(57)【要約】  式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩が開示される。本化合物は、血漿カリクレインの阻害剤である。少なくとも１つの本発明の化合物を含む薬学的組成物、ならびに望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患及び病態の治療及び予防における、本発明の化合物及び組成物の使用を伴う方法もまた提供される。【化１】2018529721.tif 000131
2018529721.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2018529721.tif 000114
式中、各出現に関して独立して、
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、または−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄを表すか、あるいはＲ１の２つのジェミナル出現が、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を表すか、あるいはＲ１の２つのビシナルもしくはジェミナル出現が、一緒になって、任意選択で置換された縮合またはスピロ環式炭素環式もしくは複素環式環を形成し、
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−結合であり、
Ｒ２が、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル）、または（ヘテロシクロアルキル）アルキルを表し、
Ｖが、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｚが、存在しないか、またはハロ、ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）ｐ（Ｒｃ）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（Ｒｃ）、及び−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｐ（Ｒｃ）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｘが、−Ｃ（ＮＨ２）−、−Ｃ（ＮＨ（Ｒｃ））−、−Ｃ（ＮＲｃＲｄ）−、−Ｃ（ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ）−、−Ｃ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ（アルキル））−、−Ｃ（Ｎ３）−、−Ｃ（ＣＮ）−、−Ｃ（ＮＯ２）−、−Ｃ（Ｓ（Ｏ）ｎＲａ）−、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ］−、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ］−、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃ］−、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ］−、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ］−、−Ｃ［Ｓ（Ｏ）（ＯＲｃ）］−、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｃ）］−、−Ｃ［−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ］−、−Ｃ（ハロゲン）−、−Ｃ（アルキル）、−Ｃ（（シクロアルキル）アルキル）、−Ｃ（アルケニル）−、−Ｃ（アルキニル）−、または−Ｃ（アラルキル）−を表し、
Ｒ３が、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｒ３ａが、存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノ、アミノアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２アルキル、−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−ＮＨＣＨ２Ｒａ、−ＯＣＨ２Ｒａ、−ＳＣＨ２Ｒａ、−ＮＨ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａ、もしくは−Ｓ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｙが、結合を表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ４が、任意選択で置換された−アルキレン−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ（（シクロアルキル）アルキル）Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、
Ｒ４が、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（アルキル）２、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＣＨ２Ｓ（アルキル）、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−（ＣＲａＲｂ）ｒ（ＣＲａＲｂ）ｐ−を表すか、あるいは
Ｒ３がフェニルである場合、Ｒ４が、フェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＲａ−を表し得、
各Ｒａ及びＲｂが、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、（シクロアルキル）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｃ）、または−ＳＯ２ＮＲｃＲｄであり、
Ｒｃ及びＲｄが、各出現に関して独立して、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、または−Ｓ（Ｏ）ｐ（アルキル）を表すか、あるいはＲｃ及びＲｄが、一緒になって、任意選択で置換された複素環式環を形成し得、
【化２】
2018529721.tif 000115
が、
【化３】
2018529721.tif 000116
を表し得、
ｒが、０、１、２、または３であり、
ｎは、０〜６の整数であり、
ｐが、０、１、または２である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、または−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄを表すか、あるいはＲ１の２つのジェミナル出現が、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を表すか、あるいはＲ１の２つのビシナルまたはジェミナル出現が、一緒になって、任意選択で置換された縮合またはスピロ環式炭素環式もしくは複素環式環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−ＯＨまたは−ＯＲｃを表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−ＯＲｃを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）を表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃを表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が−ＯＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が−ＮＨ２を表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｒ１の２つの出現がジェミナルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１の一方の出現が−ＯＨまたは−ＯＲｃを表し、Ｒ１の他方の出現がアリールまたはヘテロアリールを表す、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１の一方の出現が−ＯＨまたは−ＯＲｃを表し、Ｒ１の他方の出現がハロアルキルを表す、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１の両方の出現がハロである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
前記Ｒ１の２つのジェミナル出現が、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を表す、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
前記Ｒ１の２つの出現がビシナルであり、前記Ｒ１の２つのビシナル出現が、一緒になって、任意選択で置換された縮合炭素環を形成する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールを表す、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されるアリールまたはヘテロアリールを表す、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が（ハロ）アリールまたは（ハロ）ヘテロアリールを表す、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が、任意選択で置換されたアラルキルまたはヘテロアラルキルを表す、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｖが、任意選択で置換されたアリールを表す、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚが、ハロ、ハロアルキル、−ＮＯ２、及び−ＣＮからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表す、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚがハロの一例を表す、請求項２７の化合物。
【請求項２９】
Ｚがフルオロの一例を表す、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｚが存在しない、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘが、−Ｃ（ＮＨ２）−、−Ｃ（ＮＨ（Ｒｃ））−、−Ｃ（ＮＲｃＲｄ）−、−Ｃ（ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ）−、または−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ）−を表す、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘが、−Ｃ（ＮＨ２）−、−Ｃ（ＮＨ（Ｒｃ））−、−Ｃ（ＮＲｃＲｄ）−、−Ｃ（ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ）−、または−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ）−を表す、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘが−Ｃ（ＮＨ２）−を表す、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘが−Ｃ（ＮＨ（Ｒｃ））−を表す、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘが−Ｃ（ＮＨ（シクロアルキル）アルキル）−を表す、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘが−Ｃ（ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−を表す、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘが−Ｃ（ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ）−を表す、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘが−Ｃ（ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−を表し、式中、ｐが１または２である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｘが−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ）−を表す、請求項３２に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｘが、任意選択で置換された−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール））−またはＣ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール））−を表す、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｘが−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ）−を表す、請求項３２に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｘが−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル））−を表す、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３が、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールを表す、請求項１〜４１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３が、任意選択で置換されたヘテロアリールを表す、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３がピリジルを表す、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ３が、任意選択で置換されたアリールを表す、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３が、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換されたフェニルを表す、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３ａが、存在しないか、またはハロ、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２アルキル、−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、もしくは−（ＣＦ２）ｒＣＦ３を表す、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｙが結合を表す、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ４がＨを表す、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ４が（シクロアルキル）アルキルを表す、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ４が（シクロプロピル）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
以下の表
【表１−１】
2018529721.tif 000117
【表１−２】
2018529721.tif 000118
【表１−３】
2018529721.tif 000119
【表１−４】
2018529721.tif 000120
【表１−５】
2018529721.tif 000121
【表１−６】
2018529721.tif 000122
【表１−７】
2018529721.tif 000123
【表１−８】
2018529721.tif 000124
【表１−９】
2018529721.tif 000125
【表１−１０】
2018529721.tif 000126
【表１−１１】
2018529721.tif 000127
【表１−１２】
2018529721.tif 000128
【表１−１３】
2018529721.tif 000129
【表１−１４】
2018529721.tif 000130
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項５５】
前記薬学的組成物が非経口投与用に製剤化される、請求項５４に記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
前記薬学的組成物が経口投与用に製剤化される、請求項５４に記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項５８】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が、卒中、炎症、再灌流傷害、急性心筋梗塞、深部静脈血栓、線維素溶解性治療後の病態、扁桃炎、浮腫、血管浮腫、遺伝性血管浮腫、敗血症、関節炎、出血、心肺バイパス中の失血、炎症性腸疾患、真性糖尿病、網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑変性症、加齢黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、増殖性網膜症、神経障害、高血圧症、脳浮腫、増加したアルブミン排泄、顕性アルブミン尿、及び腎症からなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が血管浮腫である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が遺伝性血管浮腫である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が卒中である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が再灌流傷害である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が急性心筋梗塞である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６４】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が出血である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６５】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が心肺バイパス中の失血である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６６】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が、網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑変性症、加齢黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、及び増殖性網膜症からなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１５年１０月１日出願の米国仮特許出願第６２／２３５，７５４号の優先権の利益を主張し、その内容は、ここに参照により組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本出願は、ヒト血漿カリクレイン阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
セリンプロテアーゼは、タンパク質分解酵素の最大かつ最も広く研究されている群を構成する。セリンプロテアーゼの生理的プロセスにおける重要な役割は、血液凝固、線維素溶解、補体活性化、生殖作用、消化作用、及び生理活性ペプチドの放出等の多様な領域に及ぶ。これらの生命プロセスの多くが、前駆体タンパク質またはペプチド中の単一ペプチド結合またはいくつかのペプチド結合の切断から開始される。連続的で限定されたタンパク質分解反応またはカスケードが、血液凝固、線維素溶解、及び補体活性化に関与する。これらのカスケードを開始する生体信号は制御することができ、また同様に増幅することもできる。同様に、制御されるタンパク質分解は、単一の結合の切断によって、タンパク質またはペプチドを停止または不活性化することができる。
【０００４】
カリクレインは、セリンプロテアーゼの下位群である。ヒトにおいて、血漿カリクレイン（ＫＬＫＢ１）は既知の相同物を有さないが、一方で組織カリクレイン関連ペプチダーゼ（ＫＬＫ）は、１５種類の密接に関連するセリンプロテアーゼのファミリーをコードする。血漿カリクレインは、凝固、炎症、及び補体系の内因性経路に関する、いくつかの経路に関係する。
【０００５】
凝固は、血液が例えば出血を止めるために血塊を形成するプロセスである。凝固の生理機能は、それが、血塊形成へとつながる最終共通経路に収束する２つの別個の初期経路を含む限りにおいて、やや複雑である。最終共通経路においては、プロトロンビンがトロンビンへと変換され、このトロンビンが今度はフィブリノーゲンをフィブリンへと変換し、この後者は、止血栓を形成する架橋化フィブリンポリマーの主要な成分となる。最終共通経路の上流の２つの初期経路のうち、１つは接触活性化経路または内因性経路として知られ、他方は組織因子経路または外因性経路として知られる。
【０００６】
内因性経路は、高分子キニノーゲン（ＨＭＷＫ）、プレカリクレイン、及びＦＸＩＩ（第ＸＩＩ因子、ハーゲマン因子）による、コラーゲン上における一次複合体（ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｏｍｐｌｅｘ）の形成で開始される。プレカリクレインはカリクレインへと変換され、ＦＸＩＩは活性化されてＦＸＩＩａとなる。次いで、ＦＸＩＩａは第ＸＩ因子（ＦＸＩ）をＦＸＩａへと変換し、ＦＸＩａが今度は第ＩＸ因子（ＦＩＸ）を活性化し、このＦＩＸが、その補因子であるＦＶＩＩＩａと共に「テナーゼ」複合体を形成し、この「テナーゼ」複合体が、第Ｘ因子（ＦＸ）をＦＸａへと活性化する。最終共通経路内において、プロトロンビンのトロンビンへの変換を担うのはＦＸａである。
【０００７】
血漿カリクレインの不活性前駆物質であるプレカリクレインは、肝臓中で合成され、ＨＭＷＫと結合した状態で、あるいは遊離したチモーゲンとして血漿中を循環する。プレカリクレインは、活性化第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩａ）によって切断されて、活性化血漿カリクレイン（ＰＫ）を放出する。活性化血漿カリクレインは、アルギニン（好ましい）及びリジンの後ろのペプチド結合に向けて、エンドペプチダーゼ活性を表す。ＰＫは次いで、フィードバックループ中で更なるＦＸＩＩａを生成し、これが今度は第ＸＩ因子（ＦＸＩ）をＦＸＩａへと活性化して、共通経路へと接続する。内因性経路の初期活性化は少量のＰＫを活性化する少量のＦＸＩＩａによるものであるが、内因性経路の活性化の程度を制御し、したがって下流の凝固を制御するのは、後に続くＰＫによるＦＸＩＩのフィードバック活性化である。非特許文献１。
【０００８】
活性化血漿カリクレインはまた、ＨＭＷＫを切断して、強力な血管拡張剤ペプチドであるブラジキニンを放出する。活性化血漿カリクレインはまた、いくつかの不活性前駆物質タンパク質を切断して、プラスミン（プラスミノーゲンから）及びウロキナーゼ（プロウロキナーゼから）等の活性産物を生成することができる。凝固の制御因子であるプラスミンは、フィブリンをフィブリン分解生成物へとタンパク質分解性に切断し、過剰なフィブリン形成を阻害する。
【０００９】
急性心筋梗塞（ＭＩ）を患っている患者は、凝固亢進（血塊促進）状態にあるという臨床的エビデンスを示す。逆説的なことに、この凝固性亢進は、線溶療法を受けている人々において更に悪化する。そのような治療を受けている患者においては、ヘパリン単独の治療を受けている人々において観察される既に高いレベルと比較しても、トロンビン・アンチトロンビンＩＩＩ（ＴＡＴ）レベルで測定した、増加したトロンビンの生成が観察される。非特許文献２。トロンビンの増加は、プラスミンによるＦＸＩＩの直接活性化による、内因性経路のプラスミン媒介活性化に起因することが提示されている。
【００１０】
線維素溶解によって誘発される凝固性亢進は、再閉塞の速度の増加につながるだけではなく、線溶療法の大きな欠点である、血塊（血栓）の完全な線維素溶解を達成できないことに関しても、少なくとも部分的には関与している（非特許文献３）。線溶療法の別の問題は、付随する、頭蓋内出血のリスクの上昇である。非特許文献４。それ故に、出血のリスクを増加させずに、新規のトロンビンの形成を阻害する付属の抗凝固療法が、非常に有益であろう。
【００１１】
したがって、閉塞血栓における線維素溶解／血栓形成のバランスを溶解に向けて作用させ、それによって再灌流を促進し、また凝固亢進状態を弱め、したがって血栓の再形成及び血管の再閉塞を予防することができる、ＰＫの更なる阻害剤を開発するニーズが存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｈａｔｈａｗａｙ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．（１９６５）Ｂｌｏｏｄ  ２６：５２１−３２
【非特許文献２】Ｈｏｆｆｍｅｉｓｔｅｒ，Ｈ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９８：２５２７−３３
【非特許文献３】Ｋｅｅｌｅｙ，Ｅ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｌａｎｃｅｔ  ３６１：１３−２０
【非特許文献４】Ｍｅｎｏｎ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃｈｅｓｔ  １２６：５４９Ｓ−５７５Ｓ、Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ´Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ（１９９４）Ｌａｎｃｅｔ  ３４３：３１１−２２
【発明の概要】
【００１３】
ある特定の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１】
2018529721.tif 000003
式中、各出現に関して独立して、
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、または−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄを表すか、あるいはＲ１の２つのジェミナル出現が、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を表すか、あるいはＲ１の２つのビシナルもしくはジェミナル出現が、一緒になって、任意選択で置換された縮合またはスピロ環式炭素環式もしくは複素環式環を形成し、
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−結合であり、
Ｒ２が、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル）、または（ヘテロシクロアルキル）アルキルを表し、
Ｖが、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｚが、存在しないか、またはハロ、ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）ｐ（Ｒｃ）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（Ｒｃ）、及び−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｐ（Ｒｃ）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｘが、−Ｃ（ＮＨ２）−、−Ｃ（ＮＨ（Ｒｃ））−、−Ｃ（ＮＲｃＲｄ）−、−Ｃ（ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ）−、−Ｃ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ（アルキル））−、−Ｃ（Ｎ３）−、−Ｃ（ＣＮ）−、−Ｃ（ＮＯ２）−、−Ｃ（Ｓ（Ｏ）ｎＲａ）−、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ］−、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ］−、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃ］−、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ］−、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ］−、−Ｃ［Ｓ（Ｏ）（ＯＲｃ）］−、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｃ）］−、−Ｃ［−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ］−、−Ｃ（ハロゲン）−、−Ｃ（アルキル）、−Ｃ（（シクロアルキル）アルキル）、−Ｃ（アルケニル）−、−Ｃ（アルキニル）−、または−Ｃ（アラルキル）−を表し、
Ｒ３が、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｒ３ａが、存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノ、アミノアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２アルキル、−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−ＮＨＣＨ２Ｒａ、−ＯＣＨ２Ｒａ、−ＳＣＨ２Ｒａ、−ＮＨ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａ、もしくは−Ｓ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｙが、結合を表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ４が、任意選択で置換された−アルキレン−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ（（シクロアルキル）アルキル）Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、
Ｒ４が、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（アルキル）２、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＣＨ２Ｓ（アルキル）、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−（ＣＲａＲｂ）ｒ（ＣＲａＲｂ）ｐ−を表すか、あるいは
Ｒ３がフェニルである場合、Ｒ４が、フェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、ＮＲａ−を表し得、
各Ｒａ及びＲｂが、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、（シクロアルキル）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｃ）、または−ＳＯ２ＮＲｃＲｄであり、
Ｒｃ及びＲｄが、各出現に関して独立して、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、または−Ｓ（Ｏ）ｐ（アルキル）を表すか、あるいはＲｃ及びＲｄが、一緒になって、任意選択で置換された複素環式環を形成し得、
【化２】
2018529721.tif 000004
が、
【化３】
2018529721.tif 000005
を表し得、
ｒが、０、１、２、または３であり、
ｎは、０〜６の整数であり、
ｐが、０、１、または２である。
【００１４】
ある特定の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。
【００１５】
ある特定の態様において、本発明は、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態を治療または予防する方法を提供する。本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与し、それによって望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態を治療または予防するステップを含む。一実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は、卒中、炎症、再灌流傷害、急性心筋梗塞、深部静脈血栓、線維素溶解性治療後の病態、扁桃炎、浮腫、血管浮腫、遺伝性血管浮腫、敗血症、関節炎、出血、心肺バイパス中の失血、炎症性腸疾患、真性糖尿病、網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑変性症、加齢黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、増殖性網膜症、神経障害、高血圧症、脳浮腫、増加したアルブミン排泄、顕性アルブミン尿、及び腎症からなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
血漿カリクレインの阻害剤は、限定されるものではないが、術中の失血、脳虚血、全身性炎症反応の発症、及び／または再灌流傷害、例えば脳虚血もしくは局所性脳虚血と関連付けられる再灌流傷害を含む、様々な形態の虚血を排除または低減する際の使用にとって好適な治療方法及び組成物において有用であると報告されており、有用である。術中の失血は、侵襲的外科手術に起因し、これは補体成分及び凝固／線維素溶解系の接触活性化につながる。カリクレイン阻害剤は、侵襲的外科手術、特に心胸郭手術を受ける患者の術中の失血及び全身性炎症反応を低減または予防するために使用することができる。カリクレイン阻害剤はまた、脳虚血及び卒中、ならびに／または脳虚血と関連付けられる再灌流傷害を低減または予防するために使用することもできる。カリクレイン阻害剤はまた、卒中、失血、及び脳虚血と関連付けられる神経障害及び認知障害、例えば外科的介入と関連付けられない事象も予防できる。カリクレイン阻害剤の用途の更なる例としては、小児心臓手術、肺移植、人工股関節全置換術、及び同所性肝移植、これらの処置中の卒中の低減または予防、ならびに冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）及び体外膜型酸素供給（ＥＣＭＯ）中の卒中の低減または予防が挙げられる。
【００１７】
定義
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、その冠詞の文法的目的語の１つまたは１つ超（すなわち、少なくとも１つ）を指すように本明細書で使用される。例として、「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つの要素または１つ超の要素を意味する。
【００１８】
用語「ヘテロ原子」は、当該分野において認知されており、炭素または水素以外の任意の元素の原子を指す。例証的ヘテロ原子としては、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄、及びセレンが挙げられ、代替的には酸素、窒素、または硫黄が挙げられる。
【００１９】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は専門用語であり、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基を指す。ある特定の実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、約３０個以下の炭素原子をその主鎖において有し（例えば、直鎖の場合Ｃ１−Ｃ３０、分岐鎖の場合Ｃ３−Ｃ３０）、代替的には約２０個以下、または１０個以下の炭素原子を有する。ある特定の実施形態において、用語「アルキル」は、Ｃ１−Ｃ１０直鎖アルキル基を指す。ある特定の実施形態において、用語「アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基を指す。ある特定の実施形態において、用語「アルキル」は、Ｃ３−Ｃ１２分岐鎖アルキル基を指す。ある特定の実施形態において、用語「アルキル」は、Ｃ３−Ｃ８分岐鎖アルキル基を指す。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、それぞれが３〜１２個の炭素原子を有する、単環式もしくは二環式または架橋された飽和炭素環を意味する。ある特定のシクロアルキルは、５〜１２個の炭素原子をそれらの環構造中に有し、６〜１０個の炭素を環構造中に有する。好ましくは、シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有し、単環式飽和炭素環を表す（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロへプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキル環系としては、架橋された単環式環及び縮合二環式環が挙げられる。架橋された単環式環は、単環式環の２個の隣接していない炭素原子が１個〜３個の更なる炭素原子の間のアルキレン橋（すなわち、ｗが１、２、または３である、形態−（ＣＨ２）ｗ−の架橋基）によって結合する、単環式シクロアルキル環を含む。二環式環系の代表例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、及びビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。縮合二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合される単環式シクロアルキルを含む。架橋または縮合された二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環中に含まれる任意の炭素原子を通じて親分子部分に結合する。シクロアルキル基は任意選択で置換される。ある特定の実施形態において、縮合された二環式シクロアルキルは、フェニル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合された５または６員単環式シクロアルキル環であり、この縮合二環式シクロアルキルは任意選択で置換される。
【００２１】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキルアルキル」は、１つ以上のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの例はシクロヘキシルメチル基である。
【００２２】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、または硫黄等の少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜１２個の原子を有する非芳香族環系のラジカルを指し、限定されるものではないが、完全に飽和であってもよく、あるいは１つ以上の不飽和単位を含有してもよい、単環式、二環式、及び三環式環が挙げられる（疑義の回避のために、不飽和度は芳香族環系をもたらすわけではない）。例証目的のためであって、本発明の範囲の限定として解釈されるべきではないが、以下が複素環式環の例である：アジリジニル、アジリニル、オキシラニル、チイラニル、チイレニル、ジオキシラニル、ジアジリニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、アゼチル、オキセタニル、オキセチル、チエタニル、チエチル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジオキセテニル、ジチエタニル、ジチエニル、ジオキサラニル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、アゼピン、アゼチジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニル。ヘテロシクリル基は、１つ以上の下記の置換基によって任意選択で置換される。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、１つ以上のヘテロシクロアルキル（すなわち、ヘテロシクリル）基で置換されたアルキル基を指す。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素を含有し、かつ２個の水素の除去により形成された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルの代表例としては、限定されるものではないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、及び３−デセニルが挙げられる。アルケニル基の不飽和結合（複数可）は、本部分の中のどこに位置してもよく、二重結合（複数可）について（Ｚ）構造または（Ｅ）構造のいずれかを有し得る。
【００２５】
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキニルの代表例としては、限定されるものではないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、及び１−ブチニルが挙げられる。
【００２６】
用語「アルキレン」は、当該分野において認知されており、本明細書で使用する場合、上に定義されるアルキル基の２個の水素原子を除去することによって得られるジラジカルに関する。一実施形態において、アルキレンは二置換のアルカン、すなわち、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（トリフルロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）等）、シアノ等といった置換基で、２つの位置において置換されたアルカンを指す。すなわち、一実施形態においては、「置換アルキル」は「アルキレン」である。
【００２７】
用語「アミノ」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、非置換アミン及び置換アミンの両方、例えば、一般式：
【化４】
2018529721.tif 000006
で表すことができる部分を指し、
式中、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒｄを表すか、あるいはＲａ及びＲｂは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させ、Ｒｄは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルを表し、ｘは０または１〜８の範囲の整数である。ある特定の実施形態においては、ＲａまたはＲｂのうちの１つのみがカルボニルであり得、例えば、Ｒａ、Ｒｂ、及び窒素が共にイミドを形成することはない。他の実施形態においては、Ｒａ及びＲｂ（ならびに任意選択でＲｃ）は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｘ−Ｒｄを表す。ある特定の実施形態において、用語「アミノ」は−ＮＨ２を指す。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「アミド」は、アミド基が窒素を通じて親分子部分に結合した−ＮＨＣ（＝Ｏ）−を意味する。アミドの例としては、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−及びＣＨ３ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−等のアルキルアミドが挙げられる。
【００２９】
用語「アシル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、ＲＣＯ−の形態の任意の基またはラジカルを指し、ここでＲは、任意の有機基、例えばアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルである。代表的なアシル基としては、アセチル、ベンゾイル、及びマロニルが挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」は、１つ以上のアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、用語「アミノアルキル」はアミノメチル基を指す。
【００３１】
用語「アミノアシル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、１つ以上のアミノ基で置換されたアシル基を指す。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「アミノチオニル」は、ＲＣ（Ｏ）−のＯが硫黄によって置き換えられ、したがってＲＣ（Ｓ）−という形態である、アミノアシルの類似物を指す。
【００３３】
用語「ホスホリル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、式：
【化５】
2018529721.tif 000007
で概して表すことができ、式中、Ｑ５０はＳまたはＯを表し、Ｒ５９は水素、低級アルキル、またはアリールを表し、例えば−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）−または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。例えばアルキルを置換するのに使用される場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、一般式：
【化６】
2018529721.tif 000008
で表すことができ、式中、Ｑ５０及びＲ５９は、それぞれ独立して、上に定義され、Ｑ５１はＯ、Ｓ、またはＮを表し、例えば−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＭｅまたは−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。Ｑ５０がＳである場合、ホスホリル部分は「ホスホロチオエート」である。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「アミノホスホリル」は、本明細書に定義される少なくとも１つのアミノ基で置換されたホスホリル基を指し、例えば−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＭｅ２である。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「アジド（ａｚｉｄｅ）」または「アジド（ａｚｉｄｏ）」は−Ｎ３基を意味する。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。
【００３７】
本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」は−Ｃ（＝Ｓ）−を指す。
【００３８】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルホスホリル」は、本明細書に定義される少なくとも１つのアルキル基で置換されたホスホリル基を指し、例えば−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｍｅである。
【００３９】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルチオ」はアルキル−Ｓ−を指す。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシ」は−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００４１】
用語「アリール」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、単環式、二環式、及び多環式芳香族炭化水素基、例えばベンゼン、ナフタレン、アントラセン、及びピレンを指す。芳香族環は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（トリフルロメチル等）、シアノ等といった１つ以上の置換基で、１つ以上の環の位置において置換されてもよい。用語「アリール」はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環にとって共通である（これらの環は「縮合環」である）、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、これらの環のうちの少なくとも１つは芳香族炭化水素であり、例えば他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ある特定の実施形態において、用語「アリール」はフェニル基を指す。ある特定の実施形態において、「アリール」は６〜１０個の炭素原子を有する。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、環構造中の窒素、酸素、または硫黄等の１つ以上のヘテロ原子を含む合計３〜１２個の原子を有する、単環式、二環式、及び多環式の芳香族基を指す。例示的ヘテロアリール基としては、アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロインドリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリル、またはトロパニル等が挙げられる。「ヘテロアリール」は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（トリフルロメチル等）、シアノ等といった１つ以上の置換基で、１つ以上の環の位置において置換されてもよい。用語「ヘテロアリール」はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環にとって共通である（これらの環は「縮合環」である）、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、これらの環のうちの少なくとも１つは、環構造中に１つ以上のヘテロ原子を有する芳香族基であり、例えば他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。
【００４３】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、本部分がアルキル基を通じて親分子に付加された、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００４４】
用語「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、アルキル基を通じて親分子部分に付加された、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられる。
【００４６】
用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書に定義される−Ｃ（＝Ｏ）−によって表される、カルボニル基を通じて親分子に付加された、本明細書に定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルカルボニル」は、本明細書に定義されるカルボニル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例としては、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、及び１−オキソペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語「アリールカルボニル」は、本明細書に定義されるカルボニル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアリール基を意味する。アリールカルボニルの代表例としては、ベンゾイル及び（２−ピリジニル）カルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルカルボニルオキシ」及び「アリールカルボニルオキシ」は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアルキルカルボニルまたはアリールカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例としては、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。アリールカルボニルオキシの代表例としては、フェニルカルボニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
用語「アルケノキシ」または「アルケノキシル」は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアルケニル基を意味する。アルケノキシルの代表例としては、２−プロペン−１−オキシル（すなわち、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−）及びビニルオキシ（すなわち、ＣＨ２＝ＣＨ−Ｏ−）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書で使用する場合、用語「アリールオキシ」は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアリール基を意味する。
【００５２】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるヘテロアリール基を意味する。
【００５３】
本明細書で使用する場合、用語「カルボシクリル」は、３〜１２個の炭素原子を含有する単環式または多環式（例えば、二環式、三環式等）炭化水素ラジカルを意味し、これは、完全に飽和であるか、あるいは１つ以上の不飽和結合を有する（疑義の回避のために、不飽和度は芳香族環系（例えばフェニル）をもたらすわけではない）。カルボシクリル基の例としては、１−シクロプロピル、１−シクロブチル、２−シクロペンチル、１−シクロペンテニル、３−シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、及び２−シクロペンテニルメチルが挙げられる。
【００５４】
用語「シアノ」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、−ＣＮを指す。
【００５５】
用語「ハロ」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを指す。
【００５６】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」は、水素の一部または全てがハロゲン原子で置き換えられた、本明細書に定義されるアルキル基を指す。
【００５７】
用語「ヒドロキシ」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、−ＯＨを指す。
【００５８】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書に定義されるアルキル基を通じて親分子部分に付加される、本明細書に定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル、及び２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
本明細書で使用する場合、用語「シリル」は、シリル（Ｈ３Ｓｉ−）基のヒドロカルビル誘導体（すなわち、（ヒドロカルビル）３Ｓｉ−）を含み、ヒドロカルビル基は、水素原子を炭化水素から除去することによって形成される一価基、例えば、エチル、フェニルである。ヒドロカルビル基は、いくつかのシリル基、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、及び［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）を提供するように変化させることができる、異なる基の組み合わせであり得る。
【００６０】
本明細書で使用する場合、用語「シリルオキシ」は、酸素原子を通じて親分子に付加される、本明細書に定義されるシリル基を意味する。
【００６１】
本発明の組成物中に含有されるある特定の化合物は、特定の幾何形態または立体異性形態で存在し得る。加えて、本発明の化合物は光学活性でもあり得る。本発明は、シス異性体及びトランス異性体、（Ｒ）及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含む、全てのそのような化合物が、本発明の範囲内に入ることを企図するものである。追加的な非対称の炭素原子が、アルキル基等の置換基において存在し得る。全てのそのような異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。
【００６２】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、このエナンチオマーは不斉合成によって、あるいはキラル補助剤での誘導によって調製することができ、ここでは、結果として得られたジアステレオ異性の混合物が分離され、補助基が切断されて、純粋な所望のエナンチオマーが提供される。代替的には、分子がアミノ等の塩基性官能基またはカルボキシル等の酸性官能基を含有する場合、適当な光学活性酸または塩基と共にジアステレオ異性の塩を形成し、その後、当該技術分野において周知の分別結晶またはクロマトグラフ的手段によって形成されたそのジアステレオ異性体の解像を行い、続いて純粋なエナンチオマーを回収する。
【００６３】
「置換」または「で置換された」は、そのような置換が、置換される原子及び置換基の許容される原子価に従い、かつその置換が、安定した化合物、例えば再配列、断片化、分解、環化、脱離、または他の反応等による転換を自然発生的には受けない化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。
【００６４】
用語「置換された」はまた、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことも企図される。広義の態様において、許容される置換基は、有機化合物の、非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基を含む。例証的置換基としては、例えば、本明細書で上記のものが挙げられる。許容される置換基は１つ以上であり得、また適当な有機化合物について同じであっても異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基、及び／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。本発明は、いかなる様式においても、有機化合物の許容される置換基によって限定されることを意図するものではない。
【００６５】
本明細書で使用する場合、用語「保護基」は、反応性である可能性のある官能基を望ましくない化学的変質から保護する一時的な置換基を意味する。そのような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエステル、ならびにそれぞれアルデヒド及びケトンのアセタール及びケタールが挙げられる。保護基化学分野は概説されている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）。発明化合物の保護された形態は本発明の範囲内に含まれる。
【００６６】
本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ  Ｅｄ．，１９８６−８７の見返しに従って特定される。
【００６７】
本明細書における他の化学用語は、Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（ｅｄ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｓ．，１９８５），ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、参照により本明細書に組み込まれる）によって例証されるように、当分野における従来の使用法に従って使用される。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が関する当分野の当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。
【００６８】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン−２−スルホン酸、及び他の酸を含む、無機酸または有機酸に由来する塩が挙げられる。薬学的に許容される塩の形態は、塩を構成する分子の比が１：１ではない形態を含み得る。例えば、塩は、式Ｉの化合物１分子当たり２分子の塩酸等のように、塩基１分子当たり２分子以上の無機酸または有機酸を含んでもよい。別の例として、塩は、酒石酸１分子当たり２分子の式Ｉの化合物等のように、塩基１分子当たり１分子未満の無機酸または有機酸を含んでもよい。
【００６９】
本明細書で使用する場合、用語「担体」及び「薬学的に許容される担体」は、化合物が共に投与されるか、あるいは投与のために共に製剤化される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような薬学的に許容される担体の非限定的例としては、水、生理食塩水、及び油等の液体、ゴムアカシア、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、ウレア等の固体が挙げられる。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、香味剤、及び着色剤を使用することができる。好適な薬学的担体の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎに記載され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７０】
本明細書で使用する場合、用語「治療する」は、対象における疾患または病態の進行を予防、停止、または遅延させるか、あるいはそれを排除することを意味する。一実施形態において、「治療する」は、対象における疾患または病態の進行を停止または遅延させるか、あるいはそれを排除することを意味する。一実施形態において、「治療する」は、対象における疾患または病態の少なくとも１つの客観的徴候を低減することを意味する。
【００７１】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」は、所望の生物学的効果をもたらすのに十分な量を指す。
【００７２】
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、所望の治療効果をもたらすのに十分な量を指す。
【００７３】
本明細書で使用する場合、用語「阻害する」は、客観的に測定可能な量または程度減少させることを意味する。様々な実施形態において、「阻害する」は、関連する対照と比較して、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または９５パーセント減少させることを意味する。一実施形態において、「阻害する」は、１００パーセント減少させること、すなわち停止または排除することを意味する。
【００７４】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は哺乳動物を指す。様々な実施形態において、対象は、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、または非ヒト霊長類である。一実施形態において、対象はヒトである。
【００７５】
化合物
本発明は、式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化７】
2018529721.tif 000009
式中、各出現に関して独立して、
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、または−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄを表すか、あるいはＲ１の２つのジェミナル出現が、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を表すか、あるいはＲ１の２つのビシナルもしくはジェミナル出現が、一緒になって、任意選択で置換された縮合またはスピロ環式炭素環式もしくは複素環式環を形成し、
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−結合であり、
Ｒ２が、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル）、または（ヘテロシクロアルキル）アルキルを表し、
Ｖが、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｚが、存在しないか、またはハロ、ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）ｐ（Ｒｃ）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（Ｒｃ）、及び−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｐ（Ｒｃ）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｘが、−Ｃ（ＮＨ２）−、−Ｃ（ＮＨ（Ｒｃ））−、−Ｃ（ＮＲｃＲｄ）−、−Ｃ（ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ）−、−Ｃ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ（アルキル））−、−Ｃ（Ｎ３）−、−Ｃ（ＣＮ）−、−Ｃ（ＮＯ２）−、−Ｃ（Ｓ（Ｏ）ｎＲａ）−、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ］−、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ］−、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃ］−、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ］−、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ］−、−Ｃ［Ｓ（Ｏ）（ＯＲｃ）］−、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｃ）］−、−Ｃ［−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ］−、−Ｃ（ハロゲン）−、−Ｃ（アルキル）、−Ｃ（（シクロアルキル）アルキル）、−Ｃ（アルケニル）−、−Ｃ（アルキニル）−、または−Ｃ（アラルキル）−を表し、
Ｒ３が、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｒ３ａが、存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノ、アミノアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２アルキル、−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−ＮＨＣＨ２Ｒａ、−ＯＣＨ２Ｒａ、−ＳＣＨ２Ｒａ、−ＮＨ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａ、もしくは−Ｓ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｙが、結合を表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ４が、任意選択で置換された−アルキレン−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ（（シクロアルキル）アルキル）Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、
Ｒ４が、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（アルキル）２、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＣＨ２Ｓ（アルキル）、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−（ＣＲａＲｂ）ｒ（ＣＲａＲｂ）ｐ−を表すか、あるいは
Ｒ３がフェニルである場合、Ｒ４が、フェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＲａ−を表し得、
各Ｒａ及びＲｂが、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、（シクロアルキル）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｃ）、または−ＳＯ２ＮＲｃＲｄであり、
Ｒｃ及びＲｄが、各出現に関して独立して、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、または−Ｓ（Ｏ）ｐ（アルキル）を表すか、あるいはＲｃ及びＲｄが、一緒になって、任意選択で置換された複素環式環を形成し得、
【化８】
2018529721.tif 000010
が、
【化９】
2018529721.tif 000011
を表し得、
ｒが、０、１、２、または３であり、
ｎは、０〜６の整数であり、
ｐが、０、１、または２である。
【００７６】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、または−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄを表すか、あるいはＲ１の２つのジェミナル出現は、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を表すか、あるいはＲ１の２つのビシナルまたはジェミナル出現が、一緒になって、任意選択で置換された縮合またはスピロ環式炭素環式もしくは複素環式環を形成する。
【００７７】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃを表す。
【００７８】
ある特定の実施形態において、ｎは１である。
【００７９】
ある特定のそのような実施形態において、Ｒ１は−ＯＨまたは−ＯＲｃを表す。
【００８０】
ｎが１である、ある特定の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲｃを表し、例えば、Ｒ１は−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）を表してもよい。
【００８１】
ｎが１である、ある特定の実施形態において、Ｒ１は−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃを表し、例えば、Ｒ１は−ＯＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）を表してもよい。
【００８２】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２を表す。
【００８３】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。
【００８４】
ある特定の実施形態において、ｎは２である。
【００８５】
ある特定のそのような実施形態において、Ｒ１の２つの出現はジェミナルであり、すなわち、Ｒ１の２つの出現は同じ炭素原子に結合される。
【００８６】
ある特定のそのような実施形態において、Ｒ１の一方の出現は−ＯＨまたは−ＯＲｃを表し、Ｒ１の他方の出現はアリールまたはヘテロアリールを表す。
【００８７】
代替的には、他のある特定のそのような実施形態において、Ｒ１の一方の出現は−ＯＨまたは−ＯＲｃを表し、Ｒ１の他方の出現はハロアルキルを表す。
【００８８】
更に別の代替的な実施形態において、Ｒ１の２つのジェミナル出現の両方がハロである。
【００８９】
ある特定の実施形態において、Ｒ１の２つのジェミナル出現は、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を表す。
【００９０】
ｎが２である、ある特定の実施形態において、Ｒ１の２つの出現はビシナルであり、すなわち、Ｒ１の２つの出現は２つの隣接する炭素原子に結合される。
【００９１】
ある特定のそのような実施形態において、Ｒ１の２つのビシナル出現は、一緒になって、任意選択で置換された縮合炭素環を形成する。
【００９２】
ある特定の実施形態において、ｎは０である。
【００９３】
ある特定の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−である。
【００９４】
ある特定のそのような実施形態において、Ｒ２は、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールを表す。
【００９５】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されるアリールまたはヘテロアリールを表す。
【００９６】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−である、ある特定の実施形態において、Ｒ２は（ハロ）アリールまたは（ハロ）ヘテロアリールを表す。
【００９７】
ある特定の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００９８】
ある特定のそのような実施形態において、Ｒ２は、任意選択で置換されたアラルキルまたはヘテロアラルキルを表す。
【００９９】
ある特定の実施形態において、Ｖは、任意選択で置換されたアリールを表す。
【０１００】
ある特定の実施形態において、Ｚは、ハロ、ハロアルキル、−ＮＯ２、及び−ＣＮからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表す。
【０１０１】
ある特定の実施形態において、Ｚはハロの一例を表す。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロの一例を表す。
【０１０３】
ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。
【０１０４】
ある特定の実施形態において、Ｘは、−Ｃ（ＮＨ２）−、−Ｃ（ＮＨ（Ｒｃ））−、−Ｃ（ＮＲｃＲｄ）−，−Ｃ（ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ）−、または−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ）−を表す。
【０１０５】
ある特定の実施形態において、Ｘは、−Ｃ（ＮＨ２）−、−Ｃ（ＮＨ（Ｒｃ））−、−Ｃ（ＮＲｃＲｄ）−、−Ｃ（ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ）−、または−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ）−を表す。
【０１０６】
ある特定の実施形態において、Ｘは−Ｃ（ＮＨ２）−を表す。
【０１０７】
ある特定の実施形態において、Ｘは−Ｃ（ＮＨ（Ｒｃ））−を表す。
【０１０８】
ある特定のそのような実施形態において、Ｘは−Ｃ（ＮＨ（シクロアルキル）アルキル）−を表す。代替的なそのような実施形態において、Ｘは−Ｃ（ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−を表す。
【０１０９】
ある特定の実施形態において、Ｘは−Ｃ（ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ）−を表す。
【０１１０】
ある特定のそのような実施形態において、Ｘは−Ｃ（ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−を表し、式中、ｐは１または２である。
【０１１１】
ある特定の実施形態において、Ｘは−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ）−を表す。
【０１１２】
ある特定のそのような実施形態において、Ｘは、任意選択で置換された−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール））−またはＣ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール））−を表す。
【０１１３】
ある特定の実施形態において、Ｘは−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ）−を表す。
【０１１４】
ある特定のそのような実施形態において、Ｘは−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル））−を表す。
【０１１５】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールを表す。
【０１１６】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、任意選択で置換されたヘテロアリールを表す。
【０１１７】
ある特定のそのような実施形態において、Ｒ３はピリジルを表す。
【０１１８】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は任意選択で置換されたアリールを表す。
【０１１９】
ある特定のそのような実施形態において、Ｒ３は、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換されたフェニルを表す。
【０１２０】
ある特定の実施形態において、Ｒ３ａは、存在しないか、またはハロ、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２アルキル、−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、もしくは−（ＣＦ２）ｒＣＦ３を表す。
【０１２１】
ある特定の実施形態において、Ｙは結合を表す。
【０１２２】
ある特定の実施形態において、Ｒ４はＨを表す。
【０１２３】
ある特定の実施形態において、Ｒ４は（シクロアルキル）アルキルを表す。例えば、Ｒ４は（シクロプロピル）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表してもよい。
【０１２４】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表の化合物またはその薬学的に許容される塩から選択される。
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【０１２５】
薬学的組成物
本発明は、それぞれが１つ以上の本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、本薬学的組成物は、１つの本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む。ある特定の実施形態において、本薬学的組成物は、複数の本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む。
【０１２６】
ある特定の実施形態において、本薬学的組成物は非経口投与用に製剤化される。
【０１２７】
ある特定の実施形態において、本薬学的組成物は経口投与用に製剤化される。
【０１２８】
ある特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物以外に、少なくとも１つの追加的な薬学的活性剤を更に含む。この少なくとも１つの追加的な薬学的活性剤は、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態の治療において有用な薬剤であり得る。例えば、この少なくとも１つの追加的な薬学的活性剤は、抗凝固剤、抗血小板剤、または血栓溶解剤であってもよい。
【０１２９】
抗凝固剤は、血液成分の凝固を予防し、したがって例えば心房細動における血塊形成を予防する。抗凝血薬としては、限定されるものではないが、ヘパリン、ワルファリン、クマジン、ジクマロール、フェンプロクモン、アセノクマロール、エチルビスクムアセテート、ヒルジン、ビバラルチン（ｂｉｖａｌａｒｕｔｉｎ）、直接トロンビン阻害剤、及びインダンジオン誘導体が挙げられる。
【０１３０】
抗血小板剤は、血小板凝集を阻害し、一過性脳虚血発作、卒中、または心房細動を経験した患者における血栓塞栓性卒中を予防するためにしばしば使用される。抗血小板剤としては、限定されるものではないが、アスピリン、チクロポジン（ｔｉｃｌｏｐｏｄｉｎｅ）及びクロピドグレル等のチエノピリジン誘導体、ジピリダモール、ならびにスルフィンピラゾン、ならびにＲＧＤ模倣物が挙げられる。
【０１３１】
血栓溶解剤は、卒中、心筋梗塞、及び肺血栓塞栓症等の血栓塞栓性事象を引き起こす血塊を溶解する。血栓溶解剤としては、限定されるものではないが、プラスミノーゲン、ａ２−アンチプラスミン、ストレプトキナーゼ、アンチストレプラーゼ（ａｎｔｉｓｔｒｅｐｌａｓｅ）、ＴＮＫ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、及びウロキナーゼが挙げられる。組織プラスミノーゲン活性化因子は、天然ｔＰＡ及び組換えｔＰＡ、ならびに天然ｔＰＡの酵素活性または線維素溶解活性を保持するｔＰＡの改変形態を含む。
【０１３２】
本発明の薬学的組成物は、１つ以上の本発明の化合物を、薬学的に許容される担体、及び任意選択で、１つ以上の追加的な薬学的活性剤と組み合わせることによって調製できる。
【０１３３】
使用方法
本発明は、内因性経路を介するトロンビンの形成を阻害し、したがって新規の血栓形成の発症（血管閉塞または再閉塞）のリスクを低減し、また線溶レジメンを伴う補助的療法として与えられる場合に線維素溶解によって誘導される再灌流を向上する、化合物を提供する。本発明の化合物を用いて治療することができる疾患及び病態としては、限定されるものではないが、卒中、炎症、再灌流傷害、急性心筋梗塞、深部静脈血栓、線維素溶解性治療後の病態、扁桃炎、浮腫、血管浮腫、遺伝性血管浮腫、敗血症、関節炎、出血、心肺バイパス中の失血、炎症性腸疾患、真性糖尿病、網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑変性症、加齢黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、増殖性網膜症、神経障害、高血圧症、脳浮腫、増加したアルブミン排泄、顕性アルブミン尿、及び腎症が挙げられる。
【０１３４】
例えば、血管浮腫の病態を有する患者においては、小ポリペプチドＰＫ阻害剤ＤＸ−８８（エカランチド）が、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）を有する患者における浮腫を緩和する。Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｔｒａｎｓｆｕｓ．Ａｐｈｅｒ．Ｓｃｉ．２９：２５５−８、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２０：４１６−２２、及びＬｅｖｙ，Ｊ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  １５：１０７７−９０。ブラジキニンＢ２受容体拮抗薬であるイカチバントもまた、ＨＡＥを治療するのに有効である。Ｂｏｒｋ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１９：１４９７−１５０３。血漿カリクレインはブラジキニンを生成するため、血漿カリクレインの阻害はブラジキニン生成を阻害することが予期される。
【０１３５】
例えば、線維素溶解性治療（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子またはストレプトキナーゼによる治療）に起因する凝固において、線維素溶解を受けている患者では、より高いレベルの血漿カリクレインが見られる。Ｈｏｆｆｍｅｉｓｔｅｒ，Ｈ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１：７６４−７２。内因性経路のプラスミン媒介活性化が血漿及び血液中において起こることが示されており、内因性経路の構成成分のいずれかが不足している個体からの血漿においては、顕著に減弱された。Ｅｗａｌｄ，Ｇ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９１：２８−３６。
【０１３６】
急性ＭＩを有した個体は、活性化血漿カリクレイン及びトロンビンのレベルの上昇が見られた。Ｈｏｆｆｍｅｉｓｔｅｒ，Ｈ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９８：２５２７−３３。
【０１３７】
ＤＸ−８８が、虚血性脳卒中の動物モデルにおいて、脳浮腫、梗塞容積、神経障害を低減した。Ｓｔｏｒｉｎｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１８：８４９−８５４。Ｃ１−阻害剤が、中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）のマウスモデルにおいて、梗塞サイズを低減した。Ｄｅ  Ｓｉｍｏｎｉ，Ｍ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６４：１８５７−１８６３、及びＡｋｉｔａ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ  ５２：３９５−４００）。Ｂ２受容体拮抗薬が、梗塞容積、脳腫脹、及び好中球蓄積を低減することが見られ、またＭＣＡＯ動物モデルにおいて神経保護的であった。Ｚａｕｓｉｎｇｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ．Ｓｕｐｐｌ．８６：２０５−７、Ｌｕｍｅｎｔａ，Ｄ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１０６９：２２７−３４、Ｄｉｎｇ−Ｚｈｏｕ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｂｒ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３９：１５３９−４７。
【０１３８】
心肺バイパス（ＣＰＢ）中の失血に関しては、カリクレイン・キニン（すなわち、接触）系がＣＡＢＧ中に活性化されることが分かっている。Ｗａｃｈｔｆｏｇｅｌ，Ｙ．Ｔ．（１９８９）Ｂｌｏｏｄ  ７３：４６８。ＣＰＢ中の接触系の活性化は、血漿ブラジキニンの最大２０倍の増加をもたらす。Ｃｕｇｎｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｃｈｅｓｔ  １２０：１７７６−８２、及びＣａｍｐｂｅｌｌ，Ｄ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８１：１０５９−７０。
【０１３９】
血漿カリクレイン阻害剤、Ｐ８７２０及びＰＫＳＩ−５２７もまた、関節炎のラットモデルにおける関節腫脹を低減することが分かっている。Ｄｅ  Ｌａ  Ｃａｄｅｎａ，Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９５）ＦＡＳＥＢ  Ｊ．９：４４６−５２、Ｆｕｊｉｍｏｒｉ，Ｙ．（１９９３）Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎ  ３９：４２−８。また、関節炎の動物モデルにおける炎症が、接触系の活性化を伴うことも分かっている。Ｂｌａｉｓ，Ｃ．Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．４０：１３２７−３３。
【０１４０】
加えて、血漿カリクレイン阻害剤Ｐ８７２０は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の急性及び慢性ラットモデルにおける炎症を低減することが分かっている。Ｓｔａｄｎｉｃｋｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９８）ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１２：３２５−３３、Ｓｔａｄｎｉｃｋｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４１：９１２−２０、及びＤｅ  Ｌａ  Ｃａｄｅｎａ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）ＦＡＳＥＢ  Ｊ．９：４４６−５２。接触系は、急性及び慢性小腸炎症中に活性化される。Ｓａｒｔｏｒ，Ｒ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１０：１４６７−８１。Ｂ２受容体拮抗薬、高分子量キニノーゲンに対する抗体、またはキニノーゲンのレベルの低減が、ＩＢＤの動物モデルにおいて臨床病理を低減したことが分かっている。Ｉｂｉｄ．、Ａｒａｉ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４：８４５−５１、及びＫｅｉｔｈ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒａｐｙ  ７：Ｒ７６９−７６。
【０１４１】
ＰＫ及びＦＸＩＩの阻害剤であり、生理的阻害剤（Ｃ１−阻害剤）であるＨ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−クロロメチルケトン（ＣＭＫ）は、多臓器において血管透過性を低減し、動物におけるリポ多糖（ＬＰＳ）誘導または細菌誘導の敗血症の病変を低減することが分かっている。Ｌｉｕ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｂｌｏｏｄ  １０５：２３５０−５、Ｐｅｒｓｓｏｎ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２：１４１５−２４。臨床的改善が、Ｃ１−阻害剤で治療される敗血症患者において観察された。Ｚｅｅｒｌｅｄｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃｌｉｎ．Ｄｉａｇｎｏｓｔ．Ｌａｂ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０：５２９−３５、Ｃａｌｉｅｚｉ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．３０：１７２２−８、及びＭａｒｘ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２５：１０１７−２０。敗血症の死亡症例は、より高い度合いの接触活性化を有することが分かっている。Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｂｒｏｔｏｎｓ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．５８：７０９−７１３、及びＫａｌｔｅｒ，Ｅ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１５１：１０１９−２７。
【０１４２】
糖尿病患者、特に増殖性網膜症を有する患者ではプレＰＫレベルがより高く、フルクトサミンレベルと相関することも分かっている。Ｇａｏ，Ｂ．−Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１３：１８１−８、及びＫｅｄｚｉｅｒｓｋａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．３６：５３９−４３。プレＰＫはまた、感覚運動性ニューロパチーを有する患者において最も高いことも分かっている。Ｃｈｒｉｓｔｉｅ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９８４）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔａｓ．（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）５２：２２１−３。プレＰＫレベルは糖尿病患者で上昇しており、血圧上昇と関連付けられる。プレＰＫレベルはアルブミン排泄速度と独立して相関し、顕性アルブミン尿を伴う糖尿病患者において上昇しており、これにより、プレＰＫが進行性腎症のマーカーとなり得ることが示唆される。Ｊａｆｆａ，Ａ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５２：１２１５−２１。Ｂ１受容体拮抗薬は、ストレプトゾトシンで治療されているラットにおける血漿漏出を減少させることが分かっている。Ｌａｗｓｏｎ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１４：６９−７８。Ｂ１受容体拮抗薬はまた、ストレプトゾトシンで治療されているマウスが、高血糖症及び腎機能不全を発症することも予防する。Ｚｕｃｃｏｌｌｏ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７４：５８６−９。
【０１４３】
ある特定の態様において、本発明は、薬物として使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４４】
ある特定の態様において、本発明は、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態を治療または予防する方法を提供する。本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与し、それによって望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態を治療または予防するステップを含む。対象の血漿カリクレイン活性を低減することによって、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は治療される。
【０１４５】
代替的に、ある特定の態様において、本発明は、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態の治療用の、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４６】
代替的に、ある特定の態様において、本発明は、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態の治療において使用するための薬物の製造用の、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用法を提供する。
【０１４７】
本明細書で使用する場合、「望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態」は、血漿カリクレイン活性を低減させることが望ましい任意の疾患または病態を指す。例えば、凝固亢進状態の状況においては、血漿カリクレイン活性を低減させることが望ましい場合がある。別の例として、血栓の存在または形成と関連付けられる組織虚血の状況においては、血漿カリクレイン活性を低減させることが望ましい場合がある。
【０１４８】
ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は、卒中、炎症、再灌流傷害、急性心筋梗塞、深部静脈血栓、線維素溶解性治療後の病態、扁桃炎、浮腫、血管浮腫、遺伝性血管浮腫、敗血症、関節炎、出血、心肺バイパス中の失血、炎症性腸疾患、真性糖尿病、網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑変性症、加齢黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、増殖性網膜症、神経障害、高血圧症、脳浮腫、増加したアルブミン排泄、顕性アルブミン尿、及び腎症からなる群から選択される。
【０１４９】
ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は血管浮腫である。
【０１５０】
ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）である。
【０１５１】
ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は卒中である。
【０１５２】
ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は再灌流傷害である。
【０１５３】
ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は急性心筋梗塞である。
【０１５４】
ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は出血である。
【０１５５】
ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は心肺バイパス中の失血である。
【０１５６】
ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は、網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑変性症、加齢黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、及び増殖性網膜症からなる群から選択される。
【０１５７】
製剤化、投与経路、及び投薬
本発明の化合物は、薬学的組成物として製剤化することができ、ヒト患者等の哺乳動物宿主に対して、選択された投与経路、例えば、経口的もしくは非経口的、静脈内経路、腹腔内経路、筋肉内経路、局所経路、または皮下経路に適合した様々な形態で投与することができる。更なる投与経路もまた、本発明によって企図される。
【０１５８】
したがって、本化合物は、不活性希釈剤等の薬学的に許容されるビヒクルまたは吸収可能な可食担体と共に、例えば経口的に全身投与することができる。それらは、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤へと圧縮してもよく、あるいは患者の食餌の食べ物と直接組み合わせてもよい。治療用経口投与の場合、活性化合物は、１つ以上の賦形剤と組み合わせてもよく、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハス等の形態で使用してもよい。そのような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物及び調製物の割合は勿論異なってもよく、便宜的に、所与の単位剤形の重量の約２％〜約６０％の間であり得る。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、効果的な投与量レベルが得られるような量である。
【０１５９】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル等はまた、以下の希釈剤及び担体も含有し得る：トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、もしくはゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；及びスクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルテーム等の甘味料、またはペパーミント、冬緑油、もしくはチェリー香料等の香味剤を添加してもよい。単位剤形がカプセルである場合、それは、上記の種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコール等の液体担体を含有してもよい。様々な他の材料が、コーティングとして、あるいは別様に固体単位剤形の物理的形態を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラック、または糖等でコーティングしてもよい。シロップもしくはエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素、ならびにチェリーまたはオレンジ香料等の香味剤を含有してもよい。勿論、任意の単位剤形を調製する際に使用されるいかなる材料も、採用される量において薬学的に許容され、かつ実質的に無毒性であるべきである。加えて、活性化合物は、徐放性調製物及び装置に組み込まれてもよい。
【０１６０】
活性化合物はまた、輸液または注射によって、静脈内または腹腔内に投与されてもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、無毒性の界面活性剤と任意選択で混合された、水または生理的に許容される水溶液中において調製することができる。分散体もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物中において、ならびに油中において調製することができる。通常の保存条件と使用条件の下では、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための保存剤を含有する。
【０１６１】
注射もしくは輸液にとって好適な医薬剤形としては、滅菌水溶液もしくは分散体、または滅菌した注射可能または注入可能な溶液または分散体の即時調製用に適合された、任意選択でリポソームにカプセル化された、有効成分を含む滅菌粉末が挙げられ得る。全ての場合において、最終的な剤形は、製造条件及び保存条件下において、滅菌、流体、かつ安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、無毒性グリセリルエステル、及びそれらの好適な混合物を含む、溶媒または液体分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えばリポソームの形成、分散体の場合に必要な粒径の維持、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の様々な抗菌剤及び抗真菌剤によってもたらされ得る。多くの場合、例えば糖、緩衝体、または塩化ナトリウムといった等張剤を含むことが好ましいであろう。注射可能組成物の吸収の延長は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの、組成物中における使用によってもたらされ得る。
【０１６２】
滅菌注射用溶液剤は、必要な量の活性化合物を、上記に列挙された様々なその他の成分と共に適切な溶媒中で組み合わせ、必要に応じてその後濾過滅菌することによって調製される。滅菌注射用溶液剤の調製用の滅菌粉末の場合は、調製方法としては真空乾燥技術及び凍結乾燥技術を挙げることができ、これらの方法では、前もって滅菌濾過した溶液中に存在する、任意の所望の追加成分を伴う有効成分の粉末がもたらされる。
【０１６３】
局所投与の場合、本化合物は、純粋形態で（すなわち、本化合物が液体であるとき）適用することができる。しかしながら、本化合物は、皮膚科学的に許容される担体と共に、組成物または製剤として皮膚に投与することが概して好ましく、固体でも液体でもよい。
【０１６４】
有用な固形担体としては、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等の微粉固体が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコール、もしくはグリコール、または水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、この中に、任意選択で無毒性の界面活性剤の補助を伴って、本化合物を有効レベルで溶解または分散させ得る。芳香剤及び追加的な抗菌剤等のアジュバントを添加して、所与の使用のために特性を最適化することができる。結果として得られる液体組成物は、吸収パッドから適用してもよく、包帯及び他の包帯材を含浸するために使用してもよく、あるいはポンプ型またはエアロゾル噴霧器を用いて患部に噴霧してもよい。
【０１６５】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース、または変性鉱物材料等の増粘剤もまた、ユーザの皮膚に直接適用するために、液体担体と共に採用して、塗布可能な糊剤、ゲル、軟膏、石鹸等を形成することができる。
【０１６６】
本発明の化合物を皮膚へと送達するために使用できる、有用な皮膚用組成物の例は、当該技術分野で既知であり、例えばＪａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号、参照により本明細書に組み込まれる）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号、参照により本明細書に組み込まれる）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号、参照により本明細書に組み込まれる）、及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号、参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０１６７】
本発明の化合物の有用な投与量は、少なくとも最初は、それらのインビトロ活性、及び動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定できる。マウス及び他の動物における有効投与量のヒトへの補外法は当該技術分野で既知であり、例えば米国特許第４，９３８，９４９号（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０１６８】
治療での使用のために必要な化合物またはその活性塩の量は、選択される特定の化合物または塩によって異なるだけでなく、投与経路、治療される病態の性質、ならびに患者の年齢及び状態によっても異なり、最終的には担当医師または臨床医の裁量による。
【０１６９】
しかしながら、概して、好適な用量は１日で受容者の体重１ｋｇ当たり約０．５〜約１００ｍｇの範囲であり、例えば１日で体重１ｋｇ当たり約３〜約９０ｍｇ、１日で体重１ｋｇ当たり約６〜約７５ｍｇ、１日で体重１ｋｇ当たり約１０〜約６０ｍｇ、または１日で体重１ｋｇ当たり約１５〜約５０ｍｇである。
【０１７０】
本発明の化合物は、単位剤形で便宜的に製剤化することができ、例えば、単位剤形当たり５〜１０００ｍｇ、１０〜７５０ｍｇ、または５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。一実施形態において、本発明は、そのような単位剤形で製剤化された本発明の化合物を含む組成物を提供する。所望の用量は、便宜的に単回用量で提示されてもよく、あるいは、適切な間隔で投与される分割用量として、例えば１日あたり２、３、４回以上のサブ用量として提示されてもよい。サブ用量自体も、例えばいくつかに分離し、大まかに間隔の空いた投与へと更に分割することができる。
【０１７１】
本発明の化合物はまた、他の治療剤、例えば虚血、失血、または再灌流傷害の治療または予防にとって有用である他の薬剤と共に投与することもできる。
【０１７２】
他の送達系としては、当該技術分野において周知であるもの等の、時限放出、遅延放出、または持続放出送達系が挙げられ得る。そのような送達系は、活性化合物の反復投与を回避することができ、対象及び医師にとっての利便性を向上させる。多くの種類の放出送達系が当業者にとって利用可能であり、既知である。長期持続放出インプラントの使用が望ましい場合がある。本明細書で使用する場合、長期放出は、送達系またはインプラントが、少なくとも３０日間、好ましくは６０日間にわたって治療レベルの活性成分を送達するように構成及び配置されることを意味する。
【０１７３】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、眼内投与用に、例えば眼内医療機器内での、またはそれに伴う直接注射または挿入用に製剤化される。
【０１７４】
本発明の化合物は、医療機器内に付着させるために製剤化することができ、この医療機器は、様々な従来型のグラフト、ステントグラフト等のステント、カテーテル、バルーン、バスケット、または体管腔内に配置または永続的に移植できる他の機器のうち任意のものを含み得る。ある特定の例としては、インターベンション技術で治療されている身体領域に本発明の化合物を送達できる、機器及び方法を有することが望ましくあり得る。
【０１７５】
例示的実施形態において、本発明の化合物は、ステント等の医療機器内に付着させ、身体の一部の治療のために治療部位へと送達できる。
【０１７６】
ステントは、治療剤（すなわち、薬物）の送達ビヒクルとして使用されている。血管内ステントは概して、冠状血管または末梢血管内に永続的に移植される。ステンドの設計としては、米国特許第４，７３３，６５５号（Ｐａｌｍａｚ）、米国特許第４，８００，８８２号（Ｇｉａｎｔｕｒｃｏ）または米国特許第４，８８６，０６２号（Ｗｉｋｔｏｒ）のものが挙げられる。そのような設計には、金属製及びポリマー製のステントの両方、ならびに自己拡張型及びバルーン拡張型ステントが含まれる。ステントはまた、例えば米国特許第５，１０２，４１７号（Ｐａｌｍａｚ）、米国特許第５，４１９，７６０号（Ｎａｒｃｉｓｏ，Ｊｒ．）、米国特許第５，４２９，６３４号（Ｎａｒｃｉｓｏ，Ｊｒ．）、ならびに国際特許出願第ＷＯ  ９１／１２７７９号（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．）及び同第ＷＯ  ９０／１３３３２号（Ｃｅｄａｒｓ−Ｓａｎａｉ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ）に開示されているように、血管系との接触部位において薬物を送達するように使用することもできる。
【０１７７】
用語「付着した」は、本化合物が、当該技術分野において既知の方法によって、機器内にコーティング、吸着、配置、または別様に組み込まれることを意味する。例えば、本化合物は、医療機器をコーティングするかそれに広がるポリマー材料中に埋め込まれ、そこから放出されるか（「マトリックス型」）、あるいはポリマー材料に包囲され、そこを通じて放出され得る（「リザーバ型」）。後者の例においては、本化合物は、当該技術分野において既知のそのようなポリマー材料を生成させるための１つ以上の技術を用いて、ポリマー材料内に封入、またはポリマー材料と連結することができる。他の製剤においては、本化合物は、コーティングの必要を伴わずに、例えば脱離可能な結合によって医療機器の表面に結合され、時間と共に放出されてもよく、あるいは能動的な機械的プロセスまたは化学的プロセスによって除去され得る。他の製剤においては、本化合物は、移植部位において本化合物を提供する永続的に固定化された形態であってもよい。
【０１７８】
ある特定の実施形態において、本化合物は、ステント等の医療機器用の生体適合性コーティングの形成中に、ポリマー組成物と共に組み込まれてもよい。これらの構成成分から生成されるコーティングは典型的には均質であり、移植用に設計される多くの機器をコーティングするのに有用である。
【０１７９】
ポリマーは、所望の放出速度または所望のポリマー安定性の度合いに応じて、生体安定性ポリマーまたは生体吸収性ポリマーのいずれかであり得るが、生体吸収性ポリマーは、生体安定性ポリマーとは異なり、移植後に長く存在して任意の有害で慢性的な局所反応を引き起こすことがないため、この実施形態に関しては生体吸収性ポリマーが多くの場合好ましい。使用できる生体吸収性ポリマーとしては、限定されるものではないが、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）（ＰＧＡ／ＰＴＭＣ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ならびにフィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、及びヒアルロン酸等の生体分子、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、ヒドロゲルの架橋性または両親媒性のブロックコポリマー、ならびに当該技術分野で既知の他の好適な生体吸収性ポプリマー（ｐｏｐｌｙｍｅｒ）が挙げられる。また、ポリウレタン、シリコーン、及びポリエステル等の比較的低い慢性的組織反応性をもつ生体安定性ポリマーを用いることもでき、溶解して医療機器上で硬化または重合できるならば、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、及びエチレン−αオレフィンコポリマー；アクリルポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニル等のハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー；ポリビニルピロリドン；ポリビニルメチルエーテル等のポリビニルエーテル；ポリフッ化ビニリデン及びポリ塩化ビニリデン等のポリハロゲン化ビニリデン；ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン；ポリスチレン等のポリビニル芳香族、ポリ酢酸ビニル等のポリビニルエステル；エチレン−メタクリレート酸メチルコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、及びエチレン−酢酸ビニルコポリマー等のビニルモノマー同士及びそれとオレフィンとのコポリマー；ピランコポリマー；ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール；ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール；パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジン；ナイロン６６及びポリカプロラクタム等のポリアミド；アルキド樹脂、ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂、ポリウレタン；レーヨン；レーヨン−トリアセテート；セルロース、酢酸セルロース、酪酸��ルロース；酢酸酪酸セルロース；セロファン；硝酸セルロース；プロピオン酸セルロース；セルロースエーテル；ならびにカルボキシメチルセルロース等の他のポリマーを用いることもできる。
【０１８０】
ポリマー及び半透性ポリマーマトリックスを、弁、ステント、管材、補綴等の成形物品へと形成してもよい。
【０１８１】
本発明のある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ステントまたはステント−グラフトデバイスとして形成されたポリマーまたは半透性ポリマーマトリックスと連結される。
【０１８２】
典型的には、ポリマーは、埋め込み型デバイスの表面に対してスピンコーティング、浸漬、または噴霧によって塗布される。当該技術分野で既知の追加的な方法もまた、この目的のために活用できる。噴霧方法としては、従来型の方法、ならびにインクジェット型のディスペンサでのマイクロデポジション技術が挙げられる。加えて、ポリマーは、デバイスの特定の部分のみにポリマーを配置する光パターニングを用いて、埋め込み型デバイス上に付着させることもできる。デバイスのこのコーティングは、デバイスの周りに均一な層を提供し、これは、デバイスのコーティングを通じた様々な分析物の改善された拡散を可能にする。
【０１８３】
本発明のある特定の実施形態において、本化合物は、医療機器が配置される環境中へのポリマーコーティングからの放出のために製剤化される。好ましくは、本化合物は、溶出を制御するためのポリマー担体または層に関与するいくつかの周知の技術のうちの少なくとも１つを用いて、長期的な時間枠（例えば、数カ月）にわたって、制御された様式で放出される。これらの技術の一部は、米国特許出願第２００４／０２４３２２５Ａ１号に記載されており、この全ての開示は、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０１８４】
また、例えばその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，７７０，７２９号に記載されているように、試薬及びポリマー組成物の反応条件を、ポリマーコーティングからの本化合物の放出が制御可能であるように操作することができる。例えば、ポリマーコーティングからの本化合物の放出を制御するために、１つ以上のポリマーコーティングの拡散係数を調節することができる。この主題のある変形物においては、医療機器が配置される環境に存在する分析物（例えば、ポリマーのある部分の崩壊または加水分解を促進する分析物）が、ポリマー組成物内の１つ以上の構成成分にアクセスする能力（そして例えば、それによってポリマーコーティングからの本化合物の放出を調節する能力）を調節するために、１つ以上のポリマーコーティングの拡散係数を制御することができる。本発明の更に別の実施形態は、それぞれが複数の拡散係数を有する複数のポリマーコーティングを有するデバイスを含む。本発明のそのような実施形態において、ポリマーコーティングからの本化合物の放出は、それらの複数のポリマーコーティングによって調節することができる。
【０１８５】
本発明の更に別の実施形態において、ポリマーコーティングからの本化合物の放出は、１つ以上の内因性もしくは外因性化合物の存在、または代替的に、ポリマー組成物のｐＨといった、ポリマー組成物の特性のうちの１つ以上を調節することによって制御される。例えば、ある特定のポリマー組成物は、ポリマー組成物のｐＨの低下に応じて化合物を放出するように設計することができる。
【０１８６】
キット
本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの他の治療剤と、梱包材料と、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び他の治療剤（複数可）を哺乳動物に投与して、その哺乳動物における虚血、失血、または再灌流傷害を治療または予防するための説明書とを含む、キットも提供する。一実施形態において、この哺乳動物はヒトである。
【実施例】
【０１８７】
本発明は以下の実施例によって更に例証されるが、これらの実施例は、いかようにも、特許請求される発明の範囲の限定として解釈されるべきではない。本明細書を通じて引用される全ての参考文献（文献の参照、交付された特許、公開された特許出願、及び同時係属中の特許出願を含む）の全内容が、ここに、参照により明示的に組み込まれる。
【化１０】
2018529721.tif 000025
【０１８８】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１ｐ）の調製
ステップ−１：Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）シランアミン（１ｂ）の調製
トリエチルアミン（３３０１ｍＬ、２０等量）中の５−ブロモ−２−フルオロアニリン（１ａ）（２２５ｇ、１１８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（４８１ｍＬ、２６６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した［注記：添加中、熱が生成されたが、フラスコを冷却する必要はなかった］。この混合物を還流させながら１６時間加熱し、室温まで冷ました。２つの層を分離した。［注記：分離中、溶液を空気または湿分に対して曝露することを回避する］。色の濃い底部の溶液を廃棄し、上部層を真空中で濃縮して、過剰なトリエチルアミンを除去した。油性残渣を１０００ｍＬフラスコに移し、高真空の下で蒸留した。化合物は、０．５ｍｍ／Ｈｇにおいて、１００℃で蒸留を開始する。第１の留分（約１５ｍＬ）は廃棄し、第２の留分を１００℃、０．５ｍｍ／Ｈｇにおいて着実に収集して、Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）シランアミン（１ｂ）（３６４ｇ、１０８９ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。これを次のステップのために、常に新しく調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），０．０８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１８Ｈ）。
【０１８９】
ステップ−２：（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（１ｃ）の調製
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のマグネシウム（削り状）（３３．１ｇ、１３６１ｍｍｏｌ）に、ヨウ素（１．３８１ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加し、その後Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）シランアミン（１ｂ）（４ｇ）を添加して、約５分間にわたって反応を活性化させた（ヨウ素の色が脱色された）。この時点において、テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）シランアミン（１ｂ）（３６４ｇ、１０８９ｍｍｏｌ）の溶液の残りを、３時間にわたって緩徐に添加した（反応温度は添加中およそ６０℃であった。結果として得られた暗灰色の溶液を夜通し撹拌して、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（１ｃ）（３９７ｇ、１１０７ｍｍｏｌ、収率１０２％、およそ１Ｍの溶液）を得て、これをそのまま次のステップで使用した。
【０１９０】
ステップ−３：（Ｒ）−（−）−Ｎ−ベンジリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｄ）の調製
テトラヒドロフラン（２５００ｍＬ）中のベンズアルデヒド（２５９ｍＬ、２５４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２８０ｇ、２３１０ｍｍｏｌ）、テトライソプロポキシチタン（１３８２ｍＬ、４６２０ｍｍｏｌ）を低下し、室温で３６時間撹拌した。反応混合物を激しく撹拌しながら１Ｌのブライン、その後酢酸エチル（６Ｌ）で希釈し、４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した（６回×２Ｌ）。有機層を組み合わせ、メタ重亜硫酸ナトリウムの溶液（３２９ｍＬ、１７３３ｍｍｏｌ）、水（４６２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１．５ｋｇ、ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（Ｒ）−（−）−Ｎ−ベンジリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｄ）（４７２．５１ｇ、２２５７ｍｍｏｌ、収率９８％）を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．４８（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２３２．１８（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度：［α］Ｄ＝（−）１１２．１１［４．１５５，ＣＨＣｌ３］．
【０１９１】
ステップ−４：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｅ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｆ）の調製
バッチ−１  −１１℃に冷却されたトルエン（４Ｌ）中の（Ｒ）−（−）−Ｎ−ベンジリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｄ）（４７５ｇ、２２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、新しく調製したグリニャール試薬、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（１ｃ）（４．７５Ｌ、３５６３ｍｍｏｌ）を、内部温度を（−１１．１〜−１０℃）に維持しながら、７０分間にわたって滴加した。反応混合物を、同じ温度で完了するまで撹拌した（反応の完了は、ＴＬＣで確認）。反応物を−１０℃の１ＮのＫＨＳＯ４で反応停止させた。反応物を３０分間かけて室温まで温め、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（２回×２Ｌ）。有機層を組み合わせ、水（２回×２Ｌ）、ブライン（３．５Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｅ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｆ）というジアステレオ異性体の混合物を含有する粗製油を得た［（ｄｅ＝７２／２８）７２７ｇ、２２６９ｍｍｏｌ］。２２Ｌのフラッシュ中の粗製物に、ＩＰＡ（２０００ｍＬ）を添加し、還流させ、撹拌しながら加熱した（完全に可溶化するのに３０分かかった）。反応混合物を緩やかに撹拌しながら、５時間かけて２７℃まで冷ました。得られた固体を濾過で収集し、ＩＰＡ（５回×１００ｍＬ）で洗浄し、２４時間空気乾燥して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｅ）（３５１ｇ、収率４８．３％、ｄｅ＝９４．６３％）を白色の結晶性固体として得た。
【０１９２】
バッチ−２（Ｒ）−（−）−Ｎ−ベンジリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｄ）（０．５００ｋｇ、２．３８９ｍｏｌ）を用いて上の手順を繰り返して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｅ）（３２９ｇ、収率４３％、ｄｅ＝９３．５８％）を白色の結晶性固体として得た。
【０１９３】
バッチ−３（Ｒ）−（−）−Ｎ−ベンジリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｄ）（４０９ｇ、１９５３ｍｍｏｌ）を用いて上の手順を繰り返して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｅ）（２６４ｇ、収率４２％、ｄｅ＝９４．３３％）を白色の結晶性固体として得た。
【０１９４】
第２の結晶化：上の３つのバッチを組み合わせた。（１ｅ）及び（１ｆ）というジアステレオ異性体の混合物、（バッチ−１、３５１ｇ、収率４８．３％、ｄｅ＝９４．６３％）、（バッチ−２、３２９ｇ、収率４３％、ｄｅ＝９３．５８％）、及び（バッチ−３、２６４ｇ、収率４２％、ｄｅ＝９４．３３％）を格納する、機械的撹拌器を備え付けられた２２Ｌの広口回転フラッシュ蒸発装置に、ＩＰＡ（４０００ｍＬ）を添加し、還流させ、撹拌しながら加熱した（完全に可溶化するのに５０分かかった）。反応混合物を、緩やかに撹拌しながら、一晩かけて室温まで冷ました（１３℃）。冷却の約１時間後に固体が結晶化し、撹拌を夜通し継続した。得られた固体を濾過で収集し、ＩＰＡ（１回×１００ｍＬ及び２回×２００ｍＬ）で洗浄し、高真空中で２４時間乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｅ）（８７２ｇ、収率９２％、ｄｅ＝９９．２８５２％。）を白色の結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４０−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１３７．３６；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１５１．３２，１４８．１９，１４３．１３，１３９．７４，１３９．７０，１２８．２２，１２７．６３，１２６．９３，１１５．０４，１１４．９８，１１４．９１，１１４．８２，１１４．６０，１１４．３５，６１．８８，５５．４２，２２．７７；旋光度：［α］Ｄ＝（−）７０．７０（ＭｅＯＨ，１．０６５）；分析、Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ２ＯＳの計算値：Ｃ，６３．７２；Ｈ，６．６１；Ｎ，８．７４；実測値：Ｃ，６３．７４；Ｈ，６．７４；Ｎ，８．７４．
【０１９５】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｆ）に関するデータ。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ，１Ｈ  Ｄ２Ｏと交換），１．１４（ｓ，９Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３７．３２；ＭＳ（ＥＳ＋）３２１．３（Ｍ＋１），３４３．３（Ｍ＋Ｎａ），６６３．５（２Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）３１９．３（Ｍ−１）．旋光度：［α］Ｄ＝（−）７３．２１（ＭｅＯＨ，２．５０５）。
【０１９６】
ステップ−５：（＋）−５−（アミノ（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（１ｇ）の調製
ＭＴＢＥ（６００ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｅ）（９９．１３ｇ、３０９ｍｍｏｌ）の、機械的に撹拌されたスラリーに、４ＭのＨＣｌ（ジオキサン）（１６２ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１１時間撹拌した。ＨＣｌの添加が開始されると直ぐに、固体の形成が始まる。ＴＬＣ分析によって未反応の出発物質が示され、更に４ＭのＨＣｌ（ジオキサン）（１６２ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。過剰なメタノールを蒸発させ、混合物を３ＮのＮａＯＨ（４５５ｍＬ）で塩基性化し、化合物を酢酸エチルで抽出した（２回×７５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。固体をヘキサンでトリチュレートし、１時間撹拌し、得られた固体を濾過で収集して、（＋）−５−（アミノ（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（１ｇ）（３８．０ｇ、収率５７％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，６．６，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），４．９６（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏと交換）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３８．１２；ＭＳ（ＥＳ＋）２１７．２（Ｍ＋１）；２１５．１（Ｍ−１）；旋光度：［α］Ｄ＝（＋）１．４７（０．５４５，ＭｅＯＨ）。
【０１９７】
ステップ−６：（−）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（１ｈ）及び（−）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（１ｉ）の調製
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の（＋）−５−（アミノ（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（１ｇ）（５．３１２ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド（１．９４４ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって０℃で添加して、３０分間撹拌した。これに、水素化ホウ素ナトリウム（１．８５９ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を複数回で添加して、０℃で１時間撹拌した。過剰な溶媒を蒸発させ、残渣を水（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、以下の
１．（−）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（１ｈ）（０．６６３ｇ、収率８％）を黄色油として黄色油として得；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｔｄ，Ｊ＝６．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），４．７１（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），１．０９−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．３９（ｍ，４Ｈ），０．２５−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．０９−−０．０２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３７．５６；ＭＳ（ＥＳ＋）３２５．４（Ｍ＋１）；旋光度：［α］Ｄ＝（−）６．６７［０．２７，メタノール］
２．（−）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（１ｉ）（４．８４ｇ、収率７３％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），４．６７（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｔｄ，Ｊ＝９．６，５．３Ｈｚ，３Ｈ；１Ｈ  Ｄ２Ｏと交換），１．０４−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．０２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３７．９２；ＭＳ（ＥＳ−）２６９．３（Ｍ−１）；旋光度：［α］Ｄ＝（−）１２．２４［１．２７５，ＣＨＣｌ３］；キラル純度は、キラルＡＤ−Ｈカラム、１ｍＬ／分、溶媒：９５％ヘキサン、５％イソプロパノール、ＵＶ＝２６０ｎＭ、２５℃（＞９９．９９ｅｅ）を用いたキラルＨＰＬＣの実行によって確認。
【０１９８】
ステップ−７：５−（アミノ（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（１ｋ）の調製
化合物（Ｒ）−Ｎ−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｊ）を、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｅ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｆ）というジアステレオ異性体の混合物の結晶化に由来する母液から得た。化合物１ｋを、スキーム１のステップ５に報告されている手順を用いて、（Ｒ）−Ｎ−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｊ）（２７．８ｇ、８７ｍｍｏｌ）から調製して、５−（アミノ（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（１ｋ）（１４ｇ、７５％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，６．７，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１３８．３０；ＭＳ（ＥＳ）２１５．１（Ｍ−１）．
【０１９９】
ステップ−８：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（１ｌ）及び５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（１ｍ）の調製
化合物１ｌ及び１ｍを、スキーム１のステップ６において報告されている手順に従って、５−（アミノ（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（１ｋ）（１．０８１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）から調製して、以下の
１．Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（１ｌ）（０．１９４ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ、収率１１．９６％）を無色の油として得；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｔｄ，Ｊ＝５．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３８−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．１０−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｍ，４Ｈ），０．２１（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１３７．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）３２５．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）３２３．２（Ｍ−１）．
２．５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（１ｍ）（０．７９５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、収率５８．８％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔｔ，Ｊ＝６．６，０．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．００（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１３７．９５；ＭＳ（ＥＳ＋）２７１．２（Ｍ＋１）．
【０２００】
ステップ−９：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１ｏ）の調製
重炭酸ナトリウム水溶液（６１．０ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ、０．５モル）中のシス−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（１ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−クロロフェニルイソシアネート（１ｎ）（１．９５２ｍＬ、１５．２５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で５時間加熱した。反応物を室温まで冷まし、得られた固体を濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、濃縮ＨＣｌを用いてｐＨを１に調整し、酢酸エチル（３回×１５０ｍＬ）で抽出した。最終の抽出した有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１０）（１．９２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、抽出８８％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｂｓ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２８５．２（Ｍ＋１），３０７．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）２８３．２（Ｍ−１）；旋光度：［α］Ｄ＝（＋）４８．８９［０．２７，ＭｅＯＨ］．
【０２０１】
ステップ−１０：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１ｐ）の調製
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１ｏ）（０，．２ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（１ｍ）（０．１９ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）の混合物に、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（ＥＥＤＱ、０．１７４ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）で精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１ｐ）（６５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、収率１７．２３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６５−９．５３（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｔ，Ｊ＝７．６，３．２Ｈｚ，４Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．８，９．２，４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），０．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．７２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ−）５３５．４，５３６．３，５３７．４（Ｍ，Ｍ−１，Ｍ−２）；ＨＰＬＣ純度９３．５％．
【化１１】
2018529721.tif 000026
【０２０２】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２ａ）の調製
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１ｏ）（０，．２ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、２−フルオロアニリン（０．０７８ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（０．１７４ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）で溶出）で精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２ａ）（１４０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、収率５２．７％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．２４（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．０５；ＭＳ（ＥＳ＋）４００．３（Ｍ＋Ｎａ），７７７．４（２Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）３７６．３（Ｍ−１）；ＨＰＬＣ純度９９．５１％．
【化１２】
2018529721.tif 000027
【０２０３】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（＋）−（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３ａ）の調製
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１ｏ）（０．２０５ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）、（−）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（１ｉ）（０．１９５ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）の混合物に、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（０．１７８ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出、０〜１００％を提供）で精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（＋）−（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３ａ）（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率６．４５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１４−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．０９（ｍ，３Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０６−０．０２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．８８；マススペクトル（ＥＳ＋）５３７．４，５３９．５（Ｍ，Ｍ＋２），（ＥＳ−）５３７．３，５３５．４（Ｍ，Ｍ−２）；ＨＰＬＣ純度９６．９９％；旋光度：［α］Ｄ＝（＋）１３２［０．２，ＭｅＯＨ］．
【化１３】
2018529721.tif 000028
【０２０４】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４ｇ）の調製
ステップ：１  ３−（３−シクロプロピルアクリロイル）ベンゾニトリル（４ｂ）の調製
０℃のメタノール（８００ｍＬ）中の３−アセチルベンゾニトリル（４ａ）（５０ｇ、３４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド（４１ｍＬ、５４９ｍｍｏｌ）を添加し、その後水酸化カリウム（１Ｍ水溶液、６７ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にして、１４時間撹拌した。反応物をＨＣｌでｐＨ−６まで酸性化し（７５ｍＬ、１Ｎ）、浴温を３５℃未満に維持しながら、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１２００ｍＬ）で希釈し、水（８００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製３−（３−シクロプロピルアクリロイル）ベンゾニトリル（４ｂ）（７２．４２グラム）を無色の液体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｄｐ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄｄｔ，Ｊ＝６．３，３．７，２．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．３，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．７５（ｍ，２Ｈ）．
【０２０５】
ステップ２：３−（３−シクロプロピルプロパノイル）ベンゾニトリル（４ｃ）の調製
ベンゼン（７５０ｍＬ）中の３−（３−シクロプロピルアクリロイル）ベンゾニトリル（４ｂ）（６５．７ｇ、３３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化トリ−ｎ−ブチル錫（１８５ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−（３−シクロプロピルプロパノイル）ベンゾニトリル（４ｃ）（２３．３、１１６．９ｍｍｏｌ、収率３４％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｔｄ，Ｊ＝１．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８１−０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）１９８．２（Ｍ−１）．
【０２０６】
ステップ−３：（−）−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｄ）の調製
化合物（４ｄ）を、スキーム１のステップ３に報告されるような手順を用いて、３−（３−シクロプロピルプロパノイル）ベンゾニトリル（４ｃ）（２２．８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３．９５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）から調製して、（−）−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｄ）（２１．８ｇ、７２．１ｍｍｏｌ、収率６３％）を淡黄色のシロップとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），０．８２−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３０３．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）３０１．３（Ｍ−１）；；旋光度：［α］Ｄ（−）６６．９２（０．２６，ＭｅＯＨ）．
【０２０７】
ステップ−４：（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｅ）の調製
−２０℃のトルエン（３５０ｍＬ）中の（−）−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｄ）（１７．７２ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新しく調製した（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（１ｃ）（１６０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、０．７５Ｎ）の溶液を、３０分間にわたって滴加した。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、１ＮのＫＨＳＯ４水溶液（２７５ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、２ＮのＮａＯＨでｐＨ８まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（６００ｍＬ、３００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で乾燥するまで濃縮した。粗残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、得られた固体を濾過で収集して、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｅ）（１０．４ｇ、収率４２．９１％）を白色固体として得た。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｅ）（４．１１ｇ、、収率１６．９５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），２．６６−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．０１−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｍ，２Ｈ），０．０３−０．１５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３７．３４；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３６．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２３５ｃｍ−１；旋光度：［α］Ｄ（−）１０７．９５（０．７８，ＭｅＯＨ）；分析、Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ３ＯＳの計算値：Ｃ，６６．８０；Ｈ，６．８２；Ｎ，１０．１６；実測値：Ｃ，６７．０６；Ｈ，６．８２；Ｎ，１０．２８．
【０２０８】
ステップ−５：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４ｆ）の調製
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１ｏ）（０．２ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｅ）（０．２９１ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）の混合物に、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（０．１７４ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出、０〜１００％を提供）で精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４ｆ）（１７５ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、収率３６．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，１０Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．１９（ｍ，２Ｈ）；９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．５８；ＭＳ（ＥＳ＋）６８０．５（Ｍ＋１），７０２．５，７０４．５（Ｍ＋Ｃｌ），（ＥＳ−）７１４．４，７１６．５（Ｍ＋Ｃｌ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２３１ｃｍ−１；旋光度：［α］Ｄ＝（−）１９．４［０．１７５，ＭｅＯＨ］．
【０２０９】
ステップ６：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４ｇ）の調製
エタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４ｆ）（１６０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．０９８ｍＬ、１．１７６ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％のクロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）で精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４ｇ）（４２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率３１．０％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０８−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ），−０．０８（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．２９；ＭＳ（ＥＳ−）５７５．３（Ｍ−１）；ＨＰＬＣ純度９４．３％；分析、Ｃ３１Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ３．０．５Ｈ２０の計算値：Ｃ，６３．６４；Ｈ，５．５１；Ｎ，１１．９７；実測値：Ｃ，６３．６８；Ｈ，５．７５；Ｎ，１１．７７；旋光度：［α］Ｄ＝（＋）９３．５３［０．３４，ＭｅＯＨ］．
【化１４】
2018529721.tif 000029
【０２１０】
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５ｅ）の調製
ステップ−１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸ベンジル（５ｂ）の調製
ジイソプロピルエチルアミン（１．９１８ｍＬ、１０．９８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸ベンジル  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（５ａ）（４．３２ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加し、室温で１０分間撹拌した後、１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（１ｎ）（１．６８６ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。分離させた固体を濾過で収集し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸ベンジル（５ｂ）を白色固体として得た。濾液をジクロロメタン（３回×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を濾過した固体と組み合わせて、１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル（５ｂ）（４．７ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３７５．４（Ｍ＋１），３９７．４（Ｍ＋Ｎａ），７４９．６（２Ｍ＋１），７７１．６（２Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）３７３．３（Ｍ−１），４１９．３（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度：［α］Ｄ＝（−）７０．０８［０．６２５，ＭｅＯＨ］．
【０２１１】
ステップ−２：（４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（５ｃ）の調製
メタノール（３０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸ベンジル（５ｂ）（３ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（１．６０１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮してメタノールを除去した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（２回×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を濃縮ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３回×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（５ｃ）（１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、収率４３．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２１（ｓ，１Ｈ），８．４５（２ｓ，１Ｈ），７．６１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２１（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．００（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２８５．２（Ｍ＋１），３０７．１（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）２８３．１（Ｍ−１）．
【０２１２】
ステップ−３：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５ｄ）及び（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４ｆ）の調製
スキーム４のステップ５に報告されるように、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（４７８ｍｇ、１．９３２ｍｍｏｌ）を用いて、（４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（５ｃ）（５５０ｍｇ、１．９３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｅ）（７９９ｍｇ、１．９３２ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出、０〜１００％を提供）による精製後、
１．（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４ｆ）（２６７ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、収率２０．３２％）を白色固体として得、続いて
２．（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５ｄ）（２０３ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、収率１５．４５％）を淡いオレンジ色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｓ，１０Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．４９（ｍ，１Ｈ），０．３３（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．２０（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．００；ＭＳ（ＥＳ−）６７８．４，６７９．５（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（−）１９０［０．０８，ＭｅＯＨ］．
【０２１３】
ステップ−４：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５ｅ）の調製
スキーム４ステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．２２４ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５ｄ）（１８３ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、０〜３０％のクロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５ｅ）（１００ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０４−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）５９８．４，６００．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ：５．１２分（９３．８６％）；旋光度［α］Ｄ＝（−）９６．０５［０．８６，ＭｅＯＨ］．
【化１５】
2018529721.tif 000030
【０２１４】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ１−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６ｃ）及び（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ１−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６ｄ）の調製
ステップ−１：（４Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（６ａ）の調製
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１ｏ）（０．８３７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散、０．９４１ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（１．４７１ｍＬ、２３．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２時間撹拌した。反応を１ＮのＫＨＳＯ４水溶液（１５ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を添加して停止させ、酢酸エチル（３回×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜４０％の、ヘキサン中（９：１）の酢酸エチル及びメタノールで溶出］で精製して、１−（（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（（４Ｒ）−メチル（６ａ）（２５０ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ、収率２６．０％）を得て、次の反応において使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４９−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１１（２ｓ，３Ｈ），３．０６（２ｓ，３Ｈ），２．７０−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３４９．３（Ｍ＋１）．
【０２１５】
ステップ−２：（（４Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（６ｂ）の調製
メタノール（１０ｍＬ）中の（４Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（６ａ）（２５０ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で水酸化ナトリウム（０．７６５ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ、４Ｎ水溶液）を添加し、室温で夜通し撹拌し、真空中で濃縮して、メタノールを除去した。残渣を水（３０ｍＬ）に溶解させ、１ＮのＫＨＳＯ４で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（（４Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（６ｂ）（２３０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６４（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３１（ｍ，４Ｈ），４．４０−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１１（２ｓ，３Ｈ），３．０８（２ｓ，３Ｈ），２．５０−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３１３．３，（ＥＳ−）３１１．２（Ｍ−１）．
【０２１６】
ステップ−３：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ１−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６ｃ）及び（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ１−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６ｄ）の調製
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（（４Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（６ｂ）（２３０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｅ）（３０４ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）の混合物に、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（ＥＥＤＱ、１８２ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）で精製して、
１．（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ１−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６ｃ）（２７９ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、収率５３．６％）を白色固体として得；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，４Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，９Ｈ），１．１４−１．００（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｍ，２Ｈ），０．０８−−０．１１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．８４；ＭＳ（ＥＳ＋）７０８．６（Ｍ＋１），７３０．６，７３２．６（Ｍ＋Ｃｌ），（ＥＳ−）７０６．６，７０８．６（Ｍ−１）
２．（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ１−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６ｄ）（２００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、収率３８．４％）を白色固体として得た１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，４Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１５（２ｓ，９Ｈ），０．９９−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｍ，１Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ），０．１０−−０．１１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．２１；ＭＳ（ＥＳ＋）７０８．６（Ｍ＋１），７３０．６，７３２．６（Ｍ＋Ｃｌ），（ＥＳ−）７０６．６，７０８．６（Ｍ−１）。
【０２１７】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ１−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６ｅ）の調製
化合物４ｇの調製についてスキーム４、ステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．２００ｍＬ、２．４００ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ１−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６ｃ）（１７０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、０〜３０％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ１−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６ｅ）（１１５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３，７．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），２．３１−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１３−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２７（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．１９（ｍ，１Ｈ），−０．００−−０．０７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．０１；ＭＳ（ＥＳ＋）６２６．４，６２８．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ純度９９．０４％；旋光度［α］Ｄ＝（−）１４２．４９［１．００５，ＭｅＯＨ］．
【０２１８】
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ１−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６ｆ）の調製
化合物４ｇの調製についてスキーム４、ステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．２８０ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ１−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６ｄ）（２３８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、０〜３０％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ１−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６ｆ）（１０６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、収率５２．２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｍ，２Ｈ），−０．０３（ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．４２；ＭＳ（ＥＳ＋）６２６．４，６２７．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６０２．５，６０３．３（Ｍ−１）；ＨＰＬＣ純度９１．３０％；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１８９．７７［０．８６，ＭｅＯＨ．
【化１６】
2018529721.tif 000031
【０２１９】
（Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７ｃ）の調製
ステップ−１：（Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸（７ａ）の調製
スキーム１のステップ９に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、重炭酸ナトリウム水溶液（６９．５ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中のＤ−プロリン（１．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を４−クロロフェニルイソシアネート（１ｎ）（２．２２３ｍＬ、１７．３７ｍｍｏｌ）と反応させることで、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸（７ａ）（１．６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、収率６８．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２６９．１（Ｍ＋１），２９１．２，２９３．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）２６７．２，２６９．１（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）５９．３３［０．３，ＭｅＯＨ］．
【０２２０】
ステップ−２：（Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７ｂ）の調製
２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（０．４６０ｇ、１．８６１ｍｍｏｌ）を用い、スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸（７ａ）（０．５ｇ、１．８６１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｅ）（０．７７０ｇ、１．８６１ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７ｂ）（１．０８ｇ、１．６２６ｍｍｏｌ、収率８７％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．００−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．１０−−０．２５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．０７；ＭＳ（ＥＳ＋）６８６．５，６８８．５（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１４２．６５［０．４１５，ＭｅＯＨ］．
【０２２１】
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７ｃ）
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（１．１２９ｍＬ、１３．５５ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７ｂ）（０．９ｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜３０％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０での溶出）での精製後、（Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７ｃ）（２００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、収率２６．４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｔ，Ｊ＝７．８，６．１，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｍ，１  Ｈ），０．３３（ｍ，２Ｈ），−０．０７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．９７；ＭＳ（ＥＳ＋）５８２．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５５８．５（Ｍ−１），５９４．３，５９６．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３８５，２２２９，１６５７，１５２７，１４９４，１４０６ｃｍ−１；旋光度［α］Ｄ＝（＋）２３．５７［０．２８，ＭｅＯＨ］．
【化１７】
2018529721.tif 000032
【０２２２】
（Ｓ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（８ｃ）の調製
ステップ−１：（Ｓ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸（８ａ）の調製
スキーム１のステップ９に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、重炭酸ナトリウム水溶液（６９．５ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中のＬ−プロリン（１．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を４−クロロフェニルイソシアネート（１ｎ）（２．２２３ｍＬ、１７．３７ｍｍｏｌ）と反応させることで、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸（８ａ）（１．６４３ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、収率７０．４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２６９．３（Ｍ＋１），２９１．３，２９３．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）２６７．２（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（−）５１．８５［０．２７，ＭｅＯＨ］．
【０２２３】
ステップ−２：（Ｓ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（８ｂ）の調製
２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（０．４６ｇ、１．８６１ｍｍｏｌ）を用い、スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸（８ａ）（０．５ｇ、１．８６１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｅ）（０．７７０ｇ、１．８６１ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（Ｓ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（８ｂ）（１．００２ｇ、１．５０９ｍｍｏｌ、収率８１％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｓ，１０Ｈ），０．９７−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．０２−−０．１７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．２８；ＭＳ（ＥＳ＋）６８６．５，６８８．５（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）２０８．１５［０．２７，ＭｅＯＨ］．
【０２２４】
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（８ｃ）
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（１．１２９ｍＬ、１３．５５ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（８ｂ）（０．９ｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜３０％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（Ｓ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（８ｃ）（３００ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、収率３９．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｔ，Ｊ＝７．８，４．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６６−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．１１−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２５（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．０４；ＭＳ（ＥＳ＋）５８２．４；５８４．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５５８．４（Ｍ−１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３８６，２２２９，１６５５，１５９４，１５２６，１４９４，１４０５ｃｍ−１；旋光度［α］Ｄ＝（−）１０２．４２［１．０３５，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ３１Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ２の計算値；Ｃ，６６．４８；Ｈ，５．５８；Ｎ，１２．５０；実測値：Ｃ，６６．２３；Ｈ，５．７１；Ｎ，１２．２４．
【化１８】
2018529721.tif 000033
【０２２５】
（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（９ｃ）の調製
ステップ−１：（２Ｒ，４Ｓ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４  ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（９ａ）の調製
スキーム１のステップ９に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、重炭酸ナトリウム水溶液（６１．０ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（ｔｒａｎｓ−Ｄ−４−ヒドロキシプロリン、１．０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を４−クロロフェニルイソシアネート（１ｎ）（１．９５２ｍＬ、１５．２５ｍｍｏｌ）と反応させることで、（２Ｒ，４Ｓ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４  ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（９ａ）（１．６４３ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２８５．３（Ｍ＋１），３０７．２，３０９．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）２８３．２，２８５．３（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）５４．３７５［０．３２，ＭｅＯＨ］．
【０２２６】
ステップ−２：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（９ｂ）の調製
２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（０．６０８ｇ、２．４５９ｍｍｏｌ）を用い、スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、（２Ｒ，４Ｓ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４  ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（９ａ）（０．７ｇ、２．４５９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｅ）（１．０１７ｇ、２．４５９ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（９ｂ）（１．３７ｇ、２．０１４ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，１０Ｈ），１．０５（ｓ，１Ｈ），０．９０（ｓ，１Ｈ），０．６３（ｓ，１Ｈ），０．３９−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．１６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．８１；ＭＳ（ＥＳ＋）７０２．５，７０４．５（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）２０．７１［０．２８，ＭｅＯＨ］．
【０２２７】
ステップ３：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（９ｃ）
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．８８８ｍＬ、１０．６６ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（９ｂ）（０．７２５ｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜３０％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（９ｃ）（２１０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、収率３４．２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．１１−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２２（ｍ，２Ｈ），−０．０８（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．５２；ＭＳ（ＥＳ＋）５９８．４，６００．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６１０．４，６１２．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１３２．６９［０．８２，ＭｅＯＨ］．
【化１９】
2018529721.tif 000034
【０２２８】
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１０ｃ）の調製
ステップ−１：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１０ａ）の調製
スキーム１のステップ９に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、重炭酸ナトリウム水溶液（６１．０ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（ｃｉｓ−Ｌ−４−ヒドロキシプロリン、１．０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を４−クロロフェニルイソシアネート（１ｎ）（１．９５２ｍＬ、１５．２５ｍｍｏｌ）と反応させることで、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１０ａ）（１．６４３ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．５１−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３０７．２，３０９．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）２８３．２，２８５．２（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（−）３７．７４［０．２６５，ＭｅＯＨ］．
【０２２９】
ステップ−２：（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１０ｂ）の調製
２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（０．６０８ｇ、２．４５９ｍｍｏｌ）を用い、スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１０ａ）（０．７ｇ、２．４５９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｅ）（１．０１７ｇ、２．４５９ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１０ｂ）（０．９６１ｇ、１．４１３ｍｍｏｌ、収率５７．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．６８；ＭＳ（ＥＳ＋）７０２．５，７０４．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６７８．６，６８０．５（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（−）１５３．３３［０．２７，ＭｅＯＨ］．
【０２３０】
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１０ｃ）の調製
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．６１３ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１０ｂ）（０．５ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜３０％のクロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１０ｃ）（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率１１．８１％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．０８（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ），−０．０７（ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．１３；ＭＳ（ＥＳ＋）５９８．４，６００．４（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）５１．８５［０．７，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ３１Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ３・０．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．５６；Ｎ，１１．８８；実測値：Ｃ，６３．０２；Ｈ，５．８９；Ｎ，１０．８３．
【化２０】
2018529721.tif 000035
【０２３１】
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１１ｅ）の調製
ステップ−１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド（１１ｂ）の調製
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（１１ａ）の撹拌溶液（オレキシン受容体拮抗薬としてのベンズイミダゾール−プロリン誘導体及びそれらの調製に報告されている手順に従って調製；Ｂｏｓｓ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈらによる；２０１３年１２月１２日のＰＣＴ国際出願第２０１３１８２９７２号より；０．２５ｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）に、６ＮのＨＣｌ水溶液（０．６８０ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応物を濃縮し、真空中で乾燥させて、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド（１１ｂ）（０．１８５ｇ、１．０１９ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ４．４２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２３２】
ステップ−２：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（１１ｃ）の調製
スキーム１のステップ９に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド（１１ｂ）（１８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を４−クロロフェニルイソシアネート（１ｎ）（１０．２５６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）と反応させることで、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（１１ｃ）（１３３ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、収率４４．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３２１．３，３２３．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）２９７．３，２９９．３（Ｍ−１）．
【０２３３】
ステップ−３：（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１１ｄ）の調製
２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（９９ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を用い、スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（１１ｃ）（１２０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｅ）（１６６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１１ｄ）（１５６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、収率５５．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，１０Ｈ），０．９９−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｓ，１Ｈ），０．４２−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．０６−−０．１６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．１９；ＭＳ（ＥＳ＋）７１６．６，７１８．５（Ｍ＋Ｎａ）．
【０２３４】
ステップ４：（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１１ｅ）の調製
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．１７２ｍＬ、２．０６０ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１１ｄ）（０．１４３ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜３０％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１１ｅ）（８０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率６５．８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．４７−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．１１−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｍ，１Ｈ），０．３３（ｍ，２Ｈ），−０．０７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．８６；ＭＳ（ＥＳ＋）６１２．４，６１４．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２２９ｃｍ−１；旋光度［α］Ｄ＝（−）５６．５７［０．４９５，ＭｅＯＨ］
【化２１】
2018529721.tif 000036
【０２３５】
２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（１２ｂ）の調製
ステップ−１：（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１２ａ）の調製
０℃、２ＮのＮａＯＨ水溶液（２０．８５ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）中のＤ−プロリン（１．２ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロギ酸ベンジル（１．４８８ｍＬ、１０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩かけて室温まで温めた。反応物をＭＴＢＥ（２回×２５ｍＬ）で洗浄し、濃縮ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２回×２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を組み合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１２ａ）（２．４１ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、収率９３％）を得て、これをそのまま次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６６（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．１４−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．７，８．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２５０．２（Ｍ＋１），２７２．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）２４８．２（Ｍ−１），２８４．２（Ｍ＋Ｃｌ），４９７．４（２Ｍ−１）．
【０２３６】
ステップ−２：２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（１２ｂ）の調製
２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（０．９９２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を用い、スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１２ａ）（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｅ）（１．６５９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（１２ｂ）（２．４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．０６（ｍ，５Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−４．９３（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．１２（回転異性体について２ｓ，９Ｈ），１．１１−１．００（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ），０．０１−−０．１８（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．７４；ＭＳ（ＥＳ＋）６４５．６（Ｍ＋１），６６７．６（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６４３．６（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（−）２１．１８［０．２５５，ＭｅＯＨ］．
【化２２】
2018529721.tif 000037
【０２３７】
（Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１３ｅ）の調製
ステップ１：５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）の調製
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロピリジン（１３ａ）（５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の氷水浴で冷却した溶液に、ピリジン（４．７２ｍＬ、５８．３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸フェニル（４．８８ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を氷水浴中で２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過で収集し、真空下５０℃で乾燥させて、５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（９．５１９ｇ、３８．３ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．１７（ｍ，３Ｈ）．
【０２３８】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１３ｃ）の調製
エタノール（７５ｍＬ）中のパラジウム炭素１０％（０．１６５ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エタノール中の２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（１２ｂ）（１ｇ、１．５５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、ｐａｒｒ撹拌器において５０ｐｓｉで５時間水素化した。反応物を、小型のセライトパッドを通して濾過し、濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１３ｃ）（８１５ｍｇ、１．５９６ｍｍｏｌ、収率１０３％）を得て、これを更なる精製無しに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄｑ，Ｊ＝１２．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），０．９９−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．３５（ｍ，２Ｈ），０．０４−−０．１５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３１．８２；ＭＳ（ＥＳ＋）５１１．４（Ｍ＋１），５３３．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５０９．４（Ｍ−１）．
【０２３９】
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１３ｄ）の調製
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１３ｃ）（０．７６３ｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）の溶液に、５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（０．４４６ｇ、１．７９３ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．０４１ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１３ｄ）
（７７３ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ、収率７８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８２（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｓ，１０Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．３３（ｍ，２Ｈ），０．００−−０．１６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．７４．
【０２４０】
ステップ−４：（Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１３ｅ）の調製
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．６９４ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１３ｄ）
（５５４ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜６０％の、ヘキサン中の酢酸エチルとメタノールとの９：１の混合物で溶出）での精製後、（Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１３ｅ）（２１９ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、収率４６．９％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｔ，Ｊ＝７．６，５．９，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，３Ｈ），１．１３−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．１７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．８２；ＭＳ（ＥＳ＋）５６１．４，５６２．４（Ｍ＋１），５８３．４，５８５．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２２９ｃｍ−１；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１６０．４９［０．８２，ＭｅＯＨ］．
【化２３】
2018529721.tif 000038
【０２４１】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１４ｈ）の調製
ステップ１：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１４ｂ）の調製
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１２５ｍＬ、２：１）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１４ａ）（１０ｇ、７６ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（４２．１ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１２５ｍＬ、２：１）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２２．８０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で３２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮してＴＨＦを除去し、水層を添加して１０％の硫酸水素カリウム水溶液（１５０ｍＬ）で酸性化した。結果として得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。結果として得られる半固体を熱い酢酸エチルから結晶化させて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１４ｂ）（１３．５８ｇ、５８．７ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），４．９５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），４．２０（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，９Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ４．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．８，４．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２５４．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）２３０．２（Ｍ−１），４６１．５（２Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）５２．９６［１．０６５，ＭｅＯＨ］．
【０２４２】
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｃ）の調製
２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（０．８０４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を用い、スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１４ｂ）（０．７５２ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｅ）（１．３４５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｃ）（０．８４ｇ、１．３４０ｍｍｏｌ、収率４１．２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．２３（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，１８Ｈ），１．００−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．３５（ｍ，２Ｈ），−０．００−−０．１６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３７．３３；ＭＳ（ＥＳ＋）６４９．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６２５．５（Ｍ−１）．
【０２４３】
ステップ３：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｄ）の調製
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｃ）（０．８ｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６６９ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１４５ｍＬ、１．５３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７．８０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２回×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜５０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アセトキシ−２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｄ）（３２４ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、収率３８．０％）を白色半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（回転異性体について２セットのｄｄ，Ｊ＝３２．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８７（回転異性体について２Ｓ，３Ｈ），１．３６（回転異性体について２ｓ，９Ｈ），１．１２（ｓ，１０Ｈ），１．０８−１．００（ｍ，１Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．５１（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２４（ｍ，２Ｈ），−０．０６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２５．３２；ＭＳ（ＥＳ＋）６９１．６（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６６７．６（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（−）４８．０［０．１２５，ＭｅＯＨ］．
【０２４４】
ステップ−４：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルアセテート（１４ｅ）及び（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（１４ｆ）の調製
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．３９９ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｄ）（０．３２ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜６０％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出）での精製後、
１．（３Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルアセテート（１４ｅ）（９０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、収率４０．５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，５Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３２．６６．ＭＳ（ＥＳ＋）４６５．４（Ｍ＋１），４８７．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）４６３．４（Ｍ−１），４９９．５（Ｍ＋Ｃｌ）．
２．（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（１４ｆ）（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、収率４９．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２５−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．０３（ｍ，６Ｈ），１．８３（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１４−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．５１（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．２５（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．１０（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３３．４４；ＭＳ（ＥＳ＋）４２３．４（Ｍ＋１），４４５．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）４５７．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０２４５】
ステップ５：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１４ｈ）の調製の調製
スキーム１３のステップ３に報告されるように、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（１４ｆ）（９２ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（５４．１ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１４ｈ）（３４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率２７．１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．１７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．７０；ＭＳ（ＥＳ＋）５７７．５，５７９．５（Ｍ＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２２９ｃｍ−１．
【０２４６】
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−１−（５−クロロピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−３−イルアセテート（１４ｇ）の調製
スキーム１３のステップ３に報告されるように、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルアセテート（１４ｅ）（８１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（４３．４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出）での精製後、（３Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−１−（５−クロロピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−３−イルアセテート（１４ｇ）（２４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率２２．２３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６４（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｑ，Ｊ＝４．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．１２−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．７６；ＭＳ（ＥＳ−）６１７．４（Ｍ−１），６５３．３，６５５．３（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１０９．１［０．１６５，ＭｅＯＨ］．
【化２４】
2018529721.tif 000039
【０２４７】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１５ｆ）の調製
ステップ１：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（１５ｂ）の調製
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％の分散、２．２６２ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１５ａ）（２．５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃で添加した。反応物を３０分間撹拌した後、硫酸ジメチル（０．９０１ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、真空中で濃縮して、ＴＨＦを除去した。反応混合物を塩基性化し、エーテルで洗浄し、酸性化し、酢酸エチル（２回×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（１５ｂ）（２．１３８ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５６（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．１２（ｍ，５Ｈ），５．２３−４．８８（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．９，９．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｑｔ，Ｊ＝５．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，１１．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１７（回転異性体について２ｓ，３Ｈ，），２．４２−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）２７８．２（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）３３．８１［０．７７５，ＭｅＯＨ］．
【０２４８】
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１５ｃ）の調製
２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（１．３４６ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を用い、スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（１５ｂ）（１．５２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｅ）（２．２５１ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１５ｃ）（３．１５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５４（２ｓ，１Ｈ，回転異性体について），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，５Ｈ），５．５０（２ｓ，１Ｈ，回転異性体について），５．１８−４．９３（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１９（２ｓ，３Ｈ，回転異性体について），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０１（ｍ，１０Ｈ），０．９８−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．０１−−０．１３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．９４，−１２７．３６；ＭＳ（ＥＳ＋）６７５．５（Ｍ＋１），６９７．５，６９８．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６７３．５（Ｍ−１），７０９．４，７１０．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）５８．２［０．１６５，ＭｅＯＨ］．
【０２４９】
ステップ３：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（１５ｄ）の調製
スキーム１３のステップ２に報告されるような手順に従ってパラジウム炭素１０％（０．２６５ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を触媒として用いて、エタノール（１００ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１５ｃ）（３．０５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を水素化によって脱ベンジル化することで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（１５ｄ）（２．４ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，１０Ｈ），１．１２−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．００−−０．１５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３２．４５；ＭＳ（ＥＳ＋）５４１．５（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５７５．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）６７．１［０．１５５，ＭｅＯＨ］．
【０２５０】
ステップ−４：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１５ｅ）の調製
ＤＩＰＥＡ（０．６４６ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を塩基として用い、スキーム１のステップ９に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（１５ｄ）（０．５ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、４−イソシアナトベンゾニトリル（０．２６７ｇ、１．８４９ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１５ｅ）（５１４ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６６（ｍ，５Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．１１−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．５１；ＭＳ：（ＥＳ＋）６８５．５（Ｍ＋１），７０７．５，７０９．７（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）７１９．５，７２１．１（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）４．２１［０．１９，ＭｅＯＨ］．
【０２５１】
ステップ５：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１５ｆ）の調製
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．５４２ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）−Ｎ２−（５−（（Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１５ｅ）（４４５ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜６０％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−シアノフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１５ｆ）（３００ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．１４（ｍ，５Ｈ），２．１４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．４９（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．０４−−０．１９（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．３９；ＭＳ（ＥＳ＋）６０３．５，６０４．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６１５．６，６１７．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１０８．６８［０．２６５，ＭｅＯＨ］．
【化２５】
2018529721.tif 000040
【０２５２】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ１−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１６ｂ）の調製
ステップ１：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ１−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１６ａ）の調製
スキーム１のステップ９に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（１５ｄ）（０．５ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、フェニル１−イソシアナト−４−メトキシベンゼンベンゼン（０．２４０ｍＬ、１．８４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６４６ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ１−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１６ａ）（５５２ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．７９（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，１０Ｈ），１．００−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２５（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．１５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．５１；ＭＳ（ＥＳ＋）６９０．５（Ｍ＋１），７１２．５，７１３．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）７２４．４，７２６．６（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）１７．７８［０．３６，ＭｅＯＨ］．
【０２５３】
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ１−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１６ｂ）の調製
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．５８６ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ１−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１６ａ）（４８５ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ１−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１６ｂ）（１９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率４．６１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．１１（ｍ，６Ｈ），１．１１−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２４（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．２１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．６１；ＭＳ（ＥＳ＋）５８６．５（Ｍ＋１），６０８．５，６１０．６（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６２０．５，６２２．５（Ｍ＋Ｃｌ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２２８ｃｍ−１；分析、Ｃ３３Ｈ３６ＦＮ５Ｏ４．０．５Ｈ２Ｏの計算値；Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．２７；Ｎ，１１．７８；Ｆｏｕｎｄ；Ｃ，６６．８３；Ｈ，６．１９；Ｎ，１１．７１；旋光度［α］Ｄ＝（＋）９５．４８［０．１５５，ＭｅＯＨ］．
【化２６】
2018529721.tif 000041
【０２５４】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１７ｂ）の調製
ステップ１：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１７ａ）の調製
スキーム１のステップ９に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（１５ｄ）（０．５ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルイソシアネート（１ｎ）（０．２３７ｍＬ、１．８４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６４６ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１７ａ）（５５５ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２−９．４４（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．１２−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２２（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．０６；ＭＳ：（ＥＳ＋）６９４．５（Ｍ＋Ｈ），７１６．５，７１８．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）７２８．５，７３０．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）１７．３１［０．３３５，ＭｅＯＨ］．
【０２５５】
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１７ｂ）の調製
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．５７４ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１７ａ）（４７８ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１７ｂ）（５２ｍｇ、８．３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，３Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．１５−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．１７−−０．１０（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２５．６７；ＭＳ（ＥＳ＋）６１２．５，６１４．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６２４．４，（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）７１．８８［０．３２，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ３２Ｈ３３ＣｌＦＮ５Ｏ３．ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏの計算値；Ｃ，５８．０１；Ｈ，５．７８；Ｎ，１０．５７；実測値：Ｃ，５８．２１；Ｈ，５．４１；Ｎ，１０．２４；ＩＲ（ＫＢｒ）２２３３ｃｍ−１．
【化２７】
2018529721.tif 000042
【０２５６】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１８ｂ）の調製
ステップ１：（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１８ａ）の調製
スキーム１３のステップ３に報告されるような反応及び後処理を用いて、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（１５ｄ）（０．４７５ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（０．４３７ｇ、１．７５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６１４ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）を反応させることで、（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１８ａ）（４８４ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４９（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，１０Ｈ），０．９７−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．４９（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．１５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．９１；ＭＳ（ＥＳ＋）６９５．５（Ｍ＋１），７１７．５，７１９．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）７２９．５，７３１．５（Ｍ＋Ｃｌ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２３０ｃｍ−１；旋光度［α］Ｄ＝（−）１９．１０［０．３３５，ＭｅＯＨ］；Ｃ３５Ｈ４０ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓ．０．５Ｈ２ＯのＣＨＮ計算値；Ｃ，５９．６９；Ｈ，５．８７；Ｎ，１１．９３；実測値：Ｃ，５９．７４；Ｈ，５．７５；Ｎ，１１．７９．
【０２５７】
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１８ｂ）の調製
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．４８７ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（２０ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１８ａ）（４０６ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１８ｂ）（６０ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｔ，Ｊ＝７．５，５．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．１８（ｍ，５Ｈ），２．１７−２．００（ｍ，１Ｈ），１．０８−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２５（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．１６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．６１；ＭＳ（ＥＳ＋）５９１．５，５９３．４（Ｍ＋１），（ＥＳ−）６２５．３，６２７．６（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＦＮ６Ｏ３．０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．５２；Ｈ，５．５０；Ｎ，１４．１１；実測値：Ｃ，６２．５３；Ｈ，５．５２；Ｎ，１３．８９；旋光度［α］Ｄ＝（＋）９５．３８［０．２６，ＭｅＯＨ］．
【化２８】
2018529721.tif 000043
【０２５８】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１９ｃ）の調製
ステップ１：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１９ａ）の調製
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（９ｂ）（０．５０２ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．５８１ｇ、２．２１４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のアジドリン酸ジフェニル（０．４７７ｍＬ、２．２１４ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４３０ｍＬ、２．２１４ｍｍｏｌ）との混合物を、０℃で３０分かけて添加した。反応物を室温で２４時間撹拌させ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２回×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中（９：１）の酢酸エチル及びメタノールで溶出）で精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１９ａ）（８８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率１６．９１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，１１Ｈ），１．２３−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．２１−０．０６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．６７．
【０２５９】
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１９ｃ）の調製
スキーム１３のステップ２に報告されるような手順に従って、パラジウム炭素１０％（０．０１２ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を触媒として用いて、６時間かけてエタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１９ａ）（０．０８ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を水素化することで、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１９ｃ）（６０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率７８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．４０（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．２１（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，１０Ｈ），１．０２−０．７４（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．５１（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ），−０．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６７９．６（Ｍ＋１）；７０２．５（Ｍ＋Ｎａ）．
【０２６０】
ステップ−３：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１９ｃ）の調製
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．０６４ｍＬ、０．７６６ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１９ｃ）（０．０５２ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１９ｃ）（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率２７．３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１５−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．１２−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．５１；ＭＳ（ＥＳ−）５７３．５，５７５．４（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）８５．０［０．０８，ＭｅＯＨ］．
【化２９】
2018529721.tif 000044
【０２６１】
（Ｒ）−Ｎ２−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２０ｂ）の調製
ステップ１：（Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２０ａ）の調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（９ｂ）（５０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（２４．７０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、デス−マーチンペルヨージナン（１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した。反応物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、水（２回×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）で精製して、（Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２０ａ）（４０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率８０％）をほぼ無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０８−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，１０Ｈ），０．９８−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．５１（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２５（ｍ，２Ｈ），−０．００−−０．２１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．７５；ＭＳ（ＥＳ＋）７００．４（Ｍ＋２３），（ＥＳ−）６７６．４（Ｍ−１）；７１２．４，７１４．４（Ｍ＋Ｃｌ）．
【０２６２】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ２−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２０ｂ）の調製
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．０４３ｍＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２０ａ）（３５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出）での精製後、（Ｒ）−Ｎ２−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２０ｂ）（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率６７．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｔ，Ｊ＝７．６，５．９，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．０９−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５１（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．００−−０．１３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．９９；ＭＳ（ＥＳ＋）５９６．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６１０．４（Ｍ＋Ｃｌ）．
【化３０】
2018529721.tif 000045
【０２６３】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２１ｄ）の調製
ステップ１：（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（２１ａ）
２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（１．３９８ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を用い、スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１５ａ）（１．５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｅ）（２．３３９ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（２１ａ）（２．３９６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、収率６４．１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７９（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．０４（ｍ，５Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．１４−４．８９（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．０１（ｍ，１０Ｈ，回転異性体），０．９８−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．７６，−１２７．９４；ＭＳ（ＥＳ＋）６８３．６（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６９５．６（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）７５．０［０．１６，ＭｅＯＨ］．
【０２６４】
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（２１ｂ）の調製
スキーム１３のステップ２に報告されるような手順に従ってパラジウム炭素１０％（０．３７８ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を触媒として用いて、エタノール（１００ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（２１ａ）（２．３５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を水素化によって脱ベンジル化することで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（２１ｂ）（１．６１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，１０Ｈ），１．０１−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２５（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．２３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３２．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）５２７．５（Ｍ＋１），５４９．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５２５．５（Ｍ−１），５６１．５（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）０．４４［０．１５，ＭｅＯＨ］．
【０２６５】
ステップ３：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２１ｃ）の調製
スキーム１のステップ９に報告されるような試薬及び後処理条件を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（２１ｂ）（１６０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のフェニルイソシアネート（０．０４０ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）とを反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２１ｃ）（１７６ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｓ，１０Ｈ），１．００−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．０２−−０．１５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．６７；ＭＳ：（ＥＳ＋）６４６．５（Ｍ＋１），６６８．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６４４．５（Ｍ−１），６８０．５（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）３７．４２［０．１５５，ＭｅＯＨ］．
【０２６６】
ステップ−４：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２１ｄ）の調製
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．２０６ｍＬ、２．４７８ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２１ｃ）（１６０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２１ｄ）（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率３７．３％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．１９（ｍ，６Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．１０−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．３８；ＭＳ（ＥＳ＋）５６４．４（Ｍ＋Ｎａ）；分析、Ｃ３１Ｈ３２ＦＮ５Ｏ３．０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６７．６２；Ｈ，６．０４；Ｎ，１２．７２；実測値：Ｃ，６７．７２；Ｈ，６．１０；Ｎ，１２．６０；旋光度［α］Ｄ＝（＋）９０．３［０．３２，ＭｅＯＨ］．
【化３１】
2018529721.tif 000046
【０２６７】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−ｐ−トリルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２２ｂ）の調製
ステップ１：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−ｐ−トリルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２２ａ）の調製
スキーム１のステップ９に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（２１ｂ）（１６０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及びｐ−トリルイソシアネート（０．０４６ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−ｐ−トリルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２２ａ）（１５４ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．９８（ｍ，３Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，９Ｈ，回転異性体），１．１２−１．００（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．１３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．９３；ＭＳ：（ＥＳ＋）６８２．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６５８．６（Ｍ−１），６９４．６（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）１４．６６［０．１５，ＭｅＯＨ］．
【０２６８】
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−ｐ−トリルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２２ｂ）の調製
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．１７７ｍＬ、２．１２２ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−ｐ−トリルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２２ａ）（１４０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−ｐ−トリルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２２ｂ）（３９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率３３．１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｍ，５Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．１０−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．６６；ＭＳ（ＥＳ＋）５７８．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５５４．６（Ｍ−１），５９０．５（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）９２．５［０．２４，ＭｅＯＨ］分析、Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ５Ｏ３．０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６８．６１；Ｈ，６．２１；Ｎ，１２．５０；実測値、６８．６８；Ｈ，６．２６；Ｎ，１２．３０；旋光度［α］Ｄ＝（＋）９０．０［０．３２，ＭｅＯＨ］．
【化３２】
2018529721.tif 000047
【０２６９】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２３ｂ）の調製
ステップ１：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２３ａ）の調製
スキーム１のステップ９に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（２１ｂ）（１６０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及び４−ブロモフェニルイソシアネート（７２．２ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２３ａ）（１９２ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，１０Ｈ），０．９８−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２２（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．３８；ＭＳ：（ＥＳ＋）７４６．５，７４８．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）７２２．５（Ｍ−１），７５８．５，７６０．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）１２．９［０．１５５，ＭｅＯＨ］．
【０２７０】
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２３ｂ）の調製
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．２０７ｍＬ、２．４８４ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２３ａ）（１８０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２３ｂ）（４１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率２６．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．１４（ｍ，５Ｈ），２．０１−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．１３−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．２６；ＭＳ（ＥＳ＋）６４２．４，６４４．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２２９ｃｍ−１；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１０１．５４［０．３２５，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ３１Ｈ３１ＢｒＦＮ５Ｏ３．０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．１５；Ｈ，５．１２；Ｎ，１１．１２；実測値：Ｃ，５９．１１；Ｈ，５．１８；Ｎ，１０．９５．
【化３３】
2018529721.tif 000048
【０２７１】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２４ｂ）の調製
ステップ１：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２４ａ）の調製
スキーム１のステップ９に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（２１ｂ）（１６０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルイソシアネート（０．０４１ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２４ａ）（１３８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、収率６８．４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．０１（ｍ，３Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１０Ｈ），０．９８−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．５２（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．０１−−０．１６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２０，−１２８．６１；ＭＳ：（ＥＳ＋）６６４．５（Ｍ＋１），６８６．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６６２．５（Ｍ−１），６９８．５（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）１０．５２［０．０９５，ＭｅＯＨ］．
【０２７２】
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２４ｂ）の調製
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．１５７ｍＬ、１．８８３ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２４ａ）（１２５ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２４ｂ）（３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率３３．２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．１７（ｍ，６Ｈ），１．９８−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．１１−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．１２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．３９，−１２９．４９；ＭＳ（ＥＳ＋）５８２．５（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）８５．９３［０．２７，ＭｅＯＨ］
【化３４】
2018529721.tif 000049
【０２７３】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２５ｂ）の調製
ステップ１：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２５ａ）の調製
スキーム１のステップ９に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（２１ｂ）（２８０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルイソシアネート（１０５ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２５ａ）（３５３ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ、収率９６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０２（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．１１−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．３０（ｍ，２Ｈ），−０．００−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．８１；ＭＳ（ＥＳ＋）７１３．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６８９．５（Ｍ−１），７２５．５（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１８．６６［０．１５，ＭｅＯＨ］．
【０２７４】
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２５ｂ）の調製
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．１２１ｍＬ、１．４４８ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２５ａ）（１００ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２５ｂ）（６１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率７１．８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄｔ，Ｊ＝９．３，４．３，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，３．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｔｄ，Ｊ＝４．９，４．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１２−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．４２；ＭＳ（ＥＳ＋）６０９．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５８５．５（Ｍ−１），６２１．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１２４．９０［０．２７，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ３１Ｈ３１ＦＮ６Ｏ５．０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．５１；Ｈ，５．４２；Ｎ，１４．１１；実測値：Ｃ，６２．５８；Ｈ，５．４３；Ｎ，１３．８９．
【化３５】
2018529721.tif 000050
【０２７５】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−（ナフタレン−１−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２６ｂ）の調製
ステップ１：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−（ナフタレン−１−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２６ａ）の調製
スキーム１のステップ９に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（２１ｂ）１６０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、及び１−イソシアナトナフタレン（６１．７ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−（ナフタレン−１−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２６ａ）（１９６ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，１０Ｈ），０．９９−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．３３；ＭＳ（ＥＳ＋）７１８．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６９４．６（Ｍ−１），７３０．５（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）６１．３［０．０７５，ＭｅＯＨ］．
【０２７６】
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−（ナフタレン−１−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２６ｂ）の調製
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．１９２ｍＬ、２．２９９ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−（ナフタレン−１−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２６ａ）（１６０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−（ナフタレン−１−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２６ｂ）（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率２２．０５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．１２−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．１５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．９９；ＭＳ（ＥＳ＋）６１４．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５９０．６（Ｍ−１），６２６．５（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）８１．２［０．１６５，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ３５Ｈ３４ＦＮ５Ｏ３．０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６９．９８；Ｈ，５．８７；Ｎ，１１．６６；実測値：Ｃ，７０．２５；Ｈ，５．９９；Ｎ，１１．４４．
【化３６】
2018529721.tif 000051
【０２７７】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２７ｂ）の調製
ステップ１：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２７ａ）の調製
スキーム１のステップ９に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（２１ｂ）（１６０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及び１−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０４３ｍＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２７ａ）（１６１ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、収率７４．２％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｍ，１０Ｈ），１．１１−１．００（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．００−−０．１８（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−５９．８０，−１２８．１７；ＭＳ（ＥＳ＋）７３６．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）７１２．６（Ｍ−１），７４８．５（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１４．１９［０．１５５，ＭｅＯＨ］．
【０２７８】
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２７ｂ）の調製
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．１７５ｍＬ、２．１０１ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２７ａ）（１５０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２７ｂ）（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率３９．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．１５（ｍ，５Ｈ），１．９７−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２４（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−５９．７７，−１２８．８４；ＭＳ（ＥＳ＋）６３２．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６０８．４（Ｍ−１），６４４．５（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）９４．００［０．３，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ３２Ｈ３１Ｆ４Ｎ５Ｏ３．０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．１３；Ｈ，５．２１；Ｎ，１１．３２；実測値：Ｃ，６２．５４；Ｈ，５．３４；Ｎ，１１．１５．
【化３７】
2018529721.tif 000052
【０２７９】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−アミノフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２８ｂ）の調製
ステップ１：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−アミノフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２８ａ）の調製
スキーム１３のステップ２に報告されるような手順に従って、パラジウム炭素１０％（３０．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を触媒として用いて、エタノール（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２５ａ）（２００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を水素化することによって、ニトロをアミンに反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−アミノフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２８ａ）（１６０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、収率８４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２１−１．０３（ｍ，１０Ｈ），０．９８−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．１１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．０１；ＭＳ（ＥＳ＋）６６１．５（Ｍ＋１），６８３．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６５９．５（Ｍ−１），６９５．６（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）２１．９［０．１５５，ＭｅＯＨ］．
【０２８０】
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−アミノフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２８ｂ）の調製
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．２０８ｍＬ、２．４９７ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−アミノフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２８ａ）（０．１５ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−アミノフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２８ｂ）（６５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率５１．４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．４０（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３０．１７；ＭＳ（ＥＳ＋）５７９．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５５５．５（Ｍ−１），５９３．６（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１００．８［０．２５，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ３１Ｈ３３ＦＮ６Ｏ３．０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６５．８３；Ｈ，６．０６；Ｎ，１４．８６；実測値：Ｃ，６５．６７；Ｈ，５．９８；Ｎ，１４．５８．
【化３８】
2018529721.tif 000053
【０２８１】
（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２９ｅ）の調製
ステップ１：（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸（２９ａ）の調製
トリクロロイソシアヌル酸（５１．３ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を含有する０℃のジクロロメタン（２０２３ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１４ｂ）（５１ｇ、２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＭＰＯ（１．７２３ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分間撹拌し、一晩かけて室温まで温めた。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、真空中で濃縮して、ジクロロメタンを除去した。反応混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、セライトのプラグを通して濾過した。濾液を８ｍＬの１ＭのＨＣｌで酸性化した。酢酸エチル層を分離し、水（４回×２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸（２９ａ）（３８ｇ、１６６ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）２２８．２（Ｍ−１），４５７．３（２Ｍ−１）．
【０２８２】
ステップ２：（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸（２９ｂ）の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸（２９ａ）（１．４５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（１７．４０ｍＬ、１７．４０ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）で反応停止させ、真空中で濃縮して、有機溶媒を除去した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、２５ｍＬの体積に濃縮し、この溶液を撹拌しながらヘキサン（７０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過で収集し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸（２９ｂ）（９００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、収率４６．３％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｑ，Ｊ＝７．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５６−１．４０（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３３０．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）３０６．３（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）３８．４３［０．２５５，ＭｅＯＨ］．
【０２８３】
ステップ３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９ｃ）の調製
スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（４０２ｍｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸（２９ｂ）（５００ｍｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｅ）（６７３ｍｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９ｃ）（３４５ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、収率３０．２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），８．４０−７．９８（２ｍ，１Ｈ，回転異性体），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３−６．９９（ｍ，４Ｈ），６．００（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），５．４８（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），４．６６−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．３２（２ｓ，９Ｈ，回転異性体），１．１４（２ｓ，１０Ｈ，回転異性体），１．００−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．５２（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．０１−−０．１７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．６９，−１２９．８７；ＭＳ（ＥＳ＋）７２５．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）７０１．６（Ｍ−１），７３７．５（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）７１．１０［０．０９，ＭｅＯＨ］．
【０２８４】
ステップ４：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（（−）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（２９ｄ）の調製
メタノールＨＣｌ（２．３８３ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９ｃ）（３３５ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を反応させた後、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製を行うことで、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（（−）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（２９ｄ）（２６０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，３Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．２４（ｍ，５Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４１（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２６−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．０１（ｍ，３Ｈ），０．８２−０．５９（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．１１−−０．０６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２３．４９；ＭＳ（ＥＳ＋）５２１．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５３３．５（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）５６．６７［０．１８，ＭｅＯＨ］．
【０２８５】
ステップ５：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２９ｅ）の調製
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウム（３．４６ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を塩基として用い、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（（−）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（２９ｄ）（９９ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（４３．１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（２９ｅ）（６５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率５７．５％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝６．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．１１−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．１１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．２６；ＭＳ（ＥＳ＋）６５３．５（Ｍ＋１）６７５．４，６７７．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６５１．５，６５３．７（Ｍ−１），６８９．５（Ｍ＋Ｃｌ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２２９ｃｍ−１；旋光度［α］Ｄ＝（＋）８０［０．２９５，ＭｅＯＨ］．
【化３９】
2018529721.tif 000054
【０２８６】
（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３０ａ）及び（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３０ｂ）の調製
スキーム１、ステップ９に報告されるような手順に従って、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（（−）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（２９ｄ）（１５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を４−クロロフェニルイソシアネート（１ｎ）（０．０３４ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（５．２５ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）と反応させることで、精製後、
１．（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３０ａ）（６５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率３８．０％）を白色固体として得；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．２１（ｍ，５Ｈ），１．１０−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．００−−０．１１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．８２；ＭＳ（ＥＳ＋）６７４．５，６７７．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６５０．５，６５２．０（Ｍ−１），６８６．５，６８８．６（Ｍ＋Ｃｌ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２２９ｃｍ−１；旋光度［α］Ｄ＝（＋）８７．５［０．３２，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ３７Ｈ３５ＣｌＦＮ５Ｏ３．０．２５Ｈ２Ｏの計算値；Ｃ，６７．６８；Ｈ，５．４５；Ｎ，１０．６７；実測値：Ｃ，６７．７３；Ｈ，５．５３；Ｎ，１０．５１．
２．（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３０ｂ）（６８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率３２．２％）を白色固体として得た１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．４３−７．１８（ｍ，１０Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１１−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．１３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．１６；ＭＳ（ＥＳ＋）８２７．５，８２８．６（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）８０３．５，８０５．４（Ｍ−１），８３９．５，８４０．６（Ｍ＋Ｃｌ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２２９ｃｍ−１；旋光度［α］Ｄ＝（＋）５２．０［０．２５，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ４４Ｈ３９Ｃｌ２ＦＮ６Ｏ４．０．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６４．５１；Ｈ，４．９８；Ｎ，１０．２６；実測値：Ｃ，６４．４９；Ｈ，５．０６；Ｎ，９．９９。
【化４０】
2018529721.tif 000055
【０２８７】
（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３１ｉ）の調製
ステップ−１：（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３１ｂ）の調製
０℃に冷却したメタノール（６３６ｍＬ）中の２−アセチルピリジン（３１ａ）（５３ｇ、４３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド（５２．８ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム水溶液（１Ｎ溶液、８８ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩かけて室温まで温めた。反応物を真空中で濃縮してメタノールを除去した。粗残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解させ、水（５００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３１ｂ）（８０ｇ、４６２ｍｍｏｌ、収率１０６％）を得て、これをそのまま次のステップで使用した。分析試料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）を用いた粗残渣の精製によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．０７−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６３（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．０８−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．７１（ｍ，２Ｈ）．
【０２８８】
ステップ−２：３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（３１ｃ）の調製
アセトニトリル（８２９ｍＬ）中の（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３１ｂ）（８０ｇ、４６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリブチルスタナン（２５６ｍＬ、９２４ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら９時間加熱した。反応物を室温に冷却し、層を分離した。アセトニトリル層を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（３１ｃ）（１７．２ｇ、９８ｍｍｏｌ、収率２１．２５％）を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｑｄ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０３−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．２０（ｍ，２Ｈ）．
【０２８９】
ステップ−３：（＋）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１ｄ）の精製
スキーム１のステップ−３に報告されるような手順及び後処理に従って、テトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（３１ｃ）（１５．２ｇ、８７ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２．６２ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及びテトライソプロポキシチタン（５１．２ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）と反応させることで、（＋）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１ｄ）（１１．６５ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、収率４８．２％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），０．８１−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２７９．３（Ｍ＋１），３０１．３（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）５０．８［２．６４，ＭｅＯＨ］．
【０２９０】
ステップ−４：（Ｓ）−Ｎ−（（＋）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１ｅ）及び（Ｓ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１ｆ）の調製
スキーム１のステップ４に報告されるような手順に従って、トルエン（４００ｍＬ）中の（＋）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１ｄ）（１２．６６５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を、新しく調製した（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（１ｃ）（１４２ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、０〜６０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）での精製後、
１．（Ｓ）−Ｎ−（（＋）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１ｅ）（１０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、収率５６．４％）を白色固体として得；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，，１Ｈ），１．２９−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．６３−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．２３（ｍ，２Ｈ），−０．０７（ｍ，１Ｈ），−０．２０（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３７．１４；ＭＳ：（ＥＳ＋）４１２．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）３８８．４（Ｍ−１），４２４．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１３６．３６［０．５５，ＭｅＯＨ］．
２．（Ｓ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１ｆ）（３００ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、収率１．６９３％）を白色固体として得た１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．０８−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．１０（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３７．４２；ＭＳ（ＥＳ＋）３９０．４（Ｍ＋１），４１２．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）３８８．４（Ｍ−１），４２４．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）３．２８［０．３０５，ＭｅＯＨ］。
【０２９１】
ステップ−５：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｇ）の調製
２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（１２７ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を用い、スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸（２９ｂ）（１５８ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（＋）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１ｅ）（２００ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｇ）（１３０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、収率３７．３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），８．５４（２ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，回転異性体），８．３７−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２３−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），５．９５（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．５１（ｍ，５Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．３３（２ｓ，９Ｈ，回転異性体），１．１１（ｓ，１０Ｈ），０．６７−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｍ，１Ｈ），−０．１８（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．４８，−１２９．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）６７９．６（Ｍ＋１），７０１．６（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６７７．７（Ｍ−１），７１３．６（Ｍ＋Ｃｌ）．
【０２９２】
ステップ−６：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（３１ｈ）の調製
メタノールＨＣｌ（０．６１４ｍＬ、１．８４１ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｇ）（１２５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を反応させた後、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製を行うことで、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（３１ｈ）（１０６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、収率９９％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，３Ｈ），８．９６−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．５０（ｍ，５Ｈ），２．９７−２．７５（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．０６（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，１Ｈ），０．４６（ｍ，２Ｈ），０．２７−−０．１３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２３．５１；ＭＳ（ＥＳ＋）４７５．５（Ｍ＋１），４９７．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）４７３．６（Ｍ−１），５０９．５（Ｍ＋Ｃｌ）．
【０２９３】
ステップ−７：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３１ｉ）の調製
スキーム１ステップ９に報告されるような手順に従ってジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（３１ｈ）（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を４−クロロフェニルイソシアネート（１ｎ）（１０．９６μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウムと反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３１ｉ）（３６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率６６．９％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．０６（ｍ，３Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．２１（ｍ，５Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．１２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３０．３０；ＭＳ（ＥＳ＋）６５０．５，６５１．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６２６．５（Ｍ−１），６６２．６，６６４．５（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）５６．２５［０．１６，ＭｅＯＨ］．
【化４１】
2018529721.tif 000056
【０２９４】
（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３２ａ）及び（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（１−（３−（５−クロロピリジン−２−イル）ウレイド）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３２ｂ）の調製
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウムを塩基として用い、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（（−）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（３１ｈ）（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（２１．２９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出）での精製後、
１．（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３２ａ）（２９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率５３．８％）を灰白色固体として得；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．１２−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．００−−０．１５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．７１；ＭＳ（ＥＳ＋）６２９．５（Ｍ＋１）６５２．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６２７．５，６２８．５（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１４．８１［０．２７，ＭｅＯＨ］．
２．（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（１−（３−（５−クロロピリジン−２−イル）ウレイド）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３２ｂ）（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率１４．９０％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，２Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．１３−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．３０（ｍ，２Ｈ），−０．０７−−０．２６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．５８；ＭＳ（ＥＳ＋）７８３．６（Ｍ＋１）８０５．５，８０７．５（Ｍ＋Ｎａ）。
【化４２】
2018529721.tif 000057
【０２９５】
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３３ｄ）の調製
ステップ１：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−５−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート（３３ａ）の調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４ｆ）（１１０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６４７ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．０１９ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２回×２０ｍＬ）、ブライン（２回×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−５−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート（３３ａ）（１３６ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、収率１１１％）を得て、これをそのまま次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，１０Ｈ），０．９８−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｓ，１Ｈ），０．３９−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０１−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７８０．５，７８２．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）７９２．５，７９３．４（Ｍ＋Ｃｌ）．
【０２９６】
ステップ２：（（２Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３３ｂ）の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−５−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート（３３ａ）（１２０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（４１．１ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１６時間加熱した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２回×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１２ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）で精製して、（（２Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３３ｂ）（６５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率５８．２％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，１１Ｈ），０．９７−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．００；ＭＳ（ＥＳ＋）７２７．５，７２９．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）７３９．５（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）６２．２５［０．７１，ＭｅＯＨ］．
【０２９７】
ステップ３：（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３３ｃ）の調製
スキーム１３のステップ２に報告されるような手順に従って、６時間かけて、パラジウム炭素１０％（９．０５ｍｇ、８．５１μｍｏｌ）を触媒として用いて、エタノール（１０ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３３ｂ）（３４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を水素化することで、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３３ｃ）（３４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率５８．８％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｓ，１０Ｈ），０．９９−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２５（ｍ，２Ｈ），−０．００−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）７０１．６，７０３．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）７１３．５，７１５．６（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）５．０７［０．３５５，ＭｅＯＨ］．
【０２９８】
ステップ４：（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３３ｄ）の調製
スキーム４のステップ６に報告されるように、ＨＣｌ（０．０３９ｍＬ、０．４７１ｍｍｏｌ）濃縮を用いて、エタノール（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３３ｃ）（３２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３３ｄ）（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率３６．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，５Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．１１−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．００−−０．１５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．６３；ＭＳ（ＥＳ＋）５９７．４，５９９．８（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６０９．５，６１０．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１３６．０［０．０５，ＭｅＯＨ］．
【化４３】
2018529721.tif 000058
【０２９９】
（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３４ｄ）の調製
ステップ−１：（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸（３４ａ）の調製
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％の分散）（０．７８１ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸（２９ｂ）（１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、−１０℃で添加し、続いて３０分後に硫酸ジメチル（０．３１１ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させた。ＴＨＦを真空下で除去し、得られた残渣を塩基性化し、エーテルで洗浄した。水層を酸性化し、酢酸エチル（２回×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸（３４ａ）（６７３ｍｇ、２．０９４ｍｍｏｌ、収率６４．４％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４９（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．１５（ｍ，５Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（２ｓ，３Ｈ，回転異性体），２．６７−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．３８（２Ｓ，９Ｈ，回転異性体）；ＭＳ（ＥＳ＋）３４４．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）３２０．３（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）４４．０［０．２５，ＭｅＯＨ］．
【０３００】
ステップ−２：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｂ）の調製
２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（１２７ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を用い、スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸（３４ａ）（１１１ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（＋）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１ｅ）（８６ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）で反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｂ）（１４１ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、収率５８．７％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６６（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），８．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．０２（２ｓ，３Ｈ，回転異性体），２．９５−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．５２（２ｓ，９Ｈ，回転異性体），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．２４−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．３０−−０．０６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．０９，−１２９．２２（回転異性体）；ＭＳ（ＥＳ＋）６９３．７（Ｍ＋１），７１５．７（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６９１．７（Ｍ−１），７２７．７（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１２２．６０［０．０７５，ＭｅＯＨ］．
【０３０１】
ステップ−３：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（３４ｃ）の調製
メタノールＨＣｌ（１．２６０ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｂ）（１３１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を反応させた後、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製を行うことで、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（３４ｃ）（１２５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、収率１１１％）を塩酸塩として得て、これをそのまま次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）５１１．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５２３．５（Ｍ＋Ｃｌ）．
【０３０２】
ステップ−４：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３４ｄ）の調製
スキーム１ステップ９に報告されるような手順に従って、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（３４ｃ）（４４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を４−クロロフェニルイソシアネート（１ｎ）（９．４２μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウムと反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３４ｄ）（３６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．００−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．１９（ｍ，５Ｈ），１．１２−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５１（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２４（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．４２；ＭＳ（ＥＳ＋）６６４．５，６６５．６（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６７６．５（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）８９．０［０．１５５，ＭｅＯＨ］．
【化４４】
2018529721.tif 000059
【０３０３】
（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミドの調製
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウムを塩基として用い、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（３４ｃ）（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（２０．７９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３５ａ）（３６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率６６．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．２４（ｍ，４Ｈ），１．１２−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．９５；ＭＳ（ＥＳ＋）６６５．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６４１．６，６４２．３（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）８５．３０［０．０７５，ＭｅＯＨ］．
【化４５】
2018529721.tif 000060
【０３０４】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３６ｄ）の調製
ステップ−１：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（３６ａ）の調製
スキーム３４のステップ１に報告されるような手順に従って、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１４ｂ）（６ｇ、２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＮａＨ（６．２４ｇ、１５６ｍｍｏｌ；油中６０％の懸濁液）及び硫酸ジメチル（３．９ｇ、３１ｍｍｏｌ）と反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（３６ａ）（５．８２ｇ、９１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（２ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２６８．４（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）２４４．３（Ｍ−１），２８０．３（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）４５．２８［０．２６５，ＭｅＯＨ］．
【０３０５】
ステップ−２：（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｂ）の調製
２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（９６ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を用い、スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（３６ａ）（９５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１ｆ）（１５１ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｂ）（１３５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、収率５６．５％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），８．６１−８．４５（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．９１（２ｓ，，１Ｈ，回転異性体），４．３９−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（２ｓ，３Ｈ，回転異性体），２．７０−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３４（２ｓ，９Ｈ，回転異性体），１．１４（ｓ，１０Ｈ），１．１１−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．１６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．６４，−１２８．９２  回転異性体；ＭＳ（ＥＳ＋）６３９．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６１５．６（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１１．４２［０．０７，ＭｅＯＨ］．
【０３０６】
ステップ−３：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（３６ｃ）の調製
３ＮのメタノールＨＣｌ（０．９７３ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｂ）（１２０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を反応させた後、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製を行うことで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（３６ｃ）（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、収率９８％）塩酸塩を得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ：（ＥＳ＋）４１３．５（Ｍ＋１），４３５．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）４４７．５（Ｍ＋Ｃｌ）．
【０３０７】
ステップ−４：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３６ｄ）の調製
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウム（３０６ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を塩基として用い、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（３６ｃ）（９５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（４０．７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３６ｄ）（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率２９．１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．２３（ｍ，５Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．１１−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．２３（ｍ，２Ｈ），−０．０５−−０．１７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．８６；ＭＳ（ＥＳ＋）５６７．４，５６９．４（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５６５．４，５６７．４（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）７０．７［０．０６５，ＭｅＯＨ］．
【化４６】
2018529721.tif 000061
【０３０８】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３７ｄ）の調製
ステップ−１：（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（（＋）−１−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３７ａ）の調製
２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を用い、スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（１５ｂ）（０．１７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（（＋）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１ｅ）（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（（＋）−１−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３７ａ）（０．２９ｇ、８６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５４（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），８．５８−８．５０（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．３１−６．９９（ｍ，７Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．１６−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｍ，９Ｈ，回転異性体），０．６４−０．４７（ｍ，３Ｈ），０．３８−０．２４（ｍ，２Ｈ），−０．１０−−０．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６５１．６（Ｍ＋１），６７３．５（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）６８５．６（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１３１．３［０．２３，ＭｅＯＨ］．
【０３０９】
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（３７ｂ）の調製
スキーム１３のステップ２に報告されるような手順に従って、パラジウム炭素１０％を触媒として用い、エタノール（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（（＋）−１−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３７ａ）（０．２８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を水素化によって脱ベンジル化することで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（３７ｂ）（０．２１ｇ、収率９５％）をゴム状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．５８−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），３．９１−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，５Ｈ），２．１８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），０．６８−０．４６（ｍ，３Ｈ），０．３１（ｍ，２Ｈ），−０．１０−−０．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５１６．５（Ｍ＋１），５３９．５（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５１５．５（Ｍ−１）．
【０３１０】
ステップ３：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（１−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３７ｃ）の調製
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、ＴＥＡ（５０μＬ）を塩基として用い、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（３７ｂ）（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（０．０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（１−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３７ｃ）（０．１１ｇ、８４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８，Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１０−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９０−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．４６（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．２３（ｍ，２Ｈ），−０．１９（ｍ，２Ｈ）．；ＭＳ（ＥＳ＋）６７１．５（Ｍ＋１），６９３．５（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）６６９．５（Ｍ−１），７０５．５（Ｍ＋Ｃｌ）．
【０３１１】
ステップ４：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３７ｄ）の調製
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．１２ｍＬ）を用いて、エタノール（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（１−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３７ｃ）（０．１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３７ｄ）（５０ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．０３（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．３０（ｍ，２Ｈ），−０．０８（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．０１；ＭＳ（ＥＳ＋）５６７．５（Ｍ＋１），（ＥＳ−）６０３．５（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）７０．７［０．０６５，ＭｅＯＨ］．
【化４７】
2018529721.tif 000062
【０３１２】
（２Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−エチル−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３８ｄ）の調製
ステップ１：（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（３８ａ）の調製
スキーム２９のステップ２に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸（２９ａ）（０．５０２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をエチルマグネシウムブロミド（６．０２ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）の１．０Ｍの溶液と反応させることで、（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（３８ａ）（３３０ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ、収率５８．１％）を油として得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）２８２．４（Ｍ＋Ｎａ），５４１．６（２Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）２５８．３（Ｍ−１），５１７．６（２Ｍ−１）．
【０３１３】
ステップ２：（２Ｒ）−２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−エチル−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｂ）の調製
２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（４０２ｍｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）を用い、スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（３８ａ）（３００ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（（＋）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１ｅ）（４５１ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、（２Ｒ）−２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−エチル−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｂ）（９７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、収率１３．２９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），８．６９−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．１１（２ｄｄ，１Ｈ，回転異性体），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４１−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），４．４１−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３１（２ｓ，９Ｈ，回転異性体），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５７（ｍ，３Ｈ），０．３８−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．０５−−０．２８（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．４０，−１２９．６５  回転異性体；ＭＳ（ＥＳ＋）６３１．７（Ｍ＋１），６５３．７（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６２９．７（Ｍ−１），６６５．７（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１００．０［０．０７，ＭｅＯＨ］．
【０３１４】
ステップ３：（２Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−エチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（３８ｃ）の調製
３ＮのメタノールＨＣｌ（０．９１９ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を用い、スキーム４のステップ６に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、メタノール（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−エチル−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｂ）（８７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−エチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（３８ｃ）（６９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率１００％）を塩酸塩として得て、これを更なる精製無しにそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）４４９．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）４６１．２（Ｍ＋Ｃｌ）．
【０３１５】
ステップ４：（２Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−エチル−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３８ｄ）の調製
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウムを塩基として用い、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（２Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−エチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（３８ｃ）（６５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（２９．１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出）での精製後、（２Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−エチル−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３８ｄ）（２８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率３７．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．０３（ｍ，３Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１２−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．７１−０．５２（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．６１；ＭＳ（ＥＳ＋）５８１．４（Ｍ＋１），６０４．５，６０６．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５７９．４，５８１．５（Ｍ−１），６１５．５，６１６．５（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）６７．３７［０．１９，ＭｅＯＨ］．
【化４８】
2018529721.tif 000063
【０３１６】
（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３９ｈ）の調製
ステップ−１（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３９ｂ）の調製
スキーム３１、ステップ１に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、メタノール（１００ｍＬ）中の１−（ピリジン−４−イル）エタノン（３９ａ）（１．５１６ｍＬ、１３．２７ｍｍｏｌ）をシクロプロパンカルボキサルデヒド（１．５ｍＬ、１９．９０ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム水溶液（１Ｎ、２．６５ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）と反応させることで、（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３９ｂ）（４７９ｍｇ、２０．８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９−８．５９（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．１０−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．７２（ｍ，２Ｈ）．
【０３１７】
ステップ−２：３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（３９ｃ）の調製
スキーム３１のステップ２に報告されるような手順を用いて、アセトニトリル（１８０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３９ｂ）（１８．３５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）とトリブチルスタナン（６０．０ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）とを反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）での精製後、３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（３９ｃ）（３．０２８ｇ、１５％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．１，７．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），０．４７−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．１４−０．０２（ｍ，２Ｈ）．
【０３１８】
ステップ−３：（−）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｄ）の調製
化合物（３９ｄ）を、スキーム３１のステップ３に報告されるような手順を用いて、３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（３９ｃ）（１．８ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５６６ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）から調製して、（−）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｄ）（１．８３８ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、収率６３．９％）を黄色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６−８．６９（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ），０．８４−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．１０−−０．０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３０１．３，（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）２７７．３（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（−）２７．６１［０．３５５，ＭｅＯＨ］．
【０３１９】
ステップ−４：（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｅ）の調製
化合物（３９ｅ）を、スキーム３１のステップ４に報告されるような手順を用いて、（−）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｄ）（１．７ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）から調製して、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｅ）（１．４４３ｇ、３．７ｍｍｏｌ、収率６０．７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７−８．６８（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．１０（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−１３７．３０；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９０．４（Ｍ＋１）；キラル純度は、キラルＡＤ−Ｈカラム、１ｍＬ／分、溶媒：９０％ヘキサン、１０％ＥｔＯＨ、０．１％ＴＥＡ、ＵＶ＝２６０ｎＭ、２５℃（＞９９．９９ｅｅ）を用いたキラルＨＰＬＣの実行によって確認；旋光度［α］Ｄ＝（−）７８．４９［０．２６５，ＭｅＯＨ］．
【０３２０】
ステップ−５：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９ｆ）の調製
化合物３９ｆを、スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９ｂ）（２２５ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｅ）、及び２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（１８１ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）から調製して、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９ｆ）（２３５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、収率４７．３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｄ，Ｊ＝９３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５９−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝６．６，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．０７（ｍ，６Ｈ），５．９９（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．３３（２ｓ，９Ｈ，回転異性体），１．１５（ｓ，１０Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．００−−０．１３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．６６，−１３０．０４（回転異性体）；ＭＳ（ＥＳ＋）６７９．５（Ｍ＋１），７０１．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６７７．５（Ｍ−１），７１３．５（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）５５．５５［０．１８，ＭｅＯＨ］．
【０３２１】
ステップ−６：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（３９ｇ）の調製
メタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９ｆ）（２００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を塩酸（１．９６４ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）と反応させることで、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製後に、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（３９ｇ）（１６９ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、収率９８％）を塩酸塩として得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ−）５０９．４（Ｍ＋Ｃｌ）．
【０３２２】
ステップ−７：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３９ｈ）
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウムを塩基として用い、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（３９ｇ）（１６０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルボン酸フェニル（１３ｂ）（６１．３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（９８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、収率５６．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝６．５，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．７Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１２−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．４３；ＭＳ（ＥＳ＋）６２９．４（Ｍ＋１），６５１．４，６５３．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６２７．４，６２９．４（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）７．２０９［０．２６５，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ３４Ｈ３４ＣｌＦＮ６Ｏ３．０．５Ｈ２Ｏの計算値；Ｃ，６３．９９；Ｈ，５．５３；Ｎ，１３．１７；実測値：Ｃ，６４．０２；Ｈ，５．６３；Ｎ，１２．８６．
【化４９】
2018529721.tif 000064
【０３２３】
（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４０ａ）の調製
スキーム１、ステップ９に報告されるような手順に従って、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（３９ｇ）（２５０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を４−クロロフェニルイソシアネート（１ｎ）（０．０４９ｍＬ、０．３８５ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（７１９ｍｇ、８．５６ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４０ａ）（１３４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、収率４９．８％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．１２−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．００−−０．１０（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．８２；ＭＳ（ＥＳ−），６２６．５，６２８．５（Ｍ−１）；分析、Ｃ３５Ｈ３５ＣｌＦＮ５Ｏ３．０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６５．９８；Ｈ，５．７０；Ｎ，１０．９９；実測値：Ｃ，６５．９４；Ｈ，５．８６；Ｎ，１０．６９；旋光度［α］Ｄ＝（＋）６５．１４［０．１７５，ＭｅＯＨ］．
【化５０】
2018529721.tif 000065
【０３２４】
（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（メチルアミノ）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４１ａ）の調製
メタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（３９ｈ）（１００ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１滴）、パラホルムアルデヒド（２３．８６ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（３０．１ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で８時間撹拌した。更なるパラホルムアルデヒド（２３．８６ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（３０．１ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、室温で夜通し撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）で精製して、（（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（メチルアミノ）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４１ａ）（７４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、収率７２．４％）遊離塩基を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．３４−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．００（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，３Ｈ），１．９４（ｓ，４Ｈ，Ｎ−Ｍｅ及びＮＨ），１．０５−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２４（ｍ，２Ｈ），−０．０６−−０．１８（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．２１；ＭＳ（ＥＳ＋）６４３．３（Ｍ＋１），６６５．３，６６７．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６４１．４，６４３．３（Ｍ−１）．化合物４１ａ（１００ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の遊離塩基を、濃縮ＨＣｌ（０．１０１ｍＬ、０．３０３ｍｍｏｌ）を用いてメタノール（１０ｍＬ）中でＨＣｌ塩に変換して、凍結乾燥時に（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（メチルアミノ）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４１ａ）（６４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３１（ｓ，２Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）���８．３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．１７（ｍ，５Ｈ），４．８７−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．８４（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．１３（ｍ，６Ｈ），１．１９−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３０（ｍ，２Ｈ），−０．００−−０．１０（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２４．８１；ＭＳ（ＥＳ＋）６６５．４，６６７．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６４１．５，６４３．５（Ｍ−１），６７７．３，６７９．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）６．０［０．１９，ＭｅＯＨ］．
【化５１】
2018529721.tif 000066
【０３２５】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４２ｌ）の調製
ステップ−１：３−シクロプロピルアクリル酸（Ｅ）−エチル（４２ｂ）の調製
ジクロロメタン（３０００ｍＬ）中の１−（トリフェニルホスホラニリデン）ペンタン−２−オン（４２ａ）（９９４ｇ、２８５３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（２００ｇ、２８５３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を１／３の体積まで濃縮し、ヘキサン（１０００ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮して、ジクロロメタンを除去した。反応混合物をヘキサン（３０００ｍＬ）で希釈し、１０時間撹拌した。反応混合物を１／３の体積まで濃縮し、ヘキサンの洗浄（２回×４００ｍＬ）を伴って真空中で濃縮した。濾液を濃縮して、３−シクロプロピルアクリル酸（Ｅ）−エチル（４２ｂ）（４１０ｇ、２９２５ｍｍｏｌ、収率１０３％）を無色の油として得て、これを精製無しにそのまま次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄｔｔ，Ｊ＝１０．２，８．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０３２６】
ステップ−２：３−シクロプロピルプロパン酸エチル（４２ｃ）の調製
５℃に冷却されたメタノール（２０００ｍＬ）中の３−シクロプロピルアクリル酸（Ｅ）−エチル（４２ｂ）（２９０ｇ、２０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（２４．６１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、内部温度が１０℃を上回ることがないような速度で、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１５７ｇ、４１３８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を５℃で１時間撹拌し、水（５０００ｍＬ）中に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。結果として生じた黒い懸濁溶液を、セライトパッドパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した（３回×８００ｍＬ）。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した（２回×６００ｍＬ）。ジクロロメタン層を組み合わせ、水（２×１５００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、浴温を４０℃未満にしながら真空下で濃縮して、３−シクロプロピルプロパン酸エチル（４２ｃ）（２６０ｇ、収率８８％）を無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．７５−０．５９（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０６−−０．０６（ｍ，２Ｈ）．
【０３２７】
ステップ−３：３−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（４２ｄ）の調製
−１０℃に冷却されたＴＨＦ（２０００ｍＬ）中の３−シクロプロピルプロパン酸エチル（４２ｃ）（２６０ｇ、１８２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２６８ｇ、２７４３ｍｍｏｌ）を添加し、その後イソプロピルマグネシウムクロリド（２７４３ｍＬ、５４８５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。混合物を−１０℃で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０００ｍＬ）で反応停止させ、室温まで温めた。ＴＨＦ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回×１０００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（４２ｄ）（２４０ｇ、１５２７ｍｍｏｌ、収率８３％）を橙色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．７６−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０８−−０．０９（ｍ，２Ｈ）．
【０３２８】
ステップ−４：１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オン（４２ｅ）の調製
５℃に冷却されたＴＨＦ（２０００ｍＬ）中の３−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（４２ｄ）（２４０ｇ、１５２７ｍｍｏｌ）の溶液に、新しく調製した（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（１ｃ）（１９０８ｍＬ、１５２７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を、添加中内部温度をほぼ５℃に維持しながら滴加した。反応物を５℃で２時間撹拌し、３ＮのＨＣｌ（１０００ｍＬ）で反応停止させ、２時間撹拌した。混合物を固体のＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（２回×５００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮して、粗４２ｅを得た。粗物質をイソプロパノール（１５０ｍＬ）中に溶解させ、夜通し撹拌した。得られた固体を濾過で収集し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させて、１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オン（４２ｅ）（９０ｇ、２８．４６％、第１の収穫物）を白色固体として得た。濾液を濃縮し、室温で６時間保持し、得られた固体を濾過で収集して、１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オン（４２ｅ）（５０ｇ、１５．８１％、第２の収穫物）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８２−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．１０−−０．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２０８．２（Ｍ＋１），（ＥＳ−）２０６．２（Ｍ−１）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．２４；
ステップ−５：１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−ｏｌ（４２ｆ）の調製
０℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）及びメタノール（３００ｍＬ）中の１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オン（４２ｅ）（１３．６３ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．０８ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を一晩かけて室温まで温めた。反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、酢酸で中和し、水（２回×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜４：１）で溶出］で精製して、１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オール（４２ｆ）（１１．４７ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２４（ｍ，２Ｈ），０．０２−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１３８．１６；ＭＳ（ＥＳ＋）２１０．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）２０８．１（Ｍ−１）．
【０３２９】
ステップ−６：（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｇ）の調製
化合物４２ｇを、スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オール（４２ｆ）（７００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（３６ａ）（８２０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、及び２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（８２７ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）から調製して、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｇ）（１．２７３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、収率８７％）を無色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝３５．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ，回転異性体），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２２（２ｓ，３Ｈ，回転異性体），２．４５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３６（２ｓ，９Ｈ，回転異性体  ），１．２６−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．２２（ｍ，２Ｈ），−０．０１１−−０．０９８（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．８１，−１３０．１１  回転異性体．
【０３３０】
ステップ−７：（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（１−ブロモ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｈ）の調製
０℃のジクロロメタン（１５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（４５１ｍｇ、１．７１８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（７０．８μＬ、１．３７４ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。０℃の反応物に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に前もって混合された（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｇ）（３００ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１１７ｍｇ、１．７１８ｍｍｏｌ）を含有する溶液を添加した。反応物を１時間かけて室温まで温め、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜３０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（１−ブロモ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｈ）（２７９ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ、収率８１％）を淡褐色半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５６（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），８．０５（２ｍ，１Ｈ，回転異性体），７．３７−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２３（２ｓ，３Ｈ，回転異性体），２．６２−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３７（２ｓ，９Ｈ，回転異性体），１．３０−１．０２（ｍ，３Ｈ），０．７９−０．６３（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．０３−−０．０４９（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．１  回転異性体．
ＭＳ（ＥＳ＋）４９９．４６，５０１．４７（Ｍ＋１），５２１．４５，５２３．４６（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）４９７．４１，４９９．３７（Ｍ−１）．
【０３３１】
ステップ−８：（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｊ）の調製
アセトニトリル（２５ｍＬ）中のピリジン−２−オール（４２ｉ）（２５２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３８１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物に、アセトニトリル（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（１−ブロモ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｈ）（２６５ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、還流させながら一晩かけて加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（２５ｍＬ）中に懸濁させ、酢酸エチル（３回×５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を組み合わせ、水（２回×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、０〜６０％の、ヘキサン中の酢酸エチル及びメタノールの９：１混合物で溶出）で精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｊ）（１２０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、収率４４．０％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５５（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），７．７９（ｓ，１Ｈ，回転異性体），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｓ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔｔ，Ｊ＝６．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２１（２ｓ，３Ｈ，回転異性体），２．６１−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３４（２ｓ，９Ｈ，回転異性体），１．１７−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．１０−−０．１０（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．２０，−１２７．５８  回転異性体；ＭＳ（ＥＳ＋）５１４．６（Ｍ＋１），５３６．６（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５１２．５（Ｍ−１），５４８．６（Ｍ＋Ｃｌ）．
【０３３２】
ステップ−９：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（４２ｋ）の調製
化合物４２ｋを、スキーム４のステップ６に報告されるような手順に従って、メタノール中の３ＮのＨＣｌ（０．７１４ｍＬ、２．１４２ｍｍｏｌ）を用い、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｊ）（１１０ｍｇ、０．２１４）から調製して、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（４２ｋ）（９６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、収率１００％）ヒドロクロリドを淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），３．３５−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１９（２ｓ，３Ｈ，ジアステレオ異性体），２．６４−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．２５−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．０７−−０．１０（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２４．７１，−１２４．７３（ジアステレオ異性体）；ＭＳ（ＥＳ＋）４１４．５（Ｍ＋１），４３６．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）４１１２．５（Ｍ−１），４４８．５（Ｍ＋Ｃｌ）．
【０３３３】
ステップ−１０：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４２ｌ）の調製
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、１Ｎの重炭酸ナトリウム水溶液（４．２７ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を塩基として用い、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（４２ｋ）（９６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（８０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４２ｉ）（１１３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，６．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２２（２ｓ，，３Ｈ，ジアステレオ異性体），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．１８−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．０４−−０．１１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．３５；ＭＳ（ＥＳ＋）５６８．６，５７０．６（Ｍ＋１），５９０．５，５９２．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５６６．５，５６８．５（Ｍ−１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４２０，３０７７，２９９８，２９３２，１６５９，１５２０ｃｍ−１；分析、Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ４．０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．３６；Ｈ，５．５９；Ｎ，１２．１４；実測値：Ｃ，６０．７６；Ｈ，５．６６；Ｎ，１１．８２．
【化５２】
2018529721.tif 000067
【０３３４】
（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４３ｍ）の調製
ステップ−１：（Ｓ）（＋）−Ｎ−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４３ａ）の調製
化合物（４３ａ）を、スキーム３１のステップ３に報告されるような手順を用いて、１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オン（４２ｅ）（１００．８６５ｇ、４８７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８６ｇ、６８１ｍｍｏｌ）、及びテトライソプロポキシチタン（２８７ｍＬ、９７３ｍｍｏｌ）から調製して、（Ｓ）（＋）−Ｎ−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４３ａ）（６４ｇ、２０６ｍｍｏｌ、収率４２．４％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），０．８５−０．６３（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．０２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）３１１．４（Ｍ＋１），３３３．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）３０９．４（Ｍ−１），３４５．３（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）２０．０［０．１８，ＭｅＯＨ］．
【０３３５】
ステップ−２：（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４３ｂ）の調製
−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中の（Ｓ）（＋）−Ｎ−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４３ａ）（６４ｇ、２０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム（６１８ｍＬ、６１８ｍｍｏｌ）を、温度を−７５℃未満に維持しながら２時間にわたって緩徐に添加した。反応物を−７８℃で３時間撹拌し、一晩かけて室温まで温めた。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６００ｍＬ）で反応停止させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２回×１０００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２回×１０００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４３ｂ）（１２７ｇ、２０３ｍｍｏｌ、収率９９％）を得て、これを精製無しに次で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）３１３．４（Ｍ＋１），３３５．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）３１１．４（Ｍ−１），３４７．３（Ｍ＋Ｃｌ）．
【０３３６】
ステップ−３：５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（４３ｃ）の調製
酢酸エチル（６３５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６３５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４３ｂ）（１２７ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の二相性溶液に、クロロギ酸メチル（２３．６１ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩かけて激しく撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２回×１Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（４３ｃ）（７５．３４４ｇ、２０３ｍｍｏｌ、収率１００％）をゴム状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．０６−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．０９（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）３７１．５（Ｍ＋１），３９３．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）３６９．４（Ｍ−１），４０５．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）７４．４［０．１８，ＭｅＯＨ］．
【０３３７】
ステップ−４：（−）−５−（１−アミノ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（４３ｄ）の調製
メタノール（１０００ｍＬ）中の５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（４３ｃ）（７５ｇ、２０２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中３ＭのＨＣｌ（３３７ｍＬ、１０１２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル（３回×１５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２回×３００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（−）−５−（１−アミノ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（４３ｄ）（６３．５ｇ、２３８ｍｍｏｌ、収率１１８％）を濃厚なシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２４−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．３７；ＭＳ（ＥＳ＋）２６７．４（Ｍ＋１），（ＥＳ−）２６５．３（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（−）３．０［０．２，ＭｅＯＨ］．
【０３３８】
ステップ−５：（＋）−５−（３−シクロプロピル−１−（２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（４３ｆ）の調製
ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中の（−）−５−（１−アミノ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（４３ｄ）（６３ｇ、２３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（４３ｅ）（２９．７ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した。反応物に、塩化アセチル（３３６ｍＬ、４７３１ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら２時間加熱し、真空中で乾燥するまで濃縮した。分離した固体（粗重量１００ｇ）をイソプロパノール（２５０ｍＬ）から結晶化させて、（＋）−５−（３−シクロプロピル−１−（２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（４３ｆ）（５１．５ｇ、１４２ｍｍｏｌ、収率６０．１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１９−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｑｄ，Ｊ＝７．６，７．０，３．２Ｈｚ，４Ｈ），２．４２−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２２−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．１１−−０．１２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．８２；ＭＳ（ＥＳ＋）３６３．５（Ｍ＋１），３８５．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）３６１．５；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１０１．９［０．２１，ＭｅＯＨ］．
【０３３９】
ステップ−６：５−（３−シクロプロピル−１−（２−ヒドロキシ−６−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（４３ｇ）の調製
−７８℃のジクロロメタン（１４０７ｍＬ）中の（＋）−５−（３−シクロプロピル−１−（２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（４３ｆ）（５１ｇ、１４１ｍｍｏｌ）に、水素化ジイソブチルアルミニウム（４２２ｍＬ、４２２ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１時間撹拌した。反応物を、メタノール（３０ｍＬ）、飽和酒石酸カリウムナトリウム（１Ｌ）水溶液で反応停止させ、０℃にした。スラリーを２時間撹拌し、層を分離し、水層をジクロロメタン（２回×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２回×５００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５−（３−シクロプロピル−１−（２−ヒドロキシ−６−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（４３ｇ）（５１．３ｇ、１４１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得て、これを精製無しにそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ−）３６３．５（Ｍ−１）．
【０３４０】
ステップ−７：（＋）−５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（４３ｈ）
ジクロロメタン（１５８６ｍＬ）中の５−（３−シクロプロピル−１−（２−ヒドロキシ−６−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（４３ｇ）（５２ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１１９ｍＬ、８５６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（２２．２４ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩かけて撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２回×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、水（２回×２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（＋）−５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（４３ｈ）（５１．６ｇ、１４９ｍｍｏｌ、収率１０４％）を無色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｔ，Ｊ＝８．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ，Ｍｅ，ＮＨ），２．５０−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２８−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．１１−−０．１３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．０８；ＭＳ（ＥＳ＋）３６９．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）３４５．４（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１２３．９［０．２５５，ＭｅＯＨ］．
【０３４１】
ステップ−８：（＋）−５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（４３ｉ）の調製
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の（＋）−５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（４３ｈ）（５．９５ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二酸化マンガン（７．４７ｇ、８６ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１０時間加熱した。更なる二酸化マンガン（７．４７ｇ、８６ｍｍｏｌ）を７２時間にわたって７回で添加した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（＋）−５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（４３ｉ）（２．９６２ｇ、８．６０ｍｍｏｌ、収率５０．１％）を灰黒色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，６．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．４５−６．３７（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２８−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．１１−−０．１３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２５．２９；ＭＳ（ＥＳ＋）３４５．４（Ｍ＋１），３６７．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）３４３．４（Ｍ−１），３７９．３（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）２４０．０［０．０５，ＭｅＯＨ］．
【０３４２】
ステップ−９：（＋）−１−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４３ｊ）の調製
メタノール（７５ｍＬ）中の（＋）−５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（４３ｉ）（２．９ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１４．０３ｍＬ、８４ｍｍｏｌ、６Ｎ）を添加し、還流させながら１０時間加熱し、真空中で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回×２００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜６０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（＋）−１−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４３ｊ）（２．１７３ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、収率９０％）をシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，６．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），２．２３−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．０８−−０．１２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３６．３１；ＭＳ（ＥＳ＋）２８７．４（Ｍ＋１），３０９．４（Ｍ＋Ｎａ），５７３．７（２Ｍ＋１），５９５．７（２Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）２８５．３（Ｍ−１），３２１．３（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）２９６．２５［０．１６，ＭｅＯＨ］．
【０３４３】
ステップ−１０：（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３ｋ）の調製
スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（３６ａ）（１５８ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（＋）−１−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４３ｊ）（２８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（２４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３ｋ）（４６２ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５１（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，６．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２１（２ｓ，３Ｈ，回転異性体），２．５１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３４（２ｓ，９Ｈ，回転異性体），１．２６−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｍ，１Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ），０．１０−−０．１０（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２５．９９，−１２７．３９；ＭＳ（ＥＳ＋）５１４．６（Ｍ＋１），５３６．６（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５１２．６（Ｍ−１），５４８．５（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）２４８［０．１１５，ＭｅＯＨ］．
【０３４４】
ステップ−１１：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（４３ｌ）の調製
化合物４３ｌを、スキーム４のステップ６に報告されるような手順に従って、メタノール中３ＮのＨＣｌ（２．９２ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３ｋ）（４５０ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）から調製して、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（４３ｌ）（３９４ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、収率１００％）塩酸塩を淡褐色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），１０．１７−９．９４（ｍ，１Ｈ），８．９５−８．６４（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝３２．９，７．３，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，６．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｍ，２Ｈ），０．０６−−０．１１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２４．５６；ＭＳ（ＥＳ＋）４１４．５（Ｍ＋１），４３６．５（Ｍ＋Ｎａ），８２７．８（２Ｍ＋１），（ＥＳ−）４１２．５（Ｍ−１），４４８．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１７０．９［０．０５５，ＭｅＯＨ］．
【０３４５】
ステップ−１２：（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４３ｍ）の調製
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（４３ｌ）（３９４ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を、スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、１Ｎの重炭酸ナトリウム水溶液（１７．５２ｍＬ、１７．５２ｍｍｏｌ）を塩基として用いて、５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（３２７ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４３ｍ）（２４５ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、収率４９．２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，６．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．２４−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．０４−−０．０９（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．２１；ＭＳ（ＥＳ＋）５６８．５，５７０．６（Ｍ＋１），５９０．５，５９２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５６６．５，５６８．５（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）２２９．５４［０．３２５，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ４の計算値：Ｃ，６１．３２；Ｈ，５．５０；Ｃｌ，６．２４；Ｎ，１２．３３；実測値：Ｃ，６１．０６；Ｈ，５．５３；Ｃｌ，６．０２；Ｎ，１２．２７．
【化５３】
2018529721.tif 000068
【０３４６】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４４ｅ）の調製
ステップ−１：（＋）−１−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−３，４−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（４４ａ）の調製
化合物（４４ａ）を、スキーム４３のステップ９に報告されるような手順を用いて、（＋）−５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（４３ｈ）（４ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ水溶液（１９．２５ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ  ６Ｎ）から調製して、（＋）−１−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−３，４−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（４４ａ）（３．２２ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ、収率９７％）をシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．０４（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２１−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．０１（ｍ，１Ｈ），−０．０１−−０．０８（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３６．８２；ＭＳ（ＥＳ＋）２８９．４（Ｍ＋１），３１１．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）２８７．４（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１４４．４［０．２０５，ＭｅＯＨ］．
【０３４７】
ステップ−２：（＋）−１−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）ピペリジン−２−オン（４４ｂ）の調製
化合物４４ｂを、酢酸エチル（５０ｍＬ）中の水酸化パラジウム（０．７７９ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を用い、スキーム１３のステップ２に報告されるような反応及び処理手順に従って、（＋）−１−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−３，４−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（４４ａ）（３．２ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）を１時間還元させることによって調製し、（＋）−１−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）ピペリジン−２−オン（４４ｂ）（２．８４６ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、収率８８％）を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．１２−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．２５−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．６７（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．１１−−０．０５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３７．０７；ＭＳ（ＥＳ＋）２９１．４，３１３．４（Ｍ＋Ｎａ），ＥＳ−）２８９．４（Ｍ−１），３２５．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１６４．０［０．１５，ＭｅＯＨ］．
【０３４８】
ステップ−３：２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸メチル（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４４ｃ）の調製
スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（２４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（３６ａ）（２４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（＋）−１−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）ピペリジン−２−オン（４４ｂ）（２９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸メチル（４４ｃ）（４５３ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），８．０４−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．２２（２ｓ，３Ｈ，回転異性体），３．１４−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３６（２ｓ，９Ｈ，回転異性体），１．２９−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．１４−−０．０８（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．４２，−１２８．６８  回転異性体；ＭＳ（ＥＳ＋）５１８．６（Ｍ＋１），５４０．６（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５１６．５（Ｍ−１），５５２．５（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１２６．６［０．１５，ＭｅＯＨ］．
【０３４９】
ステップ−４：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（４４ｄ）の調製
化合物４４ｄを、スキーム４のステップ６に報告されるような手順に従って、メタノール中３ＮのＨＣｌ（２．５８ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）を用い、（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸メチル（４４ｃ）（４００ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）から調製して、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（４４ｄ）（３５１ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、収率１００％）を淡褐色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．３１−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．１２−−０．０７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２５．５５；ＭＳ（ＥＳ＋）４１８．６（Ｍ＋１），４４０．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）４１６．５（Ｍ−１），４５２．５（Ｍ＋Ｃｌ）．
【０３５０】
ステップ−５：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４４ｅ）の調製
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（４４ｄ）（３４０ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）を、スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、１Ｎの重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を塩基として用い、５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（２８０ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、純粋な（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４４ｅ）（２１０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、収率４８．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．６８（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２７−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．１０−−０．０７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．４７；ＭＳ（ＥＳ＋）５７２．６（Ｍ＋１），５９４．５，５９６．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５７０．５，５７２．５（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１７４．３［０．２１，ＭｅＯＨ］．
【化５４】
2018529721.tif 000069
【０３５１】
（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４５ｃ）の調製
ステップ−１：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ａ）の調製
２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（１２３ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を用い、スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸（３４ａ）（１６０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｅ）（１９４ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ａ）（２８７ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４９（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），８．７７−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．０８（ｍ，８Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．８５（２ｓ，３Ｈ，回転異性体），２．７８−２．３５（ｍ，３Ｈ），１．３３（２ｓ，９Ｈ，回転異性体），１．１５（ｍ，１０Ｈ），１．０２−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｍ，２Ｈ），０．０４−−０．１５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．０９，−１２９．５０  回転異性体；ＭＳ（ＥＳ＋）６９３．７（Ｍ＋１），７１５．７（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６９１．７（Ｍ−１），７２７．７（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）８．０［０．０７５，ＭｅＯＨ］．
【０３５２】
ステップ−２：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（４５ｂ）の調製
メタノールＨＣｌ（２．６９４ｍＬ、８．０８ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ａ）（２８０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を反応させた後、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製を行うことで、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（４５ｂ）（２２７ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、収率１００％）塩酸塩を得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）４８９．５（Ｍ＋１），（ＥＳ−）４８７．４（Ｍ−１），５２３．５（Ｍ＋Ｃｌ）．
【０３５３】
ステップ−３：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４５ｃ）の調製
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、１Ｎの重炭酸ナトリウム水溶液（８．０８ｍＬ、８．０８ｍｍｏｌ）を塩基として用い、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（４５ｂ）（１１１ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルボン酸フェニル（１３ｂ）（２２７ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシ−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４５ｃ）（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率１９．２４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５９−８．３６（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．１２−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．０１−−０．１７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．４８；ＭＳ（ＥＳ＋）６４３．６，６４５．７（Ｍ＋１），（ＥＳ−）６４１．６，６４３．６（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）９９．２３［０．２６，ＭｅＯＨ］．
【化５５】
2018529721.tif 000070
【０３５４】
（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４６ｋ）の調製
ステップ−１：２−メチル−イソニコチン酸（４６ｂ）の調製
水（１０００ｍＬ）中の２，４−ジメチル−ピリジン（４６ａ）（１００ｇ、９３３．２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、過マンガン酸カリウム（２９４．９７ｇ、１８６６．４８９ｍｍｏｌ）を２時間にわたって少量ずつ添加した。結果として得られた反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、セライト床を通して濾過し、濾液を、５０℃で、２５０ｍＬの体積まで減圧下において濃縮した。得られた溶液を０℃まで冷却し、１ＮのＨＣｌ（０℃〜５℃の温度）を用いてｐＨを３に調節した。得られた固体を濾過で収集し、冷水で洗浄し、乾燥させて、２−メチルイソニコチン酸（４６ｂ）（２２．３ｇ、収率：１７．４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（＋）１３８．１（Ｍ＋１）．
【０３５５】
ステップ−２：Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルイソニコチンアミド（４６ｃ）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）中の２−メチルイソニコチン酸（４６ｂ）（１７．８ｇ、１２９．７９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７．１０５ｇｍ、５１９．１９２ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ、４０．２９９ｇ、２５９．５９６ｍｍｏｌ）、及びヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ、３９．７５３ｇ、２５９．５９６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後、Ｎ，Ｏジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１３．８ｇ、１４１，４９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、水（５００ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（５回×５００ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルイソニコチンアミド（４６ｃ）（２３ｇ、収率９８．４％）を赤色がかった濃厚な固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２９−８．２７（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１８１．１（Ｍ＋１）．
【０３５６】
ステップ−３：１−（２−メチルピリジン−４−イル）エタノン（４６ｄ）の調製
ＴＨＦ（５２０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルイソニコチンアミド（４６ｃ）（２６ｇ、１４４．２８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃の窒素雰囲気下、ＭｅＬｉ（６．３４２ｇ、２８８．５６２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を添加した。反応混合物を１時間かけて室温まで温め、０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させた。結果として得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（２−メチルピリジン−４−イル）エタノン（４６ｄ）（１１ｇ、収率５６．４％）を赤色がかった濃厚な液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１−８．５９（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．４４（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１３６．１（Ｍ＋１）．
【０３５７】
ステップ−４：３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４６ｅ）の調製
化合物４６ｅを、スキーム３１のステップ１に報告されるような手順に従って、１−（２−メチルピリジン−４−イル）エタノン（４６ｄ）（１１．ｇ、８１．３８３ｍｍｏｌ）から調製して、カラムクロマトグラフィーでの精製後、３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４６ｅ）（４．５ｇ、収率２９．５％）を赤色がかった液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）１８８．１（Ｍ＋１）．
【０３５８】
ステップ−５：３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（４６ｆ）の調製
化合物４６ｆを、スキーム３１のステップ２に報告されている手順に従って、３−シクロプロピル−１−ピリジン−４−イル−プロペノン（４６ｅ）（８ｇ、４２．７２６ｍｍｏｌ）から調製して、カラムクロマトグラフィーでの精製後、３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（４６ｆ）（５．５ｇ、収率６８．１％）を黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１−８．５９（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．２０（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１９０．２（Ｍ＋１）．
【０３５９】
ステップ−６：（Ｒ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４６ｇ）の調製
化合物４６ｇを、スキーム３１のステップ３に報告されるような手順に従って、３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（４６ｆ）（５．５ｇ、２９．０６２ｍｍｏｌ）及びＲ−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．２０９ｇ、３４．７２９ｍｍｏｌ）から調製して、カラムクロマトグラフィーでの精製後、（Ｒ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４６ｇ）（７ｇ、収率８２．４４％）を黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５９−８．４９（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．３３（ｍ，２Ｈ），３．３２−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．．４２−１．１３（ｍ，９Ｈ），０．８５−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２９３．２（Ｍ＋１）．
【０３６０】
ステップ−７：（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４６ｈ）の調製
化合物４６ｈを、スキーム３１のステップ４に報告されるような手順に従って、（Ｒ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４６ｇ）（５．５ｇ、２９．０６２ｍｍｏｌ）及びＲ−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２ｇ、６．８３９ｍｍｏｌ）、ならびに新しく調製した（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（１ｃ）（１９．１０ｍＬ、１５．２８ｍｍｏｌ）から調製して、カラムクロマトグラフィーでの精製後、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４６ｈ）（０．８ｇ、収率２９．０％）を赤色がかった濃厚な液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６−８．３４（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．３８−５．３２（ｓ，１Ｈ），５．１７−５．１１（ｓ，２Ｈ），２．５８−２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１０（ｍ，９Ｈ），０．６７−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．０３−０．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４０４．３（Ｍ＋１）；旋光度［α］Ｄ＝（−）５５．０［０．２８，ＭｅＯＨ］
【０３６１】
ステップ−８：（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６ｉ）の調製
スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（２４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（３６ａ）（２４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４６ｈ）（４０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６ｉ）（４８５ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ、収率７７％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），４．４６−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３３（２ｓ，９Ｈ，回転異性体），１．１４（ｍ，１０Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３２（ｍ，２Ｈ），−０．００−−０．１７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．８７（ｑ，Ｊ＝８．１，７．２Ｈｚ），−１２８．８８  回転異性体；ＭＳ（ＥＳ＋）６３１．７（Ｍ＋１），６５３．７（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６２９．６（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（−）５０．２［０．１７５，ＭｅＯＨ］．
【０３６２】
ステップ−９：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（４６ｊ）の調製
３ＮのメタノールＨＣｌ（５．０２０ｍＬ、１５．０６ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６ｉ）（４７５ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）を反応させた後、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製を行うことで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（４６ｊ）（３７６ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ、収率１００％）塩酸塩を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，３Ｈ），９．５５（ｂｓ，１Ｈ），８．９０−８．６７（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２２−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６６−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１６−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．００（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２２．１９；ＭＳ（ＥＳ＋）４２７．５（Ｍ＋１），（ＥＳ−）４２５．５（Ｍ−１），４６１．４（Ｍ＋Ｃｌ）．
【０３６３】
ステップ−１０：（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４６ｋ）の調製
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウム（１４．８２ｍＬ、１４．８２ｍｍｏｌ、１Ｎ水溶液）を塩基として用い、得られたテトラヒドロフラン（５５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（４６ｊ）（３７０ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（２０３ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４６ｋ）（１９０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、収率４４．１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．１１−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．５１（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２５（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．４５；ＭＳ（ＥＳ＋）５８１．６，５８３．６（Ｍ＋１），６０３．６（Ｍ＋Ｎａ），５７９．５（Ｍ−１），６１５．５，６１７．５（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）９２．１２［０．３３，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＦＮ６Ｏ３．０．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．６０；Ｈ，６．０２；Ｎ，１４．１３；実測値：Ｃ，６０．９０；Ｈ，６．００；Ｎ，１４．１７．
【化５６】
2018529721.tif 000071
【０３６４】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４７ｄ）の調製
ステップ−１：（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７ｂ）の調製
スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（１９５ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸（４７ａ）（２３０ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｅ）（３０８ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７ｂ）（２５５ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、収率４８．７％）を透明な油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）６６３．７（Ｍ＋１）．
【０３６５】
ステップ−２：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（４７ｃ）の調製
ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．２８２ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を用いて、メタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７ｂ）（２５５ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を反応させた後、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製を行うことで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（４７ｃ）（９５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、収率５３．９％）を透明の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．６５−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１２−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．３０（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．５９（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．３４（ｍ，２Ｈ），−０．００（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１３２．９４；ＭＳ（ＥＳ＋）４５９．４（Ｍ＋１）．
【０３６６】
ステップ−３：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４７ｄ）の調製
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、炭酸カリウム（７１．６ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を塩基として用い、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（４７ｃ）（９５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（４６．４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、０〜５０％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−フェニルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４７ｄ）（６８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率５３．５％）遊離塩基を白色固体として得て、これを、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｎ、３ｍＬ）を用いて塩酸塩（７２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、収率５０．７％）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２３−１０．１３（ｍ，１Ｈ），９．７９（ｓ，３Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），９．０１−８．８８（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．１９（ｍ，７Ｈ），４．９５−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔｄ，Ｊ＝１５．７，１２．５，６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．００（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２３．８８；ＭＳ（ＥＳ＋）６１３．５（Ｍ＋１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１０１．４［０．２８，ＭｅＯＨ］．
【化５７】
2018529721.tif 000072
【０３６７】
（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４８ｄ）の調製
ステップ−１：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８ｂ）の調製
スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（１５６ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸（４８ａ）（１４５ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｅ）（２４６ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜６０％の、ヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出）での精製後、２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸エチル（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４８ｂ）（２４８ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、収率６５．３％）を透明の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）６０１．７（Ｍ＋１）．
【０３６８】
ステップ−２：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（４８ｃ）の調製
ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．３６５ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を用いて、メタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８ｂ）（２４６ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を反応させた後、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製を行うことで、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（４８ｃ）（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、収率６１．６％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．６１−８．４４（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１３−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２７−０．９５（ｍ，６Ｈ），０．８０−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１３２．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）５５１．５（Ｍ＋１）．
【０３６９】
ステップ−３：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４８ｄ）の調製
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、炭酸カリウム（７１．６ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を塩基として用い、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（４８ｃ）（９５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（４６．４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、０〜５０％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４８ｄ）（６８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率５３．５％）遊離塩基を白色固体として得て、これを、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｎ、３ｍＬ）を用いて塩酸塩（７２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、収率５０．７％）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２３−１０．１３（ｍ，１Ｈ），９．７９（ｓ，３Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），９．０１−８．８８（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．１９（ｍ，７Ｈ），４．９５−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔｄ，Ｊ＝１５．７，１２．５，６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．００（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２３．８８；ＭＳ（ＥＳ＋）６１３．５（Ｍ＋１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１４４．４［０．２９，ＭｅＯＨ］．
【化５８】
2018529721.tif 000073
【０３７０】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４９ｄ）の調製
ステップ−１：（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｂ）の調製
スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（９７ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸（４９ａ）（９０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｅ）（１５３ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｂ）粗製物（１６０ｍｇ、６７．８％）を得て、これを更なる精製無しにそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）６０１．７（Ｍ＋１）．
【０３７１】
ステップ−２：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（４９ｃ）の調製
ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．８８８ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を用いて、メタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｂ）（１６０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を反応させた後、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製を行うことで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（４９ｃ）粗製物（６６ｍｇ、収率６２．５％）を得て、これを更なる精製無しにそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）４１９．４（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３７２】
ステップ−３：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４９ｄ）の精製
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、炭酸カリウム（５７．５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を塩基として用い、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（４９ｃ）（６６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（３７．３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、０〜５０％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４９ｄ）遊離塩基を白色固体として得て、これを、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｎ、３ｍＬ）を用いて塩酸塩（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率１１．５５％）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９９（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，３Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．６８（ｍ，１Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２４．２６；ＭＳ（ＥＳ＋）５５１．５（Ｍ＋１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１３０．９［０．０５５，ＭｅＯＨ］．
【化５９】
2018529721.tif 000074
【０３７３】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（５０ｄ）の調製
ステップ−１：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エトキシピロリジン−２−カルボン酸（５０ｂ）の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１５ａ）（１．１４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸エチル（５０ａ）（１．７２１ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＮａＯＨ（０．６８８ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を、一晩かけて５５℃に加熱し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、ジクロロメタン（３回×２５ｍＬ）で洗浄し、ＨＣｌ（１．５Ｎ）でｐＨ２に酸性化した。反応混合物をジクロロメタン（３回×２５ｍＬ）で洗浄し、有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％の、クロロホルム中のＭｅＯＨで溶出）で精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エトキシピロリジン−２−カルボン酸（５０ｂ）（３０１ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ、収率２３．８８％）を透明な油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３１６．３（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３７４】
ステップ−２：（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（５０ｃ）の調製
スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（２５３ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エトキシピロリジン−２−カルボン酸（５０ｂ）（３００ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｅ）（３９８ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（５０ｃ）（２４０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、収率３５．３％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５１（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．０７（ｍ，５Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．１３（ｓ，１１Ｈ），１．０４−０．９４（ｍ，３Ｈ），０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｓ，１Ｈ），０．３４（ｓ，２Ｈ），−０．０８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６６５．５（Ｍ＋１）．
【０３７５】
ステップ−３：（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（５０ｄ）
メタノール中３ＮのＨＣｌ（０．１５ｍＬ、０．４５１ｍｍｏｌ）を用いて、メタノール（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（５０ｃ）（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を反応させた後、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製を行うことで、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（５０ｄ）（２４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率５６．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．６４−９．５３（ｍ，６Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９９−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．１２（ｍ，３Ｈ），５．１５−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．０４（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｍ，１Ｈ），０．３９（ｍ，２Ｈ），０．０８−−０．００（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２４．５５；ＭＳ（ＥＳ＋）５６１．５（Ｍ＋１）；５５９．５（Ｍ−１）；分析、Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ４Ｏ４．２ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５７．４０；Ｈ，６．４７；Ｎ，８．３７；実測値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，６．２５；Ｎ，８．３２；旋光度［α］Ｄ＝（＋）４３．６［０．１６５，ＭｅＯＨ］．
【化６０】
2018529721.tif 000075
【０３７６】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５１ｂ）の調製
ステップ−１：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド（５１ａ）の調製
スキーム１３のステップ２に報告されるような手順に従って、パラジウム炭素１０％（１５．２１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を触媒として用い、メタノール（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（５０ｄ）（１９０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を水素化によって脱ベンジルすることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド（５１ａ）（１０５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、収率６９．２％）を得て、これを更なる精製無しにそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）５３１．４（Ｍ＋１）．
【０３７７】
ステップ−２：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５１ｂ）の調製
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、炭酸カリウム（６８．４ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を塩基として用い、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド（５１ａ）（１０５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（４９．２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、０〜５０％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５１ｂ）遊離塩基を白色固体として得て、これを、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｎ、３ｍＬ）を用いて塩酸塩（６０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率４６．４％）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７４（ｓ，４Ｈ），９．７１−９．６８（ｍ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．９７−８．８６（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｐ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７６−０．５９（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．００（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２４．７２；旋光度［α］Ｄ＝（＋）７．２０９［０．５４，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＦＮ６Ｏ３．３ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５０．２２；Ｈ，５．６２；Ｃｌ，１９．７７；Ｎ，１１．７１；実測値：Ｃ，５０．５５；Ｈ，５．６３；Ｃｌ，１９．５１；Ｎ，１１．４９．
【化６１】
2018529721.tif 000076
【０３７８】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−プロポキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５２ｄ）の調製
ステップ−１：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−プロポキシピロリジン−２−カルボン酸（５２ａ）の調製
スキーム１５、ステップ１に報告されるような手順に従って、ＮａＨ（油中６０％の分散）（３２．５ｇ、８１３ｍｍｏｌ）を塩基として用い、硫酸ジイソプロピル（３３．４ｍＬ、２０３ｍｍｏｌ）で（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１４ｂ）（３０．５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）をアルキル化することで、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−プロポキシピロリジン−２−カルボン酸（５２ａ）（２３ｇ、８４ｍｍｏｌ、収率６３．７％）を透明な油として得て、これを更なる精製無しにそのまま次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４１（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．２３（ｍ，１１Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）２７２．３（Ｍ−１）．
【０３７９】
ステップ−２：（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−プロポキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｂ）の調製
スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（１８．０９ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−プロポキシピロリジン−２−カルボン酸（５２ａ）（２０ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｅ）（２６．５ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−プロポキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｂ）（４３ｇ、６６．７ｍｍｏｌ、収率９８％）を得て、これを更なる精製無しにそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）６６７．７（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３８０】
ステップ−３：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（５２ｃ）の調製
ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１３３ｍＬ、５３３ｍｍｏｌ）を用いて、メタノール（６００ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−プロポキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｂ）（４３ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）を反応させた後、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製を行うことで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（５２ｃ）（２４．５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色油として得て、これを更なる精製無しにそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）４４１．６（Ｍ＋１）．
【０３８１】
ステップ−４：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−プロポキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５２ｄ）の調製
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウム（２８．０ｇ、３３４ｍｍｏｌ）を塩基として用い、テトラヒドロフラン（５５０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（５２ｃ）（２４．５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）１２．４５ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％の、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出）、続いて逆相カラム（０〜１００％の、水中のメタノールで溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−プロポキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５２ｄ）を遊離塩基として得て、これを、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中３ＮのＨＣｌを用いてＨＣｌ塩に変換して、化合物５２ｄ（１３．２ｇ、収率３９．５％）塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８９（ｓ，２Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７６−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０９−−０．０２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２４．５７；ＭＳ（ＥＳ＋）５９５．６（Ｍ＋１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）８７．３１［０．５２，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ３１Ｈ３６ＣｌＦＮ６Ｏ３．２ＨＣｌ．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５１．５６；Ｈ，６．１４；Ｃｌ，１４．７３；Ｎ，１１．６４；実測値：Ｃ，５１．２５；Ｈ，５．８２；Ｃｌ，１４．９４；Ｎ，１１．５３．
【化６２】
2018529721.tif 000077
【０３８２】
（Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５３ｄ）の調製
ステップ−１：２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５３ｂ）の調製
スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（２２１ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を用いて、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸（５３ａ）（２２５ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｅ）（３４９ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を反応させることで、２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５３ｂ）を得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）６２３．６（Ｍ＋１）．
【０３８３】
ステップ−２：（Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５３ｃ）の調製
ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．３０１ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を用いて、メタノール（１０ｍＬ）中の２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５３ｂ）（２４３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を反応させた後、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製を行うことで、（Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５３ｃ）を得て、これを更なる精製無しにそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）４４１．４（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３８４】
ステップ−３：（Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５３ｄ）の調製
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、炭酸カリウム（７４．３ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を塩基として用い、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５３ｃ）（９０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（４８．１ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、０〜５０％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５３ｄ）遊離塩基を白色固体として得て、これを、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｎ、３ｍＬ）を用いて塩酸塩に変換し、化合物５３ｄ（１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率１１．５２％）塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２４−１０．１５（ｍ，１Ｈ），９．６１（ｓ，３Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｑ，Ｊ＝５．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｑ，Ｊ＝２６．３，１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−９７．０３，−１２３．９５；ＭＳ（ＥＳ＋）５７３．４（Ｍ＋１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）７２．３［０．１５５，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２．４ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４４．５５；Ｈ，４．８１；Ｎ，１１．１３；実測値：Ｃ，４４．４９；Ｈ，４．９２；Ｎ，１１．０７
【化６３】
2018529721.tif 000078
【０３８５】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５４ｇ）の調製
ステップ−１：２−メチル  ４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｂ）の調製
スキーム２９のステップ１に報告されるような手順に従って、トリクロロイソシアヌル酸（９．４５ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（０．３０３ｇ、１．９３７ｍｍｏｌ）を用い、無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５４ａ）（９．５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を酸化させることで、２−メチル  ４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｂ）（９．１９７ｇ、収率９８％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７０−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．３９（２ｓ，９Ｈ，回転異性体）．
【０３８６】
ステップ−２：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（５４ｃ）の調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−メチル  ４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｂ）（３．５ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２．１８９ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．１１３ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）水溶液で反応停止させ、２０分間撹拌し、フッ化テトラブチルアンモニウム（６．０２ｇ、２３．０２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５４ｃ）（２．８１８ｇ、９．０ｍｍｏｌ、収率６２．５％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５９（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６１（ｍ，３Ｈ，回転異性体），３．６３−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４７−１．２７（ｍ，９Ｈ，回転異性体）；ＭＳ（ＥＳ＋）３３６．３（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３８７】
ステップ−３：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（５４ｄ）の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５４ｃ）（８５０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液（１：１、２０ｍＬ）に、水酸化リチウム（３２５ｍｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（５４ｄ）（８４２ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、収率１０４％）を得て、これを更なる精製無しにそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ−），２９８．３（Ｍ−１）．
【０３８８】
ステップ−４：（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｅ）の調製
スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（６９５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を用いて、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（５４ｄ）（８４２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ），（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｅ）（８５０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｅ）（４２０ｍｇ、収率２３．０８％）を得た。ＭＳ（Ｅ＋），６９３．４（Ｍ＋２３）．
【０３８９】
ステップ−５：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５４ｆ）の調製
ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．５６５ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）を用いて、エタノール（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｅ）（４２０ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を反応させた後、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製を行うことで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５４ｆ）（１１３ｍｇ、収率３８．７％）を得た。ＭＳ（Ｅ＋），４６７．４（Ｍ＋１）．
【０３９０】
ステップ−６：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５４ｇ）の精製
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、炭酸カリウム（１００ｍｇ、７２７ｍｍｏｌ）を塩基として用い、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５４ｆ）（１１３ｍｇ、２４２ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（６０．２ｍｇ、２４２ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、０〜５０％のクロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）、続いて逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、０〜１００％の、水中のＭｅＯＨ）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５４ｇ）を遊離塩基として得て、これを、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｎ、２ｍＬ）を用いてＨＣｌに変換し、化合物５４ｇ塩酸塩（４２ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．００（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，３Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），９．００−８．７９（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｍ，２Ｈ），０．０２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−７５．０３，−８０．２０，−１２４．３２．ＭＳ（ＥＳ＋）：５２１．３（Ｍ＋１）；５１９．３（Ｍ−１）．
【化６４】
2018529721.tif 000079
【０３９１】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（メチルスルホンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５５ａ）の調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の０℃の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５１ｂ）（２４０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１６３ｍｇ、２．０６５ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（１４４ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。更なるピリジン（９８ｍｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（７１．９ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭ（３回×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、０〜４０％の、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（メチルスルホンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５５ａ）（１５８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、収率５８．０％）遊離塩基を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．４４（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．２１（ｍ，２Ｈ），−０．０９−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．３１；ＭＳ（ＥＳ＋）：６５９．３（Ｍ＋１）．
【０３９２】
遊離塩基（１３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｎ）（０．０３ｍＬ、１．００１ｍｍｏｌ）を用いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の塩酸塩に変換して、化合物５５ａの塩酸塩を黄色固体として得た（１３６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、収率９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），７．９３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．２９（ｍ，５Ｈ），２．１６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），０．８８−０．６９（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），−０．０１−−０．１５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２５．４２；ＭＳ（ＥＳ＋）：６５９．３（Ｍ＋１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）７６．４７［０．１７，ＭｅＯＨ］．
【化６５】
2018529721.tif 000080
【０３９３】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アセトアミド−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５６ａ）の調製
スキーム５５に報告されるようなピリジン及び無水酢酸を用いて、ジクロロメタン中の０℃の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５１ｂ）（２００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アセトアミド−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５６ａ）（１５６ｍｇ、収率７２．７％）遊離塩基を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．３２−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．５２（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．０４−−０．１８（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．９８；旋光度［α］Ｄ＝（＋）７０．５９［０．２５５，ＭｅＯＨ］．遊離塩基を、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｎ）（２．５ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を用いてメタノール（１０ｍＬ）中の塩酸塩に変換して、化合物５６ａの塩酸塩（１４８ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５８（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．８３−８．６９（ｍ，３Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｍ，３Ｈ），７．９２−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，５Ｈ），０．７１−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．３０（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．６７；ＭＳ（ＥＳ＋）：６２３．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６２１．３（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）７０．５９［０．２５５，ＭｅＯＨ］．
【化６６】
2018529721.tif 000081
【０３９４】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５７ｄ）の調製
ステップ−１：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（５７ａ）の調製
スキーム１５、ステップ１に報告されるような手順に従って、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散、１．８１２ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を塩基として用い、硫酸ジメチル（１．９０５ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ）によってＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（５４ｄ）（２．２６ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）をアルキル化することで、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（５７ａ）（１．６ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、収率６７．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８４（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．３９（２ｓ，９Ｈ，回転異性体）．
【０３９５】
ステップ−２：（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｂ）の調製
スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（３１６ｍｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（５７ａ）（４００ｍｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｅ）（４９７ｍｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｂ）（６４０ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ、収率７３．２％）を灰白色固体として得た。
【０３９６】
ステップ−３：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５７ｃ）の調製
メタノール中３ＮのＨＣｌ（１６ｍＬ）を用いて、エタノール（２００ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｂ）（６４０ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を反応させた後、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製を行うことで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５７ｃ）（３４０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．３８（ｍ，２Ｈ），８．２０−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，４Ｈ），３．２３−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．３０（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．１２（ｍ，２Ｈ）．
【０３９７】
ステップ−４：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５７ｄ）の調製
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、炭酸カリウム（４８９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を塩基として用い、テトラヒドロフラン／水（６０ｍＬ、５：１）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５７ｃ）（３４０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（１６７ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、０〜２５％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５７ｄ）（３５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率８．８５％）を遊離塩基として得て、これを、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｎ）（０．３６７ｍＬ、１．１０２ｍｍｏｌ）を用いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の塩酸塩に変換し、化合物５７ｄの塩酸塩（３４ｍｇ、収率８７％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．００（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，３Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３７−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．３０−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．１０−−０．０５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７５．８２，−１２３．５６；旋光度［α］Ｄ＝（＋）５６．０［０．０５，ＭｅＯＨ］．
【化６７】
2018529721.tif 000082
【０３９８】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５８ｊ）の調製
ステップ−１：（−）−Ｎ−（３−シアノベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５８ａ）の調製
テトラヒドロフラン（４６０ｍＬ）中の３−ホルミルベンゾニトリル（４５．４ｇ、３４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）−２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルフィンアミド（３５ｇ、２８９ｍｍｏｌ）、テトライソプロポキシチタン（１７３ｍＬ、５７８ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１０時間加熱した。後処理をスキーム１のステップ１に報告されるように実行し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１．５ｋｇ、ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出）後に、（−）−Ｎ−（３−シアノベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５８ａ）（３７．４ｇ、１６０ｍｍｏｌ、収率５５．３％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２５７．２（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度：［α］Ｄ＝（−）８３．２１［２．５５，ＣＨＣｌ３］．
【０３９９】
ステップ−２：（Ｒ）−Ｎ−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５８ｂ）の調製
化合物５８ｂを、スキーム１のステップ４に記載されるように、（−）−Ｎ−（３−シアノベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５８ａ）（７２ｇ、３０７ｍｍｏｌ）及び３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（１ｃ）（４３０ｍＬ、４３０ｍｍｏｌ）から調製して、（Ｒ）−Ｎ−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５８ｂ）（４７．３２ｇ、１３７ｍｍｏｌ、収率４４．６％）を濃厚な黄色油として得た。
【０４００】
ステップ−３：３−（アミノ（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メチル）ベンゾニトリル（５８ｃ）の調製
ＭＴＢＥ（１２００ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５８ｂ）（２３８．８２ｇ、６９１ｍｍｏｌ、ジアステレオ異性体の比５５／４５）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中の塩化水素（３６３ｍＬ、１４５２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で７時間撹拌した。更なるジオキサン中の塩化水素（３４６ｍＬ、１３８３ｍｍｏｌ）を添加し、出発物質が消失するまで撹拌した（２４時間）。得られた固体を濾過で収集し、ＭＴＢＥ（２回×２５０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて、３−（アミノ（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メチル）ベンゾニトリル（５８ｃ）をＨＣｌ塩（わずかに吸湿性）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９−９．１０（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２９．７５；ＭＳ（ＥＳ−）２４０．２（Ｍ−１）．上記の固体を水（５００ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨ（３Ｎ、９２２ｍＬ、２７６５ｍｍｏｌ）の添加によって塩基性化した。混合物を酢酸エチル（２回×１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ラセミの３−（アミノ（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メチル）ベンゾニトリル（５８ｃ）（１９４ｇ、８０４ｍｍｏｌ、収率１１６％）遊離塩基を褐色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１３８．２３．
【０４０１】
ステップ−４：（＋）−３−（アミノ（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メチル）ベンゾニトリル（５８ｄ）の調製
８５％のｔｅｒｔ−ブタノール（５６００ｍＬ、ｔｅｒｔ−ブタノール及び水から作製）中のラセミの３−（アミノ（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メチル）ベンゾニトリル（５８ｃ）（２つのジステレオマーについての比５５／４５、１４１．３８ｇ、５８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ（−）−酒石酸（８８ｇ、５８６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱した。透明な溶液を２９．８℃に冷却した（８時間）。この時点で、得られた結晶を濾過で収集し、２００ｍＬの８５％のｔｅｒｔ−ブタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて、（＋）−３−（アミノ（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メチル）ベンゾニトリル（５８ｄ）（３６．４ｇ、９３ｍｍｏｌ、全体収率１５．８７％）を２，３−ジヒドロキシコハク酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２２５．２（Ｍ＋１）；キラルＨＰＬＣ純度９６．０７７％ｅｅ．８５％のｔｅｒｔ−ブタノール（３８８ｍＬ）中の（＋）−３−（アミノ（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メチル）ベンゾニトリル（５８ｄ）２，３−ジヒドロキシコハク酸塩（１８ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を均質になるまで８０℃（内部温度）に加熱し。混合物を室温にさせ、形成された白色結晶を濾過で収集し、空気乾燥させて、純粋な（＋）−３−（アミノ（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メチル）ベンゾニトリル（５８ｄ）（１６．７ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、収率９３％）２，３−ジヒドロキシコハク酸塩を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３５．９５；ＭＳ（ＥＳ−）２４０．２（Ｍ−１）；キラルＨＰＬＣ純度＞９９．９９％；旋光度：［α］Ｄ＝（＋）０．５９［１．０２５，ＭｅＯＨ］．
【０４０２】
ステップ−５：（＋）−３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（シクロプロピルメチルアミノ）−４−フルオロフェニル）メチル）ベンゾニトリル（５８ｅ）及び（＋）−３−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）ベンゾニトリル（５８ｆ）の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（＋）−３−（アミノ（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メチル）ベンゾニトリル（５８ｄ）（８．３２１ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、これを、ＮａＯＨ水溶液を用い、酢酸エチルで抽出して、遊離塩基に変換した）の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド（３．２５ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、３０分間撹拌した。これに、水素化ホウ素ナトリウム（２．６１ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮してメタノールを除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解させ、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（＋）−３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（シクロプロピルメチルアミノ）−４−フルオロフェニル）メチル）ベンゾニトリル（５８ｅ）（１．０８７ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、収率９．０２％）を無色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｔｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｍ，４Ｈ），０．２６−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３７．０４；ＭＳ（ＥＳ−）３４８．４（Ｍ−１）；旋光度：［α］Ｄ＝（＋）１７．９６［０．２４５，ＭｅＯＨ］．続いて（＋）−３−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）ベンゾニトリル（５８ｆ）（７．８９１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、収率７７％）を無色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３４（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３７．１８；ＭＳ（ＥＳ＋）２９６．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）２９４．３（Ｍ−１）；旋光度：［α］Ｄ＝（＋）２２．０５［０．８８，ＣＨＣｌ３］．
【０４０３】
ステップ−６：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エトキシピロリジン−２−カルボン酸（５８ｇ）の調製
スキーム１５、ステップ１に報告されるような手順に従って、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散、２７．０ｇ、６７５ｍｍｏｌ）を塩基として用い、硫酸ジエチル（３４．７ｇ、２２５ｍｍｏｌ）によってＴＨＦ（６００ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１４ｂ）（２６ｇ、１１２ｍｍｏｌ））をアルキル化することで、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エトキシピロリジン−２−カルボン酸（５８ｇ）（２１．９８ｇ、８５ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４５（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３９，１．３４（２ｓ，９Ｈ，回転異性体），１．１４−０．９３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２８２．３（Ｍ＋Ｎａ）；２５８．３（Ｍ−１）
【０４０４】
ステップ−７：（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８ｈ）の調製
スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（６４５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エトキシピロリジン−２−カルボン酸（５８ｇ）（６７６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（＋）−３−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）ベンゾニトリル（５８ｆ）（７７０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８ｈ）（１．２１ｇｍ、収率８６％）を白色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。
【０４０５】
ステップ−８：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド（５８ｉ）の調製
メタノール中３ＮのＨＣｌ（１．８３２ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を用いて、メタノール（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８ｈ）（５９０ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）を反応させた後、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製を行うことで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド（５８ｉ）（２２０ｍｇ、収率４５．８％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｍ，４Ｈ），０．４３−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．１２−−０．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｅ＋）４３７．３（Ｍ＋１）．
【０４０６】
ステップ−９：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５８ｊ）の調製
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウム（２６４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を塩基として用い、テトラヒドロフラン／水（１０ｍＬ、５：１）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド（５８ｉ）（１８３ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（９４ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、０〜４０％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５８ｊ）（９５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、収率４３．６％）遊離塩基を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．０１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２７．３１；ＭＳ（ＥＳ＋）５９１．３（Ｍ＋１）．化合物５８ｊの遊離塩基（８３ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｎ）（０．２３４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の塩酸塩に変換し、化合物５８ｊの塩酸塩（８０ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４２（２ｓ，２Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１８−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９９−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．６２−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．２���（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２４．０７；ＭＳ（ＥＳ＋）５９１．３（Ｍ＋１）；分析、Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＦＮ６Ｏ３．１．７ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５４．０３；Ｈ，５．５１；Ｃｌ，１３．８９；Ｎ，１２．２０；実測値：Ｃ，５３．７１；Ｈ，５．６４；Ｃｌ，１３．５８；Ｎ，１１．８８；旋光度［α］Ｄ＝（＋）７３．１４［０．１７５，ＭｅＯＨ］．
【化６８】
2018529721.tif 000083
【０４０７】
（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−シクロプロピル−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５９ｄ）の調製
ステップ−１：２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５９ａ）の調製
スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（１．６５１ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を用いて、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸（２９ａ）（１．５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｅ）（２．５５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を反応させることで、２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５９ａ）（１．２１５ｇ、２．０２２ｍｍｏｌ、収率３０．９％）を淡いクリーム色の化合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．４５（ｍ，２Ｈ），８．０５−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．１３（ｍ，４Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．０１−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．１７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．３８（２ｓ，９Ｈ，回転異性体），１．２９−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．０９（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．６４，−１２６．８４（回転異性体）
【０４０８】
ステップ−２：（２Ｒ，４Ｓ）−４−シクロプロピル−２−（５−（（Ｓ）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９ｂ）の調製
−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の塩化セリウム（ＩＩＩ）（２．４６２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、内部温度を−７０℃未満に維持しながらシクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、１８．６４ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ中の２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５９ａ）（１ｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、添加中は内部温度を−７０℃未満に維持した。反応混合物を２時間かけて０℃に温め、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を水で希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−シクロプロピル−２−（５−（（Ｓ）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９ｂ）を得て、これを精製無しにそのまま次のステップで使用した。
【０４０９】
ステップ−３：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（５９ｃ）の調製
メタノール（１５ｍＬ）中３ＮのＨＣｌを用いて、メタノール（１０ｍＬ）中の上記ステップ２から得られた粗（２Ｒ，４Ｓ）−４−シクロプロピル−２−（５−（（Ｓ）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９ｂ）を反応させた後、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製を行うことで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜６０％の、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ−８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（５９ｃ）（１６３ｍｇ、２ステップについての収率２２．３３％）を得た。ＭＳ（４３９．５，Ｍ＋１）．
【０４１０】
ステップ−４：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−シクロプロピル−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５９ｄ）の調製
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、炭酸水素ナトリウム（１８４ｍｇ、２．１８９ｍｍｏｌ）を塩基として用い、テトラヒドロフラン／水（１０ｍＬ、５：１）中の（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−シクロプロピル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（５９ｃ）（１６０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（８２ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、０〜５０％の、ヘキサン中の９：１の酢酸エチル／メタノールで溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−シクロプロピル−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（５９ｄ）を遊離塩基として得て、これを塩酸塩（ＭｅＯＨ中３ＮのＨＣｌ）に変換し、化合物５９ｄ（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率１２．８４％）塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９４（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，２Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３２（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６０（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．１５−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．２０（ｍ，５Ｈ），０．１３−−０．０２（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２４．９６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９３．６（Ｍ＋１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１０２．６［０．１５，ＭｅＯＨ］．
【化６９】
2018529721.tif 000084
【０４１１】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（Ｒ）−（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６０ａ）の調製
スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１ｏ）（０．１４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（＋）−３−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）ベンゾニトリル（５８ｆ）（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜３０％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（Ｒ）−（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６０ａ）（９６ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ  ２Ｈ），７．５８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．０２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．０１；ＭＳ（ＥＳ＋）５６２．４（Ｍ＋１），５８４．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５９６．５，５９８．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）８３．４９［０．３５５，ＭｅＯＨ］．
【化７０】
2018529721.tif 000085
【０４１２】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６１ｂ）の調製
ステップ−１：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６１ａ）の調製
スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１ｏ）（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（＋）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１ｅ）（０．３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜３０％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６１ａ）（０．４３ｇ、６５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．７８−８．６４（ｍ，２Ｈ），８．４１−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，１Ｈ），０．４９（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６５６．５（Ｍ＋１），６７８．５（Ｍ＋Ｎａ）．
【０４１３】
ステップ−２：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６１ｂ）の調製
濃縮ＨＣｌ（０．１２ｍＬ）を用いて、エタノール（５ｍＬ）中の粗（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６１ａ）（０．１３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を反応させた後、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製を行うことで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜３０％、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６１ｂ）（９５ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２１（ｍ，５Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．１３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．５８；ＭＳ（ＥＳ＋）５５２．５（Ｍ＋），ＭＳ（ＥＳ−）５８６．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）９１．１［０．１８，ＭｅＯＨ］．
【化７１】
2018529721.tif 000086
【０４１４】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６２ｃ）の調製
ステップ−１：（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２ａ）の調製
スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（０．１７５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１４ｂ）（０．１５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（＋）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１ｅ）（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２ａ）（０．２４ｇ、６１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．４８（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３３−６．９７（ｍ，４Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．３３−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．１３（ｍ，１１Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．６５−０．４４（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．２３（ｍ，２Ｈ），−０．１３−−０．２７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６０３．６（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）６０１．６（Ｍ−１）．
【０４１５】
ステップ−２：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（６２ｂ）の調製
濃縮ＨＣｌを用いて、メタノール（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２ａ）（０．２４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を反応させた後、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製を行うことで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（６２ｂ）を黄色油として得て、これを更なる精製無しにそのまま次のステップで使用した。
【０４１６】
ステップ−３：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６２ｃ）の調製
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウム（０．３３ｇ、４ｍｍｏｌ）を塩基として用い、テトラヒドロフラン／水（２０ｍＬ／１ｍＬ）中の上記のステップ２で得られた（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（６２ｂ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（０．０９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜３０％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６２ｃ）（０．１１ｇ、５０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．１９（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．１０−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５１（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２５（ｍ，２Ｈ），−０．０４−−０．１７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．３４；ＭＳ（ＥＳ＋）５５３．４（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５５１．３（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）７４．４４［０．３６，ＭｅＯＨ］．
【化７２】
2018529721.tif 000087
【０４１７】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６３ｇ）の調製
ステップ：１（Ｅ）−４−（３−シクロプロピルアクリロイル）ベンゾニトリル（６３ｂ）の調製
０℃のメタノール（１００ｍＬ）中の４−アセチルベンゾニトリル（６３ａ）（５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド（４．１５ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後水酸化カリウム（２Ｍ水溶液、３．４４ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にして、２４時間撹拌した。反応物をＨＣｌでｐＨ−６まで酸性化し、浴温を３５℃未満に維持しながら、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（Ｅ）−４−（３−シクロプロピルアクリロイル）ベンゾニトリル（６３ｂ）（５１２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率７．５４％）を無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．０２−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．４，７．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０８−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｔｔ，Ｊ＝４．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）１９６．１（Ｍ−１）．
【０４１８】
ステップ２：４−（３−シクロプロピルプロパノイル）ベンゾニトリル（６３ｃ）の調製
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（３−シクロプロピルアクリロイル）ベンゾニトリル（６３ｂ）（１．１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化トリ−ｎ−ブチル錫（１．４８９ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、４−（３−シクロプロピルプロパノイル）ベンゾニトリル（６３ｃ）（４５７ｍｇ、２．２９４ｍｍｏｌ、収率４１．１％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．９１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７７−０．５９（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．０６−−０．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）１９８．２（Ｍ−１）．
【０４１９】
ステップ−３：（＋）−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６３ｄ）の調製
化合物（６３ｄ）を、スキーム３１のステップ３に報告されるような手順を用いて、４−（３−シクロプロピルプロパノイル）ベンゾニトリル（６３ｃ）（０．８１４ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）から調製して、（＋）−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６３ｄ）（７２０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、収率６４．１％）を淡黄色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１−７．９３（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，１０Ｈ），０．７３（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｍ，２Ｈ）．；旋光度：［α］Ｄ＝（＋）１６．５５［０．２９，ＭｅＯＨ］。
【０４２０】
ステップ−４：（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６３ｅ）の調製
化合物（６３ｅ）を、スキーム３１のステップ４に報告されるような手順を用いて、（＋）−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６３ｄ）（０．５ｇ、１．６５３ｍｍｏｌ）から調製して、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６３ｅ）（５３８ｍｇ、１．３０１ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｓ，１Ｈ），０．９９−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｓ，１Ｈ），０．３６（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３７．５４；ＭＳ（ＥＳ＋）４１４．３９６（Ｍ＋１）；旋光度：［α］Ｄ＝（−）８３．２４［０．１８５，ＭｅＯＨ］．
【０４２１】
ステップ−５：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６３ｆ）の調製
スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１ｏ）（０．１４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６３ｅ）（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜３０％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６３ｆ）（０．１３ｇ、３８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．１４−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｍ，１Ｈ），０．５４（ｍ，２Ｈ），０．１７−０．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６８０．５（Ｍ＋１），７０２．５（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）６７８．６（Ｍ−１），７１４．５（Ｍ＋Ｃｌ）．
【０４２２】
ステップ−６：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６３ｇ）の調製
濃縮ＨＣｌ（０．１２ｍＬ）を用いて、エタノール（５ｍＬ）中（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６３ｆ）（０．１３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を反応させた後、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製を行うことで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜３０％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６３ｇ）（７０ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１０−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，５Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．１３−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．０４−−０．１３（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．１９；ＭＳ（ＥＳ＋）５９８．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５７４．４（Ｍ−１），６１０．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度：［α］Ｄ＝（＋）８１．７［０．２２５，ＣＨ３ＯＨ］．
【化７３】
2018529721.tif 000088
【０４２３】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６４ｇ）の調製
ステップ−１：（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン（６４ｂ）の調製
０℃に冷却されたメタノール（２００ｍＬ）中の３−アセチルピリジン（６４ａ）（９．０７ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド（９．９５ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム水溶液（１Ｎ溶液、１６．５１ｍＬ、１６．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩かけて室温まで温めた。反応物を１Ｎの塩酸で酸性化し、真空中で濃縮してメタノールを除去した。粗残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶解させ、炭酸ナトリウム溶液、水（２回×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン（６４ｂ）（５．９９ｇ、４１．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｔｄ，Ｊ＝２．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｔ，Ｊ＝８．０，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１０．４，７．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０８−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．７６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１９６．１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０４２４】
ステップ−２：３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（６４ｃ）の調製
ベンゼン（１５０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン（６４ｂ）（５．９３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリブチルスタナン（１８．４２ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して還流させた。反応物を還流させながら５時間撹拌し、室温まで冷ました。ベンゼンを蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（６４ｃ）（５．２９ｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．１，５．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），０．４０−０．２１（ｍ，２Ｈ），０．０６−−０．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０４２５】
ステップ−３：（−）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６４ｄ）の調製
化合物（６４ｄ）を、スキーム３１のステップ３に報告されるような手順を用いて、３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（６４ｃ）（３．９８ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．５ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ）から調製して、（−）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６４ｄ）（２．５ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、収率４３．５％）を黄色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ），０．８２−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．１２−０．０１（ｍ，２Ｈ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）１７．２９［０．５９，ＭｅＯＨ］．
【０４２６】
ステップ−４：（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６４ｅ）の調製
−２０℃のトルエン（１７００ｍＬ）中の（−）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６４ｄ）（８２ｇ、２９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新しく調製した（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（１ｃ）（９２０ｍＬ、７３６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０分間にわたって滴加した。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、１ＮのＫＨＳＯ４水溶液（１６００ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、２ＮのＮａＯＨでｐＨ約８まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（１５００、７００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×７００ｍＬ）、ブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％の、ヘキサン中の（９：１）酢酸エチル／メタノールで溶出）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６４ｅ）（５４．１５５ｇ、１３９ｍｍｏｌ、収率４７．２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．４５（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），２．６７−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．３０（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ−１３７．６７；ＭＳ（ＥＳ＋）３９０．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）３８８．４（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（−）１０５．７１［０．２８，ＭｅＯＨ］．
【０４２７】
ステップ−５：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６４ｆ）の調製
スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１ｏ）（０．１４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６４ｅ）（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜３０％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６４ｆ）（０．０９ｇ、２７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．３８（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１０Ｈ），１．３１−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｓ，１Ｈ），０．６５（ｓ，２Ｈ），０．３３−０．２４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６５６．５（Ｍ＋１），６７８．５（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）６５４．４（Ｍ−１），６９０．５（Ｍ＋Ｃｌ）．
【０４２８】
ステップ−６：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６４ｇ）の調製
濃縮ＨＣｌ（０．１２ｍＬ）を用いて、エタノール（４ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６４ｆ）（０．０８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を反応させた後、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製を行うことで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜３０％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６４ｇ）（３５ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．１３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．２８；ＭＳ（ＥＳ＋）５５２．５（Ｍ＋１），５７４．５，５７６．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５５０．５，５５２．４（Ｍ−１），５８６．５，５８８．５（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度：［α］Ｄ＝（＋）６８．０［０．２５，ＣＨ３ＯＨ］．
【化７４】
2018529721.tif 000089
【０４２９】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６５ｂ）の調製
ステップ−１：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６５ａ）の調製
スキーム１のステップ９に報告されるような手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴＥＡ（８０μＬ）を塩基として用い、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（３７ｂ）（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルイソシアネート（０．０４５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６５ａ）（０．１０５ｇ、８０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．０４−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．２３−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９１−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．４７（ｍ，１Ｈ），０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．１６−−０．２１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６７０．５（Ｍ＋１），６９２．５（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）６６８．５（Ｍ−１），７０４．５（Ｍ＋Ｃｌ）．
【０４３０】
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６５ｂ）の調製
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（０．１２ｍＬ）を用いて、エタノール（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６５ａ）（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜３０％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６５ｂ）（６５ｍｇ、収率６５％）塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，３Ｈ），８．６９−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３４（ｍ，２Ｈ），−０．０１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２５．６３；ＭＳ（ＥＳ＋）５６６．５（Ｍ＋１），（ＥＳ−）６００．５（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度：［α］Ｄ＝（＋）９４．４［０．２５，ＭｅＯＨ］．
【化７５】
2018529721.tif 000090
【０４３１】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６６ｃ）の調製
ステップ１：（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（６６ａ）の調製
スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（１．８６ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（１５ｂ）（２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｅ）（２．４１ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ  ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（６６ａ）（３．１１ｇ、７５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５４（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．０９（ｍ，１２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．１７−４．９３（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，３Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５８２．５（Ｍ＋１）．
【０４３２】
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（６６ｂ）の調製
スキーム１３のステップ２に報告されるような手順に従って、パラジウム炭素１０％（０．３ｇ）を触媒として用い、エタノール（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（６６ａ）（３．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を水素化によって脱ベンジル化することで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（６６ｂ）（１．４５ｇ、収率６３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４４８．４（Ｍ＋１），（ＥＳ−）４４６．３（Ｍ−１）．
【０４３３】
ステップ−３：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６６ｃ）の調製
スキーム１３のステップ３に報告されるような反応及び後処理条件を用い、トリエチルアミン（０．０８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を塩基として用いて、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（６６ｂ）（０．１８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（５−クロロピリジン−２−イル）カルバミン酸フェニル（１３ｂ）（０．１３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６６ｃ）（０．１２ｇ、収率５２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．４３（ｍ，７Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．１７；ＭＳ（ＥＳ＋）６２４．５，６２６．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６０１．５．５，６０２．５（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）２２．２２［０．１３５，ＭｅＯＨ］．
【化７６】
2018529721.tif 000091
【０４３４】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（エチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６７ｂ）の調製
ステップ−１：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６７ａ）の調製
スキーム４のステップ６に報告されるように、濃縮ＨＣｌ（１ｍＬ）を用いて、エタノール（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６６ｃ）（０．８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜４０％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６７ａ）（０．３２ｇ、４９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４４（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．１２；ＭＳ（ＥＳ＋）４９８．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）５３２．４（Ｍ＋Ｃｌ）．
【０４３５】
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（エチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６７ｂ）の調製
スキーム４１に報告されるような手順に従って、アセトアルデヒド（０．０２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．０１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用い、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６７ａ）（０．０７５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を還元的にアミノ化することで、後処理及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１０％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（エチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６７ｂ）（０．０５５ｇ、収率６９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５１−９．４２（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．０９（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．０９；ＭＳ（ＥＳ＋）５２６．４（Ｍ＋１），５４８．４（Ｍ＋Ｎａ）ＭＳ（ＥＳ−）５２４．４（Ｍ−１），５６０．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度：［α］Ｄ＝（＋）７２．３１［０．２６，ＭｅＯＨ］．
【化７７】
2018529721.tif 000092
【０４３６】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６８ａ）の調製
スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（０．０８５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（０．０９５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｅ）（０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６８ａ）（０．０４ｇ、２１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．４４（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２７（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ），−０．０７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．４９；ＭＳ（ＥＳ＋）６５６．５（Ｍ＋１），６７８．５，６８０．５（Ｍ＋Ｎａ）（ＥＳ−）６５４．５，６５５．５（Ｍ−１），６９０．５，６９２．６（Ｍ＋Ｃｌ）．
【化７８】
2018529721.tif 000093
【０４３７】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６９ａ）の調製
スキーム４のステップ６に報告されるように、メタノール中３ＭのＨＣｌを用いて、メタノール（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６８ａ）（０．１７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜４０％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（６９ａ）（０．１ｇ、７０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．１２（ｍ，５Ｈ），１．９６−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．１２−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２９．１２（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５５２．５（Ｍ＋１），５５４．５（Ｍ＋２）；旋光度：［α］Ｄ＝（＋）７６．６６［０．０６，ＭｅＯＨ］．
【化７９】
2018529721.tif 000094
【０４３８】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７０ｃ）の調製
ステップ−１（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ａ）の調製
化合物７０ａを、スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（３６ａ）（２２ｇ、９０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｅ）（３４．２ｇ、８８ｍｍｏｌ）、及び２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（２４．２ｇ、９８ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の、ヘキサン中の９：１の酢酸エチル／メタノールで溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ａ）（３８．８ｇ、７０％）を無色の発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲは生成物を回転異性体として示した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．５４−８．４５（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．３９−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．０６（ｍ，１９Ｈ），１．００−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６１７．７（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）６１５．６（Ｍ−１），６５１．６（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）４８．２［０．１７，ＭｅＯＨ］．
【０４３９】
ステップ−２：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（７０ｂ）の調製
メタノール（３００ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ａ）（３０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）をメタノール中３ＮのＨＣｌ（１３０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）と反応させることで、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（７０ｂ）（２５ｇ、収率１００％）を塩酸塩として得て、これは、そのまま次のステップで使用するのに足りるだけ純粋であった。
【０４４０】
ステップ−３：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７０ｃ）
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウム（３３ｇ、４００ｍｍｏｌ）を塩基として用い、テトラヒドロフラン／水（６００／４０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（７０ｂ）（２５．９ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（１０．８ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０を用いることで溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７０ｃ）（１４ｇ、４７％）遊離塩基を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｑｄ，Ｊ＝１０．８，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０７（ｓ，２Ｈ）．遊離塩基（８．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）中で濃縮ＨＣｌ（２．８７ｍＬ）を用いて塩酸塩に変換して、化合物７０ｃ（９．３ｇ）ヒドロクロリドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６−９．６９（ｍ，１Ｈ），９．６３（ｓ，４Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｑｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２５．００；ＭＳ（ＥＳ＋）５６７．３（Ｍ＋１），５６９．３（Ｍ＋２），ＭＳ（ＥＳ−）６０１．２（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）９６．４［０．５，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＦＮ６Ｏ３．２．２５ＨＣｌ．２．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５０．８４；Ｈ，５．６３；Ｃｌ，１６．���２；Ｎ，１２．２７；実測値：Ｃ，５０．９８；Ｈ，５．６７；Ｃｌ，１６．７２；Ｎ，１２．１２．
【化８０】
2018529721.tif 000095
【０４４１】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７１ａ）の調製
スキーム１のステップ９に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウム（０．３３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を塩基として用い、テトラヒドロフラン／水（２０／２ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（７０ｂ）（０．５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を４−クロロフェニルイソシアネート（１ｎ）（０．１３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０を用いることで溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７１ａ）（０．１ｇ、収率１８％）を無色の発泡体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．６２−８．５０（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３０（ｍ，２Ｈ），−０．０３（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ：６．６０２（９８  ％）；ＭＳ（ＥＳ＋）５６５．４（Ｍ＋），５６７．４（Ｍ＋２），ＭＳ（ＥＳ−）５６４．５（Ｍ＋），６００．５（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＦＮ５Ｏ３．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．１１；Ｈ，６．３４；Ｎ，１１．２９；実測値：Ｃ，５８．０１；Ｈ，５．９８；Ｎ，１０．９６．
【０４４２】
化合物７１ａの遊離塩基を、エタノール中で濃縮ＨＣｌを用いて塩酸塩に変換して、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，３Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．３０−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．０１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２５．３３；ＭＳ（ＥＳ＋）５６５．４（Ｍ＋１），５６７．４（Ｍ＋２），５８８．４，５９０．４（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５６４．５（Ｍ−１），６００．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）６７．９［０．２８，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＦＮ５Ｏ３．２ＨＣｌ．２．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５２．３３；Ｈ，５．９３；Ｃｌ，１５．４５；Ｎ，１０．１７；実測値：Ｃ，５２．６８；Ｈ，５．９４；Ｃｌ，１５．３０；Ｎ，９．８９．
【化８１】
2018529721.tif 000096
【０４４３】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７２ｃ）の調製
ステップ−１：（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製（７２ａ）
スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（０．１７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１４ｂ）（０．１６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｅ）（０．２７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２ａ）（０．１７ｇ、４０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｔ，Ｊ＝６．１，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．０１（ｍ，１９  Ｈ），０．９７−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．１５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６０３．５（Ｍ＋１），６２５．５（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）６０１．５（Ｍ−１）．
【０４４４】
ステップ−２：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（７２ｂ）の調製
メタノール（１ｍＬ）中３ＮのＨＣｌを用いて、メタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２ａ）（０．１７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を反応させた後、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製を行うことで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（７２ｂ）を黄色油として得て、これを更なる精製無しにそのまま次のステップで使用した。
【０４４５】
ステップ−３：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７２ｃ）の調製
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウム（０．２３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を塩基として用い、テトラヒドロフラン／水（８ｍＬ／１ｍＬ）中のステップ２で得られた（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（７２ｂ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（０．０６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出  ０−３０％）での精製後、遊離塩基を白色固体として得た（０．１ｇ、収率７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．３８（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝５．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．０９（ｍ，５Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２２（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２５．０５；ＭＳ（ＥＳ＋）５５３．５（Ｍ＋１），５５５．４（Ｍ＋２），５７５．４，５７７．４（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５８７．４（Ｍ＋Ｃｌ）．遊離塩基を、エタノール（５ｍＬ）中で濃縮ＨＣｌを用いてＨＣｌ塩に変換し、化合物７２ｃのＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，３Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．９５−８．８６（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．３０−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｍ，１Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ），０．０８−０．０１（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２５．０５；ＭＳ（ＥＳ＋）５５３．５（Ｍ＋１），５５５．４（Ｍ＋２），５７５．４，５７７．４（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５８７．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）８２．９６［０．２７，ＭｅＯＨ］．
【化８２】
2018529721.tif 000097
【０４４６】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アセトアミド−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７３ａ）の調製
スキーム５５に報告されるように、ピリジン（１２６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（８１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を用いて、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の０℃の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７０ｃ）（１１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アセトアミド−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７３ａ）（９１ｍｇ、７５％）遊離塩基を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４９（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９４−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．３３（ｍ，２Ｈ），−０．１３−−０．１３（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．００；ＭＳ（ＥＳ＋）６０９．４（Ｍ＋１），６３１．４（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）６０７．４（Ｍ−），６４３．４（Ｍ＋Ｃｌ）．遊離塩基をＨＣｌ塩に変換して、化合物７３ａのＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｑｄ，Ｊ＝１０．８，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．０９−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），０．０４−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．１０；ＭＳ（ＥＳ＋）６０９．３（Ｍ＋１）６３１．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）６４３．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ純度（８７．９０４８％）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１０５．８４［０．５６５，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＦＮ６Ｏ４．１．７５ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５２．５２；Ｈ，５．６５；Ｃｌ，１３．７５；Ｎ，１１．８５；実測値：Ｃ，５２．２８；Ｈ，５．８１；Ｃｌ，１３．９２；Ｎ，１１．６７．
【化８３】
2018529721.tif 000098
【０４４７】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（メチルスルホンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７４ａ）の調製
スキーム５５に報告されるような手順に従って、ピリジン（７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（６８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を用い、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の０℃の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７０ａ）（５７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１０％の、クロロホルム中のＭｅＯＨで溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（メチルスルホンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７４ａ）（２５ｍｇ、収率４０％）遊離塩基を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５８（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０１−７．７５（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．１４−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．４９（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２２（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．２３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．４５；ＭＳ（ＥＳ＋）６４５．３（Ｍ＋１），６６７．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６４３．４（Ｍ−１）．遊離塩基をＨＣｌ塩に変換して、化合物７４ａヒドロクロリドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．６，Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｑ，Ｊ＝４．１，２．８Ｈｚ，３Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３７−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｍ，１Ｈ），０．３３（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．１３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２５．９３；ＭＳ（ＥＳ＋）６４５．３（Ｍ＋１），６６７．３（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）６７９．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）８２．９６［０．２７，ＭｅＯＨ］．
【化８４】
2018529721.tif 000099
【０４４８】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（３−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７５ｅ）の調製
ステップ−１（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７５ｂ）の調製
化合物（７５ｂ）を、スキーム３１のステップ４に報告されるような手順を用いて、（−）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｄ）（４．３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及び（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムブロミド（３４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）から調製して、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７５ｂ）（１．９ｇ、３３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１−８．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．３４（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），１．１４（ｓ，１０Ｈ），１．０５−０．７５（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．３３（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．００−−０．２１（ｍ，２Ｈ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）９０．３４［０．２３，ＭｅＯＨ］．
【０４４９】
ステップ−２：２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸（７５ｃ）（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの調製
化合物７５ｃを、スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（３６ａ）（２４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７５ｂ）（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）、及び２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から調製して、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｃ）０．４４ｇ、収率７３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），８．５４−８．４３（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０６（２  ｄｄ，１Ｈ，回転異性体），５．３９（２ｓ，１Ｈ，回転異性体），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（２ｓ，３Ｈ，回転異性体），２．４４（ｍ，３  Ｈ），１．９４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２３（２ｓ，９Ｈ，回転異性体），１．１９−１．０４（ｍ，１０Ｈ），０．９９−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２８（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．３７（ｍ，３Ｈ），−０．０３−−０．１８（ｍ，２Ｈ）．
【０４５０】
ステップ−３：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（３−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（７５ｄ）の調製
メタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｃ）（０．４４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中３ＮのＨＣｌと反応させることで、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（３−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（７５ｄ）を塩酸塩として得て、これをそのまま次のステップで使用した。
【０４５１】
ステップ−４：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（３−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７５ｅ）
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウム（０．４７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を塩基として用い、テトラヒドロフラン／水（２５ｍＬ／１ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（３−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（７５ｄ）（０．３７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（０．１７３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜３０％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（３−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７５ｅ）（０．３１ｇ、８０％）遊離塩基を白色固体として得て、これを塩酸塩に変換して、化合物７５ｃのＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９９（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，３Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｍ，２Ｈ），０．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５６２．４（Ｍ＋Ｎａ），５４９．６（Ｍ＋），（ＥＳ−）５８３．５，（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）９５．３２［０．２３５，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ３．２．５ＨＣｌ．３．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４９．８５；Ｈ，６．０６；Ｃｌ，１７．７６；Ｎ，１２．０３；実測値：Ｃ，４９．７３；Ｈ，５．８９；Ｃｌ，１７．８３；Ｎ，１１．８８
【化８５】
2018529721.tif 000100
【０４５２】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（７６ｅ）の調製
ステップ−１（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（７６ａ）の調製
化合物７６ａを、スキーム４のステップ６に報告されるように、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中３ＮのＨＣｌによるメタノール（３ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（３６ａ）（０．４９ｇ、２ｍｍｏｌ）に対するＢｏｃ保護基の加水分解によって調製した。これにより、後処理後に（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（７６ａ）塩酸塩を灰白色固体として得て、これを更なる精製無しに使用した。
【０４５３】
ステップ−２：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（７６ｃ）の調製
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（７６ａ）（２ｍｍｏｌ、ステップ１で得られたもの）の溶液に、ピリジン（１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルアセチルクロリド（７６ｂ）（０．３８ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、数分間撹拌した。水層を分離し、１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（２回×３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（７６ｃ）（０．２５ｇ、収率４２％）をゴム状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３８（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．１７（ｍ，４Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１７（２ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３２０．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）２９６．２（Ｍ−１），３３２．２（Ｍ＋Ｃｌ）．
【０４５４】
ステップ−３：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（７６ｄ）の調製
化合物７６ｄを、スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（７６ｃ）（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｅ）（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及び２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜３０％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（７６ｄ）（０．１３５ｇ、７５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．４４（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．０５（ｍ，８Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０８（ｍ，１０Ｈ），１．０１−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６６９．５（Ｍ＋），６９１．５（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）６６７．５（Ｍ−１）．
【０４５５】
ステップ−４：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（７６ｅ）の調製
エタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（７６ｄ）（０．１３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を濃縮ＨＣｌ（０．２ｍＬ）と反応させることで、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（７６ｅ）（０．０９ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３５０ケルビンにて）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２２（ｍ，６Ｈ），７．２０−７．０５（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．２１−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２４（ｍ，２Ｈ），０．０１−−０．１６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．３７；ＭＳ（ＥＳ＋）５６５．４，５６７．３  ＭＳ（ＥＳ−）５６３．４，５９９．３；旋光度［α］Ｄ＝（＋）６０．３［０．３３５，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＦＮ４Ｏ３．０．２５Ｈ２０の計算値：Ｃ；６５．３７，Ｈ；６．１１，Ｎ；９．８４；実測値：Ｃ；６５．１８，Ｈ；６．０９，Ｎ；９．６３．
【化８６】
2018529721.tif 000101
【０４５６】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（エチルアミノ）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７７ａ）の調製
スキーム４１に報告されるような手順に従って、アセトアルデヒド（０．１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．０２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を用い、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（Ｓ）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７０ｃ）（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を還元的にアミノ化することで、後処理及び精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（エチルアミノ）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７７ａ）（５５ｍｇ、収率５２．４％）遊離塩基を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．０９−−０．１９（ｍ，２Ｈ）．遊離塩基を、エタノール中で濃縮ＨＣｌを用いてＨＣｌ塩に変換し、化合物７７ａヒドロクロリドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９９（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，３Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１０−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．０２−−０．１５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２４．３３；ＭＳ（ＥＳ＋）５９５．３（Ｍ＋１），６１７．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５９３．３（Ｍ−１），５２９．３（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）７７．７８［０．２７，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ３１Ｈ３６ＣｌＦＮ６Ｏ３．２．２５ＨＣｌ．２．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５１．５６；Ｈ，６．０４；Ｃｌ，１５．９５；Ｎ，１１．６４；実測値：Ｃ，５１．４８；Ｈ���５．８９；Ｃｌ，１６．２３；Ｎ，１１．４３．
【化８７】
2018529721.tif 000102
【０４５７】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（エチルアミノ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７８ａ）の調製
スキーム４１に報告されるような手順に従って、アセトアルデヒド（６．８ｍＬ）、酢酸（１ｍＬ）、及び水素化ホウ素ナトリウム（０．６１９ｇ、１６．３６６ｍｍｏｌ）を用い、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ、４：１）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４６ｋ）（０．６８ｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）を還元的にアミノ化することで、後処理及び精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（エチルアミノ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７８ａ）（１２０ｍｇ、１６．７９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３４−６．９８（ｍ，４Ｈ），４．６８−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．１８（ｍ，２Ｈ），−０．０４−−０．２４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６０９．５，６１０．５，６１１．５（Ｍ＋１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）７４．８７［０．１９５，ＭｅＯＨ］．
【化８８】
2018529721.tif 000103
【０４５８】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（メチルアミノ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７９ａ）の調製
スキーム４１に報告されるような手順に従って、パラホルムアルデヒド（０．４６５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５ｍＬ）、及び水素化ホウ素ナトリウム（０．１９５ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を用い、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、４：１）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（４６ｋ）（０．３ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を還元的にアミノ化することで、後処理及び精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（５−（（Ｓ）−３−シクロプロピル−１−（メチルアミノ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（７９ａ）（８０ｍｇ、２５．９７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．３０−６．９７（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），０．９３−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５２（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．０５−−０．２１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）５９３．５，５９５．５（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）２９．１９［０．１８５，ＭｅＯＨ］．
【化８９】
2018529721.tif 000104
【０４５９】
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ３−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキサミド（８０ｄ）の調製
ステップ−１：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（５−（３−シクロプロピル−１−（（−）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｂ）の調製
スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（１０７ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を用いて、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（８０ａ）（９８ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｅ）（１６８ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を反応させることで、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（５−（３−シクロプロピル−１−（（−）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｂ）（１３２ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９９−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．６１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．０３−０．８４（ｍ，４Ｈ），０．７０−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５９９．７（Ｍ＋１），６２１．７（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）３０．０［０．０８，ＭｅＯＨ］．
【０４６０】
ステップ−２：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（８０ｃ）の調製
メタノール（０．０３３ｍＬ、１．１０２ｍｍｏｌ）中の濃縮ＨＣｌを用いて、エタノール（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（５−（３−シクロプロピル−１−（（−）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｂ）（１３２ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を反応させた後、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製を行うことで、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（８０ｃ）（１１１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、収率１００％）塩酸塩を黄色固体として得て、これを更なる精製無しに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３（ｓ，２Ｈ），９．７４（ｓ，２Ｈ），９．０２−８．７６（ｍ，３Ｈ），７．８１−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，２Ｈ），０．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），０．０４（ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２２．４３；ＭＳ（ＥＳ＋）３９５．５（Ｍ＋１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）６．６７［０．０９，ＭｅＯＨ］．
【０４６１】
ステップ−３：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ３−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキサミド（８０ｄ）の調製
スキーム１３のステップ３に報告されるような手順に従って、炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を塩基として用い、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の上記のステップ２で得られた（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（８０ｃ）（４９．３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１３ｂ）（４９．３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜４０％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出）での精製後、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ３−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキサミド（８０ｄ）（５２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率４７．８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．３４（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），２．６８−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），１．１６−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．２２（ｍ，２Ｈ），−０．０４−−０．２４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２２．４３；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２７．５５；ＭＳ（ＥＳ＋）５４９．６（Ｍ＋１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）６８．４６［０．２６，ＭｅＯＨ］．
【化９０】
2018529721.tif 000105
【０４６２】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（８１ｈ）の調製
ステップ−１（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸（８１ａ）の調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（３６ａ）（２．４５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３８１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（１．２４９ｍＬ、１９．９８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４８時間撹拌し、水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（８１ａ）（２．５ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、９７％）を薄い橙色の濃厚なシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３４−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１０（２ｓ，３Ｈ，回転異性体），２．４５−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．２８（２ｓ，９Ｈ，回転異性体）．
【０４６３】
ステップ−２：（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（８１ｂ）の調製
メタノール（４０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル  ４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（８１ａ）（２．４ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）をメタノール中３ＮのＨＣｌ（９．２６ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）と反応させることで、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理後、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（８１ｂ）（１．７５ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、収率９７％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）１６０．２（Ｍ＋１）．
【０４６４】
ステップ−３：５−クロロチオフェン−２−カルボニルアジド（８１ｄ）の調製
０℃に冷却されたアセトン（２０ｍＬ）中の５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（８１ｃ）（０．５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４７１ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（０．３２５ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃でｌ時間撹拌した。アジ化ナトリウム（０．３６０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、０℃で２時間撹拌を継続した。反応混合物を５０ｍＬの氷水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（２回×４０）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２回×３０）及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５−クロロチオフェン−２−カルボニルアジド（８１ｄ）（０．３５ｇ、１．８６６ｍｍｏｌ、収率６０．７％）を白色半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，）δ７．６７（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ）．
【０４６５】
ステップ−４：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（５−クロロチオフェン−２−イルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（８１ｅ）の調製
トルエン中の５−クロロチオフェン−２−カルボニルアジド（８１ｄ）（０．３５ｇ、１．８６６ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸メチルヒドロクロリド（０．３６５ｇ、１．８６６ｍｍｏｌ）の溶液及びピリジン（０．７５４ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、分離した水層をジクロロメタン（２回×３０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出］で精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（５−クロロチオフェン−２−イルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（８１ｅ）を薄ピンク色の発泡体（０．２４ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ、収率４０．４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３４１．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）３１７．３（Ｍ−１）．
【０４６６】
ステップ−５：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（５−クロロチオフェン−２−イルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（８１ｆ）の調製
化合物（８１ｆ）を、スキーム５４、ステップ３に報告されるような手順に従って、室温の水（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．０１８ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）を用いて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−１−（５−クロロチオフェン−２−イルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（８１ｅ）（０．２４ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）を加水分解することによって調製して、後処理後、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（５−クロロチオフェン−２−イルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（８１ｆ）（０．２０５ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ、収率８９％）を紫色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３０５．４（Ｍ＋１），３２７．４（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）３０３．３（Ｍ−１）．
【０４６７】
ステップ−６：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（８１ｇ）の調製
化合物８１ｇを、スキーム１のステップ１０に報告されるような反応及び後処理条件を用い、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（５−クロロチオフェン−２−イルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（８１ｆ）（０．１ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｅ）（０．１２８ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、及び２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル（０．０８９ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の９：１の酢酸エチル／メタノールで溶出）での精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（８１ｇ）（０．０３７ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率１６．６７％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｑ，Ｊ＝１０．８，９．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），１．０１−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０４−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６７６．６（Ｍ＋１），６９８．６（Ｍ＋Ｎａ）．
【０４６８】
ステップ−７：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（８１ｈ）の調製
メタノール（３ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（８１ｇ）（０．０３ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をメタノール中３ＮのＨＣｌ（０．０７４ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）と反応させることで、スキーム４のステップ６に報告されるような後処理及び精製後、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ２−（５−（（−）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（８１ｈ）（０．０１５ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率５９．１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，６Ｈ），１．１７−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．３０（ｍ，２Ｈ），−０．０４−−０．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ５７２．６（Ｍ＋１）；５７０．５（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（−）２７．４２［０．１７５，ＭｅＯＨ］．
【化９１】
2018529721.tif 000106
【０４６９】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（−（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（８２ａ）の調製
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（３−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（７５ｄ）（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）；ＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（０．７２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、水（４０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（２回×４０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、０〜１０％の、酢酸エチル中のメタノールで溶出）で精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（−（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（８２ａ）（０．０２ｇ、収率１０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３２（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．８４−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５５６．７（Ｍ＋１），５７８．６（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５５４．６（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）５４．１９［０．１５５，ＭｅＯＨ］．
【化９２】
2018529721.tif 000107
【０４７０】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（８３ａ）の調製
スキーム８２に報告されるような手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）；ＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（０．７２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用い、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（３−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（７５ｄ）（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（８３ａ）（０．０５ｇ、収率２８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．１３−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２５（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．１６；ＭＳ（ＥＳ＋）５９０．７（Ｍ＋１），６１２．６（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５８８．６（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）５１．４３［０．２１，ＭｅＯＨ］．
【化９３】
2018529721.tif 000108
【０４７１】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−アミノ−４−クロロベンゾイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（８４ａ）の調製
スキーム８２に報告されるような手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）；ＥＤＣＩ（０．１９７ｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１９５ｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）、及び３−アミノ−４−クロロ安息香酸（０．１８４ｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）を用いて、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（３−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（７５ｄ）（０．４４ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−アミノ−４−クロロベンゾイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（８４ａ）（０．０６ｇ、収率１２％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．３７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．００−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．１２−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５２（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），−０．０７（ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．５６；ＭＳ（ＥＳ＋）５８９．８（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）６０１．７（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）５７．２３［０．３２５，ＭｅＯＨ］．
【化９４】
2018529721.tif 000109
【０４７２】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−アミノ−４−フルオロベンゾイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（８５ａ）の調製
スキーム８２に報告されるような手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）；ＥＤＣＩ（０．１９８ｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１９５ｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）、及び３−アミノ−４−フルオロ安息香酸（０．１６５ｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）を用いて、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（３−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（７５ｄ）（０．４４ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−アミノ−４−フルオロベンゾイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（８５ａ）（０．０５ｇ、収率１０．７％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．７６−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．０３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．１１−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２５（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．１６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．６３，−１３２．４４；ＭＳ（ＥＳ＋）５５０．７（Ｍ＋１），５７２．７（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５４８．６（Ｍ−１），５８４．５（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）５５．４３［０．３５，ＭｅＯＨ］．
【化９５】
2018529721.tif 000110
【０４７３】
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノベンゾイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（８６ａ）の調製
スキーム８２に報告されるような手順に従って、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）；ＨＡＴＵ（０．７７２ｇ、２．０３２ｍｍｏｌ）及び３−シアノ安息香酸（０．２５ｇ、１．６９３ｍｍｏｌ）を用いて、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（３−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（７５ｄ）（０．７ｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）を反応させることで、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（（＋）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノベンゾイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（８６ａ）（０．０７ｇ，収率２２．４％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８２−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３３−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．１３−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｓ，１Ｈ），０．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），−０．０７（ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．５１；ＭＳ（ＥＳ＋）５４２．７（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５４０．７（Ｍ−１），５７６．６（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）４９．７０［０．３３，ＭｅＯＨ］．
【化９６】
2018529721.tif 000111
【０４７４】
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（８７ｂ）の調製
ステップ−１（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（８７ａ）の調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｃ）（１ｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（８７ａ）１．３ｇのＴＦＡ塩を灰白色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）５１７．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５１５．２（Ｍ−１）．
【０４７５】
ステップ−２：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（５−クロロナフタレン−１−イルスルホニル）−Ｎ−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（８７ｂ）の調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（８７ａ）（０．７ｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．７７５ｍｍｏｌ）を添加した後、５−クロロナフタレン−１−スルホニルクロリド（０．３５４ｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２％の、酢酸エチル中のメタノールで溶出）で精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（８７ｂ）（０．０６ｇ、６．９６％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４４−９．２９（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．３２−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．１４（ｍ，９Ｈ），１．１０−１．０３（ｍ，３Ｈ），０．９３−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．１０（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３０．０８；ＭＳ（ＥＳ＋）：６３７．７（Ｍ＋１，スルフィンアミン基の喪失）；（ＥＳ−）６３５．７（Ｍ−１，スルフィンアミン基の喪失），６７１．６（Ｍ＋Ｃｌ，スルフィンアミン基の喪失）；旋光度：［α］Ｄ＝（＋）８３．２８［０．３０５，ＭｅＯＨ］．
【０４７６】
実施例８８
血漿カリクレイン活性アッセイ。本発明の化合物の、ヒト血漿カリクレイン活性に対する効果は、発色基質（ＤｉａＰｈａｒｍａ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＯＨ，ＵＳＡ）を用いて判定した。これらの実験においては、最終容量２００μＬのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（２００ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．８）中、増加する濃度の、本発明の化合物の存在下、あるいは不在下において、２ｎＭのカリクレイン（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｏｕｔｈ  Ｂｅｎｄ，ＩＮ，ＵＳＡ）を、８０μＭのＳ２３０２（Ｈ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐ−）と共にインキュベートした。
【０４７７】
３０℃でのインキュベーション後、カリクレインの活性を、ＢｉｏＴｅｋ  ＰｏｗｅｒＷａｖｅ  Ｘ３４０  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ，ＵＳＡ）を用いて、ＯＤ４０５ｎｍの吸光度における変化として測定した。データを、ＳｉｇｍａＰｌｏｔソフトウェア（Ｓｙｓｔａｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）（４パラメータロジスティック曲線）を用いて分析した。］阻害剤のＫｉ値は、チェン−プルソフ式を用いて決定した（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３，２２，３０９９）。
【０４７８】
本出願において開示される化合物は、血漿カリクレイン酵素に関して、１マイクロモル濃度（μＭ）未満のＫｉ値を有する。表１を参照されたい。
【表１−１】
2018529721.tif 000112
【表１−２】
2018529721.tif 000113
【０４７９】
均等物
前述の書面の明細書は、当業者による本発明の実践を可能にするのに十分であると考えられる。実施例は、本発明の一態様の単なる例証であることを意図するものであるため、本発明は、提供された実施例によって範囲を限定されることはなく、他の機能的に等価な実施形態が、本発明の範囲内にある。本明細書に示され、記載されたものに加えて、本発明の様々な修正形態が、前述の説明から当業者にとっては明らかとなり、添付の特許請求の範囲内に包含される。本発明の利点及び目的は、必ずしも本発明の各実施形態によって包括されるものではない。
【国際調査報告】
2018529721.tif 000132
2018529721.tif 000133