(57)【要約】  この発明は、少なくとも２層有する薬物溶出生分解性多層発泡体であり、それぞれの層は独立にポリマーを備え、少なくとも１層は薬物含有層であり、薬物含有層はポリマーに混合した少なくとも１つの薬物を有する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２つの層を備える薬物溶出生分解性多層発泡体であって、
それぞれの層が独立にポリマーを含有し、
前記層のうちの少なくとも１つが薬物含有層であり、
前記薬物含有層に前記ポリマーと混合する少なくとも１つの薬物を含有する、
ことを特徴とする薬物溶出生分解性多層発泡体。
【請求項２】
少なくとも２つの層は少なくとも２つの発泡体層であり、前記薬物含有層は薬物含有発泡体層である、
ことを特徴とする請求項１に記載の薬物溶出生分解性多層発泡体。
【請求項３】
少なくとも２つの層は以下の特性、
−密度
−空隙率
−薬物の種類
−ポリマーの種類
−親水性
のうちの１つ以上において異なる薬物含有層である、
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の薬物溶出生分解性多層発泡体。
【請求項４】
それぞれの発泡体の層は独立に、ポリエステル、ポリエーテル、ポリヒドロキシ酸、ポリラクトン、ポリエーテルエステル、ポリカーボネート、ポリジオキサン、ポリアンヒドリド、ポリウレタン、ポリエステル（エーテル）ウレタン、ポリウレタンウレア、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリ−オルトエステル、ポリアミノ酸、ポリホスホネート、ポリホスファゼン、及び、これらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含有する、
ことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の薬物溶出生分解性多層発泡体。
【請求項５】
発泡体の少なくとも１つの層は、好ましくは、それぞれの発泡体の層が独立に少なくとも１つのアモルファスセグメント及び少なくとも１つの結晶質セグメントを含有する相分離ポリマーであるポリマーを含有し、前記アモルファスセグメントは親水性セグメントを任意に含有する、
ことを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の薬物溶出生分解性多層発泡体。
【請求項６】
前記相分離ポリマーは式（Ｉ）
−［Ｒ−Ｑ１［−Ｒ’−Ｚ１−［Ｒ”−Ｚ２−Ｒ’−Ｚ３］ｐ−Ｒ”−Ｚ４］ｑ−Ｒ’−Ｑ２］ｎ−      （Ｉ）
で表され、
式中、Ｒは１以上の脂肪族ポリエステル、ポリエーテルエステル、ポリエーテル、ポリアンヒドリド、及び／又は、ポリカーボネートから選択され、任意に少なくとも１つのＲが親水性セグメントを備えてもよく、Ｒ’及びＲ”は独立に、Ｃ２−Ｃ８のアルキレンであり、任意にＣ１−Ｃ１０のアルキル基で置換され、又は、ハロゲン化物で置換されたＣ１−Ｃ１０のアルキル基、又は、Ｓ、Ｎ、Ｐ若しくはＯで保護されたＣ１−Ｃ１０のアルキル基で置換されていてもよく、及び／又は、アルキレン鎖にＳ、Ｎ、Ｐ又はＯを備えていてもよく、Ｚ１−Ｒ４は独立にアミド、ウレア又はウレタンであり、Ｑ１及びＱ２は独立にウレア、ウレタン、アミド、カーボネート、エステル又はアンヒドリドであり、ｎは５〜５００の整数であり、ｐ及びｑは独立に０又は１であって、ｑが０のとき、Ｒは、任意に少なくとも１つの結晶質ポリエーテル、ポリエステル、ポリエーテルエステル又はポリアンヒドリドセグメントを有する少なくとも１つのアモルファス脂肪族ポリエステル、ポリエーテル、ポリアンヒドリド、及び／又は、ポリカーボネートセグメントである、
ことを特徴とする請求項５に記載の薬物溶出生分解性多層発泡体。
【請求項７】
前記薬物含有層が以下の工程、
−前記ポリマーの準備することと、
−溶媒に前記ポリマーを溶解してポリマー溶液を得ることと、
−前記ポリマー溶液に前記薬物を添加することと、
−前記ポリマーと前記薬物を混合して薬物含有ポリマー溶液を得ることと、
−好ましくは凍結乾燥により、実質的に前記溶媒を除去して、前記薬物含有ポリマー溶液から当該薬物含有層を得ることと、
によって得られる、
ことを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載の薬物溶出生分解性多層発泡体。
【請求項８】
前記薬物が抗炎症物質、止血物質、坑アレルギー物質、抗コリン作用物質、抗ヒスタミン物質、抗感染物質、抗血小板物質、抗凝固物質、抗血栓物質、抗瘢痕物質、坑増殖物質、化学療法物質、抗腫瘍物質、坑鬱物質、鬱血除去物質、ビタミン、高浸透圧物質、免疫調節物質、免疫抑制物質またはこれらの組み合わせであり、好ましくは、前記薬物はステロイド系坑炎症物質である、
ことを特徴とする請求項１乃至７のいずれか一項に記載の薬物溶出生分解性多層発泡体。
【請求項９】
前記多層発泡体は、２つの表層および少なくとも１つの内層を有する少なくとも３層、典型的に３〜５層からなり、
前記表層は止血発泡体であり、前記層のうちの少なくとも１つが中間層の前記ポリマーと混合した少なくとも１つの薬物を含有する薬物含有層である、
ことを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一項に記載の薬物溶出生分解性多層発泡体。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれか一項に記載の薬物溶出生分解性多層発泡体の製造方法であって、
−第１のポリマーを準備することと、
−第１の溶媒に前記第１のポリマーを溶解して第１のポリマー溶液を得ることと、
−第２のポリマーを準備することと、
−第２の溶媒に前記第２のポリマーを溶解して第２のポリマー溶液を得ることと、
−前記第１のポリマー溶液及び前記第２のポリマー溶液が完全に混合せず、異なるポリマー溶液の２つの層が形成されるように、前記第２のポリマー溶液を、前記第１のポリマー溶液と接触させて、好ましくは、その上に配置することと、
−前記溶媒の少なくとも一部を除去して多層発泡体を得ることと、
を含み、
一方の前記ポリマー溶液を他方の前記ポリマー溶液と接触させて配置する前に、少なくとも１つの薬物を少なくとも１つのポリマー溶液に添加する、好ましくは、前記第１のポリマー溶液及び前記第２のポリマー溶液が完全に混合することを防ぐために、前記第２のポリマー溶液を接触させて配置する前に前記第１のポリマー溶液を凍結する、
ことを特徴とする薬物溶出生分解性多層発泡体の製造方法。
【請求項１１】
請求項１乃至９のいずれか一項に記載の薬物溶出発泡体で表面の少なくとも一部が被覆されていることを特徴とする、チューブ、ステント、シート、メッシュ、ワイヤ又は他の種の発泡体のようなデバイス。
【請求項１２】
パッキング、ドレナージ、または、静脈、動脈、子宮、尿道体器官、鼻腔、洞腔などの身体構造の維持、開口、若しくは拡張で起こる合併症を予防または処置する医薬として使用される請求項１乃至９のいずれか一項に記載の薬物溶出多層発泡体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用途のための生分解性発泡体に関する。特に、本発明は人間又は動物の体の組織及び／又は腔に適用され得る薬物溶出生分解性多層発泡体に関する。
【背景技術】
【０００２】
生分解性発泡体は様々な医療用途に使われる。それらは、パッキング、ドレナージ、または、静脈、動脈、子宮、尿道体器官、鼻腔、洞腔などの体構造の維持、開口、若しくは拡張に適用され得る。
【０００３】
上記の適用に適することに加え、もし生分解性発泡体が一以上の薬学活性成分、即ち、一以上の薬物を含有すると好都合である。好ましくは、時間の経過によってこの薬が発泡体から溶出されると、特定箇所への薬の投与を制御できることになる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
Ｂｅｃｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｃｔａ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ  ５（２００９）２３８９−２４０８）には、発泡体を構成するポリマーの骨格に薬物を備えた薬物溶出生分解性発泡体が開示されている。ポリマーの分解に際し、薬物の加水分解性の開裂により、薬物が物質の骨格から放出される。このようにして薬物の放出が制御される。しかしながら、この方法の欠点は、薬物が複数の官能基（例えば、ヒドロキシル基）を持っている場合にのみ使用可能なことである。これらの官能基は、ポリマー骨格に薬物を取り込むことが要求される。官能基の数及び反応性は、どの薬物を取り込むことが可能か、そして、どのような種類の発泡体で形成され得るかを決定する他の要因となる。更に、薬物は、重合反応中や体内でのポリマーの減成中に分解しないよう、適度な安定性を備えることを必要とする。それゆえ、ポリマー骨格に薬物を取り込む必然性が、この方法の応用を大きく制限してしまう。
【０００５】
米国特許第５６８６０９１号明細書は、細胞移植のための足場として使用される薬物溶出生分解性発泡体を開示している。発泡体はポリ乳酸からなり、栄養剤のような添加剤及び薬物を取り込んでいる。薬物放出率は、発泡体に導入される添加剤の量によって制御される。発泡体から放出される薬物の総量は、製造時に発泡体に導入された薬物の総量と等しい。したがって、発泡体から放出される薬物の総量と同じように、導入された薬物の総量が放出率を規制する。この方法の欠点は、薬物の放出率と放出総量とを独立に制御することができないことである。
【０００６】
国際公開第２００４／０４１１１８号には、治療剤の送達に適する単層発泡体が開示されている。
【０００７】
上記の方法の更なる欠点は、複数種の薬物をそれぞれ、異なる割合、及び／又は、異なる量を放出させることが不可能なことである。そのような方法が、実際上、投与法の異なる複数種の薬物に依拠した様々な医療処置として望まれている。更に、１つ以上の薬物の放出開始の遅延を制御できることが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、驚くべきことに、上記の欠点の少なくとも一部を克服する薬物溶出生分解性発泡体を見出した。これは、薬物溶出生分解性多層発泡体を提供することによって達成される。薬物溶出生分解性多層発泡体は、少なくとも二層備えており、それぞれの層が独立にポリマーを含有し、これらの層の少なくとも１つは、層に存在するポリマーとの混合物である少なくとも一つの薬物を含有する薬物含有層である。
【０００９】
本発明の薬物溶出生分解性多層発泡体を構成する２つの層は、概してそれぞれ発泡体層である。そのため、少なくとも２つの層は、少なくとも２つの発泡体層（言い換えると、「層」の用語は、「発泡体層」と表される）である。したがって、薬物含有層は薬物含有発泡体層である。
【００１０】
混合物である薬物及びポリマーは、薬物が層に非共有結合で取り込まれていることを意味する。したがって、薬物はポリマー骨格中への取り込みなどでポリマーと共有結合をしていない。
【００１１】
発泡体は典型的には空隙及び壁から構成される。壁はポリマー物質で構成されている。本発明による混合物である薬物及びポリマーは、更には、実質的に薬物は発泡体の壁の内部に存在すること意味する。発泡体が形成された後、薬物を含有する溶液中に発泡体が浸されている状況においては、大体の薬物は発泡体の空隙に実質的に存在しており、最小限のみ壁の中に存在する。理論に束縛されることを望まないとして、実質的に薬物が空隙に存在するとき、薬物の放出は制御されず、大凡瞬間的に放出されると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、種々の空隙率を有する層による平均的な薬物放出の調整時間を示す。図は、３種の異なる薬物含有層の平均的な薬物放出の調整時間を示す。
【図２】図２は、実験における３つの異なる薬物含有層（処方１−３）の異なる時間間隔での放出特性を示す。
【図３】図３は、本発明による２層の薬物溶出生分解性発泡体を示す。
【図４】図４は、本発明による３層の薬物溶出生分解性発泡体を示す。
【図５】図５は、本発明による５層の薬物溶出生分解性発泡体を示す。
【図６】図６は、本発明によるデバイスの具体的な実施形態を示す。
【図７】図７は、本発明によるデバイスの具体的な実施形態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（多層発泡体）
薬物溶出、及び、薬物放出の用語は、ここでは同じ意味として使用される。
【００１４】
本発明による多層発泡体を構成する薬物含有層は、以下の方法によって得られる。
−ポリマーの準備する、
−溶媒にポリマーを溶解してポリマー溶液を得る、
−ポリマー溶液に薬物を添加する、
−薬物とポリマーを混合して薬物含有ポリマー溶液を得る、
−好ましくは凍結乾燥により、薬物含有ポリマー溶液から実質的に溶媒を除去して、薬物含有層を得る。
【００１５】
使用される典型的な溶媒としては、１，４−ジオキサンやテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような環状エーテル、ヘキサンやヘプタン、シクロヘキサン、アセトニトリルのような脂肪族溶媒、及びこれらの混合物である。実質的な溶媒の除去とは、層が得られるように溶媒のほとんどが除去されることを意味する。典型的には９０％超、好ましくは９５％超の溶媒が除去される。典型的に、使用される溶媒は有害又は有毒かもしれず、それえゆえ、可能な限り除去されることが好ましい。９９％超の溶媒が除去されることが最も好ましい。
【００１６】
ポリマー溶液のポリマー濃度を選択することにより、得られる層の空隙率に影響を及ぼし得る。製造される層の空隙率は、典型的には約８５−９９％、好ましくは９２−９８％、更に好ましくは９５−９８％である。
【００１７】
意外にも、本発明者らは、層の空隙率が層からの薬物の放出率に影響を及ぼすことを見出した。空隙率が高くなるほど放出率が高くなり、そして、逆もまた同様である。理論に束縛されることを望まないが、空隙率の増加は分解率を増大させ、それ故、放出率も増加すると考えられる。
【００１８】
薬物放出層、又は、薬物溶出デバイス（以下を参照）からの薬物の放出率は、所定時間に所定量の薬物の放出に必要な時間として表され得る。本発明では、一般的に５０％の薬物の放出には８時間から１．５日が必要とされる。特定の実施形態においては、長い時間、例えば、１〜５日間で５０％の薬物が放出されることが好ましい。約１００％（９５％超）の薬物を放出するためには、４〜１４日間が一般的に好ましい。
【００１９】
薬物溶出生分解性多層発泡体の層は、少なくとも１つの化学的特性、及び／又は、物理的特性によって識別することが可能である。これらの化学的特性及び物理的特性の例としては、層の密度、空隙率、親水性、層中のポリマー、及び／又は、層中に存在する薬物の種類若しくは他の化学的添加剤の種類である。他の化学的添加物は、例えば、層の分解の視認に利用され得る。
【００２０】
層は階層的な層でもよい。これは、層の１つ以上の化学的及び／又は物理的特性が、徐々に層の少なくとも１つの寸法に渡って変化することを意味する。例えば、発泡体の外部（即ち、体に配置される発泡体の、体に曝される部位）の薬物の濃度が発泡体の内部よりも高いように、層の厚みに渡って薬物の濃度を変化させることが可能になり得る。これが結果として薬物の段階的な放出特性をもたらし得る。
【００２１】
多層発泡体は、そこに含有される薬物の種類のみが異なる薬物含有層を２層以上備えることが好ましい。本発明の好ましい実施形態において、次の特性の１つ以上において異なる薬物含有層を少なくとも２層備える。
−密度
−空隙率
−ポリマーの種類
−薬物の種類
−親水性
【００２２】
この特定の実施形態において、異なる層は異なる薬物放出率を示し得る。薬物含有層は、多層発泡体が使用される特定の処置に好ましい薬物の種類に依存して、１つ以上の薬物を含有してもよい。異なる薬物放出率を有する異なる層を使用することによって、単層の薬物放出層では成し得なられない正に特有の薬物放出プロファイル（たとえば、初期では放出率が高く、続いて放出率が低くなり、終期では放出率が高くなる）が達成され得る。また、その上に他の層を積層することによって、層の一方の側だけ、または、両側（たとえば、層の挟み込み）の所定の層の薬物割合に影響を及ぼすことが可能になり得る。層の生分解率は、層の重ね合わせの調整によって、影響が及ぼされ得る。
【００２３】
本発明の特定の実施形態においては、少なくとも二層は、親水性の特性が異なる薬物含有層である。これらの親水性の特性はまた、生分解率及びそれによる放出率に影響を及ぼし得る。層の親水性の特性は使用されるポリマーの種類に影響され得る。以下に更に詳述されるように、ポリマーは親水性セグメントを備える。親水性セグメントの数及び／又は長さの増大により、得られる層の親水性もまた増大する。
【００２４】
層の親水性はまた、添加剤として層に導入される親水性物質によっても影響を受け得る。そのような物質の例として、ポリエチレングリコールや（吸湿性の）塩が挙げられる。親水性物質はまた、例えば、層の分解率に影響を及ぼすなど、親水性セグメントと同様に作用し得る。
【００２５】
本発明の好適な実施形態において、多層発泡体は一種のポリマーを含有する。これは、一種のポリマーが多層発泡体の製造に使用されることを意味する。これは多層発泡体の製造を大きく容易にする。一種のポリマーを持つということは、異なる層が、例えば親水性物質が添加されることで空隙率、密度、及び／又は親水性のような他の化学的又は物理的特性に関して同じであることを意味するものではないと理解される。単に、ポリマーが構造的に同じであることを意味する。
【００２６】
本発明の特定の利点は、薬物放出率に影響を与える調整剤のような添加物を必要としない点である。
【００２７】
（ポリマー）
本発明による薬物溶出生分解性多層発泡体は、典型的に、毒性がなく、生理学的に適合性がある。好ましい実施形態において、ポリマーはそれ故、ポリエステル、ポリエーテル、ポリヒドロキシ酸、ポリラクトン、ポリエーテルエステル、ポリカーボネート、ポリジオキサン、ポリアンヒドリド、ポリウレタン、ポリエステル（エーテル）ウレタン、ポリウレタンウレア、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリアミノ酸、ポリホスホネート、ポリホスホファゼン、及び、これらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２８】
好ましい層は、少なくとも１つのアモルファスセグメント、及び、少なくとも結晶質セグメントを備える相分離ポリマーであるポリマーを含有する。そのようなポリマーは、例えば、国際公開第９９／６４４９１号に開示されており、ここにそのまま取り込まれる。相分離ポリマーは、概して、医療用途に対して良好な機械的特性を有する層をもたらす。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態において、多層発泡体中のそれぞれの発泡層は、独立にポリマーを含有し、そのポリマーは少なくとも１つのアモルファスセグメント、及び、少なくとも１つの結晶質セグメントを備える相分離ポリマーであるポリマーを含有する。これらの発泡体の層は、好ましくは、互いにの上に直接積層される。ある層の表面（の少なくとも一部）が隣接する層の表面（の少なくとも一部）と直接接触するように、相分離ポリマーを含有する発泡体の層が互いの上に直接積層されている場合においては、発泡体の層が互いに著しく良好に結合することがわかっている。理論に束縛されることを望まないが、層中のポリマーの（硬い）結晶質セグメント（国際公開第２００４／０６２７０４号に開示されている）は、隣接する層中のポリマーの（硬い）結晶質セグメントと水素結合を形成すると考えられる。
【００３０】
更なる好ましい実施形態において、少なくとも１つの層はまた吸収性を有する。国際公開第２００４／０６２７０４号は、参照としてここに取り込まれ、本発明における特に好ましい吸収性発泡体を形成するポリマーを開示している。少なくとも１つのアモルファスセグメント、及び、少なくとも１つの結晶質セグメントを備える相分離ポリマーを含有する国際公開第２００４／０６２７０４号の吸収性発泡体では、少なくともアモルファスセグメントは親水性セグメントを含有する。親水性セグメントの存在は相の吸収容量を増大させ、生分解率にもまた影響を及ぼし得る。
【００３１】
ここで使用される「生分解性」の用語は、加水分解を含み、一般的に、生存している細胞、器官またはこれらの組織の一部により生化学的に作用され、減成及び分解して化学的又は生化学的な生成物になるポリマーの能力を言う。
【００３２】
ここで使用される「生体吸収性」の用語は、人間または動物の体で完全に代謝される能力を言う。
【００３３】
ここで使用される「相分離ポリマー」の用語は、軟質（アモルファス）セグメントも硬質（結晶質）セグメントも備えるポリマーを言い、硬質セグメントは少なくとも哺乳類の体温（一般的に人間では３７℃）にて相転移点を有し、そして、発泡体が人間又は動物の体に十分な時間適用されるようなポリマーから調製されていると、相分離形態が明確である。また、人間や動物の体に相当する温度条件の下に置かれるポリマーは、上記の相分離形態を示す。相分離ポリマーは、通常の環境条件の下では、異なる形態と混和しない又は一部混和可能な少なくとも２つの相の存在によって特徴づけられる。あるマテリアル内にて、（アモルファス相のガラス転移点を上回り、結晶質相の融点を下回る温度において）ゴム質相及び結晶質相が存在する場合や、（アモルファス相のガラス転移点を下回る温度において）ガラス質相と結晶質相が存在する場合があり得る。また、例えば、ガラス質相とゴム質相の２つの相転移の温度の間では、少なくとも２つのアモルファス相が存在し得る。液相及びゴム質相、又は、２つのゴム質相は、それぞれ、相が混合した形態になり得る場合もあるが、それらが混ざらないままの場合もあり得る。通常、混合しない液相及び／又はゴム質相は、通常の環境条件下での初期の望ましい機械的特性を有さない相分離形態のポリマーになる。
【００３４】
ここで使用される「アモルファス」の用語は、発泡体が取り込まれる人間または動物の体の腔の温度を下回る少なくともあるガラス転移点にて、本発明のポリマー中に存在するセグメントを言い、また、人間又は動物の体に取り込まれるときに、完全にアモルファスであるアモルファス及び結晶質セグメントの組み合わせを言い得る。たとえば、プレポリマー中のＰＥＧが純粋な形で結晶質である場合がある一方、化学式（Ｉ）のポリウレタンのＲセグメントを構成するときにはアモルファスである場合もある。また、長いＰＥＧセグメントは、化学式（Ｉ）のポリウレタンのＲセグメントを構成するときに一部が結晶質である場合がある一方、水に接触するとアモルファス（溶解）にもなる。それゆえ、長いＰＥＧセグメントが化学式（Ｉ）の相分離ポリマーの軟質セグメントの一部であるが、取り込まれて湿潤環境下にある状態でも層を十分に支持するべく、硬質セグメントは、少なくとも所定期間、本質的に結晶質を維持しなければならない。
【００３５】
ここで使用される「結晶質」の用語は、人間または動物の体に取り込まれたときに結晶質である本発明のポリマー中に存在するセグメントを言い、そのセグメントは、例えば、層が取り込まれた人間又は動物の体の腔の温度を上回る融点を持つ。
【００３６】
ここで使用される「親水性セグメント」は、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、更に好ましくは少なくとも３つの親水基を含むセグメントを言い、例えば、Ｃ−Ｏ−Ｃ結合、または、エーテル結合からもたらされる親水基を言う。従って、親水性セグメントは、ポリエーテルセグメントからもたらされる。親水性セグメントはまた、ポリペプチド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、または、ポリヒドロキシメチルメタクリレートからもたらされる。親水性セグメントは、好ましくは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、または、ポリブチレングリコールのようなポリアルキレングリコールから誘導される。好適な親水性セグメントはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）セグメントである。
【００３７】
ここで使用される「セグメント」は、任意の長さのポリマー構造を言う。ポリマーの技術分野において、長いポリマー構造をしばしばブロックといい、一方、短いポリマー構造をしばしばセグメントと言う。これら慣習的な意味の両方が、ここで使用される「セグメント」の用語に含まれるものと理解される。
【００３８】
本出願の１つの特定の実施形態では、ポリマーは、以下の化学式で表される。
−［Ｒ−Ｑ１［−Ｒ’−Ｚ１−［Ｒ”−Ｚ２−Ｒ’−Ｚ３］ｐ−Ｒ”−Ｚ４］ｑ−Ｒ’−Ｑ２］ｎ−      （Ｉ）
Ｒは１以上の脂肪族ポリエステル、ポリエーテルエステル、ポリエーテル、ポリアンヒドリド、及び／又は、ポリカーボネートから選択され、任意に少なくとも１つのＲが親水性セグメントを備えてもよい。Ｒ’及びＲ”は独立に、Ｃ２−Ｃ８のアルキレンであり、任意にＣ１−Ｃ１０のアルキル基で置換され、又は、ハロゲン化物で置換されたＣ１−Ｃ１０のアルキル基、又は、Ｓ、Ｎ、Ｐ若しくはＯで保護されたＣ１−Ｃ１０のアルキル基で置換されていてもよく、及び／又はアルキレン鎖にＳ、Ｎ、Ｐ又はＯを備えていてもよい。Ｚ１−Ｒ４は独立にアミド、ウレア又はウレタンである。Ｑ１及びＱ２は独立にウレア、ウレタン、アミド、カーボネート、エステル又はアンヒドリドである。ｎは５〜５００の整数である。ｐ及びｑは独立に０又は１であって、ｑが０のとき、Ｒは、任意に少なくとも１つの結晶質ポリエーテル、ポリエステル、ポリエーテルエステル又はポリアンヒドリドセグメントを有する少なくとも１つのアモルファス脂肪族ポリエステル、ポリエーテル、ポリアンヒドリド、及び／又は、ポリカーボネートセグメントである。
【００３９】
化学式Ｉの構成を有する本発明の層の中で、最も単純なポリマーの構造は、即ち、ｑ＝０の場合の−Ｒ−Ｑ１−Ｒ’−Ｑ２−である。
【００４０】
本発明によると、アモルファスセグメントは化学式（Ｉ）によるポリマーの−Ｒ−部分を構成する。ｑ＝１の場合、化学式（Ｉ）によるポリマーの「Ｑ１［−Ｒ’−Ｚ１−［Ｒ”−Ｚ２−Ｒ’−Ｚ３］ｐ−Ｒ”−Ｚ４］ｑ−Ｒ’−Ｑ２」部分は、結晶質セグメントを表す。この特定の場合において、アモルファスセグメントと結晶質セグメントとが交互にあり、それ故、均一なブロック長の硬質なセグメントになる。
【００４１】
上述したように、Ｒは２以上の異なる種類の脂肪族ポリエステル、ポリエーテルエステル、ポリエーテル、ポリアンヒドリド、及び／又はポリカーボネートの混合物を表し、その混合物はアモルファス種及び結晶質種の両方を含む。それゆえ、本発明の層にはそれら両方が含まれる。化学式（Ｉ）によるポリマーがＲセグメントのアモルファス種及び結晶質種の混合物を備える場合、任意に少なくとも１つのアモルファスＲセグメントが、少なくとも１つの任意の親水性セグメントを備える。
【００４２】
特に、Ｒは、環状モノマーのラクチド（Ｌ、Ｄ又はＬＤ）、グリコリド、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、１，５−ジオキセパン−２−オン、パラージオキサノン、及び、これらの組み合わせ、並びに、任意にポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、及び、これらの組み合わせから誘導される。より好ましい実施形態において、Ｒは、専ら分子量が１０００〜４０００のラクチド及びε−カプロラクトンから誘導されるアモルファスポリエステルである。更に好ましい実施形態において、Ｒは、約２５重量％のラクチド、約２５重量％のε−カプロラクトン及び約５０重量％のポリエチレングリコールである。
【００４３】
化学式（Ｉ）によるポリマーにおいて、Ｑ１及びＱ２は、アミド、ウレア、ウレタンエステル、カーボネート、又は、アンヒドリドの群から選択され、一方、Ｚ１からＺ４は、アミド、ウレア又はウレタンの群から選択され、そのため、これらの群をなす少なくとも４つの水素結合が、結晶質セグメント中に列をなして存在する。−Ｚ２−Ｒ’−Ｚ３−中のＲ’は、−Ｑ１−Ｒ’−Ｚ１−、又は、−Ｚ４−Ｒ’−Ｑ２−中のＲ’と異なっていても同じであってもよい。
【００４４】
上述のように、Ｒが任意に親水性セグメントを含有し、そのような親水性セグメントは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール又はポリブチレングリコール等のポリエーテル化合物から誘導され得るポリエーテルセグメントのようなエーテルセグメントであることが非常に適切であり得る。また、Ｒに含まれる親水性セグメントは、ポリペプチド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、又は、ポリヒドロキシメチルメタクリレートから誘導され得る。親水性セグメントは、好ましくは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール又はポリブチレングリコールのようなポリエーテルである。
【００４５】
アモルファスセグメントが親水性セグメントを含有する場合において、アモルファスセグメントは、ポリエチレングリコールを好ましくは、１−８０重量％、より好ましくは５−６０重量％、更に好ましくは２０−５０重量％、最も好ましくは５０重量％の量含有する。
【００４６】
好ましい実施形態において、相分離ポリマーは、Ｒ’が（ＣＨ２）４、Ｒ”が（ＣＨ２）４、又は、Ｒ’及びＲ”の双方が（ＣＨ２）４である化学式Ｉのポリマーである。好ましくは、Ｚ１−Ｚ４がウレタンである。
【００４７】
（薬物）
薬物含有層は、１つ以上の薬物を含有する。多層発泡体が２つ以上の薬物含有層を備える実施形態において、それぞれの薬物含有層は、独立して異なる種類及び濃度の薬物を含有していてもよい。
【００４８】
本発明による薬物含有層に含まれる１つ以上の薬物は、任意の薬学的活性化合物でもあってもよい。ポリサッカリド（例えば、キトサン、グリコプロテイン、アミロペクチン、ポリカーボネート、ヒアルロン酸、セルロース、その他）のような、分子的に小さい化合物や大きい化合物であってもよい。
【００４９】
典型的に、薬物は抗炎症物質、止血物質、坑アレルギー物質、抗コリン作用物質、抗ヒスタミン物質、抗感染物質、抗血小板物質、抗凝固物質、抗血栓物質、抗瘢痕物質、坑増殖物質、化学療法物質、抗腫瘍物質、坑鬱物質、鬱血除去物質、ビタミン、高浸透圧物質、免疫調節物質、免疫抑制物質またはこれらの組み合わせである。好ましい実施形態として、薬物はステロイド系坑炎症物質である。本発明によれば、薬物溶出多層発泡体からの相対的にゆっくりとした薬物の放出が、ステロイド系坑炎症物質に対して特に適していることがわかっている。
【００５０】
（デバイス及びその使用）
本発明による薬物溶出多層発泡体は、チューブ、ステント、シート、メッシュ、ワイヤ、又は、他の種の発泡体のような医療デバイスの表面を部分的に被覆、又は、塗布するために使われ得る。本発明による薬物溶出発泡体又は医療デバイスは、典型的には、一時的な創傷被覆材、出血制御、液吸収、組織支持体、パッキング、ドレナージ、又は、身体構造の維持、開口又は拡張、組織への圧供給、又は、これらの組み合わせに使用される。本発明の発泡体は１以上の薬物を含有しているので、更に、デバイスの使用は、組織及び／又は腔への薬物局所送達であってもよい。
【００５１】
本発明による薬物溶出多層発泡体は、パッキング、ドレナージ、または、静脈、動脈、子宮、尿道体器官、鼻腔、洞腔などの身体構造の維持、開口、若しくは拡張で起こる合併症を予防または処置する医薬として使用されてもよい。
【００５２】
本発明の更なる観点は、前記のいずれの請求項による薬物溶出生分解性多層発泡体を得る方法であり、以下の工程を含む。
−第１のポリマーを準備する、
−第１の溶媒に第１のポリマーを溶解して第１のポリマー溶液を得る、
−第２のポリマーを準備する、
−第２の溶媒に第２のポリマーを溶解して第２のポリマー溶液を得る、
−第１のポリマー溶液及び第２のポリマー溶液が完全に混合せず、異なるポリマー溶液の２つの層が形成されるように、第２のポリマー溶液を、第１のポリマー溶液に接触させて、好ましくは、その上に配置する、
−溶媒の少なくとも一部を除去して多層発泡体を得る。
ここで、一方のポリマー溶液を他方のポリマー溶液と接触させて配置する前に、少なくとも１の薬物を少なくとも１つのポリマー溶液に添加する。また、好ましくは、第１のポリマー溶液及び第２のポリマー溶液が完全に混合することを防ぐために、第２のポリマー溶液を接触させて配置する前に第１のポリマー溶液を凍結する。
【００５３】
ポリマー溶液が完全に混合することを防ぐことにより、独立した層の特性（例えば、放出率、上記参照）が維持される。
【００５４】
明瞭且つ簡潔な説明の目的のため、特徴は同じ又は別々の実施形態の一部としてここに記載されているが、発明の範囲には、記載された特徴の全て又は一部の組合せである実施形態が含まれ得るものと理解される。
【００５５】
本発明は以下の実施例で説明される。
【００５６】
（ポリマーの調製）
例えば、薬物溶出生分解性多層発泡体中の層のためのポリマーとして、親水性セグメントを有するポリウレタン−ポリエステルのコポリマーが選択される。このポリウレタン−ポリエステルのコポリマーは国際公開第２００４／０６２７０４号に詳述されている。
【００５７】
ポリウレタン−ポリエステルのコポリマーを調製する第１ステップにおいて、ランダムポリエステルプレポリマーを合成する。プレポリマーは、開始剤としてポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及び、触媒としてエチルヘキサン酸すず（ＩＩ）の存在下、モノマーであるＤＬ−ラクチドとε−カプロラクタンとの開環重合反応によって得られる。マクロジオールが過剰の１，４−ブタンジイソシアネート（ＢＤＩ）で末端封鎖され、末端にイソシアネートを有するプレポリマーになる。過剰なＢＤＩは減圧（１×１０−３ｍｂａｒ）、７０℃の条件の下、蒸留により除去される。続いて、ＢＤＯ−ＢＤＩ−ＢＤＯウレタンブロック（１，４−ジオキサンの溶媒中にて）を使って、鎖延長が行われる。ＢＤＯ−ＢＤＩ−ＢＤＯブロックは１，４−ブタンジイソシアネートと過剰の１，４−ブタンジオールとの反応により調製される。反応後、過剰の１，４−ブタンジオールは、数回の洗浄工程（アセトン／ヘキサン）、及び、クロロホルムを使用した再結晶によって除去される。このとき、ＰＵブロックは純度９６．５％であり、少々の残基としての副生成物（余剰のＢＤＩ−ＢＤＯ基）及び１，４−ブタンジオールを含んでもよい。ＢＤＯ−ＢＤＩ−ＢＤＯウレタンブロックとの反応は、１，４−ジオキサンの希釈溶液（約３０ｗｔ％）中にて最終的にポリウレタンを生成させる。ポリウレタンは、１，４−ジオキサンを加えることで、直接的に所望の濃度（例えば、１，４−ジオキサン中、１．９ｗｔ％、３．５ｗｔ％、又は、４．５ｗｔ％）に希釈されてもよく、多孔質発泡体を得るべく、最初から凍結乾燥されてもよい。これらの発泡体は続いて１，４−ジオキサンの溶媒に溶解される。
【００５８】
（生分解性薬物溶出発泡体のための層の製造）
処方１−３は、薬物溶出生分解性ポリウレタン発泡体を製造するための異なる空隙率を有する薬物含有層の例である。
【００５９】
（処方１）
ポリウレタン（１．９ｗｔ％，４．９６ｇ）を無水１，４−ジオキサン（９６．１ｗｔ％，２５０．８７ｇ）に溶解した。シクロヘキサン（２ｗｔ％，５．２２ｇ）をポリマー溶液に加え、そして、室温で約１時間攪拌した。この攪拌した溶液に、トリアムシノロンアセトニド（ステロイドモデル薬物）を加えた。約０．５時間（均質で透明な溶液が得られるまで）、攪拌を続けた。その後、このポリマー溶液の一部を８ｃｍ矩形の型（寸法：８×２×１．５ｃｍ）に注ぎ入れ、フリーザーにて約−１８℃で凍結した。空隙率９７−９８％の層を得るため、一晩、この型を凍結乾燥した。
【００６０】
（処方２）
ポリウレタン（３．５ｗｔ％，９．６５ｇ）を無水１，４−ジオキサン（９４．５ｗｔ％，２６４．９６ｇ）に溶解した。シクロヘキサン（２ｗｔ％，５．５１ｇ）をポリマー溶液に加え、そして、室温で約１時間攪拌した。この攪拌した溶液に、３６０ｍｇのトリアムシノロンアセトニドを加えた。約０．５時間（均質で透明な溶液が得られるまで）、攪拌を続けた。その後、このポリマー溶液の一部を８ｃｍ矩形の型（寸法：８×２×１．５ｃｍ）に注ぎ入れ、フリーザーにて約−１８℃で凍結した。空隙率９５−９７％の層を得るため、一晩、この型を凍結乾燥した。
【００６１】
（処方３）
ポリウレタン（４．５ｗｔ％，１１．４８ｇ）を無水１，４−ジオキサン（９３．５ｗｔ％，２３８．５３ｇ）に溶解した。シクロヘキサン（２ｗｔ％，５．１０ｇ）をポリマー溶液に加え、そして、室温で約１時間攪拌した。この攪拌した溶液に、３６０ｍｇのトリアムシノロンアセトニドを加えた。約０．５時間（均質で透明な溶液が得られるまで）、攪拌を続けた。このポリマー溶液の一部をそれから８ｃｍ矩形の型（寸法：８×２×１．５ｃｍ）に注ぎ入れ、フリーザーにて約−１８℃で凍結した。空隙率９３−９５％の層を得るため、一晩、この型を凍結乾燥した。
【００６２】
（薬物溶出特性）
処方１〜３の薬物含有層の薬物放出特性が図１及び図２に示されている。
【００６３】
図１は、発泡体の様々な空隙率による一定的な薬物の放出における調整期間を示している。図は、３つの異なる薬物含有層（処方１〜３）の一定的な薬物の放出における期間を示している。
【００６４】
図２は、３つの異なる薬物含有層（処方１〜３）について、異なる時間間隔でのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの薬物放出プロファイルを示している。
【００６５】
（薬物溶出生分解性多層発泡体の製造）
多層発泡体は、矩形型枠に所定量のポリマー溶液を充填することにより、調製することができる（例えば、処方３）。この層は溶媒の凝固点未満で凍結される。続いて、の第２ポリマー溶液が異なる組成（例えば、処方１）の凍結した層の上に注がれる。凍結及び凍結乾燥により二層発泡体になる（図３）。３−５層の発泡体が同様の手法で調製される（図４及び５）。
【００６６】
（付記）
（付記１）
少なくとも２つの層を備える薬物溶出生分解性多層発泡体であって、
それぞれの層が独立にポリマーを含有し、
前記層のうちの少なくとも１つが薬物含有層であり、
前記薬物含有層に前記ポリマーと混合する少なくとも１つの薬物を含有する、
ことを特徴とする薬物溶出生分解性多層発泡体。
【００６７】
（付記２）
少なくとも２つの層は少なくとも２つの発泡体層であり、前記薬物含有層は薬物含有発泡体層である、
ことを特徴とする付記１に記載の薬物溶出生分解性多層発泡体。
【００６８】
（付記３）
少なくとも２つの層は以下の特性、
−密度
−空隙率
−薬物の種類
−ポリマーの種類
−親水性
のうちの１つ以上において異なる薬物含有層である、
ことを特徴とする付記１又は２に記載の薬物溶出生分解性多層発泡体。
【００６９】
（付記４）
それぞれの発泡体の層は独立に、ポリエステル、ポリエーテル、ポリヒドロキシ酸、ポリラクトン、ポリエーテルエステル、ポリカーボネート、ポリジオキサン、ポリアンヒドリド、ポリウレタン、ポリエステル（エーテル）ウレタン、ポリウレタンウレア、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリ−オルトエステル、ポリアミノ酸、ポリホスホネート、ポリホスファゼン、及び、これらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含有する、
ことを特徴とする付記１乃至３のいずれか一つに記載の薬物溶出生分解性多層発泡体。
【００７０】
（付記５）
発泡体の少なくとも１つの層は、好ましくは、それぞれの発泡体の層が独立に少なくとも１つのアモルファスセグメント及び少なくとも１つの結晶質セグメントを含有する相分離ポリマーであるポリマーを含有し、前記アモルファスセグメントは親水性セグメントを任意に含有する、
ことを特徴とする付記１乃至４のいずれか一つに記載の薬物溶出生分解性多層発泡体。
【００７１】
（付記６）
前記相分離ポリマーは式（Ｉ）
−［Ｒ−Ｑ１［−Ｒ’−Ｚ１−［Ｒ”−Ｚ２−Ｒ’−Ｚ３］ｐ−Ｒ”−Ｚ４］ｑ−Ｒ’−Ｑ２］ｎ−      （Ｉ）
で表され、
式中、Ｒは１以上の脂肪族ポリエステル、ポリエーテルエステル、ポリエーテル、ポリアンヒドリド、及び／又は、ポリカーボネートから選択され、任意に少なくとも１つのＲが親水性セグメントを備えてもよく、Ｒ’及びＲ”は独立に、Ｃ２−Ｃ８のアルキレンであり、任意にＣ１−Ｃ１０のアルキル基で置換され、又は、ハロゲン化物で置換されたＣ１−Ｃ１０のアルキル基、又は、Ｓ、Ｎ、Ｐ若しくはＯで保護されたＣ１−Ｃ１０のアルキル基で置換されていてもよく、及び／又は、アルキレン鎖にＳ、Ｎ、Ｐ又はＯを備えていてもよく、Ｚ１−Ｒ４は独立にアミド、ウレア又はウレタンであり、Ｑ１及びＱ２は独立にウレア、ウレタン、アミド、カーボネート、エステル又はアンヒドリドであり、ｎは５〜５００の整数であり、ｐ及びｑは独立に０又は１であって、ｑが０のとき、Ｒは、任意に少なくとも１つの結晶質ポリエーテル、ポリエステル、ポリエーテルエステル又はポリアンヒドリドセグメントを有する少なくとも１つのアモルファス脂肪族ポリエステル、ポリエーテル、ポリアンヒドリド、及び／又は、ポリカーボネートセグメントである、
ことを特徴とする付記５に記載の薬物溶出生分解性多層発泡体。
【００７２】
（付記７）
前記薬物含有層が以下の工程、
−前記ポリマーの準備することと、
−溶媒に前記ポリマーを溶解してポリマー溶液を得ることと、
−前記ポリマー溶液に前記薬物を添加することと、
−前記ポリマーと前記薬物を混合して薬物含有ポリマー溶液を得ることと、
−好ましくは凍結乾燥により、実質的に前記溶媒を除去して、前記薬物含有ポリマー溶液から当該薬物含有層を得ることと、
によって得られる、
ことを特徴とする付記１乃至６のいずれか一つに記載の薬物溶出生分解性多層発泡体。
【００７３】
（付記８）
前記薬物が抗炎症物質、止血物質、坑アレルギー物質、抗コリン作用物質、抗ヒスタミン物質、抗感染物質、抗血小板物質、抗凝固物質、抗血栓物質、抗瘢痕物質、坑増殖物質、化学療法物質、抗腫瘍物質、坑鬱物質、鬱血除去物質、ビタミン、高浸透圧物質、免疫調節物質、免疫抑制物質またはこれらの組み合わせであり、好ましくは、前記薬物はステロイド系坑炎症物質である、
ことを特徴とする付記１乃至７のいずれか一つに記載の薬物溶出生分解性多層発泡体。
【００７４】
（付記９）
前記多層発泡体は、２つの表層および少なくとも１つの内層を有する少なくとも３層、典型的に３〜５層からなり、
前記表層は止血発泡体であり、前記層のうちの少なくとも１つが中間層の前記ポリマーと混合した少なくとも１つの薬物を含有する薬物含有層である、
ことを特徴とする付記１乃至８のいずれか一つに記載の薬物溶出生分解性多層発泡体。
【００７５】
（付記１０）
付記１乃至９のいずれか一つに記載の薬物溶出生分解性多層発泡体の製造方法であって、
−第１のポリマーを準備することと、
−第１の溶媒に前記第１のポリマーを溶解して第１のポリマー溶液を得ることと、
−第２のポリマーを準備することと、
−第２の溶媒に前記第２のポリマーを溶解して第２のポリマー溶液を得ることと、
−前記第１のポリマー溶液及び前記第２のポリマー溶液が完全に混合せず、異なるポリマー溶液の２つの層が形成されるように、前記第２のポリマー溶液を、前記第１のポリマー溶液と接触させて、好ましくは、その上に配置することと、
−前記溶媒の少なくとも一部を除去して多層発泡体を得ることと、
を含み、
一方の前記ポリマー溶液を他方の前記ポリマー溶液と接触させて配置する前に、少なくとも１つの薬物を少なくとも１つのポリマー溶液に添加する、好ましくは、前記第１のポリマー溶液及び前記第２のポリマー溶液が完全に混合することを防ぐために、前記第２のポリマー溶液を接触させて配置する前に前記第１のポリマー溶液を凍結する、
ことを特徴とする薬物溶出生分解性多層発泡体の製造方法。
【００７６】
（付記１１）
付記１乃至９のいずれか一つに記載の薬物溶出発泡体で表面の少なくとも一部が被覆されていることを特徴とする、チューブ、ステント、シート、メッシュ、ワイヤ又は他の種の発泡体のようなデバイス。
【００７７】
（付記１２）
パッキング、ドレナージ、または、静脈、動脈、子宮、尿道体器官、鼻腔、洞腔などの身体構造の維持、開口、若しくは拡張で起こる合併症を予防または処置する医薬として使用される付記１乃至９のいずれか一つに記載の薬物溶出多層発泡体。
【図１】
2018507765.tif 000003
【図２】
2018507765.tif 000004
【図３】
2018507765.tif 000005
【図４】
2018507765.tif 000006
【図５】
2018507765.tif 000007
【図６】
2018507765.tif 000008
【図７】
2018507765.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成30年1月23日(2018.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２つの発泡体層を備える薬物溶出生分解性多層発泡体であって、
それぞれの層が独立にポリマーを含有し、
前記層のうちの少なくとも１つが薬物含有層であり、
前記薬物含有層に前記ポリマーと混合する少なくとも１つの薬物を含有し、
前記少なくとも２つの発泡体層のそれぞれが独立に少なくとも１つのアモルファスセグメント及び少なくとも１つの結晶質セグメントを含有する相分離ポリマーであるポリマーを含有し、前記アモルファスセグメントは親水性セグメントを任意に含有する、
ことを特徴とする薬物溶出生分解性多層発泡体。
【請求項２】
少なくとも２つの層は以下の特性、
−密度
−空隙率
−薬物の種類
−ポリマーの種類
−親水性
のうちの１つ以上において異なる薬物含有層である、
ことを特徴とする請求項１に記載の薬物溶出生分解性多層発泡体。
【請求項３】
それぞれの発泡体の層は独立に、ポリエステル、ポリエーテル、ポリヒドロキシ酸、ポリラクトン、ポリエーテルエステル、ポリカーボネート、ポリジオキサン、ポリアンヒドリド、ポリウレタン、ポリエステル（エーテル）ウレタン、ポリウレタンウレア、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリ−オルトエステル、ポリアミノ酸、ポリホスホネート、ポリホスファゼン、及び、これらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含有する、
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の薬物溶出生分解性多層発泡体。
【請求項４】
前記相分離ポリマーは式（Ｉ）
−［Ｒ−Ｑ１［−Ｒ’−Ｚ１−［Ｒ”−Ｚ２−Ｒ’−Ｚ３］ｐ−Ｒ”−Ｚ４］ｑ−Ｒ’−Ｑ２］ｎ−      （Ｉ）
で表され、
式中、Ｒは１以上の脂肪族ポリエステル、ポリエーテルエステル、ポリエーテル、ポリアンヒドリド、及び／又は、ポリカーボネートから選択され、任意に少なくとも１つのＲが親水性セグメントを備えてもよく、Ｒ’及びＲ”は独立に、Ｃ２−Ｃ８のアルキレンであり、任意にＣ１−Ｃ１０のアルキル基で置換され、又は、ハロゲン化物で置換されたＣ１−Ｃ１０のアルキル基、又は、Ｓ、Ｎ、Ｐ若しくはＯで保護されたＣ１−Ｃ１０のアルキル基で置換されていてもよく、及び／又は、アルキレン鎖にＳ、Ｎ、Ｐ又はＯを備えていてもよく、Ｚ１−Ｒ４は独立にアミド、ウレア又はウレタンであり、Ｑ１及びＱ２は独立にウレア、ウレタン、アミド、カーボネート、エステル又はアンヒドリドであり、ｎは５〜５００の整数であり、ｐ及びｑは独立に０又は１であって、ｑが０のとき、Ｒは、任意に少なくとも１つの結晶質ポリエーテル、ポリエステル、ポリエーテルエステル又はポリアンヒドリドセグメントを有する少なくとも１つのアモルファス脂肪族ポリエステル、ポリエーテル、ポリアンヒドリド、及び／又は、ポリカーボネートセグメントである、
ことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の薬物溶出生分解性多層発泡体。
【請求項５】
前記薬物含有層が以下の工程、
−前記ポリマーの準備することと、
−溶媒に前記ポリマーを溶解してポリマー溶液を得ることと、
−前記ポリマー溶液に前記薬物を添加することと、
−前記ポリマーと前記薬物を混合して薬物含有ポリマー溶液を得ることと、
−好ましくは凍結乾燥により、実質的に前記溶媒を除去して、前記薬物含有ポリマー溶液から当該薬物含有層を得ることと、
によって得られる、
ことを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の薬物溶出生分解性多層発泡体。
【請求項６】
前記薬物が抗炎症物質、止血物質、坑アレルギー物質、抗コリン作用物質、抗ヒスタミン物質、抗感染物質、抗血小板物質、抗凝固物質、抗血栓物質、抗瘢痕物質、坑増殖物質、化学療法物質、抗腫瘍物質、坑鬱物質、鬱血除去物質、ビタミン、高浸透圧物質、免疫調節物質、免疫抑制物質またはこれらの組み合わせであり、好ましくは、前記薬物はステロイド系坑炎症物質である、
ことを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載の薬物溶出生分解性多層発泡体。
【請求項７】
前記多層発泡体は、２つの表層および少なくとも１つの内層を有する少なくとも３層、典型的に３〜５層からなり、
前記表層は止血発泡体であり、前記層のうちの少なくとも１つが中間層の前記ポリマーと混合した少なくとも１つの薬物を含有する薬物含有層である、
ことを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載の薬物溶出生分解性多層発泡体。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか一項に記載の薬物溶出生分解性多層発泡体の製造方法であって、
−第１のポリマーを準備することと、
−第１の溶媒に前記第１のポリマーを溶解して第１のポリマー溶液を得ることと、
−第２のポリマーを準備することと、
−第２の溶媒に前記第２のポリマーを溶解して第２のポリマー溶液を得ることと、
−前記第１のポリマー溶液及び前記第２のポリマー溶液が完全に混合せず、異なるポリマー溶液の２つの層が形成されるように、前記第２のポリマー溶液を、前記第１のポリマー溶液と接触させて、好ましくは、その上に配置することと、
−前記溶媒の少なくとも一部を除去して多層発泡体を得ることと、
を含み、
一方の前記ポリマー溶液を他方の前記ポリマー溶液と接触させて配置する前に、少なくとも１つの薬物を少なくとも１つのポリマー溶液に添加する、好ましくは、前記第１のポリマー溶液及び前記第２のポリマー溶液が完全に混合することを防ぐために、前記第２のポリマー溶液を接触させて配置する前に前記第１のポリマー溶液を凍結する、
ことを特徴とする薬物溶出生分解性多層発泡体の製造方法。
【請求項９】
請求項１乃至７のいずれか一項に記載の薬物溶出発泡体で表面の少なくとも一部が被覆されていることを特徴とする、チューブ、ステント、シート、メッシュ、ワイヤ又は他の種の発泡体のようなデバイス。
【請求項１０】
パッキング、ドレナージ、または、静脈、動脈、子宮、尿道体器官、鼻腔、洞腔などの身体構造の維持、開口、若しくは拡張で起こる合併症を予防または処置する医薬として使用される請求項１乃至７のいずれか一項に記載の薬物溶出多層発泡体。
【国際調査報告】
2018507765.tif 000010
2018507765.tif 000011