(57)【要約】  粒状固体組成物は、ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとのブレンドを含む。水溶性ポリマーは、セルロースエーテル、多糖、ポリビニルアルコールホモポリマーもしくはコポリマー、ポリビニルピロリドンホモポリマーもしくはコポリマー、ポリビニルカプロラクタムポリマーもしくはコポリマー、ポリ（メタ）アクリレート、ポリ（アルキレンオキシド）グラフトコポリマー、またはそれらの組み合わせであり得る。粒状固体組成物は、自由流動性で、水溶性であり、そして水に迅速に溶ける。それは、ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとの溶液を乾燥させることによって製造することができる。粒状固体組成物は、低い水溶性を有する有機物質、例えば、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、医療診断用薬、農薬、またはそれらの組み合わせと混合して水溶性組成物を形成することができる。【選択図】図８
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとのブレンドを含む粒状固体組成物。
【請求項２】
水溶性ポリマーが、天然、半合成、合成、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の粒状固体組成物。
【請求項３】
ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとの総重量を基準として、１０〜９０重量パーセントのジアルキルスルホスクシナートと、１０〜９０重量パーセントの水溶性ポリマーとを含む、請求項１または２に記載の粒状固体組成物。
【請求項４】
ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとからなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粒状固体組成物。
【請求項５】
粒状固体組成物の総重量を基準として、それぞれ０〜４０重量パーセントの活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、および農薬をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粒状固体組成物。
【請求項６】
粒状固体組成物が、活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、および農薬を含まない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粒状固体組成物。
【請求項７】
０〜５重量パーセントの混ぜ合わされた多糖類、糖アルコール、安息香酸ナトリウム、および硫酸ナトリウムをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粒状固体組成物。
【請求項８】
粒状固体組成物が、糖アルコール、安息香酸ナトリウム、および硫酸ナトリウムを含まない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粒状固体組成物。
【請求項９】
粒状固体組成物が自由流動性である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の粒状固体組成物。
【請求項１０】
粒状固体組成物が、濁りなしで、２３℃で１〜２０重量パーセントの蒸留水溶解度を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の粒状固体組成物。
【請求項１１】
３重量部の粒状固体組成物が、２０分未満の２３℃での８７重量部蒸留水への溶解時間を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の粒状固体組成物。
【請求項１２】
ジアルキルスルホスクシナートが、化学構造：
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（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、非置換またはヒドロキシルもしくはＣ１〜１８アルコキシで置換された、線状もしくは分岐のＣ４〜１８アルキル、Ｃ５〜１８シクロアルキル、Ｃ７〜１８アリールアルキル、またはＣ６〜１８アリールであり；Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムイオン、またはそれらの組み合わせであり、ｍは、Ｍがアルカリ土類金属である場合には０．５であり、ｍは、Ｍがアルカリ金属もしくはアンモニウムイオンである場合には１である）
を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の粒状固体組成物。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が両方とも２−エチルヘキシルであり、Ｍがナトリウムであり、ｍが１である、請求項１２に記載の粒状固体組成物。
【請求項１４】
水溶性ポリマーが、３７℃で４０分間ｐＨ１．２塩酸緩衝液に溶解するときに、１リットル当たり０．１グラム以上の溶解度を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の粒状固体組成物。
【請求項１５】
水溶性ポリマーが、３７℃で４０分間ｐＨ６．８リン酸緩衝液に溶解するときに、１リットル当たり０．１グラム以上の溶解度を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の粒状固体組成物。
【請求項１６】
水溶性ポリマーが、セルロースエーテル、多糖、ポリビニルアルコールホモポリマーもしくはコポリマー、ポリビニルピロリドンホモポリマーもしくはコポリマー、ポリビニルカプロラクタムポリマーもしくはコポリマー、ポリ（メタ）アクリレート、ポリ（アルキレンオキシド）グラフトコポリマー、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の粒状固体組成物。
【請求項１７】
水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリビニルアルコール、ポリ（酢酸ビニル−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−酢酸ビニル−ｃｏ−ビニルカプロラクタム）、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の粒状固体組成物。
【請求項１８】
ジオクチルナトリウムスルホスクシナートと水溶性ポリマーとの総重量を基準として、１０〜７０重量パーセントのジオクチルナトリウムスルホスクシナートと３０〜９０重量パーセントのポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの組み合わせを含む水溶性ポリマーとから本質的になる、請求項１に記載の粒状固体組成物。
【請求項１９】
一次粒子を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の粒状固体組成物であって、前記一次粒子が球状であり、走査電子顕微鏡法によって測定されるように、１〜５０マイクロメートルの直径範囲を有する粒状固体組成物。
【請求項２０】
一次粒子の凝集体をさらに含む、請求項１９に記載の粒状固体組成物であって、前記凝集体が、光学顕微鏡法によって測定されるように、０．１〜２ミリメートルの直径範囲を有する粒状固体組成物。
【請求項２１】
フレークを含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の粒状固体組成物。
【請求項２２】
フレークが１〜１００マイクロメートルの厚さを有する、請求項２１に記載の粒状固体組成物。
【請求項２３】
粒状固体組成物が非晶質である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の粒状固体組成物。
【請求項２４】
粒状固体組成物が、結晶性ジアルキルスルホスクシナートと非晶質もしくは半結晶性の水溶性ポリマーとのブレンドを含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の粒状固体組成物。
【請求項２５】
粒状固体組成物の製造方法であって、
ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとを溶媒中で混合して溶液を形成する工程と、
前記溶液を噴霧乾燥させて粒状固体組成物を形成する工程と
を含み、
粒状固体組成物が、走査型電子顕微鏡法によって測定されるように、１〜５０マイクロメートルの直径範囲を有する一次粒子を含み；かつ
前記組成物の総重量を基準として、それぞれ０〜５重量パーセント未満の活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、および農薬を含む方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法によって製造された粒状固体組成物。
【請求項２７】
一次粒子の凝集体をさらに含む、請求項２６に記載の粒状固体組成物であって、前記凝集体が、光学顕微鏡法によって測定されるように、０．１〜２ミリメートルの直径範囲を有する組成物。
【請求項２８】
粒状固体組成物の製造方法であって、
ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとを溶媒中で混合して溶液を形成する工程と；
前記溶液を加熱面と接触させる工程と；
溶媒を除去して粒状固体組成物を形成する工程と
を含み、
粒状固体組成物が、フレークを含み、かつ
前記組成物の総重量を基準として、それぞれ０〜５重量パーセント未満の活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、および農薬を含む方法。
【請求項２９】
溶媒が、溶媒の総重量を基準として、０〜１０重量パーセントの水と９０〜１００重量パーセントのＣ１〜４アルコールとを含む、請求項２５または２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項２８に記載の方法によって製造された粒状固体組成物。
【請求項３１】
走査電子顕微鏡法によって測定されるように、１〜１００マイクロメートルの厚さを有するフレークを含む、請求項３０に記載の粒状固体組成物。
【請求項３２】
水溶性組成物を形成するのに有効な量における、粒状固体組成物と低い水溶性を有する有機物質とを混合する工程を含む、水溶性組成物の製造方法であって；
粒状固体組成物が、ジアルキルスルホスクシナートと、水溶性ポリマーと、水溶性組成物の総重量を基準として、それぞれ０〜５重量パーセント未満の活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、および農薬とのブレンドを含み；
粒状固体組成物が、濁りなしで、２３℃で１〜２０重量パーセントの蒸留水溶解度を有し；有機物質が、２３℃で１重量パーセント未満の水溶解度を有する方法。
【請求項３３】
有機物質が、活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、医療診断用薬、農薬、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
個別粒子が、ジアルキルスルホスクシナートおよび水溶性ポリマーを両方とも含む、請求項１〜２４、２６〜２７、および３０〜３１のいずれか一項に記載の粒状固体組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ジアルキルスルホスクシナートは、乳化剤、分散剤、湿潤剤、および補助剤として使用されるクラスの界面活性剤である。ジアルキルスルホスクシナートの例は、ジオクチルナトリウムスルホスクシナート（ＤＯＳＳ）である。ＤＯＳＳは、取り扱うのが困難である、ろう様の、粘着性の、粒状固体である。それは、貯蔵時に塊を形成する傾向があり、溶媒に溶けるのが遅い。それ故、それは多くの場合、有機溶媒、水、または有機溶媒−水の組み合わせ、例えばエタノール−水およびプロピレングリコール−水に溶解した、溶液形態で供給される。ＤＯＳＳはまた、固体希釈剤、例えば安息香酸ナトリウム（ＳＢ）と混合して、粘着性が低下した、そして水溶解速度が向上した混合物（ＤＯＳＳ−ＳＢ）を生成することができる。しかしながら、ＤＯＳＳ−ＳＢ混合物の水溶性および溶解速度は依然として低い。安息香酸ナトリウムは、食品防腐剤として使用され、薬理学的に活性である。しかしながら、他の活性薬剤成分のための賦形剤としてのその使用は、それが生物学的に不活性ではないので、かつ、アスコルビン酸の存在下での安息香酸ナトリウムからのベンゼンの形成というリスクのために、望ましくないものであり得る。
【０００２】
安息香酸ナトリウムを含まない固体希釈剤を含有し、そしてその上ろう様または粘着性でないジアルキルスルホスクシナート組成物が、良好な流動性および水溶性を有し、そして水に迅速に溶けて、望ましいものである。同様に、ジアルキルスルホスクシナートの臨界ミセル濃度および水溶液の様々な基材との接触角によって示されるような、ジアルキルスルホスクシナートの表面および湿潤活性は、固体希釈剤によって悪影響を受けるべきではない。
【発明の概要】
【０００３】
粒状固体組成物は、ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとのブレンドを含む。
【０００４】
粒状固体組成物の製造方法は、ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとを溶媒中で混合して溶液を形成する工程と、溶液を噴霧乾燥させて粒状固体組成物を形成する工程とを含み、ここで、粒状固体組成物は、走査電子顕微鏡法によって測定されるように、１〜５０マイクロメートルの直径範囲を有する一次粒子を含み；そして組成物の総重量を基準として、それぞれ０〜５重量パーセント未満の活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、および農薬を含む。
【０００５】
粒状固体組成物の製造方法は、ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとを溶媒中で混合して溶液を形成する工程と；溶液を加熱面と接触させる工程と；溶媒を除去して粒状固体組成物を形成する工程とを含み、ここで、粒状固体組成物は、フレークを含み、そして組成物の総重量を基準として、それぞれ０〜５重量パーセント未満の活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、および農薬を含む。
【０００６】
水溶性組成物の製造方法は、水溶性組成物を形成するのに有効な量での、粒状固体組成物と、低い水溶性を有する有機物質とを混合して水溶性組成物を形成する工程を含み；ここで、粒状固体組成物は、ジアルキルスルホスクシナートと、水溶性ポリマーと、水溶性組成物の総重量を基準として、それぞれ０〜５重量パーセント未満の活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、および農薬とのブレンドを含み；粒状固体組成物は、濁りなしで、２３℃で１〜２０重量パーセントの蒸留水溶解度を有し；有機物質は、２３℃で１重量パーセント未満の水溶解度を有する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】ＤＯＳＳ（右側）、ＨＰＭＣ（中央）、および実施例３のＤＯＳ−ＨＰＭＣ（左側）の写真を表す。
【図２】ＤＯＳＳ（右側）、コポビドン（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）（中央）、および実施例５のＤＯＳＳ−コポビドン（左側）の写真を表す。
【図３】５００×（図３ａ）、３，０００×（図３ｂ）、および５，０００×（図３ｃ）の倍率での実施例３のＤＯＳＳ−ＨＰＭＣのＳＥＭ写真を表す。
【図４】１，０００×（図４ａ）、２，０００×（図４ｂ）、および５，０００×（図４ｃ）の倍率での実施例３のＤＯＳＳ−コポビドンのＳＥＭ写真を表す。
【図５】２００×（図５ａ）、５００×（図５ｂ）、および１，０００×（図５ｃ）の倍率での比較例１のＤＯＳＳ−ＳＢのＳＥＭ写真を表す。
【図６】ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣ（実施例３）、ＤＯＳＳ−コポビドン（実施例５）、およびＤＯＳＳ−ＳＢ（比較例１）についての、重量パーセント（ｗｔ．％）単位の濃度の関数としての１メートル当たりのミリニュートン（ｍＮ／ｍ）単位の表面張力のプロットである。
【図７】重ねて置かれた、ＤＯＳＳおよびコポビドンについての個別粉末Ｘ線回折パターンを表す。
【図８】真空ドラム乾燥によって製造されたＤＯＳＳ−コポビドンについての粉末Ｘ線回折パターンを表す。
【図９】重ねて置かれた、ＤＯＳＳおよびＨＰＭＣについての個別粉末Ｘ線回折パターンを表す。
【図１０】噴霧乾燥によって製造されたＤＯＳＳ−ＨＰＭＣについての粉末Ｘ線回折パターンを表す。
【図１１】２５０×の倍率での実施例８のＤＯＳＳ−コポビドンのＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図１２】５００×の倍率での実施例８のＤＯＳＳ−コポビドンのＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図１３】１０００×の倍率での実施例８のＤＯＳＳ−コポビドンのＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図１４】ＤＯＳＳに特有の画像およびＨＰＭＣ画像などの、ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣの、反射モードで測定された、可視顕微鏡写真およびＦＴＩＲ振動画像を表す。１および２で表示される列は、ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣの２つの異なる試料を表す。
【図１５】ＤＯＳＳに特有の、ＨＰＭＣに特有の、およびＨＰＭＣ正規化画像などの、ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣのＦＴＩＲ減衰全反射（ＡＴＲ）画像を表す。
【図１６】ＤＯＳＳに特有の、ＨＰＭＣに特有の、およびＨＭＰＣ正規化画像などの、ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣの、透過モードで測定された、可視顕微鏡写真およびＦＴＩＲ振動画像を表す。
【図１７】ＤＯＳＳに特有のおよびコポビドンに特有の画像などの、ＤＯＳＳ−コポビドンの圧縮粒子凝集体の、透過モードで測定された、可視顕微鏡写真およびＦＴＩＲ振動画像を表す。
【図１８】ＤＯＳＳに特有のおよびコポビドンに特有の画像などの、ＤＯＳＳ−コポビドンの圧縮試料の、透過モードで測定された、可視顕微鏡写真およびＦＴＩＲ振動画像を表す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
ジアルキルスルホスクシナート、例えば、ジオクチルナトリウムスルホスクシナート（ＤＯＳＳ）は一般に、取扱いを改善するために、液体または固体希釈剤、例えば安息香酸ナトリウム（ＳＢ）と混合されて供給される。典型的には純粋なＤＯＳＳは、粘着性の、ろう様のフレークの形態にある。本発明者らは、その中で希釈剤が水溶性ポリマーである、ジアルキルスルホスクシナート粉末ブレンドを製造した。噴霧乾燥またはドラム乾燥させた場合に、本ジアルキルスルホスクシナート粉末ブレンドは、その中に結晶性ＤＯＳＳが分散している非晶質マトリックスの微細な、球状のもしくはフレーク粒子である。有利には、ジアルキルスルホスクシナートブレンドは、水に迅速に溶ける自由流動性の、水溶性固体である。さらに、ジアルキルスルホスクシナートの臨界ミセル濃度および水溶液の様々な基材との接触角によって示されるような、ジアルキルスルホスクシナートの表面および湿潤活性は、水溶性ポリマーによって悪影響を受けない。
【０００９】
本発明者らは、ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとのブレンドを含む粒状固体組成物を見いだした。ジアルキルスルホスクシナートは、化学構造：
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を有し、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、非置換またはヒドロキシルもしくはＣ１〜１８アルコキシ、より特にＣ１〜４アルコキシで置換された、線状もしくは分岐の、Ｃ４〜１８アルキル、特にＣ４〜１２アルキル、より特にＣ４〜８アルキル、Ｃ５〜１８シクロアルキル、Ｃ７〜１８アリールアルキル、またはＣ６〜１８アリールである。カチオン「Ｍ」は、アンモニウムまたは第四級アンモニウムイオンであり得る。いくつかの実施形態では、Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムイオン、またはそれらの組み合わせであり、ｍは、Ｍがアルカリ土類金属である場合には０．５であり、ｍは、Ｍがアルカリ金属もしくはアンモニウムイオンである場合には１である。Ｍは、例えば、リチウム  ナトリウム、カリウム、またはカルシウムであり得る。いくつかの実施形態では、Ｍはナトリウムである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、線状もしくは分岐のＣ４〜１２アルキル、特にＣ４〜８アルキルである。例えば、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、アミル、ヘキシル、オクチル、ノニル、ドデシル、またはステアリルであり得る。これらのアルキル基は分岐であり得るので、オクチルは２−エチルヘキシルであり得る。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は両方とも２−エチルヘキシルであり、Ｍはナトリウムであり、ｍは１である。この具体的なジアルキルスルホスクシナートは、「ジオクチルナトリウムスルホスクシナート」として知られており、本明細書では「ＤＯＳＳ」と言われる。ＤＯＳＳは、ドキュセートナトリウム（Ｄｏｃｕｓａｔｅ  Ｓｏｄｉｕｍ）としてＳｏｌｖａｙ  Ｓ．Ａ．から入手可能である。
【００１０】
粒状固体組成物は水溶性ポリマーを含む。水溶性ポリマーは、天然、半合成、合成、またはそれらの組み合わせであり得る。天然の水溶性ポリマーとしては、アルブミン、ならびにキサンタンゴム、ペクチン、デキストラン、カラギーナン、グアーゴム、ガラクトマンナン、アルギネート、キサンタンゴム、デンプン、ヒアルロン酸、キチン、およびキトサンなどの多糖類が挙げられる。半合成の水溶性ポリマーとしては、デンプン誘導体（ブレンドまたは化学修飾された）、例えばシクロデキストリンが挙げられる。半合成の水溶性ポリマーとしてまた、化学修飾セルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）を挙げることができる。
【００１１】
合成の水溶性ポリマーとしては、エチレン性不飽和モノマーの付加ポリマーが挙げられ、合成の水溶性ポリマーは、ホモポリマーもしくはコポリマー、例えば、ランダムコポリマー、交互コポリマー、周期コポリマー、ブロックコポリマー、グラフトコポリマー、または分岐コポリマーであり得る。水溶性ポリマー構造は、例えば、星形、くし形、ブラシ形、または樹枝状であり得る。合成の水溶性付加ポリマーの例としては、ポリビニルアルコールホモポリマーおよびコポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）ホモポリマーおよびコポリマー、ポリ（ビニルカプロラクタム）ホモポリマーおよびコポリマー、ポリ（メタ）アクリル酸ホモポリマーおよびコポリマー、ポリ（メタ）アクリルアミドホモポリマーおよびコポリマー、ポリオキサゾリンホモポリマーおよびコポリマー、ビニルエーテルホモポリマーおよびコポリマー、ならびにポリ無水マレイン酸ホモポリマーおよびコポリマーが挙げられる。合成の水溶性ポリマーの他の例としては、ポリ（アルキレンオキシド）ホモポリマーおよびコポリマー、例えばポロキサマー、ポリホスフェート、およびポリホスファゼンが挙げられる。
【００１２】
特に、水溶性ポリマーは、セルロースエーテル、多糖、ポリビニルアルコールホモポリマーもしくはコポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）ホモポリマーもしくはコポリマー、ポリビニルカプロラクタムポリマーもしくはコポリマー、ポリ（メタ）アクリレート、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（アルキレンオキシド）ブロックもしくはグラフトコポリマー、またはそれらの組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリビニルアルコール、ポリ（酢酸ビニル−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−酢酸ビニル−ｃｏ−ビニルカプロラクタム）、またはそれらの組み合わせを含む。
【００１３】
いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。ＨＰＭＣの例は、信越化学工業から入手可能な、２８．０〜３０．０重量パーセントのメトキシ含有量、７．０〜１２．０重量％のヒドロキシプロポキシ含有量、および２．４〜３．６ｍＰａ・ｓの粘度を有する、ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴＴＭ６０３である。
【００１４】
ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）の水溶性は、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコモノマー比に依存する。したがって、水溶性ポリマーは、５０：５０〜９９：１重量比での共重合ビニルピロリドンおよび酢酸ビニル繰り返し単位を有するポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）を含むことができる。いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーは、ＫＯＬＬＩＤＯＮＴＭＶＡ  ６４としてＢＡＳＦから商業的に入手可能である、６：４重量比での共重合ビニルピロリドンおよび酢酸ビニル繰り返し単位を有するポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）を含む。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ポリマーは、３７℃で４０分間ｐＨ１．２ＨＣｌ緩衝液に溶解するときに、溶解度が０．１ｇ／Ｌ以上〜１０ｇ／Ｌ超である場合に水溶性であると定義される。この範囲内で、溶解度は、１ｇ／Ｌ超、または１０ｇ／Ｌ超、そして１，０００ｇ／Ｌ未満、９００ｇ／Ｌ未満、８００ｇ／Ｌ未満、７００ｇ／Ｌ未満、６００ｇ／Ｌ未満、または５００ｇ／Ｌ未満であり得る。いくつかの実施形態では、ポリマーは、３７℃で４０分間ｐＨ６．８リン酸緩衝液に溶解するときに、溶解度が０．１ｇ／Ｌ以上である場合に水溶性であると定義される。この範囲内で、溶解度は、０．１ｇ／Ｌ超、１ｇ／Ｌ超、または１０ｇ／Ｌ超、そして１，０００ｇ／Ｌ未満、９００ｇ／Ｌ未満、８００ｇ／Ｌ未満、７００ｇ／Ｌ未満、６００ｇ／Ｌ未満、または５００ｇ／Ｌ未満であり得る。水溶性ポリマーは、ｐＨ１．２ＨＣｌ緩衝液およびｐＨ６．８リン酸緩衝液とすべての割合で混和性であり得る。しかしながら、水溶性ポリマー濃度が増加するので、結果として生じた液は３７℃で非常に粘稠になり得るし、その結果溶液は、もはや攪拌することができない。実際問題として、溶解度の上限は、この現象によって測定することができる。ｐＨ１．２ＨＣｌ緩衝液に可溶である水溶性ポリマーの例は、ＥＵＤＲＡＧＩＴＴＭＥ  ＰＯとして商業的に入手可能である、２：１：１の重量比での共重合２−ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、およびメチルメタクリレート繰り返し単位を有する、ポリ（ブチルメタクリレート−ｃｏ−２−ジメチルアミノエチルメタクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート）である。
【００１６】
粒状固体組成物の粒子モルフォロジーは、組成物の製造方法に依存し得る。例えば、球状粒子は、噴霧乾燥によって得ることができる。したがって、いくつかの実施形態では、粒状固体組成物は、微細であり、そして球状である一次粒子からなる。粒子径範囲は、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）によって測定されるように、１〜５０マイクロメートルであり得る。この範囲内で、粒子径範囲は、１〜４０マイクロメートル、特に１〜３０マイクロメートルであり得る。いくつかの実施形態では、粒子径範囲は、１〜２５マイクロメートル、特に２〜２５マイクロメートル、より特に２〜１５マイクロメートルである。
【００１７】
図３は、５００×（図３ａ）、３，０００×（図３ｂ）、および５，０００×（図３ｃ）の倍率でのＤＯＳＳ−ＨＰＭＣブレンドのＳＥＭ写真を表す。図４は、１，０００×（４ａ）、２，０００×（図４ｂ）、および５，０００×（図４ｃ）の倍率でのＤＯＳＳ−コポビドンブレンドのＳＥＭ写真を表す。図５は、２００×（図５ａ）、５００×（図５ｂ）、および１，０００×（図５ｃ）の倍率でのＤＯＳＳ−ＳＢブレンドのＳＥＭ写真を表す。ＳＥＭ写真から理解できるように、ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣおよびＤＯＳＳ−コポビドン粒子は球状であり、一方、ＤＯＳＳ−ＳＢ粒子は不規則形状である。ＨＰＭＣ粒子は、微細であり、そして不規則形状である。有利には、ＳＥＭによって測定されるように、ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣおよびＤＯＳＳ−コポビドンブレンドは、２〜１５マイクロメートルの粒子径範囲を有し、一方、ＤＯＳＳ−ＳＢブレンドは、約１００マイクロメートル以上の粒子径範囲を有する。
【００１８】
いくつかの条件下では、一次粒子は、形成されるとすぐに、結び付いて凝集体を形成する。したがって、いくつかの実施形態では、粒状固体組成物は、一次粒子の凝集体をさらに含み、ここで、凝集体は、光学顕微鏡法によって測定されるように、０．１〜２ミリメートルの直径範囲を有する。この範囲内で、凝集体の粒子径は、０．１〜１ミリメートルであり得る。
【００１９】
上に述べられたように、粒状固体組成物の粒子モルフォロジーは、組成物の製造方法に依存し得る。例えば、平板粒子は、ドラム乾燥によって得ることができる。したがって、いくつかの実施形態では、粒状固体組成物はフレークを含む。フレークは、形状が不規則であり得るし、走査電子顕微鏡法によって測定されるように、１〜１００マイクロメートルの厚さを有することができる。この範囲内で、フレークは、１〜５０マイクロメートル、１〜２０マイクロメートル、または１〜１０マイクロメートルの厚さを有することができる。いくつかの実施形態では、フレークは、１〜１０マイクロメートルの厚さを有する。フレークは、例えば真空ドラム乾燥によって得ることができる。
【００２０】
粒状固体組成物は非晶質であり得る。非晶質粒子は、結晶性固体の長距離分子間秩序を欠き、そして鋭い結晶性Ｘ線回折（ＸＲＤ）ピークを欠く。これは、結晶性であり得る、ジオクチルスルホスクシナートと安息香酸ナトリウムとの物理的混合物と対照的である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、粒状固体組成物は、結晶性ジアルキルスルホスクシナートと非晶質もしくは半結晶性の水溶性ポリマーとのブレンドを含む。粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）が、組成物の結晶性を評価するために用いられた。例えばＤＯＳＳ−コポビドンおよびＤＯＳＳ−ＨＰＭＣの回折パターンは両方とも、組成物中の結晶性ＤＯＳＳおよび非晶質もしくは半結晶性コポビドンもしくはＨＰＭＣの両方の存在を示す。
【００２２】
いくつかの実施形態では、非晶質の粒状固体組成物は、ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとの総重量を基準として、１０〜９０重量パーセントのジアルキルスルホスクシナートと１０〜９０重量パーセントの水溶性ポリマーとを含む。この範囲内で、粒状固体組成物は、２０もしくは３０重量パーセント以上、そして８０もしくは７０重量パーセント以下のジアルキルスルホスクシナートと、２０もしくは３０重量パーセント以上、そして８０もしくは７０重量パーセント以下の水溶性ポリマーとを含むことができる。例えば、粒状固体組成物は、ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとの総重量を基準として、１０〜７０重量パーセント、２０〜５０重量パーセント、または２０〜４０重量パーセントのジアルキルスルホスクシナートと、３０〜９０重量パーセント、５０〜８０重量パーセント、または６０〜８０重量パーセントの水溶性ポリマーとを含むことができる。いくつかの実施形態では、粒状固体組成物は、ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとの総重量を基準として、５０〜７０重量パーセントのジアルキルスルホスクシナートと、３０〜５０重量パーセントの水溶性ポリマーとを；または２０〜４０重量パーセントのジアルキルスルホスクシナートと、６０〜８０重量パーセントの水溶性ポリマーとを含む。
【００２３】
ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとのブレンド以外の任意の物質の量は最小限にされることが望ましい。このようにして、粒状固体組成物は、有機物質の過度の汚染なしに２５℃で１重量パーセント未満の水溶解度を有する有機物質を可溶化するために使用することができる。したがって、粒状固体組成物は、粒状固体組成物の総重量を基準として、それぞれ０〜８０重量パーセントの活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、および農薬を含むことができる。この範囲内で、粒状固体組成物は、粒状固体組成物の総重量を基準として、それぞれ０〜７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、２、１、０．５、または０．１重量パーセントの活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、および農薬を含むことができる。いくつかの実施形態では、粒状固体組成物は、粒状固体組成物の総重量を基準として、それぞれ０〜４０重量パーセントの活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、および農薬を含む。いくつかの実施形態では、粒状固体組成物は、活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、および農薬を含まず、それは、測定可能な量のこれらの物質がまったく存在しないことを意味する。農薬としては、例えば、病虫害防除剤、殺虫剤、除草剤、殺生物剤、および抗真菌剤が挙げられる。
【００２４】
粒状固体組成物は、ジオクチルナトリウムスルホスクシナート以外の賦形剤、例えば多糖類、糖アルコール、安息香酸ナトリウム、および硫酸ナトリウムをほとんどもしくはまったく含まないことができる。したがって、いくつかの実施形態では、粒状固体組成物は、それぞれ０〜５重量パーセント、０〜３重量パーセント、０〜１重量パーセント、０〜０．５重量パーセント、または０〜０．１重量パーセントの多糖類、糖アルコール、安息香酸ナトリウム、および硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態では、粒状固体組成物は、多糖類、糖アルコール、安息香酸ナトリウム、および硫酸ナトリウムを含まない。
【００２５】
粒状固体組成物は多くの有利な特性を有する。例えば、それは、自由流動性で、水溶性であり、そして水に迅速に溶ける。さらに、ジアルキルスルホスクシナートの臨界ミセル濃度は、悪影響を受けない。有利には、自由流動性の粒状固体組成物は、最小限の粒子凝集で、そのパッケージングまたは容器から容易に取り出される。したがって、いくつかの実施形態では、粒状固体組成物は自由流動性である。ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣおよびＤＯＳＳ−コポビドンブレンドの写真は、それぞれ、図１（左側）および２（左側）に複製される。
【００２６】
有利には、粒状固体組成物は水溶性である。したがって、いくつかの実施形態では、粒状固体組成物は、濁りなしで、２３℃で１〜２０重量パーセントの蒸留水溶解度を有する。この範囲内で、粒状固体組成物は、濁りなしで、２３℃で１〜１０重量パーセント、特に２〜１０重量パーセント、より特に５〜１０重量パーセントの蒸留水溶解度を有することができる。いくつかの実施形態では、粒状固体組成物は、濁りなしで、２３℃で少なくとも１０ｇ／Ｌの蒸留水溶解度を有する。この範囲内で、粒状固体組成物は、２３℃で少なくとも３０、５０、７０、９０または１００ｇ／Ｌ、そして１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、または２００ｇ／Ｌ未満の蒸留水溶解度を有することができる。
【００２７】
さらに、粒状固体組成物は、水に迅速に溶ける。したがって、いくつかの実施形態では、３重量部の粒状固体組成物が、２０分未満の２３℃での８７重量部蒸留水への溶解時間を有する。この範囲内で、粒状固体組成物は、０．１もしくは１分超の、そして１５、１０、５、４、もしくは３分未満の蒸留水への溶解時間を有することができる。
【００２８】
有利には、粒状固体組成物はまた、生理学的条件下で、例えばヒト胃酸のｐＨで速い溶解速度を有する。例えば、３重量部の粒状固体組成物は、２０分未満の、２３℃での８７重量部の０．１Ｍ塩酸への溶解時間を有することができる。０．１Ｍ塩酸は、胃酸のｐＨに匹敵するｐＨを有する。この範囲内で、粒状固体組成物は、１５分未満、特に１０、５、４、または３分未満の０．１Ｍ塩酸への溶解時間を有することができる。
【００２９】
いくつかの特有の実施形態では、粒状固体組成物は、ジオクチルナトリウムスルホスクシナートと水溶性ポリマーとの総重量を基準として、１０〜７０重量パーセントのジオクチルナトリウムスルホスクシナートと３０〜９０重量パーセントのポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの組み合わせを含む水溶性ポリマーとから本質的になる。
【００３０】
粒状固体組成物は、個別粒子がジアルキルスルホスクシナートおよび水溶性ポリマーを両方とも含むという点において、個別のジアルキルスルホスクシナート粒子と水溶性ポリマー粒子との物理的混合物とは区別される。
【００３１】
粒状固体組成物は、ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとを溶媒に溶解させる工程と、溶媒の除去（乾燥）とによって製造することができる。溶媒除去は、熱風乾燥、間接乾燥、および凍結乾燥などの、様々な方法によって行うことができる。対流乾燥または直接乾燥としても知られる、熱風乾燥は、乾燥させられるべき溶液への熱い、乾燥空気の流れの適用を含む。熱風乾燥の例は噴霧乾燥である。いくつかの実施形態では、粒状固体組成物は、溶媒中のジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとの溶液を噴霧乾燥させることによって製造される。したがって、粒状固体組成物の製造方法は、ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとを溶媒中で混合して溶液を形成する工程と、溶液を噴霧乾燥させて粒状固体組成物を形成する工程とを含み、ここで、粒状固体組成物は、１〜５０マイクロメートルの直径範囲を有する一次粒子を含み、そして組成物の総重量を基準として、それぞれ０〜５重量パーセントの活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、栄養補助剤、賦形剤、診断用薬、および農薬を含む。
【００３２】
噴霧乾燥によって製造された粒状固体組成物は、走査電子顕微鏡法によって測定されるように、１〜５０マイクロメートルの直径範囲を有する一次粒子を含み；そして組成物の総重量を基準として、それぞれ０〜５重量パーセント未満の活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、および農薬を含む。本方法によって製造された粒状固体組成物は、一次粒子の凝集体をさらに含むことができ、ここで、凝集体は、光学顕微鏡法によって測定されるように、０．１〜２ミリメートルの直径範囲を有する。
【００３３】
溶媒は、水または有機溶媒であり得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、水、または水と極性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、およびそれらの組み合わせから選択されるＣ１〜４アルコール、アセトン、メチルエチルケトン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせとの混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒は、溶媒の総重量を基準として、０〜１０重量パーセントの水と９０〜１００重量パーセントのＣ１〜４アルコール、例えばエタノールとを含む。噴霧乾燥の前に、溶液固形分は、１〜８０重量パーセントであり得る。この範囲内で、溶液固形分は、１〜７０重量パーセント、特に１〜５０重量パーセント、１〜３０重量パーセント、１〜２０重量パーセント、または１〜１０重量パーセントであり得る。溶液は、商業的に入手可能な設備、例えばサイクロンドライヤーを用いて噴霧乾燥させることができる。入口温度は、溶媒沸点とジアルキルスルホスクシナートおよび水溶性ポリマーの分解温度とに依存する。入口温度は、５０〜２５０℃、特に１００〜２００℃であり得る。出口温度は、２０〜２００℃、特に３０〜１００℃であり得る。有利には、噴霧乾燥は、自由流動性で、水溶性であり、そして水に迅速に溶ける粒状固体組成物を提供する。
【００３４】
接触乾燥としても知られる、間接乾燥は、溶液と接触する高温壁によって溶液を加熱する工程を含む。間接乾燥の例はドラム乾燥である。いくつかの実施形態では、粒状固体組成物は、溶媒中のジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとの溶液を真空ドラム乾燥させることによって製造される。したがって、粒状固体組成物の製造方法は、ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとを溶媒中で混合して溶液を形成する工程と；溶液を加熱面と接触させる工程と；溶媒を除去して粒状固体組成物を形成する工程とを含み、ここで、粒状固体組成物は、組成物の総重量を基準として、それぞれ０〜５重量パーセント未満の活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、および農薬を含む。溶媒および固形分含有量は、噴霧乾燥について上に記載されたのと同じものであり得る。間接乾燥はまた、大気圧下にまたは部分減圧下に、例えば１０〜７６０ｍｍＨｇ、特に５０〜７２０ｍｍＨｇの圧力で、２０〜１５０℃、特に５０〜１５０℃の温度で行うことができる。いくつかの実施形態では、溶液の処理可能性は、溶媒がエタノールを含む場合に向上する。例えば、ジオクチルナトリウムスルホスクシナートと水溶性ポリマーとの溶液は、溶媒がエタノールを含む場合には真空ドラム乾燥によって容易に乾燥させることができ、一方、真空ドラム乾燥は、溶媒が水である場合には問題があることが意外にも見いだされた。
【００３５】
ドラム乾燥によって製造された粒状固体組成物は、フレークを含み、そして、組成物の総重量を基準として、それぞれ０〜５重量パーセント未満の活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、および農薬を含む。フレークは、走査電子顕微鏡法によって測定されるように、１〜１００マイクロメートルの厚さを有することができる。
【００３６】
有利には、これらの方法は、低い揮発性物質含有量を有する粒状固体組成物を提供する。例えば、乾燥後に、ジアルキルスルホスクシナート水溶性ポリマーブレンドは、９５〜１００重量パーセントの固形分を有することができる。この範囲内で、ジアルキルスルホスクシナート水溶性ポリマーブレンドは、９８〜１００重量パーセント、特に９９〜１００重量パーセントの固形分を有することができる。
【００３７】
したがって、いくつかの実施形態では、粒状固体組成物は、ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとを溶媒中で混合して溶液を形成する工程と、溶液を噴霧乾燥させて粒状固体組成物を形成する工程とによって製造され、ここで、粒状固体組成物は、走査電子顕微鏡法によって測定されるように、１〜５０マイクロメートルの直径範囲を有する一次粒子を含み、そして組成物の総重量を基準として、それぞれ０〜５重量パーセント未満の活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、および農薬を含む。上に記載された粒状固体組成物の組成特性および物理的特性変動のすべては、本方法によって製造された粒状固体組成物に同様にうまく適用される。例えば、本方法によって製造された粒状固体組成物は、一次粒子の凝集体をさらに含むことができ、ここで、凝集体は、光学顕微鏡法によって測定されるように、０．１〜２ミリメートルの直径範囲を有する。
【００３８】
粒状固体組成物は、低い水溶性を有する有機物質の水溶性を向上させるために特に有用である。有機物質は、例えば、天然産物、化合物、オリゴマー、ポリマー、ペプチド、またはそれらの組み合わせであり得る。有機物質は、水への０〜５重量パーセント未満の水溶解度を有することができる。この範囲内で、有機化合物またはポリマーは、０〜２重量パーセント未満、０〜１重量パーセント未満、０〜０．５重量パーセント未満、０〜０．１重量パーセント未満、または０〜０．０１重量パーセント未満の水溶解度を有することができる。
【００３９】
したがって、水溶性組成物の製造方法は、水溶性組成物を形成するのに有効な量での、粒状固体組成物と低い水溶性を有する有機物質とを混合する工程を含み；ここで、粒状固体組成物は、一次粒子（一次粒子は、走査電子顕微鏡法によって測定されるように、１〜５０マイクロメートルの直径範囲を有する）を含む、ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとのブレンドと；水溶性組成物の総重量を基準として、それぞれ０〜５重量パーセント未満の活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、および農薬とを含み；粒状固体組成物は、濁りなしで、２３℃で１〜２０重量パーセントの蒸留水溶度を有し；そして有機物質は、２３℃で１重量パーセント未満の水溶解度を有する。
【００４０】
混合は、ブレンディング、例えば対流ブレンディング、分散ブレンディング、および剪断ブレンディング、ミリング、例えば湿式ボールミリング、噴霧乾燥、ガス流動床乾燥、押出、例えばホットメルト押出、コーティング、および打錠などの、当技術分野で公知の方法によって行うことができる。噴霧乾燥およびガス流動床乾燥は、溶媒、例えば水中の粒状固体組成物と有機物質との溶液に関して行うことができる。いくつかの実施形態では、混合は、ホットメルト押出によって行われる。
【００４１】
有利には、粒状固体組成物は、活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、または農薬などの、多種多様な有機物質の水溶性を向上させるために使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、有機物質は、活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、または農薬を含む。水溶性組成物は、インビボ使用のための他の有利な特性、例えば改善されたインビボ溶解速度、吸収、および生理学的ｐＨ値でのバイオアベイラビリティを有することができる。粒状固体組成物はまた、２〜３例を挙げると、食品添加物、インク、顔料、染料、安定剤、および油などの、多種多様な他の有用な物質の水溶性、分散、または濡れを向上させるために使用することができる。
【００４２】
本発明は、以下の実施形態を少なくとも含む。
【００４３】
実施形態１．ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとのブレンドを含む粒状固体組成物。
【００４４】
実施形態２．水溶性ポリマーが、天然、半合成、合成、またはそれらの組み合わせである、実施形態１の粒状固体組成物。
【００４５】
実施形態３．ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとの総重量を基準として、１０〜９０重量パーセントのジアルキルスルホスクシナートと、１０〜９０重量パーセントの水溶性ポリマーとを含む、実施形態１または２の粒状固体組成物。
【００４６】
実施形態４．ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとからなる、実施形態１〜３のいずれかの粒状固体組成物。
【００４７】
実施形態５．粒状固体組成物の総重量を基準として、それぞれ０〜４０重量パーセントの活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、および農薬をさらに含む、実施形態１〜３のいずれかの粒状固体組成物。
【００４８】
実施形態６．粒状固体組成物が、活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、および農薬を含まない、実施形態１〜３のいずれかの粒状固体組成物。
【００４９】
実施形態７．０〜５重量パーセントの混ぜ合わされた多糖類、糖アルコール、安息香酸ナトリウム、および硫酸ナトリウムをさらに含む、実施形態１〜３のいずれかの粒状固体組成物。
【００５０】
実施形態８．粒状固体組成物が、糖アルコール、安息香酸ナトリウム、および硫酸ナトリウムを含まない、実施形態１〜３のいずれかの粒状固体組成物。
【００５１】
実施形態９．粒状固体組成物が自由流動性である、実施形態１〜８のいずれかの粒状固体組成物。
【００５２】
実施形態１０．粒状固体組成物が、濁りなしで、２３℃で１〜２０重量パーセントの蒸留水溶解度を有する、実施形態１〜９のいずれかの粒状固体組成物。
【００５３】
実施形態１１．３重量部の粒状固体組成物が、２０分未満の２３℃での８７重量部蒸留水への溶解時間を有する、実施形態１〜１０のいずれかの粒状固体組成物。
【００５４】
実施形態１２．ジアルキルスルホスクシナートが、化学構造：
2018507209.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、非置換またはヒドロキシルもしくはＣ１〜１８アルコキシで置換された、線状もしくは分岐のＣ４〜１８アルキル、Ｃ５〜１８シクロアルキル、Ｃ７〜１８アリールアルキル、またはＣ６〜１８アリールであり；Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムイオン、またはそれらの組み合わせであり、ｍは、Ｍがアルカリ土類金属である場合には０．５であり、ｍは、Ｍがアルカリ金属もしくはアンモニウムイオンである場合には１である）
を有する、実施形態１〜１１のいずれかの粒状固体組成物。
【００５５】
実施形態１３．Ｒ１およびＲ２が両方とも２−エチルヘキシルであり、Ｍがナトリウムであり、ｍが１である、実施形態１２の粒状固体組成物。
【００５６】
実施形態１４．水溶性ポリマーが、３７℃で４０分間ｐＨ１．２塩酸緩衝液に溶解するときに、１リットル当たり０．１グラムの溶解度を有する、実施形態１〜１３のいずれかの粒状固体組成物。
【００５７】
実施形態１５．水溶性ポリマーが、３７℃で４０分間ｐＨ６．８リン酸緩衝液に溶解するときに、１リットル当たり０．１グラム以上の溶解度を有する、実施形態１〜１３のいずれかの粒状固体組成物。
【００５８】
実施形態１６．水溶性ポリマーが、セルロースエーテル、多糖、ポリビニルアルコールホモポリマーもしくはコポリマー、ポリビニルピロリドンホモポリマーもしくはコポリマー、ポリビニルカプロラクタムポリマーもしくはコポリマー、ポリ（メタ）アクリレート、ポリ（アルキレンオキシド）グラフトコポリマー、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態１〜１３のいずれかの粒状固体組成物。
【００５９】
実施形態１７．水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリビニルアルコール、ポリ（酢酸ビニル−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−酢酸ビニル−ｃｏ−ビニルカプロラクタム）、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態１〜１３のいずれかの粒状固体組成物。
【００６０】
実施形態１８．ジオクチルナトリウムスルホスクシナートと水溶性ポリマーとの総重量を基準として、１０〜７０重量パーセントのジオクチルナトリウムスルホスクシナートと３０〜９０重量パーセントのポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの組み合わせを含む水溶性ポリマーとから本質的になる、実施形態１〜３のいずれかの粒状固体組成物。
【００６１】
実施形態１９．一次粒子を含む、実施形態１〜１８のいずれかの粒状固体組成物であって、一次粒子が球状であり、走査電子顕微鏡法によって測定されるように、１〜５０マイクロメートルの直径範囲を有する粒状固体組成物。
【００６２】
実施形態２０．一次粒子の凝集体をさらに含む、実施形態１９の粒状固体組成物であって、凝集体が、光学顕微鏡法によって測定されるように、０．１〜２ミリメートルの直径範囲を有する粒状固体組成物。
【００６３】
実施形態２１．フレークを含む、実施形態１〜１８のいずれかの粒状固体組成物。
【００６４】
実施形態２２．フレークが１〜１００マイクロメートルの厚さを有する、実施形態２１の粒状固体組成物。
【００６５】
実施形態２３．粒状固体組成物が非晶質である、実施形態１〜２２のいずれかの粒状固体組成物。
【００６６】
実施形態２４．粒状固体組成物が、結晶性ジアルキルスルホスクシナートと非晶質もしくは半結晶性の水溶性ポリマーとのブレンドを含む、実施形態１〜２２のいずれかの粒状固体組成物。
【００６７】
実施形態２５．ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとを溶媒中で混合して溶液を形成する工程と、溶液を噴霧乾燥させて粒状固体組成物を形成する工程とを含む、粒状固体組成物の製造方法であって、粒状固体組成物が、走査型電子顕微鏡法によって測定されるように、１〜５０マイクロメートルの直径範囲を有する一次粒子を含み；そして組成物の総重量を基準として、それぞれ０〜５重量パーセント未満の活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、および農薬を含む方法。
【００６８】
実施形態２６．実施形態２５の方法によって製造された粒状固体組成物。
【００６９】
実施形態２７．一次粒子の凝集体をさらに含む、実施形態２６の粒状固体組成物であって、凝集体が、光学顕微鏡法によって測定されるように、０．１〜２ミリメートルの直径範囲を有する組成物。
【００７０】
実施形態２８．ジアルキルスルホスクシナートと水溶性ポリマーとを溶媒中で混合して溶液を形成する工程と；溶液を加熱面と接触させる工程と；溶媒を除去して粒状固体組成物を形成する工程とを含む、粒状固体組成物の製造方法であって、粒状固体組成物が、フレークを含み、そして組成物の総重量を基準として、それぞれ０〜５重量パーセント未満の活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、および農薬を含む方法。
【００７１】
実施形態２９．溶媒が、溶媒の総重量を基準として、０〜１０重量パーセントの水と９０〜１００重量パーセントのＣ１〜４アルコールとを含む、実施形態２５または２８の方法。
【００７２】
実施形態３０．実施形態２８または２９の方法によって製造された粒状固体組成物。
【００７３】
実施形態３１．走査電子顕微鏡法によって測定されるように、１〜１００マイクロメートルの厚さを有するフレークを含む、実施形態３０の粒状固体組成物。
【００７４】
実施形態３２．水溶性組成物を形成するのに有効な量における、粒状固体組成物と低い水溶性を有する有機物質とを混合する工程を含む、水溶性組成物の製造方法であって；粒状固体組成物が、ジアルキルスルホスクシナートと、水溶性ポリマーと、水溶性組成物の総重量を基準として、それぞれ０〜５重量パーセント未満の活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、診断用薬、および農薬とのブレンドを含み；粒状固体組成物が、濁りなしで、２３℃で１〜２０重量パーセントの蒸留水溶解度を有し；有機物質が、２３℃で１重量パーセント未満の水溶解度を有する方法。
【００７５】
実施形態３３．有機物質が、活性薬剤成分、ジェネリック医薬品、生物製剤、バイオシミラー、賦形剤、栄養補助剤、医療診断用薬、農薬、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態３２の方法。
【００７６】
実施形態３４．個別粒子が、ジアルキルスルホスクシナートおよび水溶性ポリマーを両方とも含む、実施形態１〜２４、２６〜２７、および３０〜３１のいずれかの粒状固体組成物。
【００７７】
本発明は、以下の非限定的な実施例でさらに例示される。
【実施例】
【００７８】
これらの実施例で利用される物質は、表１に下で記載される。
【００７９】
2018507209.tif 000005
【００８０】
実施例１〜５
表２に与えられる量でのＤＯＳＳと水溶性ポリマーとを穏やかに混合しながら５０部の蒸留水に溶解させて溶液を形成した。溶液を、次の条件を用いて噴霧乾燥させた：サイクロン技術のＢｕｅｃｈｉ  Ｂ−１５０  Ｓｐｒａｙ乾燥機、１００℃の入口温度、３５℃の出口温度、および２５ｇ／時間の流量。
【００８１】
2018507209.tif 000006
【００８２】
最良の結果は、実施例３および５で得られ、それらの実施例では７５％までの収率が得られた。実施例３では、噴霧乾燥機においてＢＯＳＳブレンドの沈澱物はまったくなく、それ故ラインの沈着物または目詰まりはなかった。
【００８３】
比較例１
比較例１は、Ｓｏｌｖａｙ  Ｓ．Ａ．からＤＳＳ  Ｇｒａｎｕｌａｒとして入手可能な、８５：１５重量比のＤＯＳＳおよびＳＢ、Ｃ．Ａ．Ｓ．登録番号  ５１１−１１−７である。
【００８４】
実施例６〜８および比較例２
比較例２では、次の通り真空ドラム乾燥によってＤＯＳＳ−コポビドンを製造することを試みた。３：１重量比でのＤＯＳＳおよびコポビドンを十分な水に溶解させて２４重量％固形分溶液を形成した。スチーム加熱される５／１６インチ厚さのクロムめっき鋳鉄ドラムと２．００ｆｔ２乾燥機表面積とを有する６インチ幅×８インチ長さの真空二重ドラム乾燥機を用いた。ドラム間に溶液を含有するためにフェノール繊維側板を用いた。焼戻し工具鋼スクレーパーナイフを、各ドラムの外側水平四分円に置いた。スクレーパーナイフは、乾燥生成物を除去するためにドラム表面に接触している。溶液を、３４ｍｍＨｇの減圧下でガラス分液漏斗を用いて最上部からドラム間に供給した。溶液を３４ｍｍＨｇの減圧下で添加し、スクレーパーナイフでの溶液温度は１３２℃であった。しかしながら、乾燥ＤＯＳＳ−コポビドンをこれらの条件下で得ることは可能ではなかった。生成物は、水を蒸発させるために必要とされる温度（１３２℃）で融解したままであり、それ故スクレーパーナイフによって捕らえることができなかった。
【００８５】
意外にも、ＤＯＳＳ−コポビドンは、成分が次の通り水よりむしろエタノールに溶けている場合に、同じ装置で真空ドラム乾燥によって製造できることが分かった。比較例６では、１：２重量比でのＤＯＳＳおよびコポビドンを変性エタノールに溶解させて５２．２重量％固形分溶液を形成した。溶液を、５５ｍｍＨｇの減圧下で最上部からドラム間に供給した。生成物は、３２．８重量％ＤＯＳＳおよび６７．３重量％コポビドンの分析結果、ならびに１．６重量％の含水率を有した。
【００８６】
実施例６の方法は、容易に拡張可能であった。実施例７では、１００ポンドのＤＯＳＳ−コポビドンを、５／１６インチ厚さのクロムめっき鋳鉄ドラムとスチームトレースされるステンレス鋼真空エンクロージャ内部に９．４ｆｔ２乾燥機表面積とを有する１２インチ×１８インチ真空二重ドラム乾燥機を用いて７１１ｍｍＨｇで製造した。６０〜８０℃での温水を加熱のために使用した。乾燥ＤＯＳＳ−コポビドンは、ドラムから取り除いたときに無傷のシートロールを形成した。冷えると、ロールは脆く、コーンミルを用いて容易に粉砕されて粉末になった。生成物は、それぞれ、３５．５および６４．６重量％のＤＯＳＳおよびコポビドン分析結果、ならびに１．６重量％の含水率を有した。実施例８では、実施例７のＤＯＳＳ−コポビドンを、２日間真空下に６５℃でさらに乾燥させた。
【００８７】
意外にも、実施例７および８のＤＯＳＳ−コポビドンの物理的形状は、薄いフレークである。ＳＥＭ写真が、実施例８について、それぞれ、２５０×、５００×、および１０００×の倍率で図１１〜１３に提供される。これらの画像は、いくつかのより大きい粒子が視野に収まっていなかったので、サイズ分布を代表するものではない。フレーク厚さは、約１〜約１０マイクロメートルの範囲である。
【００８８】
実施例９
ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣの試料は、次の通り噴霧乾燥によって調製した。ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴＴＭ６０３（７１．２ポンド、３２．３ｋｇ）およびＤＯＳＳ−７０を、１００〜１１０°Ｆ（３７．８〜４３．３℃）で５８１．８ポンド（２６３．９ｋｇ）のＵＳＰ（アメリカ薬局方）脱イオン水に溶解させて約１５重量％固形分溶液を形成した。ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴＴＭ６０３を、高剪断混合しながらゆっくり添加した。結果として生じた溶液を、３６５〜３８５°Ｆ（１８５〜１９６℃）の入口空気温度、１５０〜２００°Ｆ（６５．６〜９３．３℃）の出口空気温度で噴霧乾燥させた。乾燥生成物を２０  Ｍｅｓｈ  ＨＡＣＣＰ  Ｓｉｆｔｅｒ  Ｓｃｒｅｅｎの中へ通した。
【００８９】
特性評価
実施例３および５のブレンドならびに比較例１（ＤＳＳ  Ｇｒａｎｕｌａｒ）を特性評価した。結果を表３に報告する。
【００９０】
2018507209.tif 000007
【００９１】
ＤＯＳＳは、ＨＹＡＭＩＮＥＴＭ１６２２での滴定によって分析した。水は、カールフィッシャー滴定によって測定した。ＨＭＰＣおよびコポビドン含有量は、差によってＤＯＳＳおよび水の量から推定した。安息香酸ナトリウムは、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムでの滴定によって分析した。ＤＯＳＳ（右側）、ＨＰＭＣ（中央）、および実施例３のＤＯＳ−ＨＰＭＣブレンド（左側）の写真を、図１に複製し、ＤＯＳＳ（右側）、コポビドン（中央）、および実施例５のＤＯＳ−コポビドンブレンド（左側）の写真を、図２に複製する。ＤＯＳＳは、粘着性の、ろう様のフレークの形態にある。有利には、ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣおよびＤＯＳＳ−コポビドンブレンドは、自由流動性の、微細粉末である。ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣおよびＤＯＳＳ−コポビドンブレンドは、ＤＯＳＳ単独およびＤＯＳＳ−ＳＢ錯体の両方よりも低い嵩密度を有する。特に、表３から理解できるように、ＤＯＳＳ−ＳＢは、０．３７ｋｇ／ｍ３の嵩密度を有するが、ＤＯＳＳ−ＨＭＰＣおよびＤＯＳＳ−コポビドンは、それぞれ、０．２７および０．２９ｋｇ／ｍ３の嵩密度を有する。
【００９２】
粒度は、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）によって測定した。画像は、１ＫｅＶでＳＥ検出器を用いるＺｅｉｓｓ  Ｓｉｇｍａ  ＶＰ  ＳＥＭを用いて取得した。図３は、５００×（図３ａ）、３，０００×（図３ｂ）、および５，０００×（図３ｃ）の倍率での実施例３のＤＯＳＳ−ＨＰＭＣブレンドのＳＥＭ写真を表す。図４は、１，０００×（４ａ）、２，０００×（図４ｂ）、および５，０００×（図４ｃ）の倍率でのＤＯＳＳ−コポビドンブレンドのＳＥＭ写真を表す。図５は、２００×（図５ａ）、５００×（図５ｂ）、および１，０００×（図５ｃ）の倍率でのＤＯＳＳ−ＳＢブレンドのＳＥＭ写真を表す。ＳＥＭ写真から理解できるように、ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣおよびＤＯＳＳ−コポビドン粒子は球状であり、一方、ＤＯＳＳ−ＳＢ粒子は不規則形状である。ＨＰＭＣ粒子は、微細であり、そして不規則形状である。有利には、ＳＥＭによって測定されるように、ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣおよびＤＯＳＳ−コポビドンは、２〜１５マイクロメートルの体積粒子径範囲を有し、一方、ＤＯＳＳ−ＳＢブレンドは、約１００マイクロメートル以上の体積粒子径範囲を有する。
【００９３】
表面積
表面積は、分子スケールでの固体試料の露出面の尺度である。ＢＥＴ表面積は、Ｂｒｕｎａｕｅｒ、ＥｍｍｅｔおよびＴｅｌｌｅｒモデルに従って測定した。試験試料は、同時に加熱して、および排気してかもしくは試料上にガスを流して蒸発不純物を除去することによって調製した。調製試料を次に、液体窒素で冷却し、特定の圧力で吸収されたクリプトンガスの体積を測定することによって分析した。
【００９４】
表面張力
実施例３（ＳＯＳＳ−ＨＰＭＣ）および５（ＤＯＳＳ−コポビドン、ならびに比較例１（ＤＯＳＳ）の溶液の表面張力を、蒸留水中の異なる濃度で測定した。結果を図６にプロットする。臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）およびＣＭＣでの表面張力を表３に提供する。表３から理解できるように、ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣおよびＤＯＳＳ−コポビドンブレンドについての、ＣＭＣ、およびＣＭＣでの表面張力は、ＤＯＳＳについてのＣＭＣおよびＣＭＣでの表面張力に匹敵する。したがって、水溶性ポリマーは、ＤＯＳＳの界面活性、および界面活性剤としてのその効能にほとんどもしくはまったく影響を及ぼさないと予期される。
【００９５】
水溶性
ＤＯＳＳ、ＵＳＰグレードは、白色のろう様ロールとして入手可能である。それは、Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ，Ｐ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｅｙ，Ｍ．Ｅ．Ｑｕｉｎｎ（編），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第６版  ｐｐ．２４４−２４６によれば、７０部中にわずか約１部の水への溶解度を有する。これは、１５ｇ／Ｌの溶解度に相当する。ＤＳＳ  Ｇｒａｎｕｌａｒとして入手可能な、ＤＯＳＳ−ＳＢは、匹敵する水溶性を有する。意外にも、ＤＯＳＳ−コポビドンおよびＤＯＳＳ−ＨＰＭＣとして提供されるＤＳＳは、ＤＯＳＳの安定した過飽和溶液を提供する。水溶性は、水中の無色透明な溶液を提供する、すなわち、２００未満のＮｅｐｈｅｌｏｍｅｔｒｉｃ  Ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ  Ｕｎｉｔ（ネフェロメ濁度単位）（ＮＴＵ）を有するジオクチルスルホスクシナートブレンドの濃度と本明細書では定義される。濁度は、光ビーム側にセットアップされた検出器付きのネフェロメーターを用いて測定した。表３から理解できるように、ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣは、少なくとも５０ｇ／Ｌ  ＤＯＳＳまで無色透明な溶液を提供し、実際の水溶解度は、５０〜１００ｇ／Ｌである。ＤＯＳＳ−コポビドンは、少なくとも１００ｇ／Ｌまで無色透明な溶液を提供し、１００ｇ／Ｌを超える水溶解度を示した。対照的に、ＤＯＳＳ−ＳＢブレンドは、１０ｇ／Ｌでさえも、不溶性であり、３２２ＮＴＵの濁度を有する濁った溶液を提供する。これらのデータは、意外にも、ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣおよびＤＯＳＳ−コポビドンが、水中のＤＯＳＳの安定した過飽和溶液を提供することを示す。
【００９６】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
おおよそ１グラムの試料を、標準アルミニウムホルダー上に置き、４０ｋＶおよび２０ｍＡでＣｕ  Ｋα線源（λ＝０．１５４１ｎｍ）を用いるＲｉｇａｋｕ  Ｍｕｌｔｉｆｌｅｘ  Ｘ線回折計でのＸ線回折（ＸＲＤ）のために使用した。データは、５〜６０°２θのスキャン範囲間および０．０２°の刻み幅で集めた。ディフラクトグラムを、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｄａｔａ（国際回折データセンター）（ＩＣＤＤ）によって認可されたＰｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｆｉｌｅ  ４（粉末回折ファイル）（ＰＤＦ−４）データベースからの参照パターンを使って、Ｊａｄｅソフトウェア・バージョン９．０によって分析した。
【００９７】
図７は、重ねて置かれた、ＤＯＳＳおよびコポビドンについての個別粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを表す（ドキュセートナトリウムは、ＤＯＳＳの別名である）。ＤＯＳＳについての約４°の散乱角（２シータ）での鋭いピークは、結晶性モルフォロジーを示す。コポビドンについての幅広いピークは、非晶質もしくは半結晶性モルフォロジーを示す。図８は、ＤＯＳＳ−コポビドンについてのＰＸＲＤパターンを表す（ドキュセートは、ＤＯＳＳの別名であり、ＸＳＭ−２４１４は、ＤＯＳＳ−コポビドン用コードである）。約４°の散乱角での鋭いピークおよび約２１°の散乱角での幅広いピークは、ＤＯＳＳ−コポビドンブレンド中の結晶性ＤＯＳＳおよび非晶質もしくは半結晶性コポビドンの両方の存在を示す。
【００９８】
図９は、重ねて置かれた、ＤＯＳＳおよびＨＰＭＣについての個別のＰＸＲＤパターンを表す（ドキュセートナトリウムは、ＤＯＳＳの別名である）。ＨＰＭＣについての幅広いピークは、非晶質もしくは半結晶性モルフォロジーを示す。図１０は、真空ドラム乾燥によって製造されたＤＯＳＳ−ＨＰＭＣについての粉末Ｘ線回折パターンを表す。（ドキュセートは、ＤＯＳＳの別名であり、ＸＳＭ−２２１４は、ＤＯＳＳ−コポビドン用のコードである）ＤＯＳＳ−コポビドンについてのＰＸＲＤパターンと同様に、約４°の散乱角での鋭いピークおよび約１９°の散乱角での幅広いピークは、ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣブレンド中の結晶性ＤＯＳＳおよび非晶質もしくは半結晶性ＨＰＭＣの両方の存在を示す。
【００９９】
接触角
活性薬剤成分（ＡＰＩ）のバイオアベイラビリティに寄与する要因は、生理学的ｐＨでの水溶液によるＡＰＩの濡れである。濡れは、水溶液へのＡＰＩの溶解速度に影響を及ぼすことができる。濡れは、水溶液とＡＰＩとの間の接触角を測定することによって評価することができる。これらの例においては、液滴法を用いて接触角を測定した。ＡＰＩのペレットを、３５ｍｍ加圧成形ダイを持ったＸプレス  ３６３０を用いて製造した。ＡＰＩを、平面を生成するために標準３０トンサイクルを用いて３５ｍｍ直径アルミニウムパンに圧入した。賦形剤の０．１％試験液の液滴（１０μＬ）を使用した。試験液は、ヒト胃中の生理学的状態をシミュレートするために、０．１Ｍ  ＨＣｌであった。表４から理解できるように、ＤＯＳＳ、ＤＯＳＳ−ＳＢ、ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣ、またはＤＯＳＳ−コポビドンであろうと、使用されるＤＯＳＳの物理的形状にかかわらず、態賦形剤がＤＯＳＳである場合に、５°未満の接触角が、イブプロフェン、フェノフィブレート、ナプロキセンおよびグリピジドについて得られた。これらのデータは、ＨＰＭＣまたはコポビドンの存在が、ＡＰＩとの接触角に関してＤＯＳＳが有する有利な効果に悪影響を及ぼさないことを示す。
【０１００】
2018507209.tif 000008
【０１０１】
溶解時間
ＤＯＳＳ、ＤＯＳＳ−ＳＢ、ＨＰＭＣ、コポビドン、ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣ、およびＤＯＳＳ−コポビドンについての溶解時間は、次の通り測定した。賦形剤（３重量部）を、機械攪拌しながら２３℃で８７重量部の脱イオン水に添加した。攪拌をおおよそ１分毎に１０秒間未満中断して目視観察を行った。これらの結果を表５にまとめる。粒状形態で供給される、ＤＯＳＳの水への溶解は、困難であり、溶けるのに約４０分を要した。溶解時間は、ＤＯＳＳへの安息香酸ナトリウムの添加によって改善されたが、ＤＯＳＳ−ＳＢについては依然として約２０分であった。有利には、本粒状固体組成物、ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣおよびＤＯＳＳ−コポビドンは、ＤＯＳＳ単独よりも速く、そしてまたＤＯＳＳ−ＳＢブレンドよりも速く水に溶ける。表６から理解できるように、ＤＯＳＳは３７分で溶けたのに、実施例３のＤＯＳＳ−ＨＰＭＣは、わずか１０分で溶けた。さらに、ＤＯＳＳは、別個の実験では４１：２０で溶けたのに、実施例５のＤＯＳＳ−コポビドンは、わずか３：３０で溶けた。
【０１０２】
2018507209.tif 000009
【０１０３】
さらなる水溶解研究を、実施例７および８のＤＯＳＳ−コポビドン、ならびに実施例９のＤＯＳＳ−ＨＰＭＣに関して実施した。今回は、２．０００±０．０２００ｇ賦形剤を、２００ｇの脱イオン水、または２００ｇの０．１Ｍ  ＨＣｌに溶解させた。脱イオン水および０．１Ｍ塩酸（ヒト胃状態に合わせるための）の両方への溶解速度を評価した。結果を表６にまとめる。この表から理解できるように、０．１Ｍ  ＨＣｌにおける溶解時間は、ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣが０．１Ｍ  ＨＣｌに溶けるのが幾分より遅かったが、脱イオン水における溶解時間に匹敵した。
【０１０４】
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【０１０５】
ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣのフーリエ変換赤外線イメージング
フーリエ変換赤外線（ＦＴＩＲ）測定およびイメージングを、６４スキャンを平均し、そしてＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｐｒｏソフトウェア（バージョン５．２．０、Ａｇｉｌｅｎｔ）を用いることによって４ｃｍ−１の分解能でのＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃａｒｙ  ６００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＦＴＩＲイメージング系で行った。すべての３つの利用可能な測定モード−反射モード、減衰全反射（ＡＴＲ）モード、および透過モード（透過反射、またはトランスフレクション）−を用いた。反射モードでは、化学組成情報は、広汎に散乱されたおよび鏡面的に反射されたＩＲ線（赤外線）を分析することによって試料表面から得られた。ＡＴＲモードでは、化学組成情報は、エバネッセント波現象を分析することによって試料表面から得られた。透過モードでは、化学組成情報は、試料の大半から得られた。反射および透過反射モードについては、金被覆ミラーを対照として使用した。また透過反射モードについては、試料をダイヤモンド圧縮セルで圧縮した。ＦＴＩＲイメージングのいくつかでは、本方法の分解能の限界により、粒度分布の上限の粒子を利用した。
【０１０６】
個別粒子および粒子凝集体を示すＤＯＳＳ−ＨＰＭＣの２つの試料を、金被覆ミラー上に置き、可視顕微鏡法およびＦＴＩＲによって分析した。結果を図１４に表す。２つの異なる試料の結果を、（１）および（２）で表示される画像の上段および下段に示す。各試料について、可視顕微鏡写真は、左側にあり、反射モードで測定された、ＦＴＩＲ振動画像は、中央および右側にある。両試料についての視野は、３５０×３５０μｍであった。正確な空間分解能は、画像を生み出すために用いられる分析波長に依存した。しかしながら、それは一般におおよそ５μｍであった。ＤＯＳＳについての１７３５ｃｍ−１およびＨＰＭＣについての１０６４ｃｍ−１の分析波長（ＦＴＩＲスペクトルで灰色になったエリア）は、図の下方右側におけるＤＯＳＳおよびＨＰＭＣの重ねて置かれたＩＲスペクトルに基づいて選択された。中央画像は、１７３５ｃｍ−１での吸収に基づく、ＤＯＳＳに特有のものであり、右側画像は、１０６４ｃｍ−１での吸収に基づく、ＨＰＭＣに特有のものである。試料（１）についてのデータを、３次元のＤＯＳＳにおよびＨＰＭＣに特有の画像（右側の）へさらに変換した。おおよそ５μｍの分解能での、可視顕微鏡写真とＦＴＩＲ振動画像とを比較することから理解できるように、各粒子は、ＤＯＳＳおよびＨＰＭＣを両方とも含有する。したがって、ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣは、単に個別のＤＯＳＳ粒子とＨＰＭＣ粒子との物理的混合物ではない。代わりに、それは、ＤＯＳＳとＨＰＭＣとの均質ブレンドである。
【０１０７】
異なるサイズのＤＯＳＳ−ＨＰＭＣ粒子の試料を、ＦＴＩＲ減衰全反射（ＡＴＲ）イメージングによって分析した。ＡＴＲは、反射または透過イメージングと比べておおよそ４倍の空間分解能の向上を提供するので、ＡＴＲを利用した。結果を図１５に表す。視野は、７０×７０μｍであった。イメージングは、粒子表面からおおよそ１μｍの深さまで、そしておおよそ１μｍの空間分解能で行った。左側画像は、ＤＯＳＳに特有のものであり、中央画像は、ＨＰＭＣに特有のものである。ＨＰＭＣに特有の画像の２５×４７μｍ部分を、ＨＰＭＣ含有量に対して正規化し、正規化されたＨＰＭＣ含有量でのＤＯＳＳ含有量を右側画像に表す。右側の正規化ＩＲ画像は、１０６４ｃｍ−１での吸光度、ＨＰＭＣについての分析波長を、あらゆるピクセルについて１．０に正規化し、そしてＤＯＳＳについての分析波長である、１７３５ｃｍ−１での結果として生じた正規化吸光度を表示することによって生み出された。右側での正規化画像から理解できるように、ＤＯＳＳ対ＨＰＭＣの比は一定ではなく、それは、おおよそ１μｍの深さまで、そしておおよそ１μｍの空間分解能で表面層についてＤＯＳＳおよびＨＰＭＣの様々な比の領域が存在することを示す。
【０１０８】
個別粒子および粒子凝集体を示すＤＯＳＳ−ＨＰＭＣの試料を、ダイヤモンド圧縮セルで平板化し、可視顕微鏡法およびＦＴＩＲイメージングによって分析した。結果を図１６に表す。視野は、３５０×３５０μｍであった。正確な空間分解能は、画像を生み出すために用いられる分析波長に依存した。しかしながら、それは一般におおよそ５μｍであった。可視顕微鏡写真は、図の最上部にあり、透過モードで測定された、ＦＴＩＲ振動画像は、中央の右側および左側にある。ＤＯＳＳについての１７３５ｃｍ−１およびＨＰＭＣについての１０６４ｃｍ−１の分析波長（図１４でのＦＴＩＲスペクトルで灰色になったエリア）は、図１４の下方右側でのＤＯＳＳおよびＨＰＭＣの重ねて置かれたＩＲスペクトルに基づいて選択された。中央画像は、１７３５ｃｍ−１での吸収に基づく、ＤＯＳＳに特有のものであり、右側画像は、１０６４ｃｍ−１での吸収に基づく、ＨＰＭＣに特有のものである。ＨＰＭＣに特有の画像の１１０×１１０μｍ部分を、ＨＰＭＣ含有量に対して正規化し、正規化されたＨＰＭＣ吸光度でのＤＯＳＳ吸光度を図１６の底部に表す。正規化ＩＲ画像は、１０６４ｃｍ−１での吸光度、ＨＰＭＣについての分析波長を、あらゆるピクセルについて１．０に正規化し、そしてＤＯＳＳについての分析波長である、１７３５ｃｍ−１での結果として生じた正規化吸光度を表示することによって生み出された。正規化画像から理解できるように、ＤＯＳＳ対ＨＰＭＣの比は再び一定ではなく、それは再び、試料の大半の全体にわたってＤＯＳＳおよびＨＰＭＣの様々な比の領域が存在することを示す。
【０１０９】
ＤＯＳＳ−コポビドンのフーリエ変換赤外線イメージング
ＤＯＳＳ−コポビドン粒子凝集体の試料を、ダイヤモンド圧縮セルで平板化し、可視顕微鏡法およびＦＴＩＲイメージングによって分析した。結果を図１７に表す。視野は、３５０×３５０μｍであった。正確な空間分解能は、画像を生み出すために用いられる分析波長に依存した。しかしながら、それは一般におおよそ５μｍであった。可視顕微鏡写真は、図の中央下部にあり、透過モードで測定された、ＦＴＩＲ振動画像は、最上部左側および中央にある。ＤＯＳＳについての２９５８および２８７４ｃｍ−１（それぞれ、最上部左側および中央画像）ならびにコポビドンについての１４９４ｃｍ−１（最上部右側画像）の分析波長は、図１７の底部でのＤＯＳＳおよびコポビドンの重ねて置かれたＩＲスペクトルに基づいて選択された。最上部左側および中央画像は、それぞれ、２９５８および２８７４ｃｍ−１での吸収に基づく、ＤＯＳＳに特有のものであり、最上部右側画像は、１４９４ｃｍ−１での吸収に基づく、コポビドンに特有のものである。下部右側画像は、最上部右側での２次元コポビドン画像の３次元表示である。ＦＴＩＲ画像から理解できるように、おおよそ５μｍの分解能で、試料の各ピクセルは、ＤＯＳＳおよびコポビドンを両方とも含有する。したがって、ＤＯＳＳ−コポビドンは、単に個別のＤＯＳＳ粒子とコポビドン粒子との物理的混合物ではない。代わりに、それは、試料の大半の至る所でＤＯＳＳとポビドンとの均質ブレンドである。
【０１１０】
ＤＯＳＳ−コポビドンの試料を、ダイヤモンド圧縮セルを用いて圧縮して平らなペレットにし、可視顕微鏡法およびＦＴＩＲイメージングによって分析した。結果を図１８に表す。可視顕微鏡写真は、図の最上部に、そして透過モードで測定された、ＦＴＩＲ振動画像は、下部左側および下部左側から３番目にある。正確な空間分解能は、画像を生み出すために用いられる分析波長に依存した。しかしながら、それは一般におおよそ５μｍであった。下部左側画像は、２８７４ｃｍ−１での吸収に基づく、ＤＯＳＳに特有のものであり、下部左側から３番目の画像は、１４９４ｃｍ−１での吸収に基づく、コポビドンに特有のものである。下部左側から２番目の画像は、下部左側での２次元ＤＯＳＳ画像の３次元表示であり、下部右側画像は、下部左側から３番目の画像の２次元コポビドン画像の３次元表示である。おおよそ５μｍの分解能での、ＦＴＩＲ画像から理解できるように、試料の各ピクセルは、ＤＯＳＳおよびコポビドンを両方とも含有する。これは、ＤＯＳＳ−コポビドンが、単に個別のＤＯＳＳ粒子とコポビドン粒子との物理的混合物ではないというさらなる証拠である。代わりに、それは、ＤＯＳＳとコポビドンとの均質ブレンドである。
【０１１１】
本明細書で用いるところでは、「ポリマー」は、特に明記しない限り、ホモポリマーおよびコポリマーを意味する。
【０１１２】
組成物が所与の物質を「含まない」と記載される場合、これは、組成物中に測定可能量のその物質がまったくないことを示す。
【０１１３】
特に明記しない限り、溶解度は、重量パーセントの単位で表され、重量パーセントの単位は、溶質と溶媒との総重量を基準とする。
【０１１４】
本明細書で用いるところでは、構成、「ＤＯＳＳ−水溶性ポリマー」、例えば「ＤＯＳＳ−ＨＰＭＣ」および「ＤＯＳＳ−コポビドン」は、本明細書に開示される方法によって製造された粒状固体組成物を意味し、ここで、粒状固体の個別粒子は、ＤＯＳＳおよび水溶性ポリマーを両方とも含有する。したがって、それは、ＤＯＳＳ粒子と水溶性ポリマー粒子との物理的混合物よりもむしろ、ＤＯＳＳと水溶性ポリマーとの均質混合物を意味する。したがって、「ＤＯＳＳ−水溶性ポリマー」はまた、ＤＯＳＳ−水溶性ブレンド、例えばＤＯＳＳ−ＨＰＭＣブレンドまたはＤＯＳＳ−コポビドンブレンドと言うことができる。
【０１１５】
本明細書で用いるところでは、用語「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、量の限定ではなく、むしろ言及されるアイテムの少なくとも１つの存在を意味する。値の範囲の列挙は、その範囲内に入る各別個の値に個々に言及する簡単な方法として役立つことを意図するにすぎず、各個別の値は、あたかもそれが別々に列挙されるかのように本明細書へ組み込まれる。したがって、本明細書に開示される各範囲は、開示される範囲内に入る任意の部分的な範囲の開示を構成する。より広い範囲またはより大きい群に加えてより狭い範囲またはより具体的な群の開示は、より広い範囲またはより大きい群を排除するものではない。本明細書に開示されるすべての範囲は端点を含み、端点は独立して、互いに組み合わせることができる。「含む」は、本明細書で用いるところでは、リストアップされた要素「から本質的になる」、または「からなる」実施形態を包含する。
【０１１６】
典型的な実施形態が例示の目的で説明されてきたが、上述の記載は、本明細書の範囲を限定するものであるとみなれるべきではない。したがって、当業者は、本明細書の趣旨及び範囲を逸脱することなく様々な修正形態、適合形態、及び変更形態を想到することができる。
【図１】
2018507209.tif 000012
【図２】
2018507209.tif 000013
【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図５ｃ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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