(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の二環式テトラヒドロチアゼピンに関し、    【化１】2018508527.tif 000576式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、およびＲ１８は、明細書および特許請求の範囲に示される通りの意味を有する。本発明はさらに、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに、特に新生物疾患および／または感染性疾患を治療または予防するための方法、ならびにインビトロ方法における医薬としてのそれらの使用に関する。
2018508527.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2018508527.tif 000570
またはその医薬的に許容される塩（式中、
Ｘ１は、Ｓ；Ｓ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｘ２は、Ｎ；またはＣ（Ｒ４）であり；
Ｒ１は、Ｈ；またはメチルであり；
Ｒ２は、フェニル；３〜７員ヘテロシクリル；または７〜１１員ヘテロビシクリルであり、ここで、Ｒ２は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ５で置換されており；
Ｒ５は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ６；ＯＲ６；Ｃ（Ｏ）Ｒ６；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ６ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６Ｒ６ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ６ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ６；Ｓ（Ｏ）Ｒ６；Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）；ＳＲ６；Ｎ（Ｒ６Ｒ６ａ）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ６；Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ；Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ；Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）Ｒ６ａ；Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ；Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ６ａ）；該環が少なくとも部分飽和である場合、オキソ（＝Ｏ）；Ｔ１；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；またはＣ２−６アルキニルであり、ここで、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、独立して、Ｈ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
Ｔ１は、フェニル；Ｃ３−７シクロアルキル；または３〜７員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｔ１は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ７で置換されており；
Ｒ７は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；ＯＲ８；Ｃ（Ｏ）Ｒ８；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ｒ８ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８Ｒ８ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ｒ８ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ８；Ｓ（Ｏ）Ｒ８；Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）；ＳＲ８；Ｎ（Ｒ８Ｒ８ａ）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ８；Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ；Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ；Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）Ｒ８ａ；Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａ；Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａＲ８ｂ）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ｒ８ａ）；該環が少なくとも部分飽和である場合、オキソ（＝Ｏ）；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；またはＣ２−６アルキニルであり、ここで、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂは、独立して、Ｈ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
Ｒ３は、Ｒ３ａ；ＯＲ３ａ；ＮＨＲ３ａ；またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａであり；
Ｒ３ａは、Ｔ２；Ｃ１−１２アルキル；Ｃ２−１２アルケニル；またはＣ２−１２アルキニルであり、ここで、Ｃ１−１２アルキル；Ｃ２−１２アルケニル；およびＣ２−１２アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ９で置換されており；
Ｒ９は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０；ＯＲ１０；Ｃ（Ｏ）Ｒ１０；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０Ｒ１０ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０Ｒ１０ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０Ｒ１０ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｓ（Ｏ）Ｒ１０；Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａＲ１０ｂ）；ＳＲ１０；Ｎ（Ｒ１０Ｒ１０ａ）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０；Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ；Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ；Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ；Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａＲ１０ｂ）；Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０Ｒ１０ａ）；Ｔ２；Ｃ１−１２アルキル；Ｃ２−１２アルケニル；またはＣ２−１２アルキニルであり、ここで、Ｃ１−１２アルキル；Ｃ２−１２アルケニル；およびＣ２−１２アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ１１で置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂは、独立して、Ｈ；Ｔ２；Ｃ１−１２アルキル；Ｃ２−１２アルケニル；およびＣ２−１２アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−１２アルキル；Ｃ２−１２アルケニル；およびＣ２−１２アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ１１で置換されており；
Ｔ２は、フェニル；Ｃ３−７シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクリル；または７〜１１員ヘテロビシクリルであり、ここで、Ｔ２は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ１２で置換されており；
Ｒ１２は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３；ＯＲ１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３；Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）；ＳＲ１３；Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３；Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ａ；Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ；Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ａ；Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａ；Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）；該環が少なくとも部分飽和である場合、オキソ（＝Ｏ）；Ｔ３；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；またはＣ２−６アルキニルであり、ここで、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ１４で置換されており；
Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂは、独立して、Ｈ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ１４で置換されており；
Ｒ１１、Ｒ１４は、独立して、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５；ＯＲ１５；Ｃ（Ｏ）Ｒ１５；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；Ｓ（Ｏ）Ｒ１５；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）；ＳＲ１５；Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；およびＴ３からなる群から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂは、独立して、Ｈ；Ｔ３；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
Ｔ３は、フェニル；Ｃ３−７シクロアルキル；または３〜７員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｔ３は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ１６で置換されており；
Ｒ１６は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；ＯＲ１７；Ｃ（Ｏ）Ｒ１７；Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ１７Ｒ１７ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７Ｒ１７ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７Ｒ１７ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７；Ｓ（Ｏ）Ｒ１７；Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）；ＳＲ１７；Ｎ（Ｒ１７Ｒ１７ａ）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７；Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ａ；Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ａ；Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ａ；Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７ａ；Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７Ｒ１７ａ）；該環が少なくとも部分飽和である場合、オキソ（＝Ｏ）；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；またはＣ２−６アルキニルであり、ここで、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
Ｒ１７、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂは、独立して、Ｈ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
Ｒ４は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；またはＮ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ１８は、Ｈ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；またはＣ２−６アルキニルであり；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ１９で置換されており；
Ｒ１９は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０；ＯＲ２０；Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０Ｒ２０ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０Ｒ２０ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０Ｒ２０ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；Ｓ（Ｏ）Ｒ２０；Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａＲ２０ｂ）；ＳＲ２０；Ｎ（Ｒ２０Ｒ２０ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０；Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ；Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２０ａ；Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ；Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａＲ２０ｂ）；Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ；またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０Ｒ２０ａ）であり；
Ｒ２０、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂは、独立して、Ｈ；およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されている）。
【請求項２】
式（ＩＩａ）を有する、請求項１に記載の、医薬として使用するための化合物またはその医薬的に許容される塩。
【化２】
2018508527.tif 000571
【請求項３】
Ｒ１８はＨである、請求項１または２に記載の、医薬として使用するための化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘ１はＳ（Ｏ）２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の、医薬として使用するための化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１はＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の、医薬として使用するための化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘ２はＣ（Ｒ４）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の、医薬として使用するための化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４は、Ｈ；Ｆ；またはＮ（ＣＨ３）２であり、より好ましくはＨ；またはＦである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の、医薬として使用するための化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２は、フェニル、５〜６員芳香族ヘテロシクリル、または９〜１１員芳香族ヘテロビシクリルであり；好ましくはフェニル、ピリジル、チアジアゾリル、またはキノリニルであり；より好ましくはフェニルまたはピリジルであり；さらにより好ましくはフェニルであり；かつＲ２は、場合により、１つまたは２つの同一であるかまたは異なっているＲ５で置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の、医薬として使用するための化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２は、１つまたは２つの同一であるかまたは異なっているＲ５で置換されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の、医薬として使用するための化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５は、ハロゲン；ＣＮ；ＯＲ６；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ６ａ）；Ｔ１；またはＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｃ１−６アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており、より好ましくは、Ｒ５は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；ＯＣＨ３；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；シクロプロピル；５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イル；モルホリン−４−イル；ｔｅｒｔ−ブチル；またはＣＦ３であり、さらにより好ましくは、Ｒ５は、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＯＣＦ３；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；シクロプロピル；５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イル；モルホリン−４−イル；ｔｅｒｔ−ブチル；またはＣＦ３である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の、医薬として使用するための化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｔ１は、シクロプロピル；または３〜７員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｔ１は、非置換であるか、または非置換Ｃ１−６アルキルで置換されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の、医薬として使用するための化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）のＲ２は、式（ＩＩａａ）または（ＩＩａｂ）を提供するように選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の、医薬として使用するための化合物またはその医薬的に許容される塩。
【化３】
2018508527.tif 000572
【請求項１３】
Ｒ３ａは、Ｔ２；Ｃ１−１２アルキル；非置換Ｃ２−１２アルケニル；または非置換Ｃ２−１２アルキニルであり、ここで、Ｃ１−１２アルキルは、場合により、１つ、２つ、または３つの、同一であるかまたは異なっているＲ９で置換されており、より好ましくは、Ｒ３ａは、Ｔ２；Ｃ１−１２アルキル；またはＣ２−１２アルケニルであり、ここで、Ｃ１−１２アルキルは、場合により、１つ、２つ、または３つの、同一であるかまたは異なっているＲ９で置換されており、さらにより好ましくは、Ｒ３ａは、Ｔ２；ＣＨ２Ｔ２；ＣＨ２ＣＨ２Ｔ２；Ｃ（ＣＨ３）Ｔ２；非置換Ｃ１−１２アルキル；非置換Ｃ２−１２アルケニル；ＯＲ１０で置換されているＣ１−１２アルキル；Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ；Ｃ１−１２アルキル；またはＣＦ３である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の、医薬として使用するための化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｔ２は、フェニル；Ｃ３−７シクロアルキル；または３〜７員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｔ２は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ１２で置換されている、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の、医薬として使用するための化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｔ２は、非置換であるか、または１つもしくは２つの同一であるかもしくは異なっているＲ１２で置換されている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の、医薬として使用するための化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１２は、ハロゲン；ＯＲ１３；非置換Ｔ３；非置換Ｃ１−６アルキルで置換されているＴ３；または非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の、医薬として使用するための化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
式（Ｉ）において、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１８は、以下を提供するように選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の、医薬として使用するための化合物またはその医薬的に許容される塩：
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−８−フルオロ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−４−オキソ−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛［（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−イル］ホルムアミド｝プロピル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−８−フルオロ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−メチル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（｛４−［（５−アセトアミドペンチル）オキシ］フェニル｝メチル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（オキサン−３−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−４−オキソ−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−カルバモイルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ’−ブタノイル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−プロポキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ブタ−３−エン−１−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ４，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−フェノキシ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（｛４−［（５−アセトアミドペンチル）オキシ］フェニル｝−メチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−プロポキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ブタ−３−エン−１−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−シクロプロピル−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ブタン−２−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−ヘプチル−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−２−メチル−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−ヘキサデシル−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−８−フルオロ−４−オキソ−５−（キノリン−２−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−（ジメチルアミノ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−｛［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］アミノ｝ペンチル）カルバメート；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，５，５−トリオキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−５λ６−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−（ジメチルアミノ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−５−｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−１−イウム−１−オレート；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−１−イウム−１−オレート；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［２−（オキサン−４−イル）エチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−ベンジル−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ，５−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−ベンジル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［（オキソラン−３−イル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−シクロプロピルフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−ベンジル−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（４−フルオロオキサン−４−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−ベンジル−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ブタ−３−イン−１−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（ペンタ−４−イン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−｛［４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−｛２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；または
（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（エチルアミノ）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ６，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
新生物疾患および／または感染性疾患の治療または予防のための方法において使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
患者における新生物疾患および／または感染性疾患を治療または予防する方法であって、前記患者における前記新生物疾患および／または感染性疾患を治療または予防するために十分な量の、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または請求項１８に記載の医薬組成物を、前記患者に投与することを含む前記方法。
【請求項２１】
新生物疾患はがんである、請求項１９に記載の使用のための化合物もしくはその医薬的に許容される塩、もしくは医薬組成物、または請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または医薬組成物は、免疫細胞を活性化する１つまたはそれ以上のさらなる刺激剤と組み合わせて投与される、請求項１９もしくは２１に記載の使用のための化合物もしくはその医薬的に許容される塩、もしくは医薬組成物、または請求項２０もしくは２１に記載の方法。
【請求項２３】
活性化免疫細胞を生成するためのインビトロまたはエキソビボ方法であって：
（ｉ）免疫細胞を準備する工程と；
（ｉｉ）工程（ｉ）の細胞を：
（ａ）請求項１〜１７のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、および場合により、
（ｂ）前記免疫細胞を活性化する１つまたはそれ以上のさらなる刺激剤と接触させる工程と；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の細胞の生存率の維持にとって好適な条件下で、前記細胞を培養する工程と、を含む前記インビトロまたはエキソビボ方法。
【請求項２４】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
以下の化合物またはその医薬的に許容される塩を除く、請求項２４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【化４】
2018508527.tif 000573
【請求項２６】
以下の化合物またはその医薬的に許容される塩を除く、請求項２４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩：
【化５】
2018508527.tif 000574
（式中、Ｘ１は、請求項１に示される通りの意味を有し；
Ｒ２は、フェニル；３−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；４−メトキシフェニル；３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル；２−クロロチオフェン−５−イル；ピリジン−４−イル；１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；３−（４−ｔｅｒｔブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；ビフェン−４−イル；または３，４，５−トリメトキシフェニルであり；
Ｒ３は、ｎ−ブチル；２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニル−エチル；２−ヒドロキシカルボニルエチル；フェニル；またはベンジルである）。
【請求項２７】
以下の化合物またはその医薬的に許容される塩を除く、請求項２４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩：
【化６】
2018508527.tif 000575
（式中、Ｘ１およびＲ２は、請求項１に示される通りの意味を有し；
Ｒ３は、ｎ−ブチル；２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニル−エチル；２−ヒドロキシカルボニルエチル；フェニル；またはベンジルである）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二環式テトラヒドロチアゼピン誘導体に関する。本発明はさらに、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに、特に新生物疾患および／または感染性疾患を治療または予防するための方法、ならびにインビトロ方法における医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
今日、悪性新生物（がん）および感染性疾患は、世界中の主な死亡原因のうちの２つである。数多くの場合において、新生物疾患と感染性疾患との間、例えば子宮頸部新生物と単純ヘルペスウイルス感染症との間などには、相互依存性が存在することが多いことが知られている。これらの疾患を治療および予防するための多様な化合物が発見されているものの、そのような化合物は、重篤な副作用を引き起こすことなど、有意な不利益を有することが周知である。それ故に、新生物疾患および／または感染性疾患を治療および予防するための新規化合物に対する、未だ満たされていない必要性が、依然として存在する。
【０００３】
今日の医療においては、これらの不利益を克服するために、患者の免疫応答の調節に基づく治療手法および予防手法が、重要性を増している。ここで、患者の免疫活性は、多くの場合、薬物による治療によって支持される。実際に、これに関連して、新生物疾患および感染性疾患に対する免疫学的治療が、特に着目されている。この点について、体内では、例えばナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、単球、およびマクロファージのような数種類の免疫細胞が、多くの場合、病原体の不活性化および除去に関与していることが周知である。例えば新生物に関しては、それぞれの成熟した新生物（腫瘍）は、特定の抗原および／またはネオ抗原を有することが知られている（例えば、非特許文献１）。これが、一般に、適応免疫系（例えばＴ細胞および／またはＢ細胞）、ならびに自然免疫系（例えばナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）を誘起し得る。健康体における免疫系は大抵、新生物疾患および感染性疾患からその身体を予防または治癒するのに十分なほど効果的である。
【０００４】
しかしながら、一部の場合において、免疫系はそのような新生物疾患または感染性疾患を排除し損ない、そのような疾患は慢性的となる。これらの場合において、特に患者が悪性新生物（がん）を患っている場合、免疫系は下方制御されていることが多い。健康体においては（すなわち、免疫が抑制されていない環境においては）、免疫細胞、例えば細胞傷害性ＣＤ８  Ｔ細胞に対して抗体を提示する主要組織適合複合体Ｉ（ＭＨＣ  Ｉ）の好適な発現が見られるが、腫瘍細胞においてはＭＨＣ  Ｉの発現は下方制御されている。これは、ＭＨＣ−Ｉの表面発現が減少した細胞を特異的に認識および破壊する、ＮＫ細胞によって対処される。しかしながら、新生物の成熟中（特に、腫瘍進行中）には、多数の免疫抑制機構が免疫寛容をもたらすため、成熟中である新生物は、ますます免疫系から逃れることができ、すなわち、新生物抗原は非自己として認識されず、免疫系は活性化されない。この機構は、成熟中の新生物の一般原理であり、特定の新生物に限定されるものでも、特定の新生物抗原に左右されるものでもない。注目すべきことに、大部分のがん患者において、様々な機構による抑制が、効率的な抗腫瘍性の免疫応答を妨げるため、腫瘍関連Ｔ細胞およびＮＫ細胞は存在するものの、十分な数量のサイトカイン（例えば、ＩＬ−２およびＩＦＮ−γなど）を生成しなかったり、または腫瘍に対して細胞傷害活性を及ぼさなかったりすることが確認されている（非特許文献２；非特許文献３）。これも明らかに、腫瘍ワクチンの接種が失敗することが多いことの理由の１つである。
【０００５】
同様に、多くの感染症、特に、例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症または単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）感染症のようなウイルス感染症も、患者の免疫系を下方制御することが知られている。また、これに関連して、Ｔ細胞および他の抗ウイルス性免疫細胞によるサイトカインの生成も乱される。
【０００６】
簡潔にまとめれば、免疫系の刺激を促進するいくつかのサイトカインが周知であり、明らかに、免疫応答の活性化において重要な役割を果たしている。このようなサイトカインの分泌は、新生物および／または感染性病原体に対する、特にがんおよび／またはウイルス感染症に対する免疫応答の誘起に関して、重要な役割を果たしている。
【０００７】
したがって、新生物疾患または感染性疾患を患う患者に対して、１つまたはそれ以上のサイトカインを投与することで補充して、全身的に当該サイトカインのレベルを上昇させ、それにより患者の身体における免疫系を上方制御および誘起することが検討されてきた。これに関連して、特に、インターロイキン２（ＩＬ−２）、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）、および当初は腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）というサイトカインについて、検討されてきた。
【０００８】
ＩＬ−２は、人体における効率的な免疫応答のための因子であり、これは、ＩＬ−２が、一方ではＣＤ４ヘルパーＴ細胞およびＣＤ８キラーＴ細胞（ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞）の増殖および維持を媒介し、他方ではＮＫ細胞を支持および活性化するためである（非特許文献４）。その高い生物活性に起因して、身体の生理学的状況において、ＩＬ−２の生成は、厳密に制御されており、Ｔ細胞受容体を介したＴ細胞の抗原賦活化と緊密に関連している。これにより、身体は、ＩＬ−２の過剰な全身的生成による自己免疫の影響を防止している。ＩＬ−２は、高度に活性な抗病原体（例えば、抗腫瘍）剤に相当するため、ＩＬ−２の全身的投与が、患者における新生物を治療するための治療手段として使用されている（非特許文献５）。ＩＦＮ−γも、抗腫瘍免疫にとって重要な別の因子として認識されている。ＩＦＮ−γの生成が不十分なマウスは、腫瘍の発生率の増加に悩まされる。ＩＦＮ−γは、抗腫瘍免疫を促進するのに、いくつかの機構を使用する。ＩＦＮ−γは、上で示されたように異常に低いことが多い腫瘍細胞のＭＨＣ  Ｉ発現を増加させ、免疫細胞によって媒介されるアポトーシスに対する応答性を強化する、いくつかの受容体の発現を誘導する（非特許文献６）。
【０００９】
しかしながら、サイトカインの全身的投与は、いくつかの有意な不利益を有する。第１に、サイトカインのレベルの増加は、望まれない重篤な副作用を引き起こすことが多い。例示的には、ＩＬ−２の全身的投与は、生命を脅かす、血管漏出に関連する副作用さえ引き起こし得る。これは、ＩＬ−２が、局所的な抗病原体（例えば、抗腫瘍）反応に関連するＴ細胞およびＮＫ細胞を選択的に標的とするのではなく、患者におけるすべてのＴ細胞およびＮＫ細胞を標的とするためである。同じことが、ＴＮＦ−αの投与に対しても当てはまり、これも、ある特定の用量範囲を超えると生命を脅かすとしてよく知られている。同様に、ＩＦＮ−γの投与も、その全身的活性に起因して、重篤な不利益を有する。第２に、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−αのようなサイトカインは、比較的高価である。そして第３に、このようなサイトカインは、好ましくない薬物動態特性および薬理学的特性を有する。
【００１０】
したがって、サイトカインの全身的投与を必要とせずに、そのレベルを増加させるための戦略が所望されている。例示的には、例えばＣＴＬＡ４シグナル伝達の遮断によって、活性化Ｔ細胞のＩＬ−２およびＩＦＮ−γ生成を増進するための治療介入が、抗がん療法として検討されてきた。例えば、ＣＴＬＡ４の遮断は、広範囲に進行した新生物である、末期の転移性黒色腫を患う患者における完全寛解を誘導し得る。このような治療の臨床的有用性は、増進されたＴ細胞応答、特にＣＤ８およびＣＤ４  Ｔ細胞によるＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αの生成と相互に相関することが示されている（非特許文献７）。
【００１１】
上記の見地から、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−αのようなサイトカインが、免疫療法における臨床成果と相関する、免疫反応性に関して確立したマーカーであることは明白である。さらに、このようなサイトカインのうちの１つまたはそれ以上のレベルを局所的または全身的に上昇させることは、そのようなサイトカインのレベルの上昇に曝される、例示的にはＴ細胞および／またはＮＫ細胞のような自然免疫系および適応免疫系の免疫細胞も活性化するということも明白である。
【００１２】
同様に、これに関連して使用可能である、免疫学的活性と相互に関連する様々な他のマーカー、例えば、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ１５４としても知られる）の発現レベル、ならびにＴ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、および／または単球のような免疫細胞の増殖速度などについても知られている。より詳細には、ＣＤ４０Ｌの表面発現は、Ｔ細胞活性に関する周知のマーカーである。ＣＤ４０Ｌは、Ｂ細胞、および樹状細胞のようなプロフェッショナル抗原提示細胞において顕著に発現されるＣＤ４０受容体に結合する（非特許文献８）。ＣＤ４０受容体の連結は、これらの細胞における活性化シグナルの細胞内伝達をもたらす。Ｂ細胞の場合、ＣＤ４０受容体の効率的な連結は、防御性の体液性免疫の発達および維持にとって必須である、Ｂ細胞の生存、増殖、およびクラススイッチのための中心的因子である（非特許文献９）。樹状細胞の場合、ＣＤ４０受容体の連結は、樹状細胞の活性化の増進につながり、これがひいては（例えば、Ｂ７ファミリーの）共刺激表面分子を上方制御し、より強くかつより持続的なＴ細胞の活性化をもたらす。また、樹状細胞におけるＣＤ４０の連結は、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）のような、抗腫瘍免疫に中心的に関与するサイトカインの分泌にとっても重要である（非特許文献１０）。
【００１３】
そのような免疫学的活性のマーカー、特に上述のサイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、および／またはＴＮＦ−α）のマーカーにおける上昇につながる化合物は、免疫学的活性を上昇させ得るため、新生物疾患および／または感染性疾患を効率的に治療するための化合物として使用可能であることが明白である。
【００１４】
今日、免疫学的活性を上昇させ、それによって新生物疾患および／または感染性疾患の治療および／または予防を可能にすることができるそのような化合物に対する、未だ満たされていない必要性が、依然として存在する。
【００１５】
興味深い化合物のクラスは、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体である。このような化合物は、当該技術分野において既知である。
【００１６】
特許文献１は、１，５−ベンゾチアゼピン−２−オンおよび１，５−ベンゾチアゼピン−４−オンの固相合成について記載している。
【００１７】
非特許文献１１は、第ＶＩＩａ因子／組織因子を標的とする、１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン誘導体について記載している。
【００１８】
非特許文献１２および非特許文献１３は、ラージコンビナトリアルライブラリ（ｌａｒｇｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ）の合成について対象とする分類手法の例として、１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン誘導体について開示している。
【００１９】
特許文献２は、キナーゼ阻害剤としての複素環式アミドについて開示している。特許文献３は、ベンゾラクタム誘導体およびそれを含む医薬組成物について記載している。
【００２０】
特許文献４は、抗がん薬の増強剤としてのベンゾチアゼピンの使用について記載している。
【００２１】
しかしながら、上述の種類の化合物は、新生物疾患および／または感染性疾患の治療および／または予防に関しては記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際公開第２００３／０３１３７６（Ａ１）号
【特許文献２】国際公開第２０１４／１２５４４４（Ａ１）号
【特許文献３】国際公開第９８／３５９４１（Ａ１）号
【特許文献４】欧州特許出願第０４３３６８３（Ａ２）号
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】ＳｅｎｓｉおよびＡｎｉｃｈｉｎｉ、２００６年、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１２：５０２３〜５０３２頁
【非特許文献２】Ｄｅ  Ｐａｏｌａら、２００３年、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ８８：３２０〜３２６頁
【非特許文献３】Ａｈｍａｄｚａｄｅｈら、２００９年、Ｂｌｏｏｄ  １１４：１５３７〜１５４４頁、特に１５４１〜１５４２頁、「ＰＤ−１＋  ＴＩＬｓ  ｄｉｓｐｌａｙ  ａｎ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ」の節
【非特許文献４】Ｐａｒｍｉａｎｉら、２０００年、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ７４：４１〜４４頁
【非特許文献５】Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、２００５年、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １２（５）：１〜３頁
【非特許文献６】Ｓｃｈｒｏｄｅｒら、２００４年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ７５：１６３〜１８９頁、特に１６５頁、左側の段、最後の段落、および１７０ｆｆ頁、「Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＩＦＮ−γ」の節
【非特許文献７】Ｙｕａｎら、２００８年、ＰＮＡＳ  １０５（５１）：２０４１０〜２０４１５頁、特に２０４１１〜２０４１２頁、「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＹ−ＥＳＯ−１  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ」の節
【非特許文献８】ＭａおよびＣｌａｒｋ、２００９年、Ｓｅｍｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２１（５）：２６５〜２７２頁、特に２頁、第４段落、および８〜１０頁
【非特許文献９】ｖａｎ  ＫｏｏｔｅｎおよびＢａｎｃｈｅｒｅａｕ、２０００年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６７：２〜１７頁、特に要約
【非特許文献１０】Ｇｌａｄｕｅら、２０１１年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ６０：１００９〜１０１７頁、特に要約、ならびに１０１０および１０１６頁、各々左側の段
【非特許文献１１】Ｅ．Ａｙｒａｌら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９（２００９年）１３８６〜１３９１頁
【非特許文献１２】Ｔ．Ｆ．Ｈｅｒｐｉｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ３６９（２００３年）７５〜９８頁
【非特許文献１３】Ｔ．Ｆ．Ｈｅｒｐｉｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４１（２０００年）、３０２９〜３０３３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
したがって、本発明の目的は、上に概説したように使用できる、新規の二環式テトラヒドロチアゼピン化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
この目的は、式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2018508527.tif 000003
またはその医薬的に許容される塩によって達成される（式中、
Ｘ1は、Ｓ；Ｓ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）2であり；
Ｘ2は、Ｎ；またはＣ（Ｒ4）であり；
Ｒ1は、Ｈ；またはメチルであり；
Ｒ2は、フェニル；３〜７員ヘテロシクリル；または７〜１１員ヘテロビシクリルであり、ここで、Ｒ2は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ5で置換されており；
Ｒ5は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ6；ＯＲ6；Ｃ（Ｏ）Ｒ6；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ6；Ｓ（Ｏ）Ｒ6；Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6aＲ6b）；ＳＲ6；Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ6；Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｒ6a；Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）2Ｒ6a；Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）Ｒ6a；Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）ＯＲ6a；Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6aＲ6b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；環が少なくとも部分飽和である場合、オキソ（＝Ｏ）；Ｔ1；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；またはＣ2-6アルキニルであり、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ6bは、独立して、Ｈ；Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
Ｔ1は、フェニル；Ｃ3-7シクロアルキル；または３〜７員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｔ1は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ7で置換されており；
【００２６】
Ｒ7は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ8；ＯＲ8；Ｃ（Ｏ）Ｒ8；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8Ｒ8a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8Ｒ8a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8Ｒ8a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ8；Ｓ（Ｏ）Ｒ8；Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8aＲ8b）；ＳＲ8；Ｎ（Ｒ8Ｒ8a）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ8；Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｒ8a；Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2Ｒ8a；Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）Ｒ8a；Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）ＯＲ8a；Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8aＲ8b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8Ｒ8a）；環が少なくとも部分飽和である場合、オキソ（＝Ｏ）；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；またはＣ2-6アルキニルであり、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ8bは、独立して、Ｈ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
Ｒ3は、Ｒ3a；ＯＲ3a；ＮＨＲ3a；またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3aであり；
Ｒ3aは、Ｔ2；Ｃ1-12アルキル；Ｃ2-12アルケニル；またはＣ2-12アルキニルであり、ここで、Ｃ1-12アルキル；Ｃ2-12アルケニル；およびＣ2-12アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ9で置換されており；
Ｒ9は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ10；ＯＲ10；Ｃ（Ｏ）Ｒ10；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10Ｒ10a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10Ｒ10a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10Ｒ10a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ10；Ｓ（Ｏ）Ｒ10；Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10aＲ10b）；ＳＲ10；Ｎ（Ｒ10Ｒ10a）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ10；Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒ10a；Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）2Ｒ10a；Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）Ｒ10a；Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10aＲ10b）；Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10a；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10Ｒ10a）；Ｔ2；Ｃ1-12アルキル；Ｃ2-12アルケニル；またはＣ2-12アルキニルであり、ここで、Ｃ1-12アルキル；Ｃ2-12アルケニル；およびＣ2-12アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ11で置換されており；
Ｒ10、Ｒ10a、Ｒ10bは、独立して、Ｈ；Ｔ2；Ｃ1-12アルキル；Ｃ2-12アルケニル；およびＣ2-12アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1-12アルキル；Ｃ2-12アルケニル；およびＣ2-12アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ11で置換されており；
Ｔ2は、フェニル；Ｃ3-7シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクリル；または７〜１１員ヘテロビシクリルであり、ここで、Ｔ2は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ12で置換されており；
【００２７】
Ｒ12は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ13；ＯＲ13；Ｃ（Ｏ）Ｒ13；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ13Ｒ13a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ13Ｒ13a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ13Ｒ13a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ13；Ｓ（Ｏ）Ｒ13；Ｎ（Ｒ13）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ13aＲ13b）；ＳＲ13；Ｎ（Ｒ13Ｒ13a）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ13；Ｎ（Ｒ13）Ｃ（Ｏ）Ｒ13a；Ｎ（Ｒ13）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13a；Ｎ（Ｒ13）Ｓ（Ｏ）Ｒ13a；Ｎ（Ｒ13）Ｃ（Ｏ）ＯＲ13a；Ｎ（Ｒ13）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ13aＲ13b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ13Ｒ13a）；環が少なくとも部分飽和である場合、オキソ（＝Ｏ）；Ｔ3；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；またはＣ2-6アルキニルであり、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ14で置換されており；
Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ13bは、独立して、Ｈ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ14で置換されており；
Ｒ11、Ｒ14は、独立して、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ15；ＯＲ15；Ｃ（Ｏ）Ｒ15；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ15Ｒ15a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ15Ｒ15a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ15Ｒ15a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ15；Ｓ（Ｏ）Ｒ15；Ｎ（Ｒ15）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ15aＲ15b）；ＳＲ15；Ｎ（Ｒ15Ｒ15a）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ15；Ｎ（Ｒ15）Ｃ（Ｏ）Ｒ15a；Ｎ（Ｒ15）Ｓ（Ｏ）2Ｒ15a；Ｎ（Ｒ15）Ｓ（Ｏ）Ｒ15a；Ｎ（Ｒ15）Ｃ（Ｏ）ＯＲ15a；Ｎ（Ｒ15）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ15aＲ15b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ15Ｒ15a）；およびＴ3からなる群から選択され；
Ｒ15、Ｒ15a、Ｒ15bは、独立して、Ｈ；Ｔ3；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
Ｔ3は、フェニル；Ｃ3-7シクロアルキル；または３〜７員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｔ3は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ16で置換されており；
【００２８】
Ｒ16は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ17；ＯＲ17；Ｃ（Ｏ）Ｒ17；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17Ｒ17a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17Ｒ17a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17Ｒ17a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ17；Ｓ（Ｏ）Ｒ17；Ｎ（Ｒ17）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17aＲ17b）；ＳＲ17；Ｎ（Ｒ17Ｒ17a）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ17；Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｒ17a；Ｎ（Ｒ17）Ｓ（Ｏ）2Ｒ17a；Ｎ（Ｒ17）Ｓ（Ｏ）Ｒ17a；Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）ＯＲ17a；Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17aＲ17b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17Ｒ17a）；環が少なくとも部分飽和である場合、オキソ（＝Ｏ）；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；またはＣ2-6アルキニルであり、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
Ｒ17、Ｒ17a、Ｒ17bは、独立して、Ｈ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
Ｒ4は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；またはＮ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ18は、Ｈ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；またはＣ2-6アルキニルであり；ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ19で置換されており；
Ｒ19は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ20；ＯＲ20；Ｃ（Ｏ）Ｒ20；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20Ｒ20a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ20Ｒ20a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20Ｒ20a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ20；Ｓ（Ｏ）Ｒ20；Ｎ（Ｒ20）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ20aＲ20b）；ＳＲ20；Ｎ（Ｒ20Ｒ20a）；ＮＯ2；ＯＣ（Ｏ）Ｒ20；Ｎ（Ｒ20）Ｃ（Ｏ）Ｒ20a；Ｎ（Ｒ20）ＳＯ2Ｒ20a；Ｎ（Ｒ20）Ｓ（Ｏ）Ｒ20a；Ｎ（Ｒ20）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20aＲ20b）；Ｎ（Ｒ20）Ｃ（Ｏ）ＯＲ20a；またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20Ｒ20a）であり；
Ｒ20、Ｒ20a、Ｒ20bは、独立して、Ｈ；およびＣ1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されている）。
【００２９】
驚くべきことに、本発明の化合物は、新生物疾患および／または感染性疾患の治療および／または予防にとって有用であることが発見された。興味深いことに、これらの化合物は、刺激を受けた免疫細胞により分泌されるサイトカインのレベルを高めるのに好適であり、その結果、これらの刺激を受けた免疫細胞に近接する免疫細胞の局所活性を上昇させる。式（Ｉ）に関して、驚くべきことに、アミン窒素−ＮＨ（Ｒ18）およびアミド官能基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ3）のアミンの両方の窒素が水素を有する場合、活性にとって有利であることが発見された。
【００３０】
国際公開第０３／０３１３７６（Ａ１）号の実施例６では、以下の式の中間体について記載されている：
【化２】
2018508527.tif 000004
【００３１】
したがって、この化合物またはその医薬的に許容される塩は、本発明の範囲から除外される。
【００３２】
国際公開第０３／０３１３７６（Ａ１）号の実施例８では、様々な出発材料のいくつかのリストが記載されており、これらのリストのうちの複数の選択肢が、本発明の式（Ｉ）の化合物を最終的にもたらすために必要とされる。したがって、以下の化合物またはその医薬的に許容される塩は、本発明の範囲から除外される：
【化３】
2018508527.tif 000005
（式中、Ｘ1は、本明細書に示される通りの意味を有し；
Ｒ2は、フェニル；３−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；４−メトキシフェニル；３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル；２−クロロチオフェン−５−イル；ピリジン−４−イル；１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；３−（４−ｔｅｒｔブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；ビフェン−４−イル；または３，４，５−トリメトキシフェニルであり；
Ｒ3は、ｎ−ブチル；２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニル−エチル；２−ヒドロキシカルボニルエチル；フェニル；またはベンジルである）；
または
【化４】
2018508527.tif 000006
（式中、Ｘ1およびＲ2は、本明細書に示される通りの意味を有し；
Ｒ3は、ｎ−ブチル；２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニル−エチル；２−ヒドロキシカルボニルエチル；フェニル；またはベンジルである）。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態において、これらの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、本発明の範囲から除外される。
【００３４】
これらの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、いかなる医薬的用途にも関連していないため、これらは、好ましくは、そのような化合物またはそれらの医薬的に許容される塩に関する場合にのみ、本発明の範囲から除外される。しかしながら、好ましさがより低い実施形態においては、これらの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩は、医薬としてそれらが使用される場合、または治療方法において使用される場合、または活性化免疫細胞を生成するために使用する場合、または本発明の医薬組成物に関する場合にも除外される。
【００３５】
式（Ｉ）に関して、ある可変基または置換基を異なるバリアントの群から選択することができ、かつそのような可変基または置換基が２回以上発生する場合、当該バリアントは、同一であっても異なっていてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明の意味において、用語は以下の通りに使用される：
【００３７】
「場合により、置換されている」という用語は、非置換または置換されていることを意味する。一般に、限定されるものではないが、「１つまたはそれ以上の置換基」とは、１つ、２つ、または３つ、好ましくは１つまたは２つの置換基、より好ましくは１つの置換基を意味する。一般に、これらの置換基は、同一であっても異なっていてもよい。
【００３８】
「アルキル」は、直鎖状のまたは分岐した炭化水素鎖を意味する。アルキルの炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定される置換基によって置き換えてもよい。
【００３９】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状のまたは分岐した炭化水素鎖を意味する。アルケニルの炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定される置換基によって置き換えてもよい。
【００４０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖状のまたは分岐した炭化水素鎖を意味する。アルキニルの炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定される置換基によって置き換えてもよい。
【００４１】
「Ｃ1-3アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルであり、または分子の２つの部分がアルキル基によって連結されている場合は、例えば−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−である。Ｃ1-3アルキルの炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定される置換基によって置き換えてもよい。
【００４２】
「Ｃ1-4アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルであり、または分子の２つの部分がアルキル基によって連結されている場合は、例えば−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−である。Ｃ1-4アルキルの炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定される置換基によって置き換えてもよい。
【００４３】
「Ｃ1-6アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合は：Ｃ1-4アルキル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルであり、または分子の２つの部分がアルキル基によって連結されている場合は、例えば−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−である。Ｃ1-6アルキルの炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定される置換基によって置き換えてもよい。「Ｃ1-12アルキル」という用語は、適宜定義される。
【００４４】
「Ｃ2-6アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合は：−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2であり、または分子の２つの部分がアルケニル基によって連結されている場合は、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−である。Ｃ2-6アルケニルの炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定される置換基によって置き換えてもよい。「Ｃ2-12アルケニル」という用語は、適宜定義される。
【００４５】
「Ｃ2-6アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合は：−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、または分子の２つの部分がアルキニル基によって連結されている場合は、例えば−Ｃ≡Ｃ−である。Ｃ2-6アルキニルの炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定される置換基によって置き換えてもよい。「Ｃ2-12アルキニル」という用語は、適宜定義される。
【００４６】
「Ｃ3-7シクロアルキル」または「Ｃ3-7シクロアルキル環」は、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル鎖を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルである。好ましくは、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを指す。シクロアルキルの炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定される置換基によって置き換えてもよい。
【００４７】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。一般に、ハロゲンはフルオロまたはクロロであることが好ましい。
【００４８】
「３〜７員ヘテロシクリル」または「３〜７員複素環」は、最大数の二重結合まで含み得る、３、４、５、６、または７個の環原子を有する環（完全飽和、部分飽和、または不飽和である、芳香族または非芳香族環）を意味し、ここで、少なくとも１個の環原子から最大４個の環原子までが、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−を含む）、酸素、および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、かつこの環は、炭素または窒素原子を介して、分子の残部と連結している。３〜７員複素環の例は、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピン、またはホモピペラジンである。
【００４９】
「５〜６員芳香族ヘテロシクリル」または「５〜６員芳香族複素環」は、シクロペンタジエニルまたはベンゼンから誘導された複素環を意味し、ここで、少なくとも１個の炭素原子が、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−を含む）、酸素、および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている。そのような複素環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジンである。
【００５０】
「５員芳香族ヘテロシクリル」または「５員芳香族複素環」は、シクロペンタジエニルから誘導された複素環を意味し、ここで、少なくとも１個の炭素原子が、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−を含む）、酸素、および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている。そのような複素環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾールである。
【００５１】
「７〜１１員ヘテロビシクリル」または「７〜１１員複素二環」は、少なくとも１個の環原子が両方の環によって共有されており、かつ最大数の二重結合まで含み得る、７〜１１個の環原子を有する２つの環の複素環系（完全飽和、部分飽和、または不飽和である、芳香族または非芳香族環）を意味し、ここで、少なくとも１個の環原子から最大６個の環原子までが、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−を含む）、酸素、および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、かつこの環は、炭素または窒素原子を介して、分子の残部と連結している。７〜１１員複素二環の例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンゾアゼピン、プリン、またはプテリジンである。また、７〜１１員複素二環という用語には、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン、６−オキサ−２−アザスピロ［３，４］オクタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、もしくは２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルのような２つの環のスピロ構造、または８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、もしくは２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、もしくは３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンのような橋かけ複素環も含まれる。
【００５２】
「９〜１１員芳香族ヘテロビシクリル」または「９〜１１員芳香族複素二環」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ複素環系が９〜１１個の環原子を有し、２個の環原子が両方の環によって共有されており、かつ最大数の二重結合まで含み得る、２つの環の複素環系（完全または部分的に芳香族）を意味し、ここで、少なくとも１個の環原子から最大６個の環原子までが、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−を含む）、酸素、および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、かつこの環は、炭素または窒素原子を介して、分子の残部と連結している。９〜１１員芳香族複素二環の例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンゾアゼピン、プリン、またはプテリジンである。
【００５３】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、その中に含まれる残基のうちの１つまたはそれ以上が下に与えられる意味を有するような化合物であり、好ましい置換基の定義のすべての組み合わせが、本発明の主題となる。また、すべての好ましい式（Ｉ）の化合物に関して、本発明は、別途明確に示されない限り、すべての互変異性型および立体異性型、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩を含む。
【００５４】
本発明の好ましい実施形態において、下に言及される置換基は、独立して、以下の意味を有する。したがって、これらの置換基のうちの１つまたはそれ以上が、好ましい、またはより好ましい、下に与えられる意味を有し得る。
【００５５】
好ましくは、Ｒ18はＨである。
【００５６】
好ましくは、Ｘ1はＳ（Ｏ）2である。
【００５７】
好ましくは、Ｒ1はＨである。
【００５８】
好ましくは、Ｘ2はＣ（Ｒ4）である。
【００５９】
好ましくは、Ｒ4は、Ｈ；Ｆ；またはＮ（ＣＨ3）2である。より好ましくは、Ｒ4は、Ｈ；またはＦである。
【００６０】
好ましくは、Ｒ2は、フェニル、５〜６員芳香族ヘテロシクリル、または９〜１１員芳香族ヘテロビシクリルであり；より好ましくはフェニル、ピリジル、チアジアゾリル、またはキノリニルであり；さらにより好ましくはフェニルまたはピリジルであり；さらにより好ましくはフェニルであり、ここで、Ｒ2は、場合により、１つまたは２つの同一であるかまたは異なっているＲ5で置換されている。
【００６１】
好ましくは、Ｒ2は、１つまたは２つの同一であるかまたは異なっているＲ5で置換されている。
【００６２】
好ましくは、Ｔ1は、シクロプロピル；または３〜７員ヘテロシクリル（より好ましくは、３〜７員ヘテロシクリル）であり、ここで、Ｔ1は、非置換であるか、または非置換Ｃ1-6アルキルで置換されている。
【００６３】
好ましくは、Ｒ5は、ハロゲン；ＣＮ；ＯＲ6；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；Ｔ1；またはＣ1-6アルキルであり、ここで、Ｃ1-6アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されている。より好ましくは、Ｒ5は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；ＯＣＨ3；ＯＣＨＦ2；ＯＣＦ3；Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；シクロプロピル；５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イル；モルホリン−４−イル；ｔｅｒｔ−ブチル；またはＣＦ3である。さらにより好ましくは、Ｒ5は、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＯＣＦ3；Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；シクロプロピル；５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イル；モルホリン−４−イル；ｔｅｒｔ−ブチル；またはＣＦ3である。
【００６４】
好ましくは、式（Ｉ）のＲ2は、式（ＩＩａａ）または（ＩＩａｂ）を提供するように選択される。
【化５】
2018508527.tif 000007
【００６５】
好ましくは、Ｒ3aは、Ｔ2；Ｃ1-12アルキル；非置換Ｃ2-12アルケニル；または非置換Ｃ2-12アルキニルであり、ここで、Ｃ1-12アルキルは、場合により、１つ、２つ、または３つの、同一であるかまたは異なっているＲ9で置換されている。より好ましくは、Ｒ3aは、Ｔ2；Ｃ1-12アルキル；またはＣ2-12アルケニルであり、ここで、Ｃ1-12アルキルは、場合により、１つ、２つ、または３つの、同一であるかまたは異なっているＲ9で置換されている。さらにより好ましくは、Ｒ3aは、Ｔ2；ＣＨ2Ｔ2；ＣＨ2ＣＨ2Ｔ2；Ｃ（ＣＨ3）Ｔ2；非置換Ｃ1-12アルキル；非置換Ｃ2-12アルケニル；ＯＲ10で置換されているＣ1-12アルキル；Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒ10a；Ｃ1-12アルキル；またはＣＦ3である。
【００６６】
好ましくは、Ｔ2は、フェニル；Ｃ3-7シクロアルキル；または３〜７員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｔ2は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ12で置換されている。
【００６７】
好ましくは、Ｔ2は、非置換であるか、または１つもしくは２つの同一であるかもしくは異なっているＲ12で置換されている。
【００６８】
好ましくは、Ｒ12は、ハロゲン；ＯＲ13；非置換Ｔ3；非置換Ｃ1-6アルキルで置換されているＴ3；または非置換Ｃ1-6アルキルである。
【００６９】
上述の基のうちの一部またはすべてが、好ましい、またはより好ましい意味を有する、式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の対象である。
【００７０】
好ましい本発明の特定の化合物またはその医薬的に許容される塩は、以下からなる群から選択される。
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−８−フルオロ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−４−オキソ−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛［（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−イル］ホルムアミド｝プロピル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
【００７１】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−８−フルオロ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−メチル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（｛４−［（５−アセトアミドペンチル）オキシ］フェニル｝メチル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
【００７２】
（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（オキサン−３−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
【００７３】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−４−オキソ−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−カルバモイルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
【００７４】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ’−ブタノイル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−プロポキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
【００７５】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ブタ−３−エン−１−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ4，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
【００７６】
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−フェノキシ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（｛４−［（５−アセトアミドペンチル）オキシ］フェニル｝−メチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−プロポキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
【００７７】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ブタ−３−エン−１−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−シクロプロピル−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
【００７８】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ブタン−２−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−ヘプチル−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
【００７９】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−２−メチル−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−ヘキサデシル−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−８−フルオロ−４−オキソ−５−（キノリン−２−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−（ジメチルアミノ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−｛［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］アミノ｝ペンチル）カルバメート；および
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，５，５−トリオキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−５λ6−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド
【００８０】
さらに好ましい本発明の特定の化合物またはその医薬的に許容される塩は、以下からなる群から選択される。
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−（ジメチルアミノ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−５−｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−１−イウム−１−オレート；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−１−イウム−１−オレート；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフル
オロシクロプロピル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
【００８１】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［２−（オキサン−４−イル）エチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−ベンジル−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
【００８２】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
【００８３】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ，５−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−ベンジル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［（オキソラン−３−イル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−シクロプロピルフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
【００８４】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−ベンジル−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（４−フルオロオキサン−４−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−ベンジル−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ブタ−３−イン−１−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
【００８５】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（ペンタ−４−イン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−｛［４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−｛２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；および
（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（エチルアミノ）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド
【００８６】
式（Ｉ）の化合物の、例えばケト−エノール互変異性のような互変異性が発生し得る場合、例えばケト型およびエノール型のような個別の形態は、別個に、および任意の比率での混合物として一緒に含まれる。別途明確に示されない限り、同じことが、エナンチオマー、シス／トランス異性体、配座異性体などのような立体異性体に対しても当てはまる。
【００８７】
特に、エナンチオマー型またはジアステレオマー型が、式（Ｉ）に従う化合物において提供される場合、別途明確に示されない限り、それぞれの純粋な形態が別個に、また、これらの純粋な形態のうちの少なくとも２つの任意の混合物が任意の比率で式（Ｉ）に含まれ、本発明の主題となる。
【００８８】
例として、式（Ｉ）のアミン−ＮＨ（Ｒ18）に関して、特定の配向が示されてはいないため、Ｒ型およびＳ型が含まれる。しかしながら、Ｒ型が好ましい。
【００８９】
したがって、式（Ｉ）の好ましい構造は、式（ＩＩａ）によって提供される。
【化６】
2018508527.tif 000008
【００９０】
Ｒ1がメチルである場合、特定の配向が示されてはいないため、アミン−ＮＨ（Ｒ18）に対してシスおよびトランスのジアステレオマー型が式（Ｉ）によって含まれる。しかしながら、シス型のジアステレオマーが好ましい。
【００９１】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の範囲内にある。同位体標識のための方法は、当該技術分野において既知である。好ましい同位体は、元素Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳのものである。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物もまた、本発明の範囲内にある。
【００９２】
所望される場合、異性体は、当該技術分野において周知の方法によって、例えば液体クロマトグラフィーによって分離することができる。同じことが、例えばキラル固定相を用いることによって、エナンチオマーに対しても当てはまる。加えて、エナンチオマーは、それらをジアステレオマーに変換し、すなわち、鏡像異性的に純粋な補助化合物とカップリングさせ、その後、結果として得られたジアステレオマーを分離し、補助残基を切断することによって単離することもできる。代替的に、式（Ｉ）の化合物の任意のエナンチオマーを、光学的に純粋な出発材料、試薬、および／または触媒を用いる立体選択的合成によって得ることができる。
【００９３】
式（Ｉ）に従う化合物が１つまたはそれ以上の酸性基または塩基性基を含む場合、本発明は、それらの対応する医薬的に許容される塩、特にそれらの医薬的に活用できる塩も含む。したがって、酸性基を含む式（Ｉ）の化合物は、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩として、本発明に従って使用することができる。そのような塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、もしくはアミノ酸などとの塩が挙げられる。１つまたはそれ以上の塩基性基、すなわちプロトン化できる基を含む式（Ｉ）の化合物は、無機酸または有機酸とのそれらの付加塩の形態で存在してもよく、かつ本発明に従って使用することができる。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に既知の他の酸が挙げられる。式（Ｉ）の化合物が、分子内に酸性基および塩基性基を同時に含む場合、本発明は、言及された塩の形態に加えて、分子内塩またはベタイン（双性イオン）も含む。式（Ｉ）に従う当該塩は、当業者に既知である通例の方法で、例えば、これらを溶媒または分散剤中で有機酸もしくは無機酸、または塩基と接触させることによって、あるいは他の塩とのアニオン交換またはカチオン交換によって、得ることができる。本発明はまた、生理学的適合性の低さから、医薬品としての使用にとって直接的には好適でないが、例えば化学反応または医薬的に許容される塩の製造のための中間体として使用することができる、式（Ｉ）の化合物のすべての塩も含む。
【００９４】
一般に、本発明の化合物は、好ましくは、それらの塩酸塩の形態のような、医薬的に許容される塩の形態で使用される。
【００９５】
上に示されるように、本発明はまた、医薬的状況における本発明の化合物の使用についても言及する。本明細書において、医薬的状況とは、患者の健康状態および／またはウェルネスを向上させるための任意の手段として、最も広い意味で理解することができる。「医薬的」および「医薬」という用語は、交換可能に理解することができる。
【００９６】
本発明のさらなる態様は、本発明の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物について言及する。
【００９７】
医薬組成物に関するこの態様においても、上で詳細に列挙した定義が準用される。
【００９８】
本発明に従う医薬的に許容される担体は、医薬的に許容される任意の添加剤、したがって患者に対して無毒性である任意の添加剤であり得る。例示的には、医薬的に許容される担体は、例えば水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、植物油、パラフィンオイル、またはこれらの組み合わせのような溶媒を含み得る。さらに、担体は、１つもしくはそれ以上の界面活性剤、１つもしくはそれ以上の発泡剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）／ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ））、１つもしくはそれ以上の着色剤（例えば、ＴｉＯ2、食品着色料）、１つもしくはそれ以上のビタミン、１つもしくはそれ以上の塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛塩）、１つもしくはそれ以上の湿潤剤（例えば、ソルビトール、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、ポリデキストロース）、１つもしくはそれ以上の酵素、１つもしくはそれ以上の保存剤（例えば、安息香酸、メチルパラベン）、１つもしくはそれ以上のテクスチャ剤（ｔｅｘｔｕｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルビトール）、１つもしくはそれ以上の乳化剤、１つもしくはそれ以上の増量剤、１つもしくはそれ以上の糖衣剤（ｇｌａｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、１つもしくはそれ以上の分離剤、１つもしくはそれ以上の抗酸化剤、１つもしくはそれ以上のハーブおよび植物抽出物、１つもしくはそれ以上の安定化剤、１つもしくはそれ以上のポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド（ＨＰＭＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））、１つもしくはそれ以上の摂取介在物質（ｕｐｔａｋｅ  ｍｅｄｉａｔｏｒ）（例えば、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）、タンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ）、抗微生物ペプチドなど）、１つもしくはそれ以上の抗体、１つもしくはそれ以上の甘味料（例えば、スクロース、アセスルファムＫ、サッカリンＮａ、ステビア）、１つもしくはそれ以上の対比染色色素（例えば、フルオレセイン、フルオレセイン誘導体、Ｃｙ色素、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ色素、Ｓ色素、ローダミン、量子ドットなど）、１つもしくはそれ以上のホメオパシー成分、１つもしくはそれ以上の呈味物質、ならびに／または１つもしくはそれ以上の芳香剤を含んでもよい。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物を含む。場合により、医薬組成物は、２つ以上の本発明の化合物、例えば２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の本発明の化合物の組み合わせなどを含んでもよい。
【０１００】
場合により、医薬組成物は、本発明の化合物以外の、医薬組成物の他の医薬活性成分であり得る、例えば、免疫細胞を活性化する１つまたはそれ以上のさらなる刺激剤のような、１つまたはそれ以上の他の医薬活性剤を含んでもよい。免疫細胞を活性化するそのようなさらなる刺激剤の例は、下に提供される。
【０１０１】
上で既に示したように、本発明の化合物および医薬組成物は、医薬として使用することができる。
【０１０２】
したがって、本発明の別の態様は、医薬として使用するための、本発明の化合物または医薬組成物に関する。
【０１０３】
医薬としての使用に関するこの態様においても、上で詳細に列挙した定義が準用される。
【０１０４】
本発明の文脈において、「医薬」、「治療薬」、「薬」、「薬物」、「治療剤」、「医薬品」、「医薬剤」、「予防剤」のような用語は、医薬的状況における使用、すなわち、病理的状態の治療および／または予防にとって好適な任意の種類の化合物として、最も広い意味で理解することができる。
【０１０５】
化合物またはそれを含む医薬組成物は、例えば、経口、経注射、経鼻、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）／経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）のような、当該技術分野において既知の任意の手段で患者に投与することができる。投与は、局所投与であってもよく（例えば、腫瘍内、節内（すなわち、リンパ節内に）、くも膜下腔内、脳室内（ｉｃｖ）、局所的もしくは硝子体内）、または全身投与であってもよい（例えば、静脈内（ｉ．ｖ．）、動脈内（ｉ．ａ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、皮下（ｓ．ｃ．）、経口、経鼻）。好ましくは、投与は、経口、静脈内、皮下、腫瘍内、または節内投与であり、特に経口または静脈内投与である。
【０１０６】
投与は、１回の投与であってもよく（（急性）単回投与）、または、例えば反復するパルス用量の投与もしくは慢性投与のような反復投与であってもよい。反復投与は、例示的には、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回以上の、またはさらには恒久的な投与であってもよい。２回の投与の間には、１時間未満、１時間以上、６時間以上、１２時間以上、２４時間以上の時間間隔が存在してもよい。投与は、１日に１回であってもよく、１日に２回、１日に３回、１日に４回、２日に１回、３日に１回、週に１回、２週に１回、月に１回、１年に２回、または１年に１回であってもよい。臨床的に実行可能な投与スキームは、効能および毒性のバランスに基づいて、当業者によって決定することができる。
【０１０７】
好ましくは、本医薬は、不十分な免疫応答に関連する病理的状態の治療または予防にとって好適である。換言すれば、本発明は、免疫応答の上昇にとって好適な医薬にも関する。免疫応答の活性の文脈において使用する場合、「活性化」、「増進」、「強化」、「上昇」、「誘起」、「刺激」のような用語は、免疫応答の増加された活性の提供として、最も広い意味で交換可能に理解することができる。
【０１０８】
本発明の文脈において、免疫応答の上昇とは、好ましくは、免疫応答の局所的上昇、すなわち、当該免疫応答を担当する免疫細胞によって認識された抗原の近くにおける免疫応答の上昇である。
【０１０９】
より具体的には、本発明の化合物に供された免疫細胞は、例えばＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、および／またはＴＮＦ−αのようないくつかのサイトカインの有意に増加した分泌を示すが、一方で対応する刺激されていない免疫細胞は、これを示さない。これは、新生物および／または感染性病原体の近くにおけるサイトカインの局所的分泌につながり、この新生物および／または感染性病原体に対する局所的免疫応答を向上させる。より好ましくは、本発明の化合物は、抗腫瘍または抗ウイルス性のＴ細胞、Ｂ細胞、およびＮＫ細胞の局所効果の効率性を上昇させる、治療的または予防的介入を提供する。しかしながら、サイトカインの全身的レベルの望まれない有意な上昇は、広く回避することができる。抗原が、例示的には新生物細胞（例えば、成熟した新生物細胞（がん細胞））の表面上に局在する場合、このような抗原と接触した免疫細胞、特にＴ細胞の活性が、上昇し得る。本発明の化合物を投与した際、刺激を受けた免疫細胞、特にコグネイト抗原（例えば、腫瘍および／または病原体抗原）と接触した活性化Ｔ細胞は、免疫系の局所的活性化の上昇を示すことが発見されている。したがって、その後、新生物の近位における免疫応答は上昇する。抗原が、例示的にはウイルス感染細胞（例えば、ＨＩＶ感染細胞）の表面上に局在する場合、このような抗原と接触した免疫細胞の活性が、上昇し得る。
【０１１０】
注目すべきことに、ワクチン接種に基づく戦略（例えば、腫瘍ワクチンの接種）とは対照的に、本発明の化合物はその活性のために、免疫細胞が特定の腫瘍抗原と接触することを必ずしも必要とはせず、細胞の刺激は、他の手段、例えばＴＣＲ／ＣＤ３経路および／またはＣＤ２８のような共刺激経路を刺激することによっても達成できる。本発明の文脈において、上昇した免疫応答は、好ましくは、少なくとも１つのサイトカインの分泌の増加によって、より好ましくは、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、およびＩＬ−６からなる群から選択される少なくとも１つのサイトカインの分泌の増加によって、さらにより好ましくは、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−αからなる群から選択される少なくとも１つのサイトカインの分泌の増加によって特徴付けられる。特に好ましくは、上昇した免疫応答は、好ましくは、少なくとも２つのサイトカイン、例えば特に好ましくは、ＩＬ−２およびＩＦＮ−γ、ＩＬ−２およびＴＮＦ−α、またはＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αのような分泌の増加によって特徴付けられる。ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−αのような少なくとも３つのサイトカインにおける増加もまた、非常に好ましい。追加的または代替的に、免疫学的活性に関連する他のマーカー、例えば、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ１５４としても知られる）、グランザイム／パーフォリン、ＣＤ６９、ＣＤ２５、および／またはＣＤ７１なども、発現が増加し得る。好ましくは、このようなマーカーは、ＣＤ４０Ｌである。
【０１１１】
上に列挙したように、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、特に新生物および／または感染性抗原に対して特異的なＴ細胞による増進されたＩＬ−２およびＩＦＮ−γの生成が、新生物および／または感染性の病巣に対する免疫の向上と関連することが知られている。ＴＮＦ−αもそのような効果を有する。ＩＬ−２は、ＣＤ８細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を直接的に活性化し得る。したがって、その放出は、新生物および／または感染性の病巣において有益であり得るだけでなく、Ｔ細胞の生存の促進にとっても一般的な役割を有し得る。したがって、抗原提示細胞（ＡＰＣ）による（例えば、リンパ節内の）Ｔ細胞の刺激中におけるその放出は、免疫応答も増進し得る。
【０１１２】
グランザイム／パーフォリンは、エフェクター分子と見なされており、したがって、新生物細胞、特に腫瘍細胞の直接的殺傷に関するマーカーと見なされており、新生物に近接して、または新生物内で特異的に放出される。同様に、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αも、免疫細胞（例えば、ＮＫ細胞およびミエロイド細胞など）を活性化するだけでなく、新生物細胞におけるアポトーシス経路を直接的に上方制御し得る。
【０１１３】
ＩＬ−６は、Ｂ細胞の生存を支持し、リンパ節におけるその放出を支持することでまたＢ細胞の生存を支持し得ることが特に知られている多面発現性サイトカインである。
【０１１４】
ＩＬ−１およびＩＬ−６の放出は、新生物疾患および感染性疾患に対する免疫において重要な役割を果たすことが知られているヘルパーＴ細胞（例えば、Ｔｈ１７細胞）の発達を増進させ得る。したがって、新生物および／または感染性の病巣、ならびにリンパ節の両方において、高められたレベルのＩｌ−６およびＩＬ−１が存在することは、免疫応答に対して有益な影響を及ぼし得る。
【０１１５】
ＣＤ２５、ＣＤ６９、ＣＤ７１、およびＣＤ４０Ｌは、Ｔ細胞の活性化に関する周知の表面マーカーであり、個別のＴ細胞の活性化のレベルに対する、化合物の効果を実証することが知られている。ＣＤ６９は、特に、Ｔ細胞活性化の早期マーカーである。ＣＤ２５はＩＬ−２受容体であり、（より）高い発現は、典型的には、活性化Ｔ細胞の（より）急速な増大を支持する。ＣＤ７１は、トランスフェリンの受容体であり、典型的には、Ｔ細胞を支持して、増殖のためにＦｅを供給する。ＣＤ４０Ｌは、ヘルパーＴ細胞の受容体であり、ＡＰＣおよびＢ細胞の両方の、活性化および生存、および増殖を支持することが知られている。
【０１１６】
特に、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γおよび／もしくはＴＮＦ−αの分泌、ならびに／またはＣＤ４０Ｌの発現の増加は、下の実施例の節においても例示される。すべてのこれらのマーカーは、抗新生物免疫応答における周知の因子であり、本発明の化合物の抗新生物（特に、抗腫瘍）活性を証明する。
【０１１７】
このような、免疫細胞によるサイトカインの分泌の増加は、同じ刺激剤に供され、かつ同等の条件下で培養されたが、本発明の化合物には供されていない免疫細胞による対応するサイトカインの分泌と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、または少なくとも５倍の増加であり得る。当業者であれば、この増加率は、典型的には、用量依存的な様式で、当該免疫細胞に対して供される本発明の化合物の量にも依存することについて気が付くであろう。したがって、増加率は、多くの場合、用量依存的な様式で、患者に対して供される本発明の化合物の用量にも依存することになる。好適な用量範囲内においては、より高い用量も、典型的には、より大きい増加につながることになる。当業者であれば、用量依存性はまた、患者の体重、患者の脂肪分および体内水分の含有量、化合物を不活性化および／または排出する患者個別の代謝速度、患者個別の免疫学的状態などにも関することについてさらに気が付くであろう。したがって、当業者は、用量を適宜調整してもよい。
【０１１８】
追加的または代替的に、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、および／または単球のような免疫細胞の増殖速度も上昇し得る。例示的には、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋細胞の増殖が上昇し得る。追加的または代替的に、例えばＴ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、および／または単球（例えば、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋細胞）のような免疫細胞の維持（すなわち、生存率、活性時間、または生存時間）も上昇し得る。
【０１１９】
注目すべきことに、本発明の化合物は、腫瘍の種類に関係無く、かつ腫瘍の抗原に関係無く、ＭＨＣ  ＩによってＣＤ８  Ｔ細胞に対して提示される、またはＭＨＣ  ＩＩによってＣＤ４  Ｔ細胞に対して提示される腫瘍抗原に対するＴ細胞の反応性も上昇させ得る。さらに、本発明の化合物は、患者のＮＫ細胞の免疫学的活性を上昇させて、ＭＨＣ−Ｉによって媒介される腫瘍抗原の提示を減少させている腫瘍細胞の破壊を補助し得る。また、強力な抗原特異的Ｔ細胞応答は、Ｂ細胞および他の免疫細胞によってさらに上昇させることができ、これもまた、本発明の化合物が標的とし得る。したがって、本発明の化合物は、新生物および／または感染性病原体を免疫学的無視も打ち消し得るため、その結果、患者の特異的な腫瘍抗原は非自己として認識され、したがって患者自身の免疫系が再活性化されて、新生物疾患および／または感染性疾患の当該種類に関係無く、患者内に存在するこれらの腫瘍細胞を攻撃することができる。
【０１２０】
上記の見地から、さらなる態様においては、本発明は、新生物疾患および／または感染性疾患の治療または予防のための方法において使用するための、本発明の化合物または医薬組成物に関する。
【０１２１】
換言すれば、本発明は、患者における新生物疾患および／または感染性疾患を治療または予防する方法であって、前記患者における前記新生物疾患および／または感染性疾患を治療または予防するために十分な量の、本発明の化合物または医薬組成物を、前記患者に投与することを含む方法に関する。
【０１２２】
このような医学的利用、および治療または予防の方法に関するこの態様においても、それぞれ、上で詳細に列挙した（特に、化合物、医薬組成物、および医薬としてのそれらの使用の文脈における）定義が準用される。
【０１２３】
本発明の全体を通じて使用する場合、「患者」という用語は、臨床症状が発生しているか、または発生していないかに関わらず、本発明の化合物または医薬組成物によって予防または治療される、特に新生物疾患および／または感染性疾患にかかるリスクを有するかまたはリスクがある、任意の対象または個体として、最も広い意味で理解することができる。患者は、ヒトを含む任意の動物であり得る。好ましくは、患者は哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ、ロバ、ヤギなど）であり、最も好ましくはヒトである。
【０１２４】
本発明の文脈において、「疾患」という用語は、臨床症状が発生しているか、または発生していないかに関わらず、任意の病理的状態として、最も広い意味で理解することができる。したがって、疾患は、表現型に関連してもよく、または潜在型であってもよい。好ましくは、疾患は、１つまたはそれ以上の臨床症状を伴う病理的状態である。
【０１２５】
本発明の文脈における疾患は、慢性疾患および／または急性疾患であってもよい。好ましくは、それは慢性疾患である。慢性疾患は、持続性であるか、または別様にその影響が長続きするものである。本発明の文脈において、慢性疾患とは、再発性の経過を有する疾患、すなわち、間に緩解の期間を有しながら、反復的に再発する再発性疾患も含む。したがって、本明細書で使用する場合、慢性疾患は、少なくとも１週間、少なくとも１カ月、少なくとも３カ月、少なくとも６カ月、少なくとも１年、またはさらには数年間（臨床症状を伴って、または伴わずに）続く任意の疾患として、最も広い意味で理解することができる。患者がヒトである場合、慢性疾患は、通常、少なくとも１カ月、または好ましくは少なくとも３カ月続くものとして理解される。この理解は、本発明にも当てはまり得る。この文脈において、例えば、新生物は、典型的には最初の臨床症状が発生するまでに数カ月または数年間成長する場合もあるが、必ずしもそうでなくてもよいことが理解される。それでも、新生物疾患は、最初の新生物細胞の発生から、典型的にはいかなる臨床症状とも関連せずに、既に存在している。したがって、認識された新生物疾患は、典型的にはそれ自体が慢性疾患ではあるが、必ずしもそうではない。同様に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症のような感染性疾患は、臨床症状を引き起こし始め、最初に認識された際には、典型的には慢性疾患である。
【０１２６】
本明細書で使用する場合、新生物疾患は、制御に失敗した細胞成長の結果として生じた任意の組織として、最も広い意味で理解することができる。多くの場合、新生物は、少なくとも嵩高い組織腫瘤につながり、これには、場合により血管によって神経が行き渡る。これは、１つまたはそれ以上の転移の形成を含んでもよく、または含まなくてもよい。本発明の新生物疾患は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  １０ｔｈ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ（ＩＣＤ−１０）の分類であるＣ００〜Ｄ４８によって分類されている任意の新生物であり得る。
【０１２７】
例示的には、本発明に従う新生物疾患は、１つもしくはそれ以上の悪性新生物（腫瘍）（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ００〜Ｃ９７）の存在であってもよく、１つもしくはそれ以上の上皮内新生物（ＩＣＤ−１０の分類Ｄ００〜Ｄ０９）の存在であってもよく、１つもしくはそれ以上の良性新生物（ＩＣＤ−１０の分類Ｄ１０〜Ｄ３６）の存在であってもよく、または１つもしくはそれ以上の、性状不詳もしくは不明の新生物（ＩＣＤ−１０の分類Ｄ３７〜Ｄ４８）の存在であってもよい。好ましくは、本発明に従う新生物疾患は、１つまたはそれ以上の悪性新生物の存在を指し、すなわち、悪性新生物（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ００〜Ｃ９７）である。
【０１２８】
より好ましい実施形態において、新生物疾患はがんである。
【０１２９】
がんは、任意の悪性新生物疾患、すなわち、患者における１つまたはそれ以上の悪性新生物の存在として、最も広い意味で理解することができる。がんは、固形であってもよく、または悪性血液疾患であってもよい。好ましくは、がんは、少なくとも１種類の免疫療法（例えば、腫瘍抗原を標的とする治療用抗体および／または例えばがんワクチン接種のような実験的手法を含む）が利用できるものである。
【０１３０】
がんのサブタイプは、腫瘍もしくは唯一の腫瘍バルクが発見された体内の場所、または腫瘍の由来となった起源の組織等によって、異なる方法で分類することができる。
【０１３１】
例示的には、このような本発明に従う悪性新生物は、口唇、口腔および咽頭上もしくはその内部（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ００〜Ｃ１４）、消化器上もしくはその内部（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ１５〜Ｃ２６）、呼吸器系および胸腔内臓器上もしくはその内部（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ３０〜Ｃ３９）、骨および関節軟骨上もしくはその内部（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ４０〜Ｃ４１）、皮膚上もしくはその内部（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ４３〜Ｃ４４）、中皮および軟部組織上もしくはその内部（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ４５〜Ｃ４９）、乳房および女性生殖器上もしくはその内部（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ５０〜Ｃ５８）、男性生殖器上もしくはその内部（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ６０〜Ｃ６３）、腎尿路上もしくはその内部（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ６４〜Ｃ６８）、眼、脳および中枢神経系上もしくはその内部（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ６９〜Ｃ７２）、内分泌腺および関連構造上もしくはその内部（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ７３〜Ｃ７５）に存在してもよく、続発性および部位不明の新生物（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ７６〜Ｃ８０）であってもよく、原発性、リンパ性、造血組織および関連組織の新生物（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ８１〜Ｃ９６）であると明言もしくは推定してもよく、かつ／または独立した（原発性）多部位の新生物（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ９７）であってもよい。
【０１３２】
例示的には、本発明の文脈におけるがんは、癌腫（すなわち、上皮細胞由来のがん；例えば、腺癌、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、未分化癌、大細胞癌、および小細胞癌）、肉腫（すなわち、結合組織由来のがん；例えば、アスキン腫瘍、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性血管内皮腫、悪性シュワン腫、骨肉腫、および軟部組織肉腫）、リンパ腫および白血病（すなわち、造血系（血液形成）細胞由来のがん；例えば、成熟Ｂ細胞新生物、成熟Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞新生物、ホジキンリンパ腫、免疫不全関連リンパ増殖性障害、リンパ性白血病、骨髄性白血病）、胚細胞腫瘍（すなわち、生殖器の多能性細胞由来のがん；例えば、胚細胞腫（未分化胚細胞腫およびセミノーマを含む）、未分化胚細胞腫、セミノーマ）、芽細胞腫（すなわち、未熟な「前駆」細胞または胚組織に由来するがん；例えば、肝芽腫、髄芽細胞腫、腎芽細胞腫、神経芽細胞腫、膵芽腫、胸膜肺芽腫、網膜芽細胞腫、神経膠芽腫）、ならびに黒色腫およびその予備形態（すなわち、メラニン形成細胞由来のがん；例えば、悪性黒子、表在拡大型黒色腫、末端黒子型黒色腫、粘膜黒色腫、結節型黒色腫、ポリープ状黒色腫、線維形成性黒色腫、無色素性黒色腫、軟部組織黒色腫）、ならびに非黒色腫皮膚がん（すなわち、皮膚由来の非黒色腫がん、例えば、基底細胞癌、扁平上皮癌、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、紡錘細胞腫瘍、脂腺癌、小嚢胞付属器癌、乳房のパジェット病、非定型的線維黄色腫、平滑筋肉腫、血管肉腫）、ならびに神経膠腫（すなわち、脳または脊髄細胞由来のがん、例えば、脳室上衣細胞腫、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、脳幹神経膠腫、視神経膠腫、混合型神経膠腫）からなる群から選択することができる。
【０１３３】
好ましくは、がんは、例えば黒色腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、および腎細胞癌、加えて乳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、肝細胞癌、脳がん、膀胱がん、食道がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、中皮腫、ならびに頭頸部がんからなる群から選択されるもののような、１つまたはそれ以上の固形腫瘍の形成であり得る。
【０１３４】
代替的に、がんは、例えば多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、ＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、およびＢ−ＣＬＬ（Ｂ細胞慢性リンパ球性リンパ腫）からなる群から選択されるもののような、１つまたはそれ以上の造血器腫瘍の形成であり得る。
【０１３５】
代替的な好ましい実施形態において、疾患は、感染性疾患であり得る。
【０１３６】
本発明の文脈において使用する場合、「感染性疾患」という用語は、患者の身体において免疫反応を引き起こすことができる、身体に対して外来性の１つまたはそれ以上の生物学的因子が、患者の身体を侵襲することによってもたらされる、任意の病理的状態として、最も広い意味で理解することができる。感染性疾患は、炎症反応（炎症）を伴ってもよく、または伴わなくてもよい。好ましくは、本発明の文脈における感染性疾患は、炎症反応を伴う。例示的には、このような患者の身体における免疫反応は、より詳細には、生物学的因子自体によって（例えば、その表面抗原の存在によって）、主要組織適合複合体ＩもしくはＩＩ（ＭＨＣ  ＩもしくはＭＨＣ  ＩＩ）に提供される、生物学的因子に由来する抗原によって、生物学的因子の増殖によって、宿主組織のそのような生物学的因子に対する反応によって、そのような生物学的因子が生成するかまたは原因となる化合物（例えば、毒素、情報化学物質、サイトカインなど）によって、またはそのような生物学的因子に由来する半抗原からの抗原の形成によって、引き起こされる。このような生物学的因子は、非生存因子であってもよく、または生存因子であってもよい。例示的には、感染性疾患は、ウイルス、ウイルス様体、プリオン、細菌のような微生物、カイチュウおよびギョウチュウのような線形動物、節足動物（例えば、ダニ、コダニ、ノミ、およびシラミ）、真菌、白癬菌、およびサナダムシからなる群から選択される生物学的因子によって引き起こされる。好ましくは、本発明に従う感染性疾患は、ウイルスまたは細菌によって引き起こされ、特にウイルス性感染症である。
【０１３７】
本発明の文脈におけるウイルス性感染症は、任意のウイルスによる感染症であり得る。ウイルス性感染症は、急性ウイルス性感染症であってもよく、または慢性ウイルス性感染症であってもよい。好ましくは、それは慢性ウイルス性感染症である。本発明の文脈における臨床的に重要なウイルスファミリーおよびウイルス種の非制限的例としては、アデノウイルス、単純ヘルペス１型、単純ヘルペス２型、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス８型、ヒトパピローマウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、天然痘、Ｂ型肝炎ウイルス、ヒトボカウイルス、パルボウイルスＢ１９、ヒトアストロウイルス、ノーウォークウイルス、コクサッキーウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ウエストナイルウイルス、風疹ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルス、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器多核体ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、狂犬病ウイルス、Ｄ型肝炎、ロタウイルス、オルビウイルス、コルティウイルス、およびバンナウイルスが挙げられる。
【０１３８】
本発明の文脈においては、例えば、感染症症状を伴わないか、または症状と関連する（後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ））、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症のような免疫応答の下方制御に関連するようなウイルス感染症が、特に目的とされる。
【０１３９】
さらに、例えば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１型または２型のような、新生物に関連するそのようなウイルス感染症も、特に目的とされる。ここで、本発明の化合物または医薬組成物は、ウイルス感染症および前記ウイルス感染症から結果として生じる新生物に対して、同時に、医薬的に活性であり得る。
【０１４０】
さらに、例えば、ＨＳＶ１またはＨＳＶ２のような、長期間潜伏していたため、免疫系から隠れていたそのようなウイルス感染症も、特に目的とされる。
【０１４１】
必ずしもそうではないが、場合により、感染性疾患、特に慢性感染性疾患（例えば、慢性ウイルス感染症）は、炎症に関連し得る。この文脈において、炎症は、ＮＦ−κＢ活性、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベル、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）レベル、インターロイキン１（ＩＬ−１）レベル、および／またはインターロイキン８（ＩＬ−８）レベルの上昇によって特徴付けることができる。
【０１４２】
新生物疾患および／または感染性疾患の治療または予防の文脈において、本発明の化合物は、単独の医薬活性剤として投与してもよく、または１つもしくはそれ以上の他の医薬活性剤と組み合わせて投与してもよい。例示的には、そのような他の医薬活性剤は、免疫細胞を活性化する刺激剤であってもよく、抗増殖剤（例えば、化学療法剤のような抗がん剤、代謝アンタゴニスト、ホルモン、抗体（Ａｂ））、抗ウイルス剤、および／または抗生物質であってもよい。
【０１４３】
好ましくは、そのような他の医薬活性剤は、新生物の治療において有効であることが示されている治療用モノクローナル抗体のような生物学的化合物である。例示的には、そのような治療用モノクローナル抗体は、ＰＤ−１分子、ＰＤ−Ｌ１分子もしくはＰＤ−１分子の別のリガンド、ＣＴＬＡ−４分子、ＴＩＭ３分子、ＬＡＧ３分子、ＶＩＳＴＡ、またはＢＴＬＡ−４分子を対象とする。
【０１４４】
このような併用療法の適用は、そのような併用療法（付属（ａｄｊｕｎｃｔｉｏｎ））に使用される、選択された化合物および薬剤の薬物動態特性および薬動力学特性に左右されることになる。
【０１４５】
場合により、さらなる薬剤は、１つまたはそれ以上の本発明の化合物と同時に、それより先に、またはその後に投与することができる。本明細書で使用する場合、同時投与とは、（例えば、本発明の医薬組成物において組み合わされた）単一の組成物での投与であってもよく、または２つの別個の組成物として投与されてもよく、これはまた、場合により、同一もしくは異なる投与経路（例えば、経注射、経口、経鼻、経皮など）を介して投与することができる。本明細書で使用する場合、本発明の化合物を前もってまたは後ほど投与する際には、前記化合物の投与とさらなる薬剤の投与との間に、１時間未満、１時間以上、３時間以上、６時間以上、１２時間以上、２４時間以上、２日間以上、または１週間以上の時間間隔が存在してもよい。
【０１４６】
本発明の化合物の文脈において上に言及したように、１つまたはそれ以上のさらなる薬剤も、１回で投与してもよく（単回投与）、または例えば２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回以上の、もしくはさらには恒久的な投与のような反復投与であってもよい。２回の投与の間には、１時間未満、１時間以上、６時間以上、１２時間以上、２４時間以上の時間間隔が存在してもよい。投与は、１日に１回であってもよく、１日に２回、１日に３回、１日に４回、２日に１回、３日に１回、週に１回、２週に１回、月に１回、１年に２回、または１年に１回であってもよい。
【０１４７】
好ましい実施形態において、本発明の化合物または医薬組成物は、免疫細胞を活性化する１つまたはそれ以上のさらなる刺激剤と組み合わせて投与される。
【０１４８】
本発明の文脈において使用される免疫細胞は、当該技術分野において既知の任意の免疫細胞であり得る。免疫細胞は、適応免疫系の細胞（例えば、Ｔ細胞もしくはＢ細胞）、自然免疫系の細胞（ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、単球）、および／もしくは両方の群に包含される細胞（例えば、樹状細胞（ＤＣ）；抗原提示細胞（ＡＰＣ））、ならびに／または好塩基性顆粒球、好中性顆粒球、もしくは好酸性顆粒球のような、貪食活性について知られている細胞であってもよい。
【０１４９】
好ましい実施形態において、免疫細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）である。
【０１５０】
好ましい実施形態において、免疫細胞は、それらの細胞表面上にＴ細胞抗原受容体（ＴＣＲ）、ならびにＣＤ４および／またはＣＤ８共受容体を有するものから選択される。それらの細胞表面上にＣＤ４共受容体を有するような免疫細胞は、ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ細胞）、マクロファージ、および樹状細胞（ＤＣ）からなる群から選択できる。それらの細胞表面上にＣＤ８共受容体を有するような免疫細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、皮質胸腺細胞、および樹状細胞（ＤＣ）からなる群から選択できる。
【０１５１】
別の好ましい実施形態において、免疫細胞は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、単球、およびＢ細胞からなる群から選択される。
【０１５２】
特に好ましい実施形態において、免疫細胞は、Ｔ細胞および／またはＮＫ細胞である。
【０１５３】
Ｔ細胞およびＮＫ細胞は、新生物に対する特定の効率性（特に抗腫瘍免疫）および感染性疾患に対する特定の効率性を有することが周知である。ＮＫ細胞は、好ましくは、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）を介して刺激されるリンパ球である。特に、抗体依存性細胞障害作用（ＡＤＣＣ）の文脈において、これは、本発明の文脈においていくらか有益であり得る（例えば、単回投与として、または新生物および／または感染性抗原に対する治療用抗体を同時投与する場合）。
【０１５４】
Ｂ細胞は、感染性病原体への体液性応答において重要な役割を果たすことがよく知られている。さらに、当該技術分野においては、Ｂ細胞が新生物細胞に対する体液性免疫の発達においてもある役割を果たし得ることが知られている。
【０１５５】
単球は、ＰＢＭＣに多数存在するミエロイド細胞の一時的な表現型として理解することができる。また、ミエロイド細胞は、樹状細胞（ＤＣ）を含む。マクロファージは、特に抗新生物療法において、免疫に対して正の効果および抑制効果の両方を有し得る。特に目的とされるマクロファージは、Ｍ１型マクロファージを含む。ミエロイド細胞は、抗新生物免疫応答における負の効果を有する骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）も含み得る。ミエロイド細胞は、ＦＣ受容体（ＦｃＲ）を介して刺激される。特に、抗体依存性細胞障害作用（ＡＤＣＣ）の文脈において、これは、本発明の文脈においていくらか有益であり得る（例えば、単回投与として、または新生物および／または感染性抗原に対する治療用抗体を同時投与する場合）。これはまた、患者における、腫瘍抗原に対する自然に発達した体液性免疫の効果を増進し得る。
【０１５６】
免疫細胞の活性化は、このような細胞の免疫学的活性の上昇および／またはこのような細胞の細胞増殖の増加として、最も広い意味で理解することができる。
【０１５７】
より好ましい実施形態において、免疫細胞を活性化するさらなる刺激剤は、治療される新生物および／もしくは感染性病原体の１つまたはそれ以上の抗原、１つまたはそれ以上のＴＣＲもしくはＣＤ３アゴニスト、１つまたはそれ以上のＣＤ２８アゴニスト、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ６９、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、および／もしくはＨＶＥＭのような他の共刺激性Ｔ細胞表面受容体に対する１つまたはそれ以上のアゴニスト、ならびにこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。
【０１５８】
ＴＣＲ／ＣＤ３アゴニストは、ＣＤ３を誘起する任意の薬剤であり得る。これは、ＭＨＣ依存性の抗原提示の状況もしくはその非存在下で、ＴＣＲ／ＣＤ３の細胞の外側に結合するペプチドもしくは非ペプチドアゴニストであってもよく、ＴＣＲ／ＣＤ３の細胞の内側に結合するアゴニストであってもよく、またはＴＣＲ／ＣＤ３の会合によって誘起される細胞内シグナル伝達経路を活性化する薬剤であってもよい。好ましくは、ＣＤ３アゴニストは、抗ＣＤ３抗体、ＭＨＣ  ＩもしくはＭＨＣ  ＩＩによって提示されるペプチド抗原、抗ＣＤ３抗体断片、または抗ＣＤ３抗体模倣物であり得る。非常に好ましくは、ＣＤ３アゴニストは、ＭＨＣ  ＩまたはＭＨＣ  ＩＩによって提示される腫瘍抗原である。
【０１５９】
ＣＤ２８アゴニストは、ＣＤ２８を誘起する任意の薬剤であり得る。これは、ＣＤ２８の細胞の外側に結合するアゴニストであってもよく、ＣＤ２８の細胞の内側に結合するアゴニストであってもよく、またはＣＤ２８によって誘起される細胞内シグナル伝達経路を活性化する薬剤であってもよい。好ましくは、ＣＤ２８アゴニストは、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ２８抗体断片、抗ＣＤ２８抗体模倣物、またはＢ７．１もしくはＢ７．２のようなＣＤ２８に対する天然リガンドを含むタンパク質であり得る。非常に好ましくは、ＣＤ２８アゴニストは、（アゴニストの）抗ＣＤ２８抗体、またはＢ７．１もしくはＢ７．２のようなＣＤ２８に対する天然リガンドを含むＩｇ融合タンパク質である。
【０１６０】
本発明の文脈における抗体は、任意の種または起源のモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体であってよい。抗体は、翻訳後修飾を含む、当該コグネイト抗原（例えば、それぞれＣＤ３またはＣＤ２８）を有するポリペプチドに含まれる任意のエピトープに結合し得る。コグネイト抗原は、例示的には、直鎖状エピトープ、構造エピトープ、一次エピトープ、および／または二次エピトープであり得る。抗体は、天然起源、遺伝子工学起源、および／または合成起源であり得る。
【０１６１】
抗体断片は、その標的ポリペプチドに対する結合親和性を依然として有する抗体の任意の断片として、最も広い意味で理解することができる。例示的には、抗体断片は、抗原結合性断片（Ｆａｂ断片）、抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）の一方もしくは両方または可変性断片（Ｆｖ）を含むトランケートされた抗体であり得る。抗体断片は、天然起源、遺伝子工学起源、および／または合成起源であり得る。
【０１６２】
抗体模倣物は、抗体のように、抗原と特異的に結合することができ、かつ典型的にはおよそ３ｋＤａ〜およそ２５ｋＤａの範囲の分子量を有する有機化合物として、最も広い意味で理解することができる。抗体模倣物は、例えば、Ａｆｆｉｂｏｄｙ分子（Ａｆｆｉｂｏｄｙ）、Ａｆｆｉｌｉｎ、Ａｆｆｉｔｉｎ、Ａｎｔｉｃａｌｉｎ、Ａｖｉｍｅｒ、ＤＡＲＰｉｎ、Ｆｙｎｏｍｅｒ、Ｋｕｎｉｔｚドメインペプチド、シングルドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ抗体またはＶＮＡＲ抗体）、モノボディ、ダイアボディ、トライアボディ、フレキシボディ、およびＴａｎｄＡｂであり得る。抗体模倣物は、天然起源、遺伝子工学起源、および／または合成起源であり得る。
【０１６３】
ペプチド抗原は、ＭＨＣ  ＩまたはＭＨＣ  ＩＩ分子に対して特異的に結合し、かつ典型的には８〜３０個のアミノ酸からなり、好ましくは９〜２５個のアミノ酸からなる有機化合物として、最も広い意味で理解することができる。ペプチドは、天然起源、遺伝子工学起源、および／または合成起源であり得る。
【０１６４】
好ましくは、免疫細胞を活性化するさらなる刺激剤は、１つまたはそれ以上のＣＤ３アゴニストと、１つまたはそれ以上のＣＤ２８アゴニストとの組み合わせである。特に好ましくは、免疫細胞を活性化するさらなる刺激剤は、少なくとも１つの（アゴニストの）抗ＣＤ３抗体と、少なくとも１つの（アゴニストの）抗ＣＤ２８抗体との組み合わせである。下に示される実施例から明白であるように、免疫細胞を（アゴニストの）抗ＣＤ３抗体および／または（アゴニストの）抗ＣＤ２８抗体と接触させることによる免疫細胞の刺激は、個別のＴＣＲによって認識される特定の抗原とは関係無く、Ｔ細胞を機構的に刺激する。（アゴニストの）抗ＣＤ３抗体および（アゴニストの）抗ＣＤ２８抗体による刺激は、患者の身体においてインビボで、Ｔ細胞の活性化を非常に良好に模倣する。
【０１６５】
追加的または代替的に、免疫細胞は、新生物および／または感染性病原体の抗原によって誘起することもできる（例えば、１つまたはそれ以上の抗原を用いて患者にワクチン接種させることによって）。そこで、抗原は、刺激剤と見なされる。新生物および／または感染性病原体の抗原は、例示的には、新生物および／または感染性病原体の１つまたはそれ以上の抗原を含むワクチン、例えば、ポリペプチドベースのワクチン、ポリヌクレオチドワクチン、オリゴ糖ワクチン、または同種の新生物の断片または同種の感染性病原体の断片に基づくワクチンなどであり得る。当業者であれば、このようなワクチンを提供するための方法を多数知っている。また、いくつかの抗腫瘍ワクチンおよび抗ウイルス性ワクチンは、市販されている。
【０１６６】
追加的または代替的に、免疫細胞は、抗原が負荷された抗原提示細胞（ＡＰＣ）によって誘起することもできる。そこで、抗原が負荷されたＡＰＣは、さらなる刺激剤と見なされる。また、この文脈において、抗原は、先述した新生物および／または感染性病原体の抗原でもある。
【０１６７】
追加的または代替的に、１つまたはそれ以上のさらなる刺激剤は、チェックポイント遮断治療薬（特に、Ｔ細胞表面の受容体に結合する薬剤、例えば、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、および／またはこれらのリガンドからなる群から選択される１つまたはそれ以上と結合するものなど（例えば、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ−１、および／または抗ＰＤＬ−１抗体））、サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、および／またはＩＬ−７）、ＡＰＣの活性化剤（例えば、ＣＤ４０アゴニスト）、養子細胞剤（特に、養子Ｔ細胞（例えば、キメラ免疫受容体Ｔ細胞療法、例えばＣＡＲ  Ｔ細胞療法など）、樹状細胞療法（例えば、シプロイセルＴ）、および／またはナチュラルキラー細胞療法）、Ｔ細胞機能のエンハンサー（例えば、レナリドミドおよび関連する薬剤）、ナチュラルキラー細胞機能のエンハンサー（例えば、抗ＫＩＲ抗体）、ならびに腫瘍抗原を対象とする治療用抗体からなる群から選択することができる。
【０１６８】
場合により、特に患者が新生物疾患を患っている場合には、１つまたはそれ以上の本発明の化合物に加えて、１つまたはそれ以上の、化学療法剤、サイトカイン、および／または他の抗新生物剤を、患者にさらに投与してもよい。例示的には、このような化学療法剤、サイトカイン、および抗がん剤は、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ）、代謝アンタゴニスト（例えば、５−フルオロウラシル、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メルカプトプリン、ピリミジン、チオグアニン、フルダラビン、フロクスウリジン、シトシンアラビノシド（シタラビン）、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、プララトレキセート、メトトレキサート）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミド）、プラチン（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、植物性アルカロイドおよびテルペノイド（例えば、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン）、タキサン（例えば、パクリタキセル）、シトキサン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、カンプトテシン：イリノテカン、トポテカン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド）、メルファラン、抗新生物薬（例えば、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシンリポ、エピルビシン、ブレオマイシン））、アクチノマイシンＤ、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、プリン塩基およびピリミジン塩基のアンタゴニスト、アントラサイクリン、アロマターゼ阻害剤、アスパラギナーゼ、抗エストロゲン、ベキサロテン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン誘導体、カペシタビン、カルムスチン、クラドリビン、シタラビン、シトシンアラビノシド、アルキル化細胞増殖阻害薬、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、エピルビシン、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フルダラビン、フルオロウラシル、葉酸アンタゴニスト、ホルメスタン、ゲムシタビン、グルココルチコイド、ゴセレリン、ホルモンおよびホルモンアンタゴニスト、ハイカムチン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イリノテカン、レトロゾール、リュープロレリン、ロムスチン、メルカプトプリン、ミルテホシン、マイトマイシン、有糸分裂阻害剤、ミトキサントロン、ニムスチン、プロカルバジン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、チオテパ、トポイソメラーゼ阻害剤、トレオスルファン、トレチノイン、トリプトレリン、トロホスファミド、細胞増殖阻害活性抗生物質、エベロリムス、ピメクロリムス、タクロリムス、アジスロマイシン、スピラマイシン、シロリムス（ラパマイシン）、ロキシスロマイシン、アスコマイシン、バフィロマイシン、エリスロマイシン、ミデカマイシン、ジョサマイシン、コンカナマイシン、クラリスロマイシン、トロレアンドマイシン、フォリマイシン、トブラマイシン、ムタマイシン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン、レベッカマイシン、スタチン（例えば、セリバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ソマトスタチン、フルバスタチン、ナイスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ペントスタチン）、４−ヒドロキシオキシシクロホスファミド、ベンダムスチン、サイモシンα−１、アクラルビシン、フルダラビン−５’−リン酸二水素、ヒドロキシカルバミド、アルデスロイキン、ペグアスパルガーゼ、セファランチン、エポチロンＡおよびＢ、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ｃ−ｍｙｃアンチセンス、ｂ−ｍｙｃアンチセンス、ベツリン酸、カンプトテシン、メラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）、活性化タンパク質Ｃ、ＩＬ−１β阻害剤、フマル酸およびそのエステル、ダームシジン、カルシポトリオール、タカルシトール、ラパコール、β−ラパコン、ポドフィロトキシン、ベツリン、ポドフィリン酸２−エチルヒドラジド、サルグラモスチム、（ｒｈｕＧＭ−ＣＳＦ）、ペグインターフェロンα−２ｂ、レノグラスチム（ｒ−ＨｕＧ−ＣＳＦ）、フィルグラスチム、マクロゴール、セファロマンニン、セレクチン（サイトカインアンタゴニスト）、ＣＥＴＰ阻害剤、カドヘリン、サイトカイン阻害剤、ＣＯＸ阻害剤（ＣＯＸ−２またはＣＯＸ−３阻害剤）、アンギオペプチン、シプロフロキサシン、フルオロブラスチン、ｂＦＧＦアンタゴニスト、プロブコール、プロスタグランジン、１，１１−ジメトキシアンチン（ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅａｎｔｈｉｎ）−６−オン、１−ヒドロキシ−１１−メトキシカンチン−６−オン、スコポレチン、コルヒチン、ＮＯドナー、四硝酸ペンタエリスリチル、シドノンイミン、Ｓ−ニトロソ誘導体、スタウロスポリン、β−エストラジオール、α−エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、メドロキシプロゲステロン、シピオン酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｔ）、トラニラスト、カメバコーリン、ベラパミル、シクロスポリンＡ、パクリタキセルおよびその誘導体、例えば６−α−ヒドロキシパクリタキセルなど、バッカチン、タキソテール、モフェブタゾン、アセメタシン、ジクロフェナク、ロナゾラク、ダプソン、ｏ−カルバモイル−フェノキシ−酢酸、リドカイン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、リン酸クロロキン、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、オーラノフィン、アウロチオリンゴ酸ナトリウム、オキサセプロール、セレコキシブ、β−シトステロール、アデメチオニン、ミルテカイン、ポリドカノール、ノニバミド、レボメンソール、ベンゾカイン、エスチン、エリプチシン、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  Ｄ−２４８５１、コルセミド、サイトカラシンＡ〜Ｅ、インダノシン、ノコダゾール、バシトラシン、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、アゼラスチン、遊離核酸、ウイルス伝達物質に組み込まれた核酸、
ＤＮＡおよびＲＮＡ断片、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤２、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＶＥＧＦ阻害剤、ＩＧＦ−１、例えばセファドロキシル、セファゾリン、セファクロル、セフォキシチン、ゲンタマイシン、ペニシリン、ジクロキサシリン、オキサシリンのような抗生物質の群由来の活性剤、スルホンアミド、メトロニダゾール、抗血栓薬、アルガトロバン、アスピリン、アブシキシマブ、合成抗トロンビン、ビバリルジン、クマジン、エノキサパリン、ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体、第Ｘａ因子阻害剤に対する抗体、ヘパリン、ヒルジン、ｒ−ヒルジン、ＰＰＡＣＫ、プロタミン、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ワルファリン、ウロキナーゼ、血管拡張剤、ジピリダモール、トラピジル、ニトロプルシド、ＰＤＧＦアンタゴニスト、トリアゾロピリミジン、セラミン、ＡＣＥ阻害剤、カプトプリル、シラザプリル、リシノプリル、エナラプリル、ロサルタン、チオプロテアーゼ阻害剤、プロスタシクリン、バピプロスト、インターフェロンα、βおよびγ、ヒスタミンアンタゴニスト、セロトニン遮断薬、アポトーシス阻害剤、アポトーシス調節剤、ＮＦ−ｋＢまたはＢｃｌ−ｘＬアンチセンスオリゴヌクレオチド、ハロフジノン、ニフェジピン、トコフェロール、モルシドミン、茶ポリフェノール、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、ボスウェル酸およびその誘導体、レフルノミド、アナキンラ、エタネルセプト、スルファサラジン、テトラサイクリン、トリアムシノロン、プロカインイミド、レチノイン酸、キニジン、ジソピラミド、フレカイニド、プロパフェノン、ソタロール、アミオダロン、天然および合成で得られたステロイド、例えばブリオフィリンＡ、イノトジオール、マキロシドＡ、マンソニン、ストレブロシド、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、アシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、抗真菌剤、クロトリマゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、ミコナゾール、テルビナフィン、クロロキン、メフロキン、キニーネ、天然テルペノイド、ヒッポカエスクリン、バリントゲノール−Ｃ２１−アンゲレート、１４−デヒロドアグロスチスタチン、アグロスケリン、アガロスチスタチン、１７−ヒドロキシアグロスチスタチン、オバトジオリド、４，７−オキシシクロアニソメル酸、バッカリノイドＢ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ７、ツベイモシド、ブルセアノールＡ、ＢおよびＣ、ブルセアンチノシドＣ、ヤダンジオシドＮおよびＰ、イソデオキシエレファントピン、トメンファントピンＡおよびＢ、コロナリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤ、ウルソール酸、ヒプタチン酸Ａ、ゼオリン、イソイリドゲルマナール、メイテンホリオール、エフサンチンＡ、エクシサニンＡおよびＢ、ロンギカウリンＢ、スクルポネアチンＣ、カメバウニン、ロイカメニンＡおよびＢ、１３，１８−デヒドロ−６−α−セネシオイロキシチャパリン、タクサマイリンＡおよびＢ、レジェニロール、トリプトライド、シマリン、アポシマリン、アリストロキア酸、アノプテリン、ヒドロキシアノプテリン、アネモニ���、プロトアネモニン、ベルベリン、塩化ケルブリン、シクトキシン、シンコクリン、コンブレスタチンＡおよびＢ、クドライソフラボンＡ、クルクミン、ジヒドロニチジン、塩化ニチジン、１２−β−ヒドロキシプレグナジエン−３，２０−ジオンビロボール、ギンコール、ギンコール酸、ヘレナリン、インジシン、インジシン−Ｎ−オキシド、ラシオカルピン、イノトジオール、グリコシド１ａ、ジャスチシジンＡおよびＢ、ラレアチン、マロテリン、マロトクロマノール、イソブチリルマロトクロマノール、マーチャンチンＡ、メイタンシン、リコリジシン、マルゲチン、パンクラチスタチン、リリオデニン、ビスパルセノリジン、オキソウシンスニン、アリストラクタム−ＡＩＩ、ペリプロコシドＡ、グハラキノシド、デオキシプソロスペルミン、サイコルビン、リシンＡ、サンギナリン、マヌー小麦酸、メチルソルビフォリン、スファセリアのクロモン、スチゾフィリン、アカゲリン、ジヒロドウサムバレンシン、ヒドロキシウサムバリン、ストリクノペンタミン、ストリクノフィリン、ウサムバリン、ウサムバレンシン、ダフノレチン、ラリシレシノール、メトキシラリシレシノール、シリンガレシノール、ウンベリフェロン、アフロモソン、アセチルビスミオンＢ、デスアセチルビスミオンＡ、ビスミオンＡおよびＢ）、放射線治療（例えば、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、三次元原体放射線療法（３ＤＣＲＴ）、定位放射線療法（ＳＢＲＴ）、定位放射線手術（ＳＲＳ）、画像誘導放射線療法（ＩＧＲＴ）、粒子線療法（例えば、陽子線療法）、密封小線源治療、放射性同位元素療法（ＲＩＴ）（例えば、ヨウ素−１３１、ルテニウム−１７７、ストロンチウム−８９、およびサマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、ならびに／またはイットリウム−９０を用いる））、抗血管新生療法（例えば、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ−４７０、ＣＭ１０１、スラミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、ＶＥＧＦＲアンタゴニスト、血管新生抑制ステロイド＋ヘパリン、軟骨由来血管新生阻害因子、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、２−メトキシエストラジオール、テコガラン、テトラチオモリブデート、タリドミド、トロンボスポンジン、可溶性ＶＥＧＦＲ−１およびＮＲＰ−１、アンジオポエチン２、アンジオスタチン（例えば、ＴＳＰ−１およびＴＳＰ−２アンジオスタチン）、エンドスタチン、バソスタチン、カンスタチン、カルレチキュリン、血小板第４因子、ＴＩＭＰおよびＣＤＡＩ、Ｍｅｔｈ−１およびＭｅｔｈ−２、ＣＸＣＬ１０プロトロンビン（クリングルドメイン−２）、アンチトロンビンＩＩＩ断片プロラクチン、ＶＥＧＩ、ＳＰＡＲＣ、オステオポンチン、マスピン、プロリフェリン関連タンパク質、レスチン）、キナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、パゾパニブ、アパチニブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、イニパリブ、オラパリブ）、ならびにこれらのうち２つ以上の組み合わせからなる群から選択することができる。
【０１６９】
代替的または追加的に、新生物疾患および／または感染性疾患を患っているか、またはそれにかかるリスクがある患者には、１つまたはそれ以上の、サイトカイン、ホルモン、またはこれらの類似体（例えば、選択的エストロゲン受容体調節薬タモキシフェン、ＩＬ−２、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、血小板第４因子、ＴＮＦ−α）をさらに投与してもよい。これらのサイトカイン、ホルモン、またはこれらの類似体は、患者の免疫系をさらに誘起することができる。先述したように、このような薬剤の多くが高い用量であると、重篤な副作用を引き起こす可能性がある。しかしながら、場合により、本発明の治療または予防を支持するために、より低い用量を使用してもよい。
【０１７０】
場合により、特に患者がウイルス性感染症を患っている場合には、１つまたはそれ以上の本発明の化合物に加えて、１つまたはそれ以上の抗ウイルス性化合物を、患者にさらに投与してもよい。このような抗ウイルス性化合物は、例示的には、侵入阻害剤または融合阻害剤、ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、およびプロテアーゼ阻害剤からなる群から選択することができる。
【０１７１】
場合により、特に患者が細菌性感染症を患っている場合には、１つまたはそれ以上の本発明の化合物に加えて、１つまたはそれ以上の抗菌性抗生物質を、患者にさらに投与してもよい。このような抗菌性抗生物質は、例示的には、細菌の細胞壁を標的とする抗生物質（例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン）もしくは細胞膜を標的とする抗生物質（例えば、ポリミキシン）、重要な細菌酵素に干渉する抗生物質（例えば、リファマイシン、リピアルマイシン、キノロン、およびスルホンアミド）、ならびに／またはポリペプチド合成を標的とする抗生物質（例えば、マクロライド、リンコサミド、およびテトラサイクリン）からなる群から選択することができる。
【０１７２】
さらに、本発明に従う治療または予防は、例えば、放射線療法（例示的には、Ｘ線放射、紫外線（ＵＶ）放射（例えば、ＵＶ−Ａ、ＵＶ−Ｂ、および／もしくはＵＶ−Ｃ放射）、α線放射、β線放射、γ線放射、もしくは宇宙線放射に基づく）、および／または手術のような治療の他の手段と組み合わせることもできる。
【０１７３】
上に列挙したように、本発明の化合物を、患者における新生物疾患および／または感染性疾患のインビボでの治療および／または予防のために非常に良好に使用できることが理解されよう。しかしながら、本発明の化合物は、単にインビボ用途において使用できるだけでなく、同様に、任意の種類のエキソビボおよび／またはインビトロの用途についても使用できる。例示的には、本発明の化合物は、免疫細胞を、インビボ、エキソビボ、およびインビトロで活性化するために使用することもできる。
【０１７４】
例示的には、本発明の化合物は、免疫細胞の発生および／または増幅をエキソビボおよび／またはインビトロで支持する任意の方法において、特に、必ずしもそうではないが、養子細胞療法（ＡＣＴ）におけるさらなる用途のために使用することができる。ＡＣＴの場合、好ましくは、抗原特異的Ｔ細胞を使用し得る。このような方法は、場合により、ＤＣワクチン接種手法にとって有用であり得る、活性化ＤＣを提供することもできる。
【０１７５】
したがって、本発明のさらなる態様は、活性化免疫細胞を生成するための方法であって：
（ｉ）免疫細胞を準備する工程と；
（ｉｉ）工程（ｉ）の細胞を：
（ａ）本発明の、少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、および場合により、
（ｂ）前記免疫細胞を活性化する１つまたはそれ以上のさらなる刺激剤と接触させる工程と；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の細胞の生存率の維持にとって好適な条件下で、前記細胞を培養する工程と、を含む方法に関する。
【０１７６】
このような方法に関するこの態様においても、上で詳細に列挙した定義が準用される。
【０１７７】
好ましくは、本方法は、エキソビボおよび／またはインビトロで実行され、すなわち、エキソビボおよび／インビトロ方法である。したがって、このような方法に関するこの態様の文脈において、免疫細胞は、好ましくは、生物の外で、特に、患者の外で活性化される。
【０１７８】
好ましくは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞および／またはナチュラルキラー細胞）は、成熟免疫細胞である。このような細胞（特に、Ｔ細胞）は、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋細胞であり得る。免疫細胞は、この目的にとって好適な任意のソースから得ることができる。代替的または追加的に、細胞はまた、例えばＣＤ１９＋Ｂ細胞のようなＢ細胞であってもよい。当業者であれば、このような免疫細胞を得るための様々な方法を知っている。例示的には、成熟免疫細胞は、血液サンプル（例えば、保管されていた血液保存または新鮮血液）から得ることができる。そして、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、例示的には、血液サンプルを遠心分離した後にバフィーコートから得ることができ、場合により、例示的には、蛍光標識抗体を有する細胞型に特異的な表面マーカーで標識した後、蛍光標識細胞分取（フローサイトメトリー）を行うことによって、または金属ビーズ標識抗体を有する細胞型に特異的な表面マーカーで標識した後、所望の細胞を磁気抽出することでさらに単離／精製することができる。代替的に、成熟免疫細胞は、細胞培養物から得ることもできる。バフィーコートを得る方法、ならびに細胞を単離および精製する方法は、下の実施例の節において例示される。また、（成熟）免疫細胞は、市販もされている。代替的に、未熟な免疫細胞またはその前駆体を使用して、当該サイトカインおよび成長因子を補充する周知の手段によって、中間工程で成熟させることもできる。
【０１７９】
免疫細胞は、後ほど、本発明の少なくとも１つの化合物、および場合により、免疫細胞を活性化する１つまたはそれ以上のさらなる刺激剤と接触させられる。当業者であれば、これらの化合物および薬剤を、細胞にとって好適な任意の種類の溶液または媒体で、細胞に対して添加してもよいことに直ぐ気が付くであろう。例示的には、そのような溶液または媒体もまた、上記の医薬組成物の文脈において定義した成分を含んでもよい。免疫キラー細胞を活性化するさらなる刺激剤は、上に定義したように、最も広い意味で理解することができる。場合により、さらなる薬剤は、１つまたはそれ以上の本発明の化合物と同時に、それより先に、またはその後に投与することができる。細胞は、化合物および／または薬剤と、３０分未満、少なくとも３０分間、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも５時間、少なくとも１２時間、少なくとも１日以上接触させてもよい。
【０１８０】
細胞を化合物および任意の薬剤と接触させた（工程（ｉｉ））後、またはそれと同時に、細胞は、前記細胞の生存率の維持にとって好適な条件下で培養される（工程（ｉｉｉ））。したがって、工程（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は、１つの工程として実行されてもよく（同時に）、または２つの別個の工程として実行されてもよく（逐次）、または部分的に時間的オーバーラップを伴って実行されてもよい。典型的には、細胞は、好適な細胞培養培地（例えば、Ｘ−Ｖｉｖｏ  １５）であって、ＦＣＳの非存在下における細胞培養を可能とするように最適化されており（ＲＰＭＩ  １６４０）、場合によりウシ胎仔血清（ＦＣＳ）で補充された、５％ＣＯ2および温度３０℃〜３９℃、好ましくは（およそ）３７℃の細胞培養培地において培養される。好ましくは、細胞は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも５時間、少なくとも１２時間、少なくとも１日間、または少なくとも３日間培養される。
【０１８１】
本発明の方法の結果として、活性化免疫細胞（例えば、Ｔ細胞および／またはナチュラルキラー細胞）を得ることができる。
【０１８２】
これらの活性化免疫細胞は、場合により、当該技術分野において既知の任意の手段で単離することができる（任意の工程（ｉｖ））。場合により、さらなる工程（ｖ）として、活性化免疫細胞を、続いて、それを必要とする患者に投与してもよい。代替的に、工程（ｉｖ）から得られた単離された活性化免疫細胞または工程（ｉｉｉ）の細胞は、保管および／または保存することもできる（例えば、ＤＭＳＯを含有する培地中に分散させ、−８０℃で保管する。）代替的に、工程（ｉｖ）の単離された活性化免疫細胞または工程（ｉｉｉ）の細胞は、任意の他のインビトロおよび／またはインビボの目的のために使用してもよい。例示的には、このような活性化免疫細胞は、活性化免疫細胞（特に活性化Ｔ細胞および／またはナチュラルキラー細胞）をさらに調査することを意図する研究目的のために使用してもよい。
【０１８３】
例示的には、活性化免疫細胞（特に活性化Ｔ細胞および／またはナチュラルキラー細胞）は、細胞によって分泌されるサイトカインの生成のために使用してもよい。そして、さらなる工程（ｉｖ）は、培地に分泌された所望のサイトカインのレベルが所望のレベルに達するまで、細胞を培養することであり、所望のサイトカインを単離し、場合によりそれを精製する工程（ｖ）が続く。サイトカインの単離および任意の精製は、例えばクロマトグラフィーの手段のような当該技術分野において既知の任意の手段で行うことができる。場合により、このようなサイトカインは、後に、保管および／または保存してもよい（例えば、凍結、乾燥、または凍結乾燥）。
【０１８４】
さらに、本発明の化合物は、免疫細胞の活性化をより詳細に調査するための研究ツールとして、さらに使用してもよい。
【０１８５】
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例は例証を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１８６】
略語
本明細書に記載される化学実体、組成物、および方法について、以下の非限定的実施例でさらに例証する。
本明細書で使用する場合、以下の略語は、以下の意味を有する。ある略語が定義されていない場合、その略語は一般に認められた意味を有する。
【０１８７】
【表１】
2018508527.tif 000009
【０１８８】
一般的な実験の詳細
市販の試薬および溶媒（ＨＰＬＣグレード）を、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、重水素化溶媒で、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ５００  ＭＨｚ分光計、またはＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ２５０  ＭＨｚ分光計、またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ分光計３００  ＭＨｚ、またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ分光計４００  ＭＨｚで記録した。ケミカルシフト（δ）は、百万分率単位である。
【０１８９】
化合物は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａシステムにおいて、適切なＳＮＡＰカートリッジおよびグラジエントを用いて、順相シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。代替的に、化合物は、適切なＣ１８  ＳＮＡＰカートリッジおよび逆相用の溶離液によるＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａシステムを用いて逆相で、または（別途明言される場合には）分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１９０】
分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＭＥＴＣＲ１２７８  ＧＥＮＥＲＩＣ  ３．５  Ｍｉｎｕｔｅｓ）を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶシステムにおいて、逆相Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８カラム（３μｍ、２．１×５０ｍｍ）を用いて、カラム温度４０℃、グラジエント  ２．５分にわたって５〜１００％  Ｂ（Ａ＝水／０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、次いで０．２分間１００％のＢ、注入体積３μＬ、流量＝１．０ｍＬ／分で行った。ＵＶスペクトルは、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａフォトダイオードアレイ検出器を用いて、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、ＬＣＭＳ２０１０ＥＶを用いて、１秒当たりスキャン２回というサンプリング速度で、ｍ／ｚが１５０〜８５０の範囲で得た。データは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−ＳｏｌｕｔｉｏｎｓおよびＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを用いて、統合および記録した。
【０１９１】
代替的な分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＭＥＴ−ＬＣＭＳ（ＭＵＸ）−Ａ−００８）は、Ｗａｔｅｒｓ  １５２５  ＨＰＬＣシステムにおいて、Ｗａｔｅｒｓ  ２４８８二重波長検出器およびＷａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  ＭＵＸシステムを用いて行われる、ＭＥＴＣＲ１２７８
Ｇｅｎｅｒｉｃ  ３．５  ｍｉｎｕｔｅｓである。
【０１９２】
分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＭＥＴＣＲ１６７３  ＧＥＮＥＲＩＣ  ２  Ｍｉｎｕｔｅｓ）を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶシステムにおいて、逆相Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（２．７μｍ、２．１×３０ｍｍ）を用いて、カラム温度４０℃、グラジエント１．５分にわたって５〜１００％  Ｂ（Ａ＝水／０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、次いで０．１分間１００％のＢ、注入体積３μＬ、流量＝１．０ｍＬ／分で行った。ＵＶスペクトルは、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａフォトダイオードアレイ検出器を用いて、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、ＬＣＭＳ２０１０ＥＶを用いて、１秒当たりスキャン２回というサンプリング速度で、ｍ／ｚが１００〜１０００の範囲で得た。データは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−ＳｏｌｕｔｉｏｎｓおよびＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを用いて、統合および記録した。
【０１９３】
代替的に、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶシステムにおける、カラム温度４０℃、グラジエント５．０分にわたって５〜１００％  Ｂ（Ａ＝水／０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、次いで０．４分間１００％のＢ、注入体積３μＬ、流量＝０．６ｍＬ／分で、逆相Ｗａｔｅｒ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８カラム（３μｍ、２．１×１００ｍｍ）を用いた、（ＭＥＴＣＲ１４１６  ＧＥＮＥＲＩＣ  ７  ＭＩＮＵＴＥＳ）分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ。ＵＶスペクトルは、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａフォトダイオードアレイ検出器を用いて、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、ＬＣＭＳ２０１０ＥＶを用いて、１秒当たりスキャン２回というサンプリング速度で、ｍ／ｚが１５０〜８５０の範囲で得た。データは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−ＳｏｌｕｔｉｏｎｓおよびＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを用いて、統合および記録した。
【０１９４】
代替的に、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶシステムにおける、カラム温度４０℃、グラジエント  １．２分にわたって５〜１００％  Ｂ（Ａ＝水／０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、次いで０．１分間１００％のＢ、注入体積３μＬ、流量＝１．２ｍＬ／分で、逆相ＫｉｎｅｔｅｘコアシェルＣ１８カラム（５μｍ、２．１×５０ｍｍ）を用いた、（ＭＥＴＣＲ１４１０  ＧＥＮＥＲＩＣ  １．７  ＭＩＮＵＴＥＳ）分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ。ＵＶスペクトルは、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａフォトダイオードアレイ検出器を用いて、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、ＬＣＭＳ２０１０ＥＶを用いて、１秒当たりスキャン２回というサンプリング速度で、ｍ／ｚが１３０〜８５０の範囲で得た。データは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−ＳｏｌｕｔｉｏｎｓおよびＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを用いて、統合および記録した。
【０１９５】
代替的に、（ＭＥＴ−ｕＨＰＬＣ−ＡＢ−１０１）分析的ＨＰＬＣ−ＭＳを、Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡおよびＥＬＳ検出器を備えるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムにおいて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ−ＸＢ  Ｃ−１８カラム（１．７μｍ、２．１ｍｍ×１００ｍｍ）を用いて、カラム温度４０℃、グラジエント５．３分にわたって５〜１００％  Ｂ（Ａ＝水／０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、次いで０．５分間１００％のＢ、流量＝０．６ｍＬ／分で行った。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙフォトダイオードアレイを用いて、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤを用いて、１秒当たりスキャン５回というサンプリング速度で、ｍ／ｚが１５０〜８５０の範囲で得た。データは、Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを用いて、統合および記録した。
【０１９６】
代替的に、（ＭＥＴ−ＣＲ１６００）分析的ＨＰＬＣ−ＭＳを、Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡおよびＥＬＳ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１２Ａシステムにおいて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８カラム（３．０μｍ、２．０ｍｍ×１００ｍｍ）を用いて、カラム温度５０℃、グラジエント５．５分にわたって５〜１００％  Ｂ（Ａ＝水酸化アンモニウム溶液でｐＨ１０に緩衝した、２ｍＭの炭酸水素アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル）、次いで０．４分間１００％のＢ、流量＝０．５ｍＬ／分で行った。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６フォトダイオードアレイを用いて、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱを用いて、１秒当たりスキャン５回というサンプリング速度で、ｍ／ｚが１００〜１０００の範囲で得た。データは、Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを用いて、統合および記録した。
【０１９７】
代替的に、（ＭＥＴ−ＣＲ０９９０）分析的ＨＰＬＣ−ＭＳを、Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡおよびＥＬＳ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１２Ａシステムにおいて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８カラム（３．０μｍ、２．０ｍｍ×５０ｍｍ）を用いて、カラム温度６０℃、グラジエント１．８０分にわたって１〜１００％  Ｂ（Ａ＝水酸化アンモニウム溶液でｐＨ１０に緩衝した、２ｍＭの炭酸水素アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル）、次いで０．３分間１００％のＢ、流量＝１ｍＬ／分で行った。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６フォトダイオードアレイを用いて、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱを用いて、１秒当たりスキャン５回というサンプリング速度で、ｍ／ｚが１００〜１０００の範囲で得た。データは、Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを用いて、統合および記録した。
【０１９８】
代替的に、（ＭＥＴＵＰＬＣＭＳ−Ａ−００４）分析的ＨＰＬＣ−ＭＳを、Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡおよび３１００  ＭＳを備えるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムにおいて、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ）を用いて、カラム温度＝周囲温度、グラジエント１．５分にわたって５〜１００％  Ｂ（Ａ＝水：アセトニトリル（９：１、０．１％ギ酸を伴う）；Ｂ＝アセトニトリル：水（９：１、０．１％ギ酸を伴う））、次いで０．２分間１００％のＢ、注入体積４μＬ、流量＝０．７ｍＬ／分で行った。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙフォトダイオードアレイを用いて、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、１秒当たりスキャン５回というサンプリング速度で、ｍ／ｚが１５０〜８５０の範囲で得た。データは、Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを用いて、統合および記録した。
【０１９９】
代替的に、（ＭＥＴ−ＵＰＬＣＭＳ−Ａ−００６）分析的ＨＰＬＣ−ＭＳを、Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡおよびＥＬＳ検出器を備えるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムにおいて、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３（１．８μｍ、２．１ｍｍ×１００ｍｍ）を用いて、カラム温度４０℃、グラジエント５．３分にわたって５〜１００％  Ｂ（Ａ＝水：アセトニトリル（９：１、０．１％ギ酸を伴う）；Ｂ＝アセトニトリル：水（９：１、０．１％ギ酸を伴う））、次いで０．５分間１００％のＢ、流量＝０．６ｍＬ／分で行った。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙフォトダイオードアレイを用いて、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ３１００分光計を用いて、１秒当たりスキャン５回というサンプリング速度で、ｍ／ｚが１５０〜８００の範囲で得た。データは、Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを用いて、統合および記録した。
【０２００】
代替的に、（ＭＥＴ−ＵＰＬＣＭＳ−Ｂ−００７）分析的ＨＰＬＣ−ＭＳを、Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡおよびＥＬＳ検出器を備えるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムにおいて、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１ｍｍ×１００ｍｍ）を用いて、カラム温度４０℃、グラジエント５．３０分にわたって５〜１００％  Ｂ（Ａ＝ｐＨ１０に緩衝した、２ｍＭの炭酸水素アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリルおよびｐＨ１０に緩衝した、２ｍＭの炭酸水素アンモニウム（９５：５））、次いで０．５分間１００％のＢ、流量＝０．６ｍＬで行った。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙフォトダイオードアレイを用いて、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ３１００分光計を用いて、１秒当たりスキャン５回というサンプリング速度で、ｍ／ｚが１５０〜８００の範囲で得た。データは、Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを用いて、統合および記録した。
【０２０１】
代替的に、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶシステムにおける、カラム温度４０℃、グラジエント２．２分にわたって５〜１００％  Ｂ（Ａ＝水／０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、次いで０．５分間１００％のＢ、注入体積３μＬ、流量＝１ｍＬ／分で、逆相ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８カラム（３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ）を用いた、（ＭＥＴＣＲ１９８１  ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  ３  ｍｉｎｕｔｅｓ）分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ。ＵＶスペクトルは、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａフォトダイオードアレイ検出器を用いて、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、ＬＣＭＳ２０１０ＥＶを用いて、１秒当たりスキャン２回というサンプリング速度で、ｍ／ｚが１３０〜８５０の範囲で得た。データは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−ＳｏｌｕｔｉｏｎｓおよびＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを用いて、統合および記録した。
【０２０２】
すべての化合物は、別途明言されない限り、これらの方法で判定された、９５％超の純度を示した。
【０２０３】
化合物名は、ＣｈｅｍＡｘｏｎのソフトウェア：Ｉｎｓｔａｎｔ  ＪＣｈｅｍ  Ｅｘｃｅｌ  ＩＵＰＡＣＮａｍｅ機能を用いて生成した。
【０２０４】
中間体の合成／合成的構成ブロック（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋｓ）
中間体Ａ−０３の合成
【化７】
2018508527.tif 000010
Ｒ．Ｂｒｅｉｔｓｃｈｕｈ、Ｄ．Ｓｅｅｂａｃｈ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９２年、１−２、８３〜８９頁に記載されている方法を適合させることで、中間体Ａ−０１、Ａ−０２、およびＡ−０３を合成した。
【０２０５】
ステップ１：Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ−０１）の合成
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシブタン酸（２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（２．６７ｍＬ、１９．１６ｍｍｏｌ）、その後ＨＢＴＵ（３．６３ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン、０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、収率６５％およびＮＭＲによる良好な純度（＞９５％）で、白色の固体として所望の生成物６３０ｍｇを得た。
NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 1H),
4.61 (dd, J = 8.0, 4.3 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H).
【０２０６】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（アセチルスルファニル）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−アミノ｝ブタン酸（中間体Ａ−０２）
中間体Ａ−０１（９５％、４３０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１４ｍＬ）中に溶解させ、エタンチオン酸カリウム（３４８ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を、窒素下において（ガス出口は水性漂白剤を通して洗浄した）室温で１８時間撹拌した。さらなるエタンチオン酸カリウム（３４７．７８ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、および１．５当量）を添加し、撹拌を１８時間継続した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を用いてクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３回×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濾過および減圧下での濃縮により、ＵＶ純度９７％および定量的収率で、白色の固体として所望の生成物６７３ｍｇを得て、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes rt=1.12分, M/Z (ES-)= 276 [M-H+], 97% UV
NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.67 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.25
(d, J = 7.0 Hz, 3H)
【０２０７】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−スルファニルブタン酸（中間体Ａ−０３）の合成
１ＭのＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ水溶液（１２ｍＬ）を、中間体Ａ−０２（６７３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２７ｍＬ）溶液に添加した。結果として得られた混合物を、室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物に、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１３ｍＬ）を添加し、有機溶媒を減圧下で除去した。水性残留物を、Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）を用いて洗浄した後、１ＭのＨＣｌ水溶液を用いて、ｐＨを最大でｐＨ１まで調整した。結果として得られた、下側の水性層を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、収率８７％で、ＵＶ純度８０％の黄色の油状物として所望の生成物５２６ｍｇを得て、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
ＬＣＭＳ：ＭＥＴＣＲ１６７３  Ｇｅｎｅｒｉｃ  ２  ｍｉｎｕｔｅｓ  ｒｔ＝１．０９分，Ｍ／Ｚ（ＥＳ−）＝２３４［Ｍ−Ｈ＋］，８０％  ＵＶ
【０２０８】
中間体Ｉ−０３の合成
【化８】
2018508527.tif 000011
Ｅ．  Ａｙｒａｌら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００９年、１９、１３８６〜１３９１頁に記載されている方法を適合させることで、合成経路を実行した。
【０２０９】
ステップ１：（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛［４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］スルファニル｝プロパン酸（中間体Ｉ−０１）の合成
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル（１５ｇ、７５．３３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ３００ｍＬ中に溶解させた。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−システイン（１５．１５ｇ、６８．４８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その後ＮａＨＣＯ3（１２．６ｇ、１５０．６ｍｍｏｌ）の水（７５ｍＬ）溶液を添加した。この明るい黄色の懸濁液を、８０℃で３時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、水（１００ｍＬ）を用いて希釈し、Ｅｔ2Ｏを用いて洗浄した（３回×５０ｍＬ）。水性相を、１ＭのＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（２回×８０ｍＬ）。合わせた有機相を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、収率８６．７％で、淡黄色の固体として所望の生成物２９．３６ｇを得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes rt = 3.15分, M/Z (ES-)= 399 [M-H+], 81%
NMR: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.73 - 4.67 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
【０２１０】
ステップ２：（２Ｒ）−３−｛［２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］スルファニル｝−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（中間体Ｉ−０２）の合成
６０／１のＥｔＯＨ／水（６１０ｍＬ）中に溶解させた中間体Ｉ−０１（８９％、２９．４ｇ、６５．２６ｍｍｏｌ、１当量）に、１ＭのＨＣｌ（６．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を、５０℃で加熱し、その後、この反応混合物に鉄（３６．４４ｇ、６５２．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応混合物を、８０℃で１６時間撹拌し、加熱した。次いで、反応混合物を冷まし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を、ＥｔＯＨを用いて洗浄した（４回×４００ｍＬ）。濾液を合わせ、４００ｍＬに濃縮した。暗色の溶液を再度Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＥｔＯＨを用いてすすいだ（４回×３００ｍＬ）。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して、収率８０％で、暗色の固体として所望の生成物２４．９ｇを得た。
ＬＣＭＳ：ＭＥＴＣＲ１６７３  Ｇｅｎｅｒｉｃ  ２  ｍｉｎｕｔｅｓ  ｒｔ＝１．７１分，Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）＝３９３［Ｍ＋Ｎａ＋］，７１％  ＵＶ
【０２１１】
ステップ３：（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体Ｉ−０３）の合成
無水ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の中間体Ｉ−０２（７８％、２４．９ｇ、５２．４３ｍｍｏｌ、１当量）に、ＮａＨＣＯ3（２２．０ｇ、２６２．１６ｍｍｏｌ、５当量）、その後ＰｙＢＯＰ（３０．０ｇ、５７．６８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に懸濁させ、この懸濁液を、１ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）を用いて洗浄した。結果として得られたエマルションを、焼結式漏斗を通して濾過し、残留物を、ＤＣＭを用いてすすいだ（２回×１５０ｍＬ）。濾液を合わせ、層を分離させた。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3（２回×１００ｍＬ）、１％クエン酸溶液（１００ｍＬ）、その後ブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濾過および減圧下での濃縮により、褐色の油状物として粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ＤＣＭおよび０〜０．１％  ＭｅＯＨ）による精製、その後のＥｔ2Ｏでのすり混ぜにより、収率４８％で、灰白色の固体として所望の化合物９．９ｇを得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes: rt = 1.91分, M/Z (ES+)= 375 [M+Na+], 91% UV
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.40 (s, 9H), 3.01 (t, J = 11.38 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 6.27, 10.90 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.42 - 4.52 (m, 1H), 5.58 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.63 - 7.72 (m, 2H), 7.76 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.61, 8.03 Hz, 1H)
【０２１２】
中間体ＩＩ−０３の合成
【化９】
2018508527.tif 000012
【０２１３】
ステップ１：２，４−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（中間体ＩＩ−０１’）の合成
２，４−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸（２５．００ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を、Ｍｅ
ＯＨ（３００ｍＬ）中に溶解させた。硫酸（０．７ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ、０．１当量）を滴下添加した。この反応物を、４０時間６５℃に加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。水性層を、ＤＣＭを用いて逆抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、明褐色の固体として所望の生成物２５．２１ｇを得た。収率：９３％、純度９９％。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes rt=1.14分, M/Z (ES+) イオン化せず, 99%;
NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 - 8.58 (m, 1H), 7.90 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
【０２１４】
ステップ２：（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛［５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］スルファニル｝プロパン酸（中間体ＩＩ−０１）の合成
ＤＣＥ（７００ｍＬ）中の、中間体ＩＩ−０１’（９９％、２４ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１．０１当量）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−システイン（９５％、５．５００ｇ、２４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３０．５５ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を、水（４００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）に添加し、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性化した。有機層を分離し、ブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の泡状物として粗生成物を得て、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。収率４５．９０ｇ、８１％、純度８１％。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes rt=1.28分, M/Z (ES+) 441 [M+Na+], 81% UV
NMR: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 11.33 (s, 1H), 8.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.43 (dt, J = 13.2, 6.7 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
【０２１５】
ステップ３：（２Ｒ）−３−｛［２−アミノ−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］スルファニル｝−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（中間体ＩＩ−０２）の合成
中間体ＩＩ−０１（８１％、４５ｇ、８７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中に溶解させた。１ＭのＨＣｌ（８．７１ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。鉄（３４．０６ｇ、６１０ｍｍｏｌ）を、高温であり、かつ撹拌されている反応混合物に添加した。加熱を８０℃で１６時間継続した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄し（４００ｍＬ×２回）、再度Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮して、黒色の固体として生成物を得て、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。収率５０ｇ、定量的と推定（痕跡量の鉄を含有）、純度８５％（ＬＣＭＳによる）。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes:, rt = 1.24, M/Z (ES-) = 387 [M-H+], 85% UV
【０２１６】
ステップ４：（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＩＩ−０３）の合成
方法Ａ：
中間体ＩＩ−０２（８５％、４０ｇ、８７．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５４．６９ｍＬ、３０６ｍｍｏｌ、３．５当量）を、ＤＭＦ（６００ｍＬ）中に溶解させた。０℃に冷却した後、ＨＡＴＵ（４９．９３ｇ、１３１ｍｍｏｌ、１．５当量）を２０分かけて少量ずつ添加し、反応物を室温に温まるまで放置して、その後１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、クロロホルム：ＩＰＡ（２：１）（６００ｍＬ）中に溶解させ、濾過した。濾液を、水（２００ｍＬ）、その後ブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄した。水性層を、ＤＣＭを用いて逆抽出した（２回×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、暗褐色の油状物（９５ｇ）として粗生成物を得て、これを、順相フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して、黄色の固体として所望の生成物を得た。収率１１．２ｇ、２８％、純度８５％
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes: rt = 1.24分, M/Z (ES-) = 369 [M-H+], 85% UV;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45
(d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.03 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).
【０２１７】
方法Ｂ：
中間体ＩＩ−０２（６９％、８ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（６．１９ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（登録商標）の５０％ＥｔＯＡｃ溶液（１６．７５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で３時間撹拌し、その後、水（１５０ｍＬ）を用いてクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（１５０ｍＬ×２回）。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して、灰白色の固体として所望の生成物を得た。収率４．１６ｇ、６７％、純度８６％。
LCMS: METCR1410 Generic 2 minutes: rt = 1.1分, M/Z (ES-) = 369 [M-H+], 86% UV;
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 7.70 - 7.54 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H).
【０２１８】
中間体ＩＩＩ−０３の合成
【化１０】
2018508527.tif 000013
【０２１９】
ステップ１：２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（中間体ＩＩＩ−０１’）の合成
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の、２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（９．９３ｇ、４５．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、硫酸（２．５ｍｌ、４６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で４時間撹拌し、分子ふるいを添加し、反応物を６５℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過してふるいを除去した後、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、水（１５０ｍＬ）を用いて洗浄した。水性部分を、ＤＣＭを用いてさらに抽出した（４回×１００ｍＬ）。合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２回×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、収率６７％および純度９９％で、淡黄色の固体として所望の生成物７．１２ｇを得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min rt=1.09分, M/Z (ES+) イオン化せず, 99%;
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
【０２２０】
ステップ２：（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛［５−クロロ−４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］スルファニル｝プロパン酸（中間体ＩＩＩ−０１）の合成
ＤＣＥ（２５ｍＬ）中の、中間体ＩＩＩ−０１’（９９．５％、２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（２．４６ｍｌ、１７．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−システイン（１．９８ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。発熱反応により、内部温度が約３０℃に上昇した。反応物を、さらなる１．５時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて希釈し、水（３回×２０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ水溶液（２回×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、収率８５％および純度９０％で、黄色の泡状物として粗生成物３．５ｇを得て、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min rt=1.17分, M/Z (ES+) 433/435 [M+H+], 94% UV
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.37 (d, J = 7.3
Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
【０２２１】
ステップ３：（２Ｒ）−３−｛［２−アミノ−５−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］スルファニル｝−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（中間体ＩＩＩ−０２）の合成
中間体ＩＩＩ−０１（３．５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中に溶解させた。１ＭのＨＣｌ水溶液（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。鉄（９００ｍｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）を、高温であり、かつ撹拌されている反応混合物に添加した。加熱を８０℃で０．５時間継続した。反応混合物を７０℃に冷却し、さらなる鉄（５００ｍｇ、８．９５ｍｍｏｌ）で処理した後、加熱を８０℃で６．５時間継続した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄し（５０ｍＬ×２回）、減圧下で濃縮して、暗褐色の固体として生成物を得て、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。収率３．４９ｇ、定量的と推定（痕跡量の鉄を含有）、純度８９％（ＬＣＭＳによる）。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt = 1.07, M/Z (ES+) = 304.95 [M-Boc+H+], 348.8
[M-tBu+H+], 89% UV
【０２２２】
ステップ４：（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−クロロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＩＩＩ−０３）の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、中間体ＩＩＩ−０２（８９％、３．４９ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．４ｍｌ、１９．１８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（登録商標）の５０％ＥｔＯＡｃ溶液（９．１ｍｌ、１５．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を、水（３０ｍＬ）を用いて希釈し、ＤＣＭに抽出し（３回×３０ｍＬ）、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、収率７９％およびＵＶ純度９６％で、クリーム色の固体として所望の生成物２．４４ｇを得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min: rt = 1.12分, M/Z (ES+) = 330.9/332.7 [M-tBu+H+], 97% UV
1H NMR: (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 10.9, 6.2 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０２２３】
中間体ＩＶ−０３の合成
【化１１】
2018508527.tif 000014
【０２２４】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛［４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］スルファニル｝ブタン酸（中間体ＩＶ−０１）の合成
中間体Ａ−０３（５２６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で５分間撹拌した後、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル（３６１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を１８時間、８０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、２ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し（２回×１５ｍＬ）、合わせた有機抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮して、ＵＶ純度８０％および収率７２．５％で、黄色の固体として所望の生成物７５６ｍｇを得て、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes rt =1.31分, M/Z (ES+) 437 [M+Na+], 80%
NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.27 - 8.10 (m, 1H),
7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 4.06 -
3.98 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.43 - 1.32 (m, 12H).
【０２２５】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］スルファニル｝−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸（中間体ＩＶ−０２）の合成
中間体ＩＶ−０１（８０％、１．０４ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中に溶解させた。１ＮのＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。鉄（５８６ｍｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を、高温であり、撹拌されている反応混合物に添加した。暗色の反応混合物を、８０℃で２．５時間撹拌した。冷却した後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃ（３回×１００ｍＬ）、その後ｍＥｔＯＨ（１回×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、ＵＶ純度７２％（鉄残留物を含有）で、黒色の固体として所望の生成物１．２９ｇを得て、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes: rt = 1.65分, M/Z (ES-) 383 [M-H+], 72% UV;
【０２２６】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＩＶ−０３）の合成
中間体ＩＶ−０２（７２％、１０３５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３３８ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解させた。０℃に冷却した後、ＨＡＴＵ（８１１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を、室温に温まるまで放置し、１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。両方の水性層（酸性および塩基性）を、ＩＰＡ／クロロホルム混合物（１／１）を用いて、別個に再抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、収率４７％で、ＵＶ純度９７％の黄色の固体として所望の生成物３４１ｍｇを得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes rt = 1.32分, M/Z (ES-) 365 [M-H+], 97% UV
NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 7.87 - 7.56 (m, 3H), 6.99 (d, J
= 8.2 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.37
- 1.21 (m, 12H)
【０２２７】
中間体Ｖ−０３の合成
【化１２】
2018508527.tif 000015
【０２２８】
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛［５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］スルファニル｝ブタン酸（中間体Ｖ−０１）の合成
中間体Ａ−０３（４６６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中に溶解させた。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で５分間撹拌した後、２，４−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（３８７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を２２時間撹拌した後、それを、ＤＣＭ（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。１ＭのＨＣｌ水溶液を添加することで、ｐＨをｐＨ＝１に調整した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ＵＶ純度５５％および収率５５％で、黄色の油状物７６７ｍｇを得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.5 minutes, rt=1.16分, M/Z (ES+) 455 [M+Na+] , 55% UV
NMR: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (br. s, 1H), 8.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.89 (m, 3H), 1.38 (d, J = 9.4 Hz, 12H)
【０２２９】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−アミノ−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］スルファニル｝−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸（中間体Ｖ−０２）の合成
中間体Ｖ−０１（５５％、０．７６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（９ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に溶解させた。１ＮのＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。鉄（３８１ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間、８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷めるまで放置し、ＥｔＯＡｃを用いて溶出して（３回×１００ｍＬ）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ＵＶ純度５５％および収率９７％で、暗褐色の油状物０．６９ｇを得て、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
LCMS: METCR1410 Generic 1.5 minutes rt = 1.10分, M/Z (ES-) 401 [M-H+], 55% UV
【０２３０】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体Ｖ−０３）の合成
中間体Ｖ−０２（５５％、６９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４１１ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させた。ＥｔＯＡｃ中５０％のＴ３Ｐ（登録商標）（１．１１ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物を、水（１５ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（１５ｍＬ×２回）。抽出物を、ＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を減圧下で除去して、粗製油状物を得た。この粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン、１０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、収率７４％で、ＵＶ純度９０％の黄色の固体３４１ｍｇを得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.5 minutes, rt = 1.26分, M/Z (ES-) 383 [M-H+] , 90% UV;NMR: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.41 - 1.22 (m, 12H).
【０２３１】
対応する、中間体ＩＶ−０３およびＶ−０３の（２Ｓ，３Ｒ）−ジアステレオ異性体は、上の手順に従って、（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシブタン酸を用いて合成することができる。
【０２３２】
中間体（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−アミン塩酸塩の合成
【化１３】
2018508527.tif 000016
【０２３３】
ステップ１：（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボン酸の合成
ＭｅＣＮ（３００ｍｌ）中の、２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（５０％、３６ｇ、１４７．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エタン−１−アミン（４３．５５ｍｌ、１４７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、濃灰白色の固体の沈殿が起こるまで、室温で４時間撹拌した。酸の所望される（Ｓ）エナンチオマーは、（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エタン−１−アミンとコングロメレートを形成して溶液から沈殿し、不要な（Ｒ）エナンチオマーは溶液中に残り、濾過中に洗い出すことができる（参考文献：国際公開第２０１４／１７０１９７（Ａ１）号）。最初に沈殿したコングロメレート（４９ｇ）を、高温のＭｅＣＮで再結晶させた（×８回）。結晶性固体を濾過によって単離し、低温のＭｅＣＮですすいだ。その後、ＳＣＸ−２カートリッジ（２×７０ｇ、溶離液ＭｅＯＨ）でコングロメレート２２．８ｇを分離し、これらの画分を減圧下で濃縮して、収率４７．５％およびＮＭＲで判定した純度１００％で、灰白色の固体として所望の生成物８．５６ｇを得た。
NMR: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 9.65 (s, 1H), 2.45 (ddd, J = 12.6, 10.7, 7.8 Hz, 1H), 2.09 (dtd, J = 12.1, 7.8, 6.5 Hz, 1H), 1.92 - 1.59 (m, 1H).
【０２３４】
ステップ２：Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ｔＢｕＯＨ（１００ｍｌ）中の、（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（８．５６ｇ、７０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１１．８３ｍｌ、８４．１５ｍｍｏｌ）、その後ジフェニルリン酸アジド（１８．０９ｍｌ、８４．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応物を１８時間、９０℃に加熱した。反応を、薄層クロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン、１０％ＥｔＯＡｃ、発色ＫＭｎＯ4、Ｒf０．２７）でモニタリングした。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー（１００ｇのＳＮＡＰ、溶離液：ヘプタン、０〜１０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、収率６０％およびＮＭＲで判定した純度１００％で、白色の固体として所望の生成物８．１ｇを得た。
NMR: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 4.82 (s, 1H), 3.14 (s, 1H), 1.85 - 1.62
(m, 1H), 1.46 (s, 1H), 1.34 (td, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H).
【０２３５】
ステップ３：（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−アミン塩酸塩の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中の、Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．１ｇ、４１．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（４１．９３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応の進行を、薄層クロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン、１０％ＥｔＯＡｃ、発色ＫＭｎＯ4、Ｒfの消失０．２７）でモニタリングした。沈殿物を濾過によって単離し、１，４−ジオキサンですすぎ、減圧下で乾燥させて、白色の固体として所望の生成物３．３８ｇを得た。収率６２％およびＮＭＲで判定した純度１００％。
NMR: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 2H), 3.52 - 3.32 (m, 1H), 2.21 - 2.00
(m, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 1H).
【０２３６】
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体のための一般的手順
【化１４】
2018508527.tif 000017
【０２３７】
一般的手順１（ＧＰ１）：中間体ＶＩの合成
条件１：無水ＤＭＳＯ（２０Ｖｏｌ）中の、中間体（Ｉ〜ＩＩ、ＩＶ〜Ｖ）−０３の撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（３当量）、Ｒ2−ＣＨ2−Ｘ（１．５当量）（Ｘはハロまたは適切な脱離基を表す）、およびＫＩ（０．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５０Ｖｏｌ）を混合物に滴下添加し、０℃に冷却することで、沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過し、水で洗浄し（２回×５０Ｖｏｌ）、その後フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の中間体ＶＩを得た。
【０２３８】
条件２：０℃の無水ＴＨＦ（２０Ｖｏｌ．）（またはＤＭＦ）中の、ＮａＨ（６０％、１．２当量）の懸濁液を、無水ＴＨＦ（１０Ｖｏｌ）（またはＤＭＦ）中の、中間体（Ｉ〜ＩＩ、ＩＶ〜Ｖ）−０３の溶液に滴下添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した後、Ｒ2−ＣＨ2−Ｘ（１．５当量）（Ｘはハロまたは適切な脱離基を表す）をゆっくりと添加した。反応混合物を、室温に温まるまで放置し、１８時間撹拌した。反応混合物を、水（１０Ｖｏｌ）を用いてクエンチした。ＤＣＭを添加し、水性層を、さらなるＤＣＭ（２回×１５Ｖｏｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の中間体ＶＩを得た。
【０２３９】
一般的手順２（ＧＰ２）：中間体ＶＩＩの合成
中間体ＶＩを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１０／１／３；１０Ｖｏｌ）の混合物中に溶解させた。水酸化リチウム水和物（２当量）を添加し、反応混合物を、１６時間または反応の完了まで撹拌した。
【０２４０】
反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（１０Ｖｏｌ）中に溶解させ、２ＮのＨＣｌ（３Ｖｏｌ）を用いて洗浄した。水性層を、ＤＣＭ（２回×１０Ｖｏｌ）およびＩＰＡ／クロロホルム（１／１、１０Ｖｏｌ）の混合物を用いて逆抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０Ｖｏｌ）を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、中間体ＶＩＩを得て、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０２４１】
一般的手順３（ＧＰ３）：中間体ＶＩＩＩの合成
ＨＡＴＵを試薬として用いるアミドカップリング
中間体ＶＩＩをＤＭＦ（３Ｖｏｌ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）を添加した。０℃に冷却した後、ＨＡＴＵ（１．５〜３当量）を反応混合物に添加し、これを０℃で２０分間撹拌した。アミンＲ3ＮＨ2（１．２当量）を添加し、反応物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、以下の方法のいずれか、またはこれらを適合させた方法によって残留物を処理して、所望の中間体ＶＩＩＩを得た：
後処理方法ａ：
ＤＣＭを残留物に添加し、それを水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機相を再び合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製した。
後処理方法ｂ：
ＤＣＭを残留物に添加し、それを水、１ＮのＨＣｌ、１ＮのＮａＯＨ、およびブラインで１回洗浄した。有機相を再び合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製した。
後処理方法ｃ：
反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０２４２】
Ｔ３Ｐ（登録商標）を試薬として用いるアミドカップリング
中間体ＶＩＩ（７００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０Ｖｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（５当量）およびＴ３Ｐ（登録商標）の５０％ＥｔＯＡｃ溶液（２当量）を添加した。反応混合物を、室温で１０分間撹拌した。次いで、アミンＲ3ＮＨ2（０．９当量）を添加した。反応混合物を、室温で８時間撹拌した。反応混合物を、水およびＤＣＭを用いて希釈し、Ｋ2ＣＯ3飽和溶液を添加した。水性層を、ＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製中間体ＶＩＩＩを得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製した（必要な場合）。
【０２４３】
一般的手順４（ＧＰ４）：中間体ＩＸの合成
中間体ＶＩＩＩをＤＣＭ（２Ｖｏｌ）中に溶解させ、反応混合物を０℃に冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（３．５当量）を少量ずつ添加し、反応混合物を、０℃で１５〜３０分間、および室温で１６〜５４時間、反応の完了まで撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭを用いて希釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（×２回）およびブラインを用いて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ中性ｐＨ）で精製して、所望の中間体ＩＸを得た。
【０２４４】
一般的手順５（ＧＰ５）：最終化合物（実施例１〜１８３）の合成
中間体ＶＩＩＩまたは中間体ＩＸを、過剰量のＨＣｌのエーテル溶液、例えばジオキサン中４ＮのＨＣｌを用いて処理することで脱保護して、第一級アミンを放出した。室温で２〜１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、塩酸塩として所望の化合物を得た。
【０２４５】
さらなる精製が必要とされる場合があり、これは、逆相カラムクロマトグラフィーによって実施され、この後、純粋な生成物は、ジオキサン中のＨＣｌで再処理されるか、または（示されるように）遊離塩基として使用された。
【０２４６】
代替的に、以下の方法のうちの１つを適合させることによって、塩酸塩を遊離塩基へと変換することができる：
遊離塩基方法１：ＳＣＸ−２カートリッジ
最終化合物のＨＣｌ塩を、最小限のＭｅＯＨ中に溶解させ、溶液をＳＣＸ−２カートリッジに充填した。カートリッジをＭｅＯＨでフラッシュした（３回×１０ｍＬ）。次いで、化合物を、７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液（３回×１０ｍＬ）で溶出させた。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、最終化合物の遊離塩基を得た。
遊離塩基方法２：ＫＰ−ＮＨカラム
最終化合物のＨＣｌ塩をＤＣＭ（必要な場合、ＭｅＯＨを伴う）中に溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨ塩基性シリカカートリッジＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（グラジエント  ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）から溶出させることで遊離塩基化した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、最終化合物の遊離塩基を得た。
遊離塩基方法３：水性抽出
最終生成物のＨＣｌ塩をＤＣＭ（５ｍＬ）中に懸濁させ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加した。層を分離させ、有機層を、水（５ｍＬ）を用いて洗浄し、ＴＥＬＯＳ疎水性フェーズセパレーターを通し、減圧下で濃縮して、最終化合物の遊離塩基を得た。
【０２４７】
請求項（Ｉ）の化合物のラセミ混合物は、適切なラセミ出発材料または中間体を用いることで、上の手順に従って合成することができる。
【０２４８】
本発明の化合物を作製できる様式は、以下の実施例によってさらに理解されよう。
【０２４９】
実施例ＧＰ１：（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−０１）の合成
【化１５】
2018508527.tif 000018
無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の、中間体ＩＩ−０３（８６％、３．００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２．８９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、３当量）、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（９８％、２．１９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＫＩ（０．５８ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。結果として得られた沈殿物を濾過によって単離し、水（５０ｍＬ）を用いてすすいだ。単離した固体を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）でさらに精製して、灰白色の固体として所望の中間体ＶＩ−０１を得た。収率２．００ｇ、５７％、純度９８％；
LCMS: METCR1440 Generic 1.5 minutes: rt = 1.35分, M/Z (ES+) 517/519 [M+Na+]; 98%
UV
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.94 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 5.31 - 5.19 (m, 1H), 4.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 12.1, 7.6 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 11.2, 7.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.62 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).
【０２５０】
実施例ＧＰ２：（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−０１）の合成
【化１６】
2018508527.tif 000019
中間体ＶＩ−０１（２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（７／１／２、２７．７ｍＬ）の混合物中に溶解させた。水酸化リチウム水和物（０．１９ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ×２回）、水（３０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄した。水性層を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、純度９５％で、黄色の固体として中間体ＶＩＩ−０１を得た（２ｇ、１００％）。
LCMS: METCR1440 Generic 1.5 minutes: rt 1.23分, M/Z (ES-) 479/481 [M-H+], 95 % UV
1H NMR (500 MHz,クロロホルム-d) d 7.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 5.18 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 12.2, 7.8 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).
【０２５１】
実施例ＧＰ３：Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバメート（中間体ＶＩＩＩ−０１）の合成
【化１７】
2018508527.tif 000020
中間体ＶＩＩ−０１（９０％、２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１７．２４ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（４．３７ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応物を室温まで温め、２，２−ジフルオロシクロプロパンアミン塩酸塩（１：１）（０．７４４ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、撹拌を４時間継続した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ×２回）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、純度９９％で、灰白色の固体として所望の中間体ＶＩＩＩ−０１（１．０３ｇ、４７％）を得た。
LCMS: METCR1440 Generic 1.5 minutes: rt = 1.31分, M/Z (ES+) 578/580 [M+Na+], 99%
UV;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 5.34 - 5.15 (m, 1H), 4.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 12.1, 7.8 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 11.2, 6.9 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
【０２５２】
実施例ＧＰ４：Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−カルバモイル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−０１）の合成
【化１８】
2018508527.tif 000021
中間体ＶＩＩＩ−０１（９９％、１．０３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（７７％、１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、２．５当量）を少量ずつ添加した。反応混合物を、０℃で１５分間、次いで室温で１８時間または反応の完了まで撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を用いて希釈した後、混合物を、１ＮのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ×２回）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃ１８  １２０ｇ  ＳＮＡＰ（登録商標）カートリッジ、溶離液：水、０〜１００％  ＭｅＣＮ）で精製して、純度９９％で、白色の固体として中間体ＩＸ−０１（０．９２ｇ、８６％）を得た。
LCMS: METCR1440 Generic 1.5 minutes: rt = 1.25分, M/Z (ES+) 610/612 [M+Na+], 99%
UV,
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.4, 3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 5.23 - 5.12 (m, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
【０２５３】
実施例ＧＰ５：（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１）の合成
【化１９】
2018508527.tif 000022
中間体ＩＸ−０１（９９％、０．１６６ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）に溶解させ、反応物を、室温で２．５時間または反応の完了まで撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、真空オーブン内で乾燥させて、純度１００％で、白色の固体として実施例１（０．１３４ｇ、９１．４％）を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES : rt = 3.02分, M/Z (ES+) 488/490 [M+H+], 100% UV,
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 3H), 7.85 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 20.2, 5.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 4H), 5.25 - 5.14 (m, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 4.47 (q, J = 9.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H).
【０２５４】
一般的手順６（ＧＰ６）：反応の順序の変化形態
上の一般的手順は、反応ステップの順序を変更することで適合させることができる。
【化２０】
2018508527.tif 000023
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−２２）の合成
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体ＶＩ−１３（９２％、５７９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．１ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を、室温で反応の完了まで撹拌した。反応混合物を、１ＮのＮａＯＨを用いて洗浄し（２回×１５ｍＬ）、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン、５〜５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、収率７１％で、ＵＶ純度９８％の灰白色の固体として中間体ＶＩ−２２を０．４１ｇ得た。
LCMS: METCR1673 GENERIC 2 MINUTES : rt = 1.50分, M/Z (ES+) 599 [M+Na+], 98% UV
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 3.51 (dd, J = 11.03, 13.28 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.08 (dd, J = 6.90, 13.35 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 7.13, 10.86 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 15.23 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 15.23 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 5.61 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.65 Hz, 1H).
【０２５５】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−２２）の合成
８／２／１のＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中の中間体ＶＩ−２２（９８％、４０８．６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１当量）に、水酸化リチウム水和物（１：１：１）（５８．３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この反応混合物を、室温で反応の完了まで撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、１ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を用いて洗浄した。水性層を、ＤＣＭを用いて抽出した（２回×５ｍＬ）。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、浅黄色の固体として中間体ＶＩＩ−２２を得た。収率２１２ｍｇ、３８％、ＵＶ純度７０％。
LCMS: METCR1673 GENERIC 2 MINUTES : rt = 1.50分, M/Z (ES+) 585 [M+Na+], 70% UV
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 3.72 - 3.82 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 7.32, 13.20 Hz, 1H), 4.44 (dt, J = 7.64, 11.73 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 16.13 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 16.16 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.71 - 7.79 (m, 2H)
【０２５６】
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−０８）の合成
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体ＶＩＩ−２２（７０％、７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＩＰＥＡ（５４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加した。混合物を０℃に冷却した；次いで、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌した；次いで、４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミン（１３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。０℃で１５分間経過した後、反応物を、室温に温まるまで放置し、反応の完了まで撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、分取ＬＣ（中性ｐＨ方法）で精製して、黄色の固体として中間体ＩＸ−０８を得た。収率：３２ｍｇ、５３％、ＵＶ純度９６％。
LCMS: METCR1673 GENERIC 2 MINUTES : rt = 1.49分, M/Z (ES+) 694 [M+Na+], 96% UV
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.40 (s, 9H), 1.92 (dt, J = 7.19, 14.69 Hz, 2H), 2.11 - 2.26 (m, 2H), 3.55 (qd, J = 8.97, 13.63 Hz, 3H), 4.08 (dd, J = 6.71,
13.53 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 7.00, 10.86 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.25 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 15.24 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.13 Hz, 1H), 6.77 (dt, J = 5.76, 11.56 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.63 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 9.87
Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.04 Hz, 1H)
【０２５７】
一般的手順７（ＧＰ７）：反応の順序の変化形態
上の一般的手順は、反応ステップの順序を変更することで適合させることができる。
【化２１】
2018508527.tif 000024
【０２５８】
ステップ１：（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−３５）の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体ＶＩＩ−０６（９４％、７００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（７７％、７３３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、白色の沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過によって単離して、白色の固体として表題化合物１２０ｍｇ（１７％）を得た。濾液を濃縮し、残留物をＭｅＣＮ中でスラリー化した。固体を濾取して、表題化合物１３１ｍｇ（１８％）を得た。結果として得られた濾液を濃縮して、粗製残留物を得た。この粗製残留物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、６０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、水中５〜１００％のＭｅＣＮ）で精製することで、表題化合物のさらなる部分（２７８ｍｇ、３７％）を得た。合わせた収率は、５２９ｍｇ、７２％であった（純度９３％）。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min rt=1.11分, M/Z (ES-) 493/ 495 [M-H+] 93% UV
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 5.30 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 11.7, 7.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.2, 7.3 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).
【０２５９】
ステップ２：Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１０４）の合成
ＧＰ３（Ｔ３Ｐ（登録商標）を試薬として用いるアミドカップリング）に記載される手順に従って、中間体ＶＩＩ−３５から、中間体ＩＸ−１０４を製造した。収率＝７８％
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min rt=1.17分, M/Z (ES+) 615/617 [M+H+] 96% UV
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 3H), 4.07 (dd, J = 13.1, 7.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
【０２６０】
上に記載され、例示された一般的手順ＧＰ１に従って、以下のメチルエステル中間体ＶＩを、適切なアルキル化剤Ｒ2−ＣＨ2−Ｘおよび塩基を用いて、適切な中間体（Ｉ〜Ｖ）−０３から合成した：
【０２６１】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−０２）の合成
【化２２】
2018508527.tif 000025
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率６４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.8分, M/Z (ES+) 499 [M+H+], 522 [M+Na+] 78% UV
NMRデータ:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81 (dd,
J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 10.8, 6.6 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.28 - 1.25 (m, 9H).
【０２６２】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−０３）の合成
【化２３】
2018508527.tif 000026
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率８１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1278 Generic 3.5 minutes , rt=2.34分, M/Z (ES+) 549 [M+H+], 526 [M+Na+] 90% UV
NMRデータ:1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.95 (s, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.49 (d,
J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.18 (d, J
= 15.9 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.3, 7.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H).
【０２６３】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−０４）の合成
【化２４】
2018508527.tif 000027
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.35分, M/Z (ES+) 533.2 [M+Na+], 455.0 [M-tBu+H+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 3H), 5.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 12.2, 7.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H).
【０２６４】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−０５）の合成
【化２５】
2018508527.tif 000028
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率７６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＥＴＵＰＬＣＭＳ−Ａ−００４，ｒｔ＝１．７４分，Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５２７，８３％  ＵＶ
【０２６５】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−０６）の合成
【化２６】
2018508527.tif 000029
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率６９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1278 Generic 3.5 minutes, rt=2.32分, M/Z (ES+) 499/501 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 4H), 5.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 14.3, 7.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 10.8, 6.6 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
【０２６６】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−０７）の合成
【化２７】
2018508527.tif 000030
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率４６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.72分,M/Z (ES+)528 [M+H+] 86% UV
【０２６７】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−０８）の合成
【化２８】
2018508527.tif 000031
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率６５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-LCMS (MUX)-A-008, rt=1.54分, M/Z (ES+) 368 [M+H-boc] 93% UV
NMRデータ:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 1.40 (s, 9H), 2.94 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.7, 6.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.85 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
【０２６８】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−０９）の合成
【化２９】
2018508527.tif 000032
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率２２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes , rt=1.44分, M/Z (ES-) 510 [M-H+] 87% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.52 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H).
【０２６９】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−１０）の合成
【化３０】
2018508527.tif 000033
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率７３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.43分, M/Z (ES+) 425 [M+H-boc] 99% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.24 - 5.09 (m, 2H), 4.16 (dt, J = 12.5, 7.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
【０２７０】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−１１）の合成
【化３１】
2018508527.tif 000034
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率５１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.46分, M/Z (ES+) 483 [M+Na+], 84% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.97 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J t= 8.3, 5.6 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 7.4, 4.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H).
【０２７１】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−１２）の合成
【化３２】
2018508527.tif 000035
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率６６％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.29分, M/Z (ES+) 510 [M+H+], 79% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 3H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.11 (dt, J = 12.4, 7.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).
【０２７２】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−１３）の合成
【化３３】
2018508527.tif 000036
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率４３％で、白色の泡状の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1278 Generic 3.5 minutes, rt=2.39分, M/Z (ES+) 608 [M+Na+MeCN] 88% UVNMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.38 - 5.34 (m, 1H), 4.78 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 11.6, 7.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０２７３】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−１４）の合成
【化３４】
2018508527.tif 000037
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率４４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.43分, M/Z (ES+) 549 [M+Na+], 427 [M+H-boc] 86% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.59 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.55 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 10.8, 6.6 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０２７４】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−カルバモイルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−１５）の合成
【化３５】
2018508527.tif 000038
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率７６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.22分, M/Z (ES+) 508 [M+H+Na+] 90% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81 (dd,
J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.71 - 5.41 (m, 3H), 4.85 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.43 (dt, J = 12.7, 6.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０２７５】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−１６）の合成
【化３６】
2018508527.tif 000039
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.68分, M/Z (ES+) 513/515 [M+Na+] 93% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.99 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 4H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 1.43 - 1.26 (m, 12H).
【０２７６】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−１７）の合成
【化３７】
2018508527.tif 000040
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率５５％で、無色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.63分, M/Z (ES+) 535/537 [M+Na+] 87% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.89 (t, J =
11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０２７７】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−１８）の合成
【化３８】
2018508527.tif 000041
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率４４％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1673 Generic 2 minutes , rt=1.52分, M/Z (ES+) 535/537 [M+Na+] 81% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 9.6, 1.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 5.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０２７８】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−１９）の合成
【化３９】
2018508527.tif 000042
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率５１％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.64分, M/Z (ES+) 533/535/537 [M+Na+] 61% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 1.40 (s, 9H), 2.94 (t, J = 11.28 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 6.63, 10.86 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.40 - 4.45 (m, 1H), 4.72 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 2.38, 8.23 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.66, 7.99 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.69 Hz, 1H).
【０２７９】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−４−オキソ−５−（キノリン−２−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−２０）の合成
【化４０】
2018508527.tif 000043
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率５３％で、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.41分, M/Z (ES+) 512 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 - 7.61 (m, 7H), 7.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.55  - 5.45  (m, 2H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 9H).
【０２８０】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−２１）の合成
【化４１】
2018508527.tif 000044
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率６６％で、橙色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes , rt=1.28分, M/Z (ES+) 509 [M+H+] 90% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.18 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 11.8, 7.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.19 (dd, J = 11.4, 9.3 Hz, 2H), 1.03 - 0.93 (m, 2H).
【０２８１】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−２２）の合成
【化４２】
2018508527.tif 000045
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率４７％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.27分, M/Z (ES+) 483 [M+Na+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 6.89 (m, 2H), 5.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H),5.40 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
【０２８２】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（３−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−２３）の合成
【化４３】
2018508527.tif 000046
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率７０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.26分, M/Z (ES+) 495.2 [M+Na+] 96% UV
【０２８３】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−２４）の合成
【化４４】
2018508527.tif 000047
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.26分, M/Z (ES+) 417.15 [M-tBu+H+], 495.15 
[M+Na+], 88% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.66 (m,
2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2
H), 5.18 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H).
【０２８４】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−２５）の合成
【化４５】
2018508527.tif 000048
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、非常に薄い黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.31分, M/Z (ES+) 423.05 [M-tBu+H+], 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.83 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.37 (d,
J = 9.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.55
(d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.40
(dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.92
(t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０２８５】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−シクロプロピルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−２６）の合成
【化４６】
2018508527.tif 000049
トルエン（４ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合物中の、中間体ＶＩ−３２（９３％、１９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（２１５．８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、室温で５分間、Ｎ2で脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（７．６１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＰ（Ｃｙ）3（９．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間、１１０℃に加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水（×２回）、その後ブラインを用いて洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物（３５０ｍｇ）を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ１８、１２ｇ、水中５〜１００％のＭｅＣＮ）で精製して、黄色の固体として表題化合物１２１ｍｇ（７１％）を得た。
【０２８６】
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率７１％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.36分, M/Z (ES+) 505.1 [M+Na+], 427.1 [M-tB
u+H+], 100% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 10.9, 6.7 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J = 13.5, 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), 0.65 - 0.60 (m, 2H).
【０２８７】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−２７）の合成
【化４７】
2018508527.tif 000050
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.23分, M/Z (ES+) 430  [M-tBu+H+] 88% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.91 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 16.2 Hz, 1H),5.06 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.18 (dt, J = 12.4, 7.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).
【０２８８】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−２８）の合成
【化４８】
2018508527.tif 000051
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率７４％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.31分, M/Z (ES+) 513.2 [M+Na+], 435.1 [M-tBu+H+] 91% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.83 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.83 - 6.69 (m, 2H), 5.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 11.6, 7.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０２８９】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４
−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−２９）の合成
【化４９】
2018508527.tif 000052
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率９２％で、黄色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.43分, M/Z (ES+) 452.75/454.90 [M-tBu+H+]
82% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 7.94 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 4H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 1.40 - 1.27 (m, 12H).
【０２９０】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−３０）の合成
【化５０】
2018508527.tif 000053
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率８３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.28分, M/Z (ES+) 531 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.39 (td, J = 73.9, 7.4 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.81 - 4.63 (m, 1H), 4.41 (d, J = 46.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.64 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H).
【０２９１】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−３１）の合成
【化５１】
2018508527.tif 000054
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率９８％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.37分, M/Z (ES+) 533.05/535.05  [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.70 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 5.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０２９２】
（３Ｒ）−５−［（４−ブロモフェニル）メチル］−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−３２）の合成
【化５２】
2018508527.tif 000055
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率６６％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.34分, M/Z (ES+) 543.05/544.85 [M+Na+], 96%
UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.31 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
【０２９３】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−５−｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−３３）の合成
【化５３】
2018508527.tif 000056
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率８７％で、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.36分, M/Z (ES+) 580  [M+Na+] 87% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.2, 7.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 11.7 Hz, 1H),  1.35 (s, 9H).
【０２９４】
上に記載され、例示された一般的手順ＧＰ２に従って、以下の酸中間体ＶＩＩを、適切な中間体ＶＩから合成した：
【０２９５】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−０２）の合成
【化５４】
2018508527.tif 000057
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９１％およびＮＭＲで評価した純度９１％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.12 - 5.06 (m, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.16 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.29 (s, 9H). [OHは見えない]
【０２９６】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−０３）の合成
【化５５】
2018508527.tif 000058
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９８％で、白色の泡状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1278 Generic 3.5 minutes, rt=2.1分, M/Z (ES-) 511.10[ M-H+], 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.09 (d, J =
16.1 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.3, 7.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.21 - 3.04
(m, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 9H). [OHは見えない]
【０２９７】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−０４）の合成
【化５６】
2018508527.tif 000059
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.2分, M/Z (ES+) 441.0  [M-tBu+H+], 519.1 [M+Na+] 96% UV NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 3H), 5.23 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 12.3, 7.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.2, 6.9 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H) [OHは見えない]
【０２９８】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−０５）の合成
【化５７】
2018508527.tif 000060
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９７％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.49分, M/Z (ES-) 511 [M-H+] 95% UV
【０２９９】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−０６）の合成
【化５８】
2018508527.tif 000061
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1278 Generic 3.5 minutes, rt=1.35分, M/Z (ES-) 461/463 [M-H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m,
4H), 5.15 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.3, 7.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 3.14 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H). [OHは見えない]
【０３００】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−０７）の合成
【化５９】
2018508527.tif 000062
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率４１％で、褐色の固体として表
題化合物を得た（ＮＭＲによる純度７３％）。
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.72 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 4H), 3.72 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 4H), 2.95 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H). [OHは見えない]
【０３０１】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−０８）の合成
【化６０】
2018508527.tif 000063
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率６９％で、無色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.28分, M/Z (ES-) 452 [M-H+] 73% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.41 (s, 9H), 2.97 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 1H), 4.86 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.81 - 7.63 (m, 2H), 7.92 (s, 1H). [OHは見えない]
【０３０２】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−０９）の合成
【化６１】
2018508527.tif 000064
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率２７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.3分, M/Z (ES-) 496 [M-H+] 98% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.67 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.35 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.2, 7.5 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H).
【０３０３】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−１０）の合成
【化６２】
2018508527.tif 000065
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.29分, M/Z (ES-) 509 [M-H+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.92 - 7.86 (m, 3H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 17.4, 8.2 Hz, 3H), 5.17 (s, 2H), 4.18 (dt, J = 12.3, 7.7 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
【０３０４】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−１１）の合成
【化６３】
2018508527.tif 000066
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.31分, M/Z (ES-) 445 [M-H+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.92 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.2, 7.7 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H). [OHは見えない]
【０３０５】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−１２）の合成
【化６４】
2018508527.tif 000067
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.18分, M/Z (ES+) 496 [M+H+] 90% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 4H), 7.47 (dd, J = 16.0, 8.4 Hz, 3H), 5.23 (d, J = 15.9 Hz, 1H),
5.10 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.03 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H). [OHは見えない]
【０３０６】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−１３）の合成
【化６５】
2018508527.tif 000068
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率８３％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1278 Standard 3.5 minutes, rt=2.16分, M/Z (ES-) 529 [M-H+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.60 (d,
J = 9.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J
= 8.1 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 12.3, 7.6 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H). [OHは見えない]
【０３０７】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−１４）の合成
【化６６】
2018508527.tif 000069
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率７１％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.3分 M/Z (ES-) 511 [M-H-] 77% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 13.28 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.80 - 7.65 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 10.4, 5.9 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 9H). [OHは見えない]
【０３０８】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−カルバモイルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−１５）の合成
【化６７】
2018508527.tif 000070
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率２５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.1分, M/Z (ES-) 470 [M-H+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d,
J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J
= 8.3 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 1.33 (s, 9H). [OHおよびNH2は見えない]
【０３０９】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−１６）の合成
【化６８】
2018508527.tif 000071
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率８２％で、白色の綿毛状の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.49分, M/Z (ES+) 499/501 [M+Na+] 93% UV
NMRデータ:7.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J =
7.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 4H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 15.8 Hz, 1H),
5.00 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 1.39 - 1.22 (m, 12H). [OHは見えない]
【０３１０】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−１７）の合成
【化６９】
2018508527.tif 000072
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率８７％で、ベージュ色の泡状物として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.36分, M/Z (ES-) 497 [M-H+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.89 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.41 (dd,
J = 8.8, 4.8 Hz, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 5.61
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.55
- 4.44 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 11.0, 6.5 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H). [OHは見えない]
【０３１１】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−１８）の合成
【化７０】
2018508527.tif 000073
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９４％で、黄色のガムとして表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.36分, M/Z (ES+) 521/523 [M+Na+] 98% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.8, 1.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 2.97 (t, J
= 11.3 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H). [OHは見えない]
【０３１２】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−１９）の合成
【化７１】
2018508527.tif 000074
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９４％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.4分, M/Z (ES+) 519/521/523 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.35 (s, 9H), 3.08 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 6.9, 11.31 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 7.5, 12.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 7.27 (dd, J = 1.6, 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H). [OHは見えない]
【０３１３】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−４−オキソ−５−（キノリン−２−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−２０）の合成
【化７２】
2018508527.tif 000075
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率７５％で、橙色の泡状の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.26分, M/Z (ES+) 498[M+H+] 97% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.34 (s, 9H), 3.18 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 6.8, 11.2 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 7.9, 12.3 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.67 (m, 3H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 19.2 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H). [OHは見えない]
【０３１４】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−２１）の合成
【化７３】
2018508527.tif 000076
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９３％で、褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1981 Hydrophobic 3 min, rt=1.68分, M/Z (ES+) 494.95[M+H+] 90% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.8
Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 15.7
Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.12 (dt, J =12.0, 7.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.22 - 1.12 (m,
2H), 0.94 (s, 2H).
【０３１５】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−２２）の合成
【化７４】
2018508527.tif 000077
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率８５％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.14分, M/Z (ES+) 469.1 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d,
J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 1H), 7.05 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.00 - 6.83 (m, 1H), 5.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), [OHは見えない]
【０３１６】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（３−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−２３）の合成
【化７５】
2018508527.tif 000078
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率８９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.13分, M/Z (ES+) 481 [M+Na+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J
= 7.4 Hz, 2H), 6.78 - 6.65 (m, 1H), 5.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 15.2
Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.74 (m, 4H), 2.99 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), [OHは見えない] 
【０３１７】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−２４）の合成
【化７６】
2018508527.tif 000079
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９３％で、黄色の泡状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.12分, M/Z (ES+) 481.15  [M+Na+] 83% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 5.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 11.6, 7.5 Hz, 1H), 3.73 (m, 4H), 2.96 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), [OHは見えない]
【０３１８】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−２５）の合成
【化７７】
2018508527.tif 000080
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、黄色の固体（泡状物）として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.14分, M/Z (ES+) 409.35  [M-tBu+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.81 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.40 (d,
J = 9.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.74
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.73 - 4.59 (m, 1H), 4.53 (dt, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 2.95 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), [OHは見えない]
【０３１９】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−シクロプロピルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−２６）の合成
【化７８】
2018508527.tif 000081
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+)  491.10  [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 (d,
J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J
= 8.2 Hz, 2H), 5.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.47 (dt, J = 11.4, 7.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 2.95 (t, J
= 11.2 Hz, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.93 - 0.86 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H).
【０３２０】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−２７）の合成
【化７９】
2018508527.tif 000082
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、浅黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.1分, M/Z (ES-) 469.70 [M-H+] 88% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 13.65 (s, 1H), 7.84 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 3H), 5.22 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 16.3Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 12.1, 7.4 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 11.2, 6.7 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).
【０３２１】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−２８）の合成
【化８０】
2018508527.tif 000083
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.12分, M/Z (ES+) 499.5 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.89 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.2, 7.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), [OHは見えない]
【０３２２】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−２９）の合成
【化８１】
2018508527.tif 000084
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９９％で、無色の泡状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.29分, M/Z (ES+) 517/519 [M+Na+]  97% UV 
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 7.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 4H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 1.43 - 1.20 (m, 12H), [OHは見えない]
【０３２３】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−３０）の合成
【化８２】
2018508527.tif 000085
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.1分, M/Z (ES+) 517.45 [M+Na+] 87% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.71 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J
= 8.5 Hz, 2H), 6.37 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.43 (dt, J = 11.5, 7.6 Hz, 1H), 3.70
- 3.64 (m, 1H), 2.89 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H), [OHは見えない]
【０３２４】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−３１）の合成
【化８３】
2018508527.tif 000086
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９９％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 440.85/442.90 [M-tBu+], 519/521.05  [M+Na+]  94.3% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.58 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 4H), 5.14 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.1, 7.6 Hz, 1H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.08 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), [OHは見えない]
【０３２５】
（３Ｒ）−５−［（４−ブロモフェニル）メチル］−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−３２）の合成
【化８４】
2018508527.tif 000087
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.23分, M/Z (ES+) 451.0/453.05 [M-tBu+H+], 529.1/531.1 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.00 (d, J =
15.9 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.3, 7.6 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H),
3.13 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), [OHは見えない]
【０３２６】
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−５−｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−３３）の合成
【化８５】
2018508527.tif 000088
一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 566.90 [M+Na+] 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.81 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.1, 7.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), [OHは見えない]
【０３２７】
上に記載され、例示された一般的手順ＧＰ３に従って、以下のアミド中間体ＶＩＩＩを、酸中間体ＶＩＩと適切なアミンＲ3−ＮＨ2とから合成した：
【０３２８】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−０２）の合成
【化８６】
2018508527.tif 000089
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.43分, M/Z (ES+) 526/528 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 1.25 (dd, J = 5.2, 6.5 Hz, 6H), 1.39 (s, 9H), 2.90 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 6.6, 11.0 Hz, 1H), 4.23 (dp, J = 6.6, 13.2 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 7.5, 11.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 4H), 7.46 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H)
【０３２９】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−０３）の合成
【化８７】
2018508527.tif 000090
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、表題化合物を得て、さらに分析せずに次のステップにおいて使用した。
【０３３０】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（ブタ−３−エン−１−イル）カルバモイル］−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−０４）の合成
【化８８】
2018508527.tif 000091
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８４％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.44分, M/Z (ES-) 514/516 [M-H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 4H), 5.82 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.11 - 4.99 (m, 2H), 4.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.13 (dt, J = 12.2, 7.6 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 2.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H).
【０３３１】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（｛４−［（５−アセトアミドペンチル）オキシ］フェニル｝メチル）カルバモイル］−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−０５）の合成
【化８９】
2018508527.tif 000092
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率１４％で、灰白色の固体として表題化合物を得た（ＮＭＲによる純度９５％）。
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 - 1.21 (m, 9H), 1.48 - 1.35 (m, 4H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 3.01 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H),4.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.39 (qd, J = 14.7, 5.6 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 4H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.13 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
【０３３２】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（シクロプロピルカルバモイル）−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−０６）の合成
【化９０】
2018508527.tif 000093
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８８％で、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.41分, M/Z (ES+) 542/544 [M+Na+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.54 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 5.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.2, 7.9 Hz, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.76 (s, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.75 - 0.65 (m, 2H), 0.54 (d, J = 2.0 Hz, 2H)
【０３３３】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−７−（プロポキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−０７）の合成
【化９１】
2018508527.tif 000094
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５２％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.41分, M/Z (ES-) 518/520 [M-H+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.66 (s, 1H), 7.73 - 7.41 (m, 3H), 7.20 (s, 4H), 5.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 14.6 Hz, 1H), 4.79 (dd, J =
15.0, 8.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 4.03 (dt, J = 65.1, 6.7 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 1.73 (h, J = 7.1, 6.5 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.99 (dt, J = 11.7, 7.5 Hz, 3H)
【０３３４】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−０８）の合成
【化９２】
2018508527.tif 000095
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５１％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.47分, M/Z (ES+) 544/546 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 6.54 - 6.42 (m, 1H), 5.56 (d, J = 7.7 Hz,
1H), 5.51 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H),
4.29 (dt, J = 11.8, 6.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
【０３３５】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−０９）の合成
【化９３】
2018508527.tif 000096
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７４％で、無色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.45分, M/Z (ES+) 544/546 [M+Na+] 98% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 1.25 (dd, J = 4.2, 6.5 Hz, 6H), 1.39 (s, 9H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 6.6, 11.0 Hz, 1H), 4.24 (dp, J = 6.6, 13.2 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 7.5, 11.5 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 - 7.02 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 1.9, 9.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.74 (m, 1H).
【０３３６】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１０）の合成
【化９４】
2018508527.tif 000097
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=4.08分, M/Z (ES+) 632 [M+H+] 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d 1.39 (s, 9H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.59 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.84(d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 -7.23 (m, 6H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
【０３３７】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−５−［（４−カルバモイルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１１）の合成
【化９５】
2018508527.tif 000098
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率３５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.22分, M/Z (ES+)549 [M+Na+], 427 [M+H-boc]
100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 5.29 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 11.9, 7.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.24 (dt, J = 13.0, 6.6 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.49 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.31 - 1.25 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０３３８】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（３−メチルブタン−２−イル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１２）の合成
【化９６】
2018508527.tif 000099
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６９％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.53分, M/Z (ES+) 554/556 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.22 (s, 4H), 5.74 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 27.0, 15.1 Hz, 1H), 4.98 - 4.86 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.17 (dd, J = 6.7, 1.5 Hz, 3H), 0.99 - 0.90 (m, 6H)
【０３３９】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［Ｎ’−（２−メチルプロピル）ヒドラジン−カルボニル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１３）の合成
【化９７】
2018508527.tif 000100
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率２６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.44分, M/Z (ES-) 531/533 [M-H+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.21 (s, 4H), 5.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 11.7, 7.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 2H), 1.81 (tt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H). [NH-NHは見えない]
【０３４０】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（シクロブチルカルバモイル）−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１４）の合成
【化９８】
2018508527.tif 000101
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.5分, M/Z (ES+) 556/558 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (d,
J = 10.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 4H), 6.79 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)
【０３４１】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（１−メチルシクロプロピル）−カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１５）の合成
【化９９】
2018508527.tif 000102
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５４％で、褐色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.47分, M/Z (ES-) 532/534 [M-H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.67 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (q, J = 8.5 Hz, 3H), 5.24 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 12.1, 7.7 Hz, 1H), 3.47 - 3.45 (m, 1H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 1.39 - 1.26 (m, 12H), 0.76 - 0.69 (m, 2H), 0.63 - 0.58 (m, 2H).
【０３４２】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１６）の合成
【化１００】
2018508527.tif 000103
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.32分, M/Z (ES+) 556/558 [M+Na] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d d 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 4H), 6.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.29 (s, 6H).
【０３４３】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（２−メチルプロポキシ）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１７）の合成
【化１０１】
2018508527.tif 000104
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率２５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.46分, M/Z (ES-) 532/534 [M-H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.53 (s, 1H), 7.73 - 7.37 (m, 3H),
7.20 (s, 4H), 5.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 15.8 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 15.0, 7.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 61.1, 6.8 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.98 (dd, J = 15.8, 6.7 Hz, 6H)
【０３４４】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルバモイル］−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１８）の合成
【化１０２】
2018508527.tif 000105
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率３５％で、褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.43分, M/Z (ES-) 532/534 [M-H+] 94% UV 
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 11.08 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 3H), 5.19 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.3, 7.7 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.22 (s, 9H).
【０３４５】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１９）の合成
【化１０３】
2018508527.tif 000106
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７４％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METuPLCAB101 uPLC 7 minutes, rt=4.3分, M/Z (ES+) 558/560 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 4H), 6.71 - 6.62 (m, 1H), 5.61 - 5.47 (m, 2H),
4.64 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.8,
6.5 Hz, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.61 (dt, J = 15.0, 7.3 Hz, 2H), 1.39 (s, 11H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０３４６】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（ブタン−２−イル）カルバモイル］−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−２０）の合成
【化１０４】
2018508527.tif 000107
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.55分, M/Z (ES+) 558/560 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 5.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.15 (dt, J = 12.1, 7.5 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０３４７】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−２１）の合成
【化１０５】
2018508527.tif 000108
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４５％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.58分, M/Z (ES+) 558/560 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.01 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 4H), 5.22 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.2, 8.1 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.35 - 1.34 (m, 18H).
【０３４８】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−２２）の合成
【化１０６】
2018508527.tif 000109
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７４％で、無色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.5分, M/Z (ES+) 560/562 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 1.26 (dd, J = 5.1, 6.5 Hz, 6H), 1.39 (s, 9H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 6.6, 11.0 Hz, 1H), 4.24 (dp, J = 6.6, 13.1 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 7.5, 11.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.73 (m, 1H).
【０３４９】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−（プロポキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−２３）の合成
【化１０７】
2018508527.tif 000110
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７２％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.44分, M/Z (ES+) 560/562 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 9.09 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 4H), 5.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.76 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
【０３５０】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−［（オキサン−４−イルメチル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−２４）の合成
【化１０８】
2018508527.tif 000111
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５１％で、明褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.32分, M/Z (ES+) 566 [M+Na+] 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.29 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.06 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 3.22 - 3.05 (m, 3H), 1.78 (tt, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.19 (qd, J = 12.2, 4.5 Hz, 3H).
【０３５１】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（Ｎ’−ブタノイルヒドラジンカルボニル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−２５）の合成
【化１０９】
2018508527.tif 000112
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率２７％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.3分, M/Z (ES-) 545 [M-H+] 74% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.93 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 2.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.20 (d, J = 2.7 Hz, 4H), 5.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 15.1, 12.2 Hz, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 2.92 (q, J = 10.7, 10.2 Hz, 1H), 2.30 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.39 (s, 9H),
1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
【０３５２】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（１−メチルシクロブチル）−カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−２６）の合成
【化１１０】
2018508527.tif 000113
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４９％で、褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.55分, M/Z (ES-) 546/548 [M-H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.47 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 4H), 5.24 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.1, 7.7 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.33 - 2.29 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
【０３５３】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（２，２−ジメチルシクロプロピル）−カルバモイル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−２７）の合成
【化１１１】
2018508527.tif 000114
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５５％で、褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.58分, M/Z (ES-) 546/548 [M-H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.44 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 5.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 12.2, 7.6 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.55 (dt, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.07 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.67 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 0.47 (t, J = 4.7 Hz, 1H).
【０３５４】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［Ｎ’−（２−メチルプロピル）ヒドラジンカルボニル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−２８）の合成
【化１１２】
2018508527.tif 000115
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率２８％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.49分, M/Z (ES+) 573/575 [M+Na+] 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.92 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 4H), 5.22 - 5.10 (m, 2H), 4.92 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.1, 7.7 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.71 (m, 6.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
【０３５５】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−４−オキソ−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−２９）の合成
【化１１３】
2018508527.tif 000116
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率３７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.3分, M/Z (ES-) 549 [M-H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.22 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 5.36 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.2, 7.7 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.13 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.32 - 1.28 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０３５６】
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−カルバモイル］−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−３０）の合成
【化１１４】
2018508527.tif 000117
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率３３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.35分, M/Z (ES+) 574/576 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.96 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.30 (s, 4H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.47 - 5.34 (m, 1H), 4.90 (dd, J = 15.7, 3.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.46 (s, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.39 - 1.25 (m, 12H).
【０３５７】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−３１）の合成
【化１１５】
2018508527.tif 000118
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４７％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.36分, M/Z (ES+) 574/576 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d,
J = 10.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 4H), 5.56 (s, 1H), 5.50 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.31 (s, 6H) [2 × NHは見えない]
【０３５８】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（２−メチルプロポキシ）−カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−３２）の合成
【化１１６】
2018508527.tif 000119
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率９８％で、黄色のガラス状の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.51分, M/Z (ES+) 574/576 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 9.12 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 4H), 5.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 11.6, 7.1 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
【０３５９】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−｛［３−（２，２−ジメチルプロパンアミド）プロピル］カルバモイル｝−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−３３）の合成
【化１１７】
2018508527.tif 000120
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率２３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006 , rt=4.31分, M/Z (ES+) 653 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.07 (s, 9H), 1.30 (s, 9H), 1.63 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 4.97 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 14.6, 7.1 Hz, 2H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.64 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
【０３６０】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ベンジルカルバモイル）−８−フルオロ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−３４）の合成
【化１１８】
2018508527.tif 000121
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５３％で、褐色の固体として表題化合物を得た（ＮＭＲによる純度９２％）。
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 8H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 5.55 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 4.67 (td, J = 14.8, 6.3 Hz, 3H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.71 (dd, J =10.8, 6.4 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０３６１】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−３５）の合成
【化１１９】
2018508527.tif 000122
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７５％で、淡褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 generic 7minutes, rt=4.89分, M/Z (ES+) 576/578 [M+Na+] 100 % UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 6.73 - 6.59 (m, 1H), 5.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 11.6, 7.2 Hz, 1H), 3.48 (dq, J = 13.2, 6.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.62 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０３６２】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−３６）の合成
【化１２０】
2018508527.tif 000123
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６８％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.56分, M/Z (ES+) 576/578 [M+Na] 90% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d,
J = 10.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 1H), 5.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 1H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 2.94 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０３６３】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（オキサン−４−イルメチル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−３７）の合成
【化１２１】
2018508527.tif 000124
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.37分, M/Z (ES+) 560/562 [M+H+] 98% UV 
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 4H), 6.07 (t, J = 5.9
Hz, 1H), 5.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 15.1
Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 11.3, 3.2 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.46 - 3.27 (m, 4H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.87 (ddt, J = 11.6, 8.4, 4.2 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 11H)
【０３６４】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（オキサン−３−イルメチル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−３８）の合成
【化１２２】
2018508527.tif 000125
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７４％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.4分, M/Z (ES+) 560/562 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.61 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (s, 2H),
7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 4H), 5.27 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J =
15.6 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 3H), 3.26 - 2.92
(m, 4H), 1.76 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.26 (s, 2H).
【０３６５】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（シクロヘキシルオキシ）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−３９）の合成
【化１２３】
2018508527.tif 000126
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８４％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.52分, M/Z (ES+) 582/584 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 1.16 - 1.49 (m, 14H), 1.51 - 1.63 (m, 1H), 1.77 (s, 2H), 1.92 - 2.06 (m, 2H), 2.89 (t, J = 11.27 Hz, 1H), 3.52 - 3.76 (m, 1H), 3.84 - 4.15 (m, 1H), 4.28 - 4.47 (m, 1H), 4.63 - 4.88 (m, 1H), 5.31 - 5.45 (m, 1H), 5.51 - 5.80 (m, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 4H), 7.42 - 7.95 (m, 3H), 9.73 (s, 1H)
【０３６６】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−４０）の合成
【化１２４】
2018508527.tif 000127
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.48分, M/Z (ES+) 584/586 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (d,
J = 11.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 4H), 6.92 (dt, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 5.63 - 5.44 (m, 2H), 4.65 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 4.16 (ddt, J = 24.6, 16.9, 8.1 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０３６７】
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−７−［（オキサン−４−イル）カルバモイル］−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−４１）の合成
【化１２５】
2018508527.tif 000128
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.46分, M/Z (ES+) 614 [M+H+] 92% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.38 (d,
J = 10.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.63 - 6.50 (m, 1H), 5.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J =15.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.00 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 3.54 (ddd, J = 11.7, 9.3, 2.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 2H),1.40 (s, 9H).
【０３６８】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−４２）の合成
【化１２６】
2018508527.tif 000129
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1278 Standard 3.5 minute, rt=2.33分, M/Z (ES+) 590 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.50 - 1.67 (m, 11H), 1.70 - 1.82 (m, 2H), 3.11 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.57 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 6.6, 11.0 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 7.7, 11.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.16 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 - 7.82 (m, 2H), 7.93 (s, 1H)
【０３６９】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−４３）の合成
【化１２７】
2018508527.tif 000130
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４０％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.52分, M/Z (ES+) 592/594 [M + Na+] 88% UVNMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.95 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
【０３７０】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］−カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−４４）の合成
【化１２８】
2018508527.tif 000131
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR 1278 Generic 3 minutes, rt=2.26分, M/Z (ES+) 570/572 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 3.3 Hz, 5H), 6.32 (s, 1H), 5.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 1.39 (s, 9H). [NHは見えない]
【０３７１】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ベンジルカルバモイル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−４５）の合成
【化１２９】
2018508527.tif 000132
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.56分, M/Z (ES+) 592/594 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.04 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 9H), 5.22 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 2H), 4.17 (dt, J = 12.1, 7.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.41 - 1.25 (m, 9H).
【０３７２】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−（フェノキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−４６）の合成
【化１３０】
2018508527.tif 000133
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.5分, M/Z (ES+) 594/596 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 1.39 (s, 9H), 2.96 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 6.4, 10.8 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 7.2, 11.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 3H), 7.19 (s, 4H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
【０３７３】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（シクロヘキシルメトキシ）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−４７）の合成
【化１３１】
2018508527.tif 000134
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.61分, M/Z (ES+) 596/598 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 0.87 - 1.08 (m, 2H), 1.08 - 1.33 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.58 - 1.91 (m, 6H), 2.89 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.53 - 3.71 (m, 1H), 3.71 - 4.00 (m, 2H), 4.27 - 4.48 (m, 1H), 4.55 - 4.87 (m, 1H), 5.30 - 5.50 (m, 1H), 5.50 - 5.83 (m, 1H), 7.06 - 7.24 (m, 4H), 7.38 - 7.81 (m, 3H), 9.71 (s, 1H)
【０３７４】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−４８）の合成
【化１３２】
2018508527.tif 000135
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６４％で、無色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.55分, M/Z (ES+) 598/600 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d,
J = 10.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 4H), 6.96 (s, 1H), 5.68 - 5.44 (m, 2H), 4.65 (d, J =
15.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 3H), 2.94 (t, J = 11.3Hz, 1H), 2.49
(ddt, J = 17.0, 10.8, 5.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０３７５】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］カルバモイル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−４９）の合成
【化１３３】
2018508527.tif 000136
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７０％で、淡黄色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.54分, M/Z (ES+) 598/600 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.39 (d,
J = 11.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 4H), 6.70 (dd, J = 13.4, 9.4 Hz, 1H), 5.64 - 5.39 (m, 2H), 5.12 - 4.77 (m, 1H), 4.65 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.38 (dt, J= 11.6, 7.2 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H)
【０３７６】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（オキサン−４−イルメチル）−カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−５０）の合成
【化１３４】
2018508527.tif 000137
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７６％で、淡橙色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METuPLCAB101 uPLC 7 minute, rt=3.8分, M/Z (ES+) 578/580 [M+H+] 98% UV 
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.36 (d,
J = 10.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 4H), 6.76 (dt, J = 12.7, 5.9 Hz, 1H), 5.61 - 5.47 (m, 2H), 4.65 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 4H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.89 (ttt, J = 10.7, 7.1, 3.7 Hz, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 11H).
【０３７７】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−（ヘプチルカルバモイル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−５１）の合成
【化１３５】
2018508527.tif 000138
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６０％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.78分, M/Z (ES+) 600/602 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.44 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 4H), 5.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 3.21 (dt, J = 13.6, 7.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.31 (m, 17H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３７８】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−５２）の合成
【化１３６】
2018508527.tif 000139
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.6分, M/Z (ES+) 602/604 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 4H), 5.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 12.2, 7.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 30.8 Hz, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 4H), 1.64 (q, J = 12.3, 11.2 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H).
【０３７９】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（３，３−ジフルオロシクロペンチル）カルバモイル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−５３）の合成
【化１３７】
2018508527.tif 000140
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率３３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.53分, M/Z (ES+) 606/608 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 5.26 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.1, 8.0 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.03 (m, 5H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
【０３８０】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−５４）の合成
【化１３８】
2018508527.tif 000141
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.64分, M/Z (ES+) 584 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 0H), 7.75 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.29 (s, 4H), 7.16 (td, J = 8.9, 2.3 Hz, 2H), 5.28 (dd, J = 15.7, 5.4 Hz, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 4.94 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.2, 7.7 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.48 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H).
【０３８１】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−５５）の合成
【化１３９】
2018508527.tif 000142
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.54分, M/Z (ES+)606/608 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.29 (s, 4H), 7.15 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.28 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.23 - 5.10 (m, 1H), 4.94 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H).
【０３８２】
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−５６）の合成
【化１４０】
2018508527.tif 000143
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８０％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.61分, M/Z (ES+) 608/610 [M+Na+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.30 (s, 4H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.43
- 4.34 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 1.76 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 12H).
【０３８３】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−８−フルオロ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−５７）の合成
【化１４１】
2018508527.tif 000144
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 2 minutes, rt=4.91分, M/Z (ES+) 608 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.45 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J =15.9 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 3.12 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.48 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40 - 1.21 (m, 11H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０３８４】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−５８）の合成
【化１４２】
2018508527.tif 000145
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８３％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METuPLCAB101 uPLC 7 minute, rt=4.29分, M/Z (ES+) 588 [M+H+]100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.20 (d, J = 1.3 Hz, 4H), 7.08 - 6.95 (m, 3H), 5.60 - 5.50 (m, 2H), 4.70 - 4.57 (m, 3H), 4.39 (dt, J = 11.6, 7.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０３８５】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジンカルボニル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−５９）の合成
【化１４３】
2018508527.tif 000146
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率２１％で、黄色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.48分, M/Z (ES+) 611/613 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 1.40 (s, 9H), 2.96 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 6.4, 10.9 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 7.2, 13.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 - 6.91 (m, 2H), 6.94 - 7.00 (m, 2H), 7.19 (s, 4H), 7.44 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 12.0 Hz, 1H) [NHは見えない].
【０３８６】
Ｎ−［（３Ｒ）−４−オキソ−７−［（ピリジン−３−イル）カルバモイル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−６０）の合成
【化１４４】
2018508527.tif 000147
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.31分, M/Z (ES+) 589 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 10.61 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 3H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.36 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 12.2, 7.7 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.19 -3.12 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
【０３８７】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−６１）の合成
【化１４５】
2018508527.tif 000148
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７８％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METuPLCAB101 uPLC 7 minute, rt=4.2分, M/Z (ES+) 590/592 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 (d,
J = 10.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 4H), 6.76 (dt, J = 12.3, 5.9 Hz, 1H), 5.61 - 5.49 (m, 2H), 4.64 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 13.7, 7.1 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.55 (dh, J = 13.4, 6.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.92 (dt, J = 14.8, 6.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).
【０３８８】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバモイル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−６２）の合成
【化１４６】
2018508527.tif 000149
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４８％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.62分, M/Z (ES-) 594 [M-H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 6.4, 2.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (q, J = 8.3 Hz, 7H), 5.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.15 (dt, J
= 12.0, 8.1 Hz, 1H), 3.50 - 3.46 (m, 2H), 3.13 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.19 - 1.11 (m, 2H). [2 × NHは見えない]
【０３８９】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（オキサン−４−イルメチル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−６３）の合成
【化１４７】
2018508527.tif 000150
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７７％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 generic 7min, rt=4.49分, M/Z (ES+) 618/620 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 5.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.47 - 3.30 (m, 4H), 2.89 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 11H).
【０３９０】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（オキサン−４−イルメチル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−６４）の合成
【化１４８】
2018508527.tif 000151
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４４％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.42分, M/Z (ES+) 618/620 [M+Na+]100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.39 (d,
J = 11.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.12 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.6, 3.9 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.29 (m, 4H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.67 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 11H). [2 × NHは見えない]
【０３９１】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−６５）の合成
【化１４９】
2018508527.tif 000152
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.52分, M/Z (ES+) 596/598 [M+H+] 100 % UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.04 (m, 1H), 4.94 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.13 (dt, J = 12.3, 7.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.11 (s, 1H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.26 (s, 1H). [NHは見えない]
【０３９２】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−６６）の合成
【化１５０】
2018508527.tif 000153
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.61分, M/Z (ES+) 596/598 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.12 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H).
【０３９３】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−メトキシフェニル）−メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−６７）の合成
【化１５１】
2018508527.tif 000154
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８６％で、白色の泡状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=4.22分, M/Z (ES+) 600/602 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.34 (d,
J = 10.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H, CHCl3より一部不明確), 7.22 - 7.18 (m, 4H), 6.92 - 6.88 (m, 2H), 5.59 - 5.50 (m, 2H), 4.68 - 4.55 (m, 3H), 4.39 (dt, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０３９４】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−７−［（オキサン−４−イルメチル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−６８）の合成
【化１５２】
2018508527.tif 000155
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes , rt=1.3分, M/Z (ES-) 606 [M-H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.66 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.82 (m,
3H), 7.68 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.27 (d,
J = 16.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.82 (dd, J =
11.0, 3.1 Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.19 -
3.05 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.76 (ddd, J = 11.2, 7.4, 4.0 Hz, 1H), 1.56 (d, J =
11.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.16 (qd, J = 12.4, 4.6 Hz, 2H).
【０３９５】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（オキサン−４−イルメチル）カルバモイル］−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−６９）の合成
【化１５３】
2018508527.tif 000156
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７２％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1278 Standard 3.5 minutes, rt=2.15分, M/Z (ES+) 632 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 1.30 - 1.46 (m, 11H), 1.64 - 1.72 (m, 2H), 1.80 - 1.94 (m, 1H), 2.92 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.46 (m, 4H), 3.69 (dd, J = 6.6, 10.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 3.6, 11.3 Hz, 2H), 4.42 (dt, J = 7.2, 13.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H)
【０３９６】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−５−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−７０）の合成
【化１５４】
2018508527.tif 000157
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４６％で、褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.43分, M/Z (ES+) 642 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.55 (s, 1H), 9.22 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 7.35 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 4.18 (dt, J = 12.3, 7.8 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
【０３９７】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−７１）の合成
【化１５５】
2018508527.tif 000158
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1278 Standard 3.5 minute, rt=2.34分, M/Z (ES+) 642 [M+Na+] 100% UV 
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 1.39 (s, 9H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 6.6, 11.0 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 7.3, 11.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.64 (m, 2H), 4.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 5.00 Hz, 1H), 7.00 - 7.09 (m, 4H), 7.27 - 7.33 (m, 4H), 7.49 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.77 (m, 1H).
【０３９８】
Ｎ−［（３Ｒ）−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−７２）の合成
【化１５６】
2018508527.tif 000159
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７８％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1278 Standard 3.5 minute, rt=2.31分, M/Z (ES+) 644 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 1.40 (s, 9H), 1.90 (p, J = 7.3 Hz,
2H), 2.12 - 2.26 (m, 2H), 2.92 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 6.6, 10.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.48 (m, 1H), 4.86 (d, J = 15.2 Hz, 1H),
5.36 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H)
【０３９９】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（｛４−［（５−アセトアミドペンチル）−オキシ］フェニル｝メチル）−カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−７３）の合成
【化１５７】
2018508527.tif 000160
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７５％で、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes , rt=1.39分, M/Z (ES+) 695/696 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 4H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.41 (qd, J = 15.0, 6.1 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.03 (q, J =6.5 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.70 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.47 - 1.30 (m, 13H).
【０４００】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−（ヘキサデシルカルバモイル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−７４）の合成
【化１５８】
2018508527.tif 000161
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４７％で、澄んだ油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1981 Hydrophobic 3 min, rt=2.69分, M/Z (ES+) 726/728 [M+Na+] 92% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.44 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 4H), 5.21 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 12.1, 7.7 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.30 (m, 40H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
【０４０１】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−７５）の合成
【化１５９】
2018508527.tif 000162
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６０％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.52分, M/Z (ES+) 562/564 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.51 (dd, J = 12.0, 7.8 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０４０２】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）−カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−７６）の合成
【化１６０】
2018508527.tif 000163
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率３２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.52分, M/Z (ES+) 594/596 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 4H), 6.11 (s, 1H), 5.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 11.4, 7.6 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０４０３】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−オキサゾール−３−イル）カルバモイル］−５−［（４−クロロフェニル）−メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−７７）の合成
【化１６１】
2018508527.tif 000164
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率２６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.62分, M/Z (ES-) 583/585 [M-H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 9.19 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 -
7.64 (m, 2H), 7.23 (s, 4H), 6.84 (s, 1H), 5.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.40 (s, 9H).
【０４０４】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−７８）の合成
【化１６２】
2018508527.tif 000165
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.43分, M/Z (ES+) 627 [M+Na+] 100% UV 
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.61 (s, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H),
7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 2H), 4.44 (dt, J = 11.5, 7.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H).
【０４０５】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−７９）の合成
【化１６３】
2018508527.tif 000166
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５３％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.47分, M/Z (ES+) 509 [M+H+] 57% UV
【０４０６】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−８０）の合成
【化１６４】
2018508527.tif 000167
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.67分, M/Z (ES+) 518/520 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 6.00
(s, 1H), 5.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 11.7, 7.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.49 (m, 3H), 1.46 - 1.41 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０４０７】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−８１）の合成
【化１６５】
2018508527.tif 000168
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、表題化合物を得て、これを、さらに分析または精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０４０８】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（メチルカルバモイル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−８２）の合成
【化１６６】
2018508527.tif 000169
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、表題化合物を得て、これを、さらに分析または精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０４０９】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−オキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−８３）の合成
【化１６７】
2018508527.tif 000170
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６２％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.76分, M/Z (ES+) 526 [M+H+] 92% UV 
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.62 (dd, J = 6.1, 5.0 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.42 (dt, J = 11.2, 7.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 11.3 Hz, 1H), , 1.40 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 1.24 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 3.1 Hz, 3H).
【０４１０】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−８４）の合成
【化１６８】
2018508527.tif 000171
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６２％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.52分, M/Z (ES-) 534/536 [M-H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.69 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H),7.35 - 7.25 (m, 4H), 5.21 (d,
J = 15.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 12.1,7.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.17 - 3.12 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.05 - 0.95 (m, 1H),0.51 - 0.37 (m, 2H), 0.22 (q, J = 4.9, 4.4 Hz, 2H).
【０４１１】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（エチルカルバモイル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−８５）の合成
【化１６９】
2018508527.tif 000172
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、表題化合物を得て、これを、さらに分析または精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０４１２】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−８６）の合成
【化１７０】
2018508527.tif 000173
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.85分, M/Z (ES+) 540 [M+H+] 99% UV
【０４１３】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−４−オキソ−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−８７）の合成
【化１７１】
2018508527.tif 000174
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８１％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004., rt=1.7分, M/Z (ES+) 568 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.69 - 1.54 (m, 3H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 4.44 (dt, J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H). [NHは見えない]
【０４１４】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−５−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−８８）の合成
【化１７２】
2018508527.tif 000175
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率３４％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.47分, M/Z (ES+) 569 [M+H+] 95% UV
【０４１５】
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−８９）の合成
【化１７３】
2018508527.tif 000176
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５５％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.55分, M/Z (ES+) 572 [M+H+] 92% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.56 - 6.43 (m, 1H), 5.61 - 5.47 (m, 2H), 4.69 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 2H), 3.70 (dd, J =11.0, 6.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０４１６】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−９０）の合成
【化１７４】
2018508527.tif 000177
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416, generic 7 minutes, rt=3.32分, M/Z (ES+) 484/486 [M+H-boc] 97% UVNMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.31 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 7.15 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.18 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H). [NHは見えない]
【０４１７】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（オキサン−４−イル）カルバモイル］−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−９１）の合成
【化１７５】
2018508527.tif 000178
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.53分, M/Z (ES+) 596 [M+H+] 80% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.42 - 5.27 (m, 2H), 4.88 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 7.8, 3.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 3.69 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 2.92 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H). [NHは見えない]
【０４１８】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ベンジルカルバモイル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−９２）の合成
【化１７６】
2018508527.tif 000179
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７８％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=4.14分, M/Z (ES+) 602 [M+H+] 92% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.39 (s, 9H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 2H), 4.84 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 7H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
【０４１９】
Ｎ−［（３Ｒ）−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−９３）の合成
【化１７７】
2018508527.tif 000180
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率３５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.43分, M/Z (ES+) 629 [M+Na] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.59 (s, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 11.6, 7.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.92 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０４２０】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−８−フルオロ−４−オキソ−５−（キノリン−２−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−９４）の合成
【化１７８】
2018508527.tif 000181
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６６％で、黄色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.43分, M/Z (ES+) 553 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 - 1.49 (m, 11H), 1.60 (dt, J = 7.2, 14.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 6.5, 10.7 Hz, 1H), 4.40 - 4.59 (m, 1H), 5.26 - 5.49 (m, 2H), 5.49 - 5.63 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.37 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.78 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
【０４２１】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−９５）の合成
【化１７９】
2018508527.tif 000182
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.36分, M/Z (ES+) 602 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ8.16 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.39 (d,
J = 10.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.68 (m, 1H), 5.58 - 5.45 (m, 2H), 5.13 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 2.86 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.25 - 1.17 (m, 2H), 1.13 - 1.06 (m, 2H).
【０４２２】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−８−フルオロ−５−｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−９６）の合成
【化１８０】
2018508527.tif 000183
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.28分, M/Z (ES+) 641.90 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 15.5, 9.4Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.1, 7.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.63 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H).
【０４２３】
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−９７）の合成
【化１８１】
2018508527.tif 000184
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７８％で、無色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.42分, M/Z (ES+) 625.95/627.90 [M+Na+] 83% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 6.77 (dt, J = 12.3, 5.8 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 15.2 Hz,1H), 4.49 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.98 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.55 (dp, J = 13.8, 6.9 Hz, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.91 (dt, J = 14.8, 7.0 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０４２４】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−９８）の合成
【化１８２】
2018508527.tif 000185
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率９２％で、無色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.27分, M/Z (ES+) 642 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (s,
1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.38 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.3, 7.0 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.80 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H). [NHは見えない]
【０４２５】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−９９）の合成
【化１８３】
2018508527.tif 000186
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.25分, M/Z (ES+) 559.90/561.90 [M+Na+], 482.35/483.95 [M-tBu+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 7.70 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 4H), 5.21 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 12.2, 7.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 5H), 3.27 (s, 3H), 3.12 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).
【０４２６】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１００）の合成
【化１８４】
2018508527.tif 000187
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率３４％で、褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 608 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.92 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.47 - 6.34 (m, 1H), 5.66 - 5.57 (m, 1H), 5.45 (dd, J = 15.2, 2.4 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 15.2, 6.1 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 11.5, 7.5 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 10.3, 6.5, 2.9 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.89 (ddd, J = 12.9, 6.5, 3.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
【０４２７】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１０１）の合成
【化１８５】
2018508527.tif 000188
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.18分, M/Z (ES+) 490.95 [M-tBu+H+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 3H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 5.29 (dd, J = 16.1, 7.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.18 (dt, J = 12.1, 7.5 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
【０４２８】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１０２）の合成
【化１８６】
2018508527.tif 000189
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.23分, M/Z (ES+) 524.95 [M-tBu+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 5.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.18 (dt, J = 12.3, 7.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 3.14 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 1.73 (dt, J = 14.8, 7.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
【０４２９】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１０３）の合成
【化１８７】
2018508527.tif 000190
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７０％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.34分, M/Z (ES+) 620.10/622.10 [M+Na+] 100%
UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 4H), 5.24 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.90(d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 12.2, 8.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.48 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.10 - 1.83 (m, 6H), 1.61 (s, 2H), 1.36 (s, 9H).
【０４３０】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−｛［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］カルバモイル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１０４）の合成
【化１８８】
2018508527.tif 000191
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.34分, M/Z (ES+) 610/612 [M+Na+] 86% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 6.4, 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 5.33 - 5.27 (m, 1H), 4.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.1, 7.8 Hz, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 3.12 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.31 - 1.28 (m, 1H), 0.89 - 0.86 (m, 1H).
【０４３１】
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１０５）の合成
【化１８９】
2018508527.tif 000192
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.29分, M/Z (ES+) 518.45 [M-tBu+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.36 (d,
J = 10.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 - 6.70 (m, 1H), 5.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J = 19.4, 12.9, 6.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1H), 3.56 (dp, J = 14.0, 6.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.92 (dt, J = 14.6, 7.0 Hz, 2H),1.40 (s, 9H).
【０４３２】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１０６）の合成
【化１９０】
2018508527.tif 000193
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.23分, M/Z (ES+) 484.40 [M-tBu+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.05 (dd, J = 7.0, 4.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 2H), 6.91 (td, J = 8.7, 2.3 Hz, 3H), 5.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.0, 7.3 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 15.0, 5.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.94 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 13.6, 9.7, 7.0 Hz, 1H), 1.48 (dt, J = 14.5, 4.8 Hz, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 9H).
【０４３３】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１０７）の合成
【化１９１】
2018508527.tif 000194
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.29分, M/Z (ES+) 464.45 [M-tBu+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 - 6.60 (m, 1H), 5.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 11.6, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.92 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.43 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 2H),1.39 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０４３４】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ベンジルカルバモイル）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１０８）の合成
【化１９２】
2018508527.tif 000195
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８０％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.35分, M/Z (ES+)  498.15 [M-tBu+H+] 100% UVNMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.00 (dt, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 5.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 2H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 4.39 (dt, J = 11.6, 7.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０４３５】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［２−（オキサン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１０９）の合成
【化１９３】
2018508527.tif 000196
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８５％で、灰白色の綿毛状の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.27分, M/Z (ES+)  614.15/616.20 [M+Na+] 99%
UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.47 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 5H), 5.22 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 12.1, 7.7 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.3, 4.2 Hz, 3H), 3.48 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 4H), 1.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.16 (m, 3H).
【０４３６】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−ベンジル−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１１０）の合成
【化１９４】
2018508527.tif 000197
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.26分, M/Z (ES+) 500.10 [M-tBu+H+], 578.15[M+Na+] 99% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 5H), 5.21 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.18 (dt, J = 12.2, 7.5 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.14 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
【０４３７】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１１１）の合成
【化１９５】
2018508527.tif 000198
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.39分, M/Z (ES+) 544.10/546.15 [M-tBu+H+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 8.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.40 (d,
J = 10.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 6H), 7.05 - 6.88 (m, 3H), 5.68 - 5.53 (m, 2H), 4.76 - 4.63 (m, 3H), 4.53 - 4.37 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 10.9, 6.7 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
【０４３８】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１１２）の合成
【化１９６】
2018508527.tif 000199
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８６％で、黄褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.19分, M/Z (ES+) 546.1[M-tBu+H+], 602.5 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.19 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.37 (d,
J = 10.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 5.59 - 5.44 (m, 2H), 5.12 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 2H), 4.39 (dt, J = 11.3, 7.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.22 - 1.17 (m, 2H), 1.11 -1.06 (m, 2H).
【０４３９】
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）メチル］−７−｛［（オキサン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１１３）の合成
【化１９７】
2018508527.tif 000200
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.18分, M/Z (ES+) 584 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (d,
J = 10.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 5.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.30 (m, 4H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.89 (ttt, J = 10.8, 7.1, 3.8 Hz, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 11H).
【０４４０】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１１４）の合成
【化１９８】
2018508527.tif 000201
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.24分, M/Z (ES+) 576 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.36 (d,
J = 10.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 6.94 - 6.83 (m, 3H), 5.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.03 (m, 2H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
【０４４１】
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１１５）の合成
【化１９９】
2018508527.tif 000202
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.26分, M/Z (ES+) 608.1 [M+Na+], 530.1 [M-tBu+H+] 99% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.1, 8.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.74 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.32 - 1.23 (m, 2H).
【０４４２】
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−５−（４−メトキシフェニル）メチル］−７−｛［（オキサン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１１６）の合成
【化２００】
2018508527.tif 000203
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.16分, M/Z (ES+) 596.2 [M+Na+], 518.1 [M-tBu+H+] 96% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.1, 7.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 3H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.23 - 1.12 (m, 2H).
【０４４３】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１１７）の合成
【化２０１】
2018508527.tif 000204
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７１％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.2分, M/Z (ES+) 574.1 [M+Na+], 496.05 [M-tBu+H+] 93% UV; NMRデータ:  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.7, 6.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.3, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.23 (dd, J = 15.2, 8.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.1, 7.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 1H).
【０４４４】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（オキサン−４−イル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１１８）の合成
【化２０２】
2018508527.tif 000205
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６０％で、白色の結晶性固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.26分, M/Z (ES+) 586.15/588.20 [M+Na+] 100%
UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 8.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.36 (d,
J = 10.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 4H), 6.58 (s, 1H), 5.49 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.39 (s, 10H).
【０４４５】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１１９）の合成
【化２０３】
2018508527.tif 000206
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.28分, M/Z (ES+) 496.10/498.20 [M-tBu+H+], 574.15/576.20 [M+Na+] 97% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.69
(s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 4H), 6.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.45 - 4.76 (m, 2H), 4.42 (dt, J = 14.8, 7.3 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
【０４４６】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］カルバモイル｝−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１２０）の合成
【化２０４】
2018508527.tif 000207
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６７％で、白色の結晶性固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.32分,  M/Z (ES+) 606.15/608.15 [M+Na+] 99%
UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.36 (d,
J = 10.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 4H), 6.80 (dd, J = 13.1, 7.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 2H), 4.38 (dt, J = 11.6, 7.2 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.23 - 2.05 (m, 2H), 1.88 - 1.78(m, 1H), 1.39 (s, 9H).
【０４４７】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１２１）の合成
【化２０５】
2018508527.tif 000208
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.2分, M/Z (ES+) 542.1/ 544.1 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 4H), 6.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 4.42 (dt, J = 11.7, 7.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.36 - 1.20 (m, 2H), 1.14 - 0.98 (m, 1H).
【０４４８】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］−５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１２２）の合成
【化２０６】
2018508527.tif 000209
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７９％で、表題化合物を得た。LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.22分, M/Z (ES+) 558 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.55 (dd
, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 7.09
(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 1H), 6.30 (d, J = 6.6 Hz,1H), 5.59 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 19.5, 7.6 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.00 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.77 - 2.50 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
【０４４９】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］−５−［（３−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１２３）の合成
【化２０７】
2018508527.tif 000210
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 570.15 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d,
J = 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89
- 6.82 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.17 (d, J =6.5 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.16 - 4.98 (m, 2H), 4.50 - 4.31 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.67 - 2.42 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.31 - 1.27 (m, 1H).
【０４５０】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１２４）の合成
【化２０８】
2018508527.tif 000211
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７１％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.28分, M/Z (ES+) 512.1 [M-tBu+H+],  590.1 [M+Na]+ 93% UV; NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.49 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.30 - 2.09 (m, 2H), 1.88 (dt, J = 14.5, 7.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).
【０４５１】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１２５）の合成
【化２０９】
2018508527.tif 000212
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率９１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.23分, M/Z (ES+) 600.25 [M+Na]+ 98% UV
【０４５２】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−ベンジル−７−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１２６）の合成
【化２１０】
2018508527.tif 000213
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率９７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.24分, M/Z (ES+) 492.1 [M-tBu+H+] 98% UV;
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.49 (dd, J =
8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.14 (m, 7H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.20 - 6.08 (m, 1H), 5.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26 - 5.12 (m, 1H), 5.05 - 4.89 (m, 1H), 4.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.49 - 4.32 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
【０４５３】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１２７）の合成
【化２１１】
2018508527.tif 000214
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７７％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.3分, M/Z (ES+) 526.20 [M-tBu+H+], 604.30 [M+Na+] 89% UV;  NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.11 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 4H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.41 (ddt, J = 20.6, 14.8, 6.6 Hz, 2H), 4.13 (dt, J = 12.1, 8.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H).
【０４５４】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル］−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１２８）の合成
【化２１２】
2018508527.tif 000215
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７９％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.24分, M/Z (ES+) 520.15 [M-tBu+H+], 598.20 [M+Na+]   97% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.66 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H).
【０４５５】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−７−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１２９）の合成
【化２１３】
2018508527.tif 000216
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率９１％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.27分, M/Z (ES+) 580.10/582.15 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 5.30 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.13 (dt, J = 12.2, 7.5 Hz, 1H), 3.48 (
ddd, J = 15.3, 11.5, 6.3 Hz, 3H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 11.4,
6.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H).
【０４５６】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−７−｛［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］カルバモイル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１３０）の合成
【化２１４】
2018508527.tif 000217
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率９９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.17分, M/Z (ES+) 476.05/478.10 [M-tBu+H+], 554.10/556.15  [M+Na+] 94% UV;  NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 4H), 6.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.48 - 4.30 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.94 - 3.74 (m, 3H), 3.68 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.46 - 2.27 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
【０４５７】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−７−｛［（オキソラン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１３１）の合成
【化２１５】
2018508527.tif 000218
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６４％で、表題化合物を得た。LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.18分, M/Z (ES+) 568.15/570.15 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.68 - 7.49 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 4H), 6.21 (s, 1H), 5.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.95 - 3.50 (m, 5H), 3.41
(q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.61 (td, J = 12.6, 7.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H).
【０４５８】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−２，２
−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１３２）の合成
【化２１６】
2018508527.tif 000219
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７２％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.24分, M/Z (ES+), 482.10 /484.05 [M-tBu+H+], 560.05/562.10 [M+Na+] 86% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 4H), 6.26 (s, 1H), 5.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０４５９】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−シクロプロピルフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１３３）の合成
【化２１７】
2018508527.tif 000220
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４２％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.26分, M/Z (ES+) 566.2 [M+Na+], 488.1 [M-tBu+H+] 80% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.16 - 6.09 (m, 1H), 5.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.96 - 0.82 (m, 4H), 0.67 - 0.60 (m, 2H).
【０４６０】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１３４）の合成
【化２１８】
2018508527.tif 000221
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６０％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 592.5 [M+Na+], 514.4 [M-tBu+H+] 79% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.45 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０４６１】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１３５）の合成
【化２１９】
2018508527.tif 000222
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７０％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.17分, M/Z (ES+) 478.1 [M-tBu+H+], 556.1 [M+Na+] 91% UV; NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 - 7.53 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.92 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.02 - 1.79 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
【０４６２】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−ベンジル−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１３６）の合成
【化２２０】
2018508527.tif 000223
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４２％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1981 Hydrophobic 3 min, rt=1.51分, M/Z (ES+) 482.1 [M-tBu+H+], 560.15
[M+Na+] 100% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.64 (d, J = 7.9
Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 5H), 6.09 - 5.94 (m, 1H), 5.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 11.5, 7.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 1.87 (dt, J = 14.6, 7.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０４６３】
Ｎ−［（３Ｒ）−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１３７）の合成
【化２２１】
2018508527.tif 000224
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６５％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.61分, M/Z (ES+) 628.10/629.85 [M+Na]+ 97% UV; 
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 4H), 6.47 - 6.33 (m, 1H), 5.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０４６４】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−７−｛［（オキサン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１３８）の合成
【化２２２】
2018508527.tif 000225
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.16分, M/Z (ES+) 614.2 [M+Na+] 99% UV;
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d,
J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99
(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.30 (m, 4H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). さらなる2Hはグリースのピークに隠れている。
【０４６５】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（４−フルオロオキサン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１３９）の合成
【化２２３】
2018508527.tif 000226
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率９０％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.2分, M/Z (ES+) 522.05/524.05 [M-tBu+H+], 600.15/602.20 [M+Na+] 99% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 4H), 5.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.95(d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.2, 7.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 3H), 1.35 (s, 9H).
【０４６６】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１４０）の合成
【化２２４】
2018508527.tif 000227
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率９３％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.22分, M/Z (ES+) 596.10/598.20 [M+Na+] 100%
UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 5.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 3H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.11 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.21 (td, J = 12.2, 3.9 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０４６７】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−ベンジル−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１４１）の合成
【化２２５】
2018508527.tif 000228
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率２５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 448 [M-tBu+H+], 526 [M+Na+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d,
J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.43 (m, 1H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.02 - 1.78 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０４６８】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１４２）の合成
【化２２６】
2018508527.tif 000229
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.28分, M/Z (ES+) 510.10/512.10 [M-tBu+H+] 93% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.75 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 4H), 5.29 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.13 (dt, J = 12.1, 7.6 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 3H), 1.34 (s, 9H).
【０４６９】
Ｎ−［（３Ｒ）−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１４３）の合成
【化２２７】
2018508527.tif 000230
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５３％で、無色のガラスとして表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.28分, M/Z (ES+) 515.95/518.05 [M-tBu+H+], 594/596.05 [M+Na+] 96% UV; NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.59 (s, 2H), 7.17 (s, 4H), 6.93 (s, 1H), 5.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 11.4, 7.3 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.47 (dt, J = 10.1, 6.0 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 11.3 Hz, 1H),
1.94 - 1.77 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
【０４７０】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１４４）の合成
【化２２８】
2018508527.tif 000231
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.3分, M/Z (ES+) 594.2 [M+Na+] 86% UV;
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.70 - 1.52 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
【０４７１】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−ブロモフェニル）メチル］−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１４５）の合成
【化２２９】
2018508527.tif 000232
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.26分, M/Z (ES+) 604.0/605.8  [M+Na+] 88% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.00 - 8.94 (m, 1H), 7.95 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 5.36 - 5.22 (m, 1H), 4.95 - 4.82 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.12 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
【０４７２】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１４６）の合成
【化２３０】
2018508527.tif 000233
一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７８％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.29分, M/Z (ES+) 523.2 [M-tBu+H+] 92% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.54 (d,
J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 - 7.28 (m, 5H), 7.11 - 6.94 (m, 3H), 5.60 - 5.48 (m, 2H),
4.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０４７３】
上に記載され、例示された一般的手順ＧＰ４に従って、以下のスルホン中間体ＩＸを、アミド中間体ＶＩＩＩから合成した：
【０４７４】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−０２）の合成
【化２３１】
2018508527.tif 000234
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率６９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.47分, M/Z (ES+) 622 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 16.2Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 11.6, 7.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 1.49 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 - 1.21 (m, 11H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０４７５】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−フルオロフェニル）−メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−０３）の合成
【化２３２】
2018508527.tif 000235
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率２１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.46分, M/Z (ES+) 642 [M+Na+] 90% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 6H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). [NHは見えない]
【０４７６】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−０４）の合成
【化２３３】
2018508527.tif 000236
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.45分, M/Z (ES+) 590 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 14.6, 6.8 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 4H), 5.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 11.6, 7.7 Hz, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.29 - 1.25 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０４７７】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−０５）の合成
【化２３４】
2018508527.tif 000237
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７８％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.48分, M/Z (ES+) 644 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 4H), 5.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 11.7, 7.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.1, 7.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.29 (dd, J = 16.2, 11.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
【０４７８】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（オキサン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−０６）の合成
【化２３５】
2018508527.tif 000238
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率２８％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes , rt=1.38分, M/Z (ES+) 510 [M+H-boc] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.01 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.5 Hz, 4H), 6.77 (dt, J = 11.5, 5.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.1, 3.7 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 3.50 - 3.32 (m, 4H), 1.91 (ddt, J = 11.4, 8.0, 4.0 Hz, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 9H).
【０４７９】
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−７−［（オキサン−４−イルメチル）カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−０７）の合成
【化２３６】
2018508527.tif 000239
一般的手順ＧＰ６に従って表題化合物を合成して、収率６２％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.38分, M/Z (ES+) 682 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.40 (s, 11H), 1.64 (dt, J = 7.0,
14.1 Hz, 2H), 1.88 (ttt, J = 3.9, 7.2, 10.9 Hz, 1H), 3.38 (tdq, J = 6.8, 13.3, 20.0 Hz, 4H), 3.52 (dd, J = 11.2, 13.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 3.7, 11.2 Hz, 2H),
4.03 - 4.12 (m, 1H), 4.52 (dt, J = 7.0, 10.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.76 (dt, J = 5.8, 11.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
【０４８０】
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−０８）の合成
【化２３７】
2018508527.tif 000240
一般的手順ＧＰ６に従って表題化合物を合成して、収率５３％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.49分, M/Z (ES+) 694 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.40 (s, 9H), 1.92 (dt, J = 7.2, 14.7 Hz, 2H), 2.11 - 2.26 (m, 2H), 3.55 (qd, J = 9.0, 13.6 Hz, 3H), 4.08 (dd, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 7.0, 10.9 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.3 Hz, 1H),
5.22 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.77 (dt, J = 5.8, 11.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H)
【０４８１】
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−（フェノキシカルバモイル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−０９）の合成
【化２３８】
2018508527.tif 000241
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４０％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.47分, M/Z (ES+) 676 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.41 (s, 9H), 3.47 - 3.61 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 6.9, 13.3 Hz, 1H), 4.55 (h, J = 8.7, 9.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04 - 7.18 (m, 5H), 7.29 - 7.44 (m, 4H), 7.88 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 9.62 (d, J = 9.7 Hz, 1H)
【０４８２】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（２−メチルプロポキシ）−カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１０）の合成
【化２３９】
2018508527.tif 000242
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.43分, M/Z (ES+) 606/608 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.11 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 4H), 5.70 (s, 1H), 5.16 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
【０４８３】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−（フェノキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１１）の合成
【化２４０】
2018508527.tif 000243
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.44分, M/Z (ES+) 626/628 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.54 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (一部不明確 m, 4H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 5.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J =
15.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.49
(m, 1H), 1.44 (s, 9H).
【０４８４】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１２）の合成
【化２４１】
2018508527.tif 000244
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.40分, M/Z (ES+) 576/578 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 4H), 6.53 - 6.40 (m, 1H), 5.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 13.3, 11.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.28 (dd, J = 6.5, 3.7 Hz, 6H)
【０４８５】
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１３）の合成
【化２４２】
2018508527.tif 000245
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.52分, M/Z (ES+) 640/642 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 6.73 (dt, J = 11.6, 5.7 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.96 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.48 (qq, J = 13.5, 6.7 Hz, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.85 (dt, J = 14.7, 7.2 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H).
【０４８６】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（｛４−［（５−アセトアミドペンチル）オキシ］−フェニル｝メチル）−カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１４）の合成
【化２４３】
2018508527.tif 000246
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率６２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=4.23分, M/Z (ES+) 727/729 [M+H+], 627/629 [M+H-Boc] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 7.20 (d, J =
8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 15.9Hz, 1H), 4.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 3H), 4.08 (dd, J = 13.1, 7.3 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.03 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.70 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
【０４８７】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１５）の合成
【化２４４】
2018508527.tif 000247
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８８％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.45分, M/Z (ES+) 588/590 [M+Na+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 4H), 5.01 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.21 (dt, J = 11.5, 7.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 2.93 (qt, J = 13.4, 6.0 Hz, 2H), 1.17 (s, 9H), 0.78 (s, 1H), 0.23 (q, J = 5.6 Hz, 2H), -0.00 (q, J = 4.9 Hz, 2H).
【０４８８】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１６）の合成
【化２４５】
2018508527.tif 000248
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.36分, M/Z (ES+) 558/560 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.40 (s, 9H), 3.50 (dd, J = 11.1, 13.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 7.0, 13.3 Hz, 1H), 4.22 (dh, J = 6.6, 13.2 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 7.2, 10.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 7.5, 18.3 Hz, 2H), 7.26 - 7.34 (m, 4H), 7.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
【０４８９】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）−カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１７）の合成
【化２４６】
2018508527.tif 000249
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率９３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.43分, M/Z (ES+) 626/628 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 5.20 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 13.2, 7.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
【０４９０】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（２−メチルプロポキシ）カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１８）の合成
【化２４７】
2018508527.tif 000250
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.41分, M/Z (ES+) 588/590 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 - 7.41 (m, 4H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 5.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 36.7, 15.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.97 (dd, J = 16.1, 6.6 Hz, 6H)
【０４９１】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−（プロポキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１９）の合成
【化２４８】
2018508527.tif 000251
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.35分, M/Z (ES+) 574/576 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.06 (dd, J = 36.0, 8.1 Hz, 4H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 5.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.39 (d, 15.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J
= 15.3 Hz, 2H), 4.08 (dt, J = 14.1, 6.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 1H), 1.72 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.99 (dt, J = 14.9, 7.6 Hz, 3H)
【０４９２】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（３−メチルブタン−２−イル）カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−２０）の合成
【化２４９】
2018508527.tif 000252
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.46分, M/Z (ES+) 586/588 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 5.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 27.2, 8.9 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 15.3, 3.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 2H), 4.12 - 3.96 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 13.2, 11.0 Hz, 1H), 1.78 (dq, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 (ddd, J
= 6.2, 4.2, 1.5 Hz, 6H)
【０４９３】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−（ヘキサデシルカルバモイル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−２１）の合成
【化２５０】
2018508527.tif 000253
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1981, hydrophobic 3 minutes, rt=2.6分, M/Z (ES+) 758/760 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.34 (s, 4H), 5.22 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.42 (dt, J =11.8, 7.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 35H), 0.88 - 0.83 (m, 3H).
【０４９４】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（シクロプロピルカルバモイル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−２２）の合成
【化２５１】
2018508527.tif 000254
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.35分, M/Z (ES+) 574/576 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 4H), 5.17 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.9 Hz, 1H),4.39 (dt, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 2.83 (dq, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.72 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 0.53 (dd, J = 3.7, 1.9 Hz, 2H).
【０４９５】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（シクロブチルカルバモイル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−２３）の合成
【化２５２】
2018508527.tif 000255
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率６１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.44分, M/Z (ES+) 588/590 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 4H), 6.84 - 6.72 (m, 1H), 5.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 13.2, 11.0 Hz, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)
【０４９６】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−２４）の合成
【化２５３】
2018508527.tif 000256
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８５％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.41分, M/Z (ES+) 594/596 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.7, 2.0 Hz, 1H), 6.56 - 6.44 (m, 1H), 5.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 13.3, 11.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 6H)
【０４９７】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−２５）の合成
【化２５４】
2018508527.tif 000257
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率９０％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.42分, M/Z (ES+) 592/594 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 10.9, 7.2 Hz, 1H), 4.25 (dq, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 13.3, 11.1 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
【０４９８】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−２６）の合成
【化２５５】
2018508527.tif 000258
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.38分, M/Z (ES+) 576/578 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 5.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 10.9, 7.2 Hz, 1H), 4.25 (dq, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 13.3, 11.1 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.26 (dd, J = 6.6, 0.9 Hz, 6H)
【０４９９】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（シクロヘキシルオキシ）カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ
6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−２７）の合成
【化２５６】
2018508527.tif 000259
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４３％で、無色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.45分, M/Z (ES+) 614/616 [M+Na+] 91% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.18 - 1.50 (m, 15H), 1.78 (s, 2H), 1.99 (s, 2H), 3.43 - 3.58 (m, 1H), 3.83 - 4.15 (m, 2H), 4.42 - 4.65 (m, 2H), 5.33 - 5.49 (m, 1H), 5.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 4H), 7.37 - 7.62 (m, 1H), 7.63 - 7.93 (m, 1H), 7.93 - 8.08 (m, 1H), 8.83 (s, 1H).
【０５００】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（シクロヘキシルメトキシ）カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−２８）の合成
【化２５７】
2018508527.tif 000260
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８２％で、無色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.53分, M/Z (ES+) 628/630 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.90 - 1.08 (m, 2H), 1.12 - 1.34 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.64 - 1.85 (m, 6H), 3.43 - 3.58 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.88 - 3.98 (m, 1H), 3.98 - 4.13 (m, 1H), 4.44 - 4.73 (m, 2H), 5.28 - 5.44 (m, 1H), 5.66 - 5.76 (m, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 4H), 7.43 - 7.94 (m, 2H), 7.98 - 8.09 (m, 1H), 8.79 (s, 1H)
【０５０１】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−２９）の合成
【化２５８】
2018508527.tif 000261
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.41分, M/Z (ES+) 616/618 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 13.2 Hz, 6H), 6.98 - 6.83 (m, 1H), 5.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.00 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 13.3, 11.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０５０２】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−３０）の合成
【化２５９】
2018508527.tif 000262
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.44分, M/Z (ES+) 630/632 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 5H), 7.01 - 6.82 (m, 1H), 5.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.41 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 3.75 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 13.4, 11.1 Hz, 1H), 2.54 - 2.38 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０５０３】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］カルバモイル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−３１）の合成
【化２６０】
2018508527.tif 000263
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８５％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.46分, M/Z (ES+) 630/632 [M+Na+] 100% UV
【０５０４】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（ブタン−２−イル）カルバモイル］−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−３２）の合成
【化２６１】
2018508527.tif 000264
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.47分, M/Z (ES+) 590/592 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.33 (s, 4H), 5.23 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 11.7, 7.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 1.45 (ddd, J = 20.9, 14.3, 7.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０５０５】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−３３）の合成
【化２６２】
2018508527.tif 000265
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率５５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.49分, M/Z (ES+) 590/592 [M+Na+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 4H), 5.21 (d, J = 15.9 Hz, 1H),
4.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 11.7, 7.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.3,
7.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.33 (s, 9H).
【０５０６】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルバモイル］−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−３４）の合成
【化２６３】
2018508527.tif 000266
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率５０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.38分, M/Z (ES+) 588/590 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H),
7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 5.30 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.08 (m, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.19 (s, 9H).
【０５０７】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（ブタ−３−エン−１−イル）カルバモイル］−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−３５）の合成
【化２６４】
2018508527.tif 000267
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率１３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.38分, M/Z (ES+) 570/572 [M+Na+] 91% UV
【０５０８】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバモイル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−３６）の合成
【化２６５】
2018508527.tif 000268
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.52分, M/Z (ES+) 650/652 [M+Na+]100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 4H), 7.28 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 16.6, 7.6 Hz, 3H), 5.16 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 12.8, 8.2 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.31 - 1.21 (m, 3H).
【０５０９】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（１−メチルシクロプロピル）カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−３７）の合成
【化２６６】
2018508527.tif 000269
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率６３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.41分, M/Z (ES+) 588/590 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 4H), 5.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 11.7, 7.7 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 12H), 0.74 - 0.67 (m, 2H), 0.64 - 0.59 (m, 2H).
【０５１０】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−３８）の合成
【化２６７】
2018508527.tif 000270
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率６６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.51分, M/Z (ES+) 602/604 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 5.19 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 11.7, 7.7 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.96 (dt, J = 12.2, 6.2 Hz, 2H), 1.80 (ddd, J = 15.4, 9.6, 6.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
【０５１１】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（２，２−ジメチルシクロプロピル）−カルバモイル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−３９）の合成
【化２６８】
2018508527.tif 000271
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率５６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.49分, M/Z (ES+) 602/604 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 10.5, 6.7 Hz, 2H), 7.33 (s, 4H), 5.24 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 11.7, 7.8 Hz, 1H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 2.55 (dt, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.06 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.68 (dd, J = 7.9, 5.3 Hz, 1H), 0.43 (t, J = 4.7 Hz, 1H).
【０５１２】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−４０）の合成
【化２６９】
2018508527.tif 000272
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率６７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.45分, M/Z (ES+) 624/626 [M+Na+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 4H), 5.17 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
【０５１３】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ベンジルカルバモイル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−４１）の合成
【化２７０】
2018508527.tif 000273
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.49分, M/Z (ES+) 624/626 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 9H), 5.21 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 3H), 4.09 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
【０５１４】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−（ヘプチルカルバモイル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−４２）の合成
【化２７１】
2018508527.tif 000274
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８４％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.72分, M/Z (ES+) 632/634 [M+Na+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 4H), 5.21 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 11.6, 7.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 3.21 (dq, J = 12.8, 6.3, 5.8 Hz, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.19 (m, 17H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０５１５】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（３，３−ジフルオロシクロペンチル）カルバモイル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−４３）の合成
【化２７２】
2018508527.tif 000275
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.31分, M/Z (ES+) 638/640 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 5.19 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.83 (d, J =16.0 Hz, 1H), 4.39 (dq, J = 15.3, 7.8 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 13.2, 7.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 4H), 1.77 (dd, J = 20.2, 7.2 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H).
【０５１６】
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−カルバモイル］−２−メチル−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−４４）の合成
【化２７３】
2018508527.tif 000276
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.27分, M/Z (ES+) 606/608 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.83 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 5.23 - 5.12 (m, 1H), 4.88 (t, J =16.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.67 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.46 - 1.29 (m, 12H)
【０５１７】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−４５）の合成
【化２７４】
2018508527.tif 000277
中間体ＶＩＩＩ−８０（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を０℃に冷却した。水（１ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（７７％、４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を用いて希釈した後、混合物を、水（５ｍＬ×２回）およびブライン（５ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃ１８  ＳＮＡＰカートリッジ、溶離液：水、０〜１００％  ＭｅＣＮ）で精製して、純度９４％で、白色の固体として所望のスルホキシド中間体ＩＸ−４５（１９ｍｇ、４８％）を得た（対応するスルホン（中間体ＩＸ−０４）もまた、白色の固体として単離した（１０ｍｇ、２４％、分析データは上に列挙した））。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=1.41分, M/Z (ES+) 556/558 [M+Na+]100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 3H), 1.54 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (s, 11H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０５１８】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−４６）およびＮ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−４７）の合成
【化２７５】
2018508527.tif 000278
中間体ＩＸ−０１を、分取キラルＳＦＣを用いてそのエナンチオマーへと分割した：
中間体ＩＸ−０１（１２５ｍｇ）を、２５ｍｇ／ｍＬになるようにＥｔＯＨ中に溶解させ、次いでＳＦＣで精製した。各注入量は、０．７５ｍＬ（１９ｍｇ）であった。使用したカラムは、ＹＭＣ  ＡＭＹ−Ｃ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）であった。溶離剤は、
ＭｅＯＨ／ＣＯ2  １５％であった。流量は、波長２２５ｎｍで、５０ｍＬ／分であった。
その後、湿式画分（ｗｅｔ  ｆｒａｃｔｉｏｎｓ）は、回転蒸発装置、ならびに４０℃および５ｍｂａｒの真空オーブンを用いて無水状態になるまで留去して、重量を一定にした。
最終的な分析は、ＹＭＣ  ＡＭＹ−Ｃ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）を用いてＳＦＣで行った。溶離剤は、ＭｅＯＨ／ＣＯ2  １０％であった。流量は、４ｍＬ／分であった。
異性体＿１（中間体ＩＸ  ４６）：量：４８．３ｍｇ
保持時間＝５．２１分、キラル純度：９９．８％、エナンチオマー余剰率：１００％
異性体＿２（中間体ＩＸ  ４７）：量：４７．３ｍｇ
保持時間＝５．２４分、キラル純度：９９．１％、エナンチオマー余剰率：９９．４％
【０５１９】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−８−フルオロ−５−｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−４８）の合成
【化２７６】
2018508527.tif 000279
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 min, rt=4.42分, M/Z (ES+) 673.90 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ:  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)  9.14 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.3, 5.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 15.5, 12.7 Hz, 1H), 4.39 (dtd, J = 11.7, 7.7, 4.1 Hz, 1H), 4.08 (ddd, J = 13.3, 7.4, 3.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.37(s, 9H).
【０５２０】
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−４９）の合成
【化２７７】
2018508527.tif 000280
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率９７％で、無色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.34分, M/Z (ES+) 657.95/659.90 [M+Na+] 100%
UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (d,
J = 9.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 6.73 (dt, J = 11.6, 5.7 Hz, 1H), 5.61 (d,
J = 6.9 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.53 (t,
J = 6.8 Hz, 1H), 3.96 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.85 (dt, J = 14.7, 7.2 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H).
【０５２１】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−５０）の合成
【化２７８】
2018508527.tif 000281
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８９％で、無色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.22分, M/Z (ES+) 674 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (d,
J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz,
2H), 6.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.56 (dt, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 13.3, 7.0 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 13.1, 11.2 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.82 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０５２２】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−５１）の合成
【化２７９】
2018508527.tif 000282
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 generic 7 min, rt=4.23分, M/Z (ES+) 591.95 [M+Na+], 513.95/515.95 [M-tBu+H] 100% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.71 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 5.21 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 11.7, 7.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.67 (m, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
【０５２３】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−５２）の合成
【化２８０】
2018508527.tif 000283
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率６９％で、無色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.18分, M/Z (ES+) 640 [M+Na+] 78% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.10 - 8.00 (m, 2H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.56 (dt, J = 11.0, 7.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). 
【０５２４】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−１−イウム−１−オレート（中間体ＩＸ−５３）および（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−１−イウム−１−オレート（中間体ＩＸ−５４）を形成するための合成およびキラル分離
【化２８１】
2018508527.tif 000284
【０５２５】
中間体ＶＩＩＩ−６１（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（７７％、３６ｍｇ）を、窒素下０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭを用いて希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液、その後ブラインを用いて洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、ジアステレオ異性体の混合物（６１ｍｇ、収率５５％）を得て、その一部（３３ｍｇ）を、Ｌｕｘ  Ｃ４カラム（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）を用いて、キラルＳＦＣで分離した。溶離剤は、２５％  ＭｅＯＨ／ＣＯ2であった。流量は５０ｍＬ／分であり、波長２２５ｎｍでのＵＶ検出を伴った。これにより、中間体ＩＸ−５３（８ｍｇ）および中間体ＩＸ−５４（４ｍｇ）を得た。スルホキシドの立体化学については、任意に割り当てた。
中間体ＩＸ−５３（後で溶出したエナンチオマー）：
LCMS: METCR1416 generic 7 min, rt=4.46分, M/Z (ES+) 627.90/630 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) d 8.65 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 4H), 5.41 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 10.6, 8.4 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.51 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.90 (dt, J = 14.7, 7.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H). NHはNMRでは見えない
中間体ＩＸ−５４（先に溶出したエナンチオマー）：
LCMS: METCR1416 generic 7 min, rt=4.36分, M/Z (ES+) 627.90/630 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.59 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz,
1H), 7.58 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (q, J = 7.2, 6.8 Hz, 3H), 5.36 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.44 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). NHはNMRでは見えない
【０５２６】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−５５）の合成
【化２８２】
2018508527.tif 000285
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.14分, M/Z (ES+) 522.95 [M-tBu+H] 99% UV;
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 9.19 - 9.07 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz,
3H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 3H), 5.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.04 - 4.82 (m, 1H), 4.56 - 4.30 (m,1H), 4.22 - 3.96 (m, 1H), 3.90 - 3.68 (m, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 1H), 1.73 - 1.52 (m, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 9H).
【０５２７】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−５６）の合成
【化２８３】
2018508527.tif 000286
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.27分, M/Z (ES+) 557 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 3H), 7.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 3H), 5.28 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.44 (dt,J = 11.7, 7.7 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 13.2, 7.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 1.71 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 9H).
【０５２８】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−５７）の合成
【化２８４】
2018508527.tif 000287
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.26分, M/Z (ES+) 574/576 [M-tBu+H], 652.10/654.20 [M+Na+] 100% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 5.21 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J =15.9 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 11.7, 7.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 2.06 - 1.80 (m, 6H), 1.60 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
【０５２９】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−｛［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］カルバモイル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−５８）の合成
【化２８５】
2018508527.tif 000288
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率５０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uPLC-AB-101, rt=3.93分, M/Z (ES+) 620.1/622.1 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 4H), 5.14 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 16.0, 3.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.32 - 1.19 (m, 2H).
【０５３０】
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−５９）の合成
【化２８６】
2018508527.tif 000289
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.22分, M/Z (ES+) 550.05 [M-tBu+H] 99% UV;
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.81 (d,
J = 10.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 7.08 - 6.91 (m, 2H), 6.77 (dt, J = 11.7,
5.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.18 - 3.97 (m, 1H), 3.64 - 3.43 (m, 3H), 2.32 - 2.05 (m, 2H), 1.91 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０５３１】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−６０）の合成
【化２８７】
2018508527.tif 000290
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.16分, M/Z (ES+) 516.05 [M-tBu+H] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.97 (dd, J = 6.0, 3.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 15.1, 1.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.41 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.49 (dt, J = 9.7, 4.6 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０５３２】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−６１）の合成
【化２８８】
2018508527.tif 000291
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率９０％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.27分, M/Z (ES+) 496.05  [M-tBu+H] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.79 (d,
J = 9.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.67 (dt, J = 11.1, 5.3 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 3H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 11H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０５３３】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ベンジルカルバモイル）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−６２）の合成
【化２８９】
2018508527.tif 000292
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.28分, M/Z (ES+) 530.05 [M-tBu+H] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.02 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.79 (d,
J = 9.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 5H), 7.04 - 6.95 (m, 3H),
5.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H),
4.74 - 4.60 (m, 2H), 4.51 (dt, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 13.3, 11.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０５３４】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［２−（オキサン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−６３）の合成
【化２９０】
2018508527.tif 000293
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率５９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 524.10/526.10  [M-Boc+H] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.64 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 5.21 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 11.7, 7.7 Hz, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 4H), 1.58 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.37 (s,9H), 1.20 - 1.10 (m, 2H).
【０５３５】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−ベンジル−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−６４）の合成
【化２９１】
2018508527.tif 000294
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率９１％で、淡黄色のガムとして表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 532.05  [M-tBu+H], 610.15 
[M+Na+] 98% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 5H), 5.29 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.44 (dt, J = 11.7, 7.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 1.70 (dt, J = 14.8, 7.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
【０５３６】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−６５）の合成
【化２９２】
2018508527.tif 000295
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.26分, M/Z (ES+) 654.15/656.20 [M+Na+] 100%
UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (d,
J = 9.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 6H), 6.94 - 6.87 (m, 3H), 5.71 (d, J = 7.1 Hz,
1H), 5.16 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 2H),
4.51 (dt, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H),
3.51 (dd, J = 13.3, 11.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０５３７】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−６６）の合成
【化２９３】
2018508527.tif 000296
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率６４％で、黄褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 634.25 [M+H+] 97.9% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 8.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.79 (d,
J = 9.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 6.92 (m, 3H), 5.65 (d, J = 7.0 Hz,
1H), 5.45 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz,
2H), 4.49 (dt, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 2.38 (td, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.25 - 1.18 (m, 2H), 1.18 - 1.11 (m, 2H).
【０５３８】
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−｛［（オキサン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−６７）の合成
【化２９４】
2018508527.tif 000297
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.12分, M/Z (ES+) 616 [M+Na+] 100% UV;
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.80 (d,
J = 9.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.82 - 6.66 (m, 1H),
5.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H),
4.58 - 4.42 (m, 1H), 4.17 - 3.93 (m, 3H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.45 - 3.26 (m, 4H), 1.98 - 1.78 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 11H).
【０５３９】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−６８）の合成
【化２９５】
2018508527.tif 000298
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.2分, M/Z (ES+) 608 [M+Na+] 100% UV;
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.96 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.82 (d,
J = 10.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.94 - 6.81 (m, 1H), 5.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.36 (m, 2H), 4.17 - 4.01 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 3.24 - 2.99 (m, 2H), 2.75 - 2.47 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０５４０】
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−６９）の合成
【化２９６】
2018508527.tif 000299
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.22分, M/Z (ES+) 640.2 [M+Na+] 99% UV;
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 1.71 (dt, J = 14.6, 7.0 Hz, 2H), 1.37 (s,
9H). [2Hは水のピークに隠れている]
【０５４１】
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−｛［（オキサン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−７０）の合成
【化２９７】
2018508527.tif 000300
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.11分, M/Z (ES+) 628.2 [M+Na+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.66 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 13.2, 7.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.25 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.17 - 3.07 (m, J = 6.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.52 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.22 - 1.11 (m, 2H).
【０５４２】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−７１）の合成
【化２９８】
2018508527.tif 000301
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.16分, M/Z (ES+) 606.2 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 5.16 (dd, J = 15.5, 2.3 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 15.5, 9.8 Hz, 1H), 4.38 (dtd, J = 11.5, 7.8, 3.7 Hz, 1H), 4.08 (dq, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.65 - 1.54
(m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.30 - 1.22 (m, 1H).
【０５４３】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（オキサン−４−イル）カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−７２）の合成
【化２９９】
2018508527.tif 000302
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７２％で、白色の結晶性固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.15分, M/Z (ES+) 618.20/620.25 [M+Na+] 100%
UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.91 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.74 (d,
J = 9.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 3H), 6.47 (d, J = 11.9 Hz, 1H),5.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.42(s, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 3H), 3.46 (t, J = 10.4 Hz, 3H), 1.92 (s, 2H), 1.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H).
【０５４４】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−７３）の合成
【化３００】
2018508527.tif 000303
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率９４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.22分, M/Z (ES+) 606.20/608.30 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 6.18 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.41 - 4.59 (m, 2H), 4.52 (dt, J = 10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.55 (qd, J = 13.0, 6.5 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０５４５】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］カルバモイル｝−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−７４）の合成
【化３０１】
2018508527.tif 000304
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.25分, M/Z (ES+) 560.15/ 562.15 [M-tBu+H] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 7.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 6.80 (dd, J = 12.1, 7.1 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 4.51 (dt, J = 10.6, 6.9 Hz, 1H), 4.08 (dt, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H), 3.62 - 3.43 (m, 1H), 2.73 - 2.46 (m, 1H), 2.46 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.75 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０５４６】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−７５）の合成
【化３０２】
2018508527.tif 000305
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.15分, M/Z (ES+) 574/576  [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 6.13 (s, 1H), 5.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.70 - 4.40 (m, 3H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 13.3, 11.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.10 - 0.92 (m, 1H).
【０５４７】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］−５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−７６）の合成
【化３０３】
2018508527.tif 000306
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率３３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.17分, M/Z (ES+) 590 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 7.12 - 6.89 (m, 2H), 6.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.27 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 13.2, 10.9 Hz, 1H), 3.20 - 2.90 (m, 2H), 2.64 - 2.31 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).
【０５４８】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］−５−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−７７）の合成
【化３０４】
2018508527.tif 000307
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.17分, M/Z (ES+) 602 [M+Na+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d,
J = 9.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1Hおよび0.5 H), 6.96 - 6.69 (m, 3H), 5.77 (dd,
J = 59.6, 6.7 Hz, 1Hおよび0.5H), 5.57 - 5.34 (m, 1H), 4.57 - 4.23 (m, 3H), 4.14
- 3.97 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.58 - 3.38 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.60 - 2.26 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
【０５４９】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−７８）の合成
【化３０５】
2018508527.tif 000308
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.19分, M/Z (ES+) 622.15 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56 - 3.44 (m, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.86 (dt, J = 14.8, 7.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０５５０】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−７９）の合成
【化３０６】
2018508527.tif 000309
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.19分, M/Z (ES+) 632.2 [M+Na+], 554.1 [M-tBu+H] 100% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 4H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 6.14 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 4H), 4.04 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
【０５５１】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−ベンジル−７−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−８０）の合成
【化３０７】
2018508527.tif 000310
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.19分, M/Z (ES+) 602.2 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 8H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 5.99 - 5.89 (m, 1H), 5.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.38 (m, 4H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 13.3, 11.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０５５２】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−８１）の合成
【化３０８】
2018508527.tif 000311
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率９７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 generic 7 min, rt=1.23分, M/Z (ES+) 558.05/560.10 [M-tBu+H] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 9.28 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 4.18 - 3.96 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
【０５５３】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル］−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−８２）の合成
【化３０９】
2018508527.tif 000312
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.2分, M/Z (ES+) 552.15  [M-tBu+H] 630.20  [M+Na+] 96% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (q, J = 9.5, 8.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.18 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J
= 15.6 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.77 - 3.74 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 3H), 1.63 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
【０５５４】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−８３）の合成
【化３１０】
2018508527.tif 000313
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.22分, M/Z (ES+) 534/536 [M-tBu+H], 612.10/614.10  [M+Na+] 100% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.03 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 4H), 5.21 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
【０５５５】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−｛［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］カルバモイル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−８４）の合成
【化３１１】
2018508527.tif 000314
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.12分, M/Z (ES+) 508.05/510.10  [M-tBu+H], 586.15/588.15  [M+Na+] 95.2% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 18.7, 9.1 Hz, 5H), 6.00 (s, 1H), 5.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 4.33 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.22 (dt, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.45 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.09 (s, 9H).
【０５５６】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−｛［（オキソラン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−８５）の合成
【化３１２】
2018508527.tif 000315
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.12分, M/Z (ES+) 522.05/524.15 [M-tBu+H], 600..15/602.20 [M+Na+] 84% UV; NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 8.89 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.04 - 7.90 (m, 2H), 7.75 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 5.22 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.28 (m, 1H), 4.19 - 3.97 (m, 2H), 3.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.54 (m, 5H), 3.52 - 3.37 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 1H), 1.71 - 1.47 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
【０５５７】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−８６）の合成
【化３１３】
2018508527.tif 000316
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.18分, M/Z (ES+) 514/516 [M-tBu+H], 592.10/594.15 [M+Na+] 97% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０５５８】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−シクロプロピルフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−８７）の合成
【化３１４】
2018508527.tif 000317
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 598.2 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.14 (s, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 1H), 7.97 -
7.92 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H),
6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 15.8 Hz, 1H),
4.38 (dt, J = 11.7, 7.8 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 12.1, 6.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.95 - 0.90 (m, 2H), 0.65 - 0.60 (m, 2H).
【０５５９】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−８８）の合成
【化３１５】
2018508527.tif 000318
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.16分, M/Z (ES+) 624.1  [M+Na+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.51 (t, J = 73.7 Hz, 1H), 6.17 - 6.11 (m, 1H), 5.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.48 - 1.42 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０５６０】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−８９）の合成
【化３１６】
2018508527.tif 000319
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率９１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.14分, M/Z (ES+) 510.1 [M-tBu+H], 588.15 [M+Na+] 98% UV; NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.39 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.58 - 3.35 (m, 2H), 1.97 - 1.71 (m, 1H), 1.46 (dd, J = 9.9, 4.7 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).
【０５６１】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−ベンジル−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−９０）の合成
【化３１７】
2018508527.tif 000320
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.19分, M/Z (ES+) 514.1 [M-tBu+H , 592.15 [M+Na+] 96% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 1H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 5H), 6.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.84 (dt, J = 14.6, 7.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０５６２】
Ｎ−［（３Ｒ）−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−９１）の合成
【化３１８】
2018508527.tif 000321
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８８％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.26分, M/Z (ES+) 581.9/584.05 [M-tBu+H], 660.10/612.10 [M+Na+] 100% UV; NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.98 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 4H), 6.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 13.7, 7.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 3H), 2.30 - 2.07 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
【０５６３】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−７−｛［（オキサン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−９２）の合成
【化３１９】
2018508527.tif 000322
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.12分, M/Z (ES+) 524.2 [M-Boc+H+], 646.2 [M+Na+] 99% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 11.7, 7.7 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.24 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.54 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.22 - 1.10 (m, 2H).
【０５６４】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（４−フルオロオキサン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−９３）の合成
【化３２０】
2018508527.tif 000323
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率６３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.15分, M/Z (ES+) 510.10/512.05  [M-Boc+H+];
632.15/634.20 [M+Na+] 95% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.97 (t, J
= 6.1 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 5.24 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 3H), 3.58 - 3.49 (m, 4H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.66 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H).
【０５６５】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−９４）の合成
【化３２１】
2018508527.tif 000324
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.17分, M/Z (ES+) 506.10/508.10  [M-Boc+H+],
628.15/630.20  [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 4H), 5.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 11.7, 7.7 Hz, 1H), 4.09 (dt, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 3H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.51 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.24 - 1.13 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０５６６】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−ベンジル−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−９５）の合成
【化３２２】
2018508527.tif 000325
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率６５％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.14分, M/Z (ES+) 558.45 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 6H), 5.99 (s, 1H), 5.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 13.3, 7.0 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 13.3, 11.1 Hz, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.39 - 1.35 (m, 1H).
【０５６７】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−９６）の合成
【化３２３】
2018508527.tif 000326
一般的手順ＧＰ７に従って表題化合物を合成して、収率８４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.03分, M/Z (ES+) 599.55/ 601.20 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.38 (dt, J = 11.7, 7.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
【０５６８】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−９７）の合成
【化３２４】
2018508527.tif 000327
一般的手順ＧＰ７に従って表題化合物を合成して、収率９２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.23分, M/Z (ES+) 620.15/622.20  [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.92 (m,
2H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 4H), 5.21 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 4.07 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 2.32 - 2.04 (m, 4H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
【０５６９】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−９８）の合成
【化３２５】
2018508527.tif 000328
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.22分, M/Z (ES+) 542.05/544.10 [M-tBu+H] , 620.10/622.15 [M+Na+] 100% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 4H), 6.03 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.34 (m, 3H), 2.84 - 2.62 (m, 2H), 2.54 - 2.39 (m, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
【０５７０】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−９９）の合成
【化３２６】
2018508527.tif 000329
一般的手順ＧＰ７に従って表題化合物を合成して、収率６８％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.16分, M/Z (ES+) 636.10/638.15 [M+Na+] 100%
UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 5.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J =16.1 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 11.6, 7.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.2, 7.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 4H), 3.45 - 3.38 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
【０５７１】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（ブタ−３−イン−１−イル）カルバモイル］−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１００）の合成
【化３２７】
2018508527.tif 000330
一般的手順ＧＰ７に従って表題化合物を合成して、収率６５％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.19分, M/Z (ES+) 586.05/588.10 [M+Na+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 5.19 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.42 (dt, J= 11.5, 7.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.41 (td, J = 7.0, 2.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
【０５７２】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−［（ペンタ−４−イン−１−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１０１）の合成
【化３２８】
2018508527.tif 000331
一般的手順ＧＰ７に従って表題化合物を合成して、収率６０％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 600.10/602.10 [M+Na+] 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.70 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 5.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.41 (dt,J = 11.5, 7.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.2, 7.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.80 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.21 (td, J = 7.2, 2.6 Hz, 2H), 1.68 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
【０５７３】
Ｎ−［（３Ｒ）−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１０２）の合成
【化３２９】
2018508527.tif 000332
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.22分, M/Z (ES+) 626.05/628.10 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 -
7.28 (m, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 4.06
(dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
【０５７４】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１０３）の合成
【化３３０】
2018508527.tif 000333
一般的手順ＧＰ７に従って表題化合物を合成して、収率６１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1分, M/Z (ES+) 607.55/609.15 [M+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.74 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 5.21 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 4H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).
【０５７５】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１０４）の合成
【化３３１】
2018508527.tif 000334
一般的手順ＧＰ７に従って表題化合物を合成して、収率７８％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.18分, M/Z (ES+) 615.55/617.10 [M+H+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 3H), 4.07 (dd, J = 13.1, 7.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
【０５７６】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−（｛［４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１０５）の合成
【化３３２】
2018508527.tif 000335
一般的手順ＧＰ７に従って表題化合物を合成して、収率５３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.26分, M/Z (ES+) 678.20/680.20 [M+Na+] 93% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.15 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.6Hz, 2H), 5.21 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.83 - 4.78 (m, 3H), 4.46 - 4.34 (m, 3H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H).
【０５７７】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１０６）の合成
【化３３３】
2018508527.tif 000336
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 626.1 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.17 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 5.32 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 11.8, 7.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
【０５７８】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−ブロモフェニル）メチル］−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１０７）の合成
【化３３４】
2018508527.tif 000337
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.2分, M/Z (ES+) 558.0/560.0 [M-Boc+H+],  636.0/638.0 [M+Na+] 100% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.17 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.82 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.18 (dd, J = 16.0, 10.6 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 23.0, 16.0 Hz, 1H), 4.37 (dtd, J = 11.9, 7.6, 4.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.75 - 1.55 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
【０５７９】
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１０８）の合成
【化３３５】
2018508527.tif 000338
一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.23分, M/Z (ES+) 555.05 [M-tBu+H]  99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.83 (d,
J = 9.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.29 (m,
2H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 10.9, 5.0 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 7.2 Hz,
1H), 5.23 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 2H),
4.57 - 4.50 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 13.3, 11.1 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
【０５８０】
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ベンジルカルバモイル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−（ジメチルアミノ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１０９）の合成
【化３３６】
2018508527.tif 000339
封管内で、エタノール（２ｍＬ）中の中間体ＩＸ−４１（１００％、３６．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中２ＭのＮ−メチルメタンアミン（０．１５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、８０℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、水およびブライン（５ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、収率１００％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes: rt=1.30分 M/Z (ES+) 626.95/629 [M+H+] 100 % UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 11H), 5.24 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 3H), 4.03 (dd, J = 13.3, 7.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 1.37 (s, 9H).
【０５８１】
実施例
一般的手順の節の始まりに対する例示的合成として、（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１）の合成について記載してきた。
【０５８２】
上に記載され、例示された一般的手順ＧＰ５に従って、以下の実施例を、アミド中間体ＶＩＩＩから合成した：下に列挙される塩酸塩のＬＣＭＳデータは、対応する遊離塩基の質量イオン（Ｍ／Ｚ）を示している。
【０５８３】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２）の合成
【化３３７】
2018508527.tif 000340
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率５１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-B-007, rt=2.77分, M/Z (ES+) 440 [M+H+] 92% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.96 - 0.82 (m, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.40 - 1.26 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 3H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 4.98 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.25 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 7.80 - 7.65 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
【０５８４】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例３）の合成
【化３３８】
2018508527.tif 000341
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-B-007, rt=2.83分, M/Z (ES+) 468 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 3H), 3.68 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 3H), 8.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
【０５８５】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例４）の合成
【化３３９】
2018508527.tif 000342
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=2.57分, M/Z (ES+) 426 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.20 - 1.14 (m, 6H), 1.22 (s, 9H), 3.26 (t,
J = 11.6 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 1H), 5.01 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 4H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 3H).
【０５８６】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−８−フルオロ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例５）の合成
【化３４０】
2018508527.tif 000343
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR 1416 generic 7 minutes, rt=3.37分, M/Z (ES+) 486 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.44 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 3H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J =15.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.5, 6.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 3H), 1.49 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０５８７】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例６）の合成
【化３４１】
2018508527.tif 000344
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006., rt=3.78分, M/Z (ES+) 502 [M+H+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.25 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 2H), 5.05 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 3H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 2H), 9.37 (s, 1H).
【０５８８】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例７）の合成
【化３４２】
2018508527.tif 000345
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=3.73分, M/Z (ES+) 532 [M+H+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 3.25 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4,
6.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.02 (dd, J = 11.8, 6.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 5.05 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 2H), 9.29 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
【０５８９】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例８）の合成
【化３４３】
2018508527.tif 000346
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率４０％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=2.08分, M/Z (ES+) 496 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.20 (dd, J = 16.6, 9.3 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 19.5, 11.8 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 13.2, 9.0 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 7.2, 3.8 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
【０５９０】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−４−オキソ−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例９）の合成
【化３４４】
2018508527.tif 000347
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９０％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=3.19分, M/Z (ES+) 468 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.39 - 1.26 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 3H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 5.07 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 15.7 Hz, 1H),7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 3H), 7.80 - 7.66 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.50 (s, 3H), 8.74 (t, J = 5.0 Hz, 1H).
【０５９１】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０）の合成
【化３４５】
2018508527.tif 000348
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=2.4分, M/Z (ES+) 418/420 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.39 - 1.26 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 3H, 溶媒ピークで隠れている), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 5.01 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 4H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.52 (s, 3H), 8.76 (t, J = 5.4 Hz, 1H).
【０５９２】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１１）の合成
【化３４６】
2018508527.tif 000349
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=3.04分, M/Z (ES+) 587 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.27 - 3.09 (m, 4H), 3.32 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 4H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 4.55 - 4.38 (m, 2H), 5.13 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.16 (bs, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.62 (s, 3H), 9.42 (t, J = 5.4 Hz, 1H).
【０５９３】
Ｎ−（３−｛［（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−イル］ホルムアミド｝プロピル）−２，２−ジメチルプロパンアミド塩酸塩（実施例１２）の合成
【化３４７】
2018508527.tif 000350
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率４４％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=2.32分, M/Z (ES+) 553 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 1.16 - 1.03 (m, 9H), 1.72 - 1.55 (m, 2H), 3.15
- 3.03 (m, 2H), 3.32 - 3.18 (m, 3H), 3.65 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 1H, 溶媒ピークで隠れている), 5.07 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 3H), 8.82 (t, J =5.6 Hz, 1H).
【０５９４】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１３）の合成
【化３４８】
2018508527.tif 000351
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８０％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=1.58分, M/Z (ES-) 513 [M+ギ酸-H], 467 [M-H] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 3H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 15.1Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 4H), 3.64 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.34 - 3.18 (m, 3H), 3.11 - 2.97 (m, 4H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.33 (dq, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, 3H).
【０５９５】
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１４）の合成
【化３４９】
2018508527.tif 000352
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率４６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: UPLCMS-1 MET-UPLCMS-A-006, rt=2.13分, M/Z (ES+) 514 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.59 - 1.46 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 3.25 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 5.02 (d, J = 15.6 Hz,1H), 5.32 (d, J =
15.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 3H).
【０５９６】
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１５）の合成
【化３５０】
2018508527.tif 000353
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率５１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=2.31分, M/Z (ES+) 472/474 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.14 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 6H), 3.24 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 5.01 (d, J
= 15.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz,2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 3H).
【０５９７】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−８−フルオロ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１６）の合成
【化３５１】
2018508527.tif 000354
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率３２％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=2.69分, M/Z (ES+) 520 [M+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.25 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 15.1, 5.8 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 15.2, 6.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.5 Hz, 1H),5.34 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 7H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 3H), 9.05 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
【０５９８】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−メチル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１７）の合成
【化３５２】
2018508527.tif 000355
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６４％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=1.92分, M/Z (ES+) 426 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.80 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.25 (t, J = 11.6
Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 1H), 5.05 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 3H), 8.78 (q, J = 4.3 Hz, 1H).
【０５９９】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１８）の合成
【化３５３】
2018508527.tif 000356
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６０％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006 , rt=2.31分, M/Z (ES+) 440 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.35 - 3.18 (m, 3H), 3.69 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 1H), 5.07 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 3H), 8.83 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
【０６００】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（｛４−［（５−アセトアミドペンチル）オキシ］フェニル｝メチル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１９）の合成
【化３５４】
2018508527.tif 000357
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=2.71分, M/Z (ES+) 645 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.48 - 1.33 (m, 4H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 12.3, 6.4 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.09 - 4.01 (m,1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 5.03 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 15.7, 8.3 Hz, 4H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 2H),8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 3H), 9.24 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
【０６０１】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２０）の合成
【化３５５】
2018508527.tif 000358
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=2.18分, M/Z (ES+) 420 [M+H+] 89% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.29 - 3.18 (m, 4H), 3.52 - 3.39 (m, 4H), 3.68 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 4H), 7.71 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 3H), 8.88 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
【０６０２】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２１）の合成
【化３５６】
2018508527.tif 000359
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006 , rt=1.89分, M/Z (ES+) 409 [M+H+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 3.30 - 3.16 (m, 3H), 3.69 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 6.7 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 - 7.67 (m, 4H), 8.03 (s, 1H), 8.52 (s, 3H), 8.75 (t, J = 5.3 Hz, 1H).
【０６０３】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２２）の合成
【化３５７】
2018508527.tif 000360
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 generic 7 minutes, rt=3.25分, M/Z (ES+) 472/474 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 4H), 5.44 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 2.43 - 2.25 (m, 3H), 1.76 (dt, J = 14.8, 7.1 Hz, 2H).
【０６０４】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２３）の合成
【化３５８】
2018508527.tif 000361
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９０％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 generic 7 minutes, rt=3分, M/Z (ES+) 460/462 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.74 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 4H), 5.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 11.5, 6.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.11 (m, 5H), 1.79 (ddd, J = 11.3, 7.4, 4.0 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.19 (qd, J = 12.0, 4.4 Hz, 2H).
【０６０５】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２４）の合成
【化３５９】
2018508527.tif 000362
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 generic 7 minutes, rt=3.47分, M/Z (ES+) 485/487 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 11.58 (s, 1H), 8.40 (s, 3H), 8.18 (d, J =
1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 4H), 5.45 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).
【０６０６】
（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド二塩酸塩（実施例２５）の合成
【化３６０】
2018508527.tif 000363
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９０％で、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 generic 7 minutes, rt=2.96分, M/Z (ES+) 489 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 4H), 8.45 (s, 1H), 7.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 1H).
【０６０７】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２６）の合成
【化３６１】
2018508527.tif 000364
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.27分, M/Z (ES+) 470/472 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 7.14 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.22 (d, J = 11.6 Hz, 1H).
【０６０８】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例２７）の合成
【化３６２】
2018508527.tif 000365
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率５１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.36分, M/Z (ES+) 496/498 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.11 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.97 (s, 1H), 2.87 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【０６０９】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（オキサン−３−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２８）の合成
【化３６３】
2018508527.tif 000366
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９８％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.04分, M/Z (ES+) 460/462 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.02 (s, 1H),
7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 4H), 5.42 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.98 (d, J
= 15.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 4H), 3.28 - 3.08 (m, 4H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 9.8, 3.7 Hz, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 1H), 1.24 (q, J = 9.8 Hz, 1H).
【０６１０】
（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２９）の合成
【化３６４】
2018508527.tif 000367
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.33分, M/Z (ES+) 522 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO) d 1.75 (dt, J = 7.06, 14.74 Hz, 2H), 2.24 - 2.35 (m, 2H), 3.24 (t, J = 11.56 Hz, 1H), 3.34 - 3.43 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 6.43, 11.14 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 6.89, 11.55 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 15.25 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 7.71 - 7.79 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.36 (s, 3H), 8.80 (s, 1H)
【０６１１】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例３０）の合成
【化３６５】
2018508527.tif 000368
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.09分, M/Z (ES+) 510 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO) d 1.20 (qd, J = 4.28, 12.04 Hz, 2H), 1.54 - 1.61 (m, 2H), 1.80 (ddt, J = 3.88, 7.19, 10.88 Hz, 1H), 3.11 - 3.30 (m, 5H), 3.59 - 3.67 (m, 1H), 3.82 - 3.89 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 6.98, 11.61 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 13.61 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 15.55 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.39 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.49 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.35 (s, 3H), 8.70 (s, 1H)
【０６１２】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例３１）の合成
【化３６６】
2018508527.tif 000369
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.38分, M/Z (ES+) 520 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 3.25 (t, J = 11.59 Hz, 1H), 3.67 (dd, J =
6.86, 11.35 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 6.88, 11.71 Hz, 1H), 4.47 (qd, J = 5.93, 15.05 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 15.55 Hz, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 5.63, 8.59 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.74, 8.05 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.46 (s, 3H), 9.37 (t, J = 5.80 Hz, 1H)
【０６１３】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例３２）の合成
【化３６７】
2018508527.tif 000370
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.14分, M/Z (ES+) 520 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.57 (s, 1H), 9.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 11.8, 6.9 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H).
【０６１４】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例３３）の合成
【化３６８】
2018508527.tif 000371
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.26分, M/Z (ES+) 480/482 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 3H), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 4H), 5.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.98 (ddd, J = 64.0, 29.8, 11.0 Hz, 6H), 1.67 (q, J = 11.7, 10.7 Hz, 2H).
【０６１５】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例３４）の合成
【化３６９】
2018508527.tif 000372
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.35分, M/Z (ES+) 484/486 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 3H), 8.05 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.0, 6.1, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.39 (dd, J = 15.5, 5.5 Hz, 1H), 5.17 (td, J = 7.3, 3.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.49 (dd, J = 7.0, 3.2 Hz, 3H).
【０６１６】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例３５）の合成
【化３７０】
2018508527.tif 000373
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率５０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.3分, M/Z (ES+) 496/498 [M+H+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 6H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.90 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.41 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 1.93 (br, 2H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【０６１７】
（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例３６）の合成
【化３７１】
2018508527.tif 000374
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.11分, M/Z (ES+) 507 [M+H+] 93% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, MEtOH-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.5, 7.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.23 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 1.88 (p, J = 7.2 Hz, 2H).
【０６１８】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例３７）の合成
【化３７２】
2018508527.tif 000375
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率４３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.13分, M/Z (ES+) 505 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 3H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 5.51 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.47 (qd, J = 15.1, 5.9 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 11.6 Hz, 1H).
【０６１９】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例３８）の合成
【化３７３】
2018508527.tif 000376
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.32分, M/Z (ES+) 484/486 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.31 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 7.15 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.18 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【０６２０】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例３９）の合成
【化３７４】
2018508527.tif 000377
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.29分, M/Z (ES+) 488/490 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 3H), 7.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 6H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.45 (qd, J = 15.1, 6.0 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 11.6 Hz, 1H).
【０６２１】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例４０）の合成
【化３７５】
2018508527.tif 000378
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.21分, M/Z (ES+) 490/492 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.64 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 3H), 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.32 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 5.34 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.73 (dt, J = 14.7, 7.0 Hz, 2H).
【０６２２】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例４１）の合成
【化３７６】
2018508527.tif 000379
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.19分, M/Z (ES+) 436/438 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.60 - 8.47 (m, 4H), 7.75 (d, J = 6.3 Hz,
1H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.32 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 5.31 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 3H), 1.48 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０６２３】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例４２）の合成
【化３７７】
2018508527.tif 000380
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９８％で、淡橙色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=2.98分, M/Z (ES+) 478/490 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.62 - 8.54 (m, 4H), 7.73 (d, J = 6.4 Hz,
1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 5.29 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.2, 2.9 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 11.6, 7.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 3H), 3.14 (dq, J = 31.8, 6.8 Hz, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.56 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.18 (qd, J = 12.2, 4.4 Hz, 2H).
【０６２４】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例４３）の合成
【化３７８】
2018508527.tif 000381
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、淡橙色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.23分, M/Z (ES+) 500/502 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.03 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 3H), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.32 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.39 (qd, J = 14.9, 5.9 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 11.5, 6.9 Hz, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 4H), 3.25 (t, J = 11.6 Hz, 1H).
【０６２５】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例４４）の合成
【化３７９】
2018508527.tif 000382
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=2.83分, M/Z (ES+) 508 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.73 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.14 (br, 2H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.45 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.12 (m, 5H), 2.65 (s, 3H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.56 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.19 (qd, J = 12.2, 4.7 Hz, 2H).
【０６２６】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例４５）の合成
【化３８０】
2018508527.tif 000383
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率２８％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=2.86分, M/Z (ES+) 444 [M+H+] 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.64 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.56 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.39 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 3H), 3.23 - 3.07 (m, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 1.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.19 (qd, J = 12.0, 4.5 Hz, 3H).
【０６２７】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−４−オキソ−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例４６）の合成
【化３８１】
2018508527.tif 000384
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９８％で、明褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=2.82分, M/Z (ES+) 451 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.23 (s, 1H), 8.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 3H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 - 7.64 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.65 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 3H), 1.50 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０６２８】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−カルバモイルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例４７）の合成
【化３８２】
2018508527.tif 000385
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=1.44分, M/Z (ES+) 427 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 3H), 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 5.45 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 3H), 1.51 (五重線, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０６２９】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例４８）の合成
【化３８３】
2018508527.tif 000386
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率５２％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=2.91分, M/Z (ES+) 434/436 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.39 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.29 (s, 4H), 5.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.41 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.28 -3.17 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.03 (d, J = 40.0 Hz, 2H), 1.09 (d, J = 3.2 Hz, 6H)
【０６３０】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例４９）の合成
【化３８４】
2018508527.tif 000387
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９０％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.45分, M/Z (ES+) 484/486 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 3H), 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.15 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.39 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.16 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
【０６３１】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例５０）の合成
【化３８５】
2018508527.tif 000388
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６４％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3分, M/Z (ES+) 452/454 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d,
J = 10.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 4H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 5.52 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 1.30 (s, 6H)
【０６３２】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例５１）の合成
【化３８６】
2018508527.tif 000389
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７４％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.25分, M/Z (ES+) 486/488 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 3H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 4H), 5.49 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.04 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 1.76 (dt, J = 14.8, 7.1 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【０６３３】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド塩酸塩（実施例５２）の合成
【化３８７】
2018508527.tif 000390
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９１％で、明橙色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.14分, M/Z (ES+) 489/491 [M+H+] 93% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 3.26 (t, J = 11.58 Hz, 1H), 3.68 (dd, J =
6.86, 11.42 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 6.87, 11.67 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.42 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 15.44 Hz, 1H), 6.76 - 6.82 (m, 2H), 6.99 - 7.06 (m, 2H), 7.29 - 7.39 (m, 4H), 7.69 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 8.02 (d, J
= 2.78 Hz, 1H), 8.44 (s, 3H), 10.36 (d, J = 2.57 Hz, 1H).
【０６３４】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ’−ブタノイル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド塩酸塩（実施例５３）の合成
【化３８８】
2018508527.tif 000391
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８１％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=2.87分, M/Z (ES+) 447/449 [M+H+] 82% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 10.49 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.31 (s, 3H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 5.49 - 5.39 (m, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.24 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
【０６３５】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例５４）の合成
【化３８９】
2018508527.tif 000392
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９９％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uPLC-AB-101, rt=2.39分, M/Z (ES+) 454/456 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.46 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.42 - 8.19 (m,
3H), 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.18 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.50
(p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０６３６】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例５５）の合成
【化３９０】
2018508527.tif 000393
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uPLC-AB-101, rt=2.05分, M/Z (ES+) 496/498 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.52 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.48 - 8.27 (m,
3H), 7.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.26 (td, J = 11.7, 1.8 Hz, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 2H).
【０６３７】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例５６）の合成
【化３９１】
2018508527.tif 000394
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1600, rt=4.01分, M/Z (ES+) 496/498 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.63 - 8.46 (m, 4H), 7.70 (d, J = 6.4 Hz,
1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 1H), 1.56 (d, J = 11.1
Hz, 2H), 1.25 - 1.13 (m, 2H).
【０６３８】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例５７）の合成
【化３９２】
2018508527.tif 000395
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率２７％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1278 Generic 3.5 minutes, rt=2.4分, M/Z (ES+) 454/456 [M+H+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, MEtOH-d4) d 7.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 1.59 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０６３９】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−プロポキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例５８）の合成
【化３９３】
2018508527.tif 000396
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６８％で、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.06分, M/Z (ES+) 438/440 [M+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 11.62 (s, 1H), 8.42 (s, 3H), 7.79 (d, J =
6.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, 4H), 5.34 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.24 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.61 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０６４０】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例５９）の合成
【化３９４】
2018508527.tif 000397
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.21分, M/Z (ES+) 452/453 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 11.65 (s, 1H), 8.35 (s, 3H), 7.80 (d, J =
6.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.2, 7.0 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 17.1, 5.6 Hz, 3H), 3.24 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.93 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
【０６４１】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド塩酸塩（実施例６０）の合成
【化３９５】
2018508527.tif 000398
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=2.28分, M/Z (ES+) 451/452 [M+H+] 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 10.15 (s, 1H), 8.44 (s, 3H), 7.74 (d, J =
6.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 4H), 5.29 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.65 (dd, J =11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.66 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.75 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
【０６４２】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例６１）の合成
【化３９６】
2018508527.tif 000399
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９２％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.08分, M/Z (ES+) 404/406 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 1.19 (d, J = 6.60 Hz, 6H), 3.16 - 3.29 (m, 1H), 3.58 - 3.74 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 6.76, 11.58 Hz, 1H), 4.12 (dq, J = 6.60, 13.83 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.41 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 15.39 Hz, 1H), 7.24 - 7.40 (m, 4H), 7.71 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.65, 8.05 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 8.20 - 8.66 (m, 4H).
【０６４３】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例６２）の合成
【化３９７】
2018508527.tif 000400
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８２％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.19分, M/Z (ES+) 434/436 [M+H+] 93% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 11.93 (s, 1H), 8.43 (s, 3H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 4H), 5.44 - 5.26 (m, 1H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 3H), 3.24 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.01 - 0.80 (m, 6H)
【０６４４】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例６３）の合成
【化３９８】
2018508527.tif 000401
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９８％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.27分, M/Z (ES+) 432/434 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.40 - 8.12 (m, 4H), 7.97 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 5.36 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 15.5, 7.8 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.22 (td, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 1.76 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 1.11 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 6H)
【０６４５】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ブタ−３−エン−１−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例６４）の合成
【化３９９】
2018508527.tif 000402
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９８％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=2.1分, M/Z (ES+) 416/418 [M+H+] 99% UV 
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.74 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.53 - 8.16 (m,
3H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 4H), 5.82 (ddt, J = 17.0, 10.3, 6.7 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 2H), 4.98 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 13.1, 10.0 Hz, 1H), 2.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H).
【０６４６】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド塩酸塩（実施例６５）の合成
【化４００】
2018508527.tif 000403
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６１％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.11分, M/Z (ES+) 433/435 [M+H+] 92% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 10.96 (s, 2H), 8.44 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 4H), 5.43 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.77 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 6H).
【０６４７】
上に記載され、例示された一般的手順ＧＰ５に従って、以下の実施例を、中間体ＩＸから合成した：
【０６４８】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例６６）の合成
【化４０１】
2018508527.tif 000404
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７５％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1600, rt=3.77分, M/Z (ES+) 434/436 [M+H+] 96% UV 
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 3H), 8.16 - 8.02 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 15.0Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 3H), 1.54 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 - 1.24 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０６４９】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例６７）の合成
【化４０２】
2018508527.tif 000405
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７２％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.27分, M/Z (ES+) 500 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 3H), 8.04 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.46 (dd, J= 10.9, 7.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 13.1, 11.2 Hz, 1H), 3.27 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.50 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０６５０】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例６８）の合成
【化４０３】
2018508527.tif 000406
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uPLC-AB-101: , rt=2.43分, M/Z (ES+) 520/522 [M+H+] 90 % UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.20 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 7.33 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 3H), 4.11 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H).
【０６５１】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例６９）の合成
【化４０４】
2018508527.tif 000407
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７２％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt= 2.33分, M/Z (ES+) 468/470 [M+H+] 94 % UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.68 - 8.50 (m, 4H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 7.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 5.21 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 1.47 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０６５２】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例７０）の合成
【化４０５】
2018508527.tif 000408
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９９％で、ピンク色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.29分, M/Z (ES+)522/524 [M+H+]99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 3H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 5.18 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 13.2, 11.0 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 1.72 (dt, J = 14.7, 6.9 Hz, 2H).
【０６５３】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例７１）の合成
【化４０６】
2018508527.tif 000409
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.02分, M/Z (ES+)510/512 [M+H+] 92 % UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.65 (s, 1H), 7.96 (bs, 3H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.22 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 1.74 (s, 1H), 1.53 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 9.0 Hz, 3H).
【０６５４】
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例７２）の合成
【化４０７】
2018508527.tif 000410
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.12分, M/Z (ES+) 560 [M+H+], 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.18 (qd, J = 4.32, 12.21 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 12.72 Hz, 2H), 1.66 - 1.80 (m, 1H), 3.14 (dh, J = 6.24, 25.75 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 11.57 Hz, 2H), 3.78 - 3.89 (m, 2H), 3.93 - 4.05 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 7.47, 13.32 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 7.59, 10.81 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.84 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 15.77 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.27 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 5.42 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 8.47 (s, 3H), 8.67 (t, J = 5.83 Hz, 1H).
【０６５５】
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例７３）の合成
【化４０８】
2018508527.tif 000411
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.35分, M/Z (ES+) 572 [M+H+]97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.72 (dt, J = 7.00, 14.60 Hz, 2H), 2.21 -
2.34 (m, 2H), 3.32 - 3.40 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 11.15, 13.06 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 7.51, 13.32 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 7.60, 10.84 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.77 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 15.77 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 5.47 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 8.49 (s, 3H), 8.76 (t, J = 5.66 Hz, 1H).
【０６５６】
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−フェノキシ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例７４）の合成
【化４０９】
2018508527.tif 000412
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率４６％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.31分, M/Z (ES+) 554 [M+H+]96% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 3.97 - 4.07 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 7.42, 13.19 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 7.86, 10.51 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 15.63 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.91 Hz, 3H), 7.26 - 7.42 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 4.07 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.27 Hz, 1H), 8.59 (s, 3H), 12.80 (s, 1H).
【０６５７】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例７５）の合成
【化４１０】
2018508527.tif 000413
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.16分, M/Z (ES+) 484/486 [M+H+]98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 0.93 (d, J = 6.69 Hz, 6H), 1.90 (dp, J = 6.97, 13.67 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 2.94, 6.55 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 11.95 Hz, 1H), 4.06 - 4.20 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 7.77, 10.75 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.64 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 15.57 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 7.72 (d, J = 4.81 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 8.62 (s, 3H), 11.83 (s, 1H).
【０６５８】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例７６）の合成
【化４１１】
2018508527.tif 000414
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率５７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.21分, M/Z (ES+) 504/506 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 7.09 (dd, J = 13.1, 7.7 Hz, 3H), 5.21 (d, J =
15.8 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H).
【０６５９】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例７７）の合成
【化４１２】
2018508527.tif 000415
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uHPLC-AB-101, rt=2.09分, M/Z (ES+) 454/456 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.71 - 8.18 (m, 4H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz,
1H), 7.62 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 5.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 1.14 (dd, J = 8.4, 6.7 Hz, 6H).
【０６６０】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（｛４−［（５−アセトアミドペンチル）オキシ］フェニル｝−メチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例７８）の合成
【化４１３】
2018508527.tif 000416
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.2分, M/Z (ES+) 627/629 [M+H+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.39 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 3H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 15.7 Hz,1H), 5.00 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 3H), 3.03 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.69 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.50 -1.31 (m, 4H).
【０６６１】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例７９）の合成
【化４１４】
2018508527.tif 000417
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９２％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.02分, M/Z (ES+) 436/438 [M+H+], 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.17 (dd, J = 1.56, 6.58 Hz, 6H), 3.95 (dd, J = 11.30, 13.11 Hz, 1H), 4.01 - 4.17 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 7.48, 11.05 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 15.70 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 15.70 Hz, 1H), 7.32 - 7.45 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 7.97 - 8.08 (m, 2H), 8.50 (s, 3H), 8.65 (d, J = 7.61 Hz, 1H)
【０６６２】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例８０）の合成
【化４１５】
2018508527.tif 000418
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９８％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uHPLC-AB-101, rt=2.29分, M/Z (ES+) 504/506 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 3H), 8.04 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 4H), 5.23 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 13.1, 11.3 Hz, 1H), 3.37 - 3.35 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 1.75 (dt, J = 14.7, 7.1 Hz, 2H).
【０６６３】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例８１）の合成
【化４１６】
2018508527.tif 000419
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７９％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.14分, M/Z (ES+) 466/468 [M+H+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.11 (s, 1H), 8.54 (s, 3H), 8.15 - 7.98 (m, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 4H), 5.33 - 5.16 (m, 1H), 5.02 - 4.79 (m, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 1.91 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.00 - 0.78 (m, 6H)
【０６６４】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−プロポキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例８２）の合成
【化４１７】
2018508527.tif 000420
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６８％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3分, M/Z (ES+) 452/454 [M+H+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.10 (s, 1H), 8.57 (s, 3H), 8.14 - 7.82 (m, 3H), 7.46 - 7.32 (m, 4H), 5.32 - 5.14 (m, 1H), 5.02 - 4.77 (m, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.60 (h, J = 7.1 Hz, 2H), 0.99 - 0.82 (m, 3H)
【０６６５】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例８３）の合成
【化４１８】
2018508527.tif 000421
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.23分, M/Z (ES+) 464/466 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.86 - 8.17 (m, 4H), 8.09 - 7.98 (m, 2H),
7.86 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 4H), 5.28 (dd, J = 15.7, 11.0 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 15.7, 4.5 Hz, 1H), 4.47 (dt, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 13.2, 11.2 Hz, 1H), 3.81 (dt, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 1.75 (dp, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 - 0.80 (m, 6H)
【０６６６】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ブタ−３−エン−１−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例８４）の合成
【化４１９】
2018508527.tif 000422
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uHPLC-AB-101, rt=2.11分, M/Z (ES+) 448/450 [M+H+] 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.91 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 3H), 8.02 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 4H), 5.80 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.09 - 4.99 (m, 2H), 4.97 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 2H), 2.28 (q, J = 6.9 Hz, 2H).
【０６６７】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−シクロプロピル−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例８５）の合成
【化４２０】
2018508527.tif 000423
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.02分, M/Z (ES+) 452/454 [M+H+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.70 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 3H), 7.79
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 4H), 5.16 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz, 1H), 4.11 (dd, J
= 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 2.83 (tq, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 0.76 - 0.65 (m, 2H), 0.53 (dd, J = 3.8, 1.9 Hz, 2H).
【０６６８】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例８６）の合成
【化４２１】
2018508527.tif 000424
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.13分, M/Z (ES+) 466/468 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 3H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 5.18 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 4.35 (h, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 2.22 (dtp, J = 15.2, 7.8, 4.0, 3.5 Hz, 2H), 2.00 (p, J = 9.6 Hz, 2H), 1.68 (ddt, J = 14.7, 10.4, 5.8 Hz, 2H)
【０６６９】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例８７）の合成
【化４２２】
2018508527.tif 000425
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６６％で、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.09分, M/Z (ES+) 472/474 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.64 (s, 3H), 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.14 - 4.99 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 13.4, 7.5 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 6.2 Hz, 6H)
【０６７０】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例８８）の合成
【化４２３】
2018508527.tif 000426
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９４％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.13分, M/Z (ES+) 470/472/474 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.58 (s, 3H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 13.2, 11.2 Hz, 1H), 1.18 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 6H)
【０６７１】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例８９）の合成
【化４２４】
2018508527.tif 000427
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９２％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.05分, M/Z (ES+) 454/456 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.58 (s, 3H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.90 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.4, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 13.2, 11.2 Hz, 1H), 1.17 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 6H)
【０６７２】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例９０）の合成
【化４２５】
2018508527.tif 000428
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率４４％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.28分, M/Z (ES+) 492/494 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.14 - 1.56 (m, 6H), 1.71 (s, 2H), 1.86 (s, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.96 (t, J = 11.84 Hz, 1H), 4.06 - 4.23 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.93 (d, J = 15.42 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 15.64 Hz, 1H), 7.21 - 7.51 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.47 (s, 3H), 11.89 (s, 1H).
【０６７３】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例９１）の合成
【化４２６】
2018508527.tif 000429
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８２％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.47分, M/Z (ES+) 506/508 [M+H+]100% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 0.75 - 1.39 (m, 5H), 1.47 - 1.92 (m, 6H),
3.70 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 3.83 - 4.04 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 7.51, 13.25 Hz, 1H), 4.33 - 4.53 (m, 1H), 4.96 (d, J = 15.65 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 15.95 Hz, 1H), 7.39 (s, 4H), 7.78 - 8.12 (m, 3H), 8.44 (s, 3H), 12.12 (s, 1H).
【０６７４】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例９２）の合成
【化４２７】
2018508527.tif 000430
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.14分, M/Z (ES+) 494/496 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 3H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.22 (m, 4H), 5.21 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.26 - 3.92 (m, 4H).
【０６７５】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例９３）の合成
【化４２８】
2018508527.tif 000431
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.11分, M/Z (ES+) 508/510 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 3H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.13 (m, 4H), 5.21 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H).
【０６７６】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例９４）の合成
【化４２９】
2018508527.tif 000432
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率４５％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.27分, M/Z (ES+) 508/510 [M+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 3H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.39 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 5.24 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.93 - 4.68 (m, 2H), 4.45 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 13.2, 11.2 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【０６７７】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ブタン−２−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例９５）の合成
【化４３０】
2018508527.tif 000433
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uHPLC-AB-101, rt=2.27分, M/Z (ES+) 468/470 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.49 (s, 3H), 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 4H), 5.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.85 (dt, J = 14.1, 7.6 Hz, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０６７８】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例９６）の合成
【化４３１】
2018508527.tif 000434
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uHPLC-AB-101, rt=2.38分, M/Z (ES+) 468/470 [M+H+] 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.53 (s, 3H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 7.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).
【０６７９】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例９７）の合成
【化４３２】
2018508527.tif 000435
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uHPLC-AB-101, rt=2.07分, M/Z (ES+) 467/469 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 11.32 (s, 1H), 8.51 (s, 3H), 8.04 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 5.28 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 1.21 (s, 9H).
【０６８０】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例９８）の合成
【化４３３】
2018508527.tif 000436
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９４％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uHPLC-AB-101, rt=2.66分, M/Z (ES+)528/530 [M+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.00 (s, 1H), 8.65 (s, 3H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 5.18 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 15.6, 4.7 Hz, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 12.0, 7.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.04 (dt, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 2.07 (td, J = 6.3, 3.1 Hz, 1H), 1.28 (ddq, J = 28.7, 12.0, 5.3 Hz, 2H).
【０６８１】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例９９）の合成
【化４３４】
2018508527.tif 000437
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uHPLC-AB-101, rt=2.13分, M/Z (ES+) 466/468 [M+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.85 (s, 1H), 8.57 (s, 3H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 5.17 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.74 - 0.67 (m, 2H), 0.67 - 0.61 (m, 2H).
【０６８２】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１００）の合成
【化４３５】
2018508527.tif 000438
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９７％で、褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uHPLC-AB-101, rt=2.36分, M/Z (ES+) 480/482 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.63 (s, 1H), 8.59 - 7.82 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 5.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 13.4, 7.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.45 (s, 3H).
【０６８３】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０１）の合成
【化４３６】
2018508527.tif 000439
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uHPLC-AB-101, rt=2.35分, M/Z (ES+) 480/482 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 3H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 4H), 5.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 10.8, 7.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 13.1, 11.2 Hz, 1H), 2.55 (dt, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.69 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 0.45 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
【０６８４】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０２）の合成
【化４３７】
2018508527.tif 000440
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率５９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.11分, M/Z (ES+) 502/504 [M+H+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 3H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 5.18 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 2H).
【０６８５】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０３）の合成
【化４３８】
2018508527.tif 000441
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.28分, M/Z (ES+) 502/504 [M+H+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.20 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 3H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 6H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 5.21 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.48 (qd, J = 15.2, 6.0 Hz, 2H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 1H).
【０６８６】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−ヘプチル−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０４）の合成
【化４３９】
2018508527.tif 000442
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６７％で、明褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.62分, M/Z (ES+) 510/512 [M+H+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.62 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 2.6 Hz, 4H), 5.21 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz,1H), 4.16 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 3.24 (dq, J = 18.8, 7.1, 6.6 Hz, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.27 (t, J = 11.3 Hz, 8H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０６８７】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０５）の合成
【化４４０】
2018508527.tif 000443
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES , rt=3.18分, M/Z (ES+) 516/518 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 3H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 5.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 13.0, 7.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 4H), 1.84 - 1.71 (m, 1H).
【０６８８】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０６）の合成
【化４４１】
2018508527.tif 000444
一般的手順ＧＰ５に従って、中間体ＩＸ−４６（立体化学は任意に割り当てた）から表題化合物を合成して、収率７１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.05分, M/Z (ES+) 488/490 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.15 (s, 1H), 8.44 (s, 3H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 5.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.07- 4.20 (m, 1H), 3.99 (t, J =
12.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.64 (d, J =
5.3 Hz, 1H).
代わりに、実施例１０６は、中間体ＶＩＩ−０１から、（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−アミン塩酸塩を使用して、ＧＰ７およびＧＰ５に従い合成した。
【０６８９】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０７）の合成
【化４４２】
2018508527.tif 000445
一般的手順ＧＰ５に従って、中間体ＩＸ−４７（立体化学は任意に割り当てた）から表題化合物を合成して、収率８６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.05分, M/Z (ES+) 488/490 [M+H+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.15 (s, 1H), 8.44 (s, 3H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 5.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.07- 4.20 (m, 1H), 3.99 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
【０６９０】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−２−メチル−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０８）の合成
【化４４３】
2018508527.tif 000446
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.09分, M/Z (ES+) 484/486 [M+H+] 96% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.32 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 3H), 8.12 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.2, 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.39 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 5.28 - 5.18 (m, 1H), 5.09 - 4.94 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 15.2, 4.8 Hz, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 3H).
【０６９１】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−ヘキサデシル−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０９）の合成
【化４４４】
2018508527.tif 000447
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=5.52分, M/Z (ES+) 636/638 [M+H+] 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 3H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.21 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.23 (dt, J = 16.4, 7.0 Hz, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.25 (s, 26H), 0.92 - 0.79 (m, 3H).
【０６９２】
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１１０）の合成
【化４４５】
2018508527.tif 000448
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率４６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.23分, M/Z (ES+) 466/468 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 - 8.43 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 4H), 5.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.45 - 0.40 (m, 2H), 0.21 - 0.17 (m, 2H).
【０６９３】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１１１）
【化４４６】
2018508527.tif 000449
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.27分, M/Z (ES+) 518/520 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 3H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 4H), 5.21 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.11 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.37 2H m, 水のピークに隠れている), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 1.75 (dt, J = 14.7, 7.1 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz,3H).
【０６９４】
上に記載され、例示された一般的手順ＧＰ５に従って、以下のさらなる実施例を、中間体ＶＩＩＩから合成した：
【０６９５】
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−８−フルオロ−４−オキソ−５−（キノリン−２−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド二塩酸塩（実施例１１２）の合成
【化４４７】
2018508527.tif 000450
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７６％で、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.2分, M/Z (ES+) 453 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ0.84 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.28 (dt, J = 7.29, 14.80 Hz, 2H), 1.44 (p, J = 7.03 Hz, 2H), 3.21 (dp, J = 6.46, 13.47 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 11.56 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 6.91, 11.38 Hz, 1H), 4.05 - 4.18 (m, 1H), 5.30 (d, J = 12.79 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 16.21 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.45 Hz, 1H), 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