(57)【要約】エピネフリンを含む薬剤組成物、投与の方法、その製造方法。組成物は、少なくとも１の活性薬剤、ｐＨ上昇剤、抗酸化物質、遷移金属錯化剤、ｐＨ低下剤、等張化剤、任意に、保存料および、任意に溶媒を含んでもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約０．５〜１．５ｍｇ／ｍＬの範囲のエピネフリンおよび／またはその塩と、
約６〜８ｍｇ／ｍＬの範囲の等張化剤と、
約２．８〜３．８ｍｇ／ｍＬの範囲のｐＨ上昇剤と、
約０．１〜１．１ｍｇ／ｍＬの範囲の抗酸化物質と、
約０．００１〜０．０１０ｍＬ／ｍＬの範囲のｐＨ低下剤と、
約０．０１〜０．４ｍｇ／ｍＬの範囲の遷移金属錯化剤と、
を含む組成物。
【請求項２】
前記等張化剤は、塩化ナトリウムを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ｐＨ上昇剤は、少なくとも２つの化合物を含む緩衝系を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ｐＨ上昇剤は、酒石酸および水酸化ナトリウムの少なくとも１つを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記抗酸化物質は、重亜硫酸ナトリウムおよび／またはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ｐＨ低下剤は、塩酸を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記遷移金属錯化剤は、ＥＤＴＡを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
さらに保存料を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記保存料は、クロロブタノールを含む請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記保存料は、約４．７５〜５．７５ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度に存在する請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
さらに溶媒を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記溶媒は、水を含む請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、２３℃〜３２℃および５５％ＲＨ〜７０％ＲＨにおける保存の１８か月後において、約１７％以下の合計不純物を含み、
前記不純物はエピネフリンスルホン酸（ＥＳＡ）、Ｄ−エピネフリン、不純物Ａ、不純物Ｂおよび不明物Ｃを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物は、２３℃〜３２℃および５５％ＲＨ〜７０％ＲＨにおける保存の１８か月後において、約１６％以下の合計不純物を含み、
前記不純物はエピネフリンスルホン酸（ＥＳＡ）、Ｄ−エピネフリン、不純物Ａ、不純物Ｂおよび不明物Ｃを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、２３℃〜３２℃および５５％ＲＨ〜７０％ＲＨにおける保存の１８か月後において、約１１％以下のＥＳＡを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物は、２３℃〜３２℃および５５％ＲＨ〜７０％ＲＨにおける保存の１８か月後において、約３％以下のＤ−エピネフリンを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物は、２３℃〜３２℃および５５％ＲＨ〜７０％ＲＨにおける保存の１８か月後において、約１％以下の不純物Ａを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物は、２３℃〜３２℃および５５％ＲＨ〜７０％ＲＨにおける保存の１８か月後において、約１％以下の不純物Ｂを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物は、２３℃〜３２℃および５５％ＲＨ〜７０％ＲＨにおける保存の１８か月後において、約１％以下の不明物Ｃを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物は、２３℃〜３２℃および５５％ＲＨ〜７０％ＲＨにおける保存の１８か月後において、受け入れられない色の変化が生じない請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２０１５年３月１３日に出願された米国特許出願Ｎｏ．１４／６５７，９９０の優先権を主張している。先の出願の開示は、ここにその全体が合体されている。
本発明は、エピネフリンを含む薬剤組成物、投与の方法およびその製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］−１，２−ベンゼンジオールとしても知られているエピネフリンは、副腎髄質およびアルファおよびベータ両方のアドレナリン作用のレセプターに直接作用する内因性のカテコールアミンの有効性分である。薬剤組成物として用いられる際、エピネフリンは非選択性のアルファおよびベータアドレナリン作用の作動物質として働き得り、呼吸を改善すること、心臓を刺激すること、血圧の低下を上昇させること、じんましんを回復させること、顔、唇および喉の腫れに急速に作用し得る。エピネフリンの使用は、アナフィラキシーを含むアレルギー反応（タイプ１）の応急処置、眼球内の手術の間の散瞳の誘導およびメンテナンス、気管支けいれん、過敏症反応、不整脈、血糖インデックスおよび腎出血、表部の出血、早産、低血糖ならびに心臓性、出血性および心的外傷のショックの治療を含む。エピネフリンは、心肺停止の蘇生救急の間の二次救命処置における血流を増加させるのにも用いられ、局所麻酔の添加物として、および、Ｘ線写真の使用に用いられる。
【０００３】
活性薬剤としてエピネフリンを用いる薬剤組成物の一例がアドレナリン（Ｒ）であり、Ｐａｒ  Ｓｔｅｒｉｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＬＬＣにより製造され、流通されている交感神経様作用薬である。アドレナリン（Ｒ）は、皮下、前房内および筋肉内の投与のための適切なエピネフリン注射である。希釈された時は、眼の洗浄または前房内の注射としても投与されてよい。アドレナリン（Ｒ）は、主に、アナフィラキシーを含むアレルギー反応（タイプ１）の応急処置として主に使用され、眼球内の手術の間の散瞳の誘導およびメンテナンスに用いられる。
【０００４】
アドレナリン（Ｒ）は、透明のガラス小瓶に１ｍｇ／ｍＬのエピネフリンを含む透明無色の溶液である。アドレナリン（Ｒ）は、現在、１ｍＬの単回投与および３０ｍＬの複数回投与の処方において利用できる。１ｍＬの製品において、アドレナリン（Ｒ）の１ｍＬごとに１ｍｇのエピネフリン、９．０ｍｇの塩化ナトリウム、１．０ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、ｐＨを調節するための塩酸および注射のための水を含む。３０ｍＬの製品においては、１ｍＬのアドレナリン（Ｒ）溶液ごとに、１ｍｇのエピネフリン、９．０ｍｇの塩化ナトリウム、１．５ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、ｐＨを調節するための塩酸、保存料としての５．４ｍｇのクロロブタノールおよび注射のための水を含む。アドレナリン（Ｒ）のｐＨの範囲は２．２〜５．０である。
【０００５】
アドレナリン（Ｒ）１ｍＬは、１８か月の保存可能期間がＦＤＡにより承認されている。アドレナリン（Ｒ）３０ｍＬの製品は、さらにより短く１４か月の保存可能期間である。保存可能期間は、主にエピネフリンスルホン酸（ＥＳＡ）および有意でない治療作用を有するＬ−エピネフリンのエナンチオマーであるＤ−エピネフリンを主に含む分解物の構成により限定される。現在、認められたアドレナリン（Ｒ）１ｍＬ製品は、合計不純物の限度が≦２０％である。アドレナリン（Ｒ）１ｍＬは、濃度限界が、ＥＳＡは≦１３．５％であり、Ｄ−エピネフリンが≦９．５％である。現在、認められたアドレナリン３０ｍＬ製品は、合計不純物の限界が≦２０％である。アドレナリン（Ｒ）３０ｍＬは濃度限界が、ＥＳＡが≦１４．５％であり、Ｄ−エピネフリンが≦９．５％である。
【０００６】
現在、改良されたエピネフリン含有薬剤の技術のニーズがある。本発明の目的は、現在の処方のいくつかの制限に対処するエピネフリン含有薬剤組成物を提供することである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、エピネフリンを含む薬剤組成物を提供することである。前記組成物は、アナフィラキシーを含むアレルギー反応（タイプ１）の応急処置、眼球内の手術の間の散瞳の誘導およびメンテナンス、気管支けいれん、過敏症反応、不整脈、血糖インデックスおよび腎出血、表部の出血、早産、低血糖、ならびに心臓性、出血性、および心的外傷のショックの治療に役立ってもよい。前記組成物は、心肺停止の蘇生救急の間の二次救命処置において血流を増加させたり、局所麻酔の添加物として、およびＸ線写真の使用に用いられてもよい。前記組成物は、皮下を経由して、前房内の、静脈の、および筋肉内の注射、点滴、動脈内の投与、心臓内の注射、気管内の投与、骨内の投与、経口吸入、局所の投与および眼の洗浄を管理してもよい。
【０００８】
本発明は、少なくとも１種の、活性薬剤、ｐＨ上昇剤、抗酸化物質、遷移金属錯化剤、ｐＨ低下剤、等張化剤、任意に保存料および任意に溶媒を含む組成物も提供する。
【０００９】
本発明は、低レベルのＤ−エピネフリンを有する組成物も提供する。
【００１０】
本発明は、低レベルのエピネフリンスルホン酸（ＥＳＡ）を有する組成物も提供する。
【００１１】
本発明は、低レベルの酸化分解物を有する組成物も提供する。
【００１２】
本発明は、低レベルの合計不純物を有する組成物も提供する。
【００１３】
本発明は、ｐＨ上昇剤を備える組成物も提供する。
【００１４】
本発明は、抗酸化物質を有する組成物も提供する。
【００１５】
本発明は、保存可能期間において、著しいｐＨ変化に耐えてもよい組成物も提供する。
【００１６】
本発明は、そのような組成物の製造方法も提供する。
【００１７】
本発明は、本発明の組成物それ自体を必要としている対象者に投与することを含む医学的状態を取り扱う方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、１５％の水のアイソクラチックＨＩＬＩＣを用いた不純物マーカー溶液のクロマトグラムである。
【図２】図２は、１８％の水のアイソクラチックＨＩＬＩＣを用いた不純物マーカー溶液のクロマトグラムである。
【図３】図３は、２２％の水のアイソクラチックＨＩＬＩＣを用いた不純物マーカー溶液のクロマトグラムである。
【図４】図４は、グラジエントＨＩＬＩＣ分離を用いた不純物マーカー溶液のクロマトグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明はエピネフリンを含む薬剤組成物を提供する。前記組成物は、アナフィラキシーを含むアレルギー反応（タイプ１）の応急処置、眼球内の手術の間の散瞳の誘導およびメンテナンス、気管支けいれん、過敏症反応、不整脈、血糖インデックスおよび腎出血、表部の出血、早産、低血糖、ならびに心臓性、出血性、および心的外傷のショックの治療に役立ってもよい。前記組成物は、心肺停止の蘇生救急の間の二次救命処置において血流を増加させたり、局所麻酔の添加物として、およびＸ線写真の使用に用いられてもよい。前記組成物は、皮下を経由して、前房内の、静脈の、および筋肉内の注射、点滴、動脈内の投与、心臓内の注射、気管内の投与、骨内の投与、経口吸入、局所の投与および眼の洗浄を管理してもよい。
【００２０】
本発明は、少なくとも１種の、活性薬剤、ｐＨ上昇剤、抗酸化物質、遷移金属錯化剤、ｐＨ低下剤、等張化剤、任意に保存料および任意に溶媒を含む組成物も提供する。
【００２１】
いくつかの好ましい実施形態において、前記組成物は、活性薬剤、ｐＨ上昇剤、抗酸化物質、ｐＨ低下剤および等張化剤を含んでよい。いくつかの好ましい実施形態において、前記組成物は、活性薬剤、抗酸化物質および等張化剤を含んでよい。いくつかの好ましい実施形態において、前記組成物は活性薬剤、遷移金属錯化剤、ｐＨ上昇剤、ｐＨ低下剤および等張化剤を含んでもよい。いくつかの好ましい実施形態において、前記組成物は活性薬剤、遷移金属錯化剤、抗酸化物質、および等張化剤を含んでもよい。いくつかの好ましい実施形態において、前記組成物は、活性薬剤、ｐＨ上昇剤、ｐＨ低下剤および等張化剤を含んでもよい。当業者は前記組成物の構成要素の組み合わせが、望ましい性質を有する組成物を得るために変わってもよいことを理解するだろう。
【００２２】
いくつかの実施形態において、活性薬剤は、エピネフリンおよび／またはそれ自身の塩を含む。エピネフリン塩の例は、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、シアン化水素塩、フッ化水素塩、硝酸塩、亜硝酸塩、リン酸塩および硫酸塩を含むが、限定されない。好ましくは、前記塩は塩酸塩である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、活性薬剤は、ここに記載された使用のいくつかにおいて十分な濃度にある。いくつかの実施形態において、活性薬剤は約０．１〜２ｍｇ／ｍＬの濃度に存在し、好ましくは約０．５〜１．５ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．７５〜１．２５ｍｇ／ｍＬであり、最も好ましくは約１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、１．１４ｍｇ／ｍＬの濃度にある。
【００２４】
本発明は、前記組成物の前記ｐＨを上昇される量における少なくとも１のｐＨ上昇剤を含んでよい。いくつかの実施形態において、ｐＨ上昇剤は“緩衝系”を含む。前記用語“緩衝系”は、強酸または塩基により引き起こされるｐＨの著しい変化に対する抵抗を提供してもよい組成物または溶剤に存在する構成要素を言う。緩衝系は、弱酸およびその共役塩基のような、単一の化学物質または１以上の化学物質を含んでもよい。緩衝系は、組成物または溶液における強酸または強塩基の相互作用により著しいｐＨ変化に対する抵抗を提供してもよく、それによって、少なくとも部分的に、組成物または溶液のｐＨが著しく変化することを防ぐ。
【００２５】
一般的に、緩衝系は、１またはより多くの緩衝範囲を有し、緩衝系は著しいｐＨ変化への抵抗を提供する能力を有する。緩衝系を含む組成物または溶液が緩衝系の緩衝範囲の内側にｐＨを有し、前記組成物または溶液の前記ｐＨは強酸または強塩基の等モル量の添加により著しく変化しないだろう。
【００２６】
緩衝系の緩衝範囲は緩衝系により備えられた１またはより多くの弱酸の酸解離定数（Ｋａ）に関係する。用語“酸解離定数”は、酸の解離反応の平衡定数をいう。緩衝系の緩衝範囲の中点は一般的におよそ緩衝系により含まれる弱酸の酸解離定数の対数の大きさである（すなわちｐＫａは−ｌｏｇ１０Ｋａである）。
【００２７】
いくつかの実施形態において、ｐＨ上昇剤は１またはより多くのｐＫａ値を含んでもよい。いくつかの実施形態において、ｐＨ上昇剤は、ｐＨ上昇剤がない溶液の形態における薬剤組成物の初期ｐＨの＋／−１ユニット以内であるｐＫａ値を含んでもよい。いくつかの実施形態において、ｐＨ上昇剤は約２〜５の範囲内、好ましくは約３〜４．５の範囲内、より好ましくは約３．５〜４．５の範囲内および最も好ましくは約４のｐＫａ値を有してもよい。
【００２８】
いくつかの実施形態において、ｐＨ上昇剤は約２〜５のｐＨ、好ましくは約３〜４．５のｐＨおよび最も好ましくは約３．５〜４．５のｐＨの緩衝範囲を有してもよい。
【００２９】
いくつかの実施形態において、ｐＨ上昇剤は、前記組成物の他の構成要素がｐＨ上昇剤の欠如において、さもなければ引き起こすかもしれないｐＨの著しい変化への抵抗を提供してもよい。いくつかの好ましい実施形態において、前記ｐＨ上昇剤は、前記組成物のｐＨが分解物および／または前記組成物の他の構成要素の反応生成物により著しく低下されることへの抵抗を提供してもよい。例えば、前記ｐＨ上昇剤は、抗酸化物質の化学反応と関係がある酸性度の上昇への抵抗を助けてもよい。
【００３０】
いくつかの実施形態において、ｐＨ上昇剤は約０．１および４ｍｇ／ｍＬの範囲でもよく、好ましくは、約１および３ｍｇ／ｍＬの範囲でもよく、好ましくは約１．５〜２．５ｍｇ／ｍＬの範囲でもよく、最も好ましくは約２．２５ｍｇ／ｍＬにおける濃度に存在してもよい。いくつかの実施形態において、ｐＨ上昇剤は、保存可能期間の特定の期間の後、前記組成物の物理的なおよび化学的な変化にもかかわらず、前記組成物のｐＨの著しい変化への抵抗を提供する濃度に存在してもよい。
【００３１】
いくつかの実施形態において、ｐＨ上昇剤は、ｐＨ上昇剤が存在しない組成物に比べて、前記組成物の他の構成要素の劣化が減速される、または減らされるように選択される。例えば、ｐＨ上昇剤は保存可能期間の特定期間の後、抗酸化物質の著しい劣化を妨げるのを、少なくとも部分的に助けてもよい。
【００３２】
いくつかの実施形態において、ｐＨ上昇剤は、ｐＨ上昇化合物が存在しない組成物に比べて、より抗酸化物質が少なく存在するように選択される。
【００３３】
例えば、ｐＨ上昇剤は、保存可能期間の特定期間の後、前記組成物における酸化分解物の受け入れられない量の形成を妨げ、および／または抑制するのに必要な抗酸化物質の濃度が、ｐＨ上昇剤が存在しない組成物に比べて、約１０〜９０％の範囲、好ましくは約２０％〜８０％の範囲、より好ましくは２５％〜７５％の範囲、より好ましくは３０％〜７０％の範囲、最も好ましくは４０％〜６０％の範囲まで減じられるように選択されてもよい。
【００３４】
いくつかの実施形態において、ｐＨ上昇剤およびｐＨ上昇剤の濃度は、組成物が、２０１４年１２月１日より発効の米国薬局方（ＵＳＰ）３７−ＮＦ  ３２，Ｓ２，モノグラフにより課された合計酸性度の限界に一致するものである。例えば、ｐＨ上昇剤は前記組成物５．０ｍＬが０．０１Ｎ  ＮａＯＨにより滴定されるとき、ｐＨ７．４に届くために必要な滴定剤の合計量が２５ｍＬ以下になるように選択されてもよい。前記組成物は約３０〜７０ｍＭの範囲、好ましくは約４０〜６０ｍＭの範囲、および、最も好ましくは約５０ｍＭの滴定可能な酸濃度を有するように選択されてもよい。
【００３５】
いくつかの実施形態において、ｐＨ上昇剤は、皮下の、前房内の、筋肉内の、非経口の、および／または眼の使用にふさわしい。
【００３６】
好ましくは、ｐＨ上昇剤は、乳酸塩、酒石酸塩、グルタミン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸エステル塩、コハク酸エステル塩、酢酸塩、グリシンおよびアスパラギン酸塩、ならびに水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウムおよび水酸化バリウムのうちの１またはより多くの酸または塩形態を含む。好ましくは、ｐＨ上昇剤は、酒石酸および水酸化ナトリウムの少なくとも１つ、より好ましくは、これらの構成要素の両方を含む。
【００３７】
本発明は、少なくとも１つの抗酸化物質を含んでもよい組成物を提供する。用語“抗酸化物質”は、保存可能期間の特定期間の後、前記組成物における酸化分解物の受け入れられない量の形成を妨げるおよび／または抑制してもよい組成物中の構成要素をいう。いくつかの実施形態において、抗酸化物質は、前記組成物に不純物を生成することにより前記組成物の品質を落とすかもしれない酸素と反応してもよい。酸素は、前記組成物の環境または前記組成物自体に由来してもよい。例えば、酸素は、前記組成物を含む小瓶のヘッドスペースに存在する残りの酸素が由来かもしれない。
【００３８】
いくつかの実施形態において、酸素分解物は、アドレノクロム、アドレノルチンおよびメラニンの１またはより多くを含む。
【００３９】
いくつかの実施形態において、抗酸化物質は、保存可能期間の特定期間の後、前記組成物の酸素分解物の形成を、約１％未満、好ましくは約０．１％未満、より好ましくは約０．０５％未満、より好ましくは約０．０４％未満、より好ましくは約０．０３％未満、より好ましくは約０．０２％未満、より好ましくは約０．０１％未満、最も好ましくは約０．００９％未満に制限してもよい。
【００４０】
いくつかの実施形態において、抗酸化物質は、受け入れられない物理的な変化を受けることから前記組成物を抑制するおよび／または妨げてもよい。いくつかの実施形態において、抗酸化物質は受け入れられない組成物の色の変化を抑制し、および／または妨げてもよい。いくつかの実施形態において、抗酸化物質は、受け入れられない量の不溶性の粒子を抑制し、および／または妨げてもよい。
【００４１】
いくつかの実施形態において、抗酸化物質は、白い背景に対して透き通ったガラスの試験管の中のサンプルの一部を視覚的に観察することにより検知されるかもしれない受け入れられない色の変化を受けることから前記組成物を抑制するおよび／または妨げてもよい。いくつかの実施形態において、抗酸化物質は、水とヨウ素が入っている０．０００４Ｎのヨウ素標準溶液とともに４６０ｎｍにセットされた分光光度計を用い、１−ｃｍ石英セルにおける前記組成物のサンプルの吸光度と比較することにより検知されるかもしれない受け入れられない色の変化を受けることから前記組成物を抑制するおよび／または妨げてもよい。いくつかの実施形態において、抗酸化物質は、リファレンスとしてここに含まれている開示であるＵＳＰ＜７８８＞および／またはＵＳＰ＜７８９＞に開示された方法により検知されるかもしれない粒状物質の受け入れられない量の含有から前記組成物を抑制するおよび／または妨げてもよい。
【００４２】
いくつかの実施形態において、抗酸化物質は、受け入れられない物理的な変化を受けることから前記組成物を抑制するおよび／または妨げる最低濃度に存在してもよい。いくつかの実施形態において、抗酸化物質は前記組成物の構成要素の受け入れられない酸化を抑制するおよび／または妨げることになる最低濃度に存在してもよい。
【００４３】
いくつかの実施形態において、抗酸化物質は、約０．１〜０．９ｍｇ／ｍＬの範囲、好ましくは約０．２および０．８ｍｇ／ｍＬの範囲、より好ましくは約０．３および０．７ｍｇ／ｍＬの範囲、より好ましくは約０．４および０．６ｍｇ／ｍＬの範囲、最も好ましくは約０．４〜０．５ｍｇ／ｍＬの濃度に存在してもよい。
【００４４】
いくつかの実施形態において、保存可能期間の特定の期間の後の前記組成物における抗酸化物質の濃度は、抗酸化物質の劣化の速度を減らす、および／または遅くする前記組成物の他の構成要素により作用されてもよい。
【００４５】
いくつかの実施形態において、前記組成物の他の構成要素は、保存可能期間の特定期間の後の抗酸化物質の酸化を減らす、および／または遅くしてもよい。例えば、抗酸化物質が重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、または他の亜硫酸塩の場合、前記組成物の他の構成要素は、重亜硫酸塩から重硫酸塩への酸化を減らす、および／または遅くしてもよい。
【００４６】
いくつかの実施形態において、前記組成物の他の構成要素は、保存可能期間の特定期間の以上において、抗酸化物質を含むプロトン化および／または脱溶媒和反応を減らす、および／または遅くしてもよい。例えば、抗酸化物質が重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、または他の亜硫酸塩の場合、前記組成物の他の構成要素は、二酸化硫黄への転換を減らす、および／または遅くしてもよい。
【００４７】
いくつかの実施形態において、前記組成物の他の構成要素は、前記組成物の初期のｐＨおよび／または保存可能期間の特定期間の後の前記組成物のｐＨが上げられることにより、
他の構成要素が存在しない組成物と比較して、抗酸化物質の劣化が減らされる、および／または遅くされられてもよい。いくつかの実施形態において、ｐＨ上昇剤は、少なくとも一部において、全体の劣化における還元および／または保存可能期間の特定期間の後の前記組成物における抗酸化物質の劣化速度を導いてもよい。
【００４８】
いくつかの実施形態において、他の構成要素は、前記組成物中に、保存可能期間の特定期間の後、前記組成物に存在する抗酸化物質劣化生成物の濃度を減らす濃度に存在する。いくつかの実施形態において、他の構成要素は、前記組成物中に、他の構成要素が存在しない組成物に比べて、保存可能期間の特定期間の後、前記組成物に存在する抗酸化物質の濃度が増加する濃度に存在する。いくつかの実施形態において、保存可能期間の特定期間の後、還元および／または受け入れられない抗酸化物質の劣化の抑制は、保存可能期間の特定期間の後、受け入れられない物理的な変化を受けることから前記組成物を抑制するおよび／または妨げる必要がある抗酸化物質の初期濃度を減らすかもしれない。いくつかの実施形態において、抗酸化物質の初期量の約９０％未満、より好ましくは約８５％未満、より好ましくは約８０％未満、より好ましくは約７５％未満、より好ましくは約７０％未満、より好ましくは約６０％未満、より好ましくは約５０％未満、より好ましくは約４０％未満、より好ましくは約３０％未満、より好ましくは約２０％未満、最も好ましくは約１０％未満、保存可能期間の特定期間の後分解される。
【００４９】
好ましくは、薬学的に許容範囲にある抗酸化物質は、１またはより多くのアミノ酸亜硫酸塩（例えば、Ｌ−リジン亜硫酸塩）、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ベンゾトリアゾール、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸、システイン、塩酸システイン、エチレンジアミン四酢酸カルシウム２ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸２ナトリウム、ジチオスレイトール、ＤＬ−アルファ−トコフェロール、エリソルビン酸、エトキシクイン、エチレンジアミン四酢酸塩、フマル酸、グルタチオン、グアヤク脂、ホモシステイン、クエン酸イソプロピル、Ｌ−アスコルビン酸塩、ステアリン酸塩エステル類、モノチオグリセロール、ノルジヒドログアヤレト酸（ＮＤＧＡ）、パルミチン酸アスコルビン酸、ペンタエリスリチル−テトラキス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸塩］２−メルカプトベンジミダゾール、ジクロロイソシアヌル酸カリウム、没食子酸プロピル、ロンガリット（ＣＨ２ＯＨＳＯ２Ｎａ）、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、１，３−ブチレングリコール、亜硫酸ナトリウム、チオグリコレートナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、チオグリセロール、チオ尿素、ＴＰＧＳ（トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸エステル）、ビタミンＥおよびその誘導体、α−チオグリセリン、および／またはその塩である。好ましくは、抗酸化物質は、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。
【００５０】
本発明は、１またはより多くの遷移金属錯化剤を含んでもよい組成物を提供する。
【００５１】
いくつかの実施形態において、遷移金属錯化剤は、キレート剤でもよい。用語“キレート剤”は、キレート化を可能にする物質、すなわち、多座配位子と１つの中心元素の間の２またはより多い離れた配位結合の形成または存在をいう。
【００５２】
いくつかの実施形態において、遷移金属錯化剤は、前記組成物に存在する微量金属の触媒作用を減らしてもよい。いくつかの実施形態において、遷移金属錯化剤は、さもなくば前記組成物の構成要素の劣化を増加する、および／または加速するかもしれない前記組成物の中の微量金属をキレートしてもよい。微量金属の例は、限定されないが、鉄、マグネシウム、リチウム、亜鉛、銅、クロム、ニッケル、コバルト、バナジウム、ヒ素、モリブデン、マンガン、セレンおよびカルシウムを含む。
【００５３】
いくつかの実施形態において、遷移金属錯化剤は、前記組成物において、さもなくば、分解物の形成を増加させる、および／または加速させるかもしれない前記組成物における微量金属をキレートしてもよい。いくつかの実施形態において、遷移金属錯化剤は、エピネフリン、重亜硫酸塩および酸素の相互作用により形成された分解物の形成を抑制してもよい。いくつかの実施形態において、これらの分解物は、１またはより多い不純物Ａ、不純物Ｂおよび不明物Ｃを含む。
【００５４】
いくつかの実施形態において、前記組成物に存在する遷移金属錯化剤の濃度は、保存可能期間の特定期間の後、前記組成物中に不純物Ａ、不純物Ｂまたは不明物Ｃが約１％以下、好ましくは約０．９％以下、より好ましくは約０．８％以下、より好ましくは約０．７％以下、より好ましくは約０．６％以下、より好ましくは約０．５％以下、より好ましくは約０．４％以下、より好ましくは約０．３％以下、より好ましくは約０．２％以下、最も好ましくは約０．１％以下になるような濃度でもよい。
【００５５】
いくつかの実施形態において、遷移金属錯化剤は、前記組成物の他の構成要素の劣化を減らす、および／または抑制する最小濃度に存在してもよい。いくつかの実施形態において、遷移金属錯化剤は、前記組成物において、約０．１および０．５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．１ｍＬおよび０．４ｍｇ／ｍＬの範囲、より好ましくは約０．１および０．３ｍｇ／ｍＬの範囲、最も好ましくは約０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で存在してもよい。
【００５６】
好ましくは、遷移金属錯化剤は、１またはより多くのＴＰＡ（トリス［（２−ピリジル）メチル］）アミン、ファンキノン（４，７−フェナントロリン−５，６−ジオン）、クリオキノール（ＰＮ  Ｇｅｒｏｌｙｍａｔｏｓ  ＳＡ）、クロロキノール、ペニシラミン、トリエンチン、Ｎ，Ｎ’−ジエチルジチオカルバメイト（ＤＤＣ）、２，３，２’−テトラアミン（２，３，２’−ｔｅｔ）、ネオクプロイン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ピリジルメチル）エチレンジアミン（ＴＰＥＮ）、１，１０−フェナントロリン（ＰＨＥ）、テトラエチレンペンタミン（ＴＥＰＡ）、トリエチレンテトラアミンおよびトリス（２−カルボキシエチル）ホスファイン（ＴＣＥＰ）、バソフェナントロリンジスルホン酸（ＢＰＡＤＡ）、エデト酸２ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール（ビス）アミノエチルエーテル四酢酸（ＥＧＴＡ）、ニトリロ三酢酸、ＴＩＲＯＮＴＭ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン（ビシン）、Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノフェニルエチレングリコール）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＢＡＰＴＡ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＣｙＤＴＡ）、１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシ−プロパン−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＤＰＴＡ−ＯＨ）、エチレン−ジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジプロピオン酸二塩酸塩（ＥＤＤＰ）、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ビス（メチレンホスホン酸）半水加物（ＥＤＤＰＯ）、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（メチレンホスホン酸）（ＥＤＴＰＯ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ），１，６−ヘキサメチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＨＤＴＡ，またはＨＥＤＴＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イミノ二酢酸（ＨＩＤＡ）、イミノ二酢酸（ＩＤＡ）、１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（メチル−ＥＤＴＡ）、ニトリル三酢酸（ＮＴＡ）、ニトリロ三プロピオン酸（ＮＴＰ）、ニトリロトリス（メチレンホスホン酸）三ナトリウム塩（ＮＴＰＯ）、トリエチレンテトラミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−六酢酸（ＴＴＨＡ）、バソクプロイン、バソフェナントロリン、ＴＥＴＡ、クエン酸、サリチル酸、および／またはリンゴ酸であり、類似物、誘導体および薬学的に受け入れられる塩それ自身を含む。好ましくは、金属錯化剤はＥＤＴＡを含む。
【００５７】
本発明は、１またはより多くのｐＨ低下剤を含んでもよい組成物を提供する。用語“ｐＨ低下剤”は前記組成物のｐＨを下げるために選択された組成物の構成要素をいう。いくつかの実施形態において、ｐＨ低下剤は前記組成物のｐＨが薬学的に受け入れられる範囲（すなわち、有毒ではない、または受け入れられない側の効果の生産をしない）にあるように、前記組成物に存在してもよい。
【００５８】
いくつかの実施形態において、ｐＨ低下剤は活性薬剤を前記組成物に溶解性の塩に変換してもよい。いくつかの実施形態において、ｐＨ低下剤はエピネフリンを塩酸塩に変換してもよい。
【００５９】
いくつかの実施形態において、ｐＨ低下剤は、前記組成物のｐＨがＵＳＰ  ３７−ＮＦ３２，Ｓ２，モノグラフによって課されている合計酸度の限界の範囲内になるような前記組成物における濃度に存在してもよい。いくつかの実施形態において、ｐＨ低下剤は、約０．１〜１ｍｇ／ｍＬの範囲、好ましくは約０．１〜０．５ｍｇ／ｍＬの範囲、最も好ましくは約０．２５ｍｇ／ｍＬの濃度において前記組成物に存在してもよい。
【００６０】
好ましくは、ｐＨ低下剤は、１またはより多くの酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、塩酸、乳酸、リンゴ酸、一カリウムリン酸塩、モノナトリウムリン酸塩、リン酸、ピロリン酸、コハク酸、硫酸および／または酒石酸を含む。好ましくは、ｐＨ低下剤は塩酸を含む。特定の実施形態において、ｐＨ低下剤はｐＨ上昇剤とともに緩衝系の部分において共役であってもよい。
【００６１】
本発明は、少なくとも１の等張化剤を含んでもよい。用語“等張”は溶液または組成物に相当する効果的な浸透圧をいう。いくつかの実施形態において、等張化剤は前記組成物の等張が生理学的に受け入れられる範囲に保持されるように前記組成物に存在してもよい。いくつかの実施形態において、前記等張化剤は浸透圧調整剤であってもよい。
【００６２】
好ましくは、等張化剤は１またはより多くのグルコース、グリセリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、ポリソルベート、プロピレングリコール、臭化ナトリウム、塩化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ソルビトール、尿素、キシリトール、および／またはそれらの組み合わせを含む。好ましくは、等張化剤は塩化ナトリウムを含む。
【００６３】
いくつかの実施形態において、等張化剤は、約４〜９ｍｇ／ｍＬの範囲、好ましくは約５および８ｍｇ／ｍＬの範囲、および最も好ましくは６および７．５ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で、前記組成物に存在してもよい。いくつかの実施形態において、等張化剤は約７．３ｍｇ／ｍＬの濃度において存在してもよい。いくつかの実施形態において、等張化剤は約６．１５ｍｇ／ｍＬの濃度において存在してもよい。
【００６４】
本発明は、選択的に１またはより多くの保存料を含んでもよい組成物を提供する。用語“保存料”は、少なくとも部分的に前記組成物の分解を妨げる、および／または減らすことができる組成物に存在する物質をいう。いくつかの実施形態において、保存料は、前記組成物における微生物増殖による前記組成物の分解を妨げる、および／または減らしてもよい。好ましくは、保存料は薬学的に受け入れられる。
【００６５】
いくつかの実施形態において、保存料は、前記組成物の複数回処方が可能な濃度において前記組成物に存在してもよい。いくつかの実施形態において、保存料は複数回処方における組成物の未使用の部分の分解を妨げるおよび／または減らす濃度において前記組成物に存在してもよい。いくつかの実施形態において、保存料は、前記組成物の複数回投与の約１４日の使用まで、好ましくは約３０日の使用まで、より好ましくは約６０日の使用まで、および最も好ましくは約９０日の使用まで許してもよい。
【００６６】
いくつかの実施形態において、保存料は約１〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲、好ましくは約３および７ｍｇ／ｍＬの範囲、より好ましくは約４および６ｍｇ／ｍＬの範囲、より好ましくは約４．５および５．５ｍｇ／ｍＬの範囲、および最も好ましくは約５ｍｇ／ｍＬの濃度において前記組成物に存在してもよい。
【００６７】
好ましくは、保存料は１またはより多くの塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ベンジルパラベン、ブロノポール、ブチルパラベン、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルブタノール、クロルヘキシジン、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、エチル  パラベン、エチルパラベン、グリセリン、ヘキセチジン、イミドウレア、イソブチルパラベン、メタ−クレゾール、メチル  パラベン、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、安定化チメロサール、および／またはチメロサールを含む。好ましくは、保存料はクロロブタノールを含む。
【００６８】
本発明は、選択的に１またはより多くの溶媒を含むことができる組成物を提供する。いくつかの実施形態において、溶媒は薬学的投与を受け入れ可能であってもよい。薬学的な投与の方法の例は、これに限られないが、皮下の、前房内の、静脈の、および筋肉内の注射、点滴、動脈内の投与、心臓内の注射、気管内の投与、骨内の投与、経口吸入、局所の投与、および眼の洗浄である。
【００６９】
好ましくは、溶媒は１またはより多くの酢酸、アセトン、アセトニトリル、動物油、水性緩衝液、ベンゼン、ビサボロール、ブタノール、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、エッセンシャルオイル、エタノール、酢酸エチル、オレイン酸エチル、塩化エチレン、脂肪酸エステル、グリセリン、グリコフロール、ヘキサン、硬化性植物油、イソプロパノール、イソプロピルアルコール、イソプロピルミリスチン酸塩、イソプロピルパルミチン酸塩、メタノール、塩化メチレン、ミネラルオイル、ポリエチレングリコール、ポリオール、プロピレングリコール、シリコン流体グリセリド、スクアラン、テルペン、テトラヒドロフラン、トルエン、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、ベジタブルオイル、および／または水を含む。好ましくは、溶媒は水を含む。
【００７０】
いくつかの実施形態において、溶媒は投与に適した最終的な嵩に前記組成物がなる量に存在してもよい。いくつかの実施形態において、前記最終的な嵩は１ｍＬでもよい。いくつかの実施形態において、前記最終的な嵩は３０ｍＬでもよい。
【００７１】
本発明は低レベルの不純物を有してもよい組成物を提供する。用語“不純物”とは、組成物において望ましくない物質をいう。いくつかの実施形態において、不純物の量は、初期組成物に存在してもよく、および／または組成物の保存可能期間の特定期間の後に形成されてもよい。いくつかの実施形態において、前記組成物の１またはより多くの構成要素の劣化を経由して形成されるかもしれない。劣化の起源は、これに限定されないが、酸化、ラセミ化、亜硫酸塩の添加、可視光、紫外線、水分、熱、ｐＨの変化、および組成物の構成要素の相互作用である。他に示唆されない限り、ここに表される不純物のパーセンテージは、活性薬剤の％ｗ／ｗとして表される。
【００７２】
いくつかの実施形態において、前記組成物は、保存可能期間の特定期間の後、全不純物が約２０％以下でもよく、より好ましくは、約１９．５％以下でもよく、より好ましくは約１９％以下でもよく、より好ましくは約１８．５％以下でもよく、より好ましくは約１８％以下でもよく、より好ましくは約１７．５％以下でもよく、より好ましくは約１７％以下でもよく、より好ましくは約１６．５％以下でもよく、より好ましくは約１６％以下でもよく、より好ましくは約１５．５％以下でもよく、より好ましくは約１５％以下でもよく、より好ましくは約１４．５％以下でもよく、より好ましくは約１４％以下でもよく、より好ましくは約１３．５％以下でもよく、より好ましくは約１３％以下でもよく、より好ましくは約１２．５％以下でもよく、より好ましくは約１２％以下でもよく、より好ましくは約１１．５％以下でもよく、より好ましくは約１１％以下でもよく、より好ましくは約１０．５％以下でもよく、より好ましくは約１０％以下でもよく、より好ましくは約９．５％以下でもよく、より好ましくは約９％以下でもよく、より好ましくは約８．５％以下でもよく、より好ましくは約８％以下でもよく、より好ましくは約７．５％以下でもよく、より好ましくは約７％以下でもよく、より好ましくは約６．５％以下でもよく、より好ましくは約６％以下でもよく、より好ましくは約５．５％以下でもよく、より好ましくは約５％以下でもよい。
【００７３】
いくつかの実施形態において、前記組成物は、保存可能期間の特定期間の後、全不純物が約２０％以下でもよく、より好ましくは、約１９．９％以下でもよく、より好ましくは約１９．８％以下でもよく、より好ましくは約１９．７％以下でもよく、より好ましくは約１９．６％以下でもよく、より好ましくは約１９．５％以下でもよく、より好ましくは約１９．４％以下でもよく、より好ましくは約１９．３％以下でもよく、より好ましくは約１９．２％以下でもよく、より好ましくは約１９．１％以下でもよく、より好ましくは約１９％以下でもよく、より好ましくは約１８．９％以下でもよく、より好ましくは約１８．８％以下でもよく、より好ましくは約１８．７％以下でもよく、より好ましくは約１８．６％以下でもよく、より好ましくは約１８．５％以下でもよく、より好ましくは約１８．４％以下でもよく、より好ましくは約１８．３％以下でもよく、より好ましくは約１８．２％以下でもよく、より好ましくは約１８．１％以下でもよく、より好ましくは約１８％以下でもよく、より好ましくは約１７．９％以下でもよく、より好ましくは約１７．８％以下でもよく、より好ましくは約１７．７％以下でもよく、より好ましくは約１７．６％以下でもよく、より好ましくは約１７．５％以下でもよく、より好ましくは約１７．４％以下でもよく、より好ましくは約１７．３％以下でもよく、より好ましくは約１７．２％以下でもよく、より好ましくは約１７．１％以下でもよく、より好ましくは約１７％以下でもよく、より好ましくは約１６．９％以下でもよく、より好ましくは約１６．８％以下でもよく、より好ましくは約１６．７％以下でもよく、より好ましくは約１６．６％以下でもよく、より好ましくは約１６．５％以下でもよく、より好ましくは約１６．４％以下でもよく、より好ましくは約１６．３％以下でもよく、より好ましくは約１６．２％以下でもよく、より好ましくは約１６．１％以下でもよく、より好ましくは約１６％以下でもよく、より好ましくは約１５．９％以下でもよく、より好ましくは約１５．８％以下でもよく、より好ましくは約１５．７％以下でもよく、より好ましくは約１５．６％以下でもよく、より好ましくは約１５．５％以下でもよく、より好ましくは約１５．４％以下でもよく、より好ましくは約１５．３％以下でもよく、より好ましくは約１５．２％以下でもよく、より好ましくは約１５．１％以下でもよく、より好ましくは約１５％以下でもよく、より好ましくは約１４．９％以下でもよく、より好ましくは約１４．８％以下でもよく、より好ましくは約１４．７％以下でもよく、より好ましくは約１４．６％以下でもよく、より好ましくは約１４．５％以下でもよく、より好ましくは約１４．４％以下でもよく、より好ましくは約１４．３％以下でもよく、より好ましくは約１４．２％以下でもよく、より好ましくは約１４．１％以下でもよく、より好ましくは約１４％以下でもよく、より好ましくは約１３．９％以下でもよく、より好ましくは約１３．８％以下でもよく、より好ましくは約１３．７％以下でもよく、より好ましくは約１３．６％以下でもよく、より好ましくは約１３．５％以下でもよく、より好ましくは約１３．４％以下でもよく、より好ましくは約１３．３％以下でもよく、より好ましくは約１３．２％以下でもよく、より好ましくは約１３．１％以下でもよく、より好ましくは約１３％以下でもよく、より好ましくは約１２．９％以下でもよく、より好ましくは約１２．８％以下でもよく、より好ましくは約１２．７％以下でもよく、より好ましくは約１２．６％以下でもよく、より好ましくは約１２．５％以下でもよく、より好ましくは約１２．４％以下でもよく、より好ましくは約１２．３％以下でもよく、より好ましくは約１２．２％以下でもよく、より好ましくは約１２．１％以下でもよく、より好ましくは約１２％以下でもよく、より好ましくは約１１．９％以下でもよく、より好ましくは約１１．８％以下でもよく、より好ましくは約１１．７％以下でもよく、より好ましくは約１１．６％以下でもよく、より好ましくは約１１．５％以下でもよく、より好ましくは約１１．４％以下でもよく、より好ましくは約１１．３％以下でもよく、より好ましくは約１１．２％以下でもよく、より好ましくは約１１．１％以下でもよく、より好ましくは約１１％以下でもよく、より好ましくは約１０．９％以下でもよく、より好ましくは約１０．８％以下でもよく、より好ましくは約１０．７％以下でもよく、より好ましくは約１０．６％以下でもよく、より好ましくは約１０．５％以下でもよく、より好ましくは約１０．４％以下でもよく、より好ましくは約１０．３％以下でもよく、より好ましくは約１０．２％以下でもよく、より好ましくは約１０．１％以下でもよく、より好ましくは約１０％以下でもよく、より好ましくは約９．９％以下でもよく、より好ましくは約９．８％以下でもよく、より好ましくは約９．７％以下でもよく、より好ましくは約９．６％以下でもよく、より好ましくは約９．５％以下でもよく、より好ましくは約９．４％以下でもよく、より好ましくは約９．３％以下でもよく、より好ましくは約９．２％以下でもよく、より好ましくは約９．１％以下でもよく、より好ましくは約９％以下でもよく、より好ましくは約８．９％以下でもよく、より好ましくは約８．８％以下でもよく、より好ましくは約８．７％以下でもよく、より好ましくは約８．５％以下でもよく、より好ましくは約８．４％以下でもよく、より好ましくは約８．３％以下でもよく、より好ましくは約８．２％以下でもよく、より好ましくは約８．１％以下でもよく、より好ましくは約８％以下でもよく、より好ましくは約７．９％以下でもよく、より好ましくは約７．８％以下でもよく、より好ましくは約７．７％以下でもよく、より好ましくは約７．６％以下でもよく、より好ましくは約７．５％以下でもよく、より好ましくは約７．４％以下でもよく、より好ましくは約７．３％以下でもよく、より好ましくは約７．２％以下でもよく、より好ましくは約７．１％以下でもよく、より好ましくは約７％以下でもよく、より好ましくは約６．９％以下でもよく、より好ましくは約６．８％以下でもよく、より好ましくは約６．７％以下でもよく、より好ましくは約６．６％以下でもよく、より好ましくは約６．５％以下でもよく、より好ましくは約６．４％以下でもよく、より好ましくは約６．３％以下でもよく、より好ましくは約６．２％以下でもよく、より好ましくは約６．１％以下でもよく、より好ましくは約６％以下でもよく、より好ましくは約５．９％以下でもよく、より好ましくは約５．８％以下でもよく、より好ましくは約５．７％以下でもよく、より好ましくは約５．６％以下でもよく、より好ましくは約５．５％以下でもよく、より好ましくは約５．４％以下でもよく、より好ましくは約５．３％以下でもよく、より好ましくは約５．２％以下でもよく、より好ましくは約５．１％以下でもよく、より好ましくは約５％以下でもよい。
【００７４】
いくつかの実施形態において、保存可能期間の特定期間の後、前記組成物に存在する不純物の濃度は、前記組成物の構成要素の劣化が少なくとも部分的に起因すると考えられるかもしれない。いくつかの実施形態において、保存可能期間の最後において前記組成物に存在する不純物の濃度は、エピネフリンの劣化が少なくとも部分的に起因すると考えられるかもしれない。いくつかの実施形態において、エピネフリンの劣化は物理的または化学的なストレスの結果かもしれない。ストレスの例としては、これに限定されないが、酸素、ｐＨ、重亜硫酸塩、光、プロセス表面相溶性および水溶性の微量金属を含む。
【００７５】
いくつかの実施形態において、前記組成物の構成要素は、前記構成要素がない別の状態の保存可能期間の特定期間の後、不純物の量を下げる濃度に存在してもよい。いくつかの実施形態において、前記組成物の構成要素は前記組成物の不純物の形成を少なくとも部分的に抑制する濃度に存在するかもしれない。
【００７６】
本発明は低レベルのＤ−エピネフリンを有してもよい組成物を提供する。
【００７７】
いくつかの実施形態において、保存可能期間の特定期間の後の前記組成物におけるＤ−エピネフリンの濃度は、約９．５％以下でもよく、より好ましくは約９％以下でもよく、より好ましくは約８．５％以下でもよく、より好ましくは約８％以下でもよく、より好ましくは約７．５％以下でもよく、より好ましくは約７％以下でもよく、より好ましくは約６．５％以下でもよく、より好ましくは約６％以下でもよく、より好ましくは約５．５％以下でもよく、より好ましくは約５％以下でもよく、より好ましくは約４．５％以下でもよく、より好ましくは約４％以下でもよく、より好ましくは約３．５％以下でもよく、より好ましくは約３％以下でもよく、より好ましくは約２．５％以下でもよく、より好ましくは約２％以下でもよく、より好ましくは約１．５％以下でもよく、より好ましくは約１％以下でもよく、より好ましくは約０．５％以下でもよい。
【００７８】
いくつかの実施形態において、保存可能期間の期間の後の前記組成物におけるＤ−エピネフリンの濃度は、約９．５％以下でもよく、好ましくは約９．４％以下でもよく、より好ましくは約９．３％以下でもよく、より好ましくは約９．２％以下でもよく、より好ましくは約９．１％以下でもよく、より好ましくは約９％以下でもよく、より好ましくは約８．９％以下でもよく、より好ましくは約８．８％以下でもよく、より好ましくは約８．７％以下でもよく、より好ましくは約８．６％以下でもよく、より好ましくは約８．５％以下でもよく、より好ましくは約８．４％以下でもよく、より好ましくは約８．３％以下でもよく、より好ましくは約８．２％以下でもよく、より好ましくは約８．１％以下でもよく、より好ましくは約８％以下でもよく、より好ましくは約７．９％以下でもよく、より好ましくは約７．８％以下でもよく、より好ましくは約７．７％以下でもよく、より好ましくは約７．６％以下でもよく、より好ましくは約７．５％以下でもよく、より好ましくは約７．４％以下でもよく、より好ましくは約７．３％以下でもよく、より好ましくは約７．２％以下でもよく、より好ましくは約７．１％以下でもよく、より好ましくは約７％以下でもよく、より好ましくは約６．９％以下でもよく、より好ましくは約６．８％以下でもよく、より好ましくは約６．７％以下でもよく、より好ましくは約６．６％以下でもよく、より好ましくは約６．５％以下でもよく、より好ましくは約６．４％以下でもよく、より好ましくは約６．３％以下でもよく、より好ましくは約６．２％以下でもよく、より好ましくは約６．１％以下でもよく、より好ましくは約６％以下でもよく、より好ましくは約５．９％以下でもよく、より好ましくは約５．８％以下でもよく、より好ましくは約５．７％以下でもよく、より好ましくは約５．６％以下でもよく、より好ましくは約５．５％以下でもよく、より好ましくは約５．４％以下でもよく、より好ましくは約５．３％以下でもよく、より好ましくは約５．２％以下でもよく、より好ましくは約５．１％以下でもよく、より好ましくは約５％以下でもよく、より好ましくは約４．９％以下でもよく、より好ましくは約４．８％以下でもよく、より好ましくは約４．７％以下でもよく、より好ましくは約４．６％以下でもよく、より好ましくは約４．５％以下でもよく、より好ましくは約４．４％以下でもよく、より好ましくは約４．３％以下でもよく、より好ましくは約４．２％以下でもよく、より好ましくは約４．１％以下でもよく、より好ましくは約４％以下でもよく、より好ましくは約３．９％以下でもよく、より好ましくは約３．８％以下でもよく、より好ましくは約３．７％以下でもよく、より好ましくは約３．６％以下でもよく、より好ましくは約３．５％以下でもよく、より好ましくは約３．４％以下でもよく、より好ましくは約３．３％以下でもよく、より好ましくは約３．２％以下でもよく、より好ましくは約３．１％以下でもよく、より好ましくは約３％以下でもよく、より好ましくは約２．９％以下でもよく、より好ましくは約２．８％以下でもよく、より好ましくは約２．７％以下でもよく、より好ましくは約２．６％以下でもよく、より好ましくは約２．５％以下でもよく、より好ましくは約２．４％以下でもよく、より好ましくは約２．３％以下でもよく、より好ましくは約２．２％以下でもよく、より好ましくは約２．１％以下でもよく、より好ましくは約２％以下でもよく、より好ましくは約１．９％以下でもよく、より好ましくは約１．８％以下でもよく、より好ましくは約１．７％以下でもよく、より好ましくは約１．６％以下でもよく、より好ましくは約１．５％以下でもよく、より好ましくは約１．４％以下でもよく、より好ましくは約１．３％以下でもよく、より好ましくは約１．２％以下でもよく、より好ましくは約１．１％以下でもよく、より好ましくは約１％以下でもよく、より好ましくは約０．９％以下でもよく、より好ましくは約０．８％以下でもよく、より好ましくは約０．７％以下でもよく、より好ましくは約０．６％以下でもよく、より好ましくは約０．５％以下でもよい。
【００７９】
いくつかの実施形態において、前記組成物のＤ−エピネフリンの初期の濃度は、約２．５％以下でもよく、好ましくは約２％以下でもよく、より好ましくは約１．５％以下でもよく、より好ましくは約１％以下でもよく、最も好ましくは約０．５％以下である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、前記組成物の構成要素は、前記構成要素の欠如において生じるＤ−エピネフリンの形成を減らす濃度に存在してもよい。いくつかの実施形態において、前記組成物の構成要素はＤ−エピネフリンの形成が少なくとも約１５％まで、より好ましくは少なくとも約３３％まで、最も好ましくは少なくとも約５０％まで減らす濃度に存在してもよい。
【００８１】
いくつかの実施形態において、前記組成物の構成要素は、保存可能期間の特定期間の後のＤ−エピネフリンの形成の割合および／または程度を減らす濃度に存在してもよい。いくつかの実施形態において、前記組成物の構成要素は前記組成物の初期のｐＨを上昇させることによって、および／または保存可能期間を超えて、前記組成物の前記ｐＨ範囲を増加させることにより、Ｄ−エピネフリンの形成を減らしてもよい。いくつかの実施形態において、前記組成物のｐＨはｐＨ上昇剤により少なくとも部分的に上昇させられてもよい。好ましくは、前記組成物の上昇させられたｐＨはエピネフリンの他の分解物の大幅な増加をもたらさない。
【００８２】
本発明は低レベルのエピネフリンスルホン酸（ＥＳＡ）を有してもよい組成物を提供する。いくつかの実施形態において、保存可能期間の特定期間の後の前記組成物のＥＳＡの濃度は、約１４．５％以下でもよく、好ましくは約１４％以下でもよく、より好ましくは約１３．５％以下でもよく、より好ましくは約１３％以下でもよく、より好ましくは約１２．５％以下でもよく、より好ましくは約１２％以下でもよく、より好ましくは約１１．５％以下でもよく、より好ましくは約１１％以下でもよく、より好ましくは約１０．５％以下でもよく、より好ましくは約１０％以下でもよく、より好ましくは約９．５％以下でもよく、より好ましくは約９％以下でもよく、より好ましくは約８．５％以下でもよく、より好ましくは約８％以下でもよく、より好ましくは約７．５％以下でもよく、より好ましくは約７％以下でもよく、より好ましくは約６．５％以下でもよく、より好ましくは約６％以下でもよく、より好ましくは約５．５％以下でもよい。
【００８３】
いくつかの実施形態において、保存可能期間の特定期間の後の前記組成物のＥＳＡの濃度は、約１４．５％以下でもよく、好ましくは約１４．４％以下でもよく、より好ましくは約１４．３％以下でもよく、より好ましくは約１４．２％以下でもよく、より好ましくは約１４．１％以下でもよく、より好ましくは約１４％以下でもよく、より好ましくは約１３．９％以下でもよく、より好ましくは約１３．８％以下でもよく、より好ましくは約１３．７％以下でもよく、より好ましくは約１３．６％以下でもよく、より好ましくは約１３．５％以下でもよく、より好ましくは約１３．４％以下でもよく、より好ましくは約１３．３％以下でもよく、より好ましくは約１３．２％以下でもよく、より好ましくは約１３．１％以下でもよく、より好ましくは約１３％以下でもよく、より好ましくは約１２．９％以下でもよく、より好ましくは約１２．８％以下でもよく、より好ましくは約１２．７％以下でもよく、より好ましくは約１２．６％以下でもよく、より好ましくは約１２．５％以下でもよく、より好ましくは約１２．４％以下でもよく、より好ましくは約１２．３％以下でもよく、より好ましくは約１２．２％以下でもよく、より好ましくは約１２．１％以下でもよく、より好ましくは１２％以下でもよく、より好ましくは約１１．９％以下でもよく、より好ましくは約１１．８％以下でもよく、より好ましくは約１１．７％以下でもよく、より好ましくは約１１．６％以下でもよく、より好ましくは約１１．５％以下でもよく、より好ましくは約１１．４％以下でもよく、より好ましくは約１１．３％以下でもよく、より好ましくは約１１．２％以下でもよく、好ましくは約１１．１％以下でもよく、約１１％以下でもよく、より好ましくは約１０．９％以下でもよく、より好ましくは約１０．８％以下でもよく、より好ましくは約１０．７％以下でもよく、より好ましくは約１０．６％以下でもよく、より好ましくは約１０．５％以下でもよく、より好ましくは約１０．４％以下でもよく、より好ましくは約１０．３％以下でもよく、より好ましくは約１０．２％以下でもよく、より好ましくは約１０．１％以下でもよく、より好ましくは約１０％以下でもよく、より好ましくは約９．９％以下でもよく、より好ましくは約９．８％以下でもよく、より好ましくは約９．７％以下でもよく、より好ましくは約９．６％以下でもよく、より好ましくは約９．５％以下でもよく、より好ましくは約９．４％以下でもよく、より好ましくは約９．３％以下でもよく、より好ましくは約９．２％以下でもよく、より好ましくは約９．１％以下でもよく、より好ましくは約９％以下でもよく、より好ましくは約８．９％以下でもよく、より好ましくは約８．８％以下でもよく、より好ましくは約８．７％以下でもよく、より好ましくは約８．６％以下でもよく、より好ましくは約８．５％以下でもよく、より好ましくは約８．４％以下でもよく、より好ましくは約８．３％以下でもよく、より好ましくは約８．２％以下でもよく、より好ましくは約８．１％以下でもよく、より好ましくは約８％以下でもよく、より好ましくは約７．９％以下でもよく、より好ましくは約７．８％以下でもよく、より好ましくは約７．７％以下でもよく、より好ましくは約７．６％以下でもよく、より好ましくは約７．５％以下でもよく、より好ましくは約７．４％以下でもよく、より好ましくは約７．３％以下でもよく、より好ましくは約７．２％以下でもよく、より好ましくは約７．１％以下でもよく、より好ましくは約７％以下でもよく、より好ましくは約６．９％以下でもよく、より好ましくは約６．８％以下でもよく、より好ましくは約６．７％以下でもよく、より好ましくは約６．６％以下でもよく、より好ましくは約６．５％以下でもよく、より好ましくは約６．４％以下でもよく、より好ましくは約６．３％以下でもよく、より好ましくは約６．２％以下でもよく、より好ましくは約６．１％以下でもよく、より好ましくは約６％以下でもよく、より好ましくは約５．９％以下でもよく、より好ましくは約５．８％以下でもよく、より好ましくは約５．７％以下でもよく、より好ましくは約５．６％以下でもよく、より好ましくは約５．５％以下でもよい。
【００８４】
いくつかの実施形態において、前記組成物におけるＥＳＡの初期濃度は、約０．５％以下でもよく、好ましくは約０．２％以下でもよく、より好ましくは約０．１％以下でもよく、より好ましくは約０．０５％以下でもよく、最も好ましくは約０．０２５％以下でもよい。
【００８５】
いくつかの実施形態において、ＥＳＡの形成は、前記組成物に近づきやすい酸素を減らすことが、ＥＳＡの形成の割合を減らすかもしれない酸素依存メカニズムにより影響されるかもしれない。いくつかの実施形態において、前記組成物を含む小瓶のヘッドスペースに存在する酸素は、酸素の一部または全てが、酸素以外のガス、好ましくはイナートガス、と置き換えることにより減らされるかもしれなく、それによって、少なくとも部分的にＥＳＡ生産の割合を減らす。いくつかの実施形態において、前記組成物を含む小瓶のヘッドスペースに存在する一部またはすべての酸素は、窒素および／またはアルゴンに置き換えられてもよい。
【００８６】
いくつかの実施形態において、前記組成物のヘッドスペースガスは、前記組成物における構成要素の劣化が最小限になるように操作される。用語“ヘッドスペース”は、容器における製品の上部のガス空間をいう。前記ヘッドスペースガスは、その中に存在する酸素の量を減らすために操作されてもよい。いくつかの実施形態において、前記ヘッドスペースガスにおける酸素の量は、全ガスの約１５％ｖ／ｖ以下であり、好ましくは約１３％以下であり、より好ましくは約１０％以下であり、より好ましくは約５％以下であり、より好ましくは約２．５％以下であり、より好ましくは約１％以下であり、最も好ましくは約０％である。
【００８７】
本発明のいくつかの実施形態において、前記組成物の特定の構成要素の濃度は、保存可能期間の期間の後の前記組成物におけるＥＳＡの濃度が減らされるように減らされてもよい。いくつかの実施形態において、保存可能期間の期間の後の前記組成物に存在するＥＳＡの濃度は、前記組成物の抗酸化物質の初期濃度を減らすことにより、少なくとも部分的に減らされる。いくつかの実施形態において、前記組成物の特定の構成要素の濃度は、例えば抗酸化物質の初期濃度は、保存可能期間の特定期間の後、特定の構成要素が存在しない組成物と比較して、ＥＳＡ生産の割合が少なくとも約２５％、より好ましくは少なくとも約５０％、および最も好ましくは少なくとも約７５％まで減らされるように減らされる。
【００８８】
本発明は、低レベルの酸化分解物を有してもよい組成物を提供する。用語“酸化分解物”は、少なくとも部分的には前記組成物の１またはより多くの構成要素を含む酸化反応の結果であるかもしれないいくらかの不純物をいう。いくつかの実施形態において、前記酸化分解物は、エピネフリンの酸化を経由して形成されてもよい。酸化分解物の例は、アドレノクロム、アドレノルチン、メラニン類およびその類似物を含むが、これらに限定されない。
【００８９】
いくつかの実施形態において、保存可能期間の特定期間の後の前記組成物における酸化分解物の濃度は、約１％以下でもよく、好ましくは約０．１％以下でもよく、より好ましくは約０．０５％以下でもよく、より好ましくは約０．０４％以下でもよく、より好ましくは約０．０３％以下でもよく、より好ましくは約０．０２％以下でもよく、最も好ましくは約０．０１％以下でもよい、保存可能期間の特定期間の後。
【００９０】
いくつかの実施形態において、保存可能期間の特定期間の後の前記組成物に存在する酸化分解物の濃度は、物理的な変化を受けないような濃度でもよい。物理的な変化の例は、色の変化および不溶性粒子の形成を含むが、これらに限定されない。
【００９１】
いくつかの実施形態において、前記組成物における酸化分解物の形成の割合および／または濃度は、保存可能期間の特定期間の後、前記組成物の他の構成要素により減らされてもよい。いくつかの実施形態において、前記組成物の酸化分解物の形成の割合および／または濃度は、抗酸化物質により減らされてもよい。いくつかの実施形態において、前記組成物における酸化分解物の形成の割合および／または濃度は前記組成物に近づく酸素の量を減らすことにより減らされてもよい。いくつかの実施形態において、前記組成物における酸化分解物の形成の割合および／または濃度は前記組成物を含む小瓶のヘッドスペースにおける酸素のいくらかまたは全てを非酸素ガス、好ましくは例えば窒素および／またはアルゴンといったイナートガスに置き換えることにより、減らされてもよい。
【００９２】
いくつかの実施形態において、本発明は、低レベルの分解物不純物Ａ、不純物Ｂおよび／または不明物Ｃを有してもよい。
【００９３】
いくつかの実施形態において、不純物Ａは下記の構造の化合物でもよい。
【化１】
2018507915.tif 000002
【００９４】
いくつかの実施形態において、不純物Ｂは下記の構造の化合物でもよい。
【化２】
2018507915.tif 000003
【００９５】
いくつかの実施形態において、不明物Ｃは、約３８０ｎｍのλｍａｘにより特徴付けられてもよい。
【００９６】
いくつかの実施形態において、不明物Ｃは、他の一の物質とは異なるＨＩＬＩＣ（親水性相互作用液体クロマトグラフィー）を使った溶出ピークにより特徴付けられてもよい。
【００９７】
いくつかの実施形態において、不明物Ｃは、表１〜３に記載の条件による混合物のアイソクラチックＨＩＬＩＣ分離を用いて特徴づけられてもよい。
【００９８】
表１は、アイソクラチックＨＩＬＩＣ分離が用いられてもよい移動相の組成物を示している。
【表１】
2018507915.tif 000004
【００９９】
表１のアンモニウムギ酸塩緩衝液は、下記の通り準備されてもよい：１．５ｇの塩化ナトリウム、５．０ｍＬのギ酸および３．０ｍＬの６Ｎの水酸化アンモニウムを１．０Ｌの水に加えた。溶液は０．４５μｍのナイロン膜を通して吸引ろ過されてもよい。調合液は必要に応じてスケールアップされてもよい。
【０１００】
表２は、アイソクラチックＨＩＬＩＣ分離を用いられてもよい異なる条件を示している。
【表２】
2018507915.tif 000005
【０１０１】
エピネフリンＨＩＬＩＣ不純物マーカー溶液（ＥｐｉＨＩＬＩＣ  ＩＭＳ）は、以下の通り、エピネフリン／分解物バルク溶液の最初の調合により準備されてもよく、きれいで透き通った２Ｌのガラス容器において、塩化ナトリウム（６．１４７ｇ）と酒石酸（２．２５１ｇ）を約８００ｍＬの水で溶解し、５．０Ｎ水酸化ナトリウム（６．２５ｍＬ）を溶液および混合物に加え、１．０ＮのＨＣｌ溶液（６．６ｍＬ）の溶液として、エピネフリン（１．１３３４ｇ）を加え、その際に、水を加え、最終的な溶液の重さは１００５．９であり、完全に混合する。エピネフリン／分解物バルク溶液は、その際に、約１０００ルクスの露光量の蛍光灯の下、１２日間、継続的に、フードにおいて、ふたのついた容器に置かれてもよい。
【０１０２】
エピネフリンＨＩＬＩＣ不純物マーカー溶液（ＥｐｉＨＩＬＩＣ  ＩＭＳ）は、その際に、以下の通り、５００ｍＬの透き通ったガラス容器の中で準備されてもよい：エピネフリン／分解物バルク溶液（５００ｍＬ）を加え、１．０ＮのＨＣｌ（６．０ｍＬ）を加え、その際、混合し（最終ｐＨは３．２）、ＥＳＡ（９．５ｍｇ）を加え、溶解するために混合し、アドレノクロム（５．６ｍｇ）を加え、溶解するために混合し、前記溶液の１０ｍＬを引き抜くことによりアドレナロンストック混合物を準備し、アドレナロンＨＣｌ（４．７ｍｇ）を加え、溶解し、アドレナロンストック混合物（０．８ｍＬ）を加え、バルク混合物に戻し、完全に混合する。
【０１０３】
不明物Ｃを含むエピネフリンＨＩＬＩＣ不純物マーカー溶液（ＥｐｉＨＩＬＩＣ  ＩＭＳ）は、表３に示す条件を用いて解析されてもよい。
【表３】
2018507915.tif 000006
【０１０４】
表４は、表２の１５％アイソクラチック水調合液を用いた３４６ｎｍの検出波長における上記の仕様によるアイソクラチックＨＩＬＩＣ分離の関係のある特徴的なピークを示している。
【表４】
2018507915.tif 000007
【０１０５】
表５は、表２の１５％アイソクラチック水調合液を用いた３４６ｎｍの検出波長における上記の仕様によるアイソクラチックＨＩＬＩＣ分離の関係のある特徴的なピークを示している。
【表５】
2018507915.tif 000008
【０１０６】
表６は、表２の２２％アイソクラチック水調合液を用いた３４６ｎｍの検出波長における上記の仕様によるアイソクラチックＨＩＬＩＣ分離の関係のある特徴的なピークを示している。
【表６】
2018507915.tif 000009
【０１０７】
記載されたアイソクラチックＨＩＬＩＣを用いた不純物マーカー溶液のクロマトグラフィーの結果は、図１（１５％水）、図２（１８％水）および図３（２２％水）にも示されている。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、不明物ＣはグラジエントＨＩＬＩＣ方法を用いて特徴づけられてもよい。不明物Ｃを含むエピネフリンＨＩＬＩＣ不純物マーカー溶液（ＥｐｉＨＩＬＩＣ  ＩＭＳ）は、表７および８に示された条件を用いて解析されてもよい。
【０１０９】
表７はグラジエントＨＩＬＩＣ分離に用いられてもよい移動相の前記組成物を示している。
【表７】
2018507915.tif 000010
【０１１０】
表８はグラジエントＨＩＬＩＣ方法の溶液プログラムを示している。
【表８】
2018507915.tif 000011
【０１１１】
グラジエントＨＩＬＩＣのグロマトグラフィーの条件は、表３に示したものと同じである。
【０１１２】
２８０ｎｍ、２９２ｎｍ、３４６ｎｍおよび３８０ｎｍの検出波長における上記の仕様によるグラジエントＨＩＬＩＣを用いた不純物マーカー溶液のクロマトグラフィーの結果は図４に示されている。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、保存可能期間の特定期間の後、組成物における不純物Ａ、不純物Ｂおよび不明物Ｃの合計は、約５％以下であり、好ましくは約４％以下であり、より好ましくは約３％以下であり、より好ましくは約２％以下であり、より好ましくは約１％以下であり、最も好ましくは約０．５％以下である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、保存可能期間の特定期間の後の前記組成物における不純物Ａの濃度は約２％以下でもよく、好ましくは約１．９％以下でもよく、より好ましくは約１．８％以下でもよく、より好ましくは約１．７％以下でもよく、より好ましくは約１．６％以下でもよく、より好ましくは約１．５％以下でもよく、より好ましくは約１．４％以下でもよく、より好ましくは約１．３％以下でもよく、より好ましくは約１．２％以下でもよく、より好ましくは約１．１％以下でもよく、より好ましくは約１％以下でもよく、より好ましくは約０．９％以下でもよく、より好ましくは約０．８％以下でもよく、より好ましくは約０．７％以下でもよく、より好ましくは約０．６％以下でもよく、より好ましくは約０．５％以下でもよく、より好ましくは約０．４％以下でもよく、より好ましくは約０．３％以下でもよく、より好ましくは約０．２％以下でもよく、より好ましくは約０．１％以下でもよい。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、保存可能期間の特定期間の後の前記組成物における不純物Ｂの濃度は約２％以下でもよく、好ましくは約１．９％以下でもよく、より好ましくは約１．８％以下でもよく、より好ましくは約１．７％以下でもよく、より好ましくは約１．６％以下でもよく、より好ましくは約１．５％以下でもよく、より好ましくは約１．４％以下でもよく、より好ましくは約１．３％以下でもよく、より好ましくは約１．２％以下でもよく、より好ましくは約１．１％以下でもよく、より好ましくは約１％以下でもよく、より好ましくは約０．９％以下でもよく、より好ましくは約０．８％以下でもよく、より好ましくは約０．７％以下でもよく、より好ましくは約０．６％以下でもよく、より好ましくは約０．５％以下でもよく、より好ましくは約０．４％以下でもよく、より好ましくは約０．３％以下でもよく、より好ましくは約０．２％以下でもよく、より好ましくは約０．１％以下でもよい。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、保存可能期間の特定期間の後の前記組成物における不明物Ｃの濃度は約２％以下でもよく、好ましくは約１．９％以下でもよく、より好ましくは約１．８％以下でもよく、より好ましくは約１．７％以下でもよく、より好ましくは約１．６％以下でもよく、より好ましくは約１．５％以下でもよく、より好ましくは約１．４％以下でもよく、より好ましくは約１．３％以下でもよく、より好ましくは約１．２％以下でもよく、より好ましくは約１．１％以下でもよく、より好ましくは約１％以下でもよく、より好ましくは約０．９％以下でもよく、より好ましくは約０．８％以下でもよく、より好ましくは約０．７％以下でもよく、より好ましくは約０．６％以下でもよく、より好ましくは約０．５％以下でもよく、より好ましくは約０．４％以下でもよく、より好ましくは約０．３％以下でもよく、より好ましくは約０．２％以下でもよく、より好ましくは約０．１％以下でもよい。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、前記組成物における不純物Ａ、不純物Ｂおよび／または不明物Ｃの存在は、前記組成物に近づく酸素を減らすことが、前記組成物に存在する不純物Ａ、不純物Ｂおよび／または不明物Ｃの量を減らすかもしれない酸素の存在に、少なくとも部分的に関係する。いくつかの実施形態において、前記組成物を含む小瓶のヘッドスペースに存在する酸素は、いくらかまたは全ての酸素を酸素以外のガス、好ましくはイナートガス、に置き換えることにより、減らされてもよく、それにより、少なくとも部分的に前記組成物に存在する不純物Ａ、不純物Ｂおよび／または不明物Ｃの量を減らす。いくつかの実施形態において、前記組成物を含む小瓶のヘッドスペースに存在するいくらかまたは全ての酸素は、窒素および／またはアルゴンに置き換えられてもよい。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、前記組成物の他の構成要素は、保存可能期間の特定期間の後の前記組成物に存在する不純物Ａ、不純物Ｂおよび／または不明物Ｃの量を減らす、および／または不純物Ａ、不純物Ｂおよび／または不明物Ｃの形成の割合を減らす濃度に存在してもよい。いくつかの実施形態において、前記組成物の他の構成要素は、前記組成物の他の構成要素を含む相互作用を妨げることにより、保存可能期間の特定期間の後、前記組成物に存在する不純物Ａ、不純物Ｂおよび／または不明物Ｃの量を減らしてもよい。いくつかの実施形態において、前記組成物の他の構成要素はエピネフリンを含む酸化プロセスを妨げることにより保存可能期間の特定期間の後、前記組成物に存在する不純物Ａ、不純物Ｂおよび／または不明物Ｃの量を減らしてもよい。いくつかの実施形態において、前記組成物の他の構成要素は前記組成物に存在する微量金属と相互作用することにより、保存可能期間の特定期間の後、前記組成物に存在する不純物Ａ、不純物Ｂおよび／または不明物Ｃの存在を減らしてもよい。いくつかの実施形態において、遷移金属錯化剤は、保存可能期間の特定期間の後、前記組成物に存在する不純物Ａ、不純物Ｂおよび／または不明物Ｃの量を減らしてもよい。
【０１１９】
本発明は、延長された保存可能期間を有してもよい組成物を提供する。この明細書の始めから終わりまで用いられているように、用語“保存可能期間”は、生成物が医療的な使用に不適当ではない状態で保存されてもよい時間の長さをいう。医療的な使用に不適当な組成物の例は、これに限られないが、受け入れがたいほどの高不純物レベルの組成物、および／または、色の変化および／または不溶性粒子の存在などの、ここに記載されている物理的な変化の存在である。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、前記組成物の保存可能期間の期間は、１か月でもよく、好ましくは２か月でもよく、より好ましくは３か月でもよく、より好ましくは４か月でもよく、より好ましくは５か月でもよく、より好ましくは６か月でもよく、より好ましくは７か月でもよく、より好ましくは８か月でもよく、より好ましくは９か月でもよく、より好ましくは１０か月でもよく、より好ましくは１１か月でもよく、より好ましくは１２か月でもよく、より好ましくは１３か月でもよく、より好ましくは１４か月でもよく、より好ましくは１５か月でもよく、より好ましくは１６か月でもよく、より好ましくは１７か月でもよく、より好ましくは１８か月でもよく、より好ましくは１９か月でもよく、より好ましくは２０か月でもよく、より好ましくは２１か月でもよく、より好ましくは２２か月でもよく、より好ましくは２３か月でもよく、より好ましくは２４か月でもよく、より好ましくは２５か月でもよく、より好ましくは２６か月でもよく、より好ましくは２７か月でもよく、より好ましくは２８か月でもよく、より好ましくは２９か月でもよく、より好ましくは３０か月でもよく、より好ましくは３１か月でもよく、より好ましくは３２か月でもよく、より好ましくは３３か月でもよく、より好ましくは３４か月でもよく、より好ましくは３５か月でもよく、より好ましくは３６か月でもよい。いくつかの実施形態において、保存可能期間の期間は生成物の存在に基づき異なってもよい。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、保存可能期間は、前記組成物が医療的な使用に不適合であることを示すかもしれない前記組成物の特定の特徴を測定することにより決定されてもよい。いくつかの実施形態において、保存可能期間は、２５℃、６０％の相対湿度の後、前記組成物における不純物の濃度を測定することにより、決定されてもよい。いくつかの実施形態において、保存可能期間は、３７℃、６５％の相対湿度の後、前記組成物における不純物の濃度を測定することにより、決定されてもよい。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、保存可能期間は、２００３年２月６日付けのその全体がここに参照により組み込まれる開示であるＩＣＨ  Ｈａｒｍｏｎｉｓｅｄ  Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ  Ｇｕｉｄｌｉｎｅ：Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｑ１Ａ（Ｒ２）に説明されているガイドラインを用いた前記組成物における不純物の濃度を測定することにより、決定されてもよい。
【０１２３】
例えば、保存可能期間は、前記組成物が保存および配布のために提案された梱包をシミュレーションしたのと同じように容器閉鎖システムにおいて梱包される、後述の条件において保存された後の不純物の濃度を測定することにより、保存条件を、長期間、前倒し、および適切な中級に決定されてもよい。
【表９】
2018507915.tif 000012
【０１２４】
いくつかの実施形態において、保存可能期間は、不純物の濃度および／または不純物の形成速度の減少が前記組成物の保存可能期間を長くするような前記組成物における不純物の濃度の少なくとも一部の結果であってもよい。
【０１２５】
本発明は、少なくとも部分的にここに記載されたメカニズムのいずれかに影響する初期ｐＨを有してもよい組成物を提供する。いくつかの実施形態において、前記組成物の初期ｐＨは、構成要素の劣化の割合が最小になるようにするものでもよい。例えば、前記組成物の初期ｐＨは、保存可能期間の特定期間の後、Ｄ−エピネフリンの形成割合が最小にされるものでもよい。いくつかの実施形態において、前記組成物の初期ｐＨの範囲は約３．５および４．５の範囲でもよく、好ましくは約３．６および４．４の範囲でもよく、より好ましくは約３．７および４．３の範囲でもよく、より好ましくは約３．８および４．２の範囲でもよく、より好ましくは約３．９および４．１の範囲でもよく、最も好ましくは約４．０でもよい。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、前記組成物の構成要素は、前記組成物の前記ｐＨが、好ましい範囲の間になるように選択されてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、ｐＨ上昇剤は前記組成物に、前記組成物のｐＨがｐＨ上昇剤が存在しない別の場合よりも高くなるように存在してもよい。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、初期ｐＨは、前記組成物が、ＵＳＰ  ３７−ＮＦ  ３２，Ｓ２，モノグラフにより課されている合計酸度の限界のような、産業的な要求に一致するようなものでもよい。
【０１２８】
本発明は、保存可能期間の特定期間の後、著しいｐＨ変化に抵抗してもよい組成物も提供する。いくつかの実施形態において、前記組成物の保存可能期間の特定期間の後のｐＨの範囲は、約２．５および５の範囲でもよく、好ましくは約２．６および４．９の範囲でもよく、より好ましくは約２．７および４．８の範囲でもよく、より好ましくは約２．８および４．７の範囲でもよく、より好ましくは約２．９および４．６の範囲でもよく、より好ましくは約３．０および４．５の範囲でもよく、より好ましくは約３．１および４．４の範囲でもよく、より好ましくは約３．２および４．３の範囲でもよく、より好ましくは約３．３および４．２の範囲でもよく、より好ましくは約３．４および４．１の範囲でもよく、最も好ましくは約３．５および４．０の範囲でもよい。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、前記組成物の構成要素は、前記組成物の保存可能期間の特定期間の後のｐＨの範囲は、より好ましい範囲の間である。例えば、いくつかの実施形態において、ｐＨ上昇剤は、前記組成物の保存可能期間の特定期間の後のｐＨの範囲が、ｐＨ上昇剤が存在しない別の場合よりも高くなるように、前記組成物に存在してもよい。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、前記組成物の保存可能期間の特定期間の後のｐＨの範囲は、前記組成物の構成要素の劣化が減らされるようなものでよい。いくつかの実施形態において、前記組成物の保存可能期間の特定期間の後のｐＨの範囲はＤ−エピネフリンの形成が減らされるようなものでよい。いくつかの実施形態において、前記組成物の保存可能期間の特定期間の後のｐＨの範囲は、前記組成物に存在するＤ−エピネフリンの量がここに記載された好ましい範囲であるようなものであってもよい。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、保存可能期間の特定期間の後のｐＨの範囲は抗酸化物質の劣化が減らされるようなものであってもよい。例えば、重亜硫酸塩から二酸化硫黄への転化は減らされてもよい。重亜硫酸塩から二酸化硫黄への転化の低下は少なくとも部分的に、好ましいｐＨ範囲の外側の組成物に比べて、保存可能期間の特定期間の後の組成物に存在する抗酸化物質の高い割合を導いてもよい。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、保存可能期間の特定期間の後の前記組成物のｐＨの範囲は、前記組成物の初期ｐＨから著しく変化しない。いくつかの実施形態において、ｐＨの範囲における変化は、前記組成物の初期ｐＨと約１ユニット以下異なってもよく、好ましくは約０．９ユニット以下でもよく、より好ましくは約０．８ユニット以下でもよく、より好ましくは約０．７ユニット以下でもよく、より好ましくは約０．６ユニット以下でもよく、より好ましくは約０．５ユニット以下でもよく、より好ましくは約０．４ユニット以下でもよく、より好ましくは約０．３ユニット以下でもよく、より好ましくは約０．２ユニット以下でもよく、より好ましくは約０．１ユニット以下でもよい。いくつかの実施形態において、保存可能期間の特定期間の後のｐＨは３．５より下がらなくてもよい。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、ｐＨ範囲は、前記組成物が、ＵＳＰ  ３７−ＮＦ３２，Ｓ２，モノグラフにより課されている合計酸度の限界に一致するようなものでもよい。
【０１３４】
本発明は、単回投与および／または複数回投与の処方の組成物を提供する。いくつかの実施形態において、前記組成物は、小瓶に入れられてもよい。いくつかの実施形態において、小瓶は透明なガラス、黄色いガラス、またはプラスチックから成ってもよい。いくつかの実施形態において、小瓶は容積が約０．１〜５００ｍＬの範囲でもよく、好ましくは約０．５〜２５０ｍＬの範囲でもよく、より好ましくは約１〜１００ｍＬの範囲でもよく、最も好ましくは約１０〜５０ｍＬの範囲でもよい。いくつかの実施形態において、前記組成物は１ｍＬの小瓶に存在してもよい。いくつかの実施形態において、前記組成物は３０ｍＬの小瓶に存在してもよい。いくつかの実施形態において、１ｍＬの小瓶は単回投与の処方である。いくつかの実施形態において、３０ｍＬの小瓶は複数回投与の処方である。いくつかの実施形態において、同じ小瓶は、初期の使用の後、約１０日まで、好ましくは約１５日まで、より好ましくは約３０日まで、より好ましくは約４５日まで、最も好ましくは約６０日までの組成物の複数回の適用に用いられてもよい。いくつかの実施形態において、前記組成物は凍結乾燥されてもよい。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、前記組成物は、自己注射器に入れられてもよい。
【０１３６】
本発明は、本発明の薬剤組成物の製造方法も提供する。本組成物の製造方法を実行するいくつかの実施形態において、バルク溶液が以下の通り製造されてもよい：その溶解された酸素の量が、ＷＦＩ  ＵＳＰ／ＥＰ  Ｏ２プローブにより測定された、受け入れられる範囲にある注射のための水は、窒素圧の下に保持された製造タンクに加えられてもよい。その際、等張化剤が加えられ、混合されてもよい。その際、ｐＨ上昇剤は混合の間溶液に加えられてもよい。その際、金属錯化剤が、混合の間、溶液に加えられてもよい。その際、抗酸化物質は混合の間加えられてもよい。
【０１３７】
攪拌棒が備えられた他の容器において、ｐＨ低下剤は活性薬剤に合わせられてもよい。ｐＨ低下剤と活性薬剤はともに、混合物が窒素の下の製造タンクに加えられる前に、別個の容器において、その際に、攪拌棒を用いて攪拌されてもよい。
【０１３８】
その際、別個の容器は、その溶解された酸素の量がＷＦＩ  ＵＳＰ／ＥＰ  Ｏ２プローブで測定された、受け入れられる範囲にある注射のための水で、ピペットを用いて、および製造タンクに加えられてすすがれてもよい。このすすぎの工程は１〜３以上の回数繰り返されてもよい。溶液はその際、溶液の最終的な実量が注射のための水を用いて調節される前に、混合されてもよい。
【０１３９】
本発明は、本発明の前記薬剤組成物自身を必要とする対象者に投与することを含む、医療的な状況に関連する症状を取り扱う、または、減らす方法も提供する。
【０１４０】
取り扱われる状況の例は、気管支けいれん、過敏症反応、不整脈、血糖インデックスおよび腎出血、表部の出血、早産、低血糖ならびに心臓性の、出血の、および心的外傷のショックを含む。いくつかの実施形態において、本発明は、アナフィラキシーおよび／または眼球内の手術の間の散瞳の誘導およびメンテナンスを含むアレルギー反応（タイプ１）に関連する症状を減らすための方法を提供する。
【０１４１】
投与の方法の例は、皮下の、前房内の、静脈の、および筋肉内の注射、点滴、動脈内の投与、心臓内の注射、気管内の投与、骨内の投与、経口吸入、局所の投与、および眼の洗浄を含む。
【０１４２】
特に断りのない限り、全てのここでの濃度（不純物のパーセンテージ以外）は、前記組成物の重量／体積パーセント（ｗ／ｖ％）で表される。
【０１４３】
本発明は、さらに下記の非限定的な実例となる目的のみ与えられる例の方法により記載される。
【０１４４】
実施例１〜１８は、本発明による組成物の例を示す。
【０１４５】
実施例１
【表１０】
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【０１４６】
実施例２
【表１１】
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【０１４７】
実施例３
【表１２】
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【０１４８】
実施例４
【表１３】
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【０１４９】
実施例５
【表１４】
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【０１５０】
実施例６
【表１５】
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【０１５１】
実施例７
【表１６】
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【０１５２】
実施例８
【表１７】
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【０１５３】
実施例９
【表１８】
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【０１５４】
実施例１０
【表１９】
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【０１５５】
実施例１１
【表２０】
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【０１５６】
実施例１２
【表２１】
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【０１５７】
実施例１３
【表２２】
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【０１５８】
実施例１４
【表２３】
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【０１５９】
実施例１５
【表２４】
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【０１６０】
実施例１６
【表２５】
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【０１６１】
実施例１７
【表２６】
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【０１６２】
実施例１８
【表２７】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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