(57)【要約】本発明は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ’）、および（ＩＩ）の新規化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、および組成物を提供する。また提供されるのは、対象において、増殖性疾患（例えばがん（例えば白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、肺癌、大腸結腸癌）、良性腫瘍、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患および自己免疫性疾患）を処置および／または予防するための、本発明の化合物または組成物を含む方法およびキットである。本発明の化合物または組成物による増殖性疾患を有する対象の処置により、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）（例えばCDK7、CDK12またはCDK13）などのキナーゼの異常な活性を阻害することができ、したがって、対象において、細胞のアポトーシスを誘導するか、および／または転写を阻害することができる。
2018526413.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）：
【化１】
2018526413.tif 000292
式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルであり；
Ｍは、Ｏ、ＳまたはＮＲＭであり；
ＲＭは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、または窒素保護基であり；
環Ａは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；
環Ｃは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換された単環式または二環式のアリール、または任意に置換された単環式または二環式のヘテロアリールであり；
ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、または任意に置換されたアシルであり；
Ｒａの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいは、Ｒａの２つの場合は、連結されて、置換されているかまたは非置換のヘテロ環式環、または置換されているかまたは非置換のヘテロアリール環を形成し；
ａ１、ｂ１およびｃ１の各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｌ１は、−ＣＨ２−、ｌｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−ｌｂ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、ｌｃ−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）−ｌｂ、ｌｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１−ｌｂ、ｌｃ−ＯＣ（＝Ｏ）−ｌｂまたはｌｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｌｂであり；ここで、ｌｂは、環Ｂへの結合の点を示し；およびｌｃは、環Ｃへの結合の点を示し；
Ｌ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ２−、ｌｂ−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−ｌｍ、ｌｂ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−ｌｍであり；ここで、ｌｂは、環Ｂへの結合の点を示し；およびｌｍは、Ｍを含むヘテロアリール環への結合の点を示し；
Ｘは、ｘｍ−ＣＨ２ＣＨ２−ｘａ、ｘｍ−ＣＨ＝ＣＨ−ｘａ、ｘｍ−ＣＨ２−ＮＲＬＸ  ｘａ、ｘｍ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ｘａ、ｘｍ−ＣＨ２−ＮＲＬＸ−ＣＨ２−ｘａ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬＸ−、ｘｍ−Ｏ−ＣＨ２−ｘａ、ｘｍ−Ｓ−ＣＨ２−ｘａ、ｘｍ−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ｘａ、またはｘｍ−ＮＲＬＸ−ＣＨ２−ｘａであり；ここで、ｘａは、環Ａへの結合の点を示し；およびｘｍは、Ｍを含むヘテロアリール環への結合の点を示し；
ＲＬ１、ＲＬ２、およびＲＬＸの各々は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ２は、式（ｉ−１）〜（ｉ−４１）：
【化２】
2018526413.tif 000293
【化２−２】
2018526413.tif 000294
のいずれかであり、式中：
Ｌ３は、結合または任意に置換されたＣ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、の各々の場合ＲＬ３ｂは、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲＬ３ｂ基は、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式の環を形成し；
Ｌ４は、結合、または任意に置換された分枝状または非分枝状のＣ１〜６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、および−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲＥＥ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
あるいは、ＲＥ１とＲＥ３、またはＲＥ２とＲＥ３、またはＲＥ１とＲＥ２とは、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式の環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙの各々は、独立して、でありＯ、ＳまたはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；ならびに
ｚの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化３】
2018526413.tif 000295
式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルであり；
Ｍは、Ｏ、ＳまたはＮＲＭであり；
ＲＭは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、または窒素保護基であり；
環Ａは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；
環Ｃは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；
ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、または任意に置換されたアシルであり；
Ｒａの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいは、Ｒａの２つの場合は、連結されて、置換されているかまたは非置換のヘテロ環式環、または置換されているかまたは非置換のヘテロアリール環を形成し；
ａ１、ｂ１およびｃ１の各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、ｌｃ−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）−ｌｂ、ｌｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１−ｌｂ、ｌｃ−ＯＣ（＝Ｏ）−ｌｂ、またはｌｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｌｂであり；ここで、ｌｂは、環Ｂへの結合の点を示し；およびｌｃは、環Ｃへの結合の点を示し；
Ｌ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ２−、ｌｂ−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−ｌｍ、ｌｂ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−ｌｍであり；ここで、ｌｂは、環Ｂへの結合の点を示し；およびｌｍは、Ｍを含むヘテロアリール環への結合の点を示し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬＸ−、ｘｍ−Ｏ−ＣＨ２−ｘａ、ｘｍ−Ｓ−ＣＨ２−ｘａ、またはｘｍ−ＮＲＬＸ−ＣＨ２−ｘａであり；ここで、ｘａは、環Ａへの結合の点を示し；およびｘｍは、Ｍを含むヘテロアリール環への結合の点を示し；
ＲＬ１、ＲＬ２、およびＲＬＸの各々は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ２は、式（ｉ−１）〜（ｉ−４１）：
【化４】
2018526413.tif 000296
【化４−２】
2018526413.tif 000297
のいずれかであり、式中：
Ｌ３は、結合または任意に置換されたＣ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＬ３ｂ基は、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式の環を形成し；
Ｌ４は、結合、または任意に置換された分枝状または非分枝状のＣ１〜６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、および−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＥＥ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
あるいはＲＥ１とＲＥ３、またはＲＥ２とＲＥ３、またはＲＥ１とＲＥ２とは、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式の環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙの各々は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；ならびに
ｚの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６である、
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
式：
【化５】
2018526413.tif 000298
のものである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
環Ｂが、任意に置換された単環式ヘテロシクリルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
環Ｂが、任意に置換されたピペリジニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
式（Ｉ−ｉ）：
【化６】
2018526413.tif 000299
のものである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
式（Ｉ−ｉｉ）：
【化７】
2018526413.tif 000300
のものである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
式（Ｉ−ｉｉ−ａ）：
【化８】
2018526413.tif 000301
のものである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
式（Ｉ−ｉｉ−ｂ）：
【化９】
2018526413.tif 000302
のものである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
式（Ｉ−ｉｉ−ｃ）：
【化１０】
2018526413.tif 000303
のものである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
式（Ｉ−ｉｉｉ）：
【化１１】
2018526413.tif 000304
のものである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
環Ｂが、任意に置換された単環式カルボシクリルである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
環Ｂが、任意に置換されたシクロヘキシルである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
式（Ｉ−ｉｖ）：
【化１２】
2018526413.tif 000305
のものである、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
式（Ｉ−ｉｖ−ａ）：
【化１３】
2018526413.tif 000306
のものである、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
式（Ｉ−ｉｖ−ｂ）：
【化１４】
2018526413.tif 000307
のものである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
式（Ｉ’−ｉ）：
【化１５】
2018526413.tif 000308
のものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
環Ｃが、任意に置換された二環式アリールである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
環Ｃが、任意に置換された二環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
環Ｃが：
【化１６】
2018526413.tif 000309
である、請求項１８または１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
式（ＩＩ’）：
【化１７】
2018526413.tif 000310
式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルであり；
Ｍは、Ｏ、ＳまたはＮＲＭであり；
ＲＭは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、または窒素保護基であり；
環Ａは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；
ＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいは、Ｒａの２つの場合は、連結されて、置換されているかまたは非置換のヘテロ環式環、または置換されているかまたは非置換のヘテロアリール環を形成し；
ａ１およびｂ１の各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｌ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ２−、ｌｂ−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−ｌｍ、ｌｂ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−ｌｍであり；ここで、ｌｂは、環Ｂへの結合の点を示し；およびｌｍは、Ｍを含むヘテロアリール環への結合の点を示し；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬＸ−、ｘｍ−Ｏ−ＣＨ２−ｘａ、ｘｍ−Ｓ−ＣＨ２−ｘａ、またはｘｍ−ＮＲＬＸ−ＣＨ２−ｘａであり；ここで、ｘａは、環Ａへの結合の点を示し；およびｘｍは、Ｍを含むヘテロアリール環への結合の点を示し；
ＲＬ２およびＲＬＸの各々は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ２は、式（ｉ−１）〜（ｉ−４１）：
【化１８】
2018526413.tif 000311
【化１８−２】
2018526413.tif 000312
のいずれかであり、式中：
Ｌ３は、結合または任意に置換されたＣ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、で置き換えられ−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−、ここで、ＲＬ３ａは、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＬ３ｂ基は、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式の環を形成し；
Ｌ４は、結合、または任意に置換された分枝状または非分枝状のＣ１〜６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、および−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＥＥ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
あるいはＲＥ１とＲＥ３、またはＲＥ２とＲＥ３、またはＲＥ１とＲＥ２とは、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式の環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙの各々は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；ならびに
ｚの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６である、
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
式（ＩＩ）：
【化１９】
2018526413.tif 000313
式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルであり；
Ｍは、Ｏ、ＳまたはＮＲＭであり；
ＲＭは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、または窒素保護基であり；
環Ａは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；
ＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいはＲａの２つの場合は、連結されて、置換されているかまたは非置換のヘテロ環式環、または置換されているかまたは非置換のヘテロアリール環を形成し；
ａ１およびｂ１の各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｌ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ２−、ｌｂ−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−ｌｍ、ｌｂ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−ｌｍであり；ここで、ｌｂは、環Ｂへの結合の点を示し；およびｌｍは、Ｍを含むヘテロアリール環への結合の点を示し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬＸ−、ｘｍ−Ｏ−ＣＨ２−ｘａ、ｘｍ−Ｓ−ＣＨ２−ｘａ、またはｘｍ−ＮＲＬＸ−ＣＨ２−ｘａであり；ここで、ｘａは、環Ａへの結合の点を示し；およびｘｍは、Ｍを含むヘテロアリール環への結合の点を示し；
ＲＬ２およびＲＬＸの各々は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ２は、式（ｉ−１）〜（ｉ−４１）：
【化２０】
2018526413.tif 000314
【化２０−２】
2018526413.tif 000315
【化２０−３】
2018526413.tif 000316
のいずれかであり式中：
Ｌ３は、結合または任意に置換されたＣ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＬ３ｂ基は、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式の環を形成し；
Ｌ４は、結合、または任意に置換された分枝状または非分枝状のＣ１〜６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、および−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＥＥ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
あるいはＲＥ１とＲＥ３、またはＲＥ２とＲＥ３、またはＲＥ１とＲＥ２とは、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式の環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙの各々は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；ならびに
ｚの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６である、
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
式：
【化２１】
2018526413.tif 000317
のものである、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
環Ｂが、任意に置換された単環式ヘテロシクリルである、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
環Ｂが、任意に置換されたピペリジニルである、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
式（ＩＩ−ｉ）：
【化２２】
2018526413.tif 000318
のものである、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
環Ｂが、任意に置換された単環式カルボシクリルである、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
環Ｂが、任意に置換されたシクロヘキシルである、請求項２１〜２３および２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
式（ＩＩ−ｉｉｉ）：
【化２３】
2018526413.tif 000319
のものである、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
式（ＩＩ−ｉｉ）：
【化２４】
2018526413.tif 000320
のものである、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
環Ａは、任意に置換された単環式ヘテロアリールである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３２】
環Ａが、任意に置換された６員のヘテロアリールである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３３】
環Ａが、任意に置換された５員のヘテロアリールである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３４】
環Ａが、式：
【化２５】
2018526413.tif 000321
式中：
Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４の各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲＡ１、Ｃ、またはＣＲＡ２であり；
ＲＡ１の各々は、独立して、水素、置換されたまたは非置換のアシル、置換されたまたは非置換のアルキル、置換されたまたは非置換のアルケニル、置換されたまたは非置換のアルキニル、置換されたまたは非置換のカルボシクリル、置換されたまたは非置換のヘテロシクリル、置換されたまたは非置換のアリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、および窒素保護基からなる群より選択され；
RA2の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは非置換のアシル、置換されたまたは非置換のアルキル、置換されたまたは非置換のアルケニル、置換されたまたは非置換のアルキニル、置換されたまたは非置換のカルボシクリル、置換されたまたは非置換のヘテロシクリル、置換されたまたは非置換のアリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＡ２ａ、−Ｎ（ＲＡ２ａ）２、および−ＳＲＡ２ａからなる群より選択され；ならびに
ＲＡ２ａの各々は、独立して、水素、置換されたまたは非置換のアシル、置換されたまたは非置換のアルキル、置換されたまたは非置換のアルケニル、置換されたまたは非置換のアルキニル、置換されたまたは非置換のカルボシクリル、置換されたまたは非置換のヘテロシクリル、置換されたまたは非置換のアリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、および硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または２つのＲＡ２ａ基は、連結されて、置換されたまたは非置換のヘテロ環式環を形成する、
のものである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３５】
環Ａが、式：
【化２６】
2018526413.tif 000322
のものである、請求項３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３６】
環Ａが、式：
【化２７】
2018526413.tif 000323
のものである、請求項３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３７】
ＲＡ２が、任意に置換されたアルキルである、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３８】
であって、ここで、ＲＡ２が、非置換のアルキルである、請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３９】
環Ａが、式：
【化２８】
2018526413.tif 000324
のものである、請求項３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４０】
環Ａが、任意に置換されたフェニルである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４１】
環Ａが、非置換のフェニルである、請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４２】
環Ａが、置換されたフェニルである、請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩
【請求項４３】
環Ａが、一置換されたフェニルである、請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４４】
環Ａが、式：
【化２９】
2018526413.tif 000325
のオルト置換されたフェニルである、請求項４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４５】
環Ａが、式：
【化３０】
2018526413.tif 000326
のメタ置換されたフェニルである、請求項４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４６】
環Ａが、式：
【化３１】
2018526413.tif 000327
のパラ置換されたフェニルである、請求項４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４７】
環Ａが、任意に置換された単環式カルボシクリルである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４８】
環Ａが、任意に置換されたシクロヘキシルである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４９】
環Ａが、任意に置換された単環式ヘテロシクリルである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５０】
環Ａが、任意に置換された５員のヘテロシクリルである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５１】
環Ａが、任意に置換された６員のヘテロシクリルである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５２】
環Ａが、Ｓ、ＯおよびＮの群から選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員のヘテロシクリルである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５３】
環Ａが、任意に置換されたピペリジニルである、請求項５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５４】
環Ａが、任意に置換されたモルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルである、請求項５１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５５】
環Ａが、任意に置換された６員のヘテロアリールである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５６】
環Ａが、任意に置換されたピリジンまたは任意に置換されたピリミジンである、請求項５５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５７】
Ｌ１が、−ＣＨ２−または  ｌｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−ｌｂである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５８】
Ｌ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５９】
Ｌ１が、−ＮＲＬ１−である、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６０】
Ｌ１が、ｌｃ−ＯＣ（＝Ｏ）−ｌｂである、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６１】
Ｌ１が、ｌｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｌｂである、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６２】
Ｌ１が、ｌｃ−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）−ｌｂである、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６３】
Ｌ１が、ｌｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１−ｌｂである、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６４】
ＲＬ１が、水素である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６５】
Ｌ２が、ｌｂ−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−ｌｍである、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６６】
Ｌ２が、ｌｂ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−ｌｍである、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６７】
Ｌ２が、−ＮＲＬ２−である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６８】
ＲＬ２が、水素である、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６９】
Ｘが、ｘｍ−ＣＨ２ＣＨ２−ｘａ、ｘｍ−ＣＨ＝ＣＨ−ｘａ、ｘｍ−ＣＨ２−ＮＲＬＸ  ｘａ、ｘｍ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ｘａ、またはｘｍ−ＣＨ２−ＮＲＬＸ−ＣＨ２−ｘａである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７０】
Ｘが、ｘｍ−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ｘａである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７１】
Ｘが、結合である、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７２】
Ｘが、ｘｍ−Ｓ−ＣＨ２−ｘａである、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７３】
Ｘが、ｘｍ−ＮＲＬＸ−ＣＨ２−ｘａである、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７４】
Ｘが、−ＮＲＬＸ−である、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７５】
ＲＬＸが、水素である、請求項７３〜７４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７６】
Ｒ１が、水素である、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７７】
Ｒ１が、ハロゲンである、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７８】
Ｒ１が、Ｆである、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７９】
Ｒ１が、Ｃｌである、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８０】
Ｒ１が、Ｂｒである、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８１】
Ｒ１が、Ｉである、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８２】
Ｒ２が、ジメチルアミノ基を含む、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８３】
Ｒ２が、式（ｉ−１）：
【化３２】
2018526413.tif 000328
のものである、請求項８２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８４】
Ｒ２が、以下の式：
【化３３】
2018526413.tif 000329
【化３３−２】
2018526413.tif 000330
のうちの１つのものである、請求項８３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８５】
ａ１が、０である、請求項１〜８４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８６】
ａ１が、１である、請求項１〜８４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８７】
ｂ１が、０である、請求項１〜８４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８８】
ｂ１が、１である、請求項１〜８４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８９】
ｃ１が、０である、請求項１〜８４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９０】
ｃ１が、１である、請求項１〜８４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９１】
以下の式：
【化３４】
2018526413.tif 000331
【化３４−２】
2018526413.tif 000332
のうちの１つのものである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９２】
以下の式：
【化３５】
2018526413.tif 000333
【化３５−２】
2018526413.tif 000334
【化３５−３】
2018526413.tif 000335
【化３５−４】
2018526413.tif 000336
【化３５−５】
2018526413.tif 000337
のうちの１つのものである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９３】
以下の式：
【化３６】
2018526413.tif 000338
【化３６−２】
2018526413.tif 000339
【化３６−３】
2018526413.tif 000340
のうちの１つのものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９４】
以下の式：
【化３７】
2018526413.tif 000341
【化３７−２】
2018526413.tif 000342
のうちの１つのものである、請求項２１または２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９５】
以下の式：
【化３８】
2018526413.tif 000343
のうちの１つのものである、請求項２１または２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９６】
請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および任意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項９７】
それを必要とする対象において増殖性疾患を処置することにおける使用のための化合物の治療有効量を含む、請求項９６に記載の医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９８】
それを必要とする対象において増殖性疾患を処置する方法であって、対象に、請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または請求項９５もしくは９６のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項９９】
対象が、哺乳動物である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
対象が、ヒトである、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
増殖性疾患が、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）の異常な活性に関連する、請求項９８〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
増殖性疾患が、サイクリン依存性キナーゼの過剰発現に関連する、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
CDKがCDK7である、請求項１０１〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
CDKが、CDK12である、請求項１０１〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
CDKが、CDK13である、請求項１０１〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
増殖性疾患が、アポトーシスの阻害に関連する、請求項９８〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
増殖性疾患が、がんである、請求項９８〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
増殖性疾患が、Mycタンパク質の過剰発現に関連する、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１０９】
増殖性疾患が、白血病である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
増殖性疾患が、慢性リンパ球性白血病（CLL）である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１１】
増殖性疾患が、急性リンパ芽球性白血病（ALL）である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１２】
増殖性疾患が、メラノーマである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１３】
増殖性疾患が、バーキットリンパ腫である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１４】
増殖性疾患が、多発性骨髄腫である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１５】
増殖性疾患が、骨癌である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１６】
増殖性疾患が、大腸結腸癌である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１７】
増殖性疾患が、骨肉腫である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１８】
増殖性疾患が、乳癌である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１９】
増殖性疾患が、三種陰性乳癌（TNBC）である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１２０】
増殖性疾患が、ユーイング肉腫である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１２１】
増殖性疾患が、脳癌である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１２２】
増殖性疾患が、神経芽細胞腫である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１２３】
増殖性疾患が、肺癌である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１２４】
増殖性疾患が、小細胞肺癌（SCLC）である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１２５】
増殖性疾患が、非小細胞肺癌（NSCLC）である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１２６】
増殖性疾患が、良性腫瘍である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１２７】
増殖性疾患が、血管新生に関連する、請求項９８〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
増殖性疾患が、炎症性疾患である、請求項９８〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
増殖性疾患が、関節リウマチである、請求項９８〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３０】
増殖性疾患が、自己炎症性疾患である、請求項９８〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３１】
増殖性疾患が、自己免疫性疾患である、請求項９８〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３２】
生体試料または対象におけるサイクリン依存性キナーゼ（CDK）の活性を阻害する方法であって、対象に請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または請求項９６もしくは９７のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するか、あるいは生体試料をこれと接触させることを含む、前記方法。
【請求項１３３】
サイクリン依存性キナーゼが、サイクリン依存性キナーゼ７（CDK7）である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
サイクリン依存性キナーゼが、サイクリン依存性キナーゼ１２（CDK12）である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３５】
サイクリン依存性キナーゼが、サイクリン依存性キナーゼ１３（CDK13）である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３６】
化合物が、CDK7のCys312を共有結合的に修飾することができる、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３７】
化合物が、CDK12のCys1039を共有結合的に修飾することができる、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３８】
化合物が、CDK13のCys1017を共有結合的に修飾することができる、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３９】
生体試料または対象において転写を阻害する方法であって、以下：
対象に、請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または請求項９６もしくは９７のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するか、あるいは生体試料をこれと接触させること
を含む、前記方法。
【請求項１４０】
MYC、KLF2、E2F2、CDK6、CCND3、E2F3、HNRPDL、TET1またはIL7Rについて転写が阻害される、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
生体試料または対象における細胞増殖を阻害する方法であって、以下：
対象に、請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または請求項９６もしくは９７のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するか、あるいは生体試料をこれと接触させること
を含む、前記方法。
【請求項１４２】
生体試料または対象においてアポトーシスを誘導する方法であって、以下：
対象に、請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または請求項９６もしくは９７のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するか、あるいは生体試料をこれと接触させること
を含む、前記方法。
【請求項１４３】
対象に、１つ以上の医薬剤の治療有効量を、化合物、その薬学的に許容可能な塩、または医薬組成物と組み合わせて投与することをさらに含む、請求項９８〜１４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４４】
対象に、１つ以上の医薬剤の治療有効量を、化合物、その薬学的に許容可能な塩、または医薬組成物と組み合わせて投与するか、あるいは、生体試料に、１つ以上の医薬剤の治療有効量を、化合物、その薬学的に許容可能な塩、または医薬組成物と組み合わせて接触させることをさらに含む、請求項９８〜１４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４５】
医薬剤が、抗増殖剤である、請求項１４３〜１４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４６】
医薬剤が、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）の阻害剤である、請求項１４３〜１４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４７】
医薬剤が、サイクリン依存性キナーゼ７（CDK7）の阻害剤である、請求項１４６に記載の方法。。
【請求項１４８】
医薬剤が、サイクリン依存性キナーゼ１２（CDK12）の阻害剤である、請求項１４６に記載の方法。。
【請求項１４９】
医薬剤が、サイクリン依存性キナーゼ１３（CDK13）の阻害剤である、請求項１４６に記載の方法。。
【請求項１５０】
医薬剤が、CDK7のCys312を共有結合的に修飾することができる、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５１】
医薬剤が、CDK12のCys1039を共有結合的に修飾することができる、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５２】
医薬剤が、CDK13のCys1017を共有結合的に修飾することができる、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５３】
以下：
請求項１〜９５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または請求項９６もしくは９７のいずれか一項に記載の医薬組成物；ならびに
対象に、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または医薬組成物を投与するか、あるいは生体試料をこれと接触させるための説明
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2015年9月9日に出願された米国仮出願U.S.S.N. 62/216,271に対する35 U.S.C.§119(e)下における優先権を主張し、当該仮出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
政府の支援
本発明は、国立衛生研究所により付与された助成金番号1 R01 CA179483-01A1下の政府の支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
サイクリン依存性キナーゼ（CDK）ファミリーのメンバーは、細胞増殖において重要な調節的役割を果たす。現在２０種の既知の哺乳動物CDKが存在する。CDK7〜CDK13が転写に関連付けられている一方で、CDK1、2、4および6が、実証可能な細胞周期との関連性を示す。
【０００４】
哺乳動物ＣＤＫの間でユニークなことに、CDK7は、強化されたキナーゼ活性を有し、細胞周期および転写の両方を制御している。細胞質ゾルにおいて、CDK7は、ヘテロ三量体複合体として存在し、CDK1／2活性化キナーゼ（CAK）として機能し、それにより、CDK7によるCDK1／2中の保存された残基のリン酸化が、完全な触媒的ＣＤＫ活性および細胞周期の進行のために必要とされると考えられる。（Desai et al., "Effects of phosphorylation by CAK on cyclin binding by CDC2 and CDK2." Mol. Cell Biol. 15, 345-350 (1995); Kaldis et al., "Analysis of CAK activities from human cells." Eur. J. Biochem. 267, 4213-4221 (2000); Larochelle et al., "Requirements for CDK7 in the assembly of CDK1/cyclin B and activation of CDK2 revealed by chemical genetics in human cells." Mol. Cell 25, 839-850 (2007)）。核においては、CDK7は、ＲＮＡポリメラーゼ（RNAP）ＩＩ基本転写因子複合体のキナーゼコアを形成し、遺伝子の転写活性において必要なステップである、RNAP IIのＣ末端ドメイン（CTD）をリン酸化するという任を負う（Serizawa. et al., "Association of CDK-activating kinase subunits with transcription factor TFIIH." Nature 374, 280-282 (1995); Shiekhattar et al., "CDK-activating kinase complex is a component of human transcription factor TFIIH." Nature 374, 283-287 (1995); Drapkin et al., "Human cyclin-dependent kinase -activating kinase exists in three distinct complexes." Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93, 6488-6493 (1996); Liu. et al., "Two cyclin-dependent kinases promote RNA polymerase II transcription and formation of the scaffold complex." Mol. Cell Biol. 24, 1721-1735 (2004); Akhtar et al., "TFIIH kinase places bivalent marks on the carboxy-terminal domain of RNA polymerase II." Mol. Cell 34, 387-393 (2009); Glover-Cutter et al., "TFIIH-associated CDK7 kinase functions in phosphorylation of C-terminal domain Ser7 residues, promoter-proximal pausing, and termination by RNA polymerase II." Mol. Cell Biol. 29, 5455-5464 (2009)）。まとめると、CDK7の２つの機能、すなわち、CAKおよびCTDリン酸化は、細胞増殖、細胞周期、および転写の重要な面を支持する。
【０００５】
CDK12およびCDK13は、細胞周期制御因子についてのｃＤＮＡスクリーニングにおいて同定された。それらのサイクリンのパートナーがまだ知られていなかったので、それらは最初、それぞれCRKRSおよびCDC2L5と名付けられた（Ko et al., J. Cell Sci., 2001, 114, 2591-2603; Marques et al., Biochem Biophys Res Commun., 2000, 279(3):832-837）。それらは、それぞれ１４９０および１５１２アミノ酸の、保存された中心のＣＴＤキナーゼドメイン、およびそれらのＮおよびＣ末端領域において同定される変性したＲＳドメインを有するタンパク質であることが見出された（Even et al., J Cell Biochem., 2006, 99(3), 890-904）。
【０００６】
エビデンスは、CDK12およびCDK13が、がんの発症において重要な役割を果たすことを示してきた。包括的なゲノム的アプローチは、CDK12が、高悪性度の漿液性卵巣癌（当該疾患の最も致死性の高い形態）において、体細胞において最も高頻度で変異する遺伝子のうちの１つであると同定した（Erratum, Nature, 2011, 474(7353), 609-615）。キナーゼドメインにおける幾つかの同定された点変異は、この疾患の発症／進行のためのCDK12のキナーゼ活性の決定的な重要性を示す。CDK12はまた、乳癌の発症に寄与することが見出されている。重要なことに、CDK12は、染色体17上で、乳癌易罹患性についてのいくつかの候補遺伝子を含む遺伝子座17q21中に位置し（Kauraniemi et al., Cancer Res., 2001, 61(22), 8235-8240）、乳房腫瘍のうちの約２０％においてチロシンキナーゼ受容体ERBB2と共に共増幅および過剰発現される。CDK12とERBB2との間の遺伝子融合はまた、胃癌においても検出された（Zang et al., Cancer Res., 2011, 71(1), 29-39）。CDK12はまた、エストロゲン陽性乳癌における、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ経路の改変を介したタモキシフェン感受性の改変においても関連付けられる（Iorns et al., Carcinogenesis, 2009, 30(10):1696-1701）。
【０００７】
CDK7、CDK12およびCDK13などのキナーゼの、細胞周期制御、細胞増殖、分化およびアポトーシスにおける重要な制御機能に起因して、研究ツールとしてのみならず、疾患の処置における治療剤としての使用のための、選択的モジュレータを含むこれらのキナーゼの活性のモジュレータを開発することは、重要である。
【発明の概要】
【０００８】
サイクリン依存性キナーゼ（CDK）、例えばCDK7、CDK12およびCDK13は、細胞周期の重要な制御因子である。それらの連続的な活性化および不活化は、細胞周期を前に駆動する。CDKの活性は、正または負のリン酸化、サイクリンのような調節性タンパク質の結合およびCDK阻害剤などの多重の機構により制御される。殆どのCDKは、完全なキナーゼ活性を達成するために、Ｔループ中に位置するスレオニン残基のリン酸化を必要とする。このスレオニン残基は、細胞周期制御において機能する全てのCDKにおいて保存されている。このリン酸化を担う酵素は、したがって、CDK活性化キナーゼまたはCAKと名付けられる。CAK複合体は、CDK7、CDK12、CDK13、サイクリンＨおよびMAT1からなることが見出されている。そのCAKの機能の他に、CDK7、CDK12、およびCDK13もまた、転写およびおそらくはＤＮＡ修復において、役割を果たす。このことは、CDK7、CDK12、およびCDK13酵素複合体が、細胞において複数の機能、例えば細胞周期制御、アポトーシス、転写制御およびＤＮＡ修復に関与することを示唆する。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、および組成物を提供する。式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、および組成物は、キナーゼの活性を阻害することができる。本明細書において記載される化合物は、ある態様において、特定のCDKのサブタイプ、例えば、CDK7、CDK12、またはCDK13を選択的に阻害することができる。ある態様において、式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、他のキナーゼと比較して、CDK7について選択的である。ある態様において、式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、他のキナーゼと比較して、CDK12および／またはCDK13について選択的である。本発明はまた、キナーゼ（例えばCDK7、CDK12および／またはCDK13）の阻害を研究するために、ならびに、キナーゼ（例えばCDK7、CDK12および／またはCDK13）の過剰発現および／または異常な活性に関連する疾患の予防および／または処置のための治療剤として、本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、および組成物を使用する方法を提供する。ある態様において、本発明の化合物は、対象における増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、神経芽細胞腫、肺癌、大腸癌）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患）の予防および／または処置のために用いられる。
【００１０】
CDK7、CDK12、およびCDK13の選択的阻害剤の発見が、CDKファミリーのメンバーのキナーゼドメインの高い配列および構造の類似性により妨げられていたことから、転写サイクリン依存性キナーゼ（tCDK）の選択的阻害剤の開発は、転写の制御に対するそれらの個々の寄与の解体、およびそれらの治療的潜在力の評価を可能にするであろう。いかなる特定の理論によっても拘束されることは望まないが、本発明の化合物のCDK7、CDK12および／またはCDK13についての選択性は、当該化合物がこれらのキナーゼの特定のシステイン残基（例えばCDK7のCys312、CDK12のCys1039、CDK13のCys1017）を共有結的に修飾する能力に起因し得る。
【００１１】
一側面において、本発明は、式（Ｉ’）：
【化１】
2018526413.tif 000003
の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグを提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【００１２】
一側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2018526413.tif 000004
の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグを提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【００１３】
一側面において、本発明は、式（ＩＩ’）：
【化３】
2018526413.tif 000005
の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグを提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、環Ａ、環Ｂ、Ｌ２、Ｘ、ａ１およびｂ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【００１４】
一側面において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化４】
2018526413.tif 000006
の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグを提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、環Ａ、環Ｂ、Ｌ２、Ｘ、ａ１およびｂ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【００１５】
別の側面において、本開示は、本明細書において記載される化合物および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物は、本明細書において記載される化合物の治療または予防有効量を含む。医薬組成物は、それを必要とする対象において増殖性疾患を処置するため、それを必要とする対象において増殖性疾患を予防するため、対象、生体試料、組織もしく細胞においてタンパク質キナーゼの活性を阻害するため、および／または細胞においてアポトーシスを誘導するために有用であり得る。ある態様において、増殖性疾患は、炎症性疾患である。ある態様において、炎症性疾患は、関節リウマチ、クローン病または線維症である。
【００１６】
別の側面において、本発明は、増殖性疾患を処置および／または予防するための方法を提供する。処置され得る例示的な増殖性疾患として、がん、良性腫瘍、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患が挙げられる。ある態様において、がんは、膵臓癌、肺癌（例えば小細胞肺癌（SCLC）および非小細胞肺癌）、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、腎臓癌、肝臓癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、神経芽細胞腫および大腸結腸癌からなる群より選択される。
【００１７】
本発明の別の側面は、本明細書において記載される化合物を用いて、生体試料または対象において、キナーゼ（例えばCDK（例えばCDK7、CDK12、CDK13））の活性を阻害する方法に関する。ある態様において、方法は、CDK7の選択的阻害を含む。ある態様において、方法は、CDK12の選択的阻害を含む。ある態様において、方法は、CDK13の選択的阻害を含む。
【００１８】
また本発明により提供されるのは、本明細書において記載される化合物を用いて、生体試料または対象の細胞における１つ以上の遺伝子の転写を阻害する方法である。CDK7の活性により影響を及ぼされる遺伝子の転写は、本発明の化合物により阻害することができる。ある態様において、これらの遺伝子は、MYC、RUNX1、MYB、TAL1、GATA3、KLF2、HNRPDL、p21、ASCL1、MYCN、INSM1、NEUROD1、NEUROG1、FOXG1、FOXA1、SOX2、SOX4、BCL11A、OTX2、GAT2、PHOX2B、PLK2、TAF1、CTGF、WEE1、SDIM、JUN、PIM1、IL8およびFOS1からなる群より選択される１つ以上である。CDK12の活性により影響を及ぼされる遺伝子の転写は、本発明の化合物により阻害することができる。ある態様において、これらの遺伝子は、BRCA1、FANCI、ATR、FANCD2、APEX1、NEK9、CHEK1、CHEK2、ATM、RAD51C、RAD51D、ORC3L、MDC1、TERF2、ERCC4、FANCF、PARP9、RUNX1、MYB、TAL1、MCL1、MYC、BCL2、ETS1およびEWS-FLIからなる群より選択される１つ以上である。CDK13の活性により影響を及ぼされる遺伝子の転写は、本発明の化合物により阻害することができる。ある態様において、遺伝子は、SNORA38である。
【００１９】
本発明はまた、生体試料または対象において細胞増殖を阻害する方法を提供する。なお別の側面において、本発明は、生体試料または対象において細胞のアポトーシスを誘導する方法を提供する。
【００２０】
本発明は、それを必要とする対象に、本明細書において記載されるような、化合物の有効量またはその医薬組成物を投与するための方法を提供する。また記載されるのは、細胞を、本明細書において記載されるような、化合物の有効量またはその医薬組成物と接触させるための方法である。ある態様において、本明細書において記載される方法は、対象に付加医薬剤を投与することをさらに含む。ある態様において、本明細書において記載される方法は、細胞を、付加医薬剤と接触させることをさらに含む。本明細書において記載される方法は、対象に対して放射線療法、免疫療法および／または移植を行うことをさらに含んでもよい。
【００２１】
さらに別の側面において、本発明は、対象における疾患（例えばがんなどの増殖性疾患）の処置における使用のための、式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、および組成物を提供する。
【００２２】
本開示の別の側面は、本明細書に記載される化合物またはその医薬組成物の容器を含むキットに関する。本明細書に記載されるキットは、化合物または医薬組成物の単回用量(a single dose)または複数回用量(multiple doses)を包含し得る。キットは本開示の方法に有用であり得る。ある態様において、キットは化合物または医薬組成物を用いるための説明書をさらに包含する。本明細書に記載されるキットはまた、Ｕ．Ｓ．食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局によって要求される情報（例えば処方の情報）をもまた包含する。
【００２３】
本発明の１つ以上の態様の詳細は、本明細書において記載される。本発明の他の特徴、目的および利点は、詳細な説明、例、図面および請求の範囲から明らかとなるであろう。
【００２４】
本明細書において組み込まれ、これの一部を構成する添付の図面は、説明と一緒に、本発明のいくつかの態様を説明し、本発明の原理を説明するために役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、本明細書において記載される例示的な化合物の化学構造、および例示的な化合物の、選択されたサイクリン依存性キナーゼを阻害することにおけるＩＣ５０値を示す。
【００２６】
【図２】図２Ａは、化合物Ｂ１２が、６２．５ｎＭ〜１μＭの濃度の処置において、細胞内CDK12およびCDK13の結合を示すことを示す。化合物Ｂ１２で６時間にわたり処置されたJurkat細胞は、DMSO処置細胞と比較して、CDK12およびCDK13関連サイクリンＫの、ビオチン−THZ1によるプルダウンの減少を示す。これらのデータは、Ｂ１２による細胞の処置が、細胞中で、これらの濃度において、ビオチン−THZ1がCDK12およびCDK13関連サイクリンＫ複合体にこれらの複合体の連続的結合により結合することを、遮断することを示す。サイクリンＨ（Cyc H）プルダウンは、影響を受けず、このことは、CDK7の結合が影響を受けないことを示している。図２Ｂは、化合物Ｂ１２の構造を示す。
【００２７】
【図３】図３は、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭおよび１２．５ｎＭの濃度での、化合物Ｂ１２、Ｂ１５およぶＢ１６（DMSO対照と比較して）の、CDK12およびCDK13関連サイクリンＫに対する結合を示す。Jurkat細胞を、各化合物（またはDMSO）で６時間にわたり処置し、その後、溶解し、ビオチン−THZ1でプルダウンさせ、その後、サイクリンＫ（Cyc K）およびサイクリンＨ（Cyc H）についてウェスタンブロットした。化合物Ｂ１２は、CDK12およびCDK13関連サイクリンＫに対する結合を示すが、一方、化合物Ｂ１５およびＢ１６はそうではなかった。化合物Ｂ１２は、２５ｎＭまで下る処置についてCDK12およびCDK13関連サイクリンＫのプルダウンを遮断することができるが、一方、化合物Ｂ１５およびＢ１６は、サイクリンＫプルダウンに対して非常に小さな効果を示す。これらの結果は、２５ｎＭもの低い濃度において、Ｂ１２は、細胞内CDK12およびCDK13関連サイクリンＫ複合体を首尾よくターゲティングすることを示す。
【００２８】
【図４】図４は、例示される化合物による細胞内CDK12およびCDK13関連サイクリンＫ複合体の結合を示す。Jurkat細胞を、５００ｎＭの濃度の各々の化合物で６時間にわたり処置し、その後、溶解し、ビオチン−THZ1でプルダウンさせ、その後、サイクリンＫ（Cyc K）およびサイクリンＨ（Cyc H）についてウェスタンブロットした。化合物Ｂ１、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ８、Ｂ９およびＢ１２は、CDK12およびCDK13関連サイクリンＫプルダウンの喪失を示し、このことは、これらの化合物が、細胞におけるCDK12およびCDK13関連サイクリンＫ複合体に首尾よく結合し、それによりビオチン−THZ1プルダウンを遮断することを示している。一方、化合物Ｂ５、Ｂ８およびＢ９は、より顕著なサイクリンＨプルダウンの喪失を示し、このことは、これらの化合物が、細胞におけるCDK7−サイクリンＨ複合体を首尾よくターゲティングし、ビオチン−THZ1プルダウンを妨害することを示している。
【００２９】
【図５】図５は、本明細書において記載される選択された化合物の増殖アッセイの例示的な結果を示す。Jurkat細胞を、３０，０００細胞／ウェルで播種し、示される用量の化合物で処置した。細胞を、７２時間にわたり増殖させた。細胞を、CELLTITER GLO（Promega）を用いてアッセイし、細胞の代謝活性の指標である存在するＡＴＰの量を測定することにより細胞生存率を決定した。上のパネル：発光値（y軸）；μＭにおける濃度（ｕＭ）（ｘ軸）；曲線は、PRISMを用いて作製した。下のパネル：μＭにおけるＩＣ５０値。エラーバーは、＋／−標準偏差を示す。試験された全ての化合物が、多様な程度で抗増殖効果を示した。
【００３０】
【図６】図６は、化合物Ｂ１２による例示的なCDK12の質量スペクトル標識を示す。化合物Ｂ１２は、５倍過剰量の化合物Ｂ１２で１時間にわたり４℃で処置した場合、CDK12を標識することができる。
【００３１】
【図７】図７は、例示される化合物による細胞内CDK12およびCDK13関連サイクリンＫ複合体の結合を示す。Jurkat細胞を、５００ｎＭの濃度の各々の化合物で６時間にわたり処置し、その後、溶解し、ビオチン−THZ1でプルダウンさせ、その後、サイクリンＫ（Cyc K）およびサイクリンＨ（Cyc H）についてウェスタンブロットした。CDK12およびCDK13関連サイクリンＫ複合体のプルダウン効率を低下させる化合物これらの化合物が、細胞内CDK12およびCDK13関連サイクリンＫ複合体を首尾よくターゲティングし、したがって、これらの複合体のビオチン−THZ1プルダウンを遮断することができたことを示す。図７Ａにおいて、化合物MFH 2-90-1およびMFH 2-102-1は、ビオチン−THZ1によるサイクリンＫプルダウンの喪失を示し、このことは、これらの化合物が、細胞内CDK12およびCDK13関連サイクリンＫ複合体に結合することができ、ビオチン−THZ1によるプルダウンを遮断することができたことを示している。図７Ｂにおいて、化合物MFH 2-90-1、MFH 3-103-1およびMFH3-151-1は、ビオチン−THZ1によるサイクリンＫプルダウンの喪失を示し、このことは、これらの化合物が、細胞内CDK12およびCDK13関連サイクリンＫ複合体に結合することができ、それによりビオチン−THZ1によるプルダウンを遮断することができたことを示している。
【００３２】
【図８】図８は、例示される化合物による細胞内CDK12およびCDK13関連サイクリンＫ複合体の結合を示す。Jurkat細胞を、５００ｎＭの濃度の各々の化合物で６時間にわたり処置し、その後、溶解し、ビオチン−THZ1でプルダウンさせ、その後、サイクリンＫ（Cyc K）およびサイクリンＨ（Cyc H）についてウェスタンブロットした。CDK12およびCDK13関連サイクリンＫ複合体のプルダウン効率を低下させる化合物これらの化合物が、細胞内CDK12およびCDK13関連サイクリンＫ複合体を首尾よくターゲティングし、したがって、これらの複合体のビオチン−THZ1プルダウンを遮断することができたことを示す。図８Ａにおいて、化合物THZ 5-31およびMFH 2-90-1は、ビオチン−THZ1によるサイクリンＫプルダウンの喪失を示し、このことは、これらの化合物が、細胞におけるCDK12およびCDK13関連複合体を首尾よくターゲティングして、ビオチン−THZ1結合を遮断することを示している。図８Ｂにおいて、化合物THZ 5-31、MFH 2-90-1、THZ-CE B-15およびTHZ-CE B-16は、ビオチン−THZ1によるサイクリンＫプルダウンの喪失を示し、このことは、これらの化合物が、細胞におけるCDK12およびCDK13関連複合体を首尾よくターゲティングして、ビオチン−THZ1結合を遮断することを示している。
【００３３】
【図９】図９は、例示される化合物による細胞内CDK12およびCDK13関連サイクリンＫ複合体の結合を示す。Jurkat細胞を、５００ｎＭの濃度の各々の化合物で４時間にわたり処置し、その後、溶解し、ビオチン−THZ1でプルダウンさせ、その後、サイクリンＫ（Cyc K）およびサイクリンＨ（Cyc H）についてウェスタンブロットした。CDK12およびCDK13関連サイクリンＫ複合体のプルダウン効率を低下させる化合物これらの化合物が、細胞内CDK12およびCDK13関連サイクリンＫ複合体を首尾よくターゲティングし、したがって、これらの複合体のビオチン−THZ1プルダウンを遮断することができたことを示す。図９Ａにおいて、化合物THZ 5-31、MFH 2-90-1、MFH 3-75-1およびMFH3-81-1は、ビオチン−THZ1によるサイクリンＫプルダウンの喪失を示し、このことは、これらの化合物が、細胞におけるCDK12およびCDK13関連複合体を首尾よくターゲティングして、ビオチン−THZ1結合を遮断することを示している。図９Ｂにおいて、化合物THZ 5-31、MFH 4-70-1およびMFH4-70-1は、ビオチン−THZ1によるサイクリンＫプルダウンの喪失を示し、このことは、これらの化合物が、細胞におけるCDK12およびCDK13関連複合体を首尾よくターゲティングして、ビオチン−THZ1結合を遮断することを示している。
【００３４】
定義
具体的な官能基および化学用語の定義が下でより詳細に記載される。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載されるどおりに一般に定義される。
【００３５】
加えて、有機化学の一般の法則、さらには具体的な官能部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；および、Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。本開示は、いかなるやり方によっても、本明細書に記載の置換基の例示列挙で限定されることを意図していない。
【００３６】
本明細書に記載される化合物は１つ以上の不斉中心を含み得、それゆえに種々の異性体形態、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は単体のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、または、立体異性体の混合物の形態であり得る（ラセミ混合物および１つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を包含する）。異性体は、当業者に知られている方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を包含する）によって混合物から単離され得るか；または、好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；および、Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) を参照。本開示は、加えて、他の異性体が実質的にない単体の異性体としての、およびその代わりに、種々の異性体の混合物としての、本明細書に記載される化合物を包摂する。
【００３７】
値の範囲が列挙されるときには、範囲内の各値および部分範囲を包摂することが意図される。例えば「Ｃ１〜６」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６を包摂することが意図される。
【００３８】
用語「脂肪族」は、飽和および不飽和両方の直鎖（すなわち非分岐）、分岐、非環式、環式、または多環式脂肪族炭化水素を包含し、それらは１つまたは２つ以上の官能基によって任意置換される。当業者によって認められるであろうとおり、「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を包含するが、これに限定されないことを本明細書においては意図される。それゆえに、用語「アルキル」は、直鎖、分岐、および環式アルキル基を包含する。同様の慣例が他の総称的な用語、例えば「アルケニル」、「アルキニル」、および同類に適用される。なおその上に、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、および同類は、置換および無置換の基の両方を包摂する。ある態様において、「低級アルキル」は、１〜６つの炭素原子を有する（環式、非環式、置換、無置換、分岐、または非分岐）アルキル基を表すために用いられる。
【００３９】
ある態様において、本開示に使われるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある種の他の態様において、本開示に使われるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の態様において、本開示に使われるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の態様において、本開示に使われるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。まだ他の態様において、本開示に使われるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜４個の炭素原子を含有する。例示のための脂肪族基は、それゆえに、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ビニル、アリル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、ｎ−ペンチル、sec−ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、sec−ヘキシル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル部分、および同類を包含するが、これらに限定されず、これもやはり１以上の置換基を持ち得る。アルケニル基は、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、および同類を包含するが、これらに限定されない。代表的なアルキニル基は、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニル、および同類を包含するが、これに限定されない。
【００４０】
用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭化水素基のラジカルを言う（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜９つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜７つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜２つの炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１つの炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は２〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例えばｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例えばｎ−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、イソブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例えばｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、第三級アミル）、およびヘキシル（Ｃ６）（例えばｎ−ヘキシル）を包含する。アルキル基の追加の例はｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）、および同類を包含する。別様に指定されない限り、アルキル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換アルキル」）、または１つ以上の置換基（例えばハロゲン、例えばＦ）によって置換される（「置換アルキル」）。ある態様において、アルキル基は無置換Ｃ１〜１０アルキルである（例えば無置換Ｃ１〜６アルキル、例えば−ＣＨ３）。ある態様において、アルキル基は置換Ｃ１〜１０アルキルである（例えば置換Ｃ１〜６アルキル、例えば−ＣＨ３（Ｍｅ）、非置換のエチル（Ｅｔ）、非置換のプロピル（Ｐｒ、例えば非置換のｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、非置換のイソプロピル（ｉ−Ｐｒ））、非置換のブチル（Ｂｕ、例えば非置換のｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、非置換のtert−ブチル（tert−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）、非置換のsec−ブチル（sec−Ｂｕ）、非置換のイソブチル（ｉ−Ｂｕ））。ある態様において、アルキル基は、置換されたＣ１−１０アルキル（例えば置換されたＣ１〜６アルキル、例えば−ＣＦ３、Ｂｎ）である。
【００４１】
「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子および１以上の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合を有さない、直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜２０アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１個以上の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば２−ブテニル中）または末端（例えば１−ブテニル中）であり得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、および同類を包含する。Ｃ２〜６アルケニル基の例は、前述のＣ２〜４アルケニル基、さらにはペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）、および同類を包含する。アルケニルの追加の例はヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）、および同類を包含する。別様に指定されない限り、アルケニル基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち無置換であるか（「無置換アルケニル」）または１以上の置換基によって置換される（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は無置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は置換Ｃ２〜１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または
【化５】
2018526413.tif 000007
）は、（Ｅ）または（Ｚ）二重結合であってもよい。
【００４２】
「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子、１以上の炭素−炭素三重結合、および任意に１以上の二重結合を有する、直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜２０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１個ま以上の炭素−炭素三重結合は内部（例えば２−ブチニル中）または末端（例えば１−ブチニル中）であり得る。Ｃ２〜４アルキニル基の例は、限定なしにエチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）、および同類を包含する。Ｃ２〜６アルケニル基の例は前述のＣ２〜４アルキニル基、さらにはペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）、および同類を包含する。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）、および同類を包含する。別様に指定されない限り、アルキニル基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち無置換であるか（「無置換アルキニル」）または１以上の置換基によって置換される（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は無置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００４３】
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、３〜１０個の環内炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を非芳香族環系中に有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜８個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基は、限定なしにシクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、および同類を含む。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基は、限定なしに、前述のＣ３〜６カルボシクリル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、および同類を含む。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基は、限定なしに、前述のＣ３〜８カルボシクリル基、さらにはシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）、および同類を含む。前述の例が例示している通り、ある態様において、カルボシクリル基は単環式であるか（「単環式カルボシクリル」）、または縮合、架橋、もしくはスピロ環系、例えば二環式系を含有するか（「二環式カルボシクリル」）のいずれかであり、飽和であり得るかまたは部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」はまた、上で定義されている炭素環式環が１つまたは２つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、取り付け点が炭素環式環上にある環系をも含む。かかる場合には、炭素数は炭素環式環系中の炭素数を継続して指示する。別様に指定されない限り、カルボシクリル基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち無置換であるか（「無置換カルボシクリル」）または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される（「置換カルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は無置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００４４】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は３〜１０個の環内炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３〜８個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は５〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例はシクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を含む。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例は、前述のＣ５〜６シクロアルキル基、さらにはシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を含む。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例は前述のＣ３〜６シクロアルキル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を含む。別様に指定されない限り、シクロアルキル基のそれぞれは、独立して無置換であるか（「無置換シクロアルキル」）または１以上の置換基によって置換される（「置換シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は無置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【００４５】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環系のラジカルを指し、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、原子価が許容すれば取り付け点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合、架橋、もしくはスピロ環系（例えば二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））のいずれかであり得、飽和であり得るかまたは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は１以上のへテロ原子を一方または両方の環中に含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されているヘテロ環式環が１以上のカルボシクリル基と縮合しており、取り付け点がカルボシクリルもしくはヘテロ環式環上のいずれかにある環系、または、上で定義されているヘテロ環式環が１以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、取り付け点がヘテロ環式環上にある環系をもまた包含する。かかる場合には、環員数はヘテロ環式環系中の環員数を継続して指示する。別様に指定されない限り、ヘテロシクリルのそれぞれは独立して任意に置換され、すなわち無置換であるか（「無置換ヘテロシクリル」）または１以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある態様において、ヘテロシクリル基は無置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００４６】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜１０員非芳香族環系であり、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香族環系であり、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環系であり、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環内ヘテロ原子を有する。
【００４７】
１個のへテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基は、限定なしにアジルジニル（azirdinyl）、オキシラニル、およびチオレニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにテトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンを包含する。２個のへテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン−２−オンを包含する。３個のへテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにトリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを包含する。２個のへテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを包含する。２個のへテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにトリアジナニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを包含する。Ｃ６アリール環に対して縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書においては５，６−二環式ヘテロ環式環ともまた言われる）は、限定なしにインドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル、および同類を包含する。アリール環に対して縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書においては６，６−二環式ヘテロ環式環ともまた言われる）は、限定なしにテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、および同類を包含する。
【００４８】
「アリール」は、芳香族環系中に提供された６〜１４個の環内炭素原子およびゼロ個のへテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイ中に共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６〜１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は１４個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラシル（anthracyl））。「アリール」はまた、上で定義されているアリール環が１以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ラジカルまたは取り付け点がアリール環上にある環系をも包含する。かかる場合には、炭素原子数はアリール環系中の炭素原子数を継続して指示する。別様に指定されない限り、アリール基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち無置換であるか（「無置換アリール」）または１以上の置換基によって置換される（「置換アリール」）。ある態様において、アリール基は無置換Ｃ６〜１４アリールである。ある態様において、アリール基は置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００４９】
「アラルキル」はアルキルおよびアリールの下位集合であり、任意置換アリール基によって置換された、任意置換アルキル基を指す。ある態様において、アラルキルは任意置換ベンジルである。ある態様において、アラルキルはベンジルである。ある態様において、アラルキルは任意置換フェネチルである。ある態様において、アラルキルはフェネチルである。
【００５０】
「ヘテロアリール」は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜１０員単環式または二環式４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイ中に共有された６または１０個のπ電子を有する）のラジカルを指し、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、原子価が許容すれば取り付け点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は１以上のへテロ原子を一方または両方の環中に含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されているヘテロアリール環が１以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、取り付け点がヘテロアリール環上にある環系を包含する。かかる場合には、環員数はヘテロアリール環系中の環員数を継続して指示する。「ヘテロアリール」は、上で定義されているヘテロアリール環が１以上のアリール基と縮合しており、取り付け点がアリールまたはヘテロアリール環上のいずれかにある環系をもまた包含する。かかる場合には、環員数は縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員数を指示する。一方の環がへテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル、および同類）において、取り付け点はいずれかの環（すなわち、へテロ原子を持つ環（例えば２−インドリル）またはへテロ原子を含有しない環（例えば５−インドリル）いずれか）上にあり得る。
【００５１】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４員の環ヘテロ原子を有する５〜１０員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の芳香族環系であり、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環系であって、ここで、各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環内ヘテロ原子を有する。別様に指定されない限り、ヘテロアリール基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち無置換（「無置換ヘテロアリール」）または１以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は無置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００５２】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしにピロリル、フラニル、およびチオフェニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを包含する。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしに、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを包含する。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしにテトラゾリルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにピリジニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを包含する。３または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにトリアジニルおよびテトラジニルをそれぞれ包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基は、限定なしに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを包含する。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを包含する。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを包含する。
【００５３】
「ヘテロアラルキル」はアルキルおよびヘテロアリールの下位集合であり、任意置換ヘテロアリール基によって置換された任意置換アルキル基を指す。
【００５４】
「不飽和」または「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重または三重結合を包含する基を指す。「部分不飽和」環系は、不飽和の複数部位を有する環を包摂することをさらに意図されるが、本明細書において定義される芳香族基（例えばアリールまたはヘテロアリール基）を包含することは意図されない。同様に、「飽和」は、二重または三重結合を含有しない、すなわち全て単結合を含有する基を指す。
【００５５】
さらに、二価連結基であるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は接尾辞エン（-ene）を使用して言及される。例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンである。
【００５６】
本明細書に記載される原子、部分、または基は、明示的に別様に提供されない限り、原子価が許容すれば置換または無置換であり得る。用語「任意置換」は、置換または無置換を指す。
【００５７】
基は、明示的に別様に提供されない限り、任意に置換される。用語「任意に置換される」は、置換されているか、または置換されていないことを指す。ある態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は任意置換である（例えば、「置換」もしくは「無置換」アルキル、「置換」もしくは「無置換」アルケニル、「置換」もしくは「無置換」アルキニル、「置換」もしくは「無置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「無置換」アリール、または「置換」もしくは「無置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換」は、用語「任意」によって先行されているか否かにかかわらず、基（例えば炭素または窒素原子）の上に存在する少なくとも１個の水素が、許容される置換基（例えば、置換によって安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自発的に変換をしない化合物）をもたらす置換基）によって置き換えられるということを意味する。別様に表されない限り、「置換」された基は基の１または２以上の置換可能な位置に置換基を有し、いずれかの所与の構造中の１つの位置よりも多くが置換されるときには、置換基は各位置において同じかまたは異なるかのいずれかである。用語「置換」は、有機化合物の全ての許容される置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれかによる置換を包含すると考えられる。本発明は、安定な化合物に達するためにいずれかのおよび全てのかかる組み合わせを企図する。本発明の目的のためには、窒素などのへテロ原子は、へテロ原子の原子価を満たし且つ安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載される水素置換基および／またはいずれかの好適な置換基を有し得る。ある態様において、置換基は炭素原子置換基である。ある態様において、置換基は窒素原子置換基である。ある態様において、置換基は酸素原子置換基である。ある態様において、置換基は硫黄原子置換基である。
【００５８】
例示的な炭素原子置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含するが、これに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基によって置換されるか；ここで、Ｘ−は対イオンである；
または、炭素原子上の２つのジェミナルな水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃによって置き換えられ；
Ｒａａのそれぞれは独立してＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲａａ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；
Ｒｂｂのそれぞれは独立して水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、ＳＯ２Ｒｃｃ、ＳＯ２ＯＲｃｃ、ＳＯＲａａ、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｂｂ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；ここで、Ｘ−は対イオンである；
Ｒｃｃのそれぞれは独立して水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｃｃ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；
Ｒｄｄのそれぞれは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｇｇ基によって置換されるか、または、２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；ここで、Ｘ−は対イオンである；
Ｒｅｅのそれぞれは独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換され；
Ｒｆｆのそれぞれは独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｆｆ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換され；ならびに、
Ｒｇｇのそれぞれは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか；または、２つのジェミナルなＲｇｇ置換基が連結されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；ここで、Ｘ−は対イオンである。
【００５９】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を保つために、正荷電基と結合した負荷電基である。アニオン性対イオンは、一価であってもよい（すなわち１個の負の形式電荷を包含する）。アニオン性対イオンはまた、二価または三価などの多価であってもよい（すなわち１個より多くの負の形式電荷を包含する）。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸、および同類）、およびカルボン酸イオン（例えば、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、および同類）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、ならびにカルボランアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）を包含する。多価であってもよい例示的な対イオンは、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボン酸アニオン（例えば、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、グルコン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、サリチル酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、および同類）、ならびにカルボランを包含する。
【００６０】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００６１】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」とは、基−ＯＨを指す。用語「置換されたヒドロキシル」または「置換されたヒドロキシル」とは、拡大解釈により、直接親分子に結合している酸素原子が水素以外の基で置換されているヒドロキシル基を指し、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ））２から選択される基を含み、ここで、Ｘ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。
【００６２】
「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、または−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａからなる群から選択される部分を指し、ＲａａおよびＲｂｂは本明細書において定義されるとおりである。
【００６３】
用語「アミノ」とは、基−ＮＨ２を指す。用語「置換されたアミノ」とは、拡大解釈により、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、または三置換されたアミノを指す。ある態様において、「置換されたアミノ」とは、一置換されたアミノまたは二置換されたアミノ基である。
【００６４】
窒素原子は、原子価が許容すれば置換または無置換であり得、一級、二級、三級、および四級窒素原子を包含する。例示的な窒素原子置換基は、水素、ＯＨ、ＯＲａａ、Ｎ（Ｒｃｃ）２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含するが、これに限定されず、または、窒素原子に取り付けられた２つのＲｃｃ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは上で定義されているとおりである。
【００６５】
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（アミノ保護基ともまた言われる）。窒素保護基は、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基を包含するが、これに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは本明細書において定義される通りである。窒素保護基は当該技術分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを包含する。
【００６６】
例えば、アミド基などの窒素保護基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ν’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを包含するが、これらに限定されない。
【００６７】
カルバメート基などの窒素保護基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート，シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートを包含するが、これらに限定されない。
【００６８】
スルホンアミド基などの窒素保護基（例えば−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを包含するが、これらに限定されない。
【００６９】
他の窒素保護基は、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタンアダクト（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を包含するが、これらに限定されない。
【００７０】
例示的な酸素原子置換基は、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を包含するが、これに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。ある態様において、酸素原子上に存在する酸素原子置換基は、酸素保護基である（ヒドロキシル保護基ともまた言われる）。酸素保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを包含する。例示的な酸素保護基は、メチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメ���ル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４"−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４"−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４"−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４"−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、蟻酸、蟻酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタノエート（レブリエート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバル酸、アダマントエート（adamantoate）、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシト酸）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート、アルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨード安息香酸、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼンスルホン酸、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−���ス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノコハク酸、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸、ｏ−（メトキシアシル）安息香酸、α−ナフトエ酸、硝酸、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）を包含するが、これらに限定されない。
【００７１】
例示的な硫黄原子置換基は、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含するが、これらに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、硫黄原子上に存在する硫黄原子置換基は硫黄保護基である（チオール保護基ともまた言われる）。硫黄保護基は当該技術分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを包含する。
【００７２】
「炭化水素鎖」は、置換または無置換の二価アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を言う。炭化水素鎖は、（１）炭化水素鎖の２つのラジカルの直ちに間に１つ以上の炭素原子鎖、（２）炭素原子鎖（単数または複数）上に任意に１つ以上の水素原子、および（３）炭素原子鎖（単数または複数）上に任意に１つ以上の置換基（水素ではない「主鎖でない置換基」）を包含する。炭素原子鎖は連続してつながった炭素原子（「主鎖原子」または「炭素ユニット」）からなり、水素原子またはへテロ原子を包含しない。しかしながら、炭化水素鎖の主鎖でない置換基は、水素原子、炭素原子、およびへテロ原子を包含するいずれかの原子を包含し得る。例えば、炭化水素鎖−ＣＡＨ（ＣＢＨ２ＣＣＨ３）−は、１つの主鎖原子ＣＡ、ＣＡ上の１つの水素原子、および主鎖でない置換基−（ＣＢＨ２ＣＣＨ３）を包含する。ｘが正の整数である用語「Ｃｘ炭化水素鎖」は、炭化水素鎖の２つのラジカルの間に主鎖原子（単数または複数）のｘ数を包含する炭化水素鎖を言う。ｘの１つの可能な値よりも多くがある場合には、ｘの最も小さい可能な値が炭化水素鎖の定義に用いられる。例えば、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−はＣ１炭化水素鎖であり、
【化６】
2018526413.tif 000008
はＣ３炭化水素鎖である。値のある範囲が用いられるとき、範囲の意味は本明細書に記載される通りである。例えば、Ｃ３〜１０炭化水素鎖は、炭化水素鎖の２つのラジカルの直ちに間の最も短い炭素原子鎖の主鎖原子数が３、４、５、６、７、８、９、または１０である炭化水素鎖を言う。炭化水素鎖は飽和であり得る（例えば−（ＣＨ２）４−）。炭化水素鎖は不飽和でもまたあり得、１つ以上のＣ＝Ｃおよび／またはＣ≡Ｃ結合を炭化水素鎖中のどこかに包含し得る。例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−は全て、無置換で不飽和の炭化水素鎖の例である。ある態様において、炭化水素鎖は無置換である（例えば−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）４−）。ある態様において、炭化水素鎖は置換である（例えば−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−および−ＣＦ２−）。炭化水素鎖上のいずれか２つの置換基が連結されて任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し得る。例えば、
【化７】
2018526413.tif 000009
および
【化８】
2018526413.tif 000010
は全て炭化水素鎖の例である。対照的に、ある態様において、
【化９】
2018526413.tif 000011
および
【化１０】
2018526413.tif 000012
は本明細書に記載される炭化水素鎖の範囲内ではない。Ｃｘ炭化水素鎖の主鎖原子がへテロ原子によって置き換えられるときには、もたらされる基はＣｘ−１炭化水素鎖ではなく、主鎖原子がへテロ原子によって置き換えられたＣｘ炭化水素鎖と言われる。例えば、
【化１１】
2018526413.tif 000013
は１つの主鎖原子が酸素原子によって置き換えられたＣ３炭化水素鎖である。
【００７３】
用語「脱離基」は、合成有機化学の分野におけるその通常の意味を与えられ、求核剤によって置換されることができる原子または基を言う。好適な脱離基の例は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素））、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ（例えばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシル、およびハロホルメートを包含するが、これに限定されない。いくつかのケースでは、脱離基はスルホン酸エステル、例えばトルエンスルホナート（トシラート、−ＯＴｓ）、メタンスルホナート（メシラート、−ＯＭｓ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシラート、−ＯＢｓ）、−ＯＳ（＝Ｏ）２（ＣＦ２）３ＣＦ３（ノナフラート、−ＯＮｆ）、またはトリフルオロメタンスルホナート（トリフラート、−ＯＴｆ）である。いくつかのケースでは、脱離基はブロシラート、例えばｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシである。いくつかのケースでは、脱離基はノシラート、例えば２−ニトロベンゼンスルホニルオキシである。脱離基はまた、ホスフィンオキシド（例えば、光延反応の間に形成される）または内部の脱離基、例えばエポキシドまたは環状サルフェートであり得る。脱離基の他の限定しない例は水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、および銅部分である。例示的な脱離基として、これらに限定されないが、ハロ（例えばクロロ、ブロモ、ヨード）および活性化された置換ヒドロキシル基（例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２であり、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりである）が挙げられる。
【００７４】
他の定義
用語「薬学的に許容し得る塩」は、正当な医学的見識の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用にとって好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答、および同類がなく、妥当なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容し得る塩は当該技術分野において周知である。例えば、Bergeらは薬学的に許容し得る塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19に記載しており、これは参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容し得る無毒な酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、無機酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）によって、または有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸）によって、あるいは、当該技術分野において知られている他の方法（例えばイオン交換）を用いることによって、形成される。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、および同類を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４−塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、および同類を包含する。さらなる薬学的に許容し得る塩は、適切なときには、無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオンを用いて形成されたアミンカチオン（例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩）を包含する。
【００７５】
用語「溶媒和物」は、通常はソルボリシス反応によって溶媒と結合した化合物の形態を指す。この物理的結合は水素結合を含み得る。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、および同類を包含する。本明細書に記載される化合物は、例えば結晶形態で調製され得、溶媒和され得る。好適な溶媒和物は薬学的に許容し得る溶媒和物を包含し、さらに、化学量論的な溶媒和物および非化学量論的な溶媒和物を両方包含する。ある場合には、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれるときに、溶媒和物が単離できるであろう。「溶媒和物」は溶液相および単離可能な溶媒和物を両方包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノレート、およびメタノレートを包摂する。
【００７６】
用語「水和物」は、水と結合した化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含有される水分子数は水和物中の化合物分子数に対して明確な比である。そのため、化合物の水和物は例えば一般的式Ｒ・ｘＨ２Ｏによってあらわされ得、Ｒは化合物であり、ｘは０よりも大きい数である。所与の化合物は水和物の１つの型よりも多くを形成し得、例えば、一水和物（ｘは１である）、低級水和物（ｘは０よりも大きく１よりも小さい数である。例えばヘミ水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは１よりも大きい数である。例えば二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））を包含する。
【００７７】
用語「互変異性体(tautomer)」または「互変異性体(tautomeric)」は、水素原子の少なくとも１つの形式的な移動と原子価の少なくとも１つの変化（例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、または逆）からもたらされる２つ以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の厳密な比は複数の因子（温度、溶媒、およびｐＨを含む）に依存する。互変異性体化（すなわち、互変異性体対を提供する反応）は酸または塩基によって触媒され得る。例示的な互変異性体化は、ケト−エノール、アミド−イミド、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、およびエナミン−（異なる）エナミン互変異性化を包含する。
【００７８】
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質もしくは順序または空間中のそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれるということもまた理解されるであろう。空間中のそれらの原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。
【００７９】
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせ不可能な鏡像であるものは「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する（例えばそれが４つの異なる基に結合している）ときには、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーはその不斉中心の絶対立体配置によってキャラクタリゼーションされ得、カーンおよびプレローグのＲおよびＳ順位則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（−）異性体として）指示される。キラル化合物は、単体のエナンチオマーまたはその混合物として存在し得る。エナンチオマーの等しい割合を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼称される。
【００８０】
用語「多形」は、特定の結晶充填配置にある化合物（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）の結晶形態を指す。全ての多形は同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、ならびに可溶性を通常は有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保管温度、および他の因子は、１つの結晶形態を優勢にさせ得る。化合物の種々の多形は、異なる条件下の結晶化によって調製され得る。
【００８１】
用語「共結晶」とは、少なくとも２つの成分からなる結晶構造を指す。ある態様において、共結晶は、本発明の化合物と、限定されないが、原子、イオン、分子または溶媒分子を含む１つ以上の他の成分とを含んでもよい。ある態様において、共結晶は、本発明の化合物と、当該化合物に関連する１つ以上の成分（限定されないが、前記化合物の異性体、互変異生体、塩、溶媒和物、水和物、合成前駆体、合成誘導体、フラグメントまたは不純物を含む）を含んでもよい。
【００８２】
用語「同位体標識された誘導体」または「同位体標識された」とは、化合物中（または塩、水和物もしくは溶媒和物の関連するイオンもしくは分子）の１つ以上の原子が、同じ要素の同位体で置き換えられている化合物を指す。分子中の所与の要素または位置について、同位体は、濃縮されるか、または、当該要素の全ての原子のうちで、もしくは試料中の当該分子中のその位置における全ての原子のうちで、標識されていないバリアントと比較して、より高いパーセンテージにおいて存在するであろう。ある態様において、濃縮された同位体は、安定な同位体であろう。ある態様において、濃縮された同位体は、不安定または放射活性同位体であろう（例えば放射性核種）。ある態様において、濃縮された同位体は、限定されないが、核磁気共鳴、質量分析、赤外分光法、または放射活性の崩壊を測定する技術を含むがこれらに限定されない測定技術により、検出することができる。
【００８３】
用語「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、ソルボリシスによってまたは生理条件下で本明細書に記載される化合物になる（これはin vivoで薬学的に活性である）化合物を指す。かかる例は、コリンエステル誘導体および同類、Ｎ−アルキルモルホリンエステルおよび同類を包含するが、これらに限定されない。本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体形態両方で活性を有するが、酸感応性形態においては、哺乳生物において、可溶性、組織適合性、または遅放の利点を多くの場合に提供する（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照）。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体（例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親酸化合物と置換もしくは無置換アミンとの反応によって調製されたアミド、または酸無水物、または混合無水物など）を包含する。本発明の化合物上のペンダントな酸性基に由来する単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかのケースにおいては、二重エステル型プロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましい。本明細書に記載される化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが好ましくあり得る。
【００８４】
用語「阻害」、「阻害すること、「阻害する」、または「阻害剤」は、基剤と相対的に、化合物が細胞における特定の生体プロセスの活性（例えばCDK キナーゼ活性）を減少させる、減速させる、停止させる、または防止する能力を言う。
【００８５】
化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットが第１のタンパク質キナーゼに「選択的に」、「特異的に」、または「競合的に」結合すると言われるときには、化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットは、第１のタンパク質および第１のクロマチンとは異なる第２のタンパク質または第２のクロマチンに結合するよりも高い結合親和性（例えば、約２倍以上、約５倍以上、約１０倍以上、約３０倍以上、約１００倍以上、約１，０００倍以上、または約１０，０００倍以上）で、第１のタンパク質キナーゼ（例えばCDK）に結合する。
【００８６】
化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットが第１のタンパク質キナーゼの活性を「選択的に」、「特異的に」、または「競合的に」調節する（例えば、増大させるかまたは阻害する）と言われるときには、化合物、医薬組成物、方法、使用、またはキットは、第１のタンパク質キナーゼ質とは異なる第２のタンパク質キナーゼの活性よりも大きい程度まで（例えば、約２倍以上、約５倍以上、約１０倍以上、約３０倍以上、約１００倍以上、約１，０００倍以上、または約１０，０００倍以上）、第１のタンパク質キナーゼ（例えばCDK）の活性を調節する。
【００８７】
用語「異常な活性」は、正常な活性から逸脱した活性、すなわち、正常でない活性を言う。用語「増大した活性」は正常な活性よりも高い活性を言う。
【００８８】
用語「組成物」および「製剤」は交換可能に用いられる。
【００８９】
投与が考えられる「対象」は、ヒト（すなわち、いずれかの年齢群の男性または女性、例えば、小児科の対象（例えば、幼児、児童、思春期）または成人の対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））ならびに／または他の非ヒト動物を指すことが企図される。ある態様において、非ヒト動物は哺乳類（例えば霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）、商業的に関わる哺乳類、例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、またはイヌ）および鳥類（例えば、商業的に関わる鳥類、例えばニワトリ、アヒル(duck)、ガチョウ、またはシチメンチョウ）である。ある態様において、非ヒト動物は、魚類、爬虫類、または両生類である。非ヒト動物は、発育のいずれかのステージにある雄または雌であり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子組み換え動物であり得る。「患者」は、疾患の処置の必要があるヒト対象を指す。
【００９０】
用語「生体試料」は、組織試料（例えば、組織切片および組織の針生検）、細胞試料（例えば、細胞学的スメア（例えばＰａｐまたは血液スメア）または顕微解剖によって得られた細胞の試料）、生物丸ごとの試料（例えば、酵母または細菌の試料）、または細胞画分、断片、もしくはオルガネラ（例えば、細胞をリシスし、そのコンポーネントを遠心分離によってまたは別様に分離することによって得られる）を包含するいずれかの試料を言う。生体試料の他の例は、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿汁、生検組織（例えば外科生検または針生検によって得られる）、乳頭吸引液、母乳、膣液、唾液、スワブ（例えば口腔内スワブ）、または別の生体試料に由来する生体分子を含有するいずれかの材料を包含する。
【００９１】
用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、対象中に、対象において、または対象に対して、本発明の化合物またはその組成物をインプラントすること、吸収させること、摂取すること、注射すること、吸入すること、または別様に導入することを指す。
【００９２】
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載される疾患を反転させること、緩和すること、その発症を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、疾患の１以上の兆候または症状が発生したかまたは観察された後に投与され得る。他の態様において、処置は、疾患の兆候または症状の非存在下で投与され得る。例えば、処置は、症状の発症に先立って（例えば、症状の既往に照らしておよび／または病原体への暴露に照らして）易罹患性の対象に投与され得る。処置は、例えば再発を遅延させるかまたは予防するために、症状が消散した後にもまた継続され得る。
【００９３】
用語「状態」、「疾患」、および「障害」は交換可能に用いられる。
【００９４】
本明細書に記載される化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を惹起し、すなわち状態を処置するのに十分な量を指す。当業者によって認められるであろうとおり、本明細書に記載される化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置されようとする状態、投与のモード、ならびに対象の年齢および健康などの因子に依存して変わり得る。ある態様において、有効量は、治療有効量である。ある態様において、有効量は、予防有効量である。ある態様において、有効量は、単回用量における、本明細書に記載の化合物の量である。ある態様において、有効量は、複数回用量における、本明細書に記載の化合物の組み合わされた量である。
【００９５】
本明細書に記載される化合物の「治療有効量」は、状態の処置の点で治療ベネフィットを提供するかまたは状態と関連する１つ以上の症状を遅延させるかもしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量は、単独でまたは他の療法と組み合わせて、状態の処置の点で治療ベネフィットを提供する治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、総合的な治療法を改善する、状態の症状、兆候、もしくは原因を減少させるかもしくは回避する、および／または別の治療剤の治療有効性を増強する量を包摂し得る。
【００９６】
本明細書に記載される化合物の「予防有効量」は、状態または状態と関連する１つ以上の症状を予防するかあるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、単独でまたは他の剤と組み合わせて、状態の予防の点で予防ベネフィットを提供する治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、総合的な予防法を改善するかまたは別の予防剤の予防有効性を増強する量を包摂し得る。
【００９７】
「増殖性疾患」は、細胞の増加による異常な成長または進展が原因で生起する疾患を指す（Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990）。増殖性疾患は、１）正常には静止期の細胞の病的な増殖、２）それらの正常な所在からの細胞の病的な移動（例えば、新生物性細胞の転移）、３）マトリックスメタロプロテイナーゼなどの蛋白質分解酵素（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびエラスターゼ）の病的な発現、または４）増殖性網膜症および腫瘍転移におけるような病的な血管新生と関連し得る。例示的な増殖性疾患は、がん（すなわち「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、および自己免疫疾患を含む。
【００９８】
用語「血管新生」は、新たな血管が既存の管から形成される生理プロセスを指す。血管新生は、中胚葉細胞前駆体からの内皮細胞のde novoの形成である血管発生とは別物である。発生している胚中の最初の管は血管発生によって形成され、その後は血管新生が正常なまたは異常な発生中の大部分の血管成長を担う。血管新生は、成長および発生、さらには創傷治癒および肉芽組織の形成の不可欠なプロセスである。しかしながら、血管新生はまた、良性の状態から悪性のものへの腫瘍の移行の根本的なステップでもあり、がんの処置における血管新生阻害剤の使用に至る。血管新生は成長因子（例えばＶＥＧＦ）などの血管新生蛋白質によって化学的に刺激され得る。「病的な血管新生」は、疾患に帰結するおよび／または疾患と関連する異常な（例えば、過剰なまたは不十分な）血管新生を指す。
【００９９】
用語「新生物」および「腫瘍」は交換可能に用いられ、組織の異常な集塊を指し、集塊の成長は正常な組織の成長を上回り、正常な組織の成長と調和しない。新生物または腫瘍は以下の特徴に依存して「良性」または「悪性」であり得る。細胞分化の程度（形および機能性を包含する）、成長の速度、局所浸潤、および転移。「良性新生物」は一般的に良く分化しており、悪性新生物よりも特徴的に低速の成長を有し、元部位に局在したままである。加えて、良性新生物は浸潤、侵襲、または遠隔部位に転移する素質を有さない。例示的な良性新生物は、脂肪腫、軟骨腫、アデノーマ、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、および脂腺増殖症を包含するが、これらに限定されない。いくつかのケースにおいて、ある「良性」腫瘍は後に悪性新生物を生じさせ得、これは腫瘍の新生物性細胞の部分集団中の追加の遺伝子変化からもたらされ得、これらの腫瘍は「前悪性新生物」と言われる。例示的な前悪性新生物はテラトーマである。対照的に、「悪性新生物」は一般的に不良に分化しており（退形成）、進行性の浸潤、侵襲、および周辺組織の破壊を伴う特徴的に急速な成長を有する。なおその上に、悪性新生物は遠隔部位に転移する素質を一般的に有する。用語「転移(metastasis)」、「転移(metastatic)」、または「転移する」は、原発性のまたは元の腫瘍から別の臓器または組織へのがん細胞の拡散または遊走を指し、典型的には、二次性（転移）腫瘍が在る臓器または組織のものではなく、原発性のまたは元の腫瘍の組織型の「二次性腫瘍」または「二次性細胞集塊」の存在によって同定可能である。例えば、骨に遊走した前立腺がんは転移前立腺がんと言われ、骨組織中で増殖するがん性の前立腺がん細胞を包含する。
【０１００】
用語「がん」は、制御不能に増殖し、かつ正常生体組織に浸潤し破壊する能力を有する異常細胞の発生によって特徴付けられる疾患の類を指す。Stedman’s Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins：Philadelphia, 1990を参照。例示のがんとして、血液悪性腫瘍が挙げられるが、これに限定されない、追加の例示のがんとしては、これらに限定はされないが、以下が挙げられる：聴神経腫；腺癌；副腎のがん；肛門がん；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮性肉腫、血管肉腫）；虫垂がん；良性単一クローン性免疫グロブリン血症；胆管がん（例えば、胆管癌）；膀胱がん；乳房のがん(breast cancer)（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳がん(mammary cancer)、乳房の髄様癌、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ））；脳がん（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頚がん（例えば、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸(colorectal)がん（例えば、結腸(colon)がん、直腸(rectal)がん、結腸直腸腺癌）；結合組織のがん；上皮癌；上衣腫；内皮性肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼のがん（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞がん；頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽喉がん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がん））；重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫球性アミロイドーシス；腎臓がん（例えば、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝臓がん（例えば、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）；肺がん（例えば、気管支癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉のがん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髄様化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例えば、胃腸すい管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨のがん）；卵巣がん（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵臓がん（例えば、膵臓腺癌、管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例えば、陰茎と陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例えば、前立腺腺癌）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺のがん；皮膚がん（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸がん（例えば��虫垂がん）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸がん；汗腺癌；滑膜腫；精巣がん（例えば、精上皮腫、精巣胚性癌腫）；甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣のがん；および外陰がん（例えば、外陰部パジェット病）。
【０１０１】
用語「血液悪性腫瘍」は血液、骨髄、および／またはリンパ節を冒す腫瘍を言う。例示的な血液悪性腫瘍は、白血病、例えば急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（例えばＢ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えばＢ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えばＢ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えばＢ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）、リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えばＢ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えばＢ細胞ＮＨＬ、例えばびまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ、リンパ形質細胞性リンパ腫）、有毛細胞性白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球型大細胞性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫および続発性ＣＮＳリンパ腫）、およびＴ細胞ＮＨＬ、例えば前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下蜂窩織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞性リンパ腫）、免疫特権部位のリンパ腫（例えば脳リンパ腫、眼内リンパ腫、胎盤のリンパ腫、胎児のリンパ腫、精巣リンパ腫）、上に記載されている１つ以上の白血病／リンパ腫の混合物、骨髄異形成、ならびに多発性骨髄腫（ＭＭ）を包含するが、これらに限定されない。
【０１０２】
用語「炎症性疾患」とは、炎症によって引き起こされる疾患、炎症から生じる疾患、または炎症をもたらす疾患を指す。用語「炎症性疾患」はまた、マクロファージ、顆粒球、および／またはＴリンパ球による過剰応答を引き起こして、異常な組織の損傷および／または細胞死に至る、調節不全の炎症反応を指す。炎症性疾患は、急性または慢性の炎症状態のいずれかであることができ、感染性または非感染性の原因から生じ得る。炎症性疾患としては、限定されないが、以下が挙げられる：アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、痛風性関節炎、変形性関節症、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節炎、リウマチ性関節炎、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、Ｉ型）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚疾患、通常の間質性肺炎（ＵＩＰ）、石綿肺、珪肺、気管支拡張症、ベリリウム中毒症、滑石肺、塵肺、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ間質性肺炎、巨細胞間質性肺炎、細胞間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症および関連形態の血管炎（側頭動脈炎および結節性多発動脈炎）、炎症性皮膚病、肝炎、遅延型過敏反応（例えば、ツタウルシ皮膚炎）、肺炎、気道の炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏反応、喘息、花粉症、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性傷害）、再灌流障害、同種移植片拒絶反応、宿主対移植片拒絶、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、絨毛羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、および壊死性全腸炎。
【０１０３】
「自己免疫疾患」は、対象の身体の、身体内に通常に存在する物質および組織に対する、不適切な免疫応答に起因する疾患を指す。言い換えれば、免疫系は、身体の一部を病原体と誤って、それ自身の細胞を攻撃する。これは、特定の臓器に限定されるか（例えば、自己免疫性甲状腺炎におけるように）、または異なる部位における特定の組織が関与する（例えば、グッドパスチャー病では、肺および腎臓の両方において基底膜に影響を与え得る）。自己免疫疾患の処置は典型的には、免疫抑制により、例えば、免疫応答を低減する薬剤による。例示の自己免疫疾患としては、限定はされないが、以下が挙げられる：糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、および心筋症。
【０１０４】
用語「キナーゼ」は、リン酸化と言われる、リン酸基をＡＴＰなどの高エネルギードナー分子から特異的な基質に移し替える酵素のクラスである。キナーゼは、ホスホトランスフェラーゼの最も大きいファミリーの部分である。キナーゼの最も大きい群の１つはタンパク質キナーゼであり、これは特異的なタンパク質の活性に作用し、改変する。キナーゼは、細胞においてシグナルを伝え複雑なプロセスをコントロールするために広く用いられている。種々の他のキナーゼが、シグナル伝達のためまたはそれらを代謝経路にプライミングするためのどちらかで、脂質、炭水化物、アミノ酸、およびヌクレオチドなどの小分子に作用する。キナーゼは多くの場合にそれらの基質に因んで名付けられる。５００よりも多くの異なるタンパク質キナーゼがヒトにおいて同定されている。例示的なヒトタンパク質キナーゼは、AAK1、ABL、ACK、ACTR2、ACTR2B、AKT1、AKT2、AKT3、ALK、ALK1、ALK2、ALK4、ALK7、AMPKa1、AMPKa2、ANKRD3、ANPa、ANPb、ARAF、ARAFps、ARG、AurA、AurAps1、AurAps2、AurB、AurBps1、AurC、AXL、BARK1、BARK2、BIKE、BLK、BMPR1A、BMPR1Aps1、BMPR1Aps2、BMPR1B、BMPR2、BMX、BRAF、BRAFps、BRK、BRSK1、BRSK2、BTK、BUB1、BUBR1、CaMK1a、CaMK1b、CaMK1d、CaMK1g、CaMK2a、CaMK2b、CaMK2d、CaMK2g、CaMK4、CaMKK1、CaMKK2、caMLCK、CASK、CCK4、CCRK、CDC2、CDC7、CDK10、CDK11、CDK2、CDK3、CDK4、CDK4ps、CDK5、CDK5ps、CDK6、CDK7、CDK7ps、CDK8、CDK8ps、CDK9、CDKL1、CDKL2、CDKL3、CDKL4、CDKL5、CGDps、CHED、CHK1、CHK2、CHK2ps1、CHK2ps2、CK1a、CK1a2、CK1aps1、CK1aps2、CK1aps3、CK1d、CK1e、CK1g1、CK1g2、CK1g2ps、CK1g3、CK2a1、CK2a1-rs、CK2a2、CLIK1、CLIK1L、CLK1、CLK2、CLK2ps、CLK3、CLK3ps、CLK4、COT、CRIK、CRK7、CSK、CTK、CYGD、CYGF、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DCAMKL1、DCAMKL2、DCAMKL3、DDR1、DDR2、DLK、DMPK1、DMPK2、DRAK1、DRAK2、DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3、DYRK4、EGFR、EphA1、EphA10、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB6、Erk1、Erk2、Erk3、Erk3ps1、Erk3ps2、Erk3ps3、Erk3ps4、Erk4、Erk5、Erk7、FAK、FER、FERps、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGR、FLT1、FLT1ps、FLT3、FLT4、FMS、FRK、Fused、FYN、GAK、GCK、GCN2、GCN22、GPRK4、GPRK5、GPRK6、GPRK6ps、GPRK7、GSK3A、GSK3B、Haspin、HCK、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3、HER4/ErbB4、HH498、HIPK1、HIPK2、HIPK3、HIPK4、HPK1、HRI、HRIps、HSER、HUNK、ICK、IGF1R、IKKa、IKKb、IKKe、ILK、INSR、IRAK1、IRAK2、IRAK3、IRAK4、IRE1、IRE2、IRR、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、JNK1、JNK2、JNK3、KDR、KHS1、KHS2、KIS、KIT、KSGCps、KSR1、KSR2、LATS1、LATS2、LCK、LIMK1、LIMK2、LIMK2ps、LKB1、LMR1、LMR2、LMR3、LOK、LRRK1、LRRK2、LTK、LYN、LZK、MAK、MAP2K1、MAP2K1ps、MAP2K2、MAP2K2ps、MAP2K3、MAP2K4、MAP2K5、MAP2K6、MAP2K7、MAP3K1、MAP3K2、MAP3K3、MAP3K4、MAP3K5、MAP3K6、MAP3K7、MAP3K8、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MAPKAPK5、MAPKAPKps1、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、MARKps01、MARKps02、MARKps03、MARKps04、MARKps05、MARKps07、MARKps08、MARKps09、MARKps10、MARKps11、MARKps12、MARKps13、MARKps15、MARKps16、MARKps17、MARKps18、MARKps19、MARKps20、MARKps21、MARKps22、MARKps23、MARKps24、MARKps25、MARKps26、MARKps27、MARKps28、MARKps29、MARKps30、MAST1、MAST2、MAST3、MAST4、MASTL、MELK、MER、MET、MISR2、MLK1、MLK2、MLK3、MLK4、MLKL、MNK1、MNK1ps、MNK2、MOK、MOS、MPSK1、MPSK1ps、MRCKa、MRCKb、MRCKps、MSK1、MSK12、MSK2、MSK22、MSSK1、MST1、MST2、MST3、MST3ps、MST4、MUSK、MYO3A、MYO3B、MYT1、NDR1、NDR2、NEK1、NEK10、NEK11、NEK2、NEK2ps1、NEK2ps2、NEK2ps3、NEK3、NEK4、NEK4ps、NEK5、NEK6、NEK7、NEK8、NEK9、NIK、NIM1、NLK、NRBP1、NRBP2、NuaK1、NuaK2、Obscn、Obscn2、OSR1、p38a、p38b、p38d、p38g��p70S6K、p70S6Kb、p70S6Kps1、p70S6Kps2、PAK1、PAK2、PAK2ps、PAK3、PAK4、PAK5、PAK6、PASK、PBK、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、PDGFRa、PDGFRb、PDK1、PEK、PFTAIRE1、PFTAIRE2、PHKg1、PHKg1ps1、PHKg1ps2、PHKg1ps3、PHKg2、PIK3R4、PIM1、PIM2、PIM3、PINK1、PITSLRE、PKACa、PKACb、PKACg、PKCa、PKCb、PKCd、PKCe、PKCg、PKCh、PKCi、PKCips、PKCt、PKCz、PKD1、PKD2、PKD3、PKG1、PKG2、PKN1、PKN2、PKN3、PKR、PLK1、PLK1ps1、PLK1ps2、PLK2、PLK3、PLK4、PRKX、PRKXps、PRKY、PRP4、PRP4ps、PRPK、PSKH1、PSKH1ps、PSKH2、PYK2、QIK、QSK、RAF1、RAF1ps、RET、RHOK、RIPK1、RIPK2、RIPK3、RNAseL、ROCK1、ROCK2、RON、ROR1、ROR2、ROS、RSK1、RSK12、RSK2、RSK22、RSK3、RSK32、RSK4、RSK42、RSKL1、RSKL2、RYK、RYKps、SAKps、SBK、SCYL1、SCYL2、SCYL2ps、SCYL3、SGK、SgK050ps、SgK069、SgK071、SgK085、SgK110、SgK196、SGK2、SgK223、SgK269、SgK288、SGK3、SgK307、SgK384ps、SgK396、SgK424、SgK493、SgK494、SgK495、SgK496、SIK（例えばSIK1、SIK2)、skMLCK、SLK、Slob、smMLCK、SNRK、SPEG、SPEG2、SRC、SRM、SRPK1、SRPK2、SRPK2ps、SSTK、STK33、STK33ps、STLK3、STLK5、STLK6、STLK6ps1、STLK6-rs、SuRTK106、SYK、TAK1、TAO1、TAO2、TAO3、TBCK、TBK1、TEC、TESK1、TESK2、TGFbR1、TGFbR2、TIE1、TIE2、TLK1、TLK1ps、TLK2、TLK2ps1、TLK2ps2、TNK1、Trad、Trb1、Trb2、Trb3、Trio、TRKA、TRKB、TRKC、TSSK1、TSSK2、TSSK3、TSSK4、TSSKps1、TSSKps2、TTBK1、TTBK2、TTK、TTN、TXK、TYK2、TYK22、TYRO3、TYRO3ps、ULK1、ULK2、ULK3、ULK4、VACAMKL、VRK1、VRK2、VRK3、VRK3ps、Wee1、Wee1B、Wee1Bps、Wee1ps1、Wee1ps2、Wnk1、Wnk2、Wnk3、Wnk4、YANK1、YANK2、YANK3、YES、YESps、YSK1、ZAK、ZAP70、ZC1/HGK、ZC2/TNIK、ZC3/MINK、およびZC4/NRKを包含するが、これに限定されない。
【０１０５】
用語「ＳＲＣファミリーキナーゼ」は、非受容体型チロシンタンパク質キナーゼのあるファミリーを言い、９つの構成要素、ｃ−ＳＲＣ（癌原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼＳＲＣ）、ＹＥＳ（癌原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼＹｅｓ）、ＦＹＮ（癌原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼＦＹＮ）、およびＦＧＲ（ガードナー・ラシードネコ肉腫ウイルス（ｖ−ＦＧＲ）癌遺伝子ホモログ）を包含するＳＲＣＡサブファミリー、ＬＣＫ（リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ）、ＨＣＫ（チロシンタンパク質キナーゼＨＣＫ、造血細胞キナーゼ）、ＢＬＫ（チロシンタンパク質キナーゼＢＬＫ）、およびＬＹＮ（チロシンタンパク質キナーゼＬＹＮ）を包含するＳＲＣＢサブファミリー、ならびにＦＲＫ（Ｆｙｎ関連キナーゼ）を包含する。
【０１０６】
用語「CDK」とは。サイクリン依存性キナーゼを指す。CDKは、調節性タンパク質であるサイクリン（例えばサイクリンＨ）に結合する。CDKは、それらの基質を、セリンおよびスレオニンにおいてリン酸化する。CDK基質のアミノ酸配列中のリン酸化部位についてのコンセンサス配列は、［Ｓ／Ｔ*］ＰＸ［Ｋ／Ｒ］であり、ここで、Ｓ／Ｔ*は、リン酸化されたセリンまたはスレオニンであり、Ｐはプロリンであり、Ｘは任意のアミノ酸であり、Ｋはリジンであり、Ｒはアルギニンである。CDKは、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13、CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18、CDK19およびCDK20を含む。
【０１０７】
CDK7、サイクリン依存性キナーゼ７は、基質がサイクリンＨ、MAT1（例えばMNAT1）、またはサイクリンＨおよびMAT1であるCDKである。CDK7は、代替的に、CAK1、HCAK、MO15、STK1、CDKN7およびp39MO15とも称される。ヒトCDK7についてのヌクレオチドおよびタンパク質はいれつの非限定的な例は、本明細書において参考として援用されるGenBankアクセッション番号NP_001790において記載される。このCDK7のアミノ酸配列は、以下のとおりである：
【表１】
2018526413.tif 000014
【０１０８】
CDK12、サイクリン依存性キナーゼ１２は、基質がサイクリンＫまたはフラボピリドールであるCDKである。CDK12は、代替的に、Cdc2関連キナーゼ、CDC2関連タンパク質キナーゼ７、細胞分裂周期２関連タンパク質キナーゼ７、細胞分裂タンパク質キナーゼ１２、CRK7、CRKR、CRKRS、サイクリン依存性キナーゼ１２、またはKIAA0904とも称される。ヒトCDK12についてのヌクレオチドおよびタンパク質配列の非限定的な例は、Uniprot番号Q9NYV4において記載され、これは、本明細書において参考として援用される。このCDK12のアミノ酸配列は、以下のとおりである：
【表２】
2018526413.tif 000015
【表２−２】
2018526413.tif 000016
【０１０９】
CDK13、サイクリン依存性キナーゼ１３は、関連するサイクリンがサイクリンＫであり、参照阻害剤が汎用CDK阻害剤であるフラボピリドールであり、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）が生理学的な基質であるCDKである。CDK13は、代替的に、CHED；CDC2L；CDC2L5；またはhCDK13とも称される。ヒトCDK13についてのヌクレオチドおよびタンパク質配列の非限定的な例は、GenBankアクセッション番号M80629において記載され、これは、本明細書において参考として援用される。このCDK13のアミノ酸配列は、以下のとおりである：
【表３】
2018526413.tif 000017
【０１１０】
発明のある態様の詳細な説明
サイクリン依存性キナーゼ（CDK）は、細胞周期の重要な制御因子である。それらの連続的な活性化および不活化は、周期を前に駆動する。CDKの活性は、正または負のリン酸化、サイクリンのような調節性タンパク質の結合およびCDK阻害剤などの多重の機構により制御される。CDK7は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩにより媒介されるタンパク質をコードする遺伝子の転写の制御において、決定的な役割を果たす。CDK7、CDK12および／またはCDK13シグナル伝達の妨害は、転写の欠損を引き起こす。しかし、これらの妨害がどのようにして全体的な転写に影響を及ぼすかの完全な理解は欠如している。さらに、CDK7、CDK12、およびCDK13の選択的阻害剤の不在が、正常および病的な条件下におけるこれらのキナーゼの急性および長期の阻害の、転写に関するおよび機能的な帰結の研究を妨げてきた。本発明は、基準となるキナーゼドメインの外側に位置するシステイン残基（すなわち、CDK7のCys312、CDK12のCys1039、およびCDK13のCys1017）を共有結合的に修飾する、選択的CDK7、CDK12および／またはCDK13阻害剤を提供する。これらのキナーゼの選択的共有結合性は、がんを含む多様な増殖性疾患の処置において有用であり得る。
【０１１１】
本発明は、増殖性疾患を有する対象の予防および／または処置のためにキナーゼの活性を阻害する化合物を提供する。ある態様において、本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を阻害する。ある態様において、本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の活性を阻害する。ある態様において、本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ１２（CDK12）の活性を阻害する。ある態様において、本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ１３（CDK13）の活性を阻害する。本発明はまた、例えば、キナーゼ（例えばCDK（例えばCDK7、CDK12および／またはCDK13））の活性の阻害を研究するための生物学的プローブとして、ならびに、例えばキナーゼ（例えばCDK（例えばCDK7、CDK12および／またはCDK13））の過剰発現および／または異常な活性に関連する疾患の予防および／または処置における治療薬として。本明細書において記載される化合物を用いる方法を提供する。ある態様において、疾患は、増殖性疾患である。処置および／または予防することができる増殖性疾患として、限定されないが、がん（例えば、乳癌、白血病、メラノーマ、多発性骨髄腫）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患が挙げられる。また本開示により提供されるのは、本明細書において記載されるような式式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を含む、医薬組成物、キット、方法および使用である。
【０１１２】
化合物
本開示の側面は、本明細書において記載される化合物に関する。本明細書において記載される化合物は、対象において増殖性疾患を処置および／または予防すること、対象または生体試料においてタンパク質キナーゼ（例えばCDK）の活性を阻害すること、細胞のアポトーシスを誘導することにおいて有用であり得る。ある態様において、本明細書において記載される化合物は、式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであるある態様において、本明細書において記載される化合物は、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。ある態様において、本明細書において記載される化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。ある態様において、本明細書において記載される化合物は、式（ＩＩ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。ある態様において、本明細書において記載される化合物は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１１３】
ある態様において、本明細書において記載される化合物は、式（Ｉ’）：
【化１２】
2018526413.tif 000018
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルであり；
Ｍは、Ｏ、ＳまたはＮＲＭであり；
ＲＭは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、または窒素保護基であり；
環Ａは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；
環Ｃは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換された単環式または二環式のアリール、または任意に置換された単環式または二環式のヘテロアリールであり；
ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、または任意に置換されたアシルであり；
Ｒａの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいは、Ｒａの２つの場合は、連結されて、置換されているかまたは非置換のヘテロ環式環、または置換されているかまたは非置換のヘテロアリール環を形成し；
ａ１、ｂ１およびｃ１の各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｌ１は、−ＣＨ２−、ｌｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−ｌｂ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、ｌｃ−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）−ｌｂ、ｌｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１−ｌｂ、ｌｃ−ＯＣ（＝Ｏ）−ｌｂ、またはｌｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｌｂであり；ここで、ｌｂは、環Ｂへの結合の点を示し；およびｌｃは、環Ｃへの結合の点を示し；
Ｌ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ２−、ｌｂ−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−ｌｍ、ｌｂ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−ｌｍであり；ここで、ｌｂは、環Ｂへの結合の点を示し；およびｌｍは、Ｍを含むヘテロアリール環への結合の点を示し；
Ｘは、ｘｍ−ＣＨ２ＣＨ２−ｘａ、ｘｍ−ＣＨ＝ＣＨ−ｘａ、ｘｍ−ＣＨ２−ＮＲＬＸ  ｘａ、ｘｍ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ｘａ、ｘｍ−ＣＨ２−ＮＲＬＸ−ＣＨ２−ｘａ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬＸ−、ｘｍ−Ｏ−ＣＨ２−ｘａ、ｘｍ−Ｓ−ＣＨ２−ｘａ、ｘｍ−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ｘａ、またはｘｍ−ＮＲＬＸ−ＣＨ２−ｘａであり；ここで、ｘａは、環Ａへの結合の点を示し；およびｘｍは、Ｍを含むヘテロアリール環への結合の点を示し；
ＲＬ１、ＲＬ２、およびＲＬＸの各々は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ２は、式（ｉ−１）〜（ｉ−４１）：
【化１３】
2018526413.tif 000019
【化１３−２】
2018526413.tif 000020
【化１３−３】
2018526413.tif 000021
のいずれかであり、式中：
Ｌ３は、結合、または任意置換Ｃ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、任意置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＬ３ｂ基は、連結して、任意置換の炭素環式または任意置換のヘテロ環式環を形成し；
Ｌ４は、結合、または任意置換の分枝状または非分枝状のＣ１〜６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、および−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＥＥ基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成するか；あるいはＲＥ１とＲＥ３、またはＲＥ２とＲＥ３、またはＲＥ１とＲＥ２とは、連結して、任意置換の炭素環式または任意置換のヘテロ環式環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、任意置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙの各々は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、任意置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；ならびに
ｚの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６である。
【０１１４】
ある態様において、本明細書において記載される化合物は、式（Ｉ）：
【化１４】
2018526413.tif 000022
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルであり；
Ｍは、Ｏ、ＳまたはＮＲＭであり；
ＲＭは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、または窒素保護基であり；
環Ａは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；
環Ｃは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；
ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、または任意に置換されたアシルであり；
Ｒａの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいは、Ｒａの２つの場合は、連結されて、置換されているかまたは非置換のヘテロ環式環、または置換されているかまたは非置換のヘテロアリール環を形成し；
ａ１、ｂ１およびｃ１の各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、ｌｃ−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）−ｌｂ、ｌｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１−ｌｂ、ｌｃ−ＯＣ（＝Ｏ）−ｌｂ、またはｌｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｌｂであり；ここで、ｌｂは、環Ｂへの結合の点を示し；およびｌｃは、環Ｃへの結合の点を示し；
Ｌ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ２−、ｌｂ−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−ｌｍ、ｌｂ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−ｌｍであり；ここで、ｌｂは、環Ｂへの結合の点を示し；およびｌｍは、Ｍを含むヘテロアリール環への結合の点を示し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬＸ−、ｘｍ−Ｏ−ＣＨ２−ｘａ、ｘｍ−Ｓ−ＣＨ２−ｘａ、またはｘｍ−ＮＲＬＸ−ＣＨ２−ｘａであり；ここで、ｘａは、環Ａへの結合の点を示し；およびｘｍは、Ｍを含むヘテロアリール環への結合の点を示し；
ＲＬ１、ＲＬ２、およびＲＬＸの各々は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ２は、式（ｉ−１）〜（ｉ−４６）：
【化１５】
2018526413.tif 000023
【化１５−２】
2018526413.tif 000024
のいずれかであり、
Ｌ３は、結合または任意に置換されたＣ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換されたまたは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＬ３ｂ基は、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式の環を形成し；
Ｌ４は、結合、または任意に置換された分枝状または非分枝状のＣ１〜６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、および−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＥＥ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成するか；あるいは、ＲＥ１とＲＥ３、またはＲＥ２とＲＥ３、またはＲＥ１とＲＥ２とは、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式の環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、置換されたまたは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙの各々は、独立して、でありＯ、ＳまたはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、置換されたまたは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；ならびに
ｚの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６である。
【０１１５】
ある態様において、本明細書において記載される化合物は、式（ＩＩ’）：
【化１６】
2018526413.tif 000025
のものであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルであり；
Ｍは、Ｏ、ＳまたはＮＲＭであり；
ＲＭは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、または窒素保護基であり；
環Ａは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；
ＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいはＲａの２つの場合は、連結されて、置換されているかまたは非置換のヘテロ環式環、または置換されているかまたは非置換のヘテロアリール環を形成し；
ａ１およびｂ１の各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｌ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ２−、ｌｂ−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−ｌｍ、ｌｂ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−ｌｍであり；ここで、ｌｂは、環Ｂへの結合の点を示し；およびｌｍは、Ｍを含むヘテロアリール環への結合の点を示し；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬＸ−、ｘｍ−Ｏ−ＣＨ２−ｘａ、ｘｍ−Ｓ−ＣＨ２−ｘａ、またはｘｍ−ＮＲＬＸ−ＣＨ２−ｘａであり；ここで、ｘａは、環Ａへの結合の点を示し；およびｘｍは、Ｍを含むヘテロアリール環への結合の点を示し；
ＲＬ２およびＲＬＸの各々は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ２は、式（ｉ−１）〜（ｉ−４１）：
【化１７】
2018526413.tif 000026
【化１７−２】
2018526413.tif 000027
のいずれかであり、式中：
Ｌ３は、結合または任意に置換されたＣ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＬ３ｂ基は、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式の環を形成し；
Ｌ４は、結合、または任意に置換された分枝状または非分枝状のＣ１〜６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、であり水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、および−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＥＥ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
あるいはＲＥ１とＲＥ３、またはＲＥ２とＲＥ３、またはＲＥ１とＲＥ２とは、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式の環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙの各々は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；ならびに
ｚの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６である。
【０１１６】
ある態様において、本明細書において記載される化合物は、式（ＩＩ）：
【化１８】
2018526413.tif 000028
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルであり；
Ｍは、Ｏ、ＳまたはＮＲＭであり；
ＲＭは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、または窒素保護基であり；
環Ａは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；
ＲＡおよびＲＢの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいはＲａの２つの場合は、連結されて、置換されているかまたは非置換のヘテロ環式環、または置換されているかまたは非置換のヘテロアリール環を形成し；
ａ１およびｂ１の各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｌ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ２−、ｌｂ−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−ｌｍ、ｌｂ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−ｌｍであり；ここで、ｌｂは、環Ｂへの結合の点を示し；およびｌｍは、Ｍを含むヘテロアリール環への結合の点を示し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬＸ−、ｘｍ−Ｏ−ＣＨ２−ｘａ、ｘｍ−Ｓ−ＣＨ２−ｘａ、またはｘｍ−ＮＲＬＸ−ＣＨ２−ｘａであり；ここで、ｘａは、環Ａへの結合の点を示し；およびｘｍは、Ｍを含むヘテロアリール環への結合の点を示し；
ＲＬ２およびＲＬＸの各々は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ２は、式（ｉ−１）〜（ｉ−４６）：
【化１９】
2018526413.tif 000029
【化１９−２】
2018526413.tif 000030
のいずれかであり、式中：
Ｌ３は、結合または任意に置換されたＣ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換されたまたは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＬ３ｂ基は、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式の環を形成し；
Ｌ４は、結合、または任意に置換された分枝状または非分枝状のＣ１〜６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、および−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＥＥ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
あるいはＲＥ１とＲＥ３、またはＲＥ２とＲＥ３、またはＲＥ１とＲＥ２とは、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式の環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、置換されたまたは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙの各々は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、置換されたまたは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；ならびに
ｚの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６である。
【０１１７】
式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（Ｉ）および（ＩＩ）において本明細書において一般的に定義されるとおり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルである。式（Ｉ）〜（ＩＩ）において本明細書において一般的に定義されるとおり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ１は、水素である。ある態様において、Ｒ１は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ１は、Ｆである。ある態様において、Ｒ１は、Ｃｌである。ある態様において、Ｒ１は、Ｂｒである。ある態様において、Ｒ１は、Ｉである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ１は、非置換のアルキルである。ある態様において、Ｒ１は、非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、メチルである。ある態様において、Ｒ１は、置換されたアルキルである。ある態様において、Ｒ１は、置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１１８】
ある態様において、Ｍは、Ｏである。ある態様において、Ｍは、Ｓである。ある態様において、Ｍは、ＮＲＭであり、ここで、ＲＭは、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、Ｍは、ＮＨである。ある態様において、Ｍは、ＮＲＭであり、ここで、ＲＭは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、Ｍは、ＮＲＭであり、ここで、ＲＭは、非置換のアルキルである。ある態様において、Ｍは、ＮＣＨ３である。ある態様において、Ｍは、ＮＡｃである。
【０１１９】
式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（Ｉ）および（ＩＩ）のいずれか１つの化合物は、リンカーＸに結合した環Ａを含む。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のいずれか１つの化合物は、リンカーＸに結合した環Ａを含む。環Ａは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであってよい。ある態様において、環Ａは、任意に置換された単環式カルボシクリルである。ある態様において、環Ａは、任意に置換されたシクロヘキシルである。ある態様において、環Ａは、である任意に置換された単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、環Ａは、任意に置換されたピペリジニルである。ある態様において、環Ａは、任意に置換されたピペリジニルである。ある態様において、環Ａは、任意に置換されたテトラヒドロピラニルである。ある態様において、環Ａは、任意に置換されたフェニルである。ある態様において、環Ａは、Ｘのみで置換されたフェニルである。ある態様において、環Ａは、任意に置換された単環式ヘテロアリールである。ある態様において、環Ａは、任意に置換された５員のヘテロアリールである。ある態様において、環Ａは、任意に置換された６員のヘテロアリールである。ある態様において、環Ａは、任意に置換されたピリジンである。ある態様において、環Ａは、任意に置換されたピリミジンである。
【０１２０】
ある態様において、環Ａは、式（ｘ−ｉ）：
【化２０】
2018526413.tif 000031
のものであり、式中：
Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４の各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲＡ１、Ｃ、またはＣＲＡ２であり；
ＲＡ１の各々は、独立して、水素、置換されたまたは非置換のアシル、置換されたまたは非置換のアルキル、置換されたまたは非置換のアルケニル、置換されたまたは非置換のアルキニル、置換されたまたは非置換のカルボシクリル、置換されたまたは非置換のヘテロシクリル、置換されたまたは非置換のアリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、および窒素保護基からなる群より選択され；
ＲＡ２の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは非置換のアシル、置換されたまたは非置換のアルキル、置換されたまたは非置換のアルケニル、置換されたまたは非置換のアルキニル、置換されたまたは非置換のカルボシクリル、置換されたまたは非置換のヘテロシクリル、置換されたまたは非置換のアリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＡ２ａ、−Ｎ（ＲＡ２ａ）２、および−ＳＲＡ２ａからなる群より選択され；ならびに
ＲＡ２ａの各々は、独立して、水素、置換されたまたは非置換のアシル、置換されたまたは非置換のアルキル、置換されたまたは非置換のアルケニル、置換されたまたは非置換のアルキニル、置換されたまたは非置換のカルボシクリル、置換されたまたは非置換のヘテロシクリル、置換されたまたは非置換のアリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、および硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または２つのＲＡ２ａ基は、連結されて、置換されたまたは非置換のヘテロ環式環を形成する。
【０１２１】
ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４のうちの１つのみが、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＲＡ１からなる群より選択される。ある態様において、環Ａは、式：
【化２１】
2018526413.tif 000032
のものである。
【０１２２】
ある態様において、環Ａは、式：
【化２２】
2018526413.tif 000033
のものである。
【０１２３】
ある態様において、環Ａは、式：
【化２３】
2018526413.tif 000034
のものである。
【０１２４】
ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４のうちの２つのみが、各々独立して、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＲＡ１からなる群より選択される。ある態様において、環Ａは、式：
【化２４】
2018526413.tif 000035
のものである。
【０１２５】
ある態様において、環Ａは、式：
【化２５】
2018526413.tif 000036
のものである。
【０１２６】
ある態様において、環Ａは、式（ｘ−ｉｉ）：
【化２６】
2018526413.tif 000037
のものである。
【０１２７】
ある態様において、環Ａは、式：
【化２７】
2018526413.tif 000038
のものである。
【０１２８】
ある態様において、環Ａは、式：
【化２８】
2018526413.tif 000039
のものである。
【０１２９】
ある態様において、環Ａは、式：
【化２９】
2018526413.tif 000040
のものである。
【０１３０】
ある態様において、環Ａは、式：
【化３０】
2018526413.tif 000041
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化３１】
2018526413.tif 000042
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化３２】
2018526413.tif 000043
のものである。
【０１３１】
ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４のうちの３つのみが、各々独立して、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＲＡ１からなる群より選択される。ある態様において、環Ａは、式：
【化３３】
2018526413.tif 000044
【化３３−２】
2018526413.tif 000045
【０１３２】
ある態様において、環Ａは、式：
【化３４】
2018526413.tif 000046
のものである。
【０１３３】
ある態様において、環Ａは、式：
【化３５】
2018526413.tif 000047
【化３５−２】
2018526413.tif 000048
のものである。
【０１３４】
ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４のうちの４つのみが、各々独立して、ＮおよびＮＲＡ１からなる群より選択される。ある態様において、環Ａは、式：
【化３６】
2018526413.tif 000049
のものである。
【０１３５】
ある態様において、環Ａはまた、置換されたまたは非置換の６員のヘテロアリール環であってもよい。ある態様において、環Ａは、式：
【化３７】
2018526413.tif 000050
のものであり、ここで、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、およびＶ１５の各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、Ｎ、Ｃ、またはＣＲＡ２であり、ここで、ＲＡ２は、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、およびＶ１５のうちの１つのみが、Ｎである。ある態様において、環Ａは、式：
【化３８】
2018526413.tif 000051
のものであり、ここで、ｋは、０、１、２、３、または４であり、およびＲＡ２は、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、環Ａは、式：
【化３９】
2018526413.tif 000052
のものである。
【０１３６】
ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、およびＶ１５のうちの２つのみが、Ｎである。ある態様において、環Ａは、式：
【化４０】
2018526413.tif 000053
【化４０−２】
2018526413.tif 000054
のものである。
【０１３７】
ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、およびＶ１５のうちの３つのみが、Ｎである。ある態様において、環Ａは、式：
【化４１】
2018526413.tif 000055
【化４１−２】
2018526413.tif 000056
のものである。
【０１３８】
ある態様において、環Ａは、式：
【化４２】
2018526413.tif 000057
のものであり、ここで、ＲＡおよびａ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０１３９】
ある態様において、ａ１は、１であり；環Ａは、式：
【化４３】
2018526413.tif 000058
【化４３−２】
2018526413.tif 000059
のものである。ある態様において、ａ１は、２であり；環Ａは、式：
【化４４】
2018526413.tif 000060
のものである。ある態様において、ａ２は、３であり；およびＲ６１は、式：
【化４５】
2018526413.tif 000061
【化４５−２】
2018526413.tif 000062
のものである。ある態様において、ａ２は、４であり；Ｒ６１は、式：
【化４６】
2018526413.tif 000063
【化４６−２】
2018526413.tif 000064
のものである。ある態様において、ａ２は、５であり；Ｒ６１は、式：
【化４７】
2018526413.tif 000065
のものである。
【０１４０】
ある態様において、環Ａは、式：
【化４８】
2018526413.tif 000066
のものであり、ここで、ＲＡおよびａ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０１４１】
ある態様において、ａ１は、１であり；環Ａは、式：
【化４９】
2018526413.tif 000067
のものである。ある態様において、ａ１は、２であり；環Ａは、式：
【化５０】
2018526413.tif 000068
のものである。ある態様において、ａ２は、３であり；Ｒ６１は、式：
【化５１】
2018526413.tif 000069
のものである。ある態様において、ａ２は、４であり；Ｒ６１は、式：
【化５２】
2018526413.tif 000070
【化５２−２】
2018526413.tif 000071
のものである。ある態様において、ａ２は、５であり；Ｒ６１は、式：
【化５３】
2018526413.tif 000072
のものである。
【０１４２】
ある態様において、環Ａは、任意に置換された単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、環Ａは、任意に置換された５員のヘテロシクリルである。ある態様において、環Ａは、任意に置換された６員のヘテロシクリルである。ある態様において、環Ａは、Ｓ、ＯおよびＮの群から選択される１個のヘテロ原子を有する、任意に置換された６員のヘテロシクリルである。
【０１４３】
ある態様において、環Ａは、式：
【化５４】
2018526413.tif 000073
のものであり、ここで、ＨＡは、Ｓ、Ｏ、またはＮＲＨＡであり；ＲＨＡは、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり；およびＲＡおよびａ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０１４４】
ある態様において、環Ａは、式：
【化５５】
2018526413.tif 000074
のものであり、ここで、ＨＡ、ＲＡおよびａ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０１４５】
ある態様において、環Ａは、式：
【化５６】
2018526413.tif 000075
のものであり、ここで、ＨＡ、ＲＡおよびａ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０１４６】
ある態様において、ＨＡは、Ｓである。ある態様において、ＨＡは、Ｏである。ある態様において、ＨＡは、ＮＲＨＡである。
【０１４７】
ある態様において、環Ａは、式：
【化５７】
2018526413.tif 000076
のものである。
【０１４８】
ある態様において、環Ａは、式：
【化５８】
2018526413.tif 000077
のものであり、ここで、ＲＨＡは、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり；ＲＡおよびａ１は、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、環Ａは、式：
【化５９】
2018526413.tif 000078
【化５９−２】
2018526413.tif 000079
のものである。
【０１４９】
ある態様において、ＲＡは、水素である。ある態様において、ＲＡは、ハロゲンである。ある態様において、ＲＡは、Ｆである。ある態様において、ＲＡは、Ｃｌである。ある態様において、ＲＡは、Ｂｒである。ある態様において、ＲＡは、Ｉである。ある態様において、ＲＡは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、ＲＡは、非置換のアルキルである。ある態様において、ＲＡは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、または３−ペンチルである。ある態様において、ＲＡは、ｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＡは、置換されたアルキルである。ある態様において、ＲＡは、ハロアルキルである。ある態様において、ＲＡは、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２Ｆである。ある態様において、ＲＡは、任意に置換されたアルケニルである。ある態様において、ＲＡは、任意に置換されたアルキニルである。ある態様において、ＲＡは、任意に、カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡは、任意に置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡは、任意に置換されたアリールである。ある態様において、ＲＡは、任意に置換されたヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡは、−ＯＲａであり、ここで、Ｒａは、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、ＲＡは、−ＯＨである。ある態様において、ＲＡは、−ＯＲａであり、ここで、Ｒａは、任意に置換されたアルキルまたは酸素保護基である。ある態様において、ＲＡは、−ＯＲａであり、ここで、Ｒａは、非置換のアルキルである。ある態様において、ＲＡは、−ＯＣＨ３である。ある態様において、ＲＡは、−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここで、Ｒａは、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、ＲＡは、−ＮＨ２である。ある態様において、ＲＡは、−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここで、Ｒａの各々は、任意に置換されたアルキルまたは窒素保護基である。ある態様において、ＲＡは、−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、ＲＡは、−ＮＨＲａであり、ここで、Ｒａは、任意に置換されたアルキルまたは窒素保護基である。ある態様において、ＲＡは、−ＮＨＣＨ３である。
【０１５０】
ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、Ｈ（水素）である。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、ハロゲンである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、Ｆ（フッ素）である。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、Ｃ（炭素）である。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、Ｂｒ（臭素）である。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、置換されたアシルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、非置換のアシルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、アセチルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、置換されたアセチルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、置換されたアルキルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、非置換のアルキルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、メチルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、エチルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、プロピルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、ブチルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、置換されたアルケニルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、非置換のアルケニルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、ビニルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、置換されたアルキニルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、非置換のアルキニルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、エチニルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、置換されたカルボシクリルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、非置換のカルボシクリルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、非置換のヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、置換されたアリールである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、非置換のアリールである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、置換されたフェニルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、非置換のフェニルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、置換されたヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、非置換のヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、置換されたピリジルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、非置換のピリジルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、窒素保護基である。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つの場合は、ＢＯＣである。
【０１５１】
ある態様において、少なくとも１つのＲＡ１は、水素、置換されたまたは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、ＲＡ１全ての場合は、各々独立して、水素、置換されたまたは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、ＲＡ１全ての場合は、水素である。
【０１５２】
ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、Ｈである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、ハロゲンである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、Ｆである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、Ｃｌである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、Ｂｒである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、Ｉ（ヨウ素）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、置換されたアシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、非置換のアシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、アセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、置換されたアセチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、置換されたアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、非置換のアルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、メチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、エチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、プロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、ブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、置換されたアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、非置換のアルケニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、ビニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、置換されたアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、非置換のアルキニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、エチニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、置換されたカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、非置換のカルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、非置換のヘテロシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、置換されたアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、非置換のアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、置換されたフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、非置換のフェニルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、置換されたヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、非置換のヘテロアリールである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、置換されたピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、非置換のピリジルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、−ＯＲＡ２ａであり、ここで、ＲＡ２ａは、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、−ＯＲＡ２ａであり、ここで、ＲＡ２ａは、水素である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、−ＯＲＡ２ａであり、ここで、ＲＡ２ａは、置換されたまたは非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、−ＯＲＡ２ａであり、ここで、ＲＡ２ａは、非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、−ＯＣＨ３である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、−Ｎ（ＲＡ２ａ）２である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、−ＳＲＡ２ａである。ある態様において、ＲＡ２の全ての場合は、水素である。
【０１５３】
ある態様において、全てのＲＡ１およびＲＡ２は、水素である。ある態様において、ＲＡ１は、水素であり；および少なくとも１つのＲＡ２は、置換されたまたは非置換のアルキルである。ある態様において、ＲＡ１は、水素であり；および少なくとも１つのＲＡ２は、非置換のアルキルである。ある態様において、ＲＡ１は、水素であり；および少なくとも１つのＲＡ２は、メチル、エチル、またはｎ−プロピルである。ある態様において、ＲＡ１は、水素であり；および少なくとも１つのＲＡ２は、−ＯＲＡ２ａであり、ここで、ＲＡ２ａは、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、ＲＡ１は、水素であり；および少なくとも１つのＲＡ２は、−ＯＲＡ２ａであり、ここで、ＲＡ２ａは、置換されたまたは非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡ１は、水素であり；および少なくとも１つのＲＡ２は、−ＯＲＡ２ａであり、ここで、ＲＡ２ａは、非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡ１は、水素であり；および少なくとも１つのＲＡ２は、−ＯＣＨ３である。
【０１５４】
ある態様において、環Ａは、式：
【化６０】
2018526413.tif 000080
のものである。
【０１５５】
ある態様において、環Ａは、式：
【化６１】
2018526413.tif 000081
のものである。
【０１５６】
ある態様において、環Ａは、式：
【化６２】
2018526413.tif 000082
のものである。ある態様において、環Ａは、式：
【化６３】
2018526413.tif 000083
のうちの１つのものである。
【０１５７】
ある態様において、環Ａは、式：
【化６４】
2018526413.tif 000084
のものである。
【０１５８】
式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（Ｉ）および（ＩＩ）のいずれか１つの化合物は、リンカーＬ１とリンカーＬ２との間に環Ｂを含む。式（Ｉ）〜（ＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物は、リンカーＬ１とリンカーＬ２との間に環Ｂを含む。環Ｂは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであってもよい。ある態様において、環Ｂは、任意に置換された単環式カルボシクリルである。ある態様において、環Ｂは、任意に置換された単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、環Ｂは、任意に置換されたピロリジニルである。ある態様において、環Ｂは、任意に置換されたフェニルである。ある態様において、環Ｂは、任意に置換された単環式ヘテロアリールである。ある態様において、環Ｂは、Ｌ１およびＬ２のみで置換されたフェニルである。ある態様において、環Ｂは、任意に置換されたシクロヘキシルである。ある態様において、環Ｂは、任意に置換されたピペリジニルである。ある態様において、環Ｂは、任意に置換されたピペリジニルである。ある態様において、環Ｂは、任意に置換されたピリジニルである。ある態様において、環Ｂは、任意に置換されたピリミジニルである。
【０１５９】
式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（Ｉ）および（ＩＩ）のある態様において、環Ｂは、
【化６５】
2018526413.tif 000085
【化６５−２】
2018526413.tif 000086
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されている。ある態様において、環Ｂは、
【化６６】
2018526413.tif 000087
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されている。ある態様において、環Ｂは、
【化６７】
2018526413.tif 000088
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されている。ある態様において、環Ｂは、
【化６８】
2018526413.tif 000089
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されており、Ｌ１およびＬ２は、示された位置のいずれかにおいて環Ｂに結合していてもよい。ある態様において、環Ｂは、
【化６９】
2018526413.tif 000090
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されており、Ｌ２およびＲ２は、示された位置のいずれかにおいて環Ｂに結合していてもよい。ある態様において、環Ｂは、
【化７０】
2018526413.tif 000091
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されており、Ｌ２およびＲ２は、示された位置のいずれかにおいて環Ｂに結合していてもよい。ある態様において、環Ｂは、
【化７１】
2018526413.tif 000092
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されており、Ｌ１およびＬ２は、示された位置のいずれかにおいて環Ｂに結合していてもよい。ある態様において、環Ｂは、
【化７２】
2018526413.tif 000093
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されており、Ｌ１およびＬ２は、示された位置のいずれかにおいて環Ｂに結合していてもよい。
【０１６０】
式（Ｉ’）および（Ｉ）の化合物は、リンカーＬ１とＲ２との間に環Ｃを含む。環Ｃは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであってよい。ある態様において、環Ｃは、任意に置換された単環式カルボシクリルである。ある態様において、環Ｃは、任意に置換された単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、環Ｃは、任意に置換された単環式アリールである。ある態様において、環Ｃは、任意に置換されたフェニルである。ある態様において、環Ｃは、任意に置換された二環式アリールである。ある態様において、環Ｃは、任意に置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンである。ある態様において、環Ｃは、任意に置換されたナフタレンである。ある態様において、環Ｃは：
【化７３】
2018526413.tif 000094
である。ある態様において、環Ｃは：
【化７４】
2018526413.tif 000095
である。ある態様において、環Ｃは、任意に置換された単環式ヘテロアリールである。ある態様において、環Ｃは、Ｌ１およびＲ２のみで置換されたフェニルである。ある態様において、環Ｃは、任意に置換されたシクロヘキシルである。ある態様において、環Ｃは、任意に置換されたピリジノンである。ある態様において、環Ｃは：
【化７５】
2018526413.tif 000096
である。ある態様において、環Ｃは：
【化７６】
2018526413.tif 000097
である。ある態様において、環Ｃは、任意に置換されたピペリジニルである。ある態様において、環Ｃは、任意に置換されたピペリジニルである。ある態様において、環Ｃは、任意に置換されたピリジニルである。ある態様において、環Ｃは、任意に置換されたピリミジニルである。ある態様において、環Ｃは、任意に置換された二環式ヘテロアリールである。ある態様において、環Ｃは、任意に置換されたインドーリルである。ある態様において、環Ｃは、任意に置換されたインドリニルである。ある態様において、環Ｃは：
【化７７】
2018526413.tif 000098
である。ある態様において、環Ｃは：
【化７８】
2018526413.tif 000099
である。
【０１６１】
ある態様において、式（Ｉ’）について、Ｌ１は、−ＣＨ２−である。ある態様において、式（Ｉ’）について、Ｌ１は、ｌｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−ｌｂである。ある態様において、Ｌ１は、−Ｏ−である。ある態様において、Ｌ１は、−Ｓ−である。ある態様において、Ｌ１は、−ＮＲＬ１−である。ある態様において、Ｌ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ１は、−ＮＲＬ１−である。ある態様において、Ｌ１は、ｌｃ−ＯＣ（＝Ｏ）−ｌｂである。ある態様において、Ｌ１は、ｌｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｌｂである。ある態様において、Ｌ１は、ｌｃ−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）−ｌｂである。ある態様において、Ｌ１は、ｌｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１−ｌｂである。本明細書において用いられる場合、ｌｂは、環Ｂへの結合の点を示し；およびｌｃは、環Ｃへの結合の点を示す。
【０１６２】
ある態様において、ＲＬ１は、水素である。ある態様において、ＲＬ１は、任意に置換されたＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＬ１は、非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＬ１は、メチルである。ある態様において、ＲＬ１は、置換されたＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＬ１は、窒素保護基である。
【０１６３】
ある態様において、Ｌ２は、−Ｏ−である。ある態様において、Ｌ２は、−Ｓ−である。ある態様において、Ｌ２は、−ＮＲＬ２−である。ある態様において、Ｌ２は、ｌｂ−ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）−ｌｍである。ある態様において、Ｌ２は、ｌｂ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２−ｌｍである。本明細書において用いられる場合、ｌｂは、環Ｂへの結合の点を示し；およびｌｍは、Ｍを含むヘテロアリール環への結合の点を示す。
【０１６４】
ある態様において、ＲＬ２は、水素である。ある態様において、ＲＬ２は、任意に置換されたＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＬ２は、非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＬ２は、メチルである。ある態様において、ＲＬ２は、置換されたＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＬ２は、窒素保護基である。
【０１６５】
ある態様において、式（ＩＩ’）について、Ｘは、結合である。ある態様において、式（Ｉ’）について、Ｘは、ｘｍ−ＣＨ２ＣＨ２−ｘａである。ある態様において、式（Ｉ’）について、Ｘは、ｘｍ−ＣＨ＝ＣＨ−ｘａである。ある態様において、式（Ｉ’）について、Ｘは、ｘｍ−ＣＨ２−ＮＲＬＸ−ｘａである。ある態様において、式（Ｉ’）について、Ｘは、ｘｍ−ＣＨ２−ＮＨ−ｘａである。ある態様において、式（Ｉ’）について、Ｘは、  ｘｍ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ｘａである。ある態様において、式（Ｉ’）について、Ｘは、ｘｍ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ｘａである。ある態様において、Ｘは、−Ｏ−である。ある態様において、Ｘは、−Ｓ−である。ある態様において、Ｘは、ｘｍ−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ｘａである。ある態様において、Ｘは、−ＮＲＬＸ−である。ある態様において、Ｘは、−Ｏ−ＣＨ２−である。ある態様において、Ｘは、−Ｓ−ＣＨ２−である。ある態様において、Ｘは、−ＮＲＬＸ−ＣＨ２−である。ある態様において、Ｘは、−ＮＨ−ＣＨ２−である。
【０１６６】
ある態様において、ａ１は、１である。ある態様において、ａ１は、２である。ある態様において、ａ１は、３である。
【０１６７】
ある態様において、ｂ１は、１である。ある態様において、ｂ１は、２である。ある態様において、ｂ１は、３である。
【０１６８】
ある態様において、ｃ１は、１である。ある態様において、ｃ１は、２である。ある態様において、ｃ１は、３である。
【０１６９】
ある態様において、ＲＢは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、ＲＢは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＢは、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＢは、メチルまたはエチルである。ある態様において、ＲＢは、置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＢは、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＢは、−ＣＨ２ＯＨである。ある態様において、ＲＢは、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ。ある態様において、ＲＢは、−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここで、Ｒａは、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、ＲＢは、−ＮＨＲａであり、ここで、Ｒａは、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、ＲＢは、−ＮＨＲａであり、ここで、Ｒａは、水素または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＢは、−ＮＨ２である。ある態様において、ＲＢは、−ＮＨＲａであり、ここで、Ｒａは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＢは、−ＮＨＲａであり、ここで、Ｒａは、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＢは、−ＮＨＲａであり、ここで、Ｒａは、メチルまたはエチルである。ある態様において、ＲＢは、−ＮＨＣＨ３である。ある態様において、ＲＢは、−ＮＨＲａであり、ここで、Ｒａは、窒素保護基である。ある態様において、ＲＢは、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒａであり、ここで、Ｒａは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＢは、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒａであり、ここで、Ｒａは、非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＢは、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒａであり、ここで、Ｒａは、メチルまたはエチルである。ある態様において、ＲＢは、−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、ＲＢは、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒａであり、ここで、Ｒａは、窒素保護基である。
【０１７０】
ある態様において、ＲＣは、任意に置換されたアルキルである。ある態様において、ＲＣは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＣは、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＣは、メチルまたはエチルである。ある態様において、ＲＣは、置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＣは、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＣは、−ＣＨ２ＯＨである。ある態様において、ＲＣは、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。ある態様において、ＲＣは、−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここで、Ｒａは、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、ＲＣは、−ＮＨＲａであり、ここで、Ｒａは、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、ＲＣは、−ＮＨＲａであり、ここで、Ｒａは、水素または任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＣは、−ＮＨ２である。ある態様において、ＲＣは、−ＮＨＲａであり、ここで、Ｒａは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＣは、−ＮＨＲａであり、ここで、Ｒａは、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＣは、−ＮＨＲａであり、ここで、Ｒａは、メチルまたはエチルである。ある態様において、ＲＣは、−ＮＨＣＨ３である。ある態様において、ＲＣは、−ＮＨＲａであり、ここで、Ｒａは、窒素保護基である。ある態様において、ＲＣは、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒａであり、ここで、Ｒａは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＣは、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒａであり、ここで、Ｒａは、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＣは、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒａであり、ここで、Ｒａは、メチルまたはエチルである。ある態様において、ＲＣは、−Ｎ（ＣＨ３）２。ある態様において、ＲＣは、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒａであり、ここで、Ｒａは、窒素保護基である。
【０１７１】
式（Ｉ’）の化合物は、環Ｃに結合したＲ２を含む。式（Ｉ）の化合物は、環Ｃに結合したＲ２を含む。式（Ｉ）の化合物は、環Ｂに結合したＲ２を含む。式（Ｉ’）の化合物は、環Ｂに結合したＲ２を含む。ある態様において、Ｒ２は、求電子性部分を含む。ある態様において、Ｒ２は、Michaelアクセプター部分を含む。求電子性部分（例えばMichaelアクセプター部分）は、キナーゼ（例えばCDK（例えばCDK7））のシステイン残基と反応して、化合物のキナーゼへの共有結合を可能にし得る。ある態様において、求電子性部分（例えばMichaelアクセプター部分）は、キナーゼ（例えばCDK（例えばCDK7））のシステイン残基と反応し得る。ある態様において、求電子性部分（例えばMichaelアクセプター部分）は、CDK7のCys312残基と反応し得る。ある態様において、共有結合性の結合は、不可逆性である。ある態様において、共有結合性の結合は、可逆性である。
【０１７２】
本明細書において式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（Ｉ）および（ＩＩ）において一般的に定義されるとおり、Ｒ２は、式（ｉ−１）〜（ｉ−４１）のうちのいずれか１つであってよい。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１）：
【化７９】
2018526413.tif 000100
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−２）：
【化８０】
2018526413.tif 000101
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−３）：
【化８１】
2018526413.tif 000102
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−４）：
【化８２】
2018526413.tif 000103
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−５）：
【化８３】
2018526413.tif 000104
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−６）：
【化８４】
2018526413.tif 000105
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−７）：
【化８５】
2018526413.tif 000106
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−８）：
【化８６】
2018526413.tif 000107
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−９）：
【化８７】
2018526413.tif 000108
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１０）：
【化８８】
2018526413.tif 000109
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１１）：
【化８９】
2018526413.tif 000110
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１２）：
【化９０】
2018526413.tif 000111
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１３）：
【化９１】
2018526413.tif 000112
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１４）：
【化９２】
2018526413.tif 000113
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１５）：
【化９３】
2018526413.tif 000114
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１６）：
【化９４】
2018526413.tif 000115
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１７）：
【化９５】
2018526413.tif 000116
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１８）：
【化９６】
2018526413.tif 000117
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１９）：
【化９７】
2018526413.tif 000118
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−２０）：
【化９８】
2018526413.tif 000119
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−２１）：
【化９９】
2018526413.tif 000120
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−２２）：
【化１００】
2018526413.tif 000121
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−２３）：
【化１０１】
2018526413.tif 000122
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−２４）：
【化１０２】
2018526413.tif 000123
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−２５）：
【化１０３】
2018526413.tif 000124
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−２６）：
【化１０４】
2018526413.tif 000125
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−２７）：
【化１０５】
2018526413.tif 000126
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−２８）：
【化１０６】
2018526413.tif 000127
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−２９）：
【化１０７】
2018526413.tif 000128
【化１０７−２】
2018526413.tif 000129
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−３０）：
【化１０８】
2018526413.tif 000130
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−３１）：
【化１０９】
2018526413.tif 000131
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−３２）：
【化１１０】
2018526413.tif 000132
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−３３）：
【化１１１】
2018526413.tif 000133
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−３４）：
【化１１２】
2018526413.tif 000134
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−３５）：
【化１１３】
2018526413.tif 000135
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−３６）：
【化１１４】
2018526413.tif 000136
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−３７）：
【化１１５】
2018526413.tif 000137
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−３８）：
【化１１６】
2018526413.tif 000138
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−３９）：
【化１１７】
2018526413.tif 000139
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−４０）：
【化１１８】
2018526413.tif 000140
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−４１）：
【化１１９】
2018526413.tif 000141
のものである。
【０１７３】
ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１ａ）：
【化１２０】
2018526413.tif 000142
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１ｂ）：
【化１２１】
2018526413.tif 000143
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１ｃ）：
【化１２２】
2018526413.tif 000144
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１ｄ）：
【化１２３】
2018526413.tif 000145
【化１２３−２】
2018526413.tif 000146
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１ｅ）：
【化１２４】
2018526413.tif 000147
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１ｆ）：
【化１２５】
2018526413.tif 000148
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１ｇ）：
【化１２６】
2018526413.tif 000149
のものである。ある態様において、Ｒ２は、
【化１２７】
2018526413.tif 000150
である。ある態様において、Ｒ２は、
【化１２８】
2018526413.tif 000151
である。ある態様において、Ｒ２は、
【化１２９】
2018526413.tif 000152
である。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１ｈ）：
【化１３０】
2018526413.tif 000153
のものである。ある態様において、Ｒ２は、
【化１３１】
2018526413.tif 000154
である。
【０１７４】
ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１ａ）：
【化１３２】
2018526413.tif 000155
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１ｂ）：
【化１３３】
2018526413.tif 000156
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１ｃ）：
【化１３４】
2018526413.tif 000157
【０１７５】
ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１８ａ）：
【化１３５】
2018526413.tif 000158
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１８ｂ）：
【化１３６】
2018526413.tif 000159
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１８ｃ）：
【化１３７】
2018526413.tif 000160
【０１７６】
ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１５ａ）：
【化１３８】
2018526413.tif 000161
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１５ｂ）：
【化１３９】
2018526413.tif 000162
のものである。ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ−１５ｃ）：
【化１４０】
2018526413.tif 000163
のものである。
【０１７７】
Ｒ２は、リンカーＬ３またはＬ４を含んでもよい。ある態様において、Ｌ３は、結合である。Ｌ３は、任意置換Ｃ１〜４炭化水素鎖である。ある態様において、Ｌ３は、任意置換Ｃ１〜４炭化水素鎖であり、ここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられる。ある態様において、Ｌ３は、任意置換Ｃ１〜４炭化水素鎖であり、ここで、炭化水素鎖の１つの炭素単位は、−ＮＲＬ３ａ−（例えば、またはＮＨ−）で置き換えられる。ある態様において、Ｌ３は、式：−（ＣＨ２）１〜４−ＮＲＬ３ａ−のものである（例えば、または（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ−）または−ＮＲＬ３ａ−ＣＨ２）１〜４−（例えば、またはＮＨ−ＣＨ２）１〜４−）。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＲＬ３ａ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＲＬ３ａ（Ｃ＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ３は、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ３は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌ３は、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｏ−である。ある態様において、Ｌ３は、−Ｓ−である。ある態様において、Ｌ４は、結合である。ある態様において、Ｌ４は、任意置換Ｃ１〜４炭化水素鎖である。
【０１７８】
リンカーＬ３は、基ＲＬ３ａまたはＲＬ３ｂを含んでもよい。ある態様において、ＲＬ３ａは、水素である。ある態様において、ＲＬ３ｂのうちの少なくとも１つは、水素である。ある態様において、ＲＬ３ｂの各々は、水素である。ある態様において、ＲＬ３ｂのうちの少なくとも１つは、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、ＲＬ３ｂの各々は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、ＲＬ３ｂのうちの少なくとも１つは、−Ｆである。ある態様において、ＲＬ３ｂの各々は、−Ｆである。ある態様において、ＲＬ３ｂのうちの少なくとも１つは、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、２つのＲＬ３ｂ基は、連結して、任意置換の炭素環式または任意置換のヘテロ環式環を形成する。
【０１７９】
Ｒ２は、基ＲＥ１、ＲＥ２および／またはＲＥ３を含んでもよい。ある態様において、ＲＥ１は、水素である。ある態様において、ＲＥ２は、水素である。ある態様において、ＲＥ３は、水素である。ある態様において、ＲＥ１は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、ＲＥ２は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、ＲＥ３は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、ＲＥ１は、−Ｆである。ある態様において、ＲＥ２は、−Ｆである。ある態様において、ＲＥ３は、−Ｆである。ある態様において、ＲＥ１は、任意置換アルキル（例えば、置換または非置換のＣ１〜６アルキル）である。ある態様において、ＲＥ２は、任意置換アルキル（例えば、置換または非置換のＣ１〜６アルキル）である。ある態様において、ＲＥ３は、任意置換アルキル（例えば、置換または非置換のＣ１〜６アルキル）である。ある態様において、ＲＥ１は、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、または−ＳＲＥＥである。ある態様において、ＲＥ２は、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、または−ＳＲＥＥである。ある態様において、ＲＥ３は、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、または−ＳＲＥＥである。ある態様において、ＲＥ１は、−Ｎ（ＲＥＥ）２である。ある態様において、ＲＥ２は、−Ｎ（ＲＥＥ）２である。ある態様において、ＲＥ３は、−Ｎ（ＲＥＥ）２である。ある態様において、ＲＥ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、ＲＥ２は、Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、ＲＥ３は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、ＲＥ１は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２である。ある態様において、ＲＥ２は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２である。ある態様において、ＲＥ３は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２である。ある態様において、ＲＥ１は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、ＲＥ２は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、ＲＥ３は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様において、ＲＥ１は、−ＣＮである。ある態様において、ＲＥ２は、−ＣＮである。ある態様において、ＲＥ３は、−ＣＮである。
【０１８０】
ある態様において、ＲＥ１およびＲＥ３は連結されて任意置換炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＥ１およびＲＥ３は連結されて任意置換ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＥ２およびＲＥ３は連結されて任意置換炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＥ２およびＲＥ３は連結されて任意置換ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＥ１およびＲＥ２は連結されて任意置換炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＥ１およびＲＥ２は連結されて任意置換ヘテロ環式環を形成する。
【０１８１】
Ｒ２は、基ＲＥ４を含んでもよく、ここで、ＲＥ４は、脱離基である。ある態様において、ＲＥ４は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、ＲＥ４は、−Ｆである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＳ（＝Ｏ）ＲＥ４ａまたは−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＥ４ａであり、ここで、ＲＥ４ａは、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＲＥ４ａである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＭｓ、またはＯＴｆ、またはＯＴｓ、またはＯＢｓ、または２−ニトロベンゼンスルホニルオキシである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＲＥ４ａである。ある態様において、ＲＥ４である。−ＯＭｅ、またはＯＣＦ３、または−ＯＰｈである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ４ａである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、またはＯＣ（＝Ｏ）ＣＦ３、またはＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＥ４ａである。ある態様において、ＲＥ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＭｅまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）である。
【０１８２】
Ｒ２は、基ＲＥ５を含んでもよく、ここで、ＲＥ５は、ハロゲンである。ある態様において、ＲＥ５は、−Ｃｌ、またはＢｒ、または−Ｉである。ある態様において、ＲＥ５は、−Ｆである。
【０１８３】
Ｒ２は、基ＲＥ６を含んでもよい。ある態様において、ＲＥ６は、水素である。ある態様において、ＲＥ６は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＥ６は、窒素保護基である。
【０１８４】
ある態様において、ａは、１である。ある態様において、ａは、２である。
【０１８５】
ある態様において、ｚは、０である。ある態様において、ｚは、１である。ある態様において、ｚは、２である。ある態様において、ｚは、３、４、５または６である。
【０１８６】
Ｒ２は、基Ｙを含んでもよい。ある態様において、Ｙは、Ｏである。ある態様において、Ｙは、Ｓである。ある態様において、Ｙは、ＮＲＥ７である。ある態様において、Ｙは、ＮＨである。ある態様において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ）のものである。
【０１８７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１４１】
2018526413.tif 000164
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１８８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１４２】
2018526413.tif 000165
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１８９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１４３】
2018526413.tif 000166
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１９０】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｉ）：
【化１４４】
2018526413.tif 000167
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、環Ａ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０１９１】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｉｉ）：
【化１４５】
2018526413.tif 000168
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、環Ａ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０１９２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｉｉ−ａ）：
【化１４６】
2018526413.tif 000169
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０１９３】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１４７】
2018526413.tif 000170
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０１９４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１４８】
2018526413.tif 000171
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０１９５】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１４９】
2018526413.tif 000172
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０１９６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１５０】
2018526413.tif 000173
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０１９７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１５１】
2018526413.tif 000174
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０１９８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１５２】
2018526413.tif 000175
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０１９９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｉｉ−ｂ）：
【化１５３】
2018526413.tif 000176
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２００】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１５４】
2018526413.tif 000177
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２０１】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｉｉ−ｃ）：
【化１５５】
2018526413.tif 000178
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２０２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１５６】
2018526413.tif 000179
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２０３】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｉｉ−Ａ）：
【化１５７】
2018526413.tif 000180
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２０４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｉｉｉ）：
【化１５８】
2018526413.tif 000181
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、環Ａ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２０５】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｉｖ）：
【化１５９】
2018526413.tif 000182
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、環Ａ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２０６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｉｖ−ａ）：
【化１６０】
2018526413.tif 000183
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２０７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１６１】
2018526413.tif 000184
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２０８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｉｖ−ｂ）：
【化１６２】
2018526413.tif 000185
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２０９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１６３】
2018526413.tif 000186
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２１０】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｖ）：
【化１６４】
2018526413.tif 000187
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、環Ａ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２１１】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｖ−ａ）：
【化１６５】
2018526413.tif 000188
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２１２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１６６】
2018526413.tif 000189
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２１３】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｖ−ｂ）：
【化１６７】
2018526413.tif 000190
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２１４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１６８】
2018526413.tif 000191
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２１５】
ある態様において、式（Ｉ’）の化合物  は、式（Ｉ’−Ａ）：
【化１６９】
2018526413.tif 000192
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２１６】
ある態様において、式（Ｉ’）の化合物は、式：
【化１７０】
2018526413.tif 000193
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２１７】
ある態様において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’−ｉ）：
【化１７１】
2018526413.tif 000194
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２１８】
ある態様において、式（Ｉ’）の化合物 は、式（Ｉ’−ｉｉ）：
【化１７２】
2018526413.tif 000195
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２１９】
ある態様において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’−ｉｉｉ）：
【化１７３】
2018526413.tif 000196
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ａ１、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２２０】
ある態様において、式（Ｉ’）の化合物は、式：
【化１７４】
2018526413.tif 000197
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｂ１およびｃ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２２１】
ある態様において、式（ＩＩ’）の化合物は、式（ＩＩ）のものである。
【０２２２】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１７５】
2018526413.tif 000198
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０２２３】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１７６】
2018526413.tif 000199
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０２２４】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１７７】
2018526413.tif 000200
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０２２５】
ある態様において、（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ｉ）：
【化１７８】
2018526413.tif 000201
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ２、Ｘ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ａ１およびｂ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２２６】
ある態様において、（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１７９】
2018526413.tif 000202
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０２２７】
ある態様において、（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１８０】
2018526413.tif 000203
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０２２８】
ある態様において、式（ＩＩ’）の化合物は、式（ＩＩ’−ｉ）：
【化１８１】
2018526413.tif 000204
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ２、Ｘ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、およびｂ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２２９】
ある態様において、式（ＩＩ’）の化合物は、式：
【化１８２】
2018526413.tif 000205
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０２３０】
ある態様において、（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ｉｉ）：
【化１８３】
2018526413.tif 000206
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ２、Ｘ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ａ１およびｂ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２３１】
ある態様において、（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１８４】
2018526413.tif 000207
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０２３２】
ある態様において、（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１８５】
2018526413.tif 000208
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０２３３】
ある態様において、（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ｉｉｉ）：
【化１８６】
2018526413.tif 000209
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、Ｌ２、Ｘ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ａ１およびｂ１は、本明細書において定義されるとおりである。
【０２３４】
ある態様において、（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１８７】
2018526413.tif 000210
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０２３５】
ある態様において、（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１８８】
2018526413.tif 000211
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０２３６】
ある態様において、式（Ｉ’）の化合物は、式：
【化１８９】
2018526413.tif 000212
【化１８９−２】
2018526413.tif 000213
【化１８９−３】
2018526413.tif 000214
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０２３７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１９０】
2018526413.tif 000215
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０２３８】
ある態様において、 式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１９１】
2018526413.tif 000216
【化１９１−２】
2018526413.tif 000217
【化１９１−３】
2018526413.tif 000218
【化１９１−４】
2018526413.tif 000219
【化１９１−５】
2018526413.tif 000220
【化１９１−６】
2018526413.tif 000221
【化１９１−７】
2018526413.tif 000222
【化１９１−８】
2018526413.tif 000223
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０２３９】
ある態様において、式（ＩＩ’）の化合物は、式：
【化１９２】
2018526413.tif 000224
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０２４０】
ある態様において、（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１９３】
2018526413.tif 000225
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０２４１】
医薬組成物および投与
本明細書において記載される医薬組成物は、対象において、増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、神経芽細胞腫、肺癌、大腸癌）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患）を処置および／または予防することにおいて有用であり得る。本明細書において記載される組成物はまた、対象、生体試料、組織、または細胞においてタンパク質キナーゼ（例えばCDK（例えばCDK7、CDK12および／またはCDK13））の活性を阻害するためにも有用であり得る。本明細書において記載される組成物はまた、細胞においてアポトーシスを誘導するためにも有用であり得る。
【０２４２】
本開示は、本明細書において記載される化合物（例えば、式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物）、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグと、任意に薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明の医薬組成物は、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩と、任意に薬学的に許容し得る賦形剤とを含む。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物は、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む。ある態様において、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグは、医薬組成物中で、有効量で提供される。
【０２４３】
ある態様において、有効量は治療有効量である（例えば、その必要がある対象における増殖性疾患を処置するために有効な量）。ある態様において、有効量は、その必要がある対象におけるタンパク質キナーゼ（例えば、CDK（例えばCDK7、CDK12および／またはCDK13））の活性を阻害するために有効な量である。ある態様において、有効量は、細胞におけるタンパク質キナーゼ（例えば、CDK（例えばCDK7、CDK12および／またはCDK13））の活性を阻害するために有効な量である。ある態様において、有効量は、細胞にアポトーシスを誘導するために有効な量である。ある態様において、有効量は予防有効量である（例えば、その必要がある対象における増殖性疾患を防止することおよび／またはその必要がある対象を増殖性疾患の寛解に保つために有効な量）。
【０２４４】
ある態様において、阻害されているタンパク質キナーゼは、CDKである。ある態様において、阻害されているタンパク質キナーゼは、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13、CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18、CDK19、またはCDK20である。ある態様において、阻害されているタンパク質キナーゼは、CDK7である。ある態様において、阻害されているタンパク質キナーゼは、CDK12である。ある態様において、阻害されているタンパク質キナーゼは、CDK13である。ある態様において、阻害されているタンパク質キナーゼは、Srcファミリーキナーゼである。ある態様において、阻害されているタンパク質キナーゼは、SRCである。ある態様において、阻害されているタンパク質キナーゼは、FGRである。ある態様において、阻害されているタンパク質キナーゼは、BUB1Bである。ある態様において、阻害されているタンパク質キナーゼは、CHEK2である。ある態様において、阻害されているタンパク質キナーゼは、HIPK4である。ある態様において、阻害されているタンパク質キナーゼは、PRKCQである。ある態様において、阻害されているタンパク質キナーゼは、RETである。ある態様において、阻害されているタンパク質キナーゼは、MELKである。ある態様において、阻害されているタンパク質キナーゼは、IRAK1、IRAK4、BMX、またはPI3Kである。ある態様において、阻害されているタンパク質キナーゼは、ABL、ARG、BLK、CSK、EphB1、EphB2、FGR、FRK、FYN、SRC、YES、LCK、LYN、MAP2K5、NLK、p38a、SNRK、またはTECである。ある態様において、本明細書に記載されるタンパク質キナーゼはABL、ACK、ARG、BLK、CSK、EphB1、EphB2、FGR、FRK、FYN、SRC、YES、LCK、LYN、MAP2K5、NLK、PIP4K2C、p38a、SNRK、SRC、またはTECである。ある態様において、本明細書に記載されるタンパク質キナーゼはリン酸化型ABL1（H396P）、リン酸化型ABL1、BLK、EPHA4、EPHB2、EPHB3、EPHB4、FGR、JAK3（触媒JH1ドメイン）、KIT、KIT（L576P）、KIT（V559D）、PDGFRB、SRC、YES、非リン酸化型ABL1（H396P）、リン酸化型ABL1（Y253F）、非リン酸化型ABL1、FRK、LYN、非リン酸化型ABL1（Q252H）、DDR1、EPHB1、ERBB4、p38−アルファ、ABL2、リン酸化型ABL1（Q252H）、SIK、EPHA8、MEK5、リン酸化型ABL1（E255K）、非リン酸化型ABL1（F317L）、FYN、LCK、EPHA2、リン酸化型ABL1（M351T）、TXK、EGFR（L858R）、EGFR（L861Q）、ERBB2、ERBB3、EPHA5、非リン酸化型ABL1（F317I）、EGFR（L747-E749del,A750P）、CSK、EPHA1、リン酸化型ABL1（F317L）、BRAF（V600E）、EGFR、自己阻害型KIT、またはEGFR（E746-A750del）である。ある態様において、本明細書に記載されるタンパク質キナーゼは非リン酸化型ABL1（F317L）、非リン酸化型ABL1（H396P）、リン酸化型ABL1（H396P）、リン酸化型ABL1、BLK、EPHA4、EPHB2、EPHB3、EPHB4、JAK3（触媒JH1ドメイン）、KIT、KIT（L576P）、KIT（V559D）、LYN、PDGFRB、SRC、YES、非リン酸化型ABL1、リン酸化型ABL1（Y253F）、ERBB3、FGR、FRK、p38−アルファ、非リン酸化型ABL1（F317I）、DDR1、EPHA2、リン酸化型ABL1（Q252H）、MEK5、非リン酸化型ABL1（Q252H）、ABL2、FYN、EPHB1、リン酸化型ABL1（E255K）、リン酸化型ABL1（F317L）、EPHA1、リン酸化型ABL1（M351T）、ERBB4、TXK、LCK、EPHA8、SIK、EPHA5、EGFR（L861Q）、自己阻害型CSF1R、BRAF（V600E）、BRK、CSK、KIT（D816V）、自己阻害型KIT、EGFR（L747-T751del,Sins）、EGFR（L858R）、EGFR（L747-E749del,A750P）、またはCSF1Rである。
【０２４５】
ある態様において、有効量は、タンパク質キナーゼ（例えば、CDK（例えばCDK7、CDK12および／またはCDK13））の活性を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％だけ阻害するために有効な量である。ある態様において、有効量は、タンパク質キナーゼ（例えば、CDK（例えばCDK7、CDK12および／またはCDK13））の活性を１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下、８０％以下、９０％以下、９５％以下、または９８％以下だけ阻害するために有効な量である。ある態様において、有効量は、タンパク質キナーゼ（例えば、CDK（例えばCDK7、CDK12および／またはCDK13））の活性を、本パラグラフに記載されているあるパーセンテージおよび本パラグラフに記載されている別のパーセンテージの間の範囲（両端を含む）だけ阻害するために有効な量である。
【０２４６】
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の分野において知られているいずれかの方法によって調製され得る。一般的に、かかる調製方法は、本明細書に記載される化合物（すなわち「活性成分」）を担体もしくは添加剤および／または１つ以上の他の補助的な成分と結合させることと、それから、必要なおよび／または望ましい場合には、生成物を望ましい単回用量または複数回用量の単位に成形および／またはパッケージングすることとを包含する。
【０２４７】
医薬組成物は、バルクで、単一のユニットドーズとして、および／または単一のユニットドーズの複数として調製、パッケージング、および／または販売され得る。「ユニットドーズ」は、活性成分の所定量を含む医薬組成物の個別的な量である。活性成分の量は、一般的には、対象に投与されるであろう活性成分の投与量および／またはかかる投与量の便利な分数、例えばかかる投与量の１／２もしくは１／３に等しい。
【０２４８】
活性成分、薬学的に許容し得る賦形剤および／またはあらゆる追加の成分の相対量は、処置される対象のアイデンティティー、サイズ、および／または状態に応じて、およびさらに、組成物が投与される経路に応じて、変化し得る。組成物は、約０．１％〜約１００％（ｗ／ｗ）の間の活性成分を含んでよい。
【０２４９】
提供される医薬組成物の製造に使用される、薬学的に許容し得る賦形剤としては、不活性希釈剤、分散および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および／または油が挙げられる。例えば、ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および香料も、組成物中に存在してもよい。
【０２５０】
例示の希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２５１】
例示の造粒剤および／または分散剤としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（starch 1500）、微晶質デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２５２】
例示の界面活性剤および／または乳化剤としては、以下が挙げられる：天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイドクレー（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレート、およびプロピレングリコールモノステアラート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Tween（登録商標）20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween（登録商標）60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Tween（登録商標）80）、ソルビタンモノパルミテート（Span（登録商標）40）、ソルビタンモノステアラート（Span（登録商標）60）、ソルビタントリステアレート（Span（登録商標）65）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Span（登録商標）80））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Myrj（登録商標）45）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびSolutol（登録商標））、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Cremophor（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij（登録商標）30））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic（登録商標）F-68、poloxamer P-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサート・ナトリウム、および／またはそれらの混合物。
【０２５３】
例示の結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワルゴム（panwar gum）、ガッチゴム（ghatti gum）、イサポール殻（isapol husk）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum（登録商標））、および落葉松アラボガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０２５４】
例示の保存剤としては、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、抗原虫性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤が挙げられる。ある態様において、保存剤は抗酸化剤である。他の態様において、保存剤はキレート剤である。
【０２５５】
例示の酸化防止剤としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２５６】
例示のキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えばクエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸塩ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、および酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例示の抗菌性保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
【０２５７】
例示の抗真菌性保存剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
【０２５８】
例示のアルコール保存剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【０２５９】
例示の酸性保存剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
【０２６０】
その他の他の保存剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（deteroxime mesylate）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant（登録商標）Plus、Phenonip（登録商標）、メチルパラベン、Germall（登録商標）115、Germaben（登録商標）II、Neolone（登録商標）、Kathon（登録商標）、およびEuxyl（登録商標）が挙げられる。
【０２６１】
例示の緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド（calcium hydroxide phosphate）、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２６２】
例示の潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２６３】
例示の天然オイルとしては、以下の油が挙げられる：アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレント種子、ルリジサ、カデ、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナバ、ヒマシ油、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、アマニ、ゲラニオール、ヘチマ、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォームシード、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パームカーネル（kernel）、桃カーネル、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サザンカ、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチベル、クルミ、および小麦胚芽。例示の合成油としては、限定はされないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２６４】
経口および非経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含んでよい。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、アジュバントを、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、および香料などを含むことができる。非経口投与のためのある態様において、本明細書に記載のコンジュゲートは、可溶化剤と、例えば、Cremophor（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物などと、混合される。
【０２６５】
注射用製剤、例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、周知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液中の、無菌の注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルジョンであることができる。使用可能な許容し得るビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として、従来から使用されている。この目的のために、あらゆる無刺激性の固定油が、合成モノ−またはジ−グリセリドを含めて使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【０２６６】
注射用製剤は例えば、細菌保持フィルターを通す濾過により、または、使用の前に、滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０２６７】
薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、低い水溶性の、結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは次に、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。代替的に、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって、達成してよい。
【０２６８】
直腸または膣投与のための組成物は、典型的には、本明細書に記載のコンジュゲートを、ココアバター、ポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製可能な坐剤、または周囲温度では固体であるが、体温では液体となり、したがって直腸または膣腔で融解して活性成分を放出する、坐剤ワックスである。
【０２６９】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤を含む。かかる固体剤形において、活性成分は、少なくとも１つの、不活性な薬学的に許容し得る賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと、および／または、（ａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など、（ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア、（ｃ）湿潤剤（humectant）、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤（solution retarding agent）、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤（wetting agent）、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、（ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレー、および（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と、混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【０２７０】
同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬理学の技術分野で知られている他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて、調製することができる。それらは、任意に不透明化剤を含んでもよく、活性成分（単数または複数）のみを、またはこれを優先的に、腸管の特定の部分において、任意に遅延様式で、放出する組成物であることができる。使用され得る封入組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、使用することができる。
【０２７１】
活性成分は、上述の１以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野で知られている他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。かかる固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。かかる固体剤形は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の追加的な物質、例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどを、含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。それらは、任意に不透明化剤を含んでもよく、活性成分（単数または複数）のみを、またはこれを優先的に、腸管の特定の部分において、任意に遅延様式で、放出する組成物であることができる。使用することができるカプセル化剤の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０２７２】
本明細書に記載の化合物の局所および／または経皮投与用の剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、および／または貼付剤を含むことができる。一般に、活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容し得る担体または賦形剤、および／または必要に応じて、あらゆる必要な保存剤および／または緩衝剤と混合される。さらに本開示は、経皮貼付剤の使用を意図し、これは多くの場合、活性成分の身体への制御送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、例えば、活性成分を適切な媒体中に溶解および／または分配することによって、調製することができる。代替的にまたは付加的に、速度は、速度制御膜を提供することにより、および／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲル中に分散させることにより、制御することができる。
【０２７３】
本明細書に記載の皮内医薬組成物の送達に使用するための好適なデバイスとしては、短針デバイスを含む。皮内組成物は、皮膚への針の有効侵入長を制限するデバイスにより、投与することができる。代替的にまたは付加的に、従来の注射器を、皮内投与の古典的なマントー法で使用することができる。液体ジェット注射器を介して、および／または角質層を貫通して真皮に達するジェットを生成する針を介して、液体製剤を真皮に送達するジェット式注射デバイスは、好適である。圧縮ガスを使用して粉末形態の化合物を皮膚の外側の層を通って真皮へと加速する、衝撃（ballistic）粉末／粒子送達デバイスは、好適である。
【０２７４】
局所投与に適した製剤としては、限定はされないが、リニメント剤、ローション剤などの液剤および／または半液剤、クリーム剤、軟膏剤などの水中油型および／または油中水型エマルジョン、および／またはペースト剤、および／または溶液剤および／または懸濁液剤が挙げられる。局所投与製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）活性成分を含んでもよく、ただし活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度まで高くすることができる。局所投与のための製剤はさらに、本明細書に記載の１種以上の追加の成分を含んでもよい。
【０２７５】
本明細書に記載の医薬組成物は、口腔を介した肺投与に適した製剤として、調製、包装、および／または販売することができる。かかる製剤は、有効成分を含みかつ、約０．５〜約７ｎｍ、または約１〜約６ｎｍの範囲の直径を有する、乾燥粒子を含んでもよい。かかる組成物は、便利には、乾燥粉末の形態であって、噴射剤の流れを導いて粉末を分散させる乾燥粉末リザーバを備えたデバイスを用いて、および／または、密閉された容器中の低沸点噴射剤中に溶解または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの、自己推進溶媒／粉末分注容器を用いて、投与される。かかる粉末剤は、重量において粒子の少なくとも９８％が０．５ｎｍより大きい直径を有し、数において粒子の少なくとも９５％が７ｎｍ未満の直径を有する。代替的に、重量において粒子の少なくとも９５％が１ｎｍより大きい直径を有し、数において粒子の少なくとも９０％が６ｎｍ未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を含んでもよく、単位用量形態で便利に提供される。
【０２７６】
低沸点噴射剤は、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を一般に含む。一般に噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成してもよく、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。噴射剤はさらに、液体非イオン性および／もしくは固体アニオン性界面活性剤、および／または固体希釈剤（これは有効成分を含む粒子と同程度の粒径を有してもよい）などの、追加成分をさらに含んでよい。
【０２７７】
肺送達のために製剤化された本明細書に記載の医薬組成物は、有効成分を、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で提供することができる。かかる製剤は、活性成分を含む任意に滅菌性の水性および／または希釈アルコール溶液および／または懸濁液として、調製、包装、および／または販売されることができ、あらゆる噴霧および／または微粒化デバイスを用いて、便利に投与され得る。かかる製剤はさらに、限定はされないが以下を含む１種以上の追加の成分、例えばサッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、および／またはメチルヒドロキシベンゾエート等の保存剤を含んでもよい。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１〜約２００ｎｍの範囲の平均直径を有してよい。
【０２７８】
肺送達に有用であるとして本明細書に記載された製剤は、本明細書に記載の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、約０．２〜５００μｍの平均粒子を有する、粗い粉末である。かかる製剤は、鼻孔の近くに保持された粉末の容器から、鼻腔を通した急速な吸入によって投与される。
【０２７９】
経鼻投与のための製剤は、例えば、わずか０．１％（ｗ／ｗ）から１００％（ｗ／ｗ）という多量の活性成分を含んでもよく、および１種以上の本明細書中に記載の追加の成分を含んでいてもよい。本明細書に記載の医薬組成物は、口腔内投与のための製剤として、調製、包装、および／または販売することができる。かかる製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製した錠剤、および／またはロゼンジの形態であってもよく、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでよく、バランスは、経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物と、任意に、本明細書に記載の１種以上の追加の成分を含む。代替的に、口腔内投与用の製剤は、活性成分を含有する粉末、および／またはエアロゾル化および／または微粒化された溶液および／または懸濁液を含んでよい。かかる粉末化、エアロゾル化、および／またはエアロゾル化製剤は、分散された場合、約０．１〜約２００ｎｍの範囲の平均粒子および／または液滴サイズを有していてもよく、さらに、本明細書に記載の１種以上の追加の成分を含んでもよい。
【０２８０】
本明細書に記載の医薬組成物は、眼への投与のための製剤として、調製、包装、および／または販売することができる。かかる製剤は、例えば点眼剤の形態であってもよく、例えば、水性または油性液体担体または賦形剤中の、活性成分の０．１〜１．０％（ｗ／ｗ）の溶液および／または懸濁液を含む。かかる滴剤は、さらに、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載の１種以上の追加の成分を含んでよい。有用な他の眼科的に投与可能な製剤としては、微結晶形態および／またはリポソーム製剤中に活性成分を含むものが挙げられる。点耳剤、および／または点眼剤もまた本開示の範囲内であると考えられる。
【０２８１】
本明細書で提供される医薬組成物の説明は、ヒトへの投与に適した医薬組成物に主として向けられているが、かかる組成物は、一般的にあらゆる種類の動物への投与に適している。ヒトへの投与に適した医薬組成物を、様々な動物への投与に適した組成物にするための改変はよく理解されており、獣医薬理学の当業者は、かかる改変を、通常の実験を用いて設計および／または実施することができる。
【０２８２】
本明細書で提供される化合物は典型的には、投与の容易さおよび投与量の均一性のために投与量単位形態で処方される。しかし、本明細書に記載の組成物の１日総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で医師によって決定されることが、理解されるであろう。あらゆる特定の対象または生物に対する具体的な治療有効用量レベルは、様々な要因に依存し、これには、処置される疾患および障害の重症度；使用される特定の活性成分の活性；使用される特定の組成物;対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事；投与の時間、投与経路、および使用される特定の活性成分の排出速度；処置期間;使用される特定の活性成分と組み合わせて、またはこれと同時に使用される薬物；および、医療分野で知られている類似の要因を含む。
【０２８３】
本明細書で提供される化合物および組成物は、あらゆる経路で、例えば経腸（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、インターダーマル（interdermal）、直腸、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤、クリーム剤、および／または滴剤によるものなど）、粘膜、経鼻、口腔内、舌下；気管内点滴注入、気管支点滴注入、および／または吸入によって；および／または経口スプレー、鼻腔スプレーおよび／またはエアロゾルとして、投与することができる。具体的に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）、血液および／またはリンパ供給を介した局所投与、および／または患部への直接適用である。一般的には、投与の最も適切な経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境でのその安定性）、および／または対象の状態（例えば、対象が経口投与を耐容できるかどうか）、を含む、種々の要因に依存する。ある態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、対象の眼への局所投与に適している。
【０２８４】
有効量を達成するために要求される化合物の厳密な量は、例えば対象の種、年齢、および一般的状態、副作用または障害の重さ、特定の化合物のアイデンティティー、投与モード、ならびに同類に依存して対象毎に変わるであろう。有効量は、単回用量（例えば単回経口用量）または複数回用量（例えば、複数回経口用量）として包含され得る。ある態様において、複数回用量が対象に投与または生体試料、組織、もしくは細胞に適用されるときには、複数回用量のいずれか２つの用量は、本明細書に記載される化合物の、異なるかまたは実質的に同じ量を包含する。ある態様において、複数回用量が対象に投与または生体試料、組織、もしくは細胞に適用されるときには、複数回用量を対象に投与または複数回用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日３用量、１日２用量、１日１用量、２日に１用量、３日に１用量、毎週１用量、２週間に１用量、３週間に１用量、または４週間に１用量である。ある態様において、複数回用量を対象に投与または複数回用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日あたり１用量である。ある態様において、複数回用量を対象に投与または複数回用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日あたり２用量である。ある態様において、複数回用量を対象に投与または複数回用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日あたり３用量である。ある態様において、複数回用量が対象に投与または生体試料、組織、もしくは細胞に適用されるときには、複数回用量の第１の用量および最後の用量の間の期間は１日、２日、４日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、７年、１０年、１５年、２０年、または対象、生体試料、組織、もしくは細胞の寿命である。ある態様において、複数回用量の第１の用量および最後の用量の間の期間は３ヶ月、６ヶ月、または１年である。ある態様において、複数回用量の第１の用量および最後の用量の間の期間は対象、生体試料、組織、または細胞の寿命である。ある態様において、本明細書に記載される用量（例えば、単回用量、または複数回用量のいずれかの用量）は、独立して、本明細書に記載される化合物の０．１μｇと１μｇとの間（両端を含む）、０．００１ｍｇと０．０１ｍｇとの間、０．０１ｍｇと０．１ｍｇとの間、０．１ｍｇと１ｍｇとの間、１ｍｇと３ｍｇとの間、３ｍｇと１０ｍｇとの間、１０ｍｇと３０ｍｇとの間、３０ｍｇと１００ｍｇとの間、１００ｍｇと３００ｍｇとの間、３００ｍｇと１，０００ｍｇとの間、または１ｇと１０ｇとの間を包含する。ある態様において、本明細書に記載される用量は、独立して本明細書に記載される化合物の１ｍｇと３ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。ある態様において、本明細書に記載される用量は、独立して本明細書に記載される化合物の３ｍｇと１０ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。ある態様において、本明細書に記載される用量は、独立して本明細書に記載される化合物の１０ｍｇと３０ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。ある態様において、本明細書に記載される用量は、独立して最初と最後を含めて本明細書に記載される化合物の３０ｍｇと１００ｍｇとの間（両端を含む��を包含する。
【０２８５】
本明細書に記載の用量範囲は、提供される医薬組成物の、成人への投与のための指針を提供する。例えば、小児または青年に投与する量は、医師または当業者によって決定することができ、成人に投与するより少ないか、または同一であることができる。ある態様において、本明細書において記載される用量は、体重が約７０ｋｇである成人ヒトについての用量である。
【０２８６】
本明細書に記載の化合物または組成物は、増殖性疾患を処理および／または予防するのに有用な１以上の追加の医薬剤（例えば、治療的および／または予防的に活性な薬剤）と組み合わせて投与され得る。化合物または組成物は、それらの活性（例えば活性（例えば、増殖性疾患の処置を、それを必要とする対象に行うことにおける、増殖性疾患の予防を、それを必要とする対象に行うことにおける、および／または、対象、生体試料、組織または細胞のタンパク質キナーゼ（例えば、CDK（例えばCDK7、CDK12および／またはCDK13））の活性を阻害することにおける、効力および／または有効性））を改善する、生物学的利用能を改善する、安全性を改善する、薬物耐性を低下させる、代謝を減少および／または変更する、排出する阻害する、および／または、対象、生体試料、組織または細胞における分布を変更する、追加の医薬剤と組み合わせて、投与され得る。使用される治療法が、同じ障害に対して所望の効果を達成できる、および／または、異なる効果を達成できることもまた理解されるであろう。ある態様において、本明細書に記載の化合物および追加の医薬剤を含む本明細書に記載の医薬組成物は、化合物と追加の医薬剤の両方ではなく、その１つを含む医薬組成物には存在しない相乗効果を示す。
【０２８７】
化合物または組成物は、当該化合物または組成物とは異なり、例えば増殖性疾患の治療および／または予防における併用療法として有用であり得る、１以上の付加医薬剤と同時に、その前に、またはその後に、投与され得る。医薬剤は、治療的に活性な薬剤を含む。医薬剤はまた、予防的に活性な薬剤も含む。医薬剤は、小有機分子を、例えば薬物化合物（例えば、ヒトまたは獣医学的使用のために米国食品医薬品局によって承認された、米国連邦規則集（ＣＦＲ）に提供されている化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結された小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞を含む。ある態様において、追加の医薬剤は、増殖性疾患を処置するのに有用な医薬剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、増殖性疾患を予防するのに有用な医薬剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、対象、生体試料、組織、または細胞におけるタンパク質キナーゼ（例えば、CDK（例えばCDK7、CDK12および／またはCDK13））の活性を阻害するのに有用な医薬剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、細胞においてアポトーシスを誘導するのに有用な医薬剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、増殖性疾患を処置および／または予防するための、規制機関（例えばＵＳ ＦＤＡ）によって承認された医薬剤である。それぞれの追加の医薬剤は、その医薬剤について決定された用量および／または時間スケジュールで、投与されてもよい。追加の医薬剤はまた、本明細書に記載の化合物または組成物と互いに一緒に単回用量で、および／または、単回用量の本明細書に記載の化合物または組成物とともに、投与されてもよく、あるいは、異なる用量で個別に投与されてもよい。レジメンにおいて使用するための特定の組合せには、本明細書に記載の化合物の、追加の医薬剤（単数または複数）に対する適合性、および／または、達成される所望の治療効果および／または予防効果が、考慮されるであろう。一般に、併用される追加の医薬剤（単数または複数）は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの態様において、組み合わせで利用されるレベルは、個別で利用されるレベルよりも低くなるであろう。
【０２８８】
ある態様において、付加医薬剤は、細胞傷害剤である。ある態様において、付加医薬剤は抗増殖剤（例えば抗がん剤）である。ある態様において、付加医薬剤は抗白血病剤である。ある態様において、付加医薬剤はABITREXATE（メトトレキサート）、ADE、Adriamycin RDF（ドキソルビシン塩酸塩）、Ambochlorin（クロラムブシル）、ARRANON（ネララビン）、ARZERRA（オファツムマブ）、BOSULIF（ボスチニブ）、BUSULFEX（ブスルファン）、CAMPATH（アレムツズマブ）、CERUBIDINE（ダウノルビシン塩酸塩）、CLAFEN（シクロホスファミド）、CLOFAREX（クロファラビン）、CLOLAR（クロファラビン）、CVP、CYTOSAR-U（シタラビン）、CYTOXAN（シクロホスファミド）、ERWINAZE（Asparaginase Erwinia Chrysanthemi）、FLUDARA（フルダラビンリン酸エステル）、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、GAZYVA（オビヌツズマブ）、GLEEVEC（イマチニブメシル酸塩）、Hyper-CVAD、ICLUSIG（ポナチニブ塩酸塩）、IMBRUVICA（イブルチニブ）、LEUKERAN（クロラムブシル）、LINFOLIZIN（クロラムブシル）、MARQIBO（ビンクリスチン硫酸塩リポソーム）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、ミトキサントロン塩酸塩、MUSTARGEN（メクロレタミン塩酸塩）、MYLERAN（ブスルファン）、NEOSAR（シクロホスファミド）、ONCASPAR（ペグアスパラガーゼ）、PURINETHOL（メルカプトプリン）、PURIXAN（メルカプトプリン）、ルビドマイシン（ダウノルビシン塩酸塩）、SPRYCEL（ダサチニブ）、SYNRIBO（オマセタキシンメペスクシネート）、TARABINE PFS（シタラビン）、TASIGNA（ニロチニブ）、TREANDA（ベンダムスチン塩酸塩）、TRISENOX（三酸化ヒ素）、VINCASAR PFS（ビンクリスチン硫酸塩）、ZYDELIG（イデラリシブ）、またはその組み合わせである。ある態様において、付加医薬剤は抗リンパ腫剤である。ある態様において、付加医薬剤はABITREXATE（メトトレキサート）、ABVD、ABVE、ABVE-PC、ADCETRIS（ブレンツキシマブベドチン）、ADRIAMYCIN PFS（ドキソルビシン塩酸塩）、ADRIAMYCIN RDF（ドキソルビシン塩酸塩）、AMBOCHLORIN（クロラムブシル）、AMBOCLORIN（クロラムブシル）、ARRANON（ネララビン）、BEACOPP、BECENUM（カルムスチン）、BELEODAQ（ベリノスタット）、BEXXAR（トシツモマブおよびヨウ素Ｉ１３１トシツモマブ）、BICNU（カルムスチン）、BLENOXANE（ブレオマイシン）、CARMUBRIS（カルムスチン）、CHOP、CLAFEN（シクロホスファミド）、COPP、COPP-ABV、CVP、CYTOXAN（シクロホスファミド）、DEPOCYT（シタラビンリポソーム）、DTIC-DOME（ダカルバジン）、EPOCH、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、FOLOTYN（プララトレキサート）、HYPER-CVAD、ICE、IMBRUVICA（イブルチニブ）、INTRON A（組み換え体インターフェロンアルファ−２ｂ）、ISTODAX（ロミデプシン）、LEUKERAN（クロラムブシル）、LINFOLIZIN（クロラムブシル）、ロムスチン、MATULANE（プロカルバジン塩酸塩）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、MOPP、MOZOBIL（プレリキサフォル）、MUSTARGEN（メクロレタミン塩酸塩）、NEOSAR（シクロホスファミド）、OEPA、ONTAK（デニロイキンディフティトックス）、OPPA、R-CHOP、REVLIMID（レナリドミド）、RITUXAN（リツキシマブ）、STANFORD V、TREANDA（ベンダムスチン塩酸塩）、VAMP、VELBAN（ビンブラスチン硫酸塩）、VELCADE（ボ��テゾミブ）、VELSAR（ビンブラスチン硫酸塩）、VINCASAR PFS（ビンクリスチン硫酸塩）、ZEVALIN（イブリツモマブチウキセタン）、ZOLINZA（ボリノスタット）、ZYDELIG（イデラリシブ）、またはその組み合わせである。ある態様において、付加医薬剤は抗骨髄異形成剤である。ある態様において、付加医薬剤はREVLIMID（レナリドミド）、DACOGEN（デシタビン）、VIDAZA（アザシチジン）、CYTOSAR-U（シタラビン）、IDAMYCIN（イダルビシン）、CERUBIDINE（ダウノルビシン）、またはその組み合わせである。ある態様において、付加医薬剤は抗マクログロブリン血症剤である。ある態様において、付加医薬剤はLEUKERAN（クロラムブシル）、NEOSAR（シクロホスファミド）、FLUDARA（フルダラビン）、LEUSTATIN（クラドリビン）、またはその組み合わせである。ある態様において、付加医薬剤はABITREXATE（メトトレキサート）、ABRAXANE（アルブミン安定化ナノ粒子パクリタキセル製剤）、AC、AC-T、ADE、ADRIAMYCIN PFS（ドキソルビシン塩酸塩）、ADRUCIL（フルオロウラシル）、AFINITOR（エベロリムス）、AFINITOR DISPERZ（エベロリムス）、ALDARA（イミキモド）、ALIMTA（ペメトレキセド二ナトリウム）、AREDIA（パミドロン酸二ナトリウム）、ARIMIDEX（アナストロゾール）、AROMASIN（エキセメスタン）、AVASTIN（ベバシズマブ）、BECENUM（カルムスチン）、BEP、BICNU（カルムスチン）、BLENOXANE（ブレオマイシン）、CAF、CAMPTOSAR（イリノテカン塩酸塩）、CAPOX、CAPRELSA（バンデタニブ）、CARBOPLATIN-TAXOL、CARMUBRIS（カルムスチン）、CASODEX（ビカルタミド）、CEENU（ロムスチン）、CERUBIDINE（ダウノルビシン塩酸塩）、CERVARIX（組み換え体ＨＰＶ二価ワクチン）、CLAFEN（シクロホスファミド）、CMF、COMETRIQ（カボザンチニブ−ｓ−リンゴ酸塩）、COSMEGEN（ダクチノマイシン）、CYFOS（イホスファミド）、CYRAMZA（ラムシルマブ）、CYTOSAR-U（シタラビン）、CYTOXAN（シクロホスファミド）、DACOGEN（デシタビン）、DEGARELIX、DOXIL（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE、DOX-SL（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、DTIC-DOME（ダカルバジン）、EFUDEX（フルオロウラシル）、ELLENCE（エピルビシン塩酸塩）、ELOXATIN（オキサリプラチン）、ERBITUX（セツキシマブ）、ERIVEDGE（ビスモデギブ）、ETOPOPHOS（リン酸エトポシド）、EVACET（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、FARESTON（トレミフェン）、FASLODEX（フルベストラント）、FEC、FEMARA（レトロゾール）、FLUOROPLEX（フルオロウラシル）、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、FOLFIRI、FOLFIRI-BEVACIZUMAB、FOLFIRI-CETUXIMAB、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、GARDASIL（組み換え体ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）四価ワクチン）、GEMCITABINE-CISPLATIN、GEMCITABINE-OXALIPLATIN、GEMZAR（ゲムシタビン塩酸塩）、GILOTRIF（アファチニブ二マレイン酸塩）、GLEEVEC（イマチニブメシル酸塩）、GLIADEL（カルムスチンインプラント）、GLIADEL WAFER（カルムスチンインプラント）、HERCEPTIN（トラスツズマブ）、HYCAMTIN（トポテカン塩酸塩）、IFEX（イホスファミド）、IFOSFAMIDUM（イホスファミド）、INLYTA（アキシチニブ）、INTRON A（組み換え体インターフェロンアルファ−２ｂ）、IRESSA（ゲフィチニブ）、IXEMPRA（イキサベピロン）、JAKAFI（ルキソリチニブリン酸塩）、JEVTANA（カバジタキセル）、KADCYLA（ado-トラスツズマブエムタンシン）、KEYTRUDA（ペムブロリズマブ）、KYPROLIS（カ���フィルゾミブ）、LIPODOX（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、LUPRON（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT-3 MONTH（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT-4 MONTH（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT-PED（酢酸ロイプロリド）、MEGACE（酢酸メゲストロール）、MEKINIST（トラメチニブ）、METHAZOLASTONE（テモゾロミド）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、MITOXANTRONE HYDROCHLORIDE、MITOZYTREX（マイトマイシンｃ）、MOZOBIL（プレリキサフォル）、MUSTARGEN（メクロレタミン塩酸塩）、MUTAMYCIN（マイトマイシンｃ）、MYLOSAR（アザシチジン）、NAVELBINE（ビノレルビン酒石酸塩）、NEOSAR（シクロホスファミド）、NEXAVAR（ソラフェニブトシル酸塩）、NOLVADEX（タモキシフェンクエン酸塩）、NOVALDEX（タモキシフェンクエン酸塩）、OFF、PAD、PARAPLAT（カルボプラチン）、PARAPLATIN（カルボプラチン）、PEG-INTRON（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、PEMETREXED DISODIUM、PERJETA（ペルツズマブ）、PLATINOL（シスプラチン）、PLATINOL-AQ（シスプラチン）、POMALYST（ポマリドミド）、プレドニゾン、PROLEUKIN（アルデスロイキン）、PROLIA（デノスマブ）、PROVENGE（シプリューセル−ｔ）、REVLIMID（レナリドミド）、RUBIDOMYCIN（ダウノルビシン塩酸塩）、SPRYCEL（ダサチニブ）、STIVARGA（レゴラフェニブ）、SUTENT（スニチニブリンゴ酸塩）、SYLATRON（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、SYLVANT（シルツキシマブ）、SYNOVIR（サリドマイド）、TAC、TAFINLAR（ダブラフェニブ）、TARABINE PFS（シタラビン）、TARCEVA（エルロチニブ塩酸塩）、TASIGNA（ニロチニブ）、TAXOL（パクリタキセル）、TAXOTERE（ドセタキセル）、TEMODAR（テモゾロミド）、THALOMID（サリドマイド）、TOPOSAR（エトポシド）、TORISEL（テムシロリムス）、TPF、TRISENOX（三酸化ヒ素）、TYKERB（ラパチニブ二トシル酸塩）、VECTIBIX（パニツムマブ）、VEIP、VELBAN（ビンブラスチン硫酸塩）、VELCADE（ボルテゾミブ）、VELSAR（ビンブラスチン硫酸塩）、VEPESID（エトポシド）、VIADUR（酢酸ロイプロリド）、VIDAZA（アザシチジン）、VINCASAR PFS（ビンクリスチン硫酸塩）、VOTRIENT（パゾパニブ塩酸塩）、WELLCOVORIN（ロイコボリンカルシウム）、XALKORI（クリゾチニブ）、XELODA（カペシタビン）、XELOX、XGEVA（デノスマブ）、XOFIGO（塩化ラジウム２２３）、XTANDI（エンザルタミド）、YERVOY（イピリムマブ）、ZALTRAP（ziv-アフリベルセプト）、ZELBORAF（ベムラフェニブ）、ZOLADEX（ゴセレリン酢酸塩）、ZOMETA（ゾレドロン酸）、ZYKADIA（セリチニブ）、ZYTIGA（酢酸アビラテロン）、またはその組み合わせである。ある態様において、付加医薬剤はキナーゼ阻害剤である。ある態様において、付加医薬剤は、タンパク質キナーゼ阻害剤（例えばチロシンタンパク質キナーゼ阻害剤）である。ある態様において、付加医薬剤はＳｒｃファミリーキナーゼの阻害剤である。ある態様において、付加医薬剤はCDK阻害剤である。ある態様において、付加医薬剤は、CDK7阻害剤である。ある態様において、付加医薬剤は、ある態様において、付加医薬剤は、CDK12阻害剤である。ある態様において、付加医薬剤は、CDK13阻害剤である。ある態様において、付加医薬剤は、IRAK1、IRAK4、BMXおよびPI3Kからなる群から選択される１つ以上のタンパク質キナーゼの阻害剤である。ある態様において、付加医薬剤は、BUB1B、CDK2、CDK9、CHEK2、FGR、HIPK4、PRKCQ、RET、SRC、およびMELKからなる群から選択される１つ以上のタンパク質キナーゼの阻害剤である。ある態様において、付加医薬剤は、ABL、ARG、BLK、CSK、EphB1、EphB2、FGR、FRK、FYN、SRC、YES、LCK、LYN、MAP2K5、NLK、p38a、SNRK、およびTECからなる群から選択される１つ以上のタンパク質キナーゼの阻害剤である。ある態様において、付加医薬剤は、リン酸化型ABL1（H396P）、リン酸化型ABL1、BLK、EPHA4、EPHB2、EPHB3、EPHB4、FGR、JAK3（触媒JH1ドメイン）、KIT、KIT（L576P）、KIT（V559D）、PDGFRB、SRC、YES、非リン酸化型ABL1（H396P）、リン酸化型ABL1（Y253F）、非リン酸化型ABL1、FRK、LYN、非リン酸化型ABL1（Q252H）、DDR1、EPHB1、ERBB4、p38−アルファ、ABL2、リン酸化型ABL1（Q252H）、SIK、EPHA8、MEK5、リン酸化型ABL1（E255K）、非リン酸化型ABL1（F317L）、FYN、LCK、EPHA2、リン酸化型ABL1（M351T）、TXK、EGFR（L858R）、EGFR（L861Q）、ERBB2、ERBB3、EPHA5、非リン酸化型ABL1（F317I）、EGFR（L747-E749del,A750P）、CSK、EPHA1、リン酸化型ABL1（F317L）、BRAF（V600E）、EGFR、自己阻害型KIT、およびEGFR（E746-A750del）からなる群から選択される１つ以上のタンパク質キナーゼの阻害剤である。ある態様において、付加医薬剤は、非リン酸化型ABL1（F317L）、非リン酸化型ABL1（H396P）、リン酸化型ABL1（H396P）、リン酸化型ABL1、BLK、EPHA4、EPHB2、EPHB3、EPHB4、JAK3（触媒JH1ドメイン）
、KIT、KIT（L576P）、KIT（V559D）、LYN、PDGFRB、SRC、YES、非リン酸化型ABL1、リン酸化型ABL1（Y253F）、ERBB3、FGR、FRK、p38−アルファ、非リン酸化型ABL1（F317I）、DDR1、EPHA2、リン酸化型ABL1（Q252H）、MEK5、非リン酸化型ABL1（Q252H）、ABL2、FYN、EPHB1、リン酸化型ABL1（E255K）、リン酸化型ABL1（F317L）、EPHA1、リン酸化型ABL1（M351T）、ERBB4、TXK、LCK、EPHA8、SIK、EPHA5、EGFR（L861Q）、自己阻害型CSF1R、BRAF（V600E）、BRK、CSK、KIT（D816V）、自己阻害型KIT、EGFR（L747-T751del,Sins）、EGFR（L858R）、EGFR（L747-E749del,A750P）、およびCSF1Rからなる群から選択される１つ以上のタンパク質キナーゼの阻害剤である。ある態様において、付加医薬剤は抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、心血管剤、コレステロール降下剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、鎮痛剤、またはその組み合わせである。ある態様において、本明細書に記載される化合物または医薬組成物は抗がん治療との組み合わせで投与または使用され得、移植（例えば骨髄移植、幹細胞移植）、外科手術、放射線療法、免疫療法、および化学療法を包含するが、これらに限定されない。
【０２８９】
さらに本開示に包摂されるのは、キット（例えば、医薬パック）である。提供されるキットは、本明細書に記載の医薬組成物または化合物、および容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の適切な容器）を含んでもよい。いくつかの態様において、提供されるキットは、任意にさらに、本明細書に記載の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための薬学的賦形剤を含有する、第２の容器を含んでもよい。いくつかの態様において、第１の容器および第２の容器内に提供される、本明細書に記載の医薬組成物または化合物は、混合されて１単位剤形を形成する。
【０２９０】
処置および使用の方法
本発明はまた、増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、神経芽細胞腫、肺癌、大腸癌）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患）の処置または予防のための方法を提供する。
【０２９１】
本明細書において記載される化合物は、キナーゼ阻害活性；サイクリン依存性キナーゼ（CDK）を阻害する能力；サイクリン依存性キナーゼ７（CDK7）を阻害する能力；別のサイクリン依存性キナーゼ（CDK）を阻害することなくサイクリン依存性キナーゼ７（CDK7）を阻害する能力；サイクリン依存性キナーゼ１２（CDK12）を阻害する能力；別のサイクリン依存性キナーゼ（CDK）を阻害することなくサイクリン依存性キナーゼ１２（CDK12）を阻害する能力；サイクリン依存性キナーゼ１３（CDK13）を阻害する能力；別のサイクリン依存性キナーゼ（CDK）を阻害することなくサイクリン依存性キナーゼ１３（CDK13）を阻害する能力；サイクリン依存性キナーゼ１２および１３（CDK12およびCDK13）を阻害する能力；別のサイクリン依存性キナーゼ（CDK）を阻害することなくサイクリン依存性キナーゼ１２および１３（CDK12およびCDK13）を阻害する能力；がんの処置における治療効果および／または予防効果；Myc依存性がんの処置における治療効果および／または予防効果；ならびにあるいは既存の化学療法剤よりも優れた治療的プロフィール（例えば最高の安全性および治癒的効果）を示してもよい。
【０２９２】
いかなる特定の理論によっても拘束されることは望まないが、本明細書において記載される化合物は、阻害されているタンパク質キナーゼに結合（例えば共有結合的に修飾）することができる。ある態様において、本明細書において記載される化合物のＲ２基は、タンパク質キナーゼに結合（例えば共有結合的に修飾）することができる。ある態様において、本明細書において記載される化合物のＲ２基は、タンパク質キナーゼのシステイン残基に共有結合することができる。ある態様において、化合物は、CDK7（例えばCDK7のCys312）を共有結合的に修飾することができる。ある態様において、本明細書において記載される化合物のＲ２基は、CDK7の残基Cys312を共有結合的に修飾することができる。ある態様において、化合物は、CDK12（例えばCDK12のCys1039）を共有結合的に修飾することができる。ある態様において、本明細書において記載される化合物のＲ２基は、CDK12の残基Cys1039を共有結合的に修飾することができる。ある態様において、化合物は、CDK13（例えばCDK13のCys1017）を共有結合的に修飾することができる。ある態様において、本明細書において記載される化合物のＲ２基は、CDK13の残基Cys1017を共有結合的に修飾することができる。
【０２９３】
別の側面において、本開示は、対象においてタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を提供し、該方法は、対象に、本明細書において記載される化合物またはその医薬組成物の有効量（例えば治療有効量）を投与することを含む。
【０２９４】
別の側面において、本開示は生体試料におけるタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を提供し、方法は、生体試料を本明細書に記載されるような化合物またはその医薬組成物の有効量と接触させることを含む。
【０２９５】
別の側面において、本開示は組織におけるタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を提供し、方法は、組織を本明細書に記載されるような化合物またはその医薬組成物の有効量と接触させることを含む。
【０２９６】
別の側面において、本開示は細胞におけるタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を提供し、方法は、細胞を本明細書に記載されるような化合物またはその医薬組成物の有効量と接触させることを含む。
【０２９７】
ある態様において、処置されている対象は、哺乳動物である。ある態様において、対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜化された動物である。ある態様において、対象は、イヌまたはネコなどの愛玩動物である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜動物である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、げっ歯類、イヌまたは非ヒト霊長類などの研究動物である。ある態様において、対象は、トランスジェニックマウスまたはトランスジェニックブタなどの非ヒトトランスジェニック動物である。
【０２９８】
ある態様において、化合物または組成物と接触させられている生体試料は、乳房組織、骨髄、リンパ節、リンパ組織、脾臓または血液である。
【０２９９】
ある態様において、化合物または組成物と接触させられている細胞は、in vitroのものである。ある態様において、化合物または組成物と接触させられている細胞は、in vivoのものである。ある態様において、化合物または組成物と接触させられている細胞は、ex vivoのものである。ある態様において、化合物または組成物と接触させられている細胞は、悪性細胞（例えば悪性血液細胞）である。ある態様において、化合物または組成物と接触させられている細胞は、悪性造血幹細胞（例えば悪性骨髄系細胞または悪性リンパ球系細胞）。ある態様において、化合物または組成物と接触させられている細胞は、悪性リンパ球（例えば悪性Ｔ細胞または悪性Ｂ細胞）である。ある態様において、化合物または組成物と接触させられている細胞は、悪性赤血球細胞、悪性白血球細胞、または悪性血小板である。ある態様において、化合物または組成物と接触させられている細胞は、悪性好中球、悪性マクロファージまたは悪性プラズマ細胞である。ある態様において、化合物または組成物と接触させられている細胞は、癌性細胞である。ある態様において、化合物または組成物と接触させられている細胞は、癌性の乳房細胞である。ある態様において、化合物または組成物と接触させられている細胞は、肉腫細胞である。ある態様において、化合物または組成物と接触させられている細胞は、乳房組織からの肉腫である。
【０３００】
本明細書において記載される化合物を用いて処置または予防されるべき増殖性疾患は、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）などのキナーゼの過剰発現と関連していてもよい。真核生物の細胞分裂のプロセスは、広く、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２およびＭと称される一連の逐次的な期に分けられる。細胞周期の多様な期を通しての正確な進行は、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）として知られるタンパク質のファミリー、およびサイクリンと称されるそれらのコグネートタンパク質パートナーの多様なセットの、空間的および時間的制御に決定的に依存することが示されている。CDKは、CDC2（別名CDK1）に相同なセリン−スレオニンキナーゼタンパク質であって、配列依存的な状況における多様なポリペプチドのリン酸化においてＡＴＰを基質として利用することができるものである。サイクリンは、「サイクリンボックス」と称される約１００アミノ酸を含む相同領域により特徴づけられるタンパク質のファミリーである。「サイクリンボックス」は、特異的なCDKパートナータンパク質に対して結合すること、およびこれにについての選択性を定義することにおいて用いられる。
【０３０１】
細胞周期全体にわたる多様なCDKおよびサイクリンの発現レベル、分解速度、タンパク質レベル、および活性レベルの調節は、CDKが酵素的に活性となる一連のCDK／サイクリン複合体の周期性形成をもたらす。これらの複合体の形成は、別々の細胞周期チェックポイントを通しての継代を制御し、それにより、細胞分裂のプロセスが継続することを可能にする。所与の細胞周期チェックポイントにおいて必須の生化学的条件を満たすことに失敗すること、すなわち、必要とされるCDK／サイクリン複合体を形成することに失敗することにより、細胞周期停止および／または細胞のアポトーシスがもたらされ得る。異常な細胞増殖は、しばしば、正確な細胞周期制御の喪失に起因し得る。ＣＤＫ酵素活性の阻害は、したがって、異常分裂している細胞が、その分裂を停止させるかおよび／または細胞死する手段を提供する。CDKおよびCDK複合体の多様性、ならびに細胞周期を調節することにおけるそれらの重要な役割は、定義された生化学的原理に基づいて選択される広域性の潜在的治療標的を提供する。
【０３０２】
CDKファミリーのメンバーであるCDK7は、元々、三量体のCDK活性化キナーゼ（CAK）複合体の触媒サブユニットとして単離された。CDK7、サイクリンＨおよびMAT1からなるこの複合体は、in vitroで、有糸分裂促進因子の活性化の原因である。CDK7がまた、基底の転写修復因子IIH（TFIIH）の成分でもあったという発見は、TFIIHの一部としての転写における、および三量体CAK複合体としての細胞周期の制御における、CDK７の二重の役割を意味づけた。TFIIHは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（RNAP II）により触媒される転写のために必要とされる因子として同定された多サブユニットタンパク質複合体であり、その後、この複合体は、ヌクレオチド除去修復において重要な役割を果たすことが見出された。CDK7は、少なくとも３つの複合体、すなわち、三量体CAK複合体、XPD（またはERCC2：転写とカップリングしたヌクレオチド除去修復に関与するタンパク質）との四次複合体、および９サブユニットのTFIIH複合体の成分である。CAKおよびCTDのリン酸化におけるCDK7の２つの機能は、細胞増殖、細胞周期、および転写の重要な面を支持する。CDK7の過剰発現は、アポトーシスを阻害し、転写および細胞増殖を促進し、ならびに／またはＤＮＡ修復を妨害し得、したがって、増殖性疾患を引き起こし得る。ある態様において、本明細書において記載される化合物を用いて処置または予防されるべき増殖性疾患は、CDK（例えば、CDK7）の過剰発現に関連していてもよい。
【０３０３】
Cdk12およびCdk13は、それらのキナーゼドメインにおいて９２％の同一性を共有するCdc2関連タンパク質である（Chen et al., Exp. Neurol., 2014, 261, 10-21）。CDK12は、細胞プロセス、例えば、RNAPIIとDNAとの相互作用を安定化することにより転写およびスプライシングの機構を制御すること、ならびにDDR遺伝子の発現を調節することによりDNA損傷応答（DDR）およびゲノム安定性の維持を制御することにおいて、重要な役割を果たす。CDK12の過剰発現は、転写およびタンパク質の両方のレベルにおいて、乳癌疾患の病理学的パラメーターと相関することが見出されている。
【０３０４】
増殖性疾患は、CDK（例えばCDK7、CDK12および／またはCDK13）の異常な活性に関連していてもよい。CDK（例えばCDK7、CDK12および／またはCDK13）の異常な活性は、上昇した、および／または不適切なCDKの活性であってよい。細胞周期の進行の調節解除は、増殖性疾患の特徴であり、増殖性疾患の多くは、しばしば、上昇した、および／または不適切なＣＤＫの活性化を通して、CDK（例えばCDK7、CDK12および／またはCDK13）の活性の一部の成分において異常を有する。CDK7、CDK12および／またはCDK13の触媒活性の阻害は、細胞周期CDKのリン酸化を遮断することにより、細胞周期の進行を阻害すると予期され、さらに、細胞分裂のエフェクターの転写を阻害するであろう。ある態様において、CDK7は過剰発現されず、CDK7の活性が上昇しているか、および／または不適切である。ある他の態様において、CDK7は、過剰発現されており、CDK7の活性は、上昇しているか、および／または不適切である。ある態様において、CDK12は、過剰発現されておらず、CDK12の活性は、上昇しているか、および／または不適切である。ある態様において、CDK12は、過剰発現されており、CDK12の活性は、上昇しているか、および／または不適切である。ある他の態様において、CDK13は、過剰発現されておらず、CDK13の活性は、上昇しているか、および／または不適切である。ある他の態様において、CDK13は、過剰発現されており、CDK13の活性は、上昇しているか、および／または不適切である。本明細書において記載される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物は、CDK7の活性を阻害することができ、増殖性疾患を処置および／または予防することにおいて有用であり得る。本明細書において記載される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグ、および組成物は、CDK12および／またはCDK13の活性を阻害することができ、増殖性疾患を処置および／または予防することにおいて有用であり得る。
【０３０５】
増殖性疾患はまた、生体試料または対象中の細胞のアポトーシスの阻害と関連していてもよい。本明細書において記載されるかまたは当該分野において公知の全ての型の生体試料が、本発明の範囲内であるものとして企図される。アポトーシスは、プログラムされた細胞死のプロセスである。アポトーシスの阻害は、制御されない細胞増殖をもたらし得、したがって、増殖性疾患を引き起こし得る。細胞周期CDK（CDK1、2、4および6）は、CDK7／サイクリンＨ（別名CAK）によるリン酸化により活性化される。ＣＤＫ７の阻害は、したがって、細胞周期の複数のポイントにおいて、細胞周期CDKの活性化の失敗に起因して、細胞周期停止をもたらすであろう。CDK7は、RNAP IIのCTDをリン酸化することにより、転写を活性化する。CTDリン酸化の阻害は、転写を阻害し、アポトーシスの制御に関与するものを含む短命なタンパク質の発現を減少させることが示されている。ＲＮＡポリメラーゼの失速は、p53（別名、タンパク質５３または腫瘍タンパク質５３；ヒトにおいてはTP53遺伝子によりコードされる腫瘍抑制タンパク質）を活性化させ得、これがアポトーシスをもたらすことは、当該分野において理解されている。したがって、CDK7の活性の阻害は、アポトーシスを誘導することにより、細胞傷害を引き起こすことが予期される。本明細書において記載される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物は、アポトーシスを誘導し得、したがって、増殖性疾患を処置および／または予防することにおいて有用であり得る。
【０３０６】
CycK／Cdk12複合体は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣ末端ドメインにおけるSer2のリン酸化、およびヒト遺伝子の小さなサブセットの発現を制御することが、発現マイクロアレイにおいて明らかとなった。DNA損傷応答遺伝子（すなわち、癌遺伝子）の発現の制御を通して、CycK/Cdk12は、ゲノム不安定性から細胞を保護する。ある態様において、DNA損傷応答遺伝子は、BRCA1、BRCA2、HER1、HER2、ATR、FANCIまたはFANCD2である。ある態様において、DNA損傷応答遺伝子は、BRCA1、HER2、ATR、FANCIおよびFANCD2である。ある態様において、DNA損傷応答遺伝子は、BRCA1である。ある態様において、DNA損傷応答遺伝子は、HER2である。
【０３０７】
ある態様において、本明細書において記載される化合物を用いて処置または予防されるべき増殖性疾患は、がんである。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型のがんは、本発明の範囲内であるものとして企図される。ある態様において、増殖性疾患は、BCL-2抗アポトーシスタンパク質に関連するがん（例えばMCL-1および／またはXIAP）（例えば、BCL-2抗アポトーシスタンパク質に対する依存性に関連するがん）である。ある態様において、増殖性疾患は、MYC（転写因子をコードする遺伝子）の過剰発現に関連するがんである。ある態様において、がんは、MYC依存性がんである。ある態様において、増殖性疾患は、BRCA1の増幅に関連するがんである。ある態様において、増殖性疾患は、HER2の増幅に関連するがんである。ある態様において、増殖性疾患は、血液学的悪性疾患である。ある態様において、増殖性疾患は、血液の癌である。ある態様において、増殖性疾患は、血液学的悪性疾患である。ある態様において、増殖性疾患は、白血病である。ある態様において、増殖性疾患は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、リンパ腫である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、バーキットリンパ腫である。ある態様において、増殖性疾患は、ホジキンリンパ腫である。ある態様において、増殖性疾患は、非ホジキンリンパ腫である。ある態様において、増殖性疾患は、多発性骨髄腫である。ある態様において、増殖性疾患は、メラノーマである。ある態様において、増殖性疾患は、大腸癌である。ある態様において、増殖性疾患は、乳癌である。ある態様において、増殖性疾患は、再発性乳癌である。ある態様において、増殖性疾患は、変異性乳癌である。ある態様において、増殖性疾患は、HER2＋乳癌である。ある態様において、増殖性疾患は、HER2−乳癌である。ある態様において、増殖性疾患は、三種陰性乳癌（TNBC）である。ある態様において、増殖性疾患は、骨癌である。ある態様において、増殖性疾患は、骨肉腫である。ある態様において、増殖性疾患は、ユーイング肉腫である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、脳癌である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、神経芽細胞腫である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、肺癌である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、小細胞肺癌（SCLC）である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、非小細胞肺癌である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、良性新生物である。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の良性新生物は、本発明の範囲内であるものとして企図される。いくつかの態様において、増殖性疾患は、血管新生に関連する。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の血管新生は、本発明の範囲内であるものとして企図さ���る。ある態様において、増殖性疾患は、炎症性疾患である。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の炎症性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。ある態様において、増殖性疾患は、急性炎症性疾患である。ある態様において、急性炎症性疾患は、関節リウマチ、クローン病または線維症である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、自己炎症性疾患である。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の自己炎症性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。いくつかの態様において、増殖性疾患は、自己免疫性疾患である。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の自己免疫性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。
【０３０８】
本発明の別の側面は、生体試料、組織、細胞または対象におけるキナーゼの活性を阻害する方法に関する。ある態様において、キナーゼは、CDKである。ある態様において、キナーゼは、CDK7である。ある態様において、キナーゼは、CDK12である。ある態様において、キナーゼは、CDK13である。ある態様において、キナーゼの活性は、キナーゼの異常な活性である。ある態様において、キナーゼの活性は、増大したキナーゼの活性である。ある態様において、キナーゼの活性の阻害は、不可逆性である。他の態様において、キナーゼの活性の阻害は、可逆性である。ある態様において、キナーゼの活性を阻害する方法は、本明細書において記載される化合物を、キナーゼに結合させることを含む。
【０３０９】
また本発明において提供されるのは、生体試料または対象における遺伝子の転写を阻害する方法である。ある態様において、CDK7の活性により影響を及ぼされる遺伝子の転写は、本発明の化合物により阻害することができる。ある態様において、CDK7の活性によりその転写を阻害することができる遺伝子は、MYC、RUNX1、MYB、TAL1、GATA3、KLF2、HNRPDL、p21、ASCL1、MYCN、INSM1、NEUROD1、NEUROG1、FOXG1、FOXA1、SOX2、SOX4、BCL11A、OTX2、GAT2、PHOX2B、PLK2、TAF1、CTGF、WEE1、SDIM、JUN、PIM1、IL8およびFOS1からなる群より選択される１つ以上である。ある態様において、CDK7の活性によりその転写を阻害することができる遺伝子は、MYC、KLF2、E2F2、CDK6、CCND3、E2F3、HNRPDL、TET1、IL7R、BRCA1、BRCA2、HER1およびHER2を含む。ある態様において、CDK12の活性により影響を及ぼされる遺伝子の転写は、本発明の化合物により阻害することができる。ある態様において、CDK12の活性によりその転写を阻害することができる遺伝子は、BRCA1、FANCI、ATR、FANCD2、APEX1、NEK9、CHEK1、CHEK2、ATM、RAD51C、RAD51D、ORC3L、MDC1、TERF2、ERCC4、FANCF、PARP9、RUNX1、MYB、TAL1、MCL1、MYC、BCL2、ETS1およびEWS-FLIからなる群より選択される１つ以上である。ある態様において、CDK13の活性により影響を及ぼされる遺伝子の転写は、本発明の化合物により阻害することができる。ある態様において、遺伝子は、SNORA38である。
【０３１０】
本発明はまた、生体試料、組織、細胞または対象における細胞増殖を阻害する方法を提供する。
【０３１１】
なお別の側面において、本発明は、生体試料、組織、細胞、または対象において細胞のアポトーシスを誘導する方法を提供する。
【０３１２】
ある態様において、本明細書において記載される方法は、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物の有効量を、対象に投与するか、または生体試料をこれと接触させることを含む。ある態様において、本明細書において記載される方法は、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはその医薬組成物の有効量を、対象に投与するか、または生体試料をこれと接触させることを含む。ある態様において、化合物を、生体試料と接触させる。ある態様において、化合物を、対象に投与する。ある態様において、化合物を、本明細書において記載される１つ以上の付加医薬剤と組み合わせて投与する。付加医薬剤は、抗増殖剤であってもよい。ある態様において、付加医薬剤は、抗がん剤である。付加医薬剤はまた、キナーゼ阻害剤であってもよい。ある態様において、付加医薬剤は、CDKの阻害剤である。ある態様において、付加医薬剤は、CDK7の阻害剤である。ある態様において、付加医薬剤は、CDK12の阻害剤である。ある態様において、付加医薬剤は、CDK12の選択的阻害剤である。ある態様において、付加医薬剤は、CDK12の非選択的阻害剤である。ある態様において、付加医薬剤は、CDK13の阻害剤である。ある態様において、付加医薬剤は、CDK13の選択的阻害剤である。ある態様において、付加医薬剤は、CDK13の非選択的阻害剤である。ある態様において、付加医薬剤は、別のCDKの阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、別のCDKの選択的阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、別のＣＤＫの非選択的阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、フラボピリドール、トリプトライド、SNS-032（BMS-387032）、PHA-767491、PHA-793887、BS-181、(S)-CR8、(R)-CR8、またはNU6140である。ある態様において、さらなる医薬品は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）の阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（GSK3）の阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、AGCキナーゼの阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、カルモジュリン依存性キナーゼ（CaMキナーゼ）の阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、カゼインキナーゼ１の阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、STEキナーゼの阻害剤である。ある態様において、さらなる医薬品は、チロシンキナーゼの阻害剤である。
【０３１３】
いくつかの態様において、さらなる医薬品は、トポイソメラーゼ阻害剤、MCL1阻害剤、BCL-2阻害剤、BCL-xL阻害剤、BRD4阻害剤、BRCA1阻害剤、BRCA2阻害剤、HER1阻害剤、HER2阻害剤、CDK9阻害剤、十文字ヒストンデメチラーゼ阻害剤、またはＤＮＡ損傷誘導因子である。いくつかの態様において、さらなる医薬品は、エトポシド、オバトクラックス（obatoclax）、ナビトクラックス（navitoclax）、ＪＱ１、４−（（（５’−クロロ−２’−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−［２，４’−ビピリジン］−６−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル、JIB04、またはシスプラチンである。いくつかの態様において、さらなる医薬品は、エトポシド、オバトクラックス、またはナビトクラックスであり、処置されるべき疾患は、乳癌、例えば、三種陰性乳癌、HER2陽性乳癌、HER2陰性乳癌、ER陽性乳癌、ER陰性乳癌、またはER／PR陽性乳癌である。いくつかの態様において、さらなる医薬品は、エトポシド、JIB04、またはシスプラチンであり、処置されるべき疾患は、ユーイング肉腫である。いくつかの態様において、さらなる医薬品は、JQ1またはNVP2であり、処置されるべき疾患は、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、単芽球性白血病、または巨核芽球性白血病である。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物はさらに、本明細書において記載されるさらなる医薬品の組み合わせを含む。
【０３１４】
本発明の化合物または組成物は、生体試料または対象において、さらなる医薬品により誘導されるＣＤＫ７の阻害を、相乗的に増強することができる。本発明の化合物または組成物は、生体試料または対象において、付加医薬剤により誘導されたCDK12の阻害を相乗的に増強することができる。本発明の化合物または組成物は、生体試料または対象において、付加医薬剤により誘導されたCDK12および／またはCDK13の阻害を相乗的に増強することができる。したがって、本発明の化合物または組成物とさらなる医薬品との組み合わせは、本発明の化合物または組成物なしでさらなる医薬品を用いる処置に対して耐性の増殖性疾患を処置することにおいて有用であり得る。
【０３１５】
いくつかの態様において、タンパク質キナーゼの活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、非選択的に阻害される。いくつかの態様において、阻害されているタンパク質キナーゼの活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、異なるタンパク質（例えば、異なるタンパク質キナーゼ）の活性と比較して、選択的に阻害される。ある態様において、CDK（例えばCDK7、CDK12、またはCDK13）の活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、異なるタンパク質の活性と比較して、選択的に阻害される。ある態様において、CDK7の活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、異なるCDKタンパク質の活性と比較して、選択的に阻害される。ある態様において、CDK7の活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、CDK12の活性と比較して、選択的に阻害される。ある態様において、CDK7の活性は、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により、CDK13の活性と比較して、選択的に阻害される。ある態様において、CDK7の活性は、CDK12の活性およびCDK13の活性と比較して、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により選択的に阻害される。ある態様において、CDK12の活性は、CDK7の活性と比較して、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により選択的に阻害される。ある態様において、CDK13の活性は、CDK7の活性と比較して、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により選択的に阻害される。ある態様において、CDK12の活性およびCDK13の活性は、CDK7の活性と比較して、本明細書において記載される化合物または医薬組成物により選択的に阻害される。
【０３１６】
異なるタンパク質（例えば、異なるタンパク質キナーゼ）に対して、あるタンパク質キナーゼの活性を阻害する際の本明細書に記載される化合物または医薬組成物の選択性は、タンパク質キナーゼの活性を阻害する際の化合物または医薬組成物のＩＣ５０値で割った異なるタンパク質の活性を阻害する際の化合物または医薬組成物のＩＣ５０値の商によって測定され得る。異なるタンパク質に対して、あるタンパク質キナーゼについての本明細書に記載される化合物または医薬組成物の選択性は、化合物または医薬組成物とタンパク質キナーゼとのアダクトのＫｄ値で割った化合物または医薬組成物と異なるタンパク質とのアダクトのＫｄ値の商によって測定され得る。ある種の態様において、選択性は少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも３０倍、少なくとも１００倍、少なくとも３００倍、少なくとも１，０００倍、少なくとも３，０００倍、少なくとも１０，０００倍、少なくとも３０，０００倍、または少なくとも１００，０００倍である。ある種の態様において、選択性は１００，０００倍以下、１０，０００倍以下、１，０００倍以下、１００倍以下、１０倍以下、または２倍以下である。上で参照された範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも２倍かつ１０，０００倍以下）もまた本開示の範囲内である。
【０３１７】
ある態様において、本明細書において記載されるキットは、本明細書において記載される化合物または医薬組成物を含む第１の容器を含む。ある態様において、本明細書において記載されるキットは、それを必要とする対象において増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、神経芽細胞腫、肺癌、大腸癌）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患）を処置すること、それを必要とする対象において増殖性疾患を予防すること、対象、生体試料、組織もしくは細胞においてタンパク質キナーゼ（例えばCDK（例えばCDK7、CDK12、またはCDK13））の活性を阻害すること、ならびに／または細胞においてアポトーシスを誘導することにおいて、有用である。
【０３１８】
ある態様において、本明細書において記載されるキットは、さらに、キット中に含まれる化合物または医薬組成物を使用するための説明を含む。本明細書において記載されるキットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局により必要とされる情報を含んでもよい。ある態様において、キット中に含まれる情報は、処方情報である。ある態様において、キットおよび説明は、それを必要とする対象において増殖性疾患を処置すること、それを必要とする対象において増殖性疾患を予防すること、対象、生体試料、組織もしくは細胞においてタンパク質キナーゼ（例えばCDK（例えばCDK7、CDK12、またはCDK13））の活性を阻害すること、ならびに／または細胞においてアポトーシスを誘導することを提供する。本明細書において記載されるキットは、本明細書において記載される１つ以上のさらなる医薬品を、個別の組成物として含んでもよい。
【０３１９】
例
本明細書において記載される発明がより完全に理解され得るために、以下の例を記載する。本願において記載される合成例および生物学的例は、本明細書において提供される化合物、医薬組成物および方法を説明するために提供され、決してそれらの範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０３２０】
プルダウンアッセイ（図２〜４および７〜９）
Jurkat細胞を、DMSOまたは示した濃度の化合物で処置した。処置の６時間後、細胞を洗浄して、溶解バッファー（５０ｍＭのHepes（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のNP-40、５ｍＭのＥＤＴＡ、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤）中で再懸濁することにより収集し、氷上で３０分間溶解した。ライセートを、１５，０００ｒｐｍでの３０分間にわたる遠心分離により清澄化した。ビオチン標識THZ1を、１μＭまでライセートに添加し、４℃で一晩回転させた。ストレプトアビジン−アガロースビーズを洗浄し、３０μＬのスラリーを各ライセートに添加し、１時間４℃で回転させた。ビーズを、溶解バッファーで５回洗浄し、５０μＬの２×ＬＤＳバッファーを各試料に添加した。試料を煮沸し、等容積のタンパク質をゲル上にロードした。ゲルをニトロセルロースにトランスファーし、サイクリンＫおよびサイクリンＨについてブロットした。
【０３２１】
結果の解釈
本発明者らは、化合物のうちのいくつかによる細胞の前処理は、ビオチンTHZ1は、CDK12に結合できる能力を遮断し、これはDK12およびCDK13関連サイクリンＫのプルダウンを遮断するが、DMSOはそうではないことを結論づける。このことは、活性化合物が、細胞においてCDK12およびCDK13関連サイクリンＫ複合体を会合させ、bio-THZ1によるこれらの複合体の結合を遮断することを示す。本発明者らは、サイクリンＨのプルダウンの類似の喪失は観察せず、このことは、これらの化合物が、CDK7関連サイクリンＨ複合体に結合してそのビオチン-THZ1との会合を遮断することができないことを示している。
【０３２２】
増殖アッセイ（図５）
Jurkat細胞を、３０，０００細胞/ウェルで播種し、示した用量設定の化合物で処置した。細胞を７２時間にわたり増殖させた。CELLTITER GLO（Promega）を用いて細胞をアッセイし、存在するＡＴＰ（細胞の代謝活性の指標である）の量を測定することにより細胞生存率を決定した。結果を、発光値としてグラフ化する。曲線は、PRISMを用いて作成しＩＣ５０値を決定した。
【０３２３】
結果の解釈
本発明者らは、生成して試験した化合物のうちのいくつかが、Jurkat細胞において、細胞増殖に対して親SNS-032化合物よりも強力であることを結論付けることができる。
【０３２４】
化合物の合成
本明細書において提供される化合物は、容易に入手可能な出発材料から、以下の一般的方法および手順を用いて、調製することができる。反応は、０．２５ｍｍのE. Merckプレコートシリカゲルプレート（６０  Ｆ２５４）およびWaters LCMSシステム（Waters 2489 ＵＶ／可視光検出器、Waters 3100 Mass、Waters 515 HPLCポンプ、Waters 2545バイナリーグラジエントモジュール、Watersリージェントマネージャ、Waters 2767サンプルマネージャ）による薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、SunFire（商標）C18カラム（４．６×５０ｍｍ、５μｍ粒子サイズ）：溶媒勾配＝０分において９５％のＡ、５分において０％のＡ；溶媒Ａ＝水中０．５％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝メタノール；流速：１．５ｍＬ／分を用いて、モニタリングした。反応生成物の精製は、フラッシュクロマトグラフィーにより、CombiFlash（登録商標）Rfを用いて、Teledyne Isco RediSep（登録商標）Rf High Performance GoldまたはSilicycle SiliaSep（商標）High Performanceカラム（４ｇ、１２ｇ、２４ｇ、４０ｇ、８０ｇまたは１２０ｇ）により、または、Waters調製HPLCシステムにより、C18カラム：溶媒勾配＝０分において１００％のＡ、１５分において０％のＡ；溶媒Ａ＝水中０．５％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝メタノール；流速：２０ｍＬ／分で行った。化合物の純度は、９５％より高く、Waters LCMSシステムにより分析した。1H NMRおよび13C NMRスペクトルは、Varian Inova-600または400MHz分光器を用いて得た。化学シフトは、1H NMRについてクロロホルム（δ＝７．２４）、または1H NMRについてジメチルスルホキシド（δ＝２．５０）、および、13C NMRについてジメチルスルホキシド（δ＝３９．５１）に対して相対的に報告された。データは、（ｂｒ＝広域、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線）として報告される。
【化１９４】
2018526413.tif 000226
【０３２５】
５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（MFH-2-76-1）
メタノール（１５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモチアゾール臭化水素酸塩（６．０ｇ、２３．０８ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸カリウム（９．０ｇ、９２．３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間にわたり撹拌した。メタノールを蒸発させ、水（２０ｍｌ）を添加した。水溶液のｐＨを、１０％のＮａＯＨを用いてｐＨ＝１２まで調整すると、沈殿が形成した。固体を濾過により回収することにより、化合物MFH-2-76-1（１．５ｇ、４１％）を固体として生じた。LCMS (m/z): 158 [M + H]+.
【０３２６】
５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−アミン（MFH-2-80-1）
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の化合物MFH-2-76-1（３１５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＢＨ４（１５１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間にわたり撹拌し、次いでアセトン（３ｍｌ）をゆっくりと添加した。１時間後、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の５−tert−ブチル−２−クロロメチルオキサゾール（３４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた暗色の反応混合物を、還流するまで１時間にわたり加熱し、次いで冷却し、減圧下において濃縮した。残渣を、次いで、酢酸エチル中で溶解し、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下において濃縮して、粗生成物MFH-2-80-1（３１０ｍｇ、５７％）を生じた。LCMS (m/z): 270 [M + H]+.
【０３２７】
５−［［（５−ｔ−ブチル２−オキサゾリル）メチル］チオ］−２−ブロモ（MFH-2-83-1）
アセトニトリル（４８ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（１．８ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｔ−ＢｕＯＮＯ（８２７ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、化合物MFH-2-80-1（１．８ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで加温した。酢酸エチルを添加し、有機混合物を、塩酸（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、減圧下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、生成物MFH-2-83-1（１．５ｇ、６７％）を生じた。LCMS (m/z): 334 [M + H]+.
【０３２８】
（Ｒ）−tert−ブチル３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（MFH-2-84-1）
ＮＭＰ（５ｍＬ）中のMFH-2-83-1（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−tert−ブチル−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-2-84-1（１．３６ｇ、収率６６．８％）を得た。LCMS (m/z): 453 [M + H]+.
【０３２９】
（Ｒ）−５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン（MFH-2-85-1）
メタノール（１８ｍＬ）中のMFH-2-85-1（１．３６ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１８ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 353 [M + H]+.
【０３３０】
（Ｒ）−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン（MFH-2-86-1）
ピリジン（３ｍＬ）中のMFH-2-85-1（２５０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸クロリド（１３２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下において濃縮し、残渣を直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 502 [M + H]+.
【０３３１】
（Ｒ）−（４−アミノフェニル）（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（MFH-2-89-1）
酢酸エチルおよびメタノール（１：１）中のMFH-2-86-1（２７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化（ＩＩ）スズ無水物（dehydrate）（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。３時間にわたる８０℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-2-89-1（１４０ｍｇ、収率５５％）を生じた。LCMS (m/z): 472 [M + H]+.
【０３３２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（MFH-2-90-1）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-2-89-1（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中の塩化アクリロイル（３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、次いで、０℃で１時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-2-90-1（２４．７ｍｇ、収率１６％）を生じた。LCMS (m/z): 526 [M + H]+.1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.35 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 26.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.63 (d, J = 23.9 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 65.1 Hz, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.17 (s, 9H). 
【化１９５】
2018526413.tif 000227
【０３３３】
（Ｓ）−tert−ブチル３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（MFH-2-82-1）
ＮＭＰ（１ｍＬ）中のMFH-2-83-1（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−tert−ブチル−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-2-82-1（１３６ｍｇ、収率６７％）を得た。LCMS (m/z): 453 [M + H]+.
【０３３４】
（Ｓ）−５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン（MFH-2-87-1）
メタノール（３ｍＬ）中のMFH-2-82-1（１３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 353 [M + H]+.
【０３３５】
（Ｓ）−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン（MFH-2-88-1）
ピリジン（３ｍＬ）中のMFH-2-87-1（２５０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸クロリド（１３２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下において濃縮し、残渣を直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 502 [M + H]+.
【０３３６】
（Ｓ）−（４−アミノフェニル）（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（MFH-2-91-1）
酢酸エチルおよびメタノール（１：１）中のMFH-2-88-1（２７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化（ＩＩ）スズ無水物（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。３時間にわたる８０℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-2-91-1（１４０ｍｇ、収率５５％）を生じた。LCMS (m/z): 472 [M + H]+.
【０３３７】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（MFH-2-92-1）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-2-91-1（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、次いで、０℃で１時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-2-92-1（１１ｍｇ、収率３３％）を生じた。LCMS (m/z): 526 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.35 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 37.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 1.6 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.63 (d, J = 23.9 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 65.1 Hz, 2H), 1.92 (s, J = 18.7 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.17 (s, 9H). 
【化１９６】
2018526413.tif 000228
【０３３８】
（Ｒ）−tert−ブチル４−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシルカルバメート（MFH-2-93-1）。
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のMFH-2-85-1（１１６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）で希釈した。有機相を、飽和Ｎａ２ＣＯ３および鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-2-93-1（８０ｍｇ、収率４２％）を得た。LCMS (m/z): 578 [M + H]+.
【０３３９】
（Ｒ）−（４−アミノシクロヘキシル）（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（MFH-2-94-1）
メタノール（３ｍＬ）中のMFH-2-93-1（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 478 [M + H]+.
【０３４０】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）アクリルアミド（MFH-2-95-1）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-2-94-1（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、次いで、０℃で１時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-2-95-1（１５．９ｍｇ、収率４８％）を生じた。LCMS (m/z): 532 [M + H]+.
【化１９７】
2018526413.tif 000229
【０３４１】
（Ｒ）−tert−ブチル４−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ベンジルカルバメート（MFH-2-96-1）。
ＤＣＭ（８ｍｌ）中のMFH-2-85-1（８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−（（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸（９４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）で希釈した。有機相を、飽和Ｎａ２ＣＯ３および鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-2-96-1（１２５ｍｇ、収率８５％）を得た。LCMS (m/z): 586 [M + H]+.
【０３４２】
（Ｒ）−（４−（アミノメチル）フェニル）（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（MFH-2-97-1）
メタノール（３ｍＬ）中のMFH-2-96-1（１２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 486 [M + H]+.
【０３４３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）アクリルアミド（MFH-2-98-1）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-2-97-1（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、次いで、０℃で１時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-2-98-1（１６．４ｍｇ、収率３０％）を生じた。LCMS (m/z): 540 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.62 (s, 1H), 8.08 (d, J = 54.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 31.4 Hz, 4H), 6.91 (d, J = 65.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.28 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.1, 2.2 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.14 - 2.83 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.74 (d, J = 65.1 Hz, 1H), 1.53 (s, 2H), 1.20 (s, 9H). 
【化１９８】
2018526413.tif 000230
【０３４４】
（Ｒ）−４−ニトロフェニル３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（MFH-2-99-1）
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のMFH-2-85-1（２１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（１３３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、次いで、０℃で１時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-2-99-1（２８３ｍｇ、収率９１％）を得た。LCMS (m/z): 518 [M + H]+.
【０３４５】
（Ｒ）−４−アミノフェニル３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（MFH-2-100-1）
酢酸エチルおよびメタノール（１：１）中のMFH-2-99-1（１０６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化（ＩＩ）スズ無水物（４６２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。３時間にわたる８０℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-2-100-1（６０ｍｇ、収率６０％）を生じた。LCMS (m/z): 488 [M + H]+.
【０３４６】
（Ｒ）−４−アクリルアミドフェニル３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（MFH-2-102-1）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-2-100-1（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、次いで、０℃で１時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-2-102-1（１８．１ｍｇ、収率２７％）を生じた。LCMS (m/z): 542 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 8.13 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 17.0, 1.7 Hz, 1H), 5.82 - 5.68 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.26 (d, J = 44.4 Hz, 2H), 2.93 (s, 1H), 1.92 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.52 (s, 2H), 1.21 (s, 9H). 
【化１９９】
2018526413.tif 000231
【０３４７】
（Ｒ）−tert−ブチル１−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イルカルバメート（MFH-2-101-1）
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のMFH-2-99-1（１７７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびtert−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（８９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-2-101-1（１５０ｍｇ、収率７６％）を得た。LCMS (m/z): 579 [M + H]+.
【０３４８】
（Ｒ）−（４−アミノピペリジン−１−イル）（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（MFH-2-103-1）
メタノール（３ｍＬ）中のMFH-2-101-1（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 479 [M + H]+.
【０３４９】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）アクリルアミド（MFH-2-104-1）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-2-103-1（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、次いで、０℃で１時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-2-104-1（１０．２ｍｇ、収率３０％）を生じた。LCMS (m/z): 533 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 17.1, 2.2 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 2.79 (t, J = 11.6 Hz, 3H), 2.70 (dd, J = 13.2, 9.5 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 1.43 (dd, J = 16.4, 8.5 Hz, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.18 (s, 9H). 
【化２００】
2018526413.tif 000232
【０３５０】
５−チオシアネート−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（MFH-2-202-1）
メタノール（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸カリウム（３．２ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０時間にわたり撹拌した。メタノールを蒸発させ、水（１０ｍｌ）を添加した。水溶液のｐＨを、１０％のＮａＯＨを用いてｐＨ＝１２まで調整したところ、沈殿を生じた。固体を濾過により回収して、化合物MFH-2-202-1（６００ｍｇ、４６％）を固体として生じた。LCMS (m/z): 159 [M + H]+.
【０３５１】
５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（MFH-2-204-1）
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の化合物MFH-2-202-1（３１５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＢＨ４（１５１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間にわたり撹拌し、次いでアセトン（３ｍｌ）をゆっくりと添加した。１時間後、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の５−tert−ブチル−２−クロロメチルオキサゾール（３４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた反応混合物を、還流するまで１時間にわたり加熱し、次いで冷却し、その後、減圧下において濃縮した。残渣を、酢酸エチル中で溶解した。有機相を、鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後に溶媒を取り除いた。次いで、粗生成物MFH-2-204-1（３１０ｍｇ、５７％）を固体として得た。LCMS (m/z): 271 [M + H]+.
【０３５２】
２−（（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）メチル）−５−tert−ブチルオキサゾール（MFH-2-208-1）
アセトニトリル（８ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（５９４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｔ−ＢｕＯＮＯ（２７５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、化合物MFH-2-204-1（６００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで加温した。１時間にわたり撹拌した後、酢酸エチルを添加し、有機混合物を、塩酸（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、減圧下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、MFH-2-208-1（７００ｍｇ、９４％）を生じた。LCMS (m/z): 335 [M + H]+.
【０３５３】
（Ｒ）−tert−ブチル３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（MFH-3-2-1）
ＮＭＰ（１ｍＬ）中のMFH-2-208-1（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−tert−ブチル−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-2-1（１８０ｍｇ、収率５３％）を得た。LCMS (m/z): 454 [M + H]+.
【０３５４】
（Ｒ）−５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）-１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（MFH-3-11-1）
メタノール（５ｍＬ）中のMFH-3−２−１（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 354 [M + H]+.
【０３５５】
（Ｒ）−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン（MFH-3-14-1）
ピリジン（３ｍＬ）中のMFH-3-11-1（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸クロリド（８８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下において濃縮し、残渣を直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 503 [M + H]+.
【０３５６】
（Ｒ）−（４−アミノフェニル）（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（MFH-3-18-1）
酢酸エチルおよびメタノール（１：１）中のMFH-3-14-1（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化（ＩＩ）スズ無水物（９０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。３時間にわたる８０℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-18-1（４５ｍｇ、収率２４％）を生じた。LCMS (m/z): 473 [M + H]+.
【０３５７】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（MFH-3-25-1）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-3-18-1（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の塩化アクリロイル（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、次いで、０℃で１時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-3-25-1（８．８ｍｇ、収率３６％）を生じた。LCMS (m/z): 527 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.35 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.86 - 5.70 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.21 (d, J = 32.1 Hz, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.58 (dd, J = 22.4, 11.7 Hz, 2H), 1.29 (s, 9H). 
【化２０１】
2018526413.tif 000233
【０３５８】
Ｎ１−（４−ニトロフェニル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（MFH-3-26-1）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン−１，３−ジアミン（４８５ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５８７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で６時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で希釈した。有機相を、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-26-1（２３０ｍｇ、収率６９％）を得た。LCMS (m/z): 236 [M + H]+.
【０３５９】
−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イル）-N3-(4-ニトロフェニル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（MFH-3-29-1）
ＮＭＰ（２ｍＬ）中のMFH-2-83-1（２７２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、MFH-3-26-1（２３０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。溶液を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で希釈した。有機相を、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-29-1（８０ｍｇ、収率２０％）を得た。LCMS (m/z): 458 [M + H]+.
【０３６０】
Ｎ１−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ベンゼン−１，４−ジアミン（MFH-3-33-1）
酢酸エチルおよびメタノール（１：１）中のMFH-3-29-1（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化（ＩＩ）スズ無水物（３７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。３時間にわたる８０℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-33-1（２０ｍｇ、収率２７％）を生じた。LCMS (m/z): 458 [M + H]+.
【０３６１】
Ｎ−（４−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）フェニル）アクリルアミド（MFH-3-35-1）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-3-33-1（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の塩化アクリロイル（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、次いで、−４０℃で１時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-3-35-1（９．３ｍｇ、収率４１％）を生じた。LCMS (m/z): 512 [M + H]+.
【化２０２】
2018526413.tif 000234
【０３６２】
（Ｒ）−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（２−メチル−４−ニトロフェニル）メタノン（MFH-3-64-1）。
ＤＣＭ（３ｍｌ）中のMFH-2-85-1（４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−（（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）希釈した。有機相を、飽和Ｎａ２ＣＯ３および鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-64-1（６３ｍｇ、収率９４％）を得た。LCMS (m/z): 516 [M + H]+.
【０３６３】
（Ｒ）−（４−アミノ−２−メチルフェニル）（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（MFH-3-66-1）
酢酸エチルおよびメタノール（１：１）中のMFH-3-64-1（６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化（ＩＩ）スズ無水物（１３８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。３時間にわたる８０℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-66-1（２０ｍｇ、収率３４％）を生じた。LCMS (m/z): 486 [M + H]+.
【０３６４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アクリルアミド（MFH-3-75-1）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-3-66-1（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の塩化アクリロイル（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、次いで、０℃で１時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-3-75-1（９．４ｍｇ、収率４１％）を生じた。LCMS (m/z): 540 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.16 (d, J = 35.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 59.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.43 (dt, J = 17.0, 10.5 Hz, 1H), 6.32 - 6.20 (m, 1H), 5.76 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.96 (s, J = 11.8 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 52.3 Hz, 4H), 3.00 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.92 (dd, J = 59.5, 33.2 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 57.5 Hz, 2H), 1.20 (s, 9H).
【化２０３】
2018526413.tif 000235
【０３６５】
（Ｒ）−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン（MFH-3-65-1）。
ＤＣＭ（３ｍｌ）中のMFH-2-85-1（４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−（（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）で希釈した。有機相を、飽和Ｎａ２ＣＯ３および鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ３上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-64-1（７１ｍｇ、収率１００％）を得た。LCMS (m/z): 532 [M + H]+.
【０３６６】
（Ｒ）−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（MFH-3-67-1）
酢酸エチルおよびメタノール（１：１）中のMFH-3-64-1（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化（ＩＩ）スズ無水物（１５１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。３時間にわたる８０℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-67-1（３０ｍｇ、収率４５％）を生じた。LCMS (m/z): 502 [M + H]+.
【０３６７】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−メトキシフェニル）アクリルアミド（MFH-3-81-1）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-3-67-1（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の塩化アクリロイル（７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、次いで、０℃で１時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-3-81-1（１１．８ｍｇ、収率３５％）を生じた。LCMS (m/z): 556 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.36 - 10.15 (m, 1H), 8.16 - 7.83 (m, 1H), 7.49 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 19.9, 7.7 Hz, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 28.4, 22.6 Hz, 2H), 6.43 (dt, J = 18.7, 9.3 Hz, 1H), 6.27 (ddd, J = 17.0, 9.5, 1.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.72 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.45 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 32.2 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 34.4, 22.2 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.46 (s, 2H), 1.20 (s, 9H). 
【化２０４】
2018526413.tif 000236
【０３６８】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（MFH-3-79-1）
NMP（１ｍＬ）中のMFH-2-83-1（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、３−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１３８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２３３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-79-1（６０ｍｇ、収率２６％）を得た。LCMS (m/z): 396 [M + H]+.
【０３６９】
tert−ブチル１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−イルカルバメート（MFH-3-83-1）。
ＤＣＭ（６ｍｌ）中のMFH-3-79-1（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、tert−ブチルピペリジン-4-イルカルバメート（４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）で希釈した。有機相を、飽和Ｎａ２ＣＯ３および鹹水（２０ｍＬ）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-83-1（８０ｍｇ、収率９１％）を得た。LCMS (m/z): 578 [M + H]+.
【０３７０】
（４−アミノピペリジン−１−イル）（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキシル）メタノン（MFH-3-85-1）
メタノール（３ｍＬ）中のMFH-3-83-1（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 478 [M + H]+.
【０３７１】
Ｎ−（１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−イル）アクリルアミド（MFH-3-88-1）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-3-85-1（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、次いで、０℃で１時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-3-88-1（３．７ｍｇ、収率１７％）を生じた。LCMS (m/z): 532 [M + H]+.
【化２０５】
2018526413.tif 000237
【０３７２】
５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ニトロフェノキシ）シクロヘキシル）チアゾール−２−アミン（MFH-3-97-1）
ＮＭＰ（１ｍＬ）中のMFH-2-83-1（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ニトロフェノキシ）シクロヘキサミン（２０４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-97-1（８０ｍｇ、収率３０％）を得た。LCMS (m/z): 489 [M + H]+.
【０３７３】
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アミノフェノキシ）シクロヘキシル）−５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−アミン（MFH-3-102-1）
酢酸エチルおよびメタノール（１：１）中のMFH-3-97-1（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化（ＩＩ）スズ無水物（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。３時間にわたる８０℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-102-1（４０ｍｇ、収率５４％）を生じた。LCMS (m/z): 459 [M + H]+.
【０３７４】
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニル）アクリルアミド（MFH-3-103-1）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-3-102-1（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、次いで、０℃で１時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-3-103-1（９．６ｍｇ、収率２１％）を生じた。LCMS (m/z): 513 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.00 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.83 (s, 1H), 2.01 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.74 - 1.54 (m, 5H), 1.34 (dd, J = 21.1, 11.1 Hz, 1H), 1.18 (s, 9H).
【化２０６】
2018526413.tif 000238
【０３７５】
（Ｒ）−tert−ブチル−３−（５−シアノチアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（MFH-3-72-1）
TＨＦ（１５ｍＬ）中の２−ブロモチアゾール−５−カルボニトリル（８００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−tert−ブチル−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８２０ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で６時間にわたり撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-72-1（１．３ｇ、収率１００％）を得た。LCMS (m/z): 309 [M + H]+.
【０３７６】
（Ｒ）−tert−ブチル３−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（MFH-3-82-1）
エタノール（８ｍＬ）中のMFH-3-72-1（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＣｏＣｌ２６Ｈ２Ｏ（２３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＢＨ４（１１０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、室温で３時間にわたり撹拌し、次いで水でクエンチした。得られた混合物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-82-1（８９ｇ、収率２８％）を得た。LCMS (m/z): 313 [M + H]+.
【０３７７】
（Ｒ）−tert−ブチル−３−（５−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（MFH-3-99-1）
ＮＭＰ（１ｍＬ）中のMFH-2-82-1（１７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１４６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-99-1（９０ｍｇ、収率５８％）を得た。LCMS (m/z): 492 [M + H]+.
【０３７８】
（Ｒ）−５−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン（MFH-3-106-1）
メタノール（３ｍＬ）中のMFH-3-99-1（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 392 [M + H]+.
【０３７９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（５−（（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（MFH-3-107-1）。
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のMFH-3-106-1（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、４−アクリルアミド安息香酸（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物。次いで、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-3-107-1（３．８ｍｇ、収率１３％）を生じた。LCMS (m/z): 565 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.68 (s, 3H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 - 6.81 (m, 3H), 6.45 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.18 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.55 (m, 2H). 
【化２０７】
2018526413.tif 000239
【０３８０】
ジエチル（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルホスホネート（MFH-3-91-1）
亜リン酸トリエチル（３．８３ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）中の５−tert−ブチル−２−（クロロメチル）オキサゾール（８００ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で一晩加熱した。溶媒を、減圧下において除去することにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 276 [M + H]+.
【０３８１】
（Ｅ）−tert−ブチル５−（２−（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）ビニル）チアゾール−２−イルカルバメート（MFH-3-94-1）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のMFH-3-91-1（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でｔ−ＢｕＯＫ（３７０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、室温で１０分間にわたり撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のtert−ブチル−5−ホルミルチアゾール−２−イルカルバメート（３４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。完了後、反応混合物を、水でクエンチした。得られた混合物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-94-1（４４０ｍｇ、収率８４％）を得た。LCMS (m/z): 350 [M + H]+.
【０３８２】
（Ｅ）−５−（２−（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）ビニル）チアゾール−２−アミン（MFH-3-98-1）
メタノール（５ｍＬ）中のMFH-3-94-1（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 250 [M + H]+.
【０３８３】
（Ｅ）−２−（２−（２−ブロモチアゾール−５−イル）ビニル）−５−tert−ブチルオキサゾール（MFH-3-105-1）
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（１７２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｔ−ＢｕＯＮＯ（７９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、化合物MFH-3-98-1（１６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間にわたり、次いで室温で１時間にわたり撹拌し、酢酸エチルを添加し、有機混合物を、塩酸（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、減圧下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供することにより、MFH-3-105-1（５０ｍｇ、２５％）を生じた。LCMS (m/z): 314 [M + H]+.
【０３８４】
（Ｒ，Ｅ）−tert−ブチル−３−（５−（２−（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）ビニル）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（MFH-3-108-1）
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中のMFH-3-105-1（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−tert−ブチル−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-108-1（４０ｍｇ、収率５８％）を得た。LCMS (m/z): 433 [M + H]+.
【０３８５】
（Ｒ，Ｅ）−５−（２−（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）ビニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン（MFH-3-109-1）
メタノール（２ｍＬ）中のMFH-3-108-1（４０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 333 [M + H]+.
【０３８６】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（５−（２−（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）ビニル）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（MFH-3-110-1）。
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のMFH-3-109-1（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−アクリルアミド安息香酸（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物。次いで、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-3-110-1（５ｍｇ、収率１０％）を生じた。LCMS (m/z): 506 [M + H]+.
【化２０８】
2018526413.tif 000240
【０３８７】
５−（２−（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）エチル）チアゾール−２−アミン（MFH-3-104-1）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物MFH-3-94-1（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）混合物を、５時間にわたり室温でＨ２バルーン下において撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過した。濾過物に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 252 [M + H]+.
【０３８８】
２−（２−（２−ブロモチアゾール−５−イル）エチル）−５−tert−ブチルオキサゾール（MFH-3-114-1）
アセトニトリル（２ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｔ−ＢｕＯＮＯ（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、化合物MFH-3-104-1（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で１時間にわたり撹拌し、次いで、室温まで加温した。酢酸エチルを添加し、有機混合物を、塩酸（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供することにより、MFH-3-114-1（４０ｍｇ、５３％）を生じた。LCMS (m/z): 316 [M + H]+.
【０３８９】
（Ｒ）−tert−ブチル−３−（５−（２−（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）エチル）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（MFH-3-115-1）
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中のMFH-3-114-1（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−tert−ブチル−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-115-1（３５ｍｇ、収率６３％）を得た。LCMS (m/z): 435 [M + H]+.
【０３９０】
（Ｒ）−５−（２−（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）エチル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン
メタノール（２ｍＬ）中のMFH-3-115-1（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 335 [M + H]+.
【０３９１】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（５−（２−（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）エチル）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（MFH-3-116-1）。
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（Ｒ）−５−（２−（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）エチル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、４−アクリルアミド安息香酸（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-3-116-1（５．５ｍｇ、収率１６％）を生じた。LCMS (m/z): 508 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.3, 4.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 4H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.22 (s, 9H). 
【化２０９】
2018526413.tif 000241
【０３９２】
２−ブロモ−５−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）メチル）チアゾール（MFH-3-111-1）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２−ブロモチアゾール−５−イル）メタノール（１８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２８８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（６７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で３時間にわたり撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣を、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝０〜５０％）により精製して、MFH-3-111-1（１６０ｍｇ、収率４９％）を得た。LCMS (m/z): 353 [M + H]+.
【０３９３】
（Ｒ）−tert−ブチル−３−（５−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）メチル）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（MFH-3-112-1）
ＮＭＰ（１ｍＬ）中のMFH-3-111-1（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−tert−ブチル−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-112-1（３５ｍｇ、収率２２％）を得た。LCMS (m/z): 472 [M + H]+.
【０３９４】
（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）メチル）チアゾール−２−アミン（MFH-3-119-1）
メタノール（２ｍＬ）中のMFH-3-112-1（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 372 [M + H]+.
【０３９５】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（５−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）メチル）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（MFH-3-120-1）。
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のMFH-3-119-1（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、４−アクリルアミド安息香酸（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物。次いで、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-3-120-1（８．７ｍｇ、収率２６％）を生じた。LCMS (m/z): 545 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 7H), 7.37 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 6.47 - 6.40 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 16.6, 6.9 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.20 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.55 (m, 2H). 
【化２１０】
2018526413.tif 000242
【０３９６】
２−（（（２−ブロモチアゾール−５−イル）メトキシ）メチル）-５−tert−ブチルオキサゾール（MFH-3-121-1）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２−ブロモチアゾール−５−イル）メタノール（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、５−tert−ブチル−２−（クロロメチル）オキサゾール（２５６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（８２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で３時間にわたり撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣を、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝０〜５０％）により精製して、MFH-3-111-1（１７０ｍｇ、収率４５％）を得た。LCMS (m/z): 332 [M + H]+.
【０３９７】
（Ｒ）−tert−ブチル−３−（５−（（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（MFH-3-123-1）
ＮＭＰ（１ｍＬ）中のMFH-3-121-1（１７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−tert−ブチル−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１６４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-123-1（５０ｍｇ、収率２２％）を得た。LCMS (m/z): 451 [M + H]+.
【０３９８】
（Ｒ）−５−（（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン（MFH-3-126-1）
メタノール（２ｍＬ）中のMFH-3-123-1（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 372 [M + H]+.
【０３９９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（５−（（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メトキシ）メチル）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（MFH-3-128-1）。
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のMFH-3-126-1（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、４−アクリルアミド安息香酸（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-3-128-1（７ｍｇ、収率２２％）を生じた。LCMS (m/z): 524 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.37 (s, 1H), 8.33 (d, J = 38.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 2H), 3.33 (dd, J = 31.2, 10.4 Hz, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.93 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.62 (s, 2H), 1.23 (s, 9H). 
【化２１１】
2018526413.tif 000243
【０４００】
（Ｒ）−tert−ブチル−３−（５−（（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルアミノ）メチル）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（MFH-3-90-1）
ＮＭＰ（１ｍＬ）中のMFH-2-82-1（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、５−tert−ブチル−２−（クロロメチル）オキサゾール（８９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で撹拌した一晩. 溶液を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-90-1（１３３ｍｇ、収率５８％）を得た。LCMS (m/z): 450 [M + H]+.
【０４０１】
（Ｒ）−５−（（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルアミノ）メチル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン（MFH-3-136-1）
メタノール（３ｍＬ）中のMFH-3-90-1（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 350 [M + H]+.
【０４０２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（５−（（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルアミノ）メチル）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（MFH-3-137-1）。
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のMFH-3-136-1（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、４−アクリルアミド安息香酸（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物。反応混合物を、−６０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を反応混合物中に添加した。反応混合物を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-3-137-1（１８ｍｇ、収率３８％）を生じた。LCMS (m/z): 523 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.79 - 8.59 (m, 2H), 8.10 - 7.97 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.8, 4.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.43 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.79 (dd, J = 12.2, 4.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.43 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.75 (m, 2H), 2.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.23 (s, 9H). 
【化２１２】
2018526413.tif 000244
【０４０３】
（Ｒ）−tert−ブチル４−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニルカルバメート（MFH-3-147-1）。
ＤＣＭ（１ｍｌ）中のMFH-2-85-1（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却し、次いで、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のtert−ブチル−４−（クロロスルホニル）フェニルカルバメート（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-147-1（８０ｍｇ、収率７８％）を得た。LCMS (m/z): 608 [M + H]+.
【０４０４】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−アミン（MFH-3-148-1）
メタノール（３ｍＬ）中のMFH-3-147-1（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 507 [M + H]+.
【０４０５】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）アクリルアミド（MFH-3-151-1）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-3-148-1（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の塩化アクリロイル（７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、次いで、０℃で１時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-3-151-1（８．５ｍｇ、収率２５％）を生じた。LCMS (m/z): 561 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.56 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 11.3, 4.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 6.51 - 6.42 (m, 1H), 6.32 (ddd, J = 17.0, 3.9, 1.9 Hz, 1H), 5.83 (ddd, J = 10.1, 6.1, 1.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.25 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 12.6, 9.7 Hz, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 1.77 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.34 (dd, J = 18.1, 10.1 Hz, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 9H).
【化２１３】
2018526413.tif 000245
【０４０６】
tert−ブチル−５−（ベンジルチオ）インドリン−１−カルボキシレート（MFH-3-158-1）
トルエン（２５ｍＬ）中のtert−ブチル−５−ブロモインドリン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、フェニルメタンチオール（２７６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７８３ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下において５時間にわたり還流した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を混合物に添加し、不溶性の材料を濾過により除去した。濾過物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水、０．２Ｍの塩酸。ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下において濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ−ｉ−Ｐｒ２Ｏから結晶化させて、黄色固体として表題の化合物（６６０ｍｇ、９６％）を生じた。LCMS (m/z): 342 [M + H]+.
【０４０７】
tert−ブチル−５−（クロロスルホニル）インドリン−１−カルボキシレート（MFH-3-159-1）。
水（３ｍＬ）中の化合物MFH-3-158-1（６６０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、酢酸（６ｍＬ）の混合物に、０℃でＮ−クロロコハク酸イミド（１．１ｇ、７．７４ｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で４時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄して乾燥させ、淡黄色固体として表題の化合物（４００ｍｇ、６５％）を生じた。この化合物を、さらなる精製なしで次のステップのために用いた。
【０４０８】
（Ｒ）−tert−ブチル５−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）インドリン−１−カルボキシレート（MFH-3-162-1）。
ＤＣＭ（１ｍｌ）中のMFH-2-85-1（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のMFH-3-159-1（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。そして反応を完了させ、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-162-1（８２ｍｇ、収率７６％）を得た。LCMS (m/z): 634 [M + H]+.
【０４０９】
（Ｒ）−５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）−Ｎ−（１−（インドリン−５−イルスルホニル）ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン（MFH-3-164-1）
メタノール（３ｍＬ）中のMFH-3-162-1（８２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 534 [M + H]+.
【０４１０】
（Ｒ）−１−（５−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）インドリン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（MFH-3-168-1）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-3-164-1（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、次いで、０℃で１時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-3-168-1（５ｍｇ、収率２３％）を生じた。LCMS (m/z): 588 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.29 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 12.2, 3.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.35 (dd, J = 16.7, 2.0 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 17.4, 10.0 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H). 
【化２１４】
2018526413.tif 000246
【０４１１】
５−（ピリジン−４−イルメチルチオ）チアゾール−２−アミン（MFH-3-146-1）
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の化合物MFH-2-76-1（３００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＢＨ４（１４４ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン（３ｍｌ）をゆっくりと導入した。１時間後、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（４８３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた暗色の反応混合物を、還流するまで１時間にわたり加熱し、次いで、真空下において冷却して濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと鹹水との間で分割した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下において濃縮させ、粗固体を生じ、これを、ジエチルエーテル／ヘキサンと共に粉砕して、固体として化合物MFH-3-146-1（２４０ｍｇ、５６％）を生じた。LCMS (m/z): 224 [M + H]+.
【０４１２】
２−ブロモ−５−（ピリジン−４−イルメチルチオ）チアゾール（MFH-3-153-1）
アセトニトリル（８ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（２８８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｔ−ＢｕＯＮＯ（１３３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、化合物MFH-3-146-1（２４０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で１時間にわたり、次いで室温で１時間にわたり撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機混合物を、塩酸（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供することにより、MFH-3-153-1（１３０ｍｇ、４２％）を生じた。LCMS (m/z): 288 [M + H]+.
【０４１３】
（Ｒ）−tert−ブチル−３−（５−（ピリジン−４−イルメチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（MFH-3-156-1）
ＮＭＰ（１ｍＬ）中のMFH-3-153-1（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−tert−ブチル−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１４５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-156-1（９０ｍｇ、収率４９％）を得た。LCMS (m/z): 407 [M + H]+.
【０４１４】
（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（ピリジン−４−イルメチルチオ）チアゾール−２−アミン（MFH-3-157-1）
メタノール（２ｍＬ）中のMFH-3-156-1（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 307 [M + H]+.
【０４１５】
（Ｒ）−tert−ブチル４−（３−（５−（ピリジン−４−イルメチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニルカルバメート（MFH-3-177-1）。
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のMFH-3-157-1（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で希釈した。飽和Ｎａ２ＣＯ３を添加し、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-177-1（９０ｍｇ、収率８６％）を生じた。LCMS (m/z): 526 [M + H]+.
【０４１６】
（Ｒ）−（４−アミノフェニル）（３−（５−（ピリジン−４−イルメチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（MFH-3-178-1）
メタノール（２ｍＬ）中のMFH-3-177-1（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 426 [M + H]+.
【０４１７】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（５−（ピリジン−４−イルメチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（MFH-3-179-1）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-3-178-1（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、次いで、０℃で１時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-3-179-1（４．４ｍｇ、収率１０％）を生じた。LCMS (m/z): 480 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.36 (s, 2H), 7.25 - 7.02 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.49 - 6.37 (m, 1H), 6.27 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.43 - 3.31 (m, 2H), 3.14 (d, J = 28.5 Hz, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.55 (s, 2H). 
【化２１５】
2018526413.tif 000247
【０４１８】
５−（ピリジン−３−イルメチルチオ）チアゾール−２−アミン（MFH-3-171-1）
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の化合物MFH-2-76-1（３００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＢＨ４（１４４ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を１時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン（３ｍｌ）をゆっくりと導入した。１時間後、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（４８３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた暗色の反応混合物を、還流するまで１時間にわたり加熱し、次いで、真空下において冷却して濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと鹹水との間で分割した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下において濃縮させ、粗固体を生じ、これを、ジエチルエーテル／ヘキサンと共に粉砕して、化合物MFH-3-171-1（３１０ｍｇ、７３％）を生じた。LCMS (m/z): 224 [M + H]+.
【０４１９】
２−ブロモ−５−（ピリジン−３−イルメチルチオ）チアゾール（MFH-3-180-1）
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（３７０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｔ−ＢｕＯＮＯ（１７２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、化合物MFH-3-171-1（３１０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で１時間にわたり、次いで、室温で１時間にわたり撹拌し、酢酸エチルを添加し、有機混合物を、塩酸（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供することにより、MFH-3-180-1（２８８ｍｇ、７２％）を生じた。LCMS (m/z): 288 [M + H]+.
【０４２０】
（Ｒ）−tert−ブチル−３−（５−（ピリジン−３−イルメチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（MFH-3-182-1）
ＮＭＰ（１ｍＬ）中のMFH-3-180-1（２８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−tert−ブチル−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-182-1（１８０ｍｇ、収率４４％）を得た。LCMS (m/z): 407 [M + H]+.
【０４２１】
（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イルメチルチオ）チアゾール−２−アミン（MFH-3-185-1）
メタノール（３ｍＬ）中のMFH-3-182-1（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 307 [M + H]+.
【０４２２】
（Ｒ）−（４−ニトロフェニル）（３−（５−（ピリジン−３−イルメチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（MFH-3-186-1）
ピリジン（２ｍＬ）中のMFH-3-185-1（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸クロリド（７２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下において濃縮し、残渣を直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 456 [M + H]+.
【０４２３】
（Ｒ）−（４−アミノフェニル）（３−（５−（ピリジン−３−イルメチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（MFH-3-187-1）
酢酸エチルおよびメタノール（１：１）中のMFH-3-186-1（１７８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化（ＩＩ）スズ無水物（８８１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。３時間にわたる８０℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-187-1（２０ｍｇ、収率１２％）を生じた。LCMS (m/z): 426 [M + H]+.
【０４２４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（５−（ピリジン−３−イルメチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（MFH-3-191-1）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-3-187-1（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、次いで、０℃で１時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-3-191-1（６ｍｇ、収率２６％）を生じた。LCMS (m/z): 480 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.58 (d, J = 53.1 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 44.0 Hz, 2H), 7.78 - 7.62 (m, 2H), 7.40 (d, J = 29.7 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 67.0, 35.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 17.4, 10.0 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 5.84 - 5.74 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.54 (s, 2H). 
【化２１６】
2018526413.tif 000248
【０４２５】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサミン（MFH-3-166-1）
無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中の化合物（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（１３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を１時間にわたり撹拌し、次いで、１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと導入した。３時間後、水をゆっくりと添加した。残渣を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-166-1（５０ｍｇ、収率２０％）を得た。LCMS (m/z): 305 [M + H]+.
【０４２６】
５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル）チアゾール−２−アミン（MFH-3-183-1）
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中のMFH-2-83-1（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、MFH-3-166-1（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-183-1（２８ｍｇ、収率３１％）を得た。LCMS (m/z): 557 [M + H]+.
【０４２７】
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル）−５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−アミン（MFH-3-188-1）
酢酸エチルおよびメタノール（１：１）中のMFH-3-183-1（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化（ＩＩ）スズ無水物（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。３時間にわたる８０℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-188-1（２０ｍｇ、収率７５％）を生じた。LCMS (m/z): 527 [M + H]+.
【０４２８】
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド（MFH-3-192-1）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-3-188-1（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、次いで、０℃で１時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-3-192-1（５．４ｍｇ、収率２４％）を生じた。LCMS (m/z): 581 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 8.04 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.93 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.65 (dd, J = 22.7, 11.5 Hz, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.32 (m, 1H), 1.23 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 1.17 (s, 9H). 
【化２１７】
2018526413.tif 000249
【０４２９】
５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチルチオ）チアゾール−２−アミン（MFH-3-184-1）
無水ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の化合物MFH-2-76-1（３００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（１４４ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン（３ｍｌ）をゆっくりと導入した。１時間後、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の５−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３７５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた暗色の反応混合物を、還流するまで１時間にわたり加熱し、次いで、真空下において冷却して濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと鹹水との間で分割した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下において濃縮させ、粗固体を生じ、これを、ジエチルエーテル／ヘキサンと共に粉砕して、化合物MFH-3-184-1（５００ｍｇ、９０％）を生じた。LCMS (m/z): 293 [M + H]+.
【０４３０】
２−ブロモ−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチルチオ）チアゾール（MFH-3-189-1）
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（４５８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｔ−ＢｕＯＮＯ（２１１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、化合物MFH-3-184-1（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で１時間にわたり、次いで室温で１時間にわたり撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機混合物を、塩酸（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供することにより、MFH-3-189-1（４３０ｍｇ、７０％）を生じた。LCMS (m/z): 357 [M + H]+.
【０４３１】
（Ｒ）−tert−ブチル３−（５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（MFH-3-190-1）
ＮＭＰ（１ｍＬ）中のMFH-3-189-1（４３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−tert−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３６２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-190-1（３８０ｍｇ、収率６６％）を得た。LCMS (m/z): 476 [M + H]+.
【０４３２】
（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチルチオ）チアゾール−２−アミン（MFH-3-194-1）
メタノール（５ｍＬ）中のMFH-3-190-1（３８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 376 [M + H]+.
【０４３３】
（Ｒ）−（４−ニトロフェニル）（３−（５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（MFH-3-195-1）。
ピリジン（２ｍＬ）中のMFH-3-194-1（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸クロリド（１１３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下において濃縮し、残渣を直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 525 [M + H]+.
【０４３４】
（Ｒ）−（４−アミノフェニル）（３−（５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（MFH-3-198-1）
酢酸エチルおよびメタノール（１：１）中のMFH-3-195-1（２８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化（ＩＩ）スズ無水物（９６５ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。３時間にわたる８０℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-198-1（２００ｍｇ、収率７６％）を生じた。LCMS (m/z): 495 [M + H]+.
【０４３５】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（MFH-3-201-1）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-3-198-1（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、次いで、０℃で１時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-3-201-1（９．８ｍｇ、収率２２％）を生じた。LCMS (m/z): 549 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.79 - 7.59 (m, 2H), 7.38 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 6.99 - 6.73 (m, 1H), 6.50 - 6.35 (m, 1H), 6.34 - 6.17 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 3H), 3.45 - 3.20 (m, 2H), 1.94 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.54 (s, 2H).
【化２１８】
2018526413.tif 000250
【０４３６】
５−（ピリジン−２−イルメチルチオ）チアゾール−２−アミン（MFH-3-170-1）
無水ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の化合物MFH-2-76-1（３００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（１４４ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を１時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン（３ｍｌ）をゆっくりと導入した。１時間後、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（３１３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた暗色の反応混合物を、還流するまで１時間にわたり加熱し、次いで、真空下において冷却して濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと鹹水との間で分割した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下において濃縮させ、粗固体を生じ、これを、ジエチルエーテル／ヘキサンと共に粉砕して、化合物MFH-3-170-1（２６０ｍｇ、６１％）を生じた。LCMS (m/z): 224 [M + H]+.
【０４３７】
２−ブロモ−５−（ピリジン−２−イルメチルチオ）チアゾール（MFH-3-176-1）
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（３１３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｔ−ＢｕＯＮＯ（１４４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、化合物MFH-3-170-1（２６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で１時間にわたり、次いで室温で１時間にわたり撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機混合物を、塩酸（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供することにより、MFH-3-176-1（９０ｍｇ、２７％）を生じた。LCMS (m/z): 288 [M + H]+.
【０４３８】
（Ｒ）−tert−ブチル３−（５−（ピリジン−２−イルメチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（MFH-3-196-1）
ＮＭＰ（１ｍＬ）中のMFH-3-176-1（１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−tert−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-196-1（１２０ｍｇ、収率４７％）を得た。LCMS (m/z): 407 [M + H]+.
【０４３９】
（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（ピリジン−２−イルメチルチオ）チアゾール−２−アミン（MFH-3-197-1）
メタノール（３ｍＬ）中のMFH-3-196-1（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 307 [M + H]+.
【０４４０】
（Ｒ）−（４−ニトロフェニル）（３−（５−（ピリジン−２−イルメチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（MFH-3-199-1）
ピリジン（２ｍＬ）中のMFH-3-197-1（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸クロリド（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下において濃縮し、残渣を直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 456 [M + H]+.
【０４４１】
（Ｒ）−（４−アミノフェニル）（３−（５−（ピリジン−２−イルメチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（MFH-3-200-1）
酢酸エチルおよびメタノール（１：１）中のMFH-3-199-1（１１８ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化（ＩＩ）スズ無水物（４７２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。３時間にわたる８０℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-200-1（６０ｍｇ、収率５４％）を生じた。LCMS (m/z): 426 [M + H]+.
【０４４２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（５−（ピリジン−３−イルメチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（MFH-3-191-1）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-3-187-1（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、次いで、０℃で１時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-3-203-1（８．４ｍｇ、収率１９％）を生じた。LCMS (m/z): 480 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.06 (d, J = 50.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 21.6 Hz, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.37 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.85 - 5.74 (m, 1H). 4.04 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.54 (s, 2H).
【化２１９】
2018526413.tif 000251
【０４４３】
５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルチオ）チアゾール−２−アミン（MFH-3-202-1）
無水ＥｔＯＨ（４ｍｌ）中の化合物MFH-2-76-1（１９４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（９３ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン（２ｍｌ）をゆっくりと導入した。１時間後、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の４−（ブロモメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２２１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた暗色の反応混合物を、還流するまで１時間にわたり加熱し、次いで、真空下において冷却して濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと鹹水との間で分割した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下において濃縮させ、粗固体を生じ、これを、ジエチルエーテル／ヘキサンと共に粉砕して、化合物MFH-3-202-1（２５０ｍｇ、８８％）を生じた。LCMS (m/z): 231 [M + H]+.
【０４４４】
２−ブロモ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルチオ）チアゾール（MFH-3-204-1）
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（２９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｔ−ＢｕＯＮＯ（１７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、化合物MFH-3-202-1（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で１時間にわたり、次いで、室温で１時間にわたり撹拌し、酢酸エチルを添加し、有機混合物を、塩酸（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供することにより、MFH-3-204-1（１６０ｍｇ、５０％）を生じた。LCMS (m/z): 295 [M + H]+.
【０４４５】
（Ｒ）−tert−ブチル３−（５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（MFH-3-205-1）
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中のMFH-3-204-1（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−tert−ブチル−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１７４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-3-205-1（１２０ｍｇ、収率５３％）を得た。LCMS (m/z): 414 [M + H]+.
【０４４６】
（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルチオ）チアゾール−２−アミン（MFH-3-206-1）
メタノール（３ｍＬ）中のMFH-3-205-1（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 314 [M + H]+.
【０４４７】
（Ｒ）−（４−ニトロフェニル）（３−（５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（MFH-3-207-1）
ピリジン（２ｍＬ）中のMFH-3-206-1（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸クロリド（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下において濃縮し、残渣を直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 463 [M + H]+.
【０４４８】
（Ｒ）−（４−アミノフェニル）（３−（５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（MFH-4-2-1）
酢酸エチルおよびメタノール（１：１）中のMFH-3-207-1（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化（ＩＩ）スズ無水物（４７２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。３時間にわたる８０℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-4-2-1（６０ｍｇ、収率５４％）を生じた。LCMS (m/z): 433 [M + H]+.
【０４４９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（MFH-4-4-1）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-4-2-1（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、次いで、０℃で１時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-4-4-1（４．６ｍｇ、収率１３％）を生じた。LCMS (m/z): 487 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.32 (d, J = 28.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 32.0, 7.9 Hz, 2H), 7.15 - 6.93 (m, 1H), 6.45 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.24 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.58 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.70 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.57 (m, 3H), 1.21 (m, 3H).
【化２２０】
2018526413.tif 000252
【０４５０】
５−（ピリミジン−５−イルメチルチオ）チアゾール−２−アミン（MFH-3-208-1）
無水ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の化合物MFH-2-76-1（２３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（１６６ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン（３ｍｌ）をゆっくりと導入した。１時間後、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の５−（クロロメチル）ピリミジン（２４１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた暗色の反応混合物を、還流するまで１時間にわたり加熱し、次いで、真空下において冷却して濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと鹹水との間で分割した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下において濃縮させ、粗固体を生じ、これを、ジエチルエーテル／ヘキサンと共に粉砕して、化合物MFH-3-208-1（１８０ｍｇ、５５％）を生じた。LCMS (m/z): 225 [M + H]+.
【０４５１】
２−ブロモ−５−（ピリミジン−５−イルメチルチオ）チアゾール（MFH-4-1-1）
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（２１５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｔ−ＢｕＯＮＯ（９９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、化合物MFH-3-208-1（１８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で１時間にわたり、次いで、室温で１時間にわたり撹拌し、酢酸エチルを添加し、有機混合物を、塩酸（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供することにより、MFH-4-1-1（９０ｍｇ、３９％）を生じた。LCMS (m/z): 289 [M + H]+.
【０４５２】
（Ｒ）−tert−ブチル３−（５−（ピリミジン−５−イルメチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（MFH-4-3-1）
ＮＭＰ（１ｍＬ）中のMFH-4-1-1（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−tert−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-4-3-1（６６ｍｇ、収率５２％）を得た。LCMS (m/z): 408 [M + H]+.
【０４５３】
（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−５−イルメチルチオ）チアゾール−２−アミン（MFH-4-5-1）
メタノール（３ｍＬ）中のMFH-4-3-1（６６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 308 [M + H]+.
【０４５４】
（Ｒ）−（４−ニトロフェニル）（３−（５−（ピリミジン−５−イルメチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（MFH-4-6-1）。
ピリジン（２ｍＬ）中のMFH-4-5-1（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸クロリド（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下において濃縮し、残渣を直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 457 [M + H]+.
【０４５５】
（Ｒ）−（４−アミノフェニル）（３−（５−（ピリミジン−５−イルメチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（MFH-4-7-1）
酢酸エチルおよびメタノール（１：１）中のMFH-4-6-1（７４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化（ＩＩ）スズ無水物（２９２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。３時間にわたる８０℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-4-7-1（１５ｍｇ、収率２２％）を生じた。LCMS (m/z): 427 [M + H]+.
【０４５６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（５−（ピリミジン−５−イルメチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（MFH-4-10-1）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-4-7-1（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、次いで、０℃で１時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-4-10-1（２．２ｍｇ、収率１３％）を生じた。LCMS (m/z): 481 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 9.07 (s, 1H) 8.81 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.79 - 7.59 (m, 2H), 7.38 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 6.99 - 6.73 (m, 1H), 6.50 - 6.35 (m, 1H), 6.34 - 6.17 (m, 1H), 5.80 (ddd, J = 23.3, 10.0, 2.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 3H), 3.45 - 3.20 (m, 2H), 1.94 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.54 (s, 2H).
【化２２１】
2018526413.tif 000253
【０４５７】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エンアミド（MFH-4-13-1）
ＳＯＣｌ２（０．２ｍＬ）中の（Ｅ）−４−ブロモブト−２−エン酸（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液。混合物を、７０℃で１時間にわたりＮ２雰囲気下において撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下において濃縮した。残渣を、ジクロロメタンで希釈し、生じた溶液を、０℃で、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-2-20-1（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液に滴加した。１時間にわたる０℃での撹拌の後で、ＴＨＦ（２ｍｏｌ／Ｌ、０．１ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）中のジメチルアミンの溶液 を添加し、反応混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。減圧下における溶媒の除去により残渣を生じ、これを、ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製し、MFH-4-13-1（１８ｍｇ、収率３９％）を得た。LCMS (m/z): 583 [M + H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.34 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.80 - 6.65 (m, 2H), 6.27 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.06 (d, J = 5.8, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.95 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.17 (s, 9H). 
【化２２２】
2018526413.tif 000254
【０４５８】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エンアミド（MFH-4-40-1）
ＳＯＣｌ２（０．２ｍＬ）中の（Ｅ）−４−ブロモブト−２−エン酸（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液。混合物を、７０℃で１時間にわたりＮ２雰囲気下において撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下において濃縮した。残渣を、ジクロロメタンで希釈し、生じた溶液を、０℃で、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-4-40-1（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液に滴加した。１時間にわたる０℃での撹拌の後で、ＴＨＦ（２ｍｏｌ／Ｌ、０．０５ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）中のジメチルアミンの溶液を添加し、反応混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。減圧下における溶媒の除去により残渣を生じ、これを、ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-4-40-1（２０ｍｇ、収率６６％）を得た。LCMS (m/z): 619 [M + H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 6.5, 4.7 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 6.6, 4.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.53 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.52 (dd, J = 10.1, 4.0 Hz, 1H), 1.22 (s, 9H). 
【化２２３】
2018526413.tif 000255
【０４５９】
（Ｒ）−tert−ブチル−３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（MFH-4-30-1）
ＮＭＰ（１ｍＬ）中のMFH-2-83-1（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−tert−ブチル−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-4-30-1（１１０ｍｇ、収率５６％）を得た。LCMS (m/z): 439 [M + H]+.
【０４６０】
（Ｒ）−５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）−Ｎ−(ピロリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン（MFH-4-39-1）
メタノール（３ｍＬ）中のMFH-4-30-1（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。溶液を、次いで室温で３分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 339 [M + H]+.
【０４６１】
（Ｒ）−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン（MFH-4-41-1）
ピリジン（２ｍＬ）中のMFH-4-39-1（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸クロリド（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下において濃縮し、残渣を直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 488 [M + H]+.
【０４６２】
（Ｒ）−（４−アミノフェニル）（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（MFH-4-44-1）
酢酸エチルおよびメタノール（１：１）中のMFH-4-41-1（１１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化（ＩＩ）スズ無水物（４２７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。３時間にわたる８０℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、MFH-4-44-1（９０ｍｇ、収率８３％）を生じた。LCMS (m/z): 458 [M + H]+.
【０４６３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（MFH-4-70-1）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-4-44-1（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、次いで、０℃で１時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-4-70-1（１３．４ｍｇ、収率５４％）を生じた。LCMS (m/z): 512 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 8.38 - 8.21 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 - 6.85 (m, 1H), 6.77 - 6.65 (m, 1H), 6.45 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.84 - 5.75 (m, 1H), 3.96 (d, J = 24.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.57 (ddd, J = 25.0, 12.1, 7.0 Hz, 3H), 3.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.15 (dt, J = 30.0, 14.1 Hz, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 9H). 
【化２２４】
2018526413.tif 000256
【０４６４】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エンアミド（MFH-4-73-1）
ＳＯＣｌ２（０．２ｍＬ）中の（Ｅ）−４−ブロモブト−２−エン酸（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液。混合物を、７０℃で１時間にわたりＮ２雰囲気下において撹拌した。 混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下において濃縮した。残渣を、ジクロロメタンで希釈し、生じた溶液を、０℃で、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のMFH-4-40-1（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液に滴加した１時間にわたる０℃での撹拌の後で、ＴＨＦ（２ｍｏｌ／Ｌ、０．１ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）中のジメチルアミンの溶液を添加し、反応混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。減圧下における溶媒の除去により残渣を生じ、これを、ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、MFH-4-73-1（２３ｍｇ、収率６１％）を得た。LCMS (m/z): 569 [M + H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.52 (s, 1H), 8.30 - 8.19 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 - 6.85 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 15.1, 7.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 6.48 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.65 - 3.42 (m, 3H), 3.32 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 9H).
【化２２５】
2018526413.tif 000257
【０４６５】
（４−アミノフェニル）（（３Ｒ）−３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）スルフィニル）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（YLIU-01-006-1）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のMFH-2-89-1（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、m-CPBA（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して（ＤＣＭ中０％〜１５％のＭｅＯＨで溶離）、褐色のオイルとして表題の化合物（２０ｍｇ、６４％）を生じた。LCMS (m/z): 488 [M + H]+.
【０４６６】
Ｎ−（４−（（３Ｒ）−３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）スルフィニル）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（YLIU-01-007-1）
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のYLIU-01-006-1（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で、塩化アクリロイル（４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を滴加した。LCMSでモニタリングし、反応が完了したら、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（飽和）を添加し、生じた混合物を、ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（４／１）（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、濃縮し、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）で精製して、白色固体として表題の化合物（８ｍｇ、３６．９％）を生じた。LCMS (m/z): 542 [M + H]+.
【０４６７】
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.71 - 7.48 (m, 2H), 7.39 - 7.10 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.42 - 6.24 (m, 1H), 6.23 - 6.06 (m, 1H), 5.77 - 5.57 (m, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 2H), 4.42 - 4.20 (m, 2H), 3.56 (m, 3H), 2.02 -1.68 (m, 2H), 1.57 - 1.32 (m, 2H), 0.99 (s, 9H).
【化２２６】
2018526413.tif 000258
【０４６８】
５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（YLIU-01-004-1）
メタノール（２３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモチアゾール臭化水素酸塩（７．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸カリウム（２０．４６ｇ、２１０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４８時間にわたり撹拌した。メタノールを蒸発させ、水（３０ｍｌ）を添加した。水溶液のｐＨを、１０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１２まで調整し、沈殿を形成させた。固体を濾過により回収して、褐色っぽい固体として化合物YLIU-01-004-1（３．３ｇ、７０％）を生じた。LCMS (m/z): 158 [M + H]+.
【０４６９】
５−（（５−tert−ブチルオキサゾール−２−イル）メチルチオ）チアゾール−２−アミン（YLIU-01-005-1）
無水ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の化合物YLIU-01-004-1（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で１時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン（２ｍｌ）をゆっくりと導入した。１時間後、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の２−（ブロモメチル）−５−（tert−ブチル）オキサゾール（２４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた暗色の反応混合物を、６５℃で１時間にわたり加熱し、次いで、真空下において冷却して濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと鹹水との間で分割した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して（ＤＣＭ中０％〜１０％のＭｅＯＨで溶離）、茶色固体として表題の化合物（１２０ｍｇ、４４％）を生じた。LCMS (m/z): 270 [M + H]+.
【０４７０】
２−（（（２−ブロモチアゾール−５−イル）チオ）メチル）−５−（tert−ブチル）オキサゾール（YLIU-01-017-1）
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（２．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｔ−ＢｕＯＮＯ（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、化合物YLIU-01-004-1（１．６６ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で１時間にわたり、次いで室温で１時間にわたり撹拌した。酢酸エチルを添加し、有基層を、塩酸（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、真空下において濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上で精製し、橙色のオイルとしてYLIU-01-017-1（６９０ｍｇ、３３％）を生じた。LCMS (m/z): 333 [M + H]+.
【０４７１】
tert−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（YLIU-01-038-1）
ＮＭＰ（３ｍＬ）中のYLIU-01-017-1（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、tert−ブチル（R)−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃まで一晩加熱した。溶液を、水（２０ｍＬ）で希釈し、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜２０％）で精製して、YLIU-01-038-1（１５０ｍｇ、７３％）を生じた。LCMS (m/z): 453 [M + H]+.
【０４７２】
（Ｒ）−５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン（YLIU-01-047-1）
メタノール（２ｍＬ）中の化合物YLIU-01-038-1（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、生じた溶液を室温で３時間にわたり撹拌した。混合物を、減圧下において濃縮し、ＨＣｌ塩として表題の化合物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 353 [M + H]+.
【０４７３】
（Ｒ）−（３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）（５−ニトロピリジン−２−イル）メタノン（YLIU-01-048-1）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のYLIU-01-047-1（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、５−ニトロピコリン酸（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、Ｔ３Ｐ（ＥＡ中５０％溶液、２３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜２０％）で精製して、黄色固体として表題の化合物（４６ｍｇ、７６％）を生じた。LCMS (m/z): 503 [M + H]+.
【０４７４】
（Ｒ）−（５−アミノピリジン−２−イル）（３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（YLIU-01-064-1）
酢酸エチルおよびメタノール（２ｍＬ、１：１）中のYLIU-01-048-1（４６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、塩化（ＩＩ）スズ（１３８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間にわたり８０℃で撹拌した後、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。組み合わせた有機層を、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜２０％）により精製して、黄色固体としてYLIU-01-064-1（１６ｍｇ、３７％）を生じた。LCMS (m/z): 473 [M + H]+.
【０４７５】
（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（YLIU-01-067-1）
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のYLIU-01-064-1（１６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化アクリロイル（４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を滴加した。LCMSでモニタリングし、反応が完了したら、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（飽和）を添加し、生じた混合物を、ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（４／１）（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）で精製して、白色固体として表題の化合物（１．３ｍｇ、７．２７％）を生じた。LCMS (m/z): 527 [M + H]+.
【化２２７】
2018526413.tif 000259
【０４７６】
tert−ブチル−４−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（YLIU-01-062-1）
ＮＭＰ（３ｍＬ）中のYLIU-01-017-1（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、tert−ブチル−４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃まで一晩加熱した。溶液を、水（２０ｍＬ）で希釈し、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜２０％）で精製して、YLIU-01-062-1（１５０ｍｇ、７３％）を生じた。LCMS (m/z): 453 [M + H]+.
【０４７７】
５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（YLIU-01-062A-1）
メタノール（２ｍＬ）中の化合物YLIU-01-062-1（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、生じた溶液を室温で３時間にわたり撹拌した。混合物を、減圧下において濃縮し、ＨＣｌ塩として表題の化合物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 353 [M + H]+.
【０４７８】
（４−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）（３−ニトロフェニル）メタノン（YLIU-01-068-1）
ピリジン（２ｍＬ）中のYLIU-01-062A-1（３３０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、３−ニトロベンゾイルクロリド（３３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下において濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜２０％）で精製して、黄色固体としてYLIU-01-068-1（３２０ｍｇ、７２％）を生じた。LCMS (m/z): 502 [M + H]+.
【０４７９】
（３−アミノフェニル）（４−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（YLIU-01-076-1）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のYLIU-01-068-1（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）およびＮ２Ｈ４−Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を、８０℃で一晩撹拌し、次いで、セライトを通して濾過した。濾過物を濃縮して、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製して、黄色のオイルとして表題の化合物（２７ｍｇ、２９％）を生じた。LCMS (m/z): 472 [M + H]+.
【０４８０】
Ｎ−（３−（４−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（YLIU-01-078-1）
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のYLIU-01-076-1（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化アクリロイル（４．２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を滴加した。LCMSでモニタリングし、反応が完了したら、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（飽和）を添加し、生じた混合物を、ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（４／１）（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／H2O、０．０５％のＴＦＡ）で精製して、白色固体として表題の化合物（１．４ｍｇ、６．３％）を生じた。LCMS (m/z): 526 [M + H]+.
【化２２８】
2018526413.tif 000260
【０４８１】
４−メチル−５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（YLIU-01-056-1）
メタノール（２０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモチアゾール臭化水素酸塩（５８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸カリウム（２．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４８時間にわたり撹拌した。メタノールを蒸発させ、水（３ｍｌ）を添加した。水溶液のｐＨを、１０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１２まで調整し、沈殿を形成させた。固体を濾過により回収して、褐色っぽい固体として化合物YLIU-01-056-1（４８０ｍｇ、９３％）を生じた。LCMS (m/z): 172 [M + H]+.
【０４８２】
５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）−４−メチルチアゾール−２−アミン（YLIU-01-073-1）
無水ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の化合物YLIU-01-056-1（171mg、1mmol）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で１時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン（２ｍｌ）をゆっくりと導入した。１時間後、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の２−（ブロモメチル）−５−（tert−ブチル）オキサゾール（２４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた暗色の反応混合物を、６５℃で１時間にわたり加熱し、次いで、真空下において冷却して濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと鹹水との間で分割した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルカラムで濃縮および精製して（ＤＣＭ中０％〜１０％のＭｅＯＨで溶離）、褐色のオイルとして表題の化合物（３１４ｍｇ、＞１００％）を生じた。LCMS (m/z): 284 [M + H]+.
【０４８３】
２−（（（２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−イル）チオ）メチル）−５−（tert−ブチル）−４−メチルオキサゾール（YLIU-01-089-1）
０℃のアセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（４２３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮＯ（２００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、化合物YLIU-01-073-1（３１４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間、次いで室温で１時間にわたり撹拌した。酢酸エチルを添加し、有基層を、塩酸（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、真空下において濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上で精製し、橙色のオイルとしてYLIU-01-089-1（１４０ｍｇ、３７％）を生じた。LCMS (m/z): 347 [M + H]+.
【０４８４】
tert−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）−４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（YLIU-01-092-1）
ＮＭＰ（３ｍＬ）中のYLIU-01-089-1（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、tert−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃まで一晩加熱した。溶液を、水（２０ｍＬ）で希釈し、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜２０％）で精製して、YLIU-01-092-1（２２０ｍｇ、＞１００％）を生じた。LCMS (m/z): 467 [M + H]+.
【０４８５】
（Ｒ）−５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）−４−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン（YLIU-01-096-1）
メタノール（２ｍＬ）中の化合物YLIU-01-092-1（２２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、生じた溶液を室温で３時間にわたり撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／H2O、０．０５％のＴＦＡ）により精製し、黄色固体として表題の化合物（８８ｍｇ、５１％）を生じた。LCMS (m/z): 367 [M + H]+.
【０４８６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）−４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（YLIU-01-099-1）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のYLIU-01-096-1（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、４−アクリルアミド安息香酸（１４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＴ３Ｐ（ＥＡ中５０％溶液、５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、滴加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／H2O、０．０５％のＴＦＡ）により精製し、黄色固体として表題の化合物（１７．１ｍｇ、５３％）を生じた。LCMS (m/z): 540 [M + H]+.
【０４８７】
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.44 - 7.89 (m, 1H), 7.81 - 7.57 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 6.81 - 6.60 (m, 1H), 6.51 - 6.36 (m, 1H), 6.32 - 6.20 (m, 1H), 5.88 - 5.67 (m, 1H), 3.87 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.63 - 1.39 (m, 5H), 1.19 (s, 9H).
【化２２９】
2018526413.tif 000261
【０４８８】
tert−ブチル−５−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（YLIU-01-101-1）
ＮＭＰ（３ｍＬ）中のYLIU-01-017-1（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、tert−ブチル−５−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃まで一晩加熱した。溶液を、水（２０ｍＬ）で希釈し、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜２０％）で精製して、YLIU-01-101-1（１２ｍｇ、６％）を生じた。LCMS (m/z): 489 [M + H]+.
【０４８９】
５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）−Ｎ−(5,5-ジフルオロピペリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン（YLIU-01-111-1）
メタノール（２ｍＬ）中の化合物YLIU-01-101-1（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、生じた溶液を室温で３時間にわたり撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を、ＨＣｌ塩として直接次のステップに用いた。LCMS (m/z): 389 [M + H]+.
【０４９０】
Ｎ−（４−（５−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（YLIU-01-114-1）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のYLIU-01-111-1（１０ｍｇ、粗ＨＣｌ塩）、４−アクリルアミド安息香酸（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＴ３Ｐ（ＥＡ中５０％溶液、４６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製し、黄色固体として表題の化合物（２．５ｍｇ、１９％）を生じた。LCMS (m/z): 562 [M + H]+.
【０４９１】
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 - 6.83 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.65 - 3.44 (m, 3H), 3.22 - 2.90 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.21 (s, 9H).
【化２３０】
2018526413.tif 000262
【０４９２】
メチル−４−（Ｎ−アクリロイルアクリルアミド）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（YLIU-01-100-1）
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のメチル−４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化アクリロイル（１０８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を室温で１時間にわたり撹拌し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（飽和）を添加し、生じた混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、ＳＧＣ（ヘキサン／ＥＡ＝４／１）で精製して、白色固体としてYLIU-01-100-1（１１４ｍｇ、３５％）を生じた。LCMS (m/z): 328 [M + H]+.
【０４９３】
４−アクリルアミド−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（YLIU-01-115-1）
THF（４ｍＬ）中のYLIU-01-100-1（１１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのLiOH水溶液（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間にわたり撹拌し、次いで、次いで、４ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＜７に調整した。生じた混合物を、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮して、白色固体として所望される生成物（１１０ｍｇ、＞１００％）を生じた。LCMS (m/z): 260 [M + H]+.
【０４９４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（（（５−（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド（YLIU-01-121-1）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のYLIU-01-047-1（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、YLIU-01-115-1（１８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（ＥＡ中５０％溶液、１０８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製し、黄色固体として表題の化合物（１７．８ｍｇ、５３％）を生じた。LCMS (m/z): 594 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.87 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.08 - 6.66 (m, 2H), 6.64 - 6.50 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.93 - 5.70 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.07 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.35 (m, 2H), 1.14 (s, 9H). 
【化２３１】
2018526413.tif 000263
【０４９５】
メチル−４−アクリルアミド−３−フルオロベンゾエート（YLIU-01-116-1）
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のメチル−４−アミノ−３−フルオロベンゾエート（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化アクリロイル（３２０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を室温で１時間にわたり撹拌し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（飽和）を添加し、生じた混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、ＥＡから再結晶化させて、白色固体としてYLIU-01-116-1（１９０ｍｇ、２８％）を生じた。LCMS (m/z): 224 [M + H]+.
【０４９６】
４−アクリルアミド−３−フルオロ安息香酸（YLIU-01-119-1）
ＴＨＦ／水（４ｍＬ／４ｍＬ）中のYLIU-01-116-1（１９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２０４ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間にわたり撹拌し、次いで、次いで、４ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＜７に調整した。生じた混合物を、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮して、白色固体として所望される生成物（１１０ｍｇ、６１％）を生じた。LCMS (m/z): 210 [M + H]+.
【０４９７】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（４−（（（５−（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）アクリルアミド（YLIU-01-123-1）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のYLIU-01-047-1（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、YLIU-01-115-1（１５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（ＥＡ中５０％溶液、１０８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製し、黄色固体として表題の化合物（２３．８ｍｇ、７７％）を生じた。LCMS (m/z): 544 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.44 - 6.97 (m, 2H), 6.74 - 6.53 (m, 3H), 6.36 - 6.21 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.53 (m, 3H), 3.31 - 3.01 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.16 (s, 9H).
【化２３２】
2018526413.tif 000264
【０４９８】
ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（５−（（（５−（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（YLIU-01-142-1）
ＮＭＰ（３ｍＬ）中のYLIU-01-017-1（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃まで一晩加熱した。溶液を、水（２０ｍＬ）で希釈し、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜２０％）で精製して、黄色固体としてYLIU-01-142-1（７０ｍｇ、５８％）を生じた。LCMS (m/z): 501 [M + H]+.
【０４９９】
５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルピペリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン（YLIU-01-150-1）
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の化合物YLIU-01-142-1（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＩ（２８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を、０℃で３０分間にわたり撹拌した。反応を水でクエンチし、生じた溶液を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製し、黄色固体として表題の化合物（３４ｍｇ、６６％）を生じた。LCMS (m/z): 367 [M + H]+.
【０５００】
Ｎ−（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（YLIU-01-155-1）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のYLIU-01-150-1（１７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、４−アクリルアミド安息香酸（１０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製し、黄色固体として表題の化合物（８．２ｍｇ、３３％）を生じた。LCMS (m/z): 540 [M + H]+.
【０５０１】
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H),  6.79 (m, 2H), 6.45 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 1.84 - 1.38 (m, 4H), 1.19 (s, 9H), 1.04 (s, 3H).
【化２３３】
2018526413.tif 000265
【０５０２】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（YLIU-01-143-1）
ＮＭＰ（３ｍＬ）中のYLIU-01-017-1（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃まで一晩加熱した。溶液を、水（２０ｍＬ）で希釈し、クロロホルムおよびイソ−プロパノール（４：１）で抽出した。有機相を、鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた、濾過および濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜２０％）により精製し、黄色固体としてYLIU-01-143-1（５０ｍｇ、４２％）を生じた。LCMS (m/z): 501 [M + H]+.
【０５０３】
５−（（（５−（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン（YLIU-01-151-1）
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の化合物YLIU-01-143-1（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＩ（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を、０℃で３０分間にわたり撹拌した。反応を水でクエンチし、生じた溶液を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製し、黄色固体として表題の化合物（２０ｍｇ、５４％）を生じた。LCMS (m/z): 367 [M + H]+.
【０５０４】
Ｎ−（４−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（（（５−（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（YLIU-01-156-1）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のYLIU-01-151-1（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、４−アクリルアミド安息香酸（１２．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、鹹水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、調製ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）により精製し、黄色固体として表題の化合物（１１ｍｇ、３８％）を生じた。LCMS (m/z): 540 [M + H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.34 - 3.02 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.71 (m, 4H), 1.35 - 0.88 (m, 12H).
【化２３４】
2018526413.tif 000266
【０５０５】
５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（１）
メタノール（１００ｍＬ）中の５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＫＳＣＮ（１９．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、２０時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを、１０％のＮａ２ＣＯ３で１０まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物（１）（１．８ｇ、５８％）を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
【０５０６】
５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（２）
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（１．８ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（０．８７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生じた混合物を１時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン（２０ｍｌ）をゆっくりと導入した。１時間後、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の５−（tert−ブチル）−２−（クロロメチル）オキサゾール（２．１９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと鹹水との間で分割し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物（２）（２．１ｇ、６８％）を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
【０５０７】
tert−ブチル−４−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（3）
ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍｌ）中の５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（１８６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２２９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４２．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＥＤＡＣ（２６７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１．５時間にわたり撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物（３）（２２６ｍｇ、８３％）を得た。MS m/z 481.18[M+H]+.
【０５０８】
Ｎ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（４）
４ＭのＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のtert−ブチル−４−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液。生じた混合物を、室温で３０分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物（４）（１００ｍｇ、１００％）を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 381.14 [M+H]+.
【０５０９】
（Ｅ）−Ｎ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−４−カルボキサミド（Ｂ１）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン酸塩酸塩（４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。次いでそれを、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、黄色固体として表題の化合物（６ｍｇ、５．１％）を得た。MS m/z 492.21[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 10.66 (s, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.40 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.51 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.17 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.02 (s, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.46 (s, 2H), 1.19 (s, 9H).
【化２３５】
2018526413.tif 000267
【０５１０】
５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（１）
メタノール（１００ｍＬ）中の５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫＳＣＮ（１９．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、２０時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを、１０％のＮａ２ＣＯ３で１０まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物（１）（１．８ｇ、５８％）を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
【０５１１】
５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（２）
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（１．８ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（０．８７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生じた混合物を１時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン（２０ｍｌ）をゆっくりと導入した。１時間後、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の５−（tert−ブチル）−２−（クロロメチル）オキサゾール（２．１９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと鹹水との間で分割し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物（２）（２．１ｇ、６８％）を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
【０５１２】
tert−ブチル−４−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３）
ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍｌ）中の５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（１８６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２２９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４２．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＥＤＡＣ（２６７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１．５時間にわたり撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物（３）（２２６ｍｇ、８３％）を得た。MS m/z 481.18[M+H]+.
【０５１３】
Ｎ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（４）
４ＭのＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のtert−ブチル−４−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液。生じた混合物を、室温で３０分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物（４）（１００ｍｇ、１００％）を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 381.14 [M+H]+.
【０５１４】
１−アクリロイル−Ｎ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（Ｂ２）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１時間かけて、ＤＩＰＥＡ（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、室温で２時間にわたり撹拌した。次いでそれを濃縮して、シリカゲルカラムにより精製して、やや白色の固体として表題の化合物（１１ｍｇ、５０．７％）を得た。MS m/z 435.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.64 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.58 (q, J = 11.0 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 17.6, 10.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.68 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.24 (s, 9H).
【化２３６】
2018526413.tif 000268
【０５１５】
５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（１）
メタノール（１００ｍＬ）中の５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＫＳＣＮ（１９．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、２０時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを、１０％のＮａ２ＣＯ３で１０まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物（１）（１．８ｇ、５８％）を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
【０５１６】
５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（２）
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（１．８ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（０．８７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生じた混合物を１時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン（２０ｍｌ）をゆっくりと導入した。１時間後、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の５−（tert−ブチル）−２−（クロロメチル）オキサゾール（２．１９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと鹹水との間で分割し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物（２）（２．１ｇ、６８％）を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
【０５１７】
tert−ブチル（３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（３）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸（２９２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１４３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。次いでそれを、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物（３）（２１０ｍｇ、７０％）を得た。MS m/z 495.20[M+H]+.
【０５１８】
３−アミノ−Ｎ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド塩酸塩（４）
４ＭのＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）tert−ブチル（３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（２１０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の溶液。生じた混合物を、室温で３０分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物（４）（182mg、99％）を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 395.15 [M+H]+.
【０５１９】
（Ｅ）−Ｎ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）−３−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（Ｂ３）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド塩酸塩（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン酸塩酸塩（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２１４ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。次いでそれを、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物（４８ｍｇ、３３％）を得た。MS m/z 506.26[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.54 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.63 (d, J = 26.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.30 (s, 4H), 1.18 (s, 9H).
【化２３７】
2018526413.tif 000269
【０５２０】
５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（１）
メタノール（１００ｍＬ）中の５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫＳＣＮ（１９．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）の添加した。生じた混合物を、２０時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを、１０％のＮａ２ＣＯ３で１０まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物（１）（１．８ｇ、５８％）を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
【０５２１】
５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（２）
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（１．８ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（０．８７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生じた混合物を１時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン（２０ｍｌ）をゆっくりと導入した。１時間後、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の５−（tert−ブチル）−２−（クロロメチル）オキサゾール（２．１９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと鹹水との間で分割し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物（２）（２．１ｇ、６８％）を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
【０５２２】
tert−ブチル−３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（３４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．５４ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。次いでそれを、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物（３）（２６０ｍｇ、７３％）を得た。MS m/z 481.19[M+H]+.
【０５２３】
Ｎ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（４）
４ＭのＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のtert−ブチル−３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液。生じた混合物を、室温で３０分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物（４）（１８０ｍｇ、８０％）を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 381.14 [M+H]+.
【０５２４】
tert−ブチル（４−（３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）カルバメート（５）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３２９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（２０５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３８ｍｌ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。次いでそれを、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物（５）（８０ｍｇ、３１％）を得た。MS m/z 600.23[M+H]+.
【０５２５】
１−（４−アミノベンゾイル）−Ｎ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（６）
４ＭのＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のtert−ブチル（４−（３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液。生じた混合物を、室温で３０分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物（６）（６５ｍｇ、９１％）を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 381.14 [M+H]+.
【０５２６】
（Ｅ）−Ｎ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）−１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（Ｂ４）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−（４−アミノベンゾイル）−Ｎ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（０．６０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で３時間にわたりＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−ブロモブト−２−エノイルクロリド（２２．５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、それに、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４．０Ｍのジメチルアミンを添加した。生じた混合物を、室温で２時間にわたり撹拌した。次いでそれを濃縮して、シリカゲルカラムにより精製して、やや白色の固体として表題の化合物を得た（８ｍｇ、１１．７％）。MS m/z 611.24 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 10.66 (s, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.40 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.51 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.17 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.02 (s, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.46 (s, 2H), 1.19 (s, 9H).
【化２３８】
2018526413.tif 000270
【０５２７】
５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（１）
メタノール（１００ｍＬ）中の５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＫＳＣＮ（１９．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、２０時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを、１０％のＮａ２ＣＯ３で１０まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物（１）（１．８ｇ、５８％）を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
【０５２８】
５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（２）
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（１．８ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（０．８７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生じた混合物を１時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン（２０ｍｌ）をゆっくりと導入した。１時間後、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の５−（tert−ブチル）−２−（クロロメチル）オキサゾール（２．１９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと鹹水との間で分割し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物（２）（２．１ｇ、６８％）を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
【０５２９】
tert−ブチル−３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、HATU（１８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（８３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。次いでそれを、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物（３）（２３ｍｇ、２０％）を得た。MS m/z 481.19[M+H]+.
【０５３０】
Ｎ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（４）
４ＭのＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のtert−ブチル−３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液。生じた混合物を、室温で３０分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物（４）（１６ｍｇ、８０％）を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 381.14 [M+H]+.
【０５３１】
１−（４−アクリルアミドベンゾイル）−Ｎ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（Ｂ５）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−アクリルアミド安息香酸（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。次いでそれを、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物（８ｍｇ、１２％）を得た。MS m/z 554.21[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 - 7.22 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.69 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.70 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.44 (s, 1H), 1.23 (s, 2H), 1.12 (s, 9H).
【化２３９】
2018526413.tif 000271
【０５３２】
５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（１）
メタノール（１００ｍＬ）中の５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＫＳＣＮ（１９．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、２０時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを、１０％のＮａ２ＣＯ３で１０まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物（１）（１．８ｇ、５８％）を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
【０５３３】
５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（２）
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（1.8ｇ、11.46mmol）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（０．８７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生じた混合物を１時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン（２０ｍｌ）をゆっくりと導入した。１時間後、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の５−（tert−ブチル）−２−（クロロメチル）オキサゾール（２．１９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと鹹水との間で分割し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物（２）（２．１ｇ、６８％）を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
【０５３４】
３−アクリルアミド−Ｎ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）ベンズアミド（Ｂ６）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、３−アクリルアミド安息香酸（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。次いでそれを、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物（７ｍｇ、８％）を得た。MS m/z 443.12[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.36 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.24 - 7.99 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.44 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 1.23 (s, 9H).
【化２４０】
2018526413.tif 000272
【０５３５】
５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（１）
メタノール（１００ｍＬ）中の５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、KSCN（１９．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、２０時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを、１０％のＮａ２ＣＯ３で１０まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物（１）（１．８ｇ、５８％）を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
【０５３６】
５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（２）
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（１．８ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（０．８７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生じた混合物を１時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン（２０ｍｌ）をゆっくりと導入した。１時間後、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の５−（tert−ブチル）−２−（クロロメチル）オキサゾール（２．１９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと鹹水との間で分割し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物（２）（２．１ｇ、６８％）を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
【０５３７】
tert−ブチル（３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（３）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（４０４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３ｍｍｏｌ）、３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．０５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。次いでそれを、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物（３）（４９０ｍｇ、６７％）を得た。MS m/z 489.15[M+H]+.
【０５３８】
３−アミノ−Ｎ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（４）
４ＭのＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）tert−ブチル（３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（２４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液。生じた混合物を、室温で３０分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物（４）（２１２ｍｇ、１００％）を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 389.11 [M+H]+.
【０５３９】
（Ｅ）−Ｎ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）−３−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド）ベンズアミド（Ｂ７）
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（８３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で３分間にわたりＤＩＰＥＡ（７７．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、および（Ｅ）−４−ブロモブト−２−エノイルクロリド（４０．２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、それに、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４．０Ｍのジメチルアミンを添加した。生じた混合物を、室温で２時間にわたり撹拌した。次いでそれを濃縮して、シリカゲルカラムにより精製して、やや黄色固体として表題の化合物（７ｍｇ、７．２％）を得た。MS m/z 500.18 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.01 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.24 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.26 (s, 9H).
【化２４１】
2018526413.tif 000273
【０５４０】
５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（１）
メタノール（１００ｍＬ）中の５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＫＳＣＮ（１９．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、２０時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを、１０％のＮａ２ＣＯ３で１０まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物（１）（１．８ｇ、５８％）を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
【０５４１】
５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（２）
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（１．８ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（０．８７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生じた混合物を１時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン（２０ｍＬ）をゆっくりと導入した。１時間後、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５−（tert−ブチル）−２−（クロロメチル）オキサゾール（２．１９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと鹹水との間で分割し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物（２）（２．１ｇ、６８％）を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
【０５４２】
tert−ブチル（４−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（３）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（２２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６２３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（３９０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍｌ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。次いでそれを、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物（３）（２００ｍｇ、５０％）を得た。MS m/z 489.15[M+H]+.
【０５４３】
４−アミノ−Ｎ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（４）
４ＭのＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のtert−ブチル（４−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液。生じた混合物を、室温で３０分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物（４）（１７４ｍｇ、１００％）を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 389.11 [M+H]+.
【０５４４】
（Ｅ）−Ｎ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド）ベンズアミド（Ｂ８）
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（７５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で３分間かけて、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−ブロモブト−２−エノイルクロリド（４６．８５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、それに、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４．０Ｍのジメチルアミンを添加した。生じた混合物を、室温で２時間にわたり撹拌した。次いでそれを濃縮して、シリカゲルカラムにより精製して、やや黄色の固体として表題の化合物（７ｍｇ、８％）を得た。MS m/z 500.18 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.23 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.27 (s, 9H).
【化２４２】
2018526413.tif 000274
【０５４５】
５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（１）
メタノール（１００ｍＬ）中の５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫＳＣＮ（１９．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、２０時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを、１０％のＮａ２ＣＯ３で１０まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物（１）（１．８ｇ、５８％）を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
【０５４６】
５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（２）
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（１．８ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（０．８７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生じた混合物を１時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン（２０ｍＬ）をゆっくりと導入した。１時間後、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５−（tert−ブチル）−２−（クロロメチル）オキサゾール（２．１９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと鹹水との間で分割し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物（２）（２．１ｇ、６８％）を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
【０５４７】
tert−ブチル（３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（３）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（４０４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３ｍｍｏｌ）、３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．０５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。次いでそれを、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物（３）（４９０ｍｇ、６７％）を得た。MS m/z 489.15 [M+H]+.
【０５４８】
３−アミノ−Ｎ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（４）
４ＭのＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のtert−ブチル（３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（２４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液。生じた混合物を、室温で３０分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物（４）（２１２ｍｇ、１００％）を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 389.11 [M+H]+.
【０５４９】
３−（４−アクリルアミドベンズアミド)−Ｎ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）ベンズアミド（Ｂ９）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（２１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−アクリルアミド安息香酸（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。次いでそれを、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物（９３ｍｇ、３４％）を得た。MS m/z 562.18[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00(dd, J = 15,5.0 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 15.0 Hz, 3H), 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.75(s, 1H), 6.46(d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.12(s, 2H), 1.22 (s, 9H).
【化２４３】
2018526413.tif 000275
【０５５０】
５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（１）
メタノール（５００ｍＬ）中の５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（２６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＫＳＣＮ（５０ｇ、５００ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、２０時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを、１０％のＮａ２ＣＯ３で１０まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物（１）（８ｇ、５１％）を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
【０５５１】
５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（２）
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（１ｇ、２６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生じた混合物を１時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン（２０ｍＬ）をゆっくりと導入した。１時間後、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５−（tert−ブチル）−２−（クロロメチル）オキサゾール（２．７１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと鹹水との間で分割し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物（２）（２．８ｇ、８０％）を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
【０５５２】
２−（（（２−ブロモチアゾール−５−イル）チオ）メチル）−５−（tert−ブチル）オキサゾール（３）
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（４０４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、硝酸tert−ブチル（２３９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、１０分間にわたり撹拌し、次いで、ＣｕＢｒ２（４０２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を導入した。生じた混合物を、室温で３時間にわたり撹拌した。生じた混合物を、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡黄色のオイルとして表題の化合物（３）（１４３ｍｇ、２９％）を得た。MS m/z 333.96 [M+H]+.
【０５５３】
tert−ブチル−３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４）
ＮＭＰ（０．１ｍＬ）中の２−（（（２−ブロモチアゾール−５−イル）チオ）メチル）−５−（tert−ブチル）オキサゾール（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、tert−ブチル−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８４ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、１４０℃で８時間にわたり加熱した。次いでそれを、室温でＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、やや黄色の固体として表題の化合物（４）（３０ｍｇ、２８％）を得た。MS m/z 453.20 [M+H]+.
【０５５４】
５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン塩酸塩（５）
４ＭのＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のtert−ブチル−３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液。生じた混合物を、室温で３０分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物（５）（３５ｍｇ、９８％）を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 353.14 [M+H]+.
【０５５５】
Ｎ−（４−（３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（Ｂ１２）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン塩酸塩（３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６２．４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、４−アクリルアミド安息香酸（３１．５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４２．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。次いでそれを、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物（５ｍｇ、１２％）を得た。MS m/z 526.21[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.44 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.46 (d, J = 31.2 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.84 (s, 2H), 1.32 (s, 9H).
【化２４４】
2018526413.tif 000276
【０５５６】
５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（１）
メタノール（５００ｍＬ）中の５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（２６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＫＳＣＮ（５０ｇ、５００ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、２０時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを、１０％のＮａ２ＣＯ３で１０まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物（１）（８ｇ、５１％）を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
【０５５７】
５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（２）
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（１ｇ、２６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生じた混合物を１時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン（２０ｍＬ）をゆっくりと導入した。１時間後、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５−（tert−ブチル）−２−（クロロメチル）オキサゾール（２．７１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと鹹水との間で分割し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物（２）（２．８ｇ、８０％）を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
【０５５８】
２−（（（２−ブロモチアゾール−５−イル）チオ）メチル）−５−（tert−ブチル）オキサゾール（３）
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（２．０２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、硝酸tert−ブチル（１．２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、１０分間にわたり撹拌し、次いで、ＣｕＢｒ２（２．０１ｍｇ、９ｍｍｏｌ）を導入した。生じた混合物を、室温で３時間にわたり撹拌した。生じた混合物を、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡黄色のオイルとして表題の化合物（３）（０．６ｇ、２４％）を得た。MS m/z 333.96 [M+H]+.
【０５５９】
tert−ブチル−３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４）
ＮＭＰ（０．６ｍＬ）２−（（（２−ブロモチアゾール−５−イル）チオ）メチル）−５−（tert−ブチル）オキサゾール（０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、tert−ブチル−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．７２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、１４０℃で８時間にわたり加熱した。次いでそれを、室温で、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、やや黄色の固体として表題の化合物（４）（１５０ｍｇ、１８．５％）を得た。MS m/z 453.20 [M+H]+.
【０５６０】
５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン塩酸塩（５）
４ＭのＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のtert−ブチル−３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液。生じた混合物を、室温で３０分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物（５）（１３０ｍｇ、９３％）を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 353.14 [M+H]+.
【０５６１】
Ｎ−（３−（３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド（Ｂ１２）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン塩酸塩（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−アクリルアミド安息香酸（４９．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。次いでそれを、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物（１２ｍｇ、１８％）を得た。MS m/z 526.21 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.45 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.41 - 6.20 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.85 (s, 4H), 1.29 (s, 9H).
【化２４５】
2018526413.tif 000277
【０５６２】
５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（１）
メタノール（５００ｍＬ）中の５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（２６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫＳＣＮ（５０ｇ、５００ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、２０時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを、１０％のＮａ２ＣＯ３で１０まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物（１）（８ｇ、５１％）を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
【０５６３】
５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（２）
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５−チオシアネートチアゾール−２−アミン（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（１ｇ、２６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生じた混合物を１時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン（２０ｍＬ）をゆっくりと導入した。１時間後、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５−（tert−ブチル）−２−（クロロメチル）オキサゾール（２．７１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと鹹水との間で分割し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物（２）（２．８ｇ、８０％）を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
【０５６４】
２−（（（２−ブロモチアゾール−５−イル）チオ）メチル）−５−（tert−ブチル）オキサゾール（３）
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−アミン（２．０２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、硝酸tert−ブチル（１．２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、１０分間にわたり撹拌し、次いで、ＣｕＢｒ２（２．０１ｍｇ、９ｍｍｏｌ）を導入した。生じた混合物を、室温で３時間にわたり撹拌した。生じた混合物を、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡黄色のオイルとして表題の化合物（３）（０．６ｇ、２４％）を得た。MS m/z 333.96 [M+H]+.
【０５６５】
tert−ブチル−３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４）
ＮＭＰ（０．６ｍＬ）中の２−（（（２−ブロモチアゾール−５−イル）チオ）メチル）−５−（tert−ブチル）オキサゾール（０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、tert−ブチル−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．７２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６５ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）を添加した。。生じた混合物を、１４０℃で８時間にわたり加熱した。次いでそれを、室温でＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、やや黄色の固体として表題の化合物（４）（１５０ｍｇ、１８．５％）を得た。MS m/z 453.20 [M+H]+.
【０５６６】
５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン塩酸塩（５）
４ＭのＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）tert−ブチル−３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液。生じた混合物を、室温で３０分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物（５）（１３０ｍｇ、９３％）を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 353.14 [M+H]+.
【０５６７】
tert−ブチル（４−（３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール −２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）カルバメート（６）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン塩酸塩（６５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７９ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。次いでそれを、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物（６）（４０ｍｇ、４３％）を得た。MS m/z 572.22[M+H]+.
【０５６８】
（４−アミノフェニル）（３−（（５−（（（５−（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（７）
４ＭのＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のtert−ブチル（４−（３−（（５−（（（５−（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液。生じた混合物を、室温で３０分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物（７）（３５ｍｇ、９３％）を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 472.18 [M+H]+.
【０５６９】
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エンアミド（Ｂ１６）
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（４−アミノフェニル）（３−（（５−（（（５―（tert−ブチル）オキサゾール−２−イル）メチル）チオ）チアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で３分間かけて、ＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−ブロモブト−２−エノイルクロリド（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、それに、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４．０Ｍのジメチルアミンを添加した。生じた混合物を、室温で２時間にわたり撹拌した。次いでそれを濃縮して、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物（１０ｍｇ、１７％）を得た。MS m/z 500.18 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.72 (s, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.01 - 6.88 (m, 1H), 6.74 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.86 - 3.68 (m, 4H), 3.50 (s, 1H), 3.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 6H), 2.23 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.45 - 1.40 (m, 9H).
【化２４６】
2018526413.tif 000278
【０５７０】
５−モルホリノチアゾール−２−アミン（１）
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）および粉末化炭酸カリウム（２．７７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、モルホリン（１．７３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下において６０℃で３時間にわたり加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下において濾過および濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、茶色固体として表題の化合物（１）（４２０ｍｇ、４５．４％）を得た。MS m/z 186.07[M+H]+.
【０５７１】
３−アクリルアミド−Ｎ−(5-モルホリノチアゾール−２−イル）ベンズアミド（Ｂ１７）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−モルホリノチアゾール−２−アミン（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−アクリルアミド安息香酸（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。次いでそれを、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、黄色固体として表題の化合物（３６ｍｇ、２１％）を得た。MS m/z 359.14 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 15.8, 10.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.05 (s, 4H).
【化２４７】
2018526413.tif 000279
【０５７２】
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−アミン（１）
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）および粉末化炭酸カリウム（２．７７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、１−メチルピペラジン（２．２５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下において６０℃で３時間にわたり加熱した。反応混合物を、減圧下において濾過および濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、茶色固体として表題の化合物（１）を得た（３４０ｍｇ、３４．３％）。MS m/z 199.10 [M+H]+.
【０５７３】
３−アクリルアミド−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド（Ｂ１８）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−アミン（９９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−アクリルアミド安息香酸（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。次いで、それをシリカゲルカラムにより精製して、黄色固体として表題の化合物を得た（４１ｍｇ、２２％）。MS m/z 372.17 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.88 − 5.68 (m, 1H), 3.06 (s, 4H), 2.47 (s, 4H), 2.22 (s, 3H).
【化２４８】
2018526413.tif 000280
【０５７４】
５−（４−エチルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−アミン（１）
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）および粉末化炭酸カリウム（２．７７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、１−エチルピペラジン（２．２８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下において６０℃で３時間にわたり加熱した。反応混合物を、減圧下において濾過および濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、茶色固体として表題の化合物（１）を得た（３８２ｍｇ、３６％）。MS m/z 213.11 [M+H]+.
【０５７５】
３−アクリルアミド−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド（Ｂ１９）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（４−エチルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−アミン（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−アクリルアミド安息香酸（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。次いで、それをシリカゲルカラムにより精製して、黄色固体として表題の化合物を得た（２０ｍｇ、１０．３％）。MS m/z 386.20 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.58 − 6.43 (m, 1H), 6.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.52 (s, 4H), 2.38 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.03 (s, 3H).
【化２４９】
2018526413.tif 000281
【０５７６】
tert−ブチル−４−（２−アミノチアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１）
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）および粉末化炭酸カリウム（２．７７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、tert−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３．７２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下において６０℃で３時間にわたり加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下において濾過および濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、茶色固体として表題の化合物（１）を得た（６００ｍｇ、４２．３％）。MS m/z 285.13[M+H]+.
【０５７７】
tert−ブチル−４−（２−（３−アクリルアミドベンズアミド）チアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｂ２０）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のtert−ブチル−４−（２−アミノチアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−アクリルアミド安息香酸（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。次いでそれを、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、黄色固体として表題の化合物を得た（３１ｍｇ、１３％）。MS m/z 458.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.57 − 6.40 (m, 1H), 6.31 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.85 − 5.68 (m, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.03 (s, 4H), 1.43 (s, 9H). 
【０５７８】
【化２５０】
2018526413.tif 000282
【０５７９】
tert−ブチル−１−（２−アミノチアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（１）
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）および粉末化炭酸カリウム（２．７７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、tert−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下において添加し、６０℃で３時間にわたり加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下において濾過および濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、表題の化合物（１）を茶色固体として得た（４００ｍｇ、１３．４％）。MS m/z 299.15[M+H]+.
【０５８０】
５−（４−アミノピペリジン−１−イル）チアゾール−２−アミン（２）
４ＭのＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中のtert−ブチル−１−（２−アミノチアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液。生じた混合物を、室温で３０分間にわたり撹拌した。次いでそれを、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを、１ＭのＮａＯＨで７まで調整した。有機物を水および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、やや茶色の固体として表題の化合物（２）を得た（１２０ｍｇ、９０％）。MS m/z 199.10 [M+H]+.
【０５８１】
５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−アミン（３）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５−（４−アミノピペリジン−１−イル）チアゾール−２−アミン（１２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１滴）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２５１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１５時間にわたり撹拌した。次いで、それを減圧下において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、茶色固体として表題の化合物（３）を得た（９ｍｇ、５．８％）。MS m/z 227.15[M+H]+.
【０５８２】
３−アクリルアミド−Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド（Ｂ２２）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３３５ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）、３−アクリルアミド安息香酸（１６９ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２２８ｍｇ、１．７６８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。次いで、それをシリカゲルカラムにより精製して、黄色固体として表題の化合物を得た（３５ｍｇ、１７．５％）。MS m/z 400.20 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.52 - 6.40 (m, 1H), 6.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 11.1 Hz,2H), 2.19 (s, 7H), 1.82 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 10.9 Hz, 2H). 
【０５８３】
選択された化合物についての構造−活性分析
本明細書において記載される選択された化合物を、構造−活性分析について評価した。例示的な結果を表１において示す。
【表４】
2018526413.tif 000283
【表４−２】
2018526413.tif 000284
【表４−３】
2018526413.tif 000285
【表４−４】
2018526413.tif 000286
【表４−５】
2018526413.tif 000287
【表４−６】
2018526413.tif 000288
【表４−７】
2018526413.tif 000289
【表４−８】
2018526413.tif 000290
【表４−９】
2018526413.tif 000291
【０５８４】
ゲノム編集：
上の表１において示す細胞アッセイについての例示的な結果に関して、以下のとおりゲノム編集を行った。CRISPR/Cas9系を用いて、内在性CDK12およびCDK13の遺伝子座を、いずれも推定のCDK12/13阻害剤不応性変異体であるDK12 C1039SおよびCDK13 C1017Sをコードするように変異させた。標的特異的オリゴヌクレオチドを、Cas9のコドン最適化されたバージョンを有し、形質移入体を同定するためのＧＦＰを発現するようにさらに改変したpX330中にクローニングした。細胞を、１）Cas9およびCDK12ターゲティングガイドＲＮＡを発現するpX330、２）CDK12中のCRISPRターゲティング部位の周囲に中心を置く１５００ｂｐの改変されたCDK12参照ゲノムを含むpUC57-AMPコンストラクトと共にコトランスフェクトした（X-tremeGENE 9（Roche））。トランスフェクションの２日後、細胞を、形質移入された細胞のマーカーとしてＧＦＰを用いてソートし、細胞を５日間にわたり再播種した。細胞を、次いで、個々のクローンの単離を容易にするために、低密度で再播種した。個々のクローンを単離して、変異体特異的なＰＣＲプライマーを用いてＰＣＲにより遺伝子型を同定した。最初のＰＣＲスクリーニングの後で、個々のクローンを、サンガー法で配列決定して、所望される変異の存在を確認した。ウェスタンブロットにより、完全なCDK12 キナーゼの存在を確認した。プロセスを、今回はCDK13遺伝子座をターゲティングして置き換えるためにCas9/sgRNAコンストラクトを用いて、連続的に繰り返した。その後の実験は、CDK12 C1039S/ CDK13 C1017Sクローン、および、全CRISPRプロトコルを通過しているが、CDK12およびCDK13についてＷＴであることがサンガー配列決定により確認されているＷＴ対照クローンを用いて行った。pX330中にクローニングされ、ゲノム編集実験において用いられたCDK12を指向するガイドＲＮＡに対して相補的なゲノム配列は、以下のとおりである：ＧＧＣＡＧＧＡＴＴＧＣＣＡＴＧＡＧＴＴＧ。pX330中にクローニングされ、ゲノム編集実験において用いられたCDK13を指向するガイドＲＮＡに対して相補的なゲノム配列は、以下のとおりである：ＧＧＣＡＡＧＡＴＴＧＴＣＡＴＧＡＧＴＴＡ。CDK12およびCDK13 CRISPRについての修復鋳型として用いられる参照ゲノム配列を、１）セリンをコードするＤＮＡを導入し、２）CRISPR/Cas9によりターゲティングされるPAM部位（NGG）を取り除くか、またはガイドＲＮＡが修復鋳型を認識することができず、したがってCRISPR/Cas9により切断されることができないように、十分なゆらぎ変異を導入し、ならびに、３）変異体およびＷＴに特異的なＰＣＲ増幅を可能にし得る変異を導入するために、編集した。
【０５８５】
HAP1細胞増殖アッセイ：
上の表１において示す例示的な結果に関して、HAP1細胞増殖アッセイを、以下のとおり行った。HAP1 WTおよび二重変異体細胞を、９６ウェルプレート中に、１２，０００細胞／ウェルの密度で播種した。２４時間後、次いで、細胞を、１ｎＭ〜１０μＭの１０−ｐｔ用量増大フォーマットの示される化合物、またはＤＭＳＯ対照で、７２時間にわたり処置した。７２時間後、CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay（Promega）を用いて細胞をアッセイし、各試料細胞集団中に存在する細胞の代謝活性の指標であるＡＴＰの量を測定することにより、細胞生存率を決定した。結果を、７２時間におけるＤＭＳＯ対照の分率としてグラフ化した。全てのデータポイントを、生物学的三つ組みにおいて行った。
【０５８６】
CDK12（C1039S）およびCDK13（C1017S）において推定の阻害剤抵抗性変異体を発現するHAP1細胞は、例示的な化合物に対して、対照WT HAP1細胞と比較して、２０倍まで低い感受性を示す。この結果は、細胞内での化合物活性の実質的な部分が、CDK12および／またはCDK13の共有結合による阻害から来ており、ターゲティングされるシステイン（CDK12におけるC1039およびCDK13におけるC1017）の、より求核性の低いセリンへの変異が、抗増殖活性の実質的な部分のレスキューのために十分であることを示す。
【０５８７】
均等物および範囲
クレームにおいて、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、１または１より多いことを意味してもよいが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。ある群の１以上のメンバー間に「または」を含むクレームまたは記載は、その群のメンバーのうち、１つ、１つより多いか、または、すべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、あるいはそれとは別に、それに関係があるか、を満たすと考えるが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。本発明は、その群のうち、厳密に１つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を含む。本発明は、その群のメンバーのうち、１つより多いかまたはすべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を含む。
【０５８８】
その上、本発明は、列挙されたクレームの１以上からの１以上の限定、要素、節および記述用語が別のクレーム中へ導入されるすべての変動、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属するいずれの請求項も、同じ基本クレームに従属するいずれか他の請求項中に見出される１以上の限定を含むように修飾され得る。要素が、例えばマーカッシュ群形式において列挙されたものとして提示されている場合、要素の各下位群もまた開示されており、いずれの要素（単数または複数）も群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の側面が、特定の要素および／または特徴を含むとして見なされる場合、本発明のある態様または本発明のある側面は、かかる要素および／または特徴からなるか、または、実質的にそれからなると理解されるべきである。簡潔さを目的として、それらの態様は、本明細書中、in haec verbaで具体的に記載されていない。用語「含むこと（comprising）」および「含有すること（containing）」が、オープンであることを意図し、追加の要素またはステップの包含を容認することにもまた留意する。範囲が与えられたとき、エンドポイントも含まれる。その上、別段の指示がないか、またはそれとは別に、文脈および当業者の理解から明らかでない場合に限り、範囲として表現された値は、いずれか具体的な数値、または、本発明の異なる態様において述べられた範囲内の下位の範囲を、文脈が明確に別段の指図をしない限り範囲の下限の単位の１０分の１まで、想定し得る。
【０５８９】
本願は種々の発行済み特許、公開特許出願、雑誌記事、および他の公刊物を参照し、それらの全ては参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれる参照のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合には、本明細書がコントロールするものとする。加えて、先行技術に属する本発明のいずれかの特定の態様は請求項のいずれかの１つ以上からはっきりと除外され得る。かかる態様は当業者に知られていると思われるので、それらは除外が本明細書においてはっきりと示されていない場合であっても除外され得る。本発明のいずれかの特定の態様は、先行技術の存在に関するか否かにかかわらず、いずれかの請求項からいずれかの理由で除外され得る。
【０５９０】
当業者は、本明細書に記載される具体的な態様の多くの均等物を認識するか、またはせいぜい通例の実験作業を用いて確かめる能力があるであろう。本明細書に記載される本発明の態様の範囲は上の明細書に限定されることを意図されず、むしろ添付の請求項に示されている通りである。当業者は、以下の請求の範囲において定義される本発明の趣旨または範囲から離れることなしに、本明細書の種々の変更および改変がなされ得るということを理解するであろう。
【図１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図６−２】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年5月18日(2018.5.18)
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
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【国際調査報告】
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