(57)【要約】  本発明は、安定で、すぐに使用でき、再構成を必要としないバンコマイシンの水溶液組成物に関する。
2018507848.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．バンコマイシン又はその塩と、
ｂ．約０．１％ｗ／ｖ〜２．５％の間の濃度のトリプトファン又はその塩と、
ｃ．水と
を含む溶液組成物。
【請求項２】
約０．１％ｗ／ｖ〜約１２％ｗ／ｖのバンコマイシンが前記組成物中に存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
バンコマイシンが、前記組成物中に約０．５％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖで存在する、請求項１から２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４】
前記バンコマイシンがバンコマイシン塩酸塩である、請求項１から３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物のｐＨが約３〜約６である、請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
防腐剤が前記組成物中に存在する、請求項１から５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記防腐剤が、クレゾール、フェノール、ベンジルアルコール、エタノール、クロロブタノール、パラベン、イミド尿素、塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡ又はその塩、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ａ．約０．１〜１２％ｗ／ｖのバンコマイシン塩酸塩と、
ｂ．約０．１〜２．５％ｗ／ｖのトリプトファンと、
ｃ．水と
を含み、３〜６のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
ａ．約０．５％ｗ／ｖのバンコマイシン塩酸塩と、
ｂ．約０．３〜１．５％ｗ／ｖのトリプトファンと、
ｃ．水と
を含み、３．５〜５のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
ａ．約１％ｗ／ｖのバンコマイシン塩酸塩と、
ｂ．約０．３〜１．５％ｗ／ｖのトリプトファンと、
ｃ．水と
を含み、３．５〜５のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
ａ．約５％ｗ／ｖのバンコマイシン塩酸塩と、
ｂ．約０．３〜１．５％ｗ／ｖのトリプトファンと、
ｃ．水と
を含み、３．５〜５のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、経口投与、針による注射、カテーテルによる点滴、又は皮膚、粘膜、創傷内、眼、耳、膣、尿道若しくは直腸への適用によってヒト又は動物の被験体に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
バンコマイシンに感受性の微生物によって引き起こされる感染症の治療方法又は予防処置のための方法であって、前記方法が
感染症を治療するために溶液組成物を使用する工程を含み、前記溶液組成物は、
ａ．バンコマイシンまたはその塩と、
ｂ．約０．１％ｗ／ｖ〜２．５％の濃度のトリプトファンまたはその塩と、
ｃ．水と
を含む、方法。
【請求項１４】
前記方法が、請求項３から１２のいずれか１項に記載の溶液組成物を使用する工程を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ａ．約０．１〜１２％ｗ／ｖの最終濃度のバンコイマイシンと、
ｂ．約０．１〜２．５％ｗ／ｖの最終濃度のトリプトファンと、
ｃ．等張溶液を得るために必要に応じて塩化ナトリウムと
の成分を任意の順序で水に溶解することを含む、溶液組成物を調製する方法。
【請求項１６】
前記方法が、凍結乾燥された乾燥粉末または固体組成物を水に溶解して、
ａ．約０．１〜１２％ｗ／ｖの濃度のバンコイマイシンと、
ｂ．約０．１〜２．５％ｗ／ｖの濃度までのトリプトファンと
の清澄な溶液を形成する工程を含む、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１５年２月６日に出願された米国特許出願第６１／１１３，３２２号に対する優先権を主張するものであり、その開示内容はあらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、感染症の治療及び予防に有用なバンコマイシン、トリプトファン、及び水を含む溶液組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
バンコマイシンは、ブドウ球菌感染症又はグラム陽性細菌、特にメチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）株によって引き起こされる他の感染症の治療のためにしばしば処方される重要な抗生物質である。バンコマイシン（図１）は、水中で、その主要な分解生成物を含む多くの生成物に分解し、これらはバンコマイシンＣＤＰ−１、又はＣＤＰ−１−Ｍ及びＣＤＰ−１−ｍ（総称してＣＤＰ−１）として知られている（非特許文献１を参照）。ＣＤＰ−１の形成は、バンコマイシン構造における加水分解、脱アミド化、及びアスパラギン部分の再配列に関する（図２）。ＣＤＰ−１は水に不溶であり、溶液から容易に沈殿し、溶液を安全に注射できなくなる。バンコマイシン分解経路及びＣＤＰ−１の構造は十分に解明されているが、水中でのＣＤＰ−１形成又はバンコマイシン分解全般を阻害するための利用可能な方法はない。今日まで、水中のバンコマイシンの安定性が限られているため、液体で水性のすぐに使用できるバンコマイシン薬剤は利用可能ではない。
【０００４】
現在、バンコマイシンは、経口投与のためのカプセル中の乾燥粉末として、及びバイアルに充填された滅菌乾燥粉末又は非経口使用のための凍結液体製剤として、薬学的使用のために製剤化されている。バイアルに充填された乾燥粉末は、凍結乾燥によって製造され、注射し得る前に水に溶解しなければならない。凍結した液体は解凍し、使用前に室温に温める必要がある。両方の形態は、すぐに使用できる形式ではないため、製造、配布、保存に費用がかかり、不便である。従って、水性ですぐに使用できるバンコマイシン溶液製剤が非常に望ましい。溶液製剤は、凍結乾燥の必要性を排除することによって製造コストを低減する。薬局での時間と労力とそのコストは、乾燥粉末を再構成する必要もなく、冷凍保存の必要もないため、削減することができる。
【０００５】
現在市販されている製品（即ち、バンコマイシン乾燥粉末からの再構成溶液又は凍結溶液からの解凍溶液）から調製された溶液は、ＣＤＰ−１の急速な生成のために、数時間又は数日の間に、バンコマイシン注射用の米国薬局方ＵＳＰによって規定されているような、不純物及び／又は粒状物質の規格を満たさない。ＣＤＰ−１の形成は、水中のバンコマイシンの貯蔵寿命を制限する分解経路である。
【０００６】
従って、バンコマイシンが安定化された溶液製剤が望ましい。更に、このような安定なバンコマイシン溶液製剤は、すぐに使用できる溶液が典型的に必要とされる用途での使用のために、局所、点眼、耳、鼻腔内、点滴、又は膣内投与経路のためのバンコマイシンの他の剤形の開発を可能にする。
【０００７】
特許文献１は、約０．５％〜約１２％ｗ／ｖのバンコマイシン塩酸塩と約０．５％〜約３０％ｖ／ｖのエタノールとを含むバンコマイシン塩酸塩の安定な溶液を開示する。これらの溶液は、活性剤の安定性を維持するために、凍結又は凍結乾燥を必要としない液体状態での保存に特に有用である。この特許では、バンコマイシンの安定剤としてトリプトファンを使用することは言及していない。
【０００８】
特許文献２は、（ａ）脂質成分、（ｂ）糖ペプチド抗生物質成分、及び（ｃ）アミノ酸又はその誘導体を含む安定化された脂質ベースのグリコペプチド抗生物質組成物を教示しており、アミノ酸又はその誘導体が糖ペプチド抗生物質を安定化する。この発明に好適な例示的アミノ酸及びアミノ酸誘導体としては、アラニン（ＡＬＡ）、Ｄ−アラニン（Ｄ−ＡＬＡ）、アラニン−アラニン（ＡＬＡ−ＡＬＡ）、β−アラニン（ｂＡＬＡ）、アラニン−β−アラニン（ＡＬＡ−ｂＡＬＡ）、３−アミノブタン酸（３−ＡＢＡ）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、グルタミン酸（ＧＬＵ又はＧＬＵｔ）、Ｄ−グルタミン酸（Ｄ−ＧＬＵ）、グリシン（ＧＬＹ）、グリシルグリシン（ＧＬＹ−ＧＬＹ）、グリシン−アラニン（ＧＬＡ−ＡＬＡ）、アラニン−グリシン（ＡＬＡ−ＧＬＡ）、アスパラギン酸（ＡＳＰ）、Ｄ−アスパラギン酸（Ｄ−ＡＳＰ）、リジン−アラニン−アラニン（ＬＹＳ−ＡＬＡ−ＡＬＡ）、Ｌ〜リシン−Ｄ〜アラニン−Ｄ〜アラニン（Ｌ−ＬＹＳ−Ｄ−ＡＬＡ−Ｄ−ＡＬＡ）、リシン、トリシン、サルコシン、及びイミノ二酢酸（ＩＤＡＡ）が挙げられる。この特許では、バンコマイシンの安定剤としてトリプトファンを使用することは言及していない。
【０００９】
特許文献３は、組成物が乾燥粉末であり、組成物がトリプトファン、チロシン、ロイシン、トリロイシン、及びフェニルアラニンからなる群から選択される疎水性アミノ酸を更に含む、バンコマイシン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を開示する。この発明者らは、「組成物の物理的安定性及び／又は分散性を改善するため、バンコマイシン又はその薬学的に許容される塩の化学的安定性を改善するため、及び／又はバンコマイシン及びその塩の苦味をマスキングすることによって組成物の味を変えるため、及び／又は組成物が肺からの全身循環に吸収される速度を変化させる（例えば、速度を増加又は遅くする）ために、この開示の組成物中に疎水性アミノ酸を含むことが望ましい場合がある」ことを記述している。特定の理論に拘束されることを望まないが、疎水性アミノ酸添加剤は粒子の表面に残り、水分及び光からそれらを保護し、それによって製剤の安定性を高めると現在考えられている。ＣＤＰ−１の形成を阻害する溶液中のバンコマイシンの安定剤としてトリプトファンを使用することについて、この特許には教示も示唆もない。
【００１０】
特許文献４は、抗グラム陽性抗生物質又はその塩が、２５℃及び１．０気圧での水溶解度限界の約０．６から約０．９の範囲の濃度で存在する水性又は粉末組成物を開示している。抗グラム陽性抗生物質にはバンコマイシンが含まれ、増量剤、緩衝剤、又は分散剤としての例示的な賦形剤にはロイシン、バリン、イソロイシン、トリプトファン、アラニン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、及びプロリン等の疎水性アミノ酸が含まれる。Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（第１２版）によれば、バンコマイシン塩酸塩の水への溶解度は＞１０％ｗ／ｖであるため、バンコマイシンの溶解度限界の約０．６〜約０．９の範囲のバンコマイシン濃度は＞６％〜約＞９％ｗ／ｖのバンコマイシンに対応し、これは本発明に有用なバンコマイシン濃度範囲（０．１％及び約５％ｗ／ｖ）よりもはるかに高い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第１９９７０１９６９０Ａ１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１４０８５５２６Ａ１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１２１５９１０３Ａ１号パンフレット
【特許文献４】米国特許出願公開第２００７０１１６６４９号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２７１：２２３，１９７８，Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９８３，１０５，６９１５−６９２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
上記のいずれの関連技術も、本発明の安定なバンコマイシン溶液組成物を開示しておらず、溶液中のバンコマイシンを安定化させるためにトリプトファンを使用する方法も教示していない。凍結していない形態で、少なくとも１２ヶ月間、水性ですぐに使用でき、注射可能及び安定である新規なバンコマイシン溶液製剤が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一態様では、本発明は、非凍結性の水性である安定ですぐに使用できるバンコマイシン溶液製剤を提供する。
【００１５】
本発明は、バンコマイシン、トリプトファン、及び水を含む、本質的にそれからなる、又はそれらからなる、安定してすぐに使用できる、バンコマイシン水溶液の組成物を提供する。
【００１６】
本発明は、同じ溶液中にトリプトファンを含めることによって、バンコマイシンの物理的及び化学的分解を阻害することにより、水中のバンコマイシンを安定化させる方法を提供する。
【００１７】
本発明は、同じ溶液中にトリプトファンを含めることによりＣＤＰ−１の形成を防止することによって、バンコマイシンを水中で安定化させる方法を提供する。
【００１８】
本発明は、同じ溶液中にトリプトファンを含めることによりＣＤＰ−１の沈殿を防止又は遅延させることによって、バンコマイシンを水中で安定化させる方法を提供する。
【００１９】
本発明は、その溶解度限界（約１２％ｗ／ｖ）までの任意の濃度のバンコマイシンと、溶解度限界（約２．５％ｗ／ｖ）までの任意の濃度のトリプトファンとを含むバンコマイシンの安定な水溶液を提供する。トリプトファンの水への溶解度は、同じ溶液中のバンコマイシンを含まない約１．４％ｗ／ｖから同じ溶液中のバンコマイシンの存在下では約２．５％ｗ／ｖに増加することに留意する。これらの溶液の有用性は、それらがバンコマイシンを安定に保ち、その安定性を維持するためにバンコマイシンを凍結又は乾燥粉末に変換する必要のないすぐに使用できる液体として保存することを可能にすることである。
【００２０】
本発明はまた、約１２％ｗ／ｖ（１２０ｍｇ／ｍＬ）であるその溶解度限界に近い任意の濃度のバンコマイシン及びその溶解度限界（約２．５％ｗ／ｖ（２５ｍｇ／ｍＬ））までの任意の濃度のトリプトファンを使用して水中でバンコマイシン分解を阻害する方法を提供する。
【００２１】
特に興味のある本発明のバンコマイシン溶液は、約０．１％ｗ／ｖ〜約１２％ｗ／ｖの任意の濃度のバンコマイシン及び約０．１％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖの濃度のトリプトファンを含む。好ましい溶液は、約０．５％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、又は約５％ｗ／ｖのバンコマイシン及び約０．３％〜１．５％ｗ／ｖの濃度のトリプトファンを含む。
【００２２】
本発明のバンコマイシン溶液は、相溶解度図（実施例１）によって示されるように、非共有結合性の可逆的及び解離可能な分子複合体の形態であるか、又は部分的にそのような形態であるバンコマイシン及びトリプトファンを含む。このような複合体形成の好ましいモル混合比（バンコマイシン対トリプトファン）は、実施例１の相溶解度図法に従って測定される場合、約１０：１〜１：２０、より好ましくは１０：１〜１：５、最も好ましくは約５：１〜１：１である。
【００２３】
バンコマイシン溶液中にトリプトファンを含めることによってもたらされる利点は、トリプトファンによるバンコマイシンの分解を阻害する新規な方法と密接に関連している。驚くべきことに、トリプトファンは、ＣＤＰ−１を含む種々の不純物を形成するその分解を阻害又は防止することによりバンコマイシンを安定化することが、本発明者によって見出された。更に、この方法はまた、バンコマイシン分解生成物の沈殿を阻害し、本発明の溶液組成物が、非経口薬剤用の米国薬局方（ＵＳＰ）規格に従って粒状物質試験に合格することを可能にする。
【００２４】
本発明の好ましい方法は、水溶液中の、約０．１％〜約１２％ｗ／ｖのバンコマイシンと約０．１％〜２．５％ｗ／ｖのトリプトファンとを組み合わせる工程を含む。
【００２５】
本発明はまた、（１）トリプトファンをまず水に添加して溶解させた後、同じ溶液にバンコマイシンを添加して溶解させる工程、（２）トリプトファン及びバンコマイシンを同じ溶液に添加して溶解させる工程、並びに（３）バンコマイシンをまず水に添加して溶解させた後、同じ溶液にトリプトファンを添加して溶解する工程を含むバンコマイシンとトリプトファンとを組み合わせて水溶液を形成する方法を提供する。
【００２６】
本発明は更に、バンコマイシン、トリプトファン、及び水を含む組成物を患者に投与することによって、ヒト又は動物の患者の疾患を治療又は予防する方法を提供する。好ましい投与経路は、注射、点滴、局所、点眼、耳、鼻腔内、又は膣内適用を含む。
【００２７】
別の態様では、本発明は、注射用又は局所、吸入、点滴、点眼、耳、鼻腔内、膣内若しくは直腸適用に適したバンコマイシン溶液製剤を提供する。
【００２８】
更に別の態様において、本発明は、バンコマイシン、トリプトファン、及び水を含む、本質的にそれからなる、又はそれからなる溶液製剤を提供する。
【００２９】
更に別の態様において、本発明は、バンコマイシン及びトリプトファンによって形成された分子複合体を含む溶液製剤を提供する。
【００３０】
本発明は、同じ溶液にトリプトファンを添加してＣＤＰ−１を含む種々の不純物を形成するバンコマイシン分解を阻害することにより、溶液中のバンコマイシンを安定化させる方法も提供する。
【００３１】
本発明はまた、ＣＤＰ−１を含むバンコマイシン分解生成物の沈殿を阻害するために同じ溶液にトリプトファンを添加することにより、溶液中のバンコマイシンを安定化させる方法を提供する。
【００３２】
本発明はまた、バンコマイシン、トリプトファン、及び水を含む安定なバンコマイシン溶液製剤を製造する方法を提供する。
【００３３】
更に別の態様では、本発明は、バンコマイシン、トリプトファン、及び水を含むバンコマイシン製剤を投与することによって患者を治療又は予防する方法を提供する。
【００３４】
特定の濃度のトリプトファンがバンコマイシンを水中で安定化するのに有用であり得るという本発明者の発見により、以下の説明中に明らかになるこれらの態様及び他の態様が達成された。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】バンコマイシンの化学構造を示す。
【図２】バンコマイシン及びＣＤＰ−１構造を示す。
【図３】同じ溶液中のバンコマイシンの存在下でのトリプトファンの相溶解度図、又はバンコマイシンによるトリプトファン溶解度の増加を示す。
【図４】バンコマイシンの安定性がトリプトファン濃度の増加と共に改善することを示している。
【図５】バンコマイシンのｐＨ安定性プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
Ｉ．定義
本明細書で使用される様々な用語は、以下の定義を有するものとする。
【００３７】
本明細書で使用する「約」は、目標値の両側から１０％の拡張を含む範囲の量を表す。例えば、「約１００」は９０と１１０との間の任意の値を意味し、９０及び１１０並びにその間の数値を含む。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「酸」とは、医薬用途に適した任意の有機酸又は無機酸を指す。注射可能な又は他の溶液薬での使用のためにＦＤＡによって以前に承認された、又はＦＤＡの不活性成分リストに記載されている酸が好ましい。本発明に特に有用な酸には、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、及び酒石酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
「酸化防止剤」は、活性薬剤又は不活性成分の酸化を防止するために液体組成物に添加することができる医薬添加物である。酸化防止剤としては、還元剤、金属イオンキレート剤、及び不活性ガスが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「水性」は、組成物が液体ビヒクルとして水で製造され、実質的に有機溶媒を含まないことを意味する。
【００４１】
本明細書で使用される「清澄」（Ｃｌｅａｒ）又は「沈殿物を含まない」という語句は、目に見える沈殿物又は粒子を示さない、あるいはＵＳＰモノグラフ＜７８８＞に記載されているような「注射中の粒状物質」に関するＵＳＰ試験規格に合格する溶液組成物を意味する。ヒトの使用に安全であると考えられるためには、注射可能な溶液製剤は全てＵＳＰ＜７８８＞規格を満たすことが一般に必要である。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、「ＣＤＰ−１」又は「バンコマイシンＣＤＰ−１」は、図２に示されるバンコマイシン又はＣＤＰ−１−ｍ及びＣＤＰ−１−Ｍ中のアスパラギン残基の脱アミド化生成物を指す。バンコマイシン脱アミド化は、２つの回転異性体、ＣＤＰ−１−ｍ及びＣＤＰ−１−Ｍとして存在するイソアスパルテート含有分解物、結晶分解生成物１（ＣＤＰ−１）の形成をもたらす（Ｈａｒｒｉｓ  ＣＭ，  Ｋｏｐｅｃｋａ  Ｈ，  Ｈａｒｒｉｓ  ＴＭ．１９８３．Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｔｏ  ＣＤＰ−１．Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １０５：６９１５−６９２２）。水溶液中では、ＣＤＰ−１は、経時的に形成される最も顕著な分解生成物であるようである。ＣＤＰ−１は、ＨＰＬＣ分析によって容易に検出される。ＵＳＰで使用されるように、ＣＤＰ−１−ｍ及びＣＤＰ−１−Ｍはまた、それぞれ、「分割化合物１」及び「分割化合物２」と呼ぶこともできる。水への溶解性の欠如のため、ＣＤＰ−１は水中で容易に沈殿し、溶液を注射又は他の医薬用途にとって安全にしない。
【００４３】
本明細書で使用される「ＦＤＡ」は、米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を指す。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「濾過可能」とは、液体が０．２ミクロンのような特定の細孔サイズのフィルタ膜を通過する能力を意味する。本発明のバンコマイシン溶液組成物は濾過可能である。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「注射可能な」とは、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、皮内、海綿内、又は他の注射経路によって安全に注射できる製剤を指す。
【００４６】
用語「金属イオンキレート剤又はキレータ」は、注射可能な製品に使用するのに安全な金属イオンキレータを含む。金属イオンキレータは、金属イオンと結合することによって機能し、それによって酸化、加水分解又は他の分解反応におけるその金属イオンの触媒効果を低下させる。本発明において有用な金属キレータには、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ、エデト酸塩）、グリシン、及びクエン酸並びにそれらのそれぞれの塩又はそれらの混合物が含まれ得る。好ましいキレータの例には、ＥＤＴＡのナトリウム塩、カリウム塩、又はカルシウム塩が含まれる。本発明のバンコマイシン組成物は、必要に応じてキレータを含有してもよい。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「分子複合体」は、共有結合していない２つの分子間の特別な相互作用を意味する。分子複合体の存在は、分子の物理的又は化学的特性（例えば、安定性又は溶解性）の特定の変化が関与する場合に示唆される。分子複合体の形成を検出する方法の１つは、他の分子（複合化剤）の関数として１分子（「基質」）の溶解度の変化を測定する相溶解度図である（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｊ．Ｌ．Ｌａｃｈ，  Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．，  Ｓｃｉ．Ｅｄ．４３，  ３４９，  ５２５，  ５２７，  １９５４）。バンコマイシンとトリプトファンとの間に形成される分子複合体を実証するために、種々の濃度のバンコマイシンの存在下でトリプトファンの水への溶解度を測定し、相溶解度図を得た（図３）。このデータは、バンコマイシンがトリプトファンの溶解度を直線的に増加させることを示しており（図３）、トリプトファンはバンコマイシンと分子複合体を形成することができ、バンコマイシン複合化トリプトファンは非複合化トリプトファン（約０．０７Ｍ又は１．４％ｗ／ｖ）よりも水中の溶解度が大きい（＞０．０７Ｍ又は＞１．４％ｗ／ｖ）ことを示している。相溶解度図の勾配に基づいて、形成されるバンコマイシン：トリプトファン分子複合体の化学量論的モル比は、約１．１：１〜１．４：１（バンコマイシン対トリプトファンのモル比）又は７．７：１〜９．７：１（バンコマイシン対トリプトファンの重量比）（実施例１）と見積もられる。同じ理由で、本発明の組成物に開示されたトリプトファンによるバンコマイシンの改善された安定性も、バンコマイシンとトリプトファンとの間で形成された分子複合体の結果であると考えられる（実施例４）。一態様では、本発明は、実施例１の相溶解度図法により測定される場合、例えば約１．１：１〜１．４：１（バンコマイシン対トリプトファンのモル比）又は７．７：１〜９．７：１（バンコマイシン対トリプトファンの重量比）のようなあらゆる比のバンコマイシン及びトリプトファンを提供する。
【００４８】
一定濃度のバンコマイシンについて、より多くのトリプトファンが同じ溶液に添加されるほど、溶液中のバンコマイシンの安定性は良好である（図４）。溶液中のバンコマイシンを安定化するために、バンコマイシンとトリプトファンとの混合物を使用してもよく、ここでトリプトファン又はバンコマイシンの一部のみが分子複合体形態にある一方で、残りが遊離の非複合化形態で存在する。例えば、バンコマイシン対トリプトファンの１０：１のモル混合物では、バンコマイシンの約１０％のみがトリプトファンと複合体を形成し得る。それにもかかわらず、分子複合体のこのような部分的な製剤化は、溶液中のバンコマイシンの安定性に依然として有益である。本発明の組成物中のバンコマイシン：トリプトファンの所望のモル混合比は、約１０：１〜１：２０である。バンコマイシン：トリプトファン分子複合体の原因となる特別な相互作用には、水素結合、ファンデルワールス力、π相互作用、疎水性効果、及び他の可能な分子間相互作用が含まれ得るが、これらに限定されない。そのような分子複合体は、非共有結合性であり、新しい化学物質が形成されずに完全に解離性であり、トリプトファンで安定化されたバンコマイシンは、バンコマイシンの新しい塩、プロドラッグ、又は誘導体の形成を伴わないことに留意することが重要である。本発明のバンコマイシン溶液では、バンコマイシン及びトリプトファンの両方が、構造的に変化しない２つの別個の化学物質として残り、トリプトファンを真正の賦形剤とみなすことができる。更に、バンコマイシンと同じ溶液中にトリプトファンを含有させても、バンコマイシンの抗菌効力は変わらない。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、経口、局所、又は直腸摂取以外の何らかの手段、特に静脈内又は注射による薬剤／製剤の投与経路を意味する。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「％不純物」は、２８０ｎｍの検出波長でＨＰＬＣによって測定し、以下のように計算された全バンコマイシン関連ピーク（バンコマイシンの親ピークを含めて）の全ピーク面積に対するバンコマイシン関連不純物のピーク面積を指す：
％不純物＝その不純物のピーク面積÷全バンコマイシン関連ピークの合計ピーク面積×１００。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「ｐＨ」は、水溶液の酸性度又は塩基性度の尺度である。本発明の組成物のｐＨ決定は、典型的には、ｐＨを測定し表示する電子メータに接続されたガラス電極からなるｐＨメータで行われる。ｐＨメータは、水性標準ｐＨ緩衝液を用いて較正される。７未満のｐＨを有する溶液は酸性であると言われ、７を超えるｐＨを有する溶液は塩基性又はアルカリ性である。純水のｐＨは７に非常に近い。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「防腐剤」は、液体組成物に添加して細菌及び真菌の増殖を阻害することができる医薬添加物である。本発明に有用な抗菌防腐剤には、クレゾール、フェノール、ベンジルアルコール、エタノール、クロロブタノール、パラベン、イミド尿素、塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡ若しくはその塩、又はそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。本発明のバンコマイシン組成物は、必要に応じて防腐剤を含有してもよい。
【００５３】
本明細書中で使用される場合、用語「すぐに使用できる」は、再構成の必要なしに、直接的に使用できる、即ち、注射、希釈、又は適用できる液体薬剤製剤を意味する。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「再構成」という用語は、水又は他の液体希釈剤を添加することによって、乾燥粉末又は脱水、濃縮若しくは凍結乾燥状態を液体状態に戻すプロセスを指す。
【００５５】
本明細書で使用される場合、用語「ＲＬＤ」又は「参照収載薬」は、Ｈｏｓｐｉｒａ  Ｉｎｃ．によって製造され、バイアル中で利用可能な米国で現在市販されている「注射用のバンコマイシン塩酸塩（ＵＳＰ）」を指す（バイアルあたり５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１ｇ、５ｇ、及び１０ｇのバンコマイシン滅菌乾燥粉末を含む）。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「溶解度」という用語は、溶質が溶媒中で最大濃度に達していることを意味する。例えば、水への溶解度は、バンコマイシンについては約１２％ｗ／ｖ又は１２０ｍｇ／ｍＬであり、トリプトファンについては約１４ｍｇ／ｍＬである。分子複合体の形成のために、トリプトファンの溶解度は、バンコマイシンの存在下で増加し、約５％又は５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のトリプトファンの使用を可能にし、これは１４ｍｇ／ｍＬの固有溶解度を超える。本発明のバンコマイシン溶液は、約０．１％〜約１２％ｗ／ｖのバンコマイシン及び約０．１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖのトリプトファン、好ましくは約０．１％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖのトリプトファンを含む。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「溶液」とは、１つの相でのみ構成される清澄で均質な液体混合物を指す。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「実質的に含まない」という用語は、全組成物重量の１％未満を意味する。例えば、本発明のバンコマイシン溶液は実質的にアルコールを含まない。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、「安定」は、組成物が、冷蔵庫温度（２〜８℃）で１８カ月後に初期バンコマイシン濃度（又はアッセイ）の９０％以上を保持することを意味する。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「張度調節剤」は、その浸透圧を増加させるために液体製剤に添加される特定の賦形剤を意味する。注射可能な組成物については、その浸透圧を通常の生理食塩水（「等浸透圧又は等張性」）に等しくなるように調節することが望ましい。本発明の組成物に有用な張度調節剤は、注射可能な塩、ポリオール、糖又はアミノ酸を含んでいてもよいが、これらに限定されない。例示的な塩は、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、塩化カリウムであり、例示的なポリオールは、グリセロール、マンニトール、ソルビトールであり、例示的な糖は、デキストロース、ラクトース、トレハロース、及びスクロースであり、例示的なアミノ酸は、グリシン、アラニン、リジン、プロリン、ヒスチジン、及びトリプトファンである。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「トリプトファン」とは、実験式：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２、ＣＡＳ＃：７３−２２−３及び分子量２０４．２３を有するアミノ酸、Ｌ−又はＤ−形態のいずれかのトリプトファン様構造を含む他のアミノ酸又はこれらの混合物、例えばＮ−アセチル−トリプトファン、セロトニン、メラトニン、トリプトファンを含有する短いペプチド又はその塩を指す。好ましいトリプトファンはＬ−トリプトファンである。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「ＵＳＰ」は、米国薬局方の最新版を意味する。
【００６３】
本明細書中で使用される場合、「バンコマイシン」は、実験式：Ｃ６６Ｈ７５Ｃ１２Ｎ９Ｏ２４、ＣＡＳ＃：１４０４−９０−６及び分子量１，４４９．３を有する糖ペプチド、又はバンコマイシン様構造を含む別の糖ペプチド、例えばノルバンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニン、及びデカプラニン、又はその塩を指す。好ましいバンコマイシン塩は、バンコマイシン塩酸塩、バンコマイシンＨＣｌ、又は塩化バンコマイシンである。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、用語「％」は、体積百分率による重量又は％ｗ／ｖを意味する。例えば、１％ｗ／ｖは１００ｍＬで１グラム又は１０ｍｇ／ｍＬを意味する。
【００６５】
ＩＩ．説明
一態様では、本発明は、
ａ．約０．１％ｗ／ｖ〜約１２％ｗ／ｖの濃度のバコマイシンと、
ｂ．約０．１％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖの濃度のトリプトファンと、
ｃ．水と
を含む溶液製剤を提供する。
【００６６】
一態様では、本発明の溶液組成物は、２〜８℃で１８ヶ月間又は２５℃で１ヶ月間、清澄なままであるか又は沈殿物を含まないままである。
【００６７】
一態様では、本発明の組成物は、０．１％ｗ／ｖ〜１２％ｗ／ｖのバンコマイシン（１ｍｇ／ｍＬ〜１２０ｍｇ／ｍＬ、又は０．０００７Ｍ〜０．０８４Ｍのバンコマイシンに対応する）を含有する。より好ましい態様において、本発明の組成物は、約０．５％ｗ／ｖ、１％ｗ／ｖ又は５％ｗ／ｖバンコマイシンを含有する。更に別の１つの好ましい態様において、本発明の組成物は、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．５、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び１２％ｗ／ｖのバンコマイシンを含む。
【００６８】
一態様では、本発明の組成物は、０．１％ｗ／ｖ〜５％ｗ／ｖトリプトファン（１ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、又は０．００４９Ｍ〜０．２４６Ｍのトリプトファンに対応する）を含有する。好ましい態様では、本発明の組成物は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、又は２．５％ｗ／ｖのトリプトファンを含む。
【００６９】
一態様では、本発明の組成物は、約１００：１〜１：２５、好ましくは約１０：１〜１：２０（重量比）のバンコマイシン対トリプトファンの比であるバンコマイシン：トリプトファン混合物又は複合体を含む。
【００７０】
別の態様において、本発明の組成物は、約３〜約６のｐＨを有する。好ましい態様では、本発明の組成物は、ｐＨが３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．２、５．５、又は６．０である。
【００７１】
別の態様では、本発明の組成物は、約３〜約６のｐＨを有し、これは酸を用いて調節される。好ましい酸は塩酸である。
【００７２】
更に別の態様では、本発明の組成物は防腐剤を含む。好ましい防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、クレゾール、メタクレゾール（ｍ−クレゾール）、フェノール、パラベン、ベンジルアルコール、ＥＤＴＡ、又はそれらの混合物である。使用できる濃度は、塩化ベンザルコニウムについては約０．０１％〜１％、クレゾール／メタクレゾールについては０．０８〜０．３１５％、フェノールについては０．０６〜１．３％、パラベンについては０．０１〜１．５％、ベンジルアルコールについては０．０５〜１０％  ＥＤＴＡ二ナトリウムについては０．００５％〜０．２％、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウムについては０．００５〜０．３４％である。
【００７３】
一態様では、本発明の組成物は更に酸化防止剤を含有する。有用な酸化防止剤には、不活性ガス、メチオニン、システイン、デキストロース、フルクトース、ラクトース、及びエデト酸塩（ＥＤＴＡ）、又はそれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。好ましい酸化防止剤は、メチオニンとＥＤＴＡとの組み合わせである。各酸化防止剤の濃度は、本発明の組成物中のバンコマイシンに対するその安定化効果及び患者に対するその安全性に基づいて決定され得る。各酸化防止剤の通常の濃度範囲は、ＦＤＡの不活性成分リストに記載されている。例えば、注射可能な製剤に有用なメチオニン濃度範囲は、０．０１％〜４９．２％である。
【００７４】
一態様では、本発明は、
ａ．約０．１％ｗ／ｖ〜約１２％ｗ／ｖのバンコマイシンと、
ｂ．約０．１％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖのトリプトファンと、
ｃ．水と
を含む、清澄且つ安定で、すぐに使用できる溶液製剤を提供し、ここでこの溶液のｐＨは約３〜約６である。
【００７５】
一態様では、本発明は、
ａ．約０．５％ｗ／ｖのバンコマイシンと、
ｂ．約０．５％ｗ／ｖのトリプトファンと、
ｃ．等張性の濃度まで添加された塩化ナトリウムと、
ｄ．水と
を含む、清澄且つ等張性であり、すぐに使用できる溶液製剤を提供し、ここでこの溶液のｐＨは約３〜約６である。
【００７６】
一態様では、本発明は、
ａ．約１％ｗ／ｖのバンコマイシンと、
ｂ．約１．０〜１．４％ｗ／ｖのトリプトファンと、
ｃ．等張性の濃度に添加された塩化ナトリウムと、
ｄ．水と
を含む、清澄且つ等張性であり、すぐに使用できる溶液製剤を提供する。
【００７７】
一態様では、本発明は、
ａ．約５％ｗ／ｖのバンコマイシンと、
ｂ．約１．５％ｗ／ｖのトリプトファンと、
ｃ．水と
を含む、清澄ですぐに使用できる溶液製剤を提供する。
【００７８】
別の態様では、本発明は、（１）バンコマイシンを水に最初に溶解し、次にトリプトファンを同じ溶液に溶解して、約０．１％ｗ／ｖ〜約１２％ｗ／ｖのバンコマイシン及び０．１％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖのトリプトファンを含有する清澄な溶液を形成する工程；並びに（２）酸を用いてｐＨを約３〜約６に調節する工程を含む、溶液製剤を調製するための方法を提供する。
【００７９】
別の態様では、本発明は：（１）トリプトファンを水に最初に溶解し、次いで、同じ溶液にバンコマイシンを溶解して、約０．１％ｗ／ｖ〜約１２％のバンコマイシン及び０．１％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖのトリプトファンを含む清澄な溶液を形成する工程；並びに（２）酸を用いてｐＨを約３〜約６に調節する工程を含む溶液製剤を調製するための方法を提供する。
【００８０】
別の態様では、本発明は、（１）トリプトファンとバンコマイシンとを同じ溶液に一緒に溶解して、約０．１％ｗ／ｖ〜約１２％ｗ／ｖのバンコマイシン及び０．１％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖのトリプトファンを含むクリア溶液を形成する工程；並びに（２）酸を用いてｐＨを約３〜約６に調節する工程を含む、溶液製剤を調製する方法を提供する。
【００８１】
別の態様では、本発明は、（１）バンコマイシン及びトリプトファンを組み合わせる工程、（２）これらを一緒に水に溶解して、約０．１％ｗ／ｖ〜約１２％ｗ／ｖのバンコマイシン及び０．１％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖのトリプトファンを含む清澄な溶液を形成する工程、並びに（３）酸を用いてｐＨを約３〜約６に調節する工程を含む、溶液製剤を調製するための方法を提供する。
【００８２】
別の態様では、本発明は、バンコマイシン、トリプトファン、及び場合により酸を含む固体組成物に水を添加する工程を含む、溶液製剤を調製する方法を提供する。この固体組成物は、水で再構成する際に、約０．１％ｗ／ｖ〜約１２％ｗ／ｖのバンコマイシン及び０．１％ｗ／ｖ〜約２．５％ｗ／ｖのトリプトファンを含み、約３〜約６のｐＨを有するクリア溶液を形成するように、バンコマイシン、トリプトファン及び酸の計算量を含有する。
【００８３】
本発明の溶液製剤は、そのまま（希釈せず）又は投与前に希釈して投与することができる。希釈は、５％若しくは１０％デキストロース溶液又は別の注射可能な希釈剤若しくは輸液を用いて行うことができる。投与経路には、注射、点滴注入、吸入、経口、耳、鼻、局所、点眼、膣、及び直腸適用が含まれ得るが、これらに限定されない。本発明の溶液製剤は、針／シリンジ、輸液セット、カテーテル、アプリケータ、ボトル、噴霧器、吸入装置を使用して、又は創傷被覆材として／から、送達することができる。
【００８４】
一態様では、本発明の溶液製剤は、５％デキストロース注射液（ＵＳＰ）、５％デキストロース、及び０．９％塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）、乳酸リンゲル液（ＵＳＰ）、５％デキストロース及び乳酸リンゲル液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍ及び５％デキストロース、０．９％塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）、ＩＳＯＬＹＴＥ  Ｅ、並びにそれらの組み合わせを含む、ＲＬＤに許容されるのと同じ輸液に相溶性である。
【００８５】
一態様では、本発明のバンコマイシン溶液製剤は、トリプトファンを含まない同じバンコマイシン濃度の水中のバンコマイシン溶液と同じ抗菌活性を示す。
【００８６】
一態様では、本発明の溶液組成物は、バンコマイシンが２〜８℃で１８ヶ月間又は２５℃で１ヶ月間安定である。
【００８７】
一態様では、本発明の溶液組成物は、２〜８℃で１８ヶ月間又は２５℃で１ヶ月間、清澄なままであるか又は沈殿物を含まないままである。
【００８８】
一態様では、本発明の溶液組成物中の個々のバンコマイシン関連不純物の％不純物は、２〜８℃で１２ヶ月間、又は２５℃で１ヶ月間、４％以下である。
【００８９】
一態様では、本発明の組成物は、２〜８℃で１８ヶ月間保存した後、又は２５℃で１ヶ月間保存した後に、「注射中の粒状物質」についてＵＳＰモノグラフ＜７８８＞に記載されるような「注射中の粒状物質」についてのＵＳＰ試験規格に合格できる。
【００９０】
一態様では、本発明の組成物は、「注射用バンコマイシン、ＵＳＰ」モノグラフ（ＵＳＰ−ＮＦ２８）に定義されているＵＳＰ試験アッセイ及び不純物規格に合格することができる。
【００９１】
一態様では、本発明の組成物は、約２００〜６００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌの浸透圧を有する。
【００９２】
一態様では、本発明の組成物は約５〜１０ｍｇ／ｍＬのバンコマイシンを含み、等張性である。
【００９３】
一態様では、本発明の溶液組成物中のトリプトファンは、濃度が０．１％を超えるトリプトファン関連不純物が２〜８℃で６ヶ月間形成されることなく、安定したままである。
【００９４】
一態様では、本発明の組成物はすぐに使用できる。
【００９５】
一態様では、本発明の組成物は、０．２又は０．４５ミクロンの膜を通して濾過可能である。
【００９６】
一態様では、本発明の組成物は、ガラスバイアル、シリンジ、ドロッパーボトル、チューブ、アプリケータ、ユニットディスペンサ、輸液バッグ、噴霧器、吸入装置、又は他の医薬用容器に充填される。
【００９７】
１つの態様において、本発明の組成物は、ヘッドスペースに充填されたガラスバイアル、シリンジ、ドロッパーボトル、チューブ、アプリケータ、ユニットディスペンサ、輸液バッグ、噴霧器、吸入装置、又は窒素ガス等の不活性ガスを有する他の医薬品容器に充填される。
【００９８】
一態様では、本発明の組成物は、ブドウ球菌感染を含む細菌感染の治療又は予防に使用される。
【００９９】
一態様では、本発明の組成物は、メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）株によって引き起こされる感染の治療又は予防に使用される。
【０１００】
一態様において、約５〜１０ｍｇ／ｍＬのバンコマイシンを含有する本発明の組成物は、更なる希釈又は混合を行わずに直接注射される。
【０１０１】
一態様では、約５０ｍｇ／ｍＬ以上のバンコマイシンを含有する本発明の組成物を、相溶性輸液のうちの１つで約５〜１０ｍｇ／ｍＬに希釈してから注射する。
【実施例】
【０１０２】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することによって更に理解される。
【０１０３】
実施例１
この研究の目的は、バンコマイシン濃度が増加する溶液中でトリプトファンの溶解度を測定することに基づく相溶解度図を使用して、バンコマイシンとトリプトファンとの間の分子複合体製剤を実証することであった。更に、この研究は、形成されたそのような分子複合体の化学量論比を決定することを意図していた。トリプトファンの相溶解度図を得るために、予め計算した量のトリプトファン、バンコマイシン及び水をプラスチック管に添加して、バンコマイシンが完全に溶解したがトリプトファンが完全には溶解しなかった懸濁液を形成し、懸濁液をｐＨ６．２に調節し、室温（ＲＴ）で一晩混合して溶解／再結晶平衡に到達させ、次いで０．２ミクロンのフィルタ膜を通して濾過した。濾液を希釈し、ＨＰＬＣ（ＵＳＰ  ＨＰＬＣバンコマイシンアッセイ法を使用）により分析して、トリプトファン及びバンコマイシンの濃度を決定した。測定されたトリプトファンの溶解度及び各懸濁液サンプルで測定された添加されたバンコマイシンの濃度は、以下の表に示されている。
【０１０４】
【表１】
2018507848.tif 000003
【０１０５】
図３は、トリプトファンの相溶解度図又はバンコマイシンによるトリプトファン溶解度の増加を示す。
【０１０６】
トリプトファン相溶解度図から、バンコマイシンとトリプトファンとの間に非共有結合分子複合体が形成されることは明らかである。このような複合体中のバンコマイシン対リプトファンの化学量論比は、約１：１〜１．４：１（モル比）又は７．７：１〜９．７：１（重量比）の範囲で変化し得、各トリプトファン分子は、約１分子又はそれ以上のバンコマイシン分子を有する分子複合体を形成できる。分子複合体形成は、バンコマイシン−トリプトファン複合体形態のトリプトファンが、同じ溶液中にバンコマイシンが存在しないトリプトファンよりも可溶性であるため、トリプトファンの見かけの溶解度を増加させた。換言すれば、バンコマイシンの添加により、トリプトファンの溶解度は１．４３％（添加バンコマイシン０％）から２．２％（添加バンコマイシン７．７％）に増加し、２．５％（添加バンコマイシン１０％）と見積もられた。同様の理由から、バンコマイシン−トリプトファン分子複合体の形成は、複合体中のバンコマイシンはバンコマイシン単独よりも安定であるため（実施例４）、本発明の溶液組成物中のバンコマイシンの安定性を増加させた。
【０１０７】
実施例２
この研究の目的は、溶液中のバンコマイシンの安定性に対する種々の成分の影響を比較して、溶液中のバンコマイシンの分解を遅らせることができる安定剤を同定することであった。バンコマイシンＨＣｌを１％濃度に溶解し、下表に示す濃度で添加した安定剤と共に、各溶液サンプル（Ｆ−＃でコード化）を調製した。各溶液を約ｐＨ４．７に調節し、２〜８℃及び５０℃で２日間保存した。バンコマイシンの安定性は、選択された温度での保存後のバンコマイシン回収率（初期濃度に対する％）によって示された。バンコマイシン又はバンコマイシンアッセイの濃度は、ＨＰＬＣ法（ＵＳＰバンコマイシンアッセイ法）を用いて測定した。各溶液中のバンコマイシンの相対安定性は、バンコマイシン濃度又はアッセイ回収率（初期濃度に対する％）で表した。試験サンプルの組成及び試験結果を以下の表に示す。
【０１０８】
【表２】
2018507848.tif 000004
【０１０９】
この研究の結果は、トリプトファン又はトリプトファン類似体（Ｎ−アセチル−トリプトファン）が、溶液中のバンコマイシンの分解を減速させることができることを示している。他の添加剤は、溶液中のバンコマイシンの安定性に影響を与えなかったか、又は負の影響を示した。
【０１１０】
実施例３
この研究の目的は、トリプトファンを含む様々なアミノ酸について、水溶液中のバンコマイシン安定性に及ぼすその影響について比較することであった。溶液サンプルを調製し、実施例２と同様に試験した。サンプルの組成及び試験結果を以下の表に示す。
【０１１１】
【表３】
2018507848.tif 000005
【０１１２】
この研究は、トリプトファンがバンコマイシンの分解を減速させることができるが、他のアミノ酸は溶液中のバンコマイシン安定性に影響を及ぼさないこと、又は負の影響を及ぼすことを確認した。
【０１１３】
実施例４
この研究の目的は、溶液中のバンコマイシン安定性に対するトリプトファン濃度の影響を実証することであった。溶液サンプルを調製し、実施例２と同様の方法で試験した。試験サンプル組成物及び試験結果を以下の表に示し、バンコマイシン安定性に対するトリプトファン濃度の影響を図４にグラフで示す。
【０１１４】
【表４】
2018507848.tif 000006
【０１１５】
図４は、バンコマイシンの安定性がトリプトファン濃度の増加と共に改善することを示している。これらの結果は、トリプトファンが濃度依存的にバンコマイシン安定性を改善し、試験したトリプトファン濃度範囲０〜１．５％ｗ／ｗの範囲内でより高い濃度のトリプトファンが溶液中のバンコマイシン安定性を高めることを示している。
【０１１６】
実施例５
この研究の目的は、バンコマイシンが最も安定であるｐＨ又はｐＨ範囲を決定することであった。各試験溶液は、５ｍｇ／ｍＬのバンコマイシンＨＣｌを含有するように調製し、溶液のｐＨをＨＣｌ／ＮａＯＨで約３、３．３、３．７、４、４．３、４．７、５、５．３、５．７、又は６に調節した。溶液を２５℃、４０℃、５０℃、及び６０℃で保存し、バンコマイシンＨＰＬＣ法により様々な時間後にバンコマイシン濃度を分析した。バンコマイシンの分解速度（ｍｇ／ｍＬ／ｈｒ）を計算し、溶液のｐＨに対してプロットし、バンコマイシンが最も安定であるｐＨ又はｐＨ範囲を決定するために使用した。試験結果を図５にグラフで示す。これらの結果は、バンコマイシンがｐＨ３〜６、好ましくは３．５〜５．５、より好ましくは４〜５．５の間でより安定であることを示している。
【０１１７】
実施例６
本発明の溶液製剤の複数のバッチは、以下の手順を用いて調製された。
工程＃１：Ｌ−トリプトファン及び塩化ナトリウム（必要に応じて）を計量して清潔なプラスチック容器に加える。
工程＃２：注射用水ＵＳＰ（ＷＦＩ）をバッチ重量の約９５％まで加える。
工程＃３：磁気攪拌棒を用いて混合して固体を溶解する。溶解を加速するために、超音波処理及び５０℃以下の加熱を適用している。得られた溶液は清澄でほぼ無色の液体である。
工程＃４：バンコマイシン原材料（又は医薬品有効成分あるいはＡＰＩ）を計量して同じ容器に加える。
工程＃５：磁気攪拌棒を用いて混合して固体を溶解する。バンコマイシンは迅速に溶解し、このプロセスは通常、完了するまでに約１時間かかる。得られる溶液は清澄であり、使用されるＡＰＩ及びバンコマイシンの最終濃度に応じて、色はほぼ無色から黄色に変化し得る。この溶液のｐＨは通常約５．５である。
工程＃６：撹拌しながら、１Ｎの塩酸溶液を用いて溶液のｐＨを目標範囲内に調節する。ｐＨが行き過ぎている場合は、１Ｎの水酸化ナトリウムを加えて調節する。
工程＃７：ＷＦＩを最終バッチ重量まで加える。
工程＃８：ｐＨを安定させるために室温で磁性撹拌棒を用いて混合する。
工程＃９：ｐＨを測定する。ｐＨが０．２単位以上変化した場合は、１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＮａＯＨのいずれかでｐＨを再調節し、更に３０分間混合する。
工程＃１０：溶液を滅菌０．２μｍフィルタに通して滅菌する。濾液を滅菌容器に集める。
工程＃１１：濾液を無菌的にガラスバイアル又はプレフィラブルシリンジ等の最終容器に充填する。
【０１１８】
実施例７
本発明の溶液製剤の以下のバッチを調製し、安定性について試験した。
【表５】
2018507848.tif 000007
【０１１９】
以下の安定性試験を本発明の溶液製剤に対して行った。適用可能な場合はいつでも、ＵＳＰ分析試験方法及び「注射用のバンコマイシン塩酸塩（ＵＳＰ）」の規格が使用された。
【表６】
2018507848.tif 000008
【０１２０】
製剤コード：ガラスバイアル中のＦ−５１
保存：２〜８℃
バイアルの向き：直立
【表７】
2018507848.tif 000009
【０１２１】
バンコマイシンの３つの更なる溶液組成物を以下の表に従って調製した。溶液をガラスバイアル又は予め滅菌したシリンジに充填し、２〜８℃及び２５℃に保った。
【表８】
2018507848.tif 000010
【０１２２】
ガラスバイアル中のＦ−８７の長期安定性を試験し、試験結果を以下の表に示す。
【０１２３】
製剤コード：ガラスバイアル中のＦ−７８
保存：２〜８℃
バイアルの向き：直立
【表９】
2018507848.tif 000011
【０１２４】
製剤コード：ガラスバイアル中のＦ−７８
保存：２５℃
バイアルの向き：直立
【表１０】
2018507848.tif 000012
【０１２５】
製剤コード：プレフィルドシリンジのＦ−８２
保存：２〜８℃
プレフィルドシリンジの向き：直立
【表１１】
2018507848.tif 000013
【０１２６】
製剤コード：プレフィルドシリンジのＦ−８２
保存：２５℃
プレフィルドシリンジの向き：直立
【表１２】
2018507848.tif 000014
【０１２７】
製剤コード：ガラスバイアル中のＦ−８２
保存：２〜８℃
バイアルの向き：直立
【表１３】
2018507848.tif 000015
【０１２８】
製剤コード：ガラスバイアル中のＦ−８７
保存：２〜８℃
バイアルの向き：直立
【表１４】
2018507848.tif 000016
【０１２９】
製剤コード：ガラスバイアル中のＦ−８７
保存：２５℃
バイアルの向き：直立
【表１５】
2018507848.tif 000017
【０１３０】
これらの結果は、本発明のバンコマイシン溶液組成物が、２〜８℃で１８ヶ月間、又は２５℃で１ヶ月間安定であることを示している。
【０１３１】
実施例８
この研究の目的は、静脈内輸液で希釈した後の濃縮バンコマイシン溶液の安定性を実証することであった。輸液は、ＲＬＤの添付文書、注射用バンコマイシンＨＣｌ（ＵＳＰ）の記載に基づいて選択した。希釈は、ＲＬＤの添付文書の説明書に従って、滅菌２０ｍＬガラスバイアル中で調製した。希釈液は、ＲＬＤの添付文書に指示されているように２〜８℃で２週間保存した。
【０１３２】
濃縮バンコマイシン溶液の組成を以下の表に示す。
【表１６】
2018507848.tif 000018
【０１３３】
試験で評価された輸液は以下の表に列挙される。
５％デキストロース注射液（ＵＳＰ）
５％デキストロース及び０．９％塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）
乳酸リンゲル液（ＵＳＰ）
５％デキストロース及び乳酸リンゲル液
Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍ及び５％デキストロース
０．９％塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）
ＩＳＯＬＹＴＥ  Ｅ
【０１３４】
輸液で希釈したＦ−８２の安定性を試験し、試験結果を以下の表に示す。
【表１７】
2018507848.tif 000019
【０１３５】
この結果は、本発明の濃縮バンコマイシン溶液形態が、ＲＬＤ添付文書の説明書により希釈及び保存される場合に、ＲＬＤ添付文書に記載されている輸液中で安定であることを実証している。更に、得られた結果は、濃縮バンコマイシン溶液Ｆ−８２の安定性がＲＬＤのそれと同等かそれ以上であることを示した。主要バンコマイシン不純物（ＣＤＰ−１）も他の個々の不純物も、研究中の任意の輸液の総面積の４．０％の限界に等しいか又はそれを上回らなかった。従って、本発明のバンコマイシン溶液組成物は相溶性であり、ＲＬＤとの使用が許可されているのと同じ標識された輸液を用いて希釈できる。
【０１３６】
実施例９
この研究の目的は、本発明の溶液組成物中のバンコマイシンの抗生物質活性（効力）を実証することであった。抗生物質効力は、現在のＵＳＰ法を用いて抗生物質アッセイ＜８１＞を用いて測定した。以下の表は、抗生物質効力を試験するために使用されるバンコマイシン溶液組成を記載する。
【表１８】
2018507848.tif 000020
【０１３７】
以下の表は抗生物質効力試験の結果を示す。
【表１９】
2018507848.tif 000021
【０１３８】
この結果は、本発明のバンコマイシン溶液製剤が効力試験に合格し、抗生物質アッセイのＵＳＰ規格に準拠していることを実証している。
【０１３９】
実施例１０
この研究の目的は、液体中の微生物の増殖を阻害することができる抗生物質の最低レベルの尺度である最小阻止濃度（ＭＩＣ）を実証することであった。この方法の基準はＣｌｉｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）によって概説される。以下の表は、抗生物質効力を試験するために使用されるバンコマイシン溶液組成を記載する。
【表２０】
2018507848.tif 000022
【０１４０】
以下の表は、Ｆ−５１の抗生物質効力試験の結果を示す
【表２１】
2018507848.tif 000023
【０１４１】
この結果は、本発明のバンコマイシン溶液組成物が少なくとも０．００１％ｗ／ｖのバンコマイシン濃度に対して十分に強力であることを実証している。
【０１４２】
実施例１１
この研究の目的は、液体中の微生物の増殖を阻害することができる抗生剤の最低レベルの尺度である最小阻止濃度（ＭＩＣ）を実証することであった。この方法の基準はＣｌｉｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）によって概説される。
【０１４３】
以下の表は、抗生物質効力を試験するために使用されるバンコマイシン溶液組成を記載する。
【表２２】
2018507848.tif 000024
【０１４４】
以下の表は、本研究で使用した試験パラメータを示す。
【表２３】
2018507848.tif 000025
【０１４５】
以下の表は抗生物質効力試験の結果を示す。
【表２４】
2018507848.tif 000026
【０１４６】
結果は、本発明のバンコマイシン溶液へのトリプトファンの添加は、試験した細菌株についてのバンコマイシンのＭＩＣに影響を与えないことを実証する。
【０１４７】
実施例１２
この研究の目的は、本発明のバンコマイシン溶液中のトリプトファンの安定性を実証することであった。以下の表は、トリプトファン安定性を試験するために使用されるバンコマイシン溶液及び対応するビヒクル溶液組成を記載する。
【表２５】
2018507848.tif 000027
【０１４８】
以下の表は、トリプトファンの安定性を評価するために用いた保存／ストレス条件。
【表２６】
2018507848.tif 000028
【０１４９】
以下の表は、トリプトファン関連不純物又は分解生成物のピーク面積（％）をまとめたものである。バンコマイシン及びその関連するピークは、ＨＰＬＣデータの積分及び計算には含まれない。
【表２７】
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【０１５０】
この結果は、トリプトファンが本発明のバンコマイシン溶液中で非常に安定であり、不純物又は分解生成物が懸念されないことを実証している。２〜８℃×６ヶ月のバンコマイシン溶液及びそのビヒクル中に０．１％を超えるピーク面積を有するトリプトファン関連不純物は存在しない。オートクレーブのようなかなりのストレスの後でさえ、バンコマイシン溶液中に形成されたトリプトファン関連不純物は、ＦＤＡの不純物ガイダンス（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｑ３Ｂ（Ｒ２）  Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）に従って、０．１％又は「報告閾値」未満に留まった。トリプトファンの純度は、ピーク面積で９９．９％を超えて維持されると予想される。トリプトファン不純物は、ＨＰＬＣ法による既知のバンコマイシン不純物を妨害しないと予想される。
【０１５１】
本発明の変更及び変形は、前述の詳細な説明から当業者には明らかであり、以下の特許請求の範囲に含まれるものとする。本明細書に引用される全ての参考文献の教示は、参照により具体的に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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