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
第２の活性物質、例えば抗生物質を含むことを特徴とする、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
薬剤として使用のための、請求項１〜６のいずれか１項または請求項７記載の式(I)の化合物または請求項１１または１２記載の組成物。
【請求項１４】
前記薬剤が、抗生物質であることを特徴とする、請求項１３記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項１５】
前記抗生物質が、グラム陰性菌、例えばエンテロバクテリア科(Enterobacteriaceae)、シュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)、アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannii)から選ばれる細菌、好ましくはβ-ラクタマーゼの産生によるβ-ラクタムを含む１種または複数種の抗生物質に対する薬剤耐性型のグラム陰性菌に効果的であることを特徴とする、請求項１０または１４記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項１６】
下記の容器を備えるキット：
−請求項１〜６のいずれか１項または請求項７記載の式(I)の第１の治療的に活性な化合物を含有する少なくとも１個の第１容器、および
−同時、逐次および別個の使用のための組合せ製品として、特に抗菌治療において、抗生物質である第２の治療的に活性な物質を含有する少なくとも１個の第２容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願の主題は、抗生物質治療における使用のための新規な生成物(アゼチジンイミン)およびその合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
はじめに
病状の原因である微生物を死滅させかつ/または微生物の発育を阻止するために一般に抗生物質が用いられている。
異なる構造を有する抗生物質のいくつかのファミリーがあるにもかかわらず、これらの抗生物質が作用する方法は、しかしながら、互いに比較して同様の抗生物質のままである。これらの抗生物質の中には、その生物活性の役割を果たすβ-ラクタム核に特徴を有するβ-ラクタムがある。ほとんどの有名なβ-ラクタムは、主に、ペニシリン、セファロスポリンおよびカルバペネムのモノバクタムに由来している。しかしながら、１つの大きな問題は、細菌が下記の方法でC(O)-N結合を切断するβ-ラクタマーゼと呼ばれる酵素によってこれらの抗生物質の作用に対抗するために生じる耐性である：
【０００３】
【化１】
2018530533.tif 000003
【０００４】
この現象に対抗するために、β-ラクタマーゼの阻害剤、より詳しくはカルバペネマーゼの阻害剤を開発することが有効である。
この予想において、細菌、特にK.ニューモニエ(pneumoniae)、E.コリ(coli)およびE.クロアカ(cloacae)の抗生物質耐性は今日とても重要である。これらの特定の耐性の本質的な原因が複数の種類の酵素、より詳しくはカルバペネマーゼメタロ-酵素NDM-1(12%)、タイプオキサシリナーゼOXA-48(67%)およびクラスA KPC-2(14%)に起因することが実験によって示されている。
モノバクタム作用は、直接抗生物質活性を引き起こすために当該技術において目標にされており、β-ラクタマーゼ阻害剤として使用されている。
【０００５】
このような抗生物質の例は、例えば下記の化合物である：
【化２】
2018530533.tif 000004
【０００６】
このような阻害剤の例は、例えば下記の化合物である：
【化３】
2018530533.tif 000005
【０００７】
上記β-ラクタムの特徴の抗生物質活性は、本質的に、酵素の存在下に下記の機序に従って切断することができるアミド結合の不安定性に起因する：
【化４】
2018530533.tif 000006
【０００８】
上記アミド結合は、そのカルボニルに隣接する窒素の非結合電子の非局在化によって弱められる。従って、抗生物質より急速にそれ自体を開環することのできる「自殺分子」としてβ-ラクタマーゼの抑制分子を生成するために、本発明に関連して、そのカルボニル基が不飽和親電子性基で置き換えられている構造の調製が想定された。実際に、この領域における研究は、ほとんど文献に報告されていない。
【０００９】
【化５】
2018530533.tif 000007
【００１０】
これに関連して、アゼチジンイミンの合成に労力を向けることが選択された。本発明の第1の態様は、抗生物質特性を示すかまたは少なくともβ-ラクタマーゼの阻害剤、より詳しくはカルバペネマーゼの阻害剤であるアゼチジンイミンの識別に関する。
【００１１】
【化６】
2018530533.tif 000008
【００１２】
しかしながら広範囲のそのような化合物を得るために、従来技術と相補的な合成法を開発することが必要であったが、実際にはすべての望ましい化合物を得ることを可能にしない。これらの部分の合成は、すでに複数の研究報告の内容が特に1980年代にGhosezのチームによって開発されている(Van Camp, A., Goossens, D., Moya-Portuguez, M., Marchand-Brynaert, J., Ghosez, L.Tetrahedron Lett.1980, 21, 3081−3084)。次いで、そのような構造がβ-ラクタムとして治療され得ることが進歩したにもかかわらず、これは実際のところこれまで証明されず、効果的に示されることさえもなかった。さらに、「自殺分子」としてこれらの分子を使用することは、この文献に開示されてなく、示唆さえもされていない。
【００１３】
Ghosezらの方法は、下記のプロセスからなる：
【化７】
2018530533.tif 000009
【００１４】
Ghosezらのプロセスによって引き起こされた主な問題は、４員環アゼチジンイミンを得るために、このためにトシル化(「Ts」)である充分に親電子性のケテンイミンを生成させる必要があることである。従って、上記アゼチジンイミンの性質は、この方法によって制限される。
後にアゼチジンイミンを合成する他の方法が報告され、例えばAlajardinの研究チームによって分子内イミノセテン(iminocetene)とイミンを含む最初の環化付加[2 + 2]が報告された(Alajardin, M., Molina, P., Vidal, A.Tetrahedron Lett.1996, 37, 8945−8948.)。この反応の推進力はおそらく２つの密接に妨害された反応成分を含む環系の形成であることが報告されている。
【００１５】
また、多成分アゼチジンイミンの合成は、Folkin、より最近ではShanmugamまたはLuのチームのような複数のチームによって研究された。アルキン、電子求引性基によって置換されたアジドおよびイミンを錯体銅(I)および塩基(トリエチルアミンまたはピリジン)の存在下に反応させることによってその望ましい化合物に接近することが可能であることが示された：
【００１６】
【化８】
2018530533.tif 000010
【００１７】
本発明のために適用できるにもかかわらず、アゼチジンイミンの調製は文献において不足している。また、前述したように文献において公知の例に従って、研究室で行われた仕事を考慮しても、別の新しい接近方法が考えられた。
実際に、ナトリウムtert-ブトキシドの存在下にインドールのα位置にイナミドを付加することによりアミジンの形成が見出された(Hentz, A., Retailleau, P., Gandon, V.; Cariou, K., Dodd, R.H Angew.Chem. Int. Ed., 2014, 53, 8333-8337)：
【００１８】
【化９】
2018530533.tif 000011
*EWG：電子求引性基
「C*」：上記スキームの理解のための標識炭素。
【００１９】
このようにして、上記反応の機序が進歩した。まだ証明されていない仮説は、上記塩基が上記イナミドを保護しないが、同時に上記インドールを脱プロトンし、次いで互変異性体をもたらした後に、ちょうど形成されたインドール化によって捕捉されるというものであった。次いで、第２の互変異性が最終生成物をもたらし得ることが仮定された：
【００２０】
【化１０】
2018530533.tif 000012
【００２１】
このような仮定は、窒素が保護されていないイミノセテン中間体の形成を可能にする。上述の分子内アゼチジンイミンの調製のための従来技術を考慮すると、外部窒素が保護されていない四員環アゼチジンイミンを得るためにそのような中間体に求核性化合物を付加することによってこの理論を試験することは合理的なようである:
【００２２】
【化１１】
2018530533.tif 000013
【００２３】
すべての実験条件はそのような生成物を得ることを可能にするというわけではなかったにもかかわらず、手段によって明白でなかった進歩した初期の理論は証明されたようであり、従って、特に実験条件は本発明に従って探究された化合物を得る新規な方法を提供することを可能にする。これらの特定の条件は、少なくとも塩基、イナミドおよびイミンを含む。
【発明の概要】
【００２４】
従って、本発明の主題は、下記の定義を特徴とする式(I)の化合物に関する：
【化１２】
2018530533.tif 000014
(I)
R1は、水素、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメント(ここで、上記アリールまたはヘテロアリールフラグメントは、１個または複数個のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、アミノ-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよい)からなる群から選ばれる化学構造を示し、
R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメント(ここで、上記アリールまたはヘテロアリールフラグメントは、１個または複数個のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよい)からなる群から選ばれる化学構造を示し；
R6は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメント(ここで、上記アリールまたはヘテロアリールフラグメントは、１個または複数個のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよい)からなる群から選ばれる化学構造を示す；
但し：
−R6は、置換または非置換-SO2-フェニル基(例えばトシル基)でなく；
−R6が水素原子である場合：
R5およびR4はメチルであることができず、R3およびR1はフェニルであることができず、R2は水素原子であることができず；
R5およびR2は水素原子であることができず、R4、R3およびR1はフェニルであることができず；
R5、R3、R1はフェニルであることができず、R4およびR2は水素原子であることができない;
−R6がメチルである場合：
R5およびR4はメチルであることができず、R3およびR1はフェニルであることができず、R2は水素原子であることができず；
R5およびR2は水素原子であることができず、R4、R3およびR1はフェニルであることができず；
−R6が-SO2-Meである場合：
R5、R3およびR1はフェニルであることができず、R4およびR2は水素原子であることができず；
−R6がシアノである場合：
この一対(R5とR4)はメチルおよび水素原子であることができず、この一対(R2とR3)はフェニルおよび水素原子であることができず、R1はフェニルであることができない。
【００２５】
さらに、本発明の主題は、下記の定義を特徴とする上記式(I)の化合物に関する：
R1は、水素、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメントからなる群から選ばれる化学構造を示し、
ここで、上記アリールまたはヘテロアリールフラグメントは、下記によって置換されていてもよく
−１個または複数個のハロゲン原子、ヒドロキシル(OH)、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、アミノ-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸)-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ、および/または単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよいC1-C6アルコキシおよび/または
−式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基；
R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルコキシ、C1-C10ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10チオアルキル、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C10アルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルフィニル、C1-C10ハロアルキルスルホニル、C3-C10トリアルキルシリル、C1-C10アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C10アルキルカルボニル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C2-C10アルケニルオキシ、C2-C10アルキニルオキシ、C2-C10アルケニルチオ、C2-C10アルキニルチオ、C1-C10ハロアルキル、C2-C10ハロアルケニル、C2-C10ハロアルキニル、C2-C10ハロアルキルカルボニル、C1-C10ハロアルキルチオ、C2-C10ハロアルケニルオキシ、C2-C10ハロアルキニルオキシ、C2-C10ハロアルケニルチオ、C2-C10ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメント(ここで、上記アリールまたはヘテロアリールフラグメントは、１個または複数個のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、COOH、-COO(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6 N3-置換アルキル、C1-C6 NH2-置換アルキル、C1-C6アルコール、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ、C1-C6アルキルオキシ基および/またはCOO(C1-C6アルキル)基(ここで、上記アルキルは、NH2またはNHCOO(C1-C6)アルキルもしくはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールによって置換されている)によって置換されていてもよい単環C5-C6アリール基によって置換されていてもよい)からなる群から選ばれる化学構造を示し；
R6は、単環あるいは多環C5-C12アリールフラグメント(ここで、上記アリールフラグメントは、１個または複数個のハロゲン原子、シアノ、ニトロホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオフラグメントおよび/またはC1-C6アルキルオキシ基によって置換されていてもよい単環C5-C6アリール基によって置換されていてもよい)を示し;
但し、R3、R4およびR5のうちの少なくとも２つは水素原子を示し、R6は置換または非置換-SO2-フェニル基(例えばトシル基)ではない。さらに、本発明の主題は、下記の定義を特徴とする式(I)の化合物に関する：
R1は、単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメント(ここで、上記アリールまたはヘテロアリールフラグメントは、下記によって置換されていてもよい)からなる群から選ばれる化学構造を示し
−１個または複数個のハロゲン原子、ヒドロキシル(OH)、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、アミノ-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸)-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/または単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよいC1-C6アルコキシおよび/または
−式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基；
R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメント(ここで、上記アリールまたはヘテロアリールフラグメントは、１個または複数個のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、COOH、-COO(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6 N3-置換アルキル、C1-C6 NH2-置換アルキル、C1-C6アルコール、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ、C1-C6アルキルオキシ基および/またはCOO(C1-C6アルキル基によって置換されていてもよい単環C5-C6アリール基(ここで、上記アルキルは、NH2またはNHCOO(C1-C6)アルキルもしくはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールによって置換されている)によって置換されていてもよい)からなる群から選ばれる化学構造を示し;
R6は、単環あるいは多環C5-C12アリールまたはアリールフラグメント(ここで、上記アリールまたはアリールフラグメントは、１個または複数個のハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオフラグメントおよび/またはC1-C6アルキルオキシ基によって置換されていてもよい単環C5-C6アリール基によって置換されていてもよい)を示し；
但し、R3、R4およびR5のうちの少なくとも２つは水素原子を示し、R6は置換または非置換-SO2-フェニル基(例えばトシル基)ではない。
【００２６】
また、本発明の主題は、下記工程を特徴とする、上記で明確に除外した化合物が含まれる上記式(I)の化合物の調製方法に関する：
a．式(II)の化合物に
【化１３】
2018530533.tif 000015
(II)
(式中、R4およびR6は、上記で除外した定義が含まれる本明細書に定義したとおりであり、R7は、脱離基(例えばアミド、スルホニルまたはオキシ-カルボニル)を示し、
R6-N-R7は、R6およびR7が互いに直接結合した少なくとも１個の環を形成してもよく、前記環が、少なくとも１個の水素、酸素、窒素、ヒドロキシル、チオール、アミン、シアノ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C1-C6アルキルスルホニル、C5-C12アリールスルホニル、ホルミル、C2-C6アルキルカルボニル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C1-C6ハロアルキル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルまたは単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメント(ここで、上記アリールまたはヘテロアリールフラグメントは、１個または複数個のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよい)によって置換された、C、N、O、S、BおよびPから選ばれる(好ましくはC、N、O、SおよびB、さらにより好ましくはC、N、OおよびSから選ばれる)３〜12個の原子を含む)；
式(III)の化合物：
【化１４】
2018530533.tif 000016
(III)
(式中、R1、R2およびR3は、本明細書に定義したとおりである）
を塩基B1の存在下に、好ましくは、R1は電子供与性基でありかつ/またはR2および/またはR3は電子求引性基である、
好ましくはマイクロ波の下で添加する工程；
b．工程(a)において得られた化合物に求核付加によって、好ましくはR5-Xおよび/またはR4-X (ここで、Xはハロゲン原子である)で塩基B2の存在下に本明細書の式(I)の化合物として定義したとおりのR5よび/またはR4を付加してもよい工程；
c．本明細書に定義したとおり式(I)の化合物を回収する工程。
【００２７】
また、本発明の主題は、好ましくは合成中間体またはその等価な炭化物としての上記式(II)の化合物それ自体に関する。
さらに、本発明の主題は、薬剤としての、上記の明確に除外された化合物が含まれる、本明細書に定義したとおりの式(I)の化合物に関する。
さらに、本発明の主題は、カルバペネマーゼ酵素、好ましくはNDM-1タイプ、OXA-48タイプまたはKPC-タイプ酵素の阻害剤としての、上記の明確に除外した化合物が含まれる本明細書に定義したとおりの式(I)の化合物の使用に関する。さらに、本発明は、カルバペネマーゼ酵素、好ましくはNDM-1タイプ、OXA-48タイプまたはKPC-タイプ酵素の阻害剤としての、上記の明確に除外した化合物が含まれる本明細書に定義したとおりの式(I)の化合物に関する。
従って、本発明の主題は、抗生物質としての使用のための、上記で明確に除外した化合物が含まれる本明細書に定義したとおりの式(I)の化合物に関する。
本発明の主題は、抗生物質と組合せた使用のための、上記で明確に除外した化合物が含まれる本明細書に定義したとおりの式(I)の化合物に関する。
【００２８】
定義
本発明に関連して一般的に言えば、別に指定されない限り、「式(I)の化合物」なる表現は、上記で除外した化合物が含まれる式(I)のすべての変形のいずれか１つを意味する。
当該技術における慣例として、本発明においては、「Me」はメチル(-CH3)を表し、Bnはベンジル(-CH2-C6H5)を表し、Phはフェニル(-C6H5)を表す。
本発明において「C1-C10アルキル」/「アルキル」(すなわち「アルキル」における炭素数は明確に示されていない)なる表現は、特に指定されない限り、1〜10個の炭素原子を有する環状、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族基を意味する。本発明の範囲によって包含されるアルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert-ブチル、イソプロピル、シクロプロピルなどから選ばれる基である。
本発明において「C3-C10シクロアルキル」/「シクロアルキル」(すなわち「シクロアルキル」における炭素数は、明確に示されていない)なる表現は、特に指定されない限り、3〜10個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。本発明の範囲によって包含されるシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルなどから選ばれる基である。
本発明において「C1-C10チオアルキル」なる表現は、チオール基、すなわちSHまたはその塩によって置換された、本明細書に定義したとおりのC1-C10アルキル部分を意味する。
【００２９】
本発明において「C1-C6アルキルチオ」なる表現は、「(C1-C6アルキル)-S-」基、すなわちイオウ原子によってその残りの分子に結合された上記で定義したとおりの、特に指定されない限り、１〜６個の炭素原子を有するアルキル部分を表す。
本発明において「(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル」なる表現は、本明細書に定義したとおりの「C1-C6アルキル」の任意の炭素原子にそのイオウ原子によって結合された本明細書に定義したとおりの「(C1-C6)-アルキルチオ」を表す。
「C1-C10アルコキシ」/「C1-C10アルキルオキシ」なる表現は、「(C1-C6アルキル)-O-」基、すなわち、酸素原子によってその残りの分子に結合された、特に指定されない限り、上記で定義したとおりの１〜10個の炭素原子を有するアルキル部分を表す。本発明の範囲によって包含されるアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ基などである。
本発明において「(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ」なる表現は、上記で定義したとおりのアルコキシ基を表し、２つの隣接する炭素原子は各々ヒドロキシル基に結合されている。上記「1,2」は、その残りの分子に結合した第１および第２の炭素原子に対する位置を制限しない。実際に、本発明の一般的な関連において、上記ヒドロキシル基が２つの隣接する炭素、例えば位置2,3; 3,4; 4,5…、すなわち「n, n+1」(nはアルキル部分上の位置であり、従って、n+ 1は全炭素原子数より多いことはできない)に結合されていることを意味する。
【００３０】
本発明において「(カルボン酸)-C1-C10アルコキシ」なる表現は、上記で定義したとおりのアルコキシ基を表し、少なくとも１個の炭素原子は、フラグメント「COOH」、「COO-」またはその塩に結合されている。好ましくは、上記「COOH」または「COO-」基またはその塩は、前記C1-C10アルコキシ基の主な直鎖の最後の炭素に結合されている。
本発明において「(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ」なる表現は、上記で定義したとおりアルコキシ基を表し、少なくとも１つの炭素原子が、カルボン酸基によって式-COO-(C1-C6)アルキルのカルボン酸エステル基に結合されている。好ましくは、上記カルボン酸エステル基は、前記C1-C10アルコキシ基の主な直鎖の最後の炭素に結合されている。
本発明において「C1-C6 N3-置換アルキル」なる表現は、上記で定義したとおりのアルキル基を表し、少なくとも１つの炭素原子がN3基によって置換されている。好ましくは、N3基は、前記C1-C6アルキル基の主な直鎖の最後の炭素に結合されている。
本発明において「C1-C6 NH2-置換アルキル」なる表現は、上記で定義したとおりのアルキル基を表し、少なくとも１つの炭素原子がアミノ(NH2)基によって置換されている。好ましくは、N3基は、前記C1-C6アルキル基の主な直鎖の最後の炭素に連結されている。
本発明において「C1-C10アルキルスルフィニル」なる表現は、「(C1-C10アルキル)-S(=O)-」、すなわち一酸化されているイオウ原子によってその残りの分子に結合された、特に指定されない限り、上記で定義したとおりの1〜10個の炭素原子のアルキル部分を表す。
【００３１】
本発明において「C1-C10アルキルスルホニル」なる表現は、「(C1-C10アルキル)-S(=O)2-」、すなわち二酸化されているイオウ原子によってその残りの分子に結合された、特に指定されない限り、上記で定義したとおりの1〜10個の炭素原子のアルキル部分を表す。
本発明において「(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル」なる表現は、上記で定義したとおりの「C1-C6アルキル」基の任意の炭素原子にその酸素原子によって結合された上記で定義したとおりの「(C1-C6)-アルコキシ」を表し、後ろのアルキル部分はその残りの分子に結合されている。
本発明において「ホルミル」なる用語は、H-C(=O)-基を表す。
本発明において「C2-C10アルキルカルボニル」なる表現は、カルボニルに結合された本明細書に定義したとおりのアルキル基を意味し、上記カルボニルはそれ自体その残りの分子(例えば式(I)の)に結合されている。
本発明において「C3-C10トリアルキルシリル」なる表現は、上記で定義したとおりの３個のアルキル基が１個のSi原子に結合されて、全炭素原子数が３個から10個までであることを意味し、前記アルキル基はそれ自体その残りの分子に結合されている。
本発明において「C5-C12アリール」/「アリール」(すなわち「アリール」における炭素の数は、明確に示されていない)なる表現は、特に指定されない限り、５〜12個の炭素原子を含む環式(単環あるいは多環)芳香族基を意味する。本発明の範囲によって包含されるアリール基の例は、フェニル、ナフチルなどである。
本発明において「単環C5-C12アリール」なる表現は、１個だけの炭化水素環を有する上記で定義したとおりのアリールフラグメント(例えばフェニルフラグメント)を表す。
本発明において「多環C5-C12アリール」なる表現は、１個を超える炭化水素環を有する上記で定義したとおりのアリールフラグメント(例えばナフタレン、アントラセンまたはフェナントレンフラグメント)を表す。
【００３２】
本発明において「ヘテロアリール」なる表現は、炭素原子および/またはヘテロ原子(例えば窒素、酸素またはイオウ)であることができる５個と12個の間の原子を含む環式(単環または多環)芳香族基を意味する(例えば上記ヘテロアリールは３〜９個の炭素原子と１個と５個の間のヘテロ原子を含むことができる)。本発明の範囲によって包含されるヘテロアリール基の例は、ピリジン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、キノリン、インドール、ピリダジン、キノキサリン、ジヒドロベンゾフランなどである。
本発明において「単環C5-C12ヘテロアリール」なる表現は、１個だけの複数原子の環を有する上記で定義したとおりのヘテロアリールフラグメント(例えばピリジル、チアゾール、イミダゾールなどのフラグメント)を表す。
本発明において「多環C5-C12ヘテロアリール」なる表現は、１個を超える複数原子の環を有する上記で定義したとおりのヘテロアリールフラグメント(例えばキノリン、インドール、キノキサリンなどのフラグメント)を表す。
本明細書に使用しているように、「架橋基によって置換されたアリールまたはヘテロアリール」は、上記架橋基が上記アリールまたはヘテロアリールの２つの炭素を置換し、前記アリールまたはヘテロアリールと一緒に縮合多環基を形成するアリールまたはヘテロアリールと理解されている。例えば、上記アリールまたはヘテロアリールが単環である場合には、架橋基によって置換された前記単環アリールまたはヘテロアリールは縮合二環基である。一般に、上記架橋基は、上記アリール(またはヘテロアリール)基について２つの隣接する原子を置換する。架橋基によって置換されたそのようなアリールまたはヘテロアリールの例としては、1,3-ベンゾジオキソールおよび1,4-ベンゾジオキサンが挙げられる。
【００３３】
本発明において「(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキル」なる表現は、上記で定義したとおりの「C1-C6アルキル」基の任意の炭素原子に結合された上記で定義したとおりの「(C5-C12)-アリール」を表し、上記アルキル部分はその残りの分子に結合されている。
本発明において「C5-C12アリールスルホニル」なる表現は、「(C5-C12アリール)-S(=O)2-」、すなわち二酸化されているイオウ原子に結合された上記で定義したとおりの５〜12個の炭素原子のアリール部分を表す。
【００３４】
本発明において「C2-C10アルケニル」/「アルケニル」(すなわち「アルケニル」における炭素数は明確に示されていない)なる表現は、少なくとも１つの不飽和、すなわち少なくとも１つの二重結合を含む、特に指定されない限り、２〜10個の炭素原子を有する環状、直鎖または分枝鎖の脂肪族基を意味する。本発明の範囲によって包含されるアルケニル基は、例えば、エチレン、プロピル-1-エン、プロピル-2-エン、ブチル-1-エン、ブチル-2-エンなどから選ばれる基である。
本発明において「C2-C10アルケニルチオ」なる表現は、「(C2-C10アルケニル)-S-」、すなわちイオウ原子によってその残りの分子に結合された、特に指定されない限り、上記で定義したとおりの２〜10個の炭素原子を表す。
本発明において「C2-C10アルケニルオキシ」なる表現は、「(C1-C6アルケニル)-O-」、すなわち酸素原子によってその残りの分子に結合された、特に指定されない限り、上記で定義したとおりの２〜10個の炭素原子のアルケニル部分を表す。本発明の範囲によって包含されるアルケニルオキシ基の例は、エチレンオキシ、プロピル-1-エンオキシ基などである。
【００３５】
本発明において「C2-C10アルキニル」/「アルキニル」(すなわち「アルキニル」における炭素数は、明確に指定されていない)なる表現は、少なくとも１つの二重の不飽和、すなわち少なくとも１つの三重結合を含む、特に指定されない限り、２〜10個の炭素原子を有する環状、直鎖または分枝鎖の脂肪族基を意味する。本発明の範囲によって包含されるアルケニル基の例は、アセチレン、プロピル-1-イン、プロピル-2-イン、ブチル-1-イン、ブチル-2-インなどである。
本発明において「C2-C10アルキニルオキシ」なる表現は、酸素原子に結合した上記で定義したアルキニル基を意味する。本発明の範囲によって包含されるアルキニルオキシ基の例は、アセチレンオキシ、プロピン-1-イルオキシ基などである。
本発明において「C2-C10アルキニルチオ」なる表現は、「(C2-C610アルキニル)-S-」、すなわちイオウ原子によってその残りの分子に結合された上記で定義したとおりの、特に指定されない限り、２〜10個の炭素原子のアルキニル部分表す。
【００３６】
本発明において「ハロゲン原子」(使用される場合「ハロ」と等価)なる表現は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の少なくとも１つの原子を意味する。例えば、C1-C10ハロアルキルは、少なくとも1個のハロゲン原子によって置換された本明細書に定義したとおりのアルキルである。C1-C10ハロアルキルの例は、-CH2F1、-CHF2-、-CF3、-CH2Cl1、-CHCl2-、-CCl3、-CH2Br1、-CHBr2-、-CBr3、-CH2I1、-CHI2-、-CI3、-CH2-CH2F1、-CH2-CHF2-、-CH2-CF3、-CFH-CH3-CF2-CH3などである。
本発明において「ニトロ」なる表現は、NO2基を意味する。
【００３７】
本発明において「COO(C1-C6アルキル)基(ここで、上記アルキルは、NH2またはNHCOO(C1-C6)アルキルまたはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールによって置換されている」の例は、COOCH2CH2NHCOOtBu、COOCH2CH2NHCOOtBuおよびCOOCH2CH2NH2である。もちろん、NH2置換基の場合には、このアミンは塩化されてもよく、例えば、-NH3+ X-基(ここで、X-は１個の電荷を有する有機あるいは無機のアニオンを表す)、例えばハロゲン化物(特にCl-、Br-またはI-)または(C1-C6)アルキル-COO-または(C1-C6)ハロアルキル-COO-、特にCH3COO-またはCF3COO-であってもよい。
【００３８】
本発明に関連して「脱離基」なる表現は、分子フラグメントまたは脱離基が最初に属した分子から離れる原子を表し、典型的には電子対が前記分子から引き離されている。本発明に従うそのような「脱離基」は、アミド(例えばアセトアミド)、スルホニル(例えばトシレート、メシレート)、オキシ-カルボニル(すなわちカルボキシレート)、カルバメート(例えばBoc)、二窒素(N2+)、ペルフルオロアルキルスルホネート(トリフレート)、ハロゲン(すなわちF、Cl、Br、I)、アミン、チオレート、ホスフェート、フェノキシドからなる群から選ぶことができる。好ましくは、本発明の「脱離基」は、アミド(例えばアセトアミド)、スルホニル(例えばトシレート、メシレート)、オキシ-カルボニル(すなわちカルボキシレート)、カルバメート(例えばBoc)からなる群から選ばれる。本発明の特定の実施態様において、上記脱離基は、式(II)のR6-N-R7によって形成される少なくとも１つの分子環において含まれている。R6-N-R7の場合、形成される環は、例えばラクタム、オキサゾリジノンまたはスルタムさえも含むことができる。
「電子求引性基」(「EWG」)は、本発明に関連して、上記フラグメントが電子誘引フラグメント、例えばパラハロゲノフェニル、CF3、フェニル、カルボニル、シアノ、3-ピリジル、4-メトキシフェニル、アミド、スルホンアミド、カルバメート、3,4,5-トリメトキシフェニル、4-メチルチオ-フェニル、4-エトキシ-フェニル、4-ヨード-フェニル、4-ニトロフェニルまたは4-[(2,3ジオール)-プロポキシ]-フェニルフラグメントを含むフラグメント、好ましくは誘導性誘引フラグメント(例えばパラハロゲノフェニル、CF3、フェニル、3-ピリジル、4-メトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、4-メチルチオ-フェニル、4-エトキシ-フェニル、4-ヨード-フェニル、4-ニトロフェニルまたは4-[(2,3ジオール)-プロポキシ]-フェニルフラグメント)であることを意味する。
【００３９】
「電子供与性基」(「EDG」)は、本発明に関連して、上記フラグメントが、電子を豊富にするフラグメント、例えば4-メトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、4-メチルチオ-フェニル、4-エトキシ-フェニル、4-ヨード-フェニル、4-ニトロフェニルまたは4-[(2,3ジオール)-プロポキシ]-フェニルフラグメントであることを意味する。
本発明に従う「マイクロ波」(「MW」)なる用語は、300MHzと300GHz間の周波数において、メートルほどの長いものからミリメートルまでの短いものの範囲にある波長を有する任意の電磁放射線を含む。実際的な観点で、上記マイクロ波の周波数と他の特徴は、使用する溶媒に適している。例えば、水のような極性溶媒の場合、2.46GHzの周波数を使用する。従って、本発明に関連して、上記MWの周波数は、好ましくは１GHzと10GHzの間、より詳しくは２〜３GHzを含み、例えば2.46Ghzが使用される。
【００４０】
本発明に関連して「周囲温度」(「AT」)なる表現は、20℃と25℃の間に含まれる温度を意味する。
「求核付加」なる表現は、電子不足または求電子性二重または三重結合、π結合を有する化合物が求核試薬と称する電子豊富な反応成分と、上記二重結合の消失および２つの新しい単結合、すなわちσ結合の消失によって反応させる場合の付加反応を表す。
【００４１】
「合成中間体」なる表現は、一般的に言えば、上記反応成分(または、進行中の中間体)から形成され、さらに反応させて、化学反応の直接見られる生成物を得る分子実体である。上記化学反応は段階的であり、化学反応は完了するために１を超える基本的工程を行う。実際に、本発明の態様のうちの１つは、例えば合成中間体として式(II)の化合物を使用して式(I)の化合物を生成するプロセスに関する。そのうえ、R4および/またはR5が水素原子である式(I)において、この式は、R4および/またはR5(水素と異なる)が求核付加によって導入された式(I)の化合物のための合成中間体としてみなされ得る(上記のプロセスの工程(b)を参照のこと)。
【００４２】
「カルバペネマーゼ酵素」なる表現は、セファロスポリン、モノバクタム、カルバペネムおよびペニシリンを加水分解する能力を有するβ-ラクタマーゼタイプの酵素に関する。細菌において産生されるこれらのβ-ラクタマーゼ、特にカルバペネマーゼは、しばしば多くのβ-ラクタムの無効の原因である。カルバペネマーゼは、A、BおよびDβ-ラクタマーゼに細分され得る。クラスAのカルバペネマーゼには、SME、IMI、NMC、GESおよびKPCファミリーの種類が含まれる。クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)カルバペネマーゼ(KPC)が最も一般的であり、大部分はプラスミド(クレブシエラ・ニューモニエの)で見つかる。クラスDのカルバペネマーゼは、アシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)においてしばしば検出されるOXA-タイプβ-ラクタマーゼからなる。活性部位に亜鉛を含有するメタロβ-ラクタマーゼであるクラスBカルバペネマーゼは、IMP、VIM、SPM、GIMおよびSIMファミリーに属し、主にシュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)において検出されており、エンテロバクテリア科においてますます報告されている。NMD-1タイプ、OXA-48およびKPCのカルバペネマーゼは、特に本発明の主題が目標としている。
【００４３】
本発明に従う「抗生物質活性」は、当業者によって理解されるように一般的な定義、すなわち「抗生物質製剤」の効果である。そのような「抗生物質製剤」は、１種以上の細菌の発育を死滅、阻止または抑制する物質である。「発育」とは、本発明の範囲において細胞の体積増加(すなわち細菌の)、細胞分裂(細菌の)または細胞再生(細菌の)につながる任意の細胞操作が含まれる。
【００４４】
本発明において「医薬組成物」なる表現は、本発明の化合物の効果的な投与量および少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤を含む任意の組成物を意味する。前記賦形剤は、その医薬形態および望ましい投与方法に応じて、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
本発明において「医薬的に許容し得る付加塩」なる表現は、本発明に従う化合物のすべての医薬的に許容し得る塩、特に、弱酸および弱塩基の塩、例えばその塩酸塩、臭化水素塩、トリフルオロ酢酸塩などが本発明の範囲内に含まれることを意味する。
「薬剤」または「医薬品」なる用語は、本発明に関連して等価である。
「治療」なる表現は、すべての種類の動物、好ましくは哺乳類、より好ましくは、ヒトに関することを意味する。ヒトではない種類の動物の治療の場合には、獣医学的治療と呼ばれる。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
詳細な説明
本発明の主題は、R6がC2-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6チオアルキル、C1-C6アルキルチオ、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、(C1-C6)-ハロアルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6アルキルカルボニル、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキル、１個または複数個のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、(C5-C12)-アリールスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよい単環あるいは多環C5-C12アリールまたは単環あるいは多環C3-C12ヘテロアリールフラグメントまたはC1-C6アルキルオキシ基によって置換されていてもよい単環C5-C6アリール基からなる群から選ばれる化学構造を示し、好ましくは、R6が単環あるいは多環C5-C12アリールまたはヘテロアリールフラグメント(好ましくはフェニルフラグメント)(ここで、上記アリール(フェニル)フラグメントは、１個または複数個(特に１〜３個)のハロゲン原子、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよい)またはC1-C6アルキルオキシ基によって置換されていてもよい単環C5-C6アリール基、例えばC1-C6アルキルオキシ基、特に(4-)メトキシフェニル基によって置換されていてもよいフェニル基を示すことを特徴とする本明細書に定義したとおりの化合物に関する。さらにより好ましくは、R6は１個または複数個(特に１〜３個)のハロゲン原子、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシによって置換されていてもよい単環または多環C5-C12アリールフラグメント(例えばフェニル基)を示す。より好ましくは、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R6は、１個または複数個(特に１〜３個)のハロゲン原子、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシ(例えばCl、I、F、Br、CF3またはOMe)によって置換されていてもよい単環アリールフラグメント(例えばフェニル基)である。
【００４６】
本発明の主題は、R1がアリールまたはヘテロアリールフラグメントを示し、ここで、上記アリールまたはヘテロアリールフラグメントが下記によって置換されていてもよいことを特徴とする、本明細書に定義したとおりの化合物に関する
−１個または複数個のハロゲン原子、ヒドロキシル(OH)、ニトロ、シアノ、ホルミル、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、アミノ-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸)-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオおよび/または単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよいC1-C6アルコキシおよび/または
−式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基。
【００４７】
特定の実施態様において、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1は、１個または複数個(特に１〜３個)のC1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、ハロゲン、アミノ-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステルおよび/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールフラグメントを示す。好ましくは、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1は、電子供与性基である。
好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1が下記によって置換されていてもよい単環アリールフラグメントを示すことを特徴とする
−１個または複数個(特に１〜３個)のOH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6チオアルキル、ハロゲン、アミノ-(C1-C10アルコキシ)、(カルボン酸)-(C1-C10アルコキシ)、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステル、ニトロおよび/または単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基および/または
−式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基。
【００４８】
より好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1が１個または複数個(特に１〜３個)の下記のもの：
−OH、
−C1-C6チオアルキル、特にSCH3、
−C2-C6アルケニル、例えば-CH=CH2(ビニル基)、
−ハロゲン、例えばヨウ素、
−(カルボン酸)-(C1-C10アルコキシ)、例えばOCH2COOH、
−カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、例えばOCH2COOCH3、OCH2COOCH2CH3またはOCH2COOC(CH3)3、特にOCH2COOC(CH3)3、
−(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、例えばOCH2CHOHCH2OH、
−-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、例えばOCH2CH2OCH2CH2OHおよび/または
−単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、例えばOCH3、OCH2CH3、OCH2Phおよび/または
−式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基
によって置換されていてもよい単環アリールフラグメントを示し、
さらにより好ましくは、R1が下記によって置換されていてもよい単環アリールフラグメントを示すことを特徴とする：
−１個または複数個(特に１〜３個)のOH、C1-C6アルキル、C1-C6チオアルキル、ハロゲン、アミノ-(C1-C10アルコキシ)、(カルボン酸)-(C1-C10アルコキシ)、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステル、ニトロおよび/または単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基および/または
−式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基。
【００４９】
より好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1が１個または複数個(特に１〜３個)の下記のもの：
−OH、
−C1-C6チオアルキル、特にSCH3
−ハロゲン、例えばヨウ素
−(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、例えばOCH2COOCH3、OCH2COOCH2CH3またはOCH2COOC(CH3)3、特にOCH2COOC(CH3)3、
−(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、例えばOCH2CHOHCH2OH、
−-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、例えばOCH2CH2OCH2CH2OHおよび/または
−単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、例えばOCH3、OCH2CH3、OCH2Phおよび/または
式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基
によって置換されていてもよい単環アリールフラグメントを示すことを特徴とする。
例えば、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1が１個または複数個のC1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、ハロゲン、アミノ-(C1-C10アルコキシ)、(カルボン酸)-(C1-C10アルコキシ)、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステルおよび/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよい単環アリールフラグメントを示すことを特徴とする。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1が１個または複数個のC1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、ハロゲン、アミノ-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸)-C1-C10アルコキシ、(2,3ジオール)-プロポキシ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステルおよび/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよいフェニルフラグメントを示すことを特徴とする。
【００５０】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1が１個または複数個のヨウ素原子、メトキシ、メチルチオ、エチルオキシ、アミノ-C1-C10アルコキシ、(カルボン酸)-C1-C10アルコキシ、(2,3ジオール)-プロポキシ、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステルおよび/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよいアリールフラグメントを示すことを特徴とする。
なお、特定の実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1が１個または３個のメトキシ基、１個のメチルチオ基、１個のエトキシ基、１個のヨウ素原子、１個の(2,3ジオール)-プロポキシ基および/またはニトロフラグメントによって置換されたアリールフラグメントを示すことを特徴とする。
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1が１個または３個のメトキシ基、１個のメチルチオ基、１個のエトキシ基、１個のヨウ素原子、１個の(2,3ジオール)-プロポキシ基および/またはニトロフラグメントによって置換されたフェニルフラグメントを示すことを特徴とする。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1がフェニルフラグメント、4-メトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、4-メチルチオ-フェニル、4-エトキシ-フェニル、4-ヨード-フェニル、4-ニトロフェニルまたは4-[(2,3ジオール)-プロポキシ]-フェニルフラグメントを示すことを特徴とする。
【００５１】
もう１つの実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1が１個または複数個のハロゲン原子、C1-C6アルコキシおよび/またはC1-C6チオアルキルフラグメントによって置換されていてもよい単環アリールフラグメントを示すことを特徴とする。
好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1が１個または複数個のハロゲン原子、C1-C6アルコキシおよび/またはC1-C6チオアルキルフラグメントによって置換されていてもよいフェニルフラグメントを示すことを特徴とする。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1が１個または複数個のヨウ素原子、メトキシ、メチルチオおよび/またはエチルオキシフラグメントによって置換されたアリールフラグメントを示すことを特徴とする。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1が１個のヨウ素原子、１個または３個のメトキシ基、１個のメチルチオ基および/または１個のエトキシ基によって置換されたアリールフラグメントを示すことを特徴とする。
【００５２】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1が１個のヨウ素原子、１個または３個のメトキシ基、１個のエトキシ基、１個のベンジルオキシ基、１個のOCH2COOH基、１個のOCH2COOC(CH3)3基、１個のOCH2CH2OCH2CH2OH基、１個のOH基、１個のOCH2CH2OCH2CH2OH基、１個のメチルチオ基および/または式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の１個の架橋基によって、さらにより好ましくは、１個のヨウ素原子、１個または３個のメトキシ基、１個のエトキシ基、１個のベンジルオキシ基、１個のOCH2COOC(CH3)3基、１個のOCH2CH2OCH2CH2OH基、１個のOH基、１個のOCH2CH2OCH2CH2OH基、１個のメチルチオ基および/または式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の１個の架橋基によって置換されたフェニルフラグメントを示すことを特徴とする。
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1が１個のヨウ素原子、１個または３個のメトキシ基、１個のメチルチオ基および/または１個のエトキシ基によって置換されたフェニルフラグメントを示すことを特徴とする。
【００５３】
特に好ましい実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1がフェニルフラグメント、4-ヒドロキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、4-メチルチオ-フェニル、4-エトキシ-フェニル、4-ベンジルオキシ-フェニル、1,3-ベンゾジオキソール、1,4-ベンゾジオキサン、4-[(2,3ジオール)-プロポキシ]-フェニル、4-フェノキシ酢酸、tert-ブチル4-(フェノキシ)アセテート、4-(ビス(2-ヒドロキシエチル)エーテル)フェニルまたは4-ヨード-フェニルを示し、さらにより好ましくは、R1がフェニルフラグメント、4-ヒドロキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、4-メチルチオ-フェニル、4-エトキシ-フェニル、4-ベンジルオキシ-フェニル、1,3-ベンゾジオキソール、1,4-ベンゾジオキサン、4-[(2,3ジオール)-プロポキシ]-フェニル、tert-ブチル4-(フェノキシ)アセテート、4-(ビス(2-ヒドロキシエチル)エーテル)フェニルまたは4-ヨード-フェニルを示すことを特徴とする。
もう１つの特に好ましい実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1がフェニルフラグメント、4-メトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、4-メチルチオ-フェニル、4-エトキシ-フェニルまたは4-ヨード-フェニルを示すことを特徴とする。
【００５４】
また、本発明の主題は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3がC1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、C1-C6アシル、ニトロおよび/またはシアノフラグメント、１個または複数個のハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ホルミル、COOH、-COO(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6 N3-置換アルキル、C1-C6 NH2-置換アルキル、C1-C6アルコール、C1-C6アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C2-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6チオアルキル、(C1-C6)-アルキルチオ-(C1-C6)-アルキル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシアルキル、C2-C6ハロアルキルカルボニル、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C3-C6トリアルキルシリル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルケニルオキシ、C2-C6ハロアルキニルオキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C6アルケニルチオ、C2-C6アルキニルチオ、C2-C6ハロアルケニルチオ、C2-C6ハロアルキニルチオ、C1-C6アルキルオキシ基および/またはCOO(C1-C6アルキル)基(ここで、上記アルキルは、NH2またはNHCOO(C1-C6)アルキルもしくはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールによって置換されている)(好ましくは、上記COO(C1-C6アルキル)基におけるアルキルはNHCOO(C1-C6)アルキルまたはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールによって置換されている)によって置換されていてもよい単環C5-C6アリール基によって置換されていてもよい単環または多環アリールまたはヘテロアリールフラグメントを示すことを特徴とする、本明細書に定義したとおりの化合物に関する。
【００５５】
特に、R2および/またはR3は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、C1-C6アシル、ニトロおよび/またはシアノフラグメント、１個または複数個のハロゲン原子によって置換されていてもよい単環あるいは多環アリールまたはヘテロアリールフラグメントを示す。
好ましくは、R2(および/またはR3)は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、電子を豊富にする基、すなわち電子供与性基である。詳しくは、本発明の１つの実施態様において、本発明の化合物は、R2および/またはR3が、パラハロゲノフェニル、CF3、フェニル、カルボニル(例えばアシル)を含むフラグメント、シアノ、3-ピリジル、4-メトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、4-メチルチオ-フェニル、4-エトキシ-フェニル、4-ヨード-フェニル、4-ニトロフェニルまたは4-[(2,3ジオール)-プロポキシ]-フェニルフラグメントからなるリストから選ばれる少なくとも１つの電子求引性基を示すことを特徴とする。
好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3が１個または複数個(特に１〜３個)のハロゲン原子、C1-C6 NH2-置換アルキル、COOH、-COO(C1-C6アルキル、C1-C6 N3-置換アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコール、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、C1-C6アシル、C2-C6アルケニル、ニトロ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ基によって置換されていてもよい単環C5-C6アリール基(例えばC1-C6アルキルオキシ基、好ましくはメトキシ基によって置換されたフェニル基)および/またはCOO(C1-C6アルキル)基(ここで、上記アルキルはNH2またはNHCOO(C1-C6)アルキルもしくはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールフラグメントによって置換されている)(好ましくは上記COO(C1-C6アルキル基におけるアルキルは、NHCOO(C1-C6)アルキルまたはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12アリールによって置換されている)によって置換されていてもよい単環アリール、単環ヘテロアリールまたは多環アリールフラグメントを示すことを特徴とする。
【００５６】
好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3が１個または複数個のハロゲン原子、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、C1-C6アシル、ニトロおよび/またはシアノフラグメントによって置換されていてもよい単環アリール、単環ヘテロアリールまたは多環アリールフラグメントを示すことを特徴とする。
例えば、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3が１個または複数個(特に１〜３個)のハロゲン原子、COOH、-COO(C1-C6アルキル)、C1-C6 N3-置換アルキル、C1-C6 NH2-置換アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコール、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6アシル、ニトロ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ基によって置換されていてもよい単環C5-C6アリール基(例えば、C1-C6アルキルオキシ基、好ましくはメトキシ基によって置換されたフェニル基)および/またはCOO(C1-C6アルキル)基(ここで、上記アルキルは、NH2またはNHCOO(C1-C6)アルキルまたはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールフラグメントによって置換されている)(好ましくは、上記COO(C1-C6アルキル)基におけるアルキルは、NHCOO(C1-C6)アルキルまたはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールによって置換されている)によって置換されていてもよいフェニルフラグメント、ピリジルフラグメントまたはナフタレンフラグメントを示すことを特徴とする。
【００５７】
特に、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3が１個または複数個のハロゲン原子、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、C1-C6アシル、ニトロおよび/またはシアノフラグメントによって置換されていてもよい、フェニルフラグメント、ピリジルフラグメントまたはナフタレンフラグメントを示すことを特徴とする。
より好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3が１個または複数個の塩素原子、フッ素原子、メトキシ、COOH、COOCH3、COOC(CH3)3、COOCH2CH2NH2、COOCH2CH2NHCOOC(CH3)3、CH2OH、CH2N3、CH2NH2、CH2Cl、ビニル、ニトロ、4-メトキシフェニルおよび/またはシアノフラグメントによって、さらにより好ましくは１個または複数個の塩素原子、フッ素原子、メトキシ、COOH、COOCH3、COOC(CH3)3、COOCH2CH2NHCOOC(CH3)3、CH2N3、CH2Cl、ニトロおよび/またはシアノフラグメントによって置換されたアリールフラグメントを示すことを特徴とする。
【００５８】
さらにより好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、１個または複数個の塩素原子、フッ素原子、メトキシフラグメント、ニトロおよび/またはシアノフラグメントによって置換されたアリールフラグメントを示すことを特徴とする。
なおより好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3が、１個、２個または３個のメトキシ基、１個のメチルチオ基、１個のエトキシ基、１個のヨウ素原子、１個のフッ素原子、１個または２個の塩素原子、１個の(2,3ジオール)-プロポキシ基、１個のCOOH基、１個のビニル基、１個のCOOCH3基、１個のCOOC(CH3)3基、１個のCOOCH2CH2NH2基、１個のCOOCH2CH2NHCOOC(CH3)3基、１個のCH2OH基、１個のCH2N3基、１個のCH2NH2基、１個のCH2Cl基、１個の4-メトキシフェニルおよび/またはニトロフラグメントによって、さらにより好ましくは、１個、２個または３個のメトキシ基、１個のメチルチオ基、１個のエトキシ基、１個のヨウ素原子、１個のフッ素原子、１個または２個の塩素原子、１個の(2,3ジオール)-プロポキシ基、１個のCOOH基、１個のCOOCH3基、１個のCOOC(CH3)3基、１個のCOOCH2CH2NHCOOC(CH3)3基、１個のCH2N3基、１個のCH2Cl基および/またはニトロフラグメントによって置換されていてもよいアリールフラグメントを示すことを特徴とする。
なおより好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3が１個または３個のメトキシ基、１個のメチルチオ基、１個のエトキシ基、１個のヨウ素原子、１個の(2,3ジオール)-プロポキシ基および/またはニトロフラグメントによって置換されたアリールフラグメントを示すことを特徴とする。
【００５９】
なおより好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3が下記を示すことを特徴とする：
−１個のメトキシ基、１個のフッ素原子、１個または２個の塩素原子、１個のビニル基、１個のCOOH基、１個のCOOCH3基、１個のCOOC(CH3)3基、１個のCOOCH2CH2NH2基、１個のCOOCH2CH2NHCOOC(CH3)3基、１個のCH2OH基、１個のCH2N3基、１個のCH2NH2基、１個のCH2Cl基および/または１個の4-メトキシフェニルによって置換されていてもよいフェニルフラグメント、好ましくは１個のメトキシ基、１個のフッ素原子、１個または２個の塩素原子、１個のCOOH基、１個のCOOCH3基、１個のCOOC(CH3)3基、１個のCOOCH2CH2NHCOOC(CH3)3基、１個のCH2N3基および/または１個のCH2Cl基によって置換されていてもよいフェニルフラグメント、
−ナフタレンフラグメントまたは
−ピリジンフラグメント。
より好ましい実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3が１個または３個のメトキシ基、１個のメチルチオ基、１個のエトキシ基、１個のヨウ素原子、１個の(2,3ジオール)-プロポキシ基および/またはニトロフラグメントによって置換されたフェニルフラグメントを示すことを特徴とする。
【００６０】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3がフェニルフラグメント、2-ナフタレニルフラグメント、3-ピリジルフラグメント、4-メトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、4-(ヒドロキシメチル)-フェニル、4-メチルチオ-フェニル、4-エトキシ-フェニル、4-ヨード-フェニル、4-フルオロ-フェニル、4-クロロ-フェニル、3,5-ジクロロ-フェニル、4-ニトロフェニル、4-[(2,3ジオール)-プロポキシ]-フェニル、4-(クロロメチル)-フェニル、4-(アジドメチル)-フェニル、4-(アミノメチル)-フェニル、4-カルボン酸-フェニル(すなわち
【化１５】
2018530533.tif 000017
基)、メチル4-カルボキシレート-フェニル(すなわち
【化１６】
2018530533.tif 000018
基)、tert-ブチル4-カルボキシレート-フェニル(すなわち
【化１７】
2018530533.tif 000019
基)、
【化１８】
2018530533.tif 000020
基(特にアンモニウム塩、例えば対応するトリフルオロ酢酸アンモニウム塩として)または
【化１９】
2018530533.tif 000021
基、4-ビニルフェニル基
【化２０】
2018530533.tif 000022
または4-(4-メトキシフェニル)-フェニル基
【化２１】
2018530533.tif 000023
、好ましくはフェニルフラグメント、2-ナフタレニルフラグメント、3-ピリジルフラグメント、4-メトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、4-メチルチオ-フェニル、4-エトキシ-フェニル、4-ヨード-フェニル、4-フルオロ-フェニル、4-クロロ-フェニル、3,5-ジクロロ-フェニル、4-ニトロフェニル、4-[(2,3ジオール)-プロポキシ]-フェニル、4-(クロロメチル)-フェニル)、4-(アジドメチル)-フェニル、4-カルボン酸-フェニル)(すなわち
【化２２】
2018530533.tif 000024
基)、メチル4-カルボキシレート-フェニル(すなわち
【化２３】
2018530533.tif 000025
基)、tert-ブチル4-カルボキシレート-フェニル(すなわち
【化２４】
2018530533.tif 000026
基)、または
【化２５】
2018530533.tif 000027
基を示すことを特徴とする。
【００６１】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3がフェニルフラグメント、3-ピリジルフラグメント、4-メトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、4-メチルチオ-フェニル、4-エトキシ-フェニル、4-ヨード-フェニル、4-ニトロフェニルまたは4-[(2,3ジオール)-プロポキシ]-フェニルを示すことを特徴とする。
【００６２】
もう１つの好ましい実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3がフェニルフラグメント、2-ナフタレニルフラグメント、3-ピリジルフラグメント、4-メトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、4-(ヒドロキシメチル)-フェニル、4-メチルチオ-フェニル、4-エトキシ-フェニル、4-ヨード-フェニル、4-フルオロ-フェニル、4-クロロ-フェニル、3,5-ジクロロ-フェニル、4-(クロロメチル)-フェニル、4-(アジドメチル)-フェニル、4-(アミノメチル)-フェニル、4-ビニルフェニル基、4-(4-メトキシフェニル)-フェニル基、4-カルボン酸-フェニル、メチル4-カルボキシレート-フェニル、tert-ブチル4-カルボキシレート-フェニル、
【化２６】
2018530533.tif 000028
基(特にアンモニウム塩(特にアンモニウム塩、例えば対応するトリフルオロ酢酸アンモニウム塩として)または
【化２７】
2018530533.tif 000029
フラグメント、好ましくはフェニルフラグメント、2-ナフタレニルフラグメント、3-ピリジルフラグメント、4-メトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、4-メチルチオ-フェニル、4-エトキシ-フェニル、4-ヨード-フェニル、4-フルオロ-フェニル、4-クロロ-フェニル、3,5-ジクロロ-フェニル、4-(クロロメチル)-フェニル、4-(アジドメチル)-フェニル、4-カルボン酸-フェニル、メチル4-カルボキシレート-フェニル、tert-ブチル4-カルボキシレート-フェニルまたは
【化２８】
2018530533.tif 000030
フラグメントを示すことを特徴とする。
【００６３】
好ましくは、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2(および/またはR3)は、電子求引性基であり、R1は電子供与性基である。
もう１つの実施態様において、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3が１個または複数個のハロゲン原子および/またはC1-C6アルコキシフラグメントによって置換されていてもよい単環アリール、単環ヘテロアリールまたは多環アリールフラグメントを示すことを特徴とする。
より好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3が１個または複数個のハロゲン原子および/またはC1-C6アルコキシフラグメントによって置換されていてもよいフェニルフラグメントを示すことを特徴とする。
さらにより好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3が１個または複数個の塩素原子、フッ素原子および/またはメトキシフラグメントによって置換された単環アリール、単環ヘテロアリールまたは多環アリールを示すことを特徴とする。
【００６４】
なおより好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3が１個または複数個の塩素原子、フッ素原子および/またはメトキシフラグメントによって置換されていてもよいフェニルまたはピリジルフラグメントを示すことを特徴とする。
より好ましい実施態様において、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2および/またはR3がフェニル、3-ピリジル、4-メトキシフェニル、4-フルオロ-フェニル、4-クロロフェニルまたは3,5ジクロロフェニルを示すことを特徴とする。
好ましくは、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R1は電子供与性基であり、R2(および/またはR3)は電子求引性基である。
また、本発明の主題は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R3、R4およびR5の少なくとも１つが水素原子を示すことを特徴とする本明細書に定義した化合物に関する。
好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R3、R4およびR5の少なくとも２つが水素原子を示すことを特徴とする。
【００６５】
好ましくは、本発明の化合物は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R3、R4およびR5が水素原子を示すことを特徴とする。この実施態様において、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、R2は１個または複数個(特に１〜３個)のハロゲン原子、COOH、-COO(C1-C6アルキル)、C1-C6 N3-置換アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコール、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、C1-C6アシル、ニトロ、シアノおよび/またはCOO(C1-C6アルキル)基(ここで、上記アルキルは、NH2またはNHCOO(C1-C6)アルキルまたはNHCOO(C1-C6)アルキル(単環あるいは多環C5-C12)アリールフラグメントによって置換されている)によって置換されていてもよい単環アリール、単環ヘテロアリールまたは多環アリールフラグメントを示すことが好ましい。特に、R2は、下記を示す：
−１個のメトキシ基、１個のフッ素原子、１個または２個の塩素原子、１個のCOOH基、１個のCOOCH3基、１個のCOOC(CH3)3基、１個のCOOCH2CH2NH2基、１個のCOOCH2CH2NHCOOC(CH3)3基、１個のCH2OH基、１個のCH2N3基および/または１個のCH2Cl基によって置換されていてもよいフェニルフラグメント、好ましくは１個のメトキシ基、１個のフッ素原子、１個または２個の塩素原子、１個のCOOH基、１個のCOOCH3基、１個のCOOC(CH3)3基、１個のCOOCH2CH2NHCOOC(CH3)3基、１個のCH2N3基および/または１個のCH2Cl基によって置換されていてもよいフェニルフラグメント、
−ナフタレンフラグメントまたは
−ピリジンフラグメント。
【００６６】
この実施態様において、R6は１個または複数個(特に１〜３個)のハロゲン原子、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシによって置換されていてもよい単環あるいは多環C5-C12アリールフラグメントを示し、より好ましくは、R6は１個または複数個(特に１〜３個)のハロゲン原子、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシ(例えばCl、I、F、Br、CF3またはOMe)によって置換されていてもよい単環アリールフラグメント(例えばフェニル基)である。さらにより好ましくは、この特定の実施態様において、本発明の化合物は、R1が下記によって置換されていてもよい単環アリールフラグメントを示すことを特徴とすることが好ましい
−１個または複数個(特に１〜３個)のOH、C1-C6アルキル、C1-C6チオアルキル、ハロゲン、アミノ-(C1-C10アルコキシ)、(カルボン酸)-(C1-C10)アルコキシ、(カルボン酸(C1-C6)アルキルエステル)-C1-C10アルコキシ、(1,2ジオール)-C2-C10アルコキシ、-O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-OH、(C5-C12)-アリール-(C1-C6)-アルキルエステル、ニトロおよび/または単環あるいは多環C5-C12アリール基によって置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基および/または
−式-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-の架橋基。
【００６７】
さらに、本発明の主題は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、下記を特徴とする本明細書に定義したとおりの化合物に関する：
R1は、フェニル、4-メトキシフェニル、4-エトキシ-フェニル、4-ニトロフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、4-メチルチオ-フェニル、4-ヨード-フェニルからなる群から選ばれるフラグメントを示し；
R2および/またはR3は、フェニル、4-メトキシフェニル、4-ホルミルフェニル、4-ニトロフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、ナフチル、インドリル、フラニル、ピリジル、チオフェニルからなる群から選ばれるフラグメントを示す。
本発明の主題は、好ましくは、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、下記を特徴とする本明細書に定義したとおりの化合物に関する：
R1は、フェニル、4-メトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、4-メチルチオ-フェニル、4-エトキシ-フェニルまたは4-ヨード-フェニルからなる群から選ばれるフラグメントを示し
R2および/またはR3は、フェニル、4-メトキシフェニル、4-ホルミルフェニル、4-ニトロフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、ナフチル、インドリル、フラニル、ピリジル、チオフェニルからなる群から選ばれるフラグメントを示す。
本発明は、R1、R2、R3、R4、R5およびR6の特定のおよび/または好ましい実施態様の任意の組合せに関することが理解される。
【００６８】
特定の実施態様において、本発明の主題は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、下記構造の分子、その塩または溶媒和物に関する：
【００６９】
【化２９】
2018530533.tif 000031
【００７０】
【化３０】
2018530533.tif 000032
【００７１】
【化３１】
2018530533.tif 000033
【００７２】
より詳しくは、本発明の主題は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、下記構造の分子、その塩または溶媒和物に関する：
【００７３】
【化３２】
2018530533.tif 000034
【００７４】
【化３３】
2018530533.tif 000035
【００７５】
特に、本発明の主題は、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、下記構造の分子、その塩または溶媒和物に関する：
【００７６】
【化３４】
2018530533.tif 000036
【００７７】
従って、また、本発明の主題は、式(II)の化合物を関係させている、上記で明確に除外された化合物が含まれる上記で定義したとおりの式(I)の化合物の調製方法に関する：
【化３５】
2018530533.tif 000037
(II)
(式中、R4、R6およびR7は、上記で定義したとおりである)。
【００７８】
好ましくは、R4およびR6は、式(I)の場合と同様に式(II)における定義を有し、必要であれば、その反応官能基上に保護基を有する。
R7は、カルバメート、スルホンアミド、アミドおよびスルホニルからなる群から選ばれるような電子求引性基であることが好ましい。
より好ましくは、R7は、Boc(すなわちtert-ブチルオキシカルボニル)、アセトアミド、メシレートまたはトシレートからなる群から選ばれる。
本発明の特定の実施態様において、R6-N-R7は、例えばラクタム、オキサゾリジノンまたはスルタムさえ含む少なくとも１個の環を形成する。より詳しくは、R6-N-R7は、環の少なくとも１つが飽和、不飽和または芳香族であり得る炭化水素環である２個または３個の環さえ形成する。
本発明の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の混合物の形で製造し、使用することができる。
本発明において「エナンチオマーの混合物」なる表現はエナンチオマーの任意の混合物を意味する。上記混合物は、ラセミ体、すなわち50/50質量(質量/質量)％の各エナンチオマー、または非ラセミ体、すなわちエナンチオマーの一方またはもう一方が豊富であって、質量/質量比が一方のエナンチオマーがもう一方と比較して50/50％と75/25％の間、75/25％と90/10％の間または95％より多いものであることができる。
本発明において「ジアステレオ異性体の混合物」なる表現は、任意の割合でのジアステレオ異性体の混合物を意味する。
さらに、本発明の主題は、抗生物質としてのその使用のためのまたは上記抗生物質がグラム陰性菌(例えばエンテロバクテリア科、シュードモナス・エルギノーサ、アシネトバクター・バウマニ)から選ばれる細菌、好ましくは、β-ラクタマーゼの生産によるβ-ラクタムを含む抗生物質の１種または複数種に対するグラム陰性菌の薬剤耐性形態に効果的であることを特徴とする抗生物質と組合せたその使用のための式(I)の少なくとも１種の化合物に関する。
【００７９】
特定の実施態様において、本発明は、特に薬剤(抗生物質)としてのその使用のための、式(I)のエナンチオマーおよび/またはジアステレオ異性体の混合物の形での式(I)の複数種の化合物の組成物に関する。
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、特に下記に定義される少なくとも１種の既知の抗生物質と組合せたその使用のための、式(I)のエナンチオマーおよび/またはジアステレオ異性体の混合物の形での式(I)の複数種の化合物の組成物に関する。
従って、本発明の主題は、また、好ましくは抗生物質の、増強剤としての使用のための式(I)の化合物(その異なる変形で)に関する。
実際に、式(I)の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の抗生物質との組合せは、増強効果を与えることが有利である。すなわち「増強効果/作用」とは、本発明によれば、その活性化合物の少なくとも一方がもう一方の活性成分を活性であることを可能にする前述したような「自殺分子」としていずれかに作用しかつ/または生物学的(すなわち抗生物質)活性の観点で存在するもう一方の化合物の少なくとも１種の活性を、例えば相乗効果によって増加させることを意味する。
それ故、本発明に従う式(I)の前記化合物は、単独で、または互いに組合せて、またはすでに公知である少なくとも１種の他の抗生物質と組合せて使用することができる。また、その誘導体が抗生物質活性を有する場合には、使用することができる。
【００８０】
本発明の少なくとも１種の化合物と組合せて使用することができ、その作用が本発明の式(I)の化合物によって増強され得るこの分野に特定の製剤としてすでに使用されている既知の抗生物質の例は、βラクタム系(例えばアモキシシリンおよび/またはアンピシリン)、セファロスポリン系(例えばセファゾリン)、テトラサイクリン系(例えばクロルテトラサイクリン)、リファマイシン系(例えばリファンピシン)、ペプチド系(例えばポリミキシン)、アミノシド系(例えばストレプトマイシン)、フェニコール系(例えばクロラムフェニコール)、マクロライド系(例えばエリスロマイシン)からなる系の少なくとも１種に属することができる。
好ましくは、組合せは、少なくとも１種の既知のβ-ラクタム抗生物質を含む。本発明に従って使用されることが好ましいβラクタムの例は、カルバペネム(例えばイミペネム、メロペネム、エルタペネム、「PZ-601」として一般に知られている化合物を含む。
なおもう１つの実施態様において、既知の抗生物質は、アモキシシリン、アンピシリン、カルバペネム、セファゾリン、セファロスポリン、グリコペプチド、ポリミキシン、グラミシジン、チロシジン、アミノシド、マクロライド、リンコサミド、シネルギスチン、フェニコール、テトラサイクリン、フシジン酸、オキサゾリジノン、リファマイシン、キノロン、フルオロキノロン、スルファミド、トリメトプリムおよびこれらの混合物からなる群から選ばれる。
【００８１】
より好ましくは、既知の抗生物質は、ペニシリン、オキサシリン、クロキサシリン、アンピシリン、メロペネム、エルタペネム、PZ-601、アモキシシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、ピバンピシリン、アズロシリン、メズロシリン、ピペラシリン、チカルシリン、ピブメシリナム、スルバクタム、タゾバクタム、イミペネム、セファレキシン、セファドロキシル(cephydroxii)、セファクロル、セファトリジン、セファロチン、セファピリン、セファゾリン、セフォキシチン、セファマンドール、セフォテタン、セフロキシム、セフォタキシム、セフスロジン、セフェピム、セフォペラゾン、セフォチアム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフィキシム、セフポドキシム、セフェピム、コリスチン、ラタモキセフ、アズトレオナム、バンコマイシン、バンコシン、テイコプラニン、ポリミキシンＢ、コリスチン、バシトラシン、チロトリシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アミカシン、シソマイシン、ジベカシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、セフタジジム、エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、バージニアマイシン、プリスチナマイシン、ダルホプリスチン・キヌプリスチン、クロラムフェニコール、チアンフェニコール、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、フシジン酸、リネゾリド、リファマイシン、リファンピシン、ナリジクス酸、オキソリン酸、ピペミド酸、フルメキン、ペフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、スパルフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ニトロキソリン、チルボキノール、ニトロフラントイン、ニフロキサジド、メトロニダゾール、オルニダゾール、スルファジアジン、スルファメチゾール、トリメトプリム、イソニアジドおよびその誘導体およびこれらの混合物からなる群から選択される。前記抗生物質、より具体的にはアモキシシリンは、さらに少なくとも互いの抗生物質活性エンハンサー(例えばクラブラン酸)を伴って使用してもよい。
【００８２】
従って、本発明は、また、本明細書に開示されるように式(I)の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物および前記組成物の、有利には抗生物質としての(医学的)使用に関する。好ましくは、本発明の医薬組成物は２種の治療的に活性な物質のみを含み、それのうちの少なくとも１種は本明細書に開示されているような式(I)の化合物である。
本発明の特定の実施態様において、上記医薬組成物はは、本明細書に開示されているような式(I)の少なくとも２種の化合物を含む。
さらに、本発明の医薬組成物に含まれる第２の治療的に活性な物質は、それ自体すでに知られており、この分野で特定の製剤としてすでに使用され、それの活性が増強される抗生物質であることができる。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、少なくとも２種の治療的に活性な物質を含み、それの一方はもう一方に増強作用を発揮する。
この分野で特定の製剤(例えば前述のもの)としてすでに使用されている既知の抗生物質の例は、本発明の医薬組成物に使用することができ、前記既知の抗生物質の作用は、前述したように、本発明に従う第１の治療的に活性な物質(すなわち本発明に従う式(I)の化合物、その除外された化合物が含まれる)によって増強され得る。
もちろん、本発明に従う医薬組成物は、前述のその抗生物質の使用にのみ制限されない。実際に、式(I)の本発明に定義した化合物によって発揮される増強作用を考慮して、他の既知のまたは将来の抗生物質もまた成功のうちに使用することができる。
これらの医薬組成物は、経口的に、直腸に、非経口的に、筋肉内にまたは皮膚および粘膜上の局所適用による局所的に投与することができる。全ての場合において、本発明の医薬組成物の医薬形態は、その使用に適している。例えば、上記医薬組成物は、経口投与のための溶液、懸濁液、錠剤…の形で使用することができる。一般に、非経口投与のための組成物は、使用の直前に調製されてもよい医薬的に許容し得る滅菌溶液または懸濁液である。その水溶液はそのpHが適切に調節される限り静脈内投与に適するものであり、例えば充分な量の塩化ナトリウムまたはグルコースを添加することによって、等張になる。
【００８３】
本発明に従う組成物は、固体または液体であり、ヒト医薬での現在の使用または動物への使用において医薬形態で存在することができる(例えば、簡単な錠剤または被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、坐剤、注射用製剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤；これらは、通常の方法に従って調製される)。１種または複数種の活性成分をこれらの医薬組成物に通常使用される賦形剤に混入することができる、例えば、セルロース誘導体(HPMC、HPC、ミクロクリスタリンセルロースなど)、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性または他の媒体、動物または植物由来の脂肪を含む本体、パラフィン誘導体、グリコール、異なる湿潤剤、分散剤をまたは乳化剤、防腐剤。これらの組成物は、特に、適切な溶媒、例えば発熱物質を含まない滅菌水に必要に応じて溶解されるように設計された凍結乾燥物の形を用いることができる。
本発明に従う化合物および/または医薬組成物は、本発明に従う式(I)の前記少なくとも１種の化合物および上記で定義したとおりの既知の抗生物質製剤の同時または逐次投与に適しているように製剤化することができる。
従って、本発明の医薬組成物は、本発明の式(I)の化合物または最終的には上記で定義したとおりの既知の抗生物質製剤との組合せの投与量を使用して耐性微生物による局所あるいは全身感染症の治療を可能にする。
そのような組合せの場合には、その活性物質は、これらの同じ本発明に従う式(I)の前記化合物と上記で定義したとおりの既知の抗生物質製剤単独のどちらか一方と感受性のある微生物のため同上の感染症の治療に必要とする投与量より少ないことが好ましい。
【００８４】
結果は、少なくとも下記の効果がある治療を与えることである:
−耐性のない微生物に対して非常に低用量での有効性、
−少なくとも１種の治療薬に耐性のある微生物に対する有効性、
−再発現象の制御、および/または
−耐性のある微生物選択の現象の制御。
有利には、非常に低用量の投与を可能にする相乗作用の結果、毒性および/または副作用のリスクが著しく減少する(既知の抗生物質については当業者によく知られている)。
本発明の医薬組成物は、主に治療薬に対する耐性および高用量の使用から生じる治療薬の毒性を含む一般の微生物因子に関連した問題を防止する簡単で効率的な手段である。
細菌感染症を有する患者を治療するための本発明に従う方法は、上記で定義したとおり少なくとも１種の前記既知の抗生物質製剤の適切な投与量と組合せた、本発明に従う式(I)の少なくとも１種の化合物の適切な投与量を含む本発明の医薬組成物の、医師によって決定される投与量を前記患者に投与することからなる。
このように、本発明の特定の実施態様において、上記組成物には少なくとも２種の有効成分が含まれ、少なくともそれの１種は、本明細書に定義したとおりの式(I)の化合物であり、それは同時に、別個に投与されるか、または時間がたつにつれて拡散することができる。上記組成物は、例えば、一般式(I)の化合物およびもう１つの抗菌化合物を別個に投与することを可能にする、キット形態で提供することができる。
【００８５】
また、本発明は、式(I)の第１の治療的に活性な化合物(すべての変形、例えば上記の除外された化合物を含める)およびその混合物を含有する少なくとも１個の第１容器、および抗生物質である、特に上記で定義したとおりの第２の治療的に活性な物質を含有する少なくとも１個の第２容器を備えることを特徴とするキットを提案する。本発明のキットは、使用説明書を含有することが好ましい。前記キットは、医療従事者が要求に応じて、同時投与のための、望ましい第１の治療物質の適切な投与量と望ましい抗生物質の混合物、もしくは少なくとも１種の前記第１の治療的に活性な物質の適切な投与量、続いて少なくとも１種の前記第２の治療的に活性な物質、すなわち、適切な抗生物質の適切な投与量、またはその逆を逐次および別個に投与するために、調製することを可能にする。しかしながら、同時使用のための混合物が投与の容易さのために好ましい。
それ故、特に、本発明は、以下を備えるキットに関する：
−請求項１〜６のいずれか１項または請求項７記載の式(I)の第１の治療的に活性な化合物およびその混合物を含有する少なくとも１つの第１容器、および
−特に抗生物治療において、同時、逐次および別個の使用のための組合せ製品としての抗生物質である第２の治療的に活性な物質を含有する少なくとも１つの第２容器。
式(I)の化合物が投与される投与量は、治療される症状の重症度と種類、個々の対象、投与経路および必要とする他の抗菌製品に依存して変動することができる。上記投与量は、例えば、ヒトまたは動物への経口経路で、１日１kgにつき0.1mgと１gの間、またはヒトまたは動物への筋肉内または静脈内経路で、１日１kgにつき0.05mgと0.5gの間であることができる。また、上記既知の抗菌化合物の投与量は、治療される症状、個々の対象、投与経路および必要とする製品に依存して変動することができるが、一般に、開業医によって処方される、例えばフランスの医薬品集に記載されているようにヒト投与のための、典型的な投与量に従う。この投与量は、１患者につき１日10gまでの範囲またはそれ以上であることもできる。しかし、一般式(I)の化合物と既知の抗菌化合物によって示される相乗作用の結果として、組合せの一部としての抗菌化合物の投与量は、標準用量と比較して減少させることができる。また、本発明の組合せは、外科用器具のための消毒剤として使用することができる。
【００８６】
本発明のもう１つの主題は、第１の工程(a)において上記で定義したとおりの式(II)の化合物と式(III)の化合物との添加を含む本発明の式(I)の化合物を調製する方法に関する
【００８７】
【化３６】
2018530533.tif 000038
(III)
(式中、フラグメントR1、R2、R3は、式(I)の場合と同じ定義を有し、必要であれば、その反応官能基について保護基を有する)。
【００８８】
好ましい実施態様において、式(III)においてR2またはR3のフラグメントの少なくとも１つは、電子求引性基である。
好ましくは、本発明に関連して、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、「電子求引性基」は、式(III)におけるR2またはR3のいずれもがメソメリー誘引フラグメントではないことを意味する。
もう１つの好ましい実施態様において、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、式(III)におけるフラグメントR1は、電子供与性基(「電子を豊富にする基」に等価)である。
R1は、例えばp-メトキシフェニルであり得る。論文「Tetrahedron Lett. 2006 47, 8109」は、p-メトキシフェニル部分を切り離す方法、従って、第二級アミンを遊離する方法を示し、次に別のR1によって置換することができる。これは、もちろん、他の種類のR1に適用されることができる。
より好ましい実施態様において、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、式(II)におけるフラグメントR1は電子供与性基であり、式(II)におけるR2またはR3のフラグメントの少なくとも１つは電子求引性基である。それ故、なおより好ましい実施態様において、特に本発明に従う式(I)の化合物の調製方法のために、式(II)におけるR2またはR3のフラグメントの少なくとも１つはパラハロゲノフェニルのような誘導性誘引フラグメントであり、式(II)におけるフラグメントR1は電子供与性基であるが、式(III)におけるR2またはR3のいずれもがメソメリー誘引フラグメントではない。
好ましくは、式(II)の化合物は、式(II)の化合物の過剰量で式(III)の化合物に添加する。化合物(II)の過剰量は1.5当量(すなわちモルで)の化合物(III)を超えることが好ましい。より好ましくは、化合物(II)の過剰量は、２当量と10当量の間の化合物(III)に含まれる。
工程(a)の付加は、塩基B1の存在下に完了する。
【００８９】
好ましくは、B1は、tert-ブタノレート塩、例えばt-BuONa、t-BuOLi、t-BuOKまたはt-BuONaである。好ましくは、B1はt-BuOLiである。
さらにもう１つの実施態様において、工程(a)は、化合物(III)に関して化合物(II)に比例して塩基B1の過剰量を含む。化合物(II)およびB1の過剰量は、1.5当量(すなわちモルで)の化合物(III)を超えることが好ましい(すなわち化合物(III)については1.5当量の化合物(II)および1.5当量のB1)。より好ましくは、化合物(II)およびB1の過剰量は、化合物(III)の２当量と10当量の間に含まれる。
また、工程(a)の付加は、好ましくは水分含量が５モル％より少ない、より好ましくは水分含量が１モル％より少ない(すなわち「乾燥」)が、より好ましい実施態様においては実質的に水を含まない(すなわち「超乾燥」)極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド(「DMF」)の存在下に行われ得る。最も好ましい実施態様において、工程(a)は、乾燥または超乾燥DMFを含む。
さらに、工程(a)の付加は、マイクロ波の下で、好ましくは1分と24時間の間、より好ましくは5分と5時間の間、さらにより好ましくは10分と1時間の間に含まれる時間、例えば約(±5分)20分、30分、40分または50分間行われ得る。
また、好ましい実施態様において、工程(a)は、シリカゲルを、好ましくは、式(III)のイミンに対して0.5当量と５当量の間で含む。より好ましくは、工程(a)はシリカゲルをイミン(III)に対して0.8当量と２当量の間で含む。なおより好ましい実施態様において、工程(a)は、約(±0.1当量)１当量のシリカゲルを含む。
【００９０】
さらに、工程(a)の反応は、圧力下でおよび/または50℃より高い温度で行うことができる。
好ましくは、上記圧力は、1.5バールを超え、より好ましくは２バールを超え、さらにより好ましくは３バールを超える。
工程(a)の反応の温度は、好ましくは60℃を超え、より好ましくは75℃を超え、さらにより好ましくは85℃を超える。本発明の特定の好ましい実施態様において、工程(a)の温度は、約100℃、すなわち100℃±5℃に固定する。
さらに、上記で定義したとおりの式(I)の化合物の調製方法は、工程(a)の反応が金属化合物、例えば銅を、その金属形態にしてもその酸化形態あるいは還元形態の１つであるにしても存在させずに行われることを特徴とすることができる。
従って、本発明の特定の実施態様において、本発明の式(I)の化合物を調製する方法は、その第１の工程(a)において、tert-ブタノレート塩またはその等価な塩基、例えばフェノレート、メタノレートまたはヒドロキシドであることができる塩基B1の存在下に、上記で定義したとおりの式(II)の化合物と式(III)の化合物の付加を含み、上記化合物の前記付加は、極性溶媒、例えば乾燥または超乾燥DMF中で行われる。
本発明の好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物を調製する方法は、その第１の工程(a)において、tert-ブタノレート塩またはその等価な塩基であることができる塩基B1の存在下に、上記で定義したとおりの式(II)の化合物と式(III)の化合物との付加を含み、化合物の前記付加は乾燥または超乾燥DMF中で行われ、工程(a)の反応は圧力下でおよび/または50℃より高い温度、好ましくは75℃を超える温度、例えば85℃±5℃または100℃±5℃で行われる。
【００９１】
本発明のなおさらに好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物を調製する方法は、第１の工程(a)において、tert-ブタノレート塩またはその等価な塩基である塩基B1の存在下に、上記で定義したとおりの式(II)の化合物と式(III)の化合物との付加を含み、これらの化合物の前記付加は乾燥または超乾燥DMF中で行われ、工程(a)の反応は圧力下でおよび/または50℃より高い温度、好ましくは75℃を超える温度、例えば85℃±5℃または100℃±5℃で行われる。
本発明のさらにより好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物を調製する方法は、その第１の工程(a)において、tert-ブタノレート塩またはその等価な塩基である塩基B1の存在下に、R2またはR3の少なくとも１つが電子求引性基である式(II)の化合物と上記で定義したとおりの式(III)の化合物との付加を含み、これらの化合物の前記付加は乾燥または超乾燥DMF中で行われ、工程(a)の反応はマイクロ波の基でおよび圧力下でおよび/または50℃より高い温度、好ましくは75℃を超える温度、例えば85℃±5℃または100℃±5℃で行われる。
【００９２】
本発明のさらにより好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物を調製する方法は、その第１の工程(a)において、tert-ブタノレート塩またはその等価な塩基である塩基B1の存在下に、R1が電子供与性基である式(II)の化合物と上記で定義したとおりの式(III)の化合物との付加を含み、これらの化合物の前記付加は乾燥または超乾燥DMF中で行われ、工程(a)の反応はマイクロ波の下でおよび/または50℃より高い温度、好ましくは75℃を超える温度、例えば85℃±5℃または100℃±5℃で行われる。
本発明のさらにより好ましい実施態様において、本発明の式(I)の化合物を調製する方法は、その第１の工程(a)において、tert-ブタノレート塩またはその等価な塩基である塩基B1の存在下に、R1が電子供与性基であり、R2またはR3の少なくとも１つが電子求引性基である、式(II)の化合物と上記で定義したとおりの式(III)の化合物との付加を含み、これらの化合物の前記付加は乾燥または超乾燥DMF中で行われ、工程(a)の反応はマイクロ波の下でおよび圧力下でおよび/または50℃より高い温度、好ましくは75℃を超える温度、例えば85℃±5℃または100℃±5℃で行われる。
【００９３】
式(III)の複数種のイミンを提案することは、本発明のもう１つの主題である。イミンを得ることは、当該技術において文献で充分に裏付けられている。これらの化合物を得るために２つの方法が使用されている。これらの２つの方法(「条件A」および「条件B」)は両方とも、アミンの窒素原子によるカルボニルの酸素原子の置換を使用する：
【００９４】
【化３７】
2018530533.tif 000039
(R1、R2、R3は、上記で定義したとおりであり、必要であれば充分な保護基を有する)。
【００９５】
条件Aは、溶媒としてエタノール中にシリカ(１当量)を含む。好ましくは超音波を周囲温度(20〜25℃)で使用する。反応を進行させる時間は、例えば、１分と10時間の間で、好ましくは約１時間(±20分)含むことができる。
条件Bは、例えばディーン・スターク装置を使用して、還流時溶媒としてトルエンを含む。水は、縮合のため下位生成物として生じ、従って、必要であれば、便利な手段によって捕捉され得る。反応を進行させる時間は、例えば、１時間と２日の間で、好ましくは約１日(±１時間)を含むことができる。
さらに、本発明に従う式(I)の化合物の調製方法は、工程(a)で得られた化合物への求核付加によって、式(I)の場合に上記で定義したとおりのR5の付加の工程(b)を含んでもよく、R5は必要であれば都合よく保護される。
好ましくは、上記求核付加はR5-X(ここで、Xは塩基B2の存在下にハロゲン原子である)によって行うことができる。好ましくは、B2は、非求核性塩基、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミン(「DIPEA」)、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(「DBU」)、トリエチルアミン、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン、ホスファゼン塩基(例えばt-Bu-P4、リチウムジイソプロピルアミド(「LDA」)、シリコンベースのアミド(例えばナトリウムまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(「NaHMDS」および「KHMDS」)、1-リチオ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(「ハープーン塩基」と呼ばれている「LiTMP」)、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたはナトリウムブトキシド、カリウムブトキシドまたはリチウムブトキシドさえもである。
最後に、本発明に従う式(I)の化合物の調製方法は、本明細書に定義したとおりの式(I)の化合物を回収する工程(c)を含む。
「回収する」とは、本発明によれば、得られた生成物が当該技術に普通の技術によって、例えば有機溶媒および水を含む、例えば二相洗浄によって、抽出されると理解される；あるいは、ろ過または排水によって、上記生成物を含有する液体において上記生成物を懸濁したものを(結晶もしくはアモルファス固形分の形で)回収することが可能である。上記生成物を回収するもう１つの方法は、上記生成物を含有する溶媒を簡単に蒸発または凍結乾燥させてもよい。さらに、この回収段階は、その得られた固形物を洗浄することによるまたは上記化合物をクロマトグラフィカラムに通過させる精製工程を含有し得る。
【実施例】
【００９６】
本発明は、具体的な説明のために示され限定するものではない、異なる実施態様を説明する下記の実施例においてより明白になる。
【００９７】
実施例１：反応条件の決定
アゼチジンイミンの特徴を調製するためにイミン、イナミドおよび少なくとも塩基を含む異なる操作条件を試験した(表１)。
【００９８】
【化３８】
2018530533.tif 000040
【００９９】
表１：反応条件の決定
2018530533.tif 000041
2018530533.tif 000042
【０１００】
塩基、溶媒、補助剤を使用して異なる反応温度と時間で異なる反応条件が生じた。この第１の実験(すなわち、イミンとイナミドの特定の化学構造)に設定された条件において、塩基「tert-ブトキシド」タイプだけでなく、超乾燥DMF(DMF中に篩を含有するセプタム付き瓶で販売されている)の使用を必要とするようであった(実験11)。従って、本発明に従う式(I)の化合物を調製する方法は、溶媒に対して５モル%未満の水、より好ましくは溶媒に対して３モル%未満または１モル%未満の水を含む工程(a)によって行うことが好ましい。本発明の方法の最も好ましい実施態様において、前記方法の工程(a)に水は存在しない。従って、本発明に従う式(I)の化合物を調製する方法は、tert-ブトキシドである塩基B1を含む工程(a)によって行うことが好ましい。
【０１０１】
実施例２：上記反応条件の最適化
上記望ましい化合物に近づく可能性を証明した後、最善の反応条件を実験することによって前に決定された方法を最適化した(表２)
【０１０２】
表２：方法の最適化
2018530533.tif 000043
2018530533.tif 000044
2018530533.tif 000045
*  他の場合には水による寄生体反応を避けるために3Aモレキュラーシーブが存在している。
(ここでMW = マイクロ波)
【０１０３】
この実験は、リチウムtert-ブトキシドの使用が前に設定した反応条件に特に有利であることを示した。従って、本発明に従う式(I)の化合物の調製方法は、リチウムtert-ブトキシドである塩基B1を含む工程(a)によって行われることが好ましい。さらにまた、上記反応時間を100℃の最適化温度にマイクロ波を使用して1時間まで短縮し得る。従って、本発明に従う式(I)の化合物の調製方法は、マイクロ波を含む工程(a)によって80℃より高い温度、好ましくは約100℃(±10℃)で、例えば約24時間まで引き延ばした時間、好ましくは約１時間(±15分)行うことが好ましい。それ故、例えばマイクロ波の使用はその望ましい生成物をかなりの量で得ることを可能にすることが決定された。
また、他のパラメータも実験した。最も関連したパラメータは、特に上記反応に有利であることがわかったシリカゲルの添加であった。実際に、１当量のシリカゲルの使用は、出発イミンの変換を著しく増加させるのに充分であった。従って、本発明に従う式(I)の化合物の調製方法は、シリカゲルを上記反応に係る最少量でその生成物、例えば上記イミンについては、好ましくは約１当量(±0.1当量)の量で含む工程(a)によって行うことが好ましい。また、最後に、上記イミンの変換が比例した塩基B1過剰量(２当量)を伴った過剰量のイナミド(２当量)の使用によって改善され得ることがわかった。従って、本発明に従う式(I)の化合物の調製方法は、上記イミンについては過剰量のイナミド、例えば約２当量(±0.1当量)を含む工程(a)によって行うことが好ましい。従って、本発明に従う式(I)の化合物の調製方法は、上記イミンについては過剰量の塩基B1、例えば約２当量(±0.1当量)を含む工程(a)によって行うことが好ましい。より好ましくは、従って、本発明に従う式(I)の化合物の調製方法は、上記イミンについて比例した塩基B1過剰量、例えば約２当量(±0.1当量)を伴って、上記イミンについてイナミドの過剰量、例えば約２当量(±0.1当量)を含む工程(a)によって行う。
複数の最適化試験を表２にまとめた。上記実験の残りの実験に採用される条件は、以下のとおりであった：イナミド(２当量)；イミン(１当量)；t-BuOLi(２当量)；シリカゲル(１当量)；超乾燥DMF；100℃、1時間、マイクロ波。従って、本発明に従う式(I)の化合物の調製方法は、マイクロ波の下で、約100℃で１時間、超乾燥DMF中約２当量のイナミド、約１当量のイミン、約２当量のt-BuOLi、約１当量のシリカゲルを含む工程(a)によって行うことが好ましい。
【０１０４】
実施例３：上記イミンの変形
芳香族イミンファミリーは、最初に主に２つの方法を使用して調製した(表３)。
【０１０５】
【化３９】
2018530533.tif 000046
【０１０６】
表３：イミンの合成
2018530533.tif 000047
【０１０７】
次いで、前に確立したようにイナミドから開始してアゼチジンイミンを生成する条件にこれらのイミンが係った(表４)。
【０１０８】
【化４０】
2018530533.tif 000048
【０１０９】
表４：イミン変形によるアゼチジンイミンの調製
2018530533.tif 000049
【０１１０】
上記方法の適用を実証した。すなわち、一般的には、上記望ましい化合物が良好な収率で得た。前述のように、上記実験は、上記イミンが電子供与性基R1および/または位置R2(および/または本発明の式(I)に従うR3)の電子求引性基によって置換されるときに上記反応が促進されたことを示した。
さらに、上記p-メトキシフェニル基は、その電子供与体特性のため、R1として特に良好な選択であり、文献に記載されている種々の手順(例えばTetrahedron Lett. 2006 47, 8109を参照のこと)は上記p-メトキシフェニル部分を切断し、従って、上記第二級アミンを遊離する方法を示している。
さらに、R2フラグメントとしてのパラハロフェニルの使用は、86％までの優れた収率によって特に効果的であることがわかった。これらの誘導体の誘引物質誘導特性は、そのような成功の原因であり得た。しかしながら、R2フラグメントとして電子求引性メソメリー誘導体を使用したときに、上記望ましい生成物が有意量で見られる可能性はほとんどなかった。
【０１１１】
実施例４：生物学的試験
イミペネム単独、次いで上記酵素の存在下にイミペネムと所定の濃度の当該アゼチジンイミンとのUV吸光度勾配測定を比較することによってこれらの試験を行った。このように、イミペネムの加水分解をモニタすることは可能であった。その勾配の値が小さいほど、上記酵素の阻害パーセントが高い。
【０１１２】
【化４１】
2018530533.tif 000050
イミペネム
また、イミペネムと本発明の試験分子の増加濃度(T4#1、すなわち表４の化合物#1；T4#7、すなわち表４の化合物#7；T4#9、すなわち表４の化合物#9；T4#2、すなわち表４の化合物#2)との安定性試験を行った(表２)。
【０１１３】
表５：安定性試験
2018530533.tif 000051
【０１１４】
さらに、本発明の化合物に対して行った異なる生物学試験結果を表６にまとめる。
表６：生物学試験結果の概要
2018530533.tif 000052
2018530533.tif 000053
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【０１１５】
実施例５：実験の項
１．概論
融点は、Buechi B-540装置上の毛細管において測定し、補正されてない。赤外スペクトルは、Perkin Elmer Spectrum BX FTIRスペクトロメータに記録した。プロトン(1H)および炭素(13C)NMRスペクトルは、Brukerスペクトロメータ：Avance 300MHz(QNP−13C、31P、19F−プローブまたは13Cデュアルプローブ)およびAvance 500MHz(BB0−ATMプローブまたはBBI−ATMプローブ)に記録した。炭素NMR(13C)スペクトルは、125または75MHzにおいてJMODまたはDEPTシーケンスを使用して得られた多重度を有する広帯域デカップリングモードを使用して記録した。NMR実験は重水素化クロロホルム(CDCl3)において実施し、化学シフト(δ)はCDCl3によって百万分の１部(ppm)で報告される(1H: 7.26; 13C: 77.00)。プロトンスペクトル多重度に対して下記の略語を使用する：s：一重線、bs：広い一重線、d：二重線、t：三重線、q：四重線、m：多重線、br：幅広い。カップリング定数(J)は、ヘルツ(Hz)で報告される。質量スペクトルは、電気スプレー電離(ES)を使用したLCT(Micromass)機器あるいは高分解能質量スペクトル(HRMS)のための飛行時間型質量分析計(ESI-MS)のいずれかから得た。元素分析は、カサロメータによる検出を備えたPerkin Elmer CHN 2400アナライザーで行った。薄層クロマトグラフィは、アルミニウムプレート上のシリカゲル60 F254(Merck)で行い、UVP Mineralight UVLS-28ランプ(254nm)の下でエタノール中ニンヒドリンと燐モリブデン酸によって視覚化した。フラッシュクロマトグラフィは、中圧(300ミリバール)のMerckシリカゲル60(40〜63μm)でまたは標準設定を使用したCombiFlash装置(Serlabo Technologies)で行った。キラル高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)は、Separations ModuleがダイオードアレイUV検出器(254nm)およびDaicel CHIRACEL IAカラム(4.6*250nm、5mm)を備えたWaters 2695 Separations Moduleで行った。データは、次のよう報告されている：カラム温度、溶離剤、流量、保持時間。マイクロ波照射実験は、内部光ファイバまたはIR温度制御付きのAnton Paar Monowave 300機器において実施した。
すべての試薬は、特に明記しない限り商業的な供給業者から入手した。必要な場合、有機溶媒は、日常的に乾燥しかつ/または使用前に蒸留し、商業的なDMFを窒素下にモレキュラーシーブで保存した(無水DMFは、Sure/SeakTMボトルでSigma-Aldrichから購入した。有機抽出液は、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥した。
【０１１６】
２．一般手順
一般手順A：イミン形成
アルデヒド(1.0当量)、アニリン(1.0当量)およびシリカ(1.0当量)を丸底フラスコに連続して添加し、続いてエタノール(0.7M)を添加する。次いでこの混合物を5〜10分間(TLCによってモニタする)超音波ユニットに配置し、濾過してシリカを除去する。減圧下で濃縮した後、上記粗イミンを無水エタノール中で再結晶させる。
【０１１７】
一般手順B：アゼチジンイミン形成
イミン(1.0当量)、イナミド(2.0当量)、t-BuOLi(2.0の当量)およびシリカ(1.0当量)をアルゴン下に配置したマイクロ波封管に連続して添加した後、超乾燥DMF(0.3M)を添加する。封管の蓋をし、マイクロ波装置に100℃で１時間入れる。冷却後、その粗物質を丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮し、適切な溶媒を有するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィまたは分取用TLCによって精製する。
【０１１８】
一般手順C：酸性加水分解条件下にtert-ブチルエステルからカルボン酸の形成
DCM(1mL/30mgのtert-ブチルエステル)中の対応するtert-ブチルエステルの溶液を0℃に冷却し、次いでTFA(トリフルオロ酢酸、1mL、過剰量)を添加する。１時間(薄層クロマトグラフィ(TLC)のモニタリング)後、この混合物を0℃に冷却し、次いでNaHCO3飽和水溶液をpH 7まで滴下する。この水層をDCM(ジクロロメタン)で１回抽出する。この有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で蒸発させる。得られた残留物を、DCM中のMeOH勾配(20分かけてMeOH 0％→40％)を使用した自動フラッシュクロマトグラフィによって精製する。
【０１１９】
一般手順D：脱メチルまたはBBr3によるt-ブチルエステル加水分解
無水ジクロロメタン(DCM)中のアゼチジンイミンのアルゴンフラッシュおよび撹拌した溶液(約0.1Mの濃度で)を-78℃に冷却し、次いでBBr3(DCM中の1M溶液、４当量)を滴下する。この溶液を、さらに-78℃で２時間撹拌し、次いで室温に加温する。この反応が完了する(TLCモニタリング)と、この反応混合物をMeOH/DCMの1:1の混合物(10mL)で-78℃に注意深く急冷する。室温に加温した後、この溶媒は蒸発され、この粗残留物をDCMに再可溶化し、NaHCO3飽和水溶液および水で洗浄する。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で蒸発させる。引き続き、この得られた残留物を、ヘプタン中のAcOEtの勾配(30分かけてAcOEt 0%→60%)を使用した自動フラッシュクロマトグラフィによって精製する。
【０１２０】
３．本発明に従ういくつかのアゼチジンイミン生成物のための分析データ
(E)-N-(1-(4-メトキシフェニル)-4-フェニルアゼチジン-2-イリデン)アニリン
【化４２】
2018530533.tif 000057
C22H20N2O - 精密質量: 328,1576; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): (ppm) 7.37-7.16 (m, 9H), 6.99-6.92 (m, 3H), 6.72 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.07 (dd, J = 6.1, 2.9 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 14.6, 6.1 Hz), 2.86 (dd, J = 14.6, 2.9 Hz).13C NMR (75 MHz, CDCl3): (ppm) 154.8 (C), 154.1 (C), 148.6 (C), 139.4 (C), 133.7 (C), 129.1 (2CH), 128.9 (2CH), 128.3 (CH), 125.9 (2CH), 122.8 (CH), 122.2 (2CH), 117.5 (2CH), 114.2 (2CH), 58.2 (CH), 55.5 (CH3), 40.5 (CH2). HRMS (ESI): C22H21N2O [M+H]の計算値 m/z 328.1576, 実測値 m/z 329.1658.IR (neat): 2993, 2931, 2894, 1668, 1592, 1510, 1486, 1390, 1256, 1241, 1162, 1035 cm-1.
【０１２１】
(E)-N-(4-フェニル-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)アゼチジン-2-イリデン)アニリン
【化４３】
2018530533.tif 000058
C24H24N2O3 - 精密質量: 388,1787; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): (ppm) 7.51-7.26 (m, 7H), 7.12-7.01 (m, 3H), 6.78 (s, 2H), 5.16 (dd, J = 6.0, 2.9 Hz, 1H),  3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.54 (dd, J = 14.8, 6.0 Hz, 1H),  3.00 (dd, J = 14.8, 2.9 Hz, 1H).13C NMR (75 MHz, CDCl3): (ppm) 153.4 (2C), 148.0 (C), 136.2 (C), 132.8 (C), 129.1 (2CH), 129.0 (2CH), 128.5 (CH), 127.6 (C), 126.0 (2CH), 123.0 (CH), 122.2 (C), 122.1 (CH), 94.2 (2CH), 92.6 (C), 60.9 (CH), 58.6 (CH3), 56.0 (2CH3), 40.4 (CH2). HRMS (ESI): C24H25N2O3 [M+H]の計算値 m/z 389.1787, 実測値 m/z 389.1871
【０１２２】
(E)-N-(4-(4-クロロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-イリデン)アニリン
【化４４】
2018530533.tif 000059
C22H19ClNO2 - 精密質量: 362,1186; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): (ppm) 7.34-7.25 (m, 6H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.73 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.04 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 14.6, 2.8 Hz, 1H).13C NMR (75 MHz, CDCl3): (ppm) 155.0 (C), 153.6 (C), 148.4 (C), 138.0 (C), 134.1 (C), 133.4 (C), 129.3 (2CH), 129.0 (2CH), 127.3 (2CH), 123.0 (CH), 122.2 (2CH), 117.5 (2CH), 114.3 (2CH), 57.5 (CH), 55.5 (CH3), 40.5 (CH2). HRMS (ESI): C22H2035ClNO2 [M+H]の計算値 m/z 363.1186, 実測値 m/z 363.1246; C22H2037ClNO2 [M+H]の計算値 m/z 365.1156, 実測値 m/z 365.1251
【０１２３】
(E)-N-(4-(4-クロロフェニル)-1-フェニルアゼチジン-2-イリデン)アニリン
【化４５】
2018530533.tif 000060
C22H20N2O - 精密質量: 328,1576; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): (ppm) 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32-7.11 (m, 6H), 7.01-6.93 (m, 3H), 6.92-6-80 (m, 3H), 5.06 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 14.8, 6.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 14.8, 2.8 Hz, 1H).13C NMR (75 MHz, CDCl3): (ppm) 159.6 (C), 154.5 (C), 149.3 (C), 139.9 (C), 131.3 (C), 128.9 (2CH), 128.8 (2CH), 127.2 (2CH), 123.0 (CH), 122.2 (2CH), 122.1 (CH), 116.4 (2CH), 114.5 (2CH), 57.8 (CH), 55.3 (CH3), 40.5 (CH2).HRMS (ESI): C22H21N2O [M+H]の計算値 m/z 329.1576, 実測値 m/z 329.1638.
【０１２４】
(E)-N-(1,4-ビス(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-イリデン)アニリン
【化４６】
2018530533.tif 000061
C23H22N2O2 - 精密質量: 358,1681; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): (ppm) 7.42-7.25 (m, 6H), 7.05-6.96 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.08 (dd, J = 5.6, 3.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 14.7, 5.6 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 14.7, 3.0 Hz, 1H).13C NMR (75 MHz, CDCl3): (ppm) 159.3 (C), 154.5 (C), 148.1 (C), 133.2 (C), 131.0 (C), 129.1 (CH), 127.4 (CH), 126.9 (C), 123.0 (CH), 122.5 (CH), 117.8 (CH), 114.7 (CH), 114.4 (CH), 58.1 (CH), 55.7 (CH3), 55.5 (CH3), 40.8 (CH2). HRMS (ESI): C23H23N2O2 [M+H]の計算値 m/z 359.1681, 実測値 m/z 359.1752.
【０１２５】
(E)-4-(4-クロロフェニル)-N-(4-ヨードフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-イミン
【化４７】
2018530533.tif 000062
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.36−7.33 (m, 6 H), 6.82(d, J = 9.3 Hz, 2 H), 6.78(d, J = 8.7 Hz, 2 H), 5.14 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.49 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz, 1 H), 2.87 (dd, J = 14.7, 3.0 Hz, 1 H). HRMS: [M+H]+ m/z 489.0230, 実測値 489.0240.
【０１２６】
(E)-N-(4-ヨードフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-イミン
【化４８】
2018530533.tif 000063
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.41−7.36 (m, 7 H), 6.81 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 6.79 (d, J = 4.2 Hz, 2 H), 5.15 (dd, J = 5.6, 3.0 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.48 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz, 1 H), 2.93 (dd, J = 14.7, 3.0 Hz, 1 H). HRMS: [M+H]+ m/z 455.0542 , 実測値 455.0624.
【０１２７】
(E)-4-(4-クロロフェニル)-N-(4-クロロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-イミン
【化４９】
2018530533.tif 000064
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37−7.23 (m, 8 H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.15 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.50 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz, 1 H), 2.89 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz, 1 H). HRMS: [M+H]+ m/z 398.0874, 実測値 398.0898.
【０１２８】
(E)-4-N-(4-クロロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-イミン
【化５０】
2018530533.tif 000065
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41−7.23 (m, 9 H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 5.16 (dd, J = 5.9, 2.7 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.49 (dd, J = 14.7, 5.9 Hz, 1 H), 2.92 (dd, J = 14.7, 2.7 Hz, 1 H). HRMS: [M+H]+ m/z 363.1264, 実測値 363.1268.
【０１２９】
(E)-4-(4-クロロフェニル)-N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-イミン
【化５１】
2018530533.tif 000066
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.42−7.27 (m, 8 H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.17 (dd, J = 6.0, 2.7 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.53 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz, 1 H), 2.91 (dd, J = 14.7, 2.7 Hz, 1 H). HRMS: [M+H]+ m/z 431.1138, 実測値 431.1131.
【０１３０】
(E)-1-(4-エトキシフェニル)-N-(4-メトキシフェニル)-4-(ナフタレン-2-イル)アゼチジン-2-イミン
【化５２】
2018530533.tif 000067
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.89−7.83 (m, 2 H), 7.56−7.43 (m, 7 H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.30 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1 H), 3.95 (q, J = 13.8, 6.9 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz, 1 H), 2.99 (dd, J = 14.7, 3.0 Hz, 1 H), 1.37 (t, J = 13.8, 6.9 Hz, 2 H). HRMS: [M+H]+ m/z 423.1993 , 実測値 423.1987.
【０１３１】
(E)-1-(4-エトキシフェニル)-N-(4-ヨードフェニル)-4-(ナフタレン-2-イル)アゼチジン-2-イミン
【化５３】
2018530533.tif 000068
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.89−7.40 (m, 7 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.32 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1 H), 3.95 (q, J = 5.7, 2.7 Hz, 2 H), 3.54 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1 H), 2.99 (dd, J = 14.4, 2.7 Hz, 1 H), 1.36 (t, J = 6.0, 2.7 Hz, 2 H). HRMS: [M+H]+ m/z 519.0944 , 実測値 519.0941.
【０１３２】
(E)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-N-(4-ヨードフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-2-イミン
【化５４】
2018530533.tif 000069
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 7.37−7.21 (m, 3 H), 6.86 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.49 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.60 (dd, J = 14.7, 6.3 Hz, 1 H), 2.93 (dd, J = 14.7, 3.0 Hz, 1 H). HRMS: [M+H]+ m/z 538.9968, 実測値 538.9920.
【０１３３】
(E)-1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-4-ジフェニルアゼチジン-2-イミン
【化５５】
2018530533.tif 000070
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49−7.20 (m, 14 H), 7.11−6.98 (m, 3 H), 6.93−6.81 (m, 2 H), 5.15 (dd, J = 6.0, 2.9 Hz, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 3.5 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1 H), 2.94 (dd, J = 14.6, 2.9 Hz, 1 H). HRMS-EI (m/z) C28H25N2O [(M+H)+]の計算値 405.1967, 実測値 405.1952.
【０１３４】
(E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-4-ジフェニルアゼチジン-2-イミン
【化５６】
2018530533.tif 000071
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.48−7.22 (m, 7 H), 7.06−6.99 (m, 3 H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 5.15 (dd, J = 6.1, 2.9 Hz, 1 H), 3.8 (2本のオーバーラップ s, 6 H), 3.52 (dd, J = 14.6, 6.1 Hz, 1 H), 2.97 (dd, J = 14.7, 2.9 Hz, 1 H).HRMS-EI (m/z) C23H23N2O2 [(M+H)+]の計算値 359.1760, 実測値 359.1763.
【０１３５】
(E)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N,4-ジフェニルアゼチジン-2-イミン
【化５７】
2018530533.tif 000072
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46−7.22 (m, 8 H), 7.12−6.97 (m, 3 H), 6.77 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.88 (dd, J = 2.7, 1.4 Hz, 2 H), 5.12 (dd, J = 6.1, 2.9 Hz, 1 H), 3.50 (dd, J = 14.7, 6.1 Hz, 1 H), 2.93 (dd, J = 14.7, 2.9 Hz, 1 H). HRMS-EI (m/z) C22H19N2O2 [(M+H)+]の計算値 343.1448, 実測値 343.1453.
【０１３６】
(E)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-N-4-ジフェニルアゼチジン-2-イミン
【化５８】
2018530533.tif 000073
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49−7.22 (m, 7 H), 7.08−6.98 (m, 4 H), 6.95 (dd, J = 8.7, 2.5, 1 H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.11 (dd, J = 6.1, 2.9 Hz, 1 H), 4.27−4.13 (m, 4 H), 3.48 (dd, J = 14.7, 6.1 Hz, 1 H), 2.92 (dd, J = 14.7, 2.9 Hz, 1 H). HRMS-EI (m/z) C23H21N2O2 [(M+H)+]の計算値 357.103, 実測値 357.1588.
【０１３７】
(E)-1-(3-メトキシフェニル)-N,4-ジフェニルアゼチジン-2-イミン
【化５９】
2018530533.tif 000074
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45−7.21 (m, 8 H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.09−7.00 (m, 3 H), 6.96−6.89 (m, 1 H), 6.53 (ddd, J = 8.1, 2.5, 0.8 Hz, 1 H), 5.17 (dd, J = 6.2, 3.0 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.51 (dd, J = 14.8, 6.2 Hz, 1 H), 2.95 (dd, J = 14.8, 3.0 Hz, 1 H). HRMS-EI (m/z) C22H20N2O [(M+H)+]の計算値 329.1654, 実測値 329.1658.
【０１３８】
(E)-4-(4-クロロフェニル)-1-(3-メトキシフェニル)-N-フェニルアゼチジン-2-イミン
【化６０】
2018530533.tif 000075
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38−7.23 (m, 6 H), 7.23−6.97 (m, 5 H), 6.88 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H), 6.54 (ddd, J = 8.0, 2.5, 1.0 Hz, 1 H), 5.14 (dd, J = 6.2, 3.0 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.52 (dd, J = 14.8, 6.2 Hz, 1 H), 2.90 (dd, J = 14.8, 3.0 Hz, 1 H). HRMS-EI (m/z) C22H20ClN2O [(M+H)+]の計算値 363.1264, 実測値 363.1250.
【０１３９】
(E)-4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシフェニル)-N-フェニルアゼチジン-2-イミン
【化６１】
2018530533.tif 000076
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.31−8.23 (m, 1 H), 7.28−7.14 (m, 6 H), 7.00−6.86 (m, 5 H), 6.69−6.64 (m, 1 H), 5.52 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1 H),  3.48 (s, 3 H), 3.44 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz, 1 H), 2.80 (dd, J = 14.7, 2.8 Hz, 1 H). HRMS-EI (m/z) C22H20ClN2O [(M+H)+]の計算値 363.1264, 実測値 363.1273.
【０１４０】
メチル(E)-4-(1-フェニル-4-(フェニルイミノ)アゼチジン-2-イル)ベンゾエート
【化６２】
2018530533.tif 000077
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.5 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33−7.22 (m, 4H), 7.08−6.95 (m, 4H), 5.24 (dd, J = 6.3 Hz, 3.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 14.8, 6.3 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 14.8, 3.0 Hz, 1H). HRMS-ESI (m/z) C23H21N2O2 [(M+H)+]の計算値 357.1603, 実測値 357.1589.
【０１４１】
(E)-N-(1,4-ジフェニルアゼチジン-2-イリデン)アニリン 
【化６３】
2018530533.tif 000078
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48-7.23 (m, 12H), 7.08-6.95 (m, 3H), 5.19 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.8, 2.8 Hz, 1H). HRMS-ESI (m/z) C21H19N2 [(M+H)+]の計算値 299.1548, 実測値: 299.1563.
【０１４２】
(E)-tert-ブチル4-(1-(4-メトキシフェニル)-4-(フェニルイミノ)アゼチジン-2-イル)ベンゾエート(MBG132 MBG135).
【化６４】
2018530533.tif 000079
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H),  7.40-7.29 (m, 5H), 7.06 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 15.0, 3.0, 1H), 1.61 (s, 9H). HRMS-ESI (m/z) C27H29N2O3 [(M+H)+]の計算値 429.2178, 実測値: 429.2187.
【０１４３】
tert-ブチル(E)-4-(1-フェニル-4-(フェニルイミノ)アゼチジン-2-イル)ベンゾエート
【化６５】
2018530533.tif 000080
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.44−7.20 (m, 6 H), 7.08−6.93 (m, 4 H), 5.23 (dd, J = 6.2, 3.0 Hz, 1 H), 3.54 (dd, J = 14.7, 6.2 Hz, 1 H), 2.92 (dd, J = 14.7, 3.0 Hz, 1 H), 1.58 (s, 9H); HRMS-ESI (m/z) C26H27N2O2 [(M+H)+]の計算値 399.2073, 実測値 399.2111.
【０１４４】
(E)-2-(2-(4-(2-フェニル-4-(フェニルイミノ)アゼチジン-1-イル)フェノキシ)エトキシ)エタン-1-オール
【化６６】
2018530533.tif 000081
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.47−7.22 (m, 9 H), 7.09−6.96 (m, 3 H), 6.89−6.65 (m, 3 H), 5.15 (dd, J = 6.1, 2.9 Hz, 1 H), 4.37−4.19 (m, 2 H), 4.15−4.01 (m, 2 H), 3.92−3.70 (m, 4 H), 3.50 (dd, J = 14.7, 6.1 Hz, 1 H), 2.93 (dd, J = 14.7, 2.9 Hz, 1 H); HRMS-ESI (m/z) C25H27N2O3 [(M+H)+]の計算値 403.2022, 実測値 403.2008.
【０１４５】
(E)-tert-ブチル2-(4-(2-(4-クロロフェニル)-4-(フェニルイミノ)アゼチジン-1-イル)フェノキシ)アセテート
【化６７】
2018530533.tif 000082
ジメチルホルムアミド(DMF)(500μL)中のアゼチジンイミン1(30mg、0.086mmol、構造については下記参照)および炭酸カリウム(13mg、0.095mmol、1.1当量)の撹拌溶液にt-ブチルブロモアセテート(18.5mg、14μL、0.095mmol、1.1当量)を添加する。この反応混合物を60℃で一晩撹拌し(薄層クロマトグラフィ(TLC)モニタリング)、次いでヘプタン中AcOEtの勾配(20分かけてAcOEt 0%→20%)を使用した自動フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製する。橙色のろう状物(31mg、78%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.26 (m, 8H), 7.06 (m, 3H), 6.83-6.79 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 6.2, 2.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.50 (dd, J = 14.5, 6.2 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 14.5, 2.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H). HRMS-ESI (m/z) C27H28ClN2O3 [(M+H)+]の計算値 463.1788, 実測値: 463.1793.
【０１４６】
(E)-tert-ブチル2-(4-(2-フェニル-4-(フェニルイミノ)アゼチジン-1-イル)フェノキシ)アセテート
【化６８】
2018530533.tif 000083
DMF(400μL)中のアゼチジンイミン2(36mg、0.115mmol)および炭酸カリウム(32mg、0.095mmol、2当量)の撹拌溶液にt-ブチルブロモアセテート(34mg、25μL、0.095mmol、1.5当量)を添加する。この反応混合物を100℃で一晩撹拌し(TLCモニタリング)、次いでヘプタン中のAcOEtの勾配(20分かけてAcOEt 0%→20%)を使用した自動フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製する。橙色のろう状物(30.7mg、62%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.43-7-26 (m, 10H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.14 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.50 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H). HRMS-ESI (m/z) C27H29N2O3 [(M+H)+]の計算値 429.2178, 実測値: 429.2182.
【０１４７】
(E)-4-(1-フェニル-4-(フェニルイミノ)アゼチジン-2-イル)安息香酸4
【化６９】
2018530533.tif 000084
この化合物は、一般手順Cを使用して白色発泡体として96％で得た。
1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J =  8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31−7.21 (m, 4H), 7.06−6.94 (m, 4H), 5.36 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H). CD3ODによる化学交換のため１個のプロトンが消失. HRMS-ESI (m/z) C22H19N2O2 [(M+H)+]の計算値 343.1447, 実測値 343.1430.
【０１４８】
(E)-2-(4-(2-(4-クロロフェニル)-4-(フェニルイミノ)アゼチジン-1-イル)フェノキシ)酢酸
【化７０】
2018530533.tif 000085
この化合物は、一般手順Cを使用して白色発泡体として69％で得た。
1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 7.44-7.27 (m, 8H), 7.08-7.05 (m, 3H), 6.87 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.31 (dd, J = 5.7, 2.9 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.58 (dd, J = 14.7, 5.7 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 14.7, 2.9 Hz, 1H). HRMS-ESI (m/z) C23H19ClN2O3 [(M+H)+]の計算値 407.1162, 実測値 407.1159.
【０１４９】
(E)-2-(4-(2-フェニル-4-(フェニルイミノ)アゼチジン-1-イル)フェノキシ)酢酸
【化７１】
2018530533.tif 000086
この化合物は、一般手順Cを使用して白色発泡体として69％で得た。
1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 7.43-7.25 (m, 10H), 7.04-6.99 (m, 3H), 6.84 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 5.23 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.53 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 14.6, 2.8 Hz, 1H). HRMS-ESI (m/z) C23H21N2O3 [(M+H)+]の計算値 373.1552, 実測値 373.1545.
【０１５０】
(E)-4-(2-フェニル-4-(フェニルイミノ)アゼチジン-1-イル)フェノール2
【化７２】
2018530533.tif 000087
この化合物は、一般手順Dを使用して黄色油状物として38％で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41−7.23 (m, 10 H), 7.07−7.03 (m, 3 H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.16 (dd, J = 6.0, 2.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 14.7, 2.9 Hz, 1H), OHシグナルが消失. HRMS-ESI (m/z) C21H19N2O [(M+H)+]の計算値 315.1497, 実測値 315.1503.
【０１５１】
(E)-4-(2-(4-クロロフェニル)-4-(フェニルイミノ)アゼチジンイミン-1-イル)フェノール
【化７３】
2018530533.tif 000088
この化合物は、一般手順Dを使用して黄色発泡体として60％で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34−7.26 (m, 8H), 7.07−7.00 (m, 3H), 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 14.8, 6.2 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 14.8, 3.0 Hz, 1H), OHシグナルが消失. HRMS-ESI (m/z) C21H18ClN2O [(M+H)+]の計算値 349.1108, 実測値 349.1092.
(E)-4-(1-(4-メトキシフェニル)-4-(フェニルイミノ)アゼチジン-2-イル)安息香酸3.
【化７４】
2018530533.tif 000089
この化合物は、一般手順Dを使用して黄色発泡体として29％で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31-7.23 (m, 5H), 7.07-7.02 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.22 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), カルボン酸プロトンが消失. HRMS-ESI (m/z) C23H21N2O3 [(M+H)+]の計算値 373.1552, 実測値: 373.1546.
【０１５２】
(E)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル4-(1-フェニル-4-(フェニルイミノ)アゼチジン-2-イル)ベンゾエート5
【化７５】
2018530533.tif 000090
DCM(0.5mL)中の化合物4のアルゴンフラッシュし撹拌した溶液にトリエチルアミン(1.2mg、2μL、0.07mmol、1当量)、CDI(11.7mg、0.07mmol、1当量)およびtert-ブチル(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(11.7mg、0.07mmol、1当量)を添加する。この反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでヘプタン中のAcOEtの勾配(30分かけてAcOEt 0%→50%)を使用した自動フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、白色発泡体(14mg、38%)を得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33-7.23 (m, 4H), 7.08-6.96 (m, 4H), 5.25 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.38 (t, J = 5.0, 2H), 3.60-3.52 (m, 3H), 2.93 (dd, J = 15.4, 3.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).HRMS-ESI (m/z) C29H32N3O4 [(M+H)+]の計算値 486.2393, 実測値 486.2375.
【０１５３】
(E)-2-((4-(1-フェニル-4-(フェニルイミノ)アゼチジン-2-イル)ベンゾイル)オキシ)エタナミニウム2,2,2-トリフルオロアセテート
【化７６】
2018530533.tif 000091
DCM(100μL)中のアゼチジンイミン5(19mg、0.038mmol)の溶液にTFA(トリフルオロ酢酸、100μL、過剰)を添加する。この反応混合物を室温で16時間、次いで40℃で24時間撹拌する。続いて溶媒を蒸発させ、この標題化合物をTFA塩の形で得た(19mg、量的)。
1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55-7.47 (m, 4H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.58-6.53 (m, 3H), 4.94 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 4.54-4.50 (m, 2H), 3.35 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 15.2, 6 Hz, 1H). MeODによる化学交換のため３個のプロトンが消失.19F NMR (282 MHz, MeOD): δ -76.87 (s, 3F). HRMS-ESI (m/z) C24H24N3O2 [(M+H)+]の計算値 386.1869, 実測値: 386.1862.
【０１５４】
(E)-(4-(1-フェニル-4-(フェニルイミノ)アゼチジン-2-イル)フェニル)メタノール6
【化７７】
2018530533.tif 000092
アルゴン下に無水THF(テトラヒドロフラン、0.6mL)中のアゼチジンイミン4(40mg、0.2mmol)の溶液を0℃に冷却し、次いでLiAlH4(23mg、0.6mmol、3当量)を添加する。この反応混合物を室温で３時間撹拌し(TLCモニタリング)、次いでAcOEtおよびNa2SO4飽和水溶液を注意深く添加して反応物を急冷する。この得られたスラリーをセライトパッドによって濾過し、追加のAcOEtによって洗浄する。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発させる。ヘプタン中のAcOEtの勾配(20分かけてAcOEt 0%→30%)を使用した自動フラッシュカラムクロマトグラフィにより、この標題化合物が白色発泡体(51.2mg、79%)として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48-7.38 (m, 6H), 7.34-7.23 (m, 4H), 7.09-6.95 (m, 4H), 5.20 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.52 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 14.7, 3.0 Hz, 1H), OHプロトンが消失. HRMS-ESI (m/z) C22H21N2O [(M+H)+]の計算値 329.1654, 実測値: 329.1643.
【０１５５】
(E)-N-(4-(4-(クロロメチル)フェニル)-1-フェニルアゼチジン-2-イリデン)アニリン
【化７８】
2018530533.tif 000093
アルゴン下にDCM中のアゼチジンイミン6(22mg、0.068mmol)およびトリエチルアミン(14mg、19μL、0.135mmol、2当量)の溶液を0℃に冷却し、次いでMsCl(メシルクロリド、8.5mg、6μL、0.074mmol、1.1当量)を添加する。この反応混合物を室温で一晩撹拌する。その後、追加のDCM(10mL)を添加し、次いでこの反応混合物を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。ヘプタン中のAcOEtの勾配(25分かけてAcOEt 0%→20%)を使用した自動フラッシュカラムクロマトグラフィにより、この標題化合物が無色油状物(19.2mg、70%)として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.39 (m, 6H), 7.32-7.23 (m, 4H), 7.08-6.95 (m, 4H), 5.19 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.51 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 14.6, 3.0 Hz, 1H). HRMS-ESI (m/z) C22H20ClN2 [(M+H)+]の計算値 347.1315, 実測値: 347.1310.
【０１５６】
(E)-N-(4-(4-(アジドメチル)フェニル)-1-フェニルアゼチジン-2-イリデン)アニリン.
【化７９】
2018530533.tif 000094
工程１：アルゴン下にDCM中の6(148mg、0.45mmol)およびトリエチルアミン(50mg、70μL、0.5mmol、2当量)の溶液を0℃に冷却し、次いでMsCl(メシルクロリド、57mg、39μL、0.5mmol、1.1当量)は添加する。この反応混合物を室温で一晩撹拌する。その後、追加のDCM(10mL)を添加し、この反応混合物を水で２回洗浄する。この水層をDCMで抽出し、次いでその有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、粗ベンジルクロリド中間体を得る。工程２：前の粗残留物にDMF(0.5mL)、NaN3(33mg、0.5mmol、1.1当量)およびKI(8mg、0.045mmol、10mol%)を添加する。この反応混合物を空気の下で50℃において一晩撹拌する。ヘプタン中のAcOEtの勾配(25分かけてAcOEt 0%→20%)を使用した自動フラッシュカラムクロマトグラフィにより、この標題化合物が無色油状物(98mg、62%)として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49-7.47 (m, 4H), 7.37-7.26 (m, 6H), 7.10-6.98 (m, 4H), 5.21 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.53 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 15.0, 3.0, 1H). HRMS-ESI (m/z) C22H20N5 [(M+H)+]の計算値 354.1719, 実測値: 354.1727.
【０１５７】
(E)-N-(1-フェニル-4-(4-((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)フェニル)アゼチジン-2-イリデン)アニリン
【化８０】
2018530533.tif 000095
アルゴン下に無水DMF中の6(100mg、0.3mmol)の撹拌溶液にNaH(13mg、0.33mmol、1.1当量)を添加する。10分後、トルエン中の70質量％プロパルギルクロリド溶液(35mg、37μL、0.33mmol、1.1当量)を添加する。この反応混合物を一晩撹拌する。ヘプタン中のAcOEtの勾配(25分かけてAcOEt 0%→20%)を使用した自動フラッシュカラムクロマトグラフィにより、この標題化合物が無色油状物(26mg、24%)として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46-7.37 (m, 6H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.08-6.95 (m, 4H), 5.19 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.20 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 2.48 (t, J = 2.0, 1H). HRMS-ESI (m/z) C25H23N2O [(M+H)+]の計算値 367.1810, 実測値: 367.1799.
【国際調査報告】
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