(57)【要約】  【解決手段】  対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させるための組成物および方法を本明細書中にて開示する。１つの例において、前記組成物は、有効量の一酸化窒素のＮＯＳ依存性源と、有効量の一酸化窒素のＮＯＳ非依存性源と、有効量のミエロペルオキシダーゼ阻害剤とを含むことができ；ここに、前記組成物は、前記組成物の投与に先立っての前記対象における一酸化窒素の前記利用可能な源によって提供されるレベルを超えて前記対象における一酸化窒素レベルを急激に上昇させる。一酸化窒素療法に対して応答性である疾患または障害について対象を治療する方法であって、同時に、一酸化窒素の生合成を増加させ、硝酸塩／亜硝酸塩レベルを増加させ、およびミエロペルオキシダーゼ活性を阻害することによって、対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させる工程を含む方法がさらに示される。  【選択図】      図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させるための組成物であって、
有効量の一酸化窒素のＮＯＳ依存性源と、
有効量の一酸化窒素のＮＯＳ非依存性源と、
有効量のミエロペルオキシダーゼ阻害剤と
を有し、前記組成物は、前記組成物の投与前の前記対象における利用可能な一酸化窒素の源によって提供されるレベルを超えて、前記対象における一酸化窒素レベルを急激に上昇させる、組成物。
【請求項２】
請求項１記載の組成物において、前記組成物の投与後の前記対象における一酸化窒素レベルは、同等量の前記一酸化窒素のＮＯＳ依存性源、前記一酸化窒素のＮＯＳ非依存性源、または前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤のうちのいずれか１つによって提供される量よりも多い、組成物。
【請求項３】
請求項１記載の組成物において、前記一酸化窒素のＮＯＳ依存性源は、前記組成物の約１重量％〜約８０重量％を構成する、組成物。
【請求項４】
請求項１記載の組成物において、前記一酸化窒素のＮＯＳ依存性源は、Ｌ−アルギニン、Ｌ−シトルリン、オルニチン、またはそれらの組合せから成る群から選択されるメンバーを有する、組成物。
【請求項５】
請求項４記載の組成物において、前記一酸化窒素のＮＯＳ依存性源はＬ−アルギニンを有する、組成物。
【請求項６】
請求項５記載の組成物において、前記組成物中のＬ−アルギニンは約１重量％〜約８０重量％の範囲である、組成物。
【請求項７】
請求項４記載の組成物において、前記一酸化窒素のＮＯＳ依存性源はＬ−シトルリンを有する、組成物。
【請求項８】
請求項７記載の組成物において、前記組成物中のＬ−シトルリンは約１重量％〜約８０重量％の範囲である、組成物。
【請求項９】
請求項７記載の組成物において、前記Ｌ−シトルリンの源はスイカ抽出物を有する、組成物。
【請求項１０】
請求項１記載の組成物において、前記一酸化窒素のＮＯＳ依存性源はＬ−アルギニンおよびＬ−シトルリンを有する、組成物。
【請求項１１】
請求項１０記載の組成物において、前記Ｌ−アルギニンおよび前記Ｌ−シトルリンは、各々、前記組成物の約１重量％〜約８０重量％を構成する、組成物。
【請求項１２】
請求項１０記載の組成物において、前記Ｌ−アルギニンおよびＬ−シトルリンは、各々、約１：１〜約５：１の範囲の重量パーセント濃度で前記組成物に存在する、組成物。
【請求項１３】
請求項１２記載の組成物において、前記Ｌ−アルギニンおよびＬ−シトルリンは、各々、約２：１の重量パーセント濃度比で前記組成物に存在する、組成物。
【請求項１４】
請求項１記載の組成物において、前記一酸化窒素のＮＯＳ非依存性源は、ビート根抽出物、ビタミンＢ１、コラードの若葉抽出物、ナッツ粉末、ホウレンソウ抽出物、ブロッコリー抽出物、レタス抽出物、セロリ、ケール、クレソン、ニンジン、ルッコラ、マスタードグリーン、またはそれらの組合せから成る群から選択されるメンバーを有する、組成物。
【請求項１５】
請求項１４記載の組成物において、前記一酸化窒素のＮＯＳ非依存性源は、ビート根抽出物、ビタミンＢ１、またはそれらの組合せを有する、組成物。
【請求項１６】
請求項１５記載の組成物において、前記一酸化窒素のＮＯＳ非依存性源は、ビート根抽出物およびビタミンＢ１を有する、組成物。
【請求項１７】
請求項１６記載の組成物において、前記ビート根抽出物は前記組成物の約５重量％〜約９０重量％を構成し、前記ビタミンＢ１は前記組成物の約０．０１重量％〜約８０重量％を構成する、組成物。
【請求項１８】
請求項１６記載の組成物において、前記ビート根抽出物およびビタミンＢ１は、各々、約５０：１〜約１０：１の範囲の重量パーセント濃度比で前記組成物に存在する、組成物。
【請求項１９】
請求項１記載の組成物において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は、約１重量％〜約９０重量％を構成する、組成物。
【請求項２０】
請求項１記載の組成物において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は、ザクロ果実抽出物、赤ブドウポリフェノール、リンゴ抽出物、ブルーベリー抽出物、唐辛子抽出物、ブドウ抽出物、緑茶抽出物、オリーブ抽出物、ベルガモット抽出物、マンゴスチン抽出物、またはそれらの組合せから成る群から選択されるメンバーを有する、組成物。
【請求項２１】
請求項１記載の組成物において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は、ザクロ果実抽出物、赤ブドウポリフェノール、またはそれらの組合せから成る群から選択されるメンバーを有する、組成物。
【請求項２２】
請求項２１記載の組成物において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は、ザクロ果実抽出物および赤ブドウポリフェノールを有する、組成物。
【請求項２３】
請求項２２記載の組成物において、前記ザクロ果実抽出物は前記組成物の約１重量％〜約８０重量％を構成し、前記赤ブドウポリフェノールは前記組成物の約１重量％〜約８０重量％を構成する、組成物。
【請求項２４】
請求項１記載の組成物において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は、リンゴ抽出物、ブドウ抽出物、緑茶抽出物、およびオリーブ抽出物を有する、組成物。
【請求項２５】
請求項２４記載の組成物において、前記リンゴ抽出物、ブドウ抽出物、緑茶抽出物、およびオリーブ抽出物は、合計で、前記組成物の約１重量％〜約８０重量％を構成する、組成物。
【請求項２６】
請求項２６記載の組成物において、前記リンゴ抽出物は前記組成物の約０．０１重量％〜約８０重量％を構成し、前記ブドウ抽出物は前記組成物の約０．０１重量％〜約８０重量％を構成し、前記緑茶抽出物は前記組成物の約０．０１重量％〜約８０重量％を構成し、前記オリーブ抽出物は前記組成物の約０．０１重量％〜約８０重量％を構成する、組成物。
【請求項２７】
請求項２４記載の組成物において、前記リンゴ抽出物、ブドウ抽出物、緑茶抽出物、およびオリーブ抽出物は、約１：１：１：１の重量比で前記組成物に存在する、組成物。
【請求項２８】
請求項２４記載の組成物において、前記リンゴ抽出物、ブドウ抽出物、緑茶抽出物、およびオリーブ抽出物は、約６：１：３：１の重量比で前記組成物に存在する、組成物。
【請求項２９】
請求項２４記載の組成物において、前記リンゴ抽出物、前記ブドウ抽出物、前記緑茶抽出物、および前記オリーブ抽出物のうちの少なくとも１つは、異なる量で前記組成物に存在する、組成物。
【請求項３０】
請求項２４記載の組成物において、前記ブドウ抽出物は、ブドウ種子抽出物およびブドウ皮抽出物を有する、組成物。
【請求項３１】
請求項２４記載の組成物において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤はザクロ果実抽出物をさらに有する、組成物。
【請求項３２】
請求項２４記載の組成物であって、さらに、ブルーベリー果実抽出物、唐辛子果実抽出物、およびウコン根抽出物を有する、組成物。
【請求項３３】
請求項３２記載の組成物において、前記ブルーベリー果実抽出物は前記組成物の約０．０１重量％〜約８０重量％を構成し、前記唐辛子果実抽出物は前記組成物の約０．０１重量％〜約８０重量％を構成し、前記ウコン根抽出物は前記組成物の約０．０１重量％〜約８０重量％を構成する、組成物。
【請求項３４】
請求項３２記載の組成物において、前記リンゴ抽出物、前記ブドウ抽出物、前記緑茶抽出物、前記オリーブ抽出物、前記ブルーベリー果実抽出物、前記唐辛子果実抽出物、および前記ウコン根抽出物は、約１：１：１：１：１：１：１の重量比で前記組成物に存在する、組成物。
【請求項３５】
請求項３２記載の組成物であって、さらに、ウコン地下茎抽出物、およびマンゴスチン抽出物を有する、組成物。
【請求項３６】
請求項３３記載の組成物において、前記ウコン地下茎抽出物は前記組成物の約０．０１重量％〜約８０重量％を構成し、前記マンゴスチン抽出物は前記組成物の約０．０１重量％〜約８０重量％を構成する、組成物。
【請求項３７】
請求項３５記載の組成物において、前記リンゴ抽出物、前記ブドウ抽出物、前記緑茶抽出物、前記オリーブ抽出物、前記ブルーベリー果実抽出物、前記唐辛子果実抽出物、前記ウコン根抽出物、前記ウコン地下茎抽出物、および前記マンゴスチン抽出物は、約１：１：１：１：１：１：１：１：１の重量比で前記組成物に存在する、組成物。
【請求項３８】
請求項３５記載の組成物において、前記マンゴスチン抽出物は、マンゴスチン果実抽出物、マンゴスチン果皮抽出物、またはそれらの組合せを有する、組成物。
【請求項３９】
請求項３５記載の組成物において、前記製剤はベルガモット果実抽出物をさらに有する、組成物。
【請求項４０】
請求項３９記載の組成物において、前記ベルガモット果実抽出物は前記組成物の約０．０１重量％〜約８０重量％を構成する、組成物。
【請求項４１】
請求項３９記載の組成物において、前記リンゴ抽出物、前記ブドウ抽出物、前記緑茶抽出物、前記オリーブ抽出物、前記ブルーベリー果実抽出物、前記唐辛子果実抽出物、前記ウコン根抽出物、前記ウコン地下茎抽出物、前記マンゴスチン抽出物、および前記ベルガモット果実抽出物は、約１：１：１：１：１：１：１：１：１：１の重量比で前記組成物に存在する、組成物。
【請求項４２】
請求項１記載の組成物において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は、ナトリウム銅クロロフィリン、スペアミント油、またはそれらの組合せを有する、組成物。
【請求項４３】
請求項１記載の組成物において、前記一酸化窒素のＮＯＳ依存性源は、Ｌ−アルギニン、Ｌ−シトルリン、またはそれらの組合せから成る群から選択されるメンバーを有し、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は、赤ブドウ種子抽出物およびザクロ果実抽出物を有する、組成物。
【請求項４４】
請求項１記載の組成物において、前記組成物は、ｄ−リボース、葉酸、リンゴ酸、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＤ３、酸化マグネシウム、カルシウム、イヌリン、チコリー根抽出物、サクランボ抽出物、またはそれらの組合せから成る群から選択されるメンバーをさらに有する、組成物。
【請求項４５】
請求項１記載の組成物において、前記組成物は医薬的に許容される担体をさらに有する、組成物。
【請求項４６】
請求項４５記載の組成物において、前記組成物は、甘味剤、保存剤、フレーバリング、またはそれらの組合せから成る群から選択されるメンバーをさらに有する、組成物。
【請求項４７】
請求項１記載の組成物において、前記組成物は経口投与製剤である、組成物。
【請求項４８】
請求項４７記載の組成物において、前記経口投与形態は、カプセル剤、錠剤、散剤、飲料、シロップ、懸濁剤、または食品を有する、組成物。
【請求項４９】
請求項４８記載の組成物において、前記経口投与形態は、約５ｍｇ〜約１，０００ｍｇの前記一酸化窒素のＮＯＳ依存性源、約５ｍｇ〜約１，０００ｍｇの前記一酸化窒素のＮＯＳ非依存性源、および約５ｍｇ〜約１，０００ｍｇの前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤を有する、組成物。
【請求項５０】
請求項４７記載の組成物において、前記経口投与形態は、所定の投薬計画に従って、前記対象への投与のために調製される、組成物。
【請求項５１】
請求項５０記載の組成物において、前記経口投与形態は、前記対象に１日当たり１回投与される、組成物。
【請求項５２】
請求項１記載の組成物において、前記組成物は、一酸化窒素の生合成生産を増強させることによって、前記対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させる、組成物。
【請求項５３】
請求項１記載の組成物において、前記組成物は、ミエロペルオキシダーゼ活性を阻害することによって、前記対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させる、組成物。
【請求項５４】
請求項１記載の組成物において、前記組成物は、一酸化窒素への変換用の亜硝酸塩／硝酸塩源を提供することによって、前記対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させる、組成物。
【請求項５５】
対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させる方法であって、
治療上有効量の請求項１〜５４のいずれかに記載の組成物を前記対象に投与する工程を有する、方法。
【請求項５６】
一酸化窒素療法に対して応答性である疾患または障害について対象を治療する方法であって、
同時に、一酸化窒素の生合成を増加させ、硝酸塩／亜硝酸塩レベルを増加させ、およびミエロペルオキシダーゼ活性を阻害することによって、対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させる工程を有する、方法。
【請求項５７】
請求項５６記載の方法において、前記疾患または障害は一酸化窒素関連病変である、方法。
【請求項５８】
請求項５７記載の方法において、前記一酸化窒素関連病変は、アルツハイマー病、狭心症、喘息、鬱血性障害、クローン病、深部静脈血栓症、認知症、糖尿病（１、２および３型）、糖尿病性足障害、減少した運動能力、内皮機能不全、内毒血症、勃起機能不全、線維筋痛症、心臓発作、心不全、高血圧、炎症性腸疾患、腸管壁浸漏、黄斑変性、単球−媒介動脈プラーク形成、運動機能障害、多発性硬化症、肥満、ＬＤＬの酸化、歯周病、末梢動脈病、血小板粘性、門脈圧亢進症日、妊娠／子癇前症、早漏、肺性高血圧、レイノー病、腎不全、睡眠時無呼吸、平滑筋細胞増殖、発作、および血管炎から成る群から選択されるメンバーを有する、方法。
【請求項５９】
請求項５６記載の方法において、前記疾患または障害は心血管代謝障害である、方法。
【請求項６０】
請求項５９記載の方法において、前記心血管代謝障害は、アルツハイマー病、狭心症、喘息、鬱血性障害、クローン病、深部静脈血栓症、認知症、糖尿病（１、２および３型）、糖尿病性足障害、減少した運動能力、内皮機能不全、内毒血症、勃起機能不全、線維筋痛症、心臓発作、心不全、高血圧、炎症性腸疾患、腸管壁浸漏、黄斑変性、単球−媒介動脈プラーク形成、運動機能障害、多発性硬化症、肥満、ＬＤＬの酸化、歯周病、末梢動脈病、血小板粘性、門脈圧亢進症、妊娠／子癇前症、早漏、肺性高血圧、レイノー病、腎不全、睡眠時無呼吸、平滑筋細胞増殖、発作、および血管炎から成る群から選択されるメンバーを有する、方法。
【請求項６１】
請求項５９記載の方法において、前記心血管代謝障害は、高血圧、心血管機能不全、神経変性、関節炎、喘息、および敗血症性ショックから成る群から選択されるメンバーを有する、方法。
【請求項６２】
請求項５９記載の方法において、前記心血管代謝障害は動脈プラークの形成の予防を有する、方法。
【請求項６３】
請求項５９記載の方法において、前記対象の治療は予防的である、方法。
【請求項６４】
請求項５６記載の方法において、前記疾患または障害はミエロペルオキシダーゼ関連病変である、方法。
【請求項６５】
請求項６４記載の方法において、前記ミエロペルオキシダーゼ関連病変は、アルツハイマー病、狭心症、喘息、全身鬱血性障害、クローン病、深部静脈血栓症、認知症、糖尿病（１、２および３型）、糖尿病性足障害、減少した運動能力、内皮機能不全、内毒血症、勃起機能不全、線維筋痛症糸球体腎炎、心臓発作、心不全、高血圧、免疫不全、炎症性腸疾患、腸管壁浸漏、黄斑変性、単球−媒介動脈プラーク形成、運動機能障害、多発性硬化症、肥満、ＬＤＬの酸化、歯周病、末梢動脈病、血小板粘性、門脈圧亢進症、妊娠／子癇前症、早漏、肺性高血圧、レイノー病、腎不全、睡眠時無呼吸、平滑筋細胞増殖、発作、血管炎、および遅い創傷治癒、皺、および老化の早期兆候などの皮膚に関連する病気である、方法。
【請求項６６】
請求項６４記載の方法において、前記ミエロペルオキシダーゼ関連病変は、増加した酸化ＬＤＬコレステロールを有する、方法。
【請求項６７】
請求項６４記載の方法において、前記ミエロペルオキシダーゼ関連病変は、代謝症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、３型糖尿病、またはそれらの組合せを有する、方法。
【請求項６８】
請求項６４記載の方法において、前記ミエロペルオキシダーゼ関連病変は、腸管壁浸漏、内毒血症、炎症性腸疾患、またはそれらの組合せを有する、方法。
【請求項６９】
請求項６４記載の方法において、前記ミエロペルオキシダーゼ関連病変は、遅い創傷治癒、皺、日焼けによるシミ、および老化の早期兆候を含む皮膚の病変（dermatopic pathology）を有する、方法。
【請求項７０】
請求項６４記載の方法において、前記対象の治療は予防的である、方法。
【請求項７１】
請求項５６記載の方法において、前記疾患または障害は陰茎機能不全である、方法。
【請求項７２】
請求項５６記載の方法において、前記対象における一酸化窒素レベルの急激な上昇は、内皮機能を増強させ、単球媒介性動脈プラーク形成を減少させ、末梢動脈病の発生を減少させ、またはそれらの組合せを行い、増加または減少は、前記治療上有効な組合せの投与前の前記対象におけるレベルを参照する、方法。
【請求項７３】
請求項５６記載の方法において、前記対象はヒトである、方法。
【請求項７４】
請求項５６記載の方法において、前記対象の治療は予防的である、方法。
【請求項７５】
請求項５６記載の方法において、前記対象における一酸化窒素レベルの急激な上昇は、前記治療上有効な組合せの投与前のレベルと比較して、前記対象における唾液中亜硝酸塩のレベルを超えて前記対象における唾液中亜硝酸塩レベルを上昇させる工程を有する、方法。
【請求項７６】
対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させるためのシステムであって、
有効量の一酸化窒素のＮＯＳ依存性源と、
有効量の一酸化窒素のＮＯＳ非依存性源と、
有効量のミエロペルオキシダーゼ阻害剤と
を有する、システム。
【請求項７７】
請求項７６記載のシステムにおいて、前記一酸化窒素のＮＯＳ依存性源、前記一酸化窒素のＮＯＳ非依存性源、および前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤のうちの少なくとも１つは、相互に離されている、システム。
【請求項７８】
請求項７６記載のシステムにおいて、前記一酸化窒素のＮＯＳ依存性源、前記一酸化窒素のＮＯＳ非依存性源、および前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤のうちの少なくとも１つは、別々の製剤中に存在する、システム。
【請求項７９】
請求項７６記載のシステムにおいて、前記組成物の投与後の前記対象における一酸化窒素のレベルは、同等量の前記一酸化窒素のＮＯＳ依存性源、前記一酸化窒素のＮＯＳ非依存性源、または前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤のうちのいずれか１つによって提供される量よりも多い、システム。
【請求項８０】
請求項７９記載のシステムにおいて、一酸化窒素のレベルは、同等量の前記一酸化窒素のＮＯＳ依存性源、前記一酸化窒素のＮＯＳ非依存性源、または前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤のうちの少なくとも１つの添加量よりも多い、システム。
【請求項８１】
請求項７６記載のシステムにおいて、前記システムはキットとして処方される、システム。
【請求項８２】
対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させるための組成物であって、
有効量のナトリウム銅クロロフィリン、スペアミント油、またはそれらの組合せを有する、組成物。
【請求項８３】
請求項８２記載の組成物において、ナトリウム銅クロロフィリンおよびスペアミント油を有する、組成物。
【請求項８４】
請求項８３記載の組成物において、スペアミント油に対するナトリウム銅クロロフィリンの重量比は、約１：１〜約１０：１の範囲である、組成物。
【請求項８５】
請求項８２記載の組成物において、前記組成物はスペアミント油を有し、前記スペアミント油は、気中部分、根、葉、花、またはそれらの組合せに由来する、組成物。
【請求項８６】
一酸化窒素療法に対して応答性である疾患または障害について対象を治療する方法であって、
ミエロペルオキシダーゼ活性を阻害する工程を有する、方法。
【請求項８７】
請求項８６記載の方法において、治療上有効量のナトリウム銅クロロフィリン、スペアミント油、またはそれらの組合せを前記対象に投与する工程を有する、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本出願は、この参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年８月２８日付で出願された米国仮出願第６２／２１１，６７３号に対する利益を主張する。
【０００２】
一酸化窒素は多数の代謝経路に影響し、血管シグナル伝達、ニューロンシグナル伝達、平滑筋収縮、生体エネルギー論、血小板接着、血小板凝集、免疫、および細胞死滅において役割を果たす。一酸化窒素の生体利用可能なレベルの低下は多数の疾患および障害と関係している。一酸化窒素は心血管、神経、肺、胃腸、腎臓、および免疫系の機能において鍵となる役割を演じる。生体利用可能なＮＯの急激な増加を提供する配合物および方法は健康の利点を提供するであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００３】
本発明の特徴および利点は、添付の図面と一緒に併せて本発明の特徴を説明する、以下の詳細な記載から明らかとなるであろう。当該図面は、単に、典型的な実施形態を描くものであり、従って、範囲を限定するものと考えられるべきではないと理解される。
【図１】図１は、乏しいｅＮＯＳ−関連ＮＯ生合成に関連する病理生理学的状態を模式的に示す。
【図２】図２は、心血管代謝危険因子に関連する末梢血管病におけるＮＯのプラスの効果を模式的に示す。
【図３】図３は、ＮＯＳ−依存性（Ｌ−アルギニン）およびＮＯＳ非依存性（ＮＯ３／ＮＯ２）経路によるＮＯの生産を模式的に示す。
【図４】図４は、一酸化窒素サイクルを模式的に示す。
【図５】図５は、システム病理学を扱う特定の作用部位におけるＮＯ２のＮＯへの還元についての経路を模式的に示す。
【図６】図６は、心血管代謝病理学および酸化的ストレスにおけるミエロペルオキシダーゼの多数の役割を模式的に示す。
【図７】図７は、急性病予防および慢性病原因におけるミエロペルオキシダーゼの２つの役割を模式的に示す。
【図８】図８は、心血管病における鍵となる蛋白質のニトロ化におけるミエロペルオキシダーゼの多機能役割［Ａ］および本発明によって記載された新規な植物複合体によって同時に阻害される３つの推定作用部位［Ｂ］を描く。
【図９】図９は、実施例１および２による、［Ａ］Ｆ１およびＦ２についての、各々、ｎ＝５およびｎ＝４の対象、［Ｂ］２つの異なる場合に関するＦ１およびＦ２の二重用量を消費する単一個体についての、０、３０、６０、および９０分後投与における相対的唾液中ＮＯバイオマーカー濃度をグラフにより示す。
【図１０】図１０は、実施例３による、ｎ＝５の対象についてのＦ３の後投与の０、３０、６０、および９０分後における相対的唾液中ＮＯバイオマーカー濃度をグラフにより示す。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
本発明の実施形態を開示し、記載する前に、本明細書中に開示された特別な構造、方法工程、または材料に対する限定は意図されていないが、当該分野における当業者によって認識されるように、その同等物も含むことは理解されるべきである。また、本明細書中で使用される用語法は、特別な例のみを記載するのに用いられ、限定的であることは意図されていないことも理解されるべきである。異なる図面中の同一の参照番号は同一のエレメントを表す。フローチャートおよびプロセスにおいて提供される数字は、工程および操作を図示するにおいて明瞭性のために提供され、特別な順序または順番を必ずしも示さない。そうでないことが規定されるのでなければ、本明細書中で用いられる全ての技術および科学用語は、この開示が属する分野における当業者によって普通に理解されるのと同一の意味を有する。明細書および添付の請求の範囲において、文脈が明らかにそうでないことを指示しているのでなければ、単数形は複数の指示対象を含む。
【０００５】
本記載で用いるように、単数形「ある」および「該」は、内容が明らかにそうでないことを指示するのでなければ、複数の指示対象に対する明白な裏付けも具体的に提供する。例えば、「賦形剤」は、１若しくはそれ以上の賦形剤に対する裏付けを提供する。
【０００６】
用語「約」は、本明細書中においては、偏りの程度をいう。それは、大雑把な、または前後の領域においてほぼを意味する。用語「約」が数値の範囲と共に用いられる場合、それは、記載された数値の上および下の境界を延長することによってその範囲を修飾する。用語「約」と共に用いられる数値についての本明細書中における裏付けも、あたかも「約」が用いられてないかのように、その正確な数値のために提供される。
【０００７】
本明細書中で用いる場合、「急激」とは、設定された、または具体的に意図された量の時間内に所望の効果を得ることをいう。１つの例において、急激とは、投与後３０から１２０分内に起こり、８時間までの間継続する、濃度、生産、分泌、生合成、および／または生体利用性の増加または減少を指す。
【０００８】
「ベルガモット」とは、ベルガモットオレンジ（Ｃｉｔｒｕｓ  ｂｅｒｇａｍｉａ  Ｒｉｓｓｏ）を指す。この柑橘類植物種は、南イタリアのカラブリア地方に豊富に成長し、何世紀もの間心血管病を治療するためにカラブリア民間療法で用いられてきた。ベルガモットは、天然に生じるフラボノイドグリコシドのブルティエリジン（ｂｒｕｔｉｅｒｉｄｉｎ）およびメリティジン（ｍｅｌｉｔｉｄｉｎ）の２つの３−ヒドロキシメチルグルタリル（ＨＭＧ）誘導体を有する。これらのグリコシドは、各々、グリコシル化ヘスペレチンおよびナリンゲニンのＨＭＧ誘導体であって、スタチンとして知られた商業的に入手可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に対して構造的類似性を有する。本明細書中で用いる場合、ベルガモットは果実および／または抽出物を指すのに相互交換可能に用いることができる。
【０００９】
本明細書中で用いる場合、「心血管代謝−関連病変」または「心血管代謝危険因子」とは、心血管機能不全に関連した病変の危険性を増加させるいずれの状態も指す。これは、一般には、ＮＯの局所化された生産の減少および同じ部位におけるＭＰＯ活性の増加の組合せに由来する。そのような病変の非限定的例としては：狭心症、動脈プラーク形成、深部静脈血栓症、認知症、糖尿病（１、２、および３型）、糖尿病性足障害、上昇したグルコース、インスリンまたはＨＯＭＡスコア、上昇したｈｓ−ＣＲＰ（１．０ピコモル／Ｌを超えるレベル）、上昇したミエロペルオキシダーゼ（３５０ピコモル／Ｌを超えるレベル）、内皮機能不全、勃起機能不全、３７０ピコピコ／Ｌを超えるフィブリノーゲンレベル、ＨＤＬ修飾、心臓発作、心不全、高血圧（１４０／９０を超えるＢＰ）、リポ蛋白質−関連ホスホリパーゼＡ２（２００ピコモル／Ｌを超えるＬｐＰＬＡ２レベル）、黄斑変性、単球−媒介動脈プラーク形成、ＬＤＬの酸化、歯周病、末梢動脈病、血小板粘性、門脈圧亢進症、妊娠／子癇前症、肺性高血圧、腎不全、１５０ｍｇ／ｄＬを超える血清中低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）、１５０ｍｇ／ｄＬを超える血清中トリグリセリド、睡眠時無呼吸、平滑筋細胞増殖、発作、および血管炎を含む。
【００１０】
本明細書中で用いる場合、化学化合物または、単に、「化合物」は、それらの化学構造、化学名または一般名いずれかによって確認してよい。化学構造、化学名、または一般名が抵触する場合、化学構造が化合物の同一性の決定力を有する。本明細書中に記載された化合物は、１若しくはそれ以上のキラル中心および／または二重結合を含有してよく、従って、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマー、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在してよい。従って、本明細書中に描かれた化学構造は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、エナンチオマー的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋）およびエナンチオマーおよび立体異性体混合物を含めた、例示的なまたは確認された化合物の全ての可能なエナンチオマーおよび立体異性体を含む。エナンチオマーおよび立体異性体混合物は、当業者によく知られた分離技術またはキラル合成技術を用いてそれらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。化合物は、エノール形態、ケト形態およびそれらの混合物を含めたいくつかの互変異性体形態で存在してもよい。従って、化学構造は、例示されたまたは確認された化合物の全ての可能な互変異性体形態を含む。記載された化合物は、１若しくはそれ以上の原子が、天然において通例見出される原子質量とは異なる原子質量を有する同位体により標識された化合物も含む。発明の化合物に取り込まれてよい同位体の例としては、これに限定されるものではないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ等を含む。化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに水和された形態を含めた溶媒和形態において、およびＮ−オキサイドとして存在してよい。一般に、化合物は、水和されていてよく、溶媒和されていてよく、またはＮ−オキサイドであってよい。ある種の化合物は、多数の結晶またはアモルファス形態で存在してよい。また、考えられるのは、化合物の同族、アナログ、加水分解生成物、代謝産物、および前駆体またはプロドラッグである。一般に、全ての物理的形態は本明細書中で考えられる用途に対して同等であって、本開示の範囲内にあることが意図される。
【００１１】
濃度、量、および他の数字のデータは、本明細書中では、範囲の形式で表され、または示されてよい。そのような範囲の形式は単に便宜および簡明性のためであり、かくして、範囲の限界または終点として明示的に記載された数値を含むのみならず、あたかも（端数を含めた）各数値および部分範囲が明示的に記載されているかのごとく、全ての個々の数値および／またはその範囲内に含まれる部分範囲も含むように柔軟に解釈されるべきであると理解されるべきである。実例として、「約１から約５」の数字範囲は、約１から約５の明示的に記載された値を含むのみならず、個々の値および示された範囲内の部分範囲も含むと解釈されるべきである。かくして、この数字範囲に含まれるのは、２、２．６、３、３．８、および４などの個々の値および１から３、２から４、および３から５などの部分範囲、ならびに個々に１、２、３、４、および５である。
【００１２】
本明細書中で用いるように、「濃縮物」とは、源それ自体中におけるよりも小さな体積中において、少なくとも同一量の活性な画分、化合物、または他の構成成分を含有する源の抽出物をいう。１つの例において、「濃縮物」は、濃縮プロセスの間にいずれの溶媒の使用も含まない成分に由来する乾燥された粉末であってよい。
【００１３】
「より効果的に」、「を超える」、「改良された」、「増強された」および同様な用語などの比較用語は、それに対して比較がなされる物よりも測定可能により良好なまたはよりプラスの結果を有する処方またはプロセスにおいて達成された結果またはそれに存在する特性を述べるのに用いることができる。いくつかの例においては従来技術との比較がなされる。
【００１４】
本明細書中で用いる場合、「有する」、「有している」、「含有している」および「保持している」等は米国特許法においてそれらに帰される意味を有することができ、「含む」、「含んでいる」等を意味することができ、一般には、制限のない用語であると解釈される。用語「から成っている」または「から成る」は閉鎖的用語であり、そのような用語と共に具体的にリストされた成分、構造、工程等のみを、ならびに米国特許法に従っているものを含む。「から実質的に成っている」または「から実質的に成る」は、米国特許法においてそれらに対して一般的に帰される意味を有する。特に、そのような用語は、それに関連して用いられる用語の基本的かつ新規な特徴または機能に重大に影響しない、追加の品目、材料、成分、工程、またはエレメントを含むことを許容することを例外として、一般に閉鎖的用語である。例えば、組成物に存在するが、組成物の性質または特徴に影響しない痕跡量のエレメントは、そのような用語法に従って品目のリストに明示的に記載されていないにも拘わらず、「から実質的に成る」の用語の下で存在すれば許容されるであろう。「有している」または「含んでいる」のような記載中で制限のない用語を用いる場合、直接的な裏付けが、あたかも明示的に述べられているかのごとく、「から実質的に成る」の用語、ならびに「から成る」の用語に対しても与えられるべきであり、その逆も成立すると理解される。
【００１５】
本明細書中で用いる場合、「誘導体」は、１若しくはそれ以上の官能基を変換する単純な化学的プロセスによって、酸化、水素化、アルキル化、エステル化、ハロゲン化等によって、源化合物から得られた化合物、そのアナログ、ホモログ互変異性体形態、立体異性体、多形、水和物、医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物である。用語「アナログ」とは、もう１つのもののそれと同様な構造を有するが、ある成分に関してはそれと異なる化合物を指す。当該化合物は、他の原子、基、または構造で置き換えてもよい、１以上の原子、官能基、または部分構造において異なっていてよい。１つの態様において、そのような構造は、所要の適応症に対して、少なくとも同一または同様な治療有効性を保有する。用語「互変異性体」または「互変異性体形態」とは、低いエネルギーバリアを介して相互に変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。用語「立体異性体」とは、その分子が相互に結合した同一の数および種類の原子を有するが、これらの原子が空間において配置される方法が異なる異性体の組のうちの一方を指す。用語「多形」とは、物質の結晶学的に区別される形態を指す。加えて、剤は、植物、菌類、細菌、または他の生物などの、多くの化合物または剤を含有する源に「由来する」ということができる。この文脈において、当該剤は、それ自身の特性、特徴、名称、または属性それ自体によるよりはむしろ、その源の点で記載し、またはそうでなければ言及することができる。例えば、植物から得られた抽出物は、該植物に「由来する」と記載してよい。
【００１６】
用語「投与単位」は、対象または患者に投与することができ、有効成分それ自体、またはそれと固体または液体の医薬賦形剤材料との混合物のいずれかを含む物理的かつ化学的に安定な単位用量のままである、容易に取り扱い、包装され得る単位の、すなわち単一の用量を意味すると理解される。
【００１７】
有効成分のフレーズ「有効量」、「治療上有効量」、または「治療上有効な速度」とは、有効成分の非毒性であるが、薬物がそのために送達される病気または疾患を治療するにおいて治療的結果を達成するのに十分な量または送達速度を指す。種々の生物学的因子が、その意図された仕事を行う物質の能力に影響し得ると理解される。従って、「有効量」、「治療上有効量」、または「治療上有効な速度」は、いくつかの例においては、そのような生物学的因子に依存し得る。さらに、治療効果の達成は、当該分野で知られた評価を用いて医師または他の資格がある医療人によって測定され得るが、治療に対する個々の変形および応答は、治療効果の達成を主観的な決定としてよいと認識される。治療上有効な量若しくは送達速度の判断は、十分に、医薬科学および医学の分野における通常の技量内のものである。
【００１８】
用語「抽出物」とは、溶媒、例えば、エタノール、水、蒸気、過熱水、メタノール、ヘキサン、クロロホルム液体、液体ＣＯ２、液体Ｎ２、プロパン、超臨界ＣＯ２、またはそれらのいずれかの組合せを用いて調製された物質を指す。抽出物は、本明細書中で用いる場合、液状形態の抽出物を指すことができ、または乾燥された粉末または他の固体形態などの、液状形態のさらなる処理から得られた生成物を指すことができる。抽出物は、これに限定されるものではないが：固体、液体、粒状物、細断物、蒸留物等を含む多くの形態を取ることができ、細断、粉砕、微粉砕、沸騰、蒸気処理、液浸、浸漬、浸出、ガスの適用等などのいずれかの数の手法またはプロトコルによって行ってよく、水、アルコール、蒸気、または他の有機材料などのいずれの適当な試薬を使用してもよい。抽出物は、一般型的には、所与の純度のパーセンテージを有し、比較的純粋から高度に純粋とすることができる。いくつかの実施形態において、抽出物は、植物の皮、果肉、葉、花、果実等などの源の特定の部分から作成された植物抽出物とすることができ、または全植物から作成することができる。いくつかの態様において、抽出物は１若しくはそれ以上の活性画分または活性な剤を含んでよい。いくつかの抽出物において、マルトデキストリンを担体として加えることができる。いくつかの態様において、抽出物の純度は抽出プロセスまたはプロトコルによって制御することができ、または抽出プロセスまたはプロトコルの機能であり得る。
【００１９】
本明細書中で用いるように、「配合物」および「組成物」は相互交換可能に用いることができ、少なくとも２つの成分の組合せを指す。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの成分は活性剤であってよく、またはそうでなければ、対象に投与された場合に生理学的活性を発揮する特性を有するものであってよい。
【００２０】
含まれた、または本明細書中で記載された配合物または組成物の成分は、具体的にそうでないことが述べられているのでなければ、重量％表示であると推定されるべきである。加えて、比率の形態で示した成分の量は、重量％（例えば、％ｗ／ｗ）比であると推定されるべきである。それ自体、４つの成分を１：１：１：１の比で含有する組成物は、各成分が２５重量％の量で存在することを示すこととなろう。従って、いくつかの実施形態において、重量％換算の組成物または配合物中の成分の量は、数字の比の値から導くことができる。
【００２１】
本明細書中で用いる場合、濃度またはレベルの「増加」または「減少」は少なくとも５％の変化を意味する。
【００２２】
本明細書中で用いる場合、「阻害する」、「阻害している」、「阻害」および同様な用語は、機能、役割、または活性を低下させ、最小化し、停止させ、または阻止する行為をいう。例えば、これらの用語は、対象においてミエロペルオキシダーゼ活性を低下させ、最小化し、停止させ、阻止し、または効果的に低下させ、最小化し、停止し、若しくは阻止することを意味することができる。
【００２３】
本明細書中で用いる場合、「腸管壁浸漏症候群（ＬＧＳ）」は、炎症性変性および／または萎縮性粘膜損傷に関連する管腔マクロ分子、抗原およびトキシンに対する腸粘膜の浸透性の増加である。ＬＧＳは、身体中のあらゆる器官系に影響するいずれかの数の表面上は無関連な症候群に導き得る。ＬＧＳは、非常に多数の区別される病気において原因となる役割を有することにも関連付けられてきた。これらの多くは自己免疫疾患であり、これは免疫系が身体自身の細胞を攻撃することを意味する。ＬＧＳはこれらのタイプの病気において役割を果たす。なぜならば、それは食品粒子に対する免疫反応を増加させ、次いで交差反応性が生じ得るからであり、これは、免疫系がそれに対して感作するようになった食品と化学的に同様である身体組織を免疫系が攻撃することを意味する。腸管壁浸漏症候群が役割を有し得る多くの病気の抜取り例は：リウマチ性関節炎、骨関節炎、喘息、多発性硬化症、血管炎、クローン病、結腸炎、アジソン病、狼瘡、甲状腺炎、慢性疲労症候群、および線維筋痛症を含む。
【００２４】
本明細書中で用いるように、「一次阻害効果」または「用量−応答」とは、用量−応答曲線上で阻害性材料の全ての濃度から生じる分泌または生合成の直線的減少をいう。例えば、低濃度における阻害、続いての、より高い濃度における阻害の失敗または増大した分泌は、一次阻害効果の欠如を表す。
【００２５】
用語「または」は、「および／または」の「包括的」意味で用いられ、「いずれか／または」の「排他的」意味で用いられるのではない。
【００２６】
本明細書中で用いる場合、「医薬上許容される」とは、一般に、活性な剤若しくは成分と関連して、対象への投与に適した材料をいう。例えば、「医薬上許容される担体」は、活性な剤と適切に組み合わせて、対象への投与に適した組成物または配合物を提供することができるいずれの物質または材料とすることもできる。対象への投与のための配合物または組成物において用いられる、またはそのような配合物または組成物を調製するのに用いられる賦形剤、希釈剤、および他の成分をそのような用語と共に用いることができる。
【００２７】
用語「予防する」およびその変形用語とは、特別な望ましくない生理学的疾患に対する予防をいう。該予防は部分的または完全なものであってよい。部分的予防の結果、生理学的疾患の遅延した開始がもたらされてよい。当業者であれば、生理学的疾患の開始を遅延する望ましさを認識し、それらの疾患の開始を遅延させるために、ある種の生理学的疾患の危険性がある対象へ発明の組成物を投与することを知るであろう。例えば、当業者であれば、肥満対象は、冠動脈病に対して危険性が高まっていることを認識するであろう。かくして、当業者であれば、肥満においてインスリン感受性を増大させるために、本発明の組成物を投与し、それにより、真性糖尿病または脂肪過剰血症の開始を完全に予防し、または遅延させ得る。
【００２８】
本明細書中で用いる場合、「対象」とは、その細胞の機能の過程で一酸化窒素およびミエロペルオキシダーゼを生じる生物をいう。１つの態様において、対象は哺乳動物とすることができる。もう１つの態様において、対象はヒトとすることができる。もう１つの態様において、対象は飼い慣らされた動物または家畜とすることができる。
【００２９】
本明細書中で用いる場合、「実質的な」または「実質的に」とは、材料、またはその具体的な特徴の分量または量への参照で用いる場合、該材料または特徴が提供することを意図された効果を提供するのに十分な量をいう。許容される偏りの正確な程度は、いくつかの場合においては、具体的な状況に依存し得る。同様に、「実質的に含まない」等とは、組成物中における確認されたエレメントまたは剤の欠如をいう。特に、「実質的に含まない」と確認されたエレメントは、組成物に完全に存在しないか、または組成物に対する測定可能な効果を有しないように十分小さな量でのみ含まれるかのいずれかである。
【００３０】
本明細書中で用いられる、および当該分野でよく理解された用語「治療する」、「治療している」、または「治療」は、これに限定されるものではないが、治療されるべき対象における臨床的結果を含む、有利なまたは所望の結果を得るためのアプローチを意味する。有利なまたは所望の結果は、これに限定されるものではないが、疾患の１若しくはそれ以上の前兆または兆候の軽減または緩和、病気の程度の減弱、病気または疾患の状態の安定化（すなわち、悪くならないこと）、病気の進行の遅延または緩徐化、病気状態の緩和または寛解、病気の再発の減弱、および（部分的または完全を問わず）緩解を、検出可能であるかまたは検出不可能であるかを問わず、含むことができる。「治療する」、「治療している」および「治療」は、治療を受けていない場合の予測される生存と比較して生存を延長することも意味することができ、また予防的であり得る。そのような予防的治療も病気または疾患の予防または予防法を指すことができる。予防法は部分的または完全であってよい。部分的予防法の結果、生理学的疾患の遅延された開始がもたらされてよい。
【００３１】
本明細書中で用いる場合、用語「溶媒」とは、植物産物から固形材料を抽出するのに必要な特徴があるガス状、水性、または有機的性質の液体を指す。溶媒の例は、これに限定されるものではないが、水、蒸気、過熱水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘキサン、クロロホルム、液体ＣＯ２、液体Ｎ２、プロパン、またはそのような材料のいずれかの組合せを含むであろう。
【００３２】
本明細書中で用いる場合、「相乗的」は、作用機序に対する個々の成分の相加的効果を超えることを意味する。例えば、もしＦ１が応答Ｘを生じ、Ｆ２が応答Ｙを生じれば、Ｆ１＋Ｆ２の組合せ>Ｘ＋Ｙである。いくつかの状況において、Ｆ２は応答を生じず、Ｙに対する値はゼロに等しい。
【００３３】
本明細書中で用いる場合、複数の品目、構造エレメント、組成物エレメント、および／または材料は、便宜のため共通のリストにおいて示してよい。しかしながら、これらのリストは、あたかもリストの各メンバーが個々に別々でユニークなメンバーとして確認されるように解釈されるべきである。かくして、そのようなリストの個々のメンバーは、反対のことが示されずして共通の群におけるそれらの提示に基づいてのみ同一のリストのいずれかの他のメンバーの事実上の同等物と解釈されるべきでない。
【００３４】
いずれかの方法またはプロセス請求項において記載されたいずれの工程も、いずれの順序で実行されてよく、そうでないことが述べられているのでなければ、請求項において示された順序に限定されない。
【００３５】
一酸化窒素（ＮＯ）はヒトの身体中で盛んに生じるフリーラジカルである。ＮＯは、心血管、神経、肺、胃腸、腎臓、および免疫系の正常な機能において役割を果たす。表１参照。
【００３６】
【表１】
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【００３７】
一酸化窒素レベルの不完全な制御は、図１に示されたように、多数の病変において役割を果たすことができる。これらの病変は：狭心症、アルツハイマー病、認知症、糖尿病性足障害、糖尿病、勃起機能不全、心臓発作、心不全、高血圧、門脈圧亢進症、末梢動脈病、肺性高血圧、黄斑変性、歯周病、妊娠関連子癇前症、レイノー病、腎不全、睡眠時無呼吸、および発作を含む。心血管病理生理学に関しては、一酸化窒素は、血管拡張、血小板凝集の阻害、プラークの形成を予防するための単球「粘性」の低下、平滑筋細胞増殖の低下、スーパーオキシドラジカル形成の阻害、およびＬＤＬ酸化の低下を含めた心血管系における種々の有利な生理学的効果を媒介することができる可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）−ｃＧＭＰシグナル伝達経路を活性化することができる。図２参照。
【００３８】
以下、本発明の具体的な実施形態を詳細に参照する。本発明をこれらの具体的実施形態と併せて記載するが、それは発明をそのような具体的実施形態に限定することを意図しないと理解されるであろう。それどころか、添付の請求の範囲によって定義される発明の精神および範囲内に含まれ得るように、代替法、修飾、および同等物をカバーすることが意図される。以下の記載において、本発明の徹底的な理解を提供するために、多数の具体的詳細を記載する。本発明は、これらの具体的詳細のいくつかまたは全てなくして実施され得る。他の例において、本発明を不必要に曖昧としないように、よく知られたプロセス操作は詳細には記載していない。
【００３９】
本開示は、対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させるための組成物および方法に関する。当該一酸化窒素レベルの急激な上昇は、対象の健康に有益であり得る。前記組成物は：有効量の一酸化窒素のＮＯＳ（一酸化窒素シンターゼ）依存性源と、有効量の一酸化窒素のＮＯＳ非依存性源と、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）阻害剤とを含むことができる。対象に投与されると、前記組成物は、前記対象における一酸化窒素レベルを、前記組成物の投与に先立って前記対象で利用できる一酸化窒素のレベルを超えて急激に上昇させることができる。ＮＯの前記ＮＯＳ依存性源およびＮＯの前記ＮＯＳ非依存性源は、前記対象においてＮＯレベルを増加させるように機能することができ（図３参照）、他方、前記ＭＰＯ阻害剤はＭＰＯに関連する酸化的ストレスを妨げることができる。１つの例において、前記組成物は、前記組成物の投与に続いて、前記対象における一酸化窒素のレベルを、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源、一酸化窒素の前記ＮＯＳ非依存性源、または前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤のうちのいずれか１つの同等量によって提供される量よりも大きな量まで急激に上昇させることができる。
【００４０】
一酸化窒素（ＮＯ）のＮＯＳ依存性源は、ＮＯＳによって触媒されて、ＮＯを生じさせることができる化合物を含むことができる。一酸化窒素サイクルは、図４に示す。図４に示されるように、Ｌ−アルギニン、Ｌ−シトルリン、およびオルニチンは、全て、当該一酸化窒素サイクルにおける成分である。ＮＯＳ依存性源から生じた一酸化窒素は、ほぼ１秒の半減期を有し、迅速にＮＯ３／ＮＯ２まで酸化されるか、または身体中のチオールまたはアミンと反応する。１つの例において、前記組成物中の一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源は、Ｌ−アルギニン、Ｌ−シトルリン、オルニチン、またはそれらの組合せを含むことができる。１つの例において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源は、前記組成物の約４０重量％から約９８重量％を構成することができる。もう１つの例において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源は、前記組成物の０．０１重量％から１５重量％を構成することができる。
【００４１】
もう１つの例において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源はＬ−アルギニンを有する。１つの例において、前記組成物中の前記Ｌ−アルギニンは約１重量％から約８０重量％の範囲とすることができる。もう１つの例において、前記組成物中の前記Ｌ−アルギニンは約０．５重量％から約９０重量％の範囲とすることができる。なおもう１つの例において、前記組成物中の前記Ｌ−アルギニンは約０．２５重量％から約９５重量％の範囲とすることができる。さらなる例において、前記Ｌ−アルギニンは、前記組成物中において、約０．１２５重量％から約９９重量％とすることができる。なおさらなる例において、前記Ｌ−アルギニンは、前記組成物中において、約４０重量％から約９５重量％とすることができる。もう１つの例において、前記Ｌ−アルギニンは、前記組成物中において、０重量％から約１０重量％とすることができる。
【００４２】
もう１つの例において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源はＬ−シトルリンを含むことができる。１つの例において、前記Ｌ−シトルリンは、前記組成物中に、約１重量％から約８０重量％存在することができる。もう１つの例において、前記Ｌ−シトルリンは、前記組成物中に、約０．５重量％から約９０重量％存在することができる。なおもう１つの例において、前記Ｌ−シトルリンは、前記組成物中に、約０．２５重量％から約９５重量％存在することができる。さらなる例において、前記Ｌ−シトルリンは、前記組成物中に、約０．１２５重量％から約９９重量％存在することができる。なおさらなる例において、前記Ｌ−シトルリンは、前記組成物中に、約０．１重量％から約５重量％存在することができる。なおもう１つの例において、前記Ｌ−シトルリンは、約０．５重量％から約２．５重量％存在することができる。
【００４３】
いくつかの例において、前記Ｌ−シトルリンの源は、スイカ抽出物とすることができる。１つの例において、前記スイカ抽出物は約２０重量％のシトルリンを含むことができる。もう１つの例において、前記スイカ抽出物は約１０重量％のシトルリン、約１５重量％のシトルリン、約２５重量％のシトルリン、約３０重量％のシトルリン、約４０重量％のシトルリン、または約５０重量％のシトルリンを含むことができる。
【００４４】
なおもう１つの例において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源はＬ−アルギニンおよびＬ−シトルリンを含むことができる。１つの例において、前記Ｌ−アルギニンは約１重量％から約８０重量％の範囲とすることができ、および前記Ｌ−シトルリンは約１重量％から約８０重量％の範囲とすることができる。もう１つの例において、前記Ｌ−アルギニンは約０．５重量％から約９０重量％の範囲とすることができ、および前記Ｌ−シトルリンは約０．５重量％から約９０重量％の範囲とすることができる。なおもう１つの例において、前記Ｌ−アルギニンは約０．２５重量％から約９５重量％の範囲とすることができ、および前記Ｌ−シトルリンは約０．２５重量％から約９５重量％の範囲とすることができる。なおさらなる例において、前記Ｌ−アルギニンは約４０重量％から約９５重量％の範囲とすることができ、および前記Ｌ−シトルリンは約０．１重量％から約５重量％の範囲とすることができる。
【００４５】
Ｌ−アルギニンおよびＬ−シトルリンの重量パーセンテージの比は変化させることもできる。１つの例において、前記Ｌ−アルギニンおよびＬ−シトルリンは、各々、約１：５から約５：１の範囲の重量パーセント濃度で前記組成物に存在することができる。もう１つの例において、前記Ｌ−アルギニンおよびＬ−シトルリンは、各々、約１：１から約５：１の範囲の重量パーセント濃度で前記組成物に存在することができる。なおもう１つの例において、前記Ｌ−アルギニンおよびＬ−シトルリンは、各々、約２：１の重量パーセント濃度で前記組成物に存在することができる。
【００４６】
さて、一酸化炭素の前記ＮＯＳ非依存性源に転じることとする。一酸化窒素のＮＯＳ非依存性源は硝酸塩／亜硝酸塩の規定食源を含むことができる。ＮＯ３（硝酸塩）は、舌の背面の通性嫌気性細菌によって亜硝酸塩（ＮＯ２）に還元され得る。当該ＮＯ２は、次いで、酵素によりＮＯに還元され得る。図５参照。規定食ＮＯ３の生物学的利用性は１００％である。経口的に消費されたＮＯ３は、約１時間以内にピーク血漿中濃度に到達することができ、かつ約５時間の血漿中の半減期を有する。
【００４７】
１つの例において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ非依存性源は、ビート根抽出物、ビタミンＢ１、コラード若葉抽出物、ナッツ粉末、ホウレンソウ抽出物、ブロッコリー抽出物、レタス抽出物、セロリ、ケール、クレソン、ニンジン、ルッコラ、マスタードグリーン、またはそれらの組合せから成る群から選択されるメンバーを含むことができる。
【００４８】
１つの例において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源は、前記組成物中で、約１重量％から約８０重量％の範囲とすることができる。もう１つの例において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源は、前記組成物中において、約０．０１重量％から約９０重量％の範囲とすることができる。もう１つの例において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源は、前記組成物中に、約１５重量％から約３０重量％存在することができる。
【００４９】
１つの例において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ非依存性源はビート根抽出物、ビタミンＢ１、またはそれらの組合せを含むことができる。もう１つの例において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ非依存性源はビート根抽出物およびビタミンＢ１を含むことができる。ビート根抽出物およびビタミンＢ１を含む１つの例において、前記ビート根抽出物は前記組成物の約５重量％から約９０重量％の範囲とすることができ、および前記ビタミンＢ１は約０．０１重量％から約８０重量％の範囲とすることができる。ビート根抽出物およびビタミンＢ１を含むもう１つの例において、前記ビート根抽出物は前記組成物の約１重量％から約９５重量％の範囲とすることができ、および前記ビタミンＢ１は約０．００５重量％から約９９重量％の範囲とすることができる。ビート根抽出物およびビタミンＢ１を含むなおもう１つの例において、前記ビート根抽出物は前記組成物の約０．１重量％から約９９重量％の範囲とすることができ、および前記ビタミンＢ１は約０．００２５重量％から約０．９９５重量％の範囲とすることができる。さらなる例において、前記ビート根抽出物は約１５重量％から約３０重量％の範囲とすることができ、および前記ビタミンＢ１は、約０．５重量％から約５重量％の範囲とすることができる。
【００５０】
ビート根抽出物およびビタミンＢ１を含む配合物において、これらの成分の比は変化させることもできる。１つの例において、前記ビート根抽出物およびビタミンＢ１は、各々、約５０：１から約１０：１の範囲の重量パーセント濃度比で前記組成物に存在することができる。もう１つの例において、前記ビート根抽出物およびビタミンＢ１は、各々、約１００：１から約１：１の範囲の重量パーセント濃度比で前記組成物に存在することができる。さらなる例において、前記ビート根抽出物およびビタミンＢ１は、各々、約１，０００：１から約１：２の範囲の重量パーセント濃度比で前記組成物に存在することができる。
【００５１】
さて、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤に転じることとする。ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）は、侵入する生物に対する身体の防御メカニズムの一部として次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）を生じる酵素を含有するヘムである。図６および７参照。また、ＭＰＯは、炎症病を悪化させ、酸化的ストレスを促進させる。従って、ＭＰＯ阻害剤は酸化的ストレスに関連する疾患および病変の治療で有用であり得る。
【００５２】
１つの例において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は、ザクロ果実抽出物、赤ブドウポリフェノール、リンゴ抽出物、ブルーベリー抽出物、唐辛子抽出物、ブドウ抽出物、緑茶抽出物、オリーブ抽出物、ベルガモット抽出物、マンゴスチン抽出物、マンゴスチン果実、またはそれらの組合せとすることができる。１つの例において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は、約１重量％から約９０重量％の範囲とすることができる。もう１つの例において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は約０．５重量％から約９５重量％の範囲とすることができる。なおもう１つの例において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は約０．２５重量％から約９９重量％の範囲とすることができる。もう１つの例において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は約１重量％から約１５重量％の範囲とすることができる。なおさらなる例において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は約３重量％から約１２重量％の範囲とすることができる。
【００５３】
１つの例において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は、ザクロ果実抽出物、赤ブドウポリフェノール、またはそれらの組合せを含むことができる。前記組成物のもう１つの例において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤はザクロ果実抽出物および赤ブドウポリフェノールを含むことができる。１つの例において、前記ザクロ果実抽出物は前記組成物の約１重量％から約８０重量％の範囲とすることができ、および前記赤ブドウポリフェノールは約１重量％から約８０重量％の範囲とすることができる。もう１つの例において、前記ザクロ果実抽出物は前記組成物の約０．５重量％から約９０重量％の範囲とすることができ、および前記赤ブドウポリフェノールは約０．５重量％から約９０重量％の範囲とすることができる。なおもう１つの例において、前記ザクロ果実抽出物は前記組成物の約０．２５重量％から約９５重量％の範囲とすることができ、および前記赤ブドウポリフェノールは約０．２５重量％から約９５重量％の範囲とすることができる。１つの例において、前記ザクロ果実抽出物は前記組成物の約０．２５重量％から約１０重量％の範囲とすることができ、および前記赤ブドウポリフェノールは約０．０１重量％から約２重量％の範囲とすることができる。
【００５４】
もう１つの例において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤はリンゴ抽出物、ブドウ抽出物、緑茶抽出物、およびオリーブ抽出物を含むことができる。１つの例において、前記リンゴ抽出物、前記ブドウ抽出物、前記緑茶抽出物、および前記オリーブ抽出物は、集合的に、前記組成物の約１重量％から約８０重量％の範囲とすることができる。もう１つの例において、前記リンゴ抽出物は特許請求された組成物の約０．０１重量％から約８０重量％の範囲とすることができ、前記ブドウ抽出物は約０．０１重量％から約８０重量％の範囲とすることができ、前記緑茶抽出物は約０．０１重量％から約８０重量％の範囲とすることができ、および前記オリーブ抽出物は約０．０１重量％から約８０重量％の範囲とすることができる。なおもう１つの例において、前記リンゴ抽出物は特許請求された組成物の約０．０１重量％から約５重量％の範囲とすることができ、前記ブドウ抽出物は約０．０１重量％から約７重量％の範囲とすることができ、前記緑茶抽出物は約０重量％から約１重量％の範囲とすることができ、および前記オリーブ抽出物は約０重量％から約１重量％の範囲とすることができる。もう１つの例において、前記リンゴ抽出物、前記ブドウ抽出物、前記緑茶抽出物、および前記緑茶葉抽出物は、各々、前記組成物に、約０．０１重量％から約１重量％存在することができる。
【００５５】
１つの例において、前記リンゴ抽出物は、Ｍａｌｕｓ  ｄｏｍｅｓｔｉｃａ、Ｍａｌｕｓ  ｓｉｅｖｅｒｓｉｉ、Ｍａｌｕｓ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ、Ｍａｌｕｓ  ｐｕｍｉｌａおよびそれらの組合せから成る群から選択されるメンバーに由来する抽出物を含むことができる。１つの例において、前記リンゴ抽出物は種Ｍａｌｕｓ  ｐｕｍｉｌａに由来することができる。１つの例において、前記リンゴ抽出物はＭａｌｕｓ  ｄｏｍｅｓｔｉｃａおよびＭａｌｕｓ  ｐｕｍｉｌａの組合せに由来することができる。いくつかの実施形態において、前記リンゴ抽出物は、これに限定されるものではないが、皮、果肉／果実（外果皮、中果皮、および／または内果皮）、種子、茎、幹、葉、またはそれらの組合せを含むリンゴのいずれかのまたは全ての部分を含むことができる。１つの例において、前記リンゴ抽出物は前記リンゴの前記皮および果実を有する。いくつかの例において、前記抽出物は未成熟リンゴに由来することができる。１つの実施形態において、抽出溶媒はエタノールとすることができる。
【００５６】
１つの例において、前記ブドウ抽出物は、Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ、Ｖｉｔｉｓ  ｌａｂｒｕｓｃａ、Ｖｉｔｉｓ  ｒｉｐａｒｉａ、Ｖｉｔｉｓ  ｒｏｔｕｎｄｉｆｏｌｉａ、Ｖｉｔｉｓ  ｒｕｐｅｓｔｒｉｓ、Ｖｉｔｉｓ  ａｅｓｔｉｖａｌｉｓ、Ｖｉｔｉｓ  ｍｕｓｔａｎｇｅｎｓｉｓ，およびそれらの組合せから成る群から選択されるメンバーを有することができる。１つの例において、前記ブドウ抽出物はＶｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａに由来するものとすることができる。いくつかの実施形態において、前記ブドウ抽出物は、これに限定されるものではないが、皮、果肉／果実、種子、維管束、蔓、葉、またはそれらの組合せを含むブドウのいずれかまたは全ての部分を有することができる。１つの実施形態において、前記ブドウ抽出物は種子に由来するものとすることができる。もう１つの実施形態において、前記ブドウ抽出物は前記皮に由来するものとすることができる。なおもう１つの実施形態において、前記ブドウ抽出物は前記ブドウの前記種子および皮に由来するものとすることができる。いくつかの実施形態において、前記ブドウ抽出物は、無水分重量換算で、約７５重量％から約９５重量％のフェノール類を有する。他の実施形態において、前記ブドウ抽出物は、無水分重量換算で、約８０重量％から９７重量％のフェノール類を有することができる。１つの例において、抽出溶媒はエタノール、水、またはそれらの組合せとすることができる。
【００５７】
１つの例において、前記緑茶抽出物はＣａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓに由来するものとすることができる。いくつかの実施形態において、前記緑茶抽出物は、これに限定されるものではないが、葉、種子、幹、花、またはそれらの組合せを含む茶のいずれかまたは全ての部分を有することができる。１つの実施形態において、前記緑茶抽出物は葉に由来するものとすることができる。もう１つの例において、抽出溶媒は水、エタノール、酢酸エチル、またはそれらの組合せとすることができる。
【００５８】
１つの例において、前記オリーブ抽出物は、亜種ｅｕｒｏｐｅａ、ｃｕｓｐｉｄｉａｔａ、ｇｕａｎｃｈｉｃａ、ｃｅｒａｓｉｆｏｒｍｉｓ、ｍａｒｏｃｃａｎａ、ｌａｐｅｒｒｉｎｅｉ、ｃｅｒａｓｉｆｏｒｍｉｓ、またはそれらの組合せから成る群から選択されるＯｌｅａ  ｅｕｒｏｐｅａの亜種を有する。いくつかの実施形態において、前記オリーブ抽出物は、これに限定されるものではないが、葉、種子、果肉、果実、幹、またはそれらの組合せを含むオリーブのいずれかまたは全ての部分を含むことができる。１つの実施形態において、前記オリーブ抽出物は前記葉に由来するものとすることができる。もう１つの例において、抽出溶媒はエタノールおよび水溶液とすることができる。
【００５９】
いくつかの実施形態において、抽出物に対する前記植物または薬草の比は約１から約１０の範囲とすることができる。他の例において、抽出物に対する前記生植物または薬草の比は約２から約５、約４から約７、または約８から約１０とすることができる。
【００６０】
例として、いくつかの実施形態において、各抽出物はもう１つの抽出物の量の約１から約５０倍の比で存在することができる。１つの態様において、前記リンゴ抽出物は、ブドウ、緑茶、またはオリーブ抽出物の量の１から５０倍の比で前記配合物中に存在することができる。もう１つの態様において、前記リンゴ抽出物はブドウ、緑茶、またはオリーブ抽出物の量の約１から２５倍の比率で前記配合物中に存在することができる。さらなる態様において、前記配合物中の前記リンゴ抽出物はブドウ、緑茶、またはオリーブ抽出物の量の１から１０倍の比で存在することができる。追加の態様において、前記リンゴ抽出物はブドウ、緑茶、またはオリーブ抽出物の量の１から５倍の比で存在することができる。なおもう１つの態様において、前記リンゴ抽出物はブドウ、緑茶、またはオリーブ抽出物の量の１倍の比で前記配合物中に存在することができる。
【００６１】
数値範囲内のいずれの具体的な数値も含まれる。事実、前記リンゴ、ブドウ、緑茶、およびオリーブ抽出物の各々は、前記他の抽出物の量の１から５０倍と１倍間のいずれの比で存在させてもよい。例えば、リンゴ抽出物：ブドウ抽出物：緑茶抽出物：オリーブ抽出物の量は、いくつかの実施形態において、各々、１から２５：１から２５：１から２５：１から２５であってよい。それ自体、本明細書中に記載された相乗効果を生じるいずれの数の所与の具体的比も用いることができる。例えば、２５：１：１：１、１：２５：１：１、１：１：２５：１、または１：１：１：２５。重量％換算で考えると、これは、１つの成分が８９．２８重量％の量で存在し、他の３つの成分が３．５７重量％の量で存在することに等しい。これは、全体としての前記配合物の換算、または前記配合物のみ中の前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤の換算のいずれかと考えることができる。例えば、１：１：１：１の比のこれらの４つの抽出物の結果、各々２５重量％における各々の相対的量（すなわち、１００／４＝２５）が得られるであろう。１つの例において、前記リンゴ抽出物、ブドウ抽出物、緑茶抽出物、およびオリーブ抽出物は、約１：１：１：１の重量比にて前記組成物に存在することができる。もう１つの例において、前記リンゴ抽出物、ブドウ抽出物、緑茶抽出物、およびオリーブ抽出物は、約６：１：３：１の重量比で前記組成物に存在することができる。さらなる例において、前記リンゴ抽出物、前記ブドウ抽出物、前記緑茶抽出物、および前記オリーブ抽出物のうちの少なくとも１つを異なる量で前記組成物に存在する。
【００６２】
１つの例において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は、ザクロ果実抽出物をさらに含むことができる。もう１つの例において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は、ブルーベリー果実抽出物、唐辛子果実抽出物、およびウコン根抽出物をさらに含むことができる。１つの例において、前記ブルーベリー抽出物／濃縮物はＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉｕｍから得ることができる。１つの例において、前記ブルーベリー濃縮物は、溶媒を用いることなく作られた乾燥粉末とすることができる。１つの実施形態において、それは、１ｋｇの乾燥粉末を得るために、約５ｋｇ、約８ｋｇ、約１０ｋｇ、または約１２ｋｇのブルーベリーを取ることができる。１つの実施形態において、前記唐辛子抽出物はＣａｐｓｉｃｕｍ  ａｎｎｕｕｍから得ることができる。いくつかの実施形態において、唐辛子抽出物は粉末化された乾燥成熟果実に由来するものとすることができる。１つの例において、前記ウコン抽出物はＣｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａから得ることができる。いくつかの実施形態において、前記ウコン抽出物はウコン粉末に由来するものとすることができる。１つの実施形態において、前記ウコン粉末は約１から１０％のクルクミノイド、約３から約５％のクルクミノイド、約２％から約８％のクルクミノイド、または約４％から約１２％のクルクミノイドを有することができる。
【００６３】
前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤の量は変化させることもできる。１つの例において、前記ブルーベリー果実抽出物は前記組成物の約０．０１重量％から約８０重量％の範囲とすることができ、前記唐辛子果実抽出物は約０．０１重量％から約８０重量％の範囲とすることができ、および前記ウコン根抽出物は約０．０１重量％から約８０重量％の範囲とすることができる。もう１つの例において、前記ブルーベリー果実抽出物は前記組成物の約０．００５重量％から約９０重量％の範囲とすることができ、前記唐辛子果実抽出物は約０．００５重量％から約９０重量％の範囲とすることができ、および前記ウコン根抽出物は約０．００５重量％から約９０重量％の範囲とすることができる。なおもう１つの例において、前記ブルーベリー果実抽出物、前記唐辛子果実抽出物、および前記ウコン根抽出物は、各々、前記組成物の約０．００５重量％から約５重量％の範囲とすることができる。さらなる例において、前記ブルーベリー果実抽出物、前記唐辛子果実抽出物、および前記ウコン根抽出物は、各々、前記組成物の約０．１重量％から約２．５重量％の範囲とすることができる。
【００６４】
存在する場合、１つの例において、前記リンゴ抽出物、前記ブドウ抽出物、前記緑茶抽出物、前記オリーブ抽出物、前記ブルーベリー果実抽出物、前記唐辛子果実抽出物、および前記ウコン根抽出物は１：１：１：１：１：１：１の重量比で前記組成物に存在することができる。もう１つの例において、前記抽出物のうちの少なくとも１つは異なる量で存在することができる。
【００６５】
なおさらなる例において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は、ウコン地下茎抽出物およびマンゴスチンをさらに含むことができる。前記マンゴスチンはＧａｒｃｉｎｉａ  ｍａｎｇｏｓｔａｎａを含むことができ、かつ果実、果実抽出物、果皮抽出物、またはそれらの組合せの形態とすることができる。１つの例において、前記マンゴスチンはマンゴスチン果実抽出物、マンゴスチン果皮抽出物、またはそれらの組合せを含むことができる。１つの例において、前記ウコン地下茎抽出物は前記組成物の約０．０１重量％から約８０重量％の範囲とすることができ、および前記マンゴスチンは約０．０１重量％から約８０重量％の範囲とすることができる。もう１つの例において、前記ウコン地下茎抽出物は前記組成物の約０．００５重量％から約９０重量％の範囲とすることができ、および前記マンゴスチンは約０．００５重量％から約９０重量％の範囲とすることができる。なおもう１つの例において、前記ウコン地下茎抽出物は前記組成物の約０．００２５重量％から約９５重量％の範囲とすることができ、および前記マンゴスチンは約０．００２５重量％から約９５重量％の範囲とすることができる。なおもう１つの例において、前記ウコン地下茎抽出物および前記マンゴスチンは、各々、前記組成物の約０．００５重量％から約５重量％の範囲とすることができる。１つの例において、前記リンゴ抽出物、前記ブドウ抽出物、前記緑茶抽出物、前記オリーブ抽出物、前記ブルーベリー果実抽出物、前記唐辛子果実抽出物、前記ウコン根抽出物、前記ウコン地下茎抽出物、および前記マンゴスチンは、約１：１：１：１：１：１：１：１：１の重量比で前記組成物に存在することができる。もう１つの例において、前記抽出物のうちの少なくとも１つは前記他の抽出物とは異なる量で存在することができる。
【００６６】
１つの例において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤はベルガモット果実抽出物をさらに含むことができる。１つの例において、前記ベルガモット果実抽出物はＣｉｔｒｕｓ  ｂｅｒｇａｍｉａ  Ｒｉｓｓｏに由来するものとすることができる。もう１つの例において、前記ベルガモット果実抽出物は、前記組成物の約０．０１重量％から約８０重量％の範囲とすることができる。なおもう１つの例において、前記ベルガモット果実抽出物は前記組成物の約０．００５重量％から約９０重量％の範囲とすることができる。さらなる例において、前記ベルガモット果実抽出物は前記組成物の約０．００２５重量％から約９０重量％の範囲とすることができる。なおもう１つの例において、前記ベルガモット果実抽出物は前記組成物の約０．００２５重量％から約５重量％を構成することができる。１つの例において、前記リンゴ抽出物、前記ブドウ抽出物、前記緑茶抽出物、前記オリーブ抽出物、前記ブルーベリー果実抽出物、前記唐辛子果実抽出物、前記ウコン根抽出物、前記ウコン地下茎抽出物、前記マンゴスチン、および前記ベルガモット果実抽出物は約１：１：１：１：１：１：１：１：１：１の重量比で前記組成物に存在することができる。
【００６７】
なおもう１つの例において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤はナトリウム銅クロロフィリン、スペアミント（Ｍｅｎｔｈａ  ｓｐｉｃａｄａ）油、またはそれらの組合せを含むことができる。１つの例において、前記ナトリウム銅クロロフィリンは、前記組成物に、約１０重量％から約８０重量％存在することができる。もう１つの例において、前記ナトリウム銅クロロフィリンは、前記配合物に、約５重量％から約９０重量％存在することができる。１つの例において、前記スペアミント油は、前記組成物に、約１０重量％から約５０重量％存在することができる。もう１つの例において、前記スペアミント油は、前記配合物に、約５重量％から約２５重量％存在することができる。
【００６８】
スペアミント油に対するナトリウム銅クロロフィリンの比は、前記組成物において変化させることもできる。１つの例において、当該比は、各々、約１：１から約１０：１の範囲とすることができる。１つの例において、前記スペアミント油は、気中部分、根、葉、花、またはそれらの組合せに由来するものとすることができる。
【００６９】
いくつかの例において、前記クロロフィリンおよびスペアミント組成物は、Ｌ−アルギニン、シトルリンなどの一酸化窒素のＮＯＳ依存性源を投与することなく、および／またはビート根抽出物などの一酸化窒素のＮＯＳ非依存性源を投与することなく、ＮＯレベルを急激に上昇させることができる。いくつかの例において、前記ナトリウム銅クロロフィリンおよび前記スペアミント油を組成物中にて単独で投与することができる。いくつかの例において、前記組成物は、一酸化窒素のＮＯＳ依存性または非依存性源なくして、ナトリウム銅クロロフィリン、スペアミント油、プロプルパラベン、およびメチルパラベンを含むことができる。ＮＯのＮＯＳ依存性および非依存性源を含む、または含むことなく、ナトリウム銅クロロフィリン、スペアミント（Ｍｅｎｔｈａ  ｓｐｉｃａｄａ）油、またはそれらの組合せを有する組成物を、本明細書中に記載された前記方法のいずれにおいて用いることができる。
【００７０】
前記組成物の１つの具体的な例において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源は、Ｌ−アルギニン、Ｌ−シトルリン、またはそれらの組合せから成る群から選択されるメンバーを含むことができ、および前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は赤ブドウ種子抽出物およびザクロ果実抽出物を含むことができる。なおもう１つの例において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源はＬ−アルギニン、Ｌ−シトルリン、またはそれらの組合せから成る群から選択されるメンバーを含むことができ；前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は赤ブドウ種子抽出物およびザクロ果実抽出物を含むことができ；および一酸化窒素の前記ＮＯＳ非依存性源は赤ビート抽出物およびビタミンＢ１を含むことができる。
【００７１】
いくつかの例において、前記組成物は、さらに、ｄ−リボース、葉酸、リンゴ酸、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＤ３、酸化マグネシウム、カルシウム、イヌリン、チコリー根抽出物、サクランボ抽出物、またはそれらの組合せを含むことができる。いくつかの例において、前記組成物は、さらに、医薬上許容される担体を含むことができる。１つの例において、前記組成物は、さらに、コーティング、等張剤、吸収遅延剤、バインダー、接着剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味料、甘味剤、吸収剤、洗剤、乳化剤、抗酸化剤、ビタミン、ミネラル、蛋白質、脂肪、炭水化物、またはそれらの組合せを含むことができる。１つの例において、前記組成物は、さらに、甘味剤、保存剤、フレーバリング、またはそれらの組合せを含むことができる。いくつかの例において、前記配合物は、所与の化合物の徐放のためのポリマーを含むことができる。
【００７２】
もう１つの例において、前記配合物は乳化剤を含むことができる。１つの例において、前記乳化剤は安定性を最終生成物に加えることができる。適切な乳化剤の例は、これに限定されるものではないが、（例えば、卵または大豆からの）レシチン、またはモノ−およびジ−グリセリドを含むことができる。他の乳化剤は当業者に容易に明らかであり、適切な乳化剤の選択は、部分的には、前記配合物および最終生成物に依存するであろう。
【００７３】
なおもう１つの例において、前記配合物は保存剤を含むことができる。１つの例において、カリウムソルベート、ナトリウムソルベート、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、またはＥＤＴＡカルシウム二ナトリウムなどの前記保存剤を用いる。
【００７４】
さらなる例において、栄養補給剤は、天然または人工甘味剤、例えば、グルコース、スクロース、フルクトース、サッカライド、シクラメート、アスパルタミン、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムＫ、またはソルビトールを含有することができる。
【００７５】
１つの例において、前記組成物は経口投与配合物の形態とすることができる。もう１つの例において、前記経口投与配合物はカプセル剤、錠剤、ソフトゲル、トローチ剤、サッシェ剤、散剤、飲料、シロップ剤、懸濁剤、または食品とすることができる。もう１つの例において、前記組成物は食品またはドリンクに処方することができ、例えば、スナックバー、シリアル、ドリンク、ガム、またはいずれかの他の容易に摂取される形態として提供することができる。１つの例において、前記組成物は、水、ミルク、ジュース、またはソーダなどの液体飲料に配合することができる。もう１つの例において、前記組成物は栄養飲料に処方することができる。前記栄養飲料は予め混合された配合物とすることができ、または飲料に加えることができる粉末化ミックスとすることができる。もう１つの例において、缶中の前記粉末ミックスは顆粒の形態とすることができる。１つの例において、前記組成物は乾燥し、水に容易に可溶性とすることができる。
【００７６】
なおもう１つの例において、前記経口投与形態は、エタノール、グリセロール、植物油、塩溶液、ヒドロキシメチルセルロースなどの水性液体または非水液体中の液剤または懸濁剤；または水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョン、またはそれらの組合せの形態とすることができる。前記経口投与形態が油を含む例において、前記油は、例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、または落花生油などの食用油とすることができる。いくつかの例において、前記組成物は、トラガカント、アルジネート、アラビアガム、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ゼラチン、メチルセルロース、およびポリビニルピロリドンなどの合成または天然ガムを含めた、水性懸濁剤のための適切な分散剤または懸濁化剤を含むことができる。
【００７７】
もう１つの例において、前記組成物は食品に処方することができる。１つの例において、前記食品はプディング、菓子（例えば、キャンディー）、アイスクリーム、凍結菓子および新型商品、またはバーなどの焼かない押出食品とすることができる。１つの例において、前記組成物は、焼かない製品に加えられる粉末とすることができる。例えば、栄養バーは、粉末を乾燥成分に加え、次いで、乾燥および湿潤を配合することによって製造することができる。前記湿潤および乾燥成分は、生地相に到達するまで混合することができる。次いで、前記生地をエクストルーダーに入れ、押し出すことができる：押し出された生地は適切な長さに切断することができ；生成物を冷却することができる。
【００７８】
フレーバーは、着色剤、スパイス、ナッツ等を前記生成物に配合することができる。フレーバリング、味付けした抽出物、揮発性油、チョコレートフレーバリング（例えば、ノンカフェインココアまたはチョコレート、イマゴマメなどのチョコレート代替品）、落花生バターフレーバリング、クッキークラム、サクサクのライス、バニラ、またはいずれかの商業的に入手可能なフレーバリングの形態とすることができる。フレーバリングは、混合されたトコフェロールで保護することができる。有用なフレーバリングの例としては、これに限定されるものではないが、純粋なアニス抽出物、代用バナナ抽出物、代用サクランボ抽出物、チョコレート抽出物、純粋なレモン抽出物、純粋なオレンジ抽出物、純粋なペパーミント抽出物、代用パインアップル抽出物、代用ラム抽出物、代用イチゴ抽出物、または純粋なバニラ抽出物；または香油、ベイ油、ベルガモット油、ツェーデル油、サクランボ油、クルミ油、シナモン油、丁子油、ペパーミント油などの揮発性油；落花生バター、チョコレートフレーバリング、バニラクッキークラム、バタースコッチ、またはタフィーを含む。１つの例において、前記栄養補給剤はベリーまたは他の果実フレーバーを含有する。前記食品組成物は、さらに、もしそれがバーとしてのものであれば、例えば、ヨーグルトで被覆してよい。
【００７９】
１つの例において、前記経口投与形態は、約５ｍｇから約１，０００ｍｇの一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源、約５ｍｇから約１，０００ｍｇの一酸化窒素の前記ＮＯＳ非依存性源、および約５ｍｇから約１００ｍｇの前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤を含むことができる。もう１つの例において、前記経口投与形態は、約１ｍｇから約１００ｍｇの一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源、約１ｍｇから約１００ｍｇの一酸化窒素の前記ＮＯＳ非依存性源、および約１ｍｇから約１００ｍｇの前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤を含むことができる。なおもう１つの例において、前記経口投与形態は約０．５ｍｇから約１００ｍｇの一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの一酸化窒素の前記ＮＯＳ非依存性源、および約０．５ｍｇから約１００ｍｇの前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤を含むことができる。なおもう１つの例において、前記経口投与形態は、所定の投薬計画に従っての前記対象への投与のために調製される。さらなる例において、前記経口投与形態は、１日当たり１回、前記対象に投与されるように処方することができる。
【００８０】
１つの例において、前記配合物は、局所適用のためのクリームまたはローションの形態とすることができる。もう１つの例において、前記有効成分はボーラス、舐剤、またはペーストの形態とすることができる。なおもう１つの例において、前記組成物はデポ製剤として処方することができる。１つの例において、前記デポ剤は移植（例えば、皮下、腹部内、または筋肉内）または筋肉内注射のためとすることができる。１つの例において、前記配合物はイオン交換樹脂として処方することができる。
【００８１】
１つの例において、前記組成物は、一酸化窒素の生合成の急激な増加を提供することができ、および／またはミエロペルオキシダーゼの活性を阻害することができる。もう１つの例において、前記組成物は、一酸化窒素の生合成生産を増強することによって前記対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させることができる。なおもう１つの例において、前記組成物は、ミエロペルオキシダーゼ活性を阻害することによって、前記対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させることができる。さらなる例において、前記組成物は、一酸化窒素への変換のための亜硝酸塩／硝酸塩源を提供することによって、前記対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させることができる。
【００８２】
対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させる方法が、本明細書中においてさらに示される。１つの例において、前記方法は、治療上有効量の、既に示した、または実施例セクション内の前記組成物のいずれかを前記対象に投与する工程を含むことができる。
【００８３】
もう１つの例において、一酸化窒素療法に対して応答する疾患または障害について対象を治療する方法が示される。１つの例において、前記方法は：同時に、一酸化窒素の生合成を増加させ、硝酸塩／亜硝酸塩レベルを増加させ、およびミエロペルオキシダーゼ活性を阻害することによって対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させる工程を含むことができる。１つの例において、前記方法は、治療上有効量の前記組成物、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源、一酸化窒素の前記ＮＯＳ非依存性源、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤、またはそれらの組合せを投与する工程を含むことができる。
【００８４】
１つの例において、前記疾患または障害は一酸化窒素関連病変である。もう１つの例において、前記一酸化窒素関連病変は：アルツハイマー病、狭心症、喘息、鬱血性障害、クローン病、深部静脈血栓症、認知症、糖尿病（１、２および３型）、糖尿病性足障害、減少した運動能力、内皮機能不全、内毒血症、勃起機能不全、線維筋痛症、心臓発作、心不全、高血圧、炎症性腸疾患、腸管壁浸漏、黄斑変性、単球−媒介動脈プラーク形成、運動機能障害、多発性硬化症、肥満、ＬＤＬの酸化、歯周病、末梢動脈病、血小板粘性、門脈圧亢進症、妊娠／子癇前症、早漏、肺性高血圧、レイノー病、腎不全、睡眠時無呼吸、平滑筋細胞増殖、発作、および血管炎を含むことができる。
【００８５】
さらなる例において、前記疾患または障害は心血管代謝障害であり得る。１つの例において、前記心血管代謝障害は：アルツハイマー病、狭心症、喘息、鬱血性疾患、クローン病、深部静脈血栓症、認知症、糖尿病（１、２および３型）、糖尿病性足障害、減少した運動能力、内皮機能不全、内毒血症、勃起機能不全、線維筋痛症、心臓発作、心不全、高血圧、炎症性腸疾患、腸管壁浸漏、黄斑変性、単球−媒介動脈プラーク形成、運動機能障害、多発性硬化症、肥満、ＬＤＬの酸化、歯周病、末梢動脈病、血小板粘性、門脈圧亢進症、妊娠／子癇前症、早漏、肺性高血圧、レイノー病、腎不全、睡眠時無呼吸、平滑筋細胞増殖、発作、および血管炎を含むことができる。なおもう１つの例において、前記心血管代謝障害は高血圧、心血管機能不全、神経変性、関節炎、喘息、および敗血症性ショックを含むことができる。さらなる例において、前記心血管代謝障害は動脈プラークの形成を防止することができる。１つの例において、前記心血管代謝障害の前記治療は予防的であり得る。
【００８６】
１つの例において、前記疾患または障害はミエロペルオキシダーゼ関連病変であり得る。もう１つの例において、前記ミエロペルオキシダーゼ−関連病変はアルツハイマー病、狭心症、喘息、全身鬱血性疾患、クローン病、深部静脈血栓症、認知症、糖尿病（１、２および３型）、糖尿病性足障害、減少した運動能力、内皮機能不全、内毒血症、勃起機能不全、線維筋痛症糸球体腎炎、心臓発作、心不全、高血圧、免疫不全、炎症性腸疾患、腸管壁浸漏、黄斑変性、単球−媒介動脈プラーク形成、運動機能障害、多発性硬化症、肥満、ＬＤＬの酸化、歯周病、末梢動脈病、血小板粘性、門脈圧亢進症、妊娠／子癇前症、早漏、肺性高血圧、レイノー病、腎不全、睡眠時無呼吸、平滑筋細胞増殖、発作、血管炎、および遅い創傷治癒、皺、および老化の早期兆候などの皮膚に関連する病気であり得る。さらなる例において、前記ミエロペルオキシダーゼ関連病変は増加した酸化ＬＤＬコレステロールであり得る。なおさらなる例において、前記ミエロペルオキシダーゼ関連病変は代謝症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、３型糖尿病、またはそれらの組合せであり得る。１つの例において、前記ミエロペルオキシダーゼ関連病理は腸管壁浸漏、内毒血症、炎症性腸疾患、またはそれらの組合せであり得る。さらなる例において、前記ミエロペルオキシダーゼ関連病変は、遅い創傷治癒、皺、日焼けによるシミ、および老化の早期兆候を含めた皮膚病変であり得る。
【００８７】
いくつかの例において、前記対象の前記治療は予防的であり得る。１つの例において、前記疾患または障害は陰茎機能不全であり得る。いくつかの例において、前記対象における一酸化窒素レベルの急激な上昇は、内皮機能を増強させ、単球−媒介動脈プラーク形成を減少させ、末梢動脈病の発生を減少させることができ、またはそれらの組合せを行うことができ、ここに、増加または減少は、治療上有効な組合せの投与に先立っての前記対象におけるレベルを参照する。
【００８８】
１つの例において、前記方法は哺乳動物を治療するのに用いることができる。１つの例において、前記哺乳動物はヒトであり得る。もう１つの例において、前記方法を用いて、イヌまたはネコなどの飼育動物を治療することができる。なおもう１つの例において、前記方法を用いて、ニワトリ、ウマ、ロバ、またはブタなどの家畜を治療することができる。前記治療は、いくつかの例において、予防的であり得る。いくつかの例において、前記対象における一酸化窒素レベルの急激な上昇は、前記治療上有効な組合せの投与に先立ってのレベルと比較して、前記対象における唾液中亜硝酸塩のレベルを超えて、前記対象における唾液中亜硝酸塩レベルを上昇させることができる。
【００８９】
対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させるためのシステムが、本明細書中においてさらに示される。１つの例において、前記システムは：有効量の一酸化窒素のＮＯＳ依存性源と、有効量の一酸化窒素のＮＯＳ非依存性源と、有効量のミエロペルオキシダーゼ阻害剤とを含むことができる。１つの例において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源、一酸化窒素の前記ＮＯＳ非依存性源、および前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤のうちの少なくとも１つは、相互から離し得る。もう１つの例において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源、一酸化窒素の前記ＮＯＳ非依存性源、および前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤のうちの前記少なくとも１つは別の配合物に入れることができる。
【００９０】
いくつかの例において、前記システムにおける前記組成物の投与に続いての前記対象における一酸化窒素のレベルは、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源、一酸化窒素の前記ＮＯＳ非依存性源、または前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤のうちのいずれか１つの同等量によって提供される量よりも大きくすることができる。もう１つの例において、一酸化窒素のレベルは、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源、一酸化窒素の前記ＮＯＳ非依存性源、または前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤のうちのいずれか１つの同等量の相加量よりも大きくすることができる。
【００９１】
なおさらなる例において、前記システムはキットとして処方することができる。１つの例において、前記キットは、前記組成物の１若しくはそれ以上の前記成分を充填した１若しくはそれ以上の容器を含むことができる。そのような容器に選択的に結合させるのは、医薬製品の製造、使用または販売を規制する政府当局によって規定された形態の公示とすることができ、その公示は、製造、販売の使用の前記当局による承認、および／またはヒト投与についての承認を反映する。前記パックまたはキットは、投与の態様、投与の順番（例えば、別々、順次、または同時）、投与計画等に関する情報および指令で標識することができる。前記パックまたはキットは、患者に療法を受けることを思い出させるための手段を含んでもよい。前記パックまたはキットは組合せ療法の単一の単位用量とすることができ、またはそれは複数の単位用量とすることができる。特に、前記剤は分離し、いずれかの組合せで一緒に混合し、配合物または錠剤に存在することができる。
【００９２】
各成分の推奨される日量は、本発明の前記組成物およびシステムを処方するためのガイドラインとして働くことができる。単位用量当たりの各成分の現実の量は、それを必要とする個体に一日に投与される単位の数に依存するであろう。これは製品の設計事項であり、十分に、栄養補給物の処方者の技量内のものである。
【００９３】
本明細書中に記載される前記植物複合体は、共通してわずかな明白な物理化学的特性を有する。しかしながら、機能的には、全ては、ＮＯのｅＮＯＳ生合成におけるＭＰＯの役割を減衰させるのに必要な化学および生物学的特徴の組合せを示した。図８Ａに描かれるように、ＭＰＯは機能的にｅＮＯＳと切り離すことができ、その結果、シングレット状態Ｏ２−、ならびにｅＮＯＳによるＮＯの生産がもたらされる。次いで、当該ＮＯおよびＯ２−を組み合わせて、ペルオキシ亜硝酸塩（ＯＮＯＯ−）を形成することができ、これは、今度は、蛋白質をニトロ化し、代謝ホメオスタシスを破壊する。ＭＰＯは、蛋白質ニトロ化を通じて代謝ホメオスタシスを破壊するようにやはり機能する、従前に記載された次亜塩素酸（ＨＯＣＬ）を形成することもできる。
【００９４】
本発明の前記植物複合体は、全て、（１）ＯＮＯＯ−（図８Ｂ中のＸ１部位）を化学的に排除し、（２）次亜塩素酸塩（図８Ｂ中のＸ２部位）のＭＰＯ形成を酵素的に阻害し、および（３）ｅＮＯＳ（図８Ｂ中のＸ３部位）のＭＰＯ切離しを酵素的に阻害するように同時に機能するように見える。本明細書中に記載された前記植物複合体のこの新規なｍｕｔｉ−標的化効果は、迅速にＮＯを増加させる、規定食ＮＯ３またはアミノ酸アルギニンおよびシトルリンを含有しない配合物の能力についての説得力のある説明を提供する。ＭＰＯによるｅＮＯＳの切離しの阻害は、Ｏ２−およびＯＮＯＯ−経路を通じてのＮＯの喪失を妨げるであろう。同様に、ここに臨床実験において証明されたように、前記植物複合体は規定食ＮＯ３またはアルギニンおよびシトルリンのいずれかの効果を増強させることが期待されるであろう。かくして、具体的な植物複合体のユニークな多数−標的化特性が、ＮＯ生合成または生物学的利用性の迅速な増強における使用で発見された。
【００９５】
実施形態
１つの実施形態において、本明細書中に示したのは：対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させるための組成物であって、有効量の一酸化窒素のＮＯＳ依存性源と、有効量の一酸化窒素のＮＯＳ非依存性源と、有効量のミエロペルオキシダーゼ阻害剤とを有し、前記組成物は、前記組成物の投与に先立っての対象における一酸化窒素の利用可能な源によって提供されたレベルを超えて前記対象における一酸化窒素レベルを急激に上昇させる組成物である。
【００９６】
前記組成物の１つの実施形態において、前記組成物の投与に続いての前記対象における一酸化窒素のレベルは、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源、一酸化窒素の前記ＮＯＳ非依存性源、または前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤のうちのいずれか１つの同等量によって提供された量を超える。
【００９７】
前記組成物の１つの実施形態において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源は前記組成物の約１重量％から約８０重量％を構成する。
【００９８】
前記組成物の１つの実施形態において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源は、Ｌ−アルギニン、Ｌ−シトルリン、オルニチン、またはそれらの組合せから成る群から選択されるメンバーを有する。
【００９９】
前記組成物の１つの実施形態において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源はＬ−アルギニンを有する。
【０１００】
前記組成物の１つの実施形態において、前記組成物中のＬ−アルギニンは約１重量％から約８０重量％の範囲である。
【０１０１】
前記組成物の１つの実施形態において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源はＬ−シトルリンを有する。
【０１０２】
前記組成物の１つの実施形態において、前記組成物中の前記Ｌ−シトルリンは約１重量％から約８０重量％の範囲である。
【０１０３】
前記組成物の１つの実施形態において、前記Ｌ−シトルリンの源はスイカ抽出物を有する。
【０１０４】
前記組成物の１つの実施形態において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源はＬ−アルギニンおよびＬ−シトルリンを有する。
【０１０５】
前記組成物の１つの実施形態において、前記Ｌ−アルギニンおよび前記Ｌ−シトルリンは、各々、１重量％から約８０重量％を構成する。
【０１０６】
前記組成物の１つの実施形態において、前記Ｌ−アルギニンおよびＬ−シトルリンは、各々、約１：５から約５：１の重量パーセント濃度範囲で前記組成物に存在する。
【０１０７】
前記組成物の１つの実施形態において、前記Ｌ−アルギニンおよびＬ−シトルリンは、各々、約２：１の重量パーセント濃度比で前記組成物に存在する。
【０１０８】
前記組成物の１つの実施形態において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ非依存性源は、ビート根抽出物、ビタミンＢ１、コラードの若葉抽出物、ナッツ粉末、ホウレンソウ抽出物、ブロッコリー抽出物、レタス抽出物、セロリ、ケール、クレソン、ニンジン、ルッコラ、マスタードグリーン、またはそれらの組合せから成る群から選択されるメンバーを有する。
【０１０９】
前記組成物の１つの実施形態において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ非依存性源は、ビート根抽出物、ビタミンＢ１、またはそれらの組合せを有する。
【０１１０】
前記組成物の１つの実施形態において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ非依存性源は、前記ビート根抽出物および前記ビタミンＢ１を有する。
【０１１１】
前記組成物の１つの実施形態において、前記ビート根抽出物は組成物の約５重量％から約９０重量％を構成し、および前記ビタミンＢ１は約０．０１重量％から約８０重量％を構成する。
【０１１２】
前記組成物の１つの実施形態において、前記ビート根抽出物およびビタミンＢ１は、各々、約５０：１から約１０：１の範囲の重量パーセント濃度比で前記組成物に存在する。
【０１１３】
前記組成物の１つの実施形態において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は、約１重量％から約９０重量％を構成する。
【０１１４】
前記組成物の１つの実施形態において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は、ザクロ果実抽出物、赤ブドウポリフェノール、リンゴ抽出物、ブルーベリー抽出物、唐辛子抽出物、ブドウ抽出物、緑茶抽出物、オリーブ抽出物、ベルガモット抽出物、マンゴスチン、またはそれらの組合せから成る群から選択されるメンバーを有する。
【０１１５】
前記組成物の１つの実施形態において、前記マンゴスチンは、マンゴスチン果実、マンゴスチン抽出物、またはそれらの組合せから成る群から選択されるメンバーを有することができる。
【０１１６】
前記組成物の１つの実施形態において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は、ザクロ果実抽出物、赤ブドウポリフェノール、またはそれらの組合せから成る群から選択されるメンバーを有する。
【０１１７】
前記組成物の１つの実施形態において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤はザクロ果実抽出物、および赤ブドウポリフェノールを有する。
【０１１８】
前記組成物の１つの実施形態において、前記ザクロ果実抽出物は、前記組成物の約１重量％から約８０重量％を構成し、および前記赤ブドウポリフェノールは約１重量％から約８０重量％を構成する。
【０１１９】
前記組成物の１つの実施形態において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は、リンゴ抽出物、ブドウ抽出物、緑茶抽出物、およびオリーブ抽出物を有する。
【０１２０】
前記組成物の１つの実施形態において、前記リンゴ抽出物、ブドウ抽出物、緑茶抽出物、およびオリーブ抽出物は、集合的に、前記組成物の約１重量％から約８０重量％を構成する。
【０１２１】
前記組成物の１つの実施形態において、前記リンゴ抽出物は特許請求される組成物の約０．０１重量％から約８０重量％を構成し、前記ブドウ抽出物は約０．０１重量％から約８０重量％を構成し、前記緑茶抽出物は約０．０１重量％から約８０重量％を構成し、および前記オリーブ抽出物は約０．０１重量％から約８０重量％を構成する。
【０１２２】
前記組成物の１つの実施形態において、前記リンゴ抽出物、ブドウ抽出物、緑茶抽出物、およびオリーブ抽出物は、約１：１：１：１の重量比で前記組成物に存在する。
【０１２３】
前記組成物の１つの実施形態において、前記リンゴ抽出物、ブドウ抽出物、緑茶抽出物、およびオリーブ抽出物は、約６：１：３：１の重量比で前記組成物に存在する。
【０１２４】
前記組成物の１つの実施形態において、前記リンゴ抽出物、前記ブドウ抽出物、前記緑茶抽出物、および前記オリーブ抽出物のうちの少なくとも１つは、異なった量で前記組成物に存在する。
【０１２５】
前記組成物の１つの実施形態において、前記ブドウ抽出物はブドウ種子抽出物およびブドウ皮抽出物を有する。
【０１２６】
前記組成物の１つの実施形態において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤はザクロ果実抽出物をさらに有する。
【０１２７】
前記組成物の１つの実施形態において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤はブルーベリー果実抽出物、唐辛子果実抽出物、およびウコン根抽出物をさらに有する。
【０１２８】
前記組成物の１つの実施形態において、前記ブルーベリー果実抽出物は前記組成物の約０．０１重量％から約８０重量％を構成し、前記唐辛子果実抽出物は約０．０１重量％から約８０重量％を構成し、および前記ウコン根抽出物は約０．０１重量％から約８０重量％を構成する。
【０１２９】
前記組成物の１つの実施形態において、前記リンゴ抽出物、前記ブドウ抽出物、前記緑茶抽出物、前記オリーブ抽出物、前記ブルーベリー果実抽出物、前記唐辛子果実抽出物、および前記ウコン根抽出物は、約１：１：１：１：１：１：１の重量比で前記組成物に存在する。
【０１３０】
前記組成物の１つの実施形態において、前記組成物は、さらに、ウコン地下茎抽出物、およびマンゴスチン抽出物を有することができる。
【０１３１】
前記組成物の１つの実施形態において、前記ウコン地下茎抽出物は前記組成物の約０．１重量％から約８０重量％を構成し、および前記マンゴスチン抽出物は約０．１重量％から約８０重量％を構成する。
【０１３２】
前記組成物の１つの実施形態において、前記リンゴ抽出物、前記ブドウ抽出物、前記緑茶抽出物、前記オリーブ抽出物、前記ブルーベリー果実抽出物、前記唐辛子果実抽出物、前記ウコン根抽出物、前記ウコン地下茎抽出物、および前記マンゴスチンは、約１：１：１：１：１：１：１：１：１の重量比で前記組成物に存在する。
【０１３３】
前記組成物の１つの実施形態において、前記マンゴスチンは、マンゴスチン果実、マンゴスチン果皮、マンゴスチン抽出物、またはそれらの組合せを有する。
【０１３４】
前記組成物の１つの実施形態において、前記配合物は、さらに、ベルガモット果実抽出物を有する。
【０１３５】
前記組成物の１つの実施形態において、前記ベルガモット果実抽出物は前記組成物の約０．０１重量％から約８０重量％を構成する。
【０１３６】
前記組成物の１つの実施形態において、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤はナトリウム銅クロロフィリン、スペアミント油、またはそれらの組合せを有することができる。
【０１３７】
前記組成物の１つの実施形態において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源は、Ｌ−アルギニン、Ｌ−シトルリン、またはそれらの組合せから成る群から選択されるメンバーを有し、および前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤は赤ブドウ種子抽出物およびザクロ果実抽出物を有する。
【０１３８】
前記組成物の１つの実施形態において、前記組成物は、さらに、ｄ−リボース、葉酸、リンゴ酸、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＤ３、酸化マグネシウム、カルシウム、イヌリン、チコリー根抽出物、サクランボ抽出物、またはそれらの組合せから成る群から選択されるメンバーを有する。
【０１３９】
前記組成物の１つの実施形態において、前記組成物は、さらに、医薬上許容される担体を有する。
【０１４０】
前記組成物の１つの実施形態において、前記組成物は、さらに、甘味剤、保存剤、フレーバリング、またはそれらの組合せから成る群から選択されるメンバーを有する。
【０１４１】
前記組成物の１つの実施形態において、前記組成物は経口投与配合物である。
【０１４２】
前記組成物の１つの実施形態において、前記経口投与形態は、カプセル剤、錠剤、散剤、飲料、シロップ剤、懸濁剤、または食品を有する。
【０１４３】
前記組成物の１の実施形態において、前記経口投与形態は、約５ｍｇから約１，０００ｍｇの一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源、約５ｍｇから約１，０００ｍｇの一酸化窒素の前記ＮＯＳ非依存性源、および約５ｍｇから約１，０００ｍｇの前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤を有する。
【０１４４】
前記組成物の１つの実施形態において、前記経口投与形態は、所定の投与計画に従った前記対象への投与のために調製される。
【０１４５】
前記組成物の１つの実施形態において、前記経口投与形態は１日当たり１回、前記対象に投与される。
【０１４６】
前記組成物の１つの実施形態において、前記組成物は、一酸化窒素の生合成生産を増強させることによって、前記対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させる。
【０１４７】
前記組成物の１つの実施形態において、前記組成物は、ミエロペルオキシダーゼ活性を阻害することによって、前記対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させる。
【０１４８】
前記組成物の１つの実施形態において、前記組成物は、一酸化窒素への変換のための亜硝酸塩／硝酸塩源を提供することによって、前記対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させる。
【０１４９】
もう１つの実施形態において、対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させる方法であって、治療上有効量の先に記載した前記組成物のうちのいずれか１つを前記対象に投与する工程を有する方法が本明細書中で示される。
【０１５０】
なおもう１つの実施形態において、一酸化窒素療法に対して応答性である疾患または障害について対象を治療する方法であって、同時に、一酸化窒素の生合成を増加させ、硝酸塩／亜硝酸塩レベルを増加させ、およびミエロペルオキシダーゼ活性を阻害することによって、対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させる工程を有する方法が本明細書中で示される。
【０１５１】
前記方法の１つの実施形態において、前記疾患または障害は一酸化窒素関連病変である。
【０１５２】
前記方法の１つの実施形態において、前記一酸化窒素関連病変は、アルツハイマー病、狭心症、喘息、鬱血性障害、クローン病、深部静脈血栓症、認知症、糖尿病（１、２および３型）、糖尿病性足障害、減少した運動能力、内皮機能不全、内毒血症、勃起機能不全、線維筋痛症、心臓発作、心不全、高血圧、炎症性腸疾患、腸管壁浸漏、黄斑変性、単球−関連動脈プラーク形成、運動機能障害、多発性硬化症、肥満、ＬＤＬの酸化、歯周病、末梢動脈病、血小板粘性、門脈圧亢進症、妊娠／子癇前症、早漏、肺性高血圧、レイノー病、腎不全、睡眠時無呼吸、平滑筋細胞増殖、発作、および血管炎から成る群から選択されるメンバーを有する。
【０１５３】
前記方法の１つの実施形態において、前記疾患または障害は心血管代謝障害である。
【０１５４】
前記方法の１つの実施形態において、前記心血管代謝障害は、アルツハイマー病、狭心症、喘息、鬱血性障害、クローン病、深部静脈血栓症、認知症、糖尿病（１、２および３型）、糖尿病性足障害、減少した運動能力、内皮機能不全、内毒血症、勃起機能不全、線維筋痛症、心臓発作、心不全、高血圧、炎症性腸疾患、腸管壁浸漏、黄斑変性、単球−媒介動脈プラーク形成、運動機能障害、多発性硬化症、肥満、ＬＤＬの酸化、歯周病、末梢動脈病、血小板粘性、門脈圧亢進症、妊娠／子癇前症、早漏、肺性高血圧、レイノー病、腎不全、睡眠時無呼吸、平滑筋細胞増殖、発作、および血管炎から成る群から選択されるメンバーを有する。
【０１５５】
前記方法の１つの実施形態において、前記心血管代謝障害は、高血圧、心血管機能不全、神経変性、関節炎、喘息、および敗血症性ショックから成る群から選択されるメンバーを有する。
【０１５６】
前記方法の１つの実施形態において、前記心血管代謝障害は、動脈プラークの形成を防止することを有する。
【０１５７】
前記方法の１つの実施形態において、前記対象の前記治療は予防的である。
【０１５８】
前記方法の１つの実施形態において、前記疾患または障害はミエロペルオキシダーゼ関連病変である。
【０１５９】
前記方法の１つの実施形態において、前記ミエロペルオキシダーゼ−関連病変は、アルツハイマー病、狭心症、喘息、全身鬱血性障害、クローン病、深部静脈血栓症、認知症、糖尿病（１、２および３型）、糖尿病性足障害、減少した運動能力、内皮機能不全、内毒血症、勃起機能不全、線維筋痛症糸球体腎炎、心臓発作、心不全、高血圧、免疫不全、炎症性腸疾患、腸管壁浸漏、黄斑変性、単球−媒介動脈プラーク形成、運動機能障害、多発性硬化症、肥満、ＬＤＬの酸化、歯周病、末梢動脈病、血小板粘性、門脈圧亢進症、妊娠／子癇前症、早漏、肺性高血圧、レイノー病、腎不全、睡眠時無呼吸、平滑筋細胞増殖、発作、血管炎、および遅い創傷治癒、皺、および老化の早期兆候などの皮膚に関連する病気である。
【０１６０】
前記方法の１つの実施形態において、前記ミエロペルオキシダーゼ関連病変は、増加した酸化ＬＤＬコレステロールを有する。
【０１６１】
前記方法の１つの実施形態において、前記ミエロペルオキシダーゼ関連病理は、代謝症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、３型糖尿病、またはそれらの組合せを有する。
【０１６２】
前記方法の１つの実施形態において、前記ミエロペルオキシダーゼ関連病変は、腸管壁浸漏、内毒血症、炎症性腸疾患またはそれらの組合せを有する。
【０１６３】
前記方法の１つの実施形態において、前記ミエロペルオキシダーゼ関連病変は、遅い創傷治癒、皺、日焼けによるシミ、および老化の早期兆候を含めた皮膚病変を有する。
【０１６４】
前記方法の１つの実施形態において、前記対象の前記治療は予防的である。
【０１６５】
前記方法の１つの実施形態において、前記疾患または障害は陰茎機能不全である。
【０１６６】
前記方法の１つの実施形態において、前記対象における一酸化窒素レベルの急激な上昇は内皮機能を増強させ、単球−関連動脈プラーク形成を減少させ、末梢動脈病の発生を減少させ、またはそれらの組合せを行い、ここに、減少または増加は、前記治療上有効な組合せの投与に先立っての前記対象におけるレベルを参照する。
【０１６７】
前記方法の１つの実施形態において、前記対象はヒトである。
【０１６８】
前記方法の１つの実施形態において、前記対象の前記治療は予防的である。
【０１６９】
該方法の１つの実施形態において、前記対象において一酸化窒素のレベルの急激な上昇は、前記対象における唾液中亜硝酸塩レベルを、前記治療上有効な組合せの投与に先立ってのレベルと比較して、前記対象における唾液中亜硝酸塩のレベルを超えて上昇させる工程を有する。
【０１７０】
もう１つの実施形態において、対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させるためのシステムであって、有効量の一酸化窒素のＮＯＳ依存性源と、有効量の一酸化窒素のＮＯＳ非依存性源と、有効量のミエロペルオキシダーゼ阻害剤とを有するシステムが本明細書中で示される。
【０１７１】
前記システムの１つの実施形態において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源、一酸化窒素の前記ＮＯＳ非依存性源、および前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤のうち少なくとも１つは相互から離されている。
【０１７２】
前記システムの１つの実施形態において、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源、一酸化窒素の前記ＮＯＳ非依存性源、および前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤のうちの少なくとも１つは別々の配合物中にある。
【０１７３】
前記システムの１つの実施形態において、前記組成物の投与に続いての前記対象における一酸化窒素のレベルは、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源、一酸化窒素の前記ＮＯＳ非依存性源、または前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤のうちのいずれか１つの同等量によって提供された量を超えている。
【０１７４】
前記システムの１つの実施形態において、酸化窒素のレベルは、一酸化窒素の前記ＮＯＳ依存性源、一酸化窒素の前記ＮＯＳ非依存性源、または前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤のうちのいずれか１つの同等量の相加量を超えている。
【０１７５】
前記システムの１つの実施形態において、前記システムはキットとして処方される。
【０１７６】
１つの実施形態において、対象において一酸化窒素レベルを急激に上昇させるための組成物であって、有効量のナトリウム銅クロロフィリン、スペアミント油、またはそれらの組合せを有する組成物が本明細書中で示される。
【０１７７】
１つの実施形態において、前記組成物はナトリウム銅クロロフィリンおよびスペアミント油を有する。
【０１７８】
１つの実施形態において、前記組成物は、約１：１から約１０：１の範囲のスペアミント油に対するナトリウム銅クロロフィリンの重量比を有する。
【０１７９】
１つの実施形態において、前記組成物はスペアミント油を有し、および前記スペアミント油は気中部分、根、葉、花、またはそれらの組合せに由来する。
【０１８０】
１つの実施形態において、一酸化窒素療法に対して応答性である疾患または障害について対象を治療する方法であって、ミエロペルオキシダーゼ活性を阻害する工程を有する方法が提供される。
【０１８１】
１つの実施形態において、前記方法は、治療上有効量のナトリウム銅クロロフィリン、スペアミント油、またはそれらの組合せを対象に投与する工程を有することができる。
【０１８２】
実施例
【実施例１】
【０１８３】
アルギニン／シトルリン／植物化学配合物による急激な一酸化窒素の生産
以下に示される２つのＮＯ−生成配合物を試験して、通常の血漿中濃度のＡＤＭＡを持つ対象において、それらの、ＮＯバイオマーカー、唾液中のＮＯ２の急激な増強された生合成を評価した。
【０１８４】
【表２】
2018530517.tif 000004
【０１８５】
方法−硝酸塩／亜硝酸塩蛍光分析キット（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製品番号：７８００５１、Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ミシガン州）を用いて、配合物のＮＯ３／ＮＯ２含有量を測定した。Ｃｙｔａｔｉｏｎ５マイクロプレート蛍光光度計（Ｂｉｏ  Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，バーモント州）を用い、蛍光を３７５ｎｍの励起波長および４１７ｎｍの発光波長で分析した。該分析法は、最終溶液中のほぼ０．２μＭのＮＯ３に対する報告された検出限界を有する。
【０１８６】
３日間にわたり、ＡＤＭＡの通常の血漿中濃度を持つ対象に、第一のプレ−用量ＮＯストリップの発生に続いて、５００ｍＬの水と共に１０ｇのＦ１またはＦ２のいずれかを消費するように指令した。後投与時間３０、６０および９０分において、ＮＯストリップを、再度、全ての対象について発生させた。１人の対象には、実験期間にわたって２×用量（２０ｇ）の両配合物を与えた。唾液中ＮＯ２を検出する唾液ＮＯストリップは一酸化窒素試験ストリップ（Ｂｅｒｋｅｌｅｙ  Ｔｅｓｔ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，カリフォルニア州）であった。ＮＯストリップの発色は、デンシトメトリーを用いて定量した。平均および９５％信頼区間は、Ｅｘｃｅｌ［Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍａｎ，ワシントン州］を用いて計算した。
【０１８７】
結果−図９Ａで分かるように、Ｆ２は、３０分において、予期せぬことに、Ｆ１に対して２１％の平均増加を生じた（ｐ<０．５）。Ｆ２でのＮＯバイオマーカーの急激な増加が、０時間Ｆ２に対して３５％増加および６０分におけるＦ１に対する６６％にて継続した（ｐ<０．０５）。Ｆ２  ＮＯバイオマーカーのレベルは、９０分において、Ｆ２ゼロ時間を超えて１９％のままであり、ＮＯ２レベルは、この最終の時点において、Ｆ１濃度を超えて４９％であった（ｐ<０．０５）。
【０１８８】
Ｆ１およびＦ２双方の二重用量を消費する対象についてのＮＯバイオマーカーの結果を図９Ｂに示す。単一用量で分かるように、Ｆ２は、３０分以内に７３％の急激なＮＯストリップ応答を生じ、これは６０分を通じてプレ−用量値の２．５倍までの増加を継続した。しかしながら、単一用量とは異なり、ＮＯバイオマーカー濃度は９０分において降下せず、６０分レベルのままであった。興味深いことに、Ｆ１の二重用量の結果、９０分の後投与においてＮＯバイオマーカーの４２％増加がもたらされたが、３０および６０分の後投与においてプレ−用量レベルのままであった。
【０１８９】
Ｆ１およびＦ１についての硝酸塩レベルは、分析の検出限界を下回った。ザクロジュース濃縮物および赤ブドウポリフェノールの試料は、各々、２４および７０μｇのＮＯ３／ｇを含有した。ザクロジュース濃縮物および赤ブドウポリフェノールのＦ２への添加は、ＮＯ３濃度をほぼ１ｍｇ／１０ｇ用量まで増加させたに過ぎなかった。本研究所における現在の薬力学研究に基づき、１２．５ｍｇ  ＮＯ３／用量未満の試料ＮＯ３含有量は、ＮＯストリップ発色の検出可能な増加を生じない。従って、Ｆ２におけるＮＯ３のレベルは、Ｆ２で観察されたＮＯバイオマーカーの急激な増加の原因であり得るというのは、可能性が低い。
【０１９０】
アルギニン、シトルリンおよび抗酸化物のユニークなブレンドは、唾液中ＮＯバイオマーカーＮＯ２の急激な増加を生じ、これは、ＮＯの迅速な生合成を示す。
【実施例２】
【０１９１】
アルギニン／シトルリン配合物によるミエロペルオキシダーゼ活性の相乗的阻害
前記表２に記載されたように、処方１および２をそれらの相乗的活性について試験した。Ｆ１およびＦ２の追加の試料を、アセトン：水（１：１）溶液中の１００ｍｇ／ｍＬの初期濃度で調製し、１０分毎に、渦巻かせつつ氷浴中で６０分間音波処理し、３０００ｒｐｍにおいて雰囲気温度で５分間遠心した。上清液体を新しい試験管に移し、１３，３００ｒｐｍにおいて、雰囲気温度で１０分間再度遠心した。最終上清画分を新しい試験管に移し、分析するまで−８０℃で保存した。
【０１９２】
本実施例で用いたアセトンはＦｉｓｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ペンシルベニア州）を通じて入手し、最高の純度で利用可能であった。全ての他の化学物質および試薬は、ミエロペルオキシダーゼ阻害剤スクリーニング測定キットで供給された。ミエロペルオキシダーゼ対照を−２０℃で保存し、他方、キットの残りは−４℃で保存した。キットで供給された陽性対照４−アミノベンズヒドラジドを各分析で用いた。
【０１９３】
方法−図９（ＡおよびＢ）で理解できるように、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ミシガン州）からのミエロペルオキシダーゼ阻害剤スクリーニング分析キット製品番号７００１７０を用いて、ＭＰＯによる次亜塩素酸の生産を阻害する、２つのアルギニン／シトルリン配合物およびそれらの成分の能力を個々に評価した。
【０１９４】
塩素化分析は、次亜塩素酸塩によって選択的に切断されて、高度に蛍光性である化合物フルオレセインを生じる非蛍光性２−［６−（４−アミノフェノキシ）−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル］−安息香酸（ＡＰＦ）を利用する。フルオレセイン蛍光は、Ｃｙｔａｔｉｏｎ５マイクロプレート蛍光リーダー（Ｂｉｏ  Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，バーモント州）を用いて４８０から４９５ｎｍの励起波長および５１５から５２５ｎｍの発光波長で分析した。
【０１９５】
計算−ＭＰＯ活性の阻害についてのメジアン阻害濃度（ＩＣ５０）は、ＣａｌｃｕＳｙｎ（ＢＩＯＳＯＦＴ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，ミズリー州）を用いて計算した。この統計学的パッケージは、Ｔ−Ｃ  ＣｈｏｕおよびＰ．Ｔａｌａｌｙによって記載されたメジアン効果方法［Ｃｈｏｕ，Ｔ−Ｃ，Ｔａｌａｌｙ，Ｐ．（１９８４）Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇｓ  ｏｒ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ａｄｖ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ  ２２，２７−５５］を用い、多数の薬物用量−効果計算を行う。
【０１９６】
簡単に述べると、該分析は「用量」および「効果」を最も簡単な可能な形に相関させ：ｆａ／ｆｕ＝（Ｃ／Ｃｍ）ｍ、式中、Ｃは化合物の濃度または用量であって、Ｃｍは能力を表すメジアン−効果的用量である。Ｃｍは、メジアン−効果プロットのｘ−切片から決定される。試験材料の濃度によって影響される部分はｆａであって、濃度によって影響されない部分はｆｕ（ｆｕ＝１−ｆａ）である。指数ｍは、用量−効果曲線のシグモイド曲線性または形状を表すパラメーターであり；それは、メジアン−効果プロットの傾きによって見積もられる。
【０１９７】
メジアン−効果プロットはｘ＝ｌｏｇ（Ｃ）−対−ｙ＝ｌｏｇ（ｆａ／ｆｕ）のグラフであり、Ｃｈｏｕのメジアン−効果方程式の対数形態に基づく。メジアン−効果方程式に対するデータについての適合度は、メジアン−効果プロットの線形相関係数ｒによって表される。通常、酵素または受容体系からの実験データは、ｒ>０．９６を有し、組織培養からのはｒ>０．９０を有し、動物系からのはｒ>０．８５を有する。
【０１９８】
次いで、組合せ指標（ＣＩ）パラメーターを用い、試験成分の相乗効果を定量した。このパラメーターは、相乗作用または拮抗作用よりはむしろ相加的効果のみを定義する。しかしながら、相乗効果は、予測された相加的効果を超えるものとして定義され（ＣＩ>１）、拮抗作用は以下に記載するように予測された相加的効果未満と定義される（ＣＩ<１）。
【０１９９】
いずれかの多数−成分組合せの予測されたメジアン阻害濃度は、以下の関係を用いて見積もった：
［１／予測されたＩＣ５０］＝［Ｆａ／ＩＣ５０Ａ］＋［Ｆｂ／ＩＣ５０Ｂ］＋．．．＋［Ｆｎ／ＩＣ５０Ｎ］
Ｆａ＝組合せ中の成分Ａのモル分率およびＦｎ＝ｎ番目の成分組合せのモル分率、ここに、Ｆａ＋Ｆｂ＋．．．＋Ｆｎ＝１であって、ＩＣ５０Ａ＝成分Ａの観察されたＩＣ５０等である。
【０２００】
次いで、示された方法でＣＩを計算し、ＣＩ＝予測された［ＩＣ５０］／観察された［ＩＣ５０］である。相加的効果としてのＣＩ＝１の記号を用い、我々は、同一の作用態様を有する相互に排他的な化合物について、または全く独立した作用態様を有する相互に排他的でない薬物について、以下の関係：ＣＩ<１、＝１、および>１を得たが、各々、拮抗作用、相加性および相乗効果を示す。
【０２０１】
結果−Ｆ１の観察されたメジアン阻害濃度（ＩＣ５０）は９．３１μｇ／ｍＬであり、他方、計算された予測ＩＣ５０は８．５７μｇ／ｍＬであり、その結果、ＣＩ＝０．９２が得られた。かくして、配合物Ｆ１は、その活性な成分の総和よりも良好でない阻害性ＭＰＯであった（表３）。他方、配合物２はその成分の総和よりも効果的にＭＰＯを阻害し、３．５７μｇ／ｍＬの観察されたＩＣ５０−対−８．９２の予測されたＩＣ５０を伴い、ＣＩ＝２．５０であった（表４）。
【０２０２】
【表３】
2018530517.tif 000005
【０２０３】
【表４】
2018530517.tif 000006
【０２０４】
結論−ＣＩ＝２．５０でもって、Ｆ２は、予期せぬことに、その成分の総和よりも２．５倍効果的にＭＰＯを阻害し、組合せの相乗効果を示した。Ｆ１は、程度の差はあるが、その成分の総和よりも効果的にＭＰＯを阻害せず、相加的応答を示した。
【実施例３】
【０２０５】
銅クロロフィリン／スペアミント油配合物による急激な一酸化窒素の生産
以下に示される液状クロロフィリン／スペアミント油を試験して、ＡＤＭＡの通常の血漿中濃度を持つ対象における唾液中でのＮＯバイオマーカーＮＯ２の急激な生合成を評価した。
【０２０６】
【表５】
2018530517.tif 000007
【０２０７】
方法−唾液中の亜硝酸塩および試験配合物３（Ｆ３）中の硝酸塩の分析は、実施例１に記載されたように行った。ＮＯストリップの発色は、実施例１に記載されたように定量した。平均および９５％信頼区間は、実施例１に記載されたように比較した。
【０２０８】
朝の間に、ＡＤＭＡの通常の血漿中濃度を持つ対象（ｎ＝５）に、第一のプレ−用量ＮＯストリップの発生に続いて５００ｍＬの水と共に５ｍＬのＦ３を消費するように指示した。後投与時間３０、６０および９０分において、全ての対象について、ＮＯストリップを再度発生させた。
【０２０９】
結果−図１０で分かるように、Ｆ３は、予期せぬことに、３０分において、ゼロ時間に対して４２％の平均急激増加を生じた（ｐ<０．０５）。Ｆ３でのＮＯバイオマーカーの急激な増加が、６０分において、ゼロ時間に対して２２％増加にて継続し（<０．０５）、９０分において、試験前濃度を下回ってほぼ１５％に戻った。ナトリウム銅クロロフィリンおよびスペアミント油（気中部分）のブレンドは、唾液中ＮＯバイオマーカーＮＯ２の急激な増加を生じ、これは、ＮＯの迅速な生合成を示す。
【実施例４】
【０２１０】
１０成分植物複合体によるミエロペルオキシダーゼ活性の相乗的阻害
１０成分植物複合体を、ＭＰＯのイン・ビトロ阻害における相乗作用について試験した。全ての化学物質、方法、試料、分析、および計算は実施例２に記載されたように行った。
【０２１１】
ＰＣ１０試験材料は、１：１：１：１：１：１：１：１：１：１で開始し、独創的に抗酸化剤活性および成分のコストに基づいて相対的量の成分を増加または減少させて、最良の全相乗効果を呈する６：５０：１：１：１：１：３：１：１：６比に到達させる多数の比にて、リンゴ果実抽出物、ベルガモット果実抽出物、ブルーベリー果実濃縮物、唐辛子果実、ブドウ種子抽出物、ブドウ皮抽出物、緑茶葉抽出物、マンゴスチン果皮抽出物、オリーブ葉抽出物、ウコン根および地下茎抽出物を合わせることによって処方した。この処方は、ＭＰＯ阻害を試験するための基礎として役立ち、表６にリストする。
【０２１２】
【表６】
2018530517.tif 000008
【０２１３】
結果−前記表６で分かるように、１０成分植物複合体の観察されたＩＣ５０は２．９５μｇ／ｍＬであり、他方、計算された予測ＩＣ５０値は１０．０μｇ／ｍＬであり、その結果、３．３９の組合せ指標（ＣＩ）が得られた。
【０２１４】
結論−約６：５０：１：１：１：１：３：１：１：６の比の１０成分植物複合体（ＰＣ１０）は、その個々の成分のＭＰＯ−阻害活性の３．４倍の劇的な予期せぬ増加を呈し、かくして、配合物の相乗効果を呈した。
【実施例５】
【０２１５】
正常なおよび前糖尿病性対象におけるＰＣ１０の臨床評価
ＰＣ１０処方の臨床的安全性および有効性を、非盲検観察臨床試験で判断した。実験の集団は、以下の脂質変数：血清中トリグリセリド≧１５０ｍｇ／ｄｌおよび／または血清中低密度リポ蛋白質コレステロール（計算）≧１５０ｍｇ／ｄｌを呈する１８歳から７２歳の間の男性および女性を含んだ。１２週間の実験の間、対象を、各々、５００、７５０、または１０００ｍｇのＰＣ１０を受ける３つの群のうちの１つに割り当てて、夕食と共に毎日１回２、３、または４個のカプセル剤を摂取してもらった。
【０２１６】
対象には、試験に参加する間は変更することなく、規定食、運動を含めた彼らの現在のライフスタイルを維持し、身体精神の習慣に注意するよう指示した。また、対象には、彼らの現在の処方箋、非処方箋投薬、医学的食品または栄養補給物に対する変更を実験の間に行わないように指示した。
【０２１７】
１、２および３ヶ月において、全血球数（ＣＢＣ）、全代謝パネル（ＣＭＰ）、総コレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬｃ、ＬＤＬｃ、ｏｘＬＤＬ、ＭＰＯ、ＰＡＩ−１およびＨｂＡ１ｃを含めた絶食脂質パネルを含めた分析のために採血した。
【０２１８】
この１２週間の試験の間、５００、７５０、または１０００ｍｇ／日群（Ｎ＝３５）におけるＰＣ１０に関連する有害事象の報告はなかった。有効性は、５００ｍｇのＰＣ１０（ｎ−１１）の潜在的市販の配合物についてのみ評価した。
【０２１９】
表７は、３ヶ月にわたる、毎日５００ｍｇのＰＣ１０配合物を消費する対象におけるメジアン脂質変数の変化（初期から３ヶ月）をまとめる。統計学的に有意な変化が、１１の群について、総コレステロール、総コレステロール／ＨＤＬ割当、ＬＤＬ−ｃ（計算）、ＡｐｏＢおよび非−ＨＤＬで認められた。７％の総コレステロールおよび１０％のＬＤＬ−ｃ（計算）の変化は臨床的に意味があると考えられる。
【０２２０】
加えて、亜群分析を、ＨｂＡ１Ｃ≧５．５％を持つ対象（彼らの全ては２よりも大きなＨＯＭＡスコアのインスリン耐性であった）について行った。統計学的に有意な変化が、８人の対象のこの群において、総コレステロール、総コレステロール／ＨＤＬ割当、ＬＤＬ−ｃ（計算）、ＡｐｏＢ、ＬＤＬ−ｃ（計算）／ＨＤＬ比、ｏｘＬＤＬ、ｏｘＬＤＬ／ＨＤＬ比、非−ＨＤＬ、トリグリセリド、ＴＧ／ＨＤＬ比およびプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−１（ＰＡＩ−１）で認められた。１０％の総コレステロール、１０％のＬＤＬ−ｃ（計算）、１９％のｏｘＬＤＬ、２７％のＴＧおよび３７％のＰＡＩ−１の変化は臨床的に意味があり、ＰＣ１０配合物の作用の広いスペクトルを証明する。
【０２２１】
【表７】
2018530517.tif 000009
【０２２２】
双方の群において、ｏｘＬＤＬレベルに対するＰＣ１０の効果は有意であった。総体的な群については、対象を低危険性群における完全とほとんど位置付けた１０％低下があった。亜群は中程度の危険性で試験を開始し、完了までに低危険性群までの降下を伴って改良された。冠動脈病の発生に対する重要な危険因子のこの低下は、健康な老化を促進する追加の機会を与える。該処方の抗酸化剤成分は、ｏｘＬＤＬレベルを降下させるにおいて援助するように機能し、健康なコレステロール代謝を促進して、器官系保護を提供する。
【実施例６】
【０２２３】
９成分植物複合体によるミエロペルオキシダーゼ活性の相乗的阻害
試験を行って、ＭＰＯのイン・ビトロ阻害において相乗効果を呈する９成分植物複合体（ＰＣ９ｐ）の能力を評価した。全ての化学物質、方法および計算は実施例２に記載されたように行った。
【０２２４】
ＰＣ９ｐ試験材料−ＰＣ９ｐ試験材料は、ベルガモント果実抽出物のみを欠如するＰＣ１０の減少したバージョンとして処方した（表８）。
【０２２５】
【表８】
2018530517.tif 000010
【０２２６】
結論−９成分植物複合体（ＰＣ９ｐ）は、その個々の成分のＭＰＯ−阻害活性の１．９倍の予期せぬ増加を呈し、かくして、配合物の相乗効果を呈する（表８）。
【実施例７】
【０２２７】
４成分植物複合体によるミエロペルオキシダーゼ活性の相乗的阻害
それらの成分の比のみが異なる２つの４成分植物複合体を、ＭＰＯのイン・ビトロ阻害における相乗効果を呈することにつき試験した。全ての化学物質、方法および計算は実施例２に記載したように行った。
【０２２８】
ＰＣ９ｐ試験材料−ＰＣ４ｘ試験組合せは、表９および１０に記載されているようにＰＣ１０のさらなる減少したバージョンとして処方した。
【０２２９】
【表９】
2018530517.tif 000011
【０２３０】
約１：１：１：１の比の４成分植物複合体（ＰＣ４．１）は、その個々の成分のＭＰＯ−阻害活性のほぼ２倍の劇的な予期せぬ増加を呈し、かくして、該配合物の相乗効果を呈する（表９）。
【０２３１】
【表１０】
2018530517.tif 000012
【０２３２】
約６：１：３：１の比の４成分植物複合体（ＰＣ４．２）は、その個々の成分のＭＰＯ−阻害活性のほぼ５倍の劇的な予期せぬ増加を呈し、かくして、該配合物の相乗効果を呈する（表１０）。
【実施例８】
【０２３３】
健康なボランティアにおいて生成物を生じるプロトタイプおよび市販の一酸化窒素の経口投与後における唾液中亜硝酸塩レベル
推定ＮＯ生成活性を含有する市販の製品を摂取した後に、健康な対象における唾液中亜硝酸塩生産レベルを評価した。実験においては、１８歳から７２歳の間の８人の対象が、唾液中ＮＯ２の彼らのベースラインレベルを決定するために、朝早く、Ｂｅｒｋｅｌｅｙ  Ｔｅｓｔ（登録商標）一酸化窒素バイオマーカーストリップ（ＮＯＢＳ）試験を行った。もしベースラインスコアが目視スケールで５未満であれば、対象を進めて、表１１にリストされた被験物質のうちの１つを摂取させた。被験物質の消費後に、ＮＯＢＳを３０、６０、９０、１２０および２４０分に発生させた。
【０２３４】
【表１１】
2018530517.tif 000013
【０２３５】
Ｂｅｒｋｅｌｅｙ一酸化窒素バイオマーカーストリップ（ＮＯＢＳ）−ＮＯＢＳを発生させ、目視スコアリングカードで直ちにスコア取りした。Ａｒｇｕｓ  ａｐｐに対するアクセスを持つ対象を直ちにＮＯＢＳスコア取りした。Ａｒｇｕｓ  ａｐｐへのアクセスなしの対象はＮＯＢＳをスコア取りのために実験モニターに提出した。Ａｒｇｕｓ読み［単位］を、Ａｒｇｕｓ単位とＮＯＢＳ発色間の二次の多項式の関係を記載した方程式（ｙ＝０．００２７ｘ２＋１．２７５５ｘ＋３７．８０５；Ｒ２＝０．９９９４）でμＭ亜硝酸塩に変換した。
【０２３６】
１５の試験材料のうち１０は唾液中ＮＯ２の源としてアルギニンまたはシトルリンを含有し、４つは唾液ＮＯ２の源としてＮＯ３のみを含有し、およびＰｒｏＡｒｇｉ９  Ｐ１は唾液中ＮＯ２の潜在的源としてアミノ酸および赤ビート根双方を含有した（表１２）。ＰｒｏＡｒｇｉ９  Ｐｕｒｐｌｅ  ＷａｖｅおよびＰｒｏＡｒｇｉ９  Ｐ１の完全な組成物を、各々、表１３および１４に示す。
【０２３７】
試験材料のアルギニン／シトルリン含有量−試験材料のアルギニンまたはシトルリン含有量は、市販の製品上の標識から得た。全ての市販の製品は、容器上の一人分指示当たりで投与した。
【０２３８】
被験物質における硝酸塩および亜硝酸塩の決定−硝酸塩／亜硝酸塩（ＮＯｘ）蛍光定量的分析は、製造業者の指示に従って行った（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，製品番号７８００５１，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ミズリー州）。結果をｍｇ  ＮＯｘ／一人分として表に記載した。
【０２３９】
薬物動態学パラメーターおよび計算−曲線下面積（ＡＵＣ）の薬物動態学パラメーターは、０から２４０分の台形法を用いて計算した。製品投与に関するＮＯ２増加の程度は、ＡＵＣ（０−２４０）／ｅＡＵＣの比を用いて計算し、ここに、ｅＡＵＣは内因性唾液中ＮＯ２を表し、Ｃ０ｘ２４０分を用いて計算した。かくして、ＡＵＣ（０−２４０）／ｅＡＵＣは製品によって提供された全身ＮＯ増加を表した。もしＡＵＣ（０−２４０）／ｅＡＵＣの９５％信頼区間（ＣＩ）が値<１．０を含んでいれば、試験材料は観察期間の２４０分の間にＮＯに対して全身インパクトを有していなかったと推定された。
【０２４０】
【表１２】
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【０２４１】
【表１３】
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【０２４２】
【表１４】
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【０２４３】
【表１５】
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【０２４４】
ＰｒｏＡｒｇｉ９  Ｐ１は、ＮＯ２の内因性レベルの３．１９または３倍増加のＡＵＣ（０−２４０）／ｅＡＵＣにて、唾液中ＮＯ２の最大相対的増加を生じた。この効果は、ＭＰＯ−阻害ポリフェノールと組合せたＰｒｏＡｒｇｉ９Ｐ１のＮＯ３含有量によって増強されたようであった。内因性ＮＯ２を超える有意な（Ｐ<０．０５）増加を生じたＮＯ３なしの唯一の試験材料はＰｒｏＡｒｇｉ９  Ｐｕｒｐｌｅ  Ｗａｖｅであり、これは、ＭＰＯ−阻害ポリフェノールを含有しない配合物に対してＮＯの増強された全身生産を示した。
【０２４５】
【表１６】
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【０２４６】
５つの試験材料のうち、ＰｒｏＡｒｇｉ９  Ｐ１、ＢｅｅｔＥｌｉｔｅおよびＮＯ３  Ｃｈｒｏｍｅのみが、ＡＵＣ（０−２４０）／ｅＡＵＣ>１．０の９５％ＣＩの下限によって表されるように内因性ＮＯ２を超えて有意に（Ｐ<０．０５）増加させる。しかしながら、これらの３つの製品のＮＯ３含有量は、ＰｒｏＡｒｇｉ９  Ｐ１、ＢｅｅｔＥｌｉｔｅおよびＮＯ３  Ｃｈｒｏｍｅについて、各々、大きく変化した。７６．７、２００、および３０７。唾液中ＮＯ２の増加に対する処方の効果を判断するために、ＡＵＣ／ｅＡＵＣ比をＮＯ３用量につき調整した（表１７）。
【０２４７】
【表１７】
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【０２４８】
ＮＯ３用量について調整すると、ＰｒｏＡｒｇｉ９  Ｐ１配合物は、各々、ＢｅｅｔＥｌｉｔｅおよびＮＯ３  Ｃｈｒｏｍｅよりも１．９倍および２．６倍活性であった。この実施例から、ＭＰＯ−阻害ポリフェノールを含有する配合物は、ＭＰＯ−阻害ポリフェノールを含有しない配合物に対して同様な用量のＮＯ３からのＮＯの全身生産を増強することができると推測することができる。
【実施例９】
【０２４９】
規定食ＮＯ３／ＮＯ２からの一酸化窒素生産を増強するための配合物
示された結果に基づき、以下の配合物は、ＰＡ９−ＰＷまたはＰｒｏＡｒｇｉ９Ｐ１と同程度に効果的に働くと予測されるであろう。
【０２５０】
【表１８】
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【０２５１】
【表１９】
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【０２５２】
【表２０】
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【０２５３】
これらの処方の生産方法および用途を記載してきた。しかしながら、発明の精神を逸脱することなく、明白な性質の種々の変形および修飾をなすことができるのは当業者に容易に明らかであり、全てのそのような変形および修飾は、添付の請求の範囲によって定義される発明の範囲内にあると考えられる。そのような変形および修飾は、これに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、散剤、ローション、食品、粉末、またはバー製造プロセスならびにビタミン、フレーバリング、および担体に影響する添加された初期成分を含むであろう。他のそのような変形または修飾は、先に開示した好ましい実施形態の組合せを含有する薬草または他の植物製品の使用を含むであろう。本明細書中に記載された実施形態の多くの追加の修飾および変形は、当業者に明らかなように、範囲から逸脱することなくなすことができる。本明細書中に記載された具体的な実施形態は、例のみとして提供される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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