(57)【要約】  本開示は、固体形態の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、並びにこれらの形態の製造方法及び使用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形態の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド。
【請求項２】
前記結晶形態が、２θ（度）で表され、角度８．３±０．２°、１０．６±０．２°、１６．６±０．２°、２１．３±０．２°、及び２５．０±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる（形態Ｉ）、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
前記結晶形態が、２θ（度）で表され、角度１１．６±０．２°、１９．５±０．２°、２０．２±０．２°、２３．３±０．２°、及び２３．８±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる（形態ＩＩ）、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項４】
前記結晶形態が、２θ（度）で表され、角度８．３±０．２°、１１．７±０．２°、１３．５±０．２°、１３．７±０．２°、及び２３．６±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる（形態ＩＩＩ）、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項５】
前記結晶形態が、２θ（度）で表され、角度１１．８±０．２°、１３．６±０．２°、１３．８±０．２°、２３．７±０．２°、及び３０．６±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる（形態ＩＶ）、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項６】
前記結晶形態が、２θ（度）で表され、角度７．６±０．２°、１５．１±０．２°、２１．１±０．２°、及び２４．８±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる（形態Ｖ）、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項７】
前記結晶形態が、２θ（度）で表され、角度８．２±０．２°、２０．０±０．２°、２２．２±０．２°、及び２４．９±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる（形態ＶＩ）、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項８】
前記結晶形態が、２θ（度）で表され、角度８．２±０．２°、８．５±０．２°、１６．３±０．２°、及び２１．６±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる（形態ＶＩＩ）、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項９】
前記結晶形態が、２θ（度）で表され、角度８．７±０．２°、１８．９±０．２°、１９．９±０．２°、及び２６．１±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる（形態ＶＩＩＩ）、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１０】
前記結晶形態が、２θ（度）で表され、角度５．０±０．２°、１０．７±０．２°、１１．６±０．２°、及び２３．４±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる（形態ＩＸ）、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１１】
前記結晶形態が、約１７３°Ｃの融点によって特徴づけられる、請求項１又は２に記載の結晶形態。
【請求項１２】
前記結晶形態が、１７３±２°Ｃの融点によって特徴づけられる、請求項１又は２に記載の結晶形態。
【請求項１３】
結晶形態の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、及び製薬上許容できるキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
前記結晶形態が、２θ（度）で表され、角度８．３±０．２°、１０．６±０．２°、１６．６±０．２°、２１．３±０．２°、及び２５．０±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる（形態Ｉ）、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記結晶形態が、２θ（度）で表され、角度１１．６±０．２°、１９．５±０．２°、２３．３±０．２°、２３．８±０．２°、及び２７．４±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる（形態ＩＩ）、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記結晶形態が、２θ（度）で表され、角度８．３±０．２°、１１．７±０．２°、１３．５±０．２°、１３．７±０．２°、及び２３．６±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる（形態ＩＩＩ）、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記結晶形態が、２θ（度）で表され、角度１１．８±０．２°、１３．６±０．２°、１３．８±０．２°、２３．７±０．２°、及び３０．６±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる（形態ＩＶ）、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記結晶形態が、２θ（度）で表され、角度７．６±０．２°、１５．１±０．２°、２１．１±０．２°、及び２４．８±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる（形態Ｖ）、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記結晶形態が、２θ（度）で表され、角度８．２±０．２°、２０．０±０．２°、２２．２±０．２°、及び２４．９±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる（形態ＶＩ）、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記結晶形態が、２θ（度）で表され、角度８．２±０．２°、８．５±０．２°、１６．３±０．２°、及び２１．６±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる（形態ＶＩＩ）、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記結晶形態が、２θ（度）で表され、角度８．７±０．２°、１８．９±０．２°、１９．９±０．２°、及び２６．１±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる（形態ＶＩＩＩ）、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記結晶形態が、２θ（度）で表され、角度５．０±０．２°、１０．７±０．２°、１１．６±０．２°、及び２３．４±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる（形態ＩＸ）、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記結晶形態の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドについて、その必要性において治療上有効な量を被験体に投与することを含む、がんを治療する方法。
【請求項２４】
前記結晶形態が、２θ（度）で表され、角度８．３±０．２°、１０．６±０．２°、１６．６±０．２°、２１．３±０．２°、及び２５．０±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる（形態Ｉ）、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
結晶形態の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを含む薬学的組成物について、その必要性において治療上有効な量を被験体に投与することを含む、がんを治療する方法。
【請求項２６】
前記結晶形態が、２θ（度）で表され、角度８．３±０．２°、１０．６±０．２°、１６．６±０．２°、２１．３±０．２°、及び２５．０±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる（形態Ｉ）、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記がんが多発性骨髄腫である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
（ａ）２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを含む組成物を溶媒に懸濁しスラリーを形成すること、；
（ｂ）前記固体が溶解するまで前記スラリーを加熱すること、；
（ｃ）工程（ｂ）において形成される前記溶液に形態Ｉの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドにおける結晶の種結晶を添加すること、；
（ｄ）沈殿物を形成するまで前記溶液を冷却すること、；及び
（ｅ）前記沈殿物をろ過することを含むプロセスによって形成される形態Ｉの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを含み、
形態Ｉが、２θ（度）で表され、角度８．３±０．２°、１０．６±０．２°、１６．６±０．２°、２１．３±０．２°、及び２５．０±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる組成物。
【請求項２９】
前記組成物が、その他の結晶形の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを実質的に含まない、形態Ｉの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドが、純度が９０％超である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドが、純度が９５％超である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３２】
前記２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドが、純度が９９％超である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３３】
形態Ｉの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド及び製薬上許容できるキャリアを含み、形態Ｉが２θ（度）で表され、角度８．３±０．２°、１０．６±０．２°、１６．６±０．２°、２１．３±０．２°、及び２５．０±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる、薬学的組成物。
【請求項３４】
前記２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドが、結晶形以外の形態Ｉを実質的に含まない、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドが、純度が９０％超である、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドが、純度が９５％超である、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドが、純度が９９％超である、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１５年６月８日に出願の米国仮出願番号第６２／１７２，６２９号に対する優先権を主張し、その内容全体が本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本開示は、２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの結晶形態及び関連する組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
この化合物が薬学的目的のために用いられるとき、この化合物の結晶状態は、重要であり得る。非晶質の固体と比較して、結晶性化合物の固体の物理的性質は、変化する場合があり、これは、薬学的使用に関するその適合性に影響し得る。例えば、特定の結晶性化合物は、この化合物のその他の固体形態における、例えば、容易に水分を吸収する欠点（高い吸湿性）を克服することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２１９８２号
【特許文献２】米国特許第８，６０９，６７８号
【発明の概要】
【０００５】
２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド又はその水和物若しくはその溶媒和物及びこれらの固体形態を含む組成物の結晶形態が、これら組成物のさまざまな調製方法に加えて、本明細書で提供される。２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの結晶形態は、さまざまな医薬物質の製剤の調製に有益である、有利な特性を示した。幾つかの結晶形態が、本明細書で同定され、特徴づけられた（例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩＩ、及び形態ＩＸ）。これらの結晶形態は、調製、梱包、輸送、及び保存のプロセスにおいて、良好な安定性を有することができる。
【０００６】
したがって、一態様において、結晶性の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドが、本明細書で提供される。
【０００７】
別の態様において、結晶形態の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド及び製薬上許容できるキャリアを含む薬学的組成物が、本明細書で提供される。
【０００８】
別の態様において、結晶形態の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドについて、その必要性において治療上有効な量を被験体に投与することを含む、がんを治療する方法が本明細書で提供される。
【０００９】
もう１つの態様において、結晶形態の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを含む薬学的組成物について、その必要性において治療上有効な量を被験体に投与することを含む、がんを治療する方法が本明細書で提供される。
【００１０】
別の態様において、
（ａ）２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを含む組成物を溶媒に懸濁しスラリーを形成すること、；
（ｂ）この固体が溶解するまでこのスラリーを加熱すること、；
（ｃ）工程（ｂ）において形成される溶液に形態Ｉの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドにおける結晶の種結晶を添加すること、；
（ｄ）沈殿物を形成するまでこの溶液を冷却すること、；及び
（ｅ）この沈殿物をろ過することを含むプロセスによって形成される形態Ｉの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを含み、
形態Ｉが２θ（度）で表され、角度８．３±０．２°、１０．６±０．２°、１６．６±０．２°、２１．３±０．２°、及び２５．０±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる、組成物が本明細書で提供される。
【００１１】
別の態様において、形態Ｉの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド及び製薬上許容できるキャリアを含み、形態Ｉが２θ（度）で表され、角度８．３±０．２°、１０．６±０．２°、１６．６±０．２°、２１．３±０．２°、及び２５．０±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる、薬学的組成物が本明細書で提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】化合物（Ｉ）における多形体の相互変換を示すフローチャートである。
【図２】形態Ｉ（パターンＡ）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３】形態Ｉの１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
【図４】形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図５】形態ＩのＴＧＡを示す。
【図６】形態ＩのＤＶＳ動的グラフを示す。
【図７】ＤＶＳ前後の形態Ｉ（パターンＡ）におけるＸＲＰＤパターンの比較を示す。
【図８】形態Ｉ（パターンＡ）及び形態ＩＩ（パターンＢ）のＸＲＰＤパターンの比較を示す。
【図９】形態Ｉ（パターンＡ）及び形態ＩＩＩ（パターンＣ）のＸＲＰＤパターンの比較を示す。
【図１０】形態Ｖ（パターンＥ）と形態Ｉ（パターンＡ）のＸＲＰＤパターンの比較を示す。
【図１１】形態ＶＩＩ（パターンＧ）と形態Ｉ（パターンＡ）のＸＲＰＤパターンの比較を示す。
【図１２】パターンＪの湿った試料及び乾燥試料並びに形態Ｉ（パターンＡ）のＸＲＰＤパターンの比較を示す。
【図１３】形態ＩＩ及び形態ＩＩＩのＤＶＳの等温線を示す。
【図１４】形態ＩＩ（パターンＢ）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１５】形態ＩＩ（パターンＢ）のＴＧＡを示す。
【図１６】形態ＩＩ（パターンＢ）の１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
【図１７】形態ＩＩＩ（パターンＣ）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１８】形態ＩＩＩ（パターンＣ）のＴＧＡを示す。
【図１９】形態ＩＩＩ（パターンＣ）の１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
【図２０】形態Ｉ（パターンＡ）と形態ＩＩ（パターンＢ）、乾燥試料（パターンＤ）及び湿った（パターンＤ）試料のＸＲＰＤパターンの比較を示す。
【図２１】形態Ｉ（パターンＡ）と形態ＩＩＩ（パターンＣ）、乾燥試料（パターンＤ）及び湿った試料（パターンＤ）のＸＲＰＤパターンの比較を示す。
【図２２】形態Ｖ（パターンＥ）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２３】形態Ｖ（パターンＥ）のＴＧＡを示す。
【図２４】形態Ｖ（パターンＥ）の１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
【図２５】形態ＶでパターンＥのＤＶＳ等温線を示す。
【図２６】形態Ｉと形態Ｖ、パターンＥにおけるＤＶＳ前後のＸＲＰＤパターンの比較を示す。
【図２７】形態ＶＩＩ（パターンＧ）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２８】形態ＶＩＩ（パターンＧ）のＴＧＡを示す。
【図２９】形態ＶＩＩ、パターンＧのＤＶＳ等温線を示す。
【図３０】形態ＶＩＩＩ（パターンＨ）と乾燥及びＤＶＳ後の形態ＩでパターンＡのＸＲＰＤパターンの比較を示す。
【図３１】形態ＩＸ、パターンＩのＤＶＳ等温線を示す。
【図３２】形態ＩＸ（パターンＩ）と形態ＩでパターンＡの乾燥及びＤＶＳ後のＸＲＰＤパターンの比較を示す。
【図３３】４５°Ｃの乾燥前後における形態ＩＩ（パターンＢ）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３４】４５°Ｃの乾燥前後における形態ＩＩＩ（パターンＥ）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３５】４５°Ｃの乾燥前後における形態Ｖ（パターンＥ）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３６】４５°Ｃの乾燥前後におけるＶＩＩ（パターンＧ）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３７】４５°Ｃの乾燥前後におけるパターンＩで形態ＩＸのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３８】６０°ＣでのＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ及びアセトン：Ｈ２Ｏ（９５：５）におけるスラリーのＸＲＰＤパターンの比較を示す。
【図３９】１５°ＣでのＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ及びアセトン：Ｈ２Ｏ（９５：５）におけるスラリーのＸＲＰＤパターンの比較を示す。
【図４０】パターンＡ、形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４１】パターンＢ、形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４２】パターンＣ、形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４３】パターンＤ、形態ＩＶのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４４】パターンＥ、形態ＶのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４５】パターンＦ、形態ＶＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４６】パターンＧ、形態ＶＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４７】パターンＨ、形態ＶＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４８】パターンＩ、形態ＩＸのＸＲＰＤパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
化合物（Ｉ）（本明細書において「化合物（Ｉ）」と称する）として示される２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（ＣＡＳＮｏ．１３１６２１５−１２−９）の結晶形態が本明細書で提供される。
【化１】
2018516946.tif 000002
【００１４】
化合物（Ｉ）は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２１９８２号及び米国特許第８，６０９，６７８号において開示され、その内容全体が参照として本明細書に組み込まれている。
【００１５】
したがって、２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの結晶形態が本明細書で提供される。特に、化合物（Ｉ）の以下の結晶形態：形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、及び形態ＩＸが本明細書で提供される。これら形態のそれぞれがＸＲＰＤ解析によって特徴づけられている。一実施形態において、２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの結晶形態は、水和物又は溶媒和物（例えば、ジクロロメタン又はメタノール）であり得る。
多形
【００１６】
２つ以上の結晶形態で存在する物質の能力は、多形として定義される。；特定の物質における異なる結晶形態は、「多形体」と称される。一般的に、多形は、分子の立体配座を変化又は異なる分子間若しくは分子内の相互作用、特に水素結合を形成する物質における分子の能力によって影響され、これは、異なる多形体における結晶格子内の異なる原子配置に反映される。対照的に、物質における全体的な外側の形態は、「モルフォロジー」として既知であり、これは、内部構造への言及はなく、存在する結晶及び平面における外側の形状を意味する。結晶は、例えば、成長速度、攪拌、及び不純物の存在などの異なる条件に対して異なるモルフォロジーを示し得る。
【００１７】
物質の異なる多形体は、異なる結晶格子エネルギーを有する場合があり、したがって、固体状態において、それらの多形体は、例えば、形態、密度、融点、色、安定性、溶解性、溶解速度等の異なる物理的性質を示す場合があり、それにより、所定の多形体における安定性、溶解速度及び／又はバイオアベイラビリティ並びに薬学的な使用及び薬学的組成物における使用に対する多形体の適合性に影響し得る。
【００１８】
２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの異なる多形体を得ることは、幾つかの理由から望ましい。１つのかかる理由として、化合物の異なる多形体は、結晶化の過程で異なる不純物又は化学物質の残留物を組み込むことができることである。ある種の多形体は、化学物質の残留物をごくわずかに又は全く組み込まない。したがって、化合物における、ある種の多形体の形成によって、この化合物が精製される可能性がある。
【００１９】
本明細書で提供される化合物（Ｉ）のある種の結晶形態は、好ましい性質を示す。例えば、形態Ｉの結晶性化合物（Ｉ）は、低い吸湿性を示す。低い吸湿性は、薬学的化合物にとって特に望ましい。これは、高い吸湿性の化合物が、高湿度の条件下において保存したとき、この剤形の物理的特性（例えば、かさ密度、溶解速度等）が変化することによって、医薬品の製剤に対して化学的に不安定又は不適切である恐れがあるからである。吸湿性は、また化合物の大規模な製造及び取扱いにも影響する場合がある。例えば、薬学的組成物又は製剤を調製するとき、吸湿性が活性な物質の真の重量を正確に決定することが困難な場合がある。
【００２０】
図６は、形態Ｉの化合物（Ｉ）における動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）グラフを示す。ＤＶＳ実験によって、０から９５％の間の相対湿度にさらしたとき、形態Ｉによる吸湿が０．２％未満であることが明らかになり、この結晶形態の変化は、観察されなかった（例えば、実施例３及び図７を参照）。形態Ｉは、また好ましい安定性も示した。例えば、高湿度下において最大７日まで、形態Ｉの安定性がＸＲＰＤ解析によって示された。
【００２１】
形態Ｉの化合物（Ｉ）以外の幾つかの多形体が、同定された一方で、これらの形態をある種の条件（例えば、乾燥）に、さらすことによって、この形態間のコントロールされた変換が得られることも判明した（図１を参照）。
多形体の特性評価
【００２２】
ある種の実施形態において、本発明の化合物は、粉末Ｘ線回折の解析において特性ピークを基準にして特定可能である。ＸＲＰＤとも称される粉末Ｘ線回折は、材料の構造を特性評価するために、粉末、微結晶、又はその他の固体材料について、Ｘ線、中性子、又は電子回折を用いた科学技術である。
１．形態Ｉ
【００２３】
一態様において、形態Ｉの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドが本明細書で提供される（本明細書において「形態Ｉ」と称する）。（化合物（Ｉ））の形態Ｉが偏光顕微鏡下において観察され、同定に関して、形態Ｉの結晶の性質を粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を用いることによって決定し、パターンＡに帰属した（実施例３を参照）。この物質の化学構造をプロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）によって確認し、この物質の熱的特性評価を示差走査熱量計（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）によって、実施した（実施例２及び３を参照）。動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）実験によって、０から９５パーセントの間の相対湿度にさらしたとき、化合物（Ｉ）、形態Ｉ、パターンＡによる吸湿が０．２％未満であることが明らかになり、この結晶形態が変化しないことが観察された（図６及び７を参照）。また、カールフィッシャー（ＫＦ）滴定によって、含水量が１％未満であることも明らかになった。高湿度下における固体形態の安定性試験（最大７日まで）を化合物（Ｉ）、形態Ｉ、パターンＡについて実施した。また、ＸＲＰＤ解析によって、この物質の物理的形態が最大１週間まで高湿度下において安定であることも明らかになった。この形態のピークの同定を含むＸＲＰＤ解析を実施例１１に記載する（図４０を参照）。
【００２４】
形態Ｉ、パターンＡの溶解性を１５種類の溶媒／溶媒混合物について決定した（実施例３、第ＩＩ部を参照）。この物質は、ＭｅＯＨ、ＴＦＥ及びＤＭＡ中に自由に溶解でき（＞１００ｍｇ／ｍＬ）、；ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、アセトン：Ｈ２Ｏ（１：１）及びＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）中に中程度に溶解でき（１０から５５ｍｇ／ｍＬの間）、及びアセトン及びＩＰＡ中にわずかに溶解できる（およそ２ｍｇ／ｍＬ）ことが判明した。アセトニトリル、水、ヘプタン、ＤＣＭ、ＴＢＭＥ及びＥｔＯＡｃ中において、このＡＰＩは、難溶性であった（＜１ｍｇ／ｍＬ）。
【００２５】
一実施形態において、形態Ｉは、２θ（度）で表され、角度８．３±０．２°、１０．６±０．２°、１６．６±０．２°、２１．３±０．２°、及び２５．０±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００２６】
一実施形態において、形態Ｉは、２θ（度）で表され、角度８．３１±０．２°、１０．６２±０．２°、１６．６０±０．２°、１９．９９±０．２°、２１．３３±０．２°、及び２４．９５±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００２７】
一実施形態において、形態Ｉは、２θ（度）で表され、角度８．３１±０．２°、１０．００±０．２°、１０．６２±０．２°、１６．６０±０．２°、１９．９９±０．２°、２０．６４±０．２°、２１．０８±０．２°、２１．３３±０．２°、及び２４．９５±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００２８】
一実施形態において、形態Ｉは、２θ（度）で表され、角度８．３１±０．２°、１０．００±０．２°、１０．６２±０．２°、１２．８２±０．２°、１５．６２±０．２°、１６．６０±０．２°、１７．２０±０．２°、１７．６７±０．２°、１９．６３±０．２°、１９．９９±０．２°、２０．６４±０．２°、２１．０８±０．２°、２１．３３±０．２°、２４．４１±０．２°、２４．９５±０．２°、及び２６．０８±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００２９】
一実施形態において、形態Ｉは、実質的に図４０のパターンと同じ粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００３０】
別の実施形態において、形態Ｉは、約１７３°Ｃの融点によって特徴づけられる。更なる実施形態において、形態Ｉは、１７３±２°Ｃの融点によって特徴づけられる。更なる実施形態において、この融点は、ＤＳＣによって決定される。更に別の実施形態において、形態Ｉは、実質的に図４のサーモグラムと同じＤＳＣサーモグラムによって特徴づけられる。
【００３１】
別の実施形態において、形態Ｉは、２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドのその他の結晶形態を実質的に含まない（例えば、形態ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、及び／又はＩＸ）。本明細書で用いる場合、用語「実質的に含まない（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｆｒｅｅ）」は、形態Ｉが、有意な量の形態ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、及び／又はＩＸを含有しないことを意味する。一実施形態において、形態Ｉの化合物（Ｉ）を含み、この組成物がその他の結晶形態の化合物（Ｉ）を実質的に含まない、組成物が本明細書で提供される。
２．形態ＩＩ
【００３２】
一態様において、形態ＩＩの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドが本明細書で提供される（本明細書において「形態ＩＩ」と称する）。１５°ＣのＭｅＯＨ中における化合物（Ｉ）の懸濁実験によって、単離された新しいＸＲＰＤパターン、すなわち、パターンＢ又は形態ＩＩが得られた。（例えば、実施例４を参照）。ＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ中７５ｍｇ）中における化合物（Ｉ）のゆっくりとした蒸発によってもパターンＢ又は形態ＩＩが得られた。得られた新しい形態の化学構造を同定するために、パターンＢについて、１Ｈ−ＮＭＲ分析を実施した（図１６を参照）。パターンＢは、ヘミメタノール溶媒和物であることが判明した。
【００３３】
ＭｅＯＨ中において、１５°Ｃ又は６０°Ｃで２４時間、懸濁した後、パターンＢ（形態ＩＩ）が安定形態であることも判明した（実施例９を参照）。
【００３４】
この形態（形態ＩＩ、パターンＢ）と形態Ｉ（パターンＡ）を比較したＸＲＰＤ解析を図８に示し、このピークの同定を含むＸＲＰＤ解析を実施例１２に記載する（図４１を参照）。
【００３５】
一実施形態において、形態ＩＩは、２θ（度）で表され、角度１１．６±０．２°、１９．５±０．２°、２０．２±０．２°、２３．３±０．２°、及び２３．８±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００３６】
一実施形態において、形態ＩＩは、２θ（度）で表され、角度５．０７±０．２°、１１．５８±０．２°、１５．８６±０．２°、１６．９３±０．２°、１９．５２±０．２°、２０．１６±０．２°、２３．３３±０．２°、２３．８０±０．２°、２４．７８±０．２°、２６．９４±０．２°及び２７．３５±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００３７】
一実施形態において、形態ＩＩは、２θ（度）で表され、角度５．０７±０．２°、１１．５８±０．２°、１３．９６±０．２°、１４．３７±０．２°、１５．８６±０．２°、１６．９３±０．２°、１９．３３±０．２°、１９．５３±０．２°、２０．１６±０．２°、２２．２８±０．２°、２３．３３±０．２°、２３．８０±０．２°、２４．７８±０．２°、２５．３１±０．２°、２６．９４±０．２°及び２７．３５±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００３８】
一実施形態において、形態ＩＩは、実質的に図４１のパターンと同じ粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
３．形態ＩＩＩ
【００３９】
一態様において、形態ＩＩＩの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドが本明細書で提供される（本明細書において「形態ＩＩＩ」と称する）。１５°ＣのＤＣＭ中における化合物（Ｉ）の懸濁実験によって、単離された新しいＸＲＰＤパターン、すなわち、パターンＣ又は形態ＩＩＩが得られた（例えば、実施例４を参照）。得られた新しい形態の化学構造を同定するために、パターンＣについて、１Ｈ−ＮＭＲ分析を実施した。パターンＣは、ヘミＤＣＭ溶媒和物であることが判明した。この形態（形態ＩＩＩ、パターンＣ））と形態Ｉ（パターンＡ）を比較したＸＲＰＤ解析を図９に示し、このピークの同定を含むＸＲＰＤ解析を実施例１３に記載する（図４２を参照）。
【００４０】
一実施形態において、形態ＩＩＩは、２θ（度）で表され、角度８．３±０．２°、１１．７±０．２°、１３．５±０．２°、１３．７±０．２°、及び２３．６±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００４１】
一実施形態において、形態ＩＩＩは、２θ（度）で表され、角度５．０７±０．２°、８．３±０．２°、１１．６９±０．２°、１３．５２±０．２°、１３．６９±０．２°、２３．５７±０．２°、及び２３．９９±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００４２】
一実施形態において、形態ＩＩＩは、２θ（度）で表され、角度５．０７±０．２°、８．３±０．２°、１１．６９±０．２°、１３．５２±０．２°、１３．６９±０．２°、１５．９１±０．２°、１７．０５±０．２°、２０．２６±０．２°、２３．５７±０．２°、２３．９９±０．２°、２４．５８±０．２°、２５．０４±０．２°、２６．８９±０．２°、及び２７．３±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００４３】
一実施形態において、形態ＩＩＩは、２θ（度）で表され、角度５．０７±０．２°、８．３１±０．２°、１１．６９±０．２°、１３．５２±０．２°、１３．６９±０．２°、１４．４５±０．２°、１５．９１±０．２°、１７．０５±０．２°、２０．２６±０．２°、２１．１０±０．２°、２３．５７±０．２°、２３．９９±０．２°、２４．５８±０．２°、２５．０４±０．２°、２６．８９±０．２°、及び２７．３±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００４４】
一実施形態において、形態ＩＩＩは、実質的に図４２のパターンと同じ粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
４．形態ＩＶ
【００４５】
一態様において、形態ＩＶの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドが本明細書で提供される（本明細書において「形態ＩＶ」と称する）。形態ＩＶは、化合物（Ｉ）の形態ＩＩ又はＩＩＩを真空下において乾燥することによって形成することができる（例えば、実施例８を参照）。この形態ＩＩ（パターンＢ）からの転移（形態ＩＶ、パターンＤの形成）におけるＸＲＰＤ解析を図２０に示す。この形態ＩＩＩ（パターンＣ）からの転移（形態ＩＶ、パターンＤの形成）におけるＸＲＰＤ解析を図２１に示す。ピークの同定を含むＸＲＰＤ解析を実施例１４に記載する（図４３を参照）。
【００４６】
一実施形態において、形態ＩＶは、２θ（度）で表され、角度１１．８±０．２°、１３．６±０．２°、１３．８±０．２°、２３．７±０．２°、及び３０．６±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００４７】
一実施形態において、形態ＩＶは、２θ（度）で表され、角度５．１３±０．２°、１１．７８±０．２°、１３．６０±０．２°、１３．８０±０．２°、２０．３０±０．２°、２３．６９±０．２°、２４．０５±０．２°、２５．１６±０．２°、及び３０．６１±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００４８】
一実施形態において、形態ＩＶは、２θ（度）で表され、角度５．１３±０．２°、１１．７８±０．２°、１３．６０±０．２°、１３．８０±０．２°、１４．４８±０．２°、１６．０１±０．２°、１７．１３±０．２°、２０．３０±０．２°、２１．１６±０．２°、２３．６９±０．２°、２４．０５±０．２°、２４．７０±０．２°、２５．１６±０．２°、２６．９５±０．２°、２７．３６±０．２°、及び３０．６１±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００４９】
一実施形態において、形態ＩＶは、２θ（度）で表され、角度５．１３±０．２°、１１．７８±０．２°、１３．６０±０．２°、１３．８０±０．２°、１４．４８±０．２°、１６．０１±０．２°、１７．１３±０．２°、２０．３０±０．２°、２１．１６±０．２°、２３．６９±０．２°、２４．０５±０．２°、２４．７０±０．２°、２５．１６±０．２°、２６．９５±０．２°、２７．３６±０．２°、及び３０．６１±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００５０】
一実施形態において、形態ＩＶは、実質的に図４３のパターンと同じ粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００５１】
別の実施形態において、形態ＩＶは、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、及び／又はＩＸを実質的に含まない。
５．形態Ｖ
【００５２】
一態様において、形態Ｖの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドが本明細書で提供される（本明細書において「形態Ｖ」と称する）。形態Ｖは、例えば、実施例ＩＩＩ、第ＩＩＩ部に記載される急速冷却実験によって形成することができる（表５、試料Ｎｏ．４を参照）。形態Ｖ、パターンＥのスケールアップ及び特性評価は、実施例５に記載される。この形態（形態Ｖ、パターンＥ）と形態Ｉ（パターンＡ）を比較したＸＲＰＤ解析を図１０に示し、このピークの同定を含むＸＲＰＤ解析を実施例１５に記載する（図４４を参照）。
【００５３】
一実施形態において、形態Ｖは、２θ（度）で表され、角度７．６±０．２°、１５．１±０．２°、２１．１±０．２°、及び２４．８±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００５４】
一実施形態において、形態Ｖは、２θ（度）で表され、角度７．５５±０．２°、１５．０５±０．２°、１９．８０±０．２°、２１．１４±０．２°、２２．３３±０．２°、２２．５９±０．２°、２４．８２±０．２°、及び２５．２０±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００５５】
一実施形態において、形態Ｖは、２θ（度）で表され、角度７．５５±０．２°、１０．４８±０．２°、１５．０５±０．２°、１５．６６±０．２°、１７．１４±０．２°、１７．７３±０．２°、１８．８０±０．２°、１９．８０±０．２°、２１．１４±０．２°、２１．７６±０．２°、２２．３３±０．２°、２２．５９±０．２°、２４．８２±０．２°、２５．２０±０．２°、２６．４０±０．２°及び２６．８６±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００５６】
一実施形態において、形態Ｖは、実質的に図４４のパターンと同じ粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
６．形態ＶＩ
【００５７】
一態様において、形態ＶＩの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドが本明細書で提供される（本明細書において「形態ＶＩ」と称する）。４５°Ｃの真空下において形態Ｖ、パターンＥを乾燥することによって、形態ＶＩ、パターンＦに形態が変化するということが判明した。この形態Ｖ（パターンＥ）からの転移（形態ＶＩ、パターンＦの形成）におけるＸＲＰＤ解析を図２６に示す。ピークの同定を含むＸＲＰＤ解析を実施例１６に記載する（図４５を参照）。
【００５８】
一実施形態において、形態ＶＩは、２θ（度）で表され、角度８．２±０．２°、２０．０±０．２°、２２．２±０．２°、及び２４．９±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００５９】
一実施形態において、形態ＶＩは、２θ（度）で表され、角度８．２４±０．２°、１０．００±０．２°、１７．１４±０．２°、１９．９６±０．２°、２１．１６±０．２°、２２．２２±０．２°、及び２４．９１±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００６０】
一実施形態において、形態ＶＩは、２θ（度）で表され、角度８．２４±０．２°、１０．００±０．２°、１４．２６±０．２°、１５．８６±０．２°、１６．５９±０．２°、１７．１４±０．２°、１９．４８±０．２°、１９．９６±０．２°、２０．７０±０．２°、２１．１６±０．２°、２２．２２±０．２°、２３．１４±０．２°、２４．９１±０．２°、２６．７４±０．２°、及び２８．７９±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００６１】
一実施形態において、形態ＶＩは、実質的に図４５のパターンと同じ粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
７．形態ＶＩＩ
【００６２】
一態様において、形態ＶＩＩの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドが本明細書で提供される（本明細書において「形態ＶＩＩ」と称する）。形態ＶＩＩ、パターンＧのスケールアップ及び特性評価は、実施例６に記載される。この形態（形態ＶＩＩ、パターンＧ）と形態Ｉ（パターンＡ）を比較したＸＲＰＤ解析を図１１に示し、このピークの同定を含むＸＲＰＤ解析を実施例１７に記載する（図４６を参照）。
【００６３】
一実施形態において、形態ＶＩＩは、２θ（度）で表され、角度８．２±０．２°、８．５±０．２°、１６．３±０．２°、及び２１．６±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００６４】
一実施形態において、形態ＶＩＩは、２θ（度）で表され、角度８．１５±０．２°、８．５２±０．２°、１４．１１±０．２°、１６．２９±０．２°、１９．４７±０．２°、２１．５８±０．２°、及び２５．８０±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００６５】
一実施形態において、形態ＶＩＩは、２θ（度）で表され、角度８．１５±０．２°、８．５２±０．２°、１０．２１±０．２°、１４．１１±０．２°、１６．２９±０．２°、１８．６６±０．２°、１９．４７±０．２°、２１．５８±０．２°、２２．７２±０．２°、２４．５０±０．２°、２４．８６±０．２°、２５．８０±０．２°、２６．８２±０．２°、及び２９．５５±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００６６】
一実施形態において、形態ＶＩＩは、実質的に図４６のパターンと同じ粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
８．形態ＶＩＩＩ
【００６７】
一態様において、形態ＶＩＩＩの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドが本明細書で提供される（本明細書において「形態ＶＩＩＩ」と称する）。形態ＶＩＩ、パターンＧを４５°Ｃの真空にさらした後、形態ＶＩＩＩ（パターンＨ）が同定された（実施例６を参照）。この形態ＶＩＩＩ（パターンＨ）と形態Ｉ（パターンＡ）及び形態ＶＩＩ（パターンＧ）を比較したＸＲＰＤ解析を図３０に示し、このピークの同定を含むＸＲＰＤ解析を実施例１８に記載する（図４７を参照）。
【００６８】
一実施形態において、形態ＶＩＩＩは、２θ（度）で表され、角度８．７±０．２°、１８．９±０．２°、１９．９±０．２°、及び２６．１±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００６９】
一実施形態において、形態ＶＩＩＩは、２θ（度）で表され、角度８．７３±０．２°、１０．３９±０．２°、１１．５２±０．２°、１５．６６±０．２°、１６．０７±０．２°、１７．３６±０．２°、１８．９２±０．２°、１９．８７±０．２°、２３．６７±０．２°、２６．０７±０．２°、２７．０６±０．２°、２８．５３±０．２°、及び３１．４１±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００７０】
一実施形態において、形態ＶＩＩＩは、２θ（度）で表され、角度８．７３±０．２°、９．４３±０．２°、１０．３９±０．２°、１１．５２±０．２°、１５．６６±０．２°、１６．０７±０．２°、１７．３６±０．２°、１８．９２±０．２°、１９．２３±０．２°、１９．８７±０．２°、２０．６７±０．２°、２３．６７±０．２°、２６．０７±０．２°、２７．０６±０．２°、２８．５３±０．２°、及び３１．４１±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００７１】
一実施形態において、形態ＶＩＩＩは、実質的に図４７のパターンと同じ粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
９．形態ＩＸ
【００７２】
一態様において、形態ＩＸの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドが本明細書で提供される（本明細書において「形態ＩＸ」と称する）。形態ＩＸは、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（９５：５）／ＭｅＣＮを用いた貧溶媒実験によって同定された。形態ＩＸのスケールアップ及び特性評価は、実施例７に記載される。４５°Ｃの真空下においてこの物質を乾燥した後、相転移しパターンＤ（形態ＩＶ）が得られたということが判明した。この転移のＸＲＰＤ解析を図３２に示す。ピークの同定を含む形態ＩＸ、パターンＩの独立したＸＲＰＤ解析を実施例１９に記載する（図４８を参照）。
【００７３】
一実施形態において、形態ＩＸは、２θ（度）で表され、角度５．０±０．２°、１０．７±０．２°、１１．６±０．２°、及び２３．４±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００７４】
一実施形態において、形態ＩＸは、２θ（度）で表され、角度５．０２±０．２°、１０．０１±０．２°、１０．７１±０．２°、１２．７５±０．２°、２０．０６±０．２°、２１．６３±０．２°、及び２３．３７±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００７５】
一実施形態において、形態ＩＸは、２θ（度）で表され、角度５．０２±０．２°、１０．０１±０．２°、１０．７１±０．２°、１１．６１±０．２°、１２．７５±０．２°、１４．１２±０．２°、１５．２４±０．２°、１６．２９±０．２°、１６．６３±０．２°、２０．０６±０．２°、２１．６３±０．２°、２２．８５±０．２°、２３．３７±０．２°、２６．８７±０．２°、２７．０９±０．２°、２７．７３±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００７６】
一実施形態において、形態ＩＸは、実質的に図４８のパターンと同じ粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
プロセス及び方法
【００７７】
結晶形態の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの製造方法が本明細書で提供される。
【００７８】
上記のように、結晶形態の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られる、本明細書に記載される幾つかの方法がある。これら方法として、懸濁実験、ゆっくりとした蒸発、乾燥、急速冷却による結晶化実験、貧溶媒添加、及び蒸気拡散が挙げられる。
【００７９】
形態ＩＶ／パターンＤを含む組成物から形態Ｉの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを調製するプロセスが本明細書で提供される。このプロセスは、実施例１に記載される。
【００８０】
したがって、一態様において、形態Ｉが得られるように、
（ａ）２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを含む組成物を溶媒に懸濁しスラリーを形成すること、；
（ｂ）この固体が溶解するまでこのスラリーを加熱すること、；
（ｃ）工程（ｂ）において形成される溶液に形態Ｉの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドにおける結晶の種結晶を添加すること、；
（ｄ）沈殿物を形成するまでこの溶液を冷却すること、；及び
（ｅ）この沈殿物をろ過すること、
を含む形態Ｉの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを調製するプロセスが本明細書で提供される。
【００８１】
一実施形態において、工程（ａ）の溶媒は、エタノール、アセトン、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル中（ＡＣＮ）、ＨＥＰ、Ｈ２Ｏ、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＴＢＭＥ、又はこれらの任意の組合せである。更なる実施形態において、この溶媒は、イソプロピルアルコール、エタノール、アセトン、アセトン：Ｈ２Ｏ、又はエタノール：Ｈ２Ｏである。更に別の実施形態において、この溶媒はイソプロピルアルコールである。
【００８２】
一実施形態において、工程（ａ）の組成物は、形態ＩＶの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを含む。
【００８３】
一実施形態において、工程（ａ）の組成物は、形態ＩＶの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを含み、工程（ａ）の溶媒は、イソプロピルアルコールである。
【００８４】
一実施形態において、形態Ｉは、２θ（度）で表され、角度８．３±０．２°、１０．６±０．２°、１６．６±０．２°、２１．３±０．２°、及び２５．０±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００８５】
更なる実施形態において、本明細書で提供されるプロセスで調製される形態Ｉの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドは、その他の結晶形の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを実質的に含まない。
【００８６】
別の実施形態において、この２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドは、純度が９０％超である。更なる実施形態において、この２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドは、純度が９５％超である。更に別の実施形態において、この２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドは、純度が９９％超である。この２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの純度は、ＨＰＬＣ、実施例１に記載される方法などによって決定することができる。
【００８７】
また、１つ以上の結晶形の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを含む組成物又は製剤も本明細書で提供される。本明細書で提供される組成物は、本明細書に記載される１つ以上の結晶形の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（すなわち、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、及び／又はＩＸ）を含有することができる。
【００８８】
ある種の実施形態において、この組成物は、その他の結晶形を実質的に含まない結晶形態の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを含む。したがって、形態Ｉの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを含み、形態Ｉがその他の結晶形の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを実質的に含まない（例えば、形態ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、及び／又はＩＸを実質的に含まない）組成物が本明細書で提供される。
薬学的組成物
【００８９】
１つ以上の結晶形の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを含む薬学的組成物又は製剤が本明細書で提供される。本明細書で提供される薬学的組成物は、本明細書に記載される１つ以上の結晶形の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（すなわち、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、及び／又はＩＸ）を含有することができる。
【００９０】
ある種の実施形態において、この薬学的組成物は、その他の結晶形を実質的に含まない結晶形態の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを含む。したがって、形態Ｉの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド及び製薬上許容できるキャリアを含み、形態Ｉがその他の結晶形の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを実質的に含まない（例えば、形態ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、及び／又はＩＸを実質的に含まない）薬学的組成物が本明細書で提供される。
【００９１】
一態様において、形態Ｉの２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド及び製薬上許容できるキャリアを含み、形態Ｉが２θ（度）で表され、角度８．３±０．２°、１０．６±０．２°、１６．６±０．２°、２１．３±０．２°、及び２５．０±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる薬学的組成物が本明細書で提供される。一実施形態において、この２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドは、結晶形以外の形態Ｉを実質的に含まない。別の実施形態において、この２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドは、純度が９０％超である。更に他の実施例において、この２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドは、純度が９５％超である。別の実施形態において、この２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドは、純度が９９％超である。この２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの純度は、ＨＰＬＣ、実施例１に記載される方法などによって決定することができる。
【００９２】
この薬学的組成物は、がんなどの病気に対する治療的処置又は予防的処置のための経口、静脈内、筋肉内、皮下又は非経口投与用に配合することができる。
【００９３】
本明細書に開示されている薬学的製剤は、標準的な手順にしたがって調製してもよく、病気を低減し、防御し又は排除するために選択される投薬量で投与される。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ（イーストン），ＰＡ（ペンシルバニア州）及びＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ニューヨーク），ＮＹ（ニューヨーク州）を参照。（人の治療に対するさまざまな抗菌剤を投与するための方法に関する一般的な説明において、その内容が参照として本明細書に組み込まれる））。
【００９４】
この薬学的組成物は、１つ以上の無毒で製薬上許容できるキャリア及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント及び／又は賦形剤と付随して本明細書に開示されている１つ以上の結晶形を含むことができる。好ましい実施形態において、この薬学的組成物は形態Ｉを含む。本明細書で用いる場合、語句「製薬上許容できるキャリア」は、薬剤の投与と適合する任意の及びすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗カビ剤、並びに等張剤及び吸収遅延剤等を意味する。薬剤上活性な物質に対するかかる媒質及び剤の使用は、当該技術分野において既知である。
【００９５】
経口又は非経口投与に対して本明細書に開示されている結晶形は、一般的な薬学的キャリア及び賦形剤と混合し、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハー等の形態において用いることができる。本発明の化合物を含む組成物は、約１０％から約３０％など、活性化合物を約０．１％から約９９％の重量で含有してよい。
【００９６】
経口使用に対して、錠剤及びカプセル剤などの固体製剤が有用である。持続的な放出又は経腸的にコーティングされた製剤もまた考案されてよい。小児及び高齢者の適用に対して、一実施形態において、懸濁液、シロップ及びチュアブル錠が提供される。経口投与に対して、この薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液又は液体の形態である。
【００９７】
この薬学的組成物は、治療上有効な量の有効成分を含有する投薬量単位の形態で作製してよい。かかる投薬量単位の実施例として、錠剤及びカプセル剤がある。治療目的のために、錠剤及びカプセル剤は、有効成分に加えて結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、又は許容できる湿潤剤などの一般的なキャリアを含有し得る。経口用液体製剤は、一般に、水性若しくは油性溶液、懸濁液、乳剤、シロップ又はエリキシル剤の形態である。
【００９８】
本明細書に開示されている薬学的組成物は、製薬上許容できるキャリアに入れることができ、既知の医薬物質の供給方法にしたがってレシピエントである被験体（例えば、人）に送達される。一般的に、生体内にこの薬学的組成物を送達する方法として、唯一の実質的な手順の変更が当該技術分野によって認識されている手順における医薬物質に対する本発明の化合物の置換である剤を送達するために、技術分野によって認識されている手順を利用する。
【００９９】
本明細書で用いる場合、語句「治療上有効な投与量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｏｓｅ）」及び「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｏｓｅ）」は、病気の開始を防御し、症状を軽減し、進行を防ぐ、又は、例えば、臨床的徴候の改善若しくはリンパ球及び／若しくは抗体に対する水準の低減／上昇などの別の所望の生物学的結果を得る化合物の量を意味する。
【０１００】
用語「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、病気を制御又は排除するために本明細書に示される任意の形態の化合物（Ｉ）を治療上有効な量で被験体に投与することと定義される。治療の必要性がある人として、既に特定の医学的病気にかかっている個人並びにこの病気に対するリスクを持つ人を含む場合がある。（すなわち、最終的にこの疾患にかかりそうな人である。）
【０１０１】
用語「被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、本明細書で用いる場合、哺乳類、植物、下等動物、又は細胞培養を意味する。一実施形態において、被験体は、治療の必要性がある人又はその他の動物患者である。
【０１０２】
用語「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」又は「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」等は、化合物（Ｉ）を治療の必要性がある被験体に提供することを意味する。好ましくは、この被験体は哺乳類であり、より好ましくは人である。
処置方法
【０１０３】
１つ以上の結晶形の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、又は１つ以上の結晶形の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを含む薬学的組成物を投与することを含む病気の治療方法が、本明細書で提供される。
【０１０４】
一態様において、１つ以上の結晶形の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、又は１つ以上の結晶形の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを含む薬学的組成物を投与することを含むがんの治療方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、このがんは、例えば、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫などの血液がんである。一実施形態において、このがんは、多発性骨髄腫である。別の実施形態において、このがんは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）又は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などのリンパ腫である。別の実施形態において、このがんは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの白血病である。
【０１０５】
更に他の実施例において、このがんは、固形腫瘍である。更なる実施形態において、このがんは、肺がん、結腸及び直腸がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、膵臓がん、脳腫瘍、腎臓がん、卵巣がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈｃａｎｃｅｒ）、皮膚がん、骨肉種、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ）、乳がん、神経膠腫、膠芽腫、神経芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮癌、網膜芽細胞腫、子宮頸がん、黒色腫及び／又は皮膚がん、膀胱がん、子宮がん、精巣がん、並びに食道がんからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、このがんは肺がん、結腸がん、乳がん、又は神経芽腫である。更なる実施形態において、このがんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）又は小細胞肺がんである。
【０１０６】
別の態様において、結晶形態の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド又は結晶形態の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを含む薬学的組成物を投与することを含み、この結晶形態が２θ（度）で表され、角度８．３±０．２°、１０．６±０．２°、１６．６±０．２°、２１．３±０．２°、及び２５．０±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（例えば、化合物（Ｉ）、形態Ｉ）によって特徴づけられる、がんの治療方法が本明細書で提供される。
【０１０７】
もう１つの態様において、結晶形態の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド又は結晶形態の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを含む薬学的組成物を投与することを含み、この結晶形態が２θ（度）で表され、角度８．３±０．２°、１０．６±０．２°、１６．６±０．２°、２１．３±０．２°、及び２５．０±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（例えば、化合物（Ｉ）、形態Ｉ）によって特徴づけられる、多発性骨髄腫の治療方法が本明細書で提供される。
【０１０８】
もう１つの態様において、結晶形態の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド又は結晶形態の２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを含む薬学的組成物を投与することを含み、この結晶形態が２θ（度）で表され、角度８．３±０．２°、１０．６±０．２°、１６．６±０．２°、２１．３±０．２°、及び２５．０±０．２°のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（例えば、化合物（Ｉ）、形態Ｉ）によって特徴づけられる、固形腫瘍の治療方法が本明細書で提供される。
【０１０９】
本明細書で用いる場合、用語「約」は、当業者により理解され、用いられる文脈上である程度変化するであろう。本明細書で用いる場合、例えば量、経時的な持続時間等の測定可能な値に関するとき、用語「約」は、かかる変化が開示されている方法を実施するために適切であるとき、明記されている値の±５％、±１％、及び±０．１％を含む±２０％又は±１０％の変化を包含することを意味する。
【０１１０】
以下の実施例は、本発明の態様を更に示す。しかし、それらは、本明細書に記載される本発明の教示又は開示を全く制限しない。
実施例
実施例１：２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物（Ｉ））の合成
Ｉ．２−（ジフェニルアミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの合成：
【化２】
2018516946.tif 000003
【０１１１】
中間体２の合成：ＤＭＦ（１００ｍｌ）中でアニリン（３．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、化合物１（７．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１１ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２下において１２０°Ｃで一晩、攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、次に飽和ブライン（２００ｍｌ×３）で洗浄した。この有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまで蒸発し、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、白色固体（６．２ｇ、６４％）として所望の生成物を得た。
【０１１２】
中間体３の合成：ＴＥＯＳ（２００ｍｌ）中で化合物２（６．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（６．１２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素でパージした。得られた混合物を１４０°Ｃで１４時間、攪拌した。室温まで冷却した後、この残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈した。９５％のＥｔＯＨ（２００ｍｌ）及びシリカゲル上のＮＨ４Ｆ−Ｈ２Ｏ［５０ｇ、水（１５００ｍｌ）中のＮＨ４Ｆ（１００ｇ）をシリカゲル（５００ｇ、１００から２００メッシュ）に添加することによってあらかじめ調製］に添加し、得られた混合物を室温で２時間、維持した。この固体化した材料をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。このろ液を乾固するまで蒸発し、この残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、黄色固体（３ｇ、３８％）を得た。
【０１１３】
中間体４の合成：２ＮのＮａＯＨ（２００ｍｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の化合物３（３．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を６０°Ｃで３０分間、攪拌した。この溶媒の蒸発後、この溶液を２ＮのＨＣｌで中和し、白色沈殿物を得た。この懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出し、この有機層を分離し、水（２×１００ｍｌ）、ブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶媒を除去することによって茶色の固体（２．５ｇ、９２％）を得た。
【０１１４】
中間体６の合成：化合物４（２．５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、化合物５（２．５２ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．９１ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４．４３ｇ、３４．３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩、攪拌した。この反応混合物をろ過した後、このろ液を乾固するまで蒸発し、この残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製し、茶色い固体（２ｇ、５４％）を得た。
【０１１５】
２−（ジフェニルアミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの合成：化合物６（２．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）及びＤＣＭ（２５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２Ｎ、２０ｍＬ）の混合物を０°Ｃで１０分間、攪拌した。ヒドロキシルアミン（５０％）（１０ｍｌ）を０°Ｃまで冷却し、この混合物に添加した。得られた混合物を室温で２０分間、攪拌した。溶媒の除去後、この混合物を１ＭのＨＣｌで中和し、白色沈殿物を得た。この粗生成物をろ過し、プレＨＰＬＣによって精製し、白色固体（９５０ｍｇ、４８％）を得た。
ＩＩ．合成経路１：２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化３】
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【０１１６】
中間体２の合成：ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のアニリン（３．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチル１（７．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２下において１２０ｏＣで一晩、攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、次に飽和ブライン（２００ｍｌ×３）で洗浄した。この有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまで蒸発し、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、白色固体（６．２ｇ、６４％）として所望の生成物を得た。
【０１１７】
中間体３の合成：ＤＭＳＯ（６９０ｍｌ）中の化合物２（６９．２ｇ、１当量）、１−クロロ−２−ヨードベンゼン（１３５．７ｇ、２当量）、Ｌｉ２ＣＯ３（４２．０４ｇ、２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３９．３２ｇ、１当量）、Ｃｕ（１当量、４５μｍ）の混合物を脱気し、窒素でパージした。得られた混合物を１４０°Ｃで３６時間、攪拌した。この反応の後処理によって、化合物３を９３％の収率で得た。
【０１１８】
中間体４の合成：２ＮのＮａＯＨ（２００ｍｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の化合物３（３．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を６０ｏＣで３０分間、攪拌した。この溶媒の蒸発後、この溶液を２ＮのＨＣｌで中和し、白色沈殿物を得た。この懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出し、この有機層を分離し、水（２×１００ｍｌ）、ブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去することによって茶色の固体（２．５ｇ、９２％）を得た。
【０１１９】
中間体５の合成：この実施例の第Ｉ部における中間体６の合成と類似の手順を用いた。
【０１２０】
２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの合成：この実施例の第Ｉ部における２−（ジフェニルアミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの合成と類似の手順を用いた。
ＩＩＩ．合成経路２：２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化４】
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【０１２１】
工程（１）：化合物１１の合成：２−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（７．０Ｋｇｓ）、エタノール（６０Ｋｇｓ）、２−クロロアニリン（９．５Ｋｇｓ、２当量）及び酢酸（３．７Ｋｇｓ、１．６当量）を不活性雰囲気下において反応容器に充填した。この混合物を加熱還流した。少なくとも５時間後、この反応液をＨＰＬＣ分析（方法ＴＭ−１１３．１０１６）用にサンプリングした。分析によって反応の完了が示されたとき、この混合物を７０±５°Ｃまで冷却し、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を添加した。次にこの反応液を２０±５°Ｃまで冷却し、この混合物を更に２から６時間、攪拌した。得られた沈殿物をろ過し、エタノール（２ｘ６Ｋｇｓ）及びヘプタン（２４Ｋｇｓ）で洗浄した。このケーキを一定重量まで減圧下において５０±５°Ｃで乾燥し、８．４Ｋｇｓの化合物１１（８１％の収率及び９９．９％の純度を生じた。
【０１２２】
工程（２）：化合物３の合成：銅粉末（０．６８Ｋｇｓ、１当量、＜７５マイクロメートル）、炭酸カリウム（４．３Ｋｇｓ、１．７当量）、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１２．３Ｋｇｓ）を反応容器（容器Ａ）に添加した。得られた溶液を１２０±５°Ｃまで加熱した。別の反応容器（容器Ｂ）内において、ＤＭＳＯ（５．６Ｋｇｓ）中の化合物１１（２．９Ｋｇｓ）及びヨードベンゼン（４．３Ｋｇｓ、２当量）の溶液を４０±５°Ｃで加熱した。次にこの混合物を２から３時間かけて容器Ａに移した。ＨＰＬＣ分析（方法ＴＭ−１１３．９４２）によって、化合物１１の残留が≦１％であると決定されるまで、この反応混合物を１２０±５°Ｃで８から２４時間、加熱した。
【０１２３】
工程（３）：化合物４の合成：工程（２）の混合物を９０から１００°Ｃまで冷却し、精製水（５９Ｋｇｓ）を添加した。ＨＰＬＣによって、化合物３の残留が≦１％であると示されるまで、この反応混合物を９０−１００°Ｃで２から８時間、攪拌した。この反応容器を２５°Ｃまで冷却した。この反応混合物をセライト、次に０．２マイクロメートルのフィルターに通してろ過し、このろ液を収集した。このろ液をメチルｔ−ブチルエーテルで２回（２ｘ１２．８Ｋｇｓ）抽出した。この水層を０から５°Ｃまで冷却し、次に温度を＜２５°Ｃに維持しながら６Ｎの塩酸（ＨＣｌ）でｐＨ２から３まで酸性化した。次にこの反応液を５から１５°Ｃまで冷却した。この沈殿物をろ過し、冷水で洗浄した。このケーキを一定重量まで減圧下において４５から５５°Ｃで乾燥し、２．２ｋｇ（６５％の収率）の化合物４を９０．３％のＡＵＣ純度で得た。
【０１２４】
工程（４）：化合物５の合成：ジクロロメタン（４０．３Ｋｇｓ）、ＤＭＦ（３３ｇ、０．０４当量）及び化合物４（２．３Ｋｇ）を反応フラスコに充填した。この溶液を０．２μｍのフィルターを通してろ過し、このフラスコに戻した。塩化オキサリル（０．９Ｋｇｓ、１当量）について添加漏斗を介して＜３０°Ｃで３０から１２０分かけて添加した。次に反応の完了（化合物４≦３％）がＨＰＬＣ（方法ＴＭ−１１３．９４６）によって確認されるまでこのバッチを＜３０°Ｃで攪拌した。次に、このジクロロメタン溶液を濃縮し、塩化オキサリルの残留物を減圧下において＜４０°Ｃで除去した。ＨＰＬＣ分析によって塩化オキサリルの残留が＜０．１０％であることを示したとき、この濃縮物を新しいジクロロメタン（２４Ｋｇｓ）中に溶解させ、反応容器（容器Ａ）に戻した。
【０１２５】
第二の容器（容器Ｂ）を７−アミノヘプタン酸メチル塩酸塩（化合物Ａ１、１．５Ｋｇｓ、１．０９当量）、ＤＩＰＥＡ（２．５Ｋｇｓ、２．７当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、４２ｇ、０．０５当量）、及びＤＣＭ（４７．６Ｋｇｓ）で充填した。この混合物を０から１０°Ｃまで冷却し、５°Ｃから１０°Ｃの温度に維持しながら、容器Ａ内の酸塩化物溶液を容器Ｂに移した。この反応液を５から１０°Ｃで３から２４時間、攪拌し、ＨＰＬＣ分析を行ったところ反応の完了を示した（方法ＴＭ−１１３．９４６、化合物４≦５％）。次にこの混合物を１ＭのＨＣｌ溶液（２０Ｋｇｓ）、精製水（２０Ｋｇｓ）、７％重炭酸ナトリウム（２０Ｋｇｓ）、精製水（２０Ｋｇｓ）、及び２５％塩化ナトリウム溶液（２０Ｋｇｓ）で抽出した。次にこのジクロロメタンを＜４０°Ｃで真空蒸留し、イソプロピルアルコールで繰り返し追い出した。分析によってＤＣＭの残留が＜１ｍｏｌ％であることを示したとき、この混合物を０から５°Ｃまで徐々に冷却し、０から５°Ｃで少なくとも２時間、攪拌した。得られた沈殿物をろ過によって収集し、冷えたイソプロピルアルコール（６．４Ｋｇｓ）で洗浄した。このケーキをフィルター上で４から２４時間、吸引乾燥し、次に一定重量まで減圧下において４５から５５°Ｃで更に乾燥した。２．２Ｋｇｓ（７７％の収率）を９５．９％のＡＵＣ純度の方法及び９９．９重量％で単離した。
【０１２６】
工程（５）：化合物（Ｉ）の合成：ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．３Ｋｇｓ、１０当量）及びメタノール（９．６Ｋｇｓ）を反応容器に充填した。得られた溶液を０から５°Ｃまで冷却し、２５％ナトリウムメトキシド（１１．２Ｋｇｓ、１１当量）を０から１０°Ｃの温度に維持しながら、ゆっくりと充填した。一旦、この添加が完了したら、この反応液を２０°Ｃで１から３時間、混合し、ろ過し、このろ過ケーキをメタノール（２ｘ２．１Ｋｇｓ）で洗浄した。このろ液（ヒドロキシルアミン遊離塩基）を反応容器に戻し、０±５°Ｃまで冷却した。化合物５（２．２Ｋｇｓ）を添加した。この反応が完了するまで（方法ＴＭ−１１３．９６４、化合物５≦２％）、この反応液を攪拌した。この混合物をろ過し、水（２８Ｋｇｓ）及び酢酸エチル（８．９Ｋｇｓ）をこのろ液に添加した。ｐＨを６ＮのＨＣｌを用いて８から９に調節し、次にろ過の前に最大３時間まで攪拌した。このろ過ケーキを冷水（２５．７Ｋｇｓ）で洗浄し、次に一定重量まで減圧下において乾燥した。この粗固体化合物（Ｉ）は、形態ＩＶ／パターンＤであると決定した。
【０１２７】
この粗固体（１．８７Ｋｇｓ）をイソプロピルアルコール（ＩＰＡ、２７．１Ｋｇ）中に懸濁した。このスラリーを７５±５°Ｃまで加熱し、この固体を溶解させた。この溶液に化合物（Ｉ）（形態Ｉ／パターンＡ）の種結晶を添加し、周囲温度まで冷却させた。得られた沈殿物をろ過の前に１から２時間、攪拌した。このろ過ケーキをＩＰＡ（２ｘ９．５Ｋｇｓ）ですすぎ、次に一定重量まで減圧下において４５から５５°Ｃで乾燥し、８５％の収率及び９９．５％の純度（ＡＵＣ％、ＨＰＬＣ方法ＴＭ−１１３．９４１）で１．８６ｋｇの結晶性白色固体化合物（Ｉ）（形態Ｉ／パターンＡ）を得た。
【表１】
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実施例２：結果及び分析技術の要約
【表２】
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Ｉ．示差走査熱量計（ＤＳＣ）
【０１２８】
ＴＡインスツルメントＱ１０  ＤＳＣを用いてＤＳＣのデータを収集した。密閉されていないが覆われており外部から影響を受けないアロジン処理されたアルミニウム試料パン内に、およそ（２から８ｍｇ）の試料を入れ、５０ｍＬ／分の窒素パージ下において１０°Ｃ／分の速度で３０から３００°Ｃまで走査した。
ＩＩ．熱重量分析法（ＴＧＡ）
【０１２９】
ＴＡインスツルメントＴＧＡ  Ｑ５００を用いてＴＧＡデータを収集した。開いておりあらかじめ風袋したアルミニウム試料パン内に、およそ５から１０ｍｇの試料を入れ、６０ｍＬ／分の窒素パージを用いて１０°Ｃ／分の速度で２５から３００°Ｃまで走査した。
ＩＩＩ．粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
【０１３０】
ＣｕＫα放射線源（λ＝１．５４°Ａ）、９つの位置の試料ホルダー及びＬＹＮＸＥＹＥ  スーパー速度検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅを用いて粉末Ｘ線回折パターンを得た。試料をゼロバックグラウンドで、分析用のシリコンプレートホルダーに入れた。
ＩＶ．動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）
【０１３１】
Ａｑｕａｄｙｎｅ  ＤＶＳ−２重量法水蒸気吸着測定装置を用いて試料を分析した。この相対湿度を２から９５％の間に調節し、この試料の重量を連続的にモニターし、この相対湿度及び時間に対して記録した。
Ｖ．プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）
【０１３２】
０．０５％（ｖ／ｖ）テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を有する重水素化ジメチルスルホキシドにこの化合物を溶解させることによって試料を調製した。周囲温度でＴｏｐＳｐｉｎソフトウェアを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲを用いてスペクトルを収集した。スキャンの数は１Ｈ−ＮＭＲに対して１６回だった。
ＶＩ．カールフィッシャー（ＫＦ）
【０１３３】
Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＬ３９  ＫＦ滴定装置を用い、カールフィッシャー滴定によってこの試料中の見かけの含水量を決定した。ＨＹＤＲＡＮＡＬ−Ｃｏｕｌｏｍａｔ  ＡＤを滴定剤として用いた。滴定するために約２０ｍｇのこの固体を用いた。分析パラメーターを表２に示す。
【表３】
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ＶＩＩ．光学顕微鏡
【０１３４】
ＰＡＸｃａｍ  ３デジタル顕微鏡カメラを備えたＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５３偏光顕微鏡を用いて試料を分析した。
実施例３：結晶形の化合物（Ｉ）の特性評価、形態Ｉ（パターンＡ）の同定
Ｉ．特性評価
【０１３５】
結晶形態の化合物（Ｉ）の形態Ｉは、光学顕微鏡及びＸＲＰＤ（図２）、並びに１Ｈ−ＮＭＲ（図３）を用いて特徴づけられる。形態Ｉ（パターンＡによって特徴づけられる、図２）のＤＳＣ分析によって、約１７３°Ｃ（図４）での吸熱現象（融点）、続いて発熱現象（分解と考えられる）を示した。
【０１３６】
図５に示すように、ＴＧＡ分析によって、３５から１５０°Ｃにおいて、この試料の重量減少が０．１％未満であることが明らかになった。
【０１３７】
この物質を動的水蒸気吸着（ＤＶＳ、図６）下にさらした。この実験結果によって、０から９５パーセントの間の相対湿度にさらしたとき、この物質による吸湿が０．２％未満であることが明らかになった。ＤＶＳ後、ＸＲＰＤによって、形態Ｉの結晶形態（図７）が変化しないことを示した。
ＩＩ．溶解性評価
【０１３８】
形態Ｉの溶解性を１５種類の異なる溶媒及び溶媒混合物について１５及び４５°Ｃで重量測定法によって測定した。約７５ｍｇの化合物を１０体積（７５０μＬ）の溶媒／溶媒混合物に分配し、４８時間、懸濁した。
【０１３９】
このバイアル瓶を遠心分離にかけた。この上澄みを収集し、真空下において４５°Ｃでゆっくりとした蒸発を行った。蒸発後、得られた固体を形態Ｉの溶解性を決定するために用い、任意の新しい形態をＸＲＰＤによって解析した。
【表４】
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【０１４０】
また、すべての上記懸濁実験に対する沈殿物をＸＲＰＤによって解析し、結果を表４に記載する。
【表５】
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【０１４１】
試料２Ａ、２Ｂのゆっくりとした蒸発及びＭｅＯＨ中の化合物（Ｉ）（試料２Ｂ）を１５°Ｃで懸濁することによって、図８に示す新しいＸＲＰＤパターン（パターンＢ）を得た。
【０１４２】
ＤＣＭ中の化合物（Ｉ）（試料６Ｂ）を１５°Ｃで懸濁することによって、図９に示す新しいＸＲＰＤパターン（パターンＣ）を得た。
ＩＩＩ．化合物（Ｉ）の多形体のスクリーニング
【０１４３】
新しい多形体をスクリーンニングするために５種類の異なる溶媒中における化合物（Ｉ）の急速冷却による結晶化実験を実施した。
【０１４４】
既知の化合物（Ｉ）の量（表３を参照）を１ｍＬの溶媒中に５０°Ｃで溶解し、直ちに氷浴（少なくとも２時間）に入れた。その後、この試料のバイアル瓶を冷蔵庫（蓋をしたまま）の中に入れた。２日後、この試料が、結晶を得たことが判明し、次にＸＲＰＤによって解析した。この実験の詳細及び得られた結晶性物質に関するＸＲＰＤ解析の結果を表５に要約した。
【表６】
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【０１４５】
試料Ｎｏ．４のＸＲＰＤ解析によって、単離された新しい形態の化合物（Ｉ）（形態Ｖ、パターンＥ、図１０）が得られ、一方、その他の試料によって、パターンＡ（すなわち、形態Ｉ）の化合物（Ｉ）の沈殿物が得られた。
【０１４６】
５種類の異なる貧溶媒を用いることによって化合物（Ｉ）に対する貧溶媒添加実験を実施した。表６にこの実験の詳細及び結果を要約する。
【表７】
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【０１４７】
この貧溶媒試料のＸＲＰＤ解析によって、新しい結晶形態の化合物（Ｉ）（形態ＶＩＩ、パターンＧ、図１１）の存在が明らかになった。
【０１４８】
ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中の化合物（Ｉ）をゆっくりと蒸発させることによって得られたゲルに１．５ｍＬのＤＣＭを添加し、３０分後、この溶液から白色固体が沈殿した。この試料をＸＲＰＤによって解析し、化合物（Ｉ）のパターンＪによって特徴づけられる新しい結晶形態を得た。しかし、真空下において４５°Ｃでこの試料を乾燥後、パターンＪは、パターンＡ（例えば、図１２を参照）に転移した。パターンＪを生じさせる試みは、成功しなかった。更に、この試料を３日後にＸＲＰＤによって再分析し、パターンＪが、室温でパターンＡに転移したことが明らかになった。
ＩＩＩ．化合物（Ｉ）の蒸気拡散実験
【０１４９】
化合物（Ｉ）の蒸気拡散実験：この実験において、約３０ｍｇの化合物（Ｉ）を小さなバイアル瓶内の１．５ｍＬの溶媒中に完全に溶解させ、これを後により大きなバイアル瓶に別の溶媒（１ｍＬ）とともに入れ、蓋を閉めた。このバイアル瓶を結晶が観察されるまで静置した。表７は、この拡散実験に用いられた溶媒を示す。
【表８】
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ＩＶ．化合物（Ｉ）のニート及び溶媒滴下粉砕
【０１５０】
また、多形体の一部をスクリーンニングするために、ニート及び溶媒滴下粉砕（ＴＨＦ、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、ＤＣＭ及びＭｅＣＮ）実験も実施した。この実験のすべてにおいて、パターンＡと一致しているＸＲＰＤが得られた。
実施例４：結晶形の化合物（Ｉ）、形態ＩＩ（パターンＢ）及び形態ＩＩＩ（パターンＣ）のスケールアップ及び特性評価
Ｉ．パターンＢ及びＣのスケールアップ
【０１５１】
形態ＩＩ（パターンＢ）及び形態ＩＩＩ（パターンＣ）のスケールアップは成功し、ＸＲＰＤ、光学顕微鏡、ＤＶＳ、１Ｈ−ＮＭＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＤＶＳ及びＫＦによって特徴づけられた。
【０１５２】
形態ＩＩ及び形態ＩＩＩの試料に対して動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）を実施し、高湿度条件にさらしたとき、形態ＩＩの試料は、重量変化が、＜１％のであるということを示し、一方、形態ＩＩＩの試料は、重量変化が、約１．５％であるということを示すことが判明した。
【０１５３】
ＤＶＳ後、化合物（Ｉ）のＭｅＯＨ（パターンＢ）及びＤＣＭ（パターンＣ）溶媒和物の試料をＸＲＰＤによって、解析した。パターンＢ及びＣの双方がこの実験の終了後、新しいパターンであるパターンＤ（すなわち、形態ＩＶ）に形態を変化したということが判明した。
ＩＩ．形態ＩＩは、化合物（Ｉ）のメタノール（ＭｅＯＨ）溶媒和物である。
【０１５４】
形態ＩＩ、パターンＢ（図１４）のＤＳＣによって、２つの吸熱現象の存在が明らかになり、；１つは、約１２７°Ｃで、続いてもう１つが、約１６８°Ｃである。この試料を更にＴＧＡ（図１５）によって分析し、この結果によって、重量の減少が、３５から１３５°Ｃで約４％であることが明らかになった。この物質の１Ｈ−ＮＭＲ分析（図１６）によって、ＭｅＯＨの存在が明らかになった。ＭｅＯＨと化合物（Ｉ）のモル比が、０．５：１（化合物（Ｉ）のヘミＭｅＯＨ溶媒和物）であることが判明した。
ＩＩＩ．形態ＩＩＩはジクロロメタン（ＤＣＭ）溶媒和物である。
【０１５５】
形態ＩＩＩ、パターンＣ（図１７）のＤＳＣによって３つの吸熱現象の存在が明らかになり、；約８６°Ｃ、１２５°Ｃ、続いてもう１つが約１６７°Ｃである。この試料を更にＴＧＡ（（図１８）によって分析し、この結果によって、重量の減少が、３５から１１５°Ｃで約５％であることが明らかになった。この物質の１Ｈ−ＮＭＲ分析（図１９）によって、ＤＣＭの存在が明らかになった。ＤＣＭと化合物（Ｉ）のモル比が、０．５：１（化合物（Ｉ）のヘミＤＣＭ溶媒和物）であることが判明した。
化合物（Ｉ）の溶媒和物の安定性
【０１５６】
化合物（Ｉ）のＭｅＯＨ及びＤＣＭ溶媒和物について、乾燥及び湿った条件下における安定性に関して試験した。
【０１５７】
乾燥条件に関して、この試料を真空下において４５°Ｃで乾燥し、続いてＸＲＰＤ解析を行った。後に、この試料を高湿度条件（ＲＨ＞９５％）にさらし、続いてＸＲＰＤ解析を行った。
【０１５８】
化合物（Ｉ）のＭｅＯＨ及びＤＣＭ溶媒和物を真空下において４５°ＣでＸＲＰＤプレート上にて乾燥し、翌日、ＸＲＰＤによって解析した。
【０１５９】
この溶媒和物の双方を乾燥すると形態が変化したということが判明し、これは、乾燥試料のＸＲＰＤ解析によって明白だった。（図２０及び２１）。化合物（Ｉ）の溶媒和物の双方を乾燥すると新しいがパターンＤ、形態ＩＶと称される同じＸＲＰＤパターンを得た。このＸＲＰＤプレートを後に高湿度条件（ＲＨ＞９５％）に一晩さらし、続いて、翌日、ＸＲＰＤ解析を行った。この結晶形態の更なる変化は観察されなかった。
【０１６０】
化合物（Ｉ）における溶媒和物からのＭｅＯＨ及びＤＣＭの脱溶媒和を１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
実施例５：結晶形の化合物（Ｉ）、（形態Ｖ）パターンＥのスケールアップ及び特性評価
【０１６１】
パターンＥ（形態Ｖ）のスケールアップに成功し、ＸＲＰＤ、光学顕微鏡、ＤＶＳ、１Ｈ−ＮＭＲ（図２４）、ＤＳＣ（図２２）、ＴＧＡ（図２３）、ＤＶＳ（図２５）及びカールフィッシャーによって特徴づけた。ＴＨＦと化合物（Ｉ）のモル比が０．３：１であることが判明した。ＫＦ滴定によって、その中における約０．９％の含水量の存在が明らかになった。
【０１６２】
パターンＥを真空下において４５°Ｃで一晩乾燥し、ＸＲＰＤによって解析した。翌日、高湿度条件（＞９５％）にさらし、その後、次の日にＸＲＰＤによって、解析した。真空下において４５°Ｃで形態Ｖ、パターンＥを乾燥すると形態の変化が得られるということが判明し、これは、ＸＲＰＤ（形態ＶＩ、パターンＦ）によって確認された。しかし、この試料を高湿度条件にさらした後、更なる形態変化はなかった。図２６はこの乾燥及び湿った試料と化合物（Ｉ）、形態Ｉ、パターンＡのＸＲＰＤ比較を示す。
【０１６３】
パターンＥをＤＶＳ実験（図２５）にさらした。高湿度条件にさらしたとき、この試料は＜０．１５％の吸湿を有するということが判明した。形態Ｖ、パターンＥの試料のＤＶＳ後、ＸＲＰＤパターンにおいて、パターンＦ、形態ＶＩのパターンに変化することが明らかになった。図２６は、またＤＶＳ前後における試料のＸＲＰＤの比較も示す。
実施例６：結晶形の化合物（Ｉ）、形態ＶＩＩ（パターンＧ）のスケールアップ及び特性評価
【０１６４】
貧溶媒実験（表６を参照）の双方から得られた結晶性物質の形態ＶＩＩ、パターンＧを光学顕微鏡によって分析した。この試料は２つの異なる結晶モルフォロジー（針状結晶及び細長い棒状結晶）を有するということが判明した。
【０１６５】
最初に化合物（Ｉ）における２５種類の貧溶媒添加実験のうち２種類によって、パターンＧ（表６及び図１１）の単離が得られた。この先行の方法によって、パターンＧを再び生じさせる試みは、部分的に成功した。
【０１６６】
ＴＨＦ／ＭｅＣＮ溶媒混合物を用いて、パターンＧを単離することに成功した。
【０１６７】
しかし、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（９５：５）／ＭｅＣＮを使用することによって、単離された新しいＸＲＰＤパターン（パターンＩ）を得た。
【０１６８】
ＤＳＣ（図２７）、ＴＧＡ（図２８）、及び１ＨＮＭＲによって、更に特性評価するために、形態ＶＩＩ、パターンＧの試料を用いた。
【０１６９】
ＸＲＰＤによって形態ＶＩＩ、パターンＧの試料を分析した後、この試料を真空下において４５°Ｃで乾燥した。更にＸＲＰＤによる分析によって、乾燥すると形態が変化することを確認した（パターンＨ、例えば、図３０を参照）。しかし、この試料を高湿度条件にさらした後、更なる形態変化はない。パターンＧは、またＤＶＳ（図２９）によっても特徴づけられた。
【０１７０】
ＤＶＳ後の試料のＸＲＰＤ解析によって、パターンＧからパターンＨに形態を変化させることが明らかになった。これは、パターンＧを真空下において４５°Ｃで乾燥したときに得られた形態である。図３０は、パターンＧにおいてすべての相転移におけるＸＲＰＤの比較を示す。
実施例７：結晶形の化合物（Ｉ）、形態ＩＸ（パターンＩ）のスケールアップ及び特性評価
【０１７１】
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（９５：５）／ＭｅＣＮを用いた貧溶媒添加実験によって、単離された新しいＸＲＰＤパターン（パターンＩ、形態ＩＸ）を得た。パターンＩ又は形態ＩＸは、光学顕微鏡、ＮＭＲ、ＤＶＳ（図３１）及びＫＦによって、特徴づけられ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって熱的分析を実施した。
【０１７２】
パターンＩは、ＸＲＰＤによって、特徴づけられ、また、同じ試料を真空下において４５°Ｃで乾燥することによって、安定性を試験し、続いて、この試料を高湿度条件（図３２）にさらした。
実施例８：乾燥後に得られた結晶形態の特性評価
Ｉ．パターンＢ及びＣ
【０１７３】
真空下において４５°Ｃで乾燥後のパターンＢ及びパターンＣは、パターンＤに転移した。パターンＢ（図３３）及びＣ（図３４）は、ＤＳＣ分析中に２つの吸熱を示した。吸熱１は、融点（１２７°Ｃ：パターンＢ、１２５°Ｃ：パターンＣ）に相当し、続いて１３０°Ｃ後の再結晶化、及び約１６８°Ｃで融解しパターンＡへの転移がおこる。
【０１７４】
同様に、パターンＤ（図３３）は、また２つの吸熱も示す。吸熱１は、融点（１２７°Ｃ）に相当し、続いて１３０°Ｃ後の再結晶化、及び約１６８°Ｃで融解しパターンＡへの転移がおこる。しかし、パターンＤのＡへの転移は、図３４において、観察されなかった。
【０１７５】
パターンＢのＴＧＡ分析によって、重量の減少が、３５から１４５°Ｃで約４．５％であることが明らかになり、一方、パターンＤは、重量の減少が、３５から１４５°Ｃで約１．１％であることを示した。パターンＣのＴＧＡ分析によって、重量の減少が、３５から１４５°Ｃで約５．４％であることが明らかになり、一方、パターンＤは、重量の減少が、３５から１４５°Ｃで約０．８％であることを示した。
【０１７６】
形態ＩＩ（パターンＢ）を１３０°Ｃで３０分間、加熱した後、この試料をＸＲＰＤによって解析し、パターンＢは、パターンＡに転移するということが判明した。
ＩＩ．パターンＥの乾燥
【０１７７】
パターンＥ（形態Ｖ）を乾燥することによって、パターンＦ（形態ＶＩ）が生成した。パターンＥのＤＳＣによって、約１６７°Ｃでの吸熱を示し、乾燥試料（パターンＦ）は、パターンＥ（図３５）に近接した融点を示す。
【０１７８】
パターンＥのＴＧＡ分析によって、重量の減少が、３５から１４５°Ｃで約５．４％であることが明らかになり、一方、パターンＤは、重量の減少が、３５から１４５°Ｃで約０．８％であることを示した。
ＩＩＩ．パターンＧの乾燥
【０１７９】
パターンＧを乾燥することによって、パターンＨが生成した。パターンＧ（図３６）は、２つの吸熱及び約１３５°Ｃの発熱を示した。吸熱１は、融点（１１９°Ｃ）に相当し、続いて１３５°Ｃでの再結晶化、及び約１６７°Ｃで融解しパターンＡへの転移がおこる。しかし、この乾燥試料によって、パターンＨの融解に相当する、約１２０°Ｃにおける１つだけの吸熱の存在が明らかになった。
【０１８０】
パターンＧのＴＧＡによって、重量の減少が、０．３％未満であることを示し、乾燥試料は、重量の減少が０．１％未満であることを示す。
ＩＶ．パターンＩの乾燥
【０１８１】
パターンＩを乾燥することによって、パターンＤが生成した。パターンＩ及びＤ（図３７）のＤＳＣによって、約１２７から１２８°Ｃの吸熱を示し、続いて、恐らく分解が生じた。
【０１８２】
この乾燥実験の要約を表８に記載する。
【表９】
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施例９：この形態の相対的な安定性
【０１８３】
表９において一覧表に記載されている結晶形の化合物（Ｉ）を１５及び６０°Ｃでの競合スラリーに用い、３つの異なる溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ及びアセトン：Ｈ２Ｏ（９５：５））中における、最も安定な形態の化合物（Ｉ）を決定した。
【０１８４】
この競合スラリーに対して、０．５ｍＬのＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ及びアセトン：Ｈ２Ｏ（９５：５）中の化合物（Ｉ）の飽和溶液を調製した（それぞれ溶媒に対して２つ）。
【０１８５】
１０ｍｇのパターンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨをそれぞれの溶液に添加し、１５及び６０°Ｃで攪拌した。それぞれスラリーからアリコートを取り出し、ｔ＝０分（攪拌のおよそ１分以内）においてＸＲＰＤによる解析を行った。
【表１０】
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【０１８６】
図３８は、ｔ＝０分及びｔ＝２４時間において取り出した、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ及びアセトン：Ｈ２Ｏ（９５：５）中の６０°Ｃの競合スラリーから得られた試料のＸＲＰＤの比較を示す。
【０１８７】
ｔ＝０分（３０秒間、混合後）後のＭｅＯＨスラリー中で調製された試料によって、混合ＸＲＰＤパターンＡ及びＢが明らかになったということが判明した。しかし、２４時間の懸濁後、パターンＢへの転移の完了が観察された。
【０１８８】
ＥｔＯＨスラリー中で調製された試料及びアセトン：Ｈ２Ｏ（９５：５）スラリー中で調製された試料は、１分未満の攪拌後、パターンＡに転移した。
【０１８９】
同様に、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ及びアセトン：Ｈ２Ｏ（９５：５）中の１５°Ｃの競合スラリーから得られた試料のＸＲＰＤの比較を図３９に示す。
【０１９０】
ｔ＝０分（３０秒間、混合後）後のＭｅＯＨ中のスラリーにおいて調製された試料によって、混合ＸＲＰＤパターンＡ及びＢが明らかになったということが判明した。しかし、２４時間の懸濁後、パターンＢへの転移の完了が観察された。
【０１９１】
ＥｔＯＨ中のスラリーにおいて調製された試料及びアセトン：Ｈ２Ｏ（９５：５））中のスラリーにおいて調製された試料は、１分未満の攪拌後、パターンＡに転移した。
実施例１０：結論
【０１９２】
化合物（Ｉ）に対する固体形態のスクリーニング実験によって、９種類の新しい結晶形が単離され、そのうち、７種類は再現可能だった。
【０１９３】
この９種類の単離された形態のうち、２種類は、化合物（Ｉ）とＭｅＯＨ及びＤＣＭのヘミ溶媒和物であることが判明した。
【０１９４】
化合物（Ｉ）の熱力学的に安定な形態は、ＥｔＯＨ及びアセトン：Ｈ２Ｏ（９５：５）中で懸濁実験を行い、１５°Ｃ及び６０°Ｃで２４時間後、形態Ｉであると決定した。しかしＭｅＯＨ中において、形態ＩＩ（ＭｅＯＨ溶媒和物）は、１５°Ｃ及び６０°Ｃで２４時間懸濁後、安定な形態であることが判明した。
実施例１１：パターンＡのＸＲＰＤ、形態Ｉ
【０１９５】
化合物（Ｉ）の固体形態のＸＲＰＤ解析を図４０に示し、これに対するピークリストは、表１０において提供される。このパターンは、「パターンＡ」として示され、形態Ｉの化合物（Ｉ）に相当する。
【表１１】
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実施例１２：ＸＲＰＤパターンＢ、形態ＩＩ（化合物（Ｉ）ＭｅＯＨ溶媒和物）
【０１９６】
化合物（Ｉ）における別の固体形態のＸＲＰＤ解析によって、図４１に示すパターンを得、これに対するピークリストは、表１１において提供される。このパターンは、「パターンＢ」として示され、形態ＩＩの化合物（Ｉ）に相当する。
【表１２】
2018516946.tif 000017
実施例１３：ＸＲＰＤパターンＣ、形態ＩＩＩ（化合物（Ｉ）ＤＣＭ溶媒和物）
【０１９７】
化合物（Ｉ）における別の固体形態のＸＲＰＤ解析によって、図４２に示すパターンを得、これに対するピークリストは、表１２において提供される。このパターンは、「パターンＣ」として示され、形態ＩＩＩの化合物（Ｉ）に相当する。
【表１３】
2018516946.tif 000018
実施例１４：パターンＤのＸＲＰＤ、形態ＩＶ
【０１９８】
化合物（Ｉ）における別の固体形態のＸＲＰＤ解析によって、図４３に示すパターンを得、これに対するピークリストは、表１３において提供される。このパターンは、「パターンＤ」として示され、形態ＩＶの化合物（Ｉ）に相当する。
【表１４】
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実施例１５：パターンＥのＸＲＰＤ、形態Ｖ
【０１９９】
化合物（Ｉ）における別の固体形態のＸＲＰＤ解析によって、図４４に示すパターンを得、これに対するピークリストは、表１４において提供される。このパターンは、「パターンＥ」として示され、形態Ｖの化合物（Ｉ）に相当する。
【表１５】
2018516946.tif 000020
実施例１６：パターンＦのＸＲＰＤ、形態ＶＩ
【０２００】
化合物（Ｉ）における別の固体形態のＸＲＰＤ解析によって、図４５に示すパターンを得、これに対するピークリストは、表１５において提供される。このパターンは、「パターンＦ」として示され、形態ＶＩの化合物（Ｉ）に相当する。
【表１６】
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実施例１７：パターンＧのＸＲＰＤ、形態ＶＩＩ
【０２０１】
化合物（Ｉ）における別の固体形態のＸＲＰＤ解析によって、図４６に示すパターンを得、これに対するピークリストは、表１６において提供される。このパターンは、「パターンＧ」として示され、形態ＶＩＩの化合物（Ｉ）に相当する。
【表１７】
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実施例１８：パターンＨのＸＲＰＤ、形態ＶＩＩＩ
【０２０２】
化合物（Ｉ）における別の固体形態のＸＲＰＤ解析によって、図４７に示すパターンを得、これに対するピークリストは、表１７において提供される。このパターンは、「パターンＨ」として示され、形態ＶＩＩＩの化合物（Ｉ）に相当する。
【表１８】
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実施例１９：パターンＩのＸＲＰＤ、形態ＩＸ
【０２０３】
化合物（Ｉ）における別の固体形態のＸＲＰＤ解析によって、図４８に示すパターンを得、これに対するピークリストは、表１８において提供される。このパターンは、「パターンＩ」として示され、形態ＩＸの化合物（Ｉ）に相当する。
【表１９】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【国際調査報告】
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