(57)【要約】  本発明は、セムブラギリン又はその塩を含むフィルムコーティング錠の形態の医薬製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
セムブラギリン又はその塩を含むフィルムコーティング錠の形態の医薬製剤。
【請求項２】
セムブラギリンを含む内相、外相及びコーティング相からなる、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
内相が、セムブラギリン、増量剤、崩壊剤及び結合剤を含む顆粒である、請求項１〜２のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項４】
増量剤が、ラクトース一水和物及び微結晶セルロースである、請求項１〜３のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項５】
崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウムである、請求項１〜４のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項６】
結合剤が、ポリビニルピロリドンである、請求項１〜５のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項７】
外相が、増量剤及び滑沢剤を含む、請求項１〜６のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項８】
外相の増量剤が、微結晶セルロースである、請求項１〜７のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項９】
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項１〜８のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項１０】
コーティング剤が、非機能性コーティング剤である、請求項１〜９のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項１１】
【表１４】
2018509400.tif 000018
である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項１２】
以下
【表１５】
2018509400.tif 000019
の溶出プロファイルを有する、請求項１〜１１のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項１３】
【表１６】
2018509400.tif 000020
である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項１４】
以下
【表１７】
2018509400.tif 000021
の溶出プロファイルを有する、請求項１〜１０又は１２のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項１５】
１．  ポビドンを純水中に溶解させ、次に、結果として生じた溶液に、粉砕されたセムブラギリンを懸濁させる工程、
２．  篩い分けの後、ラクトース一水和物、ＭＣＣ、及びデンプングリコール酸ナトリウムを流動層造粒機内で混合する工程、
３．  工程２からの混合された粉末を、工程１からの懸濁物と一緒に造粒する工程、
４．  工程３からの造粒物を乾燥し、次に粉砕する工程、
５．  工程４からの粉砕された造粒物を、篩い分けられたＭＣＣ及びステアリン酸マグネシウムと混合する工程、
６．  工程５からの最終混合物を、錠剤コアに圧縮する工程、
７．  フィルムコーティング錠を得るために、工程６からのコアを、フィルムコーティング混合物でコーティングする工程
を含む方法により得ることができる、請求項１〜１１又は１３のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項１６】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、医薬製剤に、特にセムブラギリン（ｓｅｍｂｒａｇｉｌｉｎｅ）又はその塩を含む医薬製剤に関する。
【０００２】
発明の背景
セムブラギリン（Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］アセトアミドは、以前に当技術分野において記載されている。国際公開公報第２００４／０２６８２５号１、同第２００６／０９７１９７号２及び同第２００６／０９７２７０号３は、鏡像異性的に純粋な４−ピロリジノフェニルベンジルエーテル誘導体を調製するための方法に関する。セムブラギリンは、モノアミン酸化酵素Ｂ型（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤である。
【０００３】
アルツハイマー病は、最も単純な作業を遂行する能力が喪失するまで記憶能力及び思考能力をゆっくりと破壊する脳疾患である。アルツハイマー病は、高齢者の間の認知症の最も一般的な原因である。軽度のアルツハイマー病は、物忘れ及び他の認知能力における小さな変化、例えば迷子になること、お金の取り扱い及び毎日の課業をこなすことに問題が生じること、気分及び人格が幾分変化することなどに現れる。中等度アルツハイマー病の段階で、言語、推論、感覚処理、及び意識的思考の制御が影響される。物忘れ及び混乱はますます悪化し、例えば、患者は家族及び友人を認識しにくく、新しい事柄などを学習できなくなり、幻覚、妄想、及びパラノイアが生じる場合がある。重度のアルツハイマー病は、最終段階である。患者はもはや意思疎通することができず、完全に依存する。
【０００４】
ＭＡＯ−Ｂは、アルツハイマー病の病因に関与する。ＭＡＯ−Ｂの活性は、初期段階から脳のいくつかの領域において増加し、これは、疾患過程全体にわたり維持される。ＭＡＯ−Ｂ活性は、アルツハイマー病の病原性に寄与すると考えられる有毒な活性酸素種の産生に関与すると考えられている。
【０００５】
本発明の目的は、セムブラギリンの経口投与に適した異なる含量（strength）の安定錠剤製剤及びそれを調製する方法を提供することである。これらの製剤は、以前に記載された製剤よりも良好な製造性及び性能を有する。
【０００６】
定義
本明細書に使用される一般的な用語の以下の定義は、当該用語が単独で出現するか他の群と共に出現するかに関係なく適用される。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明は、セムブラギリンの経口投与に適した異なる含量の安定錠剤製剤を提供する。
【０００８】
特に、セムブラギリンは、経口投与用の１mg及び５mgフィルムコーティング即時放出錠として製剤化されている。１mg錠及び５mg錠は、水流動層造粒、混合、打錠、及びコーティングにより製造される。
【０００９】
本フィルムコーティング錠は、最適な顆粒粒子径と共に最適な流動性を達成するために内相に４：１比のラクトース一水和物：微結晶セルロース（ＭＣＣ）を使用する。本錠剤は、結合剤として４％ポビドンＫ３０及び外相中に増量剤として９．３３％ＭＣＣを含有する。本錠剤中のデンプングリコール酸ナトリウムのレベルは、錠剤の満足な溶出速度に導く２．５％である。本錠剤中のステアリン酸マグネシウムのレベルは、満足な滑沢レベルに導く０．６７％（フィルムコーティング錠）である。
【００１０】
セムブラギリン（ＣＡＳ  ＲＮ６７６４７９−０６−４）は、次の構造を
【００１１】
【化１】
2018509400.tif 000002
有する。
【００１２】
用語「崩壊剤」は、湿潤すると膨張及び溶出して、錠剤を体内で崩壊させ、吸収のために活性成分を放出させる添加剤をいう。例には、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなどのような架橋ポリマー及びデンプングリコール酸ナトリウムのような加工デンプンが含まれる。特定の例はＰｒｉｍｏｊｅｌである。
【００１３】
用語「増量剤」は、かさ容積を増加することにより錠剤のサイズを補充する添加剤をいう。増量剤は、最終生成物が患者の取り扱いにとって適正な体積を有することを可能にする。増量剤の例は、植物セルロース、ラクトース、デンプン、マンニトールなどである。特定の例は、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ２００Ｍのようなラクトース一水和物及びアビセルＰＨ１０１、アビセルＰＨ１０２などのような微結晶セルロース（ＭＣＣ）である。
【００１４】
用語「結合剤」は、錠剤中の成分を一緒にまとめる添加剤をいう。結合剤は、錠剤及び顆粒剤を所要の機械的強度で形成できることを保証する。結合剤の例は、ポリビニルピロリドン（ＰＶ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースなど；ソルビトールのような糖アルコール；ゼラチンのようなタンパク質；及びＰＶＰ、例えばコポビドン（ＰＶＰ／ＶＡ６４）、ＰＥＧなどのようなポリマーである。特定の例はポビドンＫ３０である。
【００１５】
用語「滑沢剤」は、成分が凝集すること及び打錠機又はカプセル充填機に付着するのを防止する添加剤をいう。滑沢剤は、また、活性成分と壁との間に破片（fraction）をあまり作らずに錠剤の形成及び放出が起こることができることを保証する。滑沢剤の例は、タルク又はシリカのような無機物及びステアリン、ステアリン酸マグネシウムなどの脂肪である。特定の例は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００１６】
用語「コーティング剤」は、例えば胃のＰＨ環境から薬物を保護するためのバリアを提供するコーティングを提供する一群の物質である機能性コーティング剤、及び非機能性コーティング剤をいう。非機能性コーティング剤の特定の例は、Ａｑｕａ Ｐｏｌｉｓｈ Ｐイエロー（０２９．５９）である。
【００１７】
本発明の一実施態様は、セムブラギリン又はその塩を含むフィルムコーティング錠の形態の医薬製剤に関する。
【００１８】
本発明の特定の実施態様は、セムブラギリンを含む内相、外相及びコーティング相からなる、本明細書記載の医薬製剤に関する。
【００１９】
本発明の特定の実施態様は、内相が、セムブラギリン、増量剤、崩壊剤及び結合剤を含む顆粒である、本明細書記載の医薬製剤に関する。
【００２０】
本発明の特定の実施態様は、増量剤が、ラクトース一水和物及び微結晶セルロースである、本明細書記載の医薬製剤に関する。
【００２１】
本発明の特定の実施態様は、崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムである、本明細書記載の医薬製剤に関する。
【００２２】
本発明の特定の実施態様は、結合剤がポリビニルピロリドンである、本明細書記載の医薬製剤に関する。
【００２３】
本発明の特定の実施態様は、外相が増量剤及び滑沢剤を含む、本明細書記載の医薬製剤に関する。
【００２４】
本発明の特定の実施態様は、外相の増量剤が微結晶セルロースである、本明細書記載の医薬製剤に関する。
【００２５】
本発明の特定の実施態様は、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、本明細書記載の医薬製剤に関する。
【００２６】
本発明の特定の実施態様は、コーティング剤が非機能性コーティング剤である、本明細書記載の医薬製剤に関する。
【００２７】
本発明の特定の実施態様は、
【００２８】
【表１】
2018509400.tif 000003
である、本明細書記載の医薬製剤に関する。
【００２９】
本発明の特定の実施態様は、
【００３０】
【表２】
2018509400.tif 000004
である、本明細書記載の医薬製剤に関する。
【００３１】
本発明の特定の実施態様は、以下
【００３２】
【表３】
2018509400.tif 000005
の溶出プロファイルを有する、本明細書記載の医薬製剤に関する。
【００３３】
本発明の特定の実施態様は、以下
【００３４】
【表４】
2018509400.tif 000006
の溶出プロファイルを有する、本明細書記載の医薬製剤に関する。
【００３５】
本発明の特定の実施態様は、図２に示すような溶出プロファイルを有する、本明細書記載の医薬製剤に関する。
【００３６】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の処置のための本明細書記載の医薬製剤に関する。
【００３７】
本発明の特定の実施態様は、水流動層造粒、混合、打錠、及びコーティングのステップを含む工程により得ることができる、本明細書記載の医薬製剤に関する。
【００３８】
本発明の特定の実施態様は、図１に示す工程により得ることができる、本明細書記載の医薬製剤に関する。
【００３９】
本発明の特定の実施態様は、
１．  ポビドンを純水中に溶解させ、次に、結果として生じた溶液に、粉砕されたセムブラギリンを懸濁させる工程、
２．  篩い分けの後、ラクトース一水和物、ＭＣＣ、及びデンプングリコール酸ナトリウムを流動層造粒機内で混合する工程、
３．  工程２からの混合された粉末を、工程１からの懸濁物と一緒に造粒する工程、
４．  工程３からの造粒物を乾燥し、次に粉砕する工程、
５．  工程４からの粉砕された造粒物を、篩い分けられたＭＣＣ及びステアリン酸マグネシウムと混合する工程、
６．  工程５からの最終混合物を、錠剤コアに圧縮する工程、
７．  フィルムコーティング錠を得るために、工程６からのコアを、フィルムコーティング混合物でコーティングする工程
を含む方法により得ることができる、本明細書記載の医薬製剤に関する。
【００４０】
本発明の特定の実施態様は、セムブラギリンが結晶形態である、本明細書記載の医薬製剤に関する。
【００４１】
本発明の特定の実施態様は、錠剤である、本明細書記載の医薬製剤に関する。
【００４２】
本発明の特定の実施態様は、本明細書記載の医薬製剤を含む錠剤に関する。
【００４３】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の処置のための医薬として使用するための本明細書記載の医薬製剤に関する。
【００４４】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の処置のための本明細書記載の医薬製剤に関する。
【００４５】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の処置のための方法であって、それを必要とする患者に本明細書記載の医薬製剤を投与する工程を含む方法に関する。
【００４６】
本発明の特定の実施態様は、１日１回投与される本明細書記載の医薬製剤に関する。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】フィルムコーティング錠の製造工程を示す図である。
【図２】リン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ６．８中での溶出を示す図である。
【００４８】
実験の部
本発明の例証のために以下の実験が提供される。これらの実験は、本発明の範囲を限定するものではなく、単にそれを代表するものと見なすべきである。
【００４９】
錠剤の製造
１．  ポビドンＫ３０を純水に溶解させ、次に、結果として生じた溶液に、粉砕された原薬セムブラギリンを懸濁させる。
２．  篩い分けの後、ラクトース一水和物、ＭＣＣ、及びデンプングリコール酸ナトリウムを流動層造粒機内で混合する。
３．  工程２からの混合された粉末を、工程１からの懸濁物と一緒に造粒する。
４．  工程３からの造粒物を乾燥し、次に粉砕する。
５．  工程４からの粉砕された造粒物を、篩い分けられたＭＣＣ及びステアリン酸マグネシウムと混合する。
６．  工程５からの最終混合物を、錠剤コアに圧縮する。
７．  フィルムコーティング錠を得るために、工程６からのコアを、フィルムコーティング混合物でコーティングする。
【００５０】
医薬製剤
実施例１．１：１mg
【００５１】
【表５】
2018509400.tif 000007
【００５２】
実施例１．２：１ｍｇ：
【００５３】
【表６】
2018509400.tif 000008
【００５４】
実施例２．１：５ｍｇ：
【００５５】
【表７】
2018509400.tif 000009
【００５６】
実施例２．２：５ｍｇ：
【００５７】
【表８】
2018509400.tif 000010
【００５８】
安定性
【００５９】
【表９】
2018509400.tif 000011
【００６０】
錠剤の安定性
【００６１】
【表１０】
2018509400.tif 000012
【００６２】
【表１１】
2018509400.tif 000013
2018509400.tif 000014
その際、分解生成物Ｘは、以下の構造を有する：
【００６３】
【化２】
2018509400.tif 000015
【００６４】
４０℃／７５％ｒ．ｈ．で６ヶ月後に、全ての分析試験は十分に規格の範囲内である。セムブラギリンフィルムコーティング錠は、非常に安定である。
【００６５】
溶出性
【００６６】
【表１２】
2018509400.tif 000016
【００６７】
【表１３】
2018509400.tif 000017
【００６８】
本医薬組成物は、迅速な溶出性を有し、例えば用量の少なくとも８５％がｐＨ６．８の緩衝液９００mL中で３０分以内に溶出し、これは即時放出プロファイルと一致する。
【００６９】
１国際公開公報第２００４／０２６８２５号
２国際公開公報第２００６／０９７１９７号
３国際公開公報第２００６／０９７２７０号
【図１】
2018509400.tif 000022
【図２】
2018509400.tif 000023
【国際調査報告】
2018509400.tif 000024
2018509400.tif 000025
2018509400.tif 000026
2018509400.tif 000027