(57)【要約】  本開示は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；コレステロールレベルの上昇およびインスリン抵抗性の前駆症である、それと同時発生である、それと関連している、またはそれに続発する肝臓線維症を含めた肝臓線維症を処置するための化合物およびそれらの化合物を使用する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド：
【化１】
2018507234.tif 000116
またはその薬学的に許容される塩である、肝臓線維症、コレステロールレベルの上昇およびインスリン抵抗性からなる群から選択される障害を処置するための化合物。
【請求項２】
障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有する患者における、肝臓線維症、コレステロールレベルの上昇およびインスリン抵抗性、からなる群から選択される、請求項７に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
肝臓線維症、コレステロールレベルの上昇およびインスリン抵抗性からなる群から選択される障害を処置するための医薬の製造における、Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド：
【化２】
2018507234.tif 000117
である化合物または化合物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４】
障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有する患者における、肝臓線維症、コレステロールレベルの上昇およびインスリン抵抗性、からなる群から選択される、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
肝臓線維症、コレステロールレベルの上昇およびインスリン抵抗性からなる群から選択される障害を処置する方法であって、
化合物Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド：
【化３】
2018507234.tif 000118
またはその薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項６】
患者が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
化合物または化合物の薬学的に許容される塩の投与が、患者におけるＮＡＳＨのリスクを低減する、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
肝臓線維症、コレステロールレベルの上昇およびインスリン抵抗性からなる群から選択される障害を処置する方法であって、
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）：
【化４】
2018507234.tif 000119
（式中：
Ａは、
ｉ．各々が、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、＝Ｏ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている、ただ１つの環を有する、アリールもしくはヘテロアリール；または
ｉｉ．各々が、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、＝Ｏ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で任意選択により置換されている、１個より多い環を有する、アリールまたはヘテロアリール
のいずれかであり；
各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＨＣＯＮＨ２である；またはＲＣ７と一緒になって、
【化５】
2018507234.tif 000120
部分を形成し；
ＲＣ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯＰＯ３Ｎａ２、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２ＲＣ８’である；またはＲＣ４、ＲＣ５もしくはＲＣ６の１つと一緒になって、
【化６】
2018507234.tif 000121
部分を形成し；
ＲＣ８は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
ＲＣ８’は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、存在する場合、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、−ＳＯ２ＲＣ８’、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである；あるいはそれらが付着されているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロ環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、１，２λ６，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオン、または１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオンを形成し；
Ｘは、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子；あるいはＲＢが水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるＮＲＢであり；ならびに
各ｍおよびｎは、１、２または３である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項９】
化合物が、式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）：
【化７】
2018507234.tif 000122
（式中：
Ａは、
【化８−１】
2018507234.tif 000123
【化８−２】
2018507234.tif 000124
からなる群から選択される部分であり、
ここで、Ｘを含有する環は、環Ａ上の任意の利用可能な位置で環Ａに連結されており；
各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＨＣＯＮＨ２である；またはＲＣ７と一緒になって、
【化９】
2018507234.tif 000125
部分を形成し；
ＲＣ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯＰＯ３Ｎａ２、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２ＲＣ８’である；またはＲＣ４、ＲＣ５もしくはＲＣ６の１つと一緒になって、
【化１０】
2018507234.tif 000126
部分を形成し；
ＲＣ８は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
ＲＣ８’は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、存在する場合、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、−ＳＯ２ＲＣ８’、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである；またはそれらが付着されているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロ環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、１，２λ６，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオン、または１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオンを形成し；
Ｘは、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子；あるいはＲＢが水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるＮＲＢであり；ならびに
各ｍおよびｎは、１、２または３である）のものである、
またはその薬学的に許容される塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ａが、
【化１１−１】
2018507234.tif 000127
【化１１−２】
2018507234.tif 000128
からなる群から選択される部分である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ａが、
【化１２】
2018507234.tif 000129
からなる群から選択される部分である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ａが、
【化１３】
2018507234.tif 000130
からなる群から選択される部分である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
ＸがＳである、請求項８から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
（ａ）ＸがＮＲＢであり、ここでＲＢは、直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである；
（ｂ）ＸがＮＲＢであり、ここでＲＢは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルから選択される直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである；
（ｃ）ＸがＮＲＢであり、ここでＲＢは、ｉｓｏ−プロピル、ｉｓｏ−ペンチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項８から１１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
（ａ）ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８基を含有するフェニル環が、
【化１４】
2018507234.tif 000131
から選択される部分である；
（ｂ）ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８基を含有するフェニル環が、
【化１５】
2018507234.tif 000132
から選択される部分である；または
（ｃ）ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８基を含有するフェニル環が、
【化１６】
2018507234.tif 000133
から選択される部分である、
請求項８から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
（ａ）各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６が、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状または分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＨＣＯＮＨ２である；またはＲＣ７と一緒になって、
【化１７】
2018507234.tif 000134
部分を形成する；
（ｂ）ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の少なくとも１つが水素である；
（ｃ）ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つが水素である；
（ｄ）各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６が水素である；
（ｅ）ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の少なくとも１つがハロゲンである；
（ｆ）ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つがハロゲンである；
（ｇ）各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６がハロゲンである；
（ｈ）ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つが水素であり、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の残り２つがハロゲンである；あるいは
（ｉ）ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つが水素であり、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の残り１つがハロゲンである、
請求項８から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
Ａが、
【化１８】
2018507234.tif 000135
から選択される部分であり；
ＸがＳであり；ならびに
ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８基を含有するフェニル環が、
【化１９】
2018507234.tif 000136
から選択される部分である、
請求項８、１３、１４、１５または１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
Ａが、
【化２０】
2018507234.tif 000137
から選択される部分であり；
ＸがＳであり；
ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８基を含有するフェニル環が、
【化２１】
2018507234.tif 000138
から選択される部分である、
請求項８に記載の方法。
【請求項１９】
Ａが、
【化２２】
2018507234.tif 000139
であり；
ＸがＳであり；ならびに
ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８基を含有するフェニル環が、
【化２３】
2018507234.tif 000140
から選択される、
請求項８に記載の方法。
【請求項２０】
化合物が式（ＩＩａ）のものである、請求項８から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
化合物が式（ＩＩｂ）のものである、請求項８から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
化合物が、
Ａが、
【化２４】
2018507234.tif 000141
であり；
ＸがＳであり；ならびに
ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８基を含有するフェニル環が、
【化２５】
2018507234.tif 000142
から選択される、式（ＩＩａ）のものである、
請求項８から２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
化合物が、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（３−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（３−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１，２−ジプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（６−（ブチルアミノ）−２−イソブチルピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（６−（ジブチルアミノ）−２−イソブチルピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（６−アミノ−２−イソブチルピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２’−プロピル−２，４’−ビチアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（５−プロピル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２’−プロピル−２，５’−ビチアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（５−プロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１−イソブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（４−フルオロ−３−イソブチルフェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−シクロプロピル−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−イソプロピルフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−エチニル−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−３−エチニル−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−６−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−６−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチル−２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−４−（１−メチル−２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（メチルスルホンアミド）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−ネオペンチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
６−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛２−［２−（２−メチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メトキシフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−ベンジルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−メタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−トリフルオロメタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ナフタレン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−フェニルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（イソキノリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホンアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（キノリン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
２−（Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）エチルアセテート；
（２−（Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）エトキシ）メチルアセテート；
Ｎ−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−Ｎ−（２−｛［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２λ５−ジオキサホスフィナン−２−イル］オキシ｝エチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
（Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）メチルアセテート；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−Ｎ−（｛［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２λ５−ジオキサホスフィナン−２−イル］オキシ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
メチル４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル（トリフルオロメチルスルホニル）カルバメート；
ナトリウム（Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）メチルホスフェート；
１−（Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）エチルイソブチレート；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（３−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−（メトキシメチル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（４，６−ジプロピルピリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（４−プロピルピリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２，６−ジプロピルピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（（トリフルオロメチルスルホニル）メチル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
５−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
５−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；および
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項２４】
化合物が、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（３−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛２−［２−（２−メチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メトキシフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−ベンジルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−メタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−トリフルオロメタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ナフタレン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−フェニルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（イソキノリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホンアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；および
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（キノリン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項２５】
化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−ベンジルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；および
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項２６】
患者が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有する、請求項８から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
化合物または化合物の薬学的に許容される塩の投与が、患者におけるＮＡＳＨのリスクを低減する、請求項８に記載の方法。
【請求項２８】
肝臓線維症、コレステロールレベルの上昇およびインスリン抵抗性からなる群から選択される障害を処置するための化合物であって、
式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）：
【化２６】
2018507234.tif 000143
（式中：
Ａは、
ｉ．各々が、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、＝Ｏ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている、ただ１つの環を有する、アリールもしくはヘテロアリール；または
ｉｉ．各々が、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、＝Ｏ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で任意選択により置換されている、１個より多い環を有する、アリールまたはヘテロアリール
のいずれかであり；
各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＨＣＯＮＨ２である；またはＲＣ７と一緒になって、
【化２７】
2018507234.tif 000144
部分を形成し；
ＲＣ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯＰＯ３Ｎａ２、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２ＲＣ８’である；またはＲＣ４、ＲＣ５もしくはＲＣ６の１つと一緒になって、
【化２８】
2018507234.tif 000145
部分を形成し；
ＲＣ８は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
ＲＣ８’は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、存在する場合、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、−ＳＯ２ＲＣ８’、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである；またはそれらが付着されているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロ環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、１，２λ６，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオン、または１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオンを形成し；
Ｘは、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子；あるいはＲＢが水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるＮＲＢであり；ならびに
各ｍおよびｎは、１、２または３である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、前記化合物。
【請求項２９】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有する患者における、肝臓線維症、コレステロールレベルの上昇およびインスリン抵抗性、からなる群から選択される障害を処置するための、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
肝臓線維症、コレステロールレベルの上昇およびインスリン抵抗性からなる群から選択される障害を処置するための医薬の製造における、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）：
【化２９】
2018507234.tif 000146
（式中：
Ａは、
ｉ．各々が、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、＝Ｏ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている、ただ１つの環を有する、アリールもしくはヘテロアリール；または
ｉｉ．各々が、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、＝Ｏ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で任意選択により置換されている、１個より多い環を有する、アリールまたはヘテロアリール
のいずれかであり；
各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＨＣＯＮＨ２である；またはＲＣ７と一緒になって、
【化３０】
2018507234.tif 000147
部分を形成し；
ＲＣ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯＰＯ３Ｎａ２、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２ＲＣ８’である；またはＲＣ４、ＲＣ５もしくはＲＣ６の１つと一緒になって、
【化３１】
2018507234.tif 000148
部分を形成し；
ＲＣ８は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
ＲＣ８’は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、存在する場合、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、−ＳＯ２ＲＣ８’、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである；またはそれらが付着されているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロ環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、１，２λ６，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオン、または１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオンを形成し；
Ｘは、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子；あるいはＲＢが水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるＮＲＢであり；ならびに
各ｍおよびｎは、１、２または３である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩である化合物の使用。
【請求項３１】
医薬が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有する患者における、肝臓線維症、コレステロールレベルの上昇およびインスリン抵抗性、からなる群から選択される障害を処置するためである、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
化合物が、式（ＩＩａ）もしくは式（ＩＩｂ）：
【化３２】
2018507234.tif 000149
（式中：
Ａは、
【化３３−１】
2018507234.tif 000150
【化３３−２】
2018507234.tif 000151
からなる群から選択される部分であり、
ここで、Ｘを含有する環は、環Ａ上の任意の利用可能な位置で環Ａに連結されており；
各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＨＣＯＮＨ２である；またはＲＣ７と一緒になって、
【化３４】
2018507234.tif 000152
部分を形成し；
ＲＣ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯＰＯ３Ｎａ２、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２ＲＣ８’である；またはＲＣ４、ＲＣ５もしくはＲＣ６の１つと一緒になって、
【化３５】
2018507234.tif 000153
部分を形成し；
ＲＣ８は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
ＲＣ８’は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、存在する場合、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、−ＳＯ２ＲＣ８’、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである；またはそれらが付着されているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロ環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、１，２λ６，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオン、または１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオンを形成し；
Ｘは、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子；あるいはＲＢが水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるＮＲＢであり；ならびに
各ｍおよびｎは、１、２または３である）のものである、
またはその薬学的に許容される塩である、請求項２８もしくは２９に記載の化合物または請求項３０もしくは３１に記載の使用。
【請求項３３】
Ａが、
【化３６】
2018507234.tif 000154
からなる群から選択される部分である、請求項２８もしくは２９に記載の化合物または請求項３０もしくは３１に記載の使用。
【請求項３４】
Ａが、
【化３７】
2018507234.tif 000155
からなる群から選択される部分である、請求項２６に記載の化合物または使用。
【請求項３５】
ＸがＳである、請求項２８もしくは２９に記載の化合物、請求項３０もしくは３１に記載の使用、または請求項３１から３３のいずれかに記載の化合物もしくは使用。
【請求項３６】
（ａ）ＸがＮＲＢであり、ここでＲＢは、直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである；
（ｂ）ＸがＮＲＢであり、ここでＲＢは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルから選択される直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである；
（ｃ）ＸがＮＲＢであり、ここでＲＢは、ｉｓｏ−プロピル、ｉｓｏ−ペンチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項２８もしくは２９に記載の化合物、請求項３０もしくは３１に記載の使用、または請求項３１から３４のいずれかに記載の化合物もしくは使用。
【請求項３７】
（ａ）ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８基を含有するフェニル環が、
【化３８】
2018507234.tif 000156
から選択される部分である；
（ｂ）ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８基を含有するフェニル環が、
【化３９】
2018507234.tif 000157
から選択される部分である；または
（ｃ）ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８基、を含有するフェニル環が、
【化４０】
2018507234.tif 000158
から選択される部分である、
請求項２８もしくは２９に記載の化合物、請求項３０もしくは３１に記載の使用、または請求項３１から３６のいずれかに記載の化合物もしくは使用。
【請求項３８】
（ａ）各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＨＣＯＮＨ２である；またはＲＣ７と一緒になって、
【化４１】
2018507234.tif 000159
部分を形成する；
（ｂ）ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の少なくとも１つが水素である；
（ｃ）ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つが水素である；
（ｄ）各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６が水素である；
（ｅ）ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の少なくとも１つがハロゲンである；
（ｆ）ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つがであるハロゲンである；
（ｇ）各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６がハロゲンである；
（ｈ）ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つが水素であり、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の残り２つがハロゲンである；あるいは
（ｉ）ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つが水素であり、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の残り１つがハロゲンである、
請求項２８もしくは２９に記載の化合物、請求項３０もしくは３１に記載の使用、または請求項３１から３７のいずれかに記載の化合物もしくは使用。
【請求項３９】
Ａが、
【化４２】
2018507234.tif 000160
から選択される部分であり；
ＸがＳであり、ならびに
ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８基を含有するフェニル環が、
【化４３】
2018507234.tif 000161
から選択される部分である、
請求項２８もしくは２９に記載の化合物、請求項３０もしくは３１に記載の使用、または請求項３１から３８のいずれかに記載の化合物もしくは使用。
【請求項４０】
Ａが、
【化４４】
2018507234.tif 000162
から選択される部分であり；
ＸがＳであり、ならびに
ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８基を含有するフェニル環が、
【化４５】
2018507234.tif 000163
から選択される部分である、
請求項２８もしくは２９に記載の化合物、請求項３０もしくは３１に記載の使用、または請求項３１から３８のいずれかに記載の化合物もしくは使用。
【請求項４１】
Ａが、
【化４６】
2018507234.tif 000164
であり；
ＸがＳであり、ならびに
ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８基を含有するフェニル環が、
【化４７】
2018507234.tif 000165
から選択される、
請求項２８もしくは２９に記載の化合物、請求項３０もしくは３１に記載の使用、または請求項３１から３８のいずれかに記載の化合物もしくは使用。
【請求項４２】
化合物が式（ＩＩａ）のものである、請求項２８もしくは２９に記載の化合物、請求項３０もしくは３１に記載の使用、または請求項３１から４１のいずれかに記載の化合物もしくは使用。
【請求項４３】
化合物が式（ＩＩｂ）のものである、請求項２８もしくは２９に記載の化合物、請求項３０もしくは３１に記載の使用、または請求項３１から４１のいずれかに記載の化合物もしくは使用。
【請求項４４】
化合物が、
Ａが、
【化４８】
2018507234.tif 000166
であり；
ＸがＳであり；
ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８基を含有するフェニル環が、
【化４９】
2018507234.tif 000167
から選択される、式（ＩＩａ）のものである、
請求項２８もしくは２９に記載の化合物、請求項３０もしくは３１に記載の使用、または請求項３１から３４のいずれかに記載の化合物もしくは使用。
【請求項４５】
化合物が、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（３−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（３−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１，２−ジプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（６−（ブチルアミノ）−２−イソブチルピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（６−（ジブチルアミノ）−２−イソブチルピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（６−アミノ−２−イソブチルピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２’−プロピル−２，４’−ビチアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（５−プロピル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２’−プロピル−２，５’−ビチアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（５−プロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１−イソブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（４−フルオロ−３−イソブチルフェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−シクロプロピル−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−イソプロピルフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−エチニル−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−３−エチニル−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−６−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−６−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチル−２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−４−（１−メチル−２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（メチルスルホンアミド）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−ネオペンチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
６−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛２−［２−（２−メチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メトキシフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−ベンジルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−メタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−トリフルオロメタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ナフタレン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−フェニルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（イソキノリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホンアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（キノリン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
２−（Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）エチルアセテート；
（２−（Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）エトキシ）メチルアセテート；
Ｎ−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−Ｎ−（２−｛［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２λ５−ジオキサホスフィナン−２−イル］オキシ｝エチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
（Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）メチルアセテート；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−Ｎ−（｛［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２λ５−ジオキサホスフィナン−２−イル］オキシ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
メチル４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル（トリフルオロメチルスルホニル）カルバメート；
ナトリウム（Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）メチルホスフェート；
１−（Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）エチルイソブチレート；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（３−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−（メトキシメチル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（４，６−ジプロピルピリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（４−プロピルピリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２，６−ジプロピルピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（（トリフルオロメチルスルホニル）メチル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
５−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
５−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；および
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項２８もしくは２９に記載の化合物または請求項３０もしくは３１に記載の使用。
【請求項４６】
化合物が、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（３−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛２−［２−（２−メチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メトキシフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−ベンジルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−メタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−トリフルオロメタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ナフタレン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−フェニルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（イソキノリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホンアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；および
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（キノリン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項２８もしくは２９に記載の化合物または請求項３０もしくは３１に記載の使用。
【請求項４７】
化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−ベンジルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；および
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項２８もしくは２９に記載の化合物または請求項３０もしくは３１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[001]本出願は、２０１５年３月５日に出願された出願番号６２／１２８，２５１への優先権を請求する。出願番号６２／１２８，２５１ならびに本開示において引用されている各文献は、参照によりその全体で本明細書に組み込む。
【０００２】
[002]本開示は、一般に、肝臓線維症、コレステロールレベルの上昇およびインスリン抵抗性の処置のための治療剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
[003]ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）は、コレステロール、脂肪酸およびトリグリセリドの生合成を調節する主要な転写因子である。それらは、脂質の生合成および取込みに関与する不可欠な遺伝子の発現を制御する。ＳＲＥＢＰ経路の阻害は脂質生合成を低減することができ、したがって、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、脂肪肝およびアテローム動脈硬化症などの代謝性疾患を処置するための戦略であり得る［Ｘｉａｏら  Ａｃｔａ  Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｓｉｎ（２０１３）４５：１、２〜１０ページ］。哺乳動物において、ＳＲＥＢＰ−１ａ、ＳＲＥＢＰ−１ｃおよびＳＲＥＢＰ−２と指定される３種のＳＲＥＢＰアイソフォームが公知である。ＳＲＥＢＰ−１ａは、脂肪酸、トリグリセリド、リン脂質およびコレステロールの産生を含めて、広域範囲のＳＲＥＢＰ標的を制御する。ＳＲＥＢＰ−１ｃは、優先的には、脂肪酸およびトリグリセリドの代謝の遺伝子を活性化し、一方でＳＲＥＢＰ−２は、優先的には、コレステロール代謝の遺伝子を活性化し、これらの両方が、ヒトおよびマウスモデル［Ｈｏｒｔｏｎら  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００２）１０９：９、１１２５〜１１３１ページ］、ならびにショウジョウバエ属（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）［Ｒａｗｓｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（２００３）４：８、６３１〜６４０ページ］において研究されてきた。
【０００４】
[004]近年の研究は、脂質合成の上方調節と前立腺癌との間のリンクも示した［Ｓｕｂｕｒｕら  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔ．（２０１２）９８：０、１〜１０ページ］。異化代謝から同化代謝への代謝転換は、癌細胞の特徴である。多くの癌は、脂肪酸、およびコレステロールなどの他の脂質の合成を必要とし、アンドロゲンは前立腺癌に関わる。ＳＲＥＢＰ−１ｃは、脂肪酸合成経路における酵素の主要な転写調節因子であり、その発現は、前立腺癌細胞におけるアンドロゲンおよび上皮成長因子（ＥＧＦ）によって刺激され得る。ＳＲＥＢＰ−１ｃの過剰発現は、前立腺癌細胞の腫瘍原性および侵襲を引き起こすのに十分である。ＳＲＥＢＰ−１は、反応性酸素種（ＲＯＳ）の顕著な産生因子および前立腺癌細胞成長の調節因子であるＮＯＸ５の発現を増加させることもできる［Ｂｒａｒら  Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．（２００３）２８５：２、Ｃ３５３−３６９ページ；Ｈｕａｎｇら  Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０１２）１０：１、１３３〜１４２ページ；Ｈｕａｎｇら  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１２）７２：８、補遺１；Ｈｕａｎｇら  Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０１４）１３：４、８５５〜８６６ページ］。
【０００５】
[005]アンドロゲン合成の調節因子であるＳＲＥＢＰ−２は、それ自体、アンドロゲンによっても調節されて、アンドロゲン産生の調節のための直接的フィードバック回路を実証する。ＳＲＥＢＰ−２発現は、疾患進行中に増加し、去勢術後に著しくより高い。この転写因子は、その上、前立腺癌細胞におけるそのフィードバック阻害を欠如し、前立腺癌におけるコレステロールおよびアンドロゲンの合成のための役割を暗示している［Ｅｂｅｒｌｅら  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ（２００４）８６：１１、８３９〜８４８ページ；Ｅｔｔｉｎｇｅｒら  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００４）、６４：６、２２１２〜２２２１ページ；Ｃｈｅｎら  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２００１）、９１：１、４１〜４５ページ］。
【０００６】
[006]疾患状態に連結されるＳＲＥＢＰ機能を遮断することは、そのため、代謝性疾患においておよび癌進行において、ならびにウイルス病原性において発生する膜産生における脂質／コレステロール合成を制限するための重要な治療的手法を表す［Ｎａａｒら  Ｃｌｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．（２０１２）７：１、２７〜３６ページ］。ラパマイシン、メトホルミンまたはレスベラトロールを含む、ｍＴＯＲ、ＡＭＰＫまたはＳＩＲＴ１などの代謝調節因子に影響する小分子治療剤は、それぞれ、ＳＲＥＢＰの転写活性に作用し得る。近年、２つの非ステロール小分子、ファトスタチンおよびベツリンは、ＳＲＥＢＰプロセッシングを阻害することが見出された［Ｋａｍｉｓｕｋｉら  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２００９）１６：８、８８２〜８９２ページ；Ｔａｎｇら  Ｃｅｌｌ．Ｍｅｔａｂ．（２０１１）１３：１、４４〜５６ページ］。ＳＲＥＢＰ阻害剤を使用して乳癌細胞などのｐ５３突然変異を有する癌の処置のための方法が示された［Ｆｒｅｅｄ−Ｐａｓｔｏｒら  ＰＣＴ．公報ＷＯ２０１３−１１０００７Ａ１］。
【０００７】
[007]ファトスタチン類似体は、近年、代謝性障害の処置のための潜在的治療剤として記載された［Ｕｅｓｕｇｉら  米国特許第８，２０７，１９６号］。そこで示された鍵となる化合物は、式Ｘ：
【０００８】
【化１】
2018507234.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＢｚ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨｉＰｒ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ［ベンジル］、ＮＨ［シクロプロピル］、ＮＨ［ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル］、ＮＨ［シクロヘキシル］、ＮＨ［トシル］、ＮＨ［キノリン−８−イル］およびＮＨ［チオフェン−２−イル］である）に基づく。特に、１種の化合物（ＦＧＨ１００１９）、ＲがＮＨＳＯ２Ｍｅである上記のファトスタチンのメタンスルホンアミド誘導体は、リード候補として記載されている［Ｋａｍｉｓｕｋｉら Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１１）５４：１３、４９２３〜４９２７ページ］。
【発明の概要】
【００１０】
[008]本開示は、肝臓線維症、コレステロールレベルの上昇およびインスリン抵抗性を処置するための化合物ならびにそれらの化合物を使用する方法を提供する。
[009]一部の実施形態において、本明細書に開示されている化合物は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）：
【００１１】
【化２】
2018507234.tif 000003
【００１２】
（式中、
Ａは、
ｉ．各々が、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、＝Ｏ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている、ただ１つの環を有する、アリールもしくはヘテロアリール；または
ｉｉ．各々が、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、＝Ｏ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で任意選択により置換されている、１個より多い環を有する、アリールまたはヘテロアリール
のいずれかであり；
各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＨＣＯＮＨ２である；またはＲＣ７と一緒になって、
【００１３】
【化３】
2018507234.tif 000004
【００１４】
部分を形成し；
ＲＣ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯＰＯ３Ｎａ２、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２ＲＣ８’である；またはＲＣ４、ＲＣ５もしくはＲＣ６の１つと一緒になって、
【００１５】
【化４】
2018507234.tif 000005
【００１６】
部分を形成し；
ＲＣ８は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
ＲＣ８’は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、存在する場合、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、−ＳＯ２ＲＣ８’、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである；またはそれらが付着されているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロ環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、１，２λ６，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオン、または１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオンを形成し；
Ｘは、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子；あるいはＲＢが水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるＮＲＢであり；ならびに
各ｍおよびｎは、１、２または３である）
またはその薬学的に許容される塩に属す。
【００１７】
[010]一部の実施形態において、本明細書に開示されている化合物は、式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）：
【００１８】
【化５】
2018507234.tif 000006
【００１９】
（式中：
Ａは、
【００２０】
【化６−１】
2018507234.tif 000007
【００２１】
【化６−２】
2018507234.tif 000008
【００２２】
からなる群から選択される部分であり、
ここで、Ｘを含有する環は、環Ａ上の任意の利用可能な位置で環Ａに連結されており；
各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＨＣＯＮＨ２である；またはＲＣ７と一緒になって、
【００２３】
【化７】
2018507234.tif 000009
【００２４】
部分を形成し；
ＲＣ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯＰＯ３Ｎａ２、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２ＲＣ８’である；またはＲＣ４、ＲＣ５もしくはＲＣ６の１つと一緒になって、
【００２５】
【化８】
2018507234.tif 000010
【００２６】
部分を形成し；
ＲＣ８は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
ＲＣ８’は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、存在する場合、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、−ＳＯ２ＲＣ８’、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである；またはそれらが付着されているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロ環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、１，２λ６，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオン、または１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオンを形成し；
Ｘは、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子；あるいはＲＢが水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるＮＲＢであり；ならびに
各ｍおよびｎは、１、２または３である）
またはその薬学的に許容される塩に属す。
【００２７】
[011]一部の実施形態において、本明細書に開示されている化合物は、式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）：
【００２８】
【化９】
2018507234.tif 000011
【００２９】
（式中：
Ａは、
【００３０】
【化１０−１】
2018507234.tif 000012
【００３１】
【化１０−２】
2018507234.tif 000013
【００３２】
からなる群から選択される部分であり；
各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＨＣＯＮＨ２である；またはＲＣ７と一緒になって、
【００３３】
【化１１】
2018507234.tif 000014
【００３４】
部分を形成し；
ＲＣ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯＰＯ３Ｎａ２、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２ＲＣ８’である；またはＲＣ４、ＲＣ５もしくはＲＣ６の１つと一緒になって、
【００３５】
【化１２】
2018507234.tif 000015
【００３６】
部分を形成し；
ＲＣ８は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
ＲＣ８’は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、存在する場合、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、−ＳＯ２ＲＣ８’、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである；またはそれらが付着されているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロ環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、１，２λ６，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオン、または１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオンを形成し；
Ｘは、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子；あるいはＲＢが水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるＮＲＢであり；ならびに
各ｍおよびｎは、１、２または３である）
またはその薬学的に許容される塩に属す。
【００３７】
[012]上に記載されている式の１つまたは複数に属する化合物の例は、化合物番号１から１５２からなる群から選択される化合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくはＮ−オキシドなど、表１に記載されている。
【００３８】
[013]さらに提供されるのは、本明細書に記載されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）または任意の変形形態の化合物、またはその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物である。
【００３９】
[014]さらに提供されるのは、本明細書に記載されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）または任意の変形形態の化合物、またはその塩、および使用のための指示を含むキットである。
【００４０】
[015]さらに提供されるのは、ヒトなどそれを必要とする個体における肝臓線維症、コレステロールレベルの上昇およびインスリン抵抗性を処置する方法であって、本明細書に記載されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）または任意の変形形態の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする個体に投与するステップを含む、方法である。一部の実施形態において、個体は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を有すると診断されるまたは疑いがある。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１Ａ】[016]ＨｅｐＧ２細胞における化合物番号３７によるＳＲＥＢＰ切断の阻害を実証するウエスタンブロットの図である。
【図１Ｂ】[017]ウエスタンブロットによって決定されるＨｅｐＧ２細胞におけるＳＲＥＢＰ切断に関する化合物番号３７のＩＣ５０およびＨｅｐＧ２細胞生存能に対する効果に関する化合物番号３７のＩＣ５０についての用量応答曲線の図である。標準偏差エラーバーは、±ＳＥＭである。
【図１Ｃ】[018]ルシフェラーゼ発現によって決定されるＨｅｐＧ２細胞におけるＳＲＥＢＰ切断に関する化合物番号３７のＩＣ５０についての用量応答曲線の図である。標準偏差エラーバーは、±ＳＥＭである。
【図２Ａ】[019]図２Ａは、化合物番号３７についての薬物動態学的パラメーター（マウス）の図である。
【図２Ｂ】[020]図２Ｂは、化合物番号３７についての薬物動態学的パラメーター（イヌ）の図である。
【図３】[021]マイクロアレイによって決定される合計トランスクリプトームｍＲＮＡレベルに基づいて化合物番号３７によって下方調節される脂質およびコレステロール経路の要約の図である。経路下方調節度の程度は陰影によって示されており、より暗い陰影はより大きな阻害を示している。
【図４】[022]食餌誘発慢性ＮＡＳＨマウスモデルにおけるコラーゲン堆積に対する化合物番号３７の効果を示すグラフ図である。標準偏差エラーバーは±ＳＥＭを示す。＊、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定によるｐ＜０．００１。ＮＡＳＨ、非アルコール性脂肪性肝炎。
【図５Ａ】[023]食餌誘発慢性ＮＡＳＨマウスモデルにおける血糖濃度の図である。血漿グルコース。標準偏差エラーバーは±ＳＥＭを示す。
【図５Ｂ】食餌誘発慢性ＮＡＳＨマウスモデルにおける血漿インスリン濃度の図である。インスリン。標準偏差エラーバーは±ＳＥＭを示す。
【図５Ｃ】食餌誘発慢性ＮＡＳＨマウスモデルにおけるＨＯＭＡ−ＩＲスコアの図である。算出されたＨＯＭＡ−ＩＲスコア。標準偏差エラーバーは±ＳＥＭを示す。
【図６】[024]２８日間の処置後の健康な雌性ラットにおける肝臓オイルレッドＯ染色に対する化合物番号３７の効果を示す顕微鏡写真の図である。左パネル、対照；右パネル、１００／７５ｍｇ／ｇ／日の化合物番号３７。
【図７】[025]健康な雌性ラットにおけるレプチン濃度染色に対する化合物番号３７の効果を示すグラフ図である。Ｄ４、４日目；Ｄ２８、２８日目；Ｄ５６、５６日目。＊、ｐ＜０．０５。
【図８Ａ】[026]図８Ａは、当該日目の雄性イヌにおける循環トリグリセリド濃度に対する化合物番号３７の効果を示すグラフ図である。雄性イヌ。Ｄ−５、５日目（投薬前（ｐｒｅ−ｄｏｓｅ））；Ｄ１４、１４日目；Ｄ２７、２７日目（投薬の終わり、Ｎ＝３）；Ｄ５７、５７日目（回復の終わり、Ｎ＝２）。＊、ｐ＜０．０１；＊＊、ｐ＜０．０５。
【図８Ｂ】図８Ｂは、当該日目の雌性イヌにおける循環トリグリセリド濃度に対する化合物番号３７の効果を示すグラフの図である。雌性イヌ。Ｄ−５、５日目（投薬前）；Ｄ１４、１４日目；Ｄ２７、２７日目（投薬の終わり、Ｎ＝３）；Ｄ５７、５７日目（回復の終わり、Ｎ＝２）。＊、ｐ＜０．０１；＊＊、ｐ＜０．０５。
【図９Ａ】[027]図９Ａは、当該日目の雄性イヌにおける循環総コレステロール濃度に対する化合物番号３７の効果を示すグラフ図である。図９Ａ、雄性イヌ。Ｄ−５、５日目（投薬前）；Ｄ１４、１４日目；Ｄ２８、２８日目（投薬の終わり、Ｎ＝３）；Ｄ５８、５８日目（回復の終わり、Ｎ＝２）。
【図９Ｂ】図９Ｂは、当該日目の雌性イヌにおける循環総コレステロール濃度に対する化合物番号３７の効果を示すグラフの図である。図９Ｂ、雌性イヌ。Ｄ−５、５日目（投薬前）；Ｄ１４、１４日目；Ｄ２８、２８日目（投薬の終わり、Ｎ＝３）；Ｄ５８、５８日目（回復の終わり、Ｎ＝２）。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
定義
[028]本明細書における使用のため、別段に明示されていない限り、「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」などという用語の使用は、１つまたは複数を指す。
【００４３】
[029]本明細書で使用される場合、本明細書における「約」値またはパラメーターへの言及には、その値またはパラメーターそれ自体を対象とする実施形態が含まれる（および記載する）。例えば、「約Ｘ」に関する記載には、「Ｘ」の記載が含まれる。
【００４４】
[030]「アルキル」は、飽和の直鎖状または分岐状の一価の炭化水素構造およびその組合せを指すとともにこれらが含まれる。特別なアルキル基は、１個から６個の炭素原子を有するものである（「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）。特定の炭素数を有するアルキル残基の名前が挙げられる場合、その炭素数を有する全ての幾何異性体が包含および記載されていると意図され；したがって、例えば、「ブチル」には、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれると意味され；「プロピル」には、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルが含まれる。この用語は、メチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチルおよびオクチルなどの基によって例証される。
【００４５】
[031]「アルケニル」は、オレフィン性不飽和の少なくとも１つの部位を有する（即ち、式Ｃ＝Ｃの少なくとも１つの部分を有する）とともに好ましくは２個から１０個の炭素原子およびより好ましくは２個から８個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基を指す。アルケニルの例としては、以下に限定されないが、エテニル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
【００４６】
[032]「アルキニル」は、アセチレン不飽和の少なくとも１つの部位を有する（即ち、式Ｃ≡Ｃの少なくとも１つの部分を有する）とともに好ましくは２個から１０個の炭素原子およびより好ましくは２個から８個の炭素原子などを有する不飽和炭化水素基を指す。アルキニルの例としては、以下に限定されないが、エチニル、「−Ｃ≡ＣＨ」、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３および−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
【００４７】
[033]「シクロアルキル」は、環式の一価の炭化水素構造を指すとともにこれが含まれる。シクロアルキルは、シクロヘキシルなど１つの環またはアダマンチルなど複数の環からなり得る。１個より多い環を含むシクロアルキルは、縮合、スピロもしくは架橋、またはその組合せであってよい。好ましいシクロアルキルは、３個から１３個の環構成炭素原子を有する飽和環式炭化水素である。より好ましいシクロアルキルは、３個から６個の環構成炭素原子を有する飽和環式炭化水素である（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）。シクロアルキル基の例としては、アダマンチル、デカヒドロナフタレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが挙げられる。
【００４８】
[034]「シクロアルケニル」は、オレフィン性不飽和の少なくとも１つの部位を有する（即ち、式Ｃ＝Ｃの少なくとも１つの部分を有する）シクロアルキル内の不飽和炭化水素基を指す。シクロアルケニルは、シクロヘキシルなど１つの環またはノルボルネニルなど複数の環からなり得る。より好ましいシクロアルケニルは、３個から８個の環構成炭素原子を有する不飽和環式炭化水素である（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル」）。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００４９】
[035]「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」は、単環または多重縮合環を有するとともに１個から１０個の環構成炭素原子および窒素、硫黄または酸素などの１個から４個の環構成ヘテロ原子を有する飽和または不飽和非芳香族基を指す。１個より多い環を含むヘテロ環は、縮合、スピロもしくは架橋、またはその任意の組合せであってよい。縮合環系において、該環の１つまたは複数は、アリールまたはヘテロアリールであってよい。少なくとも１個の環が芳香族である１個より多い環を有するヘテロ環は、非芳香族環位または芳香族環位のいずれかで親構造に接続されていてよい。１つの変形形態において、少なくとも１個の環が芳香族である１個より多い環を有するヘテロ環は、非芳香族環位で親構造に接続されている。
【００５０】
[036]「アリール」は、本明細書で使用される場合、単環（例えば、フェニル）、または縮合環が芳香族であってもなくてもよい多重縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する不飽和芳香族炭素環式基を指す。アリール基は、任意選択により、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立して置換されていてよい。特別なアリール基は、６個から１４個の環構成（即ち、環）炭素原子を有するものである（「Ｃ６〜Ｃ１４アリール」）。少なくとも１個の環が非芳香族である１個より多い環を有するアリール基は、芳香族環位または非芳香族環位のいずれかで親構造に接続されていてよい。１つの変形形態において、少なくとも１個の環が非芳香族である１個より多い環を有するアリール基は、芳香族環位で親構造に接続されている。
【００５１】
[037]「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、１個から１４個の環構成（即ち、環）炭素原子ならびに以下に限定されないが窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含めた少なくとも１つの環構成ヘテロ原子を有する不飽和芳香族環式基を指す。ヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル、フリル）、または縮合環が芳香族であってもなくてもよい多重縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）を有することができる。ヘテロアリール基は、任意選択により、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立して置換されていてよい。特別なヘテロアリール基は、１個から１２個の環構成（即ち、環）炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個から６個の環構成（即ち、環）ヘテロ原子を有する５員から１４員の環；１個から８個の環構成炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個から４個の環構成ヘテロ原子を有する５員から１０員の環；ならびに１個から５個の環構成炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個から４個の環構成ヘテロ原子を有する５員、６員または７員の環である。１つの変形形態において、ヘテロアリールとしては、１個から６個の環構成炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個から４個の環構成ヘテロ原子を有する単環式芳香族の５員、６員または７員の環が挙げられる。別の変形形態において、ヘテロアリールとしては、１個から１２個の環構成炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個から６個の環構成ヘテロ原子を有する多環式芳香族環が挙げられる。少なくとも１個の環が非芳香族である１個より多い環を有するヘテロアリール基は、芳香族環位または非芳香族環位のいずれかで親構造に接続されていてよい。１つの変形形態において、少なくとも１個の環が非芳香族である１個より多い環を有するヘテロアリール基は、芳香族環位で親構造に接続されている。
【００５２】
[038]「アルコキシ」は、例としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられるアルキル−Ｏ−基を指す。
【００５３】
[039]「ヒドロキシアルキル」は、例としてヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−ヒドロキシプロパ−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチルおよび６−ヒドロキシヘキシルなどが挙げられるアルキル−ＯＨ基を指す。
【００５４】
[040]「ハロゲン」は、原子番号９から８５を有する第１７族系列の元素を指す。好ましいハロ基としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の基が挙げられる。残基が１つを超えるハロゲンで置換されている場合、それは、付着されているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって言及することができ、例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、２つ（「ジ」）または３つの（「トリ」）ハロ基であるが必ずしも同じハロゲンでなくてよいハロ基で置換されているアリールおよびアルキルを指し；したがって、４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。各Ｈがハロ基で置き換えられているアルキル基は、「ペルハロアルキル」と称される。各Ｈがハロ基で置き換えられているアルケニル基は、「ペルハロアルケニル」と称される。各Ｈがハロ基で置き換えられているアルキニル基は、「ペルハロアルキニル」と称される。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル（−ＣＦ３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、ハロゲンが、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素における各Ｈに取って代わるアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）である。
【００５５】
[041]本明細書に記載されている化合物の幾何異性体（シス／トランスまたはＥ／Ｚ異性体）を含めた任意および全ての立体異性体、互変異性体、塩、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物は、該開示方法において使用することができる。本開示は、こうした化合物を作製する方法も提供する。
化合物
[042]一部の実施形態において、本明細書に開示されている化合物は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）：
【００５６】
【化１３】
2018507234.tif 000016
【００５７】
（式中：
Ａは、
ｉ．各々が、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、＝Ｏ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されている、ただ１つの環を有する、アリールもしくはヘテロアリール；または
ｉｉ．各々が、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、＝Ｏ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で任意選択により置換されている、１個より多い環を有する、アリールまたはヘテロアリール
のいずれかであり；
各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＨＣＯＮＨ２である；またはＲＣ７と一緒になって、
【００５８】
【化１４】
2018507234.tif 000017
【００５９】
部分を形成し；
ＲＣ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯＰＯ３Ｎａ２、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２ＲＣ８’である；またはＲＣ４、ＲＣ５もしくはＲＣ６の１つと一緒になって、
【００６０】
【化１５】
2018507234.tif 000018
【００６１】
部分を形成し；
ＲＣ８は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
ＲＣ８’は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、存在する場合、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、−ＳＯ２ＲＣ８’、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである；またはそれらが付着されているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロ環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、１，２λ６，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオン、または１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオンを形成し；
Ｘは、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子；あるいはＲＢが水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるＮＲＢであり；ならびに
各ｍおよびｎは、１、２または３である）
またはその薬学的に許容される塩に属す。
【００６２】
[043]一部の実施形態において、本明細書に開示されている化合物は、式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）：
【００６３】
【化１６】
2018507234.tif 000019
【００６４】
（式中：
Ａは、
【００６５】
【化１７−１】
2018507234.tif 000020
【００６６】
【化１７−２】
2018507234.tif 000021
【００６７】
からなる群から選択される部分であり、
ここで、Ｘを含有する環は、環Ａ上の任意の利用可能な位置で環Ａに連結されており；
各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＨＣＯＮＨ２である；またはＲＣ７と一緒になって、
【００６８】
【化１８】
2018507234.tif 000022
【００６９】
部分を形成し；
ＲＣ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯＰＯ３Ｎａ２、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２ＲＣ８’である；またはＲＣ４、ＲＣ５もしくはＲＣ６の１つと一緒になって、
【００７０】
【化１９】
2018507234.tif 000023
【００７１】
部分を形成し；
ＲＣ８は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
ＲＣ８’は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、存在する場合、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、−ＳＯ２ＲＣ８’、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである；またはそれらが付着されているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロ環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、１，２λ６，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオン、または１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオンを形成し；
Ｘは、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子；あるいはＲＢが水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるＮＲＢであり；ならびに
各ｍおよびｎは、１、２または３である）
またはその薬学的に許容される塩に属す。
【００７２】
[044]一部の実施形態において、本明細書に開示されている化合物は、式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）：
【００７３】
【化２０】
2018507234.tif 000024
【００７４】
（式中：
Ａは、
【００７５】
【化２１−１】
2018507234.tif 000025
【００７６】
【化２１−２】
2018507234.tif 000026
【００７７】
からなる群から選択される部分であり；
各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分岐状アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＨＣＯＮＨ２である；またはＲＣ７と一緒になって、
【００７８】
【化２２】
2018507234.tif 000027
【００７９】
部分を形成し；
ＲＣ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯＰＯ３Ｎａ２、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２ＲＣ８’である；またはＲＣ４、ＲＣ５もしくはＲＣ６の１つと一緒になって、
【００８０】
【化２３】
2018507234.tif 000028
【００８１】
部分を形成し；
ＲＣ８は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
ＲＣ８’は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、存在する場合、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、−ＳＯ２ＲＣ８’、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである；またはそれらが付着されているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロ環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、１，２λ６，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオン、または１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオンを形成し；
Ｘは、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子；あるいはＲＢが水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるＮＲＢであり；ならびに
各ｍおよびｎは、１、２または３である）
またはその薬学的に許容される塩に属す。
【００８２】
[045]式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部の変形形態において、Ａは、
【００８３】
【化２４】
2018507234.tif 000029
【００８４】
からなる群から選択される部分である。
[046]式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部の変形形態において、Ａは、
【００８５】
【化２５】
2018507234.tif 000030
【００８６】
からなる群から選択される部分である。
[047]式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部の変形形態において、Ｘは、Ｓである。一部の変形形態において、Ｘは、Ｏである。一部の変形形態において、Ｘは、ＮＲＢであり、ここでＲＢは、水素である。一部の変形形態において、Ｘは、ＮＲＢであり、ここでＲＢは、直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。これらの変形形態において、ＲＢは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルから選択される直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。特別な変形形態において、ＲＢは、メチルである。一部の変形形態において、ＲＢは、ｉｓｏ−プロピル、ｉｓｏ−ペンチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８７】
[048]式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８基を含有するフェニル環は、
【００８８】
【化２６】
2018507234.tif 000031
【００８９】
から選択される部分である。
[049]式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）特別な変形形態において、ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８基を含有するフェニル環は、
【００９０】
【化２７】
2018507234.tif 000032
【００９１】
から選択される部分である。
[050]式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、水素である。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、ハロゲンである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、ＣＮである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、ＣＦ３である。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、ＯＨである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状または分岐状アルキルである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、Ｃ２〜Ｃ３アルケニルである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、Ｃ２〜Ｃ３アルキニルである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状または分岐状アルコキシである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２である。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、−ＣＯ２Ｈである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、−ＣＯＮＨ２である。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、−ＮＨＣＯＮＨ２である。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、−ＣＯＮＨＣＨ３である。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、ＲＣ７と一緒になって、
【００９２】
【化２８】
2018507234.tif 000033
【００９３】
部分を形成する。
[051]式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つは、水素である。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つは、水素である。一部の変形形態において、各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６は、水素である。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、メトキシである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つまたは複数は、ＯＨである。
【００９４】
[052]式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つは、ハロゲンである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つは、ハロゲンである。一部の変形形態において、各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６は、ハロゲンである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つは、水素であり、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の残り２つは、ハロゲンである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つは水素であり、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の残り１つは、ハロゲンである。一部の変形形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６は、各々ハロゲンである。一部の実施形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つは、フルオロ、クロロまたはブロモである。一部の実施形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つは、フルオロ、クロロまたはブロモである。一部の実施形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つは、クロロである。一部の実施形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つは、クロロであり、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つは、ブロモである。一部の実施形態において、ＲＣ４は、クロロである。一部の実施形態において、ＲＣ５は、クロロである。一部の実施形態において、ＲＣ４は、ブロモである。一部の実施形態において、ＲＣ５は、ブロモである。
【００９５】
[053]式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部の変形形態において、ＲＣ７は、水素である。一部の変形形態において、ＲＣ７は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。一部の変形形態において、ＲＣ７は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状ヒドロキシアルキルである。一部の変形形態において、ＲＣ７は−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＮＲ１０Ｒ１１である。一部の変形形態において、ＲＣ７は、−ＣＯ２−アルキルである。一部の変形形態において、ＲＣ７は、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ−アルキルである。一部の変形形態において、ＲＣ７は、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯＰＯ３Ｎａ２である。一部の変形形態において、ＲＣ７は、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ−アルキルである。一部の変形形態において、ＲＣ７は、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキルである。一部の変形形態において、ＲＣ７は、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキルである。一部の変形形態において、ＲＣ７は、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。一部の変形形態において、ＲＣ７は、−ＳＯ２ＲＣ８’である。一部の変形形態において、ＲＣ７は、ＲＣ４、ＲＣ５またはＲＣ６の１つと一緒になって、
【００９６】
【化２９】
2018507234.tif 000034
【００９７】
部分を形成する。
[054]全ての実施形態において、ＲＣ８は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態において、ＲＣ８は、直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキルである。一部の実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルである。一部の実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルは、
【００９８】
【化３０】
2018507234.tif 000035
【００９９】
から選択される。好ましい実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルは、−ＣＦ３である。一部の実施形態において、ＲＣ８は、少なくとも２つのハロゲン原子を有する直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態において、ＲＣ８は、
【０１００】
【化３１】
2018507234.tif 000036
【０１０１】
から選択される。
[055]一部の実施形態において、ＲＣ８は、直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニルである。一部の実施形態において、ＲＣ８は、直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニルである。一部の実施形態において、ＲＣ８は、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態において、ＲＣ８は、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。一部の実施形態において、ＲＣ８は、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである。
【０１０２】
[056]一部の実施形態において、ＲＣ８’は、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態において、ＲＣ８’は、直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキルである。一部の実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６ペルハロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルである。一部の実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルは、
【０１０３】
【化３２】
2018507234.tif 000037
【０１０４】
から選択される。好ましい実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルは、−ＣＦ３である。一部の実施形態において、ＲＣ８’は、少なくとも２つのハロゲン原子を有する直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態において、ＲＣ８’は、
【０１０５】
【化３３】
2018507234.tif 000038
【０１０６】
から選択される。
[057]一部の実施形態において、ＲＣ８’は、直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルケニルである。一部の実施形態において、ＲＣ８’は、直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６ペルハロアルキニルである。一部の実施形態において、ＲＣ８’は、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状または分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態において、ＲＣ８’は、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。一部の実施形態において、ＲＣ８’は、少なくとも１つのハロゲン原子を有する直鎖状または分岐状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである。
【０１０７】
[058]式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部の変形形態において、Ｒ９ａおよびＲ９ｂの両方は、水素である。一部の実施形態において、Ｒ９ａは、水素であり、Ｒ９ｂは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ９ａおよびＲ９ｂの両方は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ９ａは、水素であり、Ｒ９ｂは、メチルである。
【０１０８】
[059]式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方は、水素である。一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方は、−ＳＯ２ＲＣ８’である。一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルである。一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方は、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルケニルである。一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。
【０１０９】
[060]式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロ環を形成する。一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されているＮと一緒になって、ピロリジン−２−オンまたはピロリジン−３−オンを形成する。一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されているＮと一緒になって、ピペリジン−２−オンを形成する。一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されているＮと一緒になって、ピペリジン−３−オンを形成する。一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されているＮと一緒になって、ピペリジン−４−オンを形成する。一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されているＮと一緒になって、オキサゾリジノンを形成する。一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されているＮと一緒になって、オキサジナノンを形成する。一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されているＮと一緒になって、イミダゾリジノンを形成する。一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されているＮと一緒になって、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンを形成する。一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されているＮと一緒になって、１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオンを形成する。一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されているＮと一緒になって、１，２λ６，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオンを形成する。一部の変形形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着されているＮと一緒になって、１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオンを形成する。
【０１１０】
[061]一部の変形形態において、該化合物は、Ｘが、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子；あるいはＲＢが水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるＮＲＢである、式（Ｉａ）または（ＩＩａ）のものである。一部の変形形態において、Ｘは、Ｓである。一部の変形形態において、Ｘは、Ｏである。一部の変形形態において、Ｘは、ＲＢが水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるＮＲＢである。一部の変形形態において、Ｘは、ＲＢがＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルであるＮＲＢである。一部の変形形態において、Ｘは、ＲＢがＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるＮＲＢである。
【０１１１】
[062]一部の変形形態において、該化合物は、Ｘが、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子；あるいはＲＢが水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるＮＲＢである、式（Ｉｂ）または（ＩＩｂ）のものである。一部の変形形態において、Ｘは、Ｓである。一部の変形形態において、Ｘは、Ｏである。一部の変形形態において、Ｘは、ＲＢが水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分岐状アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるＮＲＢである。一部の変形形態において、Ｘは、ＲＢがＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキルであるＮＲＢである。一部の変形形態において、Ｘは、ＲＢがＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるＮＲＢである。
【０１１２】
[063]式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部の変形形態において、ｍおよびｎの両方は、１である。一部の変形形態において、ｍは、１であり、ｎは、２である。一部の変形形態において、ｍは、１であり、ｎは、３である。一部の変形形態において、ｍは、２であり、ｎは、１である。一部の変形形態において、ｍおよびｎの両方は、２である。一部の変形形態において、ｍは、２であり、ｎは、３である。一部の変形形態において、ｍは、３であり、ｎは、１である。一部の変形形態において、ｍは、３であり、ｎは、２である。一部の変形形態において、ｍおよびｎの両方は、３である。
【０１１３】
[064]式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部の変形形態において、Ａは、
【０１１４】
【化３４】
2018507234.tif 000039
【０１１５】
から選択される部分であり；Ｘは、Ｓであり、ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８基を含有するフェニル環は、
【０１１６】
【化３５】
2018507234.tif 000040
【０１１７】
から選択される部分である。
[065]式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部の変形形態において、Ａは、
【０１１８】
【化３６】
2018507234.tif 000041
【０１１９】
から選択される部分であり；Ｘは、Ｓであり、ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８基を含有するフェニル環は、
【０１２０】
【化３７】
2018507234.tif 000042
【０１２１】
から選択される部分である。
[066]式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の一部の変形形態において、Ａは、
【０１２２】
【化３８】
2018507234.tif 000043
【０１２３】
であり；Ｘは、Ｓであり；ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８基を含有するフェニル環は、
【０１２４】
【化３９】
2018507234.tif 000044
【０１２５】
（式中、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６は、水素またはハロゲンであり；ＲＣ７は、水素であり；ＲＣ８は、ペルフルオロアルキルである）から選択される。一部の変形形態において、ＲＣ８は−ＣＦ３である。
【０１２６】
[067]一部の変形形態において、該化合物は、
Ａが、
【０１２７】
【化４０】
2018507234.tif 000045
【０１２８】
から選択される部分であり、Ｘが、Ｓであり、ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８基を含有するフェニル環が、
【０１２９】
【化４１】
2018507234.tif 000046
【０１３０】
から選択される部分である、式（Ｉａ）のものである。
[068]特別な変形形態において、該化合物は、
Ａが、
【０１３１】
【化４２】
2018507234.tif 000047
【０１３２】
であり；Ｘが、Ｓであり；ＲＣ４基、ＲＣ５基、ＲＣ６基および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８基を含有するフェニル環が、
【０１３３】
【化４３】
2018507234.tif 000048
【０１３４】
（式中、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６は、水素またはハロゲンであり；ＲＣ７は水素であり、ＲＣ８は、ペルフルオロアルキルである）から選択される、式（Ｉａ）のものである。一部の変形形態において、ＲＣ８は−ＣＦ３である。
【０１３５】
[069]存在する場合に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のために記載されているＡ、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ８’、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、ｍおよびｎの各々およびあらゆる変形形態は、各々およびあらゆる組合せが個々に記載されているかのように、Ａ、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ８’、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、ｍおよびｎの各々およびあらゆる変形形態と組み合わせることができると意図および理解される。
【０１３６】
[070]一部の実施形態において、該化合物は、以下からなる群から選択される：
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（３−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（３−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１，２−ジプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（６−（ブチルアミノ）−２−イソブチルピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（６−（ジブチルアミノ）−２−イソブチルピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（６−アミノ−２−イソブチルピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２’−プロピル−２，４’−ビチアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（５−プロピル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２’−プロピル−２，５’−ビチアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（５−プロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１−イソブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（４−フルオロ−３−イソブチルフェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−シクロプロピル−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−イソプロピルフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−エチニル−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−３−エチニル−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−６−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−６−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチル−２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−４−（１−メチル−２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（メチルスルホンアミド）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−ネオペンチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
６−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛２−［２−（２−メチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メトキシフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−ベンジルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−メタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−トリフルオロメタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ナフタレン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−フェニルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（イソキノリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホンアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（キノリン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
２−（Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）エチルアセテート；
（２−（Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）エトキシ）メチルアセテート；
Ｎ−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−Ｎ−（２−｛［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２λ５−ジオキサホスフィナン−２−イル］オキシ｝エチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
（Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）メチルアセテート；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−Ｎ−（｛［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２λ５−ジオキサホスフィナン−２−イル］オキシ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
メチル４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル（トリフルオロメチルスルホニル）カルバメート；
ナトリウム（Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）メチルホスフェート；
１−（Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）エチルイソブチレート；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（３−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−（メトキシメチル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（４，６−ジプロピルピリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（４−プロピルピリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２，６−ジプロピルピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（（トリフルオロメチルスルホニル）メチル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
５−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
５−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；および
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド。
【０１３７】
[071]一部の実施形態において、該化合物は、以下からなる群から選択される：
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（３−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛２−［２−（２−メチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メトキシフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−ベンジルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−メタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−トリフルオロメタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ナフタレン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−フェニルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（イソキノリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホンアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；および
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（キノリン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド。
【０１３８】
[072]一部の実施形態において、該化合物は、以下からなる群から選択される：
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−ベンジルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；および
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド。
【０１３９】
[073]一部の実施形態において、該化合物は、化合物番号３７：Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドである。
【０１４０】
[074]下に記載されている化合物は、限定していると意図されず；むしろ、これらの実施形態および変形形態は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の範囲内の化合物の例を提供すると意図される。
【０１４１】
[075]代表的な化合物は、表１に示されている。
【０１４２】
【表１−１】
2018507234.tif 000049
【０１４３】
【表１−２】
2018507234.tif 000050
【０１４４】
【表１−３】
2018507234.tif 000051
【０１４５】
【表１−４】
2018507234.tif 000052
【０１４６】
【表１−５】
2018507234.tif 000053
【０１４７】
【表１−６】
2018507234.tif 000054
【０１４８】
【表１−７】
2018507234.tif 000055
【０１４９】
【表１−８】
2018507234.tif 000056
【０１５０】
[076]一部の実施形態において、該化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１または１５２である。
【０１５１】
[077]一部の実施形態において、該化合物は、１、２、３、４、５、３７、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３または９４である。
【０１５２】
[078]中間体および最終化合物を含む、本明細書において詳述されている化合物の代表例は、本明細書における表１および他所に図示されている。一態様において、該化合物のいずれかは、適用可能な場合、単離されるとともに個体に投与される得る中間体化合物を含めて、本明細書において詳述されている方法において使用することができると理解される。
【０１５３】
[079]本明細書において図示されている化合物は、塩が図示されていなくても塩として存在することができ、本明細書において提供されている組成物および方法は、当業者によってよく理解されている通りに、本明細書に図示されている化合物の全ての塩および溶媒和物、ならびに該化合物の非塩および非溶媒和物形態を包含すると理解される。一部の実施形態において、本明細書において提供されている化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。
【０１５４】
[080]一実施形態において、該化合物は、本明細書に示されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）または任意の変形形態の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５５】
[081]一部の実施形態において、本明細書に示されているある特定の化合物は、本発明における他の化合物の「プロドラッグ」形態であると考えられる。プロドラッグは、患者への投与で、例えば、化合物の活性形態−「親」化合物を放出する加水分解などインビボにて代謝を受ける前駆体誘導体である。プロドラッグ形態それ自体は、不活性であるまたは親よりも活性でないのいずれかである。プロドラッグは、生物学的利用能を改善するように、または肝臓などの特別な器官への選択的投与を改善するように設計されている［例えば、Ｅｒｉｏｎら  ＰＮＡＳ（２００７）１０４：３９、１５４９０〜１５４９５ページ；Ｅｒｉｏｎら  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００５）３１２：２、５５４〜５６０ページ；Ｍｅｙｅｒら  特許公報ＵＳ２００６〜０２８１６９５Ａ１を参照されたい］。例えば化合物番号１０６〜１１１など、本明細書において提供されている化合物は、「親」化合物番号５のプロドラッグ形態と考えられ得る。一部の実施形態において、本明細書に示されている化合物のプロドラッグ形態が提供される。適当なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、編集Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５；Ｂｅａｕｍｏｎｔ；Ｋ．ら  Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．（２００３）４、４６１〜４８５ページ；Ｍｉｚｅｎ、Ｌら  Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．（１９９８）１１、３４５〜３６５ページに記載されている。プロドラッグに加えて、本開示は、記載されている化合物の塩、エステル、アミド、および他の保護されたまたは誘導体化形態を提供する。
【０１５６】
[082]上に記載されてきた通り、分子の固有のｐＫａ（単数または複数）は、当業者に公知の電位差測定方法、典型的にはＵＶ分光測光によって判定することができる［例えば、Ｊｕｌｅｍｏｎｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）、４５、５１８２〜５１８５ページを参照されたい］。インシリコ方法は予測的ツールとして使用することができ、ソフトウェアは、例えば、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、ＣｈｅｍＡｘｏｎ、および他の供給元から市販されている。理論に拘束されることなく、本明細書において提供されている化合物は、トリフルオロメチルスルホンアミド部分の存在から生じると推定できる予想外の物理化学的特性、および全体としての提供化合物の残りの構造の酸性度に対するその効果を有することが示される。本明細書において提供されている化合物は、例えば、トリフルオロメチルスルホンアミド窒素原子；チアゾール環窒素原子；「環Ａ」ピリジン窒素原子などを含む、いくつかのイオン化可能な中心を含有する。
【０１５７】
[083]理論を記載するための１つの例として、化合物番号３７は、以下の形態：
【０１５８】
【化４４】
2018507234.tif 000057
【０１５９】
において存在することができる。他のイオン形態が考えられるが、ここに示されているものは、プロトン化形態；中性または内部両性イオン形態；およびアニオン形態である。いずれの形態が存在するかは、該化合物が入れられている水溶液または生理的溶液のｐＨに依存する。化合物番号３７の算出ｐＫａ値［Ｉ−Ｌａｂ  ２．０（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．）によって提供される］は、３．４および５．４の２つの値とした。これらの値は、３．０９および５．２７であると見出された電位差測定方法および分光光度測定方法［Ｐｉｏｎ，Ｉｎｃ．の好意による］下で実験的に得られるものと同様である。ＣＦ３基がＣＨ３基によって置き換えられている場合、算出ｐＫａ値は５．１および７．５になり、両方が著しくより高い。ＣＦ３基のより電気陰性性質は、該化合物のより高度に酸性の性質をもたらすことが仮定される。本明細書において特許請求されているトリフルオロメチルスルホンアミド含有化合物の算出／測定ｐＫａ値に基づくと、６〜８のｐＨで、これらの化合物はアニオン形態で優勢に存在し、より高いｐＨ値で、上記の平衡は右にある可能性がある。アニオン形態は、該化合物をより水性可溶性にし、そのため、より良好に吸収される状態にする。可溶性研究［Ｐｉｏｎ，Ｉｎｃ．の好意による］は、ｐＨ６．０で１３μｇ／ｍＬ、ｐＨ７．０で１０４μｇ／ｍＬ、およびｐＨ８．０で＞１３０μｇ／ｍＬの平均可溶性を示した。化合物が経口的に投薬される場合、吸収の大部分は、ｐＨが６〜８を範囲とする腸において発生する。そのため、本明細書において特許請求されているトリフルオロメチルスルホンアミド含有化合物は、経口的に投薬された場合、アニオン形態が（その中性／両性イオン形態と比較して）ｐＨ６〜８で著しくより低い程度に存在するメチルスルホンアミドに比して、著しくより良好な可溶性および吸収を有する可能性がある。
【０１６０】
[084]ペルハロアルキルスルホンアミド基の例は、上文に示されている。一部の実施形態において、その上提供されるのは、ペルハロアルケニルスルホンアミド基、ペルハロアルキニルスルホンアミド基、または１つもしくは複数のハロゲン原子を保有するアルキルスルホンアミド基を保有する化合物である。こうした化合物としては、例えば、以下：
【０１６１】
【化４５】
2018507234.tif 000058
【０１６２】
が挙げられ得る。理論に拘束されることなく、これらの特別な基およびそれらの変形形態の各々は、変動する電気陰性度を有して、ｐＫａにおける微妙な変化を与え、当業者によって必要とされる場合に、開示されている化合物の酸性度の調整を可能にすることが予想される。
薬学的に許容される塩
[085]「薬学的に許容される塩」は、遊離（非塩）化合物の生物学的活性の少なくとも一部を保持するとともに薬物または医薬品として個体に投与することができるような塩である。こうした塩としては、例えば、以下が挙げられる：（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などで形成される；または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、および酒石酸などで形成される酸付加塩；（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンによって置き換えられる；または有機塩基と配位するのいずれかの場合に形成される塩。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムなどが挙げられる。薬学的に許容される塩のさらなる例としては、Ｂｅｒｇｅら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７  Ｊａｎ；６６（１）：１〜１９ページに列挙されているものが挙げられる。薬学的に許容される塩は、製造プロセスにおいてその場で、あるいは本明細書に開示されている精製化合物を、その遊離酸またはそれぞれ適当な有機もしくは無機の塩基もしくは酸との塩基形態で、別々に反応させること、および後続の精製中にこうして形成された塩を単離することによって調製することができる。一実施形態において、薬学的に許容される塩には、溶媒添加形態またはその結晶形態、特に溶媒和物または多形体が含まれる。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、しばしば、結晶化のプロセス中に形成される。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、またはアルコレートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。多形体には、化合物の同元素組成の異なる結晶充填配置（ｃｒｙｓｔａｌ  ｐａｃｋｉｎｇ  ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ）が含まれる。多形体は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、ならびに可溶性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度および貯蔵温度などの様々な因子が、単結晶形態を優勢にさせることがある。
医薬組成物
[086]本明細書に示されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）または任意の変形形態の化合物は、典型的に、薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物中に提供される。「薬学的に許容される」担体または賦形剤は、生物学的にまたはその他で望ましくなくない材料であり、例えば、該材料は、重大な望ましくない生物学的影響を引き起こすことなく、またはそれが含有されている組成物の他の構成成分のいずれかと有害な方式で相互作用することなく、個体に投与される医薬組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される担体または賦形剤は、毒物学的試験および製造試験の必要とされる標準を満たし、および／または米国食品医薬品局によって作成された非活性成分ガイドに挙げられている。
【０１６３】
[087]医薬組成物は、本明細書に示されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）または任意の変形形態の１種または複数の化合物を含むことができる。一部の実施形態において、医薬組成物は、下に記載されている通りの化学療法剤をさらに含む。
【０１６４】
[088]好ましくは、本明細書に示されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）または任意の変形形態の化合物は、経口的に生物が利用可能である。しかしながら、該化合物は、非経口（例えば、静脈内）投与のために製剤化することもできる。
【０１６５】
[089]本明細書に示されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）または任意の変形形態の化合物は、活性成分としての該化合物（単数または複数）を当技術分野において公知の薬理学的に許容される担体と組み合わせることによって、医薬の調製において使用することができる。薬物療法の治療形態に依存して、担体は様々な形態であってよい。１つの変形形態において、医薬の製造は、本明細書に開示されている方法のいずれかにおける使用のためである。
【０１６６】
[090]本明細書において提供されている通りの方法は、有効量の本明細書に示されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）または任意の変形形態の化合物、および薬学的に許容される担体を含有する薬理学的組成物を個体に投与するステップを含むことができる。該化合物の有効量は、一態様において、約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの間の用量であってよい。
【０１６７】
[091]該化合物は、経口、粘膜（例えば、経鼻、舌下、腟内、口内頬側または直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下または静脈内）、局所的または経皮的送達形態を含む、任意の利用可能な送達経路のために製剤化することができる。化合物は、以下に限定されないが、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（硬質ゼラチンカプセル剤または軟質弾性ゼラチンカプセル剤など）、カシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、ガム剤、分散剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤（湿布剤）、ペースト剤、粉末剤、ドレッシング剤、クリーム剤、溶液剤、パッチ剤、エアゾール剤（例えば、経鼻スプレーまたは吸入器）、ゲル剤、懸濁剤（例えば、水性または非水性液体懸濁剤、水中油乳剤または油中水型液体乳剤）、溶液剤およびエリキシル剤が含まれる送達形態を提供するために適当な担体とともに製剤化することができる。
【０１６８】
[092]本明細書に示されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）または任意の変形形態の化合物は、活性成分としての該化合物（単数または複数）を上に記述されているものなどの薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、医薬製剤などの製剤の調製において使用することができる。該系の治療形態（例えば、経皮パッチ剤対経口錠剤）に依存して、担体は様々な形態であってよい。加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤（ｅｍｕｌｇａｔｏｒｓ）、甘味剤、染料、調整剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含有することができる。該化合物を含む製剤は、貴重な治療的特性を有する他の物質も含有することができる。医薬製剤は、公知の薬学的方法によって調製することができる。適当な製剤は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、第２０版（２０００）において見出すことができ、これを参照により本明細書に組み込む。
【０１６９】
[093]本明細書に示されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）または任意の変形形態の化合物は、錠剤、コーティング錠剤、硬質もしくは軟質殻中のゲルカプセル剤、乳剤または懸濁剤など、一般に認められている経口用組成物の形態で個体に投与することができる。こうした組成物の調製のために使用することができる担体の例は、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアレートまたはその塩などである。軟質殻を用いるゲルカプセル剤のための許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味剤、染料、調整剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含有することができる。
【０１７０】
[094]本明細書に示されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）または任意の変形形態の化合物は、記載されている任意の剤形における錠剤中に製剤化することができ、例えば、本明細書に記載されている通りの化合物またはその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇの錠剤として製剤化することができる。
【０１７１】
[095]本明細書に示されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）または任意の変形形態の化合物は、一部の変形形態において個体の人生の持続期間の間であり得る、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月もしくは少なくとも約１２カ月、またはそれより長いなど、所望の時間期間または持続期間のための有効な投薬レジメンに従って個体に投与することができる。１つの変形形態において、本明細書に示されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）または任意の変形形態の化合物は、日単位または間欠スケジュールで投与される。該化合物は、時間期間をかけて（例えば、少なくとも１日１回）連続的に個体に投与することができる。投薬頻度は、１日１回未満、例えば、毎週約１回の投薬であってもよい。投薬頻度は、１日１回より多い、例えば、１日の２回または３回であってよい。投薬頻度は間欠的であってもよい（例えば、１日１回の投薬を７日間、その後投薬なしで７日間が続き、任意の１４日の時間期間、例えば約２カ月、約４カ月、約６カ月またはそれ以上反復される）。該投薬頻度のいずれかは、本明細書に記載されている化合物のいずれかを、本明細書に記載されている投与量のいずれかと一緒に用いることができる。
【０１７２】
[096]一部の実施形態において、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、または個々にパッケージされた容器（例えば、アンプル、シリンジまたはバイアル）などの単位剤形として提供される。
【０１７３】
[097]一部の実施形態において、単位剤形は、本明細書に示されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）または任意の変形形態の化合物の日用量を含有する。一部の実施形態において、単位剤形は、該化合物のサブ日用量を含有する。
【０１７４】
[098]一部の実施形態において、単位剤形は、本明細書に示されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）または任意の変形形態の２種以上の化合物の各々の日用量を含有する。一部の実施形態において、単位剤形は、２種以上の化合物の各々のサブ日用量を含有する。
【０１７５】
[099]一部の実施形態において、単位剤形は、本明細書に示されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）または任意の変形形態の化合物の日用量、および１種または複数の化学療法剤の各々の日用量を含有する。一部の実施形態において、単位剤形は、該化合物のサブ日用量、および１種または複数の化学療法剤の各々のサブ日用量を含有する。
【０１７６】
[0100]一部の実施形態において、単位剤形は、本明細書に示されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）または任意の変形形態の２種以上の化合物の各々の日用量、および１種または複数の化学療法剤の各々の日用量を含有する。一部の実施形態において、単位剤形は、２種以上の化合物の各々のサブ日用量、および１種または複数の化学療法剤の各々の日用量を含有する。
キットおよび製造物品
[0101]本開示は、本明細書に示されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）または任意の変形形態の１種もしくは複数の化合物、または本明細書に示されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）または任意の変形形態の化合物を含む薬理学的組成物を含む製造キットおよび製造物品も提供する。キットは、本明細書に開示されている化合物のいずれかを用いることができる。１つの変形形態において、キットは、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩を用いる。
【０１７７】
[0102]キットは一般に、適当なパッケージを含む。キットは、本明細書に記載されている任意の化合物を含む１つまたは複数の容器を含むことができる。各構成成分（１種より多い構成成分がある場合）は、別々の容器にパッケージ化することができる、または一部の構成成分は、交差反応性および有効期限が許せば１つの容器において組み合わせることができる。
【０１７８】
[0103]キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、多用量パッケージ）またはサブ単位用量であってよい。例えば、１週、２週、３週、４週、６週、８週、３カ月、４カ月、５カ月、７カ月、８カ月、９カ月、またはそれ以上のいずれかなどの長期間の間、個体の有効な処置を提供するために、本明細書に開示されている通りの化合物および／または本明細書において詳述されている疾患に有用な第２の薬学的に活性な化合物の十分な投与量を含有するキットが提供され得る。キットには、該化合物の多回単位用量および使用のための指示も含まれ、薬局（例えば、病院薬局および配合薬局）における貯蔵および使用に十分な分量でパッケージ化することができる。
【０１７９】
[0104]キットには任意選択により、一連の指示、一般には指示書が含まれ得るが、開示方法の構成成分（単数または複数）の使用に関して指示を含有する電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光学ディスク）も許容される。キットとともに含まれる指示には、一般に、構成成分および個体へのそれらの投与に関する情報が含まれる。
治療的使用
[0105]式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）または本明細書に示されている任意の変形形態の化合物は、肝臓線維症、コレステロールレベルの上昇およびインスリン抵抗性を処置するために使用することができる。別段に定義されていない限り、「処置する」は、本明細書で使用される場合、障害に関連する１つもしくは複数の症状の低減または１つもしくは複数のこうした症状の進行を減速することを指す。
ａ．肝臓線維症
[0106]本明細書に開示されている化合物は、肝臓線維症を処置するために個体に投与することができる。一部の実施形態において、肝臓線維症は、慢性肝炎Ｃウイルス感染に続発する。一部の実施形態において、肝臓線維症は、アルコール乱用に続発する。一部の実施形態において、肝臓線維症は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の前駆症であるか、それと同時発生であるか、それと関連しているか、またはそれに続発する。
【０１８０】
[0107]肝臓線維症が、ＮＡＳＨの前駆症である、それと同時発生である、それと関連している、またはそれに続発する一部の実施形態において、個体は、脂肪症、肝細胞（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ）バルーニング、小葉炎症、マロリーヒアリン体、混合炎症性浸潤、細胞周囲線維症および類洞周囲線維症の１つまたは複数が検出される肝生検に続いてＮＡＳＨを診断されている。
【０１８１】
[0108]肝臓線維症が、ＮＡＳＨの前駆症である、それと同時発生である、それと関連している、またはそれに続発する他の実施形態において、個体は、肝臓酵素（例えば、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、γ−グルタミルトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）の血清レベルの上昇；磁気共鳴分光法、超音波検査法、コンピューター断層撮影などの画像化技術によって検出された場合の脂質の巣状または散在蓄積；腹部不快感、黒色表皮腫、腸運動不全（ｄｉｓｍｏｔｉｌｉｔｙ）、昏睡、便秘症、播種性血管内凝血異常、上腹部疼痛、疲労、体液貯留、肝腫大、低血糖、腸出血、黄疸、脂肪腫症、脂肪萎縮症、リポジストロフィー、筋消耗、悪心、神経学的欠陥、手掌紅斑（Ｐａｌｍｅｒ  ｅｒｙｔｈｅｍａ）、脂肪織炎、臍周囲疼痛、小腸細菌過剰繁殖、クモ状血管腫、脾腫、亜急性肝臓不全または嘔吐などの１つまたは複数の症状に基づくＮＡＳＨを有するまたは発症させる疑いがある
[0109]一部の実施形態において、個体は過体重または肥満である。一部の実施形態において、個体は、下に記載されている通りのインスリン抵抗性の症状を有し；即ち、個体は前糖尿病であるか、またはＩＩ型糖尿病を有する。
【０１８２】
[0110]一部の実施形態において、１種または複数の開示されている化合物の投与は、ＮＡＳＨを有するまたはＮＡＳＨを有する疑いがある患者における、肝臓線維症の組織学的進行および肝硬変への臨床的進行を防止または遅くする。
【０１８３】
[0111]一部の実施形態において、１種または複数の開示されている化合物の投与は、ＮＡＳＨを発症させるという患者のリスクを低減する。
[0112]処置または防止は、以下の１つまたは複数によって判定することができる：
平均肝臓脂肪濃度における低減（例えば、ＮＭＲＳまたはＭＲＩによって測定される）；
血清ＡＬＴの低減；
血清ＡＳＴの低減；
血清γ−グルタミルトランスフェラーゼの低減；
血清アルカリホスファターゼの低減；
コレステロール合成中間体ラソステロールの血漿濃度における増加；
ＮＡＳＨ活性指数もしくはＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）の改善（Ｋｌｅｉｎｅｒら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ４１、１３１３〜２１ページ、２００５）；
ＳＡＦスコアの改善（Ｂｅｄｏｓｓａら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ５６、１７５１〜５９ページ、２０１２；
インスリン抵抗性における変化（例えば、インスリン抵抗性指数（Ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）（ＨＯＭＡ−ＩＲ）によって測定される）；
ヘモグロビンＡ１ｃレベルの低減；
アディポネクチンレベル；
レプチン：アディポネクチン比（ＬＡＲ）；
フィブリノーゲン、ＣＫ−１８、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＴＮＦα、ＩＬ−６などの炎症もしくは線維症の１つもしくは複数のマーカーにおける低減；
体重における低減；または
胆汁うっ滞、脂肪嚢胞、線維症、顆粒状鉄、肝細胞バルーニング、好酸球数の増加、炎症、小葉の錯綜配列、小葉炎症、大滴性脂肪肝、マロリー体、巨大ミトコンドリア、壊死、過ヨウ素酸−シッフ染色グロブリン、門脈炎症、小滴性脂肪症もしくは脂肪症などの組織学的特色の低減。
ｂ．コレステロールレベルの上昇
[0113]本明細書に開示されている化合物は、コレステロールレベルの上昇、例えば、２００〜２３９ｍｇ／ｄＬ（５．２〜６．２ｍｍｏｌ／Ｌ）または２４０ｍｇ／ｄＬ（６．２ｍｍｏｌ／Ｌ）およびそれを超えるなど、２００ｍｇ／ｄＬ（５．２ｍｍｏｌ／Ｌ）を超えるコレステロールレベルを処置するために個体に投与することができる。一部の実施形態において、個体は、１３０〜１５９ｍｇ／ｄＬ（３．４〜４．１ｍｍｏｌ／Ｌ）の範囲のＬＤＬコレステロールレベルを有する。一部の実施形態において、個体は、１６０〜１８９ｍｇ／ｄＬ（４．１〜４．９ｍｍｏｌ／Ｌ）の範囲のＬＤＬコレステロールレベルを有する。一部の実施形態において、個体は、１９０ｍｇ／ｄＬ（４．９ｍｍｏｌ／Ｌ）およびそれを超える範囲のＬＤＬコレステロールレベルを有する。一部の実施形態において、個体は、４０ｍｇ／ｄＬ（１ｍｍｏｌ／Ｌ；男性）より低い、または５０ｍｇ／ｄＬ（１．３ｍｍｏｌ／Ｌ；女性）より低いＨＤＬコレステロールレベルを有する。一部の実施形態において、個体は、５０〜５９ｍｇ／ｄＬ（１．３〜１．５ｍｍｏｌ／Ｌ）の範囲のＨＤＬコレステロールレベルを有する。一部の実施形態において、個体は、１５０〜１９９ｍｇ／ｄＬ（１．７〜２．２ｍｍｏｌ／Ｌ）の範囲のトリグリセリドレベルを有する。一部の実施形態において、個体は、２００〜４９９ｍｇ／ｄＬ（２．３〜５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）の範囲のトリグリセリドレベルを有する。一部の実施形態において、個体は、５００ｍｇ／ｄＬ（５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）およびそれを超える範囲のトリグリセリドレベルを有する。
【０１８４】
[0114]一部の実施形態において、コレステロールレベルの上昇はＮＡＳＨの前駆症である、または個体は、上に記載されている通り、ＮＡＳＨを有するもしくはＮＡＳＨを有する疑いがある。
【０１８５】
[0115]一部の実施形態において、個体は、下に記載されている通り、インスリン抵抗性の症状を有する。
ｃ．インスリン抵抗性
[0116]本明細書に開示されている化合物は、インスリン抵抗性を処置するために個体に投与することができる。一部の実施形態において、個体は前糖尿病を有し、例えば個体は、５．７パーセントから６．４パーセントの間のヘモグロビンＡ１Ｃレベルおよび／または１００〜１２５ｍｇ／ｄＬ（５．６〜６．９ｍｍｏｌ／Ｌ）の空腹時血糖レベルを有する。一部の実施形態において、個体はＩＩ型糖尿病を有し、例えば個体は、６．５パーセントもしくはそれより高いヘモグロビンＡ１Ｃレベルおよび／または１２６ｍｇ／ｄＬ（７ｍｍｏｌ／Ｌ）もしくはそれより高い空腹時血糖レベルを有する。
【０１８６】
[0117]一部の実施形態において、個体は、本明細書に開示されている１種または複数の化合物を用いる処置で改善し得る以下の症状の１つまたは複数を有する：口渇感増強および頻尿、空腹感増強；体重減少；疲労；霧視；治癒の遅いただれまたは頻回感染；ならびに黒色表皮腫。
【０１８７】
[0118]一部の実施形態において、インスリン抵抗性はＮＡＳＨの前駆症である、または個体は、上に記載されている通り、ＮＡＳＨを有するもしくはＮＡＳＨを有する疑いがある。
ｄ．組合せ治療
[0119]本明細書に示されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）または任意の変形形態の化合物は、コレステロールレベルの上昇、肝臓線維症またはインスリン抵抗性を処置するための他の治療的介入との組合せで投与することができる。別段に定義されていない限り、「組合せで」には、逐次投与、交互投与、および実質的に同時の投与を含む、本明細書に開示されている１種または複数の治療的化合物とともにこうした治療的介入の任意の協調投与が含まれる。
【０１８８】
[0120]コレステロールレベルの上昇を処置するための治療的介入としては、以下に限定されないが、スタチン、例えばアトルバスタチン（例えば、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、フルバスタチン（例えば、ＬＥＳＣＯＬ（登録商標））、ロバスタチン（例えば、ＡＬＴＯＰＲＥＶ（登録商標）、ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、ピタバスタチン（例えば、ＬＩＶＡＬＯ（登録商標））、プラバスタチン（例えば、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、ロスバスタチン（例えば、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））およびシンバスタチン（例えば、ＺＯＣＯＲ（登録商標））；胆汁酸結合性樹脂、例えばコレスチラミン（例えば、ＰＲＥＶＡＬＩＴＥ（登録商標））、コレセベラム（例えば、ＷＥＬＣＨＯＬ（登録商標））およびコレスチポール（例えば、ＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標））；ならびにコレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ（例えば、ＺＥＴＩＡ（登録商標））が挙げられる。
【０１８９】
[0121]肝臓線維症を処置するための治療的介入としては、以下に限定されないが、アンジオテンシン阻害剤、コルヒチン、副腎皮質ステロイド、エンドセリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン１０、ペントキシフィリンまたはオクスペンチフィリン（例えば、ＴＲＥＮＴＡＬ（登録商標））、ホスファチジルコリン、ＰＰＡＲアンタゴニスト、Ｓ−アデノシル−メチオニン、ＴＧＦ−β阻害剤およびトコフェロールが挙げられる。
【０１９０】
[0122]インスリン抵抗性を処置するための治療的介入としては、以下に限定されないが、インスリン抵抗性改善剤、例えばメトホルミン（例えば、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））、チアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾン（例えば、ＡＣＴＯＳ（登録商標））およびロシグリタゾン（例えば、ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標））；およびレプチン）；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール（例えば、ＧＩＹＳＥＴ（登録商標））；インスリン；メグリチニド、例えばレパグリニド（例えば、ＰＲＡＮＤＩＮ（登録商標））およびナテグリニド（例えば、ＳＴＡＲＬＩＸ（登録商標））；スルホニル尿素剤、例えばグリブリド（例えば、ＯＲＩＮＡＳＥ（登録商標）、ＴＯＬＩＮＡＳＥ（登録商標）、ＭＩＣＲＯＮＡＳＥ（登録商標）、ＧＬＹＮＡＳＥ（登録商標）、ＤＩＡＢＥＴＡ（登録商標）、ＡＭＡＲＹＬ（登録商標））およびクロルプロパミド（例えば、ＤＩＡＢＩＮＡＳＥ（登録商標）、ＧＬＵＴＲＯＬ（登録商標）、ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ（登録商標）；ならびに組合せ、例えばＡＶＡＮＤＡＭＥＴ（登録商標）（メトホルミンおよびロシグリタゾン）が挙げられる。
投薬および投与の方法
[0123]個体（ヒトなど）に投与される化合物の用量は、特別な化合物またはその塩、投与の方法、および処置されている障害の特別な段階によって変動することがある。治療目的のため、「有効用量」または「有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を導出する、単独でまたは組合せでの各活性化合物または医薬剤の量を指し、この応答には、処置されている疾患または障害の症状の軽減が含まれる。予防の目的（即ち、障害の発症または進行を防止または阻害すること）のため、「有効用量」または「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている通りに障害の発症または進行を対象において阻害する、単独でまたは組合せでの各活性化合物または医薬剤の量を指し、この障害の遅延は、少なくとも一部において、ＳＲＥＢＰ機能の遮断によって媒介される。該量は、該障害に対する治療的または予防的応答などの望ましい応答を生成するのに十分であるべきである。一部の実施形態において、化合物またはその塩の量は治療有効量である。一部の実施形態において、該化合物またはその塩の量は予防有効量である。一部の実施形態において、該化合物またはその塩の量は、毒物学的効果（例えば、毒性の臨床的に許容されるレベルを超える効果）を誘発するレベルより低い、または該組成物が個体に投与されると潜在的な副作用が制御され得るもしくは忍容性を示すレベルである。
【０１９１】
[0124]該化合物の有効量は、一態様において、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間の用量であり得る。
[0125]本明細書において提供されている方法のいずれかは、一態様において、本明細書において提供されている化合物またはその塩の有効量および薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物を個体に投与するステップを含むことができる。
【０１９２】
[0126]本明細書において提供されている化合物または組成物は、所望の時間期間または持続期間、例えば少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月もしくは少なくとも約１２カ月、またはそれより長い間、有効な投薬レジメンに従って個体に投与することができ、これは一部の変形形態において個体の人生の持続期間の間であり得る。１つの変形形態において、該化合物は日単位または間欠スケジュールで投与される。該化合物は、時間期間にわたり連続的に（例えば、少なくとも１日１回）個体に投与することができる。投薬頻度は、１日１回未満、例えば、毎週約１回の投薬であってもよい。投薬頻度は、１日１回より多い、例えば、１日２回または３回であってよい。投薬頻度は、間欠的（例えば、１日１回の投薬を７日間、その後投薬なしで７日間が続き、任意の１４日の時間期間、例えば約２カ月、約４カ月、約６カ月またはそれ以上反復される）であってもよい。該投薬頻度のいずれかは、本明細書に記載されている投与量のいずれかと一緒に本明細書に記載されている化合物のいずれかを用いることができる。
【０１９３】
[0127]本明細書において提供されている化合物またはその塩は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口および経皮を含む、様々な経路を介して個体に投与することができる。
[0128]一態様において、提供されるのは、化合物またはその塩の有効量を個体（例えば、ヒト）に非経口投与することによって、個体における肝臓線維症、コレステロールレベルの上昇およびインスリン抵抗性の１つまたは複数を処置する方法である。一部の実施形態において、投与の経路は、静脈内、動脈内、筋肉内または皮下である。一部の実施形態において、投与の経路は経口である。また他の実施形態において、投与の経路は経皮である。例えば。その上提供されるのは、本明細書に記載されている方法における使用のための適当なパッケージングで、本明細書において提供されている化合物またはその塩、組成物、および本明細書に記載されている単位投与量を含む製造物品である。適当なパッケージングは、当技術分野において公知であり、例えば、バイアル、器、アンプル、瓶、ジャーおよび可撓性パッケージングなどが挙げられる。製造物品は、さらに、滅菌および／または密封することができる。
一般合成方法
[0129]化合物は、以下の一般合成スキームにおいて一般的に、以下の実施例においてより具体的に記載するとおりの多くのプロセスにより調製することができる。以下のプロセスの記載において、示された式で使用される場合の記号は、本明細書における式に関連して上述した基を表すものと理解されるべきである。
【０１９４】
[0130]化合物の特定の異性体を得ること、またはそうでなければ反応の生成物を精製することが望ましい場合には、クロマトグラフィー、再結晶化および他の従来の分離手順を中間体または最終生成物について使用することもできる。
【０１９５】
[0131]本明細書において、以下の略語を使用する：薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；時間（ｈ）；分（ｍｉｎ）；秒（ｓｅｃ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；規定（Ｎ）；水溶液（ａｑ．）；メタノール（ＭｅＯＨ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；保持係数（Ｒｆ）；室温（ＲＴ）。
【０１９６】
[0132]以下の一般合成スキームおよび実施例は、例証するために提供されるものであり、限定的なものではない。当業者であれば、記載した反応ステップの多くに精通しているであろう。合成経路のある特定のステップを補助するために、特定の刊行物が提示される。
一般合成スキーム１
[0133]一般合成スキーム１は、本明細書において提示されるとおりのチアゾールまたはイミダゾールＢ環を有する化合物を調製するための方法を提供する。置換基Ｒ１〜Ｒ６は、下記の実施例において例示されているとおりである。本明細書において提示されるものなどの三環式置換チアゾール、オキサゾールおよびイミダゾールの合成は、当業者にはよく知られているであろう。置換チアゾールの合成を例証する一例を以下に提示する。本明細書において提示される化合物の合成に関する完全な詳細を、実施例において提供する。
【０１９７】
【化４６】
2018507234.tif 000059
【０１９８】
[0134]一般手順：対応する置換ピリジン−４−カルボチオアミドまたはイソニコチンアミドおよび対応する置換２−ブロモアセチルベンゼンをＥｔＯＨに溶解する。得られた反応混合物を室温から７０℃の間で３０分から２時間の間撹拌する。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターする。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより／ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。
【０１９９】
［実施例］
【実施例１】
【０２００】
化合物番号１の調製
[0135]ピリジン（０．０２ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中窒素下０℃のトリフル酸無水物（０．０５ｍＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）アニリン（７０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中０℃で滴下添加した。反応物を室温でさらに３０分間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１７ｍｇの１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（黄色固体）を得た。これを、塩形成のために２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−２．９８（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【実施例２】
【０２０１】
化合物番号２の調製
[0136]２−プロピルピリジン−４−カルボチオアミド（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−（２，２−ジブロモアセチル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１６．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）に入れ、反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、酢酸を真空下で蒸発させた。粗反応混合物を、逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、２．４ｍｇの１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（３−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．５９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．７７（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【実施例３】
【０２０２】
化合物番号４の調製
[0137]Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）および２−プロピルピリジン−４−カルボチオアミド（２３．８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に入れ、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。収量：１７ｍｇのＴＦＡ塩。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【実施例４】
【０２０３】
化合物番号５の調製
[0138]２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−カルボチオアミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に入れ、反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、次いでＥｔＯＨを真空下で蒸発させた。反応混合物を、逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、４３ｍｇのＮ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）．
【実施例５】
【０２０４】
化合物番号５７の調製
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛２−［２−（２−メチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）メタンスルホンアミドの合成
ステップ−１：３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロリドの合成
[0139]３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（５）（３ｇ）および塩化チオニル（１０ｍＬ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温にし、終夜加熱還流した。塩化チオニルを蒸発させ、氷を反応混合物に添加した。有機層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、６ｇの３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロリドを得た。
ステップ−２：１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）エタノンの合成
[0140]トルエン（１３ｍＬ）中の無水塩化マグネシウム（９３２ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリエチルアミン（４．７ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（２．７ｍＬ、１６．７４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。最後に、３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロリド（６）（３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。濃塩酸（１０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。ＤＭＳＯ（１１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温にし、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、濃縮して、２．５ｇの１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）エタノンを得た。
ステップ−３：１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）エタノンの合成
[0141]１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）エタノン（２ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に入れた。鉄粉（１．７２ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、絶えず撹拌しながら濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。鉄粉を濾別し、ＭｅＯＨを濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、有機層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１．２ｇの１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）エタノンを得た。
ステップ−４：Ｎ−（４−アセチル−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
[0142]トリフル酸無水物（０．６ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れた。反応混合物を０℃に冷却し、絶えず撹拌しながらピリジンを滴下添加した。１５分後、１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）エタノン（５００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を室温にし、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。水（１５ｍＬ）を添加し、有機層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、７００ｍｇのＮ−（４−アセチル−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。
ステップ−５：Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
[0143]Ｎ−（４−アセチル−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（７００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に入れ、反応混合物を０℃に冷却した。液体臭素（０．１２５ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）を添加し、クロロホルム層を単離し、減圧下で濃縮して、５２５ｍｇのＮ−（４−（２−ブロモアセチル）−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。
ステップ−６：１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミドの合成
[0144]Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）および２−イソブチルピリジン−４−カルボチオアミド化合物（２０．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に入れ、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、１６ｍｇの１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛２−［２−（２−メチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）メタンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ（ｐｐｍ）：８．５６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｔｄ，Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：４７３．２（Ｍ＋１）．
【実施例６】
【０２０５】
化合物番号５８の調製
ステップ１〜５：Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
[0145]実施例６を参照のこと。
ステップ−６：Ｎ−（２−メトキシ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成：
[0146]Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）および２−プロピルピリジン−４−カルボチオアミド（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に入れ、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、１７ｍｇのＮ−（２−メトキシ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４イル）フェニル）メタンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ（ｐｐｍ）：８．６８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４５８．３．
【実施例７】
【０２０６】
化合物番号５９の調製
ステップ１〜５：Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
[0147]実施例６を参照のこと。
ステップ−６：Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
[0148]Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−カルボチオアミド（２０．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に入れ、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、１５ｍｇのＮ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ（ｐｐｍ）：８．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４７２．５．
【実施例８】
【０２０７】
化合物番号６０の調製
[0149]Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）−１，１，１，トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６３ｍｏｌ）および２−ベンジルピリジン−４−カルボチオアミド（５４．１ｍｇ、０．２３７ｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に入れ、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。黄色固体反応混合物を得、これを濾過し、残留物をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄して、Ｎ−｛４−［２−（２−ベンジルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（３３ｍｇ）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．８５−８．６８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５−８．３９（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３１（ｍ，７Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５１０．１．
【実施例９】
【０２０８】
化合物番号６１の調製
ステップ−１：２−アミノピリジン−４−カルボチオアミドの合成
[0150]ピリジン（３ｍＬ）中の２−アミノイソニコチンアミド（１００ｍｇ、０．０７２９ｍｏｌ、１当量）の溶液に、五硫化リン（８３ｍｇ、０．０３６５ｍｏｌ、０．５当量）を添加した。反応物を１００℃で３時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。完了後、ピリジンを減圧下で濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３３ｍｇの２−アミノピリジン−４−カルボチオアミドを黄色固体として得た。
ステップ−２：２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリドの合成
[0151]氷浴に入れた二口ＲＢＦ（１リットル）に、２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（５０ｇ、０．２４８ｍｏｌ、１当量）を入れた。塩化チオニル（１１０ｍＬ、１．５１ｍｏｌ、６．１当量）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温にし、次いで加熱還流した。還流を終夜続けた。塩化チオニルを蒸発させ、氷（およそ１５０ｇ）を反応混合物中に添加した。水性反応塊をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５０ｇ（９１．７％）の２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリドを薄黄色液体として得た。
ステップ−３：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）エタノンの合成
[0152]トルエン（３００ｍＬ）中の無水塩化マグネシウム（４７ｇ、０．２１４ｍｏｌ、０．７当量）の懸濁液を、トリエチルアミン（７５．０４ｍＬ、０．５３５ｍｏｌ、２．５当量）およびマロン酸ジエチル（４１．０９ｇ、０．２５７ｍｏｌ、１．２当量）で処理した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。これに、２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリド（４）（４７ｇ、０．２１４ｍｏｌ、１当量）を滴下添加した（添加中に５０℃までの発熱反応が観察された）。２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリドを反応混合物に完全に移すために、トルエン（５０ｍＬ）を用いた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニターした。出発物質の完全消費後、濃塩酸（３５％溶液）（３００ｍＬ）を添加し、上層のトルエン層を分離した。トルエンを減圧下５０℃未満で蒸発させた。濃縮後の残留物に、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１６０℃で１２時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニターした。反応混合物を室温にし、水（４０ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、ブライン溶液（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ＥｔＯＡｃ層を濃縮して、４３ｇ（１００％）の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）エタノンを黄色液体として得、これは冷蔵すると固化した。
ステップ−４：１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）エタノンの合成
[0153]１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）エタノン（１２６ｇ、０．６３モル、１当量）をＭｅＯＨ（６００ｍＬ）に溶解した。鉄粉（１０５．８ｇ、１．８９ｍｏｌ、３当量）を溶液に添加した。絶えず撹拌しながら、濃ＨＣｌ（１３０ｍＬ、１．８９ｍｏｌ、３当量）を滴下添加した。次いで、反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニターした。反応混合物は出発物質の存在を示した。同量の鉄粉および濃ＨＣｌを７０℃で再度添加し、加熱を７０℃で４時間続けた。反応混合物をＴＬＣおよびＮＭＲにより再度モニターした。反応の完了後、鉄粉をセライトベッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ濾液を濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５×３００ｍＬ）中に抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１００ｇの粗生成物を得た。７１ｇの粗生成物を、溶離液として０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカカラム（＃１００〜２００）により精製して、３８．６ｇ（５２．５％）の１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）エタノン（６）を桃色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ（ｐｐｍ）：７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ−５：Ｎ−（４−アセチル−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
[0154]ＤＣＭ（６００ｍＬ）中のトリフル酸無水物（７５．１ｇ、０．２６６ｍｏｌ、１．５当量）の溶液を０℃に冷却した。絶えず撹拌しながら、ピリジン（２１．４ｍＬ、０．２６６ｍｏｌ、１．５当量）を３０分間かけて滴下添加した。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）エタノン（３０ｇ、０．１７７ｍｏｌ、１当量）の溶液を、温度を０℃に維持して絶えず撹拌しながら４５分間かけて滴下添加した。次いで、反応混合物を室温にし、室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニターした。完了したら、氷水（５００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で再度抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせ、氷水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下４０℃未満で濃縮して、粗生成物を得た。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）およびペンタン（６００ｍＬ）を反応混合物中に添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、母液を濃縮し、ペンタン中ですり混ぜて、２８ｇ（５２．８％）のＮ−（４−アセチル−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドを薄桃色固体として得た。
ステップ−６：Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
[0155]クロロホルム（６００ｍＬ）中のＮ−（４−アセチル−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（２１ｇ、０．０７ｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃に冷却した。クロロホルム（４００ｍＬ）に溶解した液体臭素（２．９ｍＬ、０．００４ｍｏｌ、０．８当量）を、温度を０〜１０℃の間に維持しながら４０分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温にし、室温で１８時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニターし、これらは、出発物質および所望の化合物が若干量のＮ−（３−クロロ−４−（２，２−ジブロモアセチル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（ジブロモ不純物）とともに存在することを示した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）を添加し、クロロホルム層を分離した。水層をクロロホルム（２×１００ｍＬ）で抽出した。主なクロロホルム層とクロロホルム抽出物とを合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。透明液体を残留物として得た。これに、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）およびペンタン（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を濾別し、母液を濃縮した。得られた粗生成物をペンタン（約５０ｍＬ）とすり混ぜて、白色固体を得た。得られた白色固体を濾別し、真空下で乾燥させて、ＮＭＲによればおよそ３５％の出発物質、すなわちＮ−（４−アセチル−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドを含有する２０ｇのＮ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。両者の混合物を次のステップにおいて直接使用した。
ステップ−７：Ｎ−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成：
[0156]Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１当量）および２−アミノピリジン−４−カルボチオアミド（３２．８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）に入れ、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、６．８ｍｇのＮ−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ（ｐｐｍ）：８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４３５．１．
【実施例１０】
【０２０９】
化合物番号６２の調製
ステップ１〜７：Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−メタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
[0157]実施例１０を参照のこと。
ステップ−８：Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（メチルスルホンアミド）ピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
[0158]Ｎ−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン（３ｍＬ）に入れた。反応混合物を０℃に冷却し、絶えず撹拌しながらメタンスルホニルクロリド（０．０１ｍＬ、０．１１５ｍｏｌ、１当量）を滴下添加した。反応混合物を室温にし、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、１．３ｍｇのＮ−（３−クロロ−４−（２−（２−（メチルスルホンアミド）ピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ（ｐｐｍ）：８．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：５１３（Ｍ＋１）．
【実施例１１】
【０２１０】
化合物番号６３の調製
ステップ１〜６：Ｎ−（２−メトキシ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成：
[0159]実施例７を参照のこと。
ステップ−７：１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
[0160]１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に入れ、反応混合物を０℃に冷却した。三臭化ホウ素の１Ｍ溶液（０．１２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温にし、室温で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、（１．５ｍｇ）の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ（ｐｐｍ）：８．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．００（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．３８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４４．４．
【実施例１２】
【０２１１】
化合物番号６４の調製
[0161]Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６３ｍｏｌ）および２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−カルボチオアミド（５５．５ｍｇ、０．２３７ｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に入れ、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（２７ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｍ  ２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５１６．１．
【実施例１３】
【０２１２】
化合物番号６５の調製
ステップ１〜５：Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
[0162]実施例６を参照のこと。
ステップ−６：１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（２−（２−ネオペンチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
[0163]Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）および２−ネオペンチルピリジン−４−カルボチオアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に入れ、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、１４ｍｇの１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（２−（２−ネオペンチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ（ｐｐｍ）：８．７１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：４８６（Ｍ＋１）．
【実施例１４】
【０２１３】
化合物番号６６の調製
[0164]ＤＣＭ（８ｍＬ）中のトリフル酸無水物（０．０３ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を０℃に冷却した。絶えず撹拌しながら、ピリジン（０．０１ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を３０分間かけて滴下添加した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、温度を０℃に維持して絶えず撹拌しながら５分間かけて滴下添加した。次いで、反応混合物を室温にし、室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳおよびＮＭＲによりモニターした。完了したら、氷水（１０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ層を分離した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で再度抽出した。ＤＣＭ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、９．２６ｍｇのＮ−｛３−クロロ−４−［２−（２−トリフルオロメタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ（ｐｐｍ）：８．４０−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５６６．８．
【実施例１５】
【０２１４】
化合物番号６７の調製
[0165]Ｎ−［４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロ−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）、［４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］ボロン酸（２３３ｍｇ、１．４当量）および炭酸ナトリウム（１ｍＬの水中１８９ｍｇ、２．５当量）を、２５ｍＬのガラス瓶内の５ｍＬのＤＭＦに入れ、窒素ガスで７分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８２．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を３分間さらにパージし、１００℃に終夜加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体としてのＮ−（３−クロロ−４−｛２−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（２０７ｍｇ）を遊離塩基として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｓ，４Ｈ），１．５５（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５３０．１．
【実施例１６】
【０２１５】
化合物番号６８の調製
[0166]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．４７６１ｍｍｏｌ）および１−イソペンチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１５０．９ｍｇ、０．５７１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１００ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコに入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５５ｍｇ、０．０４７６ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１３５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７９．１．
【実施例１７】
【０２１６】
化合物番号６９の調製
ステップ−１：Ｎ−［３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの合成
[0167]３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（５０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１８ｍＬ）中に懸濁させ、次いでＴＥＡ（８０８ｍｇ、４当量）を添加し、室温で５分間撹拌した。混合物を氷浴条件に維持し、塩化メシル（４５８ｍｇ、２当量）を滴下添加し、同じ温度で２時間撹拌した。反応を１Ｈ−ＮＭＲによりモニターした。反応の完了後、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ−２：４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
[0168]ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２，４−ジブロモチオフェン（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２４２ｍｇ、１．５当量）および炭酸ナトリウム（１．０ｍＬの水中１６４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２．５当量）を２５ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで８分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３５．８ｍｇ、０．１当量）を添加した後、混合物を３分間さらにパージし、１００℃に終夜加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンを得、これをさらに精製することなく合成の次のステップにそのまま使用した。
ステップ−３：Ｎ−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタンスルホンアミドの合成
[0169]４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（１７０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−［３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミド（２８６ｍｇ、１．５当量）および炭酸ナトリウム（１５２ｍｇ、２．５当量）を、２５ｍＬのガラス瓶内のＤＭＦ（５ｍＬ）に入れ、窒素ガスで７分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を３分間さらにパージし、１００℃に終夜加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温にし、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、薄黄色固体としてのＮ−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロフェニル｝メタンスルホンアミド（６４ｍｇ）をギ酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２１．１．
【実施例１８】
【０２１７】
化合物番号７０の調製
[0170]Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５２７ｍｏｌ）および２−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−４−カルボチオアミド（１１１．２ｍｇ、０．４７５ｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に入れ、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（４５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６−８．３６（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｄ，ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｍ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｍ  ５Ｈ），１．３５（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５１６．１．
【実施例１９】
【０２１８】
化合物番号７１の調製
[0171]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ｍｍｏｌ）およびナフタレン−１−イル−ボロン酸（６１．３ｍｇ、０．３５７１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコに入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ナフタレン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（４０ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．６９−８．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６９．０．
【実施例２０】
【０２１９】
化合物番号７２の調製
[0172]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−６−イル−ボロン酸（５７．４ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコに入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（４３ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５７．９．
【実施例２１】
【０２２０】
化合物番号７３の調製
[0173]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ｍｍｏｌ）および３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１０５．７ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコに入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（４−｛２−［３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１０ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．０６−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．８０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５９３．２．
【実施例２２】
【０２２１】
化合物番号７４の調製
[0174]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ｍｍｏｌ）およびビフェニル−２−イルボロン酸（７０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコに入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．２３８ｍｏｌ）を添加した後、混合物を１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−フェニルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１８ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ  １Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４９５．
【実施例２３】
【０２２２】
化合物番号７５の調製
[0175]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ｍｍｏｌ）およびイソキノリン−４−イルボロン酸（６１．７ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコに入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（イソキノリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１８ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：９．４１（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ）），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６９．９．
【実施例２４】
【０２２３】
化合物番号７６の調製
[0176]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（１０８ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコに入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（５４．２ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４，Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５１８．０６．
【実施例２５】
【０２２４】
化合物番号７７の調製
[0177]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（７９．６ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコに入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（３．２ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４３７．９．
【実施例２６】
【０２２５】
化合物番号７８の調製
[0178]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ｍｍｏｌ）および４−メチル−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１３３ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコに入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−｛３−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホンアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド（３５．２ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５８８．
【実施例２７】
【０２２６】
化合物番号７９の調製
[0179]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ｍｍｏｌ）および（３，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸（６４．９ｍｇ、０．３５７１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコに入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１１ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７９．０．
【実施例２８】
【０２２７】
化合物番号８０の調製
[0180]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−４−イル−ボロン酸（５７．５ｍｇ、０．３５７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコに入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（３０ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５７．７．
【実施例２９】
【０２２８】
化合物番号８１の調製
ステップ−１：４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
[0181]濃硫酸（１．２ｍＬ）および氷酢酸（０．８ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で０．５時間加熱し、ＴＬＣによりモニターした。反応物を水で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、８０ｍｇの４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た。
ステップ−２：４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボチオアミドの合成
[0182]トルエン（３０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５００ｍｇ、２．４１４ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（１．９５ｇ、４．８２１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、溶離液としてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ）により精製して、１００ｍｇの４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボチオアミドを黄色粘着性化合物として得た。
ステップ−３：Ｎ−［３−クロロ−４−［２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−４−イル］フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホンアミドの合成
[0183]エタノール（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボチオアミド（５０ｍｇ、０２２４ｍｍｏｌ）およびＮ−［４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロ−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（１７０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で４０分間加熱し、ＴＬＣによりモニターした。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［３−クロロ−４−［２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−４−イル］フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（２２ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ（ｐｐｍ）：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ  １Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例３０】
【０２２９】
化合物番号８２の調製
[0184]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−ボロン酸（５８．５ｍｇ、０．３５７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコに入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６０．６．
【実施例３１】
【０２３０】
化合物番号８３の調製
[0185]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ｍｍｏｌ）および［３−（ブロモメチル）フェニル］ボロン酸（６１．３ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を２分間さらにパージし、１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（９ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９７−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４８．９．
【実施例３２】
【０２３１】
化合物番号８４の調製
[0186]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ｍｍｏｌ）および［２−（ブロモメチル）フェニル］ボロン酸（５６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を２分間さらにパージし、１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（２５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４９．１．
【実施例３３】
【０２３２】
化合物番号８５の調製
[0187]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ｍｍｏｌ）および［２−（１−ピペリジル）−４−ピリジル］ボロン酸（５３ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を２分間さらにパージし、１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（５６ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２３−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｄｔ，Ｊ＝９．７，５．７Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５０４．０．
【実施例３４】
【０２３３】
化合物番号８６の調製
[0188]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ｍｍｏｌ）および（３−メチル−４−ピリジル）ボロン酸（３５ｍｇ、０．０．２６１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．０．５９５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を２分間さらにパージし、１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１３ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４３４．４．
【実施例３５】
【０２３４】
化合物番号８７の調製
[0189]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６３ｍｇ、０．０．２６１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を２分間さらにパージし、１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（３７ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５９．５．
【実施例３６】
【０２３５】
化合物番号３７の調製
[0190]Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）および２−イソブチルピリジン−４−カルボチオアミド（２５．３４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に入れ、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。（収量：１７ｍｇのＴＦＡ塩）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
化合物番号３７の完全合成
【０２３６】
【化４７】
2018507234.tif 000060
【０２３７】
ステップ１：２−イソブチルピリジン−４−カルボニトリル（２）の合成
[0191]水（２１０ｍＬ）中の４−シアノピリジン（１）（３０ｇ、０．２８８ｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、温度を２０〜２５℃に維持しながら濃硫酸（１５．３ｍＬ、０．２８８ｍｏｌ、１当量）を滴下添加した。透明溶液の形成後、ＡｇＮＯ３（４．９ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．０００１当量）、続いてイソ吉草酸（１６０ｍＬ、１．４７ｍｏｌ、５当量）を反応混合物中に添加した。白濁溶液が形成された。次いで、水（９０ｍＬ）に溶解したペルオキシ二硫酸アンモニウム（６６ｇ、０．２８８ｍｏｌ、１当量）を添加した。黒色透明溶液が形成された。次いで、反応混合物を１００℃で３時間加熱還流した。反応をＴＬＣによりモニターした。完了後、反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて塩基性化し（ｐＨ＝７〜８）、ＥｔＯＡｃ（３×７５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、ブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離液としてヘキサン中０〜６％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：＃１００〜２００）により精製して、２−イソブチルピリジン−４−カルボニトリル（２）（１５ｇ（収率３２．５％））を淡黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ（ｐｐｍ）：８．７８−８．６３（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．２７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ２：２−イソブチルピリジン−４−カルボキサミド（３）の合成
[0192]２−イソブチルピリジン−４−カルボニトリル（２）（１５ｇ、０．０９３ｍｏｌ、１当量）およびＫＯＨ（１５．７ｇ、０．２８１ｍｏｌ、３当量）をｔｅｒｔ−ブタノール（１６０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を７０℃で９０分間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。完了後、ｔｅｒｔ−ブタノールを減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×２７５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン（３×２００ｍＬ）とすり混ぜた。残留物に、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、次いで減圧下で濃縮して、２−イソブチルピリジン−４−カルボキサミド（３）（１３．５ｇ（収率８１．３％））を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ（ｐｐｍ）：８．６８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ３：２−イソブチルピリジン−４−カルボチオアミド（４）の合成
[0193]ピリジン（１３５ｍｌ）中の２−イソブチルピリジン−４−カルボキサミド（３）（１３．５ｇ、０．０７５ｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐ２Ｓ５（８．４５ｇ、０．０３７ｍｏｌ、０．５当量）を添加した。反応物を１００℃で３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。完了後、ピリジンを減圧下で蒸発させ、残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をｎ−ヘキサン（３×２００ｍＬ）とすり混ぜて、２−イソブチルピリジン−４−カルボチオアミド（４）（８ｇ（収率５４．４％））を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６４（広幅，１Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ４：２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリド（６）の合成
[0194]氷浴に入れた二口フラスコ（１Ｌ）に、２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（５）（５０ｇ、０．２４８ｍｏｌ、１当量）を入れた。塩化チオニル（１１０ｍｌ、１．５１ｍｏｌ、６．１当量）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温にし、次いで加熱還流した。加熱を終夜続けた。塩化チオニルを蒸発させ、氷（およそ１５０ｇ）を反応混合物に添加した。水性反応混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリド（６）（５０ｇ（収率９１．７％））を薄黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ（ｐｐｍ）：８．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ５：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）エタノン（７）の合成
[0195]トルエン（３００ｍＬ）中の無水塩化マグネシウム（４７ｇ、０．２１４ｍｏｌ、０．７当量）の懸濁液を、トリエチルアミン（７５．０４ｍＬ、０．５３５ｍｏｌ、２．５当量）およびマロン酸ジエチル（４１．０９ｇ、０．２５７ｍｏｌ、１．２当量）で処理した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。これに、２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリド（６）（４７ｇ、０．２１４ｍｏｌ、１当量）を滴下添加した（添加中に５０℃までの発熱反応が観察された）。２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリドを反応混合物に完全に移すために、トルエン（５０ｍＬ）を用いた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニターした。出発物質の完全消費後、濃塩酸（３５％溶液）（３００ｍＬ）を添加し、上層のトルエン層を分離した。トルエンを減圧下５０℃未満で蒸発させた。残留物に、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１６０℃で１２時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニターした。反応混合物を室温にし、水（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、ブライン溶液（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ＥｔＯＡｃ層を濃縮して、１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）エタノン（７）（４３ｇ（収率８４％））を黄色液体として得、これは冷蔵すると固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ（ｐｐｍ）：８．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．
ステップ６：１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）エタノン（８）の合成
[0196]１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）エタノン（８７．８ｇ、０．４３ｍｏｌ、１当量）をメタノール（６００ｍＬ）に入れた。反応混合物を７０℃に加熱し、絶えず撹拌しながら濃ＨＣｌ（１３１ｍＬ、１．２９ｍｏｌ、３当量）を滴下添加した。添加完了後、鉄粉（９８．２ｇ、１．７５ｍｏｌ、４当量）を５分間隔で４回に分けて添加した。反応混合物を７０℃で７時間加熱し、反応をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニターした。反応の完了後、混合物を室温にし、次いでセライトベッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、セライトベッドをＥｔＯＡｃで洗浄して、さらなる粗生成物を得た。両部分を合わせ、水（２００ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物（５７ｇ）を得た。この粗生成物をペンタン中に沈殿させて、１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）エタノン（８）（５０ｇ（収率６７％））を桃色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ（ｐｐｍ）：７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ７：Ｎ−（４−アセチル−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（９）の合成
[0197]ＤＣＭ（６００ｍＬ）中のトリフル酸無水物（７５．１ｇ、０．２６６ｍｏｌ、１．５当量）の溶液を０℃に冷却した。絶えず撹拌しながら、ピリジン（２３．４ｍＬ、０．２６６ｍｏｌ、１．５当量）を３０分間かけて滴下添加した。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）エタノン（８）（３０ｇ、０．１７７ｍｏｌ、１当量）の溶液を、温度を０℃に維持して絶えず撹拌しながら４５分間かけて滴下添加した。次いで、反応混合物を室温にし、室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニターした。完了したら、氷冷水（５００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で再度抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせ、氷冷水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下４０℃未満で濃縮して、粗生成物を得た。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）およびペンタン（６００ｍＬ）を混合物に添加し、次いでこれを３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ペンタン中ですり混ぜて、Ｎ−（４−アセチル−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（９）（２８ｇ（収率５２．８％））を薄桃色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ（ｐｐｍ）：７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．
ステップ８：Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１０）の合成
[0198]クロロホルム（６００ｍＬ）中のＮ−（４−アセチル−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（９）（２１ｇ、０．０７ｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃に冷却した。クロロホルム（４００ｍＬ）に溶解した液体臭素（２．９ｍＬ、０．００４ｍｏｌ、０．８当量）を、反応温度を０〜１０℃の間に維持しながら４０分間かけて滴下添加した。混合物を室温にし、次いで室温で１８時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニターした。出発物質および所望の化合物が若干量のＮ−（３−クロロ−４−（２，２−ジブロモアセチル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（ジブロモ不純物）とともに存在することが示された。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）を添加し、クロロホルム層を分離した。水層をクロロホルム（２×１００ｍＬ）で抽出した。主なクロロホルム層とクロロホルム抽出物とを合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。透明液体を残留物として得た。これに、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）およびペンタン（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をペンタン（約５０ｍＬ）とすり混ぜて、白色固体を得た。この白色固体を濾過し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１０）（２０ｇ）を得、これはＮＭＲによればおよそ３５％の出発物質、すなわちＮ−（４−アセチル−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（９）を含んでいた。生成物の混合物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ（ｐｐｍ）：７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ）．
ステップ９：Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１１）の合成
[0199]Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１０）（１５．５ｇ、０．０４１ｍｏｌ、１当量）および２−イソブチルピリジン−４−カルボチオアミド（５．２ｇ、０．０２７ｍｏｌ、０．６５当量）をエタノール（４０ｍＬ）に入れ、反応混合物を８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、０℃で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、冷エタノール（２×５ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させて、Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１１）（１０．２ｇ（収率５３．６％））を臭化水素酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５７−８．４５（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＵＰＬＣ：方法において、カラムタイプ：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＢＥＨ  ＳＨＩＥＬＤ  Ｃ１８、カラムＩＤ：２．１×５０ｍｍ、１．７μ；流速−０．３５ｍＬ／分、移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル。勾配：１分間で１０％Ｂから５０％Ｂとし、０．５分間保持し、０．１分間で５０％Ｂから９０％Ｂとし、１分間保持し、０．４分間で９０％Ｂから１０％Ｂとし、化合物は２．６６分の保持時間で溶出。
ステップ１０：Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド−遊離塩基（１２）の合成
[0200]Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド臭化水素酸塩（１１）（８８．５．ｇ）をフラスコに入れ、ｐＨがわずかに塩基性（ｐＨ＝７〜８）になるように重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３００ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）を添加し、反応混合物を、混合物が透明になるまで室温で撹拌した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１２）（４６．３ｇ（収率６１％））を遊離塩基として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ）：δ（ｐｐｍ）：８．５６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ１１：Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド塩酸塩（１３）の合成
[0201]Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド−遊離塩基（１２）（４６．４ｇ、０．０９７ｍｏｌ、１当量）をアセトン（１．５Ｌ）に入れ、透明溶液が得られるまで室温で５〜１０分間撹拌した。絶えず撹拌しながら、アセトン（８５ｍＬ）中の濃塩酸［約３５％ｖ／ｖ］（１３．３ｍＬ、０．１２６ｍｏｌ、１．３当量）の溶液を滴下添加した。添加後、反応混合物のｐＨは１〜２であった。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた固体を真空下で濾過し、アセトン（３×１００ｍＬ）で洗浄した（洗浄は真空なしで行い、アセトンが固体により吸収されたら、溶媒を真空濾過により除去した）。洗浄を濾液が無色になるまで繰り返した。得られた薄黄色固体を減圧下５０℃で２時間乾燥させて、Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド−塩酸塩（１３）（４４ｇ（収率８８％））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ（ｐｐｍ）：８．８１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５８−８．４５（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．融点：１６５℃−１７３℃（ＦＢ）．ＬＣＭＳ  −（Ｍ＋１）：４７５．９（９９．５％）．方法において、カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＳＩＬＧＯＬＤ、Ｃ１８、カラムＩＤ：４．６×５０ｍｍ、５μ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０１％ギ酸。勾配：０．２から２分で１０％Ｂから９０％Ｂとし、２．５分間保持し、０．１分間で１０％Ｂとする。流速：０．７ｍＬ／分。所望の化合物は４．５１４分の保持時間を有する。ＵＰＬＣ−方法において、カラムタイプ：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＢＥＨ  Ｃ１８；カラムＩＤ：２．１×５０ｍｍ、１．７μ；流速：０．３５ｍＬ／分。移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：２．５分間で１０％Ｂから９０％Ｂとし、１分間保持し、０．３分間で９０％Ｂから１０％Ｂとする。所望の化合物は２．７９３分の保持時間を有していた。融点：２２０℃〜２２７℃（塩酸塩）。
【実施例３７】
【０２３８】
化合物番号８８の調製
[0202]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ｍｍｏｌ）および［３−（１−ピペリジル）フェニル］ボロン酸（５３ｍｇ、０．０．２６１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ−アセテート（８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２７．５ｍｇ、０．０４７６ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を２分間さらにパージし、１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（２５ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１１−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．０１（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），１．８０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５０２．５．
【実施例３８】
【０２３９】
化合物番号８９の調製
[0203]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ｍｍｏｌ）および［５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−トリイソプロピル−シラン（１０９ｍｇ、０．０．２６１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を２分間さらにパージし、１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（３５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．１０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７７．１．
【実施例３９】
【０２４０】
化合物番号９０の調製
[0204]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ｍｍｏｌ）およびベンゾチオフェン−３−イルボロン酸（４７ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を２分間さらにパージし、１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−｛４−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（５９ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７５．
【実施例４０】
【０２４１】
化合物番号９１の調製
[0205]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ｍｍｏｌ）および１−［［５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ピロリジン（８０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を２分間さらにパージし、１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（８０ｍｇ）を淡赤色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５２１．４．
【実施例４１】
【０２４２】
化合物番号９２の調製
[0206]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ｍｍｏｌ）およびＮ−シクロペンチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（７６ｍｇ、０．０．２６１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を２分間さらにパージし、１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（９６ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｔｔ，Ｊ＝２４．６，１１．７，６．０Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５０３．８．
【実施例４２】
【０２４３】
化合物番号９３の調製
[0207]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ｍｍｏｌ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（６４ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９５）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を２分間さらにパージし、１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（４２ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．２４−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５８．３．
【実施例４３】
【０２４４】
化合物番号９４の調製
[0208]Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ｍｍｏｌ）および４−キノリルボロン酸（６１．７ｍｇ、０．３５７１ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスで５分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を２分間再パージし、１００℃に１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［３−クロロ−４−［２−（４−キノリル）チアゾール−４−イル］フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（３７ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４５．３．
【実施例４４】
【０２４５】
化合物番号６〜３６、３８〜５６、および９５〜１５２の調製
[0209]化合物番号６〜３６、３８〜５６、および９５〜１５２は、上記の一般方法および実施例の両方における条件に類似した条件を使用して調製することができる。
実施例Ｂ１Ａ
ＨｅｐＧ２細胞におけるＳＲＥＢＰ２切断および細胞生存能に対する化合物の効果。
【０２４６】
[0210]ＨｅｐＧ２細胞などの癌細胞は、低い血清または血清フリー条件において特に、生存するためにＳＲＥＢＰ活性化およびデノボ脂質生合成に依存する。このモデルを使用して、化合物を、ＳＲＥＢＰのその活性形態へのＳＲＥＢＰの切断を遮断する能力について２４時間かけて、および血清フリー条件下での細胞生存能に対する効果について７２時間かけてスクリーニングした。
【０２４７】
[0211]ＨｅｐＧ２細胞における平均ＳＲＥＢＰ２切断を、表１に開示されている化合物の存在下で測定した。ＨｅｐＧ２細胞を１ウェル当たり５００，０００個の細胞で６ウェルプレートに１０％のＦＢＳが補充されたＤＭＥＭ中にて播種した。２日後、細胞を化合物（２０μＭ）で１日間、ＦＢＳがないＤＭＥＭ中にて処理した。ウエスタンブロットをアクチンに関して正規化した。
【０２４８】
[0212]生存能測定のため、ＨｅｐＧ２細胞を１ウェル当たり５，０００個の細胞で９６ウェルプレートに、１０％のＦＢＳが補充されたＤＭＥＭ中にて播種した。培養下の１日後、細胞を化合物（２０μＭおよび５μＭ）で３日間、ＦＢＳがないＤＭＥＭ中にて処理した。生存能をＭＴＳ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）によって測定した。化合物（２０μＭおよび５μＭ）を用いる処理を、ＦＢＳがない培地中にて実施し、生存能をＭＴＳによって測定した。
【０２４９】
[0213]結果を２０μＭでのパーセント阻害として表２に、および５μＭでのパーセント阻害として表３に示す。
【０２５０】
【表２】
2018507234.tif 000061
【０２５１】
【表３】
2018507234.tif 000062
【０２５２】
[0214]化合物番号３７は、２４時間の処理に続くウエスタンブロットによって分析される場合にＨｅｐＧ２細胞において４．６μＭのＩＣ５０で濃度依存方式にてＳＲＥＢＰ切断を低減する（図１Ａおよび図１Ｂ）。
【０２５３】
[0215]化合物番号３７によるＳＲＥＢＰ活性の阻害を、さらに、ＨｅｐＧ２レポーター細胞株において、ＳＲＥＢＰ関与プロモーター（ＨｅｐＧ２＿ＬＳＳｐｒｏｍ）によって推進されたルシフェラーゼ合成を用いて実証した。１０％のウシ胎児血清および１％のペニシリン／ストレプトマイシンを有するＤＭＥＭ中にて２４時間の間、ＨｅｐＧ２＿ＬＳＳｐｒｏｍ細胞を培養した。細胞を次いで、増加する濃度の化合物番号３７、または血清がない培養培地中にて等しい体積のＤＭＳＯで処理した。ルシフェラーゼ発現を処理の６時間後に測定および比較した。結果を図１Ｃに示す。ウエスタンブロットによって示された結果と同様、化合物番号３７は、２．７μＭのＩＣ５０で用量依存的方式にてルシフェラーゼ発現を低減した。
【０２５４】
[0216]これらの相補的ＳＲＥＢＰ細胞ベースの活性アッセイにおいて、化合物番号３７は一貫して、ＳＲＥＢＰ活性化を阻害するための２μＭから５μＭの間のＩＣ５０を呈した。デノボ脂質生合成への依存と一貫して、この細胞ベースのモデルにおける化合物番号３７によるＳＲＥＢＰ活性化の阻害は、図１Ｂに示されている通り、２．１μＭのＩＣ５０でＨｅｐＧ２細胞の生存能の減少に至った。
実施例Ｂ１Ｂ
ＨｅｐＧ２細胞における遺伝子発現に対する化合物番号３７の効果
[0217]ＨｅｐＧ２細胞を１０μＭの化合物番号３７でＤＭＳＯ中にて血清フリー条件において１６時間の間インキュベートし、その後、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアで実行されるＳＲＥＢＰ推進遺伝子発現のマイクロアレイ分析が続いた。この分析は、脂質およびコレステロール生合成に関与する主要なＳＲＥＢＰ経路が化合物番号３７処理細胞において下方調節されたことを明らかにした。変更された遺伝子の多くは、ＳＲＥＢＰの直接転写標的であり、化合物番号３７のＳＲＥＢＰ切断の阻害がＳＲＥＢＰ標的遺伝子の発現を低減するのに十分であることを示している。化合物番号３７によって下方調節される脂質およびコレステロール経路の要約を図３に示す。
【０２５５】
[0218]全体的に、実施例Ｂ１ＡおよびＢ１Ｂにおけるインビトロ研究は、化合物番号３７がＳＲＥＢＰ切断活性化を防止し、帰結として、ＳＲＥＢＰ標的遺伝子発現を下方調節することを実証する。これらのデータは、ファトスタチンによって実証されたＳＲＥＢＰ活性化の阻害と一貫する（Ｋａｍｉｓｕｋｉら、２００９）。
実施例Ｂ２
代表的な化合物についてのＰＫデータ。
【０２５６】
[0219]標準的なＰＫパラメーターを、マウス（図２Ａ）およびイヌ（図２Ｂ）における化合物番号３７についてマウスおよびイヌにおいて収集した。追加の化合物についてのデータを収集し、表４に示す：
【０２５７】
【表４】
2018507234.tif 000063
【０２５８】
実施例Ｂ３
短期（２１日）誘発ＮＡＳＨマウスモデルにおける肝臓損傷に対する化合物番号３７の効果
[0220]この実施例は、６０％の高脂肪Ｐａｉｇｅｎ食餌を使用して発生させた短期（２１日）誘発ＮＡＳＨマウスモデルにおける肝臓損傷に対する化合物番号３７の効果を実証する。
【０２５９】
[0221]アテローム生成的なＰａｉｇｅｎ食餌、コレート（０．５％）が補充された高脂肪（６０％脂肪）の高コレステロール（１．２５％）食餌を給餌されたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスは、肝臓における著しい優勢単核白血球浸潤（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ，  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）、重度の脂肪肝、炎症性サイトカインの肝臓発現の上昇（ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−２）、血清肝臓トランスアミナーゼ濃度の増加および線維症の分子マーカーの増加とともに急性肝臓傷害を有することが示された（Ｄｅｓａｉら、２００８；Ｖｅｒｇｎｅｓら、２００３；Ｎｉｓｈｉｎａら、１９９３）。
【０２６０】
[0222]化合物番号３７が急性の探索的疾患モデルにおけるＮＡＳＨおよび脂肪症に関連する病態の発症を防止するかどうかを調査するため、マウスにおける食餌誘発急性肝臓脂肪症モデルを使用して、研究を行った。下に記載されている通り、この研究において、Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスにＰａｉｇｅｎ食餌を開始し、同時に、化合物番号３７（５ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日および４０ｍｇ／ｋｇ／日）またはビヒクル対照（２０％のＨＰβＣＤ  １０ｍＬ／ｋｇ／日）を用いて経口胃管栄養法によって２１日間処置した。
【０２６１】
[0223]順化後、約２５ｇの体重である８週齢雄性Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を、それらの体重に従って４つの群にランダム化し、１日１回正午頃に経口胃管栄養法によって、ビヒクルまたは様々な量で化合物番号３７を用いて２１日間以下の通りに処置した：群１：ビヒクル−２０％（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）（ｎ＝１０）；群２：化合物番号３７、５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１０）群３：化合物番号３７、２０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１０）群４：化合物番号３７、４０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１０）。処置期間中、体重および食物摂取（２４時間かけて測定した）をそれぞれ１週当たり３回および週１回測定した。順化中、全てのマウスに標準的食餌（Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｄｉｅｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  ＲＭ１（Ｅ）、製品番号８０１４９２）および水道水を無制限に給餌した。順化期間後、マウスに実験の終わりまで、６０％の高脂肪Ｐａｉｇｅｎ食餌（６０ｋｃａｌ％の脂肪、１．２５％のコレステロール、および０．５％のコレート；Ｄ１１０６１９０１、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ）および水道水を無制限に給餌した。
【０２６２】
[0224]２１日間の処置後、マウスを４時間絶食させた（９ａｍから１ｐｍ）。最後の投薬（正午）の１時間後、血液を後眼窩出血（ＥＤＴＡ上で最大体積）によってイソフルラン麻酔下で収集して、血漿トリグリセリド、総コレステロール、非エステル化脂肪酸、ＡＬＴおよびＡＳＴを測定した。マウスを次いで頸椎脱臼によって堵殺し、肝臓を収集し、体重をはかった。同じローブからの肝臓試料を解剖し、凍結し、下に記載されている通りに分析した。
【０２６３】
[0225]データ分析。値を平均±平均の標準誤差（ｓｅｍ）として示す。化合物効果をアセスメントするため、１元配置ＡＮＯＶＡ＋Ｄｕｎｎｅｔｔ事後検定を用いて、処置群をビヒクルと比較した。相違が著しく異なる場合、Ｋｒｕｓｋａｌｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定を実行した。ＲＴ−ｑＰＣＲおよびスコアについて、Ｋｒｕｓｋａｌｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定をＤｕｎｎｓ事後検定とともに実行した。体重の漸進的変化（ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）について、処置群をＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後検定で２元配置ＡＮＯＶＡを用いてビヒクルと比較した。各検定について、ｐ＜０．０５を有意と考えた。
【０２６４】
[0226]結果。食餌および処置の開始の翌日、化合物番号３７は２０ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇで、一部のマウスにおいて体重減少および死亡を誘発した。化合物番号３７を４０ｍｇ／ｋｇで用いる処置を４回の投与後に中止した。マウスを特定の食餌で維持し、９日間の食餌後に堵殺した。化合物番号３７を２０ｍｇ／ｋｇで用いる処置を維持し、まだ生きているマウスを回収した。化合物番号３７処置群の体重の漸進的変化は、ビヒクルと同様であり、同様の食物摂取と関連した。
【０２６５】
[0227]２１日間の食餌後、化合物番号３７を５ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇで用いる処置は、血漿ＡＬＴおよびＡＳＴ増加を防止する傾向があった。化合物番号３７を用いて４０ｍｇ／ｋｇで処置されたマウスは、９日目で非常に高いＡＬＴおよびＡＳＴレベルを呈したが、これは、食餌の急性効果または食餌との組合せにおける４０ｍｇ／ｋｇでの化合物番号３７の潜在的な肝臓毒性効果に関連し得る。２１日後、化合物番号３７を２０ｍｇ／ｋｇで用いる処置は、遊離脂肪酸を有意に減少し、トリグリセリド血漿レベルを防止する傾向があった。血漿コレステロールレベルは未変化であった。表５Ａおよび５Ｂを参照されたい。
【０２６６】
【表５】
2018507234.tif 000064
【０２６７】
【表６】
2018507234.tif 000065
【０２６８】
[0228]処置期間の終わりに、肝臓を秤量し、それらの脂質含有量を分析した。肝臓重量は処置によって未変化だった。肝臓コレステロールおよび脂肪酸レベルの増加は、化合物番号３７を用いて２０ｍｇ／ｋｇで処置された群で観察された。肝臓トリグリセリドにおける増加は、化合物番号３７を用いて処置された群において防止される傾向があった。表６Ａおよび６Ｂを参照されたい。
【０２６９】
【表７】
2018507234.tif 000066
【０２７０】
【表８】
2018507234.tif 000067
【０２７１】
[0229]レッドオイルＯ染色。１つの０．５ｃｍ３肝臓片をイソペンタン中のＯＣＴ中に凍結し、−８０℃で貯蔵して、定量化とともに中性脂質着色することで、肝臓における中性脂質の蓄積を評価した。１ブロック当たり１つの切片（厚さ５〜７μｍ）を、レッドオイル染色のためのスーパーフロスト＋スライド上に堆積させた。Ｎａｎｏｚｏｏｍｅｒ  ２．０  ＨＴを用いてＸ２０で、レッドオイル染色スライドをデジタル化した。レッドオイル標識化を定量化し（表面、密度）：画像を使用して、染色スライドを分析した。全ての試料を同じ範囲の標識強度（０〜１３０）内で分析して、動物間の比較を可能にした。強度スケールは、０が黒色ピクセルの値であるとともに２５５が白色ピクセルの値である０から２５５の灰色レベルを範囲としていた。標識シグナルを構成する各ピクセルの平均強度として、染色強度を算出した。各スライドについて、標識化の百分率（％）も算出した：％＝（標識化の表面×１００）／切片面積。
【０２７２】
[0230]ＯＣＴ中に堆積物があり、これは、脂質からのレッドオイルシグナルに寄与した。一つには１匹の動物のために、ビヒクル群における応答の高いばらつきが観察された。しかしながら、化合物番号３７を用いる処置は中性脂質の蓄積を防止する傾向があり、これは、減少する肝臓トリグリセリドの傾向と相関した。肝臓脂質およびコレステロール代謝遺伝子をＲＴ−ｑＰＣＲによって分析したが、ＡＣＣ１遺伝子を除き、処置によって未変化だった。化合物番号３７は、用量依存的方式においてＡＣＣ１肝臓遺伝子発現を減少させた。表７Ａおよび７Ｂを参照されたい。
【０２７３】
【表９】
2018507234.tif 000068
【０２７４】
【表１０】
2018507234.tif 000069
【０２７５】
[0231]遺伝子発現分析。脂質代謝（ＦＡＳ、ＳＲＥＢＰ１、ＡＣＣ１、ＳＣＤ１）、コレステロール代謝（ＨＭＧ−ＣｏＡＲ、ＬＤＬＲ）、ＳＲＥＢＰタンパク質分解（ＳＣＡＰ、ＩＮＳＩＧ１）、ＥＲストレス（ＰＥＲＫ）、酸化ストレス（ＮＲＦ２）、炎症（ＭＣＰ−１）および線維症（コラーゲン１α１）に関与する遺伝子の肝臓発現量をＲＴｑＰＣＲによって定量化した。発現量を１８Ｓ遺伝子発現に対して正規化し、ビヒクル群の相対的発現を２−ｔ方法で算出した。
【０２７６】
[0232]６０％の高脂肪Ｐａｉｇｅｎ食餌は、肝臓脂質の蓄積、炎症、酸化ストレスおよび次いで線維症を誘発した。化合物番号３７は５ｍｇ／ｋｇで、炎症および酸化ストレスの一部の遺伝子発現マーカーを非有意な方式で減少させる傾向があったが、明らかな改変は観察されなかった。これらの遺伝子の発現は、化合物番号３７を用いて２０ｍｇ／ｋｇで処置された群において未変化だったが、肝臓ＩＬ−６レベルにおける増加を防止する傾向が観察された。化合物番号３７処置は、用量依存的方式においてコラーゲン１  α１遺伝子の発現を減少させる傾向があった。結果を表８〜１３に示す。
【０２７７】
【表１１】
2018507234.tif 000070
【０２７８】
【表１２】
2018507234.tif 000071
【０２７９】
【表１３】
2018507234.tif 000072
【０２８０】
【表１４】
2018507234.tif 000073
【０２８１】
【表１５】
2018507234.tif 000074
【０２８２】
【表１６】
2018507234.tif 000075
【０２８３】
【表１７】
2018507234.tif 000076
【０２８４】
【表１８】
2018507234.tif 000077
【０２８５】
【表１９】
2018507234.tif 000078
【０２８６】
【表２０】
2018507234.tif 000079
【０２８７】
【表２１】
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【０２８８】
【表２２】
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【０２８９】
【表２３】
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【０２９０】
【表２４】
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【０２９１】
[0233]ＮＡＦＬＤスコア分析。０．５ｃｍ３片の肝臓を１０％のホルマリン中に４８〜７２時間の間固定し、エタノール７０°中に４℃で貯蔵し、エオシン／ヘマトキシリン染色およびＮＡＦＬＤスコア分析のために加工した。１ブロック当たり１つの切片（厚さ３〜５μｍ）をヘマトキシリン−エオシン染色のためのスーパーフロスト＋スライド上に堆積させた。Ｈａｍａｍａｔｓｕ製のＮａｎｏｚｏｏｍｅｒを使用して、Ｈ＆Ｅで染色された単一の肝臓ローブ切片を有する個々のスライドをデジタル化した。群を知った上で切片を評価した。各切片を評価し、個々にスコア化した。ＮＡＦＬＤ採点システム（ＮＡＳ）は、Ｋｌｅｉｎｅｒら（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ４１、１３１３〜２１ページ、２００５）、Ｗｕら（ＢＭＣ  Ｖｅｔ．Ｒｅｓ．１０、１６２ページ、２０１４）、およびＬｅｅら（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４８、１８８５〜９６ページ、２００７）から適応させた。４つの変数の合計を定性的にアセスメントし、スコアでランク付けした：（１）肝細胞脂肪症、（２）肝臓の炎症、（３）小葉線維症（ｌｏｂｕｌａｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）および（４）肝細胞バルーニング。スコア割り当ての基準を下記の表に示す。
【０２９２】
【表２５】
2018507234.tif 000084
【０２９３】
[0234]脂肪症、炎症、肝細胞バルーニングおよび線維症の組織病理学的分析に基づいて、ＮＡＳスコアを決定した。ビヒクル群においてならびに化合物番号３７を用いて５ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇで処置された群においてＮＡＳスコアに寄与する最も驚くべき病変部は、全ての３つの群における全ての動物においてグレード１からグレード３の範囲の間質炎症であった。ビヒクル処置群において２／１０の動物で、化合物番号３７を用いて５ｍｇ／ｋｇで処置された群において４／１０の動物で、および化合物番号３７を用いて２０ｍｇ／ｋｇで処置された群において１／６の動物で、グレード３炎症が認められた。ビヒクル処置群において９／１０の動物で、化合物番号３７を用いて５ｍｇ／ｋｇで処置された群において１０／１０の動物で、および化合物番号３７を用いて２０ｍｇ／ｋｇで処置された群において３／６の動物で、炎症には、限定された門脈周囲線維症が付随した（主にグレード１）。ビヒクル処置群において７／１０の動物で、化合物番号３７を用いて５ｍｇ／ｋｇで処置された群において９／１０の動物で、および化合物番号３７を用いて２０ｍｇ／ｋｇで処置された群において３／６の動物で、グレード１肝細胞脂肪症が観察された。ビヒクル処置群および化合物番号３７を用いて５ｍｇ／ｋｇで処置された群において各々１匹の動物で、グレード２肝細胞脂肪症も観察されたが、化合物番号３７を用いて２０ｍｇ／ｋｇで処置された動物では観察されなかった。
【０２９４】
[0235]化合物番号３７を用いて４０ｍｇ／ｋｇで処置された動物において観察された炎症はなかった。炎症には、限定された門脈周囲線維症が付随したが、化合物番号３７を用いて４０ｍｇ／ｋｇで処置された動物において９日目で観察されなかった。肝細胞脂肪症は、その群のほうがより際立っていた（グレード２）。脂肪症には肝細胞バルーニングが付随し、これは、ビヒクル処置群および化合物番号３７を用いて５ｍｇ／ｋｇで処置された群において一貫性なく認められたが、化合物番号３７を用いて２０ｍｇ／ｋｇで処置された群において存在しなかった。
【０２９５】
[0236]全体的に、ビヒクル処置群および化合物番号３７を用いて５ｍｇ／ｋｇで処置された群におけるＮＡＳスコアは、化合物番号３７を用いて２０ｍｇ／ｋｇで処置された群において観察されたものよりもわずかに高く、炎症変化および脂質変化の明らかな差異重度および程度を反映した。化合物番号３７を用いて２０ｍｇ／ｋｇで処置された群は、最も軽度に影響された。
【０２９６】
[0237]この研究において観察されたＮＡＦＬＤの病変部は、Ｉｍａｊｏら（２０１３）によって前に記載および概説されたものと一貫した。超炎症応答には、線維症の一部の証拠が付随した。
【０２９７】
[0238]この実験は、化合物番号３７を用いる処置の明らかな用量依存的効果を実証しなかったが、２０ｍｇ／ｋｇでの処置は、この特定の食餌誘発ＮＡＳＨマウスモデルにおいて誘発される肝臓損傷の大部分を低減することに最も有効であると思われた。血漿ＡＬＴおよびＡＬＴレベルは、肝臓脂肪症と同様に低減された。最終的に、組織病理学的分析によってアセスメントされたＮＡＳスコアも、線維症と同様に炎症、脂肪症および肝細胞バルーニングの低減とともに改善された。
【０２９８】
[0239]結果を表１４Ａおよび１４Ｂに示す。
【０２９９】
【表２６】
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【０３００】
【表２７】
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【０３０１】
[0240]結果の要約および考察。Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウス系統におけるＰａｉｇｅｎ食餌は、典型的に、時間をかけて回復する初期の急性体重減少をもたらす（Ｈｅｂｂａｒｄ＆Ｇｅｏｒｇｅ、２０１１；供給元履歴未発表データ）。この食餌を化合物番号３７とともに受けた動物は、投薬の第１週内に食物摂取における添加用量依存性減少を有することが観察され、これは著しい体重減少および結果として得られる毒性に至った。化合物番号３７の４０ｍｇ／ｋｇ／日処置群（１０匹のマウス）は、処置の４日間にわたって食物摂取における著しい減少および＞２０％の平均体重減少を呈し、７日目までの３匹のマウスの死亡、および９日目までの追加の３匹のマウスの死亡に至った。この群の投薬を４日目に中止し、生存するマウスを９日目に最終用量の１時間後に堵殺して、薬物曝露を分析した。化合物番号３７の２０ｍｇ／ｋｇ／日群（１０匹のマウス）も食物摂取の減少および体重減少を実証し；最も際立った体重減少を有する４匹のマウスは死亡した（７日目１匹、９日目２匹、１１日目１匹）。該群の他の６匹のマウスは、あまり劇的でない体重減少を呈し、生存し、ビヒクル群動物と同様の体重を取り戻した。化合物番号３７の５ｍｇ／ｋｇ／日群またはビヒクル対照群（各群１０匹のマウス）において、マウスは死亡しなかった。
【０３０２】
[0241]化合物番号３７の４０ｍｇ／ｋｇ／日群および２０ｍｇ／ｋｇ／日群における動物の死亡は、Ｐａｉｇｅｎ食餌ならびにラットおよびイヌにおける反復用量毒性研究で観察された化合物番号３７の食欲不振効果の組合せによる相乗的体重減少に関連すると思われる。３週の投薬期間の終わりまでに、ビヒクル対照、化合物番号３７の５ｍｇ／ｋｇ／日処置群、および化合物番号３７の２０ｍｇ／ｋｇ／日処置群において全研究を生き延びた動物の中で、重量における差異は観察されなかった（表Ｂ３）。２１日目の最終用量投与の１時間後の化合物番号３７平均血漿濃度は、５ｍｇ／ｋｇ群および２０ｍｇ／ｋｇ群について、それぞれ２０．４μＭ（±４．３３μＭ）および１１２μＭ（±２６．０μＭ）であった。４０ｍｇ／ｋｇ群における９日目の４匹の動物について最終用量投与の１時間後の化合物番号３７平均血漿濃度は、１３６μＭ（±３７．１μＭ）であった。投薬後１時間でのこれらの曝露は、健康なマウスにおいて観察されたものよりもおよそ２倍高く、この急性肝臓損傷モデルにおける変更された化合物番号３７代謝に関連し得る。
【０３０３】
【表２８】
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【０３０４】
[0242]重度の食物摂取減少および動物死亡は、このコレートベースのモデルにおける結果の解釈を混乱させる。肝脂質濃度またはＳＲＥＢＰ関連標的遺伝子発現量における一貫性のある観察は、ビヒクル対照群と比較して化合物番号３７を受けた生存動物において明らかでなかった；しかしながら、より低い血漿トリグリセリドおよび遊離脂肪酸濃度が、用量依存的方式で観察された。注目すべきは、このモデルにおける２１日間の処置後、肝臓トランスアミナーゼは全ての処置群について著しく増加され、食餌誘発肝臓損傷と一貫したが、ビヒクル対照群と比較して化合物番号３７処置群においてより低い値への傾向があった（表５Ａ）。４０ｍｇ／ｋｇ群における４匹の生存動物は、９日目の屠殺時に、著しく上昇した肝臓トランスアミナーゼを有していることが見出された（平均ＡＳＴおよびＡＬＴ＞２５００Ｕ／Ｌ）；しかしながら、対照動物をこの時点で堵殺して比較しなかった。
実施例Ｂ４
肥満インスリン抵抗性マウス食餌誘発ＮＡＳＨモデル（ＤＩＮモデル）における化合物番号３７の効果
[0243]この実施例は、化合物番号３７が、食餌誘発ＮＡＳＨ肥満インスリン抵抗性マウスにおいてインスリン抵抗性を改善するとともに肝臓線維症を低減する傾向があることを実証する。
【０３０５】
[0244]雄性Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウス（８週齢）を、強化された換気ケージ（３１ｃｍ×１２．５ｃｍ×１２．７ｃｍ）に、実験相の全体にわたって収容した。動物のケージ藁を少なくとも週１回替えた。逆の１２時間光サイクル（０９：００ａｍに消灯）、２２±２℃および５５±１０％相対湿度で、動物を１ケージ当たり５匹で収容した。順化期間は２０日であった。順化期間中、全てのマウスに標準的食餌（ＲＭ１（Ｅ）８０１４９２、ＳＤＳ）および水道水を無制限に給餌した。順化期間後、マウスにＤＩＮ食餌（６０％の脂肪、コレステロール富化）およびフルクトース富化水道水を無制限に、実験の終わりまで給餌した。
【０３０６】
[0245]食餌の６週で、マウスを４時間（０９：００ａｍから１：００ｐｍ）絶食させ、血液（１５０μｌ／ＥＤＴＡ）を０１：００ｐｍに後眼窩出血によってイソフルラン麻酔下で収集した。マウスを次いで、２つの同質群（ｎ＝１２／群）に、ＡＬＴ（平均レベル：６８５Ｕ／Ｌ）、ＡＳＴ（平均レベル：６２７Ｕ／Ｌ）およびＨＯＭＡ−ＩＲ指数（平均値：４．７）のそれらの血漿レベルに従って、２つの同質群（ＡＬＴ／ＡＳＴについては表１５Ａおよび１５Ｂ、ならびにＨＯＭＡ−ＩＲについては表１６Ａおよび１６Ｂにおける０日目の値を参照されたい）へ割り当てた。マウスを次いで、経口胃管栄養法によってビヒクル（群１）または化合物番号３７を用いて２０ｍｇ／ｋｇ（群２）で７０日間、１日１回処置した。
【０３０７】
[0246]結果。より低体重および体重増加への非有意な傾向が、化合物番号３７を用いて処置されたマウスにおいて観察され、主要な変化は食物摂取に関して観察されなかった。水摂取は、処置されたマウスにおいてより高い傾向があり、累積水摂取における１７％の増加をもたらした（ビヒクルに対してｐ＜０．０５）。２０ｍｇ／ｋｇ／日処置群における１匹の動物が４８日目に死亡した。
【０３０８】
[0247]より低いＡＳＴ血漿レベルへの傾向が、化合物番号３７を用いて処置されたマウスにおいて観察されたが、有意な変化は、７０日の処置中に血漿ＡＬＴ／ＡＳＴレベルおよび曲線下面積において観察されなかった（表１５Ａおよび１５Ｂ）。
【０３０９】
[0248]血糖レベルは化合物番号３７処置によって変更されなかった。しかしながら、血漿インスリンレベルは、化合物番号３７を用いて低減される傾向があり、４２日目および７０日目でより低いＨＯＭＡ−ＩＲ指数（５０％および４０％の低減）に至ったが、この傾向は有意でなかった。処置期間の終わりに、血漿レプチンレベルは、化合物番号３７を用いて３８％有意に低減された（ビヒクルに対してｐ＜０．０５）。これらの結果を表１６Ａおよび１６Ｂに示す。
【０３１０】
[0249]化合物番号３７を用いて処置されたマウスは、３１％（ビヒクルに対してｐ＜０．０５）のＨＤＬ−コレステロールの増加を示したが、有意な変化は、血漿脂質レベルにおいて処置期間の終わりに観察されなかった。表１７を参照されたい。
【０３１１】
[0250]肝臓重量は、化合物番号３７を用いて処置されたマウスにおいて有意により高かった（２１％）。肝総コレステロールレベルは１７％上昇された（ビヒクルに対してｐ＜０．０５）。しかしながら、肝脂肪酸およびトリグリセリドのレベルは、依然として未変化であった。表１８Ａを参照されたい。肝ＭＣＰ−１レベルは、化合物番号３７を用いて処置されたマウスにおいて７０％低減された（ビヒクルに対してｐ＜０．００１）。表１８Ｂを参照されたい。
【０３１２】
[0251]Ｈａｍａｍａｔｓｕ製のＮａｎｏｚｏｏｍｅｒを使用して、Ｈ＆Ｅおよびシリウスレッドで染色された単一の肝ローブ切片を有するスライドをデジタル化した。群を知った上で切片を評価した。未変化肝臓トリグリセリドレベルと一致して、オイルレッドＯ染色および％標識化は、化合物番号３７を用いて変化されなかった。シリウスレッド標識化における実質的低減も観察され、％標識化において６１％低減に至った（ビヒクルに対してｐ＜０．００１）。これらの結果を表１８Ｂに示す。
【０３１３】
[0252]上に記載されている改変ＮＡＦＬＤ採点システムを使用して、各切片を評価し、個々にスコア化した。ＮＡＳ採点の結果を表１９に示す。炎症スコアは両方の群において低かった（０〜１）が、ＮＡＳ採点（図１０）は、化合物番号３７を用いて処置されたマウスについての炎症スコア（ビヒクルに対してｐ＜０．０５）において有意な８１％増加を示した。シリウスレッド％標識化と一致して、線維症スコアは４５％低減されたが、これは有意性（ビヒクルに対してｐ＝０．０５５）に達しなかった。脂肪症および肝細胞バルーニングのスコアが依然として未変化であった一方で、合計ＮＡＳスコアは化合物番号３７を用いて変化しなかった。
【０３１４】
[0253]遺伝子発現分析の結果を表２０Ａ〜２０Ｌに示す。脂質（ＦＡＳ、ＳＲＥＢＰ１、ＡＣＣ１、ＳＣＤ１）、コレステロール代謝（ＨＭＧ−ＣｏＡＲ、ＬＤＬＲ）、ＳＲＥＢＰタンパク質分解（ＳＣＡＰ、ＩＮＳＩＧ１）、ＥＲストレス（ＰＥＲＫ）、酸化ストレス（ＮＲＦ２）、および炎症（ＭＣＰ−１）に関与する遺伝子の肝臓発現量は変化されなかった。しかしながら、肝臓線維症に関与するコラーゲン１α１の発現は、化合物番号３７を用いて処置されたマウスにおいて６６％低減された（ビヒクルに対してｐ＜０．０５）。
【０３１５】
[0254]結論。食餌誘発ＮＡＳＨ肥満インスリン抵抗性マウスにおいて、化合物番号３７は、インスリン抵抗性を改善するとともに肝臓線維症を低減する傾向がある。
【０３１６】
【表２９】
2018507234.tif 000088
【０３１７】
【表３０】
2018507234.tif 000089
【０３１８】
【表３１】
2018507234.tif 000090
【０３１９】
【表３２】
2018507234.tif 000091
【０３２０】
【表３３】
2018507234.tif 000092
【０３２１】
【表３４】
2018507234.tif 000093
【０３２２】
【表３５】
2018507234.tif 000094
【０３２３】
【表３６】
2018507234.tif 000095
【０３２４】
【表３７】
2018507234.tif 000096
【０３２５】
【表３８】
2018507234.tif 000097
【０３２６】
【表３９】
2018507234.tif 000098
【０３２７】
【表４０】
2018507234.tif 000099
【０３２８】
【表４１】
2018507234.tif 000100
【０３２９】
【表４２】
2018507234.tif 000101
【０３３０】
【表４３】
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【０３３１】
【表４４】
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【０３３２】
【表４５】
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【０３３３】
【表４６】
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【０３３４】
【表４７】
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【０３３５】
【表４８】
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【０３３６】
実施例Ｂ５
ｏｂ／ｏｂマウスにおける血漿および肝臓脂質レベルに対する化合物番号３７の効果
[0255]この実施例は、ｏｂ／ｏｂマウスにおける血漿および肝臓脂質レベルに対する化合物番号３７の効果を実証する。
【０３３７】
[0256]マウスの群は、未処置であったか（群１）、あるいはビヒクル（群２）で、または化合物番号３７を用いて５ｍｇ／ｋｇ（群３）、１０ｍｇ／ｋｇ（群４）もしくは２０ｍｇ／ｋｇ（群５）で８週間処置されたかのいずれかであった。処置は、経口胃管栄養法によってビヒクル（２０％のＨＰβＣＤ）において毎日であった。値を平均±平均の標準誤差（ｓｅｍ）として示す。未処置群およびビヒクル群を比較するため、ｔ検定を実行した。次いで、１元配置ＡＮＯＶＡ＋Ｄｕｎｎｅｔｔ事後検定を用いて、化合物番号３７処置群をビヒクル処置群と比較した。相違が著しく異なる場合、Ｋｒｕｓｋａｉｉ−Ｗａｌｌｉｓ検定を実行した。各検定について、ｐ＜０．０５を有意と考えた。注目すべきは、動物番号３９、群１を、測定された全てのパラメーターに関する低い値により統計分析から除いた。一部の他の値をアウトライナーとして考え、値が平均マイナス２  ＳＤよりはるかに低い場合に統計分析から除いた。除かれた値は、表２１〜２３においてアスタリスクで印を付けた。
【０３３８】
[0257]結果。実験の終わりに、ビヒクル単独で処置されたｏｂ／ｏｂマウスは、未処置マウスと比較して、血漿トリグリセリドレベルにおいて有意な増加（ｐ＜０．０１）、および逆に、有意な血漿インスリンレベル減少（ｐ＜０．０１）を呈した。血漿総コレステロールおよび非エステル化脂肪酸のレベルは未変化だった（表２１）。
【０３３９】
[0258]化合物番号３７を用いる１０ｍｇ／ｋｇでの処置は、血漿トリグリセリドレベルを減少する傾向があった。化合物番号３７は、非エステル化脂肪酸のレベルおよび総コレステロールレベルを用量依存的に減少した。血漿インスリンレベルは処置で未変化だった、または化合物番号３７を用いる２０ｍｇ／ｋｇでの処置で増加する傾向があった。表２１を参照されたい。
【０３４０】
[0259]５ｍｇ／ｋｇの化合物番号３７を用いる処置は、表２２に示されている通り、肝臓トリグリセリドおよび脂肪酸レベルを有意に減少させた。この減少は、オイルレッドＯ染色を用いて同じ用量で得られた結果と相関した。表２３を参照されたい。
【０３４１】
[0260]該処置は一般に、８週にわたって良好な忍容性を示し、全ての処置群にわたって体重増加および食物摂取における有意な差異がなかった（化合物番号３７Ｐ０４２）。化合物番号３７処置は、血漿トリグリセリドにおける低減、ならびに血漿遊離脂肪酸および総コレステロール濃度における統計的に有意な（ｐ＜０．０５）用量依存的低減をもたらした。これらの血漿脂質結果は、組織特異的ＳＣＡＰノックアウトマウスにおいて見られるＳＣＡＰ／ＳＲＥＢＰ経路阻害（Ｈｏｒｔｏｎら、２００２）およびＳＲＥＢＰインビボの阻害（Ｍｏｏｎら、２０１２）と一貫する。
【０３４２】
[0261]脂質蓄積は、トリグリセリド、脂肪酸、総コレステロール、および肝臓の中性脂質のオイルレッドＯ染色における低減によって示された通り、化合物番号３７処置ｏｂ／ｏｂマウスの肝臓において低減された（化合物番号３７Ｐ０４２）；しかしながら、これらの低減はばらついていた（化合物番号３７Ｐ０５４、表２．６．２−２）。オイルレッドＯ染色の定量化は、５ｍｇ／ｋｇ／日および２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で減少を示した；しかしながら、これらの減少は統計的に有意でなかった。１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、血漿脂質を低減するにもかかわらず、オイルレッドＯ染色における低減をもたらさなかった。化合物番号３７は、肝コレステロール濃度に対する効果を有さなかった。これらの所見におけるばらつきは、このモデルにおいて発症する脂肪症の重症度または使用される定量化方法によるものであり得る。絶食血糖およびインスリン濃度は、ビヒクル対照群からの有意な変化なく、群をまたいで高度にばらついていた。
【０３４３】
[0262]結論。ビヒクルは単独で、血漿トリグリセリドおよびインスリンレベルを改変した。化合物番号３７を用いる処置は、用量依存的方式で、非エステル化脂肪酸レベルおよび総コレステロールを減少させており、トリグリセリドを減少させる傾向があった。５ｍｇ／ｋｇで、化合物番号３７は、肝臓トリグリセリドおよび脂肪酸を有意に減少させて、化合物番号３７を用いる処置がｏｂ／ｏｂマウスにおける肝臓脂肪症を改善することを示した。
【０３４４】
【表４９】
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【０３４５】
【表５０】
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【０３４６】
【表５１】
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【０３４７】
【表５２】
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【０３４８】
【表５３】
2018507234.tif 000112
【０３４９】
【表５４】
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【０３５０】
実施例Ｂ６
食餌誘発慢性脂肪症／ＮＡＳＨモデルにおける化合物番号３７の効果
[0263]化合物番号３７が既存の脂肪症／ＮＡＳＨ病態を改善するかどうかを調査するため、１６週の食餌誘発ＮＡＳＨマウスモデルを使用して研究を行った。このモデルにおいて、マウスは、ヒト非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）およびＮＡＳＨ（Ｈｅｂｂａｒｄ＆Ｇｅｏｒｇｅ、２０１０）における観察病態の多くを模倣する炎症および線維症とともに進行する脂肪症を発症する。６週間、マウスに高脂肪、高コレステロール食餌を給餌し、フルクトースを含有する飲料水を提供することで、肝臓病態を誘発した（Ｃｈａｒｌｔｏｎら、２０１１）。６週後、マウスを、同様の平均アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）値（ｎ＝１２匹のマウス）を有する２群に分割したが、両方の群内のＡＳＴおよびＡＬＴ濃度は、予測されたよりも高く、大きなばらつきを有していたことに注目すべきである（例えば、ビヒクル対照群における平均ＡＬＴ  ６７７Ｕ／Ｌ［ＳＤ、４０１Ｕ／Ｌ］および化合物番号３７群における６９３Ｕ／Ｌ［ＳＤ、３６５Ｕ／Ｌ］）。動物を２群に分割した後、食餌をさらに１０週の間続け、この時間の間、一方の群はビヒクルを受け、他方を２０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物番号３７で処置した。
【０３５１】
[0264]化合物番号３７は、一般に、このモデルにおいて良好な忍容性を示し、処置の第１週後に処置群間の体重増加に重要な差異はなかった。化合物番号３７処置群における１匹の動物が、死亡の明白な原因はなく４８日間の処置後に死亡し；投薬における胃管栄養法誤差を外すことができなかった。この死亡率は、この供給元での長期の食餌誘発ＮＡＳＨ研究に関する履歴標準内である。
【０３５２】
[0265]全体的に、処置群間において血漿または肝脂質濃度、脂肪症の程度、またはＳＲＥＢＰ関連標的遺伝子発現量に、一貫した所見は観察されなかったが、ベースライン時の動物における肝臓損傷のばらつきの度合いは、結果を解釈し難くしている。化合物番号３７を用いる肝毒性の証拠は、この研究において観察されず；トランスアミナーゼ濃度は、研究の全体にわたって処置群間で同様であった。
【０３５３】
[0266]注目すべきことに、化合物番号３７は肝臓脂質含有量において明白な低減を引き起こさなかった一方で、コラーゲン線維の形成における有意な低減はシリウスレッド染色の減少によって実証された（図４）。さらに、平均肝臓コラーゲンα１（Ｉ）ｍＲＮＡも化合物番号３７処置によって有意に下方調節されて（１．４５％対０．４９％；ｐ＜０．０５）、肝臓線維症に対する電位効果を示唆した。
【０３５４】
[0267]化合物番号３７処置は、血漿インスリンの低減により、より低い恒常性モデルアセスメント概算インスリン抵抗性（ＨＯＭＡ−ＩＲ）スコアへの傾向ももたらした。グルコース濃度は正常範囲であり、化合物番号３７処置マウスについてほぼ未変化であって、同時発生の低血糖なくインスリン感受性における改善を示した（図５Ａ〜Ｃ）。化合物番号３７処置マウスは、脂肪症と関連したホルモンである血漿レプチン濃度において３８％の低減も有していたが、これらの所見は統計的に有意でなかった。
実施例Ｂ７
健康なラットおよびイヌにおける２８日反復用量毒性研究からの薬理データ
[0268]標準的な安全性エンドポイントに加えて、健康なラットおよびイヌにおける２８日反復用量毒性研究の一部として、薬理エンドポイントをアセスメントした。
【０３５５】
[0269]ラットにおける反復用量毒性研究（化合物番号３７Ｐ０１８）において、化合物番号３７を０ｍｇ／ｋｇ／日（ビヒクル対照）、５０ｍｇ／ｋｇ／日、１００／７５ｍｇ／ｋｇ／日および２００／１５０ｍｇ／ｋｇ／日で２８日間与え；各用量群からの一部の動物を２８日回復期間へ続けた。２８日間の処置後、処置動物および対照動物からの肝臓中性脂質をオイルレッドＯ染色で分析した。この分析は、肝臓グリコーゲンに対する効果なく、化合物番号３７用量依存的方式における肝臓の中性脂質濃度の減少への傾向を実証した（表Ｂ７に要約されている；代表的なマイクログラフは図６に示されている）。
【０３５６】
【表５５】
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【０３５７】
[0270]雄性ラットと比較して雌性ラットにおけるより際立った効果は、雄性と比較して雌性において２８日目での観察されたより高い血漿曝露（２４時間かけて曲線下面積より＞４倍高い［ＡＵＣ２４ｈ］）と一貫する。レプチン濃度に対する化合物番号３７の効果の証拠は、用量依存的方式での雌性ラットにおいても観察された。動物の体重が増加するにつれ、レプチン濃度は、脂肪組織からのその由来により、自然に増加する。化合物番号３７を用いて処置された雌性ラットは、処置期間中ビヒクル対照群と比較してレプチンのより低い濃度を有していた（４日目および２８日目）が、これは、処置停止および回復後（５６日目）には観察されなかった（図７）。雄性ラットにおいて、レプチン濃度における減少は、最も高い用量群でのみ観察されており、上記で認められた通り化合物番号３７のより低い全身的曝露による可能性が高い。
【０３５８】
[0271]イヌにおける反復用量毒性研究において、化合物番号３７を０ｍｇ／ｋｇ／日（ビヒクル対照）、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、２ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日および１０／７．５ｍｇ／ｋｇ／日で２８日間与え；各用量群からの一部の動物を２８日回復期間へ続けた（ビヒクル、５ｍｇ／ｋｇ／日群および１０／７．５ｍｇ／ｋｇ／日群のみ）。観察には、化合物番号３７用量≧５ｍｇ／ｋｇ／日での血清トリグリセリドにおける軽度から中程度の減少（図８Ａ〜Ｂ）およびコレステロール濃度（図９Ａ〜Ｂ）の傾向が含まれる。これらの化合物番号３７関連変化は、２８日回復期間の終わりに可逆的であった。所見は、雄性と雌性とのイヌの間で同様であり、血漿曝露における性別差異の欠如と一貫した。
【０３５９】
【表５６】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【国際調査報告】
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