(57)【要約】  本発明は、少なくとも２つの薬物を異なる区分に含有する長時間作用型薬物送達装置の放出特性を変更するための方法に関し、区分は特定の順序に配置される。本発明はさらに、２つの異なる薬物を異なる区分に含有する、初期バーストの減少した薬物送達装置に関する。本発明はさらに、ａ．ｍ．方法（ａ．ｍ．  ｍｅｔｈｏｄ）に従って製造された送達装置ならびに避妊および婦人科治療におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２つの薬学的に活性な薬物を含有する長時間作用型薬物送達装置の放出特性を変更するための方法であって、前記方法が、以下の：
（ｉ）ポリマーマトリックス材料の個々のコア区分を作製する段階であって、前記個々のコア区分が、初期放出の低下した薬物送達装置を調製するための活性薬物（Ａ）、活性薬物（Ｂ）または薬物（Ａ）と（Ｂ）の薬物混合物のいずれかを含む、段階および
（ｉｉ）前記個々のコア区分を、Ａ／Ｂ／ＡまたはＡ／ＡＢ／Ａの順番に構築する段階であって、前記薬物Ｂは、薬物Ａよりも前記選択されたポリマーマトリックスに良好に溶ける、段階
を含むプロセスによって前記薬物送達装置を調製することを含む、方法。
【請求項２】
前記長時間作用型薬物送達装置が、植込剤またはＩＵＤである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
薬物を含まない不活性区分が付加され、前記２つの区分Ａ’を連結して、Ａ／Ｂ／Ａ／不活性またはＡ／ＡＢ／Ａ／不活性の順序をもつ膣内リングを形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
溶解性の高い薬物（Ｂ）がエストロゲンであり、溶解性の低い薬物（Ａ）がプロゲスチンである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記エストロゲンがエチニルエストラジオール（ＥＥ）であり、前記プロゲスチンがレボノルゲストレル（ＬＮＧ）である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
薬物（Ａ）を含有する２つのコア区分に取り囲まれている前記コア区分が、薬物混合物ＡＢを含み、前記ＡＢ区分の前記薬物Ａが隣接するコア区分の薬物Ａと同じであることを特徴とする、請求項４または５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
薬物Ａがプロゲスチンであり、薬物Ｂがエストロゲンであり、区分ＡＢ中のプロゲスチンと前記エストロゲンの比が５／９５ｗ／ｗ％〜３０／７０ｗ／ｗ％の範囲内である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記コア区分がシリコンエラストマー材料で作製されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記コア区分が熱可塑性ポリマー材料で作製されることを特徴とする、先行する請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記熱可塑性ポリマー材料が、エチニルビニルアセテート（ＥＶＡ）であることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記コア区分がシリコン系の膜で覆われていることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記シリコン系の膜が、ＰＤＭＳ、フルオロ修飾ポリシロキサンまたはポリ（アルキレンオキシド）修飾ポリシロキサンから成り、前記ポリ（アルキレンオキシド）基が、ケイ素−炭素結合によって前記ポリシロキサン単位と結合したアルコキシ末端グラフトまたはブロックあるいはこれらの形態の混合物として存在することを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記シリコン系の膜が、ポリエチレンオキシドブロック−ポリジメチルシロキサン共重合体（ＰＥＯ−ｂ−ＰＤＭＳ）であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
溶解性の高い前記薬物Ｂを含有する前記コア区分だけが膜で覆われていることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
エストロゲンおよびプロゲスチンを含有する前記コア区分ＡＢだけが膜で覆われていることを特徴とする、請求項６または７に記載の方法。
【請求項１６】
コア区分Ａ’が前記薬物Ａを含み、コア区分Ｂ’が薬物Ａと比較して前記コア区分材料への溶解性の高い薬物Ｂを含む、薬物を含有するコア区分Ａ’およびＢ’から構築された、初期バーストの減少した薬物送達装置であって、前記コア区分材料への溶解性の高い前記薬物Ｂが、溶解性の低い前記薬物Ａを含有する２つのコア区分の間に配置されている、薬物送達装置。
【請求項１７】
薬物Ｂを含有する前記区分が、薬物Ａをさらに含み、このコア区分の前記薬物Ａ／Ｂの比が、５／９５〜３０／７０重量％であることを特徴とする、請求項１６に記載の薬物送達装置。
【請求項１８】
前記送達装置が、植込剤またはＩＵＳである、請求項１６または１７に記載の送達装置。
【請求項１９】
前記薬物送達装置が、不活性のコア区分をさらに含み、それが前記２つの区分Ａ’を連結して、Ａ／Ｂ／Ａ／不活性またはＡ／ＡＢ／Ａ／不活性の順序をもつ膣内リングを形成する、請求項１６または１７に記載の薬物送達装置。
【請求項２０】
薬物Ａがプロゲスチンであり、薬物Ｂがエストロゲンである、請求項１６〜１９のいずれかに記載の薬物送達装置の避妊における使用。
【請求項２１】
請求項１６〜１９のいずれかに記載の送達装置の婦人科治療における使用。
【請求項２２】
長時間作用型薬物送達装置を調製するためのプロセスであって、前記薬物送達装置が以下の：
（ｉ）ポリマーマトリックス材料の個々のコア区分を作製する段階であって、前記個々の区分が、初期放出の低下した薬物送達装置を調製するための活性薬物（Ａ）、活性薬物（Ｂ）または薬物（Ａ）と（Ｂ）の薬物混合物のいずれかを含む、段階および
（ｉｉ）前記個々のコア区分を、Ａ／Ｂ／ＡまたはＡ／ＡＢ／Ａの順番に構築する段階であって、前記薬物Ｂが、薬物Ａよりも前記選択されたポリマーマトリックスに良好に溶ける、段階
を含むプロセスによって製造される、プロセス。
【請求項２３】
前記薬物送達装置が植込剤またはＩＵＤである、長時間作用型薬物送達装置を調製するための請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
薬物を含まない不活性区分を付加して、前記２つの区分Ａ’を連結して、Ａ／Ｂ／Ａ／不活性またはＡ／ＡＢ／Ａ／不活性の順序をもつ膣内リングを形成することを特徴とする、前記長時間作用型薬物送達装置がＩＶＲである、長時間作用型薬物送達装置を調製するための請求項２２に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許クレームで特徴づけられる主題、すなわち、２つの異なる薬学的に活性な薬物（Ａ）および（Ｂ）を含有し、装用期間の初期段階で「バースト」の少ない、長時間作用型薬物送達装置に関する。
【０００２】
本発明はさらに、そのような初期「バースト」の少ない長時間作用型薬物送達装置を製造するためのプロセス、２つの薬学的に活性な薬物（Ａ）および（Ｂ）を含有する長時間作用型薬物送達装置の放出特性を変更するための方法、ならびにそのような薬物送達装置の避妊および婦人科治療での使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
序文
ホルモン避妊薬は、適用の容易さおよび避妊薬の高い信頼性のために使用者に広く用いられている。それらの中で、経口避妊薬（ピル）は、多くの国で最も頻繁に使用される避妊方法である。しかし、経口避妊薬と比較して必要とする医学的指導および患者のコンプライアンスが最小である、新しい長時間作用型可逆性避妊薬（ＬＡＲＣ）の開発に対する需要がある。子宮内避妊器具（ＩＵＤ）（例えば、Ｍｉｒｅｎａ（登録商標）；欧州特許第０６５２７３８Ｂ１号および欧州特許第０６５２７３７Ｂ１号）または皮下に設置されるポリマー系植込剤（例えばノルプラント（Ｎｏｒｐｌａｎｔ）（登録商標）、Ｊａｄｅｌｌｅ（登録商標））のような新しいＬＡＲＣは、経口避妊薬と比較して必要な患者のコンプライアンスが少ない。
【０００４】
膣内リング（ＩＶＲ）、例えばヌーバリング（Ｎｕｖａｒｉｎｇ）（登録商標）は、使用者自身によって膣に挿入することができ、従って植込剤と比較して侵襲性が低いので、さらに広く用いられている長時間作用型の避妊方法である。
【０００５】
膣内リング、膣リング、およびＩＶＲという用語は、本願の文脈において同義的に使用される。膣内リングは、実質的にリングの形状のポリマー剤形であり、それは、胃腸管を回避することによって薬物吸収が行われる（１または複数の）有効成分の膣への制御放出を長期間にわたってもたらす。
【０００６】
ＩＶＲでの適用は、毎日（定期的に）薬物摂取を思い出す必要がないので、原薬の肝臓初回通過代謝を避け、処置コンプライアンスを改善する、薬物放出率の変動性の低い簡便な製剤を提供する。
【０００７】
リングは、数週間から１年にわたる（１または複数の）有効成分の連続放出を提供する。
【０００８】
膣内リングは、過去４５年間にわたって臨床研究中である。そのような膣内リングは、活性薬物を含む、エチニルビニルアセテート（ＥＶＡ）またはシリコーンエラストマーなどの可撓性かつ薬物透過性のポリマー（本発明の状況においてマトリックスまたはコア材料とも名付けられる）製の装置であり、（１または複数の）活性薬物をポリマーマトリックス材料から膣粘膜に特定の期間、所定の速度で放出する［詳細については、例えば、Ｂｒａｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ  ２０１３；８７：２６４−２７３；Ｈａｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｍｉｎ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｍｅｄ  ２００１；１９：３８１−３９０）を参照］。
【０００９】
酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）を放出するＩＶＲについての最初の研究は、ＭｉｓｈｅｌｌおよびＬｕｍｋｉｎによって１９７０年に既に発表された［Ｍｉｓｈｅｌｌ  ａｎｄ  Ｌｕｍｋｉｎ．Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ  １９７０；２１：９９−１０３］。それ以来、プロゲステロン、ネストロン、レボノルゲストレルおよびその他のプロゲスチンなどの異なるプロゲスチンを放出するＩＶＲによるいくつかの臨床試験が発表された。
【００１０】
膣内リングは、欧州特許第００５０８６７号、米国特許第３，９２０，８０５Ａ号および米国特許第４，２９２，９６５号のようないくつかの特許にも記載されている。文献に記載された一部のＩＶＲは、ポリマーマトリックスを含むが、前記マトリックスを包み込む膜または壁は含まない（モノリシック剤形）。
【００１１】
膜を含まない膣内リングも文献に記載されているが、膜は装用中にポリマーコア区分からのさらに一定の薬物放出を確実にするので、大部分の膣リング（ヌーバリング（登録商標）を含む）だけでなく植込剤（例えばノルプラント（登録商標）1など）も膜（外層とも呼ばれる）に取り囲まれている［脚注１  ノルプラントは有効成分として膜材料に難溶性であるレボノルゲストレルしか含まないので、初期バーストはここでは直接関連する問題ではない。］。
【００１２】
エチニルエストラジオールとエトノゲストレルの組合せ（ヌーバリング（登録商標）；欧州特許第００８７６８１５号）を放出するＩＶＲは、オルガノン社によって開発され、１９９０年代の初頭に市場に登場した。ヌーバリング（登録商標）マトリックスは、エチニルビニルアセテート（ＥＶＡ）からなる。これは非常に薄い膜（ここで「スキン」という用語も文献で使用される）で覆われており、これもＥＶＡから本質的に構成される。ヌーバリング（登録商標）では、両方の有効成分が混合され、リング（マトリックス）全体に等しく分配されている。このように、個々の薬物を含有する異なるコア区分は、ヌーバリング（登録商標）には存在しない。
【００１３】
少なくとも２つの異なる薬物を含有する子宮内避妊器具（子宮内避妊システム；ＩＵＳとも呼ばれる）は、欧州特許出願公開第１３３９７５３３４号、欧州特許第２３１３０８４号および欧州特許第１４２７３９０号に記載されている。しかし、これらの出願では活性薬物は、空間で隔てられている（例えば、ＩＵＤのＴフレームの異なる場所にリザーバを備えることによる）かまたは分離膜で隔てられている、異なる区分（リザーバ）に含められる。従って、区分（リザーバ）Ａ’の薬物Ａが区分Ｂ’へ拡散することは（そしてその逆も）ここでは不可能である。
【００１４】
本発明の文脈では、文字Ａ（Ｂ）は、薬物に使用され、それにより文字Ａ’（Ｂ’）は、薬物ＡまたはＢを含有するコア区分に使用されることに留意する必要がある。
【００１５】
ＩＶＲを含む全ての長時間作用型避妊方法は十分に発達し、市場で広く受け入れられているが、それらは共通の問題に取り組む必要がある。それは、装用期間全体にわたる、特に薬物放出の増加（いわゆる「バースト作用」）が観察される装用期間の初期における、一定の薬物放出である。このことは患者に活性薬剤で不当な負担を招く。それによって、この問題は、ポリマー膜材料に難溶性の薬物に関して無視できるが、膜材料に溶解性の高い薬物には直接関連する問題である。
【００１６】
従って、膜材料は、装用期間にわたって薬物放出を調節するだけでなく、一種の貯蔵所の働きもする。ここで薬物はコア材料から膜へ拡散し、貯蔵および輸送期間中に膜に集中する。
【００１７】
「蓄積した薬物」は、特に挿入後の最初の１〜３日の間に膜から放出され、より高い薬物放出をもたらす（いわゆる「初期バースト」作用）。一部の例では、この初期バーストは最大７日続き得る。
【００１８】
そのため、膜に薬物が蓄積することを防ぐために、ヌーバリング（登録商標）は使用者に投与する前に２〜８℃の温度で貯蔵することが必要である（ヌーバリング（登録商標）の添付文書の「貯蔵」の項参照）。最終使用者に関しても、温暖な気候帯で冷蔵庫での貯蔵が望ましく、最大貯蔵期間は２５℃で４カ月を超えてはならない。
【００１９】
低温での貯蔵および輸送は、製造業者および薬局にさらなる努力を必要とするので、装用期間の初期段階に「バースト率」の増加をもたらすことなく周囲温度での貯蔵が可能な、代わりとなる長時間作用型薬物送達システムおよび膣内リングを見出す必要がある。
【００２０】
用語「初期バースト」を本願の文脈において使用する場合、挿入後の最大７日の薬物放出が意味される。「初期バースト」は、装置挿入後の最初の日に特に顕著であり、最大７日の期間にわたって、本質的に一定（定常状態）の放出に達するまで低下する。この初期バースト段階の長さは、コア区分および膜に使用されるポリマー、薬物送達装置の設計（例えば膜厚）、および薬物の物理化学的性質（ｐｈｙｓｉｃ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）に依存する。従って、本発明の文脈において用語「初期放出」は、定常状態（本質的に一定）の放出に達する前の放出の増加を意味する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】欧州特許第０６５２７３８Ｂ１号明細書
【特許文献２】欧州特許第０６５２７３７Ｂ１号明細書
【特許文献３】欧州特許第００５０８６７号明細書
【特許文献４】米国特許第３９２０８０５号明細書
【特許文献５】米国特許第４２９２９６５号明細書
【特許文献６】欧州特許第００８７６８１５号明細書
【特許文献７】欧州特許出願公開第１３３９７５３３．４号明細書
【特許文献８】欧州特許第２３１３０８４号明細書
【特許文献９】欧州特許第１４２７３９０号明細書
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｂｒａｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ  ２０１３；８７：２６４−２７３
【非特許文献２】Ｈａｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｍｉｎ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｍｅｄ  ２００１；１９：３８１−３９０
【非特許文献３】Ｍｉｓｈｅｌｌ  ａｎｄ  Ｌｕｍｋｉｎ．Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ  １９７０；２１：９９−１０３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
発明の目的
そのため、本発明の目的は、２つの薬学的に活性な薬物（Ａ）および（Ｂ）を含有し、放出プロフィールの改善された、すなわち「初期バースト」が減少し、貯蔵条件とは独立して装用期間全体にわたって薬物放出が本質的に一定の、長時間作用型薬物送達装置を提供することである。
【００２４】
本発明のさらなる目的は、放出プロフィールの改善された、２つの薬学的に活性な薬物（Ａ）および（Ｂ）を含有するそのような長時間作用型薬物送達装置の製造プロセスを提供することである。
【００２５】
本発明のさらなる目的は、２つの活性薬物（Ａ）および（Ｂ）を含有する長時間作用型薬物送達装置の放出特性を変更する方法である。
【００２６】
用語「放出特性」は、本発明の文脈において、装置の挿入後の初期段階の（１または複数の）薬物の放出プロフィールをさす。
【００２７】
本発明のさらなる目的は、避妊および婦人科治療における、特に子宮内膜症の治療における、放出プロフィールの改善されたそのような薬物送達装置の使用である。
【００２８】
背景情報
１以上の活性薬物を含む長時間作用型薬物送達装置では、原理上は異なる装置設計／構造が可能である。従って、１つの選択肢は、ヌーバリング（登録商標）の例のように異なる薬物が薬物混合物としてポリマーコアマトリックスに含められることであり、そこでは薬物（エトノゲストレルおよびエチニルエストラジオール）が膣リングのポリマーマトリックス（コア領域）全体に等しく（均一に）分布している。しかし、薬物放出は表面積に対して線形であるので、（ヌーバリングでの特定の薬物／ポリマーの組合せには作用するが）これは一般に高すぎる薬物放出をもたらす２。そのため、膣内リングでは、同じポリマーマトリックス材料から作製されるが（１または複数の）薬物を含まない、通常不活性の区分が加えられる［脚注２  次式は薬物放出に関して適用される：Ｑ＝ｋ［Ｃｐ］ｘＤｘＡ／Ｗ；Ｑ＝薬物放出；Ｃｐ＝濃度；Ｄ＝拡散率；Ａ＝表面積；Ｗ＝壁厚］。
【００２９】
ヌーバリング（登録商標）（両方の薬物がポリマーマトリックスに等しく分布している）とは対照的に、文献に記載される大部分の膣リングでは、異なる薬物（Ａ）および（Ｂ）は異なる（マトリックス）区分に位置し、それらは連結されて薬物送達装置を形成する。
【００３０】
２つの異なる薬物が異なるマトリックス区分に含められる場合、そのマトリックス区分は、異なる順序で、例えば、単純なＡＢの順番で構築されることができる。
【００３１】
単純なＡ／Ｂの設計に加えて、より複雑な設計、例えばＡ／Ｂ／ＡまたはＢ／Ａ／Ｂの順序も可能である。この設計では、薬物Ｂ（Ａ）はそれぞれ、２つのＡ（Ｂ）を含む区分に囲まれている。
【００３２】
長時間作用型薬物送達装置が膣内リングである場合、通常不活性の区分が装置に加えられる。不活性区分（以降、「化学作用を起こさない区分」または「スペーサー区分」とも呼ぶ）は、通常、同じポリマーマトリックス材料で作製されるが薬物は含まない。不活性区分の目的の１つは、使用者の膣において信頼できるＩＶＲリングを固定するために必要な、十分なリングサイズを実現することである。
【００３３】
下により詳細に記載されるように、化学作用を起こさない区分のさらなる目的は、薬物を含有する区分間の空間的な分離を設けて薬物を含有する区分間に障壁を作製することであり得る。不活性区分は、好ましくは隣接する薬物含有区分と同じ材料で作製される。
【００３４】
膜を含まない特定のＩＶＲシステムでは、放出される用量はそれぞれの区分の表面積に依存するので、不活性区分のさらなる目的は、放出される用量を調節することであり得る。これに反して膜を含有するシステムでは、放出は、（膜の）表面積のほかに膜の物理化学的性質によっても影響され得る。
【００３５】
不活性区分の付加が、区分の順番に関してバリエーションの数を広げることは言うまでもない。例えば、ＩＶＲでは、区分の順番は、（１）不活性区分、（２）それに続く区分Ａ’、（３）それに続く区分Ｂ’、（４）それに続く、不活性区分（１）に連結される区分Ａ’であり得る。
【００３６】
さらなる順序は、（１）不活性／（２）薬物Ａ／（３）不活性／（４）薬物Ｂ／不活性区分（１）への連結、であり得る。多くのその他の配置が原則として可能であり、そのために、ａ．ｍ．順序（ａ．ｍ．  ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ）はまさに可能性のある構造を例示するのに役立つ。
【課題を解決するための手段】
【００３７】
発明の説明
区分の順序が、特に長時間作用型薬物送達装置の挿入後の初期段階において、薬物放出に驚くほどに影響を及ぼすことが見出された。
【００３８】
従って、本発明の課題（初期バーストの減少）は、異なる区分を特定の順序／順番で配置することによって解決される。
【００３９】
長時間作用型薬物送達装置の挿入後の初期段階の薬物放出は、それぞれのマトリックスポリマーにより良好な溶解性をもつ化合物（Ｂ）が、化合物（Ｂ）と比較してマトリックスポリマーへの溶解性の低い薬物（Ａ）を含有する２つの区分間に置かれる場合に、低い初期放出という点で改良されることが見出された。
【００４０】
「初期バースト」に関してさらに良好な結果は、ポリマーマトリックス材料への溶解性がより良好な薬物（Ｂ）を含有する区分（溶解性の低い薬物（Ａ）を含有する２つの区分間に包まれている）が、薬物（Ｂ）に加えて溶解性の低い薬物（Ａ）を含み、両方の薬物を含有する区分（ＡＢ’）中の溶解性の劣る薬物（Ａ）と溶解性のより良好な薬物（Ｂ）との比が５／９５〜３０／７０の範囲内である場合に得られる。
【００４１】
膣内リングに関して、薬物を含まない、通常、薬物（Ａ）、（Ｂ）または（ＡＢ）を含有する周囲の区分と同じポリマー材料で作製される不活性区分を付加することが必要とされる。この不活性区分は、２つのＡ’区分の間に位置し、２つのＡ’区分を連結してリングを形成する。不活性区分は、薬物（Ａ）を含有する２つのコア区分の空間的な分離をもたらす。そのような不活性コア区分がないと、リング形状であるために、Ａ／Ｂ／Ａの順序は、実際にはＡ／Ｂの順序となることになる。
【００４２】
膣内リングに関する前述の順序付けは、皮下に留置される挿入物に、それぞれ子宮内避妊器具にも、これらの装置が２つの異なる薬物を含む場合には基本的に当てはまる。理論上は可能であるが、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）または植込剤の例では化学作用を起こさない区分はさらなる利益を装置に与えないので不活性区分は必要ではない。
【００４３】
リング区分の製造および構築は、当技術分野で記載される、例えば、欧州特許第６５２７３８号、米国特許第３，９２０，８０５号、米国特許第４，８８８，０７４号、米国特許第４，２１５，６９１号または国際公開第２０１０／０５８０７０号に記載される標準的な手法に従って行うことができる。しかし、文献に記載される製造方法を使用する場合、初期バーストの減少したＩＶＲを得るために、本発明の教示に従って異なる区分の正確な構築が考慮されなければならないことは言うまでもない。
【００４４】
本発明による初期バーストの減少した長時間作用型送達装置は、二段階プロセスによって製造される。最初の段階（ｉ）で、活性薬物（Ａ）、または活性薬物（Ｂ）それぞれ、薬物（Ａ）と（Ｂ）の薬物混合物のいずれかを含有する、必要な長さのポリマーマトリックス材料中の個々のコア区分が調製される。段階（ｉｉ）では、符号の付いた区分Ａ’、Ｂ’またはＡＢ’が、Ａ／Ｂ／ＡまたはＡ／ＡＢ／Ａの順番で構築され、この際、薬物（Ｂ）は、選択されたポリマーマトリックスに薬物（Ａ）よりもよく溶ける。
【００４５】
長時間作用型薬物送達システムがＩＶＲである場合、薬物を含まない不活性区分が構築段階（ｉｉ）に加えられ、不活性区分の「解放端」が薬物（Ａ）を含有する区分の「解放端」と結び付けられて、Ａ／Ｂ／Ａ／不活性またはＡ／ＡＢ／Ａ／不活性の順序をもつリングを形成する。例となるＩＶＲの設計および製造は実施例に記載されている。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明は、さらに、２つの薬学的に活性な薬物を含有する長時間作用型薬物送達システムの放出特性を変更するための方法に言及する。
【００４７】
本方法は、以下の：
（ｉ）ポリマーマトリックス材料の個々のコア区分を作製する段階であって、個々のコア区分が、初期放出の低下した薬物送達装置を調製するための活性薬物（Ａ）、活性薬物（Ｂ）または薬物（Ａ）と（Ｂ）の薬物混合物のいずれかを含む段階および
（ｉｉ）個々のコア区分を、Ａ／Ｂ／ＡまたはＡ／ＡＢ／Ａの順番に構築する段階を含み、
薬物Ｂが、薬物Ａよりも選択されたポリマーマトリックスに良好に溶ける、プロセスによって薬物送達装置を調製することを含む。
【００４８】
薬物送達装置が膣内リングである場合、薬物を含まない不活性区分がこの方法に付加される。不活性区分は２つの区分Ａ’を連結して、Ａ／Ｂ／Ａ／不活性またはＡ／ＡＢ／Ａ／不活性の順序をもつＩＶＲを形成する。
【００４９】
多種多様の薬物が本発明の状況において使用され得る。従って女性疾患の治療のための医薬品および避妊薬活性薬剤が望ましく、プロゲスチンおよびエストロゲンが避妊に好ましく、アロマターゼ阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が治療に好ましい。
【００５０】
従って本発明は、避妊および治療において初期放出率の改善された、２つの異なる薬物を含有する長時間作用型薬物送達装置の使用にも言及する。
【００５１】
プロゲスチンとして、酢酸クロルマジノン（ＣＭＡ）、ノルゲスチメート（ＮＧＭ）、ノルエルゲストロミン（ＮＧＭＮ）、ノルエチステロン（ＮＥＴ）／酢酸ノルエチステロン（ＮＥＴＡ）、エトノゲストレル（３−ケト−デソゲストレル）、酢酸ノメゲストロール（ＮＯＭＡｃ）、デメゲストン、プロメゲストン、ドロスピレノン（ＤＲＳＰ）、酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）、酢酸シプロテロン（ＣＰＡ）、トリメゲストン（ＴＭＧ）、レボノルゲストレル（ＬＮＧ）、ノルゲストレル（ＮＧ）、デソゲストレル（ＤＳＧ）、ゲストデン（ＧＳＤ）またはジエノゲスト（ＤＮＧ）、その中でレボノルゲストレル（ＬＮＧ）、デソゲストレル（ＤＳＧ）、ゲストデン（ＧＳＤ）およびジエノゲスト（ＤＮＧ）が好ましい。特に好ましいものはレボノルゲストレルである。
【００５２】
エストロゲンとして、天然および合成エストロゲンが可能であり、特にエストラジオールまたはそのエステル、例えば吉草酸エストラジオールまたはその他の共役エストロゲン（ＣＥＥｓ＝共役ウマエストロゲン）が好ましい。特に好ましいものは、エチニルエストラジオールおよびエストロゲンまたはそれらのエステル、例えば吉草酸もしくは安息香酸エストラジオールである。
【００５３】
アロマターゼ阻害薬として、選択的なアロマターゼ阻害薬、例えばアナストロゾール（アリミデックス（登録商標））、エキセメスタン（アロマシン（登録商標））、ファドロゾール（アフェマ（登録商標））、フォルメスタン（レンタロン（登録商標））、レトロゾール（フェマーラ（登録商標））、ペントロゾール、ボロゾール（Ｒｉｖｉｚｏｒ（登録商標））およびアロマターゼ阻害薬の製薬上許容され得る塩が適しており、アナストロゾール（ＡＩ）が好ましい。
【００５４】
ＮＳＡＩＤとして、非選択的Ｃｏｘ阻害剤、ならびに選択的Ｃｏｘ２阻害剤は本発明の状況において等しく適している。好ましいのは、メロキシカム、ピロキシカム、ナプロキセン、セレコキシブ、ジクロフェナク、テノキシカム、ニメスリド、ロルノキシカムおよびインドメタシンであり、その中でインドメタシンが特に好ましい。
【００５５】
選択された薬物に応じて、ポリマーマトリックス中の薬物の濃度は、５〜４０％であり、１０〜３０％の範囲が好ましい。
【００５６】
薬物を含有する区分の正しい順序付けを設定するために、選択された薬物（Ａ）および（Ｂ）のそれぞれのマトリックスポリマーへの溶解性を判定することが最初に求められる。
【００５７】
この状況において、薬物の溶解性は選択された薬物の物理化学的性質によるだけでなく、選択されたマトリックスポリマーによっても決まることに注意しなければならない。シリコーン−エラストマー系のマトリックスには、経験則で、疎水性の薬物のほうが親水性の薬物よりも溶解性が高い。
【００５８】
原理上、本発明の状況において異なるポリマーマトリックス材料を（薬物に依存して）異なる区分に使用することも可能である。しかし、コアマトリックス材料が全ての区分（不活性区分を含む）について同じである場合、それは有利である。
【００５９】
しかし、本発明の状況において、それぞれのポリマーへの選択された薬物の選択的溶解性は重要ではない。むしろ、薬物（Ａ）と（Ｂ）の溶解性に違いがあることと、溶解性の高い物質Ｂを含む区分が、２つの溶解性の劣る物質Ａの区分の間に常に位置することが重要である。溶解性のより良好な薬物Ｂを含む区分が、その上に（薬物混合物ＡおよびＢを含有する区分に関して）５〜３０ｗｗ％の範囲の薬物Ａも含む場合、それは特に好ましい。
【００６０】
異なるポリマーへの薬物（ＡＰＩ＝活性医薬成分）の溶解性は、以下の通り求めることができる：
（Ａ）ポリシロキサンへのＡＰＩの溶解性
ＡＰＩの溶解性を測定するために使用されるポリシロキサン（ポリエチレンオキシドブロック−ポリジメチルシロキサン共重合体、ポリ（３，３，３−トリフルオロプロピルメチルシロキサン、またはポリ（ジメチルシロキサン）は、低い粘度、約１０００ｃＳｔ（ｍｍ２／ｓ）を有するべきである。
【００６１】
１５〜２０ｍｇのＡＰＩを秤量し、１０ｍｌのポリシロキサンを含有する遠心管に添加し、マグネチックスターラーで３日間撹拌する。必要であればＡＰＩを添加する。溶解しないＡＰＩを遠心機によって分離する。透明な溶液のアリコートを取るか、またはシリンジでアリコートを濾過する。０．２ｇの溶液を５．０ｍｌメスフラスコに添加し、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）で満たし、よく混合する。ＡＰＩの溶解性に応じて、試料溶液をそのままでまたは希釈してＨＰＬＣによって分析する。
【００６２】
（Ｂ）熱可塑性ポリマーへのＡＰＩの溶解性
ＡＰＩの熱可塑性ポリマーへの溶解性は、Ａ．Ｍａｈｉｅｕ  ｉｎ  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ  ２０１３，１０，５６０−５６６、Ｒ．Ａ．Ｂｅｌｌａｎｔｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ２０１２，１０１，４５４９−４５５８、Ｙ．Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ２０１２，９９，４０２３−４０３１またはＰ．Ｍａｒｓａｃ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  ２００６，２３，２４１７−２４２６に記載される標準法に従って測定される。
【００６３】
本発明の薬物送達装置は、通常、ポリマー系の膜で覆われている。この膜は、既知の方法に従って、例えば、シクロヘキサンの膜の膨潤およびコア区分の挿入後の溶媒の除去によって、コア区分まで大きくすることができる。また、圧縮空気または真空を用いてコア区分の挿入の前に膜を拡張させることもできる。それぞれの方法は、例えば、欧州特許第０６５２７３８８１（Ｂ１）号に記載されている。
【００６４】
膜材料は、コア区分材料と同じもの、異なるものであり得、本発明の状況において、材料が異なっている場合、膜と同じようにマトリックス（コア区分）への薬物の溶解性が高いことが好ましい。異なるとは、膜ポリマーを異なる化合物クラスから選択することを必ずしも意味しておらず、むしろ、選択されたポリマーを例えば、３，３，３−トリフルオロプロピルメチル基などの官能基をケイ素エラストマーに添加することによって修飾することによって材料の疎水性を変えることで十分である。様々なポリマーへの薬物の溶解性は、上記のように求めることができる。
【００６５】
マトリックス／コア区分材料として、ＥＶＡ（エチニル−ビニル−アセテート）などの熱可塑性ポリマーまたはエラストマー性シリコーン、例えばポリシロキサンなどが適している。
【００６６】
そのような材料は、本発明の状況において膜材料としても使用することができる。ポリシロキサンは、薬物の透過速度を調節する。それらは生理学的に化学作用を起こさず、幅広い群の治療活性物質がポリシロキサン膜に浸透することができる。さらに、シロキサンは必要な強度特性も有する。
【００６７】
置換基が低級アルキル、好ましくは１〜６個の炭素原子からなるアルキル基、またはフェニル基であるポリ（二置換）シロキサン（前記アルキルまたはフェニルは置換または非置換であり得る）は、コア区分および膜材料として好ましい。この種類の広く使用される好ましいポリマーは、ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）である。その他の好ましいポリマーは、シロキサン単位（フルオロ修飾ポリシロキサン）のケイ素原子と結合した３，３，３トリフルオロプロピル基かまたはポリ（アルキレンオキシド）基のいずれかを含むシロキサン系ポリマーであり、この際、前記ポリ（アルキレンオキシド）基は、ケイ素−炭素結合によって前記ポリシロキサン単位と結合したアルコキシ末端グラフトまたはブロックあるいはこれらの形態の混合物として存在する。ポリシロキサンおよび修飾ポリシロキサンポリマーは、例えば欧州特許第０６５２７３８（Ｂ１）号、国際公開第００／２９４６４号および国際公開第００／００５５０号に記載されている。中でもポリ（アルキレンオキシド）基を含むシロキサン系ポリマー、ポリエチレンオキシドブロック−ポリジメチルシロキサン共重合体（ＰＥＯ−ｂ−ＰＤＭＳ）が好ましい。
【００６８】
置換基を含まないポリシロキサンは単極のポリマーであり、そのため親水性の薬物はそのようなシロキサンエラストマーに難溶性である。しかし、親水性のＡＰＩの溶解性は、極性基、例えばポリ（アルキレンオキシド）基などがシロキサンに存在する場合に向上させることができる。従って単極のポリマーが疎水性薬物に使用され、極性シロキサンが親水性薬物に好ましい。
【００６９】
本発明の好ましい実施形態は、レボノルゲストレル（ＬＮＧ）およびエチニルエストラジオール（ＥＥ）を含有するポリシロキサン系避妊リングをさし、この薬物の組合せにおいてＥＥは溶解性の高い薬物であり、そのためこの区分の順番は、（１）不活性、（２）ＬＮＧ、（３）ＥＥ、（４）リングを形成するために不活性材料区分（１）に連結されたＬＮＧである。
【００７０】
特に好ましいのは、ＥＥ区分（３）がレボノルゲストレルをさらに含むことである。ここで、薬物混合物を含有する区分（３）のＬＮＧ／ＥＥ／の比は、５／９５〜３０／７０ｗ／ｗ％である。
【００７１】
本発明のさらに好ましい実施形態は、アナストロゾールおよびレボノルゲストレルを含有するシリコンエラストマーに基づくＩＶＲをさし、この組合せでは、アナストロゾールのほうがシリコンエラストマーへの溶解性の低い薬物であるので、レボノルゲストレル含有区分（Ｂ’）は、２つのアナストロゾール含有区分（Ａ’）の間に位置する。特に好ましいのは、レボノルゲストレル区分がアナストロゾールをさらに含み、薬物混合物を含有する区分のアナストロゾール対ＬＮＧの比が、５／９５〜４０／６０ｗ／ｗ％である場合である。
【００７２】
本発明のＩＶＲは、約１カ月から最大１年、好ましくは１〜６カ月間連続的に使用することができる。連続使用には、ＩＶＲを断続的に１時間〜最大４時間、例えば、洗浄または性交中に取り出すことができることが含まれる。あるいは、本発明によれば、ＩＶＲは女性の自然のサイクル（例えば、２１、２２、２３または２４日あるいは１カ月まで）を模倣し、その後に取り出して出血を開始させ、７、６、５、４または３日後に再び挿入するような方法で使用することができる（装用日数および非装用日数は合計して少なくとも２８日にするべきである）。あるいは、この期間の後に新しい未使用のＩＶＲを挿入することができる。
【００７３】
送達装置、特にＩＶＲからの薬物の放出は、放出率によって説明される。放出率は、周囲組織による吸収に利用できる、装置から２４時間以内に放出された活性のある原薬の平均量を意味する。
【００７４】
コア区分および／または膜のポリマー組成、膜厚、ならびに膜の表面積は、放出率に影響を及ぼす主なパラメータである。試験管内放出試験は、ＩＶＲなどのホルモンを含有する送達装置を特徴づけるために当技術分野で常套的に使用される。この試験では、放出率は、３７℃の試験管内での薬物の放出量を分析することによって（例えば、生体内装置の意図する使用時間の間の振盪水浴中のシクロデキストリンの水溶液中で）求められる。各サンプリング時点での試験管内放出率は、１日（２４時間）当たりの放出量（μｇ）として計算される［μｇ／日、またはμｇ／ｄ］。用量および放出率という用語は本願において同義的に使用される。
【００７５】
以降の実施例は本発明を例示するのに役立つ。
【００７６】
実施例１ａ）は、区分の順序がＬＮＧ／ＥＥ／ＬＮＧ／不活性であるリングをさす。この実施例の不活性または化学作用を起こさない材料は、ＰＤＭＳエラストマーである。比較のために、不活性／ＥＥ／不活性／ＬＮＧの順序をもつ膣リングが調製された（実施例１ｂ）。このそれぞれのリング構造は図１に示される（左：ＬＮＧ／ＥＥ／ＬＮＧ／ＰＤＭＳ；右：ＰＤＭＳ／ＥＥ／ＰＤＭＳ／ＬＮＧ）。
【００７７】
実施例１の表１では、異なる区分の寸法が示される。表２は、異なる構築体、つまり本発明によるＬＮＧ／ＥＥ／ＬＮＧ／不活性と、最先端の技術による不活性／ＥＥ／不活性／ＬＮＧ、について測定されたＥＥの放出率をさす。放出率は、シクロデキストリンの水溶液中で、３７℃での試験管内試験において上記のように測定された。
【００７８】
表１に示されるような時間（日数）に依存するＥＥの放出率は、計算図表にもプロットされる（図２参照）。最大の初期バーストは、２５℃で２カ月貯蔵した後の比較構築体、エラストマー（不活性）／ＥＥ／エラストマー（不活性）／ＬＮＧについて観察される。ここで、初期バースト期では、放出は１日目に５５μｇを上回る（菫色の×印の曲線）。図は、初期放出が３５μｇだけである０カ月の貯蔵期間の後の同一の構築体（赤色の四角形の曲線）に関して、貯蔵期間に依存する膜でのＥＥの蓄積も明白に示す。
【００７９】
これに反して、本発明による構築体ＬＮＧ／ＥＥ／ＬＮＧエラストマー（不活性）に関して、０カ月の貯蔵期間の後の１日目の放出率は、２７μｇだけであり（青色の菱形の曲線）、２５℃で２カ月の貯蔵期間の後にごくわずかな増加が観察される。３５μｇの値は１日目に観察された（緑色の三角形の曲線）。
【００８０】
実施例２は、本発明によるＬＮＧ／ＥＥ＋ＬＮＧ／ＬＮＧ／ＰＤＭＳ構築体（ＰＤＭＳ区分＝不活性区分）をさし、それは本発明の第２の実施形態によるＬＮＧ／ＥＥ／ＬＮＧ／ＰＤＭＳ構築体と比較される。この比較は、ＥＥ区分（Ｂ）がＬＮＧをさらに含む場合に、「初期バースト」の減少に関するさらなる改善を達成することができることを示す。リング構造は図３に示される。区分の寸法は表３に記載される。放出率は上記のように測定され、表３に記載される。経時的なＥＥ放出は図４にプロットされる。データおよび図４から分かるように、「初期バースト」は、ＬＮＧをＥＥ含有区分に加えるとさらに減少する。従って、最初の日のＥＥ放出は、１日目の約４５μｇ（青色の「菱形の」曲線）から、１日目の約３０μｇ（緑色の三角形の曲線、赤色の四角形の曲線それぞれ）まで減少する。
【００８１】
［実施例１］：
ＥＥ−およびＬＮＧ−放出リングの製造
コア
３つのコア組成物、すなわち１つの化学作用を起こさないコア、１つのＥＥを含むコアおよび１つの（ｏｎ）ＬＮＧを含むコアを調製した。ＥＥを含むコアおよびＬＮＧを含むコアのマトリックスをシリコーンエラストマー（ポリジメチルシロキサン）で作製し、化学作用を起こさないコアもシリコーンエラストマー（ポリジメチルシロキサン）で作製した。ＥＥを含有するコアは、微粉化したＥＥとシリコーンエラストマーをミキサーで混合することによって製造した。混合物のＥＥ含有量は、１０重量％であった。混合物を型で成形し、硬化させて外径が約４．５ｍｍの小型の円盤を得た。ＬＮＧを含有するコアは、微粉化したＬＮＧとシリコーンエラストマーをミキサーで混合することによって製造した。混合物のＬＮＧ含有量は、５０重量％であった。ＬＮＧ−コアを、内径約２．０ｍｍおよび外径約４．５ｍｍの管に押出した。化学作用を起こさないシリコーンエラストマーコアも押出されて、内径約１．４ｍｍおよび外径約４．５ｍｍの弾性の管を得た。
【００８２】
膜
薬物放出を制御する膜管を押出によって製造した。膜はシリコーンエラストマー（ポリジメチルシロキサン）で作製された。膜管の内径は約４．３ｍｍであり、外径は約５．０ｍｍであった。
【００８３】
リングの構築
ａ）ＬＮＧ／ＥＥ／ＬＮＧ／ＰＤＭＳ
ＬＮＧコアを２つの３７ｍｍ断片（以降もコア区分と名付けられる）に切断した。リング全体を膨らませるために、ＰＤＭＳコアの管をリングコアで化学作用を起こさない区分として使用した。１５７ｍｍのコア全長が達成されるように、化学作用を起こさないＰＤＭＳエラストマーコアを８０ｍｍの長さに切断した。膜管を１６５ｍｍの長さに切断し、シクロヘキサンで膨潤させた。リングは、コア区分を膨潤した膜管の中に次の順番：第１のＬＮＧ−コア区分、エラストマー−コア区分、第２のＬＮＧ−コア区分、およびＥＥ−コア区分で押し込むことによって組み立てた。この管は、重ね合わせて接着することによってリングに成形された。リングの接合部を閉じるために、少量のＰＤＭＳ接着剤を使用した。溶媒の蒸発後、管は収縮し、パーツを堅く圧縮した。
【００８４】
ｂ）ＰＤＭＳ／ＥＥ／ＰＤＭＳ／ＬＮＧ（比較例）
ＬＮＧコアを７４ｍｍ断片（コア区分）に切断した。リング全体を膨らませるために、ＰＤＭＳコアの管をリングコアで化学作用を起こさない区分として使用した。化学作用を起こさないＰＤＭＳエラストマーコアを２つの４０ｍｍ断片に切断し、１５７ｍｍのコア全長（コア区分）を得た。膜管を１６５ｍｍの長さに切断し、シクロヘキサンで膨潤させた。リングは、コア区分を膨潤した膜管の中に次の順番：第１のエラストマー−コア−、ＬＮＧ−コア−、第２のエラストマー−コア−、およびＥＥ−コア−区分で押し込むことによって組み立てた。この管は、重ね合わせて接着することによってリングに成形された。リングの接合部を閉じるために、少量のＰＤＭＳ接着剤を使用した。溶媒の蒸発後、管は収縮し、パーツを堅く圧縮した。リング構造は図１に示され、異なる区分の寸法は下の表１に記載される。
【００８５】
表1:エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレルを放出するIVRの性質および材料。ID(膜管の内径);OD(膜管の外径)。
【表１】
2018516889.tif 000002
【００８６】
表2:エチニルエストラジオール(EE)の、構造および貯蔵の異なるIVRからの試験管内放出率。
【表２】
2018516889.tif 000003
【００８７】
［実施例２］：
ＥＥ−およびＬＮＧ−放出リングの製造
コア
４つのコア組成物、すなわち１つの化学作用を起こさないコア、１つのＥＥを含むコア、１つのＥＥ＋ＬＮＧを含むコア、および１つのＬＮＧを含むコアを調製した。ＥＥを含むコア、ＥＥ＋ＬＮＧを含むコア、およびＬＮＧを含むコアのマトリックスをシリコーンエラストマー（ポリジメチルシロキサン）で作製し、化学作用を起こさないコアもシリコーンエラストマー（ポリジメチルシロキサン）で作製した。ＥＥを含有するコアは、微粉化したＥＥとシリコーンエラストマーをミキサーで混合することによって製造した。混合物のＥＥ含有量は、２０重量％であった。ＥＥ＋ＬＮＧを含有するコアは、微粉化したＥＥ、微粉化したＬＮＧおよびシリコーンエラストマーをミキサーで混合することによって製造した。混合物のＥＥ含有量は２０重量％であり、ＬＮＧ含有量は１０重量％であった。ＥＥ＋エラストマーおよびＥＥ＋ＬＮＧ＋エラストマーの混合物を型で成形し、硬化させて外径が約４．５ｍｍの小型の円盤を得た。ＬＮＧを含有するコアは、微粉化したＬＮＧとシリコーンエラストマーをミキサーで混合することによって製造した。混合物のＬＮＧ含有量は、５０重量％であった。ＬＮＧ−コアを、内径約２．０ｍｍおよび外径約４．５ｍｍの管に押出した。化学作用を起こさないシリコーンエラストマーコアも押出して、内径約１．４ｍｍおよび外径約４．５ｍｍの弾性の管を得た。
【００８８】
膜
薬物放出を制御する膜管を押出によって製造した。膜はシリコーンエラストマー（ポリジメチルシロキサン）で作製された。膜管の内径は約４．３ｍｍであり、外径は約５．０ｍｍであった。
【００８９】
リングの構築
ＬＮＧコアを２つの４３〜４６ｍｍの断片（コア区分）に切断した。リング全体を膨らませるために、ＰＤＭＳコアの管をリングコアで化学作用を起こさない区分として使用した。１６０ｍｍのコア全長が達成されるように、化学作用を起こさないＰＤＭＳエラストマーコアを６５〜７１ｍｍの長さ（コア区分）に切断した。膜管を１６０ｍｍの長さに切断し、シクロヘキサンで膨潤させた。リングは、コア区分を膨潤した膜管の中に次の順番：第１のＬＮＧ−コア−、ＥＥ−コア−またはＥＥ＋ＬＮＧ−コア、第２のＬＮＧ−コア、およびエラストマー−コア−区分で押し込むことによって組み立てた。この管は、接着することによってリングに成形された。リングの接合部を閉じるために、少量のＰＤＭＳ接着剤を使用した。溶媒の蒸発後、管は収縮し、パーツを堅く圧縮した。
【００９０】
表3.エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレルを放出するIVRの性質および材料。
ID(膜管の内径);OD(膜管の外径)。
【表３】
2018516889.tif 000004
【００９１】
表4.EE-コアにLNGを含むまたは含まないIVRからのエチニルエストラジオールの試験管内放出率
【表４】
2018516889.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】Ｆｉｇｕｒｅ１  ａ）ＬＮＧ／ＥＥ／ＬＮＧ／エラストマーおよびｂ）エラストマー／ＥＥ／エラストマー／ＬＮＧのリング構造
【図２】Ｆｉｇｕｒｅ２  エチニルエストラジオール(EE)の、構造および貯蔵の異なるIVRからの試験管内放出率
【図３】Ｆｉｇｕｒｅ３  ＬＮＧ／ＥＥまたはＥＥ＋ＬＮＧ／ＬＮＧ／エラストマーのリング構造
【図４】Ｆｉｇｕｒｅ４  EE-コアにLNGを含むまたは含まないIVRからのエチニルエストラジオールの試験管内放出率
【図１】
2018516889.tif 000006
【図２】
2018516889.tif 000007
【図３】
2018516889.tif 000008
【図４】
2018516889.tif 000009
【国際調査報告】
2018516889.tif 000010
2018516889.tif 000011
2018516889.tif 000012