(57)【要約】本発明者らは、図３に示されている、式Ｉにより与えられる化合物、又はその薬学的に許容される塩、並びにそれらの製剤、並びに、癌を治療するための、それらの化合物及び製剤の使用方法を提供する。【選択図】  なし
2018530595.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018530595.tif 000258
により与えられる、化合物又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ又はフェニルであり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ若しくは−ＣＨ３であり；
Ｒ３は−Ｈであり；
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成し；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ又は−ＣＨ３であり；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、
【化２】
2018530595.tif 000259
（式中、Ｒ６は、フェニル、−ＣＨ３、シクロプロピル、
【化３】
2018530595.tif 000260
である）であり；
ｎは０〜１であり；
ｍは１〜２であり；
Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、又はｎが０であれば存在せず；
Ｒ８は、−ＣＦ３、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｉ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ若しくは
【化４】
2018530595.tif 000261
であるか、又はＲ８と環Ａとを接続する結合が二重結合であり、Ｒ８はＣＨ２であり；
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ又は−ＣＦ３であり；
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−フェニルであり；
Ｘ１及びＸ２は、いずれもＣであるか、又は一方がＣであり他方がＮであり；
【化５】
2018530595.tif 000262
は、単結合又は二重結合を表し；
環Ａは、フェニル又はシクロヘキシルである）。
【請求項２】
化合物が、式（ＩＩ）：
【化６】
2018530595.tif 000263
により与えられる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３又はフェニルであり；
Ｒ２は、−Ｈ若しくは−ＣＨ３であり；
Ｒ３は−Ｈであり；
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成し；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ又は−ＣＨ３であり；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、
【化７】
2018530595.tif 000264
（式中、Ｒ６は、フェニル、−ＣＨ３、シクロプロピル若しくは
【化８】
2018530595.tif 000265
である）であり；
ｍは１〜２であり；
ｎは０〜１であり；
Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、又はｎが０であれば存在せず；
Ｒ８は、−ＣＦ３、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＯＣＦ３であり；
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ又は−ＣＦ３であり；
Ｘ１及びＸ２は、いずれもＣであるか、又は一方がＣであり他方がＮである）。
【請求項３】
Ｒ１０が−Ｈである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
【化９】
2018530595.tif 000266
が、単結合を表す、請求項１又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
環Ｂがフェニルである、請求項１、３又は４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘ１及びＸ２が炭素である、請求項１、３、４又は５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が−ＣＦ３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ｍが１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が−Ｈである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｘ１及びＸ２が、いずれもＣである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４が−Ｈである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
ｎが１である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ７が−Ｈである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ９が−Ｈである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ８が−ＣＦ３である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ４が−Ｆである、請求項１〜１０又は１２〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ８が−Ｃｌである、請求項１〜１４、１６又は１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、
【化１０】
2018530595.tif 000267
である、請求項１〜１５、１７又は１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
ｍが２であり、Ｒ８及びＲ９が、存在する場合、メタ位又はパラ位にある、請求項１〜７又は９〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
前記化合物が：
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（フルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（クロロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
４，４’−（（１Ｓ，１’Ｓ）−（（１，１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１，７−ジイル−７−カルボニル））ビス（アザンジイル））ビス（エタン−１，１−ジイル））二安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ヨードベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（（４−ニトロフェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−アミノベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（（４−アミノフェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（（２−フルオロエトキシ）メチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（（４−（フルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（（４−メチレンシクロヘキシル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（３−フルオロプロピル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（３−フルオロプロピル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（３−フルオロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（３−フルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（６−（フルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（３−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（６−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（１−シアノシクロプロピル）カルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（６−（ジフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−ビニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（６−（ヒドロキシメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；及び
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
前記化合物が：
（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；
（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３，５−ジクロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（２−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−メチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−メチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（２−メチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−エチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−３−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−３−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
メチル（Ｓ）−２−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；
（Ｓ）−２−（４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）フェニル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）フェニル）酢酸；
４−（１−（６−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸；
４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸；
４−（１−（１−（４−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−クロロベンジル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
４−（（１−（４−クロロベンジル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）メチル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（１−（６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸；
４−（（Ｓ）−１−（６−メチル−１−（（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）ピコリン酸；
（Ｓ）−６−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）ニコチン酸；
（Ｓ）−４−（１−（４−（４−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（４−（３−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（４−（２−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（シアノカルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（フェニルスルホニル）カルバモイル）フェニル）エチル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（フラン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−シクロプロピルフェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−（６−エチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；及び
（Ｓ）−４−（１−（６−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2018530595.tif 000268
の構造を有する、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
式（ＩＶ）：
【化１２】
2018530595.tif 000269
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（２−フルオロベンゾイル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエートである、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
７−（（（Ｓ）−１−（４−カルボキシフェニル）エチル）カルバモイル）−１−（３−ヨードベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール１−オキシドである、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
患者に、請求項２７に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、癌を治療する方法。
【請求項２９】
前記癌が、膵臓癌、腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、非小細胞性肺癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、卵巣癌、子宮頸癌、膀胱癌又は乳癌である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記癌が、三種陰性乳癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
癌を治療する医薬を製造するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３２】
前記癌が、膵臓癌、腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、非小細胞性肺癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、卵巣癌、子宮頸癌、膀胱癌又は乳癌である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
癌を治療するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３４】
前記癌が、膵臓癌、腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、非小細胞性肺癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、卵巣癌、子宮頸癌、膀胱癌又は乳癌である、請求項３３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１５年１０月１６日に出願された米国特許仮出願第６２／２４２，７３４、及び２０１５年１０月１６日に出願された米国特許仮出願第６２／２４２，７４８号に対する優先権を主張する。それらの特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景】
【０００２】
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、炎症の主な伝達物質である。ＰＧＥ２は、炎症誘発性免疫応答に急激に優位に作用する；しかし腫瘍微小環境の規模が持続すると、腫瘍随伴マクロファージ（ＴＡＭ）、Ｔｒｅｇ細胞及び骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）を含む複数の免疫抑制細胞の蓄積を促進し、活性を亢進させ、結果として腫瘍免疫エスケープを促進する（Ｋａｉｄｉ  Ａ，ら、Ｄｉｒｅｃｔ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｂｙ  ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｆａｃｔｏｒ（ＨＩＦ）−１  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ＨＩＦ−１  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｕｒｉｎｇ  ｈｙｐｏｘｉａ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２００６年、６６：６６８３〜６６９１頁；Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  Ｙら、ＣＯＸ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｌｔｅｒｓ  ｔｈｅ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｍ２  ｔｏ  Ｍ１  ｉｎ  ＡＰＣｍｉｎ／＋  ｍｏｕｓｅ  ｐｏｌｙｐｓ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、２０１１年、３２：１３３３〜１３３９頁；Ｍａｈｉｃ  Ｍら、ＦＯＸＰ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２５＋  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ａｎｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ａ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１１年、１７７：２４６〜２５４頁；Ａｄａｍｓ  ＪＬら、Ｂｉｇ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｆｏｒ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｅ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ、２０１５年、ｄｏｌ：１０．１０３８／ｎｒｄ４５９６）。
【０００３】
ＰＧＥ２のシグナル伝達は、４種類１セットのＥＰ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４）により媒介され、これらは、異なる細胞系譜で、異なるシグナル伝達経路に連結する。蓄積された証拠から、ＥＰ４によるｃＡＭＰ値の上昇は、免疫細胞において免疫抑制を引き起こす一次シグナルであることが実証されている（Ｙｏｋｏｙａｍａ  Ｕら、Ｔｈｅ  ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ  ＥＰ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ、２０１３年、６５：１０１０〜１０５２頁）。宿主免疫細胞におけるＰＧＥ２−ＥＰ４シグナル伝達の腫瘍促進活性を指し示す、背景としてＡＰＣｍｉｎ変異を有する野生型動物と比較して、マウスにおけるＥＰ４のノックアウトにより腫瘍形成の遅延が示された（Ｍｕｔｏｈ  Ｍら、Ｉｎｖｏｌｖｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ＥＰ（４）  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２００２年、６２：２８〜３２頁）。選択的ＥＰ４受容体アンタゴニストは、様々な前臨床腫瘍モデルにおいて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで癌細胞増殖に影響を与えずに、腫瘍の進展を遅くすることが一貫して示されている（Ｙａｎｇら、Ｈｏｓｔ  ａｎｄ  ｄｉｒｅｃｔ  ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｒｏｆｏｕｎｄ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＥＰ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２００６年、６６：９６６５〜９６７２頁；Ｍａｏ  Ｙら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  ｅ２−ｂｌｏｃｋｓ  ｔｈｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｙｅｌｏｉｄ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｒｅｃｏｖｅｒｓ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２０１４年、２０：４０９６〜４１０６頁）。
【０００４】
これらの結果から、ＰＧＥ２／ＥＰ４シグナル伝達の抑制は、癌及び他の慢性的炎症性疾患、例えば多発性硬化症及び関節リウマチにおける、治療的価値を有し得ることが示唆される。したがって、ＰＧＥ２／ＥＰ４シグナル伝達を抑制することが可能である新規な化合物に対する必要性が存在する。
【概要】
【０００５】
本明細書に記載されているのは、新規なＥＰ４アンタゴニストである。本明細書に記載されているＥＰ４アンタゴニストは、癌又は慢性的炎症性疾患、例えば多発性硬化症及び関節リウマチを含む、ＥＰ４シグナル伝達関連疾患を治療するための、さらなる開発に適用可能になり得る。
【０００６】
本明細書に記載されている化合物は、例として、また限定されないが、骨髄性であっても、又はリンパ球系であってもよい腫瘍の微小環境における、宿主の免疫抑制細胞を標的とする癌の免疫治療に使用され得る。ある実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、大規模な骨髄性浸潤が見られる腫瘍型を含む、種々の腫瘍型を有する患者を治療するために使用され得る。そのような規模の骨髄性浸潤は、例えば、ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）及び他の情報源に基づいて同定され得る。そのような腫瘍型は、タンパク質又は遺伝子（例えば、ｍＲＮＡ）発現解析に基づいても同定され得る。
【０００７】
腫瘍型は、膵臓腺癌、腎明細胞癌、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、漿液性上皮性卵巣癌、子宮頸癌、移行上皮膀胱癌及び三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）を含み得るが、それらに限定されない。一実施形態は、式（Ｉ）：
【化１】
2018530595.tif 000003
により与えられる化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む
（式中、
Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ又はフェニルであり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ若しくは−ＣＨ３であり；
Ｒ３は−Ｈであり；
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成し；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ又は−ＣＨ３であり；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、
【化２】
2018530595.tif 000004
（式中、Ｒ６は、フェニル、−ＣＨ３、シクロプロピル、
【化３】
2018530595.tif 000005
である）であり；
ｎは０〜１であり；
ｍは１〜２であり；
Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、又はｎが０であれば存在せず；
Ｒ８は、−ＣＦ３、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｉ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、
【化４】
2018530595.tif 000006
であるか、又はＲ８と環Ａとを接続する結合が二重結合であり、Ｒ８はＣＨ２であり；
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ又は−ＣＦ３であり；
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−フェニルであり；
Ｘ１及びＸ２は、いずれもＣであるか、又は一方がＣであり、他方がＮであり；
【化５】
2018530595.tif 000007
は単結合又は二重結合を表し；
環Ａは、フェニル又はシクロヘキシルである）。
【０００８】
一実施形態は、式（ＩＩ）：
【化６】
2018530595.tif 000008
により与えられる化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む
（式中、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３又はフェニルであり；
Ｒ２は、−Ｈ若しくは−ＣＨ３であり；
Ｒ３は−Ｈであり；
又はＲ２及びＲ３は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成し；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ又は−ＣＨ３であり；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、
【化７】
2018530595.tif 000009
（式中、Ｒ６は、フェニル、−ＣＨ３、シクロプロピル若しくは
【化８】
2018530595.tif 000010
である）であり；
ｍは１〜２であり；
ｎは０〜１であり；
Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、又はｎが０であれば存在せず；
Ｒ８は、−ＣＦ３、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＯＣＦ３であり；
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ又は−ＣＦ３であり；
Ｘ１及びＸ２は、いずれもＣであるか、又は一方がＣであり他方がＮである）。
【０００９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。さらなる実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３は−Ｈである。なおさらなる実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、いずれもＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は−Ｈである。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は−Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は−Ｈである。さらなる実施形態では、Ｒ８は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。なおさらなる実施形態では、Ｒ４は−Ｆである。さらなる実施形態では、Ｒ８は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、
【化９】
2018530595.tif 000011
は、単結合を表す。さらなる実施形態では、Ｒ１０は−Ｈである。なおさらなる実施形態では、環Ａはフェニルである。さらなる実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、いずれも炭素である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、
【化１０】
2018530595.tif 000012
である。いくつかの実施形態では、ｍは２であり、Ｒ８及びＲ９は、存在する場合、メタ位又はパラ位にある。一実施形態では、化合物は、（Ｓ）−４−（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸である。別の実施形態では、化合物は、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸である。
【００１１】
実施形態は、上で報告されている化合物を含む医薬組成物、及び薬学的に許容される賦形剤が得られる。実施形態は、患者に、本明細書で報告されている医薬組成物を投与するステップを含む癌を治療する方法が得られる。いくつかの実施形態では、癌は、膵臓癌、腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、非小細胞性肺癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、卵巣癌、子宮頸癌、膀胱癌又は乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、三種陰性乳癌である。
【００１２】
実施形態は、癌を治療する医薬を製造するための、本明細書で報告されている化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、癌は、膵臓癌、腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、非小細胞性肺癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、卵巣癌、子宮頸癌、膀胱癌又は乳癌である。
【００１３】
ある実施形態は、以下の群：
（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；
（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３，５−ジクロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（２−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−メチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−メチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（２−メチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−エチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−３−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−３−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
メチル（Ｓ）−２−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；
（Ｓ）−２−（４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）フェニル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）フェニル）酢酸；
４−（１−（６−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸；
４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸；
４−（１−（１−（４−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−クロロベンジル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
４−（（１−（４−クロロベンジル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）メチル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（１−（６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸；
４−（（Ｓ）−１−（６−メチル−１−（（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）ピコリン酸；
（Ｓ）−６−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）ニコチン酸；
（Ｓ）−４−（１−（４−（４−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（４−（３−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（４−（２−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（シアノカルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（フェニルスルホニル）カルバモイル）フェニル）エチル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（フラン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−シクロプロピルフェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−（６−エチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（６−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（フルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（クロロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
４，４’−（（１Ｓ，１’Ｓ）−（（１，１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１，７−ジイル−７−カルボニル））ビス（アザンジイル））ビス（エタン−１，１−ジイル））二安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ヨードベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（（４−ニトロフェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−アミノベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（（４−アミノフェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（（２−フルオロエトキシ）メチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
７−（（（Ｓ）−１−（４−カルボキシフェニル）エチル）カルバモイル）−１−（３−ヨードベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール１−オキシド；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（（４−（フルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（（４−メチレンシクロヘキシル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（３−フルオロプロピル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（３−フルオロプロピル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（３−フルオロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（３−フルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（６−（フルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（３−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（６−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（１−シアノシクロプロピル）カルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（６−（ジフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−ビニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（６−（ヒドロキシメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）安息香酸；及び
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（２−フルオロベンゾイル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート
から選択される化合物を示し得る。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】放射性リガンドのＥＰ４への結合における化合物１の阻害を示す図である。３Ｈ−標識ＰＧＥ２のヒト（図１Ａ）、及びマウス（図１Ｂ）ＥＰ４−発現細胞膜分画への結合における用量依存的阻害。Ｋｉ値が指し示されている。
【図２】マウス４Ｔ１同系腫瘍における化合物１の抗腫瘍効果及び動物の体重に対する効果を、それぞれ示す図である。図２Ａは、腫瘍の成長曲線を示す。データは、平均±ＳＥＭを表す。腫瘍細胞を注入してから２７日目に、２５及び１５０ｍｇ／ｋｇの化合物１を用いた処理の後で、統計的に有意な腫瘍成長の阻害を観察した。図２Ｂは、動物の体重曲線を示す。ＮＳ、有意ではない；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊＊、ｐ＜０．０００１、一元ＡＮＯＶＡ。
【図３】式（Ｉ）を示す図である。
【詳細な説明】
【００１５】
本明細書に記載されているのは、新規なＥＰ４アンタゴニストである。これらの化合物は、癌の治療に使用できる。
【００１６】
ある実施形態は、式（Ｉ）：
【化１１】
2018530595.tif 000013
により与えられる化合物又はその薬学的に許容される塩を含む
（式中、
Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ又はフェニルであり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ若しくは−ＣＨ３であり；
Ｒ３は−Ｈであり；
又はＲ２及びＲ３は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成し；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ又は−ＣＨ３であり；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、
【化１２】
2018530595.tif 000014
（式中、Ｒ６はフェニル、−ＣＨ３、シクロプロピル、
【化１３】
2018530595.tif 000015
である）であり、
ｎは０〜１であり；
ｍは１〜２であり；
Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、又はｎが０であれば存在せず；
Ｒ８は、−ＣＦ３、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｉ、−Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、
−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ若しくは
【化１４】
2018530595.tif 000016
であるか、又はＲ８と環Ａとを接続する結合が二重結合であり、Ｒ８はＣＨ２であり；
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ又は−ＣＦ３であり；
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−フェニルであり；
Ｘ１及びＸ２は、いずれもＣであるか、又は一方がＣであり他方がＮであり；
【化１５】
2018530595.tif 000017
は、単結合又は二重結合を表し；
環Ａは、フェニル又はシクロヘキシルである）。
【００１７】
さらなる実施形態では、式ＩＩ：
【化１６】
2018530595.tif 000018
で示されている構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩が得られる。典型的な実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３又はフェニルであり；Ｒ２は、−Ｈ若しくは−ＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈであり；又はＲ２及びＲ３は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成し；Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ又は−ＣＨ３であり；Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、
【化１７】
2018530595.tif 000019
（式中、Ｒ６は、フェニル、−ＣＨ３、シクロプロピル若しくは
【化１８】
2018530595.tif 000020
である）であり、
ｍは１〜２であり；ｎが０〜１であり；Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、又はｎが０であれば存在せず；
Ｒ８は、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３又は−ＯＣＦ３であり；Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ又は−ＣＦ３であり；Ｘ１及びＸ２は、いずれもＣであるか、又は一方がＣであり他方がＮである。
【００１８】
実施形態は、式Ｖ：
【化１９】
2018530595.tif 000021
で示されている構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。典型的な実施形態では、Ｒ１は、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、カルボニル又はフェニルであり；Ｒ２及びＲ３は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ３若しくは−ＣＨ３−ｚＦｚから選択され、式中、ｚは、１〜３であるか；又はＲ２及びＲ３は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピル若しくはシクロブチルを形成し；Ｒ４は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、任意選択で１つ又は複数の−Ｆで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３アルコキシであり；Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、
【化２０】
2018530595.tif 000022
（式中、Ｒ６は、フェニル、−ＣＨ３、シクロプロピル若しくは
【化２１】
2018530595.tif 000023
である）であり、
ｍは１〜３であり；ｎは０〜５であり；Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、又はｎが０であれば存在せず；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、−Ｈ、−ＣＦ３、ハロゲン、アミノ、ＯＣＨ３、任意選択で１つ若しくは複数のフッ素で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は任意選択で少なくとも１つのフッ素で置換され、及び任意選択でＯ又はＮにより置き換えられているＣ１〜Ｃ６アルキルの少なくとも１つの炭素で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、Ｃ又はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の０、１又は２つは、同時にＮであり；Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９及びＸ１０は、Ｃ又はＮであり、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９及びＸ１０の０、１又は２つは、同時にＮであり；Ｒ１０は、任意選択で１つ又は複数のフッ素で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ｐは０〜３である。
【００１９】
本明細書で使用されている「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５若しくはＣ６アルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６直鎖（直鎖状）飽和脂肪族炭化水素基、及びＣ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むよう意図されている。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルキル基を含むよう意図されている。アルキルの例は、１〜６個の炭素原子を有する部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル又はｎ−ヘキシルを含むが、それらに限定されない。
【００２０】
ある実施形態では、直鎖又は分岐アルキルは、６個以下の炭素原子（例えば、直鎖ではＣ１〜Ｃ６、分岐鎖ではＣ３〜Ｃ６）を有し、別の実施形態では、直鎖又は分岐アルキルは４個以下の炭素原子を有する。
【００２１】
本明細書で使用されている、「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ３〜Ｃ７）飽和又は不飽和非芳香族炭化水素環を指す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルを含むが、それらに限定されない。
【００２２】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、特に規定がなければ、１個又は複数のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ又はＳ）を有する飽和又は不飽和非芳香族３〜８員単環、７〜１０員縮合二環式を指す。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、などを含むが、それらに限定されない。
【００２３】
ヘテロシクロアルキル基のさらなる例は、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルを含むが、それらに限定されない。
【００２４】
「任意選択で置換されているアルキル」という用語は、非置換アルキル、又は、炭化水素骨格の１個若しくは複数の炭素上の、１個若しくは複数の水素原子に置き換わる指定された置換基を有するアルキルを指す。そのような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホニル、ホスフィニル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族部分を含み得る。
【００２５】
「アリールアルキル」又は「アラルキル」部分は、アリールで置換されているアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。「アルキルアリール」部分は、アルキルで置換されているアリール（例えば、メチルフェニル）である。
【００２６】
「アルケニル」は、上記のアルキルと長さが似ており、置換可能であるが、少なくとも１つの二重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル）及び分岐アルケニル基を含む。特定の実施形態では、直鎖又は分岐アルケニル基は、骨格に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖ではＣ２〜Ｃ６、分岐鎖ではＣ３〜Ｃ６）。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
【００２７】
「任意選択で置換されているアルケニル」という用語は、非置換アルケニル、又は、炭化水素骨格の１個若しくは複数の炭素原子上の、１個若しくは複数の水素原子に置き換わる指定された置換基を有するアルケニルを指す。そのような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホニル、ホスフィニル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族部分を含み得る。
【００２８】
「アルキニル」は、上記のアルキルと長さが似ており、置換可能であるが、少なくとも１つの三重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル）及び分岐アルキニル基を含む。特定の実施形態では、直鎖又は分岐アルキニル基は、骨格に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖ではＣ２〜Ｃ６、分岐鎖ではＣ３〜Ｃ６）。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。
【００２９】
「任意選択で置換されているアルキニル」という用語は、非置換アルキニル、又は炭化水素骨格の１個若しくは複数の炭素原子上の、１個若しくは複数の水素原子に置き換わる指定された置換基を有するアルキニルを指す。そのような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホニル、ホスフィニル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族部分を含み得る。
【００３０】
他の任意選択で置換されている部分（例えば、任意選択で置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール）は、非置換部分、及び１個又は複数の指定された置換基を有する部分の両方を含む。例えば、置換ヘテロシクロアルキルは、１個又は複数のアルキル基で置換されているもの、例えば２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル及び２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルを含む。
【００３１】
「アリール」は、少なくとも１つの芳香族環を有し、環構造にいかなるヘテロ原子も含有しない「共役」系又は多環系を含む、芳香族性を有する基を含む。例には、フェニル、ベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどが含まれる。
【００３２】
「ヘテロアリール」基は、環構造に１〜４個のヘテロ原子を有することを除いて、上で定義されているアリール基であり、「アリールヘテロ環」又は「ヘテロ芳香族」と呼ばれることもある。本明細書で使用されている「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子及び１個又は複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１若しくは１〜２若しくは１〜３若しくは１〜４若しくは１〜５若しくは１〜６個のヘテロ原子、又は１、２、３、４、５若しくは６個のヘテロ原子からなる、安定な５−、６−若しくは７−員単環式、又は７−、８−、９−、１０−、１１−若しくは１２−員二環式芳香族ヘテロ環式環を含むよう意図されている。窒素原子は、置換されていても非置換であってもよい（すなわち、Ｎ又はＮＲ’であって、Ｒ’は、定義されている通りＨ又は他の置換基である）。窒素及び硫黄であるヘテロ原子は、任意選択で、酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐであって、ｐ＝１又は２である）。芳香族ヘテロ環におけるＳ及びＯ原子の合計数は、１以下であることがわかるはずである。
【００３３】
ヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどを含む。
【００３４】
さらに、「アリール」及び「ヘテロアリール」という用語は、多環アリール及びヘテロアリール基、例えば二環式を含む。そのようなアリール基の非限定的な例は、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
【００３５】
多環芳香族環のケースでは、環の１つのみが、芳香族（例えば、２，３−ジヒドロインドール）となる必要があるが、環のすべては芳香族（例えば、キノリン）であってもよい。
【００３６】
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環は、１つ又は複数の環の位置（例えば、環を形成する炭素又はヘテロ原子、例えばＮ）において、上に記載した置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホニル、ホスフィニル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族部分で置換され得る。アリール及びヘテロアリール基は、芳香族ではない脂環式又はヘテロ環式環とも縮合して、多環系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成できる。
【００３７】
置換基への結合が、環の２個の原子を接続する結合を交差して示されている場合（置換基Ｒで以下の例により示されているように）、その結果、そのような置換基は、環のいずれかの原子に結合し得る。
【化２２】
2018530595.tif 000024
【００３８】
任意の変数（例えば、Ｒ１）が、化合物の任意の構成成分又は式中に１回超存在する場合、その定義は、それぞれの出現において、他に存在する都度のその定義とは無関係である。したがって、例えば、基が０〜２のＲ１部分で置換されていることが示されている場合、その結果、基は、任意選択で、２つまでのＲ１部分で置換され得、Ｒ１は、それぞれの出現において、Ｒ１の定義と関係なく選択される。
【００３９】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ又は−Ｏ−を有する基を含む。
【００４０】
本明細書で使用されている、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。「過ハロゲン化」という用語は、一般的に、すべての水素原子が、ハロゲン原子により置き換えられている部分を指す。「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシル」という用語は、１個又は複数のハロゲン原子で置換されているアルキル又はアルコキシルを指す。
【００４１】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「チオアルコキシアルキル」は、酸素、窒素又は硫黄原子が、炭化水素骨格の１個又は複数の炭素原子に置き換わる、上に記載したアルキル基を含む。
【００４２】
「アルコキシ」又は「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合でつながる置換及び非置換アルキル、アルケニル及びアルキニル基を含む。アルコキシ基又はアルコキシルラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシ基を含むが、それらに限定されない。置換アルコキシ基の例は、ハロゲン化アルコキシ基を含む。アルコキシ基は、基、例えばアルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホニル、ホスフィニル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族部分で置換され得る。ハロゲン置換アルコキシ基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ及びトリクロロメトキシを含むが、それらに限定されない。
【００４３】
「異性」は、同一の分子式を有するが、原子結合の配列、又は空間における原子の配置の点で異なる化合物を意味する。空間における原子の配置の点で異なる異性体は「立体異性体」といわれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」といわれ、互いに重ね合わせることができない鏡像立体異性体は、「エナンチオマー」といわれ、又は光学的異性体と呼ばれることもある。キラリティが反対の個々のエナンチオマー形態を同量含有する混合物は、「ラセミ混合物」といわれる。
【００４４】
４個の同一ではない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」といわれる。
【００４５】
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。１つ超のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオ異性体、又は「ジアステレオ異性混合物」といわれるジアステレオ異性体の混合物として存在し得る。キラル中心が１つ存在する場合、立体異性体は、このキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）を特徴とし得る。絶対配置は、空間における、キラル中心に結合した置換基の配置を指す。対象のキラル中心に結合した置換基は、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇの順位則に従ってランク付けされる。（Ｃａｌｍ  ら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６年、５、３８５；正誤表５１１；Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６年、７８、４１３；Ｃａｈｎ及びＩｎｇｏｌｄ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１年（Ｌｏｎｄｏｎ）、６１２；Ｃａｌｍら、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６年、１２、８１；Ｃａｈｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４年、４１、１１６）。
【００４６】
本明細書では、構造式内、例えば、以下：
【化２３】
2018530595.tif 000025
で示されている非限定的な例におけるキラル中心の各入射角は、考えられるすべての立体異性体が描写されるよう意図されている。対照的に、点線及びくさび形で描かれたキラル中心、例えば以下：
【化２４】
2018530595.tif 000026
で示されている非限定的な例は、指し示された立体異性体が描写されるよう意図されている（ここでは、このｓｐ３ハイブリッド化炭素キラル中心において、Ｒ３及びＲ４は、紙面にあり、Ｒ１は紙面の手前であり、Ｒ２は紙面の向こうである）。
【００４７】
「幾何異性体」は、二重結合又はシクロアルキルリンカー（例えば、１，３−シクロブチル）の周囲の束縛回転に起因して存在するジアステレオ異性体を意味する。これらの形状は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ則に従って、基が、分子における二重結合の同一の側又は反対側にあることを指し示す接頭辞ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ、又はＺ及びＥにより名称で区別される。
【００４８】
本明細書において：
【化２５】
2018530595.tif 000027
として示されている、二重結合に隣接した、又は、すべての直鎖結合で描かれている波線を含む構造式内の各入射角は、両方の幾何異性体を表現するよう意図されている。対照的には、そのような構造は、波線なしで、描かれる幾何異性体を有する化合物を描写するよう意図されている。
【００４９】
「互変異性体」は、平衡で存在し、１つの異性体形から別のものに容易に変換される２つ以上の構造異性体の１つである。この変換は、隣接した共役二重結合のスイッチに伴う水素原子の形式的移動を引き起こす。互変異性体は、溶液中に互変異性セットの混合物として存在する。溶液中で、互変異性化が可能であれば、互変異性体の化学平衡は達成されることになる。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒及びｐＨを含む、いくつかの要因によって決まる。互変異性化によりインターコンバーチブルな互変異性体の概念は、互変異性と呼称される。
【００５０】
本明細書は、互変異性化する傾向がある化合物を描写するが、互変異性体の１つのみを描写する場合、すべての互変異性体は、描写されている化学物質を意味するものの一環として含まれることが理解される。本開示の化合物は、異なる互変異性体として描写され得ることは理解されるべきである。化合物が互変異性型を有する場合、すべての互変異性型は、本開示の範囲に含まれるよう意図されており、化合物の命名は、いかなる互変異性体形も除外しないことも理解されるべきである。
【００５１】
考えられる様々な種類の互変異性のうち、２つは一般的に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子及び水素原子の同時シフトが発生する。環鎖互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が、同一の分子中のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１個と反応して、グルコースによって呈される環状（環形状）形態をとる結果として生じる。
【００５２】
一般的な互変異性体の対は：ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、ヘテロ環式環（例えば、ヌクレオ塩基、例としてグアニン、チミン及びシトシン）におけるアミド−イミド酸互変異性、イミン−エナミン及びエナミン−エナミンである。
【００５３】
さらに、本開示で論じられている構造及び他の化合物は、それらのアトロプ異性体をすべて含み、すべてのアトロプ異性体が、同一の活性レベルを有し得るとは限らないことが理解される。「アトロプ異性体」は、２つの異性体の原子が空間に異なる配置をとる立体異性体の一種である。アトロプ異性体は、中心結合の周囲の大きい基の回転によって引き起こされる束縛回転に起因して存在する。そのようなアトロプ異性体は、典型的には、混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術における最近の進歩の結果として、一部のケースでは、２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能になっている。
【００５４】
「結晶多形体」、「多形体」又は「結晶形」という用語は、化合物（又はその塩若しくは溶媒和物）が異なる結晶充填配置で結晶化でき、これらの配置のすべてが同一の元素組成を有する結晶構造を意味する。異なる結晶形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトラル、融点、密度硬度、結晶の形状、光学的及び電気的性質、安定性並びに溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化の速度、保存温度及び他の要因により、１つの結晶形が多数を占めることがある。化合物の結晶多形体は、異なる条件下での結晶化により調製され得る。本開示の化合物は、結晶形態、結晶形混合物、又はそれらの無水物若しくは水和物として存在し得ることが理解される。
【００５５】
本明細書で開示されている化合物は、化合物自体、並びに該当する場合は、その塩及び溶媒和物を含む。例えば塩は、アリール−又はヘテロアリール−置換ベンゼン化合物における、アニオンと正に荷電した基（例えば、アミノ）の間で形成できる。適切なアニオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオン及び酢酸イオン（例えば、トリフルオロ酢酸イオン）を含む。「薬学的に許容されるアニオン」という用語は、薬学的に許容される塩の形成に適しているアニオンを指す。同じく、塩は、アリール−又はヘテロアリール−置換ベンゼン化合物における、カチオンと負に荷電した基（例えば、カルボキシレート）の間でも形成され得る。適切なカチオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン及びアンモニウムカチオン、例えばテトラメチルアンモニウムイオンを含む。アリール−又はヘテロアリール−置換ベンゼン化合物は、第四級窒素原子を含有する塩も含む。
【００５６】
さらに、本開示の化合物、例えば、化合物の塩は、水和形態若しくは非水和（無水）形態で、又は他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得る。水和物の非限定的な例は、一水和物、二水和物などを含む。溶媒和物の非限定的な例は、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などを含む。
【００５７】
本明細書で使用されている、「薬学的に許容される塩」は、本明細書で報告されている化合物の誘導体を指し、親化合物は、それらの酸性塩又は塩基性塩を作ることにより改変される。薬学的に許容される塩の例は、塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、例えばアミン、酸性残基のアルカリ塩又は有機塩、例えばカルボン酸などを含むが、それらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の非毒性塩は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン二スルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及び一般的に発生するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸及び有機酸に由来するものを含むが、それらに限定されない。
【００５８】
薬学的に許容される塩の他の例は、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸などを含む。本開示は、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンなどにより置き換えられる；又は有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと調和する酸性プロトンが、親化合物に存在する場合、形成された塩も包含する。塩の形態では、塩の化合物対カチオン又はアニオンの比は、１：１又は：１以外の任意の比、例えば、３：１、２：１、１：２又は１：３であってもよいことは理解される。
【００５９】
薬学的に許容される塩に対するすべての言及が、同一の塩の、本明細書で定義されている溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形（多形体）を含むことは理解されるべきである。
【００６０】
「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態において、固定モル比の溶媒分子を捕捉するので、溶媒和物を形成しやすい。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり；溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つ又は複数の水分子と１つの物質分子の組合せにより形成され、水は、Ｈ２Ｏとしての分子の状態を保つ。
【００６１】
名付けられている、又は描写されている化学物質は、本化合物中に存在する原子の、天然に存在する同位体すべてを含むよう意図されている。同位体は、同一の原子数を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、また限定されないが、１Ｈ水素の同位体は、三重水素及び重水素を含み、１２Ｃ炭素の同位体は、１３Ｃ及び１４Ｃを含む。
【００６２】
本発明の化合物は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）のための放射性トレーサとしても調製できる。そのようなＰＥＴトレーサは、放射性同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏを組み込むことができ、又は、１８Ｆを組み込むことが好ましい。そのような放射性同位体は、化合物に既に存在する対応する非放射性同位体のＣ、Ｎ、Ｏ又はＦ原子に置換でき、又は、化合物中の水素原子に置換できる。
【００６３】
本開示のいくつかの化合物、並びにそれらの異性体、塩、溶媒和物及び多形体は、他のものよりも強いｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を呈し得ることは理解されるであろう。いくつかの疾患又は状態は、他のものよりも、本開示の化合物、並びにそれらの異性体、塩、溶媒和物及び多形体を使用して効率的に治療できることも正しく理解されるであろう。
【００６４】
本明細書で使用されている、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、対象に医薬組成物を投与して、疾患の症状を寛解させる、抑制する、又は弱めるステップを意味する。本明細書で使用されている、「治療すること」又は「治療する」は、疾患、状態又は障害に対処する目的のための対象の管理及びケアについて説明し、本開示の化合物、又は、それらの薬学的に許容される塩、多形体若しくは溶媒和物を投与して、疾患、状態若しくは障害の症状若しくは合併症を緩和する、又は疾患、状態若しくは障害を排除することを含む。「治療する」という用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞又は動物モデルの治療も含み得る。
【００６５】
癌の治療は、腫瘍の大きさの縮小を引き起こし得る。腫瘍の大きさの縮小は、「腫瘍退縮」とも呼ばれ得る。治療後、腫瘍の大きさは、治療前の大きさに対して５％以上縮小することが好ましく；腫瘍の大きさは、１０％以上縮小することがより好ましく；２０％以上縮小することが好ましく；３０％以上縮小することがより好ましく；４０％以上縮小することがより好ましく；５０％以上縮小することがよりいっそう好ましく；７５％以上縮小することが最も好ましい。腫瘍の大きさは、任意の再現可能な測定手段により測定され得る。腫瘍の大きさは、腫瘍の直径として測定され得る。
【００６６】
癌の治療は、腫瘍体積の縮小を引き起こし得る。治療後、腫瘍体積は、治療前の大きさに対して５％以上縮小することが好ましく；腫瘍体積は、１０％以上縮小することがより好ましく；２０％以上縮小することがより好ましく；３０％以上縮小することがより好ましく；４０％以上縮小することがより好ましく；５０％以上縮小することがよりいっそう好ましく；７５％以上縮小することが最も好ましい。腫瘍体積は、任意の再現可能な測定手段により測定され得る。
【００６７】
癌の治療は、腫瘍の数の減少を引き起こし得る。治療後、腫瘍の数は、治療前の数に対して５％以上減少することが好ましく；腫瘍の数は、１０％以上減少することがより好ましく；２０％以上減少することがより好ましく；３０％以上減少することがより好ましく；４０％以上減少することがより好ましく；５０％以上減少することがよりいっそう好ましく；７５％超減少することが最も好ましい。腫瘍の数は、任意の再現可能な測定手段により測定され得る。腫瘍の数は、肉眼で、又は特定の倍率で確認できる腫瘍をカウントすることにより測定され得る。特定の倍率は、２×、３×、４×、５×、１０×又は５０×が好ましい。
【００６８】
癌の治療は、原発性腫瘍部位から離れた他の組織又は器官における、転移性病変の数の減少を引き起こし得る。治療後、転移性病変の数は、治療前の数に対して５％以上減少することが好ましく；転移性病変の数は、１０％以上減少することがより好ましく；２０％以上減少することがより好ましく；３０％以上減少することがより好ましく；４０％以上減少することがより好ましく；５０％以上減少することがよりいっそう好ましく；７５％超減少することが最も好ましい。転移性病変の数は、任意の再現可能な測定手段により測定され得る。転移性病変の数は、肉眼で、又は特定の倍率で確認できる転移性病変をカウントすることにより測定され得る。特定の倍率は、２×、３×、４×、５×、１０×又は５０×が好ましい。
【００６９】
本明細書で使用されている、「対象（複数可）」は、任意の動物、例えば、げっ歯類（例えば、マウス又はラット）、イヌ、霊長類、キツネザル又はヒトを含む哺乳動物を指す。
【００７０】
癌の治療は、担体のみを施された集団と比較して、治療した対象集団の平均生存期間の延長を引き起こし得る。平均生存期間は、３０日超延長されることが好ましく；６０日超延長されることがより好ましく；９０日超延長されることがより好ましく；１２０日超延長されることが最も好ましい。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定され得る。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団に対して、活性化合物を用いた治療を開始してからの生存率の平均長さを計算することにより測定され得る。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団に対して、活性化合物を用いた治療の第１回目が完了してからの、生存率の平均長さを計算することによっても測定され得る。
【００７１】
癌の治療は、治療していない対象集団と比較して、治療した対象集団の平均生存期間の延長を引き起こし得る。平均生存期間は、３０日超延長されることが好ましく；６０日超延長されることがより好ましく；９０日超延長されることがより好ましく；１２０日超延長されることが最も好ましい。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定され得る。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団に対して、活性化合物を用いた治療を開始してからの生存率の平均長さを計算することにより測定され得る。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団に対して、活性化合物を用いた治療の第１回目が完了してからの、生存率の平均長さを計算することによっても測定され得る。
【００７２】
癌の治療は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩ではない薬物を用いた単剤療法を施された集団と比較して、治療した対象集団の平均生存期間の延長を引き起こし得る。平均生存期間は、３０日超延長されることが好ましく；６０日超延長されることがより好ましく；９０日超延長されることがより好ましく；１２０日超延長されることが最も好ましい。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定され得る。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団に対して、活性化合物を用いた治療を開始してからの生存率の平均長さを計算することにより測定され得る。集団の平均生存期間の延長は、例えば、集団に対して、活性化合物を用いた治療の第１回目が完了してからの、生存率の平均長さを計算することによっても測定され得る。
【００７３】
癌の治療は、担体のみを施された集団と比較して、治療した対象集団の死亡率の低下を引き起こし得る。癌の治療は、治療していない集団と比較して、治療した対象集団の死亡率の低下を引き起こし得る。癌の治療は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体若しくは誘導体ではない薬物を用いた単剤療法を施された集団と比較して、治療した対象集団の死亡率の低下を引き起こし得る。死亡率は、２％超低下することが好ましく；５％超低下することがより好ましく；１０％超低下することがより好ましく；２５％超低下することが最も好ましい。治療した対象集団の死亡率の低下は、任意の再現可能な手段により測定され得る。集団の死亡率の低下は、例えば、集団に対して、活性化合物を用いた治療を開始してからの単位時間当たりの疾患による死亡の平均数を計算することにより測定され得る。集団の死亡率の低下は、例えば、集団に対して、活性化合物を用いた治療の第１回目が完了してからの、単位時間当たりの疾患による死亡の平均数を計算することによっても測定され得る。
【００７４】
癌の治療は、腫瘍成長率の低下を引き起こし得る。治療後、腫瘍成長率は、治療前の数に対して少なくとも５％低下させることが好ましく；腫瘍成長率は、少なくとも１０％低下させることがより好ましく；少なくとも２０％低下させることがより好ましく；少なくとも３０％低下させることがより好ましく；少なくとも４０％低下させることがより好ましく；少なくとも５０％低下させることがより好ましく；少なくとも５０％低下させることがよりいっそう好ましく；少なくとも７５％低下させることが最も好ましい。腫瘍成長率は、任意の再現可能な測定手段により測定され得る。腫瘍成長率は、単位時間当たりの腫瘍直径の変化に従って測定され得る。
【００７５】
癌の治療は、例えば、腫瘍を手術で除去する試みの後で、腫瘍再成長の低下を引き起こし得る。治療後、腫瘍再成長は、５％未満であることが好ましく；腫瘍再成長は、１０％未満であることがより好ましく；２０％未満であることがより好ましく；３０％未満であることがより好ましく；４０％未満であることがより好ましく；５０％未満であることがより好ましく；５０％未満であることがよりいっそう好ましく；７５％未満であることが最も好ましい。腫瘍再成長は、任意の再現可能な測定手段により測定され得る。腫瘍再成長は、例えば、治療に続いて腫瘍が先行して収縮した後で、腫瘍直径の増大を測定することにより測定される。腫瘍再成長の低下は、治療を停止した後で腫瘍が再発できなくなることにより指し示される。
【００７６】
細胞増殖性障害の治療又は予防は、細胞増殖率の低下を引き起こし得る。治療後、細胞増殖率は、少なくとも５％低下させることが好ましく；少なくとも１０％低下させることがより好ましく；少なくとも２０％低下させることがより好ましく；少なくとも３０％低下させることがより好ましく；少なくとも４０％低下させることがより好ましく；少なくとも５０％低下させることがより好ましく；少なくとも５０％低下させることがよりいっそう好ましく；少なくとも７５％低下させることが最も好ましい。細胞増殖率は、任意の再現可能な測定手段により測定され得る。細胞増殖率は、例えば、単位時間当たりの組織試料における分裂細胞の数を測定することにより測定される。
【００７７】
細胞増殖性障害の治療又は予防は、増殖した細胞の比率において低下を引き起こし得る。治療後、増殖した細胞の比率は、少なくとも５％低下させることが好ましく；少なくとも１０％低下させることがより好ましく；少なくとも２０％低下させることがより好ましく；少なくとも３０％低下させることがより好ましく；少なくとも４０％低下させることがより好ましく；少なくとも５０％低下させることがより好ましく；少なくとも５０％低下させることがよりいっそう好ましく；少なくとも７５％低下させることが最も好ましい。増殖した細胞の比率は、任意の再現可能な測定手段により測定され得る。増殖した細胞の比率は、例えば、組織試料における非分裂細胞の数に対する分裂細胞の数を定量化することにより測定されることが好ましい。増殖した細胞の比率は、分裂指数に等しいことがある。
【００７８】
細胞増殖性障害の治療又は予防は、細胞増殖面積又は区域の大きさの減少を引き起こし得る。治療後、細胞増殖面積又は区域の大きさは、治療前の大きさに対して、少なくとも５％減少させることが好ましく；少なくとも１０％減少させることがより好ましく；少なくとも２０％減少させることがより好ましく；少なくとも３０％減少させることがより好ましく；少なくとも４０％減少させることがより好ましく；少なくとも５０％減少させることがより好ましく；少なくとも５０％減少させることがよりいっそう好ましく；少なくとも７５％減少させることが最も好ましい。細胞増殖面積又は区域の大きさは、任意の再現可能な測定手段により測定され得る。細胞増殖面積又は区域の大きさは、細胞増殖面積又は区域の直径又は幅として測定され得る。
【００７９】
細胞増殖性障害の治療又は予防は、異常な外観又はモルホロジーを有する細胞の数又は比率の低下を引き起こし得る。治療後、異常なモルホロジーを有する細胞の数は、治療前の大きさに対して、少なくとも５％減少させることが好ましく；少なくとも１０％減少させることがより好ましく；少なくとも２０％減少させることがより好ましく；少なくとも３０％減少させることがより好ましく；少なくとも４０％減少させることがより好ましく；少なくとも５０％減少させることがより好ましく；少なくとも５０％減少させることがよりいっそう好ましく；少なくとも７５％減少させることが最も好ましい。細胞の異常な外観又はモルホロジーは、任意の再現可能な測定手段により測定され得る。細胞の異常なモルホロジーは、例えば、倒立組織培養顕微鏡を使用した顕微鏡法により測定され得る。細胞の異常なモルホロジーは、核多形性の形態をとり得る。
【００８０】
本明細書で使用されている、「緩和する」という用語は、障害の兆候又は症状の重症度が低下するプロセスを説明するよう意図されている。兆候又は症状を、排除せずに緩和できることが重要である。好ましい実施形態では、本開示の医薬組成物の投与は、兆候又は症状の排除を引き起こすが、排除は必要とされない。有効な投与量は、兆候又は症状の重症度を低下させると予想される。例えば、複数の部位において発生し得る障害、例えば癌の兆候又は症状は、癌の重症度が低下した場合に、複数の部位の少なくとも１つ以内で緩和される。
【００８１】
本明細書で使用されている、「重症度」という用語は、癌が、前癌状態、又は良性状態から悪性状態に変わる見込みを説明するよう意図されている。あるいは、又はさらに、重症度は、例えば、ＴＮＭ系（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｕｎｉｏｎ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ（ＵＩＣＣ）及びＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）により認可されている）に従って、又は当技術分野で認識されている他の方法により、癌の段階を説明するよう意図されている。癌の段階は、要因、例えば原発性腫瘍の部位、腫瘍の大きさ、腫瘍の数及びリンパ節転移（癌のリンパ節への拡大）に基づいて癌の程度又は重症度を指す。あるいは、又はさらに、重症度は、腫瘍のグレードを当技術分野で認識されている方法により説明するよう意図されている（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。腫瘍のグレードは、顕微鏡下でどのように異常に見えるか、及び腫瘍がどれほどの速さで成長及び拡大しやすいかの観点から、癌細胞を分類するために使用される系である。腫瘍グレードを判定する場合、細胞の構造及び成長パターンを含む多くの要因が考えられる。特定の要因は、各種の癌によって異なる腫瘍のグレードの判定に使用される。重症度は、腫瘍細胞が、同一の組織タイプの正常細胞とどれほど似ているかを指す、分化とも呼称される組織学的グレードについても説明する（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。さらに、重症度は、腫瘍細胞における核の大きさ及び形状、並びに分裂する腫瘍細胞の割合を指す核のグレードを説明する（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照されたい）。
【００８２】
本明細書で報告されている別の態様において、重症度は、腫瘍が成長因子を分泌した程度、細胞外マトリックスが分解された程度、血管が新生された程度、並置した組織に対して接着を失った程度、又は転移した程度を説明する。さらに、重症度は、原発性腫瘍が転移した部位の数を説明する。最終的に、重症度は、様々な種類の腫瘍及び部位を治療する困難さを含む。例えば、手術不可能な腫瘍、複数の体組織に接近する手段を多く有する癌（血液学的及び免疫学的腫瘍）、及び昔からの治療に最も耐性のものが、きわめて重度と考えられる。こうした状況において、対象の平均余命の延期、及び／又は疼痛の抑制、癌細胞の比率の低下又は細胞の１つの系への限定、及び癌の段階／腫瘍のグレード／組織学的グレード／核のグレードの改善は、癌の兆候又は症状を緩和すると考えられる。
【００８３】
本明細書で使用される「症状」という用語は、疾患、病気、怪我又は体によくないものの現われと定義される。症状を被る個人は症状を感じる、又は症状に気付くが、ヘルスケアの専門家でなければ容易には気付かないことがある。
【００８４】
「医薬組成物」は、本開示の化合物を、対象への投与に適している形態で含有する製剤である。一実施形態では、医薬組成物は、バルク又は単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル剤、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器における単一のポンプ又はバイアルを含む、任意の種々の形態である。組成物の単位用量中の活性成分（例えば、開示した化合物又はその塩、水和物、溶媒和物若しくは異性体の製剤）の量は有効量であり、関与する特定の治療に従って変動する。当業者は、患者の年齢及び状態に応じて、投与量を慣例として変化させることが必要な場合もあると正しく理解するであろう。投与量は、投与経路によっても決まる。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、バッカル、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内などを含む、種々の経路が検討される。本開示の化合物の局所又は経皮投与のための剤形は、散剤、スプレー、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤及び吸入剤を含む。一実施形態では、活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされる任意の防腐剤、緩衝液又は噴射剤と混合する。
【００８５】
本明細書で使用されている、「薬学的に許容される」という語句は、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題、又は合併症なしで、妥当な利益／危険性比に見合う、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適している医学的良識の範囲内である化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、担体及び／又は剤形を指す。
【００８６】
「薬学的に許容される賦形剤」は、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものではない医薬組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用並びにヒト用医薬の使用のために許容できる賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲に使用されている「薬学的に許容される賦形剤」は、そのような賦形剤の１つ、及び１つ超をいずれも含む。
【００８７】
本明細書で報告されている実施形態は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わせた、本明細書で開示されている任意の化合物を含む医薬組成物を示し得る。
【００８８】
本明細書で報告されている医薬組成物は、典型的には、意図されている投与経路と適合するように製剤される。投与経路の例は、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば吸入）、経皮（局所）及び経粘膜投与を含む。非経口、皮内又は皮下の適用に使用される液剤又は懸濁液剤は、以下の成分：注入のための無菌希釈剤、例えば水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩、及び等張性を調整するための作用剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロースを含み得る。ｐＨは、酸又は塩基、例えば塩酸又は水酸化ナトリウムで調整され得る。非経口調製物は、アンプル、使い捨ての注射器、又はガラス若しくはプラスチックでできている複数の投与バイアルに封じられ得る。
【００８９】
化合物又は医薬組成物は、化学療法治療に現在使用されている多くの周知の方法で対象に投与され得る。例えば、癌の治療では、本明細書で報告されている化合物は、腫瘍中に直接注入され得る、血流中若しくは体腔中に注入され得る、又は経口的に摂取され得る、又はパッチを用いて皮膚を介して適用され得る。選択された用量は、有効な治療を構成するのに十分にすべきであるが、許容できない副作用を引き起こすほど多くすべきではない。患者の疾患状態（例えば、癌、前癌など）及び健康の状況は、治療中及び治療後の妥当な期間、綿密にモニターするのが好ましい。
【００９０】
本明細書で使用されている「治療有効量」という用語は、特定された疾患又は状態を治療する、寛解させる、若しくは予防する、又は検出可能な治療若しくは阻害効果を呈する医薬品の量を指す。効果は、当業界で公知の任意のアッセイ法により検出できる。対象に対する正確な有効量は、対象の体重、大きさ及び健康；状態の性質及び程度；並びに投与するために選択された治療又は治療の組合せによって決まる。所定の状況に対する治療有効量は、臨床家の技能及び判断の範囲内の慣例的実験により判定できる。好ましい態様において、治療される疾患又は状態は、癌である。別の態様において、治療される疾患又は状態は、細胞増殖性障害である。
【００９１】
任意の化合物に関して、治療有効量は、最初に、例えば、新生細胞の細胞培養アッセイで、又は動物モデル、通常ラット、マウス、ウサギ、イヌ若しくはブタで評価され得る。動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与経路を判定するためにも使用され得る。その結果、そのような情報は、ヒトにおける投与に有用な用量及び経路を判定するために使用され得る。治療的／予防的な効き目及び毒性は、細胞培養又は実験動物における標準的な医薬的手順、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％で治療的に有効な用量）及びＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）により判定され得る。毒性効果と治療効果の間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表現され得る。高い治療指数を呈する医薬組成物が好ましい。投与量は、用いられる剤形、患者の感受性及び投与経路に応じて、この範囲で異なっていてもよい。
【００９２】
用法用量は、十分な値の活性剤（複数可）を得るように、又は、望ましい効果を維持するように調整される。考慮され得る要因は、疾患状態の重症度、対象の全般的健康、年齢、体重及び性別、食事、投与の時間及び頻度、薬物の組合せ（複数可）、反応感受性並びに治療への耐性／反応を含む。長時間作用する医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス速度に応じて、３〜４日ごとに、毎週、又は２週ごとに１回投与され得る。
【００９３】
本明細書で報告されている活性化合物を含有する医薬組成物は、一般的に公知の手段で、例えば、従来の混合、溶解、整粒、糖衣錠作成、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥プロセスによって製造され得る。医薬組成物は、活性化合物の医薬として使用できる調製物への加工を促進する賦形剤及び／若しくは助剤を含む、１つ又は複数の薬学的に許容される担体を使用して従来の手段で製剤され得る。もちろん、適切な製剤は、選択した投与経路によって決まる。
【００９４】
注入可能な使用に適している医薬組成物は、注入可能な無菌溶液又は分散体を即時調製するために、無菌水溶液（水溶性の場合）又は分散体及び無菌粉末を含む。静脈内投与では、適切な担体は、生理食塩水、静菌水、クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。すべてのケースにおいて、組成物は、無菌でなければならず、注射しやすくなる程度に流動性を持つべきである。組成物は、製造及び保存条件下で安定でなければならず、微生物、例えば細菌及び真菌による汚染の影響から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例として、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）並びにそれらの適切な混合物を含有する溶媒、又は分散媒体であってもよい。適正な流動性は、例えば、コーティング、例としてレシチンを使用することにより、分散体のケースでは、必要とされる粒径を維持することにより、また、界面活性剤を使用することにより維持され得る。微生物による影響の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成され得る。多くのケースでは、組成物中に等張剤、例えば糖、ポリアルコール、例としてマンニトール及びソルビトール、並びに塩化ナトリウムを含むことが好ましいと考えられる。注入可能な組成物の吸収の延期は、吸収を遅延させる作用剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に含むことにより発生させることができる。
【００９５】
注入可能な無菌溶液は、活性化合物を適切な溶媒中に必要とされる量で、必要に応じて、上で列挙されている原料１つ又はそれらの組合せと組み込み、続いて濾過滅菌することにより調製され得る。一般的に、分散体は、塩基性分散媒体、及び上で列挙されているもののうち必要とされる他の原料を含有する活性化合物を、無菌ビヒクル中に組み込むことにより調製される。注入可能な無菌溶液を調製するための無菌粉末のケースでは、調製する方法は、真空乾燥及び凍結乾燥であり、凍結乾燥により、予め無菌濾過したその溶液からの任意の望ましい追加原料に加えて活性成分の粉末が得られる。
【００９６】
経口組成物は、一般的に、不活性希釈剤又は食用可能な薬学的に許容される担体を含む。これらは、ゼラチンカプセルに封じられ得る、又は錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的のため、活性化合物は、賦形剤と組み込むことができ、錠剤、トローチ剤又はカプセル剤の形態で使用できる。経口組成物は、マウスウォッシュとして使用するための流体担体を使用しても調製でき、流体担体中の化合物は、経口的に適用され、ゆすがれ、吐き出される、又は嚥下される。医薬として相溶性のある結合剤、及び／又はアジュバント材料は、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の原料のいずれか、又は、同様の性質の化合物：結合剤、例えば微結晶セルロース、ガムトラガカント若しくはゼラチン；賦形剤、例えばデンプン若しくはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモジェル（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ）（登録商標）ブランドの架橋及びカルボキシメチル化ジャガイモデンプン若しくはトウモロコシデンプン；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはＳｔｅｒｏｔｅｓ；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロース若しくはサッカリン；又は香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル若しくはオレンジ香味料を含有し得る。
【００９７】
吸入による投与では、化合物は、適切な噴射剤、例えばガス、例として二酸化炭素を含有する圧力容器又はディスペンサからエアロゾルスプレーの形態で、又はネブライザの形態で送達される。
【００９８】
全身投与は、経粘膜又は経皮手段によるものであってもよい。経粘膜又は経皮投与では、透過するバリアに適切な浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、当業界で一般的に公知であり、例えば、経粘膜投与では、洗剤、胆汁塩及びフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、経鼻スプレー又は坐剤を使用することにより達成できる。経皮投与では、活性化合物は、当業界で一般的に公知の軟膏剤、半固形軟膏剤、ゲル剤又はクリーム剤に製剤される。
【００９９】
活性化合物は、薬学的に許容される担体、例えば、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む放出制御製剤を用いて調製でき、この担体により、化合物は、体からの急激な排泄から守られる。生分解性の、生体適合性があるポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸が使用され得る。そのような製剤を調製するための方法は、当業者に明らかであろう。
【０１００】
経口又は非経口組成物を投与単位形態で製剤化することは、典型的には、投与の容易さ及び投与量の均一性のために有利である。本明細書で使用されている投与単位形態は、治療される対象に対する単一の投与量として適した、物理的に個別の単位を指し；各単位は、必要とされる医薬担体を伴って、望ましい治療効果を生じるように計算した、所定の量の活性化合物を含有する。本明細書で報告されている投与単位形態の仕様は、活性化合物に固有の特性及び達成される特定の治療効果によって影響を受け、直接的に左右される。
【０１０１】
治療用途において、本明細書で報告されている実施形態に従って使用される医薬組成物の投与量は、選択した投与量に影響を与える要因の中でも、作用剤、受容患者の年齢、体重及び臨床状態、並びに治療を施す臨床家又は開業医の経験及び判断に応じて変化させる。一般的に、用量は、腫瘍の成長の遅延、好ましくは退縮を引き起こすのに、また、癌の完全な退縮を引き起こすのにも十分であるのが好ましい。投与量は、１日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１日につき約５０００ｍｇ／ｋｇの範囲になり得る。好ましい態様では、投与量は、１日につき約１ｍｇ／ｋｇ〜１日につき約１０００ｍｇ／ｋｇの範囲になり得る。ある態様では、用量は、単回、分割又は連続用量で、約０．１ｍｇ／日〜約５０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日；約０．１ｍｇ〜約３ｇ／日；又は約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日の範囲になると考えられる（この用量は、患者のｋｇ単位の体重、ｍ２単位の体表面積及び年齢に対して調整され得る）。医薬品の有効量は、臨床家又は他の限られた評者にわかる、客観的に識別できる改善を示すものである。例えば、患者における腫瘍の退縮は、腫瘍直径に対して測定され得る。腫瘍直径の縮小は、退縮を指し示す。退縮は、治療を停止した後で腫瘍が再発できなくなることによっても指し示される。本明細書で使用されている、「投与に有効な手段」という用語は、対象又は細胞における望ましい生物学的効果を生じる活性化合物の量を指す。
【０１０２】
医薬組成物は、投与用の指示書と共に容器、パック又はディスペンサに含まれ得る。
【０１０３】
開示されている化合物の製剤及び投与の技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（１９９５年）で見出せる。ある実施形態では、本明細書に記載されている化合物、及びその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて、医薬調製物に使用できる。適切な薬学的に許容される担体は、不活性固体フィラー又は希釈剤及び無菌水溶液又は有機溶液を含む。化合物は、本明細書に記載されている範囲の望ましい投与量を得るのに十分な量で、そのような医薬組成物に存在する。
【０１０４】
例として、また、限定されないが、本明細書に記載されている化合物は、骨髄性であっても、又はリンパ球系細胞であってもよい腫瘍の微小環境における宿主の免疫抑制細胞を癌免疫治療の標的に使用できる。本開示の１つ又は複数の化合物を使用して治療され得る例示的な癌は、ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）に基づいて、大規模な骨髄性浸潤が見られる腫瘍型を含むが、それらに限定されない。腫瘍型は、膵臓腺癌、腎明細胞癌、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、漿液性上皮性卵巣癌、子宮頸癌、移行上皮膀胱癌及び三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）を含み得る。
【０１０５】
治療される癌は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）のＴＮＭ分類系に従って段階分けでき；腫瘍（Ｔ）は、ＴＸ、Ｔ１、Ｔ１ｍｉｃ、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ１ｃ、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ４ａ、Ｔ４ｂ、Ｔ４ｃ又はＴ４ｄの段階を割り当て、所属リンパ節（Ｎ）は、ＮＸ、Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ２ａ、Ｎ２ｂ、Ｎ３、Ｎ３ａ、Ｎ３ｂ又はＮ３ｃの段階を割り当て；遠隔転移（Ｍ）は、ＭＸ、Ｍ０又はＭ１の段階を割り当てることができる。治療される癌は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）の分類に従って、段階Ｉ、段階ＩＩＡ、段階ＩＩＢ、段階ＩＩＩＡ、段階ＩＩＩＢ、段階ＩＩＩＣ又は段階ＩＶと段階分けできる。治療される癌は、ＡＪＣＣ分類に従ってグレードを、グレードＧＸ（例えば、グレードを評価できない）、グレード１、グレード２、グレード３又はグレード４と割り当てることができる。治療される癌は、ｐＮＸ、ｐＮ０、ＰＮ０（Ｉ−）、ＰＮ０（Ｉ＋）、ＰＮ０（ｍｏｌ−）、ＰＮ０（ｍｏｌ＋）、ＰＮ１、ＰＮ１（ｍｉ）、ＰＮ１ａ、ＰＮ１ｂ、ＰＮ１ｃ、ｐＮ２、ｐＮ２ａ、ｐＮ２ｂ、ｐＮ３、ｐＮ３ａ、ｐＮ３ｂ又はｐＮ３ｃのＡＪＣＣ病理学的分類（ｐＮ）に従って段階分けできる。
【０１０６】
治療される癌は、直径約２センチメートル以下と判定されている腫瘍を含み得る。治療される癌は、直径約２〜約５センチメートルと判定されている腫瘍を含み得る。治療される癌は、直径約３センチメートル以上と判定される腫瘍を含み得る。治療される癌は、直径５センチメートル超と判定されている腫瘍を含み得る。治療される癌は、十分区別される、やや区別される、ほとんど区別されない、又は区別されないことがある顕微鏡的外観により分類される。治療される癌は、有糸分裂数（例えば、細胞分裂の量）又は核プレイオモルフィズム（例えば、細胞の変化）に関する顕微鏡的外観により分類され得る。治療される癌は、壊死の面積（例えば、死んでいる、又は変性している細胞の面積）に関連する顕微鏡的外観により分類され得る。治療される癌は、異常な核型を有する、異常な数の染色体を有する、又は外観が異常な１つ若しくは複数の染色体を有すると分類できる。治療される癌は、異数体、三倍体、四倍体と、又は変化した倍数性を有すると分類できる。治療される癌は、染色体転座又は染色体全体が欠失若しくは重複、又は、染色体の一部の、欠失、重複若しくは増幅した領域を有すると分類できる。
【０１０７】
化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、バッカル、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜内、髄腔内及び非経口的に投与される。一実施形態では、化合物は、経口に投与される。当業者は、投与の特定の経路の利点を認識するであろう。
【０１０８】
化合物を利用する投与計画は、種類、化学種、患者の年齢、体重、性別及び医学的状態；治療される状態の重症度；投与経路；患者の腎臓及び肝臓の機能；並びに用いられる特定の化合物又はその塩を含む種々の要因に従って選択される。通常、熟練した医師又は獣医は、状態の進展を予防する、無効にする、又は阻むために必要な薬物の有効量を容易に判定し、製剤できる。
【０１０９】
例として、また、限定されないが、本明細書に記載されている化合物は、骨髄性であっても、又はリンパ球系細胞であってもよい腫瘍の微小環境において、宿主の免疫抑制細胞を癌の免疫治療標的に使用され得る。
【０１１０】
腫瘍型は、膵臓腺癌、腎明細胞癌、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、漿液性上皮性卵巣癌、頸癌、移行上皮膀胱癌及び三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）を含み得る。
【実施例】
【０１１１】
実施例Ｉ−ＬＸＶ
【０１１２】
概要：
マイクロ波の加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｅｍｒｙｓ  Ｌｉｂｅｒａｔｏｒ又はＩｎｉｔｉａｔｏｒのマイクロ波を使用して行った。カラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４を使用して実行した。溶媒除去は、Ｂｕｃｈｉｉロータリーエバポレータ又はＧｅｎｅｖａｃ  遠心エバポレータを使用して実行した。分取ＬＣ／ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ自動精製装置及び１９×１００ｍｍ  ＸＴｅｒｒａ  ５ミクロン  ＭＳ  Ｃ１８カラムを使用して、酸性の移動相条件下で実施した。ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ分光計を使用して記録した。
【０１１３】
反応器（例えば、反応容器、フラスコ、ガラス反応器など）を説明するために「不活性」という用語が使用される場合、これは、反応器中の空気が、本質的に水分を含まない又は乾燥している不活性ガス（例えば窒素、アルゴンなど）で置き換えられていることを意味する。
【０１１４】
本発明の化合物を調製するための一般的な方法及び実験は、以下に明記されている。あるケースでは、特定の化合物が例として説明される。しかし、各ケースでは、本発明の一連の化合物が、以下に記載されているスキーム及び実験に従って調製されていることが理解されるであろう。
【０１１５】
一般的な実験方法：
以下の略語は、実験手順で使用される。
ＡｃＯＨ  酢酸
ａｑ．  水性
ｔＢｕＯＫ  カリウムｔ−ブトキシド
Ｃｂｚ  ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＣｌ３  重水素化クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｅ  酢酸エチル
ＥＤＣ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＣｌ  塩化水素
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
Ｈ  ヘプタン
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ｉＰｒＯＨ  イソプロパノール
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ＭｅＩ  ヨウ化メチル
ＭｓＣｌ  メタンスルホニルクロリド
ＭＳ  ３Å  ３Å分子ふるい
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３  重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３  チオ硫酸ナトリウム
Ｐｄ（ＯＨ）２  二水酸化パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｙＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰＴＬＣ  分取薄層クロマトグラフィー
ｒｔ  室温
ＴＢＭＥ  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
【０１１６】
ＮＭＲ：１ＨＮＭＲスペクトルは、特に指定のない限り、ＣＤＣｌ３を使用して取得し、Ｖａｒｉａｎ機器を使用して４００又は５００ＭＨｚで記録した。指し示されている多重度は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｓｘｔ＝六重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｂ＝幅広いシグナルである。質量：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ。
【０１１７】
実施例Ｉ
（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）
【０１１８】
トリエチルアンモニウム（Ｅ）−３−シアノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メトキシ−４−オキソブタ−２−エン−２−オレート（２０３）：
【化２６】
2018530595.tif 000028
【０１１９】
ＤＣＭ（５１９ｍＬ）中のメチル２−シアノアセテート（２０１）（３５．５ｍＬ、４０４ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（２０２）（６１．７ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＴＥＡ（１２１ｍＬ、８６８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、その結果、内部反応温度を１８℃未満にて保持した。冷却浴を除去し、赤色透明溶液を室温にて終夜撹拌した。ＴＬＣ（７０％  Ｅ／Ｈ）は、Ｒｆ＝０．１及び０．２の２つの強力なＵＶ活性スポットを示した。試料が希釈され、ＴＬＣにスポットされている場合、Ｒｆ＝０．２の１つのスポットのみが存在する。ＬＣＭＳは、望ましい［Ｍ−Ｈ］＝１９４に関して、ネガティブモードのみで示した。反応は、飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、分離した水性相を、ＴＬＣが生成物を示さなくなるまで、６×１５０ｍＬ  ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粘り気のある赤色透明油状物を望ましい生成物として得た（１２０ｇ、１００％収率）。この粗生成物を、さらに精製せずに、次のステップで使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ−Ｈ）＝１９４．１。
【０１２０】
メチル５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２０６）：
【化２７】
2018530595.tif 000029
【０１２１】
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の２−ヒドラジニルエタノール（２０５）（４６．２ｇ、６０８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、メタンスルホン酸（４７．３ｍＬ、７２９ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（６２．４ｍＬ、８１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した（発熱性）。冷却浴を除去した後で、混合物を１０分間撹拌し、次いでトリエチルアンモニウム（Ｅ）−３−シアノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メトキシ−４−オキソブタ−２−エン−２−オレート（２０３）（１２０ｇ、４０５ｍｍｏｌ）を添加し、１，４−ジオキサン（２８０ｍＬ）ですすいだ。生じた混合物を室温にて１０分間撹拌し、８０℃まで温め、１時間撹拌した。ＴＬＣ（７０％  Ｅ／Ｈ）は、主にＲｆ＝０．２５の微量のＳＭを示し、Ｒｆ＝０．４５及び０．７（きわめて少ない）の新たなスポットを示した。ＬＣＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］＝２５４の望ましいピークを示した。また、ＬＣＭＳのネガティブモードは、出発原料を示さなかった。混合物を、室温に冷却し、濃縮し、０℃に冷却し、発泡しなくなるまで、また、ｐＨ約８まで、飽和ＮａＨＣＯ３で慎重にクエンチした。次いで、これを、ＴＬＣにより生成物が検出されなくなるまで、５×１５０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜５０％、次いで、５０％均一濃度）の精製により、望ましい生成物を薄黄色固体として得た（１２．２ｇ、１２％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ４．０８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝２５４．０。
【０１２２】
メチル５−アミノ−１−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２０７）：
【化２８】
2018530595.tif 000030
【０１２３】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメチル５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２０６）（１４．８ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１６．３ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）並びにＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、０℃にて、メタンスルホニルクロリド（５．０２ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）を１０分間滴下添加し、１５分間撹拌した。ＴＬＣ（５０％  Ｅ／Ｈ）は、出発原料と生成物の間でＲｆ差を示さなかった。ＬＣＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］＝３３２により、反応が行われたことを示し、出発原料のピークの［Ｍ＋Ｈ］＝２５４は示さなかった。反応は、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによりクエンチし、３×５０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜５０％、次いで、５０％均一濃度）の精製により、望ましい生成物を得た（１８．１ｇ、９３％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ４．５５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３２．０。
【０１２４】
メチル６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２０８）：
【化２９】
2018530595.tif 000031
【０１２５】
ＤＭＦ（１０３ｍＬ）中のメチル５−アミノ−１−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２０７）（２．１０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．６３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の無水懸濁液を撹拌し、１４０℃に温め、１４０℃にて３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］＝２３６によって、及び３３２（Ｍ＋Ｈ）の微量ＳＭピークによってのみ反応が完了したことを示した。ＴＬＣ（７０％  Ｅ／Ｈ）は、Ｒｆ＝０．４の新たなスポットを示し、Ｒｆ＝０．４２の微量の出発原料スポットを示した（ほぼ重複しているが、同時スポットは差を示した）。混合物を、０℃に冷却し、１５０ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによりクエンチし、ＴＬＣが生成物を示さなくなるまで、７×８０ｍＬ  ＥｔＯＡ：エーテル（２：１）で、次いで３×５０ｍＬ  １０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜３０％  Ｅ／Ｈ、次いで３０％均一濃度）の精製により、望ましい生成物を得た（１．３１ｇ、８８％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ４．２０（ｂｍ，２Ｈ）、４．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，１．６，０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝２３６．１。
【０１２６】
メチル２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２１２）：
【化３０】
2018530595.tif 000032
【０１２７】
メチル６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２０８）を調製するための同一の手順に従って、化合物２１２を、トリエチルアンモニウム（Ｅ）−３−シアノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メトキシ−４−オキソブタ−２−エン−２−オレート（２０３）及び３−ヒドラジニルプロパン−１−オール（２０９）から調製した。
【０１２８】
メチル５−アミノ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２１０）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ５．７８（ｂｓ，２Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０１２９】
メチル５−アミノ−１−（３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２１１）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ５．７１（ｂｓ，２Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０１３０】
メチル２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２１２）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：６．０７（ｂｓ，１Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０１３１】
メチル６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２１３）：
【化３１】
2018530595.tif 000033
【０１３２】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２０８）（５８０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及び１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２１４）（５５４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、炭酸カリウム（１．０２ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を添加し、生じた懸濁液を、室温にて終夜撹拌した。次いで、混合物を１４０℃にて予熱した油浴中に入れ、２５分間撹拌し、ＬＣＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］＝３９４の望ましいピークのみで反応が完了したことを示した。ＴＬＣ（５０％  Ｅ／Ｈ）は、Ｒｆ＝０．６５の１つの新たなスポットを示した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、３×５０ｍＬで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜２０％、次いで、２０％均一濃度）によりこれを精製した後で、望ましい生成物を白色固体として得た（８２１ｍｇ、８５％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．６０〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３９３．９。
【０１３３】
６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）：
【化３２】
2018530595.tif 000034
【０１３４】
メタノール（４ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２１３）（８２１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、水（６ｍＬ）中の水酸化リチウム（５００ｍｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を撹拌し、４５℃にて終夜加熱し、ＴＬＣ（３０％  Ｅ／Ｈ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０．９ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）をｐＨ約５まで添加することにより中和し、３×３０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色固体の望ましい生成物を、粗製物として得た（７８１ｍｇ、９９％収率）。この粗生成物を、さらに精製することなく、直接次のステップに使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７０〜７．５０（ｍ，４Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３８０．２。
【０１３５】
メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２１７）：
【化３３】
2018530595.tif 000035
【０１３６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）（７８１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル４−（１−アミノエチル）ベンゾエート（２１６）（４４３ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１８ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＴＥＡ（４．３１ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］＝５４１の望ましいピークのみによって示されることにより、反応が完了したことを示した。ＴＬＣ（５０％  Ｅ／Ｈ）は、Ｒｆ＝０．４５の主要な新しいスポットを示した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラムに、ＤＣＭ溶液を負荷し、ヘプタン、１０％〜２０％  Ｅ／Ｈ、次いで、２０％均一濃度でサンウィッチした（ｓａｎｗｉｃｈｅｄ））により直接精製して、望ましい生成物を白色固体として得た（１．０５ｇ、９４％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６〜７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２６（ｂｓ，１Ｈ）、５．２３（ｄｑ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４１．２。
【０１３７】
（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）：
【化３４】
2018530595.tif 000036
【０１３８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２１７）（９５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、リチウムヒドロキシド（８０８ｍｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を室温にて２．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］＝５２７の望ましいピークのみを示した。ＴＬＣ（５０％  Ｅ／Ｈ）は、Ｒｆ＝０．５０のＳＭがないこと、及びＲｆ＝０．０５の１つのみの新たなスポットを示した。ＴＬＣ（５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）は、Ｒｆ＝０．７５の１つのみのスポットが存在することを示した。反応は、１Ｍ  ＨＣｌ溶液（３３．７ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を添加することにより中和し、濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣を、ＴＬＣにより生成物が検出されなくなるまで、３×５０ｍＬ  ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。油状無色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いで、５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、均一濃度）により精製して、望ましい生成物を無色ガラス状固体として得た（９２５ｍｇ、１００％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８〜７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．３０（ｂｍ，１Ｈ）、５．２４（ｄｑ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２７．２。
【０１３９】
実施例ＩＩ
メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（化合物２）及び（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物３）
【化３５】
2018530595.tif 000037
【０１４０】
実施例Ｉに記載されているメチル６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２０８）及び１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２１４）から、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための同様の手順に従って、化合物２及び３を、メチル６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２０８）及び１−（クロロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２１８）から同様に調製した。
【０１４１】
メチル６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２１９）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．６２（Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３９４。
【０１４２】
６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２２０）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．６６（Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３８０。
【０１４３】
メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（化合物２）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）、６．２６（ｂｓ，１Ｈ）、５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４１。
【０１４４】
（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物３）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｂｓ，１Ｈ）、５．２６（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２７。
【０１４５】
実施例Ｉに記載されているメチル６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２０８）及び１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２１４）から、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための同様の手順に従って、化合物４〜２０を、メチル６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２０８）及び対応する置換ハロゲン化ベンジルから同様に調製した。
【０１４６】
実施例ＩＩＩ
（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物４）
【化３６】
2018530595.tif 000038
【０１４７】
メチル６−（トリフルオロメチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２２１）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３９４．３。
【０１４８】
６−（トリフルオロメチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２２２）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３８０．２。
【０１４９】
メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２２３）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，３Ｈ）、６．１７（ｂｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４１．４。
【０１５０】
（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物４）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２７．３。
【０１５１】
実施例ＩＶ
（Ｓ）−４−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物５）
【化３７】
2018530595.tif 000039
【０１５２】
メチル１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２２４）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．７７（ｓ，３Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４６２．２。
【０１５３】
１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２２５）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．９５（ｓ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４８．２。
【０１５４】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２２６）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｂｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝６０９．３。
【０１５５】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物５）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．８４（ｓ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５９５．３。
【０１５６】
実施例Ｖ
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６）
【化３８】
2018530595.tif 000040
【０１５７】
メチル１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２２７）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．５０（ｂｓ，１Ｈ）、７．４９（ｂｓ，１Ｈ）、７．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４２８．２。
【０１５８】
１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２２８）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．６４（ｂｓ，１Ｈ）、７．５８（ｂｓ，２Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１４．２。
【０１５９】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２２９）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｂｓ，１Ｈ）、７．４５（ｂｓ，１Ｈ）、７．３８（ｂｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２３（ｂｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５７７．２。
【０１６０】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｂｓ，１Ｈ）、７．５１（ｂｓ，１Ｈ）、７．４９（ｂｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５６１．２。
【０１６１】
実施例ＶＩ
（Ｓ）−４−（１−（１−（３，５−ジクロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物７）
【化３９】
2018530595.tif 000041
【０１６２】
メチル１−（３，５−ジクロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２３０）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．２５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３９４．１。
【０１６３】
１−（３，５−ジクロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２３１）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．３１（ｍ，３Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３８０．１。
【０１６４】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３，５−ジクロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２３２）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．２１（ｂｓ，１Ｈ）、５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝１４．８，Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝１４．８，Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４１．２。
【０１６５】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３，５−ジクロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物７）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｂｓ，２Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，３Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２７．２。
【０１６６】
実施例ＶＩＩ
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物８）
【化４０】
2018530595.tif 000042
【０１６７】
メチル１−（４−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２３３）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５６．２。
【０１６８】
１−（４−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２３４）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２２．０，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４２．３。
【０１６９】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２３５）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．１８（ｂｓ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｂｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．４。
【０１７０】
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物８）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８９．３。
【０１７１】
実施例ＶＩＩＩ
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物９）
【化４１】
2018530595.tif 000043
【０１７２】
メチル１−（３−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２３６）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５６．２。
【０１７３】
１−（３−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２３７）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４２．３。
【０１７４】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２３８）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，３Ｈ）、６．１８（ｂｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．４。
【０１７５】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物９）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｍ，３Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８９．３。
【０１７６】
実施例ＩＸ
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１０）
【化４２】
2018530595.tif 000044
【０１７７】
メチル１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２３９）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１０．３。
【０１７８】
１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２４０）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３９５．３。
【０１７９】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２４１）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．１６（ｂｓ，１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５６．４。
【０１８０】
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１０）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４３．３。
【０１８１】
実施例Ｘ
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１１）
【化４３】
2018530595.tif 000045
【０１８２】
メチル１−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２４２）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，）：δｐｐｍ  ７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｂｓ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１０．２。
【０１８３】
１−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２４３）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３９５．３。
【０１８４】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２４４）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｂｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｂｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２０（ｂｓ，１Ｈ）、５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１４．８，Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝１５．２，Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５６．３。
【０１８５】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１１）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，３Ｈ）、５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４３．３。
【０１８６】
実施例ＸＩ
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１２）
【化４４】
2018530595.tif 000046
【０１８７】
メチル１−（３−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２４５）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．２５（ｍ，４Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６０．２。
【０１８８】
１−（３−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２４６）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４６．２。
【０１８９】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２４７）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｂｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｂｓ，１Ｈ）、５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０７．３。
【０１９０】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１２）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９３．３。
【０１９１】
実施例ＸＩＩ
（Ｓ）−４−（１−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１３）
【化４５】
2018530595.tif 000047
【０１９２】
メチル１−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２４８）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３９４．１。
【０１９３】
１−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２４９）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４，２２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３８０．１。
【０１９４】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２５０）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，４Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｂｓ，１Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４１．２。
【０１９５】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１３）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２７．２。
【０１９６】
実施例ＸＩＩＩ
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１４）
【化４６】
2018530595.tif 000048
【０１９７】
メチル１−（４−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２５１）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４４．２。
【０１９８】
１−（４−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２５２）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３０．２。
【０１９９】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２５３）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．２０（ｂｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９１．４。
【０２００】
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１４）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７７．３。
【０２０１】
実施例ＸＩＶ
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１５）
【化４７】
2018530595.tif 000049
【０２０２】
メチル１−（３−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２５４）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｂｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｂｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４，１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４４．２。
【０２０３】
１−（３−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２５５）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  δｐｐｍ  ７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｂｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｂｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４，１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２６．２。
【０２０４】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２５６）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，３Ｈ）、６．１９（ｂｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９１．４。
【０２０５】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１５）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７７．３。
【０２０６】
実施例ＸＶ
（Ｓ）−４−（１−（１−（２−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１６）
【化４８】
2018530595.tif 000050
【０２０７】
メチル１−（２−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２５７）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４４．２。
【０２０８】
１−（２−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２５８）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３０．２。
【０２０９】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（２−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２５９）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｂｓ，１Ｈ）、５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９１．４。
【０２１０】
（Ｓ）−４−（１−（１−（２−フルオロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１６）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７７．３。
【０２１１】
実施例ＸＶＩ
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−メチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１７）
【化４９】
2018530595.tif 000051
【０２１２】
メチル１−（４−メチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２６０）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４０．２。
【０２１３】
１−（４−メチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２６１）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２６．２。
【０２１４】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−メチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２６２）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．１６（ｂｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８７．４。
【０２１５】
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−メチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１７）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．４。
【０２１６】
実施例ＸＶＩＩ
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−メチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１８）
【化５０】
2018530595.tif 000052
【０２１７】
メチル１−（３−メチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２６３）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｍ，３Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４０．２。
【０２１８】
１−（３−メチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２６４）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ７．１０（ｍ，５Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２６．２。
【０２１９】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−メチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２６５）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．２０（ｂｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８７．４。
【０２２０】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−メチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１８）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．４。
【０２２１】
実施例ＸＶＩＩＩ
（Ｓ）−４−（１−（１−（２−メチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１９）
【化５１】
2018530595.tif 000053
【０２２２】
メチル１−（２−メチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２６６）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，３Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４０．２。
【０２２３】
１−（２−メチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２６７）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．１７（ｄ，Ｊ＝３０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，３Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２６．２。
【０２２４】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（２−メチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２６８）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．１３（ｂｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８７．４。
【０２２５】
（Ｓ）−４−（１−（１−（２−メチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１９）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，３Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．４。
【０２２６】
実施例ＸＩＸ
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−エチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物２０）
【化５２】
2018530595.tif 000054
【０２２７】
メチル１−（４−エチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２６９）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５４．３。
【０２２８】
１−（４−エチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２７０）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ７．１３（ｍ，４Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４０．３。
【０２２９】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−エチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２７１）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｂｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）、６．１７（ｂｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０１．４。
【０２３０】
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−エチルベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物２０）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８７．３。
【０２３１】
実施例ＸＸ
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物２１）
【化５３】
2018530595.tif 000055
【０２３２】
実施例Ｉに記載されている６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）から、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための手順に従って、化合物２１を、６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２２０）及びメチル（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）−２−フルオロベンゾエートヒドロクロリド（２７２）から調製した。
【０２３３】
メチル（Ｓ）−２−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２７３）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ  １Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｂｓ，１Ｈ）、５．１７（ｄｑ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２（Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５９．２。
【０２３４】
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物２１）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｂｓ，１Ｈ）、５．１５（ｄｑ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．０，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０（Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４３．３。
【０２３５】
実施例ＸＸＩ
（Ｓ）−３−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物２２）
【０２３６】
メチル（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）−３−フルオロベンゾエートヒドロクロリド（２７５）
【化５４】
2018530595.tif 000056
【０２３７】
メタノール（２０ｍＬ、４９４ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）−３−フルオロ安息香酸ヒドロクロリド（２７４）（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸（２．５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１．５時間加熱還流した。ＬＣＭＳは、１時間後、大きいピークの［Ｍ−ＮＨ３＋Ｈ］＝１８１及び小さいピークの［Ｍ＋Ｈ］＝１９８により示されることにより、反応が完了したことを示した。混合物をピンク色ガム状残渣に濃縮した。次いで、これをＥｔＯＡｃ中に溶解し、ガラス状固体に濃縮した。これを２回繰り返し、望ましい生成物をピンク色固体として生じさせた（５３８ｍｇ、１００％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．９３（ｄｄ，，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝１９８．０及び（Ｍ−ＮＨ３＋Ｈ）＝１８１．０。
【化５５】
2018530595.tif 000057
【０２３８】
実施例１に記載されている６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）からの、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための手順に従って、化合物２２を、６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２２０）及びメチル（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）−３−フルオロベンゾエートヒドロクロリド（２７５）から調製した。
【０２３９】
メチル（Ｓ）−３−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２７６）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．５Ｈｚ  １Ｈ）、７．４５〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、５．３３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｍ  ２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５９．０。
【０２４０】
（Ｓ）−３−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物２２）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ８．３６（ｂｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．５Ｈｚ  １Ｈ）、７．４３（Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ  １Ｈ）、５．３４（ｄｑ，Ｊ＝７．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４６（Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４５．２。
【０２４１】
実施例ＸＸＩＩ
（Ｓ）−３−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物２３）
【化５６】
2018530595.tif 000058
【０２４２】
実施例Ｉに記載されている６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）から、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための手順に従って、化合物２３を、６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）及びメチル（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）−３−フルオロベンゾエートヒドロクロリド（２７５）から調製した。
【０２４３】
メチル（Ｓ）−３−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２７７）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．６４〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．５５〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．４Ｈｚ  １Ｈ）、５．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．２，，７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，９．０，，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５８．９。
【０２４４】
（Ｓ）−３−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物２３）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．５５〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄｑ，Ｊ＝７．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１，７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４３．３。
【０２４５】
実施例ＸＸＩＩＩ
メチル（Ｓ）−２−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（化合物２４）及び（Ｓ）−２−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物２５）
【化５７】
2018530595.tif 000059
【０２４６】
実施例Ｉに記載されている６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）から、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための手順に従って、化合物２４及び２５を、６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）及びメチル（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）−２−フルオロベンゾエート（２７８）から調製した。
【０２４７】
メチル（Ｓ）−２−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（化合物２４）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，）：δｐｐｍ  ７．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．６４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｂｓ，１Ｈ）、５．２１〜５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５９。
【０２４８】
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物２５）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｂｓ，１Ｈ）、５．２２〜５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４５。
【０２４９】
実施例ＸＸＩＶ
（Ｓ）−２−（４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）フェニル）酢酸（化合物２６）
【０２５０】
（Ｓ）−メチル２−（４−（１−アミノエチル）フェニル）アセテート（２８４）：
【化５８】
2018530595.tif 000060
【０２５１】
（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（４−ブロモフェニル）エチル）カルバメート（２８０）：アセトニトリル（５２．２ｍＬ）中のＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）−スクシンイミド（１．６９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（２７９）（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１８．０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム（１．０１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を２０℃にて添加した。混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣ（５０％  Ｈ／Ｅ）は、反応が完了したことを指し示した。懸濁反応混合物を濾紙で濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥させて、望ましい生成物を得た。（２．１０ｇ、９９％収率）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｂｓ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｂｓ，２Ｈ）、７．１６（ｂｓ，２Ｈ）、４．９８（ｂｓ，１Ｈ）、４．８０（ｂｓ，１Ｈ）、４．４４（ｂｓ，２Ｈ）、４．２０（ｂｓ，１Ｈ）、１．４６（ｂｓ，３Ｈ）。
【０２５２】
（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（４−アリルフェニル）エチル）カルバメート（２８１）：トルエン（６３．６ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（４−ブロモフェニル）エチル）カルバメート（２８０）（２．１０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、アリルトリ−ｎ−ブチルスズ（３．０８ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）を２０℃にて添加した。混合物を１１０℃にて１６時間撹拌した。ＴＬＣ（５０％  Ｈ／Ｅ）及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを指し示した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインでクエンチし、ＥｔＡＯｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｅ／Ｈ  ０％〜４０％、次いで、４０％均一濃度）で精製して、望ましい生成物を得た（１．１０ｇ、５８％収率）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．７９（Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｂｓ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｂｓ，２Ｈ）、７．２５（ｂｓ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．０３〜５．９５（ｍ，１Ｈ）、５．１５〜５．０９（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｂｓ，１Ｈ）、４．８８（ｂｓ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）、１．５１（ｂｓ，３Ｈ）。
【０２５３】
（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（４−（２−オキソエチル）フェニル）エチル）カルバメート（２８２）：ＤＣＭ（１０１ｍＬ）中の（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（４−アリルフェニル）エチル）カルバメート（２８１）（１．００ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃にて、溶液が青色になるまでＯ３で発泡させた。混合物を−７８℃にて、１０分間撹拌してから、トリフェニルホスフィン（１．３７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温にて温めた。ＴＬＣ（３３％  Ｅ／Ｈ）及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを指し示した。反応混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｅ／Ｈ  ０％〜４０％、次いで、４０％均一濃度）で精製して、望ましい生成物を得た（９５０ｍｇ、９５％収率）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ９．７６（ｔ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｂｓ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、７．３１（ｂｓ，４Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．０４（ｂｓ，１Ｈ）、４．８７（ｂｓ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２１（ｂｓ，１Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝２．５，２Ｈ）、１．４９（ｂｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３８６。
【０２５４】
（Ｓ）−２−（４−（１−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）フェニル）酢酸（２８３）：ＴＨＦ（１９．６ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（９８ｍＬ）中の（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（４−（２−オキソエチル）フェニル）エチル）カルバメート（２８２）（１．１０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃にて、水（４７．６ｍＬ）中の過マンガン酸カリウム（０．４５１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、２０℃にて１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを指し示した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及びブラインで希釈し、ＥｔＡＯｃで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｅ／Ｈ  ０％〜１００％、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：９）で精製して、望ましい生成物を得た（１．１４ｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４０２。
【０２５５】
（Ｓ）−メチル２−（４−（１−アミノエチル）フェニル）アセテート（２８４）：メタノール（４０．３ｍＬ）及びトルエン（３７．１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−（１−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）フェニル）酢酸（２８３）（１．００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃にて、ヘキサン（３．７４ｍＬ、７．４７ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタンを添加した。混合物を２０℃にて５時間撹拌した。ＴＬＣ（５０％  Ｅ／Ｈ）及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを指し示した。反応混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｅ／Ｈ  １０％〜５０％、次いで５０％均一濃度、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝６：１：０．１）で精製して、望ましい生成物を得た（４２０ｍｇ、８７％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｑ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．２１（ｂｓ，２Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝１９４。
【化５９】
2018530595.tif 000061
【０２５６】
実施例Ｉに記載されている６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）からの、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための手順に従って、化合物２６を、６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）及び（Ｓ）−メチル２−（４−（１−アミノエチル）フェニル）アセテート（２８４）から調製した。
【０２５７】
メチル（Ｓ）−２−（４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）フェニル）アセテート（２８５）：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．２６（ｂｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５５。
【０２５８】
（Ｓ）−２−（４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）フェニル）酢酸（化合物２６）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２６（ｂｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）、５．２２〜５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４１。
【０２５９】
実施例ＸＸＶ
（Ｓ）−２−（４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）フェニル）酢酸（化合物２７）
【化６０】
2018530595.tif 000062
【０２６０】
実施例Ｉに記載されている６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）から、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための手順に従って、化合物２７を、６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２２０）及び（Ｓ）−メチル２−（４−（１−アミノエチル）フェニル）アセテート（２８４）から調製した。
【０２６１】
メチル（Ｓ）−２−（４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）フェニル）アセテート（２８６）：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．２５（ｂｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５５。
【０２６２】
（Ｓ）−２−（４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）フェニル）酢酸（化合物２７）：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．２５（ｂｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４１。
【０２６３】
実施例ＸＸＶＩ
４−（１−（６−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）シクロプロピル）安息香酸（化合物２８）
【０２６４】
エチル５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２８９）：
【化６１】
2018530595.tif 000063
【０２６５】
エタノール（４ｍＬ）中のエチル（Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシブタ−２−エノエート（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシエチルヒドラジン（２８８）（０．２４ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波下で、１２０℃にて２０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、望ましい生成物を白色固体として得た（４８３ｍｇ、８３％収率）。この固体を、さらに精製することなく、次のステップの反応に使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ５．３３（ｂｓ，２Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，４Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６６】
エチル５−アミノ−３−メチル−１−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２９０）：
【化６２】
2018530595.tif 000064
【０２６７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のエチル５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２８９）（４８３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５１ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、メタンスルホニルクロリド（０．２１ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応混合物を、氷水中に注いだ。分離した有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、望ましい化合物を淡黄色固体として得た（３５８ｍｇ、５４％収率）。この固体を、さらに精製することなく、次のステップの反応に使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ５．３０（ｂｓ，２Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６８】
エチル５−ホルムアミド−３−メチル−１−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２９１）：
【化６３】
2018530595.tif 000065
【０２６９】
無水酢酸（０．２１ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）及びギ酸（０．１０ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて３０分間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。次いで、この冷却した混合物を、エチル５−アミノ−３−メチル−１−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２９０）（３０２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）に添加し、生じた混合物を０℃にて２時間、次いで、室温にて週末にかけて撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、生じた固体を、ＭＴＢＥで洗浄し、真空下で乾燥させて、望ましい化合物を白色固体として得た（２２７ｍｇ、６９％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．６６（ｂｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７０】
エチル１−ホルミル−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２９２）：
【化６４】
2018530595.tif 000066
【０２７１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエチル５−ホルムアミド−３−メチル−１−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２９１）（２２７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＮａＨ（鉱油中２８．４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、６０％）を添加し、生じた混合物を３時間撹拌した。反応は、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加することによりクエンチし、室温に温め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｅ／Ｈ  １０％〜８０％）で精製して、望ましい化合物を得た（１０３ｍｇ、６５％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ９．７５（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２〜４．２５（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７２】
エチル６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２９３）：
【化６５】
2018530595.tif 000067
【０２７３】
メタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル１−ホルミル−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２９２）（１０３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、水（０．０８２ｍＬ）中の１２Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加し、生じた混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を、１０ｍＬの氷／水中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物を約５ｍＬに濃縮し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、望ましい化合物を白色固体として得た（８１ｍｇ、９０％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ４．５２（ｂｓ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２，Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７４】
６−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２９５）：
【化６６】
2018530595.tif 000068
【０２７５】
６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２２０）を調製するための同様の手順に従って、化合物２９５を、エチル６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２９３）から調製した。
【０２７６】
エチル６−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２９４）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０，Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０，Ｈｚ，２Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２，Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０，Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０，Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７７】
６−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２９５）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０，Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０，Ｈｚ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０，Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【化６７】
2018530595.tif 000069
【０２７８】
４−（１−（６−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）シクロプロピル）安息香酸（化合物２８）：
実施例Ｉに記載されている６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）から、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための同様の手順に従って、化合物２８を、６−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２９５）及びメチル４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾエートヒドロクロリド（２９６）から調製した。化合物２８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｍ，４Ｈ）。
【０２７９】
実施例ＸＸＶＩＩ
４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）シクロプロピル）安息香酸（化合物２９）
【化６８】
2018530595.tif 000070
【０２８０】
実施例Ｉに記載されている６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）から、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための同様の手順に従って、化合物２９を、６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２２０）及びメチル４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾエートヒドロクロリド（２９６）から調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８１】
実施例ＸＸＶＩＩＩ
４−（１−（１−（４−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）シクロプロピル）安息香酸（化合物３０）
【０２８２】
１−（４−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（３０１）：
【化６９】
2018530595.tif 000071
【０２８３】
６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）を調製するための同様の手順に従って、化合物３０１を、メチル６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２０８）及び１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（２９９）から調製した。
【０２８４】
メチル１−（４−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（３００）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８５】
１−（４−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（３０１）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８６】
４−（１−（１−（４−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）シクロプロピル）安息香酸（化合物３０）：
【化７０】
2018530595.tif 000072
【０２８７】
実施例Ｉに記載されている６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）から、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための同様の手順に従って、化合物３０を、１−（４−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（３０１）及びメチル４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾエートヒドロクロリド（２９６）から調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８８】
実施例ＸＸＩＸ
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物３１）
【化７１】
2018530595.tif 000073
【０２８９】
実施例Ｉに記載されている６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）から、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための同様の手順に従って、化合物３１を、１−（４−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（３０１）及びメチル（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）ベンゾエートヒドロクロリド（２１６）から調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１０（ｄｑ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９０】
実施例ＸＸＸ
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−クロロベンジル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物３２）
【０２９１】
１−（４−クロロベンジル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（３０５）：
【化７２】
2018530595.tif 000074
【０２９２】
６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）を調製するための同様の手順に従って、化合物３０５を、エチル６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２９３）及び１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（２９９）から調製した。
【０２９３】
エチル１−（４−クロロベンジル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（３０４）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９４】
１−（４−クロロベンジル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（３０５）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０２９５】
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−クロロベンジル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物３２）：
【化７３】
2018530595.tif 000075
【０２９６】
実施例Ｉに記載されている６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）から、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための同様の手順に従って、化合物３２を、１−（４−クロロベンジル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（３０５）及びメチル（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）ベンゾエートヒドロクロリド（２１６）から調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２，１．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９７】
実施例ＸＸＸＩ
４−（（１−（４−クロロベンジル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）メチル）安息香酸（化合物３３）
【化７４】
2018530595.tif 000076
【０２９８】
実施例Ｉに記載されている６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）から、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための同様の手順に従って、化合物３３を、１−（４−クロロベンジル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（３０５）及びメチル４−（アミノメチル）ベンゾエートヒドロクロリド（３０７）から調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．９８（ｂｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０２９９】
実施例ＸＸＸＩＩ
（Ｒ）−４−（１−（６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）シクロプロピル）安息香酸（化合物３４）
【０３００】
（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルメタンスルホネート（３０９）：
【化７５】
2018530595.tif 000077
【０３０１】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール（３０８）（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１５ｍＬ、ｘｘｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、メタンスルホニルクロリド（０．５３ｍＬ、ｘｘｍｍｏｌ）を滴下添加し、生じた混合物を３時間撹拌した。反応は、水を添加することによりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、１０％ＮａＨＣＯ３及びブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、望ましい生成物を淡褐色油状物（１２５ｍｇ）として得た。この粗製材料を、さらに精製することなく、次のステップの反応に使用した。
【０３０２】
（Ｒ）−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（３１２）：
【化７６】
2018530595.tif 000078
【０３０３】
エチル（Ｒ）−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（３１１）：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエチル６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２９３）（７７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、ＮａＨ（鉱油中２０．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、６０％）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を、次いで、０℃に冷却し、１ｍＬ  ＤＭＦ中の（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルメタンスルホネート（３０９）（１２５ｍｇ）の溶液を、一滴ずつ導入した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応は、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し（×２）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。油状残渣をシリカゲルカラム（２０％〜８０％  Ｅ／Ｈ）により精製して、望ましい化合物を白色固体として得た（１１０ｍｇ、７６％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．３５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０４】
（Ｒ）−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（３１２）：化合物３１２は、メチル６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２０８）から、６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）を調製するための同様の手順に従って調製したが、反応は、１４０℃にて１．５時間マイクロ波を使用した。望ましい化合物は、粗製物としての淡ピンク色固体であった（４５ｍｇ、４４％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４〜３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０５】
（Ｒ）−４−（１−（６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）シクロプロピル）安息香酸（化合物３４）：
【化７７】
2018530595.tif 000079
【０３０６】
実施例Ｉに記載されている６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）から、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための同様の手順に従って、化合物３４を、（Ｒ）−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（３１２）及びメチル４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾエートヒドロクロリド（２９６）から調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５〜３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０〜１．２８（ｍ，４Ｈ）。
【０３０７】
実施例ＸＸＸＩＩＩ
４−（（Ｓ）−１−（６−メチル−１−（（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物３５）
【化７８】
2018530595.tif 000080
【０３０８】
実施例Ｉに記載されている６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）から、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための同様の手順に従って、化合物３５を、（Ｒ）−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（３１２）及びメチル（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）ベンゾエートヒドロクロリド（２１６）から調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４〜３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０９】
実施例ＸＸＸＩＶ
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド（化合物３６）
【化７９】
2018530595.tif 000081
【０３１０】
実施例Ｉに記載されている６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）から、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための手順に従って、化合物３６を６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）及び（Ｓ）−１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）エタン−１−アミン（３１５）から調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｂｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５１。
【０３１１】
実施例ＸＸＸＶ
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド（化合物３７）
【化８０】
2018530595.tif 000082
【０３１２】
実施例Ｉに記載されている６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）から、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための手順に従って、化合物３７を、６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２２０）及び（Ｓ）−１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）エタン−１−アミン（３１５）から調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．２０〜５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５１。
【０３１３】
実施例ＸＸＸＶＩ
（Ｓ）−５−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ピコリン酸（化合物３８）
【化８１】
2018530595.tif 000083
【０３１４】
メチル（Ｓ）−５−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ピコリネート（３１７）：ＤＭＦ（１．０７ｍＬ）中の、６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）−５−（１−アミノエチル）ピコリネートヒドロクロリド（３１６）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６９．１μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４０．６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＤＭＦを除去し、残渣を、ＰＴＬＣ（Ｅ／Ｈ  ６５％）で精製して、望ましい化合物を得た（２６．９ｍｇ、６３％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｂｓ，１Ｈ）、５．２５（ｄｑ，Ｊ＝７．２，６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＝５４２．３。
【０３１５】
（Ｓ）−５−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ピコリン酸（化合物３８）：メタノール（８２２μＬ）中の（Ｓ）−メチル５−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ピコリネート（３１７）（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）に、１Ｍ  ＬｉＯＨ（４０６μＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応混合物を４時間撹拌した。反応を１Ｍ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＴＬＣ（８％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、望ましい化合物を得た（１８．２ｍｇ、８５％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６＝７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．５０〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｂｓ，１Ｈ）、５．２５（ｄｑ，Ｊ＝７．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＝５２８．１。
【０３１６】
実施例ＸＸＸＶＩＩ
（Ｓ）−６−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ニコチン酸（化合物３９）
【化８２】
2018530595.tif 000084
【０３１７】
実施例ＸＸＸＶＩに記載されている（Ｓ）−５−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ピコリン酸（化合物３８）を調製するための手順に従って、化合物３９を、６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）及びメチル（Ｓ）−６−（１−アミノエチル）ニコチネートヒドロクロリド（３１８）から調製した。
【０３１８】
メチル（Ｓ）−６−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ニコチネート（３１９）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．３１（ｄｑ，Ｊ＝７．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＝５４２．２。
【０３１９】
（Ｓ）−６−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ニコチン酸（化合物３９）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．３６（ｄｑ，Ｊ＝７．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＝５２８．１。
【０３２０】
実施例ＸＸＸＶＩＩＩ
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（フラン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド（化合物４０）
【０３２１】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド（３２１）
【化８３】
2018530595.tif 000085
【０３２２】
（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための同様の手順に従って、化合物３２１を、６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２２０）及び（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタン−１−アミン（３２０）から調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．２２（ｂｓ，１Ｈ）、５．１６〜５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＝５６１／５６３。
【０３２３】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（フラン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド（化合物４０）
【化８４】
2018530595.tif 000086
【０３２４】
フラン−３−イルボロン酸（１．３当量）を含有する反応管に、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド（３２１）（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）の溶液、及び水（０．５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３溶液（４当量）を添加した。反応混合物を、Ｎ２で発泡させることにより脱気し、密封した。反応を８０℃にて２０時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をＰＴＬＣ（５０％  ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製して、化合物４０を得た（１７．２ｍｇ、８８％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｂｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｄｔ，Ｊ＝７．２及び６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＝５４９．３。
【０３２５】
実施例ＸＸＸＩＸ
（Ｓ）−４−（１−（４−（４−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物４１）
【化８５】
2018530595.tif 000087
【０３２６】
実施例Ｉで以前に記載されているメチル６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２０８）及び１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２１４）から、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための同様の手順に従って、化合物４１を、メチル２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２１２）及び１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼンから同様に調製した。
【０３２７】
メチル４−（４−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（３２３）を、次のステップに粗製物として使用し、４−（４−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３２４）に加水分解した：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）。
【０３２８】
メチル（Ｓ）−４−（１−（４−（４−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３２５）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．９９（ｂｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２１．２。
【０３２９】
（Ｓ）−４−（１−（４−（４−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物４１）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０７．２。
【０３３０】
実施例ＸＸＸＩＸにおける、上記のメチル２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２１２）及び１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼンから、（Ｓ）−４−（１−（４−（４−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物４１）を調製するための同様の手順に従って、化合物４２及び４４〜４６を、メチル２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２１２）及び対応する置換塩化ベンジル又は臭化ベンジルから同様に調製した。
【０３３１】
実施例ＸＬ
（Ｓ）−４−（１−（４−（３−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物４２）
【化８６】
2018530595.tif 000088
【０３３２】
４−（３−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３２７）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．２〜７．４５（ｍ，４Ｈ，ｍ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０３３３】
メチル（Ｓ）−４−（１−（４−（３−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３２８）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．９９（ｂｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２１．３。
【０３３４】
（Ｓ）−４−（１−（４−（３−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物４２）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０７．２。
【０３３５】
実施例ＸＬＩ：
（Ｓ）−４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物４３）
【化８７】
2018530595.tif 000089
【０３３６】
メチル１−（２−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（３２９）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６０．２。
【０３３７】
１−（２−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（３３０）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，３Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４６．２。
【０３３８】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３３１）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．１７（ｂｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０７．３。
【０３３９】
（Ｓ）−４−（１−（１−（２−クロロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物４３）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９３．３。
【０３４０】
実施例ＸＬＩＩ
（Ｓ）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物４４）
【化８８】
2018530595.tif 000090
【０３４１】
２−（トリフルオロメチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３３５）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４２】
メチル（Ｓ）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３３６）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．００（ｂｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５５．３。
【０３４３】
（Ｓ）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物４４）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４１．２。
【０３４４】
実施例ＸＬＩＩＩ
（Ｓ）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物４５）
【化８９】
2018530595.tif 000091
【０３４５】
メチル２−（トリフルオロメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（３３７）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０３４６】
２−（トリフルオロメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３３８）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４７】
メチル（Ｓ）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３３９）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．９９（ｂｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５５．３。
【０３４８】
（Ｓ）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物４５）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４１．２。
【０３４９】
実施例ＸＬＩＶ
（Ｓ）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物４６）
【化９０】
2018530595.tif 000092
【０３５０】
２−（トリフルオロメチル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３４１）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０３５１】
メチル（Ｓ）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３４２）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．９６（ｂｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５５．３。
【０３５２】
（Ｓ）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物４６）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４１．２。
【０３５３】
実施例ＸＬＶ
以下の実施例ＸＬＶＩ〜Ｌに使用される中間体
メチル６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（３４４）：
【化９１】
2018530595.tif 000093
【０３５４】
マイクロ波バイアル（５０ｍＬ）に、窒素雰囲気下で、メチル６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２０８）（２．１３ｍｍｏｌ）、１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３４３）（１．４当量）及び２８ｍＬの乾燥トルエンを仕込んだ。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６５ｍｇ）及びＤＰＰＦ（２２５ｍｇ）、続いてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３００ｍｇ、１．６当量）を添加した。反応混合物をキャッピングし、１２０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３４４を得た（１８０ｍｇ、２２％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０３５５】
メチル６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（３４４）を調製するための同一の手順に従って、以下の化合物を、メチル６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２０８）及び対応するヨウ化アリールから調製した。
【０３５６】
メチル６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（３４６）：
【化９２】
2018530595.tif 000094
【０３５７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．４８〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、４．５８〜４．４３（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）。
【０３５８】
メチル１−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（３４８）：
【化９３】
2018530595.tif 000095
【０３５９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．００〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、４．５３〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．４３〜４．３９（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０３６０】
メチル１−（４−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（３５０）：
【化９４】
2018530595.tif 000096
【０３６１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８〜４．４０（ｍ  ４Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）。
【０３６２】
メチル６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（３４４）を調製するための同一の手順に従って、以下の化合物を、メチル２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２１２）及び１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３４３）から調製した。
【０３６３】
メチル２−（トリフルオロメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（３５１）：
【化９５】
2018530595.tif 000097
【０３６４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０３６５】
メチル６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２１３）を、６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）に加水分解するための同一の手順に従って、以下の化合物を調製した。
【０３６６】
６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（３５２）：
【化９６】
2018530595.tif 000098
【０３６７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０３６８】
６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（３５３）：
【化９７】
2018530595.tif 000099
【０３６９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．６２〜７．４８（ｍ，４Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３７０】
１−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（３５４）：
【化９８】
2018530595.tif 000100
【０３７１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３７２】
１−（４−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（３５５）：
【化９９】
2018530595.tif 000101
【０３７３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４１〜４．５（ｍ，４Ｈ）。
【０３７４】
２−（トリフルオロメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３５６）：
【化１００】
2018530595.tif 000102
【０３７５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０３７６】
実施例Ｉに記載されている６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）から、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための手順に従って、化合物４７〜５１を、対応する反応スキームのそれぞれに従って調製した。
【０３７７】
実施例ＸＬＶＩ
（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物４７）
【化１０１】
2018530595.tif 000103
【０３７８】
メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３５７）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．０１（ｂｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２７．２。
【０３７９】
（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物４７）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．９６（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１３．２。
【０３８０】
実施例ＸＬＶＩＩ
（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物４８）
【化１０２】
2018530595.tif 000104
【０３８１】
メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３５８）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．０７（ｂｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｂｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２７．２。
【０３８２】
（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物４８）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１３．２。
【０３８３】
実施例ＸＬＶＩＩＩ
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物４９）
【化１０３】
2018530595.tif 000105
【０３８４】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３５９）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｂｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｂｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９３．２。
【０３８５】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物４９）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｂｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７９．２。
【０３８６】
実施例ＸＬＩＸ
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物５０）
【化１０４】
2018530595.tif 000106
【０３８７】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３６０）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．７７（ｂｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９３．２。
【０３８８】
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物５０）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７９．２。
【０３８９】
実施例Ｌ
（Ｓ）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物５１）
【化１０５】
2018530595.tif 000107
【０３９０】
メチル（Ｓ）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３６１）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．４Ｈｚ，４Ｈ）、５．８７（ｂｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４１．３。
【０３９１】
（Ｓ）−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物５１）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２７．２。
【０３９２】
実施例ＬＩ
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（シアノカルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド（化合物５２）
【化１０６】
2018530595.tif 000108
【０３９３】
ＤＣＭ中の（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）（２２．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びシアナミド（３．５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、ＤＭＡＰ（１０．２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ（１６．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を、室温にて１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（０．１％  ギ酸、８０％〜１００％  ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）により精製して、無色ガラス状固体を得た（１５．８ｍｇ、６９％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｂｓ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５１．２。
【０３９４】
実施例ＬＩＩ
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド（化合物５３）
【化１０７】
2018530595.tif 000109
【０３９５】
ＤＣＭ中の（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）（２２．４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及び３，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１６．４ｍｇ、．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＤＭＡＰ（１０．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、続いて  ＥＤＣ（１６．３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を、室温にて２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（１％  ＡｃＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色ガラス状固体を得た（２４．４ｍｇ、８２％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．８９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｂｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝７０２．２。
【０３９６】
実施例ＬＩＩＩ
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（フェニルスルホニル）カルバモイル）フェニル）エチル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド（化合物５４）
【化１０８】
2018530595.tif 000110
【０３９７】
実施例ＬＩＩに記載されている（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド（化合物５３）の合成と同様の手順。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１６．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝６８２．６。
【０３９８】
実施例ＬＩＶ
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド（化合物５５）
【化１０９】
2018530595.tif 000111
【０３９９】
実施例ＬＩＩに記載されている（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド（化合物５３）の合成と同様の手順。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝６０５．２。
【０４００】
実施例ＬＶ
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド（化合物５６）
【化１１０】
2018530595.tif 000112
【０４０１】
ＤＣＭ中の（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（２２．６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンスルホンアミド（３６５）（１０．４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、ＤＭＡＰ（１０．５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、続いて  ＥＤＣ（１６．５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温にて１７時間撹拌した。反応混合物を、ＰＴＬＣに直接負荷し、１％  ＡｃＯＨ−ＥｔＯＡｃで展開させ、主なバンドを、２０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭで抽出し、濃縮して、化合物５６を無色油状物として得た（２６．１ｍｇ、９７％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｂｓ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２１．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝６３０．３。
【０４０２】
実施例ＬＶＩ
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−シクロプロピルフェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド（化合物５７）
【化１１１】
2018530595.tif 000113
【０４０３】
シクロプロピルボロン酸（１．３当量）を含有する反応管に、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド（３２１）（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）の溶液、及び水（０．５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（４当量）の溶液を添加した。反応混合物を、Ｎ２で発泡させることにより脱気し、密封した。反応を８０℃にて２０時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をＰＴＬＣ（５０％  ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製して、化合物５７を得た（９．０ｍｇ、４８％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２２（ｂｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｄｔ，Ｊ＝７．２及び６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｍ，１Ｈ）、０．６５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＝５２３．３
【０４０４】
実施例ＬＶＩＩ
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド（化合物５８）
【化１１２】
2018530595.tif 000114
【０４０５】
ＤＭＦ（４．３ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）中の６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２２０）（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）−２−メチルベンゾニトリル（３６６）（６０．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に、室温にて、ヒューニッヒ塩基（２７６μＬ、１．６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＰＴＬＣ（５０％  ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド（３６７）を得た（１３４ｍｇ、８１％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ  １Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｂｓ，１Ｈ）、５．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．２及び６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８及び８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＝５２２．３。
【０４０６】
ＤＭＦ（０．９ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド（３６７）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（５９．２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４８．７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃にて８９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、ＤＭＳＯ（２×０．５ｍＬ）ですすいだ。残渣を、ＨＰＬＣで精製して、化合物５８を得た（３０ｍｇ、５５％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．２及び６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＝５６５．３。
【０４０７】
実施例ＬＶＩＩ
（Ｓ）−４−（１−（６−エチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物５９）
【化１１３】
2018530595.tif 000115
【０４０８】
メタノール（３ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ）中の（Ｅ）−エチル２−シアノ−３−エトキシペンタ−２−エノエート（３６８）（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２−ヒドラジニルエタノール（２０５）（４６．３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３５３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間加熱還流させた。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、５０％〜８５％）精製により、エチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３６９）を得た（６２ｍｇ、５４％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．５及び５．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＝２２８．３。
【０４０９】
エチル５−アミノ−３−エチル−１−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３７０）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ５．２６（ｂｓ，１Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＝３０６．１。
【０４１０】
エチル６−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（３７１）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．０及び２．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＝２１０．１。
【０４１１】
エチル６−エチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（３７２）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＝３６８．２。
【０４１２】
６−エチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（３７３）：材料を、次のステップ反応に粗製物として使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＝３４０．４。
【０４１３】
メチル（Ｓ）−４−（１−（６−エチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３７４）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＝５０１．１。
【０４１４】
（Ｓ）−４−（１−（６−エチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物５９）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．０７（ｑ，ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＝４８６．９。
【０４１５】
実施例ＬＩＸ
（Ｓ）−４−（１−（６−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６０）
【化１１４】
2018530595.tif 000116
【０４１６】
エチル（Ｅ）−２−シアノ−３−メトキシ−３−フェニルアクリレート（３７６）：
トルエン（１５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルアクリレート（３７５）（９５０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、トリメチルシリルジアゾメタン（３８３）（０．２７６ｍＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）（ヘキサン中の２Ｍ溶液）を添加した。反応時間の１時間後、ＴＬＣ（７０％  Ｅ／Ｈ）及びＬＣＭＳのいずれも、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、粗エチル（Ｅ）−２−シアノ−３−メトキシ−３−フェニルアクリレート（３７６）を次のステップで直接実行した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＝２３２．１。
【０４１７】
（Ｅ）−エチル２−シアノ−３−エトキシペンタ−２−エノエート（３６８）及び２−ヒドラジニルエタノール（２０５）（実施例ＬＩＸの場合）から、（Ｓ）−４−（１−（６−エチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物５９）を調製するための同一の手順に従って、化合物６０を、エチル（Ｅ）−２−シアノ−３−メトキシ−３−フェニルアクリレート及び２−ヒドラジニルエタノールから調製した。
【０４１８】
エチル５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３７７）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝５．５及び５．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＝２７６．０。
【０４１９】
エチル５−アミノ−１−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３７８）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，３Ｈ）、４．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．５及び５．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．５及び５．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＝３５４．４。
【０４２０】
エチル６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（３７９）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、４．１５（ｍ，４Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１及び７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＝２５８．１。
【０４２１】
エチル６−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（３８０）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．５６〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４及び７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＝４１６．０。
【０４２２】
６−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（３８１）：材料を、次のステップの反応に粗製物として使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＝３８８．１。
【０４２３】
メチル（Ｓ）−４−（１−（６−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３８２）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５８〜７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．３７〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２及び７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６及び７．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＝５４９．２。
【０４２４】
（Ｓ）−４−（１−（６−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６０）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４７〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３６〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６及び７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６及び７．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＝５３５．０。
【０４２５】
実施例ＬＸ
（Ｓ）−４−（１−（４−（２−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６１）
【化１１５】
2018530595.tif 000117
【０４２６】
実施例Ｉで以前に記載されているメチル６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２０８）及び１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２１４）から、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための同様の手順に従って、化合物６１を、メチル２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２１２）及び１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼンから同様に調製した。
【０４２７】
メチル４−（２−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（化合物３８３）：メチル４−（２−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを、次のステップに粗製物として使用し、４−（２−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（化合物３８４）に加水分解した：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．６及び１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．２及び１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｔ，Ｊ＝７．２及び１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．６及び１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．４及び６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．６及び５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＝３６０．０７。
【０４２８】
メチル（Ｓ）−４−（１−（４−（２−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（化合物３８５）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．９９（ｂｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２１．２。
【０４２９】
（Ｓ）−４−（１−（４−（２−クロロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６１）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，４Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０７．２。
【０４３０】
実施例ＬＸＩ
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６２）
【化１１６】
2018530595.tif 000118
【０４３１】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（５ｍｇ、８．２６μｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で、クリプタンド２２２（９．３３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）と混合した。ＣｓＦ（１２．５５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた懸濁液を、２時間マイクロ波照射することにより２００℃に加熱した。生じた粗製材料を、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物６２を得た（３ｍｇ、６３．４％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．０３〜８．０１（ｍ，３Ｈ）、７．３９〜７．３６（ｍ，４Ｈ）、６．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５７３。
【０４３２】
実施例ＬＸＩＩ
メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３８７）
【化１１７】
2018530595.tif 000119
【０４３３】
メチル６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２０８）（０．７９ｇ、３．３５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．９５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３．９５ｍＬ）及び水（３．９５ｍＬ）の混合物に溶解した。この溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．７０５ｇ、１６．７９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで、混合物を４５℃に２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１６．８０ｍＬ、１６．７９７ｍｍｏｌ）でｐＨ４〜５に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製材料を、ＣＨ２Ｃｌ２（１４．８６ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（１−アミノエチル）ベンゾエート（２１６）（０．７２３ｇ、４．０３２ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を、Ｅｔ３Ｎ（１．８７３ｍＬ、１３．４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．６６１ｇ、４．３６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、反応が完了するまで、室温にて１７時間撹拌した。水（７．４３ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３８７）を無色油状物として得た（１．４ｇ、１００％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３８３。
【化１１８】
2018530595.tif 000120
【０４３４】
（Ｓ）−メチル４−（１−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３９０）：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３８７）（２３８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（３８９）（１７２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸セシウム（５１１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃にて３０分間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水（４ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中の酢酸エチル＝１０％〜４０％）により精製して、（Ｓ）−メチル４−（１−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３９０）を得た（１８２ｍｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５７５。
【０４３５】
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６３）：ＴＨＦ（１．３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）及び水（１．３ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）−メチル４−（１−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３９０）（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ（３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて７時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）で酸性化し、酢酸エチル（８ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチル＝１０％〜７０％）により精製して、（Ｓ）−４−（１−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸、化合物６３を得た（１０２ｍｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｍ，４Ｈ）、６．３２（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５６１。
【０４３６】
（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）メタノール
【化１１９】
2018530595.tif 000121
【０４３７】
１，３−フェニレンジメタノール（２．１８ｇ、１５．７７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２１．８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、イミダゾール（２．１４８ｇ、３１．５５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．３７８ｇ、１５．７７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて１時間撹拌し、室温まで温め、終夜撹拌した。反応が完了したら、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）メタノール（３９３）を無色油状物として得た（１．７３ｇ、４３．４％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．３５〜７．２３（ｍ，４Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．１２（ｓ，６Ｈ）。
【０４３８】
（（３−（ブロモメチル）ベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３９５）：
【化１２０】
2018530595.tif 000122
【０４３９】
（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）メタノール（３９３）（０．２９３ｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６．０ｍＬ）に溶解し、ＣＢｒ４（０．３８５ｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）と混合した。ｐＨ３Ｐ（０．３０４ｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、反応が完了するまで、混合物を室温にて２時間撹拌し続けた。反応混合物をシリカゲルカラム上に直接負荷し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（（３−（ブロモメチル）ベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３９５）を無色油状物として得た（３１９ｍｇ、８７％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．３７〜７．２６（ｍ，４Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）、０．１３（ｓ，６Ｈ）。
【０４４０】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３９６）
【化１２１】
2018530595.tif 000123
【０４４１】
（Ｓ）−メチル４−（１−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３９０）を調製するための同一の手順に従って、化合物３９６を、メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３８７）及び（（３−（ブロモメチル）ベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３９５）から調製した（２０８ｍｇ、６４．５％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．０７（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｎａ）＝６３９。
【０４４２】
実施例ＬＸＩＩＩ
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３９７）
【化１２２】
2018530595.tif 000124
【０４４３】
（Ｓ）−メチル４−（１−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３９６）（０．２０８ｇ、．３３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．１６ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（０．５０６ｍＬ、．５０６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を室温にて０．５時間撹拌した。反応が完了したら、混合物をＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物３９７を無色油状物として得た（１５４ｍｇ、９１％収率）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，９．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｎａ）＝５２５。
【０４４４】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６４）
【化１２３】
2018530595.tif 000125
【０４４５】
（Ｓ）−メチル４−（１−（１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３９７）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ｔ−アミルアルコール（１ｍＬ）に溶解し、３Ｍ  ＮａＯＨ溶液（６６．３μｌ、．１９９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応が完了するまで、混合物を９０℃にて１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２５９μｌ、．２５９ｍｍｏｌ）を添加して、ｐＨ＜４にした。反応混合物をＥｔＯＡｃ３×１５ｍＬで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物６４を白色固体として得た（８．４ｍｇ、８６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，３Ｈ）、４．１６〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８９。
【０４４６】
実施例ＬＸＩＶ
以下の実施例ＬＸＶ〜ＬＸＶＩに使用される中間体
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（クロロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３９９）及びジメチル４，４’−（（１Ｓ，１’Ｓ）−（（１，１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１，７−ジイル−７−カルボニル））ビス（アザンジイル））ビス（エタン−１，１−ジイル））ジベンゾエート（４００）：
【化１２４】
2018530595.tif 000126
【０４４７】
（Ｓ）−メチル４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３８７）（０．０４８ｇ、．１０５ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス（クロロメチル）ベンゼン（３９８）（０．０３７ｇ、．２１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中で混合し、この混合物に、Ｎ２下でＫ２ＣＯ３（０．０４４ｇ、．３１６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた懸濁液は、ＳＭを完全に消費するまで、１００℃にて２０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（クロロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３９９）を白色固体として得（３７ｍｇ、６７．４％収率）、ジメチル４，４’−（（１Ｓ，１’Ｓ）−（（１，１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１，７−ジイル−７−カルボニル））ビス（アザンジイル））ビス（エタン−１，１−ジイル））ジベンゾエート（４００）を白色固体として得た（９．８ｍｇ、１０．７％収率）。
【０４４８】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（クロロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３９９）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．２２〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２１。
【０４４９】
ジメチル４，４’−（（１Ｓ，１’Ｓ）−（（１，１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１，７−ジイル−７−カルボニル））ビス（アザンジイル））ビス（エタン−１，１−ジイル））ジベンゾエート（４００）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）、７．２５〜７．１６（ｍ，４Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６７（ｓ，４Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．８９（ｓ，６Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝８６７。
【０４５０】
実施例ＬＸＶ
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（クロロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６５）：
【化１２５】
2018530595.tif 000127
【０４５１】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６４）を調製するための同一の手順に従って、化合物６５を、（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（クロロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３９９）から調製した（８．３ｍｇ、３２．８％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１〜７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．２２〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０７。
【０４５２】
実施例ＬＸＶＩ
４，４’−（（１Ｓ，１’Ｓ）−（（１，１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１，７−ジイル−７−カルボニル））ビス（アザンジイル））ビス（エタン−１，１−ジイル））二安息香酸（化合物６６）：
【化１２６】
2018530595.tif 000128
【０４５３】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６４）を調製するための同一の手順に従って、化合物６６を、ジメチル４，４’−（（１Ｓ，１’Ｓ）−（（１，１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１，７−ジイル−７−カルボニル））ビス（アザンジイル））ビス（エタン−１，１−ジイル））ジベンゾエート（４００）から調製した（７．９ｍｇ、４２．５％収率）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）、７．１９〜７．０９（ｍ，４Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｎａ）＝８６１。
【０４５４】
実施例ＬＸＶＩＩ
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（フルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４０１）
【化１２７】
2018530595.tif 000129
【０４５５】
（Ｓ）−メチル４−（１−（１−（３−（クロロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３９９）（６ｍｇ、．０１２ｍｍｏｌ）を、ｔ−アミルアルコール（３００μｌ）に溶解し、ＴＨＦ溶液中の１Ｍ  ＴＢＡＦ（５７．６μｌ）を添加した。次いで、反応が完了するまで、混合物を１５０℃にて１０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物４０１を白色固体として得た（５．４ｍｇ、９３％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０１〜７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．２６（ｍ，６Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｄ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｎａ）＝５２７。
【０４５６】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（フルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６７）
【化１２８】
2018530595.tif 000130
【０４５７】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６４）を調製するための同一の手順に従って、化合物６７を、メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（フルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４０１）から調製した（５４ｍｇ、７９％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｄ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．２８〜５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．１７〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９１。
【０４５８】
実施例ＬＸＶＩＩＩ
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４０３）及び（Ｓ）−４−（１−（１−（４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６８）
【化１２９】
2018530595.tif 000131
【０４５９】
実施例ＬＸＶに記載されている（Ｓ）−メチル４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３８７）及び１，３−ビス（クロロメチル）ベンゼン（３９８）から、（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（クロロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６５）を調製するための同様の手順に従って、化合物４０３及び６８を、（Ｓ）−メチル４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３８７）及び４−（ブロモメチル）−１−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４０２）から同様に調製した。
【０４６０】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４０３）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０２〜７．９３（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝６６７。
【０４６１】
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６８）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝６５３。
【０４６２】
実施例ＬＸＩＸ
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ヨードベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４０５）及び（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ヨードベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６９）
【化１３０】
2018530595.tif 000132
【０４６３】
実施例ＬＸＶに記載されている（Ｓ）−メチル４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３８７）及び１，３−ビス（クロロメチル）ベンゼン（３９８）から、（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（クロロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６５）を調製するための同様の手順に従って、化合物４０５（２６５ｍｇ、８５％）及び６９（３３ｍｇ、６７％）を、メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３８７）及び１−（ブロモメチル）−３−ヨードベンゼン（４０４）から同様に調製した。
【０４６４】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ヨードベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４０５）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５９９。
【０４６５】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ヨードベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６９）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５８５。
【０４６６】
実施例ＬＸＸ
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４０７）及び（Ｓ）−４−（１−（１−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物７０）
【化１３１】
2018530595.tif 000133
【０４６７】
実施例ＬＸＶに記載されている（Ｓ）−メチル４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３８７）及び１，３−ビス（クロロメチル）ベンゼン（３９８）から、（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（クロロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６５）を調製するための同様の手順に従って、化合物４０７（５３ｍｇ、８６％）及び７０（３６ｍｇ、８４％）を、メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３８７）及び（ブロモメチル）ベンゼン（４０６）から同様に調製した。
【０４６８】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４０７）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１〜７．２３（ｍ，５Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７３。
【０４６９】
（Ｓ）−４−（１−（１−ベンジル−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物７０）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６〜６．９７（ｍ，５Ｈ）、６．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．１７〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５９。
【０４７０】
実施例ＬＸＸＩ
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（（４−ニトロフェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド（化合物７１）
【化１３２】
2018530595.tif 000134
【０４７１】
（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、４−ニトロベンゼンスルホンアミド（４０９）（７７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４６．４ｍｇ、．３８ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物に、ＥＤＣ（７２．８ｍｇ、．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで、混合物を室温にて２０時間撹拌した。反応を水（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物７１を白色固体として得た（９３ｍｇ、６８．９％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．２０〜８．１０（ｍ，４Ｈ）、７．５７〜７．２６（ｍ，７Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６〜４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝７１１。
【０４７２】
実施例ＬＸＸＩＩ
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（（４−アミノフェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド（化合物７２）
【化１３３】
2018530595.tif 000135
【０４７３】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（（４−ニトロフェニル）スルホニル）カルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド（化合物７１）（０．０４６ｇ、．０６５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．３ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ−Ｃ（６．８９ｍｇ、６．４７３μｍｏｌ）と混合した。フラスコを、Ｈ２でフラッシュし、反応が完了するまで、Ｈ２雰囲気下で、反応混合物を１時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、化合物７２を白色固体として得た（４１ｍｇ、９３％収率）。（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０〜７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３〜４．７１（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝６８１。
【０４７４】
実施例ＬＸＸＩＩＩ
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−ニトロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４１１）
【化１３４】
2018530595.tif 000136
【０４７５】
（Ｓ）−メチル４−（１−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３９０）を調製するための同一の手順に従って、化合物４１１を、メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３８７）及び１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（４１０）から調製した（１４ｍｇ、５１．７％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１８。
【０４７６】
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−アミノベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物７３）
【化１３５】
2018530595.tif 000137
【０４７７】
（Ｓ）−メチル４−（１−（１−（４−ニトロベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４１１）（７ｍｇ、．０１４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ−Ｃ（１．４４０ｍｇ、１．３５３μｍｏｌ）と混合した。フラスコを、Ｈ２でフラッシュし、反応が完了するまで、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下で、３０分間撹拌した。混合物をセライトパッド越しに満たし、ＭｅＯＨ（３×１ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮し、ｔ−アミルアルコール（６５９μｌ）に再度溶解し、３Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４５．１μｌ、．１３５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応が完了するまで、混合物を９０℃にて３０分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１７６μｌ、．１７６ｍｍｏｌ）を添加して、ｐＨ＜４にした。材料を分取ＨＰＬＣ精製にかけて、化合物７３を薄黄色油状物として得た（３．５ｍｇ、５４．７％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３３）：δｐｐｍ  ７．９５〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．９８〜６．８４（ｍ．２Ｈ）、６．６０〜６．２４（ｍ，３Ｈ）、５．１８〜５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｂｒ  ｓ．，１Ｈ）、４．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｎａ）＝４９６。
【０４７８】
実施例ＬＸＸＩＶ
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４１２）
【化１３６】
2018530595.tif 000138
【０４７９】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（クロロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６５）（０．２ｇ、．３９５ｍｍｏｌ）を、ポリエチレングリコール（１．０ｍＬ）及びトルエン（２．０ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨ（０．２２１ｇ、３．９４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで、生じた混合物を３０分間還流させた。混合物を室温に冷却し、３Ｎ  ＨＣｌ（１．５５８ｍＬ、５．１２９ｍｍｏｌ）でｐＨ＝４に中和し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物を、室温にてＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、トルエン（３ｍＬ）と混合した。この混合物に、黄色が持続するまで、トリメチルシリルジアゾメタン（０．９８６ｍＬ、１．９７２ｍｍｏｌ）（ヘキサン中２Ｍ溶液）を添加した。次いで、混合物を室温にて１時間撹拌してから濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物４１２を薄黄色油状物として得た（１４６ｍｇ、６７．７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、４．１４〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７８〜３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｎａ）＝５６９。
【０４８０】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）メチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４１３）
【化１３７】
2018530595.tif 000139
【０４８１】
（Ｓ）−メチル４−（１−（１−（３−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４１２）（０．１２５ｇ、．２２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．８４ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（０．０８０ｍＬ、．５７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｓＣｌ（０．０２７ｍＬ、．３４３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応が完了するまで、混合物を−５℃にて３０分間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物４１３を白色泡状物として得た（１３４ｍｇ、９４％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７７〜３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝６２５。
【０４８２】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（（２−フルオロエトキシ）メチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物７４）
【化１３８】
2018530595.tif 000140
【０４８３】
（Ｓ）−メチル４−（１−（１−（３−（（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）メチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４１３）（３７ｍｇ、．０５９ｍｍｏｌ）を、ｔ−アミルアルコール（１．８ｍＬ）中で、クリプタンド２２２（４４．６ｍｇ、．１１８ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（１８．００ｍｇ、．１１８ｍｍｏｌ）と混合した。生じた懸濁液を、反応が完了するまで１２０℃にて２０分間撹拌した。混合物を９０℃に冷却し、３Ｎ  ＮａＯＨ（１９７μｌ、．５９２ｍｍｏｌ）と混合し、９０℃にて２０分間撹拌し続けた。混合物を室温に冷却し、ｐＨ４まで１Ｎ  ＨＣｌ（８８９μｌ、．８８９ｍｍｏｌ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）により抽出し、ブライン（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物７４を無色油状物として得た（２９．８ｍｇ、９４％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７９〜３．７３（ｍ，３Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３５。
【０４８４】
実施例ＬＸＸＶ
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４１６）
【化１３９】
2018530595.tif 000141
【０４８５】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４１５）
【０４８６】
（Ｓ）−メチル４−（１−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３９０）を調製するための同一の手順に従って、化合物＿（４１５）を、メチル（Ｓ）−４−（１−（６−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３８７）及び２−（３−（ブロモメチル）フェノキシ）エタン−１−オール（４１４）から調製した（１２８ｍｇ、９２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３３。
【０４８７】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４１６）
【０４８８】
（メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）メチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４１３）を調製するための同一の手順に従って、化合物４１６を、メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４１５）から調製した（１４０ｍｇ、９４％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９〜４．１１（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝６１１。
【０４８９】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物７５）
【化１４０】
2018530595.tif 000142
【０４９０】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（（２−フルオロエトキシ）メチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物７４）を調製するための同一の手順に従って、化合物７５を、メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４１６）から調製した（３０ｍｇ、８８％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．８２（ｍ，３Ｈ）、６．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９〜４．１２（ｍ，４Ｈ）、３．７９〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２１。
【０４９１】
実施例ＬＸＸＶＩ
１−（３−ヨードベンジル）−７−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール１−オキシド（４１７）
【化１４１】
2018530595.tif 000143
【０４９２】
（Ｓ）−メチル４−（１−（１−（３−ヨードベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４０５）（１０ｍｇ、．０１７ｍｍｏｌ）を、酢酸（２００μｌ）に溶解し、過ホウ酸ナトリウム四水和物（２５．７ｍｇ、．１６７ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を５０℃にて２時間撹拌してから、これをＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ７）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物４１７を薄黄色油状物として得た（６．５ｍｇ、６４％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １０．８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、５．００〜４．８３（ｍ，２Ｈ）、４．７４〜４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．３８〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．３５〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝６１５。
【０４９３】
７−（（（Ｓ）−１−（４−カルボキシフェニル）エチル）カルバモイル）−１−（３−ヨードベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール１−オキシド（化合物７６）
【化１４２】
2018530595.tif 000144
【０４９４】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６４）を調製するための同一の手順に従って、化合物７６を、１−（３−ヨードベンジル）−７−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール１−オキシド（４１７）から調製した（４．５ｍｇ、７０．８％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｎａ）＝６２３。
【０４９５】
実施例ＬＸＸＶＩＩ
ベンジル３−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（４１９）
【化１４３】
2018530595.tif 000145
【０４９６】
３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（４１８）（０．５ｇ、２．４２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）に溶解し、臭化ベンジル（１．１５４ｍＬ、９．７０３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．９０ｇ、２４．２５８ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を５０℃にて４時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物４１９を白色固体として得た（７２４ｍｇ、７７％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．３８（ｍ，１１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）。
【０４９７】
（３−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（４２０）
【化１４４】
2018530595.tif 000146
【０４９８】
ベンジル  ３−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（４１９）（０．７２ｇ、１．８６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で０℃に冷却した。水素化ホウ素リチウム（０．９３２ｍＬ、３．７２７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、次いで、混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応が完了したら、ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を滴下添加することにより、混合物をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物４２０を無色油状物として得た（５２４ｍｇ、定量的収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．４５〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｎａ）＝３０６。
【０４９９】
１−（ベンジルオキシ）−３−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４２１）
【化１４５】
2018530595.tif 000147
【０５００】
（３−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（４２０）（０．２０５ｇ、．７２６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中（４．１０ｍＬ）に溶解し、ＣＢｒ４（０．２６５ｇ、．７９９ｍｍｏｌ）と混合した。ｐＨ３Ｐ（０．２１０ｇ、．７９９ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、反応が完了するまで、混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物をカラムに直接負荷し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物４２１を無色油状物として得た（１５５ｍｇ、６１．８％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．４５〜７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）。
【０５０１】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４２２）
【化１４６】
2018530595.tif 000148
【０５０２】
（Ｓ）−メチル４−（１−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３９０）を調製するための同一の手順に従って、化合物４２２を、メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３８７）及び１−（ベンジルオキシ）−３−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４２１）から調製した（２１０ｍｇ、４９．７％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．９９〜７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．２５（ｍ，６Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，２Ｈ）、６．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝６４７。
【０５０３】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４２３）
【化１４７】
2018530595.tif 000149
【０５０４】
（Ｓ）−メチル４−（１−（１−（３−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４２２）（０．２１ｇ、．３２５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２１．００ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下で１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０３５ｇ、．０３２ｍｍｏｌ）と混合した。Ｈ２ガス交換を行い、生じた懸濁液を、Ｈ２雰囲気下で、室温にて３０分間撹拌した。反応が完了したら、混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨ（３×２ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物４２３を無色油状物として得た（１５５ｍｇ、８６％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１９〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７６〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５７。
【０５０５】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物７７）
【化１４８】
2018530595.tif 000150
【０５０６】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６４）を調製するための同一の手順に従って、化合物７７を、（Ｓ）−メチル４−（１−（１−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４２３）から調製した（１１ｍｇ、８１％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９〜４．１１（ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．５４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４３。
【０５０７】
実施例ＬＸＸＶＩＩＩ
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（（４−（ブロモメチル）シクロヘキシル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４２５）
【化１４９】
2018530595.tif 000151
【０５０８】
（Ｓ）−メチル４−（１−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３９０）を調製するための同一の手順に従って、化合物４２５を、メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３８７）及び１，４−ビス（ブロモメチル）シクロヘキサン（４２４）から調製した（２７．５ｍｇ、３６．８％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８９〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６〜１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．５６〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、０．９９〜０．８８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５７１／５７３。
【０５０９】
（Ｓ）−４−（１−（１−（（４−（フルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物７８）及び（Ｓ）−４−（１−（１−（（４−メチレンシクロヘキシル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物７９）
【化１５０】
2018530595.tif 000152
【０５１０】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（（４−（ブロモメチル）シクロヘキシル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４２５）（２７ｍｇ、．０４７ｍｍｏｌ）を、小バイアル内の、ｔ−アミルアルコール（１．４ｍＬ）中のクリプタンド２２２（８９ｍｇ、．２３６ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１３．７３ｍｇ、．２３６ｍｍｏｌ）と混合した。生じた懸濁液を、ＳＭの消費が完了するまで、１２０℃にて１．５時間撹拌した。この混合物に、３Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１６２μｌ、．４８６ｍｍｏｌ）を添加し、エステルの加水分解が完了するまで、混合物を１２０℃にて５分間撹拌し続けた。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（７０９μｌ、．７０９ｍｍｏｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−４−（１−（１−（（４−（フルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物７８）（１０．５ｍｇ、４４．７％収率）及び（Ｓ）−４−（１−（１−（（４−メチレンシクロヘキシル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物７９）を得た（１．１ｍｇ、４．９％収率）。
【０５１１】
（Ｓ）−４−（１−（１−（（４−（フルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物７８）  ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９７。
【０５１２】
（Ｓ）−４−（１−（１−（（４−メチレンシクロヘキシル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物７９）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．６６（ｍ，３Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０〜０．９８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７７。
【０５１３】
実施例ＬＸＸＶＩＩＩ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（４２９）
【化１５１】
2018530595.tif 000153
【０５１４】
（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）オキシラン（４２８）（１０ｇ、６０．９０１ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（７５０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（７５０ｍＬ、１９２６０．５１１ｍｍｏｌ）と混合した。エポキシド開環が完了するまで、混合物を室温にて終夜撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣（約１５ｍＬ）を、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗製材料（１１．９  ｇ）を得、これをＤＣＭ中（２２０ｍＬ）のＥｔ３Ｎ（１２．６９ｍＬ、９１．０４４ｍｍｏｌ）と混合した。Ｎ２雰囲気下で、Ｂｏｃ２Ｏ（１８．３２ｍＬ、７８．９０５ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、生じた混合物を室温まで温め、終夜撹拌した。反応が完了したら、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物４２９を無色油状物として得た（１３．３ｇ、７８％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．２９〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、５．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜３．０３（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｎａ）＝３０４。
【０５１５】
（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネート（４３０）
【化１５２】
2018530595.tif 000154
【０５１６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（４２９）（５ｇ、１７．７７２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中（１００ｍＬ）のＥｔ３Ｎ（１２．３９ｍＬ、８８．８５８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２１７ｇ、１．７７７ｍｍｏｌ）と混合し、０℃に冷却した。Ｎ２下で、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．５６ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了するまで、混合物を室温にて３時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物４３０を白色固体として得た（５．５ｇ、７１％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４〜７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４〜３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｎａ）＝４５８。
【０５１７】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−エチル（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１，７−ジカルボキシレート（４３２）
【化１５３】
2018530595.tif 000155
【０５１８】
（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネート（４３０）（５．４７ｇ、１２．５５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６８．０ｍＬ）中のエチル３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４３１）（３．４ｇ、１１．４１２ｍｍｏｌ）と混合した。Ｃｓ２ＣＯ３（４．４６ｇ、１３．６９４ｍｍｏｌ）を添加し、（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネート（４３０）が完全に消費されるまで、生じた懸濁液を１００℃にて２時間撹拌した。粗製材料を室温に冷却し、綿の小区画で濾過し、ＤＭＦ（３×１ｍＬ）ですすいだ。この濾液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．４６ｇ、１３．６９４ｍｍｏｌ）を添加し、中間体の、望ましい生成物への変換が完了するまで、生じた混合物を１２０℃にて１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物４３２を無色油状物として得た（１．９ｇ、３４．７％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．４０〜７．２３（ｍ，５Ｈ）、４．６０〜４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｎａ）＝５０２／５０４。
【０５１９】
エチル（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（４３３）
【化１５４】
2018530595.tif 000156
【０５２０】
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル７−エチル３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１，７−ジカルボキシレート（４３２）（１．９ｇ、３．９５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９．５０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＴＦＡ（６．０９ｍＬ、７９．１０９ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温にて１０分間撹拌した。反応が完了したら、溶媒を蒸発により除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物４３３を無色油状物として得た（１．１５ｇ、７６％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．３４〜７．２３（ｍ，５Ｈ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５８〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、４．３０〜４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３８０／３８２。
【０５２１】
エチル（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−ブロモ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（４３５）
【化１５５】
2018530595.tif 000157
【０５２２】
（Ｓ）−エチル３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（４３３）（１．６１２ｇ、４．２３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の３−トリフルオロメチルベンジルブロミド（４３４）（０．７７７ｍＬ、５．０８７ｍｍｏｌ）と混合し、Ｃｓ２ＣＯ３（４．１４ｇ、１２．７１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了するまで、生じた懸濁液を１００℃にて３０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物４３５を無色油状物として得た（２．２２ｇ、９７％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．５７〜７．２０（ｍ，９Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７〜３．６８（ｍ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３８／５４０。
【０５２３】
エチル（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（４３７）
【化１５６】
2018530595.tif 000158
【０５２４】
（Ｓ）−エチル３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−ブロモ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（４３５）（２．２２ｇ、４．１２４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４４．４ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で、ＮａＩ（１．５４５ｇ、１０．３０９ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（０．１３０ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．３１４ｇ、１．６４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃にて撹拌して、臭化物基質をヨウ素化した。３時間後、反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ヨウ化中間体（４３６）を得、これを、ＤＭＦ（６４．２ｍＬ）中のＣｕＩ（０．６９６ｇ、３．６５６ｍｍｏｌ）と混合した。２，６−ルチジン（０．０８５ｍＬ、．７３１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メチルフルオロスルホニルジフルオロアセテート（０．９３１ｍＬ、７．３１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、生じた混合物を、ヨウ化中間体（４３６）が完全に消費されるまで、１００℃にて１時間撹拌した。材料を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物４３７を無色油状物として得た（７０５ｍｇ、３５％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．５８〜７．１８（ｍ，９Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２８。
【０５２５】
メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４３９）
【化１５７】
2018530595.tif 000159
【０５２６】
（Ｓ）−エチル３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（４３７）（０．７０５ｇ、１．３３７ｍｍｏｌ）を、ｔ−アミルアルコール（３．５３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（７．０５ｍＬ）に溶解し、３Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４．４６ｍＬ、１３．３６６ｍｍｏｌ）と混合した。加水分解が完了するまで、生じた溶液を９０℃にて１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１０％  ＨＣｌ（４．８７ｍＬ、１６．０３９ｍｍｏｌ）でｐＨ＜４までクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、酸（４３８）を得た（６８０ｍｇ、定量的収率）。酸（４３８）を、ＤＭＦ（６．７０ｍＬ、８６．５３ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−メチル４−（１−アミノエチル）ベンゾエート（２１６）（０．３１３ｇ、１．７４４ｍｍｏｌ）と混合し、Ｅｔ３Ｎ（０．７４８ｍＬ、５．３６６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７６５ｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応が完了するまで、生じた混合物を室温にて終夜撹拌した。次いで、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物４３９を白色固体として得た（７３５ｍｇ、８３％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７〜７．１９（ｍ，９Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．９０〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．６９（ｍ，３Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝６６１。
【０５２７】
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物８０）
【化１５８】
2018530595.tif 000160
【０５２８】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６４）を調製するための同一の手順に従って、化合物８０を、メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４３９）から調製した（９．８ｍｇ、６６．８％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４〜７．１８（ｍ，１１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９〜３．６９（ｍ，３Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝６４７。
【０５２９】
実施例ＬＸＸＩＸ
【化１５９】
2018530595.tif 000161
【０５３０】
メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４４０）：酢酸エチル（３ｍＬ）中のメチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４３９）（１６ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を、５％  Ｐｄ−Ｃ（５．２ｍｇ、１．２μｍｏｌ）（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｅ１０７  ＭＡ／Ｗ、６４％  水）で処理し、水素ガス（バルーン）下で１７時間撹拌した。追加のＰｄ−Ｃ（１０．４ｍｇ、２．４μｍｏｌ）を添加し、水素ガス下でさらに８時間撹拌を続けた。混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を真空で濃縮して、化合物４４０を得た（１４ｍｇ、定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ，２Ｈ）、７．４〜７．６（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，２Ｈ）、６．２７（ｍ，１Ｈ）、５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｄｄ，１Ｈ）、３．７６（ｄｄ，１Ｈ）、３．６９（ｄｄ，１Ｈ）、１．５２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５７１。
【０５３１】
メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４４１）：ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４４０）（１４ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（１３μＬ、１７２μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６８μＬ、４９１μｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃にて３０分間撹拌し、水（１．４ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１．４ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、化合物４４１を得た。生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄ，２Ｈ）、７．４〜７．６（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝６４９。
【０５３２】
メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４４２）：上の生成物（４４１）を、ｔ−アミルアルコール（１ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（７４μＬ、７４μｍｏｌ）中の１Ｍ  ＴＢＡＦで処理した。混合物を、６０℃に３０分間、８０℃に３０分間加熱した。追加のＴＨＦ（４９μＬ、４９μｍｏｌ）中の１Ｍ  ＴＢＡＦを添加し、８０℃にてさらに３０分間撹拌し続けた。室温に冷却後、混合物を水（１．４ｍＬ）で処理し、ＭＴＢＥ（１．４ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、化合物４４２を、メチル（Ｓ）−４−（１−（３−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４４３）との混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ，２Ｈ）、７．４〜７．６（ｍ，４Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．４，４７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．４，４７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５７３。
【０５３３】
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物８１）及び（Ｓ）−４−（１−（３−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物８２）：化合物４４２及び４４３を含む上の混合物を、ＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に溶解し、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（５．１ｍｇ、１２２μｍｏｌ）で処理し、室温にて１７時間撹拌した。追加のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（５．１ｍｇ、１２２μｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温にてさらに２２時間続けた。反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ（２４５μＬ、２４５μｍｏｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２．８ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物８１（４．１ｍｇ、３０％）、並びに、（Ｓ）−４−（１−（３−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物８２）及び（Ｓ）−４−（１−（３−メチレン−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（４４４）の２：１の混合物を得た（２．４ｍｇ、１８％）。
化合物８１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｄ，２Ｈ）、７．４〜７．６（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、６．２７（ｍ，１Ｈ）、５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．４，４７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．４，４７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５９。
【０５３４】
（Ｓ）−４−（１−（３−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物８２）及び（Ｓ）−４−（１−（３−メチレン−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（４４４）の混合物：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｄ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．３〜７．６（ｍ，４Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．７Ｈ）、６．３９（ｍ，０．７Ｈ）、６．２９（ｍ，０．３Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，０．７Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，０．７Ｈ）、５．２３（ｍ，１．３Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，０．３Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，０．３Ｈ）、４．５９（ｍ，０．３Ｈ）、４．３９（ｍ，０．６Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２．１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３９。
【０５３５】
実施例ＬＸＸＸ
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物８３）
【化１６０】
2018530595.tif 000162
【０５３６】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６４）を調製するための同一の手順に従って、化合物８３を、メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４４０）から調製した（１３．３ｍｇ、８７％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４〜７．３９（ｍ，６Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５７。
【０５３７】
実施例ＬＸＸＸＩ
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物８４）
【化１６１】
2018530595.tif 000163
【０５３８】
以前に記載されているメチル６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２０８）及び１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２１４）から、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための同様の手順に従って、化合物８４を、メチル６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２０８）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４４５）から同様に調製した。
【０５３９】
メチル１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（４４６）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１２。
【０５４０】
１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（４４７）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３９８。
【０５４１】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４４８）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｂｓ，１Ｈ）、５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５９。
【０５４２】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物８４）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４５。
【０５４３】
実施例ＬＸＸＸＩＩ
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物８５）
【化１６２】
2018530595.tif 000164
【０５４４】
以前に記載されているメチル６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２０８）及び１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２１４）から、（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）を調製するための同様の手順に従って、化合物８５を、メチル６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（２０８）及び１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンから同様に調製した。
【０５４５】
メチル１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（４４９）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．２及び９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．２及び９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７２／４７４。
【０５４６】
１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（４５０）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．２及び９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２及び９．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４５８／４６０。
【０５４７】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４５１）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２９（ｂｓ，１Ｈ）、５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．３及び８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３及び８．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝６１９／６２１。
【０５４８】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物８５）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝６０５／６０７。
【０５４９】
実施例ＬＸＸＸＩＩＩ
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４５２）
【化１６３】
2018530595.tif 000165
【０５５０】
ＤＭＦ（０．８３ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３８７）（８２．０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及び１−（ベンジルオキシ）−４−（ブロモメチル）−ベンゼン（７１．３ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２１０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温にて３．０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］＝５７９．３の望ましいピークのみを示した。反応を真空で濃縮して、有機溶媒を除去した。白色固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜７０％  Ｅ／Ｈ、次いで、７０％均一濃度のＥ／Ｈ）により精製して、化合物４５２を白色固体として得た（８６．６ｍｇ、７０％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３〜７．３２（ｍ，７Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．２５（ｂｍ，１Ｈ）、５．２６（ｄｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１４．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５７９．３。
【０５５１】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４５３）
【化１６４】
2018530595.tif 000166
【０５５２】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４５２）（８００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１８ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で１０％  Ｐｄ／炭素を添加した。次いで、Ｈ２ガスを１５分間パージし、混合物をＨ２雰囲気下で３．０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］＝４８９．３の望ましいピークのみを示した。反応をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出し、濃縮して、有機溶媒を除去した。白色固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜８０％  Ｅ／Ｈ、次いで、８０％均一濃度  Ｅ／Ｈ）により精製して、望ましい生成物（４５３）を白色固体として得た（５００ｍｇ、７４％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．３０（ｂｍ，１Ｈ）、５．２３（ｄｑ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８９．３６。
【０５５３】
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物８６）
【化１６５】
2018530595.tif 000167
【０５５４】
上のスキームで示されている反応物を使用する、（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６４）を調製するための同一の手順に従って、化合物８６を、メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４５３）から調製した（２２．０ｍｇ、６０％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２８（ｂｍ，１Ｈ）、５．２５（ｄｑ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（見かけ上ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７５．３。
【０５５５】
実施例ＬＸＸＸＩＶ
メチル（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４５５）
【化１６６】
2018530595.tif 000168
【０５５６】
上で示されている反応物を使用する、メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２１７）を調製するための同一の手順に従って、化合物４５５を、６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（２１５）から白色固体として調製した（５７．０ｍｇ、８６％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６〜７．３９（ｍ，６Ｈ）、６．８６（ｂｍ，１Ｈ）、５．２４〜５．２０（ｂｍ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５７．３。
【０５５７】
（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物８７）
【化１６７】
2018530595.tif 000169
【０５５８】
上で示されている反応物を使用する、（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６４）を調製するための同一の手順に従って、化合物８７を、メチル（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４５５）から白色固体として調製した（１１．５ｍｇ、３７％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６〜７．４２（ｍ，６Ｈ）、６．９０（ｂｍ，１Ｈ）、５．２６〜５．２２（ｂｍ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．８，１１．１，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５４３．３。
【０５５９】
実施例ＬＸＸＸＶ
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４５６）
【化１６８】
2018530595.tif 000170
【０５６０】
上で示されている反応物を使用する、メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（２１７）を調製するための同一の手順に従って、化合物４５６を、メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３８７）から白色固体として調製した（１０３．０ｍｇ、７６％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０（ｂｍ，２Ｈ）、６．６２（ｂｍ，２Ｈ）、６．２６（ｂｍ，１Ｈ）、５．２８（ｄｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，６Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１６．１。
【０５６１】
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物８８）
【化１６９】
2018530595.tif 000171
上で示されている反応物を使用する、（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６４）を調製するための同一の手順に従って、（化合物８８）を、メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４５６）から白色固体として調製した（１５．０ｍｇ、３８％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８，０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｂｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２６（ｂｍ，１Ｈ）、５．２９（ｄｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（見かけ上ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，６Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０２．７。
【０５６２】
実施例ＬＸＸＸＶＩ
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４５７）
【化１７０】
2018530595.tif 000172
【０５６３】
上で示されている反応物を使用する、（Ｓ）−メチル４−（１−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３９０）を調製するための同一の手順に従って、化合物４５７を、メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３８７）から白色固体として調製した（１０３．０ｍｇ、７６％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５〜６．５５（ｍ，３Ｈ）、６．２３（ｂｍ，１Ｈ）、５．２５（ｄｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，６Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋２Ｈ）＝５１７．６。
【０５６４】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物８９）
【化１７１】
2018530595.tif 000173
【０５６５】
上で示されている反応物を使用する、（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６４）を調製するための同一の手順に従って、化合物８９を、メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４５７）から白色固体として調製した（２０．０ｍｇ、５６％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８，０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｂｍ，３Ｈ）、６．２５（ｂｍ，１Ｈ）、５．２６（ｄｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，６Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋２Ｈ）＝５０３．４。
【０５６６】
実施例ＬＸＸＸＶＩＩ
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４５８）
【化１７２】
2018530595.tif 000174
【０５６７】
上で示されている反応物を使用する、（Ｓ）−メチル４−（１−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３９０）を調製するための同一の手順に従って、化合物４５８を、メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３８７）から白色固体として調製した（２０．５ｍｇ、８４％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１〜６．７６（ｍ，３Ｈ）、６．２５（ｂｍ，１Ｈ）、５．２３（ｄｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，６Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋２Ｈ）＝５８５．６。
【０５６８】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物９０）
【化１７３】
2018530595.tif 000175
【０５６９】
上で示されている反応物を使用する、（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物６４）を調製するための同一の手順に従って、（化合物９０）を、メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４５８）から白色固体として調製した（３０．０ｍｇ、５８％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８，０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４〜６．８２（ｍ，３Ｈ）、６．２８（ｂｍ，１Ｈ）、５．２４（ｄｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，３Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，６Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋２Ｈ）＝５７１．４。
【０５７０】
実施例ＬＸＸＸＶＩＩＩ
以下の実施例ＬＸＸＸＩＸ〜ＸＣＩＩに使用される中間体
１−ｔｅｒｔ−ブチル７−エチル６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１，７−ジカルボキシレート
【化１７４】
2018530595.tif 000176
【０５７１】
室温のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のエチル３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４３１）（１０．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（９．７８ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃にてＣｓ２ＣＯ３（１３．１ｇ、４０．３ｍｍｏｌ、粉末）で、１．５時間処理し；室温に冷却後、Ｎ２雰囲気下で、無機塩を砂（予めアセトニトリルで洗浄した）で濾過した。ケーキを乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）ですすいだ。次いで、濾液を、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．１ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃にて２時間熟成させた。室温に冷却後、生じた反応混合物を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。相分離後、水性層を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を、水（１５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で連続して洗浄した。相を切り離した後で、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。無色油状残渣をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、望ましい生成物を固体として得た（８．６ｇ、７１％収率）。精製した生成物（４５９）を、固体として固化した（静置させた際に）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ４．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３５９．９９。
【０５７２】
エチル６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（４６０）
【化１７５】
2018530595.tif 000177
【０５７３】
ＤＣＭ（３２ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−エチル６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１，７−ジカルボキシレート（４５９）（１．６０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度にてトリフルオロ酢酸（６．４０ｍＬ）を添加した。周囲温度にて３時間撹拌した後で、ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応溶液を濃縮した。固体残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）と混合した。層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。乾燥させた溶液を濾過し、濃縮して、望ましい生成物（４６０）を得（１．１２ｇ、９７％）、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６０．２。
【０５７４】
エチル６−ブロモ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（４６１）
【化１７６】
2018530595.tif 000178
【０５７５】
ＤＭＦ（１１ｍＬ）中のエチル６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（４６０）（１．１１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．７８ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、周囲温度にて炭酸セシウム（４．１７ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを、油浴中で１００℃にて加熱した。１時間後、追加の１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１０ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、加熱浴を除去し、反応混合物を２３℃に冷却した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）とＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ／３５ｍＬ）との間で分配した。水性層をＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ／１５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を１８％  ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中５％〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いで、３０％均一濃度）により精製して、望ましい生成物（４６１）を白色固体として得た（１．４６ｇ、８２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１８．２。
【０５７６】
エチル１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−ビニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（４６２）
【化１７７】
2018530595.tif 000179
【０５７７】
トルエン（３６．５ｍＬ）中のエチル６−ブロモ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（４６１）（１．４６ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液を含有する反応フラスコを、真空下で空にし、窒素で埋め戻した（２回）。周囲温度にて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びトリブチル（ビニル）スタンナン（１．２２ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を１００℃の油浴中で撹拌した。１７時間撹拌した後で、追加のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びトリブチル（ビニル）スタンナン（１．２２ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１７時間後、加熱浴を除去し、反応混合物を２３℃に冷却した。濃縮することにより、反応体積を約３ｍＬに減少させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中５％〜３０％ＥｔＯＡｃ、次いで、３０％均一濃度）により精製して、望ましい生成物（４６２）を白色固体として得た（８９１ｍｇ、７０％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１８，１１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄｄ，Ｊ＝１８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６６．３。
【０５７８】
１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−ビニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸
【化１７８】
2018530595.tif 000180
【０５７９】
メタノール（５．３ｍＬ）及びＴＨＦ（５．３ｍＬ）中のエチル１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−ビニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシレート（４６２）（８８０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度にて、水（５．３ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（５０５ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。６０℃の油浴中で反応混合物を撹拌した。３時間後、水（２．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２５０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の追加の溶液を添加した。１７時間後、加熱浴を除去し、反応混合物を２３℃に冷却した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）で酸性化した。酸性化した溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、望ましい粗生成物（４６３）を白色固体として得（８１５ｍｇ、９９％収率）、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６６〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１８，１１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３３９．２。
【０５８０】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−ビニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４６５）
【化１７９】
2018530595.tif 000181
【０５８１】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−ビニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（４６３）（４１２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−メチル４−（１−アミノエチル）ベンゾエート（２１６）（４４３ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（０．６８ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６０４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。１６時間後、反応は、水（４ｍＬ）を添加することによりクエンチした。反応混合物を１０％ＮａＣｌ水溶液（７０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで、７０％均一濃度）により精製して、望ましい生成物（４６５）を白色固体として得た（４９５ｍｇ、８１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２〜７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１８，１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｄｑ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５００．３。
【０５８２】
メチル（Ｓ）−４−（１−（６−ホルミル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４６６）
【化１８０】
2018530595.tif 000182
【０５８３】
ＴＨＦ（３．８ｍＬ）及び水（３．８ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−ビニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４６５）（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度にて、４重量％の四酸化オスミウム水溶液（４８μＬ、７．５２μｍｏｌ）を添加した。撹拌した後で１５分間、過ヨウ素酸ナトリウム（２１５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。１６時間後、反応混合物を水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、望ましい粗生成物（４６６）を暗色油状物として得（２５１ｍｇ、９９％収率）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ９．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．６９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４〜７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０１．３。
【０５８４】
メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（ヒドロキシメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４６７）
【化１８１】
2018530595.tif 000183
【０５８５】
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−（６−ホルミル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４６６）（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、−５℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（１２．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この温度にて２時間撹拌した後で、反応を完了させ（ＴＬＣによりモニターした）、反応は、６重量％のクエン酸水溶液を添加することによりクエンチした。クエンチした混合物を、１８重量％のＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで、７０％均一濃度）により精製して、望ましい生成物（４６７）を油状物として得た（８１ｍｇ、９７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．４３〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｄｑ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．２。
【０５８６】
実施例ＬＸＸＸＩＸ
メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（フルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４６８）
【化１８２】
2018530595.tif 000184
【０５８７】
トルエン（０．６ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−（６−（ヒドロキシメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４６７）（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の混合物に、周囲温度にて、２−ピリジンスルホニルフルオリド（ＰｙＦｌｕｏｒ）（７．１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及び７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＭＴＢＤ）（７．２９μＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌した後で、反応を完了させ（ＬＣＭＳによりモニターした）、反応は、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を添加することによりクエンチした。クエンチした混合物を、水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、３０％均一濃度、３０％〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで７０％均一濃度）により精製して、望ましい生成物（４６８）を得た（８．６ｍｇ、５０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０１〜７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．４３〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６，１１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１６，１１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０５．３。
【０５８８】
（Ｓ）−４−（１−（６−（フルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物９１）
【化１８３】
2018530595.tif 000185
【０５８９】
メタノール（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−（６−（フルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４６８）（８．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度にて水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（７．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃の油浴中で撹拌した。２時間後、加熱浴を除去し、反応混合物を２３℃に冷却した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（０．２６ｍＬ）で酸性化した。酸性化した溶液を水（１５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、８０％均一濃度、２％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ均一濃度）により精製して、望ましい生成物（化合物９１）を得た（３．５ｍｇ、４１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．４５〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５，１１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５，１１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４９１．３。
【０５９０】
実施例ＸＣ
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−ビニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物９２）
【化１８４】
2018530595.tif 000186
【０５９１】
メタノール（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−ビニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４６５）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度にて、水（１．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２１．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度にて撹拌した。１６時間後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（０．７ｍＬ）で酸性化した。酸性化した溶液を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１００％均一濃度）により精製して、望ましい生成物（化合物９２）を白色固体として得た（３２ｍｇ、６６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１８，１１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８５．３。
【０５９２】
実施例ＸＣＩ
（Ｓ）−４−（１−（６−（ヒドロキシメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物９３）
【化１８５】
2018530595.tif 000187
【０５９３】
メタノール（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−（６−（ヒドロキシメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４６７）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度にて、水（１．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２１．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度にて撹拌した。１６時間後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（０．７ｍＬ）で酸性化した。酸性化した溶液を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１００％均一濃度）により精製して、望ましい生成物（化合物９３）を白色半固体として得た（３５ｍｇ、７２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ９．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９〜７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．４４（ｍ，３Ｈ）、５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．９４〜４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８９．３。
【０５９４】
実施例ＸＣＩＩ
メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（ジフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４６９）
【化１８６】
2018530595.tif 000188
【０５９５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−（６−ホルミル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４６６）（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度にて、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＤＡＳＴ溶液を添加した。２時間撹拌した後で、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）中の追加のＤＡＳＴ溶液を添加した。１６時間後、ＬＣＭＳは、約６０％の変換を示した。ＣＨ２Ｃｌ２（０．３７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）中の追加のＤＡＳＴ溶液を添加した。反応フラスコを、４０℃の油浴に入れた。撹拌した後で４０℃にて７時間、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）中の追加のＤＡＳＴ溶液を添加した。さらに１６時間後、加熱浴を除去し、反応混合物を２３℃に冷却した。反応は、飽和ＮａＨＣＯ３を慎重に添加することによりクエンチした。クエンチした混合物を、５重量％のＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、３０％均一濃度、３０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、望ましい生成物（４６９）を得た（５７ｍｇ、６５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．００〜７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．４３〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７５〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２３．３。
【０５９６】
（Ｓ）−４−（１−（６−（ジフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物９４）
【化１８７】
2018530595.tif 000189
【０５９７】
メタノール（１．６ｍＬ）及びＴＨＦ（１．６ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−（６−（ジフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４６９）（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度にて、水（１．６ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２２．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度にて撹拌した。１６時間後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（０．７ｍＬ）で酸性化した。酸性化した溶液を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％〜６６％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、６６％均一濃度、６６％〜８０％）により精製して、望ましい生成物（化合物９４）を白色半固体として得た（５３ｍｇ、９６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４〜７．３９（ｍ，６Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０９．３
【０５９８】
実施例ＸＣＩＩＩ
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４７１）
【化１８８】
2018530595.tif 000190
【０５９９】
ＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ヨードベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４０５）（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びエチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（４７０）（０．２２ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度にて、Ｃｕ／Ｓｎ  合金（１０６ｍｇ）を添加した。反応フラスコを、９０℃の油浴に入れた。９０℃にて１６時間撹拌した後で、加熱浴を除去し、反応混合物を２３℃に冷却した。反応は、半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。クエンチした混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、洗浄した有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、３０％均一濃度、３０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、望ましい生成物（４７１）を白色固体として得た（１４４ｍｇ、７２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、６．２９（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５９５．３。
【０６００】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４７２）
【化１８９】
2018530595.tif 000191
【０６０１】
ＭｅＯＨ（６．６ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４７１）（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、−５℃にて、３当量部で添加した。この温度にて２時間撹拌した後で、追加の水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応を完了させ（ＬＣＭＳによりモニターした）、反応は、６重量％のクエン酸水溶液（６ｍＬ）を添加することによりクエンチした。クエンチした混合物を、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで、５０％均一濃度）により精製して、望ましい生成物（４７２）を油状物として得た（９５ｍｇ、９３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３〜７．３３（ｍ，６Ｈ）、６．２４（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．９４〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７７〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５５３．３。
【０６０２】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物９５）
【化１９０】
2018530595.tif 000192
【０６０３】
メタノール（０．７０ｍＬ）及びＴＨＦ（０．７０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４７２）（２３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度にて、水（０．７０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（８．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度にて撹拌した。１６時間後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（０．７ｍＬ）で酸性化した。酸性化した溶液を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１００％  ＥｔＯＡｃ  均一濃度）により精製して、望ましい生成物（化合物９５）を油状物として得た（９．８ｍｇ、４４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２〜７．３２（ｍ，６Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３９．３。
【０６０４】
実施例ＸＣＩＶ
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（３−オキソプロピル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４７５）
【化１９１】
2018530595.tif 000193
【０６０５】
反応フラスコに、メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ヨードベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４０５）（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（４７４）（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びトルエン（２．４ｍＬ）を仕込んだ。反応混合物を空にし、窒素で埋め戻した（２回）。アリルアルコール（１１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．３ｍｇ、１０μｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを、８０℃の油浴に入れた。８０℃にて１６時間撹拌した後で、加熱浴を除去し、反応混合物を２３℃に冷却した。濃縮することにより反応体積を約１ｍＬに減少させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、５０％均一濃度  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、望ましい生成物（４７５）を得た（５２ｍｇ、９８％収率）が、これは、副生成物で汚染されていた（約１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ９．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．００〜７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７７〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２９．２。
【０６０６】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（３−ヒドロキシプロピル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４７６）
【化１９２】
2018530595.tif 000194
【０６０７】
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（３−オキソプロピル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４７５）（４９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（５．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この温度にて２時間撹拌した後で、反応を完了させ（ＴＬＣによりモニターした）、反応は、１０重量％のクエン酸水溶液（０．６ｍＬ）を添加することによりクエンチした。クエンチした混合物を、水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで、７０％均一濃度）により精製して、望ましい生成物（４７６）を白色固体として得た（３１ｍｇ、ヨード化合物からの６３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２〜７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．２９（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３１．２。
【０６０８】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４７７）
【化１９３】
2018530595.tif 000195
【０６０９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（３−ヒドロキシプロピル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４７６）（３７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、Ｅｔ３Ｎ（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（０．１９ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（８．２μＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この温度にて１時間撹拌した後で、反応を完了させ（ＬＣＭＳによりモニターした）、反応は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。クエンチした混合物を、５重量％のＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで、７０％均一濃度）により精製して、望ましい生成物（４７７）を白色固体として得た（２９ｍｇ、６８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．２７（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９〜４．１２（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝６０９．１。
【０６１０】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（３−フルオロプロピル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物９６）
【化１９４】
2018530595.tif 000196
【０６１１】
ｔ−アミルアルコール（０．８ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４７７）（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物に、周囲温度にて、ＴＢＡＦ水和物（１８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを、１１０〜１２０℃の油浴中に入れた。この温度にて１０〜１５分間撹拌した後で、加熱浴の温度を、９０℃に調整した。３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４８μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃にて１５〜２０分加熱した後で、加熱浴を除去し、反応混合物を２３℃に冷却した。反応は、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加することによりクエンチした。クエンチした混合物を、水（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）との間で分配した。水性層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、８０％均一濃度、０％〜５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、５％均一濃度）により精製して、望ましい生成物（化合物９６）を白色固体として得た（４．５ｍｇ、６６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０，４７Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１９．１。
【０６１２】
実施例ＸＣＶ
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（３−フルオロプロピル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物９７）
【化１９５】
2018530595.tif 000197
【０６１３】
実施例ＸＣＩＶに記載されているメチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ヨードベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４０５）から、（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（３−フルオロプロピル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物９６）を調製するための同様の手順に従って、化合物９７を、メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−ヨードベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４８０）から同様に調製し、（４８０）は、実施例ＬＸＩＸに記載されている、メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ヨードベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４０５）を調製するための同様の手順に従って、メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３８７）及び１−（ブロモメチル）−４−ヨードベンゼン（４７９）から調製した。
【０６１４】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−ヨードベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４８０）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２５（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５９９．４。
【０６１５】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（３−オキソプロピル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４８１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ９．８１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．２４（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２９．２。
【０６１６】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４８２）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５３１．２。
【０６１７】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４８３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２５（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝６０９．１。
【０６１８】
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（３−フルオロプロピル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物９７）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜７．１２（ｍ，４Ｈ）、６．２６（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０，４７Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．７９〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１９．１。
【０６１９】
実施例ＸＣＶＩ
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（３−フルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物９８）
【化１９６】
2018530595.tif 000198
【０６２０】
実施例ＸＣＩＶに記載されているメチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ヨードベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４０５）から、（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（３−フルオロプロピル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物９６）を調製するための同様の手順に従って、化合物９８を、メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４０３）から同様に調製した。
【０６２１】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（３−オキソプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４８４）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ９．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｍ，１Ｈ）、５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７８〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５９７．２。
【０６２２】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４８５）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５９９．２。
【０６２３】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４８６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７８〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝６７７．２。
【０６２４】
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（３−フルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物９８）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０，４８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５８７．３。
【０６２５】
実施例ＸＣＶＩ
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（３−フルオロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物９９）
【化１９７】
2018530595.tif 000199
【０６２６】
実施例ＸＣＩＶに記載されているメチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ヨードベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４０５）から、（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（３−フルオロプロピル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物９６）を調製するための同様の手順に従って、化合物９９を、メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４８８）から同様に調製し、（４８８）を、実施例ＬＸＩＸに記載されているメチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ヨードベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４０５）を調製するための同様の手順に従って、メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３８７）及び１−（ブロモメチル）−３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４８７）から調製した。
【０６２７】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４８８）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２９（ｍ，１Ｈ）、５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７９〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝６７７．３。
【０６２８】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（３−オキソプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４８９）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ９．７８（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、６．３１（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７７〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５９７．２。
【０６２９】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４９０）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５９９．３。
【０６３０】
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４９１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．００〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、６．２９（ｍ，１Ｈ）、５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０〜４．１４（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７７〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝６７７．３。
【０６３１】
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−（３−フルオロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物９９）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、６．３２（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０，４８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５８７．２。
【０６３２】
実施例ＸＣＶＩＩ
１−ｔｅｒｔ−ブチル７−エチル６−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１，７−ジカルボキシレート（４９３）
【化１９８】
2018530595.tif 000200
【０６３３】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＣｕ粉末（０．８８ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）の不均一な溶液を、室温にて脱気し（真空Ｎ２パージ、３回）、８０℃にて３０分間熟成させた。次いで１−ｔｅｒｔ−ブチル７−エチル６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１，７−ジカルボキシレート（４５９）（１．０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びエチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（４７０）（１．５ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。脱気した後で、生じた反応を、この温度にて６時間熟成させた。室温に冷却した後で、反応は、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。酢酸エチル（５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液−２８％水酸化アンモニウムの４：１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）混合物（２５ｍＬ）で希釈した後で、相を分離した。水性層を逆抽出した後で、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生じた粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  クロマトグラフィー（Ｎ−ヘプタン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、望ましい生成物（４９３）を油状物として得た（１．２ｇ、８６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ４．５〜４．４（ｍ，２Ｈ）、４．４〜４．１（ｍ，６Ｈ）、１．５（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４０４．１５。
【０６３４】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−エチル６−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１，７−ジカルボキシレート（４９４）
【化１９９】
2018530595.tif 000201
【０６３５】
１０：１  ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（５ｍＬ−０．５ｍＬ）の溶液中の１−ｔｅｒｔ−ブチル７−エチル６−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１，７−ジカルボキシレート（４９３）（０．２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温にてＮａＢＨ４（７５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、顆粒）を添加した。生じた溶液を４時間熟成させた。この時間において、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した後で、濾液を濃縮し、残渣をＢｉｏｔａｇｅ（カラムにＤＣＭ溶液を負荷し、１０％〜５０％  Ｅ／Ｈで溶出した）により直接精製して、望ましい生成物（４９４）を油状物として得た（１６０ｍｇ、８９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ４．５０〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．２５（ｄ，４Ｈ）、４．２〜４．１０（ｍ，３Ｈ）、１．５０（ｂｒ  ｓ．９Ｈ）、１．４〜１．３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝３６２．１２。
【０６３６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（４９５）
【化２００】
2018530595.tif 000202
【０６３７】
ＭｅＯＨ−ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１：１：１、各２ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル７−エチル６−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１，７−ジカルボキシレート（４９４）（０．２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ（５３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１３時間熟成させた後で、反応を４０℃に温め、さらに６時間熟成させた。反応を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを４に調整した。相分離後、水性層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮させ、アセトニトリル（２×）で共沸乾燥させた。粗生成物を、さらに精製することなく次の反応に使用した（粗製物として１７５ｍｇ、純度の調整なしで９５％収率）。
共沸乾燥させた１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（４９５）（１７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、５℃にて、ＴＢＳＣｌ（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１０７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）で処理した。反応を室温にて温め、この温度にて１５時間熟成させた。反応の終わりに、反応は、重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した後で、反応生成物（４９５）を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後で、合わせた有機層を蒸発させて、粗生成物（２００ｍｇ）を得た。生じた粗製物ビス−ＴＢＳエステルエーテルを、ＴＨＦ（６ｍＬ）に再度溶解し、ＮａＯＨ（０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて８時間熟成させた後で、反応を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによりｐＨを４に調整した。酢酸エチル（２×２０ｍＬ）での抽出物の後処理に続いて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、有機層の濃縮により粗生成物を得た。シリカゲルプラグで濾過し、酢酸エチルで溶出し、生成物（４９５）を得た（２００ｍｇ、８０％  全収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ４．５５〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．３５４．２０（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）、０．８５（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）、０．０（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝４４８．２２。
【０６３８】
メチル（Ｓ）−４−（１−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，１−ジフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４９６）
【化２０１】
2018530595.tif 000203
【０６３９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌した１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（１，１−ジフルオロ−２−（（２−（トリメチルシリル）プロパン−２−イル）オキシ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（４９５）（３５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル４−（１−アミノエチル）ベンゾエート（２１６）（２５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２７ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰ（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。
室温にて１４時間熟成させた後で、反応を塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）及び酢酸エチル水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離した後で、有機層を、酢酸エチル（１５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した後で、濾液を濃縮して、粗生成物を油状物として得た。この粗製材料を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，１−ジフルオロエチル）−７−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−カルボキシレート（４９２）（４００ｍｇ）の撹拌した溶液を、０℃にて、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）で処理し、次いで、室温に温めた。室温にて１６時間熟成させた後で、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で抽出した後で、水性層を塩化メチレンで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、シリカゲルパッドの小プラグで濾過し、続いて、酢酸エチルで洗浄し、アミノアルコールを得た。生じたＴＢＳ脱保護アルコールに、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を使用して、以前に記載されている状態にした。反応の終わりに、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を添加した。次いで、反応を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。抽出物の後処理後に、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅで精製して、望ましい生成物（４９６）を油状物として得た（２６０ｍｇ、６５％  全収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．１０〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．０（ｍ，３Ｈ）、５．２５〜５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．２０〜４．００（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８４〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、１．５０〜１．４０（ｍ，３Ｈ）、０．９０（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）。０．１０（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０９．３３。
【０６４０】
（Ｓ）−４−（１−（６−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１００）
【化２０２】
2018530595.tif 000204
【０６４１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（１−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，１−ジフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（４９６）（１１０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温にて、１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２１４）（４３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０６ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１５時間熟成させた後で、生じた反応は、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した後で、合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した後で、濾液を濃縮乾固した（粗製物、１５０ｍｇ）。
粗エステルの一部（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて１６時間熟成させた後で、反応を、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４にｐＨ調整し、反応混合物を、逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、望ましい生成物（化合物１００）を得た（０．４ｍｇ、３％収率、１００％純度）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．５２〜７．０６（ｍ，６Ｈ）、５．３７〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．７０〜４．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１５〜４．０４（ｍ，３Ｈ）、３．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．５４〜３．５２（ｍ，１Ｈ）。２．９５〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．２５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５２９．２。
【０６４２】
実施例ＸＣＶＩＩＩ
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（１−シアノシクロプロピル）カルバモイル）フェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド（化合物１０１）
【化２０３】
2018530595.tif 000205
【０６４３】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸（化合物１）（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、１−アミノシクロプロパンカルボニトリルヒドロクロリド（１２．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び４−エチルモルホリン（２０μＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温にて１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中８５μＬ、０．１４２ｍｍｏｌ、５０％溶液）を添加した。生じた溶液を室温にて１４時間熟成させた。この際に、反応は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を添加することによりクエンチした。粗生成物を、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した後で、濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、望ましい生成物（化合物１０１）を得た（１０ｍｇ、３５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．２７（ｍ，４Ｈ）、５．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４〜１．４１（ｍ，５Ｈ）、１．２３（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝５９１．２１。
【０６４４】
実施例ＸＣＩＸ
メチル（Ｓ）−４−（１−（１−（２−フルオロベンゾイル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（化合物１０５）
【化２０４】
2018530595.tif 000206
【０６４５】
（Ｓ）−メチル４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）ベンゾエート（３８７）（３０ｍｇ、．０７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３２．８μｌ、．２３５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２−フルオロベンゾイルクロリド（１４．０５μｌ、．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて終夜撹拌した。反応が完了したら、これを、ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０５を無色油状物として得た（３５．２ｍｇ、８９％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６〜４．５０  ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｎａ）＝５２７。
【０６４６】
実施例Ｃ
【化２０５】
2018530595.tif 000207
【０６４７】
（Ｓ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物１）又は（Ｓ）−４−（１−（６−エチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキシアミド）エチル）安息香酸（化合物５９）を調製するための同様の手順に従って、一般的な化合物構造Ｆを、適切に置換された（Ｒ８及びＲ９）芳香族又はハロゲン化ベンジル、並びに適切に置換された（Ｒ４及びＲ５）（ヘテロ）芳香族酸誘導体又は（ヘテロ）芳香族酸前駆体又は（ヘテロ）芳香族テトラゾール（ここでは、ｎ＝０〜１）を使用して、適切な化合物Ａ及びＢから調製することができた。「（ヘテロ）芳香族」は、任意選択で、芳香族環中の、１個又は複数のヘテロ原子置換を有する芳香族基を指し示すことがわかるであろう。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３又はフェニルであり；Ｒ２は、−Ｈ若しくは−ＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈであり；又はＲ２及びＲ３は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成し；Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ又は−ＣＨ３であり；Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、
【化２０６】
2018530595.tif 000208
（式中、Ｒ６は、フェニル、−ＣＨ３、シクロプロピル、
若しくは
【化２０７】
2018530595.tif 000209
である）であり；
ｍは１〜２であり；ｎは０〜１であり；Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、又はｎが０であれば存在せず；Ｒ８は、−ＣＦ３、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３若しくは−ＯＣＦ３であり；Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ又は−ＣＦ３であり；Ｘ１及びＸ２は、いずれもＣであるか、又は一方がＣであり他方がＮである置換基が選択され得る。
【０６４８】
実施例ＣＩ
【化２０８】
2018530595.tif 000210
【０６４９】
化合物Ｆを調製するための同様の手順に従って、一般的な化合物構造Ｉを、適切に置換された（Ｒ８及びＲ９）ヘテロ芳香族、芳香族、ハロゲン化ベンジル又はハロゲン化ヘテロベンジル、並びに適切に置換された（Ｒ４及びＲ５）ヘテロ芳香族酸誘導体、芳香族酸誘導体、ヘテロ芳香族酸前駆体、芳香族酸前駆体、芳香族テトラゾール又はヘテロ芳香族テトラゾール（ここでは、ｎ＝０〜２）を使用して、適切な化合物Ａ及びＢから調製することができた。実施例ＣＩＩＩの反応スキームにおいて、「（ヘテロ）Ａｒ」は、アリール基、又は任意選択でヘテロアリール基を指し示すことがわかるであろう。
典型的な実施形態では、Ｒ１は、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、カルボニル又はフェニルであり；Ｒ２及びＲ３は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ３−ｚＦｚから選択され、ｚは、１〜３であるか；又はＲ２及びＲ３は、一緒になって、それらが結合されている炭素と、シクロプロピル若しくはシクロブチルを形成し；Ｒ４は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、任意選択で１つ若しくは複数の−Ｆで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ１〜Ｃ３アルコキシであり；Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、
【化２０９】
2018530595.tif 000211
（式中、Ｒ６は、フェニル、−ＣＨ３、シクロプロピル若しくは
【化２１０】
2018530595.tif 000212
である）であり；
ｍは１〜３であり；ｎは０〜５であり；Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、又はｎが０であれば存在せず；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、−Ｈ、−ＣＦ３、ハロゲン、アミノ、ＯＣＨ３、任意選択で１つ若しくは複数のフッ素で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は任意選択で少なくとも１つのフッ素で置換され、及び任意選択でＯ又はＮにより置き換えられているＣ１〜Ｃ６アルキルの少なくとも１つの炭素で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；（ヘテロ）Ａｒ１及び（ヘテロ）Ａｒ２は、アリール、又は任意選択で、ヘテロアリールであり；；Ｒ１０は、任意選択で１つ又は複数のフッ素で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ｐは０〜３である。
【０６５０】
実施例ＣＩＩ
特に指定のない限り、本明細書に記載されている実験に使用される試薬、細胞及び動物は、以下の通りである。
【０６５１】
ＰＧＥ２及び［３Ｈ］−標識ＰＧＥ２を、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）及びＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）からそれぞれ購入した。マウス乳癌４Ｔ１細胞（ＣＲＬ−２５３９）を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから得た。ＳＥ３０２細胞株は、活性化された場合に、胎盤型アルカリホスファターゼ（ＰＬＡＰ）の分泌を活発にするｃＡＭＰ反応エレメント（ＣＲＥ）プロモータを含有する、ＨＥＫ２９３細胞のクローンである。ＨＥＫ２９３細胞は、内因性ＥＰ４を発現し、ＰＧＥ２及びＥＰ４アゴニストに応答するが、ＥＰ１、２又は３アゴニストには応答しないＰＬＡＰの誘導を示す（Ｃｈｅｎ  Ｑ、Ｍｕｒａｍｏｔｏ  Ｋ、Ｍａｓａａｋｉ  Ｎ、Ｄｉｎｇ  Ｙ、Ｙａｎｇ  Ｈ、Ｍａｃｋｅｙ  Ｍ、Ｌｉ  Ｗ、Ｉｎｏｕｅ  Ｙ、Ａｃｋｅｒｍａｎｎ  Ｋ、Ｓｈｒｏｔａ  Ｈ、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  Ｉ、Ｓｐｙｖｅｅ  Ｍ、Ｓｃｈｉｌｌｅｒ  Ｓ、Ｓｕｍｉｄａ  Ｔ、Ｇｕｓｏｖｓｋｙ  Ｆ、ａｎｄ  Ｌａｍｐｈｉｅｒ  Ｍ．Ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２  ＥＰ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｔｈ１  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｈ１７  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｓ  ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｉｎ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｍｏｄｅｌｓ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，、２０１０年、１６０：２９２〜３１０頁）。７〜８週齢のＢａｌＢ／Ｃマウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から購入した。マウスを、特定病原体除去条件下で維持した。
【０６５２】
ＣＲＥ−ＰＬＡＰレポータアッセイによるＥＰ４拮抗作用：ＳＥ３０２細胞を、１０％ＦＢＳ（Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）と、ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（５０：５０）（ＭｅｄｉａＴｅｃｈ）で維持した。アッセイに使用した際に、細胞を、９６ウェルプレート中の血清を含まないアッセイ培地（０．１％ＢＳＡと、ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２）に２×１０４細胞／１００μＬ／ウェル播種し、４〜６時間インキュベートした。次いで、細胞を、様々な濃度の試験化合物の存在下で、又は非存在下で、３ｎｇ／ｍＬのＰＧＥ２で終夜刺激し、ＰＬＡＰ活性を、新たな９６−ウェルブラックプレートにおいて、１５μＬの培養液上澄みと、７５μＬのＬｕｍｉ−ｐｈｏｓ（Ｌｕｍｉｇｅｎ、Ｉｎｃ．）、及び、０．１ｍｏｌ／Ｌ炭酸塩−炭酸水素塩緩衝液、ｐＨ１１中の８ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＳＯ４を含有する６０μＬのアッセイ緩衝液を混合することにより測定し、及び室温にて２時間インキュベートした。上澄みにおけるＰＬＡＰ活性を反映する蛍光強度を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０１  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒで定量した。ＰＧＥ２の存在下で、ＤＭＳＯで処理した試料から得られた値は、１００％のコントロールと定義される一方、ＰＧＥ２なしで、ＤＭＳＯで処理した試料から得られた値は、０％のコントロールと定義された。化合物で処理した試料に対するコントロールの％は、以下のように計算した：（実際の測定値−０％のコントロール）／（１００％のコントロール−０％のコントロール）×１００。個々の実験それぞれに対するＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０２（Ｌａｋｅ  Ｆｏｒｅｓｔ、ＣＡ）を使用して、コントロール値の％で計算した。
【０６５３】
本発明の化合物を、上に記載した方法に従ってアッセイを行い、単一のアッセイ値であっても、又は複数のアッセイ平均値であってもよいＩＣ５０値を、表１で要約した。「ＡＢＳ」と記された化合物は、絶対立体化学を示す。
【０６５４】
【表１】
2018530595.tif 000213
2018530595.tif 000214
2018530595.tif 000215
2018530595.tif 000216
2018530595.tif 000217
2018530595.tif 000218
2018530595.tif 000219
2018530595.tif 000220
2018530595.tif 000221
2018530595.tif 000222
2018530595.tif 000223
2018530595.tif 000224
2018530595.tif 000225
2018530595.tif 000226
2018530595.tif 000227
2018530595.tif 000228
2018530595.tif 000229
2018530595.tif 000230
2018530595.tif 000231
2018530595.tif 000232
2018530595.tif 000233
2018530595.tif 000234
2018530595.tif 000235
2018530595.tif 000236
2018530595.tif 000237
2018530595.tif 000238
2018530595.tif 000239
2018530595.tif 000240
2018530595.tif 000241
2018530595.tif 000242
2018530595.tif 000243
2018530595.tif 000244
2018530595.tif 000245
2018530595.tif 000246
2018530595.tif 000247
2018530595.tif 000248
2018530595.tif 000249
2018530595.tif 000250
2018530595.tif 000251
2018530595.tif 000252
2018530595.tif 000253
2018530595.tif 000254
2018530595.tif 000255
2018530595.tif 000256
2018530595.tif 000257
【０６５５】
実施例ＣＶ
競合的放射性リガンドＥＰ４受容体結合アッセイ：このアッセイは、Ｃｈｅｍ−１細胞を使用するＭｉｌｌｉｐｏｒｅのＣｈｅｍｉＳｃｒｅｅｎ組換えヒトＥＰ４受容体膜調製物、並びに、Ｕ２ＯＳクローンを使用するＧｅｎｓｃｒｉｐｔのマウスＥＰ４受容体膜調製物を使用して、製造者の指示に従って行った。ヒトＥＰ４の結合に関しては、ノンバインディング９６ウェルプレートにおける、結合緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．２％ＢＳＡ）中の様々な濃度の試験化合物の存在下で、又は非存在下で、ヒトＥＰ４  ｃＤＮＡを過剰発現する１０μｇ  Ｃｈｅｍ−１細胞膜を、１２ｎＭ［３Ｈ］−ＰＧＥ２及び５μｍｏｌ／Ｌ非標識ＰＧＥ２又は０．１％ＤＭＳＯと混合し、室温にて２時間インキュベートした。マウスＥＰ４の結合に関しては、６０μｇのＵ２ＯＳ膜を同一条件で使用した。濾過前に、ＧＦ／Ｃ９６−ウェルフィルタプレートを、０．３３％ポリエチレンイミンで３０分間コーティングし、次いで５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４、０．５％ＢＳＡで洗浄した。結合反応をフィルタプレートに移し、アッセイ洗浄緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  ＢＳＡ）で３回洗浄した。プレートを乾燥させ、放射性をカウントした。ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用してデータを加工し、同一のソフトウェアを使用してＩＣ５０及びＫｉ値を計算した。
【０６５６】
化合物１のＥＰ４受容体への競合結合：放射性標識したＰＧＥ２の、ヒト又はマウスＥＰ４を過剰発現する細胞膜分画への結合におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害活性について化合物１をさらに評価した。図１Ａ及び図１Ｂで示されているように、試験化合物は、放射性標識ＰＧＥ２の、ヒト又はマウスＥＰ４の両方への結合を用量依存的に阻害した。ヒト及びマウスＥＰ４に対する阻害のＫｉ値は、それぞれ４．２ｎＭ及び２６．３ｎＭであった。
【０６５７】
実施例ＣＶＩ
ｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍薬理：４Ｔ１細胞は、３７℃及び５％ＣＯ２雰囲気にて、１０％  ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ  １６４０培地で維持した。ＮＣ−２００自動細胞カウンターを使用することで、標準トリプシン化法、細胞数の定量、及び生存能力情報を使用して、細胞の剥離を達成した。化合物１を、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）中で、音波処理により、４℃にて１５分間徹底的に懸濁してから、動物に経口投与（ｐ．ｏ．）した。ＢＡＬＢ／ｃマウスに、１×１０５  ４Ｔ１生細胞を皮下注入（ｓ．ｃ．）した。マウスは、５日間で約３６ｍｍ３の腫瘍を発症した。４Ｔ１腫瘍を患ったマウスは、無作為化し、マウス１０群のうち５群でそれぞれ位置づけた：ビヒクル（０．５％  ＭＣ）を施された群Ａ；０．１ｍｇ／ｋｇの化合物１を施された群Ｂ；１ｍｇ／ｋｇの化合物１を施された群Ｃ、２５ｍｇ／ｋｇの化合物１を施された群Ｄ；及び１５０ｍｇ／ｋｇの化合物１を施された群Ｅ。すべての治療は、経口投与で、２１日間連続して毎日行った。腫瘍体積及び体重を週に２回測定した。試験を、腫瘍細胞注入から２７日目に終了した。腫瘍体積は、平均±ＳＥＭとして表現した。２７日目に治療したマウス群のうちの腫瘍体積の差は、一元ＡＮＯＶＡにより、続いてチューキー法により分析した。Ｐ≦０．０５値は、有意と考えられる。
【０６５８】
ｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍活性：マウス乳癌４Ｔ１同系腫瘍モデルを使用して、腫瘍成長でのその活性に対して、上に記載した化合物１を検査した。毎日の化合物の経口投与は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇ（図２Ａ）の範囲で、全般的に腫瘍成長を用量依存的に阻害した。試験した少ない用量ではいずれも（０．１及び１．０ｍｇ／ｋｇ）、一部で阻害が観察されたが、統計的有意性はなかった。一方、２５及び１５０ｍｇ／ｋｇの用量で有意な、かつ同等の抗腫瘍活性を検出し、これにより、２５ｍｇ／ｋｇの実験設定において、理想的な効果のある用量に達したことが指し示された。試験された用量のうち、動物の体重及び動物の総合的な挙動（図２Ｂ）から判断される全体的毒性を示したものはなく、これにより、試験した動物種において優れた忍容性が指し示された。
【０６５９】
本明細書で挙げられているすべての公報及び特許文書は、そのような公報又は文書のそれぞれは、具体的に、及び個々に、参照により本明細書に組み込まれることを指し示すように、参照により本明細書に組み込む。参照により組み込まれる本開示の文章、及び１つ又は複数の文書の文章が一致しない場合、本開示が優先する。公報及び特許文書の引用は、いずれかが該当する先行技術であるという承認であるとは意図されず、その内容又は日付に関していかなる承認も構成しない。本明細書に記載されている実施形態は書面による説明の目的でここに記載されており、当業者は、本明細書に記載されている実施形態は、種々の実施形態で実施され得、本明細書において示される記載及び実施例は例示のためであり、特許請求の範囲を限定しないことを認識するであろう。
【図１】
2018530595.tif 000270
【図２】
2018530595.tif 000271
【図３】
2018530595.tif 000272
【国際調査報告】
2018530595.tif 000273
2018530595.tif 000274