(57)【要約】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態、ならびにその塩、溶媒和物、及び水和物、ならびにその薬学的組成物、製剤、及び製造プロセスが開示される。別の態様は、療法における、以下から選択される化合物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、の結晶形態、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物、またはその薬学的製剤の使用を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下から選択される化合物：
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
の結晶形態、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物。
【請求項２】
前記化合物が、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド酢酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドエタンジスルホン酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドフマル酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−メタンスルホン酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−メタンスルホン酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−エタンスルホン酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ベンゼンスルホン酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−トルエンスルホン酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドマレイン酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドＨＢｒ塩メタノール溶媒和物、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＣｌ塩、及び
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＢｒ塩、
から選択される、請求項１に記載の結晶形態、ならびにその薬学的に許容される溶媒和物及び水和物。
【請求項３】
前記化合物が、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド酢酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドエタンジスルホン酸塩水和物、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドフマル酸塩水和物、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドシクロプロピルメチルエーテル溶媒和物、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１，２−ジクロロエタン溶媒和物、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１−ペンタノール溶媒和物、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドピリジン溶媒和物、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１，４−ジオキサン溶媒和物、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド２−ブタノール溶媒和物、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドアニソール溶媒和物、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１−プロパノール溶媒和物、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドビス−エタノール溶媒和物、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドビス−メタノール溶媒和物、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドトルエン溶媒和物、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドブチロニトリル溶媒和物、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−メタンスルホン酸塩水和物、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩水和物、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−メタンスルホン酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−エタンスルホン酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ベンゼンスルホン酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−トルエンスルホン酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドマレイン酸塩、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドＨＢｒ塩メタノール溶媒和物、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＣｌ塩、及び
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＢｒ塩、から選択される、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項４】
前記化合物が、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項５】
°２θにおいて約１２．１でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項６】
°２θにおいて約１２．１、１９．９、及び１９．５でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項７】
°２θにおいて約１２．１、１９．９、１９．５、２３．４、及び２４．４でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項８】
°２θにおいて約１２．１、１９．９、１９．５、２３．４、２４．４、９．７、及び２９．４でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項９】
°２θにおいて約９．７、１２．１、１６．１、１９．５、１９．９、２１．７、２３．４、２４．４、２７．０、２９．４、及び３２．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項１０】
実質的に図４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項１１】
約２５８℃〜約２７８℃の推定開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項４〜１０のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１２】
約２６８℃の推定開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項４〜１０のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１３】
実質的に図５に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項４〜１０のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１４】
実質的に図５に示される熱重量分析プロフィールを有する、請求項４〜１３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１５】
°２θにおいて約２４．３でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項１６】
°２θにおいて約２４．３、２０．０、及び１３．６でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項１７】
°２θにおいて約２４．３、２０．０、１３．６、２３．１、及び１８．４でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項１８】
°２θにおいて約２４．３、２０．０、１３．６、２３．１、１８．４、３１．８、及び２７．３でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項１９】
°２θにおいて約９．１、１３．６、１８．４、１８．８、２０．０、２０．９、２３．１、２４．３、２７．３、２８．８、及び３１．８でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項２０】
実質的に図６に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項２１】
約２２５℃〜約２４５℃でのピークを伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項２２】
約２３５℃でのピークを伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項２３】
実質的に図７に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の結晶形態と、シクロプロピルメチルエーテル、１−ペンタノール、２−ブタノール、アニソール、１−プロパノール、エタノール、メタノール、及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから選択される溶媒とを含む、組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項２４に記載の組成物を含む、薬学的製剤。
【請求項２６】
ＤＮＡ傷害剤をさらに含む、請求項２５に記載の製剤。
【請求項２７】
前記ＤＮＡ傷害剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、ａｒａ−Ｃ、及び５−ＦＵから選択される、請求項２６に記載の製剤。
【請求項２８】
賦形剤をさらに含む、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２９】
経口送達用の錠剤である、請求項２８に記載の製剤。
【請求項３０】
ＣＨＫ１によって調節される疾患または障害を治療する方法であって、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の結晶形態またはその薬学的製剤を、治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項３１】
前記疾患が、癌である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌が、白血病、膵臓癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、難治性固形腫瘍、及びリンパ腫から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ＤＮＡ傷害剤も投与される、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＤＮＡ傷害剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、ａｒａ−Ｃ、及び５−ＦＵから選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ＣＨＫ１によって調節される疾患または障害の治療用の医薬の製造における、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の結晶形態の使用。
【請求項３６】
前記疾患が、癌である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記癌が、白血病、膵臓癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、難治性固形腫瘍、及びリンパ腫から選択される、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記医薬が、ＤＮＡ傷害剤をさらに含む、請求項３６または３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記ＤＮＡ傷害剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、ａｒａ−Ｃ、及び５−ＦＵから選択される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
療法によるヒトまたは動物の身体の治療法における使用のための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の結晶形態、またはその薬学的製剤。
【請求項４１】
ＣＨＫ１によって調節される疾患または障害の治療法における使用のための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の結晶形態、またはその薬学的製剤。
【請求項４２】
前記疾患または障害が、癌である、請求項４１に記載の結晶形態。
【請求項４３】
前記癌が、白血病、膵臓癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、難治性固形腫瘍、及びリンパ腫から選択される、請求項４２に記載の結晶形態。
【請求項４４】
ＤＮＡ傷害剤と組み合わせて使用するための、請求項４２または４３に記載の結晶形態。
【請求項４５】
前記ＤＮＡ傷害剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、ａｒａ−Ｃ、及び５−ＦＵから選択される、請求項４４に記載の結晶形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１５年２月２６日に出願された米国仮出願第６２／１２１，３９６号の利益を主張し、これは、参照によりその全体が全ての目的のために組み込まれる。
【０００２】
癌等の疾患に対する治療活性を有するピロロピリジン化合物の結晶形態、ならびにその塩溶媒和物、及び水和物、ならびにそれらを作製するためのプロセスが本明細書に開示される。
【背景技術】
【０００３】
ＣＨＫ１は、細胞周期の進行を調節するセリン／トレオニンキナーゼであり、細胞内のＤＮＡ傷害応答の主要因である。ＣＨＫ１阻害剤は、腫瘍細胞を化学療法及び放射線照射等の様々な遺伝毒性物質に感作させることが示されている。米国特許第米国特許第８，１７８，１３１号は、化合物（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１）を含む、ＣＨＫ１の多数の阻害剤について考察しており、これは、様々な癌の治療のための臨床試験において調査されている。
【化１】
2018506562.tif 000002
改善された薬学的特性を有する（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの形態、ならびにその塩、溶媒和物、及び水和物が必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第８，１７８，１３１号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様は、以下から選択される化合物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、の結晶形態、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物、ならびにその薬学的組成物、製剤、及び製造プロセスを含む。
【０００６】
別の態様は、療法における、以下から選択される化合物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、の結晶形態、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物、またはその薬学的製剤の使用を含む。
【０００７】
別の態様は、癌を治療する方法であって、以下から選択される化合物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、の結晶形態、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物、またはその薬学的製剤を、治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を含む。
【０００８】
一態様は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの酢酸、エタンジスルホン酸、またはフマル酸塩の結晶形態、またはその水和物、その薬学的組成物、製剤、及び製造プロセスを含む。
【０００９】
別の態様は、療法における、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの酢酸、エタンジスルホン酸、またはフマル酸塩の結晶形態、またはその水和物、またはその薬学的製剤の使用を含む。
【００１０】
別の態様は、癌を治療する方法であって、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの酢酸、エタンジスルホン酸、またはフマル酸塩の結晶形態、またはその水和物、またはその薬学的製剤を、治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド酢酸塩の結晶形態のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図２】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドエタンジスルホン酸水和物の結晶形態のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図３】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドフマル酸水和物の結晶形態のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図４】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの非溶媒和遊離塩基の結晶形態（形態Ａ）のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図５】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの非溶媒和遊離塩基の結晶形態（形態Ａ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【図６】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの非溶媒和遊離塩基の結晶形態（形態Ｂ）のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図７】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの非溶媒和遊離塩基の結晶形態（形態Ｂ）のＤＳＣを示す。
【図８】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基シクロプロピルメチルエーテル溶媒和物の結晶形態のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図９】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基シクロプロピルメチルエーテル溶媒和物の結晶形態のＤＳＣ及びＴＧＡを示す。
【図１０】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基１，２−ジクロロエタン溶媒和物の結晶形態のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図１１】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基１，２−ジクロロエタン溶媒和物の結晶形態のＤＳＣを示す。
【図１２】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物の結晶形態のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図１３】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物の結晶形態のＤＳＣを示す。
【図１４】単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）によって決定するときの、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物の非対称単位の結晶構造を示す。
【図１５】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基１−ペンタノール溶媒和物の結晶形態のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図１６】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基１−ペンタノール溶媒和物の結晶形態のＤＳＣを示す。
【図１７】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基ピリジン溶媒和物の結晶形態のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図１８】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基ピリジン溶媒和物の結晶形態のＤＳＣを示す。
【図１９】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基１，４−ジオキサン溶媒和物の結晶形態のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図２０】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基１，４−ジオキサン溶媒和物の結晶形態のＤＳＣを示す。
【図２１】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基２−ブタノール溶媒和物の結晶形態のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図２２】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基２−ブタノール溶媒和物の結晶形態のＤＳＣを示す。
【図２３】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基アニソール溶媒和物の結晶形態のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図２４】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基アニソール溶媒和物の結晶形態のＤＳＣ及びＴＧＡを示す。
【図２５】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基１−プロパノール溶媒和物の結晶形態のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図２６】ＳＣＸＲＤによって決定するときの、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基のビス−エタノール溶媒和物の非対称単位の結晶構造を示す。
【図２７】１００ＫでのＳＣＸＲＤデータから算出される、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基ビス−エタノール溶媒和物の結晶形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２８】ＳＣＸＲＤによって決定するときの、結晶ｂ軸に沿った（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基のビス−メタノール溶媒和物の非対称単位の結晶構造を示す。
【図２９】１００ＫでのＳＣＸＲＤデータから算出される、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基ビス−メタノール溶媒和物の結晶形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３０】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物の結晶形態のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図３１】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物の結晶形態のＤＳＣ及びＴＧＡを示す。
【図３２】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基トルエン溶媒和物の結晶形態のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図３３】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基トルエン溶媒和物の結晶形態のＤＳＣ及びＴＧＡを示す。
【図３４】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基ブチロニトリル溶媒和物の結晶形態のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図３５】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基ブチロニトリル溶媒和物の結晶形態のＤＳＣ及びＴＧＡを示す。
【図３６】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−メタンスルホン酸塩水和物の結晶形態のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図３７】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−メタンスルホン酸塩水和物の結晶形態のＤＳＣを示す。
【図３８】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−メタンスルホン酸塩水和物の結晶形態のＴＧＡを示す。
【図３９】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩水和物の結晶形態のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図４０】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩水和物の結晶形態のＤＳＣを示す。
【図４１】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩水和物の結晶形態のＴＧＡを示す。
【図４２】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−メタンスルホン酸塩の結晶形態のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図４３】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−メタンスルホン酸塩の結晶形態のＤＳＣ及びＴＧＡを示す。
【図４４】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−エタンスルホン酸塩の結晶形態のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図４５】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−エタンスルホン酸塩の結晶形態のＤＳＣ及びＴＧＡを示す。
【図４６】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ベンゼンスルホン酸塩の結晶形態のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図４７】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−トルエンスルホン酸塩の結晶形態のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図４８】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−トルエンスルホン酸塩の結晶形態のＤＳＣを示す。
【図４９】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩無水物の結晶形態のＸ線物理的特徴付けを示す。
【図５０】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩無水物の結晶形態のＤＳＣを示す。
【図５１】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩無水物の結晶形態のＴＧＡを示す。
【図５２】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド酢酸塩の結晶形態のＤＳＣ及びＴＧＡを示す。
【図５３】（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドエタンジスルホン酸水和物の結晶形態のＤＳＣ及びＴＧＡを示す。
【図５４】イヌにおいて実施された前臨床薬物動態研究における、ＰｉＣ製剤中の（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基、形態Ａ、及び（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドマレイン酸塩に対する、溶液中の（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基の経口吸収を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
「ａ」という用語は、本明細書で用いられる場合、１つ以上を意味する。
【００１３】
本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を、及び一実施形態では、所与の値のプラスまたはマイナス２０％を含む（かつ説明する）。例えば、「約Ｘ」を言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。
【００１４】
「水和物」は、１つ以上の水分子と本発明の化合物との会合または複合体を指す。
【００１５】
本発明の化合物は、別段に指示のない限り、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下だけが異なる化合物を含む。例えば、１つ以上の水素原子が重水素もしくは三重水素によって置換されているか、または１つ以上の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ炭素原子によって置換されているか、または１つ以上の窒素原子が１５Ｎ窒素原子によって置換されているか、または１つ以上の硫黄原子が３３Ｓ、３４Ｓ、もしくは３６Ｓ硫黄原子によって置換されているか、または１つ以上の酸素原子が１７Ｏもしくは１８Ｏ酸素原子によって置換されている本発明の化合物は、本発明の範囲内である。
【００１６】
特定の溶媒からの（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、ならびにその塩、溶媒和物、及び水和物の単離は、化合物の異なる物理的形態を生成すること、また異なる形態は異なる薬学的特性を有することが、予想外に発見されている。特定の形態は、化合物を癌等の疾患の治療用の安定した薬物形態に製剤化するのに有用な改善された特性を有することが見出されている。
【００１７】
したがって、一態様は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの酢酸、エタンジスルホン酸、またはフマル酸塩の結晶形態、またはその水和物、その薬学的組成物、製剤、及び製造プロセスを含む。
【００１８】
別の態様は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの酢酸塩の結晶形態、その薬学的組成物、製剤、及び製造プロセスを含む。
【００１９】
別の態様は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドのエタンジスルホン酸塩の結晶形態、またはその水和物、その薬学的組成物、製剤、及び製造プロセスを含む。
【００２０】
別の態様は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドのフマル酸塩の結晶形態、またはその水和物、その薬学的組成物、製剤、及び製造プロセスを含む。
【００２１】
別の態様は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの酢酸、エタンジスルホン酸、またはフマル酸塩の結晶形態またはその水和物を含む錠剤製剤、及びその製造プロセスを含む。
【００２２】
別の態様は、以下から選択される化合物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド酢酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドエタンジスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドフマル酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−メタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−メタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−エタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ベンゼンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−トルエンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドマレイン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドＨＢｒ塩メタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＣｌ塩、及び（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＢｒ塩、の結晶形態、ならびにその薬学的に許容される溶媒和物及び水和物、ならびにその薬学的組成物、製剤、及び製造プロセスを含む。
【００２３】
別の態様は、以下から選択される化合物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド酢酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドエタンジスルホン酸塩水和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドフマル酸塩水和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドシクロプロピルメチルエーテル溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１，２−ジクロロエタン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１−ペンタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドピリジン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１，４−ジオキサン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド２−ブタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドアニソール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１−プロパノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドビス−エタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドビス−メタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドトルエン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドブチロニトリル溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−メタンスルホン酸塩水和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩水和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−メタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−エタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ベンゼンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−トルエンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドマレイン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドＨＢｒ塩メタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＣｌ塩、及び（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＢｒ塩、の結晶形態、ならびにその薬学的組成物、製剤、及び製造プロセスを含む。
【００２４】
別の態様は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態、ならびにその薬学的組成物、製剤、及び製造プロセスを含む。いくつかの実施形態では、結晶形態は、形態Ａである。いくつかの実施形態では、結晶形態は、形態Ｂである。
【００２５】
別の態様は、以下から選択される化合物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、の結晶形態、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物と、シクロプロピルメチルエーテル、１−ペンタノール、２−ブタノール、アニソール、１−プロパノール、エタノール、メタノール、及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから選択される溶媒とを含む、組成物を含む。
【００２６】
別の態様は、以下から選択される化合物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド酢酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドエタンジスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドフマル酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−メタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−メタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−エタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ベンゼンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−トルエンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドマレイン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドＨＢｒ塩メタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＣｌ塩、及び（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＢｒ塩、の結晶形態、ならびにその薬学的に許容される溶媒和物及び水和物を含む、錠剤製剤、ならびにその製造プロセスを含む。
【００２７】
別の態様は、以下から選択される化合物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド酢酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドエタンジスルホン酸塩水和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドフマル酸塩水和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドシクロプロピルメチルエーテル溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１，２−ジクロロエタン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１−ペンタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドピリジン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１，４−ジオキサン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド２−ブタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドアニソール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１−プロパノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドビス−エタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドビス−メタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドトルエン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドブチロニトリル溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−メタンスルホン酸塩水和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩水和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−メタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−エタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ベンゼンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−トルエンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドマレイン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドＨＢｒ塩メタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＣｌ塩、及び（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＢｒ塩、の結晶形態を含む錠剤製剤、ならびにその製造プロセスを含む。
【００２８】
別の態様は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を含む錠剤製剤、及びその製造プロセスを含む。いくつかの実施形態では、結晶形態は、形態Ａである。いくつかの実施形態では、結晶形態は、形態Ｂである。
【００２９】
本発明の結晶形態を用いた治療方法
本明細書に説明される化合物は、疾患の治療用の治療剤として使用され得る。
【００３０】
一実施形態において、本発明の化合物は、以下の分類の癌を含む、過剰増殖性障害の治療に使用され得る：（１）心臓：非上皮性悪性腫瘍（血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫、（２）肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、非小細胞肺、小細胞肺、（３）消化管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、（４）尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍、［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、非上皮性悪性腫瘍）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛腫、非上皮性悪性腫瘍、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）、（５）肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、（６）骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、繊維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫瘍、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍、（７）神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍）、（８）婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍（ｐｒｅ−ｔｕｍｏｒ）子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（上皮性悪性腫瘍）、（９）血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］、（１０）皮膚：進行性黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、（１１）副腎：神経芽細胞腫、（１２）胸部：転移性乳癌、乳腺腺癌、（１３）結腸、（１４）口腔、（１５）有毛細胞白血病、（１６）頭頚部、（１７）ならびに、他の過剰増殖性障害の種類の中でもとりわけ、難��性転移性疾患、カポジ肉腫、バナヤン・ゾナナ症候群、及びコーデン病、またはレルミット・ダクロス病を含む、他のもの。１つの例では、疾患は、トリプルネガティブ乳癌である。
【００３１】
したがって、本発明の別の態様は、哺乳動物における疾患または医学的状態を治療する方法であって、該哺乳動物に、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの酢酸、エタンジスルホン酸、またはフマル酸塩の１つ以上の結晶形態、またはその水和物を、該障害を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む、方法を提供する。
【００３２】
したがって、本発明の別の態様は、哺乳動物における疾患または医学的状態を治療する方法であって、該哺乳動物に、以下から選択される化合物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、の１つ以上の結晶形態、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物を、該障害を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む、方法を提供する。
【００３３】
したがって、本発明の別の態様は、哺乳動物における疾患または医学的状態を治療する方法であって、該哺乳動物に、以下から選択される化合物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド酢酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドエタンジスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドフマル酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−メタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−メタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−エタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ベンゼンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−トルエンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドマレイン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドＨＢｒ塩メタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＣｌ塩、及び（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＢｒ塩、の１つ以上の結晶形態、ならびにその薬学的に許容される溶媒和物及び水和物を、該障害を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む、方法を提供する。
【００３４】
したがって、本発明の別の態様は、哺乳動物における疾患または医学的状態を治療する方法であって、該哺乳動物に、以下から選択される化合物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド酢酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドエタンジスルホン酸塩水和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドフマル酸塩水和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドシクロプロピルメチルエーテル溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１，２−ジクロロエタン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１−ペンタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドピリジン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１，４−ジオキサン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド２−ブタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドアニソール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１−プロパノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドビス−エタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドビス−メタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドトルエン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドブチロニトリル溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−メタンスルホン酸塩水和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩水和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−メタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−エタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ベンゼンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−トルエンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドマレイン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドＨＢｒ塩メタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＣｌ塩、及び（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＢｒ塩、の１つ以上の結晶形態を、該障害を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む、方法を提供する。
【００３５】
したがって、本発明の別の態様は、哺乳動物における疾患または医学的状態を治療する方法であって、該哺乳動物に、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を、該障害を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、結晶形態は、形態Ａである。いくつかの実施形態では、結晶形態は、形態Ｂである。
【００３６】
「有効量」という語句は、当該治療を必要とする哺乳動物に投与した場合に、（ｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害の１つ以上の症状を減弱させる、改善する、もしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に説明される特定の疾患、病態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を予防するまたは遅延させるのに十分な化合物の量を意味する。癌の場合、薬物の有効量は、癌細胞の数の低減；腫瘍サイズの縮小；癌細胞が末梢期間器官に浸潤することの阻害（すなわち、ある程度の遅延及び好ましくは停止）；腫瘍転移の阻害（すなわち、ある程度の遅延及び好ましくは停止）；腫瘍成長のある程度の阻害；ならびに／または癌に関連する症状の１つ以上のある程度の緩和を行うことができる。薬物が既存の癌細胞の成長の予防及び／またはそれらの殺滅を行うことができる限り、この薬物は細胞増殖抑制性及び／または細胞毒性であり得る。癌療法に関しては、有効性は、例えば、疾患の進行に対する時間（ＴＴＰ）の評価及び／または応答速度（ＲＲ）の判定によって測定され得る。
【００３７】
かかる有効量に対応する本発明の化合物の量は、特定の化合物、疾患状態及びその重症度、治療を必要とする哺乳動物の特性（例えば、体重）等の要因に応じて変動するが、それにも関わらず、当業者によって日常的に決定され得る。
【００３８】
「治療する」及び「治療」という用語は、治療的治療を指し、その目的は、望ましくない生理学的変化または障害を予防または遅延させる（軽減する）ことである。本発明の目的では、有益または所望の臨床結果としては、検出できるか検出できないかに関係なく、症状の軽減、疾患の程度の減弱、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の緩和または一時的緩和、及び寛解（部分的若しくは完全なもの）が挙げられるがこれらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていなかった場合に予測される生存と比較して、生存期間を長くすることも意味し得る。治療を必要とするものとしては、病態または障害を、免許を有する医師により該病態または障害を有すると診断されているとして、既に有しているものが挙げられる。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、「哺乳動物」という用語は、本明細書に説明される疾患を有するか、またはその発症の危険がある温血動物を指し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、及びヒトを含む霊長類を含むが、これらに限定されない。
【００４０】
本発明はまた、ＣＨＫ１タンパク質キナーゼ媒介性の病態の治療における使用のための本発明の結晶形態も提供する。
【００４１】
本発明の追加の態様は、例えば、ＣＨＫ１タンパク質キナーゼ媒介性の病態の治療または予防のため等の、療法のための医薬の調製における本発明の結晶形態の使用である。
【００４２】
本発明の一態様は、ＣＨＫ１によって調節される疾患または障害を治療する方法であって、本発明の結晶形態またはその薬学的製剤を、治療を必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、疾患は、癌である。いくつかの実施形態では、癌は、白血病、膵臓癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、難治性固形腫瘍、及びリンパ腫から選択される。
【００４３】
本発明の別の態様は、ＣＨＫ１によって調節される疾患または障害の治療用の医薬の製造における本発明の結晶形態の使用に関する。いくつかの実施形態では、疾患は、癌である。いくつかの実施形態では、癌は、白血病、膵臓癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、難治性固形腫瘍、及びリンパ腫から選択される。
【００４４】
本発明の別の態様は、療法によるヒトまたは動物の身体の治療法における使用のための、本発明の結晶形態またはその薬学的製剤に関する。
【００４５】
本発明の別の態様は、ＣＨＫ１によって調節される疾患または障害を治療する方法における使用のための、本発明の結晶形態またはその薬学的製剤に関する。いくつかの実施形態では、疾患は、癌である。いくつかの実施形態では、癌は、白血病、膵臓癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、難治性固形腫瘍、及びリンパ腫から選択される。
【００４６】
併用療法
本発明の化合物は、下記に説明されるもの等の１つ以上の追加の薬物と組み合わせて使用され得る。第２の薬物の用量は、臨床的に用いられる用量に基づいて適切に選択され得る。本発明の化合物及び第２の薬物の割合は、投与の対象、投与経路、標的疾患、臨床状態、組み合わせ、及び他の要因に従って適切に決定され得る。投与の対象がヒトである場合、例えば、第２の薬物は、本発明の化合物１重量部あたり０．０１〜１００重量部の量で使用されてもよい。
【００４７】
併用薬学的製剤または投与計画の第２の化合物は、好ましくは、本発明の化合物に対して、それらが互いに悪影響を及ぼさないように相補的な活性を有する。かかる薬物は、意図される目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。したがって、本発明の別の態様は、本発明の化合物を、本明細書に説明されるもの等の第２の薬物と組み合わせて含む組成物を提供する。
【００４８】
本発明の化合物及び追加の薬学的に活性な薬物（複数可）は、単一の薬学的組成物中に一緒に、または別々に投与されてもよく、別々に投与される場合、任意の順序で同時にまたは連続して投与されてもよい。このような連続投与は投与間隔が短くても離れていてもよい。本発明の化合物及び第２の薬物（複数可）の量ならびに投与の相対的タイミングは、所望の組み合わされた治療的効果を達成するために選択される。
【００４９】
併用療法は、「相乗効果」を提供し、「相乗的」であることを証明し得、これは、すなわち、共に使用された活性成分が化合物を別々に使用することから生じる効果の総和を上回る場合に達成される効果である。相乗効果は、活性成分が、（１）複合単位用量製剤中で同時製剤化され、同時に投与または送達されるか、（２）別個の製剤として交互にまたは並行して送達されるか、あるいは（３）何らかの他のレジメンによるときに獲得され得る。交互療法で送達される場合、相乗効果は、例えば、別個のシリンジ中の異なる注射によって逐次的に投与または送達されるときに獲得され得る。概して、交互療法の間、各活性成分の有効な投薬量は、逐次的に、すなわち、連続的に投与され、一方、併用療法においては、２つ以上の活性成分の有効な投薬量は、一緒に投与される。
【００５０】
「化学療法剤」は、作用機序に関わらず、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤は、「標的療法」及び従来の化学療法に使用される化合物を含む。
【００５１】
化学療法剤の例としては、ゲムシタビン、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｓｕｔｅｎｔ（ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）及びゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）等；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン等；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）等；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロメラミンを含む、エチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン、及びビセレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコディクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド（ｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノブエンビキン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシルマスタード等；ニトロスレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）等；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（��えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンガンマ１Ｉ及びカリケアマイシンオメガ１Ｉ（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）等；ダイネミシンＡを含む、ダイネミシン；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート等；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等；葉酸補液（ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）、例えば、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）等；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビスアントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジクオン；エフロルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド、例えば、マイタンシン及びアンサマイトシン等；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エ���ルヒドラジド（２−ｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ）；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモホール不含）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）等；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン等；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；ならびに上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられる。
【００５２】
同様に、（ｉ）腫瘍に対してホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミファイン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ）を含む、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）等、（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を制御するアロマターゼ酵素を阻害する、アロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等、（ｉｉｉ）抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）、（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤、（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ、及びＨ−Ｒａｓ等、（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤等（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤等、（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子療法用ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ等、（ｉｘ）抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）等、ならびに（ｘ）上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体も、「化学療法剤」の定義に含まれる。
【００５３】
同様に、治療用抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体−薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）等も、「化学療法剤」の定義に含まれる。
【００５４】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤と併用して、化学療法剤として治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体としては、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネウズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン（ｃａｎｔｕｚｕｍａｂ  ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴール（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ）、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブ（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ）テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキンｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ  ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、及びビシリズマブが挙げられる。
【００５５】
したがって、本発明の一態様は、本発明の結晶形態とＤＮＡ傷害剤とを含む薬学的製剤に関する。いくつかの実施形態では、ＤＮＡ傷害剤は、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、ａｒａ−Ｃ、及び５−ＦＵから選択される。いくつかの実施形態では、製剤は、賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、製剤は、経口送達用の錠剤である。
【００５６】
本発明の別の態様は、ＣＨＫ１によって調節される疾患または障害を治療する方法であって、本発明の結晶形態またはその薬学的製剤を治療を必要とする患者に投与することを含む方法に関し、ここではＤＮＡ傷害剤も投与される。いくつかの実施形態では、疾患は、癌である。いくつかの実施形態では、癌は、白血病、膵臓癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、難治性固形腫瘍、及びリンパ腫から選択される。いくつかの実施形態では、ＤＮＡ傷害剤は、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、ａｒａ−Ｃ、及び５−ＦＵから選択される。
【００５７】
本発明の別の態様は、ＣＨＫ１によって調節される疾患または障害の治療用の医薬の製造における本発明の結晶形態の使用に関し、ここでは該薬剤は、ＤＮＡ傷害剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、疾患は、癌である。いくつかの実施形態では、癌は、白血病、膵臓癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、難治性固形腫瘍、及びリンパ腫から選択される。いくつかの実施形態では、ＤＮＡ傷害剤は、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、ａｒａ−Ｃ、及び５−ＦＵから選択される。
【００５８】
本発明の別の態様は、ＤＮＡ傷害剤と組み合わせた、ＣＨＫ１によって調節される疾患または障害を治療する方法における使用のための本発明の結晶形態またはその薬学的製剤に関する。いくつかの実施形態では、疾患は、癌である。いくつかの実施形態では、癌は、白血病、膵臓癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、難治性固形腫瘍、及びリンパ腫から選択される。いくつかの実施形態では、ＤＮＡ傷害剤は、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、ａｒａ−Ｃ、及び５−ＦＵから選択される。
【００５９】
投与経路
本発明の化合物は、治療すべき病態に適切な任意の経路によって投与されてもよい。好適な経路としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内、及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内、及び鼻腔内が挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの病態と共に変動し得ることが理解されるであろう。化合物が経口投与される場合、それは、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に丸薬、カプセル、錠剤等として製剤化されてもよい。化合物が非経口投与される場合、それは、下記に詳述される通り、薬学的に許容される非経口ビヒクルと共に注射用単位剤形で製剤化されてもよい。
【００６０】
薬学的製剤
本発明の化合物を、ヒトを含む哺乳動物の治療的治療（予防的治療を含む）用に使用するために、それは通常、薬学的組成物としての標準的な薬学的実践に従って製剤化される。本発明のこの態様に従って、本発明の化合物を含む薬学的組成物が提供される。特定の実施形態では、薬学的組成物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの酢酸、エタンジスルホン酸、またはフマル酸塩の結晶形態、またはその水和物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【００６１】
特定の実施形態では、薬学的組成物は、以下から選択される化合物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、の結晶形態、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【００６２】
特定の実施形態では、薬学的組成物は、以下から選択される化合物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、の結晶形態、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物と、シクロプロピルメチルエーテル、１−ペンタノール、２−ブタノール、アニソール、１−プロパノール、エタノール、メタノール、及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから選択される溶媒とを含む組成物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【００６３】
特定の実施形態では、薬学的組成物は、以下から選択される化合物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド酢酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドエタンジスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドフマル酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−メタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−メタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−エタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ベンゼンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−トルエンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドマレイン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドＨＢｒ塩メタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＣｌ塩、及び（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＢｒ塩、の結晶形態、ならびにその薬学的に許容される溶媒和物及び水和物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【００６４】
特定の実施形態では、薬学的組成物は、以下から選択される化合物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド酢酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドエタンジスルホン酸塩水和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドフマル酸塩水和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドシクロプロピルメチルエーテル溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１，２−ジクロロエタン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１−ペンタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドピリジン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１，４−ジオキサン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド２−ブタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドアニソール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１−プロパノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドビス−エタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドビス−メタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドトルエン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドブチロニトリル溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−メタンスルホン酸塩水和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩水和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−メタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−エタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ベンゼンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−トルエンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドマレイン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドＨＢｒ塩メタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＣｌ塩、及び（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＢｒ塩、の結晶形態を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【００６５】
特定の実施形態では、薬学的組成物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。いくつかの実施形態では、結晶形態は、形態Ａである。いくつかの実施形態では、結晶形態は、形態Ｂである。
【００６６】
本発明の薬学的組成物は、十分な医学的実用性に合わせた様式で、すなわち、量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクル、及び投与経路で製剤化され、処方され、投与される。これに関連して考慮する要因には、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師に既知である他の要因を含む。投与される化合物の治療的有効量は、このような考慮によって管理され、障害を予防、改善、または治療するために必要な最小の量である。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な薬物用量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にするように薬学的剤形に製剤化される。
【００６７】
本明細書における使用のための組成物は、好ましくは滅菌性である。特に、インビボ投与用に使用される製剤は、滅菌性でなければならない。かかる滅菌は、例えば、滅菌濾過膜を通じた濾過によって容易に達成される。化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管され得る。
【００６８】
本発明の化合物の薬学的製剤は、種々の投与の経路及び種類用に調製されてもよい。例えば、所望の度合いの純度を有する本発明の化合物は、任意選択的に、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤、または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）１６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．）と凍結乾燥製剤、粉砕粉末、または水溶液の形態で混合されてもよい。製剤は、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の度合いの純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、用いられる用量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって行われてもよい。製剤のｐＨは、具体的な用途及び化合物の濃度に主に依存するが、約３〜約８の範囲であってもよい。製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製されてもよい。
【００６９】
使用される特定の担体、希釈剤、または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に哺乳動物に投与するために、安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水及び水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒等の非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ３００）等、及びそれらの混合物が挙げられる。許容される希釈剤、担体、賦形剤、及び安定剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、緩衝液、例えばリン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（例えば塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えばメチルもしくはプロピルパラベン等；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン等；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン等；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジン等；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡ等；糖類、例えばスクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール等；塩形成対イオン、例えばナトリウム等；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／または非イオン性界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等が挙げられる。製剤はまた、薬物（すなわち本発明の化合物またはその薬学的組成物）の的確な提示を提供するか、または医薬品（すなわち医薬）の製造を補助するために、１つ以上の安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーク剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、及び他の既知の添加剤を含んでもよい。活性薬学的成分はまた、例えば、コアセルベーション技法によって、または界面重合によって調製されるマイクロカプセル中に、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）中またはマクロ乳濁液中に取り込まれてもよい。かかる技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
【００７０】
本発明の化合物の持続放出性調製物が、調製されてもよい。持続放出性調製物の好適な例としては、本発明の結晶形態を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが挙げられ、これらのマトリクスは、成形物品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態である。持続放出性マトリクスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、例えばＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射可能なマイクロスフェア）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【００７１】
本発明の組成物はまた、経口使用用（例えば、錠剤、薬飴、硬性または軟性カプセル、水性または油性懸濁液、乳濁液、分散性粉末または顆粒、シロップ、またはエリキシル剤として）、局所使用用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液として）、吸入による投与用（例えば、微細粉末または液体エアロゾルとして）、吹送による投与用（例えば、微細粉末として）の好適な形態であってもよい。
【００７２】
錠剤製用の好適な薬学的に許容される賦形剤としては、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウム等の不活性希釈剤、例えば、コーンスターチまたはアルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）等の造粒剤及び崩壊剤、例えば、デンプン等の結合剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク等の潤滑剤、例えば、エチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸塩等の防腐剤、ならびに例えば、アスコルビン酸等の抗酸化剤が挙げられる。錠剤製剤は、その崩壊及びその後の消化管内での活性成分の吸収を修正するか、またはその安定性及び／もしくは外観を改善するかのいずれかのために、コーティングされなくても、またはコーティングされてもよく、どちらの場合も、当該技術分野において周知である従来のコーティング剤及び手順を使用する。
【００７３】
経口使用のための組成物は、活性成分が、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン等の不活性固体希釈剤と混合される硬性ゼラチンカプセルの形態で、あるいは活性成分が、水またはピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油等の油と混合される軟性ゼラチンカプセルとしてであってもよい。
【００７４】
水性懸濁液は概して、１つ以上の懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガム等、分散または湿潤剤、例えば、レシチン、もしくはアルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｓｔｅａｒａｔｅ））の縮合生成物、もしくは例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール等の、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、もしくは例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等の、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルの縮合生成物、もしくは例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート等の、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合生成物等と共に、微粉状形態で活性成分を含有する。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤（エチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸塩等、抗酸化剤（アスコルビン酸等）、着色剤、香味剤、及び／または甘味剤（スクロース、サッカリン、またはアスパルテーム等）を含有してもよい。
【００７５】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油）中または鉱物油（流動パラフィン等）中に懸濁させることによって製剤化されてもよい。油性懸濁液はまた、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコール等の糊剤を含有してもよい。上述のもの等の甘味剤、及び香味剤は、口当たりの良い経口調製物を提供するために添加されてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。
【００７６】
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末及び顆粒は、概して、分散または湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ以上の防腐剤と共に活性成分を含有する。好適な分散もしくは湿潤剤、及び懸濁剤は、既に上で言及されたものによって例証される。甘味剤、香味剤、及び着色剤等の追加の賦形剤も、存在してもよい。
【００７７】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であってもよい。油相は、オリーブ油もしくは落花生油等の植物油、または例えば流動パラフィン等の鉱物油、またはこれらのうちのいずれかの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、例えば、自然発生のガム、例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム等、自然発生のホスファチド、例えば、大豆、レシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物（例えばソルビタンモノオレエート）由来のエステルまたは部分エステル等、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等の該部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物であってもよい。乳濁液はまた、甘味剤、香味剤、及び防腐剤を含有してもよい。
【００７８】
シロップ及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム、またはスクロース等の甘味剤と共に製剤化されてもよく、また粘滑剤、防腐剤、香味剤、及び／または着色剤も含有してもよい。
【００７９】
適用のための薬学的組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて多様な方法で包装されてもよい。例えば、分配用物品は、その中に薬学的製剤を適切な形態で配置した容器を含み得る。好適な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダー等の材料が挙げられる。容器はまた、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリを含んでもよい。それに加えて、容器は、容器の内容物を説明するラベルをその上に配置している。ラベルはまた、適切な注意書き含んでいてもよい。製剤はまた、単位用量または複数回の用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装されてもよく、使用直前に注射するために、例えば、水等の滅菌液体担体を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管されてもよい。即席の注射溶液及び懸濁液を、前述した種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製する。好ましい単位投与製剤は、活性成分の本明細書に上記した一日用量または一日単位の副用量、またはその適切な画分を含む。
【００８０】
本発明は、獣医用組成物であって、上記に定義される少なくとも１つの活性成分を、それ故に獣医用担体と共に含む、獣医用組成物を更に提供する。獣医用担体は、本組成物の投与の目的に有用な材料であり、またさもければ不活性であるか、または獣医学の技術分野において許容され、活性成分と両立可能な固体、液体、または気体材料であってもよい。これらの獣医用組成物は、非経口で、経口で、または任意の他の所望の経路によって投与されてもよい。
【００８１】
単一剤形を生成するために１つ以上の賦形剤と組み合わせる本発明の化合物の量は、治療される対象、障害または病態の重症度、投与の割合、化合物の性質、及び処方医の指示に応じて変動する必要がある。一実施形態では、好適な量の本発明の化合物が、それを必要とする哺乳動物に投与される。投与は、一実施形態において、１日あたり体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇの量で起こる。別の実施形態において、投与は、１日あたり体重の０．５ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇの量で起こる。いくつかの例において、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルは十分過ぎる場合があるが、他の場合では、より大きな用量が有害な副作用を一切引き起こすことなく用いられてもよく、但し、かかるより大きな用量は、１日かけて投与するために複数の小さい用量にまず分割されることが条件である。投与経路及び投薬計画に関するさらなる情報は、参照により本明細書に明確に組み込まれるＣｈａｐｔｅｒ  ２５．３  ｉｎ  Ｖｏｌｕｍｅ  ５  ｏｆ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０，を参照されたい。
【００８２】
製品
本発明の別の実施形態では、上記に説明される障害の治療に有用な物質を含有する製品または「キット」が提供される。一実施形態では、本キットは、本発明の化合物を含む容器を含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスター包装等が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の多様な材料から形成されてもよい。容器は、病態を治療するのに有効な本発明の化合物またはその製剤を保持してもよく、滅菌アクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、静注溶液バッグ、または皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有するバイアルであってもよい）。
【００８３】
本キットは、容器上の、または容器に関連したラベルまたは添付文書をさらに含んでもよい。「添付文書」という用語は、かかる治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌症についての情報、及び／またはその使用に関する警告を含む、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる説明書を指すように使用される。一実施形態において、ラベルまたは添付文書は、本発明の化合物を含む組成物が癌等の障害を治療するために使用され得ることを示す。ラベルまたは添付文書はまた、該組成物が他の障害を治療するために使用され得ることも示してもよい。
【００８４】
特定の実施形態では、本キットは、錠剤またはカプセル等の、本発明の化合物の固体の経口形態の送達に好適である。かかるキットは好ましくは、いくつかの単位投薬量を含む。かかるキットは、それらの意図される使用の順序で配置された投薬量を有するカードを含む。かかるキットの例は、「ブリスター包装」である。ブリスター包装は、包装業界において周知であり、薬学的単位剤形の包装に広く使用されている。所望される場合、治療スケジュール中の投薬量が投与され得る日を指定する、例えば数字、文字、もしくは他の印の形態での、またはカレンダーインサートを用いた記憶補助機構が提供され得る。
【００８５】
別の実施形態によると、キットは、（ａ）本発明の化合物をその中に含有する第１の容器と、（ｂ）癌等の障害を治療するのに有用な第２の化合物を含む第２の薬学的製剤をその中に含有する第２の容器とを備えてもよい。代替的または追加的に、本キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液等の薬学的に許容される緩衝液を含む第３の容器をさらに備えてもよい。それは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
【００８６】
本キットは、本発明の化合物、及び存在する場合は第２の薬学的製剤の投与に関する指示書をさらに備えてもよい。例えば、キットが本発明の化合物を含む第１の組成物と第２の薬学的製剤とを含む場合、キットは、それを必要とする患者に対する、第１及び第２の薬学的組成物の同時の、連続した、または別個の投与に関する指示書をさらに含んでもよい。
【００８７】
キットが本発明の組成物と第２の治療剤を含む特定の他の実施形態では、キットは、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケット等の、別個の組成物を含有するための容器を備えてもよいが、しかしながら、その別個の組成物はまた、単一の分割されていない容器に含有されてもよい。特定の実施形態では、本キットは、別個の成分の投与のための指示書を備える。キット形態は、別個の構成要素が好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の構成成分の滴定が処方医師によって望まれる場合に、特に有利である。
【００８８】
したがって、本発明のさらなる態様は、障害を治療するためのキットを提供し、該キットは、ａ）（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの酢酸、エタンジスルホン酸、またはフマル酸塩の結晶形態またはその水和物を含む第１の薬学的組成物と、ｂ）使用説明書とを備える。
【００８９】
したがって、本発明のさらなる態様は、障害を治療するためのキットを提供し、該キットは、ａ）以下から選択される化合物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、の結晶形態、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物、を含む第１の薬学的組成物と、ｂ）使用説明書とを備える。
【００９０】
したがって、本発明のさらなる態様は、障害を治療するためのキットを提供し、該キットは、ａ）以下から選択される化合物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド酢酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドエタンジスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドフマル酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−メタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−メタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−エタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ベンゼンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−トルエンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドマレイン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドＨＢｒ塩メタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＣｌ塩、及び（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＢｒ塩、の結晶形態、ならびにその薬学的に許容される溶媒和物及び水和物を含む、第１の薬学的組成物と、ｂ）使用説明書とを備える。
【００９１】
したがって、本発明のさらなる態様は、障害を治療するためのキットを提供し、該キットは、ａ）以下から選択される化合物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド酢酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドエタンジスルホン酸塩水和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドフマル酸塩水和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドシクロプロピルメチルエーテル溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１，２−ジクロロエタン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１−ペンタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドピリジン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１，４−ジオキサン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド２−ブタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドアニソール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１−プロパノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドビス−エタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドビス−メタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドトルエン溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドブチロニトリル溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−メタンスルホン酸塩水和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩水和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−メタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−エタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ベンゼンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−トルエンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドマレイン酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドＨＢｒ塩メタノール溶媒和物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＣｌ塩、及び（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＢｒ塩、の結晶形態を含む、第１の薬学的組成物と、ｂ）使用説明書とを備える。
【００９２】
したがって、本発明のさらなる態様は、障害を治療するためのキットを提供し、該キットは、ａ）（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を含む第１の薬学的組成物と、ｂ）使用説明書とを備える。いくつかの実施形態では、結晶形態は、形態Ａである。いくつかの実施形態では、結晶形態は、形態Ｂである。
【００９３】
特定の実施形態では、本キットは、（ｃ）第２の薬学的組成物をさらに備え、該第２の薬学的組成物は、疾患を治療するのに好適な第２の化合物を含む。第２の薬学的組成物を含む特定の実施形態では、キットは、それを必要とする患者に対する、該第１及び第２の薬学的組成物の同時の、連続した、または別個の投与に関する説明書をさらに備える。特定の実施形態では、該第１及び第２の薬学的組成物は、別個の容器に含有される。他の実施形態では、該第１及び第２の薬学的組成物は、同一の容器に含有される。
【００９４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの酢酸、エタンジスルホン酸、またはフマル酸塩の結晶形態、またはその水和物は、哺乳動物における使用のための治療剤として主に有益であるが、それらはまた、ＣＨＫ１タンパク質キナーゼ、チロシンキナーゼ、追加のセリン／トレオニンキナーゼ、及び／または二重特異性キナーゼを制御することが必要とされる場合には常に有用である。したがって、それらは、新たな生物学的試験の開発における、ならびに新たな薬理学的物質及びその薬学的形態の研究における使用のための薬理学的標準として有用である。
【００９５】
以下から選択される化合物：以下から選択される化合物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、の結晶形態、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物は、哺乳動物における使用のための治療剤として主に有益であるが、それらはまた、ＣＨＫ１タンパク質キナーゼ、チロシンキナーゼ、追加のセリン／トレオニンキナーゼ、及び／または二重特異性キナーゼを制御することが必要とされる場合には常に有用である。したがって、それらは、新たな生物学的試験の開発における、ならびに新たな薬理学的物質及びその薬学的形態の研究における使用のための薬理学的標準として有用である。
【００９６】
水和物及び溶媒和物
「薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物」という語句または「薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物」という語句が、本明細書に説明される化合物に言及するときに使用される場合、それは、該化合物の薬学的に許容される溶媒和物及び／または水和物、該化合物の薬学的に許容される塩、ならびに該化合物の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物及び／または水和物を包含することが理解される。同様に、「薬学的に許容される溶媒和物及び水和物」という語句または「薬学的に許容される溶媒和物または水和物」という語句が、塩である本明細書に説明される化合物に言及するときに使用される場合、それは、かかる塩の薬学的に許容される溶媒和物及び／または水和物を包含することが理解される。本明細書に言及されるもの以外の好適な水和物及び溶媒和物を作製及び特定するための典型的な手順は、当業者に周知であり、例えば、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ，ｅｄ．Ｈａｒｒｙ  Ｇ．Ｂｒｉｔａｉｎ，Ｖｏｌ．９５，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９中のＫ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，“Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｓｏｌｉｄｓ”の２０２〜２０９ページを参照されたい。
【００９７】
結晶形態
多形体は、結晶格子中の分子の異なる配置及び／または配座を有する２つ以上の結晶相として存在するための物質の能力である。多形体は、液体または気体状態で同一の特性を示すが、固体状態では異なって挙動する場合がある。
【００９８】
単一成分多形体に加え、薬物はまた、塩及び他の多成分結晶相としても存在し得る。例えば、溶媒和物及び水和物は、活性薬学的成分（ＡＰＩ）ホスト、及び溶媒または水分子のうちのいずれかをそれぞれゲストとして含有してもよい。類似的に、ゲスト化合物が室温で固体である場合、結果として得られる形態は、共結晶と呼ばれることが多い。塩、溶媒和物、水和物、及び共結晶も、多形を示してもよい。同一のＡＰＩホストを共有するが、そのゲストが異なる結晶相は、互いの偽多形体と称される場合がある。
【００９９】
溶媒和物は、明白な結晶格子中に結晶化の溶媒の分子を含有する。結晶化の溶媒が水である溶媒和物は、水和物と呼ばれる。水は大気の構成成分であるため、薬物の水和物は、むしろ容易に形成され得る。
【０１００】
近年、２４５個の化合物の多形体スクリーンにより、その約９０％が複数の固体形態を示すことが明らかになった。総じて、およそ半分の化合物が多形であり、１〜３個の形態を有することが多かった。約３分の１の化合物は水和物を形成し、約３分の１は溶媒和物を形成した。６４個の化合物共結晶スクリーンのデータは、６０％が水和物または溶媒和物以外の共結晶を形成したことを示している。（Ｇ．Ｐ．Ｓｔａｈｌｙ，Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ＆Ｄｅｓｉｇｎ（２００７），７（６），１００７−１０２６。）
【０１０１】
本発明は、とりわけ、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態、ならびにその塩、水和物、及び溶媒和物に関する。本発明の結晶形態は、例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、及び他の固体状態方法に関する、特有の固体状態の痕跡によって特定され得る。さらに、本発明の結晶形態の水または溶媒含量に関する特徴付けは、例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＤＳＣ等の、以下の方法のうちのいずれかによって測定され得る。ＤＳＣに関して、観察される温度は、試料の純度、温度変化の速度、ならびに試料の調製技法及び用いられる特定の計器に依存することが知られている。したがって、ＤＳＣサーモグラムに関する本明細書において報告される値は、約±６℃変動し得る。脱溶媒和事象に関して、ＤＳＣサーモグラムは、計器構成及び／または試料量に応じて±６℃超変動する場合がある。ＤＳＣサーモグラムに関する本明細書において報告される値はまた、１グラムあたり約±２０ジュール変動し得る。ＸＲＰＤに関して、ピークの相対強度は、試料の調製技法、試料の取り付け手順、及び用いられる特定の計器に応じて変動し得る。さらに、計器の変動及び他の要因は、２θ値に影響を及ぼし得ることが多い。したがって、回折パターンのピーク指定は、約±０．２°２θ変動し得る。報告されるピークの相対強度も、変動し得る。ＴＧＡに関して、本明細書において報告される特性は、約±５℃変動し得る。本明細書において報告されるＴＧＡ特性はまた、例えば、試料の変動によって、約±２％重量変化変動し得る。結晶形態の吸湿性に関するさらなる特徴付けは、例えば、動的蒸気収着（ＤＶＳ）によって測定される。本明細書において報告されるＤＶＳ特性は、約±５％相対湿度変動し得る。本明細書において報告されるＤＶＳ特性はまた、約±５％重量変化変動し得る。
【０１０２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態Ａ
本発明の一態様は、°２θにおいて約１２．１でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態に関する。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、°２θにおいて約１２．１、１９．９、及び１９．５でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、°２θにおいて約１２．１、１９．９、１９．５、２３．４、及び２４．４でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、°２θにおいて約１２．１、１９．９、１９．５、２３．４、２４．４、９．７、及び２９．４でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、°２θにおいて約９．７、１２．１、１６．１、１９．５、１９．９、２１．７、２３．４、２４．４、２７．０、２９．４、及び３２．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、表７に列挙される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、塩は、実質的に図４に示されるＸ線粉末回折パターンを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°２θ変動し得ること、また報告されるピークの相対強度が変動し得ることを意味する。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、約２５８℃〜約２７８℃の推定開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、約２６８℃の推定開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、約９５ジュール毎グラムの関連熱流を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、実質的に図５に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＳＣ特性が約±６℃及び約±２０ジュール毎グラム変動し得ることを意味する。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、実質的に図５に示される熱重量分析プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＴＧＡ特性が、約±５℃及び約±２％重量変化変動し得ることを意味する。
【０１０５】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの形態Ａは、結晶多形を調製するための当該技術分野において既知である好適な手順のいずれかによって調製され得る。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩の形態Ａは、実施例４に説明される通りに調製され得る。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの形態Ａは、形態Ａ以外の１つ以上の結晶形態を含有する（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを加熱することによって調製され得る。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの形態Ａは、形態Ａ以外の１つ以上の結晶形態を含有する結晶性（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを再結晶化することによって調製され得る。
【０１０６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態Ｂ
本発明の一態様は、°２θにおいて約２４．３でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態に関する。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、°２θにおいて約２４．３、２０．０、及び１３．６でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、°２θにおいて約２４．３、２０．０、１３．６、２３．１、及び１８．４でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、°２θにおいて約２４．３、２０．０、１３．６、２３．１、１８．４、３１．８、及び２７．３でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、°２θにおいて約９．１、１３．６、１８．４、１８．８、２０．０、２０．９、２３．１、２４．３、２７．３、２８．８、及び３１．８でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、表９に列挙される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、塩は、実質的に図６に示されるＸ線粉末回折パターンを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるピークが、約±０．２°２θ変動し得ること、また報告されるピークの相対強度が変動し得ることを意味する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、約２２５℃〜約２４５℃のピークを伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、約２３５℃でのピークを伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、実質的に図７に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＳＣ特性が、約±６℃及び約±２０ジュール毎グラム変動し得ることを意味する。
【０１０８】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの形態Ｂは、結晶多形を調製するための当該技術分野において既知である好適な手順のいずれかによって調製され得る。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩の形態Ｂは、実施例５に説明される通りに調製され得る。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの形態Ｂは、形態Ｂ以外の１つ以上の結晶形態を含有する（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを加熱することによって調製され得る。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの形態Ｂは、形態Ｂ以外の１つ以上の結晶形態を含有する結晶性（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを再結晶化することによって調製され得る。
【実施例】
【０１０９】
一般的実験
ＸＲＰＤ：ＸＲＰＤパターンを、Ｒｉｇａｋｕ  ＳｍａｒｔＬａｂ（登録商標）回折計（Ｒｉｇａｋｕ  Ｃｏｒｐ．、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）を用いて、クロスビームオプティクス（４０ｋＶ×４４ｍＡ）を使用して発生させたＣｕ  Ｋα（１．５４１９０４Å）放射線の入射ビームを使用して収集した。粉末試料を、上部充填（ｔｏｐ  ｆｉｌｌ）法を使用してゼロバックグラウンドホルダに詰め、走査を、１°または３．０°／分の走査速度及び０．０２または０．０４°２θのステップサイズで、２〜４０°２θの範囲にわたり、ｂｒａｇｇ−ｂｒｅｎｔａｎｏまたは平行ビーム構成（反射幾何学）で取得した。商用ソフトウェア（ＪＡＤＥ（登録商標）、ｖｅｒｓｉｏｎ  ９、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ  Ｉｎｃ．、Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ、ＣＡ）を使用して、データを分析した。
【０１１０】
ＸＲＰＤデータも、Ｒｉｇａｋｕ  ＭｉｎｉＦｌｅｘＩＩ（Ｒｉｇａｋｕ  Ｃｏｒｐ．、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）回折計を使用して取得した。使用した放射線は、３０ｋＶ及び１５ｍＡの電圧及び電流を有するＣｕＫα（１．５４１８３７Å）であった。データを、周囲温度、２．０〜４０．０°２θで、０．０２０°のステップサイズを使用して収集した。低バックグラウンド試料ホルダを使用し、ステージを１．０秒間の回転時間で回転させた。入射ビーム経路は、０．０２ｒａｄソーラースリット、１５ｍｍマスク、４°
固定散乱除去スリット、及びプログラム可能な発散スリットを備えた。回折ビームは、０．０２ｒａｄソーラースリット、プログラム可能な散乱除去スリット、及び０．０２ｍｍニッケルフィルターを備えた。
【０１１１】
ＤＳＣ一般的条件：ＤＳＣ分析を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１００またはＱ２０００計器上で行った。およそ１〜５ｍｇの試料サイズを標準ＤＳＣパン内に計量し、パンを圧着した。試料を、５０ｍＬ／分の乾燥窒素下で、周囲温度から２５０〜３００℃に１０℃／分で加熱した
【０１１２】
ＴＧＡ一般的条件：ＴＧＡを、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００計器上で行った。およそ１〜１０ｍｇの試料サイズを、標準パン内で使用した。試料を、２５ｍＬ／分の乾燥窒素下で、周囲温度から２５０〜３５０℃に１０°／分で加熱した。
【０１１３】
実施例１  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの酢酸塩：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１０４ｍｇ）を、酢酸エチル（１５ｍＬ）中に懸濁させた。酢酸（１．３２ｍＬの酢酸エチル中０．２ｍｏｌ／Ｌ溶液）を添加した。懸濁液を１週間撹拌し、固体を遠心分離によって単離した後、分析した。（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの非溶媒和酢酸塩の物理特性を、下記の表１に要約する。
【表１】
2018506562.tif 000003
【０１１４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの非溶媒和酢酸塩の特定のＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表２に示す。
【表２−１】
2018506562.tif 000004
【表２−１】
2018506562.tif 000005
【０１１５】
実施例２  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドエタンジスルホン酸水和物
【０１１６】
方法Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１０１ｍｇ）を、酢酸エチル（１５ｍＬ）中に懸濁させた。１，２−エタンジスルホン酸（５４．５ｍｇ）を添加し、懸濁液を１日間撹拌した。固体を遠心分離によって単離した後、分析した。
【０１１７】
方法Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（約１５ｇ）を、２５０ｍＬ丸底フラスコ内に計量し、次に約２３０ｍＬのイソプロパノールを添加した。１．０当量の１，２−エタンジスルホン酸を、試料にゆっくりと添加した。次に、懸濁液を、室温で２４時間、磁気撹拌器上で撹拌し続けた。その後、アセトンを添加して、より多くの固体沈殿物を得た。固体を、真空濾過によって単離した。試料をアセトンで精製し、減圧下で４０℃にて一晩乾燥させた。
【０１１８】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドのエタンジスルホン酸塩の水和物の物理特性を、下記の表３に要約する。
【表３】
2018506562.tif 000006
【０１１９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの非溶媒和酢酸塩の特定のＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表４に示す。
【表４−１】
2018506562.tif 000007
【表４−２】
2018506562.tif 000008
【０１２０】
実施例３  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドフマル酸塩水和物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１０２ｍｇ）を、酢酸エチル（１５ｍＬ）中に懸濁させた。フマル酸（３４．５ｍｇ）を添加し、懸濁液を１日間撹拌した。固体を遠心分離によって単離し、室温で真空下にて乾燥させた。固体を１００％相対湿度に室温で３日間曝露した後、分析した。
【０１２１】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドのフマル酸塩の水和物の物理特性を、下記の表５に要約する。
【表５】
2018506562.tif 000009
【０１２２】
実施例４  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、形態Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２８．６ｍｇ）を、２０ｍＬバイアル中で酢酸プロピル（６ｍＬ）中に溶解した。物質を周囲温度で蒸発させて、形態Ａを得た。形態Ａは、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基の非溶媒和結晶形態である。形態Ａの物理特性を、下記の表６に要約する。
【表６】
2018506562.tif 000010
【０１２３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、形態Ａの特定のＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表７に示す。
【表７】
2018506562.tif 000011
【０１２４】
実施例５  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、形態Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２４．６ｍｇ）を、２０ｍＬシンチレーションバイアル内で室温にてギ酸エチル（５ｍＬ）中に溶解した。溶液を濾過し、清潔な２０ｍＬシンチレーションバイアル内に置いた。バイアルの上部を開けたままにし、溶液を周囲条件下で蒸発させた。試料は、ＴＧＡにおいて窒素下で１３０℃に加熱し（１０℃／分で１４０℃まで、その後、周囲温度に冷却）、溶媒を除去することができた。形態Ｂは、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基の非溶媒和結晶形態である。形態Ｂの物理特性を、下記の表８に要約する。
【表８】
2018506562.tif 000012
【０１２５】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、形態Ｂの特定のＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表９に示す。
【表９】
2018506562.tif 000013
【０１２６】
実施例６  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドシクロプロピルメチルエーテル溶媒和物。
【０１２７】
方法Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２７．２ｍｇ）を、２０ｍＬシンチレーションバイアル内で室温にてシクロペンチルメチルエーテル（７．５ｍＬ）中に溶解した。溶液を濾過し、清潔な２０ｍＬシンチレーションバイアル内に置いた。バイアルの上部を開けたままにし、溶液を周囲条件下で蒸発させた。
【０１２８】
方法Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、６５℃にてピリジン中に２００ｍｇ／ｍＬで溶解した。溶液をシクロペンチルメチルエーテルで１０ｍｇ／ｍＬに希釈し、１４．５時間にわたり６５℃から１０℃に冷却した。混合物を乾燥するまで蒸発させて、シクロペンチルメチルエーテル溶媒和物を得た。
【０１２９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基のシクロプロピルメチルエーテル溶媒和物の物理特性を、下記の表１０に要約する。
【表１０】
2018506562.tif 000014
【０１３０】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基のシクロプロピルメチルエーテル溶媒和物の特定のＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表１１に示す。
【表１１】
2018506562.tif 000015
【０１３１】
実施例７  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１，２−ジクロロエタン溶媒和物。
【０１３２】
方法Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２９．８ｍｇ）を、２０ｍＬシンチレーションバイアル内で室温にて１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中に溶解した。溶液を濾過し、清潔な２０ｍＬシンチレーションバイアル内に置いた。バイアルの上部を開けたままにし、溶液を周囲条件下で蒸発させた。
【０１３３】
方法Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、２：１（体積／体積）の１，２−ジクロロエタン：メタノール中に３３．３ｍｇ／ｍＬ、６５℃で溶解した。溶液を１４．５時間にわたり６５℃から１０℃に冷却した後、乾燥するまで蒸発させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１，２−ジクロロエタン溶媒和物を得た。
【０１３４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基の１，２−ジクロロエタン溶媒和物の物理特性を、下記の表１２に要約する。
【表１２】
2018506562.tif 000016
【０１３５】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基の１，２−ジクロロエタン溶媒和物の特定のＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表１３に示す。
【表１３】
2018506562.tif 000017
【０１３６】
実施例８  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２８．１ｍｇ）を、２０ｍＬシンチレーションバイアル内で室温にて２−メチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解した。溶液を濾過し、清潔な２０ｍＬシンチレーションバイアル内に置いた。バイアルの上部を開けたままにし、溶液を周囲条件下で蒸発させた。
【０１３７】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物の物理特性を、下記の表１４に要約する。
【表１４】
2018506562.tif 000018
【０１３８】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物の特定のＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表１５に示す。
【表１５】
2018506562.tif 000019
【０１３９】
単結晶Ｘ線回折のために、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、６５℃にて２，２，２−トリフルオロエタノール中に５００ｍｇ／ｍＬで溶解した。溶液を２−メチルテトラヒドロフランで２５ｍｇ／ｍＬに希釈し、１４．５時間にわたり６５℃から１０℃に冷却した。回折用の結晶を、結果として得られた飽和溶液から直接引き出した。０．２０×０．２０×０．１２ｍｍのおよその寸法を有するＣ１６Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏの無色のプレートを、ランダムな配向で繊維上に取り付けた。予備実験及びデータ収集を、Ｃｕ  Ｋａ放射線（ｌ＝１．５４１８４Å）を用いて共焦点光学を備えたＲｉｇａｋｕ  Ｒａｐｉｄ  ＩＩ上で実施した。データを、１５０（１）Ｋの温度で収集した。データ収集に関するセル定数を、３＜ｑ＜７０°の範囲の３５，６３７反射の設定角度を使用して、最小二乗法微細化（ｌｅａｓｔ−ｓｑｕａｒｅｓ  ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）から得た。空間群を、プログラムＸＰＲＥＰによって決定した。消滅則（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ａｂｓｅｎｃｅ）は存在せず、空間群はＰ−１（＃  ２）と決定された。合計３５，６３７反射を収集し、そのうち７，２８４が特有であった。フレームを、プログラムＣｒｙｓｔａｌＣｌｅａｒを使用して統合した。Ｌｏｒｅｎｔｚ及び偏光補正をデータに適用した。ＣｒｙｓｔａｌＣｌｅａｒを使用した経験的吸収補正を適用した。透過係数は、０．４２５〜０．７１６の範囲であった。等価の反射の強度を平均した。構造を、ＰＬＡＴＯＮにおいてＣｈａｒｇｅ  Ｆｌｉｐｐｉｎｇを使用して直接法によって解いた。残りの原子を、その後の差フーリエ合成において配置した。水素原子は微細化に含まれたが、それらが結合している原子に乗る（ｒｉｄｅ  ｏｎ）ように制限された。構造を、完全行列最小二乗法において微細化し、ここで、最小化された関数はＳｗ（｜Ｆｏ｜２−｜Ｆｃ｜２）２であり、重量ｗは、１／［ｓ２（Ｆｏ２）＋（０．１０１２Ｐ）２＋１０．７６７６Ｐ］として定義され、式中、Ｐ＝（Ｆｏ２＋２Ｆｃ２）／３である。散乱因子は、「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ」から取った。残留電子密度を、ＰＬＡＴＯＮのＳＱＵＥＥＺＥオプションを使用して調節した。微細化を、ＬＩＮＵＸ（登録商標）  ＰＣ上でＳＨＥＬＸ−９７を使用して実施した。２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物の非対称単位の結晶構造を、図１４に示す。
【０１４０】
実施例９  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１−ペンタノール溶媒和物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２６．５ｍｇ）を、２０ｍＬシンチレーションバイアル内で室温にて１−ペンタノール（１．５ｍＬ）中に溶解した。溶液を濾過し、清潔な２０ｍＬシンチレーションバイアル内に置いた。バイアルの上部を開けたままにし、溶液を周囲条件下で蒸発させた。（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基の１−ペンタノール溶媒和物の物理特性を、下記の表１６に要約する。
【表１６】
2018506562.tif 000020
【０１４１】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基の１−ペンタノール溶媒和物の特定のＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表１７に示す。
【表１７】
2018506562.tif 000021
【０１４２】
実施例１０  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドピリジン溶媒和物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２９．９ｍｇ）を、２０ｍＬシンチレーションバイアル内で室温にてピリジン（１ｍＬ）中に溶解した。溶液を濾過し、清潔な２０ｍＬシンチレーションバイアル内に置いた。バイアルの上部を開けたままにし、溶液を周囲条件下で蒸発させた。（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基のピリジン溶媒和物の物理特性を、下記の表１８に要約する。
【表１８】
2018506562.tif 000022
【０１４３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基のピリジン溶媒和物の特定のＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表１９に示す。
【表１９】
2018506562.tif 000023
【０１４４】
実施例１１  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１，４−ジオキサン溶媒和物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２６．１ｍｇ）を、室温にて２０ｍＬシンチレーションバイアル内で１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中に溶解した。溶液を濾過し、清潔な２０ｍＬシンチレーションバイアル内に置いた。上部をアルミニウムホイルでしっかりと覆い、周囲条件下で蒸発させた。（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基の１，４−ジオキサン溶媒和物の物理特性を、下記の表２０に要約する。
【表２０】
2018506562.tif 000024
【０１４５】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基の１，４−ジオキサン溶媒和物の特定のＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表２１に示す。
【表２１】
2018506562.tif 000025
【０１４６】
実施例１２  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド２−ブタノール溶媒和物：２−ブタノール（１．５ｍＬ）及びヘプタン（７．５ｍＬ）を、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２５．９ｍｇ）に添加した。混合物を、およそ５℃の冷蔵庫内に５日間置いた。溶媒を、冷たいままの状態で懸濁液から除去し、物質を、溶媒で湿ったままの状態で分析した。（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基の２−ブタノール溶媒和物の物理特性を、下記の表２２に要約する
【表２２】
2018506562.tif 000026
【０１４７】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基の２−ブタノール溶媒和物の特定のＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表２３に示す。
【表２３】
2018506562.tif 000027
【０１４８】
実施例１３  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドアニソール溶媒和物。
【０１４９】
方法Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２７．６ｍｇ）を、およそ６０℃でアニソール（４ｍＬ）中に溶解した。溶液を冷却ブロックから除去し、周囲温度に冷却した。次に、バイアルを約−１８℃の冷凍庫内に置き、そこに３週間放置した。試料が冷たいままの状態で溶媒を除去し、固体を、溶媒で湿ったままの状態で分析した。
【０１５０】
方法Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、６５℃にてアニソール中に２５ｍｇ／ｍＬで溶解し、１４．５時間にわたり６５℃から１０℃に冷却した。固体を濾過によって単離して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドアニソール溶媒和物を得た。
【０１５１】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基のアニソール溶媒和物の物理特性を、下記の表２４に要約する。
【表２４】
2018506562.tif 000028
【０１５２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基のアニソール溶媒和物の特定のＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表２５に示す。
【表２５】
2018506562.tif 000029
【０１５３】
実施例１４  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１−プロパノール溶媒和物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、６０℃でヘプタン（１ｍＬ）中に懸濁させた。１−プロパノール（２ｍＬ）を添加した。固体を溶解した。溶液を周囲温度に冷却した。次に、バイアルを約−１８℃の冷凍庫内に置き、そこに３週間放置した。試料が冷たいままの状態で溶媒を除去し、固体を、溶媒で湿ったままの状態で分析した。（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基の１−プロパノール溶媒和物の物理特性を、下記の表２６に要約する。
【表２６】
2018506562.tif 000030
【０１５４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基の１−プロパノール溶媒和物の特定のＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表２７に示す。
【表２７】
2018506562.tif 000031
【０１５５】
実施例１５  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドビス−エタノール溶媒和物。
【０１５６】
方法Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの飽和溶液を、６５℃で撹拌せずに発生させ、試料を６５℃で２４時間保持した。プレートからなる固体を、液体レベルより上で観察した。溶液を室温に冷却した。
【０１５７】
方法Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの飽和溶液を、エタノール中で室温にて発生させた。溶液を、水及びイソオクタンを使用して蒸気拡散に供した。バイアル内のバイアルを、約５〜１０℃の冷蔵庫内に置いて、いくらかのエタノール溶媒和物のプレートを得た。
【０１５８】
０．０５０×０．０４０×０．０３０ｍｍのサイズの黄色のプレートを、パラトン（Ｐａｒａｔｏｎｅ）油を用いてＣｒｙｏｌｏｏｐ上に取り付けた。データを、走査を使用して、１００（２）Ｋで窒素ガス流内にて収集した。結晶から検出器までの距離は、６０ｍｍであり、曝露時間は、２．０°の走査幅を使用して１フレームあたり５秒間であった。データ収集は、６７．０００°のｑで９８．４％完了した。−１１≦ｈ≦１１、−１１≦ｋ≦１１、−１５≦ｌ≦１５の指数を網羅する、合計３２，８７２反射を収集した。７，２５４の反射は、０．０２４８のＲｉｎｔを有して、対称性に独立であることが見出された。指数付け及び単位セル微細化は、単純三斜格子を示した。空間群は、Ｐ１（Ｎｏ．１）であることが見出された。データを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＡＩＮＴソフトウェアプログラムを使用して積分し、ＳＡＤＡＢＳソフトウェアプログラムを使用してスケールした。反復法（ＳＨＥＬＸＴ−２０１４）による解は、提案された構造と一致する完全な重原子フェージングモデルを生成した。全ての非水素原子を、完全行列最小二乗法によって異方的に微細化した（ＳＨＥＬＸＬ−２０１４）。全ての水素原子を、ライディングモデルを使用して定置した。それらの位置を、ＳＨＥＬＸＬ−２０１４にて適切なＨＦＩＸコマンドを使用して、それらの親原子に対して拘束した。ビス−エタノール溶媒和物の非対称単位の結晶構造を、図２６に示す。
【０１５９】
１００ＫでのＳＣＸＲＤデータから算出した際の（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基のビス−エタノール溶媒和物のＸＲＰＤを、図２８に示し、また下記の表２８に要約する。
【表２８】
2018506562.tif 000032
【０１６０】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基のビス−エタノール溶媒和物の特定の算出ＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表２９に示す。
【表２９−１】
2018506562.tif 000033
【表２９−２】
2018506562.tif 000034
【０１６１】
実施例１６  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドビス−メタノール溶媒和物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの飽和させた加熱溶液からＸ線品質結晶を育成した後、一晩ゆっくりと冷却し、溶媒を蒸発させ、過飽和溶液を２カ月間放置して、無色のプレートを得た。
【０１６２】
０．０６０×０．０４０×０．０２０ｍｍのサイズの無色のプレートを、パラトン油を用いてＣｒｙｏｌｏｏｐ上に取り付けた。データを、ファイ及びオメガ走査を使用して、１００（２）Ｋで窒素ガス流内にて収集した。結晶から検出器までの距離は、６０ｍｍであり、曝露時間は、１．０°の走査幅を使用して１フレームあたり１０秒間であった。データ収集は、２５．０００°のｑで１００．０％完了した。−１１≦ｈ≦１１、−１５≦ｋ≦１５、−２１≦ｌ≦２１の指数を網羅する、合計３９，８１７の反射を収集した。１４７９９の反射は、０．０３８３のＲｉｎｔを有して、対称性に独立であることが見出された。指数付け及び単位セル微細化は、単純三斜格子を示した。空間群は、Ｐ１（Ｎｏ．１）であることが見出された。データを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＡＩＮＴソフトウェアプログラムを使用して積分し、ＳＡＤＡＢＳソフトウェアプログラムを使用してスケールした。反復法（ＳＨＥＬＸＴ）による解は、提案された構造と一致する完全な重原子フェージングモデルを生成した。全ての非水素原子を、完全行列最小二乗法によって異方的に微細化した（ＳＨＥＬＸＬ−２０１４）。全ての水素原子を、ライディングモデルを使用して定置した。それらの位置を、ＳＨＥＬＸＬ−２０１４にて適切なＨＦＩＸコマンドを使用して、それらの親原子に対して拘束した。絶対立体化学は、それぞれ、Ｃ１５、Ｃ３１、Ｃ４７、及びＣ６３においてＲであると明確に決定された。結晶ｂ軸に沿ったビス−メタノール溶媒和物の非対称単位の結晶構造を、図２８に示す。
【０１６３】
１００ＫでのＳＣＸＲＤデータから算出した際の（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基のビス−メタノール溶媒和物のＸＲＰＤを、図３０に示し、下記の表３０に要約する。
【表３０】
2018506562.tif 000035
【０１６４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基のビス−メタノール溶媒和物の特定の算出ＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表３１に示す。
【表３１−１】
2018506562.tif 000036
【表３１−２】
2018506562.tif 000037
【０１６５】
実施例１７  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、６５℃にてピリジン中に２００ｍｇ／ｍＬで溶解した。溶液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで１０ｍｇ／ｍＬに希釈し、１４．５時間にわたり６５℃から１０℃に冷却した。混合物を乾燥するまで蒸発させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物を得た。（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物の物理特性を、下記の表３２に要約する。
【表３２】
2018506562.tif 000038
【０１６６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物の特定のＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表３３に示す。
【表３３】
2018506562.tif 000039
【０１６７】
実施例１８  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドトルエン溶媒和物。
【０１６８】
方法Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２６．４ｍｇ）を、シェーカーブロック内においてトルエン（５ｍＬ）中で５０℃にて２２日間加熱した。試料を周囲温度に冷却し、固体を除去し、溶媒で湿ったままの状態でＸＲＰＤによって分析した。
【０１６９】
方法Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２８．８ｍｇ）を、シェーカーブロック内にて、トルエン（５ｍＬ）中で２５℃にて２４日間スラリー化した。固体を除去し、依然として溶媒で湿った状態でＸＲＰＤによって分析した。
【０１７０】
方法Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、６５℃にてトルエン中に１０ｍｇ／ｍＬで溶解した。溶液を１４．５時間にわたり６５℃から１０℃に冷却した後、結晶が形成するまで５℃に保持した。固体を濾過によって単離して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドトルエン溶媒和物を得た。
【０１７１】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基のトルエン溶媒和物の物理特性を、下記の表３４に要約する。
【表３４】
2018506562.tif 000040
【０１７２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基のトルエン溶媒和物の特定のＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表３５に示す。
【表３５】
2018506562.tif 000041
【０１７３】
実施例１９  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドブチロニトリル溶媒和物：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、６５℃にて２，２，２−トリフルオロエタノール中に５００ｍｇ／ｍＬで溶解した。溶液をブチロニトリルで２５ｍｇ／ｍＬに希釈し、１４．５時間にわたり６５℃から１０℃に冷却した。固体を濾過によって単離して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドブチロニトリル溶媒和物を得た。（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基のブチロニトリル溶媒和物の物理特性を、下記の表３６に要約する。
【表３６】
2018506562.tif 000042
【０１７４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの遊離塩基のブチロニトリル溶媒和物の特定のＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表３７に示す。
【表３７】
2018506562.tif 000043
【０１７５】
実施例２０  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−メタンスルホン酸塩水和物。
【０１７６】
方法Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、約１ｍＬのアセトン中に懸濁させた。メタンスルホン酸（０．２２ｍｍｏｌ、２０．３ｍｇ）を添加し、結果として得られた懸濁液を１日間撹拌した。固体を遠心分離によって単離した。
【０１７７】
方法Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、約１ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解した。メタンスルホン酸（０．２２ｍｍｏｌ、２０．３ｍｇ）を添加し、結果として得られた懸濁液を１日間撹拌した。固体を遠心分離によって単離した。
【０１７８】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドのジ−メシル酸塩の水和物の物理特性を、下記の表３８に要約する。
【表３８】
2018506562.tif 000044
【０１７９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドのジ−メシル酸塩の水和物の特定のＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表３９に示す。
【表３９】
2018506562.tif 000045
【０１８０】
実施例２１  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩水和物。
【０１８１】
方法Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、約１ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解した。エタンスルホン酸（０．２２ｍｍｏｌ、２４．５ｍｇ）を添加し、結果として得られた懸濁液を１日間撹拌した。固体を遠心分離によって単離した。
【０１８２】
方法Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、約１ｍＬのアセトン中に懸濁させた。エタンスルホン酸（０．２２ｍｍｏｌ、２４．５ｍｇ）を添加し、結果として得られた懸濁液を１日間撹拌した。固体を遠心分離によって単離した。
【０１８３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドのジ−エシル酸塩の水和物の物理特性を、下記の表４０に要約する。
【表４０】
2018506562.tif 000046
【０１８４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの特定のＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表４１に示す。
【表４１】
2018506562.tif 000047
【０１８５】
実施例２２  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−メタンスルホン酸塩：およそ５．０ｇの（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、５００ｍＬの丸底フラスコ内に計量し、次におよそ２５０ｍＬのアセトンを添加した。１．０当量のメタンスルホン酸を、反応バルブ内にゆっくりと滴定した。懸濁液を、室温にて磁気撹拌器上で撹拌し続けた。２４時間後、残りの固体を真空濾過によって分離した。湿ったケーキを減圧下にて３５℃で一晩乾燥させた。（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの非溶媒和モノ−メシル酸塩の物理特性を、下記の表４２に要約する。
【表４２】
2018506562.tif 000048
【０１８６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの非溶媒和モノ−メシル酸塩の特定のＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表４３に示す。
【表４３】
2018506562.tif 000049
【０１８７】
実施例２３  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−エタンスルホン酸塩：およそ１０ｇの（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、５００ｍＬ丸底フラスコ内に計量し、次におよそ５００ｍＬのアセトンを添加した。１．０当量のエタンスルホン酸を、試料内にゆっくりと滴定した。懸濁液を、室温にて磁気撹拌器上で撹拌し続けた。２４時間後、残りの固体を真空濾過によって単離した。その後、湿ったケーキを１８０ｍＬのアセトンで精製のために懸濁させた。精製した固体試料を真空濾過によって単離し、減圧下にて室温で乾燥させた。（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの非溶媒和モノ−エシル酸塩の物理特性を、下記の表４４に要約する。
【表４４】
2018506562.tif 000050
【０１８８】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの非溶媒和モノ−エシル酸塩の特定のＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表４５に示す。
【表４５】
2018506562.tif 000051
【０１８９】
実施例２４  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ベンゼンスルホン酸塩。
【０１９０】
方法Ａ：およそ４０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、４ｍＬバイアル内に計量し、好適な量のＴＨＦで懸濁させ、次に２当量のベンゼンスルホン酸塩を添加した。混合物を１日間撹拌した。
【０１９１】
方法Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４０ｍｇ）を、４ｍＬ遠心分離管内に計量し、２ｍＬのＴＨＦに添加して、懸濁液を形成した。適切な量のベンゼンスルホン酸塩（３９ｍｇ、含量９０％）を懸濁液に添加して、ＡＰＩ：酸のモル比を１：２．１に等しく維持した。懸濁液を、室温で１日間、回転シェーカー上にて完全に混合した。沈殿物を１０，０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、減圧下にて室温で１日間乾燥させた。
【０１９２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの非溶媒和ジ−ベシル酸塩の物理特性を、下記の表４６に要約する。
【表４６】
2018506562.tif 000052
【０１９３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの非溶媒和ジ−ベシル酸塩の特定のＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表４７に示す。
【表４７】
2018506562.tif 000053
【０１９４】
実施例２５  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−トルエンスルホン酸塩。
【０１９５】
方法Ａ：およそ４０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、４ｍＬバイアル内に計量し、好適な量のアセトンまたはＴＨＦで懸濁させ、次に２当量のトルエンスルホン酸を添加し、混合物を１日間撹拌した。
【０１９６】
方法Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４０ｍｇ）を、４ｍＬ遠心分離管内に計量し、２ｍＬのＩＰＡ（イソプロパノール）に添加して、懸濁液を形成した。適切な量のトルエンスルホン酸一水和物（４３ｍｇ、含量９９％）を懸濁液に添加して、ＡＰＩ：酸のモル比を１：２．１に等しく維持した。懸濁液を、室温で１日間、回転シェーカー上にて完全に混合した。沈殿物を１０，０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、減圧下にて室温で１日間乾燥させた。
【０１９７】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの非溶媒和ジ−トシル酸塩の物理特性を、下記の表４８に要約する。
【表４８】
2018506562.tif 000054
【０１９８】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの非溶媒和ジ−トシル酸塩の特定のＸＲＰＤ回折ピークを、下記の表４９に示す。
【表４９】
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【０１９９】
実施例２６  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−エタンスルホン酸塩水和物を、ＤＳＣ装置内で１３０℃に加熱した後、室温に冷却した。この無水物は、８０％相対湿度で水を再吸収し、無水物に変換される。（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの非溶媒和ジ−エシル酸塩の物理特性を、下記の表５０に要約する。
【表５０】
2018506562.tif 000056
【０２００】
実施例２７  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドのマレイン酸塩：本明細書に開示されるものと類似の方法によって調製した。（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの非溶媒和モノ−マレイン酸塩の物理特性を、下記の表５１に要約する。
【表５１】
2018506562.tif 000057
【０２０１】
実施例２８  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドＨＢｒ塩メタノール溶媒和物：本明細書に開示されるものと類似の方法によって調製した。（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドのＨＢｒ塩のメタノール溶媒和物の物理特性を、下記の表５２に要約する。
【表５２】
2018506562.tif 000058
【０２０２】
実施例２９  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＣｌ塩：本明細書に開示されるものと類似の方法によって調製した。（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの非溶媒和ジ−ＨＣｌ塩の物理特を、下記の表５３に要約する。
【表５３】
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【０２０３】
実施例３０  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドジ−ＨＢｒ塩：本明細書に開示されるものと類似の方法によって調製した。（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの非溶媒和ジ−ＨＢｒ塩の物理特性を、下記の表５４に要約する。
【表５４】
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【０２０４】
実施例３１  酒石酸、コハク酸、及びリン酸との（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩の結晶形態、ならびにその溶媒和物も、本明細書に開示されるものと類似の方法によって調製した（データは示されていない）。
【０２０５】
実施例３２  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−エタンスルホン酸塩の賦形剤適合性研究：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドモノ−エタンスルホン酸塩と賦形剤とを、複合物２及び複合物４の製剤設計に従って等増分添加で計量し、それぞれ、モルタル内で完全に挽砕した（表５５）。複合物ブランク（ＡＰＩを含まない同一の製剤）を、同一の手順で対照として置いた。各々約１００ｍｇの複合物ブレンドを、手動シーターを用いて圧力下（４ＭＰａ）で３０秒間、錠剤製剤（直径８ｍｍ、厚さ１ｍｍ）にプレスした。錠剤を、保管条件のために４０ｍＬガラスバイアルに移した（表５６）。バイアル内の安定性試料に蓋をし、パラフィルムで密封した。試料を、３０℃（密閉）、４０℃（密閉）、及び５０℃（密閉）で０日間、１カ月間、３カ月間、６カ月間、１２カ月間置き、二連で予備をとり、各時点においてそれぞれ、物理的外観、不純物／分解物、及び回収を観察した。対照としての賦形剤ブランクは、一連で行った。
【表５５】
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【表５６】
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【０２０６】
実施例３３  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基（形態Ａ）及びマレイン酸塩結晶形態の化学特徴：実施例４及び２７に説明される結晶形態の安定性を、ニートで、及びカプセル中粉末型（ＰｉＣ）製剤で測定した。ニート粉末としての安定性は、周囲条件（２５℃／６０％相対湿度）及び加速（４０℃／７５％相対湿度）条件で、遊離塩基に関して１年間、マレイン酸塩に関して３カ月間の期間にわたり測定した。遊離塩基は、１年間の期間、いずれの条件下でもキラルまたはアキラル分解は観察されず、非常に良好な安定性を示すことが見出された。同一条件下のマレイン酸塩は、３カ月後に安定性に関して加速条件下で非常に僅かな分解を示すことが見出された。ニート粉末安定性研究において使用したマレイン酸塩は、高レベル（約９％重量／重量）の残留テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含有していたことに留意するべきである。サイズ０の硬性ゼラチンカプセル中１５ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを使用したＰｉＣの安定性を、周囲条件及び加速条件にて、５℃で２カ月間の期間にわたり行った。ニート粉末と同様に、ＰｉＣ製剤は、遊離塩基製剤において顕著な物理的または化学的分解を引き起こさず、残留ＴＨＦを含有しないマレイン酸塩もまた、安定性であることが見出された。
【０２０７】
これらの結晶形態の化学特性をさらに調査するために、簡易的な賦形剤適合性研究を、２０％のＨ２Ｏを添加して５０℃で行った。この研究で使用される賦形剤は一般的な希釈剤及び崩壊剤からなり、この研究は、４週の期間にわたって行った。遊離塩基は、ラクトース及びＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）（クロスカルメロースナトリウム）によって顕著な分解を示すことが見出され、マレイン酸塩は、調査した全ての賦形剤によって顕著な分解を示すことが見出された。留意すべきことに、マレイン酸塩はまた、ラクトース中で遊離塩基と同一の分解物形成を示し、これは、塩が、推定されるメイラード反応を完全には減衰させないことを示唆している。総じて、遊離塩基、形態Ａは、賦形剤と共に、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドのマレイン酸塩よりも安定性であることが分かる。
【０２０８】
実施例３４  （Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド遊離塩基（形態Ａ）及びマレイン酸塩結晶形態の生物学的特徴：固体製剤を（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの溶液と比較するために、実施例４及び２７に説明される結晶形態のＰｉＣ製剤としての経口吸収を、低減ラテン方格クロスオーバー設計（ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｌａｔｉｎ  ｓｑｕａｒｅ  ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  ｄｅｓｉｇｎ）を使用し、イヌにおいて３ｍｇ／ｋｇで実施した前臨床薬物動態研究にて調査した。本研究の結果は、曲線下の面積（ＡＵＣ）の変動が、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド製剤間（ＰｉＣ対溶液）で一貫していること、また最大濃度（Ｃｍａｘ）データが、マレイン酸塩ＰｉＣはより変動性が少ないが、しかしながら本研究を通して高い変動性が観察されたことを示唆することを示している。一貫した最終消失相及び半減期（ｔ１／２）値が製剤間で観察され、最大濃度（Ｔｍａｘ）値までの時間は、ＧＬＰ毒物学研究において得られるトキシコキネティック値と一致していた。ＡＵＣｉｎｆまたはｔ１／２によって観察された傾向は、３つの製剤の各々に関して識別することはできなかった。それに加えて、Ｃｍａｘ値の中央値は、全ての製剤間で類似であった。（図５４を参照）。総じて、遊離塩基と（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドのマレイン酸塩結晶形態との間に、有意な吸収の差は見られなかった。
【０２０９】
前述の発明が明確な理解のために例証及び例によって多少詳しく説明されているが、これらの説明及び例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書で引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2018506562.tif 000069
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【国際調査報告】
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