(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の（Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（２−（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ）エチル）フェニル）アセトアミドであるミラベグロンのα−型結晶を調製する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミラベグロンのα−型結晶を調製する方法であって、次のステップ；
（ａ）ミラベグロンを、アルカノール、ケトン、塩素化炭化水素、エステル、およびニトリルからなる群から選択される少なくとも２つの有機溶媒の混合物と混合すること、
（ｂ）抗酸化剤、またはキレート剤、またはそれらの両方を、ステップ（ａ）の混合物に添加すること、
（ｃ）溶液を得るためにステップ（ｂ）の混合物を加熱すること、
（ｄ）ミラベグロンのα−型結晶を形成するためにステップ（ｃ）において得られた溶液を冷却すること、
（ｅ）ステップ（ｄ）からミラベグロンのα−型結晶を単離すること、
（ｆ）減圧下でステップ（ｅ）からの単離されたミラベグロンのα−型結晶を乾燥すること、
（ｇ）ステップ（ｆ）からの乾燥したミラベグロンのα−型結晶を粉砕すること、
を含む、方法。
【請求項２】
前記アルカノールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アルカノールは、メタノールおよびイソプロパノールの混合物である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記メタノール対前記イソプロパノールの比率は、１：４である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、α−トコフェロール、トコフェリル酢酸、およびそれらの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソールである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記キレート剤は、エチレンジアミンテトラ酢酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ミラベグロンのモルに対する前記抗酸化剤、または前記キレート剤のモル比は、約０．０１〜約０．０５モルの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ステップ（ｃ）における前記溶液は、反応混合物を約６０℃〜約７５℃で加熱することによって得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ミラベグロンのα−型結晶の粒子サイズ（ｄ９０）は７５μｍ以下、（ｄ５０）は約５μｍ〜約３０μｍ、および（ｄ１０）は２μｍ以上である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、ミラベグロンのα−型結晶を調製する方法に関する。
［背景および先行技術］
ミラベグロンは、（Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（２−（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ）エチル）フェニル）アセトアミド、または（Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４’−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］アセトアニリドとして化学的に記述される。ミラベグロンは化学式（１）を有し、ＣＡＳ登録ｎｏ．２２３６７３−６１−８によって表される。
【０００２】
【化１】
2018508497.tif 000002
【０００３】
ミラベグロンは、切迫性尿失禁、切迫感、および頻尿の症状を伴う過活動膀胱（ＯＡＢ）の治療のためにＵＳＦＤＡによって承認される経口的に活性なベータ−３−アドレノ受容体アゴニストである。
【０００４】
米国特許Ｎｏ．６，３４６，５３２  Ｂ１（ＵＳ’５３２）は、ミラベグロン、またはミラベグロンの塩、および当該調製方法を開示する。しかしながら、この特許は、ミラベグロンの結晶型については言及していない。ＵＳ７３４２１１７（ＵＳ’１１７）特許は、ミラベグロンの２つの結晶多形型であるα−型結晶、およびβ−型結晶を開示する。前記特許は、ミラベグロンのα−型結晶およびβ−型結晶の調製方法を開示する。
【０００５】
ＷＯ２０１２／１５６９９８Ａ２は、ミラベグロンのα−型結晶およびβ−型結晶の調製方法、およびそれらを含む医薬組成物を開示する。
２５８８／ＭＵＭ／２０１２出願は、ミラベグロンの結晶型、および当該調製方法を開示する。
【０００６】
１５６２／ＭＵＭ／２０１４出願は、ミラベグロンのα−型結晶の調製方法を開示する。
ＵＳ’１１７のようにミラベグロンのα−型結晶およびβ−型結晶の調製方法は、唯一の溶媒として水およびエタノールの使用を含む。方法は、除冷却または急速冷却、および種物質を必要とする。
【０００７】
文献に記述されるミラベグロンのα−型結晶の調製方法は、再現性、種物質の使用、低い収率、および調製中の発色現像のような一つ以上の欠点に悩まされ、保存に対しては、工業的に確実な方法につながらない。
【０００８】
したがって、先に述べたミラベグロンの多形型を調製するために、変色を防ぐ方法を含む首尾一貫した、費用効果の高い、工業的に可能な改良された方法を発展させる必要性が存在する。
［発明の目的］
本発明の目的は、調製中の変色を防ぐ方法を含むミラベグロンのα−型結晶を調製するための工業的に可能な方法を提供することである。
【０００９】
本発明の他の目的は、抗酸化剤および／またはキレート剤の存在下においてミラベグロンのα−型結晶を調製するための方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、生物学的利用能および生物学的同等性を改良するために粒子サイズが減少したミラベグロンのα−型結晶を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、実施例３にしたがって調製されたミラベグロンのα−型結晶の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンの実例である。
【図２】図２は、実施例９にしたがって調製されたミラベグロンのα−型結晶の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンの実例である。
【図３】図３は、実施例１０にしたがって調製されたミラベグロンのα−型結晶の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンの実例である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
［発明の詳細な説明］
本発明は、ミラベグロンのα−型結晶の調製方法を提供する。
本発明は、抗酸化剤および／またはキレート剤の存在下でミラベグロンのα−型結晶を調製するための改良された方法を提供する。
【００１２】
用語「高温度」は、別段の定めがない限り、不均一または均一の混合物を約３０℃〜溶液の約沸点までの温度で加熱することを定義する。
用語「周囲温度」は、別段の定めがない限り、２７℃±２℃の温度の不均一または均一の混合物の温度と定義する。
【００１３】
本発明の一つの態様において、ミラベグロンのα−型結晶の調製のための前記方法は、
（ａ）有機溶媒中にミラベグロンを有する溶液を調製すること、
（ｂ）ミラベグロンのα−型結晶を提供するために、ステップ（ａ）において得られた溶液を冷却すること、
（ｃ）ミラベグロンのα−型結晶を単離すること、および
（ｄ）減圧下で産物を乾燥すること、
を含む。
【００１４】
ステップ（ａ）において、ミラベグロンの溶液は、有機溶媒中にミラベグロンを溶解することによって得られる。有機溶媒は、アルカノール、ケトン、塩素化炭化水素、エステル、およびニトリル、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。好ましいアルカノールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２−ブタノール、およびペンタノールであり、好ましいケトンは、アセトンおよびメチルエチルケトンであり、好ましい塩素化炭化水素は、ジクロロメタンであり、好ましいエステルは、酢酸エチル、および酢酸イソプロピルであり、好ましいニトリルは、アセトニトリルであり、またはそれらの混合物であり、ここで、使用される有機溶媒の量は、ミラベグロンの５倍〜２０倍、好ましくは１０倍〜１５倍である。本発明における好ましい有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ジクロロメタン、またはそれらの混合物である。
【００１５】
溶解工程は、反応マスを約４０℃〜約８０℃に、好ましくは、約５０℃〜約７０℃に、より好ましくは、約６０℃〜約７５℃に加熱することを含んでもよい。ステップ（ａ）において得られるミラベグロンの溶液は、不必要な粒子を含まない溶液を得るためにミクロンろ過される。
【００１６】
ステップ（ａ）において得られる溶液は、ミラベグロンのα−型結晶を生産するために約−５℃〜約３０℃に冷却される。より好ましくは、溶液は、ミラベグロンのα−型結晶を生産するために約０℃〜約５℃に冷却される。
【００１７】
ステップ（ｃ）におけるミラベグロンのα−型結晶の単離は、重力、または吸引、または遠心分離によるデカンテーション、濾過のような当該技術分野で公知の技術によって行われる。ステップ（ｃ）において単離されるミラベグロンのα−型結晶は、適切な時間、適切な温度および圧力で乾燥される。
【００１８】
本発明の好ましい態様において、ミラベグロンのα−型結晶の調製のための前記方法は、
（ａ）アルカノール、ケトン、塩素化炭化水素、エステル、およびニトリルからなる群から選択される少なくとも２つの有機溶媒の混合物とミラベグロンとを混合すること、
（ｂ）ステップ（ａ）における混合物に対して抗酸化剤および／またはキレート剤を添加すること、
（ｃ）溶液を得るためにステップ（ｂ）における混合物を加熱すること、
（ｄ）ミラベグロンのα−型結晶を形成するために、ステップ（ｃ）において得られる溶液を冷却すること、
（ｅ）ミラベグロンのα−型結晶を単離すること、および
（ｆ）単離されたミラベグロンのα−型結晶を減圧下で乾燥すること、
を含む。
【００１９】
ステップ（ａ）において、ミラベグロンは、アルカノール、ケトン、塩素化炭化水素、エステル、およびニトリルからなる群から選択される少なくとも２つの有機溶媒の混合物と混合される。好ましいアルカノールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２−ブタノール、およびペンタノールであり、好ましいケトンは、アセトンおよびメチルエチルケトンであり、好ましい塩素化炭化水素は、ジクロロメタンであり、好ましいエステルは、酢酸エチル、および酢酸イソプロピルであり、好ましいニトリルは、アセトニトリルであり、ここで、使用される有機溶媒の量は、ミラベグロンの５倍〜２０倍、好ましくは１０倍〜１５倍である。本発明における好ましいアルカノールは、イソプロパノールおよびメタノールの混合物であり、メタノールとイソプロパノールとの比（量／量）は１：８であり、好ましい比は１：４である。
【００２０】
ステップ（ｂ）において、抗酸化剤および／またはキレート剤は、ステップ（ａ）において得られる反応混合物に添加される。抗酸化剤は、フェノール性抗酸化剤のような水素供与抗酸化剤、より好ましくは、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α−トコフェロール、酢酸トコフェリル、およびそれらの混合物からなる群から選択される。本発明における好ましい抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソールである。本発明の好ましい態様において、キレート剤は、エチレンジアミンテトラ酢酸、またはエチレンジアミンテトラ酢酸の塩である。
【００２１】
ステップ（ｃ）において、ステップ（ｃ）の溶液を得るために、ステップ（ｂ）における反応混合物は、約４０℃〜約９０℃に、好ましくは、約５０℃〜約８０℃に、より好ましくは、約６０℃〜約７５℃に加熱される。ステップ（ｃ）における溶液は、溶液を綺麗にし、不必要な粒子を含まないようにするために任意にミクロンろ過される。ミラベグロンのα−型結晶を生産するために、ステップ（ｃ）において得られる溶液は、約−５℃〜約３０℃に冷却され、より好ましくは、溶液は、約０℃〜約５℃に冷却される。
【００２２】
ステップ（ｅ）において、ミラベグロンのα−型結晶は、重力、または吸引、または遠心分離によるデカンテーション、濾過のような当該技術分野で公知の技術によって単離される。ステップ（ｆ）において、ミラベグロンのα−型結晶は、適切な時間、適切な温度および圧力で乾燥される。乾燥のための適切な温度は、約３０℃〜約７０℃であり、好ましくは、約５０℃〜約６０℃であり、より好ましくは、約４０℃〜約５０℃である。
【００２３】
本発明の他の好ましい態様において、ミラベグロンのα−型結晶の調製のための前記方法は、
（ａ）アルカノール、ケトン、塩素化炭化水素、エステル、およびニトリルからなる群から選択される少なくとも２つの有機溶媒の混合物とミラベグロンとを混合すること、
（ｂ）ステップ（ａ）における混合物に対して抗酸化剤および／またはキレート剤を添加すること、
（ｃ）溶液を得るためにステップ（ｂ）における混合物を加熱すること、
（ｄ）ミラベグロンのα−型結晶を形成するために、ステップ（ｃ）において得られる溶液を冷却すること、
（ｅ）ステップ（ｄ）において形成されるミラベグロンのα−型結晶を単離すること、および
（ｆ）ステップ（ｅ）から得られたミラベグロンのα−型結晶を減圧下で乾燥すること、および
（ｇ）ステップ（ｆ）から得られた乾燥されたミラベグロンのα−型結晶を粉砕すること、
を含む。
【００２４】
ステップ（ａ）において、ミラベグロンは、アルカノール、ケトン、塩素化炭化水素、エステル、およびニトリルからなる群から選択される少なくとも２つの有機溶媒の混合物と混合される。好ましいアルカノールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２−ブタノール、およびペンタノールであり、好ましいケトンは、アセトンおよびメチルエチルケトンであり、好ましい塩素化炭化水素は、ジクロロメタンであり、好ましいエステルは、酢酸エチル、および酢酸イソプロピルであり、好ましいニトリルは、アセトニトリルであり、ここで、使用される有機溶媒の量は、ミラベグロンの５倍〜２０倍、好ましくは１０倍〜１５倍である。本発明における好ましいアルカノールは、イソプロパノールおよびメタノールの混合物であり、メタノールとイソプロパノールとの比（量／量）は１：８であり、好ましい比は１：４である。
【００２５】
ステップ（ｂ）において、抗酸化剤および／またはキレート剤は、ステップ（ａ）において得られる反応混合物に添加される。抗酸化剤は、フェノール性抗酸化剤のような水素供与抗酸化剤、より好ましくは、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α−トコフェロール、酢酸トコフェリル、およびそれらの混合物からなる群から選択される。本発明における好ましい抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソールである。本発明の好ましい態様において、キレート剤は、エチレンジアミンテトラ酢酸、またはエチレンジアミンテトラ酢酸の塩である。
【００２６】
ステップ（ｃ）において、ステップ（ｃ）の溶液を得るために、ステップ（ｂ）における反応混合物は、約４０℃〜約９０℃に、好ましくは、約５０℃〜約８０℃に、より好ましくは、約６０℃〜約７５℃に加熱される。ステップ（ｃ）における溶液は、溶液を綺麗にし、不必要な粒子を含まないようにするために任意にミクロンろ過される。ミラベグロンのα−型結晶を生産するために、ステップ（ｃ）において得られる溶液は、約−５℃〜約３０℃に冷却され、より好ましくは、溶液は、約０℃〜約５℃に冷却される。
【００２７】
ステップ（ｅ）において、ミラベグロンのα−型結晶は、重力、または吸引、または遠心分離によるデカンテーション、濾過のような当該技術分野で公知の技術によって単離される。ステップ（ｆ）において、ミラベグロンのα−型結晶は、適切な時間、適切な温度および圧力で乾燥される。乾燥のための適切な温度は、約３０℃〜約７０℃であり、好ましくは、約５０℃〜約６０℃であり、より好ましくは、約４０℃〜約５０℃である。
【００２８】
ステップ（ｇ）において、ステップ（ｆ）で得られるミラベグロンの乾燥したα−型結晶は、粉砕によって、空気ジェット粉砕、ボール粉砕、キャド粉砕、およびマルチ粉砕の一つ以上を用いることによって、粒子サイズの減少を受ける。好ましくは、ステップ（ｆ）からのミラベグロンの乾燥したα−型結晶は、本発明における減少した粒子サイズを得るためにマルチ粉砕に続いてキャド粉砕が行われる。
【００２９】
ミラベグロンのα−型結晶の粒子サイズは、１５０μｍ以下、より好ましくは７５μｍ以下の粒子サイズ（ｄ９０）を有するように減少される。ミラベグロンのα−型結晶の粒子サイズは、約２μｍ〜約５０μｍ、より好ましくは約５μｍ〜約３０μｍの平均粒子サイズ（ｄ５０）を有するように減少される。ミラベグロンのα−型結晶の粒子サイズは、５μｍ以上、より好ましくは２μｍ以上の粒子サイズ（ｄ１０）を有するように減少される。
【００３０】
ミラベグロンのα−型結晶の粒子サイズを減じることの利点は、生物学的利用能および生物学的同等性を改良した投与形態の生産のために有利であることである。
本発明に従って、ミラベグロンのα−型結晶の調製中における相対的に少量の抗酸化剤および／またはキレート剤の添加は、調製中および／または静置／保存における変色に対するミラベグロンのα−型結晶を安定にすることが明らかになった。本発明の方法において使用される物質として、抗酸化剤および／またはキレート剤と、投入されるミラベグロンとのモル比は、好ましくは約０．００１モル〜約０．１モルの範囲であり、より好ましくは、約０．０１〜約０．０５モルの範囲である。
【００３１】
本発明の態様において、本発明に従って調製されるミラベグロンのα−型結晶は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて決定される約９８．５重量％を超える、または約９９．０重量％を超える、または約９９．５重量％を超える化学的純度を有し実質的に純粋である。本発明の方法によって生産されるミラベグロンのα−型結晶は、ＨＰＬＣによって、約９９．５重量％を超える純度を有する化学的に純粋なミラベグロンであり、約０．１５重量％を超える量の不純物は一つも含まない。本発明の方法によって生産されるミラベグロンのα−型結晶は、ＨＰＬＣによって、約９９．８重量％を超える純度を有する化学的に純粋なミラベグロンであり、約０．１重量％を超える量の不純物は一つも含まない。
【００３２】
本発明の方法のために投入される物質として使用されるミラベグロンは、当業者に公知の方法によって得られる。具体的な実施形態において、投入される物質は、米国５３２特許および米国１１７特許において化学的に開示される方法によって、または本発明の明細書における実施例１もしくは実施例２において説明される方法によって調製される。
【００３３】
本発明におけるさらに他の実施形態において、本発明のミラベグロンのα−型結晶の調製のために使用されるミラベグロンの含水量は、１０％Ｗ／Ｗを超えるべきではなく、好ましくは７％を超えるべきではなく、好ましくは５％を超えるべきではなく、好ましくは３％を超えるべきではなく、または好ましくは１％を超えるべきではない。
【００３４】
本発明に従って調製されるミラベグロンのα−型結晶を、切迫性尿失禁、切迫感、および頻尿の症状を伴う過活動膀胱（ＯＡＢ）のための医薬組成物の調製において使用することができる。当該医薬組成物を、文献において公知の方法によって、一つ以上の薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を用いて調製することができる。
【００３５】
本発明は、次の制限されない実施例を用いてさらに説明される。
実施例１：
ミラベグロンの調製：
（Ｒ）−２−［２−（４−アミノフェニル）−エチルアミノ］−１−フェニルエタノール塩酸塩（１ｋｇ）に対して４０００ｍＬの水を加え、反応混合物を１０分〜２０分間、２５℃〜３０℃で撹拌した。その後、（２−アミノ−チアゾール−４−イル）酢酸（４８０ｇｍ）、続いて濃ＨＣｌ（２４０ｍＬ）を加えて、反応混合物を１０分〜２０分間、２５℃〜３０℃で撹拌した。水（１Ｌ）中にＥＤＣ．ＨＣｌ（６８７ｇｍ）を有する溶液を調製し、徐々に２５℃〜３０℃で反応混合物に加え、反応混合物を６０分〜１２０分間撹拌した。反応の完結後、６．０％ＮａＯＨ水溶液を、反応混合物に対してｐＨが９〜１１に達するまで徐々に加え、３０分〜６０分間、２５℃〜３０℃で撹拌した。その後、反応マスをろ過し、水（２×２Ｌ）を用いて洗浄し、吸引乾燥した。湿ったケーキを１５Ｌの水を用いてスラリー洗浄し、濾過し、水を用いて洗浄し、水含有量が５％ｗ／ｗ未満になるまで４５℃〜５０℃で真空乾燥した。
収率＝７４％〜１００％
ＨＰＬＣ純度＝＞９８．５％
【００３６】
実施例２：
ミラベグロンの調製：
（Ｒ）−２−［２−（４−アミノフェニル）−エチルアミノ］−１−フェニルエタノール塩酸塩（１ｋｇ）に対して４０００ｍＬの水を加え、反応混合物を１０分〜２０分間、２５℃〜３０℃で撹拌した。その後、（２−アミノ−チアゾール−４−イル）酢酸（５４０ｇｍ）、続いて濃ＨＣｌ（２４０ｍＬ）を加えて、反応混合物を１０分〜２０分間、２５℃〜３０℃で撹拌した。水（１Ｌ）中に１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）（６８７ｇｍ）を有する溶液を調製し、徐々に２５℃〜３０℃で反応混合物に加え、反応混合物を６０分〜１２０分間撹拌した。反応の完結後、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）（０．０１０Ｋｇ）を加え、続いて、６．０％ＮａＯＨ水溶液を、ｐＨが９〜１１に達するまで徐々に加え、３０分〜６０分間、２５℃〜３０℃で撹拌した。その後、反応マスをろ過し、水（２×２Ｌ）を用いて洗浄し、吸引乾燥した。湿ったケーキを１５Ｌの水を用いてスラリー洗浄し、濾過し、水を用いて洗浄し、水含有量が５％ｗ／ｗ未満になるまで４５℃〜５０℃で真空乾燥した。
収率＝７４％〜１００％
ＨＰＬＣ純度＝＞９８．５％
【００３７】
実施例３：
ミラベグロンのα−型結晶の調製
（Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４’−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−アセトアニリド（１５ｇｍ）を、イソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）に加え、７０℃〜７５℃に加熱し、透明溶液を得た。透明溶液をミクロンろ過し、ろ液を清潔なフラスコに移した。含有物を冷却し、２時間〜３時間、２５℃〜３０℃で撹拌し、その後、さらに０℃〜５℃に冷却し、２時間〜３時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、乾燥し、（Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４’−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−アセトアニリド（１１．０ｇｍ）を生成した。
ＨＰＬＣ純度＝９９．１４％
【００３８】
実施例４：
ミラベグロンのα−型結晶の調製
（Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４’−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−アセトアニリド（１５ｇｍ）を、イソプロピルアルコール（１２０ｍＬ）中に１０％エタノールを有する混合物に加え、７０℃に加熱し、透明溶液を得た。透明溶液をミクロンろ過し、ろ液を清潔なフラスコに移した。含有物を冷却し、２時間〜３時間、２５℃〜３０℃で撹拌し、その後、さらに０℃〜５℃に冷却し、２時間〜３時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、乾燥し、（Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４’−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−アセトアニリド（１１．３ｇｍ）を生成した。
ＨＰＬＣ純度＝９９．０５％
【００３９】
実施例５
ミラベグロンのα−型結晶の調製
（Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４’−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−アセトアニリド（１ｋｇ）を、イソプロピルアルコール（９．６Ｌ）中にメタノール（２．４Ｌ）を有する混合物に加え、６５℃〜７０℃に加熱し、透明溶液を得た。透明溶液をミクロンろ過し、ろ液を清潔なフラスコに移した。含有物を冷却し、２時間〜３時間、２５℃〜３０℃で撹拌し、その後、さらに０℃〜５℃に冷却し、２時間〜３時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、乾燥し、（Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４’−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−アセトアニリド（７００ｇｍ）を生成した。
ＨＰＬＣ純度＝＞９９％  
【００４０】
実施例６
ミラベグロンのα−型結晶の調製
（Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４’−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−アセトアニリド（１ｋｇ）を、イソプロピルアルコール（９．６Ｌ）中にメタノール（２．４Ｌ）を有する混合物に加え、続いて、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）（０．０１０ｋｇ）およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）（０．０１０ｋｇ）を添加した。反応混合物を６５℃〜７０℃に加熱し、３０分〜４０分間撹拌した。反応混合物をミクロンろ過し、ろ液を清潔なフラスコに移した。含有物を冷却し、２時間〜３時間、２５℃〜３０℃で撹拌し、その後、さらに０℃〜５℃に冷却し、２時間〜３時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、乾燥し、（Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４’−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−アセトアニリド（７５０ｇｍ）を生成した。
ＨＰＬＣ純度＝＞９９％
【００４１】
実施例７
ミラベグロンのα−型結晶の調製
（Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４’−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−アセトアニリド（１５ｇｍ）を、アセトン（３７５ｍＬ）中に２０％イソプロピルアルコールを有する混合物に加え、６０℃に加熱し、透明溶液を得た。透明溶液をミクロンろ過し、ろ液を清潔なフラスコに移した。含有物を冷却し、１８時間、２５℃〜３０℃で撹拌し、その後、さらに０℃〜５℃に冷却し、２時間〜３時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、乾燥し、（Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４’−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−アセトアニリド（４．０ｇｍ）を生成した。
ＨＰＬＣ純度＝９９．３６％
【００４２】
実施例８
ミラベグロンのα−型結晶の調製
（Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４’−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−アセトアニリド（１５ｇｍ）を、イソプロピルアルコール（３００ｍＬ）中に５０％ジクロロメタンを有する混合物に加え、４５℃に加熱し、透明溶液を得た。透明溶液をミクロンろ過し、ろ液を清潔なフラスコに移した。含有物を冷却し、２時間〜３時間、２５℃〜３０℃で撹拌し、その後、さらに０℃〜５℃に冷却し、２時間〜３時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、乾燥し、（Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４’−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−アセトアニリド（４．４ｇｍ）を生成した。
ＨＰＬＣ純度＝９９．３６％
【００４３】
実施例９：
ミラベグロンのα−型結晶の調製
（Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４’−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−アセトアニリド（１ｋｇ）を、イソプロピルアルコール（９．６Ｌ）中にメタノール（２．４Ｌ）を有する混合物に加え、続いて、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）（０．０１０ｋｇ）を添加した。反応混合物を６５℃〜７０℃に加熱し、３０分〜４０分間撹拌した。反応混合物をミクロンろ過し、ろ液を清潔なフラスコに移した。含有物を冷却し、２時間〜３時間、２５℃〜３０℃で撹拌し、その後、さらに０℃〜５℃に冷却し、２時間〜３時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、乾燥し、（Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４’−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−アセトアニリド（７６０ｇｍ）を生成した。
ＨＰＬＣ純度＝＞９９％
【００４４】
実施例１０
ミラベグロンのα−型結晶の調製
（Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４’−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−アセトアニリド（１ｋｇ）を、イソプロピルアルコール（９．６Ｌ）中にメタノール（２．４Ｌ）を有する混合物に加え、続いて、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）（０．０１０ｋｇ）を添加した。反応混合物を６５℃〜７０℃に加熱し、３０分〜４０分間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通してろ過し、続いてミクロンろ過した。セライトベッド、およびミクロンフィルターを、熱いメタノール：イソプロパノール混合物（２：８、１．０Ｌ）を用いて洗浄した。ろ液を清潔なフラスコに移した。含有物を冷却し、２時間〜３時間、２５℃〜３０℃で撹拌し、その後、さらに０℃〜５℃に冷却し、２時間〜３時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、４５℃〜５０℃で乾燥した。乾燥した生成物をマルチ粉砕し、続いて＃６０メッシュＱＳ同等６１を用いるキャド粉砕し、続いて＃４０メッシュを用いてふるいにかけ、（Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４’−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］−アセトアニリド（７６０ｇｍ）を生成した。
ＨＰＬＣ純度＝＞９９％
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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