(57)【要約】  老化の作用のうちの１つまたは複数に対処するための組成物が記載される。本組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、およびこれらの組合せなどの修復系活性化因子を含む第１の成分と、Ｓ−５’−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）、メチオニン、ベタイン、コリン、葉酸、ビタミンＢ１２、またはこれらの組合せなどのメチル供与体を含む第２の成分と、Ｈ2Ｏ2、Ｎ2Ｓ、ＮａＳＨ、Ｎａ2Ｓ、およびその他複数などの、これらの組合せを含む抗酸化防御活性化因子を含む第３の成分とを含む。本開示の組成物、または修復系活性化因子、メチル供与体、および抗酸化防御活性化因子の別個の製剤を投与する方法もまた開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象に投与するための栄養組成物であって、
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、およびこれらの任意の組合せから選択される修復系活性化因子と、
Ｓ−５’−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）、メチオニン、ベタイン、コリン、葉酸、ビタミンＢ１２、およびこれらの任意の組合せから選択されるメチル供与体と、
Ｈ2Ｏ2、Ｈ2Ｓ、ＮａＳＨ、Ｎａ2Ｓ、ＲＯＳ、ＲＮＳ、ＲＣＳ、ＲＳＯＨ、Ｏ2・-、ＯＨ・、1Ｏ2、Ｏ3、ＨＯＣｌ、ＨＯＢｒ、ＨＯＩ、ＲＯＯＨ（Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルである）、メトホルミン、アセトアミノフェン、ジアリルトリスルフィド、イソチオシアネート、クルクミン、スルホラファン、ケルセチン、イソケルセチン、アピゲニン、ルテオリン、チョウセンニンジン、カルノシン酸、４−メチルアルキルカテコール、４ビニルカテコール、４−エチルカテコール、キサントフモール、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、亜鉛、およびこれらの任意の組合せから選択される抗酸化防御活性化因子と
を含む、栄養組成物。
【請求項２】
前記修復系活性化因子、前記メチル供与体、および前記抗酸化防御活性化因子が、前記組成物の少なくとも５重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記修復系活性化因子が、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、または両方である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記メチル供与体が、メチオニン、ベタイン、または両方である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記抗酸化防御活性化因子が、Ｈ2Ｏ2、Ｈ2Ｓ、またはＮａＳＨである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記修復系活性化因子、メチル供与体、および抗酸化防御活性化因子が、ヒトにおける老化レベルのサロゲートマーカーを、投与前の前記サロゲートマーカーのレベルと比較して有益に変化させるのに十分な量である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記サロゲートマーカーのレベルにおける前記変化が、低下である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記サロゲートマーカーが、ＣＭＶ  ＩｇＧ、Ｃ反応性タンパク質、腫瘍壊死因子−アルファ、またはインターロイキン−６である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記サロゲートマーカーのレベルにおける前記変化が、上昇である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記サロゲートマーカーが、ＤＮＡメチル化である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
水をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも１×１０-8モルの前記修復系活性化因子、少なくとも１×１０-8モルの前記メチル供与体、および少なくとも１×１０-9モルの前記抗酸化防御活性化因子を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ベタイン、およびＨ2Ｏ2を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の組成物を含む、注射用製剤。
【請求項１５】
請求項１に記載の組成物を含む、錠剤。
【請求項１６】
対象における炎症を低減する方法であって、前記対象に、請求項１に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記組成物が、対象に、前記対象に対して少なくとも１×１０-6モル／ｋｇの前記修復系活性化因子、前記対象に対して１×１０-6モル／ｋｇの前記メチル供与体、および前記対象に対して１×１０-7モル／ｋｇの前記抗酸化防御活性化因子の投与量で投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物が、８〜１２日間にわたって注射される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が、エアロゾル、凍結乾燥、粉末、またはエマルジョン形態である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象が、ヒトである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物が、少なくとも２ヶ月間、前記ヒトに投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が、少なくとも１日１回経口投与される錠剤である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物が、水をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物が、１日１回、前記対象に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物が、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ベタイン、およびＨ2Ｏ2を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２６】
対象における炎症を低減する方法であって、前記対象に、
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、およびこれらの任意の組合せから選択される修復系活性化因子と、
Ｓ−５’−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）、メチオニン、ベタイン、コリン、葉酸、ビタミンＢ１２、およびこれらの任意の組合せから選択されるメチル供与体と、
Ｈ2Ｏ2、Ｈ2Ｓ、ＮａＳＨ、Ｎａ2Ｓ、ＲＯＳ、ＲＮＳ、ＲＣＳ、ＲＳＯＨ、Ｏ2・-、ＯＨ・、1Ｏ2、Ｏ3、ＨＯＣｌ、ＨＯＢｒ、ＨＯＩ、ＲＯＯＨ（Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルである）、メトホルミン、アセトアミノフェン、ジアリルトリスルフィド、イソチオシアネート、クルクミン、スルホラファン、ケルセチン、イソケルセチン、アピゲニン、ルテオリン、チョウセンニンジン、カルノシン酸、４−メチルアルキルカテコール、４ビニルカテコール、４−エチルカテコール、キサントフモール、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、亜鉛、およびこれらの任意の組合せから選択される抗酸化防御活性化因子と
を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
前記修復系活性化因子、前記メチル供与体、および前記抗酸化防御活性化因子が、ほぼ同時に投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記修復系活性化因子が、前記対象の体内時計のＮＡＤ＋ピークの１５、３０、６０、９０、または１２０分以内に投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記修復系活性化因子、前記メチル供与体、および前記抗酸化防御活性化因子が、異なる時点で投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象が、ヒトである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記修復系活性化因子、前記メチル供与体、および前記抗酸化防御活性化因子が、少なくとも２ヶ月間、前記ヒトに投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記修復系活性化因子、前記メチル供与体、および前記抗酸化防御活性化因子が、１日１回、前記ヒトに投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の前駆体またはプロドラッグと、
Ｓ−５’−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）、メチオニン、ベタイン、コリン、葉酸、ビタミンＢ１２、およびこれらの任意の組合せから選択されるメチル供与体と、
Ｈ2Ｏ2、Ｈ2Ｓ、ＮａＳＨ、Ｎａ2Ｓ、ＲＯＳ、ＲＮＳ、ＲＣＳ、ＲＳＯＨ、Ｏ2・-、ＯＨ・、1Ｏ2、Ｏ3、ＨＯＣｌ、ＨＯＢｒ、ＨＯＩ、ＲＯＯＨ（Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルである）、メトホルミン、アセトアミノフェン、ジアリルトリスルフィド、イソチオシアネート、クルクミン、スルホラファン、ケルセチン、イソケルセチン、アピゲニン、ルテオリン、チョウセンニンジン、カルノシン酸、４−メチルアルキルカテコール、４ビニルカテコール、４−エチルカテコール、キサントフモール、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、亜鉛、およびこれらの任意の組合せから選択される抗酸化防御活性化因子と
を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示の主題は、概して、老化から防御するためおよび老化の作用を修復するための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
初期の人類の祖先は、行えば利益が得られるすべてのことを行うだけの十分なエネルギーを持っていなかった。初期のヒト進化の間、エネルギー入手可能性が制限されていたことにより、エネルギーの使用を統括する生物学的トレードオフ機序が生じ、これにより、ヒトの細胞損傷の防止および修復のためのエネルギー使用は制限される。細胞損傷は、ヒトの生物学的老化の原因であると提唱されている（Olson C 1987、Holliday R 2004、Kirkwood T 2005、Gavrilov L 2001）。ヒトの生物学的老化は、ヒトの「老化による疾患」の原因であると提案されている（Cutler R 2006）。
【０００３】
フィードバックループはエネルギートレードオフ制御の一部である
生化学的合成経路のフィードバックループは、使用していない領域のエネルギー消費を停止して、生物全体でのエネルギー使用の効率性を向上させる。進化の過程で、エネルギーおよび栄養素の使用は、変動的で限られた環境からこれらのカロリーおよび栄養素を得る能力とのバランスを取る必要があった。部分的には、これは、必要性に基づいた適応型上方制御／下方制御である、医薬の分野では「使わなければ駄目になるの原理（The use it or lose it principle）」として知られているものによって、達成されていた。一例は、抗酸化酵素系のものであり、抗酸化酵素を高い状態に保つための新しい酸化パルスを長期間にわたって受容しなければ、抗酸化酵素系は低い状態となる。
【０００４】
細胞修復はエネルギートレードオフを伴う
細胞損傷の修復に使用されるエネルギーは、細胞の機能および生存に有益な他の機能には使用できないエネルギーである。細胞修復系および複雑なヒト免疫系は、エネルギーを要するそのような２つの競合する系を表し、これらは、エネルギー使用に関して競合する。ＫｉｒｋｗｏｏｄおよびＲｏｓｅは、「使い捨ての体の老化理論（Disposable Soma Theory of Aging）」（Kirkwood and Rose 1991）において、エネルギー使用を最適化するために、生体系は、そのエネルギーの大部分を成長および発達に費やし、損傷の制御および非生殖細胞系（体）細胞の修復にはほとんど費やさない可能性があると提唱した。
【０００５】
食事から得られるエネルギーによりエネルギートレードオフが生じる
熱力学第２法則は、閉鎖系におけるエントロピー状態が、時間とともに一方向にだけ変化し得ることを教示している。動物は食物を食べる必要があり（したがって、開放系を維持している）、食べた食物を費やして、時間をかけてそれらの構造を改善、修復、または維持し、これにより、エントロピーが増大して、糞便が生じる。
【０００６】
進化の過程では、食物ならびにその栄養素およびエネルギーは、限られていることが多く、散発的に利用できるにすぎなかった。進化は、これに適応しなければならなかった。カロリーが制限されていた時代に、エネルギー経路は、これらの制限に適応した。これらの経路には、利点がある。カロリー制限の有益な効果は、近年の研究によると、サーチュイン酵素によってもたらされるとみられる。サーチュイン酵素は、ヒト細胞修復に関与している。７つのヒトサーチュイン酵素が知られている。これらのヒトサーチュイン酵素は７つすべてが、ＮＡＤ＋を使用する（Imai S 2000）。ニコチンアミドは、これらのサーチュイン反応の最終生成物である。
【０００７】
サーチュイン経路におけるフィードバックループの例は、最終生成物であるニコチンアミドが、サーチュイン酵素に結合し、それらの酵素特性を減少させることができることである。ニコチンアミドが、Ｓ−５’アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）を使用して、細胞において、ヒトニコチンアミド−Ｎ−メチルトランスフェラーゼ（ＮＮＭＴ）酵素によってメチル化されると、フィードバックループが変化する。新しいメチル化されたニコチンアミドは、そうすると、ニコチンアミドに新しく結合したメチル基の物理的サイズによる立体障害のために、ニコチンアミド結合部位での結合ができなくなる（Schmeisser K 2013）。このメチル化による変化により、サーチュイン酵素は、活性を停止せずに、機能し続けることができる。
【０００８】
病原体に対する防御にはエネルギートレードオフが付随する
疾患、特に、慢性疾患を有する人は、老化が早い。自然免疫系（例えば、白血球）は、病原体を殺滅するために病原体に酸化剤（例えば、Ｃｌ−）を投入すると、自己の細胞にバックグラウンド損傷をもたらし、これにより、生物の老化が早くなる。病原体は、ヒトの主な死因であったため、これらの病原体と闘うためのエネルギーがなければ、個体は、より早い時点で、進化から外れていたであろう。病原体による攻撃にどのくらいのエネルギーを費やすのか、どのくらいのエネルギーを病原体の攻撃による損傷を修復するために使用するのか、およびさらには免疫攻撃に備えるように免疫系を高めるために使用するエネルギーですら、すべてが、進化において重要なトレードオフである。
【０００９】
このトレードオフの例は、１００歳を超える個体６８４人および８５歳〜９９歳の個体５３６人の研究においてみられる（Arai Y 2015）。炎症レベルが低いこと（免疫の可変複合スコア４）は、誰が生存し続け（生存寿命）、身体的および認知的に健康であり続けるか（健康寿命）の最良の予測因子であった。免疫マーカー（Ａｒａｉの４つのマーカーのうちの２つである、血清インターロイキン−６（ＩＬ−６）および腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）の単純な指標）は、１０年間の総死亡率研究において、死因となることがすでに判明している変数を調節した後、１，１５５人の高齢者における死亡の最も良好な予測因子であることがわかった（Varadhan R 2014）。１つの免疫マーカー血清ＩＬ−６だけで、１８４３人の前向きコホート研究において、総死亡率、がん、心臓血管疾患、および肝臓疾患が予測された（Lee JK 2012）。これらの研究により、以前の小規模な研究での結果が確認された（Derhovanessian E 2010、Reuben DB 2002、Taaffe DR 2000）。
【００１０】
生物学的な細胞のこのトレードオフ機序は、Ｎｒｆ２がＫｅａｐ１を放出すると、これがＩＫＫＢｅｔａを捕捉するために利用可能となり、したがって、ＮＦ−ｋＢ標的遺伝子を阻害することに起因する可能性がある。この相互作用は、Ｎｒｆ２による抗酸化酵素の発現、ならびにＮＦ−ｋＢによる免疫系の作動および停止の切替えと相関する。
【００１１】
有性生殖動物は、無性生殖動物が有さないエネルギー使用のトレードオフを有する
イソギンチャクのような無性生殖動物は、老化しない。無性生殖するヒドラには、明らかな老化は存在しないが、ヒドラが有性生殖を行う場合には、老化の兆候が存在する（Yoshida K 2006）。ヒドラは、６０７１個の遺伝子がヒトと共通しており（Wenger Y 2013）、公知のヒト老化遺伝子のうちの少なくとも８０％が、ヒドラと共通している（Tomczyk S 2014）。ヒトのような有性生殖動物は、春機発動期の後、体細胞が急速に老化し、性ホルモンが低下するとあまり老化しないことが、研究により示されている。ヒトの例は、インドおよび韓国における睾丸を有さない去勢男性であり、平均で９〜１３年長く生存する。扁虫動物の場合、Ｃ．エレガンス（C. elegans）と称される研究モデルでは、タンパク質恒常性および細胞の健康に必須である熱ショック応答（ＨＳＲ）は、性的成熟後には、ストレス遺伝子座におけるトリプルメチル化（triple methylation）により、体（非性）細胞において、生殖（性）細胞によって抑制される。生殖細胞の目的と体細胞の目的との間のこの競合（Kirkwood TL 2000）が、性的に成熟した個体における老化の速度を決定する（Labbadia J 2015）。子供を産む能力と老化との間のトレードオフも、研究により示されている。一例は、中絶薬であるＲＵ−４８６の低用量使用であり、平均すると、受胎能力は低くなるが、生存寿命は長くなる（Landis G. 2015）。出産、特に高齢での出産（Sun F 2015、Perls TT 1997）は、女性の寿命が延びる確率の増大と関連付けられているが、因果関係は依然として不確かである。閉経の時期もまた、老化の速度と相関付けられている。
【００１２】
暦年齢でみられるエネルギー使用のトレードオフ
若齢期には、ヒトは、平均して、細胞および器官によって必要とされるものを上回って、過剰な能力およびエネルギーまたはそれらの貯蔵庫を有するが、これは、年齢とともに減少する。若齢期には、知識および知恵が少なく、身体の大きさも小さいが、進化は、この欠点を、高い代謝で埋め合わせ、より多くのエネルギー消費（特に、体重当たりで）を許容し、したがって、より多くの単位時間の生存が可能である。より高い代謝は、一般に、種全体でより早い老化と相関付けられるが、ヒトは、春機発動期後により急速に老化することが知られており、これが、必ずしも厳格な規則ではないことが示される。「生存の速度（Rate of Living）」理論（Pearl R 1928）は、当初の酸素使用の観察から（Rubner M 1908）、温度、休眠、繁殖力、および代謝能を含む「生存性（Livingness）」（Sohal R 2012）へと更新された。より高齢の個体は、より多くの経験、知識、および知恵を有しており、したがって、より少ないエネルギー消費で依然として生活を維持することができる。この低いエネルギー産生は、少なくとも部分的には、生存寿命の間にミトコンドリアがエネルギーを産生する量および機能が低下することに起因し得る。
【００１３】
ヒトにおいて使用される過剰な脳エネルギーは、エネルギートレードオフを伴う
動物は、脂肪の蓄えが少なくなり、筋肉組織が少なくなることと引き換えに、より大きなサイズの脳を得ることが知られている。ヒトは、より大きな（細胞が３倍高密度な）脳（身体サイズ基準で）によって必要とされるエネルギーが増大したため（ヒトの脳は、生物のエネルギーの約３０％を使用する）、この両方を進化の過程で行った。これは、ヒトの祖先の進化の過程で、エネルギーが供給不足であったことを示す。エネルギーをより多く利用できるようにするために食物を調理することも、同様に、このエネルギー方程式に役立っていた。
【００１４】
運動はエネルギートレードオフを伴う
生物学的フィードバックループの「使わなければ駄目になる」の原理のため、より多くの運動は、組織および筋肉などの生体系、ならびに抗酸化防御系が通常量よりも過剰に使用された場合に、それらへのエネルギーの流動を継続することになる。使用されていない場合、身体は、エネルギーを保存するために、それらへのエネルギーの流動を停止させる。医科学によって、長期的な運動がヒトにとって「良いもの」であるが、短期的な運動は、ヒトにとって「悪いもの」であることが、長く知られている。
【００１５】
この作用の機序は、運動の「悪い部分」が、ミトコンドリアにおけるエネルギー産生に由来する酸化剤を含む、酸化剤の放出により生じるとして考えられる。この酸化パルスにより、防御および修復の機序が作動し、これが、次いで、１日のうちの運動していない時間中に、細胞および身体に有益となる。これは、酸化プレコンディショニングと称される。
【００１６】
睡眠はエネルギー使用のトレードオフである
ニューロンを有するすべての動物は睡眠をとる。睡眠をとることで、細胞損傷を修復するための時間がより多く確保され、したがって、睡眠時間中に達成することができない事柄がある代わりに、生活の質および期間が拡張される。
【００１７】
年齢的老化に対する生物学的老化
ヒトの生物学的老化の量は、暦上の１年の間に、変動することが示されている。３０代および４０代（研究終了時に、暦年齢が３８歳であり、老化による疾患の徴候がない）の「若齢の」ヒト９５４人の研究（Belsky DW 2015）において、ニュージーランドの同じ町で１年間の期間に出生した全員が、３つの時点で測定した１０種類の試験によって判定すると、暦上の１年当たり生物学的１年から、暦上の１年当たり生物学的３年近くまで多様な速度で（生物学的年齢で）老化した。９５４人のうち３人は、この期間で、生物学的年齢が逆行したようにすらみられた。暦上の１年間のヒトの生物学的老化の量におけるこの変動性は、ヒトにおける生物学的老化の速度が、固定ではなく、変化する可能性を有することを示す。
【００１８】
「統合型の老化理論（Unified Theory of Aging）」
長年にわたり、４つの主要な老化理論が開発されてきた。これらの４つの理論は、多数の分野の科学的探求から生じてきた。４つの主要な老化理論は、以下である。
・カロリー制限の老化理論（McCay C 1935）
・フリーラジカルの老化理論（現在では、酸化還元と呼ばれている）（Harmon D 1956）
・１９６７年のメチル化の老化理論（Vanyushin B 2005）、および
・体細胞変異の老化理論（Szilard L 1959）
【００１９】
他の老化理論には、次のものがある。
・生存速度の老化理論（Pearl R 1928、Rubner M 1908、Sohal R 2012）
・使い捨ての体の老化理論（Kirkwood and Rose 1991）
・酸化還元ストレスの老化仮説（Sohal R 2012）
・炎症老化（Inflammaging）（Franceschi C 2007, 2007, 2014）前炎症（Para-inflammation）（Medzhitov R 2008）
・「メチニコフの老化仮説」（Metchnikoff E 1901）
【００２０】
これらの９個の老化理論の間には関連性および重複があり、本明細書に開示される化合物、組成物、製剤、および方法が、これらの理論をさらに裏付け、実際、これらの統一を提供する。
【００２１】
カロリー制限（ＣＲ）の老化理論
１９３５年に、Ｃｌｉｖｅ  ＭｃＣａｙは、カロリー制限（ＣＲ）により動物の寿命が延びることを初めて発見した。ＣＲは、栄養失調を誘導することなく、カロリー消費を低減することを実践することである。これは、生物が、適切な量の水、ビタミン類、ミネラル類、およびタンパク質をとることを必要とするが、炭水化物および脂質のカロリーを（ヒトの推奨食事許容量（ＲＤＡ）よりも低く）制限する。ＣＲは、総カロリーをＲＤＡの推奨よりも１０〜４０％少ない範囲に制限することにより、健康上有害な影響を伴うことなく、安全に行うことができる。１９８６年には、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｗｅｉｎｄｒｕｃｈが、マウスにおいてカロリーを通常量の３分の２に制限することにより、生存寿命が４０％延びたことを示している。現在までに、動物モデルにおける膨大な数の実験が、これらの結果を裏付けている。ＣＲの動物モデルはまた、研究者らが、生存寿命および健康寿命の延長を説明する分子生物学経路を発見するのにも役立った（Colman RJ 2014）。ヒトにおける２年間のカロリー制限の無作為化コントロール研究（Ravussin E 2015）により、健康寿命および寿命（生存寿命）の予測因子に関する実行可能性および効果が示された。
【００２２】
サーチュインおよびカロリー制限
１９９０代には、Ｌｅｏｎａｒｄ  Ｇｕａｒｅｎｔｅ率いるＭＩＴの研究チームが、酵母において見出される特定の酵素が、「栄養素センサー」であり、カロリー制限の効果を説明する分子機序であり得る可能性があることを発見した（Guarente L 2000）。酵母では、カロリー制限により、酵母の生存寿命が４０％延長された。このサーチュインと呼ばれる酵素が、「ノックアウト」されていた場合には、酵母は、カロリー制限に応答してより長く生存することはなかった。
【００２３】
サーチュイン、ＮＡＤ＋、およびＮＡＤ＋生合成の速度制限段階に対する解決法
すべてのサーチュイン酵素には、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）と呼ばれる補因子が必要であった（Imai S 2000）。この化合物は、天然に存在し、すべての細胞において見出され、ＡＴＰのように、細胞の「エネルギー通貨」の１つである。ＮＡＤ＋は、ＮＡＤＨの「エネルギー枯渇形態」であり、これが、分子の実際の「エネルギー通貨形態」である。したがって、ＮＡＤ＋は、細胞がエネルギー不足であるという「シグナル」であり、この「シグナル」がサーチュイン酵素を活性化し、それによって使用される。これにより、「エネルギー枯渇状態」であるカロリー制限が、どのようにして、細胞を活性化して、生存を促進するように細胞ストレス経路をトリガーするかが説明される。ヒトにおいて見出されるサーチュインは７つすべてが、細胞の栄養ストレスによってトリガーされるとみられる。ＮＡＤ＋は、この応答のトリガーである。ＮＡＤ＋は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）から産生され、ＮＭＮは、ＮＡＭＰＴと称される酵素によって作られ得る。ＮＡＤ＋は、非ストレス細胞においては、３〜５時間の半減期を有する（Suave A lab: Canto C 2013で報告されている）。残念ながら、ヒトにおいては、エネルギー使用制御に起因して、体内で作られているＮＡＤ＋が不十分だとは考えられない。２０１１年に、ＮＡＤ＋の合成における制御停止点が、ＮＡＭＰＴ酵素であることが示され、この酵素は、ＮＭＮの前駆体を、化合物ＮＭＮに変換する。ＮＭＮをマウスに与えると、１５分間で、ＮＭＮからＮＡＤ＋を作り出す。したがって、「ＮＡＤ＋合成制限問題」の解決策は、速度制限段階をバイパスすることであり、これが、ＮＭＮの産生であった。これは、２０１１年に実証された（Jun Yoshino and Kathryn Mills 2011）。
【００２４】
ヒトサーチュイン１、２、３、４、５、６、７
サーチュイン１（Ｓｉｒｔ１）
サーチュイン１（Ｓｉｒｔ１）は、核および細胞質に局在化している。サーチュイン１は、Ｈ2Ｏ2酸化阻害に対して極めて感受性である。１μＭ程度の低い細胞外濃度のＨ2Ｏ2は、サーチュイン活性中心において極めて重要なシステイン残基を酸化することによって、Ｓｉｒｔ１を阻害する（Jung S-B 2013）。加えて、ＲＮＡ結合タンパク質ＨＵＲが、Ｓｉｒｔ１をコードするｍＲＮＡの３’非翻訳領域に結合し、その安定化およびレベルの上昇をもたらす。Ｈ2Ｏ2は、ＨＵＲ−Ｓｉｒｔ１  ｍＲＮＡ複合体からのＨＵＲの解離をトリガーし、Ｓｉｒｔ１  ｍＲＮＡの崩壊を促進し、豊富なＳｉｒｔ１を低減し、これは、Ｃｈｋ２キナーゼによって制御されるとみられるプロセスである（Abdelmohsen K 2007）。酸化還元因子−１（ＲＥＦ−１）は、Ｓｉｒｔ１システイン残基を化学的に還元し、その活性を刺激することがわかった（Jung S-B 2013）。還元形態のＳｉｒｔ１においてシステイン残基のスルフヒドリル（チオール）基を維持し、Ｓｉｒｔ１をＨ2Ｏ2による酸化から保護するＲＥＦ−１は、ＡＰＥ１（脱プリン部位／脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ）−１とも呼ばれているが、これは、この酵素における別個の活性部位では、ＲＥＦ−１が、哺乳動物の塩基除去修復経路における速度制限酵素であるためである。サーチュイン１は、現在のところ、最も研究されているヒトサーチュインである。
【００２５】
サーチュイン２（Ｓｉｒｔ２）
Ｓｉｒｔ２は、主として、細胞質に存在する（Yudoh K 2015、Gomes P 2015）。Ｓｉｒｔ２は、細胞周期の制御において重要である（Nie H 2014）。Ｓｉｒｔ２は、ヒストンデアセチラーゼであることが示されている（Moscardo A 2015）。Ｓｉｒｔ２は、忠実な染色体の分裂および複製を維持することが示されている（Kim HS 2011）。Ｓｉｒｔ２の機序は、複製ストレスに応答して、Ｓｉｒｔ２がＡＴＲ相互作用タンパク質（ＡＴＲＩＰ）をリジン３２において脱アセチル化することであることが報告されている。有糸分裂チェックポイントキナーゼであるＢｕｂＲ１は、Ｓｉｒｔ２の脱アセチル化標的である。リジン６６８の脱アセチル化により、Ｓｉｒｔ２は、ＢｕｂＲ１を安定化し、ユビキチン化および分解が起こらないようにする。これは、マウスにおいて、顕著な５８％（雄性については１２２％）の中央値生存寿命の増加および２１％の最大生存寿命の増加をもたらす（North BJ 2014）。
【００２６】
Ｓｉｒｔ２活性は、おそらくは神経形成の増加によって、（ストレスによりうつを生じさせたラットモデル系において）うつの減少と相関付けられている（Liu R 2015）。
【００２７】
サーチュイン３（Ｓｉｒｔ３）
サーチュイン３は、ミトコンドリア内膜に局在化し、細胞のエネルギー恒常性の重要な制御因子である（Nogueiras R 2012）。特定のＳｉｒｔ３対立遺伝子は、高い活性レベルを活性化し、ヒトにおいて９０歳を超える生存寿命に必要であることが示されている（Rose G 2003、Bellizzi D 2005、Halaschek-Wiener J 2009）。Ｓｉｒｔ３は、主要なミトコンドリアデアセチラーゼ活性である（Lombard DB 2007）。肝臓におけるＳｉｒｔ３の発現は、絶食後に増加する（Hirschey MD 2010）。筋肉におけるＳｉｒｔ３の発現は、運動後（Hokari F 2010）、絶食後、およびカロリー制限後に増加し、慢性的な高脂質食により減少する（Palacios OM 2009）。全体として、これらの研究は、Ｓｉｒｔ３が、ワールブルグ効果として知られる代謝スイッチを含め（Guarente L 2014）、エネルギー不足に適応して、ＡＴＰ産生を維持する主スイッチとして作用することを示す（Cho E-H 2014）。Ｓｉｒｔ３は、リジン９２６および９３１を脱アセチル化して、ミトコンドリア融合タンパク質であるＯＰＡ１を活性化し、そのＧＴＰａｓｅ活性を上昇させる。ミトコンドリアタンパク質のうちの約２０％が、アセチル化され得る。タンパク質のアセチル化／脱アセチル化は、ミトコンドリアにおける主要な制御機序であると考えられる（Kim SC 2006）。ＰＧＣ−アルファ／ＥＲＲ−アルファ複合体の活性化を通じてミトコンドリア生合成を制御することにおけるＳｉｒｔ３の役割が、実証されている（Giralt A 2012、Hirschey MD 2011、Kong X 2010）。
【００２８】
Ｓｉｒｔ３依存性経路は、不眠と神経変性との間における推定上の分子のつながりである（Fifel K 2014、Zhang J 2014）。Ｓｉｒｔ３は、ＯＰＡ１により、酸化損傷の低減および加齢関連の難聴（Someya S 2010）の予防を媒介する（Leruez S 2013）。Ｓｉｒｔ３はまた、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（Kincaid B 2013）、および非アルコール性脂肪肝疾患（Cho E-H 2014）においても関係している。
【００２９】
サーチュイン４（Ｓｉｒｔ４）
サーチュイン４は、ミトコンドリアに局在化している。サーチュイン４は、細胞内リポアミダーゼ（またはデリポイラーゼ（delipoylase））であり、基質のリジン残基からリポイル修飾を除去する。Ｓｉｒｔ４は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（ＰＨＤ）を脱リポイル化し、その活性を調節し、これにより、アセチル−ＣｏＡの産生を阻害する（Mathias RA 2014）。Ｓｉｒｔ４は、マロニル−ＣｏＡデカルボキシラーゼ（ＭＣＤ）を脱アセチル化して、脂質の異化作用を制御する（Laurent G 2013）。Ｓｉｒｔ４はまた、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＬＵＤＩ）にＡＤＰ−リボシル化も行う（Haigis MC 2006）。
【００３０】
サーチュイン５（Ｓｉｒｔ５）
サーチュイン５は、ミトコンドリアに局在化している。Ｓｉｒｔ５は、カルバモイルリン酸シンターゼ１（ＣＰＳ１）などのタンパク質基質を脱スクシニル化、脱マロニル化、および脱グルタリル化して、尿素回路を制御する（Du J 2011、Peng C 2011、Tan M 2014）。Ｓｉｒｔ５の脱アセチル化活性は、弱い（Du J 2011、Tan M 2014）。Ｓｉｒｔ５は、グルタミン代謝を制御することによって、アンモニア産生ならびにアンモニア誘導型オートファジーおよびマイトファジーを制御することが提唱されている（Polletta L 2015）。
【００３１】
サーチュイン６（Ｓｉｒｔ６）
サーチュイン６は、核内に局在化し、クロマチン関連ヒストンデアセチラーゼである（Kugel S 2014）。サーチュイン６は、ヒストンＨ３のリジン９（Ｈ３Ｋ９）を脱アセチル化し得、したがって、テロメアクロマチンおよび細胞老化の制御に関与する（Michishita E 2008）。サーチュイン６が、ヒストンＨ３のリジン５６（Ｈ３Ｋ５６）を脱アセチル化すると、ＮＦ−ｋＢ、Ｆｏｘｏ３、およびＨＩＦ１−アルファなどの転写因子のそれらの標的プロモーターへのクロマチン到達可能性を減少させ、それによって、それらの標的遺伝子の発現を阻害する（Kugel S 2014）。Ｓｉｒｔ６は、卵母細胞における減数分裂装置を制御する、ヒストンＨ４Ｋ１６を脱アセチル化する（Han L 2015）。Ｓｉｒｔ６は、生存寿命および健康寿命の制御に関連付けられている（Kanfi Y 2012、Cardus A 2013、Shen J 2013、Liu R 2014、Sharma A 2013）。Ｓｉｒｔ６の活性化は、アテローム性血管疾患を低減することが想定される。Ｓｉｒｔ６の発現は、細胞老化を防止し、ＴＮＦ−アルファなど、ヒトの膝における骨関節炎の発症をもたらすＮＦ−ｋＢ媒介性炎症応答を抑制する（Wu Y 2015）。Ｓｉｒｔ６活性の増加はまた、特発性肺線維症（ＩＰＦ）における治療法としても関係付けられている（Minagawa S 2011）。
【００３２】
サーチュイン７（Ｓｉｒｔ７）
サーチュイン７は、核小体に局在化している。Ｓｉｒｔ７は、転写制御に機能的に関連付けられている。Ｓｉｒｔ７は、Ｐｏｌｌ機構との直接的な相互作用を通じてリボソーム産生の正の制御を行う（Ford E 2006、Grob A 2009、Chen S 2013）。一方で、Ｓｉｒｔ７は、ヒストンＨ３Ｋ１８の脱アセチル化を介して、ｒＤＮＡリピートの外側の遺伝子の転写を負に制御する（Barber MF 2012）。Ｓｉｒｔ７は、ヒストンＨ３のＮ末端尾部におけるアセチル化リジン（Ｈ３Ｋ１８Ａｃ）を標的とする。Ｓｉｒｔ７は、ＤＮＡ損傷シグナル伝達カスケードにおいて、Ｓｉｒｔ１およびＳｉｒｔ６の下流にある。ＤＮＡ損傷部位へのＳｉｒｔ７の動員は、ＰＡＲＰ１活性に依存する。そこで、Ｓｉｒｔ７は、Ｈ３Ｋ１８Ａｃを脱アセチル化し得る。Ｈ３Ｋ１８Ａｃは、ＤＮＡにおける二本鎖破断部への損傷応答因子５３ＢＰ１の動員を実行し、末端接合およびゲノム安定性をもたらす。
【００３３】
環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）
第２のメッセンジャーとしてのＣＡＭＰの発見は、１９７１年のノーベル賞をもたらした。カロリー制限は、ｃＡＭＰを増加させる。ＣＡＭＰは、年齢とともに減少する。ｃＡＭＰレベルの高さは、現在では、寿命の長さと相関付けられている。ＣＡＭＰは、様々な代謝関連ホルモンのシグナル伝達プロセスを行う。ＮＡＤ＋は、ＡＭＰ部分を含有する。ＣＡＭＰは、サーチュインのＮＡＤ＋結合ポケットと相互作用する。この結合により、ＮＡＤ＋からＮＡＭおよび２’−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボースへの加水分解が増加する。したがって、ｃＡＭＰは、サーチュインの酵素活性のプロモーターであり（Wang Z 2015）、ＮＡＤ＋のエネルギー枯渇シグナルに対する強化として作用する。
【００３４】
リン酸化
Ｓｉｒｔ１は、サーチュイン触媒部位にある高度に保存されているセリン４３４の位置でリン酸化され得る。Ｓ４３４でのリン酸化は、Ｓｉｒｔ１デアセチラーゼ活性を増加させる。タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）またはＰＫＡの下流のキナーゼが、Ｓｉｒｔ１をリン酸化すると考えられている。このリン酸化の制御は、ＮＡＤ＋レベルを増加させる通常の手段よりも短い時間フレーム（５〜１５分）で、サーチュイン活性を制御すると考えられる。時間フレームが短いことにより、短期間の脂肪酸利用のためのｃＡＭＰ／ＰＫＡの誘導が可能となる（Gerhart-Hines Z 2011）。加えて、Ｓｉｒｔ１の転写レベルは、プロモーター部位結合に関して、環状ＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）および炭水化物応答エレメント結合タンパク質（ＣｈＲＥＢＰ）が競合することによって制御される。ＣＲＥＢ自体がリン酸化され得、それによって、その核輸送が引き起こされ、そのため、ＣＲＥＢは、Ｓｉｒｔ１におけるプロモーター部位およびＳｉｒｔ１転写のより良好な競合因子となっている。このｍＲＮＡは、１２〜１８時間で最大に達し、２４時間で基底レベルに戻るため（Noriega LG 2011）、毎日１２時間は食事をとらないことが望ましいことが示される（Chaix A 2014）。
【００３５】
Ｓｉｒｔ１タンパク質は、セリンアミノ酸側鎖にいくつかの他のリン酸化部位を有する。Ｓｅｒ２７は、これらの部位のうちの１つであり、ＪＮＫ２活性化によって間接的にリン酸化される。Ｓｉｒｔ１におけるＳｅｒ２７部位がリン酸化されると、Ｓｉｒｔ１タンパク質は、プロテアソームに媒介される分解に対して、さらにより耐性となる。したがって、これにより、Ｓｉｒｔ１タンパク質の半減期が、２時間未満から９時間を上回るまでに増加する。これは、細胞内でのＳｉｒｔ１タンパク質のレベルを維持することに関する非常に重要な部分である（Ford J 2008）。
【００３６】
Ｋｅａｐ１は、抗酸化酵素を活性化するＮｒｆ２（後述）の負の制御因子として作用する。抗酸化剤に応答したＫｅａｐ１の分解は、チロシンのリン酸化によって制御される（Kasper JW 2011）。
【００３７】
抗老化化合物としてのニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）
ＮＡＤ＋のみが、７つすべてのサーチュインを活性化する。２００８年に、ＮＡＤ＋の前駆体であるＮＭＮが、マウスにおいて年齢逆転作用をもたらしたことが示された（Ramsey K and Mills K 2008）。その後、２００９年には、ＮＭＮが、肥満に誘導される糖尿病（Imai S 2009）ならびに加齢に誘導される糖尿病の作用を逆転させることに強力な効果を有することが示された。２０１３年には、１週間のＮＭＮ投与により、高用量のＮＭＮが、筋肉の老化を逆転させることが示された（Gomes A 2013）。
【００３８】
ＣＤ３８
ＣＤ３８は、ＮＡＤａｓｅ、ならびにＮＡＤＰａｓｅである。ＣＤ３８は、細胞外（ＩＩ型原形質膜酵素）であり得、細胞内でもあり得る。ＣＤ３８は、ＮＡＤ＋を、ニコチンアミドおよびｃＡＤＰＲに変換する。ｃＡＤＰＲは、細胞機能に関与する第２のメッセンジャーである。ニコチンアミドは、前述のように、サーチュイン酵素ならびに次の節で論じられるＰＡＲＰ酵素の両方を阻害するようにフィードバックを行う。ＣＤ３８は、多くの細胞集団において見出される。ＣＤ３８は、自然免疫系ならびに適応免疫系と関連している。ＣＤ３８は、炎症細胞において高度に発現され、ＣＤ３８の喪失は、免疫応答の損傷と関連している。ＣＤ３８およびＣＤ１５７は、通常は無駄になってしまうであろうエネルギー的にコストがかかった産物のエネルギーの回収を可能にすると考えられる。白色人種集団において、２つのＣＤ３８アレルが公知である（Malavasi F 2007）。ＣＤ１５７は、このファミリーの第２のメンバーであるが、ＣＤ１５７の触媒効率は、ＣＤ３８のものよりも数百倍低い（Hussain AM 1998）。ＣＤ３８およびＣＤ１５７は、モノマー形態でもダイマー形態でもあり得る。ＣＤ３８は、内因性Ｃａ++の形成を触媒する主要なＣａ++制御因子である（Lee S 2015）。Ｃａ++の放出は、ＩＬ−６の産生を刺激し得る（Adebanjo OA 1999、Sun L 2003）。本明細書における「実施例」の節において、ＩＬ−６が低下することが示されている。
【００３９】
ＮＡＤ＋は、年齢とともに減少することが知られている。ＣＤ３８のタンパク質レベル、ｍＲＮＡレベル、および酵素活性は、すべてが、年齢が上がるとともに増加する（試験したすべての組織：肝臓、白色脂肪組織、脾臓、骨格筋、腸骨、空腸、および腎臓において）。ＣＤ３８のこの増加は、加齢関連のＮＡＤ減少に必要である。ＮＡＤを使用する他のタンパク質は、加齢に伴うＮＡＤ＋の減少の原因とは考えられない。例としては、ＰＡＲＰ１およびＳｉｒｔ１が挙げられ、これらはいずれも年齢とともに減少する。加齢時のＣＤ３８活性とＮＡＤ＋減少との間に、素晴らしい逆相関係数が観察された。ＣＤ３８はまた、ＮＡＤ＋の前駆体であるニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を分解することができる（Grozio A 2013）。ＮＭＮ＋のｋｃａｔは、ＮＡＤ＋のものよりも５倍高く、ＣＤ３８のあらゆる基質のなかで最も高いｋｃａｔを有することが報告されている（Sauve AA 1998）。ＣＤ３８が、細胞におけるＮＡＤ＋を低下させると、これにより、Ｓｉｒｔ３レベルの変化を伴うことなく、ミトコンドリア機能の喪失が生じた。
【００４０】
ＣＤ３８は、以下によって誘導される。
ｉ．酸化は、ＣＤ３８の活性化と関連している（Zhang AY 2004、Kumasaka S 1999、Wilson HL 2001、Dipp M 2001、Okabe E 2000、Ge Y 2010）。
これは、Ｓｉｒｔ１とは対照的であり、Ｓｉｒｔ１が持続するには還元が必要であり、酸化はＳｉｒｔ１を停止させる。酸化はまた、ＰＡＲＰ−１を活性化する（Bai P 2011）。
ｉｉ．ＴＮＦ−アルファは、細胞におけるＣＤ３８の発現の強力な誘導因子である（Barata H 2004、Lee CU 2012）。
注記：本明細書の「実施例」における３剤療法は、ＴＮＦ−アルファおよびＩＬ−６の両方の低減を示す。
ａ）ＣＤ３８は、ＴＮＦ受容体を有し（Prasad GS 1996）、
ｂ）ＴＮＦ−アルファはまた、ＣＤ３８プロモーターの２倍活性化を誘導する。
そのため、ＴＮＦは、（転写制御）ＲＮＡレベルおよびタンパク質活性の両方を制御する。この制御の機序は、ＴＮＦ−アルファが、ＮＦ−ｋＢ部位への結合およびＡＰ−１結合部位の一部への結合を増加させることである（Tirumurugaan K 2008）。
【００４１】
ＣＤ３８は、最終生成物のフィードバックループによって影響を受けないとみられる。
ｉ．ニコチンアミドは、合成阻害剤による阻害からＣＤ３８を救済する（Sauve AA 2002、Sauve AA 1998）。ニコチンアミドは、Ｓｉｒｔ１およびＰＡＲＰ（ＮＡＤ＋を使用するその他のもの）を阻害する。ニコチンアミドがメチル化されると、これは、サーチュインおよびＰＡＲＰにフィードバックを行わず、ＮＡＤ＋を使用するこれらの酵素を停止させない（立体障害に起因する）。
【００４２】
ＣＤ３８は、以下によって阻害される。
ｉｉ．ニコチンアミドモノヌクレオチドに類似する分子、例えば、フラボノイド類、ルテオリニジン、クロマニン、およびルテオリンが存在し（Kellenberger E 2011）、これらは、ＣＤ３８を阻害するが、ＮＭＮからＮＡＤ＋を作る３つの酵素ならびにＳＩＲＴおよびＰＡＲＰなどＮＡＤ＋を使用する他の酵素が関与する他の反応も阻害する可能性が高い。
ｉｉｉ．ＣＤ３８の遺伝子のメチル化は、その制御の一部であり得る（Ferrero E 1999）。これは、ニコチンアミドのメチル−ニコチンアミドへのメチル化の作用に加えて、サーチュインおよびＰＡＲＰ酵素のフィードバックループを変化させる。この遺伝子のメチル化（エピジェネティクス）が、おそらくは、ＣＤ３８が年齢とともに増加する理由であり得る。
ｉｖ．アピゲニンは、ＣＤ３８を阻害する。これはまた、Ｎｒｆ２を作動させる。アピゲニンは、用量依存性様式で、Ｎｒｆ２プロモーターにおける１５  ＣｐＧ部位の過メチル化状態を効果的に逆転させた。アピゲニンは、Ｎｒｆ２の核移行を強化し、ｍＲＮＡならびにＮｒｆ２およびＮｒｆ２の下流の標的遺伝子ＮＱ０１のタンパク質発現を増加させた。アピゲニンは、ＣｐＧ脱メチル化によって、ＮＲＦ２を、サイレンシング状態から回復させた（Parededs-Gonzalez X 2014）。
ｖ．還元は、ＣＤ３８を停止させる。ＣＤ３８におけるＣｙｓ  １１８−Ｃｙｓ  ２０１ジスルフィドの還元は、不活性化をもたらす（Prasad GS 1996）。ジスルフィドは、酵素のヒンジ領域における二官能性活性に関与し、３次元構造は、１０個のシステイン残基に依存する（Lin Q 2005、Prasad GS 1996）。対照的に、Ｓｉｒｔ１は、還元によって維持される。
ｖｉ．ＩＬ−６とのトランス相互作用のための潜在的な結合部位が、ＣＤ３８転写開始部位の上流にある（注記、「実施例」において３剤療法によりＩＬ−６が低減される）。
【００４３】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）
ＤＮＡ切断修復には、大量のエネルギーがかかり、これには、専用のエネルギーが割り当てられる。ＤＮＡ切断は、平均すると年齢とともに増加するが、これは、部分的に、ＤＮＡ損傷を修復することができるにもかかわらず、エネルギーが、その修復に割り当てられないためである。ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＤＮＡを修復するＮＡＤ＋依存性酵素であり（古来および進化的に保存されている生化学反応、Otto H 2005）、他の生物学的機能も同様に担う。ニコチンアミドは、これらのＰＡＲＰ反応の最終生成物として放出される。そのため、サーチュイン酵素は、利用可能なＮＡＤ＋に関してＰＡＲＰおよびＣＤ３８と競合するだけでなく、サーチュインはまた、ＮＡＤ＋使用の最終生成物（これは、サーチュインによるＮＡＤ＋の使用、ＰＡＲＰによるＮＡＤ＋の使用、ＣＤ３８によるＮＡＤ＋の使用、ならびにその他のものによるＮＡＤ＋の使用により生じるニコチンアミドである）によって阻害される。前述のように、ＮＡＤ＋は、年齢とともに減少するとみられている（Braidy N 2011およびMassudi H 2012）。ヒトにおいては１７個のＰＡＲＰ酵素が存在する（Ame J 2004）。ＰＡＲＰ−１、２、および３（ならびにタンキラーゼ）は、すべてが、ＤＮＡ修復に関与する。Ｓｉｒｔ１およびＳｉｒｔ６も、同様に、ＤＮＡ修復に関与することが示されている。ＤＮＡに誘導されるＰＡＲＰ活性の大半が、ＰＡＲＰ−１（８５〜９０％）によって対応され、一方で、ＰＡＲＰ−２は、残りを担うと考えられる（Szanto M 2012）。ＰＡＲＰ−１は、次のものによって制御される：ａ）ニコチンアミドフィードバック、ｂ）酸化還元バランス（Ｈ2Ｏ2による酸化がＰＡＲＰ−１を活性化する）、ｃ）可逆的メチル化、およびｄ）ＰＡＲＰ−１はＳｉｒｔ１脱アセチル化によって停止される。ＰＡＲＰ活性化の長期化は、細胞内ＮＡＤ＋プールを枯渇させ得、したがって、ＮＡＤ＋が大幅に減少し、ＤＮＡ損傷が過剰となる。ＰＡＲＰ−１は、Ｓｉｒｔ１と比較して、ＮＡＤ＋の高度な触媒代謝回転を示す（Bai P 2012）。Ｋｍ（２０〜６０μＭ−Ame J 1999）は、５倍低く、ＰＡＲＰ−１は、サーチュイン−１よりも非常に強いＶmaxを有する（Houtkooper R 2010）。ＰＡＲＰ−２のＮＡＤ＋との親和性、およびその分解は、Ｓｉｒｔ１とほぼ同じである。ＰＡＲＰ−２は、Ｓｉｒｔ１プロモーターの近傍領域においてＤＮＡに結合する。ＮＡＤ＋に対するほとんどのサーチュインのＫmは、１００〜３００μＭの範囲であり、ＮＡＤ＋の変動は、２００〜５００μＭであると報告されている。ＮＡＤ＋レベルは、通常、２倍の範囲内で変動する（Chen D 2008）。加えて、ＮＡＤ＋は、概日様式で変動する（Ramsey K 2009）。これらの測定は、いくつかの欠点があるが、サーチュインの活性は、ＮＡＤ＋の利用可能性によって速度制限を受け得ると考えられる。
【００４４】
フリーラジカルの老化理論
１９５６年、Ｘ線照射の影響を研究していたＤｅｎｈａｍ  Ｈａｒｍｏｎが、老化の原因は、「フリーラジカル」と呼ばれる活性酸素種に起因することを提唱し、現在では、「フリーラジカルの老化理論」として知られている（Harman D 2009）。動物へのＸ線照射の影響に関する彼の観察から、Ｈａｒｍｏｎ博士は、Ｘ線照射により誘導されるフリーラジカル産生と同様に、通常の加齢がフリーラジカルを生成し、生物に対して同様の影響を有することを提唱した。その時点では、通常の加齢に伴うこれらの「フリーラジカル」の源は、わかっていなかった。その後の努力により、細胞は、それ自体が活性酸素種（すなわち、フリーラジカル）を産生することが確認された。実際に、フリーラジカルは、誕生前から死に至るまで、すべての細胞において産生される。細胞の生化学反応は多くが、細胞内で活性酸素種を作り出す。老化は、これらのフリーラジカルの存在自体に起因するものではなく、むしろ、これらの活性酸素種を抑制する多くの酵素によるフリーラジカル除去が欠如することで、過剰なフリーラジカルによる損傷が細胞に引き起こされるためである。活性酸素種（ＲＯＳ）の制御は、老齢の動物の筋肉では修飾されており、ＲＯＳ（スーパーオキシド）の放出は、老齢の筋肉では低減されている。（Jackson M. 2011）。このフリーラジカルの分野は、現在では、酸化還元生物学（Redox Biology）（Nathan C 2013）と呼ばれており、細胞シグナル伝達経路の調節に関与するフリーラジカルの有益な生物学的作用について詳述している報告の数は増え続けている（Powers and Jackson 2008）。「酸化還元ストレスの老化仮説」は、概念が、酸化還元の重要性からシグナル伝達および遺伝子制御にシフトしており、加齢に伴う細胞の酸化還元状態が酸化促進へとシフトし、これにより、酸化還元感受性のタンパク質であるチオールの過剰な酸化、およびそれに続く酸化還元により制御されるシグナル伝達機序の破壊が生じる。この理論の裏付けは、ａ）酸化の副生成物が、春機発動期から成年期で２５〜１００％増加するという観察、ｂ）タンパク質カルボニルが年齢とともに増加し、カロリー制限により減少すること、ならびにｃ）平均生存寿命が、タンパク質カルボニルに比例することによるものである（Sohal R 2012）。
【００４５】
酸化感受性のタンパク質チオール基
酸化感受性タンパク質チオールの酸化還元電位を変化させることにより、明確に異なる異化プロセスと同化プロセスとの間の切替え、ならびに生存経路の活性化が可能となり得る。タンパク質メチオニンおよびシステイン残基は、特に、酸化修飾に対して感受性である。メチオニンは、メチル化経路におけるＳＡＭ合成の前のステップである。したがって、メチオニンは、メチル化経路に関連しており、酸化還元バランスによって制御される。システイン残基の割合は、生物の複雑性に伴い増加するが、それらの発生率は、依然として、単純にコドン使用頻度に基づく発生よりも有意に低い。クラスター内で生じるシステインは、進化において高度に保存され、通常、構造的または機能的に重要である。チオール基のｐＫａ値は、局所環境によって影響を受ける。酸化状態は、完全に還元されたチオール／チオレートアニオンから完全に酸化されたスルホン酸までの範囲に及び得る（Cremers CM 2013）。タンパク質チオールと、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）などの酸化剤との反応速度は、７桁以上の大きさに及び、それぞれの活性部位のチオールの酸化数に対していずれの検出可能な相関性も有さない（Ferrer-Sueta G 2011）。
【００４６】
可逆的および不可逆的なシステイン修飾が存在する。ＲＯＳ、ＲＮＳ、またはＲＣＳによるシステインのチオールの酸化（ＲＳＨ／ＲＳ−）は、高度に反応性のスルフェン酸（ＲＳＯＨ）の形成をもたらし、これが、別のチオールと反応してジスルフィド結合（ＲＳＳＲ）を形成するか、またはＧＳＨと反応してＳ−グルタチオン付加（ＲＳＳＧ）となるかのいずれかであり得る。これらの酸化修飾は、可逆的であり、還元は、Ｔｒｘおよび／またはＧｒｘ系によって触媒される。スルフェン酸からスルフィン酸（ＲＳＯ2Ｈ）およびスルホン酸（ＲＳＯ3Ｈ）への酸化は、一般に、インビボでは不可逆的と考えられている。チオールの酸化還元により制御されるタンパク質の多くは、抗酸化防御に関与する遺伝子の発現を急速に誘導する転写制御因子（例えば、ＯｘｙＲ、Ｙａｐ１ｐ）として作用し（Zheng M 1998、Tachibana T 2009）、その他のものは、シグナル伝達カスケードに関与する（Gopalakrishna R 2000およびDinkova-Kostova AT 2005）。（さらなる例については、Cremer CM 2013の補足１を参照されたい）。
【００４７】
活性部位にチオールを有する酵素の例は、ＧＡＰＤＨであり、これは、解糖において非常に重要な役割を果たす。ＧＡＰＤＨのチオールの酸化は、解糖を遮断し、ＮＡＤＨではなくＮＡＤＰＨの生成に寄与する（Shenton D 2003）。別の例は、基質のリン酸化によって達成されるシグナル伝達強度を強化するＳＨＰ１／２、ＰＴＥＮ、Ｃｄｃ２５のホスファターゼ活性を不活性化する、活性部位におけるチオールの酸化であり、これにより、ＮＦ−ｋＢ−誘導キナーゼ／ＩκＢなどのシグナル伝達経路の活性化が生じ、抗酸化防御に関与する遺伝子の発現がもたらされる（Jung KJ 2009）。第３の例は、酸化に対して非常に感受性であるサーチュイン活性部位におけるサーチュインチオール基であり、これは、酸化されるとサーチュイン活性を阻害する。ヒトサーチュイン−１は、５つのシステインのうちの３つ（Ｃｙｓ−６７、Ｃｙｓ−２６８、およびＣｙｓ−６２３）が、酸化還元バランスによる可逆的チオール修飾の可能性に晒されている（Autiero I 2008）。Ｃｙｓ−６７およびＣｙｓ−６２３は、これらの末端領域の翻訳後制御と一致しており、Ｃｙｓ−２６８は、触媒コアが高度に保存されているサーチュインファミリーのすべてのメンバーにおいて、ＮＡＤ＋結合領域に存在する。ＮＡＤ＋の結合は、サーチュインの立体構造の変化をもたらし、これにより、触媒作用が進むことが可能となる（Zee R 2010）。
【００４８】
酸化還元生物学の主な構成要素
様々な種類のＲＯＳおよびＲＮＳ（活性窒素種）が存在する。それらは、まとめて、ＲＯＮＳと称される。それらには、スーパーオキシド、過酸化水素、ヒドロキシルラジカル、一重項酸素、一酸化窒素、過酸化亜硝酸、次亜塩素酸（hyperchlorite）が含まれ、脂質過酸化物「ＰＵＦＡ」も含まれる。様々な特異性のＲＯＳがある。ＲＯＳは、分子ではなく原子の種類の特異性を呈する。ＲＯＳは、細胞シグナル伝達において硫黄と可逆的に反応することが最も多く、これは、生体高分子において最も少ない原子の１つであり、ほとんどの場合、ペプチドまたはタンパク質にシステインまたはメチオニン残基の側鎖を有する（Nathan C 2013）。ＲＯＳの内因性酵素源（複数のアイソフォームは、制御時により高い感受性および特異性を可能にする）としては、多様な細胞および種において差次的に発現（制御）されるＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）の７つのアイソフォーム、ならびにその他の源一覧（Box 1 page 2 Nathan C 2013を参照されたい）が挙げられる。
【００４９】
抗酸化酵素の主な種類（複数のアイソフォームは、制御時により高い感受性および特異性を可能にする）（遷移金属の制御および使用を必要とする）は、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）３アイソフォーム、グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰＸ）５アイソフォーム、およびカタラーゼである。チオレドキシン（ＴＲＸ）２アイソフォーム（チオレドキシンレダクターゼ）もある。チオレドキシンは、ＲＥＦ−１（ＲＥＦ−１は、サーチュインのチオールを還元し続ける）、グルタレドキシン（ＧＲＸ）３アイソフォーム、ペルオキシレドキシン（ＰＲＸ）６アイソフォーム（真核生物のミトコンドリアＨ2Ｏ2の９０％の還元を担い、細胞質Ｈ2Ｏ2ではそれ以上を担う）との相互作用によって、リサイクルされ得る。これは、酸化還元シグナル伝達を可能にする制御の機能的ループにより作動および停止が行われ得る（Sies H. 2014）。ペルオキシレドキシンは、主な役割がＨ2Ｏ2の解毒作用である系統発生的に古代のタンパク質ファミリーを構成する。これらはまた、酸化還元リズムを作り出す。ペルオキシレドキシンの過酸化およびスルフィレドキシンによるリサイクルの触媒サイクルは、転写独立的な概日時計の基礎をなし得ると考えられる（Rey, G. 2013）。ＮＡＤ＋レベルは、体内時計と相関しており、１２時間おきに、１日に２回のピークがある。ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨの細胞比が１を上回る場合、これは、細胞質における０．０１を下回るＮＡＤＰ＋／ＮＡＤＰＨの細胞比よりも高いため、これにより、細胞は、抗酸化剤および生体合成還元相当物（ＮＡＤＰＨ）を、ミトコンドリアＡＴＰ生成が予定されるもの（ＮＡＤＨ）から分離することが可能となると考えられる。ＮＡＤＰＨのリン酸は、異なる基質特異性を付与するが、同じ電子移動特性を有する。ペルオキシレドキシンの過酸化により、シャペロン機能ならびにシグナル伝達が誘導され得る。
【００５０】
抗酸化小分子としては、グルタチオン（ＧＳＨ）、尿酸、ビリルビン、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、ビタミンＥ、さらにはカロテノイド、コエンザイムＱ１０、Ｎ−アセチルシステイン（acetylcyteine）（ＮＡＣ）が挙げられる。ＮＡＣは、還元型チオール供与体として作用し、チオールを酸化するＨ2Ｏ2に対抗する。
【００５１】
メチル化の老化理論
すべての遺伝子がすべての細胞で発現されるわけではない。ヒトの細胞におけるタンパク質をコードする２１，８００個の遺伝子のこの「選択的遺伝子発現」制御により、細胞が脳細胞になるか心臓細胞になるかが決定される。この遺伝子制御系は、「エピジェネティクス」と呼ばれている（Kundaje A 2015）。エピジェネティクスは、老化の速度を制御する（Reynolds L 2014）。遺伝子が制御される方法のうちの１つは、「シトシン」と呼ばれるある特定のＤＮＡ残基のメチル化である。１９６７年に、Ｂｏｒｉｓ  Ｖａｎｙｕｓｈｉｎは、ＤＮＡが、加齢に伴いそのメチル化を喪失することを示した（Vanyushin BF 2005）。ＤＮＡメチル化の他に、ヒストンタンパク質修飾、マイクロＲＮＡ、およびクロマチン再構成（ヘテロクロマチン対ユークロマチン）など、他のエピジェネティック機序が存在する（Kundaje A 2015）。加えて、一部のＤＮＡシトシンは、老化によりメチル化が増加し、他の部位では、老化によりメチル化が減少する。ＤＮＡメチル化が、老化と相関するエピジェネティック遺伝子制御の形態であることは、明らかである。これは、最も近年では、Ｓｔｅｖｅｎ  Ｈｏｒｖａｔｈによって示されており、「ＤＮＡメチル化時計（DNA methylation clock）」を３５３個のシトシン残基のみの分析から構築することができ、この「ＤＮＡｍ時計」（Bocklandt S 2014）が、老化と０．９６の相関性を有することが示された。より重要なことに、この「時計」は、誕生日以外でいずれの公知の尺度よりも良好に時間を刻む。２歳〜９２歳の個体から得た間葉幹細胞（ＭＳＣ）のＤＮＡメチル化プロファイリングにより、老化に関連して、１８，７３５個の過メチル化ＣｐＧ部位および４５，４０７個の低メチル化ＣｐＧ部位が特定された。最も重要なことには、低メチル化ＣｐＧ部位は、幹細胞および分化細胞における活性クロマチンマークＨ３Ｋ４ｍｅ１において強力にエンリッチであり、これが、老化の際の、ＤＮＡ低メチル化の細胞型非依存性クロマチンシグネチャーであることを示唆する。これらの結果は、老化時のＤＮＡメチル化の動態が、関与するＤＮＡ配列、細胞型、およびクロマチン状況を含む要因の複雑な混合物に依存すること、ならびに遺伝子座に応じて、これらの変化は、遺伝的要因および／または外因的要因によって調節され得ることを示した（Fernandez AF 2015）。カロリー制限は、マウスにおいて、ＤＮＡメチル化における老化関連の変化を防止することが示されている（Chouliaras L 2012）。７つのサーチュイン酵素のうちの２つは、ヒストン脱アセチル化に対するそれらの作用を通じて、ＤＮＡメチル化に間接的に影響を及ぼすことが示されている（Ｓｉｒｔ１およびＳｉｒｔ６）。サーチュイン反応の最終生成物であるニコチンアミドは、メチル化されて１−メチルニコチンアミドとなる必要があり、そうでなければ、最終生成物であるニコチンアミドは、サーチュイン酵素の内部で結合し、その酵素活性を停止させることになる（Schmeisser K 2013）。サーチュイン−１は、ヒストン３におけるリジン３６のトリメチル化（Ｈ３Ｋ３６ｍｅ３）を増加させるＮＦ−ｋＢの活性を減少させる。これは、ＤＮＡメチル化の加速と相関する。老化時に劇的な発現の変化を有する遺伝子は、対応するｍＲＮＡの豊富さとは関係なく、���伝子本体におけるＨ３Ｋ３６ｍｅ３のレベルが低いかまたはさらには検出不可能であることが示されている（Pu M 2015）。ヒトの細胞において、Ｈ３Ｋ９のトリメチル化（Ｈ３Ｋ９ｍｅ３）の全体的な喪失は、細胞老化の加速およびヘテロクロマチン構造の変化を繰り返す。これらの発見はまた、７歳〜７２歳の人々の加齢に伴うヘテロクロマチンの秩序崩壊とも相関する（Zhang W 2015）。２０１５年１月３０日には、血液のＤＮＡメチル化年齢が、健康状態、生活スタイルの要因、および判明している遺伝的要因とは独立して、ヒトのその後の年齢における総死亡率を予測するために使用された（Marioni RE 2015）。２０１５年２月１９日には、Ｎａｔｕｒｅ誌が、１１１個のヒトのエピゲノムの結果を公開し、他者による今後の比較および参照を可能にした（Kundaje A 2015）。
【００５２】
メチル化経路
メチオニンは、酸化修飾に特に感受性である。メチオニンは、メチル化経路において、ホモシステイン合成の後のステップであり、ＳＡＭ合成の前のステップである。したがって、メチオニンは、メチル化経路の一部であり、酸化還元バランスによって制御される。システインは、メチオニンから合成され、硫化水素（Ｈ2Ｓ）の主な前駆体である。ホモシステインレベルの上昇は、内因性硫化水素（Ｈ2Ｓ）生成の阻害と関連している（Tang X 2011）。硫化水素（Ｈ2Ｓ）は、メチオニンに誘導される酸化ストレスを軽減する（Tyagi N 2009）。ホモシステイン（Ｈｃｙ）は、酸化ストレスによって活性化されるトランススルフレーション経路によって不可逆的に分解されて、硫化水素（Ｈ2Ｓ）となり得る。Ｈ2Ｓは、高ホモシステイン血症において保護的機能を有する（Ohashi, R. 2006、Chang L 2008）。脂肪組織は、メチオニン代謝の重要な器官であり、また、インスリン感受性器官でもある。脂肪組織におけるＨ2Ｓの増加は、インスリン感受性を増加させる（Feng X 2009）。膵臓における高いＨ2Ｓは、インスリン放出を抑制する（Wu L 2009）。血中Ｈ2Ｓレベルは、２型糖尿病では、年齢が同じ健常な対象よりも低い（Jain S 2010）。アスピリンは、アラキドン酸阻害剤であり、メチオニン−ホモシステインサイクルおよび関連する１炭素代謝に影響を及ぼし得、それによってメチル化および酸化還元バランスに影響を及ぼし得る（Lupoli R 2015）。Ｈ2Ｓ供与体であるＮａ2ＳまたはＮａＳＨを用いたＨ2Ｓ療法は、用量依存性様式で、アスピリンを阻害する（Zanardo RC 2006）。
【００５３】
メチル化阻害剤：Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）も存在する。メチオニンが豊富である場合、ＮＮＭＴは、ＳＡＨのみを制御し、ＳＡＭは制御しない（Ulanovskaya OA 2013）。
【００５４】
ラジカルＳＡＭ酵素は、ラジカル化学（５’−ｄＡｄｏ）を使用して、基質修飾を実行する、多様なタンパク質スーパーファミリーである。これらの酵素の基質は、極性機序によってメチル化を受ける求核性基質とは異なる。これらの酵素には、公知のサブクラスが４つ存在する（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）。
【００５５】
一般則として、老化関連のＤＮＡ低メチル化は、遺伝子の発現の増加をもたらす主な事象であるが、過メチル化は、年齢とともにＤＮＡの一部のプロモーター領域に共通しており、プロモーター抑制をもたらす。酸化還元バランスとメチル化バランスとの間には緊密な関係性がある（Metes-Kosik N 2012）。
【００５６】
メチル化と酸化還元とのバランスの関係性が存在し、ホモシステインは、酸化条件下では抗酸化物質グルタチオンへと向かい、還元条件下ではＳＡＭおよびメチル化に向かう（Mosharov E 2000）。
【００５７】
体細胞変異の老化理論
体細胞は、クローニングされると、正常に老化する完全な動物へと成長することができる細胞である。有性生殖生物において体細胞は、生殖細胞によるＤＮＡを次世代へとつなげる試みを支持するために生存している。体細胞は、生物の利益のために細胞自体の生存を犠牲にすることが知られている。これを行う１つの手段は、アポトーシスとも呼ばれるプログラム細胞死によるものであり、体細胞は、組織化されており壊死による細胞死よりも近隣の細胞に害が少ない様式で死亡する。Ｓｉｒｔ１は、アポトーシスを阻害する。Ｓｉｒｔ２は、壊死よりもいくらか組織化された形態であるネクロトーシスの制御に関与することが示されている（Narayan N 2012）。ワクシニアなどの一部のウイルスは、抗アポトーシス遺伝子を有しており、そのため、他の細胞死の方法が必要である。別の手段は、近隣の細胞ほど生存が活発でない体細胞を間引くことである。この特異的選択により、近隣の細胞よりも同化能力が高く、関連ｃ−Ｍｙｃが高い細胞が、選択され、近隣の細胞よりもｃ−Ｍｙｃが低い比較的不適切な細胞は、排除される（Merino M 2015）。ヒトにおいてＳｉｒｔ１は、ｃ−Ｍｙｃを制御し、したがって、このプロセスならびにアポトーシスを制御する。ｃ−Ｍｙｃの濃度変化は、ＩＬ−６レベルの変化の方向とは逆であることは注目に値する（Hoffman-Liebermann B 1991）。注記：本明細書の「実施例」では、血清中のＩＬ−６濃度が低下する。マウスにおけるｍｙｃの発現の低減による結果は、その抗老化療法としての提案をもたらした（Alic N 2015）。
【００５８】
オートファジー
オートファジーにより、高分子合成およびエネルギー産生のためにリサイクルされるアミノ酸、糖類、脂肪酸、およびヌクレオシドが生成され、これは、飢餓およびストレスの際の細胞生存のために重要である。ＮＡＤ＋は、オートファジーと緊密に相関し、ＮＡＤ＋およびその代謝は、オートファジーに影響を及ぼし得る。ＮＡＤ＋によるオートファジーの制御機序としては、ａ）ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ、ｂ）ＮＡＤＰＨ、ｃ）ＰＡＲ化、ｄ）脱アセチル化、ｅ）ＮＡＡＤＰ、およびｆ）ｃＡＤＰＲ／ＡＤＰＲに関与する経路が挙げられる。Ｓｉｒｔ１によるＮＡＤ＋依存性脱アセチル化は、複数のオートファジープロセスを制御する。ＣＤ３８によって触媒されるＮＡＤ＋代謝産物もまた、複数のオートファジープロセスに関与する。Ｓｉｒｔ１は、ＤＮＡ損傷および酸化ストレスを含む細胞ストレスを感知することにおいて極めて重要な役割を有するｐ５３を介してオートファジーを制御する。ｐ５３と壊死との間のつながりもまた、報告されている（Tu H 2009）。オートファジーは、細胞成分の自己分解のプロセスであり、二重膜のオートファゴソームが細胞小器官またはサイトゾルの部分を封鎖し、存在する加水分解酵素による破壊のために、リソソームまたは液胞と融合する。オートファジー機構タンパク質の脱アセチル化修飾もまた、オートファジーには必要であり、脱アセチル化プロセスは、ＮＡＤ依存性デアセチラーゼＳｉｒｔ１に依存する（He C 2009）。
【００５９】
様々な老化理論の間の関連性
本明細書で論じられる様々な老化理論の間には、関連性がある。例えば、カロリー制限／サーチュインの老化理論は、ニコチンアミドのメチル化による、メチル化の老化理論と関連している。ニコチンアミドは、サーチュインがＮＡＤ＋を使用することによって産生され、ニコチンアミドをメチル化することで、メチル化されたニコチンアミドは、負のフィードバックループにおいてサーチュインを阻害することができない。ＰＡＲＰおよびＣＤ−３８もまた、ＮＡＤ＋を使用し、反応の最終生成物としてニコチンアミドを産生するが、これは、負のフィードバックループを通じて、ＰＡＲＰおよびサーチュイン活性を阻害する。したがって、ニコチンアミドのメチル化により、サーチュインおよびＰＡＲＰ酵素の負のフィードバックループを防止することができる。
【００６０】
加えて、カロリー制限／サーチュインの老化理論は、サーチュインによる炎症および免疫防御の主な構成要素であるＮＦ−κＢの阻害により、フリーラジカル（現在では、酸化還元）の老化理論と関連している。このプロセスにより、ＤＮＡのトリメチル化が増加し、それによりＤＮＡラッピングが増加し、それにより総死亡率が減少する。サーチュイン活性部位におけるチオール基は、サーチュインが活性であるためには還元される必要があり、これが、２つの理論を直接結びつけている。
【００６１】
さらに、カロリー制限／サーチュインの老化理論はまた、体細胞変異の老化理論にも関連している。細胞損傷が修復されない場合、それは、蓄積され、細胞の適合性に影響を及ぼし、細胞の性能が臨界レベルを下回ると、個体は死亡する。これは、体細胞変異の老化理論と呼ばれている（Kennedy S 2012およびSzilard L 1959）。Ｓｉｒｔ１ならびに他のサーチュインは、Ｍｙｃの発現をもたらす。哺乳動物は、高い同化能力を有する細胞を特異的に選択することができ、相対的なＭｙｃ活性から、比較的不適合な細胞を排除することができる（Mareno E 2014）。より適合性のある細胞を選択し、不適合な細胞を排除するこの能力により、ハエの生存寿命は、カロリー制限よりも３５％延びる（Merino M 2015)。
【００６２】
メチル化の老化理論は、ホモシステインが合成経路を進むときに、上述の例で、抗酸化防御の還元作用下では、１−メチルニコチンアミドを作るのに必要とされるＳ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）へと進むが、酸化ストレス下では抗酸化剤であるグルタチオンの合成へと転向されることからわかるように、フリーラジカル（現在の酸化還元）の老化理論と関連している。
【００６３】
他の老化理論は、本文中に論じられるように、上述の理論に入る。前述の「生存速度の老化理論」（Pearl R 1928、Rubner A 1908、Sohal R 2012）および前述の「使い捨ての体の老化理論」（Kirkwood and Rose 1991）は、いずれも、「カロリー制限」および「サーチュインによるＮＡＤ＋の使用」の論述に入る。酸化還元ストレスの老化仮説（Sohal R 2012）は、その節で示されたように、フリーラジカル理論の論述に入る。酸化還元バランス自体が、炎症と関連していることも注目されている。ＩＬ−６およびＴＮＦ−アルファが血漿において減少された本明細書の「実施例」において示される結果は、前炎症（Medzhitov R 2008）とも呼ばれる「炎症の老化理論」（Franceschi C 2007, 2007, 2014）ならびに細菌の腸内層の透過性およびその産物が老化につながることに関する「メチニコフの老化仮説」（Metchnikoff E 1901）と相関しており、この細菌に対する透過性は、Ｃｒｔｃが関与する経路を介した絶食によって低減され得、このＣｒｔｃは、本明細書において絶食によって活性化されることが論じられているＳｉｒｔ１経路と関連しているＣＲＥＢと相互作用する分子である。細菌に対する免疫系の攻撃と、Ｎ１ｒｐ３インフラマソーム活性化に必要とされるカルジオリピンなどのミトコンドリアタンパク質に対する免疫系の攻撃との間に、つながりがあるとみられる（Iyer SS 2013）。
【００６４】
細胞損傷は、老化の原因であり、老化は、「老化による疾患」の原因である
老化そのものに加えて、老化による疾患が存在する（Goldman DP 2013）。これらの老化による疾患において、老化は、疾患の原因要素である。老化による疾患としては、炎症、心臓疾患（心臓発作および心不全）、卒中、アルツハイマー病などの神経変性疾患、糖尿病、がん、呼吸器疾患、全身性自己免疫疾患、ならびに筋消耗が挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００６５】
老化作用に対処するための新しい組成物およびアプローチが必要とされている。本明細書に開示される組成物および方法は、この必要性に対処する。
【課題を解決するための手段】
【００６６】
本明細書において具現化され、広義に説明される、本開示の材料および方法の目的により、本開示の主題は、一態様において、化合物、組成物、ならびに化合物および組成物を作製および使用する方法に関する。特定の態様において、本開示の主題は、老化作用のうちの１つまたは複数に対処するための組成物に関する。さらなる態様において、第１の化合物と、第２の化合物と、第３の化合物とを含む組成物であって、第１の化合物が、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）などのＮＡＤ＋前駆体、ＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）（Zhou T 2002）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）（Hong S 2015）などのＮＡＤ＋の使用を促進するＮＡＤ＋の類似体、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）（Wang Z 2015）を含み、第２の化合物が、Ｓ−５’アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）、メチオニン、ベタイン、コリン、葉酸、ビタミンＢ１２などのＳＡＭ前駆体を含み、第３の化合物が、核内因子赤血球系２（Ｎｒｆ２）活性化因子などの抗酸化防御活性化因子［Ｎｒｆ２の核内移行を増加させる活性化因子、Ｎｒｆ２  ｍＲＮＡ転写を増加させる活性化因子、Ｎｒｆ２タンパク質発現を増加させる活性化因子、およびＮｒｆ２下流標的遺伝子を増加させる活性化因子、Ｎｒｆ２阻害剤を低減する活性化因子（Ｂａｃｈ  １、カベオラ、ＴＧＦ−ベータなど）を含む］、例えば、Ｈ2Ｏ2、Ｈ2Ｏ2生成因子、硫化水素（Ｈ2Ｓ）、Ｈ2Ｓ供与体、例えば、硫化水素ナトリウム（ＮａＨＳ）、硫化ナトリウム（Ｎａ2Ｓ）、および任意選択で担体を含む、組成物が開示される。
【００６７】
第１の化合物が、ＮＡＤ＋、ＮＭＮ、ＮＲ、ＮａＭＮ、ＮａＡＤ、ＮＡＲ、ＭＮＭ、ｃＡＭＰを、単独または組合せで含む、組成物もまた開示される。第１の化合物が、ＮＭＮを含む、組成物もまた開示される。第１の化合物が、ＮＭＮの前駆体またはプロドラッグ、例えば、体内でのＮＭＮ産生を増加させるかまたは代謝してＮＭＮになる化合物を含む、組成物もまた開示される。老化のサロゲートマーカーを低下させる、組成物もまた開示される。サロゲートマーカーが、ＣＭＶ  ＩｇＧ、Ｃ反応性タンパク質、腫瘍壊死因子−アルファ、またはインターロイキン−６血清である、組成物もまた開示される。水を含む、組成物もまた開示される。注射用に製剤化される、組成物もまた開示される。液体中に溶解するための濃縮形態である、組成物もまた開示される。組成物が錠剤形態またはエアロゾル形態である、組成物もまた開示される。少なくとも１×１０-8モルの第１の化合物、少なくとも１×１０-8モルの第２の化合物、および少なくとも１×１０-9モルの第３の化合物を含む、組成物もまた開示される。
【００６８】
さらなる態様において、対象における炎症を低減する方法であって、対象に、本明細書に開示される組成物と、任意選択で担体とを投与することを含む、方法が開示される。第１の化合物、第２の化合物、および第３の化合物が、ほぼ同時に投与される、方法もまた開示される。第１の化合物が、対象の体内時計のＮＡＤ＋ピークの１５、３０、６０、９０、または１２０分以内に投与される、方法もまた開示される。組成物が、対象に、対象に対して少なくとも１×１０-6モル／ｋｇの第１の化合物、対象に対して１×１０-6モル／ｋｇの第２の化合物、および対象に対して１×１０-7モル／ｋｇの第３の化合物の投与量で投与される、方法もまた開示される。組成物が、８〜１２日間にわたって注射される、方法もまた開示される。組成物が、エアロゾル、凍結乾燥物、粉末、またはエマルジョンである、方法もまた開示される。対象がヒトである方法もまた開示される。ヒトが、少なくとも２ヶ月間治療される、方法もまた開示される。組成物が、少なくとも１日１回経口投与される錠剤である、方法もまた開示される。組成物が、１日１回投与される、方法もまた開示される。
【００６９】
追加の利点は、以下の説明において部分的に説明されており、部分的には、その説明から明らかであるか、または以下に記載される態様の実施によって認識され得る。以下に記載される利点は、添付の特許請求の範囲において具体的に示される要素および組合せを使用して、実現され、獲得される。前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は、いずれも、例示的および説明的であるにすぎず、制限的ではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
本明細書に記載される材料、化合物、組成物、および方法は、開示される主題および本明細書に含まれる実施例の以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解され得る。
【００７１】
本材料、化合物、組成物、および方法を開示し、記載する前に、以下に記載される態様が、特定の合成方法または特定の試薬に限定されるものではなく、したがって、当然ながら、変動し得ることを理解されたい。本明細書において使用される用語は、特定の態様を説明する目的のものにすぎず、限定することを意図するものではないこともまた、理解されたい。
【００７２】
さらに、本明細書全体を通じて、様々な刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は、全体として、本開示の主題が属する技術分野をより詳細に説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。開示される参考文献はまた、参照がなされる文章中で論じられている、参考文献中の材料に関して、参照により本明細書に個別かつ具体的に組み込まれる。
【００７３】
カロリー制限に関する研究は、サーチュインの発見をもたらしたが、これは、ＮＡＤ＋と称されるＮＡＤＨの「エネルギー枯渇」バージョンによって活性化される。ＮＡＤＨは、サーチュイン酵素によって使用されず、細胞に関して予測される濃度よりもはるかに高い濃度においてのみ阻害性である。ＮＡＤＨはまた、細胞質ＮＡＤＫ酵素によるＮＡＤＰ＋の生成にも使用されず、この生成されたＮＡＤＰ＋は、ＮＡＤＰＨへと急速に変化する（Pollak N 2007）。カロリー制限は、「栄養ストレス」を誘導し、これが、細胞エネルギー貯蔵（ＡＴＰ、ＮＡＤＨなど）の枯渇をもたらす。この貯蔵されたエネルギーの「エネルギー枯渇形態」が、ｃＡＭＰおよびＮＡＤ＋である。
【００７４】
ＮＡＤ＋は、サーチュインならびにＰＡＲＰと呼ばれる一連の酵素を活性化する。本明細書に開示されるデータは、ＮＡＤ＋または同様の活性を有する化合物もしくは組成物を提供することによって、免疫系マーカーが低減されることを示し、これは、抗老化と関連することが示されている。これらのデータは、ＮＡＤ＋または同様に作用する分子との相互作用を通じて、サーチュインの活性化が増加することと一致している。しかしながら、ＮＡＤ＋の好ましい作用は、おそらくはサーチュイン自体の活性部位を含め、生物において生じる他の反応に起因して、水平状態となり得る。
【００７５】
したがって、ＮＡＤ＋または同様に作用する分子とともに、追加の分子を付加することによって、有益な作用が、例えば、抗老化と関連している炎症マーカーの低減の継続、強化、および維持によって延長され得ることが、本開示の方法および組成物によってさらに示されている。この情報により、３つのカテゴリーの組成物を含有する組成物および製剤、または３つの異なるカテゴリーの分子が単独、併用、もしくは組合せで対象に投与される方法が、もたらされた。
【００７６】
細胞損傷を修復し、生じ得る老化関連の変化を防止することによって、生存寿命および健康寿命を延ばすことが開示される。本明細書に提供されるデータは、炎症のマーカーを低減するためには、老化に対する防御および老化による劣化を修復するための３つの広義の目標を探求すべきであることを示す。
Ｉ．ＮＡＤ＋が、サーチュインの作動に利用可能であり、サーチュインによって使用される必要があり、
ＩＩ．メチル供与体が、ニコチンアミド−Ｎ−メチルトランスフェラーゼ（ＮＮＭＴ）酵素によるニコチンアミドから１−メチルニコチンアミドへの反応など、メチル化を必要とするＤＮＡおよび他の実体をメチル化するために利用可能でなければならず、
ＩＩＩ．サーチュインなどの重要な酵素が、還元状態で、反応部位にチオール（硫黄）基を維持できるような還元バランスが提供されるべきである。
【００７７】
老化に関連する炎症のマーカーを低減する組成物、製剤、および方法が、本明細書に開示され、これらの３つの目標を強化することと一致する。
【００７８】
酸化が、低レベルのＨ2Ｏ2がパルスされる形態で、抗酸化防御および修復系のプレコンディショニングの作動に利用可能であれば、これらの３つの目標を達成することは可能である。この系を作動させることにより、系は、エネルギー節約機序である、抗酸化防御および修復系の下方制御から保護される。こうすることで、抗酸化防御系が、より大きな酸化バーストによる酸化攻撃を受けたときに、細胞損傷および破壊をもたらし得るこの酸化に対して防御することが可能である。
【００７９】
一実施形態において、シグナル伝達から抗酸化防御および修復系を作動させるためのプレコンディショニングを提供するのには十分であるが、サーチュイン酵素の活性を停止させるサーチュイン活性部位におけるチオール基の酸化など、酸化損傷をもたらすには不十分である、酸化が、Ｈ2Ｏ2により提供される。ＡＰＥ−１／Ｒｅｆ−１は、Ｈ2Ｏ2による酸化からサーチュイン活性部位におけるアミノ酸のチオール基を保護する分子である。これは、活性に維持することができる。ニコチンアミド−Ｎ−メチルトランスフェラーゼ（ＮＮＭＴ）酵素がニコチンアミドから１−メチルニコチンアミドを作り、そして、サーチュイン酵素に適合し、その活性を停止させ得るニコチンアミドの供給を断つことによって、このフィードバックループがサーチュイン酵素を遮断するのを阻止するためには、同じかまたは同様のプロセスが必要であることが、理論化される。
【００８０】
ヒト内因性防御および修復の経路および機序をリセットすることによる、ヒト老化の逆転に使用可能な解決法が開示される。これらの機序は、通常、進化上のエネルギー不足、進化上の性選択、および病原体防御によって生じる分子環境に起因して、それらのためのエネルギーを、より多くの使用可能なエネルギーおよびリソースを防御および修復の機序から転換することによって、保存するように設定されている。本開示の化合物、組成物、および製剤の投与を通じて、これらの経路を、修復および防御の増加のために、リセットすることができる。
【００８１】
飲料水で摂取されるＮＭＮは、ＮＡＤ＋へと変換され、ヒトにおいてサーチュインを作動させるが、これらの効果は、一時的なものであることが、本明細書において示される。ホルミシス／フィードバックループにより、ヒトにおいて、利益がプラトーに達するかまたは逆転するまで、さらには３ヶ月以内の時間フレームで当初の有益な作用を越えるまで、これらの利益がもたらされたことも、本明細書において示される。この発見により、サーチュイン酵素の有益な作用を作動させ、有益な作用を最適化し、これらの有益な作用を作動させたまま保持することによって、有益な作用の問題の欠点が解決する。
【００８２】
サーチュイン酵素が関与するヒト防御および修復の機序を作動させ、それを強化し、一部の製剤では、それを継続する、化合物、組成物、製剤、および方法が、本明細書に開示される。これらの化合物、組成物、および製剤は、３つのカテゴリーのそれぞれから、１つまたは複数の品目を、単独または組み合わせて含み、摂取、注射、吸入、皮膚への適用、または任意の他の手段によって、投与することができる。
【００８３】
投与されると、本開示の化合物、組成物、および製剤は、以下の活性のうちの少なくとも１つを実行することができる。
Ａ）老化プロセスによるさらなる細胞損傷からの保護
Ｂ）老化プロセスによる細胞損傷の修復
Ｃ）老化が原因要素である場合の、老化による疾患の発症の遅延
【００８４】
老化による疾患としては、炎症、心臓疾患（心臓発作および心不全を含む）、卒中、アルツハイマー病などの神経変性疾患、糖尿病、がん、呼吸器疾患、全身性自己免疫疾患（関節炎を含む）、および筋消耗が挙げられる。
Ｄ）体重減少／空腹感低減の促進
Ｅ）生産性の高い睡眠、休息感の高い目覚めの促進
【００８５】
化合物、組成物、および製剤
以下の３つの一般的なカテゴリーのうちの１つまたは複数に含まれるか、またはそれを含む、化合物、組成物、および製剤もまた開示される。
カテゴリー１、修復系活性化因子
カテゴリー２、メチル供与体
カテゴリー３、抗酸化防御活性化因子
【００８６】
第１の化合物と、第２の化合物と、第３の化合物とを含む組成物であって、第１の化合物が、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）などのＮＡＤ＋前駆体、ＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）などのＮＡＤ＋の使用を促進するＮＡＤ＋の類似体、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）を含み、第２の化合物が、Ｓ−５’アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）、メチオニン、ベタイン、コリン、葉酸、ビタミンＢ１２などのＳＡＭ前駆体を含み、第３の化合物が、核内因子赤血球系２（Ｎｒｆ２）活性化因子などの抗酸化防御活性化因子［Ｎｒｆ２の核内移行を増加させる活性化因子、Ｎｒｆ２  ｍＲＮＡ転写を増加させる活性化因子、Ｎｒｆ２タンパク質発現を増加させる活性化因子、およびＮｒｆ２下流タンパク質遺伝子を増加させる活性化因子、Ｎｒｆ２阻害剤を低減する活性化因子（Ｂａｃｈ  １、カベオラ、ＴＧＦ−ベータなど）を含む］、例えば、Ｈ2Ｏ2、Ｈ2Ｏ2生成因子、硫化水素（Ｈ2Ｓ）、Ｈ2Ｓ供与体、例えば、硫化水素ナトリウム（ＮａＨＳ）、硫化ナトリウム（Ｎａ2Ｓ）、および任意選択で担体を含む、組成物が開示される。
【００８７】
第１の化合物が、ＮＡＤ＋、ＮＭＮ、ＮＲ、ＮａＭＮ、ＮａＡＤ、ＮＡＲ、ＭＮＭ、ｃＡＭＰを、単独または組合せで含む、組成物もまた開示される。第１の化合物が、ＮＭＮを含む、組成物もまた開示される。第１の化合物が、ＮＭＮの前駆体またはプロドラッグ、例えば、体内でのＮＭＮ産生を増加させるかまたは代謝してＮＭＮになる化合物を含む、組成物もまた開示される。老化のサロゲートマーカーを低下させる、組成物もまた開示される。サロゲートマーカーが、ＣＭＶ  ＩｇＧ、Ｃ反応性タンパク質、腫瘍壊死因子−アルファ、またはインターロイキン−６血清である、組成物もまた開示される。水を含む、組成物もまた開示される。注射用に製剤化される、組成物もまた開示される。液体中に溶解するための濃縮形態である、組成物もまた開示される。錠剤形態またはエアロゾルである、組成物もまた開示される。少なくとも１×１０-8モルの第１の化合物、少なくとも１×１０-8モルの第２の化合物、および少なくとも１×１０-9モルの第３の化合物を含む、組成物もまた開示される。
【００８８】
カテゴリー１、修復系活性化因子
サーチュイン活性の作動および維持により、本明細書に開示される有益な作用がもたらされる。サーチュインは、ＮＡＤ＋を必要とする。修復系活性化因子を提供することにより、サーチュインを作動させることができる。修復系活性化因子の例としては、ＮＡＤ＋、ＮＭＮなどのＮＡＤ＋前駆体、ＮＲ、ＮａＭＮ、ＮａＡＤ、ＮＡＲ、ＭＮＭなどのＮＡＤ＋の使用を促進するＮＡＤ＋の類似体、およびｃＡＭＰ、またはこれらの任意の組合せが挙げられる。好ましい修復系活性化因子は、ＮＡＤ＋前駆体ＮＭＮである（ＮＡＤ＋を作り、サーチュインを作動させ、サーチュインによって消費されるためであり、これは、カロリー制限による利益をもたらす）。ヒトにおいて、ＮＡＤ＋は、典型的には、通常、朝および夜、例えば、午前８時および午後８時にピークに達し、したがって、ＮＡＤ＋またはＮＡＤ＋に変換される前駆体の追加は、例えば、優先的には、午前７時から午前８時および午後７時から午後８時の時間フレームで追加されるであろう。ある特定の態様において、体内時計の自然のサイクルを破壊することがないように、好ましくは、１２時間おきに１日２回の投与が所望される。典型的な製剤は、投与する場合、対象の体重１ｋｇ当たり１．１９×１０-4モル以上のＮＭＮ、ＮＡＤ＋、またはＮＡＤ＋前駆体を提供する（ＮＭＮは、３３４．２２グラム／モルである）。
【００８９】
また、典型的には注射によって、ＮＡＤ＋を投与してもよく、または身体の一部の細胞においてＮＭＮとなり得るニコチンアミドリボシド（ＮＲ）を使用してもよい。典型的には、ＮＡＤ＋およびＮＲの投与は、あまり好ましくないが、これは、ＮＡＤ＋が、消化系によって十分に吸収されず、ＮＲからＮＭＮを作る酵素が、身体のすべての細胞に見出されるわけではないためである。経口送達されるＮＲもまた、大部分が筋肉に到達しないことが示されている。
【００９０】
特定の態様において、ＮＭＮ（ニコチンアミドモノヌクレオチド）を、１日当たりおよそ０．０８グラム／全体重ｋｇの好ましい投与量で、およそ１２時間おきに服用する２つの等用量に分割して、投与することが開示される。ある特定の実施形態において、投与量は、吸収に合わせて調節することができる。ＮＭＮなどの修復系活性化因子を、水および飲料を通じて投与することが、好ましい。さらなる実施例では、ＮＭＮの前駆体またはプロドラッグもまた、投与され得る。
【００９１】
ある特定の実施形態において、修復系活性化因子は、老化に関連する炎症マーカーを低減するために投与される。本明細書に使用されるとき、修復系活性化因子は、サーチュイン酵素を活性化する任意の化合物、組成物、製剤、分子、生物製剤、または物質である。これらの種類の酵素は、最適されるには、還元またはそれに近い酸化還元バランスが好ましい。サーチュインを活性化するそのような分子の例は、ＮＡＤ＋、ＮＭＮなどのＮＡＤ＋の前駆体、ＮＲ、ＮａＭＮ、ＮａＡＤ、ＮＡＲ、ＭＮＭなどのＮＡＤ＋の使用を促進するＮＡＤ＋の類似体、およびｃＡＭＰである。
【００９２】
ＮＭＮの産生を活性化させるであろう化合物および組成物が開示される。例えば、Ｗａｎｇらは、ＮＡＭＰＴに媒介されるサルベージを通じてＮＡＤレベルを増加させることによって作用する、Ｐ７Ｃ３クラスのアミノプロピルカルバゾール化学物質、化合物、および組成物について論じている。（Wang et al. 2014）。
【００９３】
カテゴリー２、メチル供与体
メチル化のためのメチル供与体を添加する場合、ベタインを添加することが好ましい。ベタインは、Ｓ−５’−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）を作るために使用される場合、過剰なＮＡＤ＋の必要性を回避することができる（コリンの使用により）。ＳＡＭは、サーチュイン酵素が機能するのを停止させるために老化特性を有するニコチンアミドに、メチル基を提供することができる。このニコチンアミドのメチル化は、Ｎ−メチルトランスフェラーゼ（ＮＮＭＴ）による１−メチルニコチンアミドへのＮ−メチル化を介して生じる。このメチル基が付加されたニコチンアミドは、サーチュイン酵素に接近してサーチュイン酵素の反応能力を減少させ得る利用可能なニコチンアミド分子との競合をもたらす。したがって、２つの競合因子のそれぞれの濃度に比例して、このプロセスが生じるのが防止される。典型的には、添加のタイミングは、ＮＡＤ＋またはＮＡＤ＋前駆体などの修復系活性化因子と一緒である。
【００９４】
ＳＡＭはまた、老化時にみられる低メチル化を低減するためにメチル基を提供し、適切な状況において、ＳＡＭは、老化と闘うために有益に使用することができる：例えば、特に老人においてみられるＤＮＡのＨ３Ｋ４ｍｅ３メチル化の必要性（Ulanovskaya OA 2013）。
【００９５】
ベタインに加えて、使用することができるメチル供与体としては、ＳＡＭ、メチオニン、コリン、葉酸、およびＢ１２が挙げられる。典型的には、これらの代替物質はあまり好ましくないが、これは、ＳＡＭは、摂取したときに約２％しか体内に入らず（McMillan JM 2005）、コリンは、ベタインを作るのに過剰なＮＡＤ＋を必要とし、ＮＡＤ＋は体内での供給が不足しているためである。
【００９６】
ベタイン（トリメチルグリシン）の投与量は、対象の全体重当たり少なくとも０．０３グラム／ｋｇ（３×１０-4モル／ｋｇ）であり得る（０．０８グラム（上述のＮＭＮの計算から）に、０．３５（ベタイン／ＮＭＮの分子量比）を乗じる＝０．０３グラム／全体重ｋｇで計算）。この用量は、２４時間にわたって投与することができ、およそ１２時間おきに服用されるほぼ等しい２用量に分割してもよい。用量は、水中に溶解して、対象がそれを飲むことができる。投与は、カテゴリー１の化合物または組成物の投与とともに行われてもよい。
【００９７】
ある特定の実施形態において、メチル化供与体が対象に投与され、これらのメチル化供与体は、分子のメチル化を増加させるか、または分子自体をメチル化する、分子、物質、組成物、化合物、および製剤である。典型的に、メチル供与体は、最適な活性のためには、還元よりの酸化還元バランスを好む。Ｓ−５’アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）前駆体には、メチオニン、ベタイン、コリン（ベタインの前駆体）、葉酸、ビタミンＢ１２が、単独または組合せで含まれる。
【００９８】
カテゴリー３、抗酸化防御活性化因子
カテゴリー３の化合物、組成物、または製剤を提供すると、抗酸化防御が作動する。抗酸化防御酵素が機能していることにより、サーチュイン酵素および類似の制御を有するその他のものの反応部位におけるチオール（硫黄）基の還元が増加する。これにより、チオール酸化に起因するサーチュイン酵素の停止が防止される。
【００９９】
過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）
概して還元の環境を作リ出す１つの手段は、Ｈ2Ｏ2などの酸化剤のバーストパルスによって生物に「ショックを与える」ことである。抗酸化酵素が作られ続け、それらが機能し続けるためには、系にショックを与えるような酸化剤によるプレコンディショニングを使用し、抗酸化酵素が、酸化剤によってチャレンジされていなければそれらを停止または低下させるフィードバックループに起因して停止される前に、さらなる回数の酸化剤のショックパルスによって、抗酸化酵素を作動させ続ける。プレコンディショニングのために酸化剤パルスを行う場合、抗酸化酵素を作動させ、それらを作動させ続けるのに十分なレベルの酸化剤を使用する。プレコンディショニングを行うのに好ましい酸化剤の選択肢は、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）であるが、これは、酸化還元シグナル伝達経路におけるその中心性、および酸化剤としては比較的安定していること、ならびに細胞がその生存サイクルにおいて対応する他の酸化剤と比較して可能性のある有害作用のレベルが低いためである。Ｈ2Ｏ2は、タンパク質／酵素のチオール基を酸化し、それによって、酵素特性を変化させることができる。
【０１００】
Ｈ2Ｏ2によるこの低レベル酸化のプレコンディショニングは、過剰な酸化は細胞の損傷および損害をもたらすため、抗酸化防御および修復系の酵素を含む酵素を作動させるのに必要とされる酸化を上回って酸化をもたらすことなく、酵素およびプロセスを作動させるように、パルスによる、時間が制御され用量が制御された様式で、行われ得る。いずれの小分子（酵素ではない）抗酸化剤も、酸化パルスのこの一時的な作用を減少させることがないように、他の期間（酸化パルスの期間以外）で提供されるべきである。
【０１０１】
過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）による酸化および酸化還元シグナル伝達
過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）は、すべての好気性生物において存在する偏在的な酸化剤である（Marino HS 2014）。Ｈ2Ｏ2は、現在では、メッセンジャー分子として認識されており、酸化還元シグナル伝達に対する感受性を提供する。Ｈ2Ｏ2は、タンパク質におけるアミノ酸側鎖（反応性および生物学的可逆性の大きな順に、システイン、メチオニン、プロリン、ヒスチジン、およびトリプトファン）の酸化修飾を提供する。チオールの修飾は、タンパク質におけるＨ2Ｏ2の感知および認識において重要である。過酸化水素は、インスリン活性を模倣し、肺動脈弛緩を誘起し、細胞増殖を刺激し、ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１を活性化することがわかっている。Ｈ2Ｏ2シグナル伝達の機能的な結果は、基本的な生物学的プロセスに関与する。ホルミシスとして知られている、一連の酵素の遺伝子発現の設定点を変化させるための低レベルの酸化剤での刺激の役割を認識して（Helmut Sies 2014）。Ｈ2Ｏ2によって影響を受ける転写因子としては、ＡＰ−１、Ｎｒｆ２、ＣＲＥＢ、ＨＳＦ１、ＨＩＦ−１、ＴＰＳＳ、ＮＦ−κＢ、ＮＯＴＣＨ、ＳＰ１、およびＳＣＲＥＢ−１が挙げられ、大半が、細胞損傷応答の制御、細胞増殖（細胞周期の制御）、分化、およびアポトーシス（Albrecht SC 2011）に関与している。
【０１０２】
タンパク質のアセチル化は、Ｈ2Ｏ2によって制御される（Jung S-B 2013）。タンパク質の脱アセチル化は、サーチュインによって制御される（Imai, S. 2000）。Ｈ2Ｏ2はアセチル化を増加させ、サーチュインはアセチル化を減少させるため、Ｈ2Ｏ2およびサーチュンの作用は、アセチル化反応経路を、反対方向に押し進めるものである。Ｓｉｒｔ１は、１μｍｏｌの細胞外Ｈ2Ｏ2ほどのＨ2Ｏ2阻害に対して非常に感受性である（Jung S-B 2013）。Ｓｉｒｔ１は、（ＡＰＥ１／Ｒｅｆ−１）によるチオールの酸化によって保護される。これは、Ｓｉｒｔ１の酸化還元状態および活性を統括する。これは、Ｓｉｒｔ１の活性部位におけるチオール基を還元し、Ｈ2Ｏ2は、Ｓｉｒｔ１の活性部位におけるチオールを酸化する。Ｓｉｒｔ１は、酸化還元依存性リン酸化によっても制御される（Caito, S. 2010）。
【０１０３】
酸化剤のシグナル伝達をパルスする必要性
低レベルのＨ2Ｏ2は、プレコンディショニングによって防御を増加させ、したがって、最終的には、サーチュインの活性部位における酸化チオールの増加および酸化チャレンジによるＳｉｒｔ１の活性減少から保護することができる。Ｈ2Ｏ2への適応は、原形質膜のＨ2Ｏ2透過性を減少させる。別の細胞膜は、Ｈ2Ｏ2に対して完全な透過性を有する。アクアポリンもまた、生体膜を越えたＨ2Ｏ2の輸送を制御する（Marinho HS 2014）。
【０１０４】
Ｈ2Ｏ2レベルを変化させる一般的な薬物
世界中で最も広範に処方されている抗糖尿病薬であるメトホルミンは、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）を増加させ、これが、ペルオキシレドキシン−２（ＰＲＤＸ−２）を上方制御する。メトホルミンは、Ｃ．エレガンス（C. elegans）において生存寿命を増加させ、ＰＲＤＸ−２遺伝子を除去すると、この作用は除去される。ＰＲＤＸ−２は、酸化ストレスを、下流の寿命促進シグナルに変換する役割を有するとみられる。小分子抗酸化剤であるＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）およびブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）での処置により、生存寿命に対するメトホルミンの好ましい効果が無効となった（De Haes W 2014）。体内の過酸化水素を増加させる医薬品もまた、Ｈ2Ｏ2に加えて、または過酸化水素自体を添加する代わりとしてのいずれかで、このカテゴリーにおいて使用され得る。体内のＨ2Ｏ2を増加させる医薬品としては、メトホルミン（De Haes W 2014）およびアセトアミノフェン（Hinson J 2010）が挙げられる。
【０１０５】
体内のＨ2Ｏ2を増加させる医薬品は、カテゴリー＃３で与えられる酸化パルスの計算に含める必要もある。例は、アセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌの成分である）であり、これは、体内のＨ2Ｏ2を増加させることが公知の医薬品である（Hinson J 2010）。Ｎ−アセチル−ｌ−システイン（ＮＡＣ）は、体内でＨ2Ｏ2の多数の作用に対抗することが知られている化合物である。
【０１０６】
Ｈ2Ｏ2のタイミング、期間、およびレベル
抗酸化防御および修復系を作動させるようにシグナル伝達するためのプレコンディショニングを提供するのに十分であるが、酵素活性を停止させるサーチュイン活性部位におけるチオール基の酸化など、酸化損傷をもたらすのには不十分な酸化が、所望される。このレベルは、「ゴールディロックスゾーン（Goldilocks zone）」と呼ばれている。ＡＰＥ−１／Ｒｅｆ−１は、活性状態に維持する必要のあるサーチュイン酵素のチオール基を保護する分子である。ニコチンアミド−Ｎ−メチルトランスフェラーゼ（ＮＮＭＴ）酵素について、同じまたは同様のプロセスが理論化されている。
【０１０７】
ある特定の実施形態において、低レベルの過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）のパルスを、一過的にヒトに与えて、抗酸化防御および修復系が、作動し、作動したままとなるようにプレコンディショニングすることができる。ある特定の好ましい実施形態において、個別の用量当たりで４００〜５００ｍＬの水中およそ１００μＭの濃度の食品グレード（商用グレードは、安定剤としてアセトアニリドを有する）のＨ2Ｏ2が好ましく、これは、単独またはカテゴリー１およびカテゴリー２の化合物もしくは組成物とともに摂取され得る。１モルのＨ2Ｏ2＝１＋１＋１６＋１６＝およそ３４グラムである。Ｈ2Ｏ2のうち５０％は、腸で吸収されると推測されるため、摂取するのにより好ましい濃度は、およそ２００μＭ（５００ｍＬ中）である。例えば、ある特定の実施形態において、１滴のＨ2Ｏ2は、０．０５ｍＬである。食品グレードのＨ2Ｏ2は、３５％の濃度となっている。５００ｍＬの蒸留水中２滴の３５％Ｈ2Ｏ2（各用量／日）の摂取は、およそ２００μＭとなる。Ｈ2Ｏ2は、脱イオンＨ2Ｏ／蒸留Ｈ2Ｏ中で、光がなく、混入物質がなければ、１年で約１０％分解される。Ｈ2Ｏ2は、−１１℃で凍結する。そのため、ある特定の実施形態において、４滴／日または０．２ｍＬの３５％Ｈ2Ｏ2／日を１リットルの水で摂取する。３５グラム／１００ｍＬ＝０．０７グラム／０．２ｍＬである。ある特定の実施形態において、およそ０．０００８グラムの量のＨ2Ｏ2／全体重ｋｇの投与量が、使用され得る。
【０１０８】
好ましい投与方法は、Ｈ2Ｏ2を、脱イオン水／蒸留水中に溶解し、それを飲むことによって、Ｈ2Ｏ2を摂取することである。投与量の濃度、摂取時間、および摂取時間の長さの好ましいタイミングは、水中の場合、＃１および＃２と同じタイミングで使用することである。ある特定の実施形態において、Ｈ2Ｏ2が、持久運動により部分的に強化されている場合、直前または直後に運動を行う。
【０１０９】
メトホルミンの投与（De Haes W 2014）は、液体形態、Ｒｉｏｍｅｔ、ならびに錠剤で供給され得る。液体形態では、５ｍＬが、５００ｍｇの錠剤と等しい。これは、即時放出形態では１〜３時間で血漿濃度がピークに達し、１〜２日間で定常状態となる。典型的には、絶食条件下において、５０〜６０％がバイオアベイラブルである。メトホルミンに適したタイミングおよび用量を決定するためには、このデータの使用が必要であろう。
【０１１０】
硫化水素（Ｈ2Ｓ）
前述のように抗酸化防御系をプレコンディショニングするために過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）を使用する以外に、酸化感受性のタンパク質であるチオールの酸化還元電位を変化させるための別の手段は、硫化水素（Ｈ2Ｓ）を用いて抗酸化防御系を直接的に増強することによるものである。ＮａＳＨ（Ｈ2Ｓ供与体）（０．０２５〜０．１ミリモル／リットル）処置は、用量依存的に、Ｈ2Ｏ2処置に対抗した。血漿Ｈ2Ｓレベルは、ヒトにおいて、５０〜８０歳では減少し（Chen Y 2005）、心臓血管疾患（ＣＨＤ）を有する患者における血漿Ｈ2Ｓレベルは、ＣＨＤの重症度および冠状動脈における変化と有意な逆相関を示す（Jiang H 2005）。ＮａＳＨは、ＲＯＳを減少させ、ＳＯＤ、ＧＰｘ、およびＧＳＴの発現を強化する。脂質およびタンパク質の酸化生成物は、Ｈ2Ｓを多く含む水（５００ｍＬ／日を２週間）を摂取した健常なボランティアの血漿サンプルにおいて、有意に減少する（Benedetti S 2009）。０．１ｍＭ  ＮａＳＨ／リットルは、時間依存性様式で、Ｓｉｒｔ１を増加させ得る（Wu D 2015）。外因性Ｈ2Ｓは、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨの比を変化させ、Ｓｉｒｔ１タンパク質を強化することによって、時計遺伝子の概日リズムを維持することに対して保護効果を有する（Shang Z 2012）。Ｈ2Ｓはまた、ＮＦ−ｋＢを下方制御することまたはヘムオキシゲナーゼ１の発現を上方制御することによって（Jin H 2008、Kim K 2008、Oh G 2006、Pan L 2011）、急性炎症反応の鍵となる要素の重要な内因性阻害剤である（Zanardo R 2006）。Ｈ2Ｓは、システインＳ−スルフヒドリル化を通じて、ＡＴＰ感受性、中間コンダクタンス、および低コンダクタンスのカリウムチャネルを活性化し（Mustafa A 2011、Yang G 2008）、内皮細胞および平滑筋細胞の過分極をもたらし、これが、血管内皮の血管弛緩および血圧の低下をもたらす。Ｈ2Ｓは、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）活性に対する直接的な阻害作用を有する（Laggner H 2007）。ＮａＳＨは、ｅＮＯＳおよびＰＧＣ−１アルファの発現を増加させ（Wu D 2015）、これらは、いずれも、ミトコンドリア生合成および機能において役割を果たす（Wu, CC 2013、Lagouge M 2006）。Ｈ2Ｓは、ＭＡＰＫ経路を上方制御する（Barr LA 2014、Papapetropoulos A 2009、Yong QC 2008）。カロリー制御は、Ｈ2Ｓシグナル伝達の維持に役立ち得ることが、推論される（Predmore B 2010）。持続放出性Ｈ2Ｓ供与体であるＧＹＹ４２３７は、濃度依存性様式で、７つの異なるヒトがん細胞株を殺滅させることができる（Lee Z 2011）。これもＨ2Ｓ供与体であるスルホラファンは、用量依存性の抗前立腺がん（ＰＣ−３）特性を有する（Pei Y 2011）。
【０１１１】
Ｈ2Ｓは、ガス状伝達物質である。ガス状伝達物質は、低レベルで内因的に産生され、細胞シグナル伝達を誘起するように、細胞膜を通じて自由に拡散することができる（Calvert JW 2010）。３つのガス状伝達物質は、一酸化窒素（ＮＯ）、一酸化炭素（ＣＯ）、および硫化水素（Ｈ2Ｓ）である。
【０１１２】
硫化水素は、Ｌ−システインから合成される。シスタチオニンガンマ（ｇａｍａ）リアーゼ（ＣＳＥ）、シスタチオニンベータ−シンターゼ（ＣＢＳ）、システインアミノトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）、および３−メルカプトピルビン酸スルファートランスフェラーゼ（ＭＳＴ）は、硫化水素（Ｈ2Ｓ）の内因性酵素源である。これらの酵素による程度の異なる肝臓でのＨ2Ｓの産生が示されており、Ｈ2Ｓが、Ｈ2Ｓ供与体であるＮａＳＨを、０．０５ｍＭのＮａＳＨ／体重ｋｇ／日を１０ｍＬ／体重ｋｇの生理食塩水中に溶解させたものを注射することによってマウスに投与することにより、肝臓における脂質過酸化および抗酸化酵素（ＧＰｘ、Ｔ−ＳＯＤ、Ｃｕ／Ｚｎ−ＳＯＤ、およびＭｎ−ＳＯＤ）の活性を制御することが、示されている（Wu D 2015）。ミトコンドリアは、低酸素症およびストレス条件下において、Ｈ2Ｓを使用してＡＴＰを産生することができる（Fu M 2012）。
【０１１３】
Ｈ2Ｓの抗酸化能力に関する当初の報告は、Ｈ2Ｓが、スーパーオキシドを除去し得（Geng B 2004）、Ｈ2Ｓが、グルタチオンを上方制御し得ることであった（Kimura Y 2004）。その後、その抗酸化酵素の活性化に関するより詳細な報告が出てきた。Ｈ2Ｓは、核内因子−赤血球２−関連因子２（Ｎｆｒ２）を活性化することが示されており（Peake BF 2013）、このＮｆｒ２は、抗酸化遺伝子を作動させる。Ｎａ2Ｓを７日間毎日投与することにより、細胞質画分および核画分の両方におけるＮｒｆ２の発現が増加した（Calvert JW 2010）。抗酸化剤応答エレメント制御遺伝子を上方制御するＮｒｆ２は、Ｈ2Ｓによって上方制御される（Islam KN 2015）。Ｈ2Ｓの活性化により、Ｎｒｆ２が、細胞質においてその接着性阻害剤Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１から分離し（Wakabayashi N 2004）、次いで、核内に移行し、ＨＯ−１およびチオレドキシン１を含む抗酸化遺伝子のプロモーター領域において、抗酸化剤応答性エレメントとして知られる特定のエンハンサー配列に結合することがもたらされる（Calvert JW 2009）。Ｈ2Ｓは、ミトコンドリア機能（Helmy N 2014、Wang CN 2014）、抗酸化ストレス（Bos EM 2013、Du JT 2013）、アポトーシス（Yao LL 2010）、炎症（Lo Faro ML 2014）、血管新生（Szabo C 2013、Coletta C 2012、Wang MJ 2010）、敗血症およびショック（Kida, F. 2015）、ならびに血圧（Polhemus DJ 2014、Ge SN 2014、Yang G 2008）に効果を発揮する。
【０１１４】
Ｈ2Ｓは、グルタチオンと同様に、ＮＯ3-から保護する。Ｈ2Ｓはまた、ＨＯＣｌの毒性作用を有意に低減する。Ｈ2Ｓは、Ｎ−アセチル−ｌ−システイン（ＮＡＣ）の抗酸化作用を強化する。
【０１１５】
Ｈ2Ｓの治療効果は、現在のところ、心疾患に関して最も研究されている。心疾患に対するＨ2Ｓの効果としては、次のものが挙げられる：マクロファージは、Ｈ2Ｓを内因的に産生することができる（Zhu XY 2010）。ＮａＨＳ（Ｈ2Ｓ供与体）は、アテローム生成促進性の酸化低密度リポタンパク質に誘導されるマクロファージにおける泡沫細胞形成を阻害した（Wang Y 2009）。Ｈ2Ｓは、ミトコンドリアにおいてＲＯＳを下方制御し、呼吸低減により保護を提供することができる（Chen Q 2006）。Ｈ2Ｓ産生（１０〜１００ｎＭ）により、ミトコンドリア電子輸送および細胞の生体エネルギーが強化されたが（Modis K 2013）、高濃度のＨ2Ｓは、毒性である（Hill BC 1984、Nicholls P 1982）。食事におけるＨ2Ｓは、心不全における有害な左心室（ＬＶ）の再構成を減少させた（Kondo K 2013）。Ｈ2Ｓは、ＮＯを作る内皮型一酸化窒素シンターゼを上方制御することができ（Kondo K 2013）、ＮＯは、Ｈ2Ｓ合成酵素ＣＳＥを上方制御することができる（Zhao, W. 2001）。Ｈ2Ｓ供与体で処置したマウスは、ｅＮＯＳを生じるリン酸化を有意に増加させ、Ｈ2ＳとＮＯとの間の相互干渉を示唆する（Kondo K 2013）。ＣＯとＨ2Ｓとの間にも相互干渉が存在するとみられる（Zhange QY 2004、Majid AS 2013）。Ｈ2Ｓは、血管拡張を誘導し、血圧の低下を引き起こす（Cheng Y 2004）。Ｎａ2Ｓの形態のＨ2Ｓ（１０分前）により、再灌流傷害が防止される（Sodha NR 2008）。外因性Ｈ2Ｓはまた、腎機能の向上をもたらす（Xu Z 2009）。
【０１１６】
インビボ条件下におけるＨ2Ｓは、極めて短い半減期を有し、この半減期は、数秒から数分と推測される（Wang R 2002、Insko MA 2009）。Ｈ2Ｓの血漿濃度は、０．０３４〜０．０６５ｍＭの範囲内であり（Whiteman M 2009）、脳においては、血漿よりも３倍高い（Hogg P 2009、Zhao W 2001）。Ｈ2Ｓ濃度は、Ｏ2濃度と逆関係にあり、Ｈ2Ｓは、細胞内Ｏ2消費を減少させる（Olson K 2015）。０．０３０〜０．３００のＨ2Ｓ濃度はまた、血液および血漿においても報告されている（Olson K 2009）。Ｈ2Ｓ供与体であるＮａＨＳおよびＮａ2Ｓは、数秒から数分以内にＨ2Ｓ濃度を増加させる。
【０１１７】
Ｈ2Ｓの生理学的範囲は、０．００５〜０．３００ｍＭで広範に変動性である（Predmore BL 2012）。ヒトの脳における内因性Ｈ2Ｓレベルは、０．０５〜０．１６ｍＭで検出されており（Whiteman M 2004）、アルツハイマー患者の脳においては、Ｈ2Ｓ濃度は、より低い（Seshadri S 2002、Tang X 2010）。ジアリルトリスルフィド（ＤＡＴＳ）は、安定なＨ2Ｓ供与体であり、注射の３０分後に効果を示し、より長く持続する。ＮａＨＳは、飲料水で摂取することができる（Givvimani S 2011）。水溶液中のＮａＨＳ（Ｈ2Ｓ供与体）は、６週間の間、飲料水中のＨ2Ｓを放出する。外因的な補給により、血漿Ｈ2Ｓ濃度の増加があった（Peake BF 2013、Kondo K 2013）。ＮａＨＳで処置したマウスの群と、未処置の群との間に、水の消費に差はなかった。他のＨ2Ｓ供与体としては、数時間にわたってＨ2Ｓを持続放出するＨ2Ｓ供与体である（Li L 2008）ＧＹＹ  ４１３７（ＣＡＳ＃  １０６７４０−０９−４）、ならびにＳｕｌｆａｇｅｎｉｘ，ＩｎｃからのＳＧ  １００２が挙げられる。ＡＰ９７、ＡＰ３９、ＡＰ６７、およびＡＰ１０５もまた、持続放出のＨ2Ｓ供与体である（Whiteman M 2015、Wallace J 2015、Hancock J 2014）。Ｈ2Ｓは、オルガノスルフィドを含有する食物により摂取してもよく、オルガノスルフィドのポリスルフィドは、Ｈ2Ｓ供与体であり得る。
【０１１８】
水中に溶解したＨ2Ｓを摂取することに加えて、Ｈ2Ｓは、吸入することができ、吸入により、血中Ｈ2Ｓレベルが増加する（８時間で４０ｐｐｍを７日間、マウスに使用）。吸入はまた、摂取可能なＨ2Ｓ供与体、例えば、Ｎａ2ＳおよびＮａＨＳと組み合わせることもできる（Kida K 2011 and 2015）。血液および組織中のＨ2Ｓの測定は、高感度で信頼できる手段により行われている（Wintner E 2010）。
【０１１９】
Ｈ2Ｓはまた、サルフェン硫黄の形態で細胞に貯蔵され、生理学的刺激に応答して輸送および放出が行われ得る（Ishigami M. 2009）。
【０１２０】
ＮＲＦ２活性化因子
転写因子ＮＦ−Ｅ２  ｐ４５関連因子２（Ｎｒｆ２：遺伝子名ＮＦＥ２１２）は、多様な細胞保護活性を有するタンパク質をコードする遺伝子ネットワークの発現を制御する。Ｎｒｆ２自体は、主として、タンパク質安定性のレベルで制御される。Ｎｒｆ２は、継続的なユビキチン化およびプロテアーゼ分解に供される、短命のタンパク質である。Ｎｒｆ２の分解に寄与する３つのユビキチンリガーゼ系が知られている：ａ）カリン−３の基質アダプタータンパク質であるＫｅａｐ−１、ｂ）グリコーゲンシンターゼキナーゼ、およびｃ）Ｅ３ユビキチンリガーゼＨｒｄ１。Ｋｅａｐ−１はまた、誘導因子とも呼ばれる広範な小分子活性化因子のセンサーでもある。Ｎｒｆ２が、分解されず、核内に移行すると、小Ｍａｆタンパク質とヘテロダイマーを形成し、その標的遺伝子の上流の制御領域であり転写を開始する抗酸化剤応答エレメントに結合する。Ｎｒｆ２は、細胞の酸化還元恒常性の主な制御因子である。（Dinkova-Kostova AT 2015）。５０個を上回る遺伝子が、ヒトにおいてＮｒｆ２によって制御される（Pall ML 2015、Choi B-H 2014）。酸化還元機序を伴わない炎症遺伝子の直接的な作用において、Ｎｒｆ２はまた、ＩＬ６遺伝子の上流領域に結合し、結合すると、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの動員を有意に破壊して、ヒトマクロファージ細胞におけるＩＬ６の転写を制御する。
【０１２１】
Ｎｒｆ２シグナル伝達は、転写機序、翻訳機序、翻訳後機序、およびエピジェネティック機序によって、ならびにｐ６２、ｐ２１、およびＩＱモチーフ含有ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質１を含む他のタンパク質パートナーによって、制御される（Huand Y 2015）。核内因子赤血球２（Ｎｒｆ２）活性化因子には、Ｎｒｆ２の核内移行を誘導する活性、Ｎｒｆ２  ｍＲＮＡ転写を増加させる活性、Ｎｒｆ２のタンパク質発現を増加させる活性、およびＮｒｆ２下流標的化遺伝子を増加させる活性を有するクラスの活性化因子が含まれる。Ｎｒｆ２阻害剤（Ｂａｃｈ  １、カベオラ、ＴＧＦ−ベータ）もまた存在する（Gegotek A 2015）。Ｋｅａｐ１−Ｎｒｆ２経路は、タンパク質毒性と闘うためにオートファジーと協働して作用する（Dodson M 2015）。
【０１２２】
Ｋｅａｐ−１は、原形質膜付近に局在化する亜鉛金属タンパク質である。それは、３つの機能性ドメインを有し、少なくとも２５個の反応性チオールは、大部分が中間リンカー領域にある。Ｋｅａｐ−１は、各ダイマーにおいて、「ラッチとヒンジ」を形成するＮｒｆ２結合部位を有する。Ｋｅａｐ−１は、酸化に対して高度に感受性であり、その異なるチオール基は、異なる酸化還元電位を有する。これらの異なるシステイン残基により、センサー系が作られる（Suzuki T 2013）。
【０１２３】
Ｎｒｆ２は、６つのドメインから構成される６０５個のアミノ酸の転写因子である。Ｎ末端Ｎｅｈ２ドメインは、阻害性タンパク質Ｋｅａｐ−１の結合部位である。Ｋｅａｐ−１から分離された場合のＮｒｆ２の半減期は、２０分である（Kasper JW 2011）。Ｋｅａｐ−１は、０．５時間以内に核外へと輸送される。Ｎｒｆ２の活性化により、マウスの線維芽細胞の細胞培養物においてＳｉｒｔ１活性が強化される（Jodar L 2010）。
【０１２４】
Ｎｒｆ２がＫｅａｐ−１を放出すると、これが、ＩＫＫＢｅｔａを捕捉し、したがって、ＮＦ−κＢ標的遺伝子を阻害するために利用可能となる。この相互作用は、ＮｒＦ２による抗酸化酵素の発現、ならびにＮＦ−κＢによる免疫系の作動および停止の切替えと相関する。Ｎｒｆ２およびＮＦ−ｋＢは、ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）に関して競合する（Liu GH 2008）。様々な様式でＫｅａｐ−１と相互作用することによってＮｒｆ２活性化能力を有する、多数の植物性化学物質が存在する。即時アルキル化剤は、活性化が急速である。電子求引性基に共役したアセチレン化合物である「マイケル受容体」は、Ｋｅａｐ−１センサーチオールと可逆的アルキル化反応を形成する。
【０１２５】
Ｎｒｆ２に対して最も直接的に作用するとみられるフェノール類は、酸化してキノンとなり得るオルトまたはパラジヒドロキシフェノールである（Kumar H 2014）。キノンは、芳香族化合物の酸化誘導体であり、しばしば、環の求核性を増加させ、芳香族性を破壊するために必要とされる大きな酸化還元電位に寄与する、電子供与性置換基を有する反応性芳香族化合物、例えば、フェノールおよびカテコールから容易に作製される。キノンは、共役しているが、芳香族ではない。キノンは、共役によって安定化される電子求引性マイケル受容体である。キノンおよび還元の部位に応じて、還元は、化合物を再度芳香族化するか、または共役を破壊するかのいずれかであり得る。共役付加反応では、ほぼ常に共役が破壊される。
【０１２６】
Ｈ2Ｏ2およびＨ2Ｓは、Ｎｒｆ２活性化因子である（上記に別個に記載されている）。Ｎｒｆ２活性化因子であると言われるものはすべて、抗酸化防御系活性化因子でもあるが、Ｎｒｆ２によって活性化される一部のものは、抗酸化防御系活性化の付加的なものと考えられ得る。活性化は、Ｎｒｆ２系を作動させ続けることに関して上記に列挙した複数の方法により生じる。Ｎｒｆ２の制御の１つの形態は、可逆的リン酸化である。前述のように、Ｓｉｒｔ１およびＰＡＲＰ１もまた、可逆的にリン酸化される。
【０１２７】
Ｎｒｆ２の活性化および抗酸化防御系の作動は、ＮＡＤ＋利用可能性およびメチル化可能性と時間的に相関する必要があり、その人物の体内時計のＮＡＤ＋ピークと同時に起こる必要がある。Ｎｒｆ２系は、停止する必要があるため（例：ＮＡＤ＋濃度が、通常、毎日の体内時計で低い状態にある午後２時付近）、身体は、酸化還元バランスが酸化に傾いているときに、行うべきことを行うことができる。
【０１２８】
カテゴリー３の化合物
抗酸化防御活性化因子、例えば、核内因子赤血球２（Ｎｒｆ２）活性化因子（Ｎｒｆ２の核内移行、Ｎｒｆ２  ｍＲＮＡ転写の増加、Ｎｒｆ２のタンパク質発現の増加、およびＮｒｆ２下流標的遺伝子の増加などの活性を含む）、Ｈ2Ｏ2、ＲＯＳ、ＲＮＳ、ＲＣＳ、ＲＳＯＨ、Ｏ21、Ｏ2、Ｈ2Ｓ、Ｏ3、ＨＯＣｌ、ＨＯＢｒ、ＨＯＩ、ＲＯＯＨ（Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル（heteralkyl）、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルである）、Ｈ2Ｏ2生成因子、例えば、メトホルミンまたはアセトアミノフェン、酸化されてキノンとなり得るオルトヒドロキシフェノール（Kumar H 2014）、酸化されてキノンとなり得るパラジヒドロキシフェノール（Kumar H 2014）、キノン（芳香族化合物の酸化誘導体である）、硫化水素（Ｈ2Ｓ）、Ｈ2Ｓ供与体（例えば）、硫化水素ナトリウム（ＮａＨＳ）、硫化ナトリウム（Ｎａ2Ｓ）、ジアリルトリスルフィド（ＤＡＴＳ）、ＧＹＹ４１３７（水溶性Ｈ2Ｓ供与体（国際公開第ＷＯ２０１４０１８５６９号パンフレット）（Li L 2008））、ＳＧ−１００２（ＳｕｌｆａＧＥＮＥＸからのＨ2Ｓ合成供与体）（Kondo K 2013）、ペニシラミン系Ｈ2Ｓ供与体（Zhao Y 2013）、ポリオルガノスルフィド（Tocmo R 2015）、２−メルカプトエタノール（mercaptothanol）、ジチオスレイトール、イソチオシネート、スルホラファン（ブロッコリーに含まれる）（Nallasamy P 2014）、グルコラファニン（ブロッコリー）（Armah CN 2013）、クルクミン（ターメリックに含まれる）（Pae H-O 2007、He HJ 2012、Balogun E 2003、Goel A 2007、ピロリドン（水溶性）、セラクミン（Theracumin）（ナノ粒子）、ゼルンボン（Zerumbone）（Stefanson AL 2014）、チオケトン共役型アルファ−ベータ−不飽和部分を有するシンナメート類似体（Kumar S 2013）など、シンナムアルデヒド、ケルセチン（タマネギ、リンゴ、紅茶に含まれる）（Magesh S 2012、Kimura S 2009）、イソケルセチン（吸収が２〜６倍良好）、ケンフェロール（Kang BY 2008）、チョウセンニンジン（オタネニンジンおよびアメリカニンジン）、カルノシン酸、キサントフモール、Ｄｈ４０４、（Ｒ）−アルファ−リポ酸（Flier J 2002、Suh JH 2004、Cao Z 2003）、イソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート（Sahu RP 2009）、ネオグルコブラシシン（Stefanson AL 2014）、グルコシノレート（Stefanson AL 2014）、リコピンの親水性酸化誘導体（Stefanson AL 2014）、（ＨＮＥ）４−ヒドロキシノネナール（Forman HJ 2008）、（１５−ｄＰＧＪ２）１５−デオキシデルタプロスタグランジンＪ２（Mochizuki M 2005）、ファルカリンジオール（Stefanson AL 2014）、ヒドロキシチロソール（Stefanson AL 2014）、オオムギベータ−グルカン、スペルミジン（Kwak MK 2003）、スペルミン（Kwak MK 2003）、ルテオリン（Paredes-Gonzalez X 2015）、４−メチルアルキルカテコール、４ビニルカテコール、４−エチルカテコール（ethlycatechol）、ピロロキノリンキノン（Zhang Q 2012、Liang C 2015）、マンガホジピール三ナトリウム（Mangafodipir trisodium）（ＭｎＤＰＤＰ）（磁気共鳴撮像で現在使用されている造影剤）（Mosbah IB 2012）、Ｎ−アセチルシステイン（Wallace J 2015）、Ａｎｔｉｂｅ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＡＴＢ−３４６（Wallace J 2015）、Ｃｉｔｙ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｙ��ｒｋからのＮＢＳ−１１２０（Wallace J 2015）、ＧＩ  ｃａｒｅ  ＰｈａｒｍａからのＧＩＣ−１０１（Wallace J 2015）、ＡＰ３９（国際公開第ＷＯ２０１３０４５９５１号パンフレット、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｅｘｅｔｅｒ）、Ａｌｏｓ  ＡＰ６７、ＡＰ９７、およびＡＰ１０５（国際公開第ＷＯ２０１４０１８５６９号パンフレット、Ｓｉａｌｏｒ）（Wallace J 2015）、スルファレム（Wallace J 2015）、およびアネトールトリチオン（Wallace J 2015）、ＤＨＥＡ（Jeon S 2015）、コールタール（Van den Bogaard EH 2013）、ニンニク（Ｈ2Ｓにより）、β−ラパコン（南アメリカの樹木の樹皮由来であり、細胞内ＮＡＤＨをＮＡＤ＋に循環させることによって酸化をもたらす）、プテロスチルベン（McCormack D 2013）、レスベラトロール（Cheng L 2015、Mokni M 2007、Kitada M 2011）、アピゲニン（パセリに含まれる）（Paredes-Gonzalez X 2015 and 2014、Escande C 2013）、亜鉛（Wang F 2015、Sternberg P 2007、Magesh S 2012）、ならびに任意選択で担体。
【０１２９】
特定の組成物
特定の例において、本開示の栄養組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、ベタイン、およびＨ2Ｏ2を含み得る。特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＨ2Ｏ2を含み得る。特定の例において、本開示の栄養組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、メチオニン、およびＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、メチオニン、およびＨ2Ｏ2を含み得る。特定の例において、本開示の栄養組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、コリン、およびＨ2Ｏ2を含み得る。
【０１３０】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、ベタイン、およびＮａＨＳを含み得る。特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＮａＨＳを含み得る。特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、メチオニン、およびＮａＨＳを含み得る。特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、コリン、およびＮａＨＳを含み得る。
【０１３１】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、ベタイン、およびＮａ2Ｓを含み得る。特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＮａ2Ｓを含み得る。特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、メチオニン、およびＮａ2Ｓを含み得る。特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、コリン、およびＮａ2Ｓを含み得る。
【０１３２】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、ベタイン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、メチオニン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、コリン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性の酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。
【０１３３】
特定の例において、本開示の栄養組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン、およびＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン、およびＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数を、ベタインおよびＨ2Ｏ2とともに含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン、ならびにＨ2Ｏ2を含み得る。
【０１３４】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｏ2を含み得る。
【０１３５】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン＋ビタミンＢ１２、およびＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、およびＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｏ2を含み得る。
【０１３６】
特定の例において、本開示の栄養組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、メチオニン、およびＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、メチオニン、およびＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数を、メチオニンおよびＨ2Ｏ2とともに含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、メチオニン、ならびにＨ2Ｏ2を含み得る。
【０１３７】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、コリン、およびＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、コリン、およびＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、コリン、ならびにＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、コリン、ならびにＨ2Ｏ2を含み得る。
【０１３８】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、およびＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、およびＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＨ2Ｏ2を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＨ2Ｏ2を含み得る。
【０１３９】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン、およびＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン、およびＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン、ならびにＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン、ならびにＮａＨＳを含み得る。
【０１４０】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａＨＳを含み得る。
【０１４１】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン＋ビタミンＢ１２、およびＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、およびＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａＨＳを含み得る。
【０１４２】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、メチオニン、およびＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、メチオニン、およびＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、メチオニン、ならびにＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、メチオニン、ならびにＮａＨＳを含み得る。
【０１４３】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、コリン、およびＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、コリン、およびＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、コリン、ならびにＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、コリン、ならびにＮａＨＳを含み得る。
【０１４４】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、およびＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、およびＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＮａＨＳを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＮａＨＳを含み得る。
【０１４５】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン、およびＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン、およびＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン、ならびにＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン、ならびにＮａ2Ｓを含み得る。
【０１４６】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａ2Ｓを含み得る。
【０１４７】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン＋ビタミンＢ１２、およびＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、およびＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａ2Ｓを含み得る。
【０１４８】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、メチオニン、およびＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、メチオニン、およびＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、メチオニン、ならびにＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、メチオニン、ならびにＮａ2Ｓを含み得る。
【０１４９】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、コリン、およびＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、コリン、およびＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、コリン、ならびにＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、コリン、ならびにＮａ2Ｓを含み得る。
【０１５０】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、およびＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、およびＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＮａ2Ｓを含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＮａ2Ｓを含み得る。
【０１５１】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。
【０１５２】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。
【０１５３】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。
【０１５４】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、メチオニン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、メチオニン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、メチオニン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、メチオニン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。
【０１５５】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、コリン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、コリン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、コリン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、コリン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。
【０１５６】
特定の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。他の例において、本開示の組成物は、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を含み得る。
【０１５７】
本開示の組成物において、組成物中のカテゴリー１、２、および３の化合物を合わせた量は、組成物の少なくとも５重量％であり得る。例えば、修復系活性化因子、メチル供与体、および抗酸化防御活性化因子は、組成物の少なくとも５重量％であり得る。他の例において、組成物中のカテゴリー１、２、および３の化合物を合わせた量は、組成物の少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも２５重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも６５重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または１００重量％であり、ここで、記述した値のいずれも、ある範囲の上限または下限を形成し得る。
【０１５８】
カテゴリー１、２、および３の成分の送達系
粉末または凍結乾燥形態でパッケージングすることができ、続いてそれらに高温または低温のいずれかの液体を添加して溶液に再構成することができる、製剤が開示される。例えば、本開示の組成物は、個別にパッケージングされた成分および水の添加により、温かいかもしくは冷たいコーヒーもしくは紅茶、またはホットチョコレートを作るパーソナル飲料システムにおいて行われるもののように、組成物と混合することができる。本開示の組成物は、単独または薬学的に許容される担体においてのいずれかで、インビボ投与することができる。「薬学的に許容される」とは、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではない材料を意味し、すなわち、材料は、いずれの望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、本明細書に開示される組成物とともに、対象に投与することができる。担体は、当然ながら、当業者には周知のように、活性成分の任意の分解を最小限に抑え、対象における任意の有害な副作用を最小限に抑えるように選択される。材料は、溶液、懸濁液中のものであってもよい（例えば、マイクロ粒子、リポソーム、または細胞に組み込まれ得る）。
【０１５９】
消化管または皮膚を介した送達に伴うマイクロバイオーム相互作用
哺乳動物の腸内微生物叢は、２つの主要な門、すなわち、バクテロイデス門およびファーミキューテス門の５００種類以上の細菌属の微生物最大１００兆個から構成される。研究が多くなされている哺乳動物のプロバイオティクス、ラクトバチルス・ラムノサス（Lactobacillus rhamnosus）ＧＧは、ＲＯＳの強力な誘導因子である（Jones R 2014）。酸化還元シグナル伝達は、腸内微生物叢と腸との間の共生を媒介する。ハエの場合、生存寿命の増加は、腸内での酸化剤Ｈ2Ｏ2の形成の増加と相関する。Ｈ2Ｓは、消化管の粘膜を酸化ストレスから保護し、流体輸送、炎症、酸誘導型ＨＣＯ3-分泌を含む様々な機能の制御も行う（Yonezawa D 2007、Ise F 2011、Wallace J 2009+2010、Fiorucci S 2006、Kasparek M 2008、Takeuchi K 2011+2015）。高齢者における腸内微生物叢の組成は、血漿Ｉｌ−６レベルと相関付けられている（Claesson MJ 2012）。
【０１６０】
空腹分子Ｃｒｔｃは、腸バリアの細菌に対する透過性を低くすることによって免疫を高める。腸バリアを通過する腸内細菌は、炎症を引き起こす。このＣｒｔｃは、エネルギーバランスを制御する脳内の遺伝子スイッチである。脳と消化管との間のこの一定の通信は、身体がエネルギーの消費および貯蔵の経路を確保することを可能にする。Ｃｒｔｃは、ＣＲＥＢ（ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質）と相互作用する。ヒトの脳におけるＣｒｔｃのパートナーは、神経ペプチドＹであり、これは、哺乳動物に食物を求めさせる。ＣＲＥＢ活性は、エネルギーを感知するＳｉｒｔ１およびＣＲＥＢを脱アセチル化するその能力によって制御される（Paz JC 2014）。これは、ＮＡＤ＋のレベルと空腹感とを関連付ける。Ｈｅｓ−１転写に関するＣＲＥＢとＳｉｒｔ１との間の（さらにはそれに合わせた）グルコース制御型アンタゴニズムは、神経形成の代謝制御に関与しており、これは、神経形成の低下が脳の老化を伴い（Bondolfi L 2004）、ＣＲＥＢ転写因子がサーチュイン酵素活性と相関する栄養枯渇によって活性化されるため、重要である。
【０１６１】
老化プロセスの一部として生じるヒトの循環ＴＮＦは、炎症性単球発生機能を損傷し、抗肺炎球菌免疫にとって有害である。これは、ＴＮＦの薬理学的低減によって逆転する。
【０１６２】
製剤は、マイクロバイオームに細菌などの生物を有し、所望されるこれらの３つのカテゴリーの化合物のいずれかまたはすべてを排出し、それらを腸内に直接加えることができる。これらの生物は、所望される化合物を所望される量およびタイミングで排出することができる。これらの生物は、マイクロバイオームに天然に存在する生物の選択により、またはマイクロバイオームに天然に存在する生物の遺伝子操作によってのいずれかで、マイクロバイオームに導入することができる。遺伝子操作された生物は、導入された生物の体内時計および／または宿主の体内時計に従って、これらの化合物を排出するように遺伝子操作され得る。導入された生物は、所望される量の１つまたは複数の化合物を排出するように遺伝子操作され得る。遺伝子による駆動が、この型の腸内の種のすべてを、所望される導入された生物の遺伝子型に切り替えるために使用され得る。この導入種には、これらの遺伝子操作種が後に所望されなくなった場合にそれらを排除することを可能にするために、殺滅スイッチが同様に組み込まれてもよい。
【０１６３】
薬学的に許容される担体
本明細書に開示される組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて治療的に使用することができる。
【０１６４】
好適な担体およびそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (22nd ed.) ed. L.V. Loyd Jr., CBS Publishers & Distributors Grandville MI USA 2012に記載されている。典型的には、適切な量の薬学的に許容される塩が、製剤を等張性にするために製剤中に使用される。薬学的に許容される担体の例としては、生理食塩水、リンガー溶液、およびデキストロース溶液が挙げられるが、これらに限定されない。溶液のｐＨは、約５〜約８であることが好ましく、約７〜約７．５であることがより好ましい。さらなる担体としては、持続放出調製物、例えば、固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが挙げられ、このマトリクスは、成形物品、例えば、フィルム、リポソーム、またはマイクロ粒子の形態にある。例えば、投与の経路および投与される組成物の濃度に応じて、ある特定の担体がより好ましい場合があることは、当業者には明らかである。
【０１６５】
薬学的担体は、当業者には公知である。これらは、最も典型的には、滅菌水、生理食塩水、および生理学的ｐＨの緩衝溶液などの溶液を含め、薬物をヒトに投与するための標準的な担体であろう。本組成物は、筋肉内または皮下に投与することができる。他の化合物は、当業者が使用する標準的な手順に従って投与されるであろう。
【０１６６】
薬学的組成物は、選択した分子に加えて、担体、増粘剤、希釈剤、緩衝液、保存剤、表面活性剤などを含み得る。薬学的組成物はまた、抗微生物剤、抗炎症剤、麻酔薬など、１つまたは複数の活性成分も含み得る。
【０１６７】
薬学的組成物は、局所治療が所望されるか全身治療が所望されるかに応じて、また治療しようとする場所に応じて、いくつかの手段で投与され得る。投与は、局所（点眼、経膣、直腸内、鼻腔内を含む）、経口、吸入によって、または非経口、例えば、静脈内点滴、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内注射によるものであり得る。本開示の化合物は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、体腔内、または経皮投与され得る。
【０１６８】
非経口投与のための調製物としては、滅菌水溶液または非水性溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。水性担体としては、水、アルコール溶液／水溶液、エマルジョン、または懸濁液が挙げられ、生理食塩水および緩衝媒体が含まれる。非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、デキストロース加リンガー液、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸加リンガー液、または不揮発性油が挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、体液および栄養補液、電解質補液（デキストロース加リンガー液に基づくものなど）などが挙げられる。例えば、抗微生物剤、キレート剤、および不活性ガスなど、保存剤および他の添加剤もまた存在し得る。
【０１６９】
局所投与のための製剤としては、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、点眼剤、坐剤、スプレー、液剤、および粉末剤を挙げることができる。従来的な薬学的担体、水溶液、粉末、または油性基剤、増粘剤などが、必要とされる場合があるか、または望ましい場合がある。
【０１７０】
経口投与のための組成物としては、粉末剤もしくは顆粒剤、水もしくは非水性媒体中の懸濁液もしくは溶液、カプセル、サシェ剤、または錠剤が挙げられる。増粘剤、香味剤、希釈剤、乳化剤、分散補助剤、または結合剤が、望ましい場合がある。
【０１７１】
一部の組成物は、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、およびフマル酸などの有機酸との反応によって、または水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、ならびにモノ、ジ、トリアルキルおよびアリールアミン、ならびに置換エタノールアミンなどの有機塩基との反応によって形成される、薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩として投与することができる。
【０１７２】
カテゴリー１、２、および３の様々な化合物および組成物は、同時に摂取してもよく、または１分以内、５分以内、１０分以内、３０分以内、６０分以内、９０分以内、または１２０分以内など、近接して摂取してもよい。
【０１７３】
十分であるが過剰でないカテゴリー１、２、および３からの１つまたは複数の各品目の投与量（体重に対するモル単位で記載）ならびに成分の投与量は、これらの用量の相互関係のバランスがとれるようなものである。
【０１７４】
カテゴリー１、２、および３の好ましい成分が使用される場合、水中送達系が好ましい。これは、正しいタイミングを誘起するのに役立つであろう（３つすべての好ましい成分は、容易に吸収され、水に可溶性である）。それほど水溶性でないか、またはそれほど容易に吸収されない一部の他のあまり好ましくない成分については、それらの送達は、これらの３つのカテゴリーの成分のパルスのタイミングに関して、利益の低減をもたらすであろう。
【０１７５】
対象における炎症を低減する方法であって、対象に、本明細書に開示される化合物、組成物、または製剤、ならびに任意選択で担体を投与することを含む、方法が開示される。
【０１７６】
第１の化合物、第２の化合物、および第３の化合物が、ほぼ同時に投与される、方法もまた開示される。
【０１７７】
第１の化合物が、対象の体内時計のＮＡＤ＋ピークの１５、３０、６０、９０、または１２０分以内に投与される、方法もまた開示される。
【０１７８】
組成物が、対象に、対象に対して少なくとも１×１０-8モルの第１の化合物、対象に対して１×１０-8モルの第２の化合物、および対象に対して１×１０-9モルの第３の化合物の投与量で投与される、方法もまた開示される。
【０１７９】
組成物が、８〜１２日間にわたって注射される、方法もまた開示される。
【０１８０】
組成物が、エアロゾル、凍結乾燥物、粉末、またはエマルジョンである、方法もまた開示される。
【０１８１】
対象がヒトである方法もまた開示される。
【０１８２】
ヒトが、少なくとも２ヶ月間治療される、方法もまた開示される。
【０１８３】
組成物が、少なくとも１日１回経口で投与される錠剤である、方法もまた開示される。
【０１８４】
組成物が、１日１回投与される、方法もまた開示される。
【０１８５】
本開示の組成物は、様々な投与量で投与され得る。例えば、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）などのカテゴリー１の化合物は、１日当たり、１×１０-6モル／ｋｇ〜１×１０-2モル／ｋｇ、または１×１０-5モル／ｋｇ〜１×１０-3モル／ｋｇ、または１×１０-4モル／ｋｇ〜１×１０-3モル／ｋｇ、または２×１０-4モル／ｋｇ〜７×１０-4モル／ｋｇの投与量であり得る。ある特定の実施形態において、カテゴリー１の分子の１日当たりの投与量は、少なくとも１×１０-6モル／ｋｇ、１×１０-5モル／ｋｇ、１×１０-4モル／ｋｇ、１×１０-3モル／ｋｇ、または１×１０-2モル／ｋｇであり得る。投与量はまた、１日当たり少なくとも２．３８モル／ｋｇであってもよい。同じ投与量が、本明細書において、他のカテゴリー１の化合物であるＮＡＤ＋、ＮＲ、ＮａＭＮ、ＮａＡＤ、ＮＡＲ、ＭＮＭ、およびｃＡＭＰに企図される。
【０１８６】
ベタインなどのカテゴリー２の化合物の投与量は、１日当たり、１×１０-6モル／ｋｇ〜１×１０-2モル／ｋｇ、または１×１０-5モル／ｋｇ〜１×１０-3モル／ｋｇ、または１×１０-4モル／ｋｇ〜１×１０-3モル／ｋｇ、または２×１０-4モル／ｋｇ〜７×１０-4モル／ｋｇの投与量であり得る。ある特定の実施形態において、カテゴリー２の化合物の１日当たりの投与量は、少なくとも１×１０-6モル／ｋｇ、１×１０-5モル／ｋｇ、１×１０-4モル／ｋｇ、１×１０-3モル／ｋｇ、または１×１０-2モル／ｋｇであり得る。投与量はまた、少なくとも５．８２×１０-4モル／体重ｋｇ／日であってもよい。
【０１８７】
Ｈ2Ｏ2などのカテゴリー３の化合物の投与量は、１日当たり、１×１０-7モル／ｋｇ〜１×１０-2モル／ｋｇ、または１×１０-6モル／ｋｇ〜１×１０-3モル／ｋｇ、または１×１０-5モル／ｋｇ〜１×１０-4モル／ｋｇ、または１×１０-5モル／ｋｇ〜７×１０-5モル／ｋｇの投与量であり得る。ある特定の実施形態において、カテゴリー３の化合物の１日当たりの投与量は、少なくとも１×１０-7モル／ｋｇ、１×１０-6モル／ｋｇ、１×１０-5モル／ｋｇ、１×１０-4モル／ｋｇ、または１×１０-3モル／ｋｇであり得る。投与量はまた、少なくとも２．３４×１０-5モル／体重ｋｇ／日の投与量であってもよい。
【０１８８】
ＮａＳＨなどのカテゴリー３の化合物の投与量は、１日当たり、１×１０-8モル／ｋｇ〜１×１０-3モル／ｋｇ、または１×１０-7モル／ｋｇ〜１×１０-4モル／ｋｇ、または１×１０-6モル／ｋｇ〜１×１０-5モル／ｋｇ、または１×１０-6モル／ｋｇ〜７×１０-6モル／ｋｇの投与量であり得る。ある特定の実施形態において、カテゴリー３の化合物の１日当たりの投与量は、少なくとも１×１０-8モル／ｋｇ、１×１０-7モル／ｋｇ、１×１０-6モル／ｋｇ、１×１０-4モル／ｋｇ、または１×１０-3モル／ｋｇであり得る。ある特定の実施形態において、投与量はまた、少なくとも３．０２×１０-6モル／体重Ｋｇ／日であってもよい。
【０１８９】
特定の方法
ヒト老化から防御するためおよびそれによる劣化を修復するために生物学的経路をリセットする方法が開示される。これらの方法により、対象における炎症を低減することができる。特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、およびＮａＳＨを投与することを含み得る。特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。
【０１９０】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、ベタイン、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、メチオニン、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、メチオニン、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、コリン、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。
【０１９１】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、ベタイン、およびＮａＨＳを投与することを含み得る。特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＮａＨＳを投与することを含み得る。特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、メチオニン、およびＮａＨＳを投与することを含み得る。特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、コリン、およびＮａＨＳを投与することを含み得る。
【０１９２】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、ベタイン、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、メチオニン、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、コリン、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。
【０１９３】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、ベタイン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、メチオニン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、コリン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。
【０１９４】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数を、ベタインおよびＨ2Ｏ2とともに投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン、ならびにＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。
【０１９５】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。
【０１９６】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン＋ビタミンＢ１２、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。
【０１９７】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、メチオニン、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、メチオニン、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数を、メチオニンおよびＨ2Ｏ2とともに投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、メチオニン、ならびにＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。
【０１９８】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、コリン、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、コリン、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、コリン、ならびにＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、コリン、ならびにＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。
【０１９９】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、およびＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＨ2Ｏ2を投与することを含み得る。
【０２００】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン、およびＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン、およびＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン、ならびにＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン、ならびにＮａＨＳを投与することを含み得る。
【０２０１】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａＨＳを投与することを含み得る。
【０２０２】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン＋ビタミンＢ１２、およびＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、およびＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａＨＳを投与することを含み得る。
【０２０３】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、メチオニン、およびＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、メチオニン、およびＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、メチオニン、ならびにＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、メチオニン、ならびにＮａＨＳを投与することを含み得る。
【０２０４】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、コリン、およびＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、コリン、およびＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、コリン、ならびにＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、コリン、ならびにＮａＨＳを投与することを含み得る。
【０２０５】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、およびＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、およびＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＮａＨＳを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＮａＨＳを投与することを含み得る。
【０２０６】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン、ならびにＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン、ならびにＮａ2Ｓを投与することを含み得る。
【０２０７】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａ2Ｓを投与することを含み得る。
【０２０８】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン＋ビタミンＢ１２、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＮａ2Ｓを投与することを含み得る。
【０２０９】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、メチオニン、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、メチオニン、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、メチオニン、ならびにＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、メチオニン、ならびにＮａ2Ｓを投与することを含み得る。
【０２１０】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、コリン、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、コリン、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、コリン、ならびにＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、コリン、ならびにＮａ2Ｓを投与することを含み得る。
【０２１１】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、およびＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＮａ2Ｓを投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＮａ2Ｓを投与することを含み得る。
【０２１２】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。
【０２１３】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、葉酸＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。
【０２１４】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、ベタイン＋ビタミンＢ１２、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。
【０２１５】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、メチオニン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、メチオニン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、メチオニン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、メチオニン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。
【０２１６】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、コリン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、コリン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、コリン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、コリン、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。
【０２１７】
特定の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）またはＮＭＮの前駆体もしくはプロドラッグ、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、ニコチン酸アデニンモノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、およびニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）のうちの１つまたは複数、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。他の例において、本開示の方法は、対象に、１−メチルニコチンアミド（ＭＮＭ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）、ならびにＨ2Ｓ、Ｏ3、メトホルミン、アセトアミノフェン、スルホラファン、グルコラファニン、クルクミン、ケルセチン、イソケルセチン、チョウセンニンジン、（Ｒ）−アルファ−リポ酸、リコピンの親水性酸化誘導体、Ｎ−アセチルシステイン、ＤＨＥＡ、ニンニク、β−ラパコン、プテロスチルベン、レスベラトロール、アピゲニン、および亜鉛のうちのいずれか１つまたは複数を投与することを含み得る。
【０２１８】
老化のサロゲートマーカー
様々なマーカーを、老化をモニタリングするためのサロゲートとして使用することができる。
【０２１９】
ＤＮＡメチル化レベル
ＤＮＡメチル化レベルは、年齢とともに変化する。研究により、「エピジェネティック時計」と称される、ＤＮＡメチル化レベルに基づく暦年齢のバイオマーカーが特定されている（Horvath S 2013、３５３個のジヌクレオチドＣｐＧマーカーに基づく）。ＤＮＡメチル化年齢と暦年齢との差は、ＤＮＡメチル化から導出した生物学的老化の尺度が、健康状態、生活スタイル要因、および判明している遺伝的要因とは独立して死亡率を予測する特質であるという結論をもたらした（Marioni RE 2015）。このエピジェネティック時計は、組織特異的であるが、これは、一部の組織が他の組織よりも早く老化するためである。小脳は、身体の他の部分よりも緩徐に老化する（Horvath S 2015）。ＨＩＶ−１に感染した個体は、このエピジェネティック時計で、老化の加速を示す（Rickabaugh TM 2015）。メチル化のデータは、循環Ｔ細胞および単球から収集することができ、１２６４人の参加者の集団コホートにおいてそのように収集した（Reynolds LM 2014）。
【０２２０】
ＤＮＡ切断
一本鎖および二本鎖のＤＮＡの切断は、メチル化が体内時計に関して使用されているほどには使用されていないが、老化と相関し（Yu Q 2015）、高齢者は、平均してより多くの切断を有する。Ｅｘｏｇｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙなどの企業は、一本鎖および二本鎖のＤＮＡの切断に関して試験することができる。ＮＡＤ＋は、ＰＡＲＰおよびサーチュイン酵素によってＤＮＡ修復において使用されるため、ＤＮＡの切断が少ないことは、これらの酵素系が機能していることを示す。
【０２２１】
炎症マーカー
２０１５年のＡｒａｉによる研究においてみられるマーカーを含む、炎症マーカーは、老化に関して分析することができる。Ａｒａｉは、誰が生存し続け（生存寿命）、誰が身体的および認知的に健康であるか（健康寿命）を予測する炎症マーカーを発見した。使用されたマーカーは、ＣＭＶ  ＩｇＧ、ＩＬ−６、ＴＮＦ−アルファ、およびＣＲＰであった。
【０２２２】
老化と関連付けられている他のマーカー
Ｈ３Ｋ９ｍｅ３の全体的な喪失または結果として生じるヘテロクロマチン構造の変化は、ウェルナー症候群の早期老化によって引き起こされるヒト老化において示されたように、生物学的老化と相関し、これも分析することができる（Zhang W 2015）。
【０２２３】
血液中の様々な化合物が、老化と相関し、老化に影響を及ぼすため、尺度となり得る。一例は、ＴＧＦ−ベータであり、これは、若齢の個体では高齢の個体よりも低い。
【０２２４】
メタボロミクスの測定値は、非線形回帰技法および１３年のフォローアップを使用して老化と相関付けられている。
【０２２５】
末梢血白血球のテロメアの長さを測定し、年齢が判明している６４，６３７人の個体と比較することができるが（Rode L 2015）、テロメアの長さは、年齢とは多少相関するだけであり（ｒ＝０．５）、細胞老化は、テロメアの長さに関係なく継続される。
【０２２６】
定義
本明細書および後続の特許請求の範囲において、多くの用語への参照がなされるが、これらの用語は、以下の意味を有すると定義されるものとする。
【０２２７】
本明細書の説明および特許請求の範囲全体を通じて、「含む（comprise）」、ならびに「含んでいる（comprising）」および「含む（comprises）」などの同用語の他の形態は、例えば、他の添加剤、成分、整数、またはステップを含むが、これらに限定されないことを意味し、また、それらを除外することを意図するものではない。
【０２２８】
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用されるとき、単数形の「１つの（a）」、「１つの（an）」および「その（the）」は、文脈により別途明確に指示されない限り、複数形の参照物を含む。したがって、例えば、「１つの組成物」への参照は、２つ以上のそのような組成物の混合物を含み、「その化合物」への参照は、２つ以上のそのような化合物の混合物を含み、「１つの薬剤」への参照は、２つ以上のそのような薬剤の混合物を含むなどとなる。
【０２２９】
「任意の」または「任意選択で」とは、続いて記載される事象または状況が、発生し得る場合もし得ない場合もあること、ならびにその説明には、事象または状況が発生する事例および発生しない事例が含まれることを意味する。
【０２３０】
本明細書に使用されるとき、「対象」は、個体を意味する。したがって、「対象」は、飼育動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、畜牛、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、研究室動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモットなど）、および鳥が含まれる。「対象」はまた、霊長類またはヒトなどの哺乳動物も含み得る。
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【実施例】
【０２３１】
以下の実施例は、開示される主題による方法、組成物、および結果を例示するために以下に記載されている。これらの実施例は、本明細書に開示される主題のすべての態様を含むことを意図するものではなく、むしろ、代表的な方法、組成物、および結果を例示することを意図している。これらの実施例は、本発明の均等物および変化形を除外することを意図するものではなく、それらは、当業者には明らかである。
【０２３２】
処置の開始時に６１歳で体重が８８ｋｇの白人男性に、以下に記載されるカテゴリー１、カテゴリー２、およびカテゴリー３の分子のレジメンで処置を行った。
ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）（分子量＝３３４．２２）
ベタイン（トリメチルグリシン）（分子量＝１１７．１４）
Ｈ2Ｏ2（分子量＝３４．０１）
ＮａＳＨ（分子量＝５６．０６）
【０２３３】
設定グラム数を５００ｍＬの水と混合することによって、対象に投与するための様々な化合物の溶液を生成した。
【０２３４】
対象が摂取するＮＭＮの典型的な最終濃度は、５００ｍＬのＨ2Ｏ中３．５グラムであり、ベタインは、５００ｍＬのＨ2Ｏ中３グラムであり、Ｈ2Ｏ2は、（５００ｍＬのＨ2Ｏ中３５％濃度を２滴）であり、ＮａＳＨは、（５００ｍＬのＨ2Ｏ中、１滴当たり６６ｕＭの濃度で２滴）であった。
【０２３５】
各組成物の量は、対象が全５００ｍＬを飲むことによって、最終的な投与量が、１用量当たり１．１９×１０-4モル／体重ｋｇのＮＭＮ、１用量当たり２．９１×１０-4モル／体重ｋｇのベタイン、１用量当たり１．１７×１０-5モル／体重ｋｇのＨ2Ｏ2、ならびに１用量当たり１．５１×１０-6モル／体重ｋｇのＮａＳＨが、５００ｍＬの溶液を飲むことによって対象に与えられるように、設定した。
【０２３６】
１日につき２回、同様の投与量を摂取することにより、１日２回の等配分量の合計は、次のようになった。
・ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の投与量−−２．３８×１０-4モル／体重Ｋｇ／日
・ベタインの投与量−−５．８２×１０-4モル／体重Ｋｇ／日
・過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）の投与量−−２．３４×１０-5モル／体重Ｋｇ／日
・硫化水素ナトリウム（ＮａＳＨ）の投与量−−３．０２×１０-6モル／体重Ｋｇ／日
【０２３７】
対象の体重を毎日計測した。
【０２３８】
対象は、毎日およそ午前７時および午後７時に溶液を飲むことによって、自分自身で製剤を経口投与した。Ramsey K 2009によって判定された、対象の体内時計によるＮＡＤ＋のピークと近かったため、これらの時間を選択した。これは、対象の体内時計とほぼ時間を合わせて、１日に２回、成分を体内にパルス投与する効果を有した。
【０２３９】
ＬａｂＣｏｒ  Ｉｎｃ．が、毎月、標準的なプロトコルを使用して、マーカー試験を行った。採血時間は、午前８：１９から午後８：５４の範囲であった。炎症測定値は、体内時計と相関する。ＬａｂＣｏｒは、血清中のＣＭＶ  ＩｇＧ、Ｃ反応性タンパク質、腫瘍壊死因子−アルファ、およびインターロイキン−６のレベルを試験した。
【０２４０】
対象はまた、ＬａｂＣｏｒｐにおいて、以下を含むデータも、１ヶ月おきに収集した：血清グルコース、血清尿酸、ＢＵＮ、血清クレアチニン、アフリカ系アメリカ人でない場合はｅＧＲＦ、ＢＵＮ／クレアチニン比、血清ナトリウム、血清カリウム、血清塩化物、総炭酸量、血清カルシウム、血清リン、血清総タンパク質、血清アルブミン、血清、総グロブリン、Ａ／Ｇ比、総ビリルビン、血清アルカリホスファターゼ、ＬＤＨ、ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＳＧＰＴ）、血清鉄、総コレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬコレステロール、計算ＶＬＤＬコレステロール、計算ＬＤＬコレステロール、総コレステロール／ＨＤＬ比、推定ＣＨＤリスク、白血球、赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＭＣＶ、ＭＣＨ、ＭＣＨＣ、ＲＤＷ、血小板、好中球、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球、未成熟細胞、好中球（絶対数）、リンパ球（絶対数）、単球（絶対数）、好酸球（絶対数）、好塩基球（絶対数）、未成熟顆粒球、未成熟顆粒球（絶対数）、ＮＲＢＣ、ＶＡＰコレステロールプロファイル、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＶＬＤＬコレステロール、総コレステロール、トリグリセリド、非ＨＤＬコレステロール（ＬＤＬ＋ＶＬＤＬ）、ＡｐｏＢ１００＝計算値、ＬＤＬ−Ｒ（Ｒｅａｌ）−Ｃ、Ｌｐ（ａ）コレステロール、ＩＤＬコレステロール、レムナントリポ（ＩＤＬ＋ＶＬＤＬ３）、メタボリック症候群の可能性、ＨＤＬ−２（最も保護的）、ＨＤＬ−３（あまり保護的でない）、ＶＬＤＬ−３（小レムナント）、ＬＤＬ１パターンＡ、ＬＤＬ２パターンＡ、ＬＤＬ３パターンＢ、ＬＤＬ４パターンＢ、ＬＤＬ密度パターン、グルコース耐性（４  Ｓｐ血液）、絶食時グルコース、１時間グルコース、２時間グルコース、３時間グルコース、絶食時インスリン、１時間インスリン、２時間インスリン、３時間インスリン、午前のコルチゾール、午後のコルチゾール、ＩＬ−１ｂ（血清）、ヘモグロビンＡ１ｃ、リウマチ性関節炎因子、ＩＧＦ−１、Ｃａｒｄｉａｃ、腫瘍インターロイキン−８（血清）、ホモシスチン（ホモシステイン）血漿）、抗核抗体（直接）、ウェスターグレンのコルチゾール沈降速度、（尿中遊離）、コルチゾール、Ｆ、ｕｇ、Ｌ、Ｕ、コルチゾール、Ｆｕｇ、２４時間、Ｕ、血清免疫グロブリンＧ、Ｑｎ、結成免疫グロブリンＡ、Ｑｎ、結成免疫グロブリンＭ、Ｑｎ、ｏｘＬＤＬ、ＣＭＶ  ＩｇＭ、フェリチン、およびヘリコバクターピロリＩｇＧ。
【０２４１】
カリフォルニア大学サンディエゴ校では、以下を測定した。
ａ．運動前、運動中、および運動後の右ふくらはぎの筋肉の３テスラスペクトルＭＲＩ
ｂ．肝臓の３テスラスペクトルＭＲＩ
ｃ．肝臓の３テスラ構造ＭＲＩ
ｄ．脳（前部および後部）の３テスラスペクトルＭＲＩ
ｅ．脳の３テスラ構造ＭＲＩ
ｆ．右膝（関節炎を示す）の３テスラ構造ＭＲＩ
ｇ．３−ニトロチロシン（酸化／硝酸化ストレスのマーカー）
ｈ．凝固試験（酸化ストレスのマーカー）
ｉ．Ｆ２−イソプロスタン（酸化／硝酸化ストレスのマーカー）
ｊ．ＧＳＨ：ＧＳＳＨ（酸化／硝酸化ストレスおよびそれからの保護のマーカー）
ｋ．尿中有機酸
ｌ．８−ヒドロキシデオキシグアノシン（８−ＯＨＤＧ）（酸化／硝酸化ストレスのマーカー）
ｍ．マロンジアルデヒド（酸化／硝酸化ストレスのマーカー）
ｎ．ｈｓＣＲＰ（酸化ストレスによって悪影響を受け得るマーカー）
ｏ．プロテオミクスプロファイル（酸化／硝酸化ストレスのマーカー）
【０２４２】
病歴に関する質問リスト（ＵＣＳＤ）に回答を得た。体脂肪およびミネラルの試験を、医療機関にて行った。トレッドミル試験を医療機関において行った。４種類の組織生検（肝臓（針生検）、皮膚、脂肪、筋肉）を得た（ＵＣＬＡにおいて−８０℃で保管）。毎日の運動および体重の記録を得た。また、週１回、ＮＭＮの前後のグルコースのモニタリングを得、ＮＭＮの前後のＢＰのモニタリングを得た。
【０２４３】
結果
【０２４４】
【表１】
2018530614.tif 000002
対象の月ごとの投与スケジュールおよび試験の結果を、表１に示す。表１は、対象が、月単位で製剤の提供を受けたこと示し、ここで、製剤は、３ヶ月はＮＭＮ単独を含み、１ヶ月間はＮＭＮ＋ベタインを含み、１ヶ月はＮＭＮ＋ベタイン＋Ｈ2Ｏ2を含み、１ヶ月間はＮＭＮ＋ベタイン＋ＮａＳＨを含んだ。
【０２４５】
研究中の目的とされる他の観察は、対象が、研究の全期間の間、健康であったことである。手の老化した皮膚細胞の見た目が若くなったことが、写真により示されている。対象の顔面皮膚の色が、研究中に向上した。対象は、研究中に、体重が有意に減少し、食欲が低下した。対象は、研究中に、右膝の関節炎の疼痛がなくなった。対象は、研究中、より安眠がとれた。対象は、研究中、エネルギーが増加した。対象は、視力検査での視力がよくなった。
【０２４６】
考察
６１歳という年齢は、本明細書に詳述されるArai Y 2015の研究での非血縁者および子孫世代の年齢と相関する。この研究の結果は、Arai Y 2015の研究を踏まえて、３つのカテゴリーの化合物での３剤療法により、Arai 2015によって特定されたように、この６１歳で８８ｋｇの白人男性の予測された結果が、良くない老化から良い老化へと変化することを示す。対象のベースライン状態では、Ｃ反応性タンパク質（２．７７ｍｇ／Ｌ）およびインターロイキン−６（１．３ｐｇ／ｍＬ）の測定値はいずれも、それぞれ、「非血縁者」のレベル（０．７ｍｇ／ｌおよび１．１３ｐｇ／ｍＬ）を上回っており（Arai Y 2015、表１）、同様に、「子孫世代」のレベル（０．７ｍｇ／ｌおよび１．０３ｐｇ／ｍＬ）も上回っていた（Arai Y. 2015、表１）。この研究の６１歳の男性対象は、Ａｒａｉの「子孫世代」の群および「非血縁者」の群と類似する年齢を有する。これらの２つの炎症試験スコアにより、予測アルゴリズムが、６１歳の対象に対して、Ａｒａｉの「子孫世代」の群または「非血縁者」の群よりも悪い老化結果を予測することが生じる。
【０２４７】
２ヶ月間のＮＭＮでの処置後には、しかしながら、６１歳の対象のマーカーは、Ａｒａｉの「子孫世代」の群よりも良好なレベルとなった（ＣＲＰが０．４３ｍｇ／ｌであり、ＩＬ−６が０．７ｐｇ／ｍＬ未満である）。これらのマーカーはいずれも、１ヶ月目にはわずかに上昇するが、ＮＭＮ処置の全体的な効果は、これらのマーカーのレベルを低減することである。Ａｒａｉの「子孫世代」の群よりも低いかまたはほぼ同様のレベルは、３ヶ月目までのＮＭＮの投与によってもたらされ続けたが、効果は、この６１歳男性ではプラトーに達したとみられる。
【０２４８】
３つのカテゴリーすべての成分を加えることで、３つの炎症マーカーはすべてが最も低いレベルに低下する。ＩＬ−６は検出できないレベルまで低下し、ＴＮＦ−アルファは５０％を上回って低下し、ＣＲＰは元の数値の約１０分の１まで低下する。Ｈ2Ｏ2を、この例においてカテゴリー３の成分に使用した場合、ＣＲＰは、ＮａＳＨを使用した場合よりも低下し、ＮａＳＨをカテゴリー３の成分として使用した場合、ＴＮＦ−アルファは、Ｈ2Ｏ2を使用した場合よりも低下した。いずれの３剤療法の事例においても、結果は、非常に良い老化を予測するのに必要なレベルよりもはるかに低い。この６１歳男性は、ＣＭＶ  ＩｇＧを全く有さなかったかまたは検出可能なレベルではなかったため、ＣＭＶ力価についてはここでは検討しなかったが、これは、この変数の測定値を得ることができるのも同然である。
【０２４９】
この実験におけるこの６１歳男性の介入療法を、１年間または２年間のカロリー制限によって得られた結果と比較すると、結果は、この３剤カテゴリー療法でははるかに優れており、結果を得ることがはるかに容易であることがわかる（Di Francesco A 2015、Ravussin E 2015）。
【０２５０】
他の著者による、ＴＮＦ−アルファおよびＩＬ−６を低下させることによるヒトの健康状態の改善との相関
他の研究（Arai Y 2015と類似）
免疫マーカー（Ａｒａｉの４つのマーカーのうちの２つである、血清インターロイキン−６（ＩＬ−６）および腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）の単純な指標）は、１０年間の総死亡率研究において、死因となることがすでに判明している変数を調節した後、１，１５５人の老人において死亡の最も良好な予測因子であることがわかった（Varadhan R 2014）。単一の免疫マーカー（血清ＩＬ−６）で、１８４３人の前向きコホート研究において、総死亡率、がん、心臓血管疾患、および肝臓疾患が予測された（Lee JK 2012）。これらの研究により、以前の小規模な研究での結果が確認された（Derhovanessian E 2010、Reuben DB 2002、Taaffe DR 2000）。
【０２５１】
可能性のある作用機序：
２０１３年１２月には、Ａ．Ｇｏｍｅｓらは、高齢のマウスにおいて前駆体ＮＭＮによりＮＡＤ＋のレベルを上昇させることにより、ミトコンドリア機能を若齢のものまで回復させることを示す研究を公開した。Ｃ．Ｃｏｒｒｅｉａ−Ｍｅｌｏは、老化により、ミトコンドリアが、ＩＬ−６の分泌を含め、細胞の炎症促進性表現型を駆動することを示した。
【０２５２】
免疫機能障害：
２０１４年７月、Ｉ．Ｖ．Ａｓｔｒａｋｈａｎｔｓｅｖａらは、関節破壊および自己免疫疾患などの炎症症状を制御するのに効果的な手段として、ＴＮＦおよびＩＬ−６のレベルを低減することの利点を示す報告を発表した。Ａ．Ｐｕｃｈｔａらは、これらの２つの炎症変数（ＴＮＦおよびＩＬ−６）を、生存寿命および健康寿命の予測効果に使用する分子機序の仮説を立てた。研究は、ＴＮＦが、老化による免疫機能不全の駆動をどのようにして増やすか、およびＴＮＦのレベルの低下がこの損傷を減少させることを示した。
【０２５３】
脳疾患：
２０１４年９月、Ｂｒｉａｎｎｅ  Ｂｅｔｔｃｈｅｒらは、高齢では、ＩＬ−６レベルの増加と脳の白質機能の低下との間に正相関があることを示す研究を公開した。２０１５年２月、Ｂｒｉａｎｎｅ  Ｂｅｔｔｃｈｅｒらは、全身炎症の低減は、認知および脳構造に良い影響を有し、これにより神経変性疾患プロセスが逆転し得ることを示す研究を公開した。
【０２５４】
心疾患：
２０００年に、Ｐａｕｌ  Ｒｉｄｋｅｒらは、見かけ上健康な男性において、ＩＬ−６のレベルの上昇は、将来的な心筋梗塞のリスクの増加と関連し、ＴＮＦの増加は、心筋梗塞後の再発冠動脈事象のリスクを増加させるという結論の研究を２つ公開した。２００５年８月、ＮＪ  Ｇｏｏｄｓｏｎらは、Ｃ反応性タンパク質のレベルの増加を、心臓血管疾患による健康の予測と結びつける研究を公開した。
【０２５５】
腎臓疾患：
２０１５年、Ｂｅｌｉｎｄａ  Ｌｅｅらは、ＣＲＰ、ＴＮＦ、およびＩＬ−６の高いレベルと、慢性腎臓疾患との関連を示す研究を公開した。
【０２５６】
アルツハイマー病：
ＴＮＦ−アルファおよびＩＬ−６を低下させることにより、アルツハイマー病を発症する割合が低下し、アルツハイマー病の負の作用が低下する（Butchart J 2015、Holmes C 2011）。マウスアルツハイマー病モデルにＮＭＮを追加することは、有益であった（Long AN 2015）。
【０２５７】
ウイルスおよび細菌に対するより有効な免疫応答のためにＴＮＦ−アルファおよびＩＬ−６を低下させることによる可能性のある利点に関する研究：
ＭｃＥｌｒｏｙ  ＡＫは、生命に関わるエボラウイルス疾患における炎症性シグナル伝達の動態を分析した後、これらの患者の臨床介入のために、ＩＬ−６の炎症促進性シグナル伝達を低下させることに関する可能性のある治療的利点を提案した。Ａ．Ｐｕｃｈｔａは、肺炎球菌と闘う能力を増加させるためにＩＬ−６およびＴＮＦアルファを低下させることの潜在的な治療的利点を提案した。
【０２５８】
ＴＮＦ−アルファおよびＩＬ−６を低下させることの潜在的な利点と、身体能力の向上との研究の相関
Ｃｅｓａｒｉ  Ｍは、２００４年に、高いレベルのＩＬ−６が、高齢者における身体能力の低下と相関しており、介入の標的であると結論づけた。Ｐｕｚｉａｎｏｗｓｋａ−Ｋｕｚｎｉｃｋａ  Ｍは、Ｉｌ−６およびＣＲＰが、３４９６人の個体において、身体能力および認知能力、ならびに死亡の危険性の良好な予測因子であることを示した。
【０２５９】
睡眠：
Ｉｒｗｉｎ  ＭＲは、睡眠障害を、７２のこれまでの睡眠研究のメタ解析において、ＴＮＦではなく、ＣＲＰおよびＩＬ−６の増加と相関付けた。
【国際調査報告】
2018530614.tif 000003