(57)【要約】３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルアセトアミド化合物、そのような化合物またはプロテアソーム阻害剤との組合せ物を使用する、ヒトにおいてＨＩＶを処置するための組成物、組合せ物、キット、使用、および方法が提供される。本発明の１つまたは複数の化合物（プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩）は、処置しようとする状態に適した任意の経路によって投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化６８】
2018529714.tif 000081
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中：
Ｒｘは
【化６９】
2018529714.tif 000082
からなる群から選択され、
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、およびＯＲａからなる群から独立に選択され、
各Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、およびＯＲｃからなる群から独立に選択され、
各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ２〜６アルケニルからなる群から独立に選択され、
各Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ２〜６アルケニルからなる群から独立に選択され、
各Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択され、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ｍは０、１、２、または３であるが、
ただし、前記化合物は
【化７０】
2018529714.tif 000083
でもない、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｍ＝０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍ＝１であり、Ｒ２が−ＯＲａである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒａが、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立に選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒａがメチルまたは−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである、請求項３または４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎ＝０である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
【化７１】
2018529714.tif 000084
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化７２】
2018529714.tif 000085
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される組成物。
【請求項９】
１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤をさらに含む、請求項８または９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法であって、前記方法が、薬学的有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化７３】
2018529714.tif 000086
の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、方法。
【請求項１２】
前記化合物が、
【化７４】
2018529714.tif 000087
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤を投与するステップをさらに含む、請求項１１または１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ遺伝子発現を誘発する方法であって、前記方法が、薬学的有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化７５】
2018529714.tif 000088
の化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶに感染した前記ヒトに投与するステップを含む、方法。
【請求項１５】
前記化合物が、
【化７６】
2018529714.tif 000089
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤を投与するステップをさらに含む、請求項１４または１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて潜伏ＨＩＶリザーバーを減少させる方法であって、前記方法が、薬学的有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化７７】
2018529714.tif 000090
の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記ヒトに投与するステップを含む、方法。
【請求項１８】
前記化合物が、
【化７８】
2018529714.tif 000091
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤を投与するステップをさらに含む、請求項１７または１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化７９】
2018529714.tif 000092
の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される組成物。
【請求項２１】
前記化合物が、
【化８０】
2018529714.tif 000093
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２０または２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤をさらに含む、請求項２０から２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法であって、前記方法が、薬学的有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８１】
2018529714.tif 000094
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、方法。
【請求項２７】
前記化合物が、
【化８２】
2018529714.tif 000095
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２６または２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２６から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ遺伝子発現を誘発する方法であって、前記方法が、薬学的有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８３】
2018529714.tif 000096
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶに感染した前記ヒトに投与するステップを含む、方法。
【請求項３１】
前記化合物が、
【化８４】
2018529714.tif 000097
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３０または３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて潜伏ＨＩＶリザーバーを減少させる方法であって、前記方法が、薬学的有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８５】
2018529714.tif 000098
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与するステップを含む、方法。
【請求項３５】
前記化合物が、
【化８６】
2018529714.tif 000099
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３４または３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３４から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
ヒトにおいてＨＩＶ感染を除去する方法であって、前記方法が、薬学的有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８７】
2018529714.tif 000100
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、方法。
【請求項３９】
前記化合物が、
【化８８】
2018529714.tif 000101
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３８または３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３８から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶウイルス血症を低減させる方法であって、前記方法が、薬学的有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８９】
2018529714.tif 000102
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与するステップを含む、方法。
【請求項４３】
前記化合物が、
【化９０】
2018529714.tif 000103
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４２または４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４２から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
（１）薬学的有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化９１】
2018529714.tif 000104
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物と；
（２）薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む組成物と；
（３）それらの共投与に関する指示と
を含むキット。
【請求項４７】
前記化合物が、
【化９２】
2018529714.tif 000105
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４６に記載のキット。
【請求項４８】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４６または４７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４９】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４６から４８のいずれか一項に記載のキット。
【請求項５０】
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法であって、前記方法が、
ａ）前記ヒトの血液または血漿中に検出されるＨＩＶのレベルを第１のレベルから第２のレベルへ低下させるのに十分な薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法レジメンを、それを必要とする前記ヒトに実行するステップであって、前記第２のレベルが前記第１のレベルにおける前記ヒトの血液または血漿中のＨＩＶの濃度よりも低い濃度のＨＩＶを前記ヒトの血液または血漿中に含む、ステップと；
ｂ）薬学的有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化９３】
2018529714.tif 000106
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を前記ヒトに投与するステップと
を含む、方法。
【請求項５１】
前記化合物が、
【化９４】
2018529714.tif 000107
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項５０または５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項５０から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
ステップａ）およびステップｂ）が逐次行われる、請求項５０から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
ステップａ）およびステップｂ）が同時に行われる、請求項５０から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
ＨＩＶ感染の処置を必要とするヒトにおけるＨＩＶ感染の処置のための、薬学的有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化９５】
2018529714.tif 000108
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５７】
前記化合物が、
【化９６】
2018529714.tif 000109
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項５６または５７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５９】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項５６から５８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６０】
ＨＩＶの処置を必要とするヒトにおいてＨＩＶを処置するための医薬の製造のための、薬学的有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化９７】
2018529714.tif 000110
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６１】
前記化合物が、
【化９８】
2018529714.tif 000111
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６０または６１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６３】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６０から６２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６４】
ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ遺伝子発現を誘発するための、薬学的有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化９９】
2018529714.tif 000112
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６５】
前記化合物が、
【化１００】
2018529714.tif 000113
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６４に記載の使用。
【請求項６６】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６４または６５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６７】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６４から６６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６８】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて潜伏ＨＩＶリザーバーを減少させるための、薬学的有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化１０１】
2018529714.tif 000114
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６９】
前記化合物が、
【化１０２】
2018529714.tif 000115
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６８に記載の使用。
【請求項７０】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６８または６９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７１】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６８から７０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７２】
ヒトにおいてＨＩＶ感染を除去するための、薬学的有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化１０３】
2018529714.tif 000116
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７３】
前記化合物が、
【化１０４】
2018529714.tif 000117
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項７２に記載の使用。
【請求項７４】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項７２または７３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７５】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項７２から７４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７６】
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置するための、
ａ）前記ヒトの血液または血漿中に検出されるＨＩＶのレベルを第１のレベルから第２のレベルへ低下させるのに十分な薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法レジメンであって、前記第２のレベルが前記第１のレベルにおける前記ヒトの血液または血漿中のＨＩＶの濃度よりも低い濃度のＨＩＶを前記ヒトの血液または血漿中に含む、抗レトロウイルス併用療法レジメンと；
ｂ）薬学的有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化１０５】
2018529714.tif 000118
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩と
の使用。
【請求項７７】
前記化合物が、
【化１０６】
2018529714.tif 000119
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項７６に記載の使用。
【請求項７８】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項７６または７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項７６から７８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８０】
ａ）がｂ）の前に実行される、請求項７６から７９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８１】
ａ）およびｂ）が同時に実行される、請求項７６から７９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８２】
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置するための、薬学的有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化１０７】
2018529714.tif 000120
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項８３】
前記化合物が、
【化１０８】
2018529714.tif 000121
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項８２に記載の使用。
【請求項８４】
ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ遺伝子発現を誘発するための、薬学的有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化１０９】
2018529714.tif 000122
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項８５】
前記化合物が、
【化１１０】
2018529714.tif 000123
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項８４に記載の使用。
【請求項８６】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて潜伏ＨＩＶリザーバーを減少させるための、薬学的有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化１１１】
2018529714.tif 000124
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項８７】
前記化合物が、
【化１１２】
2018529714.tif 000125
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項８６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
ヒトにおいてＨＩＶを処置するのに有用である、式（Ｉ）：
【化１】
2018529714.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００２】
そのような化合物またはプロテアソーム阻害剤との組合せ物を使用してヒトにおいてＨＩＶを処置するための組成物、組合せ物、キット、使用、および方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
背景
世界中で３千万人を超える人々がＨＩＶウイルスに感染している。多くの薬物および併用療法がヒトのＨＩＶ感染の処置のために開発されてきた。抗レトロウイルス併用療法（ｃＡＲＴ）および高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）は、多くの場合にＨＩＶウイルス量を血漿１ｍｌあたり５０コピー未満のＨＩＶ  ＲＮＡに減少させることが可能であるが、一般にＨＩＶの患者の潜伏リザーバーと呼ばれる、活発にＨＩＶを複製していないＨＩＶ感染細胞の除去をどの療法も提供していない。「キックアンドキル」戦略がリザーバーの減少および／または除去のために提案されてきた。「キック」活性を有する化合物は、潜伏状態を元に戻し感染細胞におけるＨＩＶタンパク質発現を増加させ、それらが免疫介在性死滅の影響を受けやすくなるようにする能力を有する。「キル」活性を有する化合物は、例えば免疫エフェクター細胞の機能を向上させることにより、ＨＩＶ感染細胞の死滅を増進させる能力を有する。「キック」プログラムでは、Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌａｔｅｎｔ  ＨＩＶ、Ｂａｒｔｏｎら、Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍ．  ＆  Ｔｈｅｒａｐ．、９３巻、１号、４６〜５６頁；Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  ＨＩＶ  Ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ、Ｍａｒｓｄｅｎら、Ｃｅｌｌ、１５８巻、２０１４年８月２８日、９７１〜９７２頁；ＨＩＶ−１  Ｌａｔｅｎｃｙ：Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、Ｂａｔｔｉｓｔｉｎｉら、Ｖｉｒｕｓｅｓ  ２０１４年、６巻、１７１５〜１７５８頁；およびＱｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  Ｌａｔｅｎｃｙ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｉｎ  ｒｅｓｔｉｎｇ  ＣＤ４＋  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｏｎ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃｉｌｌｏら、ＰＮＡＳ、２０１４年５月１３日、１１１巻、１９号、７０７８〜７０８３頁に記載のような、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ジスルフィラム、ＰＤ−１抗体、およびＨＩＶワクチンを含めた、様々な剤を試験した。
【０００４】
抗レトロウイルス療法および免疫反応の活性を高めるために潜伏ＨＩＶ感染細胞の活性化を助けることが可能である、新しい剤および療法が必要とされ続けている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌａｔｅｎｔ  ＨＩＶ、Ｂａｒｔｏｎら、Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍ．  ＆  Ｔｈｅｒａｐ．、９３巻、１号、４６〜５６頁
【非特許文献２】Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  ＨＩＶ  Ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ、Ｍａｒｓｄｅｎら、Ｃｅｌｌ、１５８巻、２０１４年８月２８日、９７１〜９７２頁
【非特許文献３】ＨＩＶ−１  Ｌａｔｅｎｃｙ：Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、Ｂａｔｔｉｓｔｉｎｉら、Ｖｉｒｕｓｅｓ  ２０１４年、６巻、１７１５〜１７５８頁
【非特許文献４】Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  Ｌａｔｅｎｃｙ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｉｎ  ｒｅｓｔｉｎｇ  ＣＤ４＋  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｏｎ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃｉｌｌｏら、ＰＮＡＳ、２０１４年５月１３日、１１１巻、１９号、７０７８〜７０８３頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
式（Ｉ）
【化２】
2018529714.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中：
Ｒｘは、
【化３】
2018529714.tif 000004
からなる群から選択され、
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、およびＯＲａからなる群から独立に選択され、
各Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、およびＯＲｃからなる群から独立に選択され、
各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ２〜６アルケニルからなる群から独立に選択され、
各Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ２〜６アルケニルからなる群から独立に選択され、
各Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択され、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ｍは０、１、２、または３であるが、
ただし、化合物は
【化４】
2018529714.tif 000005
でもない、化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
【０００７】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化５】
2018529714.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される組成物が提供される。
【０００８】
ある特定の実施形態では、ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法であって、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化６】
2018529714.tif 000007
の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０００９】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ遺伝子発現を誘発する方法であって、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化７】
2018529714.tif 000008
の化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【００１０】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶに感染したヒトにおいて潜伏ＨＩＶリザーバーを減少させる方法であって、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化８】
2018529714.tif 000009
の化合物またはその薬学的に許容される塩をヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【００１１】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化９】
2018529714.tif 000010
の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される組成物が提供される。
【００１２】
ある特定の実施形態では、ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法であって、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化１０】
2018529714.tif 000011
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【００１３】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ遺伝子発現を誘発する方法であって、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化１１】
2018529714.tif 000012
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【００１４】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶに感染したヒトにおいて潜伏ＨＩＶリザーバーを減少させる方法であって、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化１２】
2018529714.tif 000013
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩をヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【００１５】
ある特定の実施形態では、ヒトにおいてＨＩＶ感染を除去する方法であって、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化１３】
2018529714.tif 000014
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【００１６】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶウイルス血症を低減させる方法であって、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化１４】
2018529714.tif 000015
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩をヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【００１７】
ある特定の実施形態では、
（１）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化１５】
2018529714.tif 000016
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物と；
（２）薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む組成物と；
（３）それらの共投与に関する指示と
を含むキットが提供される。
【００１８】
ある特定の実施形態では、ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中に検出されるＨＩＶのレベルを第１のレベルから第２のレベルへ低下させるのに十分な薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法レジメンを、それを必要とするヒトに実行するステップであって、第２のレベルが第１のレベルにおけるヒトの血液または血漿中のＨＩＶの濃度よりも低い濃度のＨＩＶをヒトの血液または血漿中に含む、ステップと；
ｂ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化１６】
2018529714.tif 000017
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩をヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
詳細な説明
定義
「治療有効量」または「有効量」は、状態を防ぐことになる、または処置される疾患の症状の１つもしくは複数をある程度軽減することになる、投与される化合物の量を指す。本明細書における使用に適した医薬組成物としては、意図した目的を達成するのに十分な量で活性成分が含有される組成物が挙げられる。治療有効量の決定は、特に本明細書中で提供される詳細な開示を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内である。本明細書で使用する場合、処置とは、疾患の阻害、縮小、除去、または軽減、ならびに予防を指す。
【００２０】
頭字語「ＨＩＶ」とは、後天性免疫不全症候群「ＡＩＤＳ」を引き起こすヒト免疫不全ウイルスを指す。
【００２１】
「処置する」という用語およびその文法上等価の語は、ＨＩＶを処置するという文脈で使用される場合、疾患の進行を遅らせるもしくは停止させること；または疾患の少なくとも１つの症状を改善すること、より好ましくは疾患の１つより多くの症状を改善すること；または潜伏ＨＩＶリザーバーを減少させることを意味する。
【００２２】
「抗レトロウイルス併用療法」（「ｃＡＲＴ」）という用語は、ＨＩＶ感染を含むヒトのウイルス感染を処置するのに使用される抗レトロウイルス医薬の組合せ物または「カクテル」を指す。本明細書で使用する場合、「抗レトロウイルス併用療法」および「ｃＡＲＴ」という用語は、多くの場合に高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）と呼ばれる組合せ物およびレジメンを含む。ＨＡＡＲＴおよびｃＡＲＴの組合せ物およびレジメンは一般に、複数の、多くの場合２つまたはそれより多くの薬物、例えばヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合阻害剤、ＣＣＲ５アゴニスト、および／またはインテグラーゼ阻害剤などを含む。
【００２３】
「潜伏ＨＩＶリザーバー」、「ＨＩＶ潜伏リザーバー」、「ＨＩＶリザーバー」、「潜伏リザーバー」、および「潜伏ＨＩＶ感染」という用語は、休止ＣＤ４＋Ｔリンパ球または他の細胞がＨＩＶに感染しているが活発にＨＩＶを産生していない状態を指す。現在不活性なＨＩＶ感染細胞は「潜伏感染細胞」と呼ばれる。抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）は血液中のＨＩＶのレベルを検出不可能なレベルまで減少させることができるが、ＨＩＶの潜伏リザーバーは生き残り続ける。潜伏感染細胞が再活性化されると、細胞はＨＩＶを産生し始める（ＨＩＶ複製）。
【００２４】
本明細書で使用される物質に関して、「薬学的に許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適している物質が、合理的な利益／リスク比に見合っており、該物質が医薬組成物中で使用される場合に意図した用途において有効であることを意味する。
【００２５】
「薬学的に許容される塩」は本明細書で使用する場合、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適している本発明による化合物の塩が、合理的な利益／リスク比に見合っており、一般に水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性であり、それらの意図した用途において有効であることを意味することを意図している。この用語は、限定はされないが、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩を含む。適切な塩のリストは、例えばＳ．Ｍ．  Ｂｉｒｇｅら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において見られる。
【００２６】
「有効量」、「薬学的有効量」、および「治療有効量」という用語は、所望の生体応答または医学的応答を引き出すのに有効である可能性がある量を指し、疾患を処置するために被験体に投与される場合に、疾患のそのような処置を達成するのに十分である化合物の量が含まれる。有効量は化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置しようとする被験体の年齢、体重などによって変わる。有効量はある範囲の量を含み得る。薬学的有効量は、他の剤と組み合わせた場合に有効である剤の量を含む。
【００２７】
「薬学的に許容される賦形剤」としては、限定はされないが、ヒトまたは家畜での使用において許容可能であると米国食品医薬品局が承認した、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、保存料、色素／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定化剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が挙げられる。
【００２８】
「キット」および「医薬キット」という用語は、１つまたは複数の適切な容器中に、１つまたは複数の医薬組成物およびそれらの使用に関する指示を含む、市販キットまたはパッケージを指す。そのようなキットは「パッケージ」または「医薬パッケージ」という用語で呼ばれることもある。
【００２９】
「ｍＬ」および「ｍｌ」という用語はミリリットルを指す。
【００３０】
「抗ウイルス剤」、「抗レトロウイルス剤」、「抗レトロウイルス化合物」という用語は、ヒトのＨＩＶ感染を処置するのに使用される化合物または剤を指す。
【００３１】
別途定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。化学基の前または後ろにあるダッシュは親部分への結合点を示すための便宜上のものであり；化学基は、１つまたは複数のダッシュを伴ってまたは伴わずに、それらの通常の意味を失うことなく図示することができる。「Ｃｕ〜ｖ」または（Ｃｕ〜Ｃｖ）などの接頭辞は、それに続く基がｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを示し、ここで、ｕおよびｖは整数である。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、アルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。
【００３２】
「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜１０）アルキル）、または１〜８個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜８）アルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜６）アルキル）、または１〜４個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜４）アルキル）を有していてもよい。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基である。例えば、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８アルケニル）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルケニル）、または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜４アルケニル）を有していてもよい。適切なアルケニル基の例としては、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、および３−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基である。例えば、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８アルキン）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルキニル）、または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜４アルキニル）を有していてもよい。アルキニル基の例としては、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、および−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は本明細書で使用する場合、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ）を指す。
【００３６】
「ハロアルキル」という用語は本明細書で使用する場合、アルキルの１つまたは複数の水素原子が、同じであっても異なっていてもよいハロ置換基に独立に置き換えられている、本明細書において定義されるアルキルを指す。例えば、Ｃ１〜８ハロアルキルは、Ｃ１〜８アルキルの水素原子の１つまたは複数がハロ置換基に置き換えられているＣ１〜８アルキルである。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「ヘテロアルキル」という用語は本明細書で使用する場合、アルキルの炭素原子の１つまたは複数がＯ、Ｓ、またはＮＲｑによって置き換えられており、各Ｒｑが独立にＨまたはＣ１〜６アルキルである、本明細書において定義されるアルキルを指す。例えば、Ｃ１〜８ヘテロアルキルは、１つまたは複数の炭素原子が同じであっても異なっていてもよいヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲｑ、ＯＨ、ＳＨ、またはＮ（Ｒｑ）２）によって置き換えられている、１〜８個の炭素のヘテロアルキルを意図している。ヘテロアルキルの例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシ、２−ヒドロキシエチル、およびＮ，Ｎ’−ジメチルプロピルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルキルのヘテロ原子は任意選択で、酸化されていてもアルキル化されていてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置または分子の残り部分と結合している位置に配置されていてもよい。例としては、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨＣＨＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＮＯＣＨ３、−ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＯＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＳ（ＣＨ３）３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書で開示される実施形態は、異なる原子質量または質量数を有する原子に１つまたは複数の原子が置き換えられていることにより同位体標識されている、式（Ｉ）のすべての薬学的に許容される化合物、または化合物１、または化合物２、または化合物３、または化合物４を包含することも意図している。開示される化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなどが挙げられる。これらの放射標識化合物は、例えば作用の部位もしくは様式、または薬理学的に重要な作用の部位への結合親和性を特徴づけることにより、化合物の有効性を決定または測定するのを助けるのに有用である場合がある。式（Ｉ）、または化合物１、または化合物２、または化合物３、または化合物４のある特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布の研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易さおよび用意されている検出手段を考慮すると、この目的において特に有用である。
【００３９】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性に起因する、ある特定の治療上の利点をもたらすことがある。例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が長くなることがある、または必要投薬量が減少する場合がある。したがって、より重い同位体は状況次第で好ましい場合がある。
【００４０】
陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどによる置換は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の研究において有用である場合がある。式（Ｉ）、または化合物１、または化合物２、または化合物３、または化合物４の同位体標識化合物は、一般に当業者に公知の従来の技術によって、または以下で述べられる実施例に記載のプロセスと類似のプロセスによって、過去に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
【００４１】
式（Ｉ）
【化１７】
2018529714.tif 000018
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中：
Ｒｘは
【化１８】
2018529714.tif 000019
からなる群から選択され、
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、およびＯＲａからなる群から独立に選択され、
各Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、およびＯＲｃからなる群から独立に選択され、
各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ２〜６アルケニルからなる群から独立に選択され、
各Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ２〜６アルケニルからなる群から独立に選択され、
各Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択され、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ｍは０、１、２、または３であるが、
ただし、前記化合物は
【化１９】
2018529714.tif 000020
でもない、化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
【００４２】
ある特定の実施形態では、Ｒｘは
【化２０】
2018529714.tif 000021
である。
【００４３】
ある特定の実施形態では、Ｒｘは
【化２１】
2018529714.tif 000022
である。
【００４４】
ある特定の実施形態では、Ｒｘは
【化２２】
2018529714.tif 000023
である。
【００４５】
ある特定の実施形態では、各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＯＲａからなる群から独立に選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＯＲａからなる群から独立に選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒ２はＯＲａである。
【００４６】
ある特定の実施形態では、各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立に選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ２〜３アルキニルからなる群から独立に選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒａは、メチル、およびＣ３アルキニルからなる群から独立に選択される。
【００４７】
ある特定の実施形態では、各Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＨ２、およびＯＲｃからなる群から独立に選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＣＮ、ＮＨ２、およびＯＲｃからなる群から独立に選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒ１はＯＲｃである。
【００４８】
ある特定の実施形態では、各Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒｃは、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルからなる群から独立に選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒｃは、メチル、およびＣ１ハロアルキルからなる群から独立に選択される。
【００４９】
ある特定の実施形態では、ｎは０または１であり、ｍは０または１である。
【００５０】
ある特定の実施形態では、ｍ＝０である。
【００５１】
ある特定の実施形態では、ｎ＝０である。
【００５２】
ある特定の実施形態では、ｍ＝０であり、ｎ＝０である。
【００５３】
ある特定の実施形態では、ｍ＝１であり、Ｒ２は−ＯＲａである。
【００５４】
ある特定の実施形態では、ｍ＝１であり、Ｒ２は−ＯＲａであり、ｎ＝０である。
【００５５】
ある特定の実施形態では、ｍ＝１であり、Ｒ２は−ＯＲａであり、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立に選択される。ある特定の実施形態では、ｍ＝１であり、Ｒ２は−ＯＲａであり、Ｒａは、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ２〜３アルキニルからなる群から独立に選択される。ある特定の実施形態では、ｎ＝０であり、ｍ＝１であり、Ｒ２は−ＯＲａであり、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立に選択される。ある特定の実施形態では、ｍ＝１であり、ｎ＝０であり、Ｒ２は−ＯＲａであり、Ｒａは、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ２〜３アルキニルからなる群から独立に選択される。
【００５６】
ある特定の実施形態では、ｍ＝１であり、Ｒ２は−ＯＲａであり、Ｒａはメチルまたは−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである。
【００５７】
ある特定の実施形態では、ｍ＝１であり、Ｒ２は−ＯＲａであり、Ｒａはメチルまたは−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨであり、ｎ＝０である。
【００５８】
ある特定の実施形態では、化合物（Ｉ）は、
【化２３】
2018529714.tif 000024
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５９】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化２４】
2018529714.tif 000025
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される組成物が提供される。
【００６０】
ある特定の実施形態では、
【化２５】
2018529714.tif 000026
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される組成物が提供される。
【００６１】
ある特定の実施形態では、組成物は１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【００６２】
ある特定の実施形態では、組成物は１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、組成物は抗レトロウイルス療法剤（抗レトロウイルス併用療法剤または「ｃＡＲＴ」剤を含む）をさらに含む。
【００６３】
ある特定の実施形態では、ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法であって、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化２６】
2018529714.tif 000027
の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【００６４】
ある特定の実施形態では、この方法は、
【化２７】
2018529714.tif 000028
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
【００６５】
ある特定の実施形態では、この方法は、１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤を投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、この方法は、抗レトロウイルス療法（「抗レトロウイルス併用療法」または「ｃＡＲＴ」を含む）を施すステップをさらに含む。
【００６６】
ある特定の実施形態では、ヒトにおける活性ＨＩＶ遺伝子発現は、抗レトロウイルス療法（「抗レトロウイルス併用療法」または「ｃＡＲＴ」を含む）を施すことによって抑制されている。
【００６７】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる方法であって、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化２８】
2018529714.tif 000029
の化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【００６８】
ある特定の実施形態では、この方法は、
【化２９】
2018529714.tif 000030
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
【００６９】
ある特定の実施形態では、この方法は、１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤を投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、この方法は、抗レトロウイルス療法（「抗レトロウイルス併用療法」または「ｃＡＲＴ」を含む）を施すステップをさらに含む。
【００７０】
ある特定の実施形態では、ヒトにおける活性ＨＩＶ遺伝子発現は、抗レトロウイルス療法（「抗レトロウイルス併用療法」または「ｃＡＲＴ」を含む）を施すことによって抑制されている。
【００７１】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶに感染したヒトにおいて潜伏ＨＩＶリザーバーを減少させる方法であって、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化３０】
2018529714.tif 000031
の化合物またはその薬学的に許容される塩をヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【００７２】
ある特定の実施形態では、この方法は、
【化３１】
2018529714.tif 000032
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
【００７３】
ある特定の実施形態では、この方法は、１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤を投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、この方法は、抗レトロウイルス療法（「抗レトロウイルス併用療法」または「ｃＡＲＴ」を含む）を施すステップをさらに含む。
【００７４】
ある特定の実施形態では、ヒトにおける活性ＨＩＶ遺伝子発現は、抗レトロウイルス療法（「抗レトロウイルス併用療法」または「ｃＡＲＴ」を含む）を施すことによって抑制されている。
【００７５】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化３２】
2018529714.tif 000033
の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される組成物が提供される。
【００７６】
ある特定の実施形態では、組成物は、
【化３３】
2018529714.tif 000034
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００７７】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【００７８】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブまたはその薬学的に許容される塩である。
【００７９】
ある特定の実施形態では、組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【００８０】
ある特定の実施形態では、組成物は、１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、組成物は、抗レトロウイルス療法剤（抗レトロウイルス併用療法剤または「ｃＡＲＴ」剤を含む）をさらに含む。
【００８１】
ある特定の実施形態では、ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法であって、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化３４】
2018529714.tif 000035
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【００８２】
ある特定の実施形態では、この方法は、
【化３５】
2018529714.tif 000036
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
【００８３】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８４】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブまたはその薬学的に許容される塩である。
【００８５】
ある特定の実施形態では、この方法は、１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤を投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、この方法は、抗レトロウイルス療法（「抗レトロウイルス併用療法」または「ｃＡＲＴ」を含む）を施すステップをさらに含む。
【００８６】
ある特定の実施形態では、ヒトにおける活性ＨＩＶ遺伝子発現は、抗レトロウイルス療法（「抗レトロウイルス併用療法」または「ｃＡＲＴ」を含む）を施すことによって抑制されている。
【００８７】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ遺伝子発現を誘発させる方法であって、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化３６】
2018529714.tif 000037
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶに感染したヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【００８８】
ある特定の実施形態では、この方法は、
【化３７】
2018529714.tif 000038
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
【００８９】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９０】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブまたはその薬学的に許容される塩である。
【００９１】
ある特定の実施形態では、この方法は、１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤を投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、この方法は、抗レトロウイルス療法（「抗レトロウイルス併用療法」または「ｃＡＲＴ」を含む）を施すステップをさらに含む。
【００９２】
ある特定の実施形態では、ヒトにおける活性ＨＩＶ遺伝子発現は、抗レトロウイルス療法（「抗レトロウイルス併用療法」または「ｃＡＲＴ」を含む）を施すことによって抑制されている。
【００９３】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶに感染したヒトにおいて潜伏ＨＩＶリザーバーを減少させる方法であって、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化３８】
2018529714.tif 000039
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【００９４】
ある特定の実施形態では、この方法は、
【化３９】
2018529714.tif 000040
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
【００９５】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９６】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブまたはその薬学的に許容される塩である。
【００９７】
ある特定の実施形態では、この方法は、１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤を投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、この方法は、抗レトロウイルス療法（「抗レトロウイルス併用療法」または「ｃＡＲＴ」を含む）を施すステップをさらに含む。
【００９８】
ある特定の実施形態では、ヒトにおける活性ＨＩＶ遺伝子発現は、抗レトロウイルス療法（「抗レトロウイルス併用療法」または「ｃＡＲＴ」を含む）を施すことによって抑制されている。
【００９９】
ある特定の実施形態では、ヒトにおいてＨＩＶ感染を除去する方法であって、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化４０】
2018529714.tif 000041
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０１００】
ある特定の実施形態では、この方法は、
【化４１】
2018529714.tif 000042
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、この方法は、１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤を投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、この方法は、抗レトロウイルス療法（「抗レトロウイルス併用療法」または「ｃＡＲＴ」を含む）を施すステップをさらに含む。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、ヒトにおける活性ＨＩＶ遺伝子発現は、抗レトロウイルス療法（「抗レトロウイルス併用療法」または「ｃＡＲＴ」を含む）を施すことによって抑制されている。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶに感染したヒトのＨＩＶウイルス血症を低減させる方法であって、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化４２】
2018529714.tif 000043
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩をヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、この方法は、
【化４３】
2018529714.tif 000044
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、この方法は、１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤を投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、この方法は、抗レトロウイルス療法（「抗レトロウイルス併用療法」または「ｃＡＲＴ」を含む）を施すステップをさらに含む。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、ヒトにおける活性ＨＩＶ遺伝子発現は、抗レトロウイルス療法（「抗レトロウイルス併用療法」または「ｃＡＲＴ」を含む）を施すことによって抑制されている。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、
（１）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化４４】
2018529714.tif 000045
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物と；
（２）薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む組成物と；
（３）それらの共投与に関する指示と
を含むキットが提供される。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、化合物は
【化４５】
2018529714.tif 000046
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、この方法は、１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤を投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、この方法は、抗レトロウイルス療法（「抗レトロウイルス併用療法」または「ｃＡＲＴ」を含む）を施すステップをさらに含む。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、ヒトにおける活性ＨＩＶ遺伝子発現は、抗レトロウイルス療法（「抗レトロウイルス併用療法」または「ｃＡＲＴ」を含む）を施すことによって抑制されている。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中に検出されるＨＩＶのレベルを第１のレベルから第２のレベルへ低下させるのに十分な薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法レジメンを、それを必要とするヒトに実行するステップであって、第２のレベルが第１のレベルにおけるヒトの血液または血漿中のＨＩＶの濃度よりも低い濃度のＨＩＶをヒトの血液または血漿中に含む、ステップと；
ｂ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化４６】
2018529714.tif 000047
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩をヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、化合物は
【化４７】
2018529714.tif 000048
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、ステップａ）およびステップｂ）は逐次行われる。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、ステップａ）およびステップｂ）は同時に行われる。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染の処置を必要とするヒトにおけるＨＩＶ感染の処置のための、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化４８】
2018529714.tif 000049
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、化合物は
【化４９】
2018529714.tif 000050
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶの処置を必要とするヒトにおいてＨＩＶを処置するための医薬の製造のための、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化５０】
2018529714.tif 000051
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、化合物は
【化５１】
2018529714.tif 000052
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ遺伝子発現を誘発するための、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化５２】
2018529714.tif 000053
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、化合物は
【化５３】
2018529714.tif 000054
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶに感染したヒトにおいて潜伏ＨＩＶリザーバーを減少させるための、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化５４】
2018529714.tif 000055
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、化合物は
【化５５】
2018529714.tif 000056
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３８】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、ヒトにおいてＨＩＶ感染を除去するための、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化５６】
2018529714.tif 000057
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、化合物は
【化５７】
2018529714.tif 000058
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４１】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４２】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置するための、
ａ）ヒトの血液または血漿中に検出されるＨＩＶのレベルを第１のレベルから第２のレベルへ低下させるのに十分な薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法レジメンであって、第２のレベルが第１のレベルにおけるヒトの血液または血漿中のＨＩＶの濃度よりも低い濃度のＨＩＶをヒトの血液または血漿中に含む、抗レトロウイルス併用療法レジメンと；
ｂ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化５８】
2018529714.tif 000059
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩と
の使用が提供される。
【０１４４】
ある特定の実施形態では、化合物は
【化５９】
2018529714.tif 000060
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４６】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１４７】
ある特定の実施形態では、ａ）はｂ）の前に実行される。
【０１４８】
ある特定の実施形態では、ａ）およびｂ）は同時に実行される。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置するための、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化６０】
2018529714.tif 000061
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１５０】
ある特定の実施形態では、化合物は
【化６１】
2018529714.tif 000062
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ遺伝子発現を誘発するための、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化６２】
2018529714.tif 000063
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、化合物は
【化６３】
2018529714.tif 000064
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶに感染したヒトにおいて潜伏ＨＩＶリザーバーを減少させるための、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化６４】
2018529714.tif 000065
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、化合物は
【化６５】
2018529714.tif 000066
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５５】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および互変異性型も提供される。「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」とは、獣医学的使用またはヒトの薬学的使用に適している医薬組成物の調製に有用である、化合物、塩、組成物、剤形、および他の材料を指す。
【０１５６】
活性剤は任意の従来の手法でヒトに投与してもよい。活性剤は化合物として投与することが可能であるが、それらは好ましくは医薬組成物として投与され、これはイオン性塩の形態でまたはイオンを共有することなく塩基または酸（すなわちコフォーマー）と接触した状態でのいずれかで、酸または塩基との接触を含んでいてもよい。塩、酸もしくは塩基コフォーマー、担体、または希釈剤は、他の成分と適合性がありそのレシピエントにとって有害ではないという意味で許容可能であるべきである。経口投与のための担体または希釈剤の例としては、コーンスターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、微結晶性セルロース、ステアリン酸、ポビドン、クロスポビドン、リン酸水素カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０）、ラウリル硫酸ナトリウム、マンニトール、フマル酸ステアリルナトリウム、およびタルクが挙げられる。塩および酸または塩基コフォーマーの例としては、フマレート、ヘミフマレート、ナトリウム、塩酸塩などが挙げられる。
【０１５７】
医薬組成物は任意の適切な方法、例えば薬学分野において周知の方法など、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９９０年）、特に第８部：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅに記載されるものなどの方法によって調製されてもよい。そのような方法は、化合物を、担体または希釈剤および任意選択で１つまたは複数の副成分と合わせた状態に至らせるステップを含む。そのような副成分としては、当技術分野における従来のもの、例えば、フィラー、バインダー、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、香味剤、甘味料、保存料（例えば、抗菌性保存料）、懸濁剤、増粘剤、乳化剤、および／または湿潤剤などが挙げられる。
【０１５８】
実際には、投与しようとする各化合物の量は体重１ｋｇあたり約０．００１〜１００ｍｇの範囲であり、そのような全用量は一度にまたは分割用量で与えられる。各化合物は１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と合わせて製剤として投与される。あるいは、両方の化合物は１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と合わせて製剤として組み合わされ投与される。賦形剤の選択は、投与の特定の様式、溶解性および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの要因に大きく依存する。
【０１５９】
本明細書に記載の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらを調製する方法は当業者にとって容易に明らかとなる。そのような組成物およびそれらを調製する方法は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）に見出すことができる。
【０１６０】
本発明の１つまたは複数の化合物（プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩）は、処置しようとする状態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路としては、経口、直腸、鼻、局所（口腔内および舌下を含む）、経皮、膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内、および硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は例えばレシピエントの状態によって異なっていてもよいことが理解される。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は経口投与されるが、一方で、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、非経口的（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、またはくも膜下腔内）に投与される。投与は同時であっても、同時でなくてもよい。
【０１６１】
ある特定の実施形態では、感染しているまたは感染する危険性があるヒトにおいてＨＩＶ感染を処置するための方法であって、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１〜３つ）のさらなる治療剤と組み合わせてヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、感染しているまたは感染する危険性があるヒトにおいてＨＩＶ感染を処置するための方法であって、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１〜３つ）のさらなる治療剤と組み合わせてヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
【０１６２】
一実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩を、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１〜３つ）のさらなる治療剤、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤との組合せで含む、医薬組成物が提供される。
【０１６３】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染を処置するための方法であって、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶ感染を処置するのに適している治療有効量の１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれより多くのさらなる治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、１つのさらなる治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、２つのさらなる治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、３つのさらなる治療剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、４つのさらなる治療剤と組み合わされる。１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれより多くのさらなる治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であってもよく、そして／またはそれらは異なるクラスの治療剤から選択されてもよい。
【０１６５】
ＨＩＶ併用療法の投与
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、１つまたは複数のさらなる治療剤と共に投与される。プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数のさらなる治療剤との共投与は、一般に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩、および任意選択でプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および１つまたは複数のさらなる治療剤が患者の体内に共に存在するように、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩、任意選択でプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および１つまたは複数のさらなる治療剤を同時投与または逐次投与することを指す。逐次に投与される場合、組合せ物は２またはそれより多くの回数の投与で投与されてもよい。
【０１６６】
共投与は、単位投薬量の１つまたは複数のさらなる治療剤の投与前または後の、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、単位投薬量の式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩の投与を含む。例えば、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、１つまたは複数のさらなる治療剤の投与の数秒以内、数分以内、または数時間以内に投与されてもよい。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物の単位用量が最初に投与され、続いて数秒以内または数分以内に１つまたは複数のさらなる治療剤の単位用量が投与される。あるいは、１つまたは複数のさらなる治療剤の単位用量が最初に投与され、続いて数秒以内または数分以内に、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩の単位用量が投与される。他の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩の単位用量が最初に投与され、続いてある期間（例えば、１〜１２時間）の後に、１つまたは複数のさらなる治療剤の単位用量が投与される。さらに他の実施形態では、１つまたは複数のさらなる治療剤の単位用量が最初に投与され、続いてある期間（例えば、１〜１２時間）の後に、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩の単位用量が投与される。存在する場合、プロテアソーム阻害剤は任意の経路（経口または非経口を含む）により、式（Ｉ）の化合物、または化合物１、または化合物２、または化合物３、または化合物４の前に、それと同時に、またはそれの後で投与されてもよい。存在する場合、プロテアソーム阻害剤は任意の経路（経口または非経口を含む）により、１つまたは複数のさらなる治療剤の前に、それと同時に、またはそれの後で投与されてもよい。
【０１６７】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、患者へ同時投与するための単位剤形で、例えば経口投与のための固形剤形として、１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わされる。
【０１６８】
ある特定の実施形態では、そのような錠剤は１日１回の投与に適している。
【０１６９】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶを処置するのに有用な１つまたは複数の他の化合物を任意選択で含有していてもよい、錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤はＨＩＶを処置するための別の活性成分、例えばＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびそれらの組合せなどを含有していてもよい。
【０１７０】
ＨＩＶ併用療法
上記の実施形態では、さらなる治療剤は抗ＨＩＶ剤であってもよい。例えば、一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ＨＩＶのための複合薬、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫に基づく療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７  マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３拮抗薬、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡ調節物質、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体拮抗薬、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子調節物質、Ｖｉｆ二量化拮抗薬、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆ調節物質、Ｈｃｋチロシンキナーゼ調節物質、混合系統キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリン拮抗薬、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子調節物質、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１調節物質、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリン調節物質、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈ調節物質、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、タンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。
【０１７１】
ＨＩＶ複合薬
複合薬の例としては、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびコビシスタット；エファビレンツ、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルおよびラミブジン；テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン；テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびビクテグラビル；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびビクテグラビル；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびビクテグラビルナトリウム；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビルおよびコビシスタット；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビルおよびコビシスタット；ドルテグラビルおよびリルピビリン；ドルテグラビルおよびリルピビリン塩酸塩；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、およびラミブジン；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；ラルテグラビルおよびラミブジン；ドラビリン、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ドラビリン、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシル；Ｖａｃｃ−４ｘおよびロミデプシン；ならびにＡＰＨ−０８１２が挙げられる。
【０１７２】
他のＨＩＶ薬物
ＨＩＶを処置するための他の薬物の例としては、アセマンナン、アリスポリビル、ＢａｎＬｅｃ、デフェリプロン、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、メテンケファリン、ナルトレキソン、Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ、ＲＥＰ  ９、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈ１ｖｉｒａｌ、ＳＢ−７２８−Ｔ、１，５−ジカフェオイルキナ酸、ｒＨＩＶ７−ｓｈｌ−ＴＡＲ−ＣＣＲ５ＲＺ、ＡＡＶ−ｅＣＤ４−Ｉｇ遺伝子療法、ＭａｚＦ遺伝子療法、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ、ＡＢＸ−４６４、ＡＧ−１１０５、ＢＩＴ−２２５、ＣＹＴ−１０７、ＨＧＴＶ−４３、ＨＳ−１０２３４、ＩＭＯ−３１００、ＩＮＤ−０２、ＭＫ−１３７６、ＭＫ−８５０７、ＭＫ−８５９１、ＮＯＶ−２０５、ＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）、ＰＧＣ−００７、ＳＣＹ−６３５、ＴＲ−４５２、ＴＥＶ−９０１１０、ＴＥＶ−９０１１２、ＴＥＶ−９０１１１、ＴＥＶ−９０１１３、ＲＮ−１８、Ｉｍｍｕｇｌｏ、およびＶＩＲ−５７６が挙げられる。
【０１７３】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例としては、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ＤＧ−１７、ＴＭＢ−６５７（ＰＰＬ−１００）、Ｔ−１６９、およびＴＭＣ−３１０９１１が挙げられる。
【０１７４】
ＨＩＶの逆転写酵素阻害剤
ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤の例としては、ダピビリン、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＩＣ−２９２、ＫＭ−０２３、およびＶＭ−１５００が挙げられる。
【０１７５】
ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤の例としては、アデホビル、アデホビルジピボキシル、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル、フォサルブジンチドキシル、フォジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ならびにＫＰ−１４６１が挙げられる。
【０１７６】
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例としては、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ−３５１、カボテグラビル、およびビクテグラビルが挙げられる。
【０１７７】
ＨＩＶ非触媒部位、またはアロステリック、インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）の例としては、ＣＸ−０５０４５、ＣＸ−０５１６８、Ｔ−１６９、およびＣＸ−１４４４２が挙げられる。
【０１７８】
ＨＩＶ侵入阻害剤
ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤の例としては、セニクリビロック（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４付着阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、およびＣＸＣＲ４阻害剤が挙げられる。
【０１７９】
ＣＣＲ５阻害剤の例としては、アプラビロック（ａｐｌａｖｉｒｏｃ）、ビクリビロック（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、マラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、アダプタビル（ＲＡＰ−１０１）、ニフェビロック（ｎｉｆｅｖｉｒｏｃ）（ＴＤ−０２３２）、ＴＤ−０６８０、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
【０１８０】
ｇｐ４１阻害剤の例としては、アルブビルチド、エンフビルチド、およびシフビルチドが挙げられる。
【０１８１】
ＣＤ４付着阻害剤の例としては、イバリズマブが挙げられる。
【０１８２】
ｇｐ１２０阻害剤の例としては、Ｒａｄｈａ−１０８（ｒｅｃｅｐｔｏｌ）およびＢＭＳ−６６３０６８が挙げられる。
【０１８３】
ＣＸＣＲ４阻害剤の例としては、プレリキサフォル、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
【０１８４】
ＨＩＶ成熟阻害剤
ＨＩＶ成熟阻害剤の例としては、ＢＭＳ−９５５１７６およびＧＳＫ−２８３８２３２が挙げられる。
【０１８５】
潜伏逆転剤
潜伏逆転剤の例としては、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、例えばベルケイドなど、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化剤、ＢＥＴ−ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ（スベラニロヒドロキサム酸、またはスベロイル、アニリド、およびヒドロキサム酸）、ＩＬ−１５、ＪＱ１、ジスルフラム、アンホテリシンＢ、およびＧＳＫ−３４３が挙げられる。
【０１８６】
ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、ロミデプシン、ボリノスタット、およびパノビノスタットが挙げられる。
【０１８７】
ＰＫＣ活性化剤の例としては、インドラクタム、プロストラチン、インゲノールＢ、およびＤＡＧ−ラクトンが挙げられる。
【０１８８】
カプシド阻害剤
カプシド阻害剤の例としては、カプシド重合阻害剤またはカプシド破壊化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、例えばアゾジカルボンアミドなど、およびＨＩＶ  ｐ２４カプシドタンパク質阻害剤が挙げられる。
【０１８９】
免疫に基づく療法
免疫に基づく療法の例としては、ｔｏｌｌ様受容体調節物質、例えばｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２、およびｔｌｒ１３など；プログラム細胞死タンパク質１（Ｐｄ−１）調節物質；プログラム死配位子１（Ｐｄ−Ｌ１）調節物質；ＩＬ−１５アゴニスト；ＤｅｒｍａＶｉｒ；インターロイキン−７；プラケニル（ヒドロキシクロロキン）；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ−２）；インターフェロンアルファ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ３；ペグ化インターフェロンアルファ；インターフェロンガンマ；ヒドロキシウレア；ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）、およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）；リバビリン；ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ゲポン；リンタトリモド；ＩＬ−１２；ＷＦ−１０；ＶＧＶ−１；ＭＯＲ−２２；ＢＭＳ−９３６５５９；ならびにＩＲ−１０３が挙げられる。
【０１９０】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、イデラリシブ、アルペリシブ、ブパルリシブ、ＣＡＩオロト酸塩、コパンリシブ、ドゥベリシブ、ゲダトリシブ、ネラチニブ、パヌリシブ、ペリホシン、ピクチリシブ、ピララリシブ、プキチニブメシル酸塩、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ソノリシブ、タセリシブ、ＡＭＧ−３１９、ＡＺＤ−８１８６、ＢＡＹ−１０８２４３９、ＣＬＲ−１４０１、ＣＬＲ−４５７、ＣＵＤＣ−９０７、ＤＳ−７４２３、ＥＮ−３３４２、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２２６９５７７、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＩＮＣＢ−０４００９３、ＬＹ−３０２３４１４、ＭＬＮ−１１１７、ＰＱＲ−３０９、ＲＧ−７６６６、ＲＰ−６５３０、ＲＶ−１７２９、ＳＡＲ−２４５４０９、ＳＡＲ−２６０３０１、ＳＦ−１１２６、ＴＧＲ−１２０２、ＵＣＢ−５８５７、ＶＳ−５５８４、ＸＬ−７６５、およびＺＳＴＫ−４７４が挙げられる。
【０１９１】
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療タンパク質
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療タンパク質の例としては、ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ＢＭＳ−９３６５５９、ＴＭＢ−３６０、およびＨＩＶ  ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的とするものが挙げられる。
【０１９２】
ＨＩＶ  ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的とするものの例としては、バビツキシマブ、ＵＢ−４２１、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、３−ＢＮＣ−１１７、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＶＲＣ０１、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、ＶＲＣ−０７−５２３、およびＶＲＣ０７が挙げられる。
【０１９３】
薬物動態学的エンハンサー
薬物動態学的エンハンサーの例としては、コビシスタットおよびリトナビルが挙げられる。
【０１９４】
さらなる治療剤
さらなる治療剤の例としては、ＷＯ２００４／０９６２８６（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／０１５２６１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／１１０１５７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、  ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＵＳ２０１４／０２２１３７８（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＵＳ２０１４／０２２１３８０（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、およびＷＯ２０１３／０９１０９６（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）に開示される化合物が挙げられる。
【０１９５】
ＨＩＶワクチン
ＨＩＶワクチンの例としては、ペプチドワクチン、組替えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来ペプチドワクチン、ワクチンの組合せ、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ  ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ  Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、モノマーｇｐ１２０  ＨＩＶ−１亜型Ｃワクチン、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ−１、Ｃｏｎｔｒｅ  Ｖｉｒ、Ａｄ５−ＥＮＶＡ−４８、ＤＣＶａｘ−００１（ＣＤＸ−２４０１）、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−Ｃ５、ＶＡＣ−３Ｓ、マルチクレード（ｍｕｌｔｉｃｌａｄｅ）ＤＮＡ組替えアデノウイルス−５（ｒＡｄ５）、Ｐｅｎｎｖａｘ−Ｇ、Ｐｅｎｎｖａｘ−ＧＰ、ＶＲＣ−ＨＩＶ  ＭＡＢ０６０−００−ＡＢ、ＨＩＶ−ＴｒｉＭｉｘ−ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ−ＬＡＭＰ−ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ  ＩＳＡ−５１、ポリＩＣＬＣアジュバント化ワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ−ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ−０６）、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ−５９、ｒＶＳＶＩＮ  ＨＩＶ−１  ｇａｇワクチン、ＳｅＶ−Ｇａｇワクチン、ＡＴ−２０、ＤＮＫ−４、ａｄ３５−Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ−Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ−２、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ−Ｂ１１、ＧＯＶＸ−Ｂ２１、ＴＶＩ−ＨＩＶ−１、Ａｄ−４（Ａｄ４−ｅｎｖ  Ｃｌａｄｅ  Ｃ＋Ａｄ４−ｍＧａｇ）、ＥＮ４１−ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１−ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ−Ｈ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ−Ｖ２０１、ＭＶＡ−ＣＭＤＲ、ＤＮＡ−Ａｄ５  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）、ＭＶＡＴＧ−１７４０１、ＥＴＶ−０１、ＣＤＸ−１４０１、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ−Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶワクチン、ＡＧＳ−００４、ＡＶＸ−１０１、ＡＶＸ−２０１、ＰＥＰ−６４０９、ＳＡＶ−００１、ＴｈＶ−０１、ＴＬ−０１、ＴＵＴＩ−１６、ＶＧＸ−３３００、およびウイルス様粒子ワクチン、例えば偽ウイルス粒子ワクチンなどが挙げられる。
【０１９６】
ＨＩＶ併用療法
特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、およびラミブジン；ラルテグラビル；ラルテグラビルおよびラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビルおよびコビシスタット；ダルナビルおよびコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホスアンプレナビル；ホスアンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビルおよびラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ−１０８（ｒｅｃｅｐｔｏｌ）；Ｈｌｖｉｒａｌ；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；エファビレンツ、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；アバカビル；ならびにアバカビル硫酸塩から選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれより多くのさらなる治療剤と共に投与されるまたは組み合わされる。
【０１９７】
具体的な実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤およびＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤と共に投与されるまたは組み合わされる。別の具体的な実施形態では、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と共に投与されるまたは組み合わされる。さらなる実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態学的エンハンサーと共に投与されるまたは組み合わされる。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つのＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態学的エンハンサーと共に投与されるまたは組み合わされる。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つのＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、およびインテグラーゼ阻害剤と共に投与されるまたは組み合わされる。別の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、２つのＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と共に投与されるまたは組み合わされる。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも２つのＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびインテグラーゼ阻害剤と共に投与されるまたは組み合わされる。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、２つのＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびインテグラーゼ阻害剤と共に投与されるまたは組み合わされる。
【０１９８】
特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と共に投与されるまたは組み合わされる。
【０１９９】
特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と共に投与されるまたは組み合わされる。
【０２００】
特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１のさらなる治療剤と、エムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２のさらなる治療剤と共に投与されるまたは組み合わされる。
【０２０１】
特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１のさらなる治療剤と、第２のさらなる治療剤と共に投与されるまたは組み合わされ、ここで、第２のさらなる治療剤はエムトリシタビンである。
【０２０２】
プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、前記式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩の任意の投薬量（例えば、５０ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）、および、存在する場合、前記プロテアソーム阻害剤の任意の投薬量（例えば、５０ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、１つまたは複数のさらなる治療剤と共に投与されてもよく、組み合わされてもよい。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと共に投与されるまたは組み合わされる。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、５〜１０、５〜１５、５〜２０、５〜２５、２５〜３０、２０〜３０、１５〜３０、または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと共に投与されるまたは組み合わされる。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇエムトリシタビンと共に投与されるまたは組み合わされる。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと共に投与されるまたは組み合わされる。プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、前記化合物の任意の投薬量（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）、および、存在する場合、プロテアソーム阻害剤の任意の投薬量（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で、投薬量の各組合せが具体的かつ個々に記載されている場合と同様に、本明細書において提供される剤と共に投与されてもよく、組み合わされてもよい。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、２００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと共に投与されるまたは組み合わされる。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、２００〜２５０、２００〜３００、２００〜３５０、２５０〜３５０、２５０〜４００、３５０〜４００、３００〜４００、または２５０〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと共に投与されるまたは組み合わされる。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇエムトリシタビンと共に投与されるまたは組み合わされる。プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、前記化合物の任意の投薬量（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）、および、存在する場合、前記プロテアソーム阻害剤の任意の投薬量（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で、投与量の各組合せが具体的かつ個々に記載されている場合と同様に、本明細書において提供される剤と共に投与されてもよく、組み合わされてもよい。
【０２０５】
ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩は、ｃＡＲＴ（抗レトロウイルス併用療法）処置と共に投与されるまたは組み合わされる。一部の実施形態では、ｃＡＲＴ処置は、テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミド／エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル、テノホビルアラフェナミド／エルビテグラビル、テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル、テノホビルアラフェナミド／エルビテグラビル、テノホビルジソプロキシル／エファビレンツ、テノホビルアラフェナミド／エファビレンツ、テノホビルジソプロキシル／アタザナビル、テノホビルアラフェナミド／アタザナビル、テノホビルジソプロキシル／ダルナビル、テノホビルアラフェナミド／ダルナビル、テノホビルジソプロキシル／ラルテグラビル、テノホビルアラフェナミド／ラルテグラビル、テノホビルジソプロキシル／リルピビリン、テノホビルアラフェナミド／リルピビリン、テノホビルジソプロキシル／ドルテグラビル、テノホビルアラフェナミド／ドルテグラビル、エムトリシタビン／エルビテグラビル、エムトリシタビン／エファビレンツ、エムトリシタビン／アタザナビル、エムトリシタビン／ダルナビル、エムトリシタビン／ラルテグラビル、エムトリシタビン／リルピビリン、エムトリシタビン／ドルテグラビル、エルビテグラビル／エファビレンツ、エルビテグラビル／アタザナビル、エルビテグラビル／ダルナビル、エルビテグラビル／ラルテグラビル、エルビテグラビル／リルピビリン、エファビレンツ／アタザナビル、エファビレンツ／ダルナビル、エファビレンツ／ラルテグラビル、エファビレンツ／リルピビリン、アタザナビル／ダルナビル、アタザナビル／ラルテグラビル、アタザナビル／リルピビリン、ダルナビル／ラルテグラビル、ダルナビル／リルピビリン、ラルテグラビル／リルピビリン、ダルナビル／リトナビル、ＧＳＫ１２６５７４４／リルピビリン、ラミブジン／ラルテグラビル、テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／ドルテグラビル、テノホビルアラフェナミド／エムトリシタビン／ドルテグラビル、テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／エルビテグラビル、テノホビルアラフェナミド／エムトリシタビン／エルビテグラビル、テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／エファビレンツ、テノホビルアラフェナミド／エムトリシタビン／エファビレンツ、テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／アタザナビル、テノホビルアラフェナミド／エムトリシタビン／アタザナビル、テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／ダルナビル、テノホビルアラフェナミド／エムトリシタビン／ダルナビル、テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／ラルテグラビル、テノホビルアラフェナミド／エムトリシタビン／ラルテグラビル、テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／リルピビリン、テノホビルアラフェナミド／エムトリシタビン／リルピビリン、テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／エファビレンツ、テノホビルアラフェナミド／エルビテグラビル／エファビレンツ、テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／アタザナビル、テノホビルアラフェナミド／エルビテグラビル／アタザナビル、テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／ダルナビル、テノホビルアラフェナミド／エルビテグラビル／ダルナビル、テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／ラルテグラビル、テノホビルアラフェナミド／エルビテグラビル／ラルテグラビル、テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／リルピビリン、テノホビルアラフェナミド／エルビテグラビル／リルピビリン、テノホビルジソプロキシル／エファビレンツ／アタザナビル、テノホビルアラフェナミド／エファビレンツ／アタザナビル、テノホビルジソプロキシル／エファビレンツ／ダルナビル、テノホビルアラフェナミド／エファビレンツ／ダルナビル、テノホビルジソプロキシル／エファビレンツ／ラルテグラビル、テノホビルアラフェナミド／エファビレンツ／ラルテグラビル、テノホビルジソプロキシル／エファビレンツ／リルピビリン  テノホビルアラフェナミド／エファビレンツ／リルピビリン、テノホビルジソプロキシル／アタザナビル／ダルナビル、テノホビルアラフェナミド／アタザナビル／ダルナビル、テノホビルジソプロキシル／アタザナビル／ラルテグラビル、テノホビルアラフェナミド／アタザナビル／ラルテグラビル、テノホビルジソプロキシル／アタザナビル／リルピビリン、テノホビルアラフェナミド／アタザナビル／リルピビリン、テノホビルジソプロキシル／ダルナビル／ラルテグラビル、テノホビルアラフェナミド／ダルナビル／ラルテグラビル、テノホビルジソプロキシル／ダルナビル／リルピビリン、テノホビルアラフェナミド／ダルナビル／リルピビリン、テノホビルジソプロキシル／ラルテグラビル／リルピビリン、テノホビルアラフェナミド／ラルテグラビル／リルピビリン、エムトリシタビン／エルビテグラビル／エファビレンツ、エムトリシタビン／エルビテグラビル／アタザナビル、エムトリシタビン／エルビテグラビル／ダルナビル、エムトリシタビン／エルビテグラビル／ラルテグラビル、エムトリシタビン／エルビテグラビル／リルピビリン、エムトリシタビン／エファビレンツ／アタザナビル、エムトリシタビン／エファビレンツ／ダルナビル、エムトリシタビン／エファビレンツ／ラルテグラビル、エムトリシタビン／エファビレンツ／リルピビリン、エムトリシタビン／アタザナビル／ダルナビル、エムトリシタビン／アタザナビル／ラルテグラビル、エムトリシタビン／アタザナビル／リルピビリン、エムトリシタビン／ダルナビル／ラルテグラビル、エムトリシタビン／ダルナビル／リルピビリン、エムトリシタビン／ラルテグラビル／リルピビリン、エルビテグラビル／エファビレンツ／アタザナビル、エルビテグラビル／エファビレンツ／ダルナビル、エルビテグラビル／エファビレンツ／ラルテグラビル、エルビテグラビル／エファビレンツ／リルピビリン、エルビテグラビル／アタザナビル／ダルナビル、エルビテグラビル／アタザナビル／ラルテグラビル、エルビテグラビル／アタザナビル／リルピビリン、エルビテグラビル／ダルナビル／ラルテグラビル���エルビテグラビル／ダルナビル／リルピビリン、エルビテグラビル／ラルテグラビル／リルピビリン、エファビレンツ／アタザナビル／ダルナビル、エファビレンツ／アタザナビル／ラルテグラビル、エファビレンツ／アタザナビル／リルピビリン、エファビレンツ／ダルナビル／ラルテグラビル、エファビレンツ／ダルナビル／リルピビリン、エファビレンツ／ラルテグラビル／リルピビリン、アタザナビル／ダルナビル／ラルテグラビル、アタザナビル／ダルナビル／リルピビリン、ダルナビル／ラルテグラビル／リルピビリン、ドルテグラビル／アバカビル／ラミブジン、ラルテグラビル／ダルナビル、ラルテグラビル／リトナビル／ダルナビル、ラルテグラビル／コビシスタット／ダルナビル、ラルテグラビル／アタザナビル、ラルテグラビル／アタザナビル／マラビロク、ラルテグラビル／マラビロク／エトラビリン、ラルテグラビル／マラビロク／リルピビリン、マラビロク／ダルナビル／リトナビル、マラビロク／ダルナビル／コビシスタット、ラルテグラビル／ダルナビル／リトナビル／マラビロク、ラルテグラビル／ダルナビル／コビシスタット／マラビロク、ラルテグラビル／ダルナビル／リトナビル／エトラビリン、ラルテグラビル／ダルナビル／コビシスタット／エトラビリン、アタザナビル／リトナビル／エファビレンツ、アタザナビル／コビシスタット／エファビレンツ、ラルテグラビル／エトラビリン、リトナビル／ロピナビル／ラルテグラビル、コビシスタット／ロピナビル／ラルテグラビル、リトナビル／ダルナビル／エトラビリン、コビシスタット／ダルナビル／エトラビリン、リトナビル／ロピナビルおよびリトナビル／ロピナビル／マラビロク、テノホビルジソプロキシル／ビクテグラビル、テノホビルアラフェナミド／ビクテグラビル、テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／ビクテグラビル、テノホビルアラフェナミド／エムトリシタビン／ビクテグラビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩／エムトリシタビン／ビクテグラビルナトリウム、テノホビルジソプロキシル／カボテグラビル、テノホビルアラフェナミド／カボテグラビル、テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／カボテグラビル、テノホビルアラフェナミド／エムトリシタビン／カボテグラビル、カボテグラビル／リルピビリンからなる群から選択される。
【０２０６】
一実施形態では、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を伴う、または伴わない、式（Ｉ）の化合物、もしくは化合物１、もしくは化合物２、もしくは化合物３、もしくは化合物４、またはその薬学的に許容される塩を、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ）のさらなる治療剤と組み合わせて含む、キットが提供される。
【０２０７】
実施例の以下の説明では、本発明を実施することができる具体的な実施形態が記載されている。これらの実施形態は、当業者が本発明を実施することができるように十分詳細に記載されている。他の実施形態を利用してもよく、本発明の範囲から逸脱せずに合理的な変更および他の変更を行ってもよい。したがって、以下の詳細な説明は、限定の意味で解釈されるべきではなく、本発明の範囲は、特許請求の範囲に権利が与えられている等価物の全範囲と併せた、添付の特許請求の範囲によってのみ定義される。
【実施例】
【０２０８】
【化６６】
2018529714.tif 000067
化合物１および化合物２はＥｎａｍｉｎｅ  Ｌｔｄ（Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｃｔ．、ＮＪ）より購入した。
【０２０９】
（実施例１）
２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−イル）アセトアミド（化合物４）の合成
【化６７】
2018529714.tif 000068
２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および３−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−オール（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのジクロロメタン中に溶解させた。ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で５時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルを溶離液として用いる、４ｇシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−イル）アセトアミドを得た。
【０２１０】
２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−イル）アセトアミド（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させた。無水炭酸カリウム（４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、続いて３−ブロモプロピン（０．０４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、続いて、ヘキサン中１０〜８０％の酢酸エチルを溶離液として用いる、４ｇシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−イル）アセトアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３７２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１１】
（実施例２）
２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）アセトアミド（化合物３）の合成
２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸を２−アミノ−９Ｈ−フルオレン−９−オンとカップリングさせることにより、実施例１と同様の手法で２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）アセトアミドを合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）  ３３０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
（実施例３）
ｃＡＲＴ中のＨＩＶ−１に感染した被験体からの休止ＣＤ４細胞培養物における誘発されたＨＩＶ−１発現
潜伏感染した休止ＣＤ４細胞培養物においてＨＩＶ−１発現を活性化させる能力を評価するために、抗レトロウイルス併用療法（ｃＡＲＴ）を受けておりかつ１年以上の間血漿ＨＩＶ  ＲＮＡが＜５０コピー／ｍＬでウイルス抑制されている、ＨＩＶ−１に感染した被験体から、白血球除去試料を得た。白血球除去生成物をＰＢＳで希釈し、ＰＢＭＣの単離のためにＦｉｃｏｌｌ上に層状に重ねた。ＰＢＭＣを赤血球溶解緩衝液で処理し、製造業者の指示（ＣＤ６９＋、ＣＤ２５＋、またはＨＬＡ−ＤＲ＋細胞も除去するように改良された、ＥａｓｙＳｅｐ  Ｈｕｍａｎ  ＣＤ４  Ｔ  ｃｅｌｌ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  Ｋｉｔ）に従い、休止（ＣＤ６９−  ＣＤ２５−  ＨＬＡ−ＤＲ−）ＣＤ４  Ｔ細胞の単離の前に、組織培養培地（１０％  ＦＢＳおよびＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐを補充したＲＰＭＩ  １６４０）中で一晩静置した（１０００万セル／ｍｌ）。示される化合物またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、ビヒクル対照）を用いて、１つの条件につき４つの複製ウェルで休止ＣＤ４  Ｔ細胞を６日間培養した。Ｔ細胞の細胞分裂活性化に応答して生じる潜伏逆転を評価するために、細胞を５０ｎｇ／ｍｌのホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート（ＰＭＡ）および５００ｎｇ／ｍｌのイオノマイシンと共に培養した。別段の指定がない限り、連続曝露を使用した。パルスが示されている場合は、パルスの最後に、細胞を５００×ｇで５分間、３回スピンさせ、上清をデカントし、同じ体積の新しい培地で置き換えた。パルスを行わなかった別の化合物と組み合わせた場合には、連続曝露した化合物を示される濃度で戻るように加えた。示される化合物によって生成されるウイルス粒子（潜伏逆転）の量を測定するために、ウイルスの伝搬および増幅を防ぐように、培養物を抗ウイルス剤（エルビテグラビルおよびエファビレンツをそれぞれ１００ｎＭで）の存在下で維持した。培養期間の最後に、細胞を含まない培養上清を採集し、ＨＩＶ−１  ＲＮＡレベルをＣＯＢＡＳ（登録商標）  ＡｍｐｌｉＰｒｅｐ／ＣＯＢＡＳ（登録商標）  ＴａｑＭａｎ  ＨＩＶ−１  Ｔｅｓｔ、ｖ２．０（Ｒｏｃｈｅ）により定量した。ロミデプシンを対照として使用した。ロミデプシンはＨＩＶ潜伏逆転活性を有するＨＤＡＣ阻害剤である（ＰＬｏＳ  ｐａｔｈｏｇｅｎｓ（２０１５年）、１１巻（９号）、ｅ１００５１４２）。ホルボールエステル（ＰＭＡ）およびカルシウムイオノフォア（イオノマイシン）の組合せも、強いＨＩＶ潜伏逆転活性を有する分裂促進性対照として使用した。この組合せは広範囲のＴ細胞増殖および活性化を誘発するので、全身投与は相当な毒性を誘発する可能性がある。このように、ＰＭＡおよびイオノマイシンは強い活性化刺激に応答して産生され得るウイルスの量をモニタリングするための手段として非常に有用である。
【表１】
2018529714.tif 000069
【表２】
2018529714.tif 000070
【表３】
2018529714.tif 000071
【表４】
2018529714.tif 000072
【表５】
2018529714.tif 000073
【表６】
2018529714.tif 000074
【表７】
2018529714.tif 000075
【表８】
2018529714.tif 000076
【表９】
2018529714.tif 000077
【表１０】
2018529714.tif 000078
【表１１】
2018529714.tif 000079
【表１２】
2018529714.tif 000080
【手続補正書】
【提出日】平成30年5月25日(2018.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化６８】
2018529714.tif 000126
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中：
Ｒｘは
【化６９】
2018529714.tif 000127
からなる群から選択され、
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、およびＯＲａからなる群から独立に選択され、
各Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、およびＯＲｃからなる群から独立に選択され、
各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ２〜６アルケニルからなる群から独立に選択され、
各Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ２〜６アルケニルからなる群から独立に選択され、
各Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択され、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ｍは０、１、２、または３であるが、
ただし、前記化合物は
【化７０】
2018529714.tif 000128
でもない、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｍ＝０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍ＝１であり、Ｒ２が−ＯＲａである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒａが、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立に選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒａがメチルまたは−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである、請求項３または４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎ＝０である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
【化７１】
2018529714.tif 000129
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化７２】
2018529714.tif 000130
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される組成物。
【請求項９】
１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤をさらに含む、請求項８または９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置するための組成物であって、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化７３】
2018529714.tif 000131
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、
【化７４】
2018529714.tif 000132
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１１または１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ遺伝子発現を誘発するための組成物であって、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化７５】
2018529714.tif 000133
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、
【化７６】
2018529714.tif 000134
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１４または１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて潜伏ＨＩＶリザーバーを減少させるための組成物であって、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化７７】
2018529714.tif 000135
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項１８】
前記化合物が、
【化７８】
2018529714.tif 000136
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１７または１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化７９】
2018529714.tif 000137
の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む、組合せ物。
【請求項２１】
前記化合物が、
【化８０】
2018529714.tif 000138
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２０に記載の組合せ物。
【請求項２２】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２０または２１のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項２３】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項２４】
１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項２５】
１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤をさらに含む、請求項２０から２４のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項２６】
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置するための組合せ物であって、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８１】
2018529714.tif 000139
の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む、組合せ物。
【請求項２７】
前記化合物が、
【化８２】
2018529714.tif 000140
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２６に記載の組合せ物。
【請求項２８】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２６または２７のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項２９】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２６から２８のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項３０】
ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ遺伝子発現を誘発するための組合せ物であって、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８３】
2018529714.tif 000141
の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む、組合せ物。
【請求項３１】
前記化合物が、
【化８４】
2018529714.tif 000142
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３０に記載の組合せ物。
【請求項３２】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３０または３１のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項３３】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項３４】
ＨＩＶに感染したヒトにおいて潜伏ＨＩＶリザーバーを減少させるための組合せ物であって、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８５】
2018529714.tif 000143
の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む、組合せ物。
【請求項３５】
前記化合物が、
【化８６】
2018529714.tif 000144
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３４に記載の組合せ物。
【請求項３６】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３４または３５のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項３７】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３４から３６のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項３８】
ヒトにおいてＨＩＶ感染を除去するための組合せ物であって、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８７】
2018529714.tif 000145
の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む、組合せ物。
【請求項３９】
前記化合物が、
【化８８】
2018529714.tif 000146
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３８に記載の組合せ物。
【請求項４０】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３８または３９のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項４１】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３８から４０のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項４２】
ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶウイルス血症を低減させるための組合せ物であって、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８９】
2018529714.tif 000147
の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む、組合せ物。
【請求項４３】
前記化合物が、
【化９０】
2018529714.tif 000148
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４２に記載の組合せ物。
【請求項４４】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４２または４３のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項４５】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４２から４４のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項４６】
（１）薬学的有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化９１】
2018529714.tif 000149
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物と；
（２）薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む組成物と；
（３）それらの共投与に関する指示と
を含むキット。
【請求項４７】
前記化合物が、
【化９２】
2018529714.tif 000150
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４６に記載のキット。
【請求項４８】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４６または４７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４９】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４６から４８のいずれか一項に記載のキット。
【請求項５０】
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置するための組合せ物であって、
ａ）請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化９３】
2018529714.tif 000151
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および
ｂ）プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩
を含み、
前記組合せ物が、
ｃ）前記ヒトの血液または血漿中に検出されるＨＩＶのレベルを第１のレベルから第２のレベルへ低下させるのに十分な抗レトロウイルス併用療法レジメンと組み合わせて投与され、前記第２のレベルが前記第１のレベルにおける前記ヒトの血液または血漿中のＨＩＶの濃度よりも低い濃度のＨＩＶを前記ヒトの血液または血漿中に含むことを特徴とする、組合せ物。
【請求項５１】
前記化合物が、
【化９４】
2018529714.tif 000152
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項５０に記載の組合せ物。
【請求項５２】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項５０または５１のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項５３】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項５０から５２のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項５４】
前記ａ）、ｂ）およびｃ）が逐次投与されることを特徴とする、請求項５０から５３のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項５５】
前記ａ）、ｂ）およびｃ）が同時に投与されることを特徴とする、請求項５０から５３のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項５６】
ＨＩＶの処置を必要とするヒトにおいてＨＩＶを処置するための医薬の製造のための、薬学的有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化９７】
2018529714.tif 000153
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５７】
前記化合物が、
【化９８】
2018529714.tif 000154
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項５６または５７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５９】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、請求項５６から５８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６０】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化７９】
2018529714.tif 000155
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、前記組成物がプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項６１】
プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、前記組成物が請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化７９】
2018529714.tif 000156
の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項６２】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８１】
2018529714.tif 000157
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置するための組成物であって、前記組成物がプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項６３】
プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む、ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置するための組成物であって、前記組成物が請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８１】
2018529714.tif 000158
の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項６４】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８３】
2018529714.tif 000159
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ遺伝子発現を誘発するための組成物であって、前記組成物がプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項６５】
プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む、ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ遺伝子発現を誘発するための組成物であって、前記組成物が請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８３】
2018529714.tif 000160
の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項６６】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８５】
2018529714.tif 000161
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ＨＩＶに感染したヒトにおいて潜伏ＨＩＶリザーバーを減少させるための組成物であって、前記組成物がプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項６７】
プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む、ＨＩＶに感染したヒトにおいて潜伏ＨＩＶリザーバーを減少させるための組成物であって、前記組成物が請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８５】
2018529714.tif 000162
の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項６８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８７】
2018529714.tif 000163
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ヒトにおいてＨＩＶ感染を除去するための組成物であって、前記組成物がプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項６９】
プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む、ヒトにおいてＨＩＶ感染を除去するための組成物であって、前記組成物が請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８７】
2018529714.tif 000164
の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項７０】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８９】
2018529714.tif 000165
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶウイルス血症を低減させるための組成物であって、前記組成物がプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項７１】
プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む、ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶウイルス血症を低減させるための組成物であって、前記組成物が請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８９】
2018529714.tif 000166
の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項７２】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化９３】
2018529714.tif 000167
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置するための組成物であって、前記組成物がプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩および前記ヒトの血液または血漿中に検出されるＨＩＶのレベルを第１のレベルから第２のレベルへ低下させるのに十分な抗レトロウイルス併用療法レジメンと組み合わせて投与され、前記第２のレベルが前記第１のレベルにおける前記ヒトの血液または血漿中のＨＩＶの濃度よりも低い濃度のＨＩＶを前記ヒトの血液または血漿中に含むことを特徴とする、組成物。
【請求項７３】
プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む、ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置するための組成物であって、前記組成物が請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化９３】
2018529714.tif 000168
の化合物またはその薬学的に許容される塩および前記ヒトの血液または血漿中に検出されるＨＩＶのレベルを第１のレベルから第２のレベルへ低下させるのに十分な抗レトロウイルス併用療法レジメンと組み合わせて投与され、前記第２のレベルが前記第１のレベルにおける前記ヒトの血液または血漿中のＨＩＶの濃度よりも低い濃度のＨＩＶを前記ヒトの血液または血漿中に含むことを特徴とする、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
ある特定の実施形態では、ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法であって、
ａ）ヒトの血液または血漿中に検出されるＨＩＶのレベルを第１のレベルから第２のレベルへ低下させるのに十分な薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法レジメンを、それを必要とするヒトに実行するステップであって、第２のレベルが第１のレベルにおけるヒトの血液または血漿中のＨＩＶの濃度よりも低い濃度のＨＩＶをヒトの血液または血漿中に含む、ステップと；
ｂ）薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式：
【化１６】
2018529714.tif 000169
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩をヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）
【化６８】
2018529714.tif 000170
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中：
Ｒｘは
【化６９】
2018529714.tif 000171
からなる群から選択され、
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＳＲａ、およびＯＲａからなる群から独立に選択され、
各Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、およびＯＲｃからなる群から独立に選択され、
各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ２〜６アルケニルからなる群から独立に選択され、
各Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ２〜６アルケニルからなる群から独立に選択され、
各Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択され、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ｍは０、１、２、または３であるが、
ただし、前記化合物は
【化７０】
2018529714.tif 000172
でもない、化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
ｍ＝０である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ｍ＝１であり、Ｒ２が−ＯＲａである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒａが、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立に選択される、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒａがメチルまたは−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨである、項目３または４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
ｎ＝０である、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
【化７１】
2018529714.tif 000173
からなる群から選択される項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目８）
項目１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化７２】
2018529714.tif 000174
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される組成物。
（項目９）
１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤をさらに含む、項目８または９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１１）
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法であって、前記方法が、薬学的有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化７３】
2018529714.tif 000175
の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、方法。
（項目１２）
前記化合物が、
【化７４】
2018529714.tif 000176
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤を投与するステップをさらに含む、項目１１または１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ遺伝子発現を誘発する方法であって、前記方法が、薬学的有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化７５】
2018529714.tif 000177
の化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶに感染した前記ヒトに投与するステップを含む、方法。
（項目１５）
前記化合物が、
【化７６】
2018529714.tif 000178
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤を投与するステップをさらに含む、項目１４または１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
ＨＩＶに感染したヒトにおいて潜伏ＨＩＶリザーバーを減少させる方法であって、前記方法が、薬学的有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化７７】
2018529714.tif 000179
の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記ヒトに投与するステップを含む、方法。
（項目１８）
前記化合物が、
【化７８】
2018529714.tif 000180
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤を投与するステップをさらに含む、項目１７または１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
項目１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化７９】
2018529714.tif 000181
の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される組成物。
（項目２１）
前記化合物が、
【化８０】
2018529714.tif 000182
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目２０または２１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２３）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目２０から２２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２４）
１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、項目２０から２３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２５）
１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤をさらに含む、項目２０から２４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２６）
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法であって、前記方法が、薬学的有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８１】
2018529714.tif 000183
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、方法。
（項目２７）
前記化合物が、
【化８２】
2018529714.tif 000184
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目２６または２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目２６から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ遺伝子発現を誘発する方法であって、前記方法が、薬学的有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８３】
2018529714.tif 000185
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶに感染した前記ヒトに投与するステップを含む、方法。
（項目３１）
前記化合物が、
【化８４】
2018529714.tif 000186
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目３０または３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目３０から３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
ＨＩＶに感染したヒトにおいて潜伏ＨＩＶリザーバーを減少させる方法であって、前記方法が、薬学的有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８５】
2018529714.tif 000187
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与するステップを含む、方法。
（項目３５）
前記化合物が、
【化８６】
2018529714.tif 000188
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目３４または３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目３４から３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
ヒトにおいてＨＩＶ感染を除去する方法であって、前記方法が、薬学的有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８７】
2018529714.tif 000189
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、方法。
（項目３９）
前記化合物が、
【化８８】
2018529714.tif 000190
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目３８または３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目３８から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶウイルス血症を低減させる方法であって、前記方法が、薬学的有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化８９】
2018529714.tif 000191
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与するステップを含む、方法。
（項目４３）
前記化合物が、
【化９０】
2018529714.tif 000192
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目４２または４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目４２から４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
（１）薬学的有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化９１】
2018529714.tif 000193
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物と；
（２）薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む組成物と；
（３）それらの共投与に関する指示と
を含むキット。
（項目４７）
前記化合物が、
【化９２】
2018529714.tif 000194
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目４６に記載のキット。
（項目４８）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目４６または４７のいずれか一項に記載のキット。
（項目４９）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目４６から４８のいずれか一項に記載のキット。
（項目５０）
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置する方法であって、前記方法が、
ａ）前記ヒトの血液または血漿中に検出されるＨＩＶのレベルを第１のレベルから第２のレベルへ低下させるのに十分な薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法レジメンを、それを必要とする前記ヒトに実行するステップであって、前記第２のレベルが前記第１のレベルにおける前記ヒトの血液または血漿中のＨＩＶの濃度よりも低い濃度のＨＩＶを前記ヒトの血液または血漿中に含む、ステップと；
ｂ）薬学的有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化９３】
2018529714.tif 000195
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩を前記ヒトに投与するステップと
を含む、方法。
（項目５１）
前記化合物が、
【化９４】
2018529714.tif 000196
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目５０または５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目５０から５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
ステップａ）およびステップｂ）が逐次行われる、項目５０から５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
ステップａ）およびステップｂ）が同時に行われる、項目５０から５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
ＨＩＶ感染の処置を必要とするヒトにおけるＨＩＶ感染の処置のための、薬学的有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化９５】
2018529714.tif 000197
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目５７）
前記化合物が、
【化９６】
2018529714.tif 000198
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目５６に記載の使用。
（項目５８）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目５６または５７のいずれか一項に記載の使用。
（項目５９）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目５６から５８のいずれか一項に記載の使用。
（項目６０）
ＨＩＶの処置を必要とするヒトにおいてＨＩＶを処置するための医薬の製造のための、薬学的有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化９７】
2018529714.tif 000199
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目６１）
前記化合物が、
【化９８】
2018529714.tif 000200
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目６０に記載の使用。
（項目６２）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目６０または６１のいずれか一項に記載の使用。
（項目６３）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目６０から６２のいずれか一項に記載の使用。
（項目６４）
ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ遺伝子発現を誘発するための、薬学的有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化９９】
2018529714.tif 000201
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目６５）
前記化合物が、
【化１００】
2018529714.tif 000202
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目６４に記載の使用。
（項目６６）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目６４または６５のいずれか一項に記載の使用。
（項目６７）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目６４から６６のいずれか一項に記載の使用。
（項目６８）
ＨＩＶに感染したヒトにおいて潜伏ＨＩＶリザーバーを減少させるための、薬学的有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化１０１】
2018529714.tif 000203
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目６９）
前記化合物が、
【化１０２】
2018529714.tif 000204
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目６８に記載の使用。
（項目７０）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目６８または６９のいずれか一項に記載の使用。
（項目７１）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目６８から７０のいずれか一項に記載の使用。
（項目７２）
ヒトにおいてＨＩＶ感染を除去するための、薬学的有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化１０３】
2018529714.tif 000205
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目７３）
前記化合物が、
【化１０４】
2018529714.tif 000206
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目７２に記載の使用。
（項目７４）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目７２または７３のいずれか一項に記載の使用。
（項目７５）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目７２から７４のいずれか一項に記載の使用。
（項目７６）
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置するための、
ａ）前記ヒトの血液または血漿中に検出されるＨＩＶのレベルを第１のレベルから第２のレベルへ低下させるのに十分な薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法レジメンであって、前記第２のレベルが前記第１のレベルにおける前記ヒトの血液または血漿中のＨＩＶの濃度よりも低い濃度のＨＩＶを前記ヒトの血液または血漿中に含む、抗レトロウイルス併用療法レジメンと；
ｂ）薬学的有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化１０５】
2018529714.tif 000207
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩と
の使用。
（項目７７）
前記化合物が、
【化１０６】
2018529714.tif 000208
からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目７６に記載の使用。
（項目７８）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、ＶＬＸ−１５７０、ＦＶ−２１４、ＦＶ−１６２、ＯＮＹＸ−０９１４、Ｇ４−１、ＬＣ−５３０１１０、ＶＬ−０１、アルギリンＦ、ＶＲ−２３、およびＵＫ−２０２からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目７６または７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびオプロゾミブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目７６から７８のいずれか一項に記載の使用。
（項目８０）
ａ）がｂ）の前に実行される、項目７６から７９のいずれか一項に記載の使用。
（項目８１）
ａ）およびｂ）が同時に実行される、項目７６から７９のいずれか一項に記載の使用。
（項目８２）
ヒトにおいてＨＩＶ感染を処置するための、薬学的有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化１０７】
2018529714.tif 000209
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目８３）
前記化合物が、
【化１０８】
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からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目８２に記載の使用。
（項目８４）
ＨＩＶに感染したヒトにおいてＨＩＶ遺伝子発現を誘発するための、薬学的有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化１０９】
2018529714.tif 000211
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目８５）
前記化合物が、
【化１１０】
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からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目８４に記載の使用。
（項目８６）
ＨＩＶに感染したヒトにおいて潜伏ＨＩＶリザーバーを減少させるための、薬学的有効量の項目１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくは式：
【化１１１】
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の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目８７）
前記化合物が、
【化１１２】
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からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である、項目８６に記載の使用。
【国際調査報告】
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