(57)【要約】イヌ及びネコにおける、拒食症の処置、及び食欲の刺激、及び体重増加、及び体重減少の管理に有用な医薬製剤及び方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
イヌ及びネコにおける、拒食症の処置、及び食欲の刺激、及び体重減少の管理のための医薬製剤であって、経皮吸収による局所投与のための治療有効用量のミルタザピンを含む、前記医薬製剤。
【請求項２】
前記製剤が軟膏である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記製剤の少なくとも１つの成分が可溶化剤である、請求項１または請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
少なくとも１つの成分が浸透促進剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
浸透促進剤及び可溶化剤の両方を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
少なくとも２５重量％の、浸透促進剤及び可溶化剤の前記混合物を含有する、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項７】
製剤Ｇ、Ｄｒｙ−Ｆｌｏ  ＡＦを包含する製剤Ｈ、Ｄｒｙ−Ｆｌｏ  ＴＳを包含する製剤Ｈ、製剤Ｏ、Ｄｒｙ−Ｆｌｏ  ＡＦを包含する製剤Ｔ、及びＤｒｙ−Ｆｌｏ  ＴＳを包含する製剤Ｔからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の製剤を適用する方法であって、イヌまたはネコの皮膚に、皮膚の表面から体循環内への治療有効用量のミルタザピンの経皮吸収を生じさせるのに十分な用量の前記製剤を局所投与することを含む、前記方法。
【請求項９】
単回１日用量で投与されるミルタザピンの投薬量が、処置される前記イヌまたはネコの体重ｋｇ当たり０．０５〜２ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
皮膚に置かれている軟膏が、０．０５〜５．０ｍｌ／用量で適用される、請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
投与される前記用量が、ネコ当たり０．２及び５ｍｇの間、またはイヌ当たり０．５及び５０ｍｇの間である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
投薬形態が、１０ｎｇ／ｍｌ〜１５０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜１２０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜６０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜３０ｎｇ／ｍｌの範囲のミルタザピンピーク血漿中濃度を一般に提供する、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
投薬形態が、耳介への前記製剤の投与直後の２４時間の期間において少なくとも６時間にわたって少なくとも１０ｎｇ／ｍｌ、または、耳介への前記製剤の投与直後の２４時間の期間において少なくとも６〜１２時間にわたって１０ｎｇ／ｍｌ〜３０ｎｇ／ｍｌの範囲のミルタザピン血漿中濃度を一般に提供する、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
４５０〜６５０ｈ＊ｎｇ／ｍｌ／用量の範囲、または耳介への前記製剤の投与直後の２４時間の期間において３００〜１２００ｈ＊ｎｇ／ｍｌの範囲、または耳介への前記製剤の投与直後の２４時間の期間において３００〜１０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌの範囲のミルタザピンＡＵＣを一般に提供する、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記イヌまたはネコが、拒食症、体重減少、腎不全に続発して低下したボディコンディションスコア、肝障害、手術の結果、歯の疾患、新生組織形成、老齢、または他の急性もしくは慢性状態に悩まされている、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記用量が、１日１回、または１日おきに、または１週間に１回、または２週間毎に１回、または月１回適用される、請求項８〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記用量が、２、３、または４週間を含め、２、３、４、５または６ヶ月を含めて、１週間適用される、請求項８〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記製剤が、湿気、空気、及び／または光から前記製剤を保護する容器において提供される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記容器がデバイスであり、該デバイスが、ユーザーによるその始動によって０．０５及び２．０ｍＬの間の範囲の体積の薬物製品を繰り返しかつ一貫して分散させることが可能である、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
イヌまたはネコにおいて、拒食症を処置し、食欲を刺激し、及び／または体重減少を管理する方法であって、経皮吸収による局所投与のための治療有効用量のミルタザピンを含む軟膏を、前記イヌまたはネコの皮膚に適用することを含む、前記方法。
【請求項２１】
前記適用が、皮膚の表面から体循環内への治療有効用量のミルタザピンの経皮吸収を生じさせる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
単回１日用量で投与されるミルタザピンの投薬量が、処置される前記イヌまたはネコの体重ｋｇ当たり０．０５〜２ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項２０または請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記軟膏が、０．０５〜２．０ｍｌ／用量の体積で適用される、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
投与される前記用量が、ネコ当たり０．２及び５ｍｇの間、またはイヌ当たり０．５及び５０ｍｇの間である、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記軟膏が、１０ｎｇ／ｍｌ〜１５０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜１２０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜６０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜３０ｎｇ／ｍｌの範囲のミルタザピンピーク血漿中濃度を提供する、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記軟膏が、耳介への前記製剤の投与直後の２４時間の期間において少なくとも６時間にわたって少なくとも１０ｎｇ／ｍｌ、または皮膚への前記軟膏の適用直後の２４時間の期間において少なくとも６〜１２時間にわたって１０ｎｇ／ｍｌ〜３０ｎｇ／ｍｌの範囲のミルタザピン血漿中濃度を提供する、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記軟膏が、耳介に適用される、請求項２０〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
４５０〜６５０ｈ＊ｎｇ／ｍｌ／用量の範囲、または耳介への前記製剤の投与直後の２４時間の期間において３００〜１２００ｈ＊ｎｇ／ｍｌの範囲、または耳介への前記製剤の投与直後の２４時間の期間において３００〜１０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌの範囲のミルタザピンＡＵＣを一般に提供する、請求項２０〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記軟膏が、可溶化剤を含む、請求項２０〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記軟膏が、浸透促進剤を含む、請求項１０〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記軟膏が、浸透促進剤及び可溶化剤を含む、請求項２０〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記軟膏が、少なくとも合計２５重量％の浸透促進剤及び可溶化剤を含有する、請求項２０〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記可溶化剤が、ＤＧＭＥ、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、及びオレイルアルコールから選択される、請求項２９、３１、または３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記浸透促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）及びＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリル（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））から選択される、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記軟膏が、製剤Ｇ、Ｄｒｙ−Ｆｌｏ  ＡＦを包含する製剤Ｈ、Ｄｒｙ−Ｆｌｏ  ＴＳを包含する製剤Ｈ、製剤Ｏ、Ｄｒｙ−Ｆｌｏ  ＡＦを包含する製剤Ｔ、及びＤｒｙ−Ｆｌｏ  ＴＳを包含する製剤Ｔからなる群から選択される、請求項２０〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
２０〜８０％、または２０〜７０％、または３０〜８０％、または３０〜７０％、または４０〜８０％、または４０〜７０％、または５０〜８０％、または５０〜７０％のポリエチレングリコールを含む、請求項１〜７、１８、及び１９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
前記ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール３３５０、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール２０００、またはポリエチレングリコール６０００の１以上を含む、請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
前記ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール４００を含む、請求項３７に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
前記ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール３３５０を含む、請求項３７または請求項３８に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
前記ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール４００及びポリエチレングリコール３３５０を含む、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
前期製剤が３０〜５０％のポリエチレングリコール４００及び１０〜３０％のポリエチレングリコール３３５０を含む、請求項４０に記載の医薬製剤。
【請求項４２】
前期製剤が３０〜４５％のポリエチレングリコール４００及び２０〜２５％のポリエチレングリコール３３５０を含む、請求項４１に記載の医薬製剤。
【請求項４３】
前期製剤が１５〜２５％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）を含む、請求項３６〜４２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４４】
前期製剤が５〜１０％のＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリルを含む、請求項３６〜４３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４５】
前期製剤が３〜８％のオレイルアルコールを含む、請求項３６〜４４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４６】
前期製剤が０．５〜３％のポリジメチルシロキサン流体を含む、請求項３６〜４５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４７】
前期製剤が１〜４％のタピオカデンプンポリメチルシルセスキオキサン（Ｄｒｙ  Ｆｌｏ  ＴＳ）を含む、請求項３６〜４６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４８】
前期製剤がエタノールを含まない、請求項３６〜４７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４９】
前期製剤がヒドロキシプロピルセルロースを含まない、請求項３６〜４８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５０】
前記製剤が、２０〜８０％、または２０〜７０％、または３０〜８０％、または３０〜７０％、または４０〜８０％、または４０〜７０％、または５０〜８０％、または５０〜７０％のポリエチレングリコールを含む、請求項８〜１７及び２０〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール３３５０、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール２０００、またはポリエチレングリコール６０００の１以上を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール４００を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール３３５０を含む、請求項５０または請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール４００及びポリエチレングリコール３３５０を含む、請求項５０〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記製剤が、３０〜５０％のポリエチレングリコール４００及び１０〜３０％のポリエチレングリコール３３５０を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記製剤が、３０〜４５％のポリエチレングリコール４００及び２０〜２５％のポリエチレングリコール３３５０を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記製剤が、１５〜２５％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）を含む、請求項５０〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記製剤が、５〜１０％のＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリルを含む、請求項５０〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記製剤が、３〜８％のオレイルアルコールを含む、請求項５０〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記製剤が、０．５〜３％のポリジメチルシロキサン流体を含む、請求項５０〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記製剤が、１〜４％のタピオカデンプンポリメチルシルセスキオキサン（Ｄｒｙ  Ｆｌｏ  ＴＳ）を含む、請求項５０〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記製剤がエタノールを含まない、請求項５０〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記製剤がヒドロキシプロピルセルロースを含まない、請求項５０〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、あらゆる目的で全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年２月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／１２６，１８８号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本開示は、動物において、食欲及び体重増加を刺激する、体重減少を管理する、ならびに拒食症を処置するための方法及び医薬製剤を提供する。本開示は、生物学、化学、薬理学、及び獣医学の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
拒食症は、動物においてよくあることである。イヌ及びネコは、両方とも、急性及び慢性疾病に罹患しているときに拒食症が現れる。老齢は、典型的には、未知の原因での体重減少を結果として引き起こす。同様に、歯系機能不全が、食欲不振をもたらす場合がある。慢性腎機能障害及び腎不全は、特に、ネコにおける体重減少を特徴とする。さらに、ネコにおいては、突然の摂食停止により、該動物が、重篤なまたは致命的な肝不全にかかりやすくなる可能性がある。ネコにおける適切な栄養摂取はかなり重要であるため、拒食症は、多くの場合、経鼻胃管の配置、または食道内への供給管の直接的な外科的挿入によって処置される。食欲を刺激し、体重増加を促進し、かつ体重減少を管理する薬理学的手段がイヌ及びネコに必要とされている。
【０００４】
特に食欲の刺激（食欲増進作用）のためにいくつかの薬物が動物において使用されている（Ｐｌｕｍｂ，Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，７ｔｈ，Ｗｉｌｅｙ−Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ａｍｅｓ  ＩＡ）。中でも、ジアゼパム、シプロヘプタジン、及びマロピタントがある。最も一般的に使用されているのはミルタザピンであり、これは、ヒトにおける欝病の処置のために多くの国で販売が承認されている抗鬱剤である。ミルタザピンは、ヒトにおいて経口投与される。ネコにおけるミルタザピンの薬物動態及び食欲刺激の研究は、経口投与が食欲を刺激することを示している（Ｑｕｉｍｂｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｖｅｔ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐ，２０１０，３４：３８８−３９６．Ｑｕｉｍｂｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｖｅｔ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．２０１１；２５：９８５−９８９．）。ネコにおけるミルタザピンの典型的な経口用量は、１日当たりまたは１日おきに１〜５ｍｇ／ネコである。
【０００５】
ネコにおいて、ミルタザピンは、経口投与後に迅速に吸収され、１時間以内に血漿中に出現し、１．８８〜３．７５ｍｇの経口用量の後１時間でおよそ１２６〜２５０ｎｇ／ｍＬのピーク血漿濃度に達する（Ｑｕｉｍｂｙ  ｅｔ  ａｌ  Ｖｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１０；３４：３８８−３９６）。また、この用量では、血漿半減期が９．２〜１５．９時間である。イヌにおいては、経口で与えられた２０ｍｇのミルタザピンが、６．２時間の血漿半減期で、１時間で１６４ｎｇ／ｍＬのピーク血漿濃度を結果として生じる（Ｇｉｏｒｇｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｖｅｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１２；１９２：２３９−２４１）。
【０００６】
また、化学薬品ジアゼパム、シプロヘプタジン、及びマロピタントも、イヌ及びネコにおける食欲の刺激に使用される。しかし、ジアゼパムは、強力な鎮静剤であり、この副作用は、与えられる用量を限定する可能性がある。また、ジアゼパムは、静脈内付与されなければならず、ネコにおける重篤な肝リピドーシスと関連する可能性がある。シプロヘプタジンもまた、ネコにおいて鎮静状態を引き起こす可能性もあり、いくつかの場合には、深刻な奇妙な動揺及び躁病を引き起こす可能性がある。これらの化合物はいずれも、食欲促進の薬剤としては世界的に普及されていない。
【０００７】
ネコ及びイヌをミルタザピンで処置する利点の１つは、薬物が経口付与されることである。例えば、１．８８ｍｇのミルタザピンを含有する錠剤を経口投与することで、腎機能障害を有するネコにおいて食欲を刺激した、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ特許出願公開ＷＯ２０１３１５８１３０号を参照されたい。しかし、これらの動物への薬物の経口投与は、困難である可能性がある。ネコは、多くの場合、経口投与に抵抗し、自身または取扱者を傷つける可能性がある。また、ネコは、薬剤の味に非常に敏感であり、経口投与される薬剤に、多くの場合過流涎及び嘔吐を伴って、強く反応する可能性がある。イヌも同じく、経口で投薬するのが困難である可能性がある。この問題は、これらの動物が既に正常に摂食しておらず、また、それにより経口で投薬することが通常よりもなおさらに困難である可能性があるという事実によって増幅される。
【０００８】
いくつかの薬剤学では、体循環内への治療有効量のミルタザピンの経皮吸収を達成する試みでネコの皮膚に適用されるミルタザピン軟膏（例えば、Ｗｅｄｇｅｗｏｏｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙを参照されたい）を配合している。しかし、かかる配合された調製物の吸収は、大きなばらつきがあり、ピーク血漿濃度レベルが高すぎること、及び薬物が所望の期間にわたって治療有効レベルで循環内に残存しないことの両方を含めて、望ましくない薬物濃度を結果として引き起こす可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ネコ及びイヌへの投与を、一貫性のある、安全で有効かつ実用的なものにするミルタザピンの医薬製剤が必要とされている。
【００１０】
本開示は、ネコ及びイヌにおける食欲の刺激のための食欲促進化合物ミルタザピンの方法及び医薬製剤を提供する。これらの方法及び製剤の使用は、食欲刺激、体重増加、及び付随する体重減少管理を提供し、正確な投薬、より効率的な薬物送達、改良された薬物動態及び薬力学、安全な薬物送達、ならびにより制御された薬物効果、さらには、これによる、現在使用されている方法及び処置よりも大きな効能を提供することによって、現に使用されている方法よりも優れるものである。重要なことに、本明細書に記載されている方法及び製剤は、イヌ及びネコにおける拒食症を処置しかつ他の場合には食欲を刺激する、ならびにこれらの動物における体重減少を管理するのに十分な治療有効レベルで経皮的に吸収され維持され得るミルタザピンの局所製剤のより便利な適用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１態様において、本開示は、体重増加及び／または体重減少の管理を引き起こす、拒食症の処置及び食欲刺激のための方法であって、イヌまたはネコへのミルタザピンの投与を含む上記方法を提供する。好ましい実施形態において、投与は、局所的である。
【００１２】
第２態様において、本開示は、イヌまたはネコへのミルタザピンの局所投与のための医薬製剤を提供する。これらの製剤として、限定されないが、軟膏、クリーム、及びペーストが挙げられる。好ましい実施形態において、製剤は、治療有効用量が局所投与され得るように製剤において溶液中にミルタザピンを維持する、局所適用される軟膏である。種々の実施形態において、本明細書において提供される方法は、局所投与される軟膏が、ネコまたはイヌにおいて、製剤の不慮の経口投与を阻止する箇所で適用されるように、すなわち、該軟膏が、ネコまたはイヌが、それを取り込みにくいその耳または首において、またはその付近で投与されるように実施される。好ましい実施形態において、軟膏は、少なくとも０．２％〜約４重量％（ｗ／ｗ）のミルタザピン（本明細書において提供されているｗ／ｗ百分率の目的で、ＨＣｌ塩が製剤において用いられるとしているが、いずれの薬学的に許容可能な形態が使用されてもよい）、例えば、２％〜４％ｗ／ｗのミルタザピンと、少なくとも２５重量％の、浸透促進剤及び可溶化剤の混合物とを含む。いくつかの好ましい実施形態において、製剤は、以下の例において例示されている製剤である。
【００１３】
種々の好ましい実施形態において、製剤は、１〜最大約５ｍＬ以上（しかし典型的には６０ｍＬ以下）の本明細書において提供されているミルタザピン軟膏製剤を含有するデバイス、例えば、限定されないが、（無針）シリンジまたはペンまたはチューブ（軟膏適用に好適な、尖っていない先端を有する）から、ネコでは０．０５ｍＬ〜０．２ｍＬの範囲、イヌでは０．０５ｍＬ〜２ｍＬの範囲（より大きいサイズ範囲とする）の量で軟膏として適用される。いくつかの実施形態において、２％ｗ／ｗのミルタザピン製剤は、動物、例えば、ネコの皮膚に約０．１ｍＬの治療有効用量で適用される。ある特定の実施形態において、ミルタザピン製剤は、動物、例えば、ネコの耳に治療有効用量で適用される。ある特定のかかる実施形態において、ミルタザピン製剤は、動物、例えば、ネコの耳介（ｅａｒ  ｆｌａｐ）（耳介（ｐｉｎｎａ））の前面に治療有効用量で適用される。
【００１４】
本明細書において提供される例示的な製剤として、０．２〜４％ｗ／ｗのミルタザピン（２〜４０ｍｇ／ｍＬ）、例えば、２％ｗ／ｗのミルタザピンまたは４％ｗ／ｗのミルタザピンを含有するものが挙げられ、該製剤は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５．０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜３．０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜３．０ｍｇ／ｋｇの範囲、または約１ｍｇ／ｋｇ、もしくは約２ｍｇ／ｋｇのミルタザピン用量、及び１０ｎｇ／ｍＬ〜３０ｎｇ／ｍＬ（単回用量試験で測定されたとき）の範囲のピーク血漿中濃度を提供し得る。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される製剤は、１０ｎｇ／ｍｌ〜１５０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜１２０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜６０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜３０ｎｇ／ｍｌの範囲であるミルタザピンピーク血漿中濃度を提供する。いくつかの実施形態において、かかる製剤は、約２０〜３２時間であり得る典型的なインビボでのミルタザピン半減期を提供し、その結果、各治療有効投与が、限定されないが、（単回用量試験で測定されたとき）４５０〜６５０ｈ＊ｎｇ／ｍＬの範囲のＡＵＣを含めた２５０〜１０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬの範囲のＡＵＣを達成することになる。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される製剤は、製剤の投与直後の２４時間の期間において３００〜１２００ｈ＊ｎｇ／ｍｌの範囲、または製剤の投与直後の２４時間の期間において３００〜１０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌの範囲のＡＵＣを提供する。種々の実施形態において、本明細書において提供される製剤の投与は、処置された動物において、（単回用量試験で測定されたとき）少なくとも１２時間にわたって１０〜３０ｎｇ／ｍＬの範囲、または製剤の投与直後の２４時間の期間の際に少なくとも６時間にわたって少なくとも１０ｎｇ／ｍｌ、または製剤の投与直後の２４時間の期間の際に少なくとも６〜１２時間にわたって１０ｎｇ／ｍｌ〜３０ｎｇ／ｍｌの範囲でミルタザピンの血中濃度を維持する。
【００１５】
本明細書に記載されている軟膏は、皮膚を通してのミルタザピンの経皮吸収を向上させる化学薬品から部分的に構成される。好ましい製剤は、最大で少なくとも約２５重量％（ｗ／ｗ）の浸透促進剤または可溶化剤を含む。いくつかの実施形態において、百分率は、少なくとも約３０％である。いくつかの実施形態において、百分率は、約３０．５％である。本明細書に記載されている方法において有用な軟膏製剤及び他のミルタザピン製剤は、ミルタザピンの安定性を改良するように１以上の抗酸化剤を含んでいてよい。本開示はまた、本明細書に記載されている方法において有用な軟膏または他のミルタザピン製剤を含有する種々の容器も提供する。かかる容器として、種々のチューブ、シリンジ、ボトルなどが挙げられ、該容器は、空気、水分、及び／または光からの製剤の保護を提供する。
【００１６】
第３態様において、本開示は、これらの特別な製剤特性を有するかかる局所軟膏製剤をイヌまたはネコに適用して、経皮吸収の増加を達成する方法を提供する。他の実施形態において、本明細書において提供される方法は、他の軟膏、クリーム、ジェル、ペースト、または液剤を含めた他の製剤、例えば、経皮吸収の際に薬物の遅延放出性を提供する、及び／または、他の場合には、遅延放出性の経皮薬物の製剤化技術を利用する、すなわち、その結果、（投薬間の間隔をより長くして）投薬がそれほど頻繁ではないが行われ得るようになるものを使用して実行されてよく、あるいは、該方法は、経皮吸収を向上させるパッチなどのデバイスを使用して実行されてよい。好ましい実施形態において、本明細書に記載されている新規の軟膏を特に有利に使用して、製剤が、少なくとも１週間、２週間、１ヶ月、１年、及び、さらには、いくつかの場合においては、動物の寿命の残りさえも含めて、１日以上連続して、１日に１回、局所適用される。
【００１７】
第４態様において、本開示は、半固体ミルタザピン製剤の送達のためのデバイスであって、本明細書に記載されている新規の軟膏製剤を含み、少量の薬物生成物を一貫してかつ正確に送達するように設計されている上記デバイスを提供する。好ましい実施形態において、デバイスは、少なくとも１、典型的には１を超える、限定することなく、５、７、１０、１４、２０、３０、またはそれより多くの１日用量のミルタザピンを含有するシリンジまたはペンの形態である。種々の実施形態において、シリンジまたはペンの注射筒は、１ｍＬ〜１０ｍＬ、または１ｍＬ〜５０ｍＬ、またはさらには１ｍＬ〜１００ｍＬ、例えば、６０ｍＬの本明細書において提供されるミルタザピン製剤を含有することができる。いくつかの実施形態において、注射筒は、５ｍＬ〜６ｍＬの、限定されないが、軟膏、例えば、以下の例に記載されている軟膏Ｔを含めた、本明細書において提供される製剤を含有する。いくつかの実施形態において、シリンジまたはペンの注射筒は、０．５〜１０ｇのミルタザピン製剤を含有する。いくつかの実施形態において、シリンジまたはペンの注射筒は、３〜７ｇのミルタザピン製剤を含有する。ある特定のかかる実施形態において、注射筒は、５〜６ｇのミルタザピン製剤、またはおよそ５ｇのかかる製剤を含有する。
【００１８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている製剤を投与するのに使用されるデバイスは、非限定的な例として、「ｔｗｉｓｔ  ｕｐ  ｄｅｓｉｇｎまたはｃｌｉｃｋ  ｐｅｎ  ｃｏｓｍｅｔｉｃ  ｐａｃｋａｇｉｎｇ」の下、Ｙｉｗｕ  Ｔｉｍａ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，によって販売されているタイプのコスメティックペンである。本明細書に記載されている製剤の投与に好適な他のデバイス形式として、限定することなく、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，２９２，５２９号及び同第８，５４０，１２４号に記載されているアプリケーターペン、ならびに、Ｗｅｄｇｅｗｏｏｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙによる「Ｔｗｉｓｔ−ａ−Ｄｏｓｅ」で販売されている局所ミルタザピン製剤を投与するのに使用され得るアプリケーターペンが挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】４匹の健康なネコの各々への市販の経口ミルタザピン錠剤製剤の単回経口投与後の経時的なミルタザピンの血漿濃度を示すグラフである。実施例１を参照されたい。
【図２】実施例１に記載されているように、４匹の健康なネコの各々への市販の経口ミルタザピン錠剤製剤の単回経口投与後の経時的に摂食された食物のグラムを示すグラフである。
【図３】実施例２に記載されているように、４匹の健康なネコの各々への市販の配合された経皮ミルタザピン軟膏製剤の単回局所投与後の経時的なミルタザピンの血漿濃度を示すグラフである。
【図４】実施例２に記載されているように、４匹の健康なネコの各々への市販の配合された経皮ミルタザピン軟膏製剤の単回局所投与後の経時的に摂食された食物のグラムを示すグラフである。
【図５】実施例３Ａに記載されているように、健康なネコへの経皮軟膏製剤Ｌの単回用量局所投与後の経時的なミルタザピンの血漿中濃度を示すグラフである。
【図６】実施例３Ａに記載されているように、健康なネコへの経皮軟膏製剤Ｌの単回用量局所投与後の経時的に摂食された食物のグラムを示すグラフである。
【図７】実施例３に記載されているように、健康なネコへの経皮軟膏製剤Ｈの単回用量局所投与後の経時的なミルタザピンの血中濃度を示すグラフである。
【図８】実施例３に記載されているように、健康なネコへの経皮軟膏製剤Ｈの単回用量局所投与後の経時的に摂食された食物のグラムを示すグラフである。
【図９】実施例４に記載されているように、１３日間、１日１回、ネコの耳介に２％（０．５ｍｇ／ｋｇ／日）軟膏を局所適用した後の、ミルタザピンの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）対時間（時）プロファイルを示すグラフである。
【図１０】実施例４に記載されているように、１３日間、１日１回、ネコの耳介に４％（１．０ｍｇ／ｋｇ／日）軟膏を局所適用した後の、ミルタザピンの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）対時間（時）プロファイルを示すグラフである。
【図１１】実施例５に記載されているように、プラセボ（実線）またはミルタザピン製剤（点線）で処置した野外でのネコに関する経時的な体重のパーセント変化を示すグラフである。各線は、個々の処置したネコを表す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
いくつかの実施形態において、本開示は、局所投与が意図されている軟膏であるミルタザピンの医薬製剤を提供する。本開示のこの態様は、ミルタザピンをネコまたはイヌに局所的に送達して投与の容易さを促進しかつ治療効率を向上させるための実質的な課題を克服することから部分的に生じたものである。これらの課題は、有効な経皮吸収のために溶液中になければならなかったミルタザピンに課せられた溶解性制約及び基剤非相溶性を含んでいた。このことは、クリームが少なくとも２つの不混和相から構成されるものであって、溶液中にミルタザピンを保持するためには、より可溶性の生成物が好まれるため、最適な送達のために軟膏を必要とした。溶液または他の液体製剤は、適用の部位によっては、こぼれる及び流れるリスクがあるが、大部分のネコ及びイヌなどの毛皮を持つ動物には明らかに最適に及ばない。本開示は、適用後に局所的に適所に残存しかつ治療的有効用量を経皮的に送達するのに十分に高い粘度を有する新規のミルタザピン軟膏製剤を提供する。本発明の説明及びその利点のより良好な認識を容易にするために、以下の定義を提供する。
【００２１】
定義
別途以下に定義されない限り、本明細書において使用されている全ての技術的及び科学的用語は、この開示が関連する分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。
【００２２】
用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「ｔｈｅ（その）」ならびに同様の指示対象は、本明細書において使用されているとき、本明細書において別途示されていないまたは文脈によって明確に矛盾していない限り、単数及び複数の両方を称する。
【００２３】
用語「約」は、本明細書において使用されているとき、記述されている値の１／１０だけ、記述されている値または値の範囲よりも大きいまたは小さいことを称するが、いずれの値または値の範囲も、このより広範な定義のみに限定することは意図されていない。例えば、「約３０％」の値は、２７％と３３％との間の値を意味する。用語「約」が先行する各値または値の範囲はまた、記述されている絶対値または値の範囲の実施形態を包含することも意図される。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別途指示されていない限り、包含的に該範囲内にある各別個の値を個々に称する簡便な方法として機能することが単に意図されており、各別個の値は、あたかも本明細書において個々に列挙されているかのように、明細書に組み込まれる。
【００２４】
句「増量剤」は、不活性であって、かつ、他の場合よりも大きな質量を有する生成物を簡潔に付与する、医薬製剤での使用に好適な賦形剤を称する。本開示の医薬製剤における使用に好適な増量剤として、限定することなく、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ４００及びＰＥＧ３３５０が挙げられる。
【００２５】
用語「クリーム」は、一方が滴または液滴の形態で他方の中に分散されている、少なくとも２つの不混和性の液相を含むエマルジョンのタイプを称する。クリームは、典型的には、皮膚または粘膜への外用が意図される。
【００２６】
用語「軟膏」は、皮膚または粘膜への外用が意図される半固体調製物であって、炭化水素基剤、吸水性基剤、水除去性基剤、及び水溶性基剤である４つの「軟膏基剤」に由来する組成物である医薬製剤を称する。メルク獣医マニュアルは、「軟膏」を、溶解または分散された薬物を含有する脂肪性の半固体調製物として定義する。軟膏基剤として、炭水化物、植物油、シリコーン、炭水化物及びラノリンの混合物からなる吸水性基剤、炭水化物及び乳化剤の混合物からなる乳化基剤、ならびに水溶性基剤が挙げられる。軟膏基剤は、（ｉ）皮膚を通過する薬物流量を向上させることができる、角質層を水和させる閉鎖性；ならびに（ｉｉ）軟膏内への薬物溶解及び軟膏から皮膚への薬物分配に影響する性質により、局所的な薬物バイオアベイラビリティに影響する。
【００２７】
用語「ペースト」は、皮膚、口腔、または粘膜への外用が意図される堅い稠度の半固体調製物である医薬製剤を称する。
【００２８】
句「浸透促進剤」は、皮膚内への薬物の吸収を容易にする、本明細書に記載されている医薬製剤、例えば、限定されないが、軟膏での使用に好適な賦形剤を称する。本明細書に記載されている医薬製剤での使用に好適な浸透促進剤として、限定されないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）及びＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリル（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））が挙げられる。
【００２９】
句「医薬製剤」は、意図される用途で安全かつ有効である治療用途が意図される組成物を称する。１つの使用のタイプ、例えば、局所適用に安全かつ有効な製剤は、いくつかの実施形態において、別の使用のタイプ、例えば、ＩＶ投与に安全でない場合がある。このように、本明細書において使用されているとき、「局所投与用の医薬製剤」は、例えば、意図される用途で安全または有効でないいずれのタイプの医薬製剤も排除する。
【００３０】
用語「防腐剤」は、所望の身体的状態において薬物を維持する機能を果たす、本明細書に記載されている医薬製剤、例えば、限定されないが、軟膏での使用に好適な賦形剤を称する。防腐剤は、抗微生物性または抗酸化性を有していてよく、または他の場合には、薬物を、例えば、光または空気への暴露から保護する働きをし得る。ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）は、本明細書に記載されている軟膏製剤における好適な防腐剤の非限定例である。
【００３１】
用語「可溶化剤」は、別の物質への薬物の溶解を容易にする、本明細書に記載されている医薬製剤、例えば、軟膏での使用に好適な賦形剤を称する。本明細書に記載されている医薬製剤での使用に好適な可溶化剤として、限定されないが、ＤＧＭＥ、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、及びオレイルアルコールが挙げられる。
【００３２】
用語「溶液」は、混和性溶媒の１つまたは混合物に溶解された１以上の化学物質を含有する均一な液体調製物を称する。
【００３３】
句「展着剤」は、一方の物質の、別の物質による、または別の物質内への分散または吸収を容易にする、本明細書に記載されている医薬製剤、例えば、軟膏での使用に好適な賦形剤を称し、すなわち、展着剤は、一方の物質の、別の物質内への溶解、及び／もしくは、製剤の任意の成分の、任意の他の成分（複数可）への分布、ならびに／または皮膚への軟膏の適用を容易にし得る。本明細書に記載されている医薬製剤での使用に好適な展着剤として、限定することなく、シリコン及びシリコン誘導体、例えば、ポリジメチルシロキサン流体（Ｑ７−９１２０シリコーン流体２０ＣＳＴ）、オクテニルコハク酸トウモロコシデンプンエステルアルミニウム（Ｄｒｙ  Ｆｌｏ（登録商標））が挙げられ、ＰＥＧは、展着剤の例である。
【００３４】
ある特定の化合物は、上記で定義した特性のうち１を超える特性を有していてよい。１つの非限定例として、ＰＥＧは、増量剤及び展着剤の両方の性質を有する。別の非限定例において、ＤＧＭＥ及びＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）は、浸透促進剤及び可溶化剤の両方として機能することができる。ある特定の実施形態において、所望の特性のうち１を超える特性を有する製剤成分を製剤に使用して、所望の製剤特性を保持しながら製剤のコスト全体及び複雑さを低減することが有利であり得る。
【００３５】
句「治療有効用量」は、経時的に複数の投与が治療の過程で投与されるときでも、一投与で同時または同時期に投与されて（いくつかの実施形態において、複数の単位用量形態、すなわち、ピル、錠剤、カプセル、または注射が、一投与で投与され得る）所望の治療成果を達成する薬物（「活性な薬学成分」または「ＡＰＩ」）の量を称する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、食欲刺激化合物ミルタザピンは、イヌまたはネコに付与されて食欲を刺激しかつ体重増加を引き起こし、拒食症を処置する、または体重減少を管理する医薬製剤に存在する。ミルタザピンは、限定されないが、局所、経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、または経直腸を含めた全ての医学的に許容可能な投与経路によって付与され得る。ある特定の実施形態において、ミルタザピンは、例えば、軟膏の形態で局所適用される。
【００３７】
本明細書において提供される方法の実行のための治療有効用量は、０．０５ｍｇ〜５ｍｇのミルタザピン／動物の体重（ｋｇ）（ｍｇ／ｋｇ）／用量、または０．０５〜３ｍｇ／ｋｇ／用量、または０．０５〜２ｍｇ／ｋｇ／用量、または０．５〜３ｍｇ／ｋｇ／用量、または０．５〜２ｍｇ／ｋｇ／用量の範囲である。典型的には、治療有効用量は、１日１回投与され、連日投与は数日間以上継続されるが、いくつかの目的でいくつかの動物においては１日の処置が有効であり得る。一般に、しかし、処置は、数日間から１週間、数週間、１ヶ月、数ヶ月、または動物の寿命の残りさえも連日継続される。ネコ（もしくはイヌまたはいずれかの他の動物）において、用量は、処置される動物の体重によって調整されてよい。かかる点で表されるとき、例示的な治療的有効用量として、１日当たり１回投与される１日用量あたり０．０５〜２ｍｇ／ｋｇの投薬量範囲であるものが挙げられる。代替的には、本開示による治療有効投薬量は、動物当たりの用量、例えば、０．１〜５．０ｍｇ／用量／ネコまたは０．５〜５０ｍｇ／用量／イヌとして表されてよい。治療有効用量は、典型的には１日１回付与されるが、選択される製剤及び意図される用途に応じて、１日おき、もしくは１週間に１回、または他の頻度で付与されてよい。いくつかの実施形態において、方法において使用される製剤は、ミルタザピンの大部分が経皮的に吸収されて局所適用され、１０〜３０ｎｇ／ｍＬの範囲のピーク血漿中濃度、及び少なくとも１２時間以上、例えば、１５〜２４時間の半減期を提供する。別の実施形態において、本明細書に記載されている軟膏製剤による局所投与は、１、２、３、４週間以上を含め、１、２、３、４、５、または６ヶ月以上を含めた、連続２、３、５、７日間以上にわたって継続される。
【００３８】
いくつかの実施形態において、本開示は、イヌまたはネコが自身を舐めて適用の部位をきれいにしたときに、イヌまたはネコの生皮に適用されて製剤の経口摂取を提供することができる軟膏、クリーム、及びペーストまたは他の好適な半固体形態である医薬製剤を提供する。好ましい実施形態において、しかし、製剤は、動物が舐めることまたは他の場合には用量を経口で摂食するのに到達することができない部位で動物の皮膚に適用される軟膏または他の好適な半固体形態である：本明細書において提供される方法のこの実施形態において、薬物は、動物の血流内に経皮的に吸収される。いくつかの実施形態において、製剤は、耳介、例えば、前方の耳介に適用される。
【００３９】
このように、いくつかの実施形態において、本開示は、イヌまたはネコの皮膚に適用されて皮膚を通しての体循環内へのミルタザピンの経皮吸収を提供することができる軟膏または他の好適な半固体形態である医薬製剤を提供する。本開示の好ましい製剤は、限定することなく以下の例に記載されている製剤を含めて、少なくとも約２５重量％の浸透促進剤／可溶化剤混合物を含む。好適な製剤は、２５〜３５％ｗ／ｗの浸透促進剤／可溶化剤に加えて、４〜６％の展着剤；５０〜７０％の増量剤；０．２〜４重量％の活性な薬学成分（ミルタザピン半水化物または当量の別の塩、例えば、ミルタザピンＨＣｌ）；及び抗酸化剤（１％未満、典型的には０．１％未満）を一般に含む。
【００４０】
以下の実施例は好ましい軟膏製剤を示す。該実施例に具体的に例示されている軟膏及びこれらのより包括的な説明は、ここでは、従来投与されている量及び形態で治療有効用量を提供することができる濃度で軟膏にミルタザピンを含むこと、ならびに、特に、有益な結果を提供する特定の組み合わせを公知の賦形剤から選択することによって、提示されている溶解性の課題を克服する際になされた発見から得られるものである。軟膏製剤における非限定の例示的な賦形剤は、浸透促進剤、可溶化剤、増量剤及び展着剤である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、軟膏、または、即効型製剤よりもゆっくりとした放出及び吸収を可能にする持続放出特性を有する他の固体もしくは半固体形態であり、より長い間隔、例えば１日１回または１週間に１回の投薬を提供する。
【００４２】
他の実施形態において、しかし、本明細書に記載されている方法において使用される医薬製剤は、局所使用のための即効型製剤、例えば、以下の実施例に記載されている製剤Ｇ、Ｈ、及びＴである。これらの製剤は、ミルタザピンが標的動物、典型的にはネコまたはイヌの循環系内に経皮吸収されるように適用される軟膏であり、ここで、以下の実施例において用いられるものと同様の単回用量を使用する試験条件下で測定されるとき、ピーク血漿中濃度は、１０ｎｇ／ｍＬ〜３０ｎｇ／ｍＬの範囲であり、ミルタザピン半減期は、少なくとも１２、より典型的には約２２時間以上である。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される製剤は、１０ｎｇ／ｍｌ〜１５０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜１２０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜６０ｎｇ／ｍｌ、または１０ｎｇ／ｍｌ〜３０ｎｇ／ｍｌの範囲のミルタザピンピーク血漿中濃度を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される製剤は、耳介への製剤の投与直後の２４時間の期間の少なくとも６時間にわたって少なくとも１０ｎｇ／ｍｌ、または皮膚への軟膏の適用直後の２４時間の期間の少なくとも６〜１２時間にわたって１０ｎｇ／ｍｌ〜３０ｎｇ／ｍｌの範囲のミルタザピン血漿中濃度を提供する。かかる製剤は、他の製剤、例えば、経口投薬製剤によって達成され得るよりも長い期間にわたって化学薬品のより低い血漿及び組織濃度を可能にする。かかる製剤はまた、動物への投与可能性が改良されるという、本明細書に記載されている利点も有する。
【００４３】
非常に高い血漿濃度（約５０ｎｇ／ｍＬ超）は、行動変化及び活動過剰を含めた、ネコにおけるミルタザピンの副作用に関連する；そのため、本明細書に記載されている、経皮吸収された軟膏製剤は、経口製剤と比較して、概してより低いピーク濃度を示し、かつより長い時間にわたって標的動物において治療有効レベルを維持し、経口製剤よりも有意な進歩を提示する。
【００４４】
いくつかの実施形態において、製剤は、皮膚上で乾燥するという性質を有し得る。いくつかのかかる実施形態において、製剤は、局所用ミルタザピンが適用後すぐに皮膚の表面から舐めまたは擦り去られ得ないように迅速に乾燥する製剤であり得る。
【００４５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法において有用な局所投与される軟膏及び他の局所適用される製剤は、比較的長い期間（例えば、少なくとも６〜８時間以上、例えば、最大で２２時間以上を含めた１２時間以上）にわたって経皮吸収を提供する。
【００４６】
代替的には、いくつかの実施形態において、目的は、他の局所適用される製剤によって満たされてよい。例えば、かかる製剤は、製剤からのミルタザピンの放出を遅延する、ならびに／または皮膚を通して及び／もしくは血管系内へのその吸収を向上させる種々のタイプの微粒子を含有していてよい。微粒子は、有機ポリマー、多糖、水中油液滴、または、皮膚内へのミルタザピンの遅い拡散をもたらす他の化合物及びビヒクルから構成されてよい。
【００４７】
種々の実施形態において、本開示は、ミルタザピンが調製物中の溶液中にあり、ミルタザピンが水に不溶性であるということを仮定して、浸透促進剤、例えば、界面活性剤もしくは溶媒、または経皮吸収を促進し皮膚へ適用され得る他の剤、及び非水性可溶化剤を含有する医薬製剤を提供する。種々の実施形態において、限定されないが抗酸化剤化合物を含めた防腐剤は、軟膏に組み込まれる。種々の製剤において、抗酸化剤は、酸化からミルタザピンを安定化するように含まれており；ＢＨＴは、例えば、限定することなく、この目的で好適な抗酸化剤である。他の好適な抗酸化剤として、限定することなく、ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）が挙げられる。
【００４８】
いくつかの実施形態において、局所適用のための医薬製剤、例えば、軟膏、クリーム、またはペーストは、製剤と空気または水分との不慮の接触を防止するように気密かつ耐水性である容器において提供される。いくつかの実施形態において、製剤は、光がミルタザピンの安定性に影響することを防止するように琥珀色または黒色また不透明である容器において提供される。いくつかの実施形態において、医薬製剤を作製するのに使用される製造ステップのいくつかまたは全てが、薬物の劣化を防止するために空気の非存在下（例えば、窒素下）で行われる。
【００４９】
種々の実施形態において、軟膏組成物は、ネコに不快でない臭気を有しており、この点については、穏やかな刺激物でさえも、ネコを軟膏の適用に対して直ちに耐性にする（ネコを敏感にする）からである。ネコ科動物での使用に好ましい実施形態において、軟膏は無臭である。種々のかかる実施形態において、製剤は、エタノールを含まない。同様に、ネコ科動物に好ましい軟膏は、非刺激性、すなわち、非炎症性であるよう選択された賦形剤を利用する、なぜなら、多くの実施形態においてはネコ科動物への適用の部位である、ネコの耳介が、非常に薄い皮膚を有して高度に血管新生されているからである。かかる領域での炎症は、薬物の適用にネコを敏感にするだけでなく、吸収特性の望ましくない変更をさらにより深刻にもたらして、治療有効レベルの投与を妨げ、かつ潜在的に、結果として、より高い、望ましくないレベルを生じさせる。
【００５０】
いくつかの実施形態において、ミルタザピン製剤は、２０〜８０％、または２０〜７０％、または３０〜８０％、または３０〜７０％、または４０〜８０％、または４０〜７０％、または５０〜８０％、または５０〜７０％のポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールとして、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール３３５０、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール２０００、またはポリエチレングリコール６０００の１以上が挙げられる。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールとして、ポリエチレングリコール４００が挙げられる。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールとして、ポリエチレングリコール３３５０が挙げられる。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールとして、ポリエチレングリコール４００及びポリエチレングリコール３３５０が挙げられる。いくつかの実施形態において、ミルタザピン製剤は、２０〜６０％のポリエチレングリコール４００及び１０〜５０％のポリエチレングリコール３３５０を含む。いくつかの実施形態において、ミルタザピン製剤は、３０〜５０％のポリエチレングリコール４００及び１０〜３０％のポリエチレングリコール３３５０を含む。いくつかの実施形態において、ミルタザピン製剤は、３０〜４５％のポリエチレングリコール４００及び２０〜２５％のポリエチレングリコール３３５０を含む。
【００５１】
いくつかの実施形態において、ミルタザピン製剤は、１５〜２５％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）を含む。いくつかの実施形態において、ミルタザピン製剤は、５〜１０％のＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリルを含む。いくつかの実施形態において、ミルタザピン製剤は、３〜８％のオレイルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、ミルタザピン製剤は、０．５〜３％のポリジメチルシロキサン流体を含む。いくつかの実施形態において、ミルタザピン製剤は、１〜４％のタピオカデンプンポリメチルシルセスキオキサン（Ｄｒｙ  Ｆｌｏ  ＴＳ）を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態において、ミルタザピン製剤は、エタノールを含まない。いくつかの実施形態において、ミルタザピン製剤は、ヒドロキシプロピルセルロースを含まない。
【００５３】
いくつかの実施形態において、局所適用のためのミルタザピン軟膏、クリーム、またはペーストは、デバイスがユーザーによって始動されるときに製品を少しずつ増分して（例えば、０．１、０．２、または０．５ｍＬ）分散させるようにアプリケーターデバイスに含有されている。分散された製品の増分は、ネコでの使用では０．０５〜０．３ｍＬの範囲、例えば、０．１ｍＬ、イヌでの使用では０．１〜２．０ｍＬの範囲、例えば、０．５ｍＬであり、該デバイスは、正確かつ一貫性のある投薬を可能にし、これは、少なくともいくつかの動物では、高血漿濃度に続発する望ましくない影響を回避するのに重要であり得る。かかるデバイスは、他の薬物、特にヒトまたは動物局所適用のための軟膏での使用に関して当該分野において知られているが、本明細書に記載されている方法によってミルタザピンを動物に送達するためにはこれまで使用されていない。いくつかの実施形態において、Ｗｅｄｇｅｗｏｏｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙの「Ｔｗｉｓｔ−ａ−Ｄｏｓｅ」アプリケーター（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｅｄｇｅｗｏｏｄｐｅｔｒｘ．ｃｏｍ／ｉｔｅｍｓ／ｍｅｔｈｉｍａｚｏｌｅ−ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ−ｔｗｉｓｔ−ａ−ｄｏｓｅ−ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ−ｇｅｌ．ｈｔｍｌ）が使用されてよい。また、かかるデバイス、または、設定量のみの軟膏もしくは他の製剤を投与することが意図されている他のデバイスは、より正確な投薬、ならびに、他の場合には、薬物との望ましくない接触（すなわち、例えば、獣医または他のアプリケーター、ならびに動物が、過剰に接触するように分散された過度に多くの薬物から生じ得る）の制限という利点を有し、一般に、投与をより使いやすくする。
【００５４】
他の実施形態において、しかし、より簡素なデバイスは、本明細書において提供される方法において簡単かつ容易に用いられる。例えば、本開示は、投薬を制御するテーパー状のアルミニウム先端を有するアルミニウムチューブから構成された容器を提供する。いくつかの実施形態において、このまたは同様の製品は、製品が挿入されたカートンボックスにパッケージングされていてよい。これら及び他の実施形態において、容器には、典型的には、使用上の注意を含めた製品情報のラベルが貼られている。
【００５５】
種々の実施形態において、この開示による処置は、所与の期間での食物の摂食の増加によって、または動物の体重増加もしくは体重減少の管理によって測定される食欲を増加させる。例えば、年齢、疾病などに起因して体重が減少している動物（例えばネコ及びイヌ）について、体重減少を管理する方法が提供される。かかる動物における体重減少の管理として、例えば、体重減少の遅延、体重減少の停止（一定の体重が達成されるように）、及び体重減少の反転が挙げられる。かかる体重増加または体重減少の管理は、動物の生活の質及び寿命を改善する。
【実施例】
【００５６】
実施例１．ネコにおける食欲の刺激のための経口ミルタザピンの治療効能の実証。
【００５７】
ミルタザピンの４５ｍｇの市販錠剤（Ｒｅｍｅｒｏｎ（登録商標））の測定部分を切断及び秤量によって調製し、４匹の成体ネコに０．５ｍｇ／ｋｇの投薬量で経口投与した。この実証において、静脈血サンプルを測定の間隔で採取し、血漿中のミルタザピンの量を定量した。食物の摂食量及び活動を測定した。ネコは活動的なままであり、処置からの副作用が無いことが実証された。経口投薬後のミルタザピンの血漿濃度を図１にまとめる。ミルタザピンのピーク血漿濃度は５０〜１５０ｎｇ／ｍＬ（平均１３１）の範囲であり、ピーク濃度が投薬後１〜２時間で生じ、曲線下の面積として測定される合計薬物暴露（「ＡＵＣ」）は、２５０〜７５０（平均５０７）ｈ＊ｎｇ／ｍＬであり、半減期は、１０時間であった。研究の間の食物の摂食量を、摂食された食物の重量によって求めた。これを図２に示す。
【００５８】
実施例２．ネコにおける食欲の刺激のためのミルタザピンの市販の局所（経皮）用配合製剤の変動治療効能の実証。
【００５９】
０．５ｍｇ／ｋｇの投薬量を送達するように測定した量の市販の配合ミルタザピン軟膏（Ｗｅｄｇｅｗｏｏｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）を、４匹のネコの耳介（ｅａｒ  ｆｌａｐ）（耳介（ｐｉｎｎａ））の内側（前方）面の皮膚に、製造者のアプリケーター及び指示（ｗｗｗ．ｙｏｕｔｕｂｅ．ｃｏｍ／ｗａｔｃｈ？ｖ＝１Ｒ６ＣＥ５−ＷＫＱｏにおいて映像形態で入手可能）を使用して適用した。
【００６０】
軟膏を耳介の表面に擦り込んだ。静脈血サンプルを測定の間隔で採取し、血漿中のミルタザピンの量を定量した。食物の摂食量及び活動を測定した。ネコは活動的なままであり、処置からの副作用が無いことが実証された。局所投薬後のミルタザピンの血漿濃度を図３にまとめる。ミルタザピンのピーク血漿濃度は、１０〜５０ｎｇ／ｍＬ（平均３０ｎｇ／ｍＬ）の範囲であり、ピーク濃度が投薬後１〜１２時間で生じ、合計薬物暴露（ＡＵＣ）は１００〜５００（平均２８５）ｈ＊ｎｇ／ｍＬであり、半減期は、１５時間であった。図３に示すように、ミルタザピンの血漿濃度は変動した。食物の摂食量は変化しないまたは多少の増加のいずれかであり、図４に示すように、処置したネコの間でもかなり変動した。市販の配合製剤は、毒性に関連するものよりも低いピーク濃度を生じるが、血漿濃度及び食物摂食量の変動性は、不完全な経皮吸収を示しており、この製剤による投薬を不正確にする。当業者は、ＡＵＣによって測定される、この配合経皮製剤に関する薬物暴露が、上記実施例１に記載されているように、経口錠剤の投薬を使用して得られたもののたった約半分であることを認識する。
図４。
【００６１】
実施例３．ネコにおいて食欲を刺激するための局所（経皮）投与用軟膏を使用した治療効能の実証。
【００６２】
本目的に適合するとされる軟膏賦形剤のセットを調製し、本明細書において提供されるある特定の方法における性能について評価した。種々の製剤を評価した。
【００６３】
製剤のインビボでの試験は、動物の耳介（ｅａｒ  ｆｌａｐ）（耳介（ｐｉｎｎａ））の内側（前方）面の皮膚に１．０ｍｇ／ｋｇの投薬量を送達するように測定された量の軟膏試験製剤を提供することを典型的には含んだ。別途示さない限り、４匹のネコを各製剤に関して試験した。示した量の経皮軟膏を耳介の表面に手で擦り込んだ。薬物を、皮膚を通して体循環内に吸収させた。静脈血サンプルを測定間隔で採取し、動物の血漿中のミルタザピンの濃度を定量した。食欲及び活動もまた、処置した動物において測定した。ここで結果が報告されている全ての試験において、ネコが活動的であり、処置からの明らかな副作用が無いことが実証された。
【００６４】
Ａ．製剤Ｌの評価
【００６５】
以下のデータは、上記プロトコルによる製剤Ｌの試験を示す。以下の結果は、製剤Ｌが不十分な性能特性を有したことを示した。製剤Ｌは、以下の表に示されている組成を有する：
【００６６】
表１  製剤Ｌの組成
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【００６７】
製剤Ｌによる局所投薬後のミルタザピンの測定した血漿濃度を図５に示す。血漿濃度は、他の製剤、例えば、製剤Ｈ（以下を参照）などによって、または上記経口投薬（図１）によって見られたものより低く、いずれよりも顕著に変動する。
【００６８】
試験製剤Ｌでは、ミルタザピンのピーク血漿濃度は５〜７５ｎｇ／ｍＬ（平均２５ｎｇ／ｍＬ）の範囲であり、ピーク濃度が投薬後１〜１２時間で生じ、曲線下の面積として測定される合計薬物暴露（「ＡＵＣ」）は、７５〜７５０（平均２８０）ｈ＊ｎｇ／ｍＬであり、半減期は、極端な変動性のため、算出できなかった。食欲は、図６に示されるような食物摂食量の増加に現れているように、増加した。製剤Ｌは、本明細書における他の製剤、例えば、製剤Ｈよりも顕著に変動性でありかつ望ましくない低い合計薬物暴露を生じ、製剤Ｌよりも他の製剤が優れていることを実証した。これらのデータは、経皮製剤が、ミルタザピンの効率的な経皮投薬の提供において、他よりも有効であることを明白に示す。
【００６９】
Ｂ．他の経皮製剤の評価
【００７０】
ミルタザピンの経皮投与のさらなる軟膏製剤を評価した。簡潔には、他の製剤を概して以下のように作製した（記載されている具体的なステップは、以下の製剤Ｔ用である）。「ＰＥＧ相」を以下のステップによって調製する：ＰＥＧ４００ＮＦ及びＰＥＧ３３５０ＮＦを１５００ｍＬのビーカーに入れ、標準ブレードによって窒素下で混合し、６０〜７０℃に加熱し、混合を、混合物が視覚的に均一になるまで、窒素下で継続する。次いで、窒素下で混合を継続しながら、混合物を４０〜５０℃に冷却させ、このとき、以下のように調製される「活性相」を添加するまで、混合を、窒素下、当該温度で継続する。６００ｍＬのビーカーにおいて、ジエチレングリコールモノエチルエーテルＮＦ、ＰＥＧ−８カプリル／カプリン酸グリセリルＮＦ、及びオレイルアルコールＮＦを添加し、混合を窒素下で標準ブレードを用いて開始した。混合は、混合物が視覚的に均一になるまで窒素下で継続し、このとき、窒素下での混合は、ブチル化ヒドロキシトルエンＮＦを添加して視覚的に溶解するまで混合しながら継続させる。窒素下で混合を継続しながら、ミルタザピンＵＳＰを添加し、視覚的に均一になるまで混合する。得られた活性相をＰＥＧ相と混合して軟膏を形成する。
【００７１】
概して上記のように作製した軟膏を、所望の投薬量レベルで、対象の動物の耳介に適用した後、血漿サンプルを、典型的には、１４４時間で採取し、ミルタザピン濃度を定量した。食欲及び活動をそれぞれの処置した動物において測定した。ここで結果が報告されている全ての試験において、処置したネコは活動的であり、処置からの明らかな副作用が無いことが実証された。
【００７２】
改良された性能特性を有するミルタザピンの新規の軟膏形態を本明細書において「製剤Ｈ」と称し、これを、概して上記のように調製し、該製剤は、以下の表２に列挙されている成分を含有する。
【００７３】
表２  製剤Ｈの組成
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【００７４】
より少ないミルタザピン（４％の代わりに２％）を含有する別の軟膏製剤は製剤Ｇであり、これは、表３に記載のように以下の組成を有する。
【００７５】
表３  製剤Ｇの組成
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【００７６】
ミルタザピンの経皮投与の別の軟膏製剤は製剤Ｔであり、これは、２％のミルタザピン及び抗酸化剤ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含有して、ミルタザピンの酸化を防止する（（２５℃及び４０℃で３ヶ月にわたって行う）安定性の研究においてモニタリングされているように、製剤Ｇは、経時劣化する場合がある）。また、製剤ＴはＣ１２−１５アルコールラクテートを有さない。製剤Ｔ及びＨを以下の表４において対比する。
【００７７】
表４  製剤Ｈ及びＴの組成
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【００７８】
Ｄｒｙ  Ｆｌｏ  ＡＦを含む製剤Ｈを、上記のプロトコルの後、４匹のネコの耳介（ｅａｒ  ｆｌａｐ）（耳介（ｐｉｎｎａ））の内側（前方）面の皮膚への適用を通して１．０ｍｇ／ｋｇの投薬量を送達するように測定された量の軟膏製剤Ｈ（表２）を使用してネコにおいて試験した。試験製剤Ｈによる局所投薬後のミルタザピンの血漿濃度を図７にまとめる。製剤Ｈを使用したミルタザピンのピーク血漿濃度は、１０〜３０ｎｇ／ｍＬ（平均２２ｎｇ／ｍＬ）の範囲であり、ピーク濃度が投薬後１〜２４時間で生じ、曲線下の面積として測定される合計薬物暴露（「ＡＵＣ」）は、２５０〜７５０（平均５７３）ｈ＊ｎｇ／ｍＬであり、半減期は、およそ２２時間であった。重要なことに、薬物の吸収速度及びクリアランス速度は、経口製剤の投薬及び市販の配合局所製剤の両方よりも遅い。血漿濃度は、市販の配合製剤によるものよりも、ネコ間でより一貫性があった。ピーク濃度は、毒性に関連するものよりも低かった。これらの組み合わされた特質は、この製剤を、１日１回投薬に、及び皮膚からのより一貫性のある吸収に、理想的なものにする。食欲は、図８に示されるような食物摂食の増加に現れているように、一貫して増加した。
【００７９】
製剤Ｈは、そのため、局所適用に好適なミルタザピン製剤の例示である。適用される材料の体積は、例えば、限定することなく、適用当たり０．０５及び０．３ｍＬの間であってよい。製剤におけるミルタザピンの濃度は、例えば、限定することなく、約２〜約４０ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。
【００８０】
実施例４．ネコにおける食欲の刺激及び体重増加のためのミルタザピン軟膏の治療効能の実証。
【００８１】
研究Ａでは、２０匹の健康な実験ネコを、プラセボ軟膏（４匹のネコ）、製剤Ｇ軟膏（２％）、またはＤｒｙ−Ｆｌｏ  ＡＦを含む製剤Ｈ（４％）軟膏にランダム化し、１４日間、耳介において局所投薬した。投薬量は、０．５または１．０ｍｇ／ｋｇであり、１日１回適用した（投薬群当たり８匹のネコ）。研究Ｂでは、２０匹の健康な実験ネコを、軟膏無し（４匹のネコ）またはＤｒｙ−Ｆｌｏ  ＴＳ軟膏（２％）を含む製剤Ｔにランダム化し、１４日間、耳介において局所投薬した。投薬量は、０．５または２．０ｍｇ／ｋｇであり、１日１回適用した（投薬群当たり８匹のネコ）。研究Ｂのネコには、軟膏の経口吸収を防止するためにエリザベス朝様式首輪を着用させた。
【００８２】
体重、１日の食物摂食、及びミルタザピン血漿濃度を測定した。結果を表５に示す。ミルタザピン血漿中濃度は、薬物動態モデルから予測される適度の薬物蓄積を示し、製剤を投薬されたネコの中で一貫性がありかつ予測可能であった（図９及び１０）。１日の食物摂食によって測定される食欲は、投薬の１４日間の間に増大した。体重増加の増大及び食物摂取の傾向は、ミルタザピン軟膏を投薬された大部分のネコにおいて見られたが、かかる変化は、プラセボを投薬されたネコにおいては見られなかった（表５）。拒否反応は観察されなかった。製剤Ｇ及びＨの両方が、かかる望ましい傾向を付与した。
【００８３】
１４日投薬の薬物動態結果を表５に示す。研究Ａにおいて、ネコに、軟膏の経口吸収を防止するための首輪を着用させなかった。研究Ｂにおいて、ネコに、経口吸収を防止するためにエリザベス朝様式首輪を着用させた。結果は、２つの研究において同様のＰＫパラメータを示しており、本明細書に記載されている軟膏製剤を使用したときにミルタザピンが経皮吸収されていることを実証している。
【００８４】
表５．局所用ミルタザピン軟膏の複数回投薬の後のＰＫパラメータａ
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【００８５】
ａ値は８匹のネコの平均である
【００８６】
実施例５．ネコにおける体重増加の刺激のためのミルタザピンの治療効能の実証。
【００８７】
準最適なボディコンディションスコア及び体重減少の履歴を有するクライアント所有の成体ネコを、Ｄｒｙ−Ｆｌｏ  ＴＳを含む製剤Ｔ、または活性薬物の非存在を除いてＤｒｙ−Ｆｌｏ  ＴＳを含む製剤Ｔと同一であるプラセボ軟膏にランダム化した。投薬量は２．０ｍｇ／ｋｇであり、耳介に１日１回適用した。ネコを、１日目、２週間及び４週間で体重測定をして４週間監視した。主な比較は体重増加であった。図１１に示すように、ミルタザピンで処置されたネコは、プラセボで処置されたネコと比較して、より大きな体重増加百分率を示した。２週間の時点で、プラセボ処置ネコにおけるベースラインからの体重の百分率変化は、ミルタザピン処置ネコにおける＋３．２５（ｎ＝１３）と対比して−１．６５（ｎ＝１１）であった（ｐ＝０．００４２）。４週間の時点で、プラセボ処置ネコにおけるベースラインからの体重の百分率変化は、ミルタザピン処置ネコにおける＋３．３９（ｎ＝１１）と対比して＋１．４４（ｎ＝１１）であった（ｐ＝０．１３６１）。２週間の時点で大幅な体重減少を経験したプラセボネコを研究から除外し、４週間の時点でのプラセボ投薬ネコにおいて、より早い時点のものと比較して一見して改善された応答が明らかになった。
【００８８】
実施例６．ミルタザピン軟膏を含む容器
【００８９】
本明細書に提供されている軟膏による使用に好適な例示的な非限定的容器は、開口端を有するテーパー状のアルミニウム先端を有するアルミニウムチューブである。当業者は、種々の簡単な構成が可能であること（例えば、スクリュー式キャップ、フリップトップなど）、特定の適用のために選択された実施形態が変動してよいことを理解する。１つの考えとして、軟膏が押し出されるオリフィスのサイズがある。本明細書に提供されている典型的な軟膏を含む１．２７ｍｍのオリフィスでは、１．２５インチのリボン長さの形態で測定される用量が、約０．０４ｇの材料を生じ、該量（２．５インチ）の２倍のリボン長ささえも、いくつかの治療的適用には十分でない場合がある。多くの治療的適用では、例えば、１．２５〜１．５インチの長さのリボンで、平均で約０．０９〜０．１ｍＬを送達する、より大きなオリフィスを備えたチューブを使用することが望ましい場合がある。非限定の例示的オリフィスは、直径１．６〜２ｍｍ、または約１．８ｍｍである。
【００９０】
テーパー状の開口端を有するアルミニウムチューブは、他の簡単な容器タイプよりも薬物の保護がいくぶん劣る場合があるが、プロトタイプ製剤（製剤Ｏ、製剤Ｔと実質的に同様であるが、Ｃ１２−１５アルコールラクテートを含有する；表６）からの安定性のデータは、抗酸化剤、例えば、限定されないがＢＨＴの存在が、好適な製剤を提供するのに十分であることを示している。
【００９１】
表６：製剤Ｏ
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【００９２】
例えば、（ｉ）限定されないが、蓋におけるネジ及び密封された単回使用アップリケーターを有するもの、窒素ブランケットパウチ容器などを含めた、種々の密封可能容器、ならびに（ｉｉ）製剤変化により、増大されたさらに強力な抗酸化剤、を含めた、本開示による、種々の添加剤の包含によって保存可能期間が長くなった製剤ならびに容器の選択も提供する。軟膏製造はまた、ミルタザピンの劣化を防止するため窒素ブランケット下で行われてもよい。
【００９３】
以上の発明は、理解の明確さの目的で図示及び例示によっていくらか詳細に記載されているが、詳細な説明及び例は、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。本明細書において列挙されている全ての特許及び科学文献の開示は、参照により全体が明確に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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