(57)【要約】本発明は、アプレミラストの中間体の改善された製造方法を提供する。本発明はまた、アプレミラストの改善された製造方法を提供する。本発明はまた、アプレミラストの新規な多形を提供する。本発明はまた、アプレミラストの新規な多形の医薬組成物を提供する。本発明はまた、プラントスケールで費用対効果の良い、頑健で、実行可能である、アプレミラストの新規な多形の製造方法を提供する。
2018516912.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Cで示されるアプレミラスト
【化１】
2018516912.tif 000005
化合物C
の改善された製造方法であって：
a) 有機溶媒中ジメチルスルホンおよび塩基で3-エトキシ-4-メトキシ-ベンゾニトリルを処理して、還元剤の存在下化合物A
【化２】
2018516912.tif 000006
化合物A
を得て、
b) 有機溶媒中キラル酸で化合物Aを処理して、化合物B 2-(-3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メタンスルホニル)-エタ-2-イルアミン・N-アセチル-L-ロイシン塩
【化３】
2018516912.tif 000007
化合物B
を得て、
c) 溶媒の存在下3-アセトアミドフタル酸無水物で工程b)を処理し、
d) それらの反応混合物からアプレミラストを単離すること
を含む、製造方法。
【請求項２】
還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項1に記載の製造方法。
【請求項３】
式Cで示されるアプレミラスト
【化４】
2018516912.tif 000008
化合物C
の製造方法であって：
a) 有機溶媒中N-アセチル L-ロイシンと化合物Aを反応させて、化合物B 2-(-3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メタンスルホニル)-エタ-2-イルアミン・N-アセチル-L-ロイシン塩
【化５】
2018516912.tif 000009
化合物B
を得て、
b) 溶媒の存在下3-アセトアミドフタル酸無水物で工程a)を処理し、アプレミラストを単離すること
を含む、製造方法。
【請求項４】
化合物Aの製造方法であって：
a) 有機溶媒中塩基の存在下ジメチルスルホンと3-エトキシ-4-メトキシ-ベンゾニトリルを反応させ、
b) 有機溶媒中還元剤で工程a)を処理し、
c) 式Aで示される化合物を単離する
工程を含む、製造方法。
【請求項５】
塩基が水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム-HMDS、ナトリウムHMDS、トリエチルアミンおよびジイソプロピルアミンなどである、請求項4に記載の製造方法。
【請求項６】
塩基がカリウム-HMDSである、請求項5に記載の製造方法。
【請求項７】
有機溶媒がメタノール、エタノール、n-ブタノール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチルである、請求項4に記載の製造方法。
【請求項８】
溶媒がメタノールである、請求項7に記載の製造方法。
【請求項９】
アプレミラストの安定なM型結晶。
【請求項１０】
水分含量が1％〜5％未満である、請求項9に記載のアプレミラストM型。
【請求項１１】
次の特性：
i) 図12に実質的に従う粉末X線回折（PXRD）パターン；
ii) 5.3、8.4、9.8、13.98、14.85、16.64、19.59、21.46、27.23±0.2°2θ値にピークを有する粉末X線回折（PXRD）パターン；
iii) 図13に実質的に従う熱重量分析（TGA）；
iv) 図14に実質的に従う示差走査熱量測定（DSC）サーモグラム
の少なくとも1つにより特徴付けられる、請求項9に記載のアプレミラストの安定なM型結晶。
【請求項１２】
アプレミラストのM型を製造する方法であって：
a) 少なくとも1つの溶媒とアプレミラストを接触させ；
b) 工程a)の混合物を加熱し；
c) 工程b)の混合物へ水を加え；
d) その後混合物を冷却し；そして
e) アプレミラストのM型を単離する
ことを含む、製造方法。
【請求項１３】
工程b)において、混合物を約30℃〜約60℃の温度に加熱する、請求項12に記載の製造方法。
【請求項１４】
工程c)において、混合物を約0℃〜約20℃の温度に冷却する、請求項12に記載の製造方法。
【請求項１５】
溶媒がアセトン、テトラヒドロフランおよびN,N-ジメチルホルムアミドからなる群より選択されるか；またはそれらの少なくとも2つの混合物である、請求項12に記載の製造方法。
【請求項１６】
アプレミラストのM型と1つ以上の医薬的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アプレミラスト（apremilast）の改善された製造方法を提供する。本発明はまた、アプレミラストの新規な多形およびそれらの製造方法および乾癬性関節炎の処置のための医薬組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍壊死因子アルファ（TNFα）は、単球およびマクロファージにより産生されるサイトカインである。それは、組織中の滑膜細胞およびマクロファージにおいて見られる。それは、多くの他の細胞タイプ、例えばCD4+リンパ球、NK細胞、好中球、マスト細胞、好酸球およびニューロンにより産生され得る。
【０００３】
アプレミラストは、TNFα阻害剤であり、米国では商品名OTEZLA（登録商標）の下で上市されている。アプレミラストは、乾癬性関節炎の処置に適応される。それはまた、特定の患者における中から重度のプラーク乾癬を処置するために用いられる。アプレミラストの化学構造を、次の化合物1に記載する。
【化１】
2018516912.tif 000003
化合物1
【０００４】
アプレミラストの外観は、白色から淡黄色の粉末である。原薬は、N-[2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミドのS-エナンチオマーである。
【０００５】
米国特許第8,242,310号（特許文献1）には、リチウムジメチルスルホン化合物と式(IV)で示されるベンゾニトリル化合物を反応させることにより式(I)で示されるアミン化合物を製造する方法が記載されている。本発明はまた、式Aで示される中間体の製造方法のおよびそれに続く工程におけるアプレミラストへの変換を提供する。
【０００６】
米国特許第7,427,638号（特許文献2）には、製剤としてアプレミラストのS-エナンチオマーおよびその製造方法が記載されている。
【０００７】
米国特許第7,893,101号および米国特許第8,093,283号（特許文献3、4）には、アプレミラストのA型、B型、C型、D型、E型、F型およびG型およびそれらの製造方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第8,242,310号
【特許文献２】米国特許第7,427,638号
【特許文献３】米国特許第7,893,101号
【特許文献４】米国特許第8,093,283号
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、アプレミラストの改善された製造方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、アプレミラストの新規な多形およびそれらの製造方法を提供する。特に、アプレミラストのこれらの多形は、プラントスケールで存続可能でかつ安定である。また本発明は、アプレミラストと1つ以上の医薬的に許容される添加剤を含む医薬組成物、および乾癬性関節炎の処置のためのそれらの使用を提供する。
【００１１】
本発明の一態様は、次の特性：
i) 図12に実質的に従う粉末X線回析パターン（PXRD）；
ii) 5.3、8.4、13.98、16.64、21.46、±0.2°2θ値にピークを有する粉末X線回折（PXRD）パターン；
iii) 図13に実質的に従う熱重量分析（TGA）；
iv) 図14に実質的に従う示差走査熱量測定（DSC）サーモグラム
の少なくとも1つにより特徴付けられる、アプレミラストのM型結晶を提供する。
【００１２】
一実施態様において、アプレミラストのM型結晶は、安定である。
【００１３】
本発明の別の一態様は、
a) 少なくとも1つの溶媒とアプレミラストを接触させ；
b) 工程a)の混合物を加熱し；
c) 水へ工程b)の混合物を加え；
d) 混合物を冷却し；そして
e) アプレミラストのM型結晶を単離する
ことを含む、アプレミラストのM型を製造する方法を提供する。
【００１４】
本発明の別の一態様は、アプレミラストのM型の結晶およびその製造方法を提供する。
【００１５】
本発明の別の一態様は、11.17、14.0、16.17、17.90および26.86±0.2°2θ値にピークを有するPXRDパターンにより特徴付けられるか；または図5に示すX線回析パターンにより特徴付けられる、アプレミラストのL型結晶を提供する。
【００１６】
本発明の別の一態様は、7.90、14.64、17.20、19.06および24.95±0.2°2θ値にピークを有するPXRDパターンにより特徴付けられるか；または図10に示すX線回析パターンにより特徴付けられる、アプレミラストのN型結晶を提供する。
【００１７】
本発明の別の一態様は、7.30、11.16、17.60および26.18±0.2°2θ値にピークを有するPXRDパターンにより特徴付けられるか；または図11に示すX線回析パターンにより特徴付けられる、アプレミラストのO型結晶を提供する。
【００１８】
本発明の別の一態様は、M型またはO型またはN型またはL型のアプレミラスト結晶と1つ以上の医薬的に許容される添加剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００１９】
本発明の別の一態様は、乾癬性関節炎の処置のためのこれらの多形の使用を提供する。
【００２０】
（発明の目的）
本発明の目的は、アプレミラストの中間体である、式(A)で示される化合物のラセミアミンの改善された製造方法を提供することである。
【００２１】
本発明の別の一目的は、式(A)で示されるラセミアミン化合物からのアプレミラストの改善された製造方法を提供することである。
【００２２】
本発明の別の一目的は、環境に優しく、生態系に優しく、実現可能で、費用対効果の良い方法によるアプレミラスの新規な製造方法を提供することである。
【００２３】
本発明の別の一目的は、より安定で、費用対効果の良い、プラントスケールで存続可能である、アプレミラストの新規な多形を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図1は、アプレミラストの示差走査熱量測定（DSC）を示す。
【図２】図2は、アプレミラストの熱重量分析（TGA）を示す。
【図３】図3は、アプレミラストの赤外分光分析（IR）を示す。
【図４】図4は、アプレミラストのX線粉末回折（XRPD）を示す。
【図５】図5は、アプレミラストのL型の粉末X線回析パターンを示す。
【図６】図6は、アプレミラストのL型のTGサーモグラムを示す。
【図７】図7は、アプレミラストのL型のDSCサーモグラムを示す。
【図８】図8は、アプレミラストのM型の粉末X線回折を示す。
【図９】図9は、アプレミラストのM型のTGサーモグラムを示す。
【図１０】図10は、アプレミラストのN型の粉末X線回析パターンを示す。
【図１１】図11は、アプレミラストのO型の粉末X線回析パターンを示す。
【図１２】図12は、アセトンおよび水により製造されたアプレミラストのM型の粉末X線回析パターンを示す。
【図１３】図13は、アセトンおよび水により製造されたアプレミラストのM型のTGサーモグラムを示す。
【図１４】図14は、アセトンおよび水により製造されたアプレミラストのM型のDSCサーモグラムを示す。
【図１５】図15は、アプレミラストのM型（25℃/60％RH/2M）の粉末X線回析パターンを示す。
【図１６】図16は、アプレミラストのM型（40℃/75％RH/2M）の粉末X線回析パターンを示す。
【図１７】図17は、アプレミラストのM型の結晶データを示す。
【図１７Ａ】図17Aは、50％熱楕円を有するアプレミラストのM型のOak Ridge Thermal Ellipsoid Plot（ORTEP）ダイアグラムを示す。
【図１７Ｂ】図17Bは、アプレミラストのM型のRietveldプロットを示す。
【図１７Ｃ】図17Cは、アプレミラストのM型の結晶構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、式Aで示される中間体を介するアプレミラストの改善された製造方法およびその製造方法を提供する。この中間体は、安く、費用対効果の良い、危険でない試薬を用いることにより製造される。本発明は、次の反応スキーム1におけるアプレミラスト（化合物C）の改善された製造方法を提供する。
【化２】
2018516912.tif 000004
【００２６】
本発明の一態様は、3-エトキシ-4-メトキシベンゾニトリルを有機溶媒中ジメチルスルホンおよび塩基と反応させる、工程-1において式(A)で示される化合物、すなわちラセミアミンを製造する方法を提供することである。反応マスを還元剤で処理して、式(A)で示されるラセミアミン化合物を得る。用いられる塩基は、当該技術分野で公知の無機または有機塩基である。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム-HMDS、ナトリウム-HMDS、トリエチルアミンおよびジイソプロピルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。この反応で用いられる有機溶媒は、メタノール、エタノール、n-ブタノール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチルおよびテトラヒドロフラン溶媒より選択され得る。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、DIBALなど、または当該技術分野で公知の任意の還元剤が用いられ得る。工程-1において、反応を約0〜65℃で行い得る。式(A)で示される化合物は、単離されたまたは単離されていない形態であり得る。式(A)で示される化合物は、当該技術分野で公知の溶媒または溶媒混合物を用いて再結晶され得る。
【００２７】
ラセミアミンは、そのキラル酸塩、すなわち式(B)で示される化合物に変換され得る。化合物Iの塩としては、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン、N-アセチル-ロイシン、フェニルエチルアミン、マンデル酸、酒石酸およびクエン酸と形成される塩が挙げられるが、これらに限定されない。アミン塩の製造のための好ましい酸は、N-アセチル-L-ロイシンである。この反応を、当該技術分野で公知の任意の水混和性または水非混和性溶媒中で行い得る。
【００２８】
本発明の別の一態様は、アミン塩からアプレミラスト、すなわち式(C)で示される化合物を製造する改善された方法を提供することである。溶媒もしくは溶媒混合物の存在下または酸性もしくは塩基性条件下3-アセトアミドフタル酸無水物とキラルアミン塩を反応させる。溶媒としては、水混和性または水非混和性溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸または無機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸など。
【００２９】
反応の完了後、得られた固体を有機溶媒または溶媒混合物で処理し得る。溶媒としては、ケトン、アルコール、炭化水素、エーテル、水、エステル、ニトリル、ハロ炭化水素およびアミド溶媒または当該技術分野で公知の水混和性または水非混和性溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
沈殿した最終化合物を、ケトン、アルコール、炭化水素、エーテル、水、エステル、ニトリル、ハロ炭化水素およびアミド溶媒または当該技術分野で公知の水混和性または水非混和性溶媒を含むが、これらに限定されない溶媒で処理し得る。
【００３１】
別の一態様において、本発明の方法により得られるアプレミラストを新規な多形に変換し得る。
【００３２】
本発明はまた、アプレミラストの新規な多形を提供する。
【００３３】
多形は、ある1つの化合物の異なる結晶形の発生であり、それは、いくつかの化合物およびコンプレックスの特性である。したがって、多形は、同じ分子式を共有する別個の固体であり、その上、各多形は、別個の物理特性を有し得る。したがって、ある1つの化合物は、各多形が異なる別個の物理特性、例えば異なる溶解性プロファイル、異なる融点温度および／または異なるX線回折ピークを有する、様々な結晶多形を生じさせ得る。結晶化の溶媒媒体および方法は、他のものに対して新しい塩または結晶形を得るのに重要な役割を果たす。
【００３４】
本発明は、保存期間を通じて安定であり、この製剤についてFDA基準下で臨床的に生物学的同等である、アプレミラストの新規な多形を提供する。
【００３５】
本発明はまた、アプレミラストのM型の結晶を提供する。アプレミラストのM型の結晶は、安定である。
【００３６】
本発明は、特定の温度にて、ケトン、エステル、炭化水素、アミド、ハロ炭素、アルコールおよびエーテル溶媒より選択される水混和性または水非混和性溶媒でアプレミラストを処理し得る、アプレミラストの新規な多形の製造方法を提供する。得られる固体をろ過し、洗浄し、より高い温度で乾燥する。処理された溶媒は、本明細書に記載の1つの溶媒または溶媒混合物において、水、アセトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、N-メチルピロリドン、酢酸エチル、n-ヘキサン、n-ヘプタン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、N,N'-ジメチルホルムアミド、N,N'-ジメチルアセトアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルより選択され得る。本発明の製造方法において用いられる温度は、-5〜100℃であり得る。
【００３７】
得られた固体を、種々の技術、例えば熱重量分析、示差走査熱量測定、水分含量、粉末X線回折、および利用可能な手順のある文献において周知な他の利用可能な分析技術により分析する。
【００３８】
本発明は、アプレミラストの新しい安定な多形を提供する。これらの多形は、いずれのスケールにおいて安定で、存続可能である。より具体的には、M型として示されるアプレミラストの新規な多形は、ICHおよびUSPガイドラインに従って長期間安定である。
【００３９】
アプレミラストのM型は、様々な媒体、例えば水、塩酸、酢酸緩衝液および種々のpHのリン酸緩衝液において良好な溶解性を有する。
【００４０】
多形または薬物投与形態に関する用語「安定な」は、多形または投与単位の化学的および物理的完全性、ならびに必要に応じて、微生物汚染に対する保護を維持する投与単位の能力を指す。
【００４１】
アプレミラストのM型は、図15および図16に示すように、一定期間種々の条件セット、例えば温度25℃〜40℃、湿度（RH）5％〜75％において安定である。
【００４２】
アプレミラストの新規な多形の製造方法は、すべてのスケールで実現可能であり、有害な化学物質および溶媒の使用を回避する。アプレミラストのM型のこの製造方法は、環境に優しく、費用対効果の良く、グリーンでおよび産業上利用可能である。
【００４３】
本発明に用いられる溶媒のモル当量は、アプレミラスト当量によって変化する。
【００４４】
本発明において、アプレミラスト中の水分含量は、約0.1％〜約6.0％の範囲である。この結晶性固体多形の単離を、先行技術で公知の従来技術、例えばろ過、濃縮および蒸発などにより行う。
【００４５】
本発明において、出発物質として用いられるアプレミラストは、当該技術分野で公知の方法により得られる。したがって、米国特許第6,962,940号または米国特許第7,427,638号により製造されるアプレミラストが、本発明のアプレミラストの新規な多形の製造のための出発物質として用いられ得る。
【００４６】
本発明の別の一態様によれば、次の特性の少なくとも1つにより特徴付けられるアプレミラストの安定なM型結晶が提供される：
i) 図8およびまたは図12に記載のように5.3、8.4、9.8、13.98、14.85、16.64、19.59、21.46、27.23±0.2°2θ値にピークを有する粉末X線回析パターン；
ii) 図13に示す熱重量分析曲線（TGA）；
iii) 図14に示す示差走査熱量測定（DSC）サーモグラム。
【００４７】
（分析方法）
1) 粉末X線回折（PXRD）
PANalytical X'Pert粉末回折計を用いて、Cu Kα充填管（45 kV 40 mA）をX線源として用いて室温でX線粉末回析パターンを測定した。3.5°〜40°の範囲において2θ連続走査モードでデータ収集を行った。
【００４８】
結晶研究のために、CuKα放射（λ=1.5418Å）を用いてブラッグ-ブレンターノ幾何学（Bragg-Brentano geometry）において操作するBruker D8 Advance回折計で293(2）KにてアプレミラストのM型のPXRDデータを収集した。単斜晶単位格子を生じるプログラムEXPO 2014においてNTREORコードを用いて、PXRDパターンにインデックスを付けた。単位格子の容積および密度を考慮して、単位格子中の式単位の数は、Z = 2と判明した。FOXで擬似フォークト（pseudo-Voigt）ピークプロファイル関数を用いるPXRDデータのLe-Bail法により、単位格子パラメーター（図17、17Aおよび17B）および空間群（P21）割当てを検証した。プログラムFOXに実装されているシミュレーテッドアニーリング手法（並列焼き戻しモード）を用いるモンテカルロ探索に基づく直接空間における構造モデルの全体最適化により構造解析を行った。GSASプログラムを用いて行った、Rietveld法のためのM型の構造モデルとして最良の解析（すなわち、最も低いRwpを有する構造）を用いた。M型の最終Rietveldプロットは、観察されたP-XRDプロファイルと計算された粉末パターンの間に良好な一致を示した。
【００４９】
2) 熱重量分析
Pyris 1 TGA PERKIN ELMER測定ユニットを用いて熱重量分析を行った。2〜5 mgの試料を開放系の白金パンに入れ、10℃/分の昇温速度で乾燥窒素雰囲気中30℃から250℃に加熱する。
【００５０】
3) 示差走査熱量測定
Diamond DSC PERKIN ELMER示差装置を用いて示差走査熱量測定を行った。2〜3 mgの試料を圧着したアルミニウムパンに入れ、10℃/分の昇温速度で乾燥窒素雰囲気中25℃から300℃に加熱する。
【００５１】
4) 水分含量
カール・フィッシャー自動滴定装置Metrohm Titrandoを当該技術分野で公知の方法に従って水分含量の検出に用いた。
【００５２】
5) 核磁気共鳴
溶媒としてCDCl3中400 MHzにてBruker NMR装置を用いてH1NMRおよび13CMRを行った。
【００５３】
6) 赤外分光分析
純粋な液体試料または固体試料物質のKBr中分散を用いて、Spectrum 400を用いてIR分光分析を行った。
【００５４】
7) 質量分析
温度プログラムに供した試料の質量測定をWatersで得た。
【００５５】
アプレミラストの記載される新規な多形は、乾癬または乾癬関連障害を処置するための特定の投与形態で医薬組成物として用いられ得る。
【００５６】
本発明によるアプレミラストの新規な多形の医薬製剤は、1つ以上の医薬的に許容される担体または添加剤、例えば結合剤、賦形剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤またはそれらの組合せ、ならびに適宜他の治療剤を含む。活性成分を含有する医薬製剤は、所期の投与方法に適した任意の形態であり得る。例えば経口用に用いられるとき、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁剤、分散性の散剤または顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を製造し得る。
【００５７】
本発明の製剤において用いるための結合剤は、医薬製剤において一般的に用いられる結合剤を含む。本発明による使用のための結合剤の例としては、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む）、グリコール、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、多糖（アラビアゴム、トラガント、グアー、アルギネートおよびデンプンを含む）、トウモロコシデンプン、α化デンプン、修飾トウモロコシデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリエチレングリコール、それらの組合せなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本発明の製剤において用いるための賦形剤または希釈剤は、医薬製剤において典型的に用いられる賦形剤または希釈剤を含む。本発明による使用のための賦形剤または希釈剤の例としては、糖、例えばラクトース、デキストロース、グルコース、スクロース、セルロース、デンプンおよび炭水化物誘導体、多糖（デキストレートおよびマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトールおよびソルビトールを含む）、シクロデキストリン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、微結晶セルロース、それらの組合せなどが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の好ましい実施態様において、賦形剤または希釈剤は、ラクトース、微結晶セルロース、またはそれらの組合せである。いくつかのタイプの微結晶セルロースが、本明細書に記載の製剤における使用に適しており、例えば、AvicelTMタイプ：PH101、PH102、PH103、PH105、PH112、PH113、PH200、PH301、および他のタイプの微結晶セルロース、例えばケイ酸化微結晶セルロースからなる群より選択される微結晶セルロースである。いくつかのタイプのラクトースが、本明細書に記載の製剤における使用に適しており、例えば、無水乳糖、乳糖一水和物、ラクトースfast flo、直打用無水乳糖および修飾乳糖一水和物からなる群より選択されるラクトースである。
【００５９】
本発明の製剤において用いるための崩壊剤は、医薬製剤において一般的に用いられる崩壊剤を含む。本発明による使用のための崩壊剤の例としては、デンプン、クレー、アルギネートおよびガムおよび架橋デンプン、セルロースおよびポリマー、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クロスポビドン、寒天および関連ガム、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、Veegum HV、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアーガム、それらの組合せなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
本発明の製剤において用いるための界面活性剤は、医薬製剤において一般的に用いられる界面活性剤を含む。本発明による使用のための界面活性剤の例としては、医薬製剤において一般的に用いられるイオン性および非イオン性界面活性剤または湿潤剤、例えばエトキシル化ヒマシ油、ポリグリコール化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体、モノグリセリドまたはそのエトキシル化誘導体、ジグリセリドまたはそのポリオキシエチレン誘導体、ドキュセートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、コール酸またはその誘導体、レシチン、リン脂質、それらの組合せなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
本発明の製剤において用いるための滑沢剤は、医薬製剤において一般的に用いられる滑沢剤を含む。本発明による使用のための滑沢剤の例としては、炭酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、タルク、ヒュームド二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、微結晶セルロース、デンプン、鉱油、ワックス、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、それらの組合せなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
添加剤として一般的に用いられる他のポリマーとしては、メチルセルロース（MC）、エチルセルロース（EC）、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、メチルヒドロキシエチルセルロース（MHEC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（NaCMC）などが挙げられるが、これらに限定されない。これらのポリマーは、単独または様々な組合せで、本発明の製剤の制御放出を含むが、これに限定されない複数の目的に役立ち得る。
【００６３】
本発明を以下の実施例を参照することにより更に説明するが、実施例は本発明の範囲を何ら制限するものではない。
【実施例】
【００６４】
実施例1-工程-I：2-(-3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メタンスルホニル)-エタ-2-イルアミンの製造方法：
2 L丸底フラスコに、300 mLのテトラヒドロフランを入れ、続いて32 gのジメチルスルホンを入れた。この反応マスを15〜20分間0℃で冷却した。冷却後、カリウム-ヘキサメチルジシラザンを加え、続いて20 mLのテトラヒドロフランを加えた。反応マスを1時間0〜5℃で撹拌した。撹拌後、30 gの3-エトキシ-4-メトキシベンゾニトリルを90 mlのテトラヒドロフランに溶解させ、上記反応マスに加えた。反応マスを30分間撹拌した。撹拌後、23 gの水素化ホウ素ナトリウムを加え、続いてテトラヒドロフランおよび酢酸を加え、全反応マスを2時間0〜5℃で撹拌した。反応の完了後、水酸化ナトリウム溶液をそれに加え、30分間撹拌した。反応マスを温め、3〜4時間60〜62℃で更に加熱した。反応の完了後、反応溶液を30分間室温まで放冷した。層を分離した。水層を酢酸エチルで処理し、有機層を塩酸で処理した。溶液を撹拌した。層を分離した。有機層を20％水酸化ナトリウム溶液で処理し、固体を沈殿させた。固体をろ過し、洗浄し、50℃で乾燥させ、更に30.2 gの材料を取出した。
【００６５】
工程-II：2-(-3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メタンスルホニル)-エタ-2-イルアミン・N-アセチル-L-ロイシン塩の製造方法：
500 ml丸底フラスコに、200 mLのメタノールを加え、続いて20 gの2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メタンスルホニル)-エタ-2-イルアミンを加えた。反応マスを撹拌し、76 gのN-アセチル-L-ロイシンを加え、反応マスを撹拌した。反応マスを2時間60〜65℃で加熱した。加熱後、反応マスを室温で冷却し、それを室温で3〜4時間撹拌した。スラリーをろ過した。30 mlのメタノールで洗浄し、材料を取出し、真空下2時間45℃で乾燥させた。収量：14.36 g。更に、この材料をメタノールで精製する。
【００６６】
工程-III：アプレミラストの製造方法：
250 ml丸底フラスコに、50 mlの酢酸を入れ、続いて10 gの2-(-3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メタンスルホニル)-エタ-2-イルアミン・N-アセチル-L-ロイシン塩を入れ、それを室温で数分間撹拌した。その後、4.82 gの3-アセトアミドフタル酸無水物を加え、反応マスを11〜12時間80〜90℃で加熱した。溶媒を真空下除去し、酢酸エチルを加え、続いて炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。層を分離した。有機層を洗浄し、溶媒を真空下蒸発させた。蒸留残渣に、90 mlのエタノールおよび30 mlのアセトンを加え、それを2時間室温で撹拌した。固体を沈殿させた。固体をろ過し、エタノールで洗浄した。材料を取出し、真空下より長い時間60℃で乾燥させた。収量：6.41 g。当該技術分野で公知の溶媒または溶媒混合物を用いてこの材料を結晶化する。
【００６７】
実施例2-工程-I：2-(-3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メタンスルホニル)-エタ-2-イルアミンの製造方法：
フラスコに、5 Lのテトラヒドロフランを入れ、続いて1.06 kgのジメチルスルホンを入れた。この反応マスを25〜30分間0℃で冷却した。冷却後、1M カリウム-ヘキサメチルジシラザンを加え、続いて10 Lのテトラヒドロフランを加えた。反応マスを1時間0〜10℃で撹拌した。撹拌後、1 kgの3-エトキシ-4-メトキシベンゾニトリルを 2 Lのテトラヒドロフランに溶解させ、上記反応マスに加えた。反応マスを30分間撹拌し、冷却した。冷却後、0.433 kgの水素化ホウ素ナトリウムを加え、続いてテトラヒドロフランおよび5 Lの酢酸を加え、全反応マスを3〜4時間0〜10℃で撹拌した。反応の完了後、水酸化ナトリウム溶液をそれに加え、45分間撹拌した。反応マスを温め、3〜4時間60〜65℃で更に加熱した。反応の完了後、反応溶液を30分間室温まで放冷した。層を分離した。合わせた有機層をHCl水溶液で処理し、水を濃縮した塊に加えた。水層を酢酸エチルで処理した。最後に、水酸化ナトリウム溶液を水層に加え、固体を沈殿させた。固体をろ過し、水で洗浄し、50℃で乾燥させ、更に1.0 kg（65％）の材料を取出した。
【００６８】
工程-II：2-(-3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メタンスルホニル)-エタ-2-イルアミン・N-アセチル-L-ロイシン塩の製造方法：
フラスコに、10 Lのメタノールを加え、続いて1 kgの2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-l-(メタンスルホニル)-エタ-2-イルアミンを加えた。反応マスを撹拌し、0.38 kgのN-アセチル-L-ロイシンを加え、反応マスを撹拌した。反応マスを2〜3時間60〜70℃で加熱した。加熱後、反応マスを室温で冷却し、それを室温で3〜4時間撹拌した。スラリーをろ過し、1.5 Lのメタノールで洗浄した。湿潤ケーキを適量のメタノールおよび水で洗浄した。材料を取出し、真空下2時間45℃で乾燥させた。収量：0.60 kg（73.5％）。
【００６９】
工程-III：アプレミラストの製造方法：
フラスコに、5 Lの酢酸を入れ、続いて1 kgの2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メタンスルホニル)-エタ-2-イルアミン・N-アセチル-L-ロイシン塩を入れ、それを室温で数分間撹拌した。その後、0.482 kgの3-アセトアミドフタル酸無水物を加え、反応マスを11〜12時間75〜90℃で加熱した。反応マスを冷却する。溶媒を真空下除去し、酢酸エチルを加え、続いて炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。層を分離した。炭素の酢酸エチル中のスラリーを上記反応マスに加えた。撹拌し、塊をろ過する。有機層を酢酸エチルで洗浄し、溶媒を真空下蒸発させた。残渣に、5 Lのアセトンを加え、40〜50℃に加熱する。澄明な溶液をミクロン紙によりろ過する。溶液を一部蒸留させ、6 Lのメタノールをそれに加えた。溶液にアプレミラストを種晶添加する。固体を沈殿させた。スラリーを3〜4時間室温で撹拌し、ろ過し、メタノールで洗浄する。材料を取出し、真空下より長い時間50〜60℃で乾燥させた。収量：0.75 gm（72.8％）。
【００７０】
H1NMRデータは、(CDCl3) δ: 1.471, t, 3H; 2.264, s, 3H; 2.884, s, 3H; 3.851, s, 3H; 3.73-3.77, dd, 1H; 4.08-4.13, q, 2H; 4.52-4.58, dd, 1H; 5.85-5.89, dd, 1H; 6.83-8 .75, m, 6H; 9.461, s, 1Hである。C13MRデータは、(CDCl3) δ 14.58, 24.84, 41.51, 48.38, 54.27, 55.81, 64.38, 111.30, 112.26, 114.99, 118.08, 120.17, 124.80, 135.99, 137.47, 148.48, 149.58, 167.36, 169.07, 169.36である。DSCは159.14℃である。
【００７１】
実施例3-アプレミラストのL型の製造方法：
2L丸底フラスコに、10.3 gのアプレミラストを加え、続いて14 mLのN,N-ジメチルホルムアミドを加えた。反応温度を90℃に上げ、30分間撹拌した。撹拌後、反応マスを30分間30〜40℃で撹拌した。500 mlの蒸留水をゆっくり加え、9〜10時間室温で撹拌した。撹拌後、得られた固体をろ過し、100 mlの水で洗浄した。固体を8時間45℃で乾燥させた。収量：9.6 gm、水分含量：0.651％。図5、6および7とそれぞれ同一の粉末X線回析パターン、TGサーモグラムおよびDSCサーモグラムが得られた。
【００７２】
実施例4-アプレミラストのM型の製造方法：
2L丸底フラスコに、10 gのアプレミラストを加え、続いて10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドを加えた。反応温度を80℃に上げ、10分間撹拌した。撹拌後、反応マスを25〜30℃に冷却し、500 mlの水を滴下した。スラリーを一晩25℃で撹拌した。固体を真空下ろ過し、真空下15〜20時間45℃で乾燥させた。収量：8.5 g。水分含量：3〜3.28％。図8および9とそれぞれ同一のP-X線回折およびTGAデータが得られた。
【００７３】
実施例5-アプレミラストのN型の製造方法：
500 ml丸底フラスコに、4 gのアプレミラストを加え、続いて10 mLのクロロホルムおよび155 mLのシクロヘキサンを加えた。反応マスを26〜27時間25〜30℃で撹拌し、固体を生じさせた。0.2 gのアプレミラストを種晶添加し、固体材料をろ過した。固体を真空下10分間室温で乾燥させ、その後真空で14〜15時間45℃で乾燥させた。収量：3.1 g。DSCデータ：155.98〜157.72℃。図10とそれぞれ同一の粉末X線回析パターンが得られた。
【００７４】
実施例6-アプレミラストのO型の製造方法：
100 ml丸底フラスコに、3 gのアプレミラストを加え、続いて5 mLのN-メチルピロリドンを加え、60℃に5分間加熱した。固体材料を室温でろ過した。ろ液を約24時間近く-5〜-10℃で凍結中ゆっくり蒸発させた。沈殿をろ過し、真空オーブン中4時間45℃で乾燥させた。乾燥生成物を7時間45℃で更に乾燥させた。収量：1.49 g。図11とそれぞれ同一の粉末X線回析パターンが得られた。
【００７５】
実施例7-アプレミラストのM型の製造方法：
500 ml丸底フラスコに、100 mlのアセトンを入れ、続いて25 gのアプレミラストを加え、45℃〜55℃で加熱して、澄明な溶液を形成させた。この澄明な溶液をろ紙によりろ過し、アセトンで洗浄した。別のフラスコに、DM水を取り、より低い温度に冷却した。上記アセトン溶液を冷却した水にゆっくり加えた。添加後、反応マスを14〜21時間より低い温度で維持した。固体を沈殿させ、ろ過し、DM水で洗浄し、真空下45℃未満で乾燥させた。固体の収量は21.5 gであった。図12、13および14とそれぞれ同一の粉末X線回析パターン、TGおよびDSCサーモグラムが得られた。
【００７６】
実施例8-アプレミラストのM型の製造方法：
500 ml丸底フラスコ、100 mlのアセトン水溶液を入れ、続いて25 gのアプレミラストを加え、45℃〜55℃で加熱して、澄明な溶液を形成させた。この澄明な溶液をろ紙によりろ過し、アセトンで洗浄した。別のフラスコに、DM水を取り、より低い温度に冷却した。上記アセトン溶液を冷却した水にゆっくり加えた。添加後、反応マスを14〜18時間より低い温度で維持した。固体を沈殿させ、ろ過し、500 mlのDM水で洗浄し、真空下45℃未満で乾燥させた。収量：21 g。
【００７７】
実施例9-アプレミラストのM型の製造方法：
500 ml丸底フラスコに、100 mlのアセトンを入れ、続いて20 gのアプレミラストを加え、45℃〜50℃で加熱して、澄明な溶液を形成させた。この澄明な溶液を冷却した。別のフラスコにおいて、水を冷却し、上記反応溶液を加えた。スラリーを形成した。得られたスラリーを7〜10時間10℃〜15℃で撹拌した。固体をろ過し、水で洗浄し、10〜15時間乾燥させた。生成物を15 g得た。
【００７８】
実施例10-アプレミラストのM型の結晶構造：
アプレミラストのM型の結晶構造を高分解能X線回析パターンから得た。非対称単位は、1単位のアプレミラストおよび1モルの水からなる（図17A）。水分子は、分離して存在し、補助的相互作用によりアプレミラストの-OMe基へ水素結合する（図17C）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
2018516912.tif 000024
【図１６】
2018516912.tif 000025
【図１７】
2018516912.tif 000026
【図１７Ａ】
2018516912.tif 000027
【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【国際調査報告】
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2018516912.tif 000031
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