(57)【要約】  本発明は、トリアゾール環の形成のため、及びピリジル環のシアノ化反応のための新規方法を含む、新規中間体を介したトピロキソスタットの新規調製方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１のトピロキソスタット、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び多形の調製のための方法であって：
ａ）塩基の存在下において式３の化合物と式５の化合物を反応させて式６の化合物を形成する工程
2018507858.tif 000020
［上式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素又はカルバモイル基から選択され、但しＲ１とＲ２は同じでない］；
ｂ）式６の化合物を式７の化合物に変換する工程
2018507858.tif 000021
［上式中、Ｒ１及びＲ２は上記に定義される通りである］；
ｃ）式７の化合物を、式１のトピロキソスタット、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及び多形に変換する工程
2018507858.tif 000022
［上式中、Ｒ１及びＲ２は上記に定義される通りである］
を含む方法。
【請求項２】
式６の化合物の調製のための方法であって、Ｒ１及びＲ２は独立して水素又はカルバモイル基から選択され、但しＲ１とＲ２は同じでなく、式３の化合物と式５の化合物とを反応させることを含み、Ｒ１及びＲ２は上記のように定義される、方法。
【請求項３】
式７の化合物の調製のための方法であって、Ｒ１及びＲ２は請求項１に定義される通りであり、式６の化合物の式７の化合物への変換を含み、Ｒ１及びＲ２は請求項１に定義される通りである、方法。
【請求項４】
塩基の存在下において式３の化合物と式５の化合物を反応させて式６の化合物又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又は多形を形成することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程ａ及びｂ又はａ’及びｂ’が、式６の化合物を単離せずに実施される、請求項１又は４に記載の方法。
【請求項６】
式１
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のトピロキソスタット又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又は多形の調製のための方法であって：
ａ）塩基の存在下において式３の化合物と式５の化合物を反応させて式６の化合物を形成する工程
2018507858.tif 000024
［上式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１のように定義される］；
ｂ）式６の化合物を、式１のトピロキソスタット、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又は多形に変換する工程
2018507858.tif 000025
［上式中、Ｒ１及びＲ２は上記のように定義される］
を含む方法。
【請求項７】
脱水剤の存在下における式７の化合物のトピロキソスタットへの変換を含む、トピロキソスタットの調製のための方法。
【請求項８】
式１の化合物が、工程ｃの反応から塩として単離され、その後式１の化合物の遊離塩基、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又は多形に変換される、請求項１、４、５、６又は７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１がカルバモイル基であり、Ｒ２が水素であり、式３の化合物が式３ａの化合物であり、式５の化合物が式５ｂの化合物であり、式６の化合物が式６ｂの化合物である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２がカルバモイル基であり、式３の化合物が式３ｂの化合物であり、式５の化合物が式５ａの化合物であり、式６の化合物が式６ｃの化合物である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
式１の化合物の非薬学的に許容される塩を提供すること、及び前記塩の、式１の化合物又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又は多形への変換を含む、式１の化合物の精製のための方法。
【請求項１２】
式１のトピロキソスタット又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又は多形の生成のための、式６ｂの化合物の使用。
【請求項１３】
式１のトピロキソスタット又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又は多形の生成のための、式６ｃの化合物の使用。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２が独立して水素又はカルバモイル基から選択され、但しＲ１とＲ２は同じでない、式１のトピロキソスタット又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又は多形の生成のための式７の化合物の使用。
【請求項１５】
式６ｂの化合物。
【請求項１６】
式６ｃの化合物。
【請求項１７】
Ｒ１及びＲ２が請求項１のように定義される、式７の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規中間体を介したトピロキソスタットの新規調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式１のトピロキソスタットは、新規の１、２、４−トリアゾール化合物の大きなファミリーに属し、高いキサンチンオキシダーゼ阻害活性を特徴とする。これは、尿酸の生成の増加により引き起こされる高尿酸血症及び高尿酸血症に起因する痛風の治療剤として有用である。トピロキソスタットは、痛風の有無に関わらず、高尿酸血症患者の血清尿酸値の効果的な低下を示す。
【０００３】
トピロキソスタット又はＦＹＸ−０５１は、Ｆｕｊｉ  Ｙａｋｕｈｉｎ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．によって最初に開発され、その合成はＥＰ１４７１０６５Ｂに記載されている。トピロキソスタット１のこの最初の合成においては、ピリジル環上へのシアノ基の導入が、縮合反応に先立つ第１の工程において行われる。
2018507858.tif 000002
【０００４】
数年後、式１のトピロキソスタットの調製のための新規方法が公開された。ＥＰ１６５０２０４Ａに記載されるこの新規方法は、トリアゾール環の形成後にシアノ基の導入を含む。
2018507858.tif 000003
【０００５】
国際公開第２０１４０１７５１６号には式１のトピロキソスタットの調製のための別のルートが提示されており、この場合、ピリジル環上へのシアノ基の導入は、トリアゾール環の形成に先立って実施される。
2018507858.tif 000004
【０００６】
２００８年には、Yamamoto et al. - Tet. Lett. 49, 4369-4371, 2008に、シアノ化反応試薬としてシアン化亜鉛を用いる直接的なシアノ化反応のための簡便な方法が記載された。これは、トピロキソスタットの調製にこの新規方法を適用して、保護基の使用を回避し、ＴＭＳＣＮをＺｎ（ＣＮ）２で置換したものである。
2018507858.tif 000005
【０００７】
ＣＮ１０３７２４３２９Ｂには、次のスキームに示すような、トピロキソスタットの調製のための別法が記載された。
2018507858.tif 000006
【０００８】
上記方法には大きな欠点がある。ＥＰ１４７１０６５、ＥＰ１６５０２０４、国際公開第２０１４０１７５１６号及びＹａｍａｍｏｔｏは、ピリジル部分にシアノ基を導入するためにシアン化物種を用いる。このような種類の試薬は、加水分解して極めて毒性の高い化学化合物である水素シアン化物を生むため、特段の注意をもって扱わなければならない。一方、ＣＮ１０３７２４３２９Ｂは、多数の工程からなり、高価な出発物質を用い、収率が低いという欠点を有する。加えて、この方法は、毒性の試薬である塩化シアヌールの使用を含む。したがって、シアン化物種の使用を回避し、より高い収率をもたらし、且つ環環境問題に抵触することの少ない新規の「無害な（ｇｒｅｅｎ）」方法を開発することは本当に困難である。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、危険な試薬の使用又は長時間を要する冗長な過程を回避する、新規中間体を介した、式１のトピロキソスタット、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又は多形の調製のための新規方法を開示する。
【００１０】
本発明は、ＮａＣＮ、ＨＣＮ、ＫＣＮ、ＴＳＭＣＮ、ＣｕＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）２といったシアン化物種の使用を回避する、ピリジル環のシアノ化反応のための、式１のトピロキソスタット、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又は多形の調製のための新規方法を開示する。この新規方法は、より安価且つ安全な試薬を使用するピリジル環上へのシアノ基の導入のための新規方式を用る、トピロキソスタットの調製をもたらす。
2018507858.tif 000007
【００１１】
本発明は、式１のトピロキソスタット、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又は多形の調製のための新規方法を開示し、この方法は：
ａ）塩基の存在下において式３の化合物と式５の化合物を反応させて式６の化合物を形成する工程
2018507858.tif 000008
［上式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素又はカルバモイル基から選択され、但しＲ１及びＲ２は同じでない］；
ｂ）式６の化合物を式７の化合物に変換する工程
2018507858.tif 000009
［上式中、Ｒ１及びＲ２は、上記工程（ａ）において定義される通りである］；
ｃ）式７の化合物を、式１のトピロキソスタット、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又は多形に変換する工程
2018507858.tif 000010
［上式中、Ｒ１及びＲ２は、工程（ａ）において定義される通りである］
を含む。
【００１２】
上記に開示されるように、Ｒ１及びＲ２は、別途指定のない限り、本発明全体にわたって水素又はカルバモイル基を表す。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、式６［式中、Ｒ１及びＲ２は上記に定義される通りである］の化合物の、式１のトピロキソスタット又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又は多形への直接的変換である。
2018507858.tif 000011
【００１４】
本発明のさらなる実施態様は、シアン化物種を使用しない、ピリジル環上へのシアノ基の導入である。ピリジル基のシアノ化反応は、カルバモイル基を導入した後で本発明によるシアノ基へ直接変換することにより実施される。
【００１５】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１基及びＲ２基がどちらも水素でないときの、方法の任意の工程におけるＲ１基又はＲ２基のシアノ基への変換を開示する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、新規中間体を介した、式１のトピロキソスタット、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又は多形の生成のための新規方法を開示する。
【００１７】
本発明は、シアン化物種の使用を回避し、大きな環境問題をもたらし、短時間の効率的な合成手順を利用する、式１のトピロキソスタット、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又は多形の調製のための新規方法を開示する。トピロキソスタットのためのこの新規方法は、シアノ基へ容易に変換可能な基の使用を特徴とする、ピリジル環上のシアノ化反応のための異なる方法を用いる。
【００１８】
本発明は、式１のトピロキソスタット、又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又は多形の調製のための新規の方法を記載し、この方法は：
ａ）式３ａの化合物［式中、Ｒ１はカルバモイル基である］と式５ｂの化合物［式中、Ｒ２は水素である］を塩基の存在下で反応させて、式６ｂの化合物［式中、Ｒ１はカルバモイル基であり、Ｒ２は水素である］を形成する工程；
2018507858.tif 000012
又は
ａ’）式３ｂの化合物［Ｒ１は水素である］と式５ａの化合物［Ｒ２はカルバモイル基である］を塩基の存在下で反応させて、式６ｃの化合物［式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はカルバモイル基である］を形成する工程；
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ｂ）工程ａ）で得られた式６ｂの化合物［式中、Ｒ１はカルバモイル基であり、Ｒ２は水素である］を、式７の化合物［式中、Ｒ１はカルバモイル基であり、Ｒ２は水素である］に変換する工程
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又は
ｂ’）工程ａ’）で得られた式６ｃの化合物［Ｒ１は水素であり、Ｒ２はカルバモイル基である］を、式７の化合物［Ｒ１は水素であり、Ｒ２はカルバモイル基である］に変換する工程；
2018507858.tif 000015
ｃ）工程（ｂ）又は（ｂ’）で得られた式７の化合物を、式１のトピロキソスタット又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又は多形に変換する工程
を含む。
2018507858.tif 000016
【００１９】
本発明は、式６及び７の新規中間体を提供する。これら新規中間体は、本発明に開示される方法において、本方法の過程で使用される試薬に応じて、また塩として、用いることができる。したがって、式６及び７の化合物は、工程ａ又はｂに酸が使用されるとき、塩として単離することができる。
本発明は、上述のように、式３及び５の化合物から、式６の新規中間体を調製するための方法を提供する。
【００２０】
本発明は、上述のように、式６の化合物から、式７の新規中間体を調製するための方法を提供する。前記方法はさらに、上述のように、式３及び５の化合物からの式６の化合物の調製を含むことができる。
【００２１】
本発明の別の実施態様は、工程（ｂ）又は（ｂ’）であり、（ｃ）はいずれの中間体も単離することなく実施することができる。
【００２２】
本発明の別の実施態様は、上述のように調製された式６ｂ又は６ｃの化合物の、式１のトピロキソスタット又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又は多形への変換である。トリアゾール環の形成とカルバモイル基の変換は、本発明に記載される方法により同時に実施することができる。
2018507858.tif 000017
【００２３】
本出願の特定の実施態様は、カルバモイル基の導入が、上記方法の任意の工程で実施できることである。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、カルバモイル基のシアノ基への変換が、本新規方法の任意の工程で実施できることである。
【００２５】
本発明のさらなる実施態様は、式３ｂの化合物を形成するための、４−シアノ−ピリジンのピリジル環上へのカルバモイル基の導入である。
2018507858.tif 000018
【００２６】
本発明の一実施態様は、式５ａの化合物［式中、Ｒ２はカルバモイル基である］を形成するための、イソニコチノヒドラジドのピリジル環上へのカルバモイル基の導入である。
2018507858.tif 000019
【００２７】
先行技術の方法に対する上記方法のすべての改善点は、高度に毒性の試薬の非存在下で安価な出発物質を用いることによる、ピリジル基上へのカルバモイル基の導入とそのシアノ基への変換である。同時に、本発明は、工程ａ及びｂ、又は工程ａ’及びｂ’が好ましくは中間体の単離なしで実施できる、迅速且つ効率的な方法を提供する。
【００２８】
カルバモイル化工程は、酸又はラジカル開始剤の存在下でホルムアミド（ＨＣＯＮＨ２）を用いて達成することができる。カルバモイル化は、硝酸、硫酸又は同様の無機酸といった無機酸、ギ酸、酢酸又は同様の有機酸といった有機酸の存在下で行われる。カルバモイル基の導入は、ＣＡＮ（硝酸アンモニウムセリウム）のようなラジカル開始剤又は同様の試薬の存在下において達成することができる。
【００２９】
カルバモイル化反応は、ＴＥＭＰＯＬ（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル）、ＮＨＰＩ（Ｎ−ヒドロキシフタルイミド）又は同様の試薬から誘導される、ＴＥＭＰＯ［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル］、ＰＩＮＯ（フタルイミド−Ｎ−オキシル）又は同様の試薬といったヒドロキシルラジカルによって触媒されうる。
【００３０】
前記実施態様のいずれにおいても、工程（ａ）又は（ａ’）において、式３ａ又は３ｂの化合物は、塩基性又は酸性条件下においてアルコールの存在下で対応するイミノエーテルに変換される。アルコールは、例えばメタノール、エタノール又は同様の低級アルキルアルコールとすることができ、塩基の存在下で対応するアルコキシドに容易に変換される。代替的に、メタノール、エタノール又は同様の低級アルキルアルコールといったアルコールは、酸性条件下でイミノエーテルの調製にも使用することができる。次いでイミノエーテルは式５ａ又は５ｂの化合物と反応して式６ｂ又は６ｃの化合物となる。
【００３１】
続く化合物５との反応は、同化合物を高度に反応性の化合物３のイミノエーテルと適切な溶媒の存在下で混合することにより実行される。適切な溶媒は極性の有機溶媒である。好ましい極性有機溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソ−ブタノールといった低級アルキルアルコールである。イミノエーテルは、好ましくはｉｎ  ｓｉｔｕで形成される。反応は、常温から加熱して、用いられる溶媒の沸点までの温度範囲で起りうることができる。
【００３２】
上記実施態様のいずれかにおいても、環化反応は、トリアゾール環の形成をもたらし、常温から加熱して、用いられる溶媒の沸点までの温度範囲で行われる。還流条件は、環化反応の間に中間体として形成されるアミノ−アルコールの脱水を強制的に引き起こすために好ましい。
【００３３】
反応が実施される圧力は、大気圧以上とすることができる。１気圧より高い圧力を達成するために、小規模又は産業規模で容易に入手可能な適切な機器を用いることができる。圧力は、容器を気密に閉じることにより上昇させることができるか、又はアルゴンのような何らかの不活性ガスを用いることにより人工的に増加させることができる。圧力を上昇させることにより、反応が加速する。
【００３４】
代替的に、環化反応は、酸の付加により実行することができる。好ましい酸は無機酸であるが、強い有機酸も同等に効果的である。好ましい無機酸は、ハロゲン化水素酸、硫酸、硫化水素酸、硝酸、リン酸、ホウ酸、シアン化水素酸である。好ましい有機酸は、ギ酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸である。
【００３５】
この反応の別の感受性のフィーチャは反応時間である。反応時間は、完全に反応温度及び圧力に依存し、望ましくない分解生成物の形成を回避する範囲内に収まる。
【００３６】
上述の実施態様のすべてにおいて、カルバモイル基からシアノ基への変換は、適切な溶媒中における適切な脱水試薬の存在下で容易に保持される。脱水工程に用いることのできる適切な脱水試薬は、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）、ホスゲン（ＣＯＣｌ２）、五塩化リン（ＰＣｌ５）、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）、トリフルオロメタノスルホン酸無水物［（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ］、無水トリフルオロ酢酸［（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ］、塩化シアヌール、エチルジクロロホスフェート（ＥｔＯＰＯＣｌ２）、五酸化リン（Ｐ４Ｏ１０）、三酸化リン（Ｐ４Ｏ６）又は同様の酸化物といった酸化リンであるか、又は前記形成は酸素の存在下で実施することができる。
【００３７】
この反応は、有機又は無機塩基から選択される適切な塩基の存在下で行われる。好ましい有機塩基は有機アミンである。好ましい有機アミンは、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１．８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１．５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１．４−ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は類似のものである。好ましい無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は同様の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は同様の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム又は同様の水素炭酸塩である。
【００３８】
上記工程の溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム及び同様のハロゲン化溶媒などのハロゲン化溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又は同様のアミド溶媒などのアミド溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル又は同様のエーテルなどのエーテル、酢酸エチル、酢酸プロピル又は同様のエステルなどのエステル、ペンタン、ヘキサン又は同様の脂肪族炭化水素などの脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン又は同様の芳香族炭化水素などの芳香族炭化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸又は同様のカルボン酸などのカルボン酸、トリメチルアミン、ピリジン又は同様のアミンなどのアミン、又はこれらの混合物から選択される。
【００３９】
反応物は塩基を含有するが、上記反応の生成物は、任意選択的に塩として単離されてもよい。この塩は、脱水剤によって生成される酸から形成されうる。例えば、無水トリフルオロ酢酸は、式１の化合物のトリフルオロ酢酸塩を形成する。代替的に、式１の化合物の塩の調製のために、他の酸を、本方法のこの工程で追加的に使用してもよい。このようにして形成された塩は、必ずしも薬学的に許容される塩でなくともよい。
【００４０】
次いでこの塩は、有機化学の分野において確立された標準の合成技術に従って、式１の化合物又はその任意の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又は多形の調製及び単離のために使用することができる。
【００４１】
好ましい実施態様では、工程ａ及びｂ、又は工程ａ’及びｂ’は、中間体化合物６を単離せずに実施される。この実施態様によれば、化合物３のイミノエーテルは式５の化合物と反応して式６の化合物を形成し、上述のように、反応質量はこのような条件下で保持され、これはトリアゾール環の形成をもたらす。
【００４２】
上述の別の実施態様では、式６ｂ又は６ｃの化合物の式１の化合物への変換が、試薬の適切な選択により同時に実施されうる。
脱水剤として作用し、また酸性条件を生成することのできる試薬は、この目的に適している。このような試薬は、例えば塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）、ホスゲン（ＣＯＣｌ２）、五塩化リン（ＰＣｌ５）、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）、無水トリフルオロ酢酸である。
【実施例】
【００４３】
式１の化合物の多形は、国際公開第２０１４０１７５１５号の特許出願に従って特徴付けられた。
【００４４】
実施例１
２−カルバモイル−４−シアノ−ピリジン（３ａ）の調製
マグネティックスターラー、温度計及び５００ｍＬの添加漏斗を備える３Ｌの４つ口ｒ．ｂ．フラスコに、１００ｇの４−シアノ−ピリジンを、続いて８００ｍｌのアセトニトリルを充填する。硫酸（２０ｍｌ）を室温で滴下する。その結果得られた懸濁液を６０℃に加熱する。６０ｍｌのＤ．Ｍ．水中、ホルムアミド（２００ｍｌ）の溶液を、添加漏斗に充填し、１０分かけて６０℃で添加する。その結果得られた透明な溶液を７０℃に加熱する。３２８ｇのペルオキシ二硫酸アンモニウムを少しずつ溶液に添加して、温度を７０〜７５℃に維持する。添加の完了後、反応混合物を７５℃で約一時間撹拌する。反応をＴＬＣで監視し、完了後、１ＬのＤ．Ｍ．水を添加する。溶媒を減圧下で留去する。温かい懸濁液を濾別する。ウエットケーキを５００ｍＬのＤ．Ｍ．水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、１２１ｇの２−カルバモイル−４−シアノ−ピリジンを白色の固体として得る。
【００４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．８８（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｂｒ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｂｒ，１Ｈ）
【００４６】
実施例２
４−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピコリンアミド（７）の調製
磁気バーを備えた２Ｌの水添器に、１１５ｇの２−カルバモイル−４−シアノ−ピリジン（３ａ）を、続いて１１５０ｍＬのメタノールを充填する。２６．６ｇのナトリウムメトキシドを、室温で少しずつ添加する。懸濁液を２時間撹拌下に置き、対応するイミノエーテルを形成する。出発物質の消費後、１０６．９ｇのイソニコチン酸ヒドラジド（５ｂ）を添加する。その結果得られる懸濁液を、圧力（４ｂａｒ）下で２時間９０℃に加熱する。反応物を、撹拌下及び圧力（４ｂａｒ）下で６〜１０時間１００℃に加熱する。懸濁液を濾別し、ウエットケーキを２００ｍｌのメタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて、１２１ｇの４−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピコリンアミド７を得る。
ｂａｒ濾液をエバポレートして乾燥させ、１８５ｇの粗生成物を得る。粗生成物を、５５５ｍｌのＤＭ水に溶解する。その結果得られる懸濁液を８０℃で２時間加熱し、室温で冷ます。懸濁液を濾別する。ウエットケーキを２００ｍｌのメタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて、追加量７８ｇの４−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピコリンアミド（７）を白色の固体として得る。
【００４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，２Ｈ）、８．１（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｂｒ，１Ｈ）．
【００４８】
実施例３
トピロキソスタットの調製
ｂａｒ磁気バー及び温度計を備えた２５０ｍｌの３つ口ｒ．ｂ．フラスコに、６０ｍｌのＴＨＦに溶解した１０．０ｇの４−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピコリンアミド（７）を充填する。７．８６ｍｌのトリエチルアミンを添加する。反応混合物を０℃に冷却し、６．９５ｍｌの無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）を滴下する。ＴＦＡＡの添加後、反応混合物を室温で撹拌下に置く。反応をＴＬＣで監視し、完了後、溶媒をエバポレートして粗ＡＰＩ  ＴＦＡ塩を黄色の固体として単離する。この塩を５０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、７０℃で１時間加熱する。懸濁液を室温に冷却して濾別する。ウエットケーキを２００ｍｌの冷やしたメタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて、７．６ｇの４−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピコリニトリルＴＦＡ塩を得る。
【００４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．９４（ｄ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，２Ｈ）.
【００５０】
７．６ｇのトピロキソスタットＴＦＡ塩を、Ｄ．Ｍ．水／２−ブタノール（９：１）の混合物（ｐＨ＝４）７１ｍｌに溶解し、７．２ｇのＫ２ＣＯ３を室温で少しずつ添加する（ｐＨ＝１０）。１２．９ｍｌのＨＣｌ（６Ｎ）（ｐＨ＝７）を室温で滴下する。反応混合物を５時間撹拌下に置く。反応をＴＬＣで監視し、完了後、淡黄色の固体を濾別し、２ｘ５０ｍｌの冷水で洗浄し、減圧下において８０℃で乾燥させて、結晶Ｉ型としてトピロキソスタットを得る。
【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．９０（ｄ，２Ｈ）、８．７９（ｄ，２Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １５２．２、１５０．７、１３３．６、１２５．１、１２３．７、１２０．２、１１７．２．
【００５２】
実施例４
トピロキソスタットの調製
磁気バー及び温度計を備えた２５０ｍｌの３つ口ｒ．ｂ．フラスコに、６０ｍｌのＴＨＦに溶解した１０．０ｇの４−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピコリンアミド（７）を充填する。２７ｍｌのトリエチルアミンを添加する。反応混合物を０℃に冷却し、１４ｍｌの無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）を滴下する。ＴＦＡＡの添加後、反応混合物を１時間室温での撹拌下に置く。反応をＴＬＣで監視し、完了後、溶媒をエバポレートして粗ＡＰＩを形成する。上記粗固形物を５０ｍｌのＤＣＭに溶解し、４０℃で１時間加熱する。懸濁液を室温に冷却して濾別する。ウエットケーキを１０ｍｌのＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させて、６．５ｇのトピロキソスタットを結晶Ｉ型として得る。
【００５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．９０（ｄ，２Ｈ）、８．７９（ｄ，２Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １５２．２、１５０．７、１３３．６、１２５．１、１２３．７、１２０．２、１１７．２．
【００５４】
実施例５
トピロキソスタットの調製
磁気バー、水コンデンサー及び温度計を備えた２５０ｍｌの３つ口ｒ．ｂ．フラスコに、５０ｍｌのトルエンに溶解した１０．０ｇの４−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピコリンアミド（７）を充填する。上で得られた懸濁液を１００℃に加熱し、７．８６ｍｌのオキシ塩化リンを添加する。反応混合物を１０５℃で５〜６時間さらに加熱する。反応をＴＬＣで監視し、完了後、溶媒をエバポレートして１６．４ｇの粗生成物（ＡＰＩ  ＨＣｌ塩）を形成する。上記粗固形物を５０ｍｌのトルエンに溶解し、エバポレートして余分なＰＯＣｌ３を除去し、１０ｇの粗混合物（ＡＰＩ  ＨＣｌ塩）を得る。
【００５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．０７（ｄ，２Ｈ）、８．９５（ｄ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）．
【００５６】
１０ｇのトピロキソスタットＨＣｌ塩を、撹拌下で１時間かけて６０ｍｌのＮａ２ＣＯ３飽和溶液に添加し、ｐＨを７より上に維持する。その結果得られる懸濁液を、濾別し、２ｘ５０ｍｌの冷水で洗浄し、減圧下において８０℃で乾燥させて、７．１ｇのトピロキソスタットを結晶ＩＩ型として得る。
【００５７】
実施例６
トピロキソスタットの調製
３．０ｇのトピロキソスタットを、２２．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、混合物を撹拌下において１５０℃で２５分間加熱する。得られた懸濁液を室温に冷却し、沈殿した結晶を濾過により回収する。結晶を、冷やしたＤ．Ｍ．水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下において８０℃で一晩乾燥させて、２．４８ｇのトピロキソスタットを結晶ＩＩ型として得る。
【国際調査報告】
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