(57)【要約】  本発明は、新規の式（Ｉ）のイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンおよびイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン誘導体、ならびにその薬学的に許容できる塩を提供する［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、およびＺは、明細書において定義されている通りである］。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、およびパーキンソン病もしくはアルツハイマー病を含む神経変性疾患、がん、クローン病、またはハンセン病などのＬＲＲＫ２に関連する疾患の治療における化合物の使用を対象とする。【化１】2018526422.tif 000195
2018526422.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018526422.tif 000186
の化合物またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘは、ＣＲ７またはＮであり、
Ｚは、ＣＲ３またはＮであり、
Ｒ１は、水素、シアノ、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、５〜１０員のヘテロアリールは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、もしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ（Ｏ）であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮＲ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、１〜３個のＲ９で置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または存在せず、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ、水素、ジュウテロ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立に選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシはそれぞれ、１〜３個のハロまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ８は出現する毎に、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルはそれぞれ、１〜３個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ９は出現する毎に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルは、１〜３個のハロまたはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ１０は出現する毎に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノからなる群から独立に選択される］。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化２】
2018526422.tif 000187
の化合物またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘは、ＣＲ７またはＮであり、
Ｚは、ＣＲ３またはＮであり、
Ｒ１は、水素、シアノ、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、５〜１０員のヘテロアリールは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、もしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、または
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮＲ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、１〜３個のＲ９で置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または存在せず、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ、水素、ジュウテロ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立に選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシはそれぞれ、１〜３個のハロまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ８は出現する毎に、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルはそれぞれ、１〜３個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ９は出現する毎に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルは、１〜３個のハロまたはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ１０は出現する毎に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノからなる群から独立に選択される］。
【請求項３】
Ｘが、ＣＲ７であり、
Ｚが、ＣＲ３であり、
Ｒ３が、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、またはシアノであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれ、水素またはジュウテロである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールが、１〜２個のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれぞれ、水素であり、
Ｒ８が出現する毎に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルが、１〜３個のフルオロ、ヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｒ８でそれぞれ置換されていてもよいオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾチアゾリル、およびイミダゾチアジアゾリルからなる群から選択される５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ８が、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、２−ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、シクロプロピル、およびクロロからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化３】
2018526422.tif 000188
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ１が、
【化４】
2018526422.tif 000189
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ２が、１〜２個のＲ９でそれぞれ置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
Ｒ９が出現する毎に独立に、メチル、エチル、シアノメチル、ヒドロキシ、またはフルオロである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ２が、
【化５】
2018526422.tif 000190
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、
【化６】
2018526422.tif 000191
である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、
【化７】
2018526422.tif 000192
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｘが、Ｎであり、
Ｚが、ＣＲ３であり、
Ｒ１が、Ｒ８でそれぞれ置換されていてもよいオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾチアゾリル、およびイミダゾチアジアゾリルからなる群から選択される５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれぞれ、水素であり、
Ｒ８が、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、２−ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、シクロプロピル、またはクロロである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、
【化８】
2018526422.tif 000193
であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれ、水素またはジュウテロである、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
Ｘが、ＣＲ７であり、
Ｚが、ＣＲ３であり、
Ｒ１が、水素またはシアノであり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれぞれ、水素であり、
Ｒ２が、１〜２個のＲ９でそれぞれ置換されていてもよいテトラヒドロピラニルまたはシクロペンチルであり、
Ｒ９が出現する毎に独立に、メチル、シアノメチル、またはフルオロである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、
【化９】
2018526422.tif 000194
であり、
Ｒ３が、水素、ブロモ、クロロ、メトキシ、またはシアノであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれ、水素またはジュウテロである、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
８−メトキシ−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−メトキシ−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−［（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
８−クロロ−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−ブロモ−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン；
１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン；
８−クロロ−２−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イルメチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝アセトニトリル；
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）（４−２Ｈ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−ブロモ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−メチル−１−（シス−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−メチル−１−（シス−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−（シス−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−（トランス−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
８−ブロモ−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−（１，２−ベンゾオキサゾール−３−イルメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−（１−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−２−オール；
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−｛［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−（２Ｈ−インダゾール−２−イルメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
トランス−３−［２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］シクロヘキサノール；
１−シクロヘキシル−２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−フルオロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−フルオロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−ブロモ−１−（シス−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
８−ブロモ−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１−（シス−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−ブロモ−１−［（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−ブロモ−１−［（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−ブロモ−１−［（−［（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−［（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
８−メトキシ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イルメチル）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−ブロモ−１−（シス−２−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン；
２−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イルメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−フルオロ−２−［（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［（２−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−フルオロ−２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−フルオロ−２−（２Ｈ−インダゾール−２−イルメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−フルオロ−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−フルオロ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−フルオロ−２−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イルメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−フルオロ−２−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−フルオロ−２−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
８−フルオロ−２−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イルメチル）−１−（シス−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−メトキシ−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−メトキシ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−メトキシ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イルメチル）−８−メトキシ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
［シス−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル；および
８−クロロ−２−［（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
８−クロロ−２−［（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
８−クロロ−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イルメチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝アセトニトリル；
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）（４−２Ｈ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；および
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
Ｘが、ＣＲ７であり、
Ｚが、ＣＲ３であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれ、水素であり、
Ｒ３が、クロロまたはシアノである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１９】
Ｒ２が、１−メチルピロリジニルまたは２−メチルテトラヒドロピラニルである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２０】
Ｒ１が、Ｒ８でそれぞれ置換されていてもよいイソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択され、Ｒ８が、メチルまたはメトキシである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、メチルイソオキサゾリル、メトキシピラゾリル、メチルトリアゾリル、メチルオキサジアゾリル、メチルチアジアゾリル、メチルピリミジニル、およびメチルピラジニルからなる群から選択され、
Ｒ２が、（２Ｒ、４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり、
Ｒ３が、クロロである、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、メチルイソオキサゾリル、メトキシピラゾリル、メチルトリアゾリル、メチルオキサジアゾリル、メチルチアジアゾリル、メチルピリミジニル、およびメチルピラジニルからなる群から選択され、
Ｒ２が、１−メチルピロリジニルであり、
Ｒ３が、シアノである、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２３】
８−クロロ−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−［（６−メチルピリミジン−４−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；および
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２４】
治療有効量の請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項２５】
患者においてクローン病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、皮質基底核認知症、進行性核上麻痺、ハンセン病、アルツハイマー病、タウオパチー病、およびアルファ−シヌクレイン病からなる群から選択される疾患または障害を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項２６】
クローン病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、皮質基底核認知症、進行性核上麻痺、ハンセン病、アルツハイマー病、タウオパチー病、およびアルファ−シヌクレイン病からなる群から選択される疾患または障害の治療において使用するための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）の低分子阻害薬に関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において低分子ＬＲＲＫ２阻害薬の投与によってＬＲＲＫ２を阻害する方法に関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、ＬＲＲＫ２阻害薬を用いてパーキンソン病（ＰＤ）および他の神経変性障害および／または神経学的障害を治療することに関する。より詳細には、本発明は、ＰＤ、アルツハイマー病（ＡＤ）、および他のＬＲＲＫ２関連障害などの神経変性障害および／または神経学的障害の治療のために有用な新規のイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンおよびイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＬＲＲＫ２は、複雑なマルチドメイン構造を有するＲＯＣＯタンパク質ファミリーの２８６ｋＤａタンパク質である。ＬＲＲＫ２について確定されているタンパク質モチーフには、アルマジロ様（ＡＲＭ）ドメイン、アンキリン様（ＡＮＫ）ドメイン、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ドメイン、Ｒａｓ（レニン−アンジオテンシンシステム）複合体（ＲＯＣ）ドメイン、ＲＯＣのＣ末端（ＣＯＲ）ドメイン、キナーゼドメイン、およびＣ末端ＷＤ４０ドメインが含まれる。ＲＯＣドメインは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）に結合し、ＣＯＲドメインは、ＲＯＣドメインのＧＴＰアーゼ活性の調節因子であり得る。キナーゼドメインは、ＭＡＰキナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫＫ）に対して構造的相同性を有し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで数種の細胞タンパク質をリン酸化することが示されているが、内在性基質は、いまだ決定されていない。ＬＲＲＫ２は、脳の様々な領域において、ならびに心臓、肺、脾臓、および腎臓を含むいくつかの末梢組織において見出されている。
【０００３】
ＬＲＲＫ２は、推定上のタンパク質間相互作用、グアノシントリホスファターゼ（ＧＴＰアーゼ）活性、およびキナーゼ活性にそれぞれ関連するそのマルチドメインコンストラクトの結果として、多数の細胞プロセスにおいて複雑な役割を潜在的に果たす能力を有する。例えば、ＬＲＲＫ２は、免疫系においてＮＦＡＴ阻害に関連しており、ベシクル輸送、シナプス前ホメオスターシス、哺乳動物のラパマイシンターゲット（ｍＴＯＲ）シグナル伝達、乳頭状腎臓および甲状腺癌における受容体チロシンキナーゼＭＥＴを介してのシグナル伝達、細胞骨格ダイナミックス、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）経路、Ｗｎｔ経路、および自食作用に連結している。最近の全ゲノム関連（ＧＷＡ）遺伝子研究によって、ＬＲＲＫ２は、ＰＤ、炎症性腸疾患（クローン病）、がん、およびハンセン病などの様々なヒト疾患の病因に関係づけられている（Ｌｅｗｉｓ、Ｐ．Ａ．およびＭａｎｚｏｎｉ、Ｃ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ２０１２、５（２０７）、ｐｅ２）。
【０００４】
パーキンソン病（ＰＤ）は、ドーパミン産生ニューロンの進行性の喪失から生じる比較的一般的な加齢性神経変性障害であり、８０歳超の人口の最高４％が罹患する。ＰＤは、静止時振戦、硬直、運動不能、および姿勢動揺などの運動症状、ならびに認知、睡眠、および臭覚の障害などの非運動症状の両方によって特徴づけられる。ＧＷＡ研究によって、ＬＲＲＫ２はＰＤに結び付けられており、ＬＲＲＫ２において点変異を有する多くの患者は、特発性ＰＤでの症状と識別不能な症状を示す。２０超のＬＲＲＫ２変異が、常染色体優性パーキンソン症候群に関連しており、Ｒ１４４１Ｃ、Ｒ１４４１Ｇ、Ｒ１４４１Ｈ、Ｙ１６９９Ｃ、Ｇ２０１９Ｓ、Ｉ２０２０Ｔ、およびＮ１４３７Ｈミスセンス変異が、病原性であると考えられている。ＬＲＲＫ２  Ｒ１４４１Ｇ変異は、遺伝子導入マウスからの小グリア細胞において、炎症誘発性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１２の比較的高いレベル、およびＩＬ−１０の比較的低いレベル）の放出を増大させることが示されており、したがって、ニューロンに対して直接的な毒性をもたらし得る（Ｇｉｌｌａｒｄｏｎ，Ｆ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１２、２０８、４１〜４８）。神経炎症のマウスモデルにおいて、小グリア細胞におけるＬＲＲＫ２の誘導が観察され、低分子ＬＲＲＫ２阻害薬（ＬＲＲＫ２−ＩＮ−１またはスニチニブ）でのＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害、またはＬＲＲＫ２ノックアウトは、ＴＮＦ−α分泌および酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）誘導の減弱をもたらした（Ｍｏｅｈｌｅ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１２、３２（５）、１６０２〜１６１１）。最も一般的なＬＲＲＫ２変異、Ｇ２０１９Ｓは、ＬＲＲＫ２変異を持つＰＤ患者の８５％超において存在する。ＬＲＲＫ２キナーゼドメインに存在するこの変異は、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の増強をもたらす。ヒト脳において、ＬＲＲＫ２発現は、ＰＤの影響を受けている脳の同じ領域において最も高く、ＬＲＲＫ２は、レビー小体において見出され、ＰＤのホールマークである。最近の研究によって、ＬＲＲＫ２の強力で選択的な脳浸透キナーゼ阻害薬は、ＰＤのための治療治療であり得ることが示されている。
【０００５】
認知症は、広範囲の様々な別個の病的プロセスから生じる。認知症の原因となる最も一般的な病的プロセスは、ＡＤ、脳アミロイド血管障害（ＣＭ）、およびプリオン媒介性疾患である（例えば、Ｈａａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９０、９２（４）：３０５〜３１０；Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１９８９、９４：１〜２８を参照されたい）。ＡＤは、記憶障害および認知機能不全によって特徴づけられる進行性神経変性障害である。米国の人口の最も急速に増えている部分である８５歳超のすべての人のほぼ半数が、ＡＤに罹患する。したがって、米国におけるＡＤ患者数は、２０５０年までに約４百万から約１千４百万人に増加すると予測される。ＬＲＲＫ２変異は、ＡＤ様病理に関連しており、このことは、ＡＤおよびＰＤの両方における神経変性経路の間に部分的重複が存在し得ることを示唆している（Ｚｉｍｐｒａｃｈ，Ａ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ  ２００４、４４、６０１〜６０７）。加えて、ＬＲＲＫ２  Ｒ１６２８Ｐ変異形（ＣＯＲドメイン）は、特定の個体群における、アポトーシスおよび細胞死の増大からおそらく生じているＡＤの発生率の上昇に関連している（Ｚｈａｏ，Ｙ．ら；Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ  ２０１１、３２、１９９０〜１９９３）。
【０００６】
腎臓、乳房、肺、および前立腺がんなどのある種の非皮膚がん、ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の発生率の上昇が、ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ変異を有するパーキンソン病患者において報告されている（Ｓａｕｎｄｅｒｓ−Ｐｕｌｌｍａｎ，Ｒ．ら；Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２０１０、２５（１５）、２５３６〜２５４１）。Ｇ２０１９Ｓ変異は、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の上昇と関連しているので、この活性の阻害は、腎臓、乳房、肺、前立腺、および血液がんなどのがんの治療において有用であり得る。
【０００７】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）またはクローン病（ＣＤ）は、複雑な疾患であり、腸管における微生物相に対する不適切な免疫応答から生じると考えられている。ＧＷＡ研究によって最近、ＬＲＲＫ２が、特に、ＷＤ４０ドメインにおけるＭ２３９７Ｔ多形性が、クローン病の主な感受性遺伝子と同定されている（Ｌｉｕ，Ｚ．ら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１、１２、１０６３〜１０７０）。最近の研究では、ＬＲＲＫ２欠損マウスは、それらの野生型カウンターパートよりも、デキストラン硫酸ナトリウム誘発性大腸炎にかかりやすいことが見出されたが、これは、ＬＲＲＫ２が、ＩＢＤの病因において役割を果たし得ることを示している（Ｌｉｕ，Ｚ．およびＬｅｎａｒｄｏ，Ｍ．；Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１２、１〜３）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
スタウロスポリン、スニチニブ、ＬＲＲＫ２−ＩＮ−１、ＣＺＣ−２５１４６、ＴＡＥ６８４、ならびにＷＯ２０１１／１４１７５６、ＷＯ２０１２／０２８６２９、およびＷＯ２０１２／０５８１９３におけるものなど、ＬＲＲＫ２阻害活性を有する非選択的および選択的低分子化合物の両方が記載されている。好ましい薬物動態プロファイルおよび血液脳関門を通過する能力を有するＬＲＲＫ２の強力で選択的な阻害薬である化合物を提供することが望ましい。したがって、本発明は、ＬＲＲＫ２阻害活性を有する新規のイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンおよびイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン化合物、ならびにＰＤを含む神経変性疾患などの、ＬＲＲＫ２に関連する疾患の治療におけるこれらの化合物の使用を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の態様の第１の実施形態は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2018526422.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である
［式中、
Ｘは、ＣＲ７またはＮであり、Ｚは、ＣＲ３またはＮであり、Ｒ１は、水素、シアノ、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、５〜１０員のヘテロアリールは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、もしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮＲ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、１〜３個のＲ９で置換されていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または存在せず、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ、水素、ジュウテロ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立に選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシはそれぞれ、１〜３個のハロまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ８は出現する毎に、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルはそれぞれ、１〜３個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ９は出現する毎に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルは、１〜３個のハロまたはシアノで置換されていてもよく、Ｒ１０は出現する毎に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノからなる群から独立に選択される］。
【００１１】
本発明の第１の態様の第２の実施形態は、Ｘが、ＣＲ７であり、Ｚが、ＣＲ３であり、Ｒ３が、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、またはシアノであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれ、水素またはジュウテロである、第１の態様の第１の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００１２】
本発明の第１の態様の第３の実施形態は、Ｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールが、１〜２個のＲ８で置換されていてもよく、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれぞれ、水素であり、Ｒ８が出現する毎に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルが、１〜３個のフルオロ、ヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されていてもよい、第１の態様の第２の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００１３】
本発明の第１の態様の第４の実施形態は、Ｒ１が、Ｒ８でそれぞれ置換されていてもよいオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾチアゾリル、およびイミダゾチアジアゾリルからなる群から選択される５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ８が、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、２−ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、シクロプロピル、およびクロロからなる群から選択される、第１の態様の第３の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００１４】
本発明の第１の態様の第５の実施形態は、Ｒ１が、
【００１５】
【化２】
2018526422.tif 000004
からなる群から選択される、第１の態様の第４の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００１６】
本発明の第１の態様の第６の実施形態は、Ｒ１が、
【００１７】
【化３】
2018526422.tif 000005
からなる群から選択される、第１の態様の第４の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００１８】
本発明の第１の態様の第７の実施形態は、Ｒ２が、１〜２個のＲ９でそれぞれ置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、Ｒ９が出現する毎に独立に、メチル、エチル、シアノメチル、ヒドロキシ、またはフルオロである、第１の態様の第４の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００１９】
本発明の第１の態様の第８の実施形態は、Ｒ２が、
【００２０】
【化４】
2018526422.tif 000006
からなる群から選択される、第１の態様の第７の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００２１】
本発明の第１の態様の第９の実施形態は、Ｒ２が、
【００２２】
【化５】
2018526422.tif 000007
である、第１の態様の第８の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００２３】
本発明の第１の態様の第１０の実施形態は、Ｒ２が、
【００２４】
【化６】
2018526422.tif 000008
からなる群から選択される、第１の態様の第７の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００２５】
本発明の第１の態様の第１１の実施形態は、Ｘが、Ｎであり、Ｚが、ＣＲ３であり、Ｒ１が、Ｒ８でそれぞれ置換されていてもよいオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾチアゾリル、およびイミダゾチアジアゾリルからなる群から選択される５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれぞれ、水素であり、Ｒ８が、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、２−ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、シクロプロピル、またはクロロである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００２６】
本発明の第１の態様の第１２の実施形態は、Ｒ２が、
【００２７】
【化７】
2018526422.tif 000009
であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれ、水素またはジュウテロである、第１の態様の第１１の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００２８】
本発明の第１の態様の第１３の実施形態は、Ｘが、ＣＲ７であり、Ｚが、ＣＲ３であり、Ｒ１が、水素またはシアノであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれぞれ、水素であり、
Ｒ２が、１〜２個のＲ９でそれぞれ置換されていてもよいテトラヒドロピラニルまたはシクロペンチルであり、Ｒ９が出現する毎に独立に、メチル、シアノメチル、またはフルオロである、第１の態様の第１の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００２９】
本発明の第１の態様の第１４の実施形態は、Ｒ２が、
【００３０】
【化８】
2018526422.tif 000010
であり、
Ｒ３が、水素、ブロモ、クロロ、メトキシ、またはシアノであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれ、水素またはジュウテロである、第１の態様の第１３の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００３１】
本発明の第１の態様の第１５の実施形態は、本明細書において下記の実施例１〜９２に記載の通りの化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００３２】
本発明の第１の態様の第１６の実施形態は、
８−クロロ−２−［（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
８−クロロ−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イルメチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝アセトニトリル；
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）（４−２Ｈ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；および
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
からなる群から選択される、第１の態様の第１の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００３３】
本発明の第１の態様の第１７の実施形態は、Ｘが、ＣＲ７であり、Ｚが、ＣＲ３であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれ、水素であり、Ｒ３が、クロロまたはシアノである、第１の態様の第１の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００３４】
本発明の第１の態様の第１８の実施形態は、Ｒ２が、１−メチルピロリジニルまたは２−メチルテトラヒドロピラニルである、第１の態様の第１７の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００３５】
本発明の第１の態様の第１９の実施形態は、Ｒ１が、Ｒ８でそれぞれ置換されていてもよいイソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択され、Ｒ８が、メチルまたはメトキシである、第１の態様の第１８の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００３６】
本発明の第１の態様の第２０の実施形態は、Ｒ１が、メチルイソオキサゾリル、メトキシピラゾリル、メチルトリアゾリル、メチルオキサジアゾリル、メチルチアジアゾリル、メチルピリミジニル、およびメチルピラジニルからなる群から選択され、Ｒ２が、（２Ｒ、４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり、Ｒ３が、クロロである、第１の態様の第１９の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００３７】
本発明の第１の態様の第２１の実施形態は、Ｒ１が、メチルイソオキサゾリル、メトキシピラゾリル、メチルトリアゾリル、メチルオキサジアゾリル、メチルチアジアゾリル、メチルピリミジニル、およびメチルピラジニルからなる群から選択され、Ｒ２が、１−メチルピロリジニルであり、Ｒ３が、シアノである、第１の態様の第１９の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００３８】
本発明の第１の態様の第２２の実施形態は、
８−クロロ−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−［（６−メチルピリミジン−４−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；および
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
からなる群から選択される、第１の態様の第１９の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００３９】
本発明の第１の態様の第２３の実施形態は、本明細書に記載の通りのすべての変項の定義に加えて、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ（Ｏ）でもあり得る、第１の態様の第１の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００４０】
本発明の第２の態様の第１の実施形態は、治療有効量の第１の態様の第１から第２３の実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる担体と一緒に含む医薬組成物である。
【００４１】
本発明の第３の態様の第１の実施形態は、患者において、クローン病またはパーキンソン病を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本発明の第１の態様の第１から第２３の実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法である。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、クローン病またはパーキンソン病の治療において使用するための、本発明の第１の態様の第１から第２３の実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００４３】
本発明の別の実施形態は、患者においてＬＲＲＫ２を阻害する方法であって、ＬＲＲＫ２阻害量の第１の態様の第１から第２３の実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法である。
【００４４】
本発明の別の実施形態は、患者において神経変性疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の第１の態様の第１から第２３の実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法である。
【００４５】
したがって、本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の実施形態のいずれかの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを投与することによって、パーキンソン病などのＬＲＲＫ２キナーゼが関係する疾患について、患者（好ましくは、ヒト）を治療する方法を対象とする。
【００４６】
本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを、それを必要とする哺乳動物または患者に投与することによって、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害する方法を対象とする。本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを、それを必要とする哺乳動物または患者に投与することによって、神経学的障害（特に、パーキンソン病）、ある種のがん、およびある種の免疫障害（クローン病およびハンセン病など）などの、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害に応答する障害を治療する方法を対象とする。
【００４７】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、ＬＲＲＫ２キナーゼが関係する中枢神経系の状態または疾患、および神経学的障害、特に、パーキンソン病（しかし、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；脳損傷；卒中；脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、および脳低酸素−虚血を含む）；認知障害（健忘症、老人性認知症、ＨＩＶ関連認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レビー小体認知症、血管性認知症、薬物関連認知症、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニア、せん妄、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＨＩＶ疾患、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、てんかん、筋痙攣、および振戦を含む筋痙性または衰弱に随伴する障害、および軽度認知障害を含む）；精神発達遅滞（痙縮、ダウン症候群および脆弱Ｘ症候群を含む）；睡眠障害（睡眠過剰、概日リズム睡眠障害、不眠症、錯睡眠、および睡眠妨害を含む）を含み得る他の神経学的疾患も含む）ならびに不安（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害を含む）；虚偽性障害（急性幻覚性躁病を含む）；衝動制御障害（強迫性賭博および間欠性爆発性障害を含む）；気分障害（双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、躁病、混合型情動状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、季節性うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）月経前不快障害（ＰＤＤ）、および産後うつ病を含む）；精神運動性障害；精神病性障害（統合失調症、分裂情動障害、統合失調型（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｆｏｒｍ）、および妄想性障害を含む）；薬物依存（麻薬依存、アルコール中毒、アンフェタミン依存、コカイン中毒、ニコチン依存、および薬物禁断症候群を含む）；摂食障害（食欲不振、大食症、むちゃ食い障害、過食症、肥満、強迫性摂食障害、および氷食症を含む）；性的機能不全障害；尿失禁；ニューロン損傷障害（眼損傷、網膜症、または眼の黄斑変性、耳鳴り、聴覚障害および損失、および脳浮腫を含む）および小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥／多動障害、行動障害、および自閉症を含む）などの精神障害を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を対象とする。
【００４８】
式（Ｉ）の本化合物は、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、皮質基底核認知症、進行性核上麻痺、ハンセン病、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、アルツハイマー病、タウオパチー病、アルファ−シヌクレイン病、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、パーキンソン病リスク症候群、アルツハイマー病のレビー小体異型、パーキンソン病およびアルツハイマー病の複合型、多系統萎縮症、線条体黒質変性、オリーブ橋小脳萎縮症、シャイ−ドレーガー症候群、潰瘍性大腸炎、若年性パーキンソン症候群、スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー病、リティコ−ボディグまたはグアムのパーキンソン症候群−認知症−ＡＬＳ複合型、皮質基底核神経節変性、進行性淡蒼球萎縮症、パーキンソン症候群−認知症複合型、淡蒼球錐体病（ｐａｌｌｉｄｏｐｙｒａｍｉｄａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、遺伝性若年性ジストニア−パーキンソン症候群、常染色体優性レビー小体病、ハンチントン病、ウィルソン病、遺伝性無セルロプラスミン血症、ハレルフォルデン−スパッツ病、オリーブ橋小脳および脊髄小脳変性症、マチャド−ジョセフ病、家族性筋委縮症−認知症−パーキンソン症候群、脱抑制−認知症−パーキンソン症候群−筋委縮症複合体、ゲルストマン−ストロイスラー−シャインカー病、家族性進行性皮質下グリオーシス、ルバグ（ｘ連鎖ジストニア−パーキンソン症候群）、家族性基底核石灰化、線状体壊死を伴うミトコンドリア細胞病、セロイド脂褐素症、末梢神経障害を伴う家族性パーキンソン症候群、パーキンソン症候群−錐体路症候群、神経有棘赤血球症、ならびに遺伝性血色素症などの疾患または障害の治療に特に適し得る。
【００４９】
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．）の第４版の編集は、本明細書に記載の障害の多くを同定する診断ツールを提供している。当業者は、ＤＭＳ−ＩＶ−ＴＲにおいて記載されている通りのものを含む本明細書に記載の障害についての代替の命名法、疾病分類学、および分類システムが存在すること、ならびに用語および分類システムは、医学的科学的進化と共に進化することを認めるであろう。
【００５０】
好ましい方法は、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおいて、神経学的障害、最も好ましくは、パーキンソン病（しかし、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；ニーマン−ピックＣ型；脳損傷；卒中；脳血管疾患；認知障害；睡眠障害などの他の神経学的障害も含む）または精神障害（不安；虚偽性障害；衝動制御障害；気分障害；精神運動障害；精神病性障害；薬物依存；摂食障害；および小児精神障害など）を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法である。加えて、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩はまた、クローン病、ハンセン病、ならびに腎臓、乳房、肺、前立腺、肺、および血液がんなどのある種のがんなどの、ＬＲＲＫ２に関連する他の障害を治療する方法において使用することができる。
【００５１】
また、薬学的有効量の本明細書に記載の化合物の１種または複数と、薬学的に許容できるビヒクル、担体、または添加剤とを含む組成物を本明細書において提供する。
【００５２】
本発明はまた、式（Ｉ）のＬＲＲＫ２阻害薬化合物、および１種または複数の追加の薬学的活性薬剤の組合せの使用を対象とする。
【００５３】
本発明の他の特徴および利点は、本明細書、および本発明を記載する添付の特許請求の範囲から、明らかになるであろう。
【００５４】
定義
「アルキル」という用語は、一実施形態では、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；別の実施形態では、１〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ３アルキル）の直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から、１個の水素を除去することによって得られる置換基）を指す。そのような置換基の例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。
【００５５】
「アルコキシ」という用語は、一実施形態では、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）；別の実施形態では、１〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）の、酸素原子に結合している直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から１個の水素を除去することによって得られる置換基）を指す。そのような置換基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシを含む）、ペントキシなどが含まれる。
【００５６】
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環式分子から１個の水素を除去することによって得られ、かつ指定の数の炭素原子を有する炭素環式置換基を指す。一実施形態では、シクロアルキル置換基は、３〜７個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）を有する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。別の実施形態では、シクロアルキル置換基は、３〜６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）。「シクロアルキル」という用語には、単環式、二環式、および三環式飽和炭素環、ならびに架橋および縮合環炭素環、ならびにスピロ縮合環系が含まれる。
【００５７】
一部の事例では、１個または複数のヘテロ原子を含有する環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子の数は、接頭辞「ｘ−〜ｙ−員」によって示されており、ｘは、置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、ｙは、最大数である。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、指定の数の環原子を含有する飽和または部分飽和環構造から１個の水素を除去することによって得られ、環原子の少なくとも１個が、ヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される置換基を指す。ヘテロシクロアルキル置換基が、基または置換基でさらに置換されているならば、その基または置換基は、適切に、窒素ヘテロ原子に結合していてもよいか、または環炭素原子に結合していてもよい。本明細書において使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、指定されている通り、ヘテロ原子ＮＲ、Ｏ、またはＳを含有する単環式環系を指す。したがって、例えば、「４−〜７−員のヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルの環式部分に、１個または複数のヘテロ原子を含めて４〜７個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。所与の複素環中に存在するヘテロ原子の数は、指定されている通りであってよい。ヘテロシクロアルキル基が、窒素部分ＮＲを含有し、飽和している場合、Ｒが、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであることは理解されるべきである。ヘテロシクロアルキル基が窒素部分ＮＲを含有し、そのＮＲ部分が、二重結合によって隣接する環原子に結合している場合、Ｒが存在しないことは理解されるべきである。
【００５８】
単環式ヘテロシクロアルキルの例には、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニルが含まれる。
【００５９】
「水素」という用語は、水素置換基を指し、−Ｈとして示されることがある。「ジュウテロ」という用語は、重水素置換基を指し、−Ｄとして示されることがある。
【００６０】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。１個または複数のヒドロキシ置換基が結合している炭素を有する化合物には、例えば、アルコール、エノール、およびフェノールが含まれる。
【００６１】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ（−Ｆとして示されることもある）、クロロ（−Ｃｌとして示されることもある）、ブロモ（−Ｂｒとして示されることもある）、またはヨード（−Ｉとして示されることもある）を指す。
【００６２】
「ヘテロアリール」という用語は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される指定の数の環原子を含有する芳香環構造を指す。５−〜６−員のヘテロアリールは、５または６個の環原子を有し、環原子の少なくとも１個がＮ、Ｏ、またはＳである芳香環系である。同様に、５−〜１０−員のヘテロアリールは、５〜１０個の環原子を有し、環原子の少なくとも１個がＮ、Ｏ、またはＳである芳香環系である。ヘテロアリールは、単一の環または２個の縮合環であり得る。ヘテロアリール置換基の例には、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニルなどの６員環置換基；トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルなどの５員環置換基；ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、およびアントラニリルなどの６／５員縮合環置換基；ならびにキノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、および１，４−ベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環が含まれる。ヘテロアリール置換基を有する基では、その基に結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、少なくとも１個のヘテロ原子であり得るか、またはこれは、環炭素原子であり得、その環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあってよいか、またはその環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあってよい。同様に、ヘテロアリール置換基が、基または置換基でさらに置換されているならば、その基または置換基は、少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてもよいか、または環炭素原子に結合していてもよく、その環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあってよいか、またはその環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあってよい。「ヘテロアリール」という用語はまた、ピリジルＮ−オキシド、およびピリジンＮ−オキシド環を含有する基を含む。
【００６３】
２縮合環ヘテロアリールの例には、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル、またはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む）、およびプテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソキサジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニルおよびイミダゾチアゾリルが含まれる。
【００６４】
縮合環ヘテロアリールの他の例には、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル（キノリニルまたはイソキノリニルを含む）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニルまたはキナゾリニルを含む）などのベンゾ縮合ヘテロアリールが含まれる。
【００６５】
上記で列挙した基から誘導される通りの上述の基は、可能であれば、Ｃ結合またはＮ結合していてよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）またはピロール−３−イル（Ｃ結合）であり得る。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合）またはイミダゾール−２−イル（Ｃ−結合）であり得る。
【００６６】
置換基が、ある群から「独立に選択される」と記載されている場合、置換基の各事例は、他から独立に選択される。したがって各置換基は、他の置換基（複数可）と同一であっても、または異なってもよい。
【００６７】
本明細書において使用する場合、「式Ｉ」または「式（Ｉ）」という用語は、「本発明の化合物（複数可）」と称されることがある。そのような用語はまた、水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形、異種同形体、多形、ならびにそれらの代謝産物を含む式Ｉの化合物のすべての形態を含むと定義される。例えば、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が密に結合している場合、その複合体は、湿度とは独立に、明確に定義される化学量論組成を有する。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有率は、湿度および乾燥条件に左右される。このような場合では、非化学量論組成が標準となる。
【００６８】
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の複合体としても存在し得る。薬物およびホストが、化学量論的または非化学量論量で存在しているクラスレート、薬物−ホスト包接錯体などの複合体は、本発明の範囲内に包含される。化学量論量または非化学量論量であってよい２個以上の有機成分および／または無機成分を含有する本発明の化合物の複合体も包含される。得られた複合体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化されてよい。そのような複合体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００６９】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線（
【００７０】
【化９】
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）、中実のくさび型（
【００７１】
【化１０】
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）、または破線のくさび型（
【００７２】
【化１１】
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）を使用して示され得る。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子での可能な立体異性体（例えば、個々の鏡像異性体、ラセミ混合物など）のすべてが含まれることを示すこととする。不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線のくさび型の使用は、示されている立体異性体のみが包含されることを意味することを示すこととする。式（Ｉ）の化合物は、１個を超える不斉炭素原子を含有することも可能である。これらの化合物では、不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、可能な立体異性体のすべてが包含されることを意味することを示すこととする。例えば、別段に述べられていない限り、式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはラセミ化合物およびそれらの混合物として存在し得ることが意図されている。式（Ｉ）の化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線のくさび型の使用は、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すこととする。
【００７３】
式（Ｉ）の立体異性体には、１種を超える異性を示す化合物；およびその混合物（ラセミ化合物およびジアステレオ異性体対など）を含む本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、ならびに互変異性体が含まれる。対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基付加塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン、またはラセミ体、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンも含まれる。
【００７４】
任意のラセミ体を結晶化させると、２種の異なる種類の結晶が可能である。第１の種類は、等モル量で両方の鏡像異性体を含有する１種の均一な形態の結晶が生じる上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。第２の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じるラセミ混合物または集合体である。
【００７５】
本発明は、本発明の化合物の互変異性型を含む。構造異性体が、低エネルギーバリアを介して相互互換的である場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が起こり得る。これは、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する本発明の化合物中のプロトン互変異性の形態、または芳香族部分を含有する化合物中のいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。単一化合物が２種以上の異性を示し得る、ということになる。固体および液体形態における互変異性体の様々な比は、分子上の様々な置換基、さらには、化合物を単離するために使用された特定の結晶化技術に依存する。
【００７６】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形態で使用することができる。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、種々の温度および湿度における薬学的安定性の増強、または水もしくは油中への望ましい溶解性などの塩の物理的特性の１種または複数により有利であり得る。一部の事例では、化合物の塩はまた、化合物の単離、精製、および／または溶解において補助として使用することができる。
【００７７】
塩を患者に投与することが意図されている場合（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの内容で使用することに対して）、塩は好ましくは、薬学的に許容できる。「薬学的に許容できる塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物を、そのアニオンまたはカチオンがヒトによる消費に適していると一般に判断される酸または塩基と組み合わせることによって調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも高いそれらの水溶性により、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬品において使用するために、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。「薬学的に許容できる塩」という用語内に含まれる塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることによって一般に調製される本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【００７８】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容できる酸付加塩には、可能な場合には、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導されるものが含まれる。適切な有機酸には一般に、例えば、有機酸の脂肪族、脂環族、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸のクラスが含まれる。
【００７９】
適切な有機酸の具体的な例には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スファニル酸塩（ｓｕｆａｎｉｌａｔｅ）、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフサルスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。
【００８０】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、適切な薬学的に許容できるその塩には、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドと共に形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩が含まれ得る。別の実施形態では、塩基塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を含む非毒性塩を形成する塩基から形成される。
【００８１】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどの第二級、第三級、または第四級アミン塩から作製することができる。塩基性窒素含有基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、ジアルキル硫酸エステル（すなわち、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤を用いて第四級化することができる。
【００８２】
一実施形態では、酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩を形成することもできる。
【００８３】
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがって、それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、または有さなくてよい本発明の化合物のある種の誘導体は、身体内に、または身体上に投与されると、例えば、加水分解による開裂によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換し得る。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見出すことができる。本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）のいずれかの化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている通りの「プロ部分」として当業者に知られているある種の部分に置き換えることによって生じさせることができる。
【００８４】
本発明はまた、式（Ｉ）において列挙したものと同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然界において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体が包含される。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。ある種の同位体標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性において特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどの重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投薬量要求の低減から生じるある種の治療的利点をもたらし得、したがって、一部の状況においては好ましいことがある。一般的に、容易に利用可能な同位体標識試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いて、以下のスキームおよび／または実施例および調製において開示する手順を実施することによって、同位体標識された本発明の式（Ｉ）の化合物およびそのプロドラッグを調製することができる。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
典型的には、本発明の化合物を、本明細書に記載の状態を治療するのに有効な量で投与する。本発明の化合物を、任意の適切な経路によって、そのような経路に適合した医薬組成物の形態で、かつ意図された治療に有効な用量で投与する。当業者は、医学的状態の進行を治療するために必要な化合物の治療有効用量を、医薬品分野で熟知されている前臨床および臨床的手法を使用して容易に確認する。
【００８６】
「治療する」という用語は、本明細書において使用する場合、別段に示さない限り、そのような用語が適用されている障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１種もしくは複数の症状の進行を逆転、緩和、阻害するか、または障害もしくは状態を予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書において使用する場合、別段に示さない限り、「治療する」が直前で定義された通り、治療する行為を指す。「治療する」という用語はまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療を含む。
【００８７】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、嚥下することを伴い得て、化合物は胃腸管に入るか、または化合物が、口腔から血流に直接入る頬側もしくは舌下投与を使用することができる。
【００８８】
別の実施形態では、本発明の化合物はまた、血流、筋肉、または内臓に直接投与することができる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適したデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器、および点滴技術が含まれる。
【００８９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所で、すなわち、皮膚に、または経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入によって投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸または膣に投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼また耳に直接投与することもできる。
【００９０】
化合物および／または化合物を含有する組成物での投与計画は、患者の種類、年齢、体重、性別、および医学的状態；状態の重症度；投与経路；ならびに使用する特定の化合物の活性を含む様々な因子に基づく。したがって、投与計画は、幅広く変化し得る。１日当たり体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの規模の投薬量レベルが、上記で示した状態の治療において有用である。一実施形態では、本発明の化合物の全１日用量（単回または分割用量で投与）は典型的には、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の全１日用量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投与量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投与量は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投薬単位組成物は、１日用量を構成するような量またはその分量を含有し得る。多くの事例において、化合物の投与は、１日に複数回繰り返される（典型的には、４回以下）。１日当たり複数回の用量を典型的には、所望の場合には全１日用量を増大させるために使用することができる。
【００９１】
経口投与では、組成物を、活性成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または別の実施形態では、活性成分約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有する錠剤の形態で提供することができる。静脈内では、用量は、定速度注入の間に、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であり得る。
【００９２】
本発明による適切な対象には、哺乳動物対象が含まれる。本発明による哺乳動物には、これらに限定されないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサギ、霊長類などが含まれ、子宮内の哺乳動物が含まれる。一実施形態では、ヒトは、適切な対象である。ヒト対象は、いずれの性別であっても、いずれの発生段階にあってもよい。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は、本明細書において列挙した状態を治療するための医薬を調製するための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【００９４】
上記で挙げた状態を治療するために、本発明の化合物を化合物自体として投与することができる。別法では、薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも大きなそれらの水溶性により、医学的用途のために適している。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、またはその両方であってよく、化合物と共に単位用量組成物、例えば、活性化合物０．０５重量％〜９５重量％を含有し得る錠剤として製剤化することができる。本発明の化合物を、ターゲティング可能な薬物担体としての適切なポリマーとカップリングすることができる。他の薬理学的に活性な物質が存在してもよい。
【００９６】
本発明の化合物は、任意の適切な経路によって、好ましくは、そのような経路に適合した医薬組成物の形態で、意図された治療に有効な用量で投与することができる。活性化合物および組成物は例えば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。
【００９７】
固体投与形態の経口投与は、例えば、所定の量の少なくとも１種の本発明の化合物をそれぞれ含有する硬もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤などの別個の単位で提供され得る。別の実施形態では、経口投与は、散剤または顆粒剤形態であり得る。別の実施形態では、経口投与形態は、例えば、ロゼンジ剤などの舌下である。そのような固体剤形では、式Ｉの化合物を普通、１種または複数種のアジュバントと組み合わせる。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有し得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、それらの剤形はまた、緩衝剤を含み得るか、または腸溶被覆を用いて調製され得る。
【００９８】
別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態であり得る。経口投与のための液体剤形には、例えば、当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）、および／または芳香剤などのアジュバントを含み得る。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」には、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、腹腔内注射剤、筋肉内注射剤、胸骨内注射剤、および輸液が含まれる。注射用製剤（例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤）は、公知の技術に従って、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して製剤化することができる。
【０１００】
別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」には、例えば、経皮貼付剤もしくはイオン泳動デバイスなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与が含まれる。局所投与のための組成物にはまた、例えば、局所ゲル剤、噴霧剤、軟膏剤、およびクリーム剤が含まれる。局所製剤は、皮膚または他の罹患領域を介しての活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含み得る。本発明の化合物を経皮デバイスによって投与する場合、投与は、レザバーおよび多孔性膜タイプ、または固体マトリックス種のいずれかの貼付剤を使用して達成される。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、ウェハ剤、インプラント剤、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルション剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み込むこともできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１０１】
眼への局所投与に適した製剤には、例えば、本発明の化合物が適切な担体に溶解または懸濁されている点眼剤が含まれる。眼または耳投与に適した典型的な製剤は、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態であり得る。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェハ、レンズ、ならびに微粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に組み込むことができる。そのような製剤はまた、イオン泳動法により送達することができる。
【０１０２】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性な化合物を好都合には、患者によって絞られるか、もしくはポンピングされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形態で、または適切な噴射剤を使用して加圧容器もしくは噴霧器からエアロゾルスプレー提示として送達する。鼻腔内投与に適した製剤を典型的には、乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾル噴霧剤として、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー好ましくは、電磁流体力学を用いて微細な霧を生成するアトマイザー）、またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、もしくは使用せずに投与する。鼻腔内での使用では、散剤は、生体用粘着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、例えば、坐剤の形態であってよい。カカオバターは、伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することができる。
【０１０４】
医薬分野において知られている他の担体物質および投与様式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤および投与手順などの薬学のよく知られている技術のいずれによっても調製することができる。有効な製剤および投与手順に関する上記の検討は、当技術分野でよく知られており、標準的なテキストブックにおいて記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９において論述されている。
【０１０５】
本発明の化合物は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて、様々な状態または病態の治療において使用することができる。本発明の化合物（複数可）および他の治療剤（複数可）は、同時に（同じ剤形で、または別々の剤形で）、または順に投与することができる。
【０１０６】
２種以上の化合物を、同時に、並行して、または順に投与することができる。加えて、同時投与は、投与前に化合物を混合することによって、または同じ時点で、ただし、異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することによって実施することができる。
【０１０７】
「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与する」という語句は、化合物を組み合わせて投与することを意味する。
【０１０８】
本発明は、式（Ｉ）において提示される通りのＬＲＲＫ２阻害薬化合物、および１種または複数の追加の薬学的活性薬剤の組合せの使用を含む。活性薬剤の組合せを投与する場合、それらを、順に、または同時に、別々の剤形で、または単一の剤形に合わせて投与することができる。したがって、本発明はまた、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に許容できる塩を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の薬学的活性薬剤；および（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤の量を含む医薬組成物を含む。
【０１０９】
様々な薬学的活性薬剤を、治療を受ける疾患、障害、または状態に応じて、式（Ｉ）の化合物と併せて使用するために選択することができる。例えば、パーキンソン病の治療において使用するための医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、ドーパミン（単独か、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬と共に、レボドパ）、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬、もしくは抗コリン作動剤、または任意のそれらの組合せなどの別の薬剤と一緒に含み得る。パーキンソン病の治療において使用するために式（Ｉ）の化合物と組み合わせるための特に好ましい薬剤には、レボドパ、カルビドパ、トルカポン、エンタカポン、セレギリン、ベンゾトロピン、およびトリヘキシフェニジル、または任意のそれらの組合せが含まれる。式（Ｉ）の化合物およびその組成物と組み合わせて使用することができる薬学的活性薬剤には、限定ではないが、
（ｉ）単独か、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドーパ、モノフルオロメチルドーパ、ジフルオロメチルドーパ、ブロクレシン、またはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）との組合せでのレボドパ（またはそのメチルまたはエチルエステル）；
（ｉｉ）アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、ベンゾトロピンメシラート（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒヨスチアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭ−ＳＣＯＰ）、スコポラミンメチルブロミド（ＰＡＲＭＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、ＢＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ）、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬ  ＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、ペンチエナートブロミド、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、イミプラミンヒドロクロリド（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、イミプラミンマレアート（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、およびグリコピロラート（ＲＯＢＩＮＵＬ）などの抗コリン作動薬；
（ｉｉｉ）ニテカポン、トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）、およびトロポロンなどのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬；
（ｉｖ）セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、セレギリンヒドロクロリド（ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デソキシペガニン、ハルミン（テレパチンまたはバナステリンとしても知られている）、ハルマリン、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ、ＺＹＶＯＸＩＤ）、およびパルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）などのモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬；
（ｖ）ドネペジルヒドロクロリド（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）、ＭＥＭＡＣ）、フィゾスチグミンサリチラート（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ（登録商標））、フィゾスチグミンスルファート（ＥＳＥＲＩＮＥ）、ガンスチグミン、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標））、ラドスチジル、ＮＰ−０３６１、ガランタミンヒドロブロミド（ＲＡＺＡＤＹＮＥ（登録商標）、ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標）、ＮＩＶＡＬＩＮ（登録商標））、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標））、トルセリン、メモキン、フペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ；Ｎｅｕｒｏ−Ｈｉｔｅｃｈ）、フェンセリン、ビスノルシムセリン（ＢＮＣとしても知られている）、およびＩＮＭ−１７６などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；
（ｖｉ）ｐａｎ  ＨＬＡ  ＤＲ結合エピトープにコンジュゲートしているＡβ１〜１５（ＰＡＤＲＥ（登録商標））、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、およびアフィトープ（Ａｆｆｉｔｏｐｅ）などのアミロイド−β（またはその断片）；
（ｖｉｉ）ポネズマブ、ソラネズマブ、バピヌズマブ（ＡＡＢ−００１としても知られている）、ＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、ガンテネルマブ、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ（登録商標））、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６；Ｌｉｌｌｙ）、ならびに国際特許公開第ＷＯ０４／０３２８６８号、同第ＷＯ０５／０２５６１６号、同第ＷＯ０６／０３６２９１号、同第ＷＯ０６／０６９０８１号、同第ＷＯ０６／１１８９５９号、米国特許公開第ＵＳ２００３／００７３６５５号、同第ＵＳ２００４／０１９２８９８号、同第ＵＳ２００５／００４８０４９号、同第ＵＳ２００５／００１９３２８号、欧州特許公開第ＥＰ０９９４７２８号および同第１２５７５８４号、および米国特許第５，７５０，３４９号において開示されているものなどのアミロイド−β（またはその断片）に対する抗体；
（ｖｉｉｉ）エプロジセート、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、コロストリニン、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としても知られている）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標）、ＦＲＯＢＥＮ（登録商標））およびそのＲ−鏡像異性体タレンフルルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ（登録商標））、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）、ＮＵＲＯＦＥＮ（登録商標））、イブプロフェンリシナート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、硫化スリンダク、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、インスリン分解酵素（インスリシンとしても知られている）、イチョウ（ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）抽出物ＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ（登録商標）、ＴＥＢＯＮＩＮ（登録商標））、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ（登録商標）、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（登録商標））、ＫＩＡＣＴＡ（登録商標））、ネプリリシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としても知られている）、シロ−イノシトール（シリトールとしても知られている）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、イブタモレンメシラートなどのアミロイド低減または阻害剤（アミロイド産生、蓄積、および線維化を低減するものを含む）、ＬＹ４５０１３９（Ｌｉｌｌｙ）、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９などのＢＡＣＥ阻害薬；ＥＬＮＤ−００７、ＢＭＳ−７０８１６３（Ａｖａｇａｃｅｓｔａｔ）、およびＤＳＰ８６５８（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）などのガンマセクレターゼモジュレーターおよび阻害薬；ならびにＴＴＰ４８８（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）およびＴＴＰ４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、およびＰＴＩ−７７７を含む米国特許第７，２８５，２９３号において開示されているものなどのＲＡＧＥ（最終糖化産物の受容体）阻害薬；
（ｉｘ）アルファ−アドレナリン受容体アゴニストおよびベータ−アドレナリン受容体遮断剤（ベータ遮断薬）；抗コリン作動薬；抗痙攣薬；抗精神病薬；カルシウムチャネル遮断薬；カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬；中枢神経系刺激薬；コルチコステロイド；ドーパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；ドーパミン再取り込み阻害薬；ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト；免疫抑制薬；インターフェロン；ムスカリン様受容体アゴニスト；神経保護薬；ニコチン様受容体アゴニスト；ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害薬；キノリン；ならびに栄養因子；
（ｘ）ＰＦ−３６５４７４６、ならびに米国特許公開第ＵＳ２００５−００４３３５４号、同第ＵＳ２００５−０２６７０９５号、同第ＵＳ２００５−０２５６１３５号、同第ＵＳ２００８−００９６９５５号、同第ＵＳ２００７−１０７９１７５号、および同第ＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際特許公開第ＷＯ２００６／１３６９２４号、同第ＷＯ２００７／０６３３８５号、同第ＷＯ２００７／０６９０５３号、同第ＷＯ２００７／０８８４５０号、同第ＷＯ２００７／０９９４２３号、同第ＷＯ２００７／１０５０５３号、同第ＷＯ２００７／１３８４３１号、および同第ＷＯ２００７／０８８４６２号；および米国特許第７，１１５，６００に開示されているものなどのヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト；
（ｘｉ）メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロサート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン（ｈｉｍａｎｔａｎｅ）、イダンタドール（ｉｄａｎｔａｄｏｌ）、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（Ｍｅｒｃｋ）、ランシセミン（ｌａｎｃｉｃｅｍｉｎｅ）、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、メタドン（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としても知られている）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳＴＡＴ）、ガベスチネル（ｇａｖｅｓｔｉｎｅｌ）、およびレマクイミドなどのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；
（ｘｉｉ）（ａ）ＰＤＥ１阻害薬；（ｂ）ＰＤＥ２阻害薬；（ｃ）ＰＤＥ３阻害薬；（ｄ）ＰＤＥ４阻害薬；（ｅ）ＰＤＥ５阻害薬；（ｆ）ＰＤＥ９阻害薬（例えば、ＰＦ−０４４４７９４３、ＢＡＹ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）ならびに米国特許公開第ＵＳ２００３／０１９５２０５号、同第ＵＳ２００４／０２２０１８６号、同第ＵＳ２００６／０１１１３７２号、同第ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ１２／１１８，０６２号（２００８年５月９日出願）において開示されているもの）；および（ｇ）２−（｛４−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン（ＰＦ−２５４５９２０）などのＰＤＥ１０阻害薬を含むホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬；
（ｘｉｉｉ）スピペロン、ｌｅｖｏ−ピンドロール、レコゾタン（ｌｅｃｏｚｏｔａｎ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体アンタゴニスト；
（ｘｉｖ）バビカセリンおよびジクロナピンなどのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ２ｃ）受容体アゴニスト；ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）およびＰＦ−０４９９５２７４などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト／アンタゴニスト；
（ｘｖ）オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）３Ｃ（５−ＨＴ３ｃ）受容体アンタゴニスト；
（ｘｖｉ）ミアンセリン（ＴＯＬＶＯＮ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしても知られている）、リタンセリン、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｌｕ  ＡＥ５８０５４（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ）、ＳＡＭ−７６０、およびＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体アンタゴニスト；
（ｘｖｉｉ）アラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジン、およびテソフェンシンなどのセロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害薬；
（ｘｖｉｉｉ）パリフルチン（ｐａｌｉｆｌｕｔｉｎｅ）、ＯＲＧ−２５９３５、およびＯＲＧ−２６０４１などのグリシン輸送体−１阻害薬；ならびにＡＦＱ−０５９およびアマンチジンなどのｍＧｌｕＲモジュレーター；
（ｘｉｘ）ペラムパネル（ｐｅｒａｍｐａｎｅｌ）、ミバムパトル（ｍｉｂａｍｐａｔｏｒ）、セルラムパネル（ｓｅｌｕｒａｍｐａｎｅｌ）、ＧＳＫ−７２９３２７、およびＮ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドなどのＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター；
（ｘｘ）リトナビルなどのＰ４５０阻害薬；
（ｘｘｉ）ダブネチド（ｄａｖｕｎｅｔｉｄｅ）などのタウ治療ターゲット；などが含まれる。
【０１１０】
本発明は、上記の治療方法の実施において使用するのに適したキットをさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の方法を実施するのに十分な量で、本発明の化合物の１種または複数を含む第１の剤形とその剤形用の容器とを含む。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【０１１２】
一般合成スキーム
式（Ｉ）の化合物は、有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者に熟知されている変更および変換と一緒に、下記の方法によって調製することができる。本明細書において使用される出発物質は、市販されているか、または当技術分野において知られている日常的な方法によって調製することができる［Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｖｏｌ．Ｉ−ＸＩＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによって刊行）などの標準的な参考書において開示されている方法など］。好ましい方法には、これらに限定されないが、下記の方法が含まれる。
【０１１３】
次の合成シークエンスのいずれの間にも、該当する分子のいずれかの上の感受性または反応性基を保護することが必要であり、かつ／または望ましいことがある。これは、参照によって本明細書に組み込まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９において記載されているものなどの従来の保護基によって達成され得る。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩は、本明細書において下記で論述する反応スキームに従って調製することができる。別段に示さない限り、スキーム中の置換基は、上記の通り定義される。生成物の単離および精製は、普通の技能の化学者に知られている標準的な手順によって達成される。
【０１１５】
当業者は、多くの場合に反応スキーム１〜４の化合物が、ジアステレオ異性体および／または鏡像異性体の混合物として生成し；それらを、本発明の単一の鏡像異性体を得るために、これらに限定されないが、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、およびキラルクロマトグラフィーなどの従来の技術またはそのような技術の組合せを使用して、合成スキームの様々な段階で分離することができることを認めるであろう。
【０１１６】
表示の便利さのために、かつ／またはそれらがスキームに導入される順番を反映するために、スキーム、方法、および実施例において使用される様々な記号、上付き、および下付きは使用されており、添付の特許請求の範囲における記号、上付き、または下付きに必ず対応することを意図したものではないことは、当業者には理解されるであろう。スキームは、本発明の化合物を合成する際に有用な方法の代表である。これらは、本発明の範囲をいかようにも束縛するものではない。
【０１１７】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者であれば容易に選択することができる適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は、反応を実施する温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度で出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１種の溶媒または１種超の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップのための適切な溶媒を、当業者は選択することができる。
【０１１８】
反応を、当技術分野で知られている任意の適切な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物形成を、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ可視）、質量分析法などの分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー方法によってモニターすることができる。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物およびその中間体は、次の反応スキームおよび添付の論述に従って調製することができる。別段に示さない限り、反応スキームおよびその後の論述におけるＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、およびＺは、本明細書において上記で定義したのと同様に定義される。一般に、本発明の化合物は、化学分野において知られているプロセスと類似のプロセスを含むプロセスによって、特に、それに含まれる説明を考慮して作製することができる。本発明の化合物およびその中間体を製造するためのある種のプロセスを、本発明のさらなる特徴として提供し、次の反応スキームによって図示する。他のプロセスを、実験セクションにおいて記載することもある。本明細書において提供するスキームおよび実施例（対応する説明を含めて）は、単なる例示のためのものであって、本発明の範囲を制限することを意図したものではない。
【０１２０】
【化１２】
2018526422.tif 000014
反応スキーム１は、式（Ｉ）の化合物の調製を図示している。スキーム１を参照すると、化合物１．１および１．２は、市販されているか、または本明細書に記載の方法もしくは当業者によく知られている他の方法によって作製され得る。式１．１の化合物では、ＬＧと指定されている基は、式１．２のアミンと反応した場合に、求核性置換を受けるために適している、ハライド（例えば、クロロまたはブロモ）またはトリフラートなどの適切な脱離基を表す。式１．２のアミン化合物では、ＰＧと指定されている基は、２，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）、４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、およびｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）から選択される酸不安定保護基などの適切なアミン保護基を表す。式１．１および１．２の化合物を、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）またはトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な溶媒中で反応させると、式１．３の化合物を得ることができる。反応を典型的には、５０〜１００℃などの高温で、１〜４８時間実施する。式１．３の化合物から酸不安定保護基（ＰＧ）などの保護基を除去することを典型的には、酢酸、トリフルオロ酢酸、または塩酸などの適切な酸で１．３を処理することによって達成し、式１．４の化合物を得ることができる。また、特定の例では、式１．１の化合物を、式Ｒ２−ＮＨ２の非保護アミンと反応させると、式１．４の化合物に直接到達することができることは理解されるべきである。存在する官能基と適合する条件を使用して、式１．４の化合物中のニトロ基を還元すると、式１．５の化合物が得られる。例えば、メタノール中で、１．４を亜鉛粉末および水酸化アンモニウムで処理することによって、または別法では、メタノール、アセトニトリル、もしくはそれらの混合物などの適切な溶媒中で、酸化白金（ＩＶ）などの適切な触媒を使用して、１．４を水素化することによって、式１．４の化合物中のニトロ基を、式１．５の対応するアミンに還元することができる。次いで、ジアミン化合物１．５を式１．６のカルボン酸とカップリングさせると、１．７としても示される所望の式（Ｉ）の化合物が得られる。式１．５のジアミンと式１．６のカルボン酸とのカップリング反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィラン２，４，６−トリオキシドなどのカップリング試薬の存在下で実施することができる。
【０１２１】
【化１３】
2018526422.tif 000015
反応スキーム２は、示されている通り、Ｒ２が、キラル２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル部分である式（Ｉ）の化合物である、式１．７’の化合物の調製を図示している。刊行されている手順を使用して、化合物２．１を化合物２．２とプリンス反応させると、ピラン２．３が生成する。酵素をベースとする方法を使用する、分離した鏡像異性体を生産するためのキラル分割によって、分割されたエステル２．４の加水分解後に、式２．５の化合物が得られた。２．５を酸化させると、ケトン２．６が得られ、これを、還元的アミノ化化学作用を使用して、式２．７の化合物と反応させて、式２．８の保護アミンを得た。スキーム１において既に記載した手法と類似の手法で、式２．８の保護アミンを式１．１の化合物と反応させると、式１．３’の化合物を得ることができる。次いで、それぞれ式１．４、１．５、および１．７の化合物のためにスキーム１において記載した方法と類似の手法で、式１．４’、１．５’、および１．７’の化合物を調製することができる。
【０１２２】
【化１４】
2018526422.tif 000016
反応スキーム３は、式（Ｉ）の化合物のＲ３位にある官能基（すなわち、ＺがＣＲ３である場合）をどのように、合成の初期に変更することができるかを図示している。市販の３．１（式中、ＬＧは、ブロモである）などの化合物を合成の初期に変更することで、当業者は、スキーム１のために記載した手法と類似の手法での合成全体を通じて保持されるほど十分に強固であるメトキシなどの基を導入することが可能となる。式３．１の化合物を、ヨウ化銅の存在下でナトリウムメトキシドと反応させて、式３．２のメトキシ化合物を得ることができる。次いで、式３．１の化合物中に存在するヒドロキシ基を式１．１’’の対応するクロリドに変換するために、式３．２の化合物を、オキシ塩化リンで処理することができる。次いで、スキーム１のために既に記載した通りの手法で、式１．１’’の化合物を、式１．２のアミンと反応させて、１．３’’の化合物を得ることができる。次いで、スキーム１のために既に記載した対応するステップに類似の手法で、式１．３’’の化合物を、式１．４’’、１．５’’、および１．７’’の化合物にさらに仕上げることができる。
【０１２３】
【化１５】
2018526422.tif 000017
反応スキーム４は、式４．１から１．７’’’の化合物への後期段階の変換を示しており、この方法は、ＺがＣＲ３であり、存在するＲ３官能基がスキーム１に記載の通りの合成経路全体と適合しない、式（Ｉ）の範囲内の特定の化合物を調製するために使用することができる。例えば、式１．７’’’の化合物中のＲ３位に存在するニトリル基（−ＣＮ）は、スキーム１に記載の通りの１．４から１．５への変換に必要な還元ステップ（ニトロ基から対応するアミンへの還元）に耐えられないであろう。スキーム４では、式４．１の化合物は、ＬＧがハライド（例えば、ブロモ）などの適切な脱離基を表すものである。式４．１の化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの適切な触媒の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、シアン化亜鉛と反応させることができる。反応を典型的には、およそ周囲温度から１００℃までの温度範囲で１〜４８時間実施して、式１．７’’’の化合物を得る。
【０１２４】
スキーム１〜４において一般に記載されている方法は、限定的に解釈されるべきではない。ある特定の反応ステップの順序および条件の変化を使用して、式（Ｉ）の化合物を得ることができることを、当業者は理解すべきである。有機合成の当業者であれば、いずれのアプローチが利用に最適であるかを選択することができる。式（Ｉ）の化合物を調製するために使用される方法のより具体的な例を、実施例において以下に提供するが、同様にこれらの方法も、当業者は限定的に解釈すべきではない。
【実施例】
【０１２５】
実験手順
次では、様々な本発明の化合物の合成を例示する。これらの実施例において例示する方法を単独で、または当技術分野で一般に知られている技術と組み合わせて使用して、本発明の範囲内の追加の化合物を調製することができる。
【０１２６】
実験は一般に、特に、酸素または水分感受性試薬または中間体を使用する場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で実施した。市販の溶媒および試薬を一般に、さらに精製せずに使用した。適切な場合には、無水溶媒、一般に、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ製のＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）製品またはＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製のＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）製品を使用した。他の場合には、市販の溶媒を、水について次のＱＣ標準が達成されるまで、４Å分子ふるいを充填されたカラムに通した：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフランについて＜１００ｐｐｍ；ｂ）メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、およびジイソプロピルアミンについて＜１８０ｐｐｍ。非常に感受性の高い反応では、溶媒を、金属のナトリウム、水素化カルシウム、または分子ふるいでさらに処理し、使用直前に蒸留した。生成物を一般に、真空下で乾燥し、その後、さらなる反応へと続けるか、または生物学的試験に掛けた。質量分析法データは、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー−質量分析法（ＧＣＭＳ）計装のいずれかから報告される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、使用された重水素化溶媒からの残留ピークを基準として、百万分率（ｐｐｍ、δ）で表されている。一部の例では、本発明の特定の化合物の鏡像異性体を分離するために、キラル分離を実施した（一部の例では、分離された鏡像異性体は、それらの溶離の順序に従って、ＥＮＴ−１およびＥＮＴ−２と名付けられる）。一部の例では、鏡像異性体の旋光性を、旋光計を使用して測定した。その観察された旋光度データ（またはその比旋光度データ）に従って、時計回りの回転を伴う鏡像異性体を（＋）−鏡像異性体と指定し、反時計回りの回転を伴う鏡像異性体を（−）−鏡像異性体と指定した。ラセミ化合物は、構造に隣接する（＋／−）の存在によって示し；これらの場合に、示されている立体化学は、化合物の置換基の（絶対ではなく）相対配置を表している。
【０１２７】
検出可能な中間体を介して進行する反応を一般に、ＬＣＭＳによって追跡し、その後に試薬を添加する前に、完全に変換するまで進行させた。他の実施例または方法における手順に言及している合成では、反応条件（反応時間および温度）は様々であり得る。一般に、反応を、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析法によって追跡し、適切な時に後処理に掛けた。精製は、実験によって様々であり得、一般に、溶離液／勾配のために使用される溶媒および溶媒比は、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択した。
【０１２８】
調製例Ｐ１
シス−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ｐ１）
【０１２９】
【化１６】
2018526422.tif 000018
１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１．９７ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の２−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間、室温で撹拌した後に、反応混合物を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の水素化ホウ素リチウム（９８％、８５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を終夜、室温にゆっくり加温し、その後、これを−２０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を慎重に添加することによってクエンチした。酢酸エチル（２５ｍＬ）および沈澱物を溶解するのに十分な水を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［勾配：酢酸エチル中０％〜１５％（１０：１  メタノール／濃水酸化アンモニウム）］によって、生成物を無色の油状物として得た。収量：９３６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、８０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, AB四重線の半分, J=2.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, ABXパターンの半分,
J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J=11.6, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s,
3H), 3.76 (s, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H),
1.78-1.85 (m, 1H), 1.37 (dddd, J=13, 12, 11, 4.6 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz,
3H), 1.10 (ddd, J=12, 11, 11 Hz, 1H).
【０１３０】
Ｐ１の代替調製例
シス−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ｐ１）
【０１３１】
【化１７】
2018526422.tif 000019
シリンジポンプを使用して、２−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（７．００ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を３．５時間（２ｍＬ／時）かけて、メタノール（１３７ｍＬ）中の１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（９．２１ｍＬ、６１．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。添加の完了後に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この溶液を、フロー反応器［２つ供給チャネルを備えた１ｍＬガラスチップおよびペルフルオロアルコキシ配管（２４ｍＬ体積）から構成される２５ｍＬ反応器；温度：−７８℃；反応濃度：０．２Ｍ；滞留時間：１０分；流速：両方の流れで１．２５ｍＬ／分］を使用して水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中０．４８Ｍ溶液、１５３．２ｍＬ、７３．５ｍｍｏｌ）と反応させた。収集した反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。この時点での１Ｈ  ＮＭＲ分析によって、１０．７：１のシス：トランス比が明らかになった。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％〜２０％メタノール）によって、シス生成物Ｐ１が得られた。収量：１１．５９ｇ、４３．６８ｍｍｏｌ、７１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.41-6.48 (m, 2H),
4.00 (ddd, J=11.7, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 2H),
3.36-3.46 (m, 2H), 2.70 (tt, J=11.2, 4.1 Hz, 1H), 1.87-1.94 (m, 1H), 1.79-1.87
(m, 1H), 1.35-1.47 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.08-1.19 (m, 1H).
【０１３２】
トランス異性体Ｃ３８も単離された。収量：１．２４ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、７．６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.42-6.48 (m, 2H),
3.84-3.94 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69-3.77 (m, 3H), 2.97-3.02 (m,
1H), 1.72-1.82 (m, 1H), 1.44-1.66 (m, 3H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０１３３】
調製例Ｐ２
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ｐ２）
【０１３４】
【化１８】
2018526422.tif 000020
【０１３５】
ステップ１。シス−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（Ｃ１）の合成。
ブタ−３−エン−１−オール（３９．０ｍＬ、４５３ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（２５．５ｍＬ、４５４ｍｍｏｌ）を硫酸水溶液（２０％ｗ／ｗ、５６５ｇ）中で合わせ、８０℃で５日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで、次いで、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜２５％酢酸エチル）によって、生成物を無色の油状物として得た。収量：１１．２ｇ、９６．４ｍｍｏｌ、２１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.99 (ddd, J=11.8, 4.9, 1.7 Hz, 1H),
3.71-3.80 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.48 (dddd, J=12.5,
12.4, 11.1, 4.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.24 (m, 1H).
【０１３６】
ステップ２。（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルブタノアート（Ｃ２）の合成。
酪酸エテニル（７８．６ｍＬ、６２０ｍｍｏｌ）およびＮｏｖｏｚｙｍｅ４３５（固定化カンジダ・アンタルクチカ（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）リパーゼＢ、２５ｇ）を、テトラヒドロフラン（１．３Ｌ）中のＣ１（１５０ｇ、１．２９ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、これを、珪藻土のパッドを通して濾過し、次いで、そのパッドをジクロロメタンで２回すすいだ。合わせた濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜１０％酢酸エチル）によって精製して、生成物を油状物として得た。収量：５１．５ｇ、２７６ｍｍｏｌ、４５％。Ｃ２およびその後の中間体の絶対配置を、Ｃ１４で実施したＸ線構造決定によって確認した（実施例２を参照されたい）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.82-4.92 (m, 1H), 3.99 (ddd, J=11.9, 4.9,
1.7 Hz, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 2.25 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.92-2.00 (m, 1H),
1.84-1.91 (m, 1H), 1.52-1.69 (m, 3H), 1.28 (ddd, J=12, 11, 11 Hz, 1H), 1.20 (d,
J=6.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).
【０１３７】
ステップ３。（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（Ｃ３）の合成。
メタノールおよびテトラヒドロフラン（１：１、７００ｍＬ）中のＣ２（５１．５ｇ、２７６ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１２０ｍＬ）中の水酸化リチウム（１９．９ｇ、８３１ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、反応混合物を終夜、室温で撹拌した。減圧下で濃縮することによって有機溶媒を除去した後に、水性残渣をジクロロメタンで４回抽出し；合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を無色の油状物として得た。収量：２７．３ｇ、２３５ｍｍｏｌ、８５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.99 (ddd, J=11.8, 4.8, 1.7 Hz, 1H),
3.71-3.80 (m, 1H), 3.35-3.47 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.48 (dddd, J=12.5,
12.4, 11.1, 4.8 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.24 (m, 1H).
【０１３８】
ステップ４。（２Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（Ｃ４）の合成。
アセトン（９８０ｍＬ）中のＣ３（２７．３ｇ、２３５ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴内で冷却し、ジョーンズ試薬（２．５Ｍ、１０３ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を１０分間、０℃で撹拌し、次いで、室温に加温し、さらに３０分間撹拌し、０℃に冷却した。２−プロパノール（１８ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３０分間継続した。混合物を真空中で濃縮した後に、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配し；水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を薄黄色の油状物として得た。収量：２３ｇ、２００ｍｍｏｌ、８５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25 (ddd, J=11.5, 7.4, 1.3 Hz, 1H), 3.70
(dqd, J=12.2, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J=12.2, 11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.55
(dddd, J=14.6, 12.4, 7.4, 1.0 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J=14.4, 2.3, 2.3 Hz, 1H),
2.21-2.31 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０１３９】
ステップ５。（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ｐ２）の合成。
１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（２０．３ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）中のＣ４（１０．３ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１時間、室温で撹拌した。次いで、これを−７８℃に冷却し；水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ、４５．１ｍＬ、９０．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、撹拌を−７８℃で２時間継続した。終夜、室温にゆっくり加温した後に、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を慎重に添加することによってクエンチした。酢酸エチル（２５０ｍＬ）および沈澱物を溶解するのに十分な水を添加し、水層を酢酸エチルで抽出し；合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜５％メタノール）によって、生成物を無色の油状物（１０．４ｇ）として得た。混合画分を同様に精製して、追加の生成物（３．７ｇ）を得た。合わせた収量：１４．１ｇ、５３．１ｍｍｏｌ、５９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.42-6.47 (m, 2H),
3.99 (ddd, J=11.6, 4.6, 1.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 2H),
3.36-3.45 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H),
1.38 (dddd, J=13, 12, 11, 4.7 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.10 (ddd, J=11,
11, 11 Hz, 1H).
【０１４０】
Ｐ２の代替調製例
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ｐ２）
【０１４１】
【化１９】
2018526422.tif 000021
アセトニトリル（０．０５Ｍ）中のＰ１（２００ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（０．１５Ｍ）中の（＋）−（２Ｓ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシブタン酸（９３．９ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。反応混合物を７５℃に加熱して、完全に溶かし、次いで、室温に冷却し、さらに１８時間撹拌した。得られた固体（Ｃ３９）を濾集し、アセトニトリルで洗浄し、ジクロロメタンに溶かした。この溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を無色の油状物として得た。示されている絶対配置を、Ｐ２の既知のサンプルとのキラルＨＰＬＣ比較によって立証した。Ｐ２のこのバッチの鏡像異性体過剰率を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％水酸化アンモニウムを含有するエタノール；勾配：５％〜６０％Ｂ）によって、７７．５％であると決定した。このシステムでは、Ｐ２は、２番目に溶離する鏡像異性体であった。収量：６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、６９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, AB四重線の半分, J=2.3 Hz, 1H), 6.44 (dd, ABXパターンの半分,
J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J=11.7, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s,
3H), 3.76 (s, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H),
1.78-1.85 (m, 1H), 1.38 (dddd, J=12.7, 12.5, 11.3, 4.7 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.2
Hz, 3H), 1.10 (ddd, J=12.3, 11.3, 11.1 Hz, 1H).
【０１４２】
調製例Ｐ３
シス−３−フルオロシクロペンタンアミン、塩酸塩（Ｐ３）
【０１４３】
【化２０】
2018526422.tif 000022
ステップ１。ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−３−ヒドロキシシクロペンチル）カルバマート（Ｃ４０）の合成。
トランス−３−アミノシクロペンタノール、塩酸塩（９．７ｇ、７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）と混合し、その後、トリエチルアミン（２１．６ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を、続いて、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．９ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後に、水を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、やや黄色の油状物を得たが、これは、ヘプタンを添加すると固化した。この物質を濾集し、ヘプタンで洗浄し、ジクロロメタン／ヘプタンから結晶化させて、生成物を白色の固体として得た。収量：１１．８６ｇ、５８．９３ｍｍｏｌ、８４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.36-4.54 (m, 2H), 4.10-4.25 (br m, 1H),
2.16-2.28 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 2H), 1.55-1.71 (m, 2H), 1.45 (s, 9H),
1.36-1.48 (m, 2H).
【０１４４】
ステップ２。ｔｅｒｔ−ブチル（シス−３−フルオロシクロペンチル）カルバマート（Ｃ４１）の合成。
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７．４３ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）を、Ｃ４０（５．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、トルエン（２５ｍＬ）、およびピリジン−２−スルホニルフルオリド（ＰｙＦｌｕｏｒ；４．４０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。室温での１６時間後に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ヘプタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜３０％酢酸エチル）によって、生成物を固体として得た。収量：３．７８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、７５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [5.20-5.26 (m)および5.07-5.13
(m), JHF=54 Hz, 計1H], 4.75-4.89 (br m, 1H),
4.10-4.24 (br m, 1H), 1.99-2.21 (m, 3H), 1.66-1.95 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
【０１４５】
ステップ３。シス−３−フルオロシクロペンタンアミン、塩酸塩（Ｐ３）の合成。
塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、４６．２ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５４ｍＬ）中のＣ４１（３．７６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を終夜、室温にゆっくり加温した。溶媒を真空中で除去し、残渣を２−プロパノール／ヘプタンから再結晶化させて、生成物を白色の固体として得た。収量：２．４５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、９５％。1H NMR (400 MHz, D2O) δ [5.31-5.35 (m)および5.18-5.22
(m), JHF=53 Hz, 計1H], 3.76-3.84 (m, 1H),
2.00-2.40 (m, 4H), 1.75-1.98 (m, 2H).
【０１４６】
調製例Ｐ４
ベンジル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］カルバマート（Ｐ４）
【０１４７】
【化２１】
2018526422.tif 000023
【０１４８】
ステップ１。（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−イルアセタート（Ｃ４２）の合成。
Ｓ．Ｓｐｅｃｋｌｉｎら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０１４、５５、６９８７〜６９９１）の方法を使用して、パンクレアチン（Ｓｉｇｍａ、ブタ膵臓由来、４×ＵＳＰ規格；１５．２ｇ）を、テトラヒドロフラン（７６ｍＬ）中のシス−シクロペンタ−４−エン−１，３−ジオール（３．０４ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、酢酸ビニル（１９．６ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２９．６ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた懸濁液を２２時間、室温で撹拌し、その後、これを、珪藻土のパッドを通して濾過した。フィルターパッドを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した後に、合わせた濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中の２０％〜３３％酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：２．２８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、５３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.12 (ddd, J=5.5, 1.9, 1.3 Hz, 1H), 5.99 (ddd,
J=5.5, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 5.48-5.53 (m, 1H), 4.70-4.75 (m, 1H), 2.76-2.86 (m,
1H), 2.06 (s, 3H), 1.66 (ddd, J=14.6, 3.9, 3.7 Hz, 1H).
【０１４９】
ステップ２。（１Ｓ，４Ｓ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イルアセタート（Ｃ４３）の合成。
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（９４％、２．７３ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を、Ｃ４２（１．６８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．９２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（９８．５％、３．４７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後に、これを、シリカゲルの短いパッド（１００ｇ）を通して溶離し、次いで、酢酸エチルでさらに溶離した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜４０％酢酸エチル）に掛けて、生成物を白色の固体（４．９６ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲによると、この物質は、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートから誘導されたかなりの量の物質で汚染されていた；一部を、さらに精製せずに、次のステップに入れた。GCMS m/z 211.0 [M − AcOH]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物ピークのみ: δ 7.81-7.84 (m,
2H), 7.70-7.73 (m, 2H), 6.16 (ddd, J=5.7, 2.3, 2.2 Hz, 1H), 6.01-6.06 (m, 1H),
5.98 (ddd, J=5.7, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 5.52-5.58 (m, 1H), 2.57 (ddd, J=14.4, 7.2,
4.7 Hz, 1H), 2.27 (ddd, J=14.5, 8.5, 2.9 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H).
【０１５０】
ステップ３。（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−イルアセタート（Ｃ４４）の合成。
２−アミノエタノール（２．１３ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２０ｍＬ）中のＣ４３（先行するステップから、２．４０ｇ、≦６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１８時間加熱還流した。さらなる２−アミノエタノール（１．０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、加熱をさらに４時間継続した。減圧下で溶媒を除去した後に、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー［勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％（メタノール中２Ｍアンモニア）］を使用して精製して、生成物を無色の油状物（１．２５ｇ）として得た。この物質を、次のステップにそのまま入れた。
【０１５１】
ステップ４。（１Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタ−２−エン−１−イルアセタート（Ｃ４５）の合成。
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＣ４４（先行するステップから、≦６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（３．７２ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．８６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後、これを、真空中で濃縮し、次のステップにおいてそのまま使用した。
【０１５２】
ステップ５。ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−イル］カルバマート（Ｃ４６）の合成。
炭酸カリウム（２．４４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中のＣ４５（先行するステップから、≦６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、これを水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜６０％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：７８３ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、４ステップで６２％。GCMS m/z 143.0 [M - 2-メチルプロパ-1-エン]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.96-6.00 (m, 1H), 5.92-5.96 (m, 1H), 4.85-5.01 (m, 2H), 2.19 (ddd,
J=14.4, 7.4, 3.1 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J=14.4, 7.0, 4.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
【０１５３】
ステップ６。ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］カルバマート（Ｃ４７）の合成。
メタノール（２０ｍＬ）中のＣ４６（３１５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素の（１５０ｍｇ）の混合物を、６０ｐｓｉで４時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮し、Ｃ４６（１５１ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を使用して実施した同様の反応からの粗生成物と合わせた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜６０％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。合わせた収量：２８６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、６１％。GCMS m/z 145.0[M - 2-メチルプロパ-1-エン]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.49 (br s, 1H), 4.36-4.42 (m, 1H), 4.09-4.24 (br m, 1H), 2.15-2.26
(m, 1H), 1.95-2.08 (m, 2H), 1.8-2.0 (v br s, 1H), 1.55-1.69 (m, 2H), 1.44 (s,
9H), 1.33-1.45 (m, 1H).
【０１５４】
ステップ７。ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］カルバマート（Ｃ４８）の合成。
ピリジン−２−スルホニルフルオリド（２５２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１．４ｍＬ）中のＣ４７（２８６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。次いで、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．４２５ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜、室温で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜３０％酢酸エチル）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：１８１ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ、６３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [5.20-5.25 (m)および5.07-5.12
(m), JHF=54 Hz, 計1H], 4.76-4.88 (br m, 1H),
4.10-4.23 (br m, 1H), 1.99-2.20 (m, 3H), 1.66-1.94 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
【０１５５】
ステップ８。（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロペンタンアミン、塩酸塩（Ｃ４９）の合成。
１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ、２．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を、Ｃ４８（１８１ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量：１２１ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ、９７％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ [5.25-5.29 (m)および5.11-5.16
(m), JHF=53 Hz, 計1H], 3.67-3.76 (m, 1H),
2.35 (dddd, J=36.0, 15.6, 8.6, 4.7 Hz, 1H), 1.79-2.27 (m, 5H).
【０１５６】
ステップ９。ベンジル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］カルバマート（Ｐ４）の合成。
トリエチルアミン（２．６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（０．１３６ｍＬ、０．９５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ４９（１２１ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜４０％酢酸エチル）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：１５９ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、７７％。比旋光度：［α］−１．４°（ｃ  １．５２、ジクロロメタン）。GCMS m/z 237.0 [M+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.40 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 5.00-5.27
(m, 2H), 4.20-4.31 (br m, 1H), 2.00-2.20 (m, 3H), 1.69-1.98 (m, 3H).
【０１５７】
Ｐ４の代替調製例
ベンジル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］カルバマート（Ｐ４）
【０１５８】
【化２２】
2018526422.tif 000024
【０１５９】
ステップ１。ベンジル（トランス−３−ヒドロキシシクロペンチル）カルバマート（Ｃ５０）の合成。
水（１５ｍＬ）中のトランス−３−アミノシクロペンタノール、塩酸塩（２．３０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ、１２．３ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（２．６２ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を順番に添加した。添加の完了後に、反応混合物を０℃で３時間撹拌し、その後、これを、水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン／ヘプタンから再結晶化させて、生成物を白色の固体（２．８８ｇ）として得た。母液を濃縮し、ジクロロメタン／ヘプタンから再結晶化させて、追加の生成物（２８６ｍｇ）を得た。合わせた収量：３．１７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、８１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.40 (m, 5H), 5.10 (br s, 2H),
4.60-4.77 (br s, 1H), 4.38-4.46 (m, 1H), 4.19-4.33 (m, 1H), 2.18-2.32 (m, 1H),
1.98-2.13 (m, 2H), 1.57-1.74 (m, 2H), 1.38-1.49 (m, 1H), 1.38 (d, J=3.5 Hz,
1H).
【０１６０】
ステップ２。ベンジル（シス−３−フルオロシクロペンチル）カルバマート（Ｃ５１）の合成。
ピリジン−２−スルホニルフルオリド（２．１７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、続いて、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．６７ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中のＣ５０（２．８８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６４時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜４０％酢酸エチル）によって、生成物を固体として得た。収量：２．２３ｇ、９．４０ｍｍｏｌ、７７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.41 (m, 5H), 5.10 (br s, 2H),
5.00-5.27 (m, 2H), 4.20-4.31 (br m, 1H), 2.00-2.20 (m, 3H), 1.69-1.98 (m, 3H).
【０１６１】
ステップ３。ベンジル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］カルバマート（Ｐ４）およびベンジル［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチル］カルバマート（Ｃ５２）の単離。
Ｃ５１の構成成分の鏡像異性体（１．６０ｇ）を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２、５μｍ；移動相：９：１  二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を使用して分離した。最初に溶離する鏡像異性体はＰ４であり、２番目に溶離する鏡像異性体はＣ５２であった。それらの旋光度を、調製例Ｐ４において合成されたＰ４のサンプルと比較することによって、示した絶対配置を鏡像異性体に指定した。
【０１６２】
Ｐ４で、収量：６１２ｍｇ、分離で３８％。比旋光度：［α］−３．９°（ｃ  ０．４５５、ジクロロメタン）。LCMS m/z 238.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.30-7.39 (m, 5H), 5.10 (s,
2H), 5.01-5.27 (m, 2H), 4.20-4.31 (br m, 1H), 2.00-2.21 (m, 3H), 1.69-1.98 (m,
3H).
【０１６３】
Ｃ５２で、収量：６４７ｍｇ、分離で４０％。比旋光度：［α］＋５．５°（ｃ  ０．４４５、ジクロロメタン）。LCMS m/z 238.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.29-7.39 (m, 5H), 5.10 (s,
2H), 5.01-5.27 (m, 2H), 4.20-4.31 (br m, 1H), 2.01-2.20 (m, 3H), 1.69-1.98 (m,
3H).
【０１６４】
（実施例１）
８−メトキシ−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１）
【０１６５】
【化２３】
2018526422.tif 000025
【０１６６】
ステップ１。（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）酢酸（Ｃ６）の合成。
Ｃ５（Ｊ．Ｇａｉｎｅｒら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１９７２−１９９９）１９７６、９、９９４〜９９７に従って調製することができる；４００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および濃塩酸（５ｍＬ）の混合物を５０℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮して、生成物を得た。収量：３００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、８９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.18 (br s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.37 (d,
J=0.6 Hz, 3H).
【０１６７】
ステップ２。６−メトキシ−３−ニトロキノリン−４−オール（Ｃ７）の合成。
メタノール（５０ｍＬ）中のナトリウム金属（１．３ｇ、５６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を導入した。ヨウ化銅（Ｉ）（４．２５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−オール（５．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３日間、１００℃で加熱した。次いで、これを冷却し、濾過し；濾液を真空中で濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。濃塩酸を添加することによって、ｐＨを５〜６に調整した後に、混合物を再び濾過し、濾過ケーキを水（４０ｍＬ）で洗浄して、生成物を茶色の固体として得た。収量：２．８ｇ、１３ｍｍｏｌ、７０％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.12 (br s, 1H), 7.68 (br d, J=8.5 Hz, 1H),
7.65 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
【０１６８】
ステップ３。４−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロキノリン（Ｃ８）の合成。
オキシ塩化リン（１１．７ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のＣ７（５．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、これを、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３００ｍＬ）で洗浄して、生成物を茶色の固体として得た。収量：４．５ｇ、１９ｍｍｏｌ、７３％。
【０１６９】
ステップ４。Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−メトキシ−Ｎ−（シス−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（Ｃ９）の合成。
この実験を、３つのバッチで実施した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のＣ８（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＰ１（２．１８ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜、８０℃で加熱した。３つの反応混合物を合わせ、水（３００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５：１  石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の油状物として得た。収量：４．８ｇ、１０ｍｍｏｌ、５３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.94 (s, 1H), 7.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.51
(d, J=2.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.24
(dd, ABXパターンの半分, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.21 (d, AB四重線の半分, J=2.3 Hz, 1H), 4.32 (AB四重線, JAB=14.8
Hz, ΔνAB=8.0 Hz, 2H), 3.98-4.05 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73-3.84 (m, 1H),
3.70 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.38-3.47 (m, 2H), 1.82-2.00 (m, 3H), 1.51-1.62 (m,
1H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０１７０】
ステップ５。６−メトキシ−Ｎ−（シス−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（Ｃ１０）の合成。
トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）中のＣ９（４．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌し、その後、これを、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加し、水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄して、生成物を黄色の固体として得た。収量：２．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ、７９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.26 (s, 1H), 8.87 (br d, J=8.9 Hz, 1H),
7.97 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.11 (br dd,
J=12, 5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 1.7-1.84
(m, 1H), 1.48 (ddd, J=12, 12, 11 Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H).
【０１７１】
ステップ６。６−メトキシ−Ｎ４−（シス−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３，４−ジアミン（Ｃ１１）の合成。
メタノール（２５ｍＬ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）の混合物中のＣ１０（２．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、水素で３回パージし、次いで、水素を含有するバルーン下で、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、生成物を黒色の固体として得、これをさらに精製せずに使用した。収量：２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ、８９％。LCMS m/z 287.9[M+H]+。
【０１７２】
ステップ７。８−メトキシ−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１）および８−メトキシ−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（Ｃ１２）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のＣ１１（３５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＣ６（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４６ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中の５０％溶液、２．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５時間、１２０℃で加熱した。次いで、これを水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配１８％〜３８％Ｂ）によって精製して、ラセミ生成物を白色の固体として得、次いで、これを、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％ジエチルアミンを含有するメタノール；勾配：５％〜４０％Ｂ）を使用して、その構成成分の鏡像異性体に分離した。最初に溶離する化合物は１であり、白色の固体として単離された。収量：９．２ｍｇ、２３μｍｏｌ、２％。LCMS m/z 393.0[M+H]+。保持時間：５．５１分（分析用カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、４．６×１５０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％ジエチルアミンを含有するメタノール；勾配：５％〜４０％Ｂ；流速：１．５ｍＬ／分）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.2 Hz, 1H),
7.85-7.94 (br m, 1H), 7.35 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.04-5.20 (br m,
1H), 4.60 (br s, 2H), 4.12-4.23 (br m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.54-3.72 (br m, 2H),
2.6-2.72 (br m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.39 (s, 3H), 2.24-2.35 (br m, 1H), 1.93-2.05 (br m, 1H),
1.78-1.90 (br m, 1H), 1.21 (d, J=5.9 Hz, 3H).
２番目に溶離する鏡像異性体はＣ１２であり、同じく、白色の固体として得られた。収量：１１．３ｍｇ、２８．８μｍｏｌ、２．４％。LCMS m/z 393.0[M+H]+。保持時間：６．６分（１のために使用した分析条件と同一の分析条件）1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.01 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.2 Hz, 1H),
7.85-7.94 (br m, 1H), 7.35 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.05-5.19 (br
m, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.12-4.23 (br m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.55-3.72 (br m,
2H), 2.57-2.72 (br m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.22-2.36 (br m, 1H), 1.93-2.06 (br m,
1H), 1.78-1.91 (br m, 1H), 1.21 (d, J=6.0 Hz, 3H).それらの相対的生物学的活性に基づき、１およびＣ１２の絶対配置を指定した（表３、下記のＣ１４のＸ線結晶構造決定、および実施例５、ステップ３における考察を参照されたい）。
【０１７３】
（実施例２）
８−クロロ−２−［（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２）
【０１７４】
【化２４】
2018526422.tif 000026
【０１７５】
ステップ１。４，６−ジクロロ−３−ニトロキノリン（Ｃ１３）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（９７％、６．９ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中の６−クロロ−３−ニトロキノリン−４−オール（１５．３８ｇ、６８．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を加熱還流した。５時間後に、これを室温に冷却し、追加のジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、次いで、珪藻土のプラグに通し、その珪藻土のプラグを、ジクロロメタン（５０ｍＬ）ですすいだ。合わせた有機層および有機濾液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を淡黄褐色の固体として得た。収量：１６．８ｇ、定量。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.17
(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H).
【０１７６】
ステップ２。６−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（Ｃ１４）の合成。
化合物Ｃ１３（１２．２ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５０ｍＬ）中のＰ２（１３．３ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．１ｍＬ、７５．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を終夜５５℃に加熱した。真空中で濃縮した後に、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１５０ｍＬ）との間で分配した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）で処理した｛注意：発熱！｝。２０分後に、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を少量ずつ添加し、混合物を１０分間撹拌した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、赤色がかった固体（１７．３ｇ）を得；これをジエチルエーテル（２３０ｍＬ）で摩砕して、黄色の固体（１４．０ｇ）を得た。この固体の一部（１０ｇ）を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２、５μｍ；移動相：６５：３５  二酸化炭素／メタノール）による精製に掛けて、生成物を結晶質固体として得た。示した絶対配置は、この物質での単結晶Ｘ線構造決定によって決定した：下記を参照されたい。収量：７．１ｇ、２２ｍｍｏｌ、６２％（精製から除外した物質について補正した収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 9.11 (br d, J=9 Hz, 1H), 8.12
(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H),
4.21-4.33 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 2H), 2.11-2.22 (m, 2H),
1.77 (dddd, J=12, 12, 12, 5 Hz, 1H), 1.49 (ddd, J=12, 12, 11 Hz, 1H), 1.28 (d,
J=6.2 Hz, 3H).
【０１７７】
Ｃ１４の単結晶Ｘ線構造決定
単結晶Ｘ線解析
データ収集を、室温で、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計で行った。データ収集は、オメガおよびファイ走査からなった。
【０１７８】
構造を、空間群Ｐ２１２１２１においてＳＨＥＬＸ  ソフトウェアスイートを使用する直接的な方法によって解析した。続いて、構造をフルマトリックス最小二乗法によって精密化した。異方性変位パラメーターを使用して、すべての非水素原子を見い出し、精密化した。
【０１７９】
窒素上に位置する水素原子は差フーリエマップから見出され、距離を制限して精密化した。残りの水素原子を、計算した位置に配置し、それらのキャリア原子上に載せた。最終精密化は、すべての水素原子について等方性変位パラメーターを含んだ。
【０１８０】
尤度法（Ｈｏｏｆｔ、２００８）を使用する絶対構造の解析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ、２００３）を使用して行った。結果は、絶対構造が正確に指定されていることを示している。この方法は、その構造が正確である確率が１００．０であると計算している。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、０．０９のｅｓｄで、０．０１７と報告されている。
【０１８１】
最終Ｒインデックスは、４．８％であった。最終差フーリエは、欠損した、または置き違えた電子密度を明らかにしなかった。
【０１８２】
関連する結晶、データ収集および精密化情報を表Ａにまとめる。原子座標、結合距離、結合角、ねじれ角および変位パラメーターを表Ｂ〜Ｅに列挙する。
ソフトウェアおよび参考文献
ＳＨＥＬＸＴＬ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．１、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、１９９７。
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P.
McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler,およびJ. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006,
39, 453-457.
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R.
J. Gildea, J. A. K. Howard,およびH.
Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver,およびA. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41,
96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39,
867-881.
【０１８３】
【表１】
2018526422.tif 000027
【０１８４】
【表２】
2018526422.tif 000028
【０１８５】
【表３−１】
2018526422.tif 000029
【０１８６】
【表３−２】
2018526422.tif 000030
【０１８７】
【表４】
2018526422.tif 000031
【０１８８】
【表５】
2018526422.tif 000032
【０１８９】
ステップ３。６−クロロ−Ｎ４−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−３，４−ジアミン（Ｃ１５）の合成。
亜鉛粉末（９７．５％、１２．３ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）中のＣ１４（７．４０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に一度に添加した。１時間後に、反応混合物を、珪藻土を通して濾過し；フィルターパッドを、ジクロロメタン（７０ｍＬ）ですすいだ。濾液を水で希釈し、水層をジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の４０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、生成物を得た。収量：３．６８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、５５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.74
(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.02 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H),
3.88 (br s, 2H), 3.29-3.56 (m, 4H), 1.82-1.96 (m, 2H), 1.56 (dddd, J=12, 12,
12, 5 Hz, 1H), 1.21-1.31 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０１９０】
ステップ４。８−クロロ−２−［（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＣ１５（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および（５−メトキシピリジン−２−イル）酢酸（２２９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３２ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（１．３１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、酢酸エチル中の５０％溶液として）を添加した。反応混合物を終夜１００℃で加熱し、その後、これを室温に冷却し、Ｃ１５（合計４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で実施した２つの同様の小規模反応と合わせ、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル中の２％メタノール）、続いて、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＤＩＫＭＡ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２）Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２２％〜４２％Ｂ）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：１４７ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、２３％。LCMS m/z 423.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 9.16 (s, 1H), 8.70-8.82 (br
m, 1H), 8.17-8.22 (m, 2H), 7.75 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H),
5.23-5.42 (br m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.18-4.26 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.61-3.76
(br m, 2H), 2.56-2.69 (br m, 1H), 2.24-2.41 (br m, 1H), 1.75-1.91 (br m, 1H),
1.61-1.75 (br m, 1H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０１９１】
（実施例３）
２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル（３）
【０１９２】
【化２５】
2018526422.tif 000033
【０１９３】
ステップ１。６−ブロモ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（Ｃ１６）の合成。
６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（１．９３ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３９ｍＬ）中のＰ２（２．３５ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１８時間、４５℃に加熱した。次いで、酢酸（１．８ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を５時間、１００℃で継続し、その後、反応混合物を室温に冷却し、１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣をジクロロメタンに入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムに装填し、溶離して（勾配：ジクロロメタン中の０％〜５％メタノール）、生成物を茶色の油状物として得た。収量：１．４０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、５７％。LCMS m/z 366.0, 368.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 9.37 (s,
1H), 9.13 (br d, J=9 Hz, 1H), 8.30 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91 (br d, AB四重線の半分, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, ABXパターンの半分, J=8.9,
2.0 Hz, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.12 (ddd, J=12.1, 4.7, 1.7 Hz, 1H), 3.52-3.60
(m, 2H), 2.11-2.21 (m, 2H), 1.78 (dddd, J=12, 12, 11, 5 Hz, 1H), 1.49 (ddd,
J=13, 11, 11 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０１９４】
ステップ２。６−ブロモ−Ｎ４−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−３，４−ジアミン（Ｃ１７）の合成。
亜鉛（９７．５％、２．３３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（６ｍＬ）中のＣ１６（１．４０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に一度に添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、これを室温に加温し、４５分間撹拌し、その後、これを、珪藻土を通して濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンですすぎ、合わせた濾液を水で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜３％メタノール）によって、生成物を黄褐色の泡として得た。収量：８３６ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、６５％。LCMS m/z 336.1, 338.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 8.49 (s,
1H), 7.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.9, 2.1 Hz,
1H), 4.03 (ddd, J=11.8, 4.7, 1.7 Hz, 1H), 3.88 (br s, 2H), 3.33-3.56 (m, 4H),
1.82-1.96 (m, 2H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.26 (ddd, J=12, 11, 11 Hz, 1H), 1.21 (d,
J=6.2 Hz, 3H).
【０１９５】
ステップ３。８−ブロモ−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（Ｃ１８）の合成。
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のＣ１７（８３６ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、Ｃ６（２８１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、１．９ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で終夜撹拌した。酢酸（１当量）を添加し、加熱を、１１５℃で５時間継続し、その後、反応混合物を室温に冷却し、１８時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した後に、残渣をジクロロメタンに入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムに装填し、溶離して（勾配：ジクロロメタン中０％〜５％メタノール）、生成物を黄褐色の固体として得た。収量：５０７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、５８％。LCMS m/z 441.2, 443.3[M+H]+。
【０１９６】
ステップ４。２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル（３）の合成。
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６２ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＣ１８（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（９９％、６４４ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応フラスコを、排気、続いて、窒素充填のサイクルに３回掛けた。次いで、反応混合物を２０時間、１００℃で加熱し、その後、これを、水と酢酸エチルとの間で分配し、珪藻土を通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルですすぎ、合わせた濾液からの水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で５回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、塩化メチレン中０％〜３％メタノール）によって、生成物およびＣ１８の混合物（３２４ｍｇ、約１：１）が得られたので、この物質を、反応条件に再び掛けた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７２ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のシアン化亜鉛（９９％、４２２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）ならびにＣ１８および３を含有する物質（３２４ｍｇ）の混合物に添加し、反応フラスコを、排気、続いて、窒素充填のサイクルに３回掛けた。次いで、反応混合物を２時間、１００℃で加熱し、水と酢酸エチルとの間で分配し、珪藻土を通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルおよび水ですすぎ、合わせた濾液からの水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で５回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜５％メタノール）によって油状物が得られ、これを、ジエチルエーテルで摩砕して、黄褐色の固体を得た。これを、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化させて、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２２％。LCMS m/z 388.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.41 (s, 1H), 8.9-9.1 (br m,
1H), 8.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.02 (br s, 1H),
5.15-5.28 (br m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.32 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.66-3.79 (br
m, 2H), 2.53-2.69 (br m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.23-2.4 (br m, 1H), 1.66-1.96 (br
m, 2H), 1.36 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０１９７】
（実施例４）
８−クロロ−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４）
【０１９８】
【化２６】
2018526422.tif 000034
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のＣ１５（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）酢酸（１５５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、１．０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、酢酸エチルの大部分を除去し、次いで、酢酸で希釈し、１１５℃に加熱した。ＬＣＭＳ分析によって、反応が完了したと判断されたときに、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで１回抽出し、合わせた有機層をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー処理した（溶離液：酢酸エチル）。生成物（４０５ｍｇ）をジエチルエーテルと混合し、２日間撹拌し、その後、固体を濾集し、３：１のヘプタン／ジエチルエーテルの混合物で洗浄して、生成物（２３９ｍｇ）を固体として得た。この物質は、粉末Ｘ線回折によって、結晶質であると示された。合わせた濾液を真空中で濃縮し、ジエチルエーテル（４ｍＬ）と混合し、２時間撹拌し、その後、ヘプタン（１ｍＬ）を添加した。２時間後に、ヘプタン（２ｍＬ）を再び添加し、撹拌を終夜継続した。追加のヘプタン（１ｍＬ）を添加し、もう一度終夜撹拌した後に、存在する固体を濾過によって単離し、ヘプタンですすいで、追加の生成物（９９ｍｇ）を得た。合計収量：３３８ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ、７７％。LCMS m/z 397.3, 399.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3), 特徴的ピーク: δ 9.29 (s, 1H), 8.58-8.73 (br m, 1H), 8.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.64
(dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.09-5.25 (br m, 1H), 4.51 (s, 2H),
4.30 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.65-3.79 (br m, 2H), 2.59-2.77 (br m, 1H), 2.40
(s, 3H), 2.32-2.47 (m, 1H), 1.73-1.88 (br m, 1H), 1.35 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０１９９】
（実施例５）
８−クロロ−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（５）
【０２００】
【化２７】
2018526422.tif 000035
【０２０１】
ステップ１。エチル（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アセタート（Ｃ１９）の合成。
この実験を、２つの同一のバッチで実施した。エタノール（１．２Ｌ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（３９．３ｇ、５６６ｍｍｏｌ）の０℃混合物に、トリエチルアミン（８６ｇ、８５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌した後に、シアノ酢酸エチル（３２ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。追加のトリエチルアミン（８６ｇ、８５０ｍｍｏｌ）を、続いて、無水酢酸（８９．５ｇ、８７７ｍｍｏｌ）を導入し、撹拌を２時間、室温で継続した。次いで、反応混合物を終夜、９０℃で撹拌した。この時点で、２つのバッチを合わせ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１Ｌ）と塩酸（１Ｍ、５００ｍＬ）との間で分配し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し；ｐＨが７に達するまで、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２０％酢酸エチル）によって、生成物を無色の油状物として得た。収量：２０．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ、２１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.58
(s, 3H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２０２】
ステップ２。（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）酢酸（Ｃ２０）の合成。
Ｃ１９（４．３０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）および塩酸（２Ｍ、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、２日間、５０℃に加温した。濃塩酸（２ｍＬ）を添加し、加熱を５０℃で６６時間継続し、その後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で約１０ｍＬの体積まで濃縮した。これをジクロロメタンで８回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量：２．８５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、７９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (br s, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.62 (s,
3H).
【０２０３】
ステップ３。８−クロロ−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（５）の合成。
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のＣ１５（７７０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、Ｃ２０（３００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、２．０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９２ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）の混合物を２時間６０℃で加熱し、次いで、２時間、加熱還流した。追加の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、２．０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を導入し、加熱還流を終夜継続した。反応混合物を真空中で濃縮して、酢酸エチルの大部分を除去し、次いで、酢酸で希釈し、終夜、１００℃に加熱した。減圧下で溶媒を除去した後に、残渣をジクロロメタンに入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し；水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を珪藻土上に吸着させ、シリカゲルを使用してクロマトグラフィー処理した（勾配：ジクロロメタン中０％〜５％メタノール）。生成物（７３９ｍｇ）をジエチルエーテル（７ｍＬ）で混合し、２日間撹拌した。得られた固体を濾集し、３：１のヘプタン／ジエチルエーテルですすいで、生成物をオフホワイト色の固体（３２９ｍｇ）として得た。合わせた濾液を真空中で濃縮し、ジエチルエーテル（３ｍＬ）中に溶かし、２日間撹拌した。濾過し、濾過ケーキを３：１のヘプタン／ジエチルエーテルで洗浄して、追加の生成物をオフホワイト色の固体として得た。合わせた収量：３９０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、４６％。LCMS m/z 398.2, 400.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 9.29 (s,
1H), 8.56-8.78 (br m, 1H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.9, 1.9 Hz,
1H), 4.94-5.17 (br m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.28-4.39 (m, 1H), 3.63-3.81 (br m,
2H), 2.67-2.88 (br m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.38-2.6 (br m, 1H), 1.80-2.08 (br m,
2H), 1.38 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０２０４】
実施例５と比較すると、実施例５の鏡像異性体（実施例５１）は、有意に効力が低いことが判明した（生物学的活性データについての表３を参照されたい）。これら２つの化合物によるそれらの相対的生物学的活性に基づき、本明細書に記載の分離された鏡像異性体の絶対配置を指定した。
【０２０５】
（実施例６）
８−ブロモ−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（６）
【０２０６】
【化２８】
2018526422.tif 000036
【０２０７】
ステップ１。６−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（Ｃ２１）の合成。
トリエチルアミン（３６４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（５１５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンタンアミン（２５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を２時間、４５℃で加熱した。次いで、これを水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量：４３９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、６９％。LCMS m/z 355.6[M+H]+。
【０２０８】
ステップ２。６−ブロモ−Ｎ４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチル］キノリン−３，４−ジアミン（Ｃ２２）の合成。
メタノール（５０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣ２１（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、酸化白金（ＩＶ）（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を脱気し、水素で３回パージし、その後、反応混合物を水素のバルーン下で、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過した後に、濾過ケーキをアセトニトリル（３×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。収量：４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 323.8[M+H]+。
【０２０９】
ステップ３。８−ブロモ−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（６）の合成。
１，１，１−トリエトキシエタン（５ｍＬ）中のＣ２２（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および酢酸（触媒量）の溶液を１１０℃で終夜撹拌し、その後、反応混合物を真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５％〜４５％Ｂ）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：３０．２ｍｇ、８６．７μｍｏｌ、３１％。LCMS m/z 350.0 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.22 (s, 1H), 8.69-8.73 (m, 1H), 8.11 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.86 (dd,
J=8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.40-5.53 (m, 1.5H), 5.31-5.38 (m, 0.5H), 2.8-2.96 (m, 1H),
2.78 (s, 3H), 2.01-2.5 (m, 5H).
【０２１０】
（実施例７）
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（７）
【０２１１】
【化２９】
2018526422.tif 000037
【０２１２】
ステップ１。３−ニトロ−１，５−ナフチリジン−４−オール（Ｃ２３）の合成。
濃硝酸（１．５ｍＬ）を濃硫酸（４．５ｍＬ）中の１，５−ナフチリジン−４−オール（６００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を９０℃で、終夜撹拌した。次いで、これを水に注ぎ入れ、氷浴内で冷却し、水酸化アンモニウム水溶液を添加することによって、６〜７のｐＨに調整した。得られた混合物を氷浴内で１０分間撹拌し、次いで、濾過した；収集した固体を水で洗浄して、生成物を黄色の固体として得た。収量：０．６０ｇ、３．１ｍｍｏｌ、７６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.55-8.60 (m, 1H), 7.98 (br
d, J=8.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H).
【０２１３】
ステップ２。４−クロロ−３−ニトロ−１，５−ナフチリジン（Ｃ２４）の合成。
オキシ塩化リン（６２４ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＣ２３（０．６０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、これを、氷水（８０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３０ｍＬ）で洗浄して、生成物を黄色の固体として得た。収量：０．３６ｇ、１．７ｍｍｏｌ、５５％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 9.28 (dd, J=4.1, 1.5 Hz,
1H), 8.65 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H).
【０２１４】
ステップ３。Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（シス−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロ−１，５−ナフチリジン−４−アミン（Ｃ２５）の合成。
トリエチルアミン（５８０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＣ２４（６００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＰ１（７６１ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を１時間、５０℃で加熱し、その後、これを水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、それらを硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜４０％酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ、８０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.90 (dd, J=4.1, 1.7 Hz,
1H), 8.29 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J=9.0
Hz, 1H), 6.16-6.20 (m, 2H), 4.76-4.86 (m, 1H), 4.56 (AB四重線, JAB=16.1 Hz, ΔνAB=18.6 Hz, 2H), 4.07-4.14 (m, 1H),
3.69 (s, 3H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.25-2.34 (m, 2H), 2.04-2.16 (m,
1H), 1.76-1.88 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.3 Hz, 3H).
【０２１５】
ステップ４。Ｎ−（シス−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロ−１，５−ナフチリジン−４−アミン（Ｃ２６）の合成。
Ｃ２５（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、これを真空中で濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の添加によって、７〜８のｐＨに調整した後に、これを酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量：０．６０ｇ、２．１ｍｍｏｌ、９１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 9.41 (br s, 1H),
8.83 (dd, J=4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (br dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.5,
4.1 Hz, 1H), 4.11 (br dd, J=12, 4 Hz, 1H), 3.59-3.69 (m, 2H), 2.15-2.30 (m,
2H), 1.61-1.74 (m, 1H), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.3 Hz, 3H).
【０２１６】
ステップ５。Ｎ４−（シス−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，５−ナフチリジン−３，４−ジアミン（Ｃ２７）の合成。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のＣ２６（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、亜鉛粉末（６７７ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５５１ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を６０℃で４０分間撹拌し、その後、これを水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量：０．４０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 259.0[M+H]+。
【０２１７】
ステップ６。Ｎ−｛４−［（シス−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−１，５−ナフチリジン−３−イル｝−２−（１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド（Ｃ２８）の合成。
１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、２５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＣ２７（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および１，３−チアゾール−４−イル酢酸（１３８ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を終夜、５０℃で加熱し、その後、これを、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得、これをそのまま、次のステップに入れた。LCMS m/z 384.2[M+H]+。
【０２１８】
ステップ７。１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（７）および１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（Ｃ２９）の合成
化合物Ｃ２８（先行するステップから、２９５ｍｇ、≦０．７７ｍｍｏｌ）および酢酸（２ｍＬ）を、密閉管内で合わせ、マイクロ波反応器内で２０分間、１５５℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２３％〜４３％Ｂ）によって精製して、生成物のラセミ混合物を黄色の固体として得た。収量：２５ｍｇ、６８μｍｏｌ、２ステップで９％。構成成分の鏡像異性体を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％ジエチルアミンを含有するメタノール；勾配：５％〜４０％Ｂ）によって分離した。
【０２１９】
２番目に溶離する鏡像異性体である実施例７を、黄色の固体として単離した。収量：９．０ｍｇ、２５μｍｏｌ、２ステップで３％。保持時間：６．３７分（分析用カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３、４．６×１５０ｍｍ、３μｍ；上記と同じ勾配；流速：１．５ｍＬ／分）。LCMS m/z 366.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 9.05 (d, J=1.9 Hz, 1H), 9.02 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1H),
8.53 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H),
4.86-5.05 (br m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.96-4.05 (m, 1H), 3.44-3.60 (m, 2H),
3.13-3.3 (br m, 1H), 2.85-3.07 (br m, 1H), 1.31-1.55 (br m, 2H), 1.13 (d, J=6.2
Hz, 3H).
【０２２０】
鏡像異性体Ｃ２９は初めに溶離し、これも、黄色の固体として単離された。収量：６．５ｍｇ、１８μｍｏｌ、２ステップで２％。同一の分析用ＨＰＬＣシステムを使用して、保持時間：６．１６分。LCMS m/z 366.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.26 (s, 1H), 9.05 (d, J=2.0
Hz, 1H), 9.02 (dd, J=4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd,
J=8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 4.86-5.05 (br m, 1H), 4.76 (s, 2H),
3.97-4.04 (m, 1H), 3.44-3.60 (m, 2H), 3.14-3.28 (br m, 1H), 2.86-3.08 (br m,
1H), 1.31-1.56 (br m, 2H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０２２１】
（実施例８）
８−クロロ−２−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イルメチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（８）
【０２２２】
【化３０】
2018526422.tif 000038
【０２２３】
ステップ１。エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イルアセタート（Ｃ３０）の合成。
無水エタノール（５０ｍＬ）中の１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびエチル４−クロロ−３−オキソブタノアート（７．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間加熱還流し、その後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を１０％塩酸に溶かし、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で洗浄し；次いで、水層を炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。収量：１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.80 (t, J=0.7 Hz, 1H), 4.21
(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.77 (d, J=0.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２２４】
ステップ２。イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル酢酸（Ｃ３１）の合成。
塩酸（５ｍＬ）中のＣ３０（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を終夜、加熱還流した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄して、生成物を茶色の固体として得た。収量：１ｇ、定量。LCMS m/z 184.0 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 3.79 (br s, 2H).
【０２２５】
ステップ３。８−クロロ−２−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イルメチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（８）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のＣ１５（８５０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびＣ３１（６４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２８ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、５．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜、１００℃で加熱し、その後、これを水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０：１  ジクロロメタン／メタノール）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：３７２ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ、２９％。LCMS m/z 438.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.29 (s, 1H), 8.60-8.75 (br
m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (dd, J=8.7,
1.9 Hz, 1H), 5.29-5.42 (m, 1H), 4.58 (br s, 2H), 4.30 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H),
3.65-3.80 (br m, 2H), 2.61-2.82 (br m, 1H), 2.34-2.54 (br m, 1H), 1.71-1.97 (br
m, 2H), 1.35 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０２２６】
（実施例９）
｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝アセトニトリル（９）
【０２２７】
【化３１】
2018526422.tif 000039
酢酸エチル（８ｍＬ）中のＣ１５（２８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸（６５．３ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（６３５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％溶液として）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１時間撹拌し、次いで、追加の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、１．０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）で処理し、終夜、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、追加の酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の５０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：１５９ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、６１％。LCMS m/z 341.2, 343.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 9.30 (s,
1H), 8.5-8.8 (v br m, 1H), 8.26 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H),
4.8-5.1 (v br m, 1H), 4.35-4.43 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.73-3.86 (m, 2H),
2.35-2.95 (v br m, 2H), 2.05-2.29 (br m, 2H), 1.41 (d, J=6.0 Hz, 3H).
【０２２８】
（実施例１０）
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）（４−２Ｈ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１０）
【０２２９】
【化３２】
2018526422.tif 000040
【０２３０】
ステップ１。８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（Ｃ３２）の合成。
酢酸エチル（１４ｍＬ）中のＣ１５（８８９ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、１，３−チアゾール−４−イル酢酸（４３８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、２．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）の混合物を１時間４５分、室温で撹拌し、次いで、１時間、５０℃で加熱した。酢酸（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１１５℃で６６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し；残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜５％メタノール）の後に、清浄な画分から得られた物質を酢酸エチルに溶かし、活性炭で処理し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジエチルエーテル）によって精製して、生成物を白色の泡として得た。収量：５８４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、６０％。LCMS m/z 399.2, 401.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3), 特徴的ピーク: δ 9.29 (s, 1H), 8.80-8.83 (m, 1H), 8.58-8.71 (br m, 1H), 8.22 (d,
J=8.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 5.20-5.34 (m,
1H), 4.72 (s, 2H), 4.29 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.60-3.76 (br m, 2H),
2.60-2.80 (br m, 1H), 2.33-2.51 (br m, 1H), 1.7-1.87 (br m, 1H), 1.34 (d, J=6.0
Hz, 3H).
【０２３１】
ステップ２。８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシド（Ｃ３３）の合成。
３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ、５４７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）中のＣ３２（９７２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で終夜撹拌した後に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で処理し、さらに２０分間撹拌した。水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜５％メタノール）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、９８％。LCMS m/z 415.3, 417.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3), 特徴的ピーク: δ 9.05 (d, J=9.4 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.81 (d, J=1.8 Hz, 1H),
8.63-8.76 (br m, 1H), 7.70 (dd, J=9.4, 1.8 Hz, 1H), 5.23-5.36 (m, 1H), 4.68 (s,
2H), 4.30 (dd, J=12.1, 5.1 Hz, 1H), 3.61-3.80 (m, 2H), 2.53-2.71 (br m, 1H),
2.25-2.42 (br m, 1H), 1.78-1.93 (br m, 1H), 1.65-1.78 (br m, 1H), 1.34 (d,
J=6.2 Hz, 3H).
【０２３２】
ステップ３。４，８−ジクロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（Ｃ３４）の合成。
オキシ塩化リン（９８％、０．１７ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４ｍＬ）中のＣ３３（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１．５時間、７０℃に加熱した。室温に冷却した後に、これを、水およびジクロロメタンの撹拌混合物に注ぎ入れ、２０分間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによって塩基性にし；水層を、ジクロロメタンで１回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中５０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を白色の泡として得た。収量：２９０ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 433.2, 435.2, 437.1 [M+H]+. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ
8.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.56-8.67 (br m, 1H), 8.07 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.59 (dd,
J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.29 (br m, 1H), 5.23-5.35 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.26
(dd, J=11.9, 4.9 Hz, 1H), 3.57-3.72 (m, 2H), 2.53-2.74 (br m, 1H), 2.26-2.46
(br m, 1H), 1.69-1.83 (br m, 1H), 1.55-1.69 (br m, 1H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０２３３】
ステップ４。８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）（４−２Ｈ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１０）の合成。
化合物Ｃ３４（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、（２Ｈ４）酢酸（０．５ｍＬ）中の亜鉛粉末（９８％、５５．５ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）と合わせ、１５分間、１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸（２ｍＬ）と混合し、１０分間、１００℃に加熱し；減圧下で溶媒を除去した後に、残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで１回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル、続いて、ジクロロメタン中の０％〜５％メタノールの勾配）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：１０．１ｍｇ、２５．３μｍｏｌ、２５％。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この物質は、約８５％のジュウテリウムの組込みを示した。LCMS m/z 400.3, 402.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3), 特徴的ピーク: δ 9.29 (残存プロトンピーク), 8.81 (d, J=1.8 Hz, 1H),
8.59-8.70 (br m, 1H), 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H),
7.22-7.25 (m, 1H), 5.20-5.33 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.29 (br dd, J=12, 5 Hz,
1H), 3.61-3.75 (br m, 2H), 2.61-2.79 (br m, 1H), 2.33-2.52 (br m, 1H),
1.70-1.85 (br m, 1H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０２３４】
（実施例１１）
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１１）
【０２３５】
【化３３】
2018526422.tif 000041
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２８ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、５．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のＣ１５（８５０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）および（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（４９３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を終夜、１００℃で加熱し、その後、これを、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．２２５％ギ酸を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；溶離液：４２％Ｂ）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：３４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、３０％。LCMS m/z 396.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.31 (s, 1H), 8.58-8.72 (br
m, 1H), 8.23 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H),
5.99 (s, 2H), 5.30-5.42 (m, 1H), 4.29 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.68-3.81 (m,
2H), 2.56-2.74 (br m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.3-2.46 (br m, 1H), 1.43-1.90 (2 br
m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.34
(d, J=6.0 Hz, 3H).
【０２３６】
実施例１１の代替合成
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１１）
【０２３７】
【化３４】
2018526422.tif 000042
Ｃ１５（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（２４７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で３回パージし、次いで、トルエン（５．７ｍＬ）と混合した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を、続いて、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、１．４８ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０分間、７０℃に加熱し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費および中間体アミド：１１の約２：１比を示した。次いで、反応混合物を３時間、１１０℃で加熱し、その後、これを冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）によって、生成物を固体として得た。収量：５８５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 397.4 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.55-8.73 (br m, 1H), 8.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.66
(dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.43-7.50 (br m, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.29-5.42 (m, 1H),
4.29 (br dd, J=12.1, 4.7 Hz, 1H), 3.65-3.81 (m, 2H), 2.54-2.75 (br m, 1H), 2.31
(s, 3H), 2.24-2.47 (br m, 1H), 1.43-1.75 (br m, 2H), 1.34 (d, J=6.1 Hz, 3H).
【０２３８】
（実施例９３）
８−クロロ−１−（シス−３−フルオロシクロペンチル）−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ−１（９３）
【０２３９】
【化３５】
2018526422.tif 000043
【０２４０】
ステップ１。６−クロロ−Ｎ−（シス−３−フルオロシクロペンチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（Ｃ５３）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．３３ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８０ｍＬ）中のＣ１３（３．３２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＰ３（２．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、６時間、５５℃に加熱し、その後、これを室温に冷却した。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した後に、混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜４０％酢酸エチル）によって、生成物を固体として得た。収量：３．７８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、８９％。LCMS m/z 310.3 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (br d, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.23 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.95 (d,
J=9.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), [5.38-5.43 (m)および5.25-5.30 (m), 計1H], 4.71-4.80 (m, 1H), 2.43-2.54
(m, 1H), 2.27-2.43 (m, 3H), 2.15-2.27 (m, 1H), 1.87-2.08 (m, 1H).
【０２４１】
ステップ２。６−クロロ−Ｎ４−（シス−３−フルオロシクロペンチル）キノリン−３，４−ジアミン（Ｃ５４）の合成。
亜鉛（８．６６ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を一度に、メタノール（６４ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（６４ｍＬ）中のＣ５３（４．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。室温での２時間後に、反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、フィルターパッドをジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し；残渣を水で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜６０％酢酸エチル、続いて、１００％酢酸エチル）およびその後のジエチルエーテルでの摩砕によって、生成物を固体として得た。収量：１．６８ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、４７％。LCMS m/z 280.4 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.39
(dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), [5.36-5.41 (m)および5.23-5.28
(m), JHF=54 Hz, 計1H], 4.16-4.26 (m, 1H),
3.81-3.92 (m, 3H), 1.78-2.34 (m, 6H).
【０２４２】
ステップ３。８−クロロ−１−（シス−３−フルオロシクロペンチル）−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ−１（９３）および８−クロロ−１−（シス−３−フルオロシクロペンチル）−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＥＮＴ−２（Ｃ５５）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８０ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、０．９５８ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３．２ｍＬ）中のＣ５４（１５０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）および（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（７５．７ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を終夜、８０℃で加熱し、その後、これを、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜５％メタノール）、続く、少量の酢酸エチルを含有するヘプタンでの摩砕によって、９３およびＣ５５の混合物をオフホワイト色の固体として得た。ラセミ生成物の収量：１４８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、７２％。構成成分の鏡像異性体を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−１、５μｍ；移動相：７：３  二酸化炭素／（１：１アセトニトリル／メタノール）］を使用して分離した。最初に溶離する鏡像異性体をジエチルエーテルで摩砕して、９３を得たが、これは、白色の固体として得られた。収量：５２ｍｇ。０．１３５ｍｍｏｌ、分離で３５％。LCMS m/z 385.4 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.49-8.53 (m, 1H), 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.67 (dd,
J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 5.99 (AB四重線, JAB=15.6
Hz, ΔνAB=11.0 Hz, 2H), [5.43-5.56 (m)および5.32-5.38
(m), 計2H], 2.42-2.78 (m, 4H), 2.33 (d, J=0.6 Hz, 3H),
1.98-2.18 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H).
【０２４３】
２番目に溶離する鏡像異性体は、Ｃ５５であり、これも、ジエチルエーテルでの摩砕の後に、白色の固体として単離された。収量：５８ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、分離で３９％。LCMS m/z 385.4 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.49-8.53 (m, 1H), 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.67 (dd,
J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 5.99 (AB四重線, JAB=15.6
Hz, ΔνAB=11.0 Hz, 2H), [5.43-5.56 (m)および5.32-5.38
(m), 計2H], 2.42-2.77 (m, 4H), 2.33 (d, J=0.6 Hz, 3H),
1.98-2.18 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H).
【０２４４】
（実施例９４）
１−［シス−３−フルオロシクロペンチル］−２−［（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ−１（９４）
【０２４５】
【化３６】
2018526422.tif 000044
【０２４６】
ステップ１。４−［（シス−３−フルオロシクロペンチル）アミノ］−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（Ｃ５６）の合成。
Ｃ５３（６．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、フェロシアン化（ＩＩ）カリウム三水和物（４．０９ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（ｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３プレ触媒；７６９ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（４１１ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の混合物を含有する反応容器を排気し、窒素を装入した。この排気サイクルを２回繰り返し、次いで、１，４−ジオキサン（激しく撹拌しながら窒素を２時間吹き込むことによって予め脱気；３９ｍＬ）および酢酸カリウム水溶液（０．０６２５Ｍ、脱気脱イオン水を使用して調製；３８．７ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を予熱した１００℃油浴に入れ、１００℃で２時間撹拌し、その後、油浴から取り出し、室温に冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびヘプタンで摩砕し、得られた固体をジクロロメタン／ヘプタンから再結晶化させて、生成物を固体として得た。収量：４．７０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、８０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98-10.09 (br m, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.61
(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, AB四重線の半分, J=8.6 Hz, 1H),
7.92 (dd, ABXパターンの半分, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), [5.42-5.46
(m)および5.29-5.33 (m), 計1H],
4.71-4.80 (m, 1H), 2.48-2.59 (m, 1H), 2.29-2.46 (m, 3H), 2.19-2.29 (m, 1H),
1.92-2.13 (m, 1H).
【０２４７】
ステップ２。３−アミノ−４−［（シス−３−フルオロシクロペンチル）アミノ］キノリン−６−カルボニトリル（Ｃ５７）の合成。
亜鉛（４．４６ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（３３ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（３３ｍＬ）中のＣ５６（２．００ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）の混合物に一度に添加した。１時間後に、反応混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過し；フィルターパッドを、ジクロロメタンおよび少量のメタノールですすぎ、合わせた濾液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液の１：１混合物で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。ジエチルエーテルで残渣を３０分間摩砕することによって、生成物を黄色の固体として得た。収量：１．４９ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、８３％。LCMS m/z 271.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.58 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.6
Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), [5.39-5.44 (m)および5.26-5.30 (m), JHF=53 Hz, 計1H],
4.23-4.33 (m, 1H), 3.98-4.07 (m, 1H), 3.91 (br s, 2H), 2.20-2.36 (m, 1H),
2.04-2.18 (m, 2H), 1.81-2.03 (m, 3H).
【０２４８】
ステップ３。１−［シス−３−フルオロシクロペンチル］−２−［（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ−１（９４）および１−［シス−３−フルオロシクロペンチル］−２−［（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ−２（Ｃ５８）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７４ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、１．２８ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（４．４ｍＬ）中のＣ５７（２００ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）および（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を終夜、８０℃で加熱した。次いで、これを酢酸エチルと水との間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜５％メタノール）、続いて、ジエチルエーテルでの摩砕によって、９４およびＣ５８の混合物をオフホワイト色の固体として得た。ラセミ物質の収量：２０３ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ、７６％。これを、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：４：１  二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を使用して、その構成成分の鏡像異性体に分離した。最初に溶離する鏡像異性体は、９４であり、白色の固体として単離された。収量：７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、分離で３９％。LCMS m/z 375.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.43 (s, 1H), 8.94-9.00 (m,
1H), 8.36 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28
(s, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.53-5.65 (m, 1H), [5.47-5.53 (m)および5.34-5.40 (m), JHF=54 Hz, 計1H],
2.43-2.70 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.92-2.14 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H).
【０２４９】
２番目に溶離する化合物も、白色の固体として得られ、Ｃ５８であった。収量：９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、分離で４４％。LCMS m/z 375.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.43 (s, 1H), 8.95-9.00 (m,
1H), 8.36 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28
(s, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.52-5.65 (m, 1H), [5.48-5.53 (m)および5.34-5.40 (m), JHF=54 Hz, 計1H],
2.43-2.70 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.92-2.14 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H).
【０２５０】
（実施例９５）
２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル（９５）
【０２５１】
【化３７】
2018526422.tif 000045
【０２５２】
ステップ１。５−シアノ−２−｛［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］アミノ｝安息香酸（Ｃ５９）の合成。
この実験を、２つの同一のバッチで行った。｛注意：高エネルギーな反応物および中間体のため、この反応を１グラム超の規模で行ってはならない。適正な安全措置およびブラストシールドの使用が必須である｝。ニトロメタン（４．７１ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３．９５ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、得られた溶液を５分かけて４５℃に加熱し、その後、これを、水浴内で冷却し、溶液のｐＨが酸性になるまで、濃塩酸（１２Ｍ、１０ｍＬ）で処理した。次いで、これを、水（５０ｍＬ）、アセトン（１０ｍＬ）、および濃塩酸（１２Ｍ、５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−シアノ安息香酸（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に２５℃で添加し、反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。２つのバッチをこの時点で合わせ、得られた懸濁液を濾過し；収集した固体を水で洗浄して、生成物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、生成物が、回転異性体の混合物として存在することが推定された。収量：１３．８ｇ、５９．２ｍｍｏｌ、９５％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [13.15 (s)および13.12
(s), 計1H], 8.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.07-8.15 (m, 2H),
7.92 (d, AB四重線の半分, J=9.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=6.0 Hz,
1H).
【０２５３】
ステップ２。４−ヒドロキシ−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（Ｃ６０）の合成。
炭酸カリウム（３９．１ｇ、２８３ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（２００ｍＬ）中のＣ５９（２２．０ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を２時間、９０℃に加熱した後に、これを濾過し、収集した物質をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）で洗浄して、生成物を茶色の固体として得た。収量：１７．０ｇ、７９．０ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 215.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.14 (s, 1H), 8.55 (dd,
J=2.0, 0.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.5, 0.5 Hz, 1H).
【０２５４】
ステップ３。４−クロロ−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（Ｃ６１）の合成。
Ｃ６０から生成物への変換を、実施例１においてＣ７からＣ８を合成するために記載した方法を使用して実施した。生成物を茶色の固体として単離した。収量：９．１ｇ、３９ｍｍｏｌ、８６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16
(dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H).
【０２５５】
ステップ４。４−｛（２，４−ジメトキシベンジル）［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（Ｃ６２）の合成。
アセトニトリル（８０ｍＬ）中のＣ６１（８．８１ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐ２（１１．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．８５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４：１  石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、生成物を粘稠性のオレンジ色の油状物として得たが、これは、ゆっくり固化した。収量：１５．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 313.0 [M-(2,4-ジメトキシベンジル)+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.55 (br dd, J=1.3, 1 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.0 Hz,
2H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.24-6.30 (m, 2H), 4.33 (br AB四重線, JAB=14.5 Hz, ΔνAB=12 Hz, 2H), 3.76-3.92 (m, 2H), 3.62
(s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H, 推定; 水のピークにより著しく不明確), 1.83-2.00 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 1H), 1.42-1.54 (m, 1H), 1.09 (d,
J=6.0 Hz, 3H).
【０２５６】
ステップ５。４−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（Ｃ６３）の合成。
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のＣ６２（１５．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１８．５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、これを、２０ｍＬの体積に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で処理した。水層をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量：５．６８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、５６％。LCMS m/z 313.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.06-9.09 (m, 2H), 8.30 (br
d, J=9.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, ABXパターンの半分, J=8.7, 1.6 Hz,
1H), 8.01 (d, AB四重線の半分, J=8.8 Hz, 1H), 3.87-3.93 (m,
1H), 3.69-3.82 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 2H, 推定; 水のピークにより著しく不明確), 1.87-2.03 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.36-1.47 (m, 1H), 1.11 (d,
J=6.0 Hz, 3H).
【０２５７】
ステップ６。３−アミノ−４−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝キノリン−６−カルボニトリル（Ｃ６４）の合成。
エタノール（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）をＣ６３（５．６８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、鉄（１０．２ｇ、１８３ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（９．７３ｇ、１８２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を１時間、８０℃に加熱し、その後、これを、エタノール（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とジクロロメタン（３００ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を茶色の固体として得た。収量：４．７３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 282.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.55 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.51
(s, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 3.92-4.00 (m,
1H), 3.58-3.69 (m, 1H), 3.39-3.50 (m, 2H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.56-1.69 (m,
1H), 1.29-1.40 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.0 Hz, 3H).
【０２５８】
ステップ７。２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル（９５）の合成。
２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、１．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３９ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５ｍＬ）中のＣ６４（３２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）酢酸（１９２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物に室温（１８℃）で添加した。反応混合物を２．５日間、８０℃で加熱した後に、室温（１８℃）に冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）と酢酸エチル（６×４０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜８％メタノール）によって精製して、茶色のゴムを得、これを、石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物（２：１、３０ｍＬ）で摩砕した。得られた固体を石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物（１：１、１０ｍＬ）で、次いで、石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、生成物を茶色がかった固体として得た。収量：１６０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、３７％。LCMS m/z 388.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.40 (s, 1H), 8.80-9.15 (br
m, 1H), 8.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.88 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H),
4.99-5.25 (br m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.35 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.65-3.83 (m,
2H), 2.51-2.78 (br m, 1H), 2.22-2.48 (br m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.75-2.19 (br m,
2H), 1.38 (d, J=6.0 Hz, 3H).
【０２５９】
（実施例９６）
２−［（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ギ酸塩（９６）
【０２６０】
【化３８】
2018526422.tif 000046
【０２６１】
ステップ１。Ｎ−（６−シアノ−４−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝キノリン−３−イル）−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（Ｃ６５）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のＣ６４の溶液（０．１Ｍ、１．０ｍＬ、１００μｍｏｌ）を、（５−メトキシピリジン−２−イル）酢酸（２５ｍｇ、１５０μｍｏｌ）に添加した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、３００μｍｏｌ）を、続いて、ビス（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ、３８．１ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を添加し、反応バイアルのキャップを締め、３０℃で１６時間振盪した。Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮器を使用して溶媒を除去した後に、残渣を洗浄し、酢酸エチル（３×１．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を得、これを次のステップにそのまま入れた。
【０２６２】
ステップ２。２−［（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ギ酸塩（９６）の合成。
酢酸（１ｍＬ）を、Ｃ６５（先行するステップから、≦１００μｍｏｌ）に添加し、反応バイアルのキャップを締め、８０℃で１６時間振盪した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２０％〜５０％Ｂ）によって精製して、生成物を得た。収量：４．０ｍｇ、８．７μｍｏｌ、２ステップで９％。LCMS m/z 414[M+H]+。分析用ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３７５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％トリフルオロ酢酸；勾配：０．６分かけて１％〜５％Ｂ；３．４分かけて５％〜１００％Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分）によって保持時間：２．４４分。
【０２６３】
（実施例９７）
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル（９７）
【０２６４】
【化３９】
2018526422.tif 000047
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８７ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、１．３２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（４．４ｍＬ）中のＣ５７（２００ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）およびＣ６（１０４ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を終夜、８０℃で加熱した。次いで、これを追加の酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）、続いて、ジエチルエーテルでの摩砕によって、９７およびＣ６６の混合物をオフホワイト色の固体として得た。ラセミ生成物の収量：１４１ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、５１％。この物質を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−１、５μｍ；移動相：４：１  二酸化炭素／エタノール）によって、その構成成分の鏡像異性体に分離した。最初に溶離する鏡像異性体は９７であり、白色の固体として得られた。収量：６３．４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、分離で４５％。LCMS m/z 376.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.40 (s, 1H), 8.92-8.97 (m,
1H), 8.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H),
[5.48-5.54 (m)および5.32-5.44 (m), 計2H], 4.53 (s, 2H), 2.46-2.76 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.92-2.15 (m,
2H).同じ方法で合成および単離された９７のサンプルは、比旋光度［α］−４２．０°（ｃ０．１０５、ジクロロメタン）を示した。
【０２６５】
Ｘ線構造決定（下記を参照されたい）を、ヘプタン／酢酸エチルから結晶化させた９７のサンプルで実施し；これによって、シクロペンタン環上の窒素およびフッ素原子のシス−配置の確認が得られた。示した９７の絶対立体化学は、下記の実施例９７の代替合成から強く推論され；試薬Ｃ４９の絶対配置は、調製例Ｐ４におけるその酵素的合成に基づき予測される、その前駆体Ｐ４の絶対配置と同一であろう。
【０２６６】
２番目に溶離する鏡像異性体も、白色の固体として単離され、これは、Ｃ６６、１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリルであった。収量：６５．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、分離で４６％。LCMS m/z 376.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.40 (s, 1H), 8.92-8.97 (m,
1H), 8.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H),
[5.48-5.54 (m)および5.32-5.44 (m), 計2H], 4.53 (s, 2H), 2.45-2.76 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.92-2.15 (m,
2H).同じ方法で合成および単離されたＣ６６のサンプルは、比旋光度［α］＋２１．４°（ｃ０．１８０、ジクロロメタン）を示した。
【０２６７】
９７の単結晶Ｘ線構造決定
単結晶Ｘ線解析
データ収集を、−１５０℃で、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計で行った。データ収集は、オメガおよびファイ走査からなった。
【０２６８】
構造を、非対称単位当たり２つの分子として、三斜晶系空間群Ｐ１においてＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用する直接的な方法によって解析した。続いて、構造をフルマトリックス最小二乗法によって精密化した。異方性変位パラメーターを使用して、すべての非水素原子を見い出し、精密化した。
【０２６９】
残りの水素原子を、計算した位置に配置し、それらのキャリア原子上に載せた。最終精密化は、すべての水素原子について等方性変位パラメーターを含んだ。
【０２７０】
尤度法（Ｈｏｏｆｔ、２００８）を使用する絶対構造の解析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ、２００３）を使用して行った。フリーデル対の強度が弱かったので、この解析は、この場合の絶対配置を決定することができなかった。
【０２７１】
最終Ｒインデックスは、７．５％であった。最終差フーリエは、欠損した、または置き違えた電子密度を明らかにしなかった。
【０２７２】
関連する結晶、データ収集および精密化情報を表Ｆにまとめる。原子座標、結合距離、結合角、および変位パラメーターを表Ｇ、Ｈ、およびＪに列挙する。
【０２７３】
ソフトウェアおよび参考文献
ＳＨＥＬＸＴＬ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．１、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、１９９７。
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P.
McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler,およびJ. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006,
39, 453-457.
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R.
J. Gildea, J. A. K. Howard,およびH.
Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver,およびA. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41,
96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39,
867-881.
【０２７４】
【表６】
2018526422.tif 000048
【０２７５】
【表７−１】
2018526422.tif 000049
【０２７６】
【表７−２】
2018526422.tif 000050
【０２７７】
【表８−１】
2018526422.tif 000051
【０２７８】
【表８−２】
2018526422.tif 000052
【０２７９】
【表８−３】
2018526422.tif 000053
【０２８０】
【表８−４】
2018526422.tif 000054
【０２８１】
【表８−５】
2018526422.tif 000055
【０２８２】
【表９−１】
2018526422.tif 000056
【０２８３】
【表９−２】
2018526422.tif 000057
【０２８４】
実施例９７の代替合成
１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル（９７）
【０２８５】
【化４０】
2018526422.tif 000058
【０２８６】
ステップ１。（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロペンタンアミン、塩酸塩（Ｃ４９）の合成。
化合物Ｐ４（上記のＰ４の代替調製例から、２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、メタノール中の塩化水素の溶液（１．２５Ｍ、１２．６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）に溶かした。パラジウム炭素（１０％、２５０ｍｇ）を添加し、反応容器を窒素で３回、１００ｐｓｉに加圧し、続いて、水素で３回、４０ｐｓｉに加圧した。次いで、反応混合物を室温および４０ｐｓｉで終夜、水素化し、その後、これを窒素で３回パージし、Ｐ４（２７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）で実施された同様の反応と合わせた。混合物を、ポリエチレンフィルターを通して濾過した後に、濾液を真空中で濃縮し、トルエンと共に１回共沸し、ヘプタンで２回洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収量：３１５ｍｇ、定量と推定された。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ [5.24-5.29 (m)および5.11-5.16
(m), JHF=53 Hz, 計1H], 3.67-3.77 (br m, 1H),
2.35 (dddd, J=35.9, 15.6, 8.6, 4.7 Hz, 1H), 1.79-2.27 (m, 5H).
【０２８７】
ステップ２。６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（Ｃ６７）の合成。
実施例９３においてＣ１３からＣ５３を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ１３とＣ４９との反応を行った。この場合、シリカゲルクロマトグラフィーからの精製物質をジクロロメタン／ヘプタンから結晶化させて、生成物を固体として得た。収量：６８５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、８９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (br d, J=7 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H),
8.24 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H),
[5.38-5.43 (m)および5.25-5.30 (m), JHF=53 Hz, 計1H], 4.71-4.81 (m, 1H), 2.43-2.54 (m, 1H), 2.28-2.43 (m, 3H),
2.16-2.27 (m, 1H), 1.88-2.08 (m, 1H).
【０２８８】
ステップ３。４−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］アミノ｝−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（Ｃ６８）の合成。
Ｃ６７から生成物への変換を、実施例９４においてＣ５３からＣ５６を合成するために記載した方法を使用して実施した。この場合、精製をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜６０％酢酸エチル、続いて、１００％酢酸エチル）を使用して行って、生成物を固体として得た。収量：３３２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、５０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (br d, J=7 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H),
8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, AB四重線の半分, J=8.8 Hz,
1H), 7.92 (dd, ABXパターンの半分, J=8.7, 1.7 Hz, 1H),
[5.42-5.46 (m)および5.29-5.33 (m), 計1H], 4.71-4.80 (m, 1H), 2.48-2.59 (m, 1H), 2.29-2.46 (m, 3H),
2.19-2.29 (m, 1H), 1.92-2.13 (m, 1H).
【０２８９】
ステップ４。３−アミノ−４−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］アミノ｝キノリン−６−カルボニトリル（Ｃ６９）の合成。
亜鉛（９７．５％、０．７３９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（５．５ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（５．５ｍＬ）中のＣ６８（３３１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物に一度に添加した。室温での１時間後に、反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、フィルターパッドをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％〜１０％メタノール）によって精製した。得られた物質をジエチルエーテルで摩砕し、ヘプタンで洗浄して、生成物を得た。収量：１１４ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、３８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.02
(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), [5.39-5.43 (m)および5.26-5.30 (m), JHF=53.5 Hz, 計1H],
4.23-4.33 (m, 1H), 3.99-4.07 (m, 1H), 3.91 (br s, 2H), 2.20-2.35 (m, 1H),
2.04-2.17 (m, 2H), 1.82-2.03 (m, 3H).
【０２９０】
ステップ５。１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル（９７）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９．１μＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中の５０％溶液、０．１９１ｍＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）を、トルエン（２．２ｍＬ）中のＣ６９（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＣ６（３１．３ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を１時間、７０℃で、次いで、３時間、１１０℃で加熱し、その後、室温に冷却し、シリカゲルでの２回のクロマトグラフィー精製（勾配：酢酸エチル中０％〜２０％メタノール）に直接掛けた。得られた物質を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで摩砕して、生成物をオフホワイト色から薄黄色の固体として得た。収量：４１．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、５０％。比旋光度：［α］−３９．４°（ｃ  ０．１２０、ジクロロメタン）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.92-8.97 (m, 1H), 8.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85 (dd,
J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.32-5.54 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.46-2.76
(m, 4H), 2.41 (br s, 3H), 1.92-2.15 (m, 2H).
【０２９１】
（実施例９８）
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（ピラジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ギ酸塩（９８）
【０２９２】
【化４１】
2018526422.tif 000059
【０２９３】
ステップ１。Ｎ−（６−シアノ−４−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝キノリン−３−イル）−２−（ピラジン−２−イル）アセトアミド（Ｃ７０）の合成。
Ｃ６４からＣ６５を合成するために実施例９６において記載した方法を使用して、化合物Ｃ６４を、ピラジン−２−イル酢酸と反応させた。生成物を次のステップにそのまま入れた。
【０２９４】
ステップ２。１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（ピラジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ギ酸塩（９８）の合成。
実施例９６においてＣ６５から９６を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ７０から生成物への変換を行った。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：アンモニア水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１８％〜４８％Ｂ）によって精製して、生成物を得た。収量：３．０ｍｇ、７．０μｍｏｌ、７％。LCMS m/z 385[M+H]+。分析用ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．５分間、５％Ｂ；２．９分かけて５％〜１００％Ｂ；０．８分間、１００％Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分）によって、保持時間：２．３０分。
【０２９５】
（実施例９９）
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ギ酸塩（９９）
【０２９６】
【化４２】
2018526422.tif 000060
Ｃ１５（２９ｍｇ、１００μｍｏｌ）、［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸（Ｍ．Ｄ．Ａｎｄｒｅｗｓら、ＵＳ２０１５０２１８１７２Ａ１、２０１５年８月６日を参照されたい）（２３ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、１．０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物をバイアル内で調製し、次いで、バイアルのキャップを締め、１２０℃で１６時間振盪した。Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮器を使用して溶媒を除去した後に、残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１７％〜５７％Ｂ）によって精製して、生成物を得た。収量：１０．２ｍｇ、２０．５μｍｏｌ、２０％。LCMS m/z 451[M+H]+。分析用ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３７５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％トリフルオロ酢酸；勾配：０．６分かけて１％〜５％Ｂ；３．４分かけて５％〜１００％Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分）によって保持時間：２．９０分。
【０２９７】
（実施例１００）
８−クロロ−２−［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１００）
【０２９８】
【化４３】
2018526422.tif 000061
【０２９９】
ステップ１。８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（Ｃ７１）の合成。
ギ酸（３１０ｍＬ）を、２−プロパノール（３１０ｍＬ）中の鉄粉末（３４．７ｇ、６２１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３３．２ｇ、６２１ｍｍｏｌ）、およびＣ１４（２０ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）の混合物に室温（１４℃）で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、その後、エタノール（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。収集した固体を２−プロパノール（２００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮し、次いで、エタノール（２００ｍＬ）と同時蒸発させた。残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）の添加によって塩基性にし、次いで、珪藻土を通して濾過し；フィルターパッドをジクロロメタン（３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液の水層をジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜５％メタノール）によって、固体が得られ、これを、石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物（３：１、１００ｍＬ）、および石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、生成物をベージュ色の固体として得た。収量：１０．０５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、５４％。LCMS m/z 301.8 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J=2.3
Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.02 (tt, J=12.0, 3.8 Hz, 1H), 4.30
(ddd, J=11.9, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 3.77-3.89 (m, 2H), 2.33-2.46 (m, 2H), 2.09-2.22
(m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.3 Hz, 3H).
【０３００】
ステップ２。｛８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝（５−メチルピリジン−２−イル）メタノール（Ｃ７２）の合成。
ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン（２Ｍ、３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）中のリチウムジイソプロピルアミドの溶液を、テトラヒドロフラン（２８ｍＬ）中のＣ７１（１．６４ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に添加し、反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）中の５−メチルピリジン−２−カルボアルデヒド（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、Ｃ７１含有反応混合物の一部（０．９ｍＬ、約０．１５ｍｍｏｌ）で処理し；撹拌を、−７８℃で１５分間継続し、その後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温に加温した。次いで、これを、ボルテックスしながら水（１．５ｍＬ）と酢酸エチル（２．４ｍＬ）との間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウム（約１ｇ）を装入された固相抽出カートリッジ（６ｍＬ）を通して溶離し；この抽出手順を２回繰り返し、合わせた溶離液を真空中で濃縮し、次のステップにおいてそのまま使用した。
【０３０１】
ステップ３。８−クロロ−２−［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１００）の合成。
ピリジン（４５μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を、Ｃ７２（先行するステップから、≦０．１５ｍｍｏｌ）、続いて、１，２−ジクロロエタン（０．３ｍＬ）中の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．５ｍｇ、２０μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応容器を排気し、窒素を装入し；この排気サイクルを２回繰り返し、次いで、１，２−ジクロロエタン（０．３ｍＬ）中のＯ−フェニルカルボノクロリドチオアート（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間振盪した後に、これを、ボルテックスしながら水（１．５ｍＬ）と酢酸エチル（２．４ｍＬ）との間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウム（約１ｇ）を装入された固相抽出カートリッジ（６ｍＬ）を通して溶離し；この抽出手順を２回繰り返し、合わせた溶離液を真空中で濃縮した。得られた物質をトルエン（０．６ｍＬ）および１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−２−（トリメチルシリル）トリシラン（４０ｕＬ、０．１３ｍｍｏｌ）中の２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（２ｍｇ、１０μｍｏｌ）の溶液で処理し、反応混合物を１１０℃で２０時間振盪した。次いで、これを、ボルテックスしながら水（１．５ｍＬ）と酢酸エチル（２．４ｍＬ）との間で分配し、有機層を、硫酸ナトリウム（約１ｇ）を装入された固相抽出カートリッジ（６ｍＬ）を通して溶離し；この抽出手順を２回繰り返し、合わせた溶離液を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％水酸化アンモニウム；勾配：５％〜１００％Ｂ）を使用して精製した。収量：４．７ｍｇ、１２μｍｏｌ、２ステップで８％。LCMS m/z 407.4（塩素同位体パターンを観察）[M+H]+。分析用ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：２０％〜９５％Ｂ、４．０分かけて直線的；流速：２ｍＬ／分）によって保持時間：１．８９分。
【０３０２】
（実施例１０１）
１−（シス−３−フルオロシクロペンチル）−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ−２（１０１）
【０３０３】
【化４４】
2018526422.tif 000062
実施例９７においてＣ５７およびＣ６から９７を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ５７と（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸との反応を行い、Ｃ７３および１０１のラセミ混合物をオフホワイト色の固体として得た。ラセミ物質の収量：５４．０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、４０％。LCMS m/z 376.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.43 (s, 1H), 8.93-8.99 (m,
1H), 8.37 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H),
6.01 (AB四重線, JAB=15.4 Hz, ΔνAB=11.7
Hz, 2H), [5.49-5.63 (m)および5.36-5.42 (m), 計2H], 2.46-2.75 (m, 4H), 2.33 (br s, 3H), 1.92-2.19 (m, 2H).
【０３０４】
超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、５μｍ；移動相：１：１  二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を使用して、構成成分の鏡像異性体を分離した。最初に溶離する鏡像異性体は、白色の固体として単離され、Ｃ７３、１−（シス−３−フルオロシクロペンチル）−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ−１であった。収量：８．４ｍｇ、２２μｍｏｌ、分離で１６％。LCMS m/z 376.1[M+H]+。分析用ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：１：１  二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；流速：１．５ｍＬ／分］によって保持時間：８．３２分。２番目に溶離する鏡像異性体は、１０１であり、これも、白色の固体として得られた。収量：６．６ｍｇ、１８μｍｏｌ、分離で１２％。LCMS m/z 376.0[M+H]+。保持時間：９．９３分（Ｃ７３について上記した条件と同一の分析用ＨＰＬＣ条件）。
【０３０５】
（実施例１０２）
８−クロロ−２−［（６−メチルピリミジン−４−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１０２）
【０３０６】
【化４５】
2018526422.tif 000063
【０３０７】
ステップ１。リチウム（６−メチルピリミジン−４−イル）アセタート（Ｃ７４）の合成。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；５．００ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４，６−ジメチルピリミジン（１．０８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液にゆっくり滴下添加した。反応混合物を２０分間、−７８℃で撹拌した後に、固体二酸化炭素（ドライアイス、５．０ｇ）を添加し、反応混合物を室温（１５℃）に加温し、１時間撹拌した。次いで、水（３．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量：１．５３ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、９７％。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.78 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), [3.60 (s)および3.59 (br s), 計2H], 2.43 (s, 3H).
【０３０８】
ステップ２。８−クロロ−２−［（６−メチルピリミジン−４−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１０２）の合成。
２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、７９５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２ｍＬ）中のＣ１５（１４６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＣ７４（８７．５ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）の混合物に室温（１５℃）で添加した。反応混合物を１６時間、８０℃で加熱し、その後、Ｃ１５（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を使用して実施した同様の反応からの反応混合物と合わせた。混合物を水（４０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）との間で分配し、水層を酢酸エチル（６×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２６％〜５６％Ｂ）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１９５ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、５７％。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）、続いて、ジエチルエーテルでの摩砕によって、さらに精製されたサンプルを、薄黄色の固体として得た。このサンプルは、粉末Ｘ線回折によると結晶質であった。LCMS m/z 408.4 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク:
δ 9.19 (s, 1H), 8.94 (s, 1H),
8.56-8.75 (br m, 1H), 8.20 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H),
7.46 (br s, 1H), 5.10-5.34 (br m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.06-4.22 (br m, 1H),
3.48-3.77 (br m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.10-2.28 (br m, 1H), 1.93-2.09 (br m, 1H),
1.76-1.93 (br m, 1H), 1.21 (d, J=5.9 Hz, 3H).
【０３０９】
（実施例１０３）
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１０３）
【０３１０】
【化４６】
2018526422.tif 000064
【０３１１】
ステップ１。４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（Ｃ７５）の合成。
Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．８９ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（３０ｍＬ）中の４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．５０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１６時間、室温（１５℃）で撹拌した。次いで、これをジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を白色の固体（４．９ｇ）として得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。
【０３１２】
ステップ２。ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセタート（Ｃ７６）の合成。
ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中のＣ７５（先行するステップから、４．９ｇ、≦３０．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７．６ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）の混合物に一度に添加した。反応混合物を、室温（２０℃）で１６時間撹拌し、その後、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜１５％酢酸エチル）によって、生成物を無色の油状物として得た。収量：４．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、２ステップで４８％。
【０３１３】
ステップ３。ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセタート（Ｃ７７）、メチル（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセタート（Ｃ７８）、および（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸（Ｃ７９）の合成。
メタノール（３５ｍＬ）中のＣ７６（３．５０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、５００ｍｇ）の混合物を水素（４０ｐｓｉ）下で、４時間、室温（１７℃）で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、黄色の油状物（３．００ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲに基づき、生成物を、Ｃ７７（ｔｅｒｔ−ブチルエステル）、Ｃ７８（メチルエステル）、およびＣ７９（カルボン酸）の混合物として指定し；この物質をエステル加水分解のための次のステップにそのまま入れた。1H NMRピーク(400
MHz, CD3OD) δ [7.50
(s)および7.49 (s), 計1H], [5.23
(s), 5.17 (s),および5.10 (s), 計2H],
3.75 (s, メチルエステル由来), 2.30 (s, 3H), 1.46 (s, tert-ブチルエステル由来).
【０３１４】
ステップ４。（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸（Ｃ７９）の合成。
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中のＣ７７、Ｃ７８、およびＣ７９の混合物（先行するステップから、３．００ｇ、≦１２．７ｍｍｏｌ）を２時間、室温（１７℃）で撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を１時間、室温（１７℃）で撹拌し、真空中で濃縮し、水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、次いで、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化した。この酸性水層を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１．９ｇ、１３ｍｍｏｌ、２ステップで１００％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
【０３１５】
ステップ５。８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１０３）の合成。
実施例９５においてＣ６４および（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）酢酸から９５を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ１５とＣ７９との反応を実施した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３５％〜５５％Ｂ）によって行って、生成物を淡黄色のゴムとして得た。収量：９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４８％。LCMS m/z 397.0 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.54-8.70 (br m, 1H), 8.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.65
(dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.15-5.30 (m, 1H), 4.29
(dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.58-3.78 (m, 2H), 2.55-2.81 (br m, 1H), 2.31 (s, 3H),
2.3-2.52 (br m, 1H), 1.62-1.78 (br m, 1H), 1.44-1.62 (br m, 1H), 1.34 (d, J=6.0
Hz, 3H).
【０３１６】
（実施例１０４）
８−クロロ−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１０４）
【０３１７】
【化４７】
2018526422.tif 000065
【０３１８】
ステップ１。ジメチル（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンジオアート（Ｃ８０）の合成。
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチルピラジン（５．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパン二酸ジメチル（１１．５ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−カルボン酸（７１２ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．２０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２８．２ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で１６時間撹拌し、その後、周囲温度に冷却し、２−ブロモ−５−メチルピラジン（１００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を使用して実施した同様の反応と合わせた。合わせた物質を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１％〜６７％酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：５．１ｇ、２３ｍｍｏｌ、７８％。LCMS m/z 224.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.62 (d, J=1.5 Hz, 1H),
8.42-8.44 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.80 (s, 6H), 2.58 (s, 3H).
【０３１９】
ステップ２。（５−メチルピラジン−２−イル）酢酸（Ｃ８１）の合成。
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、４４．６ｍｌ、８９．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のＣ８０（５．００ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の１０℃溶液に添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後に、Ｃ８０（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して実施した同様の反応と合わせ、４−メチルペンタン−２−オンで洗浄した。次いで、水層を６Ｍ塩酸水溶液の添加によってｐＨ３に調整し、その間、混合物の温度を２０℃〜２５℃に維持した。混合物を濃縮乾固した後に、残渣を４−メチルペンタン−２−オン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、２つの合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１：２０、５０ｍＬ）から再結晶化させて、生成物を黄色の固体として得た。収量：１．８０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、５２％。LCMS m/z 153.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.33 (s, 1H), 8.20 (s, 1H),
3.62 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
【０３２０】
ステップ３。８−クロロ−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１０４）の合成。
２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、４．３０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１１ｍＬ）中のＣ１５（７８８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＣ８１（４５２ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の混合物に室温（１５℃）で添加した。反応混合物を４４時間、８０℃で加熱し、その後、室温に冷却し、Ｃ１５（８７．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を使用して実施した同様の反応物と合わせた。混合物を水（４０ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）との間で分配し、水層をジクロロメタン（６×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）、続いて、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３５％〜６５％Ｂ）を使用して精製した。生成物を淡黄色のゴムとして得た。収量：４９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、４０％。LCMS m/z 408.0 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.6-8.70 (br m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21
(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.18-5.35 (br m, 1H), 4.65 (s,
2H), 4.30 (br dd, J=11.8, 5.0 Hz, 1H), 3.58-3.80 (br m, 2H), 2.61-2.82 (br m,
1H), 2.55 (s, 3H), 2.34-2.54 (br m, 1H), 1.58-1.91 (br m, 2H), 1.34 (d, J=6.3
Hz, 3H).
【０３２１】
Ｃ１５のラセミ体を使用して実証されるステップ３（１０４の合成）の可能な改善
２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、４３６ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３ｍＬ）中のＣ１５のラセミ体（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、Ｃ８１（５２．１ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、非環化アミド（LCMS m/z 426.4[M+H]+）への完全な変換を示した。反応混合物を真空中で濃縮して、酢酸エチルを除去し、得られた油状物をトルエン（５ｍＬ）に溶かし、１時間４０分、１０５℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中１０％〜２０％メタノール）によって、油状物を得、これを最少量の酢酸エチルに溶かし、ヘプタンで処理した。真空中で濃縮して、１０４のラセミ体を、ほぼ無色の固体として得た。収量：７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５５％。LCMS m/z 408.3 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク:
δ 9.16 (br s, 1H), 8.59-8.71
(m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74 (br d, J=8.8 Hz, 1H),
5.20-5.35 (br m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.10-4.20 (br m, 1H), 3.54-3.76 (br m, 2H),
2.48 (s, 3H), 2.12-2.28 (br m, 1H), 1.92-2.07 (br m, 1H), 1.78-1.92 (br m, 1H),
1.22 (d, J=5.9 Hz, 3H).
【０３２２】
（実施例１０５）
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１０５）
【０３２３】
【化４８】
2018526422.tif 000066
【０３２４】
ステップ１。ジメチル［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］プロパンジオアート（Ｃ８２）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（６．１０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、プロパン二酸ジメチル（４．６４ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１２．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）との間で分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜３０％酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の油状物（６．１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲによって、生成物がプロパン二酸ジメチルを含有することが決定された。プロパン二酸ジメチル混入物について補正された収量：４．３０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、４６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物ピークのみ: δ 8.91 (s, 2H),
5.08 (s, 1H), 3.83 (s, 6H).
【０３２５】
ステップ２。［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］酢酸（Ｃ８３）の合成。
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のＣ８２（先行するステップからの２．７８ｇ；プロパン二酸ジメチル混入物について補正：１．９６ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を４５℃で１６時間撹拌した。２０℃に冷却した後に、反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、６Ｍ塩酸水溶液を添加することによって、水層をｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。収量：１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ、７０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 4.07 (s,
2H).
【０３２６】
ステップ３。８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１０５）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１１ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、５４５ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２ｍＬ）中のＣ１５（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）およびＣ８３（７０．６ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の溶液に室温（１９℃）で添加した。反応混合物を８０℃で４０時間撹拌し、その後、水（３×５０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４４％〜７４％Ｂ）によって、生成物を茶色の固体として得た。収量：１２５ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、７９％。LCMS m/z 462.0 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (br s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 8.96 (br s, 1H), 8.75-8.90 (br m,
1H), 8.19 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.25-5.45 (br m,
1H), 4.93-4.98 (m, 2H), 4.28 (br dd, J=12.0, 5.3 Hz, 1H), 3.69-3.86 (m, 2H),
2.62-2.83 (br m, 1H), 2.32-2.52 (br m, 1H), 1.93-2.22 (br m, 2H), 1.34 (d,
J=6.0 Hz, 3H).
【０３２７】
（実施例１０６）
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル（１０６）
【０３２８】
【化４９】
2018526422.tif 000067
【０３２９】
ステップ１。８−ブロモ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（Ｃ８４）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、１．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＣ１７（２００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）および（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（１０１ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を終夜、１００℃で加熱した。次いで、これを水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．２２５％ギ酸を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３１％〜５１％Ｂ）によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：１８．９ｍｇ、４２．８μｍｏｌ、７％。LCMS m/z 442.8 (観察された臭素同位体パターン) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
特徴的ピーク: δ 9.24 (s, 1H), 8.70-8.89 (m, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.97 (s,
1H), 7.88 (br dd, J=9, 2 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.21-5.40 (br m, 1H), 4.11-4.23
(m, 1H), 3.54-3.78 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.05-2.24 (br m, 1H), 1.69-2.04 (br
m, 2H), 1.23 (d, J=6.0 Hz, 3H).
【０３３０】
ステップ２。１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル（１０６）の合成。
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２．４ｍｇ、４５．３μｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（４２６ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のＣ８４（２００ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応容器を排気し、窒素を装入した。この排気サイクルを２回繰り返し、次いで、反応混合物を終夜１４０℃で加熱した。反応混合物の濾過後に、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：アンモニア水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２１％〜４１％Ｂ）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：４３．６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、２５％。LCMS m/z 387.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.43 (s, 1H), 8.91-9.10 (br
m, 1H), 8.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=9, 1 Hz, 1H), 7.45-7.51 (br s, 1H),
6.01 (s, 2H), 5.34-5.48 (br m, 1H), 4.31 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.68-3.83 (m,
2H), 2.50-2.67 (br m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.21-2.38 (br m, 1H), 1.48-1.82 (br m,
2H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.35
(d, J=6.0 Hz, 3H).
【０３３１】
（実施例１０７）
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１０７）
【０３３２】
【化５０】
2018526422.tif 000068
【０３３３】
ステップ１。（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（Ｃ８５）の合成。
水素化アルミニウムリチウム（６８５ｍｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のエチル１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１．４０ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、さらなるガスの発生が観察されなくなるまで、水を０℃で滴下添加し、その後、硫酸ナトリウムを添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。収量：７００ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ、６９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 5.15 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.49
(d, J=5.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H).
【０３３４】
ステップ２。（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルメタンスルホナート（Ｃ８６）の合成。
塩化メタンスルホニル（８５１ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＣ８５（７００ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．００ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。収量：８００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、６８％。
【０３３５】
ステップ３。（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アセトニトリル（Ｃ８７）の合成。
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＣ８６（８００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化カリウム（１．５０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で終夜撹拌し、その後、水（１５０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を茶色の固体として得た。収量：２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、３９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.89 (br s,
2H).
【０３３６】
ステップ４。（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）酢酸（Ｃ８８）の合成。
濃塩酸（４ｍＬ）中のＣ８７（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後に、水（１０ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を濃縮乾固して、生成物を茶色の固体として得た。収量：２００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、８７％。LCMS m/z 142.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.94 (s, 1H), 4.01 (s, 3H),
3.66 (s, 2H)。
【０３３７】
ステップ５。８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１０７）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（３２７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＣ１５（１００ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）およびＣ８８（１００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を終夜、１００℃で加熱し、その後、室温に冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：アンモニア水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５％〜４５％Ｂ）を使用して精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：３０．６ｍｇ、７７．１μｍｏｌ、２２％。LCMS m/z 396.9 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.18 (s, 1H), 8.57-8.71 (br
m, 1H), 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.74 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H),
5.22-5.39 (br m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.11-4.21 (br m, 1H), 4.02 (s, 3H),
3.55-3.76 (br m, 2H), 2.36-2.5 (br m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.09-2.25 (br m, 1H), 1.73-2.04 (br m, 2H), 1.22 (d, J=6.0 Hz,
3H).
【０３３８】
（実施例１０８）
２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル（１０８）
【０３３９】
【化５１】
2018526422.tif 000069
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中の５０％溶液、０．４９３ｍＬ、０．８２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＣ６４（１４８ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）およびＣ８１（８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を１１０℃で１５時間撹拌した。次いで、これを水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５％〜５５％Ｂ）を使用して精製して、生成物を薄黄色の固体として得た。収量：４１．１ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、２０％。LCMS m/z 399.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 9.23 (s, 1H), 9.07-9.20 (br
m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.32 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.97 (br d, J=8.5
Hz, 1H), 5.35-5.54 (br m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.22-4.33 (m, 1H), 3.68-3.86 (br
m, 2H), 2.57-2.75 (br m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.24-2.44 (br m, 1H), 1.84-2.21 (br
m, 2H), 1.33 (d, J=6.0 Hz, 3H).
【０３４０】
（実施例１０９）
１−（シス−３−フルオロシクロペンチル）−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ−１（１０９）
【０３４１】
【化５２】
2018526422.tif 000070
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、３．５３ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．２ｍＬ）中のＣ５７（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＣ８１（２９６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を終夜、１１０℃に加熱し、その後、室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％〜１０％メタノール）によって、１０９およびＣ８９の混合物を固体として得た。ラセミ生成物の収量：４４４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、６２％。これを、同様の反応の生成物（１４ｍｇ）と合わせ、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ；移動相：４：１  二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］によって、その構成成分の鏡像異性体に分離した。最初に溶離する鏡像異性体は、１０９であり、固体として得られた。収量：１６４ｍｇ、分離で３６％。LCMS m/z 387.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.39 (s, 1H), 8.90-8.95 (m,
1H), 8.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.85 (br d, J=8.6 Hz,
1H), 5.35-5.58 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.61-2.81 (m, 3H), 2.57 (s, 3H),
2.46-2.61 (m, 1H), 1.90-2.18 (m, 2H).
【０３４２】
２番目に溶離する鏡像異性体も、固体として単離され、Ｃ８９、１−（シス−３−フルオロシクロペンチル）−２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ−２であった。収量：１７９ｍｇ、分離で３９％。LCMS m/z 387.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.39 (s, 1H), 8.90-8.95 (m,
1H), 8.60 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.35 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.6,
1.2 Hz, 1H), 5.35-5.58 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.61-2.80 (m, 3H), 2.57 (s, 3H),
2.46-2.61 (m, 1H), 1.90-2.17 (m, 2H).
【０３４３】
（実施例１１０）
８−クロロ−２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１１０）
【０３４４】
【化５３】
2018526422.tif 000071
【０３４５】
ステップ１。エチル（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（Ｃ９０）の合成。
ブロモ酢酸エチル（２．５９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を一度に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール、塩酸塩（１．９０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．１０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を室温（２０℃）で６０時間撹拌した。次いで、これを水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜３０％酢酸エチル）によって、生成物を無色の油状物として得た。収量：１．９０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、７３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.80 (s, 2H),
4.24 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０３４６】
ステップ２。（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（Ｃ９１）の合成。
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０．３ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＣ９０（１．９０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の室温（１７℃）溶液に一度に添加し、反応混合物を室温（１７℃）で３時間撹拌した。真空中でテトラヒドロフランを除去した後に、残渣を水（２０ｍＬ）に溶かし、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量：１．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ、９３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
【０３４７】
ステップ３。８−クロロ−２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１１０）の合成。
２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、４３６ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２ｍＬ）中のＣ１５（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＣ９１（４２．８ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を１６時間、８５℃で加熱し、その後、酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（２×３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：５％〜９５％Ｂ）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：６４．６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、５８％。LCMS m/z 412.0 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.57-8.70 (br m, 1H), 8.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66
(dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.27-5.41
(m, 1H), 4.28 (br dd, J=12.0, 5.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.63-3.77 (m, 2H),
2.53-2.74 (br m, 1H), 2.26-2.47 (br m, 1H), 1.56-1.7 (br m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.40-1.56 (br m, 1H), 1.33
(d, J=6.0 Hz, 3H).
【０３４８】
（実施例１１１）
１−（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ−１（１１１）
【０３４９】
【化５４】
2018526422.tif 000072
【０３５０】
ステップ１。４−［（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（Ｃ９２）の合成。
この反応を、２つの同一のバッチで行った。２，２−ジフルオロシクロヘキサンアミン、塩酸塩（４１０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９００ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣ６１（６２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。２つのバッチを合わせ、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜３０％酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：７９０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、５０％。LCMS m/z 332.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 9.49 (s, 1H), 9.05 (br d,
J=9.8 Hz, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.8, 1.8
Hz, 1H), 4.10-4.24 (m, 1H), 2.22-2.42 (m, 2H), 1.43-2.01 (m, 6H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０３５１】
ステップ２。３−アミノ−４−［（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］キノリン−６−カルボニトリル（Ｃ９３）の合成。
白金炭素（５％、８１ｍｇ）を一度に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＣ９２（６９０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を窒素で３回パージし、次いで、水素で３回パージし、その後、２時間、室温（約２０℃）で、水素４０ｐｓｉ下で水素化した。反応混合物を室温で１６時間維持した後に、珪藻土を通して濾過し；フィルターパッドを、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で順に洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮して、生成物をオレンジ色の固体として得た。収量：６５０ｍｇ、定量。LCMS m/z 302.7[M+H]+。
【０３５２】
ステップ３。１−（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ−１（１１１）および１−（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ−２（Ｃ９４）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）中のＣ９３（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＣ６（６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。次いで、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、４１１ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５分間、７０℃で、次いで、２．５日間、１０５℃で加熱した。室温に冷却した後に、これを、Ｃ９３（２０ｍｇ、６６μｍｏｌ）を使用して実施された同様の反応物と合わせ、得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３５％〜６５％Ｂ）を使用して精製して、１１１およびＣ９４のラセミ混合物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。ラセミ物質の収量：４０ｍｇ、９８μｍｏｌ、２５％。LCMS m/z 407.8 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ [9.40 (s)および9.40 (s), 計1H], [8.94 (br s)および8.51 (br s), 計1H], [8.39 (d, J=8.8 Hz)および8.33 (d, J=8.5
Hz), 計1H], [7.87 (dd, J=8.7, 1.6 Hz)および7.82 (dd, J=8.7, 1.6 Hz), 計1H], [6.11-6.13
(m)および6.04-6.06 (m), 計1H],
5.18-5.42 (m, 1H), [4.62 (AB四重線, JAB=16.7
Hz, ΔνAB=21.8 Hz)および4.51 (AB四重線, JAB=15.8 Hz, ΔνAB=10.7 Hz), 計2H],
2.47-2.88 (m, 2H), [2.43 (d, J=1.0 Hz)および2.40 (d, J=0.8
Hz), 計3H], 2.03-2.25 (m, 4H), 1.78-1.98 (m, 2H).ラセミ物質（３４．３ｍｇ）を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：９５：５  二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］によって、その構成成分の鏡像異性体に分離した。最初に溶離する鏡像異性体は１１１であった。収量：５．６ｍｇ、分離で１６％。LCMS m/z 408.4[M+H]+。分析用ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＡＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：９０：１０  二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；流速：１．５ｍＬ／分］によって、保持時間：３．６６分。
【０３５３】
２番目に溶離する鏡像異性体は、Ｃ９４であった。収量：４．３ｍｇ、分離で１２％。LCMS
m/z 408.1[M+H]+。保持時間４．６３分（１１１のために上記で使用した条件と同一の分析用ＨＰＬＣ条件）。
【０３５４】
（実施例１１２）
２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル（１１２）
【０３５５】
【化５５】
2018526422.tif 000073
【０３５６】
ステップ１。４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（Ｃ９５）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中のＣ６１（２１０ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミン（７７．９ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の２０℃溶液に添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、その後、これを真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１％メタノール）によって残渣を精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：２１０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ、９１％。LCMS m/z 297.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 10.04-10.15 (br m, 1H), 9.45
(s, 1H), 8.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, AB四重線の半分,
J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, ABXパターンの半分, J=8.5, 1.8 Hz,
1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.80 (dd, ABXパターンの半分, J=9.9, 5.6 Hz, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H) 2.46 (s, 3H), 2.41-2.50 (m,
1H), 2.06-2.16 (m, 1H).
【０３５７】
ステップ２。３−アミノ−４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］アミノ｝キノリン−６−カルボニトリル（Ｃ９６）の合成。
エタノール（１ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）の混合物中のＣ９５（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（３６ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）および鉄粉末（７５．１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、これを濾過し、濾過ケーキをメタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液からの有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１５％メタノール）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１１２ｍｇ、定量と推定。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 8.65-8.71 (br s,
1H), 8.58 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H),
5.56-5.70 (br s, 1H), 5.43 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.32-4.46 (br m, 1H), 2.81 (s,
3H), 1.84-1.95 (m, 1H).
【０３５８】
ステップ３。２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル（１１２）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５．４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、２３８ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）中のＣ９６（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＣ２０（２７．１ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。この時点でのＬＣＭＳは、中間体アミド（LCMS m/z 392.2[M+H]+）への変換を示し、次いで、反応混合物を１０５℃で１６時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２７％〜４７％Ｂ）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１３．０ｍｇ、３４．８μｍｏｌ、１８％。LCMS m/z 374.1 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.00-10.26 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.84
(dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 5.50-5.62 (m, 1H), 4.72 (br AB四重線, JAB=16.3 Hz, ΔνAB=20.5 Hz, 2H), 3.38-3.48 (m, 2H),
2.86 (dd, J=11.0, 10.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.42-2.63 (m, 2H),
2.32-2.42 (br m, 1H).
【０３５９】
（実施例１１３）
１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−（ピラジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル（１１３）
【０３６０】
【化５６】
2018526422.tif 000074
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５．４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、２３８ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）中のＣ９６（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびピラジン−２−イル酢酸（２６．４ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を７０℃で１時間、次いで、１０５℃で１６時間撹拌した。真空中で溶媒を除去して、残渣を得、これを、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５％〜５５％Ｂ）を使用して精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１０．３ｍｇ、３０．６μｍｏｌ、１６％。LCMS m/z 370.1 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.18-10.32 (br s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H),
8.52-8.54 (m, 2H), 8.32 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H),
5.64-5.74 (m, 1H), 4.78 (br s, 2H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.38 (dd, J=11.0, 4.3
Hz, 1H), 2.79 (dd, J=11.0, 10.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.53-2.61 (m, 1H),
2.41-2.52 (m, 1H), 2.15-2.27 (br m, 1H).
【０３６１】
（実施例１１４）
２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１１４）
【０３６２】
【化５７】
2018526422.tif 000075
【０３６３】
ステップ１。３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール（Ｃ９７）の合成。
濃硝酸（１０ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール（２．００ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の溶液を１４時間、５０℃で撹拌し、その後、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた固体を、濾過によって単離して、生成物を淡黄色の固体として得た。収量：１．８０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、７４％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.0
Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H).
【０３６４】
ステップ２。４−クロロ−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）キノリン（Ｃ９８）の合成。
オキシ塩化リン（３．２５ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の化合物Ｃ９７（３．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の１５℃溶液に添加し、反応混合物を２時間、１５℃で撹拌した。次いで、これを、水（８０ｍＬ）に注ぎ入れた。沈澱物を濾集して、生成物を固体（２．４０ｇ）として得た。この物質は、１Ｈ  ＮＭＲ分析によると不純であり、次のステップにそのまま入れた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 生成物ピークのみ: δ 9.22 (s, 1H),
8.40 (br s, 1H), 8.03 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H).
【０３６５】
ステップ３。Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン（Ｃ９９）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）およびＰ２（２．４３ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）をゆっくり、アセトニトリル（３０ｍＬ）中のＣ９８（先行するステップから、２．４０ｇ、≦８．６８ｍｍｏｌ）の１５℃溶液に添加し、反応混合物を３０分間、８０℃で撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中９％〜２５％酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：３．４０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、２ステップで５８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.15 (d,
J=9.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.22 (dd,
J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.33-4.44 (m, 2H), 4.02-4.10 (m,
1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.36-3.46 (m, 2H),
1.95-2.10 (m, 3H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.0 Hz, 3H).
【０３６６】
ステップ４。Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン（Ｃ１００）の合成。
トリフルオロ酢酸（７．６７ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の化合物Ｃ９９（３．４０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の１５℃溶液に添加し、反応混合物を３０分間、１５℃で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、生成物（２．５０ｇ）を淡黄色の固体として得、その一部を次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS m/z 355.8[M+H]+。
【０３６７】
ステップ５。Ｎ４−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）キノリン−３，４−ジアミン（Ｃ１０１）の合成。
鉄粉末（３１４ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３０１ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＣ１００（先行するステップから、２００ｍｇ、≦０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１時間、８０℃で撹拌した。次いで、これを、珪藻土を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中９％〜３３％酢酸エチル）によって、生成物を淡灰色の固体として得た。収量：１４０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、２ステップで８０％。LCMS m/z 325.9[M+H]+。
【０３６８】
ステップ６。２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１１４）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＣ２０（６０．０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ１０１（１３７ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、０．３９ｍＬ、０．６５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間、１１０℃で撹拌し、その後、水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４０％〜７０％Ｂ）によって精製して、生成物を淡灰色の固体として得た。収量：１６．８ｍｇ、３８．９μｍｏｌ、９％。LCMS m/z 432.0 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.94-9.11 (br m, 1H), 8.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90
(dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 4.99-5.19 (br m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.33 (br dd, J=12,
5 Hz, 1H), 3.64-3.79 (m, 2H), 2.67-2.87 (br m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.38-2.63 (br
m, 1H), 1.80-2.09 (br m, 2H), 1.35 (d, J=6.0 Hz, 3H).
【０３６９】
（実施例１１５）
８−クロロ−２−［（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１１５）
【０３７０】
【化５８】
2018526422.tif 000076
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１．６μＬ、０．４１１ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、０．２４５ｍＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（０．８ｍＬ）中のＣ１５（４０．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）および（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）酢酸（１９．３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を終夜、８０℃で加熱した。次いで、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）、続いて、ジエチルエーテルでの摩砕によって、生成物を黄色の固体として得た。収量：３３．２ｍｇ、８３．６μｍｏｌ、６１％。LCMS m/z 397.3 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.55-8.75 (br m, 1H), 8.24 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.66
(dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.90-5.13 (br m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.34
(br dd, J=11.7, 4.3 Hz, 1H), 3.64-3.82 (m, 2H), 2.62-2.88 (br m, 1H), 2.36-2.59
(br m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.71-2.02 (br m, 2H), 1.37 (d, J=5.9 Hz, 3H).
【０３７１】
（実施例１１６）
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１１６）
【０３７２】
【化５９】
2018526422.tif 000077
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、４８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中のＣ１５（１０２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）および（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）酢酸（６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２時間、７０℃に、次いで、１８時間、１０５℃で加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（６×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３４％〜５４％Ｂ）によって精製して、生成物を赤色の固体として得た。収量：３８ｍｇ、９２μｍｏｌ、２６％。LCMS m/z 414.0 (観察された塩素同位体パターン) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.56-8.76 (br m, 1H), 8.23
(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.23-5.37 (m, 1H), 4.94 (s,
2H), 4.31 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.68-3.82 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.57-2.80
(br m, 1H), 2.31-2.52 (br m, 1H), 1.58-1.9 (br m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.36 (d, J=6.0 Hz, 3H).
【０３７３】
方法Ａ
ビシナルなクロロ−ニトロ二環式ヘテロ芳香族から１，２−二置換−イミダゾ［４，５−ｃ］−縮合三環式化合物Ｍ１への変換
【０３７４】
【化６０】
2018526422.tif 000078
【０３７５】
ステップ１。ビシナルなアミノ−ニトロ二環式ヘテロ芳香族Ｃ３６の合成。
ビシナルなクロロ−ニトロ二環式ヘテロ芳香族出発物質Ｃ３５（１ｍｍｏｌ）を、バイアル内で、アミンＲ２−ＮＨ２（１．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）と合わせた。トリエチルアミン（３００μＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密閉し、反応混合物を３０℃で１６時間振盪した。溶媒を、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮器を使用して除去して、生成物を得た。
【０３７６】
ステップ２。ビシナルなジアミノ二環式ヘテロ芳香族Ｃ３７の合成。
先行するステップからの化合物Ｃ３６をメタノール（２ｍＬ）および水酸化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）と混合した。活性化亜鉛粉末（６５０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、バイアルに添加し、次いで、これを密閉し、３０℃で１時間振盪した。反応混合物を濾過し、濾液を、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮器を使用して濃縮した。水（１０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を得た。
【０３７７】
ステップ３。１，２−二置換−イミダゾ［４，５−ｃ］−縮合三環式化合物Ｍ１の合成。
１，４−ジオキサン中のＣ３７の溶液（０．１２５Ｍ、８００μＬ、１００μｍｏｌ）を、カルボン酸（Ｒ１）（Ｒ１０）ＣＨＣＯＯＨ（１００μｍｏｌ）に添加した。トリエチルアミン（４５μＬ、３２０μｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液、８０μＬ、１３０μｍｏｌ）を添加し、バイアルを密閉し、反応混合物を１３０℃で１６時間振盪した。Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）を使用して濃縮した後に、生成物を、次の逆相ＨＰＬＣシステムの１つを使用して精製した：１）カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；勾配：水酸化アンモニウム水溶液中のアセトニトリル（ｐＨ１０）；２）カラム：ＤＩＫＭＡ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２）Ｃ１８、５μｍ；勾配：（０．２２５％ギ酸を含有する水）中のアセトニトリル；３）カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、５μｍ；勾配：水酸化アンモニウム水溶液中のアセトニトリル（ｐＨ１０）。
【０３７８】
方法Ｂ
ビシナルなクロロ−ニトロ二環式ヘテロ芳香族から１，２−二置換−イミダゾ［４，５−ｃ］−縮合三環式化合物Ｍ１への変換
【０３７９】
【化６１】
2018526422.tif 000079
【０３８０】
ステップ１。ビシナルなアミノ−ニトロ二環式ヘテロ芳香族Ｃ３６の合成。
化合物Ｃ３５（０．１５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のアミンＲ２−ＮＨ２（０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）と合わせ、反応バイアルを４５℃で２時間振盪した。次いで、反応混合物をボルテックスしながら、水（１．５ｍＬ）と酢酸エチル（２．４ｍＬ）との間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウム（約１ｇ）を装填された固相抽出カートリッジ（６ｍＬ）を通して溶離し；この抽出プロセスを２回繰り返し、溶媒を真空中で除去して、生成物を得た。
【０３８１】
ステップ２。ビシナルなジアミノ二環式ヘテロ芳香族Ｃ３７の合成。
化合物Ｃ３６（先行するステップから、約０．１５ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．３ｍＬ）および水酸化アンモニウム水溶液（０．３ｍＬ）で処理した。亜鉛粉末（約１００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間振盪し、次いで、珪藻土を通して濾過した。フィルターパッドを酢酸エチル（２×２．５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をボルテックスしながら、水（１．５ｍＬ）と酢酸エチル（２．４ｍＬ）との間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウム（約１ｇ）を装填された固相抽出カートリッジ（６ｍＬ）を通して溶離し；この抽出プロセスを２回繰り返し、溶媒を減圧下で除去して、生成物を得た。
【０３８２】
ステップ３。１，２−二置換−イミダゾ［４，５−ｃ］−縮合三環式化合物Ｍ１の合成。
化合物Ｃ３７（先行するステップから、約０．１５ｍｍｏｌ）を１−メチルピロリジン−２−オン（０．４ｍＬ）に溶かし、カルボン酸（Ｒ１）（Ｒ１０）ＣＨＣＯＯＨ（０．１９ｍｍｏｌ）に添加した。トリエチルアミン（２３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、および１−メチルピロリジン−２−オン（０．３ｍＬ）中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。（カルボン酸が塩酸塩である場合には、当量を超えるトリエチルアミンを使用した）。反応混合物を１００℃で２０時間振盪し、次いで、ボルテックスしながら、水（１．５ｍＬ）と酢酸エチル（２．４ｍＬ）との間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウム（約１ｇ）を装填された固相抽出カートリッジ（６ｍＬ）を通して溶離し；この抽出プロセスを２回繰り返し、溶媒を減圧下で除去して、生成物を得た。精製を、次の逆相ＨＰＬＣシステムの１つを使用する勾配溶離によって実施した：１）カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；または２）カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）。
【０３８３】
下記の表１に、実施例１２〜９２および１１７〜１４５の化合物についての調製方法、構造、および物理化学的データを示す。
【０３８４】
【表１０−１】
2018526422.tif 000080
【０３８５】
【表１０−２】
2018526422.tif 000081
【０３８６】
【表１０−３】
2018526422.tif 000082
【０３８７】
【表１０−４】
2018526422.tif 000083
【０３８８】
【表１０−５】
2018526422.tif 000084
【０３８９】
【表１０−６】
2018526422.tif 000085
【０３９０】
【表１０−７】
2018526422.tif 000086
【０３９１】
【表１０−８】
2018526422.tif 000087
【０３９２】
【表１０−９】
2018526422.tif 000088
【０３９３】
【表１０−１０】
2018526422.tif 000089
【０３９４】
【表１０−１１】
2018526422.tif 000090
【０３９５】
【表１０−１２】
2018526422.tif 000091
【０３９６】
【表１０−１３】
2018526422.tif 000092
【０３９７】
【表１０−１４】
2018526422.tif 000093
【０３９８】
【表１０−１５】
2018526422.tif 000094
【０３９９】
【表１０−１６】
2018526422.tif 000095
【０４００】
【表１０−１７】
2018526422.tif 000096
【０４０１】
【表１０−１８】
2018526422.tif 000097
【０４０２】
【表１０−１９】
2018526422.tif 000098
【０４０３】
【表１０−２０】
2018526422.tif 000099
【０４０４】
【表１０−２１】
2018526422.tif 000100
【０４０５】
【表１０−２２】
2018526422.tif 000101
【０４０６】
【表１０−２３】
2018526422.tif 000102
【０４０７】
【表１０−２４】
2018526422.tif 000103
【０４０８】
【表１０−２５】
2018526422.tif 000104
【０４０９】
【表１０−２６】
2018526422.tif 000105
【０４１０】
【表１０−２７】
2018526422.tif 000106
【０４１１】
【表１０−２８】
2018526422.tif 000107
【０４１２】
【表１０−２９】
2018526422.tif 000108
【０４１３】
【表１０−３０】
2018526422.tif 000109
【０４１４】
【表１０−３１】
2018526422.tif 000110
【０４１５】
【表１０−３２】
2018526422.tif 000111
【０４１６】
【表１０−３３】
2018526422.tif 000112
【０４１７】
【表１０−３４】
2018526422.tif 000113
【０４１８】
【表１０−３５】
2018526422.tif 000114
【０４１９】
【表１０−３６】
2018526422.tif 000115
【０４２０】
下記の表２に、実施例１４６〜２５０の化合物についての構造および質量スペクトルデータを示す。
【０４２１】
【表１１−１】
2018526422.tif 000116
【０４２２】
【表１１−２】
2018526422.tif 000117
【０４２３】
【表１１−３】
2018526422.tif 000118
【０４２４】
【表１１−４】
2018526422.tif 000119
【０４２５】
【表１１−５】
2018526422.tif 000120
【０４２６】
【表１１−６】
2018526422.tif 000121
【０４２７】
【表１１−７】
2018526422.tif 000122
【０４２８】
【表１１−８】
2018526422.tif 000123
【０４２９】
【表１１−９】
2018526422.tif 000124
【０４３０】
【表１１−１０】
2018526422.tif 000125
【０４３１】
【表１１−１１】
2018526422.tif 000126
【０４３２】
【表１１−１２】
2018526422.tif 000127
【０４３３】
【表１１−１３】
2018526422.tif 000128
【０４３４】
【表１１−１４】
2018526422.tif 000129
【０４３５】
【表１１−１５】
2018526422.tif 000130
【０４３６】
【表１１−１６】
2018526422.tif 000131
【０４３７】
生物学的アッセイ
ＬＲＲＫ２アッセイ、形式１
ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎによるＬａｎｔｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ技術を使用して、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を測定した。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製のＧＳＴタグ付き短縮化ＬＲＲＫ２（Ｃａｔ  ＃  ＰＶ４８７４）を、エズリン／ラジキシン／モエシン（ＥＲＭ）をベースとするフルオレセイン標識ペプチド基質（ＬＲＲＫチドとしても知られている、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ｃａｔ  ＃  ＰＲ８９７６Ａ）と共に、化合物の用量応答の存在下でインキュベートした。完了したら、アッセイを停止し、テルビウム標識抗ホスホ−ＥＲＭ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ｃａｔ  ＃  ＰＲ８９７５Ａ）で検出した。アッセイを、次のプロトコル下で実施した：アッセイ緩衝液（２ｍＭ  ＤＴＴおよび０．０１％  Ｂｒｉｊ３５を新たに添加した５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中で調製した基質の希釈標準溶液３μＬ（２３３ｎＭ  ＬＲＲＫチド、１１７μＭ  ＡＴＰ）を、低体積Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェルプレートに添加した。１００％ＤＭＳＯ中の３．１６ｍＭの最高濃度まで化合物を希釈することによって、化合物用量応答を調製し、ＤＭＳＯ中でｈａｌｆ−ｌｏｇで１１回連続希釈した。１００％ＤＭＳＯ用量応答のアリコート（３．５μＬ）を水４６．５μＬと混合し、次いで、３８４ウェルプレート内で、この混合物１μＬを基質ミックス３μＬに添加した。４μｇ／ｍＬの濃度のＬＲＲＫ２酵素の希釈標準溶液３μＬで、キナーゼ反応を開始した。最終反応濃度は、１００ｎＭ  ＬＲＲＫチド、５０μＭ  ＡＴＰ、１．７μｇ／ｍＬ  ＬＲＲＫ２酵素、および３２μＭの最高用量の化合物用量応答であった。反応を、室温で２時間進行させ、次いで、検出緩衝液（２ｎＭテルビウム標識抗ホスホ−ＥＲＭを含む２０ｍＭ  トリス  ｐＨ７．６、０．０１％ＮＰ−４０、０．０２％ＮａＮ３、６ｍＭ  ＥＤＴＡ）７μＬを添加して停止させた。室温で１時間インキュベーションした後に、プレートを、３４０ｎｍの励起波長、ならびに５２０ｎｍおよび４９５ｎｍの両方の読取り発光波長を用いるＥｎｖｉｓｉｏｎで読取った。５２０ｎｍおよび４９５ｎｍ発光の比を、データを分析するために使用した。
【０４３８】
変異体Ｇ２０１９Ｓ  ＬＲＲＫ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ｃａｔ  ＃  ＰＶ４８８１）の阻害を、全く同じ方法で測定した。基質ＡＴＰおよび酵素の最終濃度はすべて同じであった。しかしながら、変異体酵素がより活性であるので、反応時間を９０分に短縮して、何らかの基質欠乏が起こり得る前の定常状態で、阻害を測定することを保証した。
【０４３９】
ＬＲＲＫ２アッセイ、形式２
ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎによるＬａｎｔｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ技術を使用して、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を測定した。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製のＧＳＴタグ付き短縮化ＬＲＲＫ２（Ｃａｔ  ＃  ＰＶ４８７４）を、エズリン／ラジキシン／モエシン（ＥＲＭ）をベースとするフルオレセイン標識ペプチド基質（ＬＲＲＫチドとしても知られている、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ｃａｔ  ＃  ＰＲ８９７６Ａ）と共に、化合物の用量応答の存在下でインキュベートした。完了したら、アッセイを停止し、テルビウム標識抗ホスホ−ＥＲＭ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ｃａｔ  ＃  ＰＲ８９７５Ａ）で検出した。アッセイを、次のプロトコル下で実施した：１００％ＤＭＳＯ中の０．３ｍＭの最高濃度まで化合物を希釈することによって、化合物用量応答を調製し、ＤＭＳＯ中でｈａｌｆ−ｌｏｇによって連続希釈して、１１ポイント曲線１００倍最終アッセイ濃度を得た。Ｅｃｈｏ音響分注を使用して、６０ｎＬの化合物を低体積Ｃｏｒｎｉｎｇ３８４ウェルアッセイプレートに移した。アッセイ緩衝液（２ｍＭ  ＤＴＴおよび０．０１％  Ｂｒｉｊ３５を新たに添加した５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中で調製した基質の希釈標準溶液３μＬ（２００ｎＭ  ＬＲＲＫチド、２０００ｍＭ  ＡＴＰ）を、６０ｎＬ化合物アッセイプレートに添加した。４ｍｇ／ｍＬの濃度のＬＲＲＫ２酵素の希釈標準溶液３ｍＬで、キナーゼ反応を開始した。最終反応濃度は、１００ｎＭ  ＬＲＲＫチド、１０００ｍＭ  ＡＴＰ、２ｍｇ／ｍＬ  ＬＲＲＫ２酵素、および３ｍＭの最高用量の化合物用量応答であった。反応を、室温で３０分間進行させ、次いで、検出緩衝液（２ｎＭテルビウム標識抗ホスホ−ＥＲＭを含む２０ｍＭ  トリス  ｐＨ７．６、０．０１％  ＮＰ−４０、６ｍＭ  ＥＤＴＡ）６ｍＬを添加して停止させた。室温で１時間インキュベーションした後に、プレートを、３４０ｎｍの励起波長、ならびに５２０ｎｍおよび４９５ｎｍの両方の読取り発光波長を用いるＥｎｖｉｓｉｏｎで読取った。５２０ｎｍおよび４９５ｎｍ発光の比を、データを分析するために使用した。変異体Ｇ２０１９Ｓ  ＬＲＲＫ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ｃａｔ  ＃  ＰＶ４８８１）の阻害を、全く同じ方法で測定した。基質ＡＴＰおよび酵素の最終濃度はすべて同じであった。
【０４４０】
下記の表３および４に、本発明の化合物でのＬＲＲＫ２  ＩＣ５０データを示す。
【０４４１】
【表１２−１】
2018526422.tif 000132
【０４４２】
【表１２−２】
2018526422.tif 000133
【０４４３】
【表１２−３】
2018526422.tif 000134
【０４４４】
【表１２−４】
2018526422.tif 000135
【０４４５】
【表１２−５】
2018526422.tif 000136
【０４４６】
【表１２−６】
2018526422.tif 000137
【０４４７】
【表１２−７】
2018526422.tif 000138
【０４４８】
【表１２−８】
2018526422.tif 000139
【０４４９】
【表１２−９】
2018526422.tif 000140
【０４５０】
【表１２−１０】
2018526422.tif 000141
【０４５１】
【表１２−１１】
2018526422.tif 000142
【０４５２】
【表１２−１２】
2018526422.tif 000143
【０４５３】
【表１２−１３】
2018526422.tif 000144
【０４５４】
【表１２−１４】
2018526422.tif 000145
【０４５５】
表４に示されている実施例は、実施例１〜９２の合成において例示された方法を単独で、または当技術分野で一般に知られている技術と組み合わせて使用して調製され得る。
【０４５６】
【表１３−１】
2018526422.tif 000146
【０４５７】
【表１３−２】
2018526422.tif 000147
【０４５８】
【表１３−３】
2018526422.tif 000148
【０４５９】
【表１３−４】
2018526422.tif 000149
【０４６０】
【表１３−５】
2018526422.tif 000150
【０４６１】
【表１３−６】
2018526422.tif 000151
【０４６２】
【表１３−７】
2018526422.tif 000152
【０４６３】
【表１３−８】
2018526422.tif 000153
【０４６４】
【表１３−９】
2018526422.tif 000154
【０４６５】
【表１３−１０】
2018526422.tif 000155
【０４６６】
【表１３−１１】
2018526422.tif 000156
【０４６７】
【表１３−１２】
2018526422.tif 000157
【０４６８】
【表１３−１３】
2018526422.tif 000158
【０４６９】
【表１３−１４】
2018526422.tif 000159
【０４７０】
【表１３−１５】
2018526422.tif 000160
【０４７１】
【表１３−１６】
2018526422.tif 000161
【０４７２】
【表１３−１７】
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【０４７３】
【表１３−１８】
2018526422.tif 000163
【０４７４】
【表１３−１９】
2018526422.tif 000164
【０４７５】
【表１３−２０】
2018526422.tif 000165
【０４７６】
【表１３−２１】
2018526422.tif 000166
【０４７７】
【表１３−２２】
2018526422.tif 000167
【０４７８】
【表１３−２３】
2018526422.tif 000168
【０４７９】
【表１３−２４】
2018526422.tif 000169
【０４８０】
【表１３−２５】
2018526422.tif 000170
【０４８１】
【表１３−２６】
2018526422.tif 000171
【０４８２】
【表１３−２７】
2018526422.tif 000172
【０４８３】
【表１３−２８】
2018526422.tif 000173
【０４８４】
【表１３−２９】
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【０４８５】
【表１３−３０】
2018526422.tif 000175
【０４８６】
【表１３−３１】
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【０４８７】
【表１３−３２】
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【０４８８】
【表１３−３３】
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【０４８９】
【表１３−３４】
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【０４９０】
【表１３−３５】
2018526422.tif 000180
【０４９１】
【表１３−３６】
2018526422.tif 000181
【０４９２】
【表１３−３７】
2018526422.tif 000182
【０４９３】
【表１３−３８】
2018526422.tif 000183
【０４９４】
下の表５に、実施例３、４、５、および２２の化合物でのキナーゼ選択性データを示す。ＣａｒｎａＢｉｏ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（２０９  Ｗｅｓｔ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｓｔ．、Ｓｕｉｔｅ  ３０７、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ  ０１７６０  ＵＳＡ）から入手可能な市販のキナーゼ選択性アッセイを使用して、それらの化合物を実行した。１ｍＭのＡＴＰ濃度を使用する、１μＭの濃度でのアッセイで、実施例３、４、５、および２２の化合物を実行した。下の表５Ａに、実施例４、１１、５、１０４、１０２、および１１６の化合物でのさらなるアッセイ実行からのキナーゼ選択性を示す。
【０４９５】
【表１４】
2018526422.tif 000184
【０４９６】
【表１５】
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【国際調査報告】
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2018526422.tif 000200
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