(57)【要約】  ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ならびに１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチン酸（４ａ）を含む還元型ＮＡＲおよびＮＲの誘導体と、それらおよび／または１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ニコチンアミド（２）を含むニコチンアミドリボシドの還元誘導体形とを含む組成物が、皮膚および皮膚状態の処置のケアの使用に供される。いくつかの実施形態では、本発明は、１種または複数種のＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨもしくはＮＡＲＨの誘導体またはそれらのプロドラッグもしくは塩を含む医薬組成物および化粧品組成物に関する。さらなる実施形態では、本発明は、細胞および組織の生存と全体的な細胞および組織の健康とを改善すべく、細胞および組織内のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の細胞内レベルの増加を促進するため、１種または複数種のＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨもしくはＮＡＲＨの誘導体またはそれらのプロドラッグ、溶媒和物もしくは塩を使用する方法に関する。【選択図】図９
2018508543.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＩＩ−Ｈｃ）：
2018508543.tif 000019
（式中、Ｒ１は水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ６は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換の複素環からなる群から選択され；
Ｒ’は水素、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ７およびＲ８は独立に水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび置換または非置換の複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
ただし、Ｒ１はエチルではない）
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物において、１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチン酸であることを特徴とする化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
個体の皮膚損傷を処置または予防するための細胞保護方法において、そうした処置を必要とする前記個体に治療有効量の少なくとも１つの下記式（Ｉ−Ｈａ）：
2018508543.tif 000020
（式中、Ｒ６は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換の複素環からなる群から選択され；
Ｒ’は水素、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ７およびＲ８は独立に水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび置換または非置換の複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される）
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；または
下記式（ＩＩ−Ｈｃ）
2018508543.tif 000021
（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式（Ｉ−Ｈａ）の前記化合物について上記で定義した通りであり、Ｒ１は水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される）
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含むことを特徴とする細胞保護方法。
【請求項４】
請求項３に記載の細胞保護方法において、前記個体はヒトであることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項５】
請求項３に記載の細胞保護方法において、前記少なくとも１つの化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは薬学的に許容されるキャリアを含む組成物中に提供されることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項６】
請求項３に記載の細胞保護方法において、前記投与方法は経口投与、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与、舌下投与、口腔内投与、点眼投与、経肺投与、直腸投与、非経口投与、経鼻投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、膣内投与、膀胱内投与、皮内投与、経皮投与および皮下投与からなる群から選択されることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項７】
請求項３に記載の細胞保護方法において、皮膚損傷は酸化損傷、老化、浅いしわ、彫りの深いしわ、毛穴の開き、加齢によるしみ、光損傷、鱗屑状態、剥離状態、乾燥状態、皮膚のたるみ、眼の周りの皮膚の腫れ、顎の周りの皮膚の腫れ、皮膚の弾性の低下、皮膚の張りの低下、皮膚の緊張の低下、バリア機能の低下、変形からの皮膚の反発の低下、変色、しみ、血色の悪さ、色素沈着過剰、角化症、角化亢進、弾力線維症、コラーゲン分解およびこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項８】
請求項３に記載の細胞保護方法において、前記少なくとも１つの化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）、１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチンアミド（ＮＲＨ−ＴＡ）および１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチン酸（ＮＡＲＨ−ＴＡ）からなる群から選択されることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項９】
請求項３に記載の細胞保護方法において、前記少なくとも１つの化合物は１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチンアミド（ＮＲＨ−ＴＡ）または１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチン酸（ＮＡＲＨ−ＴＡ）の塩であり、その対イオンはナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選択されることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項１０】
請求項３に記載の細胞保護方法において、前記治療有効量の前記少なくとも１つの化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは総投与量で、前記組成物の総重量に対して約０．０１重量％〜約５０重量％の範囲にあることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項１１】
請求項３に記載の細胞保護方法において、前記治療有効量の前記少なくとも１つの化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは総投与量で、前記組成物の総重量に対して約０．１重量％〜約１０重量％の範囲にあることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項１２】
請求項９に記載の細胞保護方法において、皮膚細胞生存率は少なくとも約７５％であることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項１３】
請求項９に記載の細胞保護方法において、皮膚細胞生存率は少なくとも約８０％であることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項１４】
請求項９に記載の細胞保護方法において、皮膚細胞生存率は少なくとも約９０％であることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項１５】
個体の皮膚損傷を処置または予防するための細胞保護方法において、そうした処置を必要とする前記個体に治療有効量の少なくとも１つの下記式（Ｉａ）：
2018508543.tif 000022
（式中、Ｒ６は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換の複素環からなる群から選択され；
Ｒ’は水素、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ７およびＲ８は独立に水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび置換または非置換の複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
ただし、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はすべて同時に水素ではない）
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；または
下記式（ＩＩａ）
2018508543.tif 000023
（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉａ）の前記化合物について上記で定義した通りであり、Ｒ１は水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される）
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含むことを特徴とする細胞保護方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の細胞保護方法において、前記個体はヒトであることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項１７】
請求項１５に記載の細胞保護方法において、前記少なくとも１つの化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは薬学的に許容されるキャリアを含む組成物中に提供されることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項１８】
請求項１５に記載の細胞保護方法において、前記投与方法は経口投与、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与、舌下投与、口腔内投与、点眼投与、経肺投与、直腸投与、非経口投与、経鼻投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、膣内投与、膀胱内投与、皮内投与、経皮投与および皮下投与からなる群から選択されることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項１９】
請求項１５に記載の細胞保護方法において、皮膚損傷は酸化損傷、老化、浅いしわ、彫りの深いしわ、毛穴の開き、加齢によるしみ、光損傷、鱗屑状態、剥離状態、乾燥状態、皮膚のたるみ、眼の周りの皮膚の腫れ、顎の周りの皮膚の腫れ、皮膚の弾性の低下、皮膚の張りの低下、皮膚の緊張の低下、バリア機能の低下、変形からの皮膚の反発の低下、変色、しみ、血色の悪さ、色素沈着過剰、角化症、角化亢進、弾力線維症、コラーゲン分解およびこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項２０】
請求項１５に記載の細胞保護方法において、前記少なくとも１つの化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグはニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ニコチンアミド（ＮＲＴＡ）および１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ニコチン酸（ＮＡＲＴＡ）からなる群から選択されることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項２１】
請求項１５に記載の細胞保護方法において、式（ＩＩａ）の前記少なくとも１つの化合物はＮＡＲまたは１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ニコチン酸（ＮＡＲＴＡ）の塩であり、その対イオンは分子内塩、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、ホルメート、アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、カーボネート、シトレート、カルバメート、ホルメート、グルコネート、ラクテート、メチルブロミド、メチルスルフェート、ニトレート、ホスフェート、ジホスフェート、スクシネート、スルフェート、トリフルオロメタンスルホネートおよびトリフルオロアセテートからなる群から選択されることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項２２】
請求項１５に記載の細胞保護方法において、式（Ｉａ）の前記少なくとも１つの化合物は１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ニコチンアミド（ＮＲＴＡ）の塩であり、その対イオンはフルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、ホルメート、アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、カーボネート、シトレート、カルバメート、ホルメート、グルコネート、ラクテート、メチルブロミド、メチルスルフェート、ニトレート、ホスフェート、ジホスフェート、スクシネート、スルフェート、トリフルオロメタンスルホネートおよびトリフルオロアセテートからなる群から選択されることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項２３】
請求項１５に記載の細胞保護方法において、前記治療有効量の前記少なくとも１つの化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは総投与量で、前記組成物の総重量に対して約０．０１重量％〜約５０重量％の範囲にあることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項２４】
請求項１５に記載の細胞保護方法において、前記治療有効量の前記少なくとも１つの化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは総投与量で、前記組成物の総重量に対して約０．１重量％〜約１０重量％の範囲にあることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項２５】
請求項２１に記載の細胞保護方法において、皮膚細胞生存率は少なくとも約５０％であることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項２６】
請求項２１に記載の細胞保護方法において、皮膚細胞生存率は少なくとも約６０％であることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項２７】
請求項２１に記載の細胞保護方法において、皮膚細胞生存率は少なくとも約７５％であることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項２８】
請求項２２に記載の細胞保護方法において、皮膚細胞生存率は少なくとも約５０％であることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項２９】
請求項２２に記載の細胞保護方法において、皮膚細胞生存率は少なくとも約６０％であることを特徴とする細胞保護方法。
【請求項３０】
請求項２２に記載の細胞保護方法において、皮膚細胞生存率は少なくとも約７５％であることを特徴とする細胞保護方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ある種の実施形態では、本発明は、１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ニコチンアミド（「ＮＲトリアセテート」または「ＮＲＴＡ」）を含むニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）の誘導体；１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチンアミド（「ＮＲＨトリアセテート」または「ＮＲＨ−ＴＡ」）を含む還元型のニコチンアミドリボシド（「ＮＲＨ」）の誘導体；１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ニコチン酸（「ＮＡＲトリアセテート」または「ＮＡＲＴＡ）を含むニコチン酸リボシド（「ＮＡＲ」）の誘導体；または１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチン酸（「ＮＡＲＨトリアセテート」または「ＮＡＲＨ−ＴＡ」）を含む還元型のニコチン酸リボシド（「ＮＡＲＨ」）の誘導体を含む医薬組成物および化粧品組成物に関する。さらなる実施形態では、本発明は、細胞および組織の生存と全体的な細胞および組織の健康とを改善すべく、細胞および組織内のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（「ＮＡＤ＋」）の細胞内レベルの増加を促進するため、上記化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＡＤ＋を使用する酵素は、ＤＮＡ修復プロセスにおいて役割を果たす。具体的には、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（「ＰＡＲＰ」）、特にＰＡＲＰ−１は、ＤＮＡ鎖切断により活性化され、ＤＮＡ修復に影響を与える。ＰＡＲＰは、アデノシン二リン酸リボース（ＡＤＰＲ）ドナーとしてＮＡＤ＋を消費し、ヒストンなどの核タンパク質およびＰＡＲＰそれ自体にポリ（ＡＤＰ−リボース）を合成する。ＰＡＲＰ活性はＤＮＡ修復を促進するものの、ＰＡＲＰの過剰活性化は、細胞内ＮＡＤ＋の著しい枯渇を引き起こし、細胞壊死につながることがある。遺伝毒性に対するＮＡＤ＋代謝作用の明らかな感受性から、細胞生存を改善するための手段としてのＰＡＲＰの阻害の薬理学的検討に至っている。多くの報告からは、ＰＡＲＰ阻害により、遺伝毒性を示す細胞内のＮＡＤ＋濃度が上昇することが示されており、その結果細胞壊死が減少する。それでも、細胞は、遺伝毒性により活性化されるアポトーシス経路を実行できると考えられるため、毒性による細胞死は依然として起こる。よって、ＰＡＲＰを阻害しても、意味のある細胞死はなおＤＮＡ／巨大分子損傷の結果生じる。この結果から、遺伝毒性におけるＮＡＤ＋代謝の改善は、細胞生存の改善に部分的に効果的であり得るが、サーチュインなどのアポトーシス感受性を調節する他のプレーヤーも、遺伝毒性物質に対する細胞応答において重要な役割を果たし得ることが示唆される。
【０００３】
組織における化学および放射線毒性の作用を決定する生理学的および生化学的メカニズムは複雑であり、証拠からは、ＮＡＤ＋代謝が細胞ストレス応答経路において重要なプレーヤーであることが示される。たとえば、ニコチンアミド／ニコチン酸モノヌクレオチド過剰発現によるＮＡＤ＋代謝の上方制御は、ニューロン軸索の変性を防ぐことが示されており、薬理学的に使用されるニコチンアミドは最近、胎仔アルコール症候群および胎仔虚血のモデルにおいてニューロン保護を行うことが示されている。こうした保護作用は、遺伝毒性ストレスにおいて枯渇を示す利用可能なＮＡＤ＋プールを増加させるＮＡＤ＋生合成の上方制御に起因し得る可能性がある。このＮＡＤ＋の枯渇には、ＤＮＡ損傷により活性化され、細胞内ＮＡＤ＋を枯渇させて壊死を起こし得るＰＡＲＰ酵素が介在する。ＮＡＤ＋生合成の上方制御と協調して作用し得る細胞保護増強のもう１つのメカニズムは、サーチュイン酵素により調節される細胞保護転写プログラムの活性化である。
【０００４】
ＮＡＤ＋およびサーチュインが関係する細胞および組織保護の例として、外傷および遺伝毒性と関連する神経保護にはＳＩＲＴ１が必要とされるという知見がある。ＳＩＲＴ１はさらに、ＮＦＫＢシグナル伝達の抑制を介してアミロイドβのミクログリア依存的な毒性を低下させ得る。ＳＩＲＴ１とＮＡＤ＋濃度の上昇は、アルツハイマー病のモデルにおいて神経保護を与える。サーチュインは、ストレス応答経路を上方制御するタンパク質デアセチラーゼおよびＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ活性を有するＮＡＤ＋依存性酵素である。証拠から、ＳＩＲＴ１はカロリー制限により上方制御され、ヒトにおいてｐ５３およびＫｕ７０の機能の下方制御を介して細胞にアポトーシスの防止を提供し得ることが示される。さらに、ＳＩＲＴ１は、ＭｎＳＯＤなど反応性酸素種（「ＲＯＳ」）解毒に関与するタンパク質のＦＯＸＯ依存的な転写も上方制御する。サーチュインＳＩＲＴ６は、ＤＮＡ修復経路に関与すること、およびゲノム安定性の維持に資することが示されている。ニコチンアミドリボシドを含むニコチニルリボシドに関しては、本明細書に援用する米国特許第８，１０６，１８４号明細書および同第８，３８３，０８６号明細書のように様々な使用が提案されている。
【０００５】
したがって、いくつかのヒト皮膚障害の処置に使用されるＮＲおよびＮＡＲの誘導体および還元型（すなわち「ＮＲＨ」および「ＮＡＲＨ」）を含む細胞保護剤が酸化損傷の処置または予防および健康なヒト皮膚の手助けに効果的であるとの仮説が立てられる。
【０００６】
新しいＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨおよびＮＡＲＨの誘導体を見出すことができ、さらに健康なヒト皮膚の維持にＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨおよびＮＡＲＨと、それらの既知または新規な誘導体または塩とを局所（ｔｏｐｉｃａｌ）スキンケア組成物中に使用するための方法を見出すことができれば、これは、当該技術分野への有用な貢献であると考えられる。さらに、健康なヒト皮膚の維持にＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨおよびＮＡＲＨと、それらの既知または新規な誘導体または塩とを化粧品または薬用化粧品組成物中に使用するための方法を見出すことができれば、これも、当該技術分野への有用な貢献であると考えられる。
【発明の概要】
【０００７】
ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨおよびＮＡＲＨの誘導体、それらのプロドラッグまたは塩は、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与を用いてＮＲまたはＮＡＲ（またはそれらの還元型ＮＲＨおよびＮＡＲＨ）の皮膚（哺乳動物、ヒト等の）への送達を促進するように設計された。具体的には、これらの誘導体は、親油性の増加に伴うそれらのより効果的な送達により、皮膚においてより優れた有効性を有する。これらのＮＡＤ前駆体の送達がより効果的になると、皮膚および皮膚状態のケアまたは処置に使用されるそれらの能力が高まる。いくつかの実施形態では、本発明は、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨおよびＮＡＲＨの誘導体、それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩に関する。さらなる実施形態では、本発明は、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨおよびＮＡＲＨの誘導体、それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む医薬組成物および化粧品組成物に関する。さらなる実施形態では、本発明は、細胞および組織の生存と全体的な細胞および組織の健康とを改善すべく、細胞および組織におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の細胞内レベルの増加を促進するため、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨおよびＮＡＲＨの誘導体、それらのプロドラッグまたは塩を使用する方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、これらの分子の皮膚への送達の向上を促進すると考えられる他の確立したＮＡＤ＋前駆体分子（「ＮＭＮ」、「ＮａＭＮ」およびそれらの還元型）の誘導体に関する。
【０００８】
個体の皮膚の酸化損傷を処置または予防するための細胞保護方法であって、そうした処置を必要とする個体に、１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ニコチンアミド（「ＮＲトリアセテート」または「ＮＲＴＡ」）、１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチンアミド（「ＮＲＨトリアセテート」または「ＮＲＨ−ＴＡ」）、１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ニコチン酸（「ＮＡＲトリアセテート」または「ＮＡＲＴＡ」）、または１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチン酸（「ＮＡＲＨトリアセテート」または「ＮＡＲＨ−ＴＡ」）から選択される化合物、またはそれらの塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む、治療有効量のＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨおよび／またはＮＡＲＨの誘導体、それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を局所（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）投与するステップを含む、皮膚細胞を生存可能に維持する方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、ウシ胎仔血清（「ＦＢＳ」）を補充したＤＭＥＭ中、１ｍＭのＨ２Ｏ２；陽性Ｈ２Ｏ２対照；＋０．１ｍＭのＮＲＨトリアセテート（「ＮＲＨ−ＴＡ」、２）；＋０．３ｍＭのＮＲＨトリアセテート（２）；＋１ｍＭのＮＲＨトリアセテート（２）；＋０．１ｍＭのＮＡＲＨトリアセテート（「ＮＡＲＨ−ＴＡ」、４ａ）；＋０．３ｍＭのＮＡＲＨトリアセテート（４ａ）；および＋１ｍＭのＮＡＲＨトリアセテート（４ａ）とインキュベートしたヒト類表皮Ａ４３１細胞の酸化損傷保護アッセイを図示する。データは、陽性（１ｍＭのＨ２Ｏ２）対照に対して計算された、被検化合物の存在下での細胞保護作用で表される。
【図２】図２は、図１の実験の反復実験を図示する。
【図３】図３は、図１および２の実験の合成グラフを図示する。
【図４】図４は、ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ中、１ｍＭのＨ２Ｏ２；陽性Ｈ２Ｏ２対照；＋５ｍＭの還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＩＩ−Ｈ）；＋１ｍＭのＮＡＲＨ（ＩＩ−Ｈ）；＋０．０４ｍＭのＮＡＲＨ（ＩＩ−Ｈ）；および０．２ｍＭのＮＡＲＨ（ＩＩ−Ｈ）とインキュベートしたヒト類表皮Ａ４３１細胞の酸化損傷保護アッセイを図示する。データは、陽性（１ｍＭのＨ２Ｏ２）対照に対して計算された、被検化合物の存在下での細胞保護作用で表される。
【図５】図５は、ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ中、１ｍＭのＨ２Ｏ２；陽性Ｈ２Ｏ２対照；＋５ｍＭの還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｉ−Ｈ）；＋１ｍＭのＮＲＨ（Ｉ−Ｈ）；＋０．２ｍＭのＮＲＨ（Ｉ−Ｈ）；および＋０．０４ｍＭのＮＲＨ（Ｉ−Ｈ）とインキュベートしたヒト類表皮Ａ４３１細胞の酸化損傷保護アッセイを図示する。データは、陽性（１ｍＭのＨ２Ｏ２）対照に対して計算された、被検化合物の存在下での細胞保護作用で表される。
【図６】図６は、ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ中、１ｍＭのＨ２Ｏ２；陽性Ｈ２Ｏ２対照；＋５ｍＭのニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）；＋１ｍＭのＮＡＲ（ＩＩ）；＋０．２ｍＭのＮＡＲ（ＩＩ）；および＋０．０４ｍＭのＮＡＲ（ＩＩ）とインキュベートしたヒト類表皮Ａ４３１細胞の酸化損傷保護アッセイを図示する。データは、陽性（１ｍＭのＨ２Ｏ２）対照に対して計算された、被検化合物の存在下での細胞保護作用で表される。
【図７】図７は、ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ中、１ｍＭのＨ２Ｏ２；陽性Ｈ２Ｏ２対照；＋５ｍＭのニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）；＋１ｍＭのＮＲ（Ｉ）；＋０．２ｍＭのＮＲ（Ｉ）；および＋０．０４ｍＭのＮＲ（Ｉ）とインキュベートしたヒト類表皮Ａ４３１細胞の酸化損傷保護アッセイを図示する。データは、陽性（１ｍＭのＨ２Ｏ２）対照に対して計算された、被検化合物の存在下での細胞保護作用で表される。
【図８】図８は、ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ中、１ｍＭのＨ２Ｏ２；陽性Ｈ２Ｏ２対照；＋５ｍＭのニコチンアミドリボシドトリアセテート（「ＮＲトリアセテート」、あるいは「ＮＲＴＡ」、１）；＋１ｍＭのＮＲＴＡ（１）；＋０．２ｍＭのＮＲＴＡ（１）；および＋０．０４ｍＭのＮＲＴＡ（１）とインキュベートしたヒト類表皮Ａ４３１細胞の酸化損傷保護アッセイを図示する。データは、陽性（１ｍＭのＨ２Ｏ２）対照に対して計算された、被検化合物の存在下での細胞保護作用で表される。
【図９】図９は、ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ中、１ｍＭのＨ２Ｏ２；陽性Ｈ２Ｏ２対照；＋５ｍＭのニコチン酸リボシドトリアセテート（「ＮＡＲトリアセテート」、あるいは「ＮＡＲＴＡ」、３）；＋１ｍＭのＮＡＲＴＡ（３）；＋０．２ｍＭのＮＡＲＴＡ（３）；および＋０．０４ｍＭのＮＡＲＴＡ（３）とインキュベートしたヒト類表皮Ａ４３１細胞の酸化損傷保護アッセイを図示する。データは、陽性（１ｍＭのＨ２Ｏ２）対照に対して計算された、被検化合物の存在下での細胞保護作用で表される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨおよびＮＡＲＨの誘導体、それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩は、ＮＲまたはＮＡＲ（またはそれらの還元型ＮＲＨおよびＮＡＲＨ）の皮膚（哺乳動物、ヒト等）への送達を促進するように設計された。具体的には、これらの誘導体は、親油性の増加の結果としてより効果的な送達が得られるため皮膚においてより優れた有効性を有する。これらのＮＡＤ前駆体の皮膚透過の増加およびその結果得られるより効果的な送達により、皮膚および皮膚状態のケアまたは処置に使用されるそれらの能力が高まる。いくつかの実施形態では、本発明は、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨおよびＮＡＲＨの誘導体、それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩に関する。さらなる実施形態では、本発明は、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨおよびＮＡＲＨの誘導体、それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む医薬組成物および化粧品組成物に関する。さらなる実施形態では、本発明は、細胞および組織の生存と全体的な細胞および組織の健康とを改善すべく、細胞および組織におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の細胞内レベルの増加を促進するため、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨおよびＮＡＲＨの誘導体、それらのプロドラッグまたは塩を使用する方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、これらの分子の皮膚への送達の向上を促進すると考えられる他の確立したＮＡＤ＋前駆体分子（ＮＭＮ、ＮａＭＮおよびそれらの還元型）の誘導体に関する。
【００１１】
ある種の実施形態では、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）および１，４−ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）の誘導体、それらのプロドラッグまたは塩は、ＮＡＤ＋活性を増加させることができる。他のある種の実施形態では、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）および１，４−ジヒドロニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ）の誘導体、それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩は、ＮＡＤ＋活性を増加させることができる。さらに、ＮＡＤ＋はＳＩＲＴ１の基質として働くことができるため、ＮＡＤ＋活性を増加させるとサーチュイン活性を増加させ得ることも考えられる。こうした作用物質は、ＮＡＤ＋もしくはＮＡＤＨ、ＮＡＤ＋の前駆体、ＮＡＤ＋サルベージ経路の中間体、またはニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ（「ＮＭＮＡＴ」）もしくはニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼをコードする核酸などのＮＡＤ＋を作る物質を含んでもよい。ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼは、ＮＭＮＡＴ１タンパク質であってもよい。他の有用なＮＡＤ＋前駆体は、ニコチンアミドおよびニコチン酸を含む。本明細書に援用するＭｉｌｂｒａｎｄｔらに対する米国特許第７，７７６，３２６号明細書には、ＮＡＤ生合成経路が考察されている。
【００１２】
一実施形態では、細胞をニコチンアミドリボシド、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物または塩と接触させることにより、細胞の寿命を延長する、細胞の増殖能力を拡大する、細胞の老化を遅らせる、細胞の生存を促進する、細胞の細胞老化（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ）を遅延させる、細胞に対するカロリー制限の作用を模倣する、ストレスに対する細胞の抵抗性を増加させる、または細胞のアポトーシスを予防する方法を提供する。例示的実施形態では、本方法は、皮膚細胞をＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらの誘導体、プロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）と接触させるステップを含む。
【００１３】
別の実施形態では、長期間維持しようとする細胞をＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）で処理してもよい。細胞は、懸濁液（たとえば、血液細胞、血清、生物学的増殖培地等）中にあってもあるいは組織もしくは器官にあってもよい。たとえば、輸血を目的に個体から採取された血液を、血液細胞をより長期間維持するためＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグまたは塩を含む）で処理してもよい。さらに、法医学的目的に使用される血液も、ＮＲ、ＮＲＨ、ＮＡＲまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）を用いて維持してもよい。
【００１４】
いくつかの実施形態では、本発明は、放射線防護作用を得るためのＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）の使用を含む、有害作用を予防して毒性から細胞を保護するためのＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）の使用に関する。毒性は、たとえば、放射線治療またはレーザー手術に使用されるような放射線の有害作用であってもよい。毒物の例として、ＵＶまたはＸ線光などの放射線がある。たとえば、放射線防護は、放射線治療またはレーザー手術前の本化合物の局所（ｔｏｐｉｃａｌ）適用により達成してもよい。放射性毒物は、ＤＮＡなどの生体分子を損傷する可能性がある。この損傷は典型的には、生体分子と外因性の作用物質またはその代謝産物の化学反応によるか、または間接的に刺激による反応性酸素種（たとえば、スーパーオキシド、ペルオキシド、ヒドロキシルラジカル）の産生を通して起こる。細胞内の修復系は、毒物により引き起こされた損傷を切り取り、修復する。
【００１５】
その寿命を延長させるもしくはアポトーシスを防ぐため、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）で保護または処理し得る特定の細胞は、ケラチノサイト、メラノサイト、真皮細胞、表皮細胞、樹状（ランゲルハンス）細胞、基底細胞、扁平細胞、幹細胞、表皮幹細胞、毛包および同種のものなどの皮膚細胞を含む。
【００１６】
その寿命を延長させるまたはアポトーシスを防ぐため処理され得る他の細胞は、生産用、消費用または食物用の細胞、たとえば、非ヒト哺乳動物由来の細胞（肉など）または植物細胞（野菜など）を含む。
【００１７】
ニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）は、下記式（Ｉ）を有するピリジニウム化合物である。
2018508543.tif 000003
【００１８】
ニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）は、下記式（Ｉ−Ｈ）を有する１，４−ジヒドロピリジン化合物として還元型（「ＮＲＨ」）で利用することができる。
2018508543.tif 000004
【００１９】
特定の態様では、化合物（Ｉ）は、下記式（Ｉａ）を有するそのＮＲ誘導体、プロドラッグまたは塩にさらに誘導体化してもよい。
2018508543.tif 000005
式中、Ｒ６は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換の複素環からなる群から選択され；
Ｒ’は水素、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ７およびＲ８は独立に水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび置換または非置換の複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される。
【００２０】
特定の態様では、化合物（Ｉ−Ｈ）は、下記式（Ｉ−Ｈａ）を有するＮＲＨ誘導体、そのプロドラッグまたは塩にさらに誘導体化してもよい。
2018508543.tif 000006
式中、Ｒ６、Ｒ’、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉａ）を有する化合物で上記に定義した通りである。
【００２１】
好ましい一実施形態では、リボース部分のヒドロキシル基の自由水素は、式（Ｉ）を有するニコチンアミドリボシド化合物のアセチル基（ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−）で置換して、式（Ｉａ）を有する化合物、特に下記式（１）を有する２’，３’，５’−トリアセチル−ニコチンアミドリボシド（「ＮＲトリアセテート」または「ＮＲＴＡ」）を形成してもよい。別称として、すべて式（１）を有する１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ニコチンアミド、または１−（３−カルボキサミド−ピリジン−１−イル）−β−Ｄ−リボシド−２’，３’，５’−トリアセテート（「ＮＲトリアセテート」または「ＮＲＴＡ」、１）がある。
2018508543.tif 000007
【００２２】
別の好ましい実施形態では、リボース部分のヒドロキシル基の自由水素は、式（Ｉ−Ｈ）を有する１，４−ジヒドロニコチンアミド化合物のアセチル基（ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−）で置換して、式（Ｉ−Ｈａ）を有する化合物、特に下記式（２）を有する２’，３’，５’−トリアセチル−１，４−ジヒドロニコチンアミドリボシド（「ＮＲＨトリアセテート」または「ＮＲＨ−ＴＡ」）を形成してもよい。別称として、すべて下記式（２）を有する１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチンアミド、または１−（３−カルボキサミド−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）−β−Ｄ−リボシド−２’，３’，５’−トリアセテート（「ＮＲＨトリアセテート」または「ＮＲＨ−ＴＡ」、２）がある。
2018508543.tif 000008
【００２３】
式（２）の化合物は、本明細書に援用する国際公開第２０１５／０１４７２２号パンフレットに従い調製した。
【００２４】
ニコチン酸リボシド（「ＮａＲ」または「ＮＡＲ」）は、下記式（ＩＩ）を有するピリジニウム化合物である。
2018508543.tif 000009
【００２５】
ニコチン酸リボシド（「ＮＡＲ」）は、下記式（ＩＩ−Ｈ）を有する１，４−ジヒドロピリジン化合物、そのプロドラッグまたは塩として還元型（「ＮＡＲＨ」）で利用可能である。
2018508543.tif 000010
式中、Ｒ１は、水素（ＩＩ−Ｈａ）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ＩＩ−Ｈｂ）から選択される。
【００２６】
式（ＩＩ−Ｈ）を有する化合物は、援用する国際公開第２０１５／０１４７２２号パンフレットに従い調製してもよい。式（ＩＩ−Ｈ）を有する化合物としては、Ｒ１の選択によって、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される場合（ＩＩ−Ｈｂ）、アルキル１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチネートまたはあるいはアルキル１，４−ジヒドロニコチネートリボシド（「アルキルＮＡＲＨ」）があり、Ｒ１が水素から選択される場合（ＩＩ−Ｈａ）、１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチン酸がある。
【００２７】
特定の態様では、式（ＩＩ）を有する化合物は、下記式（ＩＩａ）を有するＮＡＲ誘導体、そのプロドラッグ、溶媒和物または塩にさらに誘導体化してもよい。
2018508543.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ’、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）および（ＩＩ−Ｈ）を有する化合物で上記に定義した通りである。
【００２８】
好ましい実施形態では、式（ＩＩ）を有する化合物のリボース部分のヒドロキシル基の自由水素は、ニコチン酸リボシド化合物のアセチル基（ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−）で置換して、式（ＩＩａ）を有するそのＮＡＲ誘導体、プロドラッグまたは塩、特に下記式（３）を有する、Ｒ１が水素である１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ニコチン酸（「ＮＡＲトリアセテート」または「ＮＡＲＴＡ」）を形成してもよい。別称として、すべて式（３）を有する１−（２’，３’，５’）−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ニコチン酸、または１−（３−カルボキシル−ピリジン−１−イル）−β−Ｄ−リボシド−２’，３’，５’−トリアセテート（「ＮＡＲトリアセテート」または「ＮＡＲＴＡ」、３）がある。
2018508543.tif 000012
【００２９】
特定の態様では、式（ＩＩ−Ｈ）を有する化合物は、下記式（ＩＩ−Ｈｃ）を有するＮＡＲＨ誘導体、そのプロドラッグ、溶媒和物または塩にさらに誘導体化してもよい。
2018508543.tif 000013
式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ’、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈ）および／または（ＩＩａ）を有する化合物で上記に定義した通りである。
【００３０】
好ましい一実施形態では、式（ＩＩ−Ｈ）を有する化合物のリボース部分のヒドロキシル基の自由水素は、１，４−ジヒドロピリジン化合物のアセチル基（ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−）で置換して、式（ＩＩ−Ｈｃ）を有するそのＮＡＲＨ誘導体、プロドラッグ、溶媒和物または塩、特に式（４）を有する化合物を形成してもよく、Ｒ１の選択によって、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される場合、アルキル２’，３’，５’−トリアセチル−１，４−ジヒドロニコチネートリボシド（「アルキルＮＡＲＨトリアセテート」）、別称アルキル１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチネート（「アルキルＮＡＲＨトリアセテート」）があり、さらにＲ１が水素から選択される場合、２’，３’，５’−トリアセチル−１，４−ジヒドロニコチン酸リボシド（「ＮＡＲＨトリアセテート」または「ＮＡＲＨ−ＴＡ」）、別称１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチン酸（「ＮＡＲＨトリアセテート」または「ＮＡＲＨ−ＴＡ」）、およびそれらの塩、溶媒和物、またはプロドラッグがある。
2018508543.tif 000014
式中、Ｒ１は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。
【００３１】
特に好ましい実施形態では、Ｒ１は水素（化合物４ａ）であり、２’，３’，５’−トリアセチル−１，４−ジヒドロニコチン酸リボシド（「ＮＡＲＨトリアセテート」または「ＮＡＲＨ−ＴＡ」、４ａ）、または１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチン酸、またはあるいは１−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）−β−Ｄ−リボシド−２’，３’，５’−トリアセテート（「ＮＡＲＨトリアセテート」または「ＮＡＲＨ−ＴＡ」、４ａ）とも呼ばれる。式（４ａ）の化合物は、本明細書に援用する国際公開第２０１５／０１４７２２号パンフレットに従い調製した。
【００３２】
Ｒ１が水素である式（４）を有する化合物（「ＮＡＲＨトリアセテート」、「ＮＡＲＨ−ＴＡ」、４ａ）はさらに、水素が塩対イオン、以下に限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムおよび同種のもので置き換えられた共役塩基の塩として存在してもよい。すべて本明細書に援用するＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，６６  Ｊ．ＰＨＡＲＭ．ＳＣＩ．１（１９７７）（およびそこに引用された参考文献）；およびＬ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｉｎ  ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ  ＰＨＡＲＭ．ＴＥＣＨ．ＶＯＬ．１３  ４５３（Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．１９９６）（およびそこに引用された参考文献）の最新版を参照されたい。
【００３３】
一実施形態では、（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）および（ＩＩ−Ｈｃ）から選択される式を有する化合物は、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）皮膚剤としての使用、または局所（ｔｏｐｉｃａｌ）皮膚製剤における使用を向上させると考えられるいくつかの特性を有する。たとえば、これらの化合物は、それらの還元型において親油性が増加する。
【００３４】
皮膚へのより効果的な局所（ｔｏｐｉｃａｌ）送達のためＮＲ、ＮＡＲ、ＮＭＮ、ＮＡＭＮ、ＮＲＨ、ＮＡＲＨの透過性を高める、これらの分子の形態は、本明細書に開示される。化学的透過促進剤は、角質層のバリア領域への薬物分配を増加させる、角質層のバリア領域における薬物拡散率を増加させる、または両方の組み合わせにより皮膚を通過する薬物透過を促進する（Ｔｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ：ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ，２０  ＳＫＩＮ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．ＰＨＹＳＩＯＬ．２７２（２００７））。多くの物質が皮膚透過性の可能性を有することが示されている。有用な透過促進剤として、以下に限定されるものではないが、以下のカテゴリー：アルコール（エタノール、ペンタノール、ベンジルアルコール、ラウリルアルコール、プロピレングリコールおよびグリセロール）、脂肪酸（リノール酸、オレイン酸およびラウリン酸）、アミン、エステル（酢酸エチル）、アミド、炭化水素、界面活性剤、テルペン、スルホキシド（ジメチルスルホキシド、すなわちＤＭＳＯ）およびリン脂質（レシチン）がある。本明細書に援用するＫ．Ｓ．Ｐａｕｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｄｅｒｍａｌ／ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，１  ＴＨＥＲ．ＤＥＬＩＶ．１０９（２０１０）（およびそこに引用された参考文献）を参照されたい。
【００３５】
ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）はさらに、たとえば、発育および／または成長プロセスを変化させる、遅延させるまたは加速させるために哺乳動物、植物、昆虫または微生物の発育および成長段階において適用してもよい。
【００３６】
別の実施形態では、本明細書に開示されたＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）は、その有益な作用を発揮できる皮膚に浸透するのにより効果的である。本明細書に記載のＮＲ、ＮＡＲ、ＮＭＮまたはＮＡＭＮの誘導体の場合も同様である。これらの誘導体のすべては、細胞および組織の生存と全体的な細胞および組織の健康とを改善すべく、細胞および組織におけるニコチンアミドアデニンヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の細胞内レベルを増加させると予想される。
【００３７】
別の実施形態では、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）は、たとえば、固体移植組織片、臓器移植片、細胞懸濁液、幹細胞、骨髄細胞等を含む、移植または細胞治療に有用な細胞を処理するのに使用してもよい。細胞または組織は、自家移植片、同種異系移植片、同種同系移植片または異種移植片でもよい。細胞または組織は、被検体への投与／埋め込み前に、投与／埋め込みと同時に、および／または投与／埋め込み後にＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）で処理してもよい。細胞または組織は、ドナー個体からの細胞の除去前に、ドナー個体からの細胞または組織の除去後のエキソビボで、あるいはレシピエントへの埋め込み後に処理してもよい。たとえば、ドナーまたはレシピエント個体は、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）で系統的に処理してもよいし、あるいはニコチンアミドリボシド、そのプロドラッグ、溶媒和物または塩で細胞／組織の一部を局所的に処理してもらってもよい。ある種の実施形態では、細胞または組織（またはドナー／レシピエント個体）は、たとえば、免疫抑制剤、サイトカイン、血管新生因子等、移植片生存を延長させるのに有用な１種または複数種の追加の治療薬で処理してもよい。
【００３８】
なお他の実施形態では、細胞は、たとえば、その寿命を長くするまたはアポトーシスを予防するため、インビボのＮＡＤ＋のレベルを増加させるＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）で処理してもよい。たとえば、主な実施形態では、細胞内ＮＡＤ＋のレベルを増加させるＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグまたは塩を含む）で皮膚または上皮細胞を処理することにより、皮膚を老化（たとえば、しわの発生、弾性の喪失等）から保護してもよい。本明細書に記載の方法に従い処理してもよい例示的な皮膚の悩みまたは皮膚状態は、炎症、太陽光損傷または自然老化と関連するまたはそれらにより引き起こされる障害または疾患を含む。たとえば、本組成物は、接触皮膚炎（刺激性接触皮膚炎およびアレルギー性接触皮膚炎を含む）、アトピー性皮膚炎（アレルギー性湿疹とも呼ばれる）、日光角化症、角化障害（湿疹を含む）、表皮水疱症疾患（天疱瘡（ｐｅｎｆｉｇｕｓ）を含む）、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、紅斑（多形紅斑および結節性紅斑を含む）、太陽または他の光源により引き起こされる損傷、円板状エリテマトーデス、皮膚筋炎、乾癬、皮膚癌および自然老化の作用の予防または処置に利用される。別の実施形態では、細胞内ＮＡＤ＋のレベルを増加させるＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグまたは塩を含む）は、治癒を促進するため、たとえば、第１度、第２度もしくは第３度熱傷および／または熱傷、化学熱傷もしくは電気熱傷を含む、創傷および／または熱傷の処置に使用してもよい。本製剤は、所望の結果をもたらすのに効果的な投与レジメンという状況において、本明細書にさらに記載されるような軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、マイクロエマルジョン、ゲル剤、溶液剤または同種のものとして皮膚または粘膜組織に局所（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）投与してもよい。
【００３９】
細胞内ＮＡＤ＋のレベルを増加させる１種または複数種のＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグまたは塩を含む）を含む局所（ｔｏｐｉｃａｌ）製剤はさらに、予防組成物、たとえば、化学予防組成物として使用してもよい。化学予防法に使用される場合、特定の個体における何らかの目視可能な状態の前に、影響を受けやすい皮膚を処置する。
【００４０】
上記の仮説のすべてにおいて、式（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）および（ＩＩ−Ｈｃ）を有する化合物は、皮膚および皮膚状態のケアまたは処置に使用してもよい。本明細書に記載するような式（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）および（ＩＩ−Ｈｃ）を有する化合物が示す全体的な作用および利点は、皮膚への送達の改善により向上し得る。一例では、本明細書に記載するような式（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）および（ＩＩ−Ｈｃ）を有する化合物が示す全体的な作用および利点は、経皮送達およびバイオアベイラビリティーの改善により向上し得る。
【００４１】
局所（ｔｏｐｉｃａｌ）製剤は、他のＮＡＤ＋前駆体またはインビボでＮＡＤ＋を増加させることができる化合物、以下に限定されるものではないが、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグまたは塩を含む）を含んでもよい。好ましい実施形態では、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）製剤は、記載されているようにＮＲトリアセテート（１）（すなわち「ＮＲＴＡ」）、ＮＲＨトリアセテート（２）（すなわち「ＮＲＨ−ＴＡ」）、ＮＡＲトリアセテート（３）（すなわち「ＮＡＲＴＡ」）およびＮＡＲＨトリアセテート（４ａ）（すなわち「ＮＡＲＨ−ＴＡ」）を含んでもよい。
【００４２】
局所（ｔｏｐｉｃａｌ）組成物中のＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）の有用な範囲として、組成物の総重量に対して約０．００１重量％〜約５０重量％がある。ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）の別の好適な範囲は、組成物の総重量に対して約０．１重量％〜約１０重量％である。ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）の別の好適な範囲は、組成物の総重量に対して約０．５重量％〜約５重量％である。ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）の別の好適な範囲は、組成物の総重量に対して約１重量％〜約２重量％である。
【００４３】
１種または複数種のＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）の経口製剤が企図されている。１種または複数種のＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）の有用な治療投与量は、以下に限定されるものではないが、ヒト個体で約１ｍｇ〜約５０００ｍｇに及んでもよい。別の好適な用量範囲は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇである。別の好適な用量範囲は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）は、それぞれ薬学的または栄養補助的に許容されるキャリアを含む医薬組成物または栄養補助食品組成物として経口または局所（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）用に製剤化してもよい。ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）を含む医薬組成物の一実施形態では、１種または複数種のＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体の好適なレベルは、組成物の総重量に対して約０．０１重量％〜約５０重量％に及んでもよい。ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）を含む医薬組成物の別の実施形態では、１種または複数種のＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体の好適なレベルは、組成物の総重量に対して約０．１重量％〜約１０重量％に及んでもよい。
【００４４】
ヒト皮膚は、より下の真皮層（真皮）の上にある表皮最上層（表皮）を含む。表皮は主にケラチノサイトで構成される。ケラチノサイトは底部で発育し上方に移動して常に置き換わる。古い死細胞が脱落すると置き換わるため、この層は常に再生される。表皮はメラノサイトをさらに含む。メラノサイトは一般に層の底部近くに位置し、色素メラニンを産生する。色素メラニンは皮膚の色に寄与してＵＶ保護を行う。表皮は、免疫系に関与する樹状（ランゲルハンス）細胞と、層の底部に見出される基底細胞とをさらに含む。表皮は扁平細胞をさらに含む。表皮層および真皮層は、幹細胞および毛胞をさらに含む。哺乳動物では、メラノサイトは、他の組織の中で脳、眼、耳および心臓にも分布する。
【００４５】
皮膚細胞は、記載したように、ＵＶ光による損傷、ＤＮＡ損傷および発癌による影響を受けやすい。加えて、正常な老化は、しわの形成、加齢によるしみ、皮膚の弾性の喪失、および浅いしわ、彫りの深いしわ、毛穴の開き、光損傷、鱗屑状態、剥離状態、乾燥状態、皮膚のたるみ、眼の周りの皮膚の腫れ、顎の周りの皮膚の腫れ、皮膚の張りの喪失、皮膚の緊張の喪失、バリア機能の喪失、変形からの皮膚の反発の喪失、変色、しみ、血色の悪さ、色素沈着過剰、角化症、角化亢進、弾力線維症もしくはコラーゲン分解を含む老化の他の徴候、ならびにセルライト、またはこれらの組み合わせに寄与する。
【００４６】
したがって、一実施形態では、１種または複数種のＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグまたは塩を含む）は、以下の通り、浅いしわ、彫りの深いしわ、毛穴の開き、加齢によるしみ、光損傷、鱗屑状態、剥離状態、乾燥状態、皮膚のたるみ、眼の周りの皮膚の腫れ、顎の周りの皮膚の腫れ、皮膚の弾性の喪失、皮膚の張りの喪失、皮膚の緊張の喪失、バリア機能の喪失、変形からの皮膚の反発の喪失、変色、しみ、血色の悪さ、色素沈着過剰、角化症、角化亢進、弾力線維症もしくはコラーゲン分解を含む老化の徴候、およびセルライト、またはこれらの組み合わせを改善するために使用してもよい。
【００４７】
１種または複数種のＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）を含む本発明の化粧品組成物または薬用化粧品組成物は、栄養補助的に許容されるキャリアと組み合わせて投与してもよい。こうした製剤中の活性成分は、１重量％〜９９重量％、またはあるいは、０．１重量％〜９９．９重量％を構成してもよい。
【００４８】
１種または複数種のＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）を含む本発明の局所（ｔｏｐｉｃａｌ）医薬組成物は、薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて投与してもよい。こうした製剤中の活性成分は、１重量％〜９９重量％、またはあるいは０．１重量％〜９９．９重量％を構成してもよい。
【００４９】
ある種の実施形態によれば、本明細書に開示された化粧品医薬組成物および／または局所（ｔｏｐｉｃａｌ）医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、または本明細書に援用するＬＶ．ＡＬＬＥＮ，ＪＲ．ＥＴ  ＡＬ．，ＡＮＳＥＬ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＤＯＳＡＧＥ  ＦＯＲＭＳ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ  ２７２（９ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  ２０１１）に記載されているような他の経皮送達系の形態で提供することができる。
【００５０】
経皮調製物は、透過促進剤と組み合わされた軟膏剤、クリーム剤またはゲル剤から形成してもよく、活性または医薬成分を系統的に送達するように設計される。
【００５１】
化粧品組成物および／または局所（ｔｏｐｉｃａｌ）医薬組成物として使用される他の好適な半固体形態として、ペーストおよびグリセロゼラチンがある。
【００５２】
他の実施形態では、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）および／または化粧品組成物は、本明細書に援用するＳＡＭＰＬＥ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＤＯＳＡＧＥ  ＦＯＲＭＳ（Ｂ．Ｎｉｃｋｅｒｓｏｎ  ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ２０１１）に記載されているような剤形によって調製することができる。
【００５３】
プテロスチブベンを含む局所（ｔｏｐｉｃａｌ）製剤はさらに、予防組成物、たとえば、化学予防組成物、または保護組成物、たとえば、細胞保護組成物中に使用してもよい。化学予防方法または細胞保護方法に使用される場合、特定の個体における何らかの目視可能な状態の前に、影響を受けやすい皮膚を処置する。
【００５４】
局所（ｔｏｐｉｃａｌ）プテロスチブベンの１つの有用な投与量範囲は、組成物の総重量に対して約０．１重量％〜約１０重量％である。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）プテロスチブベンの別の好適な投与量範囲は、組成物の総重量に対して約１重量％〜２重量％である。
【００５５】
プテロスチブベンの有用な経口治療投与量は、以下に限定されるものではないが、ヒト個体において約１ｍｇ〜約１０００ｍｇに及んでもよい。別の好適な用量範囲は約５ｍｇ〜約５００ｍｇである。別の好適な用量範囲は約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇである。プテロスチブベンは、それぞれ薬学的または栄養補助的に許容されるキャリアを含む医薬組成物または栄養補助食品組成物として製剤化してもよい。プテロスチブベンを含む医薬組成物の一実施形態では、プテロスチブベンの好適なレベルは、組成物の総重量に対して約０．１重量％〜約１０重量％に及んでもよい。
【００５６】
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用する場合、「１つの（ａ、ａｎ）」および「前記（ｔｈｅ）」の単数形は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き複数の指示対象を含む。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「栄養補助的に許容されるキャリア」および「薬学的に許容されるキャリア」という用語は、製剤の他の成分との適合性があり、使用者に有害でない任意のキャリア、希釈液または賦形剤を意味する。有用な賦形剤は、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、任意の許容可能な糖（たとえば、マンニトール、キシリトール）を含み、化粧品用途では油基剤が好ましい。
【００５８】
本明細書で使用する場合、「浸透促進剤」という用語は、数ある中でも、たとえば、ジメチルスルホキシド、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ＰＥＧ、尿素、ジメチルスルホキシド、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ＰＥＧ、尿素、ジメチルアセトアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、Ｓｐａｎ、Ｔｗｅｅｎ、レシチンおよび／またはテルペンを意味するまたは含む。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「ペースト」という用語は、軟膏剤より大きな割合の固体材料を含み、より粘稠にした調製物を意味する。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「グリセロゼラチン」という用語は、ゼラチン、グリセリン、水および活性または医薬成分を含む可塑性の塊を意味する。
【００６１】
本明細書で使用する場合、「軟膏」という用語は、１種または複数種の活性成分をその中に含ませたまたは融合させた（すなわち、製剤の他の要素と共に溶融し、一定に撹拌しながら凝固調製物を形成するため冷却した）軟膏基剤を含む半固体調製物を意味する。軟膏基剤は、油脂性または炭化水素基剤（たとえば、ペトロラタムまたはペトロラタム／ワックス組み合わせ）；水溶液の取り込みを可能にし、油中水型エマルジョン（たとえば、親水性ペトロラタム）が形成される、あるいは追加量の水溶液の取り込みを可能にする油中水型（たとえば、ラノリン）である吸収基剤；水または水溶液で希釈してもよい水中油型エマルジョンである水洗除去できる基剤（たとえば、親水軟膏、ＵＳＰ）；または油脂性要素を含まない水溶性基剤（たとえば、６００未満の平均分子量を有するＰＥＧを１，０００超の平均分子量を有するＰＥＧと組み合わせたポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）配合物）；および同種のものの形態であってもよい。
【００６２】
本明細書で使用する場合、「クリーム」という用語は、油中水型エマルジョンもしくは水中油型エマルジョンまたは別のタイプの水洗可能な基剤のいずれかに溶解または分散させた１種または複数種の活性薬または医薬を含む半固体調製物を意味する。一般に、クリーム剤は、皮膚などの表面に塗布／拡散される容易さおよび処置された表面から除去される容易さにより、軟膏剤から区別される。
【００６３】
本明細書で使用する場合、「ローション」という用語は、水性ビヒクルに固体材料を加えた懸濁液を意味する。一般に、ローション剤は、べたつき性が少なく、軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤より皮膚の大きな領域にわたり拡散性を増加させる。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「ゲル」という用語は、ゲル化剤の添加によりゼリー状にした水性液体ビヒクルに小および／または大分子を加えた分散体を含む半固体系を意味する。好適なゲル化剤は、以下に限定されるものではないが、合成巨大分子（たとえば、カルボマーポリマー）、セルロース誘導体（たとえば、カルボキシメチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）および天然ガム（たとえば、トラガントガム、カラギーナンおよび同種のもの）を含む。ゲル調製物は、活性または医薬成分が、目に見える境界を有さず液体ビヒクル中に均一に分散された単相のゲルの形態でも、あるいは凝集剤または活性もしくは医薬成分の小さい明確な粒子が液体ビヒクル中に分散される２相のゲルでもよい。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、他に記載がない限り、指定の（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６は１〜６個の炭素を意味する）炭素原子数を有する直鎖炭化水素、分岐鎖炭化水素または環状鎖炭化水素（シクロアルキル）を意味する。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルおよびシクロプロピルがある。最も好ましいのは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、特にエチル、エチルおよびイソプロピルである。
【００６６】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、他に記載がない限り、記載した数の炭素原子を有する安定なモノ不飽和もしくはジ不飽和の（不飽和は炭素−炭素二重結合（−ＣＨ＝ＣＨ−）を意味する）直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素基を意味する。例として、プロペニル（アリル）、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルならびにより高級な同族体および異性体がある。アルケンを代表する官能基として、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−およびＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−が例示される。
【００６７】
本明細書で使用する場合、「置換アルキル」または「置換アルケニル」という用語は、それぞれ１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている上記で定義した「アルキル」または「アルケニル」を意味する。置換基は、たとえば、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ≡Ｎおよび−ＮＯ２からなる群から選択してもよく、好ましくはハロゲンおよび−ＯＨから選択される。置換アルキルの例として、以下に限定されるものではないが、２，２−ジフルオロメチル、２−カルボキシシクロペンチルおよび３−クロロプロピルがある。
【００６８】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、他に記載がない限り、記載した数の炭素原子を有する安定な炭素−炭素三重結合を含むラジカル（−Ｃ≡Ｃ−）、分岐鎖または環状の炭化水素基を意味する。例としてエチニルおよびプロパルギルがある。
【００６９】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、他に記載がない限り、上記で定義したような指定の数の炭素原子を有するアルキル基が酸素原子を介して分子の残部に結合した基、たとえば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）ならびにより高級な同族体および異性体を意味する。好ましいのは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、特にエトキシおよびメトキシである。
【００７０】
本明細書で使用する場合、「カルバミル」または「カルバモイル」という用語は、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’を意味し、ＲおよびＲ’は、水素またはヒドロカルビル官能基から独立に選択されるか、あるいはＲおよびＲ’は一緒になって複素環を形成する。カルバミル基の例として、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２がある。
【００７１】
本明細書で使用する場合、「シアノ」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、他に記載がない限り、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
【００７２】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、他に記載がない限り、記載した数の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子とからなる安定な直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、窒素原子および硫黄原子は任意選択的に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残部とそれが結合しているフラグメントとの間を含め、ヘテロアルキル基のどの位置にあってもよく、さらにヘテロアルキル基中の最も遠位の炭素原子に結合していてもよい。例として、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３がある。たとえば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ３など、最大２個のヘテロ原子が連続していてもよい。
【００７３】
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、他に記載がない限り、一価のフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００７４】
本明細書で使用する場合、「ニトロ」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、他に記載がない限り、−ＮＯ２基を意味する。
【００７５】
本明細書で使用する場合、「（Ｃｘ〜Ｃｙ）ペルフルオロ」（ｘ＜ｙ）という用語は、最低ｘ個の炭素原子、および最大ｙ個の炭素原子を有し、すべての水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキル基を意味する。好ましいのは、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロであり、より好ましいのは−（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロであり、最も好ましいのは−ＣＦ３である。
【００７６】
本明細書で使用する場合、「芳香族」という用語は一般に、芳香族性（すなわち（４ｎ＋２）の非局在化したπ（パイ）電子を有する（ｎは整数である））を持つ１つまたは複数の多価不飽和環を有する炭素環または複素環をいう。
【００７７】
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、他に記載がない限り、１つまたは複数の環（典型的には１つ、２つまたは３つの環）を含む炭素環式の芳香族系を意味し、こうした環は、ビフェニルのようにペンダント状に一緒に結合していてもよいし、あるいはナフタレンのように縮合していてもよい。例として、フェニル、アントラシルおよびナフチルがある。好ましいのはフェニルおよびナフチルであり、最も好ましいのはフェニルである。
【００７８】
本明細書で使用する場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、他に記載がない限り、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなる非置換または置換された安定な単環式または多環式複素環式環系を意味し、窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は任意選択的に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化されていてもよい。複素環系は、他に記載がない限り、安定な構造を与える任意のヘテロ原子または炭素原子で結合していてもよい。
【００７９】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」または「複素芳香族」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、他に記載がない限り、芳香族性を有する複素環を意味する。同様に、「ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」という用語は、１〜３個の炭素のアルキレン鎖がヘテロアリール基に結合した官能基、たとえば、−ＣＨ２−ＣＨ２−ピリジルを意味する。「置換ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」という用語は、ヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル官能基を意味する。多環式ヘテロアリールは、縮合環を含んでもよい。例として、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび同種のものがある。多環式ヘテロアリールは、部分的に飽和された１つまたは複数の環を含んでもよい。例として、インドリン、テトラヒドロキノリンおよび２，３−ジヒドロベンゾフリルがある。
【００８０】
非芳香族複素環の例として、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドなどの単環式がある。
【００８１】
ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、特に２−および４−ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、特に２−ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、特に３−および５−ピラゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルならびに１，３，４−オキサジアゾリルがある。
【００８２】
多環式複素環は、芳香族多環式複素環および非芳香族多環式複素環の両方を含む。多環式複素環の例として、インドリル、特に３−、４−、５−、６−および７−インドリル；インドリニル；インダゾリル、特に１Ｈ−インダゾール−５−イル；キノリル；テトラヒドロキノリル；イソキノリル、特に１−および５−イソキノリル；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル；シンノリル；キノキサリニル、特に２−および５−キノキサリニル；キナゾリニル；フタラジニル；１，８−ナフチリジニル；１，４−ベンゾジオキサニル；クマリル；ジヒドロクマリル；ナフチリジニル、特に３，４−および１，５−ナフチリジニル；ベンゾフリル、特に５−、６−および７−ベンゾフリル；２，３−ジヒドロベンゾフリル；１，２−ベンズイソオキサゾリル；ベンゾチエニル、特に３−、４−、５−、６−および７−ベンゾチエニル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾチアゾリル、特に２−ベンゾチアゾリルおよび５−ベンゾチアゾリル；プリニル；ベンズイミダゾリル、特に２−ベンズイミダゾリル；ベンゾトリアゾリル；チオキサンチニル；カルバゾリル；カルボリニル；アクリジニル；ピロリジジニル；ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、特に１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；ならびにキノリジジニルがある。特に好ましいのは、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、１Ｈ−インダゾール−５−イルならびに１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルがある。
【００８３】
前述のヘテロシクリル部分およびヘテロアリール部分の列挙は、代表例であり、限定的でないことを意図する。
【００８４】
本明細書で使用する場合、「置換された」という用語は、他に記載がない限り、原子または原子団が、別の基に結合した置換基として水素に置き換わっていることを意味する。アリール基およびヘテロアリール基の場合、「置換された」という用語は、他に記載がない限り、任意の置換レベル、すなわちモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換（こうした置換が可能な場合）をいう。置換基は独立に選択され、置換は化学的に利用可能な、どの位置にあってもよい。
【００８５】
本明細書で使用する場合、「アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、他に記載がない限り、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン鎖がアリール基に結合した官能基、たとえば、−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニルを意味する。例として、アリール（ＣＨ２）−およびアリール（ＣＨ（ＣＨ３））−がある。本明細書で使用する場合、「置換アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、他に記載がない限り、アリール基が置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル官能基を意味する。好ましいのは、置換アリール（ＣＨ２）−である。同様に、本明細書で使用する場合、「複素環（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、他に記載がない限り、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン鎖が複素環式基に結合した官能基、たとえば、モルホリノ−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味する。本明細書で使用する場合、「置換ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」という用語は、ヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル官能基を意味する。
【００８６】
式（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）および（ＩＩ−Ｈｃ）を有する化合物の合成調製物
本発明は、式（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）および（ＩＩ−Ｈｃ）を有する単離された化合物をさらに包含する。「単離された化合物」という表現は、（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）および（ＩＩ−Ｈｃ）から選択される式を有する化合物の調製物、または（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）および（ＩＩ−Ｈｃ）から選択される式を有する化合物の混合物をいい、単離された化合物は、化合物の合成において使用した試薬および／または形成された副生成物から単離されている。「単離された」は、調製物が専門的に純粋（均一）であることを意味せず、調製物が治療に使用できる形態に配合するのに十分に純粋であることを意味する。好ましくは「単離された化合物」とは、（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）および（ＩＩ−Ｈｃ）から選択される式を有する化合物の調製物、または（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）および（ＩＩ−Ｈｃ）から選択される式を有する化合物の混合物であって、（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）および（ＩＩ−Ｈｃ）から選択される式を有する言及された化合物または化合物の混合物を、総重量の少なくとも１０重量パーセントの量で含む化合物の調製物または化合物の混合物をいう。好ましくは、調製物は、言及された化合物または化合物の混合物を、調製物の総重量の少なくとも５０重量パーセント；一層好ましくは、総重量の少なくとも８０重量パーセント；最も好ましくは、総重量の少なくとも９０パーセント、少なくとも９５パーセントまたは少なくとも９８重量パーセントの量で含む。
【００８７】
本発明の化合物および中間体は、濾過；液−液抽出；固相抽出；蒸留；再結晶；またはフラッシュカラムクロマトグラフィー、分取ＴＬＣ、ＨＰＴＬＣもしくはＨＰＬＣを含むクロマトグラフィーなどにより、それらの反応混合物から単離して標準的な技術により精製してもよい。（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）および（ＩＩ−Ｈｃ）から選択される式を有する化合物またはその塩の精製のための好ましい方法は、化合物または塩を溶媒から結晶化させて、好ましくは化合物またはその塩の結晶形態を形成することを含む。結晶化後、結晶化溶媒は、蒸発以外のプロセス、たとえば濾過またはデカントにより除去され、次いで結晶は、好ましくは純粋な溶媒（または純粋な溶媒の混合物）を用いて洗浄される。結晶化のための好ましい溶媒は、水；アルコール、特に最大４個の炭素原子を含むアルコール、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールならびにブタン−１−オール、ブタン−２−オールおよび２−メチル−２−プロパノール；エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサン；カルボン酸、たとえばギ酸および酢酸；炭化水素溶媒、たとえばペンタン、ヘキサン、トルエンおよびそれらの混合物；ならびにそれらの混合物、特に水性エタノールなどの水性混合物を含む。純粋な溶媒、好ましくは少なくとも分析グレード、一層好ましくは医薬品グレードが使用されることが好ましい。本発明のプロセスの好ましい実施形態では、生成物はこのように単離される。（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）および（ＩＩ−Ｈｃ）から選択される式を有する本発明の化合物またはそれらの塩およびそれらの医薬組成物では、（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）および（ＩＩ−Ｈｃ）から選択される式を有する化合物またはそれらの塩は、好ましくは結晶形態であるか、あるいは結晶形態から調製され、好ましくはこうしたプロセスに従い調製される。
【００８８】
上述の合成方法は、収束的合成戦略を反映する。したがって２つの要素を別々に合成し仕上げてから、２つの化合物を縮合またはカップリングして標的化合物を形成する。これらの収束的合成スキームにより、標的化合物の骨格の構築ステップと、官能基感受性を与えるための誘導可能な官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ）の誘導体化との整理が可能になり、および／または、前述の縮合またはカップリング反応を介した標的化合物の骨格の構築前あるいは後に官能基もしくは官能成分を導入することが可能になる。
【００８９】
本発明の化合物中、上述のプロセスに使用される中間体中、またはその前駆体中のある種の芳香族置換基は、置換基を導入または置き換えるための芳香族置換反応を利用することにより、または既存の置換基を修飾するための官能基変換を使用することにより、あるいはそれらの組み合わせにより、導入できることが当業者により理解されよう。こうした反応は、上述のプロセスの前あるいは直後に行ってもよく、本発明のプロセス態様の一部として含まれる。こうした手順の試薬および反応条件は、当該技術分野において公知である。利用してもよい特定の手順の例として、以下に限定されるものではないが、ニトロ化、ハロゲン化またはアシル化による芳香環の求電子的官能基化；たとえば接触水素化などによる還元によるニトロ基のアミノ基への変換；アミノ基またはヒドロキシル基のアシル化、アルキル化またはスルホニル化；中間体ジアゾニウム塩への変換、その後のジアゾニウム塩の求核置換またはフリーラジカル置換を介した、別の官能基によるアミノ基の置き換え；またはたとえば求核置換反応または有機金属触媒による置換反応を介した、別の基によるハロゲンの置き換えがある。
【００９０】
加えて、前述のプロセスでは、反応条件に感受性があると考えられる特定の官能基を保護基により保護してもよい。保護基は、本来ならば特定の反応を行うのに必要な条件と相性が悪いと思われる化学官能基の誘導体であり、反応が行われた後、最初の官能基を再生するために除去することができる。これにより官能基は「保護された」と見なされる。本発明の化合物の合成に使用される試薬のいずれかの構成成分である任意の化学官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）は、本発明の化合物の合成に化学保護基が有用である場合、任意選択的にそうした保護基で保護してもよい。当業者は、保護基が記号または別の方法で示されるとき、そうした基と、その選択的導入および選択的除去に使用できるプロセスとをどのように選択するかを知っている。保護基の選択および使用の方法は、化学文献に詳しく報告されているためである。化学保護基を選択、導入および除去するための技術は、たとえば、開示内容全体を本明細書に援用するＴＨＥＯＤＯＲＡ  Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ  ＆  ＰＥＴＥＲ  Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９）で確認することができる。
【００９１】
保護基の使用に加えて、感受性官能基を合成前駆体として中間体または最終生成物の所望の官能基に導入してもよい。この例として、芳香族ニトロ（−ＮＯ２）基がある。芳香族ニトロ基は、芳香族アミノ基の求核反応をまったく起こさない。一方で、ニトロ基は、大部分の他の官能基よりもニトロ基に選択的である穏和な条件下で容易にアミノ基に還元されるため、保護されたアミノ基の等価物として働き得る。
【００９２】
記載されたプロセスは、本発明の化合物を合成できる唯一の手段ではないこと、および極めて広いレパートリーの合成有機反応が本発明の化合物の合成に潜在的に利用可能であることが当業者により理解されよう。当業者は、適切な合成経路をどのように選択および実行するかを知っている。好適な合成方法は、ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ＆  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ  ｅｄｓ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９１）；ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＴＲＡＮＳＦＯＲＭＡＴＩＯＮＳ（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９６）；ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＴＲＡＮＳＦＯＲＭＡＴＩＯＮＳ  ＩＩ（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ＆  Ｒ．Ｊ．Ｋ．Ｔａｙｌｏｒ  ｅｄｓ．，２ｄ  ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  ２００４）；ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ  ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ＆  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ  ｅｄｓ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９８４）；ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ  ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＩＩ（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９６）；およびＪ．ＭＡＲＣＨ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ（４ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９２）などの参考出典を含む文献を参照することにより特定してもよい。
【００９３】
本発明の化合物または誘導体の塩
本発明の化合物は塩の形態をとってもよい。「塩」という用語は、本発明の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩（ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ｓａｌｔ）を包含する。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、他に記載がない限り、医薬品用途において有用性を与える範囲内の毒性プロファイルを有する塩をいう。
【００９４】
薬学的に許容される好適な酸付加塩は、無機酸から調製してもあるいは有機酸から調製してもよい。無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸がある。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族クラス；脂環式クラス；芳香族クラス；アリール基を有する脂肪族クラス；複素環式クラス；カルボン酸クラス；およびスルホン酸クラスから選択してもよく、その例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸がある。（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）および（ＩＩ−Ｈｃ）から選択される式を有する化合物の本例では、ピリジン基、またはアザインドールなどの縮合環ピリジンを含む化合物は、無機酸または強有機酸、たとえば、塩酸またはトリフルオロ酢酸の塩として単離することができる。（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）および（ＩＩ−Ｈｃ）から選択される式を有する化合物、すなわち、アミノ基を含む化合物の本例では、前記化合物は、無機酸または強酸、たとえば、塩酸またはトリフルオロ酢酸の塩として単離することができる。
【００９５】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩として、たとえば、アルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属の塩、たとえば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩を含む金属塩がある。薬学的に許容される塩基付加塩としてはさらに、塩基性アミン、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、トロメタミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）およびプロカインなどから作られる有機塩がある。
【００９６】
これらの塩はすべて、たとえば、（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）および（ＩＩ−Ｈｃ）から選択される式を有する化合物と適切な酸または塩基を反応させることにより、（Ｉａ）、（Ｉ−Ｈａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｈａ）、（ＩＩ−Ｈｂ）および（ＩＩ−Ｈｃ）から選択される式を有する、対応する化合物から従来の手段により調製してもよい。好ましくはこうした塩は結晶形態にあり、好ましくは好適な溶媒からのセール（ｓａｌｅ）の結晶化により調製される。当業者は、たとえば、本明細書に援用するＰ．Ｈ．ＳＴＡＨＬ  ＆  Ｃ．Ｇ．ＷＥＲＭＵＴＨ，ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ  ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ，ＡＮＤ  ＵＳＥ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２）に記載されているように、好適な塩形態をどのように調製および選択するかが分かる。
【００９７】
投与経路
本化合物は、任意の経路、以下に限定されるものではないが、経口投与、舌下投与、口腔内投与、点眼投与、経肺投与、直腸投与および非経口投与により投与しても、あるいは経口スプレーまたは鼻スプレー（たとえば、噴霧された蒸気、液滴または固体粒子の吸入）として投与してもよい。非経口投与は、たとえば、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、膣内投与、膀胱内（たとえば、膀胱への）投与、皮内投与、経皮投与、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与または皮下投与を含む。本発明の範囲内には、１種または複数種のＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）を制御製剤で患者の体内に点滴注入して、薬物の全身放出または局所放出が後で起こることも企図している。たとえば、薬物は、循環血中への放出を制御するためデポ剤に閉じ込めてもよい。
【００９８】
上述の方法は、以下の実施例と照らし合わせてさらに理解してもよい。各実施例では、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグまたは塩を含む）を使用してもよいことを意図している。
【実施例】
【００９９】
実施例１
一実施形態では、１種または複数種のＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグまたは塩を含む）を、化合物および／または医薬品のビヒクル経皮送達として使用してもよい。好ましい実施形態では、誘導体は、ＮＲＨトリアセテート（２）およびＮＡＲＨトリアセテート（４ａ）から選択される。
【０１００】
別の実施形態では、１種または複数種のＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグまたは塩を含む）、は、以下の通り、浅いしわ、彫りの深いしわ、毛穴の開き、加齢によるしみ、光損傷、鱗屑状態、剥離状態、乾燥状態、皮膚のたるみ、眼の周りの皮膚の腫れ、顎の周りの皮膚の腫れ、皮膚の弾性の喪失、皮膚の張りの喪失、皮膚の緊張の喪失、バリア機能の喪失、変形からの皮膚の反発の喪失、変色、しみ、血色の悪さ、色素沈着過剰、角化症、角化亢進、弾力線維症またはコラーゲン分解、およびセルライト、またはこれらの組み合わせを含む老化の徴候を改善するために使用してもよい。好ましい実施形態では、誘導体は、ＮＲＨトリアセテート（２）およびＮＡＲＨトリアセテート（４ａ）から選択される。
【０１０１】
別の実施形態では、１種または複数種のＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグまたは塩を含む）は、酒さ、皮膚炎、乾癬、アクネおよびＵＶによる損傷（たとえば、日焼けを含む）、またはこれらの組み合わせを含む皮膚損傷を処置するための方法に使用してもよい。好ましい実施形態では、誘導体は、ＮＲＨトリアセテート（２）およびＮＡＲＨトリアセテート（４ａ）から選択される。
【０１０２】
別の実施形態では、１種または複数種のＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）は、老化の徴候の予防に資するよう酸化ストレスの作用を低下させるために使用してもよい。好ましい実施形態では、誘導体は、ＮＲＨトリアセテート（２）およびＮＡＲＨトリアセテート（４ａ）から選択される。
【０１０３】
実施例２
一実施形態では、１種または複数種のＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨの誘導体（それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む）は、任意選択的にプテロスチブベンと組み合わせて使用してもよい。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）プテロスチブベンの１つの有用な投与量範囲は、組成物の総重量に対して約０．１重量％〜約１０重量％である。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）プテロスチブベンの別の好適な投与量範囲は、組成物の総重量に対して約１重量％〜２重量％である。好ましい実施形態では、誘導体は、ＮＲＨトリアセテート（２）およびＮＡＲＨトリアセテート（４ａ）から選択される。ＮＲＨトリアセテート（２）およびＮＡＲＨトリアセテート（４ａ）の有用な投与量範囲は、組成物の総重量に対して約０．１重量％〜約１０重量％である。
【０１０４】
本例では、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨを含む併用薬は、ＵＶによる炎症のモジュレーターとして機能し、たとえば、日焼けによる皮膚の淡色化、炎症および発赤を含む、ＵＶ／放射線による老化の徴候および損傷に影響を与える。
【０１０５】
さらに、別の実施形態では、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨを含む併用薬は、以下のアクネ、酒さ、乾癬、放射線皮膚病および創傷治癒と関連する発赤および炎症の処置に使用してもよい。好ましい実施形態では、誘導体は、ＮＲＨトリアセテート（２）およびＮＡＲＨトリアセテート（４ａ）から選択される。
【０１０６】
別の実施形態では、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨを含む併用薬は、以下の通り、浅いしわ、彫りの深いしわ、毛穴の開き、加齢によるしみ、光損傷、鱗屑状態、剥離状態、乾燥状態、皮膚のたるみ、眼の周りの皮膚の腫れ、顎の周りの皮膚の腫れ、皮膚の弾性の喪失、皮膚の張りの喪失、皮膚の緊張の喪失、バリア機能の喪失、変形からの皮膚の反発の喪失、変色、しみ、血色の悪さ、色素沈着過剰、角化症、角化亢進および弾力線維症を含む老化の徴候もしくはコラーゲン分解、またはこれらの組み合わせを改善させるために使用される。好ましい実施形態では、誘導体は、ＮＲＨトリアセテート（２）およびＮＡＲＨトリアセテート（４ａ）から選択される。
【０１０７】
別の実施形態では、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮＲＨまたはＮＡＲＨを含む併用薬は、以下の通り、皮膚のＤＮＡを修復する、皮膚のＤＮＡ修復を促進する、および／または、ＤＮＡ修復プロセスの促進を増強するために使用される。好ましい実施形態では、誘導体は、ＮＲＨトリアセテート（２）およびＮＡＲＨトリアセテート（４ａ）から選択される。
【０１０８】
実施例３
ヒト皮膚細胞の酸化損傷を予防するＮＲＨトリアセテート（２）およびＮＡＲＨトリアセテート（４ａ）処置
Ａ４３１ヒト類表皮細胞（ＡＴＣＣ  ＃  ＣＲＬ１５５５）を、培養に関する推奨に基づきＴ７５フラスコ内の１０％ＦＢＳおよび１％ＰｅｎＳｔｒｅｐを補充したＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ）で増殖させた。培地は、＞８０％コンフルエントに達するまで２〜３日毎に交換した。細胞を、細胞が剥がれるまで０．２５％トリプシンＥＤＴＡ溶液で２〜３分間トリプシン処理した。細胞を、アッセイ用にさらに増殖させスケールアップするため１：３の比でサブカルチャーした。細胞をトリプシン処理し、５，０００または１５，０００細胞の密度になるようにカウントし、９６ウェル透明底ブラックプレートの１ウェルあたり１００μＬの培地に播種した。インキュベーション中のエッジ効果を低減するため、プレート周辺の外側のウェルを播種しないままにしておき、代わりに培地で満たした。プレートを３７℃／５％ＣＯ２で加湿インキュベーターにて一晩インキュベートして、細胞が接着するのを確認した。ＮＲＨトリアセテート化合物（２）およびＮＡＲＨトリアセテート化合物（４ａ）を、８時間で培地を補充したあるいはＦＢＳを用いた条件下、３７℃／５％ＣＯ２の加湿インキュベーターにおいて、２４時間の前処理状態（過酸化水素を用いない）であるいは２０時間のインキュベーションのため１ｍＭの過酸化水素と共に、培地に表記の最終アッセイ濃度で加えた。各濃度を６回ずつ試験した。各アッセイにおいて適切な対照、すなわち化合物および過酸化水素を用いない細胞（細胞毒性なし；陰性対照）、化合物を用いないが、１ｍＭの過酸化水素の存在下の細胞（陽性対照）、ａｌａｍａｒ  ｂｌｕｅのみを含むウェル（ブランク）を維持した。
【０１０９】
インキュベーション後、プレートから培地を除去し、１００μＬの１×ａｌａｍａｒ  ｂｌｕｅ溶液を含み、血清およびフェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地で置き換えた。プレートを３７℃でさらに１〜４時間インキュベートし、続いてＦｌｅｘ  Ｓｔａｔｉｏｎ３プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（モレキュラーデバイス））でＥｘ／Ｅｍ＝５６０／５９０ｎｍにて読み取った。使用した検出方法：Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  ｂｌｕｅ（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ｃａｔ＃  Ｇ８０８０）。
【０１１０】
細胞生存率をグラフで示し、データは、陰性（非処置対照）細胞に対する所定のアッセイ条件状態下での１ｍＭのＨ２Ｏ２の細胞毒性率、または陽性（１ｍＭのＨ２Ｏ２）対照に対して計算された被検化合物の存在下での細胞保護作用で表した。
【０１１１】
トライアルＡ．こうして、上記のように、ＮＲＨトリアセテート（２）およびＮＡＲＨトリアセテート（４ａ）について、ヒト皮膚細胞の酸化損傷に対処するそれらの能力をアッセイした。Ａ４３１細胞を０．１ｍＭ、０．３ｍＭもしくは１ｍＭのＮＲＨトリアセテート（２）またはＮＡＲＨトリアセテート（４ａ）の存在下または非存在下、１ｍＭの過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）で２０時間処理した。図１に示すように、ＮＲＨトリアセテート（２）およびＮＡＲＨトリアセテート（４ａ）のすべての用量が、ヒト皮膚細胞への酸化損傷を和らげることができた。さらに、陽性対照と比較して明確な用量依存性の細胞保護作用が、ＮＲＨトリアセテート（２）で８８％の細胞保護作用、およびＮＡＲＨトリアセテート（４ａ）で７５％の細胞保護作用までそれぞれ観察された。
【０１１２】
トライアルＢ．図２に示すように第２の独立した試験においてトライアルＡの結果が再現された。この実験では陽性対照と比較してそれぞれ、ＮＲＨトリアセテート（２）は、１ｍＭで９４％の細胞保護作用を達成し、ＮＡＲＨトリアセテート（４ａ）は、１ｍＭで７０％の細胞保護作用を立証した。用量依存性の結果は、本実験においても両方の化合物で観察された。
【０１１３】
図３に両方の実験を一緒に含む合成グラフを示す。やはり用量依存性の作用が観察された。これらの結果から、ＮＲＨトリアセテート（２）およびＮＡＲＨトリアセテート（４ａ）はどちらも皮膚細胞の酸化損傷を防ぐことが明らかに示される。
【０１１４】
実施例４
ＮＡＲＨ（ＩＩ−Ｈ）、ＮＲＨ（Ｉ−Ｈ）、ＮＡＲ（ＩＩ）およびＮＲ（Ｉ）と比較した、ヒト皮膚細胞の酸化損傷を予防するＮＲトリアセテート（１）およびＮＡＲトリアセテート（３）の処理
Ａ４３１ヒト類表皮細胞を、１０％ＦＢＳおよび１％ＰｅｎＳｔｒｅｐを補充したＤＭＥＭで維持し、培地を８０％コンフルエントに達するまで２〜３日毎に交換した。細胞を０．２５％トリプシンＥＤＴＡ溶液を用いて回収し、１ウェルあたり５，０００細胞の密度になるようにカウントした９６ウェル透明底ブラックプレートに播種し、一晩接着させた。本化合物、ＮＲトリアセテート（１）、ＮＡＲトリアセテート（３）、ＮＡＲＨ（ＩＩ−Ｈａ）、ＮＲＨ（Ｉ−Ｈ）、ＮＡＲ（ＩＩ）およびＮＲ（Ｉ）を、３７℃／５％ＣＯ２で加湿インキュベーターにて過酸化水素を用いない２４時間の前処理下、所望の最終アッセイ濃度で加えた。前処理後、過酸化水素を１ｍＭの最終濃度で所望の濃度の被検化合物と共に加え、２４時間インキュベートした。各濃度を３回ずつ試験した。各アッセイにおいて適切な対照、すなわち化合物および過酸化水素を用いない細胞（細胞毒性なし；陰性対照）、化合物を用いないが、１ｍＭの過酸化水素の存在下の細胞（陽性対照）、ａｌａｍａｒ  ｂｌｕｅのみを含むウェル（ブランク）を維持した。
【０１１５】
インキュベーション後、プレートから培地を除去し、１００μＬの１×ａｌａｍａｒ  ｂｌｕｅ溶液を含むＰＢＳで置き換えた。プレートを３７℃でさらに１〜４時間インキュベートし、続いてＦｌｅｘ  Ｓｔａｔｉｏｎ３プレートリーダーでＥｘ／Ｅｍ＝５６０／５９０ｎｍにて読み取った。
【０１１６】
図４および５に示すように、１ｍＭのＨ２Ｏ２により引き起こされる酸化損傷に対して、０．０４ｍＭおよび０．２ｍＭのＮＲＨ（Ｉ−Ｈ）で＞４０％の細胞保護作用が観察された一方、ＮＡＲＨ（ＩＩ−Ｈ）の存在下で観察された細胞保護効果は２０％未満であった。ＮＡＲＨ（ＩＩ−Ｈ）およびＮＲＨ（Ｉ−Ｈ）はどちらも濃度が高くなると細胞毒性を示した。
【０１１７】
図６および７に示すように、１ｍＭのＨ２Ｏ２により引き起こされた酸化損傷に対して、０．０４ｍＭおよび０．２ｍＭのＮＡＲ（ＩＩ）で約４０％の細胞保護作用が観察された一方、ＮＲ（Ｉ）の存在下で用量依存性（＞４０％）の細胞保護効果が観察された。細胞毒性は５ｍＭのＮＡＲ（ＩＩ）で観察された一方、ＮＲ（Ｉ）は細胞毒性をまったく示さなかった。
【０１１８】
図８および９に示すように、１ｍＭのＨ２Ｏ２により引き起こされた酸化損傷に対して、用量依存性の細胞保護作用がＮＲＴＡ（１）およびＮＡＲＴＡ（３）で観察された。ＮＲＴＡ（１）およびＮＡＲＴＡ（３）の存在下で細胞毒性が観察されなかったのに対し、すべての被検化合物の中でＮＡＲＨ（ＩＩ−Ｈ）およびＮＲＨ（Ｉ−Ｈ）は、高濃度（５ｍＭ、１ｍＭのＮＲＨ（Ｉ−Ｈ）；５ｍＭ、１ｍＭおよび０．２ｍＭのＮＡＲＨ（ＩＩ−Ｈ））でＡ４３１細胞に細胞毒性があることが分かった。
2018508543.tif 000015
【０１１９】
実施例５
Ａ．トリアセチルニコチン酸リボシド（化合物３）の合成調製。
2018508543.tif 000016
冷却器を備えた乾燥した丸底フラスコにニコチン酸（４０．０ｇ、０．３２ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、続いてＨＭＤＳ（２０３．３ｍＬ、０．９７ｍｏｌ、３．０ｅｑ．）および触媒量の硫酸アンモニウム（約３０ｍｇ）を加えた。次いでこのサンプルを窒素の雰囲気下、加熱還流し、２４時間撹拌放置した。この溶液を室温まで放冷し、次いでＨＭＤＳを減圧下で除去してトリメチルシリルピリジン−３−カルボキシレート（６３．５ｇ、０．３２ｍｏｌ）を定量的収率で得、何ら追加の改変を行うことなくその後のステップに使用した。
【０１２０】
次いでトリメチルシリルピリジン−３−カルボキシレート（６３．５ｇ、３２４．９ｍｍｏｌ）を新たに蒸留したＤＣＥ（１００ｍＬ）に可溶化し、続いてテトラアセテートリボシド（１０８．６ｇ、３４１．２ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を単独添加し、次いでＴＭＳＯＴｆ（５８．８ｍＬ、３２４．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を一度に加えた。次いでこの溶液を４０℃に加熱し、Ｎ２の雰囲気下、一晩撹拌放置した。１Ｈ−ＮＭＲ解析により変換が終了したら、溶液を減圧下で濃縮して粘稠な油を得た。次いでこの油をジクロロメタン（約１００ｍＬ）に再可溶化し、次いで急速撹拌しながら水（約２００ｍＬ）を加えた。この撹拌二相溶液に、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液をゆっくりと加えて常にｐＨ＞４．０を保った。ｐＨが安定化し、ＮＡＲシリルエステルの完全な加水分解が示された後、溶液のｐＨをさらに６．０に調整した。次いで溶液を分液漏斗に移し、ジクロロメタンで洗浄した（３×２００ｍＬ）。有機抽出物を捨て、次いで水層を凍結乾燥してオフホワイトの固体を得た。この粗原料の１．０ｇのサンプルを取り出し、最小量のジクロロメタンに可溶化し、４０％ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃの溶離液を用いてバイオタージシステム（ｂｉｏｔａｇｅ  ｓｙｓｔｅｍ）でシリカゲルカラム精製により精製して４００ｍｇの化合物３を白色の結晶性固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ｐｐｍ  ９．２８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ａｒ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ），８．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ａｒ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，βＨ−１），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｈ−３），５．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｈ−２），４．８０−４．７７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），４．４４−４．４１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．０５（３Ｈ，ｓ，ＯＡｃ），２．０３（３Ｈ，ｓ，ＯＡｃ），１．９９（３Ｈ，ｓ，ＯＡｃ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ｐｐｍ  １７６．７，１７３．５，１７２．５，１６４．６（３ｘＯ＝Ｃ−ＣＨ３，ＣＯＯＨ），１４８．４（Ａｒ），１４３．７（Ａｒ），１４１．７（Ａｒ），１３３．０（Ａｒ），１２８．８（Ａｒ），９７．４（Ｃ−１），８２．３（Ｃ−３），７６．６（Ｃ−２），６９．７（Ｃ−５），６２．８（Ｃ−４），２０．３（Ｏ＝Ｃ−ＣＨ３），２０．０（Ｏ＝Ｃ−ＣＨ３），１９．９（Ｏ＝Ｃ−ＣＨ３）．
【０１２１】
Ｂ．１−（２’，３’，５’−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチン酸（化合物４ａ）の合成調製。
2018508543.tif 000017
ＮａＨＣＯ３（３４．２ｇ、４０７．１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を最小限のＨ２Ｏに溶解させ、続いてＮａ２Ｓ２Ｏ４（８５％、３３．４ｇ、１９１．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加えた。ＮＡＲトリアセテートトリフラート塩（４３．４ｇ、８１．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を最小限のＨ２Ｏに溶解させ、前の溶液に加え、３時間撹拌した。溶液の飽和および濃黄色が生じるまで追加のＮａＨＣＯ３および亜ジチオン酸塩（１：１ｍｏｌ：ｍｏｌ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ抽出し（３×５００ｍＬ）、有機層を、トリフラート対イオンを表すフッ素ピークが１９Ｆ  ＮＭＲで存在しなくなるまでブラインで抽出した。次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮して１９．００ｇ（６１％）の化合物４ａを黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ７．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ−ＨＣ＝Ｃ−ＣＯＯＥｔ），５．９３（ｄｑ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ−ＨＣ＝ＣＨ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），４．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），４．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ−ＨＣ＝ＣＨ），４．１６−４．１２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−５，Ｈ−５’），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２），２．０３（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），１．９９（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），１．９６（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ｐｐｍ  １７２．２，１７１．５，１７１．５，１７１．３（３ｘＯ＝Ｃ−ＣＨ３，ＣＯＯＨ），１４０．０（Ｎ−ＨＣ＝Ｃ−ＣＯＯＨ），１２６．８（Ｎ−ＨＣ＝ＣＨ），１０６．２（Ｎ−ＨＣ＝ＣＨ），１０１．６（Ｎ−ＨＣ＝Ｃ−ＣＯＯＨ），９４．２（Ｃ−１），８０．５（Ｃ−４），７２．３，７２．２（Ｃ−２，Ｃ−３），６４．５（Ｃ−５），２３．４（Ｎ−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２），２０．８，２０．６，２０．４（３ｘＯ＝Ｃ−ＣＨ３）．Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ９に対するＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ＋）計算値  ３８４．１２９５；実測値  ３８４．１３００．
【０１２２】
Ｃ．１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチン酸（化合物ＩＩ−Ｈａ）の合成調製。
2018508543.tif 000018
ＮａＯＭｅをＭｅＯＨ（１．３５ｍＬ、２３．８、ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）に溶かした２５％溶液を一度に全部、化合物４ａ（８．６８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１００ｍＬのＭｅＯＨに溶かした溶液に室温で加えた。３０分後、化合物４ａの脱保護は１Ｈ  ＮＭＲで終了していた。この溶液を濃縮して化合物ＩＩ−Ｈａナトリウム塩をオレンジ色の固体として定量的収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ｐｐｍ  ６．８６（ｂｒ  ｓ，１ｈ，Ｎ−ＨＣ＝Ｃ−ＣＯＯＨ），５．９１（ｄｑ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ−ＨＣ＝ＣＨ），４．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ−ＨＣ＝ＣＨ），４．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），３．８２−３．７７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），３．６０（ＡＢＸ，Ｊａｂ＝１２．５Ｈｚ，Ｊａｘ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），３．５５（ＡＢＸ，Ｊａｂ＝１２．５Ｈｚ，Ｊｂｘ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），２．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，Ｎ−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ｐｐｍ  １７７．１（ＣＯＯＨ），１３６．４（Ｎ−ＨＣ＝Ｃ−ＣＯＯＨ），１２６．１（Ｎ−ＨＣ＝ＣＨ），１０６．１（Ｎ−ＨＣ＝Ｃ−ＣＯＯＨ），１０４．８（Ｎ−ＨＣ＝ＣＨ），９４．９（Ｃ−１），８３．２（Ｃ−４），７０．８（Ｃ−２），７０．２（Ｃ−３），６１．７（Ｃ−５），２３．２（Ｎ−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２）．Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ６Ｎａに対するＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｎａ＋）計算値  ２８０．０７９７；実測値  ２８０．０７９４．
【０１２３】
本特許請求の範囲に記載された発明を説明する文脈において（特に特許請求の範囲の文脈において）「１つの（ａ、ａｎ）」および「前記（ｔｈｅ）」という用語ならびに同様の指示対象を使用する場合、本明細書に他に記載がない限りまたは文脈に明らかに矛盾する場合を除き、単数形および複数形の両方を包含するものと解釈すべきである。本明細書の値の範囲に関する記載は、他に記載がない限り、その範囲に包含される１つ１つの値を個々に言及するための簡便な方法としての役割を果たすことを単に意図しており、１つ１つの値は、本明細書に個々に記載されたかのように本明細書に組み込まれる。「約（ａｂｏｕｔ）」という用語の使用は、約±１０％の範囲で記載した値を超えるあるいは未満の値を説明することを意図する。他の実施形態では、そうした値は、約±５％の範囲で記載された値を超える値あるいは未満の値に及んでもよい。他の実施形態では、そうした値は、約±２％の範囲で記載された値を超える値あるいは未満の値に及んでもよい。他の実施形態では、そうした値は、約±１％の範囲で記載された値を超える値あるいは未満の値に及んでもよい。前述の範囲は、文脈から明らかになることを意図しており、それ以上の限定を意味しない。本明細書に記載の方法はすべて、本明細書に他に記載がない限りあるいは文脈に明らかに矛盾する場合を除き、任意の好適な順序で行ってもよい。本明細書に記載されるあらゆる例または例示的用語（たとえば、「など」）の使用は、単に本発明を分かりやすくことを意図しており、他に記載がない限り、本発明の範囲に限定を与えるものではない。本明細書の表現は、特許請求されていない任意の要素が本発明の実施に本質的であることを示すものと解釈すべきでない。
【０１２４】
前述の明細書において、本発明をその特定の実施形態との関連で記載し、説明のため多くの細部を提示してきたが、本発明は、追加の実施形態の余地があること、および本明細書に記載の細部の一部は、本発明の基本的な原理を逸脱することなく、かなり変化してもよいことが当業者には明らかにあるであろう。
【０１２５】
本明細書に引用する参考文献はすべて、その全体を援用する。本発明は、その精神または本質的属性を逸脱することなく他の特定の形態で実施してもよく、したがって、前述の明細書でなく、本発明の範囲を示す添付の特許請求の範囲を参照されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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