(57)【要約】本開示は、患者に抗ＣＤ３８抗体及びプロテアソーム阻害剤を投与することを含む、癌の治療方法、または癌の再発もしくは進行の予防方法に関する。特定の実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び抗ＣＤ３８抗体を含む、併用治療薬もまた提供される。特定の実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物、及び抗ＣＤ３８抗体を含む組成物を含む、併用医薬もまた提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療方法、または癌の再発もしくは進行の予防方法を必要とする患者における、前記癌の治療方法、または前記癌の再発もしくは進行の予防方法であって、
前記患者に、抗ＣＤ３８抗体、及び式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤、
【化１０】
2018506550.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式中、環Ａが、
【化１１】
2018506550.tif 000012
から選択され、
Ｚ１及びＺ２が、各々独立して、ヒドロキシルであるか、あるいはＺ１及びＺ２が一緒に、２〜２０個の炭素原子、及び任意に、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する環式ボロン酸エステルを形成する、前記方法。
【請求項２】
前記式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤が、式（Ｉａ）の化合物、
【化１２】
2018506550.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｚ１及びＺ２が、各々独立して、ヒドロキシルであるか、あるいはＺ１及びＺ２が一緒に、２〜２０個の炭素原子、及び任意に、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する環式ボロン酸エステルを形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記プロテアソーム阻害剤が、式（ＩＩ）の化合物、
【化１３】
2018506550.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈであり、式中、カルボン酸のうちの１つが、任意にホウ素原子とのさらなる結合を形成し、
ｎが、０または１であり、ｐが、０または１である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記プロテアソーム阻害剤が、式（ＩＩＩ）の化合物、
【化１４】
2018506550.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記プロテアソーム阻害剤が、式（ＩＶ）の化合物、
【化１５】
2018506550.tif 000016
そのエステル、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記抗ＣＤ３８抗体が、ヒトモノクローナル抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ヒトモノクローナル抗体が、ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＣＤ３８のアンタゴニストである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記抗ＣＤ３８抗体が、ヒトＣＤ３８に結合する単離された完全長抗体である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１５に記載されるアミノ酸配列を有するＣＤ３８に結合する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１領域と、
ｂ）配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２領域と、
ｃ）配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３領域と、
ｄ）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１領域と、
ｅ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２領域と、
ｆ）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３領域と、を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号９に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域と、配列番号９に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域と、を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
前記プロテアソーム阻害剤が、式（ＩＩＩａ）の化合物であり、前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域と、配列番号９に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域と、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記プロテアソーム阻害剤が、式（ＩＩＩａ）の化合物であり、前記抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１領域と、
ｂ）配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２領域と、
ｃ）配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３領域と、
ｄ）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１領域と、
ｅ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２領域と、
ｆ）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３領域と、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌が、多発性骨髄腫、リンパ腫、不応性多発性骨髄腫もしくはリンパ腫、または多発性骨髄腫もしくはリンパ腫の再発である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記プロテアソーム阻害剤が、１つ以上の治療剤と共に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記治療剤が、メルファラン、レナリドミド、シクロホスファミド、またはデキサメタゾンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び抗ＣＤ３８抗体を含む、併用治療薬。
【請求項２１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物、及び抗ＣＤ３８抗体を含む組成物を含む、併用医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、２０１５年２月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／１１７，２８３号からの優先権を主張する。前述の出願の内容全体が、本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、ＣＤ３８に結合する抗体及びプロテアソーム阻害剤を含む併用療法を使用する、癌の治療に関する。
【０００３】
配列表
本出願は、２０１６年２月１６日に最後に修正され、本明細書と共に電子的に提出されたファイル名「２０１６−０２−１６＿ＭＰＩ１５−００４Ｐ１ＮＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」（１１，３３７バイト）の配列表の全体を組み込む。
【背景技術】
【０００４】
多発性骨髄腫、すなわち骨髄内の悪性形質細胞のＢ細胞腫瘍は、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、及び幹細胞移植（ＳＣＴ）療法による新規の治療法の進歩にも関わらず、依然として不治である。多発性骨髄腫は、骨髄（及び他の臓器）内の形質細胞の蓄積を特徴とし、骨髄不全、骨破壊、高カルシウム血症、及び腎不全をもたらし得る。世界的に、全ての報告された新生物のおよそ１％、血液の癌のおよそ１３％を占める。米国、カナダ、及び西欧諸国において、毎年１００，０００人当たりおよそ５〜７件の多発性骨髄腫の新規症例が診断されている。Ｐａｌｕｍｂｏ  ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１１；３６４（１１）：１０４６−６０、Ｌａｎｄｇｒｅｎ  ａｎｄ  Ｗｅｉｓｓ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２００９；２３（１０）：１６９１−７、Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００８；１９  Ｓｕｐｐｌ  ２：ｉｉ５５−７。アジア諸国ではあまり一般的ではないが、多発性骨髄腫の発症率は、過去２５年間にほぼ４倍増加し、若年齢の発病、侵襲性の高い疾患、及びあまり好ましくない予後を特徴とする（Ｈｕａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ２００７；１１０（４）：８９６−９０５、Ｑｉｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ  ｉｎ  Ｃｈｉｎａ（ＡＳＨ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）２００８；１１２（１１）：ａｂｓｔｒ  ２７２３）。
【０００５】
多発性骨髄腫は、初期治療及び再発疾患の両方に関して、アルキル化剤、アントラサイクリン、及びコルチコステロイドを含む多くの細胞傷害性薬に感受性がある。過去１０年間にわたって、サリドマイド、ボルテゾミブ、及びレナリドマイド等の新規療法を用いる多発性骨髄腫の治療オプションを拡張することにおいて、著しい業績が成されてきた。
より治療的なオプションにも関わらず、多発性骨髄腫は、依然として不治であり、早期癌を有する患者は、初期療法後も依然として再発の危険性がある。患者が初期療法後に再発した場合、患者は、後次治療に対して可変応答を示し、奏効の可能性及び奏効期間（ＤＯＲ）の減少を伴う。患者は、承認された療法に対して不応性になり、最終的に代替治療オプションがなくなる。故に、かかる形態の癌を治療するための改良された方法が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｐａｌｕｍｂｏ  ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１１；３６４（１１）：１０４６−６０
【非特許文献２】Ｌａｎｄｇｒｅｎ  ａｎｄ  Ｗｅｉｓｓ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２００９；２３（１０）：１６９１−７
【非特許文献３】Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００８；１９  Ｓｕｐｐｌ  ２：ｉｉ５５−７
【非特許文献４】Ｈｕａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ２００７；１１０（４）：８９６−９０５
【非特許文献５】Ｑｉｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ  ｉｎ  Ｃｈｉｎａ（ＡＳＨ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）２００８；１１２（１１）：ａｂｓｔｒ  ２７２３
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本開示は、癌の治療方法、または癌の再発もしくは進行の予防方法を提供する。本方法は、ｉ）式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、及びｉｉ）抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０００８】
本開示は、式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の使用をさらに提供し、該式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、それを必要とする患者における癌を治療するために、抗ＣＤ３８抗体と共に投与される。
【０００９】
本開示は、癌を治療するための少なくとも１つの医薬品の製造における、式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用をさらに提供し、該式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、抗ＣＤ３８抗体と共に、それを必要とする患者に投与される。
【００１０】
本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び抗ＣＤ３８抗体を含む、併用治療薬をさらに提供する。
【００１１】
本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物、及び抗ＣＤ３８抗体を含む組成物を含む、併用医薬をさらに提供する。
【００１２】
本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び抗ＣＤ３８抗体を含む併用薬を含有する、販売用物品を含むキットをさらに提供する。
【００１３】
ある特定の実施形態において、本発明で使用される抗ＣＤ３８抗体は、本明細書に記載されるダラツムマブである。
【００１４】
ある特定の実施形態において、本開示の式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤は、式（ＩＶ）の化合物、
【化１】
2018506550.tif 000002
そのエステル、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１５】
ある特定の実施形態において、本開示の式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤は、式（ＩＩＩａ）の化合物、
【化２】
2018506550.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩である。
【００１６】
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。したがって、以下の用語は、以下の意味を有することが意図される。
【００１７】
「ＣＤ３８」という用語は、ヒトＣＤ３８の任意の変異型、アイソフォーム、種相同体を含み、これらは細胞によって天然に発現するか、またはＣＤ３８遺伝子で形質移入された細胞上で発現する。ＣＤ３８の同義語には、当該技術分野において認識されるように、ＡＤＰリボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰｒヒドロラーゼ１、Ｃｄ３８−ｒｓ１、環式ＡＤＰ−リボースヒドロラーゼ１、１〜１９、ＮＩＭ−Ｒ５抗原が含まれる。ヒトＣＤ３８は、配列番号１５に記載されるアミノ酸配列を含む。
【００１８】
「抗ＣＤ３８抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＤ３８への結合時に、アイソタイプ対照抗体または媒体単独によって誘導された増殖と比較したときに（例えば、Ａｕｓｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ  ２０００，５６，５３９−５４７に記載されるようにアッセイして）、末梢血単核細胞の著しい増殖を誘導しない抗体を指す。ある特定の実施形態において、本開示で使用される抗ＣＤ３８抗体は、非アゴニストであるだけでなく、ＣＤ３８のアンタゴニストでさえもある。
【００１９】
抗ＣＤ３８抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗体様ポリペプチド、免疫グロブリン分子の断片、またはそれらいずれかの誘導体等の免疫グロブリン分子に結合し得、少なくとも約３０分間、少なくとも約４５分間、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、約２４時間以上、約４８時間以上、約３、４、５、６、７日以上等の相当の期間、または任意の他の関連する機能的に定義された期間（例えば、ＣＤ３８に結合する抗体と関連する生理学的応答を誘導、促進、強化、及び／もしくは調節するのに十分な時間）にわたって、典型的な生理学的条件下でＣＤ３８に特異的に結合する能力を有する。
【００２０】
抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって行われ得ることが示されてきた。「抗ＣＤ３８抗体」という用語に包含される結合断片の例には、（ｉ）Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価断片、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ）２及びＦ（ａｂ’）２断片、ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結される２つのＦａｂ断片を含む二価断片、（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインから本質的になるＦｄ断片、（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインから本質的になるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインから本質的になるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９８９，３４１，５４４−５４６）、（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、及び（ｖｉｉ）合成リンカーによって任意に接合され得る２つ以上の単離されたＣＤＲの組み合わせが含まれる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは、別個の遺伝子によってコードされるが、それらは、組み換え法を使用して、それらが単一のタンパク質鎖として作製されることを可能にする合成リンカーによって接合することができ、ＶＬ及びＶＨ領域は対となって、一価の分子（一本鎖抗体または一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる）を形成する（例えば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８８，２４２，４２３−４２６及びＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９８８，８５，５８７９−５８８３を参照されたい）。かかる一本鎖抗体は、別途記載されるか、または文脈によって明らかに示されない限り、「抗ＣＤ３８抗体」という用語に包含される。ダイアボディ等の一本鎖抗体の他の形態は、抗ＣＤ３８抗体という用語に含まれる（例えば、ダイアボディに関する説明については、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９３，９０（１４），６４４４−６４４８を参照されたい）。かかる断片は、概して抗体の意味に含まれるが、それらは、集合的にかつ各々独立して、本開示の固有の特徴であり、異なる生物学的特性及び有用性を呈する。本開示の文脈におけるこれら及び他の有用な抗体断片は、本明細書でさらに論じられる。
【００２１】
ＣＤ３８を標的とする様々な手法が、当該技術分野において開示されている。例えば、ＣＤ３８に特異的な抗体は、ＷＯ１９９９／０６２５２６、ＵＳ２００１００３１２６１、ＵＳ２００４０１４１９８２、ＷＯ２００２／００６３４７、ＵＳ２００３０２１１５５３、ＵＳ２００２１６４７８８（各々が参照によりその全体が組み込まれる）；ＷＯ２００５／１０３０８３、米国特許第８２６３７４６号（各々が参照によりその全体が組み込まれる）；ＷＯ２００６／１２５６４０、ＵＳ２００９０１２３９５０（各々が参照によりその全体が組み込まれる）；ＷＯ２００７／０４２３０９、米国特許第８０８８８９６号（各々が参照によりその全体が組み込まれる）；ＷＯ２００６／０９９８７５、米国特許第７８２９６７３号（各々が参照によりその全体が組み込まれる）；及びＷＯ２００８／０４７２４２、米国特許第８１５３７６５号（各々が参照によりその全体が組み込まれる）に記載されている。
【００２２】
「ダラツムマブ」という用語は、米国特許第７，８２９，６７３号に記載される完全長ヒトモノクローナル抗ＣＤ３８抗体を指す。ダラツムマブは、米国特許第７，８２９，６７３号において、抗体−００５として特徴付けられている。ダラツムマブはまた、例えば、「ＨｕＭａｘ（登録商標）−ＣＤ３８」と称される場合がある。ダラツムマブ及びそのアミノ酸、ならびにコーディングヌクレオチド配列の生成、単離、及び入手方法は、米国特許第７，８２９，６７３号に記載され、これは参照により具体的に、かつその全体が組み込まれる。ダラツムマブは、配列番号９に記載されるか、または配列番号８に記載されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ダラツムマブは、配列番号４に記載されるか、または配列番号３に記載されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２３】
プロテアソーム阻害剤は、ｐ５３タンパク質等のタンパク質を分解する細胞複合体である、プロテアソームの作用を遮断する薬剤である。プロテアソーム阻害剤は、癌、特に多発性骨髄腫の治療において研究されている。プロテアソーム阻害剤の例は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−没食子酸塩、サリノスポラミドＡ、ＯＮＸ０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、及びエポキソミシンである。
【００２４】
「経口的に」という用語は、消化されることが意図される組成物を投与することを指す。経口形態の例には、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、または懸濁剤、及びドロップが含まれるが、これらに限定されない。かかる形態は、全体ごと飲み込まれ得るか、またはチュアブル形態であり得る。
【００２５】
「注入」という用語は、針またはカテーテルを通じた組成物の投与を指す。注入は、薬物が静脈内投与されることを意味し得るが、この用語はまた、薬物が他の非経口経路、例えば、筋肉内注入及び硬膜外経路を通して（脊髄を取り囲む膜中に）提供される状況を指し得る。
【００２６】
「約」という用語は、本明細書において、約、その領域内、概ね、またはおよそを意味するために使用される。「約」という用語が数値範囲と共に使用されるとき、これは、記載される数値の上下にその境界を拡張させることによって、その範囲を修飾する。一般的に、「約」という用語は、本明細書において、１０％の変量で、明記される値を超える、及び下回る数値を修飾するために使用される。
【００２７】
「含む」という用語は、「を含むが、これに限定されない」を指す。
【００２８】
「ボロン酸エステル（ｂｏｒｏｎａｔｅ  ｅｓｔｅｒ）」及び「ボロン酸エステル（ｂｏｒｏｎｉｃ  ｅｓｔｅｒ）」という用語は、同義的に使用され、−Ｂ（Ｚ１）（Ｚ２）部分を含有する化学化合物を指し、式中、Ｚ１及びＺ２は一緒に、２〜２０個の炭素原子、及び任意に、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する環式ボロン酸エステルを形成する。
【００２９】
本開示は、治療または予防を必要とする患者における、癌の治療方法、または癌再発もしくは進行の予防方法を提供する。本方法は、ｉ）式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、及びｉｉ）抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００３０】
本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び抗ＣＤ３８抗体を含む、併用治療薬をさらに提供する。
【００３１】
本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物、及び抗ＣＤ３８抗体を含む組成物を含む、併用医薬をさらに提供する。
【００３２】
本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び抗ＣＤ３８抗体を含む併用薬を含有する、販売用物品を含むキットをさらに提供する。
【００３３】
「患者」という用語は、哺乳類患者、例えば、ヒト患者を指す。治療的処置及び／または予防を必要とする患者には、イヌ、ラット、及びウマ等の伴侶動物も含まれる。
【００３４】
ある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤式（Ｉ）は、以下の式、
【化３】
2018506550.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体形態を指し、式中、
環Ａが、
【化４】
2018506550.tif 000005
から選択され、
Ｚ１及びＺ２が、各々独立して、ヒドロキシルであるか、あるいはＺ１及びＺ２が一緒に、２〜２０個の炭素原子、及び任意に、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する環式ボロン酸エステルを形成する。
【００３５】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）のＺ１及びＺ２は、各々独立して、ヒドロキシルである。
【００３６】
ある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤式（Ｉ）は、式（Ｉａ）、
【化５】
2018506550.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体形態を特徴とし、式中、Ｚ１及びＺ２が、各々独立して、ヒドロキシルであるか、あるいはＺ１及びＺ２が一緒に、２〜２０個の炭素原子、及び任意に、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する環式ボロン酸エステルを形成する。
【００３７】
ある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤式（Ｉ）は、式（ＩＩ）
【化６】
2018506550.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体形態を特徴とし、式中、環Ａが、上記で定義され、Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈであり、式中、カルボン酸のうちの１つが、任意にホウ素原子とのさらなる結合を形成し、
ｎが、０または１であり、ｐが、０または１である。
【００３８】
ある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤式（Ｉ）は、式（ＩＩＩ）、
【化７】
2018506550.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体形態を特徴とし、式中、環Ａが、上記で定義される。
【００３９】
ある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤式（Ｉ）は、式（ＩＩＩａ）の化合物、
【化８】
2018506550.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体形態である。
【００４０】
ある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤式（Ｉ）は、式（ＩＶ）の化合物、
【化９】
2018506550.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩である。
【００４１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、及び（ＩＶ）のプロテアソーム阻害剤、ならびにそれらの薬学的組成物の調製のための合成方法が知られており、例えば、米国特許第７，４４２，８３０号、米国特許第７，６８７，６６２号、米国特許第８，００３，８１９号、米国特許第８，５３０，６９４号、及び国際特許公開第ＷＯ２００９／１５４７３７号に記載され、これらは参照により具体的に、かつそれら全体が本明細書に組み込まれる。
【００４２】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、モノクローナル抗体である。
【００４３】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。
【００４４】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８のアンタゴニストである。
【００４５】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ヒトＣＤ３８に結合する単離された完全長抗体である。
【００４６】
抗ＣＤ３８抗体の生成、単離、及び入手方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、米国特許第７，８２９，６７３号、米国特許公開第２０１０／００９２４８９号、米国特許公開第２０１３／０２０９３５５号に記載され、これらは参照により具体的に、かつそれら全体が本明細書に組み込まれる。
【００４７】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む抗体である。
【００４８】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号９に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含む抗体である。
【００４９】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域、及び配列番号９に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含む。
【００５０】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１を含む抗体である。
【００５１】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号６に記載されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２を含む抗体である。
【００５２】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含む抗体である。
【００５３】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１を含む抗体である。
【００５４】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２を含む抗体である。
【００５５】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含む抗体である。
【００５６】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１領域、配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２領域、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３領域、配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１領域、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２領域、及び配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３領域を含む。
【００５７】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。
【００５８】
抗ＣＤ３８抗体の生成、単離、及び入手方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、米国特許第７，８２９，６７３号、米国特許公開第２０１０／００９２４８９号、米国特許公開第２０１３／０２０９３５５号に記載され、これらは参照により具体的に、かつそれら全体が本明細書に組み込まれる。
【００５９】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含む抗体である。
【００６０】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む抗体である。
【００６１】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域、及び配列番号１に記載されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む抗体である。
【００６２】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含む抗体である。
【００６３】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む抗体である。
【００６４】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域、及び配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む抗体である。
【００６５】
ある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、式（ＩＩＩａ）の化合物であり、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域、及び配列番号９に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含む。
【００６６】
抗ＣＤ３８抗体の生成、単離、及び入手方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、米国特許第７，８２９，６７３号、米国特許公開第２０１０／００９２４８９号、米国特許公開第２０１３／０２０９３５５号に記載され、これらは参照により具体的に、かつそれら全体が本明細書に組み込まれる。
【００６７】
ある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤及び抗ＣＤ３８抗体を含む併用治療薬は、１つ以上の治療剤と共に投与される。他の治療剤もまた、プロテアソームを阻害し得るか、または異なる機序によって作動し得る。ある特定の実施形態において、他の治療剤は、通常、治療されている疾患または病態を有する患者に投与されるものである。他の治療剤（複数可）は、プロテアソーム阻害剤または抗ＣＤ３８抗体と共に単一剤形で、または別個の剤形として投与され得る。別個の剤形として投与される場合、他の治療剤（複数可）は、プロテアソーム阻害剤または抗ＣＤ３８抗体の投与前、同時、または後に投与されても良い。
【００６８】
ある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤及び抗ＣＤ３８抗体を含む併用治療薬は、１つ以上の抗癌剤（複数可）と共に投与される。本明細書で使用される場合、「抗癌剤」という用語は、癌を治療する目的のために癌を有する患者に投与される任意の薬剤を指す。
【００６９】
ある特定の実施形態において、他の治療剤には、ＤＮＡ破損化学療法剤、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、及びこれらの類似体または代謝物、ならびにドキソルビシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、及びダウノルビシン）；アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、及びシクロホスファミド）；ＤＮＡ干渉物質（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン）；ブレオマイシンなどのＤＮＡ干渉物質及びフリーラジカル生成物質；ならびにヌクレオシド模倣物（例えば、５−フルオロウラシル、カペシチビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及びヒドロキシ尿素）等が含まれる。
【００７０】
ある特定の実施形態において、他の治療剤には、細胞複製を妨害する化学療法剤、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、及び関連類似体；ビンクリスチン、ビンブラスチン、及び関連類似体；サリドマイド、レナリドマイド、及び関連類似体（例えば、ＣＣ−５０１３及びＣＣ−４０４７）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブ及びゲフィチニブ）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）；ＩκＢキナーゼの阻害剤を含む、ＮＦ−κＢ阻害剤；癌において過剰発現したタンパク質に結合し、それにより細胞複製を下方制御する抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、及びベバシズマブ）；ならびに癌において上方制御、過剰発現、または活性化されることが知られるタンパク質または酵素の他の阻害剤であって、このタンパク質または酵素の阻害が細胞複製を下方制御する該阻害剤等が含まれる。
【００７１】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤及び抗ＣＤ３８抗体は、免疫調節剤と共に投与される。かかる実施形態において、免疫調節剤は、サリドマイド、レナリドマイド、またはポマリドマイドである。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤及び抗ＣＤ３８抗体は、レナリドマイドと共に投与される。
【００７２】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤及び抗ＣＤ３８抗体は、アルキル化剤と共に投与される。かかる実施形態において、アルキル化剤は、メルファランまたはシクロホスファミドである。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤及び抗ＣＤ３８抗体は、メルファランと共に投与される。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤及び抗ＣＤ３８抗体は、シクロホスファミドと共に投与される。
【００７３】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤及び抗ＣＤ３８抗体は、ステロイドと共に投与される。かかる実施形態において、ステロイドは、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはメチルプレドニゾンである。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤及び抗ＣＤ３８抗体は、デキサメタゾンと共に投与される。
【００７４】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤及び抗ＣＤ３８抗体は、シクロホスファミド及びデキサメタゾンと共に投与される。
【００７５】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩａ）または（ＩＶ）のプロテアソーム阻害剤及びダラツムマブは、レナリドマイドと共に投与される。
【００７６】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩａ）または（ＩＶ）のプロテアソーム阻害剤及びダラツムマブは、メルファランと共に投与される。
【００７７】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩａ）または（ＩＶ）のプロテアソーム阻害剤及びダラツムマブは、シクロホスファミドと共に投与される。
【００７８】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩａ）または（ＩＶ）のプロテアソーム阻害剤及びダラツムマブは、デキサメタゾンと共に投与される。
【００７９】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩａ）または（ＩＶ）のプロテアソーム阻害剤及びダラツムマブは、シクロホスファミド及びデキサメタゾンと共に投与される。
【００８０】
ある特定の実施形態において、本開示の方法は、メルファラン、レナリドマイド、シクロホスファミド、及び／またはデキサメタゾンを患者に投与することをさらに含む。
【００８１】
本開示で使用されるプロテアソーム阻害剤または抗ＣＤ３８抗体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９５に開示されるもの等の従来の技法に従い、薬学的に許容される担体または希釈剤、ならびに任意の他の既知の補助剤及び賦形剤と共に、薬学的組成物として製剤化され得る。
【００８２】
本開示で使用される薬学的組成物にはまた、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、洗剤（例えば、非イオン洗剤、Ｔｗｅｅｎ−８０等）、安定化剤（例えば、糖もしくはタンパク質不含アミノ酸）、保存剤、組織固定剤、可溶化剤、及び／または薬学的組成物に含めるのに適した他の材料が含まれ得る。
【００８３】
本開示で使用される化合物は、経口、経鼻、吸入、局所（頬、経皮、及び舌下を含む）、直腸、膣、及び／または非経口経路等の任意の適した経路を介して投与され得る。
【００８４】
ある特定の実施形態において、本開示で使用されるプロテアソーム阻害剤のうちの１つ以上は、例えば、不活性希釈剤または同化性食用担体と共に経口投与される。活性成分は、硬質または軟質殻ゼラチンカプセルに封入され得るか、または錠剤に圧縮され得る。経口投与に適した薬学的組成物には、当該技術分野において適切であることが知られているような担体を含有する、消化性錠剤、頬錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ、オブラート等が含まれる。
【００８５】
ある特定の実施形態において、本開示で使用される抗体のうちの１つ以上は、非経口で投与される。本明細書で使用される「非経口投与」及び「非経口で投与された」という語句は、経腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、通常、注射によるものであり、上皮、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、腱内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、髄腔内、胸骨内、硬膜外及び胸骨内の注射及び注入が含まれる。
【００８６】
本開示の方法のある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、式（ＩＩＩａ）の化合物であり、この式（ＩＩＩａ）の化合物は、経口で投与される。
【００８７】
本開示の方法のある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、式（ＩＩＩａ）の化合物であり、この式（ＩＩＩａ）の化合物は、カプセルに封入され、経口で投与される。
【００８８】
本開示の方法のある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、注入によって投与される。
【００８９】
本開示の方法のある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブであり、ダラツムマブは、注入によって投与される。
【００９０】
本開示の方法のある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブであり、ダラツムマブは、静脈内注入によって投与される。
【００９１】
本開示の方法のある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブであり、ダラツムマブは、連続注入によって２〜２４時間にわたって投与される。
【００９２】
本開示の方法のある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブであり、ダラツムマブは、連続注入によって２〜１２時間にわたって投与される。
【００９３】
本開示の方法のある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、皮下注入によって投与される。
【００９４】
本開示の方法のある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブであり、ダラツムマブは、皮下注入によって投与される。
【００９５】
本開示の方法のある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブであり、ダラツムマブは、組み換えヒトヒアルロニダーゼ酵素（ｒＨｕＰＨ２０）と共に投与される。
【００９６】
本開示の方法のある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブであり、ダラツムマブは、皮下注入によって２時間未満の期間にわたって投与される。
【００９７】
本開示の方法のある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、式（ＩＩＩａ）の化合物であり、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブであり、この式（ＩＩＩａ）の化合物は、カプセルに封入されて経口で投与され、ダラツムマブは、注入によって投与される。
【００９８】
本開示の方法は、プロテアソーム媒介型障害を有するか、発症する危険性があるか、または再発を経験している患者の治療に有用である。
【００９９】
本明細書で使用されるとき、「プロテアソーム媒介型障害」という用語は、プロテアソームの発現または活性の増加によって引き起こされるか、またはそれを特徴とする、任意の障害、疾患、または病態を含む。「プロテアソーム媒介型障害」という用語はまた、プロテアソーム活性の阻害が有益である、任意の障害、疾患、または病態を含む。
【０１００】
例えば、本開示の方法は、プロテアソーム活性によって調節される、タンパク質（例えば、ＮＦκＢ、ｐ２７Ｋｉｐ、ｐ２１ＷＡＦ／ＣＩＰ１、ｐ５３）を介して媒介される障害の治療において有用である。例示的なプロテアソーム媒介型障害には、炎症性傷害（例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、変形性関節症、皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬））、血管増殖性傷害（例えば、アテローム性動脈硬化、再狭窄）、増殖性眼障害（例えば、糖尿病性網膜症）、良性増殖性障害（例えば、血管腫）、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、組織及び臓器拒絶反応）、ならびに感染と関連する炎症（例えば、免疫応答）、抗体媒介型疾患、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患、神経障害性疼痛、トリプレットリピート病、星状細胞腫、及びアルコール性肝疾患の結果としての神経変性）、虚血性傷害（例えば、脳卒中）、及び様々な生理学的及び病理学的状態（例えば、神経傷害、絶食、発熱、アシドーシス、ＨＩＶ感染、癌の苦痛、及びある特定の内分泌疾患）を伴うか、または減感作療法に有用な加速期の筋タンパク質破壊を含む悪液質が含まれる。
【０１０１】
自己免疫疾患及び抗体媒介型疾患の非限定例には、全身性ループスエリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型糖尿病、重症筋無力症、特発性肺線維症、硬変、心内膜心筋線維症、強皮性硬化症、全身性硬化症、抗体媒介型拒絶反応、臓器移植における抗体媒介型拒絶反応、腎移植における抗体媒介型拒絶反応、肺移植における抗体媒介型拒絶反応、心移植における抗体媒介型拒絶反応、肝移植における抗体媒介型拒絶反応、膵移植における抗体媒介型拒絶反応、または移植片対宿主疾患が含まれる。
【０１０２】
本開示の方法は、癌を有する患者に効果的な治療を提供する。本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、無制御もしくは調節不全の細胞増殖、減少した細胞分化、周囲の組織を侵す不適切な能力、及び／または異所での新規成長を確立する能力を特徴とする細胞障害を指す。「癌」という用語には、固形腫瘍及び血液悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。「癌」という用語は、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液、及び脈管の疾病を包含する。「癌」という用語は、原発性癌及び転移性癌をさらに包含する。
【０１０３】
本開示の方法で治療され得る固形腫瘍の非限定例には、膵癌；膀胱癌；結腸直腸癌；転移性乳癌を含む乳癌；アンドロゲン依存性及びアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む前立腺癌；例えば、転移性腎細胞癌を含む腎癌；肝細胞癌；例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）、及び肺の腺癌を含む肺癌；例えば、進行性上皮または原発性腹膜癌を含む卵巣癌；子宮頸癌；胃癌；食道癌；例えば、頭頚部の扁平細胞癌を含む頭頚部癌；黒色腫；転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌癌；例えば、神経膠腫、未分化型乏突起神経膠腫、成体多形性膠芽腫、及び成体未分化星状細胞腫を含む脳腫瘍；骨癌；ならびに軟組織肉腫が含まれる。
【０１０４】
本開示の方法で治療され得る血液悪性腫瘍の非限定例には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；加速期のＣＭＬ及びＣＭＬの急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）；ホジキン病（ＨＤ）；リンパ腫；濾胞性リンパ腫及びマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；ヴァルデンストレームマクログロブリン血症；不応性貧血（ＲＡ）、鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、（過剰な芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、及び移行期ＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびに骨髄増殖性症候群が含まれる。
【０１０５】
ある特定の実施形態において、本開示の方法は、アミロイドーシスの治療において有用である。
【０１０６】
ある特定の実施形態において、本開示の方法は、多発性骨髄腫及びマントル細胞リンパ腫から選択される癌を有するか、または発症する危険性があるか、または再発（再燃）を経験している患者を治療するために使用される。
【０１０７】
ある特定の実施形態において、本開示の方法は、不応性マントル細胞リンパ腫を有する患者を治療するために使用される。
【０１０８】
ある特定の実施形態において、本開示の方法は、多発性骨髄腫を有する患者を治療するために使用される。
【０１０９】
ある特定の実施形態において、本開示の方法は、不応性多発性骨髄腫を有する患者を治療するために使用される。
【０１１０】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、それを必要とする患者に約１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０１１１】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、それを必要とする患者に約２〜５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０１１２】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、それを必要とする患者に約２〜４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０１１３】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、それを必要とする患者に約２〜３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０１１４】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、それを必要とする患者に約４〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０１１５】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、それを必要とする患者に約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０１１６】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、それを必要とする患者に約１６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０１１７】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、１日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回、週１回、２週間毎に１回、または４週間毎に１回投与される。
【０１１８】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、週１回、２〜２０週間にわたって、例えば３〜１２週間にわたって、例えば４〜８週間にわたって投与される。
【０１１９】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、２週間毎に１回、１ヶ月以上の期間にわたって投与される。
【０１２０】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、４週間毎に１回、１ヶ月以上の期間にわたって投与される。
【０１２１】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、週１回、２〜２０週間にわたって、次いで２週間毎に１回、１ヶ月以上の期間にわたって、次いで４週間毎に１回、１ヶ月以上の期間にわたって投与される。
【０１２２】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、週１回、２〜２０週間にわたって、次いで２週間毎に１回、１ヶ月以上の期間にわたって投与される。
【０１２３】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、週１回、２〜２０週間にわたって、次いで４週間毎に１回、１ヶ月以上の期間にわたって投与される。
【０１２４】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、２週間毎に１回、１ヶ月以上の期間にわたって、次いで４週間毎に１回、１ヶ月以上の期間にわたって投与される。
【０１２５】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、週１回、１〜８週間にわたって、次いで２週間毎に１回、９〜２４週間にわたって、次いで４週間毎に１回、２５週間にわたって、疾患進行まで投与される。
【０１２６】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、週１回、２回繰り返された２８日サイクルにわたって、次いで２週間毎に１回、３〜６サイクルで、次いで４週間毎に、後次サイクルで疾患進行まで投与される。
【０１２７】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、注入によって、１０〜５００ｍｇ／ｍ２、例えば、２００〜４００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与される。かかる投与は、例えば１〜８回、例えば３〜５回繰り返されても良い。投与は、連続注入によって、２〜２４時間の期間、例えば２〜１２時間の期間にわたって行われ得る。
【０１２８】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、毒性副作用を低減するために、低速連続注入によって、長期間にわたって、例えば２４時間より長く投与される。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、週１回、２週間毎に１回、または４週間毎に１回、２５０ｍｇ／ｍ２〜２０００ｍｇ／ｍ２の投薬量、例えば、３００ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２、７００ｍｇ／ｍ２、１０００ｍｇ／ｍ２、１５００ｍｇ／ｍ２、または２０００ｍｇ／ｍ２等で最大８回、例えば、４〜６回投与される。投与は、連続注入によって、２〜２４時間の期間、例えば２〜１２時間の期間にわたって行われ得る。かかるレジメンは、必要に応じて１回以上、例えば、６ヶ月後または１２ヶ月後に繰り返されても良い。投薬量は、投与時に、血中の本開示の化合物の量を測定することによって、例えば、生体試料を採取し、抗ＣＤ３８抗体の抗原結合領域を標的とする抗イディオタイプ抗体を使用することによって決定または調整され得る。
【０１２９】
ある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、それを必要とする患者に約０．５〜２０ｍｇの用量で投与される。
【０１３０】
ある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、それを必要とする患者に約１〜１２ｍｇの用量で投与される。
【０１３１】
ある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、それを必要とする患者に約１．５〜１０ｍｇの用量で投与される。
【０１３２】
ある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、それを必要とする患者に約２．３ｍｇの用量で投与される。
【０１３３】
ある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、それを必要とする患者に約３．０ｍｇの用量で投与される。
【０１３４】
ある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、それを必要とする患者に約４．０ｍｇの用量で投与される。
【０１３５】
ある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、それを必要とする患者に約５．３ｍｇの用量で投与される。
【０１３６】
ある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、それを必要とする患者に約５．５ｍｇの用量で投与される。
【０１３７】
ある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、１日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回、週１回、２週間毎に１回、または４週間毎に１回投与される。
【０１３８】
ある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、週１回、２〜２０週間にわたって投与される。
【０１３９】
ある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、２８日スケジュールの１、８、１５日目に投与される。
【０１４０】
ある特定の実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、１日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回、週１回、２週間毎に１回、または４週間毎に１回投与され、抗ＣＤ３８抗体は、１日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回、週１回、２週間毎に１回、または４週間毎に１回投与される。
【０１４１】
ある特定の実施形態において、患者に、０．５〜２０ｍｇの投薬量の式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤、及び１〜１００ｍｇ／ｋｇの投薬量の抗ＣＤ３８抗体が投与される。
【０１４２】
ある特定の実施形態において、患者に、１〜１２ｍｇの投薬量の式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤、及び２〜５０ｍｇ／ｋｇの投薬量の抗ＣＤ３８抗体が投与される。
【０１４３】
ある特定の実施形態において、患者に、１〜１２ｍｇの投薬量の式（ＩＩＩａ）のプロテアソーム阻害剤、及び２〜５０ｍｇ／ｋｇの投薬量のダラツムマブが投与される。
【０１４４】
ある特定の実施形態において、スケジュール用量当たり２．３、３、４、または５．５ｍｇの投薬量のプロテアソーム阻害剤（ＩＩＩａ）、及びスケジュール用量当たり８または１６ｍｇ／ｋｇの投薬量のダラツムマブと共に投与される。
【０１４５】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤及び抗ＣＤ３８抗体は、同時に、または任意の順序で連続的に投与され得る。ある特定の実施形態において、それらは、別個に、または１つ以上の薬学的組成物中で投与されても良い。
【０１４６】
ある特定の実施形態において、所与の投与スケジュールは、プロテアソーム阻害剤／抗ＣＤ３８抗体の１回以上の投与を含み、本明細書に記載されるようなプロテアソーム阻害剤／抗ＣＤ３８抗体の少なくとも１回の投与は、繰り返され得るか、または１日１回、週１回、隔週、月１回、隔月、年１回、半年に１回、または任意の他の期間をサイクルとし得る。繰り返し投与スケジュールまたはサイクルは、スケジュールの開始時に決定される固定期間にわたって繰り返され得るか、検出可能な疾患組織の存在下での低減レベル（例えば、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、もしくは１００％の低減）等の治療効果の基準に基づいて終了、延長、そうでなければ調整され得るか、または医療専門家によって決定される任意の他の理由のために終了、延長、そうでなければ調整され得る。
【０１４７】
ある特定の実施形態において、投与レジメンは、断続的レジメンである。ある特定の実施形態において、断続的レジメンは、少なくとも１日の治療期間に続いて少なくとも１日の休薬期間からなる少なくとも１つのサイクルを含む。ある特定の実施形態において、断続的投与レジメンは、２、３、４、５、６、または７日間の治療期間に続いて１日の休薬期間からなる少なくとも１つのサイクルを含み得る。ある特定の実施形態において、断続的投与レジメンは、２、３、４、５、６、もしくは７日間の治療期間に続いて少なくとも３、４、もしくは５日間の休薬期間からなる少なくとも１つのサイクル、少なくとも１日の治療期間に続いて６日間の休薬期間からなる少なくとも１つのサイクル、３日間の治療期間に続いて４日間の休薬期間からなる少なくとも１つの７日サイクル、５日間の治療期間に続いて２日間の休薬期間からなる少なくとも１つの７日サイクル、または１日の治療期間に続いて６日間の休薬期間からなる少なくとも１つの７日サイクルを含む。ある特定の実施形態において、断続的投与レジメンは、１日の治療期間に続いて１３日間の休薬期間からなる少なくとも１つのサイクルを含み得る。ある特定の実施形態において、断続的投与レジメンは、１日の治療期間に続いて２０日間の休薬期間からなる少なくとも１つのサイクルを含み得る。ある特定の実施形態において、断続的投与レジメンは、１日の治療期間に続いて２７日間の休薬期間からなる少なくとも１つのサイクルを含み得る。ある特定の実施形態において、断続的投与レジメンは、７日以内に１日おきに少なくとも３つの治療期間を含む、少なくとも１つの７日サイクルを含む。
【０１４８】
いくつかの併用治療レジメンにおいて、患者に、（ａ）第１の投与レジメンに従ってプロテアソーム阻害剤、及び（ｂ）第２の投与レジメンに従って抗ＣＤ３８抗体の併用薬が投与される。第１の投与レジメン及び第２の投与レジメンは、異なり得るか、または同じであり得、同時に投与される。各投与レジメンは、独立して、治療期間に続いて休薬期間からなるサイクルを繰り返すことを含む。好ましくは、少なくとも１つの投与レジメンは、０日を超える１つの休薬期間を有する。いくつかの併用レジメンにおいて、第１及び第２の投与レジメンのうちの１つは、断続的レジメンではなく、すなわち、連続的レジメンである。例えば、ある特定の実施形態において、第１または第２のレジメンのいずれかは、０日の休薬期間を有する。
【０１４９】
ある特定の実施形態において、第１及び／または第２の投与レジメンは、独立して、少なくとも１日の治療期間に続いて少なくとも１日の休薬期間からなる少なくとも１つのサイクルを含む。ある特定の実施形態において、第１及び／または第２の投与レジメンは、独立して、２、３、４、５、６、または７日間の治療期間に続いて少なくとも１日の休薬期間からなる少なくとも１つのサイクルを含む。ある特定の実施形態において、第１及び／または第２の投与レジメンは、独立して、２、３、４、５、６、または７日間の治療期間に続いて少なくとも３、４、または５日間の休薬期間からなる少なくとも１つのサイクルを含む。ある特定の実施形態において、第１及び／または第２の投与レジメンは、独立して、少なくとも１日の治療期間に続いて６日間の休薬期間からなる少なくとも１つのサイクル、１日の治療期間に続いて１３日間の休薬期間からなる少なくとも１つのサイクル、１日の治療期間に続いて２０日間の休薬期間からなる少なくとも１つのサイクル、または１日の治療期間に続いて２７日間の休薬期間からなる少なくとも１つのサイクルを含む。ある特定の実施形態において、第１及び／または第２の投与レジメンは、独立して、３日間の治療期間に続いて４日間の休薬期間からなる少なくとも１つの７日サイクル、または５日間の治療期間に続いて２日間の休薬期間からなる少なくとも１つの７日サイクル、または１日の治療期間に続いて６日間の休薬期間からなる少なくとも１つの７日サイクル、または１日の治療期間に続いて６日間の休薬期間からなる少なくとも１つの７日サイクルを含む。任意に、第１の投与レジメン及び第２の投与レジメンは、同じであり、同時に投与される。
【配列表】
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【国際調査報告】
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