(57)【要約】  本発明は、クローン病の治療のためにブデゾニドを下部消化管に送達するための徐放医薬剤形に関するものである。当該剤形は、（ａ）不活性コア、（ｂ）３：１より大きい比率で糖および不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロース）からなる第１の層、および（ｃ）好ましくは腸溶コーティングである第２の遅延フィルムコーティングを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）不活性コア、
ｂ）その不活性コアを囲む第１の徐放糖基材層であって、その糖基材層は、ブデゾニド、水不溶性ポリマーおよび糖を含み、ここで、糖：水不溶性ポリマーの比率は３：１より大きいものである、
ｃ）前記徐放糖基材層を囲む第２の遅延放出フィルムコーティング、
を含む徐放医薬剤形。
【請求項２】
前記水不溶性ポリマーがエチルセルロースである請求項１に記載の徐放医薬剤形。
【請求項３】
前記糖基材層が、糖基材層の総重量の約５０から８０％の量で糖を含む、請求項１に記載の徐放医薬剤形。
【請求項４】
前記水不溶性ポリマーが糖基材層の総重量の約５から１５％の量で存在する、請求項１に記載の徐放医薬剤形。
【請求項５】
遅延放出フィルムコーティングがアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーを含む、請求項１に記載の徐放医薬剤形。
【請求項６】
ブデゾニドの量が６ｍｇから９ｍｇの範囲である、請求項１に記載の徐放医薬剤形。
【請求項７】
ブデゾニドが前記糖基材層の総重量の１５％から２５％の量で存在する、請求項１に記載の徐放医薬剤形。
【請求項８】
ブデゾニドが徐放医薬剤形の総重量の１．５％から３．５％の量で存在する、請求項１に記載の徐放医薬剤形。
【請求項９】
カプセル、サシェ剤またはパウチ当たりブデゾニド９ｍｇを含む、カプセル、サシェ剤またはパウチの形態での徐放剤形であって、
ここで、徐放医薬剤形は、ＵＳＰ装置ＩＩ中で０．１Ｎ  ＨＣｌ  １０００ｍＬ中２時間にわたり７５ｒｐｍに置き、次にｐＨ５．５の緩衝液に替える溶解の試験を行った場合に、次の溶解プロファイル：
ａ）２時間後に、全ブデゾニドの５％未満が放出される；
ｂ）３時間後に、全ブデゾニドの５％から１５％が放出される；
ｃ）４時間後に、全ブデゾニドの１５％から２０％が放出される；
ｄ）６時間後に、全ブデゾニドの３０％から４０％が放出される；
ｅ）８時間後に、全ブデゾニドの４０％から５０％が放出される；
ｆ）１０時間後に、全ブデゾニドの５０％以上が放出される：
を示し、そして、
ＵＳＰ装置ＩＩ中で０．１Ｎ  ＨＣｌ  １０００ｍＬ中２時間にわたり７５ｒｐｍにおき、次にｐＨ７．５の緩衝液に替える溶解の試験を行った場合に、次の溶解プロファイル：
ａ）２時間後に、全ブデゾニドの５％未満が放出される；
ｂ）３時間後に、全ブデゾニドの３０％から５０％が放出される；
ｃ）４時間後に、全ブデゾニドの４０％から６０％が放出される；
ｄ）６時間後に、全ブデゾニドの６５％から８５％が放出される；
ｅ）８時間後に、全ブデゾニドの８０％以上が放出される：
を示す徐放剤形。
【請求項１０】
クローン病の治療で使用される、請求項１または請求項９に記載の徐放医薬剤形。
【請求項１１】
回腸および／または上行結腸が関与する軽度ないし中等度のクローン病の臨床的寛解の維持で使用される、請求項１または請求項９に記載の徐放医薬剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下部消化管へのブデゾニドの送達のための新規な経口徐放医薬剤形に関するものである。本発明は、それの製造方法に関するものでもある。特に、本発明は、クローン病治療のために、ならびに回腸および／または上行結腸が関与する軽度ないし中等度のクローン病の臨床的寛解の維持のために下部消化管に送達するためのブデゾニドの医薬剤形に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ブデゾニドは、クローン病および潰瘍性大腸炎などの消化管の炎症疾患の治療に有効であった合成コルチコステロイドである。ブデゾニドの化学名は、１６，１７−（ブチリデンビス（オキシ））−１１，２１−ジヒドロキシ−，（１１−β、１６−α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンであり、それの化学構造は下記に示すものである。
【化１】
2018530535.tif 000002
【０００３】
ブデゾニドは、軽度ないし中等度の活動性クローン病の治療ならびに回腸および／または上行結腸が関与する軽度ないし中等度のクローン病の臨床的寛解の維持のためのカプセル組成物ＥＮＴＯＣＯＲＴ（登録商標）ＥＣとして米国で市販されている。ＥＮＴＯＣＯＲＴ（登録商標）ＥＣは３ｍｇカプセルとして入手可能であり、推奨の用量は１日１回経口摂取９ｍｇ、すなわち１回に３個のカプセルの経口摂取である。消化管の炎症疾患の治療には、小腸および結腸への標的薬物送達が必要である。
【０００４】
米国特許第５６４３６０２号には、糖質コルチコイドの第１の層でコーティングされたノンパレルシードおよび膜形成性水不溶性ポリマーもしくは水溶性ポリマーを含む組成物が開示されている。ノンパレルシード上に糖質コルチコイドを積層するのに使用される組成物は、そのような組成物中の膜形成ポリマーの割合が高いことから、フィルムコーティングを形成することが知られている。この層はさらに、アクリル酸ポリマーのようなアニオン性カルボン酸ポリマーでコーティングされている。当該特許は特に、実施例でブデゾニドを例示しており、ブデゾニド０．５から２ｍｇを含む徐放カプセルを製造している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、米国特許第５６４３６０２号に開示されたものなどのフィルムコーティングを形成せずに、３：１より高い比率で糖および水不溶性ポリマーを含む基材層を形成する場合であっても、ブデゾニドなどの水不溶性薬剤の放出が制御可能であることを見出した。この知見は、新規な基材層の主要成分である糖の水溶性を考慮すると驚くべきものである。糖基材層形成組成物が、不活性コア当たりより多くのブデゾニド粒子を積層する上で有用であることが見出されたことから、カプセル中に充填するのに必要な組成物の重量が低減された。９ｍｇブデゾニドであっても、不活性コア上の徐放コーティングとして製剤することができ、そのコートされたコアを簡便に１サイズの１カプセルに充填した。本発明は、患者が摂取するのに２個もしくは３個のカプセルが必要であり得る市販製品Ｅｎｔｏｃｏｒｔ（登録商標）ＥＣと対照的に１日用量のブデゾニドを含む１個のカプセルのような単一の単位剤形を提供する上でも有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、
ａ）不活性コア、
ｂ）その不活性コアを囲む第１の徐放糖基材層であって、その糖基材層は、ブデゾニド、水不溶性ポリマーおよび糖を含み、ここで、糖：水不溶性ポリマーの比率は３：１より大きいものである、
ｃ）前記徐放糖基材層を囲む第２の遅延放出フィルムコーティング、
を含む徐放医薬剤形を提供する。
【０００７】
本発明はまた、カプセル、サシェ剤またはパウチ当たりブデゾニド９ｍｇを含むカプセル、サシェ剤またはパウチの形態での徐放剤形であって、ＵＳＰ装置ＩＩ中で０．１Ｎ  ＨＣｌ  １０００ｍＬ中２時間にわたり７５ｒｐｍにおき、次にｐＨ５．５の緩衝液に替える溶解の試験を行った場合に、徐放医薬剤形が、次の溶解プロファイル：
ａ）２時間後に、全ブデゾニドの５％未満が放出される；
ｂ）３時間後に、全ブデゾニドの５％から１５％が放出される；
ｃ）４時間後に、全ブデゾニドの１５％から２０％が放出される；
ｄ）６時間後に、全ブデゾニドの３０％から４０％が放出される；
ｅ）８時間後に、全ブデゾニドの４０％から５０％が放出される；
ｆ）１０時間後に、全ブデゾニドの５０％以上が放出される：
を示し、そして、
ＵＳＰ装置ＩＩ中で０．１Ｎ  ＨＣｌ  １０００ｍＬ中２時間にわたり７５ｒｐｍにおき、次にｐＨ７．５の緩衝液に替える溶解の試験を行った場合に、次の溶解プロファイル：
ａ）２時間後に、全ブデゾニドの５％未満が放出される；
ｂ）３時間後に、全ブデゾニドの３０％から５０％が放出される；
ｃ）４時間後に、全ブデゾニドの４０％から６０％が放出される；
ｄ）６時間後に、全ブデゾニドの６５％から８５％が放出される；
ｅ）８時間後に、全ブデゾニドの８０％以上が放出される：
を示す徐放剤形を提供する。
【０００８】
この放出は、クローン病の治療および回腸および／または上行結腸が関与する軽度ないし中等度のクローン病の臨床的寛解の維持のために調整される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書における「不活性コア」という用語は、それが薬剤を含まないという点で薬理的に不活性であるコアを指す。本発明の徐放医薬剤形の不活性コアは、ノンパレルシードからなる。好ましい実施形態において、ノンパレルシードは、対称の円形、例えば球状または楕円形コアである。特定の実施形態において、ノンパレルシードは、糖の球体である。その糖の球体の径は７５０μｍ以下、好ましくは２５から３０メッシュサイズ（すなわち、７１０μｍから６００μｍ）である。
【００１０】
本発明者らは、驚くべきことに、糖および水不溶性ポリマーを３：１より大きい比率で含む不活性コアを囲む第１の徐放糖基材層が、ブデゾニドの放出のための徐放基材層を形成することを見出した。本明細書で使用される場合、糖という用語は、ショ糖を意味するものである。基材層形成組成物が、公知の従来のフィルム鋳造法によってそれについて試験を行った場合に、フィルムを形成することができないことから、その層は、「フィルム」ではなく「基材」と特徴付けることができる。不活性コア周囲の第１の徐放糖基材層は、ブデゾニド、水不溶性ポリマーおよび糖を含む。第１の徐放糖基材層における糖の量は、糖基材層の総重量の約５０％から８０％である。好ましい実施形態において、第１の徐放糖基材層における糖の量は、糖基材層の総重量の約６３％である。
【００１１】
第１の徐放糖基材層における水不溶性ポリマーの量は、糖基材層の総重量の約５％から２５％である。好ましくは、糖基材層における水不溶性ポリマーの量は、糖基材層の約５％から１５％、好ましくは、糖基材層の総重量の約１２％である。第１の徐放糖基材層における糖：水不溶性ポリマーの比率は、３：１より大きく、好ましくは３：１から６：１の範囲である。最も好ましくは、第１の徐放糖基材層における糖：水不溶性ポリマーの比率は５：１である。
【００１２】
本明細書における水不溶性ポリマーは、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレートから選択される。好ましくは、水不溶性ポリマーはエチルセルロースである。あるいは、エチルセルロースは、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）またはＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標）として用いることができる。ブデゾニドは、好ましくは微粉化ブデゾニドの形態で、徐放糖基材層形成組成物に組み込まれる。微粉化ブデゾニドは、好ましくは、約０．２μｍから２０μｍ、好ましくは０．５から１０μｍの範囲の粒径を有する。徐放医薬剤形におけるブデゾニドの量は、６ｍｇから９ｍｇの範囲である。好ましい実施形態において、徐放医薬剤形での量は６ｍｇである。別の好ましい実施形態において、徐放医薬剤形におけるブデゾニドの量は９ｍｇである。ブデゾニドは、糖基材層の総重量の約１０％から３０％、好ましくは約１５％から２５％の量で徐放糖基材層に組み込まれる。ブデゾニドは、徐放医薬剤形の総重量の１．５％から３．５％の量で存在する。本発明の徐放医薬剤形は、徐放糖基材層を囲む遅延放出フィルムコーティングも含む。遅延放出フィルムコーティングは、５より高いｐＨで可溶であるポリマー、例えばアクリル酸ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣ−Ｐ）、ＨＰＭＣ酢酸コハク酸（ＨＰＭＣ−ＡＳ）またはそれらの混合物を含む。好ましくは、遅延放出フィルムコーティングは、アクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーを含む。より好ましくは、アクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２，５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２，５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄである。特に好ましい実施形態において、遅延放出フィルムコーティングは、アクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーを含み、メタクリル酸およびアクリル酸エチルの１：１コポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５である。遅延放出フィルムコーティングにおけるアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーの量は、遅延放出フィルムコーティングの総重量の約５０％から７０％である。好ましい実施形態において、遅延放出フィルムコーティングにおけるメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー１：１の量は、遅延放出フィルムコーティングの総重量の約６２％である。
【００１３】
第１の徐放糖基材層ならびに第２の遅延放出フィルムコーティングは、さらに可塑剤を含むことができる。本発明の徐放医薬剤形で使用するのに好適な可塑剤は、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチルおよびクエン酸トリ−ｎ−ブチルまたはこれらの混合物からなる群から選択することができる。可塑剤は、徐放医薬剤形の総重量の５％から１０％の量で存在することができる。好ましくは、可塑剤は、糖基材層中で水不溶性ポリマーの７重量％から１５重量％の量で、そして遅延放出フィルムコーティング中でポリマーの５重量％から１５重量％の量で存在することができる。
【００１４】
本発明のコーティングコアは、さらに他の賦形剤を含むことができ、これらに限定されるものではないが、安定剤および／または湿潤剤（例えば、ポリソルベート８０ラウリル硫酸ナトリウム、セチルアルコール、オレイン酸アンモニウム）、消泡剤（例えば、シメチコン乳濁液）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリルまたはステアリン酸）、および流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素およびタルク）などがある。
【００１５】
本発明のブデゾニドの徐放医薬剤形は、カプセル、サシェ剤またはパウチであることができる。好ましい実施形態において、本発明のブデゾニドの医薬剤形はカプセルである。あるいは、コーティングコアを圧縮して錠剤とすることができる。
【００１６】
本発明の徐放医薬剤形は、小腸から大腸までの腸全体に徐々にブデゾニドを放出する。本発明の徐放医薬剤形は、ＵＳＰ装置ＩＩ中で０．１Ｎ  ＨＣｌ  １０００ｍＬ中２時間にわたり７５ｒｐｍにおき、次にｐＨ５．５の緩衝液に替える溶解の試験を行った場合に、次の溶解：
ａ）２時間後に、全ブデゾニドの５％未満が放出される；
ｂ）３時間後に、全ブデゾニドの５％から１５％が放出される；
ｃ）４時間後に、全ブデゾニドの１５％から２０％が放出される；
ｄ）６時間後に、全ブデゾニドの３０％から４０％が放出される；
ｅ）８時間後に、全ブデゾニドの４０％から５０％が放出される；
ｆ）１０時間後に、全ブデゾニドの５０％以上が放出される：
を示す。
【００１７】
本発明の徐放医薬剤形は、ＵＳＰ装置ＩＩ中で０．１Ｎ  ＨＣｌ  １０００ｍＬ中２時間にわたり７５ｒｐｍにおき、次にｐＨ７．５の緩衝液に替える溶解の試験を行った場合に、次の溶解：
ａ）２時間後に、全ブデゾニドの５％未満が放出される；
ｂ）３時間後に、全ブデゾニドの３０％から５０％が放出される；
ｃ）４時間後に、全ブデゾニドの４０％から６０％が放出される；
ｄ）６時間後に、全ブデゾニドの６５％から８５％が放出される；
ｅ）８時間後に、全ブデゾニドの８０％以上が放出される：
を示す。
【００１８】
本発明の徐放医薬剤形は、クローン病の治療および回腸および／または上行結腸が関与する軽度ないし中等度のクローン病の臨床的寛解の維持において有用である。
【００１９】
実施例
本発明の例の組成物について詳細に説明する。
【００２０】
実施例１
下記の例示的な実施例によって本発明の組成物について理解することが可能であるが、本発明の組成物は、当該具体的な例によっては決して限定されるものではない。
【００２１】
不活性コア：
不活性コア、好ましくは対称円形、例えば球形もしくは楕円形のコア、例えば約６００μｍから約７１０μｍ（＃２５から＃３０）の粒径範囲の糖の球体３００ｋｇを、流動床処置装置の生成物容器に入れる。
【００２２】
糖基材層組成物の製造：
糖基材層形成組成物は次の通りであり得る。
【表１】
2018530535.tif 000003
【００２３】
＊は、この例では、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ  １９ｋｇの形態で加えた。
【００２４】
クエン酸アセチルトリブチルを、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤに加える。ショ糖を水に溶かし、上記Ａｑｕａｃｏａｔ分散液を、このショ糖溶液に加える。ポリソルベート８０／水を、攪拌下に上記分散液に加える。これに、ブデゾニドを加え、攪拌する。この分散液をＡＳＴＭ８０＃篩（１８０μｍ）に通し、残りの量の水を加える。
【００２５】
徐放糖基材層の形成
糖の球体を、流動床処理装置の生成物容器に入れる。糖基材層形成組成物を、糖の球体上に、３９から４３℃で３．０から５．０ｇ／分の速度で噴霧する。流動床処理装置での噴霧完了後に、コーティング糖の球体を、ＬＯＤが２．０重量％以内となるまで４０から４５℃で乾燥させる。コーティング糖の球体をＡＳＴＭ３５＃篩（５００μｍ）で篩い分けして小さすぎる画分を除去し、ＡＳＴＭ２０＃篩（８５０μｍ）で篩い分けして大きすぎる画分を除去する。
【００２６】
徐放糖基材コーティングコアを、好適なブレンダー中でタルクと混合し、好適なトレー式乾燥機において６０±５℃で２４時間貯蔵させる。糖基材コーティングコアを冷却して室温とし、ＡＳＴＭ３５＃篩（５００μｍ）で篩い分けする。
【００２７】
乾燥により、糖基材層形成プロセスは、下記の組成を有する徐放糖基材層を形成する。
【表２】
2018530535.tif 000004
【００２８】
遅延放出コーティング懸濁液の調製
【表３】
2018530535.tif 000005
【００２９】
遅延放出コーティングのため、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ５５としてのメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー１：１をクエン酸トリエチルに加え、攪拌して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）分散液を形成する。ポリソルベート８０水溶液およびシメチコン乳濁液を、タルクおよび精製水とともにＥｕｄｒａｇｉｔ分散液に加える。この懸濁液を攪拌し、ＡＳＴＭ６０＃篩（２５０μｍ）で濾過する。
【００３０】
遅延放出コーティング層の形成
徐放糖基材コーティングコアを、流動床処理装置の生成物容器に入れる。遅延放出コーティング懸濁液を、２８から３２℃で３．０から５．０ｇ／分の速度で、糖基材コーティングコア上に噴霧する。噴霧完了後、コーティングコアを、ＬＯＤ範囲：０．２５から２．０重量％が達成されるまで３０から４０℃で乾燥させる。遅延放出コーティングコアをＡＳＴＭ１８＃篩（１ｍｍ）で篩い分けして大きすぎる画分を分離し、ＡＳＴＭ３５＃篩（５００μｍ）で篩い分けして小さすぎる画分を分離する。これらの遅延放出コーティングコアをタルクと混合し、ＡＳＴＭ１６＃篩（１．１８ｍｍ）で篩い分けし、回収する。
【００３１】
これらの遅延放出コーティングコアを、カプセル当たり９ｍｇブデゾニドとともに、サイズ「１」の硬ゼラチンカプセルシェルに充填する。
【００３２】
実施例２
９ｍｇ強度に比例した用量で賦形剤を用いて実施例１と同様のプロセスを用いてブデゾニドカプセル６ｍｇを製造し、サイズ「２」カプセルシェルに充填する。
【００３３】
実施例３
実施例１のブデゾニドの９ｍｇカプセルを、ＵＳＰ装置ＩＩ中で、７５ＲＰＭで２時間にわたり０．１Ｎ  ＨＣｌ  １０００ｍＬ中に置き、次に媒体をｐＨ５．５の緩衝液に替える。同様に、実施例１のブデゾニドの９ｍｇカプセルをｐＨ７．５での溶解について調べ、ここで、カプセルは、ＵＳＰ装置ＩＩ中で、７５ＲＰＭで２時間にわたり０．１Ｎ  ＨＣｌ  １０００ｍＬ中に置き、次に媒体をｐＨ７．５の緩衝液に替えた。指定の期間にわたり、画分を回収し、ブデゾニドについて分析した。各時間点での溶解パーセントを計算する。ｐＨ５．５およびｐＨ７．５での溶解プロファイルを、それぞれ表１および表２に示してある。
【００３４】
表１
【表４】
2018530535.tif 000006
【００３５】
表２
【表５】
2018530535.tif 000007
【国際調査報告】
2018530535.tif 000008
2018530535.tif 000009
2018530535.tif 000010