(57)【要約】低中毒性抗コリン作動性アルキルエステルを含む口腔内製剤は、唾液分泌過多に罹っている、ヒトなどの被験体において過度な流涎状態を処置するために有用である。好ましくは、少なくとも１種の低中毒性抗コリン作動性エステルは、唾液分泌過多として公知の状態から生じる過度な流涎を阻害し得る無水口腔内製剤において有効な量もしくは濃度において提供される。本明細書中の組成物は、少なくとも１種の低中毒性抗コリン作動性薬剤（これは、以下でより詳細に記載されるようにグリコピロレートの低中毒性エステルアナログである）を、過度な流涎、または唾液分泌過多を阻害する有効な量もしくは濃度において含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
唾液分泌過多に罹っている被験体において唾液分泌過多を処置するための方法であって、該方法は、式：
【化７】
2018526420.tif 000010
を有する少なくとも１種の化合物であって、ここでＲは、メチルもしくはエチルであり、該化合物は、２位でＲ立体異性配置ならびに１’位および３’位でＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性配置を有するか、またはこれらの混合物である化合物を、唾液分泌過多に罹っている被験体に、１成人用量あたり約１ｍｇ〜約１０ｍｇまたは１小児用量あたり約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇの式（２）の化合物の量において、口腔内投与する工程を包含する方法。
【請求項２】
前記式（２）の化合物は、
（ｉｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｉｖ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｖ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｖｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｖｉｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｖ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（ｘｖｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（２）の化合物は、（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミドまたは（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミドである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記式（２）の化合物は、１成人用量あたり約１ｍｇ〜約２ｍｇの量において投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記式（２）の化合物は、１小児用量あたり約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇの量において投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
１日に１〜３回実行される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
１日に２回、朝および午後に、約６〜８時間空けて実行される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
口腔内医薬組成物の調製における、式：
【化８】
2018526420.tif 000011
を有する少なくとも１種の化合物の使用であって、ここでＲは、メチルもしくはエチルであり、該化合物は、２位でＲ立体異性配置、ならびに１’位および３’位でＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性配置を有するか、またはこれらの混合物であり、該組成物は、唾液分泌過多を口腔内で処置するために、該少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の薬学的に受容可能な非毒性のキャリアもしくは賦形剤を、１成人用量あたり約１ｍｇ〜約１０ｍｇまたは１小児用量あたり約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇの式（２）の化合物の量において含む、使用。
【請求項９】
前記式（２）の化合物は、
（ｉｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｉｖ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｖ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｖｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｖｉｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｖ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（ｘｖｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群より選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記式（２）の化合物は、（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミドまたは（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミドである、請求項８または９に記載の使用。
【請求項１１】
前記式（２）の化合物は、１成人用量あたり約１ｍｇ〜約２ｍｇの量において存在する、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記式（２）の化合物は、１小児用量あたり約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇの量において存在する、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
１日に１〜３回実行される、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
１日に２回、朝および午後に、約６〜８時間空けて実行される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
式：
【化９】
2018526420.tif 000012
を有する少なくとも１種の化合物および薬学的に受容可能な非毒性のキャリアもしくは賦形剤を含む、唾液分泌過多を口腔内で処置することにおいて使用するための組成物であって、ここでＲは、メチルもしくはエチルであり、該化合物は、２位でのＲ立体異性配置ならびに１’位および３’位でのＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性配置を有するか、またはこれらの混合物であり、１成人用量あたり約１ｍｇ〜約１０ｍｇまたは１小児用量あたり約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇの式（２）の化合物の量において存在する、組成物。
【請求項１６】
前記式（２）の化合物は、
（ｉｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｉｖ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｖ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｖｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｖｉｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｖ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（ｘｖｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群より選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記式（２）の化合物は、（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミドまたは（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミドである、請求項１５または１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記式（２）の化合物は、１成人用量あたり約１ｍｇ〜約２ｍｇの量において存在する、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記式（２）の化合物は、１小児用量あたり約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇの量において存在する、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
１日に１〜３回実行される、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
１日に２回、朝および午後に、約６〜８時間空けて実行される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
口腔内組成物であって、該組成物は、
（ａ）式：
【化１０】
2018526420.tif 000013
を有する少なくとも１種の化合物であって、ここでＲは、メチルもしくはエチルであり、該化合物は、２位でのＲ立体異性配置ならびに１’位および３’位でのＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性配置を有するか、またはこれらの混合物である、少なくとも１種の化合物；ならびに
（ｂ）無水エタノール、もしくは無水エタノール中の該式（２）の化合物の約１５％〜約５０％の溶液もしくは懸濁物の乾燥残渣；または
（ｃ）少なくとも１種の無水の非毒性の薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤；
のいずれかを含み、
ただし該口腔内組成物または該化合物と接触した状態にあるそのうちの少なくとも一部は、無水であり、そして該組成物は、用量あたり約１ｍｇ〜約１０ｍｇの式（２）の化合物を含み、該組成物は、口腔で溶解し得る固体もしくはフィルムの形態にある、組成物。
【請求項２３】
少なくとも１種のゲル化成分もしくは粘性制御成分もしくはフィルム形成成分もしくは粘膜接着成分をさらに含む、ならびに／または前記キャリアもしくは賦形剤は、シクロデキストリンを含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記式（２）の化合物は、
（ｉｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｉｖ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｖ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｖｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｖｉｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｖ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（ｘｖｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群より選択される、請求項２２または２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記式（２）の化合物は、（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミドまたは（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミドである、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記式（２）の化合物は、１用量あたり約１ｍｇ〜約１０ｍｇの量において存在するか、または前記式（２）の化合物は、１用量あたり約１ｍｇ〜約２ｍｇの量において存在するか、または前記式（２）の化合物は、１用量あたり約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇの量において存在する、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記式（２）の化合物は、前記組成物の約１％〜約２０％である、請求項２４または２５に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ゲル化成分もしくは粘性制御成分もしくはフィルム形成成分もしくは粘膜接着成分は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、そして／または前記シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリンおよびスルホブチル化−β−シクロデキストリンからなる群より選択される１種もしくはこれより多くのメンバーを含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物は、バッカルフィルムの形態にあるか、またはキャンディーもしくはガムである口腔内固体の形態にある、請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
唾液分泌過多に罹っている被験体において唾液分泌過多を処置するための方法であって、該方法は、請求項２２〜２９のいずれか１項に記載の口腔内組成物を、唾液分泌過多に罹っている被験体に、１成人用量あたり約１ｍｇ〜約１０ｍｇまたは１小児用量あたり約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇの式（２）の化合物の量において口腔内投与する工程を包含する、方法。
【請求項３１】
唾液分泌過多を口腔内で処置するための、請求項２２〜２９のいずれか１項に記載の口腔内組成物の調製における、式：
【化１１】
2018526420.tif 000014
を有する少なくとも１種の化合物の使用であって、ここでＲは、メチルもしくはエチルであり、該化合物は、２位でのＲ立体異性配置、ならびに１’位および３’位でのＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性配置を有するか、またはこれらの混合物であり、１成人用量あたり約１ｍｇ〜約１０ｍｇまたは１小児用量あたり約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇの式（２）の化合物の量における、使用。
【請求項３２】
唾液分泌過多を口腔内で処置することにおける使用のための、請求項２２〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
背景
様々な抗コリン化合物およびこれらの化合物のための製剤については、以前から報告されている。ムスカリン受容体アンタゴニストは、平滑筋、心筋および腺細胞の神経効果器部位において、ならびに末梢神経節および中枢神経系（ＣＮＳ）において、ムスカリン性コリン受容体に対するアセチルコリンの結合を遮断することによってアセチルコリンの効果を阻害する、頻繁に使用されている治療剤である。しかしながら、口渇、羞明、霧視、排尿躊躇および尿閉、嗜眠状態、眩暈、不穏状態、易刺激性、失見当識、幻覚、頻脈および心不整脈、吐き気、便秘、ならびに重度のアレルギー反応が含まれ得るそれらの副作用によって、それらの臨床使用は制限されることが多い。ムスカリン受容体の局部的遮断が臨床的に有益である、口腔粘膜などの標的とする領域に対する抗コリン剤の局所投与は、望ましい治療戦略である。しかしながら、現在使用されている局所的に活性な抗コリン薬には、望ましくない全身性副作用を呈する可能性があり、これにより、安全に投与することができる投与量が制限され得る。
【０００２】
グリコピロレートは、血液脳関門を通過できないためにＣＮＳ関連副作用が低減された第四級アンモニウム抗コリン薬の中の１つであるが、グリコピロレートは、未変化薬物または活性代謝産物として主に排出されるため、その局所および他の局部的な投与はしばしば、一般的な望ましくない抗コリン性の全身性副作用を伴う。抗コリン薬の処置指数を増加させるために、ソフト（低中毒性）ドラッグアプローチが、様々なリード化合物から出発するいくつかの異なるデザインで適用されているが、臨床的に意義のある生物学的活性を有する、他のさらに新しいソフト抗コリン薬に対する必要性が存在する。これらの新規ムスカリンアンタゴニストは、他のすべてのソフトドラッグと同じように、適用部位においてはそれらの意図された薬理学的効果を誘発するものの、体循環に入るとそれらのデザインに組み込まれている不活性代謝産物へと急速に代謝され、身体から迅速に排出され、全身性副作用の低減および処置指数の増加をもたらすようにデザインされている。
【０００３】
ソフト抗コリン性双性イオンについては、米国特許出願公開第２０１２／０１４１４０１号（現在はＵＳＰ８，５６８，６９９）、ならびにその関連特許であるＵＳＰ８，０７１，６３９、同７，５３８，２１９、および同７，４１７，１４７に記載されている。ソフト抗コリン性エステルについては、米国特許出願公開第２０１２／０１７７５９０号（現在はＵＳＰ８，６２８，７５９）、ならびにその関連特許であるＵＳＰ８，１４７，８０９、同７，５７６，２１０、および同７，３９９，８６１に記載されている。これらの公開された出願および特許は、双性イオンまたはエステル形態の抗コリン薬が、様々な状態を処置するために使用される可能性について特定したが、唾液分泌過多に対する活性および作用の持続時間が、公開されている散瞳データとの比較に基づき、本発明においては予想外に高いという事実は、公知でも、以前に記載されてもなかった。実際に、これらの特定の化合物での唾液分泌過多の処置は、以前には示唆されなかった。
【０００４】
米国特許出願公開第２０１２／０１４１４０１号（ＵＳＰ８，５６８，６９９）および同第２０１２／０１７７５９０号（ＵＳＰ８，６２８，７５９）、ならびにそれらの関連特許であるＵＳＰ８，１４７，８０９、同８，０７１，６９３、同７，５７６，２１０、同７，５３８，２１９、同７，４１７，１４７、および同７，３９９，８６１の各々は、本明細書にそれらの全体が参照により組み込まれ、信頼する。
【０００５】
唾液分泌過多は、持続性のまたは過度な流涎であり、口唇の縁を超える唾液として定義され得る。３歳もしくは４歳より後のこのような流涎は、異常であると考えられ、代表的には、運動機能障害または神経機能障害を有する被験体において見出される。唾液分泌過多は、脳性麻痺を有する小児および神経変性障害（例えば、パーキンソン病、ＡＬＳもしくはルー・ゲーリック病、筋ジストロフィーまたは多発性硬化症）を有する成人において重大な問題である。唾液分泌過多はまた、精神遅滞を有する小児、ならびに持続性の脳傷害もしくは脳卒中を有するか、または食道がんもしくは口腔および消化管の他のがんを有する任意の年齢の患者に影響を及ぼす。唾液分泌過多はまた、精神安定薬、抗コリンエステラーゼおよび抗てんかん薬に対する有害薬物反応から生じ得る。
【０００６】
唾液分泌過多は、その患者および介護者への気後れは言うまでもなく、種々の物理的および社会的制約（例えば、口唇のひび割れ、脱水、臭気、言語障害、重度の摂食および嚥下の問題、吸い込み、皮膚浸軟、ならびに感染のリスクを引き起こし得る。
【０００７】
バイオフィードバック、正の強化および負の強化、鍼、ある特定の抗コリン作動性薬物療法、ボツリヌス毒素、胃食道逆流コントロール、放射線療法および外科的選択肢を含め、唾液分泌過多の処置を管理することへの種々のアプローチが、提唱されてきた。
【０００８】
抗コリン作動性薬剤に関して、グリコピロレート（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ）が、成人および小児において唾液分泌過多を処置するために経口錠剤形態において使用されてきた；経口液体もまた、小児用途に利用可能である。不運なことには、便秘、過度な口腔乾燥、ぼんやりした視野、尿閉、多動および易刺激性という抗コリン作動薬に関する古典的な副作用が起こる。小児（そのうちの大部分が脳性麻痺を有した）における固体経口形態の臨床試験では、２０％超が、その薬物療法に対するこのような悪影響が原因で、その研究を離脱した。グリコピロレートは流涎を低減するにあたって有効であった一方で、このような有害事象は、その薬物を服用した小児のうちの６９％に影響を及ぼした。このデータに基づくと、グリコピロレートの約０．１ｍｇ／ｋｇの個々の用量が、小児において顕著な改善を示すはずである［ＭＩＥＲ，ＲＩＣＨＡＲＤ  Ｊ．ら、Ａｒｃｈ  Ｐｅｄｉａｔｒ  Ａｄｏｌｅｓｃ  Ｍｅｄ、２０００、１５４：１２１４−１２１８（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ出版）を参照のこと］。液体経口形態の臨床試験では、小児のうちの８５％超が、脳性麻痺を有した。グリコピロレートの最大推奨投与量は、０．１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ  ＴＩＤのいずれか低い方であった。観察される最も一般的な有害事象は、固体形態の先の研究にあるように、抗コリン作動薬としてのグリコピロレートの作用機構に関連した［ＺＥＬＬＥＲ，ＲＯＢＥＲＴ  Ｓ．ら、Ｔｈｅｒ  Ｃｌｉｎ  Ｒｉｓｋ  Ｍａｎａｇ、２０１２、８、１５−２３［Ｄｏｖｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ．出版）を参照のこと］。成人（例えば、パーキンソン病患者）は、代表的には、０．５ｍｇ経口、１日に１〜３回で開始する。
【０００９】
スコポラミン（局所性抗コリン作動薬）は、経皮パッチの形態で唾液分泌過多を処置するために使用されてきたが、副作用としては、パッチ部位での掻痒症、尿閉、ぼんやりした視野、目眩、易刺激性および緑内障が挙げられる。掻痒症を除いて、これらは、抗コリン作動薬の代表的な全身性副作用である。ＨＯＣＫＳＴＥＩＮ，ら、Ａｍ  Ｆａｍ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、２００４：６９：２６：２８−３４（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ出版）を参照のこと。
【００１０】
口腔内トロピカミドフィルムはまた、個体における唾液生成を一時的に低減することによる唾液分泌過多の処置に関して提唱されてきた。トロピカミドは、比較的迅速に作用が開始する抗コリン作動薬である。トロピカミドを含む多くの公知の抗コリン作動薬の迅速溶解フィルム組成物は、Ｍｏｒｅｌｌｏらの米国特許出願公開第ＵＳ２００８／０１０２１０２  Ａ１号に記載される。パーキンソン病患者におけるトロピカミドの口腔内フィルム組成物の臨床試験はまた、記載されている。他の口腔内剤形はまた、上記のＭｏｒｅｌｌｏらの文書に記載されている。ＮＨ００４−Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｉａｌｏｒｒｈｅａ、ＮＨ００４  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｓｕｍｍａｒｙ−２０１５、ｉｎｆｏ＠ｎｅｕｒｏｈｅａｌｉｎｇ．ｃｏｍ．もまた参照のこと。
【００１１】
ＷＯ２００１／０００８６８１  Ａ１（２００１年２月８日公開）は、グリコピロレートの種々の投与法を記載している。唾液分泌過多、ならびに多くの他の状態を処置するために、口腔粘膜および舌下粘膜（ｂｕｃｃａｌ  ａｎｄ  ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）を通過する全身投与が示唆される。このＷＯ文書の第２０頁に示されるように、このような全身投与は、迅速な作用開始を提供し、高い血液レベルを提供し、そして初回通過効果を回避する。透過増強剤は、全身性グリコピロレートの改善された経粘膜送達を提供するために含まれ得る。
【００１２】
唾液分泌過多を処置するためのグリコピロレートを含む口腔内崩壊錠はまた、Ｄｉｌｌａｈａの米国特許出願公開第ＵＳ２００８／０２６０８２３号（２００８年１０月２３日公開）に記載されている。その公開された出願は、その中に記載される口腔内崩壊錠が、嚥下困難を有する患者において特に有用であり、数分で崩壊することを特許請求している。ＷＯ２００１／０００８６８１の教示に反して、低下した全身性の副作用の非常に一般的な示唆がある；しかし、口内送達系において、透過増強剤は、Ｄｉｌｌａｈａによって含められ、これは、血流への送達を増大する傾向にあり、それを減少する傾向にはない。
Ｔａｐｏｌｓｋｙらはまた、粘膜表面への薬学的化合物の送達に適した薬学的キャリアデバイスを記載する。そのデバイスは、接着層および非接着性裏打ち層を含み、その薬剤は、いずれかの層または両方の層の中にあり得る。迅速な活性開始または血液中の望ましいレベルの全身性薬剤を達成するための、全身性薬剤の経粘膜送達のための方法が、特許請求されている。多くの薬剤の中でも、抗コリン作動薬が、一般に言及されている。
【００１３】
唾液は、消化、潤滑および免疫において、ならびにホメオスタシスの維持において大きな役割を有する。唾液を分泌する大唾液腺は、耳下腺（最大）、顎下腺および舌下腺を含む。非刺激状態にある場合、唾液のうちの７０％は、顎下腺および舌下腺によって分泌される。しかし、刺激状態にある場合、耳下腺が唾液の大部分を分泌する。唾液分泌過多は、唾液の増大した生成に起因し得るか、または口腔から唾液を除去するかもしくは一掃する機構の不全によって引き起こされ得る。例えば、筋の協調不全は、嚥下反射を阻害する。唾液分泌過多が神経障害を有する患者に起こる場合、その状態は通常、嚥下障害によって引き起こされる。抗コリン作動薬での処置は、代表的には、しかし不運なことには、それらの全身性副作用によって制限されている。
米国特許第８，６２８，７２９号、同第８，１４７，８０９号、同第７，５７６，２１０号および同第７，３９９，８６１号の低中毒性抗コリン作動性エステルは、以前に、局所的に活性であるが、全身的には活性ではない抗コリン作動性薬剤の使用を要する種々の状態のための、種々の薬学的形態における使用に関して提供されている。すなわち、これらの抗コリン作動薬（これらはソフトドラッグである）は、適用部位においてそれらの望ましい薬理学的効果を誘発するが、全身循環に入るとそれらのデザインに組み込まれている不活性代謝産物へと迅速に代謝され、低減された副作用を与えるように設計される。しかし、これらの低中毒性抗コリン作動性薬剤は、唾液分泌過多の処置における使用に関して一度も以前に提唱されたことはない。これは、そのエステルが散瞳薬研究において非常に短時間作用性であることが見出されたという事実に起因した。眼では、これら化合物の特有のアルキルエステル官能基が迅速に加水分解されかつ不活性化され、その結果、活性が非常に短期間であった。その低中毒性エステルの特有のアルキルエステル官能基がまた、迅速に加水分解されかつ不活性化され、その結果、これらの化合物が唾液分泌過多の処置において有用ではないことが教示された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１２／０１４１４０１号明細書
【特許文献２】米国特許第８，０７１，６３９号明細書
【特許文献３】米国特許第７，５３８，２１９号明細書
【特許文献４】米国特許第７，４１７，１４７号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１２／０１７７５９０号明細書
【特許文献６】米国特許第８，１４７，８０９号明細書
【特許文献７】米国特許第７，５７６，２１０号明細書
【特許文献８】米国特許第７，３９９，８６１号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００８／０１０２１０２号明細書
【特許文献１０】国際公開第２００１／０００８６８１号
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００８／０２６０８２３号明細書
【特許文献１２】米国特許第８，６２８，７２９号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】ＭＩＥＲ，ＲＩＣＨＡＲＤ  Ｊ．ら、Ａｒｃｈ  Ｐｅｄｉａｔｒ  Ａｄｏｌｅｓｃ  Ｍｅｄ、２０００、１５４：１２１４−１２１８（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ出版）
【非特許文献２】ＺＥＬＬＥＲ，ＲＯＢＥＲＴ  Ｓ．ら、Ｔｈｅｒ  Ｃｌｉｎ  Ｒｉｓｋ  Ｍａｎａｇ、２０１２、８、１５−２３（Ｄｏｖｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ．出版）
【非特許文献３】ＨＯＣＫＳＴＥＩＮ，ら、Ａｍ  Ｆａｍ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、２００４：６９：２６：２８−３４（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ出版）
【非特許文献４】ＮＨ００４−Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｉａｌｏｒｒｈｅａ、ＮＨ００４  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｓｕｍｍａｒｙ−２０１５、ｉｎｆｏ＠ｎｅｕｒｏｈｅａｌｉｎｇ．ｃｏｍ．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
要旨
本出願は、被験体において、特に、唾液分泌過多に罹っているヒトにおいて、過度な流涎状態を処置するための方法および口腔内製剤に関する。本明細書中の組成物は、少なくとも１種の低中毒性抗コリン作動性薬剤（これは、以下でより詳細に記載されるようにグリコピロレートの低中毒性エステルアナログである）を、過度な流涎、または唾液分泌過多を阻害する有効な量もしくは濃度において含む。一実施形態は、（ａ）式（１）：
【化１】
2018526420.tif 000002
を有する少なくとも１種の化合物であって、ここでＲは、メチルもしくはエチルであり、上記化合物は、２位での、ならびに１’位および３’位でのＲ、Ｓ、もしくはＲＳ立体異性配置を有するか、またはこれらの混合物を有し、唾液分泌過多を阻害または低減するために有効な量にある化合物、ならびに（ｂ）少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤を含む、口腔内組成物であり、ただし上記口腔内組成物は、無水であるか、または上記口腔内組成物は、固体もしくはフィルム形態にあり、ここで上記化合物と接触した状態にある上記組成物のうちの少なくとも一部は、無水である。１つの特定の実施形態において、Ｒは、エチルであり、上記薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤（ｂ）は、無水エタノールを含む。唾液分泌過多を処置または阻害するための、上記少なくとも１種のキャリアもしくは賦形剤を含む口腔内組成物の製造において式（１）の少なくとも１種の化合物の使用は、さらに別の実施形態である。
【００１７】
口腔内組成物の好ましい実施形態は、（ａ）以下の立体特異的な式（２）：
【化２】
2018526420.tif 000003
を有する少なくとも１種の化合物であって、ここでＲは、メチルもしくはエチルであり、上記化合物は、２位でのＲ立体異性配置を有し、そして１’位および３’位（アスタリスクで示される）でのＲ、Ｓ、もしくはＲＳ立体異性配置を有するか、またはこれらの混合物であり、唾液分泌過多を阻害または低減するために有効な量にある化合物、ならびに（ｂ）少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤を含み、ただし上記口腔内組成物は無水であるか、または上記口腔内組成物は、固体もしくはフィルム形態にあり、ここで上記化合物と接触した状態にある上記組成物のうちの少なくとも一部は、無水である。１つの特定の実施形態において、Ｒは、エチルであり、上記薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤（ｂ）は、無水エタノールを含む。上記化合物（２）の量は、唾液分泌過多を阻害するために十分である。唾液分泌過多を処置／阻害するための上記少なくとも１種の化合物および少なくとも１種のキャリアもしくは賦形剤を含む、口腔内医薬組成物の製造における少なくとも１種の上記式（２）の化合物の使用は、別の実施形態である。
【００１８】
さらに別の実施形態は、（ａ）１種もしくはこれより多くの前述の式（２）のＲ＝エチルである化合物、（ｂ）無水エタノールおよび（ｃ）１種もしくはこれより多くのさらなる薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤を含む口腔内薬学的組成物を提供し、ただし上記口腔内組成物は、無水であるか、または上記口腔内組成物は、固体もしくはフィルム形態にあり、ここで上記化合物と接触した状態にある上記組成物のうちの少なくとも一部は、無水である。さらに別の実施形態は、この段落において上記のとおりの（ａ）および（ｂ）；（ｃ）必要に応じて、少なくとも１種のフィルム形成成分もしくはゲル化成分もしくは粘性制御成分もしくは粘膜接着成分；ならびに（ｄ）必要に応じて、少なくとも１種のさらなるキャリアもしくは賦形剤を含む口腔内組成物を提供し；ただし上記口腔内組成物は、無水であるか、または上記口腔内組成物は、固体もしくはフィルム形態にあり、ここで少なくとも上記化合物と接触した状態にある上記組成物のうちの一部は、無水であり、そして過度な流涎を顕著に低減する、すなわち、唾液分泌過多を阻害するために十分な量の上記式（２）の化合物を含む。さらに別の実施形態は、唾液分泌過多を阻害するための口腔内医薬組成物の調製における式（２）の化合物の使用である。
【００１９】
前述にも拘わらず、無水形態は、貯蔵安定性のために適している一方で、その口腔内製剤が投与時点で無水である必要は必ずしもない。例えば、新鮮に作製された水性溶液が使用され得る。従って、シールされたアルミニウムパッキング剤形にある無水粉末もしくは錠剤は、水もしくはジュースの中に溶解し得、口腔で保持されかつ内部で全体に回され得る。無水エタノール性溶液は、口腔内にスプレーされるには濃すぎる場合、投与直前に過剰の水で希釈され得る。
【００２０】
上記の式（１）もしくは（２）の少なくとも１種の化合物、または本明細書で記載されるとおりの口腔内組成物を使用して唾液分泌過多を含む過度な流涎を処置または阻害または改善するための方法もまた、包含される。上記方法は、例えば、唾液分泌過多に罹っている被験体の口腔粘膜へと口腔内に（特に、口内粘膜へと口内に、舌下粘膜へと舌下に、または舌へと舌にもしくは歯肉粘膜へと歯肉に）、少なくとも１種の式（２）の化合物または上記式（２）の少なくとも１種のアルキルエステルおよび少なくとも１種の無水の薬学的に受容可能な非毒性のキャリアもしくは賦形剤を含む口腔内製剤を投与する工程を包含し、ただし上記口腔内製剤は、無水であるか、または上記口腔内製剤は、固体もしくはフィルム形態にあり、ここで少なくとも上記化合物と接触した状態にある上記組成物のうちの一部は、無水であり、そして式（２）の化合物の量は、過度な流涎を顕著に低減する、すなわち、唾液分泌過多を阻害するために十分である。上記無水のキャリアは、Ｒがエチルである場合にエタノールであり得るかもしくはこれを含み；それがエタノールでなければ、そのエチルエステル基の望ましくないエステル交換を生じないように選択されるべきである。
【００２１】
本出願の組成物は、固体もしくは半固体、散剤、フィルム組成物、ゲル、クリーム剤、ローション剤、泡沫物、液剤、懸濁物、エアロゾル、パッチ、ワイプ（ｗｉｐｅ）もしくはエマルジョンなどとして製剤化され得、そして唾液分泌過多の処置、阻害または改善のための口腔内適用のために製剤化される。より好ましくは、上記で定義されるとおりの組成物は、無水口腔内固体もしくはフィルム組成物として製剤化されるか、またはそのうちの少なくとも一部が活性化合物と接触した状態にある固体もしくはフィルム組成物は、無水であり、これら組成物は、無水エタノールを含み得、組成物に関する優れた安定性もしくは増大した貯蔵寿命を含むある特定の利点、ならびに組成物中の別個の保存剤の必要性を最小限にするかもしくは排除するという利益を提供し得る。
【００２２】
口腔内無水固体もしくはフィルム組成物、または活性化合物と接触した状態にあるその少なくとも一部が無水である、固体もしくはフィルム組成物に関するさらなる利点としては、本明細書では、制御された溶解ならびに口内に、舌下に、舌におよび歯肉に吸収される時間のような特性、ならびに適用１回あたりの生成物の事前設定量で分与される可能性の促進が挙げられる。特定の製剤は、いくらかの低中毒性抗コリン作動薬（例えば、本明細書で記載されるある特定の化合物）が有し得る粘着性特性をさらにマスクし得る。
【００２３】
１つの例示的製剤は、９０〜９９．９９％の非水性溶媒であるエタノール中に約０．０１％〜約１０％のエチルエステル化合物を含む。上記製剤は、１種もしくはこれより多くのさらなるキャリアもしくは賦形剤（例えば、フィルム形成賦形剤もしくはゲル化賦形剤もしくは粘性制御賦形剤もしくは粘膜接着賦形剤）（これは、それ自体が無水であり、すなわち、非水性である）をさらに含み得る。
【００２４】
従って、一局面において、本明細書では、唾液分泌過多に罹っている被験体において唾液分泌過多を処置、阻害または改善するための方法が提供され、上記方法は、上記被験体に、式（１）を有する少なくとも１種の化合物、または（ａ）式（１）：
【化３】
2018526420.tif 000004
を有する少なくとも１種の化合物であって、ここでＲは、メチルもしくはエチルであり、上記化合物は、２位でのならびに１’位および３’位でのＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性配置を有するか、またはこれらの混合物である、化合物；（ｂ）必要に応じて、無水エタノール；（ｃ）必要に応じて、少なくとも１種のゲル化成分もしくは粘性制御成分もしくはフィルム形成成分もしくは粘膜接着成分；ならびに（ｄ）少なくとも１種の無水の薬学的に受容可能な、非毒性のキャリアもしくは賦形剤を含む口腔内組成物を、口腔内投与する工程を包含し；ただし上記口腔内組成物または上記化合物と接触した状態にあるそのうちの少なくとも一部は、無水であり；上記式（１）の化合物は、１用量あたり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの、１日に３回までで、唾液分泌過多を処置／阻害するために有効な量において、投与される。特に重要なのは、口内粘膜、舌下粘膜もしくは歯肉粘膜への適用のために適合された固体もしくはフィルムの形態にあるような口腔内組成物である。
【００２５】
別の局面において、本明細書では、唾液分泌過多に罹っている被験体において唾液分泌過多を処置、阻害または改善するための方法がさらに提供され、上記方法は、上記被験体に、以下の式（２）を有する少なくとも１種の化合物または１用量あたり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの、１日に３回までで、唾液分泌過多を処置／阻害するために有効な量において、式（２）：
【化４】
2018526420.tif 000005
を有する上記化合物を含む口腔内組成物を口腔内投与する工程を包含し、ここでＲは、メチルもしくはエチルであり、上記化合物は、２位でのＲ立体異性配置ならびに１’位および３’位でのＲ、Ｓ、もしくはＲＳ立体異性配置を有するか、またはこれらの混合物であり；上記組成物は、（ａ）上記化合物；（ｂ）必要に応じて、無水エタノール；（ｃ）必要に応じて、少なくとも１種のゲル化成分もしくは粘性制御成分もしくはフィルム形成成分もしくは粘膜接着成分；ならびに（ｄ）少なくとも１種の無水の薬学的に受容可能な、非毒性のキャリアもしくは賦形剤を含み；ただし上記口腔内組成物は、無水であるか、または上記組成物が固体もしくはフィルムにある場合に、少なくとも上記化合物と接触した状態にある上記組成物のうちの一部は、無水である。特に重要なのは、口内粘膜、舌下粘膜もしくは歯肉粘膜への適用に適合された固体もしくはフィルムの形態にあるこのような口腔内組成物である。
【００２６】
有利なことには、上記方法は、驚くべきことに、ベースライン状態と比較して過度な流涎の低減を、少なくとも約６時間にわたって、同様にベースライン状態と比較して、同じ量のグリコピロレートを含む組成物の投与から生じる流涎の低減に実質的に等しい量程度、提供し得る。この低中毒性エステルは、以前は、実質的に等価な活性を提供するにはあまりにも迅速に加水分解されると考えられていた。
【００２７】
本発明の方法は、好ましくは、ヒト被験体へ、上記被験体の口腔粘膜へ、上記化合物もしくは組成物を口腔内投与することによって実施される。好ましくは、上記組成物の適用または投与のための解剖学的領域は、口内粘膜、舌下粘膜、舌および歯肉、特に口内粘膜から選択される。
【００２８】
本発明の方法は、唾液生成を少なくとも２５％程度低減し得る。唾液分泌過多を処置するにあたってグリコピロレートを使用する小児のいくつかの臨床試験では、唾液減少は、改訂ティーチャーズ流涎スケール（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｔｅａｃｈｅｒ’ｓ  Ｄｒｏｏｌｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ｍＴＤＳ）を使用して測定された。これは、布地およびその周りの領域上の流涎効果の頻度および程度に基づく９点スケールである。このスケールは、１（乾燥、一度も流涎しない）から４〜５（中程度；口唇およびあご先が時折もしくは頻繁に濡れている）まで、７（重度、衣類が頻繁に湿るようになる程度まで流涎する）まで、９（おびただしい、衣類、手および物体が頻繁に濡れるようになる）までになる。ベースラインから、このスコアでの３点の減少は、グリコピロレート経口溶液の臨床試験における治療への応答と考えられた。グリコピロレートと等量の式（１）もしくは（２）のエステルの投与は、等価な応答を提供し得るが、グリコピロレートの使用が悩まされる全身性副作用の発生率が極めて低いかまたはさらには存在しないことによって証明されるように、改善された安全性プロフィールを有し得る。上記３点改善は、従って、唾液分泌過多を処置するための示度に関する臨床上の重要なエンドポイントである。
【００２９】
先に記載されるように、上記方法は、固体もしくは半固体、フィルム組成物、散剤、ゲル、クリーム剤、ローション剤、泡沫物、液剤、懸濁物、エアロゾル、パッチ、ワイプもしくはエマルジョンなどとして製剤化される組成物を使用し得、１用量あたりもしくは単位剤形あたり、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの上記化合物を含み得る。また、先に示されるように、上記方法は、無水粉末もしくは錠剤（例えば、シールされたアルミニウムパッケージ中にある）から、さらには、無水液剤もしくは懸濁物から、投与直前に作製される水性溶液（例えば、水もしくはフルーツジュース中で）を使用し得る。
【００３０】
本説明に従う方法は、被験体に、必要な場合（ｐｒｎ）、本明細書で定義されるとおりの組成物（無水もしくは無水でない）を口腔内投与する工程を包含し得る。投与は、好ましくは、１日に１〜３回、より好ましくは１日に２回、朝と午後に、約６〜８時間空けて行われる。代表的な単一用量は、成人に関しては、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは約１〜約２ｍｇである。小児に関しては、代表的用量は、約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇであり、１日あたり１回、２回もしくは３回、好ましくは１日あたり２回、投与される。
【００３１】
驚くべきことに、本発明の方法は、単一のもしくは複数回の投与の後に、臨床上有効な程度までおよびグリコピロレートより少ない全身性副作用で、唾液分泌過多を低減し得る。
【００３２】
本明細書中の好ましい組成物は、
活性成分として式（１）もしくは（２）の１種もしくはこれより多くの低中毒性エステル；および
少なくとも１種の無水キャリア；
を含み：ただし上記組成物は、または固体もしくはフィルムの場合には、上記活性成分と接触した状態にあるそのうちの少なくとも一部は、無水である；
または先に記載されるとおり、同時に調製される水性溶液もしくは懸濁物である。
【００３３】
本明細書で記載されるように、本発明の製剤は、好ましくは、固体もしくはフィルム組成物である。よって、より好ましい組成物は、
活性成分として式（１）もしくは（２）の１種もしくはこれより多くの低中毒性エステル；および
少なくとも１種の無水キャリア；および
１種もしくはこれより多くのゲル化剤もしくは粘性制御剤もしくはフィルム形成剤もしくは粘膜接着薬剤
を含み、ただし上記製剤は、無水であるか、または上記製剤が固体もしくはフィルムである場合には、上記活性成分と接触した状態にあるそのうちの少なくとも一部は、無水である。
【００３４】
式（１）もしくは（２）の低中毒性エステルは、低中毒性抗コリン作動性エステルである。水が存在しないことで、はるかにより大きな貯蔵安定性が生じる。適切な無水製剤、および上記活性成分と接触した状態にあるその一部が無水である製剤は、本明細書中以降で記載される。
【００３５】
有利なことに、式（１）または（２）におけるＲがエチルである場合、無水エタノールは自己保存性組成物を提供することができ、これにより、保存料の添加を伴わずに、組成物に微生物安定性がもたらされ得る。
【００３６】
また、無水エタノールは、細菌の増殖を阻害し、組成物に対して消臭特性を提供することもできる。
【００３７】
本説明に従うこのような組成物のさらなる利点は、非水性溶媒である無水エタノールが揮発性であるという事実によって提供される。従って、薬物を含む層の調製における薬物（その後、これは最終の口腔内フィルムもしくは固体組成物に組み込まれる）に関して無水エタノールを溶媒として使用することは可能である。
【００３８】
好ましいゲル化剤または粘度制御剤は、好ましくは約１００から約１０，０００ｃｐｓの組成物の粘度を提供し得る変性セルロース、例えば市販のＫＬＵＣＥＬ（商標）などのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
詳細な説明
本明細書および特許請求の範囲全体を通じて、以下の定義、一般的言明、および例証が適用可能である。
【００４０】
本明細書において言及される特許、公開された出願、および科学文献は、当業者の知識を確立するものであり、各々が参照により組み込まれることを具体的かつ個別に示したのと同じ程度に、本明細書にそれらの全体が参照により組み込まれる。本明細書に引用される任意の参考文献と、本明細書の具体的な教示との間のあらゆる齟齬は、後者を優先して解決するものとする。同様に、当該技術分野で理解されているある単語または語句の定義と、本明細書において具体的に教示されている単語または語句の定義との間のあらゆる齟齬も、後者を優先して解決するものとする。
【００４１】
本明細書において使用される場合、移行句においても請求項の主要部においても、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、オープンエンドの意味を有するものとして解釈されるべきである。すなわち、用語は、「少なくとも〜を有する」または「少なくとも〜を包含する」という語句と同義的に解釈されるべきである。プロセスまたは方法の文脈において使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、プロセスまたは方法が、少なくとも列挙されたステップを包含するものの、追加的なステップを包含してもよいことを意味する。組成物の文脈において使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、組成物が、少なくとも列挙された特色または構成成分を包含するものの、追加的な特色または構成成分を包含してもよいことを意味する。
【００４２】
「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という用語は、部分的に閉鎖的な意味を有する。すなわち、これらの用語は、プロセスまたは組成物の本質的な特徴を実質的に変化させ得るステップまたは特色または構成成分、例えば本明細書に記載される化合物または組成物の所望される特性を有意に妨害し得るステップまたは特色または構成成分の包含を許容しない。すなわち、プロセスまたは組成物は、特定されているステップまたは材料、ならびにプロセスまたは組成物の基本的および新規の特徴に対して実質的に影響を及ぼさないものに限定される。
【００４３】
「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ）」という用語は、閉鎖的な術語であり、列挙されるステップまたは特色または構成成分の包含に関してのみ許容する。
【００４４】
本明細書において使用される場合、「１つの（ａ）」「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」という単数形は、別途内容が明確に規定しない限り、それらが指す用語の複数形も具体的に包括する。
【００４５】
「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、本明細書において、およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）、〜の辺りで（ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ）、大体（ｒｏｕｇｈｌｙ）、またはほぼ（ａｒｏｕｎｄ）を意味するように使用される。「約」という用語が数値範囲と併せて使用されている場合、この用語は、示される数値の上および下に境界を延長することによってその範囲を修飾する。概して、「約」または「およそ」という用語は、本明細書において、ある数値を修飾して、述べた値の上および下に２０％変動させるように使用される。
【００４６】
本明細書において使用される場合、変数についての数値範囲の記述は、変数が、その範囲内の任意の値に等しいものであり得ることを伝えるように意図される。したがって、本来的に不連続である変数については、変数は、数値範囲の任意の整数値（範囲の端点を含む）に等しいものであり得る。同様に、本来的に連続である変数については、変数は、数値範囲の任意の実数値（範囲の端点を含む）に等しいものであり得る。例として、０と２との間の値を有するように記載されている変数は、本来的に不連続である変数については０、１または２であり得、本来的に連続である変数については０．０、０．１、０．０１、０．００１または任意の他の実数値であり得る。
【００４７】
本明細書および特許請求の範囲において、単数形は、別途文脈が明確に規定しない限り、複数の指示対象を含む。本明細書において使用される場合、別途具体的に示されない限り、「または」という単語は、「および／または」の「包括的な」観念で使用され、「いずれか／または」の「排他的な」観念では使用されない。
【００４８】
本明細書において使用される専門的用語および科学的用語は、別途定義されない限り、本記載の属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書では、当業者に公知の様々な方法論および材料に対して参照がなされる。薬理学の一般原則を示す標準的な参考資料には、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎのＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１０版、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００１年）が含まれる。
【００４９】
本明細書において使用される場合、「処置する」は、式（１）または（２）の化合物、あるいは式（１）または（２）の化合物を含む組成物が投与された個体における症状を、化合物または組成物を投与されていない個体の症状と比較して、低減する、その発症を阻止もしくは阻害する、制御する、阻害する、緩和する、および／または回復させることを意味する。専門家であれば、本明細書に記載される組み合わせ、組成物、剤形、および方法が、後続の療法を決定するための熟練の専門家（内科医または獣医）による連続的な臨床評価に付随して使用されるべきであることを理解するであろう。このような評価は、特定の処置用量を増加、減少もしくは継続させるか、および／または投与の様式を変更するかどうかを評価する際に役立ち、情報を与える。
【００５０】
また、本化合物または組成物は、上の式（１）または（２）の化合物を含む組成物が投与された個体において、化合物または組成物を投与されていない個体の症状と比較して、症状を予防したり、症状の発生を予防したりすることもできる。これは、投与された用量が有効である期間（数時間）、状態の顕在化を阻害するものであるため、絶対的な意味における唾液分泌または過剰な流涎の予防ではなく、医学的状態を予防するものではない。
【００５１】
本明細書に記載される方法は、これらの利益を経験し得る任意の対象／患者での使用が意図される。したがって、「対象」、ならびに「患者」、「個体」および「温血動物」および「哺乳動物」という用語には、ヒトおよび非ヒト対象、例えば過剰な流涎を経験し得る動物が含まれる。
【００５２】
用語「口腔内（ｉｎｔｒａ−ｏｒａｌ）」および「口腔内に（口腔内で）（ｉｎｔｒａ−ｏｒａｌｌｙ）」とは、口腔粘膜および口腔における投与経路をいうが、消化管にまで拡大されない。口腔内投与は、口内、舌、舌下、および歯肉投与、すなわち、口内投与［口内（頬）粘膜への］、舌投与（舌への）、舌下粘膜（舌の下の）への舌下投与および歯肉投与［歯肉粘膜への（歯肉への）］を包含する。
【００５３】
本発明の方法または組成物において有用な化合物には、式（１）：
【化５】
2018526420.tif 000006
のものが含まれ、ここでＲはメチルまたはエチルであり、そしてこの化合物は、２位、ならびに１’位および３’位におけるＲ、Ｓ、もしくはＲＳ立体異性配置を有するか、またはそれらの混合物である。
【００５４】
キラル中心２に関してＲ配置を有する化合物が、本方法および組成物における使用にとって特に興味深いものである。例えば、本発明の方法または組成物において有用な好ましい化合物は、立体特異的な式（２）：
【化６】
2018526420.tif 000007
を有し、ここでＲはメチルまたはエチルであり、前記化合物は、２位におけるＲ立体異性配置、ならびに１’位および３’位（アスタリスクによって示される）におけるＲ、Ｓ、もしくはＲＳ立体異性配置を有するか、またはそれらの混合物である。
【００５５】
以下の化合物は、本説明の方法または組成物における使用に特に重要である：
（ｉ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｉｉ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｉｖ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｖ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｖｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｖｉｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｘｖ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（ｘｖｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド。
【００５６】
上記化合物（ｉ）〜（ｘｖｉ）は、単独で使用され得るか、または上記化合物のうちの２種もしくはこれより多くが、単一の組成物の中で組み合わせて使用され得る。本発明の化合物を作製するための種々の方法が、当該分野で記載される。本明細書で使用するための好ましい化合物は、上記の化合物（ｖ）もしくは（ｖｉｉ）である（それぞれ、ＢＯＤ−０６およびＢＯＤ−０７としても公知）。
【００５７】
このような薬剤の抗コリン作動薬として有効な量は、ニューロエフェクター部位においてムスカリン性コリンレセプターへのその結合をブロックすることによって、アセチルコリンの効果を阻害する。抗コリン作動性応答を誘発する方法の必要性のある被験体は、抗コリン作動性薬剤での処置に応答する状態に罹っている者（過度な流涎または唾液分泌過多に罹っている被験体を含む）である。
【００５８】
式（１）もしくは（２）の化合物は、代表的には、抗コリン作動薬として有効な量の化合物、無水エタノールおよび／または他の非毒性の薬学的に受容可能な無水のキャリアもしくは賦形剤を含む薬学的組成物の形態において投与され、ただし上記組成物自体、または上記化合物と接触した状態にある上記組成物のうちの少なくとも一部はまた、無水である。薬学的に受容可能なキャリア、もしくは希釈剤は、当該分野で周知である。そのキャリアは、以下のような投与に適した任意の不活性物質、有機もしくは無機の粉末、液体もしくはガスであり得る：アルコール（例えば、ヘキシレングリコール）、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、微結晶性セルロース、デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド性二酸化ケイ素など。ただし上記成分または少なくとも上記化合物と接触した状態にあるものは、無水である。
【００５９】
水も水性キャリアも製剤に添加されない場合に、有利な特性を有する本発明の製剤が生じることが、発見された。従って、本明細書中の組成物は、無水製剤である。用語「無水」とは、この文言の通常の科学的な意味、すなわち、水も水性賦形剤も製剤に添加されないことを意味する。しかし、先に指摘されたように、投与時点では、無水粉末、錠剤などは、水もしくは他の水性キャリア中に溶解もしくは懸濁され得る。
【００６０】
その無水組成物はまた、添加剤および組成物（または上記化合物と接触した状態にあるその一部）が無水である、すなわち、その組成物の貯蔵安定性に対する顕著な負の影響（メチルもしくはエチルエステル薬物の加水分解による）を回避するために必要とされる程度に水がない限りにおいて、従来の添加剤（例えば、溶媒、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液、結合剤、崩壊剤、香料、滑沢剤、滑剤、付着防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔ）、プロペラントなど）を含み得る。
【００６１】
式（１）もしくは（２）におけるＲがエチルである場合、その活性成分は、溶媒としての無水エタノール中で容易に溶解し得、その溶媒中で上記化合物は、可溶性もしくは少なくとも僅かに可溶性（望ましい場合には）である。より高い濃度では、懸濁物もしくはスラリーが調製され得る。例えば、無水エタノール中のエチルエステルの約１５％〜約５０％の溶液もしくは懸濁物が、適切なフィルム組成物の調製物の一部として作製され得る。
【００６２】
本明細書中の無水組成物は、固体、半固体、もしくは液体として（例えば、錠剤、フィルム組成物、散剤、液剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル、スプレー、エアロゾル、液剤、懸濁物もしくはエマルジョンなどの形態において）製剤化され得、口腔内投与のために製剤化される。例証に過ぎないが、唾液分泌過多を処置するために、口腔内固体もしくはフィルム組成物はしばしば好ましい。
【００６３】
製剤を調製するにあたって、活性化合物を製粉して、これと他の成分とを合わせる前に正確な粒度を提供することは、適切であり得る。その活性化合物は、２００メッシュ未満の粒度へと製粉され得る。
【００６４】
本明細書中の組成物へと添加されるために適切な口腔内キャリアもしくは賦形剤のいくつかの例としては、以下が挙げられる：アルコール（例えば、プロピレングリコール）、ジメチコン、ＰＧＥ、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥオイル、ミネラルオイル、ＰＰＧ２、プロピオン酸ミリスチル、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロースおよびシクロデキストリン（α−、β−およびγ−シクロデキストリンならびにそれらのアルキル化およびヒドロキシアルキル化誘導体（例えば、ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、スルホブチル化−β−シクロデキストリンおよびこれらの混合物）が挙げられる）。β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンおよびランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリンは、特に好ましいキャリアである。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；ならびにヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤を含んでもよい。組成物は、当該技術分野において公知である手順を用いることによって、対象への投与および／または適用後の活性成分の即時的、調節的、持続的、または遅延的な放出または活性を提供するように製剤化することができる。別個の保存剤の使用は、下でより詳細に考察されるように、他の成分を賢明に選択することによって回避することができる。
【００６５】
組成物はさらに、１種または複数の任意選択の添加剤、例えば着色剤、矯味矯臭剤、および甘味料などを含有してもよい。実践に際して、これらの任意選択の添加剤の各々は、活性化合物と適合性であるべきである。適合性の添加剤とは、本明細書に記載される様式において、化合物の使用を妨げない、または化合物の分解をもたらさないような添加剤である。
【００６６】
例証を目的として、液体製剤の投与量は、別途指定されない限り、パーセント溶液（ｇ／１００ｍｌ）またはパーセント濃度（ｗ／ｖ）に基づいて表される。固体製剤の投与量については、別途指定されない限り、パーセント濃度は、ｍｇ／ｍｇまたはｗ／ｗ濃度として表され得る。当業者であれば、記載される製剤の種類の文脈におけるパーセント濃度について、容易に理解するであろう。
【００６７】
一般に、本明細書中の式（１）もしくは（２）の化合物の治療上有効なまたは抗コリン作動薬として有効な量は、顕著に、過度な流涎を低減／唾液分泌過多を阻害するために十分な量である。成人患者では、この量は、一般に、１日に１〜３回、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約２ｍｇである。小児では、この量は、一般に、１日に１〜３回、約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇ体重である。本発明の組成物中の化合物の正確な投与量は、その有効性、投与様式、適用領域、被験体の年齢および体重、ならびに処置されるべき状態の性質および重篤度に依存して変動し得る。
【００６８】
本明細書に記載されるような組成物の投与は、同濃度のグリコピロレートを含有する組成物の投与と比較した場合、対象において実質的に同一または同様の臨床応答（流涎の頻度および豊富さの低下）をもたらし得る。したがって、この発見の結果は、本化合物が、同様または実質的に同一の臨床応答を呈するグリコピロレート組成物の濃度の５倍から１０倍の濃度で組成物中に存在することが必要であると示した、以前に刊行された散瞳研究の観点からは驚くべきものである。
【００６９】
さらに、この発見の結果は、上記低中毒性アルキルエステルが、唾液分泌過多の処置において有用であるにはあまりにも迅速に加水分解されると以前は考えられていたので、特に驚くべきことである。実際に、これらエステルは、約１０分間という血漿中の半減期を有することは公知であり、それらが酵素ブチリルコリンエステラーゼ（ＢＣｈＥ）によって唾液中で迅速に加水分解されると考えられていた。これらエステルがパラオキソナーゼ１によって加水分解されることが、ここで予測外にも見出された。パラオキソナーゼ２は、唾液中に存在するものの、パラオキソナーゼ１は存在しない。従って、式（１）および（２）のエステルは、驚くべきことに、唾液によって加水分解されず、口腔粘膜へと（口内に、舌に、舌下にもしくは歯肉に）成功裡に送達されて、唾液分泌過多を処置するために唾液腺の中で作用し得る。唾液腺の中にパラオキソナーゼ１が存在しないことで、唾液分泌過多を処置するにあたって特に長時間作用性の活性が促進される。同時に、その薬物が血流に達したときに、そこでの加水分解による非毒性実体へのそのデザインに組み込まれている分解は、抗コリン作動薬（例えば、グリコピロレート）を特徴付ける全身性副作用を回避するかまたは大いに低減する。さらに言えば、パラオキソナーゼ１はまた、消化管にも胃にも存在せず、このことは、潰瘍、クローン病および潰瘍性大腸炎のような状態の、式（１）および（２）の化合物での処置を驚くべきことに可能にする。
【００７０】
唾液分泌過多を処置するにあたって本明細書で使用するための例示的組成物は、可塑剤、粘膜接着剤、安定化剤、味覚マスキング剤（例えば、甘味料）、フレーバー、口臭消臭剤（ｂｒｅａｔｈ  ｆｒｅｓｈｅｎｅｒ）、着色料、不活性充填剤、保存剤、非イオン性ポリマー、アニオン性ポリマー、軟化剤（ｓｏｆｔｅｎｅｒ）、膨張剤、キレート剤、発泡剤および起泡剤からなる群より選択される１種もしくはこれより多くの賦形剤を含み得る。都合の良い剤形としては、経口スプレーもしくは滴剤、フィルム、キャンディー、ガム、バッカルパッチ、舌錠（ｌｉｎｇｕａｌ  ｔａｂｌｅｔ）、舌下錠および迅速溶解錠（ｆａｓｔ−ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  ｔａｂｌｅｔ）、特に、フィルム、キャンディー（例えば、ロゼンジもしくは棒付きキャンディー、香錠もしくはトローチ）およびガムが挙げられる。
【００７１】
どのような最終剤形であろうと、式（１）もしくは（２）のエステルの容易に加水分解可能な性質は、上記剤形の調製において考慮に入れられなければならない。その調製法は、その薬物と、その剤形の調製もしくは貯蔵の間にその薬物を加水分解する水分含有成分とを合わせないという注意が払われなければならない。さらに、エステル交換を介する異なるあまり望ましくないエステルの導入を回避するために、無水エチルアルコールが、Ｒがエチルである場合のエチルエステル薬物を溶解するかまたは高濃度では懸濁するために使用されるべきである。これは、エタノールが最終組成物の中に残っていなければならないことも、水が上記組成物の非薬物含有部分の調製において使用できないことも意味しない。例示すると、フィルムもしくは錠剤または他の剤形は、層の状態にして調製され得る。その層自体のうちの１もしくはこれより多くは、水もしくは水分含有成分がそれらの調製において使用され得る。乾燥後に、１もしくはこれより多くの層は、その薬物の無水（ａｂｓｏｌｕｔｅ）（無水（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ））エタノール性溶液もしくは懸濁物（その薬物は、１５重量％〜５０重量％の濃度にある）で被覆され得る。そのエタノールは、次いで、蒸発させられ、先に構築された層のうちの１もしくはこれより多くの上に薬物の層を残し、その薬物層は、次いで、合わされ得る。シクロデキストリン分野において周知である捏和法によって、式（１）もしくは（２）のメチルもしくはエチルエステルと、本明細書中上記で同定されるとおりの１種もしくはこれより多くの無水シクロデキストリン（選択される特定のものに依存して、無水もしくは結晶性）とを合わせることもまた、可能である。この配合法は、水を導入しない。他の無水キャリア成分は、捏和法の間にもしくは後に導入され得る。その生成物は乾燥させられ得、口腔内（例えば、バッカル）錠のような剤形へと圧縮され得るか射出成形され得るかまたは押し出し成形され得、その剤形は、その無水の性質を保護するためにアルミニウムホイル中にパッケージされ得る。あるいは、その生成物は、微粉化され得、例えば層化錠剤もしくはフィルムにおいて層を形成するために使用され得るか、または微粉化され得、投与まで、その無水の性質を保護するためにアルミニウムホイルパッケージの中に入れられ得る（投与するときには、投与直前に、水もしくは他の水性キャリアと混合され得る）。
【００７２】
本明細書で記載されるフィルム組成物における使用のための可塑剤としては、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチルおよび他のクエン酸エステルが挙げられ得る。
【００７３】
本明細書で記載されるフィルム組成物における使用のための安定化剤としては、抗酸化剤、キレート剤および酵素インヒビター（例えば、アスコルビン酸、ビタミンＥ、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオジプロピオン酸、アカシアガム、クエン酸およびその塩、ならびにグルタチオン）が挙げられる。
【００７４】
フィルム剤形は、口腔での配置に依存して、サイズが変動し得る。
【００７５】
いくつかの好ましいフィルム剤形は、接着層もしくは接着特性（例えば、粘膜接着層もしくは粘膜接着特性）を有し、これは、濡れた際に、上記組成物を口腔の上皮表面に接着させるように働く。接着層はまた、式（１）もしくは（２）の化合物を口腔に優先的に放出し、薬物を血流中（その薬物が不活性化される場所である）へと全身的に放出することを最小限にするように設計され得る。好ましくは、このような接着性の剤形は、乾燥している場合には、挿入を容易にするために、指にくっつかない。
【００７６】
上記フィルム組成物において使用され得る天然のおよび人工のフレーバーまたは矯味矯臭剤としては、当業者に公知のものが挙げられる。そのフレーバーは、このフレーバーが唾液分泌応答（ｓａｌｉｖａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を増大させる能力がこと、および／またはこのフレーバーが活性薬剤の味をマスクする能力に基づいて選択される。代表的な矯味矯臭剤は、合成フレーバーオイル、矯味矯臭性の芳香物質（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ  ａｒｏｍａｔｉｃｓ）、含油樹脂、ならびに植物、葉、花および果実に由来する抽出物から選択され得る。代表的なフレーバーオイルとしては、以下が挙げられる：スペアミントオイル、シナモンオイル、ペパーミントオイル、クローブオイル、月桂樹オイル、タイムオイル、シダーリーフオイル、ナツメグのオイル、セージのオイルおよびビターアーモンドのオイル。人工の、天然のもしくは合成の果実フレーバー（例えば、バニラ、チョコレート、コーヒー、カカオ、ブドウおよび種々の柑橘類のオイル（例えば、レモン、オレンジ、ライムおよびグレープフルーツ））もまた有用である。リンゴ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、スモモ、パイナップル、アプリコットなどを含む果実エッセンスもまた、有用である。矯味矯臭剤はまた、個々にまたは組み合わせて使用され得る。本明細書中の組成物において使用され得る他の矯味矯臭剤としては、アルデヒドおよびエステル（酢酸シンナミル、シンナムアルデヒド、シトラール、ジエチルアセタール、ギ酸オイゲニル、ｐ−メチルアニソールなどが挙げられる）が挙げられる。アルデヒド矯味矯臭剤のさらなる例としては、例えば、アセトアルデヒド（リンゴ）；ベンズアルデヒド（サクランボ、アーモンド）；シンナムアルデヒド（シナモン）；シトラール、例えば、αシトラール（レモン、ライム）；ネラール、すなわち、βシトラール（レモン、ライム）；デカナール（オレンジ、レモン）；エチルバニリン（バニラ、クリーム）；ヘリオトロピン、例えば、ピペロナール（バニラ、クリーム）；バニリン（バニラ、クリーム）；α−アミルシンナムアルデヒド（スパイシーな果実に似たフレーバー）；デカナール（柑橘系果実）；アルデヒドＣ−８（柑橘系果実）；アルデヒドＣ−９（柑橘系果実）；アルデヒドＣ−１２（柑橘系果実）；２−エチルブチルアルデヒド（ベリー系果実）；ヘキセナール、例えば、ｔｒａｎｓ−２（ベリー系果実）；トリルアルデヒド（サクランボ、アーモンド）；ベラトルアルデヒド（バニラ）；２，６−ジメチル−５−ヘプテナール、例えば、メロナール（メロン）；２，６−ジメチルオクタナール（未成熟の果実）；および２−ドデセナール（柑橘、マンダリン）；サクランボ；ブドウならびにこれらの組み合わせが挙げられる。一般に、任意の矯味矯臭もしくは食品添加物（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ＳｃｉｅｎｃｅｓによるＣｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｕｓｅｄ  ｉｎ  Ｆｏｏｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  １２７４、第６３〜２５８頁に記載されるもの）が使用され得る。フレーバーの効果は、酒石酸、クエン酸、バニリン、および高級アルコールのようなフレーバー増強剤を使用して増強され得る。
【００７７】
フィルム組成物において使用する口臭消臭剤（ｂｒｅａｔｈ  ｆｒｅｓｈｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）としては、口腔衛生もしくは口腔洗浄（ｏｒａｌ  ｃｌｅａｎｓｉｎｇ）のために一般に使用されるメントールおよび他のフレーバーもしくは香料が挙げられ、種々の四級アンモニウム基剤を含む。
【００７８】
上記フィルム組成物はまた、１種もしくはこれより多くの着色剤（染料（ｃｏｌｏｒ）、着色料（ｃｏｌｏｒａｎｔ））を含み得る。これらの着色料は、「ＦＤ＆Ｃ」色素およびレーキとして当該分野で公知である。
【００７９】
フィルム組成物における使用に適した非イオン性ポリマーとしては、例えば、セルロースポリマー（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ポリエチレンオキシド；加工デンプン；ゼラチン；アガー；グアールガム；ローカストビーンガム；ベントナイト；およびこれらの組み合わせが挙げられる。フィルム組成物において有用な好ましい非イオン性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ポリエチレンオキシドもしくはこれらの組み合わせである。本明細書で特に有用な非イオン性ポリマーは、ポロビニルアルコール、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはこれらの組み合わせである。先に言及されたシクロデキストリンはまた、本明細書中の使用に非常に好ましい。
【００８０】
フィルム組成物において有用なアニオン性ポリマーとしては、ポリアクリル酸（例えば、カルボポール、ポルカルボフィル、ポリ（メチルビニルエーテル−ｃｏ−メタクリル酸）、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（イソヘキシルシアノアクリレート）およびポリメタクリル酸ジメチルアミノエチル）；アカシア；アルギネート；カラギーナン；グアールガム誘導体；カラヤガム；ペクチン；トラガカントガム；キサンタンガム；デキストラン；カルボキシメチルセルロースナトリウム（「ナトリウムＣＭＣ」）；ヒアルロン酸；ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。好ましくは、本明細書で有用なアニオン性ポリマーは、カルボポール、ポリカルボフィル、アルギネート、カラギーナン、ペクチン、ナトリウムＣＭＣもしくはこれらの組み合わせである。最も好ましくは、本明細書で有用なアニオン性ポリマーは、カルボポール、ポリカルボフィル、アルギネート、カラギーナン、ナトリウムＣＭＣもしくはこれらの組み合わせである。
【００８１】
フィルム組成物を調製するにあたって使用するのに適した軟化剤としては、プロピレングリコール、水、ポリエチレングリコール、グリセリン、トリアセチン、ジアセチル化モノグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチルおよびこれらの組み合わせが挙げられ得る。より好ましくは、上記組成物において有用な軟化剤は、プロピレングリコール、水、グリセリン、ポリエチレングリコールもしくはこれらの組み合わせである。最も好ましくは、上記組成物における使用に適した軟化剤は、水、プロピレングリコール、グリセリンもしくはこれらの組み合わせである。しかし、その成分全てに関して、最終組成物（または少なくとも活性成分と接触した状態にあるその一部）が無水であるように、およびその薬物のエステル基を加水分解するかまたはその薬物のエステル基をあまり望ましくないエステルに交換する危険性が回避されるように、水、または無水エタノール以外のアルコールを除去するために注意が払われなければならない。
【００８２】
上記フィルムにおける使用に適したキレート剤としては、例えば、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）およびその塩（例えば、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡ四ナトリウムおよびＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム）；ジエチレントリアミン五酢酸（「ＤＴＰＡ」）およびその塩；ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（「ＨＥＤＴＡ」）およびその塩；ニトリロ三酢酸（「ＮＴＡ」）；ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。好ましくは、本明細書で有用なキレート剤は、ＥＤＴＡ、ＨＥＤＴＡ、これらの塩またはこれらの組み合わせである。最も好ましくは、本発明において有用なキレート剤は、ＥＤＴＡもしくはその塩である。
【００８３】
本明細書で提供される別のタイプのフィルム組成物は、粘膜表面への接着のための水分解性（ｗａｔｅｒ−ｅｒｏｄａｂｌｅ）フィルムデバイス、例えば、裏打ち層および接着層を有しかつこれら層のうちの１もしくはこれより多くの中に、または層の間に式（１）もしくは（２）の化合物を有する層化フィルムディスクである。
【００８４】
別の実施形態において、上記水分解性フィルムデバイスは、その第１の接着層とその第２の裏打ち層との間に第３の層をさらに含む。その第３の層は、その第１の接着層を覆い尽くしかつ粘膜表面と接触するために十分な表面積を有する水分解性接着層である。このようにして、上記低中毒性エステルの局所的送達は、粘膜層に向かって一方向性の様式で達成され得る。
【００８５】
その接着層（単数または複数）は、フィルム形成ポリマー（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、エチレンオキシド−プロピレンオキシドコポリマー、コラーゲンおよび誘導体、ゼラチン、アルブミン、ポリアミノ酸および誘導体、ポリホスファゼン、ポリサッカリドおよび誘導体、キチンもしくはキトサン）を単独でまたは組み合わせて、ならびに生体接着ポリマー（例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドンもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム）を単独でまたは組み合わせて含む。
【００８６】
上記非接着性裏打ち層（単数または複数）は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドもしくはエチレンオキシド−プロピレンオキシドコポリマーを単独でまたは組み合わせて含む。
【００８７】
別の実施形態において、上記水分解性フィルムデバイスの層の数は、分解性の動態を調節するために、ならびに薬剤の放出およびそのデバイスの寿命を変化させる都合の良い手段を提供するためにさらに変動され得る。
【００８８】
好ましい実施形態において、上記裏打ち層は、異なる分解性動態を有する２もしくはこれより多くの層を含む。
【００８９】
また、当該分野で公知の生体接着性錠剤とは異なり、本明細書中の生分解性フィルムデバイスは、処置部位への有効な薬物送達を提供するために十分な期間にわたる外来物質の適用と関連する不快感を最小限にする。しばしば、先行技術の生体接着性錠剤の使用者は、それらの固形性、かさ高さおよび分解性である場合には（特に口腔で使用される場合には）遅い溶解時間に起因して、不快な感覚を経験している。さらに、生体接着性錠剤（これは、水溶性であってもよいしそうでなくてもよい）の代表的な厚みが原因で、好ましい適用部位は、上側の歯肉領域上である。この部位は、通常は、送達されるべき化合物のタイプとして局所送達には不十分であり、それらのバイオアベイラビリティーおよび薬物動態は、制限される。錠剤とは対照的に、本明細書中のフィルムデバイスは、有効な滞留時間と最小限の不快感および使用しやすさという利点を提供し、そのより薄い可撓性の形態を考慮すると、低中毒性エステルの局所送達に適したビヒクルである。
【００９０】
皮膚もしくは粘膜を通じて薬剤を送達するために使用される当該分野で公知のフィルムシステムとは異なり、本明細書で提供されるフィルムデバイスは、水分解性構成要素から作られ、従って、生分解性である。水分解性構成要素の使用は、天然の体液（唾液）でキャリアをゆっくりと溶解するかまたは分解して、上記デバイスをある期間にわたって分解することを可能にする一方で、上記活性成分は、適用部位に残る。包帯および他の非水分解性フィルムシステムとは異なり、被験体もしくは介護者は、処置後にフィルムデバイスを除去する必要がない。また、被験体は、適用の際に、水分吸収によってそのデバイスが柔らかくなり、そして時間を経ると、そのデバイスはゆっくりと溶解し分解されてしまうことを考慮すると、粘膜表面にまたは口腔に異物があるという感覚を経験しない。
【００９１】
本発明の生分解性フィルムデバイスの滞留時間は、製剤中で使用される水分解性ポリマーの分解速度（ｅｒｏｓｉｏｎ  ｒａｔｅ）およびそれらの濃度に依存する。その分解速度は、例えば、異なる溶解特性を有する構成要素または化学的に異なるポリマー（例えば、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース）を一緒に混合することによって；同じポリマーの異なる分子量グレードを使用すること、例えば、低分子量および中程度の分子量のヒドロキシエチルセルロースを混合することによって；種々の親油性もしくは水溶性の特性の賦形剤もしくは可塑剤（本質的に不溶性の構成要素を含めて）を使用することによって；水溶性の無機塩および有機塩を使用することによって；架橋剤（例えば、グリオキサールと、部分架橋のためのヒドロキシエチルセルロースのようなポリマー）を使用することによって；あるいは処理後照射もしくは硬化（一旦得られた後に、上記フィルムの物理的状態（その結晶性もしくは相転移が挙げられる）を変化させ得る）によって、調節され得る。これらの方法は、そのデバイスの分解動態を改変するために、単独でまたは組み合わせて使用され得る。
【００９２】
適用の際に、上記フィルム送達デバイスは、粘膜表面に接着し、適切な場所に保持される。水分吸収することでそのデバイスは柔らかくなり、それによって、異物の感覚が低減する。そのデバイスが粘膜表面にある間に、その薬物の送達が起こる。滞留時間は、化合物の送達の望ましいタイミングおよびキャリアの望ましい寿命に依存して、広い範囲にわたって調節され得る。好ましくは、その滞留時間は、約１時間から約８時間まで調節される。
【００９３】
一実施形態において、類似のもしくは異なる親水性を有する構成要素から構成され得る、接着層および非接着性裏打ち層を有するフィルムディスクが提供される。その活性成分は、いずれの層の中に含まれてもよいが、その裏打ち層が内側の接着層を保護し、代表的には最初に分解することを考慮すると、好ましくは、その活性成分は、処置部位に対して最も近くにあり、かつよりゆっくりとした分解時間を有する接着層の中に含まれる。
【００９４】
その接着層は、少なくとも１種のフィルム形成水分解性ポリマー（「フィルム形成ポリマー」）および少なくとも１種のその生体接着能力に関して公知の薬理学的に受容可能なポリマー（「生体接着ポリマー」）を含み得る。そのフィルム形成ポリマーは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、エチレンオキシド−プロピレンオキシドコポリマー、コラーゲンおよび誘導体、ゼラチン、アルブミン、ポリアミノ酸および誘導体、ポリホスファゼン、ポリサッカリドおよび誘導体、キチンおよびキトサンを、単独でまたは組み合わせて含み得る。好ましくは、上記フィルム形成ポリマーは、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含む。好ましくは、ヒドロキシエチルセルロースの場合、平均分子量（固有粘度測定値から概算されるＭｗ）は、範囲１０２〜１０６およびより好ましくは範囲１０３〜１０５にある一方で、ヒドロキシプロピルセルロースの場合には、平均分子量（サイズ排除クロマトグラフィー測定値から得られるＭｗ）は、範囲５０×１０３〜１．５×１０６、およびより好ましくは８０×１０３〜５×１０５の間にある。
【００９５】
上記接着層の生体接着ポリマーは、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）（これは、部分架橋されていてもよいし、そうでなくてもよい）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、またはこれらの組み合わせを含み得る。これらの生体接着ポリマーは、乾燥したフィルム状態で良好かつ即座の粘膜接着特性を有するので、好ましい。カルボキシメチルセルロースナトリウムの場合には、代表的な平均分子量は、置換度０．７を有する、５０，０００〜７００，０００、および好ましくは６０，０００〜５００，０００を含む。置換範囲は、０．５〜１．５の間、好ましくは、０．６〜０．９の間で変動する。ポリビニルピロリドンは、その平均分子量に従って特徴付けられ得、一般に、５，０００〜１５０，０００の間、好ましくは１０，０００〜１００，０００の間である。ＰＡＡとＰＶＰのいくつかのグレードとを同時に使用すると、一方もしくは両方の構成要素の沈殿が生じ得る。この沈殿は、均質な層を得るためには理想的ではない可能性があり、上記デバイスの全体的な接着特性を僅かに変化させ得る。
【００９６】
接着層における生体接着ポリマー  対  フィルム形成ポリマーの比は、使用されるべき式（１）もしくは（２）の化合物の量に依存して変動し得る。しかし、接着層中の合わされた構成要素の含有量は、通常は５重量％〜９５重量％の間、好ましくは１０重量％〜８０重量％の間である。種々の生体接着ポリマー、ＰＡＡ、ＮａＣＭＣおよびＰＶＰの重量％に関して、当業者は、そのパーセンテージを容易に調節して、本明細書中の使用に望ましい特性を有するフィルムデバイスを得ることができる。好ましい組み合わせとしては、ＰＡＡとＮａＣＭＣ、ＮａＣＭＣとＰＶＰ、またはＰＡＡとＰＶＰが挙げられ、そしてまた、同じポリマーの異なるグレードの使用が挙げられる。
【００９７】
非接着性裏打ち層は、水分解性のフィルム形成する薬学的に受容可能なポリマー（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、エチレンオキシド−プロピレンオキシドコポリマー、コラーゲンおよび誘導体、ゼラチン、アルブミン、ポリアミノ酸および誘導体、ポリホスファゼン、ポリサッカリドおよび誘導体、キチンおよびキトサン）を、単独でまたは組み合わせて含み得る。その裏打ち層構成要素は、望ましい分解動態に依存して、架橋されてもよいし、架橋されなくてもよい。一実施形態において、その好ましい裏打ち層構成要素は、ヒドロキシエチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロースを含み、より好ましくは、ヒドロキシエチルセルロースを含む。好ましくは、ヒドロキシエチルセルロースの場合には、平均子量（固有粘度測定値から概算されるＭｗ）は、範囲１０２〜１０６、およびより好ましくは範囲１０３〜１０５にある一方で、ヒドロキシプロピルセルロースの場合には、平均分子量（サイズ排除クロマトグラフィー測定値から得られるＭｗ）は、５０×１０３〜１．５×１０６、およびより好ましくは８０×１０３〜５×１０５の範囲にある。
【００９８】
さらに、上記裏打ち層に関する特に好ましい組み合わせは、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアルキルセルロースを含む（例えば、メチルセルロースもしくはエチルセルロースである）ことが発見された。このような組み合わせは、フィルム形成量の、アルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび適切な溶媒を含む。有利なことには、ゲルから形成されるフィルムの特性は、ヒドロキシプロピルセルロース  対  アルキルセルロースの比に依存して改変され得る。このような改変可能な特性としては、有利なことには、分解性の動態が挙げられる。
【００９９】
代表的には、ヒドロキシプロピルセルロース  対  アルキルセルロースの比は、適切なフィルムを形成するために必要なものである。この比は、他の構成要素およびアルキルセルロースのタイプに基づいて変動し得る。しかし、エチルセルロースが使用される場合、ヒドロキシプロピルセルロース  対  エチルセルロースの比は、通常は約１０００：１〜約３：１、好ましくは約２００：１〜約４：１、より好ましくは約２００：１〜約８：１である。代表的には、ヒドロキシプロピルセルロース  対  アルキルセルロースの比が増大するにつれて、その水分解性は増大する、すなわち、そのフィルムは、より容易に洗い流される。従って、エチルセルロースは、そのデバイスの分解性の動態を調節するように作用する構成要素である。
【０１００】
当該分野で公知の架橋剤は、フィルムデバイスにおける使用に適しており、グリオキサール、プロピレングリコール、グリセロール、種々のサイズのジヒドロキシ−ポリエチレングリコール、ブチレングリコールおよびこれらの組み合わせを含み得る。使用される架橋剤の量は、特定のポリマーおよび架橋剤に依存して変動し得るが、通常は、そのポリマー物質の５％モル当量を超えるべきではなく、好ましくは、そのポリマー物質の０％〜３％モル当量を構成する。
【０１０１】
さらに、水不溶性ポリマー物質（例えば、ポリエステル脂肪族（ｐｏｌｙｅｓｔｅｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）ファミリー（ラクチド−グリコリドのコポリマー、カプロラクトンなど）の場合には、平均分子量（Ｍｗ）は、範囲１０２〜１０５、およびより好ましくは、１０３〜１０４にある一方で、セルロースファミリー（エチルセルロース、酢酸セルロースなど）の場合には、平均分子量（固有粘度測定値から概算されるＭｗ）は、範囲１０２〜１０６、およびより好ましくは範囲１０３〜１０５にある。
【０１０２】
任意の層の分解動態を改変するさらに別の様式は、上記フィルムを同時に可塑化する賦形剤を使用することによる。その賦形剤もしくは可塑剤はしばしば、デバイスの機械的特性を改善し、そして／または活性物の放出プロフィールもしくは崩壊時間を改変する。上記層（単数または複数）の分解挙動を改変する適切な賦形剤もしくは可塑剤としては、アルキル−グリコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールのオレイン酸エステル、セバシン酸エステル、もしくはステアリン酸エステル、またはエステル、フタレートなど）が挙げられ得る。他の適切な可塑剤としては、クエン酸アセチル、オレイン酸アミル、酢酸ミリスチル、オレイン酸ブチルおよびステアリン酸ブチル、セバシン酸ジブチルのようなエステル、フタル酸エステル（例えば、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチルおよびフタル酸ジエトキシエチルなど）、脂肪酸（例えば、オレイン酸およびステアリン酸）、脂肪アルコール（例えば、セチルアルコール、ミリスチルアルコールおよびステアリルアルコール）が挙げられる。さらに、場合によっては、ポリマーもしくは溶媒残渣が可塑剤として作用し得る。
【０１０３】
上記層の厚みおよび数を調節することによって、本明細書中のフィルムデバイスの分解動態を改変することもまた、可能である。代表的には、その層が厚くなるほど、式（１）もしくは（２）の化合物の放出はよりゆっくりになり、放出プロフィールはより長くなる。相応して、存在する層が多くなるほど、ソフトドラッグの放出はよりゆっくりになり、放出プロフィールはより長くなる。好ましい実施形態において、その裏打ち層は、異なる分解動態を有する２もしくはこれより多くの層を含む。
【０１０４】
さらに、明確な分子量特性を有する異なるポリマーもしくは類似のポリマーの組み合わせは、任意の層における好ましいフィルム形成能力、機械的特性および溶解の動態を達成するために使用され得る。本明細書中での使用のためのいくつかの組み合わせとしては、３／４がヒドロキシエチルセルロースおよび１／４がヒドロキシプロピルセルロース；４／５が低分子量ヒドロキシエチルセルロースおよび１／５が中程度の分子量のヒドロキシエチルセルロース；ならびに８／９が低分子量ヒドロキシエチルセルロースおよび１／９が高分子量ヒドロキシエチルセルロース、が挙げられ得る。水分解性ポリマーの組み合わせは、上記デバイスの分解動態を改変するために使用され得る。特に好ましい組み合わせとしては、１／２がヒドロキシエチルセルロース、１／６がヒドロキシプロピルセルロース、および２／６がシュードラテックス（すなわち、ポリマーの、ラクチド−グリコリドコポリマーのエマルジョン）が挙げられる。
【０１０５】
可塑剤、矯味矯臭剤および着色剤、ならびに保存剤はまた、接着層、裏打ち層、または両方において、本発明のフィルム送達デバイスの中に含まれ得る。各々の量は変動し得るが、代表的には、これらの構成要素は、そのデバイスの総重量で５０％以下、好ましくは３０％以下、もっとも好ましくは１５％以下を構成する。
【０１０６】
そのデバイスの厚みは、層の各々の厚みおよび層の数に依存して変動し得る。上述のように、層の厚みおよび量の両方が、分解動態を変動させるために調節され得る。好ましくは、そのデバイスが二層のみを有する場合、その厚みは、０．０５ｍｍ〜３ｍｍ、好ましくは０．１〜１ｍｍ、およびより好ましくは０．１〜０．５ｍｍの範囲に及ぶ。各層の厚みは、層化デバイスの全体の厚みのうちの１０％〜９０％で変動し得、好ましくは３０％〜６０％で変動する。従って、各層の好ましい厚みは、０．０１ｍｍ〜０．９ｍｍ、およびより好ましくは０．０３〜０．６ｍｍで変動し得る。
【０１０７】
上記フィルムデバイスは二層、すなわち、接着層および裏打ち層を要するに過ぎない一方で、さらなる層を有することは、しばしば好ましい。このことが有利であり得る一例は、式（１）もしくは（２）の化合物の、粘膜層に向かう特異的な一方向性フローが要求される場合である。上記で記載される層化デバイスは、いくつかの方向性のある放出を提供し、すなわち、放出は、主に粘膜に向かい、例えば、口腔に向かうのではない。しかし、その薄いフィルムの膨張特性に起因して、全ての層がおよそ同じ表面積であり、本質的に互いの上にある場合には、少量のソフトドラッグがまた、そのデバイスの側面およびその裏打ち層を通じて放出され得る。
【０１０８】
一方向性の放出が望ましいこのような場合には、さらなる層が、その第１の接着層とその第２の裏打ち層との間に配置され得る。その第３の層は、上記第１の接着層を覆い尽くしかつ粘膜表面と接触するために十分な表面積を有する水分解性接着層である。その第３の層は、その第１の接着層に関して上記で記載される構成要素のうちのいずれかから構成され得るので、その第１の接着層と同じであってもよいし、異なっていてもよい。
【０１０９】
生体接着層が、他の層より小さい表面積であるべき場合、それは、他の層より通常約５％〜約５０％の間、好ましくは約１０％〜約３０％の間で小さい。
【０１１０】
本明細書中の別の適切な剤形は、低中毒性のメチルエステルもしくはエチルエステルを口腔粘膜および唾液腺に送達するために、唾液と接触した後に崩壊する口腔内錠剤である。
【０１１１】
口腔内崩壊錠は、口腔で崩壊するかまたは溶解するので、ソフトドラッグおよび他の補助成分の味は、好ましくはマスクされる。味覚マスキングは、任意の適切な様式（矯味矯臭剤および／もしくは甘味料の添加、ソフトドラッグの提示される表面積を最小限にするための他の賦形剤とのローラー圧縮、噴霧乾燥、適切な被覆物質（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メタクリレート、ＫｏｌｌｉｃｏａｔＴＭおよびポリビニルピロリドン）でのシール、ならびに被包化が挙げられる）で達成され得る。ＫｏｌｌｉｃｏａｔＴＭは、メチルアクリル酸およびアクリル酸エチルのコポリマーを含む。
【０１１２】
例えば、上記薬物および崩壊剤（例えば、低置換のヒドロキシプロピルセルロース）の細粒は、水不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロース）で被覆されて、ソフトドラッグの味をマスクし得る。
【０１１３】
適切な矯味矯臭剤としては、本明細書中上記で記載されるものが挙げられる。上記矯味矯臭剤もしくはその混合物は、代表的には、約０．０００１重量％〜約５重量％の量において存在する。
【０１１４】
適切な甘味料としては、例えば、糖（例えば、スクロース、ラクトースおよびグルコース）、シクラメートおよびその塩、サッカリンおよびその塩、グリチルリチン酸アンモニウムならびにアスパルテームが挙げられる。他のあり得る甘味料は、スクラロースおよびステビアである。その甘味料もしくはその混合物は、代表的には、約０．００１重量％〜約７０重量％の量において存在する。
【０１１５】
上記口腔内崩壊錠は、薬学分野で周知の方法によって、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５に記載されるもののような方法を使用して、調製され得る。このような方法は、上記活性成分を、１種もしくはこれより多くの補助成分を構成するキャリア（すなわち、薬学的に受容可能なキャリア）と会合した状態にする工程を包含する。このような補助成分としては、当該分野で従来からあるもの、例えば、充填剤（例えば、多価アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトールおよびキシリトール、またはこれらの混合物）；結合剤（例えば、アカシア、トラガカント、ゼラチン、スクロース、α化デンプン、デンプン、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびポリアクリルアミド）；希釈剤；崩壊剤；滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイルおよびこれらの混合物）；着色料；矯味矯臭剤；保存剤（例えば、ヒドロキシ安息香酸アルキルもしくはその塩（例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸エチル、ヒドロキシ安息香酸プロピルおよび／もしくはヒドロキシ安息香酸ブチル）；ソルビン酸もしくはその塩；安息香酸もしくはその塩ならびにこれらの混合物）；湿潤剤；ならびにシクロデキストリン、特に、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンおよびランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリンが挙げられる。
【０１１６】
特に、口腔内崩壊錠は、錠剤成形、直接圧縮、マス押し出し（ｍａｓｓ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）、および微小被包化が挙げられるが、これらに限定されないプロセスによって調製され得る。
【０１１７】
直接圧縮は、崩壊剤および／もしくは糖ベースの賦形剤が錠剤化プロセスの中に含まれている場合に、口腔内崩壊錠に適用され得る。直接圧縮によって口腔崩壊錠を調製するための方法は、当該分野で公知である。微結晶性セルロース、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋されたポリビニルピロリドンおよび低置換もしくは部分置換されたヒドロキシプロピルセルロースは、毛細管作用に起因して水分を吸収し、膨張し、それらを口腔内崩壊錠の調製において有効な崩壊剤にする。アガー粉末はまた、その粉末が水分を吸収し、生理学的温度でゲルを形成することなくかなり膨張するので、崩壊剤として使用され得る。糖ベースの賦形剤（例えば、デキストロース、フルクトース、イソマルト、マルチトール、マルトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン加水分解物、ポリデキストロースおよびキシリトール）はまた、水溶性および甘味を与えるために、直接圧縮プロセスにおいて使用され得る。さらに、錠剤の迅速崩壊は、望ましい場合には、起泡性崩壊剤（これはガスを発生する）を組み込むことによって達成され得る。
【０１１８】
適切な起泡性崩壊剤としては、起泡性崩壊剤を口腔の唾液中の水分に曝露すると起こる化学反応によって、ガスを発する薬剤が挙げられる。その反応は、最も頻繁には、可溶性の酸供給源およびアルカリモノ炭酸塩（ａｌｋａｌｉ  ｍｏｎｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）もしくは炭酸塩供給源の反応の結果であり、その反応は、唾液中の水分と接触すると二酸化炭素ガスを生成する。その酸供給源は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸（ｆｕｍｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）、アジピン酸およびコハク酸を含む、ヒトが消費するのに安全である任意のものであり得る。炭酸塩供給源としては、乾燥した固体の炭酸塩および炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムおよび炭酸マグネシウム）が挙げられる。ヒトが消費するのに安全である酸素もしくは他のガスを発生する反応物もまた、適している。
【０１１９】
別の実施形態において、本明細書中の投与のための、好ましくは、口内送達システムのための口腔内崩壊錠は、口腔の第１の組織と接触しかつ濡れたときにこれに接着するように適合された一方の表面および低中毒性エステル組成物を含む隣接する薬物層と接触した状態にありかつこれに接着する反対側の表面を有する、親水性ポリマーを含む接着層を含む。その薬物層は、その接着層がその第１の組織、好ましくは、歯肉と接触しかつ接着する場合に、口腔粘膜と接触し、薬物移入関係にある。代表的には、上記親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、グアールガム、ポリビニルピロリドン、ペクチン、デンプン、ゼラチン、カゼイン、アクリル酸ポリマー、アクリル酸エステルのポリマー、アクリル酸コポリマー、ビニルポリマー、ビニルコポリマー、ビニルアルコールのポリマー、アルコキシポリマー、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリエーテルおよびこれらの混合物からなる群より選択される化合物を含む。
【０１２０】
上記接着層は、さらに、例えば、充填剤、錠剤化賦形剤、滑沢剤、フレーバー、および色素を含む１種もしくはこれより多くのメンバーを含み得る。上記薬物層は、さらに、錠剤化賦形剤、充填剤、フレーバー、味覚マスキング剤、色素、安定化剤、酵素インヒビター、および滑沢剤のような１種もしくはこれより多くのメンバーを含み得る。
【実施例】
【０１２１】
以下の実施例は、本明細書で記載される組成物をさらに例証する。これらは、例証的であり、材料および方法における多くの改変が当業者に明らかであるように、如何様にしても限定であると見做されるべきではない。
【０１２２】
実施例１
７７．８グラムのポリエチレンオキシドを、メカニカルミキサーを使用して混合し、以下のさらなる成分を混合する間に添加する：化合物（ｖ）、すなわち、ＢＯＤ−０６、または化合物（ｖｉｉ）、すなわち、ＢＯＤ−０７（５．５ｇ）、ペパーミント（３．７ｇ）。プロピレングリコール（３．７ｇ）、アスパルテーム（３．０ｇ）、クエン酸（２．６ｇ）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油ＣＲＥＭＯＰＨＯＲＴＭ  ＥＬ４０（３．７ｇ）および安息香酸（０．０５ｇ）。そのブレンドを、均一になるまで約７０℃で維持しながら、混合してさせておく。次いで、それを、押し出しダイを通して押し出して、０．１２５ｍｍ厚のフィルムを形成する。次いで、そのフィルムを、パッケージの準備が整っている剤形へと切断する。
【０１２３】
実施例２
４２．４９重量％の水、４３．４９重量％のエチルアルコール、０．０２％のＦＤ＆Ｃ赤色色素４０、１０重量％のヒドロキシエチルセルロース（分子量９×１０４）、４重量％のヒドロキシプロピルセルロース（ｈｙｄｒｏｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（分子量５×１０５）を使用する裏打ち層の調製物を、ナイフオーバーロール技術（ｋｎｉｆｅ  ｏｖｅｒ  ｒｏｌｌ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を使用して被覆する。次いで、先の乾燥フィルム（第１の層は、０．０７ｍｍ厚であった）の一番上に直接、４２．４９重量％の水、４２．４９重量％のエチルアルコール、０．０２％のＦＤ＆Ｃ赤色色素４０、１２重量％のヒドロキシエチルセルロース（分子量９×１０４）および３重量％のオレイン酸から作製される裏打ち調製物を、キャストして乾燥させる。その得られた二層の裏打ちフィルムは、０．１５ｍｍ厚である。
【０１２４】
実施例３
接着層の調製物を、４５．６重量％の水（ＵＳＰ）、４５重量％のエチルアルコール、２重量％のヒドロキシエチルセルロースＮＡＴＲＯＳＯＬ（登録商標）９９−２５０  Ｌ  ＮＦ（Ａｑｕａｌｏｎ）、２．９重量％のポリアクリル酸ＮＯＶＥＯＮ（登録商標）ＡＡ１  ＵＳＰ（ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）、および４．５重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースガム７  ＬＦ  ＰＨ（Ａｑｕａｌｏｎ）を使用して作製する。この調製物は、生体接着性調製物であるが、いかなる活性成分をも含まない。
【０１２５】
実施例４
上記接着層用の１００ｍｌ溶液を、４５．１重量％の水（ＵＳＰ）、４６重量％のエチルアルコール、１．８重量％のヒドロキシエチルセルロースＮＡＴＲＯＳＯＬ（登録商標）９９−２５０  Ｌ  ＮＦ（Ａｑｕａｌｏｎ）、２．６重量％のポリアクリル酸ＮＯＶＥＯＮ（登録商標）ＡＡ１  ＵＳＰ（ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）、４．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウムであるセルロースガム７  ＬＦ  ＰＨ（Ａｑｕａｌｏｎ）を使用して作製する。
【０１２６】
実施例５
実施例２に従って得られるフィルムを、この実施例の最終多層フィルムの基材として使用する。実施例３の生体接着性調製物を、実施例２のフィルムの上に直接キャストし、乾燥させる。三層フィルムがこのようにして得られる。最後の層は、生体接着性であるが、いかなる活性物をも含まない。次いで、実施例４の調製物を、マスクを使用して被覆し、乾燥させる（そのマスクは、楕円形が三層積層体の上に配置されて打ち抜かれている０．５００ｍｍのポリエステルフィルムである）。次いで、化合物（ｖｉｉ）、すなわち、ＢＯＤ−０７の溶液（無水エタノール中に２０重量％）を、適用し、乾燥させる。先の工程のうちの一方または両方を、必要であれば反復し得る。次いで、そのマスクを剥がす。その得られたフィルムは、薄層の裏打ち層および薄層の生体接着層から構成される多層フィルムであり、その中で、最終構成要素は、活性物を含み、より小さな表面である。このシステムを用いると、側面または裏面いずれによる拡散も制限され、粘膜組織への活性成分の一方向性の放出を可能にする。
【０１２７】
実施例６
重量で、７９．４４％の水、０．０１％のＦＤ＆Ｃ赤色色素４０、０．０５％の安息香酸ナトリウム、２．５％のペパーミントフレーバー、１３．５％のヒドロキシエチルセルロース、および４．５％のヒドロキシプロピルセルロースを含む裏打ち層のゲルを、調製する。次いで、そのゲルを、基材の０．８ｍｍ厚の層を基材の上に先ず被覆し、次いで、８０℃において８分間それを乾燥させることによって、厚みが０．１７ｍｍの二層可撓性裏打ちフィルムへと作製する。次いで、第２の０．８ｍｍ厚の層を、その第１の層の一番上に直接被覆し、８０℃において８分間乾燥させる。
【０１２８】
重量で、４５．２％の水（ＵＳＰ）、４７．２％のエチルアルコール、１．６％のヒドロキシエチルセルロース、０．６％のヒドロキシプロピルセルロース、２．８％のポリアクリル酸ＮＯＶＥＯＮ（登録商標）ＡＡ１  ＵＳＰ、２．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、および０．１％の二酸化チタンを含む生体接着層のゲルを、調製する。そのゲルを使用して、０．５ｍｍの第１の生体接着層を、二層の可撓性裏打ちフィルムの一番上に直接被覆し、次いで、６０℃において８分間、または十分な水が除去されるまで乾燥させる。次いで、化合物（ｖｉｉ）、すなわち、ＢＯＤ−０７の溶液（無水エタノール中に２０重量％で溶解）を適用し、乾燥させてエタノールを蒸発させる。次いで、０．７ｍｍの第２の生体接着層を、ＢＯＤ−０７の層の一番上に直接被覆し、６０℃において２０分間、または十分な水が蒸発するまで乾燥させる。
【０１２９】
実施例７
重量で、４２．４９％の水、４２．４９％のエチルアルコール、０．０２％のＦＤ＆Ｃ赤色色素４０、１４％のヒドロキシエチルセルロース（ｍｗ  ９×１０４）、および１％のスイートペパーミントを含む裏打ち層のゲルを、調製する。そのゲルを使用して、０．７ｍｍの第１の裏打ち層を、ナイフオーバーロール技術を使用して、基材の上に被覆する。その層を、６０℃において８分間乾燥させる。次いで、０．８ｍｍの第２の裏打ち層を、その第１の裏打ち層の一番上に直接被覆し、６０℃において８分間、または十分な水が除去されるまで乾燥させる。その最終の二層フィルム裏打ちは、厚みが約０．２０ｍｍである。
【０１３０】
重量で、４５．９５％の水（ＵＳＰ）、４６．８５％のエチルアルコール、１．６％のヒドロキシエチルセルロースＮＡＴＲＯＳＯＬ（登録商標）９９−２５０  Ｌ  ＮＦ（Ａｑｕａｌｏｎ）、２．２％のポリアクリル酸ＮＯＶＥＯＮ（登録商標）ＡＡ１  ＵＳＰ（ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）、および３．４％のカルボキシメチルセルロースナトリウムであるセルロースガム７  ＬＦ  ＰＨ（Ａｑｕａｌｏｎ）を含む生体接着層のゲルを、調製する。そのゲルを使用して、０．５ｍｍの第１の生体接着層を、２つの裏打ち層の上に被覆し、６０℃において１０分間、または水が除去されるまで乾燥させる。次いで、化合物（ｖｉｉ）すなわちＢＯＤ−０７の混合物（無水エタノール中に２０重量％で溶解）を適用し、乾燥させてエタノールを蒸発させる。０．８ｍｍの第２の生体接着層を、化合物（ｖｉｉ）の層の上に被覆し、６０℃において２０分間、または十分な水が除去されるまで乾燥させる。
【０１３１】
実施例８
５００ｍｇのＢＯＤ−０６を、５ｇのβ−シクロデキストリンと混合し、アルミニウムパウチの中に分配し（各々、５ｍｇのＢＯＤ−０６および５０ｍｇのβ−シクロデキストリンを含む）、シールする。使用する直前に、そのパウチの内容物を５０ｍｌの水に溶解し、口腔をゆすぐ／口腔中で回す。
【０１３２】
実施例９
５００ｍｇのＢＯＤ−０７を、５ｇのγ−シクロデキストリンと混合し、アルミニウムパウチの中に分配し（各々、５ｍｇのＢＯＤ−０７および５０ｍｇのγ−シクロデキストリンを含む）、シールする。投与直前に、そのパウチの内容物を５０ｍｌの水に溶解し、口腔をゆすぐかまたは口腔中で回す。
【０１３３】
実施例１０
以下の成分を、増強バー（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｒ  ｂａｒ）を備えたＶ−ブレンダーを使用してブレンドし、約５〜１０分間混合する：
【表１】
2018526420.tif 000008
約０．０５ｇ／錠の重量の錠剤を、約１０００ｐｓｉの圧縮力を使用して形成する。これらは、口内用途に適している。
【０１３４】
実施例１１
以下で列挙される成分のうちの全てをブレンドし、次いで、１０ｍｍ直径の面とりした縁部を有する成形ポンチを備えたロータリータイプ打錠機で、１．２トン／ｃｍ２の圧力において直接打錠法によって錠剤化して、各々４００ｍｇの重量で、５ｍｇの活性成分を含むバッカル錠を提供する：
【表２】
2018526420.tif 000009
【０１３５】
ある特定の好ましい実施形態および代替的な実施形態が、開示を目的として示されているが、開示された実施形態に対する修正形態が、当業者には想到される。したがって、本明細書では、以下の特許請求の範囲の趣旨および範囲から逸脱しないすべての実施形態、ならびにその組み合わせおよび修正形態を網羅することが意図される。
【国際調査報告】
2018526420.tif 000015
2018526420.tif 000016