(57)【要約】ガリエララクトンのエーテル類似体、その類似体を調製する方法、およびがんの治療におけるその類似体の使用が開示される。その類似体は式（Ｉ）または（ＩＩ）によるものである。【化１】2018516916.tif 000078 【選択図】なし
2018516916.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基、電荷を帯びていないプロトン化された形態にある酸、薬学的に許容可能な付加塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、純粋なジアステレオマー、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、非ラセミ混合物、２つのヘテロ原子の間の水素移動から生じる対応する互変異性体および／またはケト−エノール互変異性から生じる対応する互変異性体としての、式（Ｉ）による化合物
【化１】
2018516916.tif 000069
（式中、
Ｒ１およびＲ１’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、Ｃ３−８非芳香族炭素環、ＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＯＣ２−３アルキレンＮＨ２、ＯＣ２−３アルキレンＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、ＯＣ２−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、Ｃ１−３アルキレンＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｎ（Ｃ１−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、
ＮＨアリール、Ｃ１−３アルキレンＮＨアリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている）、
ＮＨヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンＮＨヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５員または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、および３員から８員の非芳香族複素環から独立して選択される１つもしくは複数によって置換されている）、
アリール、Ｃ１−３アルキレン−アリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）、
ヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレン−ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５員または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル基、ハロ、シアノ、−ＣＨ２−シアノ、−ＳＨ、ＳＣ１−５アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｃ１−５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５フルオロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−５フルオロアルキル、およびＮ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１−５フルオロアルキルから独立して選択される１つもしくは複数によって置換されている）、
−ＳＨ、−ＳＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレン−ＳＨ、Ｃ１−５アルキレン−ＳＣ１−５アルキル、ＳＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−５アルキレンＳＣ１−５フルオロアルキル、ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレン−ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、ＳＯ２Ｃ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−５アルキレン−ＳＯ２Ｃ１−５フルオロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、
ＳＯ２ＮＨアリール、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２ＮＨアリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）、
ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）アリール、およびＣ１−５アルキレンＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）アリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）
からなる群から独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、各々、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４およびＲ４’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、アリールおよびＣＨ２アリールからなる群から独立して選択され、
Ａは、結合、Ｃ１−Ｃ５アルキレンまたはＮＲ１０からなる群から選択され、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｃｙ１は、アリール、ヘテロアリール、非芳香族炭素環、および非芳香族複素環からなる群から選択される環であり、
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、ハロ、シアノ、−ＣＨ２−シアノ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−８アルキレンＯＣ１−５アルキル、Ｏ−アリール、Ｃ１−８アルキレン−Ｏ−アリール、−ＳＨ、ＳＣ１−５アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｃ１−５アルキル、ＯＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮＨ２、ＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２（ここでＣ１−３アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、および
【化２】
2018516916.tif 000070
（式中、
Ｄは、結合、Ｃ１−３アルキレン、Ｏ−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−３アルキレン）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（Ｃ１−３アルキレン）、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−３アルキレン）、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（Ｃ１−３アルキレン）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、ＳＯ２、ＳＯ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨ、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−３アルキレン、およびＳからなる群から選択され、
Ｃｙ２は、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、フェニル、３員から８員非芳香族複素環またはＣ３−８非芳香族炭素環であり、
ｍは、０、１、２、３、４および５からなる群から選択される整数であり、
Ｒ６は、オキソ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、シアノ、−ＣＨ２−シアノ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、−ＳＨ、ＳＣ１−５アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｃ１−５アルキル、ＯＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮＨ２、ＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、およびＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２（ここでＣ１−３アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）から独立して選択されるか、または
２つのＲ６が存在する場合、各Ｒ６は結合してＣｙ２と縮合環またはスピロ環を形成する）
からなる群から独立して選択され、
ｎは、０、１および２からなる群から選択される整数である）。
【請求項２】
遊離塩基、電荷を帯びていないプロトン化された形態にある酸、薬学的に許容可能な付加塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、純粋なジアステレオマー、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、非ラセミ混合物、２つのヘテロ原子の間の水素移動から生じる対応する互変異性体および／またはケト−エノール互変異性から生じる対応する互変異性体としての、式（ＩＩ）による化合物
【化３】
2018516916.tif 000071
（式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ａ、Ｃｙ１、Ｒ５およびｎは、請求項１において上記のように定義され、
Ｒ９は、式（ＩＩＩ）による部分である
【化４】
2018516916.tif 000072
（式中、波線は式（ＩＩ）における硫黄原子との結合点を示し、
Ｚは、Ｃ１−５アルキレンであり、
Ｑは、結合、フェニレン、またはヘテロアリーレンであり、前記ヘテロアリーレンは５員または６員ヘテロアリーレンであり、
Ｅは、結合またはＣ１−５アルキレンであり、
Ｘは、ＮＨ、ＮＣ１−Ｃ５アルキルまたは「Ｏ」（酸素）からなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−５アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、
アリール、Ｃ１−３アルキレン−アリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）、
Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル基、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンを含む群から選択されるアミノ酸残基（ここでアミノ酸残基はアミノ酸残基のＮ末端において式（ＩＩＩ）による部分に結合し、任意にＣ末端においてＣ１−５一価アルカノールでエステル化されている）、ならびにジ−、トリ−またはテトラペプチド残基（ここで前記ペプチド残基におけるアミノ酸残基はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンを含む群から独立して選択され、ペプチド残基はペプチドのＮ末端において式（ＩＩＩ）による部分に結合し、任意にＣ末端においてＣ１−５一価アルカノールでエステル化されている）から独立して選択される１つもしくは複数によって置換されている）
からなる群から選択され、但し、Ｒ７は、Ｘが「Ｏ」（酸素）である場合、Ｈとすることはできず、
Ｒ８は、
Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン−アリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）、
Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン−ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５員または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル基、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基（ここでアミノ酸残基はアミノ酸残基のＣ末端において式（ＩＩＩ）による部分に結合し、アミノ酸残基は任意にＮ−アシル化され、前記アシル基は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン−アリールからなる群から選択され、アリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）から独立して選択される１つもしくは複数によって置換されている）、ならびに
ジ−、トリ−またはテトラペプチド残基（ここで前記ペプチド残基におけるアミノ酸残基はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンを含む群から独立して選択され、ペプチド残基はペプチドのＣ末端において式（ＩＩＩ）による部分に結合し、ペプチドのＮ末端は任意にＮ−アシル化され、前記アシル基は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン−アリールからなる群から選択され、アリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）
からなる群から選択される）。
【請求項３】
Ａが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｃｙ１が、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、５員飽和炭素環、６員飽和炭素環、５員飽和複素環、および６員飽和複素環からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｃｙ１が、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２−アミノ、アリール、Ｃｙ１と縮合したアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｏ）Ｃ−、ハロゲン、ニトロ、シアノ、５員飽和複素環、６員飽和複素環、Ｃｙ１と縮合した５員飽和複素環、およびＣｙ１と縮合した６員飽和複素環からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、メチル、メトキシ、−ＮＨ２、フッ素、ＣＦ３、−ＮＨ（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）３、フェノキシ、アセチル、ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、ピロリジニル、モルホリニル、Ｃｙ１と縮合したフェニル、およびＣｙ１と縮合したＮ−メチルモルホリニルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが０または１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ１’が、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、好ましくはメチル、Ｃ１−５フルオロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、好ましくはメトキシ、およびハロゲン、好ましくはフッ素からなる群から独立して選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ３’が、全て水素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ４’の両方が水素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９が、式（Ｖ）による部分
【化５】
2018516916.tif 000073
（式中、波線は式（ＩＩ）における硫黄原子との結合点を示し、
Ｚは、Ｃ１−３アルキレンであり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−５アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、アリール、Ｃ１−３アルキレン−アリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル基から独立して選択される１つもしくは複数によって置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンアリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン−ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５員または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル基から独立して選択される１つもしくは複数によって置換されている）からなる群から選択される）
である、請求項２〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化６−１】
2018516916.tif 000074
【化６−２】
2018516916.tif 000075
【化６−３】
2018516916.tif 000076
【化６−４】
2018516916.tif 000077
からなる群から選択され、示した立体化学は相対または絶対立体化学である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
療法に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１４もしくは請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
固形がん、血液がん、良性腫瘍、過剰増殖性疾患、炎症、自己免疫疾患、移植片拒絶または移植組織拒絶、移植片または移植組織の遅延性生理的機能、神経変性疾患およびウイルス感染からなる群から選択される疾患または障害の治療における使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１４もしくは請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
ＳＴＡＴ３シグナル伝達関連障害の治療における使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１４もしくは請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
ＳＴＡＴ１受容体の活性を阻害する化合物または組成物より大きな程度でＳＴＡＴ３受容体の活性を阻害するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１４もしくは請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
置換されていないか、または置換されているガリエララクトンエーテルを形成するための、置換されていないか、または置換されているガリエララクトン−Ｏ−Ｌ（ここで、Ｏ−Ｌは脱離基である）と、アルコールとの反応における第三級アミンの使用。
【請求項２１】
前記第三級アミンが、アリールアミン、ヘテロアリールアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記第三級アミンが、４−ジメチルアミノピリジンである、請求項２０または請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
Ｌが、アルカノイル、アロイル、スルホニル、およびホスホニルからなる群から選択される、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
Ｌが、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＰｈ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２トリル、−ＳＯ２（ｐ−ブロモフェニル）、−ＳＯ２（２−ＮＯ２−フェニル）、−ＳＯ２（４−ＮＯ２−フェニル）、−ＮＯ２、および−ＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択される、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
前記ガリエララクトン−Ｏ−Ｌが、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、Ｃ３−８非芳香族炭素環、ＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＯＣ２−３アルキレンＮＨ２、ＯＣ２−３アルキレンＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、ＯＣ２−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、Ｃ１−３アルキレンＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｎ（Ｃ１−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＮＨアリール、Ｃ１−３アルキレンＮＨアリール、ＮＨヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンＮＨヘテロアリール、アリール、Ｃ１−３アルキレン−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレン−ヘテロアリール、−ＳＨ、−ＳＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレン−ＳＨ、Ｃ１−５アルキレン−ＳＣ１−５アルキル、ＳＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−５アルキレンＳＣ１−５フルオロアルキル、ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレン−ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、ＳＯ２Ｃ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−５アルキレン−ＳＯ２Ｃ１−５フルオロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、ＳＯ２ＮＨアリール、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２ＮＨアリール、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）アリール、およびＣ１−５アルキレンＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）アリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されている、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
前記アルコールが、第１級アルコール、第２級アルコール、ＨＯ−（ＣＨ２）１−３アリール、ＨＯ−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、ＨＯ−（ＣＨ２）１−３非芳香族炭素環、およびＨＯ−（ＣＨ２）１−３非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、アルコールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、ハロ、シアノ、−ＣＨ２−シアノ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−８アルキレンＯＣ１−５アルキル、Ｏ−アリール、Ｃ１−８アルキレン−Ｏ−アリール、−ＳＨ、ＳＣ１−５アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｃ１−５アルキル、ＯＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮＨ２、ＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、およびＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２（ここでＣ１−３アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されている、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
前記ガリエララクトンエーテルが、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物である、請求項２０〜２６のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガリエララクトンのエーテル類似体、そのような化合物を含む医薬組成物、およびそのような化合物の使用によって、状態、特にがんを治療または緩和する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
がんは異種疾患である。治療は、腫瘍の位置および遺伝子構造によって決定される所与の種類のがんのために採用されなければならない。しかしながら、がんの全ての形態は、無制御の成長および自己複製を含むいくつかの基本的な類似性を示し、これは遺伝子発現のパターンによって何らかの方法で駆動される。原因に関わらず、多くの異なるシグナルが転写因子に集中し、転写因子の活性化が遺伝子転写のための節点であるので、転写因子はがんを治療するための収束した標的になるはずである。
【０００３】
転写因子は、ゲノムにおける転写応答要素に結合し、それによって特異的標的遺伝子の転写を開始することによって、発生および環境を含む異なる細胞外シグナルを媒介する必須細胞成分である。異常転写因子機能は、多くの場合、異なる疾患に関連し、増加したまたは過剰な遺伝子転写のいずれかを導く。多くのシグナルおよび活性化機構は単一の転写因子に収束するので、それらは例えばがんの治療のための有効な薬物標的になり得る。
【０００４】
潜在的細胞質転写因子（ｌａｔｅｎｔ  ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒｓ：ＬＣＴＦ）は、それらが、多くの場合、細胞表面受容体−リガンド相互作用の形態で外部シグナルを介して活性化するまで、不活性形態で細胞質に存在する転写因子である。中でも、これらの転写因子はシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質のファミリーである。ＳＴＡＴタンパク質は、それらが、細胞質を介するシグナルの両方のトランスデューサーとして作用し得、核における転写因子として機能し得るので二重の役割を有する。
【０００５】
ＳＴＡＴ３は転写因子のＳＴＡＴファミリーの６つのメンバーのうちの１つである。それは６つのサブユニットまたはドメイン；Ｎ末端、コイルドコイル、ＤＮＡ結合、リンカー、ＳＨ２およびトランス活性化ドメインを有する約７７０アミノ酸長タンパク質である。ＳＴＡＴ３は、サイトカイン、成長因子および非受容体媒介シグナル伝達によって活性化される。ＳＴＡＴ３活性化のカノニカル機構はＳＨ２ドメインにおけるチロシン７０５（Ｙ７０５）のキナーゼ媒介性リン酸化である。これは、ＳＴＡＴ３ダイマーの形成を導くＳＴＡＴ３モノマーの２つのＳＨ２ドメインの相互認識を誘引する。このダイマーはインポーチンによる支援を受けて核に転座し、ＤＮＡとの結合を介して標的遺伝子の転写が活性化される。核への途中でＳＴＡＴ３は、セリンリン酸化、リシンアセチル化または低分子ユビキチン様修飾因子（ＳＵＭＯ）タンパク質付着を介してさらに修飾され得、これらの修飾はＳＴＡＴ３の転写活性を調節するのに役立つ。
【０００６】
リン酸化を介するＳＴＡＴ３活性化および二量体化は少なくとも３つの反応を介して達成され得る。ＳＴＡＴ３は、サイトカイン受容体に構成的に結合しているＪＡＫキナーゼによってリン酸化され得る。リガンドが結合すると、受容体は凝集し、ＪＡＫ２タンパク質はリン酸化を介して相互活性化を受け、次いでそれらは、ＳＨ２ドメインとの結合を介してＳＴＡＴ３を動員し、活性化し得る。あるいは、成長因子受容体はＳＴＡＴ３を直接動員し、ＳＴＡＴ３と会合でき、それらの受容体チロシンキナーゼ活性を介してＳＴＡＴ３活性化を導く。最後に、非受容体キナーゼ、例えばＳｒｃファミリーキナーゼおよびＡｂｌもまた、ＳＴＡＴ３を活性化できる。さらに非リン酸化ＳＴＡＴ３は核へ輸送され得、機能的異種転写因子を形成するためにおそらく他のタンパク質と結合することによって転写に関与し得る。
【０００７】
核においてＳＴＡＴ３は、他の転写因子、例えばＮＦ−κＢを含むいくつかの他のタンパク質と相互作用し得る。
【０００８】
ＳＴＡＴ３はまた、種々のキナーゼによるセリン７２７におけるリン酸化によって活性化され得る。このリン酸化は向上した転写活性を導く。構成的にリン酸化されたセリン７２７は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を罹患している患者由来の細胞に広がっている。
【０００９】
正常な状態下でＳＴＡＴ３活性化は一時的であるので、複数の負のフィードバック系が存在する。ＳＴＡＴ３シグナル伝達は厳重に調節され、正常組織において構成的に活性化されない。ＳＴＡＴ３シグナル伝達についてのいくつかの内因性の負の調節因子が発見されており、それらには、サイトカインシグナル抑制因子（ＳＯＣＳ、ＪＡＫに結合し、それを不活性化する）および活性化ＳＴＡＴのタンパク質阻害剤（ＰＩＡＳ）が含まれる。ＳＯＣＳはまた、ＳＴＡＴ３転写の遺伝子産物であり、負のフィードバックループとしてこれを実証している。ＰＩＡＳもしくはＳＯＣＳ機能の喪失または減少した発現により、ＳＴＡＴ３活性化が増加し、これらの調節因子の変異がＳＴＡＴ３シグナル伝達を増加させることに関連する疾患において見出されている。
【００１０】
最終的に、ＳＴＡＴ３は異なるリン酸塩によって核において脱リン酸化され、脱リン酸化されたＳＴＡＴ３モノマーは核外へ輸送され、それらは再び潜在的に存在する。
【００１１】
ＳＴＡＴ３転写の標的遺伝子は、細胞増殖および細胞周期調節（例えば、サイクリンＤ１、ｃ−Ｍｙｃ、ｐ２７）、アポトーシス（例えば、Ｍｃｌ−１、スルビビン、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬ）、血管形成（ＶＥＧＦ）および転移（例えば、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３）に関与している。
【００１２】
ＳＴＡＴ３は、ＩＬ６、ＬＩＦ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１、ＩＬ−１２、ＥＧＦ、ＴＧＦアルファ、ＰＤＧＦおよびＧ−ＣＳＦ、ならびにＪＡＫ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、Ｓｒｃ、Ｓｒｃ、Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、Ｆｇｒ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ−２、Ｇｒｂ２、ＪＮＫ、Ｐ３８ＭＡＰＫおよびＥＲＫを含む種々のチロシンおよびセリンキナーゼを含むサイトカインならびに成長因子によって活性化され得る。
【００１３】
ＳＴＡＴ３は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、乳がん、前立腺がん、肺がん（非小細胞）、腎細胞がん、肺がん、肝細胞がん、胆管がん、卵巣がん、膵臓腺がん、黒色腫、頭頸部扁平上皮細胞がんを含む、いくつかのがん形態において実験的に確認された標的である（非特許文献１）。ＳＴＡＴ３シグナル伝達は、増殖、生存、転移、薬物耐性およびがん細胞の転移に関与し、それはまた、炎症およびがんにも関連する。これは、初代細胞もしくは不死化細胞株を使用したインビトロ、または異種移植モデルを使用したインビボでの多数の研究において実証されており（例えば、非特許文献２、および非特許文献３を参照のこと）、それ自体は、がん治療についての理想的な標的であると考えられている（非特許文献４）。
【００１４】
ＳＴＡＴ３阻害に対する多くのがん細胞株の感受性は、がん遺伝子シグナル伝達依存を示す。
【００１５】
炎症および免疫もまた、がん疫学の重要な部分である。がん細胞は、腫瘍内微小環境において炎症を促進し得、先天性免疫系を回避し得る。ＳＴＡＴ３シグナル伝達はこのプロセスにおいて重要な二重の役割を果たす。ＳＴＡＴ３は炎症性サイトカインシグナル伝達によって活性化され、ＳＴＡＴ３活性化はＴ−ヘルパー細胞抗腫瘍反応に対抗する。ＳＴＡＴ３シグナル伝達のアブレーションにより、有効な免疫学的抗腫瘍反応が導かれる。ＳＴＡＴ３は正常組織においてより腫瘍浸潤免疫細胞において活性化され、ＳＴＡＴ３の標的化は治療的抗腫瘍免疫を引き起こす。
【００１６】
要約すると、異常および無秩序なＳＴＡＴ３は、胸部、肺、脳、結腸、前立腺、リンパ腫および白血病を含む、固形および血液系腫瘍の両方において細胞増殖および細胞生存を促進する。したがって、ＳＴＡＴ３の直接阻害剤またはＳＴＡＴ３シグナル伝達の阻害剤は、これらの病理状態を軽減または治療することができるとみなされる。
【００１７】
例えば、がんのような疾患の予防、消滅または低減のための治療は、多くの方法において不十分である。したがって、上記のＳＴＡＴシグナル伝達を調節または阻害するのに有効な化合物が望まれる。
【００１８】
ＳＴＡＴ３の直接阻害は、ＳＴＡＴ３二量体化（ＳＴＡＴ３は２つのタンパク質の二量体である）に関与するタンパク質間相互作用を阻害することによって、または転写の開始のためのＤＮＡとのＳＴＡＴ３結合に必要とされるタンパク質−ＤＮＡ相互作用を遮断することによって達成され得る。あるいはＳＴＡＴ３の産生（生合成）が遮断され得る。
【００１９】
直接ＳＴＡＴ３阻害に対する代替は、ＳＴＡＴ３活性化を担うシグナル伝達カスケードにおける上流の分子（例えばＪＡＫキナーゼ）を阻害することである。この手法による欠点はＳＴＡＴ３を活性化する複数の方法が存在することである。
【００２０】
ＳＴＡＴ３  ＳＨ２は、ＳＴＡＴ３−ＳＴＡＴ３二量体化を遮断するためにペプチド模倣物および非ペプチド小分子（例えばＳ３Ｉ−Ｍ２００１）で標的化されており、ＤＮＡ結合はオリゴデオキシヌクレオチドデコイで遮断されているが、ＳＴＡＴ３の産生はアンチセンスによって阻害されている。
【００２１】
ＳＴＡＴ１もまた、ＳＴＡＴファミリーのメンバーであり、ＳＴＡＴ１は、Ｉ型、ＩＩ型またはＩＩＩ型インターフェロン刺激によって活性化され、免疫細胞の増殖およびアポトーシスを制御するのに主に関与している遺伝子を上方制御するのに関与している。ＩＦＮ−γ刺激に応答して、ＳＴＡＴ１はホモ二量体またはＳＴＡＴ３とのヘテロ二量体を形成し、それはインターフェロン−ガンマ−活性化配列（ＧＡＳ）プロモーター要素に結合して、インターフェロン活性化遺伝子（ＩＳＧ）の増加した発現を導く。インタクトなＳＴＡＴ１シグナル伝達はウイルスおよび細菌感染に対する免疫防御に重要である。
【００２２】
がんおよび他の病気において調節されないＳＴＡＴ３などの転写因子は、可能性のある薬物についての重要な標的であるが、健康な細胞において他の転写因子が果たす多数の役割により、高度の選択性で転写因子遮断薬を実現することが重要となり、多くの転写因子が同様の活性化様式および構造的類似性を有するので、これは達成することが困難であり得る。
【００２３】
（−）−ガリエララクトンは、マイクロモル以下のＩＬ−６／ＳＴＡＴ３シグナル伝達の阻害により木生息菌から単離された天然産物である。
【化１】
2018516916.tif 000003
【００２４】
特許文献１において、例えば炎症過程を治療するための薬剤としてのガリエララクトンの使用が開示されている。
【００２５】
（−）−ガリエララクトンの生物学的効果は、一見したところ、それらの調節要素に対するＳＴＡＴ３二量体の結合の直接阻害に起因している（非特許文献５）。この提案された作用機構に基づいて、ガリエララクトンは抗がん剤として評価されている。Ｈｅｌｌｓｔｅｎらは、非特許文献６において、ガリエララクトンがＤＵ１４５前立腺がん細胞を発現するＳＴＡＴ３の増殖を阻害すると報告している。さらに、Ｈｅｌｌｓｔｅｎら（非特許文献７；非特許文献８）は、ガリエララクトンがＳＴＡＴ３に直接および共有結合するので、転写活性を阻害することを示している。したがって、ガリエララクトンはがんを治療するための候補薬物である。また、Ｔｈａｐｅｒら（非特許文献９）は、ガリエララクトンがエンザルタミド耐性細胞においてＳＴＡＴ３活性を遮断でき、減少した増殖およびＰＳＡ産生を導くことを示した。
【００２６】
ガリエララクトンはまた、ＳＴＡＴ１を阻害する。さらに、ガリエララクトンは、ＬＮＣａＰ細胞として知られている非ＳＴＡＴ３により駆動される前立腺がん細胞の増殖を低減させる。このことは、ガリエララクトンがオフターゲット効果を有することを明確に示す。ＳＴＡＴ１シグナル伝達は細胞において抗腫瘍形成の役割を有すると考えられるので、低減したＳＴＡＴ１阻害特性を有するガリエララクトンベースのＳＴＡＴ３阻害剤を得ることが望まれる。また、ＳＴＡＴ３依存性細胞をより特異的に標的化するためにＳＴＡＴ３駆動細胞に対する抗増殖選択性を増加させることも望まれる。
【００２７】
ガリエララクトンの活性および特性を修飾する試みが当該分野において報告されている。Ｎｕｓｓｂａｕｍらは、非特許文献１０において（−）−ガリエララクトンの個々の官能基の修飾を報告している。しかしながら、得られた類似体の多くは、完全に不活性であるか、または（−）−ガリエララクトンよりはるかに低い活性であることが判明した。特に、コンジュゲートした二重結合の修飾は不活性な化合物を産生すると報告された。特許文献２は、ＳＴＡＴ３およびＮＦ−ｋＢシグナル伝達を阻害するガリエララクトン骨格に基づいた三環式化合物の調製および使用を開示している。
【００２８】
それにもかかわらず、ガリエララクトンに基づいたＳＴＡＴ３のより選択的な阻害剤についての必要性が存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２９】
【特許文献１】米国特許第６，５１２，００７号
【特許文献２】国際公開第２０１２／０１０５５５号
【非特許文献】
【００３０】
【非特許文献１】Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｐ．Ａ；Ｇｒａｎｄｉｓ，Ｊ．Ｒ．Ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｒｖ．２０１１  １１（１）：１８−２６
【非特許文献２】Ｓａｎｓｏｎｅ，Ｐ；Ｂｒｏｍｂｅｒｇ，Ｊ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２０１２；３０（９）：１００５−１４
【非特許文献３】Ｍｉｋｌｏｓｓｙ，Ｇ．；Ｈｉｌｌｉａｒｄ，Ｔ．Ｓ．；Ｔｕｒｋｓｏｎ，Ｊ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１３  １２（８）：６１１−２９
【非特許文献４】Ｙｕ，Ｈ．；Ｌｅｅ，Ｈ．；Ｈｅｒｒｍａｎｎ，Ａ．；Ｂｕｅｔｔｎｅｒ，Ｒ．；Ｊｏｖｅ，Ｒ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１４  １４（１１）：７３６−４６
【非特許文献５】Ｗｅｉｄｌｅｒら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０００、４８４、１−６
【非特許文献６】Ｈｅｌｌｓｔｅｎら、Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ６８：２６９−２８０（２００８）
【非特許文献７】「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＳＴＡＴ３  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＳＴＡＴ３  ａｓ  ａ  ｄｉｒｅｃｔ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｕｎｇａｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ｇａｌｉｅｌｌａｌａｃｔｏｎｅ」Ｎｉｃｈｏｌａｓ  Ｄｏｎ−Ｄｏｎｃｏｗ、Ｚｉｌｍａ  Ｅｓｃｏｂａｒ、Ｍａｒｔｉｎ  Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ、Ｅｄｕａｒｄｏ  Ｍｕｎｏｚ、Ｏｌｏｖ  Ｓｔｅｒｎｅｒ、Ａｎｄｅｒｓ  Ｂｊａｒｔｅｌｌ、Ｒｅｂｅｃｋａ  Ｈｅｌｌｓｔｅｎ、ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９−２３、２０１３、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ．Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｒ  Ｃ２２９
【非特許文献８】Ｄｏｎ−Ｄｏｎｃｏｗ，Ｎ．；Ｅｓｃｏｂａｒ，Ｚ．；Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ，Ｍ．；Ｋｊｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｓ．；Ｇａｒｃｉａ，Ｖ．；Ｍｕｎｏｚ，Ｅ．；Ｓｔｅｒｎｅｒ，Ｏ．；Ｂｊａｒｔｅｌｌ，Ａ．；Ｈｅｌｌｓｔｅｎ，Ｒ．；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１４  ２８９（２３）：１５９６９−７８
【非特許文献９】「ＧＰＡ５００  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｈｅ  ＳＴＡＴ３  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ＥＮＺ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」  Ｄａｋｓｈ  Ｔｈａｐｅｒ、Ｓｅｐｉｄｅｈ  Ｖａｈｉｄ、Ｊｅｎｎｉｆｅｒ  Ｂｉｓｈｏｐ、Ｍａｒｔｉｎ  ＪｏｈａｎｓｓｏｎおよびＡｍｉｎａ  Ｚｏｕｂｅｉｄｉ．  ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２０１５、Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｒ  ７２８
【非特許文献１０】Ｎｕｓｓｂａｕｍら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４、２７８３−２７９０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３１】
本発明は、遊離塩基、電荷を帯びていないプロトン化された形態にある酸、薬学的に許容可能な付加塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、純粋なジアステレオマー、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、非ラセミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物、２つのヘテロ原子の間の水素移動から生じる対応する互変異性体および／またはケト−エノール互変異性から生じる対応する互変異性体としての、一態様による化合物である、式（Ｉ）による化合物
【化２】
2018516916.tif 000004
（式中、
Ｒ１およびＲ１’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、Ｃ３−８非芳香族炭素環、ＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＯＣ２−３アルキレンＮＨ２、ＯＣ２−３アルキレンＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、ＯＣ２−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、Ｃ１−３アルキレンＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｎ（Ｃ１−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、
ＮＨアリール、Ｃ１−３アルキレンＮＨアリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている）、
ＮＨヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンＮＨヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５員または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、および３員から８員の非芳香族複素環から独立して選択される１つもしくは複数によって置換されている）、
アリール、Ｃ１−３アルキレン−アリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）、
ヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレン−ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５員または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル基、ハロ、シアノ、−ＣＨ２−シアノ、−ＳＨ、ＳＣ１−５アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｃ１−５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５フルオロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−５フルオロアルキル、およびＮ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１−５フルオロアルキルから独立して選択される１つもしくは複数によって置換されている）、
−ＳＨ、−ＳＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレン−ＳＨ、Ｃ１−５アルキレン−ＳＣ１−５アルキル、ＳＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−５アルキレンＳＣ１−５フルオロアルキル、ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレン−ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、ＳＯ２Ｃ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−５アルキレン−ＳＯ２Ｃ１−５フルオロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、
ＳＯ２ＮＨアリール、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２ＮＨアリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）、
ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）アリール、およびＣ１−５アルキレンＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）アリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）
からなる群から独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、各々、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４およびＲ４’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、アリールおよびＣＨ２アリールからなる群から独立して選択され、
Ａは、結合、Ｃ１−Ｃ５アルキレンまたはＮＲ１０からなる群から選択され、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｃｙ１は、アリール、ヘテロアリール、非芳香族炭素環、および非芳香族複素環からなる群から選択される環であり、
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、ハロ、シアノ、−ＣＨ２−シアノ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−８アルキレンＯＣ１−５アルキル、Ｏ−アリール、Ｃ１−８アルキレン−Ｏ−アリール、−ＳＨ、ＳＣ１−５アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｃ１−５アルキル、ＯＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮＨ２、ＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２（ここでＣ１−３アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、および
【化３】
2018516916.tif 000005
（式中、
Ｄは、結合、Ｃ１−３アルキレン、Ｏ−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−３アルキレン）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（Ｃ１−３アルキレン）、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−３アルキレン）、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（Ｃ１−３アルキレン）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、ＳＯ２、ＳＯ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨ、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−３アルキレン、およびＳからなる群から選択され、
Ｃｙ２は、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、フェニル、３員から８員非芳香族複素環またはＣ３−８非芳香族炭素環であり、
ｍは、０、１、２、３、４および５からなる群から選択される整数であり、
Ｒ６は、オキソ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、シアノ、−ＣＨ２−シアノ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、−ＳＨ、ＳＣ１−５アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｃ１−５アルキル、ＯＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮＨ２、ＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、およびＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２（ここでＣ１−３アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）から独立して選択されるか、または
２つのＲ６が存在する場合、各Ｒ６は結合してＣｙ２と縮合環またはスピロ環を形成する）
からなる群から選択され、
ｎは、０、１および２からなる群から選択される整数である）
を提供することによって、上記に特定した欠陥の少なくとも１つ、例えば１つまたは複数を軽減、緩和、回避または解消することを目的とする。
【００３２】
本明細書に開示される別の態様は、遊離塩基、電荷を帯びていないプロトン化された形態にある酸、薬学的に許容可能な付加塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、純粋なジアステレオマー、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、非ラセミ混合物、２つのヘテロ原子の間の水素移動から生じる対応する互変異性体および／またはケト−エノール互変異性から生じる対応する互変異性体としての、式（ＩＩ）による化合物
【化４】
2018516916.tif 000006
（式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ａ、Ｃｙ１、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）の化合物に関して上記のように定義され、
Ｒ９は、式（ＩＩＩ）による部分である
【化５】
2018516916.tif 000007
（式中、波線は式（ＩＩ）における硫黄原子との結合点を示し、
Ｚは、Ｃ１−５アルキレンであり、
Ｑは、結合、フェニレン、またはヘテロアリーレンであり、前記ヘテロアリーレンは５員または６員ヘテロアリーレンであり、
Ｅは、結合またはＣ１−５アルキレンであり、
Ｘは、ＮＨ、ＮＣ１−Ｃ５アルキルまたは「Ｏ」（酸素）からなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−５アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、
アリール、Ｃ１−３アルキレン−アリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）、
Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル基、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンを含む群から選択されるアミノ酸残基（ここでアミノ酸残基はアミノ酸残基のＮ末端において式（ＩＩＩ）による部分に結合し、任意にＣ末端においてＣ１−５一価アルカノールでエステル化されている）、ならびにジ−、トリ−またはテトラペプチド残基（ここで前記ペプチド残基におけるアミノ酸残基はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンを含む群から独立して選択され、ペプチド残基はペプチドのＮ末端において式（ＩＩＩ）による部分に結合し、任意にＣ末端においてＣ１−５一価アルカノールでエステル化されている）から独立して選択される１つもしくは複数によって置換されている）
からなる群から選択され、但し、Ｒ７は、Ｘが「Ｏ」（酸素）である場合、Ｈとすることはできず、
Ｒ８は、
Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン−アリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）、
Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン−ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５員または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル基、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基（ここでアミノ酸残基はアミノ酸残基のＣ末端において式（ＩＩＩ）による部分に結合し、アミノ酸残基は任意にＮ−アシル化され、前記アシル基は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン−アリールからなる群から選択され、アリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）から独立して選択される１つもしくは複数によって置換されている）、ならびに
ジ−、トリ−またはテトラペプチド残基（ここで前記ペプチド残基におけるアミノ酸残基はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンを含む群から独立して選択され、ペプチド残基はペプチドのＣ末端において式（ＩＩＩ）による部分に結合し、ペプチドのＮ末端は任意にＮ−アシル化され、前記アシル基は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン−アリールからなる群から選択され、アリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）
からなる群から選択される）
に関する。
【００３３】
別の態様によれば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）による化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。このような化合物および組成物は療法に有用である。
【００３４】
別の態様によれば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）による化合物およびこのような化合物を含む組成物は、ＳＴＡＴ３シグナル伝達関連障害の治療ならびに固形がん、血液がん、良性腫瘍、過剰増殖性疾患、炎症、自己免疫疾患、移植片拒絶または移植組織拒絶、移植片または移植組織の遅延性生理的機能、神経変性疾患ならびに固形がんおよび血液がん由来などのウイルス感染からなる群から選択される疾患および障害の治療に有用である。
【００３５】
別の態様によれば、置換されていないか、または置換されているガリエララクトンエーテルを形成するために、置換されていないか、または置換されているガリエララクトン−Ｏ−ＬＧ（ここでＬＧは脱離基である）とアルコールとの反応における第三級アミンの使用が提供される。
【００３６】
さらに、本発明の種々の実施形態の有益な特徴が従属請求項および以下の詳細な説明内に定義される。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１Ａおよび１Ｂは、ＤＵ１４５、ＬＮＣａＰ−ＩＬ６およびＬＮＣａＰ細胞の増殖を阻害するためのガリエララクトンおよび実施例２６についての用量反応曲線を示す。
【図２】図２は、ＤＵ１４５、ＬＮＣａＰ−ＩＬ６  ＬＮＣａＰおよびＰＣ−３前立腺がん細胞株におけるｐ−ＳＴＡＴ３（ｔｙｒ７０５）および全ＳＴＡＴ３のウェスタンブロット分析の画像を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
定義：
他に定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。
【００３９】
本適用および発明の文脈において以下の定義が適用される：
「付加塩」という用語は、薬学的に許容可能な酸、例えば有機酸もしくは無機酸、または薬学的に許容可能な塩基の付加によって形成される塩を意味することを意図する。有機酸は、限定されないが、酢酸、プロパン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸またはマレイン酸であってもよい。無機酸は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸であってもよい。塩基は、限定されないが、アンモニアおよびアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物であってもよい。「付加塩」という用語はまた、水和物および溶媒付加形態、例えば水和物およびアルコラートも含む。
【００４０】
本明細書に使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００４１】
本明細書に使用される場合、単独または接尾語もしくは接頭語として使用される「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有するか、または特定の数の炭素原子が提供される場合、特定の数が意図される分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
【００４２】
本明細書に使用される場合、単独または接尾語もしくは接頭語として使用される「アルキレニル」または「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子を有するか、または特定の数の炭素原子が提供される場合、特定の数が意図される直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、「Ｃ１−６アルキレニル」または「Ｃ１−６アルキレン」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキレニルまたはアルキレンを示す。本明細書に使用される場合、アルキレンまたはアルキレニル基により連結される基は、アルキレンまたはアルキレニル基の最初および最後の炭素に結合されることを意図する。メチレンの場合、最初および最後の炭素は同じである。例えば、「Ｈ２Ｎ（Ｃ２アルキレン）ＮＨ２」、「Ｈ２Ｎ（Ｃ３アルキレン）ＮＨ２」、「Ｎ（Ｃ４アルキレン）」、「Ｎ（Ｃ５アルキレン）」および「Ｎ（Ｃ２アルキレン）２ＮＨ」は、それぞれ１，２−ジアミノエタン、１，３−ジアミノプロパン、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルと等しい。組み合わせ「Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）」とは、ピロリジニルおよびピペリジニルを指す。アルキレンまたはアルキレニルの例としては、限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。
【００４３】
本明細書に使用される場合、「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した示した数の炭素原子を有する上記で定義したアルキル基を意味することを意図する。アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した示した数の炭素原子を有する上記で定義したアルキル基を表す。
【００４４】
本明細書に使用される場合、単独または接尾語もしくは接頭語として使用される「フルオロアルキル」、「フルオロアルキレン」および「フルオロアルコキシ」とは、対応するアルキル、アルキレンおよびアルコキシ基の炭素のいずれかに結合した水素の１つ、２つまたは３つがフルオロと置き換えられる基を指す。
【００４５】
フルオロアルキルの例としては、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチルおよび３−フルオロプロピルが挙げられる。
【００４６】
フルオロアルキレンの例としては、限定されないが、ジフルオロメチレン、フルオロメチレン、２，２−ジフルオロブチレンおよび２，２，３−トリフルオロブチレンが挙げられる。
【００４７】
フルオロアルコキシの例としては、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシおよび２，２−ジフルオロプロポキシが挙げられる。
【００４８】
本明細書に使用される場合、単独であるか、または接尾語もしくは接頭語であるかどうかにかかわらず、「非芳香族炭素環」は、シクロプロパニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどの３〜８個の環炭素原子を有する非芳香族飽和および不飽和炭素単環（ｃａｒｂｏｍｏｎｏｃｙｃｌｅ）を意味することを意図する。Ｃ３−Ｃ６などの接頭語が与えられる場合、前記炭素環は示した数の炭素原子、例えば３、４、５または６個の炭素原子を含む。したがって、「Ｃ６非芳香族炭素環」は、例えばシクロヘキシルおよびシクロヘキセニルを含む。アリールは少なくとも１つの芳香環を含む芳香族環構造を指すので、非芳香族不飽和炭素環はアリールから区別される。
【００４９】
本明細書に使用される場合、単独であるか、または接尾語もしくは接頭語であるかどうかにかかわらず、「シクロアルキル」は、シクロプロパニル、シクロペンタニルおよびシクロヘキサニルなどの３〜８個の環炭素原子を有する飽和炭素単環を意味することを意図する。Ｃ３−Ｃ６などの接頭語が与えられる場合、前記シクロアルキルは示した数の炭素原子、例えば３、４、５または６個の炭素原子を含む。したがって、Ｃ６シクロアルキルはシクロヘキシルに対応する。
【００５０】
本明細書に使用される場合、単独であるか、または接尾語もしくは接頭語であるかどうかにかかわらず、「シクロアルケニル」は、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどの４〜８個の環炭素原子を有する一価不飽和炭素単環を意味することを意図する。Ｃ３−Ｃ６などの接頭語が与えられる場合、前記シクロアルケニルは示した数の炭素原子、例えば３、４、５または６個の炭素原子を含む。したがって、Ｃ６シクロアルケニルはシクロヘキセニルに対応する。
【００５１】
本明細書に使用される場合、「置換可能」という用語は、水素が共有結合でき、別の置換基が水素の代わりに存在できる原子を指す。置換可能な原子の非限定的な例としては、ピリジンの炭素原子が挙げられる。ピリジンの窒素原子はこの定義によれば置換可能ではない。さらに、同じ定義によれば、イミダゾールにおける３位のイミン窒素は置換可能ではないが、１位のアミン窒素は置換可能である。
【００５２】
本明細書に使用される場合、「アリール」という用語は、５〜１４個の炭素原子から構成される少なくとも１つの芳香族環を含む環構造を指す。５、６、または７個の炭素原子を含有する環構造は単環芳香族基、例えばフェニルである。８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の炭素原子を含有する環構造は多環式、例えばナフチルである。芳香族環は１つ以上の環位置で置換されていてもよい。「アリール」という用語はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環と共通している２つ以上の環を有する多環系も含み（環は「縮合環」である）、環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであってもよい。
【００５３】
オルト、メタおよびパラという用語はそれぞれ１，２−、１，３−および１，４−二置換ベンゼンに当てはまる。例えば、１，２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンという名称は同義語である。
【００５４】
本明細書に使用される場合、「ヘテロアリール」または「ヘタリール」とは、芳香族性（例えば６個の非局在化電子）を有する少なくとも１つの環、または芳香族性（例えば４ｎ＋２個の非局在化電子（ここでｎは整数である））を有する少なくとも２つの結合した環を有し、最大約１４個の炭素原子を含み、少なくとも１つのヘテロ原子環の員、例えば硫黄、酸素または窒素を有する、芳香族複素環を指す。ヘテロアリールまたはヘタリール基としては、単環および二環（例えば２個の縮合環を有する）系が挙げられる。ヘテロアリールまたはヘタリール基の芳香族環は１つ以上の環位置において置換されていてもよい。
【００５５】
ヘテロアリールまたはヘタリール基の例としては、限定されないが、ピリジル（すなわちピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわちフラニル）、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。
【００５６】
本明細書に使用される場合、「非芳香族複素環」とは、少なくとも１つのヘテロ原子環の員、例えば硫黄、酸素または窒素を含む単環を指す。このような単環は飽和であってもよいか、または不飽和であってもよい。不飽和である場合、非芳香族複素環は１つ、２つもしくは３つの二重結合または１つもしくは２つの三重結合を含んでもよい。しかしながら、非芳香族複素環はヘテロアリール基から区別される。
【００５７】
非芳香族複素環基の例としては、限定されないが、アゼピニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、３Ｈ−ジアジリン−３−イル、オキシラニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル−Ｎ−オキシド、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオフラニル、チアモルホリニルが挙げられる。
【００５８】
「オキソ」基とは、「＝Ｏ」基を指す。
【００５９】
本明細書に使用される場合、例えば構造の図面を参照する場合などで「相対立体化学」という用語は、例えば構造の置換基または基の相対空間配置に関連している。例えば、相対立体化学が特定の方向における分子の置換基または基を描くことによって示される場合、その分子の対応する鏡像は同じ相対立体化学を有する。他方で、「絶対立体化学」が特定の方向における分子の置換基または基を描くことによって示される場合、その分子の特定のエナンチオマーが意図される。
【００６０】
化合物
本明細書に開示される一態様は、遊離塩基、電荷を帯びていないプロトン化された形態にある酸、薬学的に許容可能な付加塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、純粋なジアステレオマー、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、非ラセミ混合物、２つのヘテロ原子の間の水素移動から生じる対応する互変異性体および／またはケト−エノール互変異性から生じる対応する互変異性体としての、式（Ｉ）による化合物
【化６】
2018516916.tif 000008
（式中、
Ｒ１およびＲ１’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、Ｃ３−８非芳香族炭素環、ＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＯＣ２−３アルキレンＮＨ２、ＯＣ２−３アルキレンＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、ＯＣ２−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、Ｃ１−３アルキレンＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｎ（Ｃ１−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、
ＮＨアリール、Ｃ１−３アルキレンＮＨアリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている）、
ＮＨヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンＮＨヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５員または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、および３員から８員の非芳香族複素環から独立して選択される１つもしくは複数によって置換されている）、
アリール、Ｃ１−３アルキレン−アリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数によって置換されている）、
ヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレン−ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５員または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル基、ハロ、シアノ、−ＣＨ２−シアノ、−ＳＨ、ＳＣ１−５アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｃ１−５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５フルオロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−５フルオロアルキル、およびＮ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１−５フルオロアルキルから独立して選択される１つもしくは複数によって置換されている）、
−ＳＨ、−ＳＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレン−ＳＨ、Ｃ１−５アルキレン−ＳＣ１−５アルキル、ＳＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−５アルキレンＳＣ１−５フルオロアルキル、ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレン−ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、ＳＯ２Ｃ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−５アルキレン−ＳＯ２Ｃ１−５フルオロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、
ＳＯ２ＮＨアリール、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２ＮＨアリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）、
ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）アリール、およびＣ１−５アルキレンＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）アリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）
からなる群から独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’は、各々、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４およびＲ４’は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、アリールおよびＣＨ２アリールからなる群から独立して選択され、
Ａは、結合、Ｃ１−Ｃ５アルキレンまたはＮＲ１０からなる群から選択され、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｃｙ１は、アリール、ヘテロアリール、非芳香族炭素環、および非芳香族複素環からなる群から選択される環であり、
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、ハロ、シアノ、−ＣＨ２−シアノ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−８アルキレンＯＣ１−５アルキル、Ｏ−アリール、Ｃ１−８アルキレン−Ｏ−アリール、−ＳＨ、ＳＣ１−５アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｃ１−５アルキル、ＯＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮＨ２、ＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２（ここでＣ１−３アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、および
【化７】
2018516916.tif 000009
（式中、
Ｄは、結合、Ｃ１−３アルキレン、Ｏ−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−３アルキレン）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（Ｃ１−３アルキレン）、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−３アルキレン）、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（Ｃ１−３アルキレン）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、ＳＯ２、ＳＯ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨ、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−３アルキレン、およびＳからなる群から選択され、
Ｃｙ２は、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、フェニル、３員から８員非芳香族複素環またはＣ３−８非芳香族炭素環であり、
ｍは、０、１、２、３、４および５からなる群から選択される整数であり、
Ｒ６は、オキソ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、シアノ、−ＣＨ２−シアノ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、−ＳＨ、ＳＣ１−５アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｃ１−５アルキル、ＯＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４−５アルキレン）、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮＨ２、ＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、およびＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２（ここでＣ１−３アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）から独立して選択されるか、または
２つのＲ６が存在する場合、各Ｒ６は結合してＣｙ２と縮合環またはスピロ環を形成する）
からなる群から独立して選択され、
ｎは、０、１および２からなる群から選択される整数である）
に関する。
【００６１】
本明細書に開示される別の態様は、遊離塩基、電荷を帯びていないプロトン化された形態にある酸、薬学的に許容可能な付加塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、純粋なジアステレオマー、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、非ラセミ混合物、２つのヘテロ原子の間の水素移動から生じる対応する互変異性体および／またはケト−エノール互変異性から生じる対応する互変異性体としての、式（ＩＩ）による化合物
【化８】
2018516916.tif 000010
（式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ａ、Ｃｙ１、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）の化合物に関して上記のように定義され、
Ｒ９は、式（ＩＩＩ）による部分である
【化９】
2018516916.tif 000011
（式中、波線は式（ＩＩ）における硫黄原子との結合点を示し、
Ｚは、Ｃ１−５アルキレンであり、
Ｑは、結合、フェニレン、またはヘテロアリーレンであり、前記ヘテロアリーレンは５員または６員ヘテロアリーレンであり、
Ｅは、結合またはＣ１−５アルキレンであり、
Ｘは、ＮＨ、ＮＣ１−Ｃ５アルキルまたは「Ｏ」（酸素）からなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−５アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、
アリール、Ｃ１−３アルキレン−アリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）、
Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル基、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンを含む群から選択されるアミノ酸残基（ここでアミノ酸残基はアミノ酸残基のＮ末端において式（ＩＩＩ）による部分に結合し、任意にＣ末端においてＣ１−５一価アルカノールでエステル化されている）、ならびにジ−、トリ−またはテトラペプチド残基（ここで前記ペプチド残基におけるアミノ酸残基はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンを含む群から独立して選択され、ペプチド残基はペプチドのＮ末端において式（ＩＩＩ）による部分に結合し、任意にＣ末端においてＣ１−５一価アルカノールでエステル化されている）から独立して選択される１つもしくは複数によって置換されている）
からなる群から選択され、但し、Ｒ７は、Ｘが「Ｏ」（酸素）である場合、Ｈとすることはできず、
Ｒ８は、
Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン−アリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）、
Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン−ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５員または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル基、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基（ここでアミノ酸残基はアミノ酸残基のＣ末端において式（ＩＩＩ）による部分に結合し、アミノ酸残基は任意にＮ−アシル化され、前記アシル基は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン−アリールからなる群から選択され、アリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）、ならびに
ジ−、トリ−またはテトラペプチド残基（ここで前記ペプチド残基におけるアミノ酸残基はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンを含む群から独立して選択され、ペプチド残基はペプチドのＣ末端において式（ＩＩＩ）による部分に結合し、ペプチドのＮ末端は任意にＮ−アシル化され、前記アシル基は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、およびＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン−アリールからなる群から選択され、アリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）
からなる群から選択される）
に関する。
【００６２】
特定の有用性を有する構造的に関連する化合物の任意の基に関して、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の可変物の特定の実施形態が、それらの最終用途適用において特に有用であり得る。
【００６３】
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化１０】
2018516916.tif 000012
による相対または絶対立体化学を有する。
【００６４】
ジアステレオマー混合物または非ラセミ混合物中の、それぞれ個々のジアステレオマーまたは鏡像異性体は、同量存在して、後者の場合、ラセミ混合物を構成してもよいし、または異なる量存在してもよい。しかしながら、ジアステレオマーまたは鏡像異性体のうちの１つが優勢である場合が好ましい。従って、ジアステレオマーまたは鏡像異性体のうちの１つが５０％超、例えば７５％超、９０％超、９５％超、さらには９９％超である場合が好ましい。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。特定の実施形態によれば、Ａは−ＣＨ２−である。
【００６６】
いくつかの実施形態は、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、５員飽和炭素環、６員飽和炭素環、５員飽和複素環、および６員飽和複素環からなる群から選択されるＣｙ１に関する。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｃｙ１はピリジニルである。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、ナフチル、テトラリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾチエニルからなる群から選択される。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−９ヘテロアリール、Ｃ３−８非芳香族炭素環、およびＣ３−７非芳香族複素環からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、Ｃ３−５ヘテロアリール、Ｃ４−６非芳香族炭素環、およびＣ３−５非芳香族複素環からなる群から選択される。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２−アミノ、アリール、Ｃｙ１と縮合したアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｏ）Ｃ−、ハロゲン、ニトロ、シアノ、５員飽和複素環、６員飽和複素環、Ｃｙ１と縮合した５員飽和複素環、およびＣｙ１と縮合した６員飽和複素環からなる群から選択される。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチル、メトキシ、−ＮＨ２、フッ素、ＣＦ３、−ＮＨ（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）３、フェノキシ、アセチル、ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、ピロリジニル、モルホリニル、Ｃｙ１と縮合したフェニル、およびＣｙ１と縮合したＮ−メチルモルホリニルからなる群から選択される。
【００７３】
いくつかの実施形態において、整数ｎは０または１である。
【００７４】
一実施形態によれば、Ｒ１およびＲ１’は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、好ましくはメチル、Ｃ１−５フルオロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、好ましくはメトキシ、およびハロゲン、好ましくはフッ素からなる群から独立して選択される。
【００７５】
いくつかの実施形態によれば、Ｒ１およびＲ１’は、水素、メチル、フッ素およびメトキシからなる群から独立して選択される。
【００７６】
一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ１’は水素である。別の実施形態において、Ｒ１はフッ素またはメトキシであり、Ｒ１’はメチルである。
【００７７】
いくつかの実施形態は、全て水素であるＲ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’に関する。
【００７８】
別の実施形態は、両方水素であるＲ４およびＲ４’に関する。
【００７９】
別の実施形態によれば、Ｒ９は、式（Ｖ）による部分である。
【化１１】
2018516916.tif 000013
式中、波線は式（ＩＩ）における硫黄原子との結合点を示し、
Ｚは、Ｃ１−３アルキレンであり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−５アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、アリール、Ｃ１−３アルキレン−アリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル基から独立して選択される１つもしくは複数によって置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレンアリール（ここでアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、およびＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている）、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキレン−ヘテロアリール（ここで前記ヘテロアリールは５員または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル基から独立して選択される１つもしくは複数によって置換されている）からなる群から選択される。
【００８０】
別の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は
【化１２−１】
2018516916.tif 000014
【化１２−２】
2018516916.tif 000015
【化１２−３】
2018516916.tif 000016
【化１２−４】
2018516916.tif 000017
からなる群から選択され、式中、示した立体化学は相対または絶対立体化学である。
【００８１】
本発明者らは、驚くべきことに、いくつかの実施形態において、Ｃｙ１が、求核窒素原子を含有するヘテロアリールまたは非芳香族複素環である式（Ｉ）の化合物が、コンジュゲートまたはマイケル付加反応によって分子内で反応して式（Ｘ）の化合物
【化１３】
2018516916.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ａ、Ｃｙ１、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）の化合物に関して上記のように定義されている）
を形成することを見出した。
【００８２】
式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態は、式（ＸＩ）の化合物
【化１４】
2018516916.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ａ、Ｃｙ１、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）の化合物に関して上記のように定義されている）
に関する。
【００８３】
式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物
【化１５】
2018516916.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ａ、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）の化合物に関して上記のように定義されている）
に関する。
【００８４】
式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化１６】
2018516916.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ａ、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）の化合物に関して上記のように定義されている）
を提供するベンズイミダゾリルである。
【００８５】
一実施形態において、式（ＸＩＩＩ）の化合物は
【化１７】
2018516916.tif 000022
である。
【００８６】
理論により束縛されることを望まないが、生理的条件下で、式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の四環化合物は、分子内脱離反応を受けて、以下の例による式（Ｉ）の化合物を形成すると考えられる：
【化１８】
2018516916.tif 000023
【００８７】
したがって、式（Ｘ）による化合物はまた、生理的条件下で抗増殖性である。
【００８８】
医薬組成物
本明細書に開示される化合物、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）による化合物またはその好ましい選択は、従来の医薬組成物、例えば医薬に製剤化されてもよい。一実施形態によれば、したがって、本明細書に開示される化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。この文脈において、「薬学的に許容可能」とは、利用される投薬量および濃度において、用量が投与される患者において望ましくない作用を引き起こさない、賦形剤または担体を意味する。このような薬学的に許容可能な担体および賦形剤は当該分野において周知である。さらに、本明細書に記載される医薬組成物はまた、薬学的希釈剤、安定剤などを含んでもよい。
【００８９】
薬学的に許容可能な担体は固体または液体のいずれであってもよい。
【００９０】
医薬組成物は、典型的に、固体または液体製剤のいずれかとして提供されてもよい。
【００９１】
固体形態製剤としては、限定されないが、粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および座剤が挙げられる。粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用できるのに対して、座剤は直腸投与に使用できる。
【００９２】
固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用できる１種以上の物質であってもよい。固体担体はまた、封入材料であってもよい。適切な担体としては、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが挙げられる。
【００９３】
粉剤において、担体は、通常、本明細書に開示される化合物（これも典型的に微粉化されている）との混合物中にある、微粉化された固体である。錠剤において、活性成分は適切な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに小型化されてもよい。
【００９４】
座剤組成物を調製するために、脂肪酸グリセリドとココアバターの混合物などの低融点ワックスが最初に融解されてもよく、次いで本発明の化合物のような活性成分が、例えば撹拌によってそれらの中に分散されてもよい。次いで融解された均質な混合物は簡便なサイズ合わせされた型内に注がれ、冷却され、凝固されてもよい。
【００９５】
組成物という用語はまた、活性成分（他の担体を有するまたは有さない）が担体で囲まれている（したがって担体は活性成分と関連している）カプセル剤を提供する担体として封入材料を有する活性成分の製剤を含むことを意図する。同様にカシェ剤が含まれる。
【００９６】
液体形態の製剤としては、限定されないが、液剤、懸濁剤およびエマルションが挙げられる。例えば、滅菌水または水とプロピレングリコールの混合物中の本明細書に開示される化合物の脱溶媒和（ｄｉｓｓｏｌｖａｔｉｏｎ）または分散は非経口投与に適した液体製剤を提供できる。液体組成物はまた、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液中で製剤化されてもよい。
【００９７】
経口投与用の水溶液は、水中に本発明の化合物のような活性成分を溶解し、所望の場合、適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、および増粘剤を添加することによって調製できる。経口使用のための水性懸濁剤は、天然・合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および製剤処方の分野において公知の他の懸濁剤などの粘着性物質と一緒に微粉化された活性成分を水中に分散することによって作製できる。経口使用を意図する例示的な組成物は、１種以上の着色剤、甘味剤、香味剤および／または防腐剤を含有してもよい。
【００９８】
本明細書に開示される実施形態に記載の医薬組成物は、限定されないが、静脈内、腹腔内、筋肉内、鼻腔内、皮下、舌下、直腸、経口などの異なる経路を介して、および吸入または送気を介して投与されてもよい。
【００９９】
投与様式に応じて、医薬組成物は、約０．０５ｗｔ％（重量パーセント）〜約９９ｗｔ％、例えば約０．１０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、約０．５ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、または約１．０ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の本明細書に開示される化合物を含んでもよい（全ての重量パーセントは組成物の全重量に基づく）。
【０１００】
療法
本明細書に開示される化合物、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）による化合物またはその好ましい選択、およびこのような化合物を含む医薬組成物は、療法に使用することができる。
【０１０１】
本明細書に開示される化合物、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）による化合物またはその好ましい選択、およびこのような化合物を含む医薬組成物は、ヒトまたは哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシまたは他の哺乳動物、特に家畜哺乳動物における種々の疾患または状態の治療のために使用できる。哺乳動物は、ヒトが治療され得るものと同じ疾患および状態について治療されてもよい。
【０１０２】
療法に使用される場合、本明細書の実施形態に記載の医薬組成物は薬学的に有効な用量で患者に投与され得る。「薬学的に有効な用量」とは、投与される状態に対して所望の効果を生じるのに十分な用量を意味する。正確な用量は、化合物の活性、投与様式、障害および／または疾患の性質および重症度、ならびに全身状態、例えば患者の年齢および体重に依存し得る。
【０１０３】
本発明を実施するための治療有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含む、公知の基準を使用して当業者により決定され得、処置されるかまたは予防される疾患の状況の範囲内で解釈され得る。
【０１０４】
ＳＴＡＴ３シグナル伝達関連障害の治療およびがん細胞増殖の阻害
親化合物ガリエララクトンおよび関連化合物（国際公開第２０１２／０１０５５５号を参照のこと）はＳＴＡＴ３の共有結合阻害剤であり、ＳＴＡＴ３に直接結合し、ＤＮＡ結合を防ぐ。本明細書上記のように、転写因子ＳＴＡＴ３は、様々ながん、例えば去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を治療するための非常に有望な標的として現れている。ＣＲＰＣにおいて、ＳＴＡＴ３の構成的活性化は、薬物耐性、アンドロゲン非依存性成長の進行、転移、免疫回避および腫瘍成長に関与している。
【０１０５】
ガリエララクトンは、ＤＵ１４５前立腺がん細胞の増殖を阻害することが実際に見出されている（Ｈｅｌｌｓｔｅｎら、Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ６８、２６９−２８０、２００８を参照のこと）。いかなる理論にも束縛されないが、ガリエララクトンはＳＴＡＴ３関連遺伝子を下方制御することによってアポトーシスを誘導すると考えられている。
【０１０６】
本明細書に開示される化合物はガリエララクトンよりＳＴＡＴ３に対して著しく選択的であるので（実験を参照のこと）、それらはＳＴＡＴ３シグナル伝達関連障害の治療または予防に使用され得る。特に、本明細書に開示される化合物は、それらががん細胞の増殖を阻害するので、がんの治療に使用され得る。
【０１０７】
したがって、一実施形態は、ＳＴＡＴ３シグナル伝達関連障害の治療または予防に使用するための、本明細書に開示される化合物および医薬組成物、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物またはその好ましい選択に関する。ＳＴＡＴ３シグナル伝達関連障害の例としては、固形がんおよび血液がんなどの様々ながん、固形がんおよび血液がんなどに由来する、良性腫瘍、過剰増殖性疾患、炎症、自己免疫疾患、移植片拒絶または移植組織拒絶、移植片または移植組織の遅延性生理的機能、神経変性疾患またはウイルス感染が挙げられる。
【０１０８】
ＳＴＡＴ３に対する効果に加えて、ガリエララクトンはまた、ＴＧＦ−ベータシグナル伝達を遮断すること（Ｒｕｄｏｌｐｈら  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．２０１３  Ｊａｎ、６１（１）：２８５−９６）、およびアレルギー性喘息のインビボマウスモデルにおいて効果的であること（Ｈａｕｓｄｉｎｇら  Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１  Ｊａｎ、２３（１）：１−１５）が示されている。
【０１０９】
ＳＴＡＴ３シグナル伝達を干渉するか否かに関係なく、本明細書に開示される化合物および医薬組成物はがんの治療または予防に使用され得る。したがって、別の実施形態は、がん、例えば固形がんまたは血液がんの予防または治療に使用するための本明細書に開示される化合物および医薬組成物に関連する。
【０１１０】
固形がんの例としては、限定されないが、肉腫、乳がん、前立腺がん、頭頸部がん、脳腫瘍、大腸がん、肺がん、膵がん、子宮頸がん、卵巣がん、黒色腫、胃がん、腎細胞がん、子宮内膜がん、肉腫および肝細胞がんが挙げられる。血液がんの例としては、限定されないが、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキン病、未分化大細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫が挙げられる。
【０１１１】
さらに、本明細書に開示される化合物および医薬組成物によって治療されるがんは、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、乳がん、前立腺がん、肺がん（非小細胞）、腎細胞がん、肺がん、肝細胞がん、胆管がん、卵巣がん、膵臓腺がん、黒色腫、膠芽細胞腫および頭頸部扁平上皮がんからなる群から選択される実施形態による。
【０１１２】
ＳＴＡＴ３シグナル伝達を干渉するか否かに関係なく、本明細書に開示される化合物および医薬組成物は良性腫瘍の治療または予防に使用され得る。したがって、別の実施形態は、例えば心臓粘液腫およびキャッスルマン病を含む、良性腫瘍の予防または治療に使用するための本明細書に開示される化合物および医薬組成物に関連する。
【０１１３】
本明細書に開示される化合物および医薬組成物は、増殖または血管形成を阻害でき、アポトーシスを誘導でき、アポトーシスに感作できるか、またはがん幹細胞、例えば白血病細胞、前立腺細胞および乳がん幹細胞を含む、がん細胞の細胞毒性を引き起こすことができる。好ましくは、がんは、向上したもしくは異常なＳＴＡＴ３シグナル伝達もしくは活性、構造的にリン酸化されたもしくは活性ＳＴＡＴ３、または増加したＳＴＡＴ３タンパク質発現を示す。一実施形態によれば、したがって、本明細書に開示される化合物および医薬組成物は細胞の成長または移動を阻害するために使用される。これらの細胞は、向上したもしくは異常なＳＴＡＴ３シグナル伝達もしくは活性、構造的にリン酸化されたもしくは活性ＳＴＡＴ３、または増加したＳＴＡＴ３タンパク質発現を有し得る。したがって、過剰増殖性疾患などの関連する疾患および障害は本明細書に開示される化合物および医薬組成物の使用によって治療または予防され得る。したがって、別の実施形態は、過剰増殖性疾患の予防または治療に使用するための本明細書に開示される化合物および医薬組成物に関する。
【０１１４】
ＩＬ−６はしばしばＳＴＡＴ３シグナル伝達に関与する。ＳＴＡＴ３シグナル伝達に効果を与えるか否かに関係なく、本明細書に開示される化合物および医薬組成物は、ＩＬ−６媒介性炎症ならびに／または自己免疫疾患および障害、例えば急性期タンパク質の産生に関連する疾患および障害の治療または予防のために使用され得る。したがって、別の実施形態は、ＩＬ−６媒介性炎症ならびに／または自己免疫疾患および障害の予防または治療に使用するための本明細書に開示される化合物および医薬組成物に関する。このような疾患および障害としては、限定されないが、アテローム性動脈硬化症、２型糖尿病、認知症、骨粗鬆症、高血圧、冠動脈疾患が挙げられる。
【０１１５】
一実施形態によれば、本明細書に開示される化合物および医薬組成物は、限定されないが、関節炎、クローン病、潰瘍性結腸炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー、例えばアトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、ブドウ膜炎およびＣＯＰＤを含む、炎症および／または自己免疫疾患の予防または治療のために使用される。加えて、本発明の化合物は、移植片拒絶および移植組織拒絶の抑制のため、またはこのような移植後の移植片および移植片組織の生理的機能の改善の開始のために使用され得る。
【０１１６】
一実施形態によれば、本明細書に開示される化合物および医薬組成物は、炎症、自己免疫疾患ならびに限定されないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中および虚血再灌流障害を含む、ＣＮＳに影響を及ぼす神経変性疾患の予防または治療のために使用される。
【０１１７】
一実施形態によれば、本明細書に開示される化合物および医薬組成物は、限定されないが、Ｃ型肝炎、ヘルペス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）によって引き起こされる感染およびエプスタイン・バール・ウイルス関連感染を含む、慢性ウイルス感染の予防または治療のために使用される。
【０１１８】
一実施形態によれば、本明細書に開示される化合物および医薬組成物は、限定されないが、乾癬を含む、過剰増殖性疾患の予防または治療である。
【０１１９】
療法に使用される場合、本明細書の実施形態に記載の医薬組成物は薬学的に有効な量で患者に投与され得る。「薬学的に有効な量」とは、治療される状態に関して所望の効果を生じるのに十分な用量を意味する。特定の疾患または障害の治療または予防的処置に必要とされる用量は必然的に、治療される宿主、投与経路および治療される病気の重症度に応じて変化する。さらに、正確な用量は、化合物の活性、投与様式、障害および／または疾患の性質および重症度ならびに全身状態、例えば患者の年齢および体重に依存し得る。
【０１２０】
本発明を実施するための治療有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含む公知の基準を使用して当業者により決定され得、治療されるかまたは予防される疾患の状況の範囲内で解釈され得る。
【０１２１】
明らかに、本明細書に開示される化合物および医薬組成物は、本明細書に開示されるこのような治療および予防に使用するための医薬を製造するために使用され得る。
【０１２２】
同様に、本明細書に開示される化合物および組成物は、明らかにまた、本明細書に開示されるこのような疾患および障害を治療または予防するための方法に使用され得る。このような方法は、有効量の化合物または医薬組成物を、このような治療を必要とする対象に投与する工程を含む。
【０１２３】
本明細書の文脈において、「治療」および「処置」という用語は、反対の特定の指示が存在しない限り、予防または防止を含む。「治療的」および「治療的に」という用語は、状況に応じて解釈されるべきである。
【０１２４】
一実施形態によれば、治療はまた、前処置、すなわち予防的処置を含む。
【０１２５】
本明細書に使用される場合、「予防／予防すること」は、予防を達成するために本明細書に開示される実施形態に記載の化合物または医薬組成物の使用後に状態および／または疾患が決して再び発生しないことを意味すると解釈されるべきではない。さらに、この用語は、状態を予防するためのこのような使用後に少なくともある程度まで前記状態が発生し得ないことを意味すると解釈されるべきではない。むしろ、「予防／予防すること」は、予防される状態が、このような使用にも関わらず発生する場合、このような使用がないときより重症度が低くなることを意味する。
【０１２６】
併用療法
既に記載されるように、本明細書に開示される医薬組成物、例えば主な治療剤として作用する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物またはその好ましい選択は療法に使用され得る。
【０１２７】
しかしながら、開示される化合物はまた、さらなる治療活性剤（複数も含む）で補足されてもよい。一実施形態によれば、医薬組成物は１種以上のさらなる治療剤を含む。好ましくは、１種以上のさらなる治療剤は本明細書に開示される化合物の作用機構と異なる作用機構を有する治療剤の中から選択される。次いで治療剤と本明細書に開示される化合物との有益な相乗効果が発生し得、例えば本明細書に開示されるこのような治療剤または化合物のみが使用される場合より、疾患の効果的な処置を可能とする。さらなる治療剤は抗がん剤、例えば化学療法剤であってもよい。さらにまた、本明細書に記載される他の疾患および状態に対して効果的である、他の治療剤が当該分野において周知であり、有益には、例えば相乗効果を達成するために本明細書に開示される化合物と併用して使用されてもよい。
【０１２８】
一実施形態によれば、本明細書に開示される化合物または医薬組成物は、他の治療または療法、特に、化学療法、放射線療法、遺伝子療法、細胞療法および外科手術を含む、がん治療と併用して使用される。一例として、本明細書に開示される化合物は抗腫瘍免疫介在性細胞毒性を高めることができるか、または抵抗性を反転することができる。したがって、本明細書に開示される化合物と、別の治療または療法または免疫介在性反応との相乗効果が有益には起こり得る。
【０１２９】
一実施形態によれば、本明細書の実施形態に記載の医薬組成物は単独で、または他の治療剤と併用して投与され得る。これらの薬剤は同じ医薬組成物の一部として組み込まれてもよいか、または別々に投与されてもよい。同じ医薬において機構的に関連しない治療剤の組み合わせは、例えば異常免疫調節、異常造血、炎症または腫瘍形成によって特徴付けられる状態または疾患の治療において有益な効果を有する場合があることが当該分野において周知である。
【０１３０】
他の治療剤の例としては、限定されないが、抗がん剤、例えば、アブラキサン、アビラテロン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、三酸化ヒ素、アザシチジン、ベンダムスチン塩酸塩、ベバシズマブ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン・ディフティトックス、デクスラゾキサン塩酸塩、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、エルトロンボパグオラミン、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、エルロチニブ塩酸塩、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イマチニブメシル酸塩、イミキモド、イリノテカン塩酸塩、イキサベピロン、トシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸リュープロリド、シタラビンリポソーム、メトトレキサート、ネララビン、ニロチニブ、オファツムマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パニツムマブ、パゾパニブ塩酸塩、ペグアスパラガーゼ、ペメトレキセド二ナトリウム、プレリキサフォル、プララトレキサート、ラロキシフェン塩酸塩、ラスブリカーゼ、組換えＨＰＶ二価ワクチン、組換えＨＰＶ四価ワクチン、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、シプリューセル−Ｔ（Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ）、トシル酸ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、タルク、クエン酸タモキシフェン、タスキニモド、ＴＡＫ７００、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トシツモマブおよびＩ  １３１ヨードトシツモマブ、トラスツズマブ、ビンクリスチン硫酸塩、ボリノスタット、ＡＲＮ−５０９、ＯＤＭ−２０１、カスチルセン（ｃｕｓｔｉｒｓｅｎ）、ＡＴ  １０１、シスプラチン、アボザンチニブ（ａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、ダサチニブ、ＭＫ２２０６、アキシチニブ、サラカチニブ（ｓａｒａｃａｔｉｎｉｂ）、チバンチニブ（ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ）、リンシチニブ（ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ）、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＫＭ１２０、ボリノスタット、パノビノスタット、アザシチジン、ＩＰＩ−５０４、ＳＴＡ９０９０、レナリドミド、ＯＧＸ−４２７、ゾレドロン酸およびゾフィーゴ（Ｘｏｆｉｇｏ）、ＭＥＤＩ４７３６、トレメリムマブ、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブなどが挙げられる。
【０１３１】
本明細書に開示される実施形態に記載の化合物が、医薬などの医薬組成物中に抗がん剤などの少なくとも別の治療剤と組み合わされる場合、医薬組成物の治療有効量は、同じ疾患または状態の予防または治療のために単独で投与される場合、それぞれの確立された治療有効量の成分、すなわち本発明の化合物または治療剤より１〜１０倍少なく含んでもよい。
【０１３２】
したがって、本明細書に開示される実施形態に記載の化合物を、抗がん剤などの別の治療剤と組み合わせることによって、本発明の化合物または他の治療剤が単独でのみ投与される場合と比較して相乗効果を達成することが可能となり得る。
【０１３３】
例えば、本明細書に開示される化合物、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）による化合物は、薬物耐性を反転させるため、および／または抗がん剤の効果を高めるために使用され得るので、副作用を回避するために抗がん剤の用量を低下させるおよび／または有効性を高める可能性を与える。
【０１３４】
薬理学的手段
一実施形態によれば、本明細書に開示される化合物は、類似の活性を有する他の化合物の評価のためのインビトロおよびインビボ試験システムの開発および標準化における薬理学的手段として有用である。このようなインビボ試験システムは、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ブタ、ヤギ、モルモット、ラットおよびマウスなどの実験動物における試験を含む。さらに、本明細書に開示される化合物は、ＳＴＡＴ３シグナル伝達にとって適切である標的などの、それらの作用の標的を識別および／または位置付けるために分子プローブとして使用されてもよく、さらにインビボ、エキソビボもしくはインビトロで疾患または状態の診断のための診断手段として、またはこのようなプローブに対する合成前駆体として利用されてもよい。
【０１３５】
分子プローブは、構成原子の１つまたは複数が放射能または他の手段である検出可能な同位体によって、および当業者に周知の蛍光化合物で高められた本明細書に開示される化合物に基づく。したがって、本明細書に開示される化合物は、１つまたは複数の原子が、水素の重水素に対する置換、炭素１２の炭素１３もしくは炭素１４への置換、および／または窒素１４の窒素１５への置換などの、より重い同位体で置換されている化合物を含んでもよい。
【０１３６】
本発明は特定の例示的な実施形態を参照して上記されているが、本明細書に記載される特定の形態に限定することを意図していない。上述の実施形態の任意の組み合わせは本発明の範囲内であると理解されるべきである。むしろ、本発明は添付の特許請求の範囲のみによって限定され、上記の特定以外の他の実施形態が同様にそれらの添付の特許請求の範囲内で可能である。
【０１３７】
請求項において、「含む／含んでいる」という用語は他の種または工程の存在を排除しない。さらに、個々の特徴が異なる請求項に含まれてもよいが、それらは可能で有益であれば組み合わされてもよく、異なる請求項を含めることは、特徴の組み合わせが実行可能ではない、および／または有益ではないことを意味するものではない。さらに、単数形の参照は複数形を排除するわけではない。「一つの（ａ、ａｎ）」、「第１の」、「第２の」などの用語は複数を排除しない。
【０１３８】
調製方法
ガリエララクトンのヒドロキシル基は官能化することが困難であることが知られている。これにより、ヒドロキシル基の修飾が制限され、したがってその位置において構造的修飾の構造−活性関係を解明するための利用可能な化合物の数が制限される（「Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｎｇａｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  Ｇａｌｉｅｌｌａｌａｃｔｏｎｅ」、Ｍａｒｔｉｎ  Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ、Ｄｏｃｔｏｒａｌ  Ｔｈｅｓｉｓ、Ｌｕｎｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ２００２；「Ｔｈｅ  Ｈｉｇｈ−Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ  Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  （−）−Ｇａｌｉｅｌｌａｌａｃｔｏｎｅ；Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  Ｆｏｕｒ  Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｕｎｄｅｒ  Ｍｉｌｄ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」  Ｆｒａｎｚ  ｖｏｎ  Ｎｕｓｓｂａｕｍ、Ｒｏｍａｎ  Ｈａｎｋｅ、Ｔｈｏｍａｓ  Ｆａｈｒｉｇ、Ｊｏｒｄｉ  Ｂｅｎｅｔ−Ｂｕｃｈｈｏｌｚ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  １３、２７８３−２７９０（２００４））。ガリエララクトンは塩基性処理に感受性があるので、第３級ヒドロキシル基のアルキル化（すなわち、Ｏ−アルキル化）は中性条件を必要とする。中性のＯ−アルキル化はＡｇ２ＯおよびＭｅＩによる処理によって達成され得るが、これは使用され得るアルキル化試薬の数および種類を大いに抑制する。ヒドロキシル修飾（Ｏ修飾）ガリエララクトン類似体を合成する、より効果的な方法が非常に望まれる。
【０１３９】
Ｏ−アルキル化と対照的に、ヒドロキシル基のアシル化（すなわち、Ｏ−アシル化）は塩基を必要とせずに達成され得る。ガリエララクトンは、Ｏ−アセチル化ガリエララクトンを得るために過剰な塩化アセチルまたは酢酸無水物で処理され得る。しかしながら、Ｏ−アセチル化ガリエララクトンは求核試薬に対して不安定であり、二重結合への求核付加は酢酸塩の除去につながる。
【０１４０】
本発明者らは、驚くべきことに、Ｏ−アセチル化ガリエララクトンが第１級アミンで処理される場合、酢酸塩が、立体化学を完全保持して第３級炭素上の前例のない置換反応においてアミンによって置換されることを見出した。例えば、ベンジルアミンによるＯ−アセチル化ガリエララクトンの反応は以下の通りである：
【化１９】
2018516916.tif 000024
【０１４１】
形成されたアミン付加物はいくつかの細胞活性を示すが、付加物はシステインなどのチオールに対して不安定であり、したがってそれらは主要薬物としての関心が低くなっている。
【０１４２】
理論により束縛されることを望まないが、生理的条件下で、アミンはプロトン化され、脱離基として作用すると考えられている。アミン付加物の反応性を考慮して、アルコールによるＯ−アセチル化ガリエララクトンの処理は、より安定なＯ−アルキル化ガリエララクトン類似体を提供すると予測された。しかしながら、本発明者らは、第１級アルコールのみによる処理が所望の生成物を生じなかったことを見出した。なぜなら、Ｏ−アセチル化ガリエララクトンはアルコールに対して反応しないからであった。次いで驚くべきことに、アルコールによるＯ−アセチル化ガリエララクトンの処理の間に０．１当量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の付加がアセテート基の明確な置換を生じること、およびこの反応は、異なる官能基を含有する広範囲の第１級アルコールに拡張できることを見出した。カチオン中間体に関与しないガリエララクトンの第３級炭素原子におけるこの前例のない置換反応により、本明細書に開示される改良された特性を有する新規のガリエララクトンベースのＳＴＡＴ３阻害剤の合成が可能となる。
【０１４３】
したがって、別の実施形態は、遊離塩基、酸またはそれらの塩として、本明細書に開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）による化合物またはそれらの好ましい選択を調製する方法に関連する。さらに、追加の実施形態は、遊離塩基、酸またはそれらの塩として、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の合成に有用である合成中間体に関連する。このような中間体の具体的および一般的な例を以下に与える。
【０１４４】
別の実施形態において、置換されていないか、または置換されているガリエララクトンエーテルを形成するために、置換されていないか、または置換されているガリエララクトン−Ｏ−Ｌ（ここでＯ−Ｌは脱離基である）のアルコールとの反応において、求核触媒活性を有する非求核塩基、例えば第３級アミンの使用が提供される。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、Ｌは、アルカノイル、アロイル、スルホニルおよびホスホニルからなる群から選択される。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＰｈ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２トリル、−ＳＯ２（ｐ−ブロモフェニル）、−ＳＯ２（２−ＮＯ２−フェニル）、−ＳＯ２（４−ＮＯ２−フェニル）、−ＮＯ２および−ＰＯ（ＯＨ）２からなる群から選択される。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、ガリエララクトン−Ｏ−Ｌは、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレンＯＨ、Ｃ１−５アルキレンＯＣ１−５アルキル、Ｃ３−８非芳香族炭素環、ＯＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−５フルオロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＯＣ２−３アルキレンＮＨ２、ＯＣ２−３アルキレンＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、ＯＣ２−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、Ｃ１−３アルキレンＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｎ（Ｃ１−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＮＨアリール、Ｃ１−３アルキレンＮＨアリール、ＮＨヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンＮＨヘテロアリール、アリール、Ｃ１−３アルキレン−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレン−ヘテロアリール、−ＳＨ、−ＳＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレン−ＳＨ、Ｃ１−５アルキレン−ＳＣ１−５アルキル、ＳＣ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−５アルキレンＳＣ１−５フルオロアルキル、ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキレン−ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、ＳＯ２Ｃ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−５アルキレン−ＳＯ２Ｃ１−５フルオロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、ＳＯ２ＮＨアリール、Ｃ１−５アルキレンＳＯ２ＮＨアリール、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）アリール、およびＣ１−５アルキレンＳＯ２Ｎ（Ｃ１−５アルキル）アリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されている。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、アルコールは、第１級アルコール、第２級アルコール、ＨＯ−（ＣＨ２）１−３アリール、ＨＯ−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、ＨＯ−（ＣＨ２）１−３非芳香族炭素環、およびＨＯ−（ＣＨ２）１−３非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、アルコールは、置換されていないか、またはＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、ハロ、シアノ、−ＣＨ２−シアノ、−ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−８アルキレンＯＣ１−５アルキル、Ｏ−アリール、Ｃ１−８アルキレン−Ｏ−アリール、−ＳＨ、ＳＣ１−５アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＳＯ２Ｃ１−５アルキル、ＯＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３フルオロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、Ｃ１−３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２（ここでＣ１−５アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮＨ２、ＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＣ２−Ｃ３アルキレンＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２（ここでＣ１−３アルキルは同じであっても、異なっていてもよい）からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されていてもよい。
【０１４９】
一実施形態において、ガリエララクトンエーテルは、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）のいずれか１つによる化合物である。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、非求核塩基は、アリールアミン、ヘテロアリールアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、およびキヌクリジンからなる群から選択される第３級アミンである。
【０１５１】
特定の実施形態によれば、第３級アミンは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。
【０１５２】
このような方法の以下の説明全体を通して、必要に応じて、有機合成の分野の当業者によって容易に理解されるように適切な保護基が種々の反応物および中間体に結合され、後でそれらから除去されることは理解される。このような保護基を使用する従来の手順および適切な保護基の例は当該分野において周知である。さらにこのような手順および基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）などの文献に記載されている。
【０１５３】
また、化学操作による基または置換基の別の基または置換基への変換が最終生成物に対する合成経路上で任意の中間体または最終生成物で行われてもよく、可能な種類の変換は、変換に利用される条件または試薬に対する、その段階で分子が保有している他の官能基の固有の不和合性によってのみ制限されることは理解される。このような固有の不和合性、ならびに適切な順序で適切な変換および合成工程を実施することによってそれらを回避する手段は有機合成の当業者に容易に理解される。
【０１５４】
変換の例は以下に与えられ、記載される変換は、変換が例示されている一般基または置換基のみに限定されないことは理解される。
【０１５５】
上記の式（ＩＩ）の化合物を合成するための出発物質はＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０５４７５４に開示されている手順によって得られる。
【０１５６】
他の適切な変換の参照および説明は、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  −  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に与えられている。他の適切な反応の参照および説明は当業者に周知の有機化学の教科書、例えば「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（２００１）または「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（２００２）に記載されている。
【０１５７】
以下に与えられる様々なスキームにおいて、Ｒ−基などの一般基は、具体的に定義されない限り、本明細書上記に与えられているものと同じ意味を有する。
【０１５８】
中間体ＩＩおよびＩＩＩのカップリングによる式Ｉの最終化合物の調製方法（スキーム１）
【化２０】
2018516916.tif 000025
式Ｉの化合物の形成は、適切な塩基、例えばＤＭＡＰの存在下でＩＩおよびＩＩＩのカップリングによって達成され得る。ここでＬは、周囲条件下で、例えば−ＳＯ２ＣＦ３、−Ａｃ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２トリルである。
【０１５９】
式ＩＩＩの化合物は市販されている。
【０１６０】
Ｌが−Ａｃである式ＩＩの化合物の合成は、「Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｎｇａｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  Ｇａｌｉｅｌｌａｌａｃｔｏｎｅ」、Ｍａｒｔｉｎ  Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ、Ｄｏｃｔｏｒａｌ  Ｔｈｅｓｉｓ、Ｌｕｎｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ２００２および「Ｔｈｅ  Ｈｉｇｈ−Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ  Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  （−）−Ｇａｌｉｅｌｌａｌａｃｔｏｎｅ；Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  Ｆｏｕｒ  Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｕｎｄｅｒ  Ｍｉｌｄ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」  Ｆｒａｎｚ  ｖｏｎ  Ｎｕｓｓｂａｕｍ、Ｒｏｍａｎ  Ｈａｎｋｅ、Ｔｈｏｍａｓ  Ｆａｈｒｉｇ、Ｊｏｒｄｉ  Ｂｅｎｅｔ−Ｂｕｃｈｈｏｌｚ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１３、２７８３−２７９０（２００４）に記載されている。式ＩＩの化合物の例としては、限定されないが、
【化２１】
2018516916.tif 000026
が挙げられる。
【０１６１】
Ｖによる中間体ＩＶのアルキル化による式Ｉの最終化合物の代替の調製方法
【化２２】
2018516916.tif 000027
式ＩＶの化合物は、銀塩（例えばＡｇ２Ｏ）の存在下で式Ｖの化合物（式中、Ｘは、適切な脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、トシラート、メシラート、トリフラート）によってアルキル化できる。Ｒ１およびＲ１’の両方がＨではない場合、ＩＶは、式Ｖの化合物で処理する前に、適切な塩基、例えばＮａＨまたはＬＤＡで処理して、式Ｉの生成物を得ることができる。
【０１６２】
上記のスキーム２に使用される式ＩＶの中間体の調製方法（スキーム３）
【化２３】
2018516916.tif 000028
Ｒ１’置換基の式ＩＶの中間体への導入を導く工程の順序をスキーム３に示す。式ＩＶの化合物は、一連の塩基誘導二重結合異性化、適切なセレニル化試薬による処理および二重結合を導入するための酸化的脱離によって式ＶＩの化合物から調製することができる。塩基は、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、ＴＥＡまたはＫＯｔＢｕであってもよく、セレニル化試薬、ＰｈＳｅＸは、単独でまたはルイス酸触媒を有するまたは有さない、ＭｅＯＨ、ＴＥＡ−ＨＦ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、水または酢酸などの適切なＲ１’源の存在下で、ＰｈＳｅＣｌ、ＰｈＳｅＣＮ、ＰｈＳｅ−フタルイミドであってもよい。この順序によって導入され得るスキーム３における式ＩＶの中間体上のＲ１’置換基の例としては、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅおよびＯＨが挙げられる。
【０１６３】
式ＩＶによる化合物の好ましい例は
【化２４】
2018516916.tif 000029
である。
【実施例】
【０１６４】
略語
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ｓａｔ        飽和水溶液
Ｂｏｃ        ｔ−ブトキシカルボニル
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＤＢＵ        １，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＡＢＣＯ    １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＮ        １，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
ｈ            時間
ｒ．ｔ．      室温
ＲＣ          残存濃度
ｅｑｕｉｖ    当量
ｑｕａｎｔ    定量的
ａｑ          水性
Ｐｈ          フェニル
ｔｏｌ        トルエン
ｐｙｒ        ピリジン
【０１６５】
一般的方法
全ての材料は市販の供給源から得、他に示さない限り、さらに精製せずに使用した。ＴＨＦはナトリウムおよびベンゾフェノンから蒸留した。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤまたはＤＭＳＯ−ｄ６において）は４００ＭＨｚにてＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ４００またはＢｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ  ４００分光計で記録した。全ての化学シフトは、内部標準（ＴＭＳに対してそれぞれ７．２６、３．３１または２．５０ｐｐｍ）としてＣＤＣｌ３中の残留ＣＨＣｌ３ピーク、またはＣＤ３ＯＤ中の残留ＣＤ２ＨＯＤピーク、または（ＣＤ３）２ＳＯ中の残留ＣＤ３ＳＯＣＤ２Ｈピーク、および記録において現れている信号の微細分割（ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｍ：多重項、ｂｒ：広域信号）を使用してＴＭＳに対してデルタスケール（δ）でｐｐｍである。６０Å  ３５〜７０μｍ  Ｄａｖｉｓｉｌシリカゲルを使用してフラッシュクロマトグラフィーを実施した。ＴＬＣ分析をシリカゲル６０  Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）プレートで行い、２５４／３６５ｎｍ  ＵＶ−ランプ下で可視化した。
【０１６６】
中間体および最終生成物を精製するための技術としては、例えば、カラムまたは回転プレート上の順相および逆相クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、再結晶、蒸留および液体−液体または固体−液体抽出が挙げられ、これらは当業者により容易に理解される。
【０１６７】
「室温」および「周囲温度」という用語は、他に指定されない限り、１６〜２５℃の温度を意味する。「還流」という用語は、他に指定されない限り、指名される溶媒の沸点の温度またはそれをわずかに上回る温度を使用して利用される溶媒に関することを意味する。電子レンジが反応混合物を加熱するために使用されてもよいことは理解される。
【０１６８】
「フラッシュクロマトグラフィー」または「フラッシュカラムクロマトグラフィー」という用語は、移動相として有機溶媒、またはその混合物を使用したシリカ上の分取クロマトグラフィーを意味する。
【０１６９】
ガリエララクトンエーテル７ｂを合成するための一般的手順（スキーム４）
【化２５】
2018516916.tif 000030
ガリエララクトンアセテート（１．０ｅｑ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（１．１ｅｑ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁した。対応するアルコール（ＩＩＩ）（１．１ｅｑ．）を混合物に加え、１８時間撹拌を継続した。水を混合物に加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（各化合物について与えられる溶媒系、収率および分析データ）によって精製した。
【０１７０】
以下の実施例１〜２５は、市販のアルコール（ＩＩＩ）およびスキーム４における手順を使用して調製した７ｂの化合物である。
【０１７１】
実施例１  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（６−メチル−３−ピリジニル）メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化２６】
2018516916.tif 000031
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：６。収率５３％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０１７２】
実施例２  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（６−フェノキシ−３−ピリジニル）メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化２７】
2018516916.tif 000032
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：６。収率７２％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０１７３】
実施例３  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［２−（３−ピリジニル）−エトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化２８】
2018516916.tif 000033
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：６。収率６７％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０１７４】
実施例４  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（５−メチル−２−ピラジニル）メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化２９】
2018516916.tif 000034
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：６。収率６４％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０１７５】
実施例５  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（４−メトキシ−２−ピリジニル）メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化３０】
2018516916.tif 000035
１００％ＥｔＯＡｃ。収率４２％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６２ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｍ，１Ｈ）。
【０１７６】
実施例６  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（６−メトキシカルボニル−２−ピリジニル）メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化３１】
2018516916.tif 000036
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：６。収率６０％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｍ，１Ｈ）。
【０１７７】
実施例７  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（２−メトキシ−３−ピリジニル）メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化３２】
2018516916.tif 000037
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７：３。収率７６％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０１７８】
実施例８  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（２−メチル−３−ピリジニル）メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化３３】
2018516916.tif 000038
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：６。収率８０％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０１７９】
実施例９  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（６−［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−ピリジニル］メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化３４】
2018516916.tif 000039
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：６。収率７５％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０１８０】
実施例１０  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化３５】
2018516916.tif 000040
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７：３。収率４０％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０１８１】
実施例１１  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（２−アミノ−３−ピリジニル）メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化３６】
2018516916.tif 000041
１００％ＥｔＯＡｃ。収率７５％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０１８２】
実施例１２  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（６−フェニル−３−ピリジニル）メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化３７】
2018516916.tif 000042
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７：３。収率６２％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ）。
【０１８３】
実施例１３  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（２，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化３８】
2018516916.tif 000043
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９：１。収率６５％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ）。
【０１８４】
実施例１４  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［７−（３，４−ジヒドロ−４−メチル２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジニル）メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化３９】
2018516916.tif 000044
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：６。収率６０％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｍ，１Ｈ）。
【０１８５】
実施例１５  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（６−（Ｎ−モルホリノ）−３−ピリジニル）メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化４０】
2018516916.tif 000045
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：６。収率６８％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｍ，１Ｈ）。
【０１８６】
実施例１６  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（６−（Ｎ−ピロリジニル）−３−ピリジニル）メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化４１】
2018516916.tif 000046
ヘプタン／ＥｔＯＡＣ  ４：６。収率６５％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｍ，１Ｈ）。
【０１８７】
実施例１７  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（４−ピリジニル）メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化４２】
2018516916.tif 000047
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７：３。収率７２％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｍ１Ｈ）；２．５８（ｍ１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ）。
【０１８８】
実施例１８  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（２−（Ｎ−ピロリジニル）−３−ピリジニル）メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化４３】
2018516916.tif 000048
ヘプタン／ＥｔＯＡＣ  ９：１。収率７２％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０１８９】
実施例１９  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（２−インドリニル）メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化４４】
2018516916.tif 000049
ヘプタン／ＥｔＯＡＣ  ７：３。収率６４％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ）。
【０１９０】
実施例２０  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（２−ベンズイミダゾリル）メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化４５】
2018516916.tif 000050
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：６。収率８８％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０１９１】
実施例２１  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（２−（５−クロロベンズイミダゾリル）メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化４６】
2018516916.tif 000051
ヘプタン／Ｅｔ２Ｏ  ９：１。収率４５％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２，５．３２ｐｐｍにて溶媒ピーク）δ７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ）。
【０１９２】
実施例２２  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（２−（６−クロロベンズイミダゾリル）メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化４７】
2018516916.tif 000052
ヘプタン／Ｅｔ２Ｏ  ９：１。収率４０％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２，５．３２ｐｐｍにて溶媒ピーク）δ７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ）。
【０１９３】
実施例２３  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル）メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化４８】
2018516916.tif 000053
ヘプタン／Ｅｔ２Ｏ  ９：１。収率５５％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２，５．３２ｐｐｍにて溶媒ピーク）δ８．４１（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ）。
【０１９４】
実施例２４  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（２−（５−メトキシ−ベンズイミダゾリル）メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化４９】
2018516916.tif 000054
ヘプタン／Ｅｔ２Ｏ  ９：１。収率６０％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｍ，１Ｈ）。
【０１９５】
実施例２５  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（２−（Ｎ−モルホリノ）−５−（１，３−チアゾリル））メトキシ］−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化５０】
2018516916.tif 000055
ヘプタン／ＥｔＯＡＣ  ４：６。収率８０％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ）。
【０１９６】
ガリエララクトンからの４α−フルオロ−ガリエララクトンアセテートの合成（スキーム５）
【化５１】
2018516916.tif 000056
【０１９７】
イソガリエララクトン
【化５２】
2018516916.tif 000057
１．６ｇ（１０．３０ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５００ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ）のガリエララクトンの溶液に加え、室温にて一晩撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製して、４５０ｍｇのイソガリエララクトン（９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．０５（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ）。
【０１９８】
４α−フルオロ−ガリエララクトン
【化５３】
2018516916.tif 000058
イソ−ガリエララクトンをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１．５ｍｍｏｌ（１．５ｅｑ）のＮ−フェニルセレニルフタルイミド、続いて６ｍｍｏｌ（６ｅｑ）のＴＥＡ−３ＨＦを加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。
【０１９９】
得られた２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の粗セレニル化生成物（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下で０℃にてＨ２Ｏ２（１２μＬ）を加え、３時間撹拌した。反応物を０℃にて２ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）で精製し、１６ｍｇの４α−フルオロ−ガリエララクトン（６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９１（ｄ，１Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，３Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０２００】
４α−フルオロ−ガリエララクトンアセテート
【化５４】
2018516916.tif 000059
４α−フルオロ−ガリエララクトンアセテートを、「Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｎｇａｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  Ｇａｌｉｅｌｌａｌａｃｔｏｎｅ」、Ｍａｒｔｉｎ  Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ、Ｄｏｃｔｏｒａｌ  Ｔｈｅｓｉｓ、Ｌｕｎｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ２００２および「Ｔｈｅ  Ｈｉｇｈ−Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ  Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  （−）−Ｇａｌｉｅｌｌａｌａｃｔｏｎｅ；Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  Ｆｏｕｒ  Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｕｎｄｅｒ  Ｍｉｌｄ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」  Ｆｒａｎｚ  ｖｏｎ  Ｎｕｓｓｂａｕｍ、Ｒｏｍａｎ  Ｈａｎｋｅ、Ｔｈｏｍａｓ  Ｆａｈｒｉｇ、Ｊｏｒｄｉ  Ｂｅｎｅｔ−Ｂｕｃｈｈｏｌｚ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１３、２７８３−２７９０（２００４）に記載されているアセチル化手順を使用して４α−フルオロ−ガリエララクトンから調製した。
【０２０１】
実施例２６を、上記のスキーム４に記載されるガリエララクトンエーテル７ｂの合成についての一般的手順後に４α−フルオロ−ガリエララクトンアセテートおよび対応するアルコール（ＩＩＩ）から調製した。
【０２０２】
実施例２６  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（６−メチル−３−ピリジニル）メトキシ］−４−フルオロ−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化５５】
2018516916.tif 000060
１００％ＥｔＯＡｃ。収率７０％
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ）。
【０２０３】
実施例２７  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［２−（３−ピリジニル）−エトキシ］−４−フルオロ−４−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化５６】
2018516916.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０２０４】
実施例２８  （４Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−［（６−（Ｎ−モルホリノ）−３−ピリジニル）メトキシ］−４−フルオロ−メチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化５７】
2018516916.tif 000062
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０２０５】
ガリエララクトンおよび実施例２０の比較薬物動態研究
【化５８】
2018516916.tif 000063
実施例２０
薬物動態研究をＣＤ１マウスにおいて実施して、ガリエララクトンおよび実施例２０の単回経口用量の投与後の血漿曝露を定めた。試料分析はＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより行った。
【０２０６】
用量溶液を、５０ｍＭのクエン酸塩緩衝液（クエン酸／クエン酸ナトリウム  ｐＨ４．０）中の５％ＤＭＳＯ中の０．５ｍｇ／ｍＬの薬物濃度にて調製し、２０ｍＬ／ｋｇの強制経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）にて投与した。
【０２０７】
ガリエララクトンおよび実施例２０の測定した濃度を表１に示す。ＡＵＣは経時的に測定した化合物の血漿曝露を示す。より具体的には、ＡＵＣ０−ｔは、０分から最後の定量化データポイントまでの血漿薬物濃度／時間曲線下面積である。ＡＵＣ０−∞は、推定される０分から無限大までの血漿薬物濃度／時間曲線下面積である。
【０２０８】
【表１】
2018516916.tif 000064
【０２０９】
薬物動態研究は、１０ｍｇ／ｋｇの定量化濃度での経口投与後、各時点から最後の８時間の採取まで少なくとも１匹の動物において検出したことを示す。Ｔｍａｘは、全ての場合において、胃からの迅速な吸収を示唆する最初の時点であった。ＡＵＣ０−ｔおよびＡＵＣ０−∞の値によって示され得るように、より高い曝露を、ガリエララクトンと比較して実施例２０について測定し、実施例２０のより低いクリアランス、より少ない体積および改善されたバイオアベイラビリティーを示唆している。
【０２１０】
生物学的実施例
選択した実施例の化合物を細胞アッセイにおいてインビトロで評価した。
【０２１１】
実施例化合物の抗増殖活性
ＷＳＴ−１細胞増殖アッセイ
ガリエララクトンと比較した実施例化合物の機能活性を、ＤＵ１４５、ＬＮＣａＰまたはＩＬ−６で刺激したＬＮＣａＰに対してＷＳＴ−１増殖アッセイを使用して評価した（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１４、２８９：１５９６９−１５９７８）。
【０２１２】
【表２】
2018516916.tif 000065
【０２１３】
細胞を９６ウェルプレート（２００μｌの培地中に２０００細胞／ウェル）中で培養し、２４時間配置した。細胞を１０μＭの実施例化合物またはガリエララクトンで７２時間処理した。試料は３連で行った。２０μｌのＷＳＴ−１溶液（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）をウェルごとに加え、３７℃にて４時間インキュベートした。各ウェルの吸光度を、４５０ｎｍの波長および６９０ｎｍの参照波長にてスキャニングマルチウェル分光光度計、ＥＬＩＳＡリーダーを使用して測定した。以下の表２および３において示す結果は未処理の対照細胞のパーセントとして示す。
【０２１４】
【表３】
2018516916.tif 000066
【０２１５】
ＤＵ１４５およびＬＮＣａＰＩＬ６はＳＴＡＴ３駆動細胞株であるのに対して、ＬＮＣａＰは非ＳＴＡＴ３駆動細胞株である。表２において見られ得るように、全ての試験したエーテル類似体は抗増殖剤であった。ＳＴＡＴ３駆動細胞株に対するエーテル類似体の抗増殖作用はガリエララクトンで見られたものと同様であるのに対して、エーテル類似体は全て、非ＳＴＡＴ３駆動細胞株に対する抗増殖作用を提供するのにほとんど効果がなかった。したがって、エーテル類似体はＳＴＡＴ３に対する、より高い選択性を示すことを示唆している。
【０２１６】
ガリエララクトンのエーテル類似体の特性をさらに評価するために、ＳＴＡＴ１活性を新規類似体のいくつかについて決定した。
【０２１７】
【表４】
2018516916.tif 000067
【０２１８】
全ての試験した実施例（表３を参照のこと）は、ガリエララクトンと比較してＳＴＡＴ１を阻害する能力が減少したことが見出された。この見解は表２のデータと一致し、さらに、ガリエララクトンよりＳＴＡＴ３に対して選択的である新規エーテル類似体を支持する。
【０２１９】
したがって、実施形態は、ＳＴＡＴ１受容体の活性を阻害する化合物または組成物より大きな程度でＳＴＡＴ３受容体の活性を阻害するための、本明細書に開示される化合物および医薬組成物、例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）による化合物またはその好ましい選択に関する。
【０２２０】
Ｒ１がフッ素である化合物は、一見したところフッ素の存在が活性を増加させるので、特に興味深いことが見出された。以下の表４に見られ得るように、実施例２６（Ｒ１＝フッ素；Ｒ１’＝水素）は、親化合物ガリエララクトンより低いＩＣ５０値を有する化合物を提供した。したがってＲ１がフッ素である化合物はいくつかの実施形態によれば好ましい。このような実施形態において、Ｒ１’は典型的にメチルである。
【０２２１】
【表５】
2018516916.tif 000068
【０２２２】
図１Ａおよび１Ｂは、ＤＵ１４５、ＬＮＣａＰ−ＩＬ６およびＬＮＣａＰ細胞の増殖を阻害するためのガリエララクトンおよび実施例２６についての用量反応曲線を示す。図１Ｂに見られ得るように、実施例２６は、それぞれのＩＣ９０値にて、ＬＮＣａＰ増殖よりＤＵ１４５およびＬＮＣａｐ−ＩＬ６細胞増殖に対する非常に良好な選択性を示す。選択性は図１Ａに見られるようにガリエララクトンと比較して改善する。細胞増殖のほぼ完全な阻害が望まれるのでＩＣ９０（μＭ）における選択性を測定する。図１Ａおよび１Ｂはまた、ＳＴＡＴ３駆動細胞株（ＤＵ１４５およびＬＮＣａＰＩＬ６）および非ＳＴＡＴ３駆動細胞株（ＬＮＣａＰ）において測定したときのＳＴＡＴ３を阻害する際のガリエララクトンと比較した実施例２６の有効性を実証している。
【０２２３】
前立腺がん細胞におけるｐＳＴＡＴ３のウェスタンブロット分析
試料を７．５％のプレキャストゲル（Ｍｉｎｉ−ＰＲＯＴＥＡＮ  ＴＧＸ；Ｂｉｏ−Ｒａｄ）または８％のＴｒｉｓ  Ｂｉｓセルフキャストゲル上で分離した。ゲルをＰＶＤＦ膜上にブロットし、５％ミルクまたは５％ＢＳＡで遮断した。膜を、室温にて１時間、５％ミルクもしくは５％ＢＳＡ中で希釈した一次抗体、または４℃にて一晩、ＳＴＡＴ３およびｐＳＴＡＴ３  ｔｙｒ−７０５（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に対して産生させた抗体とインキュベートした。西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）と結合した二次抗マウスまたは抗ウサギ抗体とのインキュベーション後、膜を改良された化学発光試薬（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙまたはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ）で処理し、続いてＸ線フィルムに曝露したか、またはＣｈｅｍｉｄｏｃ  ＸＲＳシステム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して可視化した。
【０２２４】
図２は、ＤＵ１４５、ＬＮＣａＰ−ＩＬ６、ＬＮＣａＰおよびＰＣ−３前立腺がん細胞株におけるｐ−ＳＴＡＴ３（ｔｙｒ７０５）および全ＳＴＡＴ３のウェスタンブロット分析の画像を示す。
【０２２５】
図２に示されるように、ＤＵ１４５およびＬＮＣａＰ−ＩＬ６細胞のみが活性ｐＳＴＡＴ３を発現する。このことにより、ＤＵ１４５およびＬＮＣａＰＩＬ６がＳＴＡＴ３駆動細胞株であるのに対して、ｐＳＴＡＴ３は増殖の駆動因子であるので、ＬＮＣａＰが非ＳＴＡＴ３駆動細胞株であることが示される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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