(57)【要約】本発明は、アップコンバーティングナノ結晶を含む組成物および光活性組成物、および、これらの組成物を用いて近視やその他の眼症状の治療を修正する方法に関する。いくつかの場合、方法は、近赤外照射を用いて、光調整可能接眼レンズの屈折力を調整する。他の方法は、強膜の機械的強度を直接改善する。
2018516652.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）光重合性プレポリマーと、
（ｂ）紫外可視光開始剤と、
（ｃ）近赤外（ＮＩＲ）の波長の光で照射されると、前記紫外可視光開始剤を活性化するのに好適な少なくとも１つの波長の光を発する少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶と、
を含む組成物。
【請求項２】
前記光重合性プレポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ［アルキルまたはジアルキル］シロキサン、ポリ［メタ］アクリレート、ポリ（アミノ酸）、ポリ（アミノ酸）−コポリマー、ポリ炭水化物、タンパク質、またはポリサッカライド骨格を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記光重合性プレポリマーは、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、アリルオキシ、シンナモイル、またはビニル基を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ポリサッカライドは、ポリ（ヒアルロン酸）、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、またはケラタン硫酸を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記タンパク質は、天然または改変エラスチンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記光開始剤は、タイプＩまたはタイプＩＩ光開始剤である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記光開始剤は、アセトフェノン、ベンゾフェノン、ベンゾインエーテル、ベンジルケタール、α−ジアルコキシアセトフェノン、アルキルフェノン、α−ヒドロキシアルキルフェノン、α−アミノアルキルフェノン、キサントン、またはチオキサントン部分を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記光開始剤は、アセトフェノン、アニソイン、アントラキノン、アントラキノン−２−スルホン酸のナトリウム塩、ベンジル、ベンゾイン、ベンゾインエーテル（例：エチル、メチル、イソプロピル、イソブチルエーテル）、ベンゾフェノン、３，３’，４，４’−ベンゾフェノンテトラカルボン酸二無水物、４−ベンゾイルビフェニル、２−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）−４’−モルホリノブチロフェノン、４，４’−ビス（ジエチルアミノ）ベンゾフェノン、４，４’−ビス（ジメチルアミノ）ベンゾフェノン、カンファキノン、２−クロロチオキサンテン−９−オン、ジベンゾスベレノン、２，２−ジエトキシアセトフェノン、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、４−（ジメチルアミノ）ベンゾフェノン、４，４’−ジメチルベンジル、２，５−ジメチルベンゾフェノン、３，４−ジメチルベンゾフェノン、エオシンＹ、４’−エトキシアセトフェノン、２−エチルアントラキノン、フルオレセイン、３’−ヒドロキシアセトフェノン、４’−ヒドロキシアセトフェノン、３−ヒドロキシベンゾフェノン、４−ヒドロキシベンゾフェノン、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオフェノン、２−メルカプトチオキサントン、２−メチルベンゾフェノン、３−メチルベンゾフェノン、メチルベンゾイルホルメート、２−メチル−４’−（メチルチオ）−２−モルホリノプロピオフェノン、フェナントレンキノン、４’−フェノキシアセトフェノン、チオキサンテン−９−オンのうちの少なくとも１つを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶は、ランタニドイオンを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶は、Ｅｒ、Ｇｄ、Ｈｏ、Ｔｍ、Ｙ、Ｙｂのイオンのうちの１つ以上を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶は、Ｅｒ、Ｇｄ、Ｔｍ、Ｙ、Ｙｂのうちの１つ以上でドープされたＮａＧｄＦ４、ＮａＹＦ４、ＢａＦ２、ＫＹＦ４、またはＢａＧｄＦ５を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶は、ＥｒまたはＴｍおよびＹｂのうちの１つ以上でドープされたＮａＹＦ４（ＮａＹＦ４：Ｙｂ，Ｅｒ／Ｔｍ）、ＢａＦ２、ＣａＦ２、ＬａＦ２、ＫＹＦ４、Ｙ２Ｏ３、Ｙ２Ｏ２Ｓ、またはＢａＧｄＦ５を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶は、六角小板氷晶である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶の一部は、表面修飾されて、アミノ、カルボン酸、ヒドロキシ、またはチオール基、或いはそれらの組み合わせを供与する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
紫外可視ブロッカーをさらに含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記紫外可視ブロッカーは、ベンゾトリアゾール化合物である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物は、移植型光調整可能レンズとしての使用に適応している、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
光調整可能レンズ（ＬＡＬ）を近赤外波長光で照射すること、を含む方法であって、
前記光調整可能レンズは、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物を含み、
前記光調整可能レンズの照射の結果、前記光調整可能レンズの屈折特性が変化する、方法。
【請求項１９】
光調整可能レンズ（ＬＡＬ）を近赤外波長光で照射すること、を含む方法であって、
前記光調整可能レンズは、
（ａ）その中に分布（分散または溶解）される光重合性プレポリマー物質と、
（ｂ）紫外可視光開始剤と、
（ｃ）近赤外（ＮＩＲ）の波長の光で照射されると、前記紫外可視光開始剤を活性化するのに好適な少なくとも１つの波長の光を発する少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶と、
（ｄ）任意に、紫外可視ブロッカーと、
を含み、
前記光調整可能レンズの照射の結果、前記光調整可能レンズの屈折特性が変化する、方法。
【請求項２０】
前記ＬＡＬは、さらに、前記光重合性プレポリマー物質と、前記紫外可視光開始剤と、前記少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶とが分布されている別のポリマーマトリクスを含む、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＬＡＬは、照射前に、患者の眼球内に移植される、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記光調整可能レンズ（ＬＡＬ）の屈折特性は、屈折率、流体分布、形状、局所若しくは全体の濃度、またはこれらのＬＡＬの特性のうちの２つ以上である、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
光学特性の変化が必要または所望であることを決定すること、をさらに含む、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
患者内の組織の機械および／または化学特性を変える方法であって、
光活性直接治療組成物を近赤外の波長の光で照射すること、を含み、
前記光活性直接治療組成物は、
（ａ）（ｉ）紫外可視光開始剤と、
（ｉｉ）近赤外（ＮＩＲ）の波長の光で照射されると、前記紫外可視光開始剤を活性化するのに好適な少なくとも１つの波長の光を発する少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶と、
（ｉｉｉ）任意の架橋性化合物と、
（ｉｖ）任意の紫外可視ブロッカーと、
を含み、
（ｂ）前記組織に隣接、接触、または浸透しており、
前記照射の結果、前記患者内の組織の機械および／または化学特性が変化する、方法。
【請求項２５】
前記機械および／または化学特性は、組織の引張強度、圧縮強度、曲げ強度、モジュラス、伸び、または靱性である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記組織は、眼組織である、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記眼組織は、角膜および／または強膜の少なくとも一部を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記眼組織は、篩板の少なくとも一部を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者は、変性近視、単純近視、または強膜ブドウ腫のうちの１つ以上を含む眼変形症状を有するかまたは発症する危険がある、請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記光開始剤化合物は、アセトフェノン、ベンゾフェノン、ベンゾインエーテル、ベンジルケタール、α−ジアルコキシアセトフェノン、アルキルフェノン、α−ヒドロキシアルキルフェノン、α−アミノアルキルフェノン、キサントン、またはチオキサントン部分を含む、請求項２４〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記光活性直接治療組成物を、局所的にまたは挿入によって、前記患者の組織に投与すること、をさらに含む、請求項２４〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記組織は、眼組織であり、前記光活性直接治療組成物は、眼変形症状を直接治療するか直接その危険を低減する、請求項２４〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記組織は、眼組織であり、治療効果のある量の前記光活性直接治療組成物は、眼組織の強化、眼組織形状の安定化、眼組織形状の変化、またはそれらの組み合わせによって、眼変形症状を治療する、請求項２４〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記露光は、画像診断によって同定される強膜の領域へ向けられる、請求項２４〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記露光は、超音波撮像、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）撮像、ＯＣＴドップラー撮像、または磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）によって同定される強膜の領域へ向けられる、請求項２４〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願へのクロスリファレンス）
本願は、２０１５年５月１４日に出願された米国特許出願６２／１６１，４１５号への優先権を主張するものであり、その全体を、全ての目的で、ここに参照のために取込む。
【０００２】
本発明は、光調整レンズを含む組成物、および、これらの組成物を用いて近視やその他の眼症状の治療を修正する処置に関する。いくつかの場合、該方法は、近赤外照射を用いて、光調整可能接眼レンズの屈折力を調整したり、強膜の機械的強度を直接改善したりする。
【背景技術】
【０００３】
近視は、アジア全域、特に中国、日本、シンガポール、台湾で急速に深刻化している問題であり、まん延状態になりつつある。米国やＥＵの一部の国（例：イタリア）でも、近視の発生率は、大幅に増えている。大部分の近視は屈折補正で治療可能である一方、高度近視（＞８ジオプトリー)の患者の中には、網膜黄斑において変性変化を発症する者がおり、これによって中心視力障害が引き起こされる。このような変性変化は、眼鏡や、コンタクトレンズや、屈折角膜手術（レーシック）では治療できない。変性近視に罹った高度近視眼球は、進行性強膜薄化および脈絡網膜組織の伸展を発症し、後極領域における外反（ブドウ腫）に至る。３０〜４０歳代にブドウ腫を発症する可能性はあるが、視力障害が起こるのは大抵１０〜２０年後である。実際、変性近視は、アジアの多くの国において、視力障害の主な原因である。現在、変性近視の進行を特徴付ける進行性眼球軸方向伸びおよび強膜薄化を遅らせる有効な治療法はない。
【０００４】
光調整可能レンズ（ＬＡＬ）は、製造およびヒト眼球内への挿入後に屈折特性を変更することができる光学装置である。光調整可能レンズ（ＬＡＬ）は、ポリマーマトリクスに分散された屈折変調組成物を有し得る。レンズが眼球内に移植されて屈折安定化が起こった後、既存の光学収差または外科処置によって誘発された光学収差が測定される。これらの光学収差（例えば、球面度数、非点収差、球面収差等）を補正するために、対応する量の紫外可視放射線をＬＡＬに照射して、その形状または屈折率の変化、あるいは両方の変化を通じてレンズの光学特性を変える。屈折力を選択的および空間的に修正するためにレンズの部分を露出した１またはいくつかの照射に続いて、レンズ全体を照射して、修正レンズを「ロックイン」する。
【０００５】
先行研究では、ＬＡＬの術後度数調整用の紫外照射（３２０〜４００ｎｍ）の使用が記載されている。例えば、３２５ｎｍで動作するヘリウムカドミウム（ＨｅＣｄ）レーザーと、３３４および３６５ｎｍの輝線に対してスペクトル的にフィルタリングされた水銀（Ｈｇ）アークランプとが、ＬＡＬの屈折力を修正するために利用されている。また、先行研究では、３５５ｎｍで動作するトリプル周波数レーザーダイオードポンプ式固体ＹＡＧレーザー、３５０〜３６０ｎｍで動作するアルゴンイオンレーザー、重水素放電管、および任意の狭帯域スペクトルフィルターで動作する広帯域キセノン：水銀ランプが、光調整可能物質およびレンズに紫外照射テストを行うための有用な光源であることについても言及されている。
【０００６】
しかし、これらの光源それぞれに関連して起こりうる安全性の問題がある。コヒーレント源（例：レーザー）は、狭く集束されて、高い放射照度を有することから、網膜組織に永久的な損傷を与える恐れがある。加えて、このような光源は、レンズにわたってラスタライズしなければならず、複雑なビーム制御およびコスト上昇を要する。アークランプ等のより広がったまたはより拡散したインコヒーレント源は、経済的観点（コストおよびアベイラビリティ）および安全性についての懸念（コヒーレント対非コヒーレント）からより魅力的な解決策を提供するが、光調整可能レンズの照射に使用するためには、１／１０００にも減衰しなければならない。このように、ランプの不適正使用、機械的または電気的故障により、眼球構造に高い放射照度および放射露光を与えて損傷を引き起こす恐れがある。よって、該技術分野において、実現される度数変化を高め、ロックインに要する放射線量を低減し、処置の網膜安全性プロファイルを向上するようにレンズを修正する方法が依然として必要である。
【０００７】
また、進行性近視により誘発される屈折異常は、眼鏡、コンタクトレンズ、角膜屈折手術、または眼内レンズによって補正できるかもしれないが、これらの方法は、一時的緩和を提供するだけであり、眼組織の伸展により誘発される視力障害を防ぐものではない。さらに、現行の変性近視治療手段は、有効性が低い。点眼薬から手術にいたるまでの近視の進行を阻止するさまざまな試みは、長期有効性が低いか、あるいは証明されていない。現在、変性近視で起こる過度の眼腫大を防ぐと証明された手段はない。
【０００８】
変性近視は、強膜薄化および伸展と関連付けられることが多い。これらの原因については、完全には理解されていないが、強膜の機械的強度の低下が一因である。強膜の引張強度またはモジュラスを十分に高めることが、眼腫大を防ぎ、近視の進行を抑制すると考えられる。このような治療法は、初期変性近視の患者だけでなく、早発型近視の患者にも、より大きな屈折異常の進行を防ぐために、有用である。
【０００９】
現在の近視治療法の制限に鑑みて、そのような制限のない新たな治療法が必要である。本発明は、この必要性の少なくともいくつかの側面に応えるものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、例えば、インサイチュ重合または架橋による、光調整レンズ（ＬＡＬ）を含む組成物、患者の眼球内に挿入される該ＬＡＬを提供および補正する方法、該ＬＡＬの屈折特性を変える方法、眼組織を強化する方法に関する。
【００１１】
本発明の特定の実施態様は、
（ａ）少なくとも１つの紫外可視光開始剤と、
（ｂ）任意の光重合性プレポリマーと、
（ｃ）近赤外（ＮＩＲ）の波長の光で照射されると、前記紫外可視光開始剤を活性化するのに好適な少なくとも１つの波長の光を発する少なくとも１種類のアップコンバーティング物質、好ましくはアップコンバーティングナノ結晶と、
を含む光活性組成物を含む。
【００１２】
これらの実施態様の個別の側面においては、任意の光重合性プレポリマーが存在する。これらの実施態様の他の個別の側面においては、任意の光重合性プレポリマーが存在しない。
【００１３】
これらの実施態様の他の側面において、光活性組成物は、光調整可能レンズ（ＬＡＬ）、好ましくは移植型ＬＡＬとしての使用に適応している。これらの実施態様のある側面において、ＬＡＬは、さらに、光重合性プレポリマーと、紫外可視光開始剤と、少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶とが分布されている別のポリマーマトリクスを含む。
【００１４】
これらの実施態様のある側面において、光活性組成物またはＬＡＬ（または、両方）は、さらに、紫外可視ブロッカーを含む。
【００１５】
これらの光活性組成物またはＬＡＬに用いられる典型的な物質については、他で述べる。好ましくは、これらの物質は、生体適合性を有する、および／または、患者、より好ましくはヒト患者への移植に好適である。光活性組成物は、眼球での移植または沈着に好適であり、いくつかの場合では、ある関連組成物（「光活性直接治療組成物」と表す）は、強膜上に直接沈着して、強膜組織内へと浸透することができる。
【００１６】
ある実施態様において、少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶は、ランタニドイオン、例えば、Ｅｒ、Ｇｄ、Ｈｏ、Ｔｍ、Ｙ、Ｙｂのイオンのうちの１つ以上を含む。Ｔｍ含有ナノ結晶の使用が好ましいと思われる。このようなアップコンバーティングナノ結晶の例には、Ｅｒ、Ｇｄ、Ｔｍ、Ｙ、Ｙｂのうちの１つ以上でドープされたＮａＧｄＦ４、ＮａＹＦ４、ＢａＦ２、ＫＹＦ４、またはＢａＧｄＦ５が非限定的に含まれる。具体的な例としては、ＮａＹＦ４：Ｙｂ，Ｅｒ／Ｔｍ；ＮａＹＦ４：Ｙｂ，Ｅｒ；ＮａＹＦ４：Ｙｂ，Ｔｍ；ＮａＹＦ４：Ｙｂ，Ｅｒ／Ｇｄ；ＬａＦ２：Ｙｂ，Ｔｍがある。このようなアップコンバーティングナノ結晶は、任意の好適な形状であってよいが、六角小板氷晶が好ましいと思われる。これらのナノ結晶は、組成物の他の成分と適合しやすくするために、有機部分で表面修飾されていてもよい。
【００１７】
他の実施態様は、患者の眼球内に移植され得る開示の光調整可能レンズ（ＬＡＬ）や光活性組成物のうちの１つを、ＬＡＬまたは組成物に少なくとも１つの波長の近赤外光を照射することによって、使用および修正する方法を含む。この照射の結果、光調整可能レンズまたは組成物の屈折特性が変化する。この照射は、ＬＡＬまたは組成物の１つ以上の部分に局所化してもよく、ＬＡＬまたは組成物全体に施されてもよい。少なくともいくつかの場合、該屈折特性の変化は、プレポリマー物質の部分的または完全な重合、共重合、または架橋の結果である。ＬＡＬがさらに光重合性プレポリマーと、紫外可視光開始剤と、アップコンバーティングナノ結晶とが分布されている別のポリマーマトリクスを含む場合では、該別のポリマーマトリクスは、光重合されたプレポリマーが該別のポリマーマトリクスにおいて光重合されたポリマーのポケットまたは複雑なネットワークを形成するように、光重合性プレポリマーの重合、共重合、または架橋に対して不活性であってもよい。他の場合では、該別のポリマーマトリクスの物質は、光重合性プレポリマーと共重合または架橋してもよい。ＬＡＬまたは組成物内の物質の照射および分布の性質に応じて、結果として得られる物体は、重合、共重合、または架橋ポリマーの局所化または分布ネットワークを含有してもよい。
【００１８】
さらに他の実施態様は、開示の光活性組成物のうちの１つを近赤外光で照射することによって直接患者内の組織の少なくとも１つの機械および／または化学特性を変えるために、開示の組成物のうちの１つを使用および修正する方法を含む。該光活性組成物は、好ましくは、組織に隣接、接触、または浸透している。このような実施態様において、変更される機械および／または化学特性は、組織の引張強度、圧縮強度、曲げ強度、モジュラス、伸び、靱性、またはこれらの特性のうちの２つ以上の組み合わせであってもよい。
【００１９】
このような方法において、組織は、概して、眼組織であり、少なくとも、角膜および／または強膜の一部、および／または、篩板の一部であってもよい。いくつかの実施態様において、該方法は、さらに、光活性組成物を直接患者の組織へと投与することを含む。これは、局所的になされてもよく、あるいは、挿入によるものでもよい。組織が眼組織である場合、光活性組成物は、球後挿入により、直接組織へと投与されてもよい。
【００２０】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施態様において、患者は、変性近視、単純近視、および強膜ブドウ腫のうちの１つ以上を含む眼変形症状を持つかあるいは発症する危険がある。このような患者に該方法を適用することによって、症状のさらなる進行を防止または抑制して解消し得る。
【００２１】
本願は、添付の図面と併せて読むとき、さらに理解される。主題を説明する目的のために、主題の例示的実施態様が図面に示されるが、本開示の主題は、開示された特定の方法、装置、およびシステムに限定されない。また、図面は必ずしも一定の縮尺で描いていない。図面には、以下のものが示される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、近赤外光を光化学反応を駆動し得るより高いエネルギー波長へと変換するランタニドドープアップコンバーティングナノ粒子（ＵＣＮＰ）の動作原理を示す図である。
【図２】図２Ａ〜Ｈは、９８０ｎｍ光を用いたＵＣＮＰおよびそのアップコンバーションの分析を示す図である。図２Ａは、ナノ粒子単分散を示すＴＥＭ画像を示す。図２Ｂは、粒子サイズを示す。図２Ｃは、ナノ粒子の電子回折を示す。図２Ｄ（紫色溶液）は、構造ＮａＹＦ４：Ｙｂ／Ｔｍ（２０／０．２％）のＵＣＮＰのための光子アップコンバーションを示す。類似のキャラクタリゼーションが、構造ＮａＹＦ４：Ｙｂ／Ｅｒ（２０／２％）（図２Ｅ〜Ｇ）のＵＣＮＰに行われ、同調可能光子アップコンバーション（図２Ｈ、緑色溶液）を示した。粒子サイズは、約３０ｎｍである。
【図３】図３は、ヘモグロビンおよびメラニンに対する吸収スペクトルを示す図である。開示の光活性組成物のうちの１つを活性化するために用いられる９８０ｎｍでの最小吸収に注目されたい。
【図４】図４は、後極強膜領域内へのＬＡＬの挿入を示す図である。
【図５】図５Ａは、ＬＡＬを架橋する代表的な処置を示す図である。後極強膜内への光活性直接治療組成物の適切な拡散の後、強膜架橋を生じさせるために瞳孔を介した照射を行う。図５Ｂは、増強深度撮像（光干渉断層撮影（ＯＣＴ））を用いた標的としての後部強膜を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、例えば、眼組織に対する組成物のインサイチュ重合または架橋による、患者の眼球内に挿入される光調整可能レンズ（ＬＡＬ）を提供および補正する方法、該ＬＡＬの屈折特性を変える方法、眼組織を強化する方法、および、これらの方法を可能にする組成物に関する。
【００２４】
光は、重合を制御する他の刺激に対して多くの明白な利点を持つ。強度および色を調節することができ、相対的に高い精度で特定の時間および場所において広範囲の物質の遠隔活性化に利用することができる。しかし、光線誘発の重合のほとんどの例は限定されている。なぜなら、その光化学反応は、高エネルギーの紫外または可視光の使用を要し、これらは双方とも組織内に深く透過することができず、周囲組織に望ましくない損傷をもたらすからである。
【００２５】
この問題を克服する魅力的な方策が、近赤外（ＮＩＲ）光の利用である。例えば、近赤外吸収アップコンバーティングナノ粒子を用いて、一般的に紫外または可視光が触媒作用を及ぼしていたものと同じ反応を誘発する。本発明は、近視等の変性眼症状を含む眼症状の治療におけるこのようなアプローチの潜在的有用性を認識するものである。
【００２６】
本開示は、ランタニドドープアップコンバーティングナノ粒子（ＵＣＮＰ）を含む近赤外吸収ナノ粒子を活用する近赤外光を利用する方策を用いる。このようなナノ粒子は、近赤外をより短波長でより高エネルギーの放射に変換する固有のルミネッセンス特性を有する（「アップコンバーティング」と称するプロセス）。このようなＵＣＮＰは、低い自己蛍光、高い反ストークス・シフト、同調可能発光、および高い光退色抵抗による繰り返し撮像への好適性等の、多くの利点を持つ。加えて、ＵＣＮＰは、非点滅、低光散乱、低細胞毒性であり、活性化に用いる近赤外が組織の光透過性窓内であるため、深部組織においても活性化可能である。このように、長波長光化学（例：近赤外光およびＵＣＮＰ）の利用は、安全および効率的なＬＡＬの開発に理想的なプラットフォームを提供すると考えられる。
【００２７】
本発明者らは、ＬＡＬ等の眼組成物における開始剤および光吸収源としてアップコンバーティングナノ粒子（ＵＣＮＰ）を用いることによって、照射波長を近紫外からより長波長へと移動させれば、ＬＡＬの調整およびロックインに関わる安全性の問題の多くが解消されると認識した。これらのシステムは、＞７５０ｎｍや＞９００ｎｍの光で照射可能であり、現ＬＡＬテクノロジーと互換性がある、より低い波長での光化学を行うために用いることができる。本明細書に記載の通り、濃度を、網膜をシールドしつつ光化学が生じるようなレベルに制御する必要がある。いくつかの実施形態において、システムの効率を上げるために、光開始剤をナノ粒子に取り付けることが有用である。ＵＣＮＰは、さまざまな光活性基によって、容易にその表面が官能化される。このようなシステムの第１の利点は、光が近紫外領域外であることによる、安全性の向上である。
【００２８】
ＵＣＮＰの使用によって、初期ロックイン処置なしに、レンズを調整して安定化することができる。ＵＣＮＰは、活性に十分な光子束を要し、紫外ブロックは、（溶液中またはＵＣＮＰ表面に取り付けられた）光開始剤の直接活性化を防ぐ。この特徴の組み合わせで、現レンズ調合物の問題のうちの２つを解消する。システムは周囲光によって活性化されないことから、レンズを、挿入とロックインとの間中、保護しなくてもよい。ロックインの必要性なしに、レンズは、適度な長時間にわたって、必要に応じて、複数回調整可能である。必要であれば、レンズは、最終的に、＞９００ｎｍの光の安全なビームを用いてロックインすることができる。システムの他の利点は、ロックインステップの省略、および、ロックイン前の眼球保護の必要性をなくしたことによる、使いやすさである。また、システムは、長時間にわたる複数回の調整、および、必要に応じた安全なロックインが可能である。
【００２９】
本発明は、添付の図面および実施例に関連して行われる以下の説明を参照することによってより一層理解することができ、それらのすべては、この開示の一部を形成する。本発明は、本明細書に記載されるか、または示される特定の生成物、方法、条件、またはパラメータに限定されず、本明細書で用いられる用語は、ほんの一例として特定の実施形態を説明する目的のためのものであり、請求される発明を何ら限定するものではないと理解すべきである。同様に、特に記載のない限り、可能なメカニズムまたは作用のモードまたは改善ための理由に関する説明は、単なる例示であることを意味し、本明細書における本発明は、そのような示唆されたメカニズムまたは作用のモードまたは改善のための理由の正確さまたは不正確さによって制約されるべきではない。本明細書、請求の範囲、および図面を通して、それらの説明が、組成物および前記組成物を作製および使用する方法に言及することが認識される。すなわち、本開示が、組成物または組成物を作製もしくは使用する方法に関連した特徴または実施形態を説明または請求する場合、そのような説明または請求項は、これらの特徴または実施形態が、これらのコンテキストの各々における実施形態に拡張されることを意図するものである（すなわち、組成物、作製の方法、および使用の方法）。
【００３０】
（光活性組成物）
本発明のある特定の実施形態は、光活性組成物を含み、該光活性組成物は、
(ａ）少なくとも１つの紫外可視光開始剤と、
(ｂ）少なくとも１つの任意の光重合性プレポリマーと、
(ｃ）近赤外（ＮＩＲ）の波長の光で照射されると、前記紫外可視光開始剤を活性化するのに好適な少なくとも１つの波長の光を発する少なくとも１種類のアップコンバーティング物質、好ましくはアップコンバーティングナノ結晶と、を含む。いくつかの側面において、これらの組成物は、さらに、紫外可視ブロッカーを含む。本明細書において、「紫外可視光開始剤を活性化するのに好適な波長の光」（または類似の表現）は、照射光エネルギーよりも高いエネルギーを有する、紫外可視領域の波長の光である。
【００３１】
これらの実施形態のある個別の側面においては、任意の光重合性プレポリマーが存在する。これらの実施形態の他の個別の側面においては、任意の光重合性プレポリマーが存在しない。後者の組成物、すなわち、任意の光重合性プレポリマーが存在しない組成物は、本明細書において、「光活性直接治療組成物」と称する。この場合、光活性直接治療組成物は、
(ａ）少なくとも１つの紫外可視光開始剤と、
(ｂ）任意の紫外可視ブロッカーと、
(ｃ）近赤外（ＮＩＲ）の波長の光で照射されると、前記紫外可視光開始剤を活性化するのに好適な少なくとも１つの波長の光を発する少なくとも１種類のアップコンバーティング物質、好ましくはアップコンバーティングナノ結晶と、から本質的になる。ここで、特別な技術的特徴は、これらの物質が、近赤外（ＮＩＲ）光による照射時に、強膜の１つ以上の化合物等の隣接する物質を重合または架橋する能力である。
【００３２】
他の実施形態において、光活性組成物は、ポリマーマトリクス物質を含有する。このようなポリマーマトリクス物質は、ＬＡＬの構造および特性を定義するのに有用であり得る。本明細書の他の箇所でさらに述べるが、これらのポリマーマトリクス物質は、重合および／または架橋に対して不活性であってもよく、類似の物質との重合、共重合、または架橋可能な置換官能基、添加プレポリマー、または他の好適に官能化された物質を含有してもよい。
【００３３】
（プレポリマー）
本明細書の他の箇所でも述べるように、プレポリマーは、少なくとも１つの紫外可視光開始剤による活性化によって、好適な開始時に重合、共重合、および／または架橋可能な有機または無機モノマー、オリゴマー、マクロマー、またはそれらの混合物あるいは組み合わせを含んでもよい。このようなプレポリマーは、他の類似的にまたは相補的に官能化された基と重合、共重合、または架橋可能な重合性部分を含有してもよい。本発明の特定の側面において、プレポリマーは、光開始剤によって活性化されるまで、不活性であり、本発明の特定のコンテキストにおいて非重合性形態であると考えられ得る。その活性化時には、分子が重合または架橋することで、モジュラスを高め、および／または、強膜を強化する。特定の実施形態において、重合は、例えば、コラーゲン等の強膜組織におけるモノマー間および／または１つ以上の分子との間で起こる。他の特定の実施形態において、重合は、コラーゲン、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、ヒアルロナン、デルマタンおよびコンドロイチン硫酸系プロテオグリカン、小プロテオグリカン、デコリン、およびビグリカン等の強膜分子の周りのモノマーの重合を含む。
【００３４】
例示的重合性基または部分は、アルケニル、アリル、環状エーテル（例：エポキシ）、環状アセタール、環状シロキサン、ジエン、ラクトン、ラクタム、ビニル、末端ビニルエーテル、ビニリデン、Ｎ−ビニルカルバゾール、または［メタ］アクリレート基等の官能基を含む。いくつかの実施形態において、好適な架橋性基の他の例には、アセトキシ、アルコキシ、アミノ、無水物、アリールオキシ、カルボキシ、エノキシ、エポキシ、ハロゲン化物、イソシアノ、オレフィン、およびオキシンが非限定的に含まれる。光重合性プレポリマーの特に有用な例には、［メタ］アクリレート、ポリヒドロキシアルキル［メタ］アクリレート、［メタ］アクリルアミド、アリルオキシ、シンナモイル、スチレン、ビニルピロリドン、および／またはそれらの混合物が含まれる。
【００３５】
二重結合を含有する重合性モノマーの例には、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル（任意にＯを含む）、またはアミノアクリレート、またはアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル（任意にＯ原子を含む）、またはアミノメタクリレート、例えば、メチル、エチル、ブチル、２−エチルヘキシル、フェニルまたは２−ヒドロキシエチルアクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート、イソボルニルアクリレート、メチルメタクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、またはエチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート等のヒドロキシアルキルアクリレート、２−メトキシエチルアクリレート等のエーテルアルキルアクリレート、メトキシポリ（エチレングリコール）アクリレート、エトキシポリ（エチレングリコール）アクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート、メトキシポリ（プロピレングリコール）アクリレート、メトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）アクリレート、またはそれらの混合物等のアルコキシまたはアリールオキシ−ポリ（アルキレングリコール）アクリレート、２−（ジメチルアミノ）エチルアクリレート（ＤＭＡＥＡ）等のアミノアルキルアクリレート、フルオロアクリレート、シリルアクリレート、アルキレングリコールホスフェートアクリレート等のリンアクリレート、メタクリル酸またはその塩等のメタクリルモノマー、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）、ラウリルメタクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、アリルメタクリレート、フェニルメタクリレート、またはナフチルメタクリレート等のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリールメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレートまたは２−ヒドロキシプロピルメタクリレート等のヒドロキシアルキルメタクリレート、２−エトキシエチルメタクリレート等のエーテルアルキルメタクリレート、メトキシポリ（エチレングリコール）メタクリレート、エトキシポリ（エチレングリコール）メタクリレート、メトキシポリ（プロピレングリコール）メタクリレート、メトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）メタクリレート、またはそれらの混合物等のアルコキシ−またはアリールオキシ−ポリ（アルキレングリコール）メタクリレート、２−（ジメチルアミノ）エチルメタクリレート（ＤＭＡＥＭＡ）等のアミノアルキルメタクリレート、２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート等のフルオロメタクリレート、３−メタクリロイルプロピルトリメチルシラン等のシリルメタクリレート、および、アルキレングリコールホスフェートメタクリレート、ヒドロキシエチルイミダゾリドンメタクリレート、ヒドロキシエチルイミダゾリジノンメタクリレート、または２−（２−オキソ−ｌ−イミダゾリジニル）エチルメタクリレート等のリンメタクリレートが含まれる。
【００３６】
シリコーンアクリレートを用いてもよい。さらなる例示的重合性部分には、アクリロニトリル、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−置換（メタ）アクリルアミド、ビニルアセテート等のビニルエステル、イソブチルビニルエーテル等のビニルエーテル、スチレン、アルキル−およびハロスチレン、Ｎ−ビニルピロリドン、ビニルクロライド、またはビニリデンクロライドが含まれる。さらなる例示的重合性部分には、以下のようなビニル芳香族モノマーが含まれる：スチレンまたは置換スチレン（例：アルファメチルスチレン）、アクリロニトリル、アクリルアミドまたは置換アクリルアミド、４−アクリロイルモルホリン、Ｎ−メチロールアクリルアミド、メタクリルアミドまたは置換メタクリルアミド、トリメチロールプロパントリアクリレート、アクリロイルクロライド、Ｎ−メチロールメタクリルアミド、メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロライド（ＭＡＰＴＡＣ）、イタコン酸、マレイン酸またはその塩、無水マレイン酸、アルキルまたはアルコキシ−またはアリールオキシ−ポリ（アルキレングリコール）マレエート、またはヘミマレエート、ビニルアルコール、ビニルピリジン、ビニルピロリジノン、（アルコキシ）ポリ（アルキレングリコール）ビニルエーテル、またはジビニルエーテル、例えば、メトキシポリ（エチレングリコール）ビニルエーテル、ポリ（エチレングリコール）ジビニルエーテル、オレフィンモノマー。上記は、エチレン、ブテン、ヘキセン、１−オクテン、フルオロオレフィンモノマー、およびビニリデンモノマーからなってもよく、ビニリデンフルオリドからなってもよい。これらのモノマーは、単独または少なくとも２つの混合物として用いられる。
【００３７】
２つ以上の二重結合を含有する重合性モノマーの例には、エチレングリコール、プロピレングリコール、ネオペンチルグリコール、ヘキサメチレングリコール、またはビスフェノールＡのジアクリレート、４，４’−ビス（２−アクリロイルオキシエトキシ）ジフェニルプロパン、トリメチロールプロパントリアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレートまたはテトラアクリレート、ビニルアクリレート、ジビニルベンゼン、ジビニルスクシナート、ジアリルフタレート、トリアリルホスフェート、トリアリルイソシアヌレート、またはトリス（２−アクリロイルエチル）イソシアヌレートが含まれる。
【００３８】
いくつかの実施形態において、光重合性プレポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ［アルキルまたはジアルキル］シロキサン、ポリ（アミノ酸）、ポリ（アミノ酸）−コポリマー、ポリ炭水化物、ポリペプチド／タンパク質、またはポリサッカライド骨格を有するオリゴマー、マクロマー、またはポリマーを含む。
【００３９】
例示的ポリサッカライドには、ポリ（ヒアルロン酸）、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、および／またはケラタン硫酸が含まれる。
【００４０】
例示的ポリペプチドには、エラスチンが含まれる。エラスチンには、天然エラスチン、改変エラスチン、またはそれらの混合物が含まれる。いくつかの改変エラスチンは、重合に好適な１つ以上の天然アミノ酸置換を含有する。代替的にまたはこれに加えて、改変エラスチンは、さらにまたは代わりに、重合または光開始あるいはその両方に適切な１つ以上の化学基を含む１つ以上の非天然アミノ酸を含んでもよい。例えば、２つ以上のメタクリルまたはアクリル基の付着によって修正されたエラスチンが、有用な物質である。
【００４１】
（光開始剤）
光開始剤、特に紫外可視光開始剤は、吸収光エネルギー、概してあるいは特には、紫外または可視光を、フリーラジカルまたはカチオン等の開始種の形で化学エネルギーに変換することができる化合物である。
【００４２】
開始ラジカルが形成されるメカニズムに基づいて、光開始剤は、概して２つのクラスに分けられる：タイプＩ光開始剤は、照射時に単分子結合開裂してフリーラジカルを生じる；タイプＩＩ光開始剤は、二分子反応して、光開始剤の励起状態が第２の分子（共開始剤）と相互作用して、フリーラジカルを生じる。タイプＩおよびタイプＩＩの紫外光開始剤はどちらも既知であるが、可視光開始剤は、概してタイプＩＩクラスに属する。このような「開始種」が、好適な光重合性物質において、この場合、組織または光重合性物質において、重合を開始する役割を果たす。特定の実施形態において、光開始剤は、水溶性で、酸素により抑制されてもよく、好ましくは生体適合性である。強膜および／または他の眼組織内への光開始剤の拡散は、化合物の大きさと、組織に対する光開始剤の親水性および／または疎水性相互作用と、によって制御される。
【００４３】
光活性化可能であり、光活性化時に、光重合性プレポリマー、官能化マトリクス、または他の成分の重合を開始するか、あるいは、所望の組織の少なくとも１つの機械および／または化学特性に直接影響する限り、任意の好適な光開始剤を用いてもよい。
【００４４】
ある実施形態において、光開始剤は、アセトフェノン、ベンゾフェノン、ベンゾインエーテル、ベンジルケタール、α−ジアルコキシアセトフェノン、アルキルフェノン、α−ヒドロキシアルキルフェノン、α−アミノアルキルフェノン、キサントン、またはチオキサントン部分を含む。
【００４５】
例示的光開始剤には、アセトフェノン、アニソイン、アントラキノン、アントラキノン−２−スルホン酸のナトリウム塩、ベンジル、ベンゾイン、ベンゾインエーテル（例：エチル、メチル、イソプロピル、イソブチルエーテル）、ベンゾフェノン、３  ３，３’，４，４’−ベンゾフェノンテトラカルボン酸二無水物、４−ベンゾイルビフェニル、２−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）−４’−モルホリノブチロフェノン、４，４’−ビス（ジエチルアミノ）ベンゾフェノン、４，４’−ビス（ジメチルアミノ）ベンゾフェノン、カンファキノン、２−クロロチオキサンテン−９−オン、ジベンゾスベレノン、２，２−ジエトキシアセトフェノン、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、２，２−ジメトキシ−１，２−ジフェニルエタン−１−オン、４−（ジメチルアミノ）ベンゾフェノン、４，４’−ジメチルベンジル、２，５−ジメチルベンゾフェノン、３，４−ジメチルベンゾフェノン、エオシンＹ、４’−エトキシアセトフェノン、２−エチルアントラキノン、フルオレセイン、ヒドロキシアセトフェノン、３−ヒドロキシベンゾフェノン、４−ヒドロキシベンゾフェノン、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオフェノン、２−メルカプトチオキサントン、２−メチルベンゾフェノン、３−メチルベンゾフェノン、メチルベンゾイルホルメート、２−メチル−４’−（メチルチオ）−２−モルホリノプロピオフェノン、フェナントレンキノン、４’−フェノキシアセトフェノン、チオキサンテン−９−オンのうちの少なくとも１つが非限定的に含まれる。本発明の実施には、短ポリマー骨格によって結合された２つの開始剤を有する光開始剤も有用である。例えば、ベンゾインポリジメチルシロキサンベンゾイン（Ｂ−ｐｄｍｓ−Ｂ）であり、２つのベンゾイン部分が、ジメチルシロキサンブリッジによって結合される。いくつかの場合では、光開始剤は、増感剤を伴ってもよい。好適な増感剤には、ｐ−（ジアルキルアミノアルデヒド）、ｎ−アルキルインドリリデン、およびビス［ｐ−（ジアルキルアミノ）ベンジリデン］ケトンが含まれる。
【００４６】
好適な実施形態において、光開始剤化合物は、エオシンＹ、エオシンＢ、またはフルオレセインを含む。エオシンＹは、水溶性キサンテン色素として最も一般的に知られている。エオシンＹは、典型的には、トリエタノールアミン（ＴＥＯＡ）と組み合わせて用いられるタイプＩＩ光開始剤である。しかし、他のタイプＩＩ光開始剤と同様、任意の好適な共開始剤を用いることができる。吸収ピークが約５１４ｎｍであるエオシンＹは、低毒性可視（緑色）光によって効率的に活性化される。特に、エオシンＹ自身が、用途範囲において生体適合性を有することが示されている。
【００４７】
（アップコンバーティング物質）
アップコンバーティング物質は、エネルギーの吸収および放射に反ストークス・シフトを示す物質を含む。すなわち、ある波長のエネルギーを吸収すると、１つ以上の波長のより高いエネルギー（より低い波長）を放射する。この場合、これらのアップコンバーティング物質は、好ましくは、近赤外（ＮＩＲ）の波長の光で照射されると紫外可視光開始剤を活性化するのに好適な少なくとも１つの波長の光を発するアップコンバーティングナノ結晶である。本発明のある側面において、近赤外光は、約７５０ｎｍ〜約１４００ｎｍの範囲（または、本明細書の他の箇所で述べる部分範囲のうちの１つ）における少なくとも１つの波長を含む。
【００４８】
本明細書の他の箇所で述べるように、このようなアップコンバーティングナノ結晶は、少なくとも１つのランタニドイオンを含む。本明細書において、「ランタニドイオン」は、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、またはＬｕを含むランタニド元素のうちのいずれか１つのイオンを指す。ある好適な実施形態において、ランタニドイオンは、Ｅｒ、Ｇｄ、Ｈｏ、Ｔｍ、Ｙ、Ｙｂのうちの１つ以上である。
【００４９】
概して、これらのランタニドイオンドーパントは、当業者が認識するように、その意図された目的に好適なレベルで存在する。ある特定の実施形態においては、少なくとも１つが、約０．１〜０．２５ｍｏｌ％、０．２５〜０．５ｍｏｌ％、０．５〜１ｍｏｌ％、１〜２ｍｏｌ％、２〜３ｍｏｌ％、３〜５ｍｏｌ％、５〜１０ｍｏｌ％、１０〜２０ｍｏｌ％、または、これらの範囲のうちの２つ以上を含む範囲で、存在する。
【００５０】
これらのイオンが典型的に放射する波長に鑑みて、より低い紫外可視領域（例：約２５０〜３５０ｎｍ）内で波長を放射するＴｍが好適であると思われる。ある実施形態において、Ｔｍは、０．１〜３ｍｏｌ％、好ましくは０．１〜０．５ｍｏｌ％、より好ましくは０．２〜０．３ｍｏｌ％の範囲のレベルでドーパントとして存在する。
【００５１】
このようなランタニドイオンは、典型的には、ＮａＧｄＦ４、ＮａＹＦ４、ＢａＦ２、ＫＹＦ４、またはＢａＧｄＦ５を含む結晶等の、フルオライドまたはオキシドタイプの結晶におけるドーパントとして存在する。Ｅｒ、Ｇｄ、Ｔｍ、Ｙ、Ｙｂのうちの１つ以上でドープされたこれらの結晶の組成物は、その特徴的な放射特性で知られている。具体的な例には、ＮａＹＦ４：Ｙｂ，Ｅｒ／Ｔｍ、ＮａＹＦ４：Ｙｂ，Ｅｒ、ＮａＹＦ４：Ｙｂ，Ｔｍ、ＮａＹＦ４：Ｙｂ，Ｅｒ／Ｇｄ、およびＬａＦ２：Ｙｂ，Ｔｍが含まれる。他の例には、ＥｒまたはＴｍおよびＹｂでドープされたＮａＹＦ４、ＢａＦ２、ＣａＦ２、ＬａＦ２、ＫＹＦ４、Ｙ２Ｏ３、Ｙ２Ｏ２Ｓ、またはＢａＧｄＦ５（例えば、特にＮａＹＦ４：Ｙｂ，Ｅｒ／Ｔｍ）を含むアップコンバーティングナノ結晶が含まれる。
【００５２】
これらのナノ結晶は、立方体、回転楕円体、および楕円体を含む形状で存在することが知られているが、好適な実施形態においては、六角小板氷晶として存在するアップコンバーティングナノ結晶が最良の結果を提供すると思われる。
【００５３】
これらのナノ結晶は、その親水性や官能性を高めるために、表面修飾することができる。例えば、アミド、アミノ、カルボン酸、ヒドロキシ、またはチオール基等の２つ以上の結合官能基を有する分子を、その表面に付着させる。ここで使用される例示的分子には、Ｃ２−１８カルボキシ−ヒドロキシ化合物（例：クエン酸またはグリコール酸）、Ｃ２−１８ジカルボキシ酸（例：ヘキサン二酸または１，１０−デカンジカルボン酸）、Ｃ２−１８カルボキシ−チオール化合物（例：１１−メルカプトウンデカン酸）、Ｃ２−１８カルボキシ−アミン化合物（例：６−アミノヘキサン酸）、Ｃ２−１８カルボキシ−チオール化合物（例：チオグリコール酸または３−メルカプトプロピオン酸）、および、Ｃ２−１８ジホスホネート（例：１−ヒドロキシエタン−１，２−ジホスホン酸）が含まれる。このような分子はまた、これらのタイプのアミド、アミノ、カルボン酸、ヒドロキシ、またはチオール基を含有するオリゴマーまたはポリマーを含んでもよい。そうすることで、ナノ結晶は、ナノ結晶表面外部にこれらの官能基のうちの１つ以上を供与することができる。例えば、Ｓｅｉｄｍｅｉｅｒ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．  Ｒｅｖ．，２０１５，４４，１５２６−１５６０を参照のこと。該文献を、その表面修飾の方法および実現される特定の修飾に関して、参照のために取込む。これらの露出したアミド、アミノ、カルボン酸、ヒドロキシ、またはチオール基は、粒子の親水性を修正して光活性組成物におけるその分散性に対する改善や影響を与えるだけでなく、これらのナノ結晶と光開始剤またはプレポリマーとの後者の種上の相補官能基を介した結合の付着点を提供することによって、アップコンバーティング結晶の光開始剤、プレポリマー、これら双方への連結を可能にする。ある側面において、少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶が、光開始剤のうちの少なくとも１つに、光開始剤上の官能基を、供与された表面修飾アップコンバーティングナノ結晶の官能基に連結することによって、連結される。
【００５４】
典型的な実施形態において、ＵＣＮＰは、光活性化組成物において、光活性組成物全体の重量に対して、約０．１〜０．５ｗｔ％、０．５〜１ｗｔ％、１〜１．５ｗｔ％、１．５〜２ｗｔ％、２〜２．５ｗｔ％、２．５〜３ｗｔ％、３〜３．５ｗｔ％、３．５〜４ｗｔ％、４〜５ｗｔ％、またはこれらの範囲のうちの２つ以上の組み合わせから得られる範囲、例えば、０．５〜１．５ｗｔ％で、存在する。
【００５５】
（紫外可視ブロッカー）
本明細書の他の箇所で述べるように、本方法は、典型的には、紫外可視光によって活性化される光開始剤を活性化するための近赤外光の使用に関する。所定位置において、相当量の入射光が、組成物が存在する組織のメラニンまたはヘモグロビンによって吸収され、これらの光開始剤による活性化を防ぐ。にもかかわらず、いくつかの場合では、これらの光開始剤を周囲光からさらに保護することが好ましい。この場合、付加的な紫外可視ブロッカーの使用が望ましい。これらの紫外可視ブロッカーは、マスキングまたは吸収化合物としても特徴付けることができ、紫外可視光の周囲または超周囲レベルでの紫外可視光開始剤の活性化を防ぐ波長範囲にわたって、照射紫外可視光を吸収または遮るために使用される。典型的には、このような紫外可視ブロッカーは、拡張共役をそれぞれ有する１つ以上の化合物を含む。任意に置換されたベンゾトリアゾール誘導体を、これに用いてもよい。
【００５６】
（光調整可能レンズ）
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の感光性組成物は、移植型光調整可能眼内レンズとしての使用に適応している。これらの場合のいくつかにおいて、任意の光重合性プレポリマー物質と、任意に官能化された紫外可視光開始剤と、少なくとも１種類の任意に官能化されたアップコンバーティングナノ結晶とに加えて、ＬＡＬは、さらに、他の成分が分布されている別のポリマーマトリクス物質を含む。該別のポリマーマトリクスは、個別の光学要素として機能し得る共有結合的または物理的結合構造であり、典型的には、ＬＡＬにその形状を与え、ＬＡＬの硬度、柔軟性、および他の物理特性をもたらす。これらの特徴に加えて、ＬＡＬは、好ましくは生体適合性であり、患者の眼球内への移植に好適である。
【００５７】
ポリマーマトリクスは、（メタ）アクリレート、（メタ）アクリルアミド、ホスファゼン、シロキサン、ビニル、またはそれらの混合物（または、本明細書の他の箇所に記載のプレポリマー物質のうちのいずれか１つ以上)の重合の結果得られるポリマー、ホモポリマー、および／またはコポリマーを含んでもよい。ポリマーマトリクス物質の例には、ポリアルキル［メタ］アクリレートおよびポリヒドロキシアルキル［メタ］アクリレート(アルキルは、メチル、エチル、またはプロピル等を指す）等のポリ［メタ］アクリレート、ポリスチレンおよびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）等のポリビニル、ポリビニルピロリドン、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルピロール、ポリアミノ酸、ポリサッカライド、ポリジメチルシロキサン等のポリシロキサン、ポリホスファゼン、ポリ核酸、およびそれらのコポリマーが含まれる。このようなポリマーは、例えばアルキル基や、本明細書に記載の官能基のいずれかによって、置換されてもされなくてもよい。
【００５８】
ある実施形態において、ＬＡＬのマトリクスポリマーまたはコポリマーは、架橋に対して不活性であってもよい。他の実施形態において、ＬＡＬのマトリクスポリマーまたはコポリマーは、本明細書に記載の光活性化において架橋可能な好適な官能基を含有する。これらの実施形態のいずれかにおいて、ＬＡＬは、また、付加的な光重合性物質を含有してもよく、含有しなくてもよい。これらのＬＡＬ組成物のそれぞれ、すなわち、添加光重合性プレポリマー物質の存在または不在下での光活性化官能基を有するまたは有しないポリマーマトリクス物質は、個別の実施形態とみなされる。
【００５９】
ＬＡＬは、また、１つ以上の機能を果たすことができる１つ以上の他の成分を含有してもよい。例えば、ＬＡＬに構造を与える別のポリマーマトリクス物質に加えて、ＬＡＬは、着色剤、反射防止化合物、生体適合性向上剤、抗菌剤等を含んでもよい。多くのこのような着色剤、反射防止化合物、生体適合性向上剤、抗菌剤等は、既知であり、マトリクス物質に好適に含めることができ、所望の用途に応じて組み入れられ得る。
【００６０】
感光性組成物における成分のうちの１つ以上は、（他で述べる）好適な連結基を介した重合（共重合）、架橋、光活性化、アップコンバーティング等の、組成物に帰する２つ以上の機能を果たしてもよい。
【００６１】
（治療方法−一般的原理）
これまで治療方法に用いられる物質を中心に本発明を説明してきたが、本発明には、これらの物質を使用する方法も含まれる。
【００６２】
本発明の特定の側面において、方法および組成物は、ヒト患者に用いられ得る。ただし、該方法は、馬、牛、犬、猫、ヤギ、ヒツジ、豚等の他の哺乳類にも有用である。
【００６３】
本発明の方法は、光調整可能レンズ（ＬＡＬ）または光活性組成物を少なくとも１つの波長の近赤外（ＮＩＲ）光で照射するステップを含む。該近赤外光への露出時間は、標的分子が光から活性化される限りにおいて、任意の好適な長さであってもよい。特定の側面において、露光は、連続的であるが、いくつかの場合では、断続的である。特定時間長は、例えば、光源の性質、および、ＬＡＬおよび／または光活性組成物における成分濃度に、依存する。近赤外光照射用の例示的光源には、ランプ、レーザー、および発光ダイオード（ＬＥＤ）が含まれる。光は、概して、強度１０〜５００ｍＷ／ｃｍ２で使用され、特定の光強度は、他の要因に加えて、関連組織および光開始剤に依存する。個別の実施形態は、強度が１０〜５０ｍＷ／ｃｍ２、５０〜１００ｍＷ／ｃｍ２、１００〜２００ｍＷ／ｃｍ２、２００〜３００ｍＷ／ｃｍ２、３００〜４００ｍＷ／ｃｍ２、４００〜５００ｍＷ／ｃｍ２、５００〜７５０ｍＷ／ｃｍ２、７５０〜１０００ｍＷ／ｃｍ２、またはこれらの範囲のうちの２つ以上の組み合わせから得られる範囲であるものを含む。当業者は、特定用途のために光強度および照射時間を容易に調整することができるであろう。
【００６４】
治療は、必要に応じて、個人に対して繰り返されてもよい。例えば、前回治療の数日以内、数週間以内、または数ヶ月以内に、２度目またはそれ以上の治療が施されてもよい。
【００６５】
特定の実施形態は、眼変形症状がある患者の治療を含む。特定の実施形態において、眼変形症状には、変性近視、単純近視、および／または強膜ブドウ腫、緑内障、正常眼圧緑内障、および高眼圧症が含まれる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、前記のいずれかを含む眼変形症状を防止またはその危険を低減するために、予防的に利用されてもよい。他の実施形態において、治療は、これらの症状が既にある患者において、これらの症状のうちの１つ以上の進行を補正または遅らせるように意図されている。
【００６６】
例示的処置では、ＬＡＬの挿入または光活性組成物の直接投与に続いて、眼球に、ある時間、所望の変化をもたらすのに十分な条件下で、近赤外光を照射する。具体的な条件は、治療の性質および照射される物質の具体的な組成に依存する。照射の臨床実施の好適なモードは、患者を仰臥位にして光を手術用顕微鏡を通して与えること、あるいは、患者を坐位にして光をスリットランプシステムを用いて与えること、を含む。近赤外光が使われるため、光は、患者の瞳孔または眼球の他の箇所を介して与えられてもよい。
【００６７】
個別の実施形態において、直接加えられた光活性組成物またはＬＡＬは、全体あるいは標的領域において照射されてもよい。別の実施形態において、直接加えられた光活性組成物の個別の箇所は、位置的または時間的に、あるいは位置的および時間的に、別々に照射されてもよい。照射は、パターン化された光照射を含んでもよい。組織に入射する照射パターンを制御する好適な例示的方法には、照射ビームのラスタライズ化、空間光変調器の使用、デジタルミラー装置の使用、または、レーザーに連結した光ファイバーの使用が含まれる。露光量は、また、ＬＡＬまたは組織で起こっている重合または架橋の程度を調整するために、変更されてもよい。近赤外光の露光は、画像診断で同定された、強膜またはＬＡＬの特定領域に向けられてもよい。例示的な画像診断技術には、超音波撮像、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）撮像、ＯＣＴドップラー撮像、および磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）が含まれる。
【００６８】
また、別の実施形態において、これらの方法は、さらに、治療前に光学特性の変化が必要または所望であることを決定する。
【００６９】
さらに、これらのプロセスのうちのいずれかを、特性の変化の効果を評価するのに好適な時間待った後で、繰り返してもよい。紫外可視ブロッカーの存在下で、形状または特性を「ロックイン」する必要はないかもしれない。なぜなら、さらに要素が適切な周波数および十分な強度の近赤外光に曝されるまで、ブロッカー化合物の存在が、ＬＡＬにおけるさらなる変化を防止するからである。これによって、さらに補正が必要になれば、後で再調整することが可能になる。紫外可視ブロッカーが存在しない場合、近赤外光のより全体的な照射で、ＬＡＬの形状または特性を「ロックイン」することが有用である。
【００７０】
（治療方法−照射光吸収レンズ（ＬＡＬ））
いくつかの実施形態は、光調整可能レンズ（ＬＡＬ）に近赤外波長光を照射することを含む。光調整可能レンズは、本明細書に記載の開示組成物のうちのいずれか１つの組成物を含み、光調整可能レンズの照射の結果、光調整可能レンズの屈折特性が変化する。ＬＡＬは、マトリクス物質が架橋に対する好適な官能性を含む場合、別の光重合性プレポリマーを含有してもしなくてもよい。これらの実施形態のうちのある実施形態において、レンズは、全体あるいは標的領域において照射される。別の実施形態において、ＬＡＬの個別の箇所は、位置的または時間的に、あるいは位置的および時間的に、別々に照射されてもよい。近赤外光の露光は、画像診断で同定されたＬＡＬの領域に向けられてもよい。例示的な画像診断技術には、超音波撮像、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）撮像、ＯＣＴドップラー撮像、および磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）が含まれる。
【００７１】
特定の実施形態において、方法は、光調整可能レンズ（ＬＡＬ）に近赤外波長光を照射することを含み、該光調整可能レンズは、
(ａ）その中に分布（分散または溶解）される光重合性プレポリマー物質と、
(ｂ）紫外可視光開始剤と、
(ｃ）８００ｎｍ超の波長の光で照射されると、前記紫外可視光開始剤を活性化するのに好適な少なくとも１つの波長の光を発する少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶と、
(ｄ）任意に、紫外可視ブロッカーと、
を含み、光調整可能レンズの照射の結果、光調整可能レンズの屈折特性が変化する。屈折特性は、ＬＡＬの光透過能力をもたらす任意の特性、例えば、屈折率、ＬＡＬ内の流体分布、形状、または、ＬＡＬにおける物質の重合または架橋に因る物質の局所的あるいは全体的な濃度である。
【００７２】
種々の成分の特徴および組成については、他で述べる。また、これらの組成および特徴は、実施される方法に同様に適用可能である。加えて、別の実施形態は、ＬＡＬを近赤外光で処置した結果得られる組成物、すなわち、マトリクスポリマーおよび部分的または完全に重合されたプレポリマーを含み、アップコンバーティングナノ結晶を組み込む組成物を提供する。
【００７３】
別の実施形態において、ＬＡＬは、患者の眼球内に移植される。付加的な実施形態は、照射前にＬＡＬを患者の眼球内に移植するステップを含む。
【００７４】
（治療方法−光活性組成物を用いた直接治療）
近視の治療および／または予防のための方法および組成物を、本明細書において示す。特定の側面において、近視は、例えば、強膜の強化、強膜の伸展の低減、ブドウ腫形成の低減、強膜のモジュラスの増加、強膜の追従性の低減、および／または強膜内のクリープの低減によって、治療または予防される。特に、強膜組織は、その化学および／または物理構造を変えることによって、強化され、強膜により高い機械的安定性を与え、および／または、強膜組織の強度および／または厚さのさらなる低下を防止し得る。これは、本発明で使用される多数の好適な組成物および方法で達成することができる。
【００７５】
以前、本発明者らは、後極強膜を強化しブドウ腫形成を防止する架橋方策を開発した。エオシンＹを、後極強膜に与え、続いて、被治療領域を可視光で照射して、強膜コラーゲンを架橋して眼球壁を強化した。可視光はメラニンとヘモグロビンとの双方に吸収されるため（図３）、後極強膜（網膜黄斑領域の下）の照射は、瞳孔を介して行うことができない。強膜照射は、被治療領域の直接観察下で行われた。これは、エオシンＹの添加に続いて、後部強膜が外科的に露出されて露出組織を可視光で直接照射可能にすることを意味する。この処置の侵襲的性質のせいで、特に将来の視力障害の予防法として用いる場合に、患者にとって該処置の魅力が乏しい。
【００７６】
眼底色素（メラニン、ヘモグロビン）に容易に透過できる、近赤外光のようなより長い波長の光を用いた強膜架橋が可能であれば、光開始剤添加後の照射を、瞳孔を介して行うことができるであろう。これによって、後部強膜を露出する外科処置は不要になる。
【００７７】
光化学プロセスを開始するための近赤外光の使用は、近赤外を紫外および可視波長に変換する管路としてのランタニドドープアップコンバーティングナノ粒子に依存する（図３）。このＵＣＮＰの固有の特性は、ランタニドの４ｆ電子内の内殻立体配置電子遷移に由来する。［１０］ランタニド（すなわち、Ｙ３＋、Ｙｂ３＋、Ｅｒ３＋、およびＴｍ３＋）の長寿命エネルギー状態は、ランタニドおよびホストマトリクスのドーパント濃度を変えることによって調節可能な紫外および可視光を生成する。原則、ＵＣＮＰが発する光は、選ばれた波長内で吸収する光開始剤によって利用され得る。
【００７８】
本発明の方法は、組織の直接治療に関し、特に患者内の組織の１つ以上の機械および／または化学特性を変えるものである。該方法は、本明細書に記載の光活性組成物のうちのいずれか１つを近赤外光で照射することを含み、光活性組成物は、好ましくは、組織に隣接、接触、または浸透しており、照射の結果、患者内の組織の機械および／または化学特性が変化する。これらの実施形態の特定のサブセットにおいて、光活性組成物は、光活性直接治療組成物である。
【００７９】
特定の実施形態において、方法は、光活性組成物を近赤外光で照射することを含み、光活性組成物は、
（ａ）（ｉ）紫外可視光開始剤と、
（ｉｉ）近赤外光で照射されると、前記紫外可視光開始剤を活性化するのに好適な少なくとも１つの波長の光を発する少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶と、
（ｉｉｉ）任意の架橋性化合物と、
（ｉｖ）任意の光重合性プレポリマーと、
（ｖ）任意の紫外可視ブロッカーと、
を含み、
（ｂ）組織に隣接、接触、または浸透しており、照射の結果、患者内の組織の機械および／または化学特性が変化する。光活性組成物の重合を開始する手段としてのアップコンバーティングナノ結晶の使用は、２０１３年４月９日発行の米国特許第８，４１４，９１１号に記載の方法の代替法または改良とみなすことができる。該文献を、その物質および治療方法の教示に関して、ここに参照のために取込む。
【００８０】
これらの方法において、組成物が別の光重合性化合物を含まない場合、照射時に、この光活性組成物は、組織の１つ以上の化学成分の化学変化（例：架橋）を引き起こすことによって、組織の機械および／または化学特性を直接変える。
【００８１】
特定の実施形態において、組織は、眼組織である。より特定の実施形態において、眼組織は、角膜および／または強膜の少なくとも一部を含む。さらに他の実施形態において、眼組織は、篩板の少なくとも一部を含む。
【００８２】
このような治療は、典型的に、変性近視、単純近視、および強膜ブドウ腫のうちの１つ以上を含む眼変形症状を持つかあるいは発症する危険がある患者に提供される。
【００８３】
本発明の特定の実施形態において、患者の近視を治療および／または予防する方法は、患者の強膜に光開始剤およびアップコンバーティングナノ結晶を伴う架橋性化合物を提供するステップを含み、アップコンバーティングナノ結晶による光開始剤の光活性化時に、架橋性化合物は、強膜の少なくとも１つの分子を架橋する。架橋性化合物は、さらに、単一の架橋分子または架橋分子鎖として定義されてもよい。強膜の分子は、そこに少なくとも部分的に含まれる任意の分子であってもよく、特定の実施形態において、タンパク質、ポリサッカライド、炭水化物、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、タンパク質は、コラーゲンである。付加的な特定の実施形態において、架橋性化合物は、グリセルアルデヒドを含む。
【００８４】
これらの実施形態において、変更される機械および／または化学特性は、組織の引張強度、圧縮強度、曲げ強度、モジュラス、伸び、または靱性であってもよい。治療の結果には、組織の強化、組織形状の安定化、組織の形状の変更、またはそれらの組み合わせも含まれる。
【００８５】
これらの方法は、さらに、光活性組成物、好ましくは光活性直接治療組成物を患者の組織に局所的に（例：点眼薬）または挿入によって投与することを含む。これらの投与モードのそれぞれを、個別の実施形態とみなす。光活性組成物が強膜に投与される場合、例えば、投与は、球後挿入によるものでもよい。
【００８６】
光活性組成物の供給と照射との間の時間は、個別の患者によって調整されてもよく、標的組織内への光活性組成物の拡散速度等の種々の要因に依存してもよい。光活性組成物を個人に提供して、例えば、それが確実に特定箇所および／または十分なレベルに到達する時間に続いて、照射を行ってもよい。例えば、光活性組成物が特定組織のある深さに到達する間、光活性組成物をスリットランプおよび／または共焦点顕微鏡で監視し、その後、光活性組成物を光で活性化する。特定の例において、光活性組成物が角膜のある深さまで浸透するのを監視し、その後、光活性組成物を光で活性化する。光活性組成物の供給と光活性化との間の時間は、任意の好適な時間長であってもよい。
【００８７】
組織が眼組織である場合、光活性組成物は、眼変形症状を直接治療するかまたはその危険を低減する。関連する実施形態において、組織は眼組織であり、治療効果のある量の光活性組成物が、眼組織の強化、眼組織形状の安定化、眼組織の形状の変更、またはそれらの組み合わせによって眼変形症状を治療する。
【００８８】
（用語）
本発明において、単数形「ａ（ある）」、「ａｎ（ある）」、および「ｔｈｅ（その）」には、複数の参照が含まれ、および特定の数値の参照には、前後関係が明らかに他を示さない限り、少なくともその特定の値が含まれる。したがって、たとえば、「物質」への言及は、そのような物質および当業者に知られるその等価物等のうちの少なくとも１つへの言及である。
【００８９】
値は、デスクリプター「約」の使用によって近似として表現されるとき、特定の値は、別の実施形態を形成することが理解されるであろう。一般に、用語「約」の使用は、開示される主題によって得ようとする所望の特性に応じて変動することができ、およびその機能に基づいて、それが使用される特定の前後関係において解釈される近似を指し示す。当業者は、これを通常のこととして解釈することができるであろう。いくつかの場合では、特定の値のために使用される有効数字の数は、単語「約」の広さを決定する一つの非限定的な方法でありうる。他の場合では、一連の値において使用される階級は、各値について用語「約」に使用可能な意図する範囲を決定するために用いられうる。示されるすべての範囲は、包括的で、および組み合わせ可能である。すなわち、範囲において述べられる値への言及には、その範囲内のあらゆる値が含まれる。
【００９０】
明確性について、ここで別々の実施形態の前後関係で説明される本発明の一定の特徴は、また、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいことが理解される。言い換えると、明らかに不適合または特に除外されない限り、それぞれの個々の実施形態は、任意の他の実施形態（群）と合体可能であると考えられ、およびそのような組合せは、別の実施形態であると考えられる。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の前後関係で説明される本発明の様々な特徴は、また、別々にまたは任意のサブ（下位）コンビネーションで提供されてもよい。最終的に、実施形態は、一連のステップの一部分またはより一層一般的な構造の一部分として説明されうる一方、前記各ステップはまた、それ自体で無関係な実施形態、他のものと合体可能と考えることができる。
【００９１】
移行の用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ、「から構成される」、「含む」とも称される。）」、「から本質的になる」、および「からなる」は、特許専門用語において認められた意味でのそれらのものを一般的に暗示することを意図し、すなわち、（ｉ）「備える」は、「含む」、「含有する」、または「によって特徴付けられる」と同義であり、包括的またはオープンエンドであり、および追加の、列挙されていない要素または方法ステップを排除せず、（ｉｉ）「からなる」は、任意の要素、ステップ、または請求項に特定されない成分を除外し、および（ｉｉｉ）「から本質的になる」は、請求の範囲を特定された物質またはステップ「および基本的および新規な特徴（群）には実質影響しないもの」の請求される発明に制限する。語句「備える」（またはその等価物）の観点で説明される実施形態は、また、実施形態として、「からなる」、および「から本質的になる」に関して無関係に記載されるものを提供する。「から本質的になる」に関して提供されるそれらの実施形態について、基本的なおよび新規な特徴（群）は、１つ以上のアップコンバーティングナノ結晶を用いて活性化される光化学活性組成物を提供する方法の操作性（またはそのような方法において使用されるシステムまたはそれから導かれる組成物）である。該操作性を損わない物質やステップは、そのような実施形態の範囲内とみなされる。
【００９２】
リストが提示されるとき、特に明記しない限り、そのリストの個々の要素、およびそのリストのすべての組合せは、別個の実施形態であることが理解されるべきである。例えば、「Ａ、Ｂ、またはＣ」として提示される実施形態のリストは、実施形態「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「ＡまたはＢ」、「ＡまたはＣ」、「ＢまたはＣ」または「Ａ、Ｂ、またはＣ」を含むと解釈されるべきである。
【００９３】
本明細書を通して、関連する技術分野において当業者に理解されるように、単語は、それらの通常の意味が与えられるべきである。しかし、誤解を避けるために、一部の用語の意味を具体的に定義し、明確化する。
【００９４】
化学化合物を記載する際の括弧の使用は、当業者に理解されるように、括弧の内容が存在する場合と存在しない場合との両方の実施形態を表し得る。例えば、用語「（メタ）アクリレート」は、アクリレートおよびメタクリレート両方の個別の実施形態を指す。同様に、「［メタ］アクリルアミド」は、アクリルアミドおよびメタクリルアミド両方の個別の実施形態を指す。
【００９５】
用語「生体適合性」は、本明細書において、個別の患者または組織に有毒または有害でない化合物または物質を指す。
【００９６】
用語「架橋」は、ポリマーや生化学の分野の当業者に容易に使用されているように、広義にはその通常の意味を有する。該用語は、典型的に、２つの分子間、通常は２つのオリゴマー、マクロマー、またはポリマー間の共有結合または他の結合（例：水素結合）の形成を指す。例えば、コラーゲン分子は、他のコラーゲン分子と架橋して、共有結合によってともに保持される相互結合コラーゲン分子のネットワークを形成し得る。
【００９７】
用語「直接治療」、「直接治療する」等は、本明細書に記載の、光活性組成物、好ましくは光活性直接治療組成物が、組織成分と直接相互作用してその組織の特性に変化を生じさせる治療法を指す。光活性組成物での直接治療は、間接治療と区別され、光活性組成物は、接触した組織の１つ以上の他の成分と直接相互作用して、その組織の特性を変えるまたは変更するように、その組織の特性に変化を生じさせる、例えば、強膜に直接作用して強膜の化合物を架橋する。また、本明細書における用語「直接治療」、「直接治療する」、「危険を直接低減する」等は、眼変形症状等の病気の少なくとも１つの症状の改善を指す。例えば、強膜伸展、強膜薄化、または強膜弱体化が、近視の症状である。当業者は、治療が、例えば視力が最大限になるようには、視力を向上させる必要がないことを認識する。特定の側面において、該用語は、変性近視または円すい角膜等の眼変形症状の進行を防ぐまたは遅らせることを指す。特定の実施形態において、視力は安定化する。
【００９８】
本明細書における用語「組織の機械および／または化学特性」は、組織の生物物理学的特性を指す。機械特性の例には、引張強度、圧縮強度、曲げ強度、モジュラス、伸び、および靱性（応力ひずみ）が非限定的に含まれる。これら後者の用語は、その通常理解される意味を与える。化学特性の例には、組織成分の化学結合の性質（例：コラーゲン対架橋コラーゲン）、組織が保持可能な水和水の量、組織成分の生分解または回転率が非限定的に含まれる。
【００９９】
本明細書における用語「機械的安定性」は、組織または器官が、受ける応力の影響下でもその機能的形状を維持する能力を指す。
【０１００】
本明細書において、「近視」または「近眼」は、物体を近くではっきりと見ることができるが遠くでは見ることができないことを指す。本開示の方法および物質は、全ての形態及び程度の近視の対処に好適である。特定の実施形態において、近視は、病理的であり、眼球伸びが球体後部における眼組織の薄化と関連付けられる際に診断される。高度近視は、８ジオプトリー超と定義される。
【０１０１】
本明細書において、ある実施形態で記載される用語「近視の予防」は、近視の進行の回避を指す。特定の実施形態において、近視は永久的に回避されるが、代替の実施形態では、近視の発病を遅らせる。
【０１０２】
本明細書において、ある実施形態で記載される用語「近視の治療」は、近視の少なくとも１つの症状の改善を指し、近視の進行の遅延、例えば、強膜伸展の進行の遅延や、強膜薄化の遅延や、強膜強度の低下の遅延を指す。治療は、例えば視力が最大限または正常になるようには、視力を向上させる必要がない。特定の側面において、該用語は、変性近視等の近視の進行を防ぐまたは遅らせることを指す。特定の実施形態において、視力は安定化する。
【０１０３】
用語「ナノ粒子」や「ナノ結晶」は、それぞれ、１ｎｍ〜１００ｎｍの範囲の少なくとも１つの寸法を持つ粒子や結晶を指す。このようなナノ物質は、立方体、楕円体、小板、棒、または球体状であってもよい。この場合、より典型的には（ただし必然ではない）、少なくとも１つの寸法は、１〜５ｎｍ、５〜１０ｎｍ、１０〜１５ｎｍ、１５〜２０ｎｍ、２０〜２５ｎｍ、２５〜３０ｎｍ、３０〜３５ｎｍ、３５〜４０ｎｍ、４０〜５０ｎｍ、または１０ｎｍ〜２０ｎｍ等のこれらの範囲のうちの２つ以上を包含する範囲によって、特徴付けられる。
【０１０４】
本明細書における用語「眼変形症状」は、眼球の１つ以上の構造の寸法の変化へと至る、患者の眼球における病気または物理変化を指す。いくつかの実施形態において、この寸法変化は、視力変化を引き起こす。眼変形症状の具体的な例には、変性近視、単純近視、および強膜ブドウ腫が含まれる。
【０１０５】
本明細書における用語「眼組織」は、眼球内に見られるまたは眼球と関連付けられる個別の組織型を指す。いくつかの実施形態において、眼組織は、眼球の形状を確立および／または維持する構造的組織である。他の実施形態において、眼組織は、眼球の視力に寄与する。眼組織の具体的な例には、強膜、篩状板、および角膜が含まれる。
【０１０６】
「任意の」または「任意に」は、続いて記載される状況が、発生してもよく、またはそうでなくてもよいことを意味し、その結果、状況が発生する場合およびそれが発生しない場合が含まれる。同様に、成分またはステップが「任意に存在する」と記載する実施形態は、ステップまたは成分が存在する場合と存在しない場合との別々の個別実施形態を含む。
【０１０７】
本明細書において、用語「光活性組成物」は、近赤外（ＮＩＲ）光の照射によって活性化され、紫外可視光開始剤と少なくとも１種類のアップコンバーティング結晶とを少なくとも含む組成物を指す。該用語は、組成物がさらに光重合性プレポリマーを含む場合と含まない場合との個別の実施形態を表すように用いられる。用語「光活性直接治療組成物」は、添加光重合性プレポリマー物質を含有しない光活性組成物を表すのに用いられる。
【０１０８】
本明細書における用語「光開始剤」、特に「紫外可視光開始剤」は、吸収光エネルギー、概してまたは特には、紫外または可視光を、ポリマー前駆物質上の特定の官能基の重合または架橋を活性化するフリーラジカルまたはカチオン等の開始種形態の化学エネルギーへと変換することができる化合物または部分を指す。
【０１０９】
用語「光重合」または「光重合性」は、本例の場合は、光開始剤の作用によって、光により活性化されて他の好適な物質と重合、共重合、または架橋する物質の能力を指すとして、当業者に理解されるその通常の意味合いを持つ。いくつかの実施形態において、光重合は、他の光重合性プレポリマー、置換光開始剤、官能基を持たせるＵＣＮＰ、またはそれらのサブユニットとの重合、共重合、または架橋、強膜の分子との重合、共重合、または架橋、またはその両方を含む。特定の側面において、該用語は、組織モジュラスが高まるおよび／または組織強度が高まる（または、強度低下が防止または遅延される）ように組織の物理特性、化学特性、または両方の特性を変える少なくとも１つの分子を指す。本コンテキストにおいて、光重合性プレポリマーは、さらに組み込み光開始剤を含有しない限りは、好適な化学開始剤の不在下では重合しない、すなわち、このような光開始剤の不在下では、光の存在下であっても、重合しない。
【０１１０】
本明細書における用語「ポリエチレングリコール」および「ＰＥＧ」は、異なる末端基を伴うまたは伴わないエチレングリコールの２つ以上の部分的または全体ポリ（エチレングリコール）骨格モノマーを含み、さらに、ジメチルシロキサン、メチルメタクリレート、リジン、アルギニン、コンドロイチン硫酸、ケラチン硫酸等の他のモノマーを含むかまたは含まない、化合物を指す。特定の実施形態において、これは、エチレングリコール（−−ＯＣＨ２ＣＨ２−−）の繰り返し単位を含むオリゴマーまたはポリマーとして定義される。特定の骨格（例：ＰＥＧ、タンパク質等）に関連して記載されるプレポリマーは、骨格が重合性部分を含有しない場合、典型的に、この目的を果たすことができる末端基を含有する。例示的重合性部分については、本明細書の他の箇所で述べる。
【０１１１】
用語「プレポリマー」は、他のプレポリマーと重合、共重合、または架橋可能な化合物を指す。ここで、各プレポリマーは、類似的にまたは相補的に官能化されてこれらの反応を実現する。いくつかの場合では、プレポリマーは、他のプレポリマーと重合、共重合、または架橋可能な１つ以上の官能基を含有するモノマー、オリゴマー、またはマクロマーである。いくつかの側面においては、好適な官能基を含有することで、他のポリマーやより低級のモノマー、オリゴマー、マクロマー、または架橋剤との架橋に好適となるマクロマーまたはポリマーでさえも、プレポリマーとみなされる。さらに他の側面において、光開始剤（またはＵＣＮＰ）は、重合、共重合、または架橋反応に関係することのできる官能基を含有してもよく、この場合、光開始剤（またはＵＣＮＰ）は、プレポリマーおよび光開始剤（またはＵＣＮＰ）の両方とみなされる。いくつかの実施形態において、プレポリマーは、さらに、例えば、添加架橋性ポリマーまたは強膜内に既存の組成物と架橋する架橋性化合物を含んでもよい。直接活性化（例：グリセルアルデヒド）するまたは紫外可視光で活性化される個別の架橋分子は、技術分野で既知である。
【０１１２】
用語「強膜」は、当業者に理解されるその通常の意味合いを持ち、前方に角膜と連続し後方に視神経と連続する、強靱で不透明（通常白色）な眼球外側線維膜を指す。これは、コラーゲンおよび弾性線維を含む。
【０１１３】
「アップコンバーション」または「アップコンバーティング」は、あるランタニドナノ粒子が反ストークス放射する特性を指す。ここで、あるランタニドイオンの内側ｆ軌道における長寿命エネルギー状態に基づいて、より低いエネルギー光子は、より高いエネルギー光子に変換される。励起に近赤外光を使用することで、組織の光損傷を回避し、生物組織のバックグラウンド蛍光を回避し、組織内へのより深い浸透を実現する。
【０１１４】
本明細書における用語「紫外可視光」は、約２００ｎｍ〜約７５０ｎｍの範囲の波長を有する電磁放射を指す。重要パラメータとして紫外可視光を記載する個別の実施形態は、波長範囲が、２００〜２５０ｎｍ、２５０〜３００ｎｍ、３００〜３５０ｎｍ、３５０〜４００ｎｍ、４００〜４５０ｎｍ、４５０〜５００ｎｍ、５００〜５５０ｎｍ、５５０〜６００ｎｍ、６００〜６５０ｎｍ、６５０〜７００ｎｍ、および／または７００〜７５０ｎｍを包含する１つ以上の範囲を含む実施形態を含む。用語「近赤外光」は、約７５０ｎｍ〜約１４００ｎｍの範囲の電磁放射を指す。重要パラメータとして近赤外光を記載する個別の実施形態は、波長範囲が、７５０〜８００ｎｍ、８００〜８５０ｎｍ、８５０〜９００ｎｍ、９００〜９５０ｎｍ、９５０〜１０００ｎｍ、１０００〜１０５０ｎｍ、１０５０〜１１００ｎｍ、１１００〜１２００ｎｍ、１２００〜１３００ｎｍ、および／または１３００〜１４００ｎｍを包含する１つ以上の範囲を含む実施形態を含む。なお、本明細書において、近赤外光または近赤外（ＮＩＲ）の波長の光による照射の参照は、照射が近赤外光のみを含むまたは本質的に近赤外光のみを含むことを意味する。すなわち、照射光は、紫外可視光開始剤または少なくとも所与の光活性組成物に用いられる特定の紫外可視光開始剤を活性化可能な紫外可視光波長を欠くものである。
【０１１５】
実施形態の以下のリストは、前の説明を置き換えたり、または取り替えたりするのではなく、補足することを意図する。
【０１１６】
（実施形態１）
（ａ）少なくとも１つの紫外可視光開始剤と、
（ｂ）任意の光重合性プレポリマーと、
（ｃ）近赤外（ＮＩＲ）の波長の光で照射されると、前記紫外可視光開始剤を活性化するのに好適な少なくとも１つの波長の光を発する少なくとも１種類のアップコンバーティング物質、好ましくはアップコンバーティングナノ結晶と、
を含む光活性組成物。
【０１１７】
実施形態のある個別の側面においては、任意の光重合性プレポリマーが存在する。実施形態の他の個別の側面においては、任意の光重合性プレポリマーが存在しない。光重合性プレポリマーを記載する後続の実施形態は、特記がない限り、光重合性プレポリマーが存在すると読み取られるべきである。さもなくば、後続の実施形態は、光重合性プレポリマーが存在しないおよび存在する個別の実施形態を表すと読み取られるべきである。
【０１１８】
（実施形態２）
前記光重合性プレポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ［アルキルまたはジアルキル］シロキサン、ポリ［メタ］アクリレート、ポリ（アミノ酸）、ポリ（アミノ酸）−コポリマー、ポリ炭水化物、タンパク質、またはポリサッカライド骨格を含む、実施形態１に記載の光活性組成物。
【０１１９】
（実施形態３）
前記光重合性プレポリマーは、アクリレート、メタクリレート（すなわち、［メタ］アクリレート）、アクリルアミド、メタクリルアミド（すなわち、［メタ］アクリルアミド）、アリルオキシ、シンナモイル、ビニル、末端ビニルエーテル、Ｎ−ビニルカルバゾール、ラクトン、ラクタム、環状エーテル（例：エポキシ）、環状アセタール、環状シロキサン基、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態１または２に記載の光活性組成物。他の側面において、前記光重合性プレポリマーは、また、アセトキシ、アルコキシ、アミノ、無水物、アリールオキシ、カルボキシ、エノキシ、エポキシ、ハロゲン化物、イソシアノ、オレフィン、またはオキシン基等の架橋性基を含んでもよい。
【０１２０】
（実施形態４）
前記ポリサッカライドは、ポリ（ヒアルロン酸）、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、またはケラタン硫酸を含む、実施形態２に記載の光活性組成物。
【０１２１】
（実施形態５）
前記タンパク質は、天然または改変エラスチンである、実施形態２に記載の光活性組成物。エラスチンが改変エラスチンである場合、重合に好適な１つ以上の天然アミノ酸置換を有する。あるいはまたはこれに加えて、改変エラスチンは、さらにまたは代替的に、重合、光開始、またはその両方に適切な１つ以上の化学基を含む１つ以上の非天然アミノ酸を含んでもよい。
【０１２２】
（実施形態６）
前記光開始剤は、タイプＩまたはタイプＩＩ光開始剤である、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の光活性組成物。
【０１２３】
（実施形態７）
前記光開始剤は、アセトフェノン、ベンゾフェノン、ベンゾインエーテル、ベンジルケタール、α−ジアルコキシアセトフェノン、アルキルフェノン、α−ヒドロキシアルキルフェノン、α−アミノアルキルフェノン、キサントン、またはチオキサントン部分を含む、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の光活性組成物。
【０１２４】
（実施形態８）
前記光開始剤は、アセトフェノン、アニソイン、アントラキノン、アントラキノン−２−スルホン酸のナトリウム塩、ベンジル、ベンゾイン、ベンゾインエーテル（例：エチル、メチル、イソプロピル、イソブチルエーテル）、ベンゾフェノン、３  ３，３’，４，４’−ベンゾフェノンテトラカルボン酸二無水物、４−ベンゾイルビフェニル、２−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）−４’−モルホリノブチロフェノン、４，４’−ビス（ジエチルアミノ）ベンゾフェノン、４，４’−ビス（ジメチルアミノ）ベンゾフェノン、カンファキノン、２−クロロチオキサンテン−９−オン、ジベンゾスベレノン、２，２−ジエトキシアセトフェノン、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、４−（ジメチルアミノ）ベンゾフェノン、４，４’−ジメチルベンジル、２，５−ジメチルベンゾフェノン、３，４−ジメチルベンゾフェノン、エオシンＹ、４’−エトキシアセトフェノン、２−エチルアントラキノン、フルオレセイン、３’−ヒドロキシアセトフェノン、４’−ヒドロキシアセトフェノン、３−ヒドロキシベンゾフェノン、４−ヒドロキシベンゾフェノン、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオフェノン、２−メルカプトチオキサントン、２−メチルベンゾフェノン、３−メチルベンゾフェノン、メチルベンゾイルホルメート、２−メチル−４’−（メチルチオ）−２−モルホリノプロピオフェノン、フェナントレンキノン、４’−フェノキシアセトフェノン、チオキサンテン−９−オンのうちの少なくとも１つを含む、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の光活性組成物。
【０１２５】
（実施形態９）
前記少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶は、ランタニドイオンを含む、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の光活性組成物。
【０１２６】
（実施形態１０）
前記少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶は、Ｅｒ、Ｇｄ、Ｈｏ、Ｔｍ、Ｙ、Ｙｂのイオンのうちの１つ以上を含む、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の光活性組成物。
【０１２７】
（実施形態１１）
前記少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶は、Ｅｒ、Ｇｄ、Ｔｍ、Ｙ、Ｙｂのうちの１つ以上でドープされたＮａＧｄＦ４、ＮａＹＦ４、ＢａＦ２、ＫＹＦ４、またはＢａＧｄＦ５を含む、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の光活性組成物。
【０１２８】
（実施形態１２）
前記少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶は、ＥｒまたはＴｍおよびＹｂのうちの１つ以上でドープされたＮａＹＦ４（ＮａＹＦ４：Ｙｂ，Ｅｒ／Ｔｍ）、ＢａＦ２、ＣａＦ２、ＬａＦ２、ＫＹＦ４、Ｙ２Ｏ３、Ｙ２Ｏ２Ｓ、またはＢａＧｄＦ５を含む、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の光活性組成物。
【０１２９】
（実施形態１３）
前記少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶は、六角小板氷晶である、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の光活性組成物。
【０１３０】
（実施形態１４）
前記少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶の一部は、表面修飾されて、アミノ、カルボン酸、ヒドロキシ、またはチオール基、或いはそれらの組み合わせを供与する、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の光活性組成物。本実施形態のある側面において、光開始剤上の官能基を、供与された表面修飾アップコンバーティングナノ結晶の官能基と結合することによって、少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶は、光開始剤のうちの少なくとも１つに連結される。
【０１３１】
（実施形態１５）
紫外可視ブロッカーをさらに含む、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の光活性組成物。
【０１３２】
（実施形態１６）
前記紫外可視ブロッカーは、ベンゾトリアゾール化合物である、実施形態１５に記載の光活性組成物。
【０１３３】
（実施形態１７）
前記組成物は、移植型光調整可能レンズとしてまたは移植型光調整可能レンズ内での使用に適応している、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の光活性組成物。
【０１３４】
（実施形態１８）
光調整可能レンズ（ＬＡＬ）を近赤外波長光で照射すること、を含む方法であって、前記光調整可能レンズは、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の光活性組成物を含み、前記光調整可能レンズの照射の結果、前記光調整可能レンズの屈折特性が変化する、方法。
【０１３５】
（実施形態１９）
光調整可能レンズ（ＬＡＬ）を近赤外波長光で照射すること、を含む方法であって、前記光調整可能レンズは、
（ａ）その中に分布（分散または溶解）される光重合性プレポリマー物質と、
（ｂ）紫外可視光開始剤と、
（ｃ）近赤外（ＮＩＲ）の波長の光で照射されると、前記紫外可視光開始剤を活性化するのに好適な少なくとも１つの波長の光を発する少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶と、
（ｄ）任意に、紫外可視ブロッカーと、
を含み、
前記光調整可能レンズの照射の結果、光調整可能レンズの屈折特性が変化する、方法。
【０１３６】
（実施形態２０）
前記ＬＡＬは、さらに、前記光重合性プレポリマー物質と、前記紫外可視光開始剤と、前記少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶とが分布されている別のポリマーマトリクスを含む、実施形態１８または１９に記載の方法。
【０１３７】
（実施形態２１）
前記ＬＡＬは、照射前に、患者の眼球内に移植される、実施形態１８〜２０のいずれか１つに記載の方法。
【０１３８】
（実施形態２２）
前記光調整可能レンズの屈折特性は、屈折率、局所若しくは全体の濃度、形状、またはこれらのパラメータのうちの２つ以上である、実施形態１８〜２１のいずれか１つに記載の方法。
【０１３９】
（実施形態２３）
光学特性の変化が必要または所望であることを決定することをさらに含む、実施形態１８〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０１４０】
（実施形態２４）
患者内の組織の機械および／または化学特性を変える方法であって、光活性組成物を近赤外光で照射することを含み、前記光活性組成物は、
（ａ）紫外可視光開始剤と、近赤外（ＮＩＲ）の波長の光で照射されると、該紫外可視光開始剤を活性化するのに好適な少なくとも１つの波長の光を発する少なくとも１種類のアップコンバーティングナノ結晶と、を含む、もしくはこれらから本質的になり、
（ｂ）好ましくは、組織に隣接、接触、または浸透しており、
照射の結果、患者内の組織の機械および／または化学特性が変化する、方法。光活性組成物は、さらに、任意の紫外可視ブロッカーと、任意の架橋性化合物とを含んでもよい。本実施形態のある側面において、光活性組成物は、さらに、添加光重合性プレポリマーを含む。本実施形態の他の側面において、光活性組成物は、光重合性プレポリマーの存在下での実施形態２〜１６および／または光重合性プレポリマーの存在の不在下での実施形態６〜１６のいずれか１つに記載の特性または特徴の全てまたはいずれかを含む。
【０１４１】
（実施形態２５）
前記機械および／または化学特性は、組織の引張強度、圧縮強度、曲げ強度、モジュラス、伸び、または靱性である、実施形態２４に記載の方法。
【０１４２】
（実施形態２６）
前記組織は、眼組織である、実施形態２４または２５に記載の方法。
【０１４３】
（実施形態２７）
前記眼組織は、角膜および／または強膜の少なくとも一部を含む、実施形態２６に記載の方法。
【０１４４】
（実施形態２８）
前記眼組織は、篩板の少なくとも一部を含む、実施形態２６に記載の方法。
【０１４５】
（実施形態２９）
前記患者は、変性近視、規則近視、または強膜ブドウ腫のうちの１つ以上を含む眼変形症状を有するかまたは発症する危険がある、実施形態２４〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【０１４６】
（実施形態３０）
前記光開始剤化合物は、本明細書に開示の光開始剤化合物のうちのいずれかを含む、実施形態２４〜２９のいずれか１つに記載の方法。
【０１４７】
（実施形態３１）
前記光活性組成物を、局所的にまたは挿入によって、患者の組織に投与することをさらに含む、実施形態２４〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【０１４８】
（実施形態３２）
前記組織は、眼組織であり、前記光活性組成物は、眼変形症状を直接治療するか直接その危険を低減する、実施形態２４〜３１のいずれか１つに記載の方法。
【０１４９】
（実施形態３３）
前記組織は、眼組織であり、治療効果のある量の前記光活性組成物は、眼組織の強化、眼組織形状の安定化、眼組織形状の変化、またはそれらの組み合わせによって、眼変形症状を治療する、実施形態２４〜３２のいずれか１つに記載の方法。
【０１５０】
（実施形態３４）
前記露光は、画像診断によって同定される強膜の領域へ向けられる、実施形態２４〜３３のいずれか１つに記載の方法。
【０１５１】
（実施形態３５）
前記露光は、超音波撮像、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）撮像、ＯＣＴドップラー撮像、または磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）によって同定される強膜の領域へ向けられる、実施形態２４〜３４のいずれか１つに記載の方法。
【実施例】
【０１５２】
以下の実施例は、本開示内で説明される概念のいくらかを例示するために提供される。各実施例は、組成物や調製および使用の方法の特定の個々の実施形態を提供すると考えられる一方で、実施例のいずれも、本明細書に記載されるより一般的な実施形態を限定するとみなされるべきではない。
【０１５３】
以下の実施例において、使用された数（例：量、温度等）について正確性を期すように努力したが、なんらかの実験誤差やずれは考慮すべきである。特記しない限り、温度はセ氏温度であり、圧力はおよそ大気圧である。
【０１５４】
（実施例１．  アップコンバーティングナノ粒子（ＵＣＮＰ）の合成およびキャラクタリゼーション）
（実施例１．１．  ＵＣＮＰの合成のための手順）
以下の手順は、ツリウム（Ｔｍ）ドープイットリウム（Ｙ）／イッテルビウム（Ｙｂ）アップコンバーティングナノ粒子の合成を概説するものであり、他の共ドープアップコンバーティングナノ粒子の合成の概要でもある。他のランタニドドープナノ粒子は、同様の手順で調製され得ることを理解されたい。例えば、Ｂｏｙｅｒ，  Ｊ．−Ｃ．；  Ｖｅｔｒｏｎｅ，  Ｆ．  Ｃｕｃｃｉａｍ  Ｌ．Ａ．；  Ｃａｐｏｂｉａｎｃｏ，  Ｊ．Ａ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．２００６，１２８，７４４４−７４４５、および、Ｌｉ，  Ｚ．；  Ｚｈａｎｇ，  Ｙ．  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２００８，１９，３４５６０６を参照のこと。該文献を、これらの物質および物質調製方法の教示に関して、ここに取込む。
【０１５５】
ランタニドオキシドを、まず、そのトリフルオロアセテート（ＴＦＡ）塩に変換した。ディーン・スターク・トラップを備えた三つ口フラスコに、Ｙ２Ｏ３（２２０．２ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）と、Ｙｂ２Ｏ３（９８．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、Ｔｍ２Ｏ３（９．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）とを添加した。これに、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の５０％（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ溶液１０ｍＬを添加した。反応混合物を８０℃に加熱して、溶液が均質になるまで、３０分間撹拌させた。この時点で、反応温度を５０℃に低下させて、ＴＦＡおよび水の完全な蒸発まで、アルゴン流下で混合物を撹拌した。
【０１５６】
反応フラスコを、１０分間、アルゴンの規則的な流れでパージした。アルゴン一定圧力下で、反応混合物に、トリフルオロ酢酸ナトリウム（０．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と、オレイン酸（２０ｍＬ）と、１−オクタデセン（２０ｍＬ）とを添加した。均質懸濁液が観察されるまで、溶液を、１時間、１００℃に加熱した。反応を、３００℃にゆっくりと加熱し、１時間この温度で維持した。反応容器を、室温にゆっくりと冷却した。エタノール（１００ｍＬ）を添加し、遠心分離で粒子を分離した。粒子を、エタノール（１５ｍＬ）で洗浄し、遠心分離で収集した。これを、さらに３回繰り返して、わずかに粘性のある白粉を得た。
【０１５７】
（実施例１．２．  ＵＣＮＰのキャラクタリゼーション）
Ｃａｌｔｅｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓで、高角度円環状暗視野検出器と、Ｏｘｆｏｒｄ超薄窓ＥＤＳ検出器と、Ｇａｔａｎ  Ｕｌｔｒａ  Ｓｃａｎ  １０００ＸＰカメラとを備えたＦＥＩ  Ｔｅｃｎａｉ  Ｆ３０ＳＴ（３００ｋＶ）を用いて、透過型電子顕微鏡観察（ＴＥＭ）を行った。
【０１５８】
少量のサンプル（約５ｍｇ）を、超音波処理で５ｍＬのクロロホルム内に分散し、約０．１ｗｔ％溶液を得た。得られたナノ粒子分散の一滴を、３００メッシュ銅グリッド上に支持された炭素膜の上にドロップキャストして、室温で空気中で乾燥させた。
【０１５９】
（実施例２．  近赤外光重合のための処置）
全ての光架橋研究を、１ワットで動作する調整可能連続波ダイオード赤外レーザー（Ｄｒａｇｏｎレーザー、Ｍシリーズ）を用いて行った。典型的な反応において、１ｍｇのオレイン酸官能化ナノ粒子（クロロホルム中５ｍｇ／ｍＬ貯蔵液の２００マイクロリットル）を、４ｍＬシンチレーションバイアルに投入した。溶媒を、窒素流下で除去した。残留物に、脱気した０．２５ｍＬの１：１トルエン：ＤＭＳＯ混合物を添加した。反応混合物を、２分間超音波で分解して、ナノ粒子を分散させた。バイアルに、２，２−ジメトキシフェニルアセトフェノン（ＤＭＰＡ、０．２０ｍｇ、０．００１ｅｑ．）と、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ  １００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と、Ｎ，Ｎ’−エチレンビス（アクリルアミド）（２９０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２．２４ｅｑ．）とを添加した。内容物を短時間かき混ぜて、反応バイアルをアルゴン流でパージした。その後、バイアルを、暗室においてレーザー源から２インチに配置した。９８０ｎｍ光下での光重合を４時間発生させて、その時点で、混合物は、粘性となり起立時固化した。
【０１６０】
（実施例３．  観察および考察）
ＵＣＮＰ媒介重合システムの実施の成功には、ランタニド粒子の合成が必要であり、これは、上記の確立されたプロトコル（本明細書の他の箇所で引用される、Ｂｏｙｅｒ，  Ｊ．−Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．２００６、および、Ｌｉ，  Ｚ．  ｅｔ  ａｌ．．  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）の改良を用いて達成された。代表的な例として、規定のモル比（ＮａＹＦ４；Ｙｂ％／Ｅｒ％／Ｔｍ％）で、イッテルビウム（Ｙｂ）、エルビウム（Ｅｒ）またはツリウム（Ｔｍ）で共ドープされたランタニドイットリウム（Ｙ）からなる径３０ｎｍの粒子を、再現性よく合成して、六角形状格子構造（図２Ａ〜Ｈ）を得ることができた。この形態は、形成可能な種々の格子サブ構造の中で最も高いアップコンバーション効率を持つことが確認された。また、ナノ粒子は、９８０ｎｍ光への露出時の紫外および可視領域におけるその放射が示すように、アップコンバーション可能であることが示された（図２Ｄ、Ｈ）。
【０１６１】
ＵＣＮＰ合成のプロトコルを確立してから、フリーラジカル重合および架橋を誘発するその能力を評価した。この初期研究のために、モノマーの２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、架橋剤のＮ，Ｎ’−エチレンビス（アクリルアミド）、および光開始剤の２，２−ジメトキシ２−フェニルアセトフェノン（ＤＭＰＡ）を選んだ。重合および架橋の成功は、１ｗｔ％のＵＣＮＰの存在下、および、赤外ダイオードレーザーまたは同調可能ＬＥＤから１Ｗで動作する９８０ｎｍ光で、なされた（表１、エントリ１）。ベンゾイン（エントリ２）、ベンゾインアセテート（エントリ３）、およびエオシンＹ（エントリ４）を含む他の光開始剤を調査した。さらに、光源を変化させて（エントリ１〜４、５）、粒子の存在または不在下で重合を行い（エントリ１〜４、６）、他の条件を調査した。これらの研究から、９８０ｎｍ光を用いた重合および架橋は、ＵＣＮＰの存在に依存し、ＵＣＮＰによって得られるアップコンバーションが近赤外媒介光化学的重合を開始する実用的な方法として機能することが示された。光開始剤および／またはＵＣＮＰの濃度を高めること、近赤外光源のパワーを高めること、および／または、代替の架橋性プレポリマーを提供することによって、より高い速度が達成されることが予期される。
【０１６２】
【表１】
2018516652.tif 000003
【０１６３】
このようなシステムは、また、より長い露出時間で、ポリマー架橋も行うことができた。これらの研究から、ＵＣＮＰは、近赤外媒介光化学的重合および架橋を開始する実用的な方法として機能し得ることが示された。すなわち、上記観察が示すように、ＵＣＮＰは、８００ｎｍ光超の波長を持つ光を用いて重合を開始することができ、現行ＬＡＬテクノロジーのように通常は近紫外で行われる光化学を促進する。
【０１６４】
付着光開始剤を伴うアップコンバーティングナノ粒子（ＵＣＮＰ）の利用によって、瞳孔を介して直接光活性化が可能となった。なぜなら、９８０ｎｍ光は、メラニンまたはヘモグロビンによって大幅に吸収されないからである（図３）。このように、ＵＣＮＰ−光開始剤複合体（光活性組成物）は、球後空間に挿入される（図４）。強膜内に複合体を拡散させた後、患者は、照射のためにスリットランプに配置される。９８０ｎｍ光源を、脈絡膜後部に集束させて、埋め込み複合体で後極強膜を照射する（図５Ａ）。結果として生じるフリーラジカル放出が、強膜架橋をもたらし、後部強膜を強化して、さらなる薄化およびブドウ腫進行を防止する。光干渉断層撮影の使用を組み入れて、強膜を具体的に標的とする（図５Ｂ）。本明細書に記載の光活性化色素を用いて、プロセスに必要なフリーラジカルを生成する。
【０１６５】
近赤外を紫外および可視波長に変換するＵＣＮＰの固有の特性（図１）は、ランタニドの４ｆ電子内の内殻立体配置電子遷移に由来する。ランタニド（すなわち、Ｙ３＋、Ｙｂ３＋、Ｅｒ３＋、およびＴｍ３＋）の長寿命エネルギー状態は、ランタニドおよびホストマトリクスのドーパント濃度を変えることによって調節可能な紫外および可視光を生成する。原則、ＵＣＮＰが発する光は、選ばれた波長内で吸収する光開始剤によって利用され得る。このナノ粒子の同調性を、光化学駆動プロセスの範囲のテストに利用することができ、ＬＡＬ用途のために最適化することができる。
【０１６６】
以下の参照は、本発明の原理を理解する上で有用であり得る。各文献を、その特定のアップコンバーティング化合物およびそれを作成・使用する方法の教示に関して、参照のために取込む。
［１］Ｔａｇｃｉ，  Ｙ．；  Ｊｏｃｋｕｓｃｈ，  Ｓ．；  Ｔｕｒｒｏ，  Ｎ．Ｊ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１０，  ４３，  ６２４５−６２６０
［２］Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ｓ．  Ｌ．  Ｐｈｙｓ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．  ２０１３，  ５８，  Ｒ３７−Ｒ６１．
［３］Ｒｅｓｃｈ−Ｇｅｎｇｅｒ，  Ｕ．；  Ｇｒａｂｏｌｌｅ，  Ｍ．；  Ｃａｖａｌｉｅｒｅ−Ｊａｒｉｃｏｔ  Ｓ．；  Ｎｉｔｓｃｈｋｅ，  Ｒ．；  Ｎａｎｎ，  Ｔ．  Ｎａｔ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ．  ２００８，  ５，  ７６３−７７５．
［４］Ｌｉ，  Ｘ．；  Ｚｈａｎｇ，  Ｆ．；  Ｚｈａｏ，  Ｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｒｅｖ．  ２０１５，  ４４，  １３４６−１３７８．
［５］Ｓｕｎ，  Ｌ．−Ｄ．；  Ｄｏｎｇ，  Ｈ．；  Ｚｈａｎｇ，  Ｐ．−Ｚ．；  Ｙａｎ，  Ｃ．−Ｈ．  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｐｈｙｓ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１５，  ６６，  ６１９−６４２．
［６］Ｈａａｓｅ，  Ｍ．；  Ｓｃｈａｆｅｒ，  Ｄ．  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２０１１，  ５０，  ５８０８−５８２９．
［７］Ｂｕｎｚｌｉ，  Ｊ．Ｃ．Ｇ．；  Ｐｉｇｕｅｔ，  Ｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｒｅｖ．  ２００５，  ３４，  １０４８−１０７７．
［８］Ｚｈｏｕ，  Ｊ．；  Ｌｉｕ，  Ｚ．；  Ｌｉ，  Ｆ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｒｅｖ．  ２０１２，  ４１，  １３２３−１３４９．
［９］Ｗａｎｇ，  Ｆ．；  Ｂａｎｅｒｊｅｅ，  Ｄ．；  Ｌｉｕ，  Ｙ．；  Ｃｈｅｎ，  Ｘ．；  Ｌｉｕ，  Ｘ．  Ａｎａｌｙｓｔ  ２０１０，  １３５，  １８３９−１８５４．
［１０］Ｓｅｄｌｍｅｉｅｒ，  Ａ．；  Ｇｏｒｒｉｓ，  Ｈ．Ｈ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｒｅｖ．  ２０１５，  ４４，  １５２６−１５６０．
［１１］Ａｕｚｅｌ，  Ｆ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００４，  １０４，  １３９−１７３．
［１２］Ｂｏｙｅｒ，  Ｊ．−Ｃ．；  Ｖｅｔｒｏｎｅ，  Ｆ．  Ｃｕｃｃｉａｍ  Ｌ．Ａ．；  Ｃａｐｏｂｉａｎｃｏ，  Ｊ．Ａ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００６，  １２８，  ７４４４−７４４５．
［１３］Ｌｉ，  Ｚ．；  Ｚｈａｎｇ，  Ｙ．  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２００８，  １９，  ３４５６０６Ｏ
［１４］Ｋｒａｍｅｒ，  Ｋ．Ｗ．；  Ｂｉｎｅｒ，  Ｄ．；  Ｆｒｅｉ，  Ｇ．；  Ｇｕｄｅｌ，  Ｈ．Ｕ．；  Ｈｅｈｌｅｎ，  Ｍ．Ｐ．  Ｌｕｔｈｉ，  Ｓ．Ｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｍａｔｅｒ．  ２００４，  １６，  １２４４−１２５１
【０１６７】
当業者が理解するように、本発明の多数の変形および変更は、これらの教示に照らして可能であり、このようなすべてのものがこれによって予期される。
【０１６８】
この書類において引用または説明される各特許、特許出願、および公報の開示は、あらゆる目的のために、ここに参照することによりその全体が各々組み込まれる。
【図１】
2018516652.tif 000004
【図２Ａ】
2018516652.tif 000005
【図２Ｂ】
2018516652.tif 000006
【図２Ｃ】
2018516652.tif 000007
【図２Ｄ】
2018516652.tif 000008
【図２Ｅ】
2018516652.tif 000009
【図２Ｆ】
2018516652.tif 000010
【図２Ｇ】
2018516652.tif 000011
【図２Ｈ】
2018516652.tif 000012
【図３】
2018516652.tif 000013
【図４】
2018516652.tif 000014
【図５Ａ】
2018516652.tif 000015
【図５Ｂ】
2018516652.tif 000016
【国際調査報告】
2018516652.tif 000017
2018516652.tif 000018
2018516652.tif 000019