(57)【要約】  神経保護化合物を投与することを介して、虚血再灌流障害及び慢性間欠的低酸素血症に関連する損傷を治療及び防ぐ方法が提供される。本発明の方法から恩恵を被る対象は、例えばＩＶＡＶ治療レジメン等、抗ＶＥＧＦ治療が処方されているか又は抗ＶＥＧＦ治療を受けていてもよく、又は、睡眠時無呼吸等の障害と診断されていてもよい。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
虚血再灌流障害から対象を保護する方法であって、前記対象に神経保護化合物を投与するステップを含み、前記対象は、神経保護化合物を使用していない緑内障の対象及び緑内障ではない対象を含む群から選択される、方法。
【請求項２】
前記対象は、虚血再灌流障害又は慢性間欠的低酸素症のリスクに関連した医学的状態又は処置のうちの１つ又は複数を経験することになるか、又は、該医学的状態又は処置のうちの１つ又は複数と診断されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記状態又は処置は、網膜虚血性眼外傷、加齢性黄斑変性、睡眠時無呼吸、糖尿病、一過性脳虚血発作、心臓血管手術、心停止及びその組み合わせを含む群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物は、血液脳関門及び血液網膜関門を通過する能力を持つ、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物は、局所投与経路、経口投与経路及び静脈内投与経路を含む群から選択された投与経路を通って前記対象に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物は、治療的化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物はタフルプロストである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物は、少なくとも３ヶ月間毎日前記対象に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記対象は、さらに、抗ＶＥＧＦ治療の必要があるか、又は、抗ＶＥＧＦ治療が施されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物は、抗ＶＥＧＦ治療に先立ち少なくとも一度、及び、抗ＶＥＧＦ治療に続き少なくとも一度を含む群から選択される１つ又は複数の治療レジメンとして前記対象に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象は、虚血再灌流障害のリスクに関連した処置を経験することになるか、又は、前記処置を経験している、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象は、ＩＶＡＶを経験することになるか、又は、ＩＶＡＶを経験している、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物は、局所投与経路、経口投与経路、静脈内投与経路、眼周囲注入投与経路、及び、眼球内移植薬物送達装置の投与経路を含む群から選択される１つ又は複数の投与経路を通って前記対象に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物は、ＩＶＡＶ治療レジメンに続きある期間、少なくとも３ヶ月間毎日前記対象に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１１に記載の方法であって、それによって、注入の時間間隔のうちの１つ又は複数の時間間隔が広げられ、平均の時間間隔、及び、対照の個々がそれぞれ受ける注入の数に対して注入の数が減らされる、方法。
【請求項１６】
ＩＶＡＶ治療に関連したＲＮＦＬの菲薄化又は減少及び虚血再灌流障害から対象を治療又は保護する方法であって、前記対象が、ＩＶＡＶ注入を受けることに先立ち神経保護化合物を受けていない場合に、前記対象に対して術中穿刺を行うステップを含む方法。
【請求項１７】
ＩＶＡＶ注入に続き少なくとも一度、前記対象に神経保護化合物を投与するステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物は、局所投与経路、経口投与経路、静脈内投与経路、眼周囲注入投与経路、及び、眼球内移植薬物送達装置の投与経路を含む群から選択される１つ又は複数の投与経路を通って前記対象に投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物は、ＩＶＡＶ治療レジメンの期間毎日前記対象に投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物はタフルプロストである、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その開示全体を参照によって本明細書に援用する２０１５年１０月９日に出願した米国特許仮出願第６２／２３９，６３９号明細書、及び、２０１６年６月２７日に出願した米国特許出願第１５／１９３，６２５号明細書の優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
眼は、中枢神経系の他の部分と同様、限られた再生能力を有する。従って、網膜光外傷、網膜虚血再灌流性眼外傷、慢性間欠的低酸素症関連眼外傷、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）等、多くの眼性疾患及び眼外傷、並びに、フリーラジカル媒介疾患は、治療するのが困難である。ＡＭＤは１５００万人のアメリカ人に波及し、毎年２００，０００の新たな症例が生じている。これらのうち、約１０〜１５％がさらに滲出性疾患にかかる。硝子体内抗ＶＥＧＦ注入（ＩＶＡＶ）は、滲出性ＡＭＤの治療を改革した。ＡＭＤは、硝子体内抗ＶＥＧＦ注入に対する最初の且つ依然として最も一般的な指標であるけれども、さらなる承認された指標には、網膜中心静脈閉塞及び網膜静脈分枝閉塞関連の黄斑浮腫、並びに、糖尿病性黄斑浮腫が含まれる。これらの薬剤は、増殖性糖尿病性網膜症、硝子体出血、血管新生緑内障、未熟児網膜症、脈絡膜血管新生及び多くの他の網膜血管系疾患の影響を減少するために使用することもできる。しかし、ＩＶＡＶ治療は、減少した神経保護を含むいくつかの機構によって引き起こされる視神経損傷及び網膜神経線維層（ＲＮＦＬ）減少（Ｃｈａｕｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．２００２，４３：２９６９−７６；Ｗｅｉｎｒｅｂ  ａｎｄ  Ｋｈａｗ，Ｌａｎｃｅｔ  ２００４，３６３：１７１１−１７２０；Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｒａｅｆｅｓ  Ａｒｃｈ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９８，２３６：８０−５；Ｂｏｎｏｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２０００，１０７：１２８７−９３；Ｋａｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＣｌｉｎＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ，．２００８，２：８７９−８９；Ｍｏｏｒｅ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２００８，２：８４９−６１；Ｌｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２００９，９３：９６４−８；Ｎｉｓｈｉｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，２００７，１７１：５３−６７）並びに一過性の虚血再灌流障害のリスクに対象を曝す。後者は、ＲＮＦＬ減少の別の原因である慢性間欠的低酸素症（ＣＩＨ）の結果として生じるものと同様の組織低酸素症の多数の短時間のエピソードを累積的にもたらす。さらに、ＩＶＡＶ治療レジメンは、一般に、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少の累積リスクだけでなく、眼内炎、眼球内炎症、出血、網膜裂孔又は網膜剥離、網膜血管閉塞、失明（Ｆａｌａｖａｒｊａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｙｅ，２０１３，２７：７８７−９４）等の他のリスクの増加、及び、財務費用の増加をもたらす多数のＩＶＡＶ注入を含む。従って、ＩＶＡＶ等のＶＥＧＦ治療を受けている対象を二次的受傷から保護する方法だけでなく、効果的なＩＶＡＶ治療レジメンに要求されるＩＶＡＶ注入の総数を減らす方法が当技術分野において必要とされている。本発明はこのニーズを満たす。
【発明の概要】
【０００３】
一実施形態において、本発明は、虚血再灌流障害から対象を保護する方法に関し、当該方法は、対象に神経保護化合物を投与するステップを含み、対象は、神経保護化合物を使用していない緑内障の対象及び緑内障ではない対象を含む群から選択される。
【０００４】
一実施形態において、対象は、虚血再灌流障害又は慢性間欠的低酸素症のリスクに関連した医学的状態又は処置のうちの１つ又は複数を経験することになるか、又は、該医学的状態又は処置のうちの１つ又は複数と診断されている。一実施形態において、上記の状態又は処置は、網膜虚血性眼外傷、加齢性黄斑変性、睡眠時無呼吸、糖尿病、一過性脳虚血発作、心臓血管手術及び心停止を含む群から選択される。
【０００５】
一実施形態において、神経保護化合物は、血液脳関門及び血液網膜関門を通過する能力を持つ。一実施形態において、上記の化合物は、局所投与経路、経口投与経路及び静脈内投与経路を含む群から選択された投与経路を通って前記対象に投与される。一実施形態において、上記の化合物は、治療的化合物である。一実施形態において、上記の化合物はタフルプロストである。
【０００６】
一実施形態において、神経保護化合物は、少なくとも３ヶ月間毎日前記対象に投与される。
【０００７】
一実施形態において、対象は、さらに、抗ＶＥＧＦ治療の必要があるか、又は、抗ＶＥＧＦ治療がすでに施されている。一実施形態において、上記の化合物は、抗ＶＥＧＦ治療に先立ち少なくとも一度、及び、抗ＶＥＧＦ治療に続き少なくとも一度を含む群から選択される１つ又は複数の治療レジメンとして対象に投与される。
【０００８】
一実施形態において、対象は、虚血再灌流障害のリスクに関連した処置を経験することになるか、又は、上記の処置をすでに経験している。一実施形態において、対象は、ＩＶＡＶを経験することになるか、又は、ＩＶＡＶをすでに経験している。一実施形態において、化合物は、局所投与経路、経口投与経路、静脈内投与経路、眼周囲注入投与経路、及び、眼球内移植薬物送達装置の投与経路を含む群から選択される１つ又は複数の投与経路を通って対象に投与される。一実施形態において、上記の化合物は、ＩＶＡＶ治療レジメンに続きある期間、少なくとも３ヶ月間毎日対象に投与される。一実施形態において、本発明の方法は、注入の時間間隔のうちの１つ又は複数の時間間隔が長くされ、平均の時間間隔、及び、対照の個々がそれぞれ受ける注入の数に対して注入の数が減らされることを可能にする。
【０００９】
一実施形態において、本発明は、ＩＶＡＶ治療に関連したＲＮＦＬの菲薄化又は減少、及び、虚血再灌流障害から対象を治療又は保護する方法に関し、当該方法は、対象が、ＩＶＡＶ注入を受けることに先立ち神経保護化合物を受けていない場合に、対象に対して術中穿刺を行うステップを含む。一実施形態において、当該方法は、ＩＶＡＶ注入に続き少なくとも一度、対象に神経保護化合物を投与するステップをさらに含む。一実施形態において、上記の化合物は、局所投与経路、経口投与経路、静脈内投与経路、眼周囲注入投与経路、及び、眼球内移植薬物送達装置の投与経路を含む群から選択される１つ又は複数の投与経路を通って対象に投与される。一実施形態において、上記の化合物は、ＩＶＡＶ治療レジメンの期間毎日対象に投与される。一実施形態において、上記の化合物はタフルプロストである。
【００１０】
本発明を例示する目的で、本発明の特定の実施形態が図面において描かれている。しかし、本発明は、図面において描かれている実施形態の正確な配置及び手段に限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ＩＶＡＶ治療前の眼のベースライン特性を描いた図であり、連続的なデータが、平均（標準偏差）として示され、上付き文字の１はＡＮＯＶＡの使用を示し、上付き文字の２はカイ二乗検定の使用を示している。
【図２】平均が注入後２９ヶ月であるフォローアップ検査からの注入後データを描いた図であり、連続的なデータが、平均（標準偏差）として示され、上付き文字の１は、ＡＮＯＶＡの使用を示している。
【図３】ＲＮＦＬの菲薄化における速度変化を描いた図であり、連続的なデータが、平均（標準偏差）として示され、上付き文字の１は、ＡＮＯＶＡの使用を示している。
【図４】注入後すぐのＩＯＰと、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少における変化との相関を示すデータを描いた図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、抗ＶＥＧＦ治療を受けているか又は受けようとしている個体における虚血再灌流障害のリスクを防ぐか又は減らす方法に関する。一実施形態において、本発明は、眼疾患を治療するため及び眼科手術を行うためのより安全でより効果的な方法を提供する。一実施形態において、本発明は、対象における視神経損傷及びＲＮＦＬの菲薄化又は減少の予防及び治療方法に関する。一実施形態において、本発明は、ＩＶＡＶ治療レジメンの間のＩＶＡＶ注入の間隔を長くする方法に関する。一実施形態において、本発明は、減少した数のＩＶＡＶ注入を有するＩＶＡＶ治療レジメンに関する。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、対象に神経保護処置を施すか又は治療的有効量の神経保護化合物を投与することによって、変性の眼の状態、眼性疾患及び眼科的処置のうち１つ又は複数に関連する対象における視神経損傷及びＲＮＦＬの菲薄化又は減少を防ぐ又は減らす方法に関する。本発明の方法を使用して治療することができる眼性疾患及び変性の眼の状態は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）及び滲出性又は滲出型ＡＭＤを含む黄斑変性、糖尿病性網膜症及び網膜静脈閉塞を含む網膜血管疾患に続発する黄斑浮腫及び眼球内炎症；角膜血管新生、ルベオーシス、虹彩血管新生、血管新生緑内障を含む種々の形態の眼内血管新生、増殖性網膜症、放射線網膜症、未熟児網膜症、網膜血管腫状増殖症、コーツ病、イールズ病、及び、ブドウ膜炎、傍中心窩毛細血管拡張症、網膜色素線条症、脈絡膜破裂、近視を含む多数の原因に続発する脈絡膜血管新生を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、本発明の方法は、繊維柱帯切除術等の後の眼球外科手術を含む眼球創傷治癒を調節することができる。
【００１４】
一実施形態において、本発明の方法は、抗ＶＥＧＦ治療を必要とするか又は抗ＶＥＧＦ治療を受けた対象に神経保護化合物を投与することを含む。一実施形態において、本発明は、対象に神経保護処置を施すか又は治療的有効量の神経保護化合物を投与することによって、対象におけるＩＶＡＶ治療に関連する視神経損傷及びＲＮＦＬの菲薄化又は減少を減らす方法に関する。一実施形態において、神経保護化合物は、緑内障の治療のために使用される医薬品である。
【００１５】
一実施形態において、本発明の方法は、神経保護処置としてＩＶＡＶの間に術中穿刺を行うことに関する。
【００１６】
定義
本明細書において使用される場合、以下の用語のそれぞれは、このセクションにおいてそれに関連する意味を有する。
【００１７】
他に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、一般的に、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。一般的に、本明細書において使用される命名法及び臨床手順は、当技術分野において周知で一般的に利用されているものである。
【００１８】
本明細書において使用される場合、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、その冠詞の文法的目的語の１つ又は複数（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「ある要素」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
【００１９】
本明細書において使用される場合、「約」という用語は、当業者によって理解されることになり、使用される状況によってある程度変わることになる。本明細書において使用される場合、量及び時間的持続時間等、測定可能な値に言及するときに、「約」という用語は、特定された値から±２０％又は±１０％、より好ましくは±５％、さらにより好ましくは±１％、さらにより好ましくは±０．１％の変動を包含することを意味し、そのようなものとして、変動は、開示された方法を行うのに適している。
【００２０】
生物、組織、細胞又はその成分に関して使用される場合、「異常な」という用語は、少なくとも１つの観察可能又は検出可能な特徴（例えば、年齢、処置、１日のうちの時間等）において、「正常な」（予期される）それぞれの特徴を示す生物、組織、細胞又はその成分とは異なる生物、組織、細胞又はその成分を指す。１つの細胞又は組織のタイプに対して正常な又は予期される特徴は、異なる細胞又は組織のタイプに対しては異常であり得る。
【００２１】
本明細書において使用される場合、「自己由来（ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ）」とは、材料が後に再導入されることになる同じ個体から得られる生物学的材料を指す。
【００２２】
本明細書において使用される場合、「同種他家由来（ａｌｌｏｇｅｎｉｃ）」とは、材料が導入されることになる個体と同じ種の遺伝的に異なる個体から得られる生物学的材料を指す。
【００２３】
疾患又は障害の症状の重症度、そのような症状が対象によって経験される頻度又はその両方が軽減される場合、疾患又は障害は「緩和される」。
【００２４】
本明細書において使用される場合、「疾患」は、対象が恒常性を維持することができない対象の健康状態であり、疾患が寛解されない場合、対象の健康は悪化し続ける。
【００２５】
本明細書において使用される場合、対象における「障害」は、対象が恒常性を維持することができるが、対象の健康状態は、障害が存在しない場合よりも好ましくない健康状態である。未治療のまま放置しても、障害は、対象の健康状態を必ずしもさらに低下させるとは限らない。
【００２６】
本明細書において使用される場合、「防ぐ」又は「防止」という用語は、何も起こらなかった場合には障害又は疾患の発症がないことを意味する、又は、障害又は疾患の発症が既にある場合、さらなる障害又は疾患の発症がないことを意味する。障害又は疾患に関連する症状の一部又は全てを防ぐ能力も考慮される。
【００２７】
本明細書において使用される場合、「有効量」、「薬学的有効量」及び「治療的有効量」という用語は、無毒性ではあるが、所望の生物学的結果を提供するのに十分な薬剤の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、又は引き起こしの頻度及び／又は重症度の軽減及び／又は緩和、又は、生物系のいかなる他の所望の変化であり得る。いかなる個々のケースにおける適切な治療量も、ルーチン的な実験を使用して当業者によって決定することができる。
【００２８】
「患者」、「対象」、「個体」等の用語は、本明細書において互換的に使用され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｓｉｔｕのあらゆる動物又はその細胞を指し、本明細書に記載の方法に受け入れられる。特定の非限定的な実施形態では、患者、対象又は個体はヒトである。
【００２９】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物学的活性又は特性を抑制しない、キャリア又は希釈剤等の材料を指し、比較的無毒であり、すなわち、材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、又は、含有される組成物の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、個体に投与することができる。
【００３０】
本明細書において使用される場合、「医薬組成物」という用語は、本発明の少なくとも1つの化合物と、キャリア、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤及び/又は賦形剤等の他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、化合物の生物への投与を容易にする。
静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼内、肺内及び局所投与を含むが、これらに限定されない、化合物を投与する多数の技術が当技術分野に存在する。
【００３１】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容されるキャリア」という用語は、液体又は固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒又はカプセル化材料等の薬学的に許容される材料、組成物又はキャリアを意味し、本発明の範囲内で有用な、又は、意図された機能を果たすことができるように対象に化合物を運ぶ又は輸送することに関与する。典型的には、そのような構築物は、１つの臓器又は体の一部から別の臓器又は体の一部に運ばれるか又は輸送される。各キャリアは、本発明の範囲内で有用な化合物を含む製剤の他の成分と適合性があり、対象に有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【００３２】
本明細書において使用される場合、「治療的」という用語は、治療及び／又は予防を意味する。治療効果は、疾患又は障害の状態の少なくとも１つの徴候又は症状の抑制、減少、緩解又は根絶によって得られる。
【００３３】
本明細書において使用される場合、疾患を「治療する」という用語は、対象が経験する疾患又は障害の少なくとも１つの徴候又は症状の頻度又は重症度を減少させることを意味する。
【００３４】
範囲：本開示を通じて、本発明の種々の態様を範囲形式で提示することができる。範囲形式の記載は、単に便宜及び簡潔さのためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈されるべきではないことを理解されたい。従って、範囲の記載は、全ての可能な部分範囲並びにその範囲内の個々の数値を具体的に開示したものとみなされるべきである。例えば、１乃至６等の範囲の記載は、１乃至３、１乃至４、１乃至５、２乃至４、２乃至６、３乃至６等の部分範囲、並びに、例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３及び６等、その範囲内の個々の数を具体的に開示したものとみなされるべきである。これは、範囲の幅に関係なく適用される。
【００３５】
説明
多数の眼性疾患に関連するケアの基準であるＩＶＡＶは、眼内循環を一時的に損なう眼圧（ＩＯＰ）の即時の一過性の上昇を引き起こす。結果として生じる一過性の虚血再灌流のエピソードは、慢性間欠的低酸素症によって特徴付けられる状態である睡眠時無呼吸において生じるものと類似の虚血性組織損傷をもたらす。本発明は、有害な血管新生及び血管透過性の影響を調節することを意図したＶＥＧＦ抑制がまた、ＶＥＧＦの生理的神経保護機能を慢性的に損ない、眼が虚血再灌流障害によりなりやすくするという発見に基づいている。
【００３６】
本発明は、硝子体内抗ＶＥＧＦ治療に関連するＲＮＦＬの菲薄化又は減少、及び／又は、眼性虚血再灌流障害の防止において予防的及び治療的に神経保護処置を用いることができるという驚くべき発見に基づいている。具体的には、術中穿刺も神経保護抗緑内障薬物の投与も、ＩＶＡＶを受けている患者に実施された場合にＲＮＦＬの菲薄化又は減少を減らすことが分かった。
【００３７】
一実施形態において、本発明は、抗ＶＥＧＦ治療レジメンを受けているか又は必要としている対象における虚血再灌流障害の防止において予防的及び治療的に神経保護化合物を使用することに関する。一実施形態において、本発明は、慢性間欠的低酸素症による組織損傷の防止において予防的及び治療的に神経保護化合物を使用することに関する。
【００３８】
一実施形態において、神経保護処置は、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少、及び／又は、虚血再灌流障害のうち１つ以上のリスクのある対象に神経保護化合物の治療レジメンを提供することを含む。一実施形態において、神経保護化合物は、抗緑内障薬物である。一実施形態において、神経保護処置は穿刺を行うことを含む。一実施形態において、穿刺及び神経保護化合物投与の組み合わせが、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少、及び／又は、眼性虚血再灌流障害のうち１つ以上のリスクのある対象に実施される。
【００３９】
使用
虚血再灌流障害のリスクは、血管及び心臓の手術に関連付けられることが多くあるが、移植手術又は糖尿病等の疾患の合併症における懸念でもあり得る。間欠的な虚血による類似の間欠的な組織損傷も、睡眠時無呼吸による慢性間欠的低酸素症を有する人間において発生し得る。本発明は、抗ＶＥＧＦ治療を受けている個体が、虚血再灌流障害による間欠的な組織虚血から起こる合併症の増加したリスクを有しているとして同定するが、虚血再灌流障害又はＣＩＨによる間欠的な組織虚血のリスクがあるいかなる個体も、本発明の方法からの恩恵を被ることができる。
【００４０】
抗緑内障薬物を含むがこれに限定されない神経保護化合物は、虚血組織損傷から起こる合併症のリスクを下げるための保護手段を提供する。従って、一実施形態において、本発明の方法は、虚血再灌流障害又はＣＩＨのリスクがある対象に神経保護化合物を投与することに関する。一実施形態において、対象は抗ＶＥＧＦ薬物療法を受けようとしているか、又は、抗ＶＥＧＦ薬物療法を受けている。一実施形態において、当該方法は、虚血再灌流障害又は慢性間欠的低酸素症のリスクに関連する処置又は状態に先立ち、同時に又はその後に、抗ＶＥＧＦ薬物療法を受けている対象に神経保護化合物を投与することに関する。
【００４１】
一実施形態において、虚血再灌流障害のリスクに関連する処置は注入である。一実施形態において、注入は、硝子体内注入である。一実施形態において、虚血再灌流障害のリスクに関連する処置は、外科手術処置である。虚血再灌流障害のリスクに関連する外科手術処置の非限定的な例として、心臓血管手術、肝臓移植手術、硝子体切除術、遊離自己由来組織移植（ｆｒｅｅ  ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ  ｔｉｓｓｕｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ）、フラップ手術及び血管手術が挙げられる。
【００４２】
一実施形態において、虚血再灌流障害及び／又はＣＩＨのリスクに関連する処置は、睡眠時無呼吸を有する個体において持続的気道陽圧法（ＣＰＡＰ）である。
【００４３】
一実施形態において、虚血再灌流障害のリスクに関連する処置は、非医学的処置である。一実施形態において、虚血再灌流障害のリスクに関連する非医学的処置は、睡眠時無呼吸を有する対象において睡眠である。一実施形態において、虚血再灌流障害のリスクに関連する非医学的処置は、糖尿病を有する対象において、歩行等のルーチン的又は日常の活動を含み得る。
【００４４】
一実施形態において、本発明の神経保護化合物は、抗ＶＥＧＦ薬物療法を受けているか又は受けようとしている対象に提供される。そのような対象は、抗ＶＥＧＦ薬物療法が指示されるいかなる疾患も診断され得る。一実施形態において、対象は癌を有するとして診断される。
【００４５】
一実施形態において、抗ＶＥＧＦ薬物療法を受けているか又は受けようとしている対象は、眼性疾患又は変性の眼の状態を有する対象である。一実施形態において、眼性疾患又は変性の眼の状態は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）及び滲出性又は滲出型ＡＭＤを含む黄斑変性、糖尿病性網膜症及び網膜静脈閉塞を含む網膜血管疾患に続発する黄斑浮腫及び眼球内炎症；角膜血管新生、ルベオーシス、虹彩血管新生、血管新生緑内障を含む種々の形態の眼内血管新生、増殖性網膜症、放射線網膜症、未熟児網膜症、網膜血管腫状増殖症、コーツ病、イールズ病、及び、ブドウ膜炎、傍中心窩毛細血管拡張症、網膜色素線条症、脈絡膜破裂、近視を含む多数の原因に続発する脈絡膜血管新生のうちの１つである。
【００４６】
一実施形態において、抗ＶＥＧＦ薬物療法を受けているか又は受けようとしている対象は、虚血再灌流障害のリスクがある。一実施形態において、抗ＶＥＧＦ薬物療法を受けているか又は受けようとしている対象は、虚血再灌流障害に関連する病態のリスクがある。一実施形態において、抗ＶＥＧＦ薬物療法を受けているか又は受けようとしている対象は、虚血再灌流障害によるＲＮＦＬの菲薄化又は減少のリスクがある。
【００４７】
一実施形態において、虚血再灌流障害又は慢性間欠的低酸素症によるＲＮＦＬの菲薄化又は減少のリスクがある抗ＶＥＧＦ薬物療法を受けているか又は受けようとしている対象は、抗ＶＥＧＦ薬剤又は治療が処方又は予定された時点で神経保護抗緑内障薬物を服用していないか、又は、緑内障と診断されていない対象である。
【００４８】
一実施形態において、神経保護処置が、抗ＶＥＧＦ薬剤を含む治療を受けようとしているか又は受けた対象に施される。抗ＶＥＧＦ薬剤には、ベバシズマブ（例えばＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）、ラニビズマブ（例えばＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）、ペガブタニブ（例えばＭａｃｕｇｅｎ（登録商標）、Ｅｙｅｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｃｅｄａｒ  Ｋｎｏｌｌｓ，ＮＪ）、アフリベルセプト（例えばＥｙｌｅａ（登録商標）、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ）、ブロルシズマブ（Ａｌｃｏｎ）、コンベルセプト（中国において認可されているＬｕｍｉｔｉｎ，Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｋａｎｇ  Ｈｏｎｇ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＮＴ−５０３（Ｎｅｕｒｏｔｅｃｈ）、デキサメタゾン、硝子体内移植（例えばＯｚｕｒｄｅｘ（登録商標）、Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）、酢酸アネコルタブ、ＶＥＧＦトラップ、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）、アキシチニブ及びパゾパニブ、乳酸スクアラミン、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ、ＡｄＰＥＤＦ、ＳｉＲＮＡ、Ｃａｎｄ５及びＴＧ１００８０１が含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
一実施形態において、本発明の神経保護化合物は、虚血再灌流障害又は慢性間欠的低酸素症のリスクがある対象に提供される。そのような対象は、糖尿病、睡眠時無呼吸、一過性虚血発作、又は、心臓血管手術、肝臓移植手術、硝子体切除術、遊離自己由来組織移植、フラップ手術及び血管手術のうちの１つ又は複数の手術を要求する疾患と診断され得る。
【００５０】
一実施形態において、虚血再灌流障害又は慢性間欠的低酸素症のリスクがある対象は、緑内障と診断されていないか、又は、神経保護抗緑内障薬物を服用していない対象である。
【００５１】
一実施形態において、虚血再灌流障害及び慢性間欠的低酸素症関連の損傷は、あらゆる組織又は器官において生じ得る。虚血再灌流障害及び慢性間欠的低酸素症関連の損傷の影響を受けやすい器官には、眼、心臓、肝臓及び脳が含まれるが、これらに限定されない。従って、あらゆる組織、器官又は器官系が、本発明の方法を使用して、虚血再灌流障害及び慢性間欠的低酸素症関連の損傷からの保護の恩恵を被り得る。
【００５２】
治療レジメン
本発明は、緑内障を有し、且つ、ＩＶＡＶ治療の前後に抗緑内障薬物を服用していると診断された患者が、抗緑内障薬物を使用していない患者と比較して、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少のレベルを減少させたという発見に基づいている。従って、本発明の一態様は、神経保護抗緑内障薬物の治療レジメンを個体へ実施することを介したＩＶＡＶを必要とする非緑内障の個体におけるＲＮＦＬの菲薄化又は減少を治療する又は防ぐ方法に関する。一実施形態において、神経保護化合物は、ＩＶＡＶ治療に先立って、ＩＶＡＶ治療後に、又はその両方に投与される。一実施形態において、治療レジメンは、ＩＶＡＶ処置に先立ち、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間又はそれ以上の日数、少なくとも１日１回、神経保護化合物を投与することを含む。一実施形態において、治療レジメンは、個々のＩＶＡＶ処置後、少なくとも１日、少なくとも７日間、少なくとも１０日間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間又は１年を超える間、少なくとも１日１回、神経保護化合物を投与することを含む。一実施形態において、治療レジメンは、ＩＶＡＶ治療レジメンの期間を通じて各個々のＩＶＡＶ注入後、少なくとも１日、少なくとも７日間、少なくとも１０日間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間又は１年を超える間、少なくとも１日１回、神経保護化合物を投与することを含む。一実施形態において、治療レジメンは、ＩＶＡＶ処置に先立ち、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間又はそれ以上の間、及び、個々のＩＶＡＶ処置後、少なくとも１日、少なくとも７日間、少なくとも１０日間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間又は１年を超える間、少なくとも１日１回、神経保護化合物を投与することを含む。一実施形態において、治療レジメンは、ＩＶＡＶ処置に先立ち、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間又はそれ以上の間、及び、ＩＶＡＶ治療レジメンの期間を通じて各個々のＩＶＡＶ注入後、少なくとも１日、少なくとも７日間、少なくとも１０日間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間又は１年を超える間、少なくとも１日１回、神経保護化合物を投与することを含む。
【００５３】
ほとんどのＩＶＡＶ治療レジメンは、数ヶ月、１年又は数年にさえわたり間隔をあけた多数のＩＶＡＶ処置を含む。従って、一実施形態において、治療レジメンは、多数のＩＶＡＶ処置に対して、全治療期間中毎日ＩＶＡＶ治療を必要とする非緑内障対象に神経保護化合物を投与することを含む。さらに、本発明の神経保護化合物の投与は、眼症状を治療するのに必要なＩＶＡＶ治療の期間又はＩＶＡＶ処置の数を減らすことにおいて利点を有する。
【００５４】
一実施形態において、神経保護処置は、ＩＶＡＶを経験しようとしているか又は既に経験した対象に施される。一実施形態において、本発明は、外科手術処置の前にも後にもＩＶＡＶを必要とする対象に対する神経保護処置（例えば、処置の前後に使用するための毎日の点眼薬又は目薬等）の治療的適用に関する。一実施形態において、本発明は、外科手術処置（例えば穿刺）の間にＩＶＡＶを必要とする対象に対する神経保護処置の治療的適用に関する。一実施形態において、本発明は、処置の間及びその後にＩＶＡＶを必要とする対象に対する神経保護処置（例えば、穿刺と、処置後に使用するための毎日の点眼薬又は目薬との組み合わせ）の治療的適用に関する。一実施形態において、本発明の神経保護化合物の投与は、眼症状を治療するのに必要なＩＶＡＶ治療の期間及びＩＶＡＶ処置の数のうち１つ以上を減らすことにおいて利点を有する。
【００５５】
一実施形態において、神経保護化合物は、抗ＶＥＧＦ薬剤の投与に先立ち、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０日間又は１０日を越える間投与される。一実施形態において、神経保護化合物は、抗ＶＥＧＦ薬剤の投与後、少なくとも１日、少なくとも７日間、少なくとも１０日間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間又は１年を超える間、毎日投与される。一実施形態において、神経保護化合物は、慢性的に投与される。
【００５６】
一実施形態において、神経保護化合物は、外科手術処置に先立ち、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０日間又は１０日を越える間抗ＶＥＧＦ薬剤を服用している対象に投与される。一実施形態において、神経保護化合物は、外科手術処置後、少なくとも１日、少なくとも７日間、少なくとも１０日間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間又は１年を超える間毎日抗ＶＥＧＦ薬剤を服用している対象に投与される。一実施形態において、神経保護化合物は、慢性的に投与される。
【００５７】
一実施形態において、神経保護処置は、神経保護化合物と組み合わせて適用される。一実施形態において、術中穿刺は、神経保護化合物を含む治療レジメンと組み合わせて使用される。そのような組み合わせは、ＩＶＡＶを受ける前に対象が神経保護化合物を投与されていない場合にＲＮＦＬの菲薄化又は減少から対象を保護するのに有用であり得る。一実施形態において、神経保護化合物を投与されていない対象は、ＩＶＡＶ処置に先立ち少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間又は５日を超える間、少なくとも１日１回、神経保護化合物が提供されていないか又は神経保護化合物を服用していない対象である。
【００５８】
Ｔｒｅａｔ  ａｎｄ  Ｅｘｔｅｎｄ法
一般的に、ｔｒｅａｔ  ａｎｄ  ｅｘｔｅｎｄ戦略（Ｔ＆Ｅ）は、１つ又は複数の（一般的には１乃至３の）毎月の負荷注入（ｍｏｎｔｈｌｙ  ｌｏａｄｉｎｇ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（ｓ））から始まり、その後、患者は、４週間以内に戻り、疾患活動性の徴候を評価される。患者は注入を受け、疾患が活動性である場合には別の評価のために４週間以内に戻る。疾患活動性の証拠が見られない場合には、患者は５又は６週間以内に戻る。患者は各訪問時に注入を受け、検査の結果が、次の訪問までの間隔を決定する。非活動性である場合、間隔は、１又は２週間延長される。活動性である場合、間隔は、２週間短縮され、次に、一定に保たれる。一般的に、所与の眼に対して最適な治療間隔が決定されると、間隔は、通常一定のままである。
【００５９】
一実施形態において、本発明の方法は、個体が受けるＩＶＡＶ注入の総数を減らすこと、及び、ＩＶＡＶ注入の間隔を長くすることのうち１つ以上を達成するためにＴ＆Ｅ戦略と共に使用される。一実施形態において、当該方法は、毎月の初回負荷ＩＶＡＶ注入（ｉｎｉｔｉａｌ  ｍｏｎｔｈｌｙ  ｌｏａｄｉｎｇ  ＩＶＡＶ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）の数を減らす。一実施形態において、当該方法は、より高い割合の患者のＩＶＡＶ注入の間隔が、最大推奨間隔（一般的に１０乃至１２週間）まで延長されることを可能にする。
【００６０】
化合物
本発明に従って投与することができる神経保護化合物には、アセタゾラミド、アルファアゴニスト、ベタキソロール、ビマトプロスト０．０１％点眼液、ビマトプロスト０．０３％点眼液、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ブリモニジンとブリンゾラミドの組み合わせ、Ｃａ２＋チャネル遮断薬、無水炭酸阻害薬、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン、ドルゾラミド、イチョウエキス、ラタノプロスト、Ｌ−グルタミン酸、メマンチン、ニューロトロフィン、ニプラジロール、一酸化窒素合成酵素阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、フェニレフリン、プロスタグランジン類似体、タフルプロスト、チモロール、チモロールＸＥ、チモロールとブリモニジンの組み合わせ、トラボプロスト０．００４％点眼薬、トラボプロスト０．００４％点眼薬−Ｔｒａｖａｔａｎｚ及びイソプロピルウノプロストンの点眼液、ナルメフェン、ミノサイクリン、組換え型ヒト塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、シチコリン、緑茶エキス及びエポエチンアルファが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、神経保護化合物は、抗緑内障薬物である。
【００６１】
一実施形態において、神経保護化合物を含む組成物は、保存料を含まない。一実施形態において、保存料を含まない神経保護化合物はタフルプロストである。
【００６２】
本発明の別の実施形態では、治療的有効量の神経保護化合物が、広範囲の現在利用可能な眼性治療学との併用療法において使用される。従って、神経保護化合物は、局所的、経口的又は静脈内に、同じ送達担体／キャリアにおいて少なくとも１つの他の治療効果のある薬剤と同時投与することができる。或いは、併用療法は、別の経路及び剤形（例えば、神経保護点眼薬及び経口抗生物質等）を使用して同時投与することができる。本発明の範囲内で、神経保護処置又は化合物は、抗生物質（例えば、βラクタムタイプ、フルオロキノロン、ペプチド抗生物質、広域スペクトルペニシリン、栄養強化抗生物質混合物等）、抗菌薬、フリーラジカル消去抗酸化剤、抗ウイルス薬、副腎皮質ステロイド薬、非ステロイド性抗炎症薬、調節麻痺剤、コリン作動薬、水溶液又は生理食塩水の洗浄液、縮瞳薬、コラゲナーゼ阻害薬、炭酸脱水酵素阻害薬、糖タンパク質、成長因子、硝酸銀、及び、眼組織接着剤／角膜モルタル（ｃｏｒｎｅａｌ  ｍｏｒｔａｒ）（急性炎症穿孔角膜用）のうち少なくとも１つと効果的に組み合わされる。
【００６３】
一実施形態において、神経保護処置又は化合物は、治療的有効量の、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、セファゾリン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミノグリコシド、ペニシリン、半合成ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、セファロスポリン、バンコマイシン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、バシトラシン、ポリミキシン、スペクチノマイシン、スルホンアミド及びトリメトプリムによって例証される抗生物質；スーパーオキシドジスムターゼ、カロテノイド（アスタキサンチン、カンタキサンチン、β−カロテン、ゼアキサンチン、ルテイン及びα−トコフェロール等）、アスコルビン酸、グルタチオン、亜セレン酸又はセレン酸ナトリウム及び特定のアミノステロイド（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，２０９，９２６に開示されているもの等）によって例証されるフリーラジカル消去抗酸化剤；アシクロビル、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ビダラビン、トリフルリジン、ブロモビニルデオキシウリジン、アジドチミジン、アマンタジン、リマンタジンによって例証される抗ウイルス薬；デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、フルオロメトロン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾンによって例証される副腎皮質ステロイド；ケトロラク、インドメタシン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン及びジクロフェナクによって例証される非ステロイド性抗炎症薬；アトロピンによって例証される調節麻痺剤；フィゾスチグミン、ピロカルピン及びカルバコールによって例証される縮瞳薬；アセチルシステインによって例証されるコラゲナーゼ阻害薬；フィブロネクチン及びビトロネクチン等の糖タンパク質並びにその類似体又は断片；イソブチルシアノアクリレートによって例証される眼組織接着剤；任意選択でタンパク質架橋剤（例えば、アルデヒド及びジイミデートエステル）と共に、フィブロネクチン／成長因子（例えばＥＧＦ等）の組成物によって例証される角膜モルタル；及び、上記の材料の種々の混合物；と同時投与することができる。
【００６４】
正確な神経保護処置又は利用されることになる神経保護化合物の予防的又は治療的投与量は、対象の年齢及び健康状態、治療されている眼症状の性質及び重症度、及び、投与経路を含むいくつかの因子に依存する。これらの因子の評価並びに正確な投与量の決定は、十分に、治療する眼科医の技術の範囲内である。一実施形態において、神経保護化合物は、眼に実質的な毒性をもたらさない量又は用量で投与される。本明細書において使用される場合、実質的な毒性の欠如は、いかなる毒性の出現の欠如も、治療を減らす又は止めるほど有害でないと当業者が考えるであろう毒性の出現も包含する。
【００６５】
製剤及び投与
対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに対する本発明の神経保護処置の施し又は神経保護化合物の投与は、虚血再灌流障害又はＣＩＨによる虚血組織の損傷、及び、対象におけるＲＮＦＬの菲薄化又は減少のうちの１つ又は複数を防ぐ又は治療するのに効果的な投与量及び時間で、既知の手順を使用して実施されてもよい。治療効果を達成するのに必要な治療化合物の有効量は、対象における疾患又は障害の状態；対象の年齢、性別及び体重；及び、血液脳関門及び血液網膜関門を通過する治療化合物の能力；等の因子に応じて変わり得る。
【００６６】
投与のレジメンは、有効量を構成するものに影響を及ぼし得る。神経保護処置又は神経保護化合物は、ＩＶＡＶ治療又は抗ＶＥＧＦ薬剤の投与の前、間及び後のうち１回又は複数回対象に施される又は投与されてもよい。さらに、神経保護化合物の投与量は、治療的又は予防的状況の緊急性によって示されるように、比例して増加又は減少され得る。本発明の治療化合物に対する有効用量の範囲の非限定的な例は、１日あたり体重の約１から５，０００ｍｇ／ｋｇである。当業者は、関連因子を研究し、過度の実験をすることなく治療化合物の有効量に関する決定を行うことができるであろう。
【００６７】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、対象にとって有毒であることなく、特定の対象、組成及び投与のモードに対して所望の治療反応を達成するのに効果的な活性成分の量を得るように変わり得る。
【００６８】
特に、選択される投与量レベルは、利用される特定の化合物の活性、投与の時間、化合物の排泄率、治療の期間、当該化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物又は材料、治療されている対象の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態及び以前の病歴、及び、医学分野においてよく知られている同様の因子を含む種々の因子に依存することになる。
【００６９】
当技術分野における通常の技能を有する、例えば医師又は獣医師等の医学博士は、要求される医薬組成物の有効量を容易に決定し且つ処方することができる。例えば、医師又は獣医師は、所望の治療効果を達成するために要求されるレベルより低いレベルで医薬組成物に利用される本発明の化合物の投与を開始し、さらに、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増やすことができる。
【００７０】
投与のための本発明の化合物は、約１μｇから約１０，０００ｍｇ、約２０μｇから約９，５００ｍｇ、約４０μｇから約９，０００ｍｇ、約７５μｇから約８，５００ｍｇ、約１５０μｇから約７，５００ｍｇ、約２００μｇから約７，０００ｍｇ、約３０５０μｇから約６，０００ｍｇ、約５００μｇから約５，０００ｍｇ、約７５０μｇから約４，０００ｍｇ、約１ｍｇから約３，０００ｍｇ、約１０ｍｇから約２，５００ｍｇ、約２０ｍｇから約２，０００ｍｇ、約２５ｍｇから約１，５００ｍｇ、約５０ｍｇから約１，０００ｍｇ、約７５ｍｇから約９００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約７５０ｍｇ、約３００ｍｇから約６００ｍｇ、約４００ｍｇから約５００ｍｇ、及び、その間の任意の及び全ての全体又は部分的な増分の範囲内にあり得る。
【００７１】
一部の実施形態では、本発明の化合物の用量は、約１ｍｇから約２，５００ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物に使用される本発明の化合物の用量は、約１０，０００ｍｇ未満、約８，０００ｍｇ未満、約６，０００ｍｇ未満、約５，０００ｍｇ未満、約３，０００未満、約２，０００ｍｇ未満、約１，０００ｍｇ未満、約５００ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満又は約５０ｍｇ未満である。同様に、一部の実施形態では、本明細書に記載の第２の化合物（すなわち、アピコンプレクサの寄生虫抗感染薬）の用量は、約１，０００ｍｇ未満、約８００ｍｇ未満、約６００ｍｇ未満、約５００ｍｇ未満、約４００ｍｇ未満、約３００ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約３０未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約２ｍｇ未満、約１ｍｇ未満、約０．５ｍｇ未満、及び、その間の任意の及び全ての全体又は部分的な増分を含む。
【００７２】
点眼薬及び硝子体内注入薬又は眼窩周囲（テノン嚢下又は結膜下）注入薬は、現在入手可能な点眼用製剤の９０％を超える割合を占める従来の剤形である。生物学的利用率を改善し且つ繰返しの注入に伴う合併症を減らすために、本発明は、神経保護化合物単独又は他の薬物と組み合わせた徐放を熟考する。本発明における徐放は、ポリマーゲル、リポソーム及びナノ粒子を含むコロイド系、シクロデキストリン、コラーゲンシールド、拡散チャンバ、可撓性キャリアストリップ及び硝子体内移植を含むがこれらに限定されない多くの異なる送達システムを介して達成することができる。
【００７３】
本発明において、眼性及び眼内薬物送達システムは、これらの神経保護化合物を眼の裏側に送達する。これらの薬物送達システムには、薬物送達貯蔵器として強膜自体を使用すること、組織を通過する「プロドラッグ」製剤、時間の経過に伴い混合物を放出する小さな生分解性ペレット、硝子体内移植、硝子体内シリコーン挿入物、硝子体内及び経強膜の乳酸−グリコール酸共重合体マイクロスフェア、アルギン酸カルシウム挿入物、被包性細胞、経強膜のイオン泳動、ナノ粒子（例えばリン酸カルシウム等）、及び、治療用タンパク質を治療箇所に送達することができる遺伝子組換えウイルスが含まれる。
【００７４】
本発明の神経保護化合物は、溶液の形態であり得る。溶液は、点滴器により制御されるボトル又はディスペンサーから目の結膜嚢に落とすことによって局所的に投与することができる。成人に対する典型的な投与レジメンは、１日あたり約２から約８滴に及んでもよく、就寝時又は一日中適用される。しかし、成人に対する投与量はより多くてもよく、その場合、液滴は、例えば５分という期間にわたって投与される５つの用量等、「バンチング」によって投与され、毎日約４回繰り返される。本発明の一実施形態による局所的な溶液は、人工涙液製剤中の治療的用量の神経保護化合物を含む。そのような人工涙液製剤は、手術後に傷ついた角膜上皮の正常なバリア機能を回復させるために使用される。典型的には、人工涙液組成物は、正常なヒト涙膜中に存在するイオン成分、並びに、等張化剤（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ及びＭｇ塩化物等の可溶性塩、ブドウ糖及びソルビトール等）、緩衝液（例えばアルカリ金属リン酸緩衝液等）、粘性／潤滑剤（例えば、アルキル及びヒドロキシアルキルセルロース、デキストラン、ポリアクリルアミド等）、非イオン性界面活性剤、封鎖剤（例えば、エデト酸二ナトリウム、クエン酸及びクエン酸ナトリウム等）、及び、保存料（例えば、塩化ベンザルコニウム及びチメロサール等）のうち１つ又は複数の薬剤の種々の組み合わせを含有する。一実施形態において、人工涙液組成物は、保存料を含まない。人工涙液組成物に組み込まれるこれらの成分のそれぞれの量及び相対的割合は、熟練の薬剤処方化学者によって容易に決定可能である。イオン種の炭酸水素が、例えばＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，４０３，５９８及びＵｂｅｌｓ，ＪＬ，ｅｔ  ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９５，１１３：３７１−８において、人工涙液組成物に使用されている。
【００７５】
或いは、本発明の神経保護化合物は、眼軟膏剤の形態であり得る。眼軟膏剤は、眼表面との薬物接触時間を延長するという利点を有する。眼軟膏剤は一般的に、例えば、多くは無水ラノリンと共に白色ワセリン及び鉱物油、ポリエチレン−鉱物油ゲル、及び、眼に非刺激性であると薬剤処方化学者によって認識され他の物質で構成される基剤を含むことになり、眼液内への薬物の拡散を可能にし、さらに、貯蔵状態下で適切な期間薬物の活性を保持する。
【００７６】
予防的及び治療的量の神経保護化合物は、経口的に投与することができる。これらの経口剤形に対して、神経保護化合物は、薬学的に許容される固体又は液体のキャリアと共に処方されてもよい。固形の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤及び分散性の顆粒剤が含まれる。１回の投与量あたりの投与されることになる神経保護化合物の濃度又は有効量は、実際の化合物に大きく依存する。しかし、１日の総経口投与量は、通常、約５０ｍｇから３０ｇ、より好ましくは約２５０ｍｇから２５ｇに及ぶ。固体のキャリアは、希釈剤、香味料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤分解助剤又は被包材料としても機能し得る１つ又は複数の物質であり得る。適切なキャリアには、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプンゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、低融点ワックス及びカカオバター等が含まれる。「調製物」という用語は、活性成分が、他のキャリアを伴って又は伴わずに、あるキャリアによって包まれており、従ってそれと付随しているカプセルを提供するキャリアとしての被包材料を有する活性化合物の製剤を含むことが意図されている。同様に、カシェ及びロゼンジも含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【００７７】
神経保護化合物は、眼内移植として外科的に投与することもできる。一例として、ポリビニルアルコール又はポリビニルアセテートの拡散性の壁を有し、ミリグラム量の神経保護化合物を含有する貯蔵容器を、強膜に移植することができる。別の例として、ミリグラム量の神経保護化合物を、約２ｍｍ×４ｍｍの寸法を有し、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸又はポリ無水物等のポリマー又はセバシン酸等の脂質から作製されるポリマーマトリクスに組み込むことができるか、又は、強膜上又は眼内に移植することができる。これは、通常、外用麻酔薬又は局所麻酔薬のいずれかを受け且つ角膜の後ろに形成される小さな（３〜４ｍｍの）切開部を使用する対象で成し遂げられる。次に、神経保護化合物を含有するマトリックスが、切開部を介して挿入され、さらに、９−０ナイロンを使用して強膜に縫合される。
【００７８】
神経保護化合物は、眼への局所適用又は注入のいずれかのために、不活性マトリックス内に含有されてもよい。不活性マトリックスの一例として、リポソームは、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）から調製されてもよく、好ましくは卵ホスファチジルコリン（ＰＣ）から調製されてもよく、これは、この脂質が低い熱転移を有するからである。リポソームは、当業者には既知の標準的な手順を使用して作製される。神経保護化合物は、ナノグラム量からマイクログラム量に及ぶ量で、卵ＰＣの溶液に添加され、親油性薬物はリポソームに結合する。
【００７９】
持続放出型の薬物送達システムが、一定期間にわたり活性剤の徐放をもたらすために眼内に移植されてもよい。移植可能な形成物は、ポリマー（例えば、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ無水物等）又はマイクロスフェアとして製剤であり得る脂質のカプセルの形態であってもよい。例示的な例として、神経保護化合物は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）と混合され、次に、混合物は、乾燥され、エチレン酢酸ビニルで被覆され、次に、ＰＶＡで再び冷却されてもよい。リポソームと結合した神経保護化合物は、液滴の形態で又は水性クリームとして局所的に適用されてもよく、又は、眼内に注入されてもよい。局所適用のための製剤では、薬物は、磨耗及び眼表面からの涙によりリポソームカプセルが分解するに従い、時間の経過に伴いゆっくり放出される。眼内注入のための製剤では、リポソームカプセルは、細胞消化により分解する。これらの製剤はいずれも、徐放性薬物送達システムの利点を提供し、対象が時間の経過に伴い薬物に絶えず曝露されることを可能にする。
【００８０】
持続放出型の製剤では、マイクロスフェア、カプセル、リポソーム等が、ボーラス投与量として投与された場合に有毒であり得る濃度の神経保護化合物を含有し得る。しかし、持続放出型の投与は、いかなる時間に放出される濃度も毒性量を超えないように処方される。これは、例えば、様々な製剤の溶媒（被覆又は非被覆マイクロスフェア、被覆又は非被覆カプセル、脂質又はポリマー成分、単層又は多層の構造体及び上記の組み合わせ等）を介して成し遂げられる。他の変数は、対象の薬物動態−薬力学パラメータ（例えば、体重、性別、血漿クリアランス率、肝機能等）を含んでもよい。マイクロスフェア、マイクロカプセル、リポソーム等の形成及び添加及びその眼内移植は、当業者には既知の標準的な技術であり、例えば、サイトメガロウイルス網膜炎を治療するためのガンシクロビル徐放性移植の使用は、Ｖｉｔｒｅｏｒｅｔｉｎａｌ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｐｅｙｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．（Ｍａｒｔｉｎ  Ｄｕｎｉｔｚ．Ｌｏｎｄｏｎ  ２００１，ｃｈａｐｔｅｒ  ４５）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｉｓｅ，Ｅｄ．（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ２０００）に開示されており、これらの文献のうち関連する部分のその全体が本明細書において参照により組み込まれる。
【００８１】
本発明のさらなる態様は、術中穿刺である。術中穿刺の実施のために、プロパラカイン又はテトラカインの液滴の局所投与、２％リドカインゲル又は２％リドカイン溶液の結膜下注入を含むがこれらに限定されない当業者には既知の方法を介して麻酔が施されてもよい。一般に、硝子体内注入は、マスク、滅菌グローブ、滅菌ドレープ及び滅菌開瞼器を使用して、制御された無菌条件下で施される。注入に先立ち、眼窩周囲領域が洗浄される。眼窩周囲領域の洗浄において使用するための溶液は、当業者には既知であり、ポビドンヨード調製物を含んでもよい。術中穿刺（ＰＡＲＡ）は、ＩＶＡＶ等の硝子体内注入の直後に行うことができる。ＰＡＲＡは、例えば、プランジャーが取り除かれたツベルクリンシリンジ上の３０ｇ針を使用することを含む、当業者には既知の方法によって行われてもよい。ＰＡＲＡの後、眼の洗浄が、適切な溶液を用いて行われてもよい。一実施形態において、使用に適切な溶液は、平衡塩類溶液である。
【００８２】
実施例
本発明は、以下の実験例を参照してさらに詳細に記載される。これらの実施例は、単に例示を目的として提供されており、特記しない限り、限定的であると意図するものではない。従って、本発明は、以下の実施例に限定されるものと決して解釈されるべきではなく、正しくは、本明細書において提供される教示の結果として明らかになるいかなる及び全ての変形を包含すると解釈されるべきである。
【００８３】
さらなる説明を必要とすることなく、当業者は、上記の説明及び以下の例示的な実施例を使用して、本発明の化合物を作製及び利用することができ、さらに、特許請求の範囲に記載の方法を実施することができると考えられる。従って、以下の作業用実施例は、本発明の好ましい実施形態を具体的に指摘しており、決して本開示の残りの部分を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例１】
【００８４】
網膜神経線維層の厚さに対する穿刺の有無にかかわらず行われる硝子体内抗ＶＥＧＦ注入の効果
以前の研究では、補助的な穿刺（ＰＡＲＡ）なしにＩＶＡＶを受けた眼におけるＲＮＦＬの菲薄化又は減少に向かう傾向が観察された（Ｈａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｒｅｔｉｎａ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，２０１０）。しかし、この研究は、後向きな設計、小さいサンプルサイズ、少ない注入の数及び短い経過観察期間によって制限されていた。本研究の目的は、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少に対するＰＡＲＡの有無にかかわらず行われるＩＶＡＶの影響を調査することである。
【００８５】
次に、材料及び方法が記載される。
【００８６】
材料及び方法
治験設計
このコホート研究は、ＰＡＲＡを有するＩＶＡＶとＰＡＲＡを有さないＩＶＡＶとを、少なくとも３ヶ月間経過観察されるＡＭＤを有する２つの並行群において比較した。この研究を、ペンシルベニア州北東部にある単一の施設にて行った。
【００８７】
研究対象母集団
研究対象母集団は、２００８年１月から２０１４年５月までにＩＶＡＶでの治療を開始した全てのＧｅｉｓｉｎｇｅｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒの研究対象を含んだ。研究の治療について伏せられた予定を組むスタッフが、８８３人の対象を、２人の網膜専門医のうちの1人に割り当てた。１人の医師が全ての対象に対して穿刺を行い、もう１人の医師はいかなる対象に対しても穿刺を行わなかった。可能性のある対象の数は、その医師が研究場所にて１週間あたり働いた日数がより少なかったため、ＰＡＲＡサブ群において少なかった。各網膜専門医は、最初の試験の時点での可能性のある研究参加者についてＣｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｏｒ（ＣＲＣ）に警告した。ＣＲＣは候補者と研究について議論し、さらに、参加の誘いを受け入れ且つ組み入れ基準を満たした者（１６８人の対象、１９６の眼）を登録させた。中間透光体の混濁又は質の悪い修復により質の悪いＯＣＴを有する５つの眼（３人の対象）、傍乳頭血管新生を有する８つの眼（８人の対象）及び３ヶ月未満の経過観察を有する４つの眼（４人の対象）を除外し、１５３人の対象の１７９の眼をもたらした。Ｇｅｉｓｉｎｇｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂｏａｒｄはこの研究を承認した。書面による同意を全ての参加者から得て、研究を、ヘルシンキ宣言に従って実施した。研究はＨＩＰＡＡに準拠していた。全ての試験及び治療を、米国ペンシルベニア州ダンビルのＧｅｉｓｉｎｇｅｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙで行った。
【００８８】
評価
眼科フォトグラファーが、各注入に先立ちＯＣＴ（Ｃｉｒｒｕｓ，Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ｍｅｄｉｔｅｃ，Ｉｎｃ．）を得て、電子診療記録に画像をスキャンした。ＲＮＦＬの厚さを、自動分割アルゴリズムによって計算した。眼科看護師が、注入の前及びその直後及び１０分後にトノペンを用いて眼圧を得た。注入直後のＩＯＰ測定を容易にするために、圧平の代わりにトノペンを使用した。注入１０分後のＩＯＰが３０ｍｍｈｇより大きい場合、追加のＩＯＰ読み取り値を、ＩＯＰが３０ｍｍｈｇ以下になるまで１０分間隔で得た。
【００８９】
成果
第一の評価基準は、最初の測定値と最後の測定値間のＲＮＦＬの菲薄化又は減少の平均変化（ｃｈｇＲＮＦＬの菲薄化又は減少）、及び、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少の変化率（ｒａｔｅ  ｃｈｇＲＮＦＬＴ）であった。各訪問に対して計算された第二の評価基準は、注入前から注入後のＩＯＰの平均変化（ｃｈｇＩＯＰ）、及び、注入後の最大ＩＯＰ（ｍａｘＩＯＰ）及び最終ＩＯＰであった。治療の過程を通じて各眼に対して記録された最高ｍａｘＩＯＰ及び最大ｃｈｇｌＯＰを使用して、平均値を計算した。最後の訪問時の注入前のＩＯＰを、最終ＩＯＰとして記録した。観察した有害事象には、眼内炎、前房出血、レンズ損傷、注入前ＩＯＰ＞２５が含まれた。
【００９０】
介入処置
硝子体内注入を、治療する医師の裁量により３つの抗ＶＥＧＦ薬物（ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト）のうちの１つを０．０５ｍｌ使用して行った。３回の最初の連続した毎月の注入に続いて、再注入を、ＯＣＴの所見に基づいて「ｔｒｅａｔ  ａｎｄ  ｅｘｔｅｎｄ」プロトコルに従い行った。群間の注入間隔を標準化する試みはなかった。麻酔は対象及び医師の好みに依存し、その方法は、局所的なプロパラカイン又はテトラカインの滴下、２％リドカインゲル又は２％リドカイン溶液の結膜下注入を含んだ。注入前準備は医師の好みに応じて変化した。ＰＡＲＡの眼では、眼瞼を１０％のベタジンスワブを用いて準備し、追加のベタジンを結膜内に滴下注入した。非ＰＡＲＡの眼では、眼瞼の準備は行わず、注入直前に１０％ベタジンスワブを使用してベタジンを結膜に塗布した。マスキングは、いずれの群でも日常的には使用しなかった。医師の好みに従って、上側頭部又は下側頭部の四分円（ｓｕｐｅｒｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｏｒ  ｉｎｆｅｒｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｑｕａｄｒａｎｔ）のいずれかにある毛様体扁平部を通して３０ｇ針によって注入を実行した。綿棒を注入部位の上に置いた。穿刺を、プランジャーを取り除いたツベルクリンシリンジ上の３０ｇ針を使用して、注入直後に側頭部の縁にて行った。注入に続いて、全ての眼を平衡塩類溶液で洗浄した。２００８年から２０１３年の間に、いずれの群においても局所抗生物質を処方し、その後、予防的抗生物質は使用しなかった。
【００９１】
統計分析
標準偏差を有した平均値（連続データ）又は割合（カテゴリーデータ）を使用してデータを要約した。必要に応じて分散分析（ＡＮＯＶＡ）又はカイ二乗検定を使用して、ＰＡＲＡ群（群１）、非ＰＡＲＡ群（群２）及び対照群（群３）間でベースライン特性を比較した。注入後の成果は、注入後の最大ＩＯＰ、ベースラインから注入後までのＩＯＰの変化、最終ＩＯＰ、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少の変化及びＲＮＦＬの菲薄化又は減少の変化率を、ＡＮＯＶＡを使用して治療群間で比較することによって評価した。ピアソン相関係数を使用して、ＩＯＰの成果、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少の変化及びＲＮＦＬの菲薄化又は減少の変化率の相関の程度を測定した。統計解析にはＳＡＳバージョン９．３を使用し、全ての試験は両側性であり、ｐ値＜０．０５を有意と見なした。年齢、性別、注入の数、経過観察時間、ベースラインのＲＮＦＬの菲薄化又は減少及びベースラインのＩＯＰによる調整を行った多重線形回帰を使用して、群間の差が、潜在的な偏りを考慮した後にも残っているかどうかを決定した。
【００９２】
次に、結果が記載される。
【００９３】
結果
参加基準を満たした１５３人の対象者の１７９の眼が含まれた。ベースライン特性が、図１に示されている。７５の眼がＰＡＲＡを受け（群１）、１０４の眼が受けなかった（群２）。追加の４４の未治療の人の眼が対照として役立った（群３）。平均年齢は、群１及び群２においてそれぞれ８１．０歳及び７９．０歳であった。群１の対象の４０％及び群２の４２％は男性であった。平均注入回数は９．９（群１）及び１２．４（群２）であった。緑内障のＥＭＲ診断、及び、局所的な抗高眼圧液滴の使用又は濾過手順の履歴の存在によって定義される緑内障は、群１の２０％（１５の眼）、群２の１３％（１３の眼）（ｐ＝０．１４７）及び対照の２５％（１１の眼）に存在した。これらのうち、１１％（群１の８つの眼）及び７％（群２の７つの眼）が、複数の抗高眼圧液滴を服用していた。ベースライン時の平均ＩＯＰは、１６．０ｍｍｈｇ（群１）及び１４．２ｍｍｈｇ（群２）であった。ベースラインの平均ＲＮＦＬの菲薄化又は減少は、群１で８７．８μｍ及び群２で８８．６μｍであった。ベースラインのパラメータ間に統計的に有意な差はなかった。
【００９４】
図２は、注入後のデータを示している。平均の経過観察は、群１及び群２においてそれぞれ２７．７及び３１．３ヶ月であった。平均のｍａｘＩＯＰは、群１及び群２においてそれぞれ１９．１ｍｍｈｇ及び５４．１ｍｍｈｇであった（ｐ＜０．０００１）。平均のｃｈｇＩＯＰは、穿刺後に４．５ｍｍｈｇ（範囲−１５〜２４）、非穿刺の眼において３９．９ｍｍｈｇ（範囲１３〜６０）であった（ｐ＜０．０００１）。平均のｃｈｇＲＮＦＬの菲薄化又は減少は、−１．３ｕｍ（群１）、−５．１ｕｍ（群２）（ｐ＜０．０００１）及び−０．９ｕｍ（群３）であった。最終訪問時の平均の注入前ＩＯＰ（最終ＩＯＰ）は、群１及び群２においてそれぞれ１４．５及び１４．０であった。いずれの群でも、最初の訪問と最終訪問との間に、注入前ＩＯＰにおいて統計的に有意な変化はなかった。緑内障のない眼の中で、平均のｃｈｇＲＮＦＬの菲薄化又は減少は、群１及び群２においてそれぞれ−１．０ｕｍ及び−５．１ｕｍであり（ｐ＜０．０００１）、対照においては−０．３ｕｍであった。平均のｃｈｇＲＮＦＬの菲薄化又は減少は、緑内障の眼では、−２．６ｕｍ（群１）、−５．０ｕｍ（群２）（ｐ＝０．３９２）及び−２．６ｕｍ（対照）であった。複数の滴下を受ける緑内障の眼の中で、ｃｈｇＲＮＦＬの菲薄化又は減少は、群１、２及び対照においてそれぞれ−３．０、−９．６、−１．０ｕｍであった（ｐ＝０．０１７）。ｃｈｇＩＯＰ（ｒ＝−０．１７５、ｐ値＝０．１２１）もｍａｘＩＯＰ（ｒ＝−０．１０９、ｐ値＝０．３８２）も、ｃｈｇＲＮＦＬＴとは有意に相関しなかった。
【００９５】
同様の結果が、年齢、性別、注入の数、経過観察時間、ベースラインのＲＮＦＬの菲薄化又は減少及びベースラインのＩＯＰを考慮した多重線形回帰を使用した場合においても見られた。これらのモデルでは、ｍａｘＩＯＰ、ｃｈｇＩＯＰ及びｃｈｇＲＮＦＬは全て有意のままであり（それぞれに対してｐ＜０．０００１）、最終ＩＯＰは有意でないままであった（ｐ＝０．１７３）。本発明者等はベースライン因子間の相互作用の全てを調べ、モデルにおけるそれらの包含は示される結果を変えないということを確認した。
【００９６】
図３は、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少の変化率を提供している。平均のｃｈｇＲＮＦＬの菲薄化又は減少の率は、群１及び２においてそれぞれ−１．１ｕｍ／年対−３．３ｕｍ／年であった（ｐ＝０．００２４）。緑内障のない眼のサブ群分析が、平均のｃｈｇＲＮＦＬの菲薄化又は減少の率は、群１及び２においてそれぞれ−０．８８ｕｍ／年対−３．５４ｕｍ／年であった（ｐ＝０．００１４）ことを明らかにした。全ての緑内障の眼の中で、平均のｃｈｇＲＮＦＬの菲薄化又は減少の率は、群１及び２及び対照においてそれぞれ−１．９９ｕｍ／年、−１．６５ｕｍ／年及び−１．４５ｕｍ／年であり（ｐ＝０．９３８）、複数の滴下を受けている者では、群１及び２において−１．３９ｕｍ／年対−３．３９ｕｍ／年であった（ｐ＝０．４６５）。基礎をなす分布の感覚を提供するために、標準偏差が平均値と共に含まれた。ＲＮＦＬにおける変化とＲＮＦＬにおける変化率の分布は、釣鐘状の曲線に似ている。異常値が平均から±４の標準偏差として定義されている場合、ＲＮＦＬの変化に対する異常値は存在しなかった。ＲＮＦＬの変化率に対しては、３つの異常値があった。異常値を取り除き、結果を図３の結果と比較することによって、感度分析を実行した。この感度分析は、図３の結果に変化がないことを明らかにし、異常値が示される結果に影響しないことを示唆している。
【００９７】
２つの眼が、治療の過程で、注入前ＩＯＰ＞２５の単一エピソードを発生させた。硝子体穿刺と硝子体内抗生物質注入を要求する眼内炎が、群２の２つの眼（２人の対象）において発生した（注入の０．１６％、対象の１．９％）。どちらの対象も、抗ＶＥＧＦ注入後に予防的な局所抗生物質を受けた（エリスロマイシン軟膏剤ＴＩＤ、オフロキサシン液滴ＱＩＤ）。非穿刺の眼は、前房出血又は虹彩若しくはレンズの損傷を発生させた。
【００９８】
ＲＮＦＬの菲薄化又は減少に対するＩＶＡＶの効果に関する研究は、相克する結論に達した。１２ヶ月間経過観察された４９の眼の前向き研究において、Ｍａｒｔｉｎｅｚ−ｄｅ−ｌａ  Ｃａｓａ等は、ＡＭＤを治療するために使用された硝子体内のラニビズマブ注入が、有意なＲＮＦＬの菲薄化又は減少を引き起こすことを発見した（Ｍａｒｔｉｎｅｚ−ｄｅ−ｌａ−Ｃａｓａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．  （２０１２）  ５３（１０）：６２１４−６２１８）。３つの（そのうち２つはスペクトルドメインＯＣＴではなく時間ドメインを使用した）より小さい後向きのシリーズは、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少を検出しなかった（Ｓｏｂａｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  ２０１３；６（２）：２１１−２１５；Ｄｅｍｉｒｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．  ２０１５；４０（ｌ）：８７−９２；Ｈｏｒｓｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  ２０１０；  １５０：５５８−５６１）。データは、穿刺なしでＩＶＡＶを受けた非緑内障の眼におけるＲＮＦＬの菲薄化又は減少の統計的に有意な損失を実証している。
【００９９】
以前の研究が、ＩＶＡＶでの治療の過程で、眼の３〜６％におけるベースラインＩＯＰの間欠的又は持続的な上昇を報告している（Ａｄｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２０１０；２６（１）：１０５−１１０；Ｇｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１１；９５（８）：１１１１−１１１４；Ｔｓｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｌａｕｃｏｍａ．２０１２；２１（４）：２４１−２４７；Ｂａｋｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０１４；１２１：１１０２−１１０８）。平均の最初のベースラインＩＯＰと最後のベースラインＩＯＰ間の有意な差は同定されなかった。Ｔｓｅｎｇによって報告されたものよりも、平均の経過観察はより短く、平均の注入数は少なかった（Ｔｓｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｌａｕｃｏｍａ．２０１２；２１（４）：２４１−２４７）が、特定の理論に縛られることなく、ベースラインＩＯＰの持続的な上昇が、この研究で観察されたＲＮＦＬの菲薄化又は減少の原因であるようではなかった。
【０１００】
０．０５〜０．１０ｍｌの量の硝子体内注入は、一過性のＩＯＰの増加を引き起こす（Ｆａｌｋｅｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｔｉｎａ．２００７；２７（８）：１０４４−１０４７；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００８；１４６（６）：９３０−９３４；Ｓｈａｒｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈｌａｍｏｌ．２０１０；２０（１）：１７４−１７９；Ｇｉｓｍｏｎｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｌａｕｃｏｍａ．２００９；１８（９）：６５８−６６１）。動物試験が、５０ｍｍｈｇを超える眼圧及び３０ｍｍｈｇ未満の眼内灌流圧での血流及び組織酸素添加の低下を実証し（Ｓｈｏｎａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．１９９２；３３（１１）：３１７４−３１８０）並びに１１０ｍｍｈｇのＩＯＰが９０分間維持されたときの網膜神経節細胞の損傷を実証している（Ｌｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００９；９３（７）：９６４−９６８）。ＩＯＰにおける最大変化は、ラットにおける進行性視神経カッピングと相関していた（Ｃｈａｕｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．２００２；４３（９）：２９６９−２９７６）。ヒトにおいて、眼の灌流及び虚血は、ＩＯＰに部分的に依存し、全身の血管因子によって調節され得る（Ｄｅｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１４；６２（９）：９１７−９２２；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．  ２０１４；９：１−９；Ｙｉｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．２０１１；５２（１１）：８１８６−８１９２）。この研究における群２の眼に対する平均のｍａｘＩＯＰ及び平均のｃｈｇＩＯＰは以前に報告されたものよりも高かった（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００８；１４６（６）：９３０−９３４；Ｓｈａｒｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈｌａｍｏｌ．２０１０；２０（１）：１７４−１７９；Ｇｉｓｍｏｎｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｌａｕｃｏｍａ．２００９；１８（９）：６５８−６６１）。認識されている因子（Ｆａｌｋｅｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｔｉｎａ．２００７；２７（８）：１０４４−１０４７；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００８；１４６（６）：９３０−９３４；Ｓｈａｒｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈｌａｍｏｌ．２０１０；２０（１）：１７４−１７９；Ｇｉｓｍｏｎｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｌａｕｃｏｍａ．２００９；１８（９）：６５８−６６１；Ｂａｋｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｙｅ．２００９；２３（１）：１８１−１８５）の中で、３０ｇ針の日常的な使用が寄与した可能性がある。それにもかかわらず、ｃｈｇＩＯＰもｍａｘＩＯＰも、ｃｈｇＲＮＦＬの菲薄化又は減少とは有意に相関しなかった。
【０１０１】
ＶＥＧＦ−Ａは正常な網膜神経節細胞の維持に要求され（Ｎｉｓｈｉｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．  ２００７；１７１（１）：５３−６７）、ＶＥＧＦの維持効果の抑制はＲＮＦＬの損傷を引き起こす可能性を有している。抗ＶＥＧＦ薬剤及び穿刺で治療された群１の眼におけるＲＮＦＬの菲薄化又は減少は、対照の人の眼において観察されたものと相違しなかった。人の眼における全身的に吸収された抗ＶＥＧＦ薬剤のクロスオーバー効果は排除することはできない（Ｓｃａｒｔｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｙｅ  ２００９，２３：１２２９；Ｂａｋｂａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｏｃｕｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２０１３，２９：７２８−３２；Ｂａｋｂａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｍａｎ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１６，９：４４−８）けれども、ＶＥＧＦ抑制は、どちらの群においても観察される中程度のＲＮＦＬの菲薄化又は減少を説明し得る。しかし、ＶＥＧＦ抑制の効果単独では、ＰＡＲＡ群と非ＰＡＲＡ群との間で観察されるｃｈｇＲＮＦＬＴにおける有意な差を説明しない。
【０１０２】
一過性組織虚血損傷は、虚血再灌流及び慢性間欠的低酸素症によって引き起こされ得る。虚血再灌流の損傷は、糖尿病性足部潰瘍をシミュレートする間欠的な機械的圧迫を使用して（Ｒｅｉｄ  ＲＲ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｒｅｓ．２００４  Ｊａｎ；１１６：１７２−８０．３１）、及び、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）をシミュレートする血管閉塞を用いて（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＪＮＲ  ２００４  ２５：１３４２−７）皮膚においてモデル化されてきた。睡眠時無呼吸は、ＲＮＦＬの減少に関連している（Ｆｅｒｒａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．ＢＭＣ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１６，１６：４０；Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｇｌａｕｃｏｍａ  ２０１６；２５：ｅ４１３−８）。慢性間欠的低酸素症は、神経組織（Ｇｏｚａｌ  Ｄ，  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２１：２４４２−５０；Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｚｈｏｎｇｈｕａ  Ｅｒ  Ｂｉ  Ｙａｎ  Ｈｏｕ  Ｔｏｕ  Ｊｉｎｇ  Ｗａｉ  Ｋｅ  Ｚａ  Ｚｈｉ．２０１６，５１：２８２−５３２）及び心臓組織（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００７；１０２（５）：１８０６−１４）における睡眠時無呼吸をシミュレートする短い期間の低酸素症を使用してモデル化されてきた。
【０１０３】
特定の理論に縛られることなく、非ＰＡＲＡの眼における注入直後のＩＯＰの上昇は灌流を減少させ、一過性の組織虚血の期間を引き起こすと考えられる。ＩＯＰが正常化するに従い、再灌流が発生する。組織の損傷が、低酸素症又は虚血の期間の後で血液供給が再確立されるに従い発生する。ＶＥＧＦは、神経保護を与え（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００３；１１１（１２）：１８４３−１８５１；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９９；９０：１５２９−１５４１；Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ２０００；９７：１０２４２−１０２４７；Ｍａｔｓｕｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２００１；１５：１２１８−１２２０）、梗塞巣（Ｄｚｉｅｔｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ．Ｓｔｒｏｋｅ  Ｒｅｓ．２０１３，４：１８９−２００；Ｚｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．２０００，１０６：８２９−８３８；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｒｅｂｒ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．２００２，２２：３７９−３９２；Ｚｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｒｅｐ．２０１２，６：１３１５−１８）及びアポトーシス（Ｚｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｒｅｐ．２０１２，６：１３１５−１８）のサイズを減少させ、さらに、脳卒中後の神経発生を増加させる（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｍｏｌ．Ｍｅｄ．２０１４，１６：３７６−８８４３）ことが示されている。ＶＥＧＦはまた、虚血再灌流障害から網膜神経節を保護する（Ｎｉｓｈｉｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．２００７；１７１（１）：５３−６７；Ｈｉｒｏｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．２００６；４７（４）：１６５３−１６５７）。ＶＥＧＦ−Ａ遮断は、高眼圧症による神経節細胞死を悪化させ（Ｆｏｘｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  ２０１３；１８２（４）：１３７９−９０）、局所性一過性脳虚血に続いて梗塞巣量を増加させる（Ｂａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｚｈｏｎｇｇｕｏ  Ｙａｏ  Ｌｉ  Ｘｕｅ  Ｂａｏ．１９９９，２０：３１３−８）。これに関して、有害な血管新生及び血管透過性の影響を調節することを意図した慢性ＶＥＧＦ抑制はまた、ＶＥＧＦの生理学的神経保護機能を慢性的に損ない、ＩＶＡＶに関連する一過性虚血再灌流の短い時間のエピソードにも耐えるＲＮＦＬの能力を制限し得る。
【０１０４】
予期されたものに反して、緑内障を有する非ＰＡＲＡの眼は、有意なＲＮＦＬの菲薄化を発生しなかった。全てが、局所的な抗高眼圧剤で治療されていた。局所的な抗高眼圧液滴の神経保護効果（Ｓｈｉｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１２；７（２）：１６１−１７５）は、ＶＥＧＦ由来の神経保護の減少を補うか、又は、残留ＶＥＧＦと相乗的に作用し、その結果、これらの目におけるＲＮＦＬの菲薄化又は減少を制限した。
【０１０５】
ＩＶＡＶ、眼窩周囲注入、全身投与又は局所投与による慢性ＶＥＧＦ抑制はまた、一過性虚血再灌流障害に耐えるＲＮＦＬの能力を制限し得る。さらに、ＶＥＧＦはＩＶＡＶに続いて体循環に入り、全身の抗ＶＥＧＦレベルを低下させる（Ｈａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐａｅｄｉａｔｒ，２０１１，１００：１５２３−７；Ａｖｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２００６  １１３：１６９５；Ｑｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｔｉｎａ，２０１１，３１：１６１−８）ため、通常ＶＥＧＦにより保護されている心臓、脳及び肝臓を含む他の組織及び器官（Ｓｕｎ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００３；１１１（１２）：１８４３−５１；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，ＷＦ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９９；９０：１５２９−４１；Ｊｉｎ  ＫＬ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  ２０００；９７：１０２４２−７；Ｍａｔｓｕｚａｋｉ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２００１；１５：１２１８−２０；Ｌｕｏ  Ｚ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｓｕｒｇ．１９９７；６４（４）：９９３−８；Ｔｓｕｒｕｉ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．２００５  Ｍａｙ  １５；７９（９）：１１１０−５）を、他の機構によって開始される虚血再灌流障害による損傷をより受けやすくし得る。これらは、心停止（Ｃｒｉｐｐｅｎ，ＳＡＳ，２００５）、心血管ショック、全身性低血圧、低酸素症、低酸素血症、血液量減少、睡眠時無呼吸（Ｇｏｚａｌ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１  Ａｐｒｉｌ  ２００１，２１（７）：２４４２−５０）、移植手術（Ｌｅｍａｓｔｅｒｓ，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ，１９９７，３７：３２７−３８）、ＴＩＡ（Ｌｅｅ  Ｓ−Ｋ，ｅｔ  ａｌ．ＡＪＮＲ  ２００４  ２５：１３４２−７７）、脳卒中、脳外傷及び慢性圧創傷（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｗｏｕｎｄｓ）（Ｍｕｓｔｏｅ，Ａｍ  Ｊ  Ｓｕｒｇ，２００４，１８７：６５Ｓ−７０Ｓ．）を含む。従って、追加の神経保護が、抗ＶＥＧＦ治療を受けている人、特に、虚血再灌流障害を引き起こす助けとなる状態を有するか又は発症している人において考慮され得る。
【０１０６】
循環の急な停止が、網膜動脈閉塞症、虚血性視神経症及び脳卒中において発生するように、組織の虚血及び梗塞を引き起こし得るということがよく知られている。本明細書におけるデータは、繰り返し及び一過性の循環不全により引き起こされる短い間欠的な虚血のエピソードが、ＲＮＦＬの減少を含む組織損傷に至ることがあるということ、及び、神経保護剤が保護的であり得るということを裏付ける証拠を提供する。同様に、組織損傷は、睡眠時無呼吸を特徴付ける慢性間欠的低酸素症として知られる短い間欠的な虚血のエピソードから生じる。睡眠時無呼吸（関連するＶＥＧＦの抑制なし）は、網膜感受性の減少及びＲＮＦＬの減少（Ｆｅｒｒａｎｄｅｚ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２０１４；５５：７１１１９−２５；Ｆｅｒｒａｎｄｅｚ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．ＢＭＣ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１６，１６：４０；Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｇｌａｕｃｏｍａ  ２０１６；２５：ｅ４１３−８）、脳におけるアポトーシス（Ｘｕ  Ｗ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２００４；１２６（２）：３１３−２３）、心不全（Ｌａｖｉｅ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ．２００９；３３：１４６７−８４．Ｃｏｎｓｔａｎｚｏ  ＭＲ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  ＡＭ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１５；６５：７２−８４；Ｋｈａｙａｔ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ  Ｒｅｖ  ２００９；１４：１４３−５３）及び不整脈による心臓性突然死（Ｇａｍｉ  ＡＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  ＡＭ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１３；６２：６１０−６）に関連付けられてきた。ＣＮＳニューロン組織のプロキシであるＲＮＦＬは、対照と比較して睡眠時無呼吸と新たに診断された人の間で有意に薄く、持続的気道陽圧装置（ＣＰＡＰ）による治療にもかかわらず有意な進行性の菲薄化も実証した（Ｚｅｎｇｉｎ  ＭＯ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  ２０１４；７：７０４−８）。ＶＥＧＦは睡眠時無呼吸において上昇し、その合併症のうち一部の発病に関与する可能性がある（Ｍａ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｈｕａｚｈｏｎｇ  Ｕｎｉｖ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  ２００７；２７：１５７−６０）けれども、ＶＥＧＦは、低酸素誘導向神経性因子であり（Ｗｉｃｋ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００２；２２：６４０１−７；Ｍｕ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ＤＩｓ  ２００３；１４：５２４−３４）、夜間の低酸素血症（Ｓｃｈｕｌｔｚ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２００２；１６５：６７−７０；Ｌａｖｉｅ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００２  Ｊｕｎ  １５；１６５（１２）：１６２４−８；Ｂｅｒｎａｕｄｉｎ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  ＦＬｏｗ  Ｍｅｔａｂ  ２００２；２２：３９３−４０３．）及び脳卒中（Ｍｕ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ＤＩｓ  ２００３；１４：５２４−３４）に対する適応応答を促進し得る。ＩＶＡＶ又は全身性抗ＶＥＧＦ投与中の慢性ＶＥＧＦ抑制は、慢性間欠的低酸素症に対する抵抗性を低下させ（Ｗｉｃｋ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ��ｎｃｅ  ２００２；２２：６４０１−７）、その結果、ＲＮＦＬの減少及びＣＮＳ神経変性障害を含む睡眠時無呼吸の結果のリスクを上げ得る。治療的神経保護は、抗ＶＥＧＦ薬剤で治療された者を含む睡眠時無呼吸を有する全ての個体にとって重要であり得る。さらに、神経保護化合物は、ＣＰＡＰで治療した者の中で及び／又は医原性ＶＥＧＦ抑制の非存在下でさえも、慢性間欠的低酸素症（Ｇｏｚａｌ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２１：２４４２−５０；Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｚｈｏｎｇｈｕａ  Ｅｒ  Ｂｉ  Ｙａｎ  Ｈｏｕ  Ｔｏｕ  Ｊｉｎｇ  Ｗａｉ  Ｋｅ  Ｚａ  Ｚｈｉ．２０１６，５１：２８２−５３２；Ｆｅｒｒａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．ＢＭＣ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１６，１６：４０；Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｇｌａｕｃｏｍａ  ２０１６；２５：ｅ４１３−８）、及び／又は、ＴＩＡを含むがこれに限定されない状態によって引き起こされる虚血再灌流障害（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＪＮＲ  ２００４  ２５：１３４２−７）による損傷を防止又は寛解させ得る。
【０１０７】
加齢性のＲＮＦＬの厚さの減少は、１年あたり０．１６から０．５ｕｍに及び、５０歳以上の人ではより大きいと報告されている（Ｐａｒｉｋｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２００７；１１４（５）：９２１−９２６；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｅｙｅ  Ｓｔｕｄｙ  ２０１１．ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ  Ｊｕｎｅ  ４，２０１３）。全ての眼及び非緑内障の眼の中でＰＡＲＡ及び対照の群における年間のＲＮＦＬの菲薄化又は減少は、５０歳以上の人に対して報告されたものと同様であった（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｅｙｅ  Ｓｔｕｄｙ  ２０１１．ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ  Ｊｕｎｅ  ４，２０１３）けれども、対応する非ＰＡＲＡの群において３から４倍大きかった。緑内障の疑いがある者の中で、ＲＮＦＬの厚さにおける１年あたり１ｕｍのより急速な年間の減少は、２．０５倍高い視野障害を発症するリスクに相当する（Ｍｉｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０１４．１２１：１３５０−８）。さらに、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少は、緑内障に関連する障害及び生活の質の低下に関連付けられてきた（Ｇｒａｃｉｔｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１５，１３３：３８４−９０）。
【０１０８】
全ての眼及び非緑内障の眼の中でＰＡＲＡ及び対照の群における年間のＲＮＦＬの減少は、５０歳以上の人に対して報告されたものと同様であった（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｅｙｅ  Ｓｔｕｄｙ  ２０１１．ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ，２０１３）けれども、対応する非ＰＡＲＡの群において３から４倍大きかった。緑内障の眼は異常な視神経血流を有し（Ｆｌａｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ  Ｒｅｔｉｎ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．１９９８，１７：２６７−８９）、進行した疾患を有する者は虚血再灌流障害の影響をより受けやすい可能性がある。穿刺の統計的に有意な効果は、この研究では、進行した緑内障の眼において検出されなかったが、眼の数は少なかった。このサブグループのさらなる研究が是認される。
【０１０９】
要約すると、本明細書において示されている結果は、慢性ＶＥＧＦ抑制の設定における短期間のＩＯＰの上昇が、特に緑内障の治療を受けていない眼において、ＲＮＦＬに対して有害であり得るという証拠を提供する。臨床的意義は、ＩＶＡＶ等の抗ＶＥＧＦ療法の期間、並びに、慢性間欠的低酸素症及び／又は虚血再灌流障害の素因になる進行した緑内障及び眼性又は全身性疾患若しくは障害を含むＲＮＦＬを損なう可能性のある併存疾患に依存し得る。本発明者等の観察の臨床的意義のさらなる調査が、治療の期間及び注入の総数が、報告されたものを上回る可能性のある眼において、又は、眼性又は全身性の併存疾患を有する者に対して特に適切である。ＩＶＡＶ又は他の抗ＶＥＧＦ療法中のＲＮＦＬの菲薄化又は減少を制限することにおける神経保護剤の潜在的なメカニズム及び役割は、調査を是認する。
【実施例２】
【０１１０】
ＩＶＡＶで治療した眼におけるＲＮＦＬの菲薄化又は減少を抑え且つＩＶＡＶ注入の間隔を広げるための、神経保護特性を有する抗高眼圧液滴のタフルプロストの使用
硝子体内抗ＶＥＧＦ注入（ＩＶＡＶ）は、西洋世界における失明の主因である黄斑変性症及び糖尿病性網膜症を含む様々な障害による脈絡膜血管新生及び黄斑浮腫の治療のための標準治療である。ＩＶＡＶは、眼内循環を一時的に損なう眼圧（ＩＯＰ）の即時の一過性の上昇を引き起こす。有害な血管新生及び血管透過性の影響を調節することを意図したＶＥＧＦ抑制はまた、ＶＥＧＦの生理学的神経保護機能を慢性的に損ない、眼を虚血再灌流損傷の影響をより受けやすくする。生得的なＶＥＧＦ由来の神経保護によって緩和されない虚血再灌流障害の多数のエピソードが、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少に至るかもしれない。特定の理論に縛られることなく、神経保護特性を有する緑内障液滴の毎日の使用が、ＩＶＡＶに関連するＲＮＦＬの菲薄化又は減少を抑え又は防ぎ、さらに、治療の間隔も広げ得ると考えられる。
【０１１１】
０．０５〜０．１０ｍｌの量の硝子体内注入は、一過性にＩＯＰを上昇させる（Ｆａｌｋｅｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｔｉｎａ  ２００７；２７：１０４４−７；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ２００８；１４６：９３０−４；Ｓｈａｒｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ２０１０；２０：１７４−９；Ｇｉｓｍｏｎｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｌａｕｃｏｍａ  ２００９；１８：６５８−６１）。ＩＶＡＶを用いたＩＯＰの上昇は、動物における眼性血流及び組織酸素添加を損なうのに（Ｓｈｏｎａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  １９９２１  ３３：３１７４−８０）、及び、ヒトにおいて可視の網膜中心動脈の脈動を引き起こすのに（Ｎａｚａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｒａｎｉａｎ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２００９  ２１：１３−１８）十分なレベルに達する可能性がある。眼圧が動脈内圧力を超え、網膜循環が損なわれていることを示す網膜動脈の脈動は、３０秒から８分間持続し得る（Ｎａｚａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｒａｎｉａｎ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２００９  ２１：１３−１８）。ＩＯＰは、注入直後に最も高い。ＩＯＰが正常化し、網膜循環が再確立されるに従い、ほとんどの場合３０分以内に、虚血再灌流サイクルが発生する。
【０１１２】
図２におけるデータは、補助的な穿刺（ＰＡＲＡ）の有無にかかわらずＩＶＡＶを受けている眼における注入後最大ＩＯＰ（ｍａｘＩＯＰ）においても、注入前ベースラインからのＩＯＰの大きさの変化（ｃｈｇＩＯＰ）においても、統計的に有意な差を実証している。非ＰＡＲＡの眼におけるより高いＩＯＰは、硝子体内注入の量によって引き起こされた。ＰＡＲＡは、眼内量を直ちに正常化し、結果的に注入後のＩＯＰの上昇を防いだ。ＲＮＦＬの菲薄化又は減少の厚さにおける統計的に有意な変化（ｃｈｇＲＮＦＬの菲薄化又は減少）（非ＰＡＲＡの眼におけるより大きなＲＮＦＬの菲薄化又は減少）も検出された（図２）。しかし、ｃｈｇＩＯＰ（ｒ＝−０．１７５、ｐ値＝０．１２１）もｍａｘＩＯＰ（ｒ＝−０．１０９、ｐ値＝０．３８２）も、ｃｈｇＲＮＦＬの菲薄化又は減少とは有意に相関しなかった（図４）。同様の結果が、年齢、性別、注入の数、経過観察時間、ベースラインのＲＮＦＬの菲薄化又は減少及びベースラインのＩＯＰを考慮した多重線形回帰を使用した場合にも見られた。これらのモデルにおいて、ｍａｘＩＯＰ、ｃｈｇＩＯＰ及びｃｈｇＲＮＦＬは全て有意のままであり（それぞれに対してｐ＜０．０００１）、最終ＩＯＰは有意ではないままであった（ｐ＝０．１７３）。これらのデータは、上昇したＩＯＰだけでは、観察されたＲＮＦＬの菲薄化又は減少を説明するには不十分であることを示唆している。提案されてきたＩＶＡＶに先立つ抗緑内障薬物の単一投与による注入直後のＩＯＰの制御（Ｋｉｍ）が、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少を防ぐ可能性は低いということになる。
【０１１３】
サブグループの分析により、非ＰＡＲＡの眼におけるＲＮＦＬの菲薄化又は減少における有意な低下は、非緑内障の眼においてのみ発生することが明らかになった。ＲＮＦＬの菲薄化は大きさがより大きく（図２）、非緑内障の眼において統計的に有意に速い速度で進行した（図３）。上昇したＩＯＰの設定における進行性のＲＮＦＬの菲薄化又は減少によって特徴づけられる疾患である緑内障を有する眼が、ＩＶＡＶの間にＲＮＦＬの菲薄化又は減少を発生させる可能性は低いというこの逆説は、以下のことを考慮することによって理解され得る。第１に、虚血再灌流は、神経性損傷の確立された原因であり（Ｗｉｎｑｕｉｓｔ  ａｎｄ  Ｋｅｒｒ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９７；４９（Ｓｕｐｐｌ  ４）Ｓ２３−６）、第２に、虚血再灌流は、内因性ＶＥＧＦ（Ｎｉｓｉｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  ２００７；１７１：５３−６７）又は虚血再灌流障害に対して神経保護を与える外因性治療薬によって緩和され得る。
【０１１４】
ＶＥＧＦは、正常な網膜神経節細胞の維持に要求され（Ｎｉｓｉｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  ２００７；１７１：５３−６７）、ＶＥＧＦの維持効果の阻害は、ＲＮＦＬの損傷を引き起こす可能性を有する。さらに、ＶＥＧＦは、通常、虚血再灌流障害から保護する（Ｎｉｓｉｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  ２００７；１７１：５３−６７）。図２におけるデータは、抗ＶＥＧＦ剤と穿刺で治療した眼におけるｃｈｇＲＮＦＬの菲薄化又は減少が、対照の人の眼において観察されたものと相違しないことを示している。これは、ＶＥＧＦ阻害自体が、ＰＡＲＡの群と非ＰＡＲＡの群との間で観察したｃｈｇＲＮＦＬの菲薄化又は減少における有意な差を説明しないということを示唆している。全体として、表におけるデータは、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少が２つの因子が存在することを要求したということを示唆している。すなわち、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少は、虚血再灌流の繰返しのエピソードに曝露された眼において発生し、眼も、欠乏した生得的な慢性医原性ＶＥＧＦ抑制の状態の間に損なった生得的な神経保護のために虚血損傷による影響を受けやすい。
【０１１５】
緑内障液滴が、上昇したＩＯＰを制御するために投与される。一部は、実証可能な神経保護特性も有する。例えば、動物において、タフルプロストは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてもｉｎ  ｖｉｖｏにおいても、アポトーシスから網膜神経節細胞を保護する（Ｋａｎａｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｒａｅｆｅｓ  Ａｒｃｈ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  ２００９；２４７：１３５３−６０）。さらに、タフルプロストを含むプロスタグランジンＦ２α類似体は、動物モデルにおいて視神経血流を改善した（Ｋｕｒｉｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ  ２０１０；９１：８５３−９）。タフルプロストの毎日の局所投与は、動物におけるエンドセリン１誘導虚血性網膜損傷から保護的であるとも示された。ＲＮＦＬの菲薄化又は減少は、治療された眼においてより厚かった（Ｎａｇａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２０１４  ５５：１０４０−７）。これらの視神経及び網膜に対する虚血損傷の動物研究は、虚血の設定における緑内障薬物の神経保護特性を実証し、ＩＶＡＶに付随した虚血再灌流障害に関連し得る。
【０１１６】
非緑内障の眼の中で、ＰＡＲＡの眼と非ＰＡＲＡの眼との間でｃｈｇＲＮＦＬの菲薄化又は減少において統計的に有意な差があった。これは、減少したか又は欠如した生得的なＶＥＧＦの設定において上昇したＩＯＰ及び繰り返しの虚血再灌流エピソードに曝された非緑内障の非ＰＡＲＡの眼が、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少を被ったということを示唆している。対照的に、ＰＡＲＡの眼と非ＰＡＲＡ眼との間のｃｈｇＲＮＦＬの菲薄化又は減少における有意な差は、緑内障の眼のサブグループ（毎日の緑内障液滴を使用した眼）においては検出されず（図２）、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少は、治療した眼及び対照において同様であった。これらのデータは、ＩＶＡＶの間に毎日使用される緑内障の液滴が、虚血再灌流障害からの薬理学的神経保護を提供したという仮説を支持している。この薬理学的保護は、非ＰＡＲＡの眼において統計的に有意なＲＮＦＬの菲薄化又は減少を防いだ。
【０１１７】
ＩＶＡＶの過程においてプロスタグランジンＦ２α類似体のタフルプロストを毎日使用することによる第２の潜在的な有益な効果がある。タフルプロストの神経保護効果は、エンドセリン１の阻害によって媒介される（Ｎａｇａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２０１４  ５５：１０４０−７）。ＶＥＧＦ発現の刺激因子であるエンドセリン１の下方制御は、ＶＥＧＦ  ｍＲＮＡの産生を低下させる（Ｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｌａｕｃｏｍａ  ２０１３；２２：３８９−４０３）。毎日の使用は、眼内ＶＥＧＦ濃度も低下させ、その結果、ＩＶＡＶにおいて使用される抗ＶＥＧＦ剤を増強し得るということになる。毎日の局所的使用は、抗ＶＥＧＦ注入の間隔を広げることが予期され、従って、対照と比較してｔｒｅａｔ  ａｎｄ  ｅｘｔｅｎｄプロトコルにおいて患者ごとに要求される抗ＶＥＧＦ注入の数及び頻度を減らし得る。持続性のＩＯＰの上昇は、注入の数に関連づけられる（Ａｂｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ  Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ，２０１３，２８：１２６−１３０；Ｓｉｎｇｈ  ａｎｄ  Ｋｉｍ，Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ，２０１２，２８：９４９−９５６）。
【０１１８】
本明細書において報告されている年間のＲＮＦＬの菲薄化又は減少は、通常、加齢に起因するもの（Ｐａｒｉｋｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２００７；１１４（５）：９２１−６；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ，２０１３，００６６７６３）よりも、非緑内障の非ＰＡＲＡの眼において３から４倍大きかった。緑内障の疑いがある者の研究では、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少における１年あたり１ｕｍのより急速な年間の低下が、２．０５倍高い視野障害を発生するリスクに相当する（Ｍｉｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０１４；１２１（７）：１３５０−８）。さらに、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少は、緑内障に関連する障害及び生活の質の低下に関連づけられてきた（Ｇｒａｃｉｔｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１５；１３３（４）：３８４−９０）。ＩＶＡＶに関連するＲＮＦＬの菲薄化又は減少の臨床的意義は、さらなる因子に依存し得る。虚血に対する易罹患性は、糖尿病を含む全身性血管因子によって損なわれ得る眼性潅流（Ｐａｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９６；１３：１６１−７）、高血圧及び降圧薬物（Ｄｅｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１４；６２（９）：９１７−２２；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２０１４；９：１−９；Ｙｉｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．２０１１；５２（１１）：８１８６−９２）に関連づけられる。従って、特に全身性血管疾患を有する人、若者、又は、治療の期間及び総注入数がより多いことが予期される者において、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少を最小化する対策を取ることが賢明であるように思われる。
【０１１９】
特定の理論に縛られることなく、タフルプロストは、補助的な穿刺が行われない場合にＩＶＡＶの間に発生するＲＮＦＬの菲薄化を減らす又は防ぐことができるということ、及び、タフルプロストを用いた治療は、抗ＶＥＧＦ注入の間隔の増加を可能にし、従って、対照と比較してｔｒｅａｔ  ａｎｄ  ｅｘｔｅｎｄプロトコルにおいて対象あたりの抗ＶＥＧＦ注入の数及び／又は頻度を減らすことになるということが考えられる。
【０１２０】
タフルプロストが、ＩＶＡＶで治療されている緑内障のない眼においてＲＮＦＬの菲薄化を減らすということ、及び、タフルプロストを用いた治療が、多数のＩＶＡＶ処置の時間間隔をさらに広げることができる、及び／又は、効果的なＩＶＡＶ治療レジメンに必要なＩＶＡＶ処置の数を減らすことができるということを実証するために、硝子体内注入が、３つの群においてｔｒｅａｔ  ａｎｄ  ｅｘｔｅｎｄプロトコルに従って行われる（Ｓｐａｉｄｅ，Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００７，１４３：６７９−８０；Ｅｎｇｅｌｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｔｉｎａ，２０１０，３０：１３６８−７５；Ｅｎｇｅｌｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｔｉｎａ，２００９，２９：１４２４−３１）。１つの治療群（群１）はタフルプロストを受け（以下）、対照群（群２）はプラセボ（人工涙液）を受ける。群１：タフルプロスト０．００１５％を、ＩＶＡＶの期間中就寝時に１日１回１滴。群２：対照、プラセボ（保存料を含まない人工涙液）を、ＩＶＡＶの期間中就寝時に１日１回１滴。
【０１２１】
タフルプロストを用いた治療が、硝子体内抗ＶＥＧＦ注入の間隔を広げ、その結果、ｔｒｅａｔ  ａｎｄ  ｅｘｔｅｎｄプロトコルにおいて要求される注入の数を減らすかどうかを決定するために、１年あたりの注入の総数及び注入の間隔が治療群間で比較され、さらに、ＲＮＦＬの厚さにおける変化の程度、ＲＮＦＬの厚さにおける変化率、１年あたりの注入の数、眼圧及び視力が決定される。モニターされる有害事象には、眼内炎、前眼部損傷（前房出血、レンズ損傷）及び注入前ＩＯＰ＞２５ｍｍｈｇが含まれる。
【０１２２】
ベースラインの屈折が行われる。眼科フォトグラファーが、各注入に先立ちｓｄ−ＯＣＴ（Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）を得て、電子診療記録に画像をスキャンした。平均の中心、下方、上方、鼻及び側頭の部分の厚さを含む、自動分割アルゴリズムによって計算されたＲＮＦＬの厚さが記録される。眼圧は、注入の前及びその直後及び１０分後にトノペン（Ｒｅｉｃｈｅｒｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して得られる。トノペンは、注入直後のＩＯＰ測定を容易にするために、圧平の代わりに使用される。注入１０分後のＩＯＰが３０ｍｍｈｇより大きい場合、追加のＩＯＰ読み取り値を、ＩＯＰが３０ｍｍｈｇ以下になるまで１０分間隔で得た。
【０１２３】
硝子体内注入は、医師の好みに従って、上側頭部又は下側頭部の四分円のいずれかにある毛様体扁平部を通して３０ゲージ針を介して施された。綿棒を注入部位の上に置いた。治療する医師の裁量により選ばれる３つの抗ＶＥＧＦ薬物（ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト）のうちの１つが、０．０５ｍｌの量で投与される。麻酔は対象及び医師の好みに基づき選ばれ、その方法は、局所的なプロパラカイン又はテトラカインの滴下、２％リドカインゲル又は２％リドカイン溶液の結膜下注入を含んでもよい。標準的な注入前滅菌は、１０％ベタジンスワブ、及び、結膜内に滴下注入される追加のベタジンを使用した眼瞼準備を含むことになる。ベタジンは、注入の直前に１０％ベタジンスワブを使用して結膜に塗布される。注入に続いて、全ての目が平衡塩類溶液で洗浄される。
【０１２４】
次に、方法及び材料が記載される。
【０１２５】
Ｔｒｅａｔ  ａｎｄ  ｅｘｔｅｎｄプロトコル
対象には、３ヶ月間、１ヶ月に１回硝子体内抗ＶＥＧＦが注入される。毎月の投薬で安定性（安定した視力、黄斑出血の欠如及び乾燥したＯＣＴ）が達成されると、対象は６週間以内に戻ってくるように指示される。視力、臨床所見及びＯＣＴの変化が再び記録され、さらに、対象は注入を受ける。注入が予定された次の訪問までの間隔は、上記のパラメータにおける観察された変化に基づく。変化がない場合、次の訪問までの間隔は、注入が予定された７週間まで延長される。しかし、疾患の再活性化の証拠がある場合、次の予定された注入及び検査に対する間隔は１週間短縮される。
【０１２６】
局所薬物
群１の対象は、治療の過程を通じて就寝時に毎日１回タフルプロストを使用することになる。対照群（群２）は、治療の過程を通じて就寝時に毎日１回保存料を含まない人工涙液を受けることになる。
【０１２７】
統計分析
サンプルサイズを、検定力とリクルートメントの実現可能性のバランスとして決定した。サンプルサイズを評価するために、検出可能な標準偏差単位（ＳＤＵ）のサイズを使用した。ＳＤＵは、標準正規偏差（すなわち、Ｎ（０，１））を仮定したときの回帰モデルにおけるベータ係数に対応する。１つの群あたり６５のサンプルサイズ（合計１３０）は、０．５０のＳＤＵを検出するために８０％の力を有することになる（適度な効果サイズ）。０．５０のＳＤＵは、標準偏差のサイズの半分に等しい絶対差に相当し、これは標準正規分布における１３％のシフトに変換される。
【０１２８】
データは、標準偏差を有する平均値（連続データ）又は割合（カテゴリデータ）を使用して要約される。ベースライン特性（年齢、性別、屈折異常、ＩＯＰ及び平均の中央ＲＮＦＬ）（Ａｌａｓｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｌａｕｃｏｍａ  ２０１３，２２：５３２−４１）が、必要に応じて分散分析（ＡＮＯＶＡ）又はカイ二乗検定を使用して、群間で比較される。注入後の成果は、ＡＮＯＶＡを使用して治療群間で、ベースラインから最終ＩＯＰのＩＯＰにおける変化、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少における変化、及び、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少の変化率を比較することによって評価される。ピアソン相関係数が使用され、ＩＯＰの成果、ＲＮＦＬの菲薄化又は減少の変化及びＲＮＦＬの菲薄化又は減少の変化率の相関の程度が測定される。ＳＡＳバージョン９．３が統計解析に使用され、全ての試験は両側性であり、ｐ値＜０．０５が有意と見なされた。年齢、性別、屈折異常、注入の数、経過観察時間、ベースラインのＲＮＦＬの菲薄化又は減少及びベースラインのＩＯＰによる調整を行った多重線形回帰が使用され、群間の差が、潜在的な偏りを考慮した後にも残っているかどうかが決定される。
【０１２９】
本明細書において引用した各特許、特許出願及び刊行物の開示は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３０】
本発明は、特定の実施形態を参照して開示されてきたけれども、本発明の真意及び範囲から逸脱することなく、本発明の他の実施形態及び変形が当業者によって考案され得ることが明らかである。添付の特許請求の範囲は、そのような実施形態及び同等の変形の全てを含むと解釈されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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