(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（ヘタリールは、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５員のヘテロアリール基であり；Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキル、もしくはハロゲンにより置換されている低級アルコキシであるか、又は、隣接する２個の炭素原子が、フェニル上に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する追加の環を形成していてもよく；ｎは、１〜５であり；Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）で示される化合物に、あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体に、関する。本化合物は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群の処置のために使用され得る。
2018526410.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化２８４】
2018526410.tif 000288
（式中、
ヘタリールは、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５員のヘテロアリール基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキル、もしくはハロゲンにより置換されている低級アルコキシであるか、
又は、隣接する２個の炭素原子が、フェニル上に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する追加の環を形成していてもよく；
ｎは、１〜５であり；
Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
で示される化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２８５】
2018526410.tif 000289
（式中、
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキルであるか；
又は、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する環を形成しており；
Ｒ１‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
で示される請求項１記載の化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体。
【請求項３】
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（エナンチオマーＡ）
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（エナンチオマーＢ）
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−（Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
（＋）−８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンである、請求項２記載の式Ｉａの化合物。
【請求項４】
式Ｉｂ：
【化２８６】
2018526410.tif 000290
（式中、
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキルであるか；
又は、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する環を形成しており；
Ｒ１‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
で示される請求項１記載の化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体。
【請求項５】
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンである、請求項４記載の式Ｉｂの化合物。
【請求項６】
式Ｉｃ：
【化２８７】
2018526410.tif 000291
（式中、
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキルであるか；
又は、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する環を形成しており；
Ｒ１‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
で示される請求項１記載の化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体。
【請求項７】
８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（ジアステレオマーＡ）
Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（ジアステレオマーＢ）
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンである、請求項６記載の式Ｉｃの化合物。
【請求項８】
式Ｉｄ：
【化２８８】
2018526410.tif 000292
（式中、
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキルであるか；
又は、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する環を形成しており；
Ｒ１‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
で示される請求項１記載の化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体。
【請求項９】
（−）−Ｎ−（（エンド）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンである、請求項８記載の式Ｉｄの化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
ａ）式：
【化２８９】
2018526410.tif 000293
で示される化合物を、接触水素化によるか、又はヨウ素の存在下、メタノール中、Ｍｇを用いて還元して、式：
【化２９０】
2018526410.tif 000294
で示される化合物とし
（式中、置換基は上記のとおりの意味を有する）、そして、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること；
又は
ｂ）式：
【化２９１】
2018526410.tif 000295
で示される化合物を、式：
【化２９２】
2018526410.tif 000296
で示される化合物と反応させて、式：
【化２９３】
2018526410.tif 000297
で示される化合物とすること
（式中、基は上記のとおりの意味を有する）、又は
ｃ）式：
【化２９４】
2018526410.tif 000298
で示される化合物を、式：
【化２９５】
2018526410.tif 000299
で示される化合物と反応させて、式：
【化２９６】
2018526410.tif 000300
で示される化合物とし
（式中、基は上記のとおりの意味を有する）、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む、方法。
【請求項１１】
請求項１１記載の方法によって調製される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項記載の１以上の化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤を含有する医薬。
【請求項１３】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群の処置のための、請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群の処置のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群の処置のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群の処置のための方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
本明細書に上記のとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式：
【化１】
2018526410.tif 000003
（ヘタリール（hetaryl）は、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５員のヘテロアリール基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキル、もしくはハロゲンにより置換されている低級アルコキシであるか、
又は、隣接する２個の炭素原子が、フェニル上に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する追加の環を形成していてもよく；
ｎは、１〜５であり；
Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
で示される化合物に、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体に、関する。
【０００２】
現在、式Ｉの本化合物は、γ−セクレターゼのモジュレーターであることが見出されており、それらは、脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患、特に、アルツハイマー病、ならびに、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、及びダウン症候群のような他の疾患の治療又は予防に有用であり得る。
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、晩年期における認知症の最も一般的な原因である。病理学的には、ＡＤは、脳における、細胞外プラークにおけるアミロイドの沈着及び細胞内神経原線維変化（intracellular neurofibrillary tangle）により特徴付けられる。アミロイドプラークは、主として、一連のタンパク質分解的切断工程によりβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生じるアミロイドペプチド（Ａβペプチド）からなる。ＡＰＰのいくつかの形態が同定されているが、その最も豊富なものは、６９５、７５１、及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。それらはすべて、選択的スプライシングによって単一の遺伝子から生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来する。
【０００４】
Ａβペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと称される２つのタンパク質分解酵素の連続作用によってＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、先ず、膜貫通ドメイン（ＴＭ）のすぐ外側のＡＰＰの細胞外ドメインで切断して、ＴＭ−及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ末端断片（ＣＴＦβ）を産生する。ＣＴＦβは、ＴＭ内のいくつかの隣接位置で切断してＡβペプチド及び細胞質断片を産生する、γ−セクレターゼの基質である。γ−セクレターゼにより仲介される様々なタンパク質分解的切断は、異なる鎖長のＡβペプチド、例えば、Ａβ３８、Ａβ４０、及びＡβ４２を生じる。後者は、神経毒性凝集体を形成するその強い傾向のために、より病原性の高いアミロイドペプチドであると見なされている。
【０００５】
β−セクレターゼは、典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼは、４つの必須サブユニット（プレセニリン（ＰＳ、ＰＳ１及びＰＳ２を含む）、ニカストリン、咽頭前部欠損（anterior pharynx defective）１（ＡＰＨ−１）、及びプレセニリンエンハンサー２（ＰＥＮ−２））からなる高分子量複合体である。３．４Åの分解能におけるヒトγ−セクレターゼの原子構造が発表されている（X. Bai, C. Yan, G. Yang, P. Lu, D. Ma, L. Sun, R. Zhou, S. H. W. Scheres, Y. Shi, Nature 2015, doi:10.1038/nature14892）。プレセニリンは、触媒部位を有しており、そして、ＴＭ内でそれらの基質を切断し、かつそれら自体がポリトピック型膜タンパク質である、非定型アスパルチルプロテアーゼの群を表す。γ−セクレターゼの他の必須構成要素であるニカストリンならびにａｐｈ１及びｐｅｎ−２遺伝子の産物は、基質の認識及び動員に関与していると考えられている。γ−セクレターゼの証明されている基質は、ＡＰＰ、及びＮｏｔｃｈ受容体ファミリーのタンパク質であるが、γ−セクレターゼは、緩やかな基質特異性を有し、そしてＡＰＰ及びＮｏｔｃｈとは無関係の多数の更なる膜タンパク質がインビトロでγ−セクレターゼにより切断されることが報告されている。
【０００６】
γ−セクレターゼ活性は、Ａβペプチドの産生に不可欠である。このことは、遺伝学的手段、すなわち、プレセニリン遺伝子の破壊と、低分子量阻害化合物との両方により示されている。ＡＤに関するアミロイドカスケード仮説によれば、Ａβの産生及び沈着は、該疾患の最大原因である。したがって、γ−セクレターゼの選択的及び効力の強い阻害が、ＡＤの予防及び治療に有用であり得ると考えられていた。
【０００７】
別の処置方法は、Ａβ４２産生の選択的減少をもたらすγ−セクレターゼ活性の調節である。これは、凝集及びプラーク形成の能力が無いか又は低く、かつ神経毒性が無いか又は低い、より短いＡβアイソホーム（例えば、Ａβ３８、Ａβ３７、又はその他）の増加をもたらすこととなる。γ−セクレターゼ活性の調節に対するこの効果を示す化合物としては、特定の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び関連する類似体が挙げられる（Weggen et al. Nature, 414 (2001) 212-16）。
【０００８】
したがって、本発明の化合物は、脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患、特に、アルツハイマー病、ならびに脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、及びダウン症候群のような他の疾患の治療又は予防に有用であろう。
【０００９】
数多くの文献、例えば、以下の刊行物がγ−セクレターゼの調節に関する現在の知見を報告している：
Morihara et al, J. Neurochem., 83 (2002) 1009-12
Jantzen et al, J.Neuroscience, 22 (2002) 226-54
Takahashi et al, J. Biol. Chem., 278 (2003) 18644-70
Beher et al, J. Biol. Chem. 279 (2004) 43419-26
Lleo et al, Nature Med. 10 (2004) 1065-6
Kukar et al, Nature Med. 11 (2005) 545-50
Perretto et al, J. Med. Chem. 48 (2005) 5705-20
Clarke et al, J. Biol. Chem. 281 (2006) 31279-89
Stock et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 2219-2223
Narlawar et al, J. Med. Chem. 49 (2006) 7588-91
Ebke et al, J. Biol. Chem., 286 (2011) 37181-86
Hall et al, Progress in Med. Chem., 53 (2014) 101-145
【００１０】
式Ｉの化合物についての以下の定義が使用される：
【００１１】
本明細書で使用される場合、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１２】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置き換えられている、上に定義されるとおりのアルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などを示す。
【００１３】
本明細書で使用される場合、用語「低級アルコキシ」は、Ｏ原子を介して結合している、上に定義されるとおりのアルキル基を示す。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素、及び臭素を示す。
【００１５】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ」は、酸素原子を介して接続されている、上に定義されるとおりのハロゲンにより置換されているアルキル基を示す。
【００１６】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキル」は、硫黄原子を介して接続されている、上に定義されるとおりのハロゲンにより置換されているアルキル基を示す。
【００１７】
用語「Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５員のヘテロアリール基」は、以下：
【化２】
2018526410.tif 000004
からなる群から選択される。
【００１８】
「又は、隣接する２個の炭素原子が、フェニル上に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する追加の環を形成していてもよい」という用語は：
【化３】
2018526410.tif 000005
を意味する。
【００１９】
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機及び有機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩を包含する。
【００２０】
本発明の目的は、式Ｉの化合物と、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群の処置のための医薬の調製のためのそのような化合物の使用と、それらの製造と、そして本発明に係る式Iの化合物に基づく医薬とである。
【００２１】
本発明の更なる目的は、式Ｉの化合物についての、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体、又はジアステレオマー混合物のすべての形態である。
【００２２】
本発明の１つの目的は、式Ｉ−１：
【化４】
2018526410.tif 000006
（式中、
ヘタリールは、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５員のヘテロアリール基であり；
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキルであるか；
又は、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する環を形成しており；
Ｒ１‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
で示される化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体である。
【００２３】
本発明のある実施態様は、式Ｉａ：
【化５】
2018526410.tif 000007
（式中、
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキルであるか；
又は、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する環を形成しており；
Ｒ１‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
で示される化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体、例えば、以下の化合物：
【００２４】
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（エナンチオマーＡ）
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（エナンチオマーＢ）
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−（Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
（＋）−８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンである。
【００２５】
本発明の１つの更なる実施態様は、式Ｉｂ：
【化６】
2018526410.tif 000008
（式中、
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキルであるか；
又は、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する環を形成しており；
Ｒ１‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
で示される化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体、例えば、以下の化合物：
【００２６】
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンである。
【００２７】
本発明の１つの更なる実施態様は、式Ｉｃ：
【化７】
2018526410.tif 000009
（式中、
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキルであるか；
又は、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する環を形成しており；
Ｒ１‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
で示される化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体、例えば、以下の化合物：
【００２８】
８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（ジアステレオマーＡ）
Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（ジアステレオマーＢ）
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンである。
【００２９】
本発明の１つの更なる実施態様は、式Ｉｄ：
【化８】
2018526410.tif 000010
（式中、
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキルであるか；
又は、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する環を形成しており；
Ｒ１‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
で示される化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体、例えば、以下の化合物：
【００３０】
（−）−Ｎ−（（エンド）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンである。
【００３１】
式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、当技術分野で公知の方法によって、例えば、以下に記載の方法によって調製することができ、ここで、該方法は：
ａ）式：
【化９】
2018526410.tif 000011
で示される化合物を、接触水素化によるか、又はヨウ素の存在下、メタノール中、Ｍｇを用いて還元して、式：
【化１０】
2018526410.tif 000012
で示される化合物とし
（式中、置換基は上記のとおりの意味を有する）、そして、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること；
又は
ｂ）式：
【化１１】
2018526410.tif 000013
で示される化合物を、式：
【化１２】
2018526410.tif 000014
で示される化合物と反応させて、式：
【化１３】
2018526410.tif 000015
で示される化合物とすること
（式中、基は上記のとおりの意味を有する）、又は
ｃ）式：
【化１４】
2018526410.tif 000016
で示される化合物を、式：
【化１５】
2018526410.tif 000017
で示される化合物と反応させて、式：
【化１６】
2018526410.tif 000018
で示される化合物とし
（式中、基は上記のとおりの意味を有する）、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む。
【００３２】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続型又は収束型の合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を、以下のスキームに示す。反応及び得られる生成物の精製を実施するために必要とされる技能は、当業者に公知である。以下の方法の説明において使用される置換基及び指数は、そうでないことが指示されていない限り、本明細書において先に示した意味を有する。
【００３３】
より詳細には、式Ｉの化合物は、下記に示す方法によるか、実施例に示す方法によるか、又は類似の方法によって製造することができる。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序はスキームに提示するものに限定されないが、出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、又は、下記に示す方法と類似の方法によるか、実施例に記載の方法によるか、もしくは当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
【００３４】
特に、式Ｉの化合物は、スキーム１〜９のいずれかに従い、標準的方法に従って調製することができる。
【００３５】
【化１７】
2018526410.tif 000019
【００３６】
式Ｉａで示される化合物は、構成要素（building block）ＢＢ１（これは、公知の４−メチル−６−チオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン−２−オンの、Ｎ−保護（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンを用いた開環と、それに続く、例えばヨウ素を用いた酸化的閉環とによって調製される）から出発して得ることができる（スキーム１）。ＢＢ２への脱保護、そして、ＢＢ２の、一般式ＢＢ４で示される化合物との、例えばパラジウム触媒の存在下での標準的なブッフヴァルト（Buchwald）カップリングは、構成要素ＢＢ５をもたらす。中間体ＢＢ４は、公知の８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンから、アリールボロン酸又はエステルそれぞれとの、例えば、塩基及び水の存在下、溶媒（例えば、ジオキサン）中、パラジウムで触媒された標準的なスズキカップリングにより中間体ＢＢ３を生成し、そして続いて、臭化物ＢＢ４へのザントマイヤー変換を行うことによって、調製することができる。次いで式Ｉで示される化合物は、例えば接触水素化によるか、又はヨウ素の存在下、メタノール中、マグネシウムを用いた、標準的な方法による芳香族環の還元によって、得られる。式Ｉａで示される化合物のエナンチオマーの分離は、キラルカラムにて分取ＨＰＬＣによって達成される。
【００３７】
【化１８】
2018526410.tif 000020
【００３８】
あるいは、式Ｉａで示される化合物は、一般式ＢＢ１０で示される対応する２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの、アミン（例えば、ＢＢ２）とのブッフヴァルトカップリングによって、得ることができる（スキーム２）。塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いた脱プロトン化と、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中の、１，３−ジハロプロパン（ハロゲン＝Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩ）との反応とによるフェニル酢酸エステルのアルキル化は、中間体ＢＢ６をもたらす。次いでエステルＢＢ６は、例えば塩基性条件下で酸へと加水分解され、そして、アミドＢＢ７は、tert−ブチルヒドラジンカルボキシラートを用いて、標準的な条件下で調製される。酸性条件下の保護基の切断はヒドラジドＢＢ８を生成し、これは、酸性条件下でシアナミドを用いて反応させて、ＢＢ９とすることができる。これに続く、溶媒（例えば、アセトニトリル）中の、亜硝酸tert−ブチル、臭化銅（ＩＩ）を使用したＢＢ９のザントマイヤー変換は、中間体ＢＢ１０をもたらす。次いで式Ｉで示される化合物は、対応するアミンとのブッフヴァルトカップリングによって、得られる。
【００３９】
【化１９】
2018526410.tif 000021
【００４０】
式１ｂで示される化合物は、構成要素ＢＢ４から出発して得ることができる（スキーム３）。公知のＢｏｃ保護（８−エンド）−tert−ブチル−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラートとの標準的なブッフヴァルトカップリングは、ＢＢ１１を与え、これを、接触水素化によるか、又はヨウ素の存在下、メタノール中、マグネシウムを用いて、標準的な条件下で飽和させて、ＢＢ１２を生成する。脱保護はアミンＢＢ１３を与え、次いでこれを使用して、例えば、臭化シアンとの反応によりヘテロアリール基を導入して中間体ＢＢ１４を生成し、続いてヒドロキシアセトイミドアミドを用いて一般式Ｉｂの１，２，４−オキサジアゾール誘導体へと閉環する。
【００４１】
【化２０】
2018526410.tif 000022
【００４２】
あるいは、工程の順序を変更することもできる（スキーム４）。次いでヘテロアリール基は、ＢＢ１１を脱保護して中間体ＢＢ１５を生成し、これを、例えば臭化シアンと反応させてＢＢ１６とし、続いてヒドロキシアセトイミドアミドを用いて１，２，４−オキサジアゾール中間体ＢＢ１７へと閉環した後、導入される。縮環した環の上記条件下での還元は式Ｉｂで示される化合物を生成する。
【００４３】
【化２１】
2018526410.tif 000023
【００４４】
式１ｂで示される化合物を調製する工程の別の順序は、臭化物ＢＢ１８（これは、公知の８−ブロモ−２−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び（８−エンド）−tert−ブチル−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラートから、溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中、フッ化セシウムの存在下での置換反応によって得ることができる）から出発する（スキーム５）。ＢＢ１９への保護基の切断、そして、ＢＢ２０への例えば臭化シアンとの反応と、それに続くヒドロキシアセトイミドアミドを用いた閉環とによるヘテロアリール基の導入は、１，２，４−オキサジアゾール中間体ＢＢ２１をもたらす。対応するアリールボロン酸又はエステルを用いた標準的なスズキ反応によるアリール置換基の導入は、ＢＢ１７をもたらし、これは、スキーム４に記載のように、式Ｉｂの化合物へと還元される。
【００４５】
【化２２】
2018526410.tif 000024
【００４６】
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン部分構造の５位に（又は６位に）トリフルオロメチル置換基を有する式１ｂで示される化合物は、スキーム３及びスキーム４に記載の方法と同様の方法で、主要中間体ＢＢ２５から得ることができる（スキーム６）。ＢＢ２５は、公知の３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（これを、Ｏ−エチル−カルボンイソチオシアナチダート（O-ethyl-carbonisothiocyanatidate）と反応させて、チオ尿素ＢＢ２２を生成し、これを、塩基の存在下、二酸化炭素の遊離下で、ヒドロキシルアミンを用いて処理すると、環化反応を起こして、縮環したトリアゾールＢＢ２３を生成する（例えば、M. Nettekoven et al., Synthesis 2003, 11, 1649-1652により記載されるとおり））から出発して調製される。標準的なスズキ反応による８−アリール置換基の導入は、ＢＢ２４をもたらし、次いでこれは、ザントマイヤー反応によって臭化物ＢＢ２５へと変換される。（８−エンド）−tert−ブチル−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラートとの標準的なブッフヴァルト反応は、ＢＢ２６を与える。ＢＯＣ保護基は、ＢＢ２７を生成するために標準的な酸性条件下で除去することができるが、次の工程の水素化条件下でも除去されることが見出された。ＢＢ２８へのこの炭担持パラジウム触媒水素化は、約８０℃の温度及び８０バールの圧力において最もよく作用する。例えば、ＢＢ２９への臭化シアンとの反応と、それに続くヒドロキシアセトイミドアミドを用いた閉環とによるヘテロアリール基の導入は、式Ｉｂで示される化合物をもたらす。ジアステレオ異性体及びエナンチオマーは、分取ＨＰＬＣによって分離することができる。
【００４７】
【化２３】
2018526410.tif 000025
【００４８】
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン部分構造の５位にトリフルオロメチル置換基を有する式Ｉｃで示される化合物はまた、先ず、炭担持パラジウムを用いて、約８０℃の温度及び８０バールの圧力で、ＢＢ２４をＢＢ３０へと水素化し、続いてザントマイヤー反応を行ってＢＢ３１のブロモ置換基を導入することによって、得ることもできる（スキーム７）。（８−エンド）−tert−ブチル−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラートとのブッフヴァルト反応は、ＢＢ３２をもたらし、次いでこれは、酸性条件下でＢＢ２８へと脱保護される。例えば２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールとの反応によるヘテロアリール基の導入は、式Ｉｃで示される化合物をもたらす。ジアステレオ異性体及びエナンチオマーは、分取ＨＰＬＣによって分離することができる。
【００４９】
Ｒ３がＣＦ３である化合物は、Ｒ２がＣＦ３である場合について上述したのと同じ方法で調製することができる。
【００５０】
【化２４】
2018526410.tif 000026
【００５１】
式Ｉｃで示される化合物はまた、ＢＢ１０から、（８−エンド）−tert−ブチル−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラートとのブッフヴァルト反応によりＢＢ１２を与え、そしてスキーム３に示すように、続いてＢＯＣ保護基を切断してＢＢ１３を与え、次いでこれを、例えば２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと反応させることによって、得ることもできる（スキーム８）。中間体ＢＢ１０は、対応するフェニル酢酸エステルから出発して得ることができる。例えば、ＤＭＦ中、低温での、水素化ナトリウムを用いた脱プロトン化、そして、２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いたアルキル化は、中間体ＢＢ３３をもたらす。メタノール中の、ヒドラジン水和物との反応はヒドラジドＢＢ３４をもたらし、これは、メチルカルバミミドチオアートヘミスルファートを用いてＢＢ３５へと環化される。ザントマイヤー変換及び酸処理は中間体ＢＢ３６をもたらし、これは、ミツノブ条件下で２−（トリメチルホスホラニリデン）アセトニトリルを用いてＢＢ１０へと環化することができる。
【００５２】
【化２５】
2018526410.tif 000027
【００５３】
式Ｉｄで示される化合物は、ＢＢ２８から、例えば、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、ジエチルサリチルアミド及びリン酸三カリウムの存在下、５−ヨード−３−メチルイソオキサゾール及び触媒としてのヨウ化銅（Ｉ）との反応によって、得ることができる（スキーム９）。エナンチオマーは、分取キラルＨＰＬＣによって分離することができる。
【００５４】
以下に示す試験に従って化合物を調べた。
【００５５】
γ−セクレターゼアッセイの説明
細胞のγ−セクレターゼアッセイ
スウェーデン型の二重変異（Ｋ５９５Ｎ／Ｍ５９６Ｌ）を有するヒトＡＰＰ６９５を過剰発現するヒト神経膠腫Ｈ４細胞を、１０％ＦＣＳ、０．２mg/lハイグロマイシンＢを含有するＩＭＤＭ培地中に、９６ウェルプレート中、３０，０００細胞／ウェル／１００μlでプレーティングし、そして、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。
【００５６】
プレーティングの３〜４時間後、化合物を培地中に希釈し、そして５０μlを１．５倍濃縮物として添加して、最終濃度を達成する。化合物のインキュベーションを２４時間行う。最終用量は、典型的には、半ログステップで４μMから０．００１３μMまでの範囲であり、その結果８点の用量応答曲線となる。
【００５７】
ビヒクルのみ及び参照化合物を使用した適切な対照をこのアッセイに適用した。Ｍｅ２ＳＯの最終濃度は０．４％とした。
【００５８】
３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした後、上清を、AlphaLisaアッセイキット（Human Amyloid beta 1-42 Kit：カタログ番号 AL203C、Perkin Elmer）による、分泌Ａβ４２の定量化に供した。細胞培養上清 ２０μlをアッセイプレートに移した。次いで、AlphaLisa結合捕捉抗体とビオチン化検出抗体との混合物 １０μlを添加し、そしてアッセイプレートを穏やかに振とうしながら室温で３時間インキュベートした。ドナービーズ ２０μlを更に添加後、アッセイプレートを室温で、かつ直接光に曝露することなく常に振とうしながら、３０分間インキュベートした。次いでアッセイプレートを、Paradigm AlphaLisa Readerにて、内蔵プログラムを使用して、励起６８０nm及び発光５７０nmで読み取った。
【００５９】
次いで、測定したシグナルを使用して、XLfit 5.3ソフトウェア（IDBS）を使用して、非線形回帰フィット解析（nonlinear regression fit analysis）により、Ａβ４２分泌の阻害についてのＩＣ５０値を算出した。
【００６０】
以下のリストに、Ａβ４２分泌の阻害（μM）について、すべての化合物についてのデータを記載する：
【００６１】
【表１】
2018526410.tif 000028
2018526410.tif 000029
【００６２】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の剤形で投与することができる。しかしながら、投与はまた、経直腸的に、例えば坐剤の剤形で、非経口的に、例えば注射液の剤形で、行うこともできる。投与はまた、局所的に、例えば、経皮投与、又は点眼剤もしくは点耳剤の剤形で、行うこともできる。
【００６３】
式Ｉの化合物は、医薬製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル剤のためのかかる担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤のために好適な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体のポリオールなどである。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造のために好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤のために好適な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオールなどである。
【００６４】
医薬製剤は、更に、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有することができる。それらはまた、更に他の治療上有益な物質を含有することもできる。
【００６５】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な担体とを含有する医薬もまた、１以上の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容し得る酸付加塩、ならびに、所望であれば、１以上の他の治療上有益な物質を、１以上の治療上不活性な担体と一緒に、ガレヌス投与剤形にすることを含む、それらの製造のための方法と同様に、本発明の目的である。
【００６６】
本発明によれば、式Ｉの化合物、及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、Ａβ４２分泌の阻害に基づく疾病（例えば、アルツハイマー病）の制御又は予防に有用である。
【００６７】
投与量は広い範囲内で変化させることができ、そして、当然のことであるが、各特定の症例の個々の要件に合わせて調整すべきであろう。経口投与の場合、成人の投与量は、１日当たり約０．０１mgから約１０００mgの一般式Ｉの化合物、又は対応する量のその薬学的に許容し得る塩で変更することができる。一日投与量を、単回用量として又は分割用量で投与してもよく、加えて、それが必要であることが判明した場合にはその上限を超えてもよい。
【００６８】
錠剤の処方（湿式造粒法)
項目  成分                        mg／錠剤
１．  式Ｉの化合物                    ５      ２５    １００    ５００
２．  無水ラクトースＤＴＧ        １２５    １０５      ３０    １５０
３．  Ｓｔａ−Ｒｘ  １５００          ６        ６        ６      ３０
４．  微晶質セルロース              ３０      ３０      ３０    １５０
５．  ステアリン酸マグネシウム        １        １        １        １
合計                        １６７    １６７    １６７    ８３１
【００６９】
製造手順
１．項目１、２、３、及び４を混合し、そして精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を好適な製粉装置に通す。
４．項目５を添加し、そして３分間混合して；好適なプレス機にて圧縮する。
【００７０】
カプセル剤の処方
項目  成分                        mg／カプセル
１．  式Ｉの化合物                    ５      ２５    １００    ５００
２．  水和ラクトース              １５９    １２３    １４８    −−−
３．  トウモロコシデンプン          ２５      ３５      ４０      ７０
４．  タルク                        １０      １５      １０      ２５
５．  ステアリン酸マグネシウム        １        ２        ２        ５
合計                        ２００    ２００    ３００    ６００
【００７１】
製造手順
１．項目１、２、及び３を好適な混合器において３０分間混合する。
２．項目４及び５を添加し、そして３分間混合する。
３．好適なカプセル中に充填する。
【００７２】
実施例１ａ
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２６】
2018526410.tif 000030
【００７３】
ａ）  tert−ブチル （（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバマート
【化２７】
2018526410.tif 000031
２５０mlの丸底フラスコ中で、４−メチル−６−チオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン−２−オン（ＣＡＳ ９７３０９−８２−５、１．５０ｇ、９．４２mmol）、tert−ブチル （８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバマート（ＣＡＳ ８４７８６２−２６−４、２．１３ｇ、９．４２mmol）、４−メチルモルホリン（２．８６ｇ、３．１１ml、２８．３mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１１．５mg、９４．２μmol）を、ジオキサン（１５０ml）と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（４．８７ｇ、６．５８ml、３７．７mmol）を加え、混合物を氷浴中で冷却した。ジオキサン（１０ml）中のヨウ素（４．７８ｇ、１８．８mmol）を加え、反応混合物を室温に温めながら、一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル−ＮＨ２、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）により精製して、標記化合物を明褐色の固体として生成した（１．０９ｇ、３６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
ｂ）  （８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２８】
2018526410.tif 000032
２５０mlの丸底フラスコ中で、tert−ブチル （（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバマート（２．９９ｇ、９．２４mmol）を、ジクロロメタン（１８０ml）と合わせて、褐色の溶液を与えた。塩酸（２５％、１０ml）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水（５０ml）を加え、混合物を水酸化ナトリウム水溶液（４N）で塩基性化した。ジクロロメタンでの抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル−ＮＨ２、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（１．６４ｇ、８０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
ｃ）  ２−ブロモ−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２９】
2018526410.tif 000033
６０℃で、アセトニトリル（３８ml）中の亜硝酸tert−ブチル（１．６７ｇ、１．９２ml、１６．２mmol）及び臭化銅（ＩＩ）（３．６１ｇ、１６．２mmol）の暗褐色の溶液に、８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（ＣＡＳ １２５７７０４−９８−５、３．００ｇ、１０．８mmol）を数回に分けて加えた。添加後、混合物を７５℃で２時間加熱した。反応混合物を塩酸（１M、５０ml）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝０：１００〜５０：５０）により精製した。画分を濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（３．１５ｇ、８５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２．０、３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
ｄ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３０】
2018526410.tif 000034
ジオキサン（１５ml）中の２−ブロモ−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４６０mg、１．３４mmol）、（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（３００mg、１．３４mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（２７１mg、２．８２mmol）、キサントホス（１２７mg、２１５μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１１５mg、１０７μmol）の懸濁液を、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝４０：６０〜１００：０）により精製して、標記化合物を暗褐色の固体として生成した（５４５mg、８４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７７】
ｅ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３１】
2018526410.tif 000035
メタノール（２０ml）及びテトラヒドロフラン（１０ml）中のＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５４５mg、１．１２mmol）、ヨウ素（２．８５mg、１１．２μmol）及びマグネシウム（２１９mg、９mmol）の溶液を、８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過し、クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／メタノール＝１００：０〜７０：３０）により精製して、標記化合物を褐色の固体として生成した（３２０mg、５８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
実施例１ｂ
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３２】
2018526410.tif 000036
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（８４mg、２９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
実施例１ｃ
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３３】
2018526410.tif 000037
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１０８mg、３８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
実施例２ａ
（−）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３４】
2018526410.tif 000038
【００８１】
ａ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３５】
2018526410.tif 000039
ジオキサン（４ml）中の（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（５５mg、２４６μmol）、２−ブロモ−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（ＣＡＳ １３２９６７３−６１−１、８０．８mg、２４６μmol）、キサントホス（２２．８mg、３９．４μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２０．４mg、１９．７μmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（４９．７mg、５１７μmol）の懸濁液を、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜１００：０）により精製した。生成物画分を真空下で濃縮し、ジエチルエーテル（０．５ml）／ペンタン（１ml）でトリチュレートして、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（８７mg、７５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
ｂ）  （−）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３６】
2018526410.tif 000040
１０mlのマイクロ波バイアル中で、メタノール（４．４４ml）及びテトラヒドロフラン（２．２２ml）中、Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（８５．０mg、０．１８mmol）、マグネシウム（３５．１mg、１．４５mmol）及びヨウ素（４５９μg、１．８１μmol）を合わせた。バイアルにキャップをし、油浴中で、７０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／メタノール＝１００：０〜８０：２０）により精製して、Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンをラセミ体として与えた。Reprosil Chiral-AM（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）によりエナンチオマーを分離して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１０．９mg、１３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
実施例２ｂ
（＋）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３７】
2018526410.tif 000041
ラセミのＮ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（前記実施例）のエナンチオマーを、Reprosil Chiral-AM（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）により分離して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（９．６mg、１１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
実施例３ａ
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３８】
2018526410.tif 000042
【００８５】
ａ）  ８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化３９】
2018526410.tif 000043
５００mlの丸底フラスコ中で、ジオキサン（３００ml）及び水（３０ml）中、８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（ＣＡＳ １１２４３８２−７２−４、６．００ｇ、２８．２mmol）、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（１１．６ｇ、５６．３mmol）及び炭酸セシウム（１８．４ｇ、５６．３mmol）を合わせて、明褐色の溶液を与えた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２．０６ｇ、２．８２mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。クロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝４０：６０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（７．６４ｇ、９２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
ｂ）  ２−ブロモ−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化４０】
2018526410.tif 000044
１５０mlの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル（３．４７ｇ、４ml、３３．６mmol）及び臭化銅（ＩＩ）（７．５２ｇ、３３．６mmol）を、アセトニトリル（１２０ml）と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃に加熱し、次に８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（６．６０ｇ、２２．４mmol）を加えた。温度を８０℃に上昇させ、撹拌を２時間続けた。混合物を室温に冷やし、真空下で濃縮した。塩酸（１N、２５ml）を加え、次いで酢酸エチル（３×１５０ml）で抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝０：１００〜４０：６０）により精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（７．２５ｇ、９０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８．１及び３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
ｃ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化４１】
2018526410.tif 000045
マイクロ波バイアル中で、ジオキサン（１６ml）中、２−ブロモ−８−（４−（トリフル２−ブロモ−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４９７mg、１．３９mmol）、（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（３１０mg、１．３９mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（２８０mg、２．９１mmol）、キサントホス（１３２mg、２２２μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１１７mg、１１１μmol）を合わせた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝１０：９０〜１００：０）により精製して、標記化合物を明褐色の泡状物として生成した（４６０mg、６６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
ｄ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化４２】
2018526410.tif 000046
１００mlの丸底フラスコ中で、Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（４６０mg、９１９μmol）、マグネシウム（１７９mg、７．３５mmol）及びヨウ素（２．３３mg、９．１９μmol）を、メタノール（３０ml）及びテトラヒドロフラン（１５ml）と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜１００：０）は、標記化合物を褐色の油状物として生成した（３６０mg、７８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
実施例３ｂ
（＋）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化４３】
2018526410.tif 000047
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例３ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１６４mg、４６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
実施例３ｃ
（−）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化４４】
2018526410.tif 000048
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例３ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１４０mg、３９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
実施例４
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化４５】
2018526410.tif 000049
【００９２】
ａ）  メチル−５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ペンタノアート
【化４６】
2018526410.tif 000050
２５０mlの三口フラスコ中で、メチル ２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセタート（３．９８ｇ、１９．６mmol）を、ジメチルホルムアミド（７０ml）と合わせて、無色の溶液を与えた。０℃で、水素化ナトリウム（９４３mg、２１．６mmol）を少量ずつゆっくりと加えた。撹拌を０℃で１０分間、次に室温で３０分間続けた。次に、反応混合物を再び０℃に冷却し、１−クロロ−３−ヨードプロパン（４．３０ｇ、２．２６ml、２１．０mmol）を撹拌（温度＜５℃）しながら滴下した。撹拌を０℃で１時間、次に室温で一晩続けた。反応混合物を水１００mlにゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（４×１５０ml）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ブライン（２×１００ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝０：１００〜５０：５０）により精製して、標記化合物を無色の液体として生成した（４．６３ｇ、８４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
ｂ）  tert−ブチル−２−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ペンタノイル）ヒドラジンカルボキシラート
【化４７】
2018526410.tif 000051
１０mlの丸底フラスコ中で、メチル ５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ペンタノアート（１．２ｇ、４．３mmol）を、メタノール（３ml）と合わせて、明黄色の溶液を与えた。水酸化ナトリウム水溶液（５M、４ml、２０．０mmol）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。粗反応混合物を真空下で濃縮し、水１０mlに注ぎ、塩酸（５M）で酸性化して、酢酸エチル（５×５０ml）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ml）に取り、tert−ブチル ヒドラジンカルボキシラート（７３９mg、５．５９mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｇ、１．５８ml、９．０３mmol）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次にビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．６４ｇ、６．４５mmol）を加え、撹拌を０℃で１時間、次に室温で３時間続けた。粗反応混合物を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５mlに注いだ。酢酸エチル（３×７５ml）の抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝１０／９０〜５０：５０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６７２mg、４１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．３及び３７９．３［Ｍ−Ｈ］−。
【００９４】
ｃ）  ５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ペンタンヒドラジド
【化４８】
2018526410.tif 000052
２５mlの丸底フラスコ中で、tert−ブチル ２−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ペンタノイル）ヒドラジンカルボキシラート（６６０mg、１．７４mmol）を、酢酸エチル（５ml）と合わせて、明黄色の溶液を与えた。塩化水素（酢酸エチル中４N、６．００ｇ、５ml、２０．０mmol）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。混合物を氷浴中で冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（４N）でアルカリ性にした。反応混合物を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出して、標記化合物を明黄色の油状物として生成した（４８６mg、定量）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９．２及び２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
ｄ）  ８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化４９】
2018526410.tif 000053
５０mlの丸底フラスコ中で、５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ペンタンヒドラジド（１．５０ｇ、５．３７mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９７１mg、５．１mmol）及びシアナミド（１．２２ｇ、２９．０mmol）を、エタノール（３０ml）と合わせて、明黄色の溶液を与えた。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷やし、トリエチルアミン（２．２８ｇ、３．１５ml、２２．６mmol）を加えた。混合物を９０℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５mlに注いで、酢酸エチル（５×５０ml）で抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝０：１００〜１０：９０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（０．９８ｇ、６９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
ｅ）  ２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化５０】
2018526410.tif 000054
６０℃で、アセトニトリル（６ml）中の亜硝酸tert−ブチル（１７４mg、２００μl、１．６９mmol）及び臭化銅（ＩＩ）（３７７mg、１．６９mmol）の暗褐色の溶液に、８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３００mg、１．１２mmol）を数回に分けて加えた。添加後、混合物を７５℃で２時間加熱した。反応混合物を塩酸（１M）１０mlでクエンチし、酢酸エチル（３×２５ml）で抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝０：１００〜５０：５０）は、標記化合物を無色の粘性油状物として生成した（１９１mg、５１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０．０及び３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
ｆ）  ８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化５１】
2018526410.tif 000055
１０mlのマイクロ波バイアル中で、ジオキサン（１．４ml）中、（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２０mg、８９．６μmol）、２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２９．６mg、８９．６μmol）、キサントホス（８．２９mg、１４．３μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（７．４２mg、７．１６μmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（１８．１mg、１８８μmol）を合わせた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜１００：０）により精製し、ジエチルエーテル／ペンタン（０．５ml／１ml）でトリチュレーションして、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（７．８mg、１８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【００９８】
実施例５ａ
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化５２】
2018526410.tif 000056
【００９９】
ａ）  ８−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化５３】
2018526410.tif 000057
１５０mlの丸底フラスコ中で、８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．４０ｇ、６．５８mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．００ｇ、６．５８mmol）及び炭酸セシウム（４．２９ｇ、１３．２mmol）を、ジオキサン（８０ml）及び水（８．００ml）と合わせて、白色の懸濁液を与えた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４８１mg、６５８μmol）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。クロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝３０：７０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（１．７７ｇ、８７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
ｂ）  ２−ブロモ−８−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化５４】
2018526410.tif 000058
２５mlの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル（２４５mg、２８２μl、２．３７mmol）及び臭化銅（ＩＩ）（５３０mg、２．３７mmol）を、アセトニトリル（１０ml）と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃に加熱し、次に８−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（４９１mg、１．５８mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。次に、混合物を室温に冷やし、塩酸（１N、２５ml）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝０：１００〜７０：３０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（４７２mg、８０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４．１及び３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
ｃ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化５５】
2018526410.tif 000059
ジオキサン（１６ml）中の（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２６９mg、１．２mmol）、２−ブロモ−８−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４５０mg、１．２mmol）、キサントホス（１１１mg、１９２μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９９．６mg、９６．２μmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（２４３mg、２．５３mmol）の懸濁液を、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の泡状物として生成した（３８９mg、６３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
ｄ）  Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化５６】
2018526410.tif 000060
５０mlの丸底フラスコ中で、Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３１０mg、６００μmol）、マグネシウム（１１７mg、４．８mmol）及びヨウ素（１．５２mg、６μmol）を、メタノール（１６ml）及びテトラヒドロフラン（８ml）と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝３０：７０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１９７mg、６３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９．５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０３】
実施例５ｂ
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化５７】
2018526410.tif 000061
ラセミのＮ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例５ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物を明褐色の固体として生成した（６８mg、４１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０４】
実施例５ｃ
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化５８】
2018526410.tif 000062
ラセミのＮ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例５ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６１mg、３７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０５】
実施例６ａ
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化５９】
2018526410.tif 000063
【０１０６】
ａ）  ４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（ペルフルオロエチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【化６０】
2018526410.tif 000064
１００mlの丸底フラスコ中で、１−ブロモ−４−（ペルフルオロエチル）ベンゼン（２ｇ、７．２７mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．２２ｇ、８．７３mmol）及び酢酸カリウム（２．１４ｇ、２１．８mmol）を、ジオキサン（５０ml）と合わせ、そしてアルゴンを反応混合物で１０分間泡立てた。次に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２６６mg、３６４μmol）を加え、反応混合物を８０℃に２時間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝１０：９０〜１００：０）は、標記化合物を暗褐色の固体として生成した（２．０５ｇ、７９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝３２２．１（１０）、３０７．１（１００）、２７９．１（１０）、２５３．１（１０）、２３６．１（８８）、２２３（８８）、２０３．０（２）、１５３（２３）。
【０１０７】
ｂ）  ８−（４−（ペルフルオロエチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化６１】
2018526410.tif 000065
２５０mlの丸底フラスコ中で、８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．５ｇ、７．０４mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（ペルフルオロエチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．２７ｇ、７．０４mmol）及び炭酸セシウム（４．５９ｇ、１４．１mmol）を、ジオキサン（１００ml）及び水（１０ml）と合わせて、暗褐色の溶液を与えた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５１５mg、７０４μmol）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。粗反応混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）により精製して、標記化合物を明褐色の粘性油状物として生成した（１．５３ｇ、６６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
ｃ）  ２−ブロモ−８−（４−（ペルフルオロエチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化６２】
2018526410.tif 000066
５０mlの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル（３３０mg、３８０μl、３．２mmol）及び臭化銅（ＩＩ）（７１４mg、３．２mmol）を、アセトニトリル（３０ml）と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃に加熱し、アセトニトリル（２ml）中の８−（４−（ペルフルオロエチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（７００mg、２．１３mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、塩酸（１N、２０ml）をゆっくりと加えた。反応混合物を水２０mlに注ぎ、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝１５：８５〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（４６１mg、５５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．１及び３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
ｄ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（ペルフルオロエチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化６３】
2018526410.tif 000067
１０mlのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（５ml）中の（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（６０mg、２６９μmol）、２−ブロモ−８−（４−（ペルフルオロエチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１０５mg、２６９μmol）、キサントホス（２４．９mg、４３μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２２．２mg、２１．５μmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（５４．２mg、５６４μmol）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１４５℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝３０：７０〜１００：０）及びジエチルエーテル／ペンタン（０．５ml／１ml）でのトリチュレーションは、標記化合物を明褐色の固体として生成した（７５mg、５２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
ｅ）  （＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化６４】
2018526410.tif 000068
メタノール（１０ml）及びテトラヒドロフラン（５ml）中のＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（ペルフルオロエチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（７０mg、１３１μmol）の溶液に、マグネシウム（２５．５mg、１．０５mmol）及びヨウ素（３３２μg、１．３１μmol）を加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、メタノール（３０ml）で希釈した。濾過及びクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、明黄色の固体３５mgを与え、これを、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０／６０）のキラルＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をロウ状のオフホワイトの固体として生成した（１１mg、１７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
実施例６ｂ
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化６５】
2018526410.tif 000069
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例６ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をロウ状のオフホワイトの固体として生成した（１１mg、１７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
実施例７ａ
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化６６】
2018526410.tif 000070
【０１１３】
ａ）  ２−ブロモ−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化６７】
2018526410.tif 000071
１００mlの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル（５５６mg、６４０μl、５．３９mmol）及び臭化銅（ＩＩ）（１．２ｇ、５．３９mmol）を、アセトニトリル（２５ml）と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃に加熱し、次に８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（ＣＡＳ １２６２１９８−０８−２、１．００ｇ、３．５９mmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、塩酸（１N、２５ml）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝０：１００〜７０：３０）は、標記化合物を白色の固体として生成した（１．０４ｇ、８４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２．０及び３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
ｂ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化６８】
2018526410.tif 000072
マイクロ波バイアルに、ジオキサン（１０ml）中の２−ブロモ−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０６mg、８９６μmol）、（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２００mg、８９６μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（１８１mg、１．８８mmol）、キサントホス（８４．６mg、１４３μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（７６．４mg、７１．６μmol）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝０：１００〜７０：３０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（３７０mg、８５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
ｃ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化６９】
2018526410.tif 000073
５０mlの丸底フラスコ中で、Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３３０mg、６８１μmol）、マグネシウム（１３２mg、５．４５mmol）及びヨウ素（１．７３mg、６．８１μmol）を、メタノール（１６ml）及びテトラヒドロフラン（８ml）と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝１０：９０〜８０：２０）は、標記化合物を明黄色の固体として生成した（２６５mg、８０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
実施例７ｂ
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（エナンチオマーＡ）
【化７０】
2018526410.tif 000074
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例７ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物を無色の固体として生成した（９９．４mg、４２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
実施例７ｃ
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（エナンチオマーＢ）
【化７１】
2018526410.tif 000075
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例７ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物を無色の固体として生成した（１００mg、４３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例８ａ
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化７２】
2018526410.tif 000076
【０１１９】
ａ）  ２−ブロモ−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化７３】
2018526410.tif 000077
２５mLの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル（５００mg、５７６μl、４．８５mmol）及び臭化銅（ＩＩ）（１．０８ｇ、４．８５mmol）を、アセトニトリル（１５ml）と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃に加熱し、次に８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（ＣＡＳ １２０２６１６−５７−６、９００mg、３．２３mmol）を加えた。反応物を８０℃で１時間加熱した。次に、混合物を室温に冷やし、塩酸（１N、３０ml）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜６０：４０）は、標記化合物を白色の固体として生成した（９７４mg、８８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２．０及び３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
ｂ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化７４】
2018526410.tif 000078
１０mLのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（１６ml）中の（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１００mg、４４８μmol）、２−ブロモ−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５３mg、４４８μmol）、キサントホス（４１．５mg、７１．６μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３７．１mg、３５．８μmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（９０．４mg、９４０μmol）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜１００：０）は、標記化合物を褐色の固体として生成した（１６０mg、７４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
ｃ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化７５】
2018526410.tif 000079
５０mLの丸底フラスコ中で、Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１４５mg、２９９μmol）、マグネシウム（５８．２mg、２．３９mmol）及びヨウ素（７６０μg、２．９９μmol）を、メタノール（８ml）及びテトラヒドロフラン（８ml）と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝３０：７０〜１００：０）は、標記化合物を無色の固体として生成した（８５mg、５８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
ｄ）  （＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化７６】
2018526410.tif 000080
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例８ａ−ｃ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（３５．２mg、４４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
実施例８ｂ
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化７７】
2018526410.tif 000081
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例８ａ−ｃ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２３．８mg、３０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
実施例９ａ
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化７８】
2018526410.tif 000082
【０１２５】
ａ）  ８−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化７９】
2018526410.tif 000083
１５０mlの丸底フラスコ中で、ジオキサン（６０ml）及び水（６ml）中、８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．５ｇ、７．０４mmol）、（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（２．１７ｇ、１０．６mmol）及び炭酸セシウム（４．５９ｇ、１４．１mmol）を合わせて、無色の溶液を与えた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５１５mg、７０４μmol）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。クロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝４０：６０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（１．８ｇ、８７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
ｂ）  ２−ブロモ−８−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化８０】
2018526410.tif 000084
１００mlの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル（５２６mg、６０６μl、５．１mmol）及び臭化銅（ＩＩ）（１．１４ｇ、５．１mmol）を、アセトニトリル（３０ml）と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃に加熱し、次に８−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．００ｇ、３．４mmol）を加えた。反応物を８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷やし、真空下で濃縮した。塩酸（１N、２５ml）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１５０ml）で抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝０：１００〜４０：６０）は、標記化合物を白色の固体として生成した（１．１０ｇ、９０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８．０及び３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
ｃ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化８１】
2018526410.tif 000085
マイクロ波バイアルに、ジオキサン（３ml）中の２−ブロモ−８−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１０４mg、２９１μmol）、（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（６５mg、２９１μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（５８．７mg、６１１μmol）、キサントホス（２７．８mg、４６．６μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２４．６mg、２３．３μmol）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝４０：６０〜１００：０）により精製して、標記化合物を明褐色の固体として生成した（９３mg、６４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
ｄ）  Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化８２】
2018526410.tif 000086
５０mlの丸底フラスコ中で、Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（８５mg、１７０μmol）、マグネシウム（３３mg、１．３６mmol）及びヨウ素（４３１μg、１．７μmol）を、メタノール（８ml）及びテトラヒドロフラン（４ml）と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝３０：７０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の油状物として生成した（７３mg、８５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
ｅ）  （＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化８３】
2018526410.tif 000087
ラセミのＮ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例９ａ−ｄ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２２mg、３０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
実施例９ｂ
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化８４】
2018526410.tif 000088
ラセミのＮ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例９ａ−ｄ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１８mg、２５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
実施例１０ａ
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化８５】
2018526410.tif 000089
【０１３２】
ａ）  ８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化８６】
2018526410.tif 000090
１００mLの丸底フラスコ中で、８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．５ｇ、７．０４mmol）、（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（１．４５ｇ、７．０４mmol）及び炭酸セシウム（４．５９ｇ、１４．１mmol）を、ジオキサン（５０ml）及び水（５ml）と合わせて、明黄色の溶液を与えた。アルゴン下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５１５mg、７０４μmol）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜８０：２０）は、標記化合物を白色の固体として生成した（１．８２ｇ、８８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
ｂ）  ２−ブロモ−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化８７】
2018526410.tif 000091
２５mLの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル（５２６mg、６０６μl、５．１mmol）及び臭化銅（ＩＩ）（１．１４ｇ、５．１mmol）を、アセトニトリル（１６．７ml）と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃に加熱し、次に８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１ｇ、３．４mmol）を加えた。混合物を８０℃で１時間加熱した。次に、混合物を室温に冷やし、塩酸（１N、３０ml）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜５０：５０）は、標記化合物を白色の固体として生成した（１．１５ｇ、９５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８．０及び３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
ｃ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化８８】
2018526410.tif 000092
マイクロ波バイアルに、ジオキサン（２．１ml）中の２−ブロモ−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１０４mg、２９１μmol）、（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（６５mg、２９１μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（５８．７mg、６１１μmol）、キサントホス（２７．８mg、４６．６μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２４．６mg、２３．３μmol）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物を明黄色の固体として生成した（７２mg、４９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
ｄ）  （＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化８９】
2018526410.tif 000093
２５mLの丸底フラスコ中で、マグネシウム（２６mg、１．０７mmol）及びＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（６７mg、１３４μmol）を、メタノール（１０ml）及びテトラヒドロフラン（５ml）と合わせて、灰色の懸濁液を与えた。ヨウ素（３４０μg、１．３４μmol）を加え、反応混合物を８０℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応混合物をメタノール（２５ml）で希釈し、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）、クロマトグラフィー（Reprosil Chiral NR、エタノール／ヘプタン＝４０：６０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（７mg、１０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
実施例１０ｂ
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化９０】
2018526410.tif 000094
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１０ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１１mg、１６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
実施例１１ａ
８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化９１】
2018526410.tif 000095
【０１３８】
ａ）  ２−ブロモ−８−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化９２】
2018526410.tif 000096
１００mLの丸底フラスコ中で、臭化銅（ＩＩ）（１．８ｇ、８．０５mmol、当量：１．５）及び亜硝酸tert−ブチル（８３１mg、９５７μl、８．０５mmol）を、アセトニトリル（６０ml）と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃に加熱し、８−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（ＣＡＳ １２０２６１６−６４−５、１．２９ｇ、５．３７mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、水２５mlに注いだ。混合物を塩酸（２N）で酸性化し、酢酸エチル（５×１５０ml）で抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（５５５mg、３４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４．０及び３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
ｂ）  ８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化９３】
2018526410.tif 000097
１０mLのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（５ml）中の（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１００mg、４４８μmol）、２−ブロモ−８−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１３６mg、４４８μmol）、キサントホス（４１．５mg、７１．６μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３７．１mg、３５．８μmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（９０．４mg、９４０μmol）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びジエチルエーテル／ペンタン（０．５ml／２ml）でのトリチュレーションは、標記化合物を固体として生成した（１４２mg、７１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
ｃ）  ８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化９４】
2018526410.tif 000098
２５mLの丸底フラスコ中で、８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１３０mg、２９１μmol）、マグネシウム（５６．６mg、２．３３mmol）及びヨウ素（７３９μg、２．９１μmol）を、メタノール（１０ml）及びテトラヒドロフラン（５ml）と合わせて、褐色の懸濁液を与えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。ヨウ素（７３９μg、２．９１μmol）を再び加え、撹拌を８０℃で１時間続けた。反応混合物を室温に冷やし、メタノール（２０ml）を加え、混合物を焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びジエチルエーテル／ペンタン（０．５ml／２ml）でのトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６８mg、５２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例１１ｂ
（＋）−８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化９５】
2018526410.tif 000099
ラセミの８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１１ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィー及びジエチルエーテル／ペンタン（０．５ml／１ml）でのトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２７mg、４６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
実施例１１ｃ
（−）−８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化９６】
2018526410.tif 000100
ラセミの８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１１ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィー及びジエチルエーテル／ペンタン（０．５ml／１ml）でのトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２３mg、３９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
実施例１２ａ
（＋）−８−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化９７】
2018526410.tif 000101
【０１４４】
ａ）  ８−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化９８】
2018526410.tif 000102
マイクロ波バイアルに、ジオキサン（１６ml）中の２−ブロモ−８−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（ＣＡＳ １３１４７８７−７５−１、６７７mg、１．８８mmol）、tert−ブチル （（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバマート（４２０mg、１．８８mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（３８０mg、３．９５mmol）、キサントホス（１７９mg、３０１μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１５９mg、１５０μmol）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝４０：６０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（６３０mg、６７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
ｂ）  ８−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化９９】
2018526410.tif 000103
１００mlの丸底フラスコ中で、８−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５４５mg、１．０８mmol）、ヨウ素（２．７５mg、１０．８μmol）及びマグネシウム（２１１mg、８．６８mmol）を、メタノール（３０ml）及びテトラヒドロフラン（１５ml）と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝６０：４０〜１００：０）は、標記化合物を明黄色の油状物として生成した（３１０mg、５１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
ｃ）  （＋）−８−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１００】
2018526410.tif 000104
ラセミの８−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１２ａ−ｂ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１１２mg、３６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
実施例１２ｂ
（−）−８−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１０１】
2018526410.tif 000105
ラセミの８−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１２ａ−ｂ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６８mg、２２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例１３ａ
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１０２】
2018526410.tif 000106
【０１４９】
ａ）  ８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１０３】
2018526410.tif 000107
１５０mlの丸底フラスコ中で、８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．５ｇ、７．０４mmol）、（３，４，５−トリフルオロフェニル）ボロン酸（１．２４ｇ、７．０４mmol）及び炭酸セシウム（４．５９ｇ、１４．１mmol）を合わせた。混合物をジオキサン（６０ml）及び水（６ml）に溶解した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５１５mg、７０４μmol）を加え、混合物を１００℃で２時間撹拌した。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝４０：６０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１．２ｇ、５８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
ｂ）  ２−ブロモ−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１０４】
2018526410.tif 000108
１００mlの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル（６３２mg、７２８μl、６．１３mmol）及び臭化銅（ＩＩ）（１．３７ｇ、６．１３mmol）を、アセトニトリル（３４ml）と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃に加熱し、次に８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．２０ｇ、４．０９mmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱し、次に室温に冷やした。反応混合物を真空下で濃縮した。塩酸（１N、２５ml）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１５０ml）で抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝０：１００〜５０：５０）は、標記化合物を白色の固体として生成した（６４０mg、４８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８．０及び３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
ｃ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１０５】
2018526410.tif 000109
マイクロ波バイアルに、ジオキサン（４ml）中の２−ブロモ−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１１８mg、３５８μmol）、（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（８０mg、３５８μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（７２．３mg、７５２μmol）、キサントホス（３４．２mg、５７．３μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３０．３mg、２８．７μmol）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝４０：６０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（１２５mg、７３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
ｄ）  （−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１０６】
2018526410.tif 000110
５０mlの丸底フラスコ中で、Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１１５mg、２４４μmol）、ヨウ素（６２０μg、２．４４μmol）及びマグネシウム（４７．５mg、１．９６mmol）を、メタノール（１２ml）及びテトラヒドロフラン（６ml）と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を８０℃で１４時間加熱した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ジクロロメタン／メタノール＝１００：０〜８５：０）により精製して、ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンを、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）により更に処理して、標記化合物を白色の固体として生成した（２５．２mg、２２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例１３ｂ
（＋）−（Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１０７】
2018526410.tif 000111
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１３ａ）のエナンチオマーの、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）での分離は、標記化合物を白色の固体として生成した（２２．２mg、１９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
実施例１４ａ
（＋）−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１０８】
2018526410.tif 000112
【０１５５】
ａ）  ８−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
【化１０９】
2018526410.tif 000113
１５０mlの丸底フラスコ中で、８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１ｇ、４．６９mmol）、（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（９７６mg、４．６９mmol）及び炭酸セシウム（３．０６ｇ、９．３９mmol）を、ジオキサン（５０ml）及び水（５ml）と合わせて、無色の溶液を与えた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３４３mg、４６９μmol）を加えた。反応混合物を、１００℃で３時間撹拌した。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝４０：６０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（１．２４ｇ、８９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
ｂ）  ２−ブロモ−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１１０】
2018526410.tif 000114
１００mlの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル（６４７mg、７４６μl、６．２８mmol）及び臭化銅（ＩＩ）（１．４ｇ、６．２８mmol）を、アセトニトリル（３０ml）と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃に加熱し、次に８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．２４ｇ、４．１９mmol）を加えた。反応物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、真空下で濃縮した。塩酸（１N、２５ml）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×１５０ml）で抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝０：１００〜４０：６０）は、標記化合物を白色の固体として生成した（１．２７ｇ、８４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０．１及び３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
ｃ）  ８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１１】
2018526410.tif 000115
マイクロ波バイアルに、ジオキサン（３ml）中の２−ブロモ−８−（４−（トリフルオロ−２−ブロモ−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８８．７mg、２４６μmol）、（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（５５mg、２４６μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（４９．７mg、５１７μmol）、キサントホス（２３．５mg、３９．４μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２０．８mg、１９．７μmol）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝４０：６０〜１００：０）は、標記化合物を黄色の固体として生成した（８８mg、７１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
ｄ）  ８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１２】
2018526410.tif 000116
５０mlの丸底フラスコ中で、８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（８２mg、１６３μmol）、マグネシウム（３１．７mg、１．３１mmol）及びヨウ素（４１４μg、１．６３μmol）を、メタノール（８ml）及びテトラヒドロフラン（４ml）と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（８２mg、９９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
ｅ）  （＋）−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１３】
2018526410.tif 000117
ラセミの８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１４ａ−ｄ）のエナンチオマーの、Reprosil Chiral-AM（エタノール／ヘプタン＝３０：７０）での分離は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１６．３mg、２０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
実施例１４ｂ
（−）−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１４】
2018526410.tif 000118
ラセミの８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１４ａ−ｄ）のエナンチオマーの、Reprosil Chiral-AM（エタノール／ヘプタン＝３０：７０）での分離は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１６．４mg、２０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
実施例１５ａ
（＋）−８−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１５】
2018526410.tif 000119
【０１６２】
ａ）  ８−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１１６】
2018526410.tif 000120
アセトニトリル（１０ml）に溶解した臭化銅（ＩＩ）（４０６mg、１．８２mmol）及び亜硝酸tert−ブチル（１８７mg、２１６μl、１．８２mmol）の溶液を、６０℃に加熱し、８−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（ＣＡＳ １３６９１７４−８２−２、４２０mg、１．６５mmol）を少量ずつ加えた。添加完了後、反応混合物を７５℃で２時間加熱した。再び、臭化銅（ＩＩ）（４０６mg、１．８２mmol）及び亜硝酸tert−ブチル（１８７mg、２１６μl、１．８２mmol）を加え、撹拌を７５℃で１時間続けた。ジクロロメタンでの抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、メタノール（１０％アンモニア）／ジクロロメタン＝０：１００〜１５／８５）は、標記化合物を黄色の固体として生成した（３２０mg、６１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８．０及び３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
ｂ）  ８−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１７】
2018526410.tif 000121
マイクロ波バイアルに、ジオキサン（４ml）中の８−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンａ］ピリジン（１１４mg、３５８μmol）、（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（８０mg、３５８μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（７２．３mg、７５２μmol）、キサントホス（３４．２mg、５７．３μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３０．３mg、２８．７μmol）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝４０：６０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（１２０mg、７３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
ｃ）  ８−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１８】
2018526410.tif 000122
５０mlの丸底フラスコ中で、８−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１１３mg、２４５μmol）、ヨウ素（６２３μg、２．４５μmol）及びマグネシウム（４７．７mg、１．９６mmol）を、メタノール（１２ml）及びテトラヒドロフラン（６ml）と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を８０℃で１４時間加熱した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ジクロロメタン／メタノール＝１００：０〜８５：１５）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（１１０mg、９７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
ｄ）  （＋）−８−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１９】
2018526410.tif 000123
ラセミの８−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１５ａ−ｃ）の、Chiralpak AD（イソプロパノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（３０．９mg、２８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
実施例１５ｂ
（−）−８−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１２０】
2018526410.tif 000124
ラセミの８−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１５ａ−ｃ）の、Chiralpak AD（イソプロパノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１９．６mg、１８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
実施例１６ａ
８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１２１】
2018526410.tif 000125
【０１６８】
ａ）  ８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１２２】
2018526410.tif 000126
１５０mlの丸底フラスコ中で、ジオキサン（７０ml）及び水（７ml）中、８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．５０ｇ、７．０４mmol）、（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１．４６ｇ、７．０４mmol）及び炭酸セシウム（４．５９ｇ、１４．１mmol）を合わせて、無色の溶液を与えた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５１５mg、７０４μmol）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。クロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝４０：６０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１．６９ｇ、８１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
ｂ）  ２−ブロモ−８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１２３】
2018526410.tif 000127
１５０mlの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル（８８２mg、１．０２ml、８．５６mmol）及び臭化銅（ＩＩ）（１．９１ｇ、８．５６mmol）を、アセトニトリル（６０ml）と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃に加熱し、次に８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．６９ｇ、５．７１mmol）を加えた。反応物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、真空下で濃縮した。塩酸（１N、２５ml）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×１５０ml）で抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１．８４ｇ、９０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２．１及び３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
ｃ）  ８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１２４】
2018526410.tif 000128
マイクロ波バイアルに、ジオキサン（４ml）中の２−ブロモ−８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１２９mg、３５８μmol）、（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（８０mg、３５８μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（７２．３mg、７５２μmol）、キサントホス（３４．２mg、５７．３μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３０．３mg、２８．７μmol）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝４０：６０〜１００：０）は、標記化合物を褐色の固体として生成した（１２０mg、６７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
ｄ）  ８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１２５】
2018526410.tif 000129
５０mlの丸底フラスコ中で、８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１２０mg、２３９μmol）、ヨウ素（６０６μg、２．３９μmol）及びマグネシウム（４６．４mg、１．９１mmol）を、メタノール（１２ml）及びテトラヒドロフラン（６ml）と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を８０℃で１４時間加熱した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝６０：４０〜１００：０）は、標記化合物を黄色の固体として生成した（８０mg、６６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
実施例１６ｂ
（＋）−８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１２６】
2018526410.tif 000130
ラセミの８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１６ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝３０：７０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２９．７mg、４０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
実施例１６ｃ
（−）−８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１２７】
2018526410.tif 000131
ラセミの８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１６ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝３０：７０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２８．２mg、３８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
実施例１７
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１２８】
2018526410.tif 000132
【０１７５】
ａ）  ８−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１２９】
2018526410.tif 000133
１００mLの丸底フラスコ中で、８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（７７５mg、３．６４mmol）、炭酸セシウム（２．３７ｇ、７．２７mmol）及び（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ボロン酸（８００mg、３．６４mmol）を、ジオキサン（４５ml）及び水（４．５ml）と合わせて、明褐色の溶液を与えた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２６６mg、３６４μmol）を加え、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６９０mg、６２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
ｂ）  ２−ブロモ−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１３０】
2018526410.tif 000134
１００mLの丸底フラスコ中で、臭化銅（ＩＩ）（７３９mg、３．３１mmol）及び亜硝酸tert−ブチル（３４１mg、３９３μl、３．３１mmol）を、アセトニトリル（３５ml）と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃に加熱し、８−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（６８０mg、２．２１mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、水２５mlに注ぎ、塩酸（２N）で酸性化して、酢酸エチル（５×１５０ml）で抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（５３３mg、６５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．１及び３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
ｃ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１３１】
2018526410.tif 000135
１０mLのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（５ml）中の（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１００mg、４４８μmol）、２−ブロモ−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１６７mg、４４８μmol）、キサントホス（４１．５mg、７１．６μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３７．１mg、３５．８μmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（９０．４mg、９４０μmol）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（３５mg、１５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
ｄ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１３２】
2018526410.tif 000136
１０mLの丸底フラスコ中で、Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３０mg、５８．３μmol）、マグネシウム（１１．３mg、４６６μmol）及びヨウ素（１４８μg、０．５８３μmol）を、メタノール（５ml）及びテトラヒドロフラン（２．５ml）と合わせて、暗赤色の懸濁液を与えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。ヨウ素（１４８μg、０．５８３μmol）を再び加え、撹拌を１時間続けた。マグネシウム（１１．３mg、４６６μmol）及びヨウ素（１４８μg、０．５８３μmol）を再び加え、撹拌を８０℃で一晩続けた。反応混合物を室温に冷やし、メタノール（１０ml）を加え、混合物を焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及び分取ＨＰＬＣ（Gemini NX 3u、５０×４．６mm、アセトニトリル／ギ酸（水中０．０５％）＝９０．９：９．１）は、標記化合物をオフホワイトの泡状物として生成した（３mg、１０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９．３（３０％）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例１８ａ
８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１３３】
2018526410.tif 000137
【０１８０】
ａ）  ８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１３４】
2018526410.tif 000138
１００mLの丸底フラスコ中で、８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．０２ｇ、４．８１mmol）、炭酸セシウム（３．１３ｇ、９．６２mmol）及び（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１．０ｇ、４．８１mmol）を、ジオキサン（５０ml）及び水（５ml）と合わせて、明褐色の溶液を与えた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３５２mg、４８１μmol）を加え、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１１５mg、８．０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
ｂ）  ２−ブロモ−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１３５】
2018526410.tif 000139
２５mLの丸底フラスコ中で、臭化銅（ＩＩ）（１２４mg、５５７μmol）及び亜硝酸tert−ブチル（５７．４mg、６６．２μl、５５７μmol）を、アセトニトリル（６ml）と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃に加熱し、８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１１０mg、３７１μmol）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、水２５mlに注ぎ、塩酸（２N）で酸性化し、酢酸エチル（５×１５０ml）で抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１１４mg、８５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０．０及び３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
ｃ）  ８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１３６】
2018526410.tif 000140
１０mLのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（６ml）中の（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（６８．２mg、３０５μmol）、２−ブロモ−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１１０mg、３０５μmol）、キサントホス（２８．３mg、４８．９μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２５．３mg、２４．４μmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（６１．６mg、６４１μmol）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（６１mg、４０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
ｄ）  ８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１３７】
2018526410.tif 000141
２５mLの丸底フラスコ中で、８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５６mg、１１１μmol）、マグネシウム（２１．７mg、８９１μmol）及びヨウ素（２８３μg、１．１１μmol）を、メタノール（１０ml）及びテトラヒドロフラン（５ml）と合わせて、暗赤色の懸濁液を与えた。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。ヨウ素（２８３μg、１．１１μmol）を再び加え、撹拌を８０℃で一晩続けた。反応混合物を室温に冷やし、メタノール（１０ml）を加え、混合物を焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物を生成した（５５mg、９７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例１８ｂ
（＋）−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１３８】
2018526410.tif 000142
ラセミの８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１８ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィー及びジエチルエーテル／ペンタン（０．５ml／２ml）でのトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１０mg、１８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
実施例１８ｃ
（−）−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１３９】
2018526410.tif 000143
ラセミの８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１８ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィー及びジエチルエーテル／ペンタン（０．５ml／２ml）でのトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１１mg、２０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８６】
実施例１９ａ
（＋）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１４０】
2018526410.tif 000144
【０１８７】
ａ）  ８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１４１】
2018526410.tif 000145
１５０mlの丸底フラスコ中で、ジオキサン（７０ml）及び水（７ml）中、８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．５ｇ、７．０４mmol）、２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．９ｇ、７．０４mmol）及び炭酸セシウム（４．５９ｇ、１４．１mmol）を合わせて、無色の溶液を与えた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５１５mg、７０４μmol）を加えた。反応混合物を、１００℃で１０時間撹拌した。クロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（１．７７ｇ、９１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
ｂ）  ２−ブロモ−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１４２】
2018526410.tif 000146
１５０mlの丸底フラスコ中で、臭化銅（ＩＩ）（２．１５ｇ、９．６１mmol）及び亜硝酸tert−ブチル（９９１mg、１．１４ml、９．６１mmol）を、アセトニトリル（７０ml）と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃に加熱し、次に８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．７７ｇ、６．４１mmol）を加えた。反応物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、真空下で濃縮した。塩酸（１N、２５ml）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×１５０ml）で抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１．７０ｇ、７８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．０及び３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
ｃ）  ８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１４３】
2018526410.tif 000147
マイクロ波バイアルに、ジオキサン（５ml）中の２−ブロモ−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１２９mg、３８１μmol）、（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（８５mg、３８１μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（７６．８mg、７９９μmol）、キサントホス（３６．３mg、６０．９μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３２．２mg、３０．４μmol）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１５０℃で３５分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝４０：６０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（８９mg、４９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
ｄ）  ８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１４４】
2018526410.tif 000148
５０mlの丸底フラスコ中で、８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（８４mg、１７４μmol）、ヨウ素（４４２μg、１．７４μmol）及びマグネシウム（３３．８mg、１．３９mmol）を、メタノール（１０ml）及びテトラヒドロフラン（５ml）と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を８０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／メタノール＝１００：０〜８０：２０）は、標記化合物を黄色の固体として生成した（６３mg、６７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ｅ）  （＋）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１４５】
2018526410.tif 000149
ラセミの８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１９ａ−ｄ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝３０：７０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１８．５mg、３３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例１９ｂ
（−）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１４６】
2018526410.tif 000150
ラセミの８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１９ａ−ｄ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝３０：７０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１９．５mg、３４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例２０ａ
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１４７】
2018526410.tif 000151
【０１９４】
ａ）  ８−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１４８】
2018526410.tif 000152
１５０mlの丸底フラスコ中で、ジオキサン（５０ml）及び水（５ml）中、８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．１２ｇ、５．２７mmol）、２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３４ｇ、５．２７mmol）及び炭酸セシウム（３．４４ｇ、１０．５mmol）を合わせて、無色の溶液を与えた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３８６mg、５２７μmol）を加えた。反応混合物を、１００℃で１０時間撹拌した。クロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝４０：６０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６９０mg、５０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
ｂ）  ２−ブロモ−８−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１４９】
2018526410.tif 000153
１５０mlの丸底フラスコ中で、臭化銅（ＩＩ）（８８８mg、３．９８mmol）及び亜硝酸tert−ブチル（４１０mg、４７２μl、３．９８mmol）を、アセトニトリル（５０ml）と合わせた。反応混合物を６０℃に加熱し、８−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（６９０mg、２．６５mmol）を加えた。反応物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、真空下で濃縮した。塩酸（１N、２５ml）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×１５０ml）で抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６６０mg、７７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．０及び３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
ｃ）  ８−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１５０】
2018526410.tif 000154
マイクロ波バイアルに、ジオキサン（５ml）中の２−ブロモ−８−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１２３mg、３８１μmol）、（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（８５mg、３８１μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（７６．８mg、７９９μmol）、キサントホス（３６．３mg、６０．９μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３２．２mg、３０．４μmol）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１５０℃で３５分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝４０：６０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（１２５mg、７０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
ｄ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１５１】
2018526410.tif 000155
５０mlの丸底フラスコ中で、８−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１２０mg、２５７μmol）、ヨウ素（６５３μg、２．５７μmol）及びマグネシウム（５０mg、２．０６mmol）を、メタノール（１０ml）及びテトラヒドロフラン（５ml）と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を８０℃で１４時間加熱した。質量分光分析は、２つのフルオロ原子が反応の間で失われたことを示した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝６０：４０〜１００：０）は、標記化合物を橙色の固体として生成した（８５mg、６８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
ｅ）  （−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１５２】
2018526410.tif 000156
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例２０ａ−ｄ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２６mg、３１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例２０ｂ
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１５３】
2018526410.tif 000157
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例２０ａ−ｄ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２２mg、２３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例２１ａ
（−）−８−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１５４】
2018526410.tif 000158
【０２０１】
ａ）  ８−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１５５】
2018526410.tif 000159
１００mLの丸底フラスコ中で、８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１ｇ、４．６９mmol）、炭酸セシウム（３．０６ｇ、９．３９mmol）及び（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１．１４ｇ、５．１６mmol）を、ジオキサン（５０ml）及び水（５ml）と合わせて、明褐色の溶液を与えた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３４３mg、４６９μmol）を加え、反応混合物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１．２４ｇ、８６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
ｂ）  ２−ブロモ−８−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１５６】
2018526410.tif 000160
１００mLの丸底フラスコ中で、臭化銅（ＩＩ）（１．０９ｇ、４．８７mmol）及び亜硝酸tert−ブチル（５０２mg、５７８μl、４．８７mmol）を、アセトニトリル（５０ml）と合わせて、黒色の溶液を与えた。溶液を６０℃に加熱した。次に、８−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．００ｇ、３．２４mmol）を加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、水２５mlに注ぎ、塩酸（２N）で酸性化して、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝１０：９０〜５０：５０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１．０５ｇ、８７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．０及び３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
ｃ）  ８−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１５７】
2018526410.tif 000161
マイクロ波バイアルに、ジオキサン（２０ml）中の（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２４０mg、１．０７mmol）、２−ブロモ−８−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４００mg、１．０７mmol）、キサントホス（９９．５mg、１７２μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（８９mg、８６μmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（２１７mg、２．２６mmol）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（３４８mg、６３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
ｄ）  （−）−８−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１５８】
2018526410.tif 000162
１００mLの丸底フラスコ中で、８−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３１０mg、６０２μmol）、マグネシウム（１１７mg、４．８２mmol）及びヨウ素（１．５３mg、６．０２μmol）を、メタノール（５０ml）及びテトラヒドロフラン（２５ml）と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。ヨウ素（１．５３mg、６．０２μmol）を再び加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物を室温に冷やし、メタノール（２０ml）を加えて、混合物を焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びラセミの８−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンをクロマトグラフィー（ChiralPak AD、エタノール／ヘプタン＝４０：６０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（７０mg、２２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例２１ｂ
（＋）−８−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１５９】
2018526410.tif 000163
ラセミの８−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例２１ａ、ChiralPak AD、エタノール／ヘプタン＝４０：６０）のクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６４mg、２１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例２２ａ
８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１６０】
2018526410.tif 000164
【０２０７】
ａ）  ８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１６１】
2018526410.tif 000165
１５０mlの丸底フラスコ中で、ジオキサン（７０ml）及び水（７ml）中、８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．５ｇ、７．０４mmol）、（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２．２ｇ、１０．６mmol）及び炭酸セシウム（４．５９ｇ、１４．１mmol）を合わせて、無色の溶液を与えた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５１５mg、７０４μmol）を加えた。反応混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。クロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝４０：６０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６００mg、２９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ｂ）  ２−ブロモ−８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１６２】
2018526410.tif 000166
１００mlの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル（３１３mg、３６１μl、３．０４mmol）及び臭化銅（ＩＩ）（６７９mg、３．０４mmol）を、アセトニトリル（３０ml）と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃に加熱し、次に８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（６００mg、２．０３mmol）を加えた。反応物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、真空下で濃縮した。塩酸（１N、２５ml）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×１５０ml）で抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝０：１００〜１００：０）は、標記化合物を白色の固体として生成した（０．６６ｇ、９１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０．０及び３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
ｃ）  ８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１６３】
2018526410.tif 000167
１０mLのマイクロ波バイアルに、（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１５０mg、６７２μmol）、２−ブロモ−８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２４２mg、６７２μmol）、キサントホス（６２．２mg、１０７μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（５５．６mg、５３．７μmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（１３６mg、１．４１mmol）を、ジオキサン（６ml）と合わせて、黒色の懸濁液を与えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜１００：０）は、標記化合物を褐色の油状物として生成した（１７０mg、５０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
ｄ）  ８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１６４】
2018526410.tif 000168
５０mlの丸底フラスコ中で、８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１６５mg、３２８μmol）、ヨウ素（８３３μg、３．２８μmol）及びマグネシウム（６３．８mg、２．６３mmol）を、メタノール（１０ml）及びテトラヒドロフラン（５ml）と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１４時間撹拌した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物を黄色の固体として生成した（１１０mg、６６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例２２ｂ
（＋）−８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１６５】
2018526410.tif 000169
ラセミの８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例２２ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物を白色の固体として生成した（３９．２mg、３８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例２２ｃ
（−）−８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１６６】
2018526410.tif 000170
ラセミの８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例２２ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物を白色の固体として生成した（３７．４mg、３６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例２３ａ
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１６７】
2018526410.tif 000171
【０２１４】
ａ）  ２−ブロモ−８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１６８】
2018526410.tif 000172
５０mLの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル（５４９mg、６３３μl、５．３３mmol）及び臭化銅（ＩＩ）（１．１９ｇ、５．３３mmol）を、アセトニトリル（２５ml）と合わせて、暗褐色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃に加熱し、次に８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（ＣＡＳ １２６２１９７−６２−５、８６０mg、３．５５mmol）を加えた。反応物を８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷やし、一晩撹拌した。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝３０：７０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（９４３mg、８７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６．０及び３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
ｂ）  ８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１６９】
2018526410.tif 000173
１０mlのマイクロ波バイアル中で、（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２００mg、８９６μmol）、２−ブロモ−８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２７４mg、８９６μmol）、キサントホス（８２．９mg、１４３μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（７４．２mg、７１．６μmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（１８１mg、１．８８mmol）を、ジオキサン（２０ml）と合わせた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（２７７mg、６９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
ｃ）  ８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１７０】
2018526410.tif 000174
５０mLの丸底フラスコ中で、８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２４０mg、５３５μmol）、マグネシウム（１０４mg、４．２８mmol）及びヨウ素（１３．６mg、５３．５μmol）を、メタノール（２０ml）及びテトラヒドロフラン（１０ml）と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。ヨウ素（１３．６mg、５３．５μmol）及びマグネシウム（１０４mg、４．２８mmol）を再び加え、反応物を８０℃で１日撹拌した。混合物を室温に冷やし、濾過した。マグネシウム（１０４mg、４．２８mmol）及びヨウ素（１３．６mg、５３．５μmol）を再び加えた。反応物を８０℃に加熱し、１日間撹拌した。反応物を室温に冷やし、濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝６５：３５〜１００：０）は、標記化合物を橙色の固体として生成した（１１１mg、４１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例２３ｂ
（−）−８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１７１】
2018526410.tif 000175
ラセミの８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例２３ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２１．３mg、４３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例２３ｃ
（＋）−８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１７２】
2018526410.tif 000176
ラセミの８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例２３ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２１．３mg、４３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例２４
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１７３】
2018526410.tif 000177
【０２２０】
ａ）  （８−エンド）−tert−ブチル ８−（（８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
【化１７４】
2018526410.tif 000178
マイクロ波バイアル中で、（８−エンド）−tert−ブチル−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（ＣＡＳ １３１０３８１−２８−２、１．１ｇ、４．８８mmol）、２−ブロモ−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．６ｇ、４．８８mmol）、キサントホス（４５１mg、７８０μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４０４mg、３９０μmol）及びナトリウム tert−ブトキシド（９８４mg、１０．２mmol）を、ジオキサン（４０ml）と合わせて、黒色の懸濁液を与えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１４５℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝３０：７０〜７０：３０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（１．４８ｇ、６４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
ｂ）  （８−エンド）−tert−ブチル ８−（（８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
【化１７５】
2018526410.tif 000179
５００mLの丸底フラスコ中で、（８−エンド）−tert−ブチル ８−（（８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１．４７ｇ、３．１mmol）、マグネシウム（６０４mg、２４．８mmol）及びヨウ素（７．８８mg、３１μmol）を、メタノール（２００ml）及びテトラヒドロフラン（１００ml）と合わせて、褐色の懸濁液を与えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。クロマトグラフィー（Ｓｉ−アミン（Silicycle FLH-R52030B）、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物を明黄色の泡状物として生成した（１．３６ｇ、９２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
ｃ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１７６】
2018526410.tif 000180
１５０mLの丸底フラスコ中で、（８−エンド）−tert−ブチル ８−（（８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１．３５ｇ、２．８３mmol）を、ジクロロメタン（１００ml）と合わせて、明黄色の溶液を与えた。トリフルオロ酢酸（４．６４ｇ、３．１４ml、４０．７mmol）を加え、撹拌を室温で２時間続けた。反応混合物を水１５mlに注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液（４N）で塩基性化して、ジクロロメタン（５×１００ml）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、標記化合物を明褐色の固体として生成した（９１５mg、８６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
ｄ）  （８−エンド）−８−（（８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
【化１７７】
2018526410.tif 000181
１００mLの丸底フラスコ中で、Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（９１５mg、２．４２mmol）及び重炭酸ナトリウム（２２４mg、２．６７mmol）を、エタノール（３５ml）と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。臭化シアン（２８２mg、２．６７mmol）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を焼結ガラスで濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を明褐色の固体として生成し、これを更に精製することなく次の工程に用いた。
【０２２４】
ｅ）  （−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１７８】
2018526410.tif 000182
１００mLの丸底フラスコ中で、（８−エンド）−８−（（８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（９７６mg、２．４３mmol）を、エタノール（４７ml）と合わせて、明黄色の溶液を与えた。（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（２１６mg、２．９１mmol）を、次いでエタノール（５ml）中の塩化亜鉛（３９７mg、２．９１mmol、真空下で乾燥及び加熱）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に塩酸（６０６μl、７．２８mmol）を加えた。混合物を６０℃で５時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０mlに注いだ。ジクロロメタン（５×１００ml）での抽出及びクロマトグラフィー（Ｓｉ−アミン、８０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンを生成した。ＨＰＬＣ（Chiralpeak AD。ヘプタン／イソプロパノール＝６０：４０）及びジエチルエーテル／ペンタン（１ml／２ml）でのトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として（２７２mg、２４％）、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、及び対応するエナンチオマー（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２２４mg、２０％）をオフホワイトの固体として生成した（ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２５】
実施例２５ａ
８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１７９】
2018526410.tif 000183
【０２２６】
ａ）  （８−エンド）−tert−ブチル ８−（（８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
【化１８０】
2018526410.tif 000184
２０mlのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（１２ml）中の（８−エンド）−tert−ブチル−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（２５０mg、１．１mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（３１９mg、３．３１mmol）及び２−ブロモ−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４３８mg、１．２２mmol）を加えた。キサントホス（１０２mg、１７７μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９１．５mg、８８．４μmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中、１４５℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜１００：０）は、標記化合物を橙色の泡状物として生成した（４５４mg、８１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
ｂ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１８１】
2018526410.tif 000185
２５mlの丸底フラスコ中で、（８−エンド）−tert−ブチル ８−（（８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（４５６mg、９０２μmol）を、ジクロロメタン（１０ml）と合わせて、明褐色の溶液を与えた。トリフルオロ酢酸（１．０３ｇ、６９５μl、９．０２mmol）を加え、撹拌を室温で３時間続けた。反応混合物を水１５mlに注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液（２N）で塩基性化して、ジクロロメタン（５×２５ml）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体として生成した（３６５mg、定量）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ｃ）  （８−エンド）−８−（（８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
【化１８２】
2018526410.tif 000186
２５mlの丸底フラスコ中で、Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３６０mg、８８８μmol）及び重炭酸ナトリウム（８２．１mg、９７７μmol）を、エタノール（１０ml）と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。臭化シアン（１０３mg、９７７μmol）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を焼結ガラスで濾過し、有機相を濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体として生成した（３７９mg、定量）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ｄ）  ８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１８３】
2018526410.tif 000187
２５mLの丸底フラスコ中で、（８−エンド）−８−（（８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（３７５mg、８７１μmol）を、エタノール（１５ml）と合わせて、明黄色の溶液を与えた。（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（７７．５mg、１．０５mmol）、次いでエタノール（１ml）中の塩化亜鉛（１４２mg、１．０５mmol、ＨＶ下で乾燥及び加熱）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に塩酸（２１８μl、２．６１mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で５時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、飽和重炭酸水溶液１０mlに注いで、ジクロロメタン（５×２５ml）で抽出した。クロマトグラフィー（Ｓｉ−アミン、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（２７６mg、６５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
ｅ）  ８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１８４】
2018526410.tif 000188
２５mlの丸底フラスコ中で、８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２６５mg、５４４μmol）、マグネシウム（１０６mg、４．３５mmol）及びヨウ素（１．３８mg、５．４４μmol）を、メタノール（１０ml）及びテトラヒドロフラン（５ml）と合わせて、暗赤色の懸濁液を与えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。ヨウ素（１．３８mg、５．４４μmol）を再び加え、撹拌を８０℃で一晩続けた。クロマトグラフィー（Ｓｉ−アミン、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１２４mg、４６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例２５ｂ
（−）−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１８５】
2018526410.tif 000189
ラセミの８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例２５ａ）の、真空下でReprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィー及びジエチルエーテル／ペンタン（０．５ml／１ml）でのトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として（３６mg、３０％）、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、対応するエナンチオマー（＋）−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（４４mg、３７％）と共にオフホワイトの固体として生成した（ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３２】
実施例２６ａ
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１８６】
2018526410.tif 000190
【０２３３】
ａ）  （８−エンド）−tert−ブチル ８−（（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
【化１８７】
2018526410.tif 000191
ジメチルスルホキシド（２０ml）中の８−ブロモ−２−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（ＣＡＳ １２５７７０５−０４−６、８００mg、３．４４mmol）及び（８−エンド）−tert−ブチル−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（８５７mg、３．７９mmol）の溶液に、フッ化セシウム（４．１８ｇ、２７．５mmol）を加えた。反応混合物を密閉管中で、１３０℃で４日間撹拌した。ジエチルエーテル及び水を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝０：１００〜５０：５０）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１．７３ｇ、定量）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．１及び４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
ｂ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１８８】
2018526410.tif 000192
２５０mlの丸底フラスコ中で、（８−エンド）−tert−ブチル ８−（（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１．７３ｇ、３．６９mmol）を、ジクロロメタン（１００ml）と合わせて、明黄色の溶液を与えた。トリフルオロ酢酸（４．２ｇ、２．８４ml、３６．９mmol）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を水１００mlに注ぎ，水酸化ナトリウム水溶液（４N、３０ml）で塩基性化し、ジクロロメタン（３×１００ml）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１．１８ｇ、９９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２．０及び３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ｃ）  （８−エンド）−８−（（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
【化１８９】
2018526410.tif 000193
５０mlの丸底フラスコ中で、Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．１７ｇ、３．６３mmol）及び重炭酸ナトリウム（３３６mg、３．９９mmol）を、エタノール（２７ml）と合わせて、白色の懸濁液を与えた。臭化シアン（４２３mg、３．９９mmol）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。クロマトグラフィー（Ｓｉ−アミン、５０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝６０：４０〜１００：０）は、標記化合物を白色の固体として生成した（１．１２ｇ、８９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．０及び３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
ｄ）  ８−ブロモ−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１９０】
2018526410.tif 000194
５０mlの丸底フラスコ中で、（８−エンド）−８−（（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（１．１２４ｇ、３．２４mmol）を、エタノール（２５ml）と合わせた。（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（２８８mg、３．８８mmol）、次いでエタノール（０．５ml）中の塩化亜鉛（５２９mg、３．８８mmol、ＨＶ下で乾燥及び加熱）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。塩酸（８０９μl、９．７１mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で５時間加熱し、次に真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ml）及び２０ml飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／メタノール＝９０：１０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１．２５ｇ、９６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．１及び４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
ｅ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１９１】
2018526410.tif 000195
１００mlの丸底フラスコ中で、ジオキサン（４０ml）及び水（４ml）中の８−ブロモ−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１５０mg、３７１μmol）、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（８４．６mg、４４５μmol）及び炭酸セシウム（２４２mg、７４２μmol）を合わせて、無色の溶液を与えた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２７．１mg、３７．１μmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝４０：６０〜１００：０）は、標記化合物を黄色の固体として生成した（１２５mg、７２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
ｆ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１９２】
2018526410.tif 000196
２５mlの丸底フラスコ中で、Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１４５mg、３０９μmol）、マグネシウム（６０．１mg、２．４７mmol）及びヨウ素（７８４μg、３．０９μmol）を、メタノール（１０ml）及びテトラヒドロフラン（５ml）と合わせて、褐色の懸濁液を与えた。反応混合物を８０℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（５１mg、３５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例２６ｂ
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１９３】
2018526410.tif 000197
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例２６ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として（１２mg、２６％）、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、及びエナンチオマー（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンをオフホワイトの固体として生成した（１４mg、３０％）、（ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４０】
実施例２７ａ
８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１９４】
2018526410.tif 000198
【０２４１】
ａ）  （８−エンド）−tert−ブチル ８−（（８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
【化１９５】
2018526410.tif 000199
ジオキサン（８ml）中の（８−エンド）−tert−ブチル−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（２４０mg、１．０６mmol）の溶液に、２−ブロモ−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３８２mg、１．０６mmol）を加えた。ナトリウム tert−ブトキシド（３０６mg、３．１８mmol）、キサントホス（９８．２mg、１７０μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（８７．８mg、８４．８μmol）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１４５℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）は、標記化合物を黄色の固体として生成した（３７４mg、７０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
ｂ）  （８−エンド）−tert−ブチル ８−（（８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
【化１９６】
2018526410.tif 000200
（８−エンド）−tert−ブチル ８−（（８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（３７１mg、７３４μmol）を、メタノール（６ml）及びテトラヒドロフラン（３ml）に溶解して、黄色の溶液を与えた。マグネシウム（１４３mg、５．８７mmol）及びヨウ素（３．７３mg、１４．７μmol）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。マグネシウム（７０mg、２．９２mmol）及びヨウ素（３．７３mg、１４．７μmol）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。再び、ヨウ素（３．７３mg、１４．７μmol）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。マグネシウム（３０mg、１．２５mmol）及びヨウ素（３．７３mg、１４．７μmol）を加えた。そして、撹拌を８０℃で２０時間続けた。灰色の懸濁液を、dicaliteで濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）は、標記化合物を黄色の固体として生成した（１７７mg、４７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
ｃ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１９７】
2018526410.tif 000201
（８−エンド）−tert−ブチル ８−（（８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１７７mg、３４７μmol）を、ジクロロメタン（４ml）に溶解した。トリフルオロ酢酸（３９６mg、２６８μl、３．４７mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ジクロロメタン／メタノール＝１００：０〜９０：１０）は、標記化合物を黄色の固体として生成した（１４０mg、９８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
ｄ）  （８−エンド）−８−（（８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
【化１９８】
2018526410.tif 000202
エタノール（３ml）中のＮ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１４０mg、３４２μmol）の溶液に、重炭酸ナトリウム（３１．６mg、３７６μmol）及び臭化シアン（４１．１mg、３７６μmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）は、標記化合物を黄色の油状物として生成した（１３０mg、８８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
ｅ）  ８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１９９】
2018526410.tif 000203
（８−エンド）−８−（（８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（１３０mg、２９９μmol）を、エタノール（６ml）に溶解し、Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド（２７．１mg、３５９μmol）を加えた。次に、エタノール（１ml）中の塩化亜鉛（４９．９mg、３５９μmol、真空下で乾燥及び加熱）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。２１．５時間後、塩酸（３７％、７４．８μl、８９８μmol）を加えた。反応混合物を６５℃で撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液２mlに取り、酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Gemini NX 3u、アセトニトリル／トリエチルアミン＝９８：２）は、標記化合物を明黄色のロウ状の固体として生成した（５４mg、９５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
実施例２７ｂ
（−）−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２００】
2018526410.tif 000204
ラセミの８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例２７ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝２０：８０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物を白色の固体として（２３mg、４３％）、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、及び対応するエナンチオマー（＋）−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンを白色の固体として生成した（２３mg、４３％）、（ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４７】
実施例２８ａ
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２０１】
2018526410.tif 000205
【０２４８】
ａ）  （８−エンド）−tert−ブチル ８−（（８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
【化２０２】
2018526410.tif 000206
マイクロ波バイアル中で、（８−エンド）−tert−ブチル−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（３５０mg、１．５５mmol）、２−ブロモ−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６０９mg、１．７mmol）及びナトリウムtert−ブチラート（４４６mg、４．６４mmol）を、ジオキサン（１２ml）に溶解した。キサントホス（１４３mg、２４７μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１２８mg、１２４μmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で１４５℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）は、標記化合物を黄色の固体として生成した（５４７mg、７０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
ｂ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２０３】
2018526410.tif 000207
ジクロロメタン（１０ml）中の（８−エンド）−tert−ブチル ８−（（８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（５４３mg、１．０８mmol）の黄色の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．２３ｇ、８３１μl、１０．８mmol）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。クロマトグラフィー（Ｓｉ−アミン、５０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜４０：６０）は、標記化合物を明黄色の液体として生成した（３６５mg、８４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
ｃ）  （８−エンド）−８−（（８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
【化２０４】
2018526410.tif 000208
Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３６２mg、８９７μmol）を、エタノール（４ml）に溶解した。重炭酸ナトリウム（８２．９mg、９８７μmol１）及び臭化シアン（１０８mg、９８７μmol）を加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。イオン）。臭化シアン（２９．５mg）及び重炭酸ナトリウム（２２．６mg）を加え、撹拌を室温で２時間続けた。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）は、標記化合物を白色の泡状物として生成した（３３６mg、８７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
ｄ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２０５】
2018526410.tif 000209
（８−エンド）−８−（（８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（２７４mg、６４０μmol）を、エタノール（４ml）に溶解した。（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（５９．８mg、７６７μmol）を加えた。エタノール（１ml）に溶解した塩化亜鉛（１０７mg、７６７μmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（１５mg、１９２μmol、当量：０．３）及び塩化亜鉛（２６．７mg、１９２μmol）を加えた。塩酸（１６０μl、１．９２mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル１５ml及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液５mlで希釈した。酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜３０：７０）は、標記化合物を白色の固体として生成した（２５０mg、８１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
ｅ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２０６】
2018526410.tif 000210
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２８５mg、５８７μmol）を、メタノール（８ml）及びテトラヒドロフラン（４ml）に溶解した。マグネシウム（１１４mg、４．７mmol）及びヨウ素（１．４９mg、５．８７μmol）を加えた。明褐色の反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。マグネシウム（５７mg）及びヨウ素（２mg）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。クロマトグラフィー（Ｓｉ−アミン、５０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）は、標記化合物を白色の固体として生成した（２２０mg、７７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
実施例２８ｂ
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２０７】
2018526410.tif 000211
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例２９ａ）のChiralpak AD（エタノール／ヘプタン＝４０：６０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物を白色の固体として（５７mg、２６％）、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、及び対応するエナンチオマー（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンを白色の固体として生成した（８０mg、３６％）、（ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５４】
実施例２９ａ
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２０８】
2018526410.tif 000212
【０２５５】
ａ）  エチル−Ｎ−［［３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバノチオイル（carbamothioyl）］カルバマート
【化２０９】
2018526410.tif 000213
１００mlの丸底フラスコ中で、３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（ＣＡＳ １２１４３６１−３９−３、５．００ｇ、２０．７mmol）及びＯ−エチル−カルボンイソチオシアナチダート（carbonisothiocyanatidate）（２．９９ｇ、２２．８mmol）を、ジオキサン（５５ml）と合わせて、黄色の溶液を与えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した。次に、反応物を７０℃で１時間加熱した。次に、反応物を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。反応物を、一晩撹拌しながら室温まで放冷した。粗反応混合物を濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物を明黄色の固体として生成した（５．８９ｇ、７６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．０及び３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
ｂ）  ８−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２１０】
2018526410.tif 000214
１５０mlの丸底フラスコ中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．５ｇ、７９．１mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（６．１４ｇ、８．２９ml、４７．５mmol）を、メタノール（４０ml）及びエタノール（４０ml）と合わせて、白色の懸濁液を与えた。エチル Ｎ−［［３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモチオイル］カルバマート（５．８９ｇ、１５．８mmol）を加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。次に、反応物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ml）に注ぎ、ジクロロメタン（３×２５０ml）で抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２１０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜５０：５０）は、標記化合物を白色の固体として生成した（３．２７ｇ、７４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１．０及び２８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
ｃ）  ５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２１１】
2018526410.tif 000215
５０mlの丸底フラスコ中で、８−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．００ｇ、３．５６mmol）、（２，３，４−トリフルオロフェニル）ボロン酸（６２６mg、３．５６mmol）及び炭酸セシウム（２．３２ｇ、７．１２mmol）を、ジオキサン（３０ml）と合わせて、橙色の懸濁液を与えた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２６０mg、３５６μmol）を加え、反応混合物を８０℃で１５時間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝３０：７０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（６２９mg、５３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
ｄ）  ２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２１２】
2018526410.tif 000216
１００mlの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル（２９１mg、３３５μl、２．８２mmol）及び臭化銅（ＩＩ）（６２９mg、２．８２mmol）を、アセトニトリル（５０ml）と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃に加熱し、５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（６２４mg、１．８８mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、水２５mlに注ぎ、塩酸（２N）で酸性化して、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝１０：９０〜５０：５０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（６７６mg、９１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．０及び３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
ｅ）  （８−エンド）−tert−ブチル ８−（（５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
【化２１３】
2018526410.tif 000217
２０mlのマイクロ波バイアルに、（８−エンド）−tert−ブチル−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（３８３mg、１．６９mmol）、キサントホス（１５７mg、２７１μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１４０mg、１３５μmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（３４１mg、３．５５mmol）を、ジオキサン（１５ml）と合わせて、黒色の懸濁液を与えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１４５℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝３０：７０〜７０：３０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（７６５mg、８５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６０】
ｆ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２１４】
2018526410.tif 000218
エタノール（２０ml）中の（８−エンド）−tert−ブチル ８−（（５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（７５８mg、１．４mmol）とＰｄ／Ｃ（４１．４mg、３８９μmol）の懸濁液を、水素雰囲気下、８０℃及び８０バールで１８時間水素化した。ＭＳ及びＬＣＭＳは、ＢＯＣなしでＳＭのみを示した。粗反応混合物を濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体として生成した（６１８mg、定量）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
ｇ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２１５】
2018526410.tif 000219
エタノール（１０ml）中のＮ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（４８６mg、１．１mmol）及びＰｄ／Ｃ（１１７mg、１．１mmol）の懸濁液を、水素雰囲気下、８０℃及び８０バールで１８時間水素化した。触媒を濾別し、反応を２００mg Ｐｄ／Ｃ（２００mg）を用いて１００℃で繰り返した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。クロマトグラフィー（Ｓｉ−アミン、４０ｇ、酢酸エチル／メタノール＝１００：０〜８０：２０）。画分を濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２４０mg、４４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
ｈ）  （８−エンド）−８−（（５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
【化２１６】
2018526410.tif 000220
２５mlの丸底フラスコ中で、Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２３６mg、５３０μmol）及び重炭酸ナトリウム（４９mg、５８３μmol）を、エタノール（９ml）と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。臭化シアン（６１．７mg、５８３μmol）を加え、撹拌を室温で３時間続けた。反応混合物を焼結ガラスで濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体（２４９mg、定量）として生成し、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
ｉ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２１７】
2018526410.tif 000221
２５mlの丸底フラスコ中で、（８−エンド）−８−（（５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（２４９mg、５２９μmol）を、エタノール（１２ml）と合わせて、明黄色の溶液を与えた。（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（３９．２mg、５２９μmol）、次いでエタノール（２ml）中の塩化亜鉛（８６．６mg、６３５μmol、ＨＶ下で乾燥及び加熱）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に塩酸（１３２μl、１．５９mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で５時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０mlに注いで、ジクロロメタン（５×５０ml）で抽出した。クロマトグラフィー（Ｓｉ−アミン、８０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトのガム状物として生成した（１２１mg、４３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例２９ｂ
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２１８】
2018526410.tif 000222
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例２９ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝２０：８０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物を白色の固体として生成した（１９．３mg、１７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例２９ｃ
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２１９】
2018526410.tif 000223
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例２９ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝２０：８０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物を白色の固体として生成した（１７．１mg、１５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例３０
８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２２０】
2018526410.tif 000224
【０２６７】
ａ）  （８−エンド）−tert−ブチル ８−（（８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
【化２２１】
2018526410.tif 000225
２５mlのマイクロ波バイアル中、ジオキサン（８ml）中の（８−エンド）−tert−ブチル ８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（２４０mg、１．０６mmol）の溶液に、２−ブロモ−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３８２mg、１．０６mmol）を加えた。ナトリウム tert−ブトキシド（３０６mg、３．１８mmol）、キサントホス（９８．２mg、１７０μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（８７．８mg、８４．８μmol）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１４５℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜５０：３０）は、標記化合物を黄色の固体として生成した（３７４mg、７０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
ｂ）  （８−エンド）−tert−ブチル ８−（（８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
【化２２２】
2018526410.tif 000226
（８−エンド）−tert−ブチル ８−（（８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（３７１mg、７３４μmol）を、メタノール（６ml）及びテトラヒドロフラン（３ml）に溶解して、黄色の溶液を与えた。マグネシウム（１４３mg、５．８７mmol）及びヨウ素（３．７３mg、１４．７μmol）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。マグネシウム（７０mg）及びヨウ素（３．７３mg、１４．７μmol）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。ヨウ素（３．７３mg、１４．７μmol）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。マグネシウム（３０mg）及びヨウ素（３．７３mg、１４．７μmol）を加えた。反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。灰色の懸濁液を、dicaliteで濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）は、標記化合物を黄色の固体として生成した（１７７mg、４７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
ｃ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２２３】
2018526410.tif 000227
（８−エンド）−tert−ブチル ８−（（８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１７mg、３３．４μmol）を、ジクロロメタン（０．３ml）に溶解した。トリフルオロ酢酸（３８mg、２５．７μl、３３４μmol）を加えた。反応混合物を１５時間撹拌し、次に真空下で濃縮して、標記化合物を無色の油状物として生成した（１７mg、１７％）、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。
【０２７０】
ｄ）  ８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２２４】
2018526410.tif 000228
Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１３mg、３１．８μmol）を、エタノール（０．７ml）に溶解した。トリエチルアミン（１６．１mg、２２．１μl、１５９μmol）及び２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（６．２１mg、３８．１μmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中で、１３０℃で５時間撹拌した。クロマトグラフィー（Ｓｉ−アミン、８０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜４０：６０）は、標記化合物を白色の固体として生成した（１１mg、７１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例３１ａ
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（ジアステレオマーＡ）
【化２２５】
2018526410.tif 000229
【０２７２】
ａ）  ５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２２６】
2018526410.tif 000230
エタノール（３０ml）中の５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２．０３ｇ、６．１１mmol）、塩酸（６．１１ml、６．１１mmol）及びＰｄ／Ｃ（１８１mg、１．７mmol）の懸濁液を、水素雰囲気下、８０℃及び８０バールで１８時間水素化した。触媒を濾別し、反応を同じ条件下、Ｐｄ／Ｃ（５００mg）で繰り返した。触媒を濾別した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５mlに注ぎ、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体として生成した（１．０２ｇ、５０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
ｂ）  ２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２２７】
2018526410.tif 000231
６０℃で、アセトニトリル（１００ml）中の亜硝酸tert−ブチル（４６９mg、５４１μl、４．５５mmol）及び臭化銅（ＩＩ）（１．０２ｇ、４．５５mmol）の黒色の溶液に、５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．０２ｇ、３．０３mmol）を少量ずつ加えた。添加後、反応混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、塩酸（１M、２０ml）で希釈して、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜８０：２０）は、標記化合物を明黄色のロウ状の固体として生成した（９００mg、７４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００．１及び３９８．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７４】
ｃ）  （８−エンド）−tert−ブチル ８−（（５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
【化２２８】
2018526410.tif 000232
ジオキサン（５ml）中の（８−エンド）−tert−ブチル−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１００mg、４４２μmol）の溶液に、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１７７mg、４４２μmol）を加えた。ジブロモ−ビス−（トリtert−ブチル）−ホスフィン−パラジウム（３４．３mg、４４．２μmol）及びナトリウム tert−ブトキシド（８７．１mg、９０６μmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物を明黄色のガム状物として生成した（５１mg、２１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
ｄ）  Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（ジアステレオマーＡ）
【化２２９】
2018526410.tif 000233
２５mlの丸底フラスコ中で、（８−エンド）−tert−ブチル ８−（（５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（５１mg、９３．５μmol）を、ジクロロメタン（５ml）と合わせて、明黄色の溶液を与えた。トリフルオロ酢酸（１０７mg、７２μl、９３５μmol）を加え、撹拌を１時間続けた。粗反応混合物を水５mlに注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液（４N）で塩基性化して、ジクロロメタン（４×２０ml）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をエタノール（５ml）に取り、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（１５．２mg、９３．５μmol）及びトリエチルアミン（３７．８mg、５２．１μl、３７４μmol）を加えた。反応混合物を１３０℃に加熱し、一晩撹拌した。クロマトグラフィー（Ｓｉ−アミン、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物、１つの単一のジアステレオ異性体（ピークＡ）を、オフホワイトの固体として生成した（９mg、１８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例３１ｂ
Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（ジアステレオマーＢ）
【化２３０】
2018526410.tif 000234
実施例３１ａでのクロマトグラフィー（Ｓｉ−アミン、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、同様に、標記化合物、１つの単一のジアステレオ異性体（ピークＢ）を、オフホワイトの固体として生成した（９mg、１８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例３１ｃ
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３１】
2018526410.tif 000235
【０２７８】
ａ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３２】
2018526410.tif 000236
密閉管中で、Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２０６mg、４６３μmol）、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（７５．４mg、４６３μmol）及びトリエチルアミン（１８７mg、２５８μl、１．８５mmol）を、エタノール（２０ml）と合わせて、褐色の溶液を与えた。反応混合物を１３０℃に加熱し、一晩撹拌した。クロマトグラフィー（Ｓｉ−アミン、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１９８mg、８１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
ｂ）  （＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３３】
2018526410.tif 000237
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例３１ｃ−ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝２０：８０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（５１mg、２７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例３１ｄ
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３４】
2018526410.tif 000238
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例３１ｃ−ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝２０：８０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（５５mg、２９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例３２ａ
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３５】
2018526410.tif 000239
【０２８２】
ａ）  ５−（トリフルオロメチル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３６】
2018526410.tif 000240
１００mlの丸底フラスコ中で、８−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．００ｇ、３．５６mmol）、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（６７６mg、３．５６mmol）及び炭酸セシウム（２．３２ｇ、７．１２mmol）を、ジオキサン（３０ml）及び水（３ml）と合わせて、明褐色の溶液を与えた。アルゴン下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２６０mg、３５６μmol）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（６７６mg、３．５６mmol）を再び加え、撹拌を１時間続けた。クロマトグラフィー（シリカゲル、１kg、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜８０：２０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（１．１８ｇ、９９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
ｂ）  ２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２３７】
2018526410.tif 000241
２５mlの丸底フラスコ中で、臭化銅（ＩＩ）（１．１７ｇ、５．２５mmol）及び亜硝酸tert−ブチル（５４１mg、６２３μl、５．２５mmol）を、アセトニトリル（１５ml）と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃に加熱し、次に５−（トリフルオロメチル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．２７５ｇ、３．５mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜５０：５０）は、標記化合物を明褐色の粘性油状物として生成した（１．３０ｇ、９０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．１及び４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
ｃ）  （８−エンド）−tert−ブチル ８−（（５−（トリフルオロメチル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
【化２３８】
2018526410.tif 000242
マイクロ波バイアル中で、（８−エンド）−tert−ブチル ８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（７１２mg、３．１５mmol）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．２９ｇ、３．１５mmol）、キサントホス（２９１mg、５０３μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２６０mg、２５２μmol）及びナトリウム tert−ブトキシド（６３５mg、６．６１mmol）を、ジオキサン（２５ml）と合わせて、黒色の懸濁液を与えた。バイアルをマイクロ波中、１４５℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝３０：７０〜７０：３０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（１．０１ｇ、５８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
ｄ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２３９】
2018526410.tif 000243
（８−エンド）−tert−ブチル ８−（（５−（トリフルオロメチル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１．０１ｇ、１．８２mmol）、Ｐｄ−Ｃ（１９３mg、１．８２mmol）及び塩酸水溶液（１N、１．８２ml、１．８２mmol）の脱気した懸濁液を、水素雰囲気下、１００℃及び８０バールで１８時間水素化した。反応混合物に、Ｐｄ−Ｃ（４２３mg、３．９８mmol）を再び加え、水素化を１００℃及び８０バールで２０時間続けた。触媒を濾別し、母液を真空下で濃縮した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１N、２５ml）に注ぎ、ジクロロメタン（４×１００ml）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（７５９mg、９１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８．５［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８６】
ｅ）  Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２４０】
2018526410.tif 000244
密閉管中で、Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５３０mg、１．１５mmol）、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（１８８mg、１．１５mmol）及びトリエチルアミン（４６７mg、６４３μl、４．６１mmol）を、エタノール（２５ml）と合わせて、褐色の溶液を与えた。反応混合物を１３０℃で一晩加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル−ＮＨ２、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝０：１００〜５０：５０）は、標記化合物（ジアステレオマー１）を明黄色の固体として生成した（１１１mg、１８％）、ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。（更に、少量の第二のジアステレオマーを単離した、１５mg、３％，ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８７】
実施例３２ｂ
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２４１】
2018526410.tif 000245
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例３２ａ）のChiralpak AD（ヘプタン／エタノール＝６０：４０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物を白色の固体として生成した（３６．５mg、３５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例３２ｃ
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２４２】
2018526410.tif 000246
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例３２ａ）のChiralpak AD（ヘプタン／エタノール＝６０：４０）のクロマトグラフィーは、標記化合物を明褐色の油状物として生成した（２７．８mg、２７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
実施例３３
（−）−８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２４３】
2018526410.tif 000247
【０２９０】
ａ）  エチル ２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ペンタノアート
【化２４４】
2018526410.tif 000248
１５０mlの丸底フラスコ中で、エチル ２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート（ＣＡＳ １４４６３２−９７−３、５．３０ｇ、１７．７mmol）を、ジメチルホルムアミド（４５ml）と合わせて、無色の溶液を与えた。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（７７０mg、１７．７mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で２０分間、次に室温で２０分間撹拌した。次に、ジメチルホルムアミド（４５ml）中の２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．９４ｇ、２．９９ml、１７．７mmol）を、室温で滴下し、撹拌を３時間続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液５０mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物を明黄色の液体として生成した（８．３１ｇ、定量）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
ｂ）  ２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ペンタンヒドラジド
【化２４５】
2018526410.tif 000249
１５０mlの丸底フラスコ中で、エチル ２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ペンタノアート（８．２ｇ、１８．５mmol）及びヒドラジン水和物（１２．１ｇ、１１．９ml、３７１mmol）を、メタノール（５０ml）と合わせて、明黄色の溶液を与えた。混合物を８０℃に一晩加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、水（２５ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物を明黄色の粘性油状物として生成した（７．５３ｇ、９５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
ｃ）  ５−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
【化２４６】
2018526410.tif 000250
マイクロ波管中で、２−プロパノール（１２ml）中、２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ペンタンヒドラジド（２．００ｇ、４．６７mmol）、メチル カルバムイミドチオアートヘミスルファート（methyl carbamimidothioate hemisulfate）（６５０mg、２．３３mmol）及びトリエチルアミン（１．４２ｇ、１．９５ml、１４mmol）を合わせた。混合物を油浴中、１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水１００mlに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ジクロロメタン／メタノール＝１００：０〜９０：１０）により精製した。標記化合物を黄色の粘性油状物として得た（１．９１ｇ、９０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
ｄ）  ４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ブタン−１−オール
【化２４７】
2018526410.tif 000251
２５０mlの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル（３８０mg、４３８μl、３．３２mmol）及び臭化銅（ＩＩ）（７４１mg、３．３２mmol）を、アセトニトリル（１００ml）と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃に加熱し、次に、アセトニトリル（５ml）中の５−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１．００ｇ、２．２１mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。塩酸水溶液（２N、５ml）を加え、撹拌を３０分間続けた。粗反応混合物を真空下で濃縮し、塩酸水溶液（１N、１５ml）に注いで、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝１０：９０〜１００：０）は、標記化合物を黄色の粘性油状物として生成した（４５１mg、４７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．０及び４３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
ｅ）  ８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２４８】
2018526410.tif 000252
２５mlの丸底フラスコ中で、４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ブタン−１−オール（４４０mg、１．０２mmol）を、テトラヒドロフラン（１５ml）と合わせて、明黄色の溶液を与えた。２−（トリメチルホスホラニリデン）アセトニトリル（テトラヒドロフラン中０．５M、２．４４ml、１．２２mmol）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。２−（トリメチルホスホラニリデン）アセトニトリル（テトラヒドロフラン中０．５M、２．４４ml、１．２２mmol）を再び加え、反応混合物を６０℃で５時間加熱した。反応混合物を水（２０ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝１０：９０〜５０：５０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（７４mg、１８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．９＋４１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
ｆ）  （８−エンド）−tert−ブチル ８−（（８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
【化２４９】
2018526410.tif 000253
アルゴン下でのマイクロ波バイアル中で、ジオキサン（４ml）中、（８−エンド）−tert−ブチル ８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（４０．２mg、１７７μmol）、８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７０mg、１６９μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ、１９．２mg、２７μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１４mg、１３．５μmol）及びナトリウム tert−ブトキシド（３４．１mg、３５５μmol）を合わせて、黒色の懸濁液を与えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１４５℃で７５分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル−ＮＨ２、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝０：１００〜５０：５０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（５５mg、５８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
ｇ）  ８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５０】
2018526410.tif 000254
２５mlの丸底フラスコ中で、（８−エンド）−tert−ブチル ８−（（８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（５５mg、９８．３μmol）を、ジクロロメタン（５ml）と合わせて、無色の溶液を与えた。トリフルオロ酢酸（１１２mg、７５．７μl、９８３μmol）を加え、撹拌を３時間続けた。粗反応混合物を真空下で濃縮し、エタノール（５ml）に取った。２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（１７．６mg、１０８μmol）及びトリエチルアミン（４９．７mg、６８．５μl、４９１μmol）を加え、混合物を密閉マイクロ波バイアル中で、１３０℃で週末にかけて撹拌した。クロマトグラフィー（シリカゲル−ＮＨ２、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（３８mg、７１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
（−）−８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５１】
2018526410.tif 000255
ラセミの８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例３３ｇ）の、Reprosil Chiral NR（ヘプタン／エタノール＝６０：４０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（８．０mg、２４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。（更に対応する（＋）−エナンチオマーを単離した、８mg、２４％，ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９８】
実施例３４ａ
Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５２】
2018526410.tif 000256
【０２９９】
ａ）  ５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５３】
2018526410.tif 000257
１００mlの丸底フラスコ中で、８−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２．００ｇ、７．１２mmol）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１．３５ｇ、７．１２mmol）及び炭酸セシウム（４．６４ｇ、１４．２mmol）を、ジオキサン（４０ml）及び水（４ml）と合わせて、明褐色の溶液を与えた。アルゴン下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５２１mg、７１２μmol）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝１０：９０〜５０：５０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２．４ｇ、９７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
ｂ）  ２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２５４】
2018526410.tif 000258
１００mlの丸底フラスコ中で、臭化銅（ＩＩ）（２．３２ｇ、１０．４mmol）及び亜硝酸tert−ブチル（１．０７ｇ、１．２４ml、１０．４mmol）を、アセトニトリル（３０ml）と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃に加熱し、次に５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２．４０ｇ、６．９３mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜５０：５０）は、標記化合物を明褐色の油状物として生成した（２．４８ｇ、８７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．０及び４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
ｃ）  （８−エンド）−tert−ブチル ８−（（５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
【化２５５】
2018526410.tif 000259
マイクロ波バイアル中で、（８−エンド）−tert−ブチル ８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１．３５ｇ、５．９７mmol）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２．４５ｇ、５．９７mmol）、キサントホス（５５３mg、９５６μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４９５mg、４７８μmol）及びナトリウム tert−ブトキシド（１．２１ｇ、１２．５mmol）を、ジオキサン（４７ml）と合わせて、黒色の懸濁液を与えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１４５℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル ／ヘプタン＝３０：７０〜７０：３０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（１．８５ｇ、５６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０２】
ｅ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５６】
2018526410.tif 000260
１００mlの丸底フラスコ中で、（８−エンド）−tert−ブチル ８−（（５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１．８０ｇ、３．２４mmol）を、ジクロロメタン（３０ml）と合わせて、明褐色の溶液を与えた。トリフルオロ酢酸（３．６９ｇ、２．５ml、３２．４mmol）を加え、撹拌を室温で３時間続けた。反応混合物を水（２０ml）に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液（４N）で塩基性化して、ジクロロメタンで抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル−ＮＨ２、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物を明黄色の固体として生成した（１．２３ｇ、８３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
ｆ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５７】
2018526410.tif 000261
Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．２３ｇ、２．７mmol）、Ｐｄ−Ｃ（２８７mg、２．７mmol）及び塩酸（１N、２．７ml、２．７mmol）の脱気した懸濁液を、水素雰囲気下、６０℃及び８０バールで週末にかけて水素化した。触媒をガラス繊維紙で濾別し、有機相を真空下で濃縮した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（４M、２５ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１．１９ｇ、８６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
ｇ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５８】
2018526410.tif 000262
マイクロ波バイアルに、エタノール（７ml）中のＮ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１２０mg、２６１μmol）、トリエチルアミン（１３２mg、１８２μl、１．３１mmol）及び２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（４６．８mg、２８７μmol）を加えた。バイアルにキャップをし、油浴中で、１３０℃で３時間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル−ＮＨ２、４ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１３０mg、９２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
実施例３４ｂ
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２５９】
2018526410.tif 000263
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例３４ａ、１３０mg、２４０μmol）の、Reprosil Chiral NR（ヘプタン／エタノール＝７０：３０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（４８mg、３７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
実施例３４ｃ
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２６０】
2018526410.tif 000264
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例３４ａ、１３０mg、２４０μmol）の、Reprosil Chiral NR（ヘプタン／エタノール＝７０：３０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（３１mg、２４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
実施例３５ａ
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２６１】
2018526410.tif 000265
【０３０８】
ａ）  ５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２６２】
2018526410.tif 000266
２５mlの丸底フラスコ中で、８−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（４００mg、１．４２mmol）、（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２７０mg、１．４２mmol）及び炭酸セシウム（９２７mg、２．８５mmol）を、ジオキサン（１０ml）及び水（１ml）と合わせて、明褐色の溶液を与えた。アルゴン下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１０４mg、１４２μmol）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２７０mg、１．４２mmol）を再び加え、撹拌を一晩続けた。（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２７０mg、１．４２mmol）をもう一度加え、撹拌を更に３時間続けた。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝１０：９０〜５０：５０）は、標記化合物を明褐色の油状物として生成した（２８６mg、５５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
ｂ）  ２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２６３】
2018526410.tif 000267
２５mlの丸底フラスコ中で、臭化銅（ＩＩ）（２７７mg、１．２４mmol）及び亜硝酸tert−ブチル（１２８mg、１４７μl、１．２４mmol）を、アセトニトリル（５ml）と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃に加熱し、次に５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２８６mg、８２６μmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜５０：５０）は、標記化合物を固体として生成した（３９９mg、定量、純度８５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．１及び４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
ｃ）  （８−エンド）−tert−ブチル ８−（（５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
【化２６４】
2018526410.tif 000268
マイクロ波バイアルに、（８−エンド）−tert−ブチル ８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（２２０mg、９７３μmol）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３９９mg、９７３μmol）、キサントホス（９０．１mg、１５６μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（８０．６mg、７７．８μmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（１９６mg、２．０４mmol）を、ジオキサン（８ml）と合わせて、黒色の懸濁液を与えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１４５℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝３０：７０〜７０：３０）は、標記化合物を褐色の固体として生成した（３３９mg、６３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
ｄ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２６５】
2018526410.tif 000269
２５mlの丸底フラスコ中で、（８−エンド）−tert−ブチル ８−（（５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（３００mg、５４０μmol）を、ジクロロメタン（１０ml）と合わせて、明黄色の溶液を与えた。トリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、１ml、１３mmol）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を水（５ml）に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液（４N）で塩基性化して、ジクロロメタンで抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル−ＮＨ２、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物を明黄色の固体として生成した（１２９mg、５３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
ｅ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２６６】
2018526410.tif 000270
Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１００mg、２２０μmol）、Ｐｄ−Ｃ（２３．４mg、２２０μmol）及び塩酸（１N、２２０μl、２２０μmol）の脱気した懸濁液を、水素雰囲気下、６０℃及び８０バールで１８時間水素化した。次に、Ｐｄ−Ｃ（５１．４mg、４８３μmol）を再び加え、水素化を８０℃及び８０バールで２０時間続けた。触媒をガラス繊維紙で濾別し、有機相を真空下で濃縮した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（４M、２ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（９３mg、９２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
ｆ）  Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２６７】
2018526410.tif 000271
２５mlの丸底フラスコ中で、Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１００mg、２１８μmol）及び重炭酸ナトリウム（２０．１mg、２３９μmol）を、エタノール（５ml）と合わせて、オフホワイトの懸濁液を与えた。臭化シアン（２５．４mg、２３９μmol）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を焼結ガラスで濾過し、真空下で乾燥させ、エタノール（５ml）に取った。（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（１９．３mg、２６１μmol）、次いで塩化亜鉛（３５．６mg、２６１μmol）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。塩酸水溶液（３７％、５４．４μl、６５３μmol）を加え、反応混合物を６０℃で１５時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ml）に注いで、ジクロロメタンで抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル−ＮＨ２、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝３０：７０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（６７mg、５７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例３５ｂ
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２６８】
2018526410.tif 000272
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例３５ａ、６２mg、１１４μmol）の、Reprosil Chiral NR（ヘプタン／エタノール＝８０：２０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２０mg、３２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例３５ｃ
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２６９】
2018526410.tif 000273
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例３５ａ、６２mg、１１４μmol）の、Reprosil Chiral NR（ヘプタン／エタノール＝８０：２０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２０mg、３２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
実施例３６ａ
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２７０】
2018526410.tif 000274
２５mLの丸底フラスコに、Ｎ−（（８−エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２００mg、４３５μmol）及び重炭酸ナトリウム（４０．２mg、４７９μmol）を、エタノール（１０ml）と合わせて、オフホワイトの懸濁液を与えた。臭化シアン（５０．７mg、４７９μmol）を加え、撹拌を室温で４時間続けた。反応混合物を焼結ガラスで濾過し、真空下で乾燥させて、エタノール（１０ml）に取った。（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（３８．７mg、５２２μmol）、次いで塩化亜鉛（７１．２mg、５２２μmol）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。塩酸水溶液（３７％、１０９μl、１．３１mmol）を加え、反応混合物を６０℃で５時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ml）に注いで、ジクロロメタンで抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル−ＮＨ２、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝３０：７０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１５３mg、６５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例３６ｂ
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２７１】
2018526410.tif 000275
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例３６ａ、１４７mg、２７１μmol）の、Reprosil Chiral NR（ヘプタン／エタノール＝８０：２０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６１mg、４２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例３６ｃ
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２７２】
2018526410.tif 000276
ラセミのＮ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例３６ａ、１４７mg、２７１μmol）の、Reprosil Chiral NR（ヘプタン／エタノール＝８０：２０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（４８mg、３３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
実施例３７
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２７３】
2018526410.tif 000277
【０３２０】
ａ）  ６−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２７４】
2018526410.tif 000278
２５０mlの丸底フラスコ中で、８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（ＣＡＳ １２５７７０５−４６−６、２．０５ｇ、７．２９mmol）、（２，３，４−トリフルオロフェニル）ボロン酸（１．２８ｇ、７．２９mmol）及び炭酸セシウム（４．７５ｇ、１４．６mmol）を、ジオキサン（１５０ml）及び水（１５ml）と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５３４mg、７２９μmol）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（１．９８ｇ、７４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
ｂ）  ２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２７５】
2018526410.tif 000279
１００mlの丸底フラスコ中で、臭化銅（ＩＩ）（１．８ｇ、８．０５mmol）及び亜硝酸tert−ブチル（８３０mg、９５７μl、８．０５mmol）を、アセトニトリル（２００ml）と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を６０℃に加熱し、６−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．９８ｇ、５．３６mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝１０：９０〜５０：５０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１．７１ｇ、８１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．９及び３９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
ｃ）  （エンド）−tert−ブチル−８−（（６−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
【化２７６】
2018526410.tif 000280
マイクロ波バイアル中で、（エンド）−tert−ブチル−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（８６８mg、３．８４mmol）、２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．５２ｇ、３．８４mmol）、キサントホス（３５５mg、６１４μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３１８mg、３０７μmol）及びナトリウム tert−ブトキシド（７７４mg、８．０６mmol）を、ジオキサン（３０ml）と合わせて、黒色の懸濁液を与えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１４５℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝１０：９０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（７２９mg、３５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２３】
ｄ）  （エンド）−tert−ブチル−８−（（６−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
【化２７７】
2018526410.tif 000281
２５０mlの丸底フラスコ中で、（エンド）−tert−ブチル−８−（（６−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（５２０mg、９６０μmol）、マグネシウム（１８７mg、７．６８mmol）及びヨウ素（２．４４mg、９．６μmol）を、メタノール（９０ml）及びテトラヒドロフラン（４５ml）と合わせて、褐色の懸濁液を与えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。ヨウ素（２．４４mg、９．６μmol）を再び加え、撹拌を６０℃で１時間続けた。クロマトグラフィー（シリカゲル−ＮＨ２、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝１０：９０〜５０：５０）は、標記化合物を明黄色の固体として生成した（３３８mg、６５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
ｅ）  Ｎ−（（エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２７８】
2018526410.tif 000282
５０mlの丸底フラスコ中で、（エンド）−tert−ブチル−８−（（６−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（３３５mg、６１４μmol）を、ジクロロメタン（２３ml）と合わせて、明黄色の溶液を与えた。トリフルオロ酢酸（１．４０ｇ、９４６μl、１２．３mmol）を加え、撹拌を室温で３時間続けた。反応混合物を水（５ml）に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液（４N）で塩基性化して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体として生成した（２００mg、７４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
ｆ）  Ｎ−（（エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２７９】
2018526410.tif 000283
２５mlの丸底フラスコ中で、Ｎ−（（エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２００mg、４４９μmol）及び重炭酸ナトリウム（４１．５mg、４９４μmol）を、エタノール（１０ml）と合わせて、オフホワイトの懸濁液を与えた。臭化シアン（５２．３mg、４９４μmol）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を焼結ガラスで濾過し、真空下で乾燥させて、エタノール（１０ml）に取った。（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（３９．９mg、５３９μmol）、次いで塩化亜鉛（７３．４mg、５３９μmol）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。塩酸水溶液（３７％、１１２μl、１．３５mmol）を加え、反応混合物を６０℃で１５時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液（２５ml）に注いで、ジクロロメタンで抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル−ＮＨ２、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝３０：７０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１１５mg、４９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２８０】
2018526410.tif 000284
Ｎ−（（エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例３７ｆ、１０９mg、２０７μmol）のジアステレオマー混合物の、Reprosil Chiral NR（ヘプタン／エタノール＝７０：３０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１９mg、１７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。［更に、標記化合物の（＋）−エナンチオマー（２４mg、２２％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋）ならびに第二のジアステレオ異性体の（−）−エナンチオマー（１０mg、９％，ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋）及び（＋）−エナンチオマー（１２mg、１１％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋）をオフホワイトの固体として得た］。
【０３２７】
実施例３８
（−）−Ｎ−（（エンド）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２８１】
2018526410.tif 000285
【０３２８】
ａ）  Ｎ−（（エンド）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２８２】
2018526410.tif 000286
２５mlの三口フラスコ中で、Ｎ−（（エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例２９ｇ、１．００ｇ、２．２５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（４２．８mg、２２５μmol）、リン酸三カリウム（９５３mg、４．４９mmol）及びＮ，Ｎ−ジエチルサリチルアミド（１３０mg、６７４μmol）を、ジメチルホルムアミド（２０ml）と合わせて、明緑色の溶液を与えた。反応混合物を−２０℃に冷却し、５−ヨード−３−メチルイソオキサゾール（５６３mg、２．６９mmol）を加え、混合物を−２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル−ＮＨ２、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝１０：９０〜１００：０）は、標記化合物（８１mg、７％）を明黄色の油状物として生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
ｂ）  （−）−Ｎ−（（エンド）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化２８３】
2018526410.tif 000287
ラセミのＮ−（（エンド）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例３８ａ）の、Reprosil Chiral NR（エタノール／ヘプタン＝２０：８０）でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２０mg、２６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。更に、標記化合物の（＋）−エナンチオマー（２０mg、２６％，ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７．６［Ｍ＋Ｈ］＋）をオフホワイトの固体として得た。
【手続補正書】
【提出日】平成29年6月19日(2017.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化２８４】
2018526410.tif 000301
（式中、
ヘタリールは、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５員のヘテロアリール基であって、これらの基は
【化２９７】
2018526410.tif 000302
あり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキル、もしくはハロゲンにより置換されている低級アルコキシであるか、
又は、隣接する２個の炭素原子が、フェニル上に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する追加の環を形成していてもよく；
ｎは、１〜５であり；
Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
で示される化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２８５】
2018526410.tif 000303
（式中、
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキルであるか；
又は、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する環を形成しており；
Ｒ１‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
で示される請求項１記載の化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体。
【請求項３】
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（エナンチオマーＡ）
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（エナンチオマーＢ）
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−（Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
（＋）−８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンである、請求項２記載の式Ｉａの化合物。
【請求項４】
式Ｉｂ：
【化２８６】
2018526410.tif 000304
（式中、
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキルであるか；
又は、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する環を形成しており；
Ｒ１‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
で示される請求項１記載の化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体。
【請求項５】
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンである、請求項４記載の式Ｉｂの化合物。
【請求項６】
式Ｉｃ：
【化２８７】
2018526410.tif 000305
（式中、
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキルであるか；
又は、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する環を形成しており；
Ｒ１‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
で示される請求項１記載の化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体。
【請求項７】
８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（ジアステレオマーＡ）
Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（ジアステレオマーＢ）
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（−）−８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
（＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
（−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンである、請求項６記載の式Ｉｃの化合物。
【請求項８】
式Ｉｄ：
【化２８８】
2018526410.tif 000306
（式中、
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキルであるか；
又は、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する環を形成しており；
Ｒ１‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
で示される請求項１記載の化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体。
【請求項９】
（−）−Ｎ−（（エンド）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンである、請求項８記載の式Ｉｄの化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
ａ）式：
【化２８９】
2018526410.tif 000307
で示される化合物を、接触水素化によるか、又はヨウ素の存在下、メタノール中、Ｍｇを用いて還元して、式：
【化２９０】
2018526410.tif 000308
で示される化合物とし
（式中、置換基は上記のとおりの意味を有する）、そして、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること；
又は
ｂ）式：
【化２９１】
2018526410.tif 000309
で示される化合物を、式：
【化２９２】
2018526410.tif 000310
で示される化合物と反応させて、式：
【化２９３】
2018526410.tif 000311
で示される化合物とすること
（式中、基は上記のとおりの意味を有する）、又は
ｃ）式：
【化２９４】
2018526410.tif 000312
で示される化合物を、式：
【化２９５】
2018526410.tif 000313
で示される化合物と反応させて、式：
【化２９６】
2018526410.tif 000314
で示される化合物とし
（式中、基は上記のとおりの意味を有する）、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む、方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項記載の１以上の化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤を含有する医薬。
【請求項１２】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群の処置のための、請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群の処置における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【国際調査報告】
2018526410.tif 000315
2018526410.tif 000316