(57)【要約】本発明は、Ｔｅ含有化合物を利用する、必要とする患者における血管形成疾患および障害（例えばＡＭＤなど）の進行を治療、低減、改善、軽減、または阻害するための組成物、組み合わせおよび方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩまたはＩＩ：
【化１】
2018506589.tif 000018
（式中、
ｔ、ｕおよびｖの各々は独立して０または１であり、
ｍおよびｎの各々は独立して０、１、２または３であり、
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択され、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｒ１〜Ｒ１８の各々は独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式、スルホニル、スルフィニル、硫酸塩、アミン、アリール、ヘテロアリール、リン酸塩、ホスホン酸塩およびスルホンアミドからなる群から選択される）
を有する少なくとも１つのＴｅ含有化合物と、
少なくとも１つの血管形成阻害剤と
を含む組み合わせ。
【請求項２】
前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物が式Ｉの化合物である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
ｔ、ｕおよびｖが各々０であり、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々が水素であり、Ｘがクロロであり、Ｙがアンモニウムである、請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物が式ＩＩの化合物である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項５】
ｍおよびｎの各々が０であり、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１８の各々が水素である、請求項４に記載の組み合わせ。
【請求項６】
前記少なくとも１つの血管形成阻害剤が、ラニビズマブ、アフリベルセプト、ベバシズマブまたはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項７】
前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物が、経口投与用に製剤化される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項８】
前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物が、局所投与用に製剤化される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項９】
前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物が、眼内投与用に製剤化される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物が、標的化されたインサイチュ投与用に製剤化される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物が、非経口投与用に製剤化される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
必要とする対象における血管形成状態、その疾患、障害および症状の治療における使用のための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
前記血管形成状態が、がん、関節炎、乾癬、失明網膜症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、移植後動脈疾患、いぼ、瘢痕ケロイド、滑膜炎、骨髄炎、ぜんそく、鼻ポリープ、脈絡膜障害、眼内障害、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、ＡＩＤＳ、子宮内膜症、子宮出血および肥満またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１２に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１４】
前記対象が、前記少なくとも１つの血管形成阻害剤に対して低い忍容性を有する、請求項１２に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１５】
前記対象が、高用量の前記少なくとも１つの血管形成阻害剤を必要とする、請求項１２に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１６】
前記対象が、前記少なくとも１つの血管形成阻害剤で低い治療プロファイルを示す、請求項１２に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１７】
前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物および少なくとも１つの血管形成阻害剤が、併用、同時または連続して投与される、請求項１２に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１８】
前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物が経口投与される、請求項１２に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１９】
前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物が毎日投与される、請求項１２に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの血管形成阻害剤が月に１回またはそれより少なく投与される、請求項１２に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの血管形成阻害剤が年に１回またはそれより少なく投与される、請求項１２に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの血管形成阻害剤が要求に応じた投薬計画で投与される、請求項１２に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項２３】
少なくとも１つの血管形成阻害剤を以前に投与された患者における血管形成を治療するための医薬を調製するための
式ＩまたはＩＩ：
【化２】
2018506589.tif 000019
（式中、
ｔ、ｕおよびｖの各々は独立して０または１であり、
ｍおよびｎの各々は独立して０、１、２または３であり、
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択され、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｒ１〜Ｒ１８の各々は独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式、スルホニル、スルフィニル、硫酸塩、アミン、アリール、ヘテロアリール、リン酸塩、ホスホン酸塩およびスルホンアミドからなる群から選択される）
を有する少なくとも１つのＴｅ含有化合物の使用。
【請求項２４】
少なくとも１つの血管形成阻害剤を以前に投与された患者におけるＡＭＤを治療するための医薬を調製するための
式ＩまたはＩＩ：
【化３】
2018506589.tif 000020
（式中、
ｔ、ｕおよびｖの各々は独立して０または１であり、
ｍおよびｎの各々は独立して０、１、２または３であり、
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択され、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｒ１〜Ｒ１８の各々は独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式、スルホニル、スルフィニル、硫酸塩、アミン、アリール、ヘテロアリール、リン酸塩、ホスホン酸塩およびスルホンアミドからなる群から選択される）
を有する少なくとも１つのＴｅ含有化合物の使用。
【請求項２５】
【化４】
2018506589.tif 000021
（式中、
ｔ、ｕおよびｖの各々は独立して０または１であり、
ｍおよびｎの各々は独立して０、１、２または３であり、
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択され、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｒ１〜Ｒ１８の各々は独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式、スルホニル、スルフィニル、硫酸塩、アミン、アリール、ヘテロアリール、リン酸塩、ホスホン酸塩およびスルホンアミドからなる群から選択される）
から選択される少なくとも１つのＴｅ含有化合物を必要とする患者に投与することを含む、血管形成関連状態、疾患または障害を治療する方法であって、
前記患者は（前記Ｔｅ含有化合物を投与する前に）少なくとも１つの血管形成阻害剤で以前に治療されている、方法。
【請求項２６】
【化５】
2018506589.tif 000022
（式中、
ｔ、ｕおよびｖの各々は独立して０または１であり、
ｍおよびｎの各々は独立して０、１、２または３であり、
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択され、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｒ１〜Ｒ１８の各々は独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式、スルホニル、スルフィニル、硫酸塩、アミン、アリール、ヘテロアリール、リン酸塩、ホスホン酸塩およびスルホンアミドからなる群から選択される）
から選択される少なくとも１つのＴｅ含有化合物を必要とする患者に投与することを含む、血管形成関連状態、疾患または障害を治療する方法であって、
前記患者は（前記Ｔｅ含有化合物を投与している間に）少なくとも１つの血管形成阻害剤で治療されている、方法。
【請求項２７】
ＡＭＤを罹患している対象を治療する方法であって、少なくとも１つの抗ＶＥＧＦ剤と式ＩまたはＩＩの少なくとも１つのＴｅ含有化合物との組み合わせを前記対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項２８】
前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物が式Ｉの化合物である、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物が式ＩＩの化合物である、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象がＶＥＧＦ剤で以前に治療されている、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象が前記抗ＶＥＧＦ剤に対して低い忍容性または低い治療効果を示す、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗ＶＥＧＦ剤が、ラニビズマブまたはアフリベルセプトまたはベバシズマブである、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物が経口投与される、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物が前記対象に毎日投与される、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記少なくとも１つの抗ＶＥＧＦ剤が月に１回投与される、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記少なくとも１つの抗ＶＥＧＦ剤が要求に応じた投与計画で投与される、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
必要とする対象における滲出型加齢黄斑変性症（ｗｅｔ−ＡＭＤ）の治療における使用のための式ＩまたはＩＩ：
【化６】
2018506589.tif 000023
（式中、
ｔ、ｕおよびｖの各々は独立して０または１であり、
ｍおよびｎの各々は独立して０、１、２または３であり、
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択され、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｒ１〜Ｒ１８の各々は独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式、スルホニル、スルフィニル、硫酸塩、アミン、アリール、ヘテロアリール、リン酸塩、ホスホン酸塩およびスルホンアミドからなる群から選択される）
を有する少なくとも１つのＴｅ含有化合物を含む組成物。
【請求項３８】
非滲出型加齢黄斑変性症（ｄｒｙ−ＡＭＤ）を罹患している対象における滲出型加齢黄斑変性症（ｗｅｔ−ＡＭＤ）の発症を阻害するのに使用するための式ＩまたはＩＩ：
【化７】
2018506589.tif 000024
（式中、
ｔ、ｕおよびｖの各々は独立して０または１であり、
ｍおよびｎの各々は独立して０、１、２または３であり、
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択され、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｒ１〜Ｒ１８の各々は独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式、スルホニル、スルフィニル、硫酸塩、アミン、アリール、ヘテロアリール、リン酸塩、ホスホン酸塩およびスルホンアミドからなる群から選択される）
を有する少なくとも１つのＴｅ含有化合物を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、必要とする患者における血管形成疾患および障害の進行を治療、低減、改善、軽減、または阻害するための組成物、組み合わせおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管形成は、身体における新しい毛細血管の成長における生命維持に必要なプロセスであり、治癒および再生のために使用される身体における重要な天然のプロセスである。身体は、健康な組織において成長および抑制因子の正確なバランスを生じることによって血管形成を制御する。このバランスが乱されると、その結果として、非常に多くまたは非常に少ない血管形成が生じる。過剰または不十分な異常な血管成長は、現在、多くの死ならびにがん、皮膚疾患、加齢に伴う失明、糖尿病潰瘍、心血管疾患、脳卒中および多くの他のものを含む衰弱状態に内在する「共通の特徴」と認識されている。内在機構として血管形成を有する疾患のリストは、毎年、より多く増えている。
【０００３】
血管形成は、健康および疾患の両方の身体において発生する重要な天然のプロセスである。血管形成は、創傷を治癒するため、および損傷または障害後の組織への血流を修復するために健康な身体において発生する。女性において、血管形成はまた、（子宮内組織を再構築するため、排卵の間に卵子を成熟させるために）月経周期の間および（胎盤、母胎と胎児との間の循環を構築するために）妊娠の間に発生する。
【０００４】
健康な身体は、一連の「オン」および「オフ」スイッチによって血管形成を制御する。主な「オン」スイッチは血管形成促進成長因子として知られており、「オフ」スイッチは血管形成阻害因子として知られている。血管形成成長因子が血管形成阻害因子を上回って産生すると、そのバランスは血管成長に有利に傾く。阻害因子が促進因子を上回って存在すると、血管形成は停止する。正常な健康な身体は血管形成調節因子の完全なバランスを維持する。一般に、血管形成は促進因子より多くの阻害因子の産生によって「停止する」
【０００５】
多くの深刻な疾患状態において、身体は血管形成に対する制御を喪失し、血管形成依存性疾患が、新しい血管が過剰または不十分に成長するときに生じる。
【０００６】
過剰な血管形成は、がん、糖尿病性失明、加齢黄斑変性症、関節リウマチ、乾癬および他の状態などの疾患において発生する。これらの状態において、新しい血管は疾患組織に供給され、正常な組織を破壊し、がんの場合、新しい血管は、腫瘍細胞を循環内に漏出させ、他の器官に定着させることができる（腫瘍転移）。過剰な血管形成は、疾患細胞が、天然の血管形成阻害因子の効果を凌ぐ異常な量の血管形成成長因子を産生するときに発生する。抗血管形成治療は、これらの状態を治療するために使用されることによって、新しい血管成長をそこで停止させることを目的とする。
【０００７】
不十分な血管形成は、冠動脈疾患、脳卒中および慢性創傷などの疾患において発生する。これらの状態において、血管成長は不十分であり、循環は適切に修復されず、組織死の危険性を導く。不十分な血管形成は、組織が適切な量の血管形成成長因子を産生できないときに発生する。治療的血管形成は新たな血管成長を促進することを目的とし、成長因子がこれらの状態を治療するために開発されている。
【０００８】
身体の血管形成の天然の制御を修復する血管形成依存性治療は、疾患に対処するために包括的な手法を提供する。血管形成を阻害または刺激する医学的処置を使用することによって、医師は、がん患者の寿命を長引かせ、手足の切断を防ぎ、失明を反転させ、全体的な健康を改善する。
【０００９】
ほとんどの固形がん性腫瘍は、腫瘍内で血管を成長させるように刺激する血管形成成長因子タンパク質を放出し、腫瘍に酸素および栄養素を提供し、抗血管形成治療は、このプロセスを妨げることによって、その血液供給から腫瘍をまさに飢餓させる。血管形成を遮断するがん治療は、結腸がん、腎臓がん、肺がん、乳がんおよび肝臓がん、ならびに多発性骨髄腫および骨胃腸間質性腫瘍を含む、がん種を治療するのに適している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
複数の病理学状態に関連する新血管形成を阻害するように設計された血管形成治療が部分的に成功しているだけであり、完全な阻害は達成されていない。正常な成熟組織血管系に対してほとんどまたは全く作用を及ぼさない、発生、静脈うっ血性網膜症および腫瘍成長に関連する血管新生成長の良好な阻害を生じる、血管形成プロセスの異なる態様を標的とする血管形成治療についての必要性が依然として存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本出願の発明者らは、驚くべきことに、血管形成に関連している疾患または障害に罹患している対象への、（Ｔｅ含有化合物による治療の前、間または後のいずれかの）抗血管形成化合物と組み合わせた本明細書上記に定義されているＴｅ含有化合物の投与が、血管形成疾患および障害またはそれらの症状の進行の低減、改善、軽減または阻害に対する広範囲に及ぶ利点を提供することを見出した。
【００１２】
本発明者らは、本明細書以下に開示されている組み合わせが、血管形成阻害剤（本発明の組み合わせにおける阻害剤と同じまたは異なる）を連続的に投与されている、または血管形成阻害剤（本発明の組み合わせにおける阻害剤と同じまたは異なる）を過去に投与された血管形成状態、障害または疾患に罹患している患者に有益な治療効果を提供できることを見出した。このような利点としては、限定されないが、前記患者への前記血管形成阻害剤の投与の減少が挙げられる。例えば、前記患者が、前記血管形成状態、障害または疾患の治療のために毎月前記血管形成阻害剤のみを投与されている場合、Ｔｅ含有化合物を投与すると、前記血管形成阻害剤は月に１回より低い頻度で前記患者に投与される。
【００１３】
本発明は、式ＩまたはＩＩ
【化１】
2018506589.tif 000002
（式中、
ｔ、ｕおよびｖの各々は独立して０または１であり、
ｍおよびｎの各々は独立して０、１、２または３であり、
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択され、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｒ１〜Ｒ１８の各々は独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式、スルホニル、スルフィニル、硫酸塩、アミン、アリール、ヘテロアリール、リン酸塩、ホスホン酸塩およびスルホンアミドからなる群から選択される）
を有する少なくとも１つのＴｅ含有化合物と、
少なくとも１つの血管形成阻害剤と
を含む組み合わせを提供する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物は式Ｉの化合物である。他の実施形態において、前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物は式ＩＩの化合物である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物は式Ｉの化合物であり、式中、ｔ、ｕおよびｖは各々０であり、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々は水素であり、Ｘはクロロであり、Ｙはアンモニウムである。いくつかのさらなる実施形態において、前記Ｔｅ含有化合物は以下のＡＳ−１０１である：
【化２】
2018506589.tif 000003
【００１６】
いくつかの実施形態において、前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物は式ＩＩの化合物であり、ｍおよびｎの各々は０であり、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１８の各々は水素である。いくつかのさらなる実施形態において、前記Ｔｅ含有化合物は以下のＳＡＳである：
【化３】
2018506589.tif 000004
【００１７】
「血管形成阻害剤」という用語は、新たな血管の成長（血管形成）を阻害する任意の物質を包含する。いくつかの実施形態において、前記血管形成阻害剤は内因性源（すなわち身体制御の部分）由来である。他の実施形態において、前記血管形成阻害剤は外因性化合物（合成もしくは半合成薬物または栄養補助食品）である。
【００１８】
いくつかの実施形態において、前記少なくとも１つの血管形成阻害剤は、成長因子阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、胎盤成長因子阻害剤、線維芽細胞成長因子（１および２）阻害剤、プレイオトロフィン阻害剤、血小板由来成長因子阻害剤、形質転換成長因子α阻害剤、形質転換成長因子β阻害剤、上皮成長因子阻害剤、インスリン様成長因子阻害剤、肝細胞成長因子阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、アンジオポエチン−１阻害剤、アンジオポエチン−２阻害剤、サイトカインおよびケモカイン、腫瘍壊死因子α阻害剤、インターロイキン−８および３阻害剤、プロスタグランジンＥ１阻害剤、Ｅ２阻害剤、酵素、チミジンホスホリラーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、アンギオジェニン阻害剤、細胞接着分子阻害剤、インテグリン、血管細胞接着分子−１阻害剤、Ｅ−セレクチン阻害剤、血管内皮カドヘリン（ｃａｄｈｅｄｒｉｎ）阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子、マトリクスメタロプロテイナーゼ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、エストロゲン、プロリフェリン、レプチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子阻害剤、顆粒球−単球コロニー阻害剤および刺激因子阻害剤またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００１９】
血管形成阻害剤はまた、天然源においても見出すことができ、限定されないが、アンギオアレスチン（Ａｎｇｉｏａｒｒｅｓｔｉｎ）、アンギオスタチン（プラスミノーゲンフラグメント）、抗血管形成アンチトロンビンＩＩＩ、軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）、ＣＤ５９補体フラグメント、エンドスタチン（コラーゲンＸＶＩＩＩフラグメント）、フィブロネクチンフラグメント、Ｇｒｏ−ベータ、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖類フラグメント、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、インターフェロンα／β／γ、インターフェロン誘導タンパク質（ＩＰ−１０）、インターロイキン−１２、クリングル５（プラスミノーゲンフラグメント）、メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ）、２−メトキシエストラジオール、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、血小板第４因子（ＰＦ４）、プロラクチン１６ｋＤフラグメント、プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）、レチノイド、テトラヒドロコルチゾール−Ｓ、トロンボスポンジン−１（ＴＳＰ−１）、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）、バスキュロスタチン（Ｖａｓｃｕｌｏｓｔａｔｉｎ）、バソスタチン（Ｖａｓｏｓｔａｔｉｎ）（カルレティキュリンフラグメント）またはそれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つを含む。
【００２０】
いくつかの実施形態において、前記少なくとも１つの血管形成阻害剤は、限定されないが、ベバシズマブ（アバスチン）、アキシチニブ（インライタ）、カボザンチニブ（カムトリック（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ））、パゾパニブ（ヴォトリエント）、レゴラフェニブ（スチバーガ（登録商標））、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））、スニチニブ（スーテント（登録商標））、バンデタニブ（カプレルサ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）（登録商標））、テムシロリムス（トーリセル（登録商標））、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、インターフェロンα（イントロン（登録商標）Ａおよびロフェロン（登録商標））、レナリドミド（レブリミド（登録商標））、サリドマイド（サロミド（登録商標））、ｒｈエンドスタチン（エンドスター（Ｅｎｄｏｓｔａｒ）／エンドゥー（Ｅｎｄｕ））またはそれらの任意の組み合わせを含む、がんを治療するための薬剤；限定されないが、ラニビズマブ（ルセンティス（登録商標））、ペガプタニブ（マクジェン（登録商標））、アフリベルセプト（アイリーア（コピーライト））、オズルデックス（Ｏｚｕｒｄｅｘ（コピーライト））、イルビエン（Ｉｌｕｖｉｅｎ）（コピーライト）またはそれらの任意の組み合わせを含む、眼疾患を治療するための薬剤；限定されないが、アリトレチノイン（パンレチン（登録商標）０．１％ゲル、Ｌｉｇａｎｄ）、イミキモド（Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）（アルダーラ（Ａｌｄａｒａ）（登録商標）５％クリーム、ジクララ（Ｚｙｃｌａｒａ）３．７５％クリーム、Ｍｅｄｉｃｉｓ）、ポリフェノンＥ（ヴェレジェン（Ｖｅｒｅｇｅｎ）（登録商標）１５％軟膏、Ｂｒａｄｌｅｙ／ＭｅｄｉＧｅｎｅ）またはそれらの任意の組み合わせを含む、皮膚投与のためまたは皮膚病のための薬剤から選択される。
【００２１】
いくつかのさらなる実施形態において、前記少なくとも１つの血管形成阻害剤の活性剤は、ラニビズマブ、アフリベルセプト、ベバシズマブまたはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物は経口投与用に製剤化される。他の実施形態において、前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物は局所投与用に製剤化される。さらなる実施形態において、前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物は眼内投与用に製剤化される。他の実施形態において、前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物は、標的化されたインサイチュ投与（すなわち血管形成成長部位（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｎｔｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ）への投与）用に製剤化される。このような投与は、ターゲティング部分を介して実施され得るか、または治療される成長部位へ直接実施され得る。例えば、がん性成長部位へまたは例えばＡＭＤを罹患している対象の眼への直接投与。いくつかの実施形態において、前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物は非経口投与用に製剤化される。
【００２３】
本発明はまた、薬学的に許容可能な補助剤、および任意に他の治療剤と共にＴｅ含有化合物を含む組成物に関する。補助剤は、組成物の他の成分と適合性があり、その受容者に有害ではないという意味において「許容可能」でなければならない。
【００２４】
医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、局所（経皮、口腔および舌下を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与またはインプラントを介した投与に適した組成物を含む。組成物は製剤分野において周知の任意の方法によって調製され得る。
【００２５】
このような方法は、本発明に使用される化合物またはその組み合わせを任意の補助剤と会合させる工程を含む。補助剤はまた、補助成分とも称され、担体、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、酸化防止剤および湿潤剤などの当該分野における従来のものを含む。
【００２６】
経口投与に適した医薬組成物は、丸剤、錠剤、糖衣錠もしくはカプセル剤などの個別の投薬単位として、または粉剤もしくは顆粒として、または液剤もしくは懸濁剤として提示され得る。有効成分はまた、ボーラスまたはペーストとして提示されてもよい。組成物はさらに直腸投与用に座剤または浣腸剤に処理されてもよい。
【００２７】
本発明はさらに、本明細書上記の使用のための組成物を使用するための指示書を含む、パッケージング物と組み合わせた、本明細書上記の医薬組成物を含む。
【００２８】
非経口投与に関して、適切な組成物は水性および非水性滅菌注射液を含む。組成物は、単位用量または複数回用量容器、例えば密閉されたバイアルおよびアンプルで提示されてもよく、使用前に滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。経皮投与に関して、例えば、ゲル、パッチまたは噴霧が意図されてもよい。例えば鼻孔吸入による肺投与に適した組成物または製剤は、定量噴霧加圧エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器によって生成され得る微細粉またはミストを含む。
【００２９】
別の態様において、本発明は、必要とする対象における血管形成状態、その疾患、障害および症状の治療において使用するための、式ＩまたはＩＩ
【化４】
2018506589.tif 000005
（式中、
ｔ、ｕおよびｖの各々は独立して０または１であり、
ｍおよびｎの各々は独立して０、１、２または３であり、
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択され、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｒ１〜Ｒ１８の各々は独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式、スルホニル、スルフィニル、硫酸塩、アミン、アリール、ヘテロアリール、リン酸塩、ホスホン酸塩およびスルホンアミドからなる群から選択される）
を有する少なくとも１つのＴｅ含有化合物と、
少なくとも１つの血管形成阻害剤と
を含む組み合わせを提供する。
【００３０】
「血管形成状態、その疾患、障害および症状」を参照する場合、それは、過剰な血管成長に関連する任意の状態、疾患、障害または症状を包含すると理解されるべきである（Ｂｉｓｈｔ  Ｍ．ら  Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０  ４２（１）：２−８を参照のこと）。このような状態は、限定されないが、がん、関節炎、乾癬および失明網膜症、炎症、アレルギー、感染、外傷、代謝性またはホルモン疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、移植後動脈疾患、いぼ、瘢痕ケロイド、滑膜炎、骨髄炎、ぜんそく、鼻ポリープ、脈絡膜障害および眼内障害（黄斑変性症を含む）、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、ＡＩＤＳ、子宮内膜症、および子宮出血を含む。また、研究により、高脂肪食が、脂肪組織において血管形成遺伝子プログラムを誘導し、脂質生成を刺激することが示された。感染疾患もまた、血管由来である。ウイルスおよび細菌性病原体は血管形成遺伝子を保有するか、または宿主内で血管形成遺伝子の発現を誘導する。ヒトヘルペスウイルス８はＥＣを形質転換し、ＨＩＶ−１感染ＡＩＤＳ患者においてカポジ肉腫を引き起こす。糖尿病性網膜症と同様に、血管漏出を促進することによって糖尿病性ネフロパシーの一因となる血管成長因子の糸球体発現が増加する。
【００３１】
いくつかの実施形態において、前記血管形成状態は、がん、関節炎、乾癬、失明網膜症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、移植後動脈疾患、いぼ、瘢痕ケロイド、滑膜炎、骨髄炎、ぜんそく、鼻ポリープ、脈絡膜障害、眼内障害、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、ＡＩＤＳ、子宮内膜症、子宮出血および肥満またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００３２】
いくつかのさらなる実施形態において、前記血管形成状態は血管の増殖に関連する任意の疾患を含む。いくつかの他の実施形態において、前記血管形成状態は、がん、眼内の黄斑変性症を含む。いくつかのさらなる実施形態において、前記血管形成状態は、滲出型加齢黄斑変性症（ｗｅｔ−ＡＭＤ）および非滲出型加齢黄斑変性症（ｄｒｙ−ＡＭＤ）を含む。
【００３３】
黄斑変性症は６０歳を超える人々における重度の視力低下の主な原因である。それは、黄斑として知られている網膜の小さな中心部が損なわれるときに発生する。網膜は眼の後方における光感受性神経組織である。黄斑変性症は顕著な視覚障害の起源である。
【００３４】
２つの主な種類の加齢黄斑変性症が存在する：
非滲出型：黄斑変性症の「非滲出（ｄｒｙ）」型は、黄斑におけるドルーゼンと呼ばれる黄色沈着物の存在によって特徴付けられる。少しのドルーゼンは視覚の変化を引き起こすことができないが、それらの大きさが成長し、数が増加すると、人々が読みときに最も顕著に気付く、視覚の衰えまたはゆがみを引き起こし得る。非滲出型黄斑変性症のより進んだ段階において、萎縮または組織死を引き起こす、黄斑における細胞の光感受性層の薄化も存在する。非滲出型黄斑変性症の萎縮型において、患者は彼らの視覚の中心において盲点を有し得る。進んだ段階において、患者は中心の視野を喪失する。
【００３５】
滲出型：黄斑変性症の「滲出（ｗｅｔ）」型は、黄斑の下にある脈絡膜からの異常血管の成長によって特徴付けられる。これは脈絡膜血管新生と呼ばれている。これらの血管は血液および流体を網膜内に漏出し、直線がゆがんで見えるようになる視覚のゆがみならびに中心の視野の盲点および喪失を引き起こす。これらの異常血管およびそれらの出血は最終的に瘢痕を形成し、中心の視野の永久的な喪失を引き起こす。黄斑変性症の非滲出型は滲出型を引き起こす可能性もある。黄斑変性症に罹患している人々の約１０％のみが滲出型を発症するが、それらの大部分の人がその疾患から重度の視覚喪失を経験する。
【００３６】
本出願の発明者らによって提供されるデータは、滲出型ＡＭＤに罹患している患者において式ＩまたはＩＩの化合物を使用することにより、眼（黄斑）において形成される広範囲に及ぶ流体を低減させ、一部の場合、除去できることを示す。
【００３７】
したがって、別の態様において、本発明は、必要とする対象における滲出型加齢黄斑変性症ならびにそのいずれかの状態、疾患、障害および症状の治療における使用のための、式ＩまたはＩＩ
【化５】
2018506589.tif 000006
（式中、
ｔ、ｕおよびｖの各々は独立して０または１であり、
ｍおよびｎの各々は独立して０、１、２または３であり、
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択され、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｒ１〜Ｒ１８の各々は独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式、スルホニル、スルフィニル、硫酸塩、アミン、アリール、ヘテロアリール、リン酸塩、ホスホン酸塩およびスルホンアミドからなる群から選択される）
を有する少なくとも１つのＴｅ含有化合物を含む組成物を提供する。
【００３８】
したがって、別の態様において、本発明は、非滲出型ＡＭＤに罹患している対象における滲出型ＡＭＤの発症の阻害における使用のための式ＩまたはＩＩ
【化６】
2018506589.tif 000007
（式中、
ｔ、ｕおよびｖの各々は独立して０または１であり、
ｍおよびｎの各々は独立して０、１、２または３であり、
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択され、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｒ１〜Ｒ１８の各々は独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式、スルホニル、スルフィニル、硫酸塩、アミン、アリール、ヘテロアリール、リン酸塩、ホスホン酸塩およびスルホンアミドからなる群から選択される）
を有する少なくとも１つのＴｅ含有化合物を含む組成物を提供する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、
【化７】
2018506589.tif 000008
（式中、
ｔ、ｕおよびｖの各々は独立して０または１であり、
ｍおよびｎの各々は独立して０、１、２または３であり、
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択され、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｒ１〜Ｒ１８の各々は独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式、スルホニル、スルフィニル、硫酸塩、アミン、アリール、ヘテロアリール、リン酸塩、ホスホン酸塩およびスルホンアミドからなる群から選択される）
から選択される少なくとも１つのＴｅ含有化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、血管形成関連状態、疾患または障害を治療する方法であって、
前記患者は、少なくとも１つの血管形成阻害剤で以前に（すなわち前記Ｔｅ含有化合物の投与前に）治療されている、方法を提供する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、
【化８】
2018506589.tif 000009
（式中、
ｔ、ｕおよびｖの各々は独立して０または１であり、
ｍおよびｎの各々は独立して０、１、２または３であり、
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択され、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｒ１〜Ｒ１８の各々は独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式、スルホニル、スルフィニル、硫酸塩、アミン、アリール、ヘテロアリール、リン酸塩、ホスホン酸塩およびスルホンアミドからなる群から選択される）
から選択される少なくとも１つのＴｅ含有化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、血管形成関連状態、疾患または障害（例えばＡＭＤなど）を治療する方法であって、
前記患者は、少なくとも１つの血管形成阻害剤で（すなわち前記Ｔｅ含有化合物の投与の間に）治療されている、方法を提供する。
【００４１】
本発明はさらに、必要とする患者の血管形成関連状態、疾患または障害を治療する方法における、
【化９】
2018506589.tif 000010
（式中、
ｔ、ｕおよびｖの各々は独立して０または１であり、
ｍおよびｎの各々は独立して０、１、２または３であり、
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択され、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｒ１〜Ｒ１８の各々は独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式、スルホニル、スルフィニル、硫酸塩、アミン、アリール、ヘテロアリール、リン酸塩、ホスホン酸塩およびスルホンアミドからなる群から選択される）
から選択される少なくとも１つのＴｅ含有化合物の使用であって、
前記患者は、少なくとも１つの血管形成阻害剤で以前に（すなわち前記Ｔｅ含有化合物の投与前に）治療されている、使用を提供する。
【００４２】
本発明はまた、必要とする患者の血管形成関連状態、疾患または障害を治療する方法における、
【化１０】
2018506589.tif 000011
（式中、
ｔ、ｕおよびｖの各々は独立して０または１であり、
ｍおよびｎの各々は独立して０、１、２または３であり、
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択され、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｒ１〜Ｒ１８の各々は独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式、スルホニル、スルフィニル、硫酸塩、アミン、アリール、ヘテロアリール、リン酸塩、ホスホン酸塩およびスルホンアミドからなる群から選択される）
から選択される少なくとも１つのＴｅ含有化合物の使用であって、
前記患者は、少なくとも１つの血管形成阻害剤で（すなわち前記Ｔｅ含有化合物の投与の間に）治療されている、使用を提供する。
【００４３】
典型的に、ラニビズマブなどの血管形成阻害剤は、それを必要とする患者に長期的に（例えば、長期間の間、月に１回）投与される。Ｔｅ含有化合物のこのような患者への投与は、前記血管形成阻害剤が典型的に投与される回数を低下させる。例えば、前記患者が、前記血管形成状態、障害または疾患を治療するために、前記血管形成阻害剤単独で毎月投与される場合、Ｔｅ含有化合物を投与すると、前記血管形成阻害剤は月に１回より少ない頻度で前記患者に投与される。前記Ｔｅ含有化合物の投与は、前記血管形成阻害剤の投与の間の時間間隔を増加させる。前記血管形成阻害剤の投与の典型的な時間間隔が月に１回である場合、前記Ｔｅ含有化合物のこのような患者への投与により、時間間隔は少なくとも２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４ヶ月に１回、５ヶ月に１回、６ヶ月に１回、７ヶ月に１回、８ヶ月に１回、９ヶ月に１回、１０ヶ月に１回、１１ヶ月に１回、１２ヶ月に１回、２年に１回、３年に１回に増加し得る。血管形成阻害剤の投与の間の時間間隔の増加は、前記薬剤に関連する副作用の危険性を低下させる。例えば、ＡＭＤに罹患している患者に毎月眼内注射としてラニビズマブなどの血管形成阻害剤が投与される場合、ＡＳ−１０１などのＴｅ含有化合物の投与は、ラニビズマブ注射の間の時間間隔を９ヶ月に１回まで減少させ、血管形成剤のこのような投与に関連する顕著な副作用を低下させ、患者の生活の質および生活水準を劇的に増加させる。
【００４４】
いくつかのさらなる態様において、本発明は、必要とする対象における滲出型加齢黄斑変性症（ｗｅｔ−ＡＭＤ）を治療する方法であって、必要とする対象における滲出型加齢黄斑変性症ならびにそのいずれかの状態、疾患、障害および症状の治療に使用するための式ＩまたはＩＩ
【化１１】
2018506589.tif 000012
（式中、
ｔ、ｕおよびｖの各々は独立して０または１であり、
ｍおよびｎの各々は独立して０、１、２または３であり、
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択され、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｒ１〜Ｒ１８の各々は独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式、スルホニル、スルフィニル、硫酸塩、アミン、アリール、ヘテロアリール、リン酸塩、ホスホン酸塩およびスルホンアミドからなる群から選択される）
を有する少なくとも１つのＴｅ含有化合物を含む組成物を、前記対象に投与することを含む、方法を提供する。
【００４５】
本発明はまた、任意の薬学的に許容可能な塩を含む、式Ｉの化合物の任意の塩を含み、式Ｉの化合物は正味の電荷を有し、少なくとも１つの対イオン（対負または正電荷を有する）が前記塩を形成するためにそこに加えられる。本明細書に使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、哺乳動物における薬学的使用のための塩であり、その使用に有効であり、所望の生物活性を有する本発明の化合物のそれらの塩を意味する。薬学的に許容可能な塩は、本発明の化合物に存在する酸性または塩基性の基の塩を含む。薬学的に許容可能な酸付加塩としては、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））の塩が挙げられる。本発明の特定の化合物は、種々のアミノ酸と薬学的に許容可能な塩を形成できる。適切な塩基性塩としては、限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびジエタノールアミンの塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩に関する概説に関して、本明細書に参照により組み込まれる、ＢＥＲＧＥら、６６Ｊ．ＰＨＡＲＭ．ＳＣＩ．１−１９（１９７７）を参照のこと。
【００４６】
本明細書に使用される場合、「治療」という用語は、疾患、障害または状態に対処する目的のための患者の管理およびケアを意味する。この用語は、疾患、障害もしくは状態の進行の遅延、症状および合併症の緩和もしくは軽減、ならびに／または疾患、障害もしくは状態の治癒もしくは消失を含むことを意図する。
【００４７】
いくつかの実施形態において、前記対象は、前記少なくとも１つの血管形成阻害剤に対して低い忍容性を有する。低い忍容性を参照する場合、それは、少なくとも１つの血管形成阻害剤で以前に治療され、望ましくない副作用を示した対象を含むと理解されるべきである。いくつかの実施形態において、前記望ましくない副作用は、前記対象が前記少なくとも１つの血管形成阻害剤を連続して投与することを妨げる。硝子体内の抗ＶＥＧＦ注射が、現在、ＡＭＤについての標準的なケアであり、眼圧、疼痛、硝子体剥離、眼内炎、ドライアイ、眼球充血、網膜変性、後嚢混濁、鼻咽頭炎出血、貧血およびその他などの多くの望ましくない副作用を引き起こし得る（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１２／１２５１５６ｓ００６９ｓ００７６ｌｂｌ．ｐｄｆのルセンティス処方情報に報告されている有害反応）。
【００４８】
いくつかの他の実施形態において、前記少なくとも１つの血管形成阻害剤は、単独で投与された場合、前記対象における血管形成疾患の治療において低い治療効果を示す。したがって、このような実施形態下で、前記対象は、前記少なくとも１つの血管形成阻害剤で以前に治療されており、前記疾患の効果的な治療を示さないかもしくは効果的な治療が非常に遅く、または時間が経つと治療効果が損失する。例えば、抗ＶＥＧＦ硝子体内注射の場合、平均で８回の治療の後、効果の損失が報告されている（Ｒｅｔｉｎａ  ２００９、６月；２９（６）：７２３−７３１）。ＡＭＤにおける抗ＶＥＧＦ治療に対して応答しない多くの割合のヒトが同様に報告されている（Ｂｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  ２００７、９１：１３１８−１３２２）。
【００４９】
いくつかの実施形態において、前記対象は、高用量の前記少なくとも１つの血管形成阻害剤を必要とする。したがって、これらの実施形態下で、前記血管形成疾患の治療は、高用量または高い投薬頻度で与えられた場合にのみ、前記少なくとも１つの血管形成阻害剤単独で効果的に治療され得る。
【００５０】
さらなる実施形態において、前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物および少なくとも１つの血管形成阻害剤は、併用して、同時に、または連続して投与される。
【００５１】
いくつかの実施形態において、前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物は経口投与される。
【００５２】
他の実施形態において、前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物は毎日投与される。他の実施形態において、前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物は週に少なくとも１回（すなわち毎日、２、３、４、５、６、７日に少なくとも１回）投与される。
【００５３】
さらなる実施形態において、前記少なくとも１つの血管形成阻害剤は週に１回またはそれより低い頻度（すなわち、週に１回より低い投与頻度、例えば２週に１回など）で投与される。いくつかの他の実施形態において、前記少なくとも１つの血管形成阻害剤は、月に１回またはそれより低い頻度（すなわち、月に１回より低い投与頻度、例えば２ヶ月に１回など）で投与される。いくつかのさらなる実施形態において、前記少なくとも１つの血管形成阻害剤は、年に１回またはそれより低い頻度（すなわち、年に１回より低い投与頻度、例えば１８ヶ月に１回）で投与される。いくつかの他の実施形態において、前記少なくとも１つの血管形成阻害剤は、要求に応じた投与計画で（すなわち、医師が血管形成阻害剤の投与の医学的必要性があると評価した場合に）投与される。
【００５４】
本発明はさらに、少なくとも１つの血管形成阻害剤を以前に投与された患者における血管形成を治療するための医薬を製造するための式ＩまたはＩＩ：
【化１２】
2018506589.tif 000013
（式中、
ｔ、ｕおよびｖの各々は独立して０または１であり、
ｍおよびｎの各々は独立して０、１、２または３であり、
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択され、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｒ１〜Ｒ１８の各々は独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式、スルホニル、スルフィニル、硫酸塩、アミン、アリール、ヘテロアリール、リン酸塩、ホスホン酸塩およびスルホンアミドからなる群から選択される）
を有する少なくとも１つのＴｅ含有化合物の使用を提供する。
【００５５】
本発明はさらに、少なくとも１つの血管形成阻害剤を以前に投与された患者におけるＡＭＤの治療のための医薬を製造するための式ＩまたはＩＩ：
【化１３】
2018506589.tif 000014
（式中、
ｔ、ｕおよびｖの各々は独立して０または１であり、
ｍおよびｎの各々は独立して０、１、２または３であり、
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択され、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｒ１〜Ｒ１８の各々は独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式、スルホニル、スルフィニル、硫酸塩、アミン、アリール、ヘテロアリール、リン酸塩、ホスホン酸塩およびスルホンアミドからなる群から選択される）
を有する少なくとも１つのＴｅ含有化合物の使用を提供する。
【００５６】
「以前に少なくとも１つの血管形成阻害剤を投与された患者」を参照する場合、それは、前記Ｔｅ含有化合物の投与前に、血管形成関連疾患または障害（例えばＡＭＤなど）と診断された患者が、少なくとも１回、少なくとも１つの血管形成阻害剤で投与されたことを含むと理解されるべきである。いくつかの実施形態において、前記少なくとも１つの血管形成阻害剤はまだ、前記患者に投与されている。いくつかの実施形態において、前記少なくとも１つの血管形成阻害剤は、週に１回またはそれより低い頻度（すなわち、週に１回より少ない投与の頻度、例えば２週に１回など）で投与されたか、または投与されている。いくつかの他の実施形態において、前記少なくとも１つの血管形成阻害剤は、月に１回またはそれより低い頻度（すなわち、月に１回より少ない投与の頻度、例えば２ヶ月に１回など）で投与されたか、または投与されている。いくつかのさらなる実施形態において、前記少なくとも１つの血管形成阻害剤は、１年に１回またはそれより低い頻度（すなわち、年に１回より少ない頻度、例えば１８ヶ月ごとに１回）で投与されたか、または投与されている。いくつかの他の実施形態において、前記少なくとも１つの血管形成阻害剤は、要求に応じた投与計画で（すなわち、医師が血管形成阻害剤の投与の医学的必要性があると評価した場合に）投与されたか、または投与されている。
【００５７】
別の態様において、本発明は、ＡＭＤ（加齢黄斑変性症）に罹患している対象を治療する方法であって、少なくとも１つの抗ＶＥＧＦ薬剤と式ＩまたはＩＩの少なくとも１つのＴｅ含有化合物との組み合わせを前記対象に投与することを含む、方法を提供する。
【００５８】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物は式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態において、前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物は式Ｉの化合物であり、式中、ｔ、ｕおよびｖは各々０であり、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々は水素であり、Ｘはクロロであり、Ｙはアンモニウムである。いくつかのさらなる実施形態において、前記Ｔｅ含有化合物は以下のＡＳ−１０１である：
【化１４】
2018506589.tif 000015
【００５９】
本発明の方法のいくつかの他の実施形態において、前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物は式ＩＩの化合物である。いくつかの実施形態において、前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物は式ＩＩの化合物であり、ｍおよびｎの各々は０であり、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１８の各々は水素である。いくつかのさらなる実施形態において、前記Ｔｅ含有化合物は以下のＳＡＳである：
【化１５】
2018506589.tif 000016
【００６０】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、前記対象は以前に抗ＶＥＧＦ剤で治療されている。
【００６１】
本発明の方法のいくつかの他の実施形態において、前記対象は前記抗ＶＥＧＦ剤に対して低い忍容性または低い治療効果を示している。
【００６２】
さらなる実施形態において、前記抗ＶＥＧＦ剤は、ラニビズマブ、アフリベルセプト、ベバシズマブまたはそれらの任意の組み合わせから選択される。
【００６３】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物は経口投与される。
【００６４】
本発明の方法のいくつかの他の実施形態において、前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物は前記対象に毎日投与される。
【００６５】
本発明の方法の他の実施形態において、前記少なくとも１つの抗ＶＥＧＦ剤は週に１回またはそれ未満で投与される。
【００６６】
本発明の方法のいくつかのさらなる実施形態において、前記少なくとも１つの抗ＶＥＧＦ剤は要求に応じた投薬計画で投与される。
【００６７】
本発明の併用血管形成抑制治療を使用した腫瘍血管閉塞は、減少した腫瘍質量および増加した生存率と関連するが、個々の単剤療法は効果がなかった。いくつかの血管新生促進因子の顕著な補償性上方制御は単一の血管形成抑制剤による処置後に観察される。対照的に、併用血管形成抑制治療による処置は補償性上方制御を顕著に低下させる。血管形成プロセスの複数の明確な態様を標的化する血管形成抑制分子を組み合わせる治療は、病理学的新血管形成と関連する多くの疾患を治療するための以前に特徴付けられていない実例を表す。
【００６８】
組成物の正確な用量および投与計画は必然的に、達成される治療または栄養効果に応じ、特定の処方、投与経路、ならびに組成物が投与される個々の対象の年齢および状態により変化し得る。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
臨床研究
患者に、硝子体内抗ＶＥＧＦの眼内注射と併用してＡＳ１０１／式Ｉを経口投与した。これらの２人の患者のいずれも、硝子体内抗ＶＥＧＦ注射単独で十分に反応せず、失明の危険性があった。特別な人道的承認が、ＡＳ１０１の経口摂取によりこれらの２人の患者を治療するためにＭｅｉｒ医療センター、Ｋｆａｒ  Ｓａｂａにおける地方倫理委員会（ｌｏｃａｌ  ｃｏｍｍｉｔｔｅ  ｏｆ  ｅｔｈｉｃｓ）およびイスラエル保健省によってなされた。
【００７０】
症例１
患者は６３歳の女性であり、彼女の右眼の変視症のために２０１１年５月２日に最初に検査した。視力は右眼で２０／３０であり、左眼で２０／１５であった。前部および中部検査は注目を引かなかった。眼低検査により、両眼の大きなドルーゼンが明らかになった。ＯＣＴ検査により、右眼の傍中心窩（ｊｕｘｔａ  ｆｏｖｅａｌ）ＰＥＤおよび中心窩下（ｓｕｂ  ｆｏｖｅａｌ）網膜下流体、ならびに左眼のドルーゼンが示された。患者は、１ヶ月間隔で３回の硝子体内ルセンティス（ラニビズマブ）注射を受け、網膜下流体の溶解が生じた。３回目の注射の４ヶ月後、患者は再び右眼に変視症を経験し、ＯＣＴ検査により、新たな大きいＰＥＤおよび最小の網膜下流体が示された。患者は追加の硝子体内ルセンティス注射を受け、この時点から検査をＰＲＮ様式における処置で毎月継続した。２０１２年７月２６日までに、患者は９回の硝子体内ルセンティス注射を受けた。２０１３年１月に、処置をアフリベルセプト（アイリーア（Ｅｙｌｅａ））に切り替え、患者は月に３回注射を受け、追加の注射を２０１３年６月１８日に受けた。追跡期間の間、視力は２０／２５から２０／３０の間であった。
【００７１】
２０１２年５月１日の右眼への最初の注射の１年後、視力は左眼において２０／４０に落ち、網膜下流体がＯＣＴにおいて現れ、患者は左眼にルセンティス注射を受けた。２回目の注射後、視力は２０／１５０に落ち、大きな中心ＰＥＤがＰＥＤのピークおよびその勾配にわたって網膜下流体と共に現れた。患者は硝子体内トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｎｃｉｎｏｌｏｎ  ａｃｅｔｏｎｉｄ）注射を受け、その１週間後、３回目のルセンティスを受けた。１ヶ月後、視力は２０／２５に回復し、ＰＥＤの大きさは顕著に減少したが、網膜下流体は溶解しなかった。患者は２回の追加のルセンティス注射を受け、イスラエルで利用可能になった２０１２年１１月２７日に処置をアイリーアに切り替えた。患者は月に８回のアイリーア注射を受け、最後は２０１３年６月１８日であった。網膜下流体の量はＰＥＤのピークおよび勾配にわたって変化しなかった。後嚢下白内障が左眼において発症し、本発明者らは、白内障手術の前にトリアムシノロンアセトニドと共に再びルセンティスを注射することを決定した。
【００７２】
２０１３年６月７日に、患者は１２滴のＡＳ１０１を毎日経口で受けることを開始した。２０１３年８月１３日に、患者はトリアムシノロンアセトニド注射と共にルセンティスを受け、１ヶ月後、ＯＣＴにより、ＰＥＤの基部において網膜下流体の量の減少が示された。
【００７３】
２０１３年９月１６日に、患者は左眼において白内障を受けた。次の月に３回のＯＣＴ試験では、ＰＥＤの勾配における網膜下流体が現れてから初めて吸収され、２０１４年３月２４日のＡＳ１０１の停止まで追加の注射は８ヶ月間左眼に必要とされなかった。
【００７４】
２０１４年３月１７日に患者は右眼に白内障手術を受けた。ＡＳ１０１の停止まで硝子体内注射は１０ヶ月間右眼に必要とされなかった。
【００７５】
２０１４年３月２４日に、ＡＳ１０１を停止した。３週後、２０１４年４月１３日に、変視症の新たな症状のためにＯＣＴ試験を実施し、両眼において新たな網膜下流体の発症を示した。
【００７６】
別の観測において、人道的処置の間の発見は、ドルーゼン／非滲出型加齢黄斑変性症が滲出型加齢黄斑変性症に発展せず、本出願の治療がまた、非滲出型加齢黄斑変性症から滲出型加齢黄斑変性症への進行を防ぐか、または遅延させることを示唆している。
【００７７】
症例２
患者は７７歳の男性であり、彼の左眼が視力減退と診断された。視力は右眼で２０／３０であり、左眼で２０／２００であった。前部および中部は正常であり、右眼の水晶体において軽度の核硬化症及び両眼において後部硝子体剥離を受けた。網膜検査により、右眼の黄斑において複数の中型のドルーゼン、ならびに左眼の黄斑において大きなドルーゼン、中心ＰＥＤおよび黄斑出血が明らかになった。右眼のＯＣＴは小さなドルーゼンを示し、左眼において中心ＰＥＤおよびＰＥＤの勾配において網膜下流体を示した。患者は、月に３回の硝子体内アバスチンの注射を受け、ＰＲＮ様式において追加のアバスチン注射が継続された。アバスチンが反応に対して停止すると、処置をルセンティス注射に変更した。２０ヶ月の間、患者は９回のアバスチン注射および６回のルセンティス注射を受けた（２０ヶ月で合計１５回の注射）。２回の注射の間に５ヶ月の間隔があるときを除いて、患者は毎月注射を受けた。彼の視力は２０／１００から２０／５０の間の範囲であった。最後のルセンティス注射の４日後、２０１３年８月１３日に患者は１２滴のＡＳ１０１の経口投与を開始した。
【００７８】
患者は以下の日：２０１３年１１月８日、２０１４年２月２日、２０１４年５月２日、２０１４年７月３１日にルセンティス注射ＰＲＮを受け続けた。２０１４年１１月１１日の検査の日に、注射を必要とされなかった。２０１６年１月まで（さらなるデータは利用可能ではない）の検査の全ての追跡において、ＡＳ１０１処置の間の注射の合計回数は２７ヶ月で４回であった。
【００７９】
２０１４年１１月１１日における最後の視力は右眼で２０／３０であり、左眼で２０／５０であった。有害な事象はこの患者において報告されなかった。
【００８０】
【表１】
2018506589.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】平成29年10月26日(2017.10.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩまたはＩＩ：
【化１】
2018506589.tif 000025
（式中、
ｔ、ｕおよびｖの各々は独立して０または１であり、
ｍおよびｎの各々は独立して０、１、２または３であり、
Ｙは、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウムおよびリチウムからなる群から選択され、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｒ１〜Ｒ１８の各々は独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アミド、シアノ、Ｎ−モノアルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルバミル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式、スルホニル、スルフィニル、硫酸塩、アミン、アリール、ヘテロアリール、リン酸塩、ホスホン酸塩およびスルホンアミドからなる群から選択される）
を有する少なくとも１つのＴｅ含有化合物と、
少なくとも１つの血管形成阻害剤と
を含む組み合わせ。
【請求項２】
前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物が式Ｉの化合物である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
ｔ、ｕおよびｖが各々０であり、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々が水素であり、Ｘがクロロであり、Ｙがアンモニウムである、請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物が式ＩＩの化合物である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項５】
ｍおよびｎの各々が０であり、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１８の各々が水素である、請求項４に記載の組み合わせ。
【請求項６】
前記少なくとも１つの血管形成阻害剤が、ラニビズマブ、アフリベルセプト、ベバシズマブまたはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項７】
前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物が、経口投与用に製剤化される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項８】
前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物が、局所投与用に製剤化される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項９】
前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物が、眼内投与用に製剤化される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのＴｅ含有化合物が、標的化されたインサイチュ投与用に製剤化される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【国際調査報告】
2018506589.tif 000026
2018506589.tif 000027