(57)【要約】【課題】新規な化合物であるＹＡＰ／ＴＡＺ−ＴＥＡＤ相互作用阻害剤、および悪性中皮腫の治療でのその使用。【解決手段】本発明は式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は明細書で定義されている通りである。）に関する。式（Ｉ）の化合物はＹＡＰ／ＴＡＺ−ＴＥＡＤ相互作用阻害剤である。［化１］2018530594.tif 000100【選択図】なし
2018530594.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩：
【化１】
2018530594.tif 000099
（式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたはアルキル−Ｒ７、または−アリール−Ｒ７であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は独立してＨ、ハロ、−Ｂ（Ｏ−Ｒ１１）２、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシカルボニル、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、またはアリールであり、
Ｒ６はＨまたはアルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ６は互いに結合して５員または６員複素環を形成し、
Ｒ７はヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−Ｘ−Ｒ１０、−ＣＮ、−ＣＦ３、アリールであり、
Ｒ８およびＲ９は独立してＨ、アルキルであるか、または窒素原子と共に３〜６員環状基を形成し、
Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ１１−であり、
Ｒ１０はＨ、アルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１１はＨまたはアルキルである。）。
【請求項２】
Ｒ３はハロ、アルキル、アルコキシル、またはヒドロキシカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５はハロ、アルキル、アルコキシル、またはヒドロキシカルボニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４はハロ、アルキル、アルコキシル、またはヒドロキシカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−エチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール塩酸塩、
４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（３−ヒドロキシプロピル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
４−［（Ｅ）−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール塩酸塩、
４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−メトキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
３−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］アミノ］プロパン酸、
２−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド、
４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（３−メトキシプロピル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−イソプロピル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
４−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］アミノ］安息香酸、
およびこれらの医薬的に許容可能な塩より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
４−［（Ｅ）−［２−ヒドロキシエチル−（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（３−モルホリノプロピル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール塩酸塩、
４−［（Ｅ）−［３−ヒドロキシプロピル−（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−メトキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［メチル−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール塩酸塩、
４−［（Ｅ）−［２−ヒドロキシエチル−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［２−メトキシエチル−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］フェノール、
４−［（Ｅ）−［（５−フルオロ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
およびこれらの医薬的に許容可能な塩より選択される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
４−［（Ｅ）−［（５，７−ジメトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
４−［（Ｅ）−［（５，７−ジメトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
４−［（Ｅ）−［（５，７−ジメトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール塩酸塩、
４−［（Ｅ）−［（５，７−ジメトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−メトキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
４−［（Ｅ）−［（５−フルオロ−７−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］フェノール、
４−［（Ｅ）−［２−ヒドロキシエチル−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール塩酸塩、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−メトキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール、
４−［（Ｅ）−［２−ヒドロキシエチル−（７−メトキシ−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［２−メトキシエチル−（７−メトキシ−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（７−メトキシ−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］フェノール、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（７−メトキシ−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール塩酸塩、
およびこれらの医薬的に許容可能な塩より選択される請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［メチル−（６−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール、
３−［［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］−メチル−アミノ］−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（６−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチルヒドラゾノ］メチル］フェノール、
４−［（Ｅ）−［（６−フルオロ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
およびこれらの医薬的に許容可能な塩より選択される請求項１または４に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の１種と、少なくとも１種の医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療に用いられる請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の１種。
【請求項１１】
悪性中皮腫の治療に用いられるＹＡＰ／ＴＡＺ−ＴＥＡＤ相互作用阻害剤。
【請求項１２】
肺癌、甲状腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、食道癌、肝臓癌、乳癌、および皮膚癌などのＹＡＰが腫瘍細胞の核内に局在する任意の癌適応症の治療に用いられるＹＡＰ／ＴＡＺ−ＴＥＡＤ相互作用阻害剤。
【請求項１３】
上記阻害剤は、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の１種である、請求項１１または請求項１２に記載のＹＡＰ／ＴＡＺ−ＴＥＡＤ相互作用阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物であるＹＡＰ／ＴＡＺ−ＴＥＡＤ相互作用阻害剤、および治療、特に悪性中皮腫の治療でのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｈｉｐｐｏ経路は、多細胞生物の細胞増殖、細胞死、および細胞分化を調節して正常な組織発生を確実にする（非特許文献１、非特許文献２）。これまでにショウジョウバエおよび哺乳類の様々な遺伝子研究および生化学研究により、高度に保存されたコアＨｉｐｐｏシグナル伝達モジュールが明らかになっている（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。
【０００３】
本質的に、コアＨｉｐｐｏシグナル伝達モジュールは、Ｓｔｅ２０様キナーゼ群（ＭＳＴ１／２）、およびｌａｒｇｅ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ１／２（ＬＡＴＳ１／２）と、ＭＯＢ活性化因子１Ａ（ＭＯＢ１Ａ）およびＭＯＢ１Ｂ、ならびにＡＧＣ（タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）／ＰＫＧ／ＰＫＣ様）キナーゼファミリーとからなる（非特許文献６）。
【０００４】
ＡＧＣキナーゼ（ショウジョウバエＷａｒｔｓと相同）であるＬａｔｓ１および２は、Ｍｏｂ１（Ｍｐｓ  ｏｎｅ  ｂｉｎｄｅｒ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ−ｌｉｋｅ１Ａおよび１Ｂ）（ショウジョウバエのＭａｔｓ）との結合に加え、ＳＴＥ２０ファミリーのタンパク質キナーゼＭＳＴ１および２（ショウジョウバエのＨｉｐｐｏ）によるリン酸化によっても活性化される。
【０００５】
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達の最終アウトプットは、ハエおよび哺乳類では複合体Ｌａｔｓ／Ｍｏｂによるリン酸化による転写共活性化因子ＹＡＰ（Ｙｅｓ関連タンパク質；ショウジョウバエのＹｏｒｋｉｅ）／ＴＡＺ（ＰＤＺ結合モチーフを有する転写共活性化因子）の阻害である（非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８）。
【０００６】
機能的には、Ｈｉｐｐｏ経路が活性化されると、ＹＡＰおよびＴＡＺは細胞質内に隔離され、分解される。反対に、Ｈｉｐｐｏ経路が不活性化されると、ＹＡＰおよびＴＡＺは核内に移動し、転写因子、例えば転写促進因子（ＴＥＦ；ＴＥＡＤとも言う）等と複合体を形成して下流遺伝子の転写を促進する。ＴＥＡＤは、標的遺伝子（ＣＴＧＦ、Ｃｙｒ６１、ＦＧＦ１等）の発現を誘導することにより（非特許文献９）、ＹＡＰ／ＴＡＺの成長および腫瘍形成能の主要なメディエーターとなっている（非特許文献１０、非特許文献１１）と思われる。
【０００７】
Ｈｉｐｐｏ経路の調節解除に続くＹＡＰおよびＴＡＺの過剰活性化は癌で多く見られ、実際、ＹＡＰ／ＴＡＺの濃度およびその核局在化は多くの腫瘍（例えば、肺癌、甲状腺癌、皮膚癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、食道癌、肝臓癌、および乳癌）で高まる（非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９）。
【０００８】
ヒトの癌ではＨｉｐｐｏシグナル伝達ははっきりと変化しているが、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達構成要素の生殖細胞系列および体細胞の変異はこれまでほとんど説明されておらず、このことは特にコアＨｉｐｐｏ経路遺伝子に当てはまる。Ｈｉｐｐｏ経路コア構成要素の上流構成要素であるニューロフィブロミン２（ショウジョウバエのＮＦ２またはマーリン）のみが遺伝性癌症候群と結びつけられ、腫瘍抑制遺伝子として分類されている。体細胞で獲得された何百もの変異がＮＦ２で、主に髄膜腫、中皮腫、および末梢神経鞘腫瘍において報告されている他、他の種類の癌でも報告されている（非特許文献１１、非特許文献２０、非特許文献２１）。
【０００９】
悪性胸膜中皮腫（ＭＰＭ）は、侵襲性ヒト悪性腫瘍であり、ほとんどの場合、アスベストに曝されたことに関連付けられる（非特許文献２２）。中皮腫の約３／４が胸膜中皮腫である。ＭＰＭは希少疾患であり、ＭＰＭが報告された５６カ国において１９９４年から２００８年の１５年間の累積頻度は１７４３００症例であった（非特許文献２３）。しかしながら、ＭＰＭの実際の罹患率は分かっていない。というのは、アスベスト製造会社があるがＭＰＭ死亡率が報告されていない国があるからである。化学療法、放射線治療、または手術による治療にもかかわらず、予後が悪く、診断後の患者の生存期間中央値はわずか７〜１２ヶ月である（非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６）。
【００１０】
悪性胸膜中皮腫では、ＮＦ２腫瘍抑制遺伝子の不活性化が頻繁に見られる。実際、癌の体細胞変異のカタログのデータマイニングを行うと、ＭＰＭで主に変異している遺伝子は、サイクリン依存性キナーゼ活性化因子（ＣＤＫＮ２Ａ）、神経線維腫症２型、およびＢＲＣＡ結合タンパク質１（ＢＡＰ１）であることが示されている（非特許文献２７）。
【００１１】
最近では、ＮＦ２変異の他に、Ｌａｔｓ１／２の非活性化変異およびＹＡＰの増幅を含むＨｉｐｐｏシグナル伝達経路の構成要素の遺伝子変化も同定されている。ＭＰＭは、ＮＦ２変異と共に、マーリン−Ｈｉｐｐｏ経路不活性化を示すことが多く、この不活性化により、ＭＰＭ症例の７０％超でＹＡＰ活性化が起こる（非特許文献２８、非特許文献２９、非特許文献３０、非特許文献３１）。
【００１２】
Ｈｉｐｐｏ経路エフェクターＹＡＰおよびＴＡＺの活性の阻害は、いくつかの癌の治療にとって有用な手法であるように思われる。というのは、ＹＡＰ／ＴＡＺ核転座へと至るＨｉｐｐｏ経路の調節解除が多くの癌で広く確認されているからである。
【００１３】
従って、Ｈｉｐｐｏ経路下流のＹＡＰ／ＴＡＺ−ＴＥＡＤ相互作用の破壊は、ＹＡＰ／ＴＡＺの発癌性を抑止すると思われる。本発明の化合物は、ＴＥＡＤに結合するとこの相互作用を遮断するように設計されており、癌用医薬品、特に悪性中皮腫の治療のための医薬品としてさらに開発することができる。
【００１４】
特許文献１および特許文献２では、通常は癌治療に関連して用いられることが多い何百もの小分子が開示されている。本出願で開示されるものとは異なる２種類のヒドロゾベンゾチアゾール誘導体が開示されているが、ＹＡＰ／ＴＡＺ−ＴＥＡＤ相互作用の阻害活性は報告されておらず、特異的な抗癌活性も言及されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００４／０８７１５３号
【特許文献２】国際公開第２０１３／１２３０７１号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｔｕｍａｎｅｎｇ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ，２０１３，２２，Ｒ３６８−３７９
【非特許文献２】Ｙｕ  Ｆｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ２０１３，２７，３５５−３７１
【非特許文献３】Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ２００５，１２２，４２１−４３４
【非特許文献４】Ｚｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２０８，１３，１８８−１９２
【非特許文献５】Ｂａｄｏｕｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００９，２１，８３７−８４３
【非特許文献６】Ｈｏｎｇ  Ｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ  ２０１２，２３，７８５−７９３
【非特許文献７】Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００９，６９，１０８９−９８
【非特許文献８】Ｌｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００８，２８，２４２６−２４３６
【非特許文献９】Ｗａｎｇ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｕｍｏｕｒ  Ｂｉｏｌ  ２０１４，１４，４６３−４６８
【非特許文献１０】Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｓ  Ｄｅｖ  ２００８，２２，１９６２−１９７１
【非特許文献１１】Ｈａｒｖｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１３，１３，２４６−２５７
【非特許文献１２】Ａｖｒｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ２０１２，１０９０−１０９６
【非特許文献１３】Ｄｅ  Ｃｈｒｉｓｔｏｆａｒｏ  Ｔ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１１，９２６−９３３
【非特許文献１４】Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１１，３０，２１８１−２１８６
【非特許文献１５】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ２０１０，１０１，１２７９−８５
【非特許文献１６】Ｃｈａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１０，７０，８５１７−２５
【非特許文献１７】Ｓｔｅｉｎｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｐａｔｈｏｌ  ２００８，３９，１５８２−１５８９
【非特許文献１８】Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ２００７，２１：２７４７−２７６１
【非特許文献１９】Ｄｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，２００７，１３０：１１２０−１１３３
【非特許文献２０】Ｂｉａｎｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  １９９４，６，１８５−１９２
【非特許文献２１】Ｒｕｔｔｌｅｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  １９９４，６，１８０−１８４
【非特許文献２２】Ｃａｒｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１２，１８，５９８−６０４
【非特許文献２３】Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  ２０１１，１１９，５１４−５１８
【非特許文献２４】Ｂｉａｎｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９５，９２，１０８５４−１０８５８
【非特許文献２５】Ｓｅｋｉｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９５，５５，１２２７
【非特許文献２６】Ｄｅｇｕｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １９９８，７７，５５４−５６０
【非特許文献２７】Ｆｏｒｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  ２０１１，３９，Ｄ９４５−９５０
【非特許文献２８】Ｂｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ２０１１，４３，６６８−６７２
【非特許文献２９】Ｍｕｒａｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１１，７１，８７３−８８３
【非特許文献３０】Ｙｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００８，２９，２１３９−２１４６
【非特許文献３１】Ｓｅｋｉｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｈｏｌ  Ｉｎｔ  ２０１１，６１，３３１−３４４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、ＹＡＰ／ＴＡＺ−ＴＥＡＤ相互作用阻害剤として同定された新規な化合物、特にＹＡＰ／ＴＡＺ−ＴＥＡＤ相互作用を阻害する新規なヒドロゾベンゾチアゾール誘導体を提供する。
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、すなわち、ＹＡＰ／ＴＡＺ−ＴＥＡＤ相互作用阻害剤、およびその医薬的に許容可能な塩に関する。
【００１９】
【化１】
2018530594.tif 000003
【００２０】
式中、
Ｒ１はＨ、アルキル、アルキル−Ｒ７、または−アリール−Ｒ７であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は独立してＨ、ハロ、−Ｂ（Ｏ−Ｒ１１）２、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシカルボニル、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、またはアリールであり、
Ｒ６はＨまたはアルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ６は互いに結合して５員または６員複素環を形成し、
Ｒ７はヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−Ｘ−Ｒ１０、−ＣＮ、−ＣＦ３、アリールであり、
Ｒ８およびＲ９は独立してＨ、アルキルであるか、または窒素原子と共に３〜６員環状基を形成し、
Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ１１−であり、
Ｒ１０はＨ、アルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１１はＨまたはアルキルである。
【００２１】
本発明は、特に、式（Ｉ）（式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つは水素ではない。）の化合物、およびその医薬的に許容可能な塩に関する。
【００２２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の１種と、少なくとも１種の医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物に関する。
【００２３】
本明細書で記載する式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容可能な塩は、ＹＡＰ／ＴＡＺ−ＴＥＡＤ相互作用阻害剤として同定された新規な化合物群の代表である。従って、本発明はまた、治療、特にＹＡＰが腫瘍細胞の核内に局在する任意の癌適応症（例えば、肺癌、甲状腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、食道癌、肝臓癌、乳癌、および皮膚癌）の治療、とりわけ悪性中皮腫の治療に用いられるＹＡＰ／ＴＡＺ−ＴＥＡＤ相互作用阻害剤、なかでも本明細書で記載する式（Ｉ）の化合物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、同時遺伝子導入されたＨＥＫ２９３細胞における本発明のＹＡＰ／ＴＡＺ−ＴＥＡＤ相互作用阻害剤の代表化合物である実施例（ＥＸ）１、２および７の化合物のトランス活性化活性を示す。
【図２】図２は、中皮腫細胞ＮＣＩ−Ｈ２０５２における本発明のＹＡＰ／ＴＡＺ−ＴＥＡＤ相互作用阻害剤の代表化合物である実施例（ＥＸ）１、２および７の化合物の抗増殖活性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明によれば、ＹＡＰ／ＴＡＺ−ＴＥＡＤ相互作用阻害剤は、分子量が１０００ダルトン未満、好ましくは９００ダルトン未満、通常は３００〜６００ダルトンの小分子であって、ＴＥＡＤに結合してＹＡＰ／ＴＡＺとＴＥＡＤとの相互作用を阻害する能力を有する。特に、該小分子は、ＴＥＡＤに結合することでＹＡＰ／ＴＡＺとＴＥＡＤとの相互作用を阻害する。
【００２６】
上記阻害剤は、以下で説明するようなアルファスクリーンアッセイ（ＡＳＡ）および／またはトランス活性化アッセイ（ＴＡ）などの生物学的アッセイで小分子をスクリーニングして同定できる。より好ましくは、ＹＡＰ／ＴＡＺ−ＴＥＡＤ相互作用阻害剤はアルファスクリーンおよびトランス活性化アッセイ（ＡＳＡおよびＴＡ）の両方で活性を示す小分子である。スクリーニング用小分子を得る方法およびこれら生物学的試験で活性を示す分子をスクリーニングおよび選択する方法は当業者に公知である。小分子を選択し、化学構造が分かっているならば、当業者には、化学合成の一般的な知識を用いて同じ構造を有する新しい分子を作製する方法は公知である。
【００２７】
本明細書で記載する式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容可能な塩は、この新しい化合物群の代表的なものである。
【００２８】
本発明によれば、接頭辞「ａｌｋ」の「アルキル」という用語は、直鎖状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル部分、特にＣ１−Ｃ４アルキル部分、とりわけＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル部分（メチルまたはメチレン、エチルまたはエチレン、プロピルまたはプロピレン、イソプロピルまたはイソプロピレン、ブチルまたはブチレン、イソブチルまたはイソブチレン、およびｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチレン基等）を意味する。特定の実施形態では、アルキル部分は、メチルまたはメチレン、エチルまたはエチレン、プロピルまたはプロピレンより選択される。
【００２９】
本発明によれば、「ハロ」基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩより選択され、特にＦまたはＣｌであり、とりわけＦである。
【００３０】
本発明によれば、「アリール」は、１または２個の環を含む芳香族（複素）環を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、チエニル、およびこれらの誘導体が挙げられる。アリール誘導体は、アルキル基およびハロ基より選択される１個以上の置換基で置換されたアリールである。
【００３１】
本発明によれば、医薬的に許容可能な塩は、酸または塩基の塩であって、治療で使用される有効成分の調製に使用されることが知られているものである。アニオン供給源として好適な医薬的に許容可能な酸としては、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００）に開示されているものが挙げられる。
【００３２】
Ｒ１は、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシル−ｎ−プロピル、モルホリノエチル、モルホリノ−ｎ−プロピル、メトキシエチル、メトキシプロピルジメチルアミノ−ｎ−プロピル、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、およびＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨより選択される。
【００３３】
Ｒ８およびＲ９が窒素原子と共に３〜６員環状基（３員環、４員環、５員環、または６員環等）を形成する場合、アジリジニル、アゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル、オキサジニル、チオモルホリニル、チアジニルからなる群より選択されることが好ましい。好ましい環状基はモルホリニルである。３〜６員環状基はアルキルおよびハロより選択される１個以上の基により置換されていてもよい。
【００３４】
Ｒ１およびＲ６が互いに結合して５員または６員複素環を形成する場合、特に−ＣＲ１２Ｒ１３および−ＣＲ１２−ＣＲ１３−（式中、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｒ７、または−アリール−Ｒ７である。）より選択されるアルキレン部分を表す。特定の一実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３はＨである。他の実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも一方はＨであり、他方はアルキル基である。特に、Ｒ１２はアルキル基であり、Ｒ１３はＨである。
【００３５】
本発明の一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉ’）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩である。
【００３６】
【化２】
2018530594.tif 000004
【００３７】
式中、
ＲａはＨ、アルキル、またはＲｆ−アルキルであり、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは独立してＨ、ハロ、アルキル、アルコキシル、またはヒドロキシカルボニルであり、
Ｒｆはヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、−ＮＲｇＲｈ、または−ＣＯ−Ｘ−Ｒｉであり、
ＲｇおよびＲｈは独立してＨ、アルキルであるか、または窒素原子と共にモルホリノ基を形成し、
Ｘは−Ｏ−または−ＮＲｊ−であり、
ＲｉはＨ、アルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
ＲｊはＨまたはアルキルである。
【００３８】
本発明の一実施形態によれば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＨである。式（Ｉ）の化合物は特に以下より選択される。
４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−エチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール塩酸塩、
４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（３−ヒドロキシプロピル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
４−［（Ｅ）−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール塩酸塩、
４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−メトキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
３−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］アミノ］プロパン酸、
２−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド、
４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（３−メトキシプロピル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−イソプロピル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
４−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］アミノ］安息香酸、
およびこれらの医薬的に許容可能な塩。
【００３９】
本発明の一実施形態によれば、Ｒ３はハロ、アルキル、アルコキシル、またはヒドロキシカルボニルである。特に、Ｒ３は、ハロ、アルキル、アルコキシル、またはヒドロキシカルボニルであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はＨである。特に、Ｒ３はメチル、メトキシル、およびＦより選択される。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は特に以下より選択される。
４−［（Ｅ）−［２−ヒドロキシエチル−（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（３−モルホリノプロピル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール塩酸塩、
４−［（Ｅ）−［３−ヒドロキシプロピル−（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−メトキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［メチル−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール塩酸塩、
４−［（Ｅ）−［２−ヒドロキシエチル−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［２−メトキシエチル−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］フェノール、
４−［（Ｅ）−［（５−フルオロ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
およびこれらの医薬的に許容可能な塩。
【００４１】
本発明の他の実施形態によれば、Ｒ４はハロ、アルキル、アルコキシル、またはヒドロキシカルボニルである。特に、Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルコキシル、またはヒドロキシカルボニルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５はＨである。特に、Ｒ４は、メチル、Ｆ、メトキシ、およびヒドロキシカルボニルより選択される。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は特に以下より選択される。
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［メチル−（６−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール、
３−［［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］−メチル−アミノ］−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（６−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチルヒドラゾノ］メチル］フェノール、
４−［（Ｅ）−［（６−フルオロ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
およびこれらの医薬的に許容可能な塩。
【００４３】
本発明の他の実施形態によれば、Ｒ５はハロ、アルキル、アルコキシル、またはヒドロキシカルボニルである。特に、Ｒ５は、ハロ、アルキル、アルコキシル、またはヒドロキシカルボニルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はＨである。特に、Ｒ５はメチルおよびメトキシルより選択される。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は特に以下より選択される。
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］フェノール、
４−［（Ｅ）−［２−ヒドロキシエチル−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール塩酸塩、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−メトキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール、
およびこれらの医薬的に許容可能な塩。
【００４５】
他の態様では、Ｒ３およびＲ５はいずれも独立してハロ、アルキル、アルコキシル、またはヒドロキシカルボニルであり、Ｒ２およびＲ４はＨである。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は特に以下より選択される。
４−［（Ｅ）−［（５，７−ジメトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
４−［（Ｅ）−［（５，７−ジメトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
４−［（Ｅ）−［（５，７−ジメトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール塩酸塩、
４−［（Ｅ）−［（５，７−ジメトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−メトキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
４−［（Ｅ）−［（５−フルオロ−７−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
４−［（Ｅ）−［２−ヒドロキシエチル−（７−メトキシ−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［２−メトキシエチル−（７−メトキシ−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（７−メトキシ−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］フェノール、
２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（７−メトキシ−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール塩酸塩、
およびこれらの医薬的に許容可能な塩。
【００４７】
本発明はまた、有効成分として式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の少なくとも１種を含む医薬組成物に関する。医薬組成物およびその調製方法は当該分野で周知である。特に、上記組成物は、有効成分としての少なくとも一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤とを含む。
【００４８】
本発明の医薬組成物は、通常の投与経路、特に、経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、局所投与、または直腸投与の経路により投与されるように処方される。医薬組成物の形態は、特に、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、および経口投与溶液または懸濁液、舌下投与形態、皮下投与形態、局所投与形態、筋肉内投与形態、静脈内投与形態、経鼻投与形態、眼内投与形態、および直腸投与形態からなる群より選択される。
【００４９】
このような形態、賦形剤、およびこれらの調製方法は、以下の文献に記載されているように当該分野で周知である（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ，ｓｅｖｅｎｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｕｎｅ  ２０１２；Ｒｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  Ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ  ａｎｄ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｏｒｓ  ２０５，Ｍｅｄｅｃｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｃｙ，英国ロンドン）。
【００５０】
従って、本発明はまた、治療、特にＹＡＰが腫瘍細胞の核内に局在する任意の癌適応症（例えば、肺癌、甲状腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、食道癌、肝臓癌、乳癌、および皮膚癌）の治療、とりわけ悪性中皮腫の治療に用いられるＹＡＰ／ＴＡＺ−ＴＥＡＤ相互作用阻害剤、なかでも本明細書で記載する式Ｉの化合物に関する。
【００５１】
本発明はまた、必要とする患者の癌を治療する方法であって、適当な投与量のＹＡＰ／ＴＡＺ−ＴＥＡＤ相互作用阻害剤、特に本明細書で記載する式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、上記癌は、ＹＡＰが腫瘍細胞の核内に局在する任意の癌適応症（例えば、肺癌、甲状腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、食道癌、肝臓癌、乳癌、および皮膚癌）、特に悪性中皮腫である、方法に関する。
【００５２】
阻害剤の適当な投与量および投薬計画は、小分子の活性および患者の体重に応じて当該分野の医師により決定される。通常、成人への経口投与で１日あたり５ｍｇ〜１０００ｍｇである。一般に、医師は、年齢、体重などの治療対象者に特有の任意の因子に応じて適当な投与量を決定する。
【００５３】
特定の一実施形態では、ＹＡＰ／ＴＡＺ−ＴＥＡＤ相互作用阻害剤、特に式Ｉの化合物は、癌、特に悪性中皮腫の他の治療法と一緒にまたは別々に組み合わせて用いられる。上記他の治療法としては、例えば、手術、化学療法（特に、シスプラチン、カルボプラチン、アリムタ（ペメトレキセド）、ゲムシタビン、およびドキソルビシンを用いたもの）、および放射線が挙げられる。
【００５４】
一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、スキームＩ〜Ｖに示す合成変換を用いて調製してもよい。出発材料は市販品でもよく、あるいは本明細書で記載する手順、文献の手順、または有機化学の当業者によく知られた手順により調製してもよい。
【００５５】
スキームＩの工程ａでは、市販の３−メトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドのアルコール溶液をヒドラジンおよび有機塩基または無機塩基（例えば、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなど）と反応させる（例えば、Ｋｕｒｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２４（１７），４１７６−４１８０；２０１４、またはＬｏｇｈｍａｎｉ−Ｋｈｏｕｚａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ，（２）８０−８１；２００１）。工程ｂでは、サッカリン類似体（市販品、またはスキームＩＩＩ〜Ｖに従って調製）をジメチルホルムアミドの存在下の塩化チオニルまたは他の塩素化剤（例えば、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化オキサリル）と反応させる（例えば、Ｄｉｆｆｅｒｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，７２（６），１２４８−５２；１９８９、またはＲａｗ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，５２（５０），６７７５−６７７８；２０１１）。工程ｃでは、有機塩基または無機塩基を用いてまたは用いずに、工程ａで得た２−メトキシ−４−ヒドラゾノメチル−フェノールと工程ｂで得た３−クロロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物とを反応させて（例えば、Ｈａｆｆｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０（２３），６９８９−６９９２；２０１０、またはＨａｆｆｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０（２３），６９８３−６９８８；２０１０）、１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル−ヒドラゾノメチル−２−メトキシ−フェノールを得る。
【００５６】
スキームＩ
【００５７】
【化３】
2018530594.tif 000005
【００５８】
スキーム２の工程ａでは、スキームＩの工程ｃで記載したのと同様の条件でサッカリン（市販品、またはスキームＩＩＩ〜Ｖで記載する変換により調製）のヒドラジンによる芳香族置換を行ってもよい。工程ｂでは、スキームＩの工程ａで記載したのと同様の条件で、工程ａで得られた１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル−ヒドラジンを市販の３−メトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドと反応させる。
【００５９】
スキームＩＩ
【００６０】
【化４】
2018530594.tif 000006
【００６１】
サッカリン誘導体は、スキームＩＩＩ〜Ｖで記載する変換により調製してもよい。スキームＩＩＩの工程ａでは、市販のクミルアミンを有機塩基または無機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム）の存在下、塩化フェニルスルホニル（市販品、またはスキームＶに従って調製）でスルホニル化できる（例えば、Ｂｌａｎｃｈｅｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７２（９），３１９９−３２０６；２００７、またはＳｃｈｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３（１４），３５８８−３５９１；２０１１）。工程ｂでは、強塩基（例えば、ｓ−ＢｕＬｉまたはｎ−ＢｕＬｉ）を用いて、工程ａで得られたスルホンアミド誘導体のオルトリチオ化を行った後、塩化ジエチルカルバモイルでアシル化を行って、中間体１１を得てもよい（例えば、Ｂｌａｎｃｈｅｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７２（９），３１９９−３２０６；２００７）。工程ｃでは、トリフルオロ酢酸などの酸性溶媒中でクミル保護基を開裂してもよい（例えば、Ｂｌａｎｃｈｅｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７２（９），３１９９−３２０６；２００７、またはＰｅｒｅｚ−Ｓｅｒｒａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１（８），１１８３−１１８６；１９９９）。工程ｄでは、高温の酢酸中でサッカリンへの環化を行ってもよい（例えば、Ｂｌａｎｃｈｅｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７２（９），３１９９−３２０６；２００７、またはＲａｎｊｉｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５９（２３），７１６１−７１６３；１９９４）。
【００６２】
スキームＩＩＩ
【００６３】
【化５】
2018530594.tif 000007
【００６４】
スキームＩＶの工程ａでは、よく説明されたパラジウム触媒を用いて鈴木反応によりＲ２置換基を導入してもよい（例えば、Ｇｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４１（３２），６２３７−６２４０；２０００）。
【００６５】
スキームＩＶ
【００６６】
【化６】
2018530594.tif 000008
【００６７】
スキームＶの工程ａでは、当業者に公知の方法により硫酸を用いて市販の２−ブロモ−５−メトキシトルエンの芳香族スルホニル化を行ってもよい（例えば、Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，９９２０３２３；２９  Ａｐｒ  １９９９）。工程ｂでは、従来の触媒（例えば、パラジウム、ニッケルなど）を用いて加圧下で水素化によりハロゲンを除去してもよい（例えば、Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，９９２０３２３；２９  Ａｐｒ  １９９９、またはＣｏｕｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃａｔ，６６（１），６８−７５；１９８３）。工程ｃでは、工程ｂで得られたスルホン酸を塩化チオニル用いて対応する塩化スルホニル類似体に変換してもよい（例えば、Ｔｈｅａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５０（１２），２１５８−２１６５；１９８５）。
【００６８】
スキームＶ
【００６９】
【化７】
2018530594.tif 000009
【００７０】
略語
Ａｃ                      アセチル
ＡｃＯＨ                  酢酸
ＡＣＮ                    アセトニトリル
Ｂｏｃ                    ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ                ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート
ＢＳＡ                    ウシ血清アルブミン
ｎ−ＢｕＬｉ              ｎ−ブチルリチウム
ｓ−ＢｕＬｉ              ｓｅｃ−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＬｉ              ｔｅｒｔ−ブチルリチウム
Ｂｕ４ＮＢｒ              臭化テトラブチルアンモニウム
ＣａＣｌ２                塩化カルシウム
ＣＤＣｌ３                重クロロホルム
Ｃｓ２ＣＯ３              炭酸セシウム
ｄ                        二重線
ＤＣＥ                    ジクロロエタン
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ｄｄ                      二重線の二重線
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ                  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｅｑ                      当量
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ                  エーテル
ＥｔＯＨ                  エタノール
ｇ                        グラム
ｈ                        時間
ＨＡＴＵ                  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＣｌ                    塩酸
Ｈｚ                      ヘルツ
ＨＯＢｔ                  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＦ                      フッ化カリウム
Ｋ２ＣＯ３                炭酸カリウム
ＬＣ／ＭＳ                液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ                    リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＡｌＨ４              水素化リチウムアルミニウム
ＬｉＨＭＤＳ              リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ                        多重線
ＭｅＯＨ                  メタノール
ｍｇ                      ミリグラム
ＭｇＳＯ４                硫酸マグネシウム
ｍｉｎ                    分
ｍｍｏｌ                  ミリモル
ｍｐ                      融点
ＭＷ                      マイクロ波
Ｎ                        規定度
ＮａＣｌ                  塩化ナトリウム
ＮａＨ                    水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３              炭酸水素ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ            シアノ水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３              炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ                  水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４              硫酸ナトリウム
ＮＨ３                    アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ                塩化アンモニウム
ＮＭＭ                    Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ                    核磁性共鳴
ＰＢＳ                    リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ／Ｃ                  パラジウム炭素
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）    ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３        ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２          酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４        テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｈ                      フェニル
ｐｐｍ                    パーツ・パー・ミリオン
ＰｒＯＨ                  プロパノール
ＰＳＩ                    ポンド／平方インチ
ｑ                        四重項
ｑｕａｎｔ                定量的
ｑｕｉｎｔ                五重項
ｒｔ                      室温
ｓ                        一重線
ｔ                        三重線
ＴＢＡＦ                  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ                Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
【実施例】
【００７１】
概略
特に断りがない限り、商業的供給者から得た試薬および溶媒をさらに精製せずに用いる。分析データは、以下の手順内に含まれる。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ分光計で記録された。化学シフトはｐｐｍ（δ）で報告され、内標準物質として非重溶媒共鳴を用いて較正した。融点をホットステージ装置で測定し、補正はしていない。
【００７２】
実施例１：４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
工程Ａ：３−クロロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物
【００７３】
【化８】
2018530594.tif 000010
【００７４】
サッカリン（４．００ｇ；２１．８４ｍｍｏｌ；１当量）、塩化チオニル（２．３８ｍＬ；３２．７５ｍｍｏｌ；１．５当量）、および触媒量のＤＭＦ（１２０μＬ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に加えた混合液を還流下で２４時間加熱した。反応混合液を濃縮し、残渣をトルエンで再結晶化し、濾過し、冷トルエンで洗浄し、５０℃で真空下乾燥して割れた白色固体を得た。濾液を減圧下で濃縮し、トルエンで再結晶化し、濾過し、冷トルエンで洗浄した。合わせた固体を冷トルエンで洗浄し、５０℃で真空下乾燥して、３−クロロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（３．２８ｇ；７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｍ，３Ｈ）．
【００７５】
工程Ｂ：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（メチルヒドラゾノ）メチル］フェノール
【００７６】
【化９】
2018530594.tif 000011
【００７７】
４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ；６．５７ｍｍｏｌ；１当量）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液にメチルヒドラジン（５２５μＬ；９．８６ｍｍｏｌ；１．５当量）および酢酸ナトリウム（８０８．８ｍｇ；９．８６ｍｍｏｌ；１．５０当量）を加えた。この溶液をマイクロ波照射下、８０℃で５分間加熱した。この反応混合液を真空下で濃縮した。この固体を水で研和し、濾過し、水で洗浄して５０℃で乾燥後、ベージュ色の固体として２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（メチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（８７０．０ｍｇ；７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．９７（ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｓ，１Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）；６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；２．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【００７８】
工程Ｃ：４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
【００７９】
【化１０】
2018530594.tif 000012
【００８０】
３−クロロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（８１３．８ｍｇ；４．０４ｍｍｏｌ；１当量）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（メチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（８００．０ｍｇ；４．４４ｍｍｏｌ；１．１０当量）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合液を還流下で１時間３０分の間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。この固体をＡＣＮで研和し、濾過し、ＡＣＮで洗浄し、乾燥して、黄色の粉末として４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール（８１０．０ｍｇ；５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．７６（ｓ，１Ｈ）；８．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．８８（ｓ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，１Ｈ）．融点：２１８℃．
【００８１】
実施例２：４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−ヒドロキシエチル）−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
工程Ａ：４−［（Ｅ）−（２−ヒドロキシエチルヒドラゾノ）メチル］−２−メトキシ−フェノール
【００８２】
【化１１】
2018530594.tif 000013
【００８３】
実施例１の工程Ｂで詳述した同じ手順を用いて、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ；６．５７ｍｍｏｌ；１当量）および２−ヒドロキシエチルヒドラジン（４４６μＬ；６．５７ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の固体として４−［（Ｅ）−（２−ヒドロキシエチルヒドラゾノ）メチル］−２−メトキシ−フェノール（１．８４ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．５４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；３．１３（ｍ，２Ｈ）．
【００８４】
工程Ｂ：４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
【００８５】
【化１２】
2018530594.tif 000014
【００８６】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、４−［（Ｅ）−（２−ヒドロキシエチルヒドラゾノ）メチル］−２−メトキシ−フェノール（８００．０ｍｇ；３．８１ｍｍｏｌ；１．１当量）および３−クロロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例１の工程Ａ、６９７．５ｍｇ；３．４６ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の粉末として４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール（１．０８ｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．７９（ｓ，１Ｈ）；８．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．１４（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＯＨ）；４．４２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）．融点：２６４℃．
【００８７】
実施例３：４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−エチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
工程Ａ：４−［（Ｅ）−（エチル−ヒドラゾノ）メチル］−２−メトキシ−フェノール
【００８８】
【化１３】
2018530594.tif 000015
【００８９】
実施例１の工程Ｂで詳述した同じ手順を用いて、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１５０．０ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ；１当量）およびエチルヒドラジン塩酸塩（１０４．７ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ；１．１当量）を出発材料として化合物を調製して、橙色の固体として４−［（Ｅ）−（エチル−ヒドラゾノ）メチル］−２−メトキシ−フェノール（２１８．６ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．５０（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９０】
工程Ｂ：４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−エチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
【００９１】
【化１４】
2018530594.tif 000016
【００９２】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、４−［（Ｅ）−（エチル−ヒドラゾノ）メチル］−２−メトキシ−フェノール（２１５．０ｍｇ；１．１１ｍｍｏｌ；１．１当量）および３−クロロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例１の工程Ａ、２０２．９ｍｇ；１．０１ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、淡黄色の粉末として４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−エチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール（１３８．５ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ９．８０（ｓ，１Ｈ）；８．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．３８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；１．２９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．融点：２００−２０２℃．
【００９３】
実施例４：４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール塩酸塩
工程Ａ：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（２−モルホリノエチルヒドラゾノ）メチル］フェノール
【００９４】
【化１５】
2018530594.tif 000017
【００９５】
実施例１の工程Ｂで詳述した同じ手順を用いて、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１５０．０ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ；１当量）および４−（２−ヒドラジニルエチル）モルホリン（１５７．５ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ；１．１当量）を出発材料として化合物を調製して、橙色の固体として２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（２−モルホリノエチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（８４．１ｍｇ、３０％）を得た。これを以下の工程でさらに精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．５８（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｍ，４Ｈ）；３．３１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．６３（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｍ，４Ｈ）．
【００９６】
工程Ｂ：４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール塩酸塩
【００９７】
【化１６】
2018530594.tif 000018
【００９８】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（２−モルホリノエチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（８４．０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．１当量）および３−クロロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例１の工程Ａ、５５．１ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の粉末として４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール塩酸塩（４４．９ｍｇ；３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．４５（ｍ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；９．８５（ｓ，１Ｈ）；８．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．７８（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｍ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．６２（ｍ，４Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．２７（ｍ，２Ｈ）．融点：２２２−２４８℃．
【００９９】
実施例５：４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（３−ヒドロキシプロピル）ヒドラゾノ］−メチル］−２−メトキシ−フェノール
工程Ａ：４−［（Ｅ）−（３−ヒドロキシプロピルヒドラゾノ）メチル］−２−メトキシ−フェノール
【０１００】
【化１７】
2018530594.tif 000019
【０１０１】
実施例１の工程Ｂで詳述した同じ手順を用いて、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（２００．０ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ；１当量）および３−ヒドラジニルプロパン−１−オル（１３０．３ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ；１．１当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の粉末として４−［（Ｅ）−（３−ヒドロキシプロピルヒドラゾノ）メチル］−２−メトキシ−フェノール（８１５．８ｍｇ、定量的）を得た。これをさらに精製せずに直接次の工程で用いた。
【０１０２】
工程Ｂ：４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（３−ヒドロキシプロピル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
【０１０３】
【化１８】
2018530594.tif 000020
【０１０４】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、４−［（Ｅ）−（３−ヒドロキシプロピルヒドラゾノ）メチル］−２−メトキシ−フェノール（２９０．０ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ；１．１当量）および３−クロロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例１の工程Ａ、２３７．０ｍｇ；１．１８ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の粉末として４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（３−ヒドロキシプロピル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール（１６４．１ｍｇ；３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．７７（ｓ，１Ｈ）；８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ；１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．７２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．３６（ｄｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．５６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）．融点：２３１−２３３℃．
【０１０５】
実施例６：４−［（Ｅ）−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール塩酸塩
工程Ａ：４−［（Ｅ）−［３−（ジメチルアミノ）プロピルヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
【０１０６】
【化１９】
2018530594.tif 000021
【０１０７】
実施例１の工程Ｂで詳述した同じ手順を用いて、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（２００．０ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ；１当量）および［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ヒドラジン二塩酸塩（３７４．９ｍｇ；１．９７ｍｍｏｌ；１．５当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の油状物として４−［（Ｅ）−［３−（ジメチルアミノ）プロピルヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール（５８５．０ｍｇ；定量的）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．１２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．９２（ｍ，２Ｈ）；２．６２（ｓ，６Ｈ）；１．８７（ｍ，２Ｈ）．
【０１０８】
工程Ｂ：４−［（Ｅ）−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール塩酸塩
【０１０９】
【化２０】
2018530594.tif 000022
【０１１０】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、４−［（Ｅ）−［３−（ジメチルアミノ）プロピルヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール（３３０．０ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ；２当量）および３−クロロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例１の工程Ａ、１３２．４ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の粉末として４−［（Ｅ）−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール塩酸塩（２０５．０ｍｇ；６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．１８（ｍ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；９．８５（ｓ，１Ｈ）；８．８６（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．５２（ｓ，１Ｈ）；８．０９（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｍ，２Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．４３（ｍ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．２４（ｍ，２Ｈ）；２．７８（ｓ，６Ｈ）；２．１４（ｍ，２Ｈ）．融点：２５２−２５８℃．
【０１１１】
実施例７：４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−メトキシエチル）ヒドラゾノ］−メチル］−２−メトキシ−フェノール
工程Ａ：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（２−メトキシエチルヒドラゾノ）メチル］フェノール
【０１１２】
【化２１】
2018530594.tif 000023
【０１１３】
実施例１の工程Ｂで詳述した同じ手順を用いて、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１５０．０ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ；１当量）および２−メトキシエチルヒドラジン塩酸塩（１２４．８ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、橙色の固体として２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（２−メトキシエチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（２５５．０ｍｇ；定量的）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；３．２９（ｓ，３Ｈ）．
【０１１４】
工程Ｂ：４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−メトキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
【０１１５】
【化２２】
2018530594.tif 000024
【０１１６】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（２−メトキシエチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（２２１．０ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ；１．１当量）および３−クロロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例１の工程Ａ、１８０．６ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、橙色の粉末として４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−メトキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール（１８８．６ｍｇ；５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ．９．７８（ｓ，１Ｈ）；８．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．５０（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，２Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）．融点：２３３℃．
【０１１７】
実施例８：３−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］アミノ］プロパン酸
工程Ａ：３−［（２Ｅ）−２−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレン］ヒドラジノ］プロパン酸
【０１１８】
【化２３】
2018530594.tif 000025
【０１１９】
実施例１の工程Ｂで詳述した同じ手順を用いて、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（２００．０ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ；１当量）および３−ヒドラジノプロパン酸（１６４．２ｍｇ；１．５８ｍｍｏｌ；１．２当量）を出発材料として化合物を調製して、褐色の油状物として３−［（２Ｅ）−２−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレン］ヒドラジノ］プロパン酸（５４２．０ｍｇ；定量的）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で用いた。
【０１２０】
工程Ｂ：３−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］アミノ］プロパン酸
【０１２１】
【化２４】
2018530594.tif 000026
【０１２２】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−［（２Ｅ）−２−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレン］ヒドラジノ］プロパン酸（１００．０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１．１当量）および３−クロロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例１の工程Ａ、７７．０ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製した。この粗混合物をクロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８、２１、２×１５０ｍｍ、５μｍ  ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、移動相：Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸／ＡＣＮ、０．１％ギ酸、流量：２５ｍｌ／分、勾配：１０−４０−５５−１００ＡＣＮ）で精製して、ベージュ色の粉末として３−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］アミノ］プロパン酸（２２．４ｍｇ；１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．５（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；９．７７（ｓ，１Ｈ）；８．８４（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．４９（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，２Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；２．７２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１２３】
実施例９：２−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
工程Ａ：２−［（２Ｅ）−２−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレン］ヒドラジノ］酢酸エチル
【０１２４】
【化２５】
2018530594.tif 000027
【０１２５】
実施例１の工程Ｂで詳述した同じ手順を用いて、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（５００．０ｍｇ；３．２９ｍｍｏｌ；１当量）およびヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（５０８．０ｍｇ；３．２９ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、２−［（２Ｅ）−２−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレン］ヒドラジノ］酢酸エチル（１．０１ｇ；定量的）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．６８（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．１０（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；１．２０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２６】
工程Ｂ：２−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］アミノ］酢酸エチル
【０１２７】
【化２６】
2018530594.tif 000028
【０１２８】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、２−［（２Ｅ）−２−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレン］ヒドラジノ］酢酸エチル（８２９．０ｍｇ；３．２９ｍｍｏｌ；１．１当量）および３−クロロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例１の工程Ａ、６０２．４ｍｇ；２．９９ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、淡黄色の粉末として２−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］アミノ］酢酸エチル（９３０．０ｍｇ；７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ９．８２（ｓ，１Ｈ）；８．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．９４（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．２１（ｓ，２Ｈ）；４．２２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２９】
工程Ｃ：２−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］アミノ］酢酸
【０１３０】
【化２７】
2018530594.tif 000029
【０１３１】
２−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］アミノ］酢酸エチル（５００．０ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ；１当量）をＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に加えた溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（１５０．８ｍｇ；３．５９ｍｍｏｌ；３．００当量）を加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。水を加えた後、ｐＨ２になるまで１Ｎ  ＨＣｌを加えた。固体を焼結ガラス漏斗で濾過し、水で洗浄し、乾燥して、淡黄色の粉末として２−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］アミノ］酢酸（４０２．３ｍｇ；７２％）を得た。これをさらに精製せずに直接次の工程で用いた。
【０１３２】
工程Ｄ：２−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
【０１３３】
【化２８】
2018530594.tif 000030
【０１３４】
１０ｍＬ丸底フラスコにおいて、２−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］アミノ］酢酸（１００．０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解した。次いで、ＮＭＭ（３７μＬ；０．３３ｍｍｏｌ；１．３当量）を加えた後、ＨＡＴＵ（１２６．９ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．３当量）を加え、反応混合液を室温で４０分間撹拌した。２−アミノエタノール（２０μＬ；０．３３ｍｍｏｌ；１．３０当量）を加え、反応混合液を室温で２１時間撹拌した。この混合液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨを加えた。この混合液を焼結ガラス漏斗で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。未精製残渣をクロマトグラフィー（カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ（ＷＡＴＥＲＳ）、流量：４２ｍｌ／分、移動相：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ、勾配：１０−３０−４５−９０ＡＣＮ）で精製して、ベージュ色の粉末として２−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（３８．８ｍｇ；３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．７７（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；８．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｍ，１Ｈ）；７．９２（ｍ，２Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；５．０５（ｓ，２Ｈ）；４．７６（ｍ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．融点：２３４℃．
【０１３５】
実施例１０：４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（３−メトキシプロピル）ヒドラゾノ］−エチル］−２−メトキシ−フェノール
工程Ａ：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（３−メトキシプロピルヒドラゾノ）メチル］フェノール
【０１３６】
【化２９】
2018530594.tif 000031
【０１３７】
実施例１の工程Ｂで詳述した同じ手順を用いて、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（２００．０ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ；１当量）および（３−メトキシプロピル）ヒドラジン塩酸塩（１８４．８ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、橙色の固体として２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（３−メトキシプロピルヒドラゾノ）メチル］フェノール（３７９．１ｍｇ；８７％）を得た。これを精製せずに次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ９．７７（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．８６（ｍ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；３．２４（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）．
【０１３８】
工程Ｂ：４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（３−メトキシプロピル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
【０１３９】
【化３０】
2018530594.tif 000032
【０１４０】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（３−メトキシプロピルヒドラゾノ）メチル］フェノール（３７０．０ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ；１．１当量）および３−クロロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例１の工程Ａ、２８４．６ｍｇ；１．４１ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の粉末として４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（３−メトキシプロピル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール（１３２．８ｍｇ；２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．７８（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．４１（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，２Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．２６（ｓ，３Ｈ）；１．９５（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．融点：２１０℃．
【０１４１】
実施例１１：４−［（Ｅ）−［２−ヒドロキシエチル−（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
工程Ａ：３−クロロ−５−メトキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物
【０１４２】
【化３１】
2018530594.tif 000033
【０１４３】
実施例１の工程Ａで詳述した同じ手順を用いて、５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１λ６，２−ベンゾチアゾール−１，１，３−トリオン（１．００ｇ；４．６９ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、３−クロロ−５−メトキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（１．０３ｇ；９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｍ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）．
【０１４４】
工程Ｂ：４−［（Ｅ）−［２−ヒドロキシエチル−（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
【０１４５】
【化３２】
2018530594.tif 000034
【０１４６】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−５−メトキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（４０４．０ｍｇ；１．７４ｍｍｏｌ；１当量）および４−［（Ｅ）−（２−ヒドロキシエチルヒドラゾノ）メチル］−２−メトキシ−フェノール（実施例２の工程Ａ、５５０．０ｍｇ；２．６２ｍｍｏｌ；１．５当量）を出発材料として化合物を調製して、淡黄色の粉末として４−［（Ｅ）−［２−ヒドロキシエチル−（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール（３０５．３ｍｇ；４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．８０（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；８．５４（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；５．１２（ｍ，１Ｈ）；４．３９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｍ，２Ｈ）．融点：２３０−２３６℃．
【０１４７】
実施例１２：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール
【０１４８】
【化３３】
2018530594.tif 000035
【０１４９】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−５−メトキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例１１の工程Ａ、４０５．８ｍｇ；１．７５ｍｍｏｌ；１当量）および２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（２−モルホリノエチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（実施例４の工程Ａ、７３４．０ｍｇ；２．６３ｍｍｏｌ；１．５当量）を出発材料として化合物を調製して、ベージュ色の粉末として２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール（２５８．７ｍｇ；３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．８１（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；８．４６（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．４６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．５４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）；２．６６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．４９（ｍ，４Ｈ）．融点：２１０−２１６℃．
【０１５０】
実施例１３：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（３−モルホリノプロピル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール塩酸塩
工程Ａ：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（３−モルホリノプロピルヒドラゾノ）メチル］フェノール
【０１５１】
【化３４】
2018530594.tif 000036
【０１５２】
実施例１の工程Ｂで詳述した同じ手順を用いて、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（４００．０ｍｇ；２．６３ｍｍｏｌ；１当量）および４−（２−ヒドラジニルプロピル）モルホリン二塩酸塩（６７１．４ｍｇ；２．８９ｍｍｏｌ；１．１当量）を出発材料として化合物を調製して、橙色の固体として２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（３−モルホリノプロピルヒドラゾノ）メチル］フェノール（９２６．０ｍｇ；定量的）を得た。これをさらに精製せずに直接次の工程に用いた。
【０１５３】
工程Ｂ：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（３−モルホリノプロピル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール塩酸塩
【０１５４】
【化３５】
2018530594.tif 000037
【０１５５】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−５−メトキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例１１の工程Ａ、４０５．４ｍｇ；１．７５ｍｍｏｌ；１当量）および２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（３−モルホリノプロピルヒドラゾノ）メチル］フェノール（７７０．０ｍｇ；２．６２ｍｍｏｌ；１．５当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の粉末として２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（３−モルホリノプロピル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール塩酸塩（３１６．７ｍｇ；３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．５６（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；９．８４（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．７３（ｍ，２Ｈ）；３．４３（ｍ，２Ｈ）；３．２８（ｍ，２Ｈ）；３．０９（ｍ，２Ｈ）；２．１８（ｍ，２Ｈ）．融点：２２７−２５３℃．
【０１５６】
実施例１４：４−［（Ｅ）−［３−ヒドロキシプロピル−（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
【０１５７】
【化３６】
2018530594.tif 000038
【０１５８】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−５−メトキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例１１の工程Ａ、４０５．６ｍｇ；１．７５ｍｍｏｌ；１当量）および４−［（Ｅ）−（３−ヒドロキシプロピルヒドラゾノ）メチル］−２−メトキシ−フェノール（実施例５の工程Ａ、５８９．０ｍｇ；２．６３ｍｍｏｌ；１．５当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の粉末として４−［（Ｅ）−［３−ヒドロキシプロピル−（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール（２０２．４ｍｇ；２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．７８（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８．Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；１．８７（ｍ，２Ｈ）．融点：１９５−１９７℃．
【０１５９】
実施例１５：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−メトキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール
【０１６０】
【化３７】
2018530594.tif 000039
【０１６１】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−５−メトキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例１１の工程Ａ、２００．０ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ；１当量）および２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（２−メトキシエチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（実施例７の工程Ａ、２８３．９ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ；１．１当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の粉末として２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−メトキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール（２３６．９ｍｇ；６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．７８（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）．融点：２１２℃．
【０１６２】
実施例１６：４−［（Ｅ）−［（５，７−ジメトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
工程Ａ：３−クロロ−５，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物
【０１６３】
【化３８】
2018530594.tif 000040
【０１６４】
実施例１の工程Ａで詳述した同じ手順を用いて、５，７−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１λ６，２−ベンゾチアゾール−１，１，３−トリオン（１．００ｇ；４．１１ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、ベージュ色の固体として３−クロロ−５，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（１．０８ｇ；定量的）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）．
【０１６５】
工程Ｂ：４−［（Ｅ）−［（５，７−ジメトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
【０１６６】
【化３９】
2018530594.tif 000041
【０１６７】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−５，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（１７２．１ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；１当量）および２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（メチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（実施例１の工程Ｂ、２３７．０ｍｇ；１．３２ｍｍｏｌ；２当量）を出発材料として化合物を調製して、ベージュ色の固体として４−［（Ｅ）−［（５，７−ジメトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール（２３５．０ｍｇ；８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．８０（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）．融点＞２６０℃．
【０１６８】
実施例１７：４−［（Ｅ）−［（５，７−ジメトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
【０１６９】
【化４０】
2018530594.tif 000042
【０１７０】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−５，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例１６の工程Ａ、１７１．９ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；１当量）および４−［（Ｅ）−（２−ヒドロキシエチルヒドラゾノ）メチル］−２−メトキシ−フェノール（実施例２の工程Ａ、２７６．３ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ；２当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の粉末として４−［（Ｅ）−［（５，７−ジメトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール（６６．０ｍｇ；２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．８２（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；５．１８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）．融点＞２６０℃．
【０１７１】
実施例１８：４−［（Ｅ）−［（５，７−ジメトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール塩酸塩
【０１７２】
【化４１】
2018530594.tif 000043
【０１７３】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−５，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例１６の工程Ａ、２２９．３ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ；１当量）および２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（２−モルホリノエチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（実施例４の工程Ａ、３６７．２ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ；１．５当量）を出発材料として化合物を調製して、オフホワイト色の粉末として４−［（Ｅ）−［（５，７−ジメトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール塩酸塩（１３９．０ｍｇ；２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．７０（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；９．８６（ｓ，１Ｈ）；８．７８（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．７４（ｍ，２Ｈ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．４８（ｍ，２Ｈ）；３．２６（ｍ，２Ｈ）．融点：２６２℃．
【０１７４】
実施例１９：４−［（Ｅ）−［（５，７−ジメトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−メトキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
【０１７５】
【化４２】
2018530594.tif 000044
【０１７６】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−５，７−ジメトキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例１６の工程Ａ、１００．０ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１当量）および２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（２−メトキシエチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（実施例７の工程Ａ、１２５．７ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１．１当量）を出発材料として化合物を調製して、橙色の粉末として４−［（Ｅ）−［（５，７−ジメトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−メトキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール（５９．９ｍｇ；３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．７６（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．２９（ｓ，３Ｈ）．融点：２３８℃．
【０１７７】
実施例２０：４−［（Ｅ）−［（５−フルオロ−７−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
工程Ａ：３−クロロ−５−フルオロ−７−メチル−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物
【０１７８】
【化４３】
2018530594.tif 000045
【０１７９】
実施例１の工程Ａで詳述した同じ手順を用いて、５−フルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１λ６，２−ベンゾチアゾール−１，１，３−トリオン（１．００ｇ；４．６５ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、褐色の固体として３−クロロ−５−フルオロ−７−メチル−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（５００．０ｍｇ；４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．７２（ｍ，１Ｈ）；７．６９（ｍ，１Ｈ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）．
【０１８０】
工程Ｂ：４−［（Ｅ）−［（５−フルオロ−７−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
【０１８１】
【化４４】
2018530594.tif 000046
【０１８２】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−５−フルオロ−７−メチル−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（１５０．０ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ；１当量）および２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（メチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（実施例１の工程Ｂ、２３１．４ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ；２当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の粉末として４−［（Ｅ）−［（５−フルオロ−７−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール（１３６．０ｍｇ；５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．８１（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）．融点＞２６０℃．
【０１８３】
実施例２１：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］フェノール
工程Ａ：２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）ベンゼンスルホンアミド
【０１８４】
【化４５】
2018530594.tif 000047
【０１８５】
クミルアミン（１．２２ｍＬ；８．４８ｍｍｏｌ；２．４当量）およびＴＥＡ（５９１μＬ；４．２４ｍｍｏｌ；１．２当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加えて０℃で撹拌した懸濁液に、塩化２−メトキシベンゼンスルホニル（７３０．０ｍｇ；３．５３ｍｍｏｌ；１当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液をゆっくりと（２分間かけて）加えた。この混合液を室温で３時間撹拌した。反応混合液をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、白色粉末として２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）ベンゼンスルホンアミド（８７４．０ｍｇ；８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．４９（ｍ，３Ｈ）；７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．１４（ｍ，４Ｈ）；６．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；１．４３（ｓ，６Ｈ）．
【０１８６】
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシ−２−［（１−メチル−１−フェニル−エチル）スルファモイル］ベンズアミド
【０１８７】
【化４６】
2018530594.tif 000048
【０１８８】
２−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）ベンゼンスルホンアミド（８７０．０ｍｇ；２．８５ｍｍｏｌ；１当量）およびＴＭＥＤＡ（９４６μＬ；６．２７ｍｍｏｌ；２．２当量）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に加えて−７４℃に冷却した溶液（アルゴン下で火炎乾燥させた三首フラスコ内）に、ｓ−Ｂｕｌｉ（４．４８ｍＬ；ヘキサン中１．６モル／Ｌ；６．２７ｍｍｏｌ；２．２当量）の溶液を滴下した。得られた黄色溶液を２時間撹拌した。次いで、塩化ジエチルカルバモイル（４３３μｌ；３．４２ｍｍｏｌ；１．２当量）を滴下し（Ｔを−７０℃〜−６５℃に維持）、混合液をゆっくり４５分間かけて室温まで温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。未精製残渣をクロマトグラフィー（カラムＳｉＯ２：２５ｇ、流量：５０ｍＬ／分、勾配：１００％シクロヘキサンから５０／５０シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色粉末としてＮ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシ−２−［（１−メチル−１−フェニル−エチル）スルファモイル］ベンズアミド（１７０．０ｍｇ；１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．１４（ｍ，３Ｈ）；７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，１Ｈ）；２．８８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；１．５０（ｓ，３Ｈ）；１．４３（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８９】
工程Ｃ：Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシ−２−スルファモイル−ベンズアミド
【０１９０】
【化４７】
2018530594.tif 000049
【０１９１】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシ−２−［（１−メチル−１−フェニル−エチル）スルファモイル］ベンズアミド（１７０．０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、この混合液を０℃まで冷却した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、この混合液を０℃で撹拌した。反応混合液を真空下で濃縮し、ＤＣＭで３回共蒸発させて、白色固体としてＮ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシ−２−スルファモイル−ベンズアミドを得た。これを直接次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，３Ｈ）；６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．１８（ｍ，１Ｈ）；３．０１（ｍ，２Ｈ）；１．０９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９２】
工程Ｄ：７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−オン
【０１９３】
【化４８】
2018530594.tif 000050
【０１９４】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシ−２−スルファモイル−ベンズアミド（１２０．３ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１当量）をＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、還流下で２時間加熱した。ＡｃＯＨを真空下で除去し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で研和し、濾過し、水で洗浄し、５０℃で真空下乾燥した。この固体をヘプタンで研和してさらに精製し、真空下で乾燥後、白色固体として７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−オン（５０．０ｍｇ；５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）．
【０１９５】
工程Ｅ：３−クロロ−７−メトキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物
【０１９６】
【化４９】
2018530594.tif 000051
【０１９７】
実施例１の工程Ａで詳述した同じ手順を用いて、７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−オン（５０．０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、白色粉末として３−クロロ−７−メトキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（５４．０ｍｇ；９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）．
【０１９８】
工程Ｆ：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］フェノール
【０１９９】
【化５０】
2018530594.tif 000052
【０２００】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−７−メトキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（５４．０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１当量）および２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（メチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（実施例１の工程Ｂ、６３．０ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１．５当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の粉末として２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］フェノール（６０．０ｍｇ；６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．７６（ｓ，１Ｈ）；８．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）．融点＞２６０℃．
【０２０１】
実施例２２：４−［（Ｅ）−［２−ヒドロキシエチル−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
【０２０２】
【化５１】
2018530594.tif 000053
【０２０３】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−７−メトキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例２１の工程Ｅ、１００．０ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；１当量）および４−［（Ｅ）−（２−ヒドロキシエチルヒドラゾノ）メチル］−２−メトキシ−フェノール（実施例２の工程Ａ、１３６．１ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；１．５当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の固体として４−［（Ｅ）−［２−ヒドロキシエチル−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール（１２３．０ｍｇ；７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．８３（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；５．２０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．３８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｍ，２Ｈ）．融点＞２６０℃．
【０２０４】
実施例２３：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール塩酸塩
【０２０５】
【化５２】
2018530594.tif 000054
【０２０６】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−７−メトキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例２１の工程Ｅ、１００．０ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；１当量）および２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（２−モルホリノエチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（実施例４の工程Ａ、１８０．９ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；１．５当量）を出発材料として化合物を調製して、淡黄色の粉末として２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール塩酸塩（１０５．０ｍｇ；４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．８３（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；９．８７（ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．７６（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；３．９７（ｍ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｍ，２Ｈ）；３．４７（ｍ，６Ｈ）．融点＞２６０℃．
【０２０７】
実施例２４：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−メトキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール
【０２０８】
【化５３】
2018530594.tif 000055
【０２０９】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−７−メトキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例２１の工程Ｅ、１５０．０ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；１当量）および２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（２−メトキシエチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（実施例７の工程Ａ、１５９．７ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ；１．１当量）を出発材料として化合物を調製して、淡黄色の固体として２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−メトキシエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール（９１．９ｍｇ；３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．７７（ｓ，１Ｈ）；８．４６（ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．２９（ｓ，３Ｈ）．融点：２２５−２２７℃．
【０２１０】
実施例２５：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［メチル−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール
工程Ａ：４−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）ベンゼンスルホンアミド
【０２１１】
【化５４】
2018530594.tif 000056
【０２１２】
実施例２１の工程Ａで詳述した同じ手順を用いて、クミルアミン（４．５３ｍＬ；０．０３モル；１．２当量）および塩化４−トルエンスルホニル（５．００ｇ；０．０３モル；１当量）を出発材料として化合物を調製して、白色粉末として４−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）ベンゼンスルホンアミド（５．００ｇ；６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．９８（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．１５（ｍ，５Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）；１．４４（ｓ，６Ｈ）．
【０２１３】
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−メチル−２−［（１−メチル−１−フェニル−エチル）スルファモイル］ベンズアミド
【０２１４】
【化５５】
2018530594.tif 000057
【０２１５】
実施例２１の工程Ｂで詳述した同じ手順を用いて、４−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）ベンゼンスルホンアミド（５．００ｇ；１７．２８ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、無色のガム状物としてＮ，Ｎ−ジエチル−５−メチル−２−［（１−メチル−１−フェニル−エチル）スルファモイル］ベンズアミド（３．９３ｇ；５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．０１（ｍ，５Ｈ）；６．８３（ｍ，１Ｈ）：６．２１（ｓ，１Ｈ）；３．５９（ｍ，１Ｈ）；３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．１３（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；１．７９（ｓ，３Ｈ）；１．５６（ｓ，３Ｈ）；１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１６】
工程Ｃ：Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−メチル−２−スルファモイル−ベンズアミド
【０２１７】
【化５６】
2018530594.tif 000058
【０２１８】
実施例２１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−メチル−２−［（１−メチル−１−フェニル−エチル）スルファモイル］ベンズアミド（４．２０ｇ；１０．８１ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、無色の油状物としてＮ，Ｎ−ジエチル−５−メチル−２−スルファモイル−ベンズアミド（２．９２ｇ；９９％）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で用いた。
【０２１９】
工程Ｄ：５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−オン
【０２２０】
【化５７】
2018530594.tif 000059
【０２２１】
実施例２１の工程Ｄで詳述した同じ手順を用いて、Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−メチル−２−スルファモイル−ベンズアミド（２．９２ｇ；１０．８１ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、白色粉末として５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−オン（１．５４ｇ；７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）．
【０２２２】
工程Ｅ：３−クロロ−５−メチル−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物
【０２２３】
【化５８】
2018530594.tif 000060
【０２２４】
実施例１の工程Ａで詳述した同じ手順を用いて、５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−オン（１．５４ｇ；０．０１モル；１当量）を出発材料として化合物を調製して、白色粉末として３−クロロ−５−メチル−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（１．５４ｇ；９１％）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で用いた。
【０２２５】
工程Ｆ：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［メチル−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール
【０２２６】
【化５９】
2018530594.tif 000061
【０２２７】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−５−メチル−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（１８５．５ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ；１当量）および２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（メチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（実施例１の工程Ｂ、２３２．５ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ；１．５当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の粉末として２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［メチル−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール（６０．０ｍｇ；１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．７８（ｓ，１Ｈ）；８．７６（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；２．５３（ｓ，３Ｈ）．融点：２５３℃．
【０２２８】
実施例２６：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール塩酸塩
【０２２９】
【化６０】
2018530594.tif 000062
【０２３０】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−５−メチル−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例２５の工程Ｅ、１７５．０ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ；１当量）および２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（２−モルホリノエチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（実施例４の工程Ａ、３４０．０ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ；１．５当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の粉末として２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール塩酸塩（５６．０ｍｇ；１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．１５（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；９．８６（ｓ，１Ｈ）；８．７２（ｍ，２Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｍ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．７８（ｍ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｍ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，６Ｈ）；２．５４（ｓ，３Ｈ）．融点＞２６０℃
【０２３１】
実施例２７：４−［（Ｅ）−［２−ヒドロキシエチル−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
【０２３２】
【化６１】
2018530594.tif 000063
【０２３３】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−５−メチル−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例２５の工程Ｅ、１５０．０ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ；１当量）および４−［（Ｅ）−（２−ヒドロキシエチルヒドラゾノ）メチル］−２−メトキシ−フェノール（実施例２の工程Ａ、１６０．９ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ；１．１当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の固体として４−［（Ｅ）−［２−ヒドロキシエチル−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール（１７．６ｍｇ；６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．８１（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；５．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｍ，２Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）．
【０２３４】
実施例２８：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［２−メトキシエチル−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール
【０２３５】
【化６２】
2018530594.tif 000064
【０２３６】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−５−メチル−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例２５の工程Ｅ、１３０．０ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；１当量）および２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（２−メトキシエチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（実施例７の工程Ａ、１４８．７ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；１．１当量）を出発材料として化合物を調製して、淡黄色の固体として２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［２−メトキシエチル−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール（４０．９ｍｇ；１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．７９（ｓ，１Ｈ）；８．７０（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．２９（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）．
【０２３７】
実施例２９：４−［（Ｅ）−［２−ヒドロキシエチル−（７−メトキシ−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
工程Ａ：５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンスルホン酸塩
【０２３８】
【化６３】
2018530594.tif 000065
【０２３９】
２−ブロモ−５−メトキシトルエン（１４．２５ｍＬ；０．１０モル；１当量）を硫酸（４２ｍＬ；０．７９モル；７．８３当量）に室温（発熱反応、温度は２０℃から４０℃に上昇）で１０分間かけて注意しながら滴下した。反応混合液を１６時間撹拌した。反応混合液を注意しながら１リットルの冷水に注いだ。水を真空下で除去してから、残渣をシクロヘキサンで研和し、濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、白色粉末として５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンスルホン酸塩（２４．５０ｇ；８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．７０（ｓ，１Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）．
【０２４０】
工程Ｂ：２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンスルホン酸塩
【０２４１】
【化６４】
2018530594.tif 000066
【０２４２】
５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンスルホン酸塩（２４．５０ｇ；８７．１５ｍｍｏｌ；１当量）をＰａｒｒ反応器内でＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解した。１０％のＰｄ／Ｃ（５０％ウェット、２．５０ｇ；１１．７５ｍｍｏｌ；０．１３当量）を加え、混合液を６０℃で水素圧力（７０ｐｓｉ）下７時間撹拌した。反応混合液をワットマン（登録商標）紙で濾過し、乾燥するまで濃縮した（橙色の固体）。粗生成物をＤＣＭでスラリー化し、０℃まで冷却した。沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄して、白色粉末として２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンスルホン酸塩（１３．５６ｇ；７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；６．６７（ｄｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）．
【０２４３】
工程Ｃ：塩化２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンスルホニル
【０２４４】
【化６５】
2018530594.tif 000067
【０２４５】
塩化チオニル（３４ｍＬ；４６８．６９ｍｍｏｌ；６．９９当量）を２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンスルホン酸塩（１３．５６ｇ；６７．０５ｍｍｏｌ；１当量）に１０分間かけて注意深く加えた。次いで、反応混合液を還流下で２時間撹拌した。過剰の塩化チオニルを減圧下で蒸発させて除去し、残渣を水とＤＣＭで分配した。次いで、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥するまで蒸発させて、黄色の油状物として塩化２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンスルホニル（５．６０ｇ；３６％）を得た。この油状物は結晶化した（生成物はさらに精製せずに次の工程で用いた）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１（ｓ，１Ｈ）；６．６７（ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）．
【０２４６】
工程Ｄ：２−メトキシ−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）ベンゼンスルホンアミド
【０２４７】
【化６６】
2018530594.tif 000068
【０２４８】
実施例２１の工程Ａで詳述した同じ手順を用いて、クミルアミン（４．３８ｍＬ；０．０３モル；１．２当量）および塩化２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンスルホニル（５．６０ｇ；０．０３モル；１当量）を出発材料として化合物を調製して、白色粉末として２−メトキシ−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）ベンゼンスルホンアミド（４．７７ｇ；５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．４４（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．１５（ｍ，３Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；６．７７（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；１．４１（ｓ，６Ｈ）．
【０２４９】
工程Ｅ：Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシ−５−メチル−２−［（１−メチル−１−フェニル−エチル）スルファモイル］ベンズアミド
【０２５０】
【化６７】
2018530594.tif 000069
【０２５１】
実施例２１の工程Ｂで詳述した同じ手順を用いて、２−メトキシ−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）ベンゼンスルホンアミド（４．７７ｇ；０．０１モル；１当量）を出発材料として化合物を調製して、白色粉末としてＮ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシ−５−メチル−２−［（１−メチル−１−フェニル−エチル）スルファモイル］ベンズアミド（０．７３ｇ；１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．３７（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｍ，３Ｈ）；６．８６（ｓ，１Ｈ）；６．５３（ｓ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．４３（ｍ，１Ｈ）；３．２４（ｍ，１Ｈ）；２．９２（ｍ，２Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；１．４８（ｓ，３Ｈ）；１．４２（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２５２】
工程Ｆ：Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシ−５−メチル−２−スルファモイル−ベンズアミド
【０２５３】
【化６８】
2018530594.tif 000070
【０２５４】
実施例２１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシ−５−メチル−２−［（１−メチル−１−フェニル−エチル）スルファモイル］ベンズアミド（７３０．０ｍｇ；１．７４ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、白色シロップとしてＮ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシ−５−メチル−２−スルファモイル−ベンズアミド（５２３．０ｍｇ；９９％）を得た。これをさらに精製せずに直接次の工程で用いた。
【０２５５】
工程Ｇ：７−メトキシ−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−オン
【０２５６】
【化６９】
2018530594.tif 000071
【０２５７】
実施例２１の工程Ｄで詳述した同じ手順を用いて、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシ−５−メチル−２−スルファモイル−ベンズアミド（５２３．０ｍｇ；１．７４ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、白色粉末として７−メトキシ−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−オン（３６０．０ｍｇ；９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）．
【０２５８】
工程Ｈ：３−クロロ−７−メトキシ−５−メチル−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物
【０２５９】
【化７０】
2018530594.tif 000072
【０２６０】
実施例１の工程Ａで詳述した同じ手順を用いて、７−メトキシ−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−オン（３６０．０ｍｇ；１．５８ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、白色粉末として３−クロロ−７−メトキシ−５−メチル−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（３８０．０ｍｇ；９８％）を得た。これをさらに精製せずに直接次の工程で用いた。
【０２６１】
工程Ｉ：４−［（Ｅ）−［２−ヒドロキシエチル−（７−メトキシ−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
【０２６２】
【化７１】
2018530594.tif 000073
【０２６３】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−７−メトキシ−５−メチル−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（５０．０ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１当量）および４−［（Ｅ）−（２−ヒドロキシエチルヒドラゾノ）メチル］−２−メトキシ−フェノール（実施例２の工程Ａ、６４．２ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．５当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の粉末として４−［（Ｅ）−［２−ヒドロキシエチル−（７−メトキシ−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール（７６．０ｍｇ；８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．７９（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；５．１３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）．
【０２６４】
実施例３０：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［２−メトキシエチル−（７−メトキシ−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール
【０２６５】
【化７２】
2018530594.tif 000074
【０２６６】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−７−メトキシ−５−メチル−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例２９の工程Ｈ、５０．０ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１当量）および２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（３−モルホリノプロピルヒドラゾノ）メチル］フェノール（実施例１３の工程Ａ、６８．５ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．５当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の粉末として２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［２−メトキシエチル−（７−メトキシ−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール（５８．０ｍｇ；６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．７７（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．２９（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）．融点：２６１℃
【０２６７】
実施例３１：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（７−メトキシ−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］フェノール
【０２６８】
【化７３】
2018530594.tif 000075
【０２６９】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−７−メトキシ−５−メチル−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例２９の工程Ｈ、５０．０ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１当量）および２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（メチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（実施例１の工程Ｂ、５５．０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．５当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の粉末として２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（７−メトキシ−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］フェノール（５７．０ｍｇ；７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．７６（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｓ，１Ｈ）；７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）．
【０２７０】
実施例３２：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（７−メトキシ−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール塩酸塩
【０２７１】
【化７４】
2018530594.tif 000076
【０２７２】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−７−メトキシ−５−メチル−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例２９の工程Ｈ、５０．０ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１当量）および２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（２−モルホリノエチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（実施例４の工程Ａ、９４．８ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．５当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の粉末として２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（７−メトキシ−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２−モルホリノエチル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール塩酸塩（６０．０ｍｇ；５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．９７（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；９．８４（ｓ，１Ｈ）；８．６４（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．７５（ｍ，２Ｈ）；４．０８（ｍ，２Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．４９（ｍ，２Ｈ）；３．２６（ｍ，２Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）．
【０２７３】
実施例３３：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［メチル−（６−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール
工程Ａ：６−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−オン
【０２７４】
【化７５】
2018530594.tif 000077
【０２７５】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ錯体（３８．９ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；０．０５当量）およびトリメチルボロキシン（１９９μＬ；１．４３ｍｍｏｌ；１．５当量）をアルゴン下で６−ブロモサッカリン（２５０．０ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ；１当量）のエチレングリコールジメチルエーテル（２．５ｍＬ）溶液に加えた。次いで、Ｋ２ＣＯ３（１９７．８ｍｇ；１．４３ｍｍｏｌ；１．５０当量）の水（１ｍＬ）溶液を加えて、反応液をマイクロ波照射下１２０℃で１５分間撹拌した。混合液をワットマン（登録商標）紙で濾過した。濾液を減圧濃縮した。水を加え、混合液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。次いで、水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、淡黄色の粉末として６−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−オン（１５６．０ｍｇ；７９％）を得た。これをさらに精製せずに直接次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｄｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）．
【０２７６】
工程Ｂ：３−クロロ−６−メチル−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物
【０２７７】
【化７６】
2018530594.tif 000078
【０２７８】
実施例１の工程Ａで詳述した同じ手順を用いて、６−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−オン（１５０．０ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、褐色の油状物として３−クロロ−６−メチル−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（１７７．０ｍｇ；定量的）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）．
【０２７９】
工程Ｃ：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［メチル−（６−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール
【０２８０】
【化７７】
2018530594.tif 000079
【０２８１】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−６−メチル−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（１６４．０ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ；１当量）および２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（メチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（実施例１の工程Ｂ、２０５．６ｍｇ；１．１４ｍｍｏｌ；１．５当量）を出発材料として化合物を調製して、褐色の粉末として２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［メチル−（６−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール（７２．０ｍｇ；２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．７８（ｓ，１Ｈ）；８．７６（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；２．５３（ｓ，３Ｈ）．
【０２８２】
実施例３４：３−［［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］−メチル−アミノ］−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
工程Ａ：３−［［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］−メチル−アミノ］−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル
【０２８３】
【化７８】
2018530594.tif 000080
【０２８４】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−１，１−ジオキソ−１λ６，２−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（２５０．０ｍｇ；０．９６ｍｍｏｌ；１当量）および２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（メチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（実施例１の工程Ｂ、３４６．９ｍｇ；１．９３ｍｍｏｌ；２当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の固体として３−［［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］−メチル−アミノ］−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（２７４．３ｍｇ；７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ９．８０（ｓ，１Ｈ）；９．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，２Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）．
【０２８５】
工程Ｂ：３−［［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］−メチル−アミノ］−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
【０２８６】
【化７９】
2018530594.tif 000081
【０２８７】
３−［［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］−メチル−アミノ］−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（２５０．０ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ；１当量）のＴＨＦ（７．５ｍＬ）溶液に、水（５ｍＬ）に可溶化した水酸化リチウム（２９．７ｍｇ；１．２４ｍｍｏｌ；２当量）を加えた。反応混合液を室温で５時間撹拌した。反応混合液を真空下で濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌを加えた。固体を濾過し、真空乾燥し、アセトニトリルで研和した。この固体を濾過して、黄色の固体として３−［［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］−メチル−アミノ］−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（１４５．６ｍｇ；５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．９（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；９．７９（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）．融点＞２６０℃
【０２８８】
実施例３５：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］フェノール
工程Ａ：１−（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−１−メチル−ヒドラジン
【０２８９】
【化８０】
2018530594.tif 000082
【０２９０】
３−クロロ−５−メトキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例１１の工程Ａ、２００．０ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ；１当量）を乾燥ＴＨＦ（１．２ｍＬ）に溶解してから、メチルヒドラジン（５１μｌ；０．９５ｍｍｏｌ；１．１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合液を還流下で４５分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水、１Ｎ  ＮａＯＨ、再び水（濾液のｐＨが中性になるまで）によって洗浄した。この固体をオーブン内で真空下４０℃で乾燥して、白色粉末として１−（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−１−メチル−ヒドラジン（８０．７ｍｇ；３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．５８（ｓ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）．
【０２９１】
工程Ｂ：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］フェノール
【０２９２】
【化８１】
2018530594.tif 000083
【０２９３】
１−（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−１−メチル−ヒドラジン（８０．０ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１当量）および４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（５５．５ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．１当量）を１，４−ジオキサン（１．２０ｍＬ）に懸濁し、還流下で７時間加熱した。ジオキサンを真空下で除去した。残った固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、淡黄色の粉末として２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（５−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］フェノール（９２．２ｍｇ；７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．７７（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）．融点：２９９−３００℃
【０２９４】
実施例３６：４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−イソプロピル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
工程Ａ：４−［（Ｅ）−（イソプロピルヒドラゾノ）メチル］−２−メトキシ−フェノール
実施例１の工程Ｂで詳述した同じ手順を用いて、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１００．０ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；１当量）およびイソプロピルヒドラジン塩酸塩（８０．０ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ；１．１当量）を出発材料として化合物を調製して、橙色の固体として４−［（Ｅ）−（イソプロピルヒドラゾノ）メチル］−２−メトキシ−フェノール（１２５．１ｍｇ、９１％）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１１．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；１０．０６（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；８．６１（ｓ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２９５】
工程Ｂ：４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−イソプロピル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
【０２９６】
【化８２】
2018530594.tif 000084
【０２９７】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、４−［（Ｅ）−（イソプロピルヒドラゾノ）メチル］−２−メトキシ−フェノール（１２０．０ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；１．１当量）および３−クロロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例１の工程Ａ、１０５．６ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、淡黄色の粉末として４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−イソプロピル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール（３１．３ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６２（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｍ，１Ｈ）；８．０３（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．１１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．融点：８０−８４℃．
【０２９８】
実施例３７：４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
工程Ａ：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（２，２，２−トリフルオロエチルヒドラゾノ）メチル］フェノール
【０２９９】
【化８３】
2018530594.tif 000085
【０３００】
実施例１の工程Ｂで詳述した同じ手順を用いて、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（２００．０ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ；１当量）および２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（１８２μＬ；１．４５ｍｍｏｌ；１．１当量）を出発材料として化合物を調製して、灰色の固体として２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（２，２，２−トリフルオロエチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（３０２．１ｍｇ、９３％）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．２４（ｓ，１Ｈ）；６．８９（ｍ，２Ｈ）；５．４５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｄｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３０１】
工程Ｂ：４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
【０３０２】
【化８４】
2018530594.tif 000086
【０３０３】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（２，２，２−トリフルオロエチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（３０２．０ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ；１．１当量）および３−クロロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例１の工程Ａ、２２３．０ｍｇ；１．１１ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、橙色の粉末として４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール（１９５．７ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．８６（ｓ，１Ｈ）；８．８６（ｍ，１Ｈ）；８．５８（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．９４（ｍ，２Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．４０（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）．融点：２４４−２５３℃．
【０３０４】
実施例３８：４−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］アミノ］安息香酸
工程Ａ：４−［（２Ｅ）−２−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレン］ヒドラジノ］安息香酸
【０３０５】
【化８５】
2018530594.tif 000087
【０３０６】
実施例１の工程Ｂで詳述した同じ手順を用いて、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１５０．０ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ；１当量）および４−ヒドラジノ安息香酸（１６５．０ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ；１．１当量）を出発材料として化合物を調製して、褐色の固体として４−［（２Ｅ）−２−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレン］ヒドラジノ］安息香酸（３６５．７ｍｇ、定量的）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１０．４３（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｍ，３Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｍ，３Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）．
【０３０７】
工程Ｂ：４−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］アミノ］安息香酸
【０３０８】
【化８６】
2018530594.tif 000088
【０３０９】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（２，２，２−トリフルオロエチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（２８３．０ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ；１．１当量）および３−クロロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（実施例１の工程Ａ、１８１．２ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ；１当量）を出発材料として化合物を調製して、ベージュ色の粉末として４−［（１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−［（Ｅ）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）メチレンアミノ］アミノ］安息香酸（３３．１ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｍ，１Ｈ）；８．１６（ｍ，１Ｈ）；８．００（ｍ，３Ｈ）；７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）．融点：２２５−２３４℃．
【０３１０】
実施例３９：４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−６−フェニル−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］−メチル］−２−メトキシ−フェノール
工程Ａ：１，１−ジオキソ−６−フェニル−１，２−ベンゾチアゾル−３−オン
【０３１１】
【化８７】
2018530594.tif 000089
【０３１２】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７７．９０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；０．０５当量）およびフェニルホウ酸（２７９．１４ｍｇ；２．２９ｍｍｏｌ；１．２０当量）を６−ブロモ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−オン（５００．００ｍｇ；１．９１ｍｍｏｌ；１．００当量）のエチレングリコールジメチルエーテル（５．００ｍｌ）溶液に加えた。Ｋ２ＣＯ３（３９５．５０ｍｇ；２．８６ｍｍｏｌ；１．５０当量）の水（１．６７ｍｌ）溶液を加え、反応液をマイクロ波照射下１２０℃で１０分間撹拌した。次いで、混合液をワットマン（登録商標）紙で濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、得られた水相をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。次いで、水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥して、橙色の粉末として１，１−ジオキソ−６−フェニル−１，２−ベンゾチアゾル−３−オン（４０９．０ｍｇ；８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．２５（ｍ，２Ｈ）；８．１９（ｍ，１Ｈ）；７．８３（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｍ，３Ｈ）．
【０３１３】
工程Ｂ：３−クロロ−６−フェニル−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物
【０３１４】
【化８８】
2018530594.tif 000090
【０３１５】
実施例１の工程Ａで詳述した同じ手順を用いて、１，１−ジオキソ−６−フェニル−１，２−ベンゾチアゾル−３−オン（４０９．０ｍｇ；１．５８ｍｍｏｌ；１．００当量）を出発材料として化合物を調製して、褐色の固体として３−クロロ−６−フェニル−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（４３７．０ｍｇ；定量的）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｍ，１Ｈ）；７．８８（ｍ，２Ｈ）；７．５１（ｍ，３Ｈ）；７．２１（ｍ，２Ｈ）．
【０３１６】
工程Ｃ：４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−６−フェニル−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
【０３１７】
【化８９】
2018530594.tif 000091
【０３１８】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−６−フェニル−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（１９２．７ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ；１．００当量）および２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（メチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（実施例１の工程Ｂ、２５０．０ｍｇ；１．３９ｍｍｏｌ；２当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の粉末として４−［（Ｅ）−［（１，１−ジオキソ−６−フェニル−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール（１１．０ｍｇ；４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．７４（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；９．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｍ，２Ｈ）；７．５３（ｍ，３Ｈ）；７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）．
【０３１９】
実施例４０：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（６−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチルヒドラゾノ］メチル］フェノール
工程Ａ：３−クロロ−６−メトキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物
【０３２０】
【化９０】
2018530594.tif 000092
【０３２１】
実施例１の工程Ａで詳述した同じ手順を用いて、６−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−オン（１．００ｇ；４．６９ｍｍｏｌ；１．００当量）を出発材料として化合物を調製して、橙色の固体として３−クロロ−６−メトキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（１．２３ｇ；定量的）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）．
【０３２２】
工程Ｂ：２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（６−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチルヒドラゾノ］メチル］フェノール
【０３２３】
【化９１】
2018530594.tif 000093
【０３２４】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−６−メトキシ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（２００．０ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ；１．００当量）および２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（メチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（実施例１の工程Ｂ、１７１．１ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ；１．１０当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の粉末として２−メトキシ−４−［（Ｅ）−［（６−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］フェノール（３７．６ｍｇ；１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．７４（ｓ，１Ｈ）；８．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）．
【０３２５】
実施例４１：４−［（Ｅ）−［（６−フルオロ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］−メチル］−２−メトキシ−フェノール
工程Ａ：３−クロロ−６−フルオロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物
【化９２】
2018530594.tif 000094
【０３２６】
実施例１の工程Ａで詳述した同じ手順を用いて、６−フルオロ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−オン（５００．０ｍｇ；２．３７ｍｍｏｌ；１．００当量）を出発材料として化合物を調製して、淡褐色の固体として３−クロロ−６−フルオロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（２１２．００ｍｇ；４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｍ，１Ｈ）．
【０３２７】
工程Ｂ：４−［（Ｅ）−［（６−フルオロ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
【０３２８】
【化９３】
2018530594.tif 000095
【０３２９】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−６−フルオロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（５０．０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．００当量）および２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（メチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（実施例１の工程Ｂ、４５．０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．１０当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の粉末として４−［（Ｅ）−［（６−フルオロ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール（４１．０ｍｇ；５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ９．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．９２（ｍ，１Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；８．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）．融点：２６０−２６６℃．
【０３３０】
実施例４２：４−［（Ｅ）−［（５−フルオロ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］−メチル］−２−メトキシ−フェノール
工程Ａ：３−クロロ−５−フルオロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物
【０３３１】
【化９４】
2018530594.tif 000096
【０３３２】
実施例１の工程Ａで詳述した同じ手順を用いて、５−フルオロ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−オン（５００．０ｍｇ；２．３７ｍｍｏｌ；１．００当量）を出発材料として化合物を調製して、褐色の固体として３−クロロ−５−フルオロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（２７６．００ｍｇ；５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．２７（ｍ，１Ｈ）；７．８４（ｍ，２Ｈ）．
【０３３３】
工程Ｂ：４−［（Ｅ）−［（５−フルオロ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール
【０３３４】
【化９５】
2018530594.tif 000097
【０３３５】
実施例１の工程Ｃで詳述した同じ手順を用いて、３−クロロ−５−フルオロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−二酸化物（５０．０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．００当量）および２−メトキシ−４−［（Ｅ）−（メチルヒドラゾノ）メチル］フェノール（実施例１の工程Ｂ、４５．０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．１０当量）を出発材料として化合物を調製して、黄色の粉末として４−［（Ｅ）−［（５−フルオロ−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−イル）−メチル−ヒドラゾノ］メチル］−２−メトキシ−フェノール（２８．０ｍｇ；３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ９．８３（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｍ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）．融点：２３９−２４１℃．
【０３３６】
アッセイ
ＩＣ５０値の決定のためのＹＡＰ−ＴＥＡＤ  ＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイ
このアッセイは、本発明の化合物がＹＡＰ−ＴＥＡＤ相互作用を阻害する能力を明らかにする。
【０３３７】
ＡｌｐｈａＬＩＳＡ法（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用いてＹＡＰ２ペプチド（大腸菌で産生されたヒトＹＡＰ２−Ｈｉｓ６（５０−１１４））とＴＥＡＤ（ヒトＴＥＡＤ１−ＧＳＴ（大腸菌で産生されたＧＳＴ−ＴＥＡＤ１（２０９−４２６）））との会合をモニタリングして、ＹＡＰ−ＴＥＡＤ結合および阻害を評価した。具体的には、３８４ウェル（Ａｘｙｇｅｎ）において１００％ＤＭＳＯに化合物（５μｌ）を分散させた後、最高濃度を１０ｍＭとして片対数段階希釈した（１０段階の濃度）。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｄｏｎｏｒビーズ（１５μｇ／ｍｌ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、Ａｎｔｉ−６ｘＨｉｓ  ＡｌｐｈａＬｉｓＡ  Ａｃｃｅｐｔｏｒビーズ（１５μｇ／ｍｌ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、およびヒトＹＡＰ２（９ｎＭ）を１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、０．１％ＢＳＡ、０．５％ＮｏＮｉｄｅｔ（Ｒ）Ｐ４０緩衝液に加えたものを混合して「３パートナー溶液」を調製した。３８４アッセイプレート（Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）において、２μｌの各濃度の化合物、６μｌの緩衝液、６μｌのｈＴＥＡＤ１−ＧＳＴ（９ｎＭ）、および６μｌの「３パートナー溶液」を混合した。暗所で室温にて２時間平衡化した後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ装置（励起６８０ｎｍ／発光５７０ｎｍ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。
【０３３８】
結果は、阻害率（％）＝１００×（（高対照−Ｃｐｄ）／（高対照−低対照））として表した。ここで、高対照はすべての成分を用いて得られた最大応答であり、低対照はＧＳＴ−Ｔｅａｄ１を除くすべての成分を用いて得られた基礎応答である。Ｃｐｄは、試験化合物に対して得られた応答である。
【０３３９】
３パラメータ曲線適合式を用いて濃度反応曲線をフィッティングし、５０％阻害に相当する濃度を決定して、ＩＣ５０（５０％阻害濃度）を決定した。
【０３４０】
本明細書で記載するＹＡＰ−ＴＥＡＤ相互作用を阻害する能力について本発明の化合物を試験した。実施例（ＥＸ）を上述のアッセイで試験したところ、ＩＣ５０が約０．０８３μΜ〜約１１．６２３μΜであることが分かった。
【０３４１】
ＹＡＰ／ＴＥＡＤ  ＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイの結果を表１に示す。
【０３４２】
表１：ＹＡＰ／ＴＥＡＤ  ＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイで決定されたＩＣ５０値
【０３４３】
【表１】
2018530594.tif 000098
【０３４４】
細胞に基づくＴＥＡＤ−ＧＡＬ４トランス活性化アッセイに対する化合物の効果
ＹＡＰ−ＴＥＡＤ相互作用阻害剤を同定するために、全長ＴＥＡＤ１配列、全長ＹＡＰ変異体（Ｓ１２７Ａ、Ｓ３９７Ａ）、およびルシフェラーゼ遺伝子レポーターを含むプラスミドを用いてＨＥＫ２９３細胞株（ＨＥＫ２９３  ＧｒｉｐＴｉｔｅＴＭ  ２９３ＭＳＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｒ７９５−０７））に対して一過性トランス活性化アッセイを行った。ＳＶ４０プロモーターがＣＭＶプロモーターに置換されたｐＳＧ５骨格プラスミドにすべての発現コンストラクトを導入した。Ｇａｌ４  ＤＮＡ結合ドメイン（ＡＡ１−１４８）と融合した全長ヒトＴＥＡＤ１  ｃＤＮＡをｐＳＧ５＿ＣＭＶにクローニングしてＴＥＡＤ１（ＦＬ）＿ｈｕｍ＿ｐＳＧ５Ｇａｌ４＿ＣＭＶを作製することにより、ＴＥＡＤ１コンストラクトを得た。また、全長ＹＡＰ変異体（Ｓ１２７Ａ、Ｓ３９７Ａ）をｐＳＧ５＿ＣＭＶにクローニングしてＹＡＰ（ＦＬ）＿ｈｕｍ＿ｐＳＧ５＿ｍｕｔＳ１２７Ａ＿Ｓ３９７Ａ＿ＣＭＶを作製した。レポータープラスミドＧＡＬ４（５ｘＲＥ）＿ＴＫ（−１０５／＋５６）＿ｐＧＬ３−Ｂａｓｉｃは、ｐＧＬ３−Ｂａｓｉｃベクターに挿入されたチミジンキナーゼ（ＴＫ）プロモーター（−１０５／＋５６）の上流にＧＡＬ４応答配列（５’−ＴＣＧＧＡＧＧＡＣＡＧＴＡＣＴＣＣ−３’）を５コピー含んでいる。また、ＹＡＰ−ＴＥＡＤ相互作用の遮断における本発明の化合物の選択性を評価するために、カウンタースクリーニングタンパク質−タンパク質相互作用トランス活性化アッセイを確立した。手短に言うと、２種類の他の発現プラスミド、すなわち、Ｇａｌ４と融合したＰ５３（ＡＡ７２−３９０）を発現するｐＢＤ−Ｐ５３、およびＳＶ４０大型Ｔ抗原（ＡＡ８４−７０８、ＡｇＴ）を発現するｐＡＤ−ＳＶ４０Ｔを作製した。８％ＣＯ２の加湿雰囲気下３７℃でＤＭＥＭ培地を用いてＨＥＫ２９３細胞を５×１０４細胞／ウェルで９６ウェルプレート（アッセイプレート）に播種した。このＤＭＥＭ培地は、４．５ｇ／ＬのＤ−グルコース、１０％高不活化（ＨＩ）ウシ胎児血清、１％Ｇｌｕｔａｍａｘ、１％非必須アミノ酸、および１％ピルビン酸ナトリウム、および０．５％ペニシリン／ストレプトマイシンを含んでいた。２４時間後、トランスフェクション試薬としてＪｅｔ−ＰＥＩ（１０１Ｂ−０１０  Ｐｏｌｙｐｌｕｓ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）を用い、製造者の指示（Ｎ／Ｐ＝１０）に従い、ＹＡＰ／ＴＥＡＤ比＝１０（１ウェルあたり：５０ｎｇのＹＡＰ（ＦＬ）、５ｎｇのＴＥＡＤ（ＦＬ）、および５０ｎｇのレポータープラスミド）で遺伝子導入を行う。細胞遺伝子導入から６時間後、プレート（「アッセイプレート」）を１ウェルあたり１００μｌのＰＢＳで洗浄し、ＤＭＥＭ（４．５ｇ／ＬのＤ−グルコース、フェノールレッド不含、０．３％ＢＳＡ、１％Ｇｌｕｔａｍａｘ、１％ＮＥＡＡ、１％ピルビン酸ナトリウム）中の片対数で０．１μＭから３０μＭの化合物または対照として０．５％ＤＭＳＯで細胞を処理した。２４時間後、製造者の指示に従って１００μｌのＳｔｅａｄｙ  ＧｌｏＴＭルシフェラーゼアッセイシステム（プロメガＥ２５５０）を加えてからルシフェラーゼ活性を決定した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置を用いて発光を読み取って、細胞抽出物中���ルシフェラーゼ活性を測定する。
【０３４５】
３パラメータ曲線適合式を用いて濃度反応曲線をフィッティングし、ルシフェラーゼ活性が５０％阻害された濃度を決定して、細胞応答を決定した。
【０３４６】
試験した化合物（図１の実施例１、２、７）は、カウンタースクリーニングアッセイ（Ｐ５３＋ＡｇＴ）では阻害効果が観察されなかった条件下、３０μＭでルシフェラーゼ活性を５０％〜７５％阻害する。
【０３４７】
悪性中皮腫腫瘍細胞増殖の阻害
ＮＦ２変異を有するＮＣＩ−Ｈ２０５２中皮腫細胞株でＹＡＰ−ＴＥＡＤ相互作用阻害剤の腫瘍細胞増殖阻害活性を評価した。この細胞株は、その変異状態と、ＹＡＰ、ＴＡＺ、またはＴＥＡＤ１−４に対してｓｉＲＮＡが細胞増殖を阻害する能力とに基づいて選択された。また、コンフルエント状態でのＹＡＰの核内移行も考慮した。これらの観察に基づき、ＹＡＰが明らかに核内にあり、ｓｉＲＮＡを用いて細胞増殖阻害が観察される数種の「ＹＡＰ依存性細胞」（ＮＣＩ−Ｈ２０５２、ＳＫＯＶ−３、ＡＣＨＮ、Ａ５４９）と、ＹＡＰが優先的に細胞質に局在し、ｓｉＲＮＡを用いて細胞増殖の阻害が観察されない「ＹＡＰ非依存性細胞」（ＳＷ６２０、Ｍｅｔ−５ａ）とに分類することができた。透明な平底ＴＣ処理イメージングプレートを有する９６ウェル黒色プレート（Ｆａｌｃｏｎ＃３５３２１９）において血清を含む（細胞株ごとにＡＴＣＣから提案されているような）通常の培地に１００００細胞／ウェルを蒔いた。翌日、この培地を１％血清を含む飢餓培地と交換した。飢餓培地で１日増殖させた後、細胞を化合物と共にインキュベートした。開始濃度は３０μＭとし、０．１μＭまでＤＭＳＯおよび培地で段階希釈して、最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％にした。次いで、細胞を３日間増殖させてから、ＥｄＵ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅ）を最終濃度１０μＭで各ウェルに加え、細胞をインキュベーターに戻してさらに２４時間置いた。飢餓培地を除去し、Ｈｏｅｃｈｓｔ色素を含む４％ＰＦＡ（１００μｌ）を各ウェルに加えて細胞を固定した。次いで、プレートを室温で１５分間インキュベートし、ＰＢＳで２回洗浄し、０．３％ＢＳＡを含むトリトン１００を１ウェルあたり１００μｌ加えて細胞を透過処理した。２０分後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造者の指示に従ってＥｄＵ検出を行った。ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ  Ｍｉｃｒｏを用いて画像を取得し、ＭｅｔａＸｐｒｅｓｓソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ）を用いて分析した。
【０３４８】
結果は、０．５％ＤＭＳＯ処理のみで得られた細胞増殖値に対する阻害率（％）として表した。３パラメータ曲線適合式を用いて濃度反応曲線をフィッティングし、細胞増殖を５０％〜１００％阻害した濃度を決定して、細胞応答を決定した。
【０３４９】
化合物（実施例（ＥＸ）１、２、７）は、ＮＣＩ−Ｈ２０５２中皮腫細胞増殖（ＮＦ２変異細胞株；図２）を阻害したが、図２の「ＹＡＰ非依存性細胞株」であるＳＷ６２０細胞株には何ら効果を示さなかった。また、本発明の化合物は、ＳＫＯＶ−３、Ａ５４９、およびＡＣＨＮの細胞増殖を阻害したが、「ＹＡＰ非依存性」細胞株Ｍｅｔ−５ａ（データは示されていない）の増殖には影響を及ぼさなかった。
【０３５０】
比較例
同じ実験をＮ−［（Ｅ）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチレンアミノ］−Ｎ−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ベンゾチアゾル−３−アミン（ＷＯ２００４／０８７１５３の化合物４０）を用いて行った。メトキシフェノール部分がジメトキシフェニル部分で置換されていることを除けば、この化合物は本発明の実施例１と同じである。
【０３５１】
従来技術のジメトキシフェニル化合物は、濃度１ｍＭで３０％の阻害率を示した。従って、実施例１の化合物では０．８８６μＭでの阻害率が９２％であることと比較すると、従来技術の化合物はＹＡＰ／ＴＡＺ−ＴＥＡＤ相互作用阻害剤ではないことが分かる。
【０３５２】
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Ｒａｎｊｉｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５９（２３），７１６１−７１６３；１９９４
Ｒａｗ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，５２（５０），６７７５−６７７８；２０１１
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Ｓｅｋｉｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｈｏｌ  Ｉｎｔ  ２０１１，６１，３３１−３４４
Ｓｔｅｉｎｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ  ２００８，３９，１５８２−９
Ｔｈｅａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５０（１２），２１５８−２１６５；１９８５
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Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ  ２０１０，１０１，１２７９−８５
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【図１】
2018530594.tif 000101
【図２】
2018530594.tif 000102
【国際調査報告】
2018530594.tif 000103
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