(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、又は放射標識形態は、電位依存性ナトリウムチャネル、例えば、Ｎａｖ１．７及び／又はＮａｖ１．８により抑えられるか又は改善される疾患又は障害を治療するのに有用である。2018507900.tif 000020式中、ＧＡｒ、Ｌ１、Ｚ１及びＺ２は明細書に定義されている通りである。化合物を作製する方法が開示されている。また、式（Ｉ）の化合物の医薬組成物、並びに疼痛の治療にかかる化合物及び組成物を使用する方法も開示されている。
2018507900.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは同位体標識された形態。
【化１】
2018507900.tif 000019
式中：
Ｚ１及びＺ２の一方はＮＲ１であり、Ｚ１及びＺ２の他方はＣＨ２であり；
Ｒ１は、−ＣＨ２Ｇ１、−ＣＨ２Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＳＯ２−Ｇ１、−ＳＯ２−Ｇ２、−ＳＯ２−Ｒ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−Ｒ２、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒｃは、出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ここで、前記アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのアリール、シクロアルキル、及びシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのシクロアルキルは、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；
Ｒｄは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１ａ及びＲ３ａは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；
Ｒ２ａは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；
Ｒ４ａ及びＲ５ａは、出現毎に各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
ＧＡｒは、フェニル又は６員のヘテロアリールであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；
Ｇ１は、アリール又はヘテロアリールであり；ここで、Ｇ１は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、及び−ＣＨ２Ｇ３からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；
Ｇ２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環であり；ここで、Ｇ２は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、オキソ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；
Ｇ３は、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり、ここで、各Ｇ３は、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されており；
Ｌ１は、結合又は−ＣＨ２−であり；
ｍ及びｎは、出現毎に各々独立して、１、２、３、４、又は５である。
【請求項２】
Ｚ１がＮＲであり；
Ｚ２がＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＣＨ２Ｇ１、−ＣＨ２Ｇ２、−ＳＯ２−Ｇ１、−ＳＯ２−Ｇ２、−ＳＯ２−Ｒ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−Ｒ２、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒ２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｇ２であり；
Ｇ２がシクロアルキル又は複素環であり；ここで、Ｇ２は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、及び−ＯＲｃからなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；
Ｒｃが出現毎に水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
ＧＡｒがフェニルであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される１、２、若しくは３個の置換基で置換されており；
Ｌ１が結合である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２であり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａであり；
Ｒ１ａが、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ４ａ及びＲ５ａが、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
ＧＡｒがフェニルであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される１、２、若しくは３個の置換基で置換されており；
Ｌ１が結合であり；
ｍが、出現毎に独立して、１、２、３又は４である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ１がＣＨ２であり；
Ｚ２がＮＲ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が−ＣＨ２Ｇ１及び−ＣＨ２Ｇ２からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が−ＣＨ２Ｇ１であり；
Ｒｃが、出現毎に独立して、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｇ１がアリール又はヘテロアリールであり；ここで、Ｇ１は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、及び−ＯＲｃからなる群から選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されており；
ＧＡｒがフェニルであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される１、２、若しくは３個の置換基で置換されており；
Ｌ１が結合である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒ２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒ２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）からなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂが、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒｃが、出現毎に独立して、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１ａ及びＲ３ａが、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ４ａ及びＲ５ａが、出現毎に各々独立して、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｇ１がアリール又はヘテロアリールであり；ここで、Ｇ１は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン及び−ＣＨ２Ｇ３からなる群から選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されており；
Ｇ２がシクロアルキル又は複素環であり；ここで、Ｇ２は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、及び−ＯＲｃからなる群から選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されており；
Ｇ３がアリール、ヘテロアリール、複素環、又はシクロアルキルであり、ここで、各Ｇ３は、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１ａ、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されており；
ＧＡｒがフェニルであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される１、２、若しくは３個の置換基で置換されており；
Ｌ１が結合であり；
ｍが、出現毎に独立して、１、２、３又は４である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、−ＳＯ２−Ｇ１、−ＳＯ２−Ｇ２、−ＳＯ２−Ｒ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−Ｒ２、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、−ＳＯ２−Ｇ１、−ＳＯ２−Ｇ２及び−ＳＯ２−Ｒ２からなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒｃが、出現毎に独立して、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１ａが、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ４ａ及びＲ５ａが、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｇ１がアリール又はヘテロアリールであり；ここで、Ｇ１は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されており；
Ｇ２がシクロアルキル又は複素環であり；ここで、Ｇ２は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃからなる群から選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されており；
ＧＡｒがフェニルであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される１、２、若しくは３個の置換基で置換されており；
Ｌ１が結合であり；
ｍが、出現毎に独立して、１、２、３又は４である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
（３ａＳ，６ａＳ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン；
（３ａＲ＊，６ａＲ＊）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−１−アセチル−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン；
（３ａＲ＊，６ａＲ＊）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（３−メチルブタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−５−ベンジル−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（テトラヒドロフラン−２−イルアセチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（３−ヒドロキシブタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−Ｎ−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−４−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（１，３−オキサゾール−４−イルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−５−アセチル−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−イソブチリルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−イソブチリルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（イソブチルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルアセチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（エチルスルホニル）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（イソプロピルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−５−（１−ベンゾフラン−３−イルアセチル）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（ピリジン−３−イルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（シクロプロピルスルホニル）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（フェニルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（３ａＳ，６ａＳ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−｛［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−５−［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）アセチル］−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタノイル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタノイル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−５−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−［（３−クロロシクロブチル）カルボニル］−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
３−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−オキソプロパンアミド；
（３ａＳ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（３−ヒドロキシプロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−アセチル−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン；及び
（３ａＳ，６ａＳ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
治療上有効量の請求項１の化合物を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１７】
有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、哺乳類において疼痛の影響を選択的に調節する方法。
【請求項１８】
有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、哺乳類において電位依存性ナトリウムチャネルＮａｖ１．７及び／又はＮａｖ１．８により調節される疾患又は障害を治療する方法。
【請求項１９】
疾患又は障害が、疼痛であって、変形性関節症疼痛、関節痛（膝関節痛）、神経障害性疼痛、手術後疼痛、腰痛、及び糖尿病性神経障害を含むもの、手術中の疼痛、癌性疼痛、化学療法で誘発された疼痛、頭痛であって、群発性頭痛、緊張性頭痛、片頭痛の痛みを含むもの、三叉神経痛、帯状疱疹痛、ヘルペス後神経痛、手根管症候群、炎症性疼痛、関節リウマチに由来する疼痛、大腸炎、間質性膀胱炎の痛み、内臓痛、腎臓結石に由来する痛み、胆石に由来する痛み、狭心症、線維筋痛、慢性痛症候群、視床痛症候群、脳卒中に由来する疼痛、幻肢痛、日焼け、神経根障害、複合性局所疼痛症候群、ＨＩＶ感覚性ニューロパチー、中枢神経障害性疼痛症候群、多発性硬化症疼痛、パーキンソン病疼痛、脊髄損傷疼痛、生理痛、歯痛、骨への転移に由来する痛み、子宮内膜症に由来する痛み、子宮筋腫に由来する痛み、侵害受容性疼痛、痛覚過敏症、側頭下顎骨関節痛、遺伝性肢端紅痛症（ＩＥＭ）、及び発作性激痛症（ＰＥＰＤ）からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルによって媒介され調節される病気及び疾患を治療する際に有用なナトリウムチャネル（例えば、Ｎａｖ１．７及びＮａｖ１．８）遮断薬である（インダゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロピロロンに関する。加えて、本発明は、本発明の化合物を含有する組成物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ、Ｎａｖ１．ｘ）は、ナトリウムイオンの流入を調節することによって、神経及び筋肉のような興奮性組織における活動電位の生起及び伝播に寄与する。９つのナトリウムチャネルアイソフォームの１つであるＮａｖ１．７は、それがニューロンで起こる活動電位の閾値チャネルとして機能する末梢神経系で優先的に発現される（Ｃｕｍｍｉｎｓ  ＴＲ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒ  ２００７；７：１５９７−１６１２、Ｒｕｓｈ  ＡＭ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００７；５７９：１−１４）。末梢神経系におけるナトリウムチャネルの異常な活性を慢性痛の病態生理学に結び付ける証拠は豊富にある（Ｇｏｌｄｉｎ  ＡＬ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｎ  ２０００；２８：３６５−３６８、Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ  ＳＤ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０１０；３３：３２５−３４７）。Ｎａｖ１．７をコードする遺伝子であるＳＣＮ９Ａにおける多形は、チャネルの機能獲得型又は機能喪失型の突然変異に起因するヒトの疼痛障害を引き起こす。臨床的に、ＶＧＳＣ遮断薬は疼痛の管理に有用であることが立証されているが、その有用性は不完全な効能及び不十分な認容性によって限定されることが多い。局所麻酔薬（例えば、リドカイン）、抗不整脈剤（例えば、メキシレチン）、及び抗てんかん薬（例えば、ラモトリギン）は全て、その分子標的の予備的知識なしに同定された比較的弱く（高いマイクロモル濃度範囲のＩＣ５０値）、非選択的な（Ｎａｖ１．ｘサブタイプ及びその他のイオンチャネルに対して）ＶＧＳＣ遮断剤である。
【０００３】
ＶＧＳＣは、大きい（２６０ｋＤａ）α−サブユニット及び１つ以上のより小さいβ−サブユニットから構成される内在性原形質膜タンパク質である（Ｈａｒｇｕｓ  ＮＪ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｒｕｇｓ  ２００７；１６：６３５−６４６）。９つのα−サブユニット（Ｎａｖ１．１〜Ｎａｖ１．９）及び４つのβ−サブユニット（β１〜β４）が哺乳類で同定されている。各種のＶＧＳＣサブタイプは多様な機能特性及び異なる発現パターンを示し、特定の信号の伝達において差のある関与を示唆している。Ｎａｖ１．７、Ｎａｖ１．８及びＮａｖ１．９は主にヒト及び齧歯類の末梢神経系で発現する（Ｗａｘｍａｎ  ＳＧ  Ｂｒａｉｎ  ２０１０；１３３：２５１５−２５１８）。Ｎａｖ１．７の生物物理学的な特徴は活動電位の生起における役割を示唆しており、一方Ｎａｖ１．８は感覚ニューロンにおける活動電位の上昇（ｕｐｓｔｒｏｋｅ）の主要原因である。Ｎａｖ１．９は、静止膜電位の設定に関与する持続電流を生じる。
【０００４】
Ｎａｖ１．７アイソフォームは、小径及び大径の両方の後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンで、並びに交感神経ニューロンで、そして疼痛を処理するニューロンの末梢軸索終末で発現する。Ｎａｖ１．７は糖尿病性神経障害を始めとする炎症性及び神経障害性の疼痛の前臨床モデルで上方調節される（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ  ＳＤ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２０１３；１４：４９−６２、Ｈｏｎｇ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．  ２００４；２７９：２９３４１−２９３５０、Ｐｅｒｓｓｏｎ  ＡＫ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２０１１；２３０：２７３−２７９）。Ｎａｖ１．７は、幻肢痛を有する切断手術を受けた人に見られるもののような痛みを伴う神経腫、及び痛みを伴う歯髄に蓄積することが示されている（Ｂｅｎｅｎｇ  Ｋ，  ｅｔ  ａｌ．  ＢＭＣ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２０１０；１１：７１、Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ  ＳＤ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２０１３；１４：４９−６２）。Ｎａｖ１．７をコードする遺伝子であるＳＣＮ９Ａに単一ヌクレオチド多形を含むまれなヒトの遺伝子疾患は、疼痛伝達経路におけるその重要性を際立たせる。二対立遺伝子の機能獲得型突然変異（これはチャネル活性を高め、ＤＲＧニューロンの興奮性を増大する）は優性遺伝を伴う深刻な疼痛症候群を生じさせる。活性化電圧依存を過分極させる（即ち、チャネル開口を促進し、ＤＲＧニューロンの興奮性を増大する）突然変異の結果、極度の灼熱痛、浮腫の発症、上昇した皮膚温度及び遠位端に作用する皮膚の紅潮によって特徴付けられる疾患である肢端紅痛症（ＩＥＭ）が継承される。同様に、チャネルの不活性化を減じ、持続電流を高める多形は、一時的で深刻な会陰、眼周囲及び顎骨周囲の（ｐａｒａｍａｎｄｉｂｕｌａｒ）疼痛が通常は下半身の皮膚紅潮のような自律神経系の兆候を伴う疾患である発作性激痛症（ＰＥＰＤ）を引き起こす（Ｗａｘｍａｎ  ＳＧ  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１１４７２：１７３−１７４、Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ  ＳＤ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒａｉｎ  ２００５；１２８：１８４７−１８５４）。一方、機能性のＮａｖ１．７チャネルの生成を抑える二対立遺伝子の機能喪失型突然変異は、疼痛に対するチャネル病に関連する先天的無痛症（ＣＩＰ）を生じた。ＣＩＰ患者は、骨折、手術、抜歯、火傷、及び出産のような激痛刺激に直面したときでも疼痛を知覚も把握もしない。
【０００５】
疼痛におけるＮａｖ１．７の役割はノックアウト研究で確認されている。ノックアウトマウスにおけるＮａｖ１．７の全体的な欠損は、嗅覚の不足が原因で正常な摂食行動の崩壊を生じ、結果として生後間もなく死に至る（Ｎａｓｓａｒ  ＭＡ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００４；１０１：１２７０６−１２７１１）。Ｎａｖ１．８を発現するＤＲＧニューロンにおける条件付きＮａｖ１．７ノックアウトは炎症により誘発された疼痛を無くし、機械的傷害に対する応答を減らしたが、神経障害性疼痛の発生は影響されなかった（Ｎａｓｓａｒ  ＭＡ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ  Ｐａｉｎ  ２００５；１：２４−３１）。しかしながら、感覚及び交感神経の両方のニューロンにおけるＮａｖ１．７の除去は、ＣＩＰ患者で見られる疼痛のない表現型を再現し、いかなる明白な自律神経系の機能障害も引き起こすことなく炎症性及び神経障害性の疼痛を消失させた（Ｍｉｎｅｔｔ  ＭＳ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２０１２；３：７９１）。また、Ｎａｖ１．７が不足した感覚ニューロンは、脊髄においてサブスタンスＰを放出することも、坐骨神経の電気刺激に応答して脊髄の後角においてシナプス増強を示すこともできなかった（Ｍｉｎｅｔｔ  ＭＳ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２０１２；３：７９１）。
【０００６】
疼痛に対する標的としてのＮａｖ１．８アイソフォームに関する前臨床検証のレベルも注目される。その生物物理学的及び機能性プロフィールにおいてＮａｖ１．７を補足して、Ｎａｖ１．８アイソフォームは侵害受容三叉神経ニューロンで、大部分のＤＲＧニューロンで、そして末梢自由神経終末で発現される（Ｓｈｉｅｌｄｓ  ＳＤ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐａｉｎ  ２０１２；３２：１０８１９−１０８３２）。Ｎａｖ１．８−ヌルマウスの評価は、このチャネルが侵害受容ニューロンにおける活動電位の上昇の基礎をなす電流の大部分を担っていることを示した。ノックアウト研究はさらに、Ｎａｖ１．８を内臓、冷覚、及び炎症性疼痛に関係させるが、神経障害性の疼痛には関係させない。しかしながら、Ｎａｖ１．８アンチセンスオリゴヌクレオチドの評価は、炎症性の疼痛におけるチャネルの関連性を確認したことに加えて、神経障害性疼痛の発生及び維持におけるＮａｖ１．８の関与も示唆した（Ｍｏｍｉｎ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ２００８；１８：３８３−３８８、Ｒｕｓｈ  ＡＭ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００７；５７９：１−１４、Ｌｉｕ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ  １２  Ｓｕｐｐｌ  ２０１１；３：Ｓ９３−９９）。Ｎａｖ１．８におけるヒトの機能獲得型突然変異が、Ｎａｖ１．７における突然変異が全て否定的な小径繊維神経障害（ＳＦＮ）を有する患者で最近同定された（Ｆａｂｅｒ  ＣＧ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．  ２０１２；１０９：１９４４４−１９４４９）。
【０００７】
文献は疼痛標的としてのＮａｖ１．７及びＮａｖ１．８に関する前臨床検証を提供しているが、多くの難問が小分子遮断薬の発見及び開発に直面している。効能に必要な効力、許容可能な治療指数に必要とされる様々なアイソフォームに対する選択性のレベル、並びに状態及び使用依存性の活性の関連性はあまり十分に理解されていない。例えば、選択性に関して、ヒトエーテル・ア・ゴーゴー関連遺伝子（ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ）（ｈＥＲＧ、Ｋｖ１１．１）は、心臓電気生理学及び薬物安全性において決定的な役割を有する迅速に活性化する再分極電流ＩＫｒを担うカリウムチャネルである。ｈＥＲＧ抑制は薬物に誘発されたＱＴ延長及びトルサード・ド・ポワント（ｔｏｒｓａｄｅｓ  ｄｅ  ｐｏｉｎｔｅｓ）（ＴｄＰ）不整脈の最も一般的なメカニズムである。ｈＥＲＧの研究は心リスクの重要な予言者となっており（Ｒａｍｐｅ，  Ｄ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０１３；６８：１３−２２）、ｈＥＲＧより電位依存性ナトリウムチャネルに対する選択性を有するのが望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｕｍｍｉｎｓ  ＴＲ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒ  ２００７；７：１５９７−１６１２
【非特許文献２】Ｒｕｓｈ  ＡＭ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００７；５７９：１−１４
【非特許文献３】Ｇｏｌｄｉｎ  ＡＬ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｎ  ２０００；２８：３６５−３６８
【非特許文献４】Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ  ＳＤ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０１０；３３：３２５−３４７
【非特許文献５】Ｈａｒｇｕｓ  ＮＪ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｒｕｇｓ  ２００７；１６：６３５−６４６
【非特許文献６】Ｗａｘｍａｎ  ＳＧ  Ｂｒａｉｎ  ２０１０；１３３：２５１５−２５１８
【非特許文献７】Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ  ＳＤ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２０１３；１４：４９−６２
【非特許文献８】Ｈｏｎｇ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．  ２００４；２７９：２９３４１−２９３５０
【非特許文献９】Ｐｅｒｓｓｏｎ  ＡＫ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２０１１；２３０：２７３−２７９
【非特許文献１０】Ｂｅｎｅｎｇ  Ｋ，  ｅｔ  ａｌ．  ＢＭＣ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２０１０；１１：７１
【非特許文献１１】Ｗａｘｍａｎ  ＳＧ  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１１４７２：１７３−１７４
【非特許文献１２】Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ  ＳＤ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒａｉｎ  ２００５；１２８：１８４７−１８５４
【非特許文献１３】Ｎａｓｓａｒ  ＭＡ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００４；１０１：１２７０６−１２７１１
【非特許文献１４】Ｎａｓｓａｒ  ＭＡ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ  Ｐａｉｎ  ２００５；１：２４−３１
【非特許文献１５】Ｍｉｎｅｔｔ  ＭＳ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２０１２；３：７９１
【非特許文献１６】Ｓｈｉｅｌｄｓ  ＳＤ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐａｉｎ  ２０１２；３２：１０８１９−１０８３２
【非特許文献１７】Ｍｏｍｉｎ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ２００８；１８：３８３−３８８
【非特許文献１８】Ｒｕｓｈ  ＡＭ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００７；５７９：１−１４
【非特許文献１９】Ｌｉｕ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ  １２  Ｓｕｐｐｌ  ２０１１；３：Ｓ９３−９９
【非特許文献２０】Ｆａｂｅｒ  ＣＧ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．  ２０１２；１０９：１９４４４−１９４４９
【非特許文献２１】Ｒａｍｐｅ，  Ｄ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０１３；６８：１３−２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
疼痛を治療するために臨床的に使用される化合物及びメカニズムが存在してはいるが、いろいろなタイプの疼痛を効果的に治療することができる新しい化合物に対するニーズがある。様々なタイプの疼痛（例えば、炎症性の疼痛、手術後の疼痛、変形性関節症の疼痛、膝関節痛、腰痛、神経障害性の疼痛）がある時期に実質的に全てのヒト及び動物を苦しませ、相当な数の医学的な障害及び疾患が治療を必要とする最大の懸念として何らかの疼痛を生じる。従って、様々なタイプの疼痛を治療するための新しい化合物を同定することは特に有益であろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
概要
本発明は、式（Ｉ）の構造を有する（インダゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロピロロン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは同位体標識された形態に関する。
【００１１】
【化１】
2018507900.tif 000003
式中：
Ｚ１及びＺ２の一方はＮＲ１であり、Ｚ１及びＺ２の他方はＣＨ２であり；
Ｒ１は、−ＣＨ２Ｇ１、−ＣＨ２Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＳＯ２−Ｇ１、−ＳＯ２−Ｇ２、−ＳＯ２−Ｒ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−Ｒ２、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒｃは、出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ここで、前記アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのアリール、シクロアルキル、及びシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのシクロアルキルは、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；
Ｒｄは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１ａ及びＲ３ａは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；
Ｒ２ａは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；
Ｒ４ａ及びＲ５ａは、出現毎に各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
ＧＡｒは、フェニル又は６員のヘテロアリールであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、若しくはハロゲンからなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；
Ｇ１は、アリール又はヘテロアリールであり；ここで、Ｇ１は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、及び−ＣＨ２Ｇ３からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；
Ｇ２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環であり；ここで、Ｇ２は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、オキソ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；
Ｇ３は、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり、ここで、各Ｇ３は、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されており；
Ｌ１は、結合又は−ＣＨ２−であり；
ｍ及びｎは、出現毎に各々独立して、１、２、３、４、又は５である。
【００１２】
本発明の別の局面は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。かかる組成物は、本発明の方法に従って、通例電位依存性ナトリウムチャネル（特に、Ｎａｖ１．７及びＮａｖ１．８）活性に関連する疾患及び障害の治療または予防のための治療レジメンの一部として投与することができる。
【００１３】
本発明のさらにもう１つ別の局面は、電位依存性ナトリウムチャネル（例えば、Ｎａｖ１．７及びＮａｖ１．８チャネル）を選択的に遮断する方法に関する。この方法は、哺乳類において電位依存性ナトリウムチャネルの遮断に関連する疾患及び障害を治療又は予防するのに有用である。より特定的には、本方法は、疼痛、神経障害、炎症、自己免疫疾患、繊維症、慢性腎疾患、及び癌に関連する疾患及び障害を治療又は予防するのに有用である。従って、本発明の化合物及び組成物は、電位依存性ナトリウムチャネルにより調節される病気を治療又は予防するための医薬として有用である。
【００１４】
さらに、本発明の化合物、該化合物を含む組成物、該化合物を作製する方法、並びに該化合物を投与することによって疾患及び障害を治療又は予防する方法が本明細書に記載されている。
【００１５】
本発明の上記及びその他の客体は以下に記載される。これらの客体は本発明の範囲を狭めると考えてはならない。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
式（Ｉ）の化合物が本発明に開示される。
【００１７】
【化２】
2018507900.tif 000004
式中、Ｌ１、ＧＡｒ、Ｚ１及びＺ２は上記概要で定義されている通りである。かかる化合物を含む組成物、並びにかかる化合物及び組成物を用いて疾患及び障害を治療する方法も開示される。
【００１８】
様々な実施形態において、本発明は、本明細書中でいずれかの置換基内又は本発明若しくはあらゆるその他の式の化合物中に一回より多く出現する少なくとも１つの可変部分を提供する。各出現時の可変部分の定義は、別の出現の際のその定義と無関係である。さらに、置換基の組合せは、かかる組合せの結果安定な化合物が得られるのであれば許容される。安定な化合物は、反応混合物から単離することができる化合物である。
【００１９】
用語の定義
本明細書で使用する所定の用語は、以下に詳述する定義を意味することを意図している。
【００２０】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用されるとき、２〜１０個の炭素を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する線状又は分岐した炭化水素鎖を意味する。アルケニルの代表例としては、限定されることはないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、及び３−デセニルがある。
【００２１】
用語「アルケニレン」は、少なくとも１つの二重結合を含有する炭素原子２〜１０個の直鎖又は分岐鎖炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルケニレンの代表例としては、限定されることはないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−がある。
【００２２】
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるとき、１〜１０個の炭素原子を含有する線状又は分岐した飽和炭化水素鎖を意味する。用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。用語「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、限定されることはないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−へキシル、３−メチルへキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルがある。
【００２３】
用語「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルキレンの代表例としては、限定されることはないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−がある。
【００２４】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用されるとき、２〜１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例としては、限定されることはないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、及び１−ブチニルがある。
【００２５】
用語「アリール」は、本明細書で使用されるとき、フェニル又は二環式アリールを意味する。二環式アリールはナフチル、又は単環式シクロアルキルと縮合したフェニル、又は単環式シクロアルケニルと縮合したフェニルである。アリール基の代表例としては、限定されることはないが、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニル、及びテトラヒドロナフタレニルがある。二環式アリールは、二環式環系内に含まれるいずれかの炭素原子を介して親分子部分に結合する。本発明のアリール基は非置換であるか、又は置換されていることができる。
【００２６】
用語「アリールアルキル」は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されているアルキレン基を介して親分子部分に付加される本明細書で定義されているアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例としては、限定されることはないが、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、及び２−ナフタ−２−イルエチルがある。
【００２７】
用語「シアノ」は、本明細書で使用されるとき、−ＣＮ基を意味する。
【００２８】
用語「シアノアルキル」は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されているアルキレン基を介して親分子部分に付加される本明細書で定義されているシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例としては、限定されることはないが、シアノメチル、２−シアノエチル、及び３−シアノプロピルがある。
【００２９】
用語「シクロアルケニル」又は「シクロアルケン」は、本明細書で使用されるとき、単環式又は二環式の炭化水素環系を意味する。単環式のシクロアルケニルは４、５、６、７又は８個の炭素原子を有し、ヘテロ原子をもたない。４員の環系は１つの二重結合を有し、５又は６員の環系は１つ又は２つの二重結合を有し、７又は８員の環系は１つ、２つ又は３つの二重結合を有する。単環式シクロアルケニル基の代表例としては、限定されることはないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルがある。二環式のシクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基と縮合した単環式シクロアルケニル、又は単環式シクロアルケニル基と縮合した単環式シクロアルケニル、又は単環式環の２個の隣接した炭素原子が１、２、３、若しくは４個の炭素原子を含有するアルキレン架橋により連結されている架橋した単環式環系である。二環式シクロアルケニル基の代表例としては、限定されることはないが、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニル及び１，６−ジヒドロ−ペンタレンがある。単環式及び二環式のシクロアルケニルは、その環系内に含まれるいずれかの置換可能な原子を介して親分子部分に結合することができ、非置換であることも又は置換されていることもできる。
【００３０】
用語「シクロアルキル」又は「シクロアルカン」は、本明細書で使用されるとき、単環式、二環式、三環式、又はスピロ環式のシクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含有し、ヘテロ原子も二重結合ももたない炭素環式環系である。単環式環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルがある。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環と縮合した単環式シクロアルキル、又は単環式環の２個の隣接した炭素原子が１、２、３、若しくは４個の炭素原子を含有するアルキレン架橋により連結されている架橋した単環式環系である。二環式環系の代表例としては、限定されることはないが、ビシクロ［３．１．１］へプタン、ビシクロ［２．２．１］へプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、及びビシクロ［４．２．１］ノナンがある。三環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキルと縮合した二環式シクロアルキル、又は環系の２個の隣接した炭素原子が炭素原子１、２、３、若しくは４個のアルキレン架橋により連結されている二環式シクロアルキルで例示される。三環式−環系の代表例としては、限定されることはないが、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレン又はノルアダマンタン）、及びトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）がある。単環式、二環式、及び三環式シクロアルキルは、非置換であることも、又は置換されていることもでき、環系内に含まれるいずれかの置換可能な原子を介して親分子部分に結合される。スピロ環式シクロアルキルは、環の同一の炭素原子上の置換基の２つが前記炭素原子と共に４、５、又は６員の単環式シクロアルキルを形成している単環式又は二環式のシクロアルキルで例示される。スピロ環式シクロアルキルの一例はスピロ［２．５］オクタンである。本発明のスピロ環式シクロアルキル基は、基のいずれかの置換可能な炭素原子を介して親分子部分に付加することができる。
【００３１】
用語「シクロアルキルアルキル」は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されているアルキル基を介して親分子部分に付加されるシクロアルキル基を意味する。
【００３２】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書で使用されるとき、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＦを意味する。
【００３３】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子がハロゲンにより置き換えられている本明細書で定義されているアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例としては、限定されることはないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、及び３，３，３−トリフルオロプロピルのようなトリフルオロプロピルがある。
【００３４】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるとき、単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは５又は６員の環である。５員環は２つの二重結合を含有する。５員環は、Ｏ若しくはＳから選択される１個のヘテロ原子；又は１、２、３、若しくは４個の窒素原子及び場合により１個の酸素若しくはイオウ原子を含有し得る。６員環は３つの二重結合及び１、２、３又は４個の窒素原子を含有する。単環式ヘテロアリールの代表例としては、限定されることはないが、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及びトリアジニルがある。二環式ヘテロアリールは、フェニルと縮合した単環式ヘテロアリール、又は単環式シクロアルキルと縮合した単環式ヘテロアリール、又は単環式シクロアルケニルと縮合した単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロアリールと縮合した単環式ヘテロアリール、又は単環式複素環と縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表例としては、限定されることはないが、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルがある。本発明の単環式及び二環式ヘテロアリール基は置換されていることも、又は非置換であることもでき、環系内に含まれるいずれかの炭素原子又はいずれかの窒素原子を介して親分子部分に接続される。
【００３５】
用語「複素環」又は「複素環式」は、本明細書で使用されるとき、単環式複素環、二環式複素環、三環式複素環、又はスピロ環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６、７、又は８員の環である。３又は４員の環は、０又は１つの二重結合、並びにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員の環は、０又は１つの二重結合、並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する。６員の環は、０、１つ又は２つの二重結合、並びにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する。７及び８員の環は、０、１つ、２つ、又は３つの二重結合、並びにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する。単環式複素環の代表例としては、限定されることはないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、１，２−チアジナニル、１，３−チアジナニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルがある。二環式複素環は、フェニル基と縮合した単環式複素環、又は単環式シクロアルキルと縮合した単環式複素環、又は単環式シクロアルケニルと縮合した単環式複素環、又は単環式複素環と縮合した単環式複素環、又は環の２個の隣接した原子が炭素原子１、２、３、若しくは４個のアルキレン架橋、若しくは炭素原子２、３、若しくは４個のアルケニレン架橋により連結されている架橋した単環式複素環系である。二環式複素環の代表例としては、限定されることはないが、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロイソキノリン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルを含む）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニル、及びテトラヒドロイソキノリニルがある。三環式複素環は、フェニル基と縮合した二環式複素環、又は単環式シクロアルキルと縮合した二環式複素環、又は単環式シクロアルケニルと縮合した二環式複素環、又は単環式複素環と縮合した二環式複素環、又は二環式環の２個の隣接した原子が炭素原子１、２、３、若しくは４個のアルキレン架橋、若しくは炭素原子２、３、若しくは４個のアルケニレン架橋により連結されている二環式複素環で例示される。三環式複素環の例としては、限定されることはないが、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、オキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、及びオクタヒドロ−１Ｈ−４，７−エピミノイソインドールがある。スピロ環式複素環は、単環式複素環の１個の炭素原子がアルキレン鎖の２つの末端により架橋されている、本明細書で定義されている単環式複素環で例示される。スピロ環式複素環で、架橋アルキレン鎖の１個以上の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられていてもよい。スピロ環式複素環の例としては、限定されることはないが、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］へプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］へプタン、２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、１，６−ジアザスピロ［３．３］へプタン、１−アザスピロ［４．４］ノナン、７−アザスピロ［３．５］ノナン、１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン、５，８−ジオキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］へプタン、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン、６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン、及び７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナンがある。単環式、二環式、三環式、及びスピロ環式複素環は、環に含まれるいずれかの炭素原子又はいずれかの窒素原子を介して親分子部分に接続され、非置換であるか又は置換されていることができる。
【００３６】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書で使用されるとき、窒素、酸素、又はイオウ原子を意味する。
【００３７】
用語「ニトロ」は、本明細書で使用されるとき、−ＮＯ２基を意味する。
【００３８】
用語「オキソ」は、本明細書で使用されるとき、（＝Ｏ）を意味する。
【００３９】
幾つかの場合において、炭化水素置換基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキル）の炭素原子の数は接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ−」で示されるが、ここで、ｘは置換基の炭素原子の最小の数であり、ｙは最大の数である。従って例えば、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味する。さらに例示すると、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは３〜６個の炭素環原子を含有する飽和炭化水素環を意味する。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、用語「放射標識」とは、少なくとも１個の原子が放射性原子又は放射性同位体である本発明の化合物を指し、ここで放射性原子又は同位体はガンマ線又はエネルギー粒子、例えばアルファ粒子若しくはベータ粒子、若しくは陽電子を自発的に放出する。かかる放射性原子の例としては、限定されることはないが、３Ｈ（トリチウム）、１４Ｃ、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉがある。
【００４１】
本発明の化合物
本発明の化合物は、概要に記載されている式（Ｉ）を有することができる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物中の可変基の特定の意味は以下の通りである。かかる意味は、適当な場合には、前記又は後記で規定されるその他の意味、定義、特許請求の範囲又は実施形態のいずれかと共に使用することができる。
【００４３】
１つの実施形態において、Ｚ１及びＺ２の一方はＮＲ１であり、Ｚ１及びＺ２の他方はＣＨ２であり、ここでＲ１は概要に定義されている通りである。
【００４４】
１つの実施形態において、Ｚ１はＮＲ１であり、Ｚ２はＣＨ２であり、ここでＲ１は概要に定義されている通りである。
【００４５】
１つの実施形態において、Ｚ１はＣＨ２であり、Ｚ２はＮＲ１であり、ここでＲ１は概要に定義されている通りである。
【００４６】
１つの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｇ１、−ＣＨ２Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＳＯ２−Ｇ１、−ＳＯ２−Ｇ２、−ＳＯ２−Ｒ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−Ｒ２、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）からなる群から選択され、ここでＧ１、Ｇ２、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ２は概要に定義されている通りである。
【００４７】
１つの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｇ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＳＯ２−Ｇ１、−ＳＯ２−Ｇ２、及び−ＳＯ２−Ｒ２からなる群から選択され、ここでＧ１、Ｇ２、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ２は概要に定義されている通りである。
【００４８】
１つの実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２Ｇ１からなる群から選択され、ここでＧ１は概要に定義されている通りである。
【００４９】
１つの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒ２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）からなる群から選択され、ここでＧ１、Ｇ２、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲ２は概要に定義されている通りである。
【００５０】
１つの実施形態において、Ｒ１は−ＳＯ２−Ｇ１、−ＳＯ２−Ｇ２、及び−ＳＯ２−Ｒ２からなる群から選択され、ここでＧ１、Ｇ２及びＲ２は概要に定義されている通りである。
【００５１】
１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され、ここでＧ１、Ｇ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びｍは概要に定義されている通りである。
【００５２】
１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され、ここでＧ１、Ｇ２、Ｒｂ、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びｍは概要に定義されている通りである。
【００５３】
１つの実施形態において、Ｒａは、出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。
【００５４】
１つの実施形態において、Ｒａは、出現毎に独立して、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００５５】
１つの実施形態において、Ｒａは、出現毎に独立して水素である。
【００５６】
１つの実施形態において、Ｒａは、出現毎に独立してＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００５７】
１つの実施形態において、Ｒｂは、出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。
【００５８】
１つの実施形態において、Ｒｂは、出現毎に独立して、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００５９】
１つの実施形態において、Ｒｂは、出現毎に独立して水素である。
【００６０】
１つの実施形態において、Ｒｂは、出現毎に独立してＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００６１】
１つの実施形態において、Ｒｃは、出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ここで、前記アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのアリール、シクロアルキル、及びシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのシクロアルキルは独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されている。
【００６２】
１つの実施形態において、Ｒｃは、出現毎に独立して、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００６３】
１つの実施形態において、Ｒｃは出現毎に水素である。
【００６４】
１つの実施形態において、Ｒｃは出現毎にＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００６５】
１つの実施形態において、Ｒｄは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。
【００６６】
１つの実施形態において、ＲｄはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００６７】
１つの実施形態において、Ｒｄはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。
【００６８】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり、ここでＧ１、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びｎは概要に定義されている通りである。
【００６９】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、出現毎に水素である。
【００７０】
１つの実施形態において、Ｒ３ａは、出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり、ここでＧ１、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びｎは概要に定義されている通りである。
【００７１】
１つの実施形態において、Ｒ３ａは、出現毎に水素である。
【００７２】
１つの実施形態において、Ｒ２ａは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり、ここでＧ１、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びｎは概要に定義されている通りである。
【００７３】
１つの実施形態において、Ｒ２ａは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。
【００７４】
１つの実施形態において、Ｒ２ａは、出現毎に独立して、−Ｇ１又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり、ここでＧ１、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びｎは概要に定義されている通りである。
【００７５】
１つの実施形態において、Ｒ４ａは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。
【００７６】
１つの実施形態において、Ｒ４ａは、出現毎に独立して、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００７７】
１つの実施形態において、Ｒ４ａは、出現毎に水素である。
【００７８】
１つの実施形態において、Ｒ４ａは、出現毎にＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００７９】
１つの実施形態において、Ｒ５ａは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。
【００８０】
１つの実施形態において、Ｒ５ａは、出現毎に独立して、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００８１】
１つの実施形態において、Ｒ５ａは、出現毎に、水素である。
【００８２】
１つの実施形態において、Ｒ５ａは、出現毎に、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。
【００８３】
１つの実施形態において、ＧＡｒはフェニル又は６員のヘテロアリールであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、若しくはハロゲンからなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されている。
【００８４】
１つの実施形態において、ＧＡｒはフェニルであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、若しくはハロゲンからなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されている。
【００８５】
１つの実施形態において、ＧＡｒはフェニルであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又は１、２、３、４、若しくは５個のハロゲンで置換されている。
【００８６】
１つの実施形態において、ＧＡｒは２−フルオロフェニルである。
【００８７】
１つの実施形態において、ＧＡｒは６員のヘテロアリールであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、若しくはハロゲンからなる群から選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されている。
【００８８】
１つの実施形態において、ＧＡｒは６員のヘテロアリールであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又は１、２、３、若しくは４個のハロゲンで置換されている。
【００８９】
１つの実施形態において、Ｇ１はアリール又はヘテロアリールであり；ここで、Ｇ１は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、及び−ＣＨ２Ｇ３からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており、ここで、Ｇ３、Ｒｃ、及びＲｄは概要に定義されている通りである。
【００９０】
１つの実施形態において、Ｇ１はアリールであり；ここで、Ｇ１は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、及び−ＣＨ２Ｇ３からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており、ここで、Ｇ３、Ｒｃ、及びＲｄは概要に定義されている通りである。
【００９１】
１つの実施形態において、Ｇ１はアリールであり；ここで、Ｇ１は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル及び−ＣＨ２Ｇ３からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており、ここでＧ３は概要に定義されている通りである。
【００９２】
１つの実施形態において、Ｇ１はヘテロアリールであり；ここで、Ｇ１は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、及び−ＣＨ２Ｇ３からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており、ここでＧ３、Ｒｃ、及びＲｄは概要に定義されている通りである。
【００９３】
１つの実施形態において、Ｇ１はヘテロアリールであり；ここで、Ｇ１は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル及び−ＣＨ２Ｇ３からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており、ここでＧ３は概要に定義されている通りである。
【００９４】
１つの実施形態において、Ｇ２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環であり；ここで、Ｇ２は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、オキソ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており、ここでＲｃ、及びＲｄは概要に定義されている通りである。
【００９５】
１つの実施形態において、Ｇ２はシクロアルキル又は複素環であり；ここで、Ｇ２は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、オキソ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており、ここでＲｃ及びＲｄは概要に定義されている通りである。
【００９６】
１つの実施形態において、Ｇ２はシクロアルキルであり；ここで、Ｇ２は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、オキソ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており、ここでＲｃ及びＲｄは概要に定義されている通りである。
【００９７】
１つの実施形態において、Ｇ２はシクロアルキルであり；ここで、Ｇ２は、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＲｃ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃからなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており、ここでＲｃは概要に定義されている通りである。
【００９８】
１つの実施形態において、Ｇ２は複素環であり；ここで、Ｇ２は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、オキソ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており、ここでＲｃ及びＲｄは概要に定義されている通りである。
【００９９】
１つの実施形態において、Ｇ２は複素環であり；ここで、Ｇ２は、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＲｃ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃからなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており、ここでＲｃは概要に定義されている通りである。
【０１００】
１つの実施形態において、Ｇ３は、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり、ここで、各Ｇ３は、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されており、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びｍは概要に定義されている通りである。
【０１０１】
１つの実施形態において、Ｇ３はアリール又はヘテロアリールであり；ここで、各Ｇ３は独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されており、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びｍは概要に定義されている通りである。
【０１０２】
１つの実施形態において、Ｇ３は複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり、ここで、各Ｇ３は独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されており、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びｍは概要に定義されている通りである。
【０１０３】
１つの実施形態において、Ｇ３は複素環であり、ここで、各Ｇ３は独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されており、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、及びｍは概要に定義されている通りである。
【０１０４】
１つの実施形態において、Ｇ３は複素環であり、ここで、各Ｇ３は、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１ａ、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されており、ここでＲ１ａは概要に定義されている通りである。
【０１０５】
１つの実施形態において、Ｌ１は結合又は−ＣＨ２−である。
【０１０６】
１つの実施形態において、Ｌ１は結合である。
【０１０７】
１つの実施形態において、Ｌ１は−ＣＨ２−である。
【０１０８】
１つの実施形態において、ｍは、出現毎に独立して、１、２、３、４、又は５である。
【０１０９】
１つの実施形態において、ｍは、出現毎に独立して１又は２である。
【０１１０】
１つの実施形態において、ｎは、出現毎に独立して、１、２、３、４、又は５である。
【０１１１】
１つの実施形態において、ｎは、出現毎に独立して１又は２である。
【０１１２】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物から選択され、式中のＬ１、ＧＡｒ、Ｚ１及びＺ２は概要に定義されている通りである。
【０１１３】
【化３】
2018507900.tif 000005
【０１１４】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ−１）、（Ｉｂ−１）、又は（Ｉｃ−１）の化合物から選択され、式中のＬ１、ＧＡｒ、及びＲ１は概要に定義されている通りである。
【０１１５】
【化４】
2018507900.tif 000006
【０１１６】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ−２）、（Ｉｂ−２）、又は（Ｉｃ−２）の化合物から選択され、式中のＬ１、ＧＡｒ、及びＲ１は概要に定義されている通りである。
【０１１７】
【化５】
2018507900.tif 000007
【０１１８】
１つの実施形態において、Ｚ１はＮＲ１であり；Ｚ２はＣＨ２であり；Ｒ１は、−ＣＨ２Ｇ１、−ＣＨ２Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＳＯ２−Ｇ１、−ＳＯ２−Ｇ２、−ＳＯ２−Ｒ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−Ｒ２、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）からなる群から選択され；Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；Ｒａ及びＲｂは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒｃは、出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ここで、前記アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのアリール、シクロアルキル、及びシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのシクロアルキルは、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換され；Ｒｄは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒ１ａ及びＲ３ａは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ２ａは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ４ａ及びＲ５ａは、出現毎に各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ＧＡｒはフェニル又は６員のヘテロアリールであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ１はアリール又はヘテロアリールであり；ここで、Ｇ１は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、及び−ＣＨ２Ｇ３からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ２はシクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環であり；ここで、Ｇ２は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、オキソ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ３はアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり、ここで、各Ｇ３は、独立して非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されており；Ｌ１は結合又は−ＣＨ２−であり；並びに、ｍ及びｎは、出現毎に各々独立して、１、２、３、４、又は５である。
【０１１９】
１つの実施形態において、Ｚ１はＮＲ１であり；Ｚ２はＣＨ２であり；Ｒ１は−ＣＨ２Ｇ１、−ＣＨ２Ｇ２、−ＳＯ２−Ｇ１、−ＳＯ２−Ｇ２、−ＳＯ２−Ｒ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−Ｒ２、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）からなる群から選択され；Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；Ｒａ及びＲｂは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒｃは、出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ここで、前記アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのアリール、シクロアルキル、及びシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのシクロアルキルは、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｒｄは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒ１ａ及びＲ３ａは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ２ａは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ４ａ及びＲ５ａは、出現毎に各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ＧＡｒはフェニル又は６員のヘテロアリールであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、若しくはハロゲンからなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ１はアリール又はヘテロアリールであり；ここで、Ｇ１は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、及び−ＣＨ２Ｇ３からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ２はシクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環であり；ここで、Ｇ２は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、オキソ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ３はアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり、ここで、各Ｇ３は、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されており；Ｌ１は結合又は−ＣＨ２−であり；ｍ及びｎは、出現毎に各々独立して、１、２、３、４、又は５である。
【０１２０】
１つの実施形態において、Ｚ１はＮＲ１であり；Ｚ２はＣＨ２であり；Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｇ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒ２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）からなる群から選択され；Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；Ｒａ及びＲｂは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒｃは、出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ここで、前記アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのアリール、シクロアルキル、及びシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのシクロアルキルは、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｒｄは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒ１ａ及びＲ３ａは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ２ａは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ４ａ及びＲ５ａは、出現毎に各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ＧＡｒはフェニル又は６員のヘテロアリールであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、若しくはハロゲンからなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ１はアリール又はヘテロアリールであり；ここで、Ｇ１は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、及び−ＣＨ２Ｇ３からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ２はシクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環であり；ここで、Ｇ２は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、オキソ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ３はアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり、ここで、各Ｇ３は、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されており；Ｌ１は結合又は−ＣＨ２−であり；ｍ及びｎは、出現毎に各々独立して、１、２、３、４、又は５である。
【０１２１】
１つの実施形態において、Ｚ１はＮＲ１であり；Ｚ２はＣＨ２であり；Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｇ２であり；Ｒａ及びＲｂは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒｃは、出現毎に独立して、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒｄは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒ１ａ及びＲ３ａは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ２ａは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ４ａ及びＲ５ａは、出現毎に各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ＧＡｒはフェニルであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される１、２、若しくは３個の置換基で置換されており；Ｇ１はアリール又はヘテロアリールであり；ここで、Ｇ１は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、及び−ＣＨ２Ｇ３からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ２はシクロアルキル又は複素環であり；ここで、Ｇ２は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、及び−ＯＲｃからなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ３はアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり、ここで、各Ｇ３は、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されており；Ｌ１は結合であり；ｍ及びｎは、出現毎に各々独立して、１、２、３、４、又は５である。
【０１２２】
１つの実施形態において、Ｚ１はＮＲ１であり；Ｚ２はＣＨ２であり；Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２であり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；Ｒａ及びＲｂは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒｃは、出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ここで、前記アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのアリール、シクロアルキル、及びシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのシクロアルキルは、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｒｄは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒ１ａ及びＲ３ａは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ２ａは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ４ａ及びＲ５ａは、出現毎に各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ＧＡｒはフェニル又は６員のヘテロアリールであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、若しくはハロゲンからなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ１はアリール又はヘテロアリールであり；ここで、Ｇ１は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、及び−ＣＨ２Ｇ３からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ３はアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり、ここで、各Ｇ３は、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されており；Ｌ１は結合又は−ＣＨ２−であり；ｍ及びｎは、出現毎に各々独立して、１、２、３、４、又は５である。
【０１２３】
１つの実施形態において、Ｚ１はＮＲ１であり；Ｚ２はＣＨ２であり；Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２であり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキル又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａであり；Ｒａ及びＲｂは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒｃは、出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ここで、前記アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのアリール、シクロアルキル、及びシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのシクロアルキルは、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｒｄは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒ１ａは、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒ２ａは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ３ａは、出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ４ａ及びＲ５ａは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ＧＡｒはフェニルであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される１、２、若しくは３個の置換基で置換されており；Ｇ１はアリール又はヘテロアリールであり；ここで、Ｇ１は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、及び−ＣＨ２Ｇ３からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ３はアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり、ここで、各Ｇ３は、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されており；Ｌ１は結合であり；ｍは、出現毎に独立して、１、２、３又は４であり；ｎは、出現毎に独立して、１、２、３、４、又は５である。
【０１２４】
１つの実施形態において、Ｚ１はＣＨ２であり；Ｚ２はＮＲ１であり；Ｒ１は−ＣＨ２Ｇ１、−ＣＨ２Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＳＯ２−Ｇ１、−ＳＯ２−Ｇ２、−ＳＯ２−Ｒ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−Ｒ２、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）からなる群から選択され；Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；Ｒａ及びＲｂは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒｃは、出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ここで、前記アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのアリール、シクロアルキル、及びシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのシクロアルキルは、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｒｄは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒ１ａ及びＲ３ａは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ２ａは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ４ａ及びＲ５ａは、出現毎に各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ＧＡｒはフェニル又は６員のヘテロアリールであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、若しくはハロゲンからなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ１はアリール又はヘテロアリールであり；ここで、Ｇ１は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、及び−ＣＨ２Ｇ３からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ２はシクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環であり；ここで、Ｇ２は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、オキソ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ３はアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり、ここで、各Ｇ３は、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されており；Ｌ１は結合又は−ＣＨ２−であり；ｍ及びｎは、出現毎に各々独立して、１、２、３、４、又は５である。
【０１２５】
１つの実施形態において、Ｚ１はＣＨ２であり；Ｚ２はＮＲ１であり；Ｒ１は−ＣＨ２Ｇ１及び−ＣＨ２Ｇ２からなる群から選択され；Ｒａ及びＲｂは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒｃは、出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ここで、前記アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのアリール、シクロアルキル、及びシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのシクロアルキルは、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｒｄは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒ１ａ及びＲ３ａは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ２ａは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ４ａ及びＲ５ａは、出現毎に各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ＧＡｒはフェニル又は６員のヘテロアリールであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、若しくはハロゲンからなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ１はアリール又はヘテロアリールであり；ここで、Ｇ１は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、及び−ＣＨ２Ｇ３からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ２はシクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環であり；ここで、Ｇ２は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、オキソ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ３はアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり、ここで、各Ｇ３は、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されており；Ｌ１は結合又は−ＣＨ２−であり；ｍ及びｎは、出現毎に各々独立して、１、２、３、４、又は５である。
【０１２６】
１つの実施形態において、Ｚ１はＣＨ２であり；Ｚ２はＮＲ１であり；Ｒ１は−ＣＨ２Ｇ１であり；Ｒａ及びＲｂは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒｃは、出現毎に独立して、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；ここで、前記アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのアリール、シクロアルキル、及びシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのシクロアルキルは、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｒ１ａ及びＲ３ａは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ２ａは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ４ａ及びＲ５ａは、出現毎に各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ＧＡｒはフェニルであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される１、２、若しくは３個の置換基で置換されており；Ｇ１はアリール又はヘテロアリールであり；ここで、Ｇ１は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、及び−ＯＲｃからなる群から選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されており；Ｇ３はアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり、ここで、各Ｇ３は、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されており；Ｌ１は結合であり；ｍ及びｎは、出現毎に各々独立して、１、２、３、４、又は５である。
【０１２７】
１つの実施形態において、Ｚ１はＣＨ２であり；Ｚ２はＮＲ１であり；Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｇ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒ２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）からなる群から選択され；Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；Ｒａ及びＲｂは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒｃは、出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ここで、前記アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのアリール、シクロアルキル、及びシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのシクロアルキルは、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｒｄは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒ１ａ及びＲ３ａは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ２ａは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ４ａ及びＲ５ａは、出現毎に各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ＧＡｒはフェニル又は６員のヘテロアリールであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロゲンからなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ１はアリール又はヘテロアリールであり；ここで、Ｇ１は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、及び−ＣＨ２Ｇ３からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ２はシクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環であり；ここで、Ｇ２は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、オキソ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ３はアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり、ここで、各Ｇ３は、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されており；Ｌ１は結合又は−ＣＨ２−であり；ｍ及びｎは、出現毎に各々独立して、１、２、３、４、又は５である。
【０１２８】
１つの実施形態において、Ｚ１はＣＨ２であり；Ｚ２はＮＲ１であり；Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｇ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒ２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）からなる群から選択され；Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキル、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；Ｒａ及びＲｂは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒｃは、出現毎に独立して、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒ１ａ及びＲ３ａは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒ２ａは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ４ａ及びＲ５ａは、出現毎に各々独立して、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ＧＡｒはフェニルであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される１、２、若しくは３個の置換基で置換されており；Ｇ１はアリール又はヘテロアリールであり；ここで、Ｇ１は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン及び−ＣＨ２Ｇ３からなる群から選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されており；Ｇ２はシクロアルキル又は複素環であり；ここで、Ｇ２は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、及び−ＯＲｃからなる群から選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されており；Ｇ３はアリール、ヘテロアリール、複素環、又はシクロアルキルであり、ここで、各Ｇ３は、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１ａ、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されており；Ｌ１は結合であり；ｍは、出現毎に独立して、１、２、３、又は４であり；ｎは、出現毎に独立して、１、２、３、４、又は５である。
【０１２９】
１つの実施形態において、Ｚ１はＣＨ２であり；Ｚ２はＮＲ１であり；Ｒ１は−ＳＯ２−Ｇ１、−ＳＯ２−Ｇ２、−ＳＯ２−Ｒ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−Ｒ２、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）からなる群から選択され；Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；Ｒａ及びＲｂは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒｃは、出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ここで、前記アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのアリール、シクロアルキル、及びシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルのシクロアルキルは、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｒｄは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒ１ａ及びＲ３ａは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ２ａは、出現毎に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｇ１、又は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ４ａ及びＲ５ａは、出現毎に各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ＧＡｒはフェニル又は６員のヘテロアリールであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、若しくはハロゲンからなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ１はアリール又はヘテロアリールであり；ここで、Ｇ１は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、及び−ＣＨ２Ｇ３からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ２はシクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環であり；ここで、Ｇ２は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、シアノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、オキソ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−ＳＯ２Ｒｄ、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２からなる群から選択される１、２、３、４、若しくは５個の置換基で置換されており；Ｇ３はアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり、ここで、各Ｇ３は、独立して、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、シアノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されており；Ｌ１は結合又は−ＣＨ２−であり；ｍ及びｎは、出現毎に各々独立して、１、２、３、４、又は５である。
【０１３０】
１つの実施形態において、Ｚ１はＣＨ２であり；Ｚ２はＮＲ１であり；Ｒ１は−ＳＯ２−Ｇ１、−ＳＯ２−Ｇ２及び−ＳＯ２−Ｒ２からなる群から選択され；Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキル、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２、及びハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；Ｒｃは、出現毎に独立して、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒ１ａは、出現毎に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒ４ａ及びＲ５ａは、出現毎に各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；ＧＡｒはフェニルであり；ここで、ＧＡｒは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される１、２、若しくは３個の置換基で置換されており；Ｇ１はアリール又はヘテロアリールであり；ここで、Ｇ１は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されており；Ｇ２はシクロアルキル又は複素環であり；ここで、Ｇ２は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃからなる群から選択される１、２、３、若しくは４個の置換基で置換されており；Ｌ１は結合であり；ｍは、出現毎に独立して、１、２、３又は４である。
【０１３１】
また、本発明の一部と考えられる特定の実施形態には、限定されることはないが、定義された式（Ｉ）の化合物、例えば以下のものが含まれる：
（３ａＳ，６ａＳ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン；
（３ａＲ＊，６ａＲ＊）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−１−アセチル−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン；
（３ａＲ＊，６ａＲ＊）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（３−メチルブタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−５−ベンジル−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（テトラヒドロフラン−２−イルアセチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（３−ヒドロキシブタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−Ｎ−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−４−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（１，３−オキサゾール−４−イルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−５−アセチル−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−イソブチリルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−イソブチリルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（イソブチルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルアセチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（エチルスルホニル）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（イソプロピルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−５−（１−ベンゾフラン−３−イルアセチル）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（ピリジン−３−イルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（シクロプロピルスルホニル）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（フェニルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
４−｛［（３ａＳ，６ａＳ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−｛［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−５−［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）アセチル］−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタノイル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタノイル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−５−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−［（３−クロロシクロブチル）カルボニル］−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
３−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−オキソプロパンアミド；
（３ａＳ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（３−ヒドロキシプロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＳ，６ａＲ）−５−アセチル−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン；及び
（３ａＳ，６ａＳ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン。
【０１３２】
化合物名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔによるＮａｍｅ  ２０１２ネーミングアルゴリズム、またはＣＨＥＭＤＲＡＷ（Ｒ）  ＵＬＴＲＡ  ｖ．  １２．０．２．１０７６の一部としてのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅネーミングアルゴリズムを用いることによって命名される。
【０１３３】
本発明の化合物は、不斉又はキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書で使用される用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９７６，  ４５：  １３−３０のＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙに定義されている立体配置である。本発明では様々な立体異性体及びそれらの混合物が考えられ、これらは明確に本発明の範囲内に含まれる。立体異性体にはエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物が包含される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉若しくはキラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に、又はラセミ混合物の製造とその後の当業者に周知の分割法によって製造することができる。これらの分割方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ，  Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，  Ｓｍｉｔｈ，  ａｎｄ  Ｔａｔｃｈｅｌｌ，  “Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９８９），  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，  Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ，  Ｅｎｇｌａｎｄに記載されている、エナンチオマーの混合物のキラル助剤への結合、得られたジアステレオマーの混合物の再結晶又はクロマトグラフィーによる分離、及び場合により光学的に純粋な生成物の助剤からの遊離、又は（２）光学異性体の混合物のキラルクロマトグラフィーカラムによる直接分離、又は（３）分別再結晶法によって例示される。
【０１３４】
時折、エナンチオマー対の相対立体化学は知られているが、絶対立体配置が知られていないことがある。その場合、相対立体化学の記述用語「Ｒ＊」及び「Ｓ＊」が使用される。本明細書で使用される用語「Ｒ＊」及び「Ｓ＊」は、Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．  Ｌ．；  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．  Ｈ．  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４；  ｐｐ  １１９−１２０  ａｎｄ  １２０６に定義されている。
【０１３５】
本発明の化合物はｃｉｓ又はｔｒａｎｓの異性体として存在し得、環上の置換基は、互いに対して環の同じ側にある（ｃｉｓ）か、又は互いに対して環の反対側にある（ｔｒａｎｓ）ように結合し得る。例えば、シクロブタンは、ｃｉｓ又はｔｒａｎｓの立体配置で存在し得、単一の異性体又はｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の混合物として存在し得る。本発明の化合物の個々のｃｉｓ又はｔｒａｎｓ異性体は、市販の出発材料から選択的有機変換を使用して合成的に製造することができ、又はｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の混合物の精製により単一の異性体形態で製造することができる。かかる方法は当業者に周知であり、再結晶又はクロマトグラフィーによる異性体の分離を包含し得る。
【０１３６】
本発明の化合物は幾何異性体と同様に互変異性形態を有し得、これらも本発明の１つの局面を構成すると理解されたい。
【０１３７】
本発明はまた、式（Ｉ）で表されるものと同じであるが、１つ以上の原子が通常天然に見出される原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子により置き換えられている同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に含ませるのに適切な同位体の例は、限定されることはないがそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、及び塩素である。重水素、即ち２Ｈのようなより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果生じる幾つかの治療上の利点、例えば増大したインビボ半減期又は低下した必要用量を提供することができ、従って、状況によっては好ましいことがある。陽電子放出性同位体を含む化合物は医用画像及び受容体の分布を決定するための陽電子放出性断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用である。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる適切な陽電子放出性同位体は１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、及び１８Ｆである。式（Ｉ）の同位体標識された化合物は、一般に、当業者に公知の慣用技術により、又は付随の実施例に記載されているものと類似の方法により、同位体標識されてない試薬の代わりに適当な同位体標識された試薬を用いて製造することができる。
【０１３８】
本発明の化合物を製造する方法
本発明の化合物は、化合物を製造することができる手段を例示する以下の合成スキーム及び方法を参照するとより良く理解することができる。
【０１３９】
本発明の化合物は、様々な合成手順によって製造することができる。限定されることはないが、代表的な手順をスキーム１−８に示す。
【０１４０】
略語：Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＤＭＡＰは（ジメチルアミノ）ピリジン又はＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン；Ｉｍはイミダゾール；Ｍｓはメタンスルホニル；ＭｓＣｌはメタンスルホニルクロリド；Ｐｈはフェニル；ｐｓｉはポンド／平方インチである。
【０１４１】
スキーム１
【０１４２】
【化６】
2018507900.tif 000008
【０１４３】
スキーム１に示されているように、式（１−２）の化合物は式（１−１）の化合物から製造することができる。Ｌ１及びＧＡｒが概要に定義されている通りである式（１−１）の化合物を、限定されることはないがＮ−メチル−２−ピロリジノンのような溶媒中、炭酸セシウムのような塩基の存在下で２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒドと反応させることができる。混合物を１２０〜１５０℃で３０分〜４時間加熱して式（１−２）の化合物を得ることができる。
【０１４４】
スキーム２
【０１４５】
【化７】
2018507900.tif 000009
【０１４６】
スキーム２に示されているように、Ｌ１、ＧＡｒ及びＲ１が概要に定義されている通りである式（２−８）の化合物は、３−ブテン−１−オールから出発して製造することができる。即ち、３−ブテン−１−オールを、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミン塩基の存在下、ジクロロメタン中、室温又はその付近で、３０分〜６時間にわたってメタンスルホニルクロリドでスルホニル化して、式（２−１）のスルホネートを得ることができる。式（２−１）のスルホネートをアセトニトリルのような溶媒中で１〜２４時間加熱還流してベンジルアミンと反応させて式（２−２）の化合物を得ることができる。式（２−２）のベンジルアミンを、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミン塩基の存在下で、ジメチルスルホキシドのような溶媒中、室温又はその付近で３０分〜２４時間にわたってブロモ酢酸メチルでアルキル化して、式（２−３）の化合物を得ることができる。式（２−３）の化合物を、冷たい（−７８℃）ジエチルエーテル中でリチウムジイソプロピルアミドのような塩基と５〜３０分反応させた後−９０℃に冷却することができ、そこで臭化亜鉛のジエチルエーテル溶液を加えた後周囲温度まで徐々に暖めることができる。反応混合物をおよそ０℃に冷却した後、ヨウ素のジエチルエーテル溶液で処理しながら徐々に周囲温度まで暖めることができ、そこで反応を１５分〜４時間維持して中間体ヨウ化物を提供した。ここで、２つの炭素に結合したピロリジン置換基は主としてｃｉｓである。中間体ヨウ化物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中のナトリウムアジドと室温〜６０℃の温度で３０分〜３時間にわたって反応させて式（２−４）の化合物を得ることができる（Ｃｈａｎｇ，  ＬＬ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００８；１８：１６８８−１６９１）。式（２−４）の化合物を、６５〜８５℃に加熱したテトラヒドロフランと水又は２−メチルテトラヒドロフランと水のような溶媒混合物中でトリフェニルホスフィンにより１〜４時間処理して式（２−５）の環化化合物を得ることができる。式（２−５）の化合物を、ヨウ化銅（Ｉ）、三塩基性リン酸カリウム、及びラセミ体ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンの存在下、不活性雰囲気下、９０〜１２０℃に加熱したジオキサン中で４〜２４時間にわたって、場合により圧力管内で、式（１−２）の化合物とクロスカップリング反応させて式（２−６）の化合物を得ることができる（Ｂｕｃｈｗａｌｄ，  ＳＬ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００１；１２３；７７２７−７７２９）。最適の収率を得るために追加のヨウ化銅（Ｉ）及びジアミンリガンドを加熱し続けながら導入してもよい。テトラヒドロフランのような溶媒中室温又はその付近で４〜２４時間に亘る活性炭上２０％水酸化パラジウムによる接触水素化（２０〜５０ｐｓｉ）で式（２−６）の化合物からベンジル基を除去して式（２−７）の化合物を得る。こうして曝露された式（２−７）の化合物中のピロリジンは、スキーム７に記載されるように官能化して式（２−８）の化合物を得ることができる。式（２−８���の化合物のエナンチオマーはキラルクロマトグラフィーカラムを用いて分離することができる。キラルクロマトグラフィーカラムを用いる超臨界流体クロマトグラフィーを使用して式（２−８）の化合物のエナンチオマーを分離することができる。式（２−８）の化合物は式（Ｉ）の化合物の代表例である。
【０１４７】
スキーム３
【０１４８】
【化８】
2018507900.tif 000010
【０１４９】
スキーム３に示されているように、式（２−１）の化合物は、Ｌ１、ＧＡｒ及びＲ１が概要に定義されている通りである式（３−８）のキラル化合物に変換することができる。このために、式（２−１）の化合物を、スキーム２に記載された条件を用い、ベンジルアミンの代わりに（Ｒ）−１−フェニルエタンアミンを使用して反応させて式（３−１）のキラル化合物を得ることができる。式（３−１）の化合物はスキーム２に記載された続く工程を経て式（３−２）及び（３−３）のキラル化合物を順次得ることができる。式（３−３）の化合物を、６５〜８５℃に加熱されたテトラヒドロフランと水又は２−メチルテトラヒドロフランと水のような溶媒混合物中でトリフェニルホスフィンにより１−４時間処理して、環化化合物（３ａＲ，６ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オンを得ることができる。（３ａＲ，６ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンの存在下、場合によりＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような第三級アミン塩基の存在下、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、周囲温度で１〜２４時間にわたって、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて式（３−４）の化合物を得ることができる。この段階でクロマトグラフィーによる精製でジアステレオマー性不純物を分離する。式（３−４）の化合物をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はジオキサン中の塩酸のような酸により周囲温度で３０分〜６時間にわたって処理すると式（３−５）の化合物が得られる。エタノール又はトリフルオロエタノールのような溶媒中２５〜８５℃で２〜２４時間に亘る活性炭上の２０％水酸化パラジウムによる接触水素化（２０〜５０ｐｓｉ）で式（３−５）の化合物からフェニルエチル基を除去して式（３−６）の化合物を得る。式（３−６）の化合物は、ヨウ化銅（Ｉ）、三塩基性リン酸カリウム、及びラセミ体ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンの存在下、不活性雰囲気下、場合により圧力管内で、９０〜１２０℃に加熱されたジオキサン中４〜３６時間に亘る式（１−２）の化合物との反応によって式（３−７）の化合物に変換することができる。式（３−７）の化合物中のピロリジンは、スキーム７に記載されるように官能化して式（３−８）の化合物を得ることができる。式（３−８）の化合物は式（Ｉ）の化合物の代表例である。
【０１５０】
スキーム４
【０１５１】
【化９】
2018507900.tif 000011
【０１５２】
スキーム４に示されているように、式（２−１）の化合物は式（４−８）の化合物に変換することができる。このために、式（２−１）の化合物を、スキーム２に記載された条件を用い、ベンジルアミンの代わりに（Ｓ）−１−フェニルエタンアミンを使用して反応させて、式（４−１）のキラル化合物を得ることができる。式（４−１）の化合物はスキーム２に記載された続く工程を経て式（４−２）及び（４−３）のキラル化合物を順次得ることができる。式（４−３）の化合物を、６５〜８５℃に加熱されたテトラヒドロフランと水又は２−メチルテトラヒドロフランと水のような溶媒混合物中で１〜４時間トリフェニルホスフィンで処理して主に環化化合物（３ａＳ，６ａＳ）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オンを得ることができる。（３ａＳ，６ａＳ）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オンを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような第三級アミン塩基の存在下、場合により触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒中、周囲温度で１〜２４時間にわたって二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて式（４−４）の化合物を得ることができる。この段階でクロマトグラフィーによる精製でジアステレオマー性不純物を分離する。式（４−４）の化合物を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はジオキサン中の塩酸のような酸により、周囲温度で３０分〜６時間にわたって処理して式（４−５）の化合物を得る。式（４−５）の化合物は、ヨウ化銅（Ｉ）、三塩基性リン酸カリウム、及びラセミ体ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンの存在下、不活性雰囲気下、場合により圧力管内で、９０〜１２０℃に加熱されたジオキサン中、１〜８時間に亘る式（１−２）の化合物との反応によって式（４−６）の化合物に変換することができる。エタノール又はトリフルオロエタノールのような溶媒中、２０〜５０℃で１５〜１２０分にわたる活性炭上の２０％水酸化パラジウムによる接触水素化（２０〜５０ｐｓｉ）で、式（４−６）の化合物からフェニルエチル基を除去して式（４−７）の化合物を得る。式（４−７）の化合物中のピロリジンはスキーム７に記載されるように官能化して式（４−８）の化合物を得ることができる。式（４−８）の化合物は式（Ｉ）の化合物の代表例である。
【０１５３】
スキーム５
【０１５４】
【化１０】
2018507900.tif 000012
【０１５５】
スキーム５に示されているように、式（５−７）の化合物は式（５−１）及び式（５−２）の化合物から出発して製造することができる。式（５−１）及び式（５−２）の化合物を、冷やした（およそ０℃）ジクロロメタン中触媒のトリフルオロ酢酸の存在下で化合させ、続いて周囲温度まで暖め、これを６〜２４時間維持して式（５−３）の化合物とすることができる。式（５−３）の化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はジオキサン中の塩酸のような酸での処理によって除去して式（５−４）の化合物を得ることができる。式（５−４）の化合物を、ヨウ化銅（Ｉ）、三塩基性リン酸カリウム、及びラセミ体ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンの存在下、不活性雰囲気下、９０〜１２０℃に加熱したジオキサン中で１２〜６０時間にわたって式（１−２）の化合物とクロスカップリング反応させて式（５−５）の化合物を得ることができる。テトラヒドロフランのような溶媒中、室温又はその付近〜６０℃で４〜２４時間に亘る活性炭上２０％水酸化パラジウムによる接触水素化（３０〜６０ｐｓｉ）で式（５−５）の化合物からベンジル基を除去して式（５−６）の化合物を得る。こうして曝露された式（５−６）の化合物中のピロリジンはスキーム８に記載されるように官能化して、Ｌ１、ＧＡｒ、及びＲ１が概要に定義されている通りである式（５−７）の化合物を得ることができる。式（５−７）の化合物は式（Ｉ）の化合物の代表例である。
【０１５６】
スキーム６
【０１５７】
【化１１】
2018507900.tif 000013
【０１５８】
スキーム６に示されているように、Ｌ１、ＧＡｒ、及びＲ１が概要に定義されている通りである式（６−７）の化合物及び式（６−９）の化合物は、式（５−１）の化合物及び式（６−１）の化合物から製造することができる。式（５−１）及び式（６−１）の化合物を、冷やした（およそ０℃）ジクロロメタン中、触媒のトリフルオロ酢酸の存在下で化合させ、続いて周囲温度まで暖めることができ、これを６〜２４時間維持して式（６−２）及び式（６−３）の化合物とすることができる。式（６−２）及び式（６−３）の化合物はカラムクロマトグラフィーで分離することができる。式（６−３）の化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はジオキサン中の塩酸のような酸による処理で除去して式（６−４）の化合物を得ることができる。式（６−４）の化合物は、スキーム５で式（５−４）の化合物から式（５−７）の化合物への変換に対して記載した手順を用いて、式（１−２）の化合物とのクロスカップリング反応、脱ベンジル工程、及びピロリジン官能化によって変換して式（６−７）のキラル化合物を得ることができる。式（６−５）の化合物から式（６−６）の化合物への変換のための代わりの手順は、最初は０℃で、続いて室温まで、その後５０℃に段階的に上昇させながら、式（６−５）の化合物のジクロロメタン中クロロギ酸１−クロロエチルによる処理によって達成することができる。式（６−９）のエナンチオマー化合物は式（６−２）の化合物を同じ連続した処理に付すことによって得ることができる。式（６−７）及び式（６−９）のキラル化合物は式（Ｉ）の化合物の代表例である。
【０１５９】
スキーム７
【０１６０】
【化１２】
2018507900.tif 000014
【０１６１】
スキーム７に示されているように、式（７−１）の化合物のピロリジン窒素は式（７−２）、（７−３）、（７−４）、（７−５）、（７−６）、（７−７）、（７−８）、（７−９）、（７−１０）、及び（７−１１）の化合物に変換することができ、ここでＧ１、Ｇ２、Ｒ２、Ｒａ、及びＲｂは概要に定義されている通りである。式（７−１）の化合物は式（２−７）、式（３−７）、及び式（４−７）の化合物の代表例である。
【０１６２】
例えば、式（７−１）の化合物を、Ｇ１が概要に定義されている通りであり、ＬＧ１が塩素、臭素、ヨウ素又はスルホネートであるＧ１−ＣＨ２−ＬＧ１を用いて、水素化ナトリウムのような塩基の存在下でテトラヒドロフランのような溶媒中室温又はその付近で８〜４８時間アルキル化して式（７−２）の化合物を得ることができる。同様に、式（７−１）の化合物は、Ｇ２が概要に定義されている通りであるＧ２−ＣＨ２−ＬＧ１でアルキル化して式（７−３）の化合物とすることができる。式（７−２）及び式（７−３）の化合物は式（Ｉ）の化合物の代表例である。
【０１６３】
式（７−１）の化合物は、Ｇ１、Ｇ２及びＲ２が概要に定義されている通りである式Ｇ１−ＣＯ２Ｈ、Ｇ２−ＣＯ２Ｈ、又はＲ２−ＣＯ２Ｈのカルボン酸とカップリングさせて、それぞれ式（７−４）、式（７−５）又は式（７−６）のアミドを形成することができる。カルボン酸及びアミン（式（７−１）の化合物）の混合物からアミドを生成するために公知の条件の例として、限定されることはないがＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣ又はＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物（ＢＯＰＣｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート又は（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウム（ｍｅｔｈａｎｉｍｉｎｉｕｍ）ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＢＴＵ）、及び２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ（Ｒ））のようなカップリング試薬を加えることがあるが、これに限定されることはない。カップリング試薬は固体、溶液、又は固体の支持体樹脂に結合した試薬として加えればよい。カップリング試薬に加えて、補助カップリング試薬がカップリング反応を促進し得る。カップリング反応の際に使用されることが多い補助カップリング試薬としては、限定されることはないが（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及び（ヒドロキシイミノ）シアノ酢酸エチルがある。反応は、場合により、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で行ってもよい。カップリング反応は、限定されることはないがテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びアセトニトリルのような溶媒中で行い得る。カップリング反応は１０分〜２４時間周囲温度又は昇温で行い得る。式（７−４）、式（７−５）及び式（７−６）の化合物は式（Ｉ）の化合物の代表例である。
【０１６４】
或いは、式（７−１）の化合物をＧ１−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、Ｇ２−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、又はＲ２−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物と反応させて、それぞれ式（７−４）、式（７−５）又は式（７−６）のアミドを形成することができる。反応はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中、室温で８〜２４時間にわたって行うことができる。
【０１６５】
式（７−１）の化合物は、３工程プロセスを用いて式（７−７）及び式（７−８）の尿素に変換することができる。最初の工程では、式（７−１）の化合物を還流テトラヒドロフラン中で８〜２４時間にわたって１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させることができる。次の工程では、中間体のカルボニルイミダゾールをアセトニトリルのような溶媒中、室温で６〜２４時間にわたってヨードメタンでアルキル化する。最後の工程では、中間体のメチル化されたヨウ化イミダゾリウムを、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミン塩基の存在下、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、室温で２０分〜２時間にわたって、Ｒａ、Ｒｂ及びＲ２が概要に定義されている通りである式Ｒ２−Ｎ（Ｒａ）Ｈ又は（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ−Ｈのアミンと反応させて、それぞれ式（７−７）及び式（７−８）の化合物とする。式（７−７）及び式（７−８）の化合物は式（Ｉ）の化合物の代表例である。
【０１６６】
式（７−１）の化合物は式（７−９）、式（７−１０）、及び式（７−１１）のスルホンアミドに変換することができる。即ち、式（７−１）の化合物を、トリエチルアミンの存在下、周囲のジクロロメタン中で３０分〜４時間にわたって、Ｇ１、Ｇ２及びＲ２が概要に定義されている通りである式Ｇ１ＳＯ２Ｃｌ、Ｇ２ＳＯ２Ｃｌ、又はＲ２−ＳＯ２Ｃｌのスルホニルクロリドと反応させて、それぞれ式（７−９）、式（７−１０）又は式（７−１１）の化合物とすることができる。式（７−９）、式（７−１０）及び式（７−１１）の化合物は式（Ｉ）の化合物の代表例である。
【０１６７】
スキーム８
【０１６８】
【化１３】
2018507900.tif 000015
【０１６９】
スキーム８に示されているように、式（８−１）の化合物のピロリジン窒素は式（８−２）、（８−３）、（８−４）、（８−５）、（８−６）、（８−７）、（８−８）、（８−９）、（８−１０）、及び（８−１１）の化合物に変換することができ、ここでＧ１、Ｇ２、Ｒ２、Ｒａ、及びＲｂは概要に定義されている通りである。式（８−１）の化合物は式（５−６）、式（６−６）及び式（６−８）の化合物の代表例である。式（８−１）の化合物は、スキーム７で式（７−１）の化合物から式（７−２）、（７−３）、（７−４）、（７−５）、（７−６）、（７−７）、（７−８）、（７−９）、（７−１０）、及び（７−１１）の化合物への変換に対して記載した方法を用いて、それぞれ式（８−２）、（８−３）、（８−４）、（８−５）、（８−６）、（８−７）、（８−８）、（８−９）、（８−１０）、及び（８−１１）の化合物に変換することができる。式（８−２）、（８−３）、（８−４）、（８−５）、（８−６）、（８−７）、（８−８）、（８−９）、（８−１０）、及び（８−１１）の化合物は式（Ｉ）の化合物の代表例である。
【０１７０】
本発明の化合物及び中間体は、有機合成の当業者に周知の方法によって単離し精製することができる。化合物を単離し精製する慣用方法の例としては、限定されることはないが、例えば“Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９８９），  ｂｙ  Ｆｕｒｎｉｓｓ，  Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，  Ｓｍｉｔｈ，  ａｎｄ  Ｔａｔｃｈｅｌｌ，  ｐｕｂ．  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，  Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ，  Ｅｎｇｌａｎｄに記載されているようなシリカゲル、アルミナ、又はアルキルシラン基で誘導体化されたシリカのような固体支持体でのクロマトグラフィー、場合により活性炭による前処理を伴う高温又は低温での再結晶、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空昇華、及び研和を挙げることができる。
【０１７１】
本発明の化合物の多くは少なくとも１つの塩基性窒素を有しており、そのためこれらの化合物を酸で処理して所望の塩を形成することができる。例えば、化合物を室温又はそれ以上の温度で酸と反応させて所望の塩を提供することができ、これを沈殿させ、冷却後ろ過によって回収する。反応に適切な酸の例として、限定されることはないが、酒石酸、乳酸、コハク酸、及びマンデル酸、アトロラクチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸、ヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸などがある。
【０１７２】
各個々の工程の最適な反応条件及び反応時間は、使用する個々の反応物質及び使用する反応物質中に存在する置換基に応じて変化することができる。他に断らない限り、溶媒、温度及びその他の反応条件は、当業者が容易に選択することができる。具体的な手法は実施例の欄に述べる。反応は慣用の方法で、例えば残渣から溶媒を除くことにより仕上げ処理し、限定されることはないが、結晶化、蒸留、抽出、研和及びクロマトグラフィーのような当技術分野で一般に知られている方法に従ってさらに精製することができる。他に記載しない限り、出発材料及び試薬は市販されているか、又は化学文献に記載されている方法を用いて当業者が市販の材料から製造することができる。
【０１７３】
反応条件、試薬及び合成経路の順序の適当な操作、反応条件と適合できないあらゆる化学官能性の保護、並びに方法の反応順序における適切な時点での脱保護を始めとする日常の実験は本発明の範囲内に包含される。適切な保護基並びにかかる適切な保護基を用いていろいろな置換基を保護及び脱保護する方法は当業者に周知であり、その例は参照により全体が本明細書に組み入れられるＰＧＭ  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  ＴＷ  Ｇｒｅｅｎｅ，  ｉｎ  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  ｂｏｏｋ  ｔｉｔｌｅｄ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （４ｔｈ  ｅｄ．），  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＮＹ  （２００６）に見ることができる。本発明の化合物の合成は、上記合成スキーム及び具体例に記載されているのと類似の方法によって達成することができる。
【０１７４】
出発材料は、市販されてない場合、標準的な有機化学の技術、公知の構造上類似の化合物の合成と類似の技術、若しくは上記スキームと類似の技術から選択される手順又は合成例の欄に記載される手順によって製造することができる。
【０１７５】
本発明の化合物の光学的に活性な形態が必要とされる場合、光学的に活性な出発材料（例えば、適切な反応工程の不斉誘導により製造される）を用いて本明細書に記載されている手順の１つを実施することにより、又は標準的な手法（例えば、クロマトグラフィー分離、再結晶又は酵素的分割）を用いた化合物又は中間体の立体異性体の混合物の分割により入手することができる。
【０１７６】
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、純粋な幾何異性体を出発材料として用いて上記手順の１つを実施することにより、又はクロマトグラフィー分離のような標準的な手法を用いた化合物若しくは中間体の幾何異性体の混合物の分割により入手することができる。
【０１７７】
合成スキーム及び実施例の欄で説明する具体例は例示であり、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲を限定するものと解するべきでないことが理解できる。合成方法及び具体例の代替物、変更、及び等価物は全て特許請求の範囲内に包含される。
【０１７８】
本発明の組成物
本発明はまた、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物も提供する。本組成物は、１つ以上の非毒性の薬学的に許容可能な担体と共に処方された本発明の化合物を含む。本医薬組成物は、固体又は液体形態の経口投与用、非経口注射用、局所投与用、又は直腸投与用に製剤化することができる。
【０１７９】
用語「薬学的に許容可能な担体」は、本明細書で使用されるとき、あらゆるタイプの非毒性で不活性な固体、半固体若しくは液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料又は製剤助剤を意味する。薬学的に許容可能な担体として機能し得る物質の幾つかの例は、乳糖、ブドウ糖及びショ糖のような糖；コーンスターチ及びジャガイモデンプンのようなデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースのようなセルロース及びその誘導体；トラガカント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐剤用ワックス；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油のような油；プロピレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱物質除去水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのようなその他の非毒性の適合性滑剤であり、また着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び芳香剤、保存料及び酸化防止剤も製剤の当業者の判断によって組成物中に存在することができる。
【０１８０】
本発明の医薬組成物は、ヒト及びその他の哺乳類に経口で、直腸に、非経口で、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所に（粉末、軟膏又は点滴薬として）、頬側に又は経口若しくは鼻内スプレーとして投与することができる。用語「非経口」は、本明細書で使用されるとき、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射及び注入を含む投与様式をいう。
【０１８１】
非経口注射用の医薬組成物は、薬学的に許容可能な無菌の水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、及び無菌の注射可能な溶液又は分散液への再構成用の無菌粉末を含む。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど、及びこれらの適切な混合物）、植物油（例えば、オリーブ油）、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル、又はこれらの適切な混合物がある。組成物の適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合必要とされる粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により維持することができる。
【０１８２】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のようなアジュバントも含有し得る。微生物の活動は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実に予防し得る。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましいであろう。注射可能な医薬形態の持続的吸収は、吸収を遅らせる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によって引き起こされ得る。
【０１８３】
いくつかの場合、薬物の効果を延ばすために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くするのが望ましいことが多い。これは、水溶解性が低い結晶性又は非晶性物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。このとき、薬物の吸収の速度はその溶解速度に依存し、これ自体は結晶の大きさ及び結晶形態に依存し得る。或いは、非経口で投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって達成される。
【０１８４】
懸濁液は、活性な化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天、トラガカント、及びこれらの混合物を含有し得る。
【０１８５】
所望により、そしてより有効な分配のために、本発明の化合物は、ポリマーマトリクス、リポソーム、及びミクロスフェアのような徐放又は標的化送達系内に組み込むことができる。これらは、例えば、バクテリアを保持するフィルターに通すろ過により、又は滅菌剤を組み込んで無菌の固体組成物にすることにより滅菌することができ、このような無菌の固体組成物は使用の直前に無菌水又はその他ある種の無菌の注射可能な媒体に溶解することができる。
【０１８６】
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性のポリマー内にマイクロカプセル化された薬物のマトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比及び使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。その他の生分解性のポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）がある。デポー型注射可能製剤はまた、身体組織と適合性のリポソーム又はマイクロエマルション内に薬物を封入することによっても製造される。
【０１８７】
注射可能な製剤は、例えば、バクテリアを保持するフィルターに通すろ過により、又は滅菌剤を配合して無菌の固体組成物の形態にすることにより滅菌することができ、この無菌の固体組成物は使用の直前に無菌水又はその他の無菌の注射可能な媒体に溶解又は分散させることができる。
【０１８８】
注射可能な製剤、例えば、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液は、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な製剤はまた、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液又は乳濁液であってもよい。使用し得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張の塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として慣用的に使用される。このために、合成のモノ−又はジグリセリドを含めてあらゆる無菌の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射可能製剤の製造に使用される。
【０１８９】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒がある。かかる固体剤形において、本発明の１種以上の化合物は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムのような少なくとも１種の不活性な薬学的に許容可能な担体、並びに／又はａ）デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、及びサリチル酸のような充填剤若しくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、及びアカシアのような結合剤；ｃ）グリセロールのような保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤；ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；ｆ）第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤；ｈ）カオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤；並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物のような滑剤と混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
【０１９０】
類似のタイプの固体組成物も、乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールを用いる軟及び硬充填ゼラチンカプセルに充填剤として使用され得る。
【０１９１】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体剤形は、医薬製剤化技術で周知の腸溶コーティング及びその他のコーティングのようなコーティング及びシェルを用いて製造することができる。これらは、場合により乳白剤を含有してもよく、また活性成分のみを、又は選択的に腸管の所定の部分で遅れて放出する組成物とすることもできる。活性薬剤の放出を遅らせるのに有用であり得る物質の例として、ポリマー性の物質及びワックスを挙げることができる。
【０１９２】
直腸又は膣内投与用の組成物は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、従って直腸又は膣腔で融解し、活性な化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤用ワックスのような適切な非刺激性の担体と混合することによって製造することができる座薬であるのが好ましい。
【０１９３】
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容可能な乳濁液、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤がある。液体剤形は、活性化合物に加えて、例えば、水又はその他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ひまし油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルのような可溶化剤及び乳化剤、並びにこれらの混合物のような当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤を含有し得る。
【０１９４】
経口組成物は、不活性希釈剤に加えて、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味料、香味料、並びに芳香剤のようなアジュバントも含むことができる。
【０１９５】
本発明の化合物の局所又は経皮投与用の剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチがある。本発明の所望の化合物を、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、及び、必要とする場合、必要なあらゆる保存料又は緩衝剤と混ぜる。眼科用製剤、点耳薬、眼軟膏剤、粉末及び溶液も本発明の範囲内であると考えられる。
【０１９６】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の活性な化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物を含有し得る。
【０１９７】
粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーはさらにクロロフルオロ炭化水素のような慣用の推進剤を含有することができる。
【０１９８】
本発明の化合物はまたリポソームの形態で投与してもよい。当技術分野で公知のように、リポソームは一般にリン脂質又はその他の脂質物質から誘導される。リポソームは水性の媒体に分散した単層又は多層ラメラの水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができるいかなる非毒性の生理学的に許容可能で代謝可能な脂質を使用してもよい。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存料などを含有し得る。好ましい脂質は別々に又は一緒に使用される天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０１９９】
リポソームを形成する方法は当技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，  Ｅｄ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．  Ｙ．，  （１９７６），  ｐ  ３３  ｅｔ  ｓｅｑ．参照。
【０２００】
本発明の化合物の局所投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏及び吸入剤がある。活性な化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体及び必要とされ得るあらゆる保存料、緩衝剤又は推進剤と混合される。眼科用製剤、眼軟膏剤、粉末及び溶液は本発明の範囲内であると考えられる。本発明の化合物を含む水性の液体組成物も考えられる。
【０２０１】
本発明の化合物は、無機又は有機の酸から誘導された薬学的に許容可能な塩又はエステル、又はアミドの形態で使用することができる。用語「薬学的に許容可能な塩及びエステル及びアミド」は、本明細書で使用されるとき、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な便益／リスク比と釣り合っており、且つその使用目的に有効である、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、両性イオン、並びにエステル及びアミドを意味する。
【０２０２】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、且つ合理的な便益／リスク比と釣り合う塩を意味する。薬学的に許容可能な塩は当技術分野で周知である。これらの塩は、本発明の化合物の最終の単離及び精製中にその場で、又は別途遊離の塩基官能性を適切な有機酸と反応させることにより製造することができる。適切な塩の例は塩酸塩である。
【０２０３】
代表的な酸付加塩としては、限定されることはないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、へプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩がある。本発明の化合物の好ましい塩は酒石酸塩及び塩酸塩である。
【０２０４】
また、塩基性の窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物のような低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルのような硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物；ベンジル及びフェネチルの臭化物のようなアリールアルキルハロゲン化物などのような作用物質で四級化することができる。こうして、水又は油に可溶性又は分散性の生成物が得られる。
【０２０５】
薬学的に許容可能な酸付加塩を形成するのに使用することができる酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸のような有機酸がある。
【０２０６】
塩基性の付加塩は、本発明の化合物の最終の単離及び精製中に、カルボン酸を含有する部分を、薬学的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩のような適切な塩基又はアンモニア若しくは有機の第一級、第二級若しくは第三級アミンと反応させることによってその場で製造することができる。薬学的に許容可能な塩としては、限定されることはないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩などのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属に基づくカチオン、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エチルアンモニウムなどを始めとする非毒性の第四級アンモニア及びアミンカチオンがある。塩基付加塩の形成に有用なその他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、及びピペラジンがある。
【０２０７】
用語「薬学的に許容可能なエステル」は、本明細書で使用されるとき、インビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを意味し、人体内で容易に壊れて親化合物又はその塩を残すものを含む。本発明の薬学的に許容可能な非毒性のエステルの例にはＣ１〜Ｃ６−アルキルエステル及びＣ５〜Ｃ７−シクロアルキルエステルがあるが、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステルは慣用の方法に従って製造され得る。例えば、かかるエステルは、ヒドロキシ基を含有する化合物と、酢酸のようなアルキルカルボン酸、又は安息香酸のようなアリールカルボン酸との反応によりヒドロキシ基上に付加され得る。カルボン酸基を含有する化合物の場合、薬学的に許容可能なエステルは、カルボン酸基を含有する化合物から、その化合物と、トリエチルアミンのような塩基及びハロゲン化アルキル、アルキルトリフレート、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチルとの反応により製造される。また、その化合物と塩酸のような酸及びメタノール又はエタノールのようなアルコールとの反応によっても製造され得る。
【０２０８】
用語「薬学的に許容可能なアミド」は、本明細書で使用されるとき、アンモニア、第一級Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミン及び第二級Ｃ１〜Ｃ６−ジアルキルアミンから誘導される本発明の非毒性のアミドを意味する。第二級アミンの場合、このアミンは１個の窒素原子を含有する５又は６員の複素環の形態であってもよい。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル第一級アミド及びＣ１〜Ｃ２−ジアルキル第二級アミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは慣用の方法に従って製造することができる。薬学的に許容可能なアミドは、第一級又は第二級アミン基を含有する化合物から、そのアミノ基を含有する化合物と、アルキル無水物、アリール無水物、アシルハロゲン化物、又はアロイルハロゲン化物との反応により製造される。カルボン酸基を含有する化合物の場合、薬学的に許容可能なエステルは、カルボン酸基を含有する化合物から、その化合物と、トリエチルアミンのような塩基、ジシクロへキシルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールのような脱水剤、及びアルキルアミン、ジアルキルアミン、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンとの反応により製造される。また、モレキュラーシーブを加えたような脱水条件下での、前記化合物と、硫酸のような酸及び酢酸のようなアルキルカルボン酸、又は安息香酸のようなアリールカルボン酸との反応によって製造することもできる。組成物は薬学的に許容可能なプロドラッグの形態で本発明の化合物を含有することができる。
【０２０９】
本発明では、化学的に合成されたか、又は式（Ｉ）の化合物へのインビボ生体内変換により形成されたいずれの薬学的に活性な化合物も考えられる。
【０２１０】
本発明の方法
本発明の化合物及び組成物は、ヒト及び動物においてある種の病気及び障害を治療及び予防するのに有用である。細胞において電位依存性ナトリウムチャネル（例えば、Ｎａｖ１．７及びＮａｖ１．８）の効果を調節する本発明の化合物の能力の重要な結果として、本発明に記載されている化合物はヒト及び動物において生理学的過程に作用することができる。このように、本発明に記載されている化合物及び組成物は、電位依存性ナトリウムチャネル、例えばＮａｖ１．７及びＮａｖ１．８により調節される病気及び障害を治療及び予防するのに有用である。通例、かかる病気及び障害の治療又は予防は、本発明の化合物又は組成物を単独で又は別の活性薬剤と組み合わせて治療レジメンの一部として投与することにより、哺乳類において電位依存性ナトリウムチャネル、例えばＮａｖ１．７及びＮａｖ１．８を選択的に調節することによって達成することができる。
【０２１１】
用語「治療する」、「治療している」及び「治療」は、通常の医師により容易に理解され、特定の疾患の治療に関して、治療される病気の発症のリスクを改善する、抑制する、根絶する、予防する、低減する、及び／又は発症を遅らせることを包含し得る。
【０２１２】
用語「被験体」には、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを始めとする哺乳類のような動物が包含される。治療の方法はヒトの被験体で使用するのに特に適しているが、他の動物の被験体、特に哺乳類で使用され得る。
【０２１３】
本発明の１つの実施形態は、治療を必要とする被験体において疼痛を治療する方法を提供する。この方法は、ヒトのような哺乳類を始めとする被験体に、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。疾患関連疼痛として、例えば、急性疼痛、慢性痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、異痛、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏症、帯状疱疹後神経痛、術後疼痛、脳卒中後疼痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ疼痛、骨関節炎疼痛、火傷、背痛、眼痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、膝関節痛、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤疼痛、生理痛がある。
【０２１４】
疼痛は一般に急性又は慢性に分類することができる。急性疼痛は突然始まり、長続きしない（通常１２週以下）。通常は具体的な損傷のような特定の原因に関連しており、鋭く深刻であることが多い。これは、手術、セメント充填、筋違え又は捻挫によって生じる具体的な損傷後に出現し得る種類の疼痛である。急性疼痛は通常いかなる永続的な心理的反応も生じない。対照的に、慢性痛は、通例３ヵ月を越えて持続する長期にわたる疼痛であり、重大な心理的かつ感情的な問題に至る。慢性痛の一般的な例としては、神経障害性疼痛(例えば、痛みを伴う糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛)、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節痛及び慢性の手術後疼痛がある。１つの実施形態において、疾患関連疼痛は慢性痛である。もう１つ別の実施形態において、疾患関連疼痛は急性疼痛である。
【０２１５】
疼痛はまた、異なる病態生理学に応じて、神経障害性、侵害受容性、及び炎症性疼痛を含めて幾つかの異なるサブタイプに分類することもできる。ある種のタイプの疼痛は複数の病因を有しており、１より多くの領域に分類することができ、例えば、背痛及び癌性疼痛は侵害受容性及び神経障害性の成分の両方を有する。
【０２１６】
１つの実施形態において、疾患関連疼痛は神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、及び炎症性疼痛からなる群から選択される。
【０２１７】
別の実施形態において、疾患関連疼痛は神経障害性疼痛である。神経障害性疼痛は一般に、神経系における原発病変又は機能障害により開始又は生起される疼痛と定義され、例えば外傷又は病気により生じ得る。用語神経障害性疼痛は、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経神経痛、背痛、癌性神経障害、ＨＩＶ−神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性脳卒中後疼痛、並びに慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかん及びビタミン欠乏症に関連する疼痛を含めて、多様な病因を有する多くの疾患を包含する。
【０２１８】
もう１つ別の実施形態において、疾患関連疼痛は侵害受容性疼痛である。侵害受容性疼痛は組織損傷により、又は損傷を引き起こす可能性がある激しい刺激により誘発される。外傷又は病気によって実質的な損傷が身体組織に起きると、侵害受容器活性化の特徴が変更され、末梢に感作が起こり、被験体において疼痛の高まった知覚に至る。中度〜深刻な急性の侵害受容性疼痛は、中枢性神経系外傷、筋違え／捻挫、火傷、心筋梗塞及び急性膵炎、術後疼痛（あらゆるタイプの手術後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛及び背痛からの疼痛の突出した特徴である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛又は内臓痛）又は癌治療に関連する疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性の術後疼痛症候群又は放射線照射後症候群）のような慢性痛であることができる。癌性疼痛はまた、化学療法、免疫療法、ホルモン療法又は放射線療法に応答して起きることもできる。背痛は、ヘルニアになった若しくは破裂した椎間板又は腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋群若しくは後縦靭帯の異常に起因する可能性がある。
【０２１９】
別の実施形態において、疾患関連疼痛は炎症性疼痛である。一般的なタイプの炎症性疼痛はリウマチ様疾患（例えば強直性脊椎炎）又は症候性の変形性関節症若しくは退行変性関節疾患から生じる関節痛である。別のタイプの炎症性疼痛は内臓痛である。内臓痛は生殖器、脾臓及び消化器系の一部を含めて腹腔の臓器を包含する内臓に関連する疼痛である。内臓に関連する疼痛は、消化管内臓痛及び非消化管内臓痛に分類することができる。疼痛を引き起こす一般に見られる消化器疾患には、機能性腸疾患及び炎症性腸疾患がある。これらの消化器疾患には、機能性腸疾患については胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群、及び機能性腹痛症候群、並びに、炎症性腸疾患についてはクローン病、回腸炎及び潰瘍性結腸炎を含めて、現在はほどほどにしか制御されない広範囲の病状が含まれ、これらはいずれも規則的に内臓痛を起こす。その他のタイプの内臓痛には、月経困難症、膀胱炎及び膵炎に伴う疼痛並びに骨盤疼痛がある。
【０２２０】
もう１つ別の実施形態において、疾患関連疼痛は、筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清反応陰性（非リウマチ様）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎及び化膿性筋炎のような筋骨格疾患；狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症及び骨格筋虚血により生じる疼痛を含む心臓及び血管痛；片頭痛（前兆を伴う片頭痛及び前兆のない片頭痛を含む）、群発性頭痛、緊張性頭痛  混合性頭痛及び血管障害に伴う頭痛のような頭痛；並びに歯痛、耳の疼痛、口腔内灼熱症候群、顎関節筋膜痛、及び発作性激痛症（ＰＥＰＤ）を含む口腔顔面痛；並びに遺伝性肢端紅痛症（ＩＥＭ）に起因する。
【０２２１】
幾つかの実施形態において、本方法は、本発明の化合物及び／又は塩が、例えば、疼痛を治療するのに使用される別の治療薬のような第２（又はさらに第３、第４など）の化合物と共に同時投与される併用療法を含む。本発明の化合物及び／又は塩はまた、疼痛を治療するのに使用される治療薬以外の治療薬と共に同時投与することもできる。これらの同時投与の実施形態において、本発明の化合物及び／又は塩並びに第２などの治療薬は、実質的に同時に（例えば、互いから約５分以内に）、逐次的に、又は両方で投与し得る。かかる併用療法は、一方の治療薬を他方の治療薬の投与の間に複数回投与することを含み得ると考えられる。各薬剤の投与間の時間は数秒（以下）〜数時間又は日の範囲であり得、例えば、各組成物及び活性成分の性質（例えば、効力、溶解度、バイオアベイラビリティー、半減期、及び動的プロフィール）、並びに患者の状態に依存する。本発明の化合物及び／又は塩並びに第２などの治療薬はまた単一の製剤として投与してもよい。
【０２２２】
ある種の実施形態において、本方法は、本発明の化合物及び／又は塩を、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド鎮痛剤、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン（ｂｅｎｚｏｄｉａｚａｐｉｎｅ）、ヒスタミンアンタゴニスト、鎮静剤、骨格筋弛緩薬、トランジェントリセプターポテンシャルイオンチャネルアンタゴニスト（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、α−アドレナリン作動薬、三環式抗うつ薬、抗痙攣薬、タキキニンアンタゴニスト、ムスカリン性アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、神経弛緩薬、バニロイド受容体アゴニスト、バニロイド受容体アンタゴニスト、β−アドレナリン作動薬、局所麻酔薬、コルチコステロイド、５−ＨＴ受容体アゴニスト、５−ＨＴ受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、コリン作用性鎮痛剤、α２δリガンド（例えば、ガバペンチン又はプレガバリン）、カンナビノイド受容体リガンド、代謝調節型グルタミン酸サブタイプ１受容体アンタゴニスト、セロトニン再摂取阻害剤、ノルエピネフリン再摂取阻害剤、デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再摂取阻害剤、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、誘導型酸化窒素シンターゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジンＥ２サブタイプ４アンタゴニスト、ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、５−ＨＴ３アンタゴニスト、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、電位依存性カルシウムチャネル遮断薬（例えば、Ｎ−タイプ及びＴ−タイプ）、及びＫＣＮＱオープナー（例えば、ＫＣＮＱ２／３（Ｋｖ７．２／３））からなる群から選択される１種以上の化合物と共に被験体に同時投与することを含む。
【０２２３】
１つの実施形態において、本方法は、治療上有効量の本明細書に記載されている化合物、又は薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能な担体を伴い、又は伴わないで、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、オピオイド鎮痛剤、及びこれらの組合せからなる群から選択される第２の治療薬と組み合わせて被験体に投与することを含む。
【０２２４】
１つの実施形態において、本方法は、治療上有効量の本明細書に記載されている化合物、又は薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能な担体を伴い、又は伴わないで、疼痛を治療するための１種以上の追加の治療薬と組み合わせて被験体に投与することを含む。１つの実施形態において、追加の治療薬は、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、イブプロフェン、及びナプロキセン）、及びオピオイド鎮痛剤からなる群から選択される。別の実施形態において、追加の治療薬はアセトアミノフェンである。もう１つ別の実施形態において、追加の治療薬はＮＳＡＩＤである。もう１つ別の実施形態において、追加の治療薬はオピオイド鎮痛剤である。
【０２２５】
本発明はまた、部分的に、疼痛のような電位依存性ナトリウムチャネルが媒介する疾患の治療に使用するための本発明の１種以上の化合物及び／又は塩にも関する。
【０２２６】
本発明はまた、部分的に、医薬として使用するための、本発明の１種以上の化合物及び／又は塩、並びに、場合により１種以上の追加の治療薬にも関する。幾つかの実施形態において、医薬は疼痛を治療するためのものである。別の実施形態において、医薬は神経障害性疼痛を治療するためのものである。もう１つ別の実施形態において、医薬は侵害受容性疼痛を治療するためのものである。もう１つ別の実施形態において、医薬は炎症性疼痛を治療するためのものである。
【０２２７】
本発明はさらに、部分的に、本発明の１種以上の化合物及び／又は塩、並びに、場合により１種以上の追加の治療薬の、医薬を製造するための使用に関する。幾つかの実施形態において、医薬は１種以上の追加の治療薬と同時に投与される。幾つかの実施形態において、医薬は疼痛を治療するためのものである。幾つかの実施形態において、医薬は神経障害性疼痛を治療するためのものである。幾つかの実施形態において、医薬は侵害受容性疼痛を治療するためのものである。幾つかの実施形態において、医薬は炎症性疼痛を治療するためのものである。
【０２２８】
本発明の化合物は、疼痛に影響を及ぼす疾患又は障害を治療及び予防するのに特に有用である。
【０２２９】
限定されることはないが、実施例に挙げられているものを含めて、本発明の化合物の末梢神経障害の疼痛を治療する能力は、Ｆａｂｅｒ  ＣＧ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２０１２；７２：２６−３９；  Ｆａｂｅｒ  ＣＧ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ２０１２；１０９：１９４４４−１９４４９によって示すことができる。
【０２３０】
限定されることはないが、実施例に挙げられているものを含めて、本発明の化合物の炎症性及び神経障害性疼痛を治療する能力は、ＭｃＧｏｗａｎ  Ｅ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｅｓｔｈ．  Ａｎａｌｇ．  ２００９；１０９：９５１−９５８によって示すことができる。
【０２３１】
限定されることはないが、実施例に挙げられているものを含めて、本発明の化合物の慢性の炎症性膝関節痛を治療する能力は、Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ  ＩＴ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ２００８；１２：５６４−５７２によって示すことができる。
【０２３２】
限定されることはないが、実施例に挙げられているものを含めて、本発明の化合物の骨関節炎を治療する能力は、Ｓｃｈｕｅｌｅｒｔ  Ｎ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２０１２；１４：Ｒ５；  Ｍａｌｆａｉｔ，  Ａ−Ｍ、ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．  ２０１３；９：６５４−６６４；及びＳｔａｕｎｔｏｎ  ＣＡ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐａｉｎ  ａｎｄ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２０１３；１７：３７８によって示すことができる。
【０２３３】
限定されることはないが、実施例に挙げられているものを含めて、本発明の化合物の骨関節炎及び坐骨神経痛を治療する能力は、Ｒｅｉｍａｎｎ  Ｆ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  ２０１０；１０７：５１４８−５１５３によって示すことができる。
【０２３４】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物及び投与様式に対して所望の治療反応を達成するのに有効な量の活性化合物が得られるように変えることができる。選択される投与量レベルは、特定の化合物の活性、投与の経路、治療する疾患の重篤度並びに治療する患者の状態及び既往症に依存する。しかしながら、所望の治療効果を達成するのに必要とされるよりも低いレベルの化合物の用量で開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増大することは技術水準の範囲内である。
【０２３５】
上記又はその他の治療に使用するとき、治療上有効量の本発明の化合物の１種は、純粋な形態で、又は存在する場合は薬学的に許容可能な塩若しくはエステル、若しくはアミド形態で使用することができる。或いは、化合物は、１種以上の薬学的に許容可能な担体と組み合わせて対象の化合物を含有する医薬組成物として投与することができる。「治療上有効量」の本発明の化合物という語句は、任意の医療に適用できる合理的な便益／リスク比で障害を治療するために充分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の合計一日用量は、正当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解される。特定の患者に対する具体的な治療上有効な用量レベルは、治療する障害及び障害の重篤度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的健康、性別及び食事；使用する特定の化合物の投与の時間、投与の経路、及び排泄速度；治療の持続時間；使用する特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物；並びに医学分野で周知の類似の要因を始めとする様々な要因に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要とされるよりも低いレベルの化合物の用量で開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増大することは十分に技術水準の範囲内である。
【０２３６】
病気の治療又は予防のために、ヒト又は下等動物に投与される本発明の化合物の合計一日用量は、約０．０００３〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲でよい。経口投与のために、より好ましい用量は約０．０００３〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であることができる。所望により、有効な一日用量は投与のために複数の用量に分割することができ；その結果として、単一用量組成物は一日用量を構成するような量又はその約数を含有し得る。
【０２３７】
本発明の化合物及び方法は、本発明の例示として意図され本発明の範囲を限定することがない以下の実施例を参照することによってより良好に理解されよう。
【実施例】
【０２３８】
略語：ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化；ＤＣＩは脱離化学イオン化；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー；ｐｓｉはポンド／平方インチ；ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーである。
【０２３９】
［実施例１］
（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
［実施例１Ａ］
Ｎ−ベンジルブタ−３−エン−１−アミン
１０００ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）中の３−ブテン−１−オール（５９．５ｍＬ、６９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を〜４℃に冷却した。トリエチルアミン（９７ｍＬ、６９３ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（５３．８ｍＬ、６９３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を１時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して中間体ブタ−３−エン−１−イルメタンスルホネート（９６ｇ、６３９ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。
【０２４０】
ブタ−３−エン−１−イルメタンスルホネート（６．１４ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（３０ｍＬ）及びベンジルアミン（１７．８ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで放冷し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（３００ｍＬ）で希釈し、２ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へプタン／酢酸エチル０〜５０％、５０分）によって精製して標題化合物（４．５７ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５１−７．１０（ｍ、５Ｈ）、５．８１（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．０、１０．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−４．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．２８−３．２２（ｂｓ、１Ｈ）、２．８０−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  １６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
［実施例１Ｂ］
２−（ベンジル（ブタ−３−エン−１−イル）アミノ）酢酸メチル
１０ｍＬの丸底フラスコに、実施例１Ａの生成物（３．５７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．７０ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。ブロモ酢酸メチル（２．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へプタン／酢酸エチル０〜１０％勾配、６０分）によって精製して標題化合物（４．３３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５１−７．１０（ｍ、５Ｈ）、５．８１（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．０、１０．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−４．９２（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１９５．９、８７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−１．７４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  ２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
［実施例１Ｃ］
ｒｅｌ−（２Ｒ，３Ｓ）−メチル１−ベンジル−３−（ヨードメチル）ピロリジン−２−カルボキシレート
−７８℃のジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の実施例１Ｂの生成物（２．１２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）に、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／へプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、５．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、反応混合物の温度を−７４℃未満に維持しながら滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を５分間撹拌し、次に反応混合物を−９０℃（アセトン／液体Ｎ２）に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の臭化亜鉛（６．１４ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を、反応温度を−６４℃未満に維持する速度で加えた。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度まで暖め（〜１５分）、２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中のヨウ素（２．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度まで暖めた。３０分後、混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水（５０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して標題化合物（２．６８ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５１−７．１０（ｍ、５Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）、３．６５−３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１９５．９、８７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．０７（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  ３６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
［実施例１Ｄ］
ｒｅｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（アジドメチル）−１−ベンジルピロリジン−２−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の実施例１Ｃの生成物（４．４８ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）に、ナトリウムアジド（１．２２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。有機溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％へプタン／酢酸エチルで６０分、６０分保持）によって精製して標題化合物（２．３１ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５１−７．１０（ｍ、５Ｈ）、５．８１（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．０、１０．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１９５．９、８７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．０７（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  ２７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
［実施例１Ｅ］
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−１−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
２−メチルテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中の実施例１Ｄの生成物（２．３１ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（３．３１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７４℃に暖め、９０分間撹拌した後、混合物を周囲温度まで放冷し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜１００％酢酸エチル／へプタンで３０分、６０分保持）によって精製して標題化合物（１．７０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．４９−７．０６（ｍ、５Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄｄｄ、Ｊ＝４４．５、２０．５、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｔｄ、Ｊ＝８．８、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．４４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  ２１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
［実施例１Ｆ］
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−１−ベンジル−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
実施例９Ｃの生成物（２．２９ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、実施例１Ｅの生成物（１．７０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７４．８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（３．５０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を、毎回窒素でバックフラッシュしながら三回脱気した。ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５０ｍＬ）を加えた。混合物を１１０℃まで暖め、１６時間撹拌した。追加のヨウ化銅（Ｉ）（７４．８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃に暖め、さらに８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで放冷した後、酢酸エチルで洗浄しながら珪藻土に通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／ヘキサン〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して標題化合物（２．９６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．３２（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−６，９５（ｍ、１１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝２１．４、１１．９、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．１０−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ＝１６．１、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｔｄｄ、Ｊ＝１０．８、６．２、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．０１−０．７０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
［実施例１Ｇ］
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
周囲温度のステンレス鋼水素化容器に、実施例１Ｆの生成物（２．９６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加えた。この溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（湿；０．６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０ｐｓｉの水素下に１６時間配置した。混合物をろ過し、真空中で濃縮して標題化合物（２．３２ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。この粗材料は精製することなく継続して使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝６．３、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄｔ、Ｊ＝２２．３、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．１、８．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
［実施例１Ｈ］
（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の実施例１Ｇの生成物（３１２ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（１１０ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２９ｍＬ、０．９２８ｍｍｏｌ）及び（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３５３ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２０分撹拌した後、分液漏斗内の酢酸エチル（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物を水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へプタン／酢酸エチル−１００％で３０分にわたって溶出、６０分保持）により精製して標題化合物のラセミ混合物を得た。エナンチオマーを、Ｃｈｉｒａｃｅｌ（Ｒ）ＯＤ−Ｈカラムを用いて超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分離し、メタノール／ＣＯ２を用いて８０ｍＬ／分で溶出して純粋なエナンチオマーを得た。最初に溶出した化合物が標題化合物であった（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｔ、Ｊ＝５．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝３７．６、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄｔ、Ｊ＝１３．４、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１５．０、１１．６、９．８、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
実施例１の代わりの調製
［実施例１Ｉ］
ブタ−３−エン−１−イルメタンスルホネート
２Ｌの丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）中の３−ブテン−１−オール（５９．５ｍＬ、６９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴で４℃に冷却した。トリエチルアミン（９７ｍＬ、６９０ｍｍｏｌ）を５分かけてゆっくりと加え、続いてメタンスルホニルクロリド（５３．８ｍＬ、６９３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。８℃〜９℃の発熱反応が観察された。内部温度を４〜８℃に維持しながら反応混合物を６０分撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）と合わせ、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して標題化合物（９６ｇ、６３９ｍｍｏｌ、収率９２％）を得、これはさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ５．８０（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．０、１０．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６−５．０４（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、４Ｈ）、２．４４（ｑｔ、Ｊ＝６．５、１．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  １５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
［実施例１Ｊ］
Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ブタ−３−エン−１−アミン
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（４５．１ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）及び実施例１Ｉの生成物（３５ｇ、２３３ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応物を周囲温度まで放冷し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと２ＮのＮａＯＨに分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へプタン中２５％酢酸エチル）により精製して標題化合物（２４ｇ、１３７ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．３５−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、５．７４（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、１０．１、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄｑ、Ｊ＝１７．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４−４．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  １７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
［実施例１Ｋ］
メチルＮ−ブタ−３−エン−１−イル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］グリシネート
ブロモ酢酸メチル（１３．０５ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中の実施例１Ｊの生成物（２０．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３９．９ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、１０％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へプタン中５％酢酸エチル）により精製して標題化合物（２６ｇ、１０５ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．４１−７．１５（ｍ、５Ｈ）、５．７５（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．０、１０．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄｑ、Ｊ＝１７．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８−４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．７  Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５１】
［実施例１Ｌ］
メチル（３Ｓ）−３−（ヨードメチル）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｄ−プロリネート
ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の実施例１Ｋの生成物（４．７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／へプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、１４．３ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を０℃に暖め、２０分撹拌した。次に、反応混合物を−７８℃に冷却し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の無水臭化亜鉛（ＩＩ）（８．６ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下して加えた。冷却浴を除去し、反応物を２０℃に暖めた。次に、混合物を０℃に冷却し、３０ｍＬのジエチルエーテル中のヨウ素（５．３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加が完了した後、冷却浴を除去し、反応物を周囲温度に暖め、１時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ水を加えた。相を分離し、水性相をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へプタン中５％酢酸エチル）により精製して主に標題化合物（４．９ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ、６９．収率１％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
［実施例１Ｍ］
メチル（３Ｒ）−３−（アジドメチル）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｄ−プロリネート
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の実施例１Ｌの生成物（４．９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及びナトリウムアジド（１．３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を５０℃で４時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へプタン中２０％酢酸エチル）により精製して主に標題化合物（２．６ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．３２−７．２０（ｍ、５Ｈ）、３．７１（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｔｄ、Ｊ＝９．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
［実施例１Ｎ］
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＲ）−６−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１Ｍの生成物（５．０ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（５．００ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）を、続いて水（４０ｍＬ）を加えた。反応物を７０℃に暖め、１時間撹拌した。次に、混合物を周囲温度まで放冷し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．２ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．２１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）中の残渣に加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と１０％ＮａＨＣＯ３（水性）（５０ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３カラム体積についてはへプタン中１０％酢酸エチル、続いてへプタン中４０％酢酸エチルまでの勾配、及び４カラム体積について保持）により精製して、主要な異性体として標題化合物（５．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．４１−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７、６．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｔｄ、Ｊ＝９．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。少ない異性体のｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳ，６ａＳ）−６−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレートも単離した（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、収率４．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ７．４０−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｄｔ、Ｊ＝１３．０、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
［実施例１Ｏ］
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例１Ｎの生成物（５．０ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。反応物を１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水（１０ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗な標題化合物（４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、収率＞１００％）を得、これはさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
［実施例１Ｐ］
（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
２５０ｍＬのステンレス鋼耐圧瓶内で、エタノール（８０ｍＬ）中の実施例１Ｏの生成物（７．５３ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）に、湿った炭素上２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（１．６２ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０ｐｓｉの水素下５０℃で８時間撹拌した。混合物をナイロン膜に通してろ過し、減圧下で溶媒を除いて標題化合物（４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ４．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．７０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２５３［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
［実施例１Ｑ］
（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
実施例１Ｐの生成物（０．４３３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、微細に粉砕された三塩基性リン酸カリウム（１．５３ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、実施例９Ｃの生成物（１．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３３ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１０８ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で、窒素下圧力管内において化合させた。管を密封し、窒素でバックフラッシュし、１１０℃で１時間加熱した。１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の追加のヨウ化銅（Ｉ）（０．０３３ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１０８ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）を加え、反応を１１０℃で２０時間続けた。混合物を周囲温度まで放冷した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を珪藻土に通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％酢酸エチル〜酢酸エチル中５０％メタノール）により精製して標題化合物（０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
［実施例１Ｒ］
（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（０．２８７ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）、実施例１Ｑの生成物（０．６ｇ、１．７８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２９８ｍＬ、２．１４１ｍｍｏｌ）に、（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．８１４ｇ、２．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。この材料を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中５％メタノール）により精製して標題化合物（０．７０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。［α］Ｄ２０  ＋１２０°（ｃ  １．０、メタノール）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄｔ、Ｊ＝８．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄｄ、Ｊ＝２６．８、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝１０．１、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．２０（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｑ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２１−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．２８（ｍ、７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
［実施例２］
（３ａＳ，６ａＳ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
標題化合物は、実施例１Ｈの第２の溶出異性体であった（２８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｔ、Ｊ＝５．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝３７．６、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄｔ、Ｊ＝１３．４、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１５．０、１１．６、９．８、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例２の代わりの調製
［実施例２Ａ］
Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ブタ−３−エン−１−アミン
実施例１Ｉの生成物（５０．０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を含有する５００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（１００ｍＬ）及び（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（６４．４ｍＬ、４９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで放冷し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を２ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へプタン／酢酸エチル０〜５０％で５０分にわたって溶出）により精製して標題化合物（１１．９４ｇ、６８．１ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．４１−７．１３（ｍ、５Ｈ）、５．７６（ｄｄｄｔ、Ｊ＝２２．０、１７．１、１０．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６−４．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  １７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
［実施例２Ｂ］
メチルＮ−ブタ−３−エン−１−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］グリシネート
１Ｌの丸底フラスコに、実施例２Ａの生成物（２７．４ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４．１ｍＬ、３１２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ブロモ酢酸メチル（１７．３ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へプタン／酢酸エチル０〜５％で６０分の勾配で溶出）により精製して標題化合物（３２．７ｇ、１３２ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．４６−７．１３（ｍ、５Ｈ）、５．７５（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．０、１０．２、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０−４．８７（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、６．９、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｄｄｄｑ、Ｊ＝８．３、７．０、５．５、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
［実施例２Ｃ］
メチル（３Ｒ）−３−（ヨードメチル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−Ｌ−プロリネート
５００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、実施例２Ｂの生成物（１５ｇ、６１ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加え、溶液を−７４℃（ドライアイス／アセトン）に冷却した。次に、内部温度を−６５℃未満に維持しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、６６．７ｍＬ、６６．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、反応物を２５分かけて０℃まで暖め、次いでさらに２０分間０℃（氷／水）で撹拌した。反応物を再び−７４℃に冷却し、添加中内部温度を−６０℃未満に保ったまま臭化亜鉛（２８．７ｇ、１２７ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル３００ｍＬ中）を２０〜３０分かけて滴下して加えた。次に、反応物を３０分かけて周囲温度まで暖め、１０分間撹拌した。次に、反応物を０℃に冷却し、内部温度を１０℃未満に維持したまま（２５〜３０分の添加中）ヨウ素（１６．２ｇ、６３．７ｍｍｏｌ、３２０ｍＬのジエチルエーテル中）を滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を周囲温度まで暖め、１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水（５０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して主に標題化合物（２１．９５ｇ、５８．８ｍｍｏｌ、収率９６％）を得、これはさらに精製することなく続けて用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．３８−７．１２（ｍ、５Ｈ）、３．６７−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄｑ、Ｊ＝１０．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
［実施例２Ｄ］
メチル（３Ｓ）−３−（アジドメチル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−Ｌ−プロリネート
実施例２Ｃの生成物（１２．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を含有する５００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）及びナトリウムアジド（４．１８ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に暖め、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して標題化合物（９．８１ｇ、３４ｍｍｏｌ、収率＞１００％）を得、これを精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．４２−７．０７（ｍ、５Ｈ）、３．７１（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｔｄ、Ｊ＝９．１、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｄｔｄ、Ｊ＝１１．４、７．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｄｔｄ、Ｊ＝１２．４、９．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
［実施例２Ｅ］
（３ａＳ，６ａＳ）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
５００ｍＬの丸底フラスコに、実施例２Ｄの生成物（１６．７ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）、２−メチルテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）及び水（１６０ｍＬ）を加えた。トリフェニルホスフィン（２３ｇ、８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７４℃に暖め、９０分撹拌した。反応物を周囲温度まで放冷し、分液漏斗に移した。混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％の酢酸エチル／へプタンで３０分にわたって溶出、２０分保持、その後１０％メタノールを含む１００％酢酸エチルまで上昇）により精製して標題化合物（９．４６ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．４３−７．１７（ｍ、５Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｄｑ、Ｊ＝２１．４、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝９．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、２．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｔｄ、Ｊ＝９．０、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｄｄｔ、Ｊ＝１２．５、８．９、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  ２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
［実施例２Ｆ］
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳ，６ａＳ）−６−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
５００ｍＬの丸底フラスコに、実施例２Ｅの生成物（９．４６ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．７６ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．２１ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で撹拌した。反応はゆっくりと進行するので触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１００ｍｇ）を加え、反応物を１６時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／０〜２０％テトラヒドロフランで６０分にわたって溶出、６０分保持）により精製して、標題化合物（９．６９ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、収率７１％）及び小量の異性体ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＲ）−６−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（０．３１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．５１−６．９１（ｍ、５Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、７．２、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄｔｄ、Ｊ＝２０．７、８．６、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１５．６、９．６、６．６、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．４１（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
［実施例２Ｇ］
（３ａＳ，６ａＳ）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の実施例２Ｆの生成物（９．６９ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（４０．７ｍＬ、５２８ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を除き、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解した。飽和ＮａＨＣＯ３水（５０ｍＬ）を添加漏斗を介して滴下して加えた後層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して標題化合物（６．７１ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、収率９９％）を得、これはさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．１３（ｍ、５Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．８、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、２．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｔｄ、Ｊ＝９．０、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１２．１、９．２、６．２、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｄｄｔ、Ｊ＝１２．１、８．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  ２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
［実施例２Ｈ］
（３ａＳ，６ａＳ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
２００ｍＬのフラスコに、実施例９Ｃの生成物（９．５８ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、実施例２Ｇの生成物（６．８９ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２８５ｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１３．３４ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を加えた。中味を窒素で５分間パージした後、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．９４４ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）及びジオキサン（８０ｍＬ）を加えた。窒素を系に５分間流した。混合物を１００℃に暖め、９０分撹拌した。この材料を周囲温度まで放冷した後、酢酸エチル（５００ｍＬ）を用いて珪藻土に通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフ（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／ヘキサン及び６５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製して標題化合物（１０．２０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−６．９８（ｍ、１２Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝６．８  Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝９．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｄｔ、Ｊ＝９．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１１．８、９．０、６．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
［実施例２Ｉ］
（３ａＳ，６ａＳ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
５００ｍＬのステンレス鋼圧力容器に、実施例２Ｈの生成物（２３．７８ｇ、５４ｍｍｏｌ）、トリフルオロエタノール（１７０ｍＬ）及び湿った２０％炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２（３．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で３０ｐｓｉの水素ガス下３０分間振盪した。混合物をろ過し、トリフルオロエタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を真空中で濃縮して標題化合物（１９．０６ｇ、５６．７ｍｍｏｌ、収率＞１００％）を得、これは精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．２３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．０４（ｍ、８Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｑ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．２６−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｄｔｄ、Ｊ＝１２．９、９．０、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄｄｔ、Ｊ＝１３．１、７．１、４．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
［実施例２Ｊ］
（３ａＳ，６ａＳ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の実施例２Ｉの生成物（２１．０ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（９．４６ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９．６０ｍＬ、６８．９ｍｍｏｌ）を含む１Ｌの丸底フラスコに、（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２６．２ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を３０分撹拌した後、酢酸エチル（５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、分液漏斗に移した。材料を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へプタン／酢酸エチル０〜１００％で３０分かけて溶出、６０分保持）により精製して、５〜５０％のメタノール／ＣＯ２により３ｍＬ／分、５０バールで１０分かけて溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ（Ｒ）ＯＤ−Ｈカラムを用いたキラル超臨界流体クロマトグラフィー分析によって評価して９８：２のエナンチオマー混合物を得た。この物質を、３０％メタノール／ＣＯ２により８０ｍＬ／分で溶出する分取用Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（Ｒ）ＯＤ−Ｈカラムでさらに精製して、標題化合物（１７．０１ｇ、３９ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。［α］Ｄ２０  −１１９．２０°（ｃ  ０．２５、メタノール）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔｄ、Ｊ＝７．９、１．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．３７−７．２２（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、６．４、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．２７−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｄｑ、Ｊ＝１３．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
［実施例３］
（３ａＲ＊，６ａＲ＊）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の実施例１Ｇの生成物（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（３６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２４ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で６０分撹拌した。混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通してろ過し、分取用ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤＴＭカラム、５０×１００ｍｍ、流量９０ｍＬ／分、緩衝剤（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ水性重炭酸アンモニウム）中アセトニトリルの５〜９５％勾配］により直接精製して、標題化合物（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、９０℃）  δ  ｐｐｍ  ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４−５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、６．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．８６（ｍ、５Ｈ）、３．４５−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．８３−２．２１（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
［実施例４］
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の実施例１Ｇの生成物（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシイソ酪酸（３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２４ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を４０℃で６０分撹拌した。混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通してろ過し、分取用ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤＴＭカラム、５０×１００ｍｍ、流量９０ｍＬ／分、緩衝剤（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ水性重炭酸アンモニウム）中アセトニトリルの５〜９５％勾配］により直接精製して、標題化合物（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３７（ｍ、２Ｈ）、５．４８−５．５９及び５．８５−５．９１（２つのｍ、１Ｈ、アミド回転異性体）、５．２１−５．３７（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．５４（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ−Ｈ］−
【０２７１】
［実施例５］
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の実施例１Ｇの生成物（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボン酸（３２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２４ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を４０℃で６０分撹拌した。混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通してろ過し、分取用ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤＴＭカラム、５０×１００ｍｍ、流量９０ｍＬ／分、緩衝剤（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ水性重炭酸アンモニウム）中アセトニトリルの５〜９５％勾配］により直接精製して、標題化合物（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、９０℃）  δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１  Ｈ）、７．５３−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．９、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝９．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．９、７．３、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９−２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．０１−１．１２（ｍ、１Ｈ）、０．８０−０．８９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ−Ｈ］−
【０２７２】
［実施例６］
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−１−アセチル−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
実施例１Ｇの生成物（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を分取用ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｃ１８  ５μｍＯＢＤＴＭカラム、５０×１００ｍｍ、流量９０ｍＬ／分、緩衝剤（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ水性重炭酸アンモニウム）中アセトニトリルの５〜９５％勾配］により精製して標題化合物（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、９０℃）  δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２２−４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．１５−２．３２（ｍ、３Ｈ）、１．８２−１．９９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
［実施例７］
（３ａＲ＊，６ａＲ＊）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の実施例１Ｇの生成物（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸（３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２４ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を４０℃で６０分撹拌した。混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通してろ過し、分取用ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤＴＭカラム、５０×１００ｍｍ、流量９０ｍＬ／分、緩衝剤（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ水性重炭酸アンモニウム）中アセトニトリルの５〜９５％勾配］により直接精製して標題化合物（８１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、９０℃）  δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．３２−４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｄｄ、Ｊ＝９．９、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
［実施例８］
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（３−メチルブタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例１０Ａの生成物（０．１６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３０ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）、イソ吉草酸（０．０６ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）及び（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．２１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を実施例１０Ｂに記載されているように処理して標題化合物（０．０７１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｄｄ、Ｊ＝３．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．８６（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
［実施例９］
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−５−ベンジル−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
［実施例９Ａ］
ｒｅｌ−ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳ，６ａＲ）−５−ベンジル−１−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ）（７．３９ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．６０ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１２．５ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を添加漏斗により２時間かけてゆっくり加えた。反応混合物を周囲温度まで暖め、２０時間撹拌した。
【０２７６】
反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水（５０ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水（１×１５ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その後有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／へプタン〜１００％酢酸エチル）により精製して標題化合物（１２．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
［実施例９Ｂ］
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の実施例９Ａの生成物（２．０２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールに溶解させた。混合物を減圧下で濃縮し、再び残渣をメタノールに溶解させ、再び減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を１ＭのＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して標題化合物（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
［実施例９Ｃ］
４−ブロモ−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール
周囲温度のＮ−メチル−２−ピロリジノン（１００ｍＬ）中２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、１０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）及び（２−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（８．０１ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３３．７ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃に加熱し、１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を周囲温度まで放冷し、水を加えた（３００ｍＬ）。混合物を１時間撹拌した後、固体をろ過により単離し、水で洗浄し、５０℃の真空オーブン中で乾燥して標題化合物（１３．０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．４１（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．３８（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）  ｍ／ｚ  ２９１、２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
［実施例９Ｄ］
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−５−ベンジル−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
実施例９Ｃの生成物（１．３９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、実施例９Ｂの生成物（１．２１３９ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（Ｓｔｒｅｍ、０．０５３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（Ｓｔｒｅｍ、２．１３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中で合わせた。２０分間Ｎ２を激しく泡立てて混合物に通した。ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１５ｍＬ、０．９５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０５℃に加熱し、４８時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルにより珪藻土の栓を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／へプタン〜１００％酢酸エチル）により精製して標題化合物（１．６９ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．２１（ｍ、３Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．７、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝３０．４、１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝９．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｄｄ、Ｊ＝９．３、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．９、７．６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
［実施例１０］
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（テトラヒドロフラン−２−イルアセチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
【０２８１】
［実施例１０Ａ］
２−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
５０ｍＬの耐圧瓶内のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の実施例９Ｄの生成物（１．６４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）に湿った２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．３４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間５０ｐｓｉＨ２、５０℃で撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ナイロン膜を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、再び減圧下で濃縮して白色の固体（１．２５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、収率９７％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
［実施例１０Ｂ］
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（テトラヒドロフラン−２−イルアセチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の実施例１０Ａの生成物（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２−（テトラヒドロフラン−２−イル）酢酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、０．０５８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．１３５ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で９０分撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）及びブライン（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して標題化合物（９３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８．２９−８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．３５−３．３３（ｍ、１１Ｈ）、２．８０−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．５２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
［実施例１１］
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（３−ヒドロキシブタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
実施例１０Ａの生成物（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ酪酸（０．０５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を実施例１０Ｂに記載されているように処理して標題化合物（０．０５１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８．２７−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１９−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９６−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．３５（ｍ、３Ｈ）、２．６６−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．２２（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
［実施例１２］
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
実施例１０Ａの生成物（０．４０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を７０℃（還流）に加熱し、２０時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、酢酸エチル（１０ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して標題化合物（０．４７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｔｄ、Ｊ＝７．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．２１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
［実施例１３］
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−Ｎ−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−４−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
ヨードメタン（２．２ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８．０ｍＬ）中の実施例１２の生成物（０．４７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）に分配した。有機層を水（２×５ｍＬ）及びブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、中間体の１−（｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリ−３−ウムヨージドを得た。
【０２８６】
中間体の１−（｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリ−３−ウムヨージド（０．１０３７ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、オキサゾール−５−イル−メチルアミン塩酸塩（ＪＷ  Ｐｈａｒｍｌａｂ、０．０２６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を分液漏斗に移した。混合物を水（２×５ｍＬ）及びブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して標題化合物（０．０１６ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２６（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｔｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．２５（ｍ、３Ｈ）、３．８４−３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｔｄ、Ｊ＝７．９、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３−３．１２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
［実施例１４］
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の実施例１０Ａの生成物（０．０７１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び５−メチルイソキサゾール−３−カルボニルクロリド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，  Ｉｎｔ．、０．０４４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）で希釈した。混合物を添加漏斗に移し、水（２×５ｍＬ）及びブライン（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％へプタン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）により精製して標題化合物（０．０６６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２８（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔｄ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．７０−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、０．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
［実施例１５］
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の実施例１３からの中間体１−（｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル｝カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリ−３−ウムヨージド（０．１５４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（０．５０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で３０分撹拌した。混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、この物質を分液漏斗に移した。物質を水（２×５ｍＬ）及びブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％エタノール／酢酸エチル〜１０％エタノール／酢酸エチル）により精製して標題化合物（０．０５１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２１（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．９、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．３７−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
［実施例１６］
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（１，３−オキサゾール−４−イルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１０ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の実施例１０Ａの生成物（０．０７０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、オキサゾール−４−カルボン酸（ＡｒｋＰｈａｒｍ，  Ｉｎｃ．、０．０２９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．０９８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した後、酢酸エチル（５．０ｍＬ）で希釈した。混合物を添加漏斗に移し、水（１×５ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（１×５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水（１×５ｍＬ）及びブライン（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノール）により精製して標題化合物（０．０６８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３−４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．１１−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．１４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
［実施例１７］
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−５−アセチル−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中のＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、実施例１０Ａの生成物（０．０５９ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．０２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を実施例１４に記載されているように処理して標題化合物（０．５１ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｄｄ、Ｊ＝３．０、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２３（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．５７−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
［実施例１８］
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
実施例１０Ａの生成物（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中水素化ナトリウムの０℃懸濁液（鉱油中６０％分散液、０．０６１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）に加えた。２０分後、氷浴を除去し、２−クロロメチルオキサゾール（Ａｓｔａｔｅｃｈ、０．０７８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した後、水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノール）により精製して標題化合物（０．０７３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２３（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．１７（ｍ、３Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｑ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝９．３、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０−２．５７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
［実施例１９］
ｒｅｌ−（３ａＲ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−イソブチリルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中のＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、実施例１０Ａの生成物（０．０６５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び塩化イソブチリル（０．０４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を実施例１４に記載されているように処理して標題化合物（０．０７１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝９．９、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．６５（ｍ、１Ｈ）、１．０７−０．９７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
［実施例２０］
（３ａＲ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−イソブチリルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
［実施例２０Ａ］
（３ａＳ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−５−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の２−オキソ−２，４−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、１７ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２．５３ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）続いてＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）−Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）メチル−１−フェニルエチルアミン（Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２１．５ｇ、８２ｍｍｏｌ）をシリンジポンプにより２時間かけて滴下して加えた。混合物を周囲温度までゆっくり暖め、１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水（３０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜２０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２〜４０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、最初の溶出異性体として実施例２０Ｂの生成物（１１．８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、収率３３％）、第２の溶出異性体として標題化合物（１０．８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た（第２の溶出異性体の立体化学はＸ線結晶構造により確認した）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．３４−７．１７（ｍ、５Ｈ）、３．９０（ｄｔ、Ｊ＝１９．１、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１０−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
［実施例２０Ｂ］
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−５−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例２０Ａの最初の溶出異性体が標題化合物である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．３５−７．２１（ｍ、５Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、９Ｈ）、１．３７（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、５．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
［実施例２０Ｃ］
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の実施例２０Ｂの標題化合物（８．４６ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２８．４ｍＬ、３６９ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を除去し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この溶液に１０％水性ＮａＯＨを加え、層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して標題化合物（４．６５ｇ、２０．１９ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
［実施例２０Ｄ］
（３ａＲ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
実施例９Ｃの生成物（５ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）、実施例２０Ｃの生成物（４．７５ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（７．６９ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコを、毎回窒素でバックフラッシュしながら脱気した。ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．５４ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（４５ｍＬ）を加えた。混合物を１１０℃に暖め、１８時間撹拌した。これを周囲温度まで放冷した後、酢酸エチルにより珪藻土を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／ヘキサン〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標題化合物（４．９ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
［実施例２０Ｅ］
（３ａＲ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
実施例２０Ｄの生成物（４．９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びエタノール（１５０ｍＬ）を、２５０ｍＬのステンレス鋼耐圧瓶内で湿った２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．０ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を水素下（３０ｐｓｉ）５０℃で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで放冷し、ナイロン膜を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して標題化合物（３．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、収率９４％）を得、これは精製することなく続けて使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
［実施例２０Ｆ］
（３ａＲ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−イソブチリルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、実施例２０Ｅの生成物（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び塩化イソブチリル（０．０６ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を実施例１４に記載されているように処理して、標題化合物（０．１０２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２１（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｔｄ、Ｊ＝８．１、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９−４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１−３．８４（ｍ、０．５Ｈ）、３．８４−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．４５（ｍ、１．５Ｈ）、３．４４−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．６３（ｍ、１Ｈ）、１．０７−０．９６（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
［実施例２１］
（３ａＳ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（イソブチルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の実施例２０Ｅの生成物（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びイソブタンスルホニルクロリド（Ａｃｒｏｓ、０．０９０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、追加のイソブタンスルホニルクロリド（０．０９０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％酢酸エチル〜１０％エタノール／酢酸エチル）により精製した。得られた物質は残留するトリエチルアミンを含有するので、この物質を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（２×５ｍＬ）及びブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を再びカラムクロマトグラフィー（上と同じ条件）により精製した。不純物が残留していたので、この物質をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＣＯ３水（２×５ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水（２×５ｍＬ）及びブライン（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して標題化合物（０．０５７ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２６（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０９−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｄｐ、Ｊ＝１３．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．０６−１．０１（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
［実施例２２］
（３ａＳ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（メチルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の実施例２０Ｅの生成物（０．１１２５ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で４５分撹拌した後、水（１×５ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、有機画分を飽和ＮＨ４Ｃｌ水（２×５ｍＬ）及びブライン（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％酢酸エチル〜１０％エタノール／酢酸エチル）により精製して標題化合物（０．０９８ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２６（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
［実施例２３］
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（エチルスルホニル）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、実施例２０Ｅの生成物（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びエタンスルホニルクロリド（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、０．０５ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を実施例２２に記載されているように処理して標題化合物（０．１０９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２６（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９−４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
［実施例２４］
（３ａＳ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（イソプロピルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、実施例２０Ｅの生成物（０．１１６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びイソプロピルスルホニルクロリド（０．０７ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を実施例２２に記載されているように処理して標題化合物（０．０９ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２１（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．３９（ｍ、３Ｈ）、３．２８−３．１８（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
［実施例２５］
（３ａＲ，６ａＳ）−５−（１−ベンゾフラン−３−イルアセチル）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中のＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル酢酸（ＢＢＢ−Ｓｃｉ，０．０７７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、実施例２０Ｅの生成物（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．１６０６ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の混合物を実施例１０Ｂに記載されているように処理して標題化合物（０．１１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｄ、Ｊ＝２０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．５２−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．１９（ｍ、４Ｈ）、４．３８−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｑ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、７．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．６、１１．６、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄｔ、Ｊ＝１４．８、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６−３．１２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
［実施例２６］
（３ａＳ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、実施例２０Ｅの生成物（０．０３６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリド（０．０３１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を実施例２２に記載されているように処理して標題化合物（０．００７２ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｄ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．６６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
［実施例２７］
（３ａＳ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（ピリジン−３−イルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、実施例２０Ｅの生成物（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びピリジン−３−スルホニルクロリド（ＡｒｋＰｈａｒｍ、Ｉｎｃ．、０．１４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を実施例２２に記載されているように処理して標題化合物（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．０２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６−８．８９（ｍ、１Ｈ）、８．３１−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８−３．０６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
［実施例２８］
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（シクロプロピルスルホニル）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３５ｍｍｏｌ）、実施例２０Ｅの生成物（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンスルホニルクロリド（０．０６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を実施例２２に記載されているように処理して標題化合物（０．１０４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９−３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ、１Ｈ）、１．０５−０．９３（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
［実施例２９］
（３ａＳ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（フェニルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３５ｍｍｏｌ）、実施例２０Ｅの生成物（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルホニルクロリド（０．０８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を実施例２２に記載されているように処理して標題化合物（０．１０７ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．９４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、７．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．０３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
［実施例３０］
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（３ａＳ，６ａＳ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）、実施例２０Ｅの生成物（０．２１１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び４−クロロスルホニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｈａｎｄｅ  Ｓｃｉ．、０．３８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を実施例２２に記載されているように処理して標題化合物（０．２３ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２３（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０７−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄｔ、Ｊ＝１１．８、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．００−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ５８２（Ｍ−Ｈ）−
【０３０９】
［実施例３１］
（３ａＲ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−｛［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中のＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、実施例２０Ｅの生成物（０．１１３ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（ＳｐｅｅｄＣｈｅｍ、０．０８７ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）及び（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．１５６ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）の混合物を実施例１０Ｂに記載されているように処理して標題化合物（０．０７２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１−８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１−４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．１２−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．６１−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５２（ｍ、４Ｈ）、１．７６−１．６０（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
［実施例３２］
（３ａＲ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中のＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、実施例２０Ｅの生成物（０．１０９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（０．０４８ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）及び（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．１５３ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の混合物を実施例１０Ｂに記載されているように処理して標題化合物（０．０７６ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２９−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．６３−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１５−１．９１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
［実施例３３］
（３ａＲ，６ａＳ）−５−［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）アセチル］−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中のＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、実施例２０Ｅの生成物（０．１０５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−酢酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．０６４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を実施例１０Ｂに記載されているように処理して標題化合物（０．１０４ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３１−８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．０９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
［実施例３４］
（３ａＳ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタノイル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
［実施例３４Ａ］
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の実施例２０Ａの生成物（２１．５ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（９０ｍＬ、１１７１ｍｍｏｌ）の混合物を実施例２０Ｃに記載されているように処理して標題化合物（１５ｇ、６５．１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
［実施例３４Ｂ］
（３ａＳ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
ジオキサン（２００ｍＬ）中の実施例９Ｃの生成物（１９ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）、実施例３４Ａの生成物（１５．０３ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．６２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（２９．１ｇ、１３７ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．９ｍＬ、１３．０５ｍｍｏｌ）を実施例２０Ｄに記載されているように処理して標題化合物（２５．１ｇ、５７ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
［実施例３４Ｃ］
（３ａＳ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の実施例３４Ｂの生成物（２４．１ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）の溶液にクロロギ酸１−クロロエチル（２３．９ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後周囲温度まで暖め、２時間撹拌した。混合物を５０℃に暖め、さらに１時間撹拌した後周囲温度まで放冷し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、混合物を還流まで暖めた。溶液を還流で２時間撹拌した後、一晩周囲温度で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／へプタン〜１００％酢酸エチル〜９：１：０．１酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製して標題化合物（１３．５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、収率７３．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
［実施例３４Ｄ］
（３ａＳ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタノイル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の実施例３４Ｃの生成物（３ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸（１．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６．２３ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３．７３ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で３時間撹拌した後Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチル〜９：１：０．１酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）により精製して標題化合物（２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２８（ｄｄ、Ｊ＝４．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄｔ、Ｊ＝９．９、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．９、７．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｄｄｄ、Ｊ＝２８．５、１４．９、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、６．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
［実施例３５］
（３ａＳ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の実施例３４Ｃの生成物（１．３６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、ベータ−ヒドロキシイソ吉草酸（０．４８ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．８ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１．６９ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ加えた。この混合物を周囲温度で３時間撹拌した後Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチル〜酢酸エチル中１５％メタノール）により精製して標題化合物（１．２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｄｄ、Ｊ＝２．９、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔｄ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、６．２、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ−Ｈ）−
【０３１７】
［実施例３６］
（３ａＲ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタノイル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例２０Ｅの生成物（０．２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸（０．０６８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（０．４１５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．２４９ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した後Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチル〜９０％酢酸エチル／メタノール）により精製して標題化合物（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２８（ｄｄ、Ｊ＝４．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄｔ、Ｊ＝１０．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、６．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
［実施例３７］
（３ａＲ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例２０Ｅの生成物（０．２３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ベータ−ヒドロキシイソ吉草酸（０．０８９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４８ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）及び（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．２９ｇ、０７５ｍｍｏｌ）を実施例３５に記載されているように処理して標題化合物（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄｔ、Ｊ＝１５．８、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄｔ、Ｊ＝１０．４、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０２−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ−Ｈ）−
【０３１９】
［実施例３８］
（３ａＳ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
周囲温度のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例３４Ｃの生成物（０．２２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸（０．０７５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３６５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ（Ｒ）、酢酸エチル中５０重量％、０．５８ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／へプタン〜１００％酢酸エチル〜１０％メタノール／酢酸エチル）により精製して標題化合物（０．１６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２８（ｄｄ、Ｊ＝４．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄｔ、Ｊ＝１０．１、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｄｔ、Ｊ＝１４．８、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．１１（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、６．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
［実施例３９］
（３ａＲ，６ａＳ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノイル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例２０Ｅの生成物（０．２３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸（０．０７８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）及び２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ（Ｒ）、酢酸エチル中５０重量％、０．６１１ｍＬ、１．０２６ｍｍｏｌ）を実施例３８に記載されているように処理して標題化合物（０．１７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄｔ、Ｊ＝１５．６、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０７−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｄｄｄ、Ｊ＝２８．３、１４．９、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、６．３Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
［実施例４０］
（３ａＲ，６ａＳ）−５−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
実施例２０Ｅの生成物（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（Ｍａｔｒｉｘ、７３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、９２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び（ヒドロキシイミノ）シアノ酢酸エチル（８４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をピリジン（２．０ｍＬ）と合わせた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通してろ過し、分取用ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｃ１８  ５μｍＯＢＤＴＭカラム、５０×１００ｍｍ、流量９０ｍＬ／分、緩衝剤（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ水性重炭酸アンモニウム）中アセトニトリル５〜９５％の勾配］により精製して標題化合物（９３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３３−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２３（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．６７−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．２８−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．７９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
［実施例４１］
（３ａＳ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
実施例３４Ｃの生成物（１４５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（９０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、１３４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び（ヒドロキシイミノ）シアノ酢酸エチル（１２３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をピリジン（３．０ｍＬ）と合わせた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通してろ過し、分取用ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｃ１８  ５μｍＯＢＤＴＭカラム、５０×１００ｍｍ、流量９０ｍＬ／分、緩衝剤（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ水性重炭酸アンモニウム）中アセトニトリル５〜９５％の勾配］により精製して標題化合物（７３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．５２−３．１６（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
［実施例４２］
（３ａＳ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
実施例３４Ｃの生成物（１４５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボン酸（８８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、１３４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び（ヒドロキシイミノ）シアノ酢酸エチル（１２３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をピリジン（２．０ｍＬ）と合わせた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通してろ過し、分取用ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤＴＭカラム、５０×１００ｍｍ、流量９０ｍＬ／分、緩衝剤（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ水性重炭酸アンモニウム）中アセトニトリル５〜９５％の勾配］により精製して標題化合物（９１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３−４．４７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．２５（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．１０−０．８３（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
［実施例４３］
（３ａＳ，６ａＲ）−５−［（３−クロロシクロブチル）カルボニル］−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
実施例３４Ｃの生成物（１４５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３−クロロシクロブタンカルボン酸（Ｇｏｌｄｅｎｂｒｉｄｇｅ、１１６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、１３４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び（ヒドロキシイミノ）シアノ酢酸エチル（１２３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をピリジン（２．０ｍＬ）と合わせた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通してろ過し、分取用ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤＴＭカラム、５０×１００ｍｍ、流量９０ｍＬ／分、緩衝剤（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ水性重炭酸アンモニウム）中アセトニトリル５〜９５％の勾配］により精製して標題化合物（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８．２４−８．１７（ｍ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．８Ｈｚ、１  Ｈ）、４．６４−４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３、６．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝９．９２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．４３（ｍ、３Ｈ）、２．９２−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．４７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
［実施例４４］
３−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−オキソプロパンアミド
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例３４Ｃの生成物（０．２１ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−オキソプロパン酸（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ、０．０７１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）及び（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を実施例１０Ｂに記載されているように処理して標題化合物（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．５２−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｔｄ、Ｊ＝９．５、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．６１−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１−３．０９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
［実施例４５］
（３ａＳ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（３−ヒドロキシプロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
［実施例４５Ａ］
３−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−オキソプロピルアクリレート
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例３４Ｃの生成物（０．３０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、２−カルボキシエチルアクリレート（０．１０ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６２ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）及び（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．３７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を実施例１０Ｂに記載されているように処理して標題化合物（０．１９ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
［実施例４５Ｂ］
（３ａＳ，６ａＲ）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５−（３−ヒドロキシプロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（７ｍＬ）及びメタノール（７ｍＬ）中の実施例４５Ａの生成物（０．１９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（４０％水溶液、５ｍＬ）を加えた。この混合物を周囲温度で６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（７ｍＬ）に分配した。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤＴＭカラム、５０×１００ｍｍ、流量９０ｍＬ／分、緩衝剤（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．０２５Ｍ水性重炭酸アンモニウム）中アセトニトリル５〜９５％の勾配］により精製して標題化合物（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２８（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｔ、Ｊ＝７．９、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、７．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
［実施例４６］
（３ａＳ，６ａＲ）−５−アセチル−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
４℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）中のベータ−ヒドロキシイソ吉草酸（３．５９ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ、４５％酢酸不純物）及び実施例３４Ｃの生成物（１０．２ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１．５ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１２．７ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ＨＡＴＵを６０分かけて加えたところ、添加が完了した後温度は９．４℃に上昇した。反応混合物を１５分撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、５分間撹拌した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配０〜１００％酢酸エチルで６０分かけて溶出、３０分保持、次いで酢酸エチル／１０％メタノールで４５分溶出、６０分保持）により精製してベータ−ヒドロキシイソ吉草酸中の酢酸不純物から標題化合物（４．８５ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．０、３．７、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．３６−７．１９（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｑｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．８、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．７、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８−１．００（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
［実施例４７］
（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−ヒドロキシイソ酪酸（０．２０９ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、実施例１Ｑの生成物（０．４５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２２４ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）に、（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．７６３ｇ、２．００７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、添加漏斗に移した。この材料を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中１０％メタノール）により精製して標題化合物（０．５０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、２Ｈ）、５．９７−５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．５３−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、１Ｈ）、３．２４−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、１Ｈ）、１．９７−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．２４（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
［実施例４８］
（３ａＲ，６ａＲ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１−ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボン酸（０．２２８ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、実施例１Ｑの生成物（０．５０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３１１ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）に、（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．８５ｇ、２．２３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、添加漏斗に移した。材料を水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中５％メタノール）により精製して標題化合物（０．４０ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ８．３２−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２３（ｍ、２Ｈ）、５．９３−５．６５（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、１Ｈ）、３．４９−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、１Ｈ）、２．１３−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．１２−０．７７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
［実施例４９］
（３ａＳ，６ａＳ）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の２−ヒドロキシイソ酪酸（０．０４６ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、実施例２Ｉの生成物（０．１０ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）に、（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−オキシド−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、添加漏斗に移した。材料を水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中１０％メタノール）により精製して標題化合物（０．１０ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２２（ｍ、２Ｈ）、５．９４−５．１０（ｍ、２Ｈ）、４．４３−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝７９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、１Ｈ）、１．９７−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．２３（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
生物学的活性の決定
略語：ＣＣ２−ＤＭＰＥはＮ−（６−クロロ−７−ヒドロキシクマリン−３−カルボニル）−ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン；ＤｉＳＢＡＣ２（３）はビス（１，３−ジエチルチオバルビツール酸）トリメチンオキソノール；ＤＭＥＭはダルベッコ改変イーグル培地；ＥＧＴＡはエチレングリコール四酢酸；ＦＢＳはウシ胎児血清；ＦＬＩＰＲ（Ｒ）は蛍光イメージングプレートリーダー；ＦＲＥＴは蛍光共鳴エネルギー移動；ＨＩ  ＦＢＳは熱不活化ウシ胎児血清；ＨＢＳＳはハンクス平衡塩溶液；ＨＥＰＥＳはＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸；ｈＥＲＧはヒトエーテル・ア・ゴーゴー関連遺伝子；Ｋ−ａｓｐａｒｔａｔｅはアスパラギン酸カリウム；ＭＥＭは最小必須培地；ＭｇＡＴＰはアデノシン三リン酸マグネシウム；ＶＡＢＳＣ−１は電圧アッセイバックグラウンド抑制化合物である。
【０３３３】
ＦＲＥＴに基づく膜電位アッセイ
組換えヒトナトリウムチャネルＮａｖ１．７。実験の２日前、組換えヒトＮａｖ１．７を安定して発現する凍結ＨＥＫ２９３細胞を急速に解凍し、黒壁で透明な底の３８４−ウェルのポリ−Ｄ−リジンをコートしたアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）内の増殖培地［１０％ＨＩ  ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１００８２）、２ｍＭグルタミン、１００単位／ｍＬのペニシリン、０．１ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン（ＰＳＧ、Ｓｉｇｍａ  ＃Ｇ１１４６）、及び５００μｇ／ｍＬのジェネテシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１０１３１）を含むＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１１９６５）］に２５，０００細胞／ウェルで蒔き、加湿した５％ＣＯ２インキュベーター中３７℃でインキュベートした。アッセイの日、培地を吸引により除去し、細胞を検定用緩衝液［２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を含有するＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）］で洗浄した。洗浄後、蛍光電圧センサープローブＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を２０μＭで、及び０．０１％プルロニックＦ−１２７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を含有する３０μＬの検定用緩衝液を細胞に加えた。細胞を４０分室温暗中でインキュベートした。インキュベーションに続いて、細胞を洗浄し、２．５μＭのＤｉＳＢＡＣ２（３）基質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）及び０．５ｍＭのＶＡＢＳＣ−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を含有する３０μＬの検定用緩衝液を細胞に加えた。細胞を９０分室温暗中でインキュベートした。蛍光の読取りは、電圧センサープローブオプチクスを備えたＦＬＩＰＲ（Ｒ）ＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ  ＣＡ）を用いて行った。各実験の開始時、ベラトリジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）及び１ｍｇ／ｍＬのサソリ毒（ＳＶｑｑ、サソリ（Ｌｅｉｕｒｕｓ  ｑｕｉｎｑｕｅｓｔｒｉａｔｕｓ）由来；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を含有する検定用緩衝液の希釈曲線を試験することによって、脱分極剤（ベラトリジン）の最適な（ＥＣ８０）濃度を決定した。化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、ジメチルスルホキシド中で８点の１：３希釈濃度反応曲線を２つずつ調製し、続いて希釈の０．８ｕＬ／ウェルの娘プレートを調製した。娘プレート内の試験化合物をアッセイの直前に検定用緩衝液中（〜３ｘ）の溶液に希釈した。ＦＬＩＰＲ（Ｒ）ＴＥＴＲＡを使用して、最初に２０μＬの（３ｘ）化合物溶液を細胞に加えた後、３分後２０μＬの脱分極用溶液（３ｘＥＣ８０ベラトリジン＋ＳＶｑｑ）を加えてチャネルを活性化した。実験中ずっと４４０〜４８０ｎｍ及び５６５〜６２５ｎｍの波長で蛍光の変化を測定した。膜脱分極を、平均ベースラインＦ４４０〜４８０ｎｍ／Ｆ５６５〜６２５ｎｍ読み値を超える最大Ｆ４４０〜４８０ｎｍ／Ｆ５６５〜６２５ｎｍ読み値の割合として表した。ＩＣ５０値は、４−パラメーターのロジスティックヒル方程式（Ａｃｃｅｌｒｙｓ  Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  ３．３  Ｃｌｉｅｎｔ、Ａｃｃｅｌｒｙｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて割合データと化合物濃度に対してプロットした阻害パーセントとの曲線適合から計算した。
【０３３４】
データは表１に示す。
【０３３５】
組換えヒトナトリウムチャネルＮａｖ１．８。実験の２日前、組換えヒトＮａｖ１．８（Ｅｓｓｅｎ、Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）を安定して発現する凍結ＨＥＫ２９３細胞を急速に解凍し、黒壁で透明な底の３８４ウェルのポリ−Ｄ−リジンをコートしたアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）内の増殖培地［１０％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１００８２）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃Ｃ１１３６０）、１０単位／ｍＬペニシリン／１０Ｕ／ｍＬストレプトマイシン／２９．２μｇ／ｍＬグルタミン（（ＰＳＧ１％、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１０３７８）、４００μｇ／ｍＬゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃Ｒ２５０）を含むＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１１０９５））に２２，５００細胞／ウェルで蒔き、加湿した５％ＣＯ２インキュベーター中３７℃でインキュベートした。アッセイの日、培地を吸引により除去し、細胞を検定用緩衝液［２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を含有するＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）］で洗浄した。洗浄後、蛍光電圧センサープローブＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を２０μＭで、及び０．０１％プルロニックＦ−１２７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を含有する３０μＬの検定用緩衝液を細胞に加えた。細胞を４０分室温暗中でインキュベートした。インキュベーションに続いて、細胞を、２．５μＭのＤｉＳＢＡＣ２（３）基質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を含有する３０μＬの検定用緩衝液で洗浄し、０．５ｍＭのＶＡＢＳＣ−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を細胞に加えた。細胞を６０分室温暗中でインキュベートした。蛍光の読取りは、電圧センサープローブオプチクスを備えたＦＬＩＰＲ（Ｒ）ＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ  ＣＡ）を用いて行った。脱分極剤ベラトリジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）は、１ｍｇ／ｍＬのサソリ毒（ＳＶｑｑ、サソリ由来；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を含有する検定用緩衝液中で３×濃度で調製した。アッセイアゴニスト／オープナー濃度は、検定用緩衝液中３つの濃度のテトラカイン（全て０．０３％ジメチルスルホキシド中０．１、０．０６、０．０１μＭ）及び０．０３％ジメチルスルホキシドコントロールで試験した２つずつの６点ベラトリジン濃度曲線を用いて毎日決定した。アッセイのために選択したベラトリジンの濃度「ＥＣ８０」は、アッセイが、ジメチルスルホキシドコントロールで最大の信号を、０．０１μＭのテトラカインで最小の阻害、０．０６μＭのテトラカインで〜５０％阻害、そして０．１μＭのテトラカインで＞５０％阻害を達成した濃度であった。化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、ジメチルスルホキシド中で８点１：３希釈濃度反応曲線を２つずつ調製し、続いて希釈の０．８ｕＬ／ウェルの娘プレートを調製した。娘プレート内の試験化合物をアッセイの直前に検定用緩衝液中の（〜３×）溶液に希釈し���。ＦＬＩＰＲ（Ｒ）ＴＥＴＲＡを用いて、最初に２０μＬの（３×）化合物溶液を細胞に加えた後、３分後２０μＬの脱分極用溶液（３Ｘ  ＥＣ８０ベラトリジン＋ＳＶｑｑ）を加えてチャネルを活性化した。実験中ずっと４４０〜４８０ｎｍ及び５６５〜６２５ｎｍの波長で蛍光の変化を測定した。膜脱分極は、平均ベースラインのＦ４４０〜４８０ｎｍ／Ｆ５６５〜６２５ｎｍ読み値を超える最大のＦ４４０〜４８０ｎｍ／Ｆ５６５〜６２５ｎｍ読み値の割合として表した。ＩＣ５０値は、４−パラメーターのロジスティックヒル方程式（Ａｃｃｅｌｒｙｓ  Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  ３．３  Ｃｌｉｅｎｔ、Ａｃｃｅｌｒｙｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて、化合物濃度に対してプロットした阻害パーセントと割合データとの曲線適合から計算した。
【０３３６】
データは表１に示す。
【０３３７】
ｈＥＲＧ  ＱＰａｔｃｈスクリーニングプロトコル
溶液及び化合物プレート：浴溶液は１４０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのブドウ糖、２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有し、ｐＨ＝７．４であった。内溶液は１２５ｍＭのＫ−ａｓｐａｒｔａｔｅ、２０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＭｇＡＴＰ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＨＥＰＥＳを含有し、ｐＨ＝７．３であった。
【０３３８】
化合物プレートは、３８４−ウェルのソースプレート及び９６−ウェルのデスティネーションプレートを用いて音響リキッドハンドラー（Ｅｃｈｏ（Ｒ）５５０、Ｌａｂｃｙｔｅ）により調製した。化合物は、ジメチルスルホキシドに溶解した３００ｎＬのスポットとしてハーフログ（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）増分（１、３、１０及び３０ｍＭ）でデスティネーションプレートに供給した。プレートを浴溶液（３００μＬ）で最終濃度（１、３、１０及び３０μＭ；０．１％ジメチルスルホキシド）に溶媒和し、ＱＰａｔｃｈワークステーションに加えた。
【０３３９】
細胞及び細胞調製：ｈＥＲＧチャネルで安定にトランスフェクトされたヒト胎児腎臓（ＨＥＫ−２９３）細胞は、Ｄｒ．  Ｃ．  Ｗ．  Ｊａｎｕａｒｙ  （Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ａｌｕｍｎｉ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）から入手した。最初は細胞を３７℃（５％ＣＯ２雰囲気）でＭＥＭ補足培地中に維持した。細胞を１０％ジメチルスルホキシド、９０％ウシ胎児血清中に１０Ｍ細胞／ｍＬで凍結保存した。電気生理学研究のために、細胞を解凍し、培地に１．０〜１．５Ｍ細胞／ｍＬで再懸濁し、ＱＰａｔｃｈワークステーションに入れた。
【０３４０】
ＱＰａｔｃｈ電気生理学ワークステーション及び実験プロトコル：電流はＱＰａｔｃｈ  ＨＴ（Ｓｏｐｈｉｏｎ）、自動平面パッチ−クランプ系を用いて記録した。ＱＰａｔｃｈは４８の増幅器及びヘッドステージの頂部に直接配置された４８−チャンバーＱＰｌａｔｅを使用する。高耐圧シールを得るために、細胞を各チャンバーに加え、１０秒間落ち着かせる。次いで負の圧力をかけて、チャンバーの底にあるパッチチップオープニングへの細胞送達を促進する。ＧΩシールの形成後、負の圧力上昇をかけて細胞内にアクセスする。最初にアクセス抵抗を追加の圧力上昇により最適化して、細胞内アクセスが電圧クランプ実験に適切であることを確保した（標的アクセス抵抗＜１０ＭΩ）。全細胞補償及び直列抵抗補償を６０％で使用した（予測及び補正の両方）。ＱＰａｔｃｈを用いた実験は室温で行った。
【０３４１】
各濃度を一度だけ細胞に適用した。５分の洗浄期間中、＋２０ｍＶへの４秒の脱分極パルス、続いて−５０ｍＶへの５秒の再分極パルスを、−８０ｍＶの保持電位から１５秒毎に一回適用した。細胞をハーフログ間隔で４つの上昇する濃度の薬物に曝露した。
【０３４２】
ｈＥＲＧ電流遮断の評価：ｈＥＲＧテール電流は、−５０ｍＶプレパルスと、＋２０ｍＶへの４秒パルスに続く−５０ｍＶへの５秒試験パルスの終わりとの振幅の差として測定した。化合物のｈＥＲＧ  ＩＣ５０値をテール電流分析から決定した。ＩＣ５０は、ロジスティックフィッティングルーチンにより式：ｙ＝［（Ａ１−Ａ２）／（１＋（ｘ／ＩＣ５０））ｐ］＋Ａ２を用いて計算した。式中、Ａ１＝最初のｘ値、Ａ２＝最終のｘ値、ｐ＝累乗である。
【０３４３】
データは表１に示す。
【０３４４】
表１．ヒトナトリウムチャネルＮａｖ１．７及びＮａｖ１．８に対するＦＲＥＴにもとづく膜電位アッセイ、並びにｈＥＲＧ電流遮断の決定
【０３４５】
【表１】
2018507900.tif 000016
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【０３４６】
モノヨード酢酸ナトリウム（ＭＩＡ）により誘発された骨関節炎（ＯＡ）疼痛
成体骨関節炎ラットで後肢把持力（ＧＦ）の測定によって疼痛行動を評価した。Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，  ＭＡ）から入手した体重１５０〜１７５ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの片側膝関節に、モノヨード酢酸ナトリウム（ＭＩＡ、３ｍｇ／ラット）の単一の関節内注射を行った。ＭＩＡ注射の２０日後、全てのラットを試験した。活動により誘発された疼痛の行動測定を行った。ピークの後肢把持力の測定は、市販の把持力測定系（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）で後肢歪みゲージセットアップにかかった最大圧縮力（ＣＦｍａｘ）を力のグラムで記録することによって行った。
【０３４７】
試験中、各ラットをその胸郭の回りを掴むことによって優しく押さえた後、歪みゲージにつながった金網の枠を掴ませた。次いで実験者はグリップが壊れるまで動物を頭から尾の方向に動かせた。各ラットを順次およそ２〜３分間隔で二回試験して生の平均把持力（ＣＦｍａｘ）を得た。この生の平均把持力データを次に、各動物に対する体重ｋｇ当たりの力グラムとして最大後肢累積圧縮力（ＣＦｍａｘ）に変換した。
【０３４８】
化合物の効果を評価するために、ＭＩＡの関節内注射の２０日後、後肢把持力を実施した。一群の同年齢のナイーブな（ＭＩＡを注射してない）動物を比較対照として薬物投与群に加えた。各群のＭＩＡで処置した動物に対するビヒクルコントロール反応を反応０％（効果０％）と定義し、一方ナイーブなコントロール群を正常な反応かつ効果１００％と定義した。各投与群に対する効果％は、ナイーブ群と比較した反応の正常への回復％として表した。試験化合物の最大効果パーセント（％ＭＰＥ）は式：（処置ＣＦｍａｘ−ビヒクルＣＦｍａｘ）／ビヒクルＣＦｍａｘ］×１００）によって計算した。より高い効果％数はこのモデルでの疼痛の増大した除去を示し、１００％は正常な（非骨関節炎）動物で見られる反応のレベルへの回復を示す。このモデルで薬物の効果を評価する実験は全てランダムで盲検的に行った。
【０３４９】
動物は、ＡｂｂＶｉｅ  Ｉｎｃ．において、午前６：００に点灯する制御された１２時間の明暗サイクルの下、温度調節された環境のＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  （ＡＡＡＬＡＣ）で認められた施設に入れた。試験中を除いて常に、食餌及び水は自由に取らせた。全ての試験は、ＡｂｂＶｉｅ  Ｉｎｃ．’ｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより認められたプロトコルに概略が示されている手順に従って行った。
【０３５０】
データは表２に示す。
【０３５１】
神経障害性疼痛のラット脊髄神経結索（ＳＮＬ）モデル
本出願の化合物を試験するには、Ｋｉｍ及びＣｈｕｎｇ（Ｋｉｍ，  Ｓ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．  Ｃｈｕｎｇ，  １９９２，  Ｐａｉｎ  ５０，  ３５５）により最初に記載された脊髄神経結索で誘発された神経障害性疼痛のモデル（ＳＮＬモデル）を使用した。手術時の体重が１５０〜１７５ｇであるオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）をイソフルラン麻酔にかけ、腰仙骨神経叢の背部を１．５ｃｍ切開した。傍脊柱筋群（左側）を棘突起から分離し、左のＬ５及びＬ６脊髄神経を単離し、５−０絹縫合糸により後根神経節の遠位できつく結索した。Ｌ４脊髄神経の結索を避けるように注意した。脊髄神経結索後、最小７日の回復及び３週間以下経過後行動試験を行った（機械的感受性）。閾値スコア≦４．５ｇのラットのみが異痛症と考えられ、これを薬理試験に利用した。
【０３５２】
機械的感受性は、較正されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ）を用いて測定した。足逃避反応閾値（ＰＷＴ）は、Ｄｉｘｏｎのアップダウン法（Ｄｉｘｏｎ、Ｗ．Ｊ．，  １９８０，  Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，  ２０，  ４４１）を用いて決定した。後足の腹側へのアクセスのために１ｃｍ２のグリッドを有する吊るした金網の上の個々の倒立プラスチック容器（２０×１２．５×２０ｃｍ）にラットを入れ、２０分間試験チャンバーに慣れさせた。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントは選択された後足の足底面に対して垂直とし、その後この位置におよそ８秒間フィラメントを少し曲げさせるのに十分な力で保った。正の反応は、後足の刺激からの突然の逃避反応、又は刺激の除去直後のひるむ行動を含んでいた。アップダウン法（Ｄｉｘｏｎ、１９８０）を用いて５０％逃避反応閾値を決定した。試験化合物の可能な最大効果パーセント（％ＭＰＥ）を式：（Ｌｏｇ［化合物処置後閾値］−Ｌｏｇ［ビヒクル処置後閾値］）／（Ｌｏｇ［最大閾値］−Ｌｏｇ［ビヒクル処置後閾値］）×１００％に従って計算した。ここで、最大閾値は１５ｇに等しかった。
【０３５３】
ＡｂｂＶｉｅ  Ｉｎｃ．において、温度調節された環境中で午前６：００に点灯する制御された１２時間の明暗サイクルのＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  （ＡＡＡＬＡＣ）で認められた施設に動物を収容した。試験中を除き常時食餌及び水は自由に取らせた。全ての試験は、ＡｂｂＶｉｅ  Ｉｎｃ．のＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅで認められたプロトコルに概略が記載されている手順に従って行った。
【０３５４】
データは表２に示す。
【０３５５】
表２．ＭＩＡ−ＯＡ及びＳＮＬ疼痛アッセイのインビボデータ
【０３５６】
【表２】
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【０３５７】
以上の詳細な説明及び付随の実施例は単に説明のためのものであり、専ら添付の特許請求の範囲及びその等価物によって定義される本発明の範囲を限定するものではないことが理解される。開示されている実施形態に対する様々な変化及び修正が当業者には明らかであろう。限定されることはないが化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤、若しくは方法に関するものを含めてかかる変化及び修正、又は本発明の使用のかかる変化及び修正の任意の組合せは、本発明の思想及び範囲から逸脱することなくなすことができる。
【国際調査報告】
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